(57)【要約】  式(I)：2015530411.tif 000199(I)［式中、R1は、−CH2CH2CF3であり；R2は、−CH2CH2CF3または−CH2CH2CH2CF3であり；R3は、H、−CH3、またはRxであり；R4は、HまたはRyであり；環Aは、フェニルまたはピリジニルであり；および、Rx、Ry、Ra、Rb、y、およびzは、本明細書に規定される］の化合物および／またはその塩を開示するものである。Notch受容体を阻害するためにかかる化合物を使用する方法、かかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、様々な治療領域(例えば、癌)における疾患または障害の治療、予防または進行遅延に有用である。
2015530411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2015530411.tif 000191
(I)
[式中、
R1は、−CH2CH2CF3であり；
R2は、−CH2CH2CF3または−CH2CH2CH2CF3であり；
R3は、H、−CH3、またはRxであり；
R4は、HまたはRyであり；
Rxは、−CH2OC(O)CH(CH3)NH2、−CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、−CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
【化２】
2015530411.tif 000192
であり；
Ryは、-SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または−SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3であり；
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり；
各Raは、独立して、Cl、C1−3アルキル、−CH2OH、−CF3、シクロプロピル、−OCH3、および／または−O(シクロプロピル)であり；
各Rbは、独立して、F、Cl、−CH3、−CH2OH、−CF3、シクロプロピル、および／または−OCH3であり；
yは、0、1、または2であり；および、
zは、0、1、または2である；
但し、
環Aがフェニルであり、かつzが０である場合には、yは1または2であり、かつ少なくとも1つのRaは、C1−3アルキル、−CH2OH、−CF3、シクロプロピル、または−O(シクロプロピル)であり；
R3がRxである場合には、R4はHであり；および
R4がRyである場合には、R3はHまたは−CH3である]
の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項２】
環Aが、フェニルであり；
R3が、Hであり；および
zが、1または2である、
請求項1に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項３】
R2が、−CH2CH2CF3であり；
環Aが、フェニルであり；および
zが、1または2である、
請求項1に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項４】
R2が、−CH2CH2CF3であり；
環Aが、フェニルであり；
Raが、C1−3アルキルまたは−CH2OHであり；
各Rbが、独立して、Fおよび／またはClであり；
yが、1であり；および、
zが、1または2である、
請求項1に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項５】
下記構造：
【化３】
2015530411.tif 000193
を有する、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
構造：
【化４】
2015530411.tif 000194
[式中、
R3は、HまたはRxであり
R4は、HまたはRyである；
但し、
R3がRxである場合には、R4はHであり；および、
R4がRyである場合には、R3はHである］
を有する、請求項1に記載の化合物または少なくとも1つのその塩。
【請求項７】
下記構造：
【化５】
2015530411.tif 000195
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-エチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-イソプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3S)-N-(9-クロロ-5-(3,4-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3S)-N-(9-クロロ-5-(3,5-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-N-((3S)-9-エチル-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3,5-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-N-((3S)-9-イソプロピル-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3S)-N-((3S)-9-イソプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプ��ピル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3S)-N-((3S)-9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-シクロプロピルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-クロロ-2-ピリジニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-メトキシフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-(ヒドロキシメチル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバ���イル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート(38)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-アラニネート(39)；S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン(40)；tert-ブチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート(41)；メチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート(42)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(43)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリル-L-バリネート(44)；およびその塩、から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1に記載の化合物および／または少なくとも1つのその塩；ならびに医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
(i)下記構造：
【化６】
2015530411.tif 000196
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩；
(ii)下記構造：
【化７】
2015530411.tif 000197
を有する式(I)の化合物；または
(iii) (i)および(ii)の混合物；
(式中、
R3は、HまたはRxであり；
R4は、HまたはRyであり；
Rxは、−CH2OC(O)CH(CH3)NH2、−CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、−CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
【化８】
2015530411.tif 000198
であり；
Ryは、−SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または−SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3である；
但し、
R3がRxである場合には、R4はHであり；および、R4がRyである場合には、R3がHである）を含む組成物。
【請求項１１】
癌の治療における療法に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
癌の治療のために、前記治療が、更にダサチニブ、パクリタキセル、タモキシフェン、デキサメタゾンおよびカルボプラチンから選択される1つ以上の別の薬剤を含み、それらが連続してまたは同時に投与される、請求項11に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
癌の治療のための医薬の製造において用いるための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、Notch阻害剤として有用なベンゾジアゼピノン化合物に関する。本発明は、さらに、Notch経路に関連する症状、例えば、癌および他の増殖性疾患の治療に有用である、少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Notchシグナル伝達は、様々な細胞プロセス(例えば、細胞運命決定、分化、増殖、アポトーシス、および血管形成)に関与している(非特許文献１；非特許文献２)。Notchタンパク質は、1回貫通型ヘテロ二量体膜貫通分子である。Notchファミリーには、4つの受容体、NOTCH1〜4が含まれ、それらは、DSLファミリーに属するリガンド(Delta-like 1、3、4、ならびにJagged 1および2)に結合することによって活性化される。
【０００３】
NOTCHの活性化および成熟には、γセクレターゼ(プレセニリン1もしくはプレセニリン2、ニカストリン、APH1、およびPEN2を含む多タンパク質複合体)により仲介されるタンパク質分解性の切断工程を含む、一連のプロセシング工程が必要とされる。NOTCHが切断されると、NOTCH細胞内ドメイン(NICD)が膜から遊離される。遊離されたNICDは核へ移行し、そこでCSLファミリーメンバー(RBPSUH, ”suppressor of hairless”、およびLAG1)と協力して、転写活性化因子として機能する。NOTCH標的遺伝子には、HESファミリーメンバー(例えばHES-1)が含まれる。HES-1は、遺伝子の転写抑制因子(例えば、HERP1(HEY2としても知られる)、HERP2(HEY1としても知られる)、およびHATH1(ATOH1としても知られる))として機能する。
【０００４】
Notch経路の異常な活性化は腫瘍形成の一因である。Notchシグナル伝達の活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣癌、膵癌、および乳癌を含む)、ならびに血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因に関与している。様々な固形腫瘍および血液腫瘍の治療におけるNotch阻害の役割およびその有用性が、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１に記載されている。
【０００５】
Notch阻害剤として有用であって、かつ効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する化合物が、依然として必要とされている。さらに、患者に経口投与または静脈内投与することができる、Notch阻害剤として有用な化合物が依然として必要とされている。
【０００６】
特許文献１は、神経障害(例えば、アルツハイマー病)を治療するために有用なスクシノイルアミノベンゾジアゼピン化合物を開示している。この文献には、γセクレターゼ活性およびアミロイドタンパク質の神経への沈着の形成に関連するアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害することが開示されている。
【０００７】
出願人らは、Notch阻害剤として活性を有し、かつ静脈内投与または経口投与により効果的な濃度の薬物曝露をもたらす十分な代謝安定性を有する有望な化合物を見いだした。薬物としての性能にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用である、これらの化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7,053,084号明細書(B1)
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (2006).
【非特許文献２】Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (2009).
【非特許文献３】Miele, L. et al., Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006).
【非特許文献４】Bolos, V. et al., Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007).
【非特許文献５】Shih, I.-M. et al., Cancer Research, 67:1879-1882 (2007).
【非特許文献６】Yamaguchi, N. et al., Cancer Research, 68:1881-1888 (2008).
【非特許文献７】Miele, L., Expert Review Anti-cancer Therapy, 8:1197-1201 (2008).
【非特許文献８】Purow, B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009).
【非特許文献９】Nefedova, Y. et al., Drug Resistance Updates, 11:210-218 (2008).
【非特許文献１０】Dufraine, J. et al., Oncogene, 27:5132-5137 (2008).
【非特許文献１１】Jun, H.T. et al., Drug Development Research, 69:319-328 (2008).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
(発明の概要)
本発明は、Notchシグナル伝達経路の選択的阻害剤として有用なビス(フルオロアルキル)1,4-ベンゾジアゼピノン化合物(そのプロドラッグを含む)を提供することにより、前述の要求を満たす。
【００１１】
本発明は、医薬的に許容し得る担体；および少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、少なくとも１つの式(I)の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、Notch受容体の活性に関連する疾患または障害の治療方法も提供する。
【００１３】
本発明は、少なくとも１つの式(I)の化合物を製造するための方法および中間体もまた提供する。
【００１４】
本発明は、療法に用いるための式(I)の化合物も提供する。
【００１５】
本発明は、癌の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用も提供する。
【００１６】
式(I)の化合物および該化合物を含有する組成物は、様々なNotch受容体-関連症状の治療、予防または治癒において使用できるNotch阻害剤である。これらの化合物を含有する医薬組成物は、様々な治療領域(例えば癌)における、疾患もしくは障害の治療、予防、または進行の遅延において有用である。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように、拡充して記載する。
【００１８】
本発明を、以下に記載の添付の図面を参照することにより説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図1は、TALL1 ヒトT-細胞 急性リンパ性白血病に対する実施例1の抗腫瘍効果を示す。経口投与した日を(↑)で示す；PO, QDx10。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(◇)実施例1, 0.625 mg/kg/adm；(■)実施例1, 1.25 mg/kg/adm；(□)実施例1, 2.5 mg/kg/adm；(▲)実施例1, 10 mg/kg。
【００２０】
【図２】図2は、ヒト乳癌細胞株 MDA-MB-157における実施例1の抗腫瘍効果を示す。経口投与した日を(↑)で示す；PO, BIDx15(10日投与；2日投与休止；5日投与)。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(◆)実施例1, 2.5 mg/kg/adm, BID；(□)実施例1, 5 mg/kg/adm, BID；(▲)実施例1, 7.5 mg/kg/adm, BID。
【００２１】
【図３】図3は、ヒト乳癌細胞株 MDA-MB-157における実施例1の抗腫瘍効果を示す。経口投与した日を(↑)で示す；PO, QDx15(10日投与；2日投与休止；5日投与)。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(◇)実施例1, 5 mg/kg/adm, QD；(▲)実施例1, 10 mg/kg/adm, QD；(□)実施例1, 20 mg/kg/adm, QD。
【００２２】
【図４】図4は、TALL1 ヒトT-細胞 急性リンパ性白血病に対する実施例3の抗腫瘍効果を示す。経口投与した日を(↑)で示す；PO, QDx10。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(◇)実施例1, 0.625 mg/kg/adm；(■)実施例1, 1.25 mg/kg/adm；(□)実施例1, 2.5 mg/kg/adm；(▲)実施例1, 10 mg/kg。
【００２３】
【図５】図5は、Notch 1の転座を有するヒトのトリプルネガティブ乳癌株HCC-1599における実施例1の抗腫瘍効果を示す。経口投与した日を(↑)で示す；PO, QDx15(10日投与；2日投与休止；5日投与)。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(◆)実施例1, 5 mg/kg/adm, QD；(□)実施例1, 10 mg/kg/adm, QD；(▲)実施例1, 20 mg/kg/adm, QD。
【００２４】
【図６】図6は、MDA-MB-468 ヒト乳癌における、実施例1とパクリタキセルとを組み合わせた化学療法による相乗的抗腫瘍効果を示す。各記号は、8匹のマウスの群の腫瘍量の中央値を示す。(●)コントロール；(◆)パクリタキセル, 12 mg/kg/adm, Q7D x 3, IV；(□)実施例1, 2.5 mg/kg/adm, PO, BID x 15(10日投与；2日投与休止；5日投与)；(■)実施例1, 5 mg/kg/adm, PO, BID x 15(10日投与；2日投与休止；5日投与)；(▲)パクリタキセルと実施例1の組み合わせ, 2.5 mg/kg/adm；(△)パクリタキセルと実施例1との組み合わせ, 5 mg/kg/adm。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
(発明の詳細な説明)
本発明の第一態様は、少なくとも1つの式(I)：
【化１】
2015530411.tif 000003
(I)
［式中、
R1は、−CH2CH2CF3であり；
R2は、−CH2CH2CF3または−CH2CH2CH2CF3であり；
R3は、H、−CH3、またはRxであり；
R4は、HまたはRyであり；
Rxは、−CH2OC(O)CH(CH3)NH2、−CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、−CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
【化２】
2015530411.tif 000004
であり；
Ryは、−SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または−SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3であり；
環Aは、フェニルまたはピリジニルであり；
各Raは、独立して、Cl、C1−3 アルキル、−CH2OH、−CF3、シクロプロピル、−OCH3、および／または−O(シクロプロピル)であり；
各Rbは、独立して、F、Cl、−CH3、−CH2OH、−CF3、シクロプロピル、および／または−OCH3であり；
yは、0、1、または2であり；および
zは、0、1、または2である；
但し、環Aがフェニルであって、かつzが０である場合には、yは1または2であって、かつ少なくとも1つのRaが、C1−3アルキル、−CF3、シクロプロピル、または−O(シクロプロピル)である；
但し、R3がRxである場合には、R4はHであり；および
但し、R4がRyである場合には、R3はHまたは−CH3である］
の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。
【００２６】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3は、Hまたは−CH3であり；R4は、Hであり；および、R1、R2、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている) の化合物を提供する。この実施態様には、
式(II)：
【化３】
2015530411.tif 000005
(II)
(式中、R3はHであり、かつR4はHである)
の化合物、ならびに
式(III)：
【化４】
2015530411.tif 000006
(III)
(式中、R3は−CH3であり、かつR4はHである)
の化合物が含まれる。
式(II)および式(III)の化合物は、Notchシグナル伝達経路の選択的阻害剤として有用である。
【００２７】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)［式中、(i)R3はRxであり、かつR4はHであるか；または(ii)R4はRyであり、かつR3はHまたは−CH3であり；ならびに、R1、R2、環A、Ra、Rb、Rx、Ry、y、およびzは、第一態様において規定されている］の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、
式(IV)：
【化５】
2015530411.tif 000007
(IV) 
(式中、R3はRxであり、かつR4はHである)の化合物、ならびに
式(V)：
【化６】
2015530411.tif 000008
(V)
(式中、R4はRyであり、かつR3はHまたは−CH3である)の化合物が含まれる。
この実施態様の化合物は、式(II)および式(III)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００２８】
一実施態様は、少なくとも1つの式(IV)(式中、R3はRxであり、かつR4はHであり；ならびに、R1、R2、Rx、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、環Aがフェニルである化合物が含まれる。この実施態様の化合物は、式(II)および式(III)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００２９】
一実施態様は、少なくとも1つの式(V)(式中、R4はRyであり、R3はHまたは−CH3であり；ならびに、R1、R2、Ry、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHであり、かつ環Aがフェニルである化合物が含まれる。この実施態様には、R3が−CH3であり、かつ環Aがフェニルである化合物も含まれる。この実施態様の化合物は、式(II)および式(III)の化合物のプロドラッグとして有用である。
【００３０】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、環Aはフェニルであり；ならびにR1、R2、R3、R4、Rx、Ry、Ra、Rb、y、およびzは第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり、かつzが1または2である化合物でも含まれる。
【００３１】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、環Aはフェニルであり；ならびにR3は、HまたはCH3であり；R4は、Hであり；ならびに、R1、R2、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている)の化合物を提供する。この実施態様には、R3がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり、かつzが1または2である化合物も含まれる。
【００３２】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は−CH2CH2CF3であり、ならびにR1、R3、R4、環A、Rx、Ry、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている) の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、環Aがフェニルである化合物が含まれる。この実施態様には、zが1または2である化合物も含まれる。
【００３３】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は−CH2CH2CH2CF3であり、ならびにR1、R3、R4、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、環Aがフェニルである化合物が含まれる。この実施態様には、zが1または2である化合物も含まれる。
【００３４】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、環Aはピリジニルであり；ならびにR1、R2、R3、R4、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり、かつzが1または2である化合物も含まれる。
【００３５】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R2は−CH2CH2CF3であり；環Aはフェニルであり；Raは、C1−3アルキルまたは−CH2OHであり；各Rbは、独立して、Fおよび／またはClであり；yは1であり；zは、1または2であり；ならびに、R1、R3、R4は、第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。
【００３６】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、yは1であり、zは1または2であり、ならびにR1、R2、R3、R4、環A、Ra、Rbは第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、環Aがフェニルである化合物が含まれる。この実施態様には、環Aがフェニルであり、かつzが1である化合物も含まれる。
【００３７】
一実施態様は、
下記構造：
【化７】
2015530411.tif 000009
［式中、
R1は、−CH2CH2CF3であり；
R2は、−CH2CH2CF3または−CH2CH2CH2CF3であり；
R3は、H、−CH3、またはRxであり；
R4は、HまたはRyであり；
Rxは、−CH2OC(O)CH(CH3)NH2、−CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、−CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2、
【化８】
2015530411.tif 000010
であり；
Ryは、−SCH2CH(NH2)C(O)OH、−SCH2CH(NH2)C(O)OCH3、または−SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3であり；
Raは、Cl、−CH3、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CF3、シクロプロピル、−OCH3、または−O(シクロプロピル)であり；
各Rbは、独立して、F、Cl、−CH2OH、−CF3、シクロプロピル、および／または−OCH3であり；
yは、0または1であり；
zは、0、1、または2である；
但し、zが０である時に、yは1であり、かつRaは−CH3、−CH2OH、−CF3、シクロプロピルまたは−O(シクロプロピル)である］を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくともその塩を提供する。この実施態様には、yが1であり；および、zが0、1、または2である化合物が含まれる。この実施態様には、yが1であり、かつzが1である化合物も含まれる。
【００３８】
一実施態様は、
下記構造：
【化９】
2015530411.tif 000011
［式中、R1、R2、R3、R4、RaおよびRbは、第一態様において定義されている］を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくともその塩を提供する。この実施態様には、RaがCl、−CH2OH、またはC1−3アルキルであり、かつRbがF、Cl、−CH3、−CF3、シクロプロピル、または−OCH3である化合物が含まれる。この実施態様には、Raがメチルであり、かつRbがF、Cl、またはCF3である化合物も含まれる。
【００３９】
一実施態様は、
下記構造：
【化１０】
2015530411.tif 000012
［式中、Raは、C1−3アルキルであり；Rbは、FまたはClであり；ならびに、R1、R2、R3、R4は、第一態様において定義されている］を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくともその塩を提供する。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3である化合物が含まれる。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3であり、Raがメチルであり、かつRbがFまたはClである化合物も含まれる。
【００４０】
一実施態様は、
下記構造：
【化１１】
2015530411.tif 000013
［式中、yは、0であり、かつR1、R2、R3、R4およびRbは、第一態様において規定されている)を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくともその塩を提供する。この実施態様には、Rbが−CH3、−CH2OH、または−OCH3である化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHまたは−CH3であり、かつR4がHである化合物も含まれる。
【００４１】
一実施態様は、
下記構造：
【化１２】
2015530411.tif 000014
(式中、R3およびR4は、第一態様において規定されている)を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHまたは−CH3であり、かつR4がHである化合物が含まれる。
【００４２】
一実施態様は、
下記構造：
【化１３】
2015530411.tif 000015
(式中、R3は、H、−CH3、またはRxであり、Rxは、第一態様に定義されている)を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がRxである化合物も含まれる。
【００４３】
一実施態様は、
下記構造：
【化１４】
2015530411.tif 000016
(式中、R3は、Hまたは−CH3であり、Ryは、第一態様において規定されている)を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3−CH3である化合物も含まれる。
【００４４】
一実施態様は、
下記構造：
【化１５】
2015530411.tif 000017
(式中、Raは−CH3または−CH2OHであり；R3は、Hまたは−CH3であり、かつRyは、第一態様において規定されている)を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3が−CH3である化合物も含まれる。
【００４５】
一実施態様は、
下記構造：
【化１６】
2015530411.tif 000018
(式中、R3は、HまたはRxであり；R4は、Hであるか、またはRyである；
但し、R3がRxである場合には、R4はHであり；ならびに、R4がRyである場合には、R3はHであり；ならびに、RxおよびRyは、第一態様において規定されている)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／またはその塩を提供する。
【００４６】
一実施態様は、
下記構造：
【化１７】
2015530411.tif 000019
(式中、R3は、Hまたは−CH3である)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物を提供する。
【００４７】
一実施態様は、
下記構造：
【化１８】
2015530411.tif 000020
を有する式(I)の化合物を提供する。
【００４８】
一実施態様は、
下記構造：
【化１９】
2015530411.tif 000021
を有する式(I)の化合物、または
下記構造：
【化２０】
2015530411.tif 000022
を有する式(I)の化合物、あるいは前記2つの化合物の任意の混合物を提供する。
【００４９】
一実施態様は、
下記構造：
【化２１】
2015530411.tif 000023
(式中、Rxは、第一態様において規定される)
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／またはその塩を提供する。
【００５０】
一実施態様は、
下記構造：
【化２２】
2015530411.tif 000024
(式中、R3は、Hまたは−CH3であり；および、Ryは、第一態様において規定される)を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／またはその塩を提供する。
【００５１】
一実施態様は、
(i)下記構造：
【化２３】
2015530411.tif 000025
を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／またはその塩；
(ii)下記構造：
【化２４】
2015530411.tif 000026
を有する式(I)の化合物；または
(iii) (i)および(ii)の混合物；
(式中、R3は、HまたはRxであり；R4は、HまたはRyである；
但し、R3がRxである場合には、R4はHであり；ならびに、R4がRyである場合には、R3はHであって、ここでRxおよびRyは、第一態様において規定されている)
を含む組成物を提供する。
一実施態様は、下記構造：
【化２５】
2015530411.tif 000027
(式中、R3は、HまたはRxであり；R4は、HまたはRyである；
但し、R3がRxである場合には、R4はHであり；ならびに、R4がRyである場合には、R3はHであり、ここでRxおよびRyは、第一態様において規定されている)を有する少なくとも1つの式(I)の化合物および／またはその塩を提供する。
この実施態様には、R3がHまたは−CH3であり；ならびに、R4がHである化合物が含まれる。この実施態様には、R3がHであり、かつR4がHである化合物も含まれる。
【００５２】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I) [式中、R1、R2、R3、R4、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている；但し、環Aがフェニルである場合には、zは0であり、yは1または2であり、少なくとも1つのRaは、メチル、イソプロピル、−CH2OH、シクロプロピル、および／または−O(シクロプロピル)である] の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。
【００５３】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3はHであり；ならびに、R1、R2、R4、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。この実施態様には、R3が重水素(D)またはトリチウム(T)である化合物が含まれる。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3である化合物も含まれる。
【００５４】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3は−CH3であり；ならびに、R1、R2、R4、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されている)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。R3には、１以上の水素原子が、重水素(D)またはトリチウム(T)により放射性同位体で置換されたメチル基が含まれる。この実施態様の一実施態様において、R3は−CD3である。この実施態様には、R2が−CH2CH2CF3である化合物も含まれる。
【００５５】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されているが、但し式(I)の化合物またはその塩は、
【化２６】
2015530411.tif 000028
ではない)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。
【００５６】
一実施態様は、少なくとも1つの式(I)(式中、R3は、Hまたは−CH3であり；R4は、Hであり；R1、R2、環A、Ra、Rb、y、およびzは、第一態様において規定されているが、但し式(I)の化合物は、
【化２７】
2015530411.tif 000029
ではない)の化合物を提供する。
【００５７】
一実施態様は、(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-エチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(2)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-イソプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(3)；(2R,3S)-N-(9-クロロ-5-(3,4-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(4)；(2R,3S)-N-(9-クロロ-5-(3,5-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(5)；(2R,3S)-N-((3S)-9-エチル-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(6)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(7)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(8)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(9)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3,5-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(10)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(11)；(2R,3S)-N-((3S)-9-イソプロピル-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(12)；(2R,3S)-N-((3S)-9-イソプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(13)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(14)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(15)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(16)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(17)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-��リフルオロプロピル)スクシンアミド(18)；(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(19)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(20)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(21)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(22)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(23)；(2R,3S)-N-((3S)-9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(24)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-シクロプロピルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(25)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(26)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(27)；(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(28)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(29)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(30)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(31)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(32)；(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(33)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-クロロ-2-ピリジニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(34)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-メトキシフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(35)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(36)；(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-(ヒドロキシメチル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(37)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート(valinate)(38)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-アラニネート(39)；S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン(40)；tert-ブチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート(41)；メチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート(42)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(43)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリル-L-バリネート(44)；ならびにその塩、から選択される式(I)の化合物を提供する。
【００５８】
一実施態様は、(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(1)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート(38)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-アラニネート(39)；S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン(40)；tert-ブチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート(41)；メチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート(42)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート(43)；((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリル-L-バリネート(44)；ならびにその塩から選択される式(I)の化合物を提供する。
【００５９】
一実施態様は、本明細書に記載のヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも45分という代謝半減値を有する、少なくとも1つの式(I)(式中、R3は、Hまたは−CH3であり；および、R4はHである)の化合物を提供する。
【００６０】
一実施態様は、本明細書に記載のヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも60分という代謝半減値を有する、少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、R3は、Hまたは−CH3であり；および、R4はHである)を提供する。
【００６１】
一実施態様は、本明細書に記載のヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて測定されたとおり、少なくとも70分というという代謝半減値を有する少なくとも1つの式(I)の化合物(式中、R3は、Hまたは−CH3であり；および、R4は、Hである)を提供する。
【００６２】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる実施態様はいずれの他の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わせてさらなる実施態様を説明するものであることも理解される。
【００６３】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【００６４】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１かまたは１以上のいずれかを示しうる。
【００６５】
別段の記載がない限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
【００６６】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【００６７】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【００６８】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【００６９】
本明細書で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを言う。
【００７０】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、例えば、1〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびi-プロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、ならびに4-メチルペンチルが挙げられる。シンボル「C」の後に下付き文字で数字が記載されている場合、該下付き文字は特定の基が有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「C1-C3アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。
【００７１】
該語句「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。
【００７２】
式(I)の化合物は塩を形成でき、これもまた本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本願化合物に関する言及は、１以上のその塩に関する言及を含むものと理解される。用語「塩(複数可)」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(Ｉ)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく寄与しない、許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用でありうるので、本発明の範囲であると考えられる。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、媒体、例えば塩を沈殿させるものまたは水性媒体中で、式(Ｉ)の化合物をある量、例えば同量の酸または塩基と反応させて、次いで、凍結乾燥させることによって、形成されうる。
【００７３】
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００７４】
塩基性塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基との塩(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミンとの塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化、臭化およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化、臭化およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００７５】
式(I)の化合物は、アモルファスな固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を用いて、固形物として式(I)の化合物を提供することができる。
【００７６】
式(I)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内であることもまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(I)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が含まれる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
【００７７】
in vivoで変換されて生理活性剤(すなわち、式(I)の化合物)を提供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神内におけるプロドラッグである。R3がRxであるか、またはR4がRyであるいずれかの式(I)の化合物は、式(I)の化合物(式中、R3はHまたは-CH3であり、かつR4はHである)のプロドラッグとして有用である。
【００７８】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および、
d)Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。
【００７９】
加えて、式(I)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で99％以上の式(I)の化合物(「実質的に純粋な」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおり用いるかまたは製剤化するのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(I)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【００８０】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。
【００８１】
「治療上有効な量」は、NOTCH受容体の阻害剤として作用するか、または増殖性疾患(例えば癌)を治療もしくは予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物の組み合わせの量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【００８２】
本明細書で用いる「処置すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに:(a)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物での疾患状態が生じるのを予防すること;(b)疾患状態の抑制、すなわちその進行を抑止すること;および/または(c)疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体には重水素(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００８４】
式(I)で示される化合物および/またはその塩は、治療する症状に適切ないずれの方法(部位特異的治療の必要性、または送達される式(I)の化合物の量に依存し得る)によっても投与されることができる。
【００８５】
また、本発明には、少なくとも1つの式(I)の化合物および/またはその塩;ならびに1以上の無毒の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに、必要に応じて、他の活性成分を含有する医薬組成物の類が包含される。該式(I)の化合物は、いずれの適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の治療に対して有効な量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、粘膜、または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)で投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、さらなる成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えばクロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。該医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与されてもよい。
【００８６】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約1〜2000 mg、好ましくは約1〜500 mg、およびさらに好ましくは約5〜150 mgの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な1日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
【００８７】
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれの許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、限定はされないが、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者に公知のいずれの方法に従って、製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、または保存剤から選択される少なくとも1つの剤を含み得る。
【００８８】
錠剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と錠剤の製造に適した少なくとも1つの無毒の医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど;造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドン、およびアラビアガム(acacia)など;ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが挙げられる。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするかまたは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされ得る。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００８９】
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と少なくとも1つの不活性固形物希釈剤(例えば炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
【００９０】
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど);および少なくとも1つの油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、およびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
【００９１】
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも1つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど);崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)など);アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど);エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など);エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど);および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも1つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど);少なくとも1つの着色剤;少なくとも1つの香味剤;および/または、少なくとも1つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む)を含むことができる。
【００９２】
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物を、植物油(例えば、ラッカセイ油;オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油など);または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ;固形パラフィン;およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも1つ、および/または少なくとも1つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤は、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤をさらに含むことができる。
【００９３】
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物と、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤;少なくとも1つの懸濁化剤;ならびに/あるいは少なくとも1つの保存剤とを混合させることによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒剤は、少なくとも1つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤;香味剤;および着色剤を含む)も含むことができる。
【００９４】
少なくとも1つの式(I)の化合物の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(I)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など);鉱物油(例えば、流動パラフィンなど);およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン);脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど);および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独かまたはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
【００９５】
式(I)の化合物はまた、例えば、静脈内、皮下、および/または筋肉内に、いずれの医薬的に許容される適切な注射可能な形態によって、投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液;無菌の水中油型マイクロエマルション;および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。
【００９６】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの1つ以上を用いるか、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)、および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野において広く周知である。また、該活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)、または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
【００９７】
無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液)であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液、および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えばオレイン酸など)が注射剤の製造で用いられる。
【００９８】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、1)少なくとも1つの式(I)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)中に溶解させること;2)油相を含む式(I)を水とグリセロールの混合物と合わせること；および、3)この合わせた混合物を処理してマイクロエマルションを形成させることによって、製造され得る。
【００９９】
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオールなど)を用いて製造され得て;無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質[例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド);および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など]を用いて製造され得る。
【０１００】
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム(SEDDS)(例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシ(polyethoxylated)ヒマシ油、または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるために有利に用いられうる。
【０１０１】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工され得る。該医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
【０１０２】
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、該投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。1日用量を、1日あたり1〜4回で投与することができる。
【０１０３】
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する1つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような、徐放性製剤が含まれうる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの式(I)の化合物および/または少なくとも1つのその塩、ならびに、適宜、いずれかの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択されるさらなる物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【０１０５】
(有用性)
式(I)の化合物は、癌、例えば、Notch活性化に依存した癌の治療に有用である。Notch活性化は、様々な固形腫瘍(卵巣、膵臓、ならびに乳癌を含む)および血液腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫)の病因と関係している。
【０１０６】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に式(I)の化合物および/またはその塩を投与することを含む、該方法を提供する。本実施態様の方法は、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いることができる。例えば、実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌の治療に用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。この実施態様の方法は、下記構造：
【化２８】
2015530411.tif 000030
を有する化合物および／または少なくとも1つのその塩の投与が含まれる。本実施態様における投与経路は、非経口投与および経口投与を包含する。
【０１０７】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を投与することを含み、該癌が結腸直腸癌である、該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１０８】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物よび／または少なくとも1つのその塩を投与することを含み、該癌がトリプルネガティブの乳癌である、該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１０９】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を投与することを含み、該癌が少なくとも1つのNotch受容体のトランスロケーションを有する、該方法を提供する。例えば、ヒトトリプルネガティブの乳癌HCC-1599は、Notch 1 トランスロケーションを有する。
【０１１０】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を投与することを含み、該癌が非小細胞肺癌である、該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１１１】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を投与することを含み、該癌が膵臓癌である、該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１１２】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を投与することを含み、該癌が卵巣癌である、該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１１３】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を投与することを含み、該癌がメラノーマである、該方法を提供する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。本実施態様における投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１１４】
一実施態様において、癌の治療のための医薬の製造における少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩の使用を提供する。好ましくは、本実施態様において、治療される癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。本実施態様の適切な医薬には、非経口投与用の医薬(例えば、液剤および懸濁剤など)および経口投与用の医薬(例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤など)が含まれる。
【０１１５】
一実施態様は、癌の治療における療法で使用するための少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を提供する。本実施態様において、治療対象の癌には、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫のうちの1つ以上が含まれる。
【０１１６】
一実施態様において、哺乳動物におけるNotch活性化に依存している癌を治療するための方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を患者に投与することを含む、該方法を提供する。この実施態様の方法はまた、限定はされないが、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)を含む)、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、膠芽腫/星状細胞腫、神経芽腫、メラノーマ、T細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)、および中皮腫を含む、様々な癌を治療するために用いられ得る。好ましくは、この実施態様の方法は、乳癌、大腸癌、または膵臓癌を治療するために用いられる。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。例えば、癌を治療するために治療上有効な量が、本実施態様の方法において投与されうる。適切な投与経路には、非経口投与および経口投与が含まれる。
【０１１７】
癌の治療において、化学療法薬および/または他の治療(例えば、放射線療法)の組み合わせが、多くの場合に有利である。第2(または第3)の薬剤は、第1の治療薬と同じかまたは異なる作用メカニズムを有していてよい。例えば、投与される2つ以上の薬剤が異なる様式または細胞周期の異なる段階で作用し、および/または、該2つ以上の薬剤が重複しない毒性または副作用を有し、および/または、組み合わされた該薬剤各々が、患者が呈する特定の病態の治療において実証済みの効果を有している、薬剤の組み合わせを用いてもよい。
【０１１８】
一実施態様において、癌の治療のための方法であって、それを必要としている哺乳動物に少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を投与すること;ならびに、１つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１１９】
該語句「別の抗癌剤」とは、以下のうちのいずれか1つ以上から選択される薬剤を言う:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む)；抗血管新生剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む)；代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む)；抗生物質または抗体(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む)；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答調節剤；酵素；ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン性および抗ホルモン性の薬剤およびステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例えば、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む)；インスリン様増殖因子(IGF)/インスリン様増殖因子受容体(IGFR)系調節剤(system modulator)(IGFR1阻害剤を含む)；インテグリン-シグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤(マルチキナーゼ阻害剤、および/または、SrcキナーゼまたはSrc/ablの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、pan-Her、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤(抗-VEGF抗体を含む)、EGFR阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質[MAP]阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む)；微小管撹乱物質(例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアラログおよび誘導体)；微小管安定化剤(例えば、タキサン、ならびに天然のエポチロンおよびそれらの合成および半合成アナログ)；微小管結合の不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む)；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体(platinum coordination complex)；シグナル伝達阻害剤；ならびに、抗癌および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤(例えば、生物学的応答調節剤、増殖因子、および免疫調節剤)。
【０１２０】
従って、本発明の化合物を、癌または他の増殖性疾患の治療において有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、癌の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩の使用を包含し、ならびに/あるいは、該式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩は他の抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物および癌の治療のための治療法と組み合わせて用いられるとの説明書を付した、式(I)の化合物のパッケージを包含する。本発明は、キット形態(例えば、一緒にパッケージされるか、別個のパッケージに入れられてキットとして共に販売されるか、または共に処方されるようにパッケージされる)での少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩と1つ以上のさらなる薬剤の組み合わせをさらに包含する。
【０１２１】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩；ダサチニブ；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１２２】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩；パクリタキセル；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１２３】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩；タモキシフェン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１２４】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩；グルココルチコイド；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。適切なグルココルチコイドの例はデキサメタゾンである。
【０１２５】
一実施態様において、癌を治療するための方法であって、それを必要としている哺乳動物に、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩；カルボプラチン；および適宜、1つ以上の別の抗癌剤を投与することを含む、該方法を提供する。
【０１２６】
本発明の化合物は、前述の症状に関連した副作用への対処におけるそれらの特定の有用性について選択された他の治療薬と共に、製剤化されるかまたは同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏症および胃刺激を防ぐための薬剤(例えば、制吐薬ならびにH1およびH2抗ヒスタミン薬)と共に製剤化されうる。
【０１２７】
一実施態様において、式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩；キナーゼ阻害剤(小分子、ポリペプチド、抗体など)、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される1つ以上のさらなる薬剤；ならびに、いずれの医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有する医薬組成物を提供する。
【０１２８】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されている量か、または他に当業者により決定される量で用いられてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の投与よりも前、同時、または後で投与されうる。
【０１２９】
しかしながら、いずれかの特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、一般的には、限定はされないが、例えば、投与形態での特定の式(I)の化合物の生物学的利用能、該特定の式(I)の化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種、体重、全般的な健康状態、性別、および食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存しうる。例えば、1日用量は、約0.001〜100 mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約50 mg/kg体重、そして最も好ましくは約0.01〜10 mg/kg体重が適切でありうる。該1日用量を、1日当たり1〜4回で投与することができる。
【０１３０】
該投与は継続的であることができる(すなわち、毎日、または間欠的)。本明細書で用いる用語「間欠的な」または「間欠的に」は、規則的または不規則な間隔のいずれかで休止および開始することを意味する。例えば、間欠投与には、1〜6日／週の投与；周期的な投与(例えば、連続2〜8週間の連日投与、その後、最大1週間の投与しない休止期間)；または隔日投与が含まれる。
【０１３１】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、それを必要としている患者に毎日1回以上、継続的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与する。
【０１３２】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、それを必要としている患者に、毎日1回以上、間欠的に投与する。例えば、治療上有効な量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に、間欠的スケジュールに従って毎日1回以上投与する。
【０１３３】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、それを必要としている患者に、連日、毎日1回以上投与し、その後、1日以上投与を休止する。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。休薬期間を伴う連続投与の例は、7日間の治療の後、7日の治療休止；14日間の治療の後、7日間の治療休止；および、7日間の治療の後、14日間の治療休止の周期である。治療/治療休止の周期を、患者を治療するために必要な複数回繰り返すことができる。
【０１３４】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、それを必要としている患者に、間欠投与スケジュールに従って投与する。間欠投与スケジュールは、患者に式(I)の化合物を投与する日および患者に式(I)の化合物を投与しない日を含めた繰り返しスケジュールである。間欠投与スケジュールの例は、次のようなものである:週に4日で連続3週間投与した後、1週投与休止し、4週間間隔で繰り返す；週に5日で連続2週間投与した後、1週投与休止し、3週間間隔で繰り返す；ならびに、週に4日で1週間投与した後、2週投与休止し、3週間間隔で繰り返す。好ましくは、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与する。
【０１３５】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、1日投与した後、6日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１３６】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、1日投与した後、6日休止し、1〜4週間スケジュールで繰り返し、次いで1週間休止した。例えば、式(I)の化合物は、1日投与した後、6日休止して3週間、次いで1週間休止した。この4週サイクルを、１回以上繰り返すことができる。
【０１３７】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、連続2日投与した後、5日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１３８】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、連続3日投与した後、4日休止し、1週間スケジュールで繰り返す。
【０１３９】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩を、1日投与した後、10〜13日休止する。
【０１４０】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩は、各々1日に1回投与される(QD)。この実施態様には、1日に１回の経口投与が含まれる。
【０１４１】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩は、各々1日に2回投与される(BID)。この実施態様には、1日に２回の経口投与が含まれる。
【０１４２】
一実施態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物および／または少なくとも1つのその塩は、隔日にて投与される：1日投与した後に、1日休止する。この2日サイクルを、１回以上繰り返すことができる。
【０１４３】
(製造方法)
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書中の全ての参照は、引用によりその全般が本明細書に援用される。
【０１４４】
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法を用いて製造されうる。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に対して適切なものである。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択され、それは当業者によって容易に認識されるべきであると解される。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限され、よって代替方法が用いる必要があることは当業者にとっては容易に明白である。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。また、この分野のいずれの合成経路の計画においても別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in 有機 Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０１４５】
式(I)の化合物を、以下のスキームで説明される方法を参照して製造してもよい。そこに示される通り、最終生成物は式(I)と同一の構造式を示す化合物である。いずれの式(I)の化合物も、適切な置換基を有する適切な試薬の選択により、該スキームによって、製造されうることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販されているか、あるいは、当業者によって容易に製造される。化合物の構成要素は、本明細書のこの部分もしくは他の場所で定義される。
【０１４６】
スキーム1〜7に要約される方法を用いて、式(I)の化合物を合成することができる。
スキーム1
【化２９】
2015530411.tif 000031
【０１４７】
ベンゾジアゼピノン(iv)は、当業者には公知の多くの方法で製造されうる。例えば、スキーム1に示したとおり、文献に概説された方法(例えば、Sherrill, R.G. et al., J. Org. Chem., 60:730 (1995)；または当業者に公知の他の経路)に従って、適切に置換された2-アミノベンゾフェノン(i)(例えば、Walsh, D.A., Synthesis, 677 (1980)；あるいは本明細書に記載の参考文献または当業者に公知の他の方法から)を、保護グリシン誘導体(ii)(PG = 保護基、例えばPG=CBz, Katritzky, A.R., J. Org. Chem., 55:2206-2214 (1990)参照)に結合させ、試薬(例えばアンモニア)で処理して環化させて、ベンゾジアゼピノン(iii)を得てもよい。得られたラセミ混合物を、分離して(当業者に公知の方法を用いて)個々のエナンチオマーを得るか、あるいはラセミ体として用いてもよい。また、R3がHである場合には、(iii)を、例えば、溶媒(例えばDMF)中で、試薬(例えばMeI)および塩基(例えばK2CO3)により処理して、R3をメチルに製造してもよい。
【０１４８】
工程2：(iii)の脱保護は、当業者には公知のいくつかの方法により達成され得る。例えば、PG=CBzを有する化合物(iii)を、溶媒(例えば、AcOH)中で、試薬(例えばHBr)を用いて処理してもよい。化合物(iv)をラセミ体として使用してもよい。別法として、化合物(iv)を、標準的な方法(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)を用いてエナンチオマー分割を行なってもよい。
スキーム2
【化３０】
2015530411.tif 000032
【０１４９】
スキーム2における化合物(xii)を、スキーム2に概説した合成手順により製造してもよい。
【０１５０】
工程1：酸(v)を、当業者には公知の複数の方法にて化合物(vii)に変換できる。例えば、溶媒(例えばDCM)中で、酸(v)を試薬(例えば、塩化オキサリル)により処理することにより、酸塩化物(vi)を得る。化合物(vi)を、標準条件下で、オキサゾリジノン(a)で処理して、化合物(vii)を得た(Evans, D.A. et al., J. Am. Chem Soc., 112：4011(1990))。
【０１５１】
工程2：スキーム2の第2工程は、化合物(vii)を、溶媒(例えばTHF)中において、低い温度(例えば−78℃)で、不活性雰囲気下において、塩基(例えばナトリウム ビス(トリメチルシリル)-アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド)を用いて処理して達成される。得られる(vii)のエノレートは、試薬(例えば、tert-ブチル ブロモアセテート)により処理して、化合物(viii、Ry=t-ブチル)を得る。
【０１５２】
工程3：化合物(viii)から(ix)への変換は、化合物(viii)を、溶媒(例えばTHF/水)の混合液を用いて、適切な温度で、過酸化水素および水酸化リチウムで処理することにより達成され得る。
【０１５３】
工程4：化合物(ix)を、(ix)のエノレートを、溶媒(例えばTHF)中において、低い温度(例えば−78℃)で、不活性雰囲気下に、塩基(例えばLDA)を用いて生成させて、さらに適切な脱離基(例えば、LG=トリフレート)を有する試薬(R2-LG)で処理することにより化合物(x)および化合物(xi)の混合物に変換できる。ジアステレオマー(x/xi)の得られる混合物を、次いで、後の合成工程で利用してもよい。
【０１５４】
工程5：別法として、混合物(x/xi)を、エピマー化条件で処理した後(例えば、LDAおよび塩化ジエチルアルミニウムによる処理)、メタノールまたは酢酸によりクエンチして、目的のジアステレオマーリッチとしてもよい。得られる化合物(x/xi)のジアステレオマーリッチな混合物を、その後の合成工程で利用しても、または必要に応じて適切な条件(例えば分取HPLC、分取キラルHPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィー)を用いてジアステレオアイソマーの混合物を分割して、得られる純粋な目的のジアステレオマー(xi)をその後の工程で使用してもよい。
【０１５５】
工程6：別法として、ジアステレオマーの酸(x)および(xi)の混合物を、例えば、溶媒(例えばDMF)中で、塩基(例えばK2CO3)の存在下において、臭化ベンジルを用いて処理して保護され得る。ジアステレオアイソマーの得られる混合物を、必要に応じて、適切な条件を用いて、例えば分取HPLC、分取キラルHPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィーを用いて分離してもよく、得られる純粋な目的するジアステレオマー化合物(xii)をその後の工程において使用した。
【０１５６】
工程7：スキーム2の最終工程は、脱保護工程であり、これは当業者には公知の幾つかの方法により達成される。例えば、化合物(xii)におけるRw=ベンジルを、水素化条件下において、溶媒(例えばMeOH)中で、水素雰囲気下において、触媒(例えばパラジウム炭素)を用いて処理して、次工程に使用され得る化合物(xi)を得ることができる。
【０１５７】
別法として、化合物(xi)を、スキーム3に見られる工程の順序に従って製造できる。
スキーム3
【化３１】
2015530411.tif 000033
【０１５８】
工程1：スキーム3の第1工程は、当業者には公知の複数の方法の一つを用いて、例えば、溶媒(例えばTHF)中において、適切な温度で、試薬(例えば三フッ化ホウ素エーテラート)の存在下において、置換アセトイミデート(例えば化合物(xiv))で処理することにより、化合物(xiii)をエステル(xv)に変換することにより達成される。
【０１５９】
工程2：当業者に既知の複数の方法で、酸(v)を化合物(vi)に変換させることができる。例えば、溶媒(例えばDCM)中において試薬(例えば塩化オキサリル)を用いて酸(v)を処理して、酸塩化物(vi)を得る。化合物(vi)を、標準的な条件下において、オキサゾリジノン(a)を用いて処理して、化合物(vii)を得ることができる(Evans, D.A. et al., J. Am. Chem Soc., 112：4011(1990))。
【０１６０】
工程3：化合物(vii)を、複数の方法(Baran, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 130(34):11546(2008))でジアステレオマー(xvi)の混合物に変換することができる。例えば、化合物(xv)を、不活性雰囲気下(例えばN2)に、低温(例えば−78℃)で、溶媒(例えばトルエン)中において、塩基(例えばLDA)を用いて処理する。得られる混合物を、不活性雰囲気下(例えばN2)に、溶媒(例えばトルエン)中において、塩化リチウムおよび塩基(例えばLDA)で処理された化合物(vii)の溶液に加える。得られた化合物(xv)および(vii)のエノラートの混合液に、不活性雰囲気(例えばN2)下において、低温(例えば-78℃)で、ビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅を加えて、室温まで昇温させて、化合物(xvi)を得る。
【０１６１】
工程4：化合物(xvi)を、適切な温度で、溶媒の混合物(例えば、THF/水)を用いて、過酸化水素および水酸化リチウムで処理することによって、化合物(x)および化合物(xi)の混合物へ変換させてもよい。得られるジアステレオマー混合物を、その後、次の合成工程で利用してもよい。必要であれば、得られるジアステレオマー混合物を、この時点でシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取HPLCにより分割してもよい。
【０１６２】
工程5：別法として、混合物(x/xi)を、エピマー化条件で処理した後(例えば、LDAおよび塩化ジエチルアルミニウムによる処理後)、メタノールまたは酢酸でクエンチして、目的のジアステレオマーリッチにしてもよい。得られる化合物のジアステレオマーリッチな混合物を、その後、次の合成工程で利用しても、または必要に応じて適切な条件(例えば分取HPLC、分取キラルHPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィー)を用いてジアステレオアイソマー混合物を分割して、得られる純粋な目的のジアステレオアイソマー(xi)を、後の工程で使用してもよい。
【０１６３】
工程6：別法として、ジアステレオマーの酸(x)および(xi)の混合物を、例えば、塩基(例えばK2CO3)の存在下で、溶媒(例えばDMF)中において、臭化ベンジルを用いる処理により保護できる。得られるジアステレオアイソマー混合物を、必要に応じて、適切な条件(例えば、分取HPLC、分取キラルHPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィー)を用いて分離してもよく、この得られる純粋な目的のジアステレオアイソマー化合物(xii)を、その後の工程において使用してもよい。
【０１６４】
工程7：スキーム3の最終工程は、脱保護工程であり、当業者には公知の幾つかの方法により達成され得る。例えば、化合物(xii)におけるRw=ベンジルに対して、水素化条件下にて、溶媒(例えばMeOH)中において、水素雰囲気下で、触媒(例えばパラジウム炭素)を用いる処理により、その後の工程（例えばスキーム4の工程1）に利用し得る化合物(xi)を得ることができる。
スキーム4
【化３２】
2015530411.tif 000034
【０１６５】
工程1：構造(iv)の化合物を、溶媒(例えばDMF)中において、カップリング試薬(例えばTBTU)および塩基(例えばTEA)の存在下において、純粋なジアステレオマー化合物(xi)または化合物(x/xi)のジアステレオマー混合物のいずれかとカップリングさせて、適宜、カップリングパートナーのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの純度によって、ジアステレオマー純粋な化合物またはジアステレオアイソマーの混合物として、化合物(xiii)を得ることができる。この混合物を、次の工程でそのまま使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)を用いて精製して、ジアステレオマー純粋な化合物を得ることができる。
【０１６６】
工程2：化合物(xiii)を、溶媒(例えばDCM)中において、適切な温度(例えば0℃)で、酸(例えばTFA)で処理することにより、化合物(xiv)を、ジアステレオマー純粋な化合物またはジアステレオアイソマー混合物として得ることができる。この混合物を、そのまま次工程で使用するか、または必要に応じて、適切な分離技術(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)を用いて精製して、ジアステレオマー純粋な化合物を得てもよい。
【０１６７】
工程3：化合物(xiv)の化合物(xv、R4=H)への変換は、化合物(xiv)を、溶媒(例えばDMF)中において、適切なアミン源(例えば、塩化アンモニウムまたはアンモニア)で、カルボジイミド(例えばEDC)、HOBTおよび塩基(例えばTEA)と共にカップリングすることにより、達成され得る。必要であれば、ジアステレオマー混合物を、適切な分離技術(例えば、キラル分取クロマトグラフィー)を用いて分離できる。
【０１６８】
本発明の追加の化合物を、スキーム5に従って化合物xv(R4=H)から製造できる。
スキーム5
【化３３】
2015530411.tif 000035
【０１６９】
工程1：好適に官能化されたカルボン酸(PG-L-CO2H)またはカルボキシレート塩(xvi)を、水および適切な有機溶媒(例えばDCM)の二相混合液中、低い温度(例えば0℃)で、アルキル化剤(例えばクロロスルホン酸クロロメチル)、塩基(例えばNa2CO3)の存在下において、第四級化アンモニウム塩(例えばテトラブチル硫酸アンモニウム)と処理して、化合物xviiを得ることができる。
【０１７０】
工程2：適切な溶媒(例えばDCM)中で、塩基(例えばK2CO3)の存在下において、化合物xvを化合物xviiで処理することにより、化合物xviiiを得ることができる。
【０１７１】
工程3：化合物xviiiの脱保護は、当業者には公知の幾つかの方法で達成され得る。例えば、PG=tBuまたはBocの場合には、化合物xviiiを、溶媒(例えばDCM)中において、試薬(例えばトリフルオロ酢酸)で処理して、化合物xix(−CH2OC(O)L=Rx)を得ることができる。
【０１７２】
別法として、化合物xixを、スキーム6に記述したとおりに製造してもよい。
スキーム6
【化３４】
2015530411.tif 000036
【０１７３】
工程1：当分野において既知の様々な方法を用いて、化合物xixを製造できる。例えば、スキーム6に示したとおり、適切に置換されたベンゾジアゼピン(xv)を、塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下で、適切な溶媒中(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF))において、ハロアルキルチオエーテル(例えば、(クロロメチル)(メチル)スルファン)で処理して、式xxの化合物を得ることができる。
【０１７４】
工程2：化合物xxを、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM))中において、アミン塩(例えば、トリエチル塩化アンモニウム)の存在下に、試薬(例えば塩化スルフリル)を用いて処理することにより、式xxi(Hal=塩素)の化合物に転換してもよい。
【０１７５】
工程3：その後、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で(カルボン酸から開始する場合に)、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリルまたはDMF)中において、適切に置換されたカルボン酸またはカルボン酸塩を用いる処理を行うことにより、式xviiiの化合物を、化合物xxiから製造することができる。
【０１７６】
工程4：化合物ivの脱保護は、当業者には公知の幾つかの方法で達成され得る。例えば、PG=tBuまたはBocである場合、化合物xviiiを、溶媒(例えばDCM)中において、試薬(例えばトリフルオロ酢酸)により処理して、化合物xix(−CH2OC(O)L=Rx)を得てもよい。
【０１７７】
スルフェンアミドを基にした、親化合物xvのプロドラッグの製造を、スキーム7に示す。
スキーム7
【化３５】
2015530411.tif 000037
工程1：アルコール性溶媒(例えばMeOH)中で、銀塩(例えば硝酸銀)およびジスルフィド(例えばtert-ブチル 2,2'-ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジカルバメート）の混合液を、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下において、化合物iで処理して、化合物xxiiを得ることができる。
【０１７８】
工程2：化合物xxiiの脱保護は、当業者には公知の幾つかの方法で達成され得る。例えば、PG=tBuまたはBocである場合、化合物xxiiは、溶媒(例えばDCM)中において、試薬(例えばトリフルオロ酢酸)により処理して、化合物xxiii(−S−M=Ry)を得てもよい。
【実施例】
【０１７９】
本発明は以下の実施例においてさらに明確にされる。該実施例は例示のみを目的として提供されることが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【表１−１】
2015530411.tif 000038
【表１−２】
2015530411.tif 000039
【０１８０】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化３６】
2015530411.tif 000040
(S-1)
中間体S-1A：3,3,3-トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート
【化３７】
2015530411.tif 000041
(S-1A)
DCM(120 mL)中の2,6-ルチジン(18.38 mL, 158 mmol)の冷たい攪拌溶液(−25℃)に、3分かけてTf2O(24.88 mL, 147 mmol)を加えて、該混合物を5分間攪拌した。該反応混合液に、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(12 g, 105 mmol)を3分間隔で加えた。2時間後に、該反応混合液を、室温まで昇温させ、1時間攪拌した。該反応混合液を、半分の体積まで濃縮した後、シリカゲルカラム(330g ISCO)に、直接重層して精製し、該生成物をDCMにより溶出して、中間体S-1A(13.74 g, 53%)を無色の油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.71(2 H, t, J = 6.15 Hz), 2.49-2.86(2 H, m).
【０１８１】
中間体S-1B：(4S)-4-ベンジル-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化３８】
2015530411.tif 000042
(S-1B)
DCM(50 mL)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(14.76 g, 95 mmol)およびDMF(0.146 mL)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(8.27 mL, 95 mmol)をゆっくりと加えた。2時間後に、混合液を、濃縮乾固した。別のフラスコに、THF(100 mL)中の(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(16.75 g, 95 mmol)を入れて、次いで−78℃に冷却した。該溶液に、n-BuLi(2.5M, 37.8 mL, 95 mmol)を10分かけてゆっくりと加えて、10分間攪拌して、次いでTHF(50 mL)中の上記酸塩化物の溶液を、ゆっくりと5分かけて加えた。該混合液を、30分間攪拌して、次いで室温へと昇温させた。該反応を、飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。次に、10% LiCl水溶液を、次いで混合液に加えて、該混合液をEt2Oで抽出した。該有機層を、NaHCO3飽和水溶液で洗浄して、次いで塩水で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。該残留物を、SiO2クロマトグラフィー(ISCO, 330 g カラム, 100%ヘキサン〜100% EtOAcのグラジエントによる溶出)により精製して、生成物である中間体S-1B；(25.25 g, 85%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.32-7.39(2 H, m), 7.30(1 H, d, J = 7.05 Hz), 7.18-7.25(2 H, m), 4.64-4.74(1 H, m), 4.17-4.27(2 H, m), 3.31(1 H, dd, J = 13.35, 3.27 Hz), 3.00-3.11(2 H, m), 2.79(1 H, dd, J = 13.35, 9.57 Hz), 2.16-2.28(2 H, m), 1.93-2.04(2 H, m).
【０１８２】
中間体S-1C：tert-ブチル(3R)-3-(((4S)-4-ベンジル-2−オキソ−1,3-オキサゾリジン-3−イル)カルボニル)-6,6,6-トリフルオロヘキサノエート
【化３９】
2015530411.tif 000043
(S-1C)
THF(20 mL)中で中間体S-1B(3.03 g, 9.61 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、窒素雰囲気下でNaHMDS(THF中で1.0M)(10.6 mL, 10.60 mmol)を加えた。2時間後に、tert-ブチル 2-ブロモアセテート(5.62 g, 28.8 mmol)を、シリンジから−78℃で、溶媒で希釈せずに加えて、同じ温度で攪拌を維持した。6時間後に、該反応混合液を、室温まで昇温させた。該反応混合液を、飽和NH4ClとEtOAcとの間を分配した。該有機相を分けて、該水相を、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 5%〜100% 溶媒A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g) により精製した。適切な画分を濃縮して、中間体S-1C(2.79 g, 67.6%)を無色の粘性油として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.34(2 H, d, J = 7.30 Hz), 7.24-7.32(3 H, m), 4.62-4.75(1 H, m, J = 10.17, 6.89, 3.43, 3.43 Hz), 4.15-4.25(3 H, m), 3.35(1 H, dd, J = 13.60, 3.27 Hz), 2.84(1 H, dd, J = 16.62, 9.57 Hz), 2.75(1 H, dd, J = 13.35, 10.07 Hz), 2.47(1 H, dd, J = 16.62, 4.78 Hz), 2.11-2.23(2 H, m), 1.90-2.02(1 H, m), 1.72-1.84(1 H, m), 1.44(9 H, s).
【０１８３】
中間体S-1D：(2R)-2-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-5,5,5-トリフルオロペンタン酸
【化４０】
2015530411.tif 000044
(S-1D)
THF(50 mL)および水(15 mL)中の中間体S-1C(2.17 g, 5.05 mmol) の冷却した攪拌溶液(0℃)に、H2O(2 mL)中のLiOH(0.242 g, 10.11 mmol)およびH2O2(2.065 mL, 20.21 mmol) の溶液を加えた。10分後、該反応混合液を、氷浴から取り出して、1時間攪拌して、次いで0℃に冷却した。飽和NaHCO3水溶液(25 mL)および飽和Na2SO3水溶液(25 mL)を、該反応混合液に加えて、この混合液を10分攪拌して、次いで部分濃縮した。得られる混合液を、DCM(2x)で抽出して、氷冷して、pH3へ濃HClを用いて酸性とした。該混合液を、固形物のNaClで飽和させて、EtOAc(3x)で抽出して、次いでMgSO4上で乾燥させて、濾過して、無色の油状物に濃縮し、中間体S-1D(1.2514g, 92%)を得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.83-2.95(1 H, m), 2.62-2.74(1 H, m), 2.45(1 H, dd, J = 16.62, 5.79 Hz), 2.15-2.27(2 H, m), 1.88-2.00(1 H, m), 1.75-1.88(1 H, m), 1.45(9 H, s).
【０１８４】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸、および
中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４１】
2015530411.tif 000045
THF(60 mL)中の中間体S-1D(5 g, 18.50 mmol)の冷たい(−78℃)攪拌溶液に、LDA(22.2 mL, 44.4 mmol, 2.0M)を7分かけてゆっくりと加えた。2時間攪拌後、中間体S-1A(6.38 g, 25.9 mmol)を、該反応混合液に3分かけて加えた。60分後、該反応混合液を、−25℃まで昇温させて(氷/MeOH/ドライアイス)、さらに60分間攪拌して、この時点で飽和NH4Cl水溶液を加えた。分けた水相を、pH3へ1N HClを用いて酸性として、次いでEt2Oで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水(2x)で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、1：4(I1：I1E)の中間体S-1および中間体S-1E(6.00 g, 89%)の混合物(1H NMRにより決定されたとおり)を、淡黄色の固形物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 2.81(1 H, ddd, J = 10.17, 6.32, 3.85 Hz), 2.63-2.76(1 H, m), 2.02-2.33(4 H, m), 1.86-1.99(2 H, m), 1.68-1.85(2 H, m), 1.47(9 H, s).
【０１８５】
THF(91 mL)中の中間体S-1および中間体S-1E(5.97 g, 16.30 mmol)の混合液の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、LDA(19 mL, 38.0 mmol, THF/ヘキサン/エチルベンゼン中で2.0M)を、シリンジから10分かけて滴加した(内部温度は−65℃を決して超えない、反応溶液中でJ-KEM(登録商標)probe)。該混合液を、15分間攪拌して、次いで室温に昇温させて(24℃水浴)、15分間攪拌し、次いで−78℃まで15分間冷却した。該反応混合液に、Et2AlCl(41 mL, 41.0 mmol, ヘキサン中で1M)を、シリンジから加えて(内部温度は決して−55℃を超えない)、該混合液を10分間攪拌して、次いで15分間室温へ昇温させて(24℃浴)、次いで−78℃に15分間戻した。一方で、1000 mLの丸底フラスコに、MeOH(145 mL)を入れて、−78℃に予め冷却した。しっかりと攪拌しながら、該反応混合液を、5分間かけてカニューレから、MeOHに移した。フラスコを、浴から外して、氷を添加した後、1N HCl(147 mL, 147 mmol)をゆっくりと加えた。HClを加えるにつれてガスの発生が観察された。該反応混合液を室温まで昇温させると、その間にガスの発生は止んだ。該反応混合液を、EtOAcで希釈して(750 mL)、NaClで飽和させて、該有機相を分離して、水(291 mL)中のフッ化カリウム(8.52 g, 147 mmol)および1N HCl(41 mL, 41.0 mmol)の溶液、食塩水(100 mL)で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空下で濃縮した。1H NMRにより、生成物が、9：1の中間体S-1および中間体S-1Eの混合物であったことが示された。中間体S-1および中間体S-1E(6.12 g, >99%収率)を多く含む混合物を、暗琥珀色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(2 H, m), 2.04-2.35(4 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 1.71-1.83(2 H, m), 1.48(9 H, s).
【０１８６】
中間体S-1を製造するための別法：
中間体S-1F：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシネート
【化４２】
2015530411.tif 000046
(S-1F)
DMF(63 ml)中の9：1の中間体S-1および中間体S-1E(5.98 g, 16.33 mmol)を多く含む混合物の攪拌溶液に、炭酸カリウム(4.06 g, 29.4 mmol)および臭化ベンジル(2.9 mL, 24.38 mmol)を加えて、次いで該混合液を終夜室温にて攪拌した。該反応混合液を、EtOAc(1000 mL)で希釈して、10% LiCl(3x200 mL)、食塩水(200 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮して、次いで真空下で乾燥させた。該残留物を、トルエン：ヘキサンのグラジエントを用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー精製した中間体S-1F(4.81g, 65%)を、無色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 7.32-7.43(m, 5H), 5.19(d, J = 12.10 Hz, 1H), 5.15(d, J = 12.10 Hz, 1H), 2.71(dt, J = 3.52, 9.20 Hz, 1H), 2.61(dt, J = 3.63, 9.63 Hz, 1H), 1.96-2.21(m, 4H), 1.69-1.96(m, 3H), 1.56-1.67(m, 1H), 1.45(s, 9H).
【０１８７】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４３】
2015530411.tif 000047
(S-1)
MeOH(100 mL)中の中間体S-1F(4.81 g, 10.54 mmol)の溶液に、H2加圧フラスコ内で10% パラジウム炭素(wet, Degussa Type, 568.0 mg, 0.534 mmol)を加えた。容器を、N2(4x)でパージし、その後H2(2x)でパージして、最終的に50 psiまで加圧して、終夜振とうした。反応容器を脱気して、窒素でパージした。該混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、MeOHで洗浄して、次いで濃縮して、真空下で乾燥させた。中間体S-1(3.81 g, 99%収率))を、無色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ 2.62-2.79(m, 2H), 2.02-2.40(m, 4H), 1.87-2.00(m, 2H), 1.67-1.84(m, 2H), 1.48(s, 9H).
【０１８８】
中間体S-1を製造するための別法：
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４４】
2015530411.tif 000048
(S-1)
中間体S-1Eとの混合物として中間体S-1を、上記と同様の方法にて、中間体S-1Dから製造して、THF(91 mL)中のLDA(THF、エチルベンゼンおよびヘプタンの溶液中で2.0 M, 28.2 mL, 56.4 mmol)およびジエチル塩化アルミニウム(ヘキサン中で1.0M 溶液, 59 mL, 59.0 mmol)を用いて、1：2.2の中間体S-1および中間体S-1Eを多く含む混合物(8.60 g, 23.48 mmol)を得た。上記した後処理の後に、得られる残留物が、13.2：1の中間体S-1および中間体S-1Eの混合物(1H NMRにより)であることが判り、これを次の通りに処理した：粗製物質を、MTBE(43 mL)に溶解した。ヘキサン(26 mL)を、該反応混合物に、30℃以下の温度に維持しながらゆっくりと入れた。該反応混合液を、10分間攪拌して、次に、tert-ブチルアミン(2.7 mL, 1.1 eq)を、30℃以下の温度に維持しながら、20分間かけてゆっくりと入れた。この添加により、発熱が見られた。該反応混合液を、30℃以下で2時間攪拌し、次いで濾過した。該固形物を、5：3のMTBE：ヘキサン(80 mL)で洗浄して、該濾液を濃縮して、静置した。濾過した固形物を、ジクロロメタン(300 mL)に溶解して、1N HCl(100mL)で洗浄して、該有機層を食塩水で洗浄して(100 mL x 2)、次いで45℃以下で、減圧下において濃縮して、中間体S-1(5.46 g, 64%)を得た。
【０１８９】
中間体S-1を製造するための別法：
中間体S-1G：tert-ブチル 5,5,5-トリフルオロペンタノエート
【化４５】
2015530411.tif 000049
(S-1G)
0℃で、THF(30 mL)およびヘキサン(30 mL)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5 g, 32.0 mmol)の攪拌溶液に、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(11.46 mL, 64.1 mmol)を加えた。該混合液を、15分間0℃で攪拌した。三フッ化ホウ素エーテラート(0.406 mL, 3.20 mmol)を加えて、該反応混合液を、終夜室温まで昇温させた。透明な反応混合液に、固形物NaHCO3(5 g)を加えて、30分間攪拌した。該混合液を、MgSO4に通して濾過して、ヘキサン(200 mL)で洗浄した。該溶液を、45分間静置して、得られる固形物質を同じMgSO4フィルター上で再度濾過により除去し、ヘキサン(100 mL)で洗浄して、加熱せずに減圧濃縮した。体積を、約30 mLに低下させて、清潔なフリット漏斗を通して濾過して、ヘキサン(5 mL)で洗浄して、次いで加熱せずに減圧濃縮した。得られる溶液を含まない油を、0.45μm ナイロン膜フィルターディスクから濾過して、中間体S-1G(6.6 g, 31.4 mmol 98%収率)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.38(s, 9 H)1.74-1.83(m, 2 H)2.00-2.13(m, 2 H)2.24(t, J = 7.28 Hz, 2 H).
【０１９０】
中間体S-1H：(4S)-4-(プロパン-2−イル)-3-(5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化４６】
2015530411.tif 000050
(S-1H)
DCM(50 mL)およびDMF(3滴)中の5,5,5-トリフルオロペンタン酸(5.04 g, 32.3 mmol)の攪拌溶液に、5分間かけて塩化オキサリル(3.4 mL, 38.8 mmol)を滴加した。該溶液を、全ての泡沸が止むまで攪拌した。該反応混合液を、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。別のフラスコに、−78℃で、THF(100 mL)中の(4S)-4-(プロパン-2−イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(4.18 g, 32.4 mmol)の溶液を入れて、5分かけてシリンジからn-BuLi(ヘキサン中で2.5M)(13.0 mL, 32.5 mmol)を滴加した。10分間攪拌した後、上記酸塩化物を、THF(20 mL)に溶解して、15分間かけてカニューレから加えた。該反応混合液を、0℃に昇温させて、浴温が上がるにつれて室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液に、飽和NH4Clを加えて、該混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 5%〜60% 溶媒 A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体S-1H(7.39 g, 86%)を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.44(1 H, dt, J = 8.31, 3.53 Hz), 4.30(1 H, t, J = 8.69 Hz), 4.23(1 H, dd, J = 9.06, 3.02 Hz), 2.98-3.08(2 H, m), 2.32-2.44(1 H, m, J = 13.91, 7.02, 7.02, 4.03 Hz), 2.13-2.25(2 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 0.93(3 H, d, J = 7.05 Hz), 0.88(3 H, d, J = 6.80 Hz).
【０１９１】
中間体S-1I：(2S,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
および
中間体S-1J：(2R,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((S)-4-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化４７】
2015530411.tif 000051
窒素雰囲気下で、THF(59 mL)中のジイソプロピルアミン(5.3 mL, 37.2 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M)(14.7 mL, 36.8 mmol)を加えた。該混合液を、次いで0℃に昇温させて、0.5MのLDA溶液を得た。別の容器に、中間体S-1H(2.45 g, 9.17 mmol)を入れた。該物質を、ベンゼンを用いて2回共沸混合して(RotoVapの空気吸入口に窒素吸入口を装着して完全に湿気を排除した)、次いでトルエン(15.3 mL)を加えた。この溶液を、乾燥塩化リチウム(1.96 g, 46.2 mmol)を入れたフラスコに加えた。−78℃に冷却した得られる混合液に、LDA溶液(21.0 mL, 10.5 mmol)を加えて、該混合液を-78℃で10分間撹拌し、10分間0℃に昇温させた後、−78℃に冷却した。中間体S-1G(3.41 g, 16.07 mmol)を入れた別の反応容器に、ベンゼンを用いて2回共沸混合して、トルエン(15.3 mL)を加えて、−78℃に冷却して、LDA(37.0 mL, 18.5 mmol)を加えた。得られる溶液を、−78℃で25分間撹拌した。この時点で、該エステル由来のエノラートを、カニューレからオキサゾリジノンエノラートの溶液に移して、-78℃でさらに5分間撹拌して、この時点でセプタムを取り外して、固形粉末のビス(2-エチルヘキサノイルオキシ)銅(9.02 g, 25.8 mmol)を該反応容器へ迅速に加えて、該セプタムを元に戻した。該容器を、すぐに冷浴から取り出して、急速に回しながら温水浴(40℃)に入れると、それと同時に色が最初の青緑色から茶色へと変化した。該反応混合液を20分間撹拌し、5％NH4OH水溶液(360 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2x)で抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0％〜60％ 溶媒 A/B=ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標) SiO2 120g)により精製した。適切な画分を濃縮して、中間体S-1IおよびS-1J(2.87 g, 66％)を淡黄色の粘稠性油状物として得た。1H NMRによって、該生成物は1.6:1のジアステレオマーS-1IおよびS-1J混合物(2.74 ＆ 2.84 ppmでの多重線の積分により測定した場合)であることが示された:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.43-4.54(2 H, m), 4.23-4.35(5 H, m), 4.01(1 H, ddd, J = 9.54, 6.27, 3.51 Hz), 2.84(1 H, ddd, J = 9.41, 7.28, 3.64 Hz), 2.74(1 H, ddd, J = 10.29, 6.27, 4.02 Hz), 2.37-2.48(2 H, m, J = 10.38, 6.98, 6.98, 3.51, 3.51 Hz), 2.20-2.37(3 H, m), 1.92-2.20(8 H, m), 1.64-1.91(5 H, m), 1.47(18 H, s), 0.88-0.98(12 H, m).
【０１９２】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸、および
中間体S-1E：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４８】
2015530411.tif 000052
THF(140 mL)および水(42 mL)中の中間体S-1Iおよび中間体S-1J(4.54 g, 9.51 mmol)の冷たい攪拌溶液(0℃)に、連続的に過酸化水素(水中で30%)(10.3 g, 91 mmol)およびLiOH(685.3 mg, 28.6 mmol)を加えた。該混合液を、1時間攪拌した。この時点で、該反応容器を、冷却浴から取り外して、次いで1.5時間攪拌した。該反応混合液に、飽和NaHCO3(45 mL)および飽和Na2SO3(15 mL)を加えて、次いで該混合液を、減圧下で部分濃縮した。得られる粗製溶液を、DCM(3x)で抽出した。該水相を、1N HClを用いてpH〜1-2の酸性として、DCM(3x)、続いてEtOAc(1x)で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体S-1およびS-1E(3.00 g, 86%)の混合物を無色の油状物として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.76-2.84(1 H, m, ジアステレオマー2), 2.64-2.76(3 H, m), 2.04-2.35(8 H, m), 1.88-2.00(4 H, m), 1.71-1.83(4 H, m), 1.48(9 H, s, ジアステレオマー1), 1.46(9 H, s, ジアステレオマー2)；1H NMRから、t-ブチル基に対するピークの積分により1.7：1のS-1E：S-1F混合物が示された。
【０１９３】
中間体S-1：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸、および
中間体S-1F：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化４９】
2015530411.tif 000053
THF(19 mL)中のジイソプロピルアミン(1.7 mL, 11.93 mmol)の冷たい(−78℃)攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、n-BuLi(ヘキサン中で2.5M)(4.8 mL, 12.00 mmol)を加えた。該混合液を、5分間攪拌して、次いで0℃に昇温させた。別の容器中で、THF(18 mL)中の中間体S-1およびS-1E(1.99 g, 5.43 mmol)の冷たい攪拌混合溶液(−78℃)に、カニューレから25分間かけて、上記で調製したLDA溶液をゆっくりと加えた。該混合液を、15分間攪拌して、次いで15分間室温に昇温させて(24℃の水浴に置いて)、次いで−78℃に15分間再度冷却した。該反応混合液に、シリンジからEt2AlCl(ヘキサン中で1M)(11.4 mL, 11.40 mmol)を加えた。該混合液を、10分間攪拌して、室温へと15分間温めて、次いで15分間冷却して、−78℃に戻した。メタノール(25 mL)を、迅速に加えて、室温へ温めながら激しく攪拌回して、次いで元の体積の〜1/4に濃縮した。該混合液を、EtOAcに溶解して、1N HCl(50 mL)および氷(75 g)を用いて洗浄した。該水相を分離して、EtOAc(2x)で抽出した。有機相を合わせて、KF(75 mL, 水中で2.85g )および1N HCl(13 mL)の混合液[得られる溶液 pH3〜4]、次いで食塩水で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、9：1(S-1：S-1E)の中間体S-1および中間体S-1E(2.13 g, ＞99%)を多く含むジアステレオマー混合物(1H NMRにより決定されたとおり)を、淡黄色の粘性油として得た：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.64-2.76(2 H, m), 2.04-2.35(4 H, m), 1.88-2.00(2 H, m), 1.71-1.83(2 H, m), 1.48(9 H, s).
【０１９４】
中間体S-2：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3-フルオロプロピル)ヘキサン酸
【化５０】
2015530411.tif 000054
(S-2)
中間体S-2：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-7,7,7-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘプタン酸、および
中間体S-2A：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-7,7,7-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘプタン酸
【化５１】
2015530411.tif 000055
THF(30 mL)中の中間体S-1D(1.72 g, 6.36 mmol)の冷たい攪拌溶液(−78℃)に、LDA(7.32 mL, 14.6 mmol)を7分間かけてゆっくりと加えた。1時間攪拌した後、4,4,4-トリフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート(2.11 g, 8.11 mmol)を、該反応混合液に2分間かけて加えた。15分間後に、該反応混合液を、1時間−25℃に温めて(氷/MeOH/ドライアイス)、次いで−78℃に冷却した。80分後、該反応を、飽和NH4Cl水溶液(10 mL)でクエンチした。該反応混合液を、さらに食塩水で希釈して、該溶液を、1N HClを用いてpH3に調整した。該水層を、エーテルで抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、中間体S-2およびS-2A(2.29 g, 95%)の混合物を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.83-2.75(m, 1H), 2.64(ddd, J = 9.9, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.32-2.03(m, 5H), 1.98-1.70(m, 3H), 1.69-1.52(m, 3H), 1.50-1.42(m, 9H). 1H NMRによって、t-Bu基に対するピークの積分により、1：4.5のジアステレオマー混合物(S-2：S-2A)が示された。
【０１９５】
中間体S-2：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-7,7,7-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘプタン酸、および
中間体S-2A：(2R,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-7,7,7-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘプタン酸
【化５２】
2015530411.tif 000056
中間体S-2および中間体S-2A(2.29 g, 6.02 mmol)の混合液をTHF(38 mL)に溶解して、無色溶液を得て、これを−78℃に冷却した。次いで、LDA(7.23 mL, 14.5 mmol)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中で2.0M)を、該反応混合液に3分間かけてゆっくりと加えた。15分間攪拌した後、該反応混合液を、室温で水浴中においた。15分後に、該反応混合液を、−78℃の浴に戻して、次いで塩化ジエチルアルミニウム(14.5 mL, 14.5 mmol)(ヘキサン中で1M)を5分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を、-78℃で攪拌した。15分後に、該反応混合液を、10分間、室温の水浴中に入れ、次いで−78℃に再冷却した。15分後に、該反応を、MeOH(30.0 mL, 741 mmol)でクエンチして、−78℃の浴を外して、濃縮した。該反応混合液に、氷およびHCl(60.8 mL, 60.8 mmol)を加えて、得られる混合液を、EtOAc(2x 200 mL)で抽出した。該有機層を、H2O(55 mL)中のフッ化カリウム(3.50g, 60.3 mmol)および1N HCl(17.0 mL)で洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧濃縮して、中間体S-2および中間体S-2A(2.25g, 98%収率)を多く含む混合物を明黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.83-2.75(m, 1H), 2.64(ddd, J = 9.9, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.32-2.03(m, 5H), 1.98-1.70(m, 3H), 1.69-1.52(m, 3H), 1.50-1.42(m, 9H). 1H NMRによって、目的のジアステレオマー中間体S-2が優勢な9：1の割合が示された。
【０１９６】
中間体S-2B：(2R,3S)-1-ベンジル 4-tert-ブチル 2,3-ビス(4,4,4-トリフルオロブチル)スクシネート
【化５３】
2015530411.tif 000057
(S-2B)
DMF(30 mL)中の9：1の中間体S-2および中間体S-2A(2.24 g, 5.89 mmoL)および炭酸カリウム(1.60 g, 11.58 mmoL)の攪拌混合液に、臭化ベンジル(1.20 mL, 10.1 mmoL))を加えた。該反応混合液を、室温にて19時間攪拌した。該反応混合液を、酢酸エチル(400 mL) で希釈して、10% LiCl溶液(3 x 100 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄して、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空下で濃縮乾固させた。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜100% 溶媒 A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 220 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング)。適切な画分の濃縮により、中間体S-2B(1.59 g, 57.5%)を得た。HPLC：RT = 3.863 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.40-7.34(m, 5H), 5.17(d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.55(td, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.16-1.82(m, 5H), 1.79-1.57(m, 3H), 1.53-1.49(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.37-1.24(m, 1H).
【０１９７】
中間体S-2：(2R,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)ヘキサン酸
【化５４】
2015530411.tif 000058
(S-2)
MeOH(10 mL)およびEtOAc(10 mL)中の中間体S-2B(1.59 g, 3.37 mmoL)の攪拌溶液に、窒素下において、10% Pd/C(510 mg)を加えた。大気を、水素で置換して、該反応混合液を、室温で2.5時間攪拌した。パラジウム触媒を、4μM ポリカーボネートフィルムを通して濾去して、MeOHで濯ぎ洗った。濾液を、減圧下で濃縮して、中間体S-2(1.28 g, 99%)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 2.76-2.67(m, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.33-2.21(m, 1H), 2.17-2.08(m, 3H), 1.93(dtd, J = 14.5, 9.9, 5.2 Hz, 1H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.70-1.52(m, 3H), 1.48(s, 9H).
【０１９８】
中間体A-1：(2-アミノ-3-メチルフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン
【化５５】
2015530411.tif 000059
(A-1)
中間体A-1A：2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルベンズアミド
【化５６】
2015530411.tif 000060
(A-1A)
1L丸底フラスコにおいて、DCM(500 mL)中の2-アミノ-3-メチル安息香酸(11.2 g, 74.1 mmol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14.45 g, 148 mmol)を加えて、淡褐色の懸濁液を得た。該反応混合液を、Et3N(35 mL)、HOBT(11.35 g, 74.1 mmol)およびEDC(14.20 g, 74.1 mmol)で処理し、次いで室温で24時間攪拌した。その後、該混合液を、10% LiClで洗浄して、1N HClを用いて酸性化した。該有機層を、10% LiClおよびNaHCO3水溶液で連続的に洗浄した。該有機層を、炭で脱色して、濾過して、該濾液をMgSO4上で乾燥させた。該混合液を、濾過して、濃縮し、中間体A-1A[13.22 g(92%収率)]を得た。MS(ES)：m/z = 195.1 [M+H+]；HPLC：RT = 1.118 min.(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d)δ 7.22(dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.06(m, 1H), 6.63(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63(br. s., 2H), 3.61(s, 3H), 3.34(s, 3H), 2.17(s, 3H).
【０１９９】
中間体A-1：(2-アミノ-3-メチルフェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン
【化５７】
2015530411.tif 000061
(A-1)
500 mL 丸底フラスコにおいて、THF(120 mL)中の1-フルオロ-3-ヨードベンゼン(13.61 mL, 116 mmol)の溶液を、−78℃の浴中において冷却した。n-BuLi,(ヘキサン中で2.5M, 46.3 mL, 116 mmol)の溶液を、10分かけて滴加した。該溶液を、-78℃で30分間攪拌した後に、THF(30 mL)中の中間体A-1A(6.43 g, 33.1 mmol)の溶液で処理した。1.5時間後に、該反応混合液を、氷および1N HCl(149 mL, 149 mmol)の混合液に加えて、該反応フラスコを、THF(5 ml)で濯ぎ流して、混合水溶液を合わせた。得られる混合液を、10% LiCl水溶液で希釈して、1N NaOHを用いてpHを4に調整した。次いで該混合液を、Et2Oで抽出して、食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、10% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(220g ISCO)により精製して、中間体A-1(7.11 g, 94%収率)を油状物として得た。MS(ES)：m/z = 230.1 [M+H+]；HPLC：RT = 2.820 min. 純度 = 99%(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).
【０２００】
表1に挙げた下記化合物(中間体A-2からA-9)を、適切なアニリンおよび有機金属試薬を用いて、中間体A-1について記述した一般的な合成方法に従って製造した。
【表２】
2015530411.tif 000062
【表３】
2015530411.tif 000063
1 H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm.
2 H2O/MeOH(0.1%TFAを含む), Luna C18 3μm, 4.6x30mm, グラジエント= 3.5 min, 波長 = 220.
3 MeOH/H2O/0.1%TFA, Waters Sunfire C18 3.5μ, 2.1x30mm, 1mL/分, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm.
4 H2O/CH3CN(0.05%TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント(2%〜98%)= 1 min, 波長 = 220.
5 H2O/MeOH(0.1%TFAを含む), PHENOMENEX(登録商標)2.5μm, 2.0x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220.
【０２０１】
中間体A-10：(2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)(3-クロロフェニル)メタノン
【化５８】
2015530411.tif 000064
(A-10)
2-イソプロピルアニリン(3 mL, 21.19 mmol)を、0℃でトリクロロボラン(ジクロロメタン中で1M)(23.31 mL, 23.31 mmol)およびジクロロエタン(50 mL)の溶液に滴加して、該混合液を10分攪拌した。次に、3-クロロベンゾニトリル(5.83 g, 42.4 mmol)、続いて三塩化アルミニウム(3.11 g, 23.31 mmol)を加えて、該混合液を0℃で25分攪拌した。氷浴を取り外して、該混合液を終夜75℃に加熱した。該混合液を、次いで室温まで冷却した。次に、6N HCl(60 mL, 10 eq)を加えて、該混合液を75℃に加熱した。4時間後に、12N HCl(10 mL)を加えて、75℃で終夜加熱し続けた。該混合液を、室温に冷却して、エーレンマイヤーフラスコに移して、酢酸エチルで希釈して、0℃に冷却して、50% NaOH水溶液を用いて、注意深くpH10まで上げた。得られる混合液を、酢酸エチル(4X)で抽出した。該酢酸エチル抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、透明な琥珀色の油状物を得た。該油状物を、最少量のヘプタンに懸濁して、ISCO 併用クロマトグラフィーシステム(220 g シリカカートリッジ, 0〜20% 酢酸エチル/ヘプタンを用いる溶出, 150 mL/分)にて精製し、中間体A-10(2.85 g, 10.41 mmol, 49.1%収率)を得た。HPLC RT = 3.876 min 10/90〜90/10(MeOH/H2O/0.1%TFA, Waters Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/分, 4分間のグラジエント, 波長 = 254 nm)；MS(ES)：m/z = 274 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.63(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.44-7.29(m, 3H), 6.65(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43(br. s., 2H), 3.11-2.87(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０２０２】
表2に挙げた下記化合物(中間体A-11〜A-14)を、中間体A-10について記述した一般的な合成方法に従って、当業者には公知の方法により得た適切なアニリンおよびアリールニトリルを用いて製造した。
【表４】
2015530411.tif 000065
1 MeOH/H2O/0.1%TFA, Waters Sunfire C18 3.5μ, 2.1x30mm, 1mL/分, 4分のグラジエント, 波長 = 254 nm.
【０２０３】
中間体A-15：(2-アミノ-3-シクロプロポキシフェニル)(m-トリル)メタノン
【化５９】
2015530411.tif 000066
(A-15)
中間体A-15A：3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸
【化６０】
2015530411.tif 000067
(A-15A)
フラスコ(250 mL)に、水(70 mL)中の3-クロロ-2-ニトロ安息香酸(10 g, 49.6 mmol)および水酸化カリウム溶液(40 g, 727 mmol)を加えた。粘性スラリーを、12時間加熱還流した。該溶液を、氷中で冷却して、注意深く濃HClを用いてpH3とした。該混合水溶液を、EtOAc(3x)で抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製生成物の混合物を、ジクロロメタンに溶解して、得られる黄色沈殿物を濾過して、中間体A-15A(6 g, 32.8 mmol, 66.0%収率)を得た。HPLC：RT = 0.85 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 206 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.56-7.35(m, 1H), 7.23(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H).
【０２０４】
中間体A-15B：メチル 3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート
【化６１】
2015530411.tif 000068
(A-15B)
MeOH(60 mL)を入れた100 mLフラスコに、0℃で、塩化チオニル(9.96 mL, 137 mmol)をゆっくりと加えた。該溶液を、0℃で30分間攪拌して、次いで中間体A-15A(10 g, 54.6 mmol)を加えた。該反応溶液を、6時間加熱還流した。該反応混合液を、濃縮乾固させて、明るい黄色残留物を得た。粗製生成物の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(15分かけて0%〜100%のEtOAC/ヘプタン, 80 g カラム)により精製して、目的の生成物(10.2 g, 95%収率)を得た。HPLC：RT=1.75 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 220 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.60(dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.22(m, 5H), 7.10(dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.96(s, 3H).
【０２０５】
中間体A-15C：メチル 2-ニトロ-3-(ビニルオキシ)ベンゾエート
【化６２】
2015530411.tif 000069
(A-15C)
酢酸銅(II)(11.98 g, 65.9 mmol)およびジクロロメタン(80 mL)の混合液を、室温で10分間攪拌して、その後2,4,6-トリビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン化合物：ピリジン(1：1)(10.63 g, 44.2 mmol, 0.67 eq)、中間体A-15B(13 g, 65.9 mmol)、ピリジン(26.7 mL, 330 mmol)、モレキュラーシーブ(1 g)を加えた。得られる深青色混合液を、該反応混合液を空気と触れた状態で室温にて5日間攪拌した。該反応混合液を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。該濾液を、3M 酢酸アンモニウム水溶液(2x)、水、食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて、真空で濃縮した。粗製生成物の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(15分かけて0%〜20% EtOAC/DCM, 120 g カラム)により精製して、中間体A-15C(7.42 g, 33.2 mmol, 50.4%収率)を得た。HPLC：RT = 2.487 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 246 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.77(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 4.95(dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 4.69(dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 1.56(s, 1H), 0.03(s, 1H).
【０２０６】
中間体A-15D：メチル 3-シクロプロポキシ-2-ニトロベンゾエート
【化６３】
2015530411.tif 000070
(A-15D)
ジクロロメタン(100 mL)中の2,2,2-トリクロロ酢酸(16.30 g, 100 mmol)の溶液を、−10℃で、窒素雰囲気下にて、ジエチル亜鉛(1M ヘキサン, 100 mL, 100 mmol)の溶液に、滴下漏斗からゆっくりと加えた。該反応混合液を、10分間攪拌して、次いでジヨードメタン(8 mL, 100 mmol)を、シリンジから滴加して、該反応混合液を10分間攪拌した。ジクロロメタン(20 mL)中の中間体A-15C(7.42 g, 33.2 mmol)の溶液を滴下漏斗からゆっくりと加えた。該溶液を、終夜室温まで昇温させた。該反応混合液を、次いで0℃に冷却して、1M HClでクエンチした。該反応混合液を、分液漏斗に移して、該水層を、ジクロロメタン(3x)で抽出した。この合わせた抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物の混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー(15分にわたり0% EtOAC/ヘプタン, 220 g column)により精製して、中間体A-15D(4.7 g, 19.81 mmol, 60.0%収率)を得た。HPLC：RT = 2.66 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 260 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.68-7.57(m, 2H), 7.57-7.41(m, 1H), 4.03-3.82(m, 4H), 0.94-0.78(m, 4H).
【０２０７】
中間体A-15E：3-シクロプロポキシ-2-ニトロ安息香酸
【化６４】
2015530411.tif 000071
(A-15E)
THF(30 mL)およびMeOH(30 mL)中の中間体A-15D(4.7 g, 19.81 mmol)の溶液を、水(15 mL, 833 mmol)中の水酸化リチウム(2.88 g, 120 mmol)の溶液で処理した。該混合液を、室温で2時間攪拌した。該有機溶媒を、減圧下で除去した。得られる水性スラリーを、水で希釈して、1M HClで酸性化して、酢酸エチル(3X)で抽出した。この抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、中間体A-15E(4.35 g, 19.8 mmol, 98%収率)を得た。HPLC：RT = 2.186 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 246 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.76(dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.46(m, 2H), 4.02(tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 1.00-0.52(m, 4H).
【０２０８】
中間体A-15F：2-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸
【化６５】
2015530411.tif 000072
(A-15F)
エタノール(10 mL)および水(5 mL)中の中間体A-15E(420 mg, 1.882 mmol)、亜鉛(1230 mg, 18.82 mmol)、塩化アンモニウム(1007 mg, 18.82 mmol)の混合液を、室温で5分間攪拌した。該反応混合液を、真空濃縮して、次いで該反応混合液を水で希釈した。該混合液を、弱酸性として、次いでDCM(2X)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、黄褐色油として中間体A-15Fを得た。HPLC：RT = 1.96 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 194.12 [M+H]+；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.67-7.43(m, 1H), 7.23(dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.82(s, 1H), 0.82-0.63(m, 4H).
【０２０９】
中間体A-15G：8-シクロプロポキシ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン
【化６６】
2015530411.tif 000073
(A-15G)
中間体A-15F(1 g, 5.18 mmol)および無水酢酸(4.88 ml, 51.8 mmol)の溶液を、140℃に1時間加熱した。該反応混合液を冷却して、真空濃縮して、該残留物を、トルエンで希釈して、濃縮し、中間体A-15Gを得た。HPLC：RT = 1.22 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 218.12 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.82(dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.37(m, 1H), 4.02-3.75(m, 1H), 2.52(s, 3H), 1.08-0.74(m, 4H).
【０２１０】
中間体A-15H：N-(2-シクロプロポキシ-6-(3-メチルベンゾイル)フェニル)アセトアミド
【化６７】
2015530411.tif 000074
(A-15H)
エーテル(5 mL)およびトルエン(10 mL)中の中間体A-15G(1 g, 4.60 mmol)の溶液を、−10℃(メタノール/氷)に冷却した。m-トリルマグネシウムブロミド(5.06 mL, 5.06 mmol) の溶液を、10分間かけて滴加した。添加が完了した後に、フラスコを、氷浴から外して、室温で1.5時間攪拌した。該溶液を、次いで−10℃に冷却して、1N HCl(40 mL)を加えた。該混合液を、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。該有機相を、0.5 M NaOH、次いで水で洗浄した後、真空濃縮した。該残留物を、そのまま次の反応に用いた。HPLC：RT = 2.808 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 310.05 [M+H]+.
【０２１１】
中間体A-15：(2-アミノ-3-シクロプロポキシフェニル)(m-トリル)メタノン
【化６８】
2015530411.tif 000075
(A-15)
エタノール(10 mL)および6N HCl(5 mL)中の中間体A-15H(495 mg, 1.6 mmol)の溶液を、90℃で4.5時間加熱した。該反応混合液を濃縮して、次いで水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(3X50 mL)で抽出した。このプールした有機相を、1N 水酸化ナトリウムで洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、真空濃縮した。粗製生成物の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10分かけて0%〜100%のEtOAC/ヘプタン, 12 g カラム)により精製して、中間体A-15(250 mg, 0.935 mmol, 58.4%収率)を黄色の油状物として単離した。HPLC：RT = 3.58 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 268.02 [M+H]+.
【０２１２】
表3に挙げた下記化合物(中間体A-16〜A-17)を、当業者には公知の方法により得た適切なアニリンおよび有機金属試薬を用いて、中間体A-15について記述した一般的な合成方法に従って、製造した。
【表５】
2015530411.tif 000076
1H2O/CH3CN(NH4OAcを含有), PUROSPHER(登録商標)STAR RP-18 3.5μm, 4x55 mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm.
【０２１３】
中間体A-18：(2-アミノ-3-クロロフェニル)(m-トリル)メタノン
【化６９】
2015530411.tif 000077
(A-18)
中間体A-18A：(3-クロロ-2-ニトロフェニル)(m-トリル)メタノン
【化７０】
2015530411.tif 000078
(A-18A)
テトラヒドロフラン(50 mL)中の3-クロロ-2-ニトロ安息香酸(2.5 g, 12.40 mmol)の溶液を、塩化オキサリル(1.194 mL, 13.64 mmol)、続いてDMF(0.096 mL, 1.240 mmol)で処理した。該反応混合液を、室温で2時間攪拌した。0℃に冷却した後に、m-トリルマグネシウムブロミド(24.81 mL, 24.81 mmol)の1M 溶液を加えた。1時間後に、別のm-トリルマグネシウムブロミド(24.81 mL, 24.81 mmol)を加えた。1時間後に、該反応混合液を、酢酸エチル(200 mL)と1N HCl(150 mL)に分けた。該水層を、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。該有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 A/B = 酢酸エチル/ヘプタン, REDISEP(登録商標)SiO2 120g)により精製して、中間体A-18A(0.700 g, 21%)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.04(dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.82(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.66-7.54(m, 3H), 7.52-7.46(m, 1H), 2.40(s, 3H). 
【０２１４】
中間体A-18：
THF(7.5 mL)、エタノール(14.75 mL)および水(3.7 mL)中の中間体A-18A(0.710 g, 2.58 mmol)の混合液を、飽和塩化アンモニウム(4 mL)水溶液および鉄粉(0.647 g, 11.59 mmol) で処理した。次いで、該混合液を、攪拌しながら100℃に加熱した。2時間後に、該反応混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、濾液を酢酸エチル(100 mL)と飽和NaHCO3水溶液(75 mL)に分けた。該水層を、酢酸エチル(1x50 mL)で抽出した。該有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 A/B = 酢酸エチル/ヘプタン, REDISEP(登録商標)SiO2 24g)により精製して、中間体A-18(0.417 g, 66%)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.56(dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.35(m, 4H), 7.31(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 6.61(t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.39(s, 3H).
【０２１５】
中間体A-19：(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(m-トリル)メタノン
【化７１】
2015530411.tif 000079
(A-19)
中間体A-19を、中間体A-18について記述した一般的な合成方法に従って、3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸から製造した。HPLC RT = 2.21 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm). [M+H+] = 246.
【０２１６】
中間体A-20：(2-アミノ-3-クロロフェニル)(o-トリル)メタノン
【化７２】
2015530411.tif 000080
(A-20)
中間体A-20A：7-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(o-トリル)インドリン-2-オン
【化７３】
2015530411.tif 000081
(A-20A)
100 mL 丸底フラスコにおいて、THF(10 mL)中の7-クロロインドリン-2,3-ジオン(1g, 5.51 mmol)の溶液を、氷/水浴中で冷却した。o-トリルマグネシウムブロミド(2M, 5.51 mL, 11.01 mmol)の溶液を加えて、該反応混合液を、冷却浴から取り出して、室温まで昇温させた。1時間後に、該反応混合液を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体A-20Aを得た。MS(ES)：m/z = 272 [M-H-]；HPLC：RT = 2.478 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).
【０２１７】
中間体A-20：
250 mL 丸底フラスコにおいて、水(45 mL)中のフェロシアン化カリウム(5.28g, 14.33 mmol)、NaHCO3(1.25g, 14.88mmol)およびNaOH(0.22g, 5.51mmol)の溶液を、100℃に加熱した。30分後、THF(2 mL)中の中間体A-20A(1.5g, 5.51 mmol)の溶液を、5分かけて滴加して、該反応混合液を、100℃で17時間加熱し、次いで室温まで冷却した。該混合液を、飽和NaHCO3水溶液で希釈して、EtOAcで抽出した。該有機層を、活性炭で処理して、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、中間体A-20(1.208 g, 89%)を得た。MS(ES)：m/z = 246 [M+H+]；HPLC：RT = 3.208 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.55(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.33(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.54(t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.16(s, 3H).
【０２１８】
表4に挙げた下記化合物(中間体A-21〜A-22)を、適切なイサチンおよび有機金属試薬を用いて中間体A-20について記述した一般的な合成方法に従って製造した。
【表６】
2015530411.tif 000082
1 MeOH/H2O/0.1%TFA, Waters Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/分, 4分間のグラジエント, 波長 = 254 nm).
2 H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm.
【０２１９】
中間体A-23：(2-アミノフェニル)(m-トリル)メタノン
【化７４】
2015530411.tif 000083
(A-23)
マグネシウム(0.947 g, 39.0 mmol)およびジエチルエーテル(50.0 ml)を入れた250 mL 丸底フラスコに、2滴のジブロモエタンを加えた。該反応混合液を、60℃で5分間加熱して、その後熱源から外した。次に、ジエチルエーテル(50 ml)中の1-ブロモ-3-メチルベンゼン(5 g, 29.2 mmol)を、還流が達成されるまで数回に分けてゆっくりと加えた。残存するブロミドを滴加して、還流を維持した。添加後に、該反応混合液を3時間還流した。次に、ジエチルエーテル(50.0 ml)中の2-アミノベンゾニトリル(1.151 g, 9.74 mmol)を、10分かけてゆっくりと加えた。得られる混合液を、終夜還流した。該反応混合液の体積を、1/3まで低下させて、攪拌しながらクラッシュアイス(100 g)および6N HCl(50 ml)を加えた。室温で3時間後に、5N NaOHを用いてpHをpH8に調整して、該反応液を、飽和NaHCO3(50 mL)を用いて希釈した。この2相を分離して、水層を、酢酸エチル(2x200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜70%溶媒 A/B = 酢酸エチル/ヘプタン, REDISEP(登録商標)SiO2 80g)により精製して、中間体A-23(1.84 g, 89%)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.44-7.23(m, 6H), 7.08(br. s., 2H), 6.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50(t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.38(s, 3H).
【０２２０】
表5に挙げた下記化合物(中間体A-24〜A-27)を、適切なハロゲン化アリールおよびニトリル化アリールを用いて、中間体A-23について記述した一般的な合成方法に従って製造した。
【表７】
2015530411.tif 000084
1H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm.
【０２２１】
中間体A-28：(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(5-(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノン
【化７５】
2015530411.tif 000085
(A-28)
中間体A-28A：tert-ブチル(2-メトキシ-6-(5-(トリフルオロメチル)ピコリノイル)フェニル)カルバメート
【化７６】
2015530411.tif 000086
(A-28A)
エーテル(5 mL)中のtert-ブチル 2-メトキシフェニルカルバメート(443.3 mg, 1.986 mmol)の冷たい攪拌溶液(−23℃)に、N2下において、t-BuLi(2.6 mL, 4.42 mmol) を加えた。該反応混合液を、2時間攪拌して、次いで−78℃に冷却した。該反応混合液に、エーテル(10 mL)中のメチル 5-(トリフルオロメチル)ピコリネート(501.3 mg, 2.44 mmol)の溶液を、5分間かけてカニューレから滴加した。2時間後に、該反応混合液を、室温へ昇温させて、さらに1時間攪拌して、次いで該反応を、激しく攪拌しながら水を加えてクエンチした。該反応混合液を、EtOAcで希釈して、該有機相を分離して、飽和NaClで洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得た。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜100% 溶媒 A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 40g)により精製して、中間体A-28A(546.8 mg, 69.5%収率))を黄色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.83-8.88(1 H, m), 8.24(1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.07(1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.25(1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.18-7.24(1 H, m), 7.09(1 H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.95(1 H, s), 3.93(3 H, s), 1.25(9 H, s).
【０２２２】
中間体A-28：
【化７７】
2015530411.tif 000087
(A-28)
DCM(15 mL)中の中間体A-28A(545 mg, 1.375 mmol)の攪拌溶液に、TFA(0.106 mL, 1.375 mmol)を加えた。2時間後に、該反応混合液を、トルエン(30 mL)で希釈して、次いで濃縮した。該残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜20%溶媒 A/B = DCM/MeOH, REDISEP(登録商標)SiO2 40g, DCM溶液としてロードした) により精製して、生成物である中間体A-28(376.8 mg, 93%収率))を得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.94-8.99(1 H, m), 8.11(1 H, dt, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.86(1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.17(1 H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 6.89(1 H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 6.55(1 H, m, J = 16.1 Hz), 3.92(3 H, s).
【０２２３】
中間体A-29：(2-アミノ-3-メトキシフェニル)(5-クロロピリジン−2−イル)メタノン
【化７８】
2015530411.tif 000088
(A-29)
中間体A-28A：tert-ブチル(2-(5-クロロピコリノイル)-6-メトキシフェニル)カルバメー
【化７９】
2015530411.tif 000089
(A-29A)
エーテル(6 mL)中のtert-ブチル 2-メトキシフェニルカルバメート(548 mg, 2.454 mmol)の冷たい攪拌溶液(−23℃)に、N2下において、t-BuLi(3.2 mL, 5.44 mmol) を加えた。2.5時間の攪拌後に、該反応混合液を、−78℃に冷却した。該反応混合液に、エーテル(12 mL)中のエチル 5-クロロピコリネート(564.5 mg, 3.04 mmol)の溶液を、5分かけてカニューレから滴加した。該反応混合液を、60分間攪拌して、次いで室温へと昇温させた。1.5時間後に、該反応混合液に、H2Oを激しく攪拌しながら加えた。該反応混合液を、EtOAcで希釈して、該有機相を分離して、飽和NaClで洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、生成物である中間体A-29A(511.5 mg, 57.4%収率))を黄色の固形物として得た：1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.55(1 H, dd, J = 2.3, 0.6 Hz), 8.08(1 H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.80(1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.16-7.25(2 H, m), 7.06(1 H, dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 6.90(1 H, s), 3.92(3 H, s), 1.28(9 H, s).
【０２２４】
中間体A-29：
DCM(14 mL)中の中間体A-29A(511.5 mg, 1.410 mmol)の攪拌溶液に、TFA(14 mL, 182 mmol)を加えた。60分後、該反応混合液を、真空濃縮して、DCMに再溶解させて、飽和NaHCO3で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、濃縮し、中間体A-29[402.1 mg, 100%収率)]を琥珀色の固形物として得た：HPLC RT = 2.763 min.(Waters Sunfire C18 2.5 μm 2.1x 30mm, MeOH/H2O/TFA, 4分間のグラジエント, 波長 = 254 nm), 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.66(1 H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 7.85(1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.75(1 H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.25(1 H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 6.89(1 H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.55(1 H, dd, J = 8.3, 7.8 Hz), 4.74(2 H, br. s.), 3.91(3 H, s).  MS(ES)：m/z = 263 [M+H+].
【０２２５】
中間体B-1：(S)-3-アミノ-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８０】
2015530411.tif 000090
(B-1)
中間体B-1A：(S)-ベンジル(5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化８１】
2015530411.tif 000091
(B-1A)
1L丸底フラスコにおいて、THF(135 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-((フェノキシカルボニル)アミノ)酢酸(J. Org. Chem., 55：2206-2214(1990))(19.37 g, 62.0 mmol)の溶液を、氷/水浴中で冷却して、塩化オキサリル(5.43 mL, 62.0 mmol)およびDMF(4滴)で処理した。該反応混合液を、4時間攪拌した。次に、THF(35 mL)中の中間体A-1(7.11 g, 31.0 mmol)の溶液を加えて、得られる溶液を、氷/水浴から外して、室温で1.5時間攪拌した。次いで、該混合液を、アンモニア(MeOH中で7M)(19.94 mL, 140 mmol)の溶液で処理した。15分間後に、別のアンモニア(MeOH中で7M)(19.94 mL, 140 mmol)を加えて、得られる混合液を、N2下において密封して、終夜室温で攪拌した。次いで、該反応混合液を〜1/2の体積に濃縮した後、AcOH(63 mL)で希釈して、室温で4時間攪拌した。該反応混合液を、次いで濃縮し、該残留物を、水(500 mL)で希釈して、沈殿物を得た。ヘキサンおよびEt2Oを加えて、該混合液を室温で1時間攪拌して、橙色の固形物が形成した。Et2Oを、窒素流下にて除去し、該水層をデキャンテーションした。該残留物を、iPrOH(40 mL)で磨砕し、室温で攪拌して、白色沈殿物を得た。該固形物を濾過して、iPrOHで洗浄して、次いで窒素流下においてフィルター上で乾燥させて、ラセミ体の中間体B-1A(5.4 g, 41.7%収率)を得た。
【０２２６】
ラセミ中間体B-1A(5.9 g, 14.3 mmol)を、下記のキラルSFC条件を用いて分割した。目的の立体異性体を、溶出順における第二ピークとして集めた：機器：Berger SFC MGIII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3 cm, 5 cm；カラム温度：45℃；移動相：CO2/MeOH(45/55)；流速：160 mL/分；220 nMで検出。
【０２２７】
溶媒の蒸発後に、中間体B-1A(2.73 g, 46%収率)を、白色の固形物として得た。HPLC：RT = 3.075 min.(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm). キラルHPLC RT：8.661 min(AD, 60%(EtOH/MeOH)/ヘプタン)> 99%ee.  MS(ES)：m/z = 418.3 [M+H+]；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.21(s, 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.47(m, 2H), 7.41-7.29(m, 8H), 7.25-7.17(m, 2H), 5.10-5.04(m, 3H), 2.42(s, 3H).
【０２２８】
中間体B-1：(S)-3-アミノ-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
100 mL 丸底フラスコにおいて、酢酸(12 mL)中の中間体B-1A(2.73 g, 6.54 mmol)の溶液を、HOAc中で33%HBr(10.76 mL, 65.4 mmol)により処理して、混合液を室温で1時間攪拌した。該溶液を、Et2Oで希釈して、黄色沈殿物を得た。該黄色の固形物を濾過して、窒素下においてEt2Oで濯いだ。該固形物を、100 mL丸底フラスコに移して、水を加えた(白色沈殿物形成)。該スラリーを、飽和NaHCO3を用いてゆっくりと塩基性とした。得られる粘着性の沈殿物を、EtOAcで抽出した。該有機層を、水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、次いで濾過して、濃縮乾固させて、中間体B-1(1.68 g, 91%収率)を白色の泡沫状固形物として得た。MS(ES)：m/z = 284.2 [M+H+]；HPLC：RT = 1.72 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.01(br. s., 1H), 7.56-7.44(m, 2H), 7.41-7.26(m, 3H), 7.22-7.11(m, 2H), 4.24(s, 1H), 2.55(br. s., 2H), 2.41(s, 3H).
【０２２９】
表6に挙げた下記化合物(中間体B-2〜B-3)を、出発物質の中間体A-10および中間体A-4の各々を用いて、中間体B-1について記述した一般的な合成方法に従って製造した。
【表８】
2015530411.tif 000092
1 MeOH/H2O/0.1%TFA, Waters Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/分, 4分間のグラジエント, 波長 = 254 nm.
2 H2O/CH3CN(0.05%TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント(2%-98%)= 1 min, 波長 = 220 nm.
キラル分離条件：
a 機器：Berger SFC MGIII；カラム：Lux Cell-4, 250 X 30 mm ID, 5 μm, カラム温度：45℃；移動相：CO2/MeOH(70/30)；流速：200 mL/分； 220 nmで検出.
b 機器：Berger SFC MGIII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)IC 25 x 3 cm, 5 μm；カラム温度：45℃；移動相：CO2/MeOH(55/45)；流速：180 mL/分；220 nMで検出.
【０２３０】
中間体B-4：(S)-3-アミノ-9-メチル-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８２】
2015530411.tif 000093
(B-4)
中間体B-4A：(S)-ベンジル(9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化８３】
2015530411.tif 000094
(B-4A)
2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸(5.50 g, 16.87 mmol)の混合液を、THF(40.9 mL)に懸濁して、0℃に冷却した。塩化オキサリル(1.477 ml, 16.87 mmol)を加えて、DMF(50 μL)を加えた。ガスの発生が見られた。2時間後に、THF(20 mL)中の中間体A-9(1.62 g, 7.67 mmol)およびN-メチルモルホリン(2.53 ml, 23.00 mmol)の溶液を加えて、該反応混合液を、徐々に昇温させた。3.5時間後に、アンモニア(MeOH中で7M)(21.29 ml, 149 mmol)を加えて、該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。この混合液に、7M アンモニア(5 mL)を加えて、該反応混合液を、5時間攪拌した。該混合液を、次いでEtOAcで希釈して、H2O、1 M NaOH、食塩水で洗浄した。該有機層を濃縮して、次いで酢酸(15.34 ml)に懸濁して、酢酸アンモニウム(2.96 g, 38.3 mmol)を加えた。4.5時間後に、H2Oを加えて、生成物を沈殿させた。該沈殿物を、濾過により回収して、水で洗浄して、空気乾燥させて、中間体B-4A(2.48 g, 81%)を得た。HPLC：RT=1.01 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 400.3 [M+H]+.
【０２３１】
ラセミ体の中間体B-4A(10.8 g, 27.0 mmol)を、下記に記載したキラルSFC条件を用いて分割した。目的の立体異性体を、溶出順における第一ピークとして集めた：機器：Berger SFC MGIII, カラム：OJ-H 25 X 3cm, 5cm；カラム温度：45℃；移動相：CO2/MeOH(70/30)；流速：200 mL/分；220 nMで検出。溶媒蒸発後に、中間体B-4A(2.67 g, 6.68 mmol)を、白色の固形物として得た。HPLC：RT = 2.761 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).  MS(ES)：m/z = 400.3 [M+H]+.
【０２３２】
中間体B-4：
33%HBr/HOAc(10.71 ml, 65.1 mmol)中の中間体B-4A(2.6 g, 6.51 mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて、得られる黄色の固形物を、濾取して、エーテルで濯いだ。該吸湿性の固形物を、MeOHに溶解して、濃縮し、真空下で乾燥させて、中間体B-4(2.59 g, 93%)を得た。HPLC：RT = 1.433 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).  MS(ES)：m/z = 266.0 [M+H]+.
【０２３３】
中間体B-5：3-アミノ-5-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８４】
2015530411.tif 000095
(B-5)
中間体B-5A：ベンジル(5-(4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化８５】
2015530411.tif 000096
(B-5A)
100 mL 丸底フラスコにおいて、DCM(20 mL)中の、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸(0.952 g, 2.92 mmol)および中間体A-27(.83 g, 2.430 mmol)の懸濁液を、DCC(0.602 g, 2.92 mmol)/DCM(5 mL)の溶液で処理した。該反応混合液を、窒素下において、終夜室温にて攪拌した。該反応混合液に、飽和Na2CO3(25 mL)を加えて、該混合液を室温で1時間攪拌した。該懸濁液を濾過して、該層を分離して、該有機相を濃縮乾固させた。粗製反応混合液を、MeOH(10 mL)で希釈して、メタノール(14.58 mL, 29.2 mmol)中の2N アンモニアを加えた。該反応混合液を、次いで室温で終夜攪拌した。次いで、AcOH(13.91 mL, 243 mmol)を、該反応混合液に直接加えて、混合液を、窒素下において、室温で72時間攪拌した。該反応液のpHを、飽和NaHCO3を用いてpH12に調整した。該反応混合液を、DCM(100 mL)および食塩水(50 mL)間に分割した。水層をDCM(2x50 mL)で逆抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜75%溶媒 A/B = 酢酸エチル/ヘプタン, REDISEP(登録商標)SiO2 80g) により精製した。適切な画分を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash Rf, 0%〜60% 溶媒 A/B = 酢酸エチル/ヘプタン, REDISEP(登録商標)SiO2 40g)により再度精製された試料を得た。適切な画分を濃縮して、中間体B-5A(0.368 g, 29%)を得た。LC/MS RT = 2.472 min 10/90 to 90/10(MeOH/H2O/0.1%TFA, Waters Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/分, 2分間のグラジエント, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 530  [M+1]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.84(s, 1H), 8.39(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.43-7.28(m, 10H), 7.29-7.21(m, 1H), 5.09(s, 1H), 5.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.78(s, 2H), 0.95-0.88(m, 9H), 0.13-0.03(m, 6H).
【０２３４】
中間体B-5：
酢酸エチル(20 mL)中の中間体B-5A(330 mg, 0.623 mmol)の溶液を、20% Pd/C(50% 水)(200 mg, 0.623 mmol)で処理して、懸濁液を得た。該反応混合液を、真空下で窒素により3回パージして、次いで真空下で水素により3回パージした。該混合液を、水素雰囲気下において、4時間攪拌した。該反応混合液を、CELITE(登録商標)上でフィルターを通して、この濾液を減圧濃縮して、中間体B-5(0.190 g, 77%)を得た。HPLC：RT = 2.0.3 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm).  LC/MS：M+H = 396；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.66(br. s., 1H), 7.59(ddd, J = 8.3, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.30-7.24(m, 3H), 7.24-7.17(m, 1H), 4.77(s, 1H), 4.71(s, 1H), 4.24(s, 2H), 0.94-0.91(m, 9H), 0.10(s, 6H).
【０２３５】
表7に挙げた下記化合物(中間体B-6〜B-26)を、記載した出発物質を用いて、中間体B-1および中間体B-4〜B-5について記述した一般的な合成方法に従って製造した。
【表９】
2015530411.tif 000097
【表１０】
2015530411.tif 000098
【表１１】
2015530411.tif 000099
【表１２】
2015530411.tif 000100
1 H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm.
2 MeOH/H2O/0.1%TFA, Waters Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/分, 4分間のグラジエント, 波長 = 254 nm.
3 H2O/MeOH(0.1%TFAを含む), Luna C18 3μm, 4.6x30mm, グラジエント= 3.5 min, 波長 = 220 nm.
4 H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm.
5 Waters Sunfire C18 2.1 x 30 mm 3.5 μm；H2O/MeOH/TFA, グラジエント= 4 min, 波長 = 254 nm.
6 H2O/CH3CN(0.05%TFAを含む), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, グラジエント(2%-98%)= 1 min, 波長 = 220.
7 H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5, 4.6x50mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm.
【０２３６】
中間体B-28：3-アミノ-9-シクロプロピル-5-フェニル-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化８６】
2015530411.tif 000101
(B-28)
中間体B-28A：ベンジル(9-ブロモ-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化８７】
2015530411.tif 000102
(B-28A)
中間体B-28Aを、中間体B-1について示された一般的な方法により、中間体A-22から製造した。HPLC：RT = 2.048 min(H2O/MeOH(TFAを含む), Ascentis Express C18 2.7μm, 2.1x50mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm)；MS(ES)：m/z = 464  [M+H+].
【０２３７】
中間体B-28B：ベンジル(9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化８８】
2015530411.tif 000103
(B-28B)
ジオキサン(12 mL)中の中間体B-28A(2.00 g, 4.31 mmol)、Pd(dppf)2Cl2(946 mg, 1.29 mmol)、リン酸水素二カリウム(2.25 g, 12.9 mmol)およびシクロプロピルボロン酸メチルイミノ二酢酸エステル(1.70 g, 8.61 mmol)の攪拌混合液に、窒素下において、水(3 mL)を加えた。該反応混合液を、85℃で20時間加熱して、次いで室温まで冷却した。該混合液を、EtOAc(40 mL)で希釈して、1/2インチのCELITE(登録商標)パッドを被せた1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。これを、さらにEtOAcで溶出した。該濾液を、減圧濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜17%溶媒 A/B = DCM/アセトン, REDISEP(登録商標)SiO2 120 g, 254 nMで検出, 220 nmでモニタリング)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体B-28B(1.20 g, 65%)を得た。HPLC：RT = 3.246 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90%メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング). MS(ES)：m/z = 426.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.29(s, 1H), 8.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.32(m, 10H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 5.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.26-2.13(m, 1H), 1.09-0.95(m, 2H), 0.87-0.78(m, 1H), 0.61-0.52(m, 1H).
【０２３８】
中間体B-28：
中間体B-28を、中間体B-1について記述した一般的な方法に従って、33%HBr/酢酸で処理することにより、中間体B-28Aから製造した。HPLC：RT = 2.085 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分で10〜90%メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング).  LC/MS：M+H = 292.1. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.78(s, 1H), 9.01(br. s., 3H), 7.65-7.48(m, 5H), 7.38(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 2.27-2.16(m, 1H), 1.14-0.98(m, 2H), 0.91-0.80(m, 1H), 0.67-0.56(m, 1H).
【０２３９】
以下の中間体(B-29〜B-30)を、中間体B-5について記述した一般的な方法に従って、記載した出発物質から製造した。
【表１３】
2015530411.tif 000104
1 H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 2.1x30mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm.
【０２４０】
実施例1
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化８９】
2015530411.tif 000105
中間体1A：(2S,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化９０】
2015530411.tif 000106
(1A)
100 mL 丸底フラスコにおいて、DMF(20 mL)中の中間体B-1(1683 mg, 5.94 mmol)、Et3N(1.656 mL, 11.88 mmol)および中間体S-1の溶液を、o-ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート(3815 mg, 11.88 mmol) で処理して、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を、水および飽和NaHCO3水溶液で希釈した。オフホワイトの沈殿物が形成し、これを濾過して、水で洗浄した。得られる固形物を、窒素流下にてフィルター上で乾燥させて、中間体1A(3.7 g, 99%収率)を得た。MS(ES)：m/z = 632.4[M+H+]；HPLC：RT = 3.635 min, 純度 = 98%(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).
1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.53(t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46-7.30(m, 3H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.23-7.18(m, 2H), 5.37(s, 1H), 2.88(td, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 2.60(td, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.54-2.40(m, 1H), 2.47(s, 3 H), 2.33-2.12(m, 3H), 1.98-1.69(m, 4H), 1.51(s, 9H).
【０２４１】
中間体1B：(2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化９１】
2015530411.tif 000107
(1B)
250 mL 丸底フラスコにおいて、DCM(25 mL)中の中間体1A(3.7 g, 5.86 mmol)の溶液を、TFA(25 mL)で処理して、得られる淡橙色の溶液を、室温で1.5時間攪拌した。該反応混合液を、次いで濃縮して、中間体1Bを得た。HPLC：RT = 3.12 min(H2O/MeOH(TFAを含む), CHROMOLITH(登録商標)ODS S5 4.6 x 50 mm, グラジエント= 4 min, 波長 = 220 nm).  MS(ES)：m/z = 576.3(M+H)+. 1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.54(t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49-7.29(m, 3H), 7.28-7.15(m, 3H), 5.38(br. s., 1H), 2.89(td, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.67(td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 2.56-2.38(m, 1H), 2.48(s, 3 H), 2.34-2.13(m, 3H), 2.00-1.71(m, 4H).
【０２４２】
実施例1：
250 mL 丸底フラスコにおいて、THF(50 mL)中の中間体1B(4.04 g, 5.86 mmol)の溶液を、アンモニア(iPrOH中で2M)(26.4 mL, 52.7 mmol)、続いてHOBT(1.795 g, 11.72 mmol)およびEDC(2.246 g, 11.72 mmol)で処理した。得られる白色懸濁液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、水および飽和NaHCO3水溶液で希釈した。得られる固形物を濾過して、水で濯ぎ、次いで窒素流下にてフィルター上で乾燥させた。粗製生成物を、iPrOH(20 mL)に懸濁し、室温で20分間攪拌して、次いで濾過して、iPrOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、固形物(2.83 g)を得た。該固形物を、還流EtOH(100 mL)に溶解させて、少量ずつ活性炭(200 mg)を用いて徐々に処理した。この熱い混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、熱EtOHで濯いだ。該濾液を、半量まで低下させて、冷却し、形成した白色沈殿物を濾過して、EtOHで洗浄し、白色の固形物(2.57 g)を得た。EtOH(70 mL)からの2度目の再結晶化により、実施例1(2.39 g, 70%収率)を白色の固形物として得た。HPLC：RT = 10.859 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 575.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.57-7.50(m, 1H), 7.47-7.30(m, 3H), 7.29-7.15(m, 3H), 5.38(s, 1H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.59(td, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.53-2.41(m, 4H), 2.31-2.10(m, 3H), 1.96-1.70(m, 4H).
【０２４３】
実施例2
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-エチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９２】
2015530411.tif 000108
(2)
中間体2A：(2S,3R)-tert-ブチル 3-((5-(3-クロロフェニル)-9-エチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化９３】
2015530411.tif 000109
(2A)
DMF(2 mL)中の中間体B-7のジヒドロブロミド(130 mg, 0.273 mmol)、中間体S-1(100 mg, 0.273 mmol)およびTBTU(105 mg, 0.328 mmol)の溶液に、TEA(0.190 mL, 1.367 mmol) を滴加した。混合液を、室温にて16時間攪拌した。該反応混合液を、ある程度の飽和NaHCO3および水の攪拌溶液に、ゆっくと注ぎ入れた。該生成物の混合液を、DCMで抽出して、10% LiCl溶液で洗浄して、乾燥させて、真空濃縮した。粗製生成物混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO, 10分で0%〜50%のEtOAC/ヘプタン, 12 g カラムを使用する)により精製して、中間体2A(116 mg, 0.175 mmol, 64.1%収率)を得た。HPLC RT = 1.20 min H2O/CH3CN(TFAを含む), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, グラジエント= 2 min, 波長 = 220 nm. MS(ES)：m/z = 662.3 [M+H+].
【０２４４】
中間体2B：(2S,3R)-3-((5-(3-クロロフェニル)-9-エチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化９４】
2015530411.tif 000110
(2B)
DCM(3 mL)中の中間体2A(115 mg, 0.174 mmol)の溶液を、TFA(0.668 mL, 1.737 mmol) で処理した。該反応混合液を、室温にて2時間攪拌して、次いで濃縮して、乾燥させた。粗製混合液を、トルエンで希釈して、再度濃縮して、乾燥させて、中間体2B(87 mg, 0.144 mmol, 83%収率)を得た。HPLC RT = 3.695(H2O/CH3CN(TFAを含む), Waters Sunfire C18 2.1 x 30 mm 3.5 um, 4分間のグラジエント, 220 nMで検出).  MS(ES)：m/z = 606.1 [M+H+].
【０２４５】
実施例2：
THF(2381 μl)中の中間体2B(101 mg, 0.167 mmol)、HOBT(77 mg, 0.500 mmol)、EDC(96 mg, 0.500 mmol)の溶液を、IPA(583 μl, 1.167 mmol)中の2N アンモニアで処理した。該反応混合液を、室温にて2時間攪拌した。該反応混合液を、次いで水(5 mL)で希釈して、DCMで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて、次いで真空濃縮した。該粗製生成物混合液を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ISCO, 15分かけて0%〜100% のEtOAC/ヘプタン、12 g カラムを使用)。ジアステレオマー(Berger SFC MGII, キラルIC, 25 X 3 cm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)の分割後に、実施例2(38 mg, 38%)を得た。HPLC：RT = 9.656 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 605.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.70-7.63(m, 1H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.44-7.37(m, 1H), 7.33-7.19(m, 2H), 5.38(s, 1H), 3.38-3.26(m, 2H), 3.08-2.88(m, 1H), 2.87-2.70(m, 2H), 2.69-2.40(m, 2H), 2.36-2.02(m, 3H), 2.01-1.69(m, 3H), 1.34(t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０２４６】
以下の実施例を、実施例1および実施例2について記述した一般的な方法に従って製造した。
【０２４７】
実施例3
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-イソプロピル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９５】
2015530411.tif 000111
(3)
実施例3を、上記した一般的な方法に従ってキラル中間体B-2および中間体S-1から製造した。実施例3を得た。HPLC：RT = 10.134 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 619 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.67(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.23(m, 1H), 5.38(s, 1H), 3.56-3.38(m, 1H), 2.92-2.74(m, 1H), 2.68-2.42(m, 2H), 2.38-2.09(m, 3H), 2.00-1.69(m, 4H), 1.41(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29(d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２４８】
実施例4
(2R,3S)-N-(9-クロロ-5-(3,4-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９６】
2015530411.tif 000112
(4)
実施例4を、上記した一般的な方法に従って中間体B-6および中間体S-2から製造した。キラルSFC(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルIC 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：88/12 CO2/MeOH 流速：85 mL/分； 220 nMで検出)によるジアステレオマーの分割後に、実施例4を得た。HPLC：RT = 9.771 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 619 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.76(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.34-7.15(m, 4H), 5.35(s, 1H), 2.75(td, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.25-2.05(m, 3H), 1.86-1.66(m, 4H), 1.65-1.45(m, 3H).
【０２４９】
実施例5
(2R,3S)-N-(9-クロロ-5-(3,5-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９７】
2015530411.tif 000113
(5)
実施例5を、上記した一般的な方法に従って中間体B-27および中間体S-2から製造した。キラルSFC(機器：Berger SFC MGII, カラム：RR Whelk O1 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：85/15 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)によるジアステレオマーの分割後に、実施例5を得た。HPLC：RT = 9.824 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 619 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.76(dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.23(m, 2H), 7.16(s, 3H), 5.36(s, 1H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.53(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.31(s, 6H), 2.24-2.04(m, 3H), 1.84-1.69(m, 3H), 1.62-1.47(m, 3H), 1.29(s, 1H).
【０２５０】
実施例6
(2R,3S)-N-((3S)-9-エチル-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９８】
2015530411.tif 000114
(6)
実施例6を、上記した一般的な方法に従って、中間体B-8および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーの分離により(Berger SFC MGII, CHIRALPAK(登録商標)IC, 25 X 3 cm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)、実施例6を得た。HPLC：RT = 9.556 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z 585.2 = [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.60-7.52(m, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.38-7.16(m, 5H), 5.37(s, 1H), 3.04-2.89(m, 1H), 2.87-2.71(m, 2H), 2.68-2.39(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.33-2.09(m, 3H), 1.99-1.65(m, 4H), 1.34(t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０２５１】
実施例7
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化９９】
2015530411.tif 000115
(7)
実施例7を、上記したとおり一般的な方法に従って中間体B-3および中間体S-1から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルOD-H 25 x 3 cm, 5 mm；移動相：90/10 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)によるジアステレオマーの分離により、実施例7を得た。HPLC：RT = 9.328 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 591.2  [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.65(t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59-7.50(m, 2H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.44-7.37(m, 1H), 7.27-7.20(m, 2H), 5.39(s, 1H), 2.86-2.76(m, 1H), 2.66-2.56(m, 1H), 2.56-2.46(m, 4H), 2.33-2.14(m, 3H), 1.95-1.74(m, 4H).
【０２５２】
実施例8
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１００】
2015530411.tif 000116
(8)
実施例8を、上記した一般的な方法に従って中間体B-3および中間体S-2から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：Regis Welk-O R,R  25 x 3 cm, 5 mm；移動相：85/15 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)によるジアステレオマーの分離により、実施例8を得た。HPLC：RT = 9.531 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 605.2  [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.69(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.47-7.40(m, 2H), 7.27-7.19(m, 2H), 5.37(s, 1H), 2.78(td, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.60-2.46(m, 5H), 2.30-2.11(m, 3H), 1.89-1.71(m, 3H), 1.67-1.50(m, 3H).
【０２５３】
実施例9
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０１】
2015530411.tif 000117
(9)
実施例9を、上記した一般的な方法に従って中間体B-9および中間体S-1から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルOD-H 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：92/8 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)によるジアステレオマーの分離により、実施例9を得た。HPLC：RT = 9.488 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 625.3[M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.03(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68-7.62(m, 1H), 7.53-7.45(m, 2H), 7.40-7.30(m, 3H), 5.47(s, 1H), 2.82(td, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.60(td, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 2.53-2.41(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.32-2.14(m, 3H), 1.99-1.71(m, 4H).
【０２５４】
実施例10
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3,5-ジメチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０２】
2015530411.tif 000118
(10)
実施例10を、上記した一般的な方法に従って中間体B-27および中間体S-1から製造した。キラルSFC(機器：Berger SFC MGIII, カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD-H 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：92/18 CO2/MeOH 流速：150 mL/分； 220 nMで検出)によるジアステレオマーの分離により、実施例10を得た。HPLC：RT = 10.878 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 605 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.76(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 7.15(s, 3H), 5.39(s, 1H), 2.84-2.75(m, 1H), 2.59(td, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.51-2.39(m, 1H), 2.30(s, 6H), 2.26-2.12(m, 3H), 1.95-1.70(m, 4H).
【０２５５】
実施例11
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−9-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０３】
2015530411.tif 000119
(11)
実施例11を、上記した一般的な方法に従って中間体B-9および中間体S-2から製造した。分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルOD-H 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：92/8 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)によるジアステレオマーの分離により、実施例11を得た。HPLC：RT = 9.699 min(H2O/CH3CN(TFAを含む) Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 639.3  [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.03(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.52-7.44(m, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 5.45(s, 1H), 2.83-2.74(m, 1H), 2.61-2.42(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.35-2.05(m, 3H), 1.90-1.69(m, 3H), 1.68-1.48(m, 3H).
【０２５６】
実施例12
(2R,3S)-N-((3S)-9-イソプロピル-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０４】
2015530411.tif 000120
(12)
実施例12を、上記した一般的な方法に従って中間体B-10および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーの分離(機器：Berger SFC MGIII, カラム：Lux Cell-4, 250 x 30 mm, 5 μm；カラム温度：45℃, 移動相：88/12 CO2/MeOH；220 nMで検出)により、実施例12を得た。HPLC：RT = 15.924 min(MeOH/H2O(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220および254)；MS(ES)：m/z = 599 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.63(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37-7.24(m, 4H), 7.19(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.36(s, 1H), 3.52-3.37(m, 1H), 2.86-2.74(m, 1H), 2.64-2.42(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.32-2.11(m, 3H), 1.96-1.69(m, 4H), 1.39(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28(d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２５７】
実施例13
(2R,3S)-N-((3S)-9-イソプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０５】
2015530411.tif 000121
(13)
実施例13を、上記した一般的な方法に従って中間体B-11および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーの分離(機器：Berger SFC MGII, カラム：CHIRALPAK(登録商標)IC 250 x 30 mm, 5 μm；移動相：90/10 CO2/MeOH 流速：85 mL/分； 220 nMで検出)により、実施例13を得た。HPLC：RT = 15.481 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 586 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.70-7.56(m, 3H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.47-7.36(m, 2H), 7.36-7.25(m, 1H), 7.25-7.12(m, 1H), 5.39(s, 1H), 3.53-3.38(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.70-2.41(m, 2H), 2.37-2.05(m, 3H), 2.00-1.69(m, 4H), 1.40(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35-1.21(m, 3H).
【０２５８】
実施例14
(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０６】
2015530411.tif 000122
(14)
実施例14を、上記した一般的な方法に従って中間体B-12および中間体S-2から製造した。ジアステレオマーの分離(Berger SFC MGII, キラルAS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)により、実施例14を得た。HPLC：RT = 10.064 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 627.20 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.65-7.56(m, 1H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.37-7.16(m, 4H), 7.00-6.84(m, 1H), 5.37(s, 1H), 4.06-3.91(m, 1H), 2.87-2.68(m, 1H), 2.64-2.44(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.32-2.00(m, 3H), 1.98-1.50(m, 4H), 1.50-1.22(m, 2H), 1.05-0.84(m, 4H).
【０２５９】
実施例15
(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０７】
2015530411.tif 000123
(15)
実施例15を、上記した一般的な方法に従って中間体B-12および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーの分離(Berger SFC MGII, キラルAS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)により、実施例15を得た。HPLC：RT = 9.844 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 613.25 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.63-7.58(m, 1H), 7.47-7.39(m, 1H), 7.38-7.20(m, 4H), 6.98-6.91(m, 1H), 5.40(s, 1H), 4.04-3.94(m, 1H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.55-2.39(m, 1H), 2.39-2.33(m, 2H), 2.32-2.09(m, 3H), 2.01-1.65(m, 3H), 1.52-1.23(m, 3H), 1.03-0.84(m, 4H).
【０２６０】
実施例16
(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０８】
2015530411.tif 000124
(16)
実施例16を、上記した一般的な方法に従って中間体B-13および中間体S-2から製造した。ジアステレオマーの分離(Berger SFC MGII, キラルAS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)により、実施例16を得た。HPLC：RT = 9.74 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 613.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.64-7.55(m, 3H), 7.55-7.49(m, 1H), 7.44(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 6.98-6.91(m, 1H), 5.38(s, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.62-2.41(m, 2H), 2.18(s, 4H), 1.90-1.68(m, 3H), 1.68-1.33(m, 3H), 0.93-0.86(m, 4H).
【０２６１】
実施例17
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１０９】
2015530411.tif 000125
(17)
実施例17を、上記した一般的な方法に従って中間体B-14および中間体S-2から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, AD-H 250 X 30 mm ID, 5cm, 75/25 CO2/IPA, 150 mL/分)により精製して、実施例17を得た。HPLC：RT = 11.04 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 605.3 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.45(s, 1H), 9.45(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 7.62(br. s., 1H), 7.41(s, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.33-7.26(m, 3H), 7.03(s, 1H), 5.21(d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.79-2.70(m, 1H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.31-2.19(m, 2H), 2.18-2.07(m, 1H), 1.65-1.53(m, 3H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.39-1.29(m, 2H).
【０２６２】
実施例18
(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１０】
2015530411.tif 000126
(18)
実施例18を、上記した一般的な方法に従って中間体B-15および中間体S-2から製造した。分取SFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離(機器：Berger SFC MGII, カラム：Regis Welk-O R,R  25 x 3 cm, 5 mm；移動相：90/10 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)により、実施例18を得た。HPLC：RT = 9.678 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 639.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 8.01(s, 1H), 7.83(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68-7.60(m, 1H), 7.57(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28-7.17(m, 2H), 5.40(s, 1H), 2.79(td, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.62-2.45(m, 5H), 2.35-2.18(m, 2H), 2.16-2.03(m, 1H), 1.91-1.70(m, 3H), 1.69-1.48(m, 3H).
【０２６３】
実施例19
(2R,3S)-N-((3S)-9-(シクロプロピルオキシ)-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１１】
2015530411.tif 000127
(19)
実施例19を、上記した一般的な方法に従って中間体B-13および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーの分離(Berger SFC MGII, キラルAS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)により、実施例19を得た。HPLC：RT = 14.967 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 599.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.61(dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.59-7.54(m, 2H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.47-7.37(m, 2H), 7.25(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.41(s, 1H), 4.00(t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.82(d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.61(d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.55-2.38(m, 1H), 2.36-2.11(m, 3H), 2.07-1.70(m, 4H), 0.91(d, J = 4.4 Hz, 4H).
【０２６４】
実施例20
(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１２】
2015530411.tif 000128
(20)
実施例20を、上記した一般的な方法に従って中間体B-15および中間体S-1から製造した。分取SFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離(機器：Berger SFC MGII, カラム：PHENOMENEX(登録商標)Lux Cellulose 2 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：92/8 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)により、実施例20を得た。HPLC：RT = 9.483 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 625.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.97(s, 1H), 7.81(dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.57(dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 5.43(s, 1H), 2.83(td, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.61(td, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 2.57-2.46(m, 4H), 2.32-2.12(m, 3H), 1.98-1.74(m, 4H).
【０２６５】
実施例21
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１３】
2015530411.tif 000129
(21)
実施例21を、上記した一般的な方法に従って中間体B-16および中間体S-1から製造した。目的の立体異性体を、SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルOD-H 25 x 3 cm, 5 mm；移動相：85/15 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)を用いて、溶出順における第二ピークとして回収して、実施例21を得た。HPLC：RT = 11.11min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 591[M+H+]；1H NMR(500MHz, メタノール-d4)δ 7.73(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.32(m, 1H), 7.29-7.21(m, 3H), 7.18(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.45(s, 1H), 2.79(td, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.59(td, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 2.51-2.38(m, 1H), 2.30-2.08(m, 3H), 2.04(s, 3H), 1.94-1.67(m, 4H).
【０２６６】
実施例22
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１４】
2015530411.tif 000130
(22)
実施例22を、上記した一般的な方法に従って中間体B-17および中間体S-1から製造した。分取SFCクロマトグラフィー（機器：Berger SFC MGII, カラム：キラルIC 25 x 3 cm, 5 μm；移動相：92/8 CO2/MeOH 流速：85 mL/分；220 nMで検出)によるジアステレオマーの分離により、実施例22を得た。HPLC：RT = 9.016 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 3.0x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 575.1 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.69-7.60(m, 2H), 7.53(dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.17-7.09(m, 2H), 5.36(s, 1H), 2.80(td, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 2.58(td, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 2.53-2.43(m, 4H), 2.31-2.11(m, 3H), 1.95-1.73(m, 4H).
【０２６７】
実施例23
(2R,3S)-N-((3S)-9-メチル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１５】
2015530411.tif 000131
(23)
実施例23を、上記した一般的な方法に従って中間体B-4および中間体S-1から製造した。HPLC：RT = 7.843 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557.4  [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.63-7.57(m, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.46-7.37(m, 1H), 7.25-7.18(m, 1H), 5.39(s, 1H), 2.82(td, J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 2.61(td, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 2.56-2.40(m, 4H), 2.36-2.07(m, 3H), 1.99-1.70(m, 4H).
【０２６８】
実施例24
(2R,3S)-N-((3S)-9-シクロプロピル-2−オキソ−5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１６】
2015530411.tif 000132
(24)
実施例24を、上記した一般的な方法に従って中間体B-28および中間体S-1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(Berger SFC MGII, キラルIC 250 X 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例24を得た。HPLC：RT = 11.56 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 583.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.28(s, 1H), 9.45(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65(br. s., 1H), 7.56-7.49(m, 3H), 7.47-7.40(m, 2H), 7.28(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.08(m, 2H), 5.24(d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.81(td, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 2.54(br. s., 1H), 2.31-2.07(m, 4H), 1.78-1.53(m, 5H), 1.11-0.96(m, 2H), 0.84-0.76(m, 1H), 0.71-0.62(m, 1H).
【０２６９】
実施例25
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-シクロプロピルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１７】
2015530411.tif 000133
(25)
実施例25を、上記した一般的な方法に従って中間体B-18および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーの分離(機器：Berger SFC MGII, キラルIC 25 X 3 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)により、実施例25を得た。HPLC：RT = 8.81 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 617.0 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.88-7.70(m, 1H), 7.45-7.11(m, 6H), 5.46-5.31(m, 1H), 2.82(td, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 2.69-2.40(m, 2H), 2.36-2.06(m, 3H), 2.00-1.58(m, 5H), 1.06-0.94(m, 2H), 0.80-0.62(m, 2H).
【０２７０】
実施例26
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１８】
2015530411.tif 000134
(26)
実施例26を、上記した一般的な方法に従って中間体B-19および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, AS-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例26を得た。HPLC：RT = 9.32 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 607 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 10.13(s, 1H), 9.51(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68-7.59(m, 3H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.42-7.32(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.92(dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.25(d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.63-2.54(m, 1H), 2.31-2.09(m, 4H), 1.75-1.52(m, 4H).
【０２７１】
実施例27
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-クロロフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１１９】
2015530411.tif 000135
(27)
実施例27を、上記した一般的な方法に従って中間体B-20および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, AS-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例27を得た。HPLC：RT = 9.44 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 607 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.12(s, 1H), 9.51(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66(br. s., 1H), 7.58-7.50(m, 4H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.90(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.24(d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.82-2.74(m, 1H), 2.64-2.55(m, 1H), 2.30-2.08(m, 4H), 1.76-1.51(m, 4H).
【０２７２】
実施例28
(2R,3S)-N-((3S)-9-クロロ-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２０】
2015530411.tif 000136
(28)
実施例28を、上記した一般的な方法に従って中間体B-14および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, IC-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例28を得た。HPLC：RT = 9.36 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 591 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.48(br. s., 1H), 9.40(br. s., 1H), 7.87-7.60(m, 2H), 7.47-7.04(m, 5H), 5.15(br. s., 1H), 4.15(dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 2.81(td, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 2.40-2.02(m, 5H), 1.83-1.53(m, 4H), 1.45-1.18(m, 3H), 0.98-0.79(m, 2H).
【０２７３】
実施例29
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２１】
2015530411.tif 000137
(29)
実施例29を、上記した一般的な方法に従って中間体B-21および中間体S-1から製造した。粗製物質を、以下の条件に従い分取HPLCにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：25分かけて15〜100% B、その後100%Bで5分間保持；流速：20 mL/分。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーターにより乾燥させた。この物質を、以下の条件に従い分取HPLCによりさらに精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：40分かけて20〜55%B、その後55%Bで15分間保持；流速：20 mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心エバポレーターにより乾燥させた。該物質を、以下の条件に従ってさらに分取HPLCにより精製した：カラム：Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 μm 粒子；ガードカラム：Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5 μm 粒子；移動相A：5：95 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；移動相 B：95：5 アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含有)；グラジエント：10分かけて5〜100%B、その後100%Bで5分間保持；流速：20 mL/分。目的の生成物を含む画分を集めて、遠心エバポレーターにより乾燥させて、実施例29を得た。HPLC：RT = 2.38 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), SUPELCO(登録商標)Ascentis Express C18, 4.6 x 50 mm, 2.7um, グラジエント= 4 min, 波長 = 220)；MS(ES)：m/z = 586 [M+H+]；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.12(br. s., 1H), 9.53(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.10(m, 7H), 6.87(dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 5.24(d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.80(td, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 2.63-2.54(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.30-2.09(m, 3H), 1.78-1.53(m, 4H).
【０２７４】
実施例30
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２２】
2015530411.tif 000138
(30)
実施例30を、上記した一般的な方法に従って中間体B-5および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, Lux Cellulose-2 250 X 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例30を得た。HPLC：RT = 6.91 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 573 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.84(s, 1H), 9.49(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.29-7.22(m, 1H), 7.14(br. s., 1H), 5.30(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.25(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88-2.73(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.31-2.00(m, 3H), 1.85-1.43(m, 4H).
【０２７５】
実施例31
(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２３】
2015530411.tif 000139
(31)
実施例31を、上記した一般的な方法に従って中間体B-29および中間体S-1から製造した。該固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, Lux Cellulose-2 250 X 30 mm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例31を得た。HPLC：RT = 8.68 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.94(br. s., 1H), 9.47(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.55(m, 2H), 7.41-7.21(m, 4H), 7.20-7.11(m, 3H), 7.05(dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.29(d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.78(td, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 2.31-2.07(m, 3H), 2.02-1.94(m, 3H), 1.76-1.51(m, 4H).
【０２７６】
実施例32
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２４】
2015530411.tif 000140
(32)
実施例32を、上記した一般的な方法に従って中間体B-22および中間体S-1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, PHENOMENEX(登録商標)Lux Cellulose-2 250 X 30 mm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例32を得た。HPLC：RT = 9.35 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.84(s, 1H), 9.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.61(m, 2H), 7.40-7.18(m, 7H), 7.14(br. s., 1H), 5.26(d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.87-2.75(m, 1H), 2.55(d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.30-2.06(m, 3H), 1.80-1.50(m, 4H).
【０２７７】
実施例33
(2R,3S)-N-((3S)-9-メトキシ-2−オキソ−5-(5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２５】
2015530411.tif 000141
(33)
実施例33を、上記した一般的な方法に従って中間体B-24および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーの分離後に(機器：Berger SFC MGII, AS-H 250 X 46 mm ID, 5 μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/分)、実施例33を得た。HPLC：RT = 9.364 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 642 [M+H+]；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.19(1 H, s), 9.58(1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.98(1 H, d, J = 0.9 Hz), 8.40(1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.15(1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.65(1 H, br. s.), 7.30(1 H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 7.20(1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.14(1 H, br. s.), 6.93(1 H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 5.35(1 H, d, J = 7.3 Hz), 3.92(3 H, s), 2.74-2.85(1 H, m), 2.55-2.65(1 H, m), 2.05-2.31(4 H, m), 1.47-1.77(4 H, m).
【０２７８】
実施例34
(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-クロロ-2-ピリジニル)-9-メトキシ-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２６】
2015530411.tif 000142
(34)
実施例34を、上記した一般的な方法に従って中間体B-26および中間体S-1から製造した。この固形物を、分取SFCクロマトグラフィー(機器：Berger SFC MGII, AS-H 250 X 46 mm ID, 5 μm, 75/25 CO2/MeOH, 85 mL/分)により精製して、実施例34を得た。HPLC：RT = 8.43 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 587 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.14(s, 1H), 9.55(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.68-8.58(m, 1H), 8.11(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66(br. s., 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.21(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14(br. s., 1H), 6.93(dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.30(d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.84-2.72(m, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.31-2.04(m, 3H), 1.76-1.47(m, 4H).
【０２７９】
実施例35
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-メトキシフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２７】
2015530411.tif 000143
(35)
実施例35を、上記した一般的な方法に従って中間体B-25および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーを、キラルHPLC(CHIRALPAK(登録商標)AD 5cmx50cm 10μM 定組成の30% i-プロパノール：ヘプタン 100 mL/分)により分離して、実施例35を得た。HPLC：RT = 8.68 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 573 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.81(d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.48(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 2H), 7.39-7.22(m, 3H), 7.00(dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 2H), 5.22(dd, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.97-2.84(m, 1H), 2.37-2.08(m, 4H), 1.85-1.55(m, 4H), 1.43-1.32(m, 3H).
【０２８０】
実施例36
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-メチルフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２８】
2015530411.tif 000144
(36)
実施例36を、上記した一般的な方法に従って中間体B-23および中間体S-1から製造した。ジアステレオマーを、分取キラルHPLC(CHIRALPAK(登録商標)AD 5cmx50cm 10μM 定組成の20% i-プロパノール：ヘプタン, 100mL/分)により分離して、実施例36を得た。HPLC：RT = 9.32 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 557 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.80(s, 1H), 9.46(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.57(m, 2H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35-7.19(m, 5H), 7.12(s, 1H), 5.23(d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.27-2.07(m, 3H), 1.77-1.52(m, 5H).
【０２８１】
実施例37
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-(ヒドロキシメチル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１２９】
2015530411.tif 000145
(37)
中間体37A：N-メトキシ-N,3-ジメチル-2-ニトロベンズアミド
【化１３０】
2015530411.tif 000146
(37A)
DCM(50 mL)中の3-メチル-2-ニトロ安息香酸(5 g, 27.6 mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(4.83 mL, 55.2 mmol)、その後DMF(2滴)を加えた。該混合液を、室温で1.5時間攪拌して、次いで濃縮して、DCM/トルエンで共沸混合して、白色の固形物を得て、これを高真空下で終夜乾燥させた。DCM(80 mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン、HCl(5.38 g, 55.2 mmol)およびTEA(11.54 mL, 83 mmol)の混合液に、0℃で、DCM(20 mL)中の上記酸塩化物の溶液をゆっくりと加えた。次いで、該反応液を、30分間攪拌して、その後水でクエンチして、DCMで抽出した。該有機層を分離して、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて、濃縮して、中間体37A(6.05 g, 98%)を得た。HPLC：RT = 1.27 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.52 - 7.45(m, 1H), 7.42 - 7.35(m, 2H), 3.48(br. s., 3H), 3.33(s, 3H), 2.51(s, 3H).
【０２８２】
中間体37B：3-(ブロモメチル)-N-メトキシ-N-メチル-2-ニトロベンズアミド
【化１３１】
2015530411.tif 000147
(37B)
CCl4(80 mL)中の中間体37A(5.5 g, 24.53 mmol)、NBS(5.24 g, 29.4 mmol)および過酸化ベンゾイル(0.594 g, 2.453 mmol)の混合液を、窒素でパージして、次いで4.5時間80℃に加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、次いで水でクエンチした。該混合液を、DCMで抽出して、この合わせた抽出物を、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮乾固した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 80 g column, EtOAc/ヘキサン=0〜100%)により精製して、中間体37Bを得た。
【０２８３】
中間体37C：3-(ヒドロキシメチル)-N-メトキシ-N-メチル-2-ニトロベンズアミド
【化１３２】
2015530411.tif 000148
(37C)
ジオキサン(25 mL)/水(25 mL)中の中間体37B(3.7 g, 4.88 mmol)および炭酸カルシウム(2.93 g, 29.3 mmol)の混合液を、還流にて5時間攪拌した。混合液を、次いで室温に冷却して、該固形物を濾去し、該濾液をEtOAcで抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。該粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 80 g column, EtOAc/ヘキサン = 20〜100%)により精製して、中間体37C(1.079 g, 78%)を得た。HPLC：RT = 0.75 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 241.0 [M+H+].
【０２８４】
中間体37D：3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メトキシ-N-メチル-2-ニトロベンズアミド
【化１３３】
2015530411.tif 000149
(37D)
DMF(4 mL)中の中間体37C(1.079 g, 4.49 mmol)およびTBDMS-Cl(1.016 g, 6.74 mmol)の溶液に、イミダゾール(0.612 g, 8.98 mmol)を加えた。該混合液を、室温で1時間攪拌した。水を加えて、混合液をEtOAcで抽出した。この抽出物を合わせて、10% LiClおよび食塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮乾固した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 40 g column, EtOAc/ヘキサン=0〜30%)により精製して、中間体37D(1.25 g, 79%)を得た。HPLC：RT = 3.05 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 355.0 [M+H+].  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.90(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.62(m, 1H), 7.47(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 3.46(br. s., 3H), 3.36(br. s., 3H), 0.98(s, 9H), 0.15(s, 6H).
【０２８５】
中間体37E：2-アミノ-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【化１３４】
2015530411.tif 000150
(37E)
EtOAc(50 mL)中の中間体37D(1.25 g, 3.53 mmol)および10% Pd/C(200 mg, 0.188 mmol) の混合液を、水素でパージした。次いで、該混合液を、水素雰囲気下で1.5時間攪拌した。該懸濁液を濾過して、濾液を濃縮して、乾燥させた。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(SiO2, 24g column, EtOAc/ヘキサン=0〜40%)、中間体37E(939 mg, 82%)を得た。HPLC：RT = 2.986 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 325.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 7.32(dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.62(m, 1H), 5.21(br. s., 2H), 4.71(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.36(s, 3H), 0.92(s, 9H), 0.09(s, 6H).
【０２８６】
中間体37F：(2-アミノ-3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)(3-フルオロフェニル)メタノン
【化１３５】
2015530411.tif 000151
(37F)
THF(6 mL)中の1-フルオロ-3-ヨードベンゼン(0.782 mL, 6.66 mmol)の溶液に、−78℃で、nBuLi(ヘキサン中で2.5M, 2.66 mL, 6.66 mmol)を滴加した。滴加が完了した後に、該混合液を、-78℃で40分間攪拌した。次いで、THF(2.5 mL)中の中間体37E(540 mg, 1.664 mmol)の溶液を滴加した。該混合液を、次いで−78℃で2時間攪拌した。得られる混合液を、HCl(7.49 mL, 7.49 mmol)と共に氷に注ぎ入れて、EtOAcで抽出した。この抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 12 g column, EtOAc/ヘキサン=0〜15%)により精製して、中間体37F(271 mg, 45%)を得た。HPLC：RT = 3.70 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 360.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)d  7.49 - 7.33(m, 4H), 7.27 - 7.20(m, 2H), 6.84(br. s., 2H), 6.57(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 0.95(s, 9H), 0.13(s, 6H).
【０２８７】
中間体37G：(ベンジル(9-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-(3-フルオロフェニル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバメート
【化１３６】
2015530411.tif 000152
(37G)
THF(7 mL)中の2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)酢酸(608 mg, 1.864 mmol)の溶液に、0℃で冷却して、塩化オキサリル(0.157 mL, 1.789 mmol)に続いてDMF(0.02 mL)を加えた。得られる混合液を、0℃で1.5時間攪拌した。次いで、THF(3 mL)中の中間体37F(268 mg, 0.745 mmol)および4-メチルモルホリン(0.246 mL, 2.236 mmol)の溶液をゆっくりと加えた。添加後に、該反応混合液を、室温へ昇温させて、1時間攪拌した。次に、MeOH(4 mL, 28.0 mmol)中の7N アンモニアを加えて、該混合液を、室温で終夜攪拌した。得られる混合液を濃縮して、この残留物を、EtOAcおよび水で処理した。該有機層を分けて、水層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、1N NaOH、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いでMgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該残留物を、次いで酢酸(1.5 mL, 26.2 mmol)に溶解して、酢酸アンモニウム(287 mg, 3.73 mmol)で処理した。該混合液を、0℃で2時間攪拌した。次いで、該反応混合液を水で処理して、EtOAcで抽出した。この抽出物を合わせて、水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて、濃縮した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 12g column, EtOAc/ヘキサン=0〜40%)により精製して、中間体37G(256 mg, 63%)を得た。HPLC：RT = 3.61 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 548.5 [M+H+].
【０２８８】
中間体37H：3-アミノ-5-(3-フルオロフェニル)-9-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化１３７】
2015530411.tif 000153
(37H)
33%HBr/ HOAc(1149 μl, 6.98 mmol)中の中間体37G(255 mg, 0.466 mmol)の混合液を、室温で1時間攪拌した。エーテルを加えて、得られる固形沈殿物を濾取して、エーテルで濯いだ。該固形物を、MeOH(10 mL)に溶解して、K2CO3(1.3g)を加えた。該混合液を、40分間攪拌して、次いで濾過して、濃縮乾固させて、中間体37H(133 mg)を得た。HPLC：RT = 1.102 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 300.2 [M+H+].
【０２８９】
中間体37I：(2S,3R)-tert-ブチル 6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-(ヒドロキシメチル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノエート
【化１３８】
2015530411.tif 000154
(37I)
DMF(1.5 mL)中の中間体37H(130 mg, 0.434 mmol)、中間体S-1(159 mg, 0.434 mmol)およびTBTU(167 mg, 0.521 mmol)の溶液に、TEA(0.133 mL, 0.956 mmol)を加えた。該混合液を、室温で45分間攪拌した。水を加えて、該固形物を濾取し、水で濯いで、乾燥させた。得られる固形物を、フラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 12g column, EtOAc/ヘキサン=0〜80%)により精製して、中間体37I(66 mg 23%)を得た。HPLC：RT = 3.27 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 648.3 [M+H+].
【０２９０】
中間体37J：(2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-((5-(3-フルオロフェニル)-9-(ヒドロキシメチル)-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサン酸
【化１３９】
2015530411.tif 000155
(37J)
DCM(2 mL)中の中間体37I(65 mg, 0.100 mmol)の溶液に、TFA(2 mL)を加えた。該混合液を、室温で3時間攪拌して、次いで濃縮して、乾燥させた。該粗製物質を、分取逆相HPLC(MeOH水溶液, 0.1% TFAを含む)により精製した。目的の画分を集めて、濃縮乾固させて、中間体37J(30 mg, 51%)を得た。HPLC：RT = 2.680 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 592.3 [M+H+].
【０２９１】
実施例37：
THF(2 mL)中の中間体37J(30 mg, 0.051 mmol)、EDC(34.0 mg, 0.178 mmol)およびHOBT(27.2 mg, 0.178 mmol)の混合液に、IPA(0.507 mL, 1.014 mmol)中の2M アンモニアを加えた。該混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで濃縮した。水をこの残留物に加えて、該混合液をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄して、次いで乾燥させて(MgSO4)、濃縮して、2つのジアステレオマー混合物として粗製生成物(30 mg)を得た。このジアステレオマーを、キラルSFC(Berger SFC MGII, キラルID 25 X 3 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/分, 220 nMで検出)により分離して、実施例37(10 mg, 35%)を得た。HPLC：RT = 7.44 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Xbridge Phenyl 3.5um, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 591.2 [M+H+]；1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.68 - 7.62(m, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 7.38 - 7.20(m, 5H), 5.43(s, 1H), 4.94 - 4.88(m, 1H), 4.80 - 4.73(m, 1H), 2.80(td, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.59(td, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 2.54 - 2.39(m, 1H), 2.31 - 2.10(m, 3H), 1.96 - 1.70(m, 4H).
【０２９２】
実施例38
((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリネート
【化１４０】
2015530411.tif 000156
(38)
中間体38A：(S)-クロロメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
【化１４１】
2015530411.tif 000157
(38A)
氷/水浴で冷却したDCM(80mL)および水(80 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(4g, 18.41mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.25g, 3.68mmol)およびNa2CO3(9.76g, 92mmol)の十分攪拌した混合液に、4分かけてクロロスルホン酸クロロメチル(3.8 mL, 36.8 mmol)をゆっくりと加えた。氷/水浴中で30分間攪拌の後、冷却浴を外して、該反応混合液を室温で攪拌させた。16時間室温にて攪拌後に、該反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。該水層をDCMで逆抽出して、該有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、中間体38A(5.45g)を得た。
【０２９３】
中間体38B：(S)-((S)-3-((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノエート
【化１４２】
2015530411.tif 000158
(38B)
DMF(4 mL)中の実施例1(400 mg, 0.696 mmol)およびK2CO3(289 mg, 2.089 mmol)の攪拌混合液に、DMF(3 mL)中の中間体38A(555 mg, 2.089 mmol)をゆっくりと加えた。室温で22時間攪拌した後、該反応混合液を、EtOAcで希釈して、10%LiCl水溶液で3回洗浄した。該有機層を、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 20%〜70% 溶媒 A/B = ヘキサン/アセトン, REDISEP(登録商標)SiO2 120 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング)により精製して、中間体38B(213.3 mg, 38.1%)を得た。HPLC：RT = 3.428 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 804.5 [M+H+].
【０２９４】
実施例38：
DCM(6 mL)中の中間体38B(213.3 mg, 0.265 mmol)の攪拌混合液に、室温でジオキサン(0.663 mL, 2.65 mmol)中の4N HClを加えた。1.5時間攪拌した後、該反応混合液を濃縮して、粗製物質を、分取HPLC(YMC C18, 30x100, 12分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 30 mL/分, 220 nMで検出およびモニタリング)により精製した。該生成物を含有する画分を集めて、次いで凍結乾燥により濃縮して、実施例38(154mg, 70.3%)をTFA塩として得た。HPLC：RT = 10.854min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 704.6[M+H+]；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.46(d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.14(br. s., 3H), 7.72-7.62(m, 2H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.47-7.37(m, 4H), 7.27(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.15(d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.50(d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.38(d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.83(td, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H), 2.45(s, 4H), 2.29-2.18(m, 1H), 2.17-2.06(m, 2H), 1.81-1.72(m, 1H), 1.72-1.48(m, 4H), 0.66(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.62(d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２９５】
実施例39
((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-アラニネート
【化１４３】
2015530411.tif 000159
(39)
中間体39A：(S)-クロロメチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
【化１４４】
2015530411.tif 000160
(39A)
氷/水浴中で冷却したDCM(20mL)および水(20 mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1g, 5.29mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.359g, 1.057mmol)、Na2CO3(2.80g, 26.4mmol)の十分攪拌した混合液に、4分かけてクロロスルホン酸クロロメチル(1.09 mL, 10.57 mmol)をゆっくりと加えた。氷/水浴中で30分間攪拌した後に、冷却浴を外して、該反応混合液を室温で攪拌した。室温で16時間攪拌した後、該反応混合液を、水で希釈して、DCMで抽出した。水層をDCMで逆抽出して、該有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質(1.64 g)を、さらなる精製せずにそのまま使用した。
【０２９６】
実施例39：
実施例39を、実施例38に示した一般的な方法に従って、実施例1および中間体39Aから製造した。HPLC：RT = 7.443min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5μm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 676 [M+H+]；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.45(d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.17(br. s., 3H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.58-7.49(m, 1H), 7.48-7.36(m, 4H), 7.25(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14(br. s., 1H), 6.15(d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.50(d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.38(d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.83(td, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.29-2.06(m, 3H), 1.77-1.48(m, 4H), 0.94(d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０２９７】
実施例40
S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイン
【化１４５】
2015530411.tif 000161
(40)
中間体40A：(2R,2'R)-ジ-tert-ブチル 3,3'-ジスルファンジイルビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート)
【化１４６】
2015530411.tif 000162
(40A)
室温でDMF(50 mL)中の(2R,2'R)-ジ-tert-ブチル 3,3'-ジスルファンジイルビス(2-アミノプロパノエート)二塩酸塩(1.9 g, 4.47 mmol)の懸濁液を、TEA(1.556 mL, 11.17 mmol)に続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(2.437 g, 11.17 mmol)で処理した。該混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、EtOAc(100 mL)に注ぎ入れて、0.1N HCl(2 x 100 mL)で洗浄した後、飽和NaHCO3(100 mL)水溶液および食塩水(100 mL)で洗浄した。該有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、濃縮乾固した。該粗製生成物を、少量のDCMに溶解して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0%酢酸エチル/ヘキサン〜20%酢酸エチル/ヘキサン, 120 g column, 30分間のグラジエント)により精製して、中間体40A(1.65 g, 66.8%)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ 5.34(d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27-3.07(m, 4H), 1.49(s, 18H), 1.46(s, 18H).
【０２９８】
中間体40B：(R)-tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド)チオ)プロパノエート
【化１４７】
2015530411.tif 000163
(40B)
メタノール(18 mL)中における硝酸銀(118 mg, 0.696 mmol)の僅かに懸濁した溶液を、中間体40A(385 mg, 0.696 mmol)で処理した。該反応混合液を30分間攪拌して、次いで実施例1(100 mg, 0.174 mmol)およびTEA(97 μl, 0.696 mmol)を加えた。該反応を、室温で終夜攪拌して、次いで濃縮乾固させた。該粗製生成物を、少量のDCMに溶解して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0% 酢酸エチル/ヘキサン〜100% 酢酸エチル/ヘキサン, 24 g column, 30分間のグラジエント)により精製して、中間体40B(78 mg, 52.7%)を得た。HPLC TR = 3.443 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 5.0um, 4.6mm x 50mm, 10〜90%メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4分間のグラジエント, 220 nmでモニター). [M+H+] = 850.5.
【０２９９】
実施例40：
DCM(5 mL)中の中間体40B(78 mg, 0.092 mmol)の溶液を、0℃で、TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)により処理して、室温にゆっくりと昇温させた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで濃縮乾固した。該粗製反応生成物を、少量のMeOHに溶解して、逆相HPLC(YMC ODS C18 5 um 30 x 100mm, 10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 15 mL/分, 30分間のグラジエント, 220 nmでモニター)により精製した。該生成物を単離して(保持時間 = 24.980分)、凍結乾燥させた。得られる固形物を、水に懸濁して、0℃で0.1N HCl(1 mL)で処理した。該溶液を、再度凍結乾燥により乾固させて、実施例40(29 mg, 41.5%)をHCl塩として得た：HPLC RT：= 9.328 min(Sunfire C18 3.5um, 3 x 150 mm, 10% 95/5 水/ACN(0.05%TFAを含む)〜100% 5/95 水/ACN(0.05%TFAを含む), 15分間のグラジエント, 流速 = 0.5 mL/分, 220および254 nmでモニター)。MS(ES)：m/z = 694.4 [M+H+]. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.23(s, 1H), 9.65(s, 1H), 9.52(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44(br. s., 2H), 7.55(dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.42-7.33(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.22-7.17(m, 2H), 5.25(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.02-3.94(m, 1H), 3.27(dd, J = 15.1, 4.1 Hz, 1H), 3.02(dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 1H), 2.92(td, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.28-2.11(m, 4H), 1.85-1.74(m, 1H), 1.73-1.64(m, 1H), 1.64-1.54(m, 1H), 1.48-1.36(m, 1H).
【０３００】
実施例41
tert-ブチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート
【化１４８】
2015530411.tif 000164
(41)
DCM(20 mL)中の中間体40B(417 mg, 0.491 mmol)の溶液を、TFA(2 mL, 26.0 mmol)で処理して、室温で24時間攪拌した。得られる溶液を、濃縮乾固した。該粗製反応生成物を、少量のMeOHに溶解して、逆相HPLC(YMC ODS C18 5 um 20 x 100mm, 10〜90%メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 15 mL/分, 30分間のグラジエント, 220 nmでモニター)により精製した。該生成物を単離して(保持時間 = 27.037分)、凍結乾燥して乾固させた。得られる物質を、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基を遊離して、実施例41(12 mg, 3.03%)を得た。HPLC：RT = 8.726 min(Xbridge Phenyl 3.5 μm, 3 x 150 mm, 10% 95/5 水/ACN(0.05%TFAを含有)〜100% 5/95 水/ACN(0.05%TFAを含有), 15分間のグラジエント, 流速 = [流速], 220および254 nmでモニター). MS(ES)：m/z = 750.4.4 [M+H+]. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.25(s, 1H), 9.62(s, 1H), 9.54(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.46(br. s., 3H), 7.56(dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.43-7.33(m, 2H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.23-7.17(m, 2H), 5.26(d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98(br. s., 1H), 3.24(dd, J = 15.0, 4.2 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 2.94(td, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.48-2.44(m, 1H), 2.29-2.12(m, 3H), 1.87-1.77(m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.65-1.54(m, 1H), 1.49(d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.46(s, 9H).
【０３０１】
実施例42
メチル S-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-L-システイナート
【化１４９】
2015530411.tif 000165
(42)
中間体42A：(R)-メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(((2S,3R)-6,6,6-トリフルオロ-3-(((S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)カルバモイル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド)チオ)プロパノエート
【化１５０】
2015530411.tif 000166
(42A)
メタノール(9 mL)中の硝酸銀(118 mg, 0.696 mmol)溶液を、(2R,2'R)-ジメチル 3,3'-ジスルファンジイルビス(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート)(326 mg, 0.696 mmol)で処理した。該反応混合液を、30分間攪拌して、次いで実施例1(100 mg, 0.174 mmol)およびTEA(0.097 mL, 0.696 mmol)を加えた。該混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで濃縮乾固した。該粗製生成物を、少量のCH2Cl2に溶解して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 0% 酢酸エチル/ヘキサン〜80% 酢酸エチル/ヘキサン, 4 g column) により精製して、中間体42Aを得た(80 mg, 57%)。HPLC RT = 3.20 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 5.0um, 4.6mm x 50mm, 10〜90%メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4分間のグラジエント, 220 nmでモニター). MS(ES)：m/z = 808.3 [M+H+].
【０３０２】
実施例42：
DCM(2 mL)中の中間体42A(80 mg, 0.099 mmol)の溶液に、0℃で、TFA(0.5 mL)を加えた。該混合液を、室温へ昇温させながら2.5時間攪拌した。該反応混合液を、次いで濃縮して、該残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(4 g column, 0〜8% MeOH/DCM(0.1% NH4OHを含む)により精製して、白色の固形物を得て、これをエーテルでさらに処理して、精製された生成物(29.5 mg, 41%)を得た。HPLC RT = 2.570 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD, 5.0um, 4.6mm x 50mm, 10〜90%メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4分間のグラジエント, 220 nmでモニター).  MS(ES)：m/z = 708.2 [M+H+].  1H NMR(400MHz, メタノール-d4)δ 7.58-7.52(m, 1H), 7.48-7.32(m, 3H), 7.30-7.19(m, 3H), 5.39(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.63(dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.90(td, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.78(dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 2.69(td, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 2.57-2.38(m, 4H), 2.36-2.06(m, 3H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.63(tt, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H).
【０３０３】
実施例43
((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル(4-(ホスホノオキシ)フェニル)アセテート
【化１５１】
2015530411.tif 000167
(43)
中間体43A：(2R,3S)-3-(トリフルオロプロピル)-N1-((S,Z)-1-(メチルチオメチル)-2−オキソ−5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)メチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５２】
2015530411.tif 000168
(43A)
DMF(2.75 mL)中の実施例1(278 mg, 0.484 mmol)の混合液に、窒素下においてCs2CO3(315 mg, 0.968 mmol)および(クロロメチル)(メチル)スルファン(0.081 mL, 0.919 mmol)を加えた。この混合液を、室温で110分間攪拌して、次いで水で希釈した。水層を、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、食塩水で洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下において濃縮して、粗製生成物を得た。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜100% 溶媒 A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 40 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体43A(198 mg, 64.5%)を得た。HPLC：RT = 3.205 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 635.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.49(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.51(m, 1H), 7.49-7.36(m, 4H), 7.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 5.57(d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.33(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38(d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.80(td, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 2.61-2.54(m, 1H), 2.46-2.44(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.30-2.06(m, 4H), 1.68(s, 3H), 1.64-1.48(m, 3H).
【０３０４】
中間体43B：メチル 2-(4-(ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)フェニル)アセテート
【化１５３】
2015530411.tif 000169
(43B)
メチル 2-(4-ヒドロキシフェニル)アセテート(1.80 g, 10.83 mmol)の攪拌溶液を、MeCN(65 mL, 10.83 mmol)中の1H-テトラゾールと合わせて、次いでジ-tert-ブチル ジエチルホスホロアミダイト(5.91 g, 23.70 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で35分間攪拌して、次いで濃縮乾固した。該粗製物質を、DCM(50 mL)に溶解して、30% H2O2(30 mL)を加えた。室温で30分間攪拌した後に、該混合液を、DCMで希釈して、水、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。該有機層を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー (Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜100% 溶媒 A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 80 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング) により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体43B(3.94 g, 定量的収率)を得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)δ ppm  7.25-7.14(m, 4H), 3.69(s, 3H), 3.59(s, 2H), 1.51(s, 18H).
【０３０５】
中間体43C：2-(4-(ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)フェニル)酢酸
【化１５４】
2015530411.tif 000170
(43C)
THF(12.0 mL)および水(3.00 mL)中の中間体43B(0.635 g, 1.772 mmol)の攪拌溶液に、水酸化リチウム(0.122 g, 2.14 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で2時間攪拌して、次いで該有機物を減圧除去した。得られる混合液を、リン酸塩溶液(pH 4, 10 mL)で希釈した。得られる混合液を、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体43C(0.462 g, 76%)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.30(br. s., 1H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.03(m, 2H), 3.55(s, 2H), 1.44(s, 1H).
【０３０６】
中間体43D：((S,Z)-3-((R)-2-((S)-1-アミノ-3-トリフルオロ-1-オキソプロパン-2−イル)-5,5,5-トリフルオロペンタンアミド)-2−オキソ−5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 2-(4-(ジ-tert-ブトキシホスホリルオキシ)フェニル)アセテート
【化１５５】
2015530411.tif 000171
(43D)
DCM(3.00 mL)中の中間体43A(195 mg, 0.307 mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(85.0 mg, 0.615 mmol)の攪拌混合液に、窒素下において、塩化スルフリル(0.037 mL, 0.461 mmol)を加えた。該混合液を、室温で25分間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、黄色の固形物を得た。室温で、窒素下において、中間体43C(221 mg, 0.640 mmol)およびCs2CO3(417 mg, 1.281 mmol)を、DMF(1.50 mL)中に集めた。この混合液に、DMF(2.00 mL)中の上記黄色の固形物の溶液を加えた。得られる混合液を、室温で148分間攪拌した後に、水およびEtOAcで希釈した。該有機層を分離して、10% LiCl溶液で洗浄し、その後食塩水で洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮乾固した。該粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜100% 溶媒 A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 24 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング) により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体43D(152 mg, 53.5%)を得た。HPLC：RT = 3.640 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 931.6 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.47(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.44-7.33(m, 4H), 7.20(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13(br. s., 1H), 6.97-6.91(m, 2H), 6.87-6.80(m, 2H), 6.05(d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.38(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.36(s, 1H), 3.22(t, J = 1.0 Hz, 2H), 2.81(dt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.45(d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.18-2.06(m, 3H), 1.69(d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.63-1.51(m, 3H), 1.43(s, 18H).
【０３０７】
実施例43：
DCM(1.64 mL)中の中間体43D(148 mg, 0.159 mmol)の攪拌溶液に、0℃でTFA(0.16 mL, 2.077 mmol)を加えた。該混合液を、0℃で10分間、次いで室温で40分間攪拌した後に、減圧濃縮して、実施例43(126.6 mg, 94%)を得た。HPLC：RT = 9.95 min(H2O/CH3CN(TFAを含む), Sunfire C18 3.5mm, 4.6x150mm, グラジエント= 15 min, 波長 = 220 および 254 nm)；MS(ES)：m/z = 819.5 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.51(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54-7.49(m, 1H), 7.48-7.40(m, 3H), 7.37(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15(br. s., 1H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.07(d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.40(s, 1H), 5.38(s, 1H), 3.32-3.15(m, 2H), 2.83(br. s., 1H), 2.58-2.56(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.15(dd, J = 19.7, 8.5 Hz, 4H), 2.01(s, 1H), 1.71(s, 2H), 1.67-1.51(m, 3H).
【０３０８】
実施例44
((3S)-3-(((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサノイル)アミノ)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-1−イル)メチル L-バリル-L-バリネート
【化１５６】
2015530411.tif 000172
(44)
中間体44A：(2R,3S)-3-(トリフルオロプロピル)-N1-((S,Z)-1-(メチルチオメチル)-2−オキソ−5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3−イル)メチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド
【化１５７】
2015530411.tif 000173
(44A)
DMF(2.75 mL)中の実施例1(278 mg, 0.484 mmol)の混合液に、窒素下においてCs2CO3(315 mg, 0.968 mmol)および(クロロメチル)(メチル)スルファン(0.081 mL, 0.919 mmol)を加えた。該混合液を、室温で110分間攪拌して、次いで水で希釈した。水層を、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を合わせて、食塩水で洗浄した。該有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製生成物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 0%〜100% 溶媒 A/B = ヘキサン/EtOAc, REDISEP(登録商標)SiO2 40 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体44A(198 mg, 64.5%)を得た。HPLC：RT = 3.205 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 635.4 [M+H+]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.49(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.51(m, 1H), 7.49-7.36(m, 4H), 7.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 5.57(d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.33(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38(d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.80(td, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 2.61-2.54(m, 1H), 2.46-2.44(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.30-2.06(m, 4H), 1.68(s, 3H), 1.64-1.48(m, 3H).
【０３０９】
中間体44B：(S)-((S)-3-((2R,3S)-3-カルバモイル-6,6,6-トリフルオロ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ヘキサンアミド)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1−イル)メチル 2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メチルブタノエート
【化１５８】
2015530411.tif 000174
(44B)
DCM(3.00 mL)中の中間体44A(157 mg, 0.247 mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(68.1 mg, 0.495 mmol)の攪拌混合液に、窒素下において、塩化スルフリル(0.030 mL, 0.371 mmol)を加えた。該混合液を、室温で60分間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、黄色の固形物を得た。該残留物を、DMF(2 mL)中に溶解して、DMF(2.0 mL)中の(S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)-3-メチルブタン酸(313  mg, 0.989 mmol)およびCs2CO3(403 mg, 1.236 mmol)の攪拌混合液に、室温で窒素下において加えた。得られる混合液を、室温で2.5時間攪拌して、次いで水および飽和NaHCO3水溶液を加えた。形成した白色沈殿物を、濾取して、水で濯ぎ、真空下において乾燥させた。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO CombiFlash 20%〜70% 溶媒 A/B = ヘキサン/アセトン, REDISEP(登録商標)SiO2 80 g, 254 nMで検出、220 nmでモニタリング)により精製した。適切な画分の濃縮により、中間体44B(148.4 mg, 66.5%)を得た。HPLC：RT = 3.486 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 903.7 [M+H+].
【０３１０】
実施例44：
DCM(4.00 mL)中の中間体44B(148 mg, 0.164 mmol)の攪拌溶液に、窒素下において、ジオキサン(0.410 mL, 1.639 mmol)中の4N HClを加えた。該混合液を、室温で60分間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、実施例44(148 mg, 97%)を得た。HPLC：RT = 8.038 min(CHROMOLITH(登録商標)SpeedROD column 4.6 x 50 mm, 4分かけて10〜90% メタノール水溶液(0.1% TFAを含む), 4 mL/分, 220 nmでモニタリング), MS(ES)：m/z = 803.6 [M+H+]；1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.49(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.45-7.35(m, 4H), 7.24(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12(br. s., 1H), 6.03(d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.41-5.34(m, 2H), 3.93(dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 3.66-3.62(m, 1H), 2.82(td, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H), 2.43(s, 4H), 2.29-2.07(m, 3H), 1.99(dq, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.63-1.49(m, 3H), 0.88(dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 6H), 0.61(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.57(d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０３１１】
比較化合物45〜48
比較化合物45〜48を、米国特許第7,053,084号(実施例8、12a、38、45a各々について)に記載の方法に従って製造できる。
表8
【表１４】
2015530411.tif 000175
【０３１２】
実施例49
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミドを含有する医薬製剤
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド,実施例1を含有する注射用製剤を、静脈内(IV)投与用の使い捨ての即時使用可能な(RTU)滅菌溶液として製剤した。ビヒクル混合液を、室温にて80% v/v ポリエチレングリコール400および20% v/v 水を予め混合して製造した。実施例1(0.2 mg/ml)を、該調整済みビヒクル混合液に加えた。該製剤を、実施例1が溶解するまで約20分間超音波処理を行なった。
【０３１３】
実施例50
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミドを含有する医薬製剤
溶液またはカプセルとして経口投与のために適切な(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(実施例1)を含有する薬剤製品を製剤した。この経口製剤は、70% v/v ポリエチレングリコール300、10% v/v エタノール、10% v/v TPGS、10%v/v CREMOPHOR(登録商標)RH40、実施例1(4 mg/mlの薬剤濃度まで)を含んだ。
【０３１４】
固形物TPGSおよびCREMOPHOR(登録商標)を、予め温めて、この物質を液化させた。次いで、各賦形剤の適切な量を計量して、室温で混合した。目的とする実施例1の量を、該調整済みビヒクル混合液に加えた。該製剤を、実施例1が溶解するまで約20分間超音波処理を行なった。
【０３１５】
実施例51
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミドを含有する医薬製剤
溶液またはカプセルとして経口投与のために適切な(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-2−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3−イル)-2,3-ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)スクシンアミド(実施例1)を含有する薬剤製品を製剤した。この経口製剤は、80% v/v ポリエチレングリコール 300、10% v/v エタノール、10% v/v TPGS、実施例1(4 mg/mlの薬剤濃度まで)を含んだ。
【０３１６】
固形TPGSを、予め温めて、この物質を液化させた。次いで、各賦形剤の適切な量を計量して、室温で混合した。目的とする実施例1の量を、該調整済みビヒクル混合液に加えた。該製剤を、実施例1が溶解するまで約20分間超音波処理を行なった。
【０３１７】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に例示される生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
【０３１８】
Notch-CBF1 トランス活性化アッセイ
Notch-CBF1(C-プロモーター結合因子I)細胞ベースのトランス活性化アッセイは、放出されたNotch細胞内ドメインフラグメント(NICD)の、CBF1および他の核因子との結合における転写因子として機能する能力に基づいている。ルシフェラーゼアッセイを用いてNotch-CBF1転写活性の拮抗作用を測定した。HeLa子宮頚癌細胞に、切断されたNotch 1、Notch 2、Notch 3、もしくはNotch 4受容体を含むpCDNA3.1/Hygroプラスミド、および4コピーのCBF1結合部位を含むPGL3ルシフェラーゼ受容体ベクターを一時的に同時トランスフェクトする。次いで該細胞を、試験化合物の非存在下または存在下でのNotch-CBF1活性について試験した。DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10％ウシ胎仔血清中で維持されているHeLa細胞を、製造元の仕様書に従って、Monster Transfection Kit(Mirus #MIR2906)を用いてT175フラスコ(4.5 x106 細胞/フラスコ)中において、一時的にトランスフェクトした。
表9は、トランスフェクションについての各DNA量を示す。
【表１５】
2015530411.tif 000176
【０３１９】
トランスフェクションの6時間後、細胞をトリプシン処理し、384-ウェルの黒色のPoly-D-リジンコート組織培養プレートに、95 μL アッセイ培地(DMEM(高グルコース、HEPES含有)、1X グルタミン/ペニシリン/ストレプトマイシン、0.0125％BSA、1X 非必須アミノ酸)中、5x103細胞/ウェルの密度で、播種した。5 μM〜8.4x10-5 μM(3倍連続希釈)の最終濃度範囲で試験化合物を含むアッセイ培地(5 μL)を、該細胞に加えた後、該細胞プレートを、37℃および5％CO2で18時間インキュベートした。コントロールウェルには、DMSOビヒクル(総数)か、または0.5 μMの自製(in-house)小分子阻害剤を含めた(バックグラウンド数値)。各サンプルについて2連で用いた。ルシフェラーゼ活性を、製造元の仕様書(Promega, Cat. #: E2550)に従って、50 μl STEADY-GLO(登録商標)ルシフェラーゼ試薬を用いて20分間インキュベートした後に測定し、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer, Boston, MA)により分析した。
【０３２０】
化合物のアンタゴニスト効力を、100 x [1-(サンプルの平均-バックグラウンドの平均)/(全体の平均-バックグラウンドの平均)]として表し、ここで、サンプルとは試験化合物の存在下におけるルシフェラーゼ活性であり、バックグラウンドとは小分子阻害剤コントロールの存在下でのルシフェラーゼ活性に等しく、全体はDMSOウェルで誘導されたシグナルである。データを、4つのパラメータロジスティック適合方程式(fit equation)を用いてプロットし、IC50値を、ルシフェラーゼ活性の50％を阻害する化合物の濃度として定義した。
【０３２１】
以下の表10は、上述のNotch-CBF1トランス活性化アッセイで測定した、本発明の実施例1〜37および比較化合物45〜48についてのNotch 1およびNotch 3のIC50値を挙げたものである。幾つかの例において、この値は、複数回の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜37により例示されるように、本発明の化合物は、Notch 1のIC50値について12.2 nM以下、Notch 3のIC50値について15.0 nM以下を示した。
【表１６】
2015530411.tif 000177
【表１７】
2015530411.tif 000178
【０３２２】
ハイスループット(HT)代謝安定性パネル
非経口投与された化合物は、血流に入り、肝臓を通る1つ以上の経路を経る。肝臓によって容易に代謝されない化合物を、治療上有効な血漿中濃度で、治療上有効な期間、投与することができる。
【０３２３】
経口投与された化合物は、典型的には、腸壁を通して血流中に吸収され、肝臓を通る第1の経路を経る。肝臓を通るこの第1の経路において容易に代謝されない化合物は、身体の他の部域に治療上有効な量で分配され得る。
【０３２４】
代謝安定性アッセイによって、10分間インキュベートした後のヒト、ラット、マウス、イヌ、および/またはサルのミクロソームを用いた、in vitroでのCYP-媒介性代謝安定性を評価した。各化合物を2連で試験した。
【０３２５】
これらのアッセイの結果を、10分間インキュベートした後の反応混合物中に残存する親化合物の割合として表した(残存率)。概して、これらの結果を用いて、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価した。該化合物が著しく代謝(＜40〜50％残存)された場合、このことにより、in vivoでの化合物の高いクリアランスはCYP-媒介性代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて化合物が中程度(50〜80％)または低い(＞85％)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然として、in vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０３２６】
これらのアッセイの残存率の結果はin vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これらの結果からCYP-媒介性代謝が優位な排出経路であると仮定された。異なるミクロソーム種における、結果の範囲は、おおよそ表11に示される通りである。
【表１８】
2015530411.tif 000179
【０３２７】
方法および材料
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を、100％DMSO中の3.5 mMのストック溶液として得た。試験化合物を希釈して1.4％DMSOを含む50 μMアセトニトリル(ACN)溶液を作り、次いでそれをミクロソームとのインキュベーションのための100x ストックとして用いた。各化合物を、代謝安定性-ヒト、ラット、およびマウスアッセイ一式の3種をそれぞれ別々に、または代謝安定性-イヌ一式もしくは代謝安定性-サル一式を個々の種として、2連で試験した。化合物、NADPH、および肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために、3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi(pH 7.4)、5 mM MgCl2緩衝液中の肝臓ミクロソーム懸濁液(タンパク質濃度 1.1 mg/ml)(152 μl)を、37℃にて予め温めた。
2.  50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)(1.7 μl)を同じチューブに加え、37℃にて5分間、予めインキュベートした。
3.  予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)中の10 mM NADPH溶液を17 μl加えることによって、反応を開始させた。
【０３２８】
反応成分をよく混合し、該反応混合液の75 μlをすぐに150 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を、37℃で10分間インキュベートした後、さらなる75 μlのアリコートを150 μlのクエンチ溶液に移し入れた。100 μM DMN(注射剤品質管理のためのUV標準)を含むアセトニトリルを、クエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０３２９】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機、SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、1500 rpm(〜500 X g)で15分間遠心分離して、変性したミクロソームを沈殿させた。次いで、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μlの体積の上清抽出物を、UV-LC/MS-MS分析のために別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存する親化合物の割合を決定した。
【表１９】
2015530411.tif 000180
【０３３０】
サンプル分析-機器
HPLC：Pump - Thermo Surveyor；オートサンプラー-CTC/LEAP HTS；UV検出器-Thermo Surveyor PDA plus；カラム- 0.5 μm インラインフィルターを備えたVARIAN(登録商標)C18, 3 μm, 2 x 20 mm；構造的完全性事前分析のための移動相：(A)98% 水, 2％アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；(B)10% 水, 90% アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウム含有)；反応サンプル分析のための移動相：(A)98% 水, 2% アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(B)2% 水, 98% アセトニトリル(0.1％ギ酸含有)；(C)0.1％水酸化アンモニウム／水；(D)0.1% 水酸化アンモニウム／アセトニトリル.
【０３３１】
質量分析計：Thermo TSQ QUANTUM(登録商標)Ultraトリプル四重極質量分析計
サンプル分析: 構造的完全性事前分析
【０３３２】
サンプル分析-構造的完全性事前分析
代謝安定性構造的完全性事前分析を用いて、アッセイした化合物の純度を評価した。化合物を、57 μlの3.5 mM DMSO溶液として96-ウェルプレート中に得た。該3.5 mM化合物DMSOストック溶液を、同じ体積のアセトニトリル、イソプロパノール、およびMilliQ-H2Oを含む溶液を用いて、18倍希釈した。得られた溶液(200 μM)を、Thermo LCQ Deca XP Plus イオントラップ質量分析計でのLC-UV/MS(Waters Sentry 2.1 mm ガードカラムを備えたWaters XBridge C18, 5 μm, 2 x 50 mm カラムおよび以下の表に記載のLC条件を用いて、5 μl注入量および1 ml/分の流速で)により、構造的完全性について分析した。得られたデータは、220 nmでのUV吸光度による純度を反映していた。50％以上の純度を有する化合物の結果のみを報告した。
【０３３３】
【表２０】
2015530411.tif 000181
【０３３４】
サンプル分析−インキュベートしたサンプル
MS/MS条件の最適化を、加熱エレクトロスプレー(H-ESI)源を備えたThermo TSQ QUANTUM(登録商標)トリプル四重極質量分析計において自動注入により実施し、SRMトランジションおよびそれらの対応する衝突エネルギー値を得た。1:1 メタノール:水中の20 μM濃度の化合物溶液を、流速90 μL/分で注入した後、流速50 μL/分で移動相を合わせ、その後、供給源に導入した。全ての化合物を、まず移動相AおよびB(50％Aおよび50％B)を用い、必要であれば、移動相CおよびD(これもまた、50:50組成物である)を用いて、最適化した。最適化されたパラメータ(極性、SRMトランジションおよび衝突エネルギーを含む)を、Microsoft Access(登録商標)データベースに保存した。
【０３３５】
自動注入から得られた質量分析条件を用いて、代謝安定性アッセイからのインキュベーションサンプルを分析した。注入量は5 μlであって、流速は0.8 ml/分であった。用いたグラジエントを、以下の表に示した。全てのサンプルを、まず移動相AおよびBを用いたグラジエントにて注入した。必要であれば(例えば、クロマトグラフ的理由のため)、サンプルを同一のグラジエントで再注入した(ただし、移動相CおよびDを用いる)。全てのLC-MS/MS分析パラメータを、コンピューターを用いて生データファイルに保存した。
【０３３６】
【表２１】
2015530411.tif 000182
【０３３７】
データ解析
ピーク積分を、XCALIBUR(登録商標)ソフトウェアを用いて行った。残存率の算出を、各化合物についてのT10分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域とT0分サンプルからのLC-MS/MSピーク領域を比較することによって実施した。
【０３３８】
品質の管理
一連のこれらの化合物を、各アッセイプレートにおいて、試験化合物と一緒に試験した。これらコントロール化合物についての結果が以下に示す期待される範囲に該当した場合のみ、データを承認してアップロードした。
【表２２】
2015530411.tif 000183
【０３３９】
代謝安定性半減期パネル
ヒトまたは動物の肝臓ミクロソームにおいて、in vitroで決定された代謝速度および半減期を用いて、化合物の固有クリアランス(CLint)および肝クリアランス(CLh,b)を決定した。これらのパラメータは、in vivoヒトクリアランス(in vivoでの薬物曝露のレベルを定義する)を予測するために有用であった(Obach et al., 1997, 1999)。
【０３４０】
代謝安定性半減期アッセイパネルは、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルミクロソームにおける、in vitroでのCYP-媒介(NADPH-依存性)代謝のタイムコースおよび速度を評価する。該タイムコースは45分のインキュベーションに及び、0、5、10、15、30、および45分の時点が含まれ、その各々にて、混合物中の試験化合物残存量を測定した。
【０３４１】
結果解釈ガイドライン
代謝安定性半減期アッセイの結果を半減期(T1/2, 分)として表した。一般に、これらの結果は、試験化合物のCYP-媒介またはNADPH-依存性の代謝の程度のみを評価するために用いられるべきである。該化合物が著しく代謝された(T1/2 ＜14分)場合、これにより、in vivoでの高いクリアランスはCYP-媒介性代謝に起因することが示唆された。しかしながら、これらのin vitroアッセイにおいて、該化合物が中程度(14〜70分)または低い(＞70分)代謝を示した場合、高いクリアランスは依然としてin vivoでの他の代謝および排出経路を介している可能性があった。
【０３４２】
これらのアッセイの結果は、in vivoでの化合物のクリアランスを予測するものであって、これら結果からCYP-媒介性代謝が優位な排出経路であると仮定された。ヒトミクロソーム種において、結果の範囲は、おおよそ以下の表に示される通りであった。
【表２３】
2015530411.tif 000184
【０３４３】
方法および材料
肝臓ミクロソームはBD-Biosciences(Woburn, MA)から購入し、NADPHはAppliChem Incから購入した；全ての他の試薬はSigmaから入手した。
【０３４４】
肝臓ミクロソームとのインキュベーション
試験化合物を100％DMSO中の3.5 mMストック溶液として得た。該試験化合物を希釈して50 μM アセトニトリル(ACN)溶液(1.4％DMSO含有)を作り、その後、それをミクロソームとのインキュベーション用の100-倍ストックとして用いた。各化合物を、ヒト、ラット、マウス、イヌおよびサルの肝臓ミクロソームにおいて試験した。化合物、NADPHおよび肝臓ミクロソーム溶液を、インキュベーションのために3つの工程で合わせた:
1.  100 mM NaPi(pH 7.4)、5 mM MgCl2緩衝液中の肝臓ミクロソーム懸濁液(450 μl)(1.1 mg/mlのタンパク質濃度)を、37℃にて予め温めた。
2.  5 μlの50 μM 化合物(98.6％ACN, 1.4％DMSO)を同じチューブに加え、37℃で5分間、プレインキュベートした。
3.  予め温めた100 mM NaPi(pH 7.4)(50 μl)中の10 mM NADPH溶液を加えることによって、反応を開始させた。
【０３４５】
反応液の成分をよく混合し、すぐに65 μlを130 μlクエンチ/停止溶液に移し入れた(0-時点, T0)。反応液を37℃で5、10、15、30および45分間インキュベートし、各時点で65 μlのアリコートを130 μlのクエンチ溶液に移し入れた。内部標準(100 ng/ml)を含むアセトニトリルをクエンチ溶液として用いて、代謝反応を終了させた。
【０３４６】
クエンチした混合液を、ALLEGRA(登録商標)X-12遠心機, SX4750ローター(Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA)において、1500 rpm(〜500 X g)にて15分間、遠心分離を行い、変性したミクロソームを沈殿させた。その後、親化合物とその代謝物の混合物を含む90 μl体積の上清抽出物を、LC/MS-MS分析のための別の96-ウェルプレートに移し、該混合物中に残存している親化合物の割合％を決定した。
【表２４】
2015530411.tif 000185
サンプル分析−機器
HPLC：ポンプ-島津LC-20 ADシリーズ バイナリポンプ；オートサンプラー−CTC/LEAP HTS.
【０３４７】
以下の表18は、上述のヒト代謝安定性半減期アッセイで測定した、本発明の実施例1〜37および比較化合物45〜48についてのCYP-媒介性代謝半減期値を挙げたものである。幾つかの例において、この値は、複数の実験(Nは実施した実験の数である)の平均である。実施例1〜37により例示される本発明の化合物は、31分以上の代謝安定性半減期値を示した。対照的に、比較化合物45〜48は、8分以下の代謝安定性半減期値を示した。
表18
【表２５】
2015530411.tif 000186
【０３４８】
例示した本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて、CYP-媒介性の代謝を理由とする低いクリアランスという驚くべき利点を示した。実施例1〜37により例示される本発明の化合物は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて、31分〜120分以上長い代謝安定性半減値を示した。これに対して、比較化合物45〜48は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて、8分またはそれ以下の代謝安定性半減値を示した。比較化合物45〜48は、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて高いクリアランスを示しており、この化合物は肝ミクロソームにより排除されたことを示した。
【０３４９】
本発明の化合物(実施例1〜37)は、米国特許第7,456,172号に開示の比較化合物45〜48と比較され、とりわけ有利であることが見いだされている。本発明の化合物は、Notch 1およびNotch 3の阻害剤としての活性と肝臓ミクロソームについての優れた代謝安定性とを併せ持つ驚くべき利点を有していた。表10および18に示される通り、本発明の実施例1〜37は、Notch 1のIC50値が12.2 nM以下であって、Notch 3のIC50値が15.0 nM以下であり；そして、ヒト代謝安定性半減期アッセイにおいて31分以上のヒト代謝安定性半減期であった。対照的に、同様の試験において、比較化合物45〜48は、Notch 1のIC50値が5.1nM〜64.1nMの範囲であって、Notch 3のIC50値が12.5 nM〜74.5 nMであり；そして、ヒト代謝安定性半減期が8分以下であった。
【０３５０】
マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデル
全ての齧歯動物をHarlan Sprague Dawley Co.(Indianapolis, Indiana)から入手し、区別された(defined)病原体フリーのコロニー中のアンモニア-フリーの環境で維持した。全てのマウスを約1週間検疫した後で、それらを腫瘍増殖および薬効試験のために用いた。食物および水を自由裁量でマウスに摂食させた。Bristol-Myers Squibb 薬学研究所の動物管理プログラムは、米国実験動物管理公認協会(AAALAC)により公認されている。全ての実験を、Bristol-Myers Squibb (BMS)動物試験法およびガイドラインに従って、実施した。
【０３５１】
免疫不全のbalb/c nu/nuヌードマウスまたはNOD-SCIDマウス(Harlan Sprague Dawley)において、腫瘍異種移植片を皮下(SC)で増殖させて維持した。ドナーマウスから得られた腫瘍断片を用いて、適切なマウス系統(表19)において皮下移植片として腫瘍を増殖させた。
【表２６】
2015530411.tif 000187
【０３５２】
前臨床化学療法試験
有意義な反応を検出するに必要な数の動物を、実験開始時にプールし、各々に、13-内径トロカールを用いて腫瘍断片(〜20 mg)を皮下移植した。腫瘍を、予め定められたサイズ(size window)(該範囲外の腫瘍は除いた)まで増殖させ、動物を、様々な治療群およびコントロール群に均等に分配した。SAL-IGF(これは表19には含まれない)腫瘍モデルで実施した実験(典型的には各治療群およびコントロール群当たり5個体のマウスであった)を除いて、典型的には、各治療群およびコントロール群当たり8個体のマウスであった。個々の体重に基づいて各動物を処置した。処置された動物を、治療に関連する毒性/死亡数について毎日調べた。処置を開始する前に各群の動物の体重を測定し(Wt1)、その後、最後の処置用量の後に再度測定した(Wt2)。体重の差(Wt2-Wt1)は処置関連毒性の指標を提供する。
【０３５３】
腫瘍反応は、腫瘍が予め定められた「標的」サイズである0.5 gmまたは1 gm(腫瘍のタイプに依存する)に到達するまで、キャリパーを用いて週に2回腫瘍を測定することによって決定された。腫瘍重量(mg)を、式:
腫瘍重量 = (長さ x 幅2)÷ 2
から推定した。
【０３５４】
腫瘍反応判断基準は、腫瘍増殖阻害(％TGI)の観点から表わされる。腫瘍増殖遅延は、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)に対する、処置された腫瘍(T)が予め定められた標的サイズに達するのに必要とされる時間(日)の差として定義される。この目的のために、群の腫瘍重量は中間腫瘍重量(medium tumor weight)(MTW)として表わされる。
【０３５５】
腫瘍増殖阻害は、以下のとおり算出される：
【数１】
2015530411.tif 000188
(式中、
Ct = 処置の終了時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
C0 = 処置開始時におけるコントロールの腫瘍サイズの中央値
Tt = 処置の終了時における処置群の腫瘍サイズの中央値
T0 = 処置開始時における処置群の腫瘍サイズの中央値)。
【０３５６】
活性は、少なくとも１腫瘍の体積倍加時間に等しい期間に50％以上の耐用性腫瘍増殖阻害(すなわち、TGI ≧ 50％)の達成または0.5以上のlog細胞死(LCK＞0.5)として定義され、薬剤処置は、少なくとも２腫瘍の体積倍加時間に等しい期間でなくてはならない。
【０３５７】
腫瘍反応はまた、コントロール群(C)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)に対する、処置群(T)が予め定められた標的サイズに到達するのに要する時間(日)の差として定義される、腫瘍増殖遅延(TGD値)の観点から表される。
【０３５８】
可能な限り、抗腫瘍活性は、過剰な毒性(すなわち、1個体以上の死亡)が出現する直前の用量レベルとして定義される最大耐用量(MTD)までの用量レベルの範囲で決定された。死亡が発生した場合、死亡の日を記録した。腫瘍が標的サイズに達する前に死亡した処置マウスは、薬物毒性で死亡したと見なされる。標的サイズ未満の腫瘍を有するコントロールマウスで死亡したマウスはいなかった。薬物毒性により1個体以上が死亡した処置群は、過剰な毒性処置(toxic treatment)を有していたと見なし、それらのデータは化合物の抗腫瘍効果評価には含めない。
【０３５９】
処置耐容性に影響を及ぼす潜在的な薬物毒性相互作用は、化学療法試験の組み合わせにおいて、重要な考慮すべき事項である。組み合わせ治療の結果についての解釈は、同程度の耐性用量の組み合わせの抗腫瘍活性に対する、最良の反応の単剤の抗腫瘍活性の比較に基づかなくてはならない。従って、治療の相乗作用を、単独療法のいずれの耐性用量で達成された最適効果を超えた組み合わせ剤の許容的レジメンで達成された治療効果として定義した。データの統計的評価を、Gehanの一般化ウィルコクソン検定を用いて実施した。統計的有意性を、P＜0.05にて判断した。
【０３６０】
薬物投与
in vitroでの研究において、全ての剤を、100％DMSOに溶解させ、培地/10％ウシ胎仔血清中に連続希釈した。Notch阻害剤の齧歯動物への投与において、下記の賦形剤を用いた: ETOH/TPGS/PEG300(10:10:80)。Notch阻害剤を、典型的には、QDx15, 10日投与-2日投与休止-5日投与のスケジュールで経口投与した(その他のスケジュールも評価して、有効であることが示されたけれども)。例えば、QDx12, 4日投与-3日投与休止を含む投与レジメンは、QDx15, 10日投与-2日投与休止-5日投与と同等の有効性であることが示された。BID試験において、第2番の投薬は、第1番の投薬6〜12時間後に行なった。
【０３６１】
In vivo 抗腫瘍活性
経口投与(PO)によって投与された実施例1の抗腫瘍活性を、マウスに移植されたヒト腫瘍異種移植片において評価した。図1〜4に示す通り、実施例1は抗腫瘍活性を示した。
【０３６２】
以下の表20は、マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルで測定された、本発明の実施例の抗腫瘍活性を列挙したものである。実施例1および3により例示される本発明の化合物は、経口投与(PO)での抗腫瘍活性を示した。
【表２７】
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【０３６３】
プロドラッグ評価：ラットにおける単回投薬の薬物動態
雄のSPRAGUE DAWLEY(登録商標)ラット(250〜300g)を、薬物動態試験のために使用した。ラットを、投薬の前に一晩飢餓状態とし、投薬4時間後に摂食させた。各試験において、動物群(N=2〜3)に、試験化合物を経口胃管栄養法により投与した。血液試料(〜0.3 mL)を、投薬0.5、1、3、5、7、24時間後に、K2EDTAを入れたチューブに頸静脈から採血した。4℃(1500〜2000xg)で遠心分離により得た血漿試料を、LC/MS/MSによる分析まで−20℃で貯蔵した。
【０３６４】
薬物動態的アッセイのためのデータ分析
薬物動態パラメータを、血漿濃度(LC/MS/MSにより決定した)対時間データの非コンパートメント分析(ThermoKinetica Software version 5.0)により得た。ピーク濃度(Cmax)およびCmax、Tmaxについての時間を、実験観察から直接記録した。ゼロ時間から最終採血時間(AUC0-t)の曲線下面積を、直線およびlogの台形総和の組合せを用いて算出した。全血漿クリアランス(CLTp)、分布の定常状態体積(Vss)、見かけの排除半減期(t1/2)および平均滞留時間(MRT)を、IV投与後に評価した。T1/2の推定値を、定量化可能な濃度にて3点の最小値を用いて作成した。絶対経口バイオアベイラビリティFを、経口投薬とIV投薬後の用量正規化したAUC値比として算出した。プロドラッグ投与後の実施例1の血漿暴露を(AUC0-24hまたはAUC0-7h)、実施例1の投与後の暴露と比較した。実施例1とプロドラッグとの相対的なバイオアベイラビリティを算出した(表21)。
【表２８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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