(57)【要約】  本発明は、とりわけ、グレリン類似体およびそれらの医薬的使用、例えば、悪液質、慢性閉塞性肺疾患、胃腸障害（例えば、胃不全麻痺および／または大腸炎等の炎症性疾患、腸のバリア機能障害、および虚血再灌流傷害）、体重減少ならびに食欲の低下の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｘ8−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ｘ15−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉａ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ8は、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＴｙｒから選択され；
Ｘ10は、Ｇｌｎ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＴｙｒおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ15は、ＡｒｇおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ16は、Ｌｙｓ、ＳｅｒおよびＰｒｏから選択され；
Ｘ19は、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ20は、Ｌｙｓ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ24は、Ｌｙｓ、ＴｙｒおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；そして
Ｘ28は、ＡｒｇおよびＳｅｒから選択され；
そして、場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ8、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｂ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
または、場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を含む、請求項１に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｂ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、Ｃ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｃ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、Ｇｌｎであり；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、Ｇｌｎであり；
Ｘ14は、Ｇｌｎであるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、Ｇｌｎであり；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
または、場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24およびＸ26は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を含む、請求項２に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；そして
Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ1は、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；そして
Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘ1は、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｘ1は、ＰｒｏおよびＤＰｒｏから選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ1はＰｒｏであり、そしてＸ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択される、
請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｚは、式Ｉｃ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｃ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ6は、Ｃ1-35−アシル基であり；そして
ｎおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である）、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは、式Ｉｄ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｖａｌ−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｄ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は、−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−であり
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり、そしてｎは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である）、
請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚは、式Ｉｄ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｖａｌ−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｄ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は、−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−であり；
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-35−アシル基であり、そしてｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、Ｇｌｎ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である）、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、５個の結合である、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって、ｃＡＣＣ、ｔＡＣＣ、Ｍａｍｂ、Ｃｍｐ、オルニチン、α−Ｎ−アセチルオルニチン、
【化１】
2015510505.tif 000011
から選択される非天然アミノ酸残基を構成する、
請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｘ1およびＸ2は、一緒になってｃＡＣＣ、ｔＡＣＣ、ＭａｍｂおよびＣｍｐから選択される非天然アミノ酸残基を構成する、請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜３、６、７、および１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｘ3は
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択される、
請求項１〜３、５〜７、および１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ3はＣ5-16−アルキルまたは−アルケニル基である、請求項１〜１０および１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ4はＣ7-18−アルキルまたは−アルケニル基である、請求項１〜７および１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ5はＣ5-16−アシル基である、請求項１〜３、５〜７および１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ6はＣ5-16−アシル基である、請求項１〜３、５〜９、および１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
ｎ、ｍまたはｐは１である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｚ1は、ドデカノイル、２−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、およびエイコサノイルから選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｚ2は、１つ以上アミノ酸残基を含むスペーサー部分である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｚ2は、Ｇｌｕ、γＧｌｕおよびＢａｌから選択されるアミノ酸残基、または３−アミノプロピオン酸、４−アミノブタン酸、８−アミノオクタン酸および８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸から選択されるアミノ酸残基である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
少なくともＺの位置Ｘ1〜Ｘ13およびＸ15〜Ｘ28が存在する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
位置Ｘ14が存在する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
位置Ｘ14が存在しない、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＦＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＳＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｃｍｐ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｍａｍｂ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ｔＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−ＮＨ2；および
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＮＨ2；
からなる群より選択される化合物を含む、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｈ−ＧＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥ（）ＨＱＲＫ（）ＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＧＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＥ（）ＲＶＱＫ（）ＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＧＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫ（）ＥＳＫＥ（）ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥ（）ＨＱＲＫ（）ＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＥ（）ＲＶＱＫ（）ＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｏｒｎ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ａｃ−Ｏｒｎ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＹ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＫＰＰＡ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＳＫＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＳＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＰＳＳＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＰＥＳＳＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＰＳＳＲＰＥＳＳＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＳＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＳＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＳＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＳＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＳＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＳＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＹＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＹＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＹＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＹＨＱＲＶＱＹＲＫＥＳＫＫＰＰＡＹＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲ−ＮＨ2；および
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
からなる群より選択される化合物を含む、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｌｙｓ残基およびＧｌｕ残基間に分子内架橋を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
少なくとも１つの天然ヒトグレリンの生物活性を有する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物。
【請求項３４】
医学的治療方法における使用のための請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
−悪液質、低体重、体重減少、低食欲もしくは食欲の低下、低筋肉量、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症、過食症、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、心血管適応症（例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧）、骨粗しょう症、関節炎痛、炎症性疾患（例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス）、胃腸障害（例えば、胃不全麻痺、術後イレウス）、炎症性疾患（例えば、潰瘍性大腸炎等の大腸炎）、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または虚血再灌流傷害の治療；
−食物摂取および／または体重の増加；
−成長ホルモン生産の促進
−血流量（例えば、結腸血流量）および／または心拍出量の増加；
−血圧の低下；
−消化管の運動増加の促進；あるいは
−炎症の低減：
において使用するための請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
−悪液質、低体重、体重減少、低食欲もしくは食欲の低下、低筋肉量、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症、過食症、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、心血管適応症（例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧）、骨粗しょう症、関節炎痛、炎症性疾患（例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス）、胃腸障害（例えば、胃不全麻痺、術後イレウス）、炎症性疾患（例えば、潰瘍性大腸炎等の大腸炎）、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または虚血再灌流傷害の治療；
−食物摂取および／または体重の増加；
−成長ホルモン生産の促進
−血流量（例えば、結腸血流量）および／または心拍出量の増加；
−血圧の低下；
−消化管の運動増加の促進；あるいは
−炎症の低減：
のための医薬の製造における請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項３３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３７】
−悪液質、低体重、体重減少、低食欲もしくは食欲の低下、低筋肉量、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症、過食症、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、心血管適応症（例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧）、骨粗しょう症、関節炎痛、炎症性疾患（例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス）、胃腸障害（例えば、胃不全麻痺、術後イレウス）、炎症性疾患（例えば、潰瘍性大腸炎等の大腸炎）、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、または虚血再灌流傷害の治療；
−食物摂取および／または体重の増加；
−成長ホルモン生産の促進
−血流量（例えば、結腸血流量）および／または心拍出量の増加；
−血圧の低下；
−消化管の運動増加の促進；あるいは
−炎症の低減；
のための方法であって、
それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項３３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はそれらの混合物を含む核酸分子であって、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物をコードする核酸分子。
【請求項３９】
請求項３８に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項４０】
宿主細胞に導入されたときに請求項３８に記載の核酸分子を発現可能な発現ベクター。
【請求項４１】
請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の核酸分子またはベクターを含み、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を生産可能な宿主細胞。
【請求項４２】
請求項４１に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を生産する方法。
【請求項４３】
ペプチド合成により請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を生産する方法。
【請求項４４】
前記化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を生産するために、前駆体分子を生産し、前記前駆体分子の１つ以上アミノ酸残基を化学的に修飾する工程を含む、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、グレリン類似体およびそれらの医薬的使用、例えば、それを必要とする個体における体重減少もしくは食欲の低下によりもたらされるかまたはそれを特徴とする状態の治療、例えば、悪液質、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症もしくは過食症、慢性閉塞性肺疾患、および胃腸障害（例えば、胃不全麻痺および／または大腸炎等の炎症性疾患、腸のバリア機能障害、および虚血再灌流傷害）の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪液質とは、体重や筋肉量の減少を伴う物理的な消耗を特徴とする消耗症候群である。この症候群にかかった個体は非常に虚弱になり、日常的な作業を実行できなくなるという症状がある。悪液質は、しばしば、癌、ＡＩＤＳ、および心血管疾患などの疾患と関連する。国立癌研究所によれば、癌死亡のほぼ三分の一は、悪液質によるものである可能性がある。このような顕著な統計結果にもかかわらず、現在、悪液質に有効な治療法はないようである。
【０００３】
満腹感、消化管運動、及び血中グルコースレベルに影響を与える多くのホルモンは、胃腸管中で分泌される。これらのホルモンの一つに、グレリンがある。
【０００４】
ペプチドグレリンは、成長ホルモン分泌促進物質受容体１型（ＧＨＳＲ１ａ）のリガンドとして同定され、多くの生物系において成長ホルモンの放出、インスリンの放出、食欲の刺激、および胃の運動といった重要な役割を果たす。グレリンは、２８個のアミノ酸ペプチドホルモンであり、その三番目の残基（Ｓｅｒ３）がオクタノイル酸部分（ｏｃｔａｎｏｙｌ  ａｃｉｄ  ｍｏｉｅｔｙ）で修飾されている。この修飾はグレリンとＧＨＳＲ１ａつまりその活性との間の相互作用に重要であるようだ。グレリンは、少なくとも２つの異なるペプチドであるグレリン及びオベスタチンを生成するプレプログレリンの切断によって形成される。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｘ8−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ｘ15−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉａ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ8は、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＴｙｒから選択され；
Ｘ10は、Ｇｌｎ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＴｙｒおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ15は、ＡｒｇおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ16は、Ｌｙｓ、ＳｅｒおよびＰｒｏから選択され；
Ｘ19は、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ20は、Ｌｙｓ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ24は、Ｌｙｓ、ＴｙｒおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；そして
Ｘ28は、ＡｒｇおよびＳｅｒから選択され；
そして、場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ8、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｂ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして、場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｂ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、Ｇｌｎであり；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、Ｇｌｎであり；
Ｘ14は、Ｇｌｎであるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、Ｇｌｎであり；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｘ28は、上記被修飾リジン残基により置換され得る残基の１つではない。
【０００９】
上記式のいずれかでは、Ｘ1はＰｒｏであり、そしてＸ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択されるのが望ましい場合がある。
【００１０】
よって、本発明は更に、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉｃ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｃ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ6は、Ｃ1-35−アシル基であり；そして
ｎおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、Ｘ3は−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎおよびＲ3は上で定義した通り）であり、Ｘ12はＶａｌであり、そしてＸ20はＳｅｒである。
【００１２】
よって、化合物は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉｄ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｖａｌ−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｄ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は、−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−であり
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり、そしてｎは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
あるいは、上記のいずれかの医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
【００１３】
代替の実施形態では、Ｘ3は−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ12はＶａｌであり、そしてＸ20はＳｅｒである。
【００１４】
よって、化合物は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉｄ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｖａｌ−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｄ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は、−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-35−アシル基であり、そしてｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、Ｇｌｎ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
あるいは、上記のいずれかの医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ28は、上記被修飾リジン残基により置換され得る残基の１つではない。
【００１６】
本発明の更なる態様は、これらに限定されないが、療法における（例えば、本明細書に記載のいずれかの疾患、障害、状態、または症候群の治療における）使用のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１７】
本発明の更なる態様は、これらに限定されないが、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物を含む。
【００１８】
本発明の更なる態様は、これらに限定されないが、本明細書に記載のいずれかの疾患、障害、状態、または症候群の治療を必要とする対象における当該疾患、障害、状態、または症候群を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む方法、を含む。
【００１９】
本発明の更なる態様は、これらに限定されないが、療法において（例えば、本明細書に記載のいずれかの疾患、障害、状態、または症候群の治療において）使用するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の使用を含む。
【００２０】
本発明の更なる態様は、これらに限定されないが、本発明の化合物（ペプチド）をコードする核酸分子（ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はそれらの混合物を含み得る）を含む。
【００２１】
本発明の更なる態様は、これらに限定されないが、このような本発明の核酸分子を含む発現ベクターを含む。
【００２２】
本発明の更なる態様は、これらに限定されないが、このような本発明の核酸構築物または発現ベクターを含有する宿主細胞を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１：正常マウスの食物摂取に対する明期初期におけるグレリンまたはビヒクル投与の効果。（Ａ）動物の投与直後から自由に食物へアクセス可能にした場合の食物摂取量。（Ｂ）動物の投与から２時間後に食物へアクセス可能にした場合の食物摂取量。
【００２４】
【図２】図２：正常マウスの食物摂取に対する明期初期における本発明の試験化合物またはビヒクル投与の効果。動物は化合物投与から２時間後に食物へアクセス可能にした。（Ａ）０〜６時間の累積食物摂取量。（Ｂ）０〜２４時間の累積食物摂取量。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書全体を通じて、天然に存在するアミノ酸残基については従来の１文字および３文字コードを使用する。特に明記しない限り、アミノ酸のＬ−異性体について言及する。適切な場合、アミノ酸のＤ−異性体は、従来の３文字コードの前に接頭辞「Ｄ」をつける従来の方法で示す（例えばＤＰｒｏ）。以下に挙げるようなあまり一般的でないまたは非天然のアミノ酸残基については汎用の３文字または４文字コードを使用する：Ｏｒｎ（オルニチン、すなわち２，５−ジアミノペンタン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、Ｇａｂａ（ガンマ−アミノ酪酸）、Ｓａｒ（サルコシン、すなわちＮ−メチルグリシン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｂａｌ（β−アラニン、すなわち３−アミノプロパン酸、β−ａｌａとも呼ばれる）、Ｄａｐ（２，３−ジアミノプロパン酸、Ｄｐｒとも呼ばれる）、Ｉｎｐ（イソニペコチン酸、すなわち４−カルボキシピペリジン）、βＰｒｏ（すなわちピロリジン−３−カルボン酸）、ｃＡＣＣ（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸）、ｔＡＣＣ（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸）、Ｍａｍｂ（３−アミノメチル−安息香酸）およびＣｍｐ（４−カルボキシメチル−ピペリジン）。
【００２６】
特に明記しない限り、用語「グレリン」とは、配列Ｈ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（Ｏ−オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ（配列番号１）を有する天然ヒトグレリンを指す。
【００２７】
後者の配列において、３位の残基についての略語Ｓｅｒ（Ｏ−オクタノイル）は、セリンにおける側鎖ヒドロキシ基の水素原子がｎ−オクタノイル基に置換された被修飾（アシル化）セリン残基のことを指す。
【００２８】
本明細書に開示する配列には、配列のアミノ末端（Ｎ−末端）に「Ｈ−」部分、および、その配列のカルボキシ末端（Ｃ−末端）に「−ＯＨ」部分または「−ＮＨ２」部分のいずれか、を組み込んだ配列もある（上記の配列番号１を含む）。このような場合、そして特に明記しない限り、それぞれ、配列のＮ−末端における「Ｈ−」部分とは、水素原子［すなわち、式ＩにおけるＲ1＝Ｈであり；これはＮ−末端において遊離一級または二級アミノ基が存在することに相当する］を表し、一方、配列のＣ−末端における（上記の配列番号１中にあるような）「−ＯＨ」または「−ＮＨ2」部分とは、それぞれ、ヒドロキシ基［すなわちＲ2＝ＯＨであり；これはＣ−末端においてカルボキシ（ＣＯＯＨ）基が存在することに相当する］またはアミノ基［すなわちＲ2＝ＮＨ2であり；これはＣ−末端においてアミド（ＣＯＮＨ2）基が存在することに相当する］を表す。本発明の各配列では、Ｃ−末端「−ＯＨ」部分は、Ｃ−末端「−ＮＨ2」部分を置換してもよく、その逆であってもよい。
【００２９】
本発明の化合物（グレリン類似体）は、ヒトグレリン受容体、すなわち、受託番号ＡＹ４２９１１２．１（ＧＩ：３８０１６８９６）の配列によりコードされる配列を有する成長ホルモン分泌促進物質受容体１型（ＧＨＳＲ１ａ）、においてアゴニスト活性を示す。活性は、グレリン受容体を発現する細胞におけるＣａ2+シグナル伝達を測定することによって決定できる。細胞は、好ましくは哺乳類細胞である。それらは、ＨＥＫ２９３細胞などのヒト細胞、または齧歯類細胞などの非ヒト哺乳動物細胞であってもよい。特定の実施形態では、細胞は、内在性グレリン受容体を発現せず、ヒトグレリン受容体をコードする核酸でトランスフェクトされることによりヒトグレリン受容体を発現するようになっている。所与の化合物のアゴニスト活性は、その化合物のＥＣ50値を決定することによって定量化できる。適切なアッセイは、例えば、標準的な９６ウェル組織培養プレート中で、培地１００μｌあたり２００００個の細胞という濃度で実施でき、あるいは、より具体的には以下の実施例３に記載する条件下で実施できる。
【００３０】
本発明の化合物は、ヒトグレリン（Ｓｅｒ３におけるオクタノイル部分、すなわち実施例に記載の化合物１を含む）よりもグレリン受容体におけるアゴニスト活性が高い場合がある。例えば、この化合物は、同一条件、例えば、上述の条件下で測定した場合、ヒトグレリンよりもＥＣ50が低い場合がある。本発明の代表的な広範囲の６０個を超える化合物によるヒトＧＨＳＲ１ａ受容体のインビトロでの活性化のデータを表１に示す［本明細書に記載のグレリン受容体機能アッセイ（下記参照）により決定したＥＣ50値、すなわち、当該試験化合物が最大活性の５０％を示す濃度、で表す。］（下記参照）。
【００３１】
次に、本発明の化合物は、実施例３に記載した条件下で、典型的には≦４０ｎＭ、例えば≦３０ｎＭ、例えば≦２０ｎＭ、例えば、≦１０ｎＭのＥＣ50値を示し、そして多くの本発明の化合物は、≦５ｎＭのＥＣ50値を示す。いくつかの本発明の化合物は、≦１ｎＭ、例えば≦０．５ｎＭ、または≦０．３ｎＭのＥＣ50値を示す。
【００３２】
本発明の化合物は、ヒトを含む霊長類、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン）、旧世界ザル、新世界ザル；げっ歯類（例えばマウス、ラット、モルモット、ハムスター）；猫；犬；ウサギ目（ウサギを含む）；牛；羊；ヤギ；馬；豚；または他の家畜、農業、実験用または家庭用の哺乳類：といった哺乳動物における食物摂取を調節（例えば増加）可能である場合がある。好ましくは、それらはヒトにおいて活性を有する。
【００３３】
例えば、これらの化合物は、未処理の同等の対象と比較して、対象の総食物摂取量を増加させることができる。これらの化合物は、例えば、ヒトグレリン（Ｓｅｒ３におけるオクタノイル部分を含む、すなわち実施例に記載の化合物１）で同様に処理した同等の対象、例えば、同じ投与パターンで同じ用量（ｗ／ｗ）のヒトグレリンを処理した対象、と比較して、対象における総食物摂取量を増加させることができる。
【００３４】
いずれの場合においても、総食物量は、投与後１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１０時間、１２時間  または２４時間の期間にわたり増加し得る。
【００３５】
未処理の対象、または、ヒトグレリンで処理した対象と比較した総食物摂取量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、あるいはそれ以上、それぞれの期間にわたり増加し得る。
【００３６】
これらの化合物は、対象がこの化合物の投与と同時に食物へアクセス可能になると、食物摂取に対する効果を発揮できる場合がある。追加的または代替的に、これらの化合物は、対象がこの化合物の投与後すぐ、例えば、この化合物の投与から１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、またはそれ以上長い時間後に、食物へアクセス可能になると、食物摂取に対する効果を発揮できる場合もある。特定の実施形態では、これらの化合物は、対象がこの化合物の投与からたったの２時間後に、食物へアクセス可能になると、食物摂取に対する効果を発揮できる場合もある。
【００３７】
これらの化合物の効果は、齧歯動物などの任意の適切な哺乳類の試験対象で測定できる。例として、実施例で使用するようなＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスが挙げられる。当業者は適切な個別の試験用量について適切な用量を決定できるであろうが、体重あたり３００ｎｍｏｌ／ｋｇであってもよい。
【００３８】
上述の通り、本発明の１つの態様は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｘ8−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ｘ15−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉａ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ8は、Ｇｌｕ、ＬｙｓおよびＴｙｒから選択され；
Ｘ10は、Ｇｌｎ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＴｙｒおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ15は、ＡｒｇおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ16は、Ｌｙｓ、ＳｅｒおよびＰｒｏから選択され；
Ｘ19は、ＬｙｓおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ20は、Ｌｙｓ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ24は、Ｌｙｓ、ＴｙｒおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；そして
Ｘ28は、ＡｒｇおよびＳｅｒから選択され；
そして、場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ8、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００３９】
特定の実施形態では、本発明は式Ｉ
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｂ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして、場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、−ＯＨまたは−ＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉａ：
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｂ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；
Ｘ2は、Ｓｅｒであるか；または
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合であり；
Ｘ1がＰｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であるか、またはＸ1およびＸ2が一緒になって、ｃＡＣＣ、ｔＡＣＣ、ＭａｍｂおよびＣｍｐから選択される非天然アミノ酸残基を構成する場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
そして、Ｘ1がＡｌａ、Ｓａｒ、ＩｎｐおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基である場合、Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3およびＲ4は、独立してＣ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ5およびＲ6は、独立してＣ1-35−アシル基であり；そして
ｎ、ｍおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、Ｇｌｎであり；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、Ｇｌｎであり；
Ｘ14は、Ｇｌｎであるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、Ｇｌｎであり；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００４１】
上記式のいずれかにおいて、Ｘ1はＰｒｏであり、そしてＸ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択されるのが望ましい場合がある。
【００４２】
よって、本発明は、更に式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉｃ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｘ20−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｃ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は
（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および
（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり；
Ｒ6は、Ｃ1-35−アシル基であり；そして
ｎおよびｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ12は、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒおよびＬｅｕから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ20は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｘ3は−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｎおよびＲ3は上で定義した通り）であり、Ｘ12はＶａｌであり、そしてＸ20はＳｅｒである。
【００４４】
よって、化合物は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉｄ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｖａｌ−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｄ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は、−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−であり
（式中、
Ｒ3は、Ｃ1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり、そしてｎは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
【００４５】
代替の実施形態では、Ｘ3は−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ12はＶａｌであり、そしてＸ20はＳｅｒである。
【００４６】
よって、化合物は、式Ｉ：
Ｒ1−Ｚ−Ｒ2  （Ｉ）
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ2は、ＯＨまたはＮＨ2であり；そして
Ｚは、式Ｉｄ：
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘ3−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｘ10−Ｘ11−Ｖａｌ−Ｘ13−Ｘ14−Ａｒｇ−Ｘ16−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｘ19−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｘ24−Ｌｅｕ−Ｘ26−Ｐｒｏ−Ｘ28  （Ｉｄ）
を有するアミノ酸配列、またはＣ−末端から１〜２３個のアミノ酸を欠くその切断型であり；
（式中、
Ｘ3は、−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−であり
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-35−アシル基であり、そしてｐは、整数１、２、３、４または５である）、
存在する場合、
Ｘ10は、Ｇｌｎ、ＧｌｕおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ11は、ＡｒｇおよびＬｙｓから選択され；
Ｘ13は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ14は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択されるか又は存在せず；
Ｘ16は、Ｌｙｓであり；
Ｘ19は、Ｌｙｓであり；
Ｘ24は、Ｌｙｓであり；そして
Ｘ26は、ＧｌｎおよびＳｅｒから選択され；
Ｘ28は、Ａｒｇであり；
そして場合により、１つ以上の前記アミノ酸残基Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28は、独立して、式Ｚ1Ｚ2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される（式中、Ｚ2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてＺ1は前記リジン残基の側鎖に、Ｚ2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である））；
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｘ28は、上記被修飾リジン残基により置換され得る残基の１つではない。
【００４８】
本発明の化合物（または、その医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に明記しない限り、当該塩もしくは溶媒和物は、本明細書に記載の本発明の実施形態のいずれかに含まれると理解すべきである）のいくつかの実施形態では、Ｘ1は、Ａｌａ、Ｉｎｐ、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、Ｓａｒ、Ａｉｂ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；そしてＸ3は、（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００４９】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の更なる実施形態では、Ｘ1は、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏ、ＰｈｅおよびＳｅｒから選択されるアミノ酸残基であり；そしてＸ3は、（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−；（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００５０】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｘ1は、Ｐｒｏ、ＤＰｒｏおよびＡｉｂから選択されるアミノ酸残基、例えば、ＰｒｏおよびＤＰｒｏから選択されるアミノ酸残基である。
【００５１】
より一般的には、Ｘ1およびＸ2は、一緒になって種々のアミノ酸残基の１つを構成し得るが、ここで、少なくともいくつかの原子または官能基の空間関係は、グレリンのＧｌｙ１−Ｓｅｒ２断片のもの、例えば、Ｓｅｒのカルボニル炭素およびＧｌｙの塩基性α−アミノ窒素との間の空間関係、と類似している。空間関係は、例えば、原子または官能基の三次元配向性、または、それらの間の距離の点で類似していてもよいが、原子または官能基の空間関係は、原子または官能基の間の結合数といった単純な特徴に関し類似していてもよい。
【００５２】
本発明では、原子または官能基の空間関係は、非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離が、３〜７個の結合であることに関連する。
【００５３】
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ断片では、Ｓｅｒのカルボニル炭素およびＧｌｙのα−アミノ窒素の間の結合数は５個である。本発明の化合物の特定の実施形態において存在する特定の非天然アミノ酸ｃＡＣＣ、ｔＡＣＣ、Ｃｍｐ、およびＭａｍｂの残基では、同様にカルボニル炭素およびアミノ窒素との間に５個の結合分離がある。３〜７個の結合（例えば５個の結合）の分離により、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ断片における対応する距離について空間的類似性がもたらされる。このような残基は、環状部分を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。
【００５４】
よって、いくつかの実施形態では、Ｘ1およびＸ2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、３〜７個の結合である。
【００５５】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｘ1およびＸ2は一緒になってｃＡＣＣ、ｔＡＣＣ、ＭａｍｂおよびＣｍｐから選択される非天然アミノ酸残基を構成する。
【００５６】
これに関連し得る他の非天然アミノ酸残基の例として、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：
【００５７】
【化１】
2015510505.tif 000002
【００５８】
同様に、これに関連し得る更なる非天然アミノ酸残基として、オルニチン（Ｏｒｎ）およびα−Ｎ−アセチルオルニチン（ＡｃＯｒｎ）が挙げられる。
【００５９】
誤解を避けるために、「非天然アミノ酸残基」および同等の用語は、哺乳類の転写および翻訳系により翻訳後修飾の前に通常タンパク質に組み込まれる２０個のアミノ酸群以外のアミノ酸残基（すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、システイン、トレオニン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギンおよびグルタミン以外のアミノ酸）を意味するのに使用される。それらの用語を、そのアミノ酸そのものが天然に存在しないことを必要とすると解釈すべきではない（確かに、そのような天然に存在しないアミノ酸を使用してもよいが）。
【００６０】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｘ3は、（ｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ3］−Ｃ（Ｏ）−；および（ｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｃ（Ｏ）−から選択される。特定の実施形態では、Ｘ3は、（ｉｉｉ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｒ5］−Ｃ（Ｏ）−；および（ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）p−ＮＨ−Ｒ6］−Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００６１】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ3は、存在する場合、Ｃ5-16−アルキルまたは−アルケニル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ3は、存在する場合、Ｃ7-10−アルキルまたは−アルケニル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｒ3は、存在する場合、Ｃ8−アルキルまたは−アルケニル基である。
【００６２】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ4は、存在する場合、Ｃ7-18−アルキルまたはアルケニル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ4は、存在する場合、Ｃ7-10−アルキルまたは−アルケニル基といったＣ7-12−アルキルまたは−アルケニル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｒ4は、存在する場合、Ｃ10−アルキルまたは−アルケニル基である。
【００６３】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｒ5は、存在する場合、Ｃ5-16−アシル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ5は、存在する場合、Ｃ7-10−アシル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｒ5は、存在する場合、Ｃ8−アシル基である。
【００６４】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｒ6は、存在する場合、Ｃ5-16−アシル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ6は、存在する場合、Ｃ7-10−アシル基である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の特定の実施形態では、Ｒ6は、存在する場合、Ｃ8−アシル基である。
【００６５】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物では、アルキルまたはアルケニル基Ｒ3およびＲ4、ならびにアシル基Ｒ5およびＲ6に存在するアルキルまたはアルケニル基は、独立して、直鎖または分岐鎖であり得る。
【００６６】
直鎖飽和Ｃ5-16−アルキル基およびＣ7-18-アルキル基の例として、これらに限定されないが、−（ＣＨ2）nＣＨ3（式中、ｎは４〜１７の整数である）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（ヘプチル）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（オクチル）および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（ノニル）が挙げられる。
【００６７】
分岐飽和Ｃ5-16−アルキル基およびＣ7-18−アルキル基の例として、これらに限定されないが、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ3が挙げられる。
【００６８】
直鎖部分不飽和Ｃ5-16−アルケニル基およびＣ7-16−アルケニル基の例として、これらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2が挙げられる。
【００６９】
分岐部分不飽和Ｃ5-16−アルケニル基およびＣ7-16−アルケニル基の例として、これらに限定されないが、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2が挙げられる。
【００７０】
Ｃ5-16−アシル基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲAとして表すことができる（式中、ＲAは、直鎖または分岐Ｃ4-15−アルキル基（この場合、かかるアシル基を、Ｃ5-16−アルカノイル基と称してもよい）、あるいは直鎖または分岐Ｃ4-15−アルケニル基（この場合、かかるアシル基を、Ｃ5-16−アルケノイル基と称してもよい）である）。アシル基の例として、これらに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（ヘプタノイル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（オクタノイル）および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（ノナノイル）が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、整数ｎ、ｍ、またはｐは１である。
【００７２】
本発明の化合物は、ペプチド配列Ｚ内に１つ以上の分子内架橋を有していてもよい。かかる架橋はそれぞれＺの２つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される。これらの２つの残基は、Ｚの直鎖配列内の１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のアミノ酸を介し離れていてもよい。よって、架橋は、位置ＸAおよびＸA+2、位置ＸAおよびＸA+3、位置ＸAおよびＸA+4における２つの残基、または任意の他の適切な２つの残基、の間で形成されてもよい。
【００７３】
例えば、位置Ｘ8におけるＬｙｓ残基は、分子内の任意のＧｌｕ残基、例えば、位置Ｘ10またはＸ20におけるＧｌｕ残基とともに分子内架橋を形成し得る。
【００７４】
位置Ｘ11におけるＬｙｓ残基は、分子内における任意のＧｌｕ残基、例えば、位置Ｘ8またはＸ20におけるＧｌｕ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００７５】
位置Ｘ12におけるＬｙｓ残基は、分子内における任意のＧｌｕ残基、例えば、位置Ｘ8、Ｘ10またはＸ20におけるＧｌｕ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００７６】
位置Ｘ16におけるＬｙｓ残基は、分子内における任意のＧｌｕ残基、例えば、位置Ｘ8、Ｘ10またはＸ20におけるＧｌｕ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００７７】
位置Ｘ19におけるＬｙｓ残基は、分子内における任意のＧｌｕ残基、例えば、位置Ｘ8またはＸ10におけるＧｌｕ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００７８】
位置Ｘ20におけるＬｙｓ残基は、分子内における任意のＧｌｕ残基、例えば、位置Ｘ8またはＸ10におけるＧｌｕ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００７９】
位置Ｘ24におけるＬｙｓ残基は、分子内における任意のＧｌｕ残基、例えば、位置Ｘ8、Ｘ10またはＸ20におけるＧｌｕ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００８０】
位置Ｘ8におけるＧｌｕ残基は、分子内における任意のＬｙｓ残基、例えば、位置Ｘ11、Ｘ12、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20またはＸ24におけるＬｙｓ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００８１】
位置Ｘ10におけるＧｌｕ残基は、分子内における任意のＬｙｓ残基、例えば、位置Ｘ8、Ｘ12、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20またはＸ24におけるＬｙｓ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００８２】
位置Ｘ20におけるＧｌｕ残基は、分子内における任意のＬｙｓ残基、例えば、位置Ｘ8、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ14、Ｘ16またはＸ24におけるＬｙｓ残基と分子内架橋を形成し得る。
【００８３】
一例として、架橋は、残基対Ｘ8およびＸ12、Ｘ10およびＸ14、またはＸ16およびＸ20の側鎖の間で形成されてもよい。２つの側鎖が、イオン性相互作用を介して、または共有結合によって互いに連結し、典型的には、ラクタム環を形成し得る。典型的には、分子内架橋を形成する２つのアミノ酸は、ＬｙｓおよびＧｌｕである。
【００８４】
よって、Ｇｌｕが位置Ｘ8に存在するとき、Ｌｙｓは位置Ｘ12に存在する場合がある。
【００８５】
Ｇｌｕが位置Ｘ10に存在するとき、Ｌｙｓは位置Ｘ14に存在する場合がある。
【００８６】
Ｌｙｓが位置Ｘ16に存在するとき、Ｇｌｕは位置Ｘ20に存在する場合がある。
【００８７】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｚ1は、ドデカノイル、２−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、およびエイコサノイルから選択される脂肪酸部分等の長鎖脂肪酸アシル部分である。
【００８８】
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｚ2は、１つ以上アミノ酸残基を含むスペーサー部分である。Ｚ2は、例えば、Ｇｌｕ、γＧｌｕ（γ−グルタミン酸由来）およびＢａｌから選択されるアミノ酸残基、または３−アミノプロピオン酸、４−アミノブタン酸、８−アミノオクタン酸および８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり得る。
【００８９】
本発明の化合物の特定の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物を含む：
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＦＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＳＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｃｍｐ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｍａｍｂ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ｔＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；および
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ。
【００９０】
上記化合物の任意の医薬的に許容される塩または溶媒和物も同様に本発明の範囲内にある。
【００９１】
本発明の化合物の更なる特定の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物を含む：
Ｈ−ＡＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｃｍｐ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＦＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｓａｒ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＡＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｍａｍｂ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＡＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｃｍｐ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｓａｒ−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＡＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｍａｍｂ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＡＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ１０Ｈ２１）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｃｍｐ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｓａｒ−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｃｍｐ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｉｎｐ−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｓａｒ−Ｓ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＡＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｃｍｐ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｃｍｐ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ｔＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＳＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−Ｍａｍｂ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｃｍｐ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＦＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｍａｍｂ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＳＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；および
Ｈ−Ｃｍｐ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＲ−ＮＨ2。
【００９２】
本発明の化合物の更なる特定の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物を含む：
Ｈ−ＧＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥ（）ＨＱＲＫ（）ＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＧＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＥ（）ＲＶＱＫ（）ＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＧＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫ（）ＥＳＫＥ（）ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥ（）ＨＱＲＫ（）ＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＥ（）ＲＶＱＫ（）ＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｏｒｎ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ａｃ−Ｏｒｎ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＹ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＫＰＰＡ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＳＫＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＳＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＰＳＳＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＰＥＳＳＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＰＳＳＲＰＥＳＳＳＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＳＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＳＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＳＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＳＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＳＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＳＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＹＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＹＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＹＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（オクタノイル）−ＦＬＳＰＹＨＱＲＶＱＹＲＫＥＳＫＫＰＰＡＹＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−［ｃＡＣＣ］−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲ−ＮＨ2；および
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2。
【００９３】
本明細書および特許請求の範囲では、あるアミノ酸配列における２つのアミノ酸残基についての一文字略号の後に続く二重括弧「（）」、例えば「Ｅ（）」や「Ｋ（）」、は、当該アミノ酸残基の側鎖同士の間に形成された分子内結合の存在を意味する。「Ｅ（）」および「Ｋ（）」の場合、分子内結合は、典型的には、ラクタム架橋であろう。
【００９４】
本発明の化合物の追加的な特定の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物を含む：
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＮＨ2  ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨ−ＮＨ2  ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰ−ＮＨ2  ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳ−ＮＨ2  ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬ−ＮＨ2；；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰ−ＮＨ2；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳ−ＮＨ2；および
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬ−ＮＨ2。
【００９５】
本発明の化合物の更なる特定の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物を含む：
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱＲ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨＱ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥＨ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰＥ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳＰ−ＯＨ；
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬＳ−ＯＨ；および
Ｈ−ＰＳ−［ＮＨ−ＣＨ（ｎ−Ｃ10Ｈ21）−Ｃ（Ｏ）］−ＦＬ−ＯＨ。
【００９６】
本発明の上記化合物の任意の医薬的に許容される塩または溶媒和物、例えば、後者の２つの群における化合物、も同様に本発明の範囲内にある。
【００９７】
上記の配列のそれぞれ、および本明細書に記載の配列のそれぞれにおいて、Ｃ−末端「−ＯＨ」部分は、Ｃ−末端「−ＮＨ2」部分に置き換えてもよく、その逆であってもよい。
【００９８】
上述した本発明の特定の化合物は、それぞれ単独で、本発明の化合物の個々の実施形態を構成する。
【００９９】
上記において、３位の残基についての略語Ｓｅｒ（Ｏ−オクタノイル）およびＳｅｒ（Ｏ−オクチル）（発生したとき、例えば、本発明の化合物における：
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；本発明の化合物における：
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；
本発明の化合物における：
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；本発明の化合物における：
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；本発明の化合物における：
Ｈ−ＳＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；
本発明の化合物における：
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；および本発明の化合物における：
Ｈ−Ａｉｂ−Ｓ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ）は、
セリンにおける側鎖ヒドロキシ基の水素原子がそれぞれｎ−オクタノイル基またはｎ−オクチル基に置換された被修飾セリン残基を指す。３位の残基についての略語Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）（発生したとき、例として、本発明の化合物における：
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；本発明の化合物における：
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；本発明の化合物における：
Ｈ−Ｍａｍｂ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ；本発明の化合物における：
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；本発明の化合物における：
Ｈ−［ＤＰｒｏ］−Ｓ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2；本発明の化合物における：
Ｈ−ＰＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＳＲＶＳＳＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＳＰＲ−ＮＨ2；
および本発明の化合物における：
Ｈ−ＳＳ−Ｄａｐ（Ｎ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＮＨ2））は、
側鎖アミノ基（３−アミノ基）がｎ−オクタノイル基でＮ−アシル化された非天然アミノ酸２，３−ジアミノプロピオン酸の被修飾残基を指す。
【０１００】
本発明の更なる態様では、位置Ｘ1に関し上で特定したこれらの残基に加え、本発明の化合物におけるＸ1残基に関連し得る追加のアミノ酸残基として、これらに限定されないが、Ｂａｌ、βＰｒｏおよびＬｙｓが挙げられる。
【０１０１】
本発明の更なる別の態様では、Ｘ10、Ｘ13、Ｘ14およびＸ26に関し上で特定したこれらの残基に加え、これらの４つの位置のうち１つ以上におけるアミノ酸残基が、独立して、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ＳｅｒおよびＡｒｇよりなる群から選択されてもよい。
【０１０２】
式Ｉにおけるペプチド配列Ｚは、Ｘ1〜Ｘ28で指定する２８個までの位置から構成されると考えることができる。位置Ｘ4〜Ｘ7、Ｘ9、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ21〜Ｘ23、Ｘ25およびＸ27におけるアミノ酸残基は、存在する場合、式Ｉａに記載のように固定される。Ｘ1〜Ｘ3、Ｘ8、Ｘ10〜Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26およびＸ28におけるアミノ酸残基は、存在する場合、本明細書に記載のパラメータ内で変化し得る。
【０１０３】
式Ｉｂにより記載される特定の実施形態では、位置Ｘ8、Ｘ15およびＸ28も固定される。
【０１０４】
いくつかの態様では、Ｚは、完全長である。つまり、少なくとも位置Ｘ1〜Ｘ13およびＸ15〜Ｘ28が存在する。位置Ｘ14は独立して、存在してもよいし、存在しなくてもよい。
【０１０５】
更に別の態様では、本発明は、上述のような式Ｉの本発明の化合物における配列Ｚの完全長に対し、アミノ酸配列（上記の式ＩにおけるＺ）がＣ−末端から切断（短縮）されている化合物も提供する。いくつかの実施形態では、切断型の化合物は、上述のような式Ｉの本発明の化合物のＣ−末端から数えて、２３個まで、例えば、２２個までの残基が切断されている（上述の最長形態では、Ｃ−末端にＡｒｇ残基を有する）。よって、かかる化合物は、上述のような式Ｉの本発明の化合物のＣ−末端から数えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３個のアミノ酸残基が切断され得る。
【０１０６】
よって、ペプチド配列Ｚは、常に残基位置Ｘ1〜Ｘ5を含むであろうし、そしてＸ1〜Ｘ6、Ｘ1〜Ｘ7、Ｘ1〜Ｘ8、Ｘ1〜Ｘ9、Ｘ1〜Ｘ10、Ｘ1〜Ｘ11、Ｘ1〜Ｘ12、Ｘ1〜Ｘ13、Ｘ1〜Ｘ14、Ｘ1〜Ｘ15、Ｘ1〜Ｘ16、Ｘ1〜Ｘ17、Ｘ1〜Ｘ18、Ｘ1〜Ｘ19、Ｘ1〜Ｘ20、Ｘ1〜Ｘ21、Ｘ1〜Ｘ22、Ｘ1〜Ｘ23、Ｘ1〜Ｘ24、Ｘ1〜Ｘ25、Ｘ1〜Ｘ26、Ｘ1〜Ｘ27、またはＸ1〜Ｘ28を含む場合もある。これらのいずれにおいても、位置Ｘ14は、独立して、存在しなくてもよい。
【０１０７】
理論に縛られることを望まないが、本発明の特定の化合物はより多く切断されると、そのＣ−末端（記述の本発明の式Ｉの化合物におけるＲ2）においてグレリン受容体アゴニスト活性に関しより有利に−ＯＨ基よりも−ＮＨ2基を有するようになる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、天然ヒトグレリンに対し少なくとも４０％、例えば、少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％のアミノ酸配列同一性を有し得る。同一性のパーセンテージは、関連化合物および天然のヒトグレリン配列との間でオーバーラップする長さのみについて計算する。よって、例えば、天然ヒトグレリンの位置Ｘ1〜Ｘ14のみからなる化合物は、グレリンに対し５０％ではなく１００％の同一性を有するとする（このような化合物は、本発明の化合物ではないことは言うまでもない）。誤解を避けるために、（例えば、親油性置換基を有するＬｙｓ残基などの）被修飾残基は、配列同一性を決定する目的において非修飾形態とは異なるとする。位置１４が存在しない場合、それは配列同一性の評価において考慮すべきではない。
【０１０９】
配列同一性のパーセンテージの代わりに、所与の化合物中、天然ヒトグレリンの対応する残基と異なる残基の数を考慮することが便利な場合がある。
【０１１０】
本発明の化合物は、少なくとも位置１および３において天然ヒトグレリンと異なる。これらの化合物は、その化合物自体の長さによるが、天然ヒトグレリンと比較して、位置１４の不存在を含む、最大３個の違い、最大４個の違い、最大５個の違い、最大６個の違い、最大７個の違い、最大８個の違い、最大９個の違い、最大１０個の違い、最大１１個の違い、最大１２個の違い、最大１３個の違い、最大１４個の違い、最大１５個の違い、または、最大１６個個の違いを有し得る。これらの違いの１つが本明細書に記載のようなアシル化により修飾されたＬｙｓであることが望ましい場合がある。
【０１１１】
よって、位置Ｘ1〜Ｘ5、Ｘ1〜Ｘ6、またはＸ1〜Ｘ7からなる化合物は、最大３個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる。
【０１１２】
位置Ｘ1〜Ｘ8またはＸ1〜Ｘ9からなる化合物は、最大３個または最大４個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１１３】
位置Ｘ1〜Ｘ10からなる化合物は、最大３、最大４個または最大５個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１１４】
位置Ｘ1〜Ｘ11からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、または最大６個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１１５】
位置Ｘ1〜Ｘ12からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、または最大７個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１１６】
位置Ｘ1〜Ｘ13からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、または最大８個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１１７】
位置Ｘ1〜Ｘ14からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、または最大９個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１１８】
位置Ｘ1〜Ｘ15からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、または最大１０個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１１９】
位置Ｘ1〜Ｘ16、Ｘ1〜Ｘ17、またはＸ1〜Ｘ18からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、最大１０個、または最大１１個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１２０】
位置Ｘ1〜Ｘ19からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、最大１０個、最大１１個、または最大１２個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１２１】
位置Ｘ1〜Ｘ20、Ｘ1〜Ｘ21、またはＸ1〜Ｘ22またはＸ1〜Ｘ23からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、最大１０個、最大１１個、最大１２個、または最大１３個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１２２】
位置Ｘ1〜Ｘ24またはＸ1〜Ｘ25からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、最大１０個、最大１１個、最大１２個、最大１３個、または最大１４個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１２３】
位置Ｘ1〜Ｘ26またはＸ1〜Ｘ27からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、最大１０個、最大１１個、最大１２個、最大１３個、最大１４個、または最大１５個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１２４】
位置Ｘ1〜Ｘ28からなる化合物は、最大３個、最大４個、最大５個、最大６個、最大７個、最大８個、最大９個、最大１０個、最大１１個、最大１２個、最大１３個、最大１４個、最大１５個、または最大１６個の残基がヒトグレリンの対応する残基と異なる場合がある。
【０１２５】
この評価の目的において、位置Ｘ14のが不存在は、ヒトグレリンに対する違いとする。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、化合物番号５〜２３（下記表１を参照）またはグレリンに対し少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは９９．５％の配列同一性を有するそれらの機能的変異体のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。本発明のポリペプチドの機能的変異体は、少なくとも、例えば、天然グレリンポリペプチドの少なくとも１つの生物活性の５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または１００％を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、１つ以上のアミノ酸置換、例えば、保存的アミノ酸置換を含み、そして天然ヒトグレリンによる結合および／または活性化に比べ少なくとも５０％で、グレリン受容体に結合および／またはグレリン受容体を活性化する。
【０１２７】
本明細書で使用する用語「保存的置換」とは、１つ以上のアミノ酸が生物学的に類似する別の残基によって置換されることを意味する。例として、小さいアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸および芳香族アミノ酸といった類似する特性を持つアミノ酸残基による置換が挙げられる。例えば、以下の表を参照のこと。内因性の哺乳類ペプチドおよびタンパク質には通常見られない残基による保存的置換の例としては、ＡｒｇまたはＬｙｓについて、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステインまたは他の塩基性アミノ酸による保存的置換が挙げられる。ペプチドおよびタンパク質における表現型上サイレントな置換に関するさらなる情報については、例えば、Ｂｏｗｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７，  １３０６−１３１０，  １９９０を参照のこと。下記のスキームは、物理化学的性質によってグループ化されたアミノ酸の保存的置換である。
【０１２８】
【表１】
2015510505.tif 000003
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、野生型または天然ヒトグレリン配列と比較して、多くとも、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個のアミノ酸置換を有する機能的断片またはそれらの変異体を含み得る。本発明のポリペプチドは、さらに、シグナル配列を有してもよく、または有さなくもよい。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、化合物番号５〜２１のいずれか１つに対し少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性が共通する。
【０１３１】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」とは、当該塩が投与される患者または対象に有害でない塩を指す。これは、例えば、酸付加塩および塩基性塩のうちから選択された塩であってもよい。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、カチオンが、例えばナトリウムまたはカリウムイオン等のアルカリ金属カチオン、カルシウムまたはマグネシウムイオン等のアルカリ土類金属カチオン、ならびにＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋型のイオン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、典型的には水素、場合により置換Ｃ1-6−アルキル基、または場合により置換Ｃ2-6−アルケニル基を指す）等の置換アンモニウムイオンから選択される塩が挙げられる。関連するＣ1-6−アルキル基の例として、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピル基が挙げられる。関連する可能性のあるＣ2-6−アルケニル基の例として、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。医薬的に許容される塩の他の例が、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （Ｅｄ．），Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  ＵＳＡ，  １９８５（およびそれより最近の改訂版）、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ（Ｅｄ．），Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ（Ｉｎｃ．），ＮＹ，ＵＳＡ，２００７，およびＪ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：２（１９７７）に記載されている。
【０１３２】
本発明の文脈における用語「溶媒和物」とは、溶質（この場合、本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩）および溶媒との間に形成される規定化学量論的な複合体を意味する。これに関する溶媒としては、例えば、水、エタノールまたは他の医薬的に許容される、典型的には、小分子有機種、例えば、これらに限定されないが、酢酸または乳酸であり得る。当該溶媒が水である場合、そのような溶媒和物は、通常、水和物と呼ばれる。
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態は、医薬組成物としての使用またはその製造もしくは調製のための、あるいは、下記のような様々な状態、疾患、障害、および症候群を治療または予防する方法における使用のための、本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。様々な状態、疾患、障害、および症候群の例として、悪液質、低体重、体重減少、低食欲もしくは食欲の低下、低筋肉量、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症、過食症、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、心血管適応症（例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧）、骨粗しょう症、関節炎痛、炎症性疾患（例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス）、胃不全麻痺を含むがこれらに限定されない胃腸障害、術後イレウス、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）等の炎症性疾患、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および虚血再灌流傷害がある。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド化合物は、それを必要とする対象における治療に使用するためのペプチド化合物である。
【０１３５】
更なる実施形態では、本発明のペプチド化合物は、それを必要とする対象における食物摂取および／または体重を増加するのに使用するためのペプチド化合物である。
【０１３６】
更なる実施形態では、本発明のペプチド化合物は、それを必要とする対象における成長ホルモン生産を促進するためのペプチド化合物である。
【０１３７】
更なる実施形態では、本発明のペプチド化合物は、それを必要とする対象における血流量（例えば、結腸血流量）および／または心拍出量を増加するためのペプチド化合物である。
【０１３８】
更なる実施形態では、本発明のペプチド化合物は、それを必要とする対象における血圧を低下するためのペプチド化合物である。
【０１３９】
更なる実施形態では、本発明のペプチド化合物は、それを必要とする対象における消化管の運動増加を促進するためのペプチド化合物である。
【０１４０】
更なる実施形態では、本発明のペプチド化合物は、それを必要とする対象における炎症を低減するためのペプチド化合物である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における治療に使用するための医薬組成物である。
【０１４２】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、悪液質および／または慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための医薬組成物である。
【０１４３】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における食物摂取および／または体重を増加するのに使用するための医薬組成物である。
【０１４４】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における成長ホルモン生産を促進するための医薬組成物である。
【０１４５】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における血流量（例えば、結腸血流量）および／または心拍出量を増加するための医薬組成物である。
【０１４６】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における血圧を低下するための医薬組成物である。
【０１４７】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における消化管の運動増加を促進するための医薬組成物である。
【０１４８】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における炎症を低減するための医薬組成物である。
【０１４９】
本発明の更なる実施形態は、それを必要とする対象における本明細書に開示される１つ以上の状態、疾患、障害および症候群を治療するための医薬組成物の製造または調製における本発明のペプチド化合物の使用に関する。
【０１５０】
関連するものの中でも、本発明の追加の実施形態は、本明細書に開示のいずれかの状態、疾患または障害の治療に対応する方法である。よって、本発明の例示的な実施形態は、それを必要とする対象における本明細書に開示の状態、疾患、障害および症候群の１つ以上を治療するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１５１】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における食物摂取および／または体重を増加するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１５２】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における成長ホルモン生産を促進するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１５３】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における血流量（例えば、結腸血流量）および／または心拍出量を増加するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１５４】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における血圧を低下するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１５５】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における消化管の運動を増加するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１５６】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における炎症を低減するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における疾患、状態、または症候群の予防に使用するための医薬組成物である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における悪液質および／または慢性閉塞性肺疾患の予防に使用するための医薬組成物である。
【０１５９】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における食物摂取の減少および／または体重減少の予防に使用するための医薬組成物である。
【０１６０】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における成長ホルモン生産の欠損を予防するための医薬組成物である。
【０１６１】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における低血流量（例えば、低結腸血流量）および／または低心拍出量を予防するための医薬組成物である。
【０１６２】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における高血圧を予防するための医薬組成物である。
【０１６３】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における消化管の運動低下を予防するための医薬組成物である。
【０１６４】
更なる実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象における炎症を予防するための医薬組成物である。
【０１６５】
本発明の更なる実施形態は、それを必要とする対象における本明細書に開示の状態、疾患、障害および症候群の１つ以上を予防するための医薬組成物の製造または調製における本発明のペプチド化合物の使用に関する。
【０１６６】
関連するものの中でも、本発明の追加の実施形態は、本明細書に開示のいずれかの状態、疾患、障害および症候群の予防に対応する方法である。よって、本発明の例示的な実施形態は、それを必要とする対象における本明細書に開示の状態、疾患、障害および症候群の１つ以上を予防するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１６７】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における食物摂取の減少および／または体重減少を予防するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１６８】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における成長ホルモン生産の低下を予防するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１６９】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における低血流量（例えば、低結腸血流量）および／または低心拍出量を予防するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１７０】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における高血圧を予防するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１７１】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における消化管運動の低下を予防するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１７２】
本発明の他の実施形態は、それを必要とする対象における炎症を予防するための方法であって、対象に治療的有効量の本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１７３】
本発明の他の実施形態は、本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の獣医学的使用（例えば、非ヒト動物における使用）に関する。
【０１７４】
上述した本発明に係る治療、予防または他の治療的介入方法における文脈中で本明細書に使用する用語「治療的有効量」とは、例えば、確立された臨床的エンドポイントまたは他の（確立されたまたは実験的な）バイオマーカーによって測定されるような、当該治療、予防または他の治療的介入の対象である特定の疾患、障害または状態の臨床的兆候を治療、改善、緩和、または部分的に停止するのに十分な量を意味する。治療に関する量は、治療または予防する適応症および治療に関する量を投与する対象に基づき当業者によって経験的に決定できる。例えば、当業者は、本明細書に記載の生物活性についての臨床関連の指標、例えば、成長ホルモンレベル、栄養レベル、および炎症性サイトカインレベル等、の１つ以上を測定できる。当業者は、インビトロまたはインビボ測定を通して臨床関連の量を決定できる。他の測定対象の例として、体重減少、食物摂取、および食欲が挙げられる。
【０１７５】
任意の１つ以上のこれらの効果を達成するのに十分な量を、治療的有効量として定義する。投与量および投与方法は、最適な有効性を達成するように調節できる。所定の目的のための有効量は、とりわけ、特定の治療、予防または他の治療的介入の対象である疾患、障害または状態の重症度、当該対象の体重および全身状態、食餌、併用する可能性のある医薬、および医学分野の当業者に公知の他の要因に依存するだろう。ヒトに対する本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するのに適切な量および投与計画の決定は、本発明により得られた結果により導くことができ、そして適切に設計された臨床試験で確認することができる。効果的な投与量および治療プロトコルは、実験動物において低用量で開始し、その後、効果をモニターしつつ投与量を増加させ、そして体系的に投与計画を変えるという従来の手段により決定できる。所与の対象についての最適な投与量を決定する際に非常に多くの要因が臨床医によって考慮され得る。このような考察は当業者に周知である。
【０１７６】
本文脈で用いられる用語「治療」およびその文法的な変形（例えば、「治療した」「治療している」、「治療する」）は、有益または所望の臨床結果を得るためのアプローチを指す。本発明の目的としては、有益または所望の臨床結果の例として、これらに限定されないが、検出可能か検出不能かにかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の減衰、疾患状態の安定性（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的に）が挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存時間に対し、その生存を延長することも意味し得る。治療を必要とする対象（例えば、ヒト）は、よって、すでに当該疾患または障害に罹患した対象であり得る。用語「治療」は、治療をしない場合に比べた病的状態または症状（例えば、体重減少）の重症度が悪化するのを阻害または低減することを含み、必ずしも当該疾患、障害または状態の完全な停止を意味するものではない。
【０１７７】
本文脈で用いられる用語「予防」およびその文法的な変形（例えば、「予防した」「予防している」、「予防する」）は、状態、疾患または障害の発症あるいはそれらの病変を防止するためのアプローチを指す。したがって、「予防」とは、予防的または防止的手段を指すことがある。本発明の目的としては、有益または所望の臨床結果として、これらに限定されないが、検出可能か検出不能かにかかわらず、症状、疾患の進行または発症の防止または減速が挙げられる。予防を必要とする対象（例えば、ヒト）は、よって、まだ当該疾患または障害に罹患していない対象であり得る。用語「予防」は、治療をしない場合に比べ疾患の発症を減速することを含み、必ずしも当該疾患、障害または状態の永続的な防止を意味するものではない。
【０１７８】
本発明のいくつかの実施形態では、上述した本発明の様々な態様に関し参照される特定の治療または他の治療的介入を必要とする対象は、哺乳動物である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、哺乳動物は、これらに限定されないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、またはウマといった家畜動物である。いくつかの実施形態では、ネコまたはイヌといったペットである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、サル、またはチンパンジーである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、非ヒト霊長類である。
【０１８０】
更なる実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１８１】
本発明の追加の実施形態は、本発明に係るペプチド化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
【０１８２】
ペプチド化合物の合成
本発明のペプチド化合物は、標準的なペプチド合成方法により、組換え発現系の使用により、または他の任意の適切な方法により、製造することができる。よって、化合物は、例えば、以下を含む方法等の多くの方法で合成することができる：
（ａ）段階的または断片アセンブリのいずれかによって、標準的な固相又は液相法によるペプチド化合物を合成し、そして最終的なペプチド化合物を単離及び精製する；
（ｂ）宿主細胞中でペプチド化合物またはその断片もしくは前駆体をコードする核酸構築物を発現させ、宿主細胞の培養物から発現産物を回収する；または、
（ｃ）ペプチド化合物またはその断片もしくは前駆体をコードする核酸構築物を無細胞インビトロで発現させ、発現産物を回収する；あるいは、
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の方法の任意の組み合わせにより、ペプチド化合物の断片を得て、その後それらの断片を結合（例えば、ライゲーション）することでペプチド化合物を得て、このペプチド化合物を回収する。
【０１８３】
合成方法は、本発明の化合物を生成する前駆体ペプチドの１つ以上のアミノ酸側鎖を化学修飾する工程を含んでもよい。そのような修飾は、例えば、非天然アミノ酸を導入するもの、１つ以上のアミノ酸を非天然アミノ酸に変換するもの、例えば、ＧｌｕおよびＬｙｓ残基間でラクタム環を形成することにより、２つのアミノ酸側鎖間に分子内架橋を導入するもの、あるいはリジン残基に親油性置換基を導入するものであってもよい。
【０１８４】
本発明のペプチド化合物は固相または液相ペプチド合成により合成することが好ましい場合もある。この内容については、以下を参照できる：ＷＯ９８／１１１２５、または、とりわけ、Ｆｉｅｌｄｓ，  Ｇ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；ｉｎ：  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ａ．  Ｇｒａｎｔ  （ｅｄ．）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  （２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００２）、および本明細書に記載の合成例。
【０１８５】
従って、本発明は、上述の方法に係る本発明のポリペプチドを生産する方法；本発明のポリペプチドまたはその前駆体の全部または一部をコードする核酸分子、少なくとも１つの本発明の核酸を含むベクター、宿主細胞に導入されたときに本発明のポリペプチドを生産可能な少なくとも１つの本発明の核酸を含む発現ベクター、および本発明の核酸分子、ベクターまたは発現ベクターを含む宿主細胞も提供する。
【０１８６】
ポリペプチド配列Ｚが完全に２０個の天然アミノ酸からなる場合、核酸は典型的には本発明のポリペプチドをコードできるのみであろうことが理解されるだろう。
【０１８７】
親油性置換基
上述のように、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおける１つ以上の位置は、独立して、親油性置換基にコンジュゲート（すなわち、共有結合）したＬｙｓ残基により置換され得る。
【０１８８】
いかなる特定の理論に縛られることを望まないが、親油性置換基が血流中のアルブミンに結合することで、本発明の化合物が酵素分解されないよう遮蔽し、それにより化合物の半減期を向上させると考えられる。また、親油性置換基が、例えば、グルカゴン受容体および／またはＧＬＰ−１受容体に対する化合物の効力を調節している可能性もある。
【０１８９】
当該位置は、Ｘ8、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ16、Ｘ19、Ｘ20、Ｘ24、Ｘ26および（いくつかの式では）Ｘ28の１つ以上のいずれかであり得る。特定の実施形態では、ただ１つのかかる位置が親油性置換基にコンジュゲートしたＬｙｓを含む。別の実施形態では、２つのアミノ酸側鎖がそれぞれ親油性置換基にコンジュゲートする。更に別の実施形態では、３つまたはさらにそれ以上のアミノ酸側鎖がそれぞれ親油性置換基にコンジュゲートする。化合物が２つ以上の親油性置換基を含むとき、これらは同じであっても異なっていてもよい。典型的には、いかなる所与の分子内でも、かかる位置は、わずか２つまたはわずかに３つ存在するのみである。
【０１９０】
親油性置換基は、アミノ酸側鎖内の原子に直接共有結合し得る親油性部分Ｚ1あるいはスペーサーＺ2によりアミノ酸側鎖にコンジュゲートし得る親油性部分Ｚ1を含む、またはこのような親油性部分Ｚ1により構成される。
【０１９１】
用語「コンジュゲート」は、ここでは、１つの識別可能な化学的部分による他の識別可能な化学的部分への物理的な結合、ならびにそのような部分間の構造的な関係を指すのに使用する。いかなる特定の合成方法を意味するものと解釈すべきではない。
【０１９２】
親油性部分は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、カルバメート、尿素、またはスルホンアミドを介してアミノ酸側鎖又はスペーサーに結合し得る。従って、親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子を含むことが好ましいことが理解されるであろう。好ましくは、親油性置換基におけるアシル基は、アミノ酸側鎖またはスペーサーを有するアミドまたはエステルの一部を形成する。
【０１９３】
親油性部分は、４〜３０個のＣ原子を有する炭化水素を含み得る。好ましくは、この炭化水素は、少なくとも８または１２個のＣ原子、そして好ましくは、２４個以下のＣ原子、または２０個以下のＣ原子を有する。炭化水素鎖は、直鎖であっても分岐していてもよく、そして飽和であっても不飽和であってもよい。炭化水素鎖は、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子、といったアミノ酸側鎖またはスペーサーへの結合の一部を形成する部分により置換されるのが好ましいことが理解されるであろう。最も好ましくは、炭化水素鎖は、アシルにより置換されており、従って、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイルまたはステアロイルの一部であり得る。
【０１９４】
したがって、親油性部分は、以下に示す式を有し得る：
【０１９５】
【化２】
2015510505.tif 000004
【０１９６】
Ａは、例えば、アシル基、スルホニル基、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ原子またはＳ原子、好ましくはアシルであり得る。ｎは、３〜２９、好ましくは７〜２５、より好ましくは１１〜２１、更により好ましくは１５〜１９の整数である。
【０１９７】
炭化水素鎖は、さらに置換されていてもよい。例えば、更に、ＮＨ2、ＯＨおよびＣＯＯＨから選択される３個までの置換基により、特にスペーサーまたはペプチドから遠位の分子の自由端において、置換されてもよい。例えば、遊離カルボン酸基を含み得る。
【０１９８】
炭化水素鎖が更に置換されている場合、１つの置換基のみにより更に置換されていることが好ましい。代替的に又は付加的に、炭化水素鎖は、例えば、以下に示すシクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンを含むことがある。
【０１９９】
【化３】
2015510505.tif 000005
【０２００】
好ましくは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンは、６員環である。最も好ましくは、ピペリジンである。
【０２０１】
あるいは、親油性部分は、部分的に又は完全に不飽和または飽和されてもよいシクロペンタノフェナントレン骨格ベースである場合がある。骨格中の炭素原子はそれぞれ、ＭｅまたはＯＨで置換されてもよい。例えば、親油性置換基は、コリル、デオキシコリルまたはリトコリルであってもよい。
【０２０２】
上述したように、親油性部分は、スペーサーによってアミノ酸側鎖にコンジュゲートすることがある。スペーサーは、存在する場合、親油性部分およびアミノ酸側鎖に結合する。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、カルバメート、尿素又はスルホンアミドにより、独立して、親油性部分およびアミノ酸側鎖に結合してもよい。したがって、スペーサーは、独立して、アシル、スルホニル、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子から選択される２つの部分を含み得る。スペーサーは、以下の式を有し得る：
【０２０３】
【化４】
2015510505.tif 000006
【０２０４】
（式中、ＢおよびＤは、それぞれ独立して、アシル、スルホニル、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ原子およびＳ原子、好ましくは、アシルおよびＮＨから選択される。好ましくは、ｎは１〜１０の整数、好ましくは１〜５の整数である。スペーサーは、更に、Ｃ0-6アルキル、Ｃ0-6アルキルアミン、Ｃ0-6アルキルヒドロキシおよびＣ0-6アルキルカルボキシから選択される１つ以上の置換基で置換される。）
【０２０５】
あるいは、スペーサーは、上記式の繰り返し単位を２つ以上有していてもよい。Ｂ、Ｄおよびｎは、それぞれ、各繰り返し単位について独立に選択される。隣接する繰り返し単位は、それらのそれぞれのＢおよびＤ部分を介して互いに共有結合し得る。例えば、隣接する繰り返し単位のＢおよびＤ部分は、一緒になって、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを形成することがある。上述したように、スペーサーの各末端における遊離Ｂ及びＤ単位は、アミノ酸側鎖および親油性部分に結合する。
【０２０６】
好ましくは、スペーサーは、５個以下、４個以下または３個以下の繰り返し単位を有する。最も好ましくは、スペーサーは、２個の繰り返し単位または１個の単位を有する。
【０２０７】
スペーサー（またはスペーサーが繰り返し単位を有している場合、１つ以上のスペーサーの繰り返し単位）は、例えば、天然または非天然のアミノ酸であってもよい。官能化側鎖、Ｂおよび／またはＤを有するアミノ酸は、アミノ酸側鎖内の一部分であり得ることが理解されるであろう。スペーサーは、任意の天然または非天然のアミノ酸であってもよい。例えば、スペーサー（またはスペーサーが繰り返し単位を有している場合、１つ以上のスペーサーの繰り返し単位）は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇａｂａ（ガンマ−アミノ酪酸）、Ａｉｂ、Ｂａｌ（β−Ａｌａともよばれる）、５−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８アミノオクタノイル、９−アミノノナノイルまたは１０−アミノデカノイルであり得る。
【０２０８】
例えば、スペーサーは、γ−Ｇｌｕ、Ｇａｂａ、Ｂａｌおよびα−Ｇｌｕから選択される単一のアミノ酸であってもよい。
【０２０９】
親油性置換基は、本発明の化合物内の任意のアミノ酸側鎖にコンジュゲートし得る。好ましくは、アミノ酸側鎖は、スペーサーまたは親油性置換基と共にエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを形成するためのカルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓまたはＤｂｕ、ＤａｐまたはＯｒｎにコンジュゲートし得る。好ましくは、親油性置換基は、Ｌｙｓにコンジュゲートする。本明細書における式中でＬｙｓとして示されるアミノ酸は、親油性置換基が付加されている場合、例えば、Ｄｂｕ、ＤａｐまたはＯｒｎにより置換され得る。
【０２１０】
親油性部分及びスペーサーを含む親油性置換基の例を、以下の式に示す：
【０２１１】
【化５】
2015510505.tif 000007
【０２１２】
ここで、本発明の化合物におけるＬｙｓ残基は、アミド部分を介してγ−Ｇｌｕ（スペーサー）に共有結合する。パルミトイル（すなわちヘキサデカノイル）は、アミド部分を介してγ−Ｇｌｕスペーサーに共有結合し、これによりヘキサデカノイル−イソＧｌｕ基を形成する。
【０２１３】
核酸および発現方法
組換え発現用の、ペプチドコンジュゲート全体、またはその前駆体もしくは断片をコードする核酸は、通常、適切なベクター内に挿入され、クローニングまたは発現ベクターを形成する。このような新規のベクターもまた本発明の一部である。ベクターは、目的および用途の種類に応じて、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、またはウイルスの形態であってもよいが、特定の細胞において一過性にのみ発現される裸のＤＮＡもまた重要なベクターである。本発明の好ましいクローニングおよび発現ベクター（プラスミドベクター）は、その後のクローニングで高い発現量または高い複製量を得るためにコピー数を多くできる自律複製が可能である。
【０２１４】
一般的な概要では、発現ベクターは、５’→３’方向および操作可能な連結において以下の特徴を含む：本発明の核酸断片の発現を駆動するためのプロモーター、場合により（細胞外相へ、または、該当する場合、周辺質内への）分泌を可能にするリーダーペプチドをコードする核酸配列、本発明のペプチドをコードする核酸断片、および場合によりターミネーターをコードする核酸配列。これらは、選択マーカーおよび複製起点などの追加機能を含み得る。産生株または細胞株において発現ベクターを用いて操作する場合には、ベクターが宿主細胞のゲノム内に組み込み可能であることが好ましい場合がある。当業者は、適切なベクターに非常に精通しており、それらの特定の要件に応じて適切なベクターを設計することが可能である。
【０２１５】
ベクターは、必要な化合物を産生する宿主細胞を形質転換するのに使用される。このような形質転換細胞は、核酸断片およびベクターの増殖のために使用される、あるいはペプチドの組換え体生産のために使用される培養細胞または細胞株であってもよい。
【０２１６】
好ましい宿主細胞は、細菌などの微生物（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えば大腸菌）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば枯草菌）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、またはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（好ましくは非病原性の、たとえばウシ型結核菌ＢＣＧ）、酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよびＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）、および原生動物である。あるいは、形質転換細胞は、多細胞生物由来、すなわち、真菌細胞、昆虫細胞、藻類細胞、植物細胞、または哺乳動物細胞などの動物細胞由来であってもよい。クローニングおよび／または最適な発現という目的のために、形質転換細胞は、コーディング核酸を複製可能であることが好ましい。核酸断片を発現する細胞は、本発明の有用な実施形態であり、それらは本発明のペプチドの小規模または大規模調製のために使用できる。
【０２１７】
本発明のペプチドまたはそれらの断片もしくは前駆体を形質転換細胞により生産する場合、発現産物が培養培地中に分泌されることは、不可欠というわけではではないものの、便利である。
【０２１８】
治療的使用
本発明のペプチド化合物は、天然のヒトグレリンポリペプチドと比較して半減期が有意に長いという驚くべき利点を有し、天然のヒトグレリンポリペプチドと比較して低い分解性を示す。よって、本発明のペプチド化合物は、様々な状態、疾患、障害および症候群の治療における使用にとても適している。
【０２１９】
本発明のペプチド化合物の使用はまた、それらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用をも包含する。
【０２２０】
本発明の化合物は、とりわけ、全体的または部分的な体重減少を特徴とする疾患の治療に魅力ある選択肢を提供できる。
【０２２１】
悪液質は、体重減少、食欲減退、および個体の消耗を特徴とする。悪液質に罹患した個体は疲労、筋萎縮、および衰弱を経験する。悪液質は、しばしば、癌、ＡＩＤＳ、物理的外傷、慢性腎疾患および心不全などの疾患や状態と関連する。悪液質は、深刻な健康上の問題であるものの、その根底にある原因は、よくわかっていない。しかしながら、グレリンは、悪液質の発症に役割を果たすと考えられている。
【０２２２】
本発明の化合物は、従って、悪液質を治療または予防する、体重増加を促進する、体重減少を低減する（例えば、食欲、食物摂取、カロリーの摂取を増加することにより）、ならびに関連する疾患および健康状態のための医薬剤として使用できる。例えば、本発明の化合物は、低体重もしくは体重減少、低体脂肪もしくは体脂肪の低下、低筋肉量もしくは筋肉量の低下、食欲の減少、食物摂取の減少、拒食症、過食症、胃切除および／もしくは迷走神経切除を受けた個体における増量または体重増加不能を治療するのに使用できる。本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、骨粗しょう症、心血管適応症（例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧）、関節炎痛、炎症性疾患（例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス）、胃不全麻痺を含むがこれらに限定されない胃腸障害、術後イレウス、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）等の炎症性疾患、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および虚血再灌流傷害を治療するのにも使用できる。
【０２２３】
よって、本発明は、それを必要とする個体における上述の状態の治療における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２４】
本発明は、また、医学的治療方法、特に、上述の状態の治療方法において使用するための本発明の化合物も提供する。
【０２２５】
好ましい実施形態では、記載された化合物は、体重減少の予防または体重増加の促進に使用し得る。
【０２２６】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする個体における体重減少の予防または体重増加の促進をするための本発明の化合物の使用を含む。
【０２２７】
特定の実施形態では、本発明は、体重減少によりもたらされるかまたはそれを特徴とする状態の治療方法、例えば、（熱傷、ＡＩＤＳ、腎不全もしくは敗血症を有する患者における）悪液質もしくは消耗の治療および／または予防、あるいはそれを必要とする個体における胃切除術、迷走神経切除術、拒食症（例えば、神経性食欲不振症）もしくは過食症の作用の治療および／または予防、における本発明の化合物の使用を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療するための本発明の化合物の使用を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、成長ホルモン生産の促進に使用され得る。
【０２３０】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする個体における成長ホルモン生産を促進するための本発明の化合物の使用を含む。
【０２３１】
特定の実施形態では、本発明は、成長ホルモンの低生産によりもたらされるかまたはそれを特徴とする状態の治療方法における本発明の化合物の使用を含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、血流量または心拍出量の増加の促進に使用され得る。
【０２３３】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする個体における血流量または心拍出量の増加を促進するための本発明の化合物の使用を含む。
【０２３４】
特定の実施形態では、本発明は、低血流量または心拍出量、例えば、低心拍出量症候群または血行不良、によりもたらされるかまたはそれを特徴とする状態の治療方法における本発明の化合物の使用を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、術後イレウスの治療に使用され得る。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、消化管の運動の増加に使用され得る。
【０２３７】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする個体における消化管の運動を増加するための本発明の化合物の使用を含む。
【０２３８】
特定の実施形態では、本発明は、消化管の低運動、例えば、胃不全麻痺、よりもたらされるかまたはそれを特徴とする状態の治療方法における本発明の化合物の使用を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、炎症の低減に使用され得る。
【０２４０】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする個体における炎症を低減するための本発明の化合物の使用を含む。
【０２４１】
特定の実施形態では、本発明は、炎症、例えば、関節炎、全身性エリテマトーデス、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および虚血再灌流傷害よりもたらされるかまたはそれを特徴とする状態の治療方法における本発明の化合物の使用を含む。
【０２４２】
本発明の化合物を使用する治療の例示的な効果として、体重減少の防止、体重増加の促進、肥満の治療（例えば、食欲、食物摂取、カロリーの摂取を増加することによる）、成長ホルモン生産の増加、血流量の増加、心拍出量の増加、血圧の低減、消化管運動の増加、および炎症の低減が挙げられる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、脊髄神経の変性、損傷または細胞死を抑制または治療するための医薬組成物または方法を含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、脊髄神経の再生、増殖または修復を促進するための医薬組成物または方法を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、高血糖を抑制または治療するための医薬組成物または方法を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓β細胞におけるインスリン産生を促進するための医薬組成物または方法を含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓β細胞の変性または疾患を抑制するための医薬組成物または方法を含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、膵臓β細胞の健康、長寿、新生、または再生を促進するための医薬組成物または方法を含む。
【０２４９】
医薬組成物
医薬組成物中に１つ以上の本発明のペプチド化合物を含めることは、本発明のペプチド化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物を含めることをも包含する。
【０２５０】
本発明のペプチド化合物は、保存するか否かにかかわらず投与に適しており、そして、典型的には治療的有効量の本発明のペプチド化合物の少なくとも１つとともに医薬的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物として製剤化できる。
【０２５１】
用語「医薬的に許容される担体」とは、いかなる標準的な医薬担体も含む。治療的使用のための医薬的に許容される担体は、製薬分野で周知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１９８５に記載されている。例えば、わずかに酸性または生理的ｐＨの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水を用いてもよい。適切なｐＨ緩衝剤は、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジンもしくはアセテート（例えば、酢酸ナトリウムとして）、またはそれらの混合物であってもよい。この用語はさらに、ヒトを含む動物における使用のための米国薬局方のリストに記載の任意の担体物質を包含する。
【０２５２】
本発明の医薬組成物は、単位剤形であってもよい。このような剤形において、組成物は、適切な量の活性成分または成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、包装された製剤、個別量の製剤を含む包装、例えば、包装された錠剤、バイアルまたはアンプル中のカプセル剤または散剤、として設けてもよい。単位剤形は、例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤そのものであってもよいし、あるいはこれらの適切な数の包装形態のいずれであってもよい。また、単位剤形は、注射可能な単回用量の形態、例えば、液相（典型的には水性）組成物を含有するペンデバイスの形態で、設けてもよい。組成物は、任意の適切な投与経路および手段のために製剤化してもよい。医薬的に許容される担体または希釈剤には、例えば、経口、硝子体内、直腸、膣、鼻、局所、経腸または非経口（皮下（ＳＣ）、筋肉内（ＩＭ）、静脈内（ＩＶ）、皮内および経皮を含む）投与、あるいは吸入による投与に適した製剤に使用するものが挙げられる。製剤は、都合に合わせ単位剤形で設けてもよいし、そして医薬製剤の分野で周知のいずれかの方法によって調製してもよい。
【０２５３】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の医薬製剤を送達するために使用される装置、剤形および包装物に関する。よって、本明細書に記載の、安定しているかまたは保存されている製剤または溶液における少なくとも１つのペプチド化合物または特定の部分もしくは変形物を、ＳＣまたはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、インプラント、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ、または当業者が当該分野で公知であると認識する他の手段を含む多様な送達方法を通じ、本発明にかかる患者に投与することができる。
【０２５４】
本発明のさらなる実施形態は、経口製剤および投与に関する。経口投与用の製剤は、腸壁への透過性を人工的に増加させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノールおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）の同時投与、ならびに酵素分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシンインヒビター、フルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＦ）およびトラジロール）の同時投与に依存し得る。経口投与用の固形剤形の有効成分化合物は、ショ糖、乳糖、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマー、およびグリセリドを含む少なくとも１つの添加剤と混合できる。これらの剤形は、他の種類の添加剤、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、パラベン、ソルビン酸、アスコルビン酸などの保存剤、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味料、フレーバー剤、および香料、を含有してもよい。
【０２５５】
投与量
本発明の文脈において使用される本発明のペプチド化合物の典型的な投与量は、１日あたり約０．００１〜１，０００ｍｇ／対象、例えば、１日あたり約０．００１ｍｇ／対象、０．０１ｍｇ／対象、０．１ｍｇ／対象、１ｍｇ／対象、１０ｍｇ／対象、１００ｍｇ／対象、および１，０００ｍｇ／対象の範囲で、１回以上の用量、例えば１〜３回、投与するものであってもよい。既に上記である程度示唆するように、用いる正確な投与量は、とりわけ、治療する疾患または障害の性質および重症度；治療する対象の性別、年齢、体重および全身状態；治療中または治療予定の付随する疾患または障害；ならびに当該分野の医師に公知であろう他の要因：に依存するだろう。
【０２５６】
本発明のペプチド化合物は、特定の対象に対する当該分野の医師が選択した所望の投与量および医薬組成物に応じて、連続的に投与（例えば、静脈内投与または他の連続的な薬物投与法による）してもよいし、あるいは間隔をあけて、典型的には一定の時間間隔、で対象に投与してもよい。一定の投与間隔には、例えば、１日１回、１日２回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、または６日に１回、週１回または２回、月に１回または２回、などが挙げられる。本発明のペプチド化合物のこのような一定の投与計画は、例えば、慢性的に長期服用している期間などといった特定の状況において、投薬中の対象が服用のレベルを低下させるかまたは服用を停止するよう有利にある時間間隔で中断してもよく、これはしばしば「休薬」と呼ばれるものである。休薬は、例えば、特に長期にわたる慢性的な治療の間の薬剤に対する感受性を維持または回復する、あるいは薬剤を服用している対象における長期にわたる慢性的な治療による望ましくない副作用を低減するのに有用である。休薬の時期は、定期的な投与計画の時期および休薬する目的（例えば、薬剤感受性を回復する目的、および／または連続的な長期投与による望ましくない副作用を低減する目的）に依存する。いくつかの実施形態では、休薬は、（例えば、特定期間中は、治療的有効量より少なくなるような）薬剤の減少であってもよい。他の実施形態では、薬物の投与を、一定の期間の間の停止後に、同じまたは異なる投与計画（例えば、より低いもしくはより高い用量および／または投与頻度）で、再開する。本発明の休薬は、従って、広範囲の時間および投与計画から選択できる。典型的な休薬期間は、２日以上、１週間以上、１ヶ月以上、から約２４ヶ月までの期間である。したがって、例えば、本発明のペプチド化合物による定期的な毎日の投薬計画を中断して、１週間、２週間、または４週間、休薬し、その後に、毎日または毎週の投薬スケジュールを再開してもよい。他の様々な休薬計画も、本発明のペプチド化合物を投与するのに有用であると考えられる。
【０２５７】
併用療法
上述したように、本発明のペプチド化合物について言及するときは、その医薬的に許容される塩または溶媒和物、ならびに複数の異なる本発明のペプチド化合物を含む組成物にも及ぶことが理解されるであろう。
【０２５８】
本発明のペプチド化合物は、問題の疾患または障害、例えば、悪液質、の治療用に別の有効成分を用いる併用療法の一部として投与でき、そのような場合、これら２つの有効成分は、例えば、同じ医薬組成物または製剤の成分として、または別個の製剤として、一緒にまたは別個に投与できる。
【０２５９】
本発明のペプチド化合物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬、およびカルシウムチャネル遮断薬を含むがこれらに限定されない公知の種類の抗高血圧剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２６０】
本発明のペプチド化合物は、さらに、スタチン、フィブラート、ナイアシン、および／またはコレステロール吸収阻害剤を含むがこれらに限定されない公知の種類の抗脂質異常症剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２６１】
本発明のペプチド化合物は、オメプラゾール（商標）、ランソプラゾール（商標）、デクスランソプラゾール（商標）、エソメプラゾール（商標）、パントプラゾール（商標）、ラベプラゾール（商標）、ゾルピデム（商標）、アルピデム（商標）、サリピデム（商標）またはネコピデム（商標）といったベンズイミダゾール誘導体型またはイミダゾピリジン誘導体型の薬剤を含むがこれらに限定されない公知の種類のプロトンポンプ阻害剤（すなわち、阻害剤Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼとしての薬理活性を有する薬剤）と組み合わせて使用してもよい。
【０２６２】
発明のペプチド化合物は、Ｌｅｕｌ３−モチリン、プロスタグランジＦ２アルファ、シサプリド（登録商標）、プロプルシド（登録商標）、メトクロプラミド、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、モサプリドおよびイトプリドを含むがこれらに限定されない公知の種類の胃腸運動障害を治療するために用いられる医薬と組み合わせて使用してもよい。
【０２６３】
本発明のペプチド化合物は、例えば、アデノシン拮抗ピラゾロピリジン化合物、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）受容体アンタゴニスト、フェドトジン；神経ペプチド、及びプロテイナーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト（米国特許第５，９２９，０３５号）と組み合わせて使用してもよい。
【０２６４】
本発明のペプチド化合物は、また、ステロイドおよびコルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンなど；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）；フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニ）；オキシカム（例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）；サリチル酸塩（例えばアセチルサリチル酸およびスルファサラジン）；およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニル）；ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ；インターフェロンベータの製剤（例えば、インターフェロン−ベータ−１ａまたはインターフェロン−ベータ−１ｂ）；およびいくつかの他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸ならびにそれらのプロドラッグおよび医薬的に許容される塩を含むがこれらに限定されない公知の種類の抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２６５】
本発明の各実施形態は、個別に組み合わせてもよく、または１つ以上の本発明の他の実施形態と組み合わせてもよい。
【０２６６】
本発明の化合物の各々は、本明細書に記載の配列を含む、本明細書に記載の配列より本質的に構成されるか、または構成される。
【実施例】
【０２６７】
次に用いる略語は以下に記載のとおりである：
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＯＭＵ：１−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノメチレン）］メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＳ：質量分析
ＮＥＰ：Ｎ−エチルピロリドン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応
ＲＰ：逆相
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
【０２６８】
グレリン類似体の一般的な合成手順
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）は、ポリスチレン樹脂にＮＭＰ又はＮＥＰを用いる標準的なＦｍｏｃストラテジーにより、マイクロ波支援シンセサイザー（例えば、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＰＨＢ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ））で実施した。ＨＡＴＵまたはＣＯＭＵをカップリング試薬として、塩基としてのＤＩＰＥＡと共に使用した。ピペリジン（ＮＥＰまたはＤＭＦ中２０％）を脱保護用に使用した。シュードプロリン：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（Ｐｓｉ．  Ｍｅ，  Ｍｅ  Ｐｒｏ）−ＯＨ  （ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍより購入）は、適用可能な場合に使用した。ヒトグレリンおよびラットグレリンを同様に合成し、本明細書に記載の合成法および精製手順を用いて精製した。
【０２６９】
切断：
粗ペプチドを室温にて２時間９５／２．５／２．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＴＩＳ／水で処理することによって樹脂から切断した。ＴＦＡのほとんどは減圧で除去し、粗ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄し、周囲温度で乾燥させた。
【０２７０】
ペプチド精製
粗ペプチドを、緩衝液Ａ（０．１％水性ＴＦＡ）および緩衝液Ｂ（０．１％ＴＦＡおよび９０％ＭｅＣＮを含有する水溶液）の勾配を用いた標準的なＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。画分を分析用ＨＰＬＣおよびＭＳで分析し、関連する画分を溜めて凍結乾燥した。
【０２７１】
ペプチドは更に緩衝液Ａ’（０．１％水性ＴＦＡ）および緩衝液Ｂ’（０．１％ＴＦＡおよび９０％ＭｅＣＮを含有する水溶液）の勾配を用いた分取ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。最終生成物を分析用ＨＰＬＣおよびＭＳによって特徴付けた。
【０２７２】
分析用ＨＰＬＣ法
ペプチドは、緩衝液Ａ’（上記参照）および緩衝液Ｂ’（上記参照）の勾配を用いた分析的ＨＰＬＣ法により分析した。
【０２７３】
実施例１：
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクチル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ（化合物番号１９）の合成
ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＰＨＢ  Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）樹脂（１．３０ｇ；０．３２６ｍｍｏｌ；Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）は、２０％ピペリジンを含むＮＥＰで処理し、最初の脱保護を行った。３０秒以内に約４０℃への温度上昇を観察した。反応容器の水を切り、２度目の２０％ピペリジンを含むＮＥＰを加えた。このラウンドの脱保護は、温度を７０および７５℃に保ちつつ３分行った。樹脂は、次に、ＣＯＭＵ／ＤＩＰＥＡによるＦｍｏｃ−アミノ酸の導入、および２０％ピペリジンを含むＮＥＰによるＦｍｏｃの除去を繰り返し行った。
【０２７４】
カップリング工程：混合物を７５℃に加熱し、次いで冷却させた。この加熱および冷却サイクルを５分間にわたって繰り返した。カップリングの間、窒素を反応容器に通気した。
【０２７５】
Ｆｍｏｃの脱保護工程：２０％ピペリジンを含むＮＥＰを加え、最初の脱保護を行った。３０秒以内に約４０℃への温度上昇を観察した。反応容器の水を切り、２度目の２０％ピペリジンを含むＮＥＰを加えた。このラウンドの脱保護は、温度を７０および７５℃に保ちつつ３分行った。
【０２７６】
この順番の方法で、側鎖が保護されたペプチドを樹脂に集合させた。Ｏ−オクチル誘導体化させたセリン残基（位置３にある）を、ビルディングブロックＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（Ｏ−オクチル）−ＯＨ（ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ，Ｃｈｉｎａより入手）を用いて導入した。使用したシュードプロリン：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（Ｐｓｉ．Ｍｅ，Ｍｅ  Ｐｒｏ）−ＯＨ。
【０２７７】
乾燥したペプチド含有樹脂（６９４ｍｇ）は、２０ｍｌの以下の混合物を用いて切断した：ＴＦＡ：ＴＩＳ：水（９５：２．５：２．５）。樹脂を切断混合物と２時間接触させた後、濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、室温で乾燥させ、粗ペプチド（４５０ｍｇ）を得た。
【０２７８】
粗ペプチドは、その後、１０ｍｌの緩衝液Ａに溶解し、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ＡＸＩＡカラム（Ｃ１８；５０ｍｍ×２５０ｍｍ；１１０Å、１０ミクロン）に加えた。カラムは最初の３分は９５−８５％緩衝液Ａの直線勾配で溶出し、次の４７分間は８５−６０％緩衝液Ａで溶出した。流量：３５ｍｌ／分。所望の画分を回収し、凍結乾燥して約９１ｍｇの所望の化合物を得た。分子量をＭＳで決定したところ、３３９４．９３Ｄａであった（理論値：３３９４．９３Ｄａ）。
【０２７９】
実施例２：
Ｈ−ＰＳ−Ｓ（Ｏ−オクタノイル）−ＦＬＳＰＥＨＱＲＶＱＱＲＫＥＳＫＫＰＰＡＫＬＱＰＲ−ＯＨ（化合物番号５）の合成
ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  ＰＨＢ  Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）樹脂（３．７５９ｇ）を３つに分け、それぞれを並行して使用した；０．９４０ｍｍｏｌ；Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ）は、２０％ピペリジンを含むＮＥＰで処理し、最初の脱保護を行った。３０秒以内に約４０℃への温度上昇を観察した。反応容器の水を切り、２度目の２０％ピペリジンを含むＮＥＰを加えた。このラウンドの脱保護は、温度を７０および７５℃に保ちつつ３分行った。樹脂は、次に、ＣＯＭＵ／ＤＩＰＥＡによるＦｍｏｃ−アミノ酸の導入、および２０％ピペリジンを含むＮＥＰによるＦｍｏｃの除去を繰り返し行った。
【０２８０】
カップリング工程：混合物を７５℃に加熱し、次いで冷却させた。この加熱および冷却サイクルを５分間にわたって繰り返した。カップリングの間、窒素を反応容器に通気した。
【０２８１】
Ｆｍｏｃの脱保護工程：２０％ピペリジンを含むＮＥＰを加え、最初の脱保護を行った。３０秒以内に約４０℃への温度上昇を観察した。反応容器の水を切り、２度目の２０％ピペリジンを含むＮＥＰを加えた。このラウンドの脱保護は、温度を７０および７５℃に保ちつつ３分行った。この順番の方法で、側鎖が保護されたペプチドの最初から２５個の残基を樹脂に集合させた。その後、このペプチド樹脂の総量の約６分の一を用いて合成を継続した。Ｏ−オクタノイル誘導体化させたセリン残基（位置３にある）を、ビルディングブロックＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（Ｏ−オクタノイル）−ＯＨ（ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ，Ｃｈｉｎａから入手）を用いて導入した。
【０２８２】
乾燥したペプチド含有樹脂（１４１９ｍｇ）は、４０ｍｌのＴＦＡ：ＴＩＳ：水（９５：２．５：２．５）を用いて切断した。樹脂を切断混合物と２時間接触させた後、濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、室温で乾燥させ、粗ペプチド（６００ｍｇ）を得た。
【０２８３】
粗ペプチドは、その後、１０ｍｌの緩衝液Ａに溶解し、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ＡＸＩＡカラム（Ｃ１８；５０ｍｍ×２５０ｍｍ；１１０Å、１０ミクロン）に加えた。カラムは最初の３分は９５−８５％緩衝液Ａの直線勾配で溶出し、次の４７分間は８５−６０％緩衝液Ａで溶出した。流量：３５ｍｌ／分。所望の画分を回収し、凍結乾燥して約６１ｍｇの所望の化合物を得た。分子量をＭＳで決定したところ、３４０８．９１Ｄａであった（理論値：３４０８．９０Ｄａ）。
【０２８４】
実施例３：
グレリン受容体機能アッセイ
グレリン受容体の活性化を試験するために、ヒトグレリン受容体を発現する安定な細胞株を作製した。簡潔に言うと、ＨＥＫ２９３細胞を用いて、トランスフェクションプラスミドｐＩＲＥＳｎｅｏ２ｄＮＧＦＲにクローニングされたヒトグレリン受容体ｃＤＮＡをトランスフェクションした。より具体的には、ヒト成長ホルモン分泌促進物質受容体１型（ＧＨＳＲ１ａ；グレリン受容体）をコードするｃＤＮＡを、ｃＤＮＡクローンＡＹ４２９１１２（受託番号ＡＹ４２９１１２．１；ＧＩ：３８０１６８９６）からクローニングした。グレリン受容体をコードするＤＮＡを、サブクローニング用の末端制限部位をもコードするプライマーを用いるＰＣＲにより増幅した。グレリン受容体を、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性マーカーを含有する哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。受容体をコードするＤＮＡの忠実度は、ＤＮＡ配列決定によって確認した。ＨＥＫ２９３細胞を、グレリン受容体発現プラスミドのトランスフェクションに使用した。細胞は、増殖培地中で標準的なプロトコルに従って増殖し、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて製造業者のプロトコルに従いプラスミドをトランスフェクトした。安定的にグレリン受容体を発現する細胞を、増殖培地中でＧ４１８を用いて選択した（そこでは、ｃＤＮＡ発現プラスミドを取り込みそして組み込んだ細胞のみが生存する）。ポリクローナル細胞株を増殖させ、細胞のストックを後の使用のために凍結した。
【０２８５】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、（Ｆｌｕｏ−４  Ｄｉｒｅｃｔ（商標）Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆ１０４７１を用いて）安定的にヒトグレリン受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞株ににおけるＣａ2+誘導を測定することによって調べた。細胞は、ウエルあたり１００μｌの標準的な増殖培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ６１９６５）、１０％ｖ／ｖＦＢＳ、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１１１４０）および１％Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ１０１３１−０２７）を含むＤＭＥＭ）中に２００００個の細胞を、プレコーティングしたポリ−Ｌ−リジン９６ウエル組織培養プレートに播種した。細胞は、翌日までインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2）内に静置した。
【０２８６】
Ｆｌｕｏ−４  Ｍｉｘは、１０ｍｌのフェノール非含有のＤＭＥＭと１０ｍｌの２×Ｆｌｕｏ−４  Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウム試薬充填剤を混合することにより調製した。培地を細胞から取り除き、１００μｌの事前に加温した（３７℃）Ｆｌｕｏ−４  Ｍｉｘに置き換えて、その後細胞をインキュベーター内に３０分置いた。ペプチドをＤＭＳＯに溶解して１ｍＭになるようにし、そして９６ウェルプレート中での最終濃度が２倍になるように被修飾ペプチド緩衝液（０．２％ｗ／ｖＢＳＡおよび２ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＰＢＳ、ｐＨ７．４）で希釈した。陽性対照ウェルには２００ｎＭヒトグレリン（最終濃度１００ｎＭ）を、陰性対照ウェルにはペプチドを含まない緩衝液を用いた。
【０２８７】
試験化合物を載せたプレートは、測定を開始する前に、あらかじめ加温した。細胞プレートおよび化合物プレートをＦＬＩＰＲ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れ、プログラムを開始した。プログラムは、１０秒間のＦｌｕｏ−４の蛍光の基礎レベルを測定し、細胞へ１００μｌのペプチド溶液を加え、細胞内のＣａ2+濃度変化の結果としての蛍光変化を測定するものである。活性の計算のために使用する出力が最大応答（基礎レベルに対する比として表す、ＥＣ50値）となるように選択し、最大応答値をこれらの値に基づいて決定した。
【０２８８】
【表２】
2015510505.tif 000008
【０２８９】
【表３】
2015510505.tif 000009
【０２９０】
実施例４：
正常マウスにおける食物摂取に対する本発明の化合物の効果
通常の飼料を給餌したＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを用いた。マウスは、累積食物摂取（ＦＩ）およびその他のパラメータの自動オンライン測定が可能な、食料および水の摂取を監視する自動システム（ＨＭ−２）中に維持した。食物摂取は、投与後２４時間までＨＭ−２システムでモニターした。マウスはケージ当たり６匹を保持し、各投薬群を６匹の動物で構成した。動物は、マウスが活動せず通常摂食しない明期の開始直後に、ビヒクル（ＰＢＳ）または試験化合物［ヒトグレリン（表１の化合物１）または本発明の化合物１６、２２、２３もしくは４３］を、体重あたり３００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で一回皮下投与した。
【０２９１】
試験化合物のようなグレリンを用いた初期の実験設定では、動物は投与後すぐに自由に食物へのアクセスを°Ｃ可能にした。食物摂取について得られたデータを図１Ａに示す（下記参照）。
【０２９２】
グレリンおよび他の試験化合物の「効果持続時間」をさらに調査するために、新しいプロトコルを定義した。修正プロトコルでは、ビヒクルまたは試験化合物を投与する前は食物室に通じるゲートを閉鎖し、２時間後に開放した。グレリンまたはビヒクルを投与後の食物摂取について得たデータを図１Ｂにまとめ（下記参照）、他の各４つの試験化合物（本発明の化合物１６、２２、２３もしくは４３）またはビヒクルの投与後の食物摂取についての対応するデータを図２Ａ（投与後６時間までモニターしたデータ）および図２Ｂ（投与後２４時間までモニターしたデータ）にまとめる。
【０２９３】
結果：
動物は投与直後から自由に食物へのアクセスを可能にした場合、ＰＢＳを投与した対照と比較して、グレリンの投与によりＦＩが増大した（図１Ａ）。一方、食物へのアクセスをグレリン投与から２時間遅らせた場合、グレリンの効果は本質的に失われていた（図１Ｂ）。
【０２９４】
グレリンは、修正プロトコルの明期においてＦＩにほとんど効果を及ぼさなかったので、このプロトコルを、グレリン自体よりも長い効果持続時間を有する本発明の化合物（グレリン類似体）をスクリーニングするのに使用した。本発明の４つの化合物についてのＦＩ応答（０〜６時間）及び（０〜２４時間）の実施例を図２に示し、合計１１個の本発明の化合物についての累積食物摂取（ＦＩ）のデータ（修正プロトコルを使用して決定）を表２に示す（下記）。興味深いことに、本発明の化合物２３は、０〜６時間の明期に中程度の効果をもたらすが（図２Ａ）暗期でのＦＩにはかなりの効果をもたらし（図２Ｂ）、一方、化合物２２は、明期と暗期の両方でＦＩにかなりの効果をもたらした。ビヒクル（ＰＢＳ）での処理は、明期のＦＩには効果を及ぼさず（図２Ａ）、暗期の間も動物は通常の摂食をした（図２Ｂ）。
【０２９５】
【表４】
2015510505.tif 000010
【図１】
2015510505.tif 000012
【図２】
2015510505.tif 000013
【配列表】
2015510505000001.app
【国際調査報告】
2015510505.tif 000014
2015510505.tif 000015
2015510505.tif 000016
2015510505.tif 000017
2015510505.tif 000018
2015510505.tif 000019