(57)【要約】  本発明は、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物、このような組成物を製造するための方法、およびレトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療および／または予防のためのこのような組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体、プロドラッグ、複合体、ならびに所望により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項２】
単位投与形態の、請求項１に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項３】
一日一回または二回投与用の、請求項１または２に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項４】
ネビラピンが長期放出組成物の形態で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項５】
ネビラピンが少なくとも１種類の親水性および／または疎水性ポリマーおよび／または水膨潤性ポリマーを用いて処方されてなる、請求項４に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項６】
ネビラピンが１種類以上の親水性および／または疎水性および／または水膨潤性ポリマーでコーティングされるか、前記ポリマーとブレンドされるか、または前記ポリマーと複合体を形成している、請求項５に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項７】
親水性ポリマー、疎水性ポリマー、水膨潤性ポリマーまたはそれらの混合物が組成物の約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項６に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項８】
固体投与形の形態の、先行する請求項のいずれか一項に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項９】
単層または多層錠の形態の、請求項８に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項１０】
二層または三層錠の形態の、請求項９に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）第一層を形成する、ラミブジンおよびフェスティナビルおよび１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤；ならびに
（ｉｉ）第二層を形成する、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に長期放出組成物中にあるネビラピン；
を含んでなり、第一層と第二層がブレンドされ、単層として圧縮されて単一の単位投与形態を提供する、請求項９に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項１２】
（ｉ）第一層を形成する、ラミブジンおよびフェスティナビルおよび１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤；ならびに
（ｉｉ）第二層を形成する、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に長期放出組成物中にあるネビラピン；
を含んでなり、第一層と第二層がブレンドされ、圧縮されて二層単位投与形態を提供する、請求項９および１０に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項１３】
（ｉ）第一層を形成する、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるラミブジン；および
（ｉｉ）第二層を形成する、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるフェスティナビル；および
（ｉｉｉ）第三層を形成する、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に長期放出組成物中にあるネビラピン
を含んでなり、第一層と第二層と第三層がブレンドされ、圧縮されて三層単位投与形が提供される、請求項９および１０に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項１４】
前記有効医薬成分のうちの１種類以上がナノサイズ形態で存在し、好ましくは、前記有効医薬成分のうちの１種類以上が２０００ｎｍ未満のＤ５０数平均粒径を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項１５】
ラミブジン、フェスティナビルおよび／またはネビラピンと、所望により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを混合する工程を含んでなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の抗レトロウイルス医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンをキット形態で含んでなる、抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項１７】
ラミブジンおよびネビラピンまたは長期放出ネビラピンの個別の単位投与形態ならびにフェスティナビルの個別の単位投与形態を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ラミブジンおよびフェスティナビルの個別の単位投与形態、ならびにネビラピンまたは長期放出ネビラピンの個別の単位投与形態を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ネビラピンまたは長期放出ネビラピンの個別の単位投与形態、ならびにフェスティナビルおよびラミブジンの個別の単位投与形態を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ネビラピンまたは長期放出ネビラピンの個別の単位投与形態、ラミブジンの個別の単位投与形態、ならびにフェスティナビルの個別の単位投与形を含んでなる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
カプセル剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびミクロスフェア、多粒子などを充填）、ゼラチン軟カプセル剤、サシェ剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびミクロスフェア、多粒子を充填）の形態または散布剤形態の、請求項８に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項２２】
液体投与形態の、請求項１に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項２３】
液体分散物、懸濁液、溶液、エマルション、スプレー、シロップ、スポットオン処方物、注射製剤、ゲル、エアゾール、軟膏、クリーム、放出制御製剤、凍結乾燥処方物、遅延放出処方物、長期放出処方物、パルス放出処方物、または二段階放出処方物の形態である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
同時、個別または逐次投与のための組合せ製剤として、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項２５】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患の治療または予防において使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防に使用するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防のための方法であって、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２８】
レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防のための薬剤の製造における、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンの使用。
【請求項２９】
実施例に関連して本明細書に実質的に記載される、抗レトロウイルス医薬組成物。
【請求項３０】
実施例に関連して本明細書に実質的に記載される、抗レトロウイルス医薬組成物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗レトロウイルス剤の組合せを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物、その製造方法、およびレトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防のための前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人口が世界で２番目に多い国であるインドは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の数もまた３番目に多い。ＮＡＣＯ（国家ＡＩＤＳ管理機構）による２００８〜０９年のＨＩＶ予察によれば、インドには推定２２７万人のＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者が存在する。当国のＨＩＶ有病率は０．２９％である。
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、体の免疫系を徐々に崩壊させるとともに、中枢神経系および末梢神経系の進行的悪化を引き起こす。１９８０年代の初めに最初に認識されてから、ＡＩＤＳは急速に広がり、今や、比較的限られた集団層で大流行するに至っている。集中的な研究により病原体ヒトＴリンパ球指向性レトロウイルス１１１（ＨＴＬＶ−１１１）の発見に至り、現在ではより一般的にヒト免疫不全ウイルスまたはＨＩＶと呼ばれている。
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、インドのみならず地球規模でも大きな医療問題を創出している後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原体である。
【０００５】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られるクラスのウイルスの一員である。レトロウイルスゲノムはＲＮＡから構成され、逆転写によりＤＮＡに変換される。このレトロウイルスＤＮＡはその後、宿主細胞の染色体に安定に組み込まれ、宿主細胞の複製プロセスを利用して新たなレトロウイルス粒子を生産し、他の細胞への感染を進める。ＨＩＶは、身体の免疫系において重要な役割を果たすヒトＴ−４リンパ球細胞に特定の親和性を有することが明らかである。これらの白血球細胞のＨＩＶ感染は、この白血球集団を枯渇させる。やがて免疫系は様々な日和見疾患に対して機能せず、無効となる。
【０００６】
ＨＩＶ感染を処置するための現行の戦略は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）である。ＨＡＡＲＴは通常、併用される、ウイルス複製サイクルの異なる段階を標的とする２種類以上の逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤（ＲＴＩ）とプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の組合せからなる。
【０００７】
ＨＩＶの処置のために現在利用可能な抗レトロウイルス薬としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）または承認単一丸剤合剤：ジドブジンまたはＡＺＴ（レトロビル（商標））、ジダノシンまたはＤＤＩ（Ｖｉｄｅｘ（商標））、スタブジンまたはＤ４Ｔ（Ｚｅｎｉｔｈ（商標））、ラミブジンまたは３ＴＣ（Ｅｐｉｖｉｒ（商標））、ザルシタビンまたはＤＤＣ（Ｈｉｖｉｄ（商標））、コハク酸アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（商標））、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（商標）（３ＴＣおよびＡＺＴを含有）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（商標）（アバカビル、３ＴＣおよびＡＺＴを含有）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）：ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標））、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（商標））およびエファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（商標））、ペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または承認処方物：サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標））、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（商標））、Ｋａｌｅｔｒａ（商標）（ロピナビルおよびリトナビル含有）、１つの融合阻害剤エンフビルチド（Ｔ−２０、Ｆｕｚｅｏｎ（商標））、ツルバダ（商標）（テノホビルおよびエムトリシタビンを含有）およびアトリプラ（商標）（テノホビル、エムトリシタビンおよびエファビレンツの固定用量合剤を含有）が挙げられる。
【０００８】
ＨＡＡＲＴ療法の目標は、ウイルス抑制を最大限とし、免疫系へのダメージを制限し、回復させ、日和見感染症の軽減をもたらすことである。奏功の持続性は、ウイルス、薬剤および患者関連の因子などの様々な因子によって決まる。しかしながら、薬剤耐性ＨＩＶ−１変異株の出現により治療が成功しない場合が多い。
【０００９】
ウイルス因子としては、耐性の発生に対する遺伝的障壁、潜伏中および進行中の複製を残す能力が含まれる。薬剤関連因子としては、レジメンの効力、忍容性および便宜性、ならびにこれらの薬剤により達成される濃度の関数としての耐性に対する薬理学的障壁が含まれる。しかしながら、最も重要な患者関連因子は服薬遵守であるが、療法の成功を確保するためには、毒性、生活の質、および心理社会的問題などの他の因子にも取り組む必要がある。
【００１０】
ＨＡＡＲＴの成功には服薬遵守が極めて重要である。多くの研究がウイルスの最大および持続的抑制の確保には高レベルの服薬遵守が必要とされることを報告している(Paterson DL. et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection Annals of Internal Medicine, 2000; 133:21-30)。
【００１１】
様々な因子が服薬遵守に影響を及ぼし、その１つが、異なる薬剤の組合せを使用することであり、各抗レトロウイルス薬を個別に投与するために投与形が異なることにより服薬遵守が難しく、これは高齢患者の場合には特に重要である、あるいは食事制限、治療費、医療の利用の困難性、および遠隔地での薬剤の入手困難性などの他の因子による場合もある。
【００１２】
ＨＩＶの根絶は現在利用可能なＨＡＡＲＴでは見込みがなく、また、計画的治療中断のエビデンスが思わしくないことから(Jintanat A. et al. Swiss HIV Cohort Study. Failures of 1 week on, 1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS, 2003; 17:F33-F37)、ＨＩＶ療法は高レベルの療法遵守を伴って生涯続ける必要があり、モラルの低さ、社会的不名誉、疾病に寄与する低免疫のような様々な理由のために、ＨＩＶ感染患者にとって大変な重荷となる。さらに、研究により、長い治療期間にわたる処方薬への服薬遵守は一般に十分でないことが示されている。ＨＡＡＲＴを遵守しないとウイルス複製にリバウンドが起こり、薬剤濃度が最適に満たないものとなるとともに薬剤耐性が急速に発生することがある。薬剤耐性の発生は、第二選択レジメンには複雑さとコストが伴い、そのコミュニティに薬剤耐性ウイルスが伝播するために壊滅的になりうる。
【００１３】
よって、このような非遵守がウイルス耐性の発生と治療不良に寄与し得るので、患者の療法遵守を改善するために多剤併用療法を簡単にする上で、固定用量合剤の開発が主要なステップとなる。さらに、多剤併用療法はコストを低減し、固定用量合剤の開発ももたらす。もう１つの利点は、患者は１日２回、丸剤３個よりも、１日２回、丸剤１個の服用を選ぶということである。利便性は服薬遵守を高め、最終的に療法の持続的奏功につながる。
【００１４】
従って、併用療法は、患者が服用すべき一日用量を減らし、投与計画を簡単にし、それにより、患者のコンプライアンスが高まる。併用療法はまた、薬剤の有効性も高める。併用療法の使用は、毒性を軽減しつつ等価な抗ウイルス効果をもたらし得る。さらに、高用量は重大な有害事象の発生をもたらすおそれがあり、低用量は最適に満たない薬剤濃度と薬剤耐性の発生をもたらすおそれがあるので、個々の薬剤の誤った用量（高または低）を与える危険性も小さくなり得る。
【００１５】
ＷＯ２００７／０２６１５６には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を阻害するためのラルニブジン(larnivudine)、スタブジンおよびネビラピンの医薬組成物が開示されている。
【００１６】
ＷＯ９２／２０３４４、ＷＯ９８／１８４７７、およびＷＯ９９／５５３７２には、ラミブジンと他の逆転写酵素阻害剤、特に、ジドブジンの組合せが開示されている。
【００１７】
米国特許第６，４８６，１８３号は、抗ウイルス剤、特に、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の分野に関するものであり、新規な化合物、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、およびそれらを用いたＨＩＶ阻害の方法が開示されている。
【００１８】
ＷＯ２００４／０８７１６９は、ネビラピンおよび少なくとも１つの抗ウイルス有効化合物を含んでなる、ウイルス感染の治療または予防に有用な医薬組成物を提供する発明に関するものであり、この場合の塩基は、チミン、シトシン、アデニン、グアニン、イノシン、ウラシル、５−エチルウラシルおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択され、あるいはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであり、このような抗ウイルス有効化合物の例はアロブジンである。
【００１９】
さらに、患者の受容レベル、患者の服薬遵守および高価値治療の考慮事項の見通しを満たすため、具体的には、このような恐ろしい疾患／症候群と闘うための、薬剤の単一完全パッケージは、概してなお患者の手が届かないままであった。
【００２０】
ゆえに、例えば、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる単一の単位投与形中に好適な抗レトロウイルス医薬組成物を処方する必要性が存在し、患者の投与に好都合であり、それにより、患者の服薬遵守を達成し、望ましい解消を示すと考えられる。
【００２１】
さらに、あらゆる入手可能な抗レトロウイルス処方物および従来技術で示唆されている様々な方法とは異なり、安定で投与に好適である一日一回または二回処方物を提供するために固定用量合剤中にラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを組み込むことには困難があった。
【００２２】
発明の目的
本発明の目的は、所望により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、経口投与に好適な抗レトロウイルス医薬組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、一日一回または二回投与用の、所望により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、抗レトロウイルス医薬組成物を提供することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、製造の容易な新規な抗レトロウイルス医薬組成物を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防において使用するための抗レトロウイルス医薬組成物を提供することである。
【発明の概要】
【００２６】
本発明の一面によれば、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物が提供され、前記組成物は場合により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
【００２７】
本発明の別の面によれば、単一の単位投与形中に、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなり、場合により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、抗レトロウイルス医薬組成物が提供される。
【００２８】
好ましい実施態様では、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、単一の有効医薬成分（ＡＰＩ）としてラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる。
【００２９】
本発明の別の面によれば、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを、所望により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を製造する方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の面によれば、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防のための方法が提供され、その方法は、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を投与することを含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
上述のように、患者の投与に好都合であるだけでなく、このような療法に対する患者の服薬遵守も維持するような、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンの一日一回または二回処方物を含んでなる好適な抗レトロウイルス医薬組成物を開発および処方する必要性がある。
【００３２】
よって、本発明は、好ましくはＨＩＶ感染の治療において使用するための、同時または個別投与用の組合せ製剤としての、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【００３３】
上記から、組合せ製剤の各治療薬は、同じまたは異なる医薬製剤で同時にまたは個別に投与することができると認識される。個別投与の場合、後に投与される治療薬は組合せ製剤の相乗的治療効果を達成する、またはより詳しくは最適化するような時間尺度内で患者に投与されるべきであることも認識されよう。
【００３４】
よって、本発明は、一日一回または二回投与用の、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供し、前記組成物は所望により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
【００３５】
さらに、一日一回または二回投与用の、ラミブジン、フェスティナビルおよび長期放出ネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物も提供される。この実施態様によれば、本組成物は、投与時に即放性ネビラピン組成物よりも長期間にわたってネビラピンを送達するように処方される。
【００３６】
好適には、一日一回または二回投与用の、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物が提供されるが、投与頻度は、病態の重篤度、有効薬の用量ならびに患者関連の因子などの特定の因子によって異なり得る。
【００３７】
「ラミブジン」、「フェスティナビル」、および「ネビラピン」という用語は、「ラミブジン」、「フェスティナビル」、および「ネビラピン」それ自体だけでなく、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な水和物、薬学的に許容可能なエナンチオマー、薬学的に許容可能なエステル、薬学的に許容可能な誘導体、薬学的に許容可能な多型体、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な複合体も含めて広義で使用される。
【００３８】
ネビラピンは、化学的には１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オンとして知られ、ＨＩＶ−Ｉ（ヒト免疫不全ウイルス、１型）による感染を処置するために使用される非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）のカテゴリーに属す。ネビラピンは、逆転写酵素（ＲＴ）に直接結合し、酵素の触媒部位の破壊を引き起こすことによりＲＮＡ依存性およびＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を遮断する。本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用するためのネビラピンの好適な用量範囲は、５０〜４００ｍｇ、例えば、５０、１００、２００または４００ｍｇである。
【００３９】
ラミブジン（３ＴＣとしても知られる）は、化学的には（２Ｒ〜シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノンとして知られる合成類似体である。ラミブジンは、（−）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シストシン、（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シストシンとも呼ばれていた。ラミブジンは、ＨＩＶ、およびＨＢＶなどの他のウイルスに対して立証された抗ウイルス活性を有する。ラミブジンはＨＩＶ複製の既知の阻害剤と併用した場合に予期されない利点を示すことが判明している。本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用するためのラミブジンの好適な用量範囲は、１５０〜３００ｍｇである。
【００４０】
フェスティナビル（４’−Ｅｄ４Ｔ）（２’、３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン；ＯＢＰ−６０１）は、４’−エチニル置換を有するスタブジン（ｄ４Ｔ）類似体であり、スタブジン（ｄ４Ｔ）に比べて５〜１０倍高い効力、およびｍｔＤＮＡに対する作用の低さを含むｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性の低減を示す。さらに、活性代謝物である４’−Ｅｄ４Ｔ三リン酸は、ジドブジン（ＡＺＴ）およびスタブジン（ｄ４Ｔ）の三リン酸よりも長いｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞内保持を有し、ゆえに結果として、４’−Ｅｄ４Ｔは、薬剤の除去後に他のチミジン類似体よりも持続的な抗ＨＩＶ活性を示す。この４’−Ｅｄ４Ｔ代謝産物の細胞内半減期の延長は、一部には、チミジンホスホリラーゼによる異化作用の低減によるもの、また細胞流出の制限によるものであると思われる。さらに、スタブジン（ｄ４Ｔ）に対する累積的暴露は美観を損ない、疼痛、および生命を脅かす副作用、例えば、脂肪異栄養症、末梢神経障害および乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があることから、４’−Ｅｄ４Ｔは、スタブジン（ｄ４Ｔ）よりも低い細胞毒性およびミトコンドリア毒性を持っていた。４’−エチニル基は、ＲＴ（逆転写酵素）の活性部位にある疎水性ポケットとのその相互作用を介して付加的な結合エネルギーを提供する。この相互作用は、ＲＴ（逆転写酵素）に対する４’−Ｅｄ４Ｔ−三リン酸の親和性をｄ４Ｔ−三リン酸のおよそ５倍に上昇させると同時に、ｍｔＤＮＡ  ｐｏｌ  γとの相互作用を低下させる。本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用するためのフェスティナビルの好適な用量範囲は、１００〜６００ｍｇである。
【００４１】
好ましい実施態様によれば、本発明は、単一の単位投与形態中に、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の好ましい実施態様によれば、本発明は、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンをナノサイズ（すなわち、サブミクロン）形態で含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【００４３】
さらに別の好ましい実施態様によれば、本発明は、ラミブジン、フェスティナビルおよび長期放出ネビラピンを含んでなり、ネビラピンが長期放出系に配合／提供されている、抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「長期放出ネビラピン」とは、即放性ネビラピン処方物に比べて投与頻度が少なくなるように、ならびに特に、即放性ネビラピン処方物の放出特性よりも長期のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ薬剤放出特性を提供するように処方されたネビラピンを意味する。
【００４５】
さらに、「長期放出」という用語は、本明細書で使用する場合、有効成分が長期間にわたってかつ／または特定の場所に放出される場合の、抗レトロウイルス医薬組成物からの有効成分の放出を意味し、持続放出、制御放出、調節放出、延長放出、遅延放出などを包含すると考えられる。
【００４６】
好適なネビラピン含有長期放出処方物としては、限定されるものではないが、溶解制御放出系、拡散制御放出系、溶解および拡散制御放出系、イオン交換樹脂−薬剤複合体、ｐＨ依存性処方物および浸透圧制御系ならびに当業者に既知の他の任意の放出系が挙げられる。
【００４７】
上記実施態様によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、ネビラピンを長期放出形態で含んでなってよく、この場合、ネビラピンは、少なくとも１種類の親水性および／または疎水性ポリマーおよび／または水膨潤性ポリマーを用いて処方される。一実施態様では、ネビラピンは、１種類以上の親水性および／または疎水性ポリマーでコーティングされてよい。別の実施態様では、ネビラピンは、１種類以上の親水性および／または疎水性ポリマーとブレンドされてよい。別の実施態様では、ネビラピンは、好適な比率のＡＰＩおよび親水性および／または疎水性ポリマーを用いてＡＰＩ：ポリマー複合体として提供されてよい。
【００４８】
抗レトロウイルス医薬組成物において使用可能な親水性ポリマーは当技術分野で周知であり、全体としてのポリマーに親水性の特性を付与するのに十分な数および分布の親水性置換基（ヒドロキシ基およびカルボキシ基など）を有する薬学的に許容可能なポリマー材料を含む。組成物中の親水性ポリマーの量は、選択された特定のポリマー、有効医薬薬剤および所望の長期放出特性によって決まる。
【００４９】
本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用される好適な薬学的に許容可能な親水性のポリマーの例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロースとしても知られる）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、ポリエチレンオキシド、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン酸カリウム(potassium pectate)、ペクチン酸カリウム(potassium pectinate)、ポリビニルピロリドン、多糖、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、デンプンおよび誘導体、ならびにアクリル酸の架橋ホモポリマーおよびコポリマー、またはそれらの混合物の１種類以上が挙げられる。
【００５０】
本発明の一態様によれば、親水性ポリマーは、組成物の重量の約５重量％〜約５０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３５重量％の量で含まれる。
【００５１】
本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用するための好適な薬学的に許容可能な疎水性ポリマーの例としては、限定されるものではないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（アルキル）メタクリレート、およびアクリル酸またはメタクリル酸エステルのコポリマー、アンモニオメタクリル(ammonio methyacrylate)コポリマー、メタクリル酸コポリマー(methyacrylic acid copolymers)、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステルコポリマー、メタクリル酸エステル中性コポリマー、酢酸ポリビニル、ワックス（例えば、密蝋、カルナウバ蝋、微晶質ワックス、カンデリラ蝋、鯨蝋、モンタン蝋、硬化植物油、レシチン、硬化綿実油、硬化獣脂、パラフィンワックス、セラックワックス、ワセリン、オゾケライトなど）、ならびに合成ワックス（例えば、ポリエチレンなど）；脂肪酸、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、エレオステアリン酸など；脂肪アルコール、例えば、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール；脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルなど；植物油、例えば、硬化ヒマシ油；鉱油またはそれらの混合物の１種類以上が挙げられる。
【００５２】
本発明の一面によれば、疎水性ポリマーは、組成物の重量の約５重量％〜約５０重量％、好ましくは約１０重量％〜約３５重量％の量で含まれる。
【００５３】
本発明によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用するための薬学的に許容可能な水膨潤性ポリマーは、１種類以上の、１００，０００〜８，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド；３０，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；アセタール残基が少なく、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋しており、かつ、重合度が２００〜３０，０００である、ポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロース、架橋寒天およびカルボキシメチルセルロースの混合物；無水マレイン酸の微粉コポリマーと、そのコポリマー中の無水マレイン酸１モル当たり０．００１〜０．５モルの飽和架橋剤で架橋されたスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンとの分散物を形成することにより作製される水不溶性、水膨潤性コポリマー；４５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有する酸性カルボキシポリマーとしてのＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）カルボマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド；架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量を有するＧｏｏｄｒｉｃｈ（商標）ポリアクリル酸；デンプングラフトコポリマー；ジエステル架橋ポリグルカンなどの縮合グルコース単位から構成されるＡｑｕａ  Ｋｅｅｐｓ（商標）アクリル酸ポリマー多糖；Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂；Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）デンプングリコール酸ナトリウム；Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物を含んでなり得る。
【００５４】
上述および後述のように、一実施態様では、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、層を形成するための１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を伴うラミブジン、フェスティナビルと、１種類以上の長期放出ポリマーおよび別の層を形成するための１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を伴うネビラピンとを含んでなり、これらの層はブレンドおよび／または積層されて単一の単位投与形を提供する。
【００５５】
好適には、本発明による抗レトロウイルス医薬組成物は、投与形態、好都合には単位投与形態で提供され、経口および口内投与に好適な投与形態、例えば、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびミクロスフェア、多粒子を充填）、ゼラチン軟カプセル剤、サシェ剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびミクロスフェア、多粒子を充填）、散布剤、液体投与形態（液剤、液体分散物、懸濁液、溶液、エマルション、スプレー、シロップ、スポットオンなど）、注射製剤、ゲル、エアゾール、軟膏、クリーム、制御放出製剤、凍結乾燥処方物、遅延放出処方物、長期放出処方物、パルス放出処方物、二段階放出処方物などが含まれ、これらも本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
別の面において、本発明は、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンをキット形態で含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【００５７】
一実施態様によれば、キット形態の抗レトロウイルス医薬組成物は、ラミブジンおよびネビラピンを含んでなる個別の単位投与形態と、フェスティナビルを含んでなる個別の単位投与形態とを含有し得る。
【００５８】
別の実施態様によれば、キット形態の抗レトロウイルス医薬組成物は、ラミブジンおよびフェスティナビルを含んでなる個別の単位投与形態と、ネビラピンを含んでなる個別の単位投与形態を含有し得る。
【００５９】
さらに別の実施態様によれば、キット形態の抗レトロウイルス医薬組成物は、ネビラピンおよびフェスティナビルを含んでなる個別の単位投与形態と、ラミブジンを含んでなる個別の単位投与形態とを含有し得る。
【００６０】
さらなる実施態様によれば、キット形態の抗レトロウイルス医薬組成物は、ネビラピンを含んでなる個別の単位投与形態と、ラミブジンを含んでなる個別の単位投与形態と、フェスティナビルを含んでなる個別の単位投与形態とを含有し得る。
【００６１】
さらに、錠剤処方物は、そのより高い安定性、異種の薬剤とのより低い化学的相互作用のリスク、より低い嵩、正確な用量、および製造の容易さから好ましい固体投与形であることは当技術分野で周知である。
【００６２】
固体単位投与形態としては、本発明によれば、カプセル剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびミクロスフェア、多粒子などを充填）、ゼラチン軟カプセル剤、サシェ剤（粉末、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小錠剤単位、ＭＵＰＳ、崩壊錠、分散錠、顆粒、およびミクロスフェア、多粒子を充填）および散布剤などの従来の投与形が含まれ、これらは本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
好ましくは、固体単位投与形態は、本発明によれば、錠剤の形態である。
【００６４】
好ましい実施態様によれば、抗レトロウイルス医薬組成物は、ＡＰＩおよび賦形剤が単層実体で存在する（例えば、カプセル剤中の錠剤または錠剤）、単一の単位投与形であり得る。
【００６５】
別の好ましい実施態様によれば、抗レトロウイルス医薬組成物は、各層がそれぞれ１種類以上のＡＰＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含有する、二層錠または三層錠などの多層錠の形態であり得る。
【００６６】
本発明の一実施態様によれば、抗レトロウイルス医薬組成物は、層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるラミブジンおよびネビラピンと、別の層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるフェスティナビルとを含んでなり、これらの層はブレンドされ、単層として圧縮されて単一の単位投与形を提供する。
【００６７】
好ましい実施態様によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるラミブジンおよびネビラピンと、別の層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるフェスティナビルとを含んでなり、これらの層はブレンドされ、圧縮されて、二層錠などの二層単位投与形を提供する。
【００６８】
別の好ましい実施態様によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるラミブジンと、別の層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるフェスティナビル、ネビラピンとを含んでなり、これらの層はブレンドされ、圧縮されて、二層錠などの二層単位投与形を提供する。
【００６９】
別の好ましい実施態様によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるネビラピンと、別の層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるラミブジン、フェスティナビルとを含んでなり、これらの層はブレンドされ、圧縮されて、二層錠などの二層単位投与形を提供する。
【００７０】
別の好ましい実施態様によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるネビラピンと、層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるラミブジンと、別の層を形成する１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共にあるフェスティナビルとを含んでなり、これらの層はブレンドされ、圧縮されて、三層錠などの三層単位投与形を提供する。
【００７１】
別の好ましい実施態様によれば、抗レトロウイルス医薬組成物は、多層錠として投与される。
【００７２】
本発明の一実施態様によれば、ラミブジン、フェスティナビルおよび／またはネビラピンを１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる、抗レトロウイルス医薬組成物を製造するための方法が提供される。
【００７３】
本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、様々な技術または当技術分野で公知の方法によって製造することができ、限定されるものではないが、直接打錠、湿式造粒、乾式造粒、溶融造粒、溶融押出し、噴霧乾燥、溶液蒸発またはそれらの組合せが含まれる。
【００７４】
当業者には、単層、二層、三層または多層単位投与形を提供するために上述の技術が単独使用または他の上述の技術と併用使用され得ることが認識されるであろう。
【００７５】
本発明による様々な投与形態を処方するためには、好適な薬学的に許容可能な賦形剤が使用され得る。
【００７６】
本発明によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用するための薬学的に許容可能な担体、希釈剤または増量剤としては、限定されるものではないが、ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース）、白糖、ラクチトール、スクロース、サッカロース、圧縮糖、粉砂糖(sugar confectioners)、グルコース、炭酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム二水和物、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ化微晶質セルロース、粉末セルロース、フルクトース、カオリンソルビトール、マンニトール、デキストレート、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、デンプンまたは加工デンプン（ジャガイモデンプン、コーンスターチ、トウモロコシデンプンおよびコメデンプンを含む）およびそれらの任意の混合物または組合せが挙げられる。
【００７７】
本発明によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物において使用するための薬学的に許容可能な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドキュセートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボン酸塩、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール（エトキシル化および硫酸化）、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボキシルエステルポリエチレングリコールエステル、アンヒドロソルビトールエステル（およびそのエトキシル化誘導体）、脂肪酸のグリコールエステル、カルボキシルアミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第四級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキルおよび脂環式アミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラキス置換エチレンジアミン、２−アルキル１−ヒドロキシエチル２−イミダゾリン、Ｎ−ココ３−アミノプロピオン酸／ナトリウム塩、Ｎ−獣脂−３−イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩、Ｎ−カルボキシメチルｎジメチルｎ−９ココデセニルアンモニウムヒドロキシド、ｎ−ココアミドエチルｎ−ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩、およびそれらの任意の混合物または組合せが挙げられる。
【００７８】
本発明によれば、流動促進剤、粘着防止剤および滑沢剤も本発明の抗レトロウイルス医薬組成物に使用可能で有り、限定されるものではないが、ステアリン酸およびその薬学的に許容可能な塩またはエステル（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムまたは他の金属ステアリン酸塩）、タルク、ワックス（例えば、微晶質ワックス）、グリセリド、軽鉱油、ＰＥＧ、ケイ酸(silica acid)またはその誘導体もしくは塩（例えば、ケイ酸塩、二酸化ケイ素、コロイド二酸化ケイ素およびそのポリマー、クロスポビドン、アルミノケイ酸マグネシウムおよび／またはアルミノメタケイ酸マグネシウム）、脂肪酸のスクロースエステル、硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油）鉱油、ステアリン酸、コロイド無水シリカ、脂肪酸のスクロースエステル、微晶質ワックス、黄蝋、白蝋およびそれらの任意の混合物または組合せが挙げられる。
【００７９】
本発明によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物には好適な結合剤も存在してよく、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン（ポビドンとしても知られる）、ポリエチレングリコール、アカシア、アルギン酸、寒天、カルシウムカラギーナン、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガカントガム、デンプンアルギン酸ナトリウム、コーンスターチ、アルファー化デンプン、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化ＭＣＣ、微細セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、マンニトール、ソルビトール、デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸、ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロースおよびそれらの任意の混合物または組合せが挙げられる。
【００８０】
本発明によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物には好適な崩壊剤も存在してよく、限定されるものではないが、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低密度ＨＰＣ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣナトリウム、ＣＭＣカルシウム、クロスカルメロースナトリウム；増量剤の例として挙げられたデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、ヒドロキシルプロピルデンプン、加工デンプン、アルファー化デンプン、結晶性セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン；アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、またはそれらの等価物およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８１】
本発明によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物には、経口用の米国ＦＤＡ承認着色剤および着香剤から選択される好適な着色剤および着香剤も存在してよい。
【００８２】
当業者には、本発明によれば、抗レトロウイルス医薬組成物は場合により１種類以上のコーティングを有してよく、これらのコーティングは機能的であっても非機能的であってもよいことが認識されるであろう。機能的コーティングには長期放出コーティングが含まれ、非コーティングにはシールコーティングおよびエレガントコーティングが含まれる。コーティングには、フィルム形成ポリマー、溶媒、可塑剤、粘着防止剤、乳白剤、着色剤、色素、消泡剤、および光沢剤などのさらなる賦形剤が使用可能である。
【００８３】
好適なフィルム形成剤としては、限定されるものではないが、セルロース誘導体（例えば、可溶性アルキルまたはヒドロアルキルセルロース誘導体、（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、不溶性セルロース誘導体、例えば、エチルセルロースなど）、デキストリン、デンプンおよびデンプン誘導体、炭水化物に基づくポリマーおよびその誘導体、天然ガム（例えば、アラビアガム、キサンタンガム）、アルギン酸塩、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、セラックおよびその誘導体、ワックス、脂肪物質およびそれらの任意の混合物または組合せが挙げられる。
【００８４】
好適な腸溶コーティング材料としては、限定されるものではないが、セルロース系ポリマー（酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、またはそれらの任意の混合物もしくは組合せが挙げられる。
【００８５】
賦形剤には、コーティング過程のアジュバントとして使用されるものがあり、可塑剤、乳白剤、粘着防止剤、光沢剤などの賦形剤が含まれる。
【００８６】
好適な可塑剤としては、限定されるものではないが、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、ジセバシン酸ブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、およびその混合物が挙げられる。
【００８７】
好適な乳白剤としては、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる。
【００８８】
好適な固結防止剤としては、限定されるものではないが、タルクが挙げられる。
【００８９】
好適な光沢剤としては、限定されるものではないが、種々の分子量のポリエチレングリコールまたはそれらの混合物、タルク、界面活性剤（モノステアリン酸グリセロールおよびポロキサマー）、脂肪アルコール（ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコールおよびミリスチルアルコール）およびワックス（カルナウバ蝋、カンデリラ蝋および白蝋）ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００９０】
本発明の抗レトロウイルス医薬組成物の製造方法において使用される好適な溶媒としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、酸性化エタノール、アセトン、ジアセトン、ポリオール、ポリエーテル、オイル、エステル、アルキルケトン、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００９１】
好ましい実施態様によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤をＡＰＩとともに篩い、乾燥させるというＡＰＩの湿式造粒により加工される。次に、結合剤溶液を、まず結合剤を精製水に溶かすことにより調製する。造粒は前記結合剤溶液を上記の乾燥成分混合物に噴霧することにより行い、その後、形成された顆粒を乾燥させ、特定のメッシュで篩う。取り出した後、好ましくは顆粒を滑沢化する。
【００９２】
別の好ましい実施態様によれば、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、有効成分、希釈剤、崩壊剤を篩いにかけ、および転圧して顆粒を形成するというＡＰＩの乾式造粒によって加工し、これを特定のメッシュで篩うことによってサイズ分画する。取り出した後、好ましくは顆粒を滑沢化する。
【００９３】
一般に、得られた顆粒を圧縮して単層錠とするか、または別に圧縮して二層錠、三層錠または多層錠とする。次に、このようにして本方法により得られた錠剤に、場合により、既製混色系から作製されたコーティング懸濁液を噴霧してもよい。あるいは、打錠後に、錠剤をさらにシールコートし、その後、フィルムまたはカラーコーティング懸濁液または溶液を噴霧することができる。あるいは、打錠後に、錠剤をさらにシールコートし、その後、フィルムまたはカラーコーティング懸濁液または溶液を噴霧することができる。
【００９４】
本発明の一実施態様では、抗レトロウイルス医薬組成物は、ラミブジン、フェスティナビルおよび／またはネビラピンのうち１種類以上を「ナノサイズ」（すなわちサブミクロン）形態で含んでなる。好ましくは、前記ＡＰＩのうち１種類以上は、Ｄ５０数平均粒径が２０００ｎｍ未満、好ましくは１０００ｎｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、例えば、１００ｎｍ未満、２００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、または５００ｎｍ未満である。数平均粒径は、レーザー光回折などの当技術分野で公知の好適な粒径分画技術を用いて測定することができる。
【００９５】
疎水性または水溶性の低い薬剤のナノサイズ化は一般に、化学的沈殿法（ボトムアップ法）または崩壊（トップダウン法）のいずれかによる薬剤ナノ結晶の製造を含む。疎水性または水溶性の低い薬剤の粒径を縮小するには、種々の方法が利用できる[Huabing Chen et al., discusses the various methods to develop nano-formulations in “Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs,” Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010]。
【００９６】
ナノサイズ化は、粒子の露出表面積を大きくし、溶解速度の増大をもたらす。本発明のナノ粒子は、限定されるものではないが、摩砕、沈殿、ホモジナイゼーション、高圧ホモジナイゼーション、噴霧凍結乾燥、超臨界流体法、ダブルエマルション／溶媒蒸発、ＰＲＩＮＴ、熱縮合、超音波処理および噴霧乾燥などの方法のいずかによって得ることができる。
【００９７】
よって、摩砕は、限定されるものではないが、ボールミル、ジェットミル、遊星ミルなどの摩砕機を用いることで、固体形態のまま粒径を縮小する方法を含んでなる。粒径の縮小はまた、薬剤粒子を、その薬剤の溶解度が低い液媒に分散させた後、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して、薬剤の粒径を所望の有効平均粒径にまで縮小することによって達成してもよい。
【００９８】
よって、沈殿法は、核形成と薬剤結晶の成長による結晶性または半結晶性薬剤ナノ粒子の形成を含む。典型的手順において、まず、薬剤分子をアセトン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチル−２−ピロリドンなどの適当な有機溶媒に、薬剤シードの核形成を可能とする過飽和濃度で溶解させる。次に、前記有機混合物を界面活性剤などの安定剤の存在下で水などの貧溶媒に添加することによって薬剤ナノ結晶を形成する。溶媒および安定剤および混合法の選択は、薬剤ナノ結晶のサイズおよび安定性を制御するために重要な因子である。
【００９９】
よって、ホモジナイゼーション法は、結晶性薬剤と安定剤の懸濁液をホモジナイザーの狭い間隙に高圧（５００〜２０００バール）で通すことを含む。この圧力はキャビテーション、衝突および剪断などの破壊力を生み出し、粗い粒子をナノ粒子へと崩壊させる。
【０１００】
よって、高圧ホモジナイゼーション法は、界面活性剤水溶液の存在下で薬剤をエアージェットミルにかけることによる薬剤の予備懸濁液（マイクロメートル範囲の薬剤を含有する）を含んでなる。次に、この予備懸濁液を高圧ホモジナイゼーションにかけて、高流速をもたらす約２５μｍの極めて小さなホモジナイザー間隙に通す。高圧ホモジナイゼーションは、キャビテーション（すなわち、蒸気泡の形成、成長、および爆縮深崩壊）の原理に基づく。
【０１０１】
よって、噴霧凍結乾燥法は、低温液体（液体窒素）またはクロロフルオロ炭素またはフルオロ炭素などのハロ炭素冷媒を充填したスプレーチャンバー中への薬剤水溶液の噴霧を含む。水は液滴が固化した後の昇華によって除去される。
【０１０２】
よって、超臨界流体法は、超臨界流体としての二酸化炭素中の分散物からの薬剤の結晶化制御を含む。
【０１０３】
よって、ダブルエマルション／溶媒蒸発法は、油／水（ｏ／ｗ）エマルションと、その後の蒸発による油相の除去を含む。エマルションは、薬剤、ポリマーおよび有機溶媒を含有する有機相を、乳化剤を含有する水溶液中に乳化させることによって調製される。有機溶媒はポリマー相から水相へ拡散し、その後、蒸発され、薬剤積載ポリマーナノ粒子を形成する。
【０１０４】
よって、ＰＲＩＮＴ(Particle replication in non-wetting templates)法は、様々な有機粒子を組み立てるための、高分解能インプリントリソグラフィを可能とする低表面エネルギーフルオロポリマーモールドの使用を含む。ＰＲＩＮＴは、２０ｎｍから１００ｎｍを超える範囲の薬剤粒径を厳密に操作することができる。
【０１０５】
よって、熱縮合法は、薬剤溶液からサブミクロン〜ミクロンサイズのエアゾールの高濃度縮合を生成するためのキャピラリーエアゾール発生器（ＣＡＧ）の使用を含む。
【０１０６】
よって、超音波処理法は、粒子合成または沈殿の際の超音波適用を含み、これにより、より小さい薬剤粒子が得られ、サイズの均一性が高まる。
【０１０７】
よって、噴霧乾燥法は、供給液を室温で供給し、それをノズルに送り込むことを含み、そこでフィード溶液はノズルガスによって噴霧化される。噴霧化溶液は、その後、特殊なチャンバー内で予熱乾燥ガスによって乾燥されて、その系から水分が除去され、このようにして薬剤の乾燥粒子が形成される。
【０１０８】
本発明の抗レトロウイルス医薬組成物は、上記のようなタイプの方法のいずれかによって製造され得るＡＰＩを含んでなる。しかしながら、上記の方法は本発明の範囲を限定しない。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様によれば、ナノサイズＡＰＩは、少なくとも１種類の表面安定剤、および少なくとも１種類のポリマーの存在下での湿式摩砕によって調製される。
【０１１０】
本発明は、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防のための、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明はさらに、レトロウイルスにより引き起こされる疾患、特に、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防を目的とした同時、個別または逐次投与のための、ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物を提供する。
【０１１２】
以下の実施例は単に本発明の例示を目的とするものであり、本発明の範囲を何ら限定することを意図しない。
【実施例】
【０１１３】
実施例１
Ｉ）フェスティナビル＋ネビラピン層
【表１】
2015509524.tif 000002
【０１１４】
ＩＩ）ラミブジン層
【表２】
2015509524.tif 000003
【０１１５】
方法：
１）フェスティナビル＋ラミブジン層：
１）フェスティナビル、ラミブジン、微晶質セルロース、サンセットイエローレーキおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、適当な篩を用いて篩った。
２）工程（１）で得られた、予め篩にかけた材料を混合造粒機に装填し、乾式混合した。
３）工程（２）で得られた混合物を、デンプンペーストを用いて造粒し、湿潤塊を形成した。
４）工程（３）で得られた湿潤塊をサイズ分画し、乾燥させた。
５）工程（４）で得られた乾燥顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１１６】
ＩＩ）ネビラピン層：
６）ネビラピン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、適当な篩を用いて篩った。
７）工程（６）で得られた、予め篩いにかけた材料をブレンダーに装填し、混合した。
８）工程（７）で得られたブレンドを転圧により圧縮し、サイズ分画を行い、顆粒を得た。
９）工程（８）で得られたサイズ分画顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１１７】
ＩＩＩ）圧縮
１０）工程（９）で得られた滑沢化顆粒を、二層圧縮機を用いて圧縮した。
【０１１８】
実施例２
Ｉ）ラミブジン＋ネビラピン層
【表３】
2015509524.tif 000004
【０１１９】
ＩＩ）フェスティナビル層
【表４】
2015509524.tif 000005
【０１２０】
方法：
１）ラミブジン＋ネビラピン層：
１）フェスティナビル、ネビラピン、微晶質セルロース、サンセットイエローレーキおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、適当な篩を用いて篩った。
２）工程（１）で得られた、予め篩いにかけた材料を混合造粒機に装填し、乾式混合した。
３）工程（２）で得られた混合物を、デンプンペーストを用いて造粒し、湿潤塊を形成した。
４）工程（３）で得られた湿潤塊をサイズ分画し、乾燥させた。
５）工程（４）で得られた乾燥顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１２１】
ＩＩ）フェスティナビル層：
６）フェスティナビル、微晶質セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびコロイド無水シリカを適当な篩を用いて篩った。
７）工程（６）で得られた予め篩いにかけた材料をブレンダーに装填し、混合した。
８）工程（７）で得られたブレンドを転圧により圧縮し、サイズ分画を行い、顆粒を得た。
９）得られた顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１２２】
ＩＩＩ）圧縮
１０）工程（９）で得られた滑沢化顆粒を、二層圧縮機を用いて圧縮した。
【０１２３】
実施例３
Ｉ）フェニスタビル(Fenistavir)＋ネビラピン層
【表５】
2015509524.tif 000006
【０１２４】
ＩＩ）ラミブジン層
【表６】
2015509524.tif 000007
【０１２５】
方法：
１）フェニスタビル(Fenistavir)＋ネビラピン層：
１）フェスティナビル、ネビラピン、微晶質セルロース、サンセットイエローレーキおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、適当な篩を用いて篩った。
２）工程（１）で得られた、予め篩いにかけた材料を混合造粒機に装填し、乾燥混合した。
３）工程（２）で得られた混合物を、デンプンペーストを用いて造粒し、湿潤塊を形成した。
４）工程（３）で得られた湿潤塊をサイズ分画し、乾燥させた。
５）工程（４）で得られた乾燥顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１２６】
ＩＩ）ラミブジン層：
６）ラミブジン、微晶質セルロース、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびコロイド無水シリカを、適当な篩を用いて篩った。
７）工程（６）で得られた、予め篩いにかけた材料をブレンダーに装填し，混合した。
８）工程（７）で得られたブレンドを転圧により圧縮し、サイズ分画して顆粒を得た。
９）得られた顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１２７】
ＩＩＩ）圧縮
１０）工程（９）で得られた滑沢化顆粒を、二層圧縮機を用いて圧縮した。
【０１２８】
実施例４
Ｉ）フェニスタビル(Fenistavir)＋ラミブジン層
【表７】
2015509524.tif 000008
【０１２９】
ＩＩ）ネビラピン層
【表８】
2015509524.tif 000009
【０１３０】
方法：
Ｉ）フェニスタビル(Fenistavir)＋ラミブジン層：
１）フェスティナビル、ラミブジン、微晶質セルロース、サンセットイエローレーキおよびデンプングリコール酸ナトリウムを、適当な篩を用いて篩った。
２）工程（１）で得られた、予め篩いにかけた材料を混合造粒機に装填し、乾燥混合した。
３）工程（２）で得られた混合物を、デンプンペーストを用いて造粒し、湿潤塊を形成した。
４）工程（３）で得られた顆粒をサイズ分画し、乾燥させた。
５）工程（４）で得られた乾燥顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１３１】
ＩＩ）ネビラピン層：
６）ネビラピン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、適当な篩を用いて篩った。
７）工程（６）で得られた、予め篩いにかけた材料を八角形ブレンダーに装填し、混合した。
８）工程（７）で得られたブレンドを転圧により圧縮し、サイズ分画して顆粒を得た。
９）得られた顆粒を滑沢剤とブレンドした。
【０１３２】
ＩＩＩ）圧縮
１０）得られた滑沢化顆粒を、二層圧縮機を用いて圧縮した。
【０１３３】
本明細書に開示された発明に対して、本発明の趣旨から逸脱することなく様々な置換および改変が行えることは当業者には容易に明らかとなろう。よって、本発明を好ましい実施形態および任意選択の特徴により具体的に開示してきたが、本明細書に開示される概念の改変および変更が当業者により使用可能であると理解されるべきであり、このような改変および変更は本発明の範囲内にあるとみなされる。
【０１３４】
本明細書で使用される語句および用語は説明を目的とするものであり、限定と考えられるべきでないと理解される。本明細書における「含む」、「含んでなる」または「有する」およびその変形は、その後に挙げられる項目およびその均等物ならびに付加的な項目を包含することを意味する。
【０１３５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「a」、「an」および「the」はそうではないことが明示されない限り、複数形の指示語を含むことに留意されたい。
【国際調査報告】
2015509524.tif 000010
2015509524.tif 000011
2015509524.tif 000012