(57)【要約】  本発明は、一過性受容器電位アンキリン−１受容体（「ＴＲＰＡ１」）アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１と抗コリン剤とを含む医薬組成物、かかる組成物を調製する方法、及び対象の呼吸器疾患の治療におけるかかる組成物の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であり、式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）：
【化１】
2015500278.tif 000076
（式中、「Ｈｅｔ」は、下記：
【化２】
2015500278.tif 000077
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される）
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と抗コリン剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
抗コリン剤が、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が、約１：０．０００１〜約１：１０，０００の重量比で存在する請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の呼吸器疾患を治療する方法。
【請求項５】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤との使用。
【請求項６】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
相乗的有効量の、式：
【化３】
2015500278.tif 000078
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
抗コリン剤が、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩を含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
多剤混合薬である請求項７から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の呼吸器疾患を治療する方法。
【請求項１２】
請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の好中球数を低減させることによってＣＯＰＤを治療する方法。
【請求項１３】
請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の好中球数を低減させる方法。
【請求項１４】
請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の気道抵抗を阻害することによって喘息を治療する方法。
【請求項１５】
請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の気道抵抗を阻害する方法。
【請求項１６】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、式：
【化４】
2015500278.tif 000079
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤との使用。
【請求項１７】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項７から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
相乗的有効量の、式：
【化５】
2015500278.tif 000080
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩からなる群から選択される抗コリン剤とを含む吸入投与用の医薬組成物であって、多剤混合薬であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１８から１９のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の呼吸器疾患を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１８から１９のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の好中球数を低減させることによってＣＯＰＤを治療する方法。
【請求項２２】
請求項１８から１９のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の好中球数を低減させる方法。
【請求項２３】
請求項１８から１９のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の気道抵抗を阻害することによって喘息を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１８から１９のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含むことを特徴とする対象の気道抵抗を阻害する方法。
【請求項２５】
相乗的有効量の、対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１８から１９のいずれかに記載の医薬組成物の調製における、式：
【化６】
2015500278.tif 000081
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩からなる群から選択される抗コリン剤との使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権書類）
本特許出願は、インド仮特許出願第３４１８／ＭＵＭ／２０１１号（２０１１年１２月５日出願）に対する優先権を主張し、参照することによりその主題全体を本願に援用する。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン−１受容体（「ＴＲＰＡ１」）アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。具体的には、本願は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１と抗コリン剤とを含む医薬組成物、かかる組成物を調製する方法、及び対象の呼吸器疾患の治療におけるかかる組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
気道炎症に関連する呼吸器疾患は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）を含む多数の重篤な肺疾患を含む。好酸球が主成分であると考えられる炎症性白血球が喘息患者の気道に浸潤する。気道ニューロンの炎症性感作は、鼻及び咳の過敏性を高めたり、刺激の感覚を高めたり、液分泌、気道狭窄、及び気管支収縮を促進したりすると考えられる。
【０００４】
低温（一般的に、約１７℃未満）、刺激性の天然化合物（例えば、カラシ、ニッケイ、及びニンニク）、煙草の煙、催涙ガス、及び環境性刺激物質を含む外因性の有害刺激に加えて、炎症中に放出される内因性の生化学的メディエーターによる気道におけるＴＲＰＡ１受容体の活性化は、気道における神経性炎症の機序のうちの１つであると考えられる。神経性炎症は、ＣＯＰＤ及び喘息等の慢性気道疾患の重要な要素である。
【０００５】
特許文献１〜１５には、様々な一過性受容器電位（「ＴＲＰ」）受容体モジュレーターが記載されている。
【０００６】
抗コリン剤は、コリン受容体においてアセチルコリンをブロックすることにより迷走神経反射を阻害すると考えられる。また、抗コリン剤は、鼻粘膜の漿液腺及び漿粘液腺の分泌を阻害すると考えられる。呼吸器疾患を治療又は制御するための抗コリン剤としては、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩が挙げられる。
【０００７】
１つの公知の抗コリン剤は、臭化チオトロピウムであり、その化学名は、（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド一水和物である。臭化チオトロピウムは、米国のＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって、チオトロピウム１８ｍｃｇ（臭化チオトロピウム一水和物２２．５ｍｃｇに相当）を含有するＳＰＩＲＩＶＡ（登録商標）カプセルとして市販されている。臭化チオトロピウムは、ＣＯＰＤに関連する気管支痙攣の維持療法、及びＣＯＰＤの増悪の低減に必要とされる。
【０００８】
別の抗コリン剤である臭化イプラトロピウムは、化学的に８−アゾニアビシクロ（３．２．１）オクタン，３−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロポキシ）−８−メチル−８−（１−メチルエチル）−，ブロミド一水和物である。臭化イプラトロピウムは、米国のＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって、ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標）０．０６％鼻用スプレー（１噴霧当たり４２ｍｃｇ）として市販されている。これは、経口吸入用の加圧式定量噴霧式エアゾールユニットとして投与される。吸入器の各動作により、臭化イプラトロピウム２１ｍｃｇが送達される。臭化イプラトロピウムは、感冒又は季節性アレルギー性鼻炎に関連する鼻汁の症状緩和に必要とされる。ＡＴＲＯＶＥＮＴ  ＨＦＡ（登録商標）は、臭化イプラトロピウムの別の製品であり、慢性気管支炎及び肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する気管支痙攣の維持療法のための気管支拡張薬として承認されている。
【０００９】
化学的には［（８Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−８−イル］２−ヒドロキシ−２，２−ジチオフェン−２−イルアセテートブロミドとして知られている臭化アクリジニウムは、新規の長時間作用型吸入ムスカリン様アンタゴニストである。これは、米国でＴＵＤＯＲＺＡ（登録商標）ＰＲＥＳＳＡＩＲ（登録商標）０．３７５ｍｇ／ＩＮＨとして承認されている。これは、慢性気管支炎及び肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する気管支痙攣の長期に亘る維持療法用に承認されている。
【００１０】
別の抗コリン剤であるグリコピロレートは、化学的には３−（２シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピロリジニウムである。
【化１】
2015500278.tif 000002
【００１１】
グリコピロレートは、喘息及びＣＯＰＤの治療用に開発されている。
【００１２】
更に、喘息、ＣＯＰＤ、及び鼻汁等の呼吸器疾患の有効な治療的処置が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０８９２０６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０８９０８２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００９／１４４５４８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１０／００４３９０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１０／１０９２８７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１０／１０９３３４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１０／１０９３２９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１０／１０９３２８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１０／１２５４６９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１０／００４３９０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明者らは、驚くべきことに、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が、呼吸器疾患の治療において相乗的に作用し、いずれかの活性成分のみによる治療よりも有効であり且つ優れた治療的価値をもたらすことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本明細書において、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩を含む抗コリン剤は、立体異性体、多形、及び水和物を含む溶媒和物の形態で存在する場合があるが、これらは全て本発明の範囲に含まれる。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であり、式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）：
【化２】
2015500278.tif 000003
（式中、
「Ｈｅｔ」は、下記：
【化３】
2015500278.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される）によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
この実施形態のある態様では、本明細書に記載するＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤は、約１：０．０００１〜約１：１０，０００の重量比で存在する。
【００１９】
更に別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、式：
【化４】
2015500278.tif 000005
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
ある実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、本明細書に記載する、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明において、呼吸器疾患としては、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、静脈洞炎、鼻炎、咳、呼吸抑制、反応性気道機能障害症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物誘発性喘息、職業喘息、感覚過反応、多種化学物質過敏症、及び禁煙治療における助剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、本明細書に記載する、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００２３】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、本明細書に記載するヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤との使用に関する。
【００２４】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための、相乗的有効量の、本明細書に記載するヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ濃度未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
ある実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、式：
【化５】
2015500278.tif 000006
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。この実施形態のある態様では、前記医薬組成物は、多剤混合薬である。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【００２６】
この実施形態の更に別の態様では、前記組成物は、吸入投与用であり、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記抗コリン剤は、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する。
【００２７】
ある実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化６】
2015500278.tif 000007
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【００２８】
ある実施形態では、本発明は、対象の好中球数を減らすことによってＣＯＤＰを治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化７】
2015500278.tif 000008
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は、喘息である。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【００２９】
ある実施形態では、本発明は、対象の好中球を減らす方法であって、相乗的有効量の、式：
【化８】
2015500278.tif 000009
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【００３０】
ある実施形態では、本発明は、対象の気道抵抗を阻害することによって喘息を治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化９】
2015500278.tif 000010
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は、喘息である。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【００３１】
ある実施形態では、本発明は、対象の気道抵抗を阻害する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化１０】
2015500278.tif 000011
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、式：
【化１１】
2015500278.tif 000012
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤との使用に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【００３３】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための、相乗的有効量の、式：
【化１２】
2015500278.tif 000013
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。この実施形態のある態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、雄のＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモットにおけるメタコリン誘発性気管支収縮に対する化合物５２、臭化チオトロピウム、及びこれらの組み合わせ物の効果を示す棒グラフである。
【図２】図２は、雄のＳＤラットにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加症に対する化合物５２、臭化アクリジニウム、及びこれらの組み合わせ物の効果を示す棒グラフである。
【図３】図３は、雌のＳＤラットにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加症に対する化合物５２、チオトロピウム、及びこれらの組み合わせ物の効果を示す棒グラフである。
【図４】図４は、雄のＳＤラットにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加症に対する化合物５２、臭化イプラトロピウム、及びこれらの組み合わせ物の効果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
本明細書で使用する用語は、以下の通り定義される。本願に記載する定義と優先権を主張する仮出願において既に記載した定義とが矛盾する場合、その用語の意味については本願における定義を採用するものとする。
【００３６】
用語「有効量」又は「治療上の有効量」とは、呼吸器疾患を治療するために対象に投与したとき、前記対象において意図する治療効果を生じさせる活性成分の量を意味する。
【００３７】
本明細書で記載するときＴＲＰＡ１アンタゴニストの治療上の有効量は、約０．１ｍｃｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、約１ｍｃｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇが好ましい。
【００３８】
１日間当たりに投与されるチオトロピウムの治療上の有効量は、約５μｇ〜約５０μｇであり、約１０μｇ〜約３６μｇが好ましい。チオトロピウム又はその塩の個別の有効性成分含量は、１８μｇが好ましい。
【００３９】
１日間当たりに投与されるイプラトロピウムの治療上の有効量は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇであり、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇが好ましい。イプラトロピウム又はその塩の個別の有効性成分含量は、１６８μｇ、３３６μｇ、５０４μｇ、又は６７２μｇが好ましい。
【００４０】
１日間当たりに投与されるアクリジニウムの治療上の有効量は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇであり、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇが好ましい。アクリジニウム又はその塩の個別の有効性成分含量は、２００μｇ、４００μｇ、又は８００μｇが好ましい。
【００４１】
１日間当たりに投与されるグリコピロレートの治療上の有効量は、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇであり、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇが好ましい。
【００４２】
活性成分の治療有効範囲は、上記の通りであるが、上記段落の定義の範囲内にある場合、より多い量又はより少ない量を除外するものではない。
【００４３】
用語「活性成分」（「活性物質」又は「薬物」と互換的に使用される）とは、本明細書で使用するとき、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、抗コリン剤、又はこれらの薬学的に許容される塩を含む。好ましくは、活性成分は、ヒトＩＣ５０値が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩を含む。
【００４４】
ＩＣ５０値は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であると考えられる。この定量的尺度は、一般的に、所与の生物学的プロセスを半分にまで阻害するのに必要な特定の化合物（又は物質）のモル濃度を示す。言い換えれば、その化合物の最大阻害濃度（ＩＣ）の半分（５０％）である。薬物化合物（又は活性物質）のＩＣ５０は、アゴニスト活性の逆行に対する様々な濃度のアンタゴニストの効果を調べるために濃度−反応曲線を構築することによって求めることができる。ＩＣ５０値は、所与のアンタゴニストについて、アゴニストの最大生物学的反応の半分を阻害するのに必要な濃度を求めることによって計算することができる。ＩＣ５０値を用いて、２つのアンタゴニストの能力を比較することができる。
【００４５】
「塩」又は「薬学的に許容される塩」とは、確実な証拠のある医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、及びアレルギー反応なしにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な便益対リスク比に相応しく、且つその意図する用途において有効な塩及びエステルを意味する。例示的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩が挙げられる。例示的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００４６】
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用するとき、ＴＲＰＡ１受容体、抗コリン剤、又はこれら２つの組み合わせ物によって調節される対象における疾患の予防、緩和、防止、寛解、又は抑制を含む。
【００４７】
呼吸器疾患は、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、静脈洞炎、鼻炎、咳、呼吸抑制、反応性気道機能障害症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物誘発性喘息、職業喘息、感覚過反応、多種化学物質過敏症、及び禁煙治療における助剤が挙げられるが、これらに限定されない。呼吸器疾患は、喘息又はＣＯＰＤが好ましい。
【００４８】
用語「対象」は、ヒト等の哺乳類、並びに家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜（例えば、野生動物）等の他の動物を含む。対象は、ヒトが好ましい。
【００４９】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物の活性成分以外の成分のいずれかであって、監督当局によって承認され、ヒト又は動物における使用が一般に安全であると認められている成分を意味する。
【００５０】
用語「相乗的」又は「相乗作用」とは、本明細書で使用するとき、組み合わせ物の個々の成分単独の効果の合計から予測される効果よりも高い効果を示す組み合わせ物を指す。（例えば、医薬組成物、本発明に係る組み合わせ製品又はキットの形態で）呼吸器疾患の治療に用いられるＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤との組み合わせ物に関する用語「相乗的」又は「相乗作用」は、個々の効果の合計から予測される効果よりも高い呼吸器疾患の治療効果を指す。本発明の相乗的組み合わせ物の利点としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：組み合わせ物の活性化合物のうちの１以上の必要用量を減少させることができる、組み合わせ物の活性化合物のうちの１以上の副作用を減少させることができる、及び／又は呼吸器疾患の治療を必要としている対象の活性化合物のうちの１以上に対する忍容性を高めることができる。
【００５１】
組み合わせ物
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明者らは、驚くべきことに、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が呼吸器疾患の治療において相乗的に作用し、いずれかの活性成分単独で治療するよりも有効であり且つ高い治療的価値をもたらすことを見出した。
【００５３】
ある態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、又は（Ｄ）：
【化１３】
2015500278.tif 000014
のうちの１つによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩から選択され、式中、
「Ｈｅｔ」は、下記：
【化１４】
2015500278.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｐは、
【化１５】
2015500278.tif 000016
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、アリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される。
【００５４】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２００９１４４５４８号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【化１６】
2015500278.tif 000017
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ６は、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のヘテロシクリルアルキルを表し、
Ｒ７は、独立して、水素又はアルキルを表す。
【００５５】
本発明の方法において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化１７】
2015500278.tif 000018
【００５６】
上記化合物の調製については、国際公開第２００９１４４５４８号パンフレットに記載されている。
【００５７】
別の態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０００４３９０号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＩＩ）：
【化１８】
2015500278.tif 000019
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＲｘＲｙ）ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙが結合して、任意で置換される３〜７員の飽和、不飽和、又は部分的飽和環を形成してもよく、前記環は、任意で、Ｏ、ＮＲａ、又はＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を含んでいてよく、
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾリルから選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールアルキルから選択され、
「ｎ」は、それぞれ独立して、１〜５から選択される。
【００５８】
１つの態様によれば、具体的には、式（ＩＩａ）：
【化１９】
2015500278.tif 000020
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供され、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＩ）の化合物について定義した通りであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキルアルキル、置換又は非置換のシクロアルケニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換又は非置換の複素環、及び置換又は非置換のヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙから選択される。
【００５９】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化２０】
2015500278.tif 000021
【化２１】
2015500278.tif 000022
【化２２】
2015500278.tif 000023
【００６０】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１０００４３９０号パンフレットに記載されている。
【００６１】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０１０９２８７号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
2015500278.tif 000024
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｚ１は、ＮＲａ又はＣＲａであり、
Ｚ２は、ＮＲｂ又はＣＲｂであり、
Ｚ３は、Ｎ又はＣであるが、
但し、Ｚ２がＣＲｂである場合、Ｚ１及びＺ３が同時に窒素であることはなく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ同一又は異なっていてもよく、独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択されるか、
或いは、Ｒａ又はＲｂが存在せず、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され、
Ｒ３は、水素、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され、
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり、
Ｕは、置換又は非置換のアリール；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群から選択される置換又は非置換の５員複素環；並びにピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群から選択される置換又は非置換の６員複素環から選択され、
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか、
或いは、Ｕ及びＶは、任意でＯ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてよい任意で置換される３〜７員の飽和環又は不飽和環を一緒に形成してもよく、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
「ｍ」及び「ｎ」は、それぞれ独立して、０以上２以下から選択される。
【００６２】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化２４】
2015500278.tif 000025
【００６３】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１０１０９２８７号パンフレットに記載されている。
【００６４】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０１０９３３４号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＩＶ）：
【化２５】
2015500278.tif 000026
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００６５】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化２６】
2015500278.tif 000027
【００６６】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１０１０９３３４号パンフレットに記載されている。
【００６７】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０１０９３２９号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（Ｖ）：
【化２７】
2015500278.tif 000028
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００６８】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化２８】
2015500278.tif 000029
【化２９】
2015500278.tif 000030
【００６９】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１０１０９３２９号パンフレットに記載されている。
【００７０】
１つの態様では、本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０１０９３２８号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＶＩ）：
【化３０】
2015500278.tif 000031
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００７１】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化３１】
2015500278.tif 000032
【００７２】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１０１０９３２８号パンフレットに記載されている。
【００７３】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０１２５４６９号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、又は（ＶＩＩｃ）：
【化３２】
2015500278.tif 000033
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒａは、それぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｕは、例えば
【化３３】
2015500278.tif 000034
からなる群から選択される置換又は非置換の５員複素環であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｚは、それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
「ｍ」及び「ｎ」は、それぞれ独立して、０以上２以下から選択され、「ｐ」は、独立して、０以上５以下から選択される。
【００７４】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化３４】
2015500278.tif 000035
【００７５】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１０１２５４６９号パンフレットに記載されている。
【００７６】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物８９である。
【化３５】
2015500278.tif 000036
【００７７】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物９０である。
【化３６】
2015500278.tif 000037
【００７８】
ある実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＶＩＩＩ）：
【化３７】
2015500278.tif 000038
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００７９】
本発明において有用な例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物９１である。
【化３８】
2015500278.tif 000039
【００８０】
化合物９１は、例えば、国際公開第２００７０７３５０５号パンフレットにおいて類似化合物を調製するために記載されている方法に従って調製することができる。
【００８１】
別の態様では、本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１１１１４１８４号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＩＸ）：
【化３９】
2015500278.tif 000040
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換アルキル、又は非置換アルキルから選択され、
Ｒ５は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換アルキル、又は非置換アルキルから選択され、
Ｒ６は、それぞれ、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルから選択される。
【００８２】
本発明の方法において有用な例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化４０】
2015500278.tif 000041
【００８３】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１１１１４１８４号パンフレットに記載されている。
【００８４】
別の態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（Ｘ）：
【化４１】
2015500278.tif 000042
によって表される化合物であり、式中、
「Ｈｅｔ」は、下記：
【化４２】
2015500278.tif 000043
からなる群から選択され、
Ｐは、
【化４３】
2015500278.tif 000044
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換又は非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される。
【００８５】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化４４】
2015500278.tif 000045
【００８６】
別の態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１１１１４１８４号パンフレットに一般的に又は具体的に開示されている化合物から選択される。したがって、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＸＩ）：
【化４５】
2015500278.tif 000046
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、及びハロアルコキシから選択される。
【００８７】
本発明において有用な幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に記載する。
【化４６】
2015500278.tif 000047
【００８８】
上記化合物の調製については、国際公開第２０１１１１４１８４号パンフレットに記載されている。
【００８９】
ある態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）：
【化４７】
2015500278.tif 000048
のうちの１つによって表される化合物又はその薬学的に許容されるから選択され、
式中、
「Ｈｅｔ」は、下記：
【化４８】
2015500278.tif 000049
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００９０】
本発明において有用な式（ＸＩＩ）によって表される幾つかの例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、上記化合物５２、化合物７３、及び化合物８４である。
【００９１】
本明細書に記載する抗コリン剤としては、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩類が挙げられる。前記塩は、異性体、多形、及び水和物を含む溶媒和物の形態で存在する場合があるが、これらは全て本発明の範囲に含まれる。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であり、式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）：
【化４９】
2015500278.tif 000050
（式中、
「Ｈｅｔ」は、下記：
【化５０】
2015500278.tif 000051
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される）によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、本明細書に記載の方法によって測定したとき、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が５００μＭ未満であることが好ましく、２５０μＭ未満であることがより好ましい。
【００９３】
更に別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、式：
【化５１】
2015500278.tif 000052
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【００９４】
別の実施形態では、相乗的有効量の、本明細書に記載するＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤を重量比約１：０．０００１〜約１：１０，０００で含む医薬組成物を提供する。
【００９５】
ある実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、式：
【化５２】
2015500278.tif 000053
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩類からなる群から選択される抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。この実施形態の第１の態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウムである。この実施形態の第２の態様では、前記抗コリン剤は、イプラトロピウムである。この実施形態の第３の態様では、前記抗コリン剤は、アクリジニウムである。この実施形態の別の態様では、前記医薬組成物は、多剤混合薬である。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、経口、経鼻、気管内、非経口、経皮、経粘膜、吸入、又は医師若しくは医療供給者が適切であると判断することができる任意の他の経路で投与してよい。投与経路は、経口又は吸入が好ましい。
【００９７】
この実施形態の更に別の態様では、前記組成物は、吸入投与用であり、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記抗コリン剤は、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する。
【００９８】
本発明で使用するとき、活性成分は、単一剤形で一緒に投与してもよく、異なる剤形で投与してもよい。前記活性成分は、同時に投与してもよく、短間隔又は長間隔で投与してもよい。例えば、ある薬物を朝投与し、第２の薬物を夕方投与する。組み合わせ物は、予防的に用いてもよく、症状が発現した後に用いてもよい。
【００９９】
好ましい実施形態では、両活性成分、即ち、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤は、同じ経路（例えば、両活性成分を経口又は吸入経路によって投与する）又は異なる経路（例えば、一方の活性成分を経口経路によって投与し、他方の活性成分を吸入経路によって投与する）によって投与するのに適した医薬組成物として配合される。
【０１００】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤（「ビーズ剤」、「粒剤」、又は「ペレット剤」と同義）、懸濁剤、乳剤、粉剤、ドライシロップ剤等の便利な形態であってよい。前記カプセル剤は、活性成分を含有する顆粒／ペレット／粒子／小錠剤／小カプセルを含有してよい。前記医薬組成物に配合し得る活性成分の量は、約１％ｗ／ｗ〜約９８％ｗ／ｗ又は約５％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗであってよい。
【０１０１】
非経口投与用医薬組成物としては、静脈内、皮下、又は筋肉内に注射／注入するための液剤／懸濁剤／乳剤、及び移植片が挙げられるが、これらに限定されない。経皮又は経粘膜投与用医薬組成物としては、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
上記の通り、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み、前記賦形剤としては、希釈剤、滑剤、滑沢剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤／増粘剤、界面活性剤、溶媒等のうちの１以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
ある実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を調製する方法であって、前記組成物が、多剤混合薬製剤の形態である方法を提供する。前記方法は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを混合することを含む。或いは、前記方法は、ＴＲＰＡ１と抗コリン剤とを互いに緊密に接触しないように配合することを含む。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を調製する方法であって、前記組成物が、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤の別々の製剤を含むキットの形態である方法に関する。
【０１０５】
医薬組成物を製造する方法は、例えば、（１）活性成分の片方又は両方を薬学的に許容される担体と組み合わせて又は別々に造粒して顆粒を得ることと、（２）前記顆粒を経口投与に好適な剤形に変換することとを含んでいてよい。医薬組み合わせ物の調製に含まれる典型的なプロセスとしては、混合、移動、可溶化、分散、造粒、潤滑、圧縮、コーティング等の様々な単位操作を含む。これらプロセスは、製剤分野の当業者によって検討されるとき、本発明の医薬組成物を調製するために本明細書に組み込まれている。
【０１０６】
治療方法
喘息及びＣＯＰＤは、気道閉塞に関連する主な慢性疾患である。慢性閉塞性肺疾患のためのグローバルイニシアティブは、喘息とＣＯＰＤとの区別について指針を提供している。喘息は、気道閉塞が多少可逆的である慢性炎症性疾患であると考えられるが、一方、ＣＯＰＤの場合は、気道閉塞が多少不可逆的である。喘息は、特に、ＣＯＰＤの場合の有害剤（粒子又は特定のガス等）とは異なり、感作剤（アレルゲン等）の吸入によって誘発されると考えられる。喘息及びＣＯＰＤは、両方とも炎症成分を有すると考えられるが、喘息における炎症は、殆ど好酸球性及びＣＤ−４駆動性であると考えられ、一方、ＣＯＰＤでは、殆ど好中球性及びＣＤ−８駆動性であると考えられる。
【０１０７】
喘息は、症状の頻度、１秒間における努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）、ピーク呼気速度、及び重篤度（例えば、急性、間欠性、軽度持続性、中等度持続性、及び重度持続性）に従って臨床的に分類される。また、喘息は、症状がアレルゲンによって突然生じるかどうかに基づいてアレルギー性（外因性）又は非アレルギー性（内因性）に分類することもできる。また、喘息は、以下の種類、即ち、夜行性喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業喘息、季節性喘息、無症候性喘息、及び咳喘息に従って分類することもできる。
【０１０８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、又は慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）としても知られているＣＯＰＤは、気道狭窄を伴う一般的に共存する肺疾患の対である慢性気管支炎（長期に亘る粘液を伴う咳を特徴とする）及び肺気腫（経時的な肺の破壊を特徴とする）の同時発生であると考えられる。これにより、肺から及び肺への空気の流れが制限され、息切れを引き起こす。ＣＯＰＤの急性増悪は、通常数日間続くＣＯＰＤ症状の突然の悪化（息切れ、粘液の量及び色）であり、細菌若しくはウイルスの感染によって、又は環境汚染物質によって誘発されると考えられる。ＣＯＰＤは、ＦＥＶ１値に基づいて、軽度、中等度、重度、非常に重度に分類することができる。
【０１０９】
喘息及びＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の治療の重要な要素は、好酸球数又は好中球数の減少及びＦＥＶ１の増加であると考えられる。また、ヒトにおける好酸球数又は好中球数とＦＥＶ１値との間には逆相関関係が存在すると考えられる。例えば、Ｕｌｒｉｋ  ＣＳ，１９９５（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｃｏｕｎｔｓ  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ａｎｄ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ａｓｔｈｍａ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ；１９９５，Ｖｏｌｕｍｅ２５，ｐａｇｅｓ８２０−８２７）には、好酸球数と喘息症状の重篤度との間の関係が開示されている。小児及び成人の対象において、好酸球数とＦＥＶ１％との間に逆相関関係が存在すると記載されている（それぞれ、ｒ＝−０．７５、Ｐ＜０．００１、及びｒ＝−０．８０、Ｐ＜０．００１）。
【０１１０】
更に、Ｐｅｌｅｍａｎ  ＲＡ，１９９９（Ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｐｕｔｕｍ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ；１９９９，Ｖｏｌｕｍｅ１３，ｐａｇｅｓ８３９−８４３）には、ＣＯＰＤ患者における好中球の割合とＦＥＶ１との間の関係が開示されている。ＣＤＰＯ患者において、好中球の割合とＦＥＶ１との間に逆相関関係が認められたと記載されている（ｒ＝−０．４８、Ｐ＜０．０５）。
【０１１１】
現在、喘息及びＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の治療及び／又は予防のために様々な分類の薬物が使用されている。かかる薬物の分類の一部は、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、β−２アゴニスト、抗コリン剤、及びコルチコステロイドである。
【０１１２】
ヒトの気道は、遠心性コリン作動性副交感神経性自律神経の惜しみない供給によって神経支配されている。迷走神経に由来する運動神経は、気道壁内及び気道壁の周囲で神経節を形成する。この部位におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）の放出により、ムスカリン様受容体が刺激され、次いで、気道の平滑筋が収縮し、気道粘膜下腺から分泌物が放出される。また、上皮細胞及び炎症性細胞がＡＣｈを生成し、機能的ムスカリン様受容体を発現する。最近の知見では、ムスカリン様受容体で作用するＡＣｈが、喘息及びＣＯＰＤの病態生理及び発病の原因である可能性が示されている。
【０１１３】
抗コリン剤は、気道の平滑筋収縮に対する迷走神経由来のアセチルコリンの作用を逆行させると考えられる。喘息及びＣＯＰＤに関連する気道炎症において迷走神経の緊張が高まるが、これは、過剰のアセチルコリン放出及び気道の平滑筋における下流シグナル伝達成分の発現増大に起因する。また、迷走神経由来のアセチルコリンは、気道における粘液の生成を調節する。抗コリン薬は、肺機能の急速な低下を有効に阻害することができる。更に、抗コリン剤は、気管支拡張薬としての効果に加えて、気道のリモデリング及び肺機能の低下を減じることができる（Ｒｅｉｎｏｕｄ  ｅｔ．ａｌ．“Ｒｅｖｉｅｗ：Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ”，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ２００６，７：７３）。
【０１１４】
したがって、これら２つの分類の薬物、即ち、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤の治療成果は、ある程度類似しているが、作用機序は大きく異なる可能性があるので、呼吸器疾患の治療におけるこれらの組み合わせ物の治療効果は、非常に予測不可能であると考えられる。特に、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤との組み合わせ物の治療効果は、非常に予測不可能である。
【０１１５】
本発明者らは、驚くべきことに、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物が、呼吸器疾患を治療するために両活性成分を単独で用いたとき（個別に投与したとき）よりも、呼吸器疾患の治療において有効であり且つ優れた治療的価値をもたらすことを見出した。
【０１１６】
ある実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であり、式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）：
【化５３】
2015500278.tif 000054
によって表される構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
「Ｈｅｔ」は、下記：
【化５４】
2015500278.tif 000055
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【０１１７】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤と使用に関する。この実施形態のある態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であり、式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）：
【化５５】
2015500278.tif 000056
によって表される構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
「Ｈｅｔ」は、下記：
【化５６】
2015500278.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【０１１９】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２０】
ある実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化５７】
2015500278.tif 000058
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。
【０１２１】
ある実施形態では、本発明は、対象の好中球数を低減させることによってＣＯＰＤを治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化５８】
2015500278.tif 000059
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は、喘息である。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【０１２２】
ある実施形態では、本発明は、対象の好中球数を低減させる方法であって、相乗的有効量の、式：
【化５９】
2015500278.tif 000060
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【０１２３】
ある実施形態では、本発明は、対象の気道抵抗を阻害することによって喘息を治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化６０】
2015500278.tif 000061
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は、喘息である。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【０１２４】
ある実施形態では、本発明は、対象の気道抵抗を阻害する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化６１】
2015500278.tif 000062
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、式：
【化６２】
2015500278.tif 000063
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤との使用に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。
【０１２６】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための、相乗的有効量の、式：
【化６３】
2015500278.tif 000064
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２７】
１日間当たりに投与されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの治療上の有効量は、約１０ｍｃｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、約５０ｍｃｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇが好ましい。
【０１２８】
本発明の１つの実施形態では、１日間当たりに投与されるチオトロピウムの治療上の有効量は、約５ｍｃｇ〜約５０ｍｃｇであり、約１０ｍｃｇ〜約３６ｍｃｇが好ましい。好ましくは、チオトロピウム又はその塩の個別の有効性成分含量は、１５ｍｃｇ、１８ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、２２ｍｃｇ、２２．５ｍｃｇ、２５ｍｃｇ、又は３６ｍｃｇである。
【０１２９】
本発明の１つの実施形態では、１日間当たりに投与されるイプラトロピウムの治療上の有効量は、約１０ｍｃｇ〜約２００ｍｃｇであり、約２０ｍｃｇ〜約１５０ｍｃｇが好ましい。好ましくは、イプラトロピウム又はその塩の個別の有効性成分含量は、３４ｍｃｇ、４２ｍｃｇ、６８ｍｃｇ、８４ｍｃｇ、１０２ｍｃｇ、１２６ｍｃｇ、１４６ｍｃｇ、又は１６８ｍｃｇである。
【０１３０】
本発明の１つの実施形態では、１日間当たりに投与される臭化アクリジニウムの治療上の有効量は、１５０ｍｃｇ〜約８００ｍｃｇであり、約２００ｍｃｇ〜約６００ｍｃｇが好ましい。好ましくは、アクリジニウム又はその塩の個別の有効性成分含量は、２００ｍｃｇ、４００ｍｃｇ、６００ｍｃｇ、又は８００ｍｃｇである。
【０１３１】
活性成分又は活性成分の組み合わせ物の最適用量は、疾患の重篤度、投与経路、組成物の種類、患者の体重、年齢、患者の一般的な心理状態、及び活性成分又は活性成分の組み合わせ物に対する挙動の応答の関数として変動し得る。
【０１３２】
本明細書に記載する医薬組成物では、活性成分は、単一剤形（即ち、両方の活性成分が共存する一定用量製剤）の形態であってもよく、１日間に１回、２回、３回、又は４回、同じ治療的処置、プログラム、又はレジメンの一部としてではあるが、それぞれ個別の剤形に別々に製剤された分割用量であってもよい。
【０１３３】
或いは、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤の別々の製剤を含むキットの形態である医薬組成物に関する。別々の製剤は、同じ又は異なる経路によって、別々に、同時に、又は連続して投与される。連続投与は、短間隔又は長間隔で行われる。連続投与の場合、期間は、１０分間〜１２時間であってよい。
【０１３４】
喘息及びＣＯＰＤ等の呼吸器疾患についての薬物候補の治療効果を評価するために様々な動物モデルが用いられている。例えば、喘息において薬物候補を評価するために一般的に用いられているストラテジは、アレルゲン感作及び曝露法である。かかる一般的に用いられているモデルは、実験動物におけるオボアルブミン（ＯＶＡ）感作及び曝露である。用いることができる別のモデルは、侵襲性全身プレチスモグラフを用いることによるメタコリン曝露試験である。
【０１３５】
ＣＯＰＤにおいて薬物候補を評価するための一般的に用いられているモデルは、ＳＯ２又は煙草の煙に動物を慢性曝露することを含む。このモデルは、（ラットにおいて）上皮細胞の瘡蓋を生じさせ、粘液分泌を増加させ、多形核細胞及び肺抵抗を増加させ、気道の過反応性を上昇させると考えられる。
【０１３６】
ＣＯＰＤにおいて薬物候補を評価するために用いることができる別のモデルは、動物（例えば、ラット）をリポ多糖（ＬＰＳ）に曝露することを含む。ＬＰＳへの曝露によって、肺に好中球が流入すると考えられ、この状態は、ＣＯＰＤの特徴のうちの１つであると考えられる。
【０１３７】
本明細書に開示した実施形態に様々な改変を行ってよいことが理解される。したがって、上記記載は、限定ではなく、単に好ましい実施形態の例示であると解釈すべきである。当業者は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなしに他の配置及び方法を実施することができる。
【実施例】
【０１３８】
以下の実施例は、当業者が本発明を実施できるようにするために提供するものであり、本発明の単なる例示である。この実施例は、本発明の範囲を限定するものであると理解すべきではない。
【０１３９】
実施例１．  ＴＲＰＡ１アンタゴニストのＩＣ５０値の決定
以下の方法によってヒトＩＣ５０値を測定した。
【０１４０】
ＴＲＰＡ１受容体の活性化阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）によって誘導される放射性カルシウムの細胞への取り込みの阻害として測定した。
【０１４１】
好適な溶媒中で試験化合物溶液を調製した。
【０１４２】
ヒトＴＲＰＡ１発現ＣＨＯ細胞を好適な培地中で増殖させた。前記細胞を試験化合物で処理し、次いで、ＡＩＴＣを添加した。
【０１４３】
細胞を洗浄し、溶解させ、液体シンチラントの添加後Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔにおいて溶解物の放射活性を測定した。
【０１４４】
試験アンタゴニストの非存在下で得られた最大反応に対する百分率として化合物の濃度反応曲線をプロットした。かかる濃度反応曲線から、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて非線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算した。
【表１】
2015500278.tif 000065
表１：ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するヒトＩＣ５０値が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト
【０１４５】
実施例２．  化合物５２と臭化チオトロピウムとの組み合わせ物の動物実験
雄のＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモットにおけるメタコリン曝露試験において、侵襲性全身プレチスモグラフ（ＥｌａｎＴＭ  ＲＣ，Ｂｕｘｃｏ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて化合物５２、臭化チオトロピウム、及びこれらの組み合わせ物の効果を評価した。動物は、表２に記載の通りグループ分けした。
【表２】
2015500278.tif 000066
【０１４６】
ウレタン（１ｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって動物に麻酔をかけた。外科的処理は、無菌領域で実施した。麻酔をかけた動物の右頸静脈を露出させ、小口径ポリテン管でカニューレ処置を施した。また、人工呼吸用に気管にもカニューレ処置を施し、気道抵抗を測定した。人工呼吸しながら（一回換気量：７ｍＬ）、準備した動物を侵襲性全身プレチスモグラフに固定した。メタコリン曝露試験を実施し、以下のスケジュールで記録を行った。
・  第１の対数周期：ベースライン−５分間
・  第２の対数周期：正常生理食塩水−３分間
・  第３の対数周期：メタコリン−３分間。
【０１４７】
このプロトコールを全ての群に対して実施した。化合物５２（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、メタコリン曝露の４時間前に注射した。チオトロピウム（０．５ｍｃｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ）は、第２の対数周期に投与した。第３の対数周期では、動物にメタコリン（６０ｍｃｇ／ｋｇ／２ｍＬ、ｉ．ｖ）を注射した。Ｂｕｘｃｏ  ａｐｐａｒａｔｕｓによってメタコリン誘発性気管支収縮（気管抵抗（ＲＩ値（ｃｍＨ２Ｏ・秒／ｍＬ）として表される））を記録した。
【表３】
2015500278.tif 000067
【０１４８】
化合物５２と臭化チオトロピウムとの組み合わせ物は、表３及び図１に示す通り、メタコリン曝露において個々の化合物の活性及び両化合物の活性の合計と比べて気道抵抗において有意に優れた阻害効果（相乗効果）を生じさせることが見出された。
【０１４９】
実施例３．  化合物５２と臭化アクリジニウムとの組み合わせ物の動物試験
雄のＳＤラットにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加に対する化合物５２と臭化アクリジニウムとの組み合わせ物の効果を評価した。動物は、表４に記載の通りグループ分けした。
【表４】
2015500278.tif 000068
【０１５０】
ネブライザー（ＲＣＩ  Ｈｕｄｓｏｎ）を備えるパースペックス曝露室（１．５フィート×１フィート×１フィート）において圧力１．７ｐｓｉｇにて０．４ｍＬ／分で４０分間１００ｍｃｇ／ｍＬの濃度のＬＰＳを噴霧した。対照動物は、同様の条件下で生理食塩水に曝露した。全ての動物を表４に記載の通り化合物で処理した。化合物５２（３ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ）は、ＬＰＳの２時間前に経口投与し、アクリジニウム（５０ｍｃｇ／ｍＬ）は、ＬＰＳ曝露前に３分間、０．０５ｍＬ／分の速度で噴霧し、動物に曝露させた。
【０１５１】
ＬＰＳ曝露の４時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。ウレタン（１．２ｇｍ／ｋｇ／５ｍＬ、ｉ．ｐ．、正常生理食塩水溶液）で動物に麻酔をかけ、ＰＢＳ（３ｍＬ）を用いてＢＡＬを行った。この手順を３回繰り返し、全白血球を測定するためにＢＡＬ流体をプールした。直ちに、残りのＢＡＬ流体を２０分間４，０００ｒｐｍで遠心分離した。試験管の底に形成されたペレットを、白血球数を推定するための塗抹標本用に用いた。更に、白血球数を計測するために、塗抹スライドグラスをアルコールで固定し、リーシュマン染色を用いて染色した。
【表５】
2015500278.tif 000069
【０１５２】
化合物５２とアクリジニウムとの組み合わせ物は、個々の処理に比べてＬＰＳ誘発性好中球増加を有意に阻害した（表５及び図２）。アクリジニウムと組み合わせた化合物５２は、ＳＤラットのＬＰＳモデルにおける好中球増加の阻害において有意な相乗効果を示した。
【０１５３】
実施例４．  化合物５２とチオトロピウムとの組み合わせ物の動物実験
雌のＳＤラットにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加に対する化合物５２とチオトロピウムとの組み合わせ物の効果を評価した。雌のＳＤラットは、表６に記載の通りグループ分けした。化合物５２（３ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ）及びチオトロピウム（１ｍｃｇ／ｍＬ、０．０５ｍＬ／分の速度で３分間吸入）は、それぞれ、ＬＰＳ曝露の２時間前及び１時間前に投与した。ネブライザー（ＲＣＩ  Ｈｕｄｓｏｎ）を備えるパースペックス曝露室（１．５フィート×１フィート×１フィート）において圧力１．７ｐｓｉｇにて０．４ｍＬ／分で４０分間１００ｍｃｇ／ｍＬの濃度のＬＰＳを噴霧した。対照動物は、同様の条件下で生理食塩水に曝露した。
【０１５４】
ＬＰＳ曝露の４時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。ウレタン（１．２ｇｍ／ｋｇ／５ｍＬ、ｉ．ｐ．、正常生理食塩水溶液）で動物に麻酔をかけ、ＰＢＳ（３ｍＬ）を用いてＢＡＬを行った。この手順を３回繰り返し、全白血球を測定するためにＢＡＬ流体をプールした。直ちに、ＢＡＬ流体を２０分間４，０００ｒｐｍで遠心分離した。試験管の底に形成されたペレットを、白血球数を推定するための塗抹標本用に用いた。
【表６】
2015500278.tif 000070
【０１５５】
化合物５２とチオトロピウムとの組み合わせ物は、個々の処理に比べてＬＰＳ誘発性好中球増加を有意に阻害した（表７及び図３）。チオトロピウムと組み合わせた化合物５２は、ＳＤラットのＬＰＳモデルにおける好中球増加の阻害において相乗効果を示した。
【表７】
2015500278.tif 000071
【０１５６】
実施例５．  ＴＲＰＡ１アンタゴニストと臭化イプラトロピウムとの組み合わせ物の動物実験
雄のＳＤラットにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加に対する化合物５２及びイプラトロピウムの効果を評価した。動物は、表８に記載の通りグループ分けした。
【表８】
2015500278.tif 000072
【０１５７】
ネブライザー（ＲＣＩ  Ｈｕｄｓｏｎ）を備えるパースペックス曝露室（１．５フィート×１フィート×１フィート）において圧力１．７ｐｓｉｇにて０．４ｍＬ／分で４０分間１００ｍｃｇ／ｍＬの濃度のＬＰＳを噴霧した。対照動物は、同様の条件下で生理食塩水に曝露した。
【０１５８】
全ての動物を表８に記載の通り処理した。化合物５２（６ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ）及び臭化イプラトロピウム（１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍＬ／分の速度で１０分間吸入）は、それぞれ、ＬＰＳ曝露の２時間前及び０時間前に投与した。
【０１５９】
ＬＰＳ曝露の４時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。ウレタン（１．２ｇｍ／ｋｇ／５ｍＬ、ｉ．ｐ．、正常生理食塩水溶液）で動物に麻酔をかけ、ＰＢＳ（３ｍＬ）を用いてＢＡＬを行った。この手順を３回繰り返し、全白血球を測定するためにＢＡＬ流体をプールした。
【０１６０】
残りのＢＡＬ流体を２０分間４，０００ｒｐｍで遠心分離した。試験管の底に形成されたペレットを、白血球数を推定するための塗抹標本用に用いた。リーシュマン染色を用いて白血球数を計測した。
【０１６１】
式を用いて各ＢＡＬサンプルにおける好中球の合計数を計算した：
【数１】
2015500278.tif 000073
【０１６２】
式を用いて好中球の阻害率（％）を計算した：
【数２】
2015500278.tif 000074
【０１６３】
片側ＡＮＯＶＡを行い、次いで、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてダネット多重比較を行うことによって統計解析を実施した。統計的有意性は、ｐ＜０．０５に設定した。
【０１６４】
結果：
化合物５２とイプラトロピウムとの組み合わせ物は、個々の処理に比べてＬＰＳ誘発性好中球増加を有意に阻害した（表９及び図４）。イプラトロピウムと組み合わせた化合物５２は、ＳＤラットのＬＰＳモデルにおける好中球増加の阻害において有意な相乗効果を示した。
【表９】
2015500278.tif 000075
【０１６５】
本明細書では特定の実施形態を参照して本発明について説明してきたが、これら実施形態は、本発明の原理及び応用の単なる例示であると理解される。したがって、説明した本発明の例示的実施形態に対して多くの改変を行い得ることが理解される。
【０１６６】
本願に引用する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、又は特許出願を参照することにより本明細書に援用することが具体的且つ個別に示されているかのように、参照することにより本明細書に援用される。
【図１】
2015500278.tif 000082
【図２】
2015500278.tif 000083
【図３】
2015500278.tif 000084
【図４】
2015500278.tif 000085
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月5日(2014.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン−１受容体（「ＴＲＰＡ１」）アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物に関する。具体的には、本願は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１と抗コリン剤とを含む医薬組成物、かかる組成物を調製する方法、及び対象の呼吸器疾患の治療におけるかかる組成物の使用を提供する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
ある実施形態では、本発明は、対象の好中球数を低減させることによってＣＯＰＤを治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化５８】
2015500278.tif 000086
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
ある実施形態では、本発明は、対象の気道抵抗を阻害することによって喘息を治療する方法であって、相乗的有効量の、式：
【化６０】
2015500278.tif 000087
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態のある態様では、前記抗コリン剤は、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びこれらの塩類からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、前記組成物は、吸入投与用である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であり、式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）：
【化１】
2015500278.tif 000088
（式中、「Ｈｅｔ」は、下記：
【化２】
2015500278.tif 000089
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される）
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と抗コリン剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
抗コリン剤が、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が、約１：０．０００１〜約１：１０，０００の重量比で存在する請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
相乗的有効量の、式：
【化３】
2015500278.tif 000090
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
抗コリン剤が、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、又はこれらの塩を含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する請求項４から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
多剤混合薬である請求項４から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
式：
【化４】
2015500278.tif 000091
によって表される構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、及びこれらの塩からなる群から選択される抗コリン剤とを含むことを特徴とする吸入投与用の医薬組成物。
【請求項９】
ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び抗コリン剤が、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
多剤混合薬である請求項８から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象の呼吸器疾患の治療における使用のための請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
対象の喘息の治療における使用のための請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象のＣＯＰＤの治療における使用のための請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象の呼吸器疾患の治療において、好中球数を低減させるか、気道抵抗を阻害するか、又はその両方を行うための使用のための請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2015500278.tif 000092
2015500278.tif 000093