(57)【要約】      （修正有）【課題】  炭酸水素イオンを含有する薬液中にカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを共存させた一剤型薬液において、当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を、血液中に存在するカルシウムイオン濃度と同等に調整した薬液を提供すること。【解決手段】薬液中のカルシウムイオン濃度が約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整されたことを特徴とする一剤型薬液。かかる一剤型薬液を、ガス透過性の可撓性フィルム製容器である一次包装に充填し、当該一次包装をガス非透過性の可撓性フィルムである二次包装にて密封し、二次包装と一次包装との空間部である二次包装空間部に炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、当該二次包装空間部のガス雰囲気を、実質的に酸素が存在せず、かつ、炭酸ガスを１５〜２５％程度含む窒素ガス雰囲気としたことを特徴とする包装体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウムイオン、炭酸水素イオンおよびクエン酸イオンを含有する薬液であって、薬液中のカルシウムイオン濃度が約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整されたことを特徴とする一剤型薬液。
【請求項２】
前記炭酸水素イオンの濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌであって、前記クエン酸イオンの濃度が１．０ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする請求項１記載の一剤型薬液。
【請求項３】
前記炭酸水素イオンが濃度２５〜３０ｍＥｑ／Ｌであって、前記クエン酸イオン濃度が０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする請求項１記載の一剤型薬液。
【請求項４】
前記クエン酸イオンがクエン酸ナトリウム由来であることを特徴とする請求項１〜３いずれか１記載の一剤型薬液。
【請求項５】
濃度１１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン、濃度１０ｍＥｑ／Ｌ以下のカリウムイオンおよび濃度９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオンを含み、ｐＨが６．５〜７．２であって、生理食塩液に対する浸透圧比が０．７〜１．１に調整されたことを特徴とする請求項１〜４いずれか１記載の一剤型薬液。
【請求項６】
該薬液が電解質輸液である請求項１〜５いずれか１記載の一剤型薬液。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１記載の一剤型薬液を、ガス透過性の可撓性フィルム製容器である一次包装に充填し、当該一次包装をガス非透過性の可撓性フィルムである二次包装にて密封し、二次包装と一次包装との空間部である二次包装空間部に炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、当該二次包装空間部のガス雰囲気を、実質的に酸素が存在せず、かつ、炭酸ガスを１５〜２５％程度含む窒素ガス雰囲気としたことを特徴とする一剤型薬液含有包装体。
【請求項８】
請求項１〜６いずれか１記載の一剤型薬液を、ガス難透過性合成樹脂製容器である一次包装に充填し、当該一次包装をガス非透過性の可撓性フィルムである二次包装にて密封し、二次包装と一次包装との空間部である二次包装空間部に炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、当該二次包装空間部のガス雰囲気を、実質的に酸素が存在せず、かつ、炭酸ガスを１５〜２５％程度含む窒素ガス雰囲気としたことを特徴とする一剤型薬液含有包装体。
【請求項９】
カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含有する一剤型薬液において、クエン酸および／またはクエン酸塩を用いることを特徴とする、一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度の調整方法。
【請求項１０】
前記カルシウムイオン濃度が約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする請求項９記載の調整方法。
【請求項１１】
前記炭酸水素イオンの濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌであって、前記クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度が１ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする請求項９または１０記載の調整方法。
【請求項１２】
カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含有する一剤型薬液の製造方法であって、クエン酸および／またはクエン酸塩を当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度の調整に用いることを特徴とする、一剤型薬液の製造方法。
【請求項１３】
前記カルシウムイオン濃度が約２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ、前記炭酸水素イオン濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、かつ前記クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度が１ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする請求項１２記載の一剤型薬液の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜６いずれか１記載の一剤型薬液をガス透過性の可撓性フィルムからなる一次包装に充填する工程、高圧蒸気滅菌する工程および炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置するとともにガス非透過性の可撓性フィルムにて密封包装する工程を記載した順に行うことを特徴とする一剤型薬液含有包装体の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜６いずれか１記載の一剤型薬液をガス難透過性合成樹脂容器からなる一次包装に充填する工程、高圧蒸気滅菌する工程および炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置するとともにガス非透過性の可撓性フィルムにて密封包装する工程を記載した順に行うことを特徴とする一剤型薬液含有包装体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムイオン濃度を約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整した炭酸水素イオンを含有する安定な薬液に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸水素イオンはカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンと反応して、不溶性微粒子を生じ、ひいては結晶を析出することが知られている。それ故、炭酸水素ナトリウムを含有する薬液中にカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを長時間共存させることはできず、患者に投与する直前にそれぞれ別個に調製された薬液を混合調製する作業を行っていた。
【０００３】
最近、炭酸水素イオンとカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを共存させた一剤型薬液に関する発明が開示されている（特許第３００３５０４号、以下「５０４号」という）。これは、クエン酸および／またはクエン酸塩を“ｐＨ調整剤”として使用することで、不溶性微粒子の発生を防止し、かつ安定な電解質輸液を提供するというものである。詳細には、使用するクエン酸塩の濃度は１〜５ｍＥｑ／Ｌであり、これによってｐＨを７．０〜７．８に調整し、かつ容器の空間のガスを不活性ガスと炭酸ガスの混合ガスで置換することが安定性を保つために必須であることが開示されている。
【０００４】
このように、クエン酸は輸液製剤のｐＨ調整剤として使用されているが、特に注意すべきことは、クエン酸による副作用（クエン酸中毒、クエン酸のキレート作用によるカルシウムイオン濃度の低下など）が発生しないように、かつｐＨ調整作用のみを発揮するように使用されなければならないことである。クエン酸中毒の症状としては、血圧低下、心機能抑制、心電図異常などが見られ、これらはクエン酸による血液中のカルシウムイオン濃度の低下が原因であることが報告されている（桑  克彦、検査と技術、Vol.19、No.2、１９９１）。特に、血管内に直接投与される輸液製剤にあっては、投与量が１〜２Ｌを超える場合も珍しくなく、投与量が多くなるにつれ体内にクエン酸が多量に投与されることになり、クエン酸中毒などの副作用が生じる可能性がある。
【０００５】
一方、成人の血液中に存在するクエン酸の濃度は、約０．２７〜約０．４５ｍＥｑ／Ｌであると報告されている（Henry, R. J. et al.: Clinical Chemistry, Principle and Technics, 2nd ed, p1340-1349, Harper & Row, Maryland, 1974）。そうすると、５０４号に開示されたｐＨ調整剤として使用されるクエン酸濃度（１〜５ｍＥｑ／Ｌ）は、明らかに血液中のクエン酸濃度の正常値を大きく逸脱するものであり、それによってクエン酸中毒の発生やクエン酸のキレート作用による血液中カルシウムイオン濃度の低下などを起こす可能性があり、安全性に問題がある。
【０００６】
また、血液中に存在するカルシウムイオン濃度は約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌであることが報告されている（佐藤  哲雄、外科Ｍｏｏｋ、No.13、１９８０）。血液中のカルシウムイオン濃度が低下すると、しびれ感、テタニー発作、不眠、痙攣、ＱＴ時間の延長などの症状を示すことも報告されている（赤津  拓彦、日本臨床、５７巻、１９９９年、ｐ２３９−２４２）。
【０００７】
本発明者らの検討によると、ｐＨ調整剤として輸液薬液中に１〜５ｍＥｑ／Ｌもの多量のクエン酸を含有させると、輸液製剤中のカルシウムイオン濃度は極端に低下してしまうことが判明した。すなわち、従来の炭酸水素ナトリウムを含有する一剤型薬液にあっては、当該薬液中のカルシウムイオン濃度については全く無視された薬液となっており、これによっても副作用が発生する可能性がある。
【特許文献１】特許第３００３５０４号
【非特許文献１】桑  克彦、検査と技術、Vol.19、No.2、１９９１
【非特許文献２】Henry, R. J. et al.: Clinical Chemistry, Principle and Technics, 2nd ed, p1340-1349, Harper & Row, Maryland, 1974
【非特許文献３】佐藤  哲雄、外科Ｍｏｏｋ、No.13、１９８０
【非特許文献４】赤津  拓彦、日本臨床、５７巻、１９９９年、ｐ２３９−２４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の薬液においては、炭酸水素イオンを含有する薬液中にカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを共存させた一剤型薬液を開発することに重点を置き過ぎたために、当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度は極めて低いものとなっていた。すなわち、血液中に存在するカルシウムイオン濃度を全く無視したものとなっていたのである。
【０００９】
本発明の目的は、炭酸水素イオンを含有する薬液中にカルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオンを共存させた一剤型薬液において、当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を、血液中に存在するカルシウムイオン濃度と同等に調整した薬液を提供することにある。本発明のさらなる目的は、不溶性微粒子の発生を抑制し、かつ安定で安全性が向上された一剤型薬液を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を、血液中に存在するカルシウムイオン濃度（２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ）と同等に調整するためには、クエン酸および／またはクエン酸塩を使用するのが有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、
１）  カルシウムイオン、炭酸水素イオンおよびクエン酸イオンを含有する薬液であって、薬液中のカルシウムイオン濃度が約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整されたことを特徴とする一剤型薬液、
２）  前記炭酸水素イオン濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）記載の一剤型薬液、
３）  前記炭酸水素イオン濃度が２５〜３０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）記載の一剤型薬液、
４）  前記クエン酸イオン濃度が１．０ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする１）〜３）いずれか１記載の一剤型薬液、
５）  前記クエン酸イオン濃度が０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）〜３）いずれか１記載の一剤型薬液、
６）  前記クエン酸イオン濃度が０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１）〜３）いずれか１記載の一剤型薬液、
７）  前記クエン酸イオンがクエン酸ナトリウム由来であることを特徴とする１）〜６）いずれか１記載の一剤型薬液、
８）  濃度１１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌのナトリウムイオン、濃度１０ｍＥｑ／Ｌ以下のカリウムイオンおよび濃度９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌの塩化物イオンを含み、ｐＨが６．５〜７．２であって、生理食塩液に対する浸透圧比が０．７〜１．１に調整されたことを特徴とする１）〜７）いずれか１記載の一剤型薬液、
９）  該薬液が電解質輸液である１）〜８）いずれか１記載の一剤型薬液、
１０）  １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液を、ガス透過性の可撓性フィルム製容器である一次包装に充填し、当該一次包装をガス非透過性の可撓性フィルムである二次包装にて密封し、二次包装と一次包装との空間部である二次包装空間部に炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、当該二次包装空間部のガス雰囲気を、実質的に酸素が存在せず、かつ、炭酸ガスを１５〜２５％程度含む窒素ガス雰囲気としたことを特徴とする一剤型薬液含有包装体、
１１）  １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液を、ガス難透過性合成樹脂製容器である一次包装に充填し、当該一次包装をガス非透過性の可撓性フィルムである二次包装にて密封し、二次包装と一次包装との空間部である二次包装空間部に炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、当該二次包装空間部のガス雰囲気を、実質的に酸素が存在せず、かつ、炭酸ガスを１５〜２５％程度含む窒素ガス雰囲気としたことを特徴とする一剤型薬液含有包装体、
１２）  カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含有する一剤型薬液において、クエン酸および／またはクエン酸塩を用いることを特徴とする、一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度の調整方法、
１３）  前記カルシウムイオン濃度が約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする１２）記載の調整方法、
１４）  前記炭酸水素イオンの濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌであって、前記クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度が１ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする１２）または１３）記載の調整方法、
１５）  カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含有する一剤型薬液の製造方法であって、クエン酸および／またはクエン酸塩を当該一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度の調整に用いることを特徴とする、一剤型薬液の製造方法、
１６）  前記カルシウムイオン濃度が約２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ、前記炭酸水素イオンの濃度が２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、かつ前記クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度が１ｍＥｑ／Ｌ以下であることを特徴とする１５）記載の一剤型薬液の製造方法、
１７）  １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液をガス透過性の可撓性フィルムからなる一次包装に充填する工程、高圧蒸気滅菌する工程および炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置するとともにガス非透過性の可撓性フィルムにて密封包装する工程を記載した順に行うことを特徴とする一剤型薬液含有包装体の製造方法、
１８）  １）〜９）いずれか１記載の一剤型薬液をガス難透過性合成樹脂容器からなる一次包装に充填する工程、高圧蒸気滅菌する工程および炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置するとともにガス非透過性の可撓性フィルムにて密封包装する工程を記載した順に行うことを特徴とする一剤型薬液含有包装体の製造方法、を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度が血液中に存在するカルシウムイオン濃度（約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌ）と同等に調整されているので、血中カルシウムイオン濃度が低下した患者に投与しても安全であり、また、血中カルシウムイオン濃度を低下させる虞もない。さらに、クエン酸および／またはクエン酸塩をｐＨ調整剤として使用していないので、一剤型薬液中に含まれるクエン酸および／またはクエン酸塩の量が低減化でき、クエン酸中毒の問題も回避できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の一剤型薬液に含有されるクエン酸および／またはクエン酸塩は、ｐＨ調整剤として使用するのではなく、薬液中のカルシウムイオン濃度を約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整し、不溶性微粒子の発生を抑制し、安定な薬液を作製する目的で使用する。カルシウムイオン濃度を約２．０〜約２．６ｍＥｑ／Ｌに調整するには、一剤型薬液中の総カルシウム濃度を約２．０〜約４．０ｍＥｑ／Ｌとする。
【００１４】
クエン酸および／またはクエン酸塩の濃度としては、カルシウムイオン濃度を２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌの範囲とする観点より、一剤型薬液中に１ｍＥｑ／Ｌ以下となるように調整する。
【００１５】
また、本発明の一剤型薬液は、第１４改正日本薬局方に規定された注射剤の不溶性微粒子試験法の基準（一剤型薬液１ｍＬ中の微粒子数に換算するとき、平均粒子径１０μｍ以上２５個以下、２５μｍ以上３個以下であるものを適とし、それ以外は不適とする。）に適合しなければならない。また、適合したものであっても、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が１０以下である一剤型薬液が好ましい。さらに、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。なお、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成から好ましい範囲にはないが、上記不溶性微粒子試験法のみに適合したものであっても、本発明の範囲内のものである。
【００１６】
上記の好ましい条件に鑑みると、一次包装がガス透過性の可撓性フィルム容器の場合、０．３ｍＥｑ／Ｌより多く１．０ｍＥｑ／Ｌ以下とするのが好ましく、０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌとするのがより好ましい。一方、一次包装がガス難透過性合成樹脂容器の場合、０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌとするのが好ましく、０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌとするのがより好ましい。
【００１７】
また、クエン酸塩には、クエン酸のナトリウム塩、クエン酸のカリウム塩、クエン酸のカルシウム塩などが含まれるが、一剤型薬液中の電解質組成を生理的な血液濃度と同等とする観点より、クエン酸のナトリウム塩を使用するのが好ましい。クエン酸とクエン酸のナトリウム塩とでは、炭酸カルシウムからなる不溶性微粒子生成を抑える観点より、クエン酸のナトリウム塩を使用する方が好ましい。
【００１８】
炭酸水素イオン濃度としては、代謝性アシドーシスの改善などの薬効や生理的な血液濃度と同等とする観点より、２０〜３５ｍＥｑ／Ｌが好ましく、より好ましくは２５〜３０ｍＥｑ／Ｌである。ナトリウムイオン濃度としては、安全性および有効性の観点より、１１０〜１５０ｍＥｑ／Ｌが好ましく、より好ましくは１２０〜１４０ｍＥｑ／Ｌである。カリウムイオン濃度としては、安全性および有効性の観点より、１０ｍＥｑ／Ｌ以下が好ましく、より好ましくは２〜６ｍＥｑ／Ｌである。塩化物イオン濃度（Ｃｌ−）としては、塩化物イオン濃度を生理的な血液濃度と同等とする観点より、９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌが好ましく、より好ましくは１００〜１２０ｍＥｑ／Ｌである。
【００１９】
ｐＨは血管痛および血管炎などを防ぐためにｐＨを血液と同等とする観点より、６．５〜７．２が好ましく、より好ましくは６．８〜７．０である。また、溶血などを防ぐために浸透圧を血液と同等とする観点より、生理食塩液に対する浸透圧比は０．７〜１．１に調整するのが好ましく、より好ましくは０．８〜１．０である。
ｐＨ調整剤には塩酸、炭酸ガス、酢酸、乳酸、酒石酸、ＤＬ-リンゴ酸、などを使用することができるが、特に塩酸が好ましい。
【００２０】
その他、本発明の一剤型薬液中には、カルシウムイオン濃度２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌに影響を与えない範囲で、公知の物質（マグネシウムイオン、リン酸イオン、亜鉛イオン、鉄イオンなど）を含めることができる。
【００２１】
本発明の一剤型薬液は、循環血液量および組織間液の減少時における細胞外液の補給・補正および代謝性アシドーシスの改善、急性または慢性腎不全時における人工腎臓灌流液、ろ過型またはろ過透析型人工腎臓透析の補液などに用いることができる。
【００２２】
本発明の一剤型薬液を製造するには、例えば、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３１〜４２ｇ、塩化カリウム４．５ｇ以下、炭酸水素ナトリウム９．９〜１７．４ｇ、クエン酸３ナトリウム・二水和物０．６ｇ以下を溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整し、塩化カルシウム・二水和物０．９〜１．８ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとする。また、必要に応じて炭酸ガス適量を通気するか、滅菌前の一次包装空間部に炭酸ガスまたは炭酸ガスと不活性ガスとの混合ガスを充填するか、後で行う滅菌工程を炭酸ガス雰囲気下としてもよい。その後、その薬液をメンブランフィルター（口径０．２２μｍ）でろ過しながら、約５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム製容器（一次包装）に充填し、１００〜１２０℃にて、１５〜６０分間滅菌を行う。冷却後、滅菌後の一次包装体をガス非透過性の可撓性フィルム（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置する。炭酸ガス発生型脱酸素剤としては、三菱瓦斯化学製、エージレスＲ  ＧＭ−２０、ＧＭ−５０、ＧＭ−１００などが例示される。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸水素イオンの分解抑制、ｐＨ変動防止および長期保存の観点より炭酸ガスを１５％〜２５％、好ましくは１７％〜２３％程度含む窒素ガス雰囲気とするのがよい。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等とするのがよい。
【００２３】
なお、ガス透過性の可撓性フィルムとしては、通常の医薬品用輸液容器に使用される合成樹脂が用いられる。例えば、公知のポリエチレン、ポリプロピレン、およびこれらを組み合わせた多層フィルムなどが挙げられ、ガス非透過性の可撓性フィルムとしては、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリエチレン、ナイロン、ポリエチレンテレフタレートおよびこれらにシリカまたはアルミナを蒸着したもの、ならびにこれらを組み合わせた多層フィルムなどが用いられる。
【００２４】
また、本発明の一剤型薬液には、一次包装容器としてガラス製およびガス難透過性合成樹脂製の容器も用いることができる。ガス難透過性合成樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ビニルおよびこれらの共重合体、混合物または多層構造体などが例示される。
実施例
【実施例１】
【００２５】
炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸３ナトリウム二水和物を添加した際のｐＨ変化
まず、表１記載の処方に従い、塩酸でｐＨを７．０、６．９および６．８に調整した一剤型薬液を３種類調製した。次に、クエン酸３ナトリウム二水和物（分子量：２９４．１０、以下、単に「クエン酸ナトリウム」という）を、それぞれ、０．３、０．６、０．８、１．０、３．０および５．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン  ０．３、０．６、０．８、１．０、３．０および５．０ｍＥｑ／Ｌ）となるように加えた（採取量を表２に示す）。なお、理論値とは、全てが解離している状態であると仮定して算出した値である。
【００２６】
その結果、図１に示したように、クエン酸ナトリウムを添加しても薬液のｐＨは変動しなかったことから、ｐＨ調整剤として作用していないことが明らかとなった。
【００２７】
【表１】
2005126420.tif 000002
【００２８】
【表２】
2005126420.tif 000003
【実施例２】
【００２９】
炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸を添加した際のｐＨ変化
実施例１と同様に、表１記載の処方に従い、塩酸でｐＨを７．０、６．９および６．８に調整した一剤型薬液を３種類調製した。次に、クエン酸一水和物(分子量：２１０．１４、以下、単に「クエン酸」という）を、それぞれ、０．３、０．６、０．８および１．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン  ０．３、０．６、０．８および１．０ｍＥｑ／Ｌ）となるように加えた（採取量を表３に示す）。
その結果、図２に示したように、クエン酸を添加しても薬液のｐＨはほとんど変動しなかった。
【００３０】
【表３】
2005126420.tif 000004
【実施例３】
【００３１】
クエン酸ナトリウムを用いた一剤型薬液の処方とカルシウムイオン濃度
表４記載の処方に従い、一剤型薬液を６種類（処方１〜６）調製した。また、処方１〜６における各成分の濃度を表５に示す。なお、本明細書に記載の各成分の数値は、カルシウムイオン濃度についてのみ実測値で示し、その他については理論値で示した。
【００３２】
処方１〜６の一剤型薬液の製造は次のようにして行った。処方１の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇおよび炭酸水素ナトリウム１４．２ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム二水和物（以下、単に「塩化カルシウム」という）１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
【００３３】
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、製品１とした。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ  ＧＭ−１００）を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸ガスを約２０％程度含む窒素ガス雰囲気となっていた。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等となっていた。
【００３４】
処方２の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇ、炭酸水素ナトリウム１４．２ｇおよびクエン酸ナトリウム０．１８ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
【００３５】
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ  ＧＭ−１００）を設置し、製品２とした。
【００３６】
処方３〜６も処方２と同様に調製し、処方３〜６の製品（それぞれ製品３、４、５および６）を作製した。なお、処方３の場合は、クエン酸ナトリウムを０．３５ｇ添加し、処方４の場合は、クエン酸ナトリウムを０．４７ｇ添加し、処方５の場合は、クエン酸ナトリウムを０．５９ｇ添加し、処方６の場合は、塩化ナトリウムを３４．９ｇおよびクエン酸ナトリウムを１．７６ｇ添加している。
【００３７】
製品１〜６について、それぞれ一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を測定した結果、製品１〜５のカルシウムイオン濃度は２．０４〜２．３４ｍＥｑ／Ｌを示した。これは血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲（２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ）と同等であった。一方、製品６のカルシウムイオン濃度は１．３２ｍＥｑ／Ｌを示し、血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲を大きく下回っていた（表５、図３）。
【００３８】
すなわち、カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含む一剤型製剤において、カルシウムイオン濃度を２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌに企図する場合は、当該一剤型製剤中に添加するクエン酸ナトリウムを１ｍＥｑ／Ｌ以下（理論値：クエン酸イオン  １ｍＥｑ／Ｌ以下）にしなければならないことが判明した。
【００３９】
【表４】
2005126420.tif 000005
【００４０】
【表５】
2005126420.tif 000006
【実施例４】
【００４１】
クエン酸を用いた一剤型薬液の処方とカルシウムイオン濃度
表６記載の処方に従い、一剤型薬液を７種類（処方７〜１３）を調製した。また、処方７〜１３における各成分の濃度を表７に示す（表５と同様に、カルシウムイオン濃度のみ測定値で示し、その他については理論値で示した）。
【００４２】
処方７〜１３の一剤型薬液の製造は次のようにして行った。処方７の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇおよび炭酸水素ナトリウム１４．２ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
【００４３】
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ  ＧＭ−１００）を設置し、製品７とした。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸ガスを約２０％程度含む窒素ガス雰囲気となっていた。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等となっていた。
【００４４】
処方８の場合、注射用水５Ｌに塩化ナトリウム３６．０ｇ、塩化カリウム１.８０ｇ、炭酸水素ナトリウム１４．２ｇおよびクエン酸０．１２５ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム１．２０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を６Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
【００４５】
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ  ＧＭ−１００）を設置し、製品８とした。
【００４６】
処方９〜１３の場合も処方８と同様に調製し、処方９〜１３の製品（それぞれ製品９〜１３）を作製した。なお、処方９の場合は、クエン酸を０．２５ｇ添加し、処方１０の場合は、クエン酸を０．３４ｇ添加し、処方１１の場合はクエン酸を０．４２ｇ添加し、処方１２の場合はクエン酸を１．２６ｇ添加し、処方１３の場合はクエン酸を２．１０ｇ添加している。
【００４７】
製品７〜１３について、それぞれ一剤型薬液中のカルシウムイオン濃度を測定した結果、製品７〜１１のカルシウムイオン濃度は１．９６〜２．３４ｍＥｑ／Ｌを示した。これは血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲（２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌ）とほぼ同等であった。一方、製品１２および１３のカルシウムイオン濃度は、それぞれ１．３０および０．８１ｍＥｑ／Ｌを示し、血液中のカルシウムイオン濃度の正常範囲を大きく下回っていた（表７、図４）。すなわち、カルシウムイオンおよび炭酸水素イオンを含む一剤型製剤において、カルシウムイオン濃度を２．０〜２．６ｍＥｑ／Ｌと同等に企図する場合は、当該一剤型製剤中に添加するクエン酸濃度を１ｍＥｑ／Ｌ以下（理論値：クエン酸イオン  １ｍＥｑ／Ｌ以下）にしなければならないことが判明した。
【００４８】
【表６】
2005126420.tif 000007
【００４９】
【表７】
2005126420.tif 000008
【実施例５】
【００５０】
安定性試験
実施例３で作製した製品１〜６について、室温下にて１週間、２週間および３カ月保存した時の安定性試験を行った（それぞれ表８、表９および表１０）。
【００５１】
なお、ｐＨはｐＨメーター（東亜電波製、ＨＭ−60Ｖ型）、不溶性微粒子数は光遮蔽型自動微粒子測定装置（リオン製、ＫＬ−０３システム）、炭酸水素イオン含量％は液体クロマトグラフィー装置（島津製、ＬＣ−６Ａシステム）、および酸素および炭酸ガス濃度は包装用Ｏ２/ＣＯ２濃度計（東レエンジニアリング製、ＰＧ−1000型）を用いて行った。
【００５２】
また、不溶性微粒子数の測定は、第１４改正日本薬局方の注射剤の不溶性微粒子試験法に従い、一剤型薬液を室温で１週間、２週間および３ヵ月保存後にそれぞれ光遮蔽型自動微粒子測定装置により行った。いずれの期間も一剤型薬液１ｍＬ中の個数に換算するとき、１０μｍ以上２５個以下、２５μｍ以上３個以下であるものを適とし、それ以外は不適とした。
【００５３】
その結果、製品１（クエン酸イオン無添加）の室温放置後１週間は、不溶性微粒子数が不適であることが判明した。製品２〜６についてはいずれの期間においても適となった。
【００５４】
また、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。製品番号２〜６は１０μｍの不溶性微粒子数がいずれの期間においても４個以下であったので、より好ましい製品であると言える。すなわち、クエン酸ナトリウム濃度０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン  ０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌ）の一剤型薬液がより好ましい。
【００５５】
【表８】
2005126420.tif 000009
【００５６】
【表９】
2005126420.tif 000010
【００５７】
【表１０】
2005126420.tif 000011
【実施例６】
【００５８】
安定性試験
実施例４で作製した製品７〜１３について、室温下にて１週間、２週間および３カ月保存した時の安定性試験を実施例５と同様に行った（それぞれ表１１、表１２および表１３）。
その結果、製品７（クエン酸イオン無添加）の室温放置１週間後の不溶性微粒子数は不適であると判明した。製品８〜１３についてはいずれの期間においても適となった。
【００５９】
また、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が１０以下である一剤型薬液が好ましい。さらに、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。製品番号８は平均粒子径１０μｍの微粒子数が１５個検出されたので、好ましい製品とは言えない。一方、製品番号９〜１３は１０μｍの不溶性微粒子数が４個以下であったので、より好ましい製品であると言える。すなわち、クエン酸濃度０．３ｍＥｑ/Ｌより多く１．０ｍＥｑ/Ｌ以下（理論値：クエン酸イオン  ０．３ｍＥｑ／Ｌより多く１．０ｍＥｑ／Ｌ以下）であるとするのが好ましく、０．６〜１．０ｍＥｑ/Ｌ（理論値：クエン酸イオン  ０．６〜１．０ｍＥｑ／Ｌ）とするのがより好ましい。製品８と製品２を比較すると、製品２の方が発生する不溶性微粒子数が少ない傾向を示した。従って、クエン酸イオンはクエン酸ナトリウム由来の方が好ましいと考えられる。
【００６０】
【表１１】
2005126420.tif 000012
【００６１】
【表１２】
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【００６２】
【表１３】
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【実施例７】
【００６３】
ガス難透過性合成樹脂製容器に充填した製剤の安定性試験
実施例４で作製した処方７〜１０について、５００ｍＬずつをガス難透過性合成樹脂製容器（材質；ポリエチレン、厚み；約３００〜５００μｍ）（一次容器）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行い、冷却後、滅菌後の一次包装体をガス非透過性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、中間層：エチレンビニルアルコール共重合体・ナイロン、外層：ポリエチレンテレフタレート、厚み；約１００μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ  ＧＭ−１００）を設置し、それぞれ製品７Ａ〜１０Ａとした。
【００６４】
製品７Ａ〜１０Ａについて、室温下にて３カ月保存した時の安定性試験を実施例５と同様に行った（表１４）。
その結果、製品７Ａ（クエン酸イオン無添加）の不溶性微粒子数は不適であると判明した。製品８Ａ〜１０Ａについてはいずれも適となった。
【００６５】
また、炭酸カルシウムからなる微粒子の生成の観点から、１ｍＬ中に含まれる平均粒子径１０μｍの微粒子数が４以下である一剤型薬液がより好ましい。製品８Ａ〜１０Ａは１０μｍの不溶性微粒子数がいずれの期間においても４個以下であったので、より好ましい製品であると言える。すなわち、クエン酸濃度０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌ（理論値：クエン酸イオン  ０．３〜１．０ｍＥｑ／Ｌ）とするのがより好ましい。
【００６６】
【表１４】
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【実施例８】
【００６７】
炭酸水素イオン含量を変化させた製剤の安定化試験
表１５記載の処方に従い、製品３の炭酸水素イオン濃度を２５、３０および３５ｍＥｇ／Ｌと変化させた製剤（処方３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄ）を調製した。
【００６８】
処方３Ｂ〜３Ｄの一剤型薬液の製造は次のようにして行った。処方３Ｂの場合、注射用水３．５Ｌに塩化ナトリウム２４．５ｇ、塩化カリウム１.２０ｇ、クエン酸ナトリウム０．２３５ｇおよび炭酸水素ナトリウム８．５８ｇを溶解し、希塩酸適量でｐＨを調整した。その後、塩化カルシウム０．８０ｇを溶解し、注射用水を加え、全量を４Ｌとした。次に、炭酸ガス適量を必要に応じて通気した。
【００６９】
その後、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）でろ過しながら、５００ｍＬずつをガス透過性の可撓性フィルム（材質；ポリエチレン、厚み；約２５０μｍ）（一次包装）に充填し、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。冷却後、滅菌後の一次包装体をガスバリアー性の可撓性フィルム（材質；内層：ポリエチレン、外層：アルミナを蒸着したポリエチレンテレフタレート、厚み；約６０μｍ）（二次包装）にて密封包装するとともに、一次包装と二次包装の空間部（二次包装空間部）に適量の空気とともに炭酸ガス発生型脱酸素剤を設置し、製品３Ｂとした。なお、炭酸ガス発生型脱酸素剤（三菱瓦斯化学、エージレスＲ  ＧＭ−１００）を設置することにより、当該二次包装空間部のガス雰囲気は、実質的に酸素が存在しなく、かつ、炭酸ガスを約２０％程度含む窒素ガス雰囲気となっていた。また、一次包装内の空間部も二次包装内空間部のガス雰囲気と同等となっていた。
【００７０】
処方３Ｃおよび３Ｄも処方３Ｂと同様に調製し、処方３Ｃおよび３Ｄの製品（それぞれ製品３Ｃおよび３Ｄ）を作製した。なお、処方３Ｃの場合は、炭酸水素ナトリウムを１０．２９ｇ添加し、処方３Ｄの場合は、炭酸水素ナトリウムを１２．０１ｇ添加している。
【００７１】
製品３Ｂ〜３Ｄについて、室温下にて３カ月保存した時の安定性試験を実施例５と同様に行った（表１７）。
その結果、製品３Ｂ〜３Ｄについてはいずれも適となった。
【００７２】
【表１５】
2005126420.tif 000016
【００７３】
【表１６】
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【００７４】
【表１７】
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【実施例９】
【００７５】
ラットアシドーシスモデルにおける各種製品の投与による血中イオン化カルシウム濃度の変動
ＳＤ系雄性ラット（５週齢）を１５時間以上絶食した後、ウレタン（１．２ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を用いて麻酔し、ヘパリン１００Ｕ／ラットを静脈内投与した。その後、薬液投与用および脱血用カテーテルをそれぞれ大腿静脈および大腿動脈に留置した。大腿動脈に留置したカニューレより１ｍＬ脱血し，その１０分後および２０分後にそれぞれ１ｍＬおよび０．５ｍＬ脱血を行った。最終の脱血（０．５ｍＬの脱血）終了５分後に頸静脈より血中イオン化カルシウム濃度を測定するための血液０．５ｍＬを採血し、その後薬液投与用カテーテルより酢酸リンゲル液（クエン酸ナトリウム濃度０ｍＥｇ／Ｌ）、製品９（クエン酸ナトリウム濃度０．６ｍＥｑ／Ｌ）、製品１１（クエン酸ナトリウム濃度１．０ｍＥｑ／Ｌ）、または製品１２（クエン酸ナトリウム濃度３．０ｍＥｑ／Ｌ）の製剤をそれぞれ２０ｍＬ／ｋｇ／分の速度で１０分間投与した。投与終了直後、頸静脈より０．５ｍＬ採血しイオン化カルシウムを測定し、製剤投与前の血漿イオン化カルシウム濃度との差を求めた（図５）。
【００７６】
その結果、ラットアシドーシスモデルに、イオン化カルシウム濃度を変化させた製剤を静脈内投与すると製剤中のイオン化カルシウム濃度の含有量に依存して血中イオン化カルシウム濃度が低下した。この低下は製品１１および１２（クエン酸ナトリウム濃度１ｍＥｑ／Ｌおよび３ｍＥｑ／Ｌ）においては，コントロールとして用いた酢酸リンゲル液（クエン酸ナトリウム濃度０ｍＥｑ／Ｌ）に比べ統計学的に有意な変化であった。この結果より、血中イオン化カルシウム濃度の有意な低下を引き起こす製品１１および１２は炭酸水素イオン含有薬液としては不適であり、血中イオン化カルシウム濃度の低下がわずかであった製品９が炭酸水素イオン含有薬液として好適な製品であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の一剤型薬液は、循環血液量および組織間液の減少時における細胞外液の補給・補正および代謝型アンドーシスの改善、急性または慢性腎不全時における人工腎臓灌流液、ろ過型またはろ過透析型人工腎臓透析の補液などに用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】図１は、炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸３ナトリウム二水和物を添加した際のｐＨ変化を示すグラフである。
【図２】図２は、炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸を添加した際のｐＨ変化を示すグラフである。
【図３】図３は、炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸ナトリウムを添加した際のカルシウムイオン濃度の変化を示すグラフである。
【図４】図４は、炭酸水素イオン含有薬液にクエン酸を添加した際のカルシウムイオン濃度の変化を示すグラフである。
【図５】図５は、ラット代謝性アシドーシスモデルの血中イオン化カルシウム濃度に対する重曹リンゲル液中のクエン酸ナトリウム濃度の影響を示すグラフである［＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１  ｖｓ  酢酸リンゲル液（クエン酸ナトリウム０ｍＥｑ／Ｌ）（Tukey's Test）］。
【図１】
2005126420.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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