(57)【要約】  本開示は、創傷治癒および瘢痕軽減のための組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法は、本明細書に記載されるＥＰ２／ＥＰ４アゴニスト混合物を少なくとも１つ含む。本発明の組成物および方法によって治療することができる創傷および／または瘢痕は、外科手術、外傷、疾患、機械的損傷、熱傷、放射線照射、中毒などの事象によって生じ得るものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚創傷または瘢痕を治療する方法であって、必要とする対象に以下の構造：
【化１】
2015537028.tif 000022
または
2015537028.tif 000023
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量含む組成物を投与することを含み、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは−ＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであるか；または
Ｒ2はそれぞれ独立して、
【化２】
2015537028.tif 000024
、アシルスルホンアミド、ホスホン酸もしくは−ＳＯ3Ｈであり；
Ｅはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
ＧはＣまたはＮであり；
破線は結合の有無を表し；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して、０〜５である、
方法。
【請求項２】
前記化合物が、
【化３】
2015537028.tif 000025
およびその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、
【化４】
2015537028.tif 000026
およびその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物を皮下投与、真皮下投与、経皮投与、皮内投与または局所投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が、肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕、皮膚線条およびその組合せからなる群より選択される瘢痕の種類の形成を軽減する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物を顔面、頸部、腕、手、胴部、背中、脚およびその組合せからなる群より選択される領域に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物を外科的切開前、外科手術時、術後およびその組合せからなる群より選択される時点で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与が瘢痕形成を最小限に抑える、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が瘢痕形成を予防する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記皮膚創傷の原因が、切開、裂傷、温度熱傷、化学熱傷、擦過傷、刺創およびその組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物を前記皮膚創傷または前記瘢痕および前記皮膚創傷または前記瘢痕の周辺の組織に局所投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物を皮膚創傷または瘢痕および前記皮膚創傷または前記瘢痕の周辺の組織に注射する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物を少なくとも１日１回局所適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤、ゼリー剤、水溶液剤、パスタ剤、エアゾール剤およびスプレー剤からなる群より選択される１つの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
しわを治療、予防または抑制する方法であって、必要とする対象に以下の構造：
【化５】
2015537028.tif 000027
または
2015537028.tif 000028
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量含む組成物を投与することを含み、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは−ＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであるか；または
Ｒ2はそれぞれ独立して、
【化６】
2015537028.tif 000029
、アシルスルホンアミド、ホスホン酸もしくは−ＳＯ3Ｈであり；
Ｅはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
ＧはＣまたはＮであり；
破線は結合の有無を表し；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して、０〜５である、
方法。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化７】
2015537028.tif 000030
およびその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化８】
2015537028.tif 000031
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物を前記皮膚創傷または前記瘢痕および前記皮膚創傷または前記瘢痕の周辺の組織に局所投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物を皮膚創傷または瘢痕および前記皮膚創傷または前記瘢痕の周辺の組織に注射する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物を少なくとも１日１回局所適用する、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は２０１２年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／７２７，５７４号の利益を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は概略的には創傷治癒のための組成物および方法に関し、具体的には創傷治癒、瘢痕軽減、瘢痕予防および皮膚修復における治療でのＥＰ2／ＥＰ4アゴニスト混合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタノイドＥＰ4受容体はプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の作用を仲介するＧタンパク質共役レセプターであり、他のプロスタノイド受容体と比較して最も長い細胞内Ｃ末端ループを特徴とするものである。ＥＰ4受容体は、主としてＧｓと共役してｃＡＭＰ濃度の上昇を仲介するが、他の経路にも関与する。ＥＰ2受容体とＥＰ4受容体との間には機能の重複がいくつかあり、例えば、両受容体はｃＡＭＰを介してＰＧＥ2仲介によるＲＡＮＫＬを誘導する。しかし、ＥＰ2が排卵および受精における卵丘膨化に関与するのに対して、ＥＰ4は動脈管の閉鎖を調節する。ＥＰ4受容体は特に、排卵および受精に関与するとき、骨形成を誘導するとき、炎症性腸疾患から防御するとき、ランゲルハンス細胞の移動および成熟を促進するとき、ならびにコラーゲン誘導性関節炎モデルの関節炎を仲介するときに、その発現が様々な生理学的および病態生理学的過程によって制御される。
【０００４】
体には部位を問わず浅傷、瘢痕およびしわなどの皮膚の欠陥が生じ得る。瘢痕は機械的損傷、外科手術、熱傷、放射線照射および中毒などの局所的または全身的外傷後に成人の体のあらゆる部分に生じ得るものであり、創傷部位において正常な構造を回復するホメオスタシス過程の機能が停止する。しわは様々な理由で生じ、一般的な加齢の徴候である。瘢痕も加齢の徴候も通常、望ましくないものであると考えられることもある。
【０００５】
したがって、このような皮膚の欠陥を安全かつ効果的に治療または予防する薬剤があれば非常に望ましい。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、創傷治癒、瘢痕軽減、瘢痕予防ならびにしわの治療および予防のための組成物および方法を提供する。本発明の組成物および方法は、本明細書に記載されるＥＰ2／ＥＰ4アゴニスト混合物を少なくとも１つ含む。本発明の組成物および方法によって治療することができる創傷および／または瘢痕は、外科手術、外傷、疾患、機械的損傷、熱傷、放射線照射、中毒などの事象によって生じ得るものである。
【０００７】
本発明の一実施形態では、皮膚創傷または瘢痕を治療する方法が提供される。このような方法は、例えば、必要とする対象に以下の構造：
【化１】
2015537028.tif 000002
または
2015537028.tif 000003
を有する化合物を治療有効量含む組成物を投与することによって実施され、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは−ＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであるか；または
Ｒ2はそれぞれ独立して、
【化２】
2015537028.tif 000004
、アシルスルホンアミド、ホスホン酸もしくは−ＳＯ3Ｈであり；
Ｅはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
ＧはＣまたはＮであり；
破線は結合の有無を表し；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して、０〜５である。
【０００８】
本発明のいくつかの実施形態は以下のものを含む：
１．皮膚創傷または瘢痕を治療する方法であって、必要とする対象に以下の構造：
【化３】
2015537028.tif 000005
または
2015537028.tif 000006
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量含む組成物を投与することを含み、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは−ＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであるか；または
Ｒ2はそれぞれ独立して、
【化４】
2015537028.tif 000007
、アシルスルホンアミド、ホスホン酸もしくは−ＳＯ3Ｈであり；
Ｅはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
ＧはＣまたはＮであり；
破線は結合の有無を表し；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して、０〜５である、
方法。
２．化合物が、
【化５】
2015537028.tif 000008
または
2015537028.tif 000009
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、実施形態１の方法。
３．化合物が、
【化６】
2015537028.tif 000010
およびその薬学的に許容される塩である、実施形態１の方法。
４．組成物を皮下、真皮下、経皮、皮内または局所からなる群より選択される１つによって投与する、実施形態１〜３の方法。
５．投与が、少なくとも肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕、皮膚線条および／またはその組合せからなる群より選択される瘢痕の種類の形成を軽減する、実施形態１〜５の方法。
６．組成物を顔面、頸部、手、腕、胴部、背中、脚および／またはその組合せからなる群より選択される領域に投与する、実施形態１〜５の方法。
７．組成物を外科的切開前、外科手術時、術後および／またはその組合せからなる群より選択される時点で投与する、実施形態１〜６の方法。
８．前記投与が、治療を実施しない場合に生じ得る瘢痕形成を最小限に抑える、実施形態１〜７の方法。
９．前記投与が瘢痕形成を予防する、実施形態１〜７の方法。
１０．前記皮膚創傷の原因が、切開、裂傷、温度熱傷、化学熱傷、擦過傷、刺創およびその組合せからなる群より選択される、実施形態１の方法。
１１．組成物を皮膚創傷または瘢痕および皮膚創傷または瘢痕の周辺の組織に局所投与する、実施形態１〜１０の方法。
１２．組成物を皮膚創傷または瘢痕および皮膚創傷または瘢痕の周辺の組織に注射する、実施形態１〜１０の方法。
１３．組成物を少なくとも１日１回局所適用する、実施形態１〜１１の方法。
１４．組成物が、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤、ゼリー剤、水溶液剤、パスタ剤、エアゾール剤およびスプレー剤からなる群より選択される１つの形態である、実施形態１〜１３の方法。
１５．しわ形成を治療、予防または抑制する方法であって、必要とする対象に以下の構造：
【化７】
2015537028.tif 000011
または
2015537028.tif 000012
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量含む組成物を投与することを含み、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは−ＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであるか；または
Ｒ2はそれぞれ独立して、
【化８】
2015537028.tif 000013
、アシルスルホンアミド、ホスホン酸もしくは−ＳＯ3Ｈであり；
Ｅはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
ＧはＣまたはＮであり；
破線は結合の有無を表し；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して、０〜５である、
方法。
１６．化合物が、
【化９】
2015537028.tif 000014
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、実施形態１５の方法。
１７．化合物が、
【化１０】
2015537028.tif 000015
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、実施形態１５の方法。
１８．組成物を皮膚創傷または瘢痕および皮膚創傷または瘢痕の周辺の組織に局所投与する、実施形態１５の方法。
１９．組成物を皮膚創傷または瘢痕および皮膚創傷または瘢痕の周辺の組織に注射する、実施形態１５の方法。
２０．組成物を少なくとも１日１回局所適用する、実施形態１５の方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書には、創傷治癒および瘢痕軽減のための組成物および方法が開示される。
【００１０】
本発明の一実施形態では、皮膚創傷または瘢痕を治療する方法が提供される。このような方法は、例えば、必要とする対象に以下の構造：
【化１１】
2015537028.tif 000016
または
2015537028.tif 000017
を有する化合物を治療有効量含む組成物を投与することによって実施され、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくは−ＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであるか；または
Ｒ2はそれぞれ独立して、
【化１２】
2015537028.tif 000018
、アシルスルホンアミド、ホスホン酸もしくは−ＳＯ3Ｈであり；
Ｅはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
ＧはＣまたはＮであり；
破線は結合の有無を表し；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐはそれぞれ独立して、０〜５である。
【００１１】
本発明の方法での使用が考慮される例示的な化合物としては、特に限定されないが、
【化１３】
2015537028.tif 000019
が挙げられる。
【００１２】
本明細書で使用される「皮膚の欠陥」という用語は、体の皮膚の任意の領域の浅傷、瘢痕またはしわを包含する。
【００１３】
「浅傷」は、皮膚外表面の構造的完全性が損なわれた任意の部位であり得る。浅傷は、皮膚の切開、裂傷、擦過傷、温度熱傷、化学熱傷、放射線照射または穿刺に起因するものであり得る。この創傷は表面的なものであるか、真皮、皮下、深部筋膜、筋肉、骨をはじめとする内部器官のより深い層に及ぶものであり得る。
【００１４】
「瘢痕」とは、損傷または疾患後に正常な皮膚（または他の組織）と置き換わった線維組織（線維症）の部位のことである。瘢痕の種類としては、肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕および皮膚線条が挙げられる。肥厚性瘢痕は、体がコラーゲンを過剰に産生し、これにより瘢痕が周辺の皮膚よりも高く盛り上がって生じる。肥厚性瘢痕の例にはケロイド瘢痕がある。萎縮性瘢痕または陥凹瘢痕は落ちくぼんだ外観を呈し、皮膚下層の支持構造が失われると生じる。皮膚線条（線条）は、皮膚が急激に伸展されたとき（すなわち、大幅な体重増加または急激な成長による）または通常は関節付近の治癒過程で皮膚が張力を受けたときに生じる。本明細書で使用される「瘢痕」という用語は、あらゆる原因による皮膚のあらゆる種類の瘢痕を包含する。
【００１５】
本明細書で使用される「しわ」という用語は、習慣的な顔の表情、加齢によるコラーゲンおよび／または弾性の喪失、日光による損傷、喫煙、水分不足をはじめとする様々な因子が原因となり得る皮膚のひだ、隆線、折り目、溝、くぼみ、凹みのような部位または落ちくぼんだ部位のことである。しわは、深い折り目のようなものから細い線のようなものであり得る。本明細書では体の任意の部分、特に対象の頭部または頸部に生じるしわが考慮される。本開示に従って治療することができるしわとしては、特に限定されないが、額のしわ、目尻のしわ、鼻唇溝、眼下または眉間の１つまたは複数のしわおよびその組合せが挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される「治療」は、皮膚の欠陥の１つまたは複数の特徴を一時的にまたは恒久的に軽減（または除去）することを意味する。創傷の治療に組成物を投与する場合、組成物により、正常な治癒が投与しない創傷よりも促進される。すなわち、治療した創傷の方が、その大きさ（長さ、深さ、高さおよび／または幅）、性状、色および／または質感が創傷のない正常組織に類似している。この点に関して、本開示の組成物による創傷の治療により、創傷の治癒による瘢痕形成の出現を予防する、最小限に抑える、または改善することができる。さらに、しわの治療に本開示の組成物を投与する場合、しわの外観または目立つ程度が視覚的または臨床的に減少すればしわが治療されたことになる。すなわち、治療前のしわよりも長さおよび／または深さが減少する。あるいは、治療はしわの予防を含み得る。この点に関して、しわの発現を予防するために、額、口唇、眼瞼、鼻唇溝、眼下または眉間の皮膚などの通常しわが発現する皮膚の領域に本開示の組成物を適用し得る。
【００１７】
本開示の組成物を投与して、皮膚線条または挫瘡、水疱、麻疹をはじめとする病的状態による瘢痕などの創傷が原因ではない瘢痕の形成を予防することができる。ある特定の実施形態では、このような瘢痕の形成を予防するために、皮膚の膨張した部位に本開示の組成物を投与する。これらの実施形態では、顔面、腹部、乳房、腕、脚、臀部、背中の任意の領域または皮膚に瘢痕が発現しやすい他の任意の部位に組成物を投与し得る。
【００１８】
組成物は、皮膚の欠陥の発現前に、発現と同時に、および／または発現後に投与することができる。例えば、本開示の組成物を外科的処置時の切開前に、および／または術後の任意の時点で投与し、次いで、処置後に治癒過程が生じたとき新たに投与することができる。また別の例では、妊娠中に組成物を投与して皮膚線条を予防することができる。代わりに、欠陥の発症後に組成物を投与してもよい。この他、組成物を外科手術、レーザーリサーフェシングおよび皮膚剥離術などの瘢痕軽減治療と併用して投与することができる。
【００１９】
組成物は、所望の結果を得るのに必要な、数日から数か月となり得る期間の間、１週間に１日〜７日投与し得る。組成物は所望の効果に応じて１日１回または数回（２回、３回、４回またはそれ以上）投与することができる。ある特定の実施形態では、組成物を１日毎、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎または７日毎に投与し得る。別の実施形態では、組成物を１週間、２週間、３週間または４週間に１回または数回投与し得る。投与を１か月単位または２か月単位にしてもよい。さらに、組成物を１か月間、２か月間、３か月間、６か月間、９か月間または１２か月間、またはそれ以上の期間投与することができる。ある特定の実施形態では、組成物を継続的に投与して所望の結果を維持し得る。
【００２０】
本開示の化合物は組成物の一部として投与することができる。本明細書で使用される「製剤」および「組成物」は互換的に使用され得るものであり、所与の目的で一緒に提供される要素の組合せを指す。このような用語は当業者に周知である。
【００２１】
本明細書で使用される「担体」、「不活性な担体」および「許容される担体」は互換的に使用され得るものであり、所望の組成物を得るために本開示の化合物と組み合わせ得る担体を指す。当業者であれば、特定の医薬組成物および／または美容組成物の作製用によく知られている多数の担体を認識するであろう。担体は、体の角質表面をはじめとする部位への適用に適したものであるのが望ましい。許容される担体は適用時に、皮膚をはじめとする角質表面と有害反応を実質的に引き起こさない。例えば、担体は、油脂性または非油脂性クリーム剤、乳濁剤または油中エマルションもしくは水中油型、ローション剤、ゲル剤またはゼリー剤、コロイドまたは非コロイド水性または油性液剤、パスタ剤、エアゾール剤、溶解錠剤あるいはスティック剤の形態をとり得る。一実施形態によれば、組成物は皮膚科学的に適合性のある溶媒または担体を含む。組成物の調製に用い得る溶媒は、例えば、生理的食塩水、油性溶液または軟膏剤などの水溶液を含み得る。溶媒はさらに、皮膚科学的に適合性のある保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、例えばポリソルベート８０のような界面活性剤、リポソームまたは例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸のようなポリマーなどを含有してもよく、粘度を増大させるためにこれらを使用し得る。
【００２２】
本発明の化合物は、同じく本発明の範囲内に含まれる薬学的に許容される塩を形成し得る。化合物への言及は、特に明示されない限り、その塩への言及が含まれることが理解される。本明細書で使用される「塩（１つまたは複数）」という用語は、無機酸および／または有機酸により形成される酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基により形成される塩基性塩を意味する。さらに、化合物が、特に限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、特に限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得るが、これも本明細書で使用される「塩（１つまたは複数）」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、無毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体中で、または水性媒体中で化合物を等量などの一定量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥させることによって、化合物の塩を形成し得る。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性の医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適すると一般に考えられている酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、またオレンジブック（ワシントンＤ．Ｃの米国食品医薬品局のウェブサイト上）で考察されている。これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性窒素含有基を低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチルならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化物デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリルならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などをはじめとする薬剤で四級化してもよい。
【００２４】
本発明の組成物に含まれ得る追加の薬剤には、かゆみ止め剤、抗セルライト剤、抗瘢痕剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗刺激剤、血管収縮剤、血管拡張剤の他、出血を予防する／止血する薬剤、色素沈着を改善／除去する薬剤、保湿剤、剥離剤、緊張剤、抗挫瘡剤がある。かゆみ止め剤としては、メチルスルホニルメタン、炭酸水素ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ハッカ油、ティーツリー油およびその組合せを挙げ得る。抗セルライト剤としては、フォルスコリン、キサンチン化合物、例えば、特に限定されないがカフェイン、テオフィリン、テオブロミンおよびアミノフィリンなどならびにその組合せを挙げ得る。麻酔剤としては、リドカイン、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、テトラカインおよびその組合せを挙げ得る。抗瘢痕剤としては、ＩＦＮ−ガンマ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールおよびその組合せを挙げ得る。抗炎症剤としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミンおよびその誘導体ならびにその組合せを挙げ得る。さらに、エピネフリン、チミジン、シチジン、ウリジン、アンチイピリン（ａｎｔｉｙｐｙｒｉｎ）、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、ユーカリプトール、アラントイン、グリセリンおよび亜セレン酸ナトリウムなどの活性な薬剤が含まれ得る。製剤は分解抑制剤とさらに含み得る。分解抑制剤としては、特に限定されないが、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ｏ−硫酸化ＨＡ、ルナマリン（ｌｎａｍａｒｉｎ）およびアミグダリン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メラトニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ）、タンパク質（例えば、血清ヒアルロニダーゼ阻害剤）および脂肪酸（例えば、飽和Ｃ10〜Ｃ22脂肪酸）が挙げられる。ある特定の実施形態では、追加の活性な薬剤は抗酸化剤である。ある特定の実施形態では、抗酸化剤はビタミンＣおよび／またはｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）などのビタミンＥを含む。
【００２５】
本開示の組成物は局所投与、皮下投与、真皮内投与、皮下投与、皮下投与および経皮投与によく適するものである。局所投与は、皮膚の欠陥部位の皮膚表面に適用する組成物を使用して局所作用を発揮させることに関連する。したがって、このような局所組成物は、組成物を治療の対象となる皮膚表面、例えば顔面、頸部、腕、脚および／または胴部などと直接接触させることによって外部に適用する医薬品または美容品形態を含む。この目的のための従来の医薬品または美容品形態としては、軟膏剤、リニメント剤、クリーム剤、シャンプー剤、ローション剤、パスタ剤、ゼリー剤、スプレー剤、エアゾール剤などが挙げられ、これらはさらに、治療の対象となる欠陥および皮膚領域に応じて直接適用するか、貼付剤または含浸包帯剤として適用し得る。「軟膏」という用語は、油脂性基剤、水溶性基剤およびエマルション型基剤、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコールおよびその混合物を有する製剤を包含する。
【００２６】
組成物はこの他、メソセラピーへの適用に適している。メソセラピーとは、外科手術を施行せず、表皮内、真皮内および／または皮下に組成物を注射する美容的処置技術のことである。組成物は多数の小滴の形態で表皮、真皮表皮接合部および／または真皮内に投与される。
【００２７】
本開示に従えば、医薬組成物または美容組成物は任意選択で１つまたは複数の薬剤、例えば、特に限定されないが乳化剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、浸透圧調整剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤およびフラボノイドなどを含み得る。本開示の医薬組成物に有用な浸透圧調整剤としては、特に限定されないが、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩、マンニトールまたはグリセリンをはじめとする薬学的に許容される浸透圧調整剤が挙げられる。本明細書に記載される医薬組成物に有用な保存剤としては、特に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられる。特に限定されないが、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を含めた様々な緩衝剤およびｐＨ調整手段を用いて医薬組成物を調製することができる。同様に、医薬組成物に有用な抗酸化剤が当該技術分野で周知であり、例えば、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがこれに含まれる。フラボノイドは植物にみられる化合物であり、多岐にわたる有益な生化学作用および抗酸化作用があることがよく知られている。フラボノイドの下位カテゴリーにはフラボン、フラボノール、フラバノンセ（ｆｌａｖａｎｏｎｓｅ）およびフラバノノールが含まれる。フラボノイドの例としては、ルテオリン、アピゲニン、タンゲリチン、クエルセチン、ケンプフェロール、ミリセチン、フィセチン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール、タキシホリン、ジヒドロクエルセチン、ジヒドロケンペロール、タンニン酸、タンニン、縮合型タンニンおよび加水分解性タンニンが挙げられる。上記のものをはじめとする当該技術分野で公知の物質は、本明細書に開示される医薬組成物または美容組成物中に含まれ得ることが理解される。
【００２８】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、必要とする対象に研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める生物学的反応、医学的反応または美容上の反応を誘発する、医薬組成物または美容組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、必要とする対象は哺乳動物である。ある特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。化合物の有効量は当業者によって決定され得るが、用いる化合物、適用の頻度、所望の結果によって異なり、一般に組成物の約０．００００００１重量％〜約５０重量％、好ましくは組成物全体の約０．００１重量％〜約５０重量％、より好ましくは組成物の約０．００１重量％〜約３０重量％の範囲内にある。
【００２９】
本明細書に記載される化合物は、少なくとも所望の治療効果を得るのに必要な最小用量で投与し得る。このような用量は一般に、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲内に収まる。また別の実施形態の例では、１つまたは複数の化合物が組成物または製剤中に約０．０００１ｍｇ／（ｋｇ・日）〜約１００ｍｇ／（ｋｇ・日）または約０．０１ｍｇ／（ｋｇ・日）〜約１００ｍｇ／（ｋｇ・日）の範囲で存在し得る。しかし、投与するべき化合物の実際の量はいかなる場合も、医師が患者の年齢および体重、患者の全般的な身体状態、皮膚の欠陥の重症度および投与経路などの関連する状況を考慮に入れて決定する。場合によっては、臨機応変に投与を評価する。組成物は局所的に、注射により、経皮送達システムで、およびマイクロポレーション技術により適用し得る。
【００３０】
さらに、所与の時間にわたって化合物の放出を遅延させる、または治療過程の所与の時点で放出される化合物の量を慎重に制御するよう組成物を設計し得る。
【００３１】
本開示の組成物のｐＨは約３〜約８．０または約６．５〜約７．５であり得る。ある特定の実施形態では、製剤のｐＨは約７．０〜約７．４または約７．１〜約７．３である。
【００３２】
本明細書には、本発明者らが知る本発明を実施するための最良の形態を含め、本発明の特定の実施形態が記載されている。当然のことながら、当業者には、これまでの説明を読めばここに記載される実施形態の変形形態が明らかになろう。本発明者は、当業者が必要に応じてこのような変形形態を用いることを予想し、また本発明者らは、本明細書に具体的に記載されるもの以外の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法により許可される通り、本明細書に添付する特許請求の範囲に記載される発明の内容のあらゆる修正形態および均等物を含む。さらに、特に明示されない限り、また明らかに文脈と矛盾しない限り、考え得るあらゆる変形形態の上記要素の任意の組合せが本発明に包含される。
【００３３】
本明細書に開示される特定の実施形態は、特許請求の範囲で「〜からなる」または「〜から実質的になる」という語句を用いてさらに限定され得る。移行語「〜からなる」は、出願されたもの、補正により加えられたものに関係なく特許請求の範囲で使用される場合、特許請求の範囲に明記されていないあらゆる要素、段階または成分を除外するものである。移行語「〜から実質的になる」は、明記される材料または段階および基礎となる新規な特徴（１つまたは複数）に著しく影響を及ぼさない材料または段階に対する特許請求の範囲を限定するものである。このように特許請求される本発明の実施形態は、本明細書に本質的にまたは明確に記載され実施可能なものである。
【００３４】
本明細書全体を通じて特許および刊行物に言及する場合はいずれも、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３５】
本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するためのものであることを理解するべきである。用い得る他の修正形態は本発明の範囲内にある。したがって、限定ではなく例として述べると、本明細書の教示に従って本発明の代替的な構成を用いることができる。したがって、本発明は、図示および記載されるものに厳密に限定されるわけではない。
【実施例】
【００３６】
実施例
【表１】
2015537028.tif 000020
【００３７】
切開皮膚創傷モデルおよび評価
１８０〜２００グラムのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをイソフロウラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）で麻酔した。剃毛後、無菌条件下でラットの背中の左右を背中の皮膚の深部筋膜に達するまで２ｃｍの長さに切開した。切開創傷を直ちに４．０縫合糸で閉じた後、５日間、溶媒または０．００４％の被験薬で１日２回、局所的に治療した。ここで使用した溶媒は、エタノール３０％、プロピレングリコール１２％、ジプロピレングリコール５％、ベンジルアルコール５％、グリセロール３％および生理食塩水４５％を含有するものである。
【００３８】
第７日、創傷の写真を撮影した。全写真に符号をつけ、一般人に採点させた。瘢痕の重症度が高いほど値が大きくなる０〜６のスコアを用いて、瘢痕の幅、創傷部位の触知性（高さ）および全般的な治癒の進行度に基づき創傷部位の評価を実施した。各瘢痕を縫合部位によって分割される４つの領域に分けて各領域を個別に採点し、４つの部分のスコアの平均値を各切開部位の全体の瘢痕スコアとして記録した。
【００３９】
【表２】
2015537028.tif 000021
【００４０】
本発明は実施形態および実施例に関して記載されているが、本発明の趣旨を逸脱することなく多数の様々な修正を施し得ることを理解するべきである。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2015537028.tif 000032
2015537028.tif 000033
2015537028.tif 000034