(57)【要約】  グアニジニルラジカル、たとえばテトラメチルグアニジニルラジカルを含むポリアミド組成物について記載する。こうしたポリアミドは、たとえば、ヒトパピローマウイルス感染症を処置する医療用途に有用である。【選択図】図９
2015502330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物において、
Ｇ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａ
式中
ｍは５〜１２であり；
ｎは４〜１０であり；
Ｇはグアニジニルラジカルであり；
Ｘは各々独立に４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ）、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ）またはβ−アラニン（β）から選択され；
γｑはγ−アミノ酪酸（γ）；２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）；またはＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’）または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２（γＮＨＲ’’）である）であり；かつ
Ａは３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ）または３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ）である
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、Ｇはテトラメチルグアニジニル（ＴＭＧ）であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨＲ’−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍＰｙＩｍ−γ−ＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＩｍ−γ−ＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＧＵＡＮ−ＰｙＩｍβＩｍγＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
からなる群から選択されることを特徴とする化合物及びそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、γｑは（Ｒ）−２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、γｑは（Ｓ）−２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、蛍光を発するまたは蛍光標識されることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物において、下記式：
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ−ＦＡＭ；
であることを特徴とする化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
配列特異的に二本鎖ＤＮＡに結合するための方法において、前記ＤＮＡ内のＤＮＡ標的配列を請求項１に記載のＤＮＡ結合化合物と前記結合が起こることを可能にする条件で接触させることを含む方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法において、インビボ、インビトロまたはエキソビボで行われることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法において、細胞を用いて行われることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項８に記載の方法において、前記二本鎖ＤＮＡは前記細胞に内在することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法において、前記二本鎖ＤＮＡは前記細胞に内在しないことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記細胞を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、腫瘍性細胞またはパピローマ細胞の増殖を低下または阻害する方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記腫瘍性細胞は癌細胞であることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記癌細胞は頸部細胞、陰茎癌細胞、肛門癌細胞、口腔癌細胞、咽頭癌細胞および頸部癌細胞からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記細胞を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ウイルス感染細胞を処置する方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、前記感染は二本鎖ＤＮＡウイルスにより引き起こされることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法において、前記感染はＨＰＶ、エプスタインバーウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ＢＫウイルスおよびポックスウイルスにより引き起こされることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法において、前記感染症はＨＰＶ１６、ＨＰＶ３１またはＨＰＶ１８により引き起こされることを特徴とする方法。
【請求項２１】
被検体のＨＰＶを処置する方法において、有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を前記被検体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示内容全体をあらゆる目的において本明細書に援用する以下の仮出願：Ｊａｍｅｓ  Ｋ．Ｂａｓｈｋｉｎらにより２０１１年１０月１０日に出願された、「ヒトパピローマウイルスを処置するのに有用なグアニジニル置換ポリアミド（ＧＵＡＮＩＤＩＮＹＬ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＰＯＬＹＡＭＩＤＥＳ  ＵＳＥＦＵＬ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＨＵＭＡＮ  ＰＡＰＩＬＬＯＭＡ  ＶＩＲＵＳ）」という名称の米国仮特許出願第６１／５４５，３１１号明細書の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）の一部、米国国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）が交付するＮＩＨ  ｇｒａｎｔ  ２Ｒ４２ＡＩ０６８１５９による支援を受けてなされた。したがって米国連邦政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
共同研究契約の当事者名
該当なし。
【０００４】
コンパクトディスクで提出された資料の参照による援用
該当なし。
【背景技術】
【０００５】
発明の分野
本発明は、ポリアミド化合物と、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に感染した被検体を処置するための治療剤など、そうした化合物の治療的使用とに関する。
【０００６】
関連技術の説明
ヒトパピローマウイルスは、皮膚、口腔および生殖器粘膜のような様々な重層上皮に定着し、乳頭腫（疣贅）またはコンジローマと呼ばれる自己限定的な良性腫瘍の形成を引き起こす小型の二本鎖ＤＮＡウイルスである。これらの良性腫瘍の大部分は、宿主の免疫学的防御の影響により自然に退縮する。しかしながら、一部のＨＰＶは、発癌能を有し、ある種の癌と関連している。Ｌｏｒｉｎｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，７９：３２８−３３７（１９９２）；Ｂｅａｕｄｅｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：２４６−２４９（１９８６）；およびＨｏｌｌｏｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃ．，４１：１２３−１２８（１９９１）を参照されたい。
【０００７】
ＨＰＶは、性行為により感染する最も一般的なウイルスである。３５を超えるＨＰＶ遺伝子型が性行為により感染することが知られているが、肛門性器感染症の大半を占めるのは、１つのサブセットである。これらの最も多く見られるＨＰＶタイプには、癌化に関連する高リスクの２つの型（ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８）、および性器疣贅の大部分を引き起こす２つの型（ＨＰＶ６およびＨＰＶ１１）がある。
【０００８】
米国では毎年、５５０万人がＨＰＶに感染すると推定され、現在２０００万人の米国人が感染していると推定される（Ｃａｔｅｓ  ａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５４，Ｓｕｐｐｌ．ＳＩＶ６２，１９９９）。生殖年齢層の男女の約７５パーセントが性行為により感染するＨＰＶに感染しているが、公衆衛生上の危険は主に、子宮頸癌による女性に対するものである（Ｋｏｕｔｓｋｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１０２（５Ａ），３−８，１９９７）。このため、米国のみで毎年、数百万人が処置を必要とする。ＰＡＰスメアが世界で最大の公衆衛生スクリーニングプログラムであり、本検査が本質的にＨＰＶ感染症の指標となることを留意することが重要である。陽性ＰＡＰスメアを管理するための現在の基準は、「経過観察」である。一般に、子宮頸部異形成の進行段階が観察されない限り、処置は推奨されない（ＣＤＣ  Ｓｅｘｕａｌｌｙ  Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，２００２）。
【０００９】
ＨＰＶ陽性被検体では、効果的なＨＰＶ抗ウイルス剤が強く求められている。現在、ＨＰＶまたは疣贅に特異的な処置剤は存在しない。外性器疣贅の処置に使用される免疫調節剤Ａｌｄａｒａ（商標）（イミキモド）が、市販されている最も成功を収めた処置剤である。効果的な特異的ＨＰＶ処置剤は、イミキモドを大きく改良し、イミキモドと効果的に競争する可能性がある。
【００１０】
ヒト子宮頸癌の大部分（９５％）にＨＰＶのＤＮＡが含まれ、発現しており、２つのウイルス性オンコプロテインＥ６およびＥ７の発現が、細胞の形質転換および形質転換された状態の維持にとって極めて重要であるようである。米国では特に、４つのＨＰＶタイプ（ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３１およびＨＰＶ−４５）が子宮頸癌症例の７５〜９３％に関連しているとされてきた。おそらく世界全体の女性の癌による全死亡数の２０パーセント（２０％）が、ＨＰＶに関連する癌によるものと推定されている。
【００１１】
ＨＰＶはまた肛門癌も引き起こし、全症例の約８５パーセントがＨＰＶ−１６によるものである。ＨＰＶタイプ１６および１８については、膣癌、外陰部癌および陰茎癌の約半数を引き起こすことも明らかになっている。
【００１２】
ごく最近になって、ＨＰＶ感染が、中咽頭の癌を引き起こすことが明らかになった。中咽頭は、軟口蓋、舌根および扁桃を含む咽頭の中央部分である。米国では、中咽頭において診断される半数を超える癌がＨＰＶ−１６に関係している。
【００１３】
ＨＰＶは、そのＤＮＡ配列の独自性に基づいたタイプに分類される。
【００１４】
ＨＰＶはさらに、ＨＰＶが関連する臨床病変またはそれらの病変が癌に進行する相対的傾向に基づき高リスクあるいは低リスクのいずれかに分類することもできる。低リスクの皮膚タイプ、たとえばＨＰＶのＨＰＶ−１型、ＨＰＶ−２型、ＨＰＶ−３型、ＨＰＶ−４型、ＨＰＶ−５型、ＨＰＶ−７型、ＨＰＶ−８型およびＨＰＶ−９型は、普通の疣贅（尋常性疣贅）、足底疣贅（ｐｌａｎｔａｒ  ｗａｒｔ）（足底疣贅（ｖｅｒｒｕｃａｅ  ｐｌａｎｔａｒｉｓ））、モザイク疣贅、扁平疣贅（ｆｌａｔ  ｗａｒｔ）（扁平疣贅（ｖｅｒｒｕｃａｅ  ｐｌａｎｅ））およびブッチャー疣贅を引き起こす。さらに、ＨＰＶのＨＰＶ−６型およびＨＰＶ−１１型は、外性器、肛門および頸部の疣贅を引き起こす。高リスクタイプ、たとえばＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３１、ＨＰＶ−３３およびＨＰＶ４５は、上皮内癌、新生物および癌に特によく見られる。特に、２つのＨＰＶタイプＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８のゲノムは、子宮頸部の約７０種の浸潤性癌腫のほか、中咽頭、肛門および他の粘膜組織の癌に関連していることが明らかになっている。
【００１５】
ＨＰＶ感染に対する現在の処置は極めて限定されている。取り扱いとしては、感染組織の外科的除去、凍結手術による除去、化学的除去またはレーザー除去により疣贅の物理的な破壊が行われるのが通常である。これらの現在の処置の中には、レーザー除去および手術のように費用がかかるうえ、処置対象の部位を麻痺させるため麻酔の使用を必要とするものもある。凍結手術による除去には、特殊な装置を使用する必要がある。さらに、ほとんどの被検体がその手順中および手順後に中等度の疼痛を経験する。
【００１６】
局所クリーム剤および溶液剤、たとえば５−フルオロウラシル製剤、イミキモド製剤、シドホビル製剤、ホルムアルデヒド製剤、グルタラール製剤、シメチジン製剤、トリコロロ酢酸製剤、ブレオマイシン製剤、ポドフィロックス製剤およびポドフィルム製剤も使用されてきた。（Ｒｅｉｃｈｍａｎ  ｉｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  ７  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３ｔｈ  Ｅｄ．（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．）；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９３）ｐｐ．８０１−８０３）。一方、こうした処置の後には再発がよく起こるが、これはおそらく、ウイルスが宿主上皮細胞内に潜伏したままであるためと考えられる。したがってその後、健康な組織を破壊する恐れがある反復処置を使用しなければならない。頸部感染の処置には、こうした処置は利用できないかまたは認められていない。
【００１７】
また、インターフェロンも、持続的なＨＰＶ感染症および疣贅の処置剤として使用されてきた。しかしながら、その有効性は限定的である。Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７６：８８６４−７４は、ＨＰＶゲノムに感染した細胞の中には、適用からわずか数回後にインターフェロン処置に抵抗性を示すようになるものがあることを見出した。さらにＣｏｗｓｅｒｔ（１９９４）Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌ．３７：２２６−２３０；Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｕｒ．４５０４：２５２−２６０；Ｂｒｏｗｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２６：４２−４５も参照されたい。
【００１８】
以上のように、本明細書に概説したような多くの疾患および状態を処置するための療法剤が求められている。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、ポリアミドと、ポリアミド含有組成物と、ＨＰＶ感染細胞を処置するための方法と、ＨＰＶに感染した被検体を処置するための方法とを提供する。いくつかの実施形態では、本ポリアミド抗ウイルス薬は、喉頭乳頭腫症、子宮頸部異形成および癌、ならびに再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）の処置に非常に適している。
【００２０】
本発明のポリアミドは一般に、複数のカルボキサミド繰り返し単位、たとえば図１に示したもの、および１分子当たり少なくとも１つのグアニジニルラジカルを含むポリマー分子またはオリゴマー分子といってもよい。一実施形態では、ポリアミドは、γ−アミノ酪酸（γ）；（Ｒ）異性体あるいは（Ｓ）異性体のどちらでもよく、かつ２−アミノ基（αターンを形成）あるいは４−アミノ基（γターンを形成）のどちらかを介してポリアミド骨格に結合し得る２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）；またはＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（（Ｒ）異性体あるいは（Ｓ）異性体のどちらか）（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’）または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２（γＮＨＲ’’）である）から選択される内部単位と、２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）にペンダントした、および／または、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’）である）にペンダントした、および／または、ポリアミド骨格の末端位の少なくとも１つのグアニジニルラジカルとを含むポリアミド骨格を有する化合物である。本化合物は、こうしたポリアミドの薬学的に許容される塩であってもよい。本発明の文脈では、「内部」は、末端（終端）位または末端位に直接隣接する以外のポリマー骨格に沿った位置にあることを意味する。ポリアミド骨格は、前述の内部単位に加えて、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ）、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ）およびβ−アラニン（β）からなる群から選択される複数の単位（たとえば、５〜３０単位または７〜２８単位または９〜２４単位または１１〜２２単位または１５〜２１単位または１６〜２１単位）を含んでもよい。
【００２１】
本発明の一態様では、グアニジニルラジカルは、末端の４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ）単位に連結している（すなわち、Ｐｙ単位に最初に存在する第一級アミン基がグアニジニルラジカルの一部になる）。本発明の別の態様では、デス−アミノイミダゾール（デス−Ｉｍ、式ＸＩ、図１）が分子のアミノ末端を形成し、グアニジニルラジカルは、分子内の他の、たとえばＴａまたはγＮＨ２基上のアミノ基に結合する。
【００２２】
本発明の他の態様では、グアニジニルラジカルは未置換でも、あるいは置換されていてもよい。すなわち、グアニジニルラジカル中に存在する３個の窒素原子は、水素以外の置換基を有してもよい。そうした置換基は、たとえば、アルキル基でも、アラルキル基でもおよび／またはアリール基でもよい。これらの様々に置換されたグアニジニルラジカルおよびそれに関連する互変異性体の例を図８Ａおよび８Ｂに示す。本発明の一実施形態では、窒素原子の２個が各々、２つのアルキル基、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキル基を有してもよい。たとえば、グアニジニルラジカルはテトラメチルグアニジニル（ＴＭＧ）であってもよい。
【００２３】
本化合物は、３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ）または３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ）から選択されるＣ末端の末端基を含んでもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記式の化合物であって、
Ｚ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａ
式中
ｍは３〜１６（または４〜１５もしくは５〜１４もしくは６〜１３もしくは７〜１２）であり；
ｎは２〜１４（または３〜１３もしくは３〜１２もしくは４〜１２もしくは４〜１０）であり；
Ｚはグアニジル化４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール、Ｎ−ホルミル化４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール、Ｎ−アセチル化４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロールまたはデス−アミノイミダゾール（デス−Ｉｍ、式ＸＩ、図１）であり；
Ｘは各々独立に４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ、式ＩＩ、図１）、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ、式Ｉ、図１）またはβ−アラニン（β、式ＩＩＩ、図１）から選択され；
γｑはγ−アミノ酪酸（γ、式ＩＶ、図１）；２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２、２，４−ジアミノ酪酸が（Ｒ）異性体であり、ポリアミドへの結合がγアミノ基を介して起こる場合、図１の式Ｖに対応する）；グアニジル化２，４−ジアミノ酪酸；またはＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’、式ＶＩＩＩ、図１）である）、グアニジル化−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２（γＮＨＲ’’、式ＩＸ、図１）であり；
Ａは３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ、式ＶＩＩ、図１）、グアニジル化３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン；または３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ、式ＶＩ、図１）であり；
グアニジル化された少なくとも１つの第一級アミン基を含む
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、下記式の化合物であって、
Ｇ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａ
式中
ｍは５〜１２であり；
ｎは４〜１０であり；
Ｇはグアニジニルラジカルであり；
Ｘは各々独立に４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ、式ＩＩ、図１）、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ、式Ｉ、図１）またはβ−アラニン（β、式ＩＩＩ、図１）から選択され；
γｑはγ−アミノ酪酸（γ、式ＩＶ）；２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２、２，４−ジアミノ酪酸が（Ｒ）異性体であり、ポリアミドへの結合がγアミノ基を介して起こる場合、式Ｖに対応する）；またはＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’、式ＶＩＩＩ）である）または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２（γＮＨＲ’’、式ＩＸ）であり；かつ
Ａは３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ、式ＶＩＩ）または３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ、式ＶＩ）である
化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
ある種の実施形態では、ｍは１０または１１である。他の実施形態では、ｍは５、６、７、８または９である。他の実施形態では、ｎは７、８または９である。他の実施形態では、ｎは４、５または６である。なお他の実施形態では、化合物は、１分子当たり２以下または１以下のＩｍ単位を含む。別の実施形態では、化合物は、構造配列−（Ｘ）ｍ−および／または構造配列−（Ｘ）ｎ−中にＩｍ単位をまったく含まない。ある種の実施形態では、構造配列−（Ｘ）ｎ−は、１つ、２つまたは３つのβ単位を含んでもよい。構造配列−（Ｘ）ｎ−または−（Ｘ）ｍ−が２つ以上のβ単位を含む場合、すべてのそうした単位は、少なくとも１つのＩｍ単位および／またはＰｙ単位で隔てられていてもよい。ポリアミドは、末端基Ａに隣接するβ単位を含んでもよい。ポリアミドは、他方の末端基Ｇに隣接するＰｙ単位を含んでもよい。ある種の実施形態では、構造配列−（Ｘ）ｍ−は、２つ、３つ、４つまたは５つのβ単位を含んでもよい。本発明のある種の実施形態では、ポリアミド化合物は、互いに隣接するβ単位が存在しないことを特徴としてもよい。
【００２７】
他の実施形態では、化合物は、
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨＲ’−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの混合物である。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の上述の１つまたは複数の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
実施形態の一態様では、本組成物は抗ウイルス薬をさらに含む。抗ウイルス薬は、たとえば、インターフェロンでも、イミキモドでも、シドホビルでも、ホルムアルデヒドでも、グルタラールでも、シメチジンでも、５−フルオロウラシルでも、トリクロロ酢酸でも、ブレオマイシンでも、ポドフィロックスでも、あるいはポドフィルムでもよい。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、配列特異的に二本鎖ＤＮＡに結合するための方法であって、前記ＤＮＡ内のＤＮＡ標的配列を本明細書に記載の１つまたは複数の化合物のＤＮＡ結合化合物と、前記結合が起こることを可能にする条件で接触させることを含む方法を提供する。本方法は、インビボで行っても、インビトロで行っても、あるいはエキソビボで行ってもよい。さらに、本方法は細胞内で行ってもよく、二本鎖ＤＮＡは、細胞に内在していても、あるいは内在していなくてもよい。
【００３１】
ポリアミド結合親和性および配列特異性は、当該技術分野において公知の定性的および定量的フットプリント滴定実験により判定することができる（Ｂｒｅｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｓｅｎｅａｒ，Ｄ．Ｆ．；Ｓｈｅａ，Ｍ．Ａ．；Ａｃｋｅｒｓ，Ｇ．Ｋ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８６，１３０，１３２；Ｍｉｔｒａ，Ｓ．；Ｓｈｃｈｅｒｂａｋｏｖａ，Ｉ．Ｖ．；Ａｌｔｍａｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｒｅｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｌａｅｄｅｒａｃｈ，Ａ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００８，３６，ｅ６３；Ｗｈｉｔｅ，Ｓ．；Ｂａｉｒｄ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｅｒｖａｎ，Ｐ．Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，３５，１２５３２；およびＷｈｉｔｅ，Ｓ．；Ｂａｉｒｄ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｅｒｖａｎ，Ｐ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９７，４，５６９を参照；これらすべてを本明細書に援用する。）
【００３２】
本発明のポリアミドは、診断または分取目的のため特異的配列の二本鎖ＤＮＡの存在を検出するのに有用であり得る。二本鎖ＤＮＡを含むサンプルを、固体基板に結合したポリアミドに接触させることにより、所望の配列を含むＤＮＡを単離することができる。あるいは、好適な検出可能なマーカー、たとえばビオチン、ハプテン、放射性同位元素または色素分子に結合したポリアミドを、二本鎖ＤＮＡを含むサンプルに接触させてもよい。
【００３３】
なお別の実施形態では、本発明は、腫瘍性細胞の増殖を低下または阻害する方法であって、細胞を有効量の上述の１つまたは複数の化合物と接触させることを含む方法を提供する。こうした腫瘍性細胞は、たとえば結腸癌細胞、肝細胞癌細胞、子宮頸癌細胞、肺類表皮癌細胞、乳腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞、膵癌細胞、前立腺癌細胞、骨肉腫細胞、メラノーマ細胞、急性前骨髄球性白血病細胞、急性リンパ芽球性白血病細胞、肝膵の腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞およびバーキットリンパ腫Ｂ細胞からなる群から選択される癌細胞であってもよい。
【００３４】
本発明はさらに、ウイルス感染細胞を処置する方法であって、その細胞を本発明による有効量のポリアミドと接触させることを含む方法を提供する。ウイルスはＨＰＶでも、あるいは他の二本鎖ＤＮＡウイルスでもよい。ＨＰＶに感染した被検体は、本明細書に記載するような構造を有する有効量のポリアミドを被検体に投与することを含む方法により処置することができる。ポリアミド化合物は、化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物の形態で投与してもよい。
【００３５】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＨＰＶ感染細胞を処置するための方法であって、細胞を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む方法を提供する。本発明の一態様では、本方法は、細胞を抗ウイルス薬と接触させることをさらに含む。抗ウイルス薬は、たとえば、インターフェロンでも、イミキモドでも、シドホビルでも、ホルムアルデヒドでも、グルタラールでも、シメチジンでも、５−フルオロウラシルでも、トリクロロ酢酸でも、ブレオマイシンでも、ポドフィロックスでも、あるいはポドフィルムでもよい。
【００３６】
なお別の実施形態では、本発明は、被検体のＨＰＶ罹患細胞を処置する方法であって、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明の一態様では、本方法は、細胞を抗ウイルス薬と接触させることをさらに含む。抗ウイルス薬は、たとえば、インターフェロンでも、イミキモドでも、シドホビルでも、ホルムアルデヒドでも、グルタラールでも、シメチジンでも、５−フルオロウラシルでも、トリクロロ酢酸でも、ブレオマイシンでも、ポドフィロックスでも、あるいはポドフィルムでもよい。別の態様では、ＨＰＶは、ＨＰＶ１でも、ＨＰＶ６でも、ＨＰＶ１１でも、ＨＰＶ１６でも、ＨＰＶ１８でも、ＨＰＶ３１でも、ＨＰＶ３３でも、ＨＰＶ３５でも、ＨＰＶ３９でも、ＨＰＶ４５でも、ＨＰＶ５１でも、ＨＰＶ５２でも、ＨＰＶ５６でも、ＨＰＶ５８でも、ＨＰＶ５９でも、ＨＰＶ６６でも、あるいはＨＰＶ６８でもよい。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、ＨＰＶ１６罹患細胞を処置する方法であって、本明細書に記載の化合物を被検体に投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８またはＨＰＶ３１罹患細胞を処置する方法であって、式ＴＭＧ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａ（式中、ｍは５、６、７、８、９、１０または１１であり、ｎは４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；および残りの置換基は上記の通りである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨＲ’−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
から選択される有効量の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの混合物を被検体に投与することにより被検体のＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８および／またはＨＰＶ３１罹患細胞を処置する方法を提供する。
【００４０】
本実施形態のある態様では、前述の方法は、抗ウイルス薬を投与することをさらに含む。抗ウイルス薬は、たとえばインターフェロンでも、イミキモドでも、シドホビルでも、ホルムアルデヒドでも、グルタラールでも、シメチジンでも、５−フルオロウラシルでも、トリクロロ酢酸でも、ブレオマイシンでも、ポドフィロックスでも、あるいはポドフィルムでもよい。
【００４１】
本発明のポリアミドはＨＰＶ関連疾患の処置について、シドホビルまたはインターフェロンの有効性より優れた、ＨＰＶに対するインビトロでの有効性を示す。こうした疾患として、性器または皮膚疣贅、口腔または性器組織、たとえば頸部上皮のＨＰＶ感染症、肛門癌、ＨＰＶにより引き起こされる腫瘍性または過剰増殖性病変、結膜乳頭腫、性器疣贅（ｃｏｎｄｙｌｏｍａ  ａｃｃｕｍｕｌａｔａ）および再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、本発明のポリアミドに存在し得る様々なビルディングのブロック構造を示す。
【図２】図２は、本発明による特定の例示的ポリアミド（化合物ＮＶ１０９６）の構造を示す。
【図３】図３は、グアニジニルラジカルが四置換される、本発明によるグアニジル化ポリアミドを得るために利用し得る合成経路を示す。
【図４】図４は、グアニジニルラジカルが非置換である（すなわち、グアニジニルラジカルの窒素原子は水素以外の任意の置換基を有さない）、本発明によるグアニジル化ポリアミドを得るために利用し得る合成経路を示す。
【図５】図５は、グアニジニルラジカルが一置換またはｇｅｍ−二置換される、本発明によるグアニジル化ポリアミドを得るために利用し得る合成経路を示す。
【図６】図６は、グアニジニルラジカルがＮ，Ｎ’−二置換、Ν，Ν，Ν’−三置換、またはΝ，Ν，Ν’，Ν’−四置換される、本発明によるグアニジル化ポリアミドを得るために利用し得る合成経路を示す。
【図７】図７は、グアニジニルラジカルがΝ，Ν’−二置換またはΝ，Ν’，Ν’−三置換される、本発明によるグアニジル化ポリアミドを得るために利用し得る合成経路を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、本発明のポリアミドに存在し得る、異なる置換パターンおよび互変異性体など様々なタイプのグアニジニルラジカルを示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、本発明のポリアミドに存在し得る、異なる置換パターンおよび互変異性体など様々なタイプのグアニジニルラジカルを示す。
【図９】図９は、ＨＰＶ１６の配列（３６５ｂｐ：７６６２−１２２）に関するＮＶ１０８７のフットプリント実験を示す。すべての反応をＤＭＳＯおよびＣＨＡＰＳの存在下で行い、最終ＤＮＡ濃度を２００ｐＭとした。ポリアミド濃度は変えた（２ｎＭおよび５ｎＭ）。反応液をポリアミドと３７℃で５〜６時間インキュベートした。基準ピークに対するピーク高さの減少は、ポリアミド濃度が高まると、ＤＮＡがＤＮａｓｅＩによる消化から保護されることを意味すると解釈される。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
略語および定義
本発明を理解しやすくするため、本明細書で使用するいくつかの用語および略語を以下の通り下記に定義する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「腫瘍性細胞」という用語は、細胞増殖によって通常より急速に増殖する異常な細胞をいう。このため、本発明の腫瘍性細胞は良性新生物の細胞であってもよいし、あるいは悪性新生物の細胞であってもよい。本明細書で使用する場合、「腫瘍性疾患」という用語は、患者における腫瘍性細胞の存在により引き起こされるまたは関連する患者の状態をいう。癌は腫瘍性疾患の一例である。ある態様では、腫瘍性細胞は癌細胞である。癌細胞は、たとえば癌腫、メラノーマ、白血病、肉腫またはリンパ腫など、どのようなタイプの癌であってもよい。
【００４５】
「癌腫」という用語は、周囲組織に浸潤して転移を起こしやすい上皮細胞からなる悪性新生物をいう。本発明の環境影響因子を用いて処置することができる癌腫には、たとえば、腺房癌（ａｃｉｎａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺房癌（ａｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底癌、基底扁平細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、体癌（ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌、腺管癌、硬膜癌、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、アデノイド上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ  ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、外方性増殖癌（ｅｘｏｐｈｙｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、潰瘍癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｅｘ  ｕｌｃｅｒｅ）、硬性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｆｉｂｒｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌（ｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌、Ｈｕｒｔｈｌｅ細胞癌、硝子様癌（ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎様癌（ｈｙｐｅｍｅｐｈｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳児性胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、骨様癌（ｏｓｔｅｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭癌、門脈周囲癌（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前浸潤癌（ｐｒｅｉｎｖａｓｉｖｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、有棘細胞癌、髄様癌（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌（ｓｃｈｎｅ��ｄｅｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌（ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、陰嚢癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓｃｒｏｔｉ）、印環細胞癌、単純癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓｉｍｐｌｅｘ）、小細胞癌、ソラノイド癌（ｓｏｌａｎｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状癌、紡錘細胞癌、海綿様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ストリング癌（ｓｔｒｉｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌および絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｌｏｓｕｍ）があるが、これに限定されるものではない。
【００４６】
本発明において、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従い特定される。加えて、有機化学の一般原理については、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されている。
【００４７】
本明細書で使用する場合、有効量とは、処置される被検体に治療効果を与えるのに必要とされる量と定義され、典型的には被検体の年齢、表面積、体重および状態に基づき決定される。動物とヒトとの投与量の相互関係（ｍｇ／ｍ２（体表面積）に基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）により記載されている。体表面積は、被検体の身長および体重によりほぼ決定することができる。たとえば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照されたい。本明細書で使用する場合、「被検体」は、動物、たとえばヒトを含む哺乳動物をいう。
【００４８】
他に記載がない限り、本明細書に示した構造は、その構造のすべての異性体形態（たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）異性体）、たとえば、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体を含むことも意図している。したがって、本化合物の単一の立体異性体のほか、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）異性体の混合物も本発明の範囲内である。他に記載がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体も本発明の範囲内である。加えて、他に記載がない限り、本明細書に示した構造は、１つまたは複数の同位体濃縮した原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図している。たとえば、水素とジュウテリウムまたはトリチウムとの置換、または炭素と１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素との置換以外は、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そうした化合物は、たとえば、生物学的アッセイの分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」基は、１〜８（たとえば、１〜６または１〜４）個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖でも、あるいは分岐でもよい。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルがあるが、これに限定されるものではない。アルキル基は、１つまたは複数の置換基、たとえばハロ；脂環式［たとえば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］；脂肪族複素環［たとえば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アシル［たとえば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニルまたは（脂肪族複素環）カルボニル］；ニトロ；シアノ；アミド［たとえば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル］；アミノ［たとえば、脂肪族アミノ、脂環式アミノまたは脂肪族複素環アミノ］；スルホニル［たとえば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル；スルファニル；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルボキシ；カルバモイル；脂環式オキシ；脂肪族複素環オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアリールアルコキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；またはヒドロキシで置換されていてもよい（すなわち、任意に置換されている）。以下に限定されるものではないが、置換アルキルの一部の例として、カルボキシアルキル（たとえばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルオキシアルキル）；シアノアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アシルアルキル；アラルキル；（アルコキシアリール）アルキル；（スルホニルアミノ）アルキル（たとえばアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルキル）；アミノアルキル；アミドアルキル；（脂環式）アルキル；またはハロアルキルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式環系（たとえば、フェニル）；二環式環系（たとえば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式環系（たとえば、フルオレニル  テトラヒドロフルオレニルまたはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）をいい、単環式環系は芳香族であるか、または二環式または三環式環系の環の少なくとも１つが芳香族である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合を持った２〜３員炭素環を含む。たとえば、ベンゾ縮合を持った基として、２つ以上のＣ４〜８炭素環部分と縮合したフェニルがある。アリールは任意に、脂肪族［たとえば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；脂肪族複素環；（脂肪族複素環）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（脂肪族複素環）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アリール基を有する脂肪族）オキシ；（ヘテロアリール基を有する脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合を持った二環式または三環式アリールの非芳香族性炭素環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［たとえば、脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（アリール基を有する脂肪族）カルボニル、（脂肪族複素環）カルボニル、（（脂肪族複素環）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロアリール基を有する脂肪族）カルボニル］；スルホニル［たとえば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−またはアミノ−Ｓ（Ｏ）２］；スルフィニル［たとえば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［たとえば、脂肪族−Ｓ−−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなど１つまたは複数の置換基で置換されている。あるいは、アリールは非置換でもよい。
【００５１】
置換アリールの非限定的な例として、ハロアリール［たとえば、モノアリール、ジアリール（たとえばｐ，ｍ−ジハロアリール）および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［たとえば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリールおよび（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［たとえば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［たとえば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［たとえば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（脂肪族複素環）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（脂肪族複素環）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基（たとえば、Ｃｌ〜４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」はどちらも上記に定義されている。アラルキル基の例としてベンジルがある。アラルキルは任意に、１つまたは複数の置換基、たとえば脂肪族［たとえば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、たとえばカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロアルキル、たとえばトリフルオロメチル］；脂環式［たとえば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］；（シクロアルキル）アルキル；ヘテロシクロアルキル；（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；ニトロ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；アミド［たとえば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；アシル；メルカプト；アルキルスルファニル；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルで置換されている。
【００５３】
ＨＰＶ標的
本発明は、ＨＰＶ感染症および他の疾患の処置に有用なポリアミドおよびポリアミドのアナログを提供する。どのような特定の理論にも拘泥するわけではないが、本明細書に記載のポリアミドの抗ＨＰＶ活性からは、すべてのＨＰＶサブタイプおよび他の二本鎖ＤＮＡウイルスに対してポリアミドを設計するための一般的規則を予測し作成するのに役立つ情報が提供される。その方法は、どのポリアミド構造が、他の二本鎖ＤＮＡウイルス、たとえばエプスタインバーウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ＢＫウイルスおよびポックスウイルスに対して広域スペクトルの抗ウイルス活性を有するかを予測するのに有用である。
【００５４】
本発明のポリアミドの抗ＨＰＶ作用の経時的実験から、ある種の活性分子が、薬剤処置から３０ｍｉｎ後という短い時間からヒトケラチノサイトにおけるＨＰＶのＤＮＡレベルを＞９０％低下させるという発見に至った。
【００５５】
ＨＰＶのＤＮＡは、ヒト染色体につなぎとめられている。その様々な理由として、ウイルス複製のためにヒトＤＮＡ複製成分に近接している必要があること、およびエピソームが核内にとどまること、および細胞分裂においてウイルスエピソームが娘細胞に適切に分離されることが挙げられる。さらに、そのプロセスは十分に理解されていないが、ウイルスゲノムは、外来ＤＮＡまたは非自己ＤＮＡを認識し排除する自然免疫系から逃れなければならない。
【００５６】
理論に束縛されるものではないが、本発明のポリアミドは環状ＨＰＶゲノムを宿主染色体から移動させて急速に減少させ、エピソームを分解することができる、あるいは、ポリアミドがウイルスＤＮＡまたは核内ＤＮＡに結合すると、宿主ＤＮＡ配列よりむしろウイルスＤＮＡを特異的に排除するプロセスを活性化する可能性がある。考えられるウイルスＤＮＡを減少させるメカニズムの１つとして、エピソームを細胞染色体から移動させ、まずＨＰＶのＤＮＡを宿主核から移行し、次にＨＰＶのＤＮＡをヌクレアーゼ酵素により急速に酵素分解することを挙げることができる。さらに、ＨＰＶのＤＮＡを宿主染色体につなぎとめる主な理由は、この分解経路からウイルスＤＮＡを保護することであると結論される。あるいは、ポリアミドは、核内のエピソームＤＮＡの物理的性質を変化させ、結果として宿主防御メカニズムにより外来ＤＮＡを認識させ排除させる可能性がある。これらの予測は、ＤＮＡ副溝に結合する他の薬剤に応用することができ、さらにエピソームの維持に関して類似または関連する戦略を利用する他の二本鎖ＤＮＡウイルス、たとえばエプスタインバーウイルスにも応用することができる。
【００５７】
したがって、これらの分子は、二本鎖ＤＮＡ内のＤＮＡ標的配列を本明細書に記載のＤＮＡ結合化合物と、結合が起こることを可能にする条件で接触させることを含む、配列特異的な方法で前記ＤＮＡに結合するのに有用であり得る。これは、インビボで行っても、インビトロで行っても、あるいはエキソビボで行ってもよい。さらに、本方法は細胞内で行ってもよく、二本鎖ＤＮＡは、細胞の内在性ＤＮＡでも、あるいは異種ＤＮＡでもよい。
【００５８】
ポリアミド結合親和性および配列特異性は、当該技術分野において公知の定性的および定量的フットプリント滴定実験により判定することができる（Ｂｒｅｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｓｅｎｅａｒ，Ｄ．Ｆ．；Ｓｈｅａ，Ｍ．Ａ．；Ａｃｋｅｒｓ，Ｇ．Ｋ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８６，１３０，１３２；Ｍｉｔｒａ，Ｓ．；Ｓｈｃｈｅｒｂａｋｏｖａ，Ｉ．Ｖ．；Ａｌｔｍａｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｒｅｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．；Ｌａｅｄｅｒａｃｈ，Ａ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２００８，３６，ｅ６３；Ｗｈｉｔｅ，Ｓ．；Ｂａｉｒｄ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｅｒｖａｎ，Ｐ．Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，３５，１２５３２；およびＷｈｉｔｅ，Ｓ．；Ｂａｉｒｄ，Ｅ．Ｅ．；Ｄｅｒｖａｎ，Ｐ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９７，４，５６９を参照）。
【００５９】
本発明のポリアミドは、診断または分取目的のため、特異的配列の二本鎖ＤＮＡの存在を検出するのに有用であり得る。二本鎖ＤＮＡを含むサンプルを、固体基板に結合したポリアミドに接触させることにより、所望の配列を含むＤＮＡを単離することができる。あるいは、好適な検出可能なマーカー、たとえばビオチン、ハプテン、放射性同位元素または色素分子に結合したポリアミドを、二本鎖ＤＮＡを含むサンプルに接触させてもよい。
【００６０】
さらに、これらの分子は、腫瘍性細胞の増殖を低下または阻害する方法であって、細胞を本明細書に記載の有効量の化合物と接触させることを含む方法に利用してもよい。細胞を本発明の作用物質と接触させると、腫瘍性細胞に関連する遺伝子の発現が妨害される。作用物質は、遺伝子をコードするＤＮＡ配列に結合することで、遺伝子の発現を低下または阻害する。
【００６１】
本方法のいくつかの実施形態では、腫瘍性細胞は、癌細胞であってもよい。細胞として、結腸癌細胞、肝細胞癌細胞、子宮頸癌細胞、肺類表皮癌細胞、乳腺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞、膵癌細胞、前立腺癌細胞、骨肉腫細胞、メラノーマ細胞、急性前骨髄球性白血病細胞、急性リンパ芽球性白血病細胞、肝膵腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞およびバーキットリンパ腫Ｂ細胞を挙げることができる。有効性については、腫瘍性疾患に関連する徴候または症状が和らいだことを検出することにより確認される。特定の種類の腫瘍性疾患に特徴的な徴候および症状は、熟練した臨床医によく知られており、徴候および状態のモニタリング方法についても同様である。たとえば、画像法を使用して、本方法による処置により腫瘍の大きさが減少したこと、または大きさが増大する速度が低下していることを判定することができる。
【００６２】
加えて、こうした分子は、ウイルス感染細胞を処置する方法であって、その細胞を本明細書に記載の有効量の化合物と接触させることを含む方法に有用であり得る。本方法は、二本鎖ＤＮＡウイルスにより引き起こされる他の感染症の処置にも有用であり得る。
【００６３】
ＨＰＶの場合、染色体につなぎとめられるのは、ＤＮＡ塩基ＡおよびＴの長い配列を介して行われることが知られている。こうしたＡＴの連続は、天然物ジスタマイシンに見られるようにピロールによるＡＴ塩基対の認識のため、ピロール含有ポリアミドの標的となる。ジスタマイシンは、ＤＮＡ結合に使用されるポリアミド構造の前駆体の一部と考えることができる。ジスタマイシンは、ＡＴリッチＤＮＡに結合するが、十分に小さな分子であるため、ジスタマイシンを引き付けるのに非常に長いＡＴの連続は必要としない。言い換えれば、ジスタマイシンによる認識には、わずか５塩基長のＡＴ領域であれば十分である。
【００６４】
いわゆる「脆弱なＤＮＡ」におけるＤＮＡのＡＴリッチ領域はジスタマイシンの明らかな標的であり、ジスタマイシン処置に反応する細胞に発現している。さらに、繊毛虫および他の微生物に見られるようにＤＮＡ再編成およびプロセシングのモデル系では、ゲノム再編成において排除の標的となるのがＡＴリッチ領域であることから、細胞がＤＮＡプロセシングおよび排除のため進化的に保存されたメカニズムを保持している可能性があり、かつ関連するＡＴリッチ配列が天然または合成ポリアミドのピロールによる結合に適した標的であることが示唆される。
【００６５】
本明細書に記載した本発明から、いわゆる毒性比（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）（ＳＩ：ＩＣ５０とＴＤ５０との比）と、毒性比（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）の最適な範囲を判定するための通常の実験とを考慮することによりＨＰＶサブタイプなどのＤＮＡウイルスに対して有用な薬剤を開発することができる。ジスタマイシン自体は、抗ウイルス薬として大部分または全部の用途に毒性が高すぎる一方、我々が設計した、ＡＴリッチＤＮＡ領域を標的とする専用のポリアミドは一般に、細胞培養物において毒性が非常に低く、ＳＩが非常に高い。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＨＰＶタイプ、特にＨＰＶ１、６、１１、１６、１８および３１に抗ＨＰＶ活性を示すポリアミド配列は、宿主染色体からＨＰＶのＤＮＡを移動または排除する能力を示すため、ＨＰＶに対する適用性が広い。こうしたＨＰＶタイプには、呼吸器乳頭腫症として知られる、多くの場合致死的である疾患のほか性器疣贅にある程度関わっているＨＰＶ１１と、それぞれ普通の疣贅、ならびに外性器、肛門および頸部の疣贅を引き起こすＨＰＶ１および６と、肛門癌および／または子宮頸癌に関わっているＨＰＶ１６、１８および３１とが挙げられる。
【００６７】
化学的背景
窒素複素環のある種のオリゴマーは、二本鎖ＤＮＡの特定の領域に結合するのに使用することができる。特に、Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉ）、デス−アミノ−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ）およびＮ−メチルピロール（Ｐ）は、特定の塩基に対して特異的親和性を有する。この特異性は、これらの化合物が結合する順序に基づき改変することができる。Ｇ／ＣはＩｍ／ＰまたはＩ／Ｐで相補され、Ｃ／ＧはＰ／ＩｍまたはＰ／Ｉで相補され、Ａ／ＴおよびＴ／ＡはＰ／Ｐで重複して相補されるため、特異性があることが示されている。
【００６８】
実際に、Ｎ−メチルイミダゾールおよびデス−アミノ−Ｎ−メチルイミダゾールはグアニンと結合しやすい一方、Ｎ−メチルピロールはシトシン、アデニンおよびチミンと結合する。１分子または２分子として複素環の２本鎖を用意することにより、Ｇ／Ｃ対がＩｍ／ＰまたはＩ／Ｐに隣接し、Ｃ／Ｇ対がＰ／ＩｍまたはＰ／Ｉに隣接し、Ｔ／Ａ対がＰ／Ｐに隣接する、二本鎖ＤＮＡとの２：１複合体を逆平行オリゴマーの２本鎖と形成する。複素環オリゴマーはアミド（カルバミル）基により連結され、ＮＨは特にアデニンの窒素不対電子との水素結合に関与し得る。
【００６９】
ポリアミドは、ガンマアミノ酪酸（γ）またはγ−アミノ−β−アミノ酪酸（γＮＨ２）などの化合物を組み込むことによりヘアピン化合物を形成するように合成して、単一のポリアミドがＤＮＡとの複合体を形成することを可能にしてもよい。こうした構造は、ＤＮＡの標的配列に対するポリアミドの結合親和性を著しく高めるが明らかになっている。
【００７０】
ＡＴまたはＴＡ塩基対が標的配列である場合、Ｎ−メチルピロール基の対の代わりにβ−アラニン（β）を使用してもよい。β−アラニンにより付加された柔軟性により、ポリアミド全体がＤＮＡの標的配列の「位置に合う」状態を継続しやすくすることができる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ポリアミド分子は、グアノシンに対して特異的親和性を有するデス−アミノ−Ｎ−メチルイミダゾールから始まる。他の実施形態では、ポリアミド分子は、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ）あるいは３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ）で終わる。γ−アミノ−酪酸もしくはＴａのアミノ基に、または同じ分子内でどちらも利用できる場合にはその両方の部位に色素分子を組み込んでもよい。
【００７２】
最近になって、新しい芳香族アミノ酸３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロール（Ｈｐ）を付加し、ポリアミドおよび対をなす反対側のＰｙに組み込むと、Ａ−ＴとＴ−Ａとを識別する手段となるが発見されている。Ｗｈｉｔｅ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９１，４３６−３８（１９９８）を参照されたい。意外にも、ピロール上の単一の水素原子とＨｐ／Ｐ対のヒドロキシ基とを置換すると、ポリアミドの親和性および特異性が一桁調節される。ポリアミドにおいてＨｐをＰおよびＩｍまたはＩと一緒に使用して６つの芳香族アミノ酸対（Ｉ／Ｐ、Ｉｍ／Ｐ、Ｐ／Ｉｍ、Ｐ／Ｉ、Ｈｐ／ＰおよびＰ／Ｈｐ）を形成すると、Ｈｐが分解しない環境においてＤＮＡの副溝の４つのワトソン−クリック塩基対をすべて識別するコードが得られる。
【００７３】
天然のピロール含有ポリアミド、たとえばジスタマイシンおよびネトロプシンのほか、そのピロール／イミダゾール含有合成アナログは、ＤＮＡの副溝に高親和性で結合する。特異的なポリアミド−ＤＮＡ結合の直接的な証拠は、Ｘ線結晶解析法、ＮＭＲ構造決定法および定量的親和性切断法を用いてＤｅｒｖａｎ  ｇｒｏｕｐにより広く報告されてきた（すべてを本明細書に援用するＢａｉｒｄ  ａｎｄ  Ｄｅｒｖａｎ，１９９８；Ｐｉｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８，２１４３−５１，１９９９；Ｐｉｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，８３０６−１１  １９９６；Ｗａｎｇ，Ｅｌｌｅｒｖｉｋ，ａｎｄ  Ｄｅｒｖａｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，６５３−７，２００１；Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｉｒｄ，ａｎｄ  Ｄｅｒｖａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，１２５３２−２７，１９９６；Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｉｒｄ，ａｎｄ  Ｄｅｒｖａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４，５６９−７８，１９９７）。Ｈ結合スキームのため、合成ポリアミドは、特定のＤＮＡ配列を認識するように設計することができる。
【００７４】
ポリアミドによるＤＮＡ認識の規則について、以下の段落に要約する（Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｉｒｄ，ａｎｄ  Ｄｅｒｖａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４，５６９−７８，１９９７）。ピロール（典型的にはＰｙまたはＰと略記される）は、副溝の水素結合受容体を提示する３つのヌクレオチド、すなわちＡ、ＴおよびＣに結合する（すべてを本明細書に援用するＫｉｅｌｋｏｐｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８２，１１１−５，１９９８；Ｋｉｅｌｋｏｐｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，５，１０４−９，１９９８；Ｍｅｌａｎｄｅｒ，Ｈｅｒｍａｎ，ａｎｄ  Ｄｅｒｖａｎ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６，４４８７−９７，２０００）。これらのヌクレオチドは、副溝に水素結合受容体のみを提示する。すなわち、ＡおよびＣは各々１つの孤立電子対を与えるのに対し、ＴはＣ２に結合したカルボニル酸素から２つの孤立電子対を与える。水素結合ドナーであるのは、ヘアピンピロールアミノ酸のアミドＮＨである。よって、ピロール環は、Ｂ型ＤＮＡに位置するときＡ、ＣおよびＴにより提示される水素結合受容体のパターンに合うように正しい距離および曲率でアミドＮＨを提示する湾曲したスペーサーとして働く。イミダゾール（下記の構造ＩＩ）は典型的にはＩと略記される。
【００７５】
ポリアミド
一般的な構造
本発明のポリアミドは一般に、複数のカルボキサミド繰り返し単位のほか、分子の一方または両方の末端に存在してもよく、および／またはポリアミドの骨格に沿って存在してもよい１つまたは複数のグアニジニルラジカルを含むポリマー分子またはオリゴマー分子を特徴としてもよい。ポリアミドは、γ−アミノ酪酸（γ）；（Ｒ）異性体あるいは（Ｓ）異性体のどちらでもよく、かつ２−アミノ基あるいは４−アミノ基のどちらかを介してポリアミド骨格に結合し得る２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）；または各々が（Ｒ）異性体あるいは（Ｓ）異性体のどちらでもよいＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’）または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２（γＮＨＲ’’）である）から選択される内部単位と、２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）にペンダントした、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’）である）にペンダントした、またはポリアミド骨格の末端位の少なくとも１つのグアニジニルラジカルとを含むポリアミド骨格を有する化合物であってもよい。本化合物は、こうしたポリアミドの薬学的に許容される塩であってもよい。本発明の文脈では、「内部」は、末端（終端）位または末端位に直接隣接する位置以外のポリマー骨格に沿った位置にあることを意味する。ポリアミド骨格は、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ）、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ）およびβ−アラニン（β）からなる群から選択される複数の単位（たとえば、５〜３０単位または７〜２８単位または９〜２４単位または１１〜２２単位または１５〜２１単位または１６〜２１単位）を含んでもよい。典型的には、ポリアミドは、約１０００〜約２９００または約１２００〜約２７００の数平均分子量を有する。
【００７６】
本発明の一態様では、グアニジニルラジカルは、末端の４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ）単位に連結している。グアニジニルラジカルは未置換（ＧＵＡＮ）でも、あるいは置換されていてもよい。すなわち、グアニジニルラジカル中に存在する３個の窒素原子のいずれかまたは各々は、水素以外の置換基を有してもよい。そうした置換基は、たとえば、アルキル基でも、アラルキル基でもおよび／またはアリール基でもよい。本発明の一実施形態では、窒素原子の２個が各々、２つのアルキル基、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキル基を有してもよい。たとえば、グアニジニルラジカルはテトラメチルグアニジニル（ＴＭＧ）であってもよい。
【００７７】
本化合物は、３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ）または３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ）から選択される末端基を含んでもよい。Ｔａ末端基の第一級アミン基は、反応してグアニジニルラジカルを与えてもよい。すなわち、ポリアミドのＣ末端は、テトラメチルグアニジニル（ＴＭＧ）などのグアニジニルラジカルを有してもよい。
【００７８】
本発明によるある種のポリアミド化合物の構造は、下記式またはその薬学的に許容される塩により記載することができ、
Ｚ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａ
式中
ｍは３〜１６（または４〜１５もしくは５〜１４もしくは６〜１３もしくは７〜１２）であり；
ｎは２〜１４（または３〜１３もしくは３〜１２もしくは４〜１２もしくは４〜１０）であり；
Ｚはグアニジル化４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール、Ｎ−ホルミル化４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール、Ｎ−アセチル化４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロールまたはデス−アミノイミダゾール（デス−Ｉｍ、式ＸＩ、図１）であり；
Ｘは各々独立に４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ、式ＩＩ、図１）、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ、式Ｉ、図１）またはβ−アラニン（β、式ＩＩＩ、図１）から選択され；
γｑはγ−アミノ酪酸（γ、式ＩＶ、図１）；２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２、２，４−ジアミノ酪酸が（Ｒ）異性体であり、ポリアミドへの結合がγアミノ基を介して起こる場合、図１の式Ｖに対応する）；グアニジル化２，４−ジアミノ酪酸；またはＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’、式ＶＩＩＩ、図１）である）、グアニジル化−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２（γＮＨＲ’’、式ＩＸ、図１）であり；
Ａは３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ、式ＶＩＩ、図１）、グアニジル化３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン；または３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ、式ＶＩ、図１）であり；
化合物は、グアニジル化された少なくとも１つの第一級アミン基を含む。
【００７９】
そうした化合物では、化合物の前駆体に最初に存在する少なくとも１つの第一級アミン基（−ＮＨ２）がグアニジニル基（ラジカル）に変換されている。たとえば、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロールＮ末端の末端基、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンＣ末端の末端基、またはビルディングブロックγＮＨＲ’に存在する−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２基の第一級アミン基はグアニジル化されてもよい。
【００８０】
本発明の一態様による他の特定のポリアミド化合物の構造は、式：Ｇ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａにより記載され、その制約および定義を以下に記載する。
【００８１】
こうしたポリアミド化合物では、ポリアミド分子は、グアニジニルラジカル、たとえばテトラメチルグアニジニル（ＴＭＧ、式Ｘ）ラジカルから始まる。グアニジニルラジカルは、構造式−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ１Ｒ２）（ＮＲ３Ｒ４）および／または−ＮＲ５−Ｃ（ＮＲ１Ｒ２）（＝ＮＲ３）（式中、Ｒ１〜５は同一または異なり、Ｈ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび同種のもの）、アリール（フェニル、ピリジル、イミダゾリル）基および他の５員または６員環アリール基またはヘテロアリール基、アラルキル（たとえば、ベンジル）およびこれらの様々な置換誘導体）またはそれらの薬学的に許容される塩（たとえば、グアニジニルラジカルはグアニジニウム種の形をとってもよい）から選択され得る。その互変異性体を含む様々な種類の好適なグアニジニルラジカルを図８Ａおよび８Ｂに示す。
【００８２】
本発明の一態様は、ポリアミドのＮ末端にテトラメチルグアニジニルラジカルを利用する（ＴＭＧ、式Ｘ）。このテトラメチルグアニジニルラジカルは、炭素−窒素二重結合（イミン）結合を介してポリアミドに結合する。たとえば、ＴＭＧラジカルに隣接する単位が４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ）である場合、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロールの４−アミノ基がイミン結合に関与する窒素原子を与える。
【００８３】
本発明の他の態様では、グアニジニルラジカルは非置換（ＧＵＡＮ）でも、一置換でも、Ν，Ν’−二置換でも、ｇｅｍ−二置換でも、Ν，Ν，Ν’−三置換でも、あるいはΝ，Ν，Ν’，Ν’−四置換でもよい。非置換、一置換、二置換および三置換グアニジニルラジカルは互変異性体として存在する。そうした互変異性体を図８Ａおよび８Ｂに示す。図８Ａおよび８Ｂに示すように、炭素−窒素二重結合（イミン）の位置は異なってもよい。
【００８４】
グアニジニルラジカルの置換パターンおよび関連する互変異性体の網羅的ではないが、広範囲のセットを図８Ａおよび８Ｂに示す。任意のＨは独立にＲ１〜５（アルキル、アリール、アラルキルから独立に選択される）で置換されていてもよい  図８Ａおよび８Ｂに示す各グアニジニルラジカル構造において、水平な点線は、グアニジニルラジカルが水平な点線を有する結合を介してポリアミドに結合していることを示す。本発明のグアニジニル置換化合物が上述のような互変異性を示し得ることが理解されよう。さらに、本発明が、様々に置換されたグアニジニル置換ポリアミドのすべての互変異性体、およびそれらの混合物を包含し、正式図面内に記載された任意の１つの互変異性体に限定されないことも理解されよう。
【００８５】
結晶化および／または０．１％ＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより単離し、細胞、組織培養物または被検体と接触させて使用すると、グアニジンの高い塩基性により、一般にグアニジンは、酸付加塩として存在する、すなわちそのプロトン化形態で存在する。本明細書に記載のすべての互変異性体の薬学的に許容される塩は、本発明の一部である。
【００８６】
式Ｇ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａに対応するポリアミド分子は、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（Ｄｐ、式ＶＩ）あるいは３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（Ｔａ、式ＶＩＩ）のどちらかで終わってもよい。すなわち、本発明のある種の実施形態では、グアニジニル（Ｇ）ラジカルは、ポリアミド分子のＮ末端に存在し、ＤｐもしくはＴａ単位または他の末端基（上記の式の「Ａ」）は、分子のＣ末端に存在する。γｑ単位は、ポリアミド骨格内の内部位置に出現し、構造配列−（Ｘ）ｎ−によりＧ単位から隔てられており、構造配列−（Ｘ）ｍ−によりＡ単位（ＤｐまたはＴａ）から隔てられている。γｑ単位は、ポリアミド化合物にヘアピンターンを与える。構造配列−（Ｘ）ｍ−および−（Ｘ）ｎ−は、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール（Ｉｍ、式ＩＩ）、４−アミノ−２−カルボニル−Ｎ−メチルピロール（Ｐｙ、式Ｉ）およびβ−アラニン（β、式ＩＩＩ）からなる群から選択される複数の複数の結合単位Ｘからなる。
【００８７】
単位ＴＭＧ、Ｘ、γｑおよびＡの構造を図１に示す。本発明のポリアミド化合物に関する上記の式の用語を以下の通り定義する。
【００８８】
ＴＭＧはＮ末端キャッピング基であってもよく、テトラメチルグアニジニル（式Ｘ）である。グアニジニルラジカルがＮ末端に位置していない場合、Ｎ末端キャッピング基は、式ＸＩ、図１に示すようなデス−Ｉｍ、すなわちデス−アミノイミダゾールでもよい。
【００８９】
Ｘは、Ｎ−メチルピロール（単位Ｐｙ、式Ｉを与える）の４−アミノ−２−カルボン酸誘導体、β−アラニン（単位β、式ＩＩＩを与える）およびＮ−メチルイミダゾール（単位Ｉｍ、式ＩＩを与える）の４−アミノ−２−カルボン酸誘導体を含む１つまたは複数のポリアミドビルディングブロックの縮合により得られる単位である。
【００９０】
γｑは、ガンマアミノ酪酸ビルディングブロック（単位γ、式ＩＶを与える）、（Ｒ）−２，４−ジアミノ酪酸および（Ｓ）−２，４−ジアミノ酪酸として知られるガンマアミノ酪酸のキラル酸アナログ（単位γＮＨ２、（Ｒ）異性体が利用され、４（γ）位のアミン基がポリアミドポリマー骨格に反応している場合式Ｖに対応する）およびＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’、式ＶＩＩＩ）または−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２（γＮＨＲ’’、式ＩＸ）の縮合により得られる単位であってもよい。後者の２つの単位は、２，４−ジアミノ酪酸を好適な反応物と共にポリアミドに組み込んでから、その化合物のアミノ基の反応により形成されてもよい。たとえば、γＮＨＲ’（式ＶＩＩＩ）は、Ｔａ（３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン）と尿素を形成している（Ｒ）−２，４−ジアミノ酪酸から得てもよい。単位γＮＨＲ’’（式ＩＸ）は、Ｄｐ（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン）と尿素を形成している（Ｒ）−２，４−ジアミノ酪酸から得てもよい。これらの単位（γＮＨＲ’、γＮＨＲ’’）は、（Ｒ）立体化学でも、あるいは（Ｓ）立体化学でもよい。２，４−ジアミノ酪酸ビルディングブロックは、αターンを与える２（α）位、またはγターンを与える４（γ）位のアミン基の反応（縮合）によりポリアミドに組み込んでもよい。本発明の文脈では、「２，４−ジアミノ酪酸」は、（Ｓ）異性体および（Ｒ）異性体を含む。
【００９１】
Ａは、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（単位Ｄｐ、式ＶＩを与える）または３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン（単位Ｔａ、式ＶＩＩを与える）の縮合により得られる単位であってもよい。
【００９２】
本発明のある種の実施形態では、β−アラニン単位は、１つ、２つ、３つまたは４つの連続したＰｙおよび／またはＩｍビルディングブロックの後に生じ、たとえば−Ｐｙ−β、−Ｐｙ−Ｐｙ−β、−Ｐｙ−Ｐｙ−Ｐｙ−Ｐｙ−βおよび−Ｉｍ−Ｐｙ−Ｐｙ−βが例示される。ポリアミドは、たとえば、１分子当たり２〜７または３〜６つのβ単位を含んでもよい。本発明の種々の実施形態では、構造配列−（Ｘ）ｍ−は、２〜５つのβ単位を含んでもよい。他の実施形態では、構造配列−（Ｘ）ｎ−は、１〜３つのβ単位を含んでもよい。
【００９３】
本発明のある種の実施形態では、ポリアミドは、１分子当たり０、１または２つのＩｍ単位を含む。
【００９４】
本発明のポリアミドは、下記の例示的化合物：
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨＲ’−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙγＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨＲ’’−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γＮＨ２−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙ−γ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍＰｙＩｍ−γ−ＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＩｍ−γ−ＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＧＵＡＮ−ＰｙＩｍβＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００９５】
なお他の実施形態では、ポリアミドは、Ｃ末端にＦＡＭ（５−カルボキシフルオレセイン）ＢＩＯＤＩＰＹまたは細胞局在の判定に使用することができる別の化合物を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ末端にＦＩＴＣを含むポリアミドは、細胞により取り込まれやすい。本発明の蛍光標識ポリアミドの例として、下記例示的化合物：
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ−ＦＡＭ；
が挙げられ、式中、ＦＡＭは５−カルボキシフルオレセインである。
【００９６】
なお他の実施形態では、ポリアミドはＨＰＶ１、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６６またはＨＰＶ６８を標的とする。
【００９７】
さらなる実施形態では、ポリアミドは、エプスタインバーウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルスおよび他の二本鎖ＤＮＡウイルスを含むＤＮＡウイルスを標的とする。これらのウイルス内で考えられる標的として、つなぎとめ、維持または複製に必要とされる配列を挙げることができる。
【００９８】
一般的な合成スキーム
本明細書に記載するようなポリアミドは、従来の方法を用いて既知の出発材料から製造することができる。たとえば、すべてを本明細書に援用する国際公開第０５／０３３２８２号パンフレット、Ｂｅｌｉｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，２７６７−７４；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８：８７６６−７６；Ｔｕｒｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３：１２０１−０３を参照されたい。
【００９９】
ポリアミドは、手動固相合成および自動固相化学を用いて調製してもよい。各カップリングの後にＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／質量分析法を行ってもよい。
【０１００】
液相ポリアミド合成では、２つの主要なアミド結合形成経路、すなわち（１）ハロホルム反応および（２）ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵ（必要な場合）のようなカップリング剤の存在下でのアミンと酸との反応を使用してもよい。本発明に利用する複素環ビルディングブロックの場合、ハロホルム反応は、どちらもあらゆる目的においてその全体を本明細書に援用するＸｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１８：６０３−０７およびＸｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：５５０６−１３に記載された方法であってもよい。
【０１０１】
ニトロ置換複素環を得るハロホルム反応のステップの後に、たとえば、Ｈ２およびＰｄ／Ｃでニトロ基の還元を行ってもよい。得られた遊離アミノ基は保護しても、あるいは別のビルディングブロックに直ちに結合してもよい。効率的な溶液相合成を可能にするポリアミドの一般的なビルディングブロックを特定することができる。Ｐｙ−Ｐｙ２量体は大量に製造および精製し、その後直接使用するか、または標的配列の主要部を形成するためさらに合成し、その後最終生成物を形成することができる。
【０１０２】
なお別の合成方法は、Ｂｏｃ−β−アラニン−ＰＡＭ固相合成樹脂または同様の市販されている樹脂から出発して、標的配列に必要とされるビルディングブロックを加えてポリアミドオリゴマーを調製する。
【０１０３】
本化合物のグアニジニルラジカルは、たとえば末端Ｐｙ単位、Ｔａ末端基、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ）ＣＯ２Ｈ単位（式中、Ｒは−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２（γＮＨＲ’）または２，４−ジアミノ酪酸（γＮＨ２）単位である）上の第一級アミン基の変換など任意の好適な方法により導入することができる。第一級アミンを反応させてグアニジルを形成する合成方法は、当該技術分野において周知である。そうした方法の例として、アミンとＳ−メチルイソチオウロニウム塩（Ｒａｔｈｋｅグアニジン合成）、Ｏ−メチルイソウロニウム塩およびクロロホルムアミジニウム（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）塩との反応が挙げられる。
【０１０４】
四置換グアニジニルラジカル［−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ２）２、式中、Ｒ基は同一でも、あるいは異なっていてもよく、たとえば、アルキルでも、アラルキルでも、あるいはアリールでもよい］は、第一級アミン基を含む脱保護した樹脂付きポリアミドを四置換ウロニウム反応物、たとえばＨＡＴＵ［２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］で処理することによりポリアミドのＮ末端に導入してもよい。図３はこの合成経路を示す。四置換グアニジニルラジカルは、この段落に示す形態でのみ存在する。少なくとも１つのＲが水素であるグアニジニルラジカルはすべて、図８Ａおよび８Ｂに示すような種々の互変異性体で存在することができる。本発明は、本明細書に記載の様々なグアニジニルラジカルの考えられるすべての互変異性体およびその塩（酸付加塩を含む）を含む。
【０１０５】
非置換グアニジニルラジカル［−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはその互変異性体］は、第一級アミン基を含む脱保護した樹脂付きポリアミドを市販されているＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドで処理し、その後Ｂｏｃを除去することによりポリアミドのＮ末端に導入してもよい。この合成経路を図４に示す。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３（１９），６６９７を参照されたい。
【０１０６】
一置換またはｇｅｍ−二置換グアニジニルラジカル［−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲまたは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２（式中、Ｒ基は同一でも、あるいは異なっていてもよい］は、第一級アミン基を含む脱保護した樹脂付きポリアミドを市販されているジ（イミダゾール−１−イル）メタンイミンで処理し、続いて第一級アミンを加える（一置換グアニジニルラジカルを得る）、または第二級アミンを加える（ｇｅｍ−二置換グアニジニルラジカルを得る）ことによりポリアミドのＮ末端に導入してもよい。この合成経路を図５に示す。Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７５５３を参照されたい。
【０１０７】
Ν，Ν’−二置換、Ν，Ν，Ν’−三置換またはΝ，Ν，Ν’，Ν’−四置換グアニジニル基［−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ）２、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ）（ＮＲ２）または−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ２）２、式中、いずれの場合もＲ基は同一でも、あるいは異なっていてもよい］は、第一級アミン基を含む脱保護した樹脂付きポリアミドを市販されているジ−（２−ピリジル）チオノカルボネートで処理して中間体イソチオシアネートを得ることによりポリアミドのＮ末端に導入してもよい。その後第一級または第二級アミンを加え、脱硫し、さらに第一級または第二級アミンを加えると、図６に示すように所望のΝ，Ν’−二置換、Ν，Ν，Ν’−三置換またはΝ，Ν，Ν’，Ν’−四置換グアニジル化ポリアミドが得られるであろう。Ｋｉｌｂｕｒｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｌａｕ，Ｊ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｃ．Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，１７３９を参照されたい。
【０１０８】
あるいは、Ν，Ν’−二置換またはΝ，Ν，Ν’−三置換グアニジニル基［−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ）２または−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ）（ＮＲ２）、式中、いずれの場合もＲ基は同一でも、あるいは異なっていてもよい］は、第一級アミン基を含む脱保護した樹脂付きポリアミドをイソチオシアネート（第１のＲ基）で処理することによりポリアミドのＮ末端に導入してもよい。脱硫すると、中間体カルボジイミドが得られるであろう。カルボジイミドに第一級または第二級アミン［第２のＲ基を含む］を加えると、それぞれ図７に示すように所望のΝ，Ν’−二置換またはΝ，Ν’，Ν’−三置換グアニジル化ポリアミドが得られるであろう。Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１１（５），１４５９−１４６６，２００５、およびＫｉｌｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，１７３９を参照されたい。
【０１０９】
医薬組成物
製剤
本発明の別の態様では、薬学的に許容される組成物であって、本明細書に記載するようなポリアミド化合物のいずれかを含み、かつ任意に薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルを含む組成物を提供する。ある種の実施形態では、これらの組成物は任意に、１つまたは複数の別の治療薬をさらに含む。
【０１１０】
ポリアミドは、薬学的に許容される塩、たとえばトリフルオロアセテート（ＴＦＡ）塩のほか、クロリド塩、スクシネート塩、アスコルベート塩および同種のものの形態をとってもよい。また、ポリアミドは、賦形剤、たとえばＰＥＧ−４００、プロピレングリコールおよび同種のものと共に製剤化してもよい。
【０１１１】
安定性を高め、より安定な処方を開発するため、ポリアミド薬剤は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸、ＢＨＴまたはＢＨＡと共に水溶液に入れてもよい。（どちらも本明細書に援用するＭａｙｅｒｓ  Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓ，１０：４４５−４４８およびＳｔｕｈａｒ  Ｍ．，（１９８４）Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｋｙ  Ｏｂｚｏｒ，５３；４９９−５０４を参照。）
【０１１２】
膣および頸部への送達には、ポリアミドは、溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、ゲル、泡、坐剤、フィルム、スポンジおよび膣リングとして製剤化してもよい。製剤として、ゲル（たとえば、ゲル化剤、たとえばヒドロキシエチルセルロースを用いて調製されたゲル、およびポリアクリル酸、たとえば、架橋アクリル酸系ポリマー、たとえば商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬで販売されているもの）、およびアプリケーターにより標的部位に投与することができるポリビニルアルコールフィルムがある。あるいは、低粘度液製剤（たとえばＰＥＧ液剤）をポリウレタンスポンジで頸部周囲の部位に送達してもよい。（どちらも本明細書に援用する、オカダ（Ｏｋａｄａ），（１９９１）“Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”Ｖ．Ｈ．Ｌｅｅ，ｅｄ．，ｐｐ．６６３−６６６，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｇａｒｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．２５：１４−２４）。ポリアミドの電荷のため、ポリアミドは、カルボマー（たとえば商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬで販売されているもの）を用いて制御送達ビヒクル中で製剤化してもよい。ポリアミドが＋１または＋２の電荷を有する場合、製剤のイオン強度を調節することにより、ポリアミドをカルボマーに静電気的に結合することで、放出速度を制御することができる。半固形剤形の場合は、米国薬局方に記載されているような、半固形剤形からからの薬剤拡散のための膜装置で放出速度を評価することができる（本明細書に援用するＤｉｐｉａｎｏ，ｅｔ  ａｌ．，国際公開第０４／０６４９１３号パンフレット）。カルボマー系ゲルを用いて製剤化したポリアミドは、顕著な降伏応力を示し、さらに潜在的な生体接着性も有する（本明細書に援用するＫｉｅｗｅｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．９３，２９４１−５２）。
【０１１３】
市販の膣製剤に使用される賦形剤のいずれか（Ｇａｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）は、本発明のポリアミド化合物と共に使用するのに適している場合がある。また、いくつかの一般に用いられる賦形剤、たとえばＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）およびＴｗｅｅｎ界面活性剤を利用してもよい。酸化防止剤に加えて、相溶化剤または安定剤をさらに使用してもよい。固形であれば、その物理的状態ため、有効期間のより長いより安定な処方が可能になる。カルボマーなどのポリマーを用いて生体接着剤から製造したエマルジョンは、有用であり得る。ＨＰＭＣ（ヒドロキシメチルプロピルセルロース）、ＰＶＡおよび脂質の複合体は、低溶解性薬剤と共に使用してもよい。その後不溶性ポリアミドの送達のため、脂質系を粘弾性ゲルに懸濁してもよい。
【０１１４】
より持続的または効果的な送達のため、薬剤を何時間にもわたり頸部部位に送達できる入手可能な頸部バリア装置、たとえばペッサリーを使用してもよく、さらにより持続的な送達には、膣リングまたは徐放性の埋め込み型ポリマーフィルムを利用してもよい。さらに、臨床試験におけるいくつかの新しい経膣送達システム、たとえば膣スポンジ技術、および薬剤を頸部および膣壁の両方に送達することができる単一サイズのシリコーン装置であるＳＩＬＣＳペッサリー（本明細書に援用するＣｏｈｅｎ，（２００４）Ｔｈｅ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｃｉｄｅ  Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ，２：１５−１９）を使用してもよい。長期間にわたる薬剤の持続的送達の改善には、膣リングが利用可能であり、リング複合材料から薬剤が徐放される（本明細書に援用するＣｏｈｅｎ，２００４；Ｈｕｓｓａｉｎ  ａｎｄ  Ａｈｓａｎ，（２００５），Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １０３：３０１−１３）。さらに、制御された経膣薬物送達用に開発された多くの他のアプリケーターおよび処方も存在する（本明細書に援用するＲｏｂｉｎｓｏｎ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｏｆ  ｔｈｅ  ２６ｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２６：２−３；Ｈｕｓｓａｉｎ  ａｎｄ  Ａｈｓａｎ，２００５）。
【０１１５】
経皮送達用の製剤として、タンパク質医薬品を性器疣贅に送達するための脂質経処方（これらすべてを本明細書に援用するＦｏｌｄｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９９），Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：１２９−３７；Ｌｅｉｇｈ（２００３）Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１２６：７９１−８００；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２６：２０５−１０）、生体接着剤製剤（すべてを本明細書に援用するＢｏｇａｔａｊ  ａｎｄ  Ｍｒｈａｒ（１９９８）Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，４９：４４５−５７；Ａｍａｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，６０：３６１−６６；Ｂａｒｒｙ，（１９８７）“Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｌｏｙｄ−Ｊｏｎｅｓ，ｅｄｓ，Ｃｈ．１１，Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ；Ｖｅｒｍａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ｐｈａｒｍ．２８：１１３３−４６）、および新規なポリマー系が挙げられる。新規なポリマーには、部分吸収性生分解性抗ウイルス性膣内リング（本明細書に援用するＳｈａｌａｂｙ，（２００５）米国特許出願公開第２００５／０５３６３９号明細書）、頸部に直接適用される２層膜生体接着性ポリマーフィルム（本明細書に援用するＳｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ，１０４：１４５−４９）新規な頸部粘膜徐放性ポリマーディスク、および非常に大きな生体接着性および剤形の保持性が期待されるという利点を有する熱ゲル化系がある。（どちらも本明細書に援用するＳａｌｔｚｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｄｏｍｓｋｙ（１９９０）Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ，３１：２４５−４６；Ｅｄｅｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｋ（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，１６：１３６−３７）。また、ポリアミドは、細胞膜透過性ペプチドを用いて製剤化してもよい（どちらも本明細書に援用するＧｕｐｔａ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ  Ｒｅｖ．５７：６３７−５１；Ｗａｄｉａ  ａｎｄ  Ｄｏｗｄｙ（２００５）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，５７：５７９−９６。
【０１１６】
本発明のポリアミドはまた、腎クリアランスまでの時間を短縮または延長するように設計された薬学的に許容されるポリマーを用いて製剤化してもよい。
【０１１７】
また、本発明によるポリアミドは、肺、口または咽頭のエアロゾル処置剤を送達するように製剤化してもよい。さらに外表（皮膚性）または皮膚粘膜の感染症には、ＨＰＶ病変への直接注射を利用してもよい。
【０１１８】
他の疾患適応症では、本ポリアミドを用いた全身処置、すなわち、注射、または別の一般的もしくは既知の薬物送達法による全身処置が必要となることもある。
【０１１９】
また、本発明のある種の化合物は、処置のため遊離形態で、または適切な場合にはその薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在してもよいことも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、以下に限定されるものではないが、薬学的に許容される塩、エステル、そうしたエステルの塩、または、必要とする被検体に投与すると直接的または間接的に本明細書に別途記載した化合物、またはその代謝物または残留物を与えることができる他の任意の付加物または誘導体を含む。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および同種のものを起こすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的なベネフィット／リスク比と整合する塩をいう。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与すると本発明の化合物またはその阻害活性代謝物または残留物を直接的あるいは間接的に与えることができる本発明の化合物の任意の無毒性塩またはエステルの塩を意味する。
【０１２１】
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書に援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られる塩を含む。薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例として、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸とで形成されるアミノ基の塩、または有機酸、たとえば酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸とで形成されるアミノ基の塩、または当該技術分野において他の方法、たとえばイオン交換を用いて形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホラート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトナート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マラート、マレエート、マロナート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクラート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレートの塩および同種のものがある。適切な塩基から得られる塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。さらに、本発明は、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。そうした四級化により、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物を得てもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび同種のものがある。さらに、薬学的に許容される塩として、適切な場合、無毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンのカチオンと、対イオン、たとえばハライド、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートとを用いて形成されたものが挙げられる。
【０１２２】
上記のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数のポリアミド化合物に加えて、薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルを含み、本明細書で使用する場合、薬学的に許容されるキャリア、補助剤またはビヒクルは、所望の個々の剤形に適したあらゆる溶媒、希釈液もしくは他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、粘稠化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、滑沢剤および同種のものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用する様々なキャリア、およびその調製のための公知の技術が開示されている。たとえば望ましくない何らかの生物学的作用を発揮する、あるいはそうでない場合には薬学的に許容される組成物の他の任意の成分と有害に相互作用することで、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と相性が悪い場合を除き、薬学的に許容される組成物の使用は、本発明の範囲内であることを意図している。薬学的に許容されるキャリアとなり得る材料の一部の例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばホスフェート、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばカカオバターおよび坐剤ワックス；油、たとえばピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびエチルラウレート；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝溶液のほか、他の無毒性相溶性滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあるが、これに限定されるものではない。さらに、組成物中には、製剤者の判断に従い着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤が存在してもよい。
【０１２３】
本発明によれば、本化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、ＨＰＶ感染症の処置またはその重症度の低下に効果的な量である。本明細書に記載するポリアミドを用いて他の適応症を処置している場合、「有効量」は、そうした疾患の処置の基準通りに定義されることになる。
【０１２４】
投与
本発明の方法による医薬組成物は、慢性ＨＰＶ疾患の処置またはその重症度の低下に効果的な任意の量および任意の投与経路を用いて投与してもよい。
【０１２５】
必要とされる正確な量は、被検体の種、年齢、性別、体重、食事、医学的状態および全身状態、感染の重症度、特定の作用物質、その投与モードおよび同種のものに応じて被検体ごとに異なる。投与レジメンに影響を与える他の因子として、利用される化合物の薬理学的な項目、たとえば活性、有効性、薬物動態および毒性のプロファイル、薬物送達システムが使用されるかどうか、および化合物が他の成分と一緒に投与されるかどうかが挙げられる。投与量は、当該技術分野において公知の標準的な方法を用いて簡単に決定することができる。よって、実際に利用される投与レジメンは、処置する被検体に基づき種々様々であり、したがって下記に示す例示的投与レジメンから逸脱してもよい。本発明の化合物は、好ましくは投与しやすく投与量が均一となるような投薬単位剤形で製剤化される。「投薬単位剤形」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される被検体に適した作用物質の物理的に分離した単位をいう。一方、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されよう。任意の個々の被検体の特定の有効用量レベルは、種々の因子、たとえば処置される障害および障害の重症度；利用される個々の化合物の活性；利用される個々の組成物；被検体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；利用される個々の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の持続期間；利用される個々の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤、および医療技術に公知の同様の因子によって異なる。「被検体」という用語は、本明細書で使用する場合、動物、たとえば、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【０１２６】
化合物の投与は、１日１回投与、１日複数回の間隔をおいた投与、１日おきの単回投与、数日おきの単回投与を求めるレジメンを用いても、あるいは他の適切なレジメンを用いてもよい。
【０１２７】
たとえば、製剤化ポリアミドは、たとえば後腟円蓋に膣アプリケーターを介して約４ｍｌのビヒクル中に５ｍｇ／ｍＬ（約２．５ｍＭの濃度）の最終濃度で１日１回投与してもよい。夜就寝前に投与する場合、歩行がないため、大部分の薬剤が頸部に最も近接して最も高い膣管部にとどまると予測される。一実施形態では、ポリアミド製剤は、１０日間投与してもよい。
【０１２８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に応じてヒトおよび他の動物に経口投与しても、直腸内投与しても、非経口投与しても、大槽内投与しても、膣内投与しても、腹腔内投与しても、局所投与（散剤、軟膏剤または滴剤により）投与しても、経口または鼻スプレーのような口腔内投与しても、あるいは同種の投与をしてもよい。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため約０．０１ｍｇ／ｋｇ被検体体重／日から約５０ｍｇ／ｋｇ被検体体重／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ被検体体重／日から約２５ｍｇ／ｋｇ被検体体重／日の投与量レベルで１日１回または複数回経口しても、あるいは非経口投与してもよい。
【０１２９】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤があるが、これに限定されるものではない。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、補助剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味剤および香料をさらに含んでもよい。
【０１３０】
既知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて注射用調製物、たとえば、無菌の注射用水性または油性懸濁液を製剤化してもよい。また、無菌の注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈液または溶媒に溶かした無菌の注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであり、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としてもよい。利用してもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌不揮発性油が通常利用される。この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドなど任意の無刺激性不揮発性油を利用してもよい。さらに、注射剤の調製には脂肪酸、たとえばオレイン酸を使用してもよい。
【０１３１】
注射用製剤は、たとえば、使用前に滅菌水または他の無菌の注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を加えることにより、滅菌することができる。
【０１３２】
本発明の化合物の作用を延長させるため、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させると望ましいことがよくある。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または分散させることにより達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより製造される。化合物とポリマーとの比率および利用される個々のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポ注射用製剤は、体組織との適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することにより調製される。
【０１３３】
直腸または膣内投与のための組成物は坐剤であってもよく、坐剤は周囲温度で固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤またはキャリア、たとえばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと本発明の化合物を混合することにより調製することができる。
【０１３４】
経口投与のための固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤がある。そうした固形剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または（ａ）充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）バインダー、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、（ｃ）湿潤剤、たとえばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延化剤、たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、および（ｉ）滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤をさらに含んでもよい。
【０１３５】
さらに、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量ポリエチレングリコールおよび同種のもののような賦形剤を用いて軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として利用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野でよく知られた他のコーティングを用いて調製してもよい。固形剤形は、任意に不透明剤を含んでもよく、任意に遅延性に腸管の特定の部分に活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。また、同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量ポールエチレングリコールおよび同種のもののような賦形剤を用いて軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として利用してもよい。
【０１３６】
また、活性化合物は、上述のような１つまたは複数の賦形剤を用いたマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、たとえば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野でよく知られた他のコーティングを用いて調製することができる。そうした固形剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。また、そうした剤形は、通常行われているように、不活性希釈剤以外の追加物質、たとえば、打錠用滑沢剤および他の打錠助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースをさらに含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤をさらに含んでもよい。剤形は任意に、不透明剤を含んでもよく、任意に遅延性に腸管の特定の部分に活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび必要とされる任意の防腐剤、または適宜緩衝液と混合される。さらに、眼科用製剤、点耳剤および点眼薬も本発明の範囲内であることを意図している。加えて、本発明は、化合物の身体への送達を制御するという別の利点を有する経皮パッチの使用も意図している。そうした剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させるにより調製される。また、吸収促進剤を使用して皮膚を通過する化合物の流れを増加させてもよい。その速度は、速度制御膜を設けることにより制御しても、あるいは化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることにより制御してもよい。
【０１３８】
上記に一般的に記載した通り、本発明の化合物は、慢性ＨＰＶ疾患などのＨＰＶ疾患の処置剤として有用である。
【０１３９】
本発明の２つ以上の化合物は、感染細胞、感染細胞を含む組織または感染被検体に別々に投与しても、同時に投与しても、あるいは連続的に投与してもよい。
【０１４０】
また、本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は併用療法に利用してもよいこと、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の他の所望の療法または医学的手技と同時に投与しても、その前に投与しても、あるいはその後に投与してもよいことも理解されよう。併用レジメンに利用される治療（療法または手技）の特定の組み合わせでは、所望の療法および／または手技と達成される所望の治療効果との適合性が考慮される。さらに、利用される各治療は同じ障害に対して所望の効果を達成することができること（たとえば、本発明の化合物は、同じ障害を処置する別の作用物質と同時に投与してもよいこと）、または利用される各治療は異なる効果（たとえば、任意の有害作用の制御）を達成することができることも理解されよう。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に適切である」と知られている。
【０１４１】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の有効成分として含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本発明に開示される組成物中の追加の治療薬の量は、その成分を唯一の治療有効成分として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１４２】
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物は、埋め込み型医療装置、たとえばプロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に加えてもよい。したがって、別の態様では、本発明は、上記一般、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスに記載された本発明の化合物と、前記埋め込み型装置のコーティングに好適なキャリアとを含む、埋め込み型装置をコーティングするための組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、上記一般、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスに記載された本発明の化合物と、前記埋め込み型装置のコーティングに好適なキャリアとを含む組成物でコーティングされた埋め込み型装置を含む。コーティングされた埋め込み型装置の好適なコーティングおよび一般的な調製については、米国特許第６，０９９，５６２号明細書；同第５，８８６，０２６号明細書；および同第５，３０４，１２１号明細書に記載されている。コーティングは典型的には、生体適合性高分子材料、たとえばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびこれらの混合物である。コーティングは任意に、組成物に放出制御特性を付与するため、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの好適なトップコートでさらに被覆されていてもよい。
【０１４３】
処置方法
本発明の別の態様は、生物学的サンプルまたは被検体（たとえば、インビトロまたはインビボ）のウイルス罹患細胞または他のウイルスの処置に関し、その方法は、被検体（ヒトまたは他の動物）に、本明細書に記載するようなポリアミドを含む医薬組成物を投与すること、またはそれを前記生物学的サンプルと接触させることを含む。また、本明細書に記載のポリアミドの混合物を利用してもよい。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用する場合、以下に限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から採取された生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。「被検体」という用語は、動物、たとえば哺乳動物、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、雌ウシ、ヒツジおよび同種のものを含む。
【０１４４】
個体の細胞をＨＰＶに接触させ、感染させると、その後いくつかのＨＰＶエピソームコピーが感染細胞内に作られることがある。ＨＰＶエピソームは、細胞が分裂するとさらに複製され、新しい各細胞にほぼ同じ数のＨＰＶエピソームコピーが形成される（たとえば、細胞分裂すると、２０〜１００コピーを含む細胞は、各々が約２０〜１００のエピソームコピーを含む２つの細胞を形成する。Ａ／Ｔリッチ領域を標的とするように設計されたポリアミドは、ＨＰＶエピソームの排除を促進することができる。このため、本発明の方法は、ＨＰＶを処置する治療方法としても有利に使用することができる。
【０１４５】
ＨＰＶまたは他のパピローマウイルスの処置に使用するポリアミドには、以下に限定されるものではないが、本明細書に記載のものがある。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、ＨＰＶ罹患細胞を処置する方法であって、細胞を本明細書に記載の化合物またはそうした化合物の混合物と接触させることを含む方法を提供する。本発明の一態様では、本方法は、細胞を抗ウイルス薬と接触させることをさらに含む。抗ウイルス薬は、インターフェロンでも、イミキモドでも、シドホビルでも、ホルムアルデヒドでも、グルタラールでも、シメチジンでも、５−フルオロウラシルでも、トリコロロ酢酸でも、ブレオマイシンでも、ポドフィロックスでも、あるいはポドフィルムでもよい。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は、被検体のＨＰＶ罹患細胞を処置する方法であって、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明の一態様では、本方法は、細胞を抗ウイルス薬と接触させることをさらに含む。抗ウイルス薬は、インターフェロンでも、イミキモドでも、シドホビルでも、ホルムアルデヒドでも、グルタラールでも、シメチジンでも、５−フルオロウラシルでも、トリコロロ酢酸でも、ブレオマイシンでも、ポドフィロックスでも、あるいはポドフィルムでもよい。別の態様では、ＨＰＶは、ＨＰＶ１１でも、ＨＰＶ１６でも、ＨＰＶ１８でも、ＨＰＶ１でも、ＨＰＶ６でも、あるいはＨＰＶ３１でもよい。
【０１４８】
他の実施形態では、本発明は、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８またはＨＰＶ３１罹患細胞を処置する方法であって、本発明によるポリアミド、特に式Ｚ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａの化合物（式中、Ｚ、Ｘ、γｑ、Ａ、ｍおよびｎは上記の通りである）もしくはその薬学的に許容される塩、または式Ｇ−（Ｘ）ｎ−γｑ−（Ｘ）ｍ−Ａの化合物（式中、Ｇ、Ｘ、γｑ、Ａ、ｍおよびｎは上記の通りである）またはその薬学的に許容される塩を被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
なお他の実施形態では、本発明は、被検体に：
ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨ２−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γＮＨＲ’−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
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ＴＭＧ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＩｍβＰｙＰｙ−γ−ＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβ−Ｄｐ；
ＴＭＧ−ＰｙＰｙＰｙβＰｙＰｙβＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβＰｙＰｙＰｙβＰｙβ−Ｔａ；
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ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍＰｙＩｍ−γ−ＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＴＭＧ−ＰｙＩｍβＩｍ−γ−ＰｙＰｙＰｙＰｙβ−Ｔａ；
ＧＵＡＮ−ＰｙＩｍβＩｍγＰｙβＰｙＰｙβ−Ｔａ；
から選択される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＰＶ罹患細胞、たとえばＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８またはＨＰＶ３１罹患細胞を処置する方法を提供する。
【０１５０】
この実施形態の態様では、本方法は、抗ウイルス薬を投与することさらに含む。抗ウイルス薬は、インターフェロン（たとえば、インターフェロン−ｙおよびインターフェロン−０）、イミキモド、シドホビル、ホルムアルデヒド、グルタラール、シメチジン、５−フルオロウラシル、トリクロロ酢酸、ブレオマイシン、ポドフィロックス、ポドフィルム、アシクロビルおよび他の疱疹／サイトメガロウイルス剤、ならびに抗ＨＩＶ薬剤でもよい。また、ポリアミドは、光線力学的治療、放射線療法および化学療法と組み合わせて使用してもよい。
【０１５１】
本明細書に記載の本発明をより十分に理解され得るように、以下の例を記載する。これらの例は、説明のみを目的としており、いかなる形においても本発明を限定するものと解釈してはならないことを理解すべきである。
【実施例】
【０１５２】
ポリアミドオリゴマーは、Ｂｏｃ−β−アラニン−ＰＡＭ固相合成樹脂または同様の市販されている樹脂、たとえばＦｍｏｃ−β−アラニン−Ｗａｎｇ樹脂から出発して、標的配列に必要とされるビルディングブロックを加えて合成することができる。グアニジル化ポリアミドの調製における最終ステップとして、Ｎ末端にテトラメチルグアニジニル（ＴＭＧ）基を組み込むことが例示される。ＴＭＧ−ポリアミド合成では、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を用いてテトラメチルグアニジニルラジカルを導入する。
【０１５３】
表１ａは、本発明により合成されたいくつもの例示的ポリアミドを示す。表１ｂに示したＨＰＬＣ／ＭＷ値は、平均分子量または精密質量ではなく単一のアイソトポマーの中程度の精度の質量を与える低分解能高圧液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＲ  ＨＰＬＣ／ＭＳ）を用いて得た。化合物ＮＶ１０９６の完全な構造を図２に示す。表２は、これらのポリアミドの一部のＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびＨＰＶ３１に対して測定されたＩＣ５０値の概要を示す。ＩＣ５０は、インビトロでウイルス複製の５０％阻害に必要な化合物の濃度である。ポリアミドは、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８またはＨＰＶ３１のＤＮＡを保持する細胞で試験した。選択したＨＰＶを保持している細胞をポリアミドの存在下で７２時間培養した。次いでウイルスＤＮＡをリアルタイムＰＣＲを用いて定量し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）処置対照培養物と比較した。得られた結果から、試験したポリアミドは一般に、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびＨＰＶ３１の複製の阻害に有効性を示したことが立証される。表３は、これらのポリアミドの一部のＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびＨＰＶ３１に対して測定されたＩＣ５０値およびＩＣ９０値の概要を示す。結果から、試験されたポリアミドがＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８およびＨＰＶ３１の複製の阻害に有効性を示したことがさらに立証される。
【０１５４】
2015502330.tif 000003
【０１５５】
2015502330.tif 000004
【０１５６】
2015502330.tif 000005
【０１５７】
2015502330.tif 000006
【０１５８】
2015502330.tif 000007
【０１５９】
表２の、「−」は、試験した最高用量（１０μΜ）で対照と比較して測定可能な抗ウイルス反応が得られなかったことを示す。
【０１６０】
2015502330.tif 000008
【０１６１】
いくつかの代替アプローチを使用して、ウイルスＤＮＡに対する本化合物の作用を確認してもよい。こうした追加の手順としては、全ＤＮＡに対する標準化、ＤＮｅａｓｙ（全ゲノムＤＮＡ）Ｑｉａｇｅｎスピンカラム、ＤＮＡｚｏｌによる全ゲノムＤＮＡ調製、およびＨｉｒｔ（低ＭＷ  ＤＮＡの調製；（Ｈｉｒｔ，（１９６７），Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２６：３６５−９）などの様々な手順によるＤＮＡの調製がある。
【０１６２】
リアルタイムＰＣＲ技術を用いて判定したＨＰＶのＤＮＡレベルに対するポリアミドの作用を確認するには、サザンブロット法を用いてもよい。この実験は、以前記載されたように行ってもよい（Ｇａｍｅｒ−Ｈａｍｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｆｉｓｈｅｒ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３０１，３３４−４１，２００２）。
【０１６３】
ＨＰＶに対して有効であることが分かった各ポリアミドの毒性については、ＭＴＴ細胞生存率アッセイを用いて正常ヒトケラチノサイトでモニターすることができる（Ｄｅｎｉｚｏｔ  ａｎｄ  Ｌａｎｇ，１９８６）。
【０１６４】
他の実施形態
本発明について前述のその詳細な説明と共に記載してきたが、前述の記載は、本発明を説明するものであり、添付の特許請求の範囲の範囲により規定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが理解されよう。他の利点および修正も以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１】
2015502330.tif 000009
【図２】
2015502330.tif 000010
【図３】
2015502330.tif 000011
【図４】
2015502330.tif 000012
【図５】
2015502330.tif 000013
【図６】
2015502330.tif 000014
【図７】
2015502330.tif 000015
【図８Ａ】
2015502330.tif 000016
【図８Ｂ】
2015502330.tif 000017
【図９】
2015502330.tif 000018
【国際調査報告】
2015502330.tif 000019
2015502330.tif 000020
2015502330.tif 000021