(57)【要約】  本発明は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体及び水和物、それらの製造方法、並びに特に薬学的組成物におけるそれらの使用方法に関する。
2015500255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１、多形体２、多形体３、水和物１及び水和物２、並びにそれらのいずれかの混合物からなるシリーズより選択される、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの結晶形。
【請求項２】
１４．９±０．２，１９．４±０．２，１９．７±０．２，２０．０±０．２，２２．３±０．２，２５．０±０．２の２θ角（度）の、反射モードでＣｕＫα１線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、請求項１に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１。
【請求項３】
５．８±０．２，６．７±０．２，９．３±０．２，１１．２±０．２，１９．４±０．２，２２．１±０．２の２θ角（度）の、反射モードでＣｕＫα１線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、請求項１に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２。
【請求項４】
１５．２±０．２，１５．９±０．２，１７．３±０．２，１９．２±０．２，２２．２±０．２，２５．３±０．２の２θ角（度）の、反射モードでＣｕＫα１線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、請求項１に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３。
【請求項５】
５．３±０．２，１３．５±０．２，１７．９±０．２，１９．５±０．２，２１．５±０．２，２４．９±０．２の２θ角（度）の、反射モードでＣｕＫα１線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、請求項１に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１。
【請求項６】
２．９±０．２，５．３±０．２，８．３±０．２，１１．５±０．２，１７．１±０．２，２２．８±０．２の２θ角（度）の、反射モードでＣｕＫα１線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１、２及び３並びに水和物１及び２の少なくとも１つと、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項８】
請求項２に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１、及び１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
製薬としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１、２若しくは３又は水和物１若しくは２。
【請求項１０】
その過程がＩκＢキナーゼの活性増加を伴う疾患の治療における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１、２若しくは３又は水和物１若しくは２。
【請求項１１】
その過程が請求項１０に記載のＩκＢキナーゼの活性増加を伴う疾患の治療における使用のための請求項２に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１。
【請求項１２】
請求項１又は２に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１を製造するための方法であって、アセトン及び水の混合物中の請求項３に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２を５０〜６０℃の温度へ加熱する工程、混合物を２０〜２５℃へ冷却する工程、並びに沈殿した固体を単離する工程を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１又は３に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２を製造するための方法であって、ジイソプロピルエーテル及びメタノールの混合物中の請求項５に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を６０〜７０℃の温度へ加熱する工程、混合物を２０〜２５℃へ冷却する工程、並びに沈殿した固体を単離する工程を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１又は４に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３を製造するための方法であって、請求項５に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を５０〜７０℃の温度及び２０〜５０ｍｂａｒの圧力で乾燥させる工程を含む、方法。
【請求項１５】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドを精製するための方法であって、ここで、請求項１及び３〜６のいずれか１項に記載の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２、多形体３、水和物１及び水和物２の少なくとも１つ、又はそれらのいずれかの混合物を単離する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体及び水和物、それらの製造方法、並びに特に薬学的組成物におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において「化合物Ｉ」とも略される、式Ｉの２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド
【化１】
2015500255.tif 000003
は、例えば、特許文献１〜４に記載されているように、ＩκＢキナーゼ（ＩカッパーＢキナーゼ、ＩＫＫ）を阻害する薬学的活性化合物であり、例えば、変形性関節症又は疼痛などの様々な疾患の治療に有用である。しかし、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの結晶形、多形体又は水和物に関するデータは、先行技術に開示されていない。
【０００３】
多形性は、２つ以上の結晶形又は結晶構造で存在する化合物の能力である。異なる多形体は、同一の分子式を共有する異なる固体を表し、さらに、各多形体は、異なる物理的性質を有する場合がある。特定の化合物は様々な多形形態を生じさせる場合があり、ここで、各形態は、様々で異なる物理的性質、例えば、異なる溶解性プロフィール、異なる熱力学的安定性、異なる結晶化挙動、異なる濾過性、異なる融点温度及び／又は異なるＸ線回折パターンを有する。異なる多形形態の物理的性質の差異は、固体中の隣接している分子の異なる配向及び分子間相互作用に起因する。化合物の多形形態は、Ｘ線回折によって、及び例えば赤外分光法又はラマン分光法などの他の方法によって、識別することができる。これらの記載は、水和物、即ち、水との化合物の固体付加化合物に同様に当てはまり、これらは、溶媒和物の特定の形態であり、化合物が水と接触している場合に、例えば、水の存在下で化合物を結晶化する場合に、生じ得る。
【０００４】
しかし、当業者によって認識されるように、化合物の異なる結晶多形形態又は水和物の存在を予測することはできない。多形形態又は水和物の存在も多形形態又は水和物の数も予測することはできない。さらに、結晶化が生じ特定の形態を与える条件、並びに多形形態及び水和物の特性を予測することはできない。溶解性及び安定性などの特性並びに従って各多形形態及び水和物の使用及び貯蔵についての適性は異なる場合があるので、多形形態及び水和物などの溶媒和物の存在の確認は、例えば増加した貯蔵安定性又は適切な溶解性プロフィールを有する製薬を提供するために必須である。従って、多形形態及び水和物を含む、原薬の全ての固体状態形態を調べることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０２２５５３
【特許文献２】ＵＳ７２８５５６０
【特許文献３】ＷＯ２００４／０２２０５７
【特許文献４】ＵＳ７４６２６３８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明の目的は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの固体形態、特に、有利な特性プロフィールを有するか又は化合物の製造に有用である形態を提供することであった。この目的は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１、多形体２、多形体３、水和物１及び水和物２、並びにそれらのいずれかの混合物からなるシリーズより選択される多形体及び水和物を提供することによって達成され、これらの多形体及び水和物は、例えば、安定性、溶解性、加工性、吸湿性、流動性、濾過性又は結晶化速度に関して有利な特性を有し、ここで、多形体１、多形体２、多形体３、水和物１及び水和物２は、本明細書に与えられるそれらのデータのいずれかによって特徴付けられ得る。本発明の多形体及び水和物を特徴付けるために使用されるデータは、下記に説明するように得た。本発明の文脈において、多形体、多形形態、水和物などは、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体、多形形態又は水和物を指す。「多形体」、「多形形態」、「相」及び「結晶相」のような用語は、本明細書において交換可能に使用され得る。
【０００７】
本発明の一実施態様は、多形体１、多形体２、多形体３及びそれらのいずれかの混合物からなるシリーズより選択される２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの結晶形に関し、ここで、多形体１、多形体２及び多形体３は、本明細書に与えられるそれらのデータのいずれかによって特徴付けられ得る。本発明の一実施態様は、水和物１及び水和物２並びにそれらのいずれかの混合物からなるシリーズより選択される２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの結晶形に関し、ここで、水和物１及び水和物２は、本明細書に与えられるそれらのデータのいずれかによって特徴付けられ得る。
【０００８】
本発明の一実施態様は、１４．９±０．２，１９．４±０．２，１９．７±０．２，２０．０±０．２，２２．３±０．２，２５．０±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１に関する。
【０００９】
本発明の一実施態様は、１０．４±０．２，１４．９±０．２，１７．５°±０．２，１８．０±０．２，１９．４±０．２，１９．７±０．２，２０．０±０．２，２１．０±０．２，２２．３±０．２，２５．０±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１に関する。
【００１０】
本発明の一実施態様は、本明細書の上記又は下記に与えられる、反射モードでＣｕＫα1線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射のいずれか１つ又はそれ以上を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１に関する。
【００１１】
本発明の一実施態様は、反射モードでＣｕＫα1線を使用して得られた図１に示されるものと実質的に同様なＸ線粉末回折パターンを有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１に関し、ここで、図１に示される反射の厳密な相対強度は必要条件ではなく、しかし、変化して本発明の別の実施態様を表し得る。
【００１２】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１はまた、開始温度２５３±１℃及び／又はピーク温度２５７±１℃（加熱速度１０℃／分）を有する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるその融点などのその融解特徴によって特徴付けられる場合がある。
【００１３】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１は、例えば、相変換実験において確認されるように、約２０℃を超える温度で、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの熱力学的に最も安定な多形体である。従って、他の多形体と比較して、多形体１は、高い安定性が望まれる場合に特に適切である。多形体１は、８０％の高相対湿度での約０．９  ％水吸収という低吸湿性によってさらに特徴付けられる。その安定性及び低吸湿性を考慮して、多形体１は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの貯蔵に特に適している。多形体１は、低水溶性によってさらに特徴付けられ、これは、固体多形体１を含有する適切な薬学的製剤を投与することによって２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの薬理活性に関するデポー効果の容易な実現を可能にする。従って、多形体１は、作用持続時間が長いように設計されている、薬学的組成物における、又は医薬における、使用に特に適している。
【００１４】
本発明の一実施態様は、５．８±０．２，６．７±０．２，９．３±０．２，１１．２±０．２，１９．４±０．２，２２．１±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２に関する。
【００１５】
本発明の一実施態様は、５．８±０．２，６．７±０．２，９．３±０．２，９．９±０．２，１１．２±０．２，１６．５±０．２，１８．１±０．２，１９．４±０．２，２２．１±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２に関する。
【００１６】
本発明の一実施態様は、本明細書の上記又は下記に与えられる、反射モードでＣｕＫα1線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射のいずれか１つ又はそれ以上を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２に関する。
【００１７】
本発明の一実施態様は、反射モードでＣｕＫα1線を使用して得られた図２に示されるものと実質的に同様なＸ線粉末回折パターンを有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２に関し、ここで、図２に示される反射の厳密な相対強度は必要条件ではなく、しかし、変化して本発明の別の実施態様を表し得る。
【００１８】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）におけるその挙動によって特徴付けられる場合があり、ここで、それは、開始温度２２２±１℃及び／又はピーク温度２２５±１℃を有する吸熱ピーク、続いての開始温度２４８±１℃及び／又はピーク温度２５１±１℃（加熱速度１０℃／分）を有する吸熱ピークを生じさせる。
【００１９】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２は、多形体１よりも高い溶解性を有し、より容易に精製することができ、例えば適切な溶媒系からの結晶化又は適切な溶媒系でのスラリー化によって、さらなる精製が望ましい場合に、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの製造において有利には単離される。多形体２は、８０％の高相対湿度での約０．４％水吸収という低吸湿性によってさらに特徴付けられる。それはさらに、より高い溶解性が２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの所望の薬理効果のために有利である場合、薬学的組成物又は医薬における使用に適している。
【００２０】
本発明の一実施態様は、１５．２±０．２，１５．９±０．２，１７．３±０．２，１９．２±０．２，２２．２±０．２，２５．３±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３に関する。
【００２１】
本発明の一実施態様は、１３．９±０．２，１５．２±０．２，１５．９±０．２，１７．３±０．２，１９．２±０．２，２２．２±０．２，２４．５±０．２，２５．３±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３に関する。
【００２２】
本発明の一実施態様は、本明細書の上記又は下記に与えられる、反射モードでＣｕＫα1線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射のいずれか１つ又はそれ以上を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３に関する。
【００２３】
本発明の一実施態様は、反射モードでＣｕＫα1線を使用して得られた図３に示されるものと実質的に同様なＸ線粉末回折パターンを有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３に関し、ここで、図３に示される反射の厳密な相対強度は必要条件ではなく、しかし、変化して本発明の別の実施態様を表し得る。
【００２４】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３は、以下に説明される２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１から得ることができ、再び水和物１へ変換することができ、水和物１と同様に、例えば適切な溶媒系からの結晶化又は適切な溶媒系でのスラリー化によって、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの精製についてのプロセスにおいて有用である。
【００２５】
本発明の一実施態様は、５．３±０．２，１３．５±０．２，１７．９±０．２，１９．５±０．２，２１．５±０．２，２４．９±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１に関する。
【００２６】
本発明の一実施態様は、５．３±０．２，１１．１±０．２，１３．５±０．２，１７．９±０．２，１９．５±０．２，２１．５±０．２，２３．５±０．２，２４．９±０．２，２８．２±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１に関する。
【００２７】
本発明の一実施態様は、本明細書の上記又は下記に与えられる、反射モードでＣｕＫα1線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射のいずれか１つ又はそれ以上を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１に関する。
【００２８】
本発明の一実施態様は、反射モードでＣｕＫα1線を使用して得られた図４に示されるものと実質的に同様なＸ線粉末回折パターンを有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１に関し、ここで、図４に示される反射の厳密な相対強度は必要条件ではなく、しかし、変化して本発明の別の実施態様を表し得る。
【００２９】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１はまた、単結晶構造解析によって決定されたその結晶パラメータによって特徴付けられる場合がある。水和物１は、以下の格子特徴を有する斜方晶空間群Ｐ２1２1２1で結晶化する：Ｚ＝４，ａ＝８．１８６５０（１０）Å，ｂ＝９．９７４２０（１０）Å，ｃ＝３２．８７０７（２）Å，α＝β＝γ＝９０．００°（２０℃で）。
【００３０】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）におけるその挙動によって特徴付けられる場合があり、ここで、それは、水の消失と関連し得る、室温と約１００℃との間のブロードな吸熱ピーク、約１７０℃でのよりシャープな吸熱ピーク、約１９０℃での発熱ピーク、並びに約２５３℃での融解ピークを生じさせる（加熱速度１０℃／分）。
【００３１】
本発明の一実施態様において、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド１ｍｏｌ当たり、水を２±０．３ｍｏｌ、別の実施態様において水を２±０．１ｍｏｌ、別の実施態様において水を約２ｍｏｌ含有し、この後者の含水量は、例えば熱重量分析によって測定した。水和物１は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド二水和物と呼ばれる場合がある。
【００３２】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１は、多形体１よりも高い溶解性を有し、より容易に精製することができ、例えば適切な溶媒系からの結晶化又は適切な溶媒系でのスラリー化によって、さらなる精製が望ましい場合に、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの製造において有利には単離される。水和物１は低吸湿性によってさらに特徴付けられる。それはさらに、より高い溶解性が２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの所望の薬理効果のために有利である場合、薬学的組成物又は医薬における使用に適している。
【００３３】
本発明の一実施態様は、２．９±０．２，５．３±０．２，８．３±０．２，１１．５±０．２，１７．１±０．２，２２．８±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２に関する。
【００３４】
本発明の一実施態様は、２．９±０．２，５．３±０．２，６．２±０．２，８．３±０．２，９．５±０．２，１１．５±０．２，１４．０±０．２，１７．１±０．２，１８．０±０．２，２２．８±０．２度［°］の２シータ（２θ）角の、反射モードでＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２に関する。
【００３５】
本発明の一実施態様は、本明細書の上記又は下記に与えられる、反射モードでＣｕＫα1線を使用するＸ線粉末ディフラクトグラムにおける特徴的な反射のいずれか１つ又はそれ以上を有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２に関する。
【００３６】
本発明の一実施態様は、反射モードでＣｕＫα1線を使用して得られた図５に示されるものと実質的に同様なＸ線粉末回折パターンを有する、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２に関し、ここで、図５に示される反射の厳密な相対強度は必要条件ではなく、しかし、変化して本発明の別の実施態様を表し得る。
【００３７】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）におけるその挙動によって特徴付けられる場合があり、ここで、それは、９９℃及び１２８℃付近に中心があるブロードな吸熱ピーク、１４６℃での小さな吸熱ピーク、２１５℃での発熱ピーク、並びに２５０℃付近の融解ピークを生じさせる（加熱速度１０℃／分）。
【００３８】
本発明の一実施態様において、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド１ｍｏｌ当たり、水を６±０．３ｍｏｌ、別の実施態様において水を６±０．１ｍｏｌ、別の実施態様において水を約６ｍｏｌ含有し、この後者の含水量は、例えば熱重量分析によって測定した。水和物２は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド六水和物と呼ばれる場合がある。
【００３９】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド水和物２は、多形体１よりも高い溶解性を有し、より容易に精製することができ、例えば適切な溶媒系からの結晶化又は適切な溶媒系でのスラリー化によって、さらなる精製が望ましい場合に、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの製造において有利には単離される。それはさらに、より高い溶解性が２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの所望の薬理効果のために有利である場合、薬学的組成物又は医薬における使用に適している。
【００４０】
上記に明示されるそれらの溶解性などの多形体及び水和物の特性に基づいている、本発明の一実施態様は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドを精製するための方法であって、ここで、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２、多形体３、水和物１及び水和物２の少なくとも１つ、又はそれらのいずれかの混合物を、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの製造及び精製の過程において単離する、方法に関する。
【００４１】
本発明はさらに、例えば特許文献１〜４において既に詳細に記載された化合物Ｉの薬理活性にその使用が基づいている、製薬又は医薬としての、多形体１、２及び３並びに水和物１及び２、又はそれらのうちの少なくとも１つを含む多形体及び水和物の混合物より選択される、本発明に従う２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体又は水和物の使用に関する。本発明の一実施態様は、製薬又は医薬としての使用のための、多形体１及び２、又は多形体１及び２のうちの少なくとも１つを含む多形体の混合物より選択される多形体に関する。本発明の一実施態様は、製薬又は医薬としての使用のための、多形体１、又は少なくとも多形体１を含む多形体の混合物に関する。本発明の一実施態様は、製薬又は医薬としての使用のための、水和物１及び２より選択される水和物、又は水和物１及び２のうちの少なくとも１つを含む水和物及び／又は多形体の混合物に関する。
【００４２】
本発明の一実施態様は、多形体１、２及び３並びに水和物１及び２、又はそれらのうちの少なくとも１つを含む多形体及び水和物の混合物より選択される、本発明に従う２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの少なくとも１つの多形体又は水和物と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、即ち、人間医学又は獣医学における製薬又は医薬として化合物Ｉを使用する場合に用いることができる、希釈剤及び他の助剤などの不活性物質とを含む、薬学的組成物に関する。本発明の一実施態様は、多形体１及び２のうちの少なくとも１つ、又は多形体１及び２のうちの少なくとも１つを含む多形体の混合物と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。本発明の一実施態様は、多形体１、又は少なくとも多形体１を含む多形体の混合物と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。本発明の一実施態様は、水和物１及び２より選択される水和物、又は水和物１及び２のうちの少なくとも１つを含む水和物及び／又は多形体の混合物と、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。必要に応じて、本発明に従う薬学的組成物は、１つ又はそれ以上の他の適切な薬理活性化合物を含有することもできる。本発明に従う製薬、医薬及び薬学的組成物は、例えば、経口、吸入、直腸若しくは経皮投与によって、又は皮下、関節内、腹腔内若しくは静脈注射によって一般的に投与することができる。本発明の一実施態様は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容されかつ生理学的に許容される賦形剤及び、必要に応じて、１つ又はそれ以上の他の適切な薬理活性化合物と一緒に、多形体１、２及び３並びに水和物１及び２より選択される、本発明に従う２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの少なくとも１つの多形体又は水和物を、投与及び投薬のための適切な形態にする工程を含む、薬学的組成物を製造するための方法にさらに関する。
【００４３】
薬学的組成物の例は、顆粒剤、散剤、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳剤、点滴剤又は注射液剤、及びさらに活性化合物の持続的な放出を伴う製剤であり、その製造において担体物質、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤若しくは滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味剤及び可溶化剤のような通常の補助物質を使用する。言及され得る頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、タラ肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油又はゴマ油のような動物油及び植物油、ポリエチレングリコール、並びに滅菌水及び一価アルコール又はグリセロールのような多価アルコールのような溶媒である。薬学的組成物は、好ましくは、各単位が特定の用量の本発明の多形体又は水和物の少なくとも１つを活性成分として含有する投薬単位で製造及び投与される。錠剤、カプセル剤、糖衣錠又は坐剤などの固体投薬単位の場合、この用量は、約１０００ｍｇまで、好ましくは約５０ｍｇ〜約３００ｍｇであり得、アンプル形態の注射液剤の場合、約３００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇであり得る。対象、特に哺乳動物、具体的にはヒトを、本発明に従う１つ又はそれ以上の多形体及び／又は水和物の形態の化合物Ｉで治療する場合に用いられ、所望の治療又は予防結果を得るために有効である投薬量は、異なり、具体的な事例の詳細を考慮して医師によって決定される。当技術分野において公知であるように、投薬量は、例えば、治療される状態の重症度、全体的な健康、投与経路、体重、性別、食事、投与の時間及び経路、所望の治療期間、吸収及び排泄の速度、他の薬物との併用などのような様々な因子に依存する。
【００４４】
例えば特許文献１〜４に記載されている化合物Ｉの薬理学的特性のため、本発明に従う多形体及び水和物は、その過程がＩκＢキナーゼの活性増加を伴う全ての疾患、例えば、運動器官の慢性疾患、例えば、炎症、免疫若しくは代謝介在性急性及び慢性関節炎、関節症、関節リウマチ、又は変性関節疾患、例えば、変形性関節症、脊椎症、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、半月板若しくは膝蓋骨損傷又は靱帯断裂後の比較的長い期間の関節固定又は関節外傷後の軟骨の消失、又は結合組織の疾患、例えば、膠原病及び歯周病、筋肉痛及び骨代謝障害、又は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の過剰発現若しくはＴＮＦα濃度増加に起因する疾患、例えば、悪液質、多発性硬化症、頭蓋脳外傷、クローン病及び腸潰瘍、又は疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、狭窄症、潰瘍、アルツハイマー病、筋破壊、癌疾患（細胞傷害性薬物での治療の増強）、心筋梗塞、痛風、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、ウイルス感染症、例えば、インフルエンザ、肝炎、ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、又はアデノウイルス若しくはヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患、寄生虫感染症、例えば、マラリア若しくはハンセン病、真菌若しくは酵母菌感染症、髄膜炎、慢性炎症性肺疾患、例えば、慢性気管支炎若しくは喘息、急性呼吸窮迫症候群、急性滑膜炎、結核、乾癬、糖尿病、移植臓器に対する臓器受容者の部分における急性若しくは慢性拒絶反応の治療、慢性移植片対宿主病及び炎症性血管疾患の予防及び治療のために使用することができ、それらはさらに、急性疼痛及び慢性疼痛を含む疼痛、例えば、炎症過程若しくは変形性関節症と関連する疼痛を含む疼痛の治療のために使用することができる。治療することができる慢性疼痛の例は、慢性筋骨格疾患、例えば、背部痛、月経出血に関連する疼痛、変形性関節症若しくは関節リウマチに関連する疼痛、腸炎に関連する疼痛、心筋炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、神経炎に関連する疼痛、癌腫及び肉腫に関連する疼痛、ＡＩＤＳに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、切断痛、三叉神経痛、頭痛、例えば、片頭痛、又は神経因性疼痛、例えば、帯状疱疹後神経痛である。治療することができる急性疼痛の例は、外傷後疼痛、術後疼痛、急性痛風発作に関連する疼痛、又は顎骨手術介入後の急性疼痛である。
【００４５】
本発明の一実施態様は、本明細書に記載の疾患のいずれか１つ又はそれ以上の治療における、例えば変形性関節症又は疼痛の治療における使用を含む、その過程がＩκＢキナーゼの活性増加を伴う疾患の治療における使用のための、多形体１、２及び３並びに水和物１及び２より選択される、本発明に従う２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体又は水和物、並びに本明細書に記載の疾患のいずれか１つ又はそれ以上の治療、例えば変形性関節症又は疼痛の治療を含む、その過程がＩκＢキナーゼの活性増加を伴う疾患の治療のための医薬の製造のための、そのような多形体又は水和物の使用、並びに本明細書に記載の疾患のいずれか１つ又はそれ以上の治療、例えば変形性関節症又は疼痛の治療を含む、その過程がＩκＢキナーゼの活性増加を伴う疾患の治療のための方法であって、この方法が有効量の本発明に従う２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体又は水和物をその必要がある対象へ投与する工程を含む方法に関する。本発明の一実施態様は、疾患の治療における使用のための２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドのそのような多形体、並びに医薬の製造のためのそのような使用、並びに疾患の治療のためのそのような方法に関し、ここで、多形体は、多形体１及び２、又は多形体１及び２のうちの少なくとも１つを含む多形体の混合物より選択される。本発明の一実施態様は、疾患の治療における使用のための２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドのそのような多形体、並びに医薬の製造のためのそのような使用、並びに疾患の治療のためのそのような方法に関し、ここで、多形体は、多形体１、又は少なくとも多形体１を含む多形体の混合物である。本発明の一実施態様は、疾患の治療における使用のための２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドのそのような水和物、並びに医薬の製造のためのそのような使用、並びに疾患の治療のためのそのような方法に関し、ここで、水和物は、水和物１及び２、又は水和物１及び２のうちの少なくとも１つを含む水和物及び／又は多形体の混合物より選択される。
【００４６】
本発明は、さらに、多形体１、２及び３並びに水和物１及び２より選択される、本発明に従う２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体及び水和物の製造方法に関する。一般的に、本発明の多形体又は水和物は、化合物Ｉの溶液から又は化合物Ｉの懸濁液から又は固体化合物Ｉから出発して、それぞれの多形体又は水和物について適切な条件下で化合物Ｉを結晶化又は再結晶することによって得ることができる。所望の多形体又は水和物の製造における使用のための化合物Ｉの溶液又は懸濁液は、化合物Ｉの化学合成の終了時に直接得てもよく、又はそれは、その結晶特性に関して特徴付けられていなくてもよい、別の多形体若しくは水和物又は多形体及び／若しくは水和物の混合物の形態で存在する以前に得られた化合物Ｉを溶解又は懸濁することによって得てもよい。そのような化合物Ｉを「粗製化合物Ｉ」と呼ぶ場合がある。より具体的には、本発明の多形体又は水和物は、例えば適切な溶媒又は溶媒混合物中に粗製化合物Ｉを溶解又は懸濁することによって、化合物Ｉの溶液又は懸濁液を提供し、かき混ぜるなどの撹拌有り又は無しで、溶液又は懸濁液を維持、加熱、冷却及び／又は濃縮し、及び／又は１つ又はそれ以上のさらなる溶媒を添加し、及び／又は所望の多形体又は水和物の種結晶を添加し、所望の多形体又は水和物の結晶の沈殿物を形成させるか又は所望の多形体又は水和物を形成させ、所望の多形体又は水和物を単離することによって、得てもよい。少量の所望の多形体又は水和物の種を添加することが、所望の形態の結晶化を促進するための好ましい手順である。化合物Ｉの多形体及び水和物の製造は、通常の設備を用いて、標準手順に従って、行うことができる。例えば、溶液又は懸濁液の濃縮は、大気圧で又は減圧で部分的に又は完全に溶媒を蒸留除去することによって行われてもよい。多形体又は水和物の単離は、濾過又は真空濾過又は遠心分離などの任意の通常の技術によって行われてもよい。単離はまた、例えば室温及び大気圧又は高温及び／又は減圧での、最初に分離された固体の洗浄及び／又は乾燥を含んでもよい。
【００４７】
化合物Ｉ、即ち、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドは、例えば特許文献１及び２に記載され、本明細書以下にさらに詳述されるように、製造することができる。簡潔には、化合物Ｉの合成について、例えば特許文献１及び２に記載されるように２−［ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリル酸メチルエステル及び２−アニリノ−ピリミジンから得られる、２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステルを塩酸などの酸での処理によって脱保護し、得られたラセミ化合物の２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステルを標準条件下でのキラル相における分取高圧液体クロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離する。得られた（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステルを、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤によって、その合成が例えば特許文献１及び２に記載されている２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と反応させ、（Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］アミノ｝−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステルを得、これを最終工程においてアンモニアと反応させ、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドを得、これはまた、例えば、（Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］アミノ｝−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオンアミドとも命名され得る。
【００４８】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの前述の合成における最終工程を、（Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］アミノ｝−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステルを、室温で、即ち約２０〜２５℃で、３日間などの長期間の間、メタノール中のアンモニアの飽和未満の溶液、例えばメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液と反応させることによって行い、沈殿した固体を濾過によって直接単離する場合、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１が得られる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１を製造するための方法であって、（Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］アミノ｝−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステルを、室温で十分な期間の間、例えば約３日間、メタノール中のアンモニアの溶液、例えば７Ｎ溶液と反応させる工程、及び沈殿した固体を単離する工程を含む方法に関する。
【００４９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステルを２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と反応させ、続いてアンモニアとの反応によってエステル基をアミド基へ変換する代わりに、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドは、他の合成手順に従って、例えば、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、又は塩基の添加を不必要にするその塩、例えば２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸のナトリウム塩（その合成は例えばＷＯ２００６／１２８５８５及びＵＳ２００８／０２１４８１３に記載されている）を、本明細書以下においてさらに詳述するように、場合により塩基の存在下で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤の存在下で、（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−プロピオンアミド（その合成は例えばＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６３５０４に記載されている）と反応させることによっても製造することができる。
【００５０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−プロピオンアミドからの２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの前述の合成を、室温で、即ち約２０〜２５℃で、溶媒としてテトラヒドロフラン及びＮ−メチルピロリジン−２−オンの混合物中で行い、後処理のために反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過によって直接単離する場合、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１が得られる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を製造するための方法であって、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸又はその塩を、室温で、テトラヒドロフラン及びＮ−メチルピロリジン−２−オンの混合物中において、場合により塩基の存在下で、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−プロピオンアミドと反応させる工程、反応混合物を水で希釈する工程、及び沈殿した固体を単離する工程を含む方法に関する。
【００５１】
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１は、１つ又はそれ以上の工程で、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの他の結晶形、例えば、多形体１、２及び３並びに水和物２へ変換することができる。
【００５２】
例えば、適切な溶媒中において水和物１を加熱し、場合により所望の結晶形の種を添加し、混合物を冷却することによって、多形体１及び２を得ることができる。多形体１への変換について、例えば、水和物１をアセトン中において約３５℃〜およそ還流温度の温度へ、例えば約４０℃へ、加熱し、混合物に少量の多形体１の種を添加し、しばらくの間、例えば約５〜約１０時間、例えば約６時間、約４０℃で維持し、室温へ冷却し、固体を単離することができる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１を製造するための方法であって、アセトン中の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を、多形体１の種結晶の存在下で、例えば約４０℃へ、約５〜約１０時間の間、例えば約６時間、加熱する工程、混合物を室温へ冷却する工程、及び沈殿した固体を単離する工程を含む方法に関する。
【００５３】
多形体２への変換について、水和物１をジイソプロピルエーテル及びメタノールの混合物中において、約６０〜約７０℃の温度へ、例えばおよそ還流温度へ又は約６８℃へ、加熱し、しばらくの間、例えば約１８〜約３０時間、例えば約２４時間この温度で維持し、室温へ冷却し、固体を単離することができる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２を製造するための方法であって、ジイソプロピルエーテル及びメタノールの混合物中の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を、例えば約６０〜約７０℃へ、約１８〜約３０時間の間、例えば約２４時間、加熱する工程、混合物を約２０〜２５℃へ冷却する工程、及び沈殿した固体を単離する工程を含む方法に関する。２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２を製造するためのこの後者の方法の一実施態様において、ジイソプロピルエーテル及びメタノールの混合物は、メタノールを約３〜約１０質量％、別の実施態様において約４〜約８質量％、別の実施態様において約６質量％含有する。
【００５４】
多形体３への変換について、水和物１を、高温及び減圧で、例えば、約５０〜約７０℃、例えば約６０℃、及び約２０〜約５０ｍｂａｒ、例えば約３０ｍｂａｒで、例えば標準の乾燥キャビネット中において、多形体３の無水形態への二水和物の変換に十分な時間の間、例えば約１８〜約３０時間、例えば約２４時間、実質的に乾燥させることができる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３を製造するための方法であって、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を約５０〜約７０℃の温度及び約２０〜約５０ｍｂａｒの圧力で約１８〜約３０時間の間乾燥させる工程を含む方法に関する。
【００５５】
多形体３は、水蒸気を含有する大気へそれを曝すことによって、例えば、室温、即ち約２０〜２５℃及び大気圧で、二水和物への無水形態の変換に十分な時間の間、例えば約１５〜約２５時間、例えば約１７時間、それを空気中において覆われていない状態にすることによって、水和物１へ再変換することができる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を製造するための方法であって、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３に、約２０〜約２５℃の温度で、約１５〜約２５時間の間、周囲の大気から水を吸収させる工程を含む方法に関する。
【００５６】
上記で概説したように水和物１から得ることができる、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２は、例えば、適切な溶媒中において加熱し、場合により所望の結晶形の種を添加し、場合により混合物を冷却することによって、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１及び水和物２へ変換することができる。
【００５７】
例えば、多形体１への変換について、多形体２を、アセトン及び水の混合物中において、約５０〜約６０℃の温度へ、例えばおよそ還流温度へ又は約６０℃へ加熱し、しばらくの間、例えば約１〜約５時間、例えば約２〜約３時間この温度で維持し、室温へ冷却し、固体を単離することができる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１を製造するための方法であって、アセトン及び水の混合物中の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２を、例えば約５０〜約６０℃へ、約１〜約５時間の間、例えば約２〜約３時間加熱する工程、混合物を約２０〜２５℃へ冷却する工程、及び沈殿した固体を単離する工程を含む方法に関する。２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１を製造するためのこの後者の方法の一実施態様において、アセトン及び水の混合物は、各場合において体積部で、水１部当たりアセトンを約３〜約６部、別の実施態様において水１部当たりアセトンを約３〜約５部、別の実施態様において水１部当たりアセトンを約４部含有する。
【００５８】
水和物２への変換について、多形体２を、アセトン及び水の混合物中において、約３０〜約４０℃の温度へ、例えば約４０℃へ加熱し、しばらくの間、例えば約２〜約１０時間、例えば約４時間この温度で維持し、室温へ冷却し、固体を単離することができる。本発明の一実施態様は、従って、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２を製造するための方法であって、アセトン及び水の混合物中の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２を、例えば約４０℃へ、約２〜約１０時間の間、例えば約４時間加熱する工程、混合物を約２０〜２５℃へ冷却する工程、及び沈殿した固体を単離する工程を含む方法に関する。２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２を製造するためのこの方法の一実施態様において、アセトン及び水の混合物は、各場合において体積部で、水１部当たりアセトンを約１〜約３部、別の実施態様において水１部当たりアセトンを約２部含有する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】室温にてＣｕＫα1線を用いて反射モードで測定された、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１のＸ線粉末回折パターン；ｘ軸：回折角２θ（度）；ｙ軸：強度（任意単位でのカウント）。
【図２】室温にてＣｕＫα1線を用いて反射モードで測定された、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２のＸ線粉末回折パターン；ｘ軸：回折角２θ（度）；ｙ軸：強度（任意単位でのカウント）。
【図３】室温にてＣｕＫα1線を用いて反射モードで測定された、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３のＸ線粉末回折パターン；ｘ軸：回折角２θ（度）；ｙ軸：強度（任意単位でのカウント）。
【図４】室温にてＣｕＫα1線を用いて反射モードで測定された、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１のＸ線粉末回折パターン；ｘ軸：回折角２θ（度）；ｙ軸：強度（任意単位でのカウント）。
【図５】室温にてＣｕＫα1線を用いて反射モードで測定された、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２のＸ線粉末回折パターン；ｘ軸：回折角２θ（度）；ｙ軸：強度（任意単位でのカウント）。
【実施例】
【００６０】
以下において、本発明の多形体及び水和物の製造及びキャラクタリゼーションを実施例によって詳細に説明する。
【００６１】
実施例
実施例１．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１の製造
（ａ）  ２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル
５Ｎ塩酸４７０ｍｌを、１５℃で、酢酸イソプロピル１０００ｍｌ中の２−［ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル１００ｇ（２１２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下し、混合物を２時間撹拌した。次いで、相を分離し、氷浴中において冷却下でアンモニアの水溶液を添加することによって水相のｐＨを８．５へ調節した。水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル５２．８ｇ（９２％）が黄色オイルとして得られた。
【００６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ+＋１，１００％）；1Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝８．３１（ｄ（二重線），Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ（多重線），２Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ（三重線），Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ（二重の二重線），Ｊ＝９．６及び１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ（一重線），３Ｈ），１．８８ｐｐｍ（ｂｓ（ブロードな一重線），２Ｈ）；ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ；溶離剤：ｎ−ヘプタン＋０．１％ジエチルアミン：エタノール＋０．１％ジエチルアミン（８５：１５）；流量：１ｍｌ／分；検出波長：２８５ｎｍ）：保持時間＝１４．６分（Ｓエナンチオマー）及び１６．４分（Ｒエナンチオマー）。
【００６３】
（ｂ）  （Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル
２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル１０ｇを、キラル相における分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーへ分離した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ，２５０ｘ３０ｍｍ；溶離剤：ｎ−ヘプタン：エタノール（５：１）；流量：３０ｍｌ／分；検出波長：２５７ｎｍ；Ｓエナンチオマーの保持時間：１２．５分，Ｒエナンチオマーの保持時間：１８．１分）。（Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル２．６ｇ（５２％）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル２．６（５２％）が得られた。
【００６４】
（ｃ）  （Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］アミノ｝−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウムヘキサフルオロホスファート４．０１ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン６．８２ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を、氷浴を用いての冷却下で、ジメチルホルムアミド８０ｍｌ中の２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸２．３６ｇ（８．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド２２ｍｌ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル（９８．９％ｅｅ（鏡像体過剰率））２．４０ｇ（８．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム及び酢酸イソプロピルの水溶液を添加した。有機相を分離し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。沈殿した固体を吸引濾過し、真空中で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン：メタノール（２５：１））によって精製した。（Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］アミノ｝−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル２．３５ｇ（５０％）が、黄色がかった固体として得られた。
【００６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ+，１００％）；1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１１．７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．９５ｐｐｍ（ｂｓ，３  Ｈ）；ＨＰＬＣ（カラム：  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ；溶離剤：ｎ−ヘプタン：エタノール（６０：４０），流量：１ｍｌ／分，検出波長：２５４ｎｍ）：保持時間＝１０．１分（Ｒエナンチオマー）及び１５．０分（Ｓエナンチオマー）；Ｓエナンチオマーのｅｅ＝９４．７％。
【００６６】
（ｄ）  ２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド
メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液２２０ｍｌ中の（Ｓ）−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］アミノ｝−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）プロピオン酸メチルエステル（９４．７％ｅｅ）２．２０ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１  １．７５ｇ（８２％）が、無色固体として得られた。
【００６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ+，１００％）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１１．７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１０（ｍ，９Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０及び１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６ｐｐｍ（ｂｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ；溶離剤：ｎ−ヘプタン：エタノール（５０：５０），流量：１ｍｌ／分，検出波長：２３８ｎｍ）：保持時間＝１０．２分（Ｒエナンチオマー）及び１４．５分（Ｓエナンチオマー）；Ｓエナンチオマーのｅｅ＝９９．２％。
【００６８】
実施例２．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１の製造
テトラヒドロフラン４０ｍｌ及びＮ−メチルピロリジン−２−オン１０ｍｌを、室温で、（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−プロピオンアミド５ｇ、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ナトリウム塩５．６５ｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７ｇへ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水５００ｍｌを徐々に添加した。得られた溶液から、沈殿した固体を吸引濾過し、水５０ｍｌで洗浄し、一定の質量が達成されるまで室温で乾燥させ、そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１  ７．４６ｇが得られた。
【００６９】
実施例３．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２の製造
アセトン及び水の混合物２０ｍｌ（体積で２：１）中の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２  １．５２ｇを、４０℃へ加熱し、懸濁液をこの温度で４時間撹拌した。懸濁液約１ｍｌのサンプルを採り、固体を吸引濾過し、一定の質量が達成されるまで室温で乾燥させ、そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物２が得られた。
【００７０】
実施例４．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３の製造
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１を、真空乾燥キャビネット中に置き、３０ｍｂａｒの圧力及び６０℃の温度で２４時間乾燥させ、そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３が得られた。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって測定された生成物の含水量は０．０９％であった。
【００７１】
実施例５．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２の製造
ジイソプロピルエーテル１６．７ｇ及びメタノール１．０ｇを、反応容器中の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１  ０．５ｇへ添加し、懸濁液を振盪装置（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １；５００ｒｐｍへ調節した）中に置き、６８℃の内部温度で加熱還流した。混合物をこの温度で２４時間維持し、室温へ冷却した。固体を吸引濾過し、室温で８時間空気乾燥させ、そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２が得られた。
【００７２】
実施例６．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１の製造
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体３を室温で１７時間空気中に維持し、そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１が得られた。
【００７３】
実施例７．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１の製造
２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体２  １．０ｇ並びにアセトン及び水の混合物１５ｍｌ（体積で４：１）を、６０℃の内部温度へ撹拌しながら加熱した。混合物をこの温度で２．５時間維持し、次いで１時間以内に２４℃へ冷却した。固体を吸引濾過し、各々水５ｍｌで２回洗浄し、５０ｍｂａｒの圧力及び６０℃の温度にて１９時間真空中で乾燥させ、そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１  ０．８９ｇが得られた。
【００７４】
実施例８．２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１の製造
反応容器中の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの水和物１  ０．６ｇ及びアセトン１５ｍｌを、振盪装置（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １；５００ｒｐｍへ調節した）中に置いた。混合物に少量の２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１の種を添加し、４０℃の内部温度へ加熱し、この温度で６時間維持した。懸濁液約１ｍｌのサンプルを採り、固体を濾別し、一定の質量が達成されるまで室温で乾燥させ、そのＸ線粉末ディフラクトグラムによって同定された２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの多形体１が得られた。
【００７５】
解析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＣｕＫα1（ＣｕＫアルファ１）線を使用して反射モードでＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折装置を用いて、Ｘ線粉末回折測定を行った。特に指定のない限り、Ｘ線粉末回折を室温で行った。サンプルをフラットプレパレーションで調べた。測定されたデータをＳｏｆｔｗａｒｅ  ＥＶＡ  １２．０で視覚化及び評価した。
【００７６】
化合物Ｉの多形体１、２及び３並びに水和物１及び２のＸ線粉末ディフラクトグラムを図１〜５に示す。観察されたＸ線反射のデータを以下の形式で下記に与える」：°（度）での角度２シータ（２θ）、続いて括弧内に、その強度を１００％に設定した最も強い反射の強度の％での相対強度（強度を任意単位のカウントで測定した）。与えるデータは、それぞれ、０．１°及び１％の倍数に四捨五入されている。上記に示したように、与えられた角度２θは±０．２°の誤差内にあると理解され得、相対強度はサンプル及び測定条件に応じてより大きく変動し得、与えられた相対強度の厳密な値は結晶形の存在についての必要条件として見なされない。分類のために、例えば、最も強い反射の６０％を超える相対強度を有する反射は、強い反射と呼ばれる場合があり、例えば、最も強い反射の３０％〜６０％の相対強度を有する反射は、中間の強い反射と呼ばれる場合があり、そのような中間の強い反射及び／又は強い反射を化合物Ｉの多形体及び水和物をキャラクタライズするために使用した。
【００７７】
多形体１のＸＲＰＤ反射（２θ［°］，相対強度［％］）
５．６°（５％），１０．４°（２１％），１１．１°（８％），１１．４°（１０％），１２．８°（１３％），１３．２°（６％），１３．９°（１１％），１４．２°（１３％），１４．９°（１００％），１７．２°（８％），１７．５°（１９％），１８．０°（１９％），１９．４°（３５％），１９．７°（６７％），２０．０°（５５％），２０．４°（１０％），２１．０°（２０％），２２．３°（９６％），２３．３°（１５％），２４．１°（７％），２４．６°（２１％），２５．０°（８２％），２６．１°（６％），２７．０°（６％），２７．７°（１６％），２８．９°（７％），２９．６°（９％），３０．２°（１０％），３１．３°（７％），３１．９°（４％），３２．４°（６％），３３．１°（６％）
【００７８】
多形体２のＸＲＰＤ反射（２θ［°］，相対強度［％］）
５．８°（２７％），６．７°（１００％），８．２°（７％），９．３°（６０％），９．９°（３１％），１１．２°（６５％），１３．５°（９％），１３．８°（８％），１４．３°（１５％），１６．５°（２５％），１７．０°（１０％），１７．７°（２１％），１８．１°（２８％），１８．８°（２４％），１９．４°（８９％），２０
．２°（１５％），２０．４°（２１％），２２．１°（４１％），２４．２°（１１％），２４．６°（８％），２５．５°（１６％），２７．９°（１２％），３０．０°（１０％），３０．６°（８％）
【００７９】
多形体３のＸＲＰＤ反射（２θ［°］，相対強度［％］）
５．１°（１７％），５．６°（１２％），７．０°（１６％），７．５°（１６％），９．７°（１４％），１１．２°（１３％），１２．７°（１９％），１３．４°（２０％），１３．９°（３０％），１５．２°（７６％），１５．９°（５９％），１６．６°（１８％），１７．３°（３６％），１９．２°（１００％），２２．２°（８３％），２３．２°（２３％），２４．５°（３３％），２５．３°（４２％），２７．９°（２３％），２８．７°（２７％）
【００８０】
水和物１のＸＲＰＤ反射（２θ［°］，相対強度［％］）
５．３°（３３％），９．２°（１９％），１０．７°（９％），１１．１°（２５％），１２．０°（８％），１３．５°（４４％），１４．０°（１７％），１６．１°（２０％），１７．２°（５％），１７．９°（５１％），１８．５°（１２％），１９．５°（６９％），２１．０°（１２％），２１．５°（１００％），２２．４°（１１％），２３．５°（３３％），２４．９°（３７％），２５．８°（１６％），２６．５°（２０％），２７．２°（７％），２８．２°（２６％），２８．６°（９％），２９．４°（１２％），３０．２°（１２％），３１．３°（４％），３２．３°（３％），３２．７°（４％），３３．３°（３％）
【００８１】
水和物２のＸＲＰＤ反射（２θ［°］，相対強度［％］）
２．９°（１００％），５．３°（２９％），６．２°（９％），８．３°（３３％），９．５°（１３％），１１．０°（３％），１１．５°（２８％），１２．８°（４％），１４．０°（１１％），１４．７°（４％），１６．１°（３％），１６．８°（４％），１７．１°（１４％），１８．０°（１１％），１８．８°（４％），１９．７°（３％），２０．３°（６％），２１．３°（１１％），２１．９°（６％），２２．８°（１４％），２３．５°（７％），２４．７°（５％），２５．５°（４％），２６．１°（９％），２７．３°（５％），２８．６°（５％），２９．６°（４％），３０．１°（３％），３１．４°（３％），３１．８°（５％），３４．９°（４％）
【００８２】
結晶構造決定
アセトン及び水の混合物（４：１）からの結晶化によって得られＬｉｎｄｅｍａｎｎガラスキャピラリー中に密封された結晶を用いて、Ｘ線単結晶構造解析によって、化合物Ｉの水和物１の結晶構造を決定した。ＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸエリアディテクター、低温装置（モデルＬＴ２）、及び４５ｋＶ／６５０ｍＡで操作したカッパーマイクロフォーカスジェネレーター（ＩμＳ）、及び約２５０μｍのイメージフォーカススポット直径を有するフォーカシングビームＭｏｎｔｅｌマルチレイヤーオプティックを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ／ＡＸＳスリーサークルディフラクトメーターにおいて、単結晶Ｘ線回折データを集めた。データ処理をプログラムＳＡＩＮＴ＋Ｒｅｌｅａｓｅ  ６．４５で行った。化合物Ｉの水和物１は斜方晶空間群Ｐ２1２1２1で結晶化した。単位格子のデータは、Ｚ＝４、ａ＝８．１８６５０（１０）Å、ｂ＝９．９７４２０（１０）Å、ｃ＝３２．８７０７（２）Å、α＝β＝γ＝９０．００°、格子体積＝２６８４．０２（５）Å3、分子式＝Ｃ27Ｈ25Ｎ9Ｏ2・２Ｈ2Ｏ、計算密度ρ＝１．３４５Ｍｇｍ-3（２０℃）であった。
【００８３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定をＭＥＴＴＬＥＲ  ＤＳＣ８２２ｅ機器で行った。密封蓋及びホールを有する４０μｌ  Ａｌクルーシブルを使用し、特に指定のない限り、１０℃／分の典型的な加熱速度で５０ｍｌ／分の窒素ガス流中において測定を行った。測定されたデータをソフトウェアＳＴＡＲｅ  Ｖ８．１０で評価した。化合物Ｉの多形体１について、開始温度２５３℃及びピーク温度２５７℃を有するＤＳＣ融点が観察された。化合物Ｉの多形体２のＤＳＣ分析において、開始温度２２２℃及びピーク温度２２５℃を有する吸熱ピーク、続いて開始温度２４８℃及びピーク温度２５１℃を有する吸熱ピークが観察された。化合物Ｉの水和物１及び２のＤＳＣ挙動は上記に記載されている。
【００８４】
熱重量分析（ＴＧ）
ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＧＡ８５１ｅ機器を用いて、熱重量分析を行った。密封蓋及びホールを有する１００μｌ  Ａｌクルーシブルを使用し、測定を５０ｍｌ／分の窒素ガス流において行った。測定されたデータをソフトウェアＳＴＡＲｅ  Ｖ８．１０で評価した。揮発性物質の赤外線（ＩＲ）分光分析を伴うＴＧ測定を、記載したＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＧＡ８５１ｅ機器で行い、これは、ガス相測定用のセルが備えられたＴｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３８０  ＦＴ−ＩＲ分光計へ連結されていた。測定されたＩＲスペクトルを、ソフトウェアＯＭＮＩＣ  Ｖ．７．３を使用して評価した。融点までの化合物Ｉの多形体１及び多形体２のＴＧ分析において、それぞれ、０．２％及び０．７％のほんの僅かな質量減少が観察された。化合物Ｉの水和物１のＴＧ分析において、６．４％の徐々の質量減少が、室温から１２０℃の間で観察された。発生したガスのＦＴ−ＩＲ分析によって、それが水であることがわかった。観察された質量減少は、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド１ｍｏｌ当たり水約１．９ｍｏｌに対応した。化合物Ｉの水和物２のＴＧ  ＦＴ−ＩＲ分析において、主に２段階での水の１７〜１８  ％の質量減少が、室温から１４０℃の間で観察され、これは、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド１ｍｏｌ当たり水約６ｍｏｌに対応した。
【００８５】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
吸湿性の測定について、水分収着／脱着等温線をＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤＶＳ−１機器において記録した。２サイクルを２５℃で行い、ここで、相対湿度を０％から９５％へ段階的に増加させ、続いて０％へ再び減少させ、サンプルの質量を測定した。データをソフトウェアＤＶＳＷｉｎ  Ｖ．２．１５で評価した。２サイクルの吸着段階における、化合物Ｉの多形体１及び多形体２のＤＶＳ分析において、以下の質量増加が観察された。
【００８６】
相対湿度          多形体１                多形体２
４０  ％          ０．５％／０．５％      ０．２％／０．０％
６０  ％          ０．６％／０．６％      ０．３％／０．１％
８０  ％          ０．９％／０．９％      ０．４％／０．３％
９５  ％          １．３％／１．４％      ０．８％／０．６％
【００８７】
溶解性の測定
アセトン及び水の混合物（体積で４：１）中における溶解性の測定について、テスト物質の０．５ｍｇ〜５０ｍｇのサンプルを、磁気撹拌子でスクリューキャップバイアル中の規定量の溶媒（８００ｍｇ〜１２００ｍｇ）中に懸濁させ、これらを、透過測定のために備えられた温度制御マルチプル撹拌装置（Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｃｒｙｓｔａｌ  １６）中に置いた。７００ｒｐｍで撹拌しながら、バイアルを室温から０℃へ冷却し、次いで、加熱速度３℃／ｈで６０℃へ加熱し、６０℃で２時間維持し、冷却速度３℃／ｈで０℃へ再び冷却した。透過測定によって、サンプルが溶解されたか（１００％透過）、又は結晶が存在したかを測定した。化合物Ｉの多形体１、多形体２、水和物１及び水和物２について、アセトン及び水の混合物（体積で４：１）中における以下の溶解性が測定された。
【００８８】
物質          温度            溶解性［溶媒１００ｇ中のｇ］
多形体１      ３６．９℃      ０．４３
多形体１      ４４．７℃      ０．５０
多形体１      ６０．０℃      ０．８５
多形体２      ４６．０℃      １．０２
多形体２      ５７．５℃      ２．４８
水和物１      ３８．６℃      ２．１１
水和物１      ４９．７℃      ３．３９
水和物１      ５７．４℃      ５．０４
水和物２      ３６．８℃      ０．５０
水和物２      ４６．１℃      １．０２
水和物２      ５５．９℃      ２．６１
【００８９】
成熟実験
２０℃での成熟実験（スラリー変換）によって、多形体１及び２並びに水和物１の相対的安定性を調べた。８１ｍｇ（多形体１及び多形体２の混合物）、多形体１  ８３ｍｇ及び水和物１  ６０ｍｇの多形体混合物を作製した。３つ全ての多形体の存在を確認するために混合物をＸＲＰＤ解析へ供し、次いで、５個のキャピラリーへ分配した。これらのサンプルを２０℃で５日間懸濁液中に維持した。懸濁液のＸ線粉末回折測定後、これらを４０℃及び＜１００ｍｂａｒで一晩乾燥し、再びＸ線回折へ供した。
【００９０】
上記の多形体混合物から出発して、成熟実験（ａ）〜（ｅ）を指定の条件下で行った。
【００９１】
（ａ）多形体混合物を水中に懸濁した。懸濁液を２０℃で５日間撹拌した後、懸濁液をＸＲＰＤによって解析し、多形体１及び水和物１の混合物と判明した。４０℃及び＜１００ｍｂａで一晩乾燥させた後、得られた固体を再びＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみとわかった。
【００９２】
（ｂ）多形体混合物を水／メタノール１：１（ｖｏｌ．：ｖｏｌ．）中に懸濁した。懸濁液を２０℃で５日間撹拌した後、懸濁液をＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみと判明した。４０℃及び＜１００ｍｂａで一晩乾燥させた後、得られた固体を再びＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみとわかった。
【００９３】
（ｃ）多形体混合物を２−プロパノール中に懸濁した。懸濁液を２０℃で５日間撹拌した後、懸濁液をＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみと判明した。４０℃及び＜１００ｍｂａで一晩乾燥させた後、得られた固体を再びＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみとわかった。
【００９４】
（ｄ）多形体混合物をアセトン中に懸濁した。懸濁液を２０℃で５日間撹拌した後、懸濁液をＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみと判明した。４０℃及び＜１００ｍｂａで一晩乾燥させた後、得られた固体を再びＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみとわかった。
【００９５】
（ｅ）多形体混合物を酢酸エチル中に懸濁した。懸濁液を２０℃で５日間撹拌した後、懸濁液をＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみと判明した。４０℃及び＜１００ｍｂａで一晩乾燥させた後、得られた固体を再びＸＲＰＤによって解析し、多形体１のみとわかった。
【００９６】
全ての成熟実験（ａ）〜（ｅ）において、固体は、乾燥後、多形体１へ完全に変換された。行った成熟実験によって、多形体１が、多形体１、２及び水和物１の中で熱力学的に最も安定であることが立証された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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