(57)【要約】  25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩が提供される。単離及び/又は精製された25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩を使用する、腸関連障害の治療方法も提供される。腸関連障害としては、例えば、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能障害、肝性脳症、回腸嚢炎、腸炎、及び大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、並びに他の関連する状態が挙げられる。ある種の実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、単離及び/又は精製される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
精製又は単離された25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
以下の式
【化１】
2015509105.tif 000024
を含む、請求項1に記載の25-デスアセチルリファキシミン。
【請求項３】
25-デスアセチルリファキシミンが、50%〜99.9%の純度である、請求項2に記載の25-デスアセチルリファキシミン。
【請求項４】
25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、又は液剤である、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
1種以上の腸関連障害を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項７】
前記1種以上の腸関連障害が、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、膵炎、膵機能障害、腹膜炎、肝性脳症、回腸嚢炎、感染性下痢、炎症性腸疾患、憩室性疾患、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium, C. difficile）疾患、H.ピロリ（H. pylori）感染、腸炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び細菌性の歯周状態を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
旅行者下痢が、1種以上の腸内病原体への曝露により引き起こされる、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
前記1種以上の腸内病原体が、サルモネラ属の種（Salmonella spp.）、赤痢菌属の種（Shigella spp.）、カンピロバクター属の種（Campylobacter spp.）、エロモナス属（Aeromonas）、プレジオモナス属（Plesiomonas）、ビブロ属の種（Vibro spp.）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia entercolitica）、大腸菌（E. coli）、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)、大腸菌（E. coli）O157:H7、C.ディフィシル（C. difficile）、又はH.ピロリ（H. pylori）を含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
腸内病原体が、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性細菌、又は嫌気性細菌のうちの1種以上を含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
大腸菌が、腸管毒素原性及び/又は腸管凝集性菌株を含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
補水療法(RT)を対象に施すことをさらに含む、請求項6に記載の方法。
【請求項１３】
RTが、25-デスアセチルリファキシミンの投与前、投与間、及び/又は投与後に施される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
RTが、経口補水療法又は静脈内補水療法のうちの1つ以上を含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
対象における膨満、腹痛、ガス、又は鼓腸の症状を緩和するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１６】
GIフローラ異常により引き起こされる障害を治療する方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１７】
GIフローラ異常が、腸管病原性大腸菌(EPEC)、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)、赤痢菌属の種（Shigella spp.）、サルモネラ属の種（Salmonella spp.）、カンピロバクター属の種（Campylobacter spp.）、ビブリオ属（Vibrio）、H.ピロリ（H. pylori）、ブドウ球菌属の種（Staphylococcus spp.）、及びC.ディフィシル（C. difficile）のうちの1種以上を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
25-デスアセチルリファキシミンと取扱説明書とを含むキット。
【請求項１９】
対象において1種以上の腸関連障害を25-デスアセチルリファキシミンで治療又は予防するための方法であって、
リファキシミンを、それを必要とする対象に投与すること；及び
当該リファキシミンを、その代謝産物である25-デスアセチルリファキシミンの有効量をもたらす期間、対象中でインキュベートすること；
を含む方法。
【請求項２０】
スキーム1に記載の、25-デスアセチルリファキシミンを作製するための方法。
【請求項２１】
25-デスアセチルリファキシミンを投与することを含む、ボンベシンBB1を阻害する方法。
【請求項２２】
25-デスアセチルリファキシミンを投与することを含む、N-ホルミルペプチド受容体FPR1を阻害する方法。
【請求項２３】
1種以上の皮膚又は粘膜感染症を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２４】
1種以上の皮膚又は粘膜感染症が、膣感染症、耳感染症、肺感染症、歯周状態、酒さ、及び他の皮膚感染症、及び/又は他の関連する状態を含む、請求項23に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照により本明細書にその内容全体が明示的に組み込まれている、2012年1月25日に出願した米国仮出願第61/590,516号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質に耐性がある細菌種及び細菌株の数、並びに、細菌種及び細菌株が耐性を持つ抗生物質の数は、世界的に増加している。結果として、抗生物質によって容易に治療できていた感染症は、もはや容易に治療することができない。細菌感染症の抗生物質治療に対する耐性の増大は、今や、一般に認識されている医学的問題となっている。
【０００３】
先進諸国において、国民及び政府は、人間の疾患を引き起こす細菌の、抗生物質療法に対する抗微生物剤耐性の広がりが増大していることを懸念している。有効な治療がほとんどない病原体が多く存在し、また、利用可能な薬物に耐性がある菌株の数が増加し続けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、そのような病原体による感染症を治療及び予防するための、新規な抗微生物薬及び改善された方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、25-デスアセチルリファキシミン、及び、少なくとも1種の腸関連障害を治療するために25-デスアセチルリファキシミンを使用する方法が提供される。腸関連障害としては、例えば、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能障害、肝性脳症、回腸嚢炎、腸炎、及び大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、並びに他の関連する状態が挙げられる。ある種の実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、単離及び/又は精製される。
【０００６】
実施形態は、精製及び/又は単離された25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００７】
実施形態はまた、以下の式
【化１】
2015509105.tif 000002
【０００８】
を有する、精製及び/又は単離された25-デスアセチルリファキシミンに関する。
【０００９】
実施形態は、25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象とする。
【００１０】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、50%〜99.9%の純度であるか、精製されている。
【００１１】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、90%の純度であるか、精製されている。
【００１２】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、95%の純度であるか、精製されている。
【００１３】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、約50%〜約99.9%の純度であるか、精製されている。
【００１４】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン組成物は、錠剤、カプレット、カプセル又は液体剤形のうちの1つ以上として製剤化される。
【００１５】
実施形態は、1種以上の腸関連障害を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００１６】
いくつかの実施形態において、該1種以上の腸関連障害は、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、膵炎、膵機能障害、腹膜炎、肝性脳症、回腸嚢炎、感染性下痢、炎症性腸疾患、憩室性疾患、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium, C. difficile)疾患、H.ピロリ(pylori)感染、腸炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び細菌性の歯周状態を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、旅行者下痢は、1種以上の腸内病原体への曝露により引き起こされる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、該1種以上の腸内病原体は、サルモネラ属(Salmonella)の種、赤痢菌属(Shigella)の種、カンピロバクター属(Campylobacter)の種、エロモナス属(Aeromonas)、プレジオモナス属(Plesiomonas)、ビブロ属(Vibro)の種、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia entercolitica)、大腸菌(E.coli)、腸管毒素原性大腸菌(Enterotoxigenic Escherichia coli)(ETEC)、大腸菌O157:H7、C.ディフィシル、又はH.ピロリを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、腸内病原体は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性細菌、又は嫌気性細菌のうちの1つ以上を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、大腸菌は、腸管毒素原性及び/又は腸管凝集性菌株を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、該方法は、補水療法(RT)を対象に施すことをさらに含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、RTは、25-デスアセチルリファキシミンの投与前、投与間、及び/又は投与後に施される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、RTは、経口補水療法又は静脈内補水療法のうちの1つ以上を含む。
【００２４】
実施形態は、対象における膨満、腹痛、ガス、又は鼓腸の症状を緩和するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
実施形態はまた、GIフローラ異常により引き起こされる障害を治療する方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００２６】
いくつかの実施形態において、GIフローラ異常としては、腸管病原性大腸菌(EPEC)、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)、赤痢菌属の種、サルモネラ属の種、カンピロバクター属の種、ビブリオ属(Vibrio)、H.ピロリ、ブドウ球菌属(Staphylococcus)の種、及びC.ディフィシルのうちの1つ以上が挙げられる。
【００２７】
実施形態は、25-デスアセチルリファキシミンと取扱説明書とを含むキットを対象とする。
【００２８】
実施形態はまた、対象において旅行者下痢を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。特定の態様において、治療すべき旅行者下痢は、大腸菌への曝露により引き起こされる。
【００２９】
実施形態は、対象において肝性脳症を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００３０】
実施形態はまた、対象における膨満、ガス、又は鼓腸の症状を緩和するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００３１】
実施形態は、対象において過敏性腸症候群を治療するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００３２】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩は、経口投与される。いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩は、局所投与される。いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩は、クリーム、浣腸剤、軟膏、ローション、又はゲルの状態で投与される。
【００３３】
実施形態はまた、リファキシミンの代謝産物としての25-デスアセチルリファキシミンの使用を対象とする。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、細菌感染症の治療を必要とする対象において、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミンがもたらされる量で、該対象に投与される。
【００３４】
実施形態は、したがって、治療を必要とする対象にリファキシミンの代謝産物を投与することによって、腸関連障害を治療するための方法に関する。
【００３５】
実施形態はまた、25-デスアセチルリファキシミンを投与することを含む、ボンベシンBB1を阻害する方法に関する。
【００３６】
実施形態はまた、25-デスアセチルリファキシミンを投与することを含む、N-ホルミルペプチド受容体FPR1を阻害する方法に関する。
【００３７】
実施形態は、1種以上の皮膚又は粘膜感染症を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を対象とする。
【００３８】
いくつかの実施形態において、1種以上の皮膚又は粘膜感染症は、膣感染症、耳感染症、肺感染症、歯周状態、酒さ、及び他の皮膚感染症、及び/又は他の関連する状態を含む。
【００３９】
実施形態はまた、リファキシミンを、メタノール(MeOH)及び水酸化ナトリウムと反応させることによって、25-デスアセチルリファキシミンを作製するための方法を対象とする。一実施態様において、NaOHは、2NのNaOHである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書では、以下の式
【化２】
2015509105.tif 000003
【００４１】
を有する、リファキシミン誘導体である25-デスアセチルリファキシミンが提供される。
【００４２】
本明細書で提供される25-デスアセチルリファキシミンは、リファキシミンの誘導体及び生物学的代謝産物である。リファキシミン(INN;The Merck Index、XIII版、8304参照)は、リファマイシン系に属する抗生物質であり、詳細には、伊国特許IT1154655に記載され、特許請求されている、ピリドイミダゾリファマイシンである。欧州特許EP0161534は、リファマイシンO(The Merck Index、XIII版、8301)から出発する、リファキシミンの製造法を記載し、特許請求している。リファキシミンは、現在、旅行者下痢及び肝性脳症の治療に使用されている。
【００４３】
25-デスアセチルリファキシミンが、酸として働き、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及び塩素塩を形成するものを含めた、薬学的に許容される塩も提供される。当業者は、さらに、特許請求した化合物の酸付加塩が、多くの公知方法のいずれかによる、25-デスアセチルリファキシミンと適切な無機又は有機酸との反応によって調製できることを認識するであろう。或いは、酸性25-デスアセチルリファキシミンのアルカリ及びアルカリ土類金属塩は、様々な公知の方法により、25-デスアセチルリファキシミンを適切な塩基と反応させることによって調製される。
【００４４】
25-デスアセチルリファキシミンの代表的な塩としては、例えば、当分野で周知の手段によって、例えば、無機又は有機の酸又は塩基から形成される、非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される、25-デスアセチルリファキシミンの酸付加塩としては、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの非毒性無機酸から誘導された塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導された塩が挙げられる。そのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩  スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを挙げることができる。アルギニン酸塩(arginate)などのアミノ酸の塩、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図される(例えば、Berge S. M.ら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977;66:1〜19を参照されたい)。25-デスアセチルリファキシミンの酸付加塩は、その遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成させることにより調製することができる。
【００４５】
薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、又は有機アミンと形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、及びプロカインである(例えば、Berge S. M.、前掲、1977を参照されたい)。酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させて、塩を生成することにより調製される。加えて、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル;及び硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジル及びフェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
【００４６】
溶媒和物としては、例えば、溶媒と固体状の25-デスアセチルリファキシミンとの複合物が挙げられる。例示的な溶媒和物としては、例えば、化合物とエタノール又はメタノールとの複合物が挙げられるであろう。
【００４７】
用語「対象」は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳類などの動物を意味する。ある種の実施形態において、対象はヒトである。
【００４８】
本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態を記述するためだけのものであり、限定することを意図するものではないことも理解すべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに別の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
【００４９】
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって通常理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。
【００５０】
皮膚又は粘膜感染症の治療
本明細書には、膣感染症、耳感染症、肺感染症、歯周状態、酒さ、及び他の皮膚感染症、及び/又は他の関連する状態を治療するために25-デスアセチルリファキシミンを使用する方法が記述されている。
【００５１】
本明細書では、治療有効量、好ましくは、約50mgから2500mgの間の25-デスアセチルリファキシミンを含有する、膣用フォーム及びクリームを含めた、局所投与される、膣感染症、特に、細菌性膣症を治療するための膣用医薬組成物が提供される。
【００５２】
局所経路により膣の病態を治療するための、当業者に公知の医薬組成物は、25-デスアセチルリファキシミンと有利に使用することができる。例えば、膣用フォーム、軟膏、クリーム、ゲル、膣座薬、カプセル、錠剤及び発泡錠は、細菌性膣症を含めた膣感染症を治療するために局所投与できる、25-デスアセチルリファキシミン含有医薬組成物として効果的に使用することができる。
【００５３】
本明細書では、胃炎、胃十二指腸炎、前庭部胃炎、前庭部びらん、びらん性十二指腸炎及び消化性潰瘍を含めた胃腸障害を治療するために25-デスアセチルリファキシミンを使用する方法も提供される。これらの状態は、ヘリコバクター(Helicobacter)・ピロリにより引き起こされ得る。薬物の経口投与に使用される、本開示の恩恵を受ける当業者に公知の医薬製剤を使用することができる。
【００５４】
本明細書では、25-デスアセチルリファキシミンで耳感染症を治療する方法が提供される。耳感染症には、外耳感染、又は中耳及び内耳感染症が含まれる。本明細書では、胃酸抑制を受けている、又は胃瘻/空腸瘻、若しくは経鼻/経口胃管による人工的な経腸栄養を受けている患者における誤嚥性肺炎及び/又は敗血症の予防;例えば、何らかの理由で精神状態の障害を有する患者における誤嚥性肺炎の予防、誤嚥性肺炎のリスクが高い、麻酔又は人工呼吸を受けている対象のための誤嚥性肺炎の予防を含む、誤嚥性肺炎及び/又は敗血症を治療又は予防するために25-デスアセチルリファキシミンを使用する方法も提供される。本明細書では、歯垢、虫歯及び歯肉炎を含めた歯周状態を治療又は予防するための方法が提供される。本明細書では、頬、鼻、顎、額、又は瞼の炎症を含む慢性皮膚状態である酒さを治療する方法が提供される。
【００５５】
腸関連障害の治療
いくつかの実施形態において、本明細書では、腸関連障害を治療、予防又は緩和する方法が提供される。そのような方法は、それを必要とする対象に、有効量の25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含む。腸関連障害としては、例えば、過敏性腸症候群(IBS)、下痢、微生物関連下痢、感染性下痢、クロストリジウム、クロストリジウム・ディフィシル疾患、旅行者下痢、小腸細菌過増殖(SIBO)、クローン病、憩室性疾患、膵炎(慢性のものを含む)、膵機能障害、腸炎、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、抗生物質起因性大腸炎、肝性脳症(又は、アンモニア濃度の上昇をもたらす他の疾患)、胃腸障害、肝硬変、多発性肝嚢胞症、回腸嚢炎、腹膜炎、炎症性腸疾患、H.ピロリ感染のうちの1つ以上が挙げられる。一実施形態において、対象は、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能障害、腸炎、及び大腸炎から選択される少なくとも1つの腸関連障害を患っている。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本明細書では、肝機能障害を患う対象において腸関連障害を治療、予防又は緩和する方法が提供される。そのような方法は、それを必要とする対象に、有効量の25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含む。本明細書で使用する「肝機能障害を患う」対象には、例えば、肝性脳症、肝炎又は肝硬変による、肝機能の臨床的低下と診断された対象が含まれる。肝機能障害は、末期肝疾患モデル(MELD)スコア、Child-Pughスコア、又はConnスコアを含むいくつかの指標のいずれかを使用して定量化することができる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象において旅行者下痢を治療又は予防するための方法が提供される。旅行者下痢とは、旅行者によく見られる胃腸病を意味する。CDCによると、旅行者下痢(TD)は、旅行者が最もかかりやすい病気である。毎年、海外旅行者の20%〜50%、およそ1000万人の人々が、下痢にかかっている。旅行者下痢は、通常、旅行の第1週目に発症するが、旅行中いつでも起こる可能性があり、旅行から帰った後に発症する可能性もある。感染リスクを左右する大きい要因は、旅行する地域であるが、他のリスク要因もあり得る。旅行者下痢を治療するための、リファキシミンの使用の例については、Infante RMら、2004.「Clinical Gastroenterology and Hepatology」2:135〜138、及びSteffen R, M.D.ら、2003.「The American Journal of Gastroenterology」98(5)( それぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
【００５８】
旅行者下痢によって、一般に、便の頻度、量、及び重量が増える。便の硬さの変化もよく見られる。旅行者は、例えば、毎日4〜5回、緩い便又は水様便が出る可能性がある。他の一般的な関連症状は、吐き気、嘔吐、下痢、腹部痙攣、膨満、発熱、便意切迫感、及び倦怠感である。ほとんどの場合、良性であり、治療せずに1〜2日で治まり、TDが命に関わることは稀である。TDの自然歴は、症例の90%が1週間以内に治癒し、98%が1か月以内に治癒するというものである。
【００５９】
感染病原体が、TDの主な原因である。症例の大半は、細菌、ウイルス、又は原生動物感染によって引き起こされる。細菌性の腸管病原体が、TD症例の約80%を引き起こしている。調査された国々において単離された最も一般的な原因因子は、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)である。ETECは、激しい腹痛を伴い、微熱を伴う又は発熱を伴わない水様下痢を引き起こす。ETEC及び他の細菌性病原体に加えて、様々なウイルス性及び寄生虫性の腸内病原体も、潜在的な原因因子である。いくつかの実施形態において、旅行者下痢は、大腸菌への曝露により引き起こされる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象において肝性脳症を治療又は予防するための方法が提供される。肝性脳症(門脈体循環性脳症、肝性脳障害、肝性昏睡)は、肝臓により通常除去される有毒物質が血液中に蓄積し、脳に到達することを理由に起こる、脳機能の低下である。腸から血流に吸収された物質は、肝臓を通り、肝臓で、毒素が通常除去される。肝性脳症の場合、肝臓の機能が悪化しているので、毒素は除去されない。いったん脳組織に入ると、化合物は、神経伝達の変化を生じさせ、その変化は、意識及び行動に影響を与える。HEに伴う障害の4段階の進行期が存在し、それは、ステージ0(個性において検出可能な変化がない)からステージ4(昏睡、除脳硬直、瞳孔散大)の範囲であるWest Haven基準(又はConnスコア)を使用することにより定められる。最も初期の段階では、その人の気分が変わり、判断力が低下し、正常な睡眠パターンが損なわれる可能性がある。障害が進行するにつれて、その人は、通常、眠くなり、混乱するようになり、動きは緩慢になる。肝性脳症の症状としては、認知障害、注意力の低下、及び混乱、羽ばたき振戦(アステリクシス)、及び昏睡(例えば、肝性昏睡)を含めた意識レベルの低下、脳水腫、並びに、場合によっては死を挙げることができる。肝性脳症は、文献において、一般に、肝性昏睡又は門脈体循環性脳症と呼ばれている。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象における過敏性腸症候群を治療する方法が提供される。過敏性腸症候群(IBS)は、結腸の運動性(筋収縮)に影響を与える障害である。「痙攣性結腸」又は「神経性大腸炎」と呼ばれることもあるが、IBSは、腸の炎症を特徴としない。IBSは、慢性腹痛、不快感、膨満、及び排便習慣の変化を特徴とする機能性腸疾患である。IBSは、感染の後(感染後、IBS-PI)、又は任意の他の医学的指標を伴わずに始まる可能性がある。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象における膨満、ガス、又は鼓腸の症状を緩和するための方法が提供される。ある種の実施形態において、膨満、ガス、又は鼓腸の症状は、細菌への曝露により引き起こされるものである。他の実施形態において、膨満、ガス、又は鼓腸の症状は、細菌への曝露により引き起こされるものではない。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本明細書では、生物兵器剤に曝露されたことが疑われる対象における病状を治療又は予防する方法が提供される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、腸関連障害の治療は、予防的治療を含む。腸関連障害の予防的治療を必要とする対象の特定は、十分当業者の能力及び知識の範囲内である。腸関連障害を発症するリスクがある対象(例えば、本明細書に記述する方法により治療できる対象)を特定するための方法のいくつかは、家族歴、旅行歴、予定される旅行プラン、及び対象における病状の発達に関連するリスク因子の存在など、医療技術において認識されている。当分野に精通した医師は、例えば、臨床試験、健康診断、及び病歴/家族歴/旅行歴を使用することにより、そのような対象の候補を容易に特定することができる。
【００６５】
製剤が、対象に有効量与えられる。用語「有効量」は、必要な用量及び期間で、有毒であることなく所望の結果を実現するのに有効な量を含む。一実施形態において、所望の結果は、ウイルスを抑制すること、又はそのようなウイルス感染症を患う対象の生存期間を長くすることである。別の実施形態において、所望の結果は、細菌感染症を抑制すること、又は、そうした細菌感染症を患う対象の生存を、そのような治療がない場合に予想されるものよりも長くすることである。有効量を、1回又は一連の投与で与えることができる。
【００６６】
25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物(例えば、精製又は単離された25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物)の有効量は、対象の病状、年齢及び体重、並びに、対象において所望の反応を引き出す化合物の能力などの因子に応じて変わり得る。25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の有効量はまた、それらに限定されないが、ラテンアメリカ、アフリカ、中東、及びアジア(それらの発展した、発展してない、及び発展中の地域を含む)を含めた、対象の予定旅行先など、他の因子に応じて変わり得る。25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の有効量は、さらに、それらに限定されないが、若齢、高齢、免疫抑制、炎症性腸疾患又は糖尿病の診断、及びH-2ブロッカー又は制酸剤による前治療を含めた、対象が有し得る他のリスク因子に応じて変わり得る。投薬計画は、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【００６７】
in vivoでの治療又は診断のための用量は、一般に、様々であろう。有効量は、ケースバイケースで、医師が決定することができ、当業者の技術の範囲内である。適切な用量を決定する場合には、いくつかの因子が配慮され得る。これらの因子としては、患者の年齢、性別及び体重、投与経路、治療される状態、及び状態の重篤度が挙げられる。いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の適切な用量及び製剤は、投与する医師が経験的に決定することができる。標準のテキスト、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、17版、Mack Publishing Company、及びPhysician's Desk Reference(それぞれが、参照により本明細書に組み込まれる)を、投与に適した組成物及び投与量を調製するために参考にすることができる。適切な用量は、本明細書で引用したテキスト及び文書に基づくこともできる。適切な用量の決定は、本明細書に記述する使用のためのパラメータを考えると、当業者の技術の範囲内である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、有効量は、過敏性腸症候群、下痢、微生物関連下痢、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、抗生物質起因性大腸炎、憩室性疾患、慢性膵炎、膵機能障害、腸炎、大腸炎、肝性脳症、回腸嚢炎、前述のもののいずれかの症状の進行を一時的に和らげる、改善する、安定化する、後退させる、若しくは遅らせるのに十分である量、又は、理由を問わず、ガス、膨満、若しくは鼓腸の症状を軽減するのに十分な量である。有効量はまた、過敏性腸症候群、下痢、微生物関連下痢、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能障害、腸炎、大腸炎、肝性脳症、回腸嚢炎、前述のもののいずれかの症状、ガス、膨満、又は鼓腸を予防するのに十分な量であり得る。
【００６９】
25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の用量は、1日あたり約10mg〜約10g;1日あたり約20mg〜約5g;1日あたり約50mg〜約1g;1日あたり約200mg〜約2500mg、又は1日あたり約100mg〜約500mgに変えることができる。用量範囲の確定は、十分当業者の技術の範囲内である。25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の用量は、体重1kgあたり約0.05〜150mgの範囲にすることができる。上記した値の中間の範囲も、本教示の一部であることを意図する。そのような用量は、例えば、反復投与されるかどうか、組織タイプ、及び投与経路、個人の状態、所望の目標、並びに、当業者に公知の他の因子に応じて変わり得る。投与は、所望の測定可能パラメータ、例えば、疾患の症状の軽減が検出されるまで、低い頻度で、又は定期的に週1回の頻度で行うことができる。次いで、投与を、必要に応じて、2週間に1回又は月に1回などに減らすことができる。
【００７０】
腸関連障害に関する治療の長さは、約1又は2時間〜約1年又はそれ以上であり得る。腸関連障害に関する治療の長さは、対象の余命の間であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、治療の長さは、約1時間、約2時間、約5時間、約12時間、約1日、約2日、約3日、約5日、約15日、約1か月、約2か月、約3か月、約6か月、約9か月、又は約1年である。特定の腸関連障害に関する治療の長さは、少なくとも一部は、障害に左右されるであろう。例えば、旅行者下痢は、12〜約72時間の治療期間を必要とし得るにすぎないのに対し、クローン病は、約2日〜約3か月の治療期間を必要とし得る。肝性脳症の治療は、例えば、対象の余命の間であり得る。IBSの治療は、一度に数週間から数か月の間、又は対象の余命の間、断続的であり得る。用量も、本明細書により詳細に記述した通り、病状に応じて変わり得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物は、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を対象に持続的に送達する組成物を使用して、対象に投与される。例えば、持続的な送達は、組成物が対象に投与されてから、少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は少なくとも4週間の送達であり得る。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象において肝機能障害を治療又は予防するための方法が提供される。肝機能障害には、対象が肝臓の機能不全を有する、疾患及び障害が含まれる。臨床的に、肝機能障害を有する対象は、肝機能が低下、例えば、統計的に有意に低下している。肝機能障害は、肝不全につながることが多い。肝機能障害を示す疾患の一例は、肝性脳症である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本教示は、対象における治療の有効性を評価する方法も提供する。そのような方法は、当分野で公知の方法(例えば、水素呼気試験、生検、腸細菌のサンプリングなど)で、治療前の腸細菌過増殖のレベルを決定することと、次いで、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することとを含む。化合物の投与から適切な時間の後(例えば、治療初期の後)、例えば、2時間、4時間、8時間、12時間、又は72時間後に、細菌過増殖のレベルが再度決定される。いくつかの実施形態において、細菌過増殖のレベルは、治療の間中、定期的に決定される。例えば、細菌過増殖のレベルは、治療のさらなる有効性を評価するために、数時間、数日間、又は数週間ごとにチェックすることができる。細菌過増殖の減少は、治療が有効であることを示す。治療の有効性を、細菌過増殖の減少として測定することもできるし、腸関連障害の症状の軽減、症状の安定化、腸関連障害に伴う症状の停止(例えば、吐き気、膨満、下痢などの軽減)という観点から測定することもできる。
【００７４】
上記の方法は、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物による治療によって利益を得ることができる対象を選抜又は選択するために使用することができる。いくつかの実施形態において、細菌過増殖の調節は、対象が、治療に対して好ましい臨床反応を有する可能性が高いことの表れである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供する方法(例えば、腸関連障害に罹患している、又は罹患しやすい対象を治療する方法)は、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物によって利益を得ることができる対象を特定することを含む。
【００７５】
用語「投与」又は「投与すること」は、化合物(複数可)を、意図される役割をそれらが果たすように対象に導入する経路を含む。投与は、全身的投与並びに局所的投与を含む。使用できる投与経路の例としては、非経口、経口、局所、吸入(例えば、エアロゾルによる、経鼻又は肺内など)、直腸及び皮内(筋肉内、腔内、又は経皮など)が挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用する語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内(intraarticulare)、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨下注射及び点滴を含む。
【００７７】
本明細書で使用する語句「全身的投与」、「全身的に投与される」、「末梢的投与」、及び「末梢的に投与される」は、化合物(複数可)、薬物、又は他の物質が患者の全身に入り、したがって、代謝及び他の類似の過程を受けるような、化合物(複数可)、薬物、又は他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本明細書では、治療における、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用が提供される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、グラム陽性、グラム陰性、好気性、及び嫌気性細菌を含めた様々な細菌性生物により引き起こされる感染性障害を治療又は予防するために使用することができる。例えば、25-デスアセチルリファキシミンは、GIフローラ異常、例えば、腸管病原体により引き起こされる障害を治療するために使用することができる。代表的な腸管病原体としては、例えば、腸管病原性大腸菌(EPEC)及び腸管毒素原性大腸菌(ETEC)を含めた大腸菌、赤痢菌属の種、サルモネラ属の種、カンピロバクター属の種、ビブリオ属、H.ピロリ、ブドウ球菌属の種、及びC.ディフィシルが挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、対象は、体内で25-デスアセチルリファキシミンに代謝され、腸関連障害を治療するための有効量の25-デスアセチルリファキシミンをもたらすリファキシミンで治療される。この実施形態において、リファキシミンは、所定のレベルの25-デスアセチルリファキシミン代謝産物をもたらすのに十分な時間、対象中でインキュベートすることができる。或いは、対象を、25-デスアセチルリファキシミンの直接投与により治療することができる。
【００８１】
実施形態は、1種以上の腸関連障害を治療する方法に関する。腸関連障害としては、例えば、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌過増殖、クローン病、膵炎、膵機能障害、腹膜炎、肝性脳症、回腸嚢炎、感染性下痢、炎症性腸疾患、憩室性疾患、クロストリジウム、C.ディフィシル疾患、H.ピロリ感染、腸炎、大腸炎、及び他の関連する状態が挙げられる。
【００８２】
25-デスアセチルリファキシミンで治療できる他の障害としては、例えば、皮膚感染症、細菌性膣症、歯周疾患、肺感染症、粘膜感染症が挙げられる。
【００８３】
CDCによると、旅行者下痢は、旅行者が最もかかりやすい病気である。毎年、海外旅行者の20%〜50%、およそ1000万人の人々が、下痢にかかっている。旅行者下痢は、旅行の第1週目に発症し得るが、旅行中いつでも起こる可能性があり、旅行から帰った後に発症する可能性もある。感染リスクを左右する大きい要因は、旅行する地域であるが、他のリスク要因もあり得る。
【００８４】
旅行者下痢は、便の頻度、量、及び重量の増加を特徴とする。便の硬さの変化も、対象において見られる。旅行者は、例えば、毎日4〜5回、緩い便又は水様便が出る可能性がある。他の一般的な関連症状としては、吐き気、嘔吐、下痢、腹部痙攣、膨満、発熱、便意切迫感、及び倦怠感が挙げられる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、該方法は、補水療法(RT)を対象に施すことをさらに含む。RTは、25-デスアセチルリファキシミンの投与前、投与間、及び/又は投与後に投与することができる。RTは、最も効率的な又は最も許容できる方法で対象に水分補給することを含む。例としては、経口補水療法又は静脈内補水療法のうちの1つ以上が挙げられる。
【００８６】
肝性脳症(例えば、門脈体循環性脳症、肝性脳障害、肝性昏睡)は、肝臓により通常除去される有毒物質が血液中に蓄積し、脳に到達することを理由に起こる、脳機能の低下である。腸から血流に吸収された物質は、肝臓を通り、肝臓で、毒素が通常除去される。肝性脳症の場合、肝臓の機能が悪化しているので、毒素は除去されない。症状は、脳機能の低下、敏捷性の低下、及び混乱を含む。最も初期の段階では、対象の気分が変わり、判断力が低下し、睡眠パターンが損なわれる可能性がある。障害が進行するにつれて、対象は、眠くなり、混乱するようになる可能性があり、動きは緩慢になる可能性がある。その人が、腕を伸ばしたとき、手をじっとさせることができず、結果として、手が、羽ばたくような粗い動きをする(アステリクシス)。
【００８７】
過敏性腸症候群(IBS)は、結腸の運動性(筋収縮)に影響を与える障害である。「痙攣性結腸」又は「神経性大腸炎」と呼ばれることもあるが、IBSは、腸の炎症を特徴としない。IBSは、慢性腹痛、不快感、膨満、及び排便習慣の変化を特徴とする機能性腸疾患である。IBSは、感染の後(感染後、IBS-PI)、又は任意の他の医学的指標を伴わずに始まる可能性がある。
【００８８】
いくつかの実施形態において、旅行者下痢は、有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を投与することにより、対象において治療される。いくつかの実施形態において、該方法は、25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を含んだ組成物を投与することを含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象において肝性脳症を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象における膨満、ガス、又は鼓腸の症状を緩和するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、膨満、ガス、又は鼓腸の症状は、細菌への曝露により引き起こされる。いくつかの実施形態において、膨満、ガス、又は鼓腸の症状は、細菌への曝露により引き起こされない。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本明細書では、対象における過敏性腸症候群を治療するための方法であって、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン又は薬学的に許容されるその塩は、1種以上の、他の追加の治療薬と共に投与することができる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミンは、炎症性腸疾患又は症候群を治療するための薬剤と投与され、その薬剤は、場合により、組み合わせて用いることができ、また、その薬剤としては、スルファサラジン、サリチラート、メサラミン、バルサラジドなどのうちの1つ以上が挙げられる。
【００９４】
例えば、25-デスアセチルリファキシミンは、他の抗生物質又は抗感染症薬と組み合わせて投与又は製剤化することができる。例えば、それらは、マクロライド(例えば、トブラマイシン(Tobi(登録商標))、セファロスポリン(例えば、セファレキシン(Keflex(登録商標))、セフラジン(Velosef(登録商標))、セフロキシム(Ceftin(登録商標))、セフプロジル(Cefzil(登録商標))、セファクロル(Ceclor(登録商標))、セフィキシム(Suprax(登録商標))若しくはセファドロキシル(Duricef(登録商標)))、クラリスロマイシン(例えば、クラリスロマイシン(Biaxin(登録商標)))、エリスロマイシン(例えば、エリスロマイシン(EMycin(登録商標)))、ペニシリン(例えば、ペニシリンV(V-Cillin K(登録商標))若しくはPen Vee K(登録商標)))、又はキノロン(例えば、オフロキサシン(Floxin(登録商標))、
シプロフロキサシン(Cipro(登録商標))若しくはノルフロキサシン(Noroxin(登録商標)))、アミノグリコシド系抗生物質(例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸塩、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、及びスペクチノマイシン)、アンフェニコール抗生物質(例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、及びチアムフェニコール)、アンサマイシン抗生物質(例えば、リファミド、リファンピン、及びリファキシミン)、カルバセフェム系(例えば、ロラカルベフ)、カルバペネム系(例えば、ビアペネム及びイミペネム)、セファロスポリン系(例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、及びセフピロム)、セファマイシン系(例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、及びセフミノクス)、モノバクタム系(例えば、アズトレオナム、カルモナム、及びチゲモナム)、オキサセフェム系(例えば、フロモキセフ、及びモキサラクタム)、ペニシリン系(例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナメシリン、ペネタマートヨウ化水素酸塩、o-ベネタミンペニシリン、ペニシリンO、ペニシリンV、ベンザチンペニシリンV、ヒドラバミンペニシリンV、ペニメピサイクリン、及びフェネチシリンカリウム)、リンコサミド系(例えば、クリンダマイシン、及びリンコマイシン)、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン系(例えば、アピシクリン、クロルテトラサイクリン、クロモシクリン、及びデメクロサイクリン)、2,4-ジアミノピリミジン類(例えば、ブロジモプリム)、ニトロフラン類(例えば、フラルタドン、及び塩化フラゾリウム)、キノロン系及びそれらの類似体(例えば、シノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、及びグレパフロキサシン)、スルホンアミド系(例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド(phthalylsulfacetamide)、スルファクリソイジン(sulfachrysoidine)、及びスルファシチン)、スルホン類(例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、及びソラスルホン)、サイクロセリン、ムピロシン、並びにツベリンと投与又は製剤化することができる。
【００９５】
25-デスアセチルリファキシミンはまた、制吐薬と組み合わせて投与又は製剤化することもできる。適切な制吐薬としては、例えば、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメチンヒドリナート(dimenhydrinate)、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルピラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
25-デスアセチルリファキシミンはまた、1種以上の抗ウイルス薬と組み合わせて投与又は製剤化することもできる。有用な抗ウイルス薬としては、例えば、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、及びヌクレオシド類似体が挙げられる。抗ウイルス薬としては、例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、及びリバビリン、並びに、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α-インターフェロン;アデホビル、クレバジン(clevadine)、エンテカビル、プレコナリルが挙げられる。
【００９７】
25-デスアセチルリファキシミンはまた、抗真菌薬と組み合わせて製剤化することもできる。適切な抗真菌薬としては、例えば、アンホテリシンB、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、鞘内、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、シクロピロクス、エコナゾール、ハロプログリン(haloprogrin)、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレン酸塩、及びグリセオフルジン(griseofuldin)が挙げられる。
【００９８】
25-デスアセチルリファキシミンはまた、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、リン酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、シメチコン、グリシン、又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与又は製剤化することもできる。
【００９９】
存在する場合、例えば、上記した製剤中に、Physician's Desk Reference(PDR)に示された、政府の監督官庁(例えば、食品医薬品局(FDA)又は欧州医薬品庁(EMEA))により承認された処方情報に示された、薬剤の革新的企業により推奨された、又はヘルスケア提供者により推奨された量及び用量で、他の共投与される医薬品を用いることができる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン、例えば、精製又は単離された25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物は、薬学的に許容される製剤の状態で、対象に投与される。ある種の実施形態において、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物、又は25-デスアセチルリファキシミン医薬組成物は、局所、静脈内、非経口、又は経口投与に適している。該方法は、治療有効量の25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を対象に投与することをさらに含む。
【０１０１】
25-デスアセチルリファキシミンは、例えば、1日1回から4回の単回投与又は分割投与で、本明細書に記述する剤形で投与することができる。患者には、低用量で開始し、徐々に高用量の組み合わせに増やしていくことが勧められ得る。
【０１０２】
語句「薬学的に許容される」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触して使用されるのに適し、妥当なベネフィット/リスク比に見合った、精製又は単離された25-デスアセチルリファキシミン、精製又は単離された25-デスアセチルリファキシミンを含有する組成物、及び/又は、剤形を意味する。
【０１０３】
語句「薬学的に許容される担体」は、1つの器官又は体の部分から、別の器官又は体の部分に主題の化学物質を運ぶ又は輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを含む。各担体は、製剤の他の成分に適合し、患者に有害でないという意味で「許容される」。
【０１０４】
これらの組成物を調製する方法は、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び担体、及び、場合により1種以上の付加的な成分を結合させることを含む。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有することができる。
【０１０５】
選択された投与経路に関係なく、適切な塩、溶媒和物、若しくは水和物の形態で使用できる25-デスアセチルリファキシミン、及び/又は25-デスアセチルリファキシミンの医薬組成物は、当業者に公知の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
【０１０６】
製剤は、有効量で、対象に与えられる。用語「有効量」は、必要な用量及び期間で、所望の結果を実現するのに有効な量を含む。精製又は単離された25-デスアセチルリファキシミンの有効量は、対象の病状、年齢及び体重、並びに、対象において所望の反応を引き出す化合物の能力などの因子に応じて変わり得る。25-デスアセチルリファキシミンの有効量はまた、ラテンアメリカ、アフリカ、中東、及びアジア(それらの発展した、発展してない、及び発展中の地域を含む)を含めた、対象の予定旅行先など、他の因子に応じて変わり得る。25-デスアセチルリファキシミンの有効量は、若齢、高齢、免疫抑制、炎症性腸疾患又は糖尿病の診断、及びH-2ブロッカー又は制酸剤による前治療を含めた、対象が有し得る他のリスク因子に応じて変わり得る。投薬計画は、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【０１０７】
有効量は、一般的に、ケースバイケースで、医師によって決定され、当業者の技術の範囲内である。一般に、in vivoでの治療又は診断のための用量は、様々であろう。とりわけ、適切な用量を決定する場合には、いくつかの因子が配慮され得る。これらの因子としては、患者の年齢、性別及び体重、治療される状態、及び状態の重篤度が挙げられる。特定の腸障害に関する治療の長さは、一部は、障害に左右されるであろう。例えば、旅行者下痢は、12〜約72時間の治療期間を必要とし得るにすぎないのに対し、クローン病は、約2日〜約3か月の治療期間を必要とし得る。肝性脳症の治療は、対象の余命の間であり得る。例えば、IBSは、2週間〜2か月又はそれ以上の間、治療され得る。対象を、必要に応じて、25-デスアセチルリファキシミンで再治療することもできる。リファキシミンの用量も、病状に応じて変わるであろう。用量の範囲の例を、本明細書において以下に示す。
【０１０８】
腸関連障害の予防的治療を必要とする対象の特定は、十分当業者の能力及び知識の範囲内である。主題の方法により治療できる腸障害を発症するリスクがある対象を特定するための方法のいくつかは、家族歴、旅行歴、予定される旅行プラン、及び対象における病状の発達に関連するリスク因子の存在など、医療技術において認識されている。当分野に精通した医師は、例えば、臨床試験、健康診断、及び病歴/家族歴/旅行歴を使用することにより、そのような対象の候補を容易に特定することができる。
【０１０９】
25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の適切な用量及び製剤は、投与する医師が経験的に決定することができる。標準のテキスト、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、17版、Mack Publishing Company、及びPhysician's Desk Reference(それぞれが、参照により本明細書に組み込まれる)を、投与に適した組成物及び投与量を調製するために参考にすることができる。適切な用量の決定は、本明細書に記述する使用のためのパラメータを考えると、当業者の技術の範囲内である。
【０１１０】
標準のテキスト、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、17版、Mack Publishing Company(参照により本明細書に組み込まれる)を、必要以上の実験をすることなく投与に適した組成物及び投与量を調製するために参考にすることができる。適切な用量は、本明細書で引用したテキスト及び文書に基づくこともできる。適切な用量の決定は、本明細書でのパラメータを考えると、当業者の技術の範囲内である。
【０１１１】
治療に関して、有効量は、1種以上の腸関連疾患又は腸感染症、それらのいずれかの症状の進行を一時的に和らげる、改善する、安定化する、後退させる、若しくは遅らせるのに十分である量、又は、痛み、ガス、膨満、若しくは鼓腸の症状を軽減するのに十分な量である。有効量を、1回又は一連の投与で与えることができる。有効量は、一般的に、ケースバイケースで、医師によって決定され、当業者の技術の範囲内である。
【０１１２】
一般に、in vivoでの治療又は診断のための用量は、様々であろう。適切な用量を決定する場合には、いくつかの因子が配慮され得る。これらの因子としては、例えば、患者の年齢、性別及び体重、治療される状態、及び状態の重篤度が挙げられる。
【０１１３】
25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の用量は、1日あたり約10mg〜約10g;1日あたり約20mg〜約5g;1日あたり約50mg〜約2g;又は1日あたり約100mg〜約600mgに変えることができる。これらの範囲の間の用量、例えば、1日約1650mgの用量又は1日約1100mgも、本明細書に含まれる。用量範囲の確定は、十分当業者の技術の範囲内である。25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の用量は、体重1kgあたり約0.05〜150mgの範囲にすることができる。そのような用量は、例えば、反復投与されるかどうか、組織タイプ、及び投与経路、個人の状態、所望の目標、並びに、当業者に公知の他の因子に応じて変わり得る。投与は、所望の測定可能パラメータ、例えば、疾患の症状の軽減が検出されるまで、低い頻度で、又は定期的に週1回の頻度で行うことができる。次いで、投与を、必要に応じて、2週間に1回又は月に1回などに減らすことができる。
【０１１４】
治療有効量を、1回以上の投与で投与することができる。用語「投与」又は「投与すること」は、化合物(複数可)を、意図される役割をそれらが果たすように対象に導入する経路を含む。使用できる投与経路の例としては、注射(皮下、静脈内、非経口的、腹腔内、鞘内)、経口、吸入、直腸、及び経皮が挙げられる。
【０１１５】
本明細書で使用する語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、経腸投与及び局所投与以外の、例えば、注射による投与方法を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨下注射及び点滴を含む。
【０１１６】
本明細書で使用する語句「全身的投与」、「全身的に投与される」、「末梢的投与」、及び「末梢的に投与される」は、化合物(複数可)、薬物、又は他の物質が患者の全身に入り、したがって、代謝及び他の類似の過程を受けるような、化合物(複数可)、薬物、又は他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１１７】
利用可能な投与経路としては、単独の又は他の医薬品と組み合わせた、皮下、筋肉内、腹腔内、皮内、経口、経鼻、肺内(例えば、エアロゾルによる)、静脈内、筋肉内的、皮下的、腔内、髄腔内、又は経皮投与が挙げられる。
【０１１８】
25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び、25-デスアセチルリファキシミンを含む経口投与に適した組成物は、個別の剤形、例えば、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付きのシロップ剤)として提供することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の薬剤学の方法により調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、Mack Publishing、Easton Pa.(1990)を参照されたい。
【０１１９】
経口剤形は、例えば、十分に混ぜた混合物中の活性成分(複数可)を、少なくとも1種の賦形剤と組み合わせることによって調製することができる。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤としては、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、防腐剤、及び着色料が挙げられる。固体の経口剤形(例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)での使用に適した賦形剤の例としては、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられる。所望により、錠剤は、標準の湿式又は乾式法によりコーティングすることができる。そのような剤形は、薬剤学の方法のいずれかにより調製することができる。
【０１２０】
経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、例えば、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられる。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガント、グアルゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒロドキシプロピルメチルセルロース(例えばNo.2208、No.2906、No.2910)、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１２１】
本明細書に開示する医薬組成物及び剤形での使用に適した増量剤の例としては、例えば、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。医薬組成物中の結合剤又は増量剤は、例えば、医薬組成物又は剤形の約50〜99重量パーセントで存在し得る。
【０１２２】
微結晶セルロースの適切な形態としては、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division, Avicel Sales、Marcus Hook、Pa.から入手可能)として販売されている材料、及びそれらの混合物が挙げられる。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１２３】
崩壊剤は、水分環境にさらされたときに崩壊する錠剤を形成するために使用することができる。本明細書における組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、特に、約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含むことができる。
【０１２４】
本明細書に記述する医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物を挙げることができる。追加の滑沢剤としては、例えば、サイロイド(syloid)シリカゲル(Baltimore, Md.のW. R. Grace Co.によって製造されている、AEROSIL 200)、合成シリカの凝集エアロゾル(Plano, Tex.のDegussa Co.によって販売されている)、CAB-O-SIL(Boston, Mass.のCabot Co.によって販売されている焼成二酸化ケイ素製品)、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１２５】
非経口及び血管内剤形は、例えば、皮下、静脈内(大量注射及び持続輸注を含む)、筋肉内、及び動脈内を含めた様々な経路によって、対象に投与することができる。非経口剤形の例としては、例えば、すぐに注射できる溶液、注射用の、薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥品(例えば、凍結乾燥粉末、丸薬、及び錠剤などを含めた)、すぐに注射できる懸濁液、及び乳濁液が挙げられる。
【０１２６】
非経口剤形を形成するために使用できる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、例えば、注射用水(USP);水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムとの注射液、及び乳酸加リンガー液;水溶性ビヒクル、例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられる。
【０１２７】
経皮、局所、及び経粘膜剤形としては、例えば、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、又は当業者に公知の他の形態を挙げることができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、16版及び18版、Mack Publishing、Easton Pa.(1980及び1990);及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口液又は経口用ゲル剤として製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、「リザーバー型」又は「マトリックス型」貼付剤が挙げられ、それらは、皮膚に適用して、所望量の活性成分が浸透する特定の時間の間貼っておくことができる。剤形はまた、薬物の直腸投与のために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物と、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって、直腸で溶けて、化合物を放出することになる適切な非刺激性賦形剤とを混合させることによって調製することができる。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１２８】
治療しようとする特定の組織に応じて、追加の構成成分を、25-デスアセチルリファキシミンにより治療する前に、又はそれと一緒に、又はそれによる治療の後に使用することができる。例えば、浸透促進剤を、活性成分を組織に送達するのを助けるために使用することができる。適切な浸透促進剤としては、例えば、アセトン;様々なアルコール、例えば、エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリル;アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン;Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン);尿素;及び様々な水溶性又は非水溶性糖エステル、例えば、Tween 80(ポリソルベート80)及びSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)が挙げられる。
【０１２９】
本明細書に記述したものと類似又は同等の方法及び材料を、本明細書に記述する組成物に使用することができるが、ある種の方法及び材料は本明細書に記述されている。材料、方法、及び例は、例示であるにすぎず、限定することを意図するものでない。25-デスアセチルリファキシミン及びその組成物の他の特徴及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるである。
【０１３０】
キット
本明細書では、医療従事者により使用される場合に、対象を特定すること、及び適切な量の25-デスアセチルリファキシミン、及び/又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を患者に投与することを容易にすることができるキットが提供される。
【０１３１】
本明細書で提供される1つのキットは、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物の1つ以上の単位剤形と、対象を特定するための説明書とを含む。
【０１３２】
キットは、25-デスアセチルリファキシミン、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与するために使用される道具をさらに含む。そのような道具の例としては、例えば、静脈内挿管装置、注射器、点滴用バッグ、貼付剤、局所用ゲル剤、ポンプ、光分解を防ぐ容器、自己注射器、吸入器が挙げられる。
【０１３３】
キットは、1種以上の活性成分を投与するために使用できる、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために、再構成される固体形態で与えられる場合、キットは、活性成分が溶解され、非経口投与に適した、微粒子を含まない滅菌溶液を形成できる適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、例えば、注射用水(USP);水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムとの注射液、及び乳酸加リンガー液;水溶性ビヒクル、例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられる。
【実施例】
【０１３４】
25-デスアセチルリファキシミン及びその組成物をより十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的のためのものにすぎず、決して、限定するものであると解釈すべきではない。
【０１３５】
[実施例1]
25-デスアセチルリファキシミンの調製
25-デスアセチルリファキシミンを調製するための反応を、以下に示すスキーム1に従って行った。
【化３】
2015509105.tif 000004
【０１３６】
メタノール中の2MのNaOHを使用して、室温で、25-アセチル部分の除去を円滑に進めた。混合物のpH=4への酸性化は、所望の25-デスアセチルリファキシミンを与えた。初期の小規模実験は、ろ過できる固体を生成するために、水が有益であることを示したので、希HCl(水中1M)を使用して、混合物を酸性化した。粗製材料(〜95% AUC)の精製を、水/エタノール(2:1)による粗製固体の粉砕によって行い、HPLC純度97.9%(AUC)を有する生成物を与えた。
【０１３７】
リファキシミン(100g、0.127モル、1eq.)を、室温(18〜21℃)で、撹拌しているMeOHの溶液に添加し、5分間撹拌した。2MのNaOH溶液(318mL、0.636モル、5eq)を、2〜3分かけて添加し、混合物は、オレンジ色の懸濁物から、より濃い色の溶液に変わる。反応混合物を、周囲温度(19〜25℃)で3時間撹拌し、その後、HPLC分析は、出発材料をほとんど又は全く示さない。30℃以下の温度を維持しながら、反応を、1MのHClを使用して、混合物のpHをpH=4に調整することによりクエンチした。得られた懸濁物を、周囲温度(19〜27℃)で1.5時間撹拌し、次いで、ブフナー漏斗でろ過し、H2O(2×50mL)、その後、2×100mLのMTBE、最後に、50mLのEtOAcで洗浄した。粗製のオレンジ〜茶色の固体を、真空オーブン(35〜40℃、>29.5"Hg)で乾燥し、79gの粗製25-デスアセチルリファキシミンを与えた。
【０１３８】
粗製デスアセチルリファキシミン(75g)を、375mLのH2O/MeOH(2:1)に懸濁し、1時間撹拌した。混合部をろ過し、固体を、H2O(70mL)、その後、MTBE(70mL)で洗浄し、次いで、真空オーブン(18〜20℃、>29.5"Hg)で一晩中(17時間)乾燥し、70.5gの精製されたデスアセチルリファキシミンを与えた(HPLC純度(AUC)=97.9%、LC/MS(M+)=744。
【０１３９】
リファキシミンを、当分野で公知の任意の脱アセチル化法を使用して、25デスアセチルリファキシミンに脱アセチル化することもできる。脱アセチル化は、リファキシミン分子のC25に連結するCH2COO基を加水分解することによって達成することができる。加水分解プロセスは、適切なアルカリ性溶媒に溶解したリファキシミンを処理することによって達成することができる。アルカリ化剤としては、例えば、水酸化物、有機塩基、重炭酸塩などが挙げられる。
【０１４０】
[実施例2]
細菌活性アッセイ
【表１】
2015509105.tif 000005
2015509105.tif 000006
2015509105.tif 000007
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【０１４１】
リファキシミン及び25-デスアセチルリファキシミンのin vitroでの活性
リファキシミン及び25-デスアセチルリファキシミンのin vitroでの活性を、遭遇した最小発育阻止濃度(MIC)値の範囲、並びにMIC50及びMIC90として、以下の表(例えば、表2、表3及び表4)に示す。
【表２】
2015509105.tif 000014
2015509105.tif 000015
2015509105.tif 000016
2015509105.tif 000017
2015509105.tif 000018
【表３】
2015509105.tif 000019
2015509105.tif 000020
【表４】
2015509105.tif 000021
2015509105.tif 000022
【０１４２】
放射性リガンド結合アッセイ−25-デスアセチルリファキシミンの活性
この研究で採用した方法は、信頼性と再現性を最大にするために、科学文献から改作したものである。対照基準は、得られる結果の有効性を確実なものとするために各アッセイの不可欠部分として実施した。アッセイは、下の「方法」の項に記述した条件下で行った。各アッセイについての参照文献(複数可)は、「参照文献」の項にある。
【０１４３】
存在する場合、IC50値を、MathIQ(商標)(ID Business Solutions Ltd.、UK)を使用して、非線形最小二乗回帰分析によって決定した。阻害定数(KI)が存在する場合、KI値を、試験化合物の観察されたIC50、アッセイで用いた放射性リガンドの濃度、及びリガンドのKDについての歴史的な値(Ricerca Biosciences, LLCで実験的に得られた)を使用して、Cheng及びPrusoffの式(Cheng, Y.、Prusoff, W.H.、Biochem. Pharmacol. 22:3099〜3108、1973)を使用して計算した。存在する場合、競合的結合曲線の傾きを定めるヒル係数(nH)を、MathIQ(商標)を使用して算出した。1.0より著しく異なるヒル係数は、結合置換が、単一の結合部位で質量作用の法則に従わないことを示唆している可能性がある。IC50、KI、及び/又はnHデータが、標準偏差(SEM)無しで存在する場合、データは、定量的であるには不十分であり、存在する値(KI、IC50、nH)を、注意して解釈すべきである。
【０１４４】
有意な結果を、概算のIC50及び/又はKI値について、効力順で以下の表(複数可)に示す。
【０１４５】
生化学アッセイの結果を、報告で、特定の結合又は活性の阻害割合として提示する。すべての他の結果を、アッセイの定量方法の点から表す(方法の項を参照されたい)。一次アッセイについて、アッセイの基準により判定した有意な反応を有する最小濃度を、この要約に示す。
【０１４６】
適切な場合、有意基準を満たす最小の用量/濃度を有する二次アッセイの結果、又は、不活性の場合、有意基準を満たさない最大の用量/濃度を有する二次アッセイの結果を示す。
【０１４７】
特に要求のない限り、個々の必要なアッセイについて適用可能な場合には、二連で行った一次スクリーニングを、定量的データ(例えば、IC50±SEM、Ki±SEM及びnH)で示す。スクリーニングパッケージにおいては、適用可能な場合、二連で行った一次スクリーニングについて、半定量的データ(例えば、概算のIC50、Ki及びnH)で示す(4log単位の濃度範囲);利用可能な二次的機能アッセイを実施し(30mM)、MEC又はMICを、一次アッセイにおいて、当初試験濃度未満の1log単位で>50%で活性な場合のみ決定した。有意な反応(生化学アッセイについて50%阻害又は刺激)は、以下に示す一次アッセイに記した。
【表５】
2015509105.tif 000023
【０１４８】
上に示す通り、リファキシミン及び25-デスアセチルリファキシミンをそれぞれ、168の標的に対して10μMでスクリーニングし、50%効果(阻害又は刺激)が観察された場合、スクリーニングは有意であると考えた。25-デスアセチルについて、2つの「ヒット」が存在した。すなわち、ボンベシンBB1及びN-ホルミルペプチド受容体FPR1について、それぞれ、ちょうど50%を超える阻害を達成した。リファキシミンについてヒットは報告されなかった(しかし、ボンベシン及びFPR1に対する効力は、50%閾値をわずかに下回るようである)。
【０１４９】
したがって、本明細書では、25-デスアセチルリファキシミンを投与することによりボンベシンBB1を阻害する方法が提供される。また、本明細書では、25-デスアセチルリファキシミンを投与することによりN-ホルミルペプチド受容体FPR1を阻害する方法も提供される。
【０１５０】
当業者は、本明細書に記述する特定の実施形態の多くの等価物を認識するであろうし、単にルーチンの実験を使用して確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものであることを意図する。
【０１５１】
本明細書で引用したすべての参照文献は、印刷、電子、コンピュータ可読媒体であっても、又は他の形態であっても、参照によりその全体が明示的に組み込まれ、例えば、要約、記事、雑誌、刊行物、テキスト、論文、技術データシート、製造者の説明書、解説書、製品仕様書、製造シート、インターネットのウェブサイト、データベース、特許、特許出願、及び特許公開を含めて、本発明の実施に用いることができる。
【国際調査報告】
2015509105.tif 000025
2015509105.tif 000026