(57)【要約】（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形、その組成物、その調製方法、およびその使用方法が開示される。図１Ａおよび図１Ｂは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンならびに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびサーモグラフィ分析（ＴＧＡ）のグラフを示す。
2015509537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、約１７．７度２θおよび約２４．９度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｉである多形。
【請求項２】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、約１４．３度２θ、約１７．２度２θ、約２０．９度２θ、および約２３．９度２θの特性ピークをさらに含む、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１Ａに示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｉである多形。
【請求項４】
ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと溶媒とを合わせて、混合物を形成するステップと、
ｂ）前記混合物を加熱して溶液を形成するステップと、
ｃ）前記加熱された溶液を冷却して、請求項１から３のいずれか一項に記載の多形を形成するステップと
によって得られる、請求項１から３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項５】
前記混合物が、少なくとも５０℃の温度に加熱される、請求項４に記載の多形。
【請求項６】
前記加熱された溶液が、少なくとも約３０℃の温度に冷却される、請求項４または５に記載の多形。
【請求項７】
前記溶媒が、水、有機溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項４から６のいずれか一項に記載の多形。
【請求項８】
無水物である、請求項１から７のいずれか一項に記載の多形。
【請求項９】
実質的に純粋な多形である、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の多形と生物学的に同等である、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形。
【請求項１１】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ以外の多形を実質的に含まない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の多形を含む組成物。
【請求項１２】
ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと溶媒とを合わせて、混合物を形成するステップと、
ｂ）前記混合物を加熱して溶液を形成するステップと、
ｃ）前記加熱された溶液を冷却して、請求項１から９のいずれか一項に記載の多形を形成するステップと
を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
【請求項１３】
前記混合物が、少なくとも約５０℃の温度に加熱される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液が、少なくとも約３０℃の温度に冷却される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記多形を固形分として単離するステップと、
前記単離された固形分を洗浄するステップと、
前記洗浄した単離された固形分を乾燥するステップと
をさらに含む、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、水、有機溶媒、またはこれらの混合物を含む、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、約１８．６度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩである多形。
【請求項１８】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、約２４．３度２θおよび約１４．０度２θの特性ピークをさらに含む、請求項１７に記載の多形。
【請求項１９】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図２Ａに示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩである多形。
【請求項２０】
ａ）多形性形態Ｉを粉砕するステップと、
ｂ）前記粉砕した多形性形態Ｉを溶媒中で撹拌して、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形を形成するステップと
によって得られる、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２１】
前記撹拌した混合物をさらに加熱して、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形を形成することによって得られる、請求項２０に記載の多形。
【請求項２２】
前記粉砕した多形性形態Ｉが、約１０℃から２５℃の間の温度で、前記溶媒中で撹拌される、請求項２０に記載の多形。
【請求項２３】
前記粉砕が、乳鉢および乳棒、高剪断湿式ミル、高剪断乾式混合機、ジェットミル、ボールミル、またはこれらの組合せを使用して行われる、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２４】
前記溶媒が有機溶媒を含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２５】
約５００ｐｓｉから５０００ｐｓｉの間の圧力で（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを圧縮して、前記多形性形態Ｉの少なくとも一部を請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形に変換することによって得られる、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２６】
無水物である、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２７】
実質的に純粋な多形である、請求項１７から２６のいずれか一項に記載の多形。
【請求項２８】
請求項１７から２７のいずれか一項に記載の多形と生物学的に同等である、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形。
【請求項２９】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩ以外の多形を実質的に含まない、請求項１７から２８のいずれか一項に記載の多形を含む組成物。
【請求項３０】
ａ）多形性形態Ｉを粉砕するステップと、
ｂ）前記粉砕した多形性形態Ｉを溶媒中で撹拌して、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形を形成するステップと
を含む、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
【請求項３１】
前記撹拌した混合物を加熱して請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形を形成するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記粉砕した多形性形態Ｉを、約１０℃から２５℃の間の温度で、前記溶媒中で撹拌する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記粉砕が、乳鉢および乳棒、高剪断湿式ミル、高剪断乾式混合機、ジェットミル、ボールミル、またはこれらの組合せを使用して行われる、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
約５００ｐｓｉから５０００ｐｓｉの間の圧力で（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを圧縮して、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形を形成するステップを含む、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
【請求項３６】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩを含む組成物であって、
前記多形性形態Ｉが、約１７．７度２θおよび約２４．９度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、
前記多形性形態ＩＩが、約１８．６度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する
組成物。
【請求項３７】
前記多形性形態Ｉに関する前記Ｘ線粉末回折パターンが、約１４．３度２θ、約１７．２度２θ、約２０．９度２θ、および約２３．９度２θにおいて１つまたは複数の特性ピークをさらに含み、
前記多形性形態ＩＩに関する前記Ｘ線粉末回折パターンが、約２４．３度２θおよび約１４．０度２θにおいて１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、
請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比が９０：１から９９：１の間である、請求項３６または３７に記載の組成物。
【請求項３９】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩを含む組成物であって、前記多形性形態Ｉが、実質的に図１Ａに示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、前記多形性形態ＩＩが、実質的に図２Ａに示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、前記組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩ以外の多形を実質的に含まない組成物。
【請求項４０】
請求項１から１０および１７から２８のいずれか一項に記載の多形と、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１から１０および１７から２８のいずれか一項に記載の多形と、パッケージングとを含むキット。
【請求項４２】
請求項１１、２９、および３６から３９のいずれか一項に記載の組成物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
錠剤である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
癌の処置を必要とする患者を処置する方法であって、請求項１から１０および１７から２８のいずれか一項に記載の多形と１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物を、前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
癌を有する患者を処置する方法であって、請求項１１、２９、および３６から３９のいずれか一項に記載の組成物、または請求項４２もしくは４３に記載の医薬組成物、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは添加剤を、前記患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４６】
前記癌が血液学的悪性腫瘍である、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、および難治性ｉＮＨＬからなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年３月５日に出願された米国仮特許出願第６１／６０６，８７０号の利益を主張し、これにより、この米国仮特許出願第６１／６０６，８７０号の開示内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
分野
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形、その組成物、それらを調製するための方法、およびそれらを使用するための方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
背景
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば悪性転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫性に関わってきた。概説については、Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）を参照されたい。これらのリン酸化シグナル伝達生成物を発生させる原因となる酵素は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ  ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）である。ＰＩ３Ｋは、ウイルス性オンコプロテイン、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼ、およびイノシトール環の３’−ヒドロキシルでのそのリン酸化誘導体に関連する活性として、当初は同定された。Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）を参照されたい。
ＰＩ  ３−キナーゼの活性化は、細胞成長、分化、およびアポトーシスを含めたある範囲の細胞応答に関与すると考えられる。Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、５巻：５７７〜９９頁（１９９５年）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７巻：２００３〜０５頁（１９９５年）を参照されたい。ＰＩ  ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様にも関与するようである。例えば、Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９巻：３２７〜２９頁（１９９４年）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４巻：５２７〜３４頁（１９９６年）；Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１巻：３１３〜１６頁（１９９１年）を参照されたい。
いくつかの化合物は、ＰＩ  ３−キナーゼ阻害剤として同定された。例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを含めたヒトＰＩ３Ｋの生物学的活性を阻害することができる化合物、およびその使用は、米国特許第６，５１８，２７７号、米国特許第６，６６７，３００号、および米国特許第７，９３２，２６０号に開示されている。これらの参考文献のそれぞれは、これによって、その全体が参考として本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，５１８，２７７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６６７，３００号明細書
【特許文献３】米国特許第７，９３２，２６０号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）
【非特許文献３】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、５巻：５７７〜９９頁（１９９５年）
【非特許文献４】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７巻：２００３〜０５頁（１９９５年）
【非特許文献５】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９巻：３２７〜２９頁（１９９４年）
【非特許文献６】Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４巻：５２７〜３４頁（１９９６年）
【非特許文献７】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１巻：３１３〜１６頁（１９９１年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡単な要旨
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、さらなる開発のために選択された。その結果、この化合物を、生物学的に利用可能で安定な形態で生成することが望まれる。一態様において、本明細書では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形が提供され、化合物は、分子構造
【化１】
2015509537.tif 000003
を有している。具体的には、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩと、これらの多形性形態を作製し使用する方法とが提供される。これらのプロセス（例えば、作製する方法）により得られる多形性生成物も提供される。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの１種または複数種の多形性形態（多形性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種または複数種）および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態のいずれか１種または複数種（例えば、多形性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩのいずれか１種または複数種）を含む、製造物品および単位剤形が提供される。多形性形態（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩ）のいずれか１種または複数種と、使用のための指示（例えば、癌などのＰＩ３Ｋ−媒介型障害で使用するための指示）とを含むキットも提供される。
【０００７】
これらの多形は、例えばＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を含めた様々な固体状態分析データによって特徴付けられる。
【０００８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１Ａに示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｉの多形が提供される。
【０００９】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、約１７．７度２θおよび約２４．９度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｉの多形も提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、約１４．３度２θ、約１７．２度２θ、約２０．９度２θ、および約２３．９度２θの特性ピークのいずれか１つまたは複数をさらに含む。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、約２５４℃から約２５６℃の融解温度を有する。一変形例では、多形性形態Ｉは、約１４．３度２θ、約１７．２度２θ、約１７．７度２θ、約２０．９度２θ、約２３．９度２θ、および約２４．９度２θのいずれか１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターン；および約２５４℃から約２５６℃の融解温度を有する。
【００１０】
相対強度は、サンプル調製、実装、ならびにスペクトルを得るのに使用される機器および分析の手順および設定を含めたいくつかの要因に応じて、変化する可能性があることを理解すべきである。したがって、本明細書に列挙されるピークの割当て（多形性形態Ｉに関するものを含めて）は、±０．２度２θの変分を包含するものとする。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態Ｉは：ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと溶媒とを合わせて混合物を形成するステップと；ｂ）混合物を加熱して溶液を形成するステップと；ｃ）加熱された溶液を冷却して多形性形態Ｉを形成するステップとによって得られる。ある実施形態では、加熱された溶液は、少なくとも約３０℃の温度まで冷却される。他の実施形態では、加熱された溶液は、少なくとも約３５℃、または約３０℃から約４０℃の間、または約３０℃から約３５℃の間、または約３５℃から約４０℃の間の温度まで冷却される。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、多形性形態Ｉ固形分などの固形分を、冷却された溶液から単離することによって、さらに得られる。さらに他の実施形態では、多形性形態Ｉは、単離された固形分を洗浄し；洗浄された単離固形分を乾燥させることによって、さらに得られる。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉを得るのに使用される溶媒は、水、有機溶媒、またはこれらの混合物を含む。ある実施形態では、溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコールと水との比が２対１から１０対１の間、または４対１から５対１の間の混合物を含む。ある実施形態では、溶媒は、アルコールと水との比が２対１、または２．５対１、または３対１、または３．５対１、または４対１、または４．５対１、または５対１の混合物を含む。ある実施形態では、溶媒は、メタノールと水との比が２対１から１０対１の間、または４対１から５対１の間の混合物を含む。一実施形態では、溶媒は、メタノールと水との比が２対１、または２．５対１、または３対１、または３．５対１、または４対１、または４．５対１、または５対１の混合物を含む。
【００１２】
しかし、多形性形態Ｉを得るための上述のステップの１つまたは複数は、省略されてもよいか、またはステップの順序を変えてもよいことを理解すべきである。例えば、他の実施形態では、混合物を形成するための溶媒と合わせる前に（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを加熱することにより、多形性形態Ｉを得てもよい。さらに他の実施形態では、多形性形態Ｉを得るために、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと溶媒とを合わせて混合物を形成し、混合物を冷却することによって、多形性形態Ｉを得てもよい。
【００１３】
他の実施形態では、本明細書に記述される多形性形態Ｉは：ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩と溶媒とを合わせて、酸性混合物または溶液を形成するステップと；ｂ）酸性混合物または溶液を中和するステップであって、この中和された混合物または溶液が、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを含むものであるステップと；ｃ）中和された混合物または溶液を加熱するステップと；ｄ）加熱された混合物または溶液に水を添加して、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも一部を多形性形態Ｉに変換するステップとによって得られる。任意選択で、多形性形態Ｉの１つまたは複数の種結晶を、加熱前の中和された混合物または溶液に添加してもよい。ある実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、アルコール、またはこれらの混合物を含む。ある実施形態では、溶媒は、水、エタノール、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、酸性混合物または溶液は、炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和される。他の実施形態では、中和された混合物または溶液は、４０℃から６０℃の間の温度、または約５０℃の温度まで加熱される。
【００１４】
しかし、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩から多形性形態Ｉを得るための上述のステップの１つまたは複数は、省略されてもよいか、またはステップの順序を変えてもよいことを理解すべきである。例えば、他の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を溶媒と合わせて、酸性混合物または溶液を形成してもよく、この酸性混合物または溶液を中和前に加熱してもよい。さらに他の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を溶媒と合わせて酸性混合物または溶液を形成してもよく、次いでこの酸性混合物または溶液を中和し、中和された混合物または溶液に水を添加して、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも一部を多形性形態Ｉに変換してもよい。
【００１５】
本明細書に記述される多形性形態Ｉと生物学的に同等である（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形も提供される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態Ｉは、例えば（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと１種または複数種の不純物とを含む混合物または溶液から単離される。いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態Ｉは、実質的に純粋な多形である。
【００１７】
本明細書に記述される多形性形態Ｉを含む組成物であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ以外の多形を実質的に含まない組成物も提供される。
【００１８】
組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも約９５％が、多形性形態Ｉである。さらに他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が、本明細書に記述される多形性形態Ｉである。
【００１９】
組成物の他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約５％未満が、多形性形態Ｉ以外の多形である。さらに他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満が、多形性形態Ｉ以外の多形である。
【００２０】
本明細書に記述される多形性形態Ｉと、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物も提供される。
【００２１】
本明細書に記述される多形性形態Ｉと、パッケージングとを含むキットも提供される。本明細書に記述される多形性形態Ｉの組成物と、パッケージングとを含むキットも提供される。
【００２２】
本明細書に記述される多形性形態Ｉを調製する方法であって：ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを溶媒と合わせて混合物を形成するステップと；ｂ）混合物を加熱して溶液を形成するステップと；ｃ）加熱された溶液を冷却して本明細書に記述される多形性形態Ｉを形成するステップとによる方法が提供される。いくつかの実施形態では、溶液は、少なくとも約３０℃の温度まで冷却される。他の実施形態では、加熱された溶液は、少なくとも約３５℃、または約３０℃から約４０℃の間、または約３０℃から約３５℃の間、または約３５℃から約４０℃の間の温度まで冷却される。いくつかの実施形態では、方法は、多形性形態Ｉ固形分などの固形分を単離するステップをさらに含む。さらに他の実施形態では、方法は：単離された固形分を洗浄するステップ；および洗浄された単離固形分を乾燥するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、有機溶媒、またはこれらの混合物を含む。ある実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、アセテート（例えば、イソプロピルアセテート、エチルアセテートなど）、エーテル（例えば、メチルｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフランなど）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、他の極性非プロトン性物質（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、および非極性物質（例えば、ヘキサン、ヘプタンなど）、またはこれらの混合物などの溶媒群から選択される。
【００２３】
しかし、多形性形態Ｉを調製する方法のステップの１つまたは複数は、省略されてもよいか、またはステップの順序を変えてもよいことを理解すべきである。例えば、他の実施形態では、方法は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを加熱した後に溶媒と合わせて混合物を形成するステップを含む。さらに他の実施形態では、方法は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを溶媒と合わせて混合物を形成するステップ、および混合物を冷却して多形性形態Ｉを得るステップを含む。
【００２４】
本明細書に記述される多形性形態Ｉを調製する方法であって：ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩と溶媒とを合わせて、酸性混合物または溶液を形成するステップと；ｂ）酸性混合物または溶液を中和するステップであって、この中和された混合物または溶液が、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを含むものであるステップと；ｃ）中和された混合物または溶液を加熱するステップと；ｄ）加熱された混合物に水を添加して、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも一部を多形性形態Ｉに変換するステップとによる方法も得られる。任意選択で、多形性形態Ｉの１つまたは複数の種結晶を、加熱前の中和された混合物または溶液に添加してもよい。いくつかの実施形態では、方法は、多形性形態Ｉを単離するステップをさらに含む。ある実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩である。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、アルコール、またはこれらの混合物を含む。ある実施形態では、溶媒は、水、エタノール、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、酸性混合物または溶液は、炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和される。他の実施形態では、中和された混合物または溶液は、４０℃から６０℃の間の温度、または約５０℃の温度まで加熱される。
【００２５】
しかし、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩から多形性形態Ｉを調製する方法のステップの１つまたは複数は、省略されてもよいか、またはステップの順序を変えてもよいことを理解すべきである。例えば、他の実施形態では、方法は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を溶媒と合わせて、酸性混合物または溶液を形成するステップと、この酸性混合物または溶液を加熱するステップと、加熱された酸性混合物または溶液を中和するステップと、加熱された混合物または溶液に水を添加して、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも一部を多形性形態Ｉに変換するステップとを含む。さらに他の実施形態では、方法は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を溶媒と合わせて、酸性混合物または溶液を形成するステップと、酸性混合物または溶液を中和するステップと、中和された混合物または溶液に水を添加して、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも一部を多形性形態Ｉに変換するステップとを含む。
【００２６】
本明細書に記述される多形性形態Ｉおよび薬学的に許容される添加剤を含む組成物を患者に投与することによって、癌を有する患者を処置する方法も提供される。いくつかの実施形態では、癌は、血液学的悪性腫瘍である。他の実施形態では、血液学的悪性腫瘍は白血病であり、白血病は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）である。特定の実施形態では、血液学的悪性腫瘍は白血病またはリンパ腫である。具体的な実施形態では、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁層リンパ腫を含む無痛性Ｂ細胞疾患、ならびに例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵攻性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ腫を包含する。一実施形態では、癌は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【００２７】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩである多形が提供される。
【００２８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、約１８．６度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩである多形も提供される。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、約２４．３度２θおよび約１４．０度２θの特性ピークをさらに含む。
【００２９】
相対強度は、サンプルの調製、実装、ならびにスペクトルを得るのに使用される機器および分析の手順および設定を含めたいくつかの要因に応じて、変化する可能性があることを理解すべきである。したがって、本明細書に列挙されるピークの割当て（本明細書に記述される多形性形態ＩＩに関するものを含む）は、±０．２度２θの変分を包含するものとする。
【００３０】
ある実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは、ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを提供するステップと；ｂ）多形性形態Ｉを粉砕するステップと；ｃ）粉砕された多形性形態Ｉを溶媒中で撹拌して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成するステップとによって得られる。一変形例では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを粉砕するステップと；粉砕された多形性形態Ｉを溶媒中で撹拌して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成するステップとによって得られる。いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩは、粉砕された多形性形態Ｉを溶媒中で撹拌したものを、さらに加熱して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成することによって得られる。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、約１ミクロンから約１０ミクロンの間の粒度に粉砕される。いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩは、多形性形態ＩＩをさらに単離することによって得られる。ある実施形態では、撹拌された混合物を、約３０℃未満の温度で加熱する。一実施形態では、撹拌された混合物は、約２５℃から約３０℃の間の温度で加熱する。別の実施形態では、粉砕された多形性形態Ｉを、約１０℃から約２５℃の間の温度で、溶媒中で撹拌する。いくつかの実施形態では、粉砕は、例えば乳鉢および乳棒、高剪断湿式ミル、高剪断乾式混合機、ジェットミル、ボールミル、またはこれらの方法もしくは技法の組合せの使用を含めた、当業者に公知の任意の適切な方法または技法を使用して行ってもよい。一実施形態では、粉砕は、ボールミルを使用して行われる。いくつかの実施形態では、溶媒には有機溶媒が含まれる。一実施形態では、溶媒にはアセトンが含まれる。
【００３１】
しかし、多形性形態Ｉから多形性形態ＩＩを得るための上述のステップの１つまたは複数は省略されてもよいか、またはステップの順序を変えてもよいことを、理解すべきである。例えば、他の実施形態では、多形性形態Ｉを溶媒と合わせ、その後に粉砕して多形性形態ＩＩを得てもよい。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは：ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを提供するステップと；ｂ）多形性形態Ｉを、約５００ｐｓｉから約５０００ｐｓｉの間の圧力で圧縮して、多形性形態Ｉの少なくとも一部を本明細書に記述される多形性形態ＩＩに変換するステップとによって得られる。一実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは、多形性形態Ｉを約５００ｐｓｉから約５０００ｐｓｉの間の圧力で圧縮して、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉの少なくとも一部を本明細書に記述される多形性形態ＩＩに変換することによって得られる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、圧縮は、打錠機または回転式プレスを使用して行われる。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、５００ｐｓｉから２０００ｐｓｉの間、１０００ｐｓｉから４５００ｐｓｉの間、または３０００ｐｓｉから４５００ｐｓｉの間の圧力で圧縮される。
【００３４】
本明細書に記述される多形性形態ＩＩと生物学的に同等な（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形も提供される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは単離される。いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは、実質的に純粋な多形である。
【００３６】
本明細書に記述される多形性形態ＩＩを含む組成物であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩ以外の多形を実質的に含まない組成物も提供される。
【００３７】
他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも約９５％は、多形性形態ＩＩである。さらに他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％は、本明細書に記述される多形性形態ＩＩである。
【００３８】
他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約５％未満は、多形性形態ＩＩ以外の多形である。さらに他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満は、多形性形態ＩＩ以外の多形である。
【００３９】
本明細書に記述される多形性形態ＩＩと、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物も提供される。
【００４０】
多形性形態ＩＩおよびパッケージングを含むキットも提供される。多形性形態ＩＩの組成物と、パッケージングとを含むキットも提供される。
【００４１】
本明細書に記述される多形性形態ＩＩを調製する方法であって：ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを提供するステップと；ｂ）多形性形態Ｉを粉砕するステップと；ｃ）粉砕された多形性形態Ｉを溶媒中で撹拌して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成するステップとによる方法が提供される。一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを粉砕するステップと；粉砕された多形性形態Ｉを溶媒中で撹拌して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成するステップとによって、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを調製するための方法が提供される。ある実施形態では、多形性形態Ｉは、約１ミクロンから約１０ミクロンの間の粒度に粉砕される。いくつかの実施形態では、方法は、溶媒中で撹拌された粉砕済み多形性形態Ｉを加熱して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、多形性形態ＩＩを単離するステップをさらに含む。ある実施形態では、撹拌された混合物を約３０℃未満の温度で加熱する。一実施形態では、撹拌された混合物を約２５℃から約３０℃の間の温度で加熱する。他の実施形態では、粉砕された多形性形態Ｉを、約１０℃から約２５℃の間の温度で、溶媒中で撹拌する。いくつかの実施形態では、粉砕は、例えば乳鉢および乳棒、高剪断湿式ミル、高剪断乾式混合機、ジェットミル、ボールミル、またはこれらの方法もしくは技法の組合せの使用を含めた、当業者に公知の任意の適切な方法または技法を使用して行ってもよい。一実施形態では、粉砕は、ボールミルを使用して行われる。いくつかの実施形態では、溶媒には有機溶媒が含まれる。一実施形態では、溶媒にはアセトンが含まれる。
【００４２】
しかし、多形性形態Ｉから多形性形態ＩＩを調製する方法のステップの１つまたは複数は省略されてもよいか、またはステップの順序を変えてもよいことを、理解すべきである。例えば、他の実施形態では、多形性形態Ｉを溶媒と合わせ、その後に粉砕して、多形性形態ＩＩを得てもよい。
【００４３】
本明細書に記述される多形性形態ＩＩを調製する方法であって：ａ）（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを提供するステップと；ｂ）多形性形態Ｉを約５００ｐｓｉから５０００ｐｓｉの間の圧力で圧縮して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成するステップによる方法も提供される。一実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを調製する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを約５００ｐｓｉから５０００ｐｓｉの間の圧力で圧縮して、本明細書に記述される多形性形態ＩＩを形成することによる方法が提供される。いくつかの実施形態では、圧縮は、打錠機または回転式プレスを使用して行われる。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、５００ｐｓｉから２０００ｐｓｉの間、１０００ｐｓｉから４５００ｐｓｉの間、または３０００ｐｓｉから４５００ｐｓｉの間の圧力で圧縮される。
【００４４】
本明細書に記述される多形性形態ＩＩおよび薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物を、癌を有する患者に投与することによって、癌を有する上記患者を処置する方法も提供される。いくつかの実施形態では、癌は、血液学的悪性腫瘍である。他の実施形態では、血液学的悪性腫瘍は白血病であり、この白血病は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。特定の実施形態では、血液学的悪性腫瘍は白血病またはリンパ腫である。具体的な実施形態では、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁層リンパ腫を含む無痛性Ｂ細胞疾患、ならびに例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵攻性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ腫を包含する。一実施形態では、癌は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【００４５】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を含む組成物も提供される。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、約１７．７度２θおよび約２４．９度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し；多形性形態ＩＩは、約１８．６度２θの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００４６】
組成物のある実施形態では、多形性形態Ｉに関するＸ線粉末回折パターンが、約１４．３度２θ、約１７．２度２θ、約２０．９度２θ、および約２３．９度２θの１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。組成物の一実施形態では、多形性形態Ｉに関するＸ線粉末回折パターンは、約１４．３度２θ、約１７．２度２θ、約１７．７度２θ、約２０．９度２θ、約２３．９度２θ、および約２４．９度２θの１つまたは複数の特性ピークを有する。
【００４７】
組成物のいくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩに関するＸ線粉末回折パターンは、約２４．３度２θおよび約１４．０度２θの特性ピークをさらに含む。組成物の一実施形態では、多形性形態Ｉに関するＸ線粉末回折パターンは、約１４．０度２θ、約１８．６度２θ、および約２４．３度２θの１つまたは複数の特性ピークを有する。組成物のある実施形態では、多形性形態Ｉが、多形性形態ＩＩを上回って存在する。組成物の一実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩが、９９対１から５５対４５の間の比、または９９対１、９０対１０、８５対１５、８０対２０、７５対２５、７０対３０、６５対３５、６０対４０、または５５対４５の比で存在する。一実施形態では、多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比が９０：１から９９：１の間である。
【００４８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物であって、多形性形態Ｉが実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有し、多形性形態ＩＩが実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物も提供される。ある実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩ以外の多形を実質的に含まない。
【００４９】
多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物の組成物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物も提供される。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与用である。例えば医薬組成物は、錠剤の形態であってもよい。
【００５０】
前述の実施形態のいくつかにおいて、多形（例えば、多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、またはその両方）は、吸湿性ではない。前述の実施形態のいくつかにおいて、多形（例えば、多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、またはその両方）は、無水または非結晶質である。
【００５１】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１０Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩＩである多形が提供される。
【００５２】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＶである多形が提供される。
【００５３】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｖである多形が提供される。
【００５４】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する形態ＶＩである多形が提供される。
【００５５】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１４Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する形態ＶＩＩである多形が提供される。
【００５６】
下記の寸法：ａ＝１２．６９７１（７）Å；ｂ＝１１．３５７７（８）Å；ｃ＝１５．２０６５（１０）Å；α＝９０．００°；β＝１０４．１１２°；およびγ＝９０．００°の、結晶のＸ線結晶学により決定されるような単位格子を有する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉが提供される。
【００５７】
下記の寸法：ａ＝９．１１８３（３）Å；ｂ＝１１．３２９９（３）Å；ｃ＝２０．７９３６（５）Å；α＝９０．００°；β＝９８．４９８°；およびγ＝９０．００°の、結晶のＸ線結晶学により決定されるような単位格子を有する、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩが提供される。
【００５８】
下記の寸法：ａ＝８．６１３３（４）Å；ｂ＝１１．０７６３（５）Å；ｃ＝１４．３９９６（７）Å；α＝９９．４５７°；β＝９３．８９７°；およびγ＝１０７．２７５°の、結晶のＸ線結晶学により決定されるような単位格子を有する、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩＩが提供される。
【００５９】
下記の寸法：ａ＝７．９３９４（５）Å；ｂ＝１６．９６０６（１１）Å；ｃ＝１７．４４０５（１３）Å；α＝９０．００°；β＝９０．００°；およびγ＝９０．００°の、結晶のＸ線結晶学により決定されるような単位格子を有する、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＶが提供される。
【００６０】
下記の寸法：ａ＝９．２３５４（３）Å；ｂ＝９．７６９２（４）Å；ｃ＝３５．４２５２（１２）Å；α＝９０．００°；β＝９０．００°；およびγ＝９０．００°の、結晶のＸ線結晶学により決定されるような単位格子を有する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｖが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１Ａ】図１Ａは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉの、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉの、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびサーモグラフィ分析（ＴＧＡ）のグラフを示す。
【００６２】
【図２Ａ】図２Ａは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩの、ＸＲＰＤパターンを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩの、ＤＳＣおよびＴＧＡグラフを示す。
【００６３】
【図３】図３は、形態Ｉの固形分がボールミル粉砕されて２８℃のアセトン中で撹拌された、１８時間および４０時間後の形態Ｉおよび形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【００６４】
【図４】図４は、１〜８日間にわたりアセトン中で形態Ｉを湿式粉砕した後の、多形性形態のＸＲＰＤパターンを示す。
【００６５】
【図５Ａ】図５Ａは、圧縮前（上部）および圧縮後（下部）の、形態Ｉの固形分のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、様々な圧力および持続時間で圧縮された形態Ｉの固形分のＸＲＰＤパターンを示し、上部から下部まで、パターンは、示されるような圧力および持続時間に関するものである。
【図５Ｃ】図５Ｃは、３０００ｐｓｉで６０分間圧縮された形態Ｉの、ＸＲＰＤを示す。
【００６６】
【図６】図６は、種々の温度での形態Ｉ対形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示し、上部から下部まで、パターンは、示されるような温度に関するものである。
【００６７】
【図７】図７は、ボールミル粉砕された形態Ｉから形態ＩＩへの変換中の弦長（粒度に関係する）分布の傾向を示すグラフである。
【００６８】
【図８】図８は、１ｇおよび１０ｇ規模で、ボールミル粉砕された形態Ｉから形態ＩＩへの変換中の、形態ＩＩと形態Ｉとのピーク比（１７．８および１８．６度でのピーク）を示すグラフである。
【００６９】
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、ある範囲の相対湿度での、形態ＩおよびＩＩ中の含水量をそれぞれ示す。
【００７０】
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、それぞれ、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩＩの、ＸＲＰＤパターンおよびＴＧＡグラフを示す。
【００７１】
【図１１】図１１は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＶの、ＸＲＰＤパターンを示す。
【００７２】
【図１２】図１２は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｖの、ＸＲＰＤパターンを示す。
【００７３】
【図１３】図１３は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＶＩの、ＸＲＰＤパターンを示す。
【００７４】
【図１４Ａ】図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれ、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンおよびＴＧＡグラフを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ａおよび１４Ｂは、それぞれ、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンおよびＴＧＡグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
詳細な説明
以下の記述は、当業者が様々な実施形態を作製し使用できるようにするために示される。特定のデバイス、技法、および応用に関する記述は、単なる例として提供される。本明細書に記述される実施例に対する様々な改変は当業者に容易に明らかとなり、本明細書に記述される一般原則を、様々な実施形態の精神および範囲から逸脱することなく他の実施例および応用に適用してもよい。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記述され図示される実施例に限定されることが意図されているものではなく、特許請求の範囲と矛盾のない範囲に一致するものである。
【００７６】
単数形で使用される用語は複数形も含むことになり、その逆もまた同様である。
【００７７】
「約」という用語の使用は、値またはパラメーターそのものを含みかつ記述する。例えば「約ｘ」は、「ｘ」そのものを含みかつ記述する。いくつかの実施形態では、測定値に関連して使用される場合、または値、単位、定数、もしくは値の範囲を修飾するのに使用される場合、「約」という用語は、±５％の変分を指す。
【００７８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形およびその組成物
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの治療的使用および商用化は、生物学的に利用可能で安定な（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶質形態の開発を必要する。適切な経口単位剤形（錠剤およびカプセル剤など）を含めた開発剤形は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン剤形の商用化に極めて重要である。当業者に理解されるように、医薬品物質の結晶構造の変化は、特に固体経口剤形として製剤化された場合の医薬品製品の溶解速度（生物学的利用可能性等に影響を及ぼす可能性がある）、製造可能性（例えば、取扱いの容易さ、公知の強度の用量を一貫して調製する能力）、および安定性（例えば、熱的安定性、保存寿命など）に影響を及ぼす可能性がある。
【００７９】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製剤化プロセス中および商用規模製造プロセスの開発中に、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩと呼ばれる２つの全く異なる結晶形態が観察された。特に、打錠プロセスなどにおいて圧縮により形態Ｉが部分的に形態ＩＩに変換することが、意外にも観察された。
【００８０】
多形性形態Ｉおよび形態ＩＩが一貫して生成されるように、特定のプロセスが開発され、これにより、これらの多形性形態の特徴付けが可能になった。本明細書に記述される多形を調製するためのプロセス、およびこれらの多形の特徴付けについて、以下にさらに詳細に記述する。
【００８１】
したがって、一態様において、本出願は、以下に示される分子構造
【化２】
2015509537.tif 000004
を有する化合物である（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの特定の多形性形態を開示する。
【００８２】
上で示される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を使用して命名され、当業者なら、この化合物構造を、他の一般に認められている命名システムおよび記号を使用して命名するかまたは特定することができることが理解される。例として、化合物は、一般名、体系名、または非体系名により命名されても特定されてもよい。化学分野で一般に認められている命名システムおよび記号には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）が含まれるが、これらに限定するものではない。したがって上で提供された化合物構造は、ＩＵＰＡＣの下で５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンと、また、ＣＡＳの下で５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンと命名されても特定されてもよい。
【００８３】
一態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉであって、多形が実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを示す、多形性形態Ｉが提供される。他の実施形態では、多形性形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示される示差走査熱量測定パターンを示す。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンに言及するときの「実質的に〜に示される」という用語は、当業者により考慮された場合に本明細書に示されるものと必ずしも同一ではないが実験誤差または偏差の限度内に収まるパターンを意味する。
【００８５】
他の実施形態では、多形性形態Ｉは、約２５４℃で、示差走査熱量測定により決定された場合に融解温度の開始点を有するものとして特徴付けられる。さらに他の実施形態では、多形性形態Ｉは、無水結晶質固体として特徴付けられる。さらに他の実施形態では、多形性形態Ｉは、水を実質的に含まず、溶媒を実質的に含まず、またはこれらの組合せである。
【００８６】
多形性形態Ｉのいくつかの実施形態では、下記の（ａ）〜（ｆ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てが適用される：（ａ）多形性形態Ｉは無水である；（ｂ）多形性形態Ｉは結晶質である；（ｃ）多形性形態Ｉは、実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する；（ｄ）多形性形態Ｉは、実質的に図１Ｂに示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する；（ｅ）約２５４℃の、示差走査熱量測定により決定された融解温度の開始点；および（ｆ）多形性形態Ｉは、２５℃、９０％の相対湿度で、１重量％未満の水分を吸収する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、下記の性質の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てを含む。
（ａ）実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する；
（ｂ）実質的に図１Ｂに示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する；かつ
（ｃ）約２５４℃の、示差走査熱量測定により決定された融解温度の開始点。
【００８８】
いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも２つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも３つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも４つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも５つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形性形態Ｉは、実質的に図１Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも６つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００８９】
ある実施形態では、多形性形態Ｉは、度２θ単位で表される、約１４．３、約１７．２、約１７．７、約２０．９、約２３．９、および約２４．９の回折角で、特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態では、多形性形態Ｉは、度２θ単位で表される、約１７．７度２θの回折角で特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態では、多形性形態Ｉは、度２θ単位で表される、約１７．７および約２４．９の回折角で、特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。さらに別の実施形態では、多形性形態Ｉは、度２θ単位で表される、１４．３、１７．２、１７．７、２０．９、２３．９、および２４．９の回折角で、特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。相対強度は、サンプル調製、実装、ならびにスペクトルを得るのに使用される機器および分析の手順および設定を含めたいくつかの要因に応じて変化する可能性があることを理解すべきである。したがって、本明細書に列挙されるピークの割当ては、±０．２度２θの変分を包含するものとする。
【００９０】
別の態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩであって、多形が実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを示す多形性形態ＩＩが提供される。他の実施形態では、多形性形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示される示差走査熱量測定パターンを示す。さらに他の実施形態では、多形性形態ＩＩは、無水結晶質固体として特徴付けられる。さらに他の実施形態では、多形性形態ＩＩは、水を実質的に含まず、溶媒を実質的に含まず、またはこれらの組合せである。
【００９１】
多形性形態ＩＩのいくつかの実施形態では、下記の（ａ）〜（ｅ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または全てが適用される。（ａ）多形性形態ＩＩは無水である；（ｂ）多形性形態ＩＩは結晶質である；（ｃ）多形性形態ＩＩは、実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する；（ｄ）多形性形態ＩＩは、実質的に図２Ｂに示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する；および（ｅ）多形性形態ＩＩは、２５℃、９０％の相対湿度で、１重量％未満の水分を吸収する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩは、下記の性質の少なくとも１つ、または両方を含む。
（ａ）実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンを有する；および
（ｂ）実質的に図２Ｂに示される示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩは、多形性形態Ｉの融解温度とは異なっていてもよい融解温度を有する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩは、実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも２つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩは、実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも３つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩは、実質的に図２Ａに示されるＸ線粉末回折パターンと同様の最大ピークのうちの少なくとも４つを表示するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００９５】
ある実施形態では、多形性形態ＩＩは、度２θ単位で表される、約１４．０、約１８．６、および約２４．３の回折角で、１つまたは複数の特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。多形性形態ＩＩの一実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンが、約１８．６度２θの特性ピークを有する。多形性形態ＩＩの別の実施形態では、パターンが、約１８．６度２θおよび１４．０度２θの特性ピークを有する。多形性形態ＩＩのさらに別の実施形態では、パターンが、約１８．６度２θおよび２４．３度２θの特性ピークを有する。多形性形態ＩＩのさらに別の実施形態では、パターンが、約１４．０度２θおよび２４．３度２θの特性ピークを有する。一実施形態では、多形性形態ＩＩは、度２θ単位で表される、１４．０、１８．６、および２４．３の回折角で、１つまたは複数の特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００９６】
別の態様では、本明細書に記述される多形（例えば、多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、またはその両方）を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、またはこれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、多形性形態Ｉが組み込まれている。他の実施形態では、組成物は、多形性形態ＩＩが組み込まれている。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態Ｉが組み込まれている組成物であって、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンが実質的に純粋な多形性形態Ｉである組成物が提供される。多形性形態Ｉが組み込まれている組成物の特定の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が多形性形態Ｉである。
【００９８】
多形性形態Ｉが組み込まれている組成物の他の実施形態では、組成物が、多形性形態ＩＩを実質的に含まない。多形性形態Ｉが組み込まれている組成物のある実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満が多形性形態ＩＩである。
【００９９】
多形性形態Ｉを含む組成物のいくつかの実施形態では、組成物が、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実質的に含まない。例えば、ある実施形態では、多形性形態Ｉを含む組成物は、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。
【０１００】
多形性形態Ｉを含む組成物の他の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を実質的に含まない。多形性形態Ｉを含む組成物の一実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を実質的に含まない。例えば、ある実施形態において、多形性形態Ｉを含む組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。一実施形態において、多形性形態Ｉを含む組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、化合物の特定の多形性形態に関する「実質的に純粋」または「実質的に含まない」という用語は、多形性形態が、不純物を約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、または約１重量％未満含有することを意味する。他の実施形態では、「実質的に純粋」または「実質的に〜を含まない」は、不純物を含まない物質を指す。不純物は、例えば、化学反応からの副生成物または残留試薬、汚染物質、分解生成物、他の多形性形態、水、および溶媒を含んでいてもよい。
【０１０２】
多形性形態Ｉが組み込まれている組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、多形性形態Ｉ以外の多形を実質的に含まない。他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満が、多形性形態Ｉ以外の多形である。多形性形態Ｉが組み込まれている組成物のさらに他の実施形態では、不純物は、存在する多形性形態Ｉの質量に対して、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成からの副生成物、汚染物質、分解生成物、他の多形性形態、水、および溶媒を含んでいてもよい。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩが組み込まれている組成物であって、組成物内の（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンが実質的に純粋な多形性形態ＩＩである組成物が提供される。多形性形態ＩＩが組み込まれている組成物のある実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が多形性形態ＩＩである。
【０１０４】
多形性形態ＩＩが組み込まれている組成物の他の実施形態では、組成物は、多形性形態Ｉを実質的に含まない。多形性形態ＩＩが組み込まれている組成物のある実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満が多形性形態Ｉである。
【０１０５】
多形性形態ＩＩが組み込まれている組成物のいくつかの実施形態では、組成物が、多形性形態ＩＩ以外の多形を実質的に含まない。他の実施形態では、組成物中に存在する（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満が、多形性形態ＩＩ以外の多形である。
【０１０６】
多形性形態ＩＩを含む組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実質的に含まない。例えば、ある実施形態では、多形性形態ＩＩを含む組成物は、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。
【０１０７】
多形性形態ＩＩを含む組成物の他の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を実質的に含まない。多形性形態ＩＩを含む組成物の一実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を実質的に含まない。例えば、ある実施形態では、多形性形態ＩＩを含む組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。一実施形態では、多形性形態ＩＩを含む組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。
【０１０８】
多形性形態ＩＩが組み込まれている組成物のさらに他の実施形態では、不純物は、存在する多形性形態ＩＩの質量に対して、全質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満を構成する。不純物は、例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成からの副生成物、汚染物質、分解生成物、他の多形性形態、水、および溶媒を含んでいてもよい。
【０１０９】
別の態様では、本明細書に記述される多形性形態の２種または２種超の混合物を含む組成物が提供される。ある実施形態では、本明細書に記述される多形性形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は本質的に、多形性形態Ｉと、５％、４％、３％、２％、１％、または１％未満の形態ＩＩとからなる。他の実施形態では、組成物は本質的に、多形性形態ＩＩと、５％、４％、３％、２％、１％、または１％未満の形態Ｉとからなる。
【０１１０】
多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実質的に含まない。例えば、ある実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物は、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。
【０１１１】
多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物の他の実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を実質的に含まない。多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物の一実施形態では、組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を実質的に含まない。例えば、ある実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩を約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。一実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩を約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満で有する。
【０１１２】
多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物の別の実施形態では、組成物中の多形性形態Ｉは多形性形態ＩＩよりも多く存在する。例えば、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む組成物の一実施形態では、組成物中の多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比が９９対１から５５対４５の間、または約６０対４０、約７０対３０、約７５対２５、約８０対２０、約８５対１５、約９０対１０、約９５対５、または約９９対１である。一実施形態では、多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比が９０：１から９９：１の間である。さらに別の実施形態では、組成物中の多形性形態ＩＩは、多形性形態Ｉよりも多く存在する。例えば、組成物中の多形性形態ＩＩと多形性形態Ｉとの重量比は、９９対１から５５対４５の間、または約６０対４０、約７０対３０、約７５対２５、約８０対２０、約８５対１５、約９０対１０、約９５対５、または約９９対１である。さらに別の実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩは、組成物中にほぼ同じ量で存在する。
【０１１３】
別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＩＩである多形が提供される。さらに別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態ＩＶである多形が提供される。さらに別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｖである多形が提供される。さらに別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態ＶＩである多形が提供される。さらに別の実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形であって、実質的に図１４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する形態ＶＩＩである多形が提供される。本明細書に記述される多形性形態ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩのいずれかを含む組成物も提供される。
【０１１４】
多形の調製
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを合成する１つの方法が、米国特許第７，９３２，２６０号に既に記載されている。この参考文献は、その全体が参考として本明細書に援用されており、詳細には（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成に関する。多形（多形性形態ＩおよびＩＩを含む）を調製するための方法は、実験室規模で生成された（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを調製するための方法に比べて、量および質の相違をもたらす可能性がある。
【０１１５】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態が発見された。特定の温度の選択は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの一方の多形性形態をもう一方よりも好む形成に影響を及ぼす可能性がある。一態様では、本明細書に記述される多形性形態Ｉは、粗製（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを溶媒または溶媒の組合せに溶解させ（例えば、加熱還流することによって）、その後、溶液を少なくとも約３０℃の温度まで冷却することによって調製されてもよい。ある実施形態では、約３０℃から約４０℃の間、またはより具体的には約３０℃から約３５℃の間、または約３５℃から約４０℃の間の温度への溶液の冷却は、多形性形態ＩＩよりも多形性形態Ｉを生成するのに好ましいと考えられる。適切な溶媒には、例えば、水、または有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアセテート、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン、ヘキサン、ヘプタン）、またはこれらの混合物が含まれてもよい。さらに他の実施形態では、方法は、多形性形態Ｉ固形分などの固形分を単離するステップと；単離された固形分を洗浄するステップと；洗浄された単離済み固形分を乾燥して実質的に純粋な多形性形態Ｉを得るステップとをさらに含む。
【０１１６】
他の実施形態では、多形性形態Ｉは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩、例えば（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩などから得てもよい。一実施形態では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩を溶媒または溶媒の組合せと合わせて、酸性混合物または溶液を形成してもよい。溶媒または溶媒の組合せは、例えば、水および／または有機溶媒であってもよい。一実施形態では、溶媒には、水、エタノール、またはこれらの混合物が含まれる。次いで酸性混合物または溶媒を中和して、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを形成し、加熱して、遊離（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの少なくとも一部を多形性形態Ｉに変換する。ある実施形態では、多形性形態Ｉの結晶を、中和された混合物または溶液に、加熱前に添加してもよい。中和された混合物または溶液は、少なくとも約３０℃、より具体的には４０℃から６０℃の間、または約５０℃の温度で加熱してもよい。
【０１１７】
別の態様では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを多形性形態ＩＩに変換することによって調製することができる。多形性形態Ｉは、粉砕または圧縮によって多形性形態ＩＩに変換することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩを調製する方法は、多形性形態Ｉをミクロン粒度（例えば、約１ミクロンから約１０ミクロンの間）まで粉砕するステップと；粉砕された多形性形態Ｉを、約３０℃未満の温度の溶媒中で撹拌して多形性形態ＩＩを形成するステップとを含む。ある実施形態では、粉砕された多形性形態Ｉを約２５℃から約３０℃の間の温度で撹拌して、多形性形態ＩＩを形成する。
【０１１９】
多形性形態ＩＩを調製するのに上述の粉砕方法で使用される、ある溶媒または溶媒の組合せは、多形性形態Ｉの形成速度よりも多形性形態ＩＩの形成速度に働く可能性がある。例えば、ある実施形態では、アセトンの使用により、多形性形態Ｉよりも多形性形態ＩＩの形成速度を増大させることができる。多形性形態ＩＩを調製する方法の１つの変形例において、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉは、約３０℃未満、または約２５℃から約３０℃の間の温度でアセトンに懸濁する。
【０１２０】
多形性形態ＩＩを調製するための上述の方法における粉砕は、例えば乳鉢および乳棒、高剪断湿式ミル、高剪断乾式混合機、ジェットミル、ボールミル、またはこれらの組合せを含めた当業者に公知の任意の適切な方法または技法を使用して行ってもよい。ある実施形態では、粉砕は、ボールミルを使用して行われる。さらに、上で論じたように、多形性形態Ｉを約２５℃から約３０℃の間の温度で上述の溶媒または溶媒の組合せに懸濁させた懸濁液の撹拌は、意外にも、多形性形態Ｉよりも多形性形態ＩＩの生成に有利に働く可能性がある。
【０１２１】
他の実施形態では、本明細書に記述される多形性形態ＩＩは、多形性形態Ｉを約５００ｐｓｉから約５０００ｐｓｉの間の圧力で圧縮して、多形性形態Ｉの少なくとも一部を多形性形態ＩＩに変換することによって調製することができる。ある実施形態では、多形性形態Ｉは、１０００ｐｓｉから約４５００ｐｓｉの間の圧力で圧縮される。当技術分野で公知の任意の適切な方法は、例えば打錠機または回転式プレスも含め、多形性形態Ｉを圧縮するのに使用されてもよい。圧縮持続時間は、使用されるプレスのタイプに応じて変えてもよいことを理解すべきである。例えば、打錠機を使用するいくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩを生成するのに、多形性形態Ｉを約３０秒、約１分、または最長約５分間圧縮してもよい。回転式プレスが使用される他の実施形態では、多形性形態ＩＩを生成するのに、多形性形態Ｉを約１秒未満、または約１秒から約３０秒の間圧縮してもよい。
【０１２２】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉの圧縮は、意外にも、多形性形態Ｉの少なくとも一部を多形性形態ＩＩに変換する。
【０１２３】
溶媒和物である本明細書に記述される他の多形性形態（例えば、形態ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩ）は、１種または複数種の溶媒の存在下で多形性形態Ｉを他の形態に変換することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、多形性形態ＩＩＩは、多形性形態Ｉを水およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と混合することによって調製することができる。他の実施形態では、多形性形態ＩＶは、多形性形態Ｉをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と混合することによって調製することができる。さらに他の実施形態では、多形性形態Ｖは、多形性形態Ｉをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と混合することによって調製することができる。さらに他の実施形態では、多形性形態ＶＩは、多形性形態Ｉをジクロロメタン（ＤＣＭ）と混合することによって調製することができる。さらに他の実施形態では、多形性形態Ｖは、多形性形態Ｉをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と混合することによって調製することができる。さらに他の実施形態では、多形性形態ＶＩＩは、多形性形態Ｉを水およびエタノールと混合することによって調製することができる。多形性形態Ｉを多形性形態ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの１種に変換する前述の実施形態のいくつかにおいて、多形性形態Ｉは、室温で１種または複数種の溶媒と混合することができる。
【０１２４】
医薬組成物
本明細書に記述される多形性形態は、ニートの化学物質として投与することができるが、医薬組成物または製剤の形態で化合物を投与することが典型的であり好ましい。したがって、本明細書に記述される多形性形態（例えば、形態Ｉおよび／または形態ＩＩ）と、生体適合性の医薬担体、添加剤、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物が提供される。組成物は、本明細書に記述される多形性形態を単独の活性剤として含むことができるか、あるいは１種または複数種の薬学的に許容される担体もしくは添加剤と混合させた他の剤、例えばオリゴもしくはポリヌクレオチド、オリゴもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンと組み合わせて含むことができる。担体、添加剤、および他の成分は、製剤の他の成分に対して適合性がありかつそのレシピエントに有害ではない限り、薬学的に許容されると考えることができる。
【０１２５】
例えばいくつかの実施形態では、本明細書では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。他の実施形態では、本明細書では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩと、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。さらに他の実施形態では、本明細書では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【０１２６】
医薬組成物の一実施形態では、組成物中の多形性形態Ｉは、多形性形態ＩＩよりも多く存在する。例えば、医薬組成物中の多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比は、９９対１から５５対４５の間であってもよいか、または６０対４０、７０対３０、７５対２５、８０対２０、８５対１５、９０対１０、９５対５、もしくは９９対１であり得る。一実施形態では、多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比は、９０：１から９９：１の間である。さらに別の実施形態では、医薬組成物中の多形性形態ＩＩは、多形性形態Ｉよりも多く存在する。例えば、医薬組成物中の多形性形態ＩＩと多形性形態Ｉとの重量比は、９９対１から５５対４５の間であってもよいか、または６０対４０、７０対３０、７５対２５、８０対２０、８５対１５、９０対１０、９５対５、もしくは９９対１であり得る。さらに別の実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩは、医薬組成物中にほぼ同量で存在する。
【０１２７】
医薬組成物を製剤化し投与するための技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０年に見出すことができる。ここに記述される医薬組成物は、任意の従来方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル封入、包封、溶融スピン、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを使用して製造することができる。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投薬量に応じて当業者が決定することができる。そのような製剤は、投与される剤の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度、およびｉｎ  ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を及ぼす可能性がある。処置がなされる状態に応じて、これらの医薬組成物を製剤化し、全身にまたは局所的に投与することができる。
【０１２８】
医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体を含有するように製剤化され得、任意選択で、医薬品として使用することができる調製物への本明細書に記述される多形性形態の加工を容易にする添加剤および助剤を含むことができる。投与形態は、一般に担体の性質を決定する。例えば、非経口投与用の製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適切な担体は、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に適合性のある溶液の中から選択することができる。非経口投与に好ましい担体は、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的緩衝食塩水などの、生理学的に適合性のある緩衝液である。組織または細胞投与の場合、特定の障壁を透過するのに適切な浸透剤が、製剤中で使用される。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で公知である。タンパク質を含む調製の場合、製剤は、ポリオール（例えば、スクロース）および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）などの安定化材料を含むことができる。
【０１２９】
あるいは、非経口使用のための製剤は、適切な油性注射懸濁液として調製された本明細書に記述された多形性形態の分散液または懸濁液を含むことができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油と、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストラン、およびこれらの混合物を含有することができる。任意選択で懸濁液は、適切な安定化剤または化合物の溶解度を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする剤を含有することもできる。活性剤のｐＨ感受性の可溶化および／または持続放出をもたらす水性ポリマー、例えばＲｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）製のＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）シリーズなどのメタクリルポリマーを、コーティングまたはマトリックス構造として使用することもできる。エマルジョン、例えば水中油型および油中水型分散液を、任意選択で乳化剤または分散化剤（界面活性材料；界面活性剤）により安定化させて使用することもできる。懸濁液は、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびこれらの混合物などを含有することができる。
【０１３０】
本明細書に記述される多形性形態を含有するリポソームを、非経口投与に用いることもできる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム形態の組成物は、安定化剤、保存剤、および添加剤などの他の成分を含有することもできる。好ましい脂質には、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）であって天然のものおよび合成のものの両方が含まれる。リポソームを形成する方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７６年）を参照されたい。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される多形またはその組成物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与用に製剤化される。経口投与用に製剤化される調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁液剤、または散剤の形態であり得る。例示するために、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体添加剤と合わせ、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、適切な助剤を望みに応じて添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって、得ることができる。経口製剤は、非経口使用に関して記述されたものにタイプが類似した液体担体、例えば緩衝水溶液および懸濁液などを用いることができる。
【０１３２】
好ましい経口製剤には、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤が含まれる。これらの調製物は、
ａ）賦形剤、例えば微結晶性セルロースおよび糖（ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが挙げられる）；
ｂ）結合剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ由来のデンプンなど；
ｃ）セルロース材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムやトラガカントゴムなどのゴム、ゼラチンやコラーゲンなどのタンパク質；
ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）、または発泡性組成物；
ｅ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール；
ｆ）矯味矯臭剤および甘味剤；
ｇ）着色剤または顔料、例えば製品を識別するかまたは活性化合物の量（投薬量）を特徴付けるためのもの；および
ｈ）他の成分、例えば保存剤、安定化剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤
を含むがこれらに限定されない１種または複数種の添加剤を含有することができる。
【０１３３】
例えば、本明細書に記述される多形性形態の１種または複数種（例えば、形態Ｉおよび／または形態ＩＩ）と、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む錠剤が提供される。一実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な多形性形態Ｉと、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。他の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な多形性形態ＩＩと、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。さらに他の実施形態では、錠剤は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む。
【０１３４】
錠剤の一実施形態では、組成物中の多形性形態Ｉは、多形性形態ＩＩよりも多く存在する。例えば、錠剤中の多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比は、９９対１から５５対４５の間であるか、または６０対４０、７０対３０、７５対２５、８０対２０、８５対１５、９０対１０、９５対５、もしくは９９対１であり得る。一実施形態では、多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比は、９０：１から９９：１の間である。さらに別の実施形態では、錠剤中の多形性形態ＩＩは、多形性形態Ｉよりも多く存在する。例えば、錠剤中の多形性形態ＩＩと多形性形態Ｉとの重量比は、９９対１から５５対４５の間であるか、または６０対４０、７０対３０、７５対２５、８０対２０、８５対１５、９０対１０、９５対５、もしくは９９対１であり得る。さらに別の実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩは、錠剤中にほぼ同量で存在する。
【０１３５】
前述の錠剤のいずれかにおいて、ある変形例では、錠剤は、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実質的に含まない。前述の錠剤のいずれかにおいて、ある変形例では、単位剤形は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩）を実質的に含まない。
【０１３６】
本明細書では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩを含む錠剤を調製する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩを生成するのに適切な条件下で、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを圧縮するステップを含む方法も提供される。適切な条件には、例えば、打錠プロセス中に約５００ｐｓｉから約５０００ｐｓｉの間、または１０００ｐｓｉから約４５００ｐｓｉの間の力を加えるステップを含めてもよい。
【０１３７】
ゼラチンカプセルは、ゼラチンで作製された押込み嵌めカプセル、ならびにゼラチンで作製された軟質密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングを含む。押込み嵌めカプセル剤は、充填剤、結合剤、滑沢剤、および／または安定化剤などと混合した（１種または複数種の）活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、安定化剤と共にまたは安定化剤を含まずに脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な流体に溶解または懸濁させることができる。
【０１３８】
糖衣錠のコアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒の混合物を含有することもできる濃縮糖溶液などの適切なコーティングを伴って提供され得る。
【０１３９】
組成物は、好ましくは単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳類への単位投薬量として適切な、物理的に個別に切り離された単位を指し、各単位は、所望の治療的効果を生じるように計算された所定量の活性材料を、適切な医薬添加剤と併せて含有している（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。本明細書に記述される多形は、広い投薬量範囲で有効であり、一般に、医薬有効量で投与される。しかし、実際に投与される多形の量は、処置がなされる状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度などを含めた関連する状況に照らして、医師により決定されることになることが理解されよう。
【０１４０】
本明細書に記述される錠剤または丸剤は、長期にわたる作用といった利点をもたらす剤形を提供するようにまたは胃の酸性条件から保護されるように、コーティングされてもよく、また、他の手法で配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬要素を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの要素は、胃の中での崩壊に耐えるようにかつ内部要素を無傷で十二指腸へと通過させるようにまたは放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離することができる。様々な材料を、そのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような材料には、いくつかの多形性酸、ならびに多形性酸とシェラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が含まれる。
【０１４１】
例えば、本明細書に記述される多形性形態の１種または複数種（例えば、形態Ｉおよび／または形態ＩＩ）を含む単位投薬量が提供される。一実施形態では、単位投薬量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な多形性形態Ｉを含む。他の実施形態では、単位投薬量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの実質的に純粋な多形性形態ＩＩを含む。さらに他の実施形態では、単位投薬量は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物を含む。
【０１４２】
単位投薬量の一実施形態では、組成物中の多形性形態Ｉは多形性形態ＩＩよりも多く存在する。例えば、単位投薬量中の多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比は、９９対１から５５対４５の間であるか、または６０対４０、７０対３０、７５対２５、８０対２０、８５対１５、９０対１０、９５対５、もしくは９９対１であり得る。一実施形態では、多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの重量比は、９０：１から９９：１の間である。さらに別の実施形態では、単位投薬量中の多形性形態ＩＩは、多形性形態Ｉよりも多く存在する。例えば、単位投薬量中の多形性形態ＩＩと多形性形態Ｉとの重量比は、９９対１から５５対４５の間であるか、または６０対４０、７０対３０、７５対２５、８０対２０、８５対１５、９０対１０、９５対５、もしくは９９対１であり得る。さらに別の実施形態では、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩは、単位投薬量中にほぼ同量で存在する。
【０１４３】
前述の単位剤形のいずれかにおいて、ある変形例では、単位剤形がアモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実質的に含まない。前述の単位剤形のいずれかにおいて、ある変形例では、単位剤形が（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩）を実質的に含まない。一実施形態では、単位剤形は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩを含む錠剤であり、この多形性形態ＩＩは、打錠プロセス中に多形性形態Ｉに力を加えることによって生成されるものである。
【０１４４】
本明細書では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩを含む単位投薬量を調製する方法であって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩを生成するのに適切な条件下、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉを圧縮するステップを含む方法も提供される。適切な条件には、例えば、打錠プロセス中に約５００ｐｓｉから約５０００ｐｓｉの間、または１０００ｐｓｉから約４５００ｐｓｉの間の力を加えるステップを含めてもよい。
【０１４５】
投与形態および投薬量
本明細書に記述される多形性形態を含む医薬組成物は、非経口および腸溶技法を含めた任意の従来方法によって、被験体に投与することができる。非経口投与様式には、組成物が胃腸管を経るもの以外の経路によって投与されるもの、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、筋肉内、関節内、鞘内、および脳室内注射が含まれる。経腸投与様式には、例えば経口、頬側、舌下、および直腸投与が含まれる。経上皮投与様式には、例えば経粘膜投与および経皮投与が含まれる。経粘膜投与には、例えば経腸投与、ならびに経鼻、吸入、および深肺投与；経腟投与；頬側および舌下投与が含まれる。経皮投与には、例えばパッチおよびイオン泳動デバイス、ならびにペースト、ろう膏、または軟膏の局所施用を含めた、受動的なまたは能動的な経皮または経真皮様式が含まれる。非経口投与は、高圧技法、例えばＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）を使用して実現することができる。
【０１４６】
さらに、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物の治療指数は、癌細胞をそういうものとして同定するマーカーを発現する癌細胞への標的化送達に合わせて化合物を修飾するかまたは誘導体化することによって、高めることができる。例えば化合物は、癌細胞に対して選択的または特異的なマーカーを認識する抗体に連結させることができ、その結果、この化合物は、細胞の近傍に運ばれて前述のように局所的にその効果を発揮する。例えば、Ｐｉｅｔｅｒｓｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１２９：５７（１９９２年）；Ｔｒａｉｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１：２１２（１９９３年）；およびＲｏｗｌｉｎｓｏｎ−Ｂｕｓｚａら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、４：１１４２（１９９２年）を参照されたい。化合物の腫瘍指向送達は、とりわけ、放射線処置または化学療法の結果として生じ得る潜在的な非特異的毒性を最小限度に抑えることによって、治療的利益を高めることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物と、放射性同位体または化学療法剤とを、同じ抗腫瘍抗体に結合することができる。
【０１４７】
本明細書に記述される多形性形態と、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物の製剤とに関する薬物動態および薬力学的情報は、前臨床ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験を通して収集することができ、後で、臨床試験の過程で、ヒトで確認する。したがって、本明細書で記述される方法で使用される、本明細書に記述される多形性形態を有する化合物の場合、治療有効用量は、生化学的および／または細胞ベースのアッセイから最初に推定することができる。次いで投薬量は、ＰＩ３Ｋδ発現または活性をモジュレートする所望の循環濃度範囲を実現させるために、動物モデルで公式化され得る。ヒト研究が実施されるにつれ、様々な疾患および状況に対して適切な投薬レベルおよび処置持続時間に関するさらなる情報が明らかになる。
【０１４８】
そのような化合物の毒性および治療的効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬手順によって決定することができる。毒性と治療的効果との間の用量比は、「治療指数」であり、これは典型的には、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表される。大きい治療指数を示す化合物、即ち毒性用量が有効用量よりも実質的に高い化合物が好ましい。そのような細胞培養アッセイおよび追加の動物研究から得られるデータは、ヒトが使用するための、ある範囲の投薬量を製剤化するのに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を僅かしかまたは全く含まないＥＤ５０を含んだ循環濃度の範囲内にある。
【０１４９】
用量のタイミングおよび順序を調節する任意の有効な投与レジメンを使用できることを、理解すべきである。本明細書に記述される多形性形態を有する化合物、およびその医薬組成物は、その意図される目的を達成するのに有効な量で活性成分が投与されるものを含んでいてもよい。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、「治療有効量」は、ＰＩ３Ｋδの発現もしくは活性をモジュレートし、かつそれによって適応症に罹患している個体を処置するのに、またはその適応症の既存の症状を緩和するのに、十分な量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１５１】
ヒト被験体に関する例示的な投薬レベルは、体重１キログラム当たり活性剤約０．００１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）から約１０００ｍｇ／ｋｇ程度である。典型的には、活性剤の投薬単位は、例えば適応症、投与経路、および状態の重症度に応じて、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約１００ｍｇを含む。投与経路に応じて、適切な用量は、体重、体表面積、または器官サイズに従い計算することができる。最終投薬レジメンは、薬物の作用を改変する様々な要因、例えば化合物の特異的活性、疾患状態の識別および重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別、および食餌、および任意の感染の重症度を考慮する良好な医療行為に鑑み、主治医によって決定される。考慮することができる追加の要因には、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、および療法に対する耐性／応答が含まれる。本明細書で述べた製剤のいずれかを含む処置に適切な投薬量のさらなる改善は、特に開示される投薬量情報およびアッセイならびにヒト臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、過度な実験をすることなく当業者によって日常的に行われる。適切な投薬量は、用量応答データと一緒に体液または他のサンプル中の剤の濃度を決定するための確立されたアッセイの使用を通して確認することができる。
【０１５２】
投薬する頻度は、剤の薬物動態パラメーターおよび投与経路に依存する。投薬量および投与は、十分なレベルの活性部分を提供するようにまたは所望の効果を維持するように調整される。したがって、医薬組成物は、必要に応じて剤の所望の最小レベルを維持するように、単一用量で、複数の個別的用量で、連続注入で、持続放出デポーで、またはこれらの組合せで投与することができる。短時間作用型医薬組成物（即ち、短い半減期）は、１日１回、または１日あたり１回を超える回数で（例えば、１日２回、３回、または４回）投与することができる。長時間作用型医薬組成物は、３日から４日ごと、毎週、または２週間に１回投与されてもよい。
【０１５３】
多形の生物学的同等性
本明細書では、本明細書に記述される多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩに対して生物学的に同等な多形も提供される。
【０１５４】
ある実施形態では、２種の多形の間の生物学的同等性は、実質的に類似した生物学的利用可能性、実質的に類似した効力、実質的に類似した安全性プロファイル、またはこれらの組合せを有する多形を指す。
【０１５５】
さらに他の実施形態では、生物学的同等性は、実質的に類似した薬物動態プロファイルまたは治療的効果を示す多形を指す。生物学的同等性は、いくつかのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法を通して実証することができる。これらの方法は、例えば、薬物動態、薬力学、臨床、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、生物学的同等性は、負荷用量、定常状態用量、薬物の初期または定常状態濃度、生物学的半減期、排出速度、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス、ピーク血液または血漿濃度（Ｃｍａｘ）、ピーク濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、生物学的利用可能性、および効力を含めた、当技術分野で公知の任意の適切な薬物動態尺度または薬物動態尺度の組合せを使用して実証することができる。いくつかの実施形態では、生物学的同等性は、類似の投薬量を用いて実現される。代替の実施形態では、生物学的同等性は異なる投薬量を用いて実現される。
【０１５６】
多形およびその組成物の治療的使用
治療的または予防的にＰＩ３Ｋδの活性を選択的にまたは特異的に阻害するための、本明細書に記述される多形またはその組成物の使用も提供される。上記方法は、ＰＩ３Ｋδ活性を阻害するのに十分な量で多形またはその組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む。上記方法は、その症状または病状がＰＩ３Ｋδの発現または活性によって媒介される状態を罹っているかまたは該状態に曝されているヒトまたは動物を処置するのに用いることができる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、「処置する」は、障害に罹る可能性があるがまだ該障害を有するとは診断されていない動物でその障害が生じるのを防止すること；該障害を阻害すること、即ちその発症を阻止すること；該障害を軽減すること、即ちその退行を引き起こすこと；または該障害を緩和すること、即ち該障害に関連する症状の重症度を低減させることを指す。いくつかの実施形態では、「障害」は、限定するものではないが医学的障害、疾患、状態、および症候群などを包含することが意図されている。
【０１５８】
本出願に開示される方法は、動物被験体、好ましくは哺乳類、より好ましくは霊長類、さらにより好ましくはヒトを処置する様々な形態を包含する。処置することができる哺乳類動物の中には、例えば、ヒト；イヌおよびネコを含めた伴侶動物（ペット）；ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、およびヤギを含めた家畜；ラット、マウス、ウサギ、モルモット、および非ヒト霊長類を含めた実験用動物；および動物園用標本がある。処置することができる非哺乳類動物には、例えば、鳥、魚、爬虫類、および両生類が含まれる。
【０１５９】
一態様では、本明細書に記述される多形およびその組成物は、癌細胞などの、造血起源の癌細胞の成長または増殖を阻害する方法で用いることができる。いくつかの実施形態では、癌細胞はリンパ起源のものであり、特定の実施形態では、癌細胞は、Ｂリンパ球またはＢリンパ球前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）に関連するかまたはそれらに由来する。本出願に開示される方法を使用する処置が適している癌には、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫などの、リンパ様および細網内皮細胞組織の悪性新生物）；多発性骨髄腫；白血病（例えば、リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病）が含まれるが、これらに限定するものではない。ｐ１１０δを発現する他の癌細胞（造血起源またはその他のもの）は、本明細書に記述される多形およびその組成物を投与することによって処置することもできる。
【０１６０】
特定の実施形態では、癌が白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態では、癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および辺縁層リンパ腫を含む無痛性Ｂ細胞疾患、ならびに例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵攻性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ腫を包含する。一実施形態では、癌は無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【０１６１】
別の態様では、本明細書に記述される多形およびその組成物は、癌を有する患者を処置する方法で用いることができる。いくつかの実施形態では、上記癌は、血液学的悪性腫瘍である。特定の実施形態では、血液学的悪性腫瘍は白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）である。
【０１６２】
さらに別の態様では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、または多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの混合物を、ＰＩ３Ｋ媒介型障害を有する個体に投与することによって、ＰＩ３Ｋ媒介型障害を有する該個体を処置する方法が提供される。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、または多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの混合物を個体に投与することによって、個体のＰＩ３Ｋをモジュレートする方法も提供される。１つの変形例では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、または多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの混合物は、他の多形性形態を実質的に含まない。別の変形例では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、または多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの混合物は、アモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実質的に含まない。別の変形例では、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、多形性形態ＩＩ、または多形性形態Ｉと多形性形態ＩＩとの混合物は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩（例えば、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのＨＣｌ塩）を実質的に含まないアモルファスまたは非結晶質（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを実質的に含まない。
【０１６３】
前述の方法のいずれかにおいて、多形性形態は、単位投薬量として、例えば錠剤の形態で個体に投与されてもよい。多形性形態ＩＩが錠剤の形態で投与される変形例では、多形性形態ＩＩは、打錠プロセスで多形性形態Ｉを圧縮することにより生成される。例えば、約５００ｐｓｉから約５０００ｐｓｉの間、約５００ｐｓｉから約５０００ｐｓｉの間、または１０００ｐｓｉから約４５００ｐｓｉの間の力を、打錠プロセス中に加えてもよい。
【０１６４】
製造物品およびキット
本明細書に開示される多形を含みかつ薬学的に許容される担体中で製剤化される組成物を、調製し、適切な容器内に置き、指示される状態の処置のためのラベルを貼ることができる。したがって、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの１種または複数種の多形性形態の剤形と、化合物を使用するための指示を含むラベルとを含む、容器などの製造物品も企図される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、製造物品は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉと、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤との剤形を含む容器である。他の実施形態では、製造物品は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態ＩＩと、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤との剤形を含む容器である。さらに他の実施形態では、製造物品は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの混合物と、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤との剤形を含む容器である。本明細書に記述される製造物品の一実施形態では、剤形が錠剤である。
【０１６６】
キットも企図される。例えばキットは、医薬組成物の剤形と、医学的状態の処置において上記組成物を使用するための指示を含む添付物（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）とを含むことができる。キット内の、使用するための指示は、例えば血液学的悪性腫瘍を含めたＰＩ３Ｋ媒介型障害を処置するためのものであってもよい。ある実施形態では、キット内の、使用するための指示は、白血病を処置するためのものであってもよい。一実施形態では、キット内の使用するための指示は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するためのものであってもよい。ある実施形態では、ラベル上に示される状態には、例えば癌の処置を含めることができる。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、本出願に開示される実施形態の理解をさらに助けるために提供され、実施例が関係する技術の当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。以下に記述される特定の材料および条件は、本明細書に開示される実施形態の特定の態様を具体化するものであり、その妥当な範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１６８】
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態を、以下に記述される手順を使用したＸ線粉末回折パターン（ＸＰＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびサーモグラフィ分析（ＴＧＡ）を含めた様々な分析技法によって特徴付けた。
【０１６９】
Ｘ線粉末回折：ＸＲＰＤパターンを、回転する反射ステージと共に構成されたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ  Ｐｒｏ粉末Ｘ線回折計、データ獲得範囲：２〜４０度２θ、銅（Ｃｕ）アノード；Ｋα１／Ｋα２放射線；管電流４０ｍＡ；管張力４５ｋＶ；自動発散および抗散乱スリットを使用して収集した。サンプルは、ケイ素ホルダー上の薄層として固体材料を分布させることにより、分析用に調製した。各ホルダーを、反射／透過ステージ上に取り付け、データ獲得中は回転させた。
【０１７０】
示差走査熱量測定：ＤＳＣは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣ機器を使用して行った。サンプルをアルミニウムＤＳＣパン内に置き、重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い、次いで圧着するかまたは密閉封止した（ｈｅｒｍｅｔｉｃａｌｌｙ  ｓｅａｌｅｄ）。同じセルを２５℃で平衡にし、１０℃／分の速度で３００℃の最終温度まで、窒素パージ下で加熱した。インジウムを較正標準として使用した。
【０１７１】
熱重量分析：ＴＧＡを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  ＴＧＡ機器を使用して行った。各サンプルを、アルミニウムのサンプルパンに置き、ＴＧ炉内に挿入した。炉を、最初に２５℃で平衡にし、次いで１０℃／分の速度で３００℃の最終温度まで窒素下で加熱した。ＴＧＡ炉を、磁気Ｃｕｒｉｅ点法を使用して較正した。
【０１７２】
（実施例１）
形態Ｉの調製
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２０．６ｇを、１６４ｍＬのメタノールおよび３６ｍＬの水の混合物中に懸濁させた。撹拌しながら、混合物を約１．５時間加熱還流（約６６℃）した。溶解が終了したら、水をゆっくり添加した。溶液の温度を約７５℃に到達させた。約１００ｍＬの水を添加すると固形分が形成され、次いで約３０〜３５℃までゆっくり冷却した。形態Ｉを、約３５℃での真空濾過によって単離し、約４０℃で真空乾燥した。乾燥した固形分をＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析した。図１Ａおよび１Ｂは、多形性形態ＩのＸＲＰＤおよびＤＳＣパターンを示す。
【０１７３】
（実施例２）
粉砕による形態Ｉからの形態ＩＩの調製
形態Ｉを、実施例１で記述されるように調製した。形態Ｉの固形分を、３０Ｈｚで１０分間、バッチごとボールミル粉砕した。サンプルをＸＲＰＤにより分析した。下記の表１は、多形性形態Ｉの変換により観察された多形性形態ＩＩの量をまとめたものである。
【表１】
2015509537.tif 000005
【０１７４】
表１の結果は、形態Ｉが、ボールミル粉砕技法を使用して形態ＩＩに首尾良く変換されることを示した。
【０１７５】
さらに、形態Ｉ  １０ｇを３０Ｈｚで１０分間ボールミル粉砕し、２８℃のアセトン３００ｍＬ中で撹拌した。図３に見られるように、形態Ｉから形態ＩＩへの約５０％の変換が１８時間後に観察され、約９０％の変換が４０時間後に観察された。
【０１７６】
（実施例３）
形態Ｉから形態ＩＩへの変換における乾式および湿式粉砕の比較
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉを、様々な粉砕方法を使用して前処理した後に、アセトン中またはＴＨＦ中のいずれかでスラリーを形成し、室温で、２２℃で、または３０℃で撹拌した。以下の表２は、実験の条件および結果をまとめたものである。この実施例で使用される「豊富に存在する」は、形態Ｉよりも形態ＩＩを実質的に多く含有するサンプルを言う。
【表２】
2015509537.tif 000006
【０１７７】
上記表２の結果は、いくらかの形態Ｉが、小規模で、乳鉢および乳棒による乾式粉砕を使用して形態ＩＩに変換されたことを示す。さらに形態Ｉは、ジェットミル粉砕を使用して数日後に形態ＩＩに変換された。さらに図４は、形態Ｉの固形分を湿式粉砕後にアセトンに懸濁させた場合の、８日間にわたる多形性形態のＸＲＰＤの比較を示している。
【０１７８】
（実施例４）
圧縮による形態Ｉから形態ＩＩの調製
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉに、以下の表３に示されるように、液圧式打錠プレス（ＥＮＥＲＰＡＣ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐ１４２液圧式プレス；＃９１６６  ０．２７５インチ  パンチ）で高圧をかけた。緩和時間は、圧縮と圧縮との間の時間である。圧縮された固形分のサンプルを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析した。図２Ａおよび２Ｂは、多形性形態ＩＩのＸＲＰＤおよびＤＳＣのパターンを示す。
【表３】
2015509537.tif 000007
【０１７９】
表３の結果は、１００〜２００ｍｇの規模で圧縮中に、形態Ｉが形態ＩＩに部分的に変換されることを示した。図５Ａおよび５Ｂは、それぞれ様々な圧力で圧縮する前後での、形態Ｉの固形分の２ロットのＸＲＰＤパターンを示す。図５Ｃは、６０分間３０００ｐｓｉを使用して圧縮された形態Ｉの固形分のＸＲＰＤパターンを示す。この図に関し、形態Ｉから形態ＩＩへの５０％を超える変換が、この条件下で観察された。
【０１８０】
（実施例５）
アセトン懸濁液中での形態変換に対する温度の効果
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉを、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でアセトンに懸濁させ、５〜６日間にわたり磁気により撹拌した。異なる温度での４つの実験を実施した。
【０１８１】
表４は、４つの実験のそれぞれに関する反応条件および観察された多形性形態の量をまとめたものである。この実施例で使用される「豊富に存在するＩＩ」は、形態Ｉよりも実質的により多くの形態ＩＩを含有するサンプルを言う。
【表４】
2015509537.tif 000008
【０１８２】
上記表４の結果から、２７℃および３０℃での形態Ｉから形態ＩＩへの変換速度は３３℃および３７℃での変換速度よりも速いことが、予期せず観察された。
【０１８３】
（実施例６）
固形分の形態変換に対する温度の効果
ＤＳＣは、各多形に関する近接した融点と、形態Ｉを生成する約１１５℃での形態ＩＩにおける固体間転移を示した。この知見を確認するために、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉ  ２００〜５００ｇを、２２時間、Ｄｅｓｔｉｎｙを使用して５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、および１２０℃のジャケット温度で加熱した。サンプルを、Ｘ線粉末回折パターンにより分析し、これを図６に示す。この図を参照すると、形態Ｉから形態ＩＩへの変換が９０℃付近で観察された。
【０１８４】
（実施例７）
水和物スクリーン
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉ  約５０ｍｇを、（Ａ）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）および水の１ｍＬの混合物、または（Ｂ）エタノールおよび水の１ｍＬの混合物のいずれかに、室温で数日間スラリー化した。ＩＰＡ／水およびエタノール／水の水和物スクリーンの結果を、それぞれ表５および６にまとめる。本明細書で使用される、液相中の水分活性（ａｗ）は、大気中の相対湿度に対応する。例えば０．５ａｗは、５０％の相対湿度に等しい。
【表５】
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【表６】
2015509537.tif 000010
【０１８５】
表５の結果は、ＩＰＡ／水系での水分活性が０．７よりも低い場合、形態Ｉが形態ＩＩにゆっくり変換するのが観察されたことを示す。また、ＩＰＡ／水系での水分活性が０．７から０．９の場合、新しい結晶質形態ＩＩＩも観察された。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＩＩＩは，混合型溶媒和物／水和物である。
【０１８６】
エタノール／水系において、水分活性が０．２から０．４の場合、形態Ｉは形態ＩＩにゆっくり変換した（データは、上記表６に示されていない）。さらに、水分活性が０．５および０．６の場合、変換は観察されなかった（データは、上記表６に示されていない）。表６は、水分活性が０．７および０．８の場合、新しい結晶質形態ＶＩＩが観察されたことを示す。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態ＶＩＩは、混合型水／エタノール溶媒和物であった。
【０１８７】
（実施例８）
結晶構造の分析
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの多形性形態Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶを、単結晶Ｘ線結晶構造解析により分析した。多形性形態ＩＩは、毛管ＸＲＰＤにより分析した。表７は、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンのこれら５種類の多形の結晶構造データをまとめたものである。
【表７】
2015509537.tif 000011
【０１８８】
（実施例９）
形態変換のモニタリング
（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉから形態ＩＩへの変換を、３種の技法：（１）Ｌａｓｅｎｔｅｃ集束ビーム反射測定（ＦＢＲＭ）プローブ、（２）顕微鏡法、および（３）ＸＲＰＤを使用してモニタした。形態Ｉの固形分（１ｇおよび１０ｇ）を最初に１０分間ボールミル粉砕し、次いで２８℃にて、２０体積のアセトン中でスラリー化した。
【０１８９】
ＦＢＲＭプローブ：形態Ｉから形態ＩＩへの変換を、Ｌａｓｅｎｔｅｃ  ＦＢＲＭプローブを使用してモニタした。ＦＢＲＭは、実験実施中の粒子カウントおよびサイズをモニタする。図７は、３つの矢印により表される３つの全く異なる領域を示す。
領域１：破壊され部分的に溶解したボールミル粉砕後の固形分
領域２：形態Ｉの核形成（潜在的には形態ＩＩも）
領域３：形態Ｉから形態ＩＩへの変換
図７は、ボールミル粉砕された形態Ｉから形態ＩＩへ変換中の弦長（粒度に関する）分布の傾向を示す。
【０１９０】
顕微鏡法：ボールミル粉砕後、固形分は、形態Ｉおよびおそらくは形態ＩＩの種に加えて、有意な量のアモルファス材料を含有することが観察された。アセトン中でスラリー化されると、アモルファス材料は溶解し、形態Ｉ（大部分）および形態ＩＩとして沈殿した。最後の段階で、形態Ｉは形態ＩＩに変換するが、いくらかの形態Ｉの結晶が残る。
【０１９１】
ＸＲＰＤ：形態Ｉから形態ＩＩへの変換は、ＸＲＰＤによってもモニタした。アセトン中のスラリーのＸＲＰＤ分析は、変換が最初は速く、次いで引き続き遅くなることを示した。図８は、時間に対する固体形態の定性的変化を示し、これは、変換がゆっくり始めて終了に至るまでずっと加速する典型的な系とは対照的である。
【０１９２】
（実施例１０）
多形の無水形態および固体間転移
それぞれ多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩに関する図１Ｂおよび２Ｂに示されるＴＧＡのトレースは、無水固形分の特徴付けを裏付ける。これらの図は、約１２５℃よりも低いときの少量の質量損失を示す。
【０１９３】
（実施例１１）
形態１および形態ＩＩの吸湿性
図９Ａおよび９Ｂは、それぞれ、一定温度における、ある範囲の湿度での多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩに関する吸着および脱着のトレースを示す。どちらのグラフも、多形は、２５℃で９０％の相対湿度で１重量％未満の水分を吸収することを示す。この実施例は、多形性形態Ｉおよび多形性形態ＩＩの非吸湿性を裏付ける。
【０１９４】
（実施例１２）
反応混合物からの形態Ｉの単離
反応容器に、５−フルオロ−３−フェニル−２−（（１Ｓ）−１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３５．１グラム）、無水エタノール（４８ｍＬ）、水（２４ｍＬ）、および１２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）を入れた。混合物を約２１℃で撹拌し、さらに１２Ｎ  ＨＣｌを少量ずつ添加して、溶液を生成した。反応が進むにつれ、（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩が溶液から結晶化し、懸濁液を形成した。約２時間後、酸性反応懸濁液を５０ｍＬのエタノールと合わせた。懸濁液を、ｐＨが約７．５に到達するまで、炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬの水中に５．５グラム）をゆっくり添加しながら中和した。使用した塩基の体積は約３５〜４０ｍＬであった。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉの種晶（１８７ｍｇ）を反応混合物に添加した。混合物を撹拌し、約５０℃に加熱した。次いで水（３００ｍＬ）を、エタノールの割合が約２１％（ｖ／ｖ）に到達するまでゆっくり添加した。（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの形態Ｉの固形分を、冷却することなく、濾過によって単離し、水で洗浄し、約４０℃で減圧下乾燥した。乾燥した形態Ｉの固形分の収量は、１６．４グラムであった。
【図１Ａ】
2015509537.tif 000012
【図１Ｂ】
2015509537.tif 000013
【図２Ａ】
2015509537.tif 000014
【図２Ｂ】
2015509537.tif 000015
【図３】
2015509537.tif 000016
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2015509537.tif 000019
【図５Ｃ】
2015509537.tif 000020
【図６】
2015509537.tif 000021
【図７】
2015509537.tif 000022
【図８】
2015509537.tif 000023
【図９】
2015509537.tif 000024
【図１０】
2015509537.tif 000025
【図１１】
2015509537.tif 000026
【図１２】
2015509537.tif 000027
【図１３】
2015509537.tif 000028
【図１４Ａ】
2015509537.tif 000029
【図１４Ｂ】
2015509537.tif 000030
【国際調査報告】
2015509537.tif 000031
2015509537.tif 000032
2015509537.tif 000033