(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性を有し、特にGPR119受容体に結合し、その活性をモジュレートする、式Iの化合物に関する。2015500267.tif 000107（式中、R1、LP、LQ、X、A及びnは本願で定義の通りである）
2015500267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、その互変異性体および立体異性体、又はその塩。
【化１】
2015500267.tif 000099
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＨ2−及び直鎖状又は分岐状Ｃ1-5−アルキルからなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキル及びＣ1-5−アルキル基は、１以上のＦ原子及び／又は１つのＣＦ3基により置換されていてもよく、アルキル基は、２位以降で置換されていてもよく、
Ａは、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル環、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換されたピペリジン−４−イル環、及び基Ｔにより置換され、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されてもよいフェニル環からなる群Ａ−Ｇ１から選択され；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−，ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを表し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり、ここで、ＮＨ基中の１つ以上のＨ原子は、ＲNによって置き換えられてもよく；
ヘテロシクリルは、１又は２個の−ＣＨ2−基が互いに独立にＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられ、かつ／又は、−ＣＨ−基がＮによって置き換えられた、４〜７員の不飽和または飽和の炭素環であり；
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；］
ＲNは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され；
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群ＲNT1−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される、１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、１個又は２個の−ＣＨ2−基が、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられた、Ｃ4-7シクロアルキル環であり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５または６員の芳香族環であり、ここで、１つ以上のＮＨ基中のＨ原子は、ＲNで置き換えられていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上の置換基ＬAで置換されていてもよく；］
ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-6−アルキルからなる群ＲNT2−Ｇ１から選択され；又は、
ＲNT1及びＲNT2は、結合することにより、Ｃ3-5アルキレン基からなる群ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１つの基を形成し、ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−基は互いに独立にＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられ；Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−、及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＬA−Ｇ１から選択され、ここで、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬPは、Ｆ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬP−Ｇ１から選択され、ここで、アルキル基は、１個以上のＦ原子により置換されていてもよく；
ＬQは、Ｈ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬQ−Ｇ１から選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮからなる群Ｘ−Ｇ１から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数である）
【請求項２】
Ｒ1が、２−フルオロ−２−メチル−プロピル又は（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メチルである
請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化２】
2015500267.tif 000100
であり、
式中、フェニル基は、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されていてもよく、Ｔは、請求項１に定義された通りである
請求項１又は２に記載された化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化３】
2015500267.tif 000101
であり、
式中、フェニル基が、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により置換されていてもよい
請求項１又は２に記載された化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化４】
2015500267.tif 000102
である
請求項１又は２に記載された化合物。
【請求項６】
ＸがＮであり、
Ｒ1が、
【化５】
2015500267.tif 000103
であり；
Ａが、
【化６】
2015500267.tif 000104
であり、
式中、フェニル基が、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されていてもよく；
Ｔが、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−又はＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
ＬQが、Ｈ又はＣＨ3であり；
ｎが０である
請求項１に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
ＸがＮであり；
Ｒ1が、
【化７】
2015500267.tif 000105
であり；
Ａが、
【化８】
2015500267.tif 000106
であり；
ＬQがＨ又はＣＨ3であり；
ｎが０である；
請求項６に記載された化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれかに記載された１以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、１以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に有効な量の請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を媒介した、疾患または症状の治療方法。
【請求項１１】
糖尿病、肥満症又は脂質異常症の治療方法において使用するための、請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
糖尿病、肥満症又は脂質異常症を治療するための医薬を調製するための、請求項１乃至７のいずれかに記載された化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
請求項１乃至７のいずれかに記載された１以上の化合物又はその１以上の薬学的に許容可能な塩、及び、１以上の追加治療剤を含有し、１以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの新規化合物、
【化１】
2015500267.tif 000003
（式中、Ｒ1、ＬP、ＬQ、Ｘ、Ａ及びｎは、本明細書で定義される通りである）、これら化合物の調製方法、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９モジュレータとしてのこれらの化合物の使用、これら化合物の治療上における使用方法、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートを媒介した疾患及び症状の治療上の使用方法、及びこれら化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界中で１億人以上の人々に影響を与える深刻な代謝疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年、６０万人が新たに糖尿病として診断されている。糖尿病の有病率は高くなりつつあり、高確率で合併症を生じ、クオリティオブライフ及び平均余命に対する実質的な障害となっている。糖尿病に関連する微小血管性合併症のため、先進国では、現在のところ、２型糖尿病が、成人発症型視力喪失、腎不全及び切断の最も一般的な原因になっている。加えて、２型糖尿病は、心血管疾患リスクが２〜５倍大きいことに関係している。
ＵＫＰＤＳ研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study）は、一般的な治療薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療による血糖コントロールの改善が、限定的であることを示している（ＨｂＡ１ｃ値の差が〜０．９％）。その上、集中治療群における患者であっても、血糖コントロールは継時的に著しく劣化し、β細胞機能の悪化につながる。糖尿病はまた、眼底網膜の損傷の主な原因であり、白内障や緑内障のリスクを増大させる。糖尿病は、最終的に、特に足（ｌｅｇｓ）や足（ｆｅｅｔ）における神経の損傷に関与し、患者が痛みを感じる能力に影響を与え、深刻な感染症をもたらす。何よりも、糖尿病の合併症は、世界中で主要な死亡原因の１つになっている。
【０００３】
脂肪症（肥満）は、カロリー摂取とエネルギー消費の間の不均衡の結果である。これは、インスリン耐性および糖尿病に大きく相関する。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与している分子メカニズムは、未だ明らかではない。肥満進行の初期段階では、増加したインシュリン分泌がインシュリン耐性とバランスし、患者を高血糖症から保護する。しかし、時間が経つとβ細胞機能が悪化し、肥満人口の約２０％がインスリン非依存性糖尿病を発症する。このように肥満は糖尿病の重大な危険因子になっているが、ある患者群のインスリン分泌が脂肪の蓄積に応じて病的に変化しやすくなる要因は、現在のところ不明である。肥満はまた、心血管疾患の発症のリスクを顕著に増大させる。糖尿病はまた、腎臓の疾患、眼の疾患および神経系の不具合の形成に関与している。腎症として知られている腎臓病は、腎臓のフィルタリング機構が破壊されたときに起こり、過剰量のタンパク質が尿に排出され、最終的に腎不全を引き起こす。従って、代謝障害（特に糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症の予防および／または治療用の医薬に対する医学的要求が存在する。特に、血糖コントロール、疾患緩和特性、心血管罹患率及び死亡率の減少の観点で良好な活性を有し、かつ、良好な安全性を有する医薬が要求されている。
【０００４】
脂質異常症は、リポタンパク質の過剰生産または欠乏を含む、リポタンパク代謝障害である。脂質異常症は、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度の上昇、及び、血液中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって発現することがある。脂質異常症は、しばしば、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状態において、発生する。糖尿病の成人に対しては、ＬＤＬ、ＨＤＬ、総コレステロール、およびトリグリセリドの濃度を毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人についての最適なＬＤＬコレステロール濃度は、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロール濃度は４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリド濃度は１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００５】
ＧＰＲ１１９は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても知られている）であり、主として膵臓のβ細胞および腸のＫ及びＬ細胞において発現する。ＧＰＲ１１９受容体およびアイソフォームは、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵β細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体がインスリン分泌に対して影響を与えるという仮説につながった。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル伝達経路を刺激し、ｃＡＭＰの細胞内濃度を増加させる。このことは、このような化合物の二重の作用による糖尿病の症状改善につながる：β細胞中のｃＡＭＰは、細胞内のＧＰＲ１１９の活性化を介して直接的に刺激され、加えて、腸からのＧＩＰ並びにＧＬＰ−１及びＰＹＹなどの神経内分泌ペプチドの放出による刺激を介して間接的にも刺激される。これらのペプチドの放出は、また、例えば食物摂取、胃内容排出及びその他の未知の機能についても、有益な効果を有しているかもしれない。また、ＧＰＲ１１９アゴニストは、β細胞機能及びβ細胞質量を改善するものと期待される。実際に、ＧＰＲ１１９の活性化は、イン−ビトロ及びインビボ（げっ歯類における）のインスリン分泌を、グルコースに依存して刺激する。より効能のあるＧＰＲ１１９アゴニストに加え、２つの内因性リガンド（リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）及びオレオルエタノールアミド（oleoylethanolamide;OEA）の発見は、血中グルコースを低減することで低血糖のリスクなく容易に血糖コントロールを行うことができる、インスリン及びインクレチン（ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）の両方の分泌促進物質受容体として、ＧＰＲ１１９を特徴付けた(Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751; Cell Metabolism 2006, 167-175; Endocrinolgy 2007, 2601-9)。最近では、ＧＰＲ１１９アゴニストが、糖尿病齧歯類における血中グルコース濃度を、低血糖症のリスクなしに、効果的に低下させることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物では、ＧＰＲ１１９アゴニストによりもたらされるインスリンおよびインクレチンの両方の分泌が、ＧＰＲ１１９受容体に依存することが示された。加えて、ＧＰＲ１１９アゴニストは、食物摂取量を減少させ、その結果、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて体重の減少が見られた。それゆえ、ＧＰＲ１１９アゴニストは、代謝性疾患において治療上有効であると期待される。そのような疾患の例としては、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性不全、インスリン抵抗性不全、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、肥満、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、及び骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチや変形性関節症など）が挙げられる。比較情報及び追加情報については、下記を参照。
1. Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24
2. Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51
3. Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的
本発明の目的は、新規化合物、特に、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対して活性を有する、新規な２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン及び２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン誘導体を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規化合物、特に、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のアゴニストである、新規な２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン及び２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン誘導体を提供することにある。
本発明の更なる目的は、新規化合物、特に、インビトロ及び／又はインビボでＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対して活性効果を有し、医薬として用いた場合に適切な薬理学的及び薬物動態学的性質を有する、新規な２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン及び２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン誘導体を提供することにある。
本発明の更なる目的は、特に代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効な、ＧＰＲ１１９アゴニストを提供することにある。
本発明の更なる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を媒介した疾患又は症状の治療方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の更なる目的は、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の更なる目的は、少なくとも１つの本発明の化合物と、１以上の追加の治療剤との組み合わせを提供することにある。
本発明の更なる目的は、新規化合物、特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン及び２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン誘導体の合成方法を提供することにある。
本発明の更なる目的は、新規化合物の合成方法において適切な出発化合物／及び又は中間化合物を提供することにある。
本発明の更なる目的は、本明細書の記載及び実施例によって、当業者にとって明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の対象
今回、本明細書で詳細に記載される本発明に係る化合物が、特にＧＰＲ１１９アゴニストとして、驚くべきかつ極めて有利な特性を有していることが見いだされた。
第１の態様において、本発明は、式Iの化合物、その互変異性体および立体異性体、その塩、又は溶媒和物若しくは水和物に関する。
【化２】
2015500267.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6シクロアルキル−ＣＨ2−、および直鎖状または分岐鎖状のＣ1-5−アルキル−からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキル基およびＣ1-5−アルキル基は、１個以上のＦ原子及び／又は１個のＣＦ3基で置換されていてもよく、アルキル基は２位以降で置換されていてもよく；
Ａは、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基、ＮでＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−により置換されたピペリジン−４−イル基、及び、基Ｔにより置換され、Ｆ及びＣＨ3から独立して選択される１又は２個の基により更に置換されてもよいフェニル基からなる群Ａ−Ｇ１から選択され；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−，ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを表し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立して選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり、ここで、ＮＨ基中の１つ以上のＨ原子は、任意にＲNで置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、１又は２個の−ＣＨ2−基が互いに独立にＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−により置き換えられ、かつ／又は、−ＣＨ−基がＮによって置き換えられた、４〜７員の不飽和または飽和の炭素環であり；
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；］
ＲNは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され；
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群ＲNT1−Ｇ１から選択され、
［ここで、各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される、１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、１個又は２個の−ＣＨ2−基が、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられた、Ｃ4-7シクロアルキル環であり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５または６員の芳香族環であり、ここで、１つ以上のＮＨ基中のＨ原子は、ＲNで置き換えられていてもよく；
アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上の置換基ＬAで置換されていてもよく；］
ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-6−アルキルからなる群ＲNT2−Ｇ１から選択され；又は、
ＲNT1及びＲNT2は、結合することにより、Ｃ3-5アルキレン基からなる群ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１つの基を形成し、ここで、１個又は２個の−ＣＨ2−基は互いに独立にＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2により置き換えられ；Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−、及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群ＬA−Ｇ１から選択され、ここで、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ＬPは、Ｆ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬP−Ｇ１から選択され、ここで、アルキル基は、１個以上のＦ原子により置換されていてもよく；
ＬQは、Ｈ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＬQ−Ｇ１から選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮからなる群Ｘ−Ｇ１から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数である）
【０００９】
更なる１態様において、本発明は、一般式Iの化合物の調製方法、及びその方法における新規な中間化合物に関する。
更なる１態様において、本発明は、本発明の一般式Iの化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
更なる１態様において、本発明は、本発明に係る１以上の一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、１以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
更なる１態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を媒介した疾患または症状の治療方法に関し、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする患者における代謝性疾患または障害の治療方法が提供され、この方法は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載される治療方法用の医薬を製造するための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載される治療方法で用いられる、一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
更なる態様において、本発明は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を媒介した疾患または症状の治療方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、治療上有効な量の１以上の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。
更なる態様において、本発明は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を媒介して疾患又は症状を治療するための、１以上の追加の治療剤との組み合わせた一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
更なる態様において、本発明は、一般式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び１以上の追加の治療剤を含有し、不活性担体及び／又は希釈剤を共に含有してもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書および実施例から当業者にとって明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
特に断りのない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｒ1、Ｔ、ＲN、ＲNT1、ＲNT2、ＬA、ＬP、ＬQ、Ｘ、及びｎは、本明細書中で先及び以下に定義される通りである。例えばＲN又はＬPについて、残基、置換基又は基が化合物中に複数存在する場合、それらは同一の意味を有していてもよく、異なる意味を有していてもよい。本発明に係る化合物の個々の基及び置換基におけるいくつかの好ましい意味は、以下において説明される。これら全ての定義及び各定義は、互いに組み合わせてもよい。
【００１１】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
好ましくは、基Ｒ1は、本明細書で定義される群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ１ａ：
一実施態様によれば、基Ｒ1は、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＨ2−及びＣ1-3−アルキル−ＣＨ2−からなる群Ｒ1−Ｇ１ａから選択され、ここで、Ｃ3-6−シクロアルキル基及びＣ1-3−アルキル基は、１〜３個のＦ原子および／または１個のＣＦ3基により置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ２：
他の一実施態様によれば、基Ｒ1は、２−フルオロ−２−メチル−プロピルおよび（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メチルからなる群Ｒ1−Ｇ２から選択される。
Ｒ1−Ｇ３：
一実施態様によれば、基Ｒ1は、２−フルオロ−２−メチル−プロピルからなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される。
Ｒ1−Ｇ４：
一実施態様によれば、基Ｒ1は、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メチルからなる群Ｒ1−Ｇ４から選択される。
【００１２】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で定義される群ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
他の１実施態様において、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3アルキル−カルボニル、およびＣ1-3−アルキル−スルホニルからなる群ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
他の１実施態様において、基ＲNは、Ｈ、メチル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルからなる群ＲN−Ｇ３から選択される。
Ａ：
Ａ−Ｇ１：
基Ａは、好ましくは、本明細書で定義される群Ａ−Ｇ１から選択される。
Ａ−Ｇ２：
他の一実施態様において、基Ａは、
【化３】
2015500267.tif 000005
からなる群Ａ−Ｇ２から選択され、ここで、フェニル基は、ＦおよびＣＨ3から独立に選択される１個又は２個の基により更に置換されていてもよく、Ｔは、本明細書で定義される通りである。
Ａ−Ｇ３：
他の一実施態様において、基Ａは、
【化４】
2015500267.tif 000006
からなる群Ａ−Ｇ３から選択され、ここで、フェニル基は、ＦおよびＣＨ3から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
Ａ−Ｇ３ａ：
他の一実施態様において、基Ａは、
【化５】
2015500267.tif 000007
からなる群Ａ−Ｇ３ａから選択され、ここで、フェニル基は、１個のＦ原子により置換されていてもよい。
Ａ−Ｇ４：
他の一実施態様において、基Ａは、
【化６】
2015500267.tif 000008
からなる群Ａ−Ｇ４から選択される。
Ａ−Ｇ５：
他の実施態様において、基Ａは、
【化７】
2015500267.tif 000009
からなる群Ａ−Ｇ５から選択される。
【００１３】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
基Ｔは、好ましくは、本明細書で定義される群Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
１実施態様によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ、及びＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−からなる群Ｔ−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ3およびＯＨから互いに独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
Ｔ−Ｇ３：
他の一実施態様によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−、及びＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる群Ｔ−Ｇ３から選択される。
Ｔ−Ｇ４：
他の一実施態様によれば、基Ｔは、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｔ−Ｇ４から選択される。
【００１４】
ＲNT1
ＲNT1−Ｇ１：
ＲNT1は、好ましくは、本明細書で定義される群ＲNT1−Ｇ１から選択される。
ＲNT1−Ｇ２：
他の実施態様において、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル及びＣ3-6−シクロアルキルからなる群ＲNT1−Ｇ２から選択され、ここで、アルキル基及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｆ、ＣＨ3、ＯＨ及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよい。
ＲNT1−Ｇ３：
他の一実施態様において、ＲNT1は、Ｈ及びＣ1-4−アルキルからなる群ＲNT1−Ｇ３から選択される。
ＲNT2
ＲNT2−Ｇ１：
ＲNT2は好ましくは、本明細書で定義される群ＲNT2−Ｇ１から選択される。
ＲNT2−Ｇ２：
一実施態様において、ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-3−アルキルからなる群ＲNT2−Ｇ２から選択される。
ＲNT2−Ｇ３：
他の一実施態様において、ＲNT2は、Ｈ及びメチルからなる群ＲNT2−Ｇ３から選択される。
ＲNT2−Ｇ４：
他の一実施態様において、ＲNT2は、Ｈからなる群ＲNT2−Ｇ４から選択される。
【００１５】
ＲNT1ＲNT2
ＲNT1ＲNT2−Ｇ１：
一実施態様によれば、基ＲNT1及び基ＲNT2は、結合し、本明細書で定義されるＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ２：
他の一実施態様によれば、基ＲNT1及びＲNT2は結合し、それらが結合するＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジン−２−オニル、およびＮ−（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニルからなる群ＲNT1ＲNT2−Ｇ２から選択される基を形成し、Ｆ、ＨＯ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、及び（ＲN）2Ｎからなる群から互いに独立に選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ３：
他の一実施態様によれば、基ＲNT1及びＲNT2は、結合し、それらが結合するＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群ＲNT1ＲNT2−Ｇ３から選択される基を形成し、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ3、及びＣＨ3−Ｏ−からなる群から互いに独立に選択される１又は２つの置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
ＬA：
ＬA−Ｇ１：
基ＬAは、好ましくは、本明細書で定義される群ＬA−Ｇ１から選択される。
ＬA−Ｇ２：
他の一実施態様において、基ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−及び（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−からなる群ＬA-Ｇ２から選択され、Ｃ1-3−アルキル−基及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−基は、１以上のＦ原子により置換されていてもよい。
ＬA−Ｇ３：
他の一実施態様において、基ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3−、及びＣＦ3からなる群ＬA−Ｇ３から選択される。
【００１７】
Ｘ
Ｘ−Ｇ１：
基Ｘは、好ましくは、本明細書で定義される群Ｘ−Ｇ１から選択される。
Ｘ−Ｇ２：
他の一実施態様によれば、基Ｘは、ＣＨからなる群Ｘ−Ｇ２から選択される。
Ｘ−Ｇ３：
他の一実施態様によれば、基Ｘは、Ｎからなる群Ｘ−Ｇ３から選択される。
ＬP：
ＬP−Ｇ１：
基ＬPは、好ましくは、本明細書で定義される群ＬP−Ｇ１から選択される。
ＬP−Ｇ２：
他の一実施態様において、基ＬPは、Ｆ及びメチルからなる群ＬP−Ｇ２から選択される。
ＬQ：
ＬQ−Ｇ１：
基ＬQは、好ましくは、本明細書で定義される群ＬQ−Ｇ１から選択される。
ＬQ−Ｇ２：
他の一実施態様において、基ＬQは、Ｈ及びメチルからなる群ＬQ−Ｇ２から選択される。
ＬQ−Ｇ３：
他の一実施態様において、基ＬQは、メチルからなる群ＬQ−Ｇ２から選択される。
ＬQ−Ｇ４：
他の一実施態様において、基ＬQは、Ｈからなる群ＬQ-Ｇ２から選択される。
【００１８】
ｎ：
インデックスｎは、０、１、２、３又は４から選択される整数である。
一実施態様において、インデックスｎは、０、１又は２であり、特に０又は１である。
他の一実施態様において、インデックスｎは０である。
【００１９】
式Iの化合物の好ましい実施態様が、以下に一般式（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）を用いて記載され、あらゆる互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特にそれらの薬学的に許容可能な塩が包含される。
【化８】
2015500267.tif 000010
ここで、式（Ｉ．１）及び（Ｉ．２）のそれぞれにおいて、基Ｒ1、ＬQ及びＡは、本明細書で先及び以下に定義される通りである。
式Iの化合物の更に好ましい実施態様が、一般式（Ｉ．Ｒ）及び（Ｉ．Ｓ）により記載され、あらゆる互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特にそれらの薬学的に許容可能な塩が包含される。
【化９】
2015500267.tif 000011
上式（Ｉ．Ｒ）及び（Ｉ．Ｓ）のそれぞれにおいて，基Ｒ1、ＬQ、Ｘ、及びＡは、本明細書で先及び以下に定義される通りである。
【００２０】
本発明に係る好ましい下位実施形態の実施例が下記表に示されており、ここで、各実施形態における各置換基は、先の定義に従って定義され、式Iにおける他の全ての置換基は、先の定義に従って定義される。
【表１】
2015500267.tif 000012
【００２１】
好ましくは、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
ＸはＮであり；
Ｒ1は、
【化１０】
2015500267.tif 000013
Ａは、
【化１１】
2015500267.tif 000014
（式中、フェニル基は、Ｆ及びＣＨ3から独立に選択される１または２個の基で追加的に置換されていてもよく）；
Ｔは、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−又はＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
ＬQは、Ｈ又はＣＨ3であり；
ｎは、０である。
【００２２】
より好ましくは、式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
ＸはＮであり；
Ｒ1は、
【化１２】
2015500267.tif 000015
Ａは、
【化１３】
2015500267.tif 000016
ＬQは、Ｈ又はＣＨ3であり；
ｎは、０である。
特に好ましい化合物（それらの互変異性体および立体異性体、それらの塩、又はそれらのあらゆる溶媒和物若しくは水和物を含む）は、以下の実施例において説明される。
【００２３】
以下の化合物（あらゆる互変異性体および立体異性体、それらの塩、または溶媒和物若しくは水和物を含む）が、本発明の実施例化合物として言及される。
【化１４】
2015500267.tif 000017
2015500267.tif 000018
【００２４】
本発明の化合物及びその中間体は、当業者に公知、かつ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、特に以下の実施例部分で詳しく説明される調製方法と同様の方法で得られる。いくつかの場合、反応スキームを実施する際に採用される順番が変更されてもよい。当業者に公知であるが本明細書では詳細に記載されていない、これらの反応の変形例が用いられてもよい。本発明の化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを検討することにより当業者に明らかになるであろう。出発化合物は、市販のものであってもよく、文献若しくは本明細書に記載されている方法によって調製されてもよく、又は類似の若しくは同様の方法で調製されてもよい。反応の実施前に、化合物中の対応する官能基が、従来の保護基を用いて保護されてもよい。これらの保護基は、反応シーケンスにおける適切な段階で、当業者に周知の方法を用いて、再び切断することができる。
本発明の化合物Iは、スキーム１に記載された合成経路を用いて得ることができる；Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ、及びＡの意味は、本明細書において先及び以下に記載される定義の通りである。化合物１を出発物質として、ベンゾフランの部分的な還元により対象化合物が得られる。反応は、好ましくは遷移金属触媒の存在下、還元剤として水素を用いて行われる。適切な遷移金属としては、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｉｒ、及びＲｈ由来のもの、例えば、ラネーニッケル、Ｐｄ担持炭素、Ｐｔ担持炭素、及びＲｈ担持炭素、ＰｔＯ2及びＲｈ2Ｏ3を用いることができる。還元は、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール）、酢酸、又はそれらの混合物中、０〜１２０℃、１〜１００バールの水素圧で実施される。若しくは、水素の代わりにギ酸又はギ酸塩を還元剤として使用することもできる。
また、還元は、還元剤としてシランまたはナトリウムアマルガムを用いて実施することもできる。例えば、シランを用いた還元は、トリエチルシランと、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル若しくはそれらの混合物中におけるトリフルオロ酢酸若しくは溶媒無しのトリフルオロ酢酸を用いて、−２０〜１２０℃で実施される。ナトリウムアマルガムは、しばしば、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム水溶液中で用いられる。
スキーム１
【化１５】
2015500267.tif 000019
【００２５】
スキーム２に記載されるように、２つの交換可能なハロゲンまたは擬ハロゲン基を有する化合物４から、化合物１を得ることができる；Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ、及びＡは、本明細書で先及び以下に定義される通りである。ハロゲンまたは擬ハロゲン基を有する２つの炭素原子の反応性に応じて、２つの結合パートナー６及び５が、スキームの上部及び下部に示されるシーケンスに従って導入される。両方の残基は、好ましくはパラジウム、ニッケル、銅、又は鉄種を介した遷移金属触媒反応により、結合する。活性触媒は、遷移金属の元素形態（例えば、パラジウム担持炭素、鉄若しくはパラジウムのナノ粒子）、遷移金属の塩（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート、又はトリフルオロ酢酸塩）由来のものとすることができ、これらは、好ましくは、リガンド、例えばホスフィン（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されてもよいビフェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、置換されてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、又はトリフリルホスフィン）、亜リン酸塩、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル又はニトリルと組み合わせられる。Ａ−Ｍは、好ましくは、Ａのボロン酸、トリフルオロボレート、ボロン酸エステル、ハロゲン化亜鉛、又はハロゲン化マグネシウムであり、アルキン５は、好ましくはそのままか又は亜鉛アセチリドとして用いられる。反応は、求核試薬に応じて、好ましくはベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水又はこれらの混合物中、−１０〜１６０℃で実施される。ハロゲン化物塩（例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム）、水酸化物源（例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン）、銀塩（例えば、酸化銀）、トリフラート、及び／又は銅塩（例えば、ヨウ化銅、塩化銅又はチオフェン−２−カルボン酸銅）などの添加剤が、反応進行にあたり有用であるか必要となる場合がある。求電子試薬２又は４の一方へのアルキン５のカップリング条件は、同様に次の環化をもたらし、それによってベンゾフランが得られる。例えば、２０〜１４０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、ＣｕＩ、及びトリエチルアミンを用いることにより、ベンゾフランが直接的に得られる。中間体アルキンが得られる場合、ベンゾフランは、別工程中で形成されてもよく、その別工程では、例えば、５０〜７０℃のテトラヒドロフラン中のＢｕ4ＮＦ、高温のＮａＯＨ水溶液、高温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＣｕＩ又はＣｕＣＮ（ＮＥｔ3存在下であってもよい）、ＣＨ2Ｃｌ2又はテトラヒドロフラン中のＡｕＣｌ（ＰＰｈ3）及びＡｇＯＳＯ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｃｌ2中のＡｇＯＳＯ2ＣＦ3（トリフルオロ酢酸の存��下であってもよい）、Ｐｄ（例えばＰｄＣｌ2）又はＲｈなどの他の遷移金属が用いられる。また、アミドのＮ上の追加基が反応条件下で切断可能である限り、ベンゾフランは、環化酸素（アルキニル基を有する炭素原子の隣の炭素原子における酸素）がアザ複素環基のアミド基に組み込まれたコンステレーションから生成することもできる（例えば、Synthesis 2007,3117を参照）。開示された反応パートナー（反応性炭素）の反応性は、逆であってもよく、すなわち、同一又は同様の条件下で同一生成物が得られる限り、化合物２、３、及び４がＭを有する求核試薬であり、化合物５及び６がＨａｌ1又はＨａｌ2を有する求電子試薬であってもよい。
スキーム２
【化１６】
2015500267.tif 000020
R1’=R1、保護基、例えば、-CO2tBu
Hal1、Hal2=ハロゲン又は擬ハロゲン、例えば、Cl、Ｂｒ、Ｉ、OSO2CF3,OSO2Me,OSO2アリール
Ｍ＝金属残基、例えば、B(OH)2,BF3K,B(OCMe2CMe2O), ZnCl/Br/I,MgCl/Br/I
【００２６】
本発明の化合物の他の利用可能な合成経路では、原料としてベンゾフラン誘導体７が用いられる（スキーム３）；Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ、及びＡは、本明細書において先及び以下に記載される定義の通りである。化合物７およびピペリジン１１が、好ましくは、上記スキーム２に記載されるような遷移金属触媒法によって、結合される。ベンゾフラン７の２位の反応性が、カップリング反応に適したピペリジン１１を決定する。２位にＣｌ、ＢｒまたはＩを有するベンゾフランが、例えば、ＺとしてＢ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、又はＢＦ3Ｋを有するテトラヒドロピリジンと好ましく適合する。７の反応性を逆にすると（すなわち、７が、Ｍ（例えば、Ｂ（ＯＨ）2又はＢ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）を有する求核パートナーである場合）、逆の反応性のピペリジン（すなわち、Ｚとして、例えばＯＳＯ2ＣＦ3又はＣｌを有するテトラヒドロピリジン）が必要になる。また、ピペリジン−４−オン（Ｚ＝  ＝Ｏ）が、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、トシルヒドラゾン、ＬｉＯｔＢｕなどの塩基及びＰｄ触媒を用いて、求電子ベンゾフラン７（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と結合させられてもよい（例えば、Chem.Eur.J.2008,14,4792-5、及びOrg.Lett.2010,12,4042-5、及びこれらの中の引用文献を参照）。テトラヒドロピリジンの使用により追加された生成物中の二重結合は、スキーム１において上述したように、次の反応工程におけるベンゾフランと共に減らすことができる。化合物９を、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによってハロゲン化することで、化合物１０が得られる。塩素化は、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素または塩化スルフリルを用いて実施される。Ｎ−クロロスクシンイミドは、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、水、または酢酸中、ルイス酸（ＺｒＣｌ4又はＨＣｌ）の存在下で好ましく用いられ；塩素は、好ましくはクロロホルムまたは酢酸中で用いられ、塩化スルフリルは、ジクロロメタンおよびクロロホルム中で好ましく用いられる。臭素化は、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、または酢酸中、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを用いて実施され、ルイス酸の存在下で実施されてもよい。ヨウ素は、例えば、硝酸銀と組み合わせたヨウ素、硫酸中のヨウ素、インジウムトリフラートと組み合わせたＮ−ヨードスクシンイミド、又は、酢酸若しくはジクロロメタン中の塩化ヨウ素により導入することができる。スキーム３の最終工程において、遷移金属により触媒される１０及び６のカップリングは、上述と同様の手順により実施することができる。
スキーム３
【化１７】
2015500267.tif 000021
Ｒ1’＝Ｒ1、保護基、例えば、−ＣＯ2tＢｕ
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
Ｍ＝金属残基、例えば、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、ＢＦ3Ｋ、ＺｎＣｌ／Ｂｒ／Ｉ、ＭｇＣｌ／Ｂｒ／Ｉ
Ｙ＝例えば、Ｈａｌ，ＯＳＯ2ＣＦ3，ＯＳＯ2Ｍｅ，ＯＳＯ2Ｐｈ，Ｍ，Ｈ
Ｚ＝例えば、Ｈａｌ，ＯＳＯ2ＣＦ3，Ｍ，＝Ｏ
−−−＝単結合又は二重結合
【００２７】
スキーム４は、本発明の化合物の他の合成方法を示す；R1、LP、LQ、n、X、及びAの意味は、本明細書において先及び以下に記載の通りである。シーケンスは、ケトン１２に対する水素化又はアルキル基の付加により始まり、アルコール１３が得られる。水素化は、好ましくは複合金属水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムのような複合金属水素化物を用いて実施される。水素化ホウ素ナトリウムは、通常、−２０〜１００℃で、水溶液またはアルコール溶液中で使用され、一方、他の試薬は、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、又はそれらの混合物中で、−８０〜６０℃で用いられる。また、還元は、例えば、Corey-Bakshi-Shibata(CBS)還元（Corey-Itsuno 還元とも呼ばれる）の条件を用いて、一方のエナンチオマーにのみアクセスする立体選択的な様式で行われてもよい。アルキル基の付加は、アルキルリチウム又はハロゲン化マグネシウムをケトン１２に追加することで実施されてもよい。反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ヘキサン、またはそれらの混合物中、-78〜０℃で実施される。ランタニド塩、例えばＣｅＣｌ3の添加も、反応に有益であり得る。脱離基ＬＧと酸素の分子内置換により、対象化合物Ｉ’’が得られる。ＬＧが、Ｆ、ＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＳＯ2−アリール、又はＮＯ2である場合、反応は、好ましくは塩基（例えばＮａＨ、ＣａＨ2、ＢｕＬｉ、ＫＯtＢｕ、又はＫＯＨ）の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物中、２０〜２００℃で実施される。ＬＧがＣｌ、Ｂｒ、又はＩである場合、反応は、好ましくは遷移金属触媒（例えばＰｄ又はＣｕ種）の存在下で実施される。
スキーム４
【化１８】
2015500267.tif 000022
ＬＧ＝保護基、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、OSO2C1-4-アルキル、ＳＯ2-アリール、ＮＯ2
Ｒz＝Ａ又はＡを導入可能な基、例えば上述のもの
R1'=R1、保護基、例えば、-CO2tBu
【００２８】
ジヒドロフラン環は、芳香族環上に追加のヒドロキシ基を有する化合物13’から生成することもできる。テトラヒドロフラン、1,4 -ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中、-30〜100℃で、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを使用することにより、脂肪族ＯＨ基が芳香族のＯ基と分子内置換されてもよい（Mitsunobu reaction）。この転換の一般的な組み合わせは、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンと、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド又はアゾジカルボン酸ジモルホリド（ｄｉｍｏｒｐｈｏｌｉｄｅ）である。あるいは、脂肪族ＯＨ基が脱離基（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2Ｐｈ）に転換され、次いで、塩基性条件下で芳香族のＯと置換されてもよい。好ましい塩基は、例えば炭酸塩（例えばＣｓ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3）、水素化物（例えばＮａＨ）、アルコレート（例えば、ＮａＯＭｅ及びＫＯtＢｕ）、水酸化物（例えばＫＯＨ及びＮａＯＨ）であり、これらは好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アルコール、水、およびそれらの混合物中で用いられる。鏡像異性的に濃縮された又は純粋な出発化合物が使用される限り、脂肪族ヒドロキシ基が完全に反転した構成に置換され、鏡像異性的に濃縮された又は純粋な生成物が得られるように、反応を実施することができる。
スキーム５
【化１９】
2015500267.tif 000023
R1'=R1, 保護基、例えば、-CO2tBu
RZ=A又はＡを導入可能な基、例えば上述のもの
【００２９】
中間体１２は、スキーム６に記載されるように得ることもできる；Ｒ1、ＬP、ｎ、Ｘ及びＡは、本明細書における先及び以下の定義の通りである。カルボン酸誘導体１４は、芳香環に結合したアニオン性炭素中心を有する芳香族化合物１５と結合することができ、中間体１２’を生成する（ルートａ）。好ましいカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸ハライド、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、及びカルボン酸アミドが挙げられ、一方、好ましい求核前駆体１５は、電子不足芳香族又は複素芳香族（例えばピリジン）から好ましく誘導されるか、又は、炭素中心に電子求引性基（ＥＷＧ）を有することで、より容易に負電荷を生成し；好ましいＥＷＧは、カルボン酸エステル及びシアノである。反応において、塩基を介して化合物１５を脱プロトン化してアニオンを生成し、続いて、１４のカルボキシル性官能部に付加することにより、１２’が得られる；アニオン生成ステップは、化合物１４の添加下又は添加前に実施されてもよい。最も好ましい塩基は、反応性及び相溶性に依存し、アルコラート（例えば、ＫＯtＢｕ及びＮａＯＭｅ）、アミン（例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、カーボネート（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3）、水酸化物（例えば、ＮａＯＨ及びＫＯＨ）、及びアミド（例えば、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2及びＬｉＮiＰｒ2）から選ばれ、溶媒中（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アルコール、又はそれらの混合物）で用いることができる。例えば、エステル官能基（（Ｙ＝Ｏ−Ｃ1-4−アルキル）を有する化合物１４が、シアノ又はエステル基（ＥＷＧ＝ＣＮ又はＣ（＝Ｏ）ＯＣ1-4−アルキル）を有する化合物１５と、ＫＯtＢｕ又はＮａＯＥｔを塩基として用い、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはエタノールを溶媒として用いて、結合させられてもよい。生成物１２’は、エステル又はシアノ基を加水分解した後、得られたカルボン酸官能基を脱炭酸化することで、中間体１２に転換されてもよい。ニトロまたはスルホニルなどのＥＷＧ基も同様に除去することができる。
化合物１６と１７との組み合わせが、中間体１２の合成の他の経路である（ルートｂ）。結合パートナーの反応性に応じ、反応は、遷移金属触媒の存在下又は添加剤無しで、最も好ましく実施される。例えば、ボロン酸（Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）2）を有する化合物１６及び塩化カルボン酸（Ｚ＝Ｃｌ）を有する化合物１７が、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、及び塩基（例えば、Ｋ3ＰＯ4）を用いて、溶媒（例えばトルエン又は１，４−ジオキサン）中、６０〜１２０℃で、カップリングされる。Ｍ＝Ｌｉ又はＭｇＣｌである化合物１６が、カルボキサミド基（Ｚ＝Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ）を有する求電子試薬１７と適合し得る。反応は、一般的には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エーテル、トルエン又はそれらの混合物中、−７０〜４０℃で、任意にＣｅＣｌ3などの添加剤の存在下で、実施される。化合物１２’’は、遷移金属（例えば、Ｐｄ担持炭素）又は水素化物（例えば、［ＣｕＨ（ＰＰｈ3）］6）の存在下、水素又はぎ酸塩によって二重結合を還元することにより、中間体１２に転換されてもよい。
スキーム６
【化２０】
2015500267.tif 000024
Ｒ1’＝Ｒ1、保護基、例えば−ＣＯ2tＢｕ
Ｒｚ＝Ａ又はＡを導入可能な基、例えば上述のもの
ＥＷＧ＝Ｈ又は電子求引性基、例えばＣＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＣＮ、ＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＮＯ2
ＬＧ＝脱離基、例えば、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＳＯ2Ｃ1-4−アルキル，ＳＯ2−アリール、ＮＯ2
Ｍ＝金属残基、例えば、Ｂ（ＯＨ）2，ＢＦ3Ｋ，Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ），ＺｎＣｌ／Ｂｒ／Ｉ，ＭｇＣｌ／Ｂｒ／Ｉ，ＣｅＣｌ2
Ｚ＝脱離基、例えば、Ｃｌ，ＯＣ1-4−アルキル，Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ
【００３０】
残基Ｒ1を本発明の化合物又はその中間体のピペリジンのＮ原子に結合させる一般的な方法が、スキーム７に描かれており；Ｒ1、Ｌp、及びｎは本明細書において先及び以下に記載の通りに定義される。残基Ｒ1は、ＣＨ2単位に結合するＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＯＳＯ2アリール、又はＯＳＯ2ＣＦ3などの脱離基を有する求電子性基Ｒ1を用いて、塩基（例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はＣｓ2ＣＯ3、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）の存在下、溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物）中、従来の又はマイクロウェーブ加熱により２０〜２２０℃で、ピペリジンＮに結合され得る。若しくは、ピペリジン１８は、求電子剤１９の添加前に、強塩基（例えばブチルリチウム、ＮａＨ又はＫＨ）による脱プロトン化によって、対応する金属ピペリジドに転換されてもよい。
スキーム７
【化２１】
2015500267.tif 000025
Ｒg＝一般式Iの化合物を得るのに結合し得る基又は失われる残基、例えば、上述される夫々の化合物を参照
Ｚ＝脱離基、例えば、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＳＯ2ＣＦ3，ＯＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＯＳＯ2−アリール
−−−＝単結合又は二重結合
【００３１】
若しくは、残基Ｒ1は、Ｒ1をアルデヒド及び還元剤（例えば、ＮａＨ3ＢＣＮ又はＮａＨＢ（Ｏ2ＣＣＨ3）3）として用いた還元アルキル化により、又は、最初にＲ1にカルボン酸誘導体を結合させ、続いて得られたカルボキサミドを還元する２工程の手順により、化合物１８のＮに結合させられてもよい。
本発明の合成経路は、保護基の使用に依存してもよい。例えば、潜在的な反応性基（ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ）は、反応中、反応後に再び切断される従来の保護基によって保護されてもよい。夫々の官能性基に対する好ましい保護基及びその除去は、当業者にとって周知であり、有機合成の文献に開示されている。
既述のように、一般式Iの化合物は、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分けられてもよい。すなわち、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分けられてもよく、ラセミ化合物はそのエナンチオマーに分離されてもよい。
【００３２】
シス/トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシス及びトランス異性体に分離することができる。ラセミ体として生じる一般式Iの化合物は、それ自体は公知の方法によりその鏡像異性体に分離されてもよく、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的性質を利用して、それ自体は公知の方法（例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶析）を用いて、そのジアステレオマーに分離されてもよく；もし得られた化合物がラセミ体である場合、それらは上述のようにエナンチオマーに分離されてもよい。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーで、又は光学活性溶媒からの結晶化により、又は、ラセミ化合物と塩若しくは誘導体（例えばエステル又はアミド）を形成する光学活性物質との反応により、分離される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて、形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物（例えば酸、それらの活性誘導体又はアルコール）によって形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質（例えば、溶解性の違い）を利用することによって実施することができ；遊離対掌体は、適切な添加剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出され得る。このような目的に一般的に用いられる光学活性な酸は、例えば、Ｄ-及びＬ-形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助残基として使用することができる光学的に活性なアルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであり、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルとすることができる。
【００３３】
上述したように、式Iの化合物は、塩に転換されてもよく、特に医薬として使用するために薬学的に許容可能な塩に転換することができる。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であり、親化合物が、その酸又は塩基を作ることによって修飾されている化合物を意味する。
本発明の化合物は、また、以下の実施例中で説明される方法を用いても有利に得ることができ、それらは文献から当業者に公知である方法とこの目的で組み合わせられてもよい。
【００３４】
用語及び定義
本明細書で定義されない用語は、本明細書の開示及び前後関係に基づき当業者が認識するであろう意味として捉えられるべきである。本明細書で使用される場合、そうでないと明記される場合を除き、以下の用語は以下に記載される意味を有し、以下の規則が適用される。
【００３５】
用語「本発明に係る化合物」、「式Iの化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明に係る式（１）の化合物を示し、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物、及びそれらのその塩、特にそれらの薬学的に許容可能な塩、そのような化合物の溶媒和物及び水和物（そのような互変異性体、立体異性体及びそれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む）を含む。
用語「治療」及び「治療する」とは、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）すなわち防止的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）な治療、及び、治療的すなわち治癒（ｃｕｒａｔｉｖｅ）的及び／又は緩和的な治療の両方を包含する。すなわち、用語「治療」及び「治療すること」は、既に症状が進行した、特に発病した患者に対する治療的処置を含む。治療的処置は、具体的な適応症の症状を緩和するための対症療法であってもよく、適応症の症状を逆行させ又は部分的に逆行させるか、疾患の進行を停止又は遅くするための原因的療法であってもよい。すなわち、本発明の組成物及び方法は、例えば、長期治療としてだけでなく、ある期間にわたる治療的処置としても、用いられ得る。加えて、用語「治療」及び「治療すること」は、予防的治療（すなわち、上述の症状が進行するリスクを有する患者に対する前記リスクを低減させる治療）を含む。
【００３６】
本発明において、治療を必要とする患者について言及された場合、それは、主に哺乳類（特にヒト）における治療に関する。
用語「治療上有効な量」は、（ｉ）特定の疾患又は症状を治療又は予防するような、（ｉｉ）特定の疾患又は症状の１以上を、減弱させ、改善し、または排除するような、または（ｉｉｉ）本明細書で開示される特定の疾患又は症状の１以上の発病を防止又は遅延させるような、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用される用語「モジュレートした」、「モジュレートする」又は「モジュレート」は、そうでないことが示されない限り、本発明の１以上の化合物による、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される用語「媒介した」、「媒介する」又は「媒介」は、そうでないことが示されない限り、（ｉ）特定の疾患又は症状の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患又は症状の１以上の減弱、改善又は排除、又は（ｉｉｉ）本明細書で開示される１以上の特定の疾患又は症状の発病の防止又は遅延を意味する。
本明細書で使用される用語「置換された」は、原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、許容可能な安定な化合物となるという前提で、指定された原子、基又は部位上の１以上の水素が、示された群から選択されたものによって置き換えられていることを意味する。
以下に定義される基、ラジカル又は部位のうち、炭素原子数は、しばしば、その基に先行して特定され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般的には、２以上のサブグループを有する基において、最後の名称のサブグループがラジカルの結合部分であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
【００３８】
本発明の化合物は、化学名の形式と式とによって表現されており、不一致が存在する場合、式が優先するものとする。
定義されたコア分子に連結される結合を示すために、アスタリスクが下位式において用いられる場合がある。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近いか、置換基が結合した基に最も近い原子から出発する。例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、次の置換基を表し；
【化２２】
2015500267.tif 000026
式中、カルボキシ基は、プロピル基の３位の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」は、次の基を表す。
【化２３】
2015500267.tif 000027
下位式中において、定義されたコア分子に連結する結合を示すため、アスタリスクが用いられる場合もある。
【００３９】
基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１個または複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬexで置換され得ることを意味する。
以下において、用語２環式は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
【００４０】
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
上述のもの以外の酸の塩であって、例えば本発明の化合物の生成又は単離に有益であるもの（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般的には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００４１】
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００４２】
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−及び-Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
【００４３】
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基において、炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基において、炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【００４４】
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、または縮合していてもよく、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成していてもよい。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
【００４５】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【００４７】
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【化２４】
2015500267.tif 000028
【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
2015500267.tif 000033
【化３０】
2015500267.tif 000034
【化３１】
2015500267.tif 000035
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。
【００４９】
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【化３２】
2015500267.tif 000036
【化３３】
2015500267.tif 000037
【化３４】
2015500267.tif 000038
【００５０】
前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【００５１】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。
ＭＩＮ６細胞［Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．  １９９０  Ｊｕｌ；１２７（１）：１２６−３２］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβ−メルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ2で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、細胞１００００個／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭのＭｇＳＯ4、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ3（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベートした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ50値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増加させる。
【００５２】
本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭの範囲のＥＣ50値を有する。
本発明の化合物のＥＣ50値が、下記表に示される。化合物の番号は、実施例部分の実施例の番号に対応している。
【表２】
2015500267.tif 000039
【００５３】
本発明の一般式Ｉの化合物（対応するその塩を含む）は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特にアゴニスト活性をモジュレートするそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得るまたは媒介されるすべての疾患または状態を治療するのに理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するための、本発明の一般式Ｉの化合物または医薬組成物を使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のアゴニストによって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
【００５４】
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【００５５】
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
【００５６】
特に、本発明の化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明の化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【００５７】
医薬組成物
式Ｉの化合物を、任意選択により１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られているであろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物若しくは化合物の薬学的に許容される塩を、１種または複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせることなどによって、調製することができる。
【００５８】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の徴候の１つに関して、１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
【００５９】
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２アンタゴニスト、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
【００６０】
体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
【００６１】
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療方法に関し、その方法は、そのような治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療上有効な量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療上有効な量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。
本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物および１種及び複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよいし、２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してもよい。
【００６２】
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【００６３】
実施例
用語「雰囲気温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
前置き：
全般的に、調製した化合物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して、又はリンモリブデン酸による染色により、決定する。
生成物の特徴を決定するために用いた分析的なＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す）。
【表３】
2015500267.tif 000040
【表４】
2015500267.tif 000041
【００６４】
中間体１
４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2015500267.tif 000042
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０３ｇ）、４−ブロモ−２−ヨード−フェノール（５．００ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（６００ｍｇ）、ヨウ化銅（５００ｍｇ）、及びトリエチルアミン（２．３５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７５℃で、４時間加熱する。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ精製（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→６０：４０）し、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０２，４０４［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００６５】
中間体２
４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2015500267.tif 000043
４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）、ヨウ化銅（９ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１００μＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、５５℃で０．５時間、加熱する。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ精製（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）し、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．４９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８０，３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６６】
中間体３
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2015500267.tif 000044
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ，０．６８ｍＬ）を、ジオキサン／水（６０：４０）の混合物中、４−（５−ブロモ−ベンゾフラン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ）及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１．９７グラム）の混合物に添加する。混合物を、１０分間アルゴンでスパージングし、のＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*のＣＨ2Ｃｌ2錯体（５００ｍｇ）を添加する。得られた混合物を１００℃で２時間加熱する。室温に冷却した後、酢酸エチル、ブライン及び活性炭を添加する。混合物をろ過し、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→６０：４０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００６７】
中間体４
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
2015500267.tif 000045
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ）、１０％のパラジウム担持炭素（２００ｍｇ）、エタノール（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（５バール）、４５℃で、出発物質が完全に消費されるまで振とうする。触媒を濾別し、濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール７０：３０：０→５０：４０：１０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６８】
中間体５
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン
【化３９】
2015500267.tif 000046
ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ，５．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で（４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ）に加え、得られた混合物を室温で５分間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物をその塩酸塩として得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６９】
中間体６
１−｛４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化４０】
2015500267.tif 000047
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６μｌ）の混合物を、メタノール（５ｍＬ）中、１０分間、室温で撹拌する。１，１−ジメチルオキシラン（３４μｌ）を加え、得られた混合物を４５℃で加熱する。転化が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、更なる精製を行うことなく粗生成物を次の工程に使用する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７０】
中間体７
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2015500267.tif 000048
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ；１１．００ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−ピコリン（９５０ｍｇ）に、−４０℃、アルゴン雰囲気下で、滴下により加える。混合物を、２時間、−３５℃〜−４５℃で攪拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１．３３ｇ）を添加する。１時間をかけて、反応混合物を室温に加温する。氷冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７５：２５→６０：４０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．４３分；質量分析（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１７，４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７１】
中間体８
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2015500267.tif 000049
水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ）を、氷で冷却されたテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ）の溶液に、添加する。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌する。２Ｎクエン酸水溶液を混合物に加え、酢酸エチルで抽出する。混合抽出部をＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル６５：３５）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９，４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７２】
中間体９
４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2015500267.tif 000050
トルエン（１５０ｍＬ）中、４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．６０ｇ）、酢酸パラジウム（５００ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのラセミ体（１．００ｇ）、及び炭酸セシウム（１４．００ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、５時間、オイルバスで１１０℃に加熱する。室温に冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７３】
中間体１０
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2015500267.tif 000051
４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（３２１ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ；１．６０ｍＬ）、及びジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間スパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ）を加える。得られた混合物を、転化が完了するまで、マイクロウェーブオーブンで１５０℃に加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフ精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル４０：６０→２０：８０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．３２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７４】
中間体１１
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化４５】
2015500267.tif 000052
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。水層をジクロロメタンで抽出し、混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７５】
中間体１２
４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2015500267.tif 000053
標題化合物を、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７６】
中間体１３
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化４７】
2015500267.tif 000054
標題化合物を、４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７７】
中間体１４
１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化４８】
2015500267.tif 000055
標題化合物を、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７８】
中間体１５
４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2015500267.tif 000056
標題化合物を、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−（メタンスルホニルメチル）フェニルボロン酸から、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７９】
中間体１６
５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化５０】
2015500267.tif 000057
標題化合物を、４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８０】
中間体１７
１−｛４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化５１】
2015500267.tif 000058
標題化合物を、５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８１】
中間体１８
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2015500267.tif 000059
標題化合物を、４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランから、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８２】
中間体１９
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化５３】
2015500267.tif 000060
標題化合物を、４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８３】
中間体２０
１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化５４】
2015500267.tif 000061
標題化合物を、５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８４】
中間体２１
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2015500267.tif 000062
４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を、氷により冷却したメチルマグネシウムブロミド溶液（１．４Ｍ、トルエン／テトラヒドロフラン中、７５：２５，７４ｍＬ）に滴下により添加する。反応混合物を、冷却浴中で３０分、次いで室温で１時間、攪拌する。混合物を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。まだ残渣がかなりの量の出発物質を含んでいるため、トルエンを用いて共沸乾燥させ、上記の手順を再度行う。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；移動相：水＋０．１２５％  ＮＨ4ＯＨ／メタノール  ９０：１０→１００：０）で精製し、標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３３，４３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８５】
中間体２２
４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2015500267.tif 000063
標題化合物を、４−［２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体９について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８６】
中間体２３及び２４
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2015500267.tif 000064
標題化合物を、ラセミ体中間化合物２２のキラルＳＦＣ分離成分によって得る（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ，２５０×２０ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン含有メタノール／ｓｃ−二酸化炭素  ２５：７５；流速６０ｍｌ／分）。中間体２３及び２４の立体中心の構造は、中間体２３の誘導体（Ｓ）−２−［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（中間体２３におけるピペリジンＮを酸誘起により遊離させ、続いて５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジンにより誘導体化して得られる）の結晶構造をＸ線解析することにより、明確に決定された；キラル相ＳＦＣ上の保持時間（Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン含有メタノール／ｓｃ二酸化炭素  ２５：７５；流速４ｍｌ／ｍｉｎ）：中間体２３：ｔR＝３．７７分；中間体２４：ｔR＝４．４２分。
【００８７】
中間体２５
（Ｒ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2015500267.tif 000065
標題化合物を、（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８８】
中間体２６
（Ｒ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化５９】
2015500267.tif 000066
標題化合物を、（Ｓ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８９】
中間体２７
（Ｒ）−１−｛４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化６０】
2015500267.tif 000067
標題化合物を、（Ｓ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９０】
中間体２８及び２９
（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2015500267.tif 000068
標題化合物を、ラセミ体中間化合物９のキラルＳＦＣ分離成分によって得る（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ，２５０×２０ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン含有エタノール／ｓｃ−二酸化炭素  ２５：７５；流速５０ｍｌ／分）。中間体２８及び２９の立体中心の構造は、中間体２９の結晶構造のＸ線解析により、明確に決定された；キラルＳＦＣ上の保持時間（Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン含有エタノール／ｓｃ二酸化炭素  ２５：７５；流速４ｍｌ／ｍｉｎ）：中間体２８：ｔR＝１．６４分；中間体２９：ｔR＝１．９１分。
【００９１】
中間体３０
（Ｓ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2015500267.tif 000069
標題化合物を、（Ｓ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９２】
中間体３１
（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６３】
2015500267.tif 000070
標題化合物を、（Ｓ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９３】
中間体３２
（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化６４】
2015500267.tif 000071
標題化合物を、（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９４】
中間体３３
（Ｒ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2015500267.tif 000072
標題化合物を、（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９５】
中間体３４
（Ｒ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６６】
2015500267.tif 000073
標題化合物を、（Ｒ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９６】
中間体３５
（Ｒ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化６７】
2015500267.tif 000074
標題化合物を、（Ｒ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９７】
中間体３６
（Ｒ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2015500267.tif 000075
標題化合物を、（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９８】
中間体３７
（Ｒ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６９】
2015500267.tif 000076
標題化合物を、（Ｓ）−４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９９】
中間体３８
（Ｒ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化７０】
2015500267.tif 000077
標題化合物を、（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１００】
中間体３９
（Ｒ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７１】
2015500267.tif 000078
標題化合物を、（Ｒ）−４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から、中間体１０について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
中間体４０
（Ｒ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７２】
2015500267.tif 000079
標題化合物を、（Ｒ）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体１１について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
中間体４１
（Ｒ）−１−｛４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化７３】
2015500267.tif 000080
標題化合物を、（Ｒ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンから、中間体６について記載したのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０３】
実施例１
１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン
【化７４】
2015500267.tif 000081
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリドのトルエン溶液（５０％；１６２μＬ）を、１−｛４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）氷冷却溶液に加え、得られた混合物を１６時間攪拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮する。残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
実施例２
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７５】
2015500267.tif 000082
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（４３５ｍｇ）、メタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステル（７００ｍｇ）、炭酸カリウム（８５０ｍｇ）、及びヨウ化カリウム（１００ｍｇ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）中、１００℃で４時間、その後室温で終夜、攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、濾過する。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０５】
実施例３
２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７６】
2015500267.tif 000083
標題化合物を、１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０６】
実施例４
２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７７】
2015500267.tif 000084
標題化合物を、１−｛４−［５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
実施例５
２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７８】
2015500267.tif 000085
２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ）及び１０％パラジウム担持炭素（１５ｍｇ）の混合物を、メタノール（５ｍＬ）中、水素雰囲気下（３．５ｂａｒ）、室温で振とうする。触媒を濾別し、濾過液を減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾別し、乾燥し、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
実施例６
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７９】
2015500267.tif 000086
標題化合物を、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン及びメタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステルから、実施例２について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ  ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０９】
実施例７
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８０】
2015500267.tif 000087
標題化合物を、５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン及びメタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステルから、実施例２について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
実施例８
５−（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８１】
2015500267.tif 000088
標題化合物を、５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン及びメタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステルから、実施例２について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１１】
実施例９
５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８２】
2015500267.tif 000089
標題化合物を、１−｛４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
実施例１０
（Ｒ）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８３】
2015500267.tif 000090
標題化合物を、（Ｓ）−１−｛４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
実施例１１
（Ｓ）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８４】
2015500267.tif 000091
標題化合物を、（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
実施例１２
（Ｒ）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８５】
2015500267.tif 000092
標題化合物を、（Ｒ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
実施例１３
（Ｒ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８６】
2015500267.tif 000093
標題化合物を、（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン及びメタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステルから、実施例２について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１６】
実施例１４及び１５
（Ｒ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン、及び
（Ｓ）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８７】
2015500267.tif 000094
標題化合物を、ラセミ体実施例６のキラル分離成分によって得る（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪＨ，２５０×２０ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン含有メタノール／ｓｃ二酸化炭素  ２０：８０；流速１０ｍｌ／分）。キラル相ＳＦＣ上の保持時間（Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪＨ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン含有メタノール／ｓｃ二酸化炭素  ２５：７５；流速４ｍｌ／分）：実施例１４：ｔR＝２．７０分；実施例１５：ｔR＝３．４７分。
【０１１７】
実施例１６
（Ｒ）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８８】
2015500267.tif 000095
標題化合物を、（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
実施例１７
（Ｒ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８９】
2015500267.tif 000096
標題化合物を、（Ｒ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびメタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステルから、実施例２について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR  ＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
実施例１８
（Ｒ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２−｛１−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチル］−ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化９０】
2015500267.tif 000097
標題化合物を、（Ｓ）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびメタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステルから、実施例２について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
実施例１９
（Ｒ）−２−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化９１】
2015500267.tif 000098
標題化合物を、（Ｓ）−１−｛４−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オールから、実施例１について記載されたのと同様の手順に従って調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【国際調査報告】
2015500267.tif 000108
2015500267.tif 000109