(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物：【化１】2015502948.tif 000194（Ｉ）  （式中、Ｒ２、Ｗ、Ａ、Ｙ、およびＲ１は、明細書中で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容可能な塩は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であり、治療、特に気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用である。【選択図】なし
2015502948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2015502948.tif 000179
（Ｉ）
式（Ｉ）中；
Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換され；
Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基；−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−基；−ＮＲ７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいは、それぞれ、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、形成された環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換され；
ｎは、０、１，２、または３であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；
Ｒ１は、以下の（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）から選択される基であり；
【化２】
2015502948.tif 000180
式中、
Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、または−ＲＣであり；
ＲＡおよびＲＢは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＳＲＤ基、−ＮＲＥＲＦ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＡとＲＢは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上の−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
ＲＣは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ＯＲＤ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
ＲＤは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
ＲＥおよびＲＦは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＳＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／またはＲＥとＲＦは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和五〜七員環系を形成してもよく、該飽和五〜七員環は、１つ以上の−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該飽和五〜七員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｒ２６は、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ）−基または窒素原子であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）、または式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）のラジカルであり
【化３】
2015502948.tif 000181
式中、ｑは、１または２であり；かつＲ２４およびＲ２５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ２４とＲ２５は、それらが結合した窒素と一緒になって、六員の複素環を形成し、形成された環は、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を随意に含有し；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；該シクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニルまたはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ２７基で随意に置換され；
Ｒ２７は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；
Ｒ２は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）のラジカルであり：
【化４】
2015502948.tif 000182
式中
Ｒ１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＣＦ２ＣＦ３；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥ１ＲＦ１、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
Ｒ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【化５】
2015502948.tif 000183
式中、
Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
Ｒ２１は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
あるいは、
上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；
ＲＥ１およびＲＦ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＥ１とＲＦ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上の−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され；
ＲＧは、独立して、各存在において、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）；この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、以下の基で随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＯＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
ＲＨおよびＲＪは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上の−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、ＲＨとＲＪは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
ＲＬは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
ＲＭは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、およびヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
Ｒ１９は、一般式（Ｖ）の基であり
【化６】
2015502948.tif 000184
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、ＲＥ、およびＲＦは、上記で定義されるとおりであり；
ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ２８＝であり；
Ｒ２８は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
ただし：
ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝−Ｃ−、ｚ３＝−Ｏ−、ｚ４＝−Ｎ−、Ｒ１８が孤立電子対であり、Ｒ１７が一般式（Ｖ）の基であり、かつＲ２１が−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５である場合；Ｒ２０は、−Ｆ、−ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＣＦ２ＣＦ３であり；
ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝−Ｃ−、ｚ３＝−Ｎ−、ｚ４＝−Ｎ−、Ｒ１７が一般式（Ｖ）の基であり、Ｒ２１が−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、かつＲ２０が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＳＣ２Ｈ５であり、かつＲ１８がフェニル環である場合；
このフェニル環は、以下からなる群より選択される基で置換され：−ＣＮ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
または、このフェニル環は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪである基で置換され、この基において、ＲＨおよびＲＪは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上の−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
または、このフェニル環は、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され、この基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
または、このフェニル環は、−ＯＲＬ基で置換され、式中、ＲＬは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
または、このフェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、この基は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
かつ
Ｒ１９がモルホリン環であり、Ｔが−ＣＲ２８＝または−Ｎ＝である場合；Ｒ２２は、もし芳香環においてＴ基に対してオルト位に存在するならば、−ＣＨ３または−ＣＮである。
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2015502948.tif 000185
（Ｉａ）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
以下の式（Ｉｂ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2015502948.tif 000186
（Ｉｂ）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（Ｉ）中、Ａは、以下からなる群より選択される基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2015502948.tif 000187
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
式（Ｉ）中、Ｗは、ＮＨまたはＯである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−、または−ＮＲ７−基であり；ｐはゼロであり、かつｎは、０、１、または２である、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
式（Ｉ）中、Ｒ２は、以下の式（ＩＶｂ）のラジカルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2015502948.tif 000188
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【化１１】
2015502948.tif 000189
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２１は−ＣＨ３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、
Ｒ１８はフェニルであり、これは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪである基で置換され、この基において、ＲＨおよびＲＪは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上のＯＲＭ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、該単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され、この基はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され、この基はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これは−ＣＮ基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−ＮＲＨＲＪ基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）基で置換され、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）部分のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【請求項８】
式（Ｉ）中、Ｒ２は、以下の式（ＩＶｂ）のラジカルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2015502948.tif 000190
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【化１３】
2015502948.tif 000191
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はヘテロアリール環であり、これは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で随意に置換され、この基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換され；または、Ｒ１８は、ヘテロアリール環であり、これは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基または−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換される。
【請求項９】
式（Ｉ）中、Ｒ２は、以下の式（ＩＶｂ）のラジカルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
2015502948.tif 000192
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【化１５】
2015502948.tif 000193
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、これは、−ＯＨ基、ハロ基、または−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換されるか；または（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）基もしくは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、これは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ基、または−ＯＨ基で随意に置換されてもよい。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項１１に記載のｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である対象者において疾患または症状を治療する方法であって、該方法を必要としている対象者に請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療用医薬の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療、特に気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用な、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤である化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、二重リン酸化によりキナーゼ基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼファミリーを構成する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、４種のヒトアイソフォーム、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δがあることが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）、およびＲＫとしても知られており、リン酸化（Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３１，  ２８９−２９８）（非特許文献１）ならびに転写因子（ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰ、およびＣ／ＥＲＰｂなど）および他のキナーゼ（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３など）の活性化の動因であるとともに、ｐ３８キナーゼ自身も物理的および化学的ストレス（例えばＵＶ、浸透圧ストレス）、炎症促進性サイトカイン、ならびに細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）により活性化される（Ｈｅｒｌａａｒ  Ｅ．  ＆  Ｂｒｏｗｎ  Ｚ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，  １９９９，  ５，  ４３９−４４７）（非特許文献２）。ｐ３８リン酸化産物は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−（ＩＬ）−１などの炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の産生を仲介することが示されている。ＩＬ−１およびＴＮＦαは、ＩＬ−６およびＩＬ−８など他の炎症促進性サイトカインの産生を刺激することも知られている。
【０００３】
ＩＬ−１およびＴＮＦαは、様々な細胞（単球またはマクロファージなど）で産生される生体物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理的状態（炎症など）において重要であると考えられる様々な生命活動を仲介することが実証されている（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９８４，  ６，  ５１）（非特許文献３）。ＴＮＦ（特にＴＮＦα）の過剰なまたは無制御な産生は、多数の疾患の仲介および深刻化に関与しており、ＴＮＦが概して炎症効果の原因または一因であると思われる。ＩＬ−８は、単核球、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞を含む複数種の細胞により産生される走化性因子である。内皮細胞でのＩＬ−８産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで多数の機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球にとって化学誘引物質となる性質を有することが示されている。ＩＬ−８産生の増加は、ｉｎ  ｖｉｖｏで好中球が炎症部位に化学遊走する原因でもある。
【０００４】
ｐ３８は、複数種のさらなる炎症促進性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ、およびストロメライシン）の合成および／または作用にとって、上記のＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−８に加えて必要なものであり、ｐ３８を介したシグナル伝達の阻害は、免疫系の過剰で破壊的な活性化を制御するのに非常に効果的な機序となることが予想される。この予想は、ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力で多種多様な抗炎症活性により支持される（Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａ．，  １９９６，  ２７９，  １４５３−１４６１；  Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｃｏｍｍ．，  １９９６，  ７，  ３２３−２２９）（非特許文献４および５）。詳細には、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、リウマチ様関節炎の治療薬候補として記載されている。ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎との関連だけでなく、気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の発病にｐ３８の役割を関連づけるデータもある。ストレス刺激（タバコの煙、感染症、または酸化作用物質など）は、肺環境内で炎症を引き起こす可能性がある。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ誘導型および卵白アルブミン誘導型の気道ＴＮＦ−α・ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を阻害することが示されている（Ｈａｄｄａｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００１，  １３２（８），  １７１５−１７２４；  Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  ２０００，  ２７９，  ８９５−９０２；  Ｄｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，  １７１，  ５７１−５７８；  Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １３１，  １７３−１７６；  Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２０００，  ２９３，  ２８１−２８８）（非特許文献６〜１０）。そのうえさらに、ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ、オゾン、またはシガレット煙の動物モデルにおいて、好中球増加およびＭＭＰ−９放出を顕著に阻害する。肺において関連していると思われるｐ３８キナーゼを阻害することの将来的な利益を強調する前臨床データも非常に数多く存在する（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ４７，  １８５−２００）（非特許文献１１）。したがって、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道の炎症を制御するのに重要であると思われる。
【０００５】
様々な疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の意義についての総説が、Ｐ．  Ｃｈｏｐｒａ  ｅｔ  ａｌ．によりまとめられている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００８，  １７（１０），  １４１１−１４２５）（非特許文献１２）。本発明の化合物は、以下のようなｐ３８介在疾患の治療に用いることができると思われる：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性または急性の気管支収縮、気管支炎、急性の肺損傷および気管支拡張、肺動脈高血圧、結核、肺癌、炎症全般（例えば、炎症性腸疾患）、関節炎、神経炎症、疼痛、発熱、繊維性疾患、肺の障害および疾患（例えば、過酸素症による肺胞損傷）、循環器疾患、虚血後再灌流傷害およびうっ血性心不全、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳浮腫、神経外傷および脳外傷、神経変性疾患、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、胃腸管症状、潰瘍性疾患、クローン病、眼疾患、眼科症状、緑内障、眼の組織の急性損傷および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎障害、皮膚関連症状、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、湿疹、女性生殖器系障害、病的（ただし非悪性）症状（血管腫、上咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死など）、癌を含む良性および悪性の腫瘍／新生物、白血病、リンパ腫、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、新生物を含む血管新生、出血、凝血、放射線障害、および／または転移。活性ＴＮＦの慢性的な放出は、悪液質および食欲不振を引き起こす可能性があり、さらにＴＮＦは致命的となる可能性がある。ＴＮＦは、感染症にも関与してきている。そのような感染症として、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、および髄膜炎が上げら得る。感染症として、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスなどのウイルス感染も挙げられるが、多数あるなかでも特に、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病、および鼻気管炎、が挙げられる。
【０００６】
既知のＰ３８キナーゼ阻害剤についての総説は、Ｇ．  Ｊ．  Ｈａｎｓｏｎ  （Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １９９７，  ７，  ７２９−７３３）、Ｊ  Ｈｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５，  ５，  ９６７−９８５）、Ｃ．  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ  （Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ２００５，  １５，  ８０１−８１６）、およびＬ．  Ｈ．  Ｐｅｔｔｕｓ  ＆  Ｒ．  Ｐ．  Ｗｕｒｔｚ  （Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ８，  １４５２−１４６７）（非特許文献１３〜１６）によりまとめられている。トリアゾロピリジンモチーフを含有するＰ３８キナーゼ阻害剤が、例えば、国際公開第０７／０９１１５２号、国際公開第０４／０７２０７２号、国際公開第０６／０１８７２７号（特許文献１〜３）から、当該分野で知られている。
【０００７】
国際公開第２０１０／０９４９５６号（特許文献４）は、式（Ｉ）のトリアゾロピリジン誘導体をｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるとして開示する：
【０００８】
【化１】
2015502948.tif 000003
【０００９】
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、随意に置換される二価アリーレンラジカル、ヘテロアリーレンラジカル、環原子が５〜６個の（Ｃ３−Ｃ６）二価シクロアルキレンラジカル、またはピペリジニレン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）ラジカルを表す。
【００１０】
これらの化合物は、気道疾患の治療において抗炎症剤として有用であると述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０７／０９１１５２号
【特許文献２】国際公開第０４／０７２０７２号
【特許文献３】国際公開第０６／０１８７２７号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０９４９５６号
【特許文献５】欧州特許出願公開第０５０５３２１号
【特許文献６】国際公開第２００６００９７４１号
【特許文献７】欧州特許第１６０９７８９号
【特許文献８】国際公開第２００８０３３９９９号
【特許文献９】国際公開第２０１００７７８３６号
【特許文献１０】国際公開第２００８１２５０１４号
【特許文献１１】国際公開第２００８０３４００８号
【特許文献１２】国際公開第２０１１０１８９１６７号
【特許文献１３】国際公開第２０１００６８２５８号
【特許文献１４】国際公開第２０１１０４２３８９号
【特許文献１５】国際公開第２００６１３３００６号
【特許文献１６】国際公開第２００８／０４３０１９号
【特許文献１７】国際公開第２００９０２２６３３号
【特許文献１８】国際公開第２００８０６３２８７号
【特許文献１９】国際公開第２０１０１０８０５８号
【特許文献２０】国際公開第２０１００２２０７６号
【特許文献２１】国際公開第２００１００４１１５号
【特許文献２２】米国特許公開第２００４／１９２６５３号
【特許文献２３】米国特許公開第２００６／３５９２２号
【特許文献２４】国際公開第２０１１０７０３６８号
【特許文献２５】国際公開第２００９／０４８４７４号
【特許文献２６】国際公開第２００９／１５０６１４号
【特許文献２７】米国特許公開第２００８／１１３９６７号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３１，  ２８９−２９８
【非特許文献２】（Ｈｅｒｌａａｒ  Ｅ．  ＆  Ｂｒｏｗｎ  Ｚ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，  １９９９，  ５，  ４３９−４４７
【非特許文献３】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９８４，  ６，  ５１
【非特許文献４】Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａ．，  １９９６，  ２７９，  １４５３−１４６１
【非特許文献５】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｃｏｍｍ．，  １９９６，  ７，  ３２３−２２９
【非特許文献６】Ｈａｄｄａｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００１，  １３２（８），  １７１５−１７２４
【非特許文献７】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  ２０００，  ２７９，  ８９５−９０２
【非特許文献８】Ｄｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，  １７１，  ５７１−５７８
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １３１，  １７３−１７６
【非特許文献１０】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２０００，  ２９３，  ２８１−２８８
【非特許文献１１】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ４７，  １８５−２００
【非特許文献１２】Ｐ．  Ｃｈｏｐｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００８，  １７（１０），  １４１１−１４２５）
【非特許文献１３】Ｇ．  Ｊ．  Ｈａｎｓｏｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １９９７，  ７，  ７２９−７３３
【非特許文献１４】Ｊ  Ｈｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５，  ５，  ９６７−９８５
【非特許文献１５】Ｃ．  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ２００５，  １５，  ８０１−８１６
【非特許文献１６】Ｌ．  Ｈ．  Ｐｅｔｔｕｓ  ＆  Ｒ．  Ｐ．  Ｗｕｒｔｚ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ８，  １４５２−１４６７
【非特許文献１７】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）
【非特許文献１８】Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｊ．  Ｓｔｅｌｌａ）
【非特許文献１９】Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  （ｅｄ．  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；  Ｃ．Ｓ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．  ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００２，  Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ）
【非特許文献２０】Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）
【非特許文献２１】Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  １９８１）
【非特許文献２２】Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ４０１６
【非特許文献２３】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ，  １９８７，  ９６，  ６７５−７０９
【非特許文献２４】Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４，４１５８−４１６４
【非特許文献２５】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１１，  １７，  ６６０６−６６０９，  Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８
【非特許文献２６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：  １９８５，  ２０３９−４４
【非特許文献２７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００７，  ７２，  ６６９−６７１
【非特許文献２８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１１，  ５２，  １３１０−１３１２
【非特許文献２９】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００２，  ４，  ３４２３−３４２６
【非特許文献３０】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００６，  ４５，  ９８−１０１
【非特許文献３１】Ｃｈｉｍｉａ，  ２００７，  ６１，  １６９−１７１
【非特許文献３２】（Ｅｙｌｅｓ  ＪＥ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ＥＤ  ａｎｄ  Ａｌｐａｒ  ＨＯ．  １９９９，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，  １８９（１）：７５−９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、炎症性および閉塞性の気道疾患の治療において有用である新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、吸入投与で閉塞性または炎症性の呼吸器疾患を有効に治療できるようになる適切な開発可能性特徴を示す新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。そのような特徴は、具体的な性質を調節する多数の異なるやり方で達成可能であることが理解されるはずである；例えば、そのような特徴は、薬の有効量が少量であり従って副作用が限られていることにより達成可能であり、または肺での作用期間が長いことにより投与頻度を下げることが可能となることで達成可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の化合物は、ｐ３８αキナーゼを含むｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（「ｐ３８ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」、または「ｐ３８」）の阻害剤であり、ＴＮＦα産生およびＩＬ−８産生を含むサイトカイン産生およびケモカイン産生の阻害剤である。本発明の化合物は、炎症性疾患、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、より詳細には閉塞性または炎症性の気道疾患（慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）および喘息など）の治療において、多数の治療用途がある。したがって、本発明の化合物は、鼻または口からの吸入により肺へ送達するのが特に適切である。
【００１６】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【００１７】
【化２】
2015502948.tif 000004
（Ｉ）
【００１８】
式（Ｉ）中；
Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換され；
【００１９】
Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基；−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−基；−ＮＲ７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；ａ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；
【００２０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれぞれ、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、形成された環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換され；
【００２１】
ｎは、０、１、２、または３であり；
【００２２】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００２３】
Ｒ１は、以下の（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）から選択される基であり；
【００２４】
【化３】
2015502948.tif 000005
【００２５】
式中
Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、または−ＲＣであり；
【００２６】
ＲＡおよびＲＢは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＳＲＤ基、−ＮＲＥＲＦ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＡとＲＢは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００２７】
ＲＣは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ＯＲＤ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００２８】
ＲＤは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００２９】
ＲＥおよびＲＦは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＳＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／またはＲＥとＲＦは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和五〜七員複素環系を形成してもよく、この飽和五〜七員複素環は、１つ以上の−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この飽和五〜七員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００３０】
Ｒ２６は、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００３１】
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、−（ＣＨ）−基または窒素原子であり；
【００３２】
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）、または式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）のラジカルであり
【００３３】
【化４】
2015502948.tif 000006
【００３４】
式中、ｑは、１または２であり；かつＲ２４およびＲ２５は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ２４とＲ２５は、それらが結合した窒素と一緒になって、六員の複素環を形成し、形成された環は、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を随意に含有し；
【００３５】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
【００３６】
Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニルまたはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ２７基で随意に置換され；
【００３７】
Ｒ２７は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；
【００３８】
Ｒ２は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）のラジカルであり：
【００３９】
【化５】
2015502948.tif 000007
【００４０】
式中
Ｒ１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＣＦ２ＣＦ３；
【００４１】
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００４２】
Ｒ１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥ１ＲＦ１、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
【００４３】
Ｒ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【００４４】
【化６】
2015502948.tif 000008
【００４５】
式中
Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
【００４６】
Ｒ２１は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００４７】
あるいは、
上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；
【００４８】
ＲＥ１およびＲＦ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＥ１とＲＦ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され；
【００４９】
ＲＧは、独立して、各存在において、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００５０】
Ｒ１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）；この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、以下の基で随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＯＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００５１】
ＲＨおよびＲＪは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、ＲＨとＲＪは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
【００５２】
ＲＬは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００５３】
ＲＭは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００５４】
Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、およびヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
【００５５】
Ｒ１９は、一般式（Ｖ）の基であり
【００５６】
【化７】
2015502948.tif 000009
【００５７】
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、ＲＥ、およびＲＦは、上記で定義されるとおりであり；
【００５８】
ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；
【００５９】
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ２８＝であり；
【００６０】
Ｒ２８は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
【００６１】
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであるが；
【００６２】
ただし：
ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝−Ｃ−、ｚ３＝−Ｏ−、ｚ４＝−Ｎ−、Ｒ１８が孤立電子対であり、Ｒ１７が一般式（Ｖ）の基であり、かつＲ２１が−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５である場合；Ｒ２０は、−Ｆ、−ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＣＦ２ＣＦ３であり；
【００６３】
ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝−Ｃ−、ｚ３＝−Ｎ−、ｚ４＝−Ｎ−、Ｒ１７が一般式（Ｖ）の基であり、Ｒ２１が−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、かつＲ２０が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＳＣ２Ｈ５であり、かつＲ１８がフェニル環である場合；
【００６４】
このフェニル環は、以下からなる群より選択される基で置換され：−ＣＮ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００６５】
または、このフェニル環は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪである基で置換され、この基において、ＲＨおよびＲＪは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、１つ以上の−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００６６】
または、このフェニル環は、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され、この基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
【００６７】
または、このフェニル環は、−ＯＲＬ基で置換され、式中、ＲＬは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００６８】
または、このフェニル環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換され、この基は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
【００６９】
かつ
Ｒ１９がモルホリン環であり、Ｔが−ＣＲ２８＝または−Ｎ＝である場合；Ｒ２２は、もし芳香環においてＴ基に対してオルト位に存在するならば、−ＣＨ３または−ＣＮである。
【００７０】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と合わせて含有する薬学的組成物を含む。特に好適であるのは、肺投与用に吸入に適合させた組成物である。
【００７１】
別の態様において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状を治療するための、本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性の気道疾患の治療は、好適な用途である。閉塞性または炎症性の気道疾患は、全ての形態のものが、本発明の化合物で治療できる可能性があるが、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連または無関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪および肺高血圧症に関連した気道疾患、嚢胞性線維症を含む慢性炎症性疾患、気管支拡張、ならびに肺線維症（特発性）からなる群より選択される閉塞性または炎症性の気道疾患が、本発明の化合物で治療できる可能性がある。ｐ３８キナーゼ阻害剤は、肺に局所的に（例えば、吸入および鼻腔内送達により）投与されても、全身的経路を介して（例えば、経口、静脈内、および皮下送達）投与されても、有効性が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
用語法
本明細書中使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。
【００７３】
本明細書中使用される場合、「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを示す。従って、例えば、ｘが１であり、ｙが６である場合、この用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００７４】
本明細書中使用される場合、「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、合計で２の遊離原子価を有するＣｘ−Ｃｙアルキルラジカル（二価のメチレンまたはエチレンラジカルなど）を示す。
【００７５】
本明細書中使用される場合、「炭素環の」という用語は、環原子を最大で１６個有し、その全てが炭素である、単環式、二環式、または三環式ラジカルを示し、この用語には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。
【００７６】
本明細書中使用される場合、「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル」（式中、ｚおよびｋは整数である）という用語は、ｚ〜ｋ個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環ラジカルを示し、この用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル」という用語の範囲には、１個の炭素原子上に２価の遊離原子価を有するラジカルも含まれ、このラジカルは、Ｃｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｘ−Ｃｙアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｚ−Ｃｋシクロアルキル、または（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基のどれに対しても、１個の炭素に存在する２個の水素原子と置き換わることで連結することができる。このような状況では、このラジカルは、それが連結したＣｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｘ−Ｃｙアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｚ−Ｃｋシクロアルキル、または（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基と一緒になってｇｅｍ−二置換またはスピロ系を形成する。
【００７７】
「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキレンラジカル」という用語は、以下の、１，３−シクロペンチレン、１，４−シクロヘキシレン、および１，４−シクロヘプチレンのように、環の異なる炭素原子に２価の遊離原子価を有するＣｚ−Ｃｋシクロアルキルラジカルを示す：
【００７８】
【化８】
2015502948.tif 000010
【００７９】
本明細書中使用される場合、「アリール」という無条件の用語は、単環式または二環式の芳香族炭素環ラジカルを示し、この用語には、共有結合で直接連結した２つの単環式芳香族炭素環を有するラジカルが含まれる。そのようなラジカルの例として、フェニル、ビフェニル、およびナフチルがある。
【００８０】
本明細書中使用される場合、「ヘテロアリール」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式または二環式の芳香族ラジカルを示し、この用語には、そのような単環を２つ、またはそのような単環を１つと単環式アリール環を１つ有し、２つの環が結合を共有することで縮合しているラジカルが含まれる。五、六員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル。八、十員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、およびインダゾリル。
【００８１】
本明細書中使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクロ」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式、二環式、または三環式の、芳香族ではない飽和ラジカルに関する。詳細には、「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキル基の中の少なくとも１つの環炭素原子がヘテロ原子（例えばＮ、ＮＨ、Ｓ、またはＯ）と置き換わっているものを示す。（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。
【００８２】
同様に、「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のＣｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキルラジカルを示し、このＣｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキルは上記で定義されるとおりである。
【００８３】
「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル」という用語は、上記の「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル」という用語の範囲には、「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」基の中の１個の炭素原子に連結した２個の水素原子が１つの「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっている系も含まれる。こうして、そのようなラジカルは、ｇｅｍ−二置換「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル」系（１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イルラジカルなど）を形成する。
【００８４】
「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｚ−Ｃｋシクロアルキル」という用語は、上記の「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。
【００８５】
「（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。
【００８６】
「（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。
【００８７】
本明細書中、任意のアリールまたはヘテロアリール部分に適用される「置換される」という用語は、その用語が登場する文脈で特に記載がない限り、少なくとも１つの置換基で置換されることを意味し、置換基は、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（芳香環の隣接炭素原子上のメチレンジオキシ置換およびエチレンジオキシ置換を含む）、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、メルカプト、メルカプト（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シクロプロピル、ハロ（フルオロおよびクロロを含む）、Ｏ−ベンジル、ニトロ、ニトリル（シアノ）、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、−ＮＲｂＣＯＯＲａ、−ＮＨＳＯ２ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２ＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲａＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＨＲｂ、−ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂから選択され、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、またはＲａとＲｂは、同じ窒素に結合している場合、その窒素と一緒になって、環状アミノ基（モルホリニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基など）を形成してもよい。「随意の置換基」は、上記に包含される置換基のうちの１つが可能である。
【００８８】
本発明の化合物は、１種以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体の形で存在することが可能であり、そのような異性体として、シスおよびトランス形、Ｅ−およびＺ−形、Ｒ−、Ｓ−、およびｍｅｓｏ−形、ケトおよびエノール形が挙げられるが、それらに限定されない。特に記載がない限り、特定の化合物についての記述には、異性体のラセミ混合物および他の混合物も含めて、そのような異性体が全て含まれる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）を使用または応用して、混合物から分離することができる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば不斉合成）を使用または応用して、調製することができる。
【００８９】
明細書全体を通じて、構造式の定義におけるアスタリスク「＊」の使用は、ラジカル基が、分子の他の部分に結合する結合点を示す。
【００９０】
本明細書中使用される場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩、およびアンモニウム塩を含む。簡単に言うと、上記の本発明の化合物で酸性のもは、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、および水酸化マグネシウム）；他の有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。本発明の化合物で塩基性のものは、無機酸（例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸など）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。化合物（Ｉ）で塩基性窒素を有するものは、薬学的に許容可能な対イオン（例えば、アンモニウムイオン、塩素イオン、臭素イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、キシナホ酸イオンなど）を用いて、四級アンモニウム塩を形成することもできる。塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）（非特許文献１７）を参照。
【００９１】
本発明の化合物は、水和物、および溶媒和物の形で調製することが可能であると予測される。本明細書中、請求項も含めて、「本発明に関係する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などのどの記述にも、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、本発明の化合物および化学量論的量の１種以上の薬学的に許容可能な溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を記載するのに用いられる。「水和物」という用語は、この溶媒が水である場合に用いられる。
【００９２】
本発明の個々の化合物には、複数の多形が存在する可能性があり、異なる晶癖または共晶癖で得られる可能性があるが、それらも「本発明の化合物」という用語の意味に含まれるものとする。
【００９３】
本化合物は、そのプロドラッグの形でも投与することができる。すなわち、本化合物のある誘導体は、それ自身で活性があるかもしれないし、それ自身はほとんどまたはまったく活性がないかもしれないが、身体に投与されたときに、例えば、加水切断により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｊ．  Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  （ｅｄ．  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；  Ｃ．Ｓ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．  ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００２，  Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ）（非特許文献１８および１９）で得ることができる。
【００９４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）（非特許文献２０）に記載されるとおり、「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に既知である特定の部分で置換することにより、生成させることができる。そのような例として、カルボキシル基（アンピシリンのプロドラッグであるピバンピシリンで用いられる−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕなど）、アミド（−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＡｌｋ２）、またはアミジン（−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−ＮＨ２）のプロドラッグを挙げることができる。
【００９５】
発明の態様
本明細書中以下、式（Ｉ）の化合物について記載される好適な基または実施形態は全て、それぞれ互いに組み合わせることができ、以下に定義されるとおりの式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物にも、変更すべきところは変更して、同様に適用できるものとする。
【００９６】
１つの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：
【００９７】
【化９】
2015502948.tif 000011
（Ｉａ）
【００９８】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：
【００９９】
【化１０】
2015502948.tif 000012
（Ｉｂ）
【０１００】
さらなる実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：
【０１０１】
【化１１】
2015502948.tif 000013
（Ｉｃ）
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｗは、ＮＨまたはＯである。さらなる実施形態において、ＷはＮＨである。
【０１０３】
１つの実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−基、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−基、または−ＮＲ７−基であり；ｐは、ゼロであり、かつｎは、０、１、または２である。別の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ基であり、または；ｐは、ゼロであり、かつｎは、０または１である。さらなる実施形態において、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０である。
【０１０４】
１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素である。
【０１０５】
１つの実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【０１０６】
１つの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【０１０７】
１つの実施形態において、Ａは、環原子を５個または６個有する二価シクロアルキレンラジカルであり、このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環と、または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニル環またはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ２４基で随意に置換される。
【０１０８】
さらなる実施形態において、Ａは、以下からなる群より選択される基である：
【０１０９】
【化１２】
2015502948.tif 000014
【０１１０】
またさらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：
【０１１１】
【化１３】
2015502948.tif 000015
【０１１２】
さらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：
【０１１３】
【化１４】
2015502948.tif 000016
【０１１４】
１つの実施形態において、Ｒ２７は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、およびシアノ；さらなる実施形態において、Ｒ２７は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、メチルまたは−Ｆである。さらなる実施形態において、Ｒ２７は、存在しない。
【０１１５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、以下の式（ＩＩａ）の基である：
【０１１６】
【化１５】
2015502948.tif 000017
【０１１７】
１つの実施形態において、Ｒ１１は水素である。
【０１１８】
１つの実施形態において、Ｒ２６は、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；別の実施形態において、Ｒ２６は、水素または−ＣＨ３であり；さらなる実施形態において、Ｒ２６は、水素である。
【０１１９】
１つの実施形態において、Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、または−ＲＣであり；別の実施形態において、Ｒ８は、−ＲＣである。
【０１２０】
１つの実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ２−ＯＭｅである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ１は、式（ＩＩｂ）の基であり：
【０１２２】
【化１６】
2015502948.tif 000018
【０１２３】
１つの実施形態において、Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ−基であり；別の実施形態において、Ｘ１は、窒素原子であり；別の実施形態において、Ｘ１は、−ＣＨ−基である。
【０１２４】
１つの実施形態において、Ｒ１２は水素である。
【０１２５】
１つの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）である。さらなる実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。またさらなる実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、イソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ９は、フェニルであり、これは１または２個のハロゲン原子（例えば、塩素）で随意に置換される。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ９は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のラジカルである
【０１２７】
【化１７】
2015502948.tif 000019
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ１は、式（ＩＩｃ）の基である：
【０１２９】
【化１８】
2015502948.tif 000020
【０１３０】
１つの実施形態において、Ｘ２は、窒素原子または−ＣＨ−基であり；別の実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ−基である。
【０１３１】
１つの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【０１３２】
１つの実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）である。さらなる実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。またさらなる実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ１０は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のラジカルである
【０１３４】
【化１９】
2015502948.tif 000021
【０１３５】
１つの実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶａ）のラジカルである：
【０１３６】
【化２０】
2015502948.tif 000022
【０１３７】
１つの実施形態において、Ｒ１４は、以下からなる群より選択される：−Ｆ、−ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＣＦ２ＣＦ３。
【０１３８】
１つの実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；別の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、−ＣＨ３である。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルである：
【０１４０】
【化２１】
2015502948.tif 000023
【０１４１】
１つの実施形態において、Ｒ１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、-ＮＲＥ１ＲＦ１、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、メチル基、イソプロピル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ１７は、以下からなる群より選択される：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ１７は、一般式（ＩＶ）の基である
【０１４３】
【化２２】
2015502948.tif 000024
【０１４４】
１つの実施形態において、Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、-ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＣＨ２ＳＣＨ３；別の実施形態において、Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＭｅ。さらなる実施形態において、Ｒ２０は−ＣＨ３である。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ｒ２１は−ＣＨ３である。
【０１４６】
別の実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環またはシクロプロピル環を形成してもよく；さらなる実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成してもよい。
【０１４７】
１つの実施形態において、ＲＥ１およびＲＦ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、このＣ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、−ＯＲＧ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換される。さらなる実施形態において、ＲＥ１およびＲＦ１は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１４８】
別の実施形態において、ＲＥ１とＲＦ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜六員環系を形成し、形成された環系は、随意に酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで随意に置換される。さらなる実施形態において、ＲＥ１とＲＦ１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピラン、フラン、ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンを形成し、可能な場合は、こうした環を形成する窒素原子は、メチルで随意に置換される。
【０１４９】
１つの実施形態において、Ｒ１８は、フェニルであり、このフェニルは、以下の基で随意に置換され：−ＣＮ、ＯＨ、ハロ、ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＯＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ１８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）である。
【０１５１】
１つの実施形態において、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり；別の実施形態において、ｚ１＝Ｏ、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり；さらなる実施形態において、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２およびｚ３はＮであり、かつｚ４は−ＣＨ−であり；さらなる実施形態において、ｚ１＝Ｎ、ｚ２はＣであり、ｚ３はＮであり、かつｚ４はＯであり；またさらなる実施形態において、ｚ１＝Ｎ、ｚ２はＣであり、ｚ３はＯであり、かつｚ４はＮである。
【０１５２】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０１５３】
【化２３】
2015502948.tif 000025
【０１５４】
式中、ｚ１＝Ｏ、ｚ２＝Ｃ、ｚ３はＮであり、ｚ４はＮであり、Ｒ１８は孤立電子対であり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１５５】
【化２４】
2015502948.tif 000026
【０１５６】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０１５８】
【化２５】
2015502948.tif 000027
【０１５９】
式中、ｚ１＝Ｎ、ｚ２＝Ｃ、ｚ３はＮであり、ｚ４はＯであり、Ｒ１８は孤立電子対であり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１６０】
【化２６】
2015502948.tif 000028
【０１６１】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である。
【０１６２】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０１６３】
【化２７】
2015502948.tif 000029
【０１６４】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｎ、ｚ３はＮであり、ｚ４は−Ｃ−であり、Ｒ１８は水素であり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１６５】
【化２８】
2015502948.tif 000030
【０１６６】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である。
【０１６７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０１６８】
【化２９】
2015502948.tif 000031
【０１６９】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｎ、ｚ３はＮであり、ｚ４は−Ｃ−であり、Ｒ１８は水素であり、かつＲ１７は、アリールであり、これは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で随意に置換される。
【０１７０】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０１７１】
【化３０】
2015502948.tif 000032
【０１７２】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１７３】
【化３１】
2015502948.tif 000033
【０１７４】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルである：
【０１７６】
【化３２】
2015502948.tif 000034
【０１７７】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１７８】
【化３３】
2015502948.tif 000035
【０１７９】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、
【０１８０】
Ｒ１８はフェニルであり、これは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪである基で置換され、この基において、ＲＨおよびＲＪは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上のＯＲＭ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【０１８１】
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され、この基はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
【０１８２】
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され、この基はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
【０１８３】
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これは−ＣＮ基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−ＮＲＨＲＪ基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）基で置換され、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）部分のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０１８４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０１８５】
【化３４】
2015502948.tif 000036
【０１８６】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１８７】
【化３５】
2015502948.tif 000037
【０１８８】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８はヘテロアリール環であり、これは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で随意に置換され、この基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換され；または、Ｒ１８はヘテロアリール環であり、これは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基または−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換される。
【０１８９】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０１９０】
【化３６】
2015502948.tif 000038
【０１９１】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１９２】
【化３７】
2015502948.tif 000039
【０１９３】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、これは、−ＯＨ基、ハロ基、または−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換されるか；または、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）基もしくは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、これは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ基、または−ＯＨ基で随意に置換されてもよい。
【０１９４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＶｃ）のラジカルである：
【０１９５】
【化３８】
2015502948.tif 000040
【０１９６】
１つの実施形態において、Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、およびヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル、この群において、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジルのどれでも、メチル基、−Ｆ基、または−Ｃｌ基で随意に置換されてもよい。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｒ１９は、一般式（Ｖ）の基である
【０１９８】
【化３９】
2015502948.tif 000041
【０１９９】
１つの実施形態において、Ｔは−Ｎ＝である。別の実施形態において、Ｔは、−ＣＲ２８＝である。
【０２００】
１つの実施形態において、Ｒ２２は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ２２は、ＨまたはＦである。
【０２０１】
１つの実施形態において、Ｒ２３は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ２３は、−Ｃｌである。
【０２０２】
１つの実施形態において、式（ＩＡ）の化合物が提供され、式（ＩＡ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２０３】
【化４０】
2015502948.tif 000042
【０２０４】
Ｒ１は、式（ＩＩｂ）の基であり：
【０２０５】
【化４１】
2015502948.tif 000043
【０２０６】
式中、Ｘ１は、−ＣＨ−基であり；Ｒ１２は、水素であり；Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、または五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）であり；
【０２０７】
Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０２０８】
【化４２】
2015502948.tif 000044
【０２０９】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０２１０】
【化４３】
2015502948.tif 000045
【０２１１】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、これは、−ＯＨ基、ハロ基、または−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換されるか；または、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）基もしくは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であり、これは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ基、または−ＯＨ基で随意に置換されてもよい。
【０２１２】
１つの実施形態において、式（ＩＢ）の化合物が提供され、式（ＩＢ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２１３】
【化４４】
2015502948.tif 000046
【０２１４】
Ｒ１は、式（ＩＩｂ）の基であり：
【０２１５】
【化４５】
2015502948.tif 000047
【０２１６】
式中、Ｘ１は、−ＣＨ−基であり；Ｒ１２は水素であり；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（これは随意に置換される）、または五または六員の単環式ヘテロアリール（これは随意に置換される）であり；
【０２１７】
Ｒ２は、式（ＩＶｂ）のラジカルであり：
【０２１８】
【化４６】
2015502948.tif 000048
【０２１９】
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は、一般式（Ｖ）の基であり
【０２２０】
【化４７】
2015502948.tif 000049
【０２２１】
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ式（ＩＶｂ）中、
【０２２２】
Ｒ１８はフェニルであり、これは、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪまたは−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪである基で置換され、この基において、ＲＨおよびＲＪは、両方ともが水素であることはなく、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、１つ以上のＯＲＭ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、随意に、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【０２２３】
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これは（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基で置換され、この基はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
【０２２４】
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換され、この基はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、またはハロ基で置換され；
【０２２５】
または、式（ＩＶｂ）中、Ｒ１８はフェニルであり、これは−ＣＮ基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−ＮＲＨＲＪ基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）基で置換され、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）部分のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０２２６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる一覧より選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である：
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、および
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。
【０２２７】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる一覧より選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である：
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、および
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素。
【０２２８】
用途
上記のとおり、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であり、したがって、ｐ３８酵素の阻害が有効である疾患または症状の治療に有用であると思われる。そのような疾患および症状は文献で既知であり、いくつかについては既に上記で述べた。しかしながら、本化合物は、概して抗炎症剤として有用であり、特に呼吸器疾患の治療に有用である。詳細には、本化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺繊維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、または喫煙誘導性肺気腫、内因性（非アレルギー性）および外因性（アレルギー性）喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染、嚢胞性線維症、肺線維症、および気管支拡張を受けて誘導される喘息の治療に用いることができる。
【０２２９】
本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０２３０】
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０２３１】
そのうえ、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患を予防および／または治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている患者に本発明の化合物を治療上有効量で投与することを含む。
【０２３２】
組成物
上記のとおり、本発明に関係する化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤であり、複数の疾患、例えば、気道の炎症性疾患の治療に有用である。そのような疾患の例は、上述されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【０２３３】
任意の特定患者についての具体的な用量レベルは、様々な要因に依存するだろうということが理解されるだろう。そのような要因として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、併用薬、および治療中の特定疾患の重篤度が挙げられる。最適な用量レベルおよび投薬頻度は、医薬分野で必要とされるとおりの臨床試験で決められるだろう。一般に、経口投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、たいていは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内に収まるだろう。一般に、吸入投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．１μｇ〜５０μｇの範囲内に収まるだろう。一方で、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を用いる必要があるかもしれない。本発明の目的に関して、吸入投与が好適である。
【０２３４】
本発明に関係する化合物は、化合物の薬物動態の性質と調和する任意の経路で投与できるように調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、液剤またはゲル剤（経口、外用、または滅菌非経口の、溶液または懸濁液など）の形をとることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量を表す形をとることができ、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン）；増量剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン）；打錠潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、または使用可能な湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液状製剤は、例えば、水性または油性の、懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形をとってもよいし、使用時に水または他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製品として存在してもよい。そのような液状製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル（グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなど）；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、ならびに所望であれば、従来の香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０２３５】
皮膚への外用塗布の場合、本薬物は、クリーム、ローション、または軟膏にすることができる。本薬物に利用できるクリームまたは軟膏配合物は、当該分野で既知である、例えば、一般的な薬学教科書（英国薬局方など）に記載されるとおりの従来の配合物である。
【０２３６】
本活性成分は、滅菌媒体に含まれた状態で、非経口投与することもできる。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、本薬物は、ビヒクルに懸濁するか溶解するかのいずれかが可能である。有利なことに、アジュバント（局所麻酔剤、保存料、および緩衝剤など）をビヒクルに溶解させることができる。
【０２３７】
また一方、気道の炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物は、吸入（例えば、鼻スプレー、または乾燥粉末もしくはエーロゾルの吸入器など）用にも配合できる。吸入による送達の場合、本活性化合物は、好ましくは、微小粒子の形をしている。微小粒子は、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、および微粒子化を含む様々な技術で調製することができる。エーロゾルの生成は、例えば、圧力駆動型ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは推進剤駆動型定量エーロゾルまたは推進剤を用いない微粒子化活性化合物投与（例えば、吸入カプセル剤または他の「乾燥粉末」送達システムでの投与）を用いて、行なうことができる。
【０２３８】
例として、本発明の組成物は、ネブライザーで送達する用の懸濁液として、または液体推進剤に含まれたエーロゾル（例えば、加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）用のもの）として調製することができる。ＰＭＤＩで用いるのに適した推進剤は、当業者に既知であり、そのような推進剤として、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）、およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２およびイソブタン）が挙げられる。
【０２３９】
本発明の好適な実施形態において、本発明の組成物は、粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた送達用の乾燥粉末の形をしている。ＤＰＩの種類は多数知られている。
【０２４０】
投与による送達用の微小粒子は、送達および放出を補助する賦形剤とともに配合することができる。例えば、乾燥粉末配合物において、微小粒子は、ＤＰＩから肺への流動を補助する巨大キャリア粒子と配合することができる。適切なキャリア粒子は既知であり、そのようなキャリア粒子としてラクトース粒子が挙げられる；キャリア粒子は、９０μｍより大きい空気力学的質量中央径を有することができる。
【０２４１】
エーロゾル系配合物の場合、例として以下が挙げられる：
本発明の化合物                      ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ液状、濃縮、        １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ  ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ  １２．１５ｇ／缶。
【０２４２】
本活性化合物は、用いる吸入器システムに依存して、記載のとおりに服用させることができる。本活性化合物に加えて、投与形態は、さらに、賦形剤、例えば、推進剤（例えば、定量エーロゾルの場合のＦｒｉｇｅｎ）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存料、香味剤、増量剤（例えば、粉末吸入器の場合のラクトース）など、または、適切な場合は、さらなる活性化合物を含有することができる。
【０２４３】
吸入を目的とする場合、患者にとって適切な吸入技術を用いて、最適な粒子径のエーロゾルを生成および投与することができる非常に多数のシステムを利用することができる。定量エーロゾル用、特に粉末吸入器の場合の、補助具（スペーサー、エキスパンダー）およびナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、ならびに膨れる噴霧を発する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））に加えて、多数の技術解決策（例えば、ディスクヘラー（登録商標）、ロタディスク（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、または、例えば、欧州特許出願公開第０５０５３２１号（特許文献５）に記載されるとおりの吸入器）を利用できる。さらに、本発明の化合物は、多室型装置で送達することができるので、薬剤を併用して送達することが可能である。
【０２４４】
合剤
炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のため、他の化合物を本発明に関係する化合物と併用することができる。したがって、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物、および１種以上の他の治療薬を含む薬学的組成物にも関する。本発明の化合物との併用療法に適した治療薬として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：（１）コルチコステロイド（プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ  ６８５６９８、ＧＳＫ  ８７００８６、ＱＡＥ  ３９７、ＱＭＦ  １４９、ＴＰＩ−１０２０など）；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールなど）、および長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む）、アルホルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ  ６４２４４４、ＧＳＫ  １５９７９７、ＧＳＫ  １５９８０２、ＧＳＫ  ５９７５０１、ＧＳＫ  ６７８００７、ＡＺＤ３１９９など）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト合剤（サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（アドベア／セレタイド）、ホルモテロール／ブデソニド（シムビコート）、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（フルティフォーム）、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、ホルモテロール／ジプロピオン酸ベクロメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ  ３９７、ＧＳＫ  １５９７９７／ＧＳＫ  ６８５６９８、ＧＳＫ  １５９８０２／ＧＳＫ  ６８５６９８、ＧＳＫ  ６４２４４４／ＧＳ  Ｋ６８５６９８、ＧＳＫ  １５９７９７／ＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  １５９８０２／ＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  ６４２４４４／ＧＳＫ  ８７００８６、アルホルモテロール／シクレソニドなど）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ  ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ  ５７３７１９、ＧＳＫ  ９６１０８１、ＱＡＴ  ３７０、ＱＡＸ  ０２８、ＥＰ−１０１など）；（５）Ｍ３−抗コリン性／β２−アドレナリン受容体アゴニストの二重薬理作用物（ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、およびＬＡＳ１９０７９２など）；（６）ロイコトリエン修飾薬、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカストなど）、またはロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートンまたはＢＡＹ−１００５など）、またはＬＴＢ４アンタゴニスト（アメルバントなど）、またはＦＬＡＰ阻害剤（ＧＳＫ  ２１９０９１４、ＡＭ−１０３など）；（７）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口または吸入による）、例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ５００，００１、ＧＳＫ  ２５６０６６など；（８）抗ヒスタミン薬、例えば、選択的ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（フェキソフェナジン、セチリジン、ロラタジン、またはアステミゾールなど）、または二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（ＧＳＫ  ８３５７２６、ＧＳＫ  １００４７２３など）、または選択的ヒスタミン４（Ｈ４）受容体アンタゴニスト（ＺＰＬ３８９３７８７など）；（９）鎮咳剤（コデインまたはデキストロメトルファンなど）；（１０）粘液溶解薬（例えば、Ｎアセチルシステインまたはフドステインなど）；（１１）去痰薬／粘液作動修飾薬、例えば、アンブロキソール、高張液（例えば生理食塩水またはマンニトール）、または界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬、例えば、遺伝子組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｄｏＲＮＡ分解酵素−αおよびｒｈＤＮＡ分解酵素）またはヘリシジン；（１３）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、およびアズトレオナム）；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（イブプロフェンまたはケトプロフェンなど）；（１５）ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブおよびロフェコキシブなど）；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（国際公開第９７／０３０９４号および国際公開第９７／０２２８９号（特許文献６および７）に記載のものなど）；（１７）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（レミケードおよびＣＤＰ−８７０など）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（エンブレルなど）；（１８）マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＭＭＰ−１２）；（１９）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤（ＯＮＯ−６８１８、または国際公開第２００５／０２６１２４号、国際公開第２００３／０５３９３０号、および国際公開第０６／０８２４１２号（特許文献８〜１０）に記載のものなど）；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト（国際公開第２００２／４２２９８号（特許文献１１）に記載のものなど）；（２１）ケモカイン受容体機能の修飾薬（例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニストなど）；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を修飾する化合物（例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト）；ＤＰ１アンタゴニスト（ＭＫ−０５２４など）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（ＯＤＣ９１０１およびＯＣ０００４５９およびＡＺＤ１９８１など）、およびＤＰ１／ＣＲＴＨ２混合アンタゴニスト（ＡＭＧ  ００９およびＡＭＧ８５３など）；（２３）ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト（フェノフィブラートなど）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびバラグリタゾンなど）；（２４）メチルキサンチン（テオフィリンまたはアミノフィリンなど）およびメチルキサンチン／コルチコステロイド合剤（テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、およびテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）；（２５）Ａ２ａアゴニスト（欧州特許第１０５２２６４号および欧州特許第１２４１１７６号（特許文献１２および１３）に記載のものなど）；（２６）ＣＸＣＲ２またはＩＬ−８アンタゴニスト（ＳＣＨ  ５２７１２３またはＧＳＫ  ６５６９３３など）；（２７）ＩＬ−Ｒ信号伝達修飾薬（キネレットお���びＡＣＺ  ８８５など）；（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＡＢＮ−９１２など）。
【０２４５】
本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせて、またはそれらとの混合物として含む薬学的組成物、および装置を含むキットにも関し、この装置は、単回または複数回投与用粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーが可能である。
【０２４６】
合成法
本発明の１つの態様において、この節で記載される一般合成経路に従った、本発明の化合物の調製プロセスが提供される。以下の反応スキームにおいて、特に記載がない限り、記載される基は、式（Ｉ）の化合物について報告されたものと同じ意味を有する。
【０２４７】
当業者は、合成経路をさらなる本発明の化合物の提供に適合させる目的で、適宜、実験で具体的に記載される条件を適切に変更してもよい。そのような変更として、異なる化合物を生成させるのに適切な出発物質の使用、反応溶媒および反応温度の変更、反応剤を同様な化学的役割を持つものと置き換えること、反応条件および試薬に敏感な官能基を保護／脱保護する段階の導入または削除、ならびに分子骨格にさらに官能基を導入するための特定の合成段階の導入または削除を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２４８】
実施例およびスキームの、使用可能であり、記載され、および報告されるプロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成法の範囲を制限するものとしてみなされないはずである。
【０２４９】
記載されるプロセスは、所望の本発明の化合物がどれでも得られるように、当業者に既知の任意の適切な改変を通じて、適切に修飾しやすいので、特別有利である。そのような改変も、本発明の範囲に包含される。
【０２５０】
上記の全てから、当業者には明らかなはずであるが、記載される基のどれでも、そのまま、または任意の適切に保護された形で存在できる。
【０２５１】
詳細には、中間体および化合物に存在する官能基で望ましくない副反応および副生成物を生じる可能性があるものは、アルキル化、アシル化、カップリング、またはスルホニル化を行なう前に、適切に保護する必要がある。同様に、保護した基で行なうその後の脱保護は、これらの反応の完了を受けて行なわれるだろう。
【０２５２】
本発明において、特に記載がない限り、「保護基」という用語は、その基が結合した基の機能を保存するのに適した保護的基を示す。典型的には、保護的基は、アミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基を保存するのに用いられる。したがって、適切な保護基として、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキル、またはベンジルエステルなどを挙げることができ、そうした保護基は周知である［一般参照として、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  １９８１）を参照］（非特許文献２１）。
【０２５３】
同様に、上記の基の任意のもの（例えば、カルボニル、ヒドロキシル、またはアミノ基など）に対する選択的保護および脱保護は、有機合成化学で一般に用いられる非常によく知られた方法により達成することができる。
【０２５４】
式（Ｉ）の化合物またはその化合物のピリジン環Ｎ−オキシド体の随意の塩形成は、遊離酸性基または遊離アミノ基のどれかを対応する薬学的に許容可能な塩に適切に変換することで、行なうことができる。この場合も、本発明の化合物の最適な塩形成のために採用される操作条件は、全て、当業者の一般知識の範囲内にある。
【０２５５】
上記の全てから、明らかなはずであるが、上記プロセスは、適切な本発明化合物の調製のためのどのようなプロセスの改変も含めて、反応条件を特定の必要に適合させるべく、例えば、場合に応じた適切な縮合剤、溶媒、および保護的基を選択することにより、都合良く修飾することができる。
【０２５６】
例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す経路に従って調製することができる：
【０２５７】
【化４８】
2015502948.tif 000050
【０２５８】
スキーム１
一般式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン、または水酸化ナトリウムなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（１ｂ）の化合物を、一般式（１ｃ１）または（１ｃ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０２５９】
一般式（１ｃ１）および（１ｃ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ既知の文献手順（例えば、国際公開第２００６００９７４１号、欧州特許第１６０９７８９号、国際公開第２００８０３３９９９号）（特許文献６〜８）に従って、一般式（１ｄ）のアミンから調製することができる。
【０２６０】
あるいは、一般式（１ｄ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順（例えば、国際公開第２０１００７７８３６号（特許文献９）、特許文献６、国際公開第２００８１２５０１４号（特許文献１０）、Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ４０１６，  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ，  １９８７，  ９６，  ６７５−７０９，  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４，４１５８−４１６４（非特許文献２２〜２４））を応用することで当業者により合成することができる。
【０２６１】
一般式（１ｄａ）の化合物、すなわち式（１ｄ）中、Ｒ２が式（ＩＶｂ）の基であり、かつＲ１７、Ｒ１８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４が上記で定義されるとおりの化合物は、適切な溶媒（メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（塩化スズ（ＩＩ）、鉄、または水素ガスなど）を適切な触媒（パラジウム炭素など）とともに用いて、式（１ｅ）の化合物から調製することができる。
【０２６２】
【化４９】
2015502948.tif 000051
（１ｅ）
【０２６３】
一般式（１ｅ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順（例えば、国際公開第２００８０３４００８号、国際公開第２０１１０１８９１６７号、国際公開第２０１００６８２５８号（特許文献１１〜１３））を用いて、当業者により調製することができる。
【０２６４】
あるいは、上記で定義されるとおりの一般式（１ｄａ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタン、メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（塩酸、トリフルオロ酢酸、または触媒（例えば、パラジウム炭素）を用いた水素化など）を用いて、式（１ｆ）の化合物、
【０２６５】
【化５０】
2015502948.tif 000052
（１ｆ）
【０２６６】
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、上記で定義されるとおりであり、かつ式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な適合性保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。
【０２６７】
一般式（１ｆ）の化合物は、適切な溶媒（トルエンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な条件を用いて、例えば塩基（炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、まったはブッフバルト条件（触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）、試薬（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）、および塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を用いる）下で、下に示す式（１ｇ）の化合物、
【０２６８】
【化５１】
2015502948.tif 000053
（１ｇ）
【０２６９】
【化５２】
2015502948.tif 000054
（１ｈ）
【０２７０】
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、上記で定義されるとおりである）を、上記に報告されるとおりの式（１ｈ）の化合物（式中、ＰＧは当業者に既知である適切な保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）と反応させることで調製することができる。
【０２７１】
一般式（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順（例えば、国際公開第２０１１０４２３８９号（特許文献１４）、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１１，  １７，  ６６０６−６６０９，  Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８（非特許文献２５））を応用することで、当業者により調製することができる。
【０２７２】
一般式（１ｂ）の化合物は、スキーム２に示す経路に従って調製することができる。
【０２７３】
【化５３】
2015502948.tif 000055
【０２７４】
スキーム２
一般式（１ｂ）の化合物は、一般式（２ａ）の化合物を、一般式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の化合物と反応させることで調製することができ、スキーム２中、Ｇは、適切なカップリング反応（求核置換または金属触媒を用いたクロスカップリング）を促進できるように選択された、当業者に既知である適切な化学特性基である：例えば、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−であるような場合、Ｇの例として、直接連結した、または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基を介して結合したのいずれかである、ハロゲンまたは適切な脱離基（メシレート基またはトリフレート基など）を挙げることができる。用いられるカップリング条件の例として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが−ＯＨまたは−ＳＨであるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲での、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）を挙げることができる。例えば、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−であり、かつＧが、ハロゲン、トリフレート基、またはボロン酸／ボロン酸エステルなどの基であるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、適切な試薬（キサントホスまたは１，１０−フェナントロリンなど）の存在下、金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒を用いたカップリング条件下で行なうものを挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、イソシアン酸基、−ＯＣＯＣｌ、または−ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３などの基であるような場合、このカップリングを行なう条件の例として、適切な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなど）またはカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）の使用を挙げることができる。
【０２７５】
式（２ｂ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ、適切な文献手順（例えば国際公開第２００６１３３００６号（特許文献１５））を応用することで、当業者により調製することができる。
【０２７６】
式（２ｃ）の化合物は、スキーム３に記載の経路に従って調製することができる：
【０２７７】
【化５４】
2015502948.tif 000056
【０２７８】
スキーム３
上記で定義されるとおりの一般式（２ｃ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはエタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な酸化体（クロラミンＴ、四酢酸鉛、または二酢酸フェニルヨウ素（ＩＩＩ）など）を用いて、上記のとおりの一般式（３ｅ）の化合物から調製することができる。
【０２７９】
一般式（３ｅ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜８０℃の範囲で、一般式（３ａ）の化合物を一般式（３ｃ）のアルデヒドと反応させることにより、調製することができる。
【０２８０】
式（３ａ）および（３ｃ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。
【０２８１】
あるいは、式（２ｃ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、式（３ｄ）の化合物から調製することができる。
【０２８２】
式（３ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリル／ＨＯＢｔ／２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）を用いて、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０２８３】
あるいは、式（３ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０２８４】
式（３ｂ１）および式（３ｂ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順を応用することで当業者により調製することができる。
【０２８５】
式（２ｄ）の化合物は、スキーム４の経路に従って調製することができる：
【０２８６】
【化５５】
2015502948.tif 000057
【０２８７】
スキーム４
一般式（２ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはエタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な酸化体（クロラミンＴ、四酢酸鉛、または二酢酸フェニルヨウ素（ＩＩＩ）など）を用いて、一般式（４ｅ）の化合物から調製することができる。
【０２８８】
一般式（４ｅ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜８０℃の範囲で、一般式（４ａ）の化合物を一般式（４ｃ）のアルデヒドと反応させることにより、調製することができる。
【０２８９】
式（４ａ）および（４ｃ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。
【０２９０】
あるいは、式（２ｄ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、式（４ｄ）の化合物から調製することができる。
【０２９１】
式（４ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリル／ＨＯＢｔ／２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェートまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）を用いて、式（４ａ）の化合物を一般式（４ｂ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０２９２】
あるいは、式（４ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（４ａ）の化合物を一般式（４ｂ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０２９３】
式（４ｂ１）および式（４ｂ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順を応用することで当業者により調製することができる。
【０２９４】
あるいは、式（２ｃ）の化合物は、スキーム５の経路に従って調製することができる：
【０２９５】
【化５６】
2015502948.tif 000058
【０２９６】
スキーム５
一般式（２ｃ）の化合物は、適切な溶媒（トルエンまたはＤＭＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは周辺温度〜１５０℃の範囲での、適切な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム（ＩＩ））を用いたカップリングなどの、カップリング方法を用いることで、一般式（５ｂ）の化合物（式中、Ｇ２はハロゲンなどの基である）を、一般式（５ｃ）の化合物（式中、Ｇ３は、ハロゲン、ボロン酸、ボロン酸エステル、または有機スタンナン基などの基である）と反応させて調製することができる。
【０２９７】
式（５ｂ）の化合物は、溶媒（ＤＭＦまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、例えば、適切なハロゲン化剤（Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなど）を用いて、一般式（５ａ）の化合物から調製することができる。
【０２９８】
式（５ａ）の化合物は、溶媒（エタノールなど）中または無溶媒で、中性、塩基性、または酸性条件下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、試薬（オルトギ酸トリエチルなど）を用いて、一般式（３ａ）の化合物から調製することができる。式（３ａ）の化合物は、上記のとおり調製することができる。
【０２９９】
当然のことながら、当業者は、スキーム５に記載の方法を応用して、式（４ａ）の化合物を用いて式（２ｄ）の化合物を得ることができる。
【０３００】
一般式（２ａａ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｙ＝Ｏ、かつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム６に示す経路に従って調製することができる：
【０３０１】
【化５７】
2015502948.tif 000059
【０３０２】
スキーム６
例えば、一般式（２ａａ）の化合物は、国際公開第２００８／０４３０１９号（特許文献１６）に記載されるとおりに調製することができる。一般式（２ａａ）の化合物は、適切な脱保護条件（メタノールと水の混合液中で水酸化ナトリウムを用いる、またはジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いるなど）を用いて、一般式（６ａ１）または（６ａ２）の化合物（式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロ酢酸基またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。
【０３０３】
一般式（６ａ１）および一般式（６ａ２）の化合物は、一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。
【０３０４】
一般式（６ａ１）中、ＰＧがアミド、好ましくはトリフルオロアセトアミドである化合物は、ＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いて、特許文献１６に記載されるとおりに、一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。
【０３０５】
一般式（６ａ２）中、ＰＧがアミド、好ましくはトリフルオロアセトアミドである化合物は、ＲｕＣｌ［Ｒ，Ｒ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いて、特許文献１６に記載されるとおりに、一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。式（６ｂ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。
【０３０６】
（６ｄ）の鏡像異性体の両方を用いて、さらにＲｕＣｌ［Ｒ，Ｒ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］またはＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いることで、（２ａ）の立体中心のどのような組み合わせも調製できることが、当業者には理解できるだろう。化合物（２ａａ）は、立体中心を定義せずに描かれているが、スキーム２に示すとおり、どのような組み合わせでも得ることができる。
【０３０７】
式（６ｂ）の化合物は、適切な溶媒（メタノール／水など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、適切な酸化体（過マンガン酸カリウムおよび硫酸マグネシウムなど）を用いて、式（６ｃ）の化合物から調製できる。
【０３０８】
【化５８】
2015502948.tif 000060
（６ｃ）
【０３０９】
式（６ｃ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。
【０３１０】
式（６ｃ）の化合物は、溶媒（メタノールまたはジクロロメタンなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、トリフルオロ酢酸エチルまたは二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いて、式（６ｄ）の化合物（式中、ＰＧは適切な保護基（トリフルオロ酢酸基またはｔｅｒｔ−ブチル炭酸基など）である）から調製できる。
【０３１１】
【化５９】
2015502948.tif 000061
（６ｄ）
【０３１２】
式（６ｄ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。
【０３１３】
式（６ｄ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を応用することで当業者により調製することができる（例えば、Ｓ−（＋）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：  １９８５，  ２０３９−４４を参照、（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００７，  ７２，  ６６９−６７１を参照、および１−アミノインダンについては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１１，  ５２，  １３１０−１３１２を参照）（非特許文献２６〜２８）。
【０３１４】
一般式（Ｉｂ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＮＲ７かつＷ＝ＮＨであり、かつＡ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、上記で定義されるとおりである化合物は、スキーム７に示す経路に従って調製することができる：
【０３１５】
【化６０】
2015502948.tif 000062
【０３１６】
スキーム７
上記で定義されるとおりの一般式（Ｉｂ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化ナトリウムなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、一般式（７ｂ）の化合物（式中、Ｙ＝ＮＲ７かつＷ＝ＮＨである）を一般式（１ｃ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０３１７】
一般式（７ｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（メタノール中で水酸化ナトリウムを用いる、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる、または触媒水素化（例えばエタノール中でパラジウム炭素を用いる）など）を用いて、一般式（７ａ）の化合物（式中、Ｙ＝ＮＲ７かつＷ＝ＮＨであり、かつ式中、ＰＧは、適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、またはベンジルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。
【０３１８】
一般式（７ａ）の化合物は、適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、メタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、一般式（７ｄ）の化合物と一般式（６ｂ）の化合物から調製することができる。
【０３１９】
あるいは、一般式（７ａ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリル／など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなど）を用いることで、一般式（７ｄ）の化合物と一般式（７ｇ）の化合物から調製することができ、式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）であり、かつＧ６は、求核置換などの反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基（例えば、ハロゲンまたは適切な置換基を有する酸素原子（メシレート基またはトリフラート基）など）である。
【０３２０】
式（７ｇ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、反応条件（四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、またはメタンスルホニルクロリドとジイソプロピルエチルアミンなど）を用いて、式（６ａ）の化合物から調製することができる。
【０３２１】
あるいは、式（７ａ）の化合物は、溶媒（ＤＭＦ、トルエン、またはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、随意に触媒（ヨウ化銅（Ｉ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）など）を存在させて、随意に試薬（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）を存在させて、塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または水素化ナトリウムなど）を用いて、一般式（７ｈ）の化合物を、（２ｂ）、（２ｃ）、および（２ｄ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０３２２】
式（７ｈ）の化合物は、適切な溶媒（１，２−ジクロロエタン、メタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、式（７ｋ）の化合物を、式（６ｂ）の化合物と反応させることにより、調製することができ；式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である。
【０３２３】
あるいは、式（７ｈ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなど）を用いて、式（７ｋ）の化合物に対して式（７ｇ）の化合物を用いることで、調製することができ；式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）であり、かつＧ６は、求核置換反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基（例えば、ハロゲンまたは適切な置換基を有する酸素原子（メシレート基またはトリフラート基）など）である。
【０３２４】
一般式（７ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなど）を用いて、一般式（７ｅ）の化合物と一般式（７ｆ）の化合物から調製することができ、式中、Ｇ４は、求核置換反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基（例えば、ハロゲンまたは適切な置換基を有する酸素原子（メシレート基またはトリフラート基）など）である。
【０３２５】
式（７ｅ）の化合物および式（７ｆ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順を用いて当業者により調製することができる（例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００２，  ４，  ３４２３−３４２６）（非特許文献２９）。
【０３２６】
式（１ｂａ）の化合物、すなわち式（１ｂ）中、Ｙ＝（ＣＲ５Ｒ６）ｎかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム８に示す経路に従って調製することができる。
【０３２７】
【化６１】
2015502948.tif 000063
【０３２８】
スキーム８
式（１ｂａ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（メタノール中で水酸化ナトリウムを用いる、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる、または水素ガスに触媒を作用させる（例えばエタノール中でパラジウム炭素を用いる）など）を用いて、式（８ｃ）の化合物（式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。
【０３２９】
式（８ｃ）の化合物は、適切な溶媒（メタノールまたはエタノールなど）中、酸（ＨＣｌなど）を存在させてまたは存在させずに、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、触媒（パラジウム炭素など）の存在下で水素ガスを用いて、式（８ｂ）の化合物（式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。
【０３３０】
式（８ｂ）の化合物は、適切な溶媒（ＮＭＰ、トルエン、またはＤＭＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは０〜１００℃の範囲で、適切な触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなど）、および塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または炭酸セシウムなど）を用いたクロスカップリングなどの反応により、式（８ａ）の化合物と式（８ｆ）の化合物から調製することができる。あるいは（８ｂ）の化合物は、文献の手順（例えば、国際公開第２００９０２２６３３号（特許文献１７）に報告される手順）を応用して調製することができる。
【０３３１】
式（８ｆ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順（例えば、国際公開第２００８０６３２８７号（特許文献１８））を応用して当業者により調製することができる。
【０３３２】
式（８ａ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタンまたはクロロホルムなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、適切な塩基（ピリジンまたは２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジンなど）の存在下、トリフラート化剤（トリフリン酸無水物など）を用いて、式（６ｂ）の化合物から調製することができる。あるいは、（８ａ）の化合物は、文献の手順（例えば、特許文献１７に記載の手順）を応用することで調製することができる。
【０３３３】
本発明の式（Ｉｄ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＯかつＷ＝Ｏであり、かつＲ１、Ｒ２、およびＡは、上記で定義されるとおりである化合物は、スキーム９に示す経路に従って調製することができる：
【０３３４】
【化６２】
2015502948.tif 000064
【０３３５】
スキーム９
一般式（Ｉｄ）の化合物は、適切な溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、または水素化ナトリウムなど）を用いて、一般式（９ｂ）の化合物（式中、Ｙ＝ＯかつＷ＝Ｏである）と一般式（９ｄ）の化合物（式中、Ｇ７は適切な化学特性基（ハロゲンまたはアルコキシなど）である）から調製することができる。
【０３３６】
式（９ｂ）の化合物は、式（９ａ）の化合物と、式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の化合物から調製することができる。式（９ａ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を応用して当業者により調製することができる（例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００６，  ４５，  ９８−１０１およびＣｈｉｍｉａ，  ２００７，  ６１，  １６９−１７１）（非特許文献３０および３１）。
【０３３７】
式（９ｄ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を用いて当業者により調製することができる。あるいは、式（９ｄ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタン、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（水酸化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなど）を随意に存在させて、クロロギ酸アルキル、ジアルキル無水物、またはホスゲンなどを用いて、式（１ｄ）の化合物から調製することができる。
【０３３８】
本発明の式（Ｉｅ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム１０に示す経路に従って調製することができる：
【０３３９】
【化６３】
2015502948.tif 000065
ｏｒ：  または
【０３４０】
スキーム１０
一般式（Ｉｅ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、式（１ｃ１）または（１ｃ２）の化合物を用いて、一般式（１０ｈ）の化合物（式中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである）から調製することができる。
【０３４１】
式（１０ｈ）の化合物（式中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである）は、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、脱保護条件（メタノール中でヒドラジンを用いるなど）を用いて、式（１０ｇ）の化合物から調製することができる。
【０３４２】
式（１０ｇ）の化合物（式中、Ｙ＝Ｓである）は、式（１０ｆ）の化合物を、式（２ｂ）、式（２ｃ）、または式（２ｄ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。用いられるカップリング条件の例として、適切な溶媒中（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。このカップリングを行なう代替方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲での、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）または金属（例えば、パラジウム）触媒を用いたカップリング条件を挙げることができる。
【０３４３】
式（１０ｆ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、酢酸の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、ジチオトレイトール、リン酸一カリウム、炭酸カリウムを用いて、式（１０ｅ）の化合物から調製することができる。
【０３４４】
式（１０ｅ）の化合物は、酢酸中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドを用いて、式（１０ｄ）の化合物から調製することができる。
【０３４５】
式（１０ｄ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、フタルイミド、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、式（１０ｃ）の化合物から調製することができる。
【０３４６】
式（１０ｃ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、式（１０ｂ）の化合物から調製することができる。
【０３４７】
式（１０ｂ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ｔｅｒｔ−ブタンチオールを用いて、式（１０ａ）の化合物から調製することができる。
【０３４８】
式（１０ａ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を用いて当業者により調製することができる（例えば３−ブロモ−インダン−１−オンは、国際公開第２０１０１０８０５８号（特許文献１９）を参照。
【０３４９】
あるいは、一般式（１ｂｂ）の化合物、すなわち式（１ｂ）中、Ｙ＝ＣＨ２かつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム１１に示す経路に従って調製することができる：
【０３５０】
【化６４】
2015502948.tif 000066
【０３５１】
スキーム１１
一般式（１ｂｂ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、水酸化ナトリウム水溶液などの当該分野で既知の方法を用いて、保護基ＰＧを外すことにより、一般式（１１ｂ）の化合物から調製することができる。
【０３５２】
式（１１ｂ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜７０℃の範囲、および大気圧〜４Ｂａｒｒの圧力下で、適切な触媒（パラジウム担持活性炭など）の存在下、一般式（１１ａ）の化合物を適切な還元剤（例えば、水素ガス）と反応させることにより、調製することができる。
【０３５３】
式（１１ａ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、適切な基質（Ｒ１−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２など）を用いて、ウィッティッヒ反応（またはホーナー・ワズワース・エモンズ法など、よく似た改変方法の１つ）などの反応により、一般式（６ａ）の化合物から調製することができる。
【０３５４】
Ｒ１−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２などの化合物は、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、一般式Ｒ１−ＣＨ２−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、−Ｂｒまたは−Ｃｌなどのハロゲンを表す）の化合物を、亜リン酸トリメチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。
【０３５５】
Ｒ１−ＣＨ２−Ｈａｌなどの化合物は、適切な溶媒（四塩化炭素など）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜８０℃の範囲で、触媒（ＡＩＢＮなど）の存在下、試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）を用いる、ラジカルハロゲン化などの反応により、式Ｒ１−ＣＨ３の化合物から合成することができる。Ｒ１−ＣＨ２−Ｈａｌなどの化合物は、ハロゲン化条件（ジクロロメタン中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いるなど）または活性化条件（ジクロロメタン中、塩基（ジイソプロピルアミンなど）の存在化、塩化メタンスルホニルを用いるなど）を用いることにより、式Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨの化合物からも合成することができる。
【０３５６】
Ｒ１−ＣＨ３およびＲ１−ＣＨ２−ＯＨなどの化合物は、化合物（２ｂ）、化合物（２ｃ）、および化合物（２ｄ）について上記で概要を述べた方法により、調製することができる。
【０３５７】
実験の全般的な詳細
実験の節で用いられる略語：ＡｃＯＨ＝酢酸；ａｑ．＝水性；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＮｉＰｒ２＝ジイソプロピルエチルアミン；ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝ＭｅＯＨ；ｍｉｎ＝分；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝滞留時間；ｓａｔ．＝飽和；ＳＣＸ−２＝強陽イオン交換クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｈ２Ｏ＝水；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ＝Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＨＰＬＣカラム；ＩＰＡ＝プロパン−２−オール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＭＤＡＰ＝質量基準自動精製；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド。
【０３５８】
以下の手順において、各出発物質の後に、中間体／実施例番号についての記載が通常提供される。このように書くのは、化学関連の当業者を手助けするためにすぎない。出発物質は、必ずしも記載されるバッチから調製されている必要はない。
【０３５９】
「同様な」または「類似の」手順の使用という記載がなされる場合、当業者にとっては当然のことであるが、そのような手順には、些細な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件、またはクロマトグラフィー精製条件の変更が含まれてもよい。
【０３６０】
構造式の命名は、ＭＤＬ  Ｉｎｃ製のＡｕｔｏｎｏｍ  ２０００  Ｎａｍｅソフトウェアを用いて決定した。Ａｕｔｏｎｏｍを用いて構造式を命名することができなかった場合は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．５（Ｂｕｉｌｄ  ４５１３３、２０１０年１２月１６日）の、ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアユーティリティー部分を用いた。化合物の立体構造決定は、重要な中間体については、特許文献１６に記載のデータとの比較に基づいている。全ての反応は、特に記載がない限り、無水条件で、窒素またはアルゴン雰囲気下で行なった。特に記載がない限り、全ての変換は、周辺温度（室温）で行なった。
【０３６１】
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出プローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出ＴＸＩプローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００分光計で、５ｍｍの標準二重周波数プローブを用いて３００ＭＨｚで操作して、測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで示す。Ｊ値は、全てＨｚ単位で示す。ＮＭＲスペクトルは、ＤａｔａＣｈｏｒｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ａｎａｌｙｓｔバージョン４．０．ｂ２１またはＳｐｉｎＷｏｒｋｓバージョン３を用いて帰属を行なった。
【０３６２】
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した場合、「フラッシュシリカ」は、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えばＦｌｕｋａシリカゲル６０）、および上限１０ｐ．ｓ．ｉまでの窒素圧をかけることによるカラム溶出の促進、またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムの使用、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１精製システムの使用を示す。溶媒および市販の試薬は全て、入手した状態のままで用いた。
【０３６３】
分取ＨＰＬＣにより精製された化合物とは、特に記載がない限り、Ｃ１８逆相カラム（１００×２２．５ｍｍ内径、粒子径７μｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム）、またはフェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ内径、粒子径５μｍのＧｅｍｉｎｉカラム）を用いて、ＵＶ検出２２０〜２５４ｎｍ、流速５〜２０ｍＬ／分で、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）または水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣ１８逆相カラム（１９×２５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ、粒子径５μｍ）を用いて、水／アセトニトリル（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム（１０×２５０ｍｍ内径、粒子径５μｍ）を用いて精製したものである。必要な生成物を含有する画分（ＬＣＭＳ分析で同定）をプールし、有機溶媒をエバポレートして除去し、残った水性残渣を凍結乾燥させることで、最終生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製された生成物は、特に記載がない限り、遊離塩基、ギ酸塩、またはＴＦＡ塩として単離された。
【０３６４】
使用した液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）およびＨＰＬＣシステムは以下のとおり：
【０３６５】
方法  １
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０３６６】
【表１】
2015502948.tif 000067
【０３６７】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００  ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０３６８】
方法２
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０３６９】
【表２】
2015502948.tif 000068
【０３７０】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＷａｔｅｒｓ  ９９６  ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０３７１】
方法３
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０３７２】
【表３】
2015502948.tif 000069
【０３７３】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００  ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０３７４】
方法４
ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ四重極分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０３７５】
【表４】
2015502948.tif 000070
【０３７６】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＥＳＩ源から２００μＬ分割し、直列のＨＰ１０５０ＤＡＤ  検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０３７７】
方法５
Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析器およびＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｕｍ  １００×２．１ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １．７ｕｍ１００×２．１ｍｍ、またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳＴ３  １．８ｕｍ  １００×２．１ｍｍを用い、４０℃に維持する。溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０３７８】
【表５】
2015502948.tif 000071
【０３７９】
検出−ＭＳ、ＵＶＰＤＡ。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０３８０】
方法６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ、粒子径５μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２０分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９８％Ｂへ、流速は１８ｍＬ／分。検出−波長２５４ｎｍに設定した直列のＵＶ検出器。
【０３８１】
方法７
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ、粒子径５μｍ、３０×１５０ｍｍ、ＲＴ。溶出には、Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２２分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９５％Ｂへ、流速は６０ｍＬ／分。検出−直列のＡｇｉｌｅｎｔ  ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ。
【０３８２】
当業者には当然のことであるだろうが、「部分ギ酸塩」という表現が用いられる場合、その表現は、塩基性化合物が部分的にギ酸塩に変換されており、したがってギ酸対イオンを１当量より少ない量で含有する誘導体を区別することを意図する。正確な塩／遊離塩基の比は、付随するＮＭＳ分析により与えられる。
【実施例１】
【０３８３】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０３８４】
【化６５】
2015502948.tif 000072
【０３８５】
ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（中間体１ａ）
【０３８６】
【化６６】
2015502948.tif 000073
【０３８７】
（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ；２５．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、トリフルオロ酢酸エチル（２４．２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を滴下して、１８時間撹拌した。混合物を、体積が約１／３になるまで濃縮し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめて、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．０Ｈｚ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ）。
【０３８８】
ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体１ｂ）
【０３８９】
【化６７】
2015502948.tif 000074
【０３９０】
中間体１ａ（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をアセトン（１．０Ｌ）に溶解させ、氷冷して、この溶液に、硫酸マグネシウム一水和物（４６．６ｇ、３３８ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を加えた。過マンガン酸カリウム（８０．１ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を、小分けして（１０．０ｇずつ）４５分かけて加えた。次いで、混合物を１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２６ｇ、５１０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、反応物を３０分間撹拌した。混合物を約３００ｍＬまで濃縮し、次いで、水（１．０Ｌ）、セライト（６０ｇ）、およびＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）を順に加えた。混合物を十分に撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３６．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．２０−２．３０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ  １３．３，１０．０，８．８，４．５Ｈｚ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ  １３．３，７．２，４．６，４．６Ｈｚ），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １７．４，１０．１，４．６Ｈｚ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １７．４，７．１，４．６Ｈｚ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｔｄ，８．５，４．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．６，１．４Ｈｚ），８．０３−８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７，１．４Ｈｚ）。
【０３９１】
ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体１ｃ）
【０３９２】
【化６８】
2015502948.tif 000075
【０３９３】
脱気したＤＭＦ（アルゴン吹き込み、１００ｍＬ）を、中間体１ｂ（８．００ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；５９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。氷冷したギ酸（２．３４ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８．６６ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２０分間撹拌し、次いでこれを上記のＤＭＦ溶液に加えた。反応物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（７．１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８８−１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．８Ｈｚ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１６５−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０３９４】
ｄ．（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体１ｄ）
【０３９５】
【化６９】
2015502948.tif 000076
【０３９６】
中間体１ｃ（３．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（２：１、５０ｍＬ）に溶解させて氷冷し、この溶液に、水酸化ナトリウム（２．１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えて、３．５時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物を得た（２．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６６−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．４Ｈｚ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．４Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ）。
【０３９７】
ｅ．イソ酪酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１ｅ）
【０３９８】
【化７０】
2015502948.tif 000077
【０３９９】
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２０）を参照；２．０８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（１．８２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（２５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＥＤＣ（３．７６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる橙色を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗い、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡褐色固体が残った。この固体をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁させて濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗うと、白色固体（１．４８ｇ、４６％）が残った。エーテル洗液を減圧濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗うと、白色固体（３３０ｍｇ、１０％）が残った。これらの固体を１つにまとめた（１．８１ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２３（６Ｈ，ｄ），２．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ）。
【０４００】
ｆ．６−フルオロ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１ｆ）
【０４０１】
【化７１】
2015502948.tif 000078
【０４０２】
中間体１ｅ（１．８１ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．１２ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（４．３６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて、１分の間隔をあけて、加えた。得られる淡褐色溶液をＲＴまで昇温させ、次いで２時間撹拌した。得られる黄色懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（２×２５ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、ＳＣＸ−２カートリッジ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１，１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗い、次いで生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）で精製し、淡黄色固体を得た（１．６０ｇ、９７％、Ｐｈ３Ｐ＝Ｏが約２．５％混入）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５３（６Ｈ，ｄ），３．３２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｍ）。
【０４０３】
ｇ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１ｇ）
【０４０４】
【化７２】
2015502948.tif 000079
【０４０５】
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、４６６ｍｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体１ｄ（６３４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。次いで、中間体１ｆ（５３５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、ＳＣＸ−２（ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）で精製して、表題化合物を得た（２７４ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．７６分、ｍ／ｚ１８０［ＭＨ＋］。
【０４０６】
ｈ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１）
中間体１ｇ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１８μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、および［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、国際公開第２００１００４１１５号（特許文献２１）を参照；２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で２時間加熱した。冷却してから、溶液をＳＣＸ−２カートリッジに通し、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させて、粗表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（５５−９８％Ｈ２Ｏ含有ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ３））によりさらに精製して、表題化合物を無色粉末として得た（３５ｍｇ、９．５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４６分、ｍ／ｚ５９４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．３５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．８），１．７６−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．９），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９８）。
【実施例２】
【０４０７】
【化７３】
2015502948.tif 000080
【０４０８】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体１ｇ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（手順については、米国特許公開第２００４／１９２６５３号（特許文献２２）を参照；１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間１００℃に加熱した。冷却してから、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＨＰＬＣ（１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）により精製して、表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法５：Ｒｔ３．７１分，ｍ／ｚ５０２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．４５−１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２９（１Ｈ，ｓｐ，Ｊ  ６．９），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．０８−５．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．８，５．２），５．１６−５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．８），５．４５−５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ７．４），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１），７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９）。
【実施例３】
【０４０９】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４１０】
【化７４】
2015502948.tif 000081
【０４１１】
ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルファニル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体３ａ）
【０４１２】
【化７５】
2015502948.tif 000082
【０４１３】
３−ブロモチオフェノール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ブロモエトキシジメチルシリルエーテル（１．３６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を濾過し、エバポレートし、残渣を減圧乾燥させ、次いで乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。−７８℃で、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を一度に加え、２０分間撹拌した。次いで、混合物を、２時間かけてＲＴまで昇温させた。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％酢酸エチル含有ペンタンを用いる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６８ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４８（１８Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ）。
【０４１４】
ｂ．２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェニルスルファニル］−エタノール。（中間体３ｂ）
【０４１５】
【化７６】
2015502948.tif 000083
【０４１６】
中間体３ａ（１．６８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（０．４２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ溶液（１．７ｍＬ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、この混合物を３時間加熱還流させた。冷却してから、ｐＨを約７に調整し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いる）、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２０−８０％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４５８ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３５分，ｍ／ｚ２９２［ＭＨ＋］。
【０４１７】
ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。（中間体３ｃ）
【０４１８】
【化７７】
2015502948.tif 000084
【０４１９】
中間体３ｂ（１７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリクロロクロロギ酸エチル（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣から溶解分を除去（シクロヘキサン）し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．９３分，ｍ／ｚ４６６／４６８［ＭＨ＋］
【０４２０】
ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例３）
中間体１ｇ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１６５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液と中間体３ｃ（１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間加熱した。冷却してから、混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させて、粗生成物を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭで溶出させる）によりさらに精製し、続いてＨＰＬＣ（３０−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で溶出させる）により精製することで、表題化合物を無色粉末として得た（４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２２分，ｍ／ｚ６４０［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ，），５．７８（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９２，９．７７），７．２４−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．７５（２Ｈ，ｍ）。
【実施例４】
【０４２１】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４２２】
【化７８】
2015502948.tif 000085
【０４２３】
ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体４ａ）
【０４２４】
【化７９】
2015502948.tif 000086
【０４２５】
３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（手順については、米国特許公開第２００６／３５９２２号（特許文献２３）を参照；５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（４３９μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＡＤ（８４７μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、７２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（５−６０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、やや純度の劣る表題化合物を得た（１．２６ｇ）。これは、それ以上精製することなく次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．７７，ｍ／ｚ３６０［ＭＨ＋］。
【０４２６】
ｂ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体４ｂ）
【０４２７】
【化８０】
2015502948.tif 000087
【０４２８】
出発物質に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルおよび中間体４ａを用いて、実施例３の工程Ｃについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．８５，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
【０４２９】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体４ｃ）
【０４３０】
【化８１】
2015502948.tif 000088
【０４３１】
出発物質に、中間体４ｂおよび中間体１ｇを用いて、実施例１の工程ｈについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ＝７０８［ＭＨ＋］。
【０４３２】
ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例４）
中間体４ｃ（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加のｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌した。次いで、反応物を２時間５５℃に加熱し、次いで、冷却して、減圧で溶媒の体積を約１／３に減らした。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、次いで、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。生成物をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物を得た（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０４分，ｍ／ｚ６２４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ），１．４４−１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ），１．８４−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｓｐ，Ｊ  ６．９Ｈｚ），３．８７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．９，５．３Ｈｚ），５．１４−５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），５．４７−５．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ）６．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１Ｈｚ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６Ｈｚ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９Ｈｚ）。
【実施例５】
【０４３３】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４３４】
【化８２】
2015502948.tif 000089
【０４３５】
ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体５ａ）
【０４３６】
【化８３】
2015502948.tif 000090
【０４３７】
中間体１ｂ（８．００ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；０．０６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液全体に、アルゴンを１０分間吹き込んだ。ギ酸（２．４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．６０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を予め混合しておき、これを加えて、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、約２５ｍＬに濃縮した。水（７０ｍＬ）を加えて、生じた沈殿を濾過し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗うと、固体（４．７５ｇ）が残った。濾液をデカンテーションで分けると、暗色固体が残った。続いて、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、固体が得られた。これを最初に得られた固体とまとめて、ベージュ色固体として表題化合物を得た（５．９３ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），９．７８（１Ｈ，ｄ）。
【０４３８】
ｂ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体５ｂ）
【０４３９】
【化８４】
2015502948.tif 000091
【０４４０】
中間体５ａ（５．５５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、この灰色溶液に、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をさらに加え、褐色溶液を５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カラムに直接添加し、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ、減圧濃縮すると、灰色固体が残った。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、超音波処理して懸濁させ、次いで濾過し、減圧乾燥させると、淡灰色固体が残った（２．９３ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１３−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０４４１】
ｃ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体５ｃ）
【０４４２】
【化８５】
2015502948.tif 000092
【０４４３】
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１．０７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、窒素下、室温で、中間体５ｂ（１．８９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を２分かけて少しずつ加え、得られる褐色溶液を２０分間撹拌した。中間体１ｆ（１．６０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で２時間撹拌した。暗褐色溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗い、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製すると、暗褐色発泡物が残った（３．２１ｇ）。ＦＣＣ（２−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、褐色発泡物を得た（２．１１ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３７（３Ｈ，ｄ），１．３９（３Ｈ，ｄ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．１８−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）。
【０４４４】
ｄ．            （５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体５ｄ）
【０４４５】
【化８６】
2015502948.tif 000093
【０４４６】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミン（Ａｔｌａｎｔｉｃ、１４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２０７μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を４回に分けて１分間かけて加えた（注意：発熱して約４０℃になる）。得られる懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で洗い、濃縮すると、黄色〜褐色ペースト状物が残った。ＦＣＣ（０−２．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、もみ革色発泡物を得た（２３２ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ）。
【０４４７】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例５）
中間体５ｄ（８３．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、中間体５ｃ（８０．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５４．４μＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１２５℃で４５分間撹拌した。冷却してから、混合物を減圧濃縮して、褐色油状物を得た。油状物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。ＦＣＣ（０−８％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製し、続いて溶解分を除去（ジエチルエーテル）して、もみ革色固体を得た（９９．６ｍｇ）。ＨＰＬＣ（１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製して、表題化合物を綿状白色固体として得た（２５．９ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７７分，ｍ／ｚ４９０［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ），１．５５（３Ｈ，ｄ），２．００（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２８−５．３４（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
【実施例６】
【０４４８】
１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素
【０４４９】
【化８７】
2015502948.tif 000094
【０４５０】
ａ．４−ニトロ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体６ａ）
【０４５１】
【化８８】
2015502948.tif 000095
【０４５２】
４−トリルボロン酸（５４４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、４−ニトロピラゾール（２２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５４５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１．５ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、そこに、ＲＴで、ピリジン（０．３２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、ＤＣＭで洗い、次いで、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−３０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（１２６ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９３分，ｍ／ｚ２０４．１［ＭＨ−］。
【０４５３】
ｂ．４−アミノ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体６ｂ）
【０４５４】
【化８９】
2015502948.tif 000096
【０４５５】
中間体６ａ（２１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水素雰囲気下で、１０％パラジウム炭素を用いて４時間水素化した。次いで、混合物をセライト濾過し、エタノールで洗い、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出させる）により精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た（１５４ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．９２分，ｍ／ｚ１７４．１［ＭＨ−］。
【０４５６】
ｃ．（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体６ｃ）
【０４５７】
【化９０】
2015502948.tif 000097
【０４５８】
中間体６ｂ（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却し、次いで、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸トリクロロエチル（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で順に処理した。混合物を冷却しながら４５分間撹拌し、次いで、乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−３０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た（２８６ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２５分，ｍ／ｚ３４８／３５０／３５２［ＭＨ＋］。
【０４５９】
ｄ．１−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素（実施例６）
中間体６ｃ（６５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体５ｃ（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１１０℃で７５分間加熱し、そして５０℃で６４時間加熱した。冷却してから、混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出させる）により精製し、純度の低い生成物を得た（６３ｍｇ）。ＨＰＬＣ（方法６）によりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０６分，ｍ／ｚ５２２．１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３６−１．４１（６Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ  ６．８），４．９６−５．０３（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．６），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１），７．２６−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，０．８），８．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例７】
【０４６０】
【化９１】
2015502948.tif 000098
【０４６１】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７２分，ｍ／ｚ５４４［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３８（３Ｈ，ｄ），１．４０（３Ｈ，ｄ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例８】
【０４６２】
【化９２】
2015502948.tif 000099
【０４６３】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１２分，ｍ／ｚ４９０［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ），１．５４（３Ｈ，ｄ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．３２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例９】
【０４６４】
【化９３】
2015502948.tif 000100
【０４６５】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）を用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ４８８［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４６（３Ｈ，ｄ），１．４９（３Ｈ，ｄ），１．５６（９Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｓｅｐｔ），５．２２（１Ｈ，ｄｄｄ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１０】
【０４６６】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４６７】
【化９４】
2015502948.tif 000101
【０４６８】
ａ．２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（中間体１０ａ）
【０４６９】
【化９５】
2015502948.tif 000102
【０４７０】
４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）、および２−ヒドラジノエタノール（２．９８ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を２０時間還流させた。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。得られる油状固体を、シクロヘキサン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合液に溶解させ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（７．１３ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３分，ｍ／ｚ１８４［ＭＨ＋］。
【０４７１】
ｂ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１０ｂ）
【０４７２】
【化９６】
2015502948.tif 000103
【０４７３】
中間体１０ａ（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン（８２３ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（７７４ｍｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、窒素雰囲気下、ＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物に、追加のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン（８２３ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７７４ｍｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．１５ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０６、３．２３分，ｍ／ｚ２９８［ＭＨ＋］。
【０４７４】
ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１０ｃ）
【０４７５】
【化９７】
2015502948.tif 000104
【０４７６】
中間体１０ｂ（１．１４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロ（５８３μＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をさらに１８時間放置した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により３回精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（３５４ｍｇ、１９％）。Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．０２（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４７７】
ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体１０ｄ）
【０４７８】
【化９８】
2015502948.tif 000105
【０４７９】
中間体１０ｃ（１７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体１ｇ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１９時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、次いで、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を白色粉末として得た（１０８ｍｇ、１９％）。Ｒｆ＝０．４（５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）；ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２７分，ｍ／ｚ６４６［ＭＨ＋］。
【０４８０】
ｅ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１０）
【０４８１】
中間体１０ｄ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、次いでＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。残渣を水で洗い、ＨＰＬＣ（３０％−１００％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）により精製して、表題化合物を白色粉末として得た（４７ｍｇ、５７％）。Ｒｆ＝０．２（５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ５３２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０４８２】
【化９９】
2015502948.tif 000106
【０４８３】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４８４】
出発物質に、［４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタノール（手順については、国際公開第２０１１０７０３６８号（特許文献２４）を参照）を用いて、実施例３に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ５９４．２［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ），１．４０−１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９Ｈｚ），１．８４−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（１Ｈ，ｓｐ，Ｊ  ６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．０，５．６Ｈｚ），５．１４−５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．９Ｈｚ），５．７０−５．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，２．０Ｈｚ），７．２３−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（４Ｈ，ｍ）。
【実施例１２】
【０４８５】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４８６】
【化１００】
2015502948.tif 000107
【０４８７】
ａ．１−（３−ブロモ−ベンジル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン（中間体１２ａ）
【０４８８】
【化１０１】
2015502948.tif 000108
【０４８９】
３−ブロモベンジルブロミド（３．４３ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩（２．２０ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．８２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、エバポレートして、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめて水で洗い（２×５０ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートし、表題化合物を無色油状物として得た（３．９６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８９分，ｍ／ｚ２９０／２９２［ＭＨ＋］。
【０４９０】
ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体１２ｂ）
【０４９１】
【化１０２】
2015502948.tif 000109
【０４９２】
中間体１２ａ（１．９８ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌しながら、そこにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、２０分かけてＲＴまで昇温させた。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、残渣をＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．３０ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．５４分，ｍ／ｚ４４２［ＭＨ＋］。
【０４９３】
ｃ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン。（中間体１２ｃ）
【０４９４】
【化１０３】
2015502948.tif 000110
【０４９５】
中間体１２ｂ（１．３０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（０．３７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を、エタノール（１０ｍＬ）に加え、この混合物を３時間加熱還流させた。混合物を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約ｐＨ７にし、混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブライン（２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、残渣をＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（４５０ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９３分，ｍ／ｚ３４９［ＭＨ＋］。
【０４９６】
ｄ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。（中間体１２ｄ）
【０４９７】
【化１０４】
2015502948.tif 000111
【０４９８】
中間体１２ｃ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０７７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめて、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、残渣からペンタンで溶解分を除去し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（２１５ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．８９分，ｍ／ｚ５２３／５２５［ＭＨ＋］
【０４９９】
ｅ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例１２）
中間体１２ｄおよび中間体１ｇを用いて、実施例１の工程ｈに記載したのと類似の手順で、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ２．５２分，ｍ／ｚ６９７［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，１３．０Ｈｚ），１．９０−２．１５（８Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０６−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２１（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３９−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ）。
【実施例１３】
【０５００】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、ギ酸塩
【０５０１】
【化１０５】
2015502948.tif 000112
【０５０２】
ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１３ａ）
【０５０３】
【化１０６】
2015502948.tif 000113
【０５０４】
無水エタノール（１７０ｍＬ）と氷酢酸（５．０ｍＬ）の混合液に、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１４．２８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルヒドラジン（１９．８９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いで３時間加熱還流させ、それからＲＴで一晩放置した。得られる赤／褐色固体を濾別し、次いで、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５になるまで、８８０アンモニア水溶液で塩基性にした。この水溶液をジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートして褐色油状物とした。溶解分を除去（ペンタン）し、表題化合物を明紫／褐色固体として得た（２３．０７ｇ、９４．１ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．８７分，ｍ／ｚ２４６／２４７［ＭＨ＋］。
【０５０５】
ｂ．４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（中間体１３ｂ）
【０５０６】
【化１０７】
2015502948.tif 000114
【０５０７】
中間体１３ａ（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０．０ｍＬ）に溶解させ、三塩化アルミニウム（２８．０ｇ、２０４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を４時間加熱還流させた。追加の三塩化アルミニウム（２８．０ｇ、２０４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を一晩加熱還流させた。冷却してから、混合物を、注意しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に少しずつ加えた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、分離させた。水層を減圧濾過し、ｐＨ＝７になるまで、１ＮのＨＣｌで酸性にした。次いで、この水層を酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７７分，ｍ／ｚ２３２／２３３［ＭＨ＋］。
【０５０８】
ｃ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体１３ｃ）
【０５０９】
【化１０８】
2015502948.tif 000115
【０５１０】
中間体１３ｂ（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（８６４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、７５分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×）で抽出した。水層を１つにまとめて、ｐＨ＝９になるまで固形炭酸カリウムで塩基性にした。次いで、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチル層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（０−１２％［９：１のＭｅＯＨ／８８０アンモニア］含有ＤＣＭを用いる）による精製。得られる生成物を結晶化（ジエチルエーテル）させて、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３１，１．７２分，ｍ／ｚ３５８／３５９［ＭＨ＋］。
【０５１１】
ｄ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体１３ｄ）
【０５１２】
【化１０９】
2015502948.tif 000116
【０５１３】
中間体１３ｃ（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸トリクロロエチル（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートして、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．０２分，ｍ／ｚ７０８［ＭＨ＋］。
【０５１４】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、ギ酸塩（実施例１３）
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合液に、中間体１ｇ（９５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）および中間体１３ｄ（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、これを３時間６０℃に加熱した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−３０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）で精製して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、６．４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３４分，ｍ／ｚ＝７０６．４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，１６．４Ｈｚ），１．９０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７５（８Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．３Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．１，１０．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１４】
【０５１５】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５１６】
【化１１０】
2015502948.tif 000117
【０５１７】
ａ．４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（中間体１４ａ）
【０５１８】
【化１１１】
2015502948.tif 000118
【０５１９】
４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（１．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．３１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、このクリーム状懸濁液を４時間還流撹拌し、次いで、ＲＴで６４時間撹拌し、そして再び２４時間還流撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で分配した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色固体が残った（２．２８ｇ、９５％）ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．４５分，ｍ／ｚ２４１［ＭＨ＋］。
【０５２０】
ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸  ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル  （中間体  １４ｂ）
【０５２１】
【化１１２】
2015502948.tif 000119
【０５２２】
中間体１４ａ（２．２８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２３．７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合液に懸濁させ、この懸濁液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．５７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。沈殿が生じるが１５分後には再溶解し、そうして得られる橙色溶液をＲＴで９０分間撹拌した。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．３９１ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、橙色混合物をＲＴで１６時間撹拌した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色〜赤色油状物が残った。シクロヘキサンから再結晶させて、オフホワイト色固体を得た（３．１２ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．４６分，ｍ／ｚ４１５，４１７［ＭＨ＋］。
【０５２３】
ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例１４）
中間体１４ｂ（６１．６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、中間体５ｃ（４３．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン−ＤＭＦ（３：１、２．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１８時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、次いで、混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１、２×３ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、橙色油状物が残った。ＦＣＣ（２−８％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）操作を行ない、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３５．０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４６分，ｍ／ｚ５８９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．９），４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．２），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．３），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，０．９），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．９），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７），８．２１（２Ｈ，ｓ）。
【実施例１５】
【０５２４】
【化１１３】
2015502948.tif 000120
【０５２５】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、［４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタノール（手順については、特許文献２４を参照）を用いて、実施例５に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ５９４．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２），１．７４（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．１），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．９），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１），７．３５−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０）。
【実施例１６】
【０５２６】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５２７】
【化１１４】
2015502948.tif 000121
【０５２８】
ａ．４−ヒドラジノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ａ）
【０５２９】
【化１１５】
2015502948.tif 000122
【０５３０】
１−ＣＢＺ−４−ピペリドン（２．９２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．０１ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却して、ＮａＢＨ４（１．１８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた（ＣＡＲＥ：ガスが発生し発熱して約４５℃になる）。溶液を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで５０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、透明油状物が残った。ＦＣＣ（０−１０％［２ＨＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を透明油状物として得た（１．８０ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．０３分，ｍ／ｚ２５０［ＭＨ＋］。
【０５３１】
ｂ．４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ｂ）
【０５３２】
【化１１６】
2015502948.tif 000123
【０５３３】
中間体１６ａ（１．８０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．０８ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２．７０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を４時間還流撹拌した。溶液を冷却して、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、黄色油状物が残った（７７２ｍｇ）。ＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色ガム状物として得た（５５０ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８８分，ｍ／ｚ３５７［ＭＨ＋］。
【０５３４】
ｃ．４−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ｃ）
【０５３５】
【化１１７】
2015502948.tif 000124
【０５３６】
中間体１６ｂ（５５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３．８５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、次いで、混合物を３０分間激しく撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめてブライン（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、黄色〜褐色油状物が残った。ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により、表題化合物を白色発泡物として得た（３３７ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．８１分，ｍ／ｚ５３１、５３３［ＭＨ＋］。
【０５３７】
ｄ．４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１６ｄ）
【０５３８】
【化１１８】
2015502948.tif 000125
【０５３９】
中間体１６ｃ（３３７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、中間体１ｇ（１９５ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を１００℃で９０分間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（４．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色〜褐色油状物として得た（３６４ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９６分，ｍ／ｚ７０５［ＭＨ＋］。
【０５４０】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１６）
中間体１６ｄ（１６５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１６ｍｇ）、および２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（０．１１７ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ２下で、脱気してＨ２パージする操作を２回行い、次いで、この懸濁液をＲＴで８時間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、次いで、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて減圧濃縮して、体積を約０．５ｍＬにし、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加して、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗った。生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、淡黄色固体が残った。この固体から、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で溶解分を除去すると、もみ革色固体（１２１ｍｇ）が残った。この物質の半分を、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（２０．０ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．１６分，ｍ／ｚ５７１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１６（９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．３），３．５０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．８），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，０．８），８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０）。
【実施例１７】
【０５４１】
【化１１９】
2015502948.tif 000126
【０５４２】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例１６（半精製物質、想定６４．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０９２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．０１３ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を順に加え、溶液をＲＴで１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して体積を約０．５ｍＬにし、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗った。生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、淡黄色固体（８２．６ｍｇ）が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）操作を行い、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３０．８ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．１８分，ｍ／ｚ５８５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３８（Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １２．２），１．９１−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．６），３．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．８），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，２．１），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０）。
【実施例１８】
【０５４３】
【化１２０】
2015502948.tif 000127
【０５４４】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例１０（１３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、Ｎ２下、０℃で、塩化メシル（３１μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物をＲＴに昇温させた。１５分後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られる混合物を２１時間加熱還流させた。反応混合物をＲＴに冷却し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、２０％−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、２０分）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（６４ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２１分，ｍ／ｚ６０１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），２．００−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７），５．１２−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．２），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），５．８９（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，０．８），９．４３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１９】
【０５４５】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５４６】
【化１２１】
2015502948.tif 000128
【０５４７】
ａ．（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体１９ａ）
【０５４８】
【化１２２】
2015502948.tif 000129
【０５４９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（国際公開第２００９／０４８４７４号（特許文献２５）に記載のものと同様な手順で合成）（２．３１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．８３４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物をＲＴで６５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）に添加し、メタノールで洗い、次いで、塩基性成分を０．２-１Ｍのアンモニア含有メタノールで溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．２９ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６０−２．１５（６Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７），５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ８．６，２．８），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．７，２．８），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．６，６．２）。
【０５５０】
ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン（中間体１９ｂ）
【０５５１】
【化１２３】
2015502948.tif 000130
【０５５２】
Ａｒ下、中間体１９ａ（８３７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＨ（６０％含有鉱物油、５５６ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。中間体１ｆ（８９３ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、水を加えてクエンチし、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭで溶出させる）により精製し、表題化合物を得た（４２９ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．９６，ｍ／ｚ３６３［ＭＮａ＋］。
【０５５３】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１９）
中間体１９ｂ（８５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（特許文献２２、９９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させた。反応物を１．７５時間加熱還流させ、次いで、追加の（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３滴）を加えた。それから４時間後、混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、純度の低い生成物を得た（８２ｍｇ）。ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、４０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により２回さらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（４４ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８３分，ｍ／ｚ５２０．１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３５−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．６，２．２），７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．６），８．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２０】
【０５５４】
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素
【０５５５】
【化１２４】
2015502948.tif 000131
【０５５６】
ａ．（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２０ａ）
【０５５７】
【化１２５】
2015502948.tif 000132
【０５５８】
２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（手順については、国際公開第２００９／１５０６１４号（特許文献２６）を参照、３４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合液に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３８５μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で３０分間続け、次いでＲＴで２時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。有機相をブラインで洗い、減圧で乾固するまで濃縮し、表題化合物を橙色残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．９０分，ｍ／ｚ３４８，３５０［ＭＨ＋］。
【０５５９】
ｂ．１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（実施例２０）
中間体１ｇ（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体２０ａ（５４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５４．０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に加え、この混合物を１時間１００℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃと水で分配し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗い、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、ベージュ色固体（３０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６８分，ｍ／ｚ５２２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３５−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．６），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．６，２．２），７．２１−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．８），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．６），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例２１】
【０５６０】
【化１２６】
2015502948.tif 000133
【０５６１】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ）および中間体１９ｂを用いて、実施例５について記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ５０６．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３６−１．４２（６Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８４−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ７．０），４．８０−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），７．０９−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ０．８），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ）。
【実施例２２】
【０５６２】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩
【０５６３】
【化１２７】
2015502948.tif 000134
【０５６４】
ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２２ａ）
【０５６５】
【化１２８】
2015502948.tif 000135
【０５６６】
３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（９１５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６４６ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、トリイソプロピルシリルクロリド（１．０２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで週末中撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．５３ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．７８分，ｍ／ｚ３８８［ＭＨ＋］。
【０５６７】
ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２２ｂ）
【０５６８】
【化１２９】
2015502948.tif 000136
【０５６９】
中間体２２ａ（１．５３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．０９ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２．２２ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ５．５５分，ｍ／ｚ５６０、５６２［ＭＨ＋］。
【０５７０】
ｃ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体２２ｃ）
【０５７１】
【化１３０】
2015502948.tif 000137
【０５７２】
中間体１ｇ（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、中間体２２ｂ（３９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間６０℃に加熱し、そして一晩４５℃に加熱した。反応物を冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２５８ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ４．９３分，ｍ／ｚ７３６［ＭＨ＋］。
【０５７３】
ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体２２ｄ）
【０５７４】
【化１３１】
2015502948.tif 000138
【０５７５】
中間体２２ｃ（２５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．１１分，ｍ／ｚ５８０［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．８８−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．９），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，５．６），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．３，２．６，０．８），６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０５７６】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩（実施例２２）
中間体２２ｄ（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−ピペリジン−エタノール（２８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（６８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（５１．０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで週末中撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（５７ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３２分，ｍ／ｚ７０７．４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３１（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．９），３．７０−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．３），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，５．８），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．１），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．４，２．７，０．８），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．１），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．７，０．６），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．７），８．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例２３】
【０５７７】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５７８】
【化１３２】
2015502948.tif 000139
【０５７９】
ａ．２−（３−ブロモ−フェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２３ａ）
【０５８０】
【化１３３】
2015502948.tif 000140
【０５８１】
３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（４．２９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５５ｍＬ）に加え、この混合物を１８時間還流撹拌し、冷却し、次いで、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（３．５６ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．３３分，ｍ／ｚ２９４，２９６［ＭＨ＋］。
【０５８２】
ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルイミドジカルボナート（中間体２３ｂ）
【０５８３】
【化１３４】
2015502948.tif 000141
【０５８４】
中間体２３ａ（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗い、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１．９７ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．３３（２７Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ３．９），７．２８（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ）。
【０５８５】
ｃ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２３ｃ）
【０５８６】
【化１３５】
2015502948.tif 000142
【０５８７】
中間体２３ｂ（９００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３０３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に加え、この混合物に、マイクロ波を照射して２０分間１００℃にした。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ３．９４分，ｍ／ｚ４０１［ＭＨ＋］。
【０５８８】
ｄ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２３ｄ）
【０５８９】
【化１３６】
2015502948.tif 000143
【０５９０】
中間体２３ｃ（２９０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（１９０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．２９分，ｍ／ｚ３０１［ＭＨ＋］。
【０５９１】
ｅ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２３ｅ）
【０５９２】
【化１３７】
2015502948.tif 000144
【０５９３】
中間体２３ｄ（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．９４，ｍ／ｚ４７５［ＭＨ＋］。
【０５９４】
ｆ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２３）
中間体１ｇ（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、中間体２３ｅ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）、続いてＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）操作を行ない、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（４６ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３９分，ｍ／ｚ６４９．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．８），３．４７−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．９），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６）。
【実施例２４】
【０５９５】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５９６】
【化１３８】
2015502948.tif 000145
【０５９７】
ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ａ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ｂ）
【０５９８】
【化１３９】
2015502948.tif 000146
【０５９９】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（米国特許公開第２００８／１１３９６７号（特許文献２７）、２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、溶液とした。４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物をＲＴまで放冷し、次いでＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、２種の生成物を得た。最初の溶出物：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ａ；１３４ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８１，ｍ／ｚ３６９［ＭＨ＋］。２番目の溶出物：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体２４ｂ；８６ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．６８，ｍ／ｚ３６９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ  ｎＯｅを用いた立体異性体の構造の確認。
【０６００】
ｂ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２４ｃ）
【０６０１】
【化１４０】
2015502948.tif 000147
【０６０２】
中間体２４ａ（１３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、溶液とした。ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％）を無色膜状物として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．５９，ｍ／ｚ５４３，５４５［ＭＨ＋］。
【０６０３】
ｃ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２４）
中間体１ｇ（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および中間体２４ｃ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様な手順で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（６５ｍｇ、５０％）．ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４０分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），１．８０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．９），４．５２（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．７，２．０），７．２２−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．７），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），８．１３−８．１９（３Ｈ，ｍ）。
【実施例２５】
【０６０４】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０６０５】
【化１４１】
2015502948.tif 000148
【０６０６】
ａ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２５ａ）
【０６０７】
【化１４２】
2015502948.tif 000149
【０６０８】
中間体２４ｂ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−２０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．６４，ｍ／ｚ５４３，５４５［ＭＨ＋］。
【０６０９】
ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２５）
【０６１０】
中間体１ｇ（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および中間体２５ａ（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様な手順で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（１６ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４３分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．１），１．８１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．３），３．５０−３．６０（５Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．３），４．８０−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２６】
【０６１１】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０６１２】
【化１４３】
2015502948.tif 000150
【０６１３】
ａ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２６ａ）
【０６１４】
【化１４４】
2015502948.tif 000151
【０６１５】
水（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合液に中間体１０ａ（３６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物にＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロ（３８５μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを追加して希釈した。有機層を、水、続いてブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−８０％ＥｔＯＡｃ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（４６６ｍｇ、６５％）を無色油状物得た。これは放置しておくと固化した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ３５８、３６０［ＭＨ＋］。
【０６１６】
ｂ．２，６−ジクロロ−安息香酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体２６ｂ）
【０６１７】
【化１４５】
2015502948.tif 000152
【０６１８】
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、特許文献２０を参照；１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−ベンゾイル（１．６５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＰＥＡ（２．７３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭと水の混合液に懸濁させた。得られる懸濁液を濾過して固体を集め、水で洗い、風乾して、表題化合物（１．６６ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０４分，ｍ／ｚ３００，３０２［ＭＨ＋］。
【０６１９】
ｃ．３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２６ｃ）
【０６２０】
【化１４６】
2015502948.tif 000153
【０６２１】
中間体２６ｂ（１．６５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（２．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで、ＲＴで７２時間放置した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮してＦＣＣ（ＳＣＸ−２カートリッジを用いる）で精製した。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物（１．４４ｇ、９３％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０８分，ｍ／ｚ２８２，２８４［ＭＨ＋］。
【０６２２】
ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２６ｄ）
【０６２３】
【化１４７】
2015502948.tif 000154
【０６２４】
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、２９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液に、アルゴン雰囲気下、ＲＴで、中間体１ｄ（４０４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、中間体２６ｃ（０．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で撹拌を１時間続けた。冷却してから、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と水（１：１）を注意しながら加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（３４５ｍｇ、３３％）を褐色残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．３４分，ｍ／ｚ４２５、４２７．［ＭＨ＋］。
【０６２５】
ｅ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２６）
中間体２６ａ（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、中間体２６ｄ（１０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に加え、この混合物を６０℃で４２時間撹拌し、次いで、ＲＴで７２時間放置した。揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、続いてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１９分，ｍ／ｚ６３４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．７９−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２７】
【０６２６】
【化１４８】
2015502948.tif 000155
【０６２７】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
実施例２６（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７．０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（２６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで揮発分を減圧濃縮した。得られる残渣をＤＣＭと水で分配した。有機層をブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、３０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５６分，ｍ／ｚ７０３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），２．１５−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７６８−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｓ）。
【実施例２８】
【０６２８】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
【０６２９】
【化１４９】
2015502948.tif 000156
【０６３０】
ａ．メタンスルホン酸２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−エチルエステル（中間体２８ａ）
【０６３１】
【化１５０】
2015502948.tif 000157
【０６３２】
実施例２６（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２８８μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで４５分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（１５μＬ）を加え、撹拌を３０分間続けた。追加のメタンスルホニルクロリド（１５μＬ）を加え、撹拌を２０分間続けた。反応混合物をＤＣＭと水で分配した。有機層をブラインで洗い、層分離装置に通して乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物（０．３３ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７７分，ｍ／ｚ７１２，７１４．［ＭＨ＋］。
【０６３３】
ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２８）
中間体２８ａ（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液、１．５４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、この混合物をバイアルに密閉して、６０℃で１８時間撹拌した。揮発分を減圧濃縮し、得られる残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物を得た（４４ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ６６１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１９（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７９−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２９】
【０６３４】
【化１５１】
2015502948.tif 000158
【０６３５】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
出発物質に、中間体２８ａおよびピペリジンを用いて、実施例２８に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ７０１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．８１−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，０．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１．５Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３０】
【０６３６】
【化１５２】
2015502948.tif 000159
【０６３７】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
出発物質に、中間体２８ａおよび１−メチル−ピペラジンを用いて、実施例２８に記載したのと同様な手順を用いて、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４１分，ｍ／ｚ７１６．５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１．５Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３１】
【０６３８】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０６３９】
【化１５３】
2015502948.tif 000160
【０６４０】
ａ．２−クロロ−安息香酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体３１ａ）
【０６４１】
【化１５４】
2015502948.tif 000161
【０６４２】
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、特許文献２０を参照；１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンゾイルクロリド（１ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＰＥＡ（２．７４ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで水で洗った。有機層を層分離装置に通して乾燥させ、次いで減圧濃縮して、表題化合物（１．９５ｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．８２分，ｍ／ｚ２６６［ＭＨ＋］。
【０６４３】
ｂ．３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３１ｂ）
【０６４４】
【化１５５】
2015502948.tif 000162
【０６４５】
中間体３１ａ（１．９５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８５ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．１２ｍＬ、２９．３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この混合物に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（３．４７ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで３．５時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗った。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をＦＣＣ（ＳＣＸ−２カートリッジを用いる）で精製した。カートリッジをＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ、表題化合物（１．８１ｇ、定量的）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９６分，ｍ／ｚ２４８［ＭＨ＋］。
【０６４６】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３１ｃ）
【０６４７】
【化１５６】
2015502948.tif 000163
【０６４８】
中間体１ｄ（１．１９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、ＲＴで、そこに水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、８４０ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、中間体３１ｂ（１．８１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６０℃で１．５時間続けた。冷却してから、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意しながら加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られる残渣をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（１．４８ｇ、５２％）を褐色発泡物として得た。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４２分および２．３３分，ｍ／ｚ３９１．［ＭＨ＋］。
【０６４９】
ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例３１）
中間体２６ａ（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、中間体３１ｃ（３７２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２４８μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。ＲＴに冷却してから、反応混合物をＤＣＭと水で分配した。有機層を層分離装置に通して乾燥させ、次いで減圧濃縮した。得られる残渣をＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物（５３６ｍｇ、９４％）を褐色固体として得た。こうして得られた化合物の一定分量（１００ｍｇ）をＭＤＡＰ（方法７）によりさらに精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０８分，ｍ／ｚ６００［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８１−２．１９（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．８２−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３２】
【０６５０】
【化１５７】
2015502948.tif 000164
【０６５１】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
実施例３１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで４５分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（２０μＬ）を加え、ＲＴで撹拌を２０分間続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（×２）、続いてブラインで洗い、層分離装置に通して乾燥させ、減圧濃縮した。得られる残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（７３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。追加のモルホリン（７３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。冷却してから、揮発物を減圧濃縮し、得られる残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、４１％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５０分，ｍ／ｚ６６９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．７２−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３３】
【０６５２】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素
【０６５３】
【化１５８】
2015502948.tif 000165
【０６５４】
ａ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体３３ａ）
【０６５５】
【化１５９】
2015502948.tif 000166
【０６５６】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５．８７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．５４ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２×１０ｍＬ）で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製し、表題化合物を淡橙色ガム状物として得た（０．９１５ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８８分，ｍ／ｚ３２８／３３０［ＭＨ＋］。
【０６５７】
ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３３）
中間体３３ａ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体２６ｄ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を７０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物をガラス状固体として得た（３８ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．３７分，ｍ／ｚ６０４．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．７９−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．６Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．７，０．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３４】
【０６５８】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素部分ギ酸塩
【０６５９】
【化１６０】
2015502948.tif 000167
【０６６０】
ａ．シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体３４ａ）
【０６６１】
【化１６１】
2015502948.tif 000168
【０６６２】
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、特許文献２０を参照；１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（１．２１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６６ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＥＤＣ（１．８１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を０℃で１５分間撹拌し、そしてＲＴで１７時間撹拌した。水を加え、続いて、有機物を単離し、０℃に冷却し、次いで、得られる懸濁液を濾過すると、表題化合物が白色固体として残った（１．１６ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２１−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ  １１．６，３．５Ｈｚ），６．６２−６．６６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ９．２，７．９，３．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．９Ｈｚ）。
【０６６３】
ｂ．３−シクロヘキシル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３４ｂ）
【０６６４】
【化１６２】
2015502948.tif 000169
【０６６５】
中間体３４ａ（１．１５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ２下、０℃で、ヘキサクロロエタン（２．２８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、そしてＲＴで６時間撹拌した。水を加え、次いで、有機物をブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサン）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（３３０ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３６−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９，０．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，２．２，０．９Ｈｚ）。
【０６６６】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３４ｃ）
【０６６７】
【化１６３】
2015502948.tif 000170
【０６６８】
中間体１ｄ（１７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％分散油、１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この不透明褐色溶液を、アルゴン下、ＲＴで３０分間撹拌した。中間体３４ｂ（２１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られる暗色溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、２−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、黄色油状物を得た。ＭｅＣＮ−水（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥させると、表題化合物が淡黄色固体として残った（２０３ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２９分，ｍ／ｚ３６３［ＭＨ＋］。
【０６６９】
ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体３４ｄ）
【０６７０】
【化１６４】
2015502948.tif 000171
【０６７１】
中間体２６ａ（９４．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、中間体３４ｃ（９０．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液を７５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（３ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、暗褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３−９％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により、淡黄色固体を得た。ＭＤＡＰ（方法７）により、オフホワイト色固体を得た（７２ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．９８分，ｍ／ｚ５７２．４［ＭＨ＋］。
【０６７２】
ｅ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素部分ギ酸塩（実施例３４）
中間体３４ｄ（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化メシル（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡黄色ガム状物が残った。
【０６７３】
このガム状物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（０．０５４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで７５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、黄色ガム状物が残った。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０−６０％ＭｅＣＮ含有水、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、２０分）操作を行い、所望の画分を凍結乾燥させて、白色固体を得た（１４．９ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４６分，ｍ／ｚ６４１．４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．２７−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．２１（６Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ），７．３５−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３３（０．３Ｈ，ｓ）。
【実施例３５】
【０６７４】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素
【０６７５】
【化１６５】
2015502948.tif 000172
【０６７６】
ａ．３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−プロパン−１−オール（中間体３５ａ）
【０６７７】
【化１６６】
2015502948.tif 000173
【０６７８】
４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（０．７ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（ＩＭＳ級、５ｍＬ）溶液を、３−ヒドラジノ−プロパン−１−オール二塩酸塩（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）で処理して、反応混合物を１８時間加熱還流させた。混合物を減圧濃縮し、残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を白色ガム状固体として得た（０．９４ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４２分，ｍ／ｚ１９８［ＭＨ＋］。
【０６７９】
ｂ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（中間体３５ｂ）
【０６８０】
【化１６７】
2015502948.tif 000174
【０６８１】
中間体３５ａ（０．９４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、８．５８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．７９ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで１．５時間撹拌した。２層を分離させ、有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．１２ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ３７２／３７４［ＭＨ＋］。
【０６８２】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３５）
【０６８３】
【化１６８】
2015502948.tif 000175
【０６８４】
中間体３５ｂ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、中間体２６ｄ（２２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に加え、この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗った。水層をＤＣＭで抽出し、有機物を１つにまとめて層分離装置に通し、減圧濃縮して、得られる残渣をＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、７６％）。このうちの５０ｍｇを試料としてＭＤＡＰ（方法７）により精製して、表題化合物をガラス状固体として得た（１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２４分，ｍ／ｚ６４８．４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．１４（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７９−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０６８５】
生物試験
Ｐ３８α酵素阻害試験
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を利用したキナーゼ活性試験により、化合物の阻害活性を明らかにした。キナーゼ反応物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５ｍｇ／ｍｌのＴｗｅｅｎ２０、１００ｐＭのｐ３８α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ３３０４）、１％のＤＭＳＯ、および０．３μｇ／ｍｌのＡＴＦ−２融合タンパク質（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、９２２４）で構成した。化合物を、これらの反応物条件下、２５℃で２時間インキュベートしてから、２５０μＭのＡＴＰを添加して、キナーゼの活動を開始させた。反応体積は２０ｕＬであった。２５℃で１時間後、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５、６２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％のＢＳＡ、および０．８３ｎｇ／ｕＬの抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＴＦ２抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ２８８１２）を含有）１０ｕＬを添加して、反応を停止させた。検出は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ｄｏｎｏｒビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６５３００）およびタンパク質ＡＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  Ａｃｃｅｐｔｏｒビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６０１３７）の添加（両方とも最終濃度は２０ｕｇ／ｍｌ）に続く発光を測定することで行なった。濃度反応曲線からＩＣ５０値を求めた。  
【０６８６】
結果を以下の表に示す：
【０６８７】
【表６】
2015502948.tif 000176
【０６８８】
上記表中、ｐ３８α結合能（ＩＣ５０値）は、以下のとおりに示す：７０００−５００ｎＭ「＋」；５００−１００ｎＭ「＋＋」；１００−１０ｎＭ「＋＋＋」；＜１０ｎＭ「＋＋＋＋」。
【０６８９】
ＬＰＳ刺激によるＰＢＭＣのＴＮＦα放出試験
標準的な密度勾配遠心分離技法を用いて、健常な献血者の血液から、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。クエン酸塩添加血をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）の上に重層し、遠心分離した。密度勾配界面からＰＢＭＣを取り出し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ＰＢＭＣを、ＲＰＭＩ  １６４０培養液（血清を含まず）に懸濁させ、９６ウェルプレートに分注し、加湿インキュベーターに入れて、３７℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、培養液を交換（１％ウシ胎児血清を含有する培養液と）し、９６ウェルプレートを、試験化合物または適切なビヒクルの存在下、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）、または適切なビヒクル対照を細胞に添加し、９６ウェルプレートを、インキュベーターに戻して、１８時間入れておいた。細胞を含まない上清を取り出し、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＥＬＩＳＡキットを用いて、ＴＮＦαレベルについて試験した。
【０６９０】
各試験化合物の用量反応曲線を作成し、各実験における化合物の効果を、対照のＴＮＦα放出に対する阻害割合で表した。用量反応曲線をプロットして、化合物の結合能（ＩＣ５０）を求めた。化合物は、少なくとも３回の別個の実験で試験した。
【０６９１】
結果を以下の表に示す：  
【０６９２】
【表７】
2015502948.tif 000177
【０６９３】
上記表中、ｐ３８α結合能（ＩＣ５０値）は、以下のとおりに示す：＞１０００ｎＭ「＋」；１０００−１００ｎＭ「＋＋」；１００−１０ｎＭ「＋＋＋」；＜１０ｎＭ「＋＋＋＋」。試験した化合物は全て、＜１０００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０６９４】
ＣＯＰＤの前臨床マウスモデル−タバコ煙誘導型肺炎症。
これまでの研究により、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により回復する炎症細胞の個数は、４日間連続して毎日タバコ煙（ＴＳ）に曝露してから２４時間後に顕著に増加することが確立されている。この時点を、本明細書で報告する研究に用いることができる。
【０６９５】
マウスをＴＳに曝露させるプロトコル、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得るプロトコル、および細胞百分率計数用のサイトスピンスライドを調製するプロトコルについて、概要を以下に記載する。
【０６９６】
マウスを４日間連続して毎日タバコ煙に曝露させるプロトコル  
この曝露プロトコルでは、マウスを、１グループ５匹として、透明なポリカーボネート製の個室（２７ｃｍ×１６ｃｍ×１２ｃｍ）に入れて曝露させる。シガレットからのＴＳを、１００ｍｌ／分の流速で曝露用個室に流入させる。高濃度のＴＳに繰返し曝露させることで生じる可能性がある問題をどのようなものでも最小限にする目的で、マウスのＴＳ曝露は、曝露期間の間に徐々に増加させて最大でシガレット６本までとする。４日間にわたって用いた曝露のスケジュールは以下のとおりである：
１日目：シガレット５本（約２５分曝露）
２日目：シガレット７本（約３５分曝露）
３日目：シガレット９本（約４５分曝露）
４日目：シガレット９本（約４５分曝露）
【０６９７】
別の１群のマウスは、対照として、毎日同じ時間だけ空気に曝露させる（ＴＳ曝露なし）。
【０６９８】
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）分析
気管支肺胞洗浄は、以下のとおり行なう：気管に１０ｍｍ長のルアー付きステンレス鋼カニューレを挿入する。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を洗浄液に用いる。１ｍｌシリンジを用いて、３回、０．４ｍｌの量を穏やかに注入および吸引し、次いで、エッペンドルフ管に入れて、その後の測定まで氷上で保存する。
【０６９９】
細胞計数：
洗浄液を遠心して細胞と分離し、上清をデカンテーションで移してその後の分析用に凍結させる。細胞ペレットを、体積既知のＰＢＳに再懸濁させ、一定分量を染色して（チュルク染色）、顕微鏡観察下、血球計算器を用いて計数することにより、総合細胞数を計算する。
【０７００】
細胞百分率計数を、以下のとおり行なう：
残りの細胞ペレットを希釈して、１ｍｌあたり約１０５個の細胞濃度にする。それを５００μｌの量でサイトスピンスライドの漏斗に入れ、８００ｒｐｍで６分間（ＲＣＦ＝７２．２６×ｇ）遠心する（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｃｙｔｏｓｐｉｎ  ３）。スライドを風乾させ、ライト・ギムザ染色を用いてその指示どおりに染色する。スライドが乾燥したらカバーを滑らせて、光学顕微鏡を用いて細胞百分率計数を行なう。光学顕微鏡を用い、偏りのない操作者によって約４００個の細胞が計数される。標準的な形態計測技術を用いて細胞を区別する。
【０７０１】
薬物治療
マウスおよびラットなどの齧歯類は、絶対鼻呼吸生物であるので、吸入用の試験物質（治療薬など）を経口送達すると、肺を適切に曝露させることができない。そのため、齧歯類における治療薬の肺への送達は、一般に、鼻腔内、気管内、または鼻のみもしくは全身のエーロゾル曝露のいずれかによる吸入により行なわれる。
【０７０２】
鼻のみもしくは全身のエーロゾル曝露方法は、大量の試験物質を用いるので、一般に、常用的な薬理学的有効性検査というよりも吸入毒物学研究向きである。気管内投与は、試験物質がほとんど全て肺に送達されるので、非常に効率的な送達方法であるが、侵襲的な技術である。特にマウスで研究する場合、気管が細いため、気管内投与は技術的に難しくもある。鼻腔内経路は、気管内経路ほど侵襲的ではないので、上記のような４日間のマウスモデルの繰返し投与研究に特に適切である。鼻腔内投与後、投与量の約５０％が肺に送達される（Ｅｙｌｅｓ  ＪＥ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ＥＤ  ａｎｄ  Ａｌｐａｒ  ＨＯ．  １９９９，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，  １８９（１）：７５−９）（非特許文献３２）。
【０７０３】
経口吸入の代替経路として、マウスに、試験化合物含有ビヒクル（０．２％ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水）を鼻腔内投与する。対照群のマウスには、空気またはＴＳに曝露される１時間前に、ビヒクルを与える。
【０７０４】
データ処理および統計分析：
結果は全て、各動物ごとの個別のデータ点として表し、平均値は、各群について計算する。正規性検定が正であるので、治療群間に統計上有意な差があるかについて検定する目的で、多重比較のため、データを一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）で処理し、続いてボンフェローニ法で補正する。＜０．０５の「ｐ」値を統計上有意であると判断する。阻害割合は、以下の式を用いて細胞データのＥｘｃｅｌスプレッドシートで自動計算する：
【０７０５】
【数１】
2015502948.tif 000178
【０７０６】
他のパラメーターについての阻害データは、上記の式を用いて手作業で計算する。
【０７０７】
本発明の化合物を上記のタバコ煙誘導型肺炎症モデルで試験することで、ＣＯＰＤの動物モデルにおける化合物の抗炎症効果を評価することができる。
【国際調査報告】
2015502948.tif 000195
2015502948.tif 000196