(57)【要約】  本発明は、子宮内膜症、無月経、月経不順、子宮筋腫、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患、紅斑性狼瘡、多毛症、思春期早発症、低身長症、ざ瘡、脱毛症、生殖腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン産生性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、受胎調節、および不妊症などの性ホルモン関連性疾患、ならびにアルツハイマー病の予防または治療に有用であり得る、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストおよび該アンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015510868.tif 000056
［式中、
ＡはＣＲ８ａＲ８ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｓ−Ｒ１２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯＯＲ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらと結合する炭素原子と一緒になって、ホモ環式環、置換ホモ環式環、ヘテロ環式環、または置換ヘテロ環式環を形成するか；またはＲ３ａおよびそれと結合する炭素が、Ｒ１およびそれと結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｒ−Ｚ−Ｙであり；
ｎは２、３または４の整数であり；
ｓは１、２、３または４の整数であり；
ｒは０、１または２の整数であり；
Ｚは、直接結合、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１ａ−、−ＯＣＯＮＲ１１−または−ＮＲ１１ＣＯＯ−を表し；
Ｙは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＯＨまたは 酸アイソスターであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ１３−またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４−であるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、独立してホモ環式環、置換ホモ環式環、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ１３、または−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり；および
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一であっても異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
ここでヘテロ環式環、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し；および
「置換」とは、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａからなる群より選択される少なくとも１個の置換基での置き換えを意味するものであり、ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり、ｚは１、２、３または４の整数であり、Ｒｃはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であって、ここでＲ９が水素またはメチルであり；
ｎが２であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ１２であり；
ｓが１、２、３または４の整数であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、各々独立して、水素、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリールまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
Ｒ４が水素、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１または-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ６が（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、各々独立して、水素であり；
Ｒ１１が水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、または（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；および
Ｒ１２が−ＣＯＯＨまたは
【化２】
2015510868.tif 000057
からなる群より選択される酸アイソスターであり；
ここで、「置換」とは、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａからなる群より選択される少なくとも１個の置換基での置き換えを意味するものであり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり、ｚが１、２、３または４の整数であり、Ｒｃがヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）：
【化３】
2015510868.tif 000058
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｘは、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａからなる群より選択される少なくとも１個の置換基であり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり、ｚが１、２、３または４の整数であり、Ｒｃがヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである｝
で示される化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−ネオペンチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−メチル  ３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾl−４−イルメチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−２−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−２−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−６−フルオロベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−メチル  ２−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（２−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−フェネチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−メチル  ４−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−１’−アセチル−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−イソブチリル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−エチル  ３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（メチルスルホニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−シアノベンジル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−シアノベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタナミド；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７− テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）アミノ）−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−２−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）エチル  メトキシカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル） フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルフラン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１’−（（５−エチニルフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルフラン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１’−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルフラン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタナミド；
（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
４−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；
２−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−４−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；
３−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）プロピオン酸；
２−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）酢酸；
３−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）プロピオン酸；
３−（２−アミノ−２−（３−アミノフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（４−アミノフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（２−アミノフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（２−ニトロフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メトキシウレイド）フェニル）エチル）カルバメート；
１−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−メチルウレア；および
Ｎ−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩を含む、性ホルモン関連性疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項６】
性ホルモン関連性疾患が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、下垂体癌からなる群より選択される生殖腺ステロイド依存性新生物；子宮内膜症；無月経；月経不順；子宮筋腫；子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患；紅斑性狼瘡；多毛症；思春期早発症；低身長症；ざ瘡；脱毛症；ゴナドトロピン産生性下垂体腺腫；睡眠時無呼吸；過敏性大腸症候群；月経前症候群；良性前立腺肥大症；受胎調節および不妊症からなる群；およびアルツハイマー病より選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
性ホルモン関連性疾患の予防または治療を必要とする対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、該対象における性ホルモン関連性疾患の予防または治療方法。
【請求項８】
性ホルモン関連性疾患の予防または治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニスト、その製造方法および該アンタゴニストを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（黄体形成ホルモン放出ホルモンとして知られる）は、視床下部から分泌され、脳下垂体前葉にある受容体に影響を及ぼし、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺激する、デカペプチドである。黄体形成ホルモンは男女両方の生殖腺からのステロイドの合成を調節する。該ホルモンは、男性では精子形成の進行と、女性では卵胞と関連する。かくして、ＧｎＲＨ受容体アゴニストまたはアンタゴニストが、ホルモン関連性疾患、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症等、ならびに不妊症の治療薬として、大きく着目されている。
【０００３】
現在使用されている治療薬には２種の異なる作用機序がある。一の作用機序では、治療薬は、連続投与を要件とし、ゴナドトロピンを枯渇させ、その受容体をダウンレギュレートするＧｎＲＨアンタゴニストとして作用し、それにより連続投与を始めてからおよそ２ないし３週間後にステロイドホルモンの抑制が生じる。しかしながら、初期段階では高受容体活性化作用を受けることは避けられず、患者はこの作用機序では初期の副作用を経験しなければならないという不都合がある。
【０００４】
もう一つの作用機序では、治療薬は、それが発症の時点からゴナドトロピンを抑制しうるように、ＧｎＲＨアンタゴニストとして直接作用する。この機構は初期の副作用を生じさせることなくゴナドトロピンのレベルを直接下げることができる。しかしながら、臨床実験にて、ＧｎＲＨアンタゴニストはバイオアベイラビリティが相対的に低く、ヒスタミン放出により有害な副作用が惹起されることが判明した。ヒスタミン放出特性の低いペプチドアンタゴニストの報告があるが、バイオアベイラビリティに限りがあるため、今でも、非経口（parental）投与経路（例えば、静脈内、皮下および筋肉内注射）を通してデリバリーする必要がある。
【０００５】
そこで、ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストに付随する制限を克服するために非ペプチドアンタゴニストが示唆されている（Sarma, PKS、 Expert Opin. Ther. Patents 16 (6): 733-751, 2006）。しかしながら、この分野における集約的な調査研究にも拘わらず、良好なバイオアベイラビリティを有する低分子ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストに対する要求が今なおある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
よって、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストとして有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
該化合物を含む医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。
【０００８】
該化合物を用いて性ホルモン関連性疾患を予防または治療する方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【０００９】
性ホルモン関連性疾患の予防または治療用の医薬の製造における該化合物の使用を提供することも本発明のさらに別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2015510868.tif 000002
［式中、
ＡはＣＲ８ａＲ８ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｓ−Ｒ１２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯＯＲ１３または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらと結合する炭素原子と一緒になって、ホモ環式環、置換ホモ環式環、ヘテロ環式環、または置換ヘテロ環式環を形成するか；またはＲ３ａおよびそれと結合する炭素が、Ｒ１およびそれと結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｒ−Ｚ−Ｙであり；
ｎは２、３または４の整数であり；
ｓは１、２、３または４の整数であり；
ｒは０、１または２の整数であり；
Ｚは、直接結合、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１ａ−、−ＯＣＯＮＲ１１−または−ＮＲ１１ＣＯＯ−を表し；
Ｙは、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＯＨまたは 酸アイソスターであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ１３−またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４−であるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、独立してホモ環式環、置換ホモ環式環、ヘテロ環式環または置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ１３、または−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり；および
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一であっても異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
ここでヘテロ環式環、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し；および
「置換」とは、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａからなる群より選択される少なくとも１個の置換基での置き換えを意味するものであり、ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり、ｚは１、２、３または４の整数であり、Ｒｃはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩を含む、性ホルモン関連性疾患を予防または治療するための医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明のさらなる態様によれば、性ホルモン関連性疾患の予防または治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、該対象における性ホルモン関連性疾患の予防または治療方法が提供される。
【００１３】
本発明のその上のさらなる態様によれば、性ホルモン関連性疾患の予防または治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【００１４】
本発明の化合物は、ＧｎＲＨ受容体を効果的に阻害することができ、かくして子宮内膜症、無月経、月経不順、子宮筋腫、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患、紅斑性狼瘡、多毛症、思春期早発症、低身長症、ざ瘡、脱毛症、生殖腺ステロイド依存性新生物（例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、下垂体癌等）、ゴナドトロピン産生性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、受胎調節、および不妊症などの性ホルモン関連性疾患、ならびにアルツハイマー病の予防または治療に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に、本発明の詳細な記載を示す。
【００１６】
本明細書で用いるように、「非芳香族」なる語は、４ｎ＋２個の電子がコンジュゲートされる芳香族特性を有しないか、または飽和状態にある基をいう。
【００１７】
本明細書で用いるように、「アルキル」なる語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の、不飽和または飽和した非環状脂肪族炭化水素をいう。「低級アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含有することを除いて、「アルキル」と同じ意義を有する。「高級アルキル」なる語は、２〜１０個の炭素原子を含有することを除いて、「アルキル」と同じ意義を有する。飽和直鎖アルキルの代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ；飽和分岐鎖アルキルの代表例として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む（各々、「アルケニル」または「アルキニル」とも称される）。直鎖または分岐鎖のアルケニルの代表例として、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル等が挙げられ；直鎖または分岐鎖のアルキニルの代表例として、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等が挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いるように、「シクロアルキル」なる語は、３〜１０個の炭素原子を含有する、飽和または不飽和の非芳香族の炭素環式環系をいう。飽和シクロアルキルの代表例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ；不飽和環状アルキルの代表例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。シクロアルキルはまた、本発明の明細書にて別に「ホモサイクリル」または「ホモ環式環」とも称される。 
【００１９】
本明細書で用いるように、「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環基をいう。
【００２０】
本明細書で用いるように、「アリールアルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２等などのアリール基で置換されている置換アルキルをいう。
【００２１】
本明細書で用いるように、「ヘテロアリール」なる語は、窒素、酸素および硫黄原子より選択される少なくとも１個のヘテロ原子と、少なくとも１個の炭素原子とを含む、５ないし１０員の芳香族ヘテロ環式環をいい、単または二環式環系を含む。ヘテロアリールの代表例として、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いるように、「ヘテロアリールアルキル」なる語は、少なくとも１つの水素原子が−ＣＨ２ピリジニル、− ＣＨ２ピリミジニルなどのヘテロアリール基で置換されている置換アルキルをいう。
【００２３】
本明細書で用いるように、「ヘテロサイクリル」（「ヘテロ環式環」ともいう）なる語は、飽和、不飽和または芳香族環のいずれかであって、窒素、酸素および硫黄原子より独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む４ないし７員の単環あるいは７ないし１０員の二環式ヘテロ環式環をいう（ここで、窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されてもよい）。上記したヘテロ環の一つとして、ベンゼン環に縮合した二環式環が挙げられる。ヘテロサイクリルはヘテロ原子または炭素原子のいずれを介して結合してもよい。ヘテロサイクリルとして、上記したヘテロアリールが挙げられる。かくして、上記されるヘテロアリールの他に、ヘテロサイクリルとして、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等も挙げられる。
【００２４】
本明細書で用いるように、「ヘテロシクロアルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子が−ＣＨ２モルホリニル等などのヘテロサイクリルで置換されている置換アルキルをいう。 
【００２５】
本明細書で用いるように、「ホモサイクリル」（「ホモ環式環）」ともいう）なる語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン等などの、３〜７個の炭素原子を含有する飽和または不飽和（芳香族基を除く）の炭素環式環をいう。
【００２６】
本明細書で用いるように、「置換の」なる語は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されているいずれかの基（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ホモサイクリル、ヘテロサイクリルおよび／またはヘテロサイクリルアルキル）をいう。ケト置換基（−Ｃ（＝Ｏ）−）の場合には、２個の水素原子が置換基で置換されている。
【００２７】
少なくとも１つの基が、本発明の範囲内で、置換基で置換される場合、「置換基」として、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられてもよい。
【００２８】
また、置換基は少なくとも１つの置換基でさらに置換されてもよく、かくしてかかる置換基として、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロ環および置換ヘテロサイクリルアルキルが挙げられる。
【００２９】
上記において、ＲａおよびＲｂは、同一または異なってもよく、各々、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃ（ここで、ｚは１、２、３または４の整数であり；Ｒｃはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである）である。
【００３０】
本明細書で用いるように、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００３１】
本明細書で用いるように、「ハロアルキル」なる語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換される、トリフルオロメチル等などの置換アルキルをいう。
【００３２】
本明細書で用いるように、「アルコキシ」なる語は、酸素架橋を介して結合した、メトキシ、エトキシ等などのアルキル基（すなわち、−Ｏ−アルキル）をいう。
【００３３】
本明細書で用いるように、「アルキルチオ」なる語は、硫黄架橋を介して結合した、メチルチオ、エチルチオ等などのアルキル基（すなわち、−Ｓ−アルキル）をいう。
【００３４】
本明細書で用いるように、「アルキルスルホニル」なる語は、スルホニル架橋を介して結合した、メチルスルホニル、エチルスルホニル等などのアルキル基（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）をいう。
【００３５】
本明細書で用いるように、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる語は、各々が窒素架橋を介して結合した、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等などの１および２個のアルキル基（すなわち、−Ｎ−アルキル）をいう。
【００３６】
本発明の一の実施態様によれば、ＡがＯ、ＣＨ２、ＮＲ９またはＳである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【化２】
2015510868.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ９およびｎは、式（Ｉ）にて定義されたとおりである］
からなる群より選択される構造式で表されてもよい。
【００３７】
本発明の一の実施態様によれば、Ｒ６が置換ベンジルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
【化３】
2015510868.tif 000004
［式中、
ＡはＯ、ＣＨ２、ＮＲ９またはＳであり；
Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびｎは、式（Ｉ）にて定義されたとおりであり；および
Ｘは、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａからなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり；
ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり、ｚは１、２、３または４の整数であり、Ｒｃはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである］
で示される構造式で表されてもよい。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）〜（ＶＩ）： 
【化４】
2015510868.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は、式（Ｉ）にて定義したとおりであり；
Ｘは式（Ｉｅ）にて定義したとおりである］
からなる群より選択されてもよい。
【００３９】
本発明の一の実施態様によれば、ｎが２であり、Ｒ３ａが Ｈで、Ｒ３ｂが芳香族環または置換芳香族環で、Ｒ６が置換ベンジルである、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩ）：
【化５】
2015510868.tif 000006
［式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ９であり；
Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、式（Ｉ）で定義したとおりであり；および
ＸおよびＸ’は、各々独立して、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａからなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なってもよく、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり、ｚは１、２、３または４の整数であり、Ｒｃはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである］
で示される構造式で表されてもよい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、
ＡはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり、ここでＲ９は水素またはメチルであり；
ｎは２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々が独立して、水素、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ１２であり；
ｓは１、２、３または４の整数であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々が独立して、水素、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリールまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、置換（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１または-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ６は（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは置換（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、各々が独立して、水素であり；
Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、または（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり；および
Ｒ１２は−ＣＯＯＨまたは
【化６】
2015510868.tif 000007
からなる群より選択される酸アイソスターであり；
ここで、「置換」とは、ハロゲン、アセチレン、ビニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａからなる群より選択される少なくとも１つの置換基による置き換えを意味するものとし、
ＲａおよびＲｂは、各々が独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１２）アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル、（Ｃ１−Ｃ２０）ヘテロサイクリル（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｚＣ（＝Ｏ）Ｒｃであり、ｚは１、２、３または４の整数であり、Ｒｃはヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシである。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の群：
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−ネオペンチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−メチル  ３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾl−４−イルメチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−２−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−２−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−６−フルオロベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−メチル  ２−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（２−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（２−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−フェネチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−メチル  ４−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−１’−アセチル−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−イソブチリル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−エチル  ３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（メチルスルホニル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−シアノベンジル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−シアノベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタナミド；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−（メチルチオ）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７− テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）アミノ）−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−２−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）エチル  メトキシカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル） フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルフラン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１’−（（５−エチニルフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルフラン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
４−（（２−（１’−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（５−メチルフラン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタナミド；
（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
４−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；
２−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−４−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；
３−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）プロピオン酸；
２−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）酢酸；
３−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）プロピオン酸；
３−（２−アミノ−２−（３−アミノフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（４−アミノフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（２−アミノフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノ−２−（２−ニトロフェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メトキシウレイド）フェニル）エチル）カルバメート；
１−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−メチルウレア；および
Ｎ−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アセトアミド
からなる群より選択されてもよい。
【００４２】
本発明の化合物は、以下の実施例のセクションで説明される方法を含む、周知の合成方法により調製され得る。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体としての化合物（ｉｖ）（Ａ＝Ｏ、Ｓまたは置換Ｎ）は、反応スキーム１に示される操作に従って調製されてもよい。
【００４４】
【化７】
2015510868.tif 000008
ここで、
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００４５】
反応スキーム１に示されるように、塩基（例えば、ＮａＨ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、ホスホノ酢酸トリエチルと反応させ、攪拌し、つづいてそこにＲ４置換の４−ピペリドンを添加して化合物（ｉ）を調製した。ついで、化合物（ｉ）を化合物（ｉ−ａ）と反応させ、化合物（ｉｉ）を調製した。化合物（ｉｉ）をウレアおよびＨＣｌとの反応に供し、つづいて加熱して化合物（ｉｉｉ）を調製した。最後に、化合物（ｉｉｉ）を水性ＮａＯＨおよびアルコールの混合溶媒中でウラシル環化反応に供し、中間化合物（ｉｖ）を得た。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、上記の反応にて調製した化合物を用い、反応スキーム２に示される操作に従って調製され得る。
【００４７】
【化８】
2015510868.tif 000009
ここで、
Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＡは式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００４８】
反応スキーム２に示されるように、化合物（ｉｖ）をＲ６−Ｘおよび塩基と反応させ、化合物（ｖ）を得ることができる。次に、化合物（ｖ）をＮ−保護メシレート（化合物（ｖ−ａ））および塩基と反応させ、つづいて該混合物を加熱して化合物（ｖｉ）を得る。化合物（ｖｉ）から保護基１（ＰＧ１）を除去するために該化合物を脱保護に供し、化合物（ｖｉｉ）を調製し、得られた化合物（ｖｉｉ）を、Ｒ４−ハライドまたはＲ４−アルデヒド試薬を用い、アルキル化または還元アミノ化に供し、Ｒ４導入の化合物（ｖｉｉｉ）を得た。最後に、化合物（ｖｉｉｉ）を脱保護に供して保護基２（ＰＧ２）を除去し、化合物（ｉｘ）（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を得た。
【００４９】
上記の反応スキーム２において中間体として用いられる化合物（ｖ）はまた、反応スキーム３に示される操作により調製され得る。
【００５０】
【化９】
2015510868.tif 000010
ここで、
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＡは、式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００５１】
反応スキーム３に示されるように、化合物（ｉｉ）を、Ｒ６−アミンおよび酸（例えば、酢酸）の存在下で加熱し、エナミン化合物（化合物（ｉｉｉ−ａ））を得、つづいてクロロカルボニルイソシアネートと反応させ、ウレア化合物（化合物（ｉｉｉ−ｂ））を調製した。ついで、該ウレア化合物を水性ＮａＯＨと反応させてウラシル化合物（ｖ）を得た。
【００５２】
上記の反応スキーム２において中間体として用いられる化合物（ｖｉｉｉ）はまた、反応スキーム３４示される操作により調製され得る。
【００５３】
【化１０】
2015510868.tif 000011
ここで、
Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、ｎおよびＡは式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００５４】
反応スキーム４に示されるように、化合物（ｖ）を脱保護することで調製した化合物（ｘ）を、Ｒ４−ハライドまたはＲ４−アルデヒドと反応させ、（ｖ）にＲ６基を導入し、次に得られた化合物（化合物（ｘｉ））を、アルキル化に適するメシレート化合物（化合物（ｖ−ａ））および塩基の存在下で加熱することによりアルキル化し、化合物（ｖｉｉｉ）を得た。
【００５５】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、化合物（ｉｘ）を用い、反応スキーム５に示される操作に従って調製されてもよい。
【００５６】
【化１１】
2015510868.tif 000012
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、ｎおよびＡは式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００５７】
反応スキーム５に示されるように、化合物（ｉｘ）を塩基の存在下でアルキルハライド（Ｒ２−Ｘ）を用いてアルキル化に供し、化合物（ｘｉｉ）を調製し、つづいてそれを加水分解または脱保護して化合物（ｘｉｉｉ）を得てもよい。 あるいは、化合物（ｉｘ）Ｒ２−アルデヒドを用いて還元アミノ化に供し、化合物（ｘｉｉｉ）を得てもよい。
【００５８】
一方で、Ｒ３ａがＨ、Ｒ３ｂが芳香族環または置換芳香族環である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム６に示される操作に従って調製されてもよい。
【００５９】
【化１２】
2015510868.tif 000013
ここで、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、ｎおよびＡは、式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００６０】
反応スキーム６に示されるように、化合物（ｘｉｖ）から保護基（ＰＧ１）を除去するための脱保護に該化合物を供し、化合物（ｘｖ）を調製し、つづいて化合物（ｘｖ）に酸前駆体のエステルを導入するために該化合物をアルキル化または還元アミノ化に付して化合物（ｘｖｉ）を調製してもよい。最後に、化合物（ｘｖｉ）を脱保護および加水分解に供して化合物（ｘｖｉｉ）（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を得てもよい。
【００６１】
一方で、ＡがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体としての化合物（ｉｉ）は、反応スキーム７に示される操作に従って調製されてもよい。
【００６２】
【化１３】
2015510868.tif 000014
ここで、
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＡは、式（Ｉ）の記載と同意義である。
【００６３】
反応スキーム７に示されるように、例えば、化合物（ｘｖｉｉｉ）にＲ４を導入するために該化合物をアルキル化して化合物（ｘｉｘ）を調製し、つづいて該化合物を加水分解して化合物（ｘｘ）を得てもよい。化合物（ｘｘ）を１，１’−カルボニルイミダゾール（ＣＤＩ）に加え、攪拌して混合物を調製し、塩化マグネシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）およびマロン酸エチルカリウムをアセトニトリル（ＡＣＮ）に添加することで調製した溶液を得られた混合物に加え、化合物（ｘｘｉ）を得る。こうして得られた化合物（ｘｘｉ）をトリエチルアミンおよび４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドと反応させて化合物（ｘｘｉｉ）を調製し、つづいて化合物（ｘｘｉｉ）を酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体と室温で反応させ、化合物（ｉｉ）を得る。
【００６４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、遊離酸または遊離塩基の形態にて使用されてもよい。あるいは、本発明の化合物は酸または塩基付加塩の形態であってもよい。本発明の化合物の酸付加塩は、当該分野にて周知の方法に従って、有機または無機酸より形成されてもよい。
【００６５】
適当な有機酸の例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適当な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。酸または塩基付加塩の例として、カルボキシレートアニオンで形成される塩；アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）で形成される塩、アンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム等）が挙げられる。。従って、式（Ｉ）の「医薬的に許容される塩」なる語は、当該分野にて利用可能なすべての塩の形態を含むものと理解される。
【００６６】
プロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、一旦患者に投与されると共有結合が切断されることによりインビボでの式（Ｉ）の化合物の放出能を有する、共有結合したすべてのキャリアをいう。典型的には、プロドラッグは、官能基を修飾することにより調製され、この修飾は一般的操作により、あるいはインビボでの代謝作用により取り消され、活性化合物を生成することができる。例えば、プロドラッグは、患者に投与された時に切断によって、ヒドロキシル、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する基に結合する化合物を含む。本発明の代表例として、限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基に対するアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、そのプロドラッグはメチルエステル、エチルエステル等などのエステルの形態のものを含んででもよい。
【００６７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体に関する。式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有する可能性があり、かくしてエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、またはラセミ体もしくはラセミ混合物の形態にて存在してもよく、そのすべてが本発明の範囲内にある。その上、式（Ｉ）の化合物は軸性キラリティを有してもよく、かくしてアトロプ異性体の形態とすることもできる。さらには、化合物の結晶の中には多形性を示すものもあり、それらも本発明の範囲内にある。その上、式（Ｉ）の化合物は、水またはいずれかの有機溶媒との溶媒和物を形成してもよく、それらもすべて同様に本発明の範囲内にある。
【００６８】
また、本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩を含む、性ホルモン関連性疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供する。医薬組成物はさらに医薬的に許容される担体またはベヒクルを含んでもよい。
【００６９】
性ホルモン関連性疾患は、子宮内膜症、無月経、月経不順、子宮筋腫、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患、紅斑性狼瘡、多毛症、思春期早発症、低身長症、ざ瘡、脱毛症、生殖腺ステロイド依存性新生物（例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、下垂体癌等）、ゴナドトロピン産生性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症、受胎調節および不妊症（例えば、体外受精などの生殖技術で介助される）、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。
【００７０】
本発明の化合物の日用量は、治療される対象、疾患または症状の重篤度、投与速度、顧問医の判断等を含む、種々の関連因子を考慮して決定される。本発明の化合物は、活性成分として、哺乳動物（ヒトを含む）に０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０.２〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で、一日に１〜２回、またはオン／オフの投与計画で経口的または非経口的に投与されてもよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って処方されてもよく、錠剤、ピル、散剤、カプセル剤、シロップ、乳濁液、マイクロエマルジョン等などの経口製剤、または筋肉内、静脈内、または皮下投与などの非経口製剤の形態にて調製されてもよい。
【００７２】
経口製剤用の担体の例として、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、乳糖、シュークロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤等が挙げられる。注射製剤用の担体の例として、水、生理食塩水、グルコース溶液、グルコース溶液アナログ、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油状物、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤等が挙げられる。
【００７３】
また、本発明は、性ホルモン関連性疾患の予防または治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または医薬的に許容される塩を投与することを含む、該対象における性ホルモン関連性疾患の予防または治療方法を提供する。
【００７４】
さらに、本発明は、性ホルモン関連性疾患の予防的または治療的処理に用いるための式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００７５】
以下、本発明は、次の実施例によりさらに具体的に記載されるが、これらは単なる例示として提供されるに過ぎず、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００７６】
実施例１：（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオンの合成
【００７７】
【化１４】
2015510868.tif 000015
【００７８】
工程Ａ．  エチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）アセテート（１）の調製
【００７９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（２.５３ｇ、６３４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に加え、得られた混合物を氷浴中で１０分間攪拌した。ついで、ホスホノ酢酸トリエチル（１２.６ｍＬ、６３.４ミリモル）をそれに同じ温度でゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、氷浴中で冷却し、つづいて１−ベンジル−４−ピペリドン（１０.５ｇ、 ５２.８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈することで調製した溶液をそこに添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。反応溶液を氷浴中で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して反応を完了させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物を透明液（１３.５ｇ、収率：９８％）として得た。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.２６（３Ｈ，ｔｄ）、２.３１（２Ｈ，ｍ）、２.５１（４Ｈ，ｍ）、２.９８（２Ｈ，ｍ）、３.５１（２Ｈ，ｓ）、４.１３（２Ｈ，ｑ）、５.６３（１Ｈ，ｓ）、７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.２９−７.３３（４Ｈ，ｍ）
【００８１】
工程Ｂ．  エチル  ８−ベンジル−３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン−４−カルボキシレート（２）の調製
【００８２】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（２７.８ｇ、０.６９４モル）を１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）に加え、得られた混合物を氷浴中で１０分間攪拌した。ついで、グリコール酸エチル（７２.３ｇ、０.６９４モル）を該混合物にその同じ温度でゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、工程Ａで調製したエチル  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）アセテート（１）（１２０ｇ、０.４６３モル）を該溶液にゆっくりと添加した。得られた溶液を８０℃に加熱し、１５時間攪拌した。つづいて、該反応溶液を氷浴中で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応を終了させた。塩化ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）を該混合物に加え、１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。水層を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜０／１）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物を明黄色液体（９４.０ｇ、収率：６４％）として得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.１２（３Ｈ，ｔ）、２.１０（２Ｈ，ｔｄ）、２.２１（２Ｈ，ｔｄ）、２.５３−２.５５（２Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｄ）、３.９１（２Ｈ，ｓ）、４.００（２Ｈ，ｑ）、４.０６（１Ｈ，ｑ）、７.１８−７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.２４−７.２９（４Ｈ，ｍ）
【００８４】
工程Ｃ．  エチル  ８−ベンジル−３−ウレイド−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−４−カルボキシレート（３）の調製
【００８５】
工程Ｂにて得られたエチル  ８−ベンジル−３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン−４−カルボキシレート（２）（１４５ｇ、０.４５７モル）およびウレア（２７４ｇ、４.５７モル）をエチルアルコール（４５７ｍＬ）に加え、濃ＨＣｌ（１９０ｍＬ、２.２９モル）を室温でそこにゆっくりと添加した。得られた溶液を１００℃に加熱し、１５時間攪拌し、０℃に冷却して、１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２２９ｍＬ、２.２９モル）をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、２０分間放置した。こうして得られた固体を濾過し、エチルアルコール（２０００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色固体（１１０ｇ、収率：６７％）として得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.２２（３Ｈ，ｔ）、１.３６（２Ｈ，ｄ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、２.１８（２Ｈ，ｍ）、２.５８（２Ｈ，ｍ）、３.４２（２Ｈ，ｓ）、４.１７（２Ｈ，ｑ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、５.３９（１Ｈ，ｓ）、７.１９−７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.２４−７.２９（４Ｈ，ｍ）、９.３５（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
工程Ｄ．  １’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４）の調製
【００８８】
工程Ｃで得られたエチル  ８−ベンジル−３−ウレイド−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−４−カルボキシレート（３）（１２９ｇ、０.３５９モル）をエチルアルコール（８５０ｍＬ）に加え、ＮａＯＨの５Ｎ水溶液（７１.８ｍＬ、０.３５９モル）を該混合物に室温でゆっくりと添加した。得られた溶液を攪拌しながら７０℃に加熱し、１時間攪拌し、０℃に冷却して、濃ＨＣｌ（３０.０ｍＬ、０.３５９モル）をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、２０分間放置した。こうして得られた固体を濾過し、エチルアルコール（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色固体（１１１ｇ、収率：９９％）として得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.５０（２Ｈ，ｄ）、２.００−２.２０（４Ｈ，ｍ）、２.６５（２Ｈ，ｍ）、３.４６（２Ｈ，ｓ）、４.６５（２Ｈ，ｓ）、７.２３（１Ｈ，ｍ）、７.３０（４Ｈ，ｍ）、１０.９５（１Ｈ，ｓ）、１１.２５（１Ｈ，ｓ）
【００９０】
工程Ｅ．  １’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５）の調製
【００９１】
工程Ｄで得られた１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４）（１３０ｇ、０.４１６モル）および炭酸カリウム（１１４ｇ、０.８３２モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（３２５ｍＬ）に懸濁させ、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０７ｇ、０.４１６モル）をゆっくりと該懸濁液に添加した。得られた混合物を２時間攪拌し、酢酸エチル（１３００ｍＬ）および脱イオン水（１３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をさらに、酢酸エチル（６５０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２０００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３００ｍＬ）を濃縮工程より得られた固体に加え、２時間攪拌し、つづいて濾過した。濾過固体をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色固体（９２.７ｇ、収率：４６％）として得た。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.５６（２Ｈ，ｄ）、２.２５（２Ｈ，ｍ）、２.３５（２Ｈ，ｍ）、２.７５（２Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｓ）、４.６６（２Ｈ，ｓ）、５.１２（２Ｈ，ｓ）、７.２１−７.２４（１Ｈ，ｍ）、７.２７−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.３３−７.３４（２Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｄ）、 ８.１１（１Ｈ，ｓ）
【００９３】
工程Ｆ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（６）の調製
【００９４】
工程Ｅで得られた１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５）（９.４０ｇ、１９.２ミリモル）、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル  メタンスルホネート（１２.１ｇ、３８.４ミリモル）、炭酸カリウム（８.００ｇ、５７.６ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（６２０ｍｇ、１.９２ミリモル）をアセトン（２５０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃に加熱し、つづいて１５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。アセトンを減圧下で濾液より除去し、該溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物をアイボリー色泡沫物（１１.８ｇ、収率： ８７％）として得た。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３５（９Ｈ，ｓ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、２.２５−２.３０（２Ｈ，ｍ）、２.４０（２Ｈ，ｍ）、２.７７（２Ｈ，ｍ）、４.０２（１Ｈ，ｄ）、４.２７（１Ｈ，ｔ）、４.７１（２Ｈ，ｍ）、５.０１（１Ｈ，ｍ）、５.０５（１Ｈ，ｄ）、５.２４（１Ｈ，ｄ）、５.６４（１Ｈ，ｄ）、７.２１−７.３７（１１Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）
【００９６】
工程Ｇ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（７）の調製
【００９７】
工程Ｆで得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（６）（１１.８ｇ、１６.６ミリモル）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（２.４０ｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加し、該混合物を水素ガスで満たし、１５時間攪拌した。得られた混合物をセライトパッドを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（７.７０ｇ、収率：７５％）として得た。
【００９８】
工程Ｈ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（８）の調製
【００９９】
工程Ｇで得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（７）（３０ｍｇ、０.０４８５ミリモル）を、臭化３−フルオロベンジル（９Ｌ、０.０７２７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７Ｌ、０.０９７０ミリモル）と一緒に、ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に添加し、つづいて室温で１５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４〜１／１）に付して精製し、表題化合物を無色油状物（３１ｍｇ、収率：８８％）として得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５８−７.２２（ｍ，９Ｈ）、７.０９−７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｄ，１Ｈ）、５.２９−４.９９（ｍ，３Ｈ）、４.７２（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.２６−２.４７（ｍ，４Ｈ）、１.５７（ｔ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０１０１】
工程Ｉ．  （Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（９）の調製
【０１０２】
工程Ｈで得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（３−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（８）（３１ｍｇ、０.０４２７ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０.１ｍＬ）に加え、該混合物を室温で２.５時間攪拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝０／１００〜１／９）に付して精製し、表題化合物を白色非晶質固体（２１ｍｇ、収率：７９％）として得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５７−７.０８（ｍ，１１Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｄ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.４６（ｍ，４Ｈ）、１.５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６２７.８（ＭＨ＋）
【０１０４】
一方で、中間体としての１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５）を次の工程で調製してもよい。
【０１０５】
【化１５】
2015510868.tif 000016
【０１０６】
工程Ａ．  エチル  ８−ベンジル−３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−４−カルボキシレート（３ａ）の調製
エチル  ８−ベンジル−３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン−４−カルボキシレート（２）（５６０ｍｇ、１.７６ミリモル）および（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３７５ｍｇ、１.９４ミリモル）をトルエン（１ｍＬ）に溶かし、酢酸（１１１μＬ、１.９４ミリモル）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで１回抽出し、有機層を集め、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色油（８６４ｍｇ、収率：９９％）として得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.２６（３Ｈ，ｔ）、１.４８（２Ｈ，ｍ）、２.３１（４Ｈ，ｍ）、２.７３（２Ｈ，ｍ）、３.５３（２Ｈ，ｓ）、４.１６（２Ｈ，ｑ）、４.４１（２Ｈ，ｄ）、４.８１（２Ｈ，ｓ）、７.２１−７.３５（５Ｈ，ｍ）、７.４２−７.４９（３Ｈ，ｍ）
【０１０８】
工程Ｂ．  エチル  ８−ベンジル−３−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレイド）−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−４−カルボキシレート（４ａ）の調製
【０１０９】
エチル  ８−ベンジル−３−（（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−４−カルボキシレート（３ａ）（６.５ｇ、０.０１３モル）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、Ｎ−クロロカルボニルイソシアネート（１.８ｍＬ、０.０２１モル）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、つづいて室温で２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、さらにＮ−クロロカルボニルイソシアネート（１.０ｍＬ、０.０１２モル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を再び０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をゆっくりと添加し、有機層をそれから分離した。水層をさらにジクロロメタンで１回抽出し、有機層を集め、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２〜９５／５）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を黄色泡沫物（２.６ｇ、収率：３７％）として得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.１８（３Ｈ，ｔ）、１.７０−１，７６（２Ｈ，ｍ）、２.０５−２.１０（１Ｈ，ｍ）、２.１８−２.２７（３Ｈ，ｍ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、２.７３（１Ｈ，ｍ）、３.４３−３.４９（２Ｈ，ｍ）、４.０３−４.１９（２Ｈ，ｍ）、４.７６（１Ｈ，ｄ）、５.５２（１Ｈ，ｄ）、６.２６（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３０（６Ｈ，ｍ）、７.４５（１Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）
【０１１１】
工程Ｃ．  １’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５）の調製
【０１１２】
エチル  ８−ベンジル−３−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレイド）−１−オキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−３−エン−４−カルボキシレート（４ａ）（２.６ｇ、４.８６ミリモル）をエタノール（６０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（４８ｍＬ、４８.６ミリモル）水溶液を該溶液に加え、つづいて７０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９７／３〜９０／１０）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物をアイボリー色固体（１.６７ｇ、収率：７０％）として得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.５０（２Ｈ，ｄ）、２.１７（４Ｈ，ｍ）、２.６７（２Ｈ，ｍ）、３.４６（２Ｈ，ｓ）、４.８３（２Ｈ，ｓ）、４.９８（２Ｈ，ｓ）、７.２４（１Ｈ，ｍ）、７.３２（４Ｈ，ｍ）、７.６０（３Ｈ，ｍ）、１１.２９（１Ｈ，ｓ）
【０１１４】
実施例１−１〜１−７５
【０１１５】
実施例１−１〜１−７５の化合物を上記した実施例１に記載の方法と同様の方法にて、実施例１の工程Ｈの臭化フルオロベンジルの代わりに、以下の表１に示される対応するＲ４基を導入するためのＲ４ハライドまたはアルデヒド試薬を用いることを除いて、調製した。
【０１１６】
【表１】
2015510868.tif 000017
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2015510868.tif 000024
【０１１７】
実施例１−１〜１−７５の化合物の調製に必要とされる中間体を以下の方法に従って調製した。
【０１１８】
中間体の調製
【０１１９】
２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル  メタンスルホネートの合成
【０１２０】
【化１６】
2015510868.tif 000025
【０１２１】
２−（メチルアミノ）エタノール（３００ｍｇ、４ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）と混合し、それにトリエチルアミン（１.２３ｍＬ、８.８ミリモル）を添加した。塩化メタンスルホニル（０.６８ｍＬ、 ８.８ミリモル）を該混合物に室温でゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下で１６時間反応させた。水（１０ｍＬ）を該反応溶液に添加することで反応を終了させた。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層をそれから分離した。該有機層に硫酸ナトリウムを加え、約５分間攪拌し、つづいて濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物を無色油状物（８７５ｍｇ、収率：９４％）として得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４.３８（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）
【０１２３】
２−（メチルスルホニル）エチル  メタンスルホネートの合成
【０１２４】
【化１７】
2015510868.tif 000026
【０１２５】
２−（メチルスルホニル）エタノール（４９７ｍｇ、４ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）と混合し、トリエチルアミン（０.６２ｍＬ、４.４ミリモル）を該混合物に添加した。それに塩化メタンスルホニルを室温でゆっくりと滴下し、該混合物を窒素雰囲気下で１６時間反応させた。水（１０ｍＬ）を該反応溶液に添加することで反応を終了させた。該溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、こうして得られた有機層に硫酸ナトリウムを加え、約５分間攪拌し、つづいて濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物を無色油状物（５４０ｍｇ、収率：６７％）として得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４.７０−４.６２（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、３.４８−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.０８（ｍ，３Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１２７】
２−（ブロモメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【０１２８】
【化１８】
2015510868.tif 000027
【０１２９】
２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０.６２０ミリモル）をＣＣｌ４（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（１１０ｍｇ、０.６２０ミリモル）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＶＡＺＯ、８ｍｇ、０.０３１ミリモル） を該溶液に加え、つづいて９０℃で加熱し、１５時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１）に付して精製し、表題化合物を白色固体（４２.５ｍｇ、収率：２８.４％）として得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４.６０（２Ｈ，ｓ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.６８（１Ｈ，ｄ）、７.９０（１Ｈ，ｔ）
【０１３１】
実施例２：（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸（１０）の合成
【０１３２】
＜方法１＞
【化１９】
2015510868.tif 000028
【０１３３】
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１−１６）（９３ｍｇ、０.１４５ミリモル）をメタノール（２.９ｍＬ）（基材に応じて、ジクロロメタンまたはジクロロエタンと置き換えてもよい）に溶かし、１５％コハク酸セミアルデヒド水溶液（１４８ｍｇ、０.２１８ミリモル）を該溶液に攪拌しながらゆっくりと滴下した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０７ｍｇ、１.４５ミリモル）を該混合物に加え、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、約５分間攪拌し、つづいて濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜５／１）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物を白色泡沫物（１０）（６５ｍｇ、収率：６２％）として得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔｄ，Ｊ＝ ８.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，３Ｈ）、５.２２−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.８５−４.７５（ｍ，２Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝１３.７、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、２.８１−２.６４（ｍ，３Ｈ）、２.５６−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２３（ｍ，４Ｈ）、１.７６−１.５２（ｍ，３Ｈ）
【０１３５】
＜方法２＞
【０１３６】
また、実施例２の化合物は以下の方法により調製した。
【０１３７】
【化２０】
2015510868.tif 000029
【０１３８】
工程Ａ．  （Ｒ）−エチル  ４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタノエート（１１）の調製
【０１３９】
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１−１６）（２００ｍｇ、０.３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、６８μＬ、０.３９ミリモル）および４−ブロモ−酪酸エチルエステル（５２μＬ、０.３６ミリモル）を順に加え、つづいて５５℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）の混合溶液で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を分離させた。水層をさらにヘキサン／酢酸エチル（１／１）の混合溶液で１回抽出し、有機層を集め、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２〜９５／５）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物を白色泡沫物（１５０ｍｇ、収率：６４％）として得た。
【０１４０】
工程Ｂ．  （Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸（１０）の調製
【０１４１】
（Ｒ）−エチル  ４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタノエート（１００ｍｇ、０.１３ミリモル）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（３８０μＬ、０.３９ミリモル）の水溶液を該溶液にゆっくりと添加した。該混合物を室温で１時間攪拌ンし、濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ジクロロメタンで希釈し、有機層をそれから分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を白色泡沫物（６０ｍｇ、収率：９０％）として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔｄ，Ｊ＝ ８.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，３Ｈ）、５.２２−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.８５−４.７５（ｍ，２Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝１３.７、１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１０.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、２.８１−２.６４（ｍ，３Ｈ）、２.５６−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.２３（ｍ，４Ｈ）、１.７６−１.５２（ｍ，３Ｈ）
【０１４３】
＜方法３＞
【０１４４】
また、実施例２の化合物を以下の方法により調製してもよい。
【０１４５】
【化２１】
2015510868.tif 000030
【０１４６】
工程Ａ．  （Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタンニトリル（１３）の調製
【０１４７】
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１−１６）（１０ｇ、１５ミリモル）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かし、次にＮａＩ（６.２ｇ、４５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６.８ｇ、４５ミリモル）および４−ブロモブタンニトリル（２.３ｍＬ、２２.５ミリモル）を該混合物に順に添加し、つづいて９５℃で１２時間攪拌ンした。得られた溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮してアセトニトリルをそれから除去した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２〜９５／５）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色泡沫物（８.２ｇ、収率：７５％）として得た。
【０１４８】
工程Ｂ．  （Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸（１０）の調製
（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタンニトリル（７.１ｇ、９.７ミリモル）を酢酸（２１５ｍＬ）に溶かし、該混合物を氷水で冷却した。水（１３０ｍＬ）および濃硫酸（１３０ｍＬ）を該混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、８０℃で１２時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を該溶液に加え、ｐＨを６に調整した。該溶液を酢酸エチル（１，５００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌエーテル溶液（２２ｍＬ、１.５ミリモル）を添加した。形成した白色沈殿物を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過固体を水（２００ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を該溶液に加え、ｐＨを６に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：アセトニトリル／メタノール＝３／１）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色泡沫物（５.３ｇ、収率：７３％）として得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.６７（４Ｈ，ｍ）、２.３０−２.５８（７Ｈ，ｍ）、２.６３−２.８７（３Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、４.００（１Ｈ，ｄｄ）、４.２７（１Ｈ，ｄｄ）、４.３８（１Ｈ，ｄｄ）、４.７８（２Ｈ，ｓ）、５.１３（２Ｈ，ｍ）、６.２９（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｄ）、７.２５−７.４８（７Ｈ，ｍ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）
【０１５０】
その上、シリカゲルクロマトグラフィー精製工程の間に得られた（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタナミド（化合物１４）を減圧下で乾燥し、表題化合物を白色泡沫物（４００ｍｇ、収率：５％）として得た。
【０１５１】
実施例２−１〜２−１５
【０１５２】
実施例２−１〜２−１５の化合物を、上記した実施例２に記載の方法と同様の方法にて、実施例１−１６の化合物の代わりに、出発物質として以下の表２に示される対応するＲ４基を含む各化合物を用いることを除いて、調製した。
【０１５３】
【表２】
2015510868.tif 000031
2015510868.tif 000032
【０１５４】
実施例３：（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６）の合成
【０１５５】
【化２２】
2015510868.tif 000033
【０１５６】
工程Ａ．  エチル  ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオネート（１５）の調製
【０１５７】
エチル  ３−（ピペリジン−４−イル）プロピオネート（５ｇ、２６.９８９ミリモル） をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に加え、ついで該混合物にトリエチルアミン（８.３ｍＬ、５９.３７６ミリモル）を加え、つづいて攪拌した。続いて、臭化ベンジル（６.４５ｍＬ、５３.９７８ミリモル）を得られた溶液に氷浴中で加えた。該混合物を室温に加熱し、一夜攪拌し、減圧下で濃縮した。濃縮した反応溶液を蒸留水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４〜１／１）に付して精製し、表題化合物を黄色油状物（２.７５ｇ、収率：３７％）として得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３１−７.２１（ｍ，５Ｈ）、４.１２（ｑ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２８−１.２０（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，３Ｈ）
【０１５９】
工程Ｂ．  ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオン酸（１６）の調製
【０１６０】
工程Ａで調製したエチル  ３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオネート（１５）（２.７５ｇ、９.９８２ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ、２９.９４７ミリモル）を該溶液に加え、室温で一夜攪拌した。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で氷浴中にて中和し、該反応溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物をメタノール／ジクロロメタン（１／９）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体（粗製物、２.３８ｇ）として得た。
【０１６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４８.４（ＭＨ＋）
【０１６２】
工程Ｃ．  エチル  ５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−オキソペンタノエート（１７）の調製
【０１６３】
マロン酸カリウムエチル（２.５７ｇ、１５.１１３ミリモル）を塩化マグネシウム（１.６４ｇ、１７.２７２ミリモル）、トリエチルアミン（３.１ｍＬ、２２.３１０ミリモル）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）の懸濁液に加え、室温で２時間攪拌し、反応溶液１を調製した。工程Ｂで調製した３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロピオン酸（１６）（１.７８ｇ、７.１９７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加え、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.２８ｇ、７.９１７ミリモル）をそれに添加して室温で２時間攪拌し、反応溶液２を調製した。
【０１６４】
反応溶液１を反応溶液２に加え、室温で一夜攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題化合物を黄色油状物（粗製物、２.０２ｇ）として得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３２−７.２１（ｍ，５Ｈ）、４.１９（ｑ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｔ，２Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.３１−１.２４（ｍ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，３Ｈ）
【０１６６】
工程Ｄ．  エチル  ５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１８）の調製
【０１６７】
工程Ｃで調製したエチル  ５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−オキソペンタノエート（１７）（２.１４ｇ、６.７５１ミリモル）を、トリエチルアミン（１.０４ｍＬ、７.４２６ミリモル）と一緒にアセトニトリル（７０ｍＬ）に加え、攪拌し、つづいて該混合物に４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１.６２２ｇ、６.７５１ミリモル）を添加した。該混合物を一夜攪拌し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、続いて攪拌した。反応溶液を濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４〜１／１）に付して精製し、表題化合物を黄色油状物（２.０５ｇ、収率：８８％）として得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.３１−７.２０（ｍ，５Ｈ）、４.２９（ｑ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，４Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.３２（ｔ，３Ｈ）、１.３２−１.２３（ｍ，３Ｈ）
【０１６９】
工程Ｅ．  エチル  ８−ベンジル−２−オキソ−８−アザスピロ［４.５］デカン−１−カルボキシレート（１９）の調製
【０１７０】
工程Ｄで調製したエチル  ５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１８）（１.４３ｇ、４.１６４ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に添加することで調製した溶液を、塩化ロジウム（ＩＩ）二量体（９２ｍｇ、０.２０８ミリモル）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下で加え、つづいて室温で一夜攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４〜２／３）に付して精製し、表題化合物を黄色油状物（不純物、９８５ｍｇ）として得た。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１６.７（ＭＨ＋）
【０１７２】
工程Ｆ．  エチル  ８−ベンジル−２−ウレイド−８−アザスピロ［４.５］デカ−１−エン−１−カルボキシレート（２０）の調製
【０１７３】
１，４−ジオキサン中４.０Ｍ  ＨＣｌ（０.２ｍＬ、０.７９３ミリモル）を、工程Ｅで調製したエチル  ８−ベンジル−２−オキソ−８−アザスピロ［４.５］デカン−１−カルボキシレート（１９）（５０ｍｇ、０.１５９ミリモル）およびウレア（９５ｍＬ、１.５８５ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）に添加して調製した溶液に加え、該混合物を還流条件下、１００℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液で中和した。こうして得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物を白色固体（２２ｍｇ、収率：４０％）として得た。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６７（ｓ，１Ｈ）、７.３４−７.２０（ｍ，５Ｈ）、６.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.１７（ｑ，２Ｈ）、３.４４（ｓ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，２Ｈ）、２.６６（ｄ，２Ｈ）、２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｔ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，３Ｈ）、１.１１（ｄ，２Ｈ）
【０１７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５８.４（ＭＨ＋）
【０１７６】
工程Ｇ．  １’−ベンジル−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１）の調製
【０１７７】
工程Ｆで調製したエチル  ８−ベンジル−２−ウレイド−８−アザスピロ［４.５］デカ−１−エン−１−カルボキシレート（２０）（１５ｍｇ、０.０４３７ミリモル）をエタノール（１ｍＬ）に添加し、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液（０.１６ｍＬ、０.３２０ミリモル）を該混合物に加え、７０℃で１時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液で中和し、次に減圧下で濃縮した。濃縮物を１０％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥して表題化合物を白色固体（１３ｍｇ、収率：９６％）として得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.３４−７.２１（ｍ，５Ｈ）、３.４３（ｓ，２Ｈ）、２.６８（ｄ，２Ｈ）、２.５７（ｔ，２Ｈ）、２.２４（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｔ，２Ｈ）、１.２２（ｄ，２Ｈ）
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１２.７（ＭＨ＋）
【０１８０】
工程Ｈ．  １’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２２）の調製
【０１８１】
実施例１で化合物５を調製した操作（実施例１の工程Ｅ）を、１’−ベンジル−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１）（３０ｍｇ、０.０９６３ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ、収率：４８％）として得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.２０（ｍ， ８Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、２.８１（ｄ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，２Ｈ）、２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.９８（ｍ，４Ｈ）、１.２９（ｄ，２Ｈ）
【０１８３】
工程Ｉ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（２３）の調製
【０１８４】
実施例１にて化合物６を調製した操作（実施例１の工程Ｆ）を、１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２２）（２０ｍｇ、０.０４１０ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、収率：４８％）として得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４１−７.２３（ｍ，１３Ｈ）、５.８１（ｄ，１Ｈ）、５.２６（ｍ，２Ｈ）、４.９９（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，２Ｈ）、２.８４−２.５７（ｍ，６Ｈ）、２.０５−１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.２８（ｍ，２Ｈ）
【０１８６】
工程Ｊ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（２４）の調製
【０１８７】
実施例１にて化合物７を調製した操作（実施例１の工程Ｇ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−ベンジル−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（２３）（１５９ｍｇ、０.２２５ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色固体（６９ｍｇ）として得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５７−７.２０（ｍ， ８Ｈ）、５.７５（ｄ，１Ｈ）、５.２３（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，４Ｈ）、２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｄ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）
【０１８９】
工程Ｋ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（２５）の調製
【０１９０】
実施例１にて化合物８を調製した操作（実施例１の工程Ｈ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（２４）（６６ｍｇ、０.１０７ミリモル）および臭化３−クロロベンジル（２９ｍｇ、０.１２８ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を無色油状物（４７ｍｇ、収率：５７％）として得た。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７４１.９（Ｍ＋）
【０１９２】
工程Ｌ．  （Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６）の調製
【０１９３】
実施例１にて化合物９を調製した操作（実施例１の工程Ｉ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（２５）（４７ｍｇ、０.０６１５ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色固体（３４ｍｇ、収率：８４％）として得た。
【０１９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６４１.８（Ｍ＋）
【０１９５】
実施例３−１〜３−６
【０１９６】
実施例３−１〜３−６の化合物を、実施例３の工程Ｋでの臭化３−クロロベンジルの代わりに、以下の表３に示される対応するＲ４基を導入するのにＲ４−ハライドまたはアルデヒド試薬を用いることを除いて、上記の実施例３に記載の方法と同じ方法で調製した。
【０１９７】
【表３】
2015510868.tif 000034
【０１９８】
実施例４：（Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸（２７）の合成
【０１９９】
【化２３】
2015510868.tif 000035
【０２００】
工程Ｍ．  （Ｒ）−４−（（２−（１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸（２７）の調製
【０２０１】
実施例２にて化合物１０を調製した操作（方法１）を、（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６）（２９ｍｇ、０.０４３６ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色非晶質固体（１５ｍｇ、収率：４５％）として得た。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７２７.８（ＭＨ＋）
【０２０３】
実施例４−１〜４−６
【０２０４】
実施例４−１〜４−６の化合物を、実施例４の出発物質としての化合物（２６）の代わりに、以下の表４に示される対応するＲ４基を含む各化合物を用いることを除いて、上記の実施例４に記載の方法と同じ方法で調製した。
【０２０５】
【表４】
2015510868.tif 000036
【０２０６】
実施例５：（Ｒ）−３−（２−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）アミノ）−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３０）の合成
【０２０７】
【化２４】
2015510868.tif 000037
【０２０８】
工程Ａ．  （Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタンニトリル（２９）の調製
【０２０９】
４−ブロモブタンニトリル（５１.４μＬ、０.５１７ミリモル）、ＮａＩ（１５５ｍｇ、１.０３５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１.０３５ミリモル）を、（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２８）（２３０ｍｇ、０.３４５ミリモル）をＡＣＮ（３.４５ｍＬ）に添加することで調製した溶液に加え、９０℃で２３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を得られた溶液に加え、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／４５ 〜１／２４）に付して精製し、表題化合物を黄色泡沫物（１８５.５ｍｇ、収率：７３％）として得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５７（１Ｈ，ｄ）、７.４８（１Ｈ，ｄｄ）、７.３９−７.２８（５Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、６.７２（１Ｈ，ｄ）、６.２９（１Ｈ，ｄ）、５.２３−５.０６（２Ｈ，ｍ）、４.７０（２Ｈ，ｓ）、４.２２（１Ｈ，ｄｄ）、３.９９（２Ｈ，ｄｄｄ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、２.７９（２Ｈ，ｄ）、２.５６（１Ｈ，ｄｔ）、２.４８−２.２２（７Ｈ，ｍ）、１.７６−１.４０（６Ｈ，ｍ）
【０２１１】
工程Ｂ．  （Ｒ）−３−（２−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）アミノ）−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３０）の調製
【０２１２】
アジドトリブチルスズ（ＩＶ）（２０４μＬ、０.７４ミリモル）を、工程Ａで調製した（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタンニトリル（２９）（１３５.５ｍｇ、０.１８５ミリモル）を密封管中のトルエン（１ｍＬ）に添加することで調製した溶液に加え、１２０℃で２３時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、次にＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／９９〜１／９）に付して精製し、表題化合物を白色泡沫物（５８.３ｍｇ、収率：４０％）として得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.４０−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、４.４６（ｄｄ，１Ｈ）、４.３０（ｄｄ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，２Ｈ）、３.２３−３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.０６−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｄｔ，３Ｈ）、２.３１（ｄｄｄ，５Ｈ）、２.０５（ｓ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，１Ｈ）
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７７７.６（ＭＨ＋）
【０２１５】
実施例６：（Ｒ）−２−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）エチル メトキシカルバメート（３１）の合成
【０２１６】
【化２５】
2015510868.tif 000038
【０２１７】
工程Ａ．  ２−ブロモエチル  メトキシカルバメートの調製
【０２１８】
ＣＤＩ（３.４３ｇ、２１.１５ミリモル）を、２−ブロモエタノール（１ｍＬ、１４.１ミリモル）をＡＣＮ（７９.５ｍＬ）に添加することで調製した溶液に加え、室温で１時間攪拌した。反応が完了したら、メトキシアミン・ＨＣｌ（５.８９ｇ、７０.５ミリモル）およびイミダゾール（３.８４ｇ、５６.４ミリモル）を該反応混合物に加え、つづいて室温で６時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜２／３）に付して精製し、表題化合物を透明な油状物（２.６４ｇ、収率：９５％）として得た。
【０２１９】
工程Ｂ．  （Ｒ）−２−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）エチル  メトキシカルバメート（３１）の調製
【０２２０】
（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２８）（４９３.３ｍｇ、０.７４ミリモル）をＡＣＮ（４.５ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、工程Ａで調製した２−ブロモエチル  メトキシカルバメート（２６７.３ｍｇ、１.３５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２０２.３ｍｇ、１.３５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１８６.６ｍｇ、１.３５ミリモル）を加え、１００℃で１４時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、濃縮した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を該混合物に加え、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１９１〜１／２４）に付して精製し、表題化合物を白色泡沫物（７２.８ｍｇ、収率：１２％）として得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，３Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.７５−６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、４.９９−４.８８（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.３５−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，２Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｄ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，１Ｈ）、２.７９（ｄ，２Ｈ）、２.４６−２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.５７（ｄ，３Ｈ）
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７８４.６（ＭＨ＋）
【０２２３】
実施例７：（Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（３２）の合成
【０２２４】
【化２６】
2015510868.tif 000039
【０２２５】
工程Ａ．  Ｎ−（ベンジルオキシ）ホルムアミドの調製
【０２２６】
ギ酸（０.２４ｍＬ、６.２６ミリモル）をＤＣＭ（１８.９ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、ＣＤＩ（１.０１ｇ、６.２６ミリモル）を加え、つづいて室温で３０分間攪拌した。Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン・ＨＣｌ（１ｇ、６.２６ミリモル）、ＴＥＡ（０.８７ｍＬ、６.２６ミリモル）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を該反応溶液に加え、つづいて室温で３.５時間攪拌した。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１９１〜１／２４）に付して精製し、表題化合物を透明液（６２８.８ｍｇ、収率：６６％）として得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，５Ｈ）、４.９６−４.８５（ｓ，２Ｈ）
【０２２８】
工程Ｂ．  Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）ホルムアミドの調製
【０２２９】
１，３−ジブロモプロパン（０.６３５ｍＬ、６.２６ミリモル）をＡＣＮ（１３.６ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４９.６ｍｇ、４.７ミリモル）を加え、つづいて攪拌した。工程Ａで得られたＮ−（ベンジルオキシ）ホルムアミド（４７３.７ｍｇ、３.１３ミリモル）およびＡＣＮ（２ｍＬ）を該反応溶液にゆっくりと添加し、つづいて６０℃で１４時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却した。水（５ｍＬ）を該反応溶液に加え、該溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＥＡ／ヘキサン＝０／１００〜１／４）に付して精製し、表題化合物を透明油状物（３０３.８ｍｇ、収率：３６％）として得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，５Ｈ）、４.８９（ｄ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，２Ｈ）、２.２６−２.０５（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
工程Ｃ．  （Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ホルムアミド（３１−１）の調製
【０２３２】
実施例１の工程Ａの操作を、（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２８）（６２０ｍｇ、０.９３ミリモル）および工程Ｂで調製したＮ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ブロモプロピル）ホルムアミド（３０３.８ｍｇ、１.１２ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（３１）（１６５.９ｍｇ、収率：２１％）として得た。
【０２３３】
工程Ｄ．  （Ｒ）−Ｎ−（３−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（３２）の調製
【０２３４】
工程Ｃで調製した（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ホルムアミド（３１−１）（１６５.９ｍｇ、０.１９ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサ型、３３２.２ｍｇ、２０重量％）を加え、水素ガスの通気に供した。水素ガスを満たしたバルを容器に取り付け、該溶液を室温で６時間攪拌した。得られた溶液をセライトパッドを通して濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／４９〜３／７）に付して精製し、表題化合物を白色泡沫物（３２）（３８.３ｍｇ、収率：２６％）として得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５５（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，３Ｈ）、７.２９（ｄ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，１Ｈ）、５.１５（ｄｄ，２Ｈ）、４.８９（ｄｄ，１Ｈ）、４.８３−４.６４（ｍ，３Ｈ）、４.１１（ｄｄ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、３.５１（ｄ，２Ｈ）、３.４７（ｄ，１Ｈ）、３.４１−３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｄ，２Ｈ）、２.６３−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.２２（ｍ，４Ｈ）、２.０３（ｄ，１Ｈ）、１.８４（ｄ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，２Ｈ）
【０２３６】
実施例８：４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸（３６）の合成
【０２３７】
【化２７】
2015510868.tif 000040
【０２３８】
工程Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）カルバメートの調製
【０２３９】
２−アミノ−２−（６−メチル（２−ピリジル））エタン−１−オール・塩酸塩（２００ｍｇ、１.０６ミリモル）をＤＣＭ（３.５３ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.３７ｍＬ、２.１２ミリモル）を添加し、攪拌し、つづいて該混合物にＢｏｃ無水物（２５５.３ｍｇ、１.１７ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２１時間攪拌した。該混合物に蒸留水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９〜２／３）に付して精製し、表題化合物を白色固体（２０５.３ｍｇ、収率：７７％）として得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５８（ｔ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，１Ｈ）、４.０９−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０２４１】
工程Ｂ．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル  メタンスルホネートの調製
【０２４２】
工程Ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（２０５.３ｍｇ、０.８１ミリモル）をＤＣＭ（２.７ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、ＴＥＡ（０.１３ｍＬ、０.９７ミリモル）を加え、攪拌し、つづいて該混合物にＭｓＣｌ（６８.９μＬ、０.８９ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を該反応溶液に加え、該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題化合物を透明油状物（２７９.６ｍｇ、収率：１０４％）として得た。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５７（ｔ，１Ｈ）、７.１０（ｔ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｄｄ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０２４４】
工程Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（３４）の調製
【０２４５】
実施例３の化合物２３を調製する実施例３の操作（実施例３の工程Ｉ）を、工程Ｂで調製した１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３３）（１００ｍｇ、０.１８ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（１３７.２ｍｇ、収率：９７％）として得た。
【０２４６】
工程Ｄ．  ３−（２−アミノ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３５）の調製
【０２４７】
実施例３の化合物２６を調製する実施例３の操作（実施例３の工程Ｌ）を、工程Ｃで調製したｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（３４）（１３７.２ｍｇ、０.１７５ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（７５.３ｍｇ、収率：６３％）として得た。
【０２４８】
工程Ｅ．  ４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ブタン酸（３６）の調製
【０２４９】
化合物１０を調製する実施例２の操作（実施例２の方法１）を、工程Ｄで調製した３−（２−アミノ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３５）（６５.６ｍｇ、０.０９６ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（４６.０ｍｇ、収率：６２％）として得た。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７６８.４（ＭＨ＋）
【０２５１】
実施例８−１および８−２
【０２５２】
実施例８−１〜８−２の化合物を、２−アミノ−２−（６−メチル（２−ピリジル））エタン−１−オール・塩酸塩の代わりに、以下の表５に示される対応するＲ１０基を含む各化合物を用いることを除いて、実施例８に記載の方法と同じ方法で調製した。
【０２５３】
【表５】
2015510868.tif 000041
【０２５４】
実施例９：４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ブタン酸（４６）の合成
【０２５５】
【化２８】
2015510868.tif 000042
【０２５６】
工程Ａ＆Ｂ．  メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（３８）の調製
【０２５７】
ＤＬ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（１ｇ、５.９８ミリモル）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、塩化チオニル（０.５２ｍＬ、７.１８ミリモル）を加え、つづいて８０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、濃縮した。該濃縮物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（７５３ｍｇ、８.９７ミリモル）およびＴＥＡ（０.９２ｍＬ、６.５８ミリモル）を加え、攪拌し、つづいてＢｏｃ２Ｏ（１.４４ｇ、６.５８ミリモル）を該混合物にに加え、室温で２１時間攪拌した。反応溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１９１〜１／２４）に付して精製し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（１.４ｇ、収率：８３％）として得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.２１（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，１Ｈ）、６.８１−６.７４（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，１Ｈ）、５.３３−５.２０（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｄ，９Ｈ）
【０２５９】
工程Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバメート（３９）の調製
【０２６０】
上記で得られたメチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（３８）（１.４ｇ、４.９８ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に添加して調製される溶液を氷浴中で冷却し、該混合物にＴＨＦ中の１Ｍ  ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）（４.９８ｍＬ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、次にもはや気体が放出されなくなるまで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を該溶液にゆっくりと添加した。反応溶液をセライトパッドを通して濾過し、２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１９１〜１／２４）に付して精製し、表題化合物を白色泡沫物（１.２９ｇ、収率：１０２％）として得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.２３−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、６.７７−６.６７（ｍ，２Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，１Ｈ）、４.７４（ｄ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０２６２】
工程Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４０）の調製
【０２６３】
工程Ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ、１.９７ミリモル）をアセトン（１９.７ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０７.７ｍｇ、２.９５ミリモル）を加え、つづいて攪拌した。臭化ベンジル（０.２３ｍＬ、１.９７ミリモル）を該混合物に加え、つづいて室温で１９時間攪拌した。得られた溶液を６０℃に加熱し、１時間攪拌して室温に冷却した。次に、該溶液を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１９１〜１／２４）に付して精製し、表題化合物を白色泡沫物（２２５.１ｍｇ、収率：３３.３％）として得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ）、７.３７−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.９４−６.８９（ｍ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，１Ｈ）、３.９０−３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.１９（ｄ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０２６５】
工程Ｅ．  ２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル  メタンスルホネート（４１）の調製
【０２６６】
実施例４の工程Ａの操作を、工程Ｄで調製したｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４０）（１１２.５ｍｇ、０.３３ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を粗生成物として得た。
【０２６７】
工程Ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（４２）の調製
【０２６８】
実施例３の工程１の操作を、工程Ｅで調製した２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル  メタンスルホネート（４１）（１２０.４ｍｇ、０.２２ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（１５８ｍｇ、収率：８２％）として得た。
【０２６９】
工程Ｇ．  ３−（２−アミノ−２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４３）の調製
【０２７０】
実施例３の工程Ｌの操作を、工程Ｆで調製したｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（４２）（１５８.２ｍｇ、０.１８ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（９９.１ｍｇ、収率：７１％）として得た。
【０２７１】
工程Ｈ．  エチル  ４−（（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（４４）の調製
【０２７２】
実施例２の方法２での工程Ａの操作を、工程Ｇで調製した３−（２−アミノ−２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４５）（５０.１ｍｇ、０.０６５ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（３３.０ｍｇ、収率：５７％）として得た。
【０２７３】
工程Ｉ．  エチル  ４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ブタノエート（４５）の調製
【０２７４】
工程Ｈで調製したエチル  ４−（（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（４４）（３３.０ｍｇ、０.０３７ミリモル）をメタノール（１ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（デグサ型、４.９５ｍｇ、１５重量％）を加え、１０分間にわたって水素ガスの通気に供した。水素ガスを満たしたバルーンを容器に取り付け、溶液を室温で１.５時間攪拌した。得られた溶液をセライトパッドを通して濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／９９〜１／１９）に付して精製し、表題化合物を白色泡沫物（２５.３ｍｇ、収率：８６％）として得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，２Ｈ）、６.７５−６.６５（ｍ，２Ｈ）、６.３０（ｄ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，１Ｈ）、５.００（ｄ，１Ｈ）、４.７４−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｄ，２Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，２Ｈ）、２.５３−２.２９（ｍ，６Ｈ）、２.２５（ｔ，２Ｈ）、１.６４（ｄ，２Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ）
【０２７６】
工程Ｊ．  ４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ブタン酸（４６）の調製
【０２７７】
実施例２の方法２における工程Ｂの操作を、工程Ｉで調製したエチル  ４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）ブタノエート（２５.３ｍｇ、０.０３２ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（１４.３ｍｇ、収率：５８％）として得た。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７６９.２（ＭＨ＋）
【０２７９】
実施例１０：（Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸（４９）の合成
【０２８０】
【化２９】
2015510868.tif 000043
【０２８１】
工程Ａ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（４７）の調製
【０２８２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（１００ｍｇ、０.１６ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、５−ブロモ−２−フルアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を連続して添加し、つづいて室温で１５時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（メタノール／ＤＣＭ＝１／１９１〜１／２４）に付して精製し、表題化合物を明赤味を帯びた白色泡沫物（６２.５ｍｇ、収率：５０％）として得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５６（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，１Ｈ）、５.２５（ｄ，１Ｈ）、５.０５（ｄ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，２Ｈ）、４.２６（ｄ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，１Ｈ）、３.５６（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｄ，２Ｈ）、２.３９（ｔ，４Ｈ）、１.５５（ｄ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）
【０２８４】
工程Ｂ．  （Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４８）の調製
【０２８５】
実施例３の化合物２６を調製する実施例３の操作を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）カルバメート（４７）（６２.５ｍｇ、０.０８ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（３４.８ｍｇ、収率：６４.２％）として得た。
【０２８６】
工程Ｃ．  （Ｒ）−４−（（２−（１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）ブタン酸（４９）の調製
【０２８７】
化合物１０を調製する実施例２の操作（実施例２の方法１）を、（Ｒ）−３−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−１’−（（５−ブロモフラン−２−イル）メチル）−１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４８）（３４.８ｍｇ、０.０５１ミリモル）を用いて繰り返し、表題化合物を白色泡沫物（１６.４ｍｇ、収率：４２％）として得た。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７６３.１（ＭＨ＋）
【０２８９】
実施例１０−１および１０−２
【０２９０】
実施例１０−１および１０−２の化合物を、５−ブロモ−２−フルアルデヒドの代わりに、以下の表６に示される対応するＲ４基を含む各アルデヒド化合物を用いることを除き、実施例１０に記載の方法と同じ方法で調製した。
【０２９１】
【表６】
2015510868.tif 000044
【０２９２】
実施例１１：（Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタナミド（５２）の合成
【０２９３】
【化３０】
2015510868.tif 000045
【化３１】
2015510868.tif 000046
【０２９４】
工程Ａ．  ベンジルオキシルカルバミン酸ベンジルエステル（５０）の調製
【０２９５】
Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.０ｇ、６.２７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２.７ｍＬ、１５.７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（１.０ｍＬ、７.５２モル）を加えた。得られた溶液を１時間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を液体（１.９３ｇ、収率：＞１００％）として得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４.８７（２Ｈ，ｓ）、５.１８（２Ｈ，ｓ）、７.２９−７.４１（１０Ｈ，ｍ）
【０２９７】
工程Ｂ．  Ｎ−（ベンジルオキシル）−（４−ブロモ−ブタノイル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５１）の調製
【０２９８】
工程Ａで得られたベンジルオキシルカルバミン酸ベンジルエステル（５０）（４６３ｍｇ、１.８０ミリモル）、４−ブロモブタン酸（３００ｍｇ、１.８０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０.１８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に添加することで調製した溶液に、ＥＤＣ（３４５ｍｇ、１.８０ミリモル）を加えた。得られた溶液を２.５日間攪拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を液体（２５０.６ｍｇ、収率：３４％）として得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２.２１（２Ｈ，ｍ）、２.９７（２Ｈ，ｔ）、３.４８（２Ｈ，ｔ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、５.２８（２Ｈ，ｓ）、７.２９−７.４１（１０Ｈ，ｍ）
【０３００】
工程Ｃ．  （Ｒ）−４−（（２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−フェニルエチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタナミド（５２）の調製
【０３０１】
Ｎ−（ベンジルオキシル）−（４−ブロモ−ブタノイル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５１）（１４８.２ｍｇ、０.２２ミリモル）をアセトニトリル（２.５ｍＬ）に溶かし、次にＮａＩ（８２.４ｍｇ、０.５５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７６.０ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＮ−（ベンジルオキシル）−（４−ブロモ−ブタノイル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１０８.４ｍｇ、０.２７ミリモル）を該溶液に順に添加した。混合物を還流条件下で１７時間攪拌し、室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２〜９５／５）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色泡沫物（５７.２ｍｇ、収率：３４％）として得た。.
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３８−１.５１（４Ｈ，ｍ）、１.７７（１Ｈ，ｂｓ）、２.０３（２Ｈ，ｍ）、２.０６−２.７０（７Ｈ，ｍ）、２.７３（２Ｈ，ｍ）、３.５８（２Ｈ，ｓ）、４.１３（２Ｈ，ｍ）、４.２２（１Ｈ，ｄｄ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、５.０９（２Ｈ，ｍ）、５.２０（１Ｈ，ｍ），６.２６（１Ｈ，ｄ）、６.７１（１Ｈ，ｄ）、７.２５−７.４２（７Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｄ）
【０３０３】
実施例１２：（Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）酢酸（６０）の合成
【０３０４】
【化３２】
2015510868.tif 000047
【０３０５】
工程Ａ．  （Ｒ）−メチル２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５３）の調製
【０３０６】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（７.１０ｇ、４２.５ミリモル）をメタノール（８５ｍＬ）に溶かし、氷浴中で１０分間攪拌し、塩化チオニル（３.７２ｍＬ、５１.０ミリモル）を該溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で２時間還流し、つづいて室温に冷却した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.１８（２Ｈ，ｂｒ）、３.５３（３Ｈ，ｓ）、４.３６（１Ｈ，ｓ）、６.６６（２Ｈ，ｄ）、７.１２（２Ｈ，ｄ）、９.３３（１Ｈ，ｓ）
【０３０８】
工程Ｂ．  （Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５４）の調製
【０３０９】
工程Ａで得られた（Ｒ）−メチル２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５３）をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（５.３６ｇ、６３.８ミリモル）、トリエチルアミン（６.６０ｍＬ、４６.７ミリモル）、および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０.２ｇ、４６.７ミリモル）を室温で順番通りにゆっくりと添加した。反応溶液を同じ温度で２時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を再結晶（Ｈｅｘ：ＥＡ＝５：１）に付し、減圧下で乾燥してアイボリー色固体（１１.１ｇ、収率：９３％）を得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４２（９Ｈ，ｓ）、３.７０（３Ｈ，ｓ）、５.２１−５.５７（１Ｈ，ｍ）、６.０４（１Ｈ，ｓ）、６.７１（２Ｈ，ｄ）、７.１６（２Ｈ，ｄ）
【０３１１】
工程Ｃ．  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバメート（５５）の調製
工程Ｂで得られた（Ｒ）−メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５４）（２.１０ｇ、７.４７モル）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、該混合物に四水素化アルミニウムリチウム（８５０ｍｇ、２２.４ミリモル）を室温で少しずつゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、蒸留水（０.８５ｍＬ）、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液（１.７０ｍＬ）、および蒸留水（２.５５ｍＬ）を順序通りに加えた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９０／１０）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色固体（１.００ｇ、収率：５３％）として得た。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.３６（９Ｈ，ｓ）、３.４１−３.４３（２Ｈ，ｍ）、４.４１（１Ｈ，ｂｒ）、４.６９（１Ｈ，ｔ）、６.６７（２Ｈ，ｄ）、７.０６（２Ｈ，ｄ）、９.２１（１Ｈ，ｓ）
【０３１３】
工程Ｄ．  （Ｒ）−エチル  ２−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）アセテート（５６）の調製
【０３１４】
工程Ｃで得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバメート（５５）（３００ｍｇ、１.１８ミリモル）をアセトン（１２ｍＬ）に添加し、該混合物に炭酸カリウム（２４６ｍｇ、１.４８ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（０.１９７ｍＬ、１.７８ミリモル）を室温で加えた。得られた溶液を８０℃に加熱し、１５時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、アセトンを除去した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、それに塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色固体（３８０ｍｇ、収率：９５％）として得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３０（３Ｈ，ｔ）、１.４３（９Ｈ，ｓ）、１.３８（１Ｈ，ｂｒ）、３.８１（２Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｑ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、４.７２（１Ｈ，ｓ）、５.１８（１Ｈ，ｄ）、６.８７−６.９０（２Ｈ，ｍ）、７.２１−７.２３（２Ｈ，ｍ）
【０３１６】
工程Ｅ．  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−エチルアセトキシ）フェニル）エチル  メタンスルホネート（５７）の調製
【０３１７】
工程Ｄで得られた（Ｒ）−エチル  ２−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）フェノキシ）アセテート（５６）（３６０ｍｇ、１.０６ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に加え、ついでトリエチルアミン（１７７μｌ、１.１７ミリモル）および塩化メタンスルホニル（９１μｌ、１.２７ミリモル）を該混合物に室温で順序通りに添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を該溶液に添加した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３１８】
工程Ｆ．  （Ｒ）−エチル  ２−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）アセテート（５８）の調製
【０３１９】
工程Ｅで得られた（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−エチルアセトキシ）フェニル）エチル  メタンスルホネート（５７）（粗製物、１.０６ミリモル）、１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３３）（３８７ｍｇ、０.７０７ミリモル）、炭酸カリウム（２９３ｍｇ、２.１２ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（２３ｍｇ、０.０７１ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）に懸濁させ、７０℃に加熱し、１５時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、濾過により固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物をアイボリー色泡沫物（４８０ｍｇ、収率：７８％）として得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.２８（３Ｈ，ｔ）、１.３４（９Ｈ，ｓ）、１.５３−１.５９（２Ｈ，ｍ）、２.３４−２.４３（４Ｈ，ｍ）、２.７６−２.８０（２Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｓ）、３.９７（１Ｈ，ｄ）、４.２４（１Ｈ，ｑ）、４.５７（２Ｈ，ｓ）、４.６４−４.７２（２Ｈ，ｍ）、４.９３−４.９７（１Ｈ，ｍ）、５.０３（１Ｈ，ｄ）、５.２２（１Ｈ，ｄ）、５.６０（１Ｈ，ｄ）、６.２８（１Ｈ，ｄ）、６.７１（１Ｈ，ｄ）、６.８３−６.８６（２Ｈ，ｍ）、７.２４−７.２８（３Ｈ，ｍ）、７.４３−７.４７（１Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｄ）
【０３２１】
工程Ｇ．  （Ｒ）−エチル  ２−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）アセテート（５９）の調製
【０３２２】
工程Ｆで得られた（Ｒ）−エチル  ２−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）アセテート（５８）（４７０ｍｇ、０.５４１ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に添加し、室温で３時間攪拌した。反応溶液をＨＣｌの０.５Ｎ水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１）に付して精製し、減圧下で乾燥して表題化合物をアイボリー色泡沫物（３６０ｍｇ、収率：８７％）として得た。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３０（３Ｈ，ｔ）、１.５２−１.６０（４Ｈ，ｍ）、２.３２−２.４３（４Ｈ，ｍ）、２.７６−２.７９（２Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.０１（１Ｈ，ｄｄ）、４.１３（１Ｈ，ｄｄ）、４.２５−４.３１（３Ｈ，ｍ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、４.６５−４.７１（２Ｈ，ｍ）、５.１０−５.１６（２Ｈ，ｍ）、６.２９（１Ｈ，ｄ）、６.７１−６.７２（１Ｈ，ｍ）、６.８４−６.８７（２Ｈ，ｍ）、７.２７−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.４５−７.４８（１Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄ）
【０３２４】
工程Ｈ．  （Ｒ）−２−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）酢酸（６０）の調製
【０３２５】
工程Ｇで得られた（Ｒ）−エチル  ２−（４−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェノキシ）アセテート（５９）（１００ｍｇ、０.１３０ミリモル）をＮａＯＨの１Ｎ溶液（０.３９ｍＬ、０.３９ミリモル）と一緒にエタノール（０.３９ｍＬ）に加え、つづいて室温で２時間攪拌した。反応溶液をＨＣｌの１Ｎ水溶液（０.３ｍＬ）を用いて中和し、減圧下で濃縮し、そこからエタノールを除去した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を再結晶化させ、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色固体（７０ｍｇ、収率：７３％）として得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.４２−１.５２（２Ｈ，ｍ）、２.０２−２.０７（１Ｈ，ｍ）、２.１１−２.１７（１Ｈ，ｍ）、２.２４−２.２９（２Ｈ，ｍ）、２.６８−２.７０（２Ｈ，ｍ）、３.３６（２Ｈ，ｂｒ）、３.５７−３.６３（２Ｈ，ｍ）、３.９２（２Ｈ，ｄ）、４.１３（１Ｈ，ｔ）、４.３０（２Ｈ，ｓ）、４.８７−４.９２（２Ｈ，ｍ）、４.９５−５.０１（２Ｈ，ｍ）、６.５４（１Ｈ，ｄ）、６.７１（２Ｈ，ｄ）、７.１２（２Ｈ，ｄ）、７.１５−７.１６（１Ｈ，ｍ）、７.５４−７.６０（２Ｈ，ｍ）、７.６２−７.６４（１Ｈ，ｍ）
【０３２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７４１.２（ＭＨ＋）
【０３２８】
実施例１２−１〜１２−３
【０３２９】
実施例１２−１〜１２−３の化合物を、実施例１２の工程Ｆでの（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−エチルアセトキシ）フェニル）エチル  メタンスルホネートの代わりに、下記の表７に示される対応するＲ５基を含む各化合物を使用することを除き、上記の実施例１２に記載の方法と同じ方法にて調製した。
【０３３０】
【表７】
2015510868.tif 000048
【０３３１】
実施例１３：３−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）プロパン酸（６１）の合成
【０３３２】
【化３３】
2015510868.tif 000049
【０３３３】
工程Ａ．  メチル  ２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）アセテート（５３）の調製
【０３３４】
２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸（１.５０ｇ、７.６５ミリモル）をメタノール（８ｍＬ）に加え、氷浴中にて１０分間攪拌し、つづいて塩化チオニル（０.９１ｍＬ、１２.５ミリモル）をその同じ温度で該混合物にゆっくりと添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下で２時間攪拌し、室温に冷却した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３３５】
工程Ｂ．  メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ニトロフェニル）アセテート（５４）の調製
【０３３６】
工程Ａで得られたメチル  ２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）アセテート（５３）（粗製物、７.６５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次に炭酸水素ナトリウム（９６４ｍｇ、１１.５ミリモル）、トリエチルアミン（２.１３ｍＬ、１５.３ミリモル）および炭酸ジ−tert−ブチル（３.３４ｇ、１５.３ミリモル）を該混合物に室温で順序通りにゆっくりと添加した。反応溶液をその同じ温度で２時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）をそこに添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色固体（８３０ｍｇ、収率：３５％）として得た。
【０３３７】
工程Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）エチル）カルバメート（５５）の調製
【０３３８】
工程Ｂで得られたメチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ニトロフェニル）アセテート（５４）（８３０ｍｇ、２.６７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、氷浴中で１０分間攪拌し、ついで四水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４、８５０ｍｇ、２２.４ミリモル）を該混合物に室温で少しずつゆっくりと添加した。反応溶液をその同じ温度で２時間攪拌し、氷浴中で冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を添加した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９５／５）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物を淡黄色泡沫物（４７０ｍｇ、収率：６２％）として得た。
【０３３９】
工程Ｄ．  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ニトロフェニル）エチル  メタンスルホネート（５６）の調製
【０３４０】
上記の工程Ｃで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−１−（３−ニトロフェニル）エチル）カルバメート（５５）（４６０ｍｇ、１.６３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に添加し、ついでトリエチルアミン（２７１μｌ、２.００ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（１３９μｌ、１.７９ミリモル）を順序通りに該混合物に加えた。得られた溶液をその同じ温度で３０分間攪拌し、該溶液に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく次工程に使用した。
【０３４１】
工程Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ニトロフェニル）エチル）カルバメート（５７）の調製
【０３４２】
工程Ｄで得られた２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ニトロフェニル）エチル  メタンスルホネート（５６）（粗製物、１.６３ミリモル）、１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３３）（５９５ｍｇ、１.０８ミリモル）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３.２６ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（３５ｍｇ、０.１１ミリモル）をアセトン（２５ｍｌ）に懸濁させ、７０℃に加熱し、１５時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、得られた固体を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（６８０ｍｇ、収率：７８％）として得た。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３８（９Ｈ，ｓ）、１.５３−１.６３（２Ｈ，ｍ）、２.３６−２.４０（４Ｈ，ｍ）、２.７８−２.８１（２Ｈ，ｍ）、３.６３（２Ｈ，ｓ）、４.０４−４.０７（１Ｈ，ｍ）、４.２９−４.３４（１Ｈ，ｍ）、４.６６−４.７４（２Ｈ，ｍ）、５.０３−５.２７（２Ｈ，ｍ）、５.９９（１G、ｄ）、６.３０（１Ｈ，ｄ）、６.７２−６.７３（１Ｈ，ｍ）、６.６９−６.７６（３Ｈ，ｍ）、７.２６−７.３１（１Ｈ，ｍ）、７.４８−７.５１（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄ）、７.７２−７.７４（１Ｈ，ｍ）、 ８.１１−８.１２（１Ｈ，ｍ）、 ８.２０−８.２１（１Ｈ，ｍ）
【０３４４】
工程Ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アミノフェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５８）の調製
【０３４５】
工程Ｅで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−ニトロフェニル）エチル）カルバメート（５７）（６６０ｍｇ、０.８１３ミリモル）をメタノール（８ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を水素ガスで満たし、１５時間攪拌した。得られた溶液をセライトパッドを用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（４３０ｍｇ、収率：６８％）として得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３６（９Ｈ，ｓ）、１.５５−１.６３（２Ｈ，ｍ）、２.３６−２.４６（４Ｈ，ｍ）、２.７８−２.８２（２Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｓ）、３.６６（２Ｈ，ｂｒ）、３.９８−４.０１（１Ｈ，ｍ）、４.２３−４.２５（１Ｈ，ｍ）、４.６５−４.７４（２Ｈ，ｍ）、４.９０−５.５５（４Ｈ，ｍ）、６.３０（１Ｈ，ｄ）、６.５６−６.５８（１Ｈ，ｍ）、６.６９−６.７６（３Ｈ，ｍ）、７.１１（１Ｈ，ｔ）、７.２６−７.２９（２Ｈ，ｍ）、７.４５−７.４９（１Ｈ，ｍ）、７.５５−７.５７（１Ｈ，ｍ）
【０３４７】
工程Ｇ．  エチル  ４−（（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）ブタノエート（５９）の調製
【０３４８】
工程Ｆで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アミノフェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５８）（１００ｍｇ、０.１２８ミリモル）を、４−ブロモ酪酸エチル（２０μＬ、０.１４１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０.２５６ミリモル）と一緒にアセトニトリル（３.０ｍＬ）に加え、該混合物を６０℃に加熱し、つづいてその同じ温度で４８時間攪拌した。該混合物に塩化アンモニウム飽和溶液を加え、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／９９）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（３３ｍｇ、収率：２９％）として得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３０（３Ｈ，ｔ）、１.５２−１.６０（４Ｈ，ｍ）、２.３２−２.４３（４Ｈ，ｍ）、２.７６−２.７９（２Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、４.０１（１Ｈ，ｄｄ）、４.１３（１Ｈ，ｄｄ）、４.２５−４.３１（３Ｈ，ｍ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、４.６５−４.７１（２Ｈ，ｍ）、５.１０−５.１６（２Ｈ，ｍ）、６.２９（１Ｈ，ｄ）、６.７１−６.７２（１Ｈ，ｍ）、６.８４−６.８７（２Ｈ，ｍ）、７.２７−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.４５−７.４８（１Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄ）
【０３５０】
工程Ｈ．  エチル  ４−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）ブタノエート（６０）の調製
【０３５１】
工程Ｇで得られたエチル  ４−（（３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）ブタノエート（５９）（３０ｍｇ、０.０３８ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）と一緒にジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、つづいて室温で２時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（２２ｍｇ、収率：７３％）として得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.２４（３Ｈ，ｔ）、１.５７−１.５９（２Ｈ，ｍ）、１.８６−１.９４（３Ｈ，ｍ）、２.３７−２.４１（５Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｓ）、３.１５（２Ｈ，ｔ）、４.２６−４.３０（２Ｈ，ｍ）、４.６５−４.７１（２Ｈ，ｍ）、５.０７−５.２０（２Ｈ，ｍ）、６.３４（１Ｈ，ｓ）、４.４８−４.４９（１Ｈ，ｍ）、６.６７−６.７２（３Ｈ，ｍ）、７.１１（１Ｈ，ｔ）、７.２７−７.２９（１Ｈ，ｍ）、７.４２−７.４６（１Ｈ，ｍ）、７.５３−７.５４（１Ｈ，ｄ）
【０３５３】
工程Ｉ．  ４−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）ブタン酸（６１）の調製
【０３５４】
工程Ｈで調製したエチル  ４−（（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アミノ）ブタノエート（６０）（２０ｍｇ、０.０２５ミリモル）を、ＮａＯＨの１Ｎ水溶液（７５μＬ、０.０７５ミリモル）と一緒にエタノール（１.０ｍＬ）に加え、つづいて室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、ＨＣｌの１Ｎ水溶液を添加することで中和し、減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝８０／２０〜７０／３０）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（１０ｍｇ、収率：５２％）として得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４３−１.５０（２Ｈ，ｍ）、１.６７−１.７２（２Ｈ，ｍ）、１.８７−２.２７（６Ｈ，ｍ）、２.６５−２.６８（２Ｈ，ｍ）、２.９１−２.９４（２Ｈ，ｍ）、３.５７（２Ｈ，ｓ）、３.６８−３.９０（３Ｈ，ｍ）、４.８６（２Ｈ，ｓ）、４.９８（２Ｈ，ｓ）、６.３３−６.３７（２Ｈ，ｍ）、６.４４−６.４５（１Ｈ，ｍ）、６.５１（１Ｈ，ｄ）、６.９１（１Ｈ，ｔ）、７.１２−７.１３（１Ｈ，ｍ）、７.４９−７.６１（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７６８.２（ＭＨ＋）
【０３５６】
実施例１３−１および１３−２
【０３５７】
実施例１３−１および１３−２の化合物を、実施例１３の工程Ｇにおいて４−ブロモ酪酸エチルの代わりに下記の表８に示される対応するＲ５基を導入するために、個々に、２−ブロモ酢酸エチルおよび３−ブロモプロパン酸エチルを用いることを除き、実施例１３に記載される方法と同じ方法にて調製した。
【０３５８】
【表８】
2015510868.tif 000050
【０３５９】
実施例１３−３〜１３−８
【０３６０】
実施例１３−３および１３−４の化合物を、各々、化合物５７および５８、ならびに下記の表９に示される対応する基を含む各化合物を用いることを除き、脱保護反応として実施例１３の工程Ｈに記載される方法と同じ方法にて調製した。
【０３６１】
また、実施例１３−５〜１３−８の化合物を、実施例１３の出発物質としての２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸の代わりに、２−アミノ−２−（２−ニトロフェニル）酢酸および２−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）酢酸を用いることを除き、つづいて実施例１３の工程Ｈにて記載されるのと同じ脱保護反応を行って、化合物５７および５８を調製するための実施例１３に記載される方法と同じ方法にて調製した。
【０３６２】
【表９】
2015510868.tif 000051
【０３６３】
実施例１４：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メトキシウレイド）フェニル）エチル）カルバメート（６３）の合成
【０３６４】
【化３４】
2015510868.tif 000052
【０３６５】
工程Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メトキシウレイド）フェニル）エチル）カルバメート（６２）の調製
【０３６６】
実施例１３で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アミノフェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５８）（１５８ｍｇ、０.２０２ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、氷浴中で１０分間攪拌し、その同じ温度でＣＤＩ（６６ｍｇ、０.４０４ミリモル）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０.４０４ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温に加熱し、４８時間攪拌した。反応溶液を再び氷浴中で１０分間攪拌し、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌ（１６９ｍｇ、２.０２ミリモル）およびトリエチルアミン（２８０μＬ、２.０２ミリモル）を加え、該混合物を室温にまで加熱し、４時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣ（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／１５〜１０／９０）に付して精製し、減圧下で乾燥し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（１２２ｍｇ、収率：７１％）として得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６７（１Ｈ，ｄ）、７.５９−７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ）、７.３３−７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｓ）、７.１１−７.０９（２Ｈ，ｔ）、６.７２（１Ｈ，ｄｄ）、６.２９（１Ｈ，ｄ）、５.７２−４.９４（３Ｈ，ｍ）、４.７６−４.６４（２Ｈ，ｍ）、４.３３−４.２５（１Ｈ，ｍ）、 ３.８０（３Ｈ，ｓ）、３.６２（２Ｈ，ｓ）、２.８０（２Ｈ，ｄ）、２.４０（４Ｈ，ｄ）、１.５８（２Ｈ，ｔ）、１.３７−１.２４（９Ｈ，ｍ）
【０３６８】
工程Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メトキシウレイド）フェニル）エチル）カルバメート（６３）の調製
【０３６９】
実施例１３の工程Ｈの操作を、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メトキシウレイド）フェニル）エチル）カルバメート（６２）（１２２ｍｇ、０.１４２ミリモル）を用いる以外に繰り返し、表題化合物をアイボリー色泡沫物（８７ｍｇ、収率：８１％）として得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６１−７.５４（３Ｈ，ｍ）、７.４９−７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.３１−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１４−７.１０（２Ｈ，ｍ）、６.７２（１Ｈ，ｄｄ）、６.２８（１Ｈ，ｄ）、５.１３（２Ｈ，ｓ）、４.６８（２Ｈ，ｓ）、４.３４（１Ｈ，ｄｄ）、４.２０−４.１２（１Ｈ，ｍ）、４.０４（１Ｈ，ｄｄ）、３.８０（３Ｈ，ｓ）、３.６０（２Ｈ，ｓ）、３.４９（１Ｈ，ｓ）、２.７７（２Ｈ，ｄ）、２.４８−２.２６（４Ｈ，ｍ）、１.７４−１.４１（３Ｈ，ｍ）
【０３７１】
実施例１５：１−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−メチルウレア（６５）の合成
【０３７２】
【化３５】
2015510868.tif 000053
【０３７３】
工程Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メチルウレイド）フェニル）エチル）カルバメート（６４）の調製
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アミノフェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５８）（３３ｍｇ、０.０５１２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１８μＬ、０.１０２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に添加することで調製した溶液にＣＤＩ（１７ｍｇ、０.１０２モル）を０℃で添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、ＴＨＦに溶かした２Ｍ  Ｎ−メチルアミン（０.１ｍＬ、０.２０４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０.２０４ミリモル）を該混合液に加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＨＦに溶かした２Ｍ  Ｎ−メチルアミン（０.２ｍＬ、０.４０８ミリモル）を該混合物に加え、つづいて１時間攪拌した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、ついで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２〜９７／３）に付して精製し、減圧下で乾燥して白色固体（２１.５ｍｇ、収率：５０％）を得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.５０−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.１０−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）、６.７７（ｂｓ，１Ｈ）、６.７２（ｄｄ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，１Ｈ）、５.２４−５.０３（ｄｄ，２Ｈ）、４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｄｄ，２Ｈ）、４.２７（ｔ，１Ｈ）、４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、２.７７（ｍ，５Ｈ）、２.４２−２.２８（ｍ，４Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.２３（ｍ，９Ｈ）
【０３７６】
工程Ｂ．  １−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−メチルウレア（６５）の調製
【０３７７】
上記の工程Ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）−１−（３−（３−メチルウレイド）フェニル）エチル）カルバメート（６４）（２１.５ｍｇ、０.０２９１ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（０.０７ｍＬ）と一緒にジクロロメタン（０.７ｍＬ）に加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３飽和（水）溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、白色非晶質泡沫物（１０ｍｇ、収率：４７％）を得た。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７３９.４０（ＭＨ＋）
【０３７９】
実施例１６：Ｎ−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（６７）の合成
【０３８０】
【化３６】
2015510868.tif 000054
【０３８１】
工程Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アセトアミドフェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（６６）の調製
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アミノフェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５８）（３０ｍｇ、０.０３８３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０.２０４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に添加して調製した溶液に、塩化アセチル（５.４μＬ、０.０７６８モル）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）に付して精製し、減圧下で乾燥して白色固体（２８ｍｇ、収率：８８％）を得た。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄｄ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，１Ｈ）、５.７１（ｄ，１Ｈ）、５.２７−５.０２（ｄｄ，２Ｈ）、４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.７５−４.６２（ｄｄ，２Ｈ）、４.２６（ｔ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.２２（ｍ，４Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.６１−１.５２（ｔ，２Ｈ）、１.３６−１.２２（ｍ，９Ｈ）
【０３８４】
工程Ｂ．  Ｎ−（３−（１−アミノ−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）フェニル）アセトアミド（６７）の調製
【０３８５】
工程Ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−アセトアミドフェニル）−２−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１’−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ，４Ｈ，７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（６６）（２８ｍｇ、０.０３３９ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（０.０７ｍＬ）と一緒に、ジクロロメタン（０.７ｍＬ）に加え、つづいて室温で３時間攪拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３飽和（水）溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、白色非晶質泡沫物（１８ｍｇ、収率：７３％）を得た。
【０３８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７２４.２０（ＭＨ＋）
【０３８７】
試験例１：ＧｎＲＨ受容体−膜結合アッセイ
【０３８８】
ＧｎＲＨ受容体膜結合アッセイを、本発明の化合物について、ＧｎＲＨ受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−６ｌ）より単離した膜基質（PerkinElmer）を用いて実施した。
【０３８９】
０．２ｎＭ  ［１２５Ｉ］標識のＤ−Ｔｒｐ６−ＬＨＲＨペプチドおよびＧｎＲＨ受容体膜基質を１μｇ／２５０μＬ／ウェルの密度で、本発明の化合物を０．１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲にある種々の濃度で一緒に、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５％  ＢＳＡ（ｐＨ７．４）からなる結合バッファーに添加することで反応を開始させた。該反応混合物を２７℃で１時間インキュベートし、フィルター（フィターマット（Fitermat）Ａ、PerkinElmer）に結合させるのに真空吸引に供した。該フィルターを５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液で数回洗浄し、反応を終了させた。マイクロベータ２・トリラックス（MicroBeta2 TriLux）フィルター（PerkinElmer）と結合する放射活性を測定した。本発明の化合物の結合阻害率（％）を測定した放射活性に基づいて解析し、プリズム（Prism、GraphPad, Inc.）での非線形最小二乗回帰法を用いて計算した。ＧｎＲＨ結合阻害（％）の結果を以下の表１０に示す。
【０３９０】
試験例２：ＧｎＲＨ受容体に対する拮抗作用を評価するための遺伝子発現のスクリーニング
【０３９１】
ＧｎＲＨ受容体に対する拮抗作用を評価するために、ｐｃＤＮＡ３．１／ＧｎＲＨ受容体およびｐＧＬ４／ＮＦＡＴプロモータで形質転換される、二重形質転換の細胞系、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３）を用いた。
【０３９２】
ＧｎＲＨ受容体アッセイを行うために、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３）細胞系を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ培地中に３ｘ１０４細胞／ウェルの密度で希釈し、底部を白色透明のポリリジンで被覆した９６−ウェルプレートに入れ、つづいて該細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。次に、該培地を血清不含のＤＭＥＭ培地（１％ペニシリン−ストレプトマイシン）と変え、使用までに細胞をさらに１６時間インキュベートした。
【０３９３】
試験化合物を、各々、１μＭないし０．０１ｎＭの量でウェルに加え、さらに１時間インキュベートした。次に、リガンドとしての酢酸ロイプロリド（Sigma）を１ｎＭまたは２０ｎＭの量でウェルに加え、さらに６時間のインキュベーションに供した。ルシフェラーゼアッセイシステムの試薬（Promega、カタログ番号Ｅ１５００）をウェルに添加し、照度計（PerkinElmer、ＶＩＣＴＯＲ３（登録商標）、１４２０マルチラベル・カウンター）を用いて発光度を測定した。J. Med. Chem. 2008, 51, 7478に記載の式１０ｂの化合物を比較化合物として用いた。
【０３９４】
各サンプルを６−線量レベルで解析し、本発明の化合物のＮＦＡＴプロモータ阻害率（％）を、測定した発光度に基づき、以下の式に従って計算した。
【０３９５】
［式］
阻害（％）＝｛１−（化合物での処理群−負の対照群）／（正の対照群−負の対照群）｝ｘ１００
式中、正の対照群はＧｎＲＨでの処理群であり；負の対照群は非処理群である。
【０３９６】
ＮＦＡＴレポータ活性阻害（％）の結果を以下の表１０に示す。
【０３９７】
【表１０】
2015510868.tif 000055
【０３９８】
表１０に示されるように、本発明の化合物はＧｎＲＨのＧｎＲＨ受容体との結合を阻害し、さらにＮＦＡＴ受容体の活性を阻害する。さらには、スピロ−ピペリジン部分にベンジル基を置換基として含む本発明の化合物（実施例１−１５および１−１９）は、アルキル基を含む本発明の化合物（実施例１−２および１−３）と比べて改善された阻害作用を示す。
【国際調査報告】
2015510868.tif 000059
2015510868.tif 000060
2015510868.tif 000061