(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のＦＧＦ阻害ピラゾロピリミジン誘導体、これらを調製する方法およびこれらの治療的使用に関する。2015500318.tif 000033
2015500318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015500318.tif 000029
［式中、
ピラゾール環の表現は、置換基Ｒ４が、
【化２】
2015500318.tif 000030
または
【化３】
2015500318.tif 000031
のいずれかのように、ピリジン環に対してアルファな窒素により（Ｉ’）、または置換基Ｒ３を担持する炭素に対してアルファの窒素により（Ｉ’’）担持され得ることを示し、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
−ＣＦ３基、
シアノ基、
Ｒ６およびＲ６’が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ６’基、
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子および直鎖もしくは分枝型のアルキル基から選択される１以上の置換基で場合により置換された、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成するような−ＮＲ１０Ｒ１１基、
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成するような−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１基、
Ｒ１２が、ヒドロキシル基またはＲ６およびＲ６’が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ６’基を表す−ＣＯＲ１２基、
Ｒ７およびＲ７’が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＣＯＮＲ７Ｒ７’基、
ｐが０または１を表す−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
Ｒ１３が直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す−ＯＲ１３基、
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基
から選択される１以上の置換基で場合により置換されたアリール、ピリジルもしくはピラゾリル基を表すか、
または、Ｒ１は、下記の式Ａの二環式基：
【化４】
2015500318.tif 000032
（式中、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する炭素原子と一緒に、１以上の直鎖アルキル基で場合により置換された、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成する。）
を表し、
Ｒ２は、
−ＣＦ３基、
−ＣＨＦ２基、
−ＣＯＯＨ基、
または
Ｒ５が下記に定義される−ＣＯＮＨＲ５基
を表し、
Ｒ３は、
水素原子、
アルコキシメチル基で場合により置換されたアリール基、
シクロアルキル基、
または
チエニルおよびピリジル基から選択されるヘテロアリール基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、
Ｒ６およびＲ’６が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ’６基、もしくはＲ７およびＲ７’が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ７’基で場合により置換された直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
ピリジル基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
または
アリールおよびピリジルから選択される芳香族基
を表し、
Ｒ６およびＲ’６は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す。］
に対応する、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の化合物。
【請求項２】
下記の化合物：
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（４−フルオロベンジル）−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
［６−（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−カルボニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸メチルエステル；
［６−（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−カルボニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−（４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
６−ベンゾチアゾール−５−イル−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−フェニル−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］メタンスルホンアミド；
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
４−メチル−７−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
Ｎ−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］メタンスルホンアミド；
６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
ジメチル［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
６−［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
１−メチル−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−フェニル−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−ベンゾチアゾール−５−イル−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
３−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
２−フルオロ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
ジメチル［４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン；
６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
を除く、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、基：
Ｒ３に対してアルファ位にある窒素原子上にあるＲ４がメチル基であり、Ｒ３が水素原子を表す場合を除いて、−ＣＨＦ２、
−ＣＯＯＨ、
または
Ｒ５が、水素原子またはピリジル基もしくはアリールおよびピリジルから選択される芳香族基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す−ＣＯＮＨＲ５
を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
ハロゲン原子、
および
Ｒ１２がヒドロキシル基を表す−ＣＯＲ１２基
から選択される１以上の置換基で場合により置換されたアリール、ピリジルまたはピラゾリル基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアリール基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、請求項１から４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
−ＣＦ３基、
−ＣＨＦ２基、
−ＣＯＯＨ基、
または
Ｒ５が、水素原子またはピリジル基もしくはアリールおよびピリジルから選択される芳香族基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す−ＣＯＮＨＲ５基
を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、請求項１、２、４および５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
下記の化合物：
６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
ジメチル［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
［４−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン；
４−ジフルオロメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−ジフルオロメチル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−ジフルオロメチル−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−ジフルオロメチル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
［３−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン；
４−ジフルオロメチル−３−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；トリフルオロ酢酸との化合物；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
５−（４−カルバモイル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸；
２−アミノ−５−（４−カルバモイル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
５−（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸；
６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
５−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸；
２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
２−アミノ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
５−（４−ジフルオロメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−ｏｎｅ；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルアミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
５−（４−ジフルオロメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロベンズアミド；
５−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（２−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルアミド；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド；
６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルアミド；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
３−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン；
２−アミノ−５−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン；
［３−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ジメチルアミン；
２−アミノ−５−［３−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
ジメチル｛３−［３−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アミン；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
ジメチル｛３−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アミン；
５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ニコチノニトリル；
５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−５−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−アミノ−５−（１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
ジメチル［３−（１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
ジメチル［３−（３−フェニル−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
ジメチル［３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１−プロピル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（４−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−［３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ニコチノニトリル；
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
｛３−［３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝ジメチルアミン；
３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
から選択されることを特徴とする、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、請求項１から６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素原子を除き、先に定義した通りであり、
−式（ＸＶ）の化合物が、Ｎ−ヨードスクシンイミドの存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得るためにヨウ化反応に供され、
−その後、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、式Ｒ４−Ｘのハロゲン化誘導体の存在下で、式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供され、
−式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物が、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に別々に供され、
−式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物が、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が先に定義した通りであり、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表すことは除く、式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に別々に供される
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ３が、水素原子を除き、先に定義した通りであり、：
−式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、保護基Ｐの存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供され、
−式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に供され、
−式（ＸＸＩＶ）の化合物が、式（ＸＸＶ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に供され、
−式（ＸＸＶ）の化合物が、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ３が先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得るために脱保護反応に供される
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬として許容される酸付加塩または塩基付加塩を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１１】
医薬品としての、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、この化合物の医薬として許容される塩およびさらに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
ｂ−ＦＧＦの調整が必要な疾患を治療および予防するための医薬品の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物と、１以上の抗癌有効成分および／または放射線療法および／または任意の抗ＶＥＧＦ療法との組み合わせ。
【請求項１５】
癌、特に、かなりの程度の血管新生を有する癌腫、例えば、肺、乳房、前立腺、膵臓、腸、腎臓および食道の癌腫、転移を誘発する癌、例えば大腸癌、肝臓癌および胃癌、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫および白血病の治療および予防、ならびにさらに血小板減少の治療および予防に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
１以上の抗癌有効成分および／または放射線療法および／または任意の抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄、血管内プロテーゼの挿入および／または大動脈冠動脈バイパス術または他の血管移植の後に起こる合併症に関連する疾患、心臓肥大、糖尿病の血管合併症、例えば、糖尿病性網膜症、肝臓、腎臓または肺の線維症、神経障害性疼痛、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチもしくはＩＢＤ、前立腺肥大、乾癬、透明細胞棘細胞腫、変形性関節症、軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）、ＴＤ（致死性異形成症）、肥満および黄斑変性、例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の治療および予防に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）受容体を阻害するピラゾロピリミジン誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＧＦは、多数の細胞により胚発生時に、および成体組織細胞によりさまざまな病態下で合成されるポリペプチドのファミリーである。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2015500318.tif 000003
［式中、
ピラゾール環の表現は、置換基Ｒ４が、
【０００５】
【化２】
2015500318.tif 000004
または
【０００６】
【化３】
2015500318.tif 000005
のいずれかのように、ピリジン環に対してアルファな窒素により（Ｉ’）、または置換基Ｒ３を担持する炭素に対してアルファの窒素により（Ｉ’’）担持され得ることを示し、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、
−ＣＦ３基、
シアノ基、
Ｒ６およびＲ６’が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ６’基、
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成し、ハロゲン原子および直鎖もしくは分枝型のアルキル基から選択される１以上の置換基で場合により置換された、ピラゾール、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンを有利に形成するような−ＮＲ１０Ｒ１１基、
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成し、モルホリニル基を有利に形成するような−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１基、
Ｒ１２が、ヒドロキシル基またはＲ６およびＲ６’が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ６’基を表す−ＣＯＲ１２基、
Ｒ７およびＲ７’が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し、ピロリジニル基を有利に形成するような−ＣＯＮＲ７Ｒ７’基、
ｐが０または１を表す−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
Ｒ１３が直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す−ＯＲ１３基、
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基
から選択される１以上の置換基で場合により置換されたアリール、ピリジルもしくはピラゾリル基を表すか、
または、Ｒ１は、下記の式Ａの二環式基：
【０００７】
【化４】
2015500318.tif 000006
（式中、
Ｒ８およびＲ９が、これらが結合する炭素原子と一緒に、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成し、従って、基（Ａ）は、１以上の直鎖アルキル基で場合により置換された、ジヒドロベンゾイミダゾロニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、インドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル基を有利に形成する。）
を表し、
Ｒ２は、
−ＣＦ３基、
−ＣＨＦ２基、
−ＣＯＯＨ基、
または
Ｒ５が下記に定義される−ＣＯＮＨＲ５基
を表し、
Ｒ３は、
水素原子、
アルコキシメチル基で場合により置換されたアリール基、
シクロアルキル基、
または
チエニルおよびピリジル基から選択されるヘテロアリール基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、
Ｒ６およびＲ’６が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ’６基、もしくはＲ７およびＲ７’が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する−ＮＲ７Ｒ７’で場合により置換された直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
ピリジル基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
または
アリールおよびピリジルから選択される芳香族基
を表し、
Ｒ６およびＲ’６は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す。］
に対応する、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の化合物に関する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸もしくは塩基、特に医薬として許容される酸もしくは塩基により塩化された形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【０００９】
これらの塩は、医薬として許容される酸により有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩もまた、本発明の一部を形成する。
【００１０】
本発明の文脈において、テキストに他のことが述べられない限り、下記の定義：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、
−アルキル基：１から６の炭素原子を含む、直鎖または分枝型の飽和炭化水素系脂肪族基。述べられ得る例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの基が挙げられる。
−シクロアルキル基：３から６の間の炭素原子を含む、３から８員の環状アルキル基であり、前記シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子および／またはアルキル基で場合により置換されている。述べられ得る例としては、シクロプロピルおよびシクロペンチル基が挙げられる。
−アルコキシ基：アルキル基が先に定義された通りである、基−Ｏ−アルキル、
−アルコキシアルキル基：同一または異なるアルキル基が先に定義された通りである、式アルキル−Ｏ−アルキルの基、
−アリール基：５から１０の炭素原子を含む環状芳香族基、例えばフェニル基、
−ヘテロアリール基：窒素、酸素もしくはイオウなどの１以上のヘテロ原子、例えば１から４の間のヘテロ原子を含む、３から１０の間の原子を含む、環状芳香族基であり、この基は１以上の環、好ましくは１または２の環を含む。ヘテロアリールは、幾つかの縮合環を含んでもよい。ヘテロアリールは、１以上のアルキル基または酸素原子で場合により置換されている。述べられ得る例としては、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられる。
−ヘテロシクロアルキル：この環を形成する４から９の原子を含み、そのうちの１または２が酸素、窒素またはイオウなどのヘテロ原子である環状アルキル基。特に、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびホモピペラジニル基が挙げられ得る、
−ヘテロ環基：先に定義されたヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基
が適用される。
【００１１】
本発明は特に、式（Ｉ）：
【００１２】
【化５】
2015500318.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、
フッ素原子、
−ＣＦ３基、
シアノ基、
Ｒ６およびＲ６’が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ６’基、
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成し、１以上の直鎖アルキル基で場合により置換された、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペリジルを有利に形成するような−ＮＲ１０Ｒ１１基、
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和ヘテロ環を形成し、モルホリニル基を有利に形成するような−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１基、
Ｒ１２が、ヒドロキシル基またはＲ６およびＲ６’が下記に定義される−ＮＲ６Ｒ６’基を表す−ＣＯＲ１２基、
Ｒ７およびＲ７’が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素ヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する−ＣＯＮＲ７Ｒ７’基、
ｐが０または１を表す−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
Ｒ１３が直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す−ＯＲ１３基、
（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基
から選択される１以上の置換基で場合により置換されたフェニル、ピリジルもしくはピラゾリル基を表すか、
または、Ｒ１は、下記の式Ａの二環式基：
【００１３】
【化６】
2015500318.tif 000008
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する炭素原子と一緒に、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和のヘテロ環を形成し、従ってＡは、１以上の直鎖アルキル基で場合により置換された、ジヒドロベンゾイミダゾロニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、インドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル基を表す。）
を表し、
Ｒ２は、
−ＣＦ３基、
−ＣＨＦ２基、
−ＣＯＯＨ基、
または
Ｒ５が下記に定義される−ＣＯＮＨＲ５
を表し、
Ｒ３は、
水素原子、
アルコキシメチル基で場合により置換されたフェニル基、
３個の炭素原子を含むシクロアルキル基、
または
チエニルおよびピリジル基から選択されるヘテロアリール基
を表し、
Ｒ４は、
水素原子、
Ｒ６およびＲ’６が同一であってもよく、メチル基を表す−ＮＲ６Ｒ’６基、またはＲ７およびＲ７’が、これらが結合する窒素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ７’基で場合により置換された直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基
を表し、
Ｒ５は、
水素原子、
ピリジル基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
または
フェニルもしくはピリジル基
を表し、
Ｒ６およびＲ’６は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す］
に対応する、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の化合物に関する。
【００１４】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物のうち、第１群の化合物は、
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（４−フルオロベンジル）−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
［６−（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−カルボニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］酢酸メチルエステル；
［６−（１−ブロモ−２−メチルインドリジン−３−カルボニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−（４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
６−ベンゾチアゾール−５−イル−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−フェニル−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］メタンスルホンアミド；
１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
４−メチル−７−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；
Ｎ−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジル］メタンスルホンアミド；
６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
ジメチル［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
６−［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
１−メチル−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−フェニル−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−メチル−６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−ベンゾチアゾール−５−イル−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
３−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
２−フルオロ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
ジメチル［４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン；
６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
の塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態を除く、下記の式（Ｉ）に対応する化合物からなる。
【００１５】
本発明の対象は、特に、Ｒ２が、
Ｒ３に対してアルファ位にある窒素原子上にあるＲ４がメチル基であり、Ｒ３が水素原子を表す場合を除いて、
−ＣＨＦ２基、
−ＣＯＯＨ基、
または
Ｒ５が上で定義された−ＣＯＮＨＲ５、
基を表す、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、上で定義された式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
本発明の対象は、特に、Ｒ１が、
ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
および
Ｒ１２がヒドロキシル基を表す−ＣＯＲ１２基
から選択される１以上の置換基で場合により置換されたアリール、ピリジルまたはピラゾリル基、有利にはフェニル基を表す、塩基または酸付加塩もしくは塩基付加塩の形態の、上に定義された式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
上で定義された最後の２つのサブグループはまた、個別または組み合わせで、本発明の一部を形成する。
【００１８】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物のうち、特に、下記の化合物：
６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
ジメチル［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
［４−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン；
４−ジフルオロメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−ジフルオロメチル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−ジフルオロメチル−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−ジフルオロメチル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
［３−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン；
４−ジフルオロメチル−３−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；トリフルオロ酢酸との化合物；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
５−（４−カルバモイル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸；
２−アミノ−５−（４−カルバモイル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸；
５−（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸；
６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
５−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸；
２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸；
２−アミノ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸アミド；
５−（４−ジフルオロメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルアミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）アミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
６−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
５−（４−ジフルオロメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロベンズアミド；
５−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（２−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルアミド；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド；
６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルアミド；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
３−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン；
２−アミノ−５−［２−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−メトキシ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
４−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン；
［３−（４−ジフルオロメチル−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ジメチルアミン；
２−アミノ−５−［３−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
ジメチル｛３−［３−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アミン；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
ジメチル｛３−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アミン；
５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ニコチノニトリル；
５−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−５−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−アミノ−５−（１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
ジメチル［３−（１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
ジメチル［３−（３−フェニル−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
ジメチル［３−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン；
６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１−プロピル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−（４−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−［３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ニコチノニトリル；
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
｛３−［３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝ジメチルアミン；
３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
を挙げることができる。
【００１９】
上記の化合物が、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、ＡＣＤＬＡＢＳ  １０．０  ＡＣＤ／命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）またはＡｕｔｏＮｏｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて名づけられていることに留意するべきである。
【００２０】
これ以降のテキストにおいて、「保護基（Ｐ）」という用語は、合成の際にまず反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンを保護し、次に、合成の終わりに無傷の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に示されている。
【００２１】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、下記の方法に従って調製できる。
【００２２】
Ｒ２が−ＣＦ３基を表す式（ＩＶ）の化合物は、文献において公知の方法によって、２−アミノピラゾール（ＩＩＩ）と４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（ＩＩ）とから、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，５７，７８９に記載の反応スキームに従って得られる。
【００２３】
【化７】
2015500318.tif 000009
【００２４】
Ｒ２が−ＣＨＦ２基を表す式（ＩＶ）の化合物は、先に記載の方法と同様の方法によって、２−アミノピラゾール（ＩＩＩ）と４，４−ジフルオロアセトアセテートとの縮合によって得られる。
【００２５】
【化８】
2015500318.tif 000010
【００２６】
Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表す式（ＸＩＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ３の存在下で、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表す式（ＩＶ）の化合物の塩素化により得られ得る。
【００２７】
【化９】
2015500318.tif 000011
【００２８】
Ｒ２が−ＣＦ３基を表し、Ｒ３がフェニルである式（ＶＩ）の化合物は、文献において公知の方法によって、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｖ）とエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートとからＰｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，５７，７８９に記載の反応スキームに従って得られる。
【００２９】
【化１０】
2015500318.tif 000012
【００３０】
Ｒ２が−ＣＨＦ２基を表す式（ＶＩ）の化合物は、先に記載の方法と同様の方法によって、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｖ）とエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートから得られる。
【００３１】
スキーム１は、Ｒ１が先に定義された通りであり、Ｒ２が−ＣＦ３または−ＣＨＦ２基を表す、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示する。
【００３２】
【化１１】
2015500318.tif 000013
【００３３】
式（ＶＩ）の化合物を、ＰＯＢｒ３の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を得るために臭素化反応に供する。式（ＶＩＩ）の化合物を、保護基Ｐの存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供する。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に供する。式（ＩＸ）の化合物を、Ｒ１が先に定義された通りであり、Ｒ２が−ＣＦ３または−ＣＨＦ２基を表す式（Ｉ）の化合物を得るために、脱保護反応に供する。
【００３４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、Ｒ１が先に定義された通りであり、Ｒ２が−ＣＦ３または−ＣＨＦ２基を表す式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に、場合により供してもよい。
【００３５】
スキーム２は、Ｒ１およびＲ４が、水素原子を除いて、先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示する。
【００３６】
【化１２】
2015500318.tif 000014
【００３７】
式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基および式Ｒ４−Ｘのハロゲン化誘導体の存在下で、式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供する。式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、Ｒ１およびＲ４が先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に、別々に供する。
【００３８】
スキーム３は、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ４が、Ｒ４が水素原子を表すことは除いて、先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示する。
【００３９】
【化１３】
2015500318.tif 000015
【００４０】
式（ＸＩＩ）の化合物を、式Ｒ４−Ｘのハロゲン化誘導体の存在下で、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供する。式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ４が先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に、別々に供する。
【００４１】
スキーム４は、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表し、Ｒ１が先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示する。
【００４２】
【化１４】
2015500318.tif 000016
【００４３】
式（ＸＶ）の化合物を、保護基Ｐの存在下で、式（ＸＶＩ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供する。式（ＸＶＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に、供する。その後、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１が先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るために、脱保護反応に供する。
【００４４】
スキーム５は、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表すことは除いて、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示する。
【００４５】
【化１５】
2015500318.tif 000017
【００４６】
式（ＸＶ）の化合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミドの存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得るためにヨウ化反応に供する。その後、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ４−Ｘのハロゲン化誘導体の存在下で、式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供する。式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に供する。式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、水素原子を除き、先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に別々に供する。
【００４７】
スキーム６は、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ３が、水素原子を除き、先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示する。
【００４８】
【化１６】
2015500318.tif 000018
【００４９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、保護基Ｐの存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得るためにアルキル化反応に供する。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に供する。式（ＸＸＩＶ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式（ＸＸＶ）の化合物を得るために、Ｓｕｚｕｋｉカップリングに従ったフェニルボロン酸誘導体もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロネートエステルもしくはヘテロアリールボロネートエステルとの反応に供する。その後、式（ＸＸＶ）の化合物を、Ｒ２が−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ３が先に定義された通りであり、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表すことは除く、式（Ｉ）の化合物を得るために、保護反応に供する。
【００５０】
スキーム７は、Ｒ２が、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を除き先に定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示する。
【００５１】
【化１７】
2015500318.tif 000019
【００５２】
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物とメチル２−オキソプロパノエートとの縮合反応に供する。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｒ２が、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を除き先に定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が先に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物を得るために、鹸化反応またはアミンとの置換に供する。
【００５３】
先行するスキームにおいて、出発化合物、試薬および中間体は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販品として入手可能であるかもしくは文献に記載されており、またはこれらに記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００５４】
この別の態様に従って、本発明の対象はまた、上で定義された式（ＩＩ）から（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物である。これらの化合物は、中間体として、式（Ｉ）の化合物の合成に有用である。
【００５５】
下記の実施例は、本発明に従った特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定されるものではなく、単に本発明を例示するために機能する。例示された化合物の番号は、下記の表に示された番号を指し、この表は、本発明に従った化合物の番号の化学構造および物理的特性を例示する。
【００５６】
本発明はまた、以下のような２つの図において、下記にさらに例示する。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】ＦＧＦ−Ｒ拮抗薬の不在または存在下で、ＦＧＦ−２により刺激されたＨＵＶＥＣ細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ血管新生（擬似細管（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｕｌｅｓ）の長さ）。
【図２】皮膚の乾燥重量（肉芽腫の重量）またはカーマイン赤色染料（染料）のこれらの含有量に対する、炎症性血管新生のモデルにおけるＦＧＦ−Ｒ拮抗薬の効果。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
下記の略称および実験式を使用する：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｇ：グラム
（Ｍ）Ｈｚ：（メガ）ヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ＰＯＢｒ３：ジブロモホスファニル次亜臭素酸塩
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００５９】
下記の実施例において、
−ＮＭＲ分析をＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚの機械において実施した。下記のプロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）を、４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で、ＤＭＳＯ−ｄ６ピークを参照として使用して記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。観察されたシグナルは、下記のように表す：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝質量または幅広い一重線；Ｈ＝プロトン（回転異性体に関して、ＨＭおよびＨｍは、それぞれ、主要異性体または微量異性体であるＭおよびｍに関して記載する。）。
−融点は、ＢＵＣＨＩ  Ｂ−５４５機械において測定した。
−質量分析を、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５機械（ＵＶ：ＰＤＡ  ９９６、ＭＳ：ＺＱ（ｓｉｍｐｌｅ  Ｑｕａｄ）ＺＱ２）、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ（ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ、ＭＳ：ＳＱＤ（ｓｉｍｐｌｅ  Ｑｕａｄ）ＳＱＷ）において実施した。
【実施例】
【００６０】
［実施例１］：（化合物４６）
５−（４−カルバモイル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸
密閉チューブ中の５ｍｌの３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの０．３Ｍエタノール中溶液に、５ｍｌの２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸の０．３Ｍエタノール中溶液および１．５ｍｍｏｌのエチル２−オキソプロパノエートを、室温において窒素の不活性雰囲気下で加える。このチューブを密閉し、温度７５℃において１８時間維持する。カプセルを取り外し、４時間、６０℃において加熱し続ける。その後、反応媒体を、減圧下で濃縮する。残留物を、アンモニアのメタノール中７Ｎ溶液を含む密閉チューブに溶解する。その後、媒体を、３日間８０℃において加熱し、減圧下で濃縮した。Ｃ−１８逆相シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製後、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ混合物で溶出し、２３．７ｍｇの凍結乾燥物を得る。
ＭＨ＋：３７７１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．１０（ｓ，１Ｈ）、１３．４３（ｓ（ｂｒｏａｄ），１Ｈ）、８．７９（ｄｄ，ＪＡ＝７．２Ｈｚ，ＪＢ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，ＪＡ＝７．８Ｈｚ，ＪＢ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）
【００６１】
［実施例２］：（化合物３８）
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
２００ｍｌの無水ＤＭＦ中２０ｇ（０．１２ｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒドに、４２ｇ（０．１３ｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。得られた溶液を、５分間超音波処理し、その後、９．４ｍｌ（０．２９ｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。反応媒体を、８０℃において１８時間加熱し、その後酢酸エチルで希釈する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後減圧下で濃縮する。残留物を、３００ｍｌの熱い１／２  ＤＭＦ／エタノール混合物から再結晶化する。形成された結晶をろ別し、冷エタノールおよびヘキサンですすぎ、その後減圧下で乾燥させ、１２．１ｇの固体を得る。
【００６２】
密閉チューブ中の１５０ｍｌの無水エタノール中２ｇ（１１ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒドに、１．１７ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のピルビン酸および１．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを加える。反応媒体を、８０℃において１８時間加熱し、その後、減圧下で濃縮する。残留物を、１６０ｍｌの３／１  ＤＭＳＯ／メタノール混合物に溶かし、そこに８０ｇのＤｏｗｅｘ  １×８−４００樹脂を加える。反応媒体を、室温において１時間撹拌し、その後ろ過する。樹脂を、ＤＭＳＯで数回すすぎ、その後メタノールですすぎ、最終的に、ＴＦＡのメタノール中１０％溶液において３０分間処理する。ろ過後、有機相を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、１００ｍｌのエタノールおよび４０ｍｌの酢酸に溶解する。３００ｍｇの亜鉛粉末を加える。反応媒体を、室温において撹拌する。１ｇの亜鉛粉末を、１５分後に加える。反応媒体をろ過し、その後、減圧下で濃縮する。Ｃ−１８逆相シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製後、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ混合物で溶出し、２３．７ｍｇの凍結乾燥物を得る。
ＭＨ＋：２８５
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，ＪＡ＝８．４Ｈｚ，ＪＢ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）
【００６３】
［実施例３］：（化合物５３）
５−［４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸
４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
１６ｍｌの１／１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物中２．１ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のエチル４，４−ジフルオロ３−オキサブタノエートに、２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを加える。反応媒体を、９０℃において１８時間加熱する。媒体を冷却し、得られた沈殿をろ別し、２０％酢酸水溶液で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させ、２．５ｇの固体を得る。
ＭＨ＋：２６２
【００６４】
６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２０ｍｌのトルエン中１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−オールに、３．１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のＰＯＢｒ３を加える。反応媒体を、９０℃において１８時間加熱する。反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４／１  ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する。６２０ｍｇの固体を得る。
ＭＨ＋：３２４
【００６５】
５−［４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸
４ｍｌの４／１  ＴＨＦ／水混合物中７８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、９２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の［３−（エトキシカルボニル）−４−フルオロフェニル］ボロン酸、３５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２６１ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、アルゴンの不活性雰囲気下で加える。反応媒体を、１５０℃において６０分間、マイクロ波により加熱する。有機相を、相を定着させることによって分離し、ＴＨＦで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。Ｃ−１８逆相シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製後、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ混合物で溶出し、１２．３ｍｇの凍結乾燥物を得る。
ＭＨ＋：３８４
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．３１（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，ＪＡ＝７．２Ｈｚ，ＪＢ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，ＪＡ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｔ，ＪＡ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００６６】
［実施例４］：（化合物５６）
２−フルオロ−５−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］安息香酸
３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール
１６ｍｌの１／１  ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物中２．１ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートに、２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを加える。反応媒体を９０℃において１８時間加熱する。媒体を冷却し、得られた沈殿をろ別し、２０％酢酸水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥させる。２．５ｇの固体を得る。
ＭＨ＋：２８０
【００６７】
６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２０ｍｌのトルエン中１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オールに、３．１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のＰＯＢｒ３を加える。反応媒体を９０℃において１８時間加熱する。反応媒体を減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４／１  ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する。３３８ｍｇの固体を得る。
ＭＨ＋：３０６
【００６８】
２−フルオロ−５−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］安息香酸
４ｍｌの４／１  ＴＨＦ／水混合物中１０３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、１８７ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の［３−（エトキシカルボニル）−４−フルオロフェニル］ボロン酸、４１ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２９３ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、アルゴンの不活性雰囲気下で加える。反応媒体を、１５０℃において６０分間、マイクロ波により加熱する。有機相を、相を定着させることによって分離し、ＴＨＦで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、Ｃ−１８逆相シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ混合物で溶出する。得られた固体を、１／１  ＤＭＦ／ＮａＯＨ（１Ｎ）混合物に溶解し、１時間、室温において撹拌する。Ｃ−１８逆相シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製後、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ混合物で溶出し、３４ｍｇの凍結乾燥物を得る。
ＭＨ＋：４０２
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．５１（ｓ，１Ｈ）、１３．５１（ｓ（ｂｒｏａｄ），１Ｈ）、８．８０（ｄｄ，ＪＡ＝７．１Ｈｚ，ＪＢ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，６Ｈ）
【００６９】
［実施例５］：（化合物６１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１００ｍｌの無水ＤＭＦ中１０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、７．３ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）の［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シランおよび６．１１ｍｌ（４３．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、室温において加える。反応媒体を２時間撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた無色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶出する。１３．３ｇの無色の油を得る。
ＭＨ＋：４７２
【００７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
４ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中０．４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．１６８ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸、０．６３ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１９．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。３８０ｍｇの黄色の固体を得る。
ＭＨ＋：５１３
融点：９８℃
【００７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
０．３８ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリンに、３．５６ｍｌ（３．５６ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｎ溶液を、室温において不活性雰囲気下で加える。反応媒体を８時間還流し、さらに１ｍｌのＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｎ溶液を加え、８時間加熱し続ける。このステップを３回繰り返し、その後、反応媒体を水で加水分解し、減圧下で濃縮する。残留物を、Ｈ２Ｏ／メタノール混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、水ですすぎ、５０℃において減圧下で１８時間乾燥させる。２６０ｍｇの黄色い固体を得る。
ＭＨ＋：３８３
融点：２２７℃
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．４４−７．５４（ｍ，５Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０３（ｓ，６Ｈ）
【００７３】
［実施例６］：（化合物５７）
２−アミノ−５−［１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２００ｍｌの無水ＤＭＦ中１０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、２．１８ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび４．８ｇ（３５．０８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを室温において加える。反応媒体を２時間撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた無色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。７．０３ｇの無色の油を得る。
ＭＨ＋：３５６
【００７４】
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
９５ｍｌのジオキサン中３ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルに、アルゴンの不活性雰囲気下で、６ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、２．４ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム、５４０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび３８６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のトリシクロヘキシルホスフィンを加える。反応媒体を、９０℃において３０時間加熱し、その後、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を石油エーテルに溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。２．８１ｇの白い固体を得る。
ＭＨ＋：２４５
【００７５】
２−アミノ−５−［１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
４ｍｌのＤＭＦ中２５０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．２０５ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、０．５５６ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。１７０ｍｇの白い固体を得る。
ＭＨ＋：３９４
融点：２６９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ，５Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｓ，２Ｈ）４．２０（ｓ，３Ｈ）
【００７６】
［実施例７］：（化合物１０８）
２−アミノ−５−［２−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２００ｍｌの無水ＤＭＦ中１０ｇ（２９ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、２．１８ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび４．８ｇ（３５．０８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、室温において加える。反応媒体を２時間撹拌し、その後水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた無色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。２．１１ｇの無色の油を得る。
ＭＨ＋：３５６
【００７７】
２−アミノ−５−［２−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
３ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．１６４ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、０．４１８ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、メルカプトプロピルシリカゲルの存在下で２時間撹拌する。ろ過後、有機相を減圧下で濃縮する。得られた残留物をメタノールに溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で、５０℃において１８時間乾燥させる。１９６ｍｇの黄色い固体を得る。
ＭＨ＋：３９４
融点：２９５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．６５（ｍ，５Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｓ，２Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）
【００７８】
［実施例８］：（化合物８８）
２−アミノ−５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オールを、５０ｍｌのＰＯＣｌ３に、窒素の不活性雰囲気下で溶かす。反応媒体を８０℃において５時間加熱し、その後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解する。反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮する。５ｇのベージュ色の固体を得る。
ＭＨ＋：２２２
融点：１１２℃
【００７９】
６−クロロ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
３０ｍｌの無水ＤＭＦ中２ｇ（９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、０．６７ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび３．５ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを室温において加える。反応媒体を２０時間撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた無色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。１．４２ｇの白色固体を得る。
ＭＨ＋：２３６
融点：１２３℃
【００８０】
２−アミノ−５−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
３ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．２４８ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、０．６３２ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１９．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解する。得られた溶液を、メルカプトプロピルシリカゲル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で２時間撹拌する。ろ過後、媒体を減圧下で濃縮する。得られた残留物をメタノールに溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。２１６ｍｇの黄色い固体を得る。
ＭＨ＋：３１８
融点：２７６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．２３（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，２Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ）
【００８１】
［実施例９］：（化合物１１４）
２−アミノ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
３０ｍｌの無水ＤＭＦ中２ｇ（９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、０．６７ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび３．５ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを室温において加える。反応媒体を２０時間撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮する。得られた無色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。０．４２５ｇの黄色い固体を得る。
ＭＨ＋：２３６
融点：１２４℃
【００８２】
２−アミノ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
１０ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中４２５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．５２８ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、１．３４ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および４２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。得られた固体をジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。２６７ｍｇの黄色い固体を得る。
ＭＨ＋：３１８
融点：２４９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｓ，３Ｈ）
【００８３】
［実施例１０］：（化合物７２）
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
酢酸／Ｈ２Ｏ混合物中５ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）の３−アミノピラゾールに、１０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）のエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートを加える。反応媒体を８５℃において８時間加熱する。室温に冷却後、得られた沈殿をろ別し、水で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させる。７．２ｇの固体を得、２８．７ｇ（１８７．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３に溶解する。反応媒体を８５℃において４時間加熱し、その後、減圧下で濃縮する。シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製後、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物で溶出し、２．５６ｇの白色固体を得る。
ＭＨ＋：２０４
【００８４】
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２０ｍｌの無水ＤＭＦ中１ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、０．３７ｍｌ（５．８９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび０．８１４ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを室温において加える。反応媒体を２０時間撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた無色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。０．７１５ｇの白色固体を得る。
ＭＨ＋：２１８
融点：１０５℃
【００８５】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
４ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．２６９ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、０６８４ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および２１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解する。得られた溶液を、メルカプトプロピルシリカゲル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下で２時間撹拌する。ろ過後、媒体を減圧下で濃縮する。得られた残留物をメタノールに溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で、５０℃において１８時間乾燥させる。１３４ｍｇのベージュ色の固体を得る。
ＭＨ＋：３００
融点：２５１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）
【００８６】
［実施例１１］：（化合物１０６）
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２０ｍｌの無水ＤＭＦ中１ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、０．３７ｍｌ（５．８９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび０．８１４ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを室温において加える。反応媒体を２０時間撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた無色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。０．１４５ｇの白色固体を得る。
ＭＨ＋：２１８
融点：１５２℃
【００８７】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
３ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中１４５ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．１９５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、０．４６９ｇ（２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解する。得られた溶液を、メルカプトプロピルシリカゲルの存在下で２時間撹拌する。ろ過後、媒体を減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタンに溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。得られた固体をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、トルエン／アセトン混合物で溶出する。０．０１５ｇの黄色の固体を得る。
ＭＨ＋：３００
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）
【００８８】
［実施例１２］：（化合物７５）
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２００ｍｌの無水ジクロロメタン中１０ｇ（４９．１２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、５．３８ｍｌ（５８．９５ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよび０．９３４ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）のＰＴＳＡを０℃において加える。反応媒体を３時間室温において撹拌し、その後、水で加水分解する。水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、ペンタンですすぎ、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させた。３．３ｇのベージュ色の粉末を、ジクロロメタンから再結晶化後に得る。
ＭＨ＋：２８８
融点：９３℃
【００８９】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
１２ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中７００ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．８３１ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、１．８１ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および５３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、トルエン／アセトン混合物で溶出する。得られた残留物をジクロロメタン／ヘプタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。得られた固体を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、トルエン／アセトン混合物で溶出する。０．６ｇの白色固体を得る。
ＭＨ＋：３７０
融点：１９２℃
【００９０】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
４ｍｌのメタノール中３３９ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリルに、０．３４ｍｌの、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液を室温において、窒素の不活性雰囲気下で加える。反応媒体を４時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解する。得られた沈殿をろ別し、水ですすぎ、その後減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。１９６ｍｇの黄色い粉末を得る。
ＭＨ＋：２８６
融点：２６３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）
【００９１】
［実施例１３］：（化合物８３）
２−アミノ−５−｛４−（ジフルオロメチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２００ｍｌのジクロロエタン中１０ｇ（４９．１２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、１２．１ｇ（５４．０３ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを、室温において窒素の不活性雰囲気下で加える。反応媒体を９時間還流し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解する。反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体を最小量のジクロロメタンに溶解し、ろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。
１２．６３ｇのベージュ色の固体を得る。
ＭＨ＋：３３０
融点：１７５℃
【００９２】
２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
３０ｍｌの無水ＤＭＦ中２ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、１ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリドおよび４．７４ｇ（１４．５７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを室温において加える。反応媒体を６時間撹拌し、続いて０．５ｇの２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリドおよび２．４ｇの炭酸セシウムを加える。反応媒体を１８時間室温において撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた茶色の油を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する。１．５１ｇのベージュ色の固体を得る。
ＭＨ＋：４０１
【００９３】
２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
３ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．０６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、０．３７１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、９０℃において、密閉チューブ中で２４時間加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する。０．０７ｇの黄色い油を得る。
ＭＨ＋：３５１
【００９４】
２−アミノ−５−｛４−（ジフルオロメチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
３ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中２１３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．１７８ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、０．４５２ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する。得られた残留物をジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。０．１６１ｇの白色固体を得る。
ＭＨ＋：４３３
融点：１６３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）
【００９５】
［実施例１４］：（化合物９３）
１−メチル−６−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
６−クロロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５０ｍｌのジクロロエタン中３ｇ（１３．５４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、３．３５ｇ（１４．８９ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを、室温において窒素の不活性雰囲気下で加える。反応媒体を９時間還流し、続いて、６００ｍｇのＮ−ヨードスクシンイミドを加える。反応媒体を９時間還流し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解する。反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体を最小量のジクロロメタンに溶解し、ろ別し、その後減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。３．８ｇのベージュ色の固体を得る。
ＭＨ＋：３４７
融点：２０４℃
【００９６】
６−クロロ−３−ヨード−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
４０ｍｌの無水ＤＭＦ中３．８ｇ（１０．９４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、０．８２ｍｌ（１３．１２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび４．２７ｇ（１３．１２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを室温において加える。反応媒体を６時間撹拌し、その後、水で加水分解する。水相を、酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出する。２．９４ｇのベージュ色の固体を得る。
ＭＨ＋：３６２
【００９７】
６−クロロ−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１６ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中１．２ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−ヨード−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．４９０ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）の３−ピリジルボロン酸、２．４７ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および７７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、９０℃において、密閉チューブ中で２４時間加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する。得られた残留物を、ジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。０．２９８ｇの茶色の固体を得る。
ＭＨ＋：３１３
融点：１４７℃
【００９８】
１−メチル−６−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
４．８ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中１４９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１−メチル−３−（３−ピリジル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．１７３ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］モルホリン、０．３５５ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、０．１０６ｇの白色固体を得る。
ＭＨ＋：４５４
融点：１５５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８−８．７４（ｍ，２Ｈ）、８．２２−８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ，６Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）
【００９９】
［実施例１５］：（化合物９１）
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１５０ｍｌの無水ジクロロメタン中１１．３ｇ（３４．４５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、窒素の不活性雰囲気下で、３．７７ｍｌ（４１．３４ｍｍｏｌ）のジヒドロピランおよび０．６５５ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＰＴＳＡを０℃において加える。反応媒体を、３時間、室温において撹拌し、その後、水で加水分解する。水相をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、ペンタンですすぎ、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。１１．９３ｇのベージュ色の粉末を得る。
ＭＨ＋：４１３
融点：１５７℃
【０１００】
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
１０ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中０．８ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．２３７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の３−ピリジルボロン酸、１．４４ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および４５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、９０℃において、密閉チューブ中で２４時間加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する。得られた残留物をジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。０．５１７ｇの黄色い固体を得る。
ＭＨ＋：３６５
【０１０１】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
４ｍｌの１／１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物中２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに、アルゴンの不活性雰囲気下で、０．１６０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、０．４０８ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム二水和物および１３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応媒体を、１５０℃において１５分間、マイクロ波により加熱する。反応媒体を水で加水分解し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する。得られた残留物をジクロロメタン／ペンタン混合物に溶解する。得られた沈殿をろ別し、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。０．２０４ｇの黄色い固体を得る。
ＭＨ＋：４４７
融点：１４０℃
【０１０２】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
５ｍｌの８／２  ジオキサン／アセトン混合物中２０４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリルに、０．５７ｍｌのジオキサン中４Ｎ溶液の塩化水素を、室温において、窒素の不活性雰囲気下で加える。反応媒体を２４時間撹拌し、メタノールおよび０．６ｍｌの、ジオキサン中４Ｎ溶液の塩化水素を加える。反応媒体を２４時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解する。得られた沈殿をろ別し、水ですすぎ、その後、減圧下で５０℃において１８時間乾燥させる。１３１ｍｇの黄色い粉末を得る。
ＭＨ＋：３６３
融点：２９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）
【０１０３】
下記の表は、本発明に従った多数の化合物の実施例の化学構造および物理的特性を例示する。この表において、
−ＭｅおよびＥｔはそれぞれ、メチルおよびエチル基を表し、
−Ｐｈはフェニル基を表し、
−「ｍ．ｐ．」は、摂氏温度で表された化合物の融点を表し、
−「Ｍ＋Ｈ＋」は、ＬＣ−ＭＳ（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）により得られた、化合物の質量を表す。使用した高速液体クロマトグラフィー分析法は、下記に詳細に説明する：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５０×２．１ｍｍ、３．５ｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／３０／０．５）；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／０．５）；流速＝０．５ｍＬ／分
勾配：１００／０（０分）から０／１００（１２分）から０／１００（１５分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
−「塩」の列において「／」は、遊離塩基形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態の化合物を表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸塩の形態の化合物を表す。
【０１０４】
【表１】
2015500318.tif 000020
2015500318.tif 000021
2015500318.tif 000022
2015500318.tif 000023
2015500318.tif 000024
2015500318.tif 000025
2015500318.tif 000026
【０１０５】
【表２】
2015500318.tif 000027
2015500318.tif 000028
【０１０６】
本発明に従った化合物を、薬理学的試験に供し、ＦＧＦ受容体に対するこれらの阻害効果を決定した。
【０１０７】
［実施例１６］：ＦＧＦ−２により誘導される、ＨＵＶＥＣ細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏの血管新生
本発明のＦＧＦ−Ｒ拮抗薬の、ＦＧＦ誘導性血管新生を阻害する能力を実証するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ血管新生実験を、ＦＧＦ−２またはｂ−ＦＧＦにより刺激された、ヒト内皮細胞のＨＵＶＥＣタイプを用いて実施した。
【０１０８】
これを実施するために、マトリゲル（グロースファクターリデューストマトリゲル（ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｍａｔｒｉｇｅｌ）、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５６２３０）およびコラーゲン（ラット尾部コラーゲン（ｒａｔ  ｔａｉｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ）タイプＩ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５４２３６）で構成されたマトリックスを、１６０μｌの量で、各チャンバースライドウェル（Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｃｅｌｌｗａｒｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ、タイプＩ、８ウェルカルチャーサイド（ｃｕｌｔｕｒｅｓｉｄｅｓ）：Ｂｅｃｔｏｎ  ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５４６３０）に、または６０μｌ／ウェルを９６プレートウェル（Ｂｉｏｃｏａｔ  ｃｏｌｌａｇｅｎＩ  ｃｅｌｌｗａｒｅ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５４４０７）に入れる。マトリックスは、１／３のマトリゲル、最終１ｍｇ／ｍｌのコラーゲン、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（０．０２６×コラーゲンの体積、μｌ）、ＰＢＳ  １×を混合し、その後体積を水で調整することによって調製する。このゲルを３７℃において１時間保ち、これらを重合させる。次に、ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ  ｒｅｆ．：Ｃ−１２２００−Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）を、１５×１０３または６×１０３細胞／ウェルで、４００または１２０μｌ（それぞれ８ウェルまたは９６ウェルプレートに対して）のＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃ３１２１）＋２％ＦＢＳ＋ｈＥＧＦ  １０μｇ／ｍｌに播種した。これらを、１または３ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ、１３３−ＦＢ−０２５；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＨＧ００２６）により、２４時間３７℃において５％ＣＯ２の存在下で刺激する。２４時間後、形成された微小管のネットワークの長さを、コンピュータ支援画像分析システム（Ｉｍａｇｅｎｉａ  Ｂｉｏｃｏｍ、Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を用いて測定し、各ウェルにおける擬似細管（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｕｌｅｓ）の全長を決定する。ミクロキャピラリーネットワークの平均全長を、６つの再現の平均に対応する各条件に対して、μｍで計算する。
【０１０９】
ＦＧＦ−２による刺激は、新しい細管の形成を誘導する。ＦＧＦ−Ｒ拮抗薬は、３００ｎＭ以下の用量で、この血管新生を部分的に阻害可能な場合、この試験において活性であるとみなされる。
【０１１０】
ＦＧＦ−Ｒ拮抗薬のスクリーニングの実施例
この実験において、分子を、分子に依存して０．０３ｎＭから３００ｎＭで、ＦＧＦ−２によるヒトＨＵＶＥＣ細胞の血管新生の誘導に関して評価する。化合物３８（実施例２）、４６（実施例１）、５３（実施例３）、５６（実施例４）、５７（実施例６）、６１（実施例５）、７５（実施例１２）、８３（実施例１３）、８８（実施例８）、９１（実施例１５）、９３（実施例１４）、１０６（実施例１１）、１０８（実施例７）および１１４（実施例９）は、３００ｎＭ以下の用量で擬似細管（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｕｌｅｓ）の形成に対して２０％以上の阻害活性を有するので、これらは活性である（図１）。
【０１１１】
［実施例１７］：マウスにおける炎症性血管新生のモデル
血管新生は、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患の発症に必要とされる。新しい血管の形成は、病理組織の潅流だけでなく、疾患の慢性状態の確立に関係するサイトカインの輸送も可能にする。
【０１１２】
Ｃｏｌｖｉｌｌｅ−ＮＨらにより１９９５年に記載されたモデルは、炎症に関連した血管新生の出現を調節できる薬剤の研究を可能にする。このモデルは、雌のＯＦ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、体重約２５ｇ、１２匹／グループで作られる。動物に、ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｏｆｉ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓａｎｔｅ  Ａｎｉｍａｌｅ）を腹腔内に用いて麻酔をかけた。３ｍｌの空気を皮下注射することによって、マウスの背中にエアポケットを作る。覚醒後、動物に強制投与により一般的処置を与え、０．１％のクロトン油（Ｓｉｇｍａ）を含む０．５ｍｌのフロイントアジュバント（Ｆｒｅｕｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ）（Ｓｉｇｍａ）の注射をポケットに与える。７日後、マウスに再度麻酔をかけ、４０℃のホットプレートに配置する。１ｍｌのカーマインレッド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１０％のゼラチン中５％）を、尾静脈に注射する。その後、動物を４℃に２から３時間配置する。その後皮膚を取り除き、２４時間、５６℃のオーブンにおいて乾燥させる。乾燥組織を秤量し、１．８ｍｌの消化溶液（ジチオスレイトール２ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、パパイン１２Ｕ／ｍｌ）に２４時間配置する。その後、染料を、０．２ｍｌの５Ｍ  ＮａＯＨに溶かす。皮膚を、２０００ｒｐｍにおいて１０分間、室温において遠心分離する。上清を、０．２μｍの酢酸セルロース膜を介してろ過する。ろ液を、分光光度計で４９２ｎｍにおいて、カーマインレッドの較正範囲に対して読み取る。２つのパラメーター：肉芽腫の乾燥重量および組織の消化後の染料の量を研究する。結果を、平均値（±ｓｅｍ）として表す。グループ間の差を、ＡＮＯＶＡ、続いてＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて試験し、参照グループは、「溶媒対照」グループである。
【０１１３】
ＦＧＦ−Ｒ拮抗薬を、１から５０ｍｇ／ｋｇの間で、メチルセルロース／Ｔｗｅｅｎ（０．６％  ｖ／ｖ）をビヒクルとして使用して、または有効成分の溶解が可能な任意の他のビヒクルを使用して評価する。分子を、毎日（１日１回または２回）強制投与により経口投与する。本発明の拮抗薬は、乾燥した皮膚の質量を測定することによる、肉芽腫の質量の有意な減少または処置動物の皮膚中のカーマインレッド染料の量を測定することによる、血管新生パラメーターの有意な減少のいずれかが可能な場合、活性とみなされる。
【０１１４】
マウスにおける炎症性血管新生のモデルにおけるＦＧＦ−Ｒ拮抗薬の評価の例。化合物４６（実施例１）は３０ｍｇ／ｋｇで、処置後１週間で、肉芽腫の重量が有意に減少する（皮膚の乾燥重量；図２）。
【０１１５】
概して、ＦＧＦおよびこれらの受容体は、自己分泌、傍分泌または接触分泌によって、癌細胞成長の刺激の脱制御の現象に有意に関与する。さらに、ＦＧＦおよびこれらの受容体は、腫瘍の血管新生に影響を与え、これらは、腫瘍の成長および転移現象の両方に対して優勢な役割を果たす。
【０１１６】
血管新生は、既存の血管から、または骨髄細胞の動員（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）および分化により、新しいキャピラリーが生成される過程である。従って、無制御な内皮細胞の増殖および骨髄からの血管芽細胞の動員の両方が、腫瘍新生血管形成の過程において観察される。幾つかの成長因子、特にＦＧＦ−１もしくはａ−ＦＧＦおよびＦＧＦ−２もしくはｂ−ＦＧＦが内皮増殖を刺激することが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで示されている。これらの２種の因子は、培養液において内皮細胞によるプロテアーゼの増殖、遊走および産生ならびに、ｉｎ  ｖｉｖｏの新生血管形成を誘導する。ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、２種の受容体：チロシンキナーゼ活性を有する高親和性受容体（ＦＧＦ−Ｒ）および細胞表面および細胞外マトリックスに位置する、低親和性受容体のヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）タイプを介して上皮細胞と相互作用する。内皮細胞におけるこれらの２種の因子の傍分泌の役割は広く記載されているが、これらのＦＧＦは、自己分泌過程によってこれらの細胞に介入することもできる。従って、ＦＧＦおよびこれらの受容体は、血管新生過程の阻害を対象とする療法にとって、非常に妥当な標的である（Ｋｅｓｈｅｔ  Ｅ．，Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎ  Ｓ．Ａ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，（１９９９）、ｖｏｌ．５０１，ｐｐ．１０４−１４９７；Ｐｒｅｓｔａ  Ｍ．，Ｒｕｓｎａｔｉ  Ｍ．，Ｄｅｌｌ’Ｅｒａ  Ｐ．，Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ  Ｅ．，Ｕｒｂｉｎａｔｉ  Ｃ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（２０００）、ｐｐ．７−３４，Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ  Ｃ．，Ｊａｎｊｉ  Ｂ．，Ｔｈｉｅｒｙ  Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｕａｎｎｅａｕ  Ｊ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００２）ｖｏｌ．２１，ｐｐ．８１２８−８１３９）。
【０１１７】
さらに、さまざまな腫瘍細胞タイプにおける、ＦＧＦおよびこれらの受容体（ＦＧＦ−Ｒ）に起因する発現を決定する目的の系統的研究により、これらの因子に対する細胞応答が、研究されたヒト腫瘍系の大部分において機能性であることが明らかにされている。これらの結果は、ＦＧＦ受容体拮抗薬が腫瘍細胞の増殖もまた阻害可能であるという仮説を裏付けている（Ｃｈａｎｄｌｅｒ  Ｌ．Ａ．，Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉ  Ｂ．Ａ．，Ｇｒｅｅｎｌｅｅｓ  Ｌ．，Ａｕｋｅｒｍａｎ  Ｓ．Ｌ．，Ｂａｉｒｄ  Ａ．，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｇ．Ｆ．．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（１９９９），ｖｏｌ．５８，ｐｐ．８１−４５１）。
【０１１８】
ＦＧＦは、前立腺細胞の成長および維持において重要な役割を果たしている。動物モデルおよびヒトの両方において、これらの因子に対する細胞応答の機能障害が、前立腺癌の進行において基本的な役割を果たすことが示されている。詳細には、これらの病理において、腫瘍中に存在する線維芽細胞、間質細胞、残りの基底細胞および内皮細胞によるａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−８などの産生の増加ならびに腫瘍細胞によるＦＧＦ受容体およびリガンドの発現の増加が記録されている。従って、前立腺の癌細胞の傍分泌刺激が動作し、この過程は、この病理の主要な要素であるとみなされる。本発明の化合物などのＦＧＦ受容体拮抗薬活性を有する化合物は、これらの病理において最適な療法であり得る（Ｇｉｒｉ  Ｄ．，Ｒｏｐｉｑｕｅｔ  Ｆ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（１９９９），ｖｏｌ．，ｐｐ．５−１０６３；Ｄｏｌｌ  Ｊ．Ａ．，Ｒｅｉｈｅｒ  Ｆ．Ｋ．，Ｃｒａｗｆｏｒｄ  Ｓ．Ｅ．，Ｐｉｎｓ  Ｍ．Ｒ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｓ．Ｃ．，Ｂｏｕｃｋ  Ｎ．Ｐ．．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，（２００１），ｖｏｌ．３０５，ｐｐ．４９−２９３）（Ｓａｈａｄｅｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）（Ｋｗａｂｉ−Ａｄｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【０１１９】
幾つかの研究は、ＦＧＦおよびこれらのＦＧＦ−Ｒ受容体の存在を、ヒト乳房腫瘍系（特にＭＣＦ７）および腫瘍生検の両方において示している。これらの因子は、この病理において、強力な転移性を誘導する非常に悪性の表現型の出現に関与すると考えられる。従って、式Ｉの化合物などのＦＧＦ−Ｒ受容体拮抗薬活性を有する化合物は、これらの病理において最適な療法であり得る（Ｖｅｒｃｏｕｔｔｅｒ−Ｅｄｏｕａｒｔ  Ａ−Ｓ，Ｃｚｅｓｚａｋ  Ｘ，Ｃｒｅｐｉｎ  Ｍ，Ｌｅｍｏｉｎｅ  Ｊ，Ｂｏｉｌｌｙ  Ｂ，Ｌｅ  Ｂｏｕｒｈｉｓ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、（２００１），ｖｏｌ．２６２，ｐｐ．５９−６８）（Ｓｃｈｗｅｒｔｆｅｇｅｒ、２００９）。
【０１２０】
癌性メラノーマは、高頻度で転移を誘導し、さまざまな化学療法治療に対して高度に耐性な腫瘍である。血管新生過程は、癌性メラノーマの進行において優勢な役割を果たす。さらに、原発性腫瘍の血管形成が増加すれば、転移の出現の可能性が、非常に大きく増加することが示されている。メラノーマ細胞は、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦを含むさまざまな血管新生因子を産生し、分泌する。さらに、これら２因子の細胞作用を、可溶性ＦＧＦ−Ｒ１受容体により阻害することが、腫瘍性メラノーマ細胞の増殖および生存をｉｎ  ｖｉｔｒｏでブロックし、腫瘍の進行をｉｎ  ｖｉｖｏでブロックすることが示されている。従って、本発明の化合物などのＦＧＦ受容体拮抗薬活性を有する化合物は、これらの病理における最適な療法であり得る（Ｒｏｆｓｔａｄ  Ｅ．Ｋ．，Ｈａｌｓｏｒ  Ｅ．Ｆ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２０００）；Ｙａｙｏｎ  Ａ．，Ｍａ  Ｙ−Ｓ，Ｓａｆｒａｎ  Ｍ．，Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ  Ｍ．，Ｈａｌａｂａｎ  Ｒ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（１９９７），ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２９９９−３００９）。
【０１２１】
神経膠腫細胞は、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦをｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで産生し、さまざまなＦＧＦ受容体をこれらの表面に有する。従って、このことは、これら２因子が、自己分泌および傍分泌作用によって、このタイプの腫瘍の進行において、極めて重要な役割を果たすことを示唆している。さらに、大部分の固形腫瘍に関しては、神経膠腫の進行および転移を誘導するこれらの能力は、原発性腫瘍における血管新生過程に非常に大きく依存している。ＦＧＦ−Ｒ１受容体アンチセンス因子が、ヒト星状細胞腫の増殖をブロックすることがさらに示されている。さらに、ナフタレンスルホネートが、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの細胞作用をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害すること、およびこれらの成長因子により誘導される血管新生をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害することが記載されている。これらの化合物の脳内注入は、アポトーシスの非常に有意な増加および血管新生の実質的な減少を誘導し、ラットにおける神経膠腫のかなりの退縮に反映される。従って、本発明の化合物などの、ａ−ＦＧＦおよび／またはｂ−ＦＧＦおよび／またはＦＧＦ受容体に対する拮抗薬活性を有する化合物は、これらの病理における最適な療法であり得る（Ｙａｍａｄａ  Ｓ．Ｍ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｆ．，Ｂｒｏｗｎ  Ｒ．，Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍ．Ｓ．，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｒ．Ｓ．，Ｇｌｉａ，（１９９９），ｖｏｌ．７６，ｐｐ．２８−６６；Ａｕｇｕｓｔｅ  Ｐ．，Ｇｕｒｓｅｌ  Ｄ．Ｂ．，Ｌｅｍｉｅｒｅ  Ｓ．，Ｒｅｉｍｅｒｓ  Ｄ．，Ｃｕｅｖａｓ  Ｐ．，Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２００１），ｖｏｌ．２６，ｐｐ．６１−１７１７）（Ｌｏｉｌｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０１２２】
活発な血管新生は、肝臓癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）に関しても記載されている。ｉｎ  ｖｉｖｏのＨＣＣの腫瘍進行は、酸素および栄養の実質的供給を必要とする。肝臓癌は、動脈血管形成において激烈な機能障害が観察されるので、しかもこのことが浸潤能および転移能の獲得につながるので、通常血管新生腫瘍である（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。ＦＧＦは、ＨＣＣにおいて腫瘍性血管新生の発症に活発に関与し、高い頻度で炎症過程に関連している。ＦＧＦはまた、肝臓の慢性肝炎および肝硬変の場合過剰発現され（Ｕｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、血清中のＦＧＦのレベルは、ＨＣＣの臨床病理学的な進行と相関している。さらに、ＦＧＦ−Ｒ４およびＦＧＦ−Ｒ１の受容体は、ＨＣＣの腫瘍発生に活発に関与することが記載されている（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）（Ｎｉｃｈｏｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。従って、本発明の拮抗薬は、肝細胞癌または肝臓癌に最適な治療であり得る。
【０１２３】
ＮＳＣＬＣタイプの肺癌（非小細胞肺癌）において、最近の研究は、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−９、ＦＧＦ−Ｒ１およびＦＧＦ−Ｒ２が、ＮＳＣＬＣ癌株において、特に、ゲフィチニブなどの抗ＥＧＦＲ治療に耐性である株において規則的に同時発現することを示している。これらの発現は、自己分泌細胞性シグナル伝達による増殖のための能力ならびに、ＮＳＣＬＣタイプおよび主にゲフィチニブを用いた治療に対して非感受性であるタイプの腫瘍の固着から独立した成長のための能力と関係がある（Ｍａｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。さらに、ｂ−ＦＧＦは、抗アポトーシスタンパク質であるＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｘ、ＸＩＡＰまたはＢＩＲＣ３の過剰発現を誘導することにより、化学療法治療の際のＮＳＣＬＣ細胞の生存において、重要な役割を果たすことを示唆している（ＰＡｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２、２００３および２００６）。従って、本発明のＦＧＦ受容体拮抗薬などのＦＧＦ受容体拮抗薬は、ＮＳＣＬＣタイプの肺癌にとって、単独またはＥＧＦ受容体阻害剤もしくは化学療法との組み合わせで最適な療法であり得る。
【０１２４】
胃癌の約１０％において、ＦＧＦ−Ｒ２の遺伝子増幅が観察される。この増幅は、びまん性の癌に関する生命予後不良に関連する。腫瘍細胞の増殖は、リガンドとは独立している、またはＦＧＦ−７による傍分泌活性化に依存していることがあり得る（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。従って、本発明の拮抗薬は胃癌にとって最適な治療であり得る。
【０１２５】
より最近、白血病およびリンパ腫における血管新生促進剤の潜在的な役割が、実証されている。詳細には、概して、これらの病理において細胞性クローンが、免疫系により自然に破壊され得るか、またはこれらの生存およびその後のこれらの増殖に有利に働く血管新生表現型に形質転換し得るかのいずれかであることが報告されている。表現型のこの変化は、血管新生因子の過剰発現により、特にマクロファージおよび／または細胞外マトリックスからのこれらの因子の動員により誘導される（Ｔｈｏｍａｓ  Ｄ．Ａ．，Ｇｉｌｅｓ  Ｆ．Ｊ．，Ｃｏｒｔｅｓ  Ｊ．，Ａｌｂｉｔａｒ  Ｍ．，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  Ｈ．Ｍ．，Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，（２００１），ｖｏｌ．２０７，ｐｐ．１０６−１９０）。血管新生因子のうち、ｂ−ＦＧＦは、多数のリンパ芽球性および造血性の腫瘍細胞系において検出されている。ＦＧＦ受容体もまた、大部分のこれらの系に存在し、これらの細胞の増殖を誘導するａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの、自己分泌細胞性作用の可能性を示唆している。さらに、傍分泌作用による骨髄の血管新生が、これらの病理の幾つかの進行と相関していたことが報告されている。
【０１２６】
より詳細には、ｂ−ＦＧＦが、これらの細胞の生存の増加につながり、従って、これらの癌化に実質的に関与する、抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃｌ２）の発現の増加を誘導することが、ＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）細胞において示されている。さらに、これらの細胞において測定されたｂ−ＦＧＦのレベルは、疾患の臨床的前進およびこの病理に適用される化学療法（フルダラビン）に対する耐性の程度と、高度に相関している。従って、本発明の化合物などのＦＧＦ受容体拮抗薬活性を有する化合物は、単独またはフルダラビンもしくはこの病理において活性である他の製品との組み合わせで、最適な療法であり得る（Ｔｈｏｍａｓ  Ｄ．Ａ．，Ｇｉｌｅｓ  Ｆ．Ｊ．，Ｃｏｒｔｅｓ  Ｊ．，Ａｌｂｉｔａｒ  Ｍ．，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  Ｈ．Ｍ．，Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．，（２００１），ｖｏｌ．２０７，ｐｐ．１０６−１９０；Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ  Ｊ．Ｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，（２００１），ｖｏｌ．６，ｐｐ．４−７）。
【０１２７】
さらに、ＦＧＦおよびＦＧＦ−Ｒが、腫瘍細胞および／または内皮細胞の、化学療法もしくは放射線療法の治療に対する、または抗ＶＥＧＦ療法に対する耐性において、活発に関与していることが、多数の最近の研究において示されている。これらの耐性は、さまざまな細胞機序、例えば、ドキソルビシンに対する乳癌の耐性の場合、ＦＧＦ−Ｒ４によるタンパク質Ｂｃｌ−ｘｌの正の制御による（Ｒｏｉｄｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、または膀胱腫瘍のシスプラチンに対する耐性の場合、ＦＧＦ−２の産生（Ｍｉｙａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）によるアポトーシスに対する保護、急性骨髄性白血病細胞のシタラビンに対する耐性の場合、ＦＧＦ２／ＦＧＦ−Ｒ１対によるＰｉ３Ｋ／ＡＫＴ経路の活性化による（Ｋａｒａｊａｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）、抗エストロゲン治療に対する特定の乳房腫瘍に関しては、ＦＧＦ−１によるＲＡＳ／ＭＡＰ−Ｋ、ＰＩ３−ＫおよびｍＴＯＲ経路の刺激による（Ｍａｎｕｖａｋｈｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）アポトーシスに対する保護を伴う。ＦＧＦ／ＦＧＦ−Ｒ対は、膵臓癌（Ｃａｓａｎｏｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）もしくはグリア芽腫（Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）との関連では、抗ＶＥＧＦ治療に対する耐性または放射線療法耐性現象（Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｍｏｙａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）にも関与している。従って、本発明の化合物は、耐性現象の出現を制限する既存の療法と組み合わせることができる。
【０１２８】
さらに、悪性の顕著な特徴の１つである腫瘍のイノベーション（ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）は、循環して、原発性腫瘍から遠く離れた転移中心を形成するための、腫瘍の血管内皮への浸透を可能にする、初期の新生物の中心から周囲の宿主組織への腫瘍細胞の移行からなる。増えつつある最近の記事は、腫瘍周囲の組織構造における変化が、上皮−間葉移行（ＥＭＴ）の原因であることを示唆している。ＥＭＴは、細胞間接着の破壊および細胞運動性の増加によって、上皮細胞がこれらの表現型を調整し、間葉細胞の特性を獲得し、従って、浸潤および癌腫への転移表現型をもたらすことにより、腫瘍進行において極めて重要な役割を果たす細胞過程である。ＦＧＦなどの成長因子は、細胞の遊走および浸潤に対するこれらの刺激活性によってこの細胞過程に関与するが、さらに、ＦＧＦ受容体に関しては、カドヘリンと相互作用するこれらの能力によってこの細胞過程に関与し、従って腫瘍細胞の遊走を容易にする（Ｃｏｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。本明細書に記載のＦＧＦ−Ｒ拮抗薬を使用して、大量の癌のこれらの転移相を防ぐことができる。
【０１２９】
骨髄の血管新生過程と、ＣＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）における「骨髄外疾患」との間には相関がある。さまざまな研究により、血管新生の阻害は、特にＦＧＦ受容体拮抗薬活性を有する化合物によるものが、この病理において最適であり得ることが実証されている。
【０１３０】
血管平滑筋細胞の増殖および遊走は、動脈の内膜肥厚に寄与し、従って、アテローム性動脈硬化ならびに血管形成術および動脈内膜切除術後の再狭窄において優勢な役割を果たす。
【０１３１】
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究により、「バルーン障害」による頸動脈の損傷後、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの局所産生が示される。この同じモデルにおいて、抗ＦＧＦ２中和抗体は、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、従って、内膜肥厚が減少される。
【０１３２】
サポリンなどの分子に連結されたＦＧＦ２キメラタンパク質は、血管平滑筋細胞の増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害し、内膜肥厚をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｃ．Ｅ．，Ｓｉｅｇａｌｌ  Ｃ．Ｂ．，Ｂｉｒｏ  Ｓ，Ｆｕ  Ｙ．Ｍ．，ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ  Ｄ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９９１），ｖｏｌ．８７，ｐｐ．８４−７７８；Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９９７），ｐｐ．９６−４０８３）。
【０１３３】
従って、本発明の化合物などのＦＧＦ受容体拮抗薬は、単独またはこれらの病理に関与する他の成長因子、例えばＰＤＧＦの拮抗薬化合物との組み合わせのいずれかで、血管平滑筋細胞の増殖と関係がある病理、例えばアテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄または血管内プロテーゼ（ステント）挿入後または大動脈冠動脈バイパス術の間の再狭窄の治療に最適な療法である。
【０１３４】
心臓肥大は、圧力または体積に関する過負荷により誘導される、心室壁におけるストレスに応答して起こる。この過負荷は、多数の生理病理学的状態、例えば高血圧、ＡＣ（大動脈狭窄）、心筋梗塞およびさまざまな血管障害の結果であり得る。この病理の結果は、形態的、分子的および機能的変化、例えば、心筋細胞の肥大、マトリックスタンパク質の蓄積および胎児遺伝子の再発現である。ｂ−ＦＧＦはこの病理に関与する。詳細には、ｂ−ＦＧＦを新生仔ラットの心筋細胞培養液に加えることにより、収縮タンパク質に対応する遺伝子のプロファイルが改変され、胎児型の遺伝子プロファイルにつながる。補完的には、生体ラット筋細胞は、ｂ−ＦＧＦの作用の下で肥大応答を示し、この応答は、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体によりブロックされる。ｂ−ＦＧＦ「ノックアウト」トランスジェニックマウスにｉｎ  ｖｉｖｏで実施した実験は、ｂ−ＦＧＦが、この病理において心筋細胞の肥大の主な刺激因子であることを示している（Ｓｃｈｕｌｔｚ  ＪｅＪ，Ｗｉｔｔ  Ｓ．Ａ．，Ｎｉｅｍａｎ  Ｍ．Ｌ．，Ｒｅｉｓｅｒ  Ｐ．Ｊ．，Ｅｎｇｌｅ  Ｓ．Ｊ．，Ｚｈｏｕ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９９９），ｖｏｌ．１９，ｐｐ．１０４−７０９）。従って、本発明の化合物などのＦＧＦ受容体拮抗薬活性を有する化合物は、心不全および心臓組織の変性に関係する任意の他の病理の治療に最適な療法である。この治療は、単独または一般的治療（ベータ−ブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン拮抗薬、抗不整脈薬、抗カルシウム薬、抗血栓薬など）との組み合わせで実施することができる。
【０１３５】
糖尿病関連血管障害は、血管反応性および血流の機能障害、過透過性亢進、増殖応答の悪化ならびにマトリックスタンパク質堆積の増加を特徴とする。より詳細には、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、糖尿病性網膜症を有する患者の網膜前膜、下部キャピラリーの膜および増殖性網膜症を患う患者の硝子体液に存在する。ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦの両方に結合可能な可溶性ＦＧＦ受容体は、糖尿病関連血管障害において生じる（Ｔｉｌｔｏｎ  Ｒ．Ｇ．，Ｄｉｘｏｎ  Ｒ．Ａ．Ｆ．，Ｂｒｏｃｋ  Ｔ．Ａ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，（１９９７），ｖｏｌ．８４，ｐｐ．６−１６７１）。従って、式Ｉの化合物などのＦＧＦ受容体拮抗薬活性を有する化合物は、単独またはこれらの病理に関与する他の成長因子、例えばＶＥＧＦの拮抗薬である化合物、例えば上述の抗ＶＥＧＦ療法との組み合わせのいずれかで、最適な療法である。
【０１３６】
線維症は、組織病変後の瘢痕組織の異常な形成であり、罹患器官の慢性および進行性機能障害につながり、これが罹患器官の重篤な機能不全をもたらし得る。これはどの組織にも起こり得るが、主に化学的または生物学的攻撃に曝露される器官、例えば、肺、皮膚、腎臓、消化管、肝臓などにおいて高頻度で見られる。ＦＧＦはこの細胞過程に関与し、線維芽細胞による細胞外マトリックスの産生および蓄積ならびにこれらの増殖および腎臓または肺などの多数の器官への侵入を促進する（Ｋｈａｌｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）（Ｓｔｒｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。本発明の分子などのこれらのＦＧＦの活性の拮抗薬は、単独または線維症の治療との組み合わせで使用することができる。
【０１３７】
関節リウマチ（ＲＡ）は、病因論が未知の慢性疾患である。関節リウマチは多数の器官に影響を与えるが、ＲＡの最も重症な形態は、関節の段階的な滑膜の炎症であり、これらの変性につながる。血管新生は、この病理の進行に実質的な影響を与えると思われる。従って、ａ−ＦＧＦおよびｂ−ＦＧＦは、ＲＡを患う患者の滑膜組織および関節液に検出されており、この成長因子が、この病理の発症および／または進行に介入することを示している。ラットのＡＩＡ（関節炎のアジュバント誘導性モデル）のモデルにおいて、ｂ−ＦＧＦの過剰発現が疾患の重症度を上昇させ、一方、抗ｂ−ＦＧＦ中和抗体が、ＲＡの進行をブロックすることが示されている（Ｍａｌｅｍｕｄ、２００７）（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ａ，Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ  Ｙ，Ｏｋａｎｏ  Ｓ，Ｎａｋａｇａｗａ  Ｋ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｙ，Ｉｒｉｓａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００２），ｖｏｌ．５７，ｐｐ．１６８−４５０；Ｍａｎａｂｅ  Ｎ，Ｏｄａ  Ｈ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｋ，Ｋｕｇａ  Ｙ，Ｕｃｈｉｄａ  Ｓ，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ｈ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，（１９９９），ｖｏｌ．２０，ｐｐ．３８−７１４）。従って、本発明に従った化合物は、この病理に最適な療法である。
【０１３８】
最近の科学記事は、神経障害性疼痛におけるｂ−ＦＧＦの関与を実証している。詳細には、脊髄の病変後星状膠細胞においてアストログリアのｂ−ＦＧＦの産生の増加が観察される（Ｍａｄｉａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。このｂ−ＦＧＦは、神経障害性接触痛または異痛に寄与する。抗ＦＧＦ２中和抗体を使用する治療は、この機械的異痛を減少させる（Ｍａｄｉａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。本発明の拮抗薬は、これらの受容体に対するＦＧＦ−２の作用を阻害することによる、痛みに対する最適な治療である。
【０１３９】
血管新生促進活性を有する成長因子、例えばＦＧＦ−１および−２のレベルは、変形性関節症を患う患者の滑液において非常に増加したことも記載されている。このタイプの病理において、新血管の形成および結果として、非血管化構造、例えば関節軟骨または椎間円板の血管形成化を誘導する、血管新生促進因子と抗血管新生因子との間のバランスにおいて、実質的改変が記録される。従って、血管新生は、骨形成（骨棘）において鍵となる因子を表し、従って、疾患の進行に寄与する。補完的に、新血管の神経支配は、この病理に関係する慢性疼痛にも寄与し得る（Ｗａｌｓｈ  Ｄ．Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４  Ｓｅｐ；１６（５）：６０９−１５）。従って、本発明に従った化合物は、この病理に最適な療法である。
【０１４０】
ＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、腸の慢性炎症性疾患の２つの形態：ＵＣ（潰瘍性大腸炎）およびクローン病（ＣＤ）を含む。ＩＢＤは、局所微小血管の確立を誘導する、炎症性サイトカインの不適切な産生が反映される免疫機能不全を特徴とする。炎症性起源のこの血管新生がもたらす結果は、血管収縮誘導性の腸虚血である。ｂ−ＦＧＦの実質的循環および局所レベルが、これらの病理を患う患者の場合、測定されている（Ｋａｎａｚａｗａ  Ｓ，Ｔｓｕｎｏｄａ  Ｔ，Ｏｎｕｍａ  Ｅ，Ｍａｊｉｍａ  Ｔ，Ｋａｇｉｙａｍａ  Ｍ，Ｋｋｕｃｈｉ  Ｋ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２００１），ｖｏｌ．２８，ｐｐ．９６−８２２；Ｔｈｏｒｎ  Ｍ，Ｒａａｂ  Ｙ，Ｌａｒｓｓｏｎ  Ａ，Ｇｅｒｄｉｎ  Ｂ，Ｈａｌｌｇｒｅｎ  Ｒ．，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０００），ｖｏｌ．１２，ｐｐ．３５−４０８）。炎症性血管新生のモデルにおいて、実質的抗血管新生活性を有する本発明の化合物は、これらの病理において最適な療法である。
【０１４１】
実質的炎症性成分を有し、ＦＧＦおよびＦＧＦ−Ｒの強力な関与が記載されている別の疾患は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）である。ＢＰＨは、腺組織の肥大およびこの閉塞点までの尿道周辺の基質の肥大を特徴とする、加齢性疾患である。細胞レベルにおいて、この病理は、基底細胞肥大化、間質質量の増加、マトリックスの体積の増幅または組織の弾力性の減少を伴う（Ｕｎｔｅｒｇａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。ＦＧＦは、前立腺の間質細胞および上皮細胞の増殖を刺激することによって、この疾患の発症に関与し、特にＦＧＦ−７またはＫＧＦだけでなく、ＦＧＦ−２またはＦＧＦ−１７もまた関与する（Ｗａｎｇ  ２００８，Ｂｏｇｅｔ  ２００１，Ｇｉｒｉ  ２００１）。さらに、ＦＧＦは、ＴＧＦ−βとの組み合わせで、上皮細胞／間質細胞相互作用を改変することによって、分化転換ステップを促進する（Ｕｎｔｅｒｇａｓｓｅｒ  ２００５）。最終的には、ＦＧＦ−Ｒ１などの特定の受容体が、ＢＰＨにおいて過剰発現され、病理の誘導を促進し、ＦＧＦ−２の傍分泌作用を増強する（Ｂｏｇｅｔ  ２００１）。従って、これらのＦＧＦの作用の拮抗薬は、良性前立腺肥大の最適な治療である。
【０１４２】
乾癬は、表皮ケラチノサイトの過剰増殖により引き起こされる慢性の皮膚疾患であり、透明細胞棘細胞腫（ＣＣＡ）は、異常なケラチノサイト増殖をも伴う良性表皮新生物である。これらの２種の皮膚疾患は、根底にある原因：表皮の肥厚、リンパ球および好中球の炎症性の浸透、乳頭キャピラリーの拡大およびねじれが異なるにもかかわらず、同様の組織学的特徴を有する。両方の症例において、ＫＧＦまたはＦＧＦ−７は、この病理の発症に優勢な役割を果たす（Ｋｏｖａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）（Ｆｉｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。本発明の拮抗薬の使用は、このような皮膚疾患の発症の鈍化を可能にし得る。
【０１４３】
ＦＧＦ−Ｒ１、−Ｒ２および−Ｒ３は、軟骨形成（ｃｈｒｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）および骨形成の過程に関与している。常に活性化されたＦＧＦ−Ｒの発現につながる変異は、骨格の先天性異常を反映する多数のヒト遺伝疾患、例えば、ファイファー症候群、クロウゾン症候群、アペール症候群、ジャクソン−ワイス症候群およびベアー・スティーブンソン脳回転状頭皮（Ｂｅａｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ｃｕｔｉｓ  ｇｙｒａｔａ）症候群と関連している。より詳細には、ＦＧＦ−Ｒ３受容体に影響を与えるこれらの変異の幾つかは、特に軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性異形成症）につながり、ＡＣＨは、小人症の最も一般的な形態である。生化学的観点から、これらの受容体の持続的活性化は、リガンド不在下で、受容体の二量体化によって起こる（Ｃｈｅｎ  Ｌ．，Ａｄａｒ  Ｒ．，Ｙａｎｇ  Ｘ．Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ  Ｅ．Ｏ．，ＬＩ  Ｃ．，Ｈａｕｓｃｈｋａ  Ｐ．Ｖ．，Ｙａｇｏｎ  Ａ．ａｎｄ  Ｄｅｎｇ  Ｃ．Ｘ．，（１９９９），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１０４，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１５１７−１５２５）。従って、ＦＧＦまたはＦＧＦ受容体に対する拮抗薬活性を有し、ＦＧＦ−Ｒ依存性細胞内シグナル伝達を阻害する、本発明の化合物は、これらの病理の最適な療法である。
【０１４４】
さらに、脂肪組織は、成体において発達または退行することが可能なまれな組織の１つであることが知られている。この組織は、高度に血管形成化されており、微小血管の非常に密なネットワークが、各脂肪細胞を取り囲んでいる。これらの観察は、成体における脂肪組織の発達に対する抗血管新生剤の作用試験につながった。従って、ｏｂ／ｏｂマウスの薬理学的モデルにおいて、血管新生の阻害が、マウスの有意な体重減少を反映していると思われる（Ｒｕｐｎｉｃｋ  Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，（２００２），ＰＮＡＳ，ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．１６，ｐｐ．１０７３０−１０７３５）。さらに、ＦＧＦは、ヒトにおいて、脂肪生成の鍵となる制御因子であると思われる（Ｈｕｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。従って、強力な抗血管新生活性を有するＦＧＦ受容体拮抗薬化合物は、肥満関連の病理に最適な治療であり得る。
【０１４５】
これらの毒性の低さ、ならびにこれらの薬理学的および生物学的特性のおかげで、本発明の化合物は、かなりの程度の血管新生を有する任意の癌腫、例えば、肺、乳房、前立腺、食道、膵臓、肝臓、腸もしくは腎臓の癌腫または転移を誘導する任意の癌腫、例えば腸、乳房、肝臓および胃の癌腫、メラノーマまたはａ−ＦＧＦもしくはｂ−ＦＧＦに対して自己分泌様式において感受性である任意の癌腫の治療および予防において、または神経膠腫、リンパ腫および白血病などの病理または最終的に、任意の療法耐性現象において、これらの使用が見出される。これらの化合物は、単独または化学療法、放射線療法または任意の適切な治療との組み合わせのいずれかで、最適な治療である。本発明に従った化合物はさらに、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄の治療および予防において、血管内プロテーゼの挿入および／または大動脈冠動脈バイパス術または他の血管移植の後に起こる合併症に関連する疾患ならびに心臓肥大または糖尿病の血管合併症、例えば、糖尿病性網膜症の治療においてもまた、これらの使用が見出される。本発明に従った化合物は、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、ＩＢＤまたは良性前立腺肥大の治療および予防においても、さらにこれらの使用が見出される。最終的に、本発明に従った化合物は、軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性異形成症）の治療および予防ならびに肥満の治療にも使用され得る。
【０１４６】
本発明に従った生成物はさらに、黄斑変性、特に加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の治療および予防において、これらの使用が見出される。成体において、視力の喪失の主な特徴は、継続的な新生血管形成と出血であり、これは眼の主な機能障害の原因となり、早期失明により反映される。最近、眼の新生血管形成現象に関連する機序の研究により、この病理における血管新生促進因子の関与が明らかにされた。レーザー誘導性の脈絡膜新血管新生のモデルを使用することにより、本発明に従った生成物が、脈絡膜の新生血管形成の調節もまた可能であることを確認することができる。
【０１４７】
さらに、本発明の生成物は、特に抗癌化学療法により引き起こされる血小板減少の治療または予防に使用され得る。詳細には、本発明の生成物が、化学療法の間の循環血小板のレベルを改善可能であることが実証されている。
【０１４８】
最終的に、本発明に従った生成物は、皮膚疾患、例えば乾癬または透明細胞棘細胞腫の治療および予防において、肝臓、腎臓または肺の線維症の進行との戦いにおいて、ならびに神経障害性疼痛の治療においても、使用が見出される。
【０１４９】
この別の態様に従って、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこれらの酸付加塩または塩基付加塩を含む医薬品である。
【０１５０】
これらの医薬品は、かなりの程度の血管新生を有する任意の癌腫、例えば、肺、乳房、前立腺、食道、膵臓、肝臓、腸もしくは腎臓の癌腫または転移を誘導する任意の癌腫、例えば腸、乳房、肝臓および胃の癌腫、メラノーマまたはａ−ＦＧＦもしくはｂ−ＦＧＦに対して自己分泌様式において感受性である任意の癌腫の治療および予防において、または神経膠腫、リンパ腫および白血病などの病理においてまたは最終的に、任意の療法耐性現象において、これらの使用が見出される。これらの医薬品はさらに、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄の治療および予防において、血管内プロテーゼの挿入および／または大動脈冠動脈バイパス術または他の血管移植の後に起こる合併症に関連する疾患ならびに心臓肥大または糖尿病の血管合併症、例えば、糖尿病性網膜症の治療においてもまた、これらの使用が見出される。本発明の医薬品は、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、ＩＢＤまたは良性前立腺肥大の治療および予防においても、さらにこれらの使用が見出される。本発明の医薬品は、軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性異形成症）の治療および予防ならびに肥満の治療にも使用され得る。
【０１５１】
本発明に従った医薬品は、黄斑変性、特に加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の治療および予防においても、これらの使用を見出される。本発明の医薬品は、脈絡膜の新生血管形成の調節もまた可能である。
【０１５２】
さらに、本発明に従った医薬品は、特に抗癌化学療法による血小板減少の治療および予防にも使用され得る。
【０１５３】
本発明の対象はまた、ＦＧＦの調節が必要な疾患の治療および予防に使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１５４】
発明の対象はまた、癌、特に、かなりの程度の血管新生を有する癌腫、例えば、肺、乳房、前立腺、膵臓、腸、腎臓および食道の癌腫、転移を誘発する癌、例えば大腸癌、肝臓癌および胃癌、メラノーマ、神経膠腫、リンパ腫および白血病の治療および予防に使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１５５】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、単独または抗血管新生活性を有する１以上の化合物、もしくは１以上の細胞障害性化合物（化学療法）との組み合わせで、または放射線療法との組み合わせで投与され得る。従って、本発明の対象はまた、１以上の抗癌有効成分および／または放射線療法と組み合わせた、上記の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【０１５６】
本発明の対象はまた、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、血管形成術後の再狭窄の治療および予防、血管内プロテーゼの挿入および／または大動脈冠動脈バイパス術または他の血管移植の後に起こる合併症に関連する疾患ならびに心臓肥大の治療または糖尿病の血管合併症、例えば、糖尿病性網膜症の治療における、上記の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【０１５７】
本発明の対象はまた、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチまたはＩＢＤの治療または予防における、上記の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【０１５８】
本発明の対象はまた、変形性関節症、軟骨形成不全（ＡＣＨ）、軟骨低形成症（ＨＣＨ）およびＴＤ（致死性異形成症）の治療または予防における、上記の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【０１５９】
本発明の対象はまた、肥満の治療または予防における、上記の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【０１６０】
本発明の対象はまた、黄斑変性、例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の治療または予防における、上記の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【０１６１】
この別の態様に従って、本発明は、有効成分として本発明に従った式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の少なくとも１種の本発明に従った化合物または医薬として許容される塩、およびさらに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含有する。前記賦形剤は、所望の剤形および投与様式に従って、当業者に公知の普通の賦形剤から選択される。
【０１６２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部的、局所的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸の投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこれらの塩は、標準的医薬賦形剤との混合物として、ヒトおよび動物に前述の障害または疾患の治療のために単位投与形態で投与可能である。
【０１６３】
適切な単位投与形態は、経口経路形態、例えば錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、バッカル錠、気管内、眼球内および鼻腔内投与形態、吸入形態、局所的、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態およびインプラントを含む。局所投与に関して、本発明に従った化合物は、クリーム、ゲル、ポマードまたはローションで使用可能である。
【０１６４】
本発明に従った医薬組成物は、好ましくは経口投与される。
【０１６５】
例としては、錠剤形態の本発明に従った化合物の単位投与形態は、下記の成分を含んでよい：
本発明に従った化合物                            ５０．０ｍｇ
マンニトール                                  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム
（Ｃｒｏｓｃａｒａｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）  ６．０ｍｇ
コーンスターチ                                  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ３．０ｍｇ
【０１６６】
本発明はまた、医薬品としての上記の医薬組成物に関する。
【０１６７】
経口投与のための本発明に従った組成物は、推奨用量の０．０１から７００ｍｇを含有する。より高い投薬量またはより低い投薬量が適切である特殊な場合も存在し得、このような投薬量は本発明の範囲外ではない。普通の実践に従って、各患者にとって適切な投薬量は、投与様式、患者の年齢、体重および応答に従って、ならびに疾患の進行程度に従って、医師により決定される。
【０１６８】
別の態様に従って、本発明はまた、上記の病理の治療方法に関し、この方法は、有効量の本発明に従った化合物または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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