(57)【要約】  本発明は一般に、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、アンドロゲン介在疾患の予防または治療に用いるプロゲステロン受容体調節剤またはそのいかなる代謝物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンドロゲン介在疾患の予防または治療に用いるプロゲステロン受容体調節剤または代謝物であって、該プロゲステロン受容体調節剤または代謝物を必要とする対象に投与することを特徴とするプロゲステロン受容体調節剤または代謝物。
【請求項２】
前記プロゲステロン受容体調節剤が、選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）またはその代謝物である請求項１に記載のプロゲステロン受容体調節剤。
【請求項３】
アンドロゲン介在疾患が、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、および男性型脱毛症のリストから選択される請求項１または２に記載のプロゲステロン受容体調節剤。
【請求項４】
前記選択的プロゲステロン受容体調節剤が、ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）または代謝物である請求項２に記載のプロゲステロン受容体調節剤。
【請求項５】
ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはその代謝物が、１〜５００ｍｇの投与量で投与される請求項４に記載のプロゲステロン受容体調節剤。
【請求項６】
前記対象が哺乳類、好ましくはヒトである請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤。
【請求項７】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝物の治療上有効な量を含み、随意に試薬および／または使用取扱説明書を含む、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、および男性型脱毛症のリストから選択されるアンドロゲン介在疾患を予防または治療するためのキット。
【請求項８】
プロゲステロン受容体調節剤またはその代謝物の投与量を、それを必要とする対象に投与することを含むアンドロゲン介在疾患を予防または治療する方法。
【請求項９】
前記プロゲステロン受容体調節剤が、選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）またはその代謝物である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アンドロゲン介在疾患が、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、および男性型脱毛症のリストから選択される請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記選択的プロゲステロン受容体調節剤が、ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはその代謝物である請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはその代謝物が、１〜５００ｍｇの投与量で投与される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が哺乳類、好ましくはヒトである請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、アンドロゲン介在疾患を予防または治療する方法に関し、特に良性前立腺過形成、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、男性型脱毛症を予防または治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン介在疾患を患う患者の多くが、疾患症状を改善するために治療介入を必要とする。
【０００３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／核内受容体スーパーファミリーを構成するもので、前立腺の発達を含む男性の正常な発達に非常に重要な役割を果たす。
【０００４】
くわえて、ＡＲの作用は、男性の前立腺がんまたは良性前立腺過形成などの病態の発症および進行において基本的な役割を果たす［Hodgson, 2004］。女性では、ＡＲ受容体関連の研究により、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前気分不快障害（ＰＭＤＤ）の大部分の症例において、これらの病態はプロゲステロンおよびその代謝物アロプレグナノロンの副腎産生が不充分なことによって引き起こされると考えられることが明らかになった［１、２、３］。さらに、低プロゲステロンおよびアロプレグナノロンを伴う過剰なアンドロゲンは、ＰＭＳ／ＰＭＤＤでみられる被刺激性、不安、および不穏の月経周期関連感情をもたらす［２］。アンドロゲン受容体が大きな役割を果たしうる他の女性病態としては、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）または多毛が挙げられる。ＰＣＯＳに良くみられる症状としては、月経障害、不妊、および高レベルの男性化ホルモンが挙げられる。最も良くみられる兆候は、ざ瘡と多毛である［４］。ＰＣＯＳ患者の約４分の３に、高アンドロゲン血症の徴候が見られる［５］。
【０００５】
アンドロゲンシグナリングは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を通して伝えられ、哺乳類において非常に重要な核シグナル伝達経路である。これは男女双方における性的発達、性機能の成熟および維持に役割を果たす。くわえて、このホルモンシグナル伝達経路は、骨、筋肉、ＣＮＳ、肝臓、などを含む多数の性に関係のない組織に影響する。
【０００６】
ＰＭＳ
月経前症候群は、卵巣が正常に機能している女性の大部分に影響をおよぼす一般的な病態である。その原因は依然としてわかっていなが、卵巣周期の間のエストロゲンとプロゲステロンの変動に関連すると思われる。また、ＰＭＳは黄体期後期症候群（または黄体期後期不快気分障害）とも呼ばれる。
【０００７】
現れる症状は、本質的に身体的でも精神的でもありうる。被刺激性、易怒性、「短気」、鬱、および攻撃性が、最もよく報告されている精神症状であり、緊張および不安もまた頻度が高い。月経前期および月経中に起こることが示されている他の精神症状および行動上の症状としては、例えば、能率の低下、不眠症、混乱、判断力の低下、集中困難、流涙、孤独感、不穏状態、被刺激性、および気分変動が挙げられる。これらの症状の影響は、多岐にわたる身体症状によって悪化しうる。最もよく報告されている症状は、疲労感、腹部膨満感および乳房腫脹感、体重増加である。現れることが示唆されている他の症状としては、例えば、目まい、失神、冷汗、吐き気、嘔吐、ほてり、筋肉のこわばり、頭痛、筋痙攣、背中の痛み、全身性の疼痛、ならびに例えば、体重増加、皮膚障害、乳房痛、および腫脹を含む水分貯留が挙げられる。
【０００８】
月経前症候群の症状を緩和または最小限に抑えるのに、数多くの治療が提案されてきているが、それらは最も望ましい結果をもたらしていない。
【０００９】
したがって、本発明は、月経前症候群に伴う女性の月経症状の１つ以上を緩和する方法、およびその方法のための組成物を提供する。
【００１０】
ＢＰＨ
良性前立腺過形成は、加齢による病態であり、６０歳を超える全男性の６０％を冒す。良性前立腺過形成は、前立腺組織におけるジヒドロテストステロン蓄積の上昇を特徴とし、そのジヒドロテストステロンが前立腺の肥大を引き起こすと推測されている。ジヒドロテストステロンの蓄積は、受容体の増加に基づく細胞内結合の上昇の結果であると考えられている。受容体の増加は、年齢とともに減少するアンドロゲンレベルに対してエストロゲンレベルが上昇することによって刺激を受ける。泌尿器症状は残尿の増加による頻尿であり、これは特に夜間、患者を悩ませる。これには、低尿流量、遅延性排尿、膀胱および腎臓の反復性の感染症が伴う。
【００１１】
さまざまな治療方法のうちで、前立腺肥大による閉塞を外科的に除去することが依然として「最善の標準（gold standard）」と考えられている。しかし、外科手術は患者のすべてに効果があるわけではない。
【００１２】
ＢＰＨの症状を緩和するか、最小限に抑えるのに、他の代替的な治療が提案されてきているが、それらは最も望ましい結果をもたらしていない。したがって、本発明はＢＰＨ症状を緩和する方法を提供する。
【００１３】
ＰＣＯＳ
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、最もよくみられる女性の内分泌障害の１つである。ＰＣＯＳは、生殖年齢（１２〜４５歳）の女性の約５％〜１０％に症状がでる。多嚢胞性卵巣症候群は、低妊孕性の主因の１つであり、生殖年齢の女性の最も頻度の高い内分泌疾患と考えられている。
【００１４】
主な特徴は、不規則月経、無月経、排卵関連不妊、および多嚢胞性卵巣を招く無排卵、ざ瘡および多毛を招くアンドロゲン性（男性化）ホルモン過多またはその過度の影響、ならびに肥満、２型糖尿病、および高コレステロールレベルを伴うことが多いインスリン抵抗性である。
【００１５】
該症候群の症状および重篤度は、罹患女性の間で大きく異なる。
【００１６】
いくつかの治療の選択肢が、ＰＣＯＳの治療に利用可能であり、そのなかでメトホルミンと呼ばれる薬剤は、インスリンに対する身体の感受性を改善する。しかし、上記の治療の選択肢が存在し、ＰＣＯＳ症状を対処可能であるが、それらは最適なものではない。
【００１７】
よって、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、および男性型脱毛症などのアンドロゲン介在疾患の効率的でより良い長期療法に対して、解決されていない大きな課題が残っている。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は一般に、アンドロゲン介在疾患を予防または治療する方法に関し、特に、それを必要とする対象にプロゲステロン受容体調節剤またはそのいかなる代謝物を投与することを含む、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、男性型脱毛症を予防または治療する方法に関する。
【００１９】
好ましい実施形態では、本発明は、アンドロゲン介在疾患を予防または治療する方法を提供し、特に、それを必要とする対象に選択的プロゲステロン受容体調節剤ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはそのいかなる代謝物を投与することを含む、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、男性型脱毛症を予防または治療する方法を提供する。
【００２０】
また本発明は、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ  前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、男性型脱毛症などのアンドロゲン介在疾患の予防または治療に用いるこれらの化合物、その薬剤的に許容可能な塩または複合物、その医薬組成物にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
酢酸ウリプリスタル（ＵＰＡ）は、選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）であり、プロゲステロン受容体に対する高い親和性、グルココルチコイド受容体に対する高い親和性など、同じファミリーの他の核内受容体と比較して特異的なインビトロ選択特性、アンドロゲン受容体に対する非常に低い親和性を示し、エストロゲン受容体には親和性を示さない。
【００２２】
出願人らは、以外にも、この特異的な核内受容体選択特性が、顕著な抗グルココルチコイド作用をきたすことなく、抗アンドロゲン作用のある予想外の生体内活性をもたらすことを示した。
【００２３】
出願人らは、外にも、酢酸ウリプリスタルの作用を受けて精嚢、前立腺、および精巣上体の重量が減ることを見出した。これが示唆するのは、酢酸ウリプリスタルが、その核内受容体特性に起因して、アンドロゲン介在疾患の予防または治療、特にＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、男性型脱毛症の予防または治療の選択肢の候補であることである。
【００２４】
本発明（請求項１）は、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、アンドロゲン介在疾患の予防または治療に用いるプロゲステロン受容体調節剤またはそのいかなる代謝物に関する。
【００２５】
さらなる実施形態では、本発明は、該プロゲステロン受容体調節剤が、選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）またはそのいかなる代謝物である請求項１に記載のプロゲステロン受容体調節剤に関する。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、アンドロゲン介在疾患が、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、および男性型脱毛症のリストから選択される前述の請求項のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤に関する。
【００２７】
さらなる実施形態では、本発明は、該選択的プロゲステロン受容体調節剤が、ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはそのいかなる代謝物である請求項２に記載のプロゲステロン受容体調節剤に関する。
【００２８】
さらなる実施形態では、本発明は、ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはそのいかなる代謝物が、１〜５００ｍｇの投与量で投与される請求項４に記載のプロゲステロン受容体調節剤に関する。
【００２９】
さらなる実施形態では、本発明は、対象が哺乳類、好ましくはヒトである請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤に関する。
【００３０】
さらなる実施形態では、本発明は、随意に試薬および／または使用取扱説明書を含む、プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはそのいかなる代謝物の治療上有効な量を含む、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、および男性型脱毛症のリストから選択されるアンドロゲン介在疾患を予防または治療するキットに関する。
【００３１】
また本発明は、プロゲステロン受容体調節剤またはそのいかなる代謝物の投与量を、それを必要とする対象に投与することを含むアンドロゲン介在疾患を予防または治療する方法にも関する。
【００３２】
さらなる実施形態では、本発明は、該プロゲステロン受容体調節剤が、選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）またはそのいかなる代謝物である、プロゲステロン受容体調節剤またはそのいかなる代謝物の投与量を、それを必要とする対象に投与することを含むアンドロゲン介在疾患を予防または治療する方法に関する。
【００３３】
さらなる実施形態では、本発明は、該アンドロゲン介在疾患が、ＢＰＨ、ＰＭＳ、ＰＣＯＳ、前立腺がん、多毛、ざ瘡、脂漏、および男性型脱毛症のリストから選択される、アンドロゲン介在疾患を予防または治療する方法に関する。
【００３４】
好ましい実施形態では、本発明の方法に従って使用される選択的プロゲステロン受容体調節剤は、ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはそのいかなる代謝物である。
【００３５】
別の実施形態では、ＣＤＢ−２９１４（酢酸ウリプリスタル）またはそのいかなる代謝物は、１〜５００ｍｇの投与量で使用される。
【００３６】
本発明に適用される場合、「投与すること」は、プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭまたはその活性代謝物の治療上有効な量の対象への接触を指す。
【００３７】
通常、「対象」は当該技術分野で周知であり、本明細書において使われる場合は、哺乳類を指し、より好ましくはヒトを指す。
【００３８】
「含む（comprise）」または「含んでいる（comprising）」という用語は、包含する／包含しているという意味で一般に使用され、つまり１つ以上の特徴または構成要素の存在を許容する。くわえて、「含んでいる（comprising）」という用語はまた、「から成る（consisting）」という用語も包含する。
【００３９】
明細書および請求項で使用される場合、文脈から明らかにそうでないことが示されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の参照を包含する。本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」とは、「１つ以上」を意味する。
【００４０】
明細書（明細書および請求項）を通して、読みやすくするため、「プロゲステロン受容体調節剤」、「選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）」、および「その代謝物」という用語はまた、それぞれ対応するプロゲステロン受容体調節剤、選択的プロゲステロン受容体調節剤、またはその代謝物の塩も指す。
【００４１】
また、本発明は、薬剤的に許容可能な塩の形態でのＰＲＭ、ＳＰＲＭ、例えば、酢酸ウリプリスタル、またはその代謝物の使用も想定する。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、および銀塩が挙げられうる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの製剤として許容可能なアミンと形成された塩も企図される。また、ある種の塩基性化合物は、薬剤的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成することがある一方で、アミノ基などの塩基性置換基をもつ化合物もまた、より弱い酸と塩を形成する。塩の形成に好適な酸の例としては、当業者に周知の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、および他の鉱酸、ならびにカルボン酸が挙げられる。該塩は、従来の方法で遊離塩基形態のものを充分量の所望の酸と接触させて塩を作ることによって作製される。遊離塩基形態のものは、塩を希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液、および希重炭酸ナトリウム水溶液などの好適な希塩基溶液で処理することによって再生成されうる。遊離塩基形態のものは、それらの対応する塩の形態と、極性溶媒における溶解度などのある特定の物理的特性において若干異なるが、そのほかでは、本発明の目的において、酸の塩および塩基の塩は、その対応する遊離塩基形態のものと同等である。
【００４２】
そのような酸の塩および塩基の塩のすべては、本発明の範囲内の薬剤的に許容可能な塩であることが意図されており、本発明の目的において、酸の塩および塩基の塩のすべては、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【００４３】
酢酸ウリプリスタルまたはその塩の活性代謝物は、当該技術分野において公知である常用の技術を使用して特定でき、その活性は、本明細書に記載のものなどの分析試験を使用して決定される。そのような代謝物は、投与された酢酸ウリプリスタルまたはその塩の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じうる。したがって、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるのに充分な期間、哺乳類と接触させることを含む方法によって作られる化合物を含む、酢酸ウリプリスタルの活性代謝物またはその塩の代謝物を、本発明は包含する。また、そのような代謝物は、対応するウリプリスタルまたはその塩の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、または酵素的切断によってインビトロでも作られうる。酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）の代謝物の例としては、Ａｔｔａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ，２００４に記載されているもの、例えば、モノデメチレーテッド（monodemethylated）ＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３８７７）、ジデメチレーテッド（didemethylated）ＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３９６３）、１７アルファ−ヒドロキシＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３２３６）、ＣＤＢ−２９１４の芳香族Ａ環誘導体（ＣＤＢ−４１８３）が挙げられる。
【００４４】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝物の量は、臨床的に重大な抗グルココルチコイド活性なしに、哺乳類におけるアンドロゲン介在疾患を予防または治療するのに効果的であることが好ましい。
【００４５】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝物は、経口、口腔、舌下、非経口、経皮、膣内、直腸内などを含む、都合の良いいずれの経路でも投与されうる。薬物送達に関する現在の方法の概説については、Ｌａｎｇｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照されたく、その概説は参照により本願明細書に組み込まれる。投与可能な化合物を調製する方法は、当業者に公知かつ明らかであり、より詳細には、例えば、レミントンの薬科学、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン（１９８５年）に記載され、該書は参照により本願明細書に組み込まれ、以下「レミントン」と呼ばれる。
【００４６】
固体組成物には、従来の非毒性固体担体が使用され、例えば、医薬グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、ブドウ糖、蔗糖が挙げられる。経口投与には、製剤として許容可能な非毒性組成物は、上に列挙した担体などの通常採用される賦形剤を組み込むことによって形成される。
【００４７】
考えられる投与形態としては、錠剤、カプセル、ロゼンジ、丸剤、経皮貼付剤、歯科用軟膏、坐薬、吸入剤、溶液、軟膏、非経口デポー剤、膣リング、膣ジェル、および子宮内送達系が挙げられる。
【００４８】
経口および膣内経路が好ましい。
【００４９】
経口固体剤形は、優先的に圧縮錠剤またはカプセルである。圧縮錠剤は、希釈剤を含有してプロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝物の嵩を増加でき、その結果、実用的なサイズの圧縮錠剤の生産が可能である。粉末化材料に結合特性を付与する剤である結合剤も必要な場合がある。ポビドン、デンプン、ゼラチン、乳糖またはデキストロースなどの糖、ならびに天然および合成ガムが使用されうる。崩壊剤は、一般に錠剤に必要であり、錠剤の崩壊を容易にする。崩壊剤としては、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、および架橋ポリマーが挙げられる。最後に、滑沢剤および流動促進剤として知られる材料が錠剤に少量含まれ、製造過程における錠剤材料の表面への付着を防ぎ、製造中の粉末材料の流動特性を向上する。コロイド状二酸化ケイ素が、流動促進剤として最もよく使用され、タルク、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸などの化合物が、滑沢剤として最もよく使用される。圧縮錠剤の生産および製造の手順は、当業者に周知である（レミントンを参照されたい）。
【００５０】
カプセル剤は、ハードまたはソフトゼラチンシェルのいずれかを、プロゲストゲン剤またはプロゲステロン受容体調節剤、および不活性成分の混合物の容器として優先的に使用する固体剤形である。ハードゼラチンカプセル剤およびソフト弾性カプセル剤の生産および製造の手順は、当該技術分野において周知である（レミントンを参照されたい）。
【００５１】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝物が、溶液に含まれる場合、製剤は、例えば、とりわけ、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの懸濁化剤を含有しうる。
【００５２】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝物の有用な鼻腔内製剤は、少なくとも１つの安定剤および／または１つの界面活性剤を含有しうる。薬剤的に許容可能な界面活性剤には、ポリオキシル３５ひまし油（クレモフォールＥＬ）としても知られるポリオキシエチレン・グリセロール−トリリシンオレアート、またはポリオキシル４０硬化ひまし油（クレモフォールＲＨ４０）、ともにＢＡＳＦ社（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）から入手可能、などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（ＴＷＥＥＮ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート（ＴＷＥＥＮ４０）またはポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）（デラウェア州ウィルミントンのＩＣＩサーファクタント社（ICI Surfactants）からすべて入手可能）などのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、オレイン酸ポリグリセリルなどのポリグリセリルエステル、およびポリオキシエチル化核油（ラブラフィル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社から入手可能）がある。好ましくは、界面活性剤は、医薬組成物の約０．０１重量％〜１０重量％であろう。薬剤的に有用な安定剤には、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオグリコール酸、塩酸システイン、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アルファ−トコフェロール、およびレシチンなどの抗酸化剤がある。好ましくは、安定剤は、医薬組成物の約０．０１重量％〜５重量％であろう。
【００５３】
懸濁剤はまた、とりわけ、エチレンジアミン四酢酸、その誘導体およびその塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、および酒石酸などのキレート剤を含みうる。くわえて、懸濁剤の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材を使用すること、必要な粒度を維持すること、および前述のものなどの界面活性剤を使用することによって維持できる。経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸水素カルシウム、ならびに／または（ａ）デンプン、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填材または増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保水剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）  パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールならびにモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤などの不活性で、薬剤的に許容可能な賦形剤または担体の少なくとも１つと混合されうる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含みうる。
【００５４】
代替的にまたは付加的に、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物は、治療する病態に応じて、単独で投与されるか、または、他の治療、療法、もしくは薬剤と組み合わせて同時もしくは順次のいずれかで投与されうることが明らかになるであろう。
【００５５】
また本発明は、プロゲステロン受容体調節剤またはそのいかなる代謝物を、随意に試薬および／または使用取扱説明書とともに含むアンドロゲン介在疾患を予防または治療するキットも企図する。
【００５６】
一般に、そのキットは、容器、および容器上または容器に付属してラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から作られうる。容器は、アンドロゲン介在疾患に予防または治療に効果的である、本発明のプロゲステロン受容体調節剤またはそのいかなる代謝物を保持する。ラベルまたは添付文書は、組成物が本発明の病態を治療するために使用されことを表示する。
【００５７】
本明細書に記載の本発明が、具体的に記載されたもの以外に変形および修正を受ける可能性があることを当業者なら理解するであろう。本発明が、その趣旨および本質的な特徴を逸脱することなく、そのような変形および修正態様のすべてを包含することが理解されよう。また、本発明は、本明細書において参照または示される工程、特徴、組成物、および化合物のすべてを、個別にまたはまとめて包含し、ならびにその他すべての組み合わせまたはいかなる２つもしくはそれより多い前記工程または特徴を包含する。したがって、本開示はあらゆる面で例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。本発明の範囲は添付の請求の範囲によって示されるものであり、均等物の意味することおよび範囲に属する変更はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５８】
さまざまな参考文献が、本明細書を通して引用され、該文献の各々は参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。
【００５９】
以上のことは、次の実施例を参照するとより充分に理解されるであろう。しかし、かかる実施例は、本発明を実施する方法の例示であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００６０】
序論
１０４週間のラット発がん性試験の間、我々は、１（精嚢のみ）、３および１０ｍｇ／ｋｇ／日（ＰＧＬ０９−００５）の投与量レベルでの精嚢および前立腺収縮を観察した。同様に、マウスにおける４週間および２６週間試験の間、精巣上体重量の減少を１５〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量レベルにおいて記録した（表１および２）。
【００６１】
実施例１：マウスにおける４週間経口毒性試験での酢酸ウリプリスタルの抗アンドロゲン作用
表１：マウスにおけるＵＰＡを用いた４週間経口毒性試験−臓器重量
【００６２】
【表１】
2015516461.tif 000002
【００６３】
結果：
これらの毒性試験は、精嚢、前立腺、および精巣上体が、アンドロゲン反応性の臓器であることを示す。ＵＰＡ作用下の臓器重量の減少は、抗アンドロゲン様の作用を示唆する。
【００６４】
実施例２：マウスにおける２６週間経口発がん性試験での酢酸ウリプリスタルの抗アンドロゲン作用
表２：マウスにおけるＵＰＡを用いた２６週間経口発がん性試験−臓器重量
【００６５】
【表２】
2015516461.tif 000003
【００６６】
結果：
これらの毒性試験は、精嚢、前立腺、および精巣上体が、アンドロゲン反応性の臓器であることを示す。ＵＰＡ作用下の臓器重量の減少は、抗アンドロゲン様の作用を示唆する。
【００６７】
参考文献
[1] Lombardi I, Luisi S, Quirici B, Monteleone P, Bernardi F, Liut M, Casarosa E, Palumbo M, Petraglia F, Genazzani AR. Adrenal response to adrenocorticotropic hormone stimulation in patients with premenstrual syndrome. Gynecol Endocrinol. 2004 Feb; 18(2):79-87. PMID: 15195499
[2] Eriksson E, Sundblad C, Lisjo P, Modigh K, Andersch B. Serum levels of androgens are higher in women with premenstrual irritability and dysphoria than in controls. Psychoneuroendocrinology. 1992 May-Jul; 17(2-3): 195-204. PMID: 1438645
[3] Monteleone P, Luisi S, Tonetti A, Bernardi F, Genazzani AD, Luisi M, Petraglia F, Genazzani AR. Allopregnanolone concentrations and premenstrual syndrome. Eur J Endocrinol. 2000 Mar;142(3):269-73. PMID: 10700721
[4] H Teede; A Deeks; L Moran (30 June 2010). "Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan". BMC Medicine (BioMedCentral) 8: 41. doi: 10.1186/1741-7015-8-41. Retrieved 14 November 2011.
[5] Huang A, Brennan K, Azziz R (April 2010). "Prevalence of hyperandrogenemia in the polycystic ovary syndrome diagnosed by the National Institutes of Health 1990 criteria". Fertil. Steril. 93 (6): 1938-41. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.138. PMC 2859983. PMID 19249030.
【国際調査報告】
2015516461.tif 000004
2015516461.tif 000005
2015516461.tif 000006
2015516461.tif 000007
2015516461.tif 000008