(57)【要約】  ラマン放射線を用いて対象サンプル、特に、医薬製品を測定するための装置およびその装置を用いた方法。サンプル（２１２）は光学的に不透明な壁構造（２０８）中の光学的に透明な開口（２１０）内に位置づけられ、励起放射線送信機（２２０）またはラマン放射線検出器（２２２）それぞれに対向する壁構造（２０８）の一方または両方の側に反射性表面（２５０）が設けられる。好ましくは、各々が半球形状で、球状配置に互いに対向する２つの反射性表面が提供され、その球体の直径を横断する壁構造（２０８）が設けられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
励起放射線に暴露した対象サンプルから散乱したラマン放射線を測定するための装置であって、
励起放射線に対して光学的に不透明であり、かつ、内部に光学的に透明な開口（２１０）を有する壁構造（２０８）であって、ラマン放射線の測定時に前記開口（２１０）内または近傍にサンプル（２１２）を位置づけるように構成された、励起放射線の送信機（２２０）とラマン放射線の受信機（２２４）との間に位置する、壁構造と、
壁構造（２０８）に対向する光学的反射面（２５０）であって、受信機（２２４）でのラマン放射線を高めるためにサンプル（２１２）から散乱した光学的放射線をサンプル（２１２）へ後方反射するように構成された、光学的反射面（２５０）と、
を含むことを特徴とする、装置。
【請求項２】
送信機（２２０）が、波長範囲７００〜９００ｎｍの励起放射線を放出することができるレーザーであることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
送信機（２２０）が、波長範囲７８５ｎｍ〜８３０ｎｍの励起放射線を放出することができるレーザーであることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
壁構造（２０８）が鏡面反射性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
壁構造（２０８）が、送信機（２２０）側および受信機（２２４）側にあるその対向面の間にサンプル（２１２）の厚さより薄い厚さ「ｔ」を有し、かつ、開口（２１０）が壁構造（２０８）を一方の面から他方の面まで貫通している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
開口（２１０）の側面が反射性である、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
壁構造（２０８）の送信機（２２０）側にのみ反射面（２５０）を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
壁構造（２０８）の送信機（２２０）側および受信機（２２４）側の両方に反射面（２５０）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
１つまたは両方の反射面（２５０）が凹状であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
反射面（２５０）が壁構造（２０８）の各側にそれぞれ１つずつ、第１の凹面（２００）および第２の凹面（２０２）を含み、
凹面（２００）および第２の凹面（２０２）が、互いに対向するように、それらの間の光軸（２０４、２０６）に沿って合成焦点距離の隔たりがあるように構成され、
凹面（２００、２０２）の間にある壁構造（２０８）が凹面（２００、２０２）を互いに光学的に分離するように構成され、
第１の凹面（２００）がサンプル（２１２）への励起放射線の送信のための入力開口（２１４）を含み、
第２の凹面（２０２）が、サンプル（２１２）と、それを通って受信機（２２４）に至るまでの励起放射線との間での相互作用により生成されたラマン放射線の受信のための出力開口（２１６）を含み、第２の凹面（２０２）が、サンプル（２１２）を通過したまたはサンプル（２１２）から反射した光学的放射線を、出力開口（２１６）に当てることなく、サンプル（２１２）へ後方反射するように構成されていることを特徴とする、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
凹面（４００、４０２）の各々が曲率半径を有し、その曲率半径が、壁構造（２０８）中の開口（２１０）と、壁構造（２０８）のその側にある凹面（４００、４０２）との間の距離と少なくともほぼ同じであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の装置。
【請求項１２】
光学的に透明な開口（２１０）が、少なくともほぼ、両方の凹面（４００、４０２）の共通焦点にあるように構成されていることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
壁構造（２０８）が、送信機（２２０）側および受信機（２２４）側にあるその対向面の間に厚さ「ｔ」を有し、かつ、開口（２１０）が壁構造（２０８）を一方の面から他方の面まで貫通しており、厚さ「ｔ」が、開口（２１０）内に位置づけられた時のサンプル（２１２）の表面が壁構造（２０８）の対向面の一方または両方より下にあるようなものであり、少なくとも１つの反射性表面（２５０）が、その反射性表面（２５０）の焦点が壁構造（２０８）の表面のレベルにあるように配置されていることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
凹面（２５０）が半球であり、かつ、開口（２１０）がその半球の球中心に位置することを特徴とする、請求項９に記載の装置。
【請求項１５】
２つの半球状の反射面（２５０）が存在し、かつ、壁構造（２０８）が各半球状反射面（２５０）の赤道直径を横断する壁構造（２０８）を含む結果として、壁構造（２０８）の各側に半球状反射面（２５０）があることにより反射面（２５０）と壁構造（２０８）の集成体が球状の反射面（２５０）の直径を横断する壁の形態をとることを特徴とする、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記反射面が第１の半球状凹面（２５０）および第２の半球状凹面（２５０）を含み、第１の凹面（２５０）および第２の凹面（２５０）が、それらの間の光軸で互いに対向するように、それらの間の光軸に沿って少なくともそれらの半球半径合計値の隔たりがあるように構成され、壁構造（２０８）が、凹面（２５０）の間にあり、かつ、凹面（２５０）を互いに光学的に分離するように構成され、第１の凹面（２５０）がサンプル（２１２）への励起放射線の送信のための入力開口（２１４）を含み、
第２の凹面（２５０）が、サンプル（２１２）と、それを通って受信機（２２４）に至るまでの励起放射線との間での相互作用により生成されたラマン放射線の受信のための出力開口（２１６）を含み、第２の凹面（２５０）が、サンプル（２１２）を通過したまたはサンプル（２１２）から反射した光学的放射線を、出力開口（２１６）に当てることなく、サンプル（２１２）へ後方反射するように構成されていることを特徴とする、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
壁構造（２０８）が送信機（２２０）側および受信機（２２４）側にあるその対向面の間に厚さ「ｔ」を有し、かつ、開口（２１０）が壁構造（２０８）を一方の面から他方の面まで貫通しており、厚さ「ｔ」が、開口（２１０）内に位置づけられたサンプル（２１２）の表面が壁構造（２０８）の対向面の一方または両方より下にあるようなものであり、一方または両方の半球状表面（２５０）の球中心が壁構造（２０８）の表面のレベルにあることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
反射面（２５０）が少なくとも１つの再帰反射器（３００）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
反射面（２５０）が、壁構造（２０８）の各側に１つずつ、２つの放物面（６００、６０２）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２０】
ある反射面（２５０）が拡散反射するように構成されていることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
ある反射面（２５０）が鏡面反射を提供するように構成されていることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
反射面（２５０）が複数の平面を含み、各平面が対応する連続反射面の接平面と少なくともほぼ平行であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２３】
励起ビーム（２２２）に沿って壁（２０８）内の開口（２１０）までの光軸（４０４）と、壁（２０８）内の開口（２１０）から受信機（２２４）までの光軸（４０６）が互いに（α）の角度をなし、その角度の正弦関数の絶対値が０より大きいが１より小さいことを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２４】
角度（α）が１０〜２０°であることを特徴とする、請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
対象サンプルから散乱したラマン放射線に基づいて対象サンプルを試験するためのシステムであって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の装置を含み、対象サンプル（２１２）を前記装置の開口（２１０）内または近傍に、対象サンプル（２１２）から散乱したラマン放射線の前記装置による測定が可能になる十分な時間移動させ、その後、対象サンプル（２１２）を開口（２１０）から離して移動させるように構成された機構（４００）を設けた、システム。
【請求項２６】
機構（４００）が、独立したサンプル（２１２）を１つずつ選び取り、壁構造（２０８）の開口（２１０）中での測定のためにそれらを１つずつ移動させるように構成されていることを特徴とする、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
機構（４００）が、壁構造（２０８）の開口（２１０）内または近傍での測定のためにサンプル（２１２）の連続流を送達するように構成されていることを特徴とする、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２８】
ラマン放射線に基づいたサンプルの測定における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の装置の使用方法であって、
励起放射線（２２４）を、その励起放射線に対して光学的に不透明な壁構造（２０８）中の光学的に透明な開口（２１０）の内部または近傍に位置づけられたサンプル（２１２）に向ける工程（１０００）であって、壁構造（２０８）は励起放射線の送信機（２２０）とラマン放射線の受信機（２２４）との間に位置する、工程と、
受信機（２２４）でのラマン放射線を高めるために、サンプル（２１２）から散乱した放射線（２２６）を、壁構造（２０８）に対向する反射面（２５０）からサンプル（２１２）へ後方反射する工程（１００２）と、
を含む、方法。
【請求項２９】
前記サンプルが医薬錠剤であることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラマン放射線を用いてサンプル、特に、医薬製品のサンプルを試験するための装置、およびこの装置を用いた試験方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
励起光子を対象物体に向けると、光子は対象物体の原子または分子から散乱する。散乱事象の大部分は、散乱光子が励起光子と同じエネルギーまたは周波数を有するように弾性散乱である。この弾性散乱過程はレイリー散乱と呼ばれている。
【０００３】
ラマン放射線は光の非弾性散乱によって生じる。単色励起放射線を対象物質に向けると、分子の振動および回転などの低エネルギーモードにより、単色光の波長に小さなずれが生じる。ラマン効果はそのような非弾性光子散乱に基づいており、その場合、散乱光子は分子または原子の振動、回転または電子の量子状態の同時変化の結果として励起光子より高いエネルギーを有するかまたは通常は低いエネルギー（ストークス散乱）を有する。ラマン効果の応用の大部分は分子の振動遷移と関連している。この散乱放射線（「ラマン放射線」）は好適な計器によって検出することができ、各ずれは物質中の各分子に特有であるため、それによって物質中の分子を同定することができる。
【０００４】
分光技術および装置、例えば、散乱光分光法用円柱セルおよび環状走査トレースラマン分光システムそれぞれに関するＵＳ−Ａ−２０１０／０３０９４６３およびＷＯ−Ａ−９７／２２８７２はサンプルの分析における使用で知られている。ＷＯ−Ａ−２００７／０６０４６７は、主として、例えば、麻薬および爆発物の危険物探査を目的とした、サンプル中の物質の検出のためのレーザーラマンを用いた走査システムに関する。
【０００５】
他の振動分光技術と比べて、ラマン放射線の測定は、近赤外（ＮＩＲ）による測定に特徴的な簡単なサンプリングと、中赤外（ＭＩＲ）による測定に特徴的なスペクトル情報量の多さとを兼ね備えている。しかしながら、ラマン分光法の使用を制限する問題は、コスト上昇、蛍光励起、およびレイリー散乱と比べてラマン散乱の確率が低いことによる長い積分時間を要する低感度である。結果として生じる低強度のラマン発光は、特に、短い積分時間が必要であるプロセス用途でのラマン分光法の適用可能性を制限する。
【０００６】
ラマンシステムの必要な積分時間は、２つの因子：信号対雑音比（測定される対象分析物の応答に基づく）および信号の雑音、によって決定され得る。多くの場合、信号の雑音は光子ショット雑音が主である。光子雑音の大部分がラマン光子ショット雑音または蛍光光子ショット雑音のいずれかであるならば、その計器は、ある一定の信号対雑音比を達成するためにある一定数の光子を収集する必要がある。そのため、光子の収集速度（１／（ｓ・ピクセル））または（ＣＣＤの画素数）または（１／（ｓ・１／ｃｍ））（１／ｃｍは波数の単位である）が異なる２つの同類のラマン放射線測定システムでは、速度が速い方の測定システムは、遅い方の測定システムより速く必要な信号対雑音比をもたらし、その結果として、さらに、所望の予測精度をより迅速に提供する。ラマン放射線に基づく高速オンライン測定システムは、光子の最大検出速度（１／（ｓ・ピクセル））を提供するために最適化することができる。
【０００７】
レーザー、電荷結合素子などのようなラマン分光システムの主要構成要素は、知られており、商業的／実用的に利用可能である。ラマンシステムのオプティクスは４つの主要部分；励起、サンプリング、ピックアップおよびスペクトルグラフのオプティクス、に分かれる。簡単にするために、ピックアップはスペクトルグラフと同じエタンデュー（立体角領域）を有するように設計されると考えられる。
【０００８】
オンライン使用のために適用されるラマンシステムは２つの特性に関して最適化することができる。第１に、励起レーザーは高価な構成要素であり、好適な市販レーザーの出力レベルは限られていることから、最適なシステムを、利用可能な励起出力でのラマン散乱発生効率について最大化することができる。第２に、スペクトルグラフシステムの価格はその処理能力に伴って上昇することから、また利用可能な電荷結合素子の大きさによってスペクトルグラフに利用することができるピックアップのエタンデューの大きさに制限が加わることから、計器形状を、受信機のピックアップオプティクスに入る散乱ラマン放射線の最大スペクトル放射線輝度（光子／（ｓ・ｍｍ２・ｓｔｒ）を提供するように最適化することができる。
【０００９】
透過ラマン分光法では、励起とピックアップをサンプルの異なる側に、典型的には、サンプルの両側に配置することにより、予測ラマンスペクトルは、励起側とピックアップ側との間のパスでのサンプルの真の濃度の空間的平均値とよく相関する。このような測定は粉末、錠剤または他の拡散サンプルおよび混濁サンプルの分析に好適である。
【００１０】
ラマン放射線は、励起放射線に対するその強度が非常に低いことから、また、それが励起放射線とほぼ同時に検出器に達することから、測定が非常に困難であり得る。加えて、励起放射線はラマン放射線と同時に蛍光放射線を引き起こし得る。
【００１１】
ラマン放射線を測定するために、様々な種類の分光計が使用されている。低強度であることから、測定の重要な特徴は、一方で励起放射線を効果的に取り除きながら、測定のためにサンプルから可能な限り多くの放射線エネルギーを収集することである。
【００１２】
透過ラマン分光法では、バンドパスフィルターを、典型的には、平行レーザービームである励起放射線の入射方向に対して手前側にサンプルに近接して使用することができる。レーザービームはフィルターを通って伝搬するが、後方散乱するラマン放射線はバンドパスフィルターからサンプルへ後方反射され、これにより検出側でのラマン放射線の強度が高められる。しかしながら、ラマン放射線およびレーザービームは双方、典型的には、検出側で広立体角で散乱し、検出器に収集されるのは散乱光の一部のみである。加えて、バンドパスフィルターはサンプル付近で使用することが難しいことがあり、これは、フィルターの形状はサンプルの形状とマッチする必要があり、サンプルとの接触によってフィルターが光学的に不利益な引掻き傷を受ける可能性があるためである。一般的に用いられるフィルターはサンプルから離して配置することができたが、この場合には光学的利得の損失も起こり得た。
【００１３】
ラマン放射線の収集を高めるための様々なシステムが知られている。ＵＳ−Ａ−４，６４５，３４０には、ラマン散乱光の効率的な収集のための光学的反射球面の使用が開示されている。サンプルは、内部反射性球面の中心に置かれる。励起放射線ビームは、球体中の開口を通ってサンプルに向けられる。励起ビームの方向から直角に、球体は別の開口を有し、散乱光はそれを通って検出器に伝搬することができる。球体の内表面は、サンプルから外側に放射状に向かう光をそのサンプルへ後方反射する。そのため、光は、原理上、それが検出器への出口開口を通り抜けるまで、球体の内表面とサンプルとの間で前後に反射を繰り返す。
【００１４】
しかしながら、この公知解決法に関して問題がある。サンプルと反射球面の内表面との間での多重反射はラマン放射線をサンプルの外表面に大きく偏らせ、そのサンプルの内部はは測定されないままである。それゆえ、ラマン放射線測定のより良い装置および方法が必要である。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の目的は、ラマン放射線の検出および測定の問題、具体的には、サンプルからの光子検出数の増加の改良解決法を提供することである。
【００１６】
本発明によれば、励起放射線に暴露した対象サンプルから散乱したラマン放射線を測定するための装置であって、
励起放射線に対して光学的に不透明であり、かつ、内部に光学的に透明な開口を有する壁構造であって、ラマン放射線の測定時に前記開口の内部または近傍にサンプルを位置づけるように構成された、励起放射線の送信機とラマン放射線の受信機との間に位置する、壁構造と、
前記壁構造に対向する光学的反射面であって、受信機でのラマン放射線を高めるために反射性表面がサンプルから散乱した光学的放射線をそのサンプルへ後方反射するように構成された、光学的反射面と、
を含むことを特徴とする装置が提供される。
【００１７】
励起放射線は、例えば、光学的放射線、すなわち、光であり得、励起放射線源はレーザーであり得る。光学的放射線は、約５０ｎｍ〜約５００μｍのバンドを占めるように決定することができる。レーザーはラマン分光法での励起放射線源として一般的に用いられる。送信機は、好ましくは、レーザーである。サンプルからの蛍光(Fluoresence)は干渉の原因となることがある。蛍光は、励起放射線の波長が長くなるとともに減少するが、波長が長すぎると量子効率の低下が起こり得る。７８５ｎｍの励起放射線を放出するレーザーが好適であることは分かっていたが、８３０ｎｍはより良好であった。よって、レーザー波長範囲７００〜９００ｎｍが好ましいと思われる。
【００１８】
本発明の装置では、壁構造は、励起放射線に対して不透明である任意の都合のよい材料で作られていてよい。レーザー励起放射線を用いるならば、壁構造は、そのような強い放射線によって損傷を受けそうにない材料のものでなければならない。例えば、金属は壁構造に好適な材料であり得る。壁構造は、好ましくは、鏡面反射性である（すなわち、鏡に似ている）。あるいは、それほど効果的ではないが、壁構造は拡散反射性であってよい。壁構造は反射しなくてもよい。壁構造からの反射が重要なものとなり得るが、これは、反射面（単数または複数）に当たる放射線の一部が、壁構造の方へ後方反射され、壁構造によってその後、それが反射面（単数または複数）の方へ後方反射され得るためである
【００１９】
壁構造中の光学的に透明な開口は、例えば、サンプルを収容するための好適な大きさおよび形状をもつ、壁構造中の単純な開口部であり得る。例えば、そのような開口部は、医薬錠剤であるサンプルとほぼ同じ断面を有し得る。好ましくは、壁構造を貫通する開口の両端は反射性、特に、鏡面反射性にされる。開口の領域は、開口内のサンプルを通るエネルギー処理能力を最大にするために極限まで拡大すべきであるが、サンプルの表面から散乱した放射線がサンプルと壁構造との間の空隙内へ漏れるのを最小限に抑えるのに十分に小さいものでなければならない。例えば、開口は、そのような漏れを防ぐためにサンプル端に重なるカラーを組み込んでよい。
【００２０】
ある好ましい実施態様では、壁構造は送信機側および受信機側にあるその対向面の間にサンプルの厚さより厚い厚さ「ｔ」を有し、かつ、開口は壁構造を一方の面から他方の面まで貫通している。そのような構築物では、厚さ「ｔ」は、サンプルが開口内に位置づけられた時に、そのサンプルの表面が壁構造の対向面の一方または両方より下にあるようなものである。そのような構築物では、開口は、事実上、壁構造の２つの対向面の間のトンネルである。開口の側面、すなわち、そのようなトンネルの側壁は、好ましくは、この場合も反射性、好ましくは、鏡面反射性である。そのような構築物は、異なる厚さのサンプルへのシステムの適応が容易である。
【００２１】
本発明の装置では、壁構造の一方の側にのみ反射面が存在し得る。好ましくは、壁構造の両側に反射面が存在する。
【００２２】
反射面は、様々なプロフィールを有してよく、例えば、平面であるが、ある好ましい実施態様では、反射面は凹状である。凹曲反射面は焦点距離を有し、焦点は凹状反射面がそれにより反射した放射線を集める点であることは周知である。
【００２３】
この実施態様では、そのような凹面は事前規定した曲率半径を有してよく、この半径は、壁構造中の開口と、凹面に面する壁構造のその側にある凹面との間の距離と少なくともほぼ同じであってよい。
【００２４】
それらの間にある壁構造で互いに対向する場合、そのような２つの凹曲反射面は共通焦点を有し得る。光学的に透明な開口は、好ましくは、両方の凹面のこの共通焦点に可能な限り近づくように構成される。例えば、共通焦点は開口内にあってよい。
【００２５】
凹面のある実施態様は球状の曲面、例えば、半球であり、その用語には、実際に実現可能であるほどに半球に近い表面が含まれる。実際には、理想半球の約９３〜９８％が可能であると思われる。例えば、反射面は、壁構造の一方の側の半球の大部分を覆うように構成され得、好ましくは、開口は、半球の球中心にできる限り近づけて配置される。
【００２６】
半球状の反射性表面は、球中心の点にある起源から放出される放射線が反射性表面から起源へと後方反射されるという効果を有する。そのような中心にあるサンプルの表面から反射した励起放射線は、その結果として、その中心にあるサンプルへと後方反射される。半球状の反射面は、放出された放射線を収集することができる立体角を極限まで拡大する効果も有し、その結果として、利得は最大化される。半球の場合、理論上の最大立体角は９０°であるが、設備の実際的制限から８５°が実際に容易に達成可能な最大値であると思われる。そのような中心にサンプルを正確に位置づける精度が上がるほど、放射線の損失をより大きな程度で最小限に抑えることができることが分かっている。
【００２７】
壁構造が送信機側および受信機側にあるその対向面の間に対象サンプルの厚さより厚い厚さ「ｔ」を有し、かつ、開口が壁構造を一方の面から他方の面まで貫通しており、厚さ「ｔ」が、開口内に位置づけられた時のサンプルの表面が壁構造の対向面の一方または両方より下にあるようなものである上述の実施態様では、好ましくは、少なくとも一方の反射性表面、好ましくは、壁構造の両側に反射性表面が存在するならば両方の反射性表面は、その反射性表面の焦点が壁構造の表面のレベルにあるように配置されている。そのような実施態様では、一方または両方の反射性表面が半球状の反射性表面であるならば、好ましくは、一方または両方の半球状表面の球中心は壁構造の表面のレベルにある。これは、開口内のサンプルへと導かれる出力を最大化する効果、およびサンプルの厚さに対する計器の利得感度を低下させる効果を有し得る。
【００２８】
好適には、２つの半球状の反射面を含むそのような実施態様では、壁構造は、そのような半球の赤道直径を横断する壁構造を含んでなり得る結果として、壁構造の各側に半球状反射面があることにより反射面と壁構造の集成体は実質的に球状の反射面の直径を横断する壁の形態をとる。
【００２９】
本発明の装置のある実施態様では、反射面は第１の凹面および第２の凹面を含み、第１の凹面および第２の凹面は、それらの間の光軸で互いに対向するように、それらの間の光軸に沿ってそれらの合成焦点距離の隔たりがあるように構成され、壁構造は、それらの凹面の間にあり、かつ、それらの凹面を互いに光学的に分離するように構成され、第１の凹面は、サンプルへの励起放射線の送信のための入力開口を含み、第２の凹面は、サンプルと励起放射線との間での相互作用により生じたラマン放射線の出力開口を含み、第２の凹面は、サンプルを通過したまたはサンプルから反射した光学的放射線を、出力開口に当てることなく、サンプルへ後方反射するように構成されている。
【００３０】
本発明の装置の別の実施態様では、反射面は第１の半球状凹面および第２の半球状凹面を含み、第１の凹面および第２の凹面は、それらの間の光軸で互いに対向するように、それらの間の光軸に沿って少なくともそれらの半球半径合計値の隔たりがあるように構成され、壁構造は、それらの凹面の間にあり、かつ、それらの凹面を互いに光学的に分離するように構成され、第１の凹面は、サンプルへの励起放射線の送信のための入力開口を含み、第２の凹面は、サンプルと励起放射線との間での相互作用により生じたラマン放射線の出力開口を含み、第２の凹面は、サンプルを通過したまたはサンプルから反射した光学的放射線を、出力開口に当てることなく、サンプルへ後方反射するように構成されている。
【００３１】
様々な他の種類の１または複数の反射面を用いてよい。
【００３２】
例えば、反射面は少なくとも１つの再帰反射器を含んでなり得る。
【００３３】
例えば、凹曲反射面は、少なくとも、壁構造の一方の側に１つの放物面、例えば、壁構造の各側に１つずつ、２つの放物面を含むことができる。
【００３４】
例えば、反射面は複数の平面を含むことができ、各平面は対応する連続反射面の接平面と少なくともほぼ平行である。そのような表面は凹状反射面の多面プロフィールを含んでなり得、各平面が対応する連続凹面の接平面と少なくともほぼ平行である複数の平面を含む。用いられる平面が数枚だけならば、反射面のこの構築物は良好な利得が得られない場合がある。光学的収集効果は、凹状多面プロフィール中のそのような平面の数の増加とともに高まる。平面の数が非常に多いために平面の大きさがサンプルまたは壁構造中の開口とほぼ同じであるかまたはそれより小さい場合には、平面の数の増加によって利得のさらなる向上は得られず、その結果は連続した曲面のものと本質的に違いがない場合がある。
【００３５】
別の実施態様では、凹状反射面は放物面であってよく、例えば、そのような２つの放物面は壁構造の各側に１つずつ配置され得る。
【００３６】
好ましくは、本発明の装置では、反射面または一方もしくは両方の反射面は、鏡面（鏡様の）反射を提供するように構成されているが、これは鏡面反射性表面が放射線損失を最小限に抑えることが分かっているためである。あるいは、反射面または２つ存在するならば一方もしくは両方の反射面は、拡散反射するように構成され得る。拡散反射では、入射光ビームは物体から広立体角で後方散乱される。
【００３７】
反射性表面は反射性金属の層によって提供し得る。そのような層は、好ましくは、サンプルに対向する反射性表面の側に提供される。そのような金属層は損傷を受けやすいため、別法として、サンプルから離れて向いている側にそのような反射性金属を有する透明な材料、例えば、ガラスによって反射性表面を提供してもよい。
【００３８】
励起放射線の方向に沿って送信機から壁構造中の開口までの光軸と、壁構造中の開口から受信機までの光軸とは、好ましくは、互いに（α）の角度をなし、その角度の正弦関数の絶対値は０より大きいが１より小さい。
【００３９】
角度（α）が小さすぎる場合、励起放射線があまりにも真っ直ぐに受信機と一直線になり不利である。角度（α）が大きすぎる、例えば、４５°である場合、サンプルからではなくむしろ壁構造から収集される迷光子の収集の可能性があり、精度の低下およびシグナルレベルの低下を招く。範囲１０〜２０°の角度（α）が好適であると思われる。
【００４０】
本発明の装置は、高速測定、例えば、ラマン分光法と用いたサンプルのスクリーニングを容易にする。特に、本装置は、測定、例えば、生産ラインで生産された複数の製品の、製品中の特定物質の存在および／または量についてのスクリーニングおよび検査に適している。そのような物質は、そのような製品の望ましい成分であり得るし、またはそのような製品の望まれていない成分でもあり得る。そのような製品の例は、錠剤および丸剤などの医薬製品であり、それに含まれる望ましい成分は活性医薬物質であり、望まれていない成分は不純物である。従って、本発明の装置は、そのような医薬製品の高速スクリーニングおよび検査を容易にすることができるものである。
【００４１】
さらなる側面では、本発明は、対象サンプルから散乱したラマン放射線に基づいて対象サンプルを試験するためのシステムであって、本明細書に記載する装置を含み、対象サンプルを前記装置の開口内または近傍に、対象サンプルから散乱したラマン放射線の前記装置による測定が可能になる十分な時間移動させ、その後、対象サンプルを開口から離して移動させるように構成された機構を設けた、システムを提供する。
【００４２】
その機構は、独立したサンプルを１つずつ選び取り、壁構造の開口内または近傍での測定のためにそれらを１つずつ移動させるように構成することができる。あるいは、機構を、壁構造の開口内または近傍での測定のために、例えば、コンベヤーによって供給されるように、サンプルの連続流を送達するように構成することができる。また、機構、好適には、測定のためにサンプルを送達するのと同じ機構により、サンプルの測定後に開口からサンプルを取り出すこともできる。
【００４３】
好適な機構は当業者には明らかであり、例えば、ピックアンドプレースロボット、コンベヤーなどである。
【００４４】
さらなる側面では、本発明は、ラマン放射線に基づいてサンプルを測定する方法であって、
励起放射線を、その励起放射線に対して光学的に不透明な壁構造中の光学的に透明な開口内または近傍に位置づけられたサンプルに向ける工程であって、壁構造は励起放射線の送信機とラマン放射線の受信機との間に位置する、工程と、
受信機でのラマン放射線を高めるためにサンプルから散乱した放射線を、壁構造に対向する反射面からサンプルへ後方反射する工程と、
を含む方法を提供する。
【００４５】
この方法に好適かつ好ましい装置は本明細書に記載するとおりである。
【００４６】
本発明のこの側面の方法の好適かつ好ましい実施態様は、本明細書に記載する装置の好適かつ好ましい特徴と類似している。
【００４７】
例えば、サンプルから散乱した放射線は、壁構造の一方の側にのみある反射面によってサンプルへ後方反射され得るか、あるいは、サンプルから散乱した放射線は、壁構造の両側にある反射面によってサンプルへ後方反射され得る。
【００４８】
例えば、サンプルから散乱した放射線は、凹状反射面によってサンプルへ後方反射され得る。
【００４９】
例えば、本方法は、第１の凹状反射面中の入力開口から壁構造中の光学的に透明な開口内にあるサンプルへ励起ビームを導く工程であって、それによって、サンプルから散乱した放射線がサンプルから第１の凹面によってサンプルへ後方反射される、工程、光学的放射線を光学的に透明な開口とサンプルとに通過させる工程、サンプルを通過したまたはサンプルから反射した放射線を、第２の凹面によって、出力開口に当てることなく、サンプルへ後方反射する工程、サンプルと、サンプルを通って第２の凹面中の出力開口を介して検出器に至るまでの励起ビームとの間での相互作用により生成されたラマン放射線を出力する工程を含み得る。
【００５０】
この方法では、出力放射線の方向は、壁構造中の開口から出力開口までの光軸に沿った方向であってよく、この光軸は、入力開口から壁構造中の開口までの光軸と、角度（α）の違いがあり、その角度の正弦関数の絶対値は０より大きいが１より小さい。
【００５１】
その方法では、そのような凹面の各々は、事前規定した曲率半径を有してよく、その半径は、壁構造中の開口内のサンプルの推定位置と、反射面に対向する壁構造のその側にある凹面との間の距離と少なくともほぼ同じである。
【００５２】
その方法では、反射面は少なくとも１つの再帰反射器を含んでなってもよく、または反射面は壁構造の側方に少なくとも１つずつ、２つの放物面を含んでなってもよい。
【００５３】
その方法では、反射面または反射面の一方もしくは両方は、反射器により鏡面反射を提供し得る。
【００５４】
その方法では、両方の反射面は壁構造の各側にある半球の大部分を覆い得る。
【００５５】
その方法では、反射面は複数の平面を含んでなり得、各平面は対応する連続反射面の接平面と少なくともほぼ平行である。
【００５６】
その方法は、測定のために独立したサンプルを１つずつ壁構造の開口へ移動させ、その後、測定後に各サンプルを開口から離して移動させることを含み得る。ある好ましい実施態様では、その方法はサンプルの連続流を測定することを含み得る。
【００５７】
本発明の装置および方法は、特に、医薬サンプル、例えば、錠剤および丸剤などの固体表面を有する医薬サンプルの測定に適している。そのような錠剤の寸法は、当然、装置の寸法および他の特徴の決定因子となる。例えば、サンプルの大きさが大きくなると必要な反射性表面は大きくなり、サンプルの厚さが増すとラマンシグナルは弱くなる可能性があり、より長い積分時間が必要になるかもしれない。
【００５８】
本装置および方法はまた、例えば、壁構造中の開口付近で励起散乱放射線に対して透明なチューブに液体サンプルを流すことにより、液体サンプルの測定にも適用することができる。
【００５９】
本明細書に記載する測定では、光学的放射線は、主として拡散過程を経て少なくとも対象サンプル、例えば、医薬サンプルを通って伝搬し、これは、光学的放射線はそのサンプルにおいて強く散乱されるということを意味する。測定の際に対象サンプルは静止していてよくまたは動いていてもよい。対象サンプルの内部物質の状態は、ゲル状を含む、固体または液体であってよい。医薬サンプルは、テープ、錠剤、丸剤またはカプセル剤（ただし、カプセルシェルは励起散乱放射線に対して透明であるとする）であり得る。医薬サンプルは、通常、プレス加工して錠剤にされたかまたはカプセル内に封入された、いくつかの物質の混合物である。例えば、サンプルは生産ラインからの医薬製品であってよく、本発明の方法は、品質、例えば、純度または不純物の存在を評価するための測定であり得、その評価に基づいて、サンプルはさらに加工されるかまたは処分される。本発明の方法はあらゆる種類のサンプルに好適であると思われるが、通常、医薬サンプルは色が白色であるか、白色に近いか、濁っているかまたは拡散している。
【００６０】
本発明の装置および方法はいくつかの利点を提供する。ラマン散乱光子／励起光子に基づくラマン散乱効率は高められる。ラマン放射線は効果的に収集される。受信機で観測されるラマン散乱シグナルの強度は、例えば、２倍にまたはそれよりはるかに大きく高められる。
【００６１】
次に、好ましい実施態様の例を用い、いくつかの実施態様を示した添付の図面を参照して、本発明をさらに詳細に記載する。本発明は、多くの異なる形態で具現化され得るものであるが、本明細書において示す実施態様に限定して解釈されるべきではない。本明細書ではいくつかの場所で「ある」、「１つの」または「いくつかの」実施態様（単数または複数）について言及しているが、これは、必ずしも、そのようなそれぞれの言及が同じ実施態様（単数または複数）に関することを意味しているわけではなく、またはその特徴が単一の実施態様にのみ適用されることを意味しているわけでもない。また、異なる実施態様の単一の特徴を組み合わせて、他の実施態様を提供することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、物体と光学的放射線との間での相互作用を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、壁構造の両側に反射面を有する測定装置を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、壁構造の送信機側に反射面を有する測定装置を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、壁構造の受信機側に反射面を有する測定装置を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、再帰反射器を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、壁構造の各側にある複数の再帰反射器を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、壁構造の各側にある１つの再帰反射器を示す。
【図４】図４は、互いに対向する２つの半球状の反射面を示す。
【図５】図５は、複数の平面鏡を有する反射面を示す。
【図６】図６は、反射面としての放物面を示す。
【図７】図７は、送信機に関する光学素子を示す。
【図８】図８は、受信機に関する光学素子を示す。
【図９】図９は、サンプルを測定に供給するシステムを示す。
【図１０】図１０は、本発明のプロセスのフローチャートを示す。
【図１１】図１１は、さらなる反射面と壁構造の構築物を示す。
【発明の具体的説明】
【００６３】
図１に関し、この図は、光学的放射線と物体との間での相互作用を単純化した形で示している。光学的放射線は、約５０ｎｍ〜約５００μｍのバンドを占めるように決定することができる。光子の吸収により、全分子エネルギーは基底エネルギー準位１０４から励起エネルギー準位１０６まで上昇する。全分子エネルギーが励起準位１０６から基底準位１０４に戻る時に光子がよく放出される。分子の振動モードおよび／または回転モードによって、例えば、基底エネルギー準位１０４は実際にはいくつかの副準位１０８、１１０、１１２を有する可能性があり、ラマン散乱では、全分子エネルギーは上昇前の基底準位１０４とは異なる副準位１０８、１１０、１１２に戻り得る。吸収１００が放出１０２より高いエネルギーを有する場合、放出されるラマン放射線はストークス散乱に基づき、吸収１００と放出１０２のエネルギーがその逆の場合、放出されるラマン放射線は反ストークス散乱に基づくものである。サンプルのスペクトルが測定される場合、放出されたラマン放射線１０２の波長は、サンプル中の望ましい分子の同定手段を提供する。さらに、サンプル中の望ましい分子の割合も決定することができる。医薬サンプルでは、例えば、少なくとも１つの望ましい成分の量を、例えば、決定することができる。
【００６４】
図２Ａは、透過ラマン分光法の測定装置の原理を例示している。例示する実施態様では、光学的に不透明な壁構造２０８は、光学的に透明な開口２１０、例えば、壁構造２０８を貫く単純な開口部を含み、その開口内には測定のためにサンプル２１２が位置づけられる。励起放射線の送信機２２０およびサンプル２１２からの光学的放射線の受信機２２２は、壁構造２０８の異なる側にある。送信機２２０は、例えば、レーザーであり得る。受信機２２２は、例えば、分光計であり得る。レーザーは、狭帯域半導体レーザーであってよく、分光計は、サンプル２１２から受信する放射線のスペクトルを検出するためのＣＣＤ（電荷結合素子）などの半導体検出器を有するものであり得る。
【００６５】
反射面２５０は壁構造２０８に面する。図２Ａでは、反射面２５０は壁構造２０８の両側にある。反射面２５０は、壁構造２０８に対して事前決定した位置にあり得、サンプル２１２の位置と反射面２５０との間の距離は事前決定される。サンプル２１２の表面の位置を推定し得る場合、サンプル２１２の表面と反射面２５０との間の距離を事前決定することができる。受信機２２２でのラマン放射線を高めるために反射面２５０はサンプル２１２から散乱した光学的放射線をサンプル２１２へ後方反射する。壁構造２０８に対する反射面２５０の傾斜角もまた、事前決定することができる。傾斜角は、壁構造２０８からの反射面２５０の距離と、送信機２２０および／または受信機２２２からの壁構造２０８の距離とに依存し得る。
【００６６】
送信機２２０は反射面２５０の後方の位置で示され、反射面２５０中には励起放射線２２４のビームが通り抜けることができる開口２１４が存在する。同様に、受信機２２２も反射面２５０の後方の位置で示され、反射面２５０中には励起放射線２２６のビームが通り抜けることができる開口２１６が存在する。しかしながら、送信機２２０および／または受信機２２２は、少なくとも一部が、各反射面２５０の開口２１４、２１６内に位置づけられていてもよい。また、送信機２２０および／または受信機２２２は、少なくとも一部が、壁構造２０８と各反射面２５０との間の空間に存在してもよい。
【００６７】
図２Ｂは、第１の反射面２５２が壁構造２０８の、送信機２２０と同じ側にのみ存在する場合の測定配置を示す。
【００６８】
第１の反射面２５２は入力開口２１４を含んでなり得る。入力開口２１４は、励起ビーム２２４を送信機２２０からサンプル２１２へ導くための、第１の反射面２５２中の開口部であり得る。あるいはまたは加えて、入力開口２１４は、励起ビーム２２０をサンプル２１２へ向けるための光学素子のためのものであり得る。そのような光学素子はピッグテール型送信機（それから通じている複数の光学リードを有する光源を指す当技術分野の用語）２２０の光学繊維であり得る。第１の反射面２５２は、サンプル２１２から反射した光学的放射線２２５をサンプル２１２へ後方反射する。反射は、励起放射線およびラマン放射線を、サンプル２１２を通じて拡散させる。壁構造２０８を他方の側まで通り抜けることができる放射線はなく、そのため、壁構造２０８は、検出において、励起放射線の強度、特に、散乱する部分を最大限に低下させる。加えて、壁構造２０８および開口２１０によって、検出される総ての光学的放射線がサンプル２１２を通過するため、励起放射線に及ぼすサンプル２１２内部の効果はラマン放射線の測定において増強される。
【００６９】
図２Ｃは、反射面２５０の第２の反射面２５４が壁構造２０８の、受信機２２２と同じ側にのみ存在する場合の測定配置を示す。
【００７０】
図２Ｃにおける第２の反射面２５４は出力開口２１６を含んでなり得る。出力開口２１６は、サンプル２１２からの光学的放射線２２６を受信機２２２へ伝搬させるための、第２の反射面２５４中の開口部であり得る。あるいはまたは加えて、出力開口２１６は、光学的放射線を受信機２２２の分光計のスリットへ向けるまたは導く光学素子のためのものであり得る。そのような光学素子は、ピッグテール型受信機２２２の光学繊維、例えば、光学的放射線２２６を受信機２２２へ向ける繊維であり得る。サンプル２１２からの光学的放射線２２６は、サンプル２１２と、サンプル２１２によって散乱した励起ビーム２２４との間での相互作用により生成されたラマン放射線を含む。第２の反射面２５４は、サンプル２１２を通過したまたはサンプル２１２から反射した、受信機２２２へたどり着いていない光学的放射線２２６をサンプル２１２へ後方反射する。複数回の反射後に、光学的放射線の大部分はその結果として出力開口２１６へ供給され、その結果として検出器２２２へ供給される。
【００７１】
サンプル２１２の反射性Ｒが高い、例えば、９０％以上の場合、励起放射線の多くはサンプル２１２から反射される。第１の反射面２５２は、反射された励起放射線をサンプル２１２へ戻す。一連の反射が起こるため、反射の純利得Ｇは等比級数として表すことができる：
Ｇ＝１／（１−ｑ）
（式中、ｑはＲ・（Ω／π）・ｒｓであり、Ωは壁構造２０８中の開口２１０内のサンプル２１２の位置から観測される第１の反射面２５２の立体角であり、πは定数約３．１４１５９２６であり、ｒｓは第１の反射面２５２の反射性である）。ｑが０．７５であると仮定すると、利得は４であり、これは、第１の反射面２５２が、第１の反射面２５２を用いない場合と比べて４倍を超える量の光学的放射線をサンプル２１２の表面に適用することができることを意味する。このような利得は、測定において観測できるサンプル２１２内部の効果をもたらす。
【００７２】
壁構造２０８およびサンプル２１２の他方の側でも、反射面２５４に関する同様の一連の反射が起こる。光学的放射線は第２の反射面２５４と壁構造２０８との間の空間量から開口２１６を通って受信機２２２へと出ることしかできないため、第２の反射面２５４は、受信機２２２に向けられるラマン放射線を含む光学的放射線を実質的に増加させる。
【００７３】
図２Ａに示す組合せでともに、壁構造２０８の両側にある第１の反射面２５２および第２の反射面２５４は、受信機２２２によって検出され得るラマン放射線の強度を高める。
【００７４】
ある実施態様では、反射面２５２、２５４の一方または両方は拡散反射し得る。拡散反射では、入射光ビームは物体から広立体角で後方散乱される。ある実施態様では、壁構造２０８もまた拡散反射し得る。反射面２５２、２５４が拡散反射を提供する場合、壁構造２０８の反射率が重要なものとなり得るが、これは、拡散反射面２５２、２５４に当たる光学的放射線の一部が壁構造２０８に向けられるためである。壁構造２０８からの光学的放射線を収集するために、それは第１の反射面２５２または第２の反射面２５４のいずれかへ後方拡散反射され得るが、壁構造２０８のその側に応じて、反射面２５２、２５４が配置される。
【００７５】
第１の反射面２５２および第２の反射面２５４の拡散反射に基づくある実施態様では、基本概念は鏡面反射面に基づくある実施態様の場合と同じである。第１の反射面２５２は、サンプル２１２から反射された光学的出力を、それがサンプル２１２の表面を貫通するまたは吸収されるまでサンプル２１２へ戻す。しかしながら、第１の反射面２５２からの拡散反射は、光学的放射線の一部を構成し、貫通前に鏡面反射に基づく実施態様の場合よりも多くの（不規則な方向または不規則に近い方向に）反射を受ける。壁構造２０８の他方の側では、第２の反射面２５４からの拡散反射は光学的放射線の一部を構成し、受信機２２２へたどり着く前に鏡面反射に基づく実施態様よりも多くの反射を受ける。
【００７６】
図３Ａは、再帰反射器３００の断面図を示す。再帰反射器３００に向けられた光学的放射線のビーム３０２は、入射ビーム３０２の角度に関係なく、その入射方向３０４に平行に後方反射される。再帰反射器は、互いに９０°の角度をなす３つの反射面、すなわち、いわゆる「コーナーキューブ」によって形成され得る。反射面２５０は少なくとも１つのそのような再帰反射器３００を含むことができる。
【００７７】
図３Ｂは、複数の再帰反射器３００を利用した、壁構造（示していない）中のサンプル２１２の両側に配置された２つの反射面２５０を含む実施態様を示している。
【００７８】
図３Ｃは、反射面が再帰反射器３００を含む実施態様を示している。再帰反射器３００は、サンプル２１２で反射した光学的放射線を壁構造（示していない）の送信機２２０側に集束させるためのレンズ３０６を含んでなり得る。対応して、再帰反射器３００は、サンプル２１２で反射した光学的放射線を壁構造（示していない）の受信機２２２側に集束させるためのレンズ３０６を含んでなり得る。送信機２２０および／または受信機２２２はレンズ３０６を利用するものであってよく（図３Ｃに示すとおりである）、または開口２１４、２１６は各レンズ３０６を貫通していてよい（図３Ｃには示していない）。
【００７９】
図４は、ラマン放射線を測定するための２つの凹状反射面４００、４０２を示し、それらは互いに向かい合う第１の凹状反射面４００および第２の凹状反射面４０２である。凹状反射面４００、４０２は、例えば、ガラスまたは金属の表面であり得る。第１の凹面４００は、事前規定した焦点距離を有する。第２の凹面４０２もまた、事前規定した焦点距離を有し、その距離は第１の凹面４００のものと同じであってもまたは異なっていてもよい。凹面４００、４０２の曲率は球面に近く、球体の部分である。あるいは、表面４００、４０２の曲率はわずかに放物線状または長円面のものであってもよい。凹面４００、４０２は曲率中心を共通の点に有する。第１の光軸４０４および第２の光軸４０６に沿った凹面４００と凹面４０２との間の距離は、凹面４００、４０２の合成焦点距離と少なくともほぼ同じである。第１の光軸４０４は、入力開口２１４と壁構造２０８の開口２１０との間の直線と考えることができる。第２の光軸４０４は、壁構造２０８の開口２１０と出力開口４１６との間の直線と考えることができる。
【００８０】
励起ビーム２２４に沿って壁２０８内の開口２１０までの第１の光軸４０４と壁２０８内の開口２１０から受信機２２２への第２の光軸４０６との間の角度αの正弦関数は、０より大きいが１より小さい絶対値を有する。角度αについてのそのような値は、壁構造２０８の異なる側にある光軸４０４、４０６が一直線ではないことを示す。実際には絶対値が０〜π／２の間にあると考えられている角度αの意図は、受信機２２２によって受信される励起放射線の強度を低下させることにある。
【００８１】
壁構造２０８は、凹面４００と凹面４０２との間に位置する。壁構造２０８の意図は、凹面４００、４０２を互いに光学的に分離することにある。壁構造２０８は、少なくともほぼ、両方の凹面４００、４０２の共通焦点にある光学的に透明な開口２１０を含む。開口２１０はサンプル２１２のための場所を提供する。
【００８２】
ある実施態様では、凹面４００、４０２の少なくとも一方は鏡面反射を提供し得るものである。鏡面反射では、光学的放射線の入射ビームは、反射の法則によって定められた方向に光学的放射線のビームとして反射される。鏡面反射凹面４００、４０２の両方のいずれかはサンプル２１２の表面の像をサンプル２１２の表面に再現することができる。凹面４００、４０２が鏡面反射を提供する場合、壁構造２０８の光学的反射性は通常ラマン測定の収集能力とは無関係である。しかしながら、壁構造２０８は高反射性を有する材料で作られていてもよい。壁構造２０８は拡散反射性または鏡面反射性であってよい。あるいは、壁構造２０８は低反射性のものであってよい。
【００８３】
ある実施態様では、凹面４００、４０２の少なくとも一方は拡散反射し得る。
【００８４】
凹面４００、４０２は、例えば、銀からなる金属鏡であり得るが、他の反射性金属も用いることができる。鏡面反射は、凹面４００、４０２の表面仕上げを高度に磨き上げるものにすることにより達成することができる。拡散反射は、凹面４００、４０２を適切な粗面にすることにより達成することができる。
【００８５】
凹面４００、４０２の各々は半球全体または半球の大部分を覆ってよく、壁構造２０８は、２つの半球状表面４００、４０２によって形成される球体の赤道直径を占有する。ある実施態様では、凹面４００、４０２の各々は事前規定した曲率半径を有し、この半径は、壁構造２０８中の開口２１０と、壁構造２０８のその側にある凹面４００、４０２との間の距離と少なくともほぼ同じである。両方の半球の半径の中心はサンプル２１２の表面付近にあり得る。
【００８６】
図５は、凹状反射面２５０の１つの多面プロフィールの断面を示す。反射面２５０は複数の平面５００を含み、各平面は対応する連続凹面の接平面と少なくともほぼ平行である。平面５００の数は非常に多いために平面５００の大きさはサンプル２１２または壁構造２０８中の開口２１０とほぼ同じであるかまたはそれより小さい。
【００８７】
図６は、反射面２５０が壁構造２０８の両側に２つの反射放物面６００、６０２を含む実施態様を示しているが、そのような放物面６００、６０２の１つだけを壁構造２０８の一方の側に配置することができる。第１の放物面６００は、開口２１４を通り抜けてサンプル２１２から散乱した光学ビームを第２の放物面６０２へ反射させ、第２の放物面６０２は、その後、光学ビームをサンプル２１２へ後方反射させることができる。
【００８８】
図７は、励起側の光学素子７００を示す。励起放射線をサンプル２１２に集束させるために、光学素子７００のような構成要素が必要であり得る。線源７０２は、上記図面に示す送信機２２０の放出部または送信機２２０と連結された光学繊維であり得る。線源７０２は、第１の反射面２５２の入力開口２１４内に配置することができる。励起放射線２２４は、線源７０２から立体角でサンプル２１２に向けられる。光学素子７００はレンズ７０４および７０６を含んでなり得る。励起放射線２２４は、励起放射線を平行にし得るレンズ７０４を用いて収集され得る。平行になった励起放射線２２４は、第２のレンズ７０６によってサンプル２１２に収束または集束させることができる。
【００８９】
また、光学素子７００は、第１の反射面２５２の、図７の場合とは別の側にあってもよい。加えて、励起ビーム２２４の狭帯域を有するようにノッチフィルターを設けてもよい。
【００９０】
図８は、ピックアップ側の光学素子８００を示す。サンプル２１２からの光学的放射線２２６は光学素子８００に特有の立体角で収集され得る。光学素子８００内部のレンズ８０２は光学的放射線２２６を平行にし得る。平行になった光学的放射線２２６は、光学素子８００の第２のレンズ８０４によって出力開口２１６に収束または集束させることができる。あるいは、平行になった光学的放射線２２６は、第２のレンズ８０４によって、分光計（示していない）のスリットまたは分光計へ導く光学繊維８０６に収束または集束させることができる。分光計または光学繊維８０６は受信機２２２の全体または一部となる。また、光学素子８００は、第２の反射面２５２の、図８の場合とは別の側にあってもよい。加えて、ラマン放射線を残りの光学的放射線と分離するためにレイリー線阻止フィルターをレンズ８０２とレンズ８０４との間に設置してもよい。
【００９１】
光学素子８００に当たる光学的放射線２２６の一部は反射面２５２へ後方反射され得る。しかし、反射面２５２が光学的放射線２２６の大部分を光学素子８００へ後方反射するため、光学的放射線のこの部分の収集効率は高い。光学的放射線２２４がサンプル２１２へと効率的に導かれる送信機の側でも対応効果が起こる。
【００９２】
あらゆる実施態様において、ラマン放射線を効果的に検出するために受信機２２２において当業者ならば公知のいくつかの方法によって、受信した光学的放射線２２６をフィルタリングしてよい。フィルタリングには、例えば、時間フィルタリングおよびバンドパスフィルタリングが含まれ得る。
【００９３】
図９は、サンプルのラマン測定を行う自動機械のブロック図を示す。錠剤などのサンプルの流れが機構９００へ供給され、その機構によって、錠剤は、上記のような反射性表面（単数または複数）を含む測定ユニット９０２、および壁構造２０８の開口２１０内のサンプル位置へ移動される。機構９００は壁構造２０８の一部であってよく、または壁構造２０８が機構９００の一部であってよい。あるいは、機構９００は壁構造２０８と構造的に独立していてよい。
【００９４】
錠剤はコンベヤーなどによって機構９００へ供給され得る。機構９００は、各錠剤を１つずつ選び取り、それらを１つずつ測定装置９０２へ移動させることができる。機構９００は、測定時に壁構造２０８の開口２１０内で錠剤を保持する選択・保持ユニットを有し得る。錠剤を移動させることができ、または測定時にその移動を停止させることができる。測定後、機構９００は、測定した錠剤をさらなる加工のために供給システム（示していない）へ戻すことができる。機構９００は、錠剤を一定速度で移動させることができ、錠剤２１２が壁構造２０８の開口２１０内にある間、レーザーなどの送信機（２２０、図９には示していない）からの光学パルスを錠剤サンプル２１２に向けることができる。測定のために各錠剤２１２を停止させることができるが、各錠剤２１２の加速と減速を繰り返すことから機構９００の慣性により測定速度は遅くなる。連続移動を用いて、錠剤２１２の空間的濃度の変動を平均することができる。また、光学的放射線の送信および受信は、各測定時に移動するサンプル２１２を追って行い、その後、次の測定の開始位置に戻ることができる。この装置を用いて、迅速に測定を行うことも可能であり得、これによりバッチのサンプル数に関係なく、バッチの全サンプルの測定が可能になり得る。
【００９５】
液体サンプル２１２を測定するならば、液体を、壁構造２０８中の開口２１０を通じて光学的に透明なパイプに流すことができる。そのため、供給機構９００はポンプおよびパイプを含んでなり得る。
【００９６】
ラマン放射線は反射面２５０を用いて効果的に収集されるため、測定を非常に迅速に行うことができる。１回の測定に要する時間は１秒未満、それどころか、わずか０．１秒ほどであり得る。測定が非常に短時間であるため、大量生産プロセスで生産された総ての錠剤およびカプセル剤を測定することができる。あるバッチから代表的な数の錠剤を採取し、それらの錠剤を測定し、代表的な測定に基づいて全バッチを許容されるまたは許容されないと判定することによって統計分析することしかできなかったためこれは利点である。
【００９７】
液体サンプルの場合、パイプ中を流れる速度が速く、測定の精度が低下しないことから、より多い容量の液体を迅速に測定することができる。これは、２つの連続する測定の間に長い距離で液体を流動させることができないという事実によるものである。
【００９８】
ある実験では、壁構造２０８の受信機側および送信機側の両方に凹状の鏡面反射面２５２、２５４を用いて、錠剤、５ｍｍ厚を測定した場合に、反射面２５２、２５４を用いない測定と比べてラマン光子の２６倍増加が得られた。検出におけるラマン光子のこの増加により、反射面を用いない場合よりもずっと速く、測定スペクトルの同じ信号対雑音比に達することができる。それゆえ、これまでよりも迅速に透過ラマン測定を行うことができると思われる。測定速度の増加により、連続生産品の１００％検査が可能になり得る。また、測定速度の増加により、（測定の積分時間が変わらないならば）より高い精度が可能になり得、それに従って、生産プロセスにおいて閉ループ制御の使用を可能にする十分な高速応答がもたらされる。
【００９９】
図１０は、本発明の方法のフローチャートを示す。工程１０００において、透過ラマン測定時に、励起放射線の送信機２２０と受信機２２２を光学的に分離している壁構造２０８の光学的に透明な開口２１０内にあるサンプル２１２に光学的励起放射線が向けられる。工程１００２において、受信機２２２でのラマン放射線を高めるために、サンプル２１２から散乱した光学的放射線が、壁構造２０８に対向する反射面２５０によってサンプル２１２へ後方反射される。
【０１００】
通常、ほぼもしくは完全に白色であるか、濁っているかまたは拡散しているサンプルが用いられる。励起側において、後方反射された励起光（典型的には、９０％）および後方反射されたラマンシグナル（双方、完全に拡散している）は、反射面２５０によって離れた同じ領域に非常に効果的に戻すことができる。サンプルは通常少なくともある程度は拡散しているため、検出側でのラマン散乱光の伝搬はその性質上拡散的である。これは、サンプルの表面では、すなわち、層厚さ約１／散乱定数では、ラマン散乱光子の密度がサンプルの多少内側の部分よりもずっと低いことを意味する。これは、サンプル２１２の表面には光子を後方に反射または散乱するものが何もなく、その代わりに、ピックアッププローブが検出のためにそれらの一部を捕捉する半球状のスペースで光子が消失するためである。このように、ラマン光子密度は錠剤の表面で希薄になる。しかしながら、反射面２５４が検出側に配置されるならば、反射面に当たる光子はサンプル２１２へ戻り、この影響により上記の希薄化プロセスはなくなる。結果として、ピックアッププローブによって観測されるラマン放射線の強度は多くの場合２よりずっと大きい倍率で高まる。励起側でも同様に強度を高めることができ、これにより、観測されるラマン放射線の増加がもたらされる。
【０１０１】
図１１は、壁構造２０８が、送信機２２０側および受信機２２４側にあるその対向面２０８Ａおよび２０８Ｂの間に厚さ「ｔ」を有する装置のある実施態様を示す。前の図面に対応する部分にはそれに応じて番号づけしている。２つの対向する半球状反射面２５０が配置されており、それによって、各半球の球中心が壁構造２０８の表面２０８Ａおよび２０８Ｂのレベルにあり、壁構造２０８が２つの半球２５０によって形成される球形状の直径を横断するようになっている。開口２１０は壁構造２０８を一方の面２０９Ａから他方の面２０８Ｂまで貫通している。厚さ「ｔ」は、サンプル２１２の表面が壁構造２０８の対向面２０８Ａ、２０８Ｂの一方または（示しているように）両方より下にあるようなものである。開口２１０は、事実上、壁構造２０８の２つの対向面２０８Ａと２０８Ｂの間のトンネルである。そのようなトンネルの壁２５１も鏡面反射性である。そのような構築物は、壁構造２０８の厚さの方向に異なる厚さのサンプル２１２へのシステムの適応が容易である。両方の反射性表面２００は半球状の反射性表面であり、それらの球中心は壁構造２０８の表面２０８Ａ、２０８Ｂのレベルにある。
【０１０２】
添付図面により、実施例に関して本発明を説明したが、本発明はそれに限定されるものではない。技術の進歩につれて、本発明の概念を様々な方法で実施可能であることは当業者には明らかであろう。本発明およびその実施態様は上記例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の範囲内において変更することができる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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