(57)【要約】本出願は、ａｌ  ｎＡＣｈＲの新規の正のアロステリック調節因子である式Ｉにより表される化合物に関する。本出願は、有効量の式Ｉの化合物を投与することによる、哺乳動物におけるａｌ  ｎＡＣｈＲに及ぼすアセチルコリン作用の増強に応答する障害の処置も開示する。【選択図】なし  【化１】2015516429.tif 000074
2015516429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015516429.tif 000060
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、二環式ヘテロアリールまたは部分不飽和二環式ヘテロアリール基を形成し（この場合、前記二環式ヘテロアリール基または部分不飽和二環式ヘテロアリール基は、以下の：
【化２】
2015516429.tif 000061
から選択される）；そして
【化３】
2015516429.tif 000062
は、以下の：
【化４】
2015516429.tif 000063
からなる群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であるが、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮではなく；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は、各々独立して、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｍ、ＮＲ６またはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ１３は、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ１４は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｘ１５は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ１６は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ２０は、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
Ｘ２１は、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｘ２２は、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｘ２３は、ＮまたはＣＲ１８であり；
Ｘ２４は、ＮまたはＣＲ１９であり；
Ｘ２５は、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素結合ヘテロシクロアルキルおよび炭素結合ヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ１６、またはＲ６およびＲ１９、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化５】
2015516429.tif 000064
（式中、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素結合ヘテロシクロアルキルおよび炭素結合ヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子と一緒になって、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化６】
2015516429.tif 000065
（式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合される原子と一緒になって、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６員不飽和または部分不飽和環を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２６は、以下の：
【化７】
2015516429.tif 000066
から選択されるアリールまたはヘテロアリール基であって、ここで、
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ２６は、ＮまたはＣ−Ｒ２７であり；
Ｘ２７は、ＮまたはＣ−Ｒ２８であり；
Ｘ２８は、ＮまたはＣ−Ｒ２９であり；
Ｘ２９は、ＮまたはＣ−Ｒ３０であり；
Ｘ３０は、ＮまたはＣ−Ｒ３１であり；
Ｘ３１は、ＮまたはＣ−Ｒ３２であり；
Ｘ３２は、ＮＲ６、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり；
Ｘ３３は、ＮまたはＣ−Ｒ３３であり；
Ｘ３４は、ＮまたはＣ−Ｒ３４であり；
Ｘ３５は、ＮＲ６またはＯであり；
Ｘ３６は、ＮまたはＣ−Ｒ３５であり；
Ｘ３７は、ＮまたはＣ−Ｒ３６であり；
Ｘ３８は、ＮまたはＣ−Ｒ３７であって；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２９は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２８およびＲ２９、またはＲ２９およびＲ３０、またはＲ３０およびＲ３１、またはＲ３２およびＲ６、またはＲ６およびＲ３３、またはＲ３３およびＲ３４、またはＲ６およびＲ３５、またはＲ３５およびＲ３６、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６員不飽和または部分不飽和環を形成する）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化８】
2015516429.tif 000067
（式中、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素結合ヘテロシクロアルキルおよび炭素結合ヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子と一緒になって、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６員不飽和または部分不飽和環を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項５】
式Ｖ：
【化９】
2015516429.tif 000068
（式中、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素結合ヘテロシクロアルキルおよび炭素結合ヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、そして  −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合される原子と一緒になって、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６員不飽和または部分不飽和環を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化１０】
2015516429.tif 000069
（式中、Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素結合ヘテロシクロアルキルおよび炭素結合ヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合される原子と一緒になって、１つ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６員不飽和または部分不飽和環を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシおよびＣ３−８シクロアルコキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルコキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２６が、次式：
【化１１】
2015516429.tif 000070
から選択されるアリール基であり；
Ｘ１７が、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１８が、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ１９が、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１が、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびＣ３−８シクロアルコキシからなる群から選択される
請求項３記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ９およびＲ１２が水素である請求項７記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項９】
Ｘ１７がＣＲ１３であり；
Ｘ１８がＣＲ１４であり；
Ｘ１９がＣＲ１５である
請求項８記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｘ１７がＣＲ１３であり；
Ｘ１８がＣＲ１４であり；
Ｘ１９がＮである
請求項８記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｘ１７がＮであり；
Ｘ１８がＣＲ１４であり；
Ｘ１９がＣＲ１５である
請求項８記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｘ１７がＣＲ１３であり；
Ｘ１８がＮであり；
Ｘ１９がＣＲ１５である
請求項８記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項１３】
以下の：
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ］−ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ］−ピリジン−３−イル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；
［３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル−］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２−プロピン−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン
からなる群から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、および製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
製薬上許容可能な賦形剤、ならびに以下の：
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（化合物１）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物２）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物３）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン（化合物４）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物５）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ］−ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物６）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン（化合物７）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物８）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（化合物９）；
［３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（化合物１０）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン（化合物１１）；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１２）；
Ｎ−フェニル−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１４）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１５）；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１７）；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１８）；
２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１９）；
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド（化合物２０）；
４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２１）；
３−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（化合物２２）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２３）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２４）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２５）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−［２−［（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］−３−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド（化合物２６）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物２７）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物２８）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物２９）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物３０）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２−プロピン−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物３１）；
（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物３２）；および
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物３３）
から選択される化合物ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項１６】
製薬上許容可能な希釈剤または担体、ならびに式ＶＩＩ：
【化１２】
2015516429.tif 000071
（式中、
【化１３】
2015516429.tif 000072
は、以下の：
【化１４】
2015516429.tif 000073
からなる群から選択されるヘテロアリール基であって；
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ２０は、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
Ｘ２１は、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｘ２２は、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｘ２３は、ＮまたはＣＲ１８であり；
Ｘ２４は、ＮまたはＣＲ１９であり；
Ｘ２５は、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
ｍは、０、１または２であって；
Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素結合ヘテロシクロアルキルおよび炭素結合ヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６およびＲ１６、またはＲ６およびＲ１９、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６員不飽和または部分不飽和環を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
α７ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、あるいは請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを包含する方法。
【請求項１８】
以下の：神経変性疾患、老人性痴呆、精神分裂病、アルツハイマー病、学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷による認知障害、トゥーレット症候群および自閉症スペクトラム障害から選択される障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ、あるいは請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを包含する方法。
【請求項１９】
学習または記憶に関連した認知障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ、あるいは請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを包含する方法。
【請求項２０】
障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、あるいは請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物（α７ｎＡＣｈＲ受容体での電流の正のアロステリック変調に関する活性を有し、この場合、変調電流は、前記化合物あるいは製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの非存在下で観察される受容体の迅速ネイティブ動力学およびネイティブ脱感作を保持する）を投与することを包含する方法。
【請求項２１】
前記障害が神経変性障害である請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が老人性痴呆である請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
前記障害がアルツハイマー病である請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が精神分裂病である請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が軽度の認知障害である請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
前記障害がパーキンソン病である請求項１８記載の方法。
【請求項２７】
前記障害が炎症である請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
前記障害が免疫系障害である請求項１７記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病または過敏性腸症候群を処置するために投与される請求項１７記載の方法。
【請求項３０】
前記処置される症状が自閉症スペクトラム障害である請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許出願第６１／６４４，３１８号（２０１２年５月８日出願）；米国特許出願第６１／６４４，４１１号（２０１２年５月８日出願）；米国特許出願第６１／６４５，９３５号（２０１２年５月１１日出願）；および米国特許出願第６１／８０１，５４４号（２０１３年３月１５日出願）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本出願の開示は、医薬品化学の分野である。特に、本出願は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）をアロステリック調節し、α７  ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害を処置するために用いられ得る新規の化合物の一クラスを開示する。
【０００３】
α７  ｎＡＣｈＲは、Ｃｙｓループ受容体のリガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーに属する。Ｃｙｓループスーパーファミリーは、筋肉およびニューロンｎＡＣｈＲ、５−ヒドロキシトリプタミン３型（５ＨＴ３）、γ−アミノ酪酸Ａ（ＧＡＢＡＡ）、ＧＡＢＡＣおよびグリシン受容体を包含する。α７  ｎＡＣｈＲは、内因性オルソステリックリガンドとしてアセチルコリンおよびコリンを認識し、さらにまた、オルソステリック部位にニコチンを結合するイオンチャネルである。α７  ｎＡＣｈＲは、受容体当たり５つのオルソステリック受容体部位を含有する。オルソステリック部位に結合しているアゴニストは、濃度およびアゴニスト適用の動力学によって、受容体の機能的状態を達成する。α７  ｎＡＣｈＲに関しては、４つの機能的状態が記載されている：すなわち、１つの開放状態と３つの閉鎖状態（休止、迅速開始脱感作化、緩徐開始脱感作化）である。アゴニストとは違って、α７  ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子は、オルソステリック部位と結合せず、それ自体によりイオンチャネルの機能的状態に影響を及ぼし得ない。α７  ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子は、チャネルを活性化するためにアゴニストの存在を要し、そこでアゴニストの作用を強力にする。脳においては、ニューロンα７  ｎＡＣｈＲの活性化は、迅速なシナプス伝達を媒介し、主要な抑制性および興奮性神経伝達物質であるＧＡＢＡおよびグルタミン酸塩によりシナプス伝達を制御する。
【０００４】
α７  ｎＡＣｈＲは、海馬ニューロンにおいて優勢なニコチン性電流を媒介する。α７  ｎＡＣｈＲは、他のｎＡＣｈＲに対して−４０％の配列相同性を示すα−ブンガロトキシン結合タンパク質としてヒヨコ脳ライブラリーから最初に同定された。α７  ｎＡＣｈＲは、他のニューロンおよび筋肉ｎＡＣｈＲの類似の特徴、例えば五量体Ｃｙｓループ受容体構造およびチャネル細孔の各サブユニットライニングのＭ２セグメントを共有するが、しかしながら、α７  ｎＡＣｈＲは、アフリカツメガエル卵母細胞中で再構成される場合、ホモ五量体構造を示し、これはα８およびα９  ｎＡＣｈＲに関してのみ共有される特質である。アフリカツメガエル卵母細胞において非相同的に発現されるホモマーα７  ｎＡＣｈＲは、高親和性を有するα−ブンガロトキシンにより不活性化され、一方、その他のｎＡＣｈＲはそうではない。α７  ｎＡＣｈＲは、海馬ニューロンにおいてニコチン性アゴニストにより引き出される別個の型の細胞全体電流によっても薬理学的に同定されている。種々のニコチン性アゴニストに曝露された場合、培養海馬ニューロンからの細胞全体の記録は、概して、非常に短い開放時間、高コンダクタンス、非常に高いＣａ＋＋透過性を有し、迅速に減衰し、メチルリカコニチン（ＭＬＡ）およびα−ブンガロトキシンによる遮断に対して感受性であるＩＡ型電流を示す。海馬ニューロンにおけるこれらのニコチン性電流の特性は、卵母細胞中で発現されるα７  ｎＡＣｈＲにより媒介される電流に対応する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
要するに、本発明は一般的に、α７  ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子に、ならびにそれらの製造方法および使用に、そしてそれを含有する薬学的組成物に関する。さらに具体的には、本発明のアロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、一般構造：
【化１】
2015516429.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２５、Ｘ２６、Ｘ２７、Ｘ２８、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１、Ｘ３２、Ｘ３３、Ｘ３４、Ｘ３５、Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８は、以下で記載されるものと同じである）
により表される化合物（その製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを含める）である。
【０００６】
さらに本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩの２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１４Ｃおよび１２５Ｉ標識化化合物に、ならびに安定的同位体的標識化類似体としての、あるいはα７  ｎＡＣｈＲ複合体上のそれらの結合部位に関する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。
【０００７】
本発明は、本明細書中に記載されるような有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を投与することによる、哺乳動物におけるα７  ｎＡＣｈＲに及ぼすアセチルコリン作用の増強に対して応答性の障害の処置方法にも関する。本発明の化合物は、種々の障害、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の処置および／または防止に用いられ得る。ＣＮＳおよびＰＮＳの障害としては、神経変性疾患、老人性痴呆、精神分裂病、アルツハイマー病、学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷による認知障害およびトゥーレット症候群が挙げられる。本発明の化合物は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト療法に関連した運動異常症の処置（治療的または予防的）、防止または進行の遅延にも有用である。さらに、本発明の化合物は、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群およびクローン病を処置するために用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、禁煙処置に（Ｂｒｕｎｚｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  ２０１１，  １−１０）、糖尿病の処置に（Ｍａｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＰＥＴ，  ２００９，  ３３２，  １７３）、そして時差ぼけの処置に有用である。化合物は、免疫系障害、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群およびダウン症候群を処置するに際しても有用である。
【０００８】
本発明は、本発明の化合物を含む薬学的処方物にも関する。このような処方物は、治療的有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに１つ以上の製薬上許容可能な担体または希釈剤を含有する。
【０００９】
本発明の付加的実施形態および利点は、一部は以下の説明に記述されており、そして一部はその説明から明らかになり、あるいは本発明の実行により学習され得る。本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せにより実現され、獲得される。
【００１０】
前記の一般的説明ならびに以下の詳細な説明はともに、単に例示的および説明的なものであって、特許請求されるように本発明を限定するものではない、と理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2015516429.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、二環式ヘテロアリールまたは部分不飽和二環式ヘテロアリール基を形成し（この場合、前記二環式ヘテロアリール基または部分不飽和二環式ヘテロアリール基は、以下の：
【化３】
2015516429.tif 000005
から選択される）；そして
【化４】
2015516429.tif 000006
は、以下の：
【化５】
2015516429.tif 000007
からなる群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であるが、但し、Ｘ１およびＸ２はともにＮではなく；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１およびＸ１２は、各々独立して、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｍ、ＮＲ６またはＣＲ７Ｒ８であり；
Ｘ１３は、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｘ１４は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｘ１５は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ１６は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｘ２０は、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
Ｘ２１は、ＮまたはＣＲ１６であり；
Ｘ２２は、ＮまたはＣＲ１７であり；
Ｘ２３は、ＮまたはＣＲ１８であり；
Ｘ２４は、ＮまたはＣＲ１９であり；
Ｘ２５は、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＯであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素結合ヘテロシクロアルキルおよび炭素結合ヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ４およびＲ５、またはＲ６およびＲ１６、またはＲ６およびＲ１９、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ２０は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２１は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
【００１２】
定義
本明細書中の他の箇所に具体的に記述しない限り、用いられる用語の定義は、有機合成および薬学の技術分野で用いられる標準的定義である。
【００１３】
一態様において、Ｒ１Ｒ２Ｎに関する基としては、以下のものが挙げられる：
【化６】
2015516429.tif 000008
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンラジカルを指す。
【００１５】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎを指す。
【００１６】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００１７】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００１８】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「アルキル」は、分枝鎖および非分枝鎖の両方のアルキル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。「アルキル」の例としては、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、および３〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基であるアルキル基が挙げられる。「アルキル」としては、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、および３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）等といったような基により例示される。それは、「Ａｌｋ」と略され得る。「ａｌｋ」または「アルキル」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アルキル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「アルキルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアルキル基を指す。
【００１９】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子に取って代わられるアルキル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。この用語は、トリフルオロメチルのような基を含むが、これに限定されない。一実施形態では、ハロアルキル基は、１つ以上のフルオロまたはクロロで置換されるアルキル基である。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して第二の基に連結されるハロアルキル基を指す。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。「アルケニル」は、各々任意に、部分的にまたは完全にハロゲン化された分枝鎖および非分枝鎖の両方のアルケニル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。「アルケニル」の例としては、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖アルケニル基、および３〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖アルケニル基であるアルケニル基が挙げられる。他の例としては、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルケニル基、および３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルケニル基であるアルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アルケニル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアルケニル基を指す。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する。「アルキニル」は、各々任意に、部分的にまたは完全にハロゲン化された分枝鎖および非分枝鎖の両方のアルキニル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。「アルキニル」の例としては、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖アルキニル基、および４〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキニル基であるアルキニル基が挙げられる。他の例としては、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキニル基、および４〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキニル基であるアルキニル基が挙げられる。この用語は、エチニル、プロピニル、オクチニル等といったような基により例示される。「アルキニル」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アルキニル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアルキニル基を指す。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、上記のようなアルキル基の一または多環式類似体を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、シクロアルキル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子において置換され得る。シクロアルキル基の例は、３〜１０個の炭素原子を含有する飽和シクロアルキル基である。他の例としては、３〜８個の炭素原子または３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「シクロアルキル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるシクロアルキル基を指す。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語は、上記のようなアルケニル基の一または多環式類似体を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、シクロアルケニル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子において置換され得る。シクロアルケニル基の例は、４〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。他の例としては、４〜８個の炭素原子または４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基が挙げられる。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネン等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル」を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「シクロアルケニル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」、「シクロアルケニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるシクロアルケニル基を指す。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの１つ以上が、独立して、窒素、酸素またはイオウ原子から選択される１つ以上の原子により取って代わられる「シクロアルキル」の一または多環式構造を指す。任意の窒素原子は、任意に酸化されるかまたは第四級化され得るし、任意のイオウ原子は任意に酸化され得る。一般的に、異種原子は、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群から選択され得る。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、ヘテロシクロアルキル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子または異種原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子または異種原子において置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の例は、２〜９個の炭素原子および１〜４個の異種原子を含有する飽和ヘテロシクロアルキル基である。一般的に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群から独立して選択される３〜６個の炭素原子および１〜２個の異種原子を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、ピラジノ、テトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。「炭素結合ヘテロシクロアルキル」は、構成成分炭素原子を介して結合されるヘテロシクロアルキル基を指す。フェニルと縮合されるヘテロシクロアルキルとしては、以下の：
【化７】
2015516429.tif 000009
が挙げられるが、これらに限定されない。５〜６員ヘテロアリールと縮合されるヘテロシクロアルキルとしては、以下の:
【化８】
2015516429.tif 000010
が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキルオキシ」、「ヘテロシクロアルキルチオ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるヘテロシクロアルキル基を指す。
【００２５】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、炭素原子のうちの１つ以上が、独立して、窒素、酸素またはイオウ原子から選択される１つ以上の原子により取って代わられる「シクロアルケニル」の一または多環式構造を指す。任意の窒素原子は、任意に酸化されるかまたは第四級化され得るし、任意のイオウ原子は任意に酸化され得る。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、ヘテロシクロアルケニル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子または異種原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子または異種原子において置換され得る。ヘテロシクロアルケニル基の例は、２〜９個の炭素原子および１〜４個の異種原子を含有する飽和ヘテロシクロアルケニル基である。一般的に、５〜７員ヘテロシクロアルケニル基は、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群から独立して選択される３〜６個の炭素原子および１〜２個の異種原子を含有する。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。「炭素結合ヘテロシクロアルケニル」は、構成成分炭素原子を介して結合されるヘテロシクロアルケニル基を指す。「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルチオ」、「ヘテロシクロアルケニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるヘテロシクロアルケニル基を指す。
【００２６】
「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキルの一価ラジカル、すなわち、カルボニル基Ｃ（＝Ｏ）を介して第二基に連結されるアルキルまたはシクロアルキル基を指し、この場合、上記アルキルは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでさらに置換され得る。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−シクロプロピル（シクロプロピルアセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ（フェニルアセチル）等が挙げられる。
【００２７】
「アリール」という用語は、６〜１０員単環式または多環式芳香族炭素環、例えばフェニルおよびナフチルを指す。別記しない限り、アリール環は、安定構造を生じる任意の炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子において置換され得る。「アリール」という用語は、非置換アリール、ならびに１つ以上の置換基で任意に置換されるアリールを指す。アリールは、「Ａｒ」と略され得る。「ａｒ」または「アリール」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アリール」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアリール基を指す。
【００２８】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されるアルキル基を指し、そしてｓｐ３炭素原子を介して別の基と連結されるアリール基を指す。例としては、ベンジル、α−メチルベンジルおよびフェネチル基が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜８員単環式または８〜１１員二環式芳香族複素環ラジカルを指す。一実施形態では、単環式基は、５または６員である。各ヘテロアリールは、１〜１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１〜５個の異種原子を含有し、この場合、任意のイオウ異種原子は任意に酸化され得るし、任意の窒素異種原子は任意に酸化されるかまたは第四級化され得る。別記しない限り、ヘテロアリール環は、安定構造を生じる任意の適切な異種原子または炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な異種原子または炭素原子において置換され得る。「ヘテロアリール」という用語は、非置換であるかまたは任意に置換されるヘテロアリール基を包含する。一般的に、ヘテロアリール基は、２〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択される１〜４個の異種原子を含有する。「ヘテロアリール」の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルのようなラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」を用いる任意の組合せ用語は、炭素および異種原子の数を含めて、「ヘテロアリール」の上記定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアリールアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるヘテロアリール基を指す。
【００３０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基を指し、そしてｓｐ３炭素原子を介して第二基に連結されるヘテロアリール基を指す。例としては、２−、３−および４−ピリジルメチルおよび２（２−ピリジル）エチル基が挙げられる。
【００３１】
「アミノ」基という用語は、−ＮＨ２である。例えばアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、基−ＮＨＲ６および−ＮＲ６Ｒ２０（式中、Ｒ６およびＲ２０は、各々独立して、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル基である）を包含する。このような基の例としては、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロヘキシル、−ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）２等が挙げられる。有用なジアルキルアミノ基としては、上記Ｃ１−１０アルキル基（各々、置換または非置換）のいずれかが挙げられる。さらにまた、置換アミノ基は、例えば−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロヘキシル、−ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）２等、ならびに−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ等を包含し得る。有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノは、−ＮＨＲ６および−ＮＲ６Ｒ２０（式中、Ｒ６およびＲ２０は、Ｃ１−１０アルキル基である（各々非置換であるか、または前記ジアルキルアミノ基のいずれかにより置換される））である。一態様では、Ｒ６およびＲ２０はＣ１−６アルキル基である。ジアルキルアミノ基、例えば−ＮＲ６Ｒ２０は、Ｒ６およびＲ２０が、それらが結合される窒素と組み合わされて、環、例えば３員、４員、５員または６員環、ならびにそれらの縮合二環式類似体を形成し、その各々は、さらに、本明細書中に記載されるように置換され得る基を包含する。このような環の例としては、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられ得るが、これらに限定されない。窒素含有環のある変型では、環は１つ以上の二重結合を含み得るし、完全または部分不飽和であり得る。
【００３２】
上記の基はすべて、以下に記載されるように、任意に置換され得る。
【００３３】
「任意の」および「任意に」という用語は、後に記載される事象または環境が起こり得るし、起きないこともあるということを、そして記述は、事象または環境が起きる場合、ならびにそれが起きない場合を包含する、ということを意味する。例えば、「任意置換アリール」は、アリールラジカルが置換され得るし、そうでないこともあるということを、そして記述が置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を包含するということを意味する。一態様では、任意の置換は、以下に記載される基の０〜５つの置換である。任意置換基としては、以下の基のうちの１つ以上が挙げられる：ハロゲン、Ｃｌ−Ｃ１０アルキル、Ｃｌ−Ｃ３ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、アミド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ−または−Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１−Ｃ６カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、チオール、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオおよびＣｌ−Ｃ６カルボン酸。このような置換基は、任意に選択される基でさらに置換されて、安定構造を形成し得る。
【００３４】
本明細書中で用いる場合、「溶媒和物」は、溶質（例えば、式Ｉの化合物、あるいはその塩、エステルまたはプロドラッグ）および溶媒により生成される可変化学量の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げ得ない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一般的に、用いられる溶媒は、製薬上許容可能な溶媒である。適切な製薬上許容可能な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一般的に、用いられる溶媒は水である。
【００３５】
「異性体」は、同一分子式を有するが、しかし空間における原子の結合または整列の性質または順序における差異を有する任意の化合物を意味する。このような異性体の例としては、例えば、二重結合のＥ−およびＺ−異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。二重結合に付着される直線または「波線」表示で結合を表す本発明の化合物は、別記しない限り、以下で示されるような二重結合の単一異性体および／または両異性体を包含するよう意図され、同一分子式を有するがしかし空間における原子の結合または整列の性質または順序における差異を有する任意の化合物を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いる場合、α７  ｎＡＣｈＲの「アロステリック調節因子」は、七亜クリとアロステリック(α７  ｎＡＣｈＲ)に結合し、それにより細胞におけるアゴニスト惹起性応答を増大する（正のアロステリック調節因子）か、または減少させる（負のアロステリック調節因子）化合物を指す。
【００３７】
本明細書中で用いる場合、「α７  ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害」は、神経変性疾患、老人性痴呆、精神分裂病、アルツハイマー病、学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）による認知障害およびトゥーレット症候群を指す。さらに、このような障害としては、免疫系障害、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症および関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。「α７  ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害」としては、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および時差ぼけも挙げられる。自閉症スペクトラム障害、炎症および軽度の認知障害も含まれる。
【００３８】
本明細書中で用いる場合、「学習または記憶に関連した認知障害」は、軽度の認知障害，加齢関連認知低下、老人性痴呆およびアルツハイマー病を指す。
【００３９】
処方物
本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量投与〜約１００ｍｇ／ｋｇ／用量投与、代替的には、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量投与〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量投与の総１日用量で経口投与される。活性成分の放出速度を制御するための持続放出製剤の使用が、用いられ得る。用量投与は、便宜上、多数回に分けた用量投与で施され得る。他の方法が用いられる場合（例えば、静脈内投与）、化合物は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間、代替的には０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、患部組織に投与される。これらの化合物が以下で考察されるように静脈内投与される場合、このような割合は容易に保持される。
【００４０】
本発明の目的のために、化合物は、製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する処方物中で、種々の手段により、例えば経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、または直腸に、投与され得る。非経口的という用語は、本明細書中で用いる場合、種々の注入技法を伴う皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射を包含する。動脈内および静脈内注射は、本明細書中で用いる場合、カテーテルを介した投与を包含する。経口投与が、一般的に用いられる。
【００４１】
活性成分を含有する薬学的組成物は、意図された投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば経口的使用のために用いられる場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシルが調製され得る。経口的使用のために意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得るし、このような組成物は、口に合う製剤を提供するために、１つ以上の作用物質、例えば甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆され得ないし、または既知の技法、例えば消化管中での崩壊および吸着を遅延し、それにより長期間に亘る持続性作用を提供するためのマイクロカプセル化により被覆され得る。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが、単独で、または蝋とともに用いられ得る。
【００４２】
経口的使用のための処方物は、さらにまた、硬質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、あるいは軟質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は、水または油媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される）提示され得る。
【００４３】
本発明の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤としては、沈澱防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散または湿潤剤、例えば天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の風味剤および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【００４４】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより処方され得る。経口懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば上記のもの、ならびに風味剤が付加されて、口に合う経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の付加により保存され得る。
【００４５】
水の付加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、ならびに１つ以上の防腐剤と混合して、活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤、ならびに沈澱防止剤は、上記で開示されたものにより例示される。付加的賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【００４６】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳濁液の形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズレシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。乳濁液は、甘味および風味剤も含有し得る。
【００４７】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースで処方され得る。このような処方物は、粘滑剤、防腐剤、風味剤または着色剤も含有し得る。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記された適切な分散または湿潤剤ならびに沈澱防止剤を用いて、既知の技術によって処方され得る。滅菌注射用製剤は、さらにまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得るし、あるいは凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の一つが、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として便利に用いられ得る。この目的のために、任意の口当たりの良い不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドが用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、同様に注射用製剤中に用いられ得る。
【００４９】
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与方式によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される徐放性処方物は、総組成物の約５％から約９５％まで変わり得る適量または便宜量の担体物質と調合される約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するよう調製され得る。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約３０ｍｌ／時間の割合で適切な容積の注入が起こり得るために、約３〜３３０μｇの活性成分／溶液１ミリリットルを含有すべきである。
【００５０】
上記のように、経口投与に適した本発明は、予定量の活性成分を各々含有するカプセル、カテーテルまたは錠剤のような離散型ユニットとして；粉末または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;あるいは水中油型液体乳濁液または油中水型液体乳濁液として提示され得る。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【００５１】
錠剤は、圧縮または成形により、任意に１つ以上の副成分を用いて製造され得る。圧縮錠剤は、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤と混合される、粉末または顆粒のような流動性形態中の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は、任意に被覆されるかまたは刻み目を入れられ得るし、例えば、所望の放出プロフィルを提供するために種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の活性成分の緩徐または制御放出を提供するよう処方され得る。錠剤は、任意に、腸溶性コーティングを伴って提供されて、胃以外の長の部分における放出を提供する。このような化合物が酸加水分解に感受性である場合、これは、式Ｉの化合物に関して特に有益である。
【００５２】
口腔中での局所投与に適した処方物としては、風味基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に活性成分を含む香錠;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【００５３】
直腸投与のための処方物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する座薬として提示され得る。
【００５４】
膣投与に適した処方物は、活性成分のほかに、例えば適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提示され得る。
【００５５】
非経口投与に適した処方物としては、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にさせ得る水性および非水性等張滅菌注射溶液；ならびに沈澱防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。処方物は、単位用量または多用量密封容器中、例えばアンプルおよびバイアルで提示され得るし、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され、使用直前に注射のために滅菌注射用担体、例えば水を付加するだけでよい。注射用の溶液および懸濁液は、前記種類の滅菌性粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００５６】
適切な単位投与量処方物は、１日用量または単位、１日用量以下またはその適切な画分の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物である。
【００５７】
しかしながら、任意の特定患者に関する具体的用量レベルは、当業者に十分に理解されているように、種々の因子、例えば用いられる具体的化合物の活性;処置されている固体の全身的健康、性別および食餌；投与時間および経路；排出速度;予め投与された他の薬剤;ならびに治療を受けている特定疾患の重症度によって決まる、と理解される。
【００５８】
本発明の一実施形態では、Ｘ１３はＣＲ９であり、Ｘ１４はＣＲ１０であり、Ｘ１５はＣＲ１１であり、Ｘ１６はＣＲ１２であり、Ｘ１７はＣ-Ｒ１３であり、Ｘ１８はＣ-Ｒ１４であり、Ｘ１９はＣ-Ｒ１５であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＩＩの構造：
【化９】
2015516429.tif 000011
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを包含する。
【００５９】
本発明の一実施形態では、Ｘ１３はＣＲ９であり、Ｘ１４はＣＲ１０であり、Ｘ１５はＣＲ１１であり、Ｘ１６はＣＲ１２であり、Ｒ３は基Ｒ２６ＣＨ２−であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＩＩＩの構造：
【化１０】
2015516429.tif 000012
（式中、Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ２６は、以下の：
【化１１】
2015516429.tif 000013
から選択されるアリールまたはヘテロアリール基であって、ここで、
Ｘ２６は、ＮまたはＣ−Ｒ２７であり；
Ｘ２７は、ＮまたはＣ−Ｒ２８であり；
Ｘ２８は、ＮまたはＣ−Ｒ２９であり；
Ｘ２９は、ＮまたはＣ−Ｒ３０であり；
Ｘ３０は、ＮまたはＣ−Ｒ３１であり；
Ｘ３１は、ＮまたはＣ−Ｒ３２であり；
Ｘ３２は、ＮＲ６、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり；
Ｘ３３は、ＮまたはＣ−Ｒ３３であり；
Ｘ３４は、ＮまたはＣ−Ｒ３４であり；
Ｘ３５は、ＮＲ６またはＯであり；
Ｘ３６は、ＮまたはＣ−Ｒ３５であり；
Ｘ３７は、ＮまたはＣ−Ｒ３６であり；
Ｘ３８は、ＮまたはＣ−Ｒ３７であって；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２９は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２８およびＲ２９、またはＲ２９およびＲ３０、またはＲ３０およびＲ３１、またはＲ３２およびＲ６、またはＲ６およびＲ３３、またはＲ３３およびＲ３４、またはＲ６およびＲ３５、またはＲ３５およびＲ３６、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子と一緒になって、１つの−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により任意に中断される非置換または置換縮合５または６員不飽和または部分不飽和環を形成する）
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを包含する。
【００６０】
本発明の一実施形態では、式ＩＩＩ：
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシおよびＣ３−８シクロアルコキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルコキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２６は、以下の：
【化１２】
2015516429.tif 000014
（式中、Ｘ１７は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ１８は、ＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ１９は、ＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびＣ３−８シクロアルコキシからなる群から選択される）
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【００６１】
別の実施形態では、このような化合物は、Ｒ９およびＲ１２が水素である化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６２】
別の実施形態では、このような化合物は、
Ｘ１７がＣＲ１３であり；
Ｘ１８がＣＲ１４であり；
Ｘ１９がＣＲ１５である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６３】
別の実施形態では、このような化合物は、
Ｘ１７がＣＲ１３であり；
Ｘ１８がＣＲ１４であり；
Ｘ１９がＮである
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６４】
別の実施形態では、このような化合物は、
Ｘ１７がＮであり；
Ｘ１８がＣＲ１４であり；
Ｘ１９がＣＲ１５である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６５】
別の実施形態では、このような化合物は、
Ｘ１７がＣＲ１３であり；
Ｘ１８がＮであり；
Ｘ１９がＣＲ１５である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６６】
本発明の一実施形態では、Ｘ１３はＣＲ９であり、Ｘ１４はＣＲ１０であり、Ｘ１５はＣＲ１１であり、Ｘ１６はＣＲ１２であり、Ｘ１７はＮであり、Ｘ１８はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１９はＣ−Ｒ１５であって、式Ｉに関して定義されるような残りの置換基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＩＶの構造：
【化１３】
2015516429.tif 000015
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを包含する。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１３はＣＲ９であり、Ｘ１４はＣＲ１０であり、Ｘ１５はＣＲ１１であり、Ｘ１６はＣＲ１２であり、Ｘ１７はＣＲ１３であり、Ｘ１８はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１９はＮであって、式Ｉに関して定義されるような残りの置換基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式Ｖの構造：
【化１４】
2015516429.tif 000016
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを包含する。
【００６８】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｘ１３はＣＲ９であり、Ｘ１４はＣＲ１０であり、Ｘ１５はＣＲ１１であり、Ｘ１６はＣＲ１２であり、Ｘ１７はＣＲ１３であり、Ｘ１８はＮであり、Ｘ１９はＣＲ１５であって、式Ｉに関して定義されるような残りの置換基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＶＩの構造：
【化１５】
2015516429.tif 000017
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを包含する。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、α７  ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子としての式ＶＩＩ：
【化１６】
2015516429.tif 000018
（式中、
【化１７】
2015516429.tif 000019
は、以下の：
【化１８】
2015516429.tif 000020
から得られ；
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５は、式Ｉに関して定義されるものと同じである）
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグの使用を伴う。
【００７０】
本発明の一実施形態では、式Ｉの新規化合物としては、以下の：
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ］−ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ］−ピリジン−３−イル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；
［３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル−］メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２−プロピン−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン
ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグが挙げられる。
【００７１】
一態様において、以下の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害、例えば、神経変性疾患、老人性痴呆、精神分裂病、アルツハイマー病、学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）による認知障害およびトゥーレット症候群を処置するのに有用である；さらに、本発明の以下の化合物は、免疫系障害、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ（これらに限定されない）を処置するために用いられ得る；以下の化合物は、その他の適応症、例えば、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および時差ぼけに用いられ得る；さらに、以下の化合物は、学習または記憶に関連した認知障害、例えば軽度の認知障害、加齢関連認知低下、老人性痴呆およびアルツハイマー病を処置するために用いられ得る：
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（化合物１）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物２）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物３）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン（化合物４）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物５）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ］−ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物６）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン（化合物７）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物８）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（化合物９）；
［３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（化合物１０）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン（化合物１１）；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１２）；
Ｎ−フェニル−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１４）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１５）；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１７）；
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１８）；
２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１９）；
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド（化合物２０）；
４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２１）；
３−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（化合物２２）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２３）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２４）；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２５）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−［２−［（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］−３−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド（化合物２６）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物２７）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物２８）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物２９）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン（化合物３０）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２−プロピン−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物３１）；
（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物３２）；および
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物３３）
から選択される化合物ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを含む薬学的組成物。
【００７２】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを含む薬学的組成物が提供される。
【００７３】
さらに別の態様では、α７ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグを投与することを包含する方法が提供される。一実施形態では、障害は、神経変性障害である。別の実施形態では、障害は老人性痴呆である。別の実施形態では、障害は精神分裂病である。別の実施形態では、障害は認知欠陥障害である。別の実施形態では、障害はアルツハイマー病である。別の実施形態では、障害は、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷による認知障害およびトゥーレット症候群である。別の実施形態では、障害は、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群である。別の実施形態では、障害は炎症である。別の実施形態では、障害は炎症であり、処置は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの投与、ならびにＳＳＲＩ薬（５−ＨＴ放出を増大し、５−ＨＴ再取り込みを遮断する薬剤）の投与を包含する。さらに別の実施形態では、障害は免疫系障害である。
【００７４】
別の態様では、学習および記憶に関連した障害、例えば、軽度の認知障害、加齢関連認知低下、老人性痴呆およびアルツハイマー病の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与することを包含する方法が提供される。一実施形態では、このような障害の処置は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの作用を媒介する部位を通る一価および二価陽イオン伝導度の調節により達成される。
【００７５】
別の態様では、式I〜ＶＩＩの化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することによる、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群およびダウン症候群の処置のための方法が提供される。
【００７６】
医療における使用のために、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の塩は、製薬上許容可能な塩である。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適切な製薬上許容可能な塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、製薬上許容可能な酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が産生部分を含む場合、適切なその製薬上許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;ならびに適切な有機リガンドを用いて生成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含み得る。製薬上許容可能な塩およびそれらの処方物の調製のための標準方法は、当該技術分野で既知であり、種々の参考文献、例えば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡに開示されている。
【００７７】
本発明は、上記の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のプロドラッグを包含する。概して、このようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉ〜ＶＩＩの必要とされる化合物に容易に変換される式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的手法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。このようなプロドラッグとしては、アルコールおよび酸からのエステルプロドラッグ、アルコールのホスフェートプロドラッグ、ならびにヘテロアリール部分のＮ−オキシド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、化学的安定性改良、患者の承諾および遵守改良、生物学的利用能改良、作用持続期間延長、器官選択性改良、処方物改良（例えば水溶解性増大）、および／または副作用（例えば毒性）減少という目標を達成するための処方物であり得る。
【００７８】
本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらは、付加的には、ジアステレオマーとして存在し得る。このような立体異性体および任意の割合でのその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含される、と理解されるべきである。化合物が幾何異性体を保有する場合、このような異性体および任意の割合でのその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含される。
【００７９】
本発明の化合物の互変異性体は、本出願に包含される。したがって、例えばカルボニルは、そのヒドロキシル互変異性体を含む。
実施例
【００８０】
標準手法および化学的変換および関連方法は当業者に周知であり、このような方法および手法は、例えば、Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−８３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．：  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９のような標準参考文献に記載されている。本明細書中で引用される出典および参考文献はすべて、これらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【００８１】
官能基を有する化合物を用いる反応は、保護され得る官能基を有する化合物で実施され得る。「保護される」化合物または誘導体は、１つ以上の反応性部位（単数または複数）または官能基が保護基で遮断される化合物の誘導体を意味する。保護化誘導体は、本発明の化合物の調製において、あるいはそれ自体において有用である；保護化誘導体は、生物学的に活性な作用物質であり得る。適切な保護基を列挙する広範な出典の一例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出され得る。
【００８２】
式ＩＩの化合物は、式Ａのインドールで出発して、スキーム１に示されているように調製され得る。酢酸中の水素化シアノホウ素ナトリウムによる還元と、その後の基本的ワークアップは、対応するインドリンＢをもたらす。塩基の存在下での２−クロロニコチノイルクロリドの付加は、アミドＣを生じる。適切なアミン（Ｒ３ＮＨ２）とのさらなる反応により、式ＩＩの分子を得る。
【化１９】
2015516429.tif 000021
試薬／溶媒：ａ．  ＮａＢＨ３ＣＮ／ＨＯＡｃ、次いで、ＮａＯＨ水溶液  ｂ．  ２−クロロニコチノイルクロリド／ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン
ｃ．  Ｒ３ＮＨ２、  ＤＭＳＯ、  １３０ｏＣ。
【００８３】
式ＩＶの化合物は、３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸  Ｄで出発して、スキーム２で示されるように調製され得る。アミンＨ２ＮＲ３との反応および水素化分解により、酸  Ｆを得た。次に、インドリン  Ｂとのカップリングにより、式ＩＶの化合物を得た。
【化２０】
2015516429.tif 000022
試薬／溶媒：ａ．  Ｈ２ＮＲ３／ＤＭＳＯ、１００ｏＣ  ｂ．  Ｐｄ／Ｃ、  蟻酸アンモニウム／ＭｅＯＨ  ５０ｏＣ
ｃ．  インドリン  Ｂ／ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ／Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００８４】
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート（スキーム３、Ｇ）で出発して、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いたアルデヒドでの還元的アミノ化は、アルキル化生成物  Ｈをもたらす。酸  Ｉへの加水分解と、その後のインドリン  Ｂとのカップリングにより、式Ｖの化合物を得る。
【化２１】
2015516429.tif 000023
試薬／溶媒：  ａ．  アルデヒド／１，２−ジクロロエタン／ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３／ＨＯＡｃ  
ｂ．  ＮａＯＨ／水／ＭｅＯＨ
ｃ．  インドリン  Ｂ、  ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ／Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００８５】
式ＶＩＩの化合物は、スキーム４および５で示されるように調製され得る。３−置換−５−アミノイソキサゾールのアシル化と、その後のＬｉＡｌＨ４での還元により、アルキル化イソキサゾールを得て、これを、イソシアネートと反応させて、イソキサゾール−４−カルボキサミドＶＩＩを得た（スキーム４）。
【化２２】
2015516429.tif 000024
試薬／溶媒：  ａ．  酸塩化物／エーテル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液  ｂ．  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ  ｃ．  アリールイソシアネート／トルエン／加熱
【００８６】
式ＶＩＩの化合物は、さらにまた、スキーム５で示されるように調製され得る。２−クロロニコチノイルクロリドとアニリンとの反応により、予期されたアミドを得た。次に、ＤＭＳＯ中のアミン（Ｈ２ＮＲ３）との反応により、式ＶＩＩの化合物を得た。
【化２３】
2015516429.tif 000025
試薬／溶媒：  ａ．  置換アニリン／ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２  ｂ．  Ｈ２ＮＲ３／ＤＭＳＯ、  加熱
【００８７】
卵母細胞電気生理学：  ヒト受容体を発現する卵母細胞を用いて、α７  ｎＡＣｈＲでの最大下ニコチン惹起性電流の変調に関して、個々の化合物を試験した。各卵母細胞に関して、最大ニコチン惹起性電流を、３μＭニコチンに対する応答において確定した。他の電流すべてを、この値を基準にして決定した。ニコチンの濃度を、約０．０５の分画電流（最大の５％、または「ＥＣ５」）を惹起するよう調節し、この濃度のニコチンを用いて、ＥＣ５制御電流を発生させた。漸増濃度の試験化合物を、単独で（前処理）、次いで、ＥＣ５濃度のニコチンと組合せて（同時適用）、卵母細胞に適用した。このプロトコールは、α７  ｎＡＣｈＲに及ぼす試験化合物の直接作用、ならびにニコチン惹起性応答に及ぼす化合物の調節作用の両方の測定を可能にした。慣用的技法を用いて、ヒトニコチン性受容体サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンから、ｍＲＮＡを調製し、保存した。卵母細胞の調製、マイクロインジェクションおよび保持を、以前に詳細に報告されたとおりに実施した（Ｗｈｉｔｔｅｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５０：  １３６４−１３７５，  １９９６）。個々の卵母細胞に、５〜５０ｎｇの各サブユニットｍＲＮＡを注入した。多重サブユニット組合せに関しては、ｍＲＮＡ比は、以下のとおりである：（１）α４β２およびα３β４  ｎＡＣｈＲｓ（１：１混合物）；注入後、卵母細胞をバース培地中で１６〜１７℃に保持した。別記しない限り、−７０ｍＶの保持電流でｍＲＮＡ注入の３〜１４日後に、二電極電圧クランプ記録を行なった。Ｃａ＋＋−無含有リンガー溶液（ｍＭ：ＮａＣｌ、  １１５；ＫＣｌ、  ２；ＢａＣｌ２、  １．８；ＨＥＰＥＳ、  ５；ｐＨ７．４）中でニコチン性記録を実行して、Ｃａ＋＋−活性化塩化物およびムスカリン性電流を限定した。アゴニストの迅速適用を可能にするために、微小毛細管「線状アレイ」（Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：８９７−９０６，１９９６）を用いて、薬剤および洗浄溶液を適用した。電流をチャート式記録計で、および／またはその後の解析のためにＰＣ−ベースのコンピューターで記録した。０．００１〜１０ｍＭの濃度範囲に亘ってＤＭＳＯ中に試験化合物を作製して、試験直前に適切な生理食塩水中に１０００〜３０００倍に希釈した（最終［ＤＭＳＯ］＜０．１％）。ＧｒａｐｈＰａｄ「Ｐｒｉｓｍ」曲線適合ソフトウェアを用いて、調節の濃度依存性を解析した。
【００８８】
ＨＥＫ−２９３および細胞培養ニューロンを含めた細胞株中で一過性に発現されるα７  ｎＡＣｈＲを介したカルシウム流の画像処理により、正のアロステリック調節因子も解析し得る（例えば、国際公開出願ＷＯ２００６／０７１１８４参照）。
【００８９】
実施例１
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン
【化２４】
2015516429.tif 000026
５−クロロインドリン．  氷酢酸（３８ｍＬ）中の５−クロロインドール（２．１８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で１５〜１７℃で、水素化シアノホウ素ナトリウム（２．８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を一度に付加した。付加後、混合物を１５〜１７℃で２時間撹拌した。次に、水（２００ｍＬ）を付加し、混合物を氷浴中で冷却した。強塩基性ｐＨが得られるまで、水酸化ナトリウムペレットを徐々に付加した。混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄時、硫酸マグネシウム上で乾燥して、５−クロロインドリン（２．０４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、９２％）を得た。  ＭＳ：１５４（ＭＨ＋）。
【００９０】
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン．  塩化メチレン（３０ｍＬ）中の２−クロロニコチノイルクロリド（２．５７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で０℃で、ピリジン（１．２９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を付加し、その後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の５−クロロインドリン（２．０４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを、飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチして、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＨＣＣｌ３）により精製して、（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン（３．７７ｇ、９７％）を得た。  ＭＳ：２９３（ＭＨ＋）。
【００９１】
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン．  ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン（１．０ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（４ｍｍｏｌ、０．４４ｍＬ）を付加した。混合物を１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、それをアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、［２−（ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン（２００ｍｇ）を得た。  ＭＳ：３６４（ＭＨ＋）。
【００９２】
【化２５】
2015516429.tif 000027
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンをアニリンに取り替えた。  ＭＳ：３５０（ＭＨ＋）。
【００９３】
【化２６】
2015516429.tif 000028
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを４−（アミノメチル）ピリジンに取り替えた。  ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【００９４】
【化２７】
2015516429.tif 000029
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを２−（アミノメチル）ピリジンに取り替えた。  ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【００９５】
【化２８】
2015516429.tif 000030
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンをフェネチルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３７８（ＭＨ＋）。
【００９６】
【化２９】
2015516429.tif 000031
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを３−（アミノメチル）ピリジンに取り替えた。  ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【００９７】
【化３０】
2015516429.tif 000032
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［２−［（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ］ピリジン−３−イル）］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［２−［（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ］−ピリジン−３−イル）メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを２−（２−アミノエチル）ピリジンに取り替えた。  ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）。
【００９８】
【化３１】
2015516429.tif 000033
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３８２（ＭＨ＋）。
【００９９】
【化３２】
2015516429.tif 000034
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−アミノ］ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンをa−メチル−４−フルオロベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３９６（ＭＨ＋）。
【０１００】
【化３３】
2015516429.tif 000035
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン．  ［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、５−クロロインドリンをインドリンに取り替えた。  ＭＳ：３３０（ＭＨ＋）。
【０１０１】
【化３４】
2015516429.tif 000036
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを２，５−ジフルオロベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：４００（ＭＨ＋）。
【０１０２】
【化３５】
2015516429.tif 000037
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを３，４−ジフルオロベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：４００（ＭＨ＋）。
【０１０３】
【化３６】
2015516429.tif 000038
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを２，４−ジフルオロベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：４００（ＭＨ＋）。
【０１０４】
【化３７】
2015516429.tif 000039
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンをシクロプロピルメチルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３２８（ＭＨ＋）。
【０１０５】
【化３８】
2015516429.tif 000040
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２−プロピン−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（２−プロピン−１−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンをプロパルギルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３１２（ＭＨ＋）。
【０１０６】
【化３９】
2015516429.tif 000041
（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、５−クロロインドリンを５−フルオロインドリンに、そしてベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３６６（ＭＨ＋）。
【０１０７】
【化４０】
2015516429.tif 000042
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−ｙｌ）［２−［（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−メタノン．  （５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ベンジルアミンを４−（アミノメチル）ピリジンに取り替えた。  ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【０１０８】
実施例２
［３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン
【化４１】
2015516429.tif 000043
３−（ベンジルアミノ）−６−クロロピリダジン−４−カルボン酸．  メチルスルホキシド（３ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（５７９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で、ベンジルアミン（０．６５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を付加した。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間、撹拌した。室温に冷却後、混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−（ベンジルアミノ）−６−クロロピリダジン−４−カルボン酸を得た。  ＭＳ：２６４（ＭＨ＋）。
【０１０９】
３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸．  メタノール（３０ｍＬ）中の３−（ベンジルアミノ）−６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（４５１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、蟻酸アンモニウム（２７０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を付加した。次に、反応混合物を５℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を水で洗浄し、濾過して、３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸を得た。  ＭＳ：２３０（ＭＨ＋）。
【０１１０】
［３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン．  ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−カルボン酸（１５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３６ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）および５−クロロインドリン（２０５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を付加した。次に、反応混合物を、室温で１２時間、撹拌した。それを水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［３−（ベンジルアミノ）ピリダジン−４−イル］（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノンを得た。  ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例３
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン
【化４２】
2015516429.tif 000044
メチル２−［（４−フルオロフェニルメチレン）アミノ］ピラジン−３−カルボキシレート．  ＥｔＯＨ中のメチル２−アミノピラジン−３−カルボキシレートの溶液を、過剰量の４−フルオロベンズアルデヒドで処理し、７２時間、還流加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を精製せずに継続させた。
【０１１２】
メチル２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−カルボキシレート．  １，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のメチル２−［（４−フルオロフェニルメチレン）アミノ］ピラジン−３−カルボキシレート（１．２６３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および０．３ｍＬの氷酢酸で処理した。室温で一晩撹拌後、付加的な３．１２ｇの水素化トリアセトキシホウ素、２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび０．５ｍＬの氷酢酸を付加した。さらに３日間撹拌後、冷水で反応をクエンチして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を付加した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、プールした有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、混合物を濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３４０ｍｇの生成物を明黄色固体として得た。
【０１１３】
２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−カルボン酸．  １１ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）で処理した。溶液を６０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。ＭｅＯＨのほとんどを真空除去し、残渣を２５ｍＬの冷水および５ｍＬの１．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理した。生じたｐｐｔを濾過により単離して、水で洗浄し、３４６ｍｇの酸を得た。
【０１１４】
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］−メタノン．  ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−カルボン酸（３３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）で処理した。純５−クロロインドリン（０．３１ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を付加し、混濁溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を氷水浴中で冷却し、冷水で希釈した。その結果生じたｐｐｔを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗浄して、４６８ｍｇの表題化合物を固体として得た。  ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
【０１１５】
実施例４
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2015516429.tif 000045
２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−クロロニコチノイルクロリド（５２８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で０℃で、ピリジン（０．２７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を付加し、その後、ｐ−フェネチジン（０．４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。それを飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１１６】
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドをＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解し、フェネチルアミン（０．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を１３０℃で加熱して、一晩撹拌した。冷却後、反応物をアセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）−アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。  ＭＳ：３６２（ＭＨ＋）。
【０１１７】
２−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミド．  ２−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ｐ−フェネチジンをアニリンに取り替えた。
【０１１８】
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ｐ−フェネチジンを４−クロロアニリンに取り替えた。
【０１１９】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ｐ−フェネチジンを４−ヒドロキシアニリンに取り替えた。
【０１２０】
４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロニコチノイルクロリドを４−クロロニコチノイルクロリドに取り替えた。
【０１２１】
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−３−フルオロピリジン−４−カルボキサミド．  Ｎ−（４−エトキシフェニル）−３−フルオロ−ピリジン−４−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロニコチノイルクロリドを３−フルオロピリジン−４−カルボニルクロリドに取り替えた。
【０１２２】
３，６−ジクロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド．  ３，６−ジクロロピリダジン−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロニコチノイルクロリドを３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリドに取り替えた。
【０１２３】
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ｐ−フェネチジンを４−クロロアニリンに取り替えた。
【０１２４】
２−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−クロロ−Ｎ−（４−トリ−クロロメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ｐ−フェネチジンを４−トリフルオロメチルアニリンに取り替えた。
【０１２５】
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミドを、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、ｐ−フェネチジンを４−フルオロアニリンに取り替えた。
【０１２６】
【化４４】
2015516429.tif 000046
Ｎ−フェニル−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド．  Ｎ−フェニル−２−［（２−フェニル−エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを２−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−３−カルボキサミドに取り替えた。  ＭＳ：３１８（ＭＨ＋）。
【０１２７】
【化４５】
2015516429.tif 000047
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド．  Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、ただし、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに取り替えた。  ＭＳ：３５２（ＭＨ＋）。
【０１２８】
【化４６】
2015516429.tif 000048
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、フェネチル−アミンをベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３４８（ＭＨ＋）。
【０１２９】
【化４７】
2015516429.tif 000049
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド．  Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、フェネチル−アミンをプロピルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３００（ＭＨ＋）。
【０１３０】
【化４８】
2015516429.tif 000050
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド．  Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに取り替えた。  ＭＳ：３３４（ＭＨ＋）。
【０１３１】
【化４９】
2015516429.tif 000051
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド．  Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、フェネチル−アミンをアニリンに取り替えた。  ＭＳ：３３４（ＭＨ＋）。
【０１３２】
【化５０】
2015516429.tif 000052
２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、フェネチルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３５４（ＭＨ＋）。
【０１３３】
【化５１】
2015516429.tif 000053
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−カルボキサミド．  ３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドをＮ−（４−エトキシフェニル）−３−フルオロピリジン−４−カルボキサミドに取り替えた。  ＭＳ：３４８（ＭＨ＋）。
【０１３４】
【化５２】
2015516429.tif 000054
４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−フェニル）ピリジン−３−カルボキサミドに取り替えた。  ＭＳ：３４８（ＭＨ＋）。
【０１３５】
【化５３】
2015516429.tif 000055
３−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド．  ３−（ベンジルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、２−クロロ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドをＮ−（４−エトキシフェニル）−３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキサミドに取り替えた。  ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
【化５４】
2015516429.tif 000056
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、フェネチル−アミンをベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３３８（ＭＨ＋）。
【０１３７】
【化５５】
2015516429.tif 000057
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、フェネチルアミンをベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３７２（ＭＨ＋）。
【０１３８】
【化５６】
2015516429.tif 000058
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド．  ２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドに関して記載した手順を用いて調製したが、但し、フェネチル−アミンをベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３２２（ＭＨ＋）。
【０１３９】
【化５７】
2015516429.tif 000059
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］−３−メチル−４−イソキサゾール−カルボキサミド．
Ｎ−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−４−クロロベンゼンアセトアミド．  純（４−クロロフェニル）アセチルクロリド（０．７３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬのエーテルおよび１２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の３−メチル−５−アミノイソキサゾール（４９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で付加した。氷浴を除去し、反応液を室温で１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濃縮乾燥した。アミドを収率９３％で白色固体として単離した。
【０１４０】
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−メチル−５−イソキサゾールアミン．  １０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−（３−メチル−５−イソキサゾリル）−４−クロロベンゼンアセトアミド（６４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１９５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で付加した。反応液を室温に上げさせて、次に、１時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を用いて０℃で反応をクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を併合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、３１５ｍｇの所望のアミンを得た。
【０１４１】
Ｎ−４−（クロロフェニル）−５−［［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］−３−メチル−４−イソキサゾール−カルボキサミド．  ５ｍＬのトルエン中のＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−メチル−５−イソキサゾールアミン（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、純４−クロロフェニルイソシアネート（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理して、４時間還流加熱した。反応液を濃縮乾燥して、粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製した。  ＭＳ：３９０（ＭＨ＋）。
【０１４２】
卵母細胞電気生理学
本発明の化合物の調節を、上記のようにヒトα７  ｎＡＣｈＲを発現する卵母細胞で確定した。好ましい化合物は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも１００％調節を示した。化合物１〜３４は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも１００％調節を示した。さらに好ましい化合物は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも５００％調節を示した。さらに好ましい化合物は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも１０００％調節を示した。
【０１４３】
本明細書中で列挙される特許および出版物は、当該技術分野で一般的な技能を記載しており、それらは、全目的のために、そして各々が具体的におよび個別に参照により援用されることが示される場合と同程度に、それらの記載内容は参照により本明細書中で援用される。引用参考文献と本明細書との間で何らかの矛盾がある場合、本明細書が統制する。本出願の実施形態を記載するに際しては、分かり易くするために具体的用語が用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択される特定の用語に限定されるよう意図されない。本明細書中には、本発明の範囲を限定するとみなされるものはない。提示される実例はすべて、代表的なものであって、限定的なものではない。上記の教示にかんがみて、当業者に理解されるように、本発明の範囲を逸脱しない限り、上記の実施形態は修正され得るし、あるいは変更され得る。したがって、特許請求の範囲内、ならびにそれらの等価物の範囲内で、具体的に記載された以外のやり方で実行され得る、と理解されるべきである。
【国際調査報告】
2015516429.tif 000075
2015516429.tif 000076