(57)【要約】薬物特性および生物学的作用特性を有する化合物、それらの医薬組成物および使用方法について記載する。とりわけ、特有の抗ウイルス活性を有するC-3修飾ベツリン酸誘導体のC-28アミンをHIV成熟阻害剤として提供する。これらの化合物は、HIVおよびAIDSの処置に有用である。とりわけ、式I、IIおよびIIIの化合物によって代表される、特有の抗ウイルス活性を有するC-17二環式アミンのトリテルペノイドをHIV成熟阻害剤として提供する。2015516422.tif 000188これらの化合物は、HIVおよびAIDSの処置に有用である。
2015516422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示される化合物:
【化１】
2015516422.tif 000167
式IIで示される化合物:
【化２】
2015516422.tif 000168
および、式IIIで示される化合物:
【化３】
2015516422.tif 000169
［式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、各々、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、フェニル、ヘテロアリール環、C4-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-9スピロシクロアルキル、C4-9スピロシクロアルケニル、C4-8オキサシクロアルキル、C4-8ジオキサシクロアルキル、C6-8オキサシクロアルケニル、C6-8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6-9オキサスピロシクロアルキル、およびC6-9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され;
Xはまた、
【化４】
2015516422.tif 000170
の群から選択されることもでき;
ならびに、式IIおよびIIIで示される化合物において、Xはまた、
【化５】
2015516422.tif 000171
であることもでき;
ここで、Xは、Aで置換されており、さらに、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
Wは、-CH2または-COであり;
Zは、
【化６】
2015516422.tif 000172
の群から選択され;
Vは、-CR8R9-、-SO2-、-O-および-NR10-の群から選択され;
Uは、-CR8R9-、-SO2-および-NR10-の群から選択され;
Mは、-CHR8R9、-SO2R4、-SO2NR3R3、-OHおよび-NR10 R11-の群から選択され;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルまたは-アリール置換C1-6アルキルであり;
R3は、-C1-6アルキルまたは-アルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-アリールおよび-ヘテロアリールの群から選択され;
R5は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルおよび-C1-6アルキル-OHの群から選択され;
R6およびR7は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-CO2R2、-CH2OH、-CHF2および-CF3の群から選択され;
R8およびR9は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-SO2R3、-SO2NR2R2もしくは-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3および-NR2CONR2R2の群から選択されるが;ただし、
R8およびR9のうちの1つのみが、-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3および-NR2CONR2R2の群から選択されることができ;そして、
R10およびR11は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-C1-3アルキルアリール、C1-3アルキルヘテロアリール、-CO2R2および-SO2R3の群から選択されるが;ただし、
R10およびR11のうちの1つのみが、-CO2R2または-SO2R3の群から選択されることができる］
の群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
該化合物が式Iで示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが-フェニルまたは-C4-8シクロアルケニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Aが-Hである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R5が-Hである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Yが-COOR2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Yが-COOHである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R10が-C1-3アルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
該アルキルアリールがアルキルフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
アルキルがメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、
【化７】
2015516422.tif 000173
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、
【化８】
2015516422.tif 000174
であり、さらに、R6が-HであってR7が-Hである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
式:
【化９】
2015516422.tif 000175
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式:
【化１０】
2015516422.tif 000176
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式:
【化１１】
2015516422.tif 000177
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式:
【化１２】
2015516422.tif 000178
の群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
式:
【化１３】
2015516422.tif 000179
【化１４】
2015516422.tif 000180
【化１５】
2015516422.tif 000181
【化１６】
2015516422.tif 000182
の群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
式:
【化１７】
2015516422.tif 000183
【化１８】
2015516422.tif 000184
【化１９】
2015516422.tif 000185
【化２０】
2015516422.tif 000186
【化２１】
2015516422.tif 000187
の群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本非仮出願は、2013年3月13日に出願された米国非仮出願第13/799,479号および2012年5月7日に出願された米国仮出願第61/643,483号の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、HIVに対して有用な新規化合物、より具体的には、HIV成熟（maturation）阻害剤として有用なベツリン酸由来の化合物および他の構造上関連した化合物、そして、それを含む医薬組成物、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
HIV-1（ヒト免疫不全ウイルス-１）感染は、2010年末には世界中で推定4500〜5000万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS（後天性免疫不全症候群）の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤もしくは認可された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル（登録商標）)、ジダノシン(またはヴァイデックス（登録商標）)、スタブジン(またはゼリット（登録商標）)、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル（登録商標）)、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド（登録商標）)、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン（登録商標）)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード（登録商標）)、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ（登録商標）)、コンビビル（登録商標）(3TCとAZTを含む)、トリジビル（登録商標）(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含む)、エプジコム（登録商標）(アバカビルおよびラミブジンを含む)、ツルバダ（登録商標）(ビリアード（登録商標）およびエムトリバ（登録商標）を含む);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン（登録商標）)、デラビルジン(またはレスクリプター（登録商標）)およびエファビレンツ(またはサスティバ（登録商標）)、アトリプラ（登録商標）(ツルバダ（登録商標）+サスティバ（登録商標）)、およびエトラビリン、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤あるいは認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ（登録商標）(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ（登録商標）)およびチプラナビル(アプティバス（登録商標）)およびコビシスタット、ならびにインテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル(アイセントレス（登録商標）)、ならびにエントリー阻害剤、例えば、エンフビルチド(T-20)(フゼオン（登録商標）)およびマラビロク(シーエルセントリ（登録商標）)が挙げられる。
【０００４】
これらの薬物の各々は、単独で使用すると、ウイルス複製を一時的に抑制できるにすぎない。しかしながら、組み合わせて使用した場合、これらの薬物は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果をもたらす。実際に、AIDS患者の間で死亡率が著しく低減していることが、併用療法の広範にわたる適用の結果として最近記録されている。しかしながら、これらの印象的な結果にもかかわらず、患者の30〜50％が併用薬物療法に最終的に失敗することがある。不十分な薬物の効力、服薬不履行、限られた組織浸透およびある特定の細胞型の中での薬物特異的制限（例えば、休止細胞中ではほとんどのヌクレオシド類似体はリン酸化されない）は、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因となり得る。さらに、HIV-1の高い複製率および急速なターンオーバーは、突然変異の頻繁な取り込みと相まって、最適薬物濃度以下である場合に薬物耐性変異体の出現および治療の失敗をもたらす。したがって、異なる耐性パターン、および有望な薬物動態ならびに安全性プロファイルを示す新規な抗HIV薬が、より多くの治療オプションを提供するために必要とされている。改良されたHIV融合阻害剤およびHIVエントリー補助受容体アンタゴニストは、多くの研究者によってさらに研究されている抗HIV薬の新しいクラスの２つの例である。
【０００５】
HIV吸着阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120と結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4の間の相互作用に干渉する抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。したがって、それらはHIVがヒトCD4 T細胞に吸着するのを防ぎ、HIVライフサイクルの第１ステージにおけるHIV複製をブロックする。抗ウイルス薬として最大限の有用性および有効性をもつ化合物を得るために、HIV吸着阻害剤の特性を改良する努力が続けられている。とりわけ、特許文献１および特許文献２が、HIV吸着阻害剤の例である。
【０００６】
別の新しい類のHIV治療用化合物は、HIV成熟阻害剤と呼ばれている。成熟は、HIV複製もしくはHIVライフサイクルにおける10以上の段階の最後であり、その中で、gagタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ-仲介切断イベント（最終的にカプシド(CA)タンパク質が放出される）の結果としてHIVは感染性となる。成熟阻害剤は、HIVカプシドの、適切な会合および成熟か、保護外膜の形成か、またはヒト細胞からの出現を阻止する。その代わりに、非感染性ウイルスが産生され、続いてHIV感染のサイクルを阻止する。
【０００７】
ベツリン酸のある特定の誘導体が、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を表すことが現在示されている。例えば、特許文献３は、モノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体、ならびにそれらの抗HIV薬としての使用を開示している。‘221 文献で考察されているとおり、ある特定の置換アシル基（例えば、3',3'-ジメチルグルタリルおよび3',3'-ジメチルスクシニル基）を用いたベツリン酸(1)のエステル化により、活性が増強された誘導体が得られた(非特許文献１)。また、強力な抗HIV薬であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体が、特許文献４に記載されている。また、ベツリンの3位の炭素においてヒドロキシルをコハク酸でエステル化することによっても、HIV-1活性を阻害することができる化合物が得られた(非特許文献２)。
【０００８】
HIV感染の処置にベツリン酸由来の化合物を用いることに関する他の文献としては、特許文献５および特許文献６、ならびに特許文献７、特許文献８、および特許文献９が挙げられる。
【０００９】
開発中である1つのHIV成熟阻害剤（compound）が、ベビリマットもしくはPA-457（化学式 C36H56O6、およびIUPAC名 3β-(3-カルボキシ-3-メチル-ブタノイルオキシ)ルパ-20(29)-エン-28-酸）として同定されている。
【００１０】
Bristol-Myers Squibbによる出願、表題「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」（2011年6月2日に出願された特許文献１０）および「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」（2011年6月2日に出願された特許文献１１）もまた本明細書において言及される。表題「C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」である出願（2012年1月27日に出願された特許文献１２）、ならびに表題「C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」である出願（2012年1月27日に出願された特許文献１３）もまた言及される。さらに、表題「NOVEL BETULINIC ACID DERIVATIVES WITH ANTIVIRAL ACTIVITY」である出願（2011年9月21日に出願された特許文献１４）、ならびに表題「C-3 CYCLOALKYENYL TRITERPERNOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」である出願（2012年2月15日に出願された特許文献１５）が言及される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第7,354,924号
【特許文献２】米国特許出願公開第2005/0209246号
【特許文献３】米国特許第7,365,221号
【特許文献４】米国特許第5,679,828号
【特許文献５】米国特許出願公開第2005/0239748号
【特許文献６】米国特許出願公開第2008/0207573号
【特許文献７】WO 2006/053255
【特許文献８】WO 2009/100532
【特許文献９】WO 2011/007230
【特許文献１０】米国特許出願第13/151,706号（米国特許出願公開第2012-0142707号）
【特許文献１１】米国特許出願第13/151,722号（米国特許出願公開第2012-0142653号）
【特許文献１２】米国特許出願第13/359,680号（米国特許出願公開第2013-0029954号）
【特許文献１３】米国特許出願第13/359,727号（米国特許出願公開第2013-0035318号）
【特許文献１４】米国特許出願第61/537,099号
【特許文献１５】米国特許出願第61/599,040号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)
【非特許文献２】Pokrovskii, A. G., et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. ”Vector” Koltsovo, Russia.  Khimiya v Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, 9:485-491 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現在、当分野で必要とされているものは、HIV成熟阻害剤として有用な新しい化合物、ならびにこれらの化合物を含む新しい医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、以下の式I、II、およびIIIの化合物（それらの医薬的に許容される塩を含む）、それらの医薬製剤、ならびにウイルス（例えばHIV）に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I〜IIIの化合物は、有効な抗ウイルス薬（とりわけHIVの阻害剤として）である。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。
【００１５】
本発明の一実施態様は、
式Iで示される化合物:
【化１】
2015516422.tif 000003
式IIで示される化合物:
【化２】
2015516422.tif 000004
および、式IIIで示される化合物:
【化３】
2015516422.tif 000005
［式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、各々、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、フェニル、ヘテロアリール環、C4-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-9スピロシクロアルキル、C4-9スピロシクロアルケニル、C4-8オキサシクロアルキル、C4-8ジオキサシクロアルキル、C6-8オキサシクロアルケニル、C6-8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6-9オキサスピロシクロアルキル、およびC6-9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され;
Xはまた、
【化４】
2015516422.tif 000006
の群から選択されることもでき;
ならびに、式IIおよびIIIで示される化合物において、Xはまた、
【化５】
2015516422.tif 000007
であることもでき;
ここで、Xは、Aで置換されており、さらに、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
Wは、-CH2または-COであり;
Zは、
【化６】
2015516422.tif 000008
の群から選択され;
Vは、-CR8R9-、-SO2-、-O-および-NR10-の群から選択され;
Uは、-CR8R9-、-SO2-および-NR10-の群から選択され;
Mは、-CHR8R9、-SO2R4、-SO2NR3R3、-OHおよび-NR10 R11-の群から選択され;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルまたは-アリール置換C1-6アルキルであり;
R3は、-C1-6アルキルまたは-アルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-アリールおよび-ヘテロアリールの群から選択され;
R5は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルおよび-C1-6アルキル-OHの群から選択され;
R6およびR7は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-CO2R2、-CH2OH、-CHF2および-CF3の群から選択され;
R8およびR9は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-SO2R3、-SO2NR2R2もしくは-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3および-NR2CONR2R2の群から選択されるが;ただし、
R8およびR9のうちの1つのみが、-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3および-NR2CONR2R2の群から選択されることができ;そして、
R10およびR11は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-C1-3アルキルアリール、C1-3アルキルヘテロアリール、-CO2R2および-SO2R3の群から選択されるが;ただし、
R10およびR11のうちの1つのみが、-CO2R2または-SO2R3の群から選択されることができる］
の群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００１６】
さらなる実施態様において、ウイルス（とりわけ該ウイルスはHIVである）に感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記の式I、II、IIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法を提供する。適宜、式I、II、および/またはIIIの化合物は:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式I、II、およびIIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜:(a)AIDS抗ウイルス薬;(b)抗感染薬;(c)免疫調節薬;および(d)他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、式I、II、およびIIIの化合物を製造するための1つ以上の方法を提供する。
【００１９】
また、式I、II、およびIIIの化合物の製造において有用な中間体化合物も提供する。
【００２０】
本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
【００２２】
（定義）
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、また、以下の意味を有するものとする。
【００２３】
「H」は、水素（その同位体（例えばジュウテリウム）を含む）を言う。
【００２４】
本明細書および特許請求の範囲で用いる用語「C1-6アルキル」は(他に特別の定めのない限り)、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
【００２５】
「C1-C4フルオロアルキル」とは、少なくとも１個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F-置換C1-C4アルキルを言う。
【００２６】
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。
【００２７】
「アリール」または「Ar」基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたは-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００２８】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環(すなわち、隣接した原子ペアを共有する環)基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのN-オキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、および-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００２９】
本明細書で用いる「ヘテロ脂環式」基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、1つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００３０】
「アルキル」基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲;例えば「1〜20」が本明細書において記載される場合はいつも、該基（この場合はアルキル基）が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などから20個の炭素原子を含むまで含有してもよいことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される1つ以上であり、結合して、5-もしくは6-員ヘテロ脂環式環を形成する。
【００３１】
「シクロアルキル」基とは、1つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全-炭素単環式基または縮合環(すなわち、隣接した炭素原子のペアを共有する環)基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ-メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたは-NRxRyから個々に選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。
【００３２】
「アルケニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３３】
「アルキニル」基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。
【００３４】
「ヒドロキシ」基とは、-OH基を言う。
【００３５】
「アルコキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を言う。
【００３６】
「アリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００３７】
「ヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を言う。
【００３８】
「ヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-O-基を言う。
【００３９】
「チオヒドロキシ」基とは、-SH基を言う。
【００４０】
「チオアルコキシ」基とは、本明細書に記載のS-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を言う。
【００４１】
「チオアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を言う。
【００４２】
「チオヘテロアリールオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を言う。
【００４３】
「チオヘテロアリシクロオキシ」基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式-S-基を言う。
【００４４】
「カルボニル」基とは、-C(=O)-R"基を言い、ここでR"は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環内炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式基(環内炭素を介して結合)（各々は本明細書に記載のとおりである）からなる群から選択される。
【００４５】
「アルデヒド」基とは、R"が水素であるカルボニル基を言う。
【００４６】
「チオカルボニル」基とは、-C(=S)-R"基を言う（R"は本明細書に記載の通りである）。
【００４７】
「ケト」基とは、-CC(=O)C-基を言い、ここで、C=Oの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
【００４８】
「トリハロメタンカルボニル」基とは、ZがハロゲンであるZ3CC(=O)-基を言う。
【００４９】
「C-カルボキシ」基とは、-C(=O)O-R"基を言う（R"は本明細書に記載の通りである）。
【００５０】
「O-カルボキシ」基とは、R"C(-O)O-基を言う（R"は本明細書に記載の通りである）。
【００５１】
「カルボン酸」基とは、R"が水素であるC-カルボキシ基を言う。
【００５２】
「トリハロメチル」基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基である-CZ3基を言う。
【００５３】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Z3CS(=O)2-基を言う（Zは上記の通りである）。
【００５４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Z3CS(=O)2NRx-基を言う（Zは上記の通りであり、RxはHまたは(C1-6)アルキルである）。
【００５５】
「スルフィニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)-R"基を言う。
【００５６】
「スルホニル」基とは、R"が(C1-6)アルキルである-S(=O)2R"基を言う。
【００５７】
「S-スルホンアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-S(=O)2NRXRYを言う。
【００５８】
「N-スルホンアミド」基とは、RxがHまたは(C1-6)アルキルであるR"S(=O)2NRX-基を言う。
【００５９】
「O-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=O)NRxRy基を言う。
【００６０】
「N-カルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=O)NRy基を言う。
【００６１】
「O-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-OC(=S)NRxRy基を言う。
【００６２】
「N-チオカルバミル」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxOC(=S)NRy-基を言う。
【００６３】
「アミノ」基とは、-NH2基を言う。
【００６４】
「C-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=O)NRxRy基を言う。
【００６５】
「C-チオアミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルである-C(=S)NRxRy基を言う。
【００６６】
「N-アミド」基とは、RXおよびRYが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxC(=O)NRy-基を言う。
【００６７】
「ウレイド」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxC(=O)NRyRy2基を言う。
【００６８】
「グアニジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-RxNC(=N)NRyRy2基を言う。
【００６９】
「アミジノ」基とは、RxおよびRyが独立してHまたは(C1-6)アルキルであるRxRyNC(=N)-基を言う。
【００７０】
「シアノ」基とは、-CN基を言う。
【００７１】
「シリル」基とは、R"が(C1-6)アルキルまたはフェニルである-Si(R")3を言う。
【００７２】
「ホスホニル」基とは、Rxが(C1-6)アルキルであるP(=O)(ORx)2を言う。
【００７３】
「ヒドラジノ」基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたは(C1-6)アルキルである-NRxNRyRy2基を言う。
【００７４】
「4、5、もしくは6員環の環状N-ラクタム」基とは、
【化７】
2015516422.tif 000009
を言う。
【００７５】
いずれの隣接する2個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。
【００７６】
ヘテロアリール系の窒素原子は「ヘテロアリール環二重結合に関与する」ことができ、これは5-員環ヘテロアリール基を含む2つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおりに置換され得るかどうかが決定される。本発明の明細書および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、文献に基づいて不安定であるかまたは存在することができないことが知られている構造を包含しないと理解される。
【００７７】
本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」はまた、カルボン酸塩などの酸性基の塩、アンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムもしくはマグネシウム）、ならびに、低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、など)を含めた適切な有機塩基との塩か、置換低級アルキルアミン(例えば、ヒドロキシル-置換アルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン)）との塩か、または例えばピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図している。
【００７８】
上記のとおり、本発明の化合物は「プロドラッグ」も含む。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。
【００７９】
上記の通り、本発明は、
式Iで示される化合物:
【化８】
2015516422.tif 000010
式IIで示される化合物:
【化９】
2015516422.tif 000011
および、式IIIで示される化合物:
【化１０】
2015516422.tif 000012
［式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、各々、独立して、-Hまたは-CH3であって、二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、フェニル、ヘテロアリール環、C4-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-9スピロシクロアルキル、C4-9スピロシクロアルケニル、C4-8オキサシクロアルキル、C4-8ジオキサシクロアルキル、C6-8オキサシクロアルケニル、C6-8ジオキサシクロアルケニル、C6シクロジアルケニル、C6オキサシクロジアルケニル、C6-9オキサスピロシクロアルキル、およびC6-9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され;
Xはまた、
【化１１】
2015516422.tif 000013
の群から選択されることもでき;
ならびに、式IIおよびIIIで示される化合物において、Xはまた、
【化１２】
2015516422.tif 000014
であることもでき;
ここで、Xは、Aで置換されており、さらに、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-C3-6シクロアルキル-COOR2、-C2-6アルケニル-COOR2、-C2-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-CONHOHの群から選択され、ここで、n=1-6であり;
Wは、-CH2または-COであり;
Zは、
【化１３】
2015516422.tif 000015
の群から選択され;
Vは、-CR8R9-、-SO2-、-O-および-NR10-の群から選択され;
Uは、-CR8R9-、-SO2-および-NR10-の群から選択され;
Mは、-CHR8R9、-SO2R4、-SO2NR3R3、-OHおよび-NR10 R11-の群から選択され;
R2は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルまたは-アリール置換C1-6アルキルであり;
R3は、-C1-6アルキルまたは-アルキル置換C1-6アルキルであり;
R4は、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-アリールおよび-ヘテロアリールの群から選択され;
R5は、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキルおよび-C1-6アルキル-OHの群から選択され;
R6およびR7は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-CO2R2、-CH2OH、-CHF2および-CF3の群から選択され;
R8およびR9は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-SO2R3、-SO2NR2R2もしくは-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3および-NR2CONR2R2の群から選択されるが;ただし、
R8およびR9のうちの1つのみが、-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3および-NR2CONR2R2の群から選択されることができ;そして、
R10およびR11は、各々、独立して、-H、-C1-6アルキル、-アルキル置換C1-6アルキル、-C1-3アルキルアリール、C1-3アルキルヘテロアリール、-CO2R2および-SO2R3の群から選択されるが;ただし、
R10およびR11のうちの1つのみが、-CO2R2または-SO2R3の群から選択されることができる］
の群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００８０】
より好ましい化合物としては、式Iにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル環であるものがさらに好ましい。また、Xがフェニル環であってYがパラ位にある式Iの化合物も好ましい。また、Xが-C4-8シクロアルケニルである化合物も好ましい。
【００８１】
また、Aが、-H、-OH、-ハロ、-C1-3アルキル、および-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素（ここで、-ハロは-Cl、-Fおよび-Brの群から選択され、-Fがより好ましい）である、式Iで示される化合物も好ましい。ある特定の実施態様において、好ましくは、Aは-Hである。
【００８２】
また、Yが-COOR2（より好ましくは-COOH）である、式Iで示される化合物も好ましい。
【００８３】
また、好ましくは、R5は-Hである。
【００８４】
加えて、好ましくは、R10は-C1-3アルキルアリールである。より好ましくは、アルキルアリールはアルキルフェニルである。さらに好ましくは、アルキルフェニルはメチルフェニルである。
【００８５】
また、好ましくは、Zは、
【化１４】
2015516422.tif 000016
であり、より好ましくは、式中、R6は-Hであって、R7は-Hである。好ましくは、Vは-O-である。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、好ましくは、該化合物は式:
【化１５】
2015516422.tif 000017
で示される。
【００８７】
本発明のさらなる実施態様において、好ましくは、該化合物は、式:
【化１６】
2015516422.tif 000018
で示される。
【００８８】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物は以下の式で示されうる。
【化１７】
2015516422.tif 000019
【００８９】
本発明の一部として好ましい他の化合物およびその医薬的に許容される塩としては、以下:
【化１８】
2015516422.tif 000020
が挙げられる。
【００９０】
また、以下の化合物:
【化１９】
2015516422.tif 000021
【化２０】
2015516422.tif 000022
【化２１】
2015516422.tif 000023
【化２２】
2015516422.tif 000024
ならびにその医薬的に許容される塩も好ましい。
【００９１】
他の好ましい化合物およびその医薬的に許容される塩としては、以下:
【化２３】
2015516422.tif 000025
【化２４】
2015516422.tif 000026
【化２５】
2015516422.tif 000027
【化２６】
2015516422.tif 000028
【化２７】
2015516422.tif 000029
が挙げられる。
【００９２】
上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入技術を含む)、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤として投与してもよい。また、1つ以上のアジュバントを含んでもよい。
【００９３】
従って、本発明によると、ウイルス感染症（例えばHIV感染およびAIDS）を処置するための、処置方法および医薬組成物がさらに提供される。該処置には、そのような処置を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の1つ以上の式I、II、および/またはIIIの化合物とともに、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語「抗ウイルス有効量」は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語「処置する、処置すること、処置」は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤;ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤（例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として）、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。
【００９５】
懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤/香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに/あるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。
【００９６】
注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えばマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水）、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸）を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。
【００９７】
本発明の化合物は、約1〜100 mg/kg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間（例えば日、週、月、さらには年）にわたって、ヒトに経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、約1〜10 mg/kg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、約1〜20 mg/kg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。
【００９８】
本明細書において、本明細書に記載の式I、II、および/またはIIIで示される化合物とAIDSの処置に有用な1つ以上の他の薬物との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間および/または曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン（例えば、以下の非限定的な表中のもの）と組み合わせて、効果的に投与されうる。
【表１】
2015516422.tif 000030
【表２】
2015516422.tif 000031
【表３】
2015516422.tif 000032
【表４】
2015516422.tif 000033
【表５】
2015516422.tif 000034
【表６】
2015516422.tif 000035
【表７】
2015516422.tif 000036
【表８】
2015516422.tif 000037
【表９】
2015516422.tif 000038
【表１０】
2015516422.tif 000039
【表１１】
2015516422.tif 000040
【表１２】
2015516422.tif 000041
【表１３】
2015516422.tif 000042
【００９９】
さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、HIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用してもよい。そのようなHIVエントリー阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999;および、DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194、および、Inhibitors of the entry of HIV into host cells,  Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F.  Current Opinion in Drug Discovery & Development  (2003),  6(4),  451-461で論じられている。具体的には、該化合物は、吸着阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV吸着阻害剤はまた、米国特許第7,354,924号および米国特許出願公開第2005/0209246号にも記載されている。
【０１００】
本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの処置に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せを含むことが理解されるであろう。
【０１０１】
好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互処置である。組合せにおける任意の4番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ（登録商標）（有効成分アタザナビル）である。典型的には、300〜600mgの用量を1日1回投与する。これを、低用量のリトナビル（50〜500mg）と同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ（登録商標）である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはN-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で1日3回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で1日3回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下、(1)インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;(2)インジナビル、ならびにAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TC;(3)スタブジンならびに3TCおよび/またはジドブジン;(4)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとのものが含まれる。
【０１０２】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬物は別個もしくは組み合わせて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。
【０１０３】
一般化学(合成方法)
本発明は、式I、II、およびIIIで示される化合物、それらの医薬製剤、ならびにHIV感染症に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。また、式I、II、およびIIIで示される化合物は、医薬的に許容されるその塩も含む。式I、II、およびIIIで示される化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームにおいて説明する(略語以降)。
【０１０４】
略語
以下の略語（そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語である）のうちの1つ以上が、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
Bz2O = 安息香酸無水物
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
HATU = 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
CDI = カルボニルジイミダゾール
prep. HPLC = プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー
rt = 室温
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO = ジメチルスルホキシド
THF = テトラヒドロフラン
KHMDS = カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
min = 分
h = 時間
sat. = 飽和
TEA = トリエチルアミン
EtOAc = 酢酸エチル
TFA = トリフルオロ酢酸
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
TLC = 薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh = (トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
dioxane = 1,4-ジオキサン
PG = 保護基
atm = 気圧
mol = モル
mmol= ミリモル
mg = ミリグラム
μg = マイクログラム
μl = マイクロリットル
μm= マイクロメートル
mm= ミリメートル
HOAc= 酢酸
MeOH= メタノール
DMF= N,N-ジメチルホルムアミド
TBAF= フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMSCl= tert-ブチルジメチルシリルクロリド
【０１０５】
該用語「C-3」および「C-28」は、IUPACの規則に従って番号付けされた、トリテルペンコアのある特定の位置を言う(例示的トリテルペン:ベツリンに関しては、以下に示す位置)。
【化２８】
2015516422.tif 000043
【０１０６】
スキームおよび方法の一般的な記載において、化合物シリーズについて言及する場合、同じナンバリングのままである。
【化２９】
2015516422.tif 000044
【０１０７】
（式I、II、およびIIIで示される化合物の製造 一般的な化学スキーム）
式Iで示される化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販の(Aldrich, 他)ベツリン酸から製造することができる。式IIおよびIIIで示される化合物は、その後に記載される。
一般的な反応スキームは以下の通り記載される。
【化３０】
2015516422.tif 000045
式Iで示される化合物は、スキーム1に記載される通り、ベツリン酸から製造され得る。C-3ヒドロキシル基を保護することなくベツリン酸のクルチウス転位を達成してC-17イソシアネートを得て、それを酸加水分解してC-17アミンを得ることができる。該C-17アミンをアミン保護基(すなわち、F-moc、Boc)で選択的に保護した後、標準的な条件下(すなわち、PCC, デス-マーチン試薬など)において、C-3ヒドロキシ基のケトンへの酸化を行う。Boc保護C-17アミンの場合、水の代わりにtert-ブタノールを用いて該クルチウス転位をクエンチすることによって、C-17アミンを単離せずに、イソシアネートから直接的にケトンを得ることができる。当業者に公知の方法によって、該ケトンをそのトリフレートに変換させることができる。次いで、該アミノ基中の保護基を除去してC-17無置換アミンを得る。上記の通り、対応するボロン酸またはエステルと該トリフレートとのスズキカップリングと介して、C-3部分を導入する。別法として、該C-17アミンの脱保護の前に、対応するボロン酸との該トリフレートカップリングを行うことができる。脱保護した後、当業者に公知の方法（例えば、アルキル化、還元的アミノ化、アシル化など）によって、該C-17アミノ基をさらに誘導体化することができる。これらの方法のいくつかを以下のスキーム(スキーム3-7)に記載する。場合によって、保護基で官能化されうる(すなわち、YがCOOHである場合、この最終工程まで、対応するエステルCOORとして常にマスクされている)いずれの官能基をアンマスクするためのさらなる工程が必要である。
【０１０８】
【化３１】
2015516422.tif 000046
別法として、主要な中間体であるC-17第一級アミンを、スキーム2に記載されるとおり、ベツリン酸から製造することができる。ベツリン酸に存在するカルボン酸を適切な保護基で保護する。C-3ヒドロキシル基の標準的な酸化(すなわち、PCC, デス-マーチン)によってC-3ケトンを得て、次いで、当業者に公知の方法を用いてそれをトリフレートに変換させる。ボロン酸誘導体とのパラジウム触媒クロスカップリング(スタンナンを用いるスティルカップリングを用いることもできる)によって、対応するC-3修飾ベツリン酸誘導体を得る。その後、C-28カルボン酸エステルを選択的に脱保護し、クルチウス転位条件で処理して、C-17第一級アミンを得る。この反応は、単一工程か、あるいはスキーム2に示す通り、イソシアネート中間体の単離を経て段階的に、行われ得る。
【０１０９】
該C-17第一級アミンを、当業者に公知の標準的な方法を用いてさらに修飾することができる。いくつかの例を以下のスキームに示す。
【０１１０】
【化３２】
2015516422.tif 000047
C-17アミドは、適切なカップリング試薬（例えば、HATU、DCC、および当業者に公知の他の試薬）の存在下で、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基、TEA、など）の存在下において、適切な溶媒(DCM、THF、DMF、など)中で、カルボン酸を該C-17第一級アミンと反応させることによって、製造され得る。カルボン酸エステルの加水分解によって、安息香酸を得る。別法として、いくつかのアミドは、C-17第一級アミンを、酸の代わりに対応するカルボン酸塩化物試薬で処理することによって、製造され得る。同様に、スルホンアミンおよびスルホンアミドは、該C-17第一級アミンから、スルホニル化剤としてスルホニルクロリドを用いることによって、製造され得る。
【０１１１】
【化３３】
2015516422.tif 000048
該C-17第一級アミンを、還元的アミノ化条件(例えば、NaBH(OAc)3)下で、AcOH/NaOAcまたはTi(OPr)4の存在下において、溶媒（例えば、THF、1,4-ジオキサン、DCEまたはDCM)中で、アルデヒドで処理して、C-17第二級アミンを得ることができる。
【０１１２】
【化３４】
2015516422.tif 000049
いくつかのC-17アミンを、アルキル化剤(R-LG)を用いたC-17第一級アミンのアルキル化によって製造することができ、ここで、LGは、塩基の存在下において脱離基（例えば、限定はされないが、Br、Cl、I、メシレート、トシレートまたはトリフレート）である。場合によって、加熱が必要でありうる。カルボン酸エステルの加水分解によって、安息香酸生成物が得られる。
【０１１３】
【化３５】
2015516422.tif 000050
場合によっては、反応時間の延長および該反応混合液の加熱によって、ジアルキル化生成物も形成され得る。
【０１１４】
【化３６】
2015516422.tif 000051
別法として、該C-17アミンを、加熱下において塩基および1,2-二置換エタン(ここで、該置換基は脱離基（例えば、Br、Cl、I、TsO、など）である)で処理することによって、そのアジリジンに変換させることができる。さらに、アミンを用いて該アジリジンを開環させることによって、対応する置換C-17アミンが得られる。
【０１１５】
【化３７】
2015516422.tif 000052
また、該C-17アミンを、スキーム8に示す通り、1,2-二置換エタンでモノアルキル化することもできる。側鎖中の残りの脱離基をアミンで置換して、対応するC-17アミン-エチル-アミンを得ることができる。
【０１１６】
置換基R、R'およびR"は、当業者に公知の方法によってさらに修飾され得る官能基(すなわち、COOH、COOR、OH、NHR)を含んでよい。該修飾は、カルボン酸の最終的な脱保護より前または後に行われ得て、そして、官能基の性質に応じて実施される。
【０１１７】
別法として、上述の方法のいくつかか、または当業者に公知の他の標準的な方法を用いて、C-17第二級アミンをさらに修飾(すなわち、アルキル化、アシル化、スルホニル化など)することができる。
【０１１８】
式IIで示される化合物は、スキーム9および10に示される通り、式Iで示される化合物について上述した化学的方法ならびに二重結合の飽和から成る1つの追加工程を用いて、製造され得る。
【化３８】
2015516422.tif 000053
【０１１９】
別法として、スキーム10に示す通り、オレフィンの水素化を制御して、環不飽和を保つことができる。
【化３９】
2015516422.tif 000054
【０１２０】
式IIIで示される化合物は、式IおよびIIで示される化合物について上述したものと同一の方法で、ベツリン酸の代わりに出発物質としてオレアノール（oleanoic）酸またはウルソール酸を用いて、製造され得る。
【実施例】
【０１２１】
以下の実施例は、上記に一般的に述べた式I、IIおよびIIIの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。
【０１２２】
化学
典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl3 (δH 7.26), CD3OD (dH 3.30), Acetic-d4 (酢酸 d4) (dH 11.6, 2.07), DMSO mix or DMSO-D6_CDCl3 ((δH 2.50および8.25) (比 75%:25%), および DMSO-D6 (δH 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), br. s (ブロードの1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用Micromass Platformを用いて決定した。
【０１２３】
LC/MS メソッド
メソッド1
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95%水, 5%メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水, 95%メタノール, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 5 μm, 3.0 x 50 mm
メソッド2
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 95%水, 5%アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水, 95%アセトニトリル, 10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド3
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90%水, 10%メタノール, 0.1%TFA
溶媒B = 10%水, 90%メタノール, 0.1%TFA
カラム = Phenomenex Luna C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド4
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90%水, 10%アセトニトリル, 0.1%TFA
溶媒B = 10%水, 90%アセトニトリル, 0.1%TFA
カラム = Phenomenex LUNA C18,  3 μm, 2.0 x 50 mm
メソッド5
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90%水, 10%メタノール, 0.1%TFA
溶媒B = 10%水, 90%メタノール, 0.1%TFA
カラム = Phenomenex LUNA C18, 3 μm, 2.0 x 30 mm
メソッド6
2分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 90%水, 10%メタノール, 0.1%TFA
溶媒B = 10%水, 90%メタノール, 0.1%TFA
カラム = Xbridge Phenyl, 2.5μm, 2.1 x 50 mm 
メソッド7
2分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 1 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム1 = (1) PHENOMENEX-LUNA 2.0 X 30mm 3μm.
メソッド8
4分にわたって開始%B = 30, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = .8 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム2 = (2) PHENOMENEX-LUNA 2.0 X 50mm 3μm
メソッド9
4分にわたって開始%B = 40, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = .8 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
Column 2 = (2) PHENOMENEX-LUNA 2.0 X 50mm 3μm
【０１２４】
プレパラティブHPLC メソッド
プレパラティブHPLC メソッド1
8分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで10分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 5%ACN: 95%水 : 10mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95%ACN: 5%水 : 10mM 酢酸アンモニウム
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
プレパラティブHPLC メソッド2
8分にわたって開始%B = 20%B〜100%B. 100%Bで10分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
Solvent  A= 90%H2O + 10%MeCN + 0.1%TFA
溶媒B = 10%H2O + 90%MeCN + 0.1%TFA
カラム = Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 50 mm
プレパラティブHPLC メソッド3
10分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで15分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
プレパラティブHPLC メソッド4
10分にわたって開始%B = 15, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで4分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
プレパラティブHPLC メソッド5 
15分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで5分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
プレパラティブHPLC メソッド6
15分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで10分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
プレパラティブHPLC メソッド7
15分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで4分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
プレパラティブHPLC メソッド8
15分にわたって開始%B = 25 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bでホールド
流速 = 40 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10%MeCN-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B = 90%MeCN-10%H2O-0.1%TFA
カラム = Waters Sunfire 30x100 mm S5
プレパラティブHPLC メソッド9
20分にわたって開始%B = 20 最終%B = 80のグラジエント, 80%Bでホールド
流速 = 40 mL/分
溶媒A = 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B = 90%ACN-10%H2O-0.1%TFA
カラム = Waters Sunfire 30x100 mm S5
プレパラティブHPLC メソッド10
25分にわたって開始%B = 20 最終%B = 75のグラジエント, 75%Bでホールド
流速 = 40 mL/分
溶媒A = 10%ACN-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B = 90%ACN-10%H2O-0.1%TFA
カラム = Waters Sunfire 30x100 mm S5
プレパラティブHPLC メソッド11
10分にわたって開始%B = 10 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで5分間ホールド
流速 = 25 mL/分
溶媒A =5%ACN-95%H2O-10mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 95%ACN-5%H2O-10mM 酢酸アンモニウム
カラム = X-bridge OBD prep shield RP18 19x100 mm 5μm
プレパラティブHPLC メソッド12
10分にわたって開始%B = 10, 最終%B = 100のグラジエント時間
流速 = 40 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10%アセトニトリル-90%H2O(0.1%TFA)
溶媒B = 90%アセトニトリル-10%H2O(0.1%TFA)
カラム = WATERS-Sunfire 30 X 100 mm S5
プレパラティブHPLC メソッド13
15分にわたって開始%B = 0,最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで4分間ホールド
流速 = 50 ml/分
波長 = 220
溶媒A = 90%水-10%ACN-0.1%TFA
溶媒B = 10%水-90%ACN-0.1%TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150
プレパラティブHPLC メソッド14
10分にわたって開始%B = 15,最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで4分間ホールド
流速 = 50 ml/分
波長 = 220
溶媒組み合わせ = 水-MeOH-炭酸水素アンモニウム
溶媒A = 95%水-5%MeOH-10 mm 炭酸水素アンモニウム
溶媒B = 5%水-95%MeOH-10 mm 炭酸水素アンモニウム
カラム =  Xbridge Phenyl C18, 5 μm, 30 x 100 mm
プレパラティブHPLC メソッド15
12分にわたって開始%B = 30, 最終%B = 100のグラジエント, 100%Bで6分間ホールド
流速 = 50 mL/分
波長 = 220
溶媒A = 10%ACN:90%水:0.1%TFA
溶媒B = 90%ACN:10%水:0.1%TFA
カラム =  Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm
【０１２５】
化合物の製造
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化４０】
2015516422.tif 000055
工程1. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４１】
2015516422.tif 000056
DMF(150 mL)中のベツリン酸(12 g, 26.3 mmol)および炭酸カリウム(7.26 g, 52.6 mmol)の懸濁液に、ベンジルブロミド(3.28 mL, 27.6 mmol)を加えた。該混合液を60℃まで3.5時間時間加熱した後、室温まで冷却した。冷却によって固形物が沈殿し始めた。該混合液を200 mLの水で希釈し、生じた固形物を濾過により集めて、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(13.92 g, 97% 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39-7.28 (m, 5 H), 5.16-5.06 (m, 2 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.17 (ddd, J=11.44, 5.65, 5.49 Hz, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.27 (ddd, J=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.21-2.13(m, 1 H), 1.93 - 1.81 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71 - 0.82 (m, 20 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H). 
【０１２６】
工程2. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４２】
2015516422.tif 000057
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(7.1 g, 12.98 mmol)／ジクロロメタン(100 mL)溶液に、PCC(4.20 g, 19.48 mmol)を加えた。5分間撹拌した後、該混合液は深紅色に変わった。該混合液を5.5時間さらに撹拌した。該混合液を、セライトおよびシリカゲルのパッドによって濾過し、それを、ジクロロメタン、次いで酢酸エチル:ヘキサンの1:1の混合液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.92 g, 98% 収率)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38 - 7.28 (m, 5 H), 5.17 - 5.06 (m, 2 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.51 - 2.43 (m, 1 H), 2.42 - 2.34 (m, 1 H), 2.28 (dt, J=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.21 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.94 - 1.82 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.73 - 0.95 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H).
【０１２７】
工程3. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４３】
2015516422.tif 000058
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(29.0 g, 53.2 mmol)／THF(体積: 200 mL)溶液を、-78℃まで冷却した。該溶液にKHMDS(0.5 M／トルエン)(213 mL, 106 mmol)を加えた。該黄色の溶液を-78℃で25分間撹拌し、THF(70 mL)およびトルエン(30 mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(20.92 g, 58.6 mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。該溶液を-78℃で3時間撹拌した。TLCよって、出発物質が依然として残っていることが示された。さらなる1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(1 g)を加え、該混合液を-78℃で撹拌した。1時間撹拌した後、該混合液を水(300 mL)でクエンチし、該混合液を酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(40.0 g, 111% 収率)を黄色の固形物として得た。  生成物 Rf = 0.57,  5% EtOAc／ヘキサン, Hanessian染色を用いて可視化した. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.91 - 1.77 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 2.22 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 3.02 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.05 - 5.12 (m, 1 H), 5.13 - 5.18 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=6.71, 1.53 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H).
【０１２８】
工程4. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４４】
2015516422.tif 000059
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.21 g, 9.18 mmol)／ジオキサン(25 mL)溶液を含む丸底フラスコに、2-プロパノール(25 mL)および水(15mL)を加え、次いで、炭酸ナトリウム一水和物(3.42 g, 27.5 mmol)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(2.478 g, 13.77 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.318 g, 0.275 mmol)を加えた。該フラスコを還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、終夜還流加熱した。該混合液を14.5時間加熱した後、室温まで冷却し、水(75 mL)で希釈した。該混合液を酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（0-20% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、標題の化合物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR 13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(4.16 g, 68.4% 収率)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.40 - 7.29 (m, 5 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 5.19 - 5.07 (m, 2 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.95 - 1.82 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1.75 - 0.87 (m, 17 H), 0.82 (s, 3 H).
【０１２９】
工程5. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
【化４５】
2015516422.tif 000060
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.82 g, 5.76 mmol)／ジクロロエタン(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.285 mL, 9.22 mmol)、tert-ブチルジメチルシラン(1.912 mL, 11.52 mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.647 g, 2.88 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュし、60℃まで加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、セライトおよびシリカゲルのパッドによって濾過して固形物を取り除き、25% EtOAc／ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、20 mLの酢酸、10 mLのTHFおよび3 mLの水で処理した。1時間撹拌した後、生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.62 g, 91% 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.08 (td, J=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 2.35 - 2.22 (m, 2 H), 2.17 - 2.06 (m, 1 H), 2.02 - 1.84 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.94 (s, 6 H), 1.78 - 0.90 (m, 16 H), 0.32 - 0.28 (m, 6 H).
【０１３０】
工程6.  (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化４６】
2015516422.tif 000061
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.12g, 4.54 mmol)／ジオキサン(25 mL)溶液に、TBAF(75重量%／水)(2.375 g, 6.81 mmol)を加えた。その後、該混合液を室温で4時間撹拌し、1N HCl(25 mL)および水(5 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において、約10 mLの体積まである程度濃縮した。該ある程度濃縮した混合液に、1N HCl(50 mL)を加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄した。期待される生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(2.58 g, 99% 収率)を、白色の固形物として単離した。  LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.60分 (メソッド1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.32 - 5.26 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07 - 2.99 (m, 1 H), 2.33 - 2.21 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.06 - 1.94 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H), 1.79 - 0.89 (m, 17 H).
【０１３１】
工程7. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化４７】
2015516422.tif 000062
1,4-ジオキサン(200 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(10 g, 17.46 mmol)のスラリーに、トリエチルアミン(4.38 mL, 31.4 mmol)、次いで、ジフェニルホスホリルアジド(5.82 mL, 26.2 mmol)を加えた。得られた白色のスラリーを100℃まで加熱した。5時間後、該反応液を室温まで冷却し、ついで、EtOAcで希釈し、1N NaOH(2 x 70 mL)で洗浄した。水層を合わせて、EtOAc(2 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、スラリー(約75 mL)まで濃縮し、それを冷蔵庫中で終夜貯蔵した。該スラリーを濾過し、白色の固体生成物をEt2Oで洗浄した。液体の濾過物を黄色のスラリーまで濃縮し、それを濾過し、Et2Oで洗浄して、さらなる白色の固体生成物を得た。2バッチの白色の固形物を合わせて、減圧下で乾燥させて、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(8.6 g, 86% 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.0 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 2.6 (1 H, td, J=10.8, 5.8 Hz), 2.1 - 2.2 (2 H, m), 1.8 - 2.0 (4 H, m), 1.7 - 1.8 (1 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.5 - 1.7 (5 H, m), 1.4 - 1.5 (5 H, m), 1.3 - 1.4 (2 H, m), 1.2 - 1.3 (2 H, m), 1.1 (3 H, s), 1.1 - 1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, br. s.), 1.0 (3 H, br. s.).   13C NMR (クロロホルム-d) δ ppm 14.2, 15.4, 16.2, 19.2, 19.5, 20.8, 21.0, 24.7, 27.4, 29.0, 29.2, 33.3, 36.0, 37.2, 39.0, 39.0, 40.3, 41.5, 41.8, 47.8, 49.0, 49.2, 51.7, 52.6, 66.8, 71.3, 110.2, 121.3, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 148.6, 166.9.
【０１３２】
工程8. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化４８】
2015516422.tif 000063
THF(100 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(5.47 g, 9.60 mmol)の濁った溶液に、濃塩酸(19.83 mL, 240 mmol)を加えた。得られた均一な混合液を室温で撹拌した。72時間後、反応混合液を乾固するまで濃縮して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, HCl(4.98 g, 89% 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 544.5 (M+H)+, 3.26分 (メソッド2).  1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ ppm 7.9 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.3 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.2 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.1 (1 H, t, J=7.3 Hz), 5.3 (1 H, d, J=4.6 Hz), 4.8 (1 H, s), 4.7 (1 H, br. s.), 3.9 (2 H, s), 3.6 (2 H, dt, J=15.6, 6.6 Hz), 3.3 (1 H, dt, J=3.1, 1.6 Hz), 2.6 (1 H, td, J=11.0, 6.1 Hz), 2.1 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 2.0 (1 H, d, J=13.4 Hz), 1.9 - 2.0 (1 H, m), 1.8 - 1.9 (2 H, m), 1.7 - 1.7 (3 H, m), 1.6 - 1.7 (3 H, m), 1.5 - 1.6 (3 H, m), 1.5 - 1.5 (2 H, m), 1.4 (1 H, br. s.), 1.3 - 1.4 (1 H, m), 1.2 - 1.3 (1 H, m), 1.1 - 1.2 (2 H, m), 1.1 - 1.1 (1 H, m), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (3 H, s), 0.9 (3 H, s). 
【０１３３】
主要な中間体1を、以下の方法により製造した。
方法1: 中間体1
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化４９】
2015516422.tif 000064
工程1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オールの製造
【化５０】
2015516422.tif 000065
1,4-ジオキサン(100 mL)中のベツリン酸(10 g, 21.90 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(9.16 mL, 65.7 mmol)およびジフェニルリン酸アジド(7.08 mL, 32.8 mmol)を加えた。該混合液を還流加熱した。加熱によって、全ての固形物が溶解した。該混合液を26時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を100 mLの水で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（0-15% EtOAc／ヘキサン グラジエントおよびThomson 240 g シリカゲルカラムを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。第2バッチの純度の低い（less-pure）生成物を濃縮し、Thomson 240 g カラムおよび同じグラジエントを用いて再精製した。期待される生成物を含む画分を第1バッチと合わせて、標題の化合物を白色の固形物(7.76 g, 17.10 mmol, 78% 収率)として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.75 (s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.20 (dt, J=11.3, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (td, J=10.9, 5.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 1.74 - 0.66 (m, 20H).
【０１３４】
工程2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール, HClの製造
【化５１】
2015516422.tif 000066
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(7.76 g, 17.10 mmol)／1,4-ジオキサン(100 mL)溶液に、HCl(37%)(21.07 mL, 257 mmol)を加えた。該混合液を60℃まで15時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、さらに2回濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール, HCl(7.75 g, 16.7 mmol, 98% 収率)をオフホワイト色の泡状物質として得た。該粗生成物を精製は行わずに次の工程で用いた。
【０１３５】
工程3: tert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメートの製造
【化５２】
2015516422.tif 000067
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール, HCl(7.75 g, 16.7 mmol)／1,4-ジオキサン(100 mL)溶液に、水(25 mL)、炭酸水素ナトリウム(4.21 g, 50.2 mmol)およびBoc無水物(5.82 mL, 25.08 mmol)を加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した後、該混合液を100 mLの水で希釈し、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、tert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメートをオフホワイト色の泡状物質として得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 4.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.63 - 2.35 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 1.77 - 0.68 (m, 22H).
【０１３６】
工程4: tert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメートの製造
【化５３】
2015516422.tif 000068
得られたtert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメート／ジクロロメタン(100 mL)溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(4.69 g, 21.74 mmol)を加えた。該混合液を室温で5時間撹拌した後、さらなる1.0 gのPCCを加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液をシリカゲルおよびセライトのプラグによって濾過し、それを25% 酢酸エチル／ヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメートを薄黄色の泡状物質として得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 4.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J=1.7 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 2.65 - 2.34 (m, 5H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.76 - 0.93 (m, 18H).
【０１３７】
工程5: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化５４】
2015516422.tif 000069
得られたtert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメート／THF(100 mL)溶液を-78℃まで冷却した。該溶液に、KHMDS(0.91M／THF)(40.4 mL, 36.8 mmol)を加えた。該混合液を-78℃で20分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(7.47 g, 20.90 mmol)／THF(100 mL)溶液を、カニューレを介して加えた。該混合液を-78℃で5時間撹拌した後、100 mLの水でクエンチし、酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を少量のDCMおよびメタノールに溶解させ、生じた黄色の固形物を濾過により取り除いた。濾液を再び濃縮し、メタノールで処理し、生じた固形物を濾過により再び取り除いた。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよびThomson 240 g シリカゲルカラムを用いる）により精製した。脱保護された生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、生成物の混合物を得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（0-10% EtOAc／ヘキサン グラジエントおよび240 g Thomson シリカゲルカラムを用いる）により再精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.31g, 1.99 mmol, 3工程で11.9%)を得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 5.57 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 2.64 - 2.31 (m, 3H), 2.16 (dd, J=17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82 - 0.86 (m, 18H).
【０１３８】
工程6: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化５５】
2015516422.tif 000070
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.2 g, 0.304 mmol)／ジクロロメタン(2 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL, 6.49 mmol)を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下において濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、12-100% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよび12 g Thomson シリカゲルカラムを用いて精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.109 g, 0.195 mmol, 64.3% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 5.57 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 2.54 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82 - 0.91 (m, 20H).
【０１３９】
方法2: 中間体1
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化５６】
2015516422.tif 000071
工程1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒドの製造
【化５７】
2015516422.tif 000072
アセトニトリル(200 mL)およびDCM(300 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(20 g, 45.2 mmol)の懸濁液に、4オングストロームのモレキュラーシーブ(5 g)を加え、該混合液を室温で10分間撹拌した。次いで、該混合液にNMO(15.88 g, 136 mmol)およびTPAP(0.794 g, 2.259 mmol)を加えた。該濃緑色の混合液を窒素下において終夜撹拌した。さらなるNMO(2.0 g)およびTPAP(0.08 g)を加え、該混合液を室温で7時間撹拌した。該混合液をシリカゲルおよびセライトのパッドによって濾過し、それを、ジクロロメタン、次いで25% EtOAc／ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Thomson 240 g シリカゲルカラムおよび15-20% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントを用いて精製した。表題の生成物を白色の泡状物質(17.6g, 40.1 mmol, 89%)として単離した。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 9.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 2.89 (td, J=11.2, 5.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.83 - 0.87 (m, 18H).
【０１４０】
工程2: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
【化５８】
2015516422.tif 000073
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルバルデヒド(17.6 g, 36.1 mmol)／t-BuOH(100 mL)溶液に、2-メチル-2-ブテン(40 mL, 476 mmol)を加えた。水(200 mL)中の亜塩素酸ナトリウム(15 g, 133 mmol)およびリン酸ナトリウム一塩基性一水和物(25 g, 181 mmol)の溶液を、1.25時間かけて滴下し、該混合液を室温でさらに45分間撹拌した。該混合液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 125 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、300g Thomson シリカゲルカラムおよび10-50% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントを用いることにより精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を白色の泡状物質(16.4g, 36.1 mmol, 100%)として得た。 LCMS: m/e 453.2 (M-H)-, 2.61分 (メソッド3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 10.02 (br. s., 1H), 4.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.02 (td, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82 - 0.90 (m, 15H).
【０１４１】
工程3: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オンの製造
【化５９】
2015516422.tif 000074
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(16.41 g, 36.1 mmol)／1,4-ジオキサン(200 mL)溶液に、トリエチルアミン(15.09 mL, 108 mmol)およびジフェニルリン酸アジド(11.67 mL, 54.2 mmol)を加えた。該混合液を18.5時間還流加熱した後、室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を2部に分け、0-15% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよびThomson 240g シリカゲルカラムを用いて各部を精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オン(10.3 g, 22.80 mmol, 63.2% 収率)をオフホワイト色の泡状物質として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 4H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 6H), 2.01 - 0.71 (m, 20H).
【０１４２】
工程4: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オン, HClの製造
【化６０】
2015516422.tif 000075
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オン(10.3 g, 22.80 mmol)／1,4-ジオキサン(100 mL)溶液に、HCl(37%)(28.1 mL, 342 mmol)を加えた。該混合液を60℃まで15.5時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（20-60% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエント（該混合液に0.1%トリエチルアミンを加えた）を用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オン,  HCl(5.4 g, 11.68 mmol, 51.2% 収率)を黄色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 426.5 (M+H)+, 1.59分 (メソッド1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.73 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.4, 1.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.69 (d, J=0.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.79 - 0.91 (m, 20H).
【０１４３】
工程5: tert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメートの製造
【化６１】
2015516422.tif 000076
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オン(5.25 g, 12.33 mmol)／1,4-ジオキサン(50 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(24.67 mL, 24.67 mmol)、次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(3.15 mL, 13.57 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、30 mLのメタノール、50 mLのジクロロメタンおよび20 mLの水を加えて該混合液の可溶化を促進した。室温で1.5時間撹拌した後、該反応が完了していなかったため、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.3 g)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。再び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.3 g)を加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。微量の出発物質が依然として存在したので、二炭酸ジ-tert-ブチル(1 g)を該混合液に加え、撹拌を6時間続け、その時点で、TLCによって出発物質が残っていないことが示された。該混合液を水(75 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(100 mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、0-10% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよび240 g シリカゲルカラムを用いて精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮してtert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメート(5.85 g, 11.13 mmol, 90% 収率)を白色の泡状物質として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.72 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.33 (br. s., 1H), 2.64 - 2.32 (m, 5H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.74 - 0.86 (m, 18H).
【０１４４】
工程6: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
【化６２】
2015516422.tif 000077
THF(20 mL)中のtert-ブチル ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)カルバメート(1.2 g, 2.282 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(1.019 g, 2.85 mmol)の溶液を含むフラスコを-78℃まで冷却した。該溶液に、KHMDS(0.91 M／THF)(5.52 mL, 5.02 mmol)を加えた。該混合液を-78℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、1時間撹拌した。次いで、該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗物質を、0-12% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよびThomson 80 g シリカゲルカラムを用いて精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.9 g, 1.368 mmol, 59.9% 収率)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 5.57 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 2.64 - 2.31 (m, 3H), 2.16 (dd, J=17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82 - 0.86 (m, 18H).
【０１４５】
工程7: 上記の方法1の工程6について記載されたものと同じ実験方法
【０１４６】
別法として、中間体(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9(5bH)-オンは、以下に示すスキームに従って、ベツリン酸から製造され得る:
【化６３】
2015516422.tif 000078
工程1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オールの製造
標題の化合物を、方法1の工程1に記載されたものと同じ条件を用い、出発物質としてベツリン酸を用いて、製造した。
【０１４７】
工程2:ジクロロメタン(200 mL)中の24gのクルードな(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-イソシアナト-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オールの溶液に、PCC(11.80 g, 54.8 mmol)を、45分かけて3回に分けて加えた。該混合液を、室温で4時間撹拌した後、さらなる1gのPCCを加え、該混合液をさらに、室温で2時間撹拌した。該混合液を、シリカゲルおよびセライトのプラグによって濾過し、該プラグを酢酸エチル:ヘキサンの1:1の溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 4.76 - 4.74 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 2.62 - 2.36 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 6H), 1.95 - 0.91 (m, 21H).
【０１４８】
(R)-および(S)-ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造および精製
【化６４】
2015516422.tif 000079
工程1. ベンジル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
ベンジル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(6.0 g, 25.8 mmol)(製造についてはBioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5107-5110.を参照)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(10.15 g, 28.4 mmol)を含む丸底フラスコ（rbf）をエバキュエートし、窒素で3回充填し戻した。該混合液をTHF(100 mL)で希釈し、-78℃まで冷却した。該混合液にKHMDS(0.5M／トルエン)(64.6 mL, 32.3 mmol)を、20分かけてゆっくりと加えた。該混合液を-78℃で30分間撹拌した後、氷浴を取り外し、室温で1.5時間撹拌した。該混合液を水(150 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、クルードなベンジル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートを薄い赤色の油状物として得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.79 - 5.76 (m, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.52 - 2.34 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H).
【０１４９】
工程2. ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
クルードなベンジル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(9.40 g, 25.8 mmol)を含むフラスコに、ビス(ピナコラート)ジボロン(6.88 g, 27.1 mmol)、酢酸カリウム(6.33 g, 64.5 mmol)、および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(0.637 g, 0.774 mmol)を加えた。該混合液をエバキュエートし、窒素で3回充填し、次いで、1,4-ジオキサン(100 mL)で希釈し、70℃まで21.5時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（0-30% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよび300g シリカゲルカラムを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、4.26gの生成物を澄明で無色の油状物として得た。サンプルを分割し、第1の部(1.0g)について、フラッシュクロマトグラフィー（0-7% アセトン／ヘキサン グラジエントを用いる）により二度目の精製を行った。生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、0.7gのベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートを澄明で無色の油状物として得た。第2の部(2.9g)を、キラルSFC(キラルSFC メソッド2)により精製して、2つの別個のエナンチオマー: エナンチオマー1: (R)-ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート: 0.883g ; およびエナンチオマー2: (S)-ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート: 0.932gを得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 7.42 - 7.32 (m, 5H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.28 (s, 12H).
【０１５０】
(R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化６５】
2015516422.tif 000080
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.65 g, 1.165 mmol)を含むバイアルに、リン酸, カリウム塩(0.742 g, 3.50 mmol)、(R)-ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.8 g, 2.338 mmol)(上記で製造したエナンチオマー1)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル(S-phos)(0.072 g, 0.175 mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.026 g, 0.117 mmol)を加えた。該混合液を1,4-ジオキサン(10 mL)および水(1 mL)で希釈し、窒素でフラッシュした後、該バイアルを密閉し、75℃まで加熱した。6時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却し、水(20 mL)および食塩水(20 mL)で希釈し、ジクロロメタン(5 x 40 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（10-60% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよび40g シリカゲルカラムを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、(R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.488 g, 0.782 mmol, 67.1% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  LCMS: m/e 624.65 (M+H)+, 2.18分 (メソッド1).  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.35 (br. s., 1H), 5.18 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 1.94 (m, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.80 - 0.83 (m, 23H).
【０１５１】
(S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化６６】
2015516422.tif 000081
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.05 g, 0.090 mmol)を含むバイアルに、リン酸, カリウム塩(0.057 g, 0.269 mmol)、(S)-ベンジル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.062 g, 0.181 mmol)(上記で製造したエナンチオマー2)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル(S-phos)(5.52 mg, 0.013 mmol)、および酢酸パラジウム(II)(2.013 mg, 8.96 μmol)を加えた。該混合液を1,4-ジオキサン(1 mL)および水(0.1 mL)で希釈し、窒素でフラッシュした後、密閉して、75℃まで加熱した。6時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（10-60% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよび12g シリカゲルカラムを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、(S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.042 g, 0.067 mmol, 75% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ = 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.37 (br. s., 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.82 - 0.83 (m, 23H).
【０１５２】
実施例1
【化６７】
2015516422.tif 000082
工程1. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化６８】
2015516422.tif 000083
DCM(3 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, HCl(100 mg, 0.172 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.120 mL, 0.689 mmol)の溶液に、2-((1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)酢酸(40.1 mg, 0.258 mmol)および2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-β]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(111 mg, 0.293 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮し、THF(1 mL)およびMeOH(0.5 mL)の混合液に溶解させ、逆相HPLCにより、HPLC条件7を用いて精製し、減圧下で乾燥させて、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, TFA(80.6 mg, 58.8% 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 681.7 (M+H)+, 3.65分 (メソッド2).
【０１５３】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化６９】
2015516422.tif 000084
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(69.6 mg, 0.102 mmol)／THF(5 mL)溶液に、LiOH・H2O(17.16 mg, 0.409 mmol)／H2Oの0.753モル溶液を加えた。該反応液を75℃まで6.5時間加熱した。該反応液を乾固するまで濃縮し、粗残渣をTHF(1.0 mL)およびMeOH(0.5 mL)の混合液に溶解させ、濾過し、HPLCメソッド2を用いて精製し、減圧下で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, TFA(51.3 mg, 61.1% 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 667.6 (M+H)+, 2.68分 (メソッド2).  1H NMR (500MHz , 1:1 CDCl3:MeOD) δ = 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.00 - 3.84 (m, 2 H), 3.52 - 3.41 (m, 1 H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1 H), 2.76 (br. s., 1 H), 2.71 - 2.61 (m, 2 H), 2.36 (dd, J = 7.8, 12.1 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 6.4, 17.1 Hz, 1 H), 2.06 - 1.95 (m, 2 H), 1.94 - 1.83 (m, 4 H), 1.78 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.70 - 1.65 (m, 1 H), 1.59 - 1.31 (m, 12 H), 1.26 (br. s., 1 H), 1.19 - 1.12 (m, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.09 (br. s., 1 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.95 (br. s., 3 H), 0.94 (br. s., 3 H).
【０１５４】
実施例2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化７０】
2015516422.tif 000085
工程1. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化７１】
2015516422.tif 000086
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, HCl(403 mg, 0.694 mmol)／DCM(10 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.484 mL, 2.78 mmol)、ブロモ酢酸(106 mg, 0.764 mmol)および2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-β]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(317 mg, 0.833 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で15時間撹拌した。次いで、該反応液を濃縮し、該粗残渣をTHF(3.0 mL)に溶解させ、濾過し、逆相プレパラティブHPLCにより、HPLCメソッド2を用いて精製して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(148.9 mg, 32.3% 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 664.6 (M+H)+, 2.41分 (メソッド3).
【０１５５】
工程2. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化７２】
2015516422.tif 000087
マイクロ波反応管中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(95 mg, 0.143 mmol)／THF(2 mL)溶液に、N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.125 mL, 0.715 mmol)、次いで(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド, 臭化水素酸塩(98 mg, 0.429 mmol)を加えた。得られたスラリーをマイクロ波において155℃まで加熱した。5時間後、該反応混合液をMeOH(1 mL)で希釈し、濾過し、逆相プレパラティブHPLCにより、プレパラティブHPLCメソッド1を用いて精製し、真空オーブンにおいて50℃で終夜乾燥させた後、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを白色の固形物(65.5 mg, 61% 収率)として得た。 LC/MS: m/e 731.3 (M+H)+, 2.88分 (メソッド1).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.29 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 3H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.65 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 8H), 1.40 - 1.20 (m, 4H), 1.13 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ  168.0, 167.1, 148.9, 148.5, 146.2, 130.0, 128.4, 127.9, 123.9, 110.6, 64.4, 62.2, 61.0, 59.8, 59.4, 54.3, 52.6, 51.9, 49.2, 49.0, 48.0, 42.0, 41.6, 40.5, 38.5, 37.4, 36.2, 35.1, 34.5, 33.2, 29.6, 29.4, 28.7, 27.2, 25.0, 21.3, 21.0, 19.6, 19.1, 16.4, 15.7, 14.4
【０１５６】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化７３】
2015516422.tif 000088
THF(3 mL)およびMeOH(1.00 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(60 mg, 0.082 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(6.84 μl, 0.246 mmol)／水(0.50 mL)溶液を加えた。該反応混合液を75℃まで加熱した。4時間後、該反応液を乾固するまで濃縮した。該物質を、THF(1.75 mL)、MeOH(1 mL)および1 N HCl(0.250 mL)の混合液に溶解させ、逆相プレパラティブHPLCにより、プレパラティブHPLCメソッド4を用いて精製した。プレパラティブHPLC画分を合わせて、1N HCl(1 mL)で処理し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, HCl(50.2 mg, 79% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 717.5 (M+H)+, 1.88分 (メソッド1).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.84 - 2.56 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.11 (dd, J=17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.29 (m, 12H), 1.24 (br. s., 1H), 1.08 (br. s., 3H), 1.01 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.92 (br. s., 3H).  13C NMR (101MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  209.8, 169.8, 150.0, 149.5, 147.1, 130.8, 129.5, 129.1, 124.7, 111.0, 78.65 - 78.52, 66.7, 66.6, 65.4, 60.4, 55.7, 53.7, 50.2, 49.9, 47.8, 42.7, 42.5, 41.4, 41.21 - 41.02, 38.4, 38.2, 37.0, 35.4, 34.3, 30.1, 30.0, 29.4, 28.0, 26.0, 22.1, 21.6, 20.5, 19.5, 17.1, 16.4, 14.9.
【０１５７】
実施例3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化７４】
2015516422.tif 000089
工程1. 5 mLのマイクロ波管中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ブロモアセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(150 mg, 0.226 mmol)／THF(3 mL)溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.197 mL, 1.128 mmol)および(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, 臭化水素酸塩(121 mg, 0.451 mmol)を加えた。反応混合液を、マイクロ波において150℃まで8時間加熱した。該反応液を濾過し、クルードな液体濾過物を、逆相プレパラティブHPLCにより、HPLCメソッド4を用いて精製して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, 2TFA(68.7 mg, 29.8% 収率)を薄茶色の泡状物質として得た。  LC/MS: m/e 772.4 (M+H)+, 2.53分 (メソッド3).   1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (br. s., 2H), 7.49 (br. s., 3H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.73 (br. s., 1H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.65 (s, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 4H), 4.09 (br. s., 2H), 3.92 (s, 4H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 2.58 (d, J=11.7 Hz, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.11 (dd, J=17.2, 6.2 Hz, 1H), 1.89 (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (br. s., 1H), 1.58 - 1.20 (m, 13H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 6H), 0.94 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H).
【０１５８】
工程2. THF(3 mL)およびMeOH(1 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(56 mg, 0.073 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(8.06 μl, 0.290 mmol)／水(1 mL)溶液を加えた。該反応混合液を75℃まで6時間加熱し、乾固するまで濃縮した。物質を2 mLのTHF、2 MLのH2O、0.5 mLの1N HClに溶解させ、該混合液を2 x 15 mLの1:1 THF:EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HCl(37.1 mg, 61.6% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 758.4 (M+H)+, 2.40分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, 1:1  CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=6.5, 3.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.21 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.62 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.31 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.83 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.37 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=9.8, 3.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.10 (dd, J=17.0, 6.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 8H), 1.37 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.91 (br. s., 3H).  13C NMR (101MHz, 1:1  CDCl3:メタノール-d4) δ 169.8, 167.3, 150.0, 149.5, 147.1, 131.3, 130.9, 130.8, 130.4, 130.2, 129.4, 129.0, 124.7, 110.9, 78.56 - 78.52, 66.3, 64.1, 63.5, 57.3, 56.3, 53.6, 50.1, 49.9, 47.9, 42.7, 42.4, 41.3, 38.6, 38.2, 37.0, 35.3, 34.2, 33.5, 30.8, 30.3, 30.1, 29.9, 29.4, 28.0, 26.0, 22.0, 21.6, 20.4, 19.6, 17.0, 16.3, 14.9.
【０１５９】
実施例4
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化７５】
2015516422.tif 000090
THF(4 mL)およびMeOH(1 mL)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(15 mg, 0.021 mmol)の溶液に、N2(g)雰囲気下において、水酸化パラジウム/炭素(3.67 mg, 5.23 μmol)を加えた。該反応混合液をH2(g)でパージし、H2(g)雰囲気下において撹拌した。6時間後、該反応混合液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮して、茶色の固形物を得た。次いで、該物質をシリカゲルカラム(3 g)に詰め、90:10 DCM:MeOHで溶出し、濃縮し、乾燥させて、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)アセトアミド)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(11.5 mg, 76% 収率)を薄茶色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 719.3 (M+H)+, 2.61分 (メソッド3).   1H NMR (400MHz, 1:1  CDCl3:メタノール-d4) δ 7.90 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.65 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (d, J=12.7 Hz, 4H), 2.32 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.13 (dd, J=17.0, 5.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.60 - 1.42 (m, 12H), 1.39 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 4H), 1.13 (br. s., 1H), 1.07 (br. s., 3H), 1.00 (br. s., 6H), 0.92 (br. s., 6H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【０１６０】
実施例5および6
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HClの製造
【化７６】
2015516422.tif 000091
工程1. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, TFAおよびメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, TFAの製造
【化７７】
2015516422.tif 000092
75 mLの中圧（medium pressure）フラスコ中の、アセトニトリル(5 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, HCl(0.350 g, 0.603 mmol)のスラリーに、リン酸, カリウム塩(0.563 g, 2.65 mmol)、KI(0.270 g, 1.629 mmol)、次いで、(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド(0.152 g, 0.724 mmol)(下記の通り製造)／アセトニトリル(5 mL)溶液を加えた。該反応混合液をN2(g)でパージし、120℃まで24時間加熱した。該反応液を室温まで冷却した。固形物を濾過により除去し、DCMで洗浄した。液体の濾過物を白色のペースト状物まで濃縮した。粗物質をTHF/MeOHの混合液に溶解させ、逆相プレパラティブHPLCにより、プレパラティブHPLCメソッド3を用いて精製して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, TFAおよびメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, TFAの混合物(0.125 g, 24.94% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 717.3 (M+H)+, 2.37分, LC/MS: m/e 761.3 (M+H)+, 2.37分 (メソッド3).  該物質を次の工程でそのまま用いた。
【０１６１】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HClおよび4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HClの製造
【化７８】
2015516422.tif 000093
THF(5 mL)およびMeOH(2 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, TFAおよびメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, TFA(122 mg, 0.170 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.014 mL, 0.510 mmol)／水(1 mL)溶液を加えた。該反応混合液を75℃まで8時間加熱した。次いで、該混合液を乾固するまで濃縮した。物質を、THF(1.75 mL)、MeOH(1 mL)、0.250 mL 1N HCl中に再溶解させ、プレパラティブHPLCメソッド1を用いて精製した。HPLC画分を合わせて、濃縮し、物質をTHF(2 mL)およびH2O(2 mL)の混合液に溶解させ、1:1 THF:EtOAcの混合液(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗混合物を、逆相プレパラティブHPLCにより、HPLCメソッド1を用いて精製した。各ピークについてのHPLC画分を合わせて、1N HClで処理し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HCl(20.5 mg, 15.0% 収率)および4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HCl(36.9 mg, 26.7% 収率)を両者とも白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 703.6 (M+H)+, 1.84分 (メソッド2).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 2H), 3.25 (br. s., 2H), 3.07 (d, J=13.0 Hz, 3H), 2.60 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.12 (dd, J=17.0, 6.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 10H), 1.41 - 1.37 (m, 6H), 1.24 (br. s., 2H), 1.15 (br. s., 4H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H).  13C NMR (101MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 169.8, 149.4, 148.2, 147.1, 137.8, 130.8, 129.5, 129.2, 126.0, 124.6, 112.2, 61.5, 53.8, 53.6, 50.0, 49.4, 46.2, 42.9, 42.4, 41.6, 38.2, 38.1, 37.0, 35.0, 34.4, 33.1, 30.8, 30.0, 28.9, 27.8, 26.9, 25.9, 21.8, 21.6, 21.5, 20.5, 19.6, 17.1, 16.8, 14.9.  LC/MS: m/e 747.3 (M+H)+, 2.22分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.61 (dd, J=11.1, 3.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.43 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=17.2, 6.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.72 (br. s., 2H), 1.69 (s, 3H), 1.64 (br. s., 2H), 1.63 - 1.51 (m, 3H), 1.49 (br. s., 2H), 1.43 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (dd, J=12.7, 10.0 Hz, 2H), 1.11 (br. s., 3H), 1.10 - 1.06 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
【０１６２】
(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシドの製造
【化７９】
2015516422.tif 000094
工程1. (1S,4S)-ベンジル 2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレートの製造
【化８０】
2015516422.tif 000095
150 mLの中圧フラスコ中において、(2S,4R)-ベンジル 4-(トシルオキシ)-2-((トシルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(10 g, 17.87 mmol)および硫化ナトリウム(1.125 mL, 26.8 mmol)を、DMSO(80 mL)中で合わせた。該反応混合液をN2(g)でパージし、得られたスラリーを、N2(g)雰囲気下において110℃まで加熱した。該反応液はすぐに濃い青色になった。17時間後、得られた黒色の反応混合液を室温まで冷却し、1:1 EtOAc:Et2O(150 mL)で希釈し、H2O(100 mL)で洗浄した。水層を1:1 EtOAc:Et2O(100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1N HCl(100 mL)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗赤色の粘稠性の油状物を得た。該粗物質をシリカゲルカラム(60 g)にロードし、3:1 ヘキサン:EtOAcで溶出して、(1S,4S)-ベンジル 2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート(2.7 g, 61% 収率)を赤色の粘稠性の油状物として得た。  LC/MS: m/e 250.0 (M+H)+, 2.22分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.39 - 7.31 (m, 5H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 3.64 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J=10.3 Hz, 1H).
【０１６３】
工程2. (1S,4S)-ベンジル 2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート 2,2-ジオキシドの製造
【化８１】
2015516422.tif 000096
(1S,4S)-ベンジル 2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート(2.7 g, 10.83 mmol)／DCM(50 mL)溶液に、m-クロロ過安息香酸(4.67 g, 27.1 mmol)を、気体の発生を制御するために少しずつ加えた。該反応液は、触れるとわずかに発熱性であった。該反応混合液を室温で24時間撹拌した。該反応液を10%Na2SO3(50 mL)でゆっくりとクエンチした。水層をDCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3、H2O(25 mL)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、茶色の粘稠性の油状物まで濃縮した。該物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, 90 g)（1:2 ヘキサン:EtOAcで溶出）により精製して、(1S,4S)-ベンジル 2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(1.52 g, 49.9% 収率)を白色の泡状物質として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.19 (m, 5H), 5.15 - 4.99 (m, 2H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.43 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H).
【０１６４】
工程3. (1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド, 臭化水素酸塩の製造
【化８２】
2015516422.tif 000097
(1S,4S)-ベンジル 2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(1.4 g, 4.98 mmol)を臭化水素酸(酢酸中に33%)(20 mL, 116 mmol)で処理し、室温で撹拌した。18時間後、白色の沈殿物を濾過し、氷酢酸(5 mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド, 臭化水素酸塩(1.01 g, 85% 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ  9.49 (br. s., 2H), 4.60 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 2.34 (d, J=13.2 Hz, 1H).  13C NMR (101MHz, DMSO-d6) δ 57.7, 56.7, 55.3, 44.2, 33.5.
【０１６５】
工程4. (1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシドの製造
【化８３】
2015516422.tif 000098
(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド, 臭化水素酸塩(0.5 g, 2.192 mmol)／DMF(25 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.397 mL, 6.58 mmol)、次いで、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.927 mL, 10.96 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。30時間後、該反応混合液を水(20 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、粘稠性の薄茶色の油状物まで濃縮した。該粗物質をシリカゲルカラムにロードし、1:2 ヘキサン:EtOAcで溶出して、(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド (150 mg, 32.6% 収率)を澄明なガラス状物質として得た。  LC/MS: m/e 210.0 (M+H)+, 0.240分 (メソッド3).
【０１６６】
実施例7
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸およびメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化８４】
2015516422.tif 000099
工程1. (1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造
【化８５】
2015516422.tif 000100
(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, HCl(0.5 g, 3.69 mmol)および炭酸セシウム(4.25 g, 12.91 mmol)の固体混合物を真空オーブンにおいて50℃で20分間乾燥させ、該フラスコをN2(g)で充填し戻した。該混合液にTHF(45 mL)を加え、次いで1-ブロモ-2-クロロエタン(0.936 mL, 11.06 mmol)を加えた。得られたスラリーを50℃で19時間撹拌した。その後、過剰量の炭酸セシウムを濾過し、EtOAc(2 x 25 mL)で洗浄した。液体の濾過物を濃縮し、薄黄色の粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, 25 g, 95:5 DCM:MeOHで溶出)により精製し、減圧下で短時間乾燥させて、(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(129 mg, 19.48% 収率)を澄明で粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.33 (s, 1H), 3.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.92 (dd, J=10.1, 1.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.50 (dd, J=9.8, 1.0 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ  76.6, 69.1, 61.8, 61.0, 55.5, 42.8, 35.6. 
【０１６７】
工程2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HClおよびメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, 2HClの製造
【化８６】
2015516422.tif 000101
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(434 mg, 0.798 mmol)、ヨウ化カリウム(530 mg, 3.19 mmol)およびリン酸カリウム(847 mg, 3.99 mmol)を75 mLの中圧フラスコに入れ、粉砕し、50℃の真空オーブンにおいて30分間乾燥させ、N2(g)で充填し戻した。固体混合物に(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(129 mg, 0.798 mmol)／MeCN(10 mL)溶液を加え、120℃まで加熱した。48時間後、該反応液を室温まで冷却し、H2O(10 mL)で処理し、室温で15分間撹拌した。オフホワイト色の固形物を濾過し、H2O(10 mL)で洗浄した。該粗生成物を、逆相HPLCにより、HPLCメソッド5を用いて精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HCl(35.6 mg, 0.048 mmol, 6.1% 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400MHz, 1:1  クロロホルム-d:メタノール-d4)δ  7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 4H), 4.49 (br. s., 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.84 (d, J=9.8 Hz, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 1H), 2.24 - 1.97 (m, 7H), 1.88 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.70 (br. s., 1H), 1.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 7H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 1.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (br. s., 3H).  LC/MS: m/e 669.6 (M+H)+, 2.40分 (メソッド3).
【０１６８】
実施例8
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化８７】
2015516422.tif 000102
THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(12 mg, 0.018 mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(II)(6.43 mg, 9.16 μmol)を加えた。該反応混合液をH2(g)でパージし、室温でH2(g)雰囲気下において18時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥させて、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2HCl(11 mg, 76% 収率)を白色の泡状物質として得た。  LC/MS: m/e 657.6 (M+H)+, 2.30分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.36 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=19.0, 9.1, 4.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.26 (dd, J=16.4, 8.6 Hz, 1H), 2.15 (dd, J=16.8, 6.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J=5.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 7H), 1.63 - 1.53 (m, 5H), 1.50 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.21 (br. s., 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０１６９】
実施例9
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化８８】
2015516422.tif 000103
工程1. (1S,4S)-2-ベンジル-5-(2-クロロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]の製造
【化８９】
2015516422.tif 000104
(1S,4S)-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, 2HBr(0.973 g, 2.78 mmol)および炭酸セシウム(3.20 g, 9.73 mmol)の固体混合物を、真空オーブンで15分間乾燥させ、該フラスコをN2(g)で充填した。THF(50 mL)を該混合液、次いで1-ブロモ-2-クロロエタン(0.705 mL, 8.34 mmol)に加えた。得られた濁った混合液を室温で24時間撹拌した後、52℃で26時間加熱した。該反応混合液を濾過し、生じた固形物をEtOAcで洗浄した。液体の濾過物を澄明で粘稠性の油状物まで濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2, 40 g カートリッジ, 95:5 DCM:MeOHで溶出)により精製して、減圧下で乾燥させて、(1S,4S)-2-ベンジル-5-(2-クロロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(275 mg, 35.5% 収率)を澄明で粘稠性の油状物として得た。  LC/MS: m/e 251.1 (M+H)+, 0.45分 (メソッド3).   1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 2.68 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 139.6, 128.4, 128.2 , 126.8, 62.8, 61.4, 58.3, 57.1, 56.2, 56.0, 43.1, 34.1.
【０１７０】
工程2. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化９０】
2015516422.tif 000105
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, HCl(579 mg, 0.998 mmol)、リン酸, カリウム塩(1059 mg, 4.99 mmol)およびヨウ化カリウム(0.212 mL, 3.99 mmol)を、75 mLの中圧管中で合わせた。固体混合物を、減圧下で50℃にて10分間乾燥させた後、N2(g)雰囲気下に置いた。該固体混合物を(1S,4S)-2-ベンジル-5-(2-クロロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(250 mg, 0.998 mmol)／MeCN(10 mL)溶液で処理した。得られたスラリーを120℃まで19時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、H2O(15 mL)で処理し、室温で15分間撹拌した。生じた茶色の固形物を粉砕し、濾過し、H2O(15 mL)で洗浄し、分析のために保存した。液体の濾過物を3 x 25 mLのDCMで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。LC/MSによって、茶色の固形物(1 g)が生成物と出発物質（sm）の混合物であることが示された。該液体を濾過して約100 mgの生成物と出発物質が得られた。50 mgの該粗物質を逆相プレパラティブHPLC（HPLC メソッド6を使用）により精製して、23 mgのメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, ビス-TFA塩を白色の固形物として得て、それをキャラクタリゼーションに用いた。上記からの残りの茶色の固形物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 90 g カートリッジ)により精製し、95:5 DCM:MeOHで溶出して、残った出発物質を回収した後、90:10 DCM:MeOHで溶出して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(172 mg, 0.206 mmol, 57.2% 回収した出発物質に基づく収率)を薄黄色の油状物として得た。
LC/MS: m/e 758.7 (M+H)+, 2.30分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35 - 3.08 (m, 4H), 3.08 - 2.84 (m, 3H), 2.78 (br. s., 1H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (br. s., 2H), 1.59 - 1.41 (m, 7H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.24 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
【０１７１】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化９１】
2015516422.tif 000106
THF(1 mL)およびMeOH(0.5 mL)の混合液中の、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, 2TFA(22 mg, 0.022 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.68 mg, 0.112 mmol)／水(0.5 mL)溶液を加えた。得られた混合液を75℃まで3時間加熱した。該反応混合液を濃縮して白色のペースト状物を得た。該粗生成物を、THF(0.5 mL)、MeOH(0.4 mL)および1N HCl(0.1 mL)の混合液に溶解させ、HPLC メソッド6を用いて精製した。HPLC画分を合わせて、1 mLの1.0N HClで処理し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 3 HCl(8 mg, 38.7% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 744.7 (M+H)+, 2.18分 (メソッド3)   1H NMR (400MHz, 1:1  CDCl3:メタノール-d4) δ  7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.93 (s, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 5H), 3.08 - 2.83 (m, 3H), 2.31 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (d, J=5.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 1.26 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 - 0.96 (m, 1H), 0.94 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H).
【０１７２】
実施例10
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化９２】
2015516422.tif 000107
THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 3HCl(6 mg, 7.03 μmol)の溶液に、水酸化パラジウム(II)(4.94 mg, 7.03 μmol)を加えた。該反応混合液をH2(g)でパージし、H2(g)雰囲気下において室温で16時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、DCMで洗浄し、液体の濾過物を濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブHPLC（HPLCメソッド6を使用）により精製した。各生成物に対するHPLC画分を1N HCl(0.5 mL)で処理し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 3HCl(2.5 mg, 42.9% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 654.6 (M+H)+, 2.15分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.84 - 3.65 (m, 1H), 3.50 (d, J=17.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.69 (br. s., 1H), 1.66 - 1.34 (m, 12H), 1.26 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (br. s., 1H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H).
【０１７３】
実施例11
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化９３】
2015516422.tif 000108
工程1. (1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-クロロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
【化９４】
2015516422.tif 000109
(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(525 mg, 2.65 mmol)およびリン酸カリウム(1686 mg, 7.94 mmol)を75 mLの中圧フラスコ中で合わせて、50℃の真空オーブンにて10分間パージし、N2(g)雰囲気下に置いた。THF(30 mL)、次いで1-ブロモ-2-クロロエタン(1.124 mL, 13.24 mmol)を加え、該混合液を55℃まで18時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、さらなる1-ブロモ-2-クロロエタン(0.043 mL, 0.517 mmol)で処理し、55℃まで68時間加熱し戻した。該反応液を濾過し、DCMで洗浄した。液体の濾過物を濃縮して、粘稠性の茶色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2, 40 g カートリッジ,  95:5 DCM:MeOHで溶出)により精製し、撹拌しながら減圧下で乾燥させて、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-クロロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(465 mg, 1.783 mmol, 67.3% 収率)を粘稠性の薄茶色の油状物として得た。  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.37 (s, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.24 (br. s., 1H), 3.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.17 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.67 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.71 (dd, J=15.9, 9.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０１７４】
工程2. (1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
【化９５】
2015516422.tif 000110
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(500 mg, 0.919 mmol)、リン酸カリウム(683 mg, 3.22 mmol)およびヨウ化カリウム(458 mg, 2.76 mmol)を100 mLの中圧フラスコ中で合わせ、50℃の真空オーブンにおいて30分間パージし、N2(g)の雰囲気下に置いた。DMSO(5 mL)を該固形物に加えた後、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-クロロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(455 mg, 1.745 mmol)／DMSO(10 mL)溶液を加えた。得られた反応混合液を110℃で終夜撹拌した。生じた固体の粒子を濾過によって取り、DCMで洗浄した。液体の濾過物を濃縮(60℃で)して、濃い茶色の粘稠性の油状物を得た。少量の粗物質をキャラクタリゼーションのために逆相HPLCで精製した。残りの粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, 80 g カートリッジ, 97:3 DCM:MeOHで溶出)により精製して、419 mgの(1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの混合物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０１７５】
別法として、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートを、下記の通り、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートから2工程で製造することができる:
【化９６】
2015516422.tif 000111
工程a. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, HCl(500 mg, 0.862 mmol)およびリン酸カリウム(914 mg, 4.31 mmol)の固体混合物に、アセトニトリル(25 mL)、次いで1-ブロモ-2-クロロエタン(0.717 mL, 8.62 mmol)を加えた。該反応混合液を120℃まで24時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、固形物を減圧濾過により除去し、DCM(2 x 25 mL)で洗浄した。液体の濾過物を濃縮して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(486 mg, 99% 収率)を薄黄色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 570.5 (M+H)+, 2.38分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.81 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (br. s., 1H), 1.62 - 1.34 (m, 18H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.15 (br. s., 2H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.94 (s, 6H).
【０１７６】
工程b. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(82 mg, 0.144 mmol)および(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(86 mg, 0.432 mmol)を1ドラムのバイアル中で合わせ、THF(1 mL)、次いで-N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.175 mL, 1.007 mmol)を加え、該反応混合液を100℃まで14時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、該粗物質を逆相HPLC（HPLC メソッド7使用）により精製して、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート, 2TFA(51.9 mg, 36.2% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 768.7 (M+H)+, 2.43分 (メソッド3). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.14 (br. s., 2H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (d, J=11.7 Hz, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.23 - 1.97 (m, 6H), 1.94 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.86 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.54 (dd, J=15.5, 3.5 Hz, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.28 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ  167.3, 148.6, 146.6, 146.3, 130.0, 128.5, 127.9, 123.8, 117.2, 114.3, 112.1, 81.5, 77.2, 73.5, 52.8, 52.0, 49.3, 48.9, 45.4, 42.0, 41.7, 40.7, 38.6, 37.5, 37.4, 36.2, 33.4, 32.4, 29.4, 28.2, 28.0, 27.5, 26.3, 25.0, 21.0, 20.8, 19.6, 18.8, 16.4, 15.4, 14.5.
【０１７７】
工程3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, 3TFAの製造
【化９７】
2015516422.tif 000112
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(419 mg, 0.545 mmol)／DCM(10 mL)溶液に、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、濃い茶色の粘稠性の油状物を乾燥させて全てのTFAを除去した。該物質を逆相HPLC（HPLCメソッド6使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート, 3TFA(75.2 mg, 12.28% 収率)を薄茶色の固形物として得た。 LC/MS: m/e 668.7 (M+H)+, 2.36分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  9.77 (br. s., 1H), 9.49 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (br. s., 1H), 3.40 - 3.10 (m, 5H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (br. s., 1H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.85 (br. s., 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 1.69 (br. s., 3H), 1.65 (br. s., 1H), 1.62 - 1.30 (m, 11H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.11 (br. s., 3H), 1.05 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.93 (br. s., 6H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 167.2, 148.5, 147.1, 146.2, 130.0, 128.5, 127.9, 123.8, 114.8, 111.6 , 77.24 - 77.18, 71.3, 65.8, 60.9, 57.7, 54.4, 52.7, 52.0, 49.2, 48.7, 48.62 - 48.49, 46.3, 45.0, 42.0, 41.6, 40.6, 37.4, 37.0, 36.2, 33.6, 32.5, 29.4, 28.0, 27.3, 25.8, 25.0, 20.9, 20.8, 19.5, 19.1, 16.3, 15.9, 15.2, 14.4.
【０１７８】
工程4. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化９８】
2015516422.tif 000113
DCM(3 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(75.2 mg, 0.113 mmol)およびトリエチルアミン(0.078 mL, 0.563 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(10.67 μl, 0.135 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。1.5時間後、該反応混合液をDCM(25 mL)で希釈し、H2O(2 mL)で洗浄した。水層をDCM(15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを薄茶色の固形物(69.0 mg, 78% 収率)として得た。  LC/MS: m/e 746.8 (M+H)+, 246分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (br. s., 1H), 3.58 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 2H), 2.07 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.65 - 1.37 (m, 9H), 1.31 - 1.06 (m, 7H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 6H).
【０１７９】
工程5. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2TFAの製造
【化９９】
2015516422.tif 000114
THF(2 mL)およびMeOH(1 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(65 mg, 0.087 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(14.62 mg, 0.348 mmol)の溶液を加えた。次いで、該反応混合液を75℃で撹拌した。1時間後、該反応混合液を濃縮し、THF(1.5 mL)およびMeOH(0.5 mL)の混合液に再溶解させ、逆相プレパラティブHPLC（HPLCメソッド6使用）により精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2TFA(46.6 mg, 54.6% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 732.7 (M+H)+, 2.22分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.72 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.56 (dt, J=9.8, 6.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J=10.0 Hz, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (td, J=11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 7H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.66 - 1.47 (m, 8H), 1.47 - 1.32 (m, 4H), 1.26 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H), 0.92 (br. s., 3H).   13C NMR (101MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 169.8, 149.4, 148.2, 147.2, 130.8, 129.5, 129.1, 124.6, 112.3, 78.7, 73.1, 64.9, 61.7 (br. s., 1C), 60.1, 53.6, 50.1, 46.4, 42.9, 42.5, 41.6, 38.8, 38.2, 38.2, 37.0, 34.4, 33.1, 30.5, 30.0, 28.9, 27.9, 27.0, 25.9, 21.8, 21.6, 20.4, 19.4, 17.1, 16.7, 15.0.
【０１８０】
実施例12
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１００】
2015516422.tif 000115
THF(1.5 mL)およびMeOH(0.5 mL)の混合液中の4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2TFA(10 mg, 10.42 μmol)の溶液に、水酸化パラジウム/炭素(14.63 mg, 0.021 mmol)を加えた。得られたスラリーをH2(g)でパージし、H2(g)雰囲気下において16時間撹拌した。該混合液をセライト(15 mg)で処理し、濾過し、THFで洗浄し、濃縮した。灰色の残渣をTHF(1 mL)およびMeOH(0.5 mL)に溶解させ、逆相プレパラティブHPLC（HPLCメソッド6使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1S,4S)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2TFA(6.2 mg, 60.6% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 734.6 (M+H)+, 2.25分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.61 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.15 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.14 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 5H), 1.85 - 1.64 (m, 7H), 1.57 (dd, J=17.4, 11.7 Hz, 5H), 1.51 - 1.40 (m, 4H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０１８１】
実施例13
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-8-(tert-ブトキシカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０１】
2015516422.tif 000116
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(95.0 mg, 0.167 mmol)および(1R,5S)-tert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(53.1 mg, 0.250 mmol)を、1ドラムのバイアル中で合わせ、THF(1 mL)およびN,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.145 mL, 0.834 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃で2.5時間加熱した。さらなる(1R,5S)-tert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(53.1 mg, 0.250 mmol)を該混合液に加え、100℃で23時間、撹拌を続けた。該反応混合液を逆相プレパラティブHPLC（HPLC メソッド7使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、(1R,5S)-tert-ブチル 3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート, 2TFA(108.5 mg, 63.1% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 782.8 (M+H)+, 2.48分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.37 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H), 3.57 - 3.29 (m, 6H), 2.94 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.18 - 1.90 (m, 9H), 1.87 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.75 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 3H), 1.64 (br. s., 1H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.47 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 3H), 1.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H).
THF(0.75 mL)およびMeOH(0.25 mL)中の(1R,5S)-tert-ブチル 3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート, 2TFA(30 mg, 0.030 mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1N)の溶液(0.148 mL, 0.148 mmol)を加えた。該反応混合液を75℃で撹拌した。1時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、逆相プレパラティブHPLC（HPLCメソッド7使用）により精製し、乾燥させて4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-8-(tert-ブトキシカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸, 2TFA(22.2 mg, 0.021 mmol, 69.0% 収率)を淡黄色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 768.8 (M+H)+, 2.34分 (メソッド3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.68 (s, 1H), 4.36 (br. s., 2H), 3.68 - 3.32 (m, 6H), 2.98 (d, J=10.3 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 7H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.47 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.27 - 1.15 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 - 0.94 (m, 3H), 0.89 (s, 4H).
【０１８２】
実施例14
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1R,5S)-6-(メチルスルホニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０２】
2015516422.tif 000117
工程1. (1R,5S)-tert-ブチル 3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレートの製造
【化１０３】
2015516422.tif 000118
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(250 mg, 0.439 mmol)および(1R,5S)-tert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(435 mg, 2.194 mmol)を20 mLのシンチレーションバイアル中で合わせ、THF(5 mL)に溶解させ、N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.764 mL, 4.39 mmol)で処理した。該反応混合液を100℃まで加熱した。112時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、逆相HPLC（プレパラティブHPLC メソッド13使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(126.6 mg, 0.127 mmol, 29.0% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 768.5 (M+H)+, 2.41分 (メソッド7).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.17 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 3H), 3.43 - 3.31 (m, 5H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.12 (dd, J=17.0, 6.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 5H), 1.75 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.65 (br. s., 1H), 1.60 - 1.50 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.34 (m, 5H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.94 (br. s., 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d)  167.2, 154.9, 148.6, 146.9, 146.3, 130.0, 128.5, 128.0, 123.9, 111.8, 81.7, 77.2, 72.4, 58.3, 53.9, 52.8, 52.0, 49.4, 49.0, 45.3, 42.1, 41.8, 40.7, 37.9, 37.5, 37.2, 36.2, 33.5, 32.6, 29.4, 28.3, 28.3, 27.8, 26.3, 25.4, 25.1, 21.0, 20.9, 19.6, 19.1, 16.5, 15.8, 14.6.
【０１８３】
工程2. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化１０４】
2015516422.tif 000119
(1R,5S)-tert-ブチル 3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(123 mg, 0.160 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)を加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。得られた茶色の反応混合液をDCE(3 mL)で希釈し、薄茶色の泡状物質まで濃縮した。該物質をDCM(2 mL)およびDCE(2 mL)に溶解させ、2N HCl／Et2O(0.5 mL, 1.0 mmol)で処理した。得られたスラリーを濃縮し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(108.1 mg, 0.139 mmol, 87% 収率)を薄灰色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 668.5 (M+H)+, 2.28分 (メソッド3).    1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.39 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (br. s., 1H), 3.59 (br. s., 1H), 3.48 (q, J=7.1 Hz, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.37 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.25 - 1.89 (m, 7H), 1.83 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.77 (br. s., 1H), 1.73 - 1.71 (m, 3H), 1.67 (br. s., 1H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 8H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
【０１８４】
工程3. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(108 mg, 0.139 mmol)／DCM(3 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.097 mL, 0.695 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.032 mL, 0.417 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した後、MeOH(0.5 mL)でクエンチし、濃縮し、減圧下で15分間乾燥させた。  LC/MS: m/e 746.6 (M+H)+, 4.30分 (メソッド8).
上記から得られた茶色の残渣をTHF(2.5 mL)およびMeOH(0.5 mL)に溶解させ、3N 水酸化リチウム(0.463 mL, 1.389 mmol)で処理し、75℃で撹拌した。2.5時間後、該反応液を室温まで冷却した。該反応混合液を逆相HPLC（プレパラティブHPLCメソッド13使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(81.7 mg, 0.083 mmol, 60.0% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 632.5 (M+H)+, 3.91分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.32 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.17 - 1.94 (m, 5H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.64 - 1.37 (m, 10H), 1.33 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  169.0, 148.5, 147.2, 146.3, 129.9, 128.7, 128.3, 123.7, 111.6, 77.6, 72.0, 63.0, 62.9, 53.7, 53.6, 52.7, 52.69 - 52.62 (m, 1C), 49.2, 45.3, 42.1, 41.6, 41.2, 40.7, 39.7, 37.4, 37.1, 36.2, 33.6, 32.4, 30.9, 29.2, 28.0, 27.5, 26.4, 25.0, 20.9, 20.8, 19.6, 18.6, 16.3, 15.9, 14.2.
【０１８５】
実施例15
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０５】
2015516422.tif 000120
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートから、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1R,5S)-6-(メチルスルホニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造で用いられた方法（工程1で、(1R,5S)-tert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート, HClをを用いたことを除く）に従って、24%の収率で製造した。  LC/MS: m/e 746.5 (M+H)+, 3.91分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 3.08 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 4H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.30 (m, 11H), 1.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).   13C NMR (101MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  169.8, 149.4, 148.1, 147.1, 130.7, 129.4, 129.0, 124.5, 112.3, 78.5, 64.1, 61.6, 61.5, 54.3, 53.6, 52.2, 50.0, 46.4, 42.8, 42.4, 41.5, 40.4, 39.5, 38.2, 38.1, 36.9, 36.8, 36.2, 34.3, 33.1, 29.9, 28.8, 28.1, 27.1, 25.8, 21.7, 21.6, 20.4, 19.3, 17.0, 16.3, 15.0.
【０１８６】
実施例16
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(6-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０６】
2015516422.tif 000121
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(6-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートから、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1R,5S)-6-(メチルスルホニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造に用いた方法（工程1で、(1R,5S)-tert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(261 mg, 1.316 mmol)を用いたことを除く）に従って、5%の収率で製造した。  LC/MS: m/e 732.5 (M+H)+, 3.92分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 3H), 3.84 (br. s., 4H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (dt, J=11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.64 - 1.30 (m, 12H), 1.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
【０１８７】
実施例17
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(6-(メチルスルホンアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０７】
2015516422.tif 000122
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-(6-(メチルスルホンアミド)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートから、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((2-((1R,5S)-6-(メチルスルホニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)エチル)アミノ)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造で用いた方法（工程1で、(1R,5S)-tert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメートを用いたことを除く）に従って、3工程で、12%の収率で製造した。  LC/MS: m/e 732.5 (M+H)+, 3.86分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.72 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 4H), 3.09 (br. s., 1H), 3.03 (s, 3H), 2.81 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.25 - 1.97 (m, 8H), 1.87 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 6H), 1.53 (d, J=16.1 Hz, 6H), 1.44 - 1.33 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (br. s., 3H), 1.11 - 1.04 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (br. s., 3H).
【０１８８】
実施例18
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,4R)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０８】
2015516422.tif 000123
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(250 mg, 0.439 mmol)／THF(5 mL)溶液に、N,N-ジ-イソ-プロピルエチルアミン(0.535 mL, 3.07 mmol)および(1R,4R)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド(323 mg, 2.194 mmol)を加えた。得られた濁った反応混合液を100℃で撹拌した。71時間後、該反応液を室温まで冷却した。該反応混合液にMeOH(2 mL)および3N 水酸化リチウム(1.462 mL, 4.39 mmol)を加えた。該混合液を75℃で4時間撹拌した後、それを室温まで冷却し、減圧濃縮した。該粗物質を逆相HPLC（HPLCメソッド14使用）により精製し、濃縮して、いくらかの炭酸水素アンモニウムとともに、生成物を得た。上記からの物質をHPLCメソッド13で再度処理し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(25.5 mg, 0.026 mmol, 5.99% 収率)を得た。  LC/MS: m/e 703.4 (M+H)+, 3.95分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (dd, J=13.2, 3.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.53 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.38 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.20 - 1.95 (m, 5H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.77 (br. s., 1H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.65 - 1.46 (m, 9H), 1.43 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.37 (d, J=3.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
【０１８９】
実施例19
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１０９】
2015516422.tif 000124
工程1. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化１１０】
2015516422.tif 000125
メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(200 mg, 0.351 mmol)、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, HCl(238 mg, 1.755 mmol)、および4Å モレキュラーシーブ(250 mg, 0.351 mmol)を、20 mLのシンチレーションバイアル中で合わせた。該混合液を50℃の真空オーブンにおいて1時間乾燥させた。THF(5 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.428 mL, 2.457 mmol)を加えた。該溶液をN2(g)でパージし、100℃で撹拌した。68時間後、反応液を粘稠性の茶色の油状物まで濃縮し、それを逆相HPLC（HPLCメソッド6使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(104 mg, 0.114 mmol, 32.4% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 669.5 (M+H)+, 4.42分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.28 (br. s., 1H), 4.17 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (br. s., 2H), 3.36 (br. s., 1H), 2.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.27 - 1.99 (m, 6H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.30 (m, 13H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 167.2, 148.5, 146.8, 146.2, 130.0, 128.5, 127.9, 123.8, 111.9 (br. s., 1C), 74.9, 73.1 (br. s., 1C), 64.3 (br. s., 1C), 61.3 (br. s., 1C), 54.1, 52.8, 51.9, 49.3, 49.0, 45.4, 42.0, 41.7, 40.7, 38.8 (br. s., 1C), 37.4, 37.3, 36.2, 33.5, 32.5, 29.4, 28.0, 27.5, 26.3, 25.0, 20.9, 20.8, 19.6, 18.8, 18.4, 17.2, 16.4, 15.4, 14.5, 11.8.
【０１９０】
工程2. THF(2 mL)およびMeOH(0.5 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(99 mg, 0.148 mmol)の溶液に、3N 水酸化リチウム(0.197 mL, 0.592 mmol)を加えた。該反応混合液を75℃で撹拌した。3.5時間後、該反応液を室温まで冷却し、白色のペースト状物まで濃縮し、それを逆相プレパラティブHPLC（プレパラティブメソッド6使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(81.4 mg, 0.088 mmol, 59.2% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 655.5 (M+H)+, 3.76分 (メソッド8). 1H NMR (400MHz, 1:1 クロロホルム-d :メタノール-d4) δ  7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.76 (dd, J=9.3, 1.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.16 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 1H), 2.74 (td, J=11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 7H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.30 (m, 11H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (br. s., 3H).
【０１９１】
実施例A1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１１１】
2015516422.tif 000126
工程1. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化１１２】
2015516422.tif 000127
アセトニトリル(10 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1500 mg, 2.76 mmol)、2-ブロモエタノール(1034 mg, 8.27 mmol)、リン酸カリウム(1756 mg, 8.27 mmol)およびヨウ化カリウム(916 mg, 5.52 mmol)の混合液を120℃まで15時間加熱した。該反応混合液を蒸留水(40 mL)に注ぎ入れた。白色の沈殿物を濾過し、蒸留水(100 mL)で洗浄した。該白色の固形物を減圧下で乾燥させて、標題の化合物(1.4 g, 86%)を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 588.5 (M+H)+, 2.40分 (メソッド5).
【０１９２】
工程2. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化１１３】
2015516422.tif 000128
ジクロロエタン(15 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(1400 mg, 2.381 mmol)および塩化チオニル(1.738 mL, 23.81 mmol)の混合液を60℃まで2時間加熱した。該反応混合液を減圧下において濃縮し、目的の生成物を茶色の固形物(1.3 g, 90%)として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 LCMS: m/e 606.48 (M+H)+, 2.46分 (メソッド5).
【０１９３】
工程3. メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの製造
【化１１４】
2015516422.tif 000129
DMSO(1 mL)中のメチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-クロロエチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(20 mg, 0.033 mmol)、(1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン(16.78 mg, 0.132 mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.029 mL, 0.165 mmol)の混合液を、120℃まで1時間加熱した。該反応混合液を蒸留水(2 mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2 x 2 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、メチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを茶色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０１９４】
工程4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１１５】
2015516422.tif 000130
1,4-ジオキサン(1 mL)中の上記からのエステル中間体に、1N NaOH(0.143 mL, 0.143 mmol)を加え、該反応混合液を80℃まで3時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、プレパラティブHPLCにより精製して、標題の化合物を白色の固形物(3 mg, 13%)として得た。 LCMS: m/e 683.7 (M+H)+, 2.13分 (メソッド4). 1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ  7.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.11 (t, J=14.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.44 - 2.97 (m, 6H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.45 (qd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.30 - 1.15 (m, 27H), 1.75 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
【０１９５】
実施例A2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１１６】
2015516422.tif 000131
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述された方法に従って、工程3においてアルキル化アミンとして(1R,5S)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物(8 mg, 28%)として単離した。 LCMS: m/e 669.7 (M+H)+, 2.11分 (メソッド4). 1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ  8.17 - 7.83 (m, 2H), 7.43 - 7.12 (m, 2H), 5.32 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 2H), 3.14 (br. s., 4H), 2.99 (br. s., 4H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.44 (m, 2H), 2.27 - 1.15 (m, 24H), 1.75 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
【０１９６】
実施例A3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5R)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１１７】
2015516422.tif 000132
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述された方法に従って、工程3においてアルキル化アミンとして(1s,5s)-3,7-ジオキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンを用いて、製造した。該生成物を、白色の固形物(2.4 mg, 7%)として単離した。 LCMS: m/e 685.6 (M+H)+, 2.30分 (メソッド5). 1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ  8.04 - 7.74 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.32 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.11 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.02 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J=12.5 Hz, 4H), 3.56 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 2.97 (m, 4H), 2.94 (dd, J=11.1, 5.9 Hz, 2H), 2.70 - 1.15 (m, 22H), 1.76 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
【０１９７】
実施例A4
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,3S,5S)-3-ヒドロキシ-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
【化１１８】
2015516422.tif 000133
標題の化合物を、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の合成について上述された方法に従って、工程3においてアルキル化アミンとして(1R,3r,5S)-3-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールを用いて、製造した。該生成物を、白色の固形物(2.5 mg, 30%)として単離した。 LCMS: m/e 697.65 (M+H)+, 1.40分 (メソッド4). 1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ  7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 3.52 - 2.99 (m, 4H), 2.88 - 2.64 (m, 1H), 2.53 -1.08 (m, 30H), 1.69 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
【０１９８】
実施例B1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸, TFAの製造
【化１１９】
2015516422.tif 000134
工程1. エチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化１２０】
2015516422.tif 000135
エチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.801 g, 2.86 mmol)を含むフラスコに、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル トリフルオロメタンスルホネート(1.45 g, 2.60 mmol)、炭酸ナトリウム水和物(0.967 g, 7.80 mmol)およびパラジウムテトラキス(0.090 g, 0.078 mmol)を加えた。該混合液を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(5 mL)で希釈した。次いで、それを窒素でフラッシュし、油浴において85℃まで加熱した。該混合液を16時間加熱した後、それを室温まで冷却し、水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（10-80% 酢酸エチル／ヘキサン グラジエントおよび80g シリカゲルカラムを用いる）により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。不純物が依然として存在していたので、その後第2の精製（20-70% EtOAc／ヘキサン グラジエントおよび80g シリカゲルカラムを用いる）を行った。期待される生成物を含む画分を合わせ、減圧下において濃縮して、標題の化合物(0.655g, 1.17 mmol, 45% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  LCMS: m/e 562.7 (M+H)+, 2.17分 (メソッド5).
【０１９９】
工程2. エチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化１２１】
2015516422.tif 000136
密閉可能なバイアルに、エチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.2 g, 0.356 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(0.295 mL, 3.56 mmol)およびリン酸, カリウム塩(0.378 g, 1.780 mmol)を加えた。該混合液をアセトニトリル(5 mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、次いで、密閉して、120℃まで加熱した。24時間の加熱後、該混合液を室温まで冷却した。該反応混合液を濾過して固形物を取った後、該固形物をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物(0.21 g, 0.357 mmol, 100% 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  LCMS: m/e 588.7 (M+H)+, 2.21分 (メソッド5).
【０２００】
工程3. エチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化１２２】
2015516422.tif 000137
THF(1 mL)中のエチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.05 g, 0.085 mmol)の懸濁液を含むバイアルに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.089 mL, 0.510 mmol)、次いで2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, HCl(0.035 g, 0.255 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を100℃まで加熱した。16時間の加熱後、該混合液を室温まで冷却し、メタノールおよび1,4-ジオキサンで希釈し、プレパラティブHPLC(メソッド8)により精製した。期待される生成物を含む画分を減圧下において濃縮して、エチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.0152 g, 0.022 mmol, 26.0% 収率)をオフホワイト色の泡状物質として得た。  LCMS: m/e 687.7 (M+H)+, 1.96分 (メソッド5).
【０２０１】
工程4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸, TFAの製造
【化１２３】
2015516422.tif 000138
エチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.0152 g, 0.022 mmol)／1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に、NaOH(1N)(0.2 mL, 0.200 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで5時間加熱した後、室温まで冷却し、メタノールで希釈し、プレパラティブHPLC(メソッド8)により精製した。期待される生成物を含む画分を合わせ、減圧下において濃縮して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸, TFA(9.1mg, 0.012 mmol, 55% 収率)を得た。  LCMS: m/e 659.7 (M+H)+, 1.59分 (メソッド5). 1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ = 5.41 (br. s., 1H), 5.27 - 5.23 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.23 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 - 0.97 (m, 6H), 0.95 (s, 3H), 2.44 - 0.91 (m, 30H).
【０２０２】
実施例B2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸, TFAの製造
【化１２４】
2015516422.tif 000139
工程1. エチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化１２５】
2015516422.tif 000140
THF(1 mL)中のエチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(0.05 g, 0.085 mmol)の懸濁液を含む密閉可能なバイアルに、DIEA(0.089 mL, 0.510 mmol)および(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド, HCl(0.047 g, 0.255 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該懸濁液を100℃まで加熱した。該混合液を16時間加熱した後、それを室温まで冷却し、1,4-ジオキサンおよびメタノールで希釈し、固形物を濾過により除去した。濾過物をプレパラティブHPLC(メソッド8)により精製して、不純物が残存した標題の化合物(計29 mg)を得た（それはさらなる精製は行わずに次の工程に用いられうる）。  LCMS: m/e 735 (M+H)+, 2.08分 (メソッド5).
【０２０３】
工程2. 1,4-ジオキサン(1 mL)中のエチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(29 mg)のクルードな溶液に、NaOH(1N)(0.2 mL, 0.200 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで15時間時間加熱した後、室温まで冷却し、1,4-ジオキサンおよびメタノールで希釈し、プレパラティブHPLC(メソッド9)により精製した。生成物を含む画分を減圧下において濃縮した。該化合物を、プレパラティブHPLC(メソッド10)により二回目の精製を行い、標題の化合物(4.7 mg, 5.7 μmol, 6.7% 2工程での収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 707.6 (M+H)+, 1.72分 (メソッド5).  1H NMR (500MHz, 酢酸-d4) δ = 5.38 (br. s., 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.41 - 0.84 (m, 37H).
【０２０４】
工程4. エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボキシレート(28 mg, 0.03 mmol)／1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1N)(0.149 mL, 0.149 mmol)を加えた。該混合液を70℃まで加温した。該混合液を16時間加熱した後、それを室温まで冷却し、1 mLの1N HClを加えることにより酸性化させた。次いで、固形物が生じるまで水を加えた。該固形物を濾過により集め、1,4-ジオキサンおよびメタノールに溶解させ、プレパラティブHPLC(メソッド12)により精製して、3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,4R)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボン酸を2つの異なる異性体(異性体1, 16.5% および異性体2, 11.5%)として得た。
実施例B4: 異性体1: MS: m/e 705.6 (M+H)+, 2.393分 (メソッド6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.83 (s, 1H), 5.46(m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.42 - 3.08 (m, 6H), 3.07 - 2.71 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 3H), 2.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.28 (td, J=6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.24 - 1.84 (m, 7H), 1.72 (s, 4H), 1.65 - 1.28 (m, 14H), 1.14 (br. s., 1H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (m, 9H), 0.86 (s, 3H).
実施例B5: 異性体2: MS: m/e 705.6 (M+H)+, 2.638分 (メソッド6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.89 (s, 1H), 5.47 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 3.47 - 3.17 (m, 5H), 3.15 - 2.85 (m, 5H), 2.82 - 2.57 (m, 3H), 2.44 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 1.90 (m, 6H), 1.77-1.70(m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.67 - 1.24 (m, 14H), 1.14 (s, 6H),1.12-1.03( m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
【０２０５】
実施例B6および実施例B7
3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボン酸(異性体1および異性体2)の製造
【化１２６】
2015516422.tif 000141
工程1-エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボキシレートの製造
【化１２７】
2015516422.tif 000142
標題の化合物を、エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボキシレートの製造について上述された方法に従って、反応体としてラセミの(1S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を用いて、定量的収率で製造した。 MS: m/e 685.6 (M+H)+, 2.83分 (メソッド6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.80 (br. s., 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=2.3, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.95(dd, J=9.8, 1.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.40 (m, 8H),, 2.18 (dt, J=6.5, 3.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 6H), 1.71 (s, 3H), 1.68 - 1.31 (m, 9H), 1.30 - 1.10 (m, 10H), 1.08-0.8 (m, 16).
【０２０６】
工程2-エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボキシレートを、エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボキシレートから、3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,4R)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボン酸の製造の工程4において上述された条件を用いて製造し、プレパラティブHPLC精製(メソッド11)の後で、標題の化合物を2つの異なる異性体(異性体1, 29.5% および異性体2, 22.01%)として得た。
【０２０７】
実施例B6: 異性体1: MS: m/e 657.55 (M+H)+, 2.663分 (メソッド6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.79 (s, 1H), 5.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.21 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.28 (m, 5H), 2.90 (dd, J=18.2, 5.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.33 (td, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.27 - 1.93 (m, 7H), 1.91 (m, 2H), 1.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.64 - 1.21 (m, 14H), 1.2-1.16(m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 3H), 1.02 (m, 7H), 0.95 - 0.88 (m, 3H), 0.76 (s, 3H).
実施例B7: 異性体2: MS: m/e 657.55 (M+H)+, 2.696分 (メソッド6). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.01 (s, 1H), 5.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.17 (m, 5H), 2.94 (dd, J=17.1, 6.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.32 (m, 2H), 2.28 - 1.78 (m, 10H), 1.70 (s, 3H), 1.66 - 1.24 (m, 13H), 1.20 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.16 - 1.04 (m, 3H), 1.01 (d, J=4.5 Hz, 6H), 0.97 - 0.93 (m, 1H), 0.65 (s, 3H).
【０２０８】
実施例B8
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の製造
【化１２８】
2015516422.tif 000143
工程1. (1S,4S)-5-(2-ヒドロキシエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシドの製造
【化１２９】
2015516422.tif 000144
アセトニトリル(2 mL)中の(1S,4S)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド(65 mg, 0.442 mmol)、リン酸カリウム(375 mg, 1.766 mmol)、2-ブロモエタノール(221 mg, 1.766 mmol)およびヨウ化カリウム(147 mg, 0.883 mmol)の混合液を最大120℃で4時間加熱した。該反応混合液を減圧下において濃縮し、シリカゲル（0-15%メタノール/酢酸エチルを有する）で精製して、表題の生成物(60 mg, 71% 収率)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 192.07 (M+H)+, 0.87分 (メソッド2)
【０２０９】
工程2. (1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド塩酸塩の製造
【化１３０】
2015516422.tif 000145
ジクロロメタン(2 mL)中の(1S,4S)-5-(2-ヒドロキシエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド(80 mg, 0.418 mmol)および塩化チオニル(0.153 mL, 2.092 mmol)の混合液を20℃で16時間撹拌した。該反応混合液を減圧下において濃縮して、標題の化合物(90 mg, 87% 収率)を黄色の固形物として得た。 LCMS: m/e 210.02 (M+H)+, 1.76分 (メソッド2). 
【０２１０】
工程3. (S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化１３１】
2015516422.tif 000146
アセトニトリル(1 mL)中の(S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(10 mg, 0.016 mmol)、(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド(3.36 mg, 0.016 mmol)、リン酸カリウム(17.01 mg, 0.080 mmol)およびヨウ化カリウム(5.32 mg, 0.032 mmol)の混合液を最大120℃で16時間加熱した。次いで、該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製して、目的の生成物(5 mg, 39% 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 797.8 (M+H)+, 2.31分 (メソッド5).
【０２１１】
工程4. アセトニトリル(1 mL)中の(S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(5 mg, 6.27 μmol)および水酸化ナトリウム(0.063 mL, 0.063 mmol)の混合液を、最大80℃で3時間加熱した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製して、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(2.2 mg, 47% 収率)を白色の固形物として得た。  LCMS: m/e 707.8 (M+H)+, 1.82分 (メソッド5). 1H NMR (400MHz, 酢酸（Acetic）) δ  5.37 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 3H), 3.28 - 3.00 (m, 5H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.56 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.32 (br. s., 2H), 2.23 - 1.10 (m, 26H), 1.72 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
【０２１２】
実施例B9
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の製造
【化１３２】
2015516422.tif 000147
工程1. (R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート, 2TFAの製造
【化１３３】
2015516422.tif 000148
THF(2 mL)中の(R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50 mg, 0.077 mmol)、4 Å モレキュラーシーブ(100 mg, 0.077 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンアミン(0.094 mL, 0.538 mmol)の混合液に、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, HCl(52.2 mg, 0.385 mmol)を加えた。該反応液を100℃で撹拌した。70時間後、該反応液を室温まで冷却し、プレパラティブHPLC（プレパラティブHPLC メソッド15使用）により精製し、減圧下で50℃にて乾燥させて、標題の化合物(47.2 mg, 0.048 mmol, 62.8% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 749.6 (M+H)+, 4.62分 (メソッド9).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 5.35 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.27 (br. s., 1H), 4.18 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J=16.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.28 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.26 - 2.10 (m, 4H), 2.10 - 1.80 (m, 6H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.64 - 1.23 (m, 12H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
【０２１３】
工程2. THF(1.5 mL)およびMeOH(0.5 mL)中の(R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(47.2 mg, 0.048 mmol)の溶液に、1N 水酸化リチウム(0.193 mL, 0.193 mmol)を加えた。該反応液を75℃にて撹拌した。3時間後、該反応混合液を濃縮し、該粗物質をTHF(2 mL)/H2O(150 μL)に溶解させ、逆相プレパラティブHPLC（プレパラティブHPLCメソッド15使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(32.9 mg, 0.036 mmol, 75% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 659.5 (M+H)+, 4.14分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, 1:1  CDCl3:メタノール-d4) δ  5.33 (br. s., 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.73 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 3.23 - 2.96 (m, 5H), 2.88 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.09 (m, 5H), 2.08 - 1.90 (m, 8H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 8H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)
【０２１４】
実施例B10
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の製造
【化１３４】
2015516422.tif 000149
工程1. (S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化１３５】
2015516422.tif 000150
THF(2 mL)中の(S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(アジリジン-1-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(50 mg, 0.077 mmol)、4 Å モレキュラーシーブ(100 mg, 0.077 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.094 mL, 0.538 mmol)の混合液に、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン, HCl(52.2 mg, 0.385 mmol)を加えた。該反応混合液を100℃で撹拌した。70時間後、該反応液を室温まで冷却し、プレパラティブHPLC（プレパラティブHPLCメソッド15使用）により精製し、減圧下で50℃にて乾燥させて、標題の化合物(27.9 mg, 0.029 mmol, 37.1% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 749.6 (M+H)+, 4.65分 (メソッド9).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.90 (br. s., 3H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.35 (br. s., 1H), 5.20 - 5.09 (m, 3H), 4.78 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=18.1 Hz, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.18 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J=19.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.26 (m, 4H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.15 (br. s., 5H), 2.07 - 1.89 (m, 5H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.63 - 1.21 (m, 13H), 1.07 (br. s., 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
【０２１５】
工程2. THF(1.5 mL)およびMeOH(0.5 mL)中の(S)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの溶液に、1N 水酸化リチウム(0.115 mL, 0.115 mmol)を加えた。該反応液を75℃で撹拌した。3時間後、該反応混合液を濃縮し、該粗物質をTHF(2 mL)/H2O(150 μL)に溶解させ、逆相プレパラティブHPLC（プレパラティブHPLC メソッド15使用）により精製し、減圧下で乾燥させて、(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(21 mg, 0.023 mmol, 80% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 659.5 (M+H)+, 34.14分 (メソッド8).   1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  5.33 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.52 (s, 1H), 4.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.16 (br. s., 2H), 2.04 - 1.93 (m, 8H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.33 (m, 12H), 1.30 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
【０２１６】
実施例B11
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸の製造
【化１３６】
2015516422.tif 000151
工程1. (R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレートの製造
【化１３７】
2015516422.tif 000152
15 mLの中圧フラスコ中に、(R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-アミノ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート (70 mg, 0.112 mmol)、リン酸, カリウム塩(119 mg, 0.561 mmol)、(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド(70.6 mg, 0.337 mmol)およびヨウ化カリウム(55.9 mg, 0.337 mmol)を加えた。該固体混合物を50℃の真空オーブンにて15分間乾燥させ、N2(g)で充填した。アセトニトリル(3 mL)を加え、該混合液を120℃で加熱した。22時間後、得られたクリーム状の（creamy）反応液を室温まで冷却し、濾過した。得られた薄黄色のペースト状物をDCM(25 mL)で洗浄した。液体の濾過物を濃縮し、粗生成物を薄茶色の固形物として得て、それを逆相HPLC（プレパラティブHPLCメソッド15使用）により精製して、標題の化合物(67.2 mg, 0.062 mmol, 55.5% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 797.6 (M+H)+, 4.68分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.35 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.18 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.37 (dd, J=13.4, 2.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 8H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (br. s., 1H), 1.60 - 1.42 (m, 8H), 1.38 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.31 (br. s., 1H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ  175.7, 148.1, 147.2, 139.3, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 122.6, 121.0, 111.4, 77.2, 70.5, 66.1, 61.5, 60.7, 56.2, 53.0, 52.7, 49.3, 49.2, 48.8, 44.8, 42.1, 41.7, 40.83 - 40.72, 40.7, 39.0, 37.5, 36.9, 36.1, 33.8, 32.8, 31.6, 29.6, 28.3, 27.7 (br. s., 1C), 27.70 - 27.57, 25.9, 25.8, 25.2, 21.5, 20.9, 19.6, 19.4, 16.4, 16.1, 14.5.
【０２１７】
工程2. THF(1.5 mL)およびMeOH(0.5 mL)中の(R)-ベンジル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボキシレート(65.2 mg, 0.082 mmol)の溶液に、3N 水酸化リチウム(0.136 mL, 0.409 mmol)を加えた。該反応混合液を75℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応内容物を逆相HPLC精製（プレパラティブHPLC メソッド6使用）で処理し、減圧下で乾燥させて、(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)シクロヘキサ-3-エンカルボン酸(48.2 mg, 0.049 mmol, 59.9% 収率)を白色の固形物として得た。 LC/MS: m/e 707.5 (M+H)+, 4.07分 (メソッド8). 1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  5.33 (br. s., 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.98 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.16 (dd, J=11.4, 3.8 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.58 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J=17.4, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 5H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 5H), 1.52 - 1.37 (m, 7H), 1.34 (s, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
【０２１８】
実施例B12
4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸の製造
【化１３８】
2015516422.tif 000153
工程1. (1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシドの製造
【化１３９】
2015516422.tif 000154
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-Amino-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール, HCl (350 mg, 0.754 mmol)、(1S,4S)-5-(2-クロロエチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド, HCl(278 mg, 1.131 mmol)、リン酸, カリウム塩(800 mg, 3.77 mmol)、およびヨウ化カリウム(376 mg, 2.262 mmol)を中圧フラスコ中で合わせた。該反応フラスコを、真空オーブンにおいて50℃で15分間エバキュエートし、N2(g)で充填した後、アセトニトリル(10 mL)を加えた。得られたスラリーを120℃で撹拌した。
48時間後、該反応液を室温まで冷却した。生じた固形物を濾過により除去し、DCM(100 mL)で数回洗浄した。液体の濾過物をH2O(25 mL)で洗浄した。水層をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、茶色の固形物まで濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(40 g, 0%B〜50%B（5カラム体積）、次いで50%にて保持（20カラム体積）; 溶媒A = ヘキサン, 溶媒B = EtOAc、で溶出)により精製し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(0.25 g, 0.416 mmol, 55.2% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 601.4 (M+H)+, 3.00分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.41 (dd, J=12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.90 (dd, J=13.0, 3.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.60 (td, J=10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.87 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=12.0, 8.3 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.62 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 8H), 1.47 - 1.36 (m, 5H), 1.33 - 1.25 (m, 4H), 1.22 (dd, J=13.4, 3.9 Hz, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (d, J=4.2 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 150.9, 109.3, 78.9, 77.2 (br. s., 1C), 62.6, 60.9, 55.7, 55.3, 53.6, 51.7, 50.5, 49.8, 47.4, 42.0, 40.9, 40.1, 38.9, 38.7, 37.2, 36.7, 35.5, 34.3, 30.1, 28.4, 28.0, 27.4, 26.7, 25.1, 21.0, 19.6, 18.3, 16.1, 15.4, 14.4.
【０２１９】
工程2. 1-tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネートの製造
【化１４０】
2015516422.tif 000155
(1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)アミノ)エチル)-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 2,2-ジオキシド(73 mg, 0.121 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.063 mL, 0.364 mmol)、4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸(49.1 mg, 0.243 mmol)(WO 2004014881に記載の通り製造)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(47.5 mg, 0.243 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(29.7 mg, 0.243 mmol)を加えた。得られた溶液混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、該反応混合液をDCM(30 mL)で希釈し、0.1N HCl(5 mL)で洗浄した。水層をDCM(25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(12g, 97:3 DCM:MeOHで溶出)により精製し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物(83.2 mg, 87% 収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS: m/e 785.6 (M+H)+, 4.15分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.71 (br. s., 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (dd, J=10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.40 (dd, J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.20 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.02 (d, J=17.4 Hz, 1H), 1.86 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 7H), 1.43 (s, 11H), 1.42 - 1.30 (m, 6H), 1.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.84 (s, 6H), 0.83 (s, 3H), 0.78 (d, J=9.5 Hz, 1H).
【０２２０】
工程3. 1-tert-ブチル 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 2,2-ジメチルスクシネート(55.2 mg, 0.070 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、TFA(0.3 ml, 3.89 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌すると、紫/赤色に変化した。1時間後、TLC(95:5 DCM:MeOH)により、該反応の完了が示された。該反応混合液をDCE(2 mL)で希釈し、赤色の固形物まで濃縮した。該粗物質をDCM(0.5 mL)に再溶解させた。Et2Oを加えて沈殿物を得て、それを濾過し、Et2Oで洗浄して、4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-ジオキシド-2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)エチル)アミノ)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸をオフホワイト色の固形物(9.5 mg, 18.8% 収率)として得た。  LC/MS: m/e 729.5 (M+H)+, 3.49分 (メソッド8).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  4.79 (br. s., 1H), 4.68 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.58 (br. s., 1H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 3H), 3.11 - 2.91 (m, 4H), 2.79 (br. s., 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.56 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.28 (br. s., 1H), 1.93 (br. s., 4H), 1.70 (s, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 9H), 1.48 - 1.40 (m, 3H), 1.35 (br. s., 2H), 1.31 (br. s., 3H), 1.30 (br. s., 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.86 (br. s., 3H), 0.85 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 1H).
【０２２１】
エチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン 6-カルボキシレートの製造
【化１４１】
2015516422.tif 000156
工程1: (1S,5S,6R)-エチル 3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボキシレートの製造
【化１４２】
2015516422.tif 000157
標題の化合物を、WO 2012/003497に記載の方法に従って、反応体として(±)-(1R,5S,6R)-エチル 3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(他に記載のない限り、ラセミ体フラグメント)を用いて、34.5%の収率で製造した。また、(±)-(1R,5S,6R)-エチル 3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレートを、WO 2011/075515に記載の方法に従って、製造した。 MS: m/e 301.05 (M+H)+, 2.689分 (メソッド8) 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.01 (ddd, J=18.1, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.41 (dq, J=7.1, 2.6 Hz, 1H), 2.19 (td, J=7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H), 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -73.22 (s, 3F).
【０２２２】
工程2: 標題の化合物を、メチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[3.3]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシレートの製造についての工程2に記載された方法に従って、反応体として(±)-(1S,5S,6R)-エチル 3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボキシレートを用いて、定量的収率で製造した。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.67 (q, J=2.0 Hz, 1H), 4.27 - 3.98 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.28 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 16H).
【０２２３】
実施例についての生物学的データ
・「μM」はマイクロモルを意味する。
・「mL」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」ミリグラムを意味する。
・「μg」はマイクログラムを意味する。
【０２２４】
表1〜2で報告する結果を得るために用いた材料および実験手順を以下に記載する。
HIV細胞培養アッセイ - MT-2細胞および293T細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。MT-2細胞を、10％の熱非働化ウシ胎仔血清、100 μg/mlのペニシリンGおよび最大 100ユニット/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中に播種した。該293T細胞を、10％の熱非働化ウシ胎仔血清(FBS)、100ユニット/mlのペニシリンGおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中に播種した。NL4-3のプロウイルスDNAクローンを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。リコンビナントNL4-3ウイルス（その中のNL4-3からのnef遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置換されている）を対照ウイルスとして用いた。さらに、残基（residue）Gag P373をP373Sに変換させた。簡単に述べると、該リコンビナントウイルスを、NL4-3の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、293T細胞において、インビトロジェン(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSを用い、メーカーの指示書に従って実施した。該ウイルスを、MT-2細胞においてマーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いて、力価評価した。ルシフェラーゼを、プロメガ(Madison, WI)からのDual Luciferase キットを用い、メーカーの指示を改変して、定量した。希釈したPassive Lysis 溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したStop ＆ Glo 基質(2:1:1 比)と予め混合させた。アッセイプレート上の各ウェル（吸引済み）に50 μLの該混合液を加え、すぐに、Wallac TriLux(Perkin-Elmer)にてルシフェラーゼ活性を測定した。リコンビナントウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下においてNLRlucリコンビナントに4-5日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって、定量化した。化合物のEC50データを表2に示す。表1は、表2のデータのキーである。
【０２２５】
結果
表1.  EC50についての生物学的データのキー
【表１４】
2015516422.tif 000158
表2
【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０２２６】
前述は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【国際調査報告】
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