(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物と、特に、ＤＤＲ２の関与により誘発される生理学的状態および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、特に変形性関節症、肝硬変、外傷性軟骨損傷、疼痛、異痛または痛覚過敏の処置および／または予防における使用のための、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物を含む医薬とに関する。
2015530378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015530378.tif 000150
式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨまたは−（ＣＨ２）Ｏ−であり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔは、互いに独立して、ＣまたはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＵおよびＴのうち１個または２個以上が、炭素原子であり、かつ、Ｍが、炭素原子へ結合されており、
Ｖは、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍは、Ｏまたは−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｒ１は、３〜１４個の炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個または４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるかまたはＲ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３は、３〜１４個の炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個または４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるかまたはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨおよびＡからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ８（ＣＨ２）ｋＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＨＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＨＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１０、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＳＲ８、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ１０）ＨＣＯＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ１０）ＨＣＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２ＣＯＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１０、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１０）ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１０）ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１０ＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１０ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１０ＣＨ２ＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣＮおよび（ＣＨ２）ｎＮＣＯからなる群から選択され、
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択されるか、あるいは、ＮＲ８Ｒ９において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合されているＮ原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の追加のヘテロ原子を任意に含有する、５員、６員または７員の複素環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ２および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され、
Ａは、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ１、Ａｒ２は、互いに独立して、５〜１２個の、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、任意に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１２からなる群から選択される１個または２個以上の置換基で置換され、
Ｈｅｔは、３〜１４個の炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個または４個のヘテロ原子とを含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式または二環式の複素環残基であり、任意に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１２からなる群から選択される１個または２個以上の置換基で置換され、
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ２）ｍＡｒ３からなる群から選択され、
Ａｒ３は、５員または６員の芳香族炭化水素であり、任意に、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される１個または２個以上の置換基で置換され、
ｋ、ｕ、ｎおよびｍは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｈａｌは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される、
で表される化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体または、すべての比率におけるそれらの混合物。
【請求項２】
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｒ１が、非置換であるか、またはＲ６で単置換されている
【化２】
2015530378.tif 000151
であり、
Ｒ２が、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化３】
2015530378.tif 000152
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡまたはＣ（Ｏ）ＮＨＡＮＨ２であり、
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＳＡ、Ｃ（Ｏ）Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＡＳＯ２Ａ、ＡＯＨ、ＯＡＯＨ、ＯＡＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ２ＣＦ３またはＯＡＮＡＣ（Ｏ）ＯＡであり、ならびに、
ｎが、０〜３である、
請求項１に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項３】
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｒ１が、非置換であるか、またはＲ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化４】
2015530378.tif 000153
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化５】
2015530378.tif 000154
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ａ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ａ、＝Ｏ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎヘテロシクリルであり、
Ａが、アルキルであり、ならびに、
ｎが、０〜３である、
請求項１に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項４】
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化６】
2015530378.tif 000155
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ７が、ともに、
【化７】
2015530378.tif 000156
【化８】
2015530378.tif 000157
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、ならびに、
ｎが、０〜３である、
請求項１または３に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｗが、Ｏであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、互いに独立して、ＣまたはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＵおよびＴのうち１個または２個以上が、炭素原子であり、かつ、Ｍが、炭素原子へ結合されており、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｒ１が、非置換であるか、またはＲ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化９】
2015530378.tif 000158
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１０】
2015530378.tif 000159
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、請求項１に開示されるとおりの意味を有する、
請求項１に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１または５に記載の化合物であって、式中、
Ｗが、Ｏであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化１１】
2015530378.tif 000160
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１２】
2015530378.tif 000161
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＨａｌまたはＣＦ３である、
請求項１または５に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項７】
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｒ１が、非置換であるか、またはＲ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１３】
2015530378.tif 000162
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１４】
2015530378.tif 000163
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、＝Ｏ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＡからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項８】
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化１５】
2015530378.tif 000164
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１６】
2015530378.tif 000165
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、＝Ｏ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌである、
請求項１または７に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨまたは−（ＣＨ２）Ｏ−であり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｒ１が、非置換であるか、またはＲ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１７】
2015530378.tif 000166
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１８】
2015530378.tif 000167
であり、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、請求項１に開示されるとおりの意味を有する、
請求項１に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１０】
請求項１または９に記載の化合物であって、式中、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨまたは−（ＣＨ２）Ｏ−であり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
Ｒ１が、非置換であるか、またはＲ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１９】
2015530378.tif 000168
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３が、非置換であるか、またはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化２０】
2015530378.tif 000169
であり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＡであり、
Ｒ７が、Ｈ、＝Ｏ、Ａ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＨａｌまたはＣＦ３であり、
Ａが、アルキルであり、ならびに、
ｎが、０〜３である、
請求項１または９に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１１】
ａ）  ４−｛４−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｂ）  ４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｃ）  ４−｛４−［（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｄ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｅ）  ４−｛４−［（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｆ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｇ）  ４−｛４−［３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｈ）  ４−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｉ）  ４−｛４−［（３−イソキノリン−３−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｊ）  ４−｛４−［（３−キノリン−３−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｋ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−キノリン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｌ）  ４−｛４−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｍ）  ４−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｎ）  ４−｛４−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｏ）  ４−｛２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｐ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｑ）  ４−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｒ）  １−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｓ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｔ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｕ）  ４−｛４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｖ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｗ）  ４−｛４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｘ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｙ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｚ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ａａ）  １−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｂｂ）  １−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｃｃ）  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｄｄ）  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｅｅ）  １−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｆｆ）  １−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−キノリン−３−イル−尿素
ｇｇ）  １−（２−メトキシ−キノリン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｈｈ）  １−イソキノリン−３−イル−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
である、請求項１または２に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１２】
【表１】
2015530378.tif 000170
【表２】
2015530378.tif 000171
【表３】
2015530378.tif 000172
【表４】
2015530378.tif 000173
【表５】
2015530378.tif 000174
【表６】
2015530378.tif 000175
【表７】
2015530378.tif 000176
【表８】
2015530378.tif 000177
【表９】
2015530378.tif 000178
【表１０】
2015530378.tif 000179
【表１１】
2015530378.tif 000180
【表１２】
2015530378.tif 000181
【表１３】
2015530378.tif 000182
【表１４】
2015530378.tif 000183
【表１５】
2015530378.tif 000184
【表１６】
2015530378.tif 000185
【表１７】
2015530378.tif 000186
【表１８】
2015530378.tif 000187
【表１９】
2015530378.tif 000188
【表２０】
2015530378.tif 000189
【表２１】
2015530378.tif 000190
である、請求項１または２に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１３】
ａ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｂ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｃ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｄ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（［１，８］ナフチリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｅ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｆ）  １−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素
ｇ）  ４−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｈ）  ４−｛４−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｉ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｊ）  １−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素
ｋ）  ４−｛４−［３−（１−エチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｌ）  ４−｛４−［３−（１−ベンジル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｍ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｎ）  ４−｛４−［３−（１−ヒドロキシメトル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｏ）  （３−｛３−［４−（２−メチルカルバオイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ウレイド｝−２−オキソ−５−トリフルオロ−メチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸
ｐ）  ４−｛４−［３−（１−アミノメチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｑ）  ４−｛４−［３−（１−メチルアミノメチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｒ）  ４−｛４−［３−（１−ジメチルアミオメチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
である、請求項１、３および４のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１４】
ａ）  （２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸３−メチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｂ）  （２−ヒドロキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｃ）  （４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｄ）  （４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸３−メチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｅ）  （２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｆ）  （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４
である、請求項１、５および６のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１５】
ａ）  １−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
ｂ）  １−［４−（３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素
ｃ）  １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素
ｄ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素
ｅ）  １−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素
である、請求項１、７および８のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１６】
ａ）  ４−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｂ）  ４−｛４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｃ）  ４−｛４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−エチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｄ）  ４−｛４−［（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｅ）  Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
ｆ）  Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
ｇ）  Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
ｈ）  ２−［４−（３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
ｉ）  ４−｛４−［（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｊ）  ４−｛２−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｋ）  ２−［３−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
ｌ）  Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
である、請求項１、９および１０のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグもしくは立体異性体あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１７】
ＤＤＲ２インヒビターとしての、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
さらなる賦形剤および／またはアジュバントを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物、および、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の１種、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物が、固体、液体もしくは半液体の賦形剤またはアジュバントとともに、好適な剤形にされることを特徴とする、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項２２】
生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体の１種、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、医薬。
【請求項２３】
変形性関節症、肝硬変、外傷性軟骨損傷、疼痛、異痛症または痛覚過敏症からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または、その生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１種、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、医薬。
【請求項２４】
変形性関節症、外傷性軟骨損傷、疼痛、異痛症または痛覚過敏症からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防における関節内投与するための、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
ａ）請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物の有効量、ならびに
ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉで表される化合物と、特に、ＤＤＲ２の関与により誘発される生理学的状態および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、特に変形性関節症、肝硬変、外傷性軟骨損傷、疼痛、異痛または痛覚過敏の処置および／または予防における使用のための、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む医薬とに関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症（ＯＡ）は、先進国において最も障害をもたらす疾患の１つである。ＯＡの有病率は世界中で６０歳を超える男性の１０人に１人、女性の５人に１人と推定される。このように、該疾患は、かなりの医療費を占め、そのため著しい社会経済的負担を示している。今日まで、疾患を和らげる処置は利用可能ではない。現在の処置は、したがって、関節全交換の必要が示されるときまで、完全に対症的である。
【０００３】
医療制度においてはこのように著しく重要であるにもかかわらず、ＯＡの原因は今日まで不明のままであり、有効な予防策はさらには遠い目標のままである。関節間隙の減少（関節軟骨の破壊に起因する）は、軟骨下骨および骨棘の形成における変化とともに、該疾患の放射線医学的な特徴である。しかしながら、患者においては、疼痛（荷重依存的かつ夜間の休息痛）とそれに続く機能障害が表面化される。それはまた、対応する二次疾患とともに患者を社会的に孤立させるものでもある。
【０００４】
変形性関節症という用語は、非公式な定義によると、その年齢に関する通常の程度を超えた「関節の摩耗」を示す。その原因は、過大荷重（例えば体重増加など）、例えば関節の位置異常などの先天性もしくは外傷性の原因、もしくは、また例えば骨粗鬆症などの骨疾患による骨変形とされている。変形性関節症は同様に、他の疾患、例えば関節の炎症（関節炎）として生じ得るか（二次関節症）、または過荷重誘発性浸出（二次炎症反応）に随伴し得る（活性化された関節症）。英米の専門家の文献では、関節表面の破壊がおそらくは主に荷重の影響に起因し得る変形性骨関節症（ＯＡ）と、炎症性成分による関節変性が表面化した関節炎（リウマチ性関節炎、ＲＡ）とを区別する。
【０００５】
原則として、変形性関節症はまた、その原因によっても区別される。アルカプトン尿症性関節炎は、既存のアルカプトン尿症の場合における関節におけるホモゲンチジン酸（homogenitic acid）の堆積が増加したことに基づく。血友病性関節炎の場合においては、定期的な関節内出血が血友病により発生する（血友病性関節）。痛風性関節症は、正常な軟骨に対する尿酸結晶（尿酸）の機械的影響に起因する（Pschyrembel W.et al.: Klinisches Woerterbuch, Verlag Walter de Gruyter & Co, 253rd Edition, 1977）。
【０００６】
変形性関節症の古典的な原因は、関節の異形成である。臀部の例を使用すると、生理的臀部体位の場合において、最も大きな機械的応力を有する領域が異形成臀部の場合よりも著しく大きな面積を占めることが明らかとなっている。ただし、関節に作用する力により生じた応力は、関節形状とは実質的に無関係である。それらは本質的に、主要な応力領域（単数または複数）にわたって分配される。それゆえ、相対的に小さな領域の場合において、より大きな領域の場合におけるよりも、より大きな圧力が生じるであろう。それゆえ関節軟骨に対する生体力学的圧力は、異形成臀部の場合において、生理的臀部体位の場合よりも大きい。この法則は、一般に、理想解剖学的形状とは異なる支持関節における関節症変化の発生が増加したことが原因とされている。
【０００７】
損傷の結果が早期の摩耗の原因となる場合、用語外傷後関節症が用いられる。議論されている二次関節症または変形性関節症のさらなる原因は、機械的、炎症性、代謝性、化学的（キノロン）、栄養的、ホルモン性、神経学的および遺伝的な理由であるが、ほとんどの症例において下される診断は、原因疾患が見かけ上存在しないことを医師が意味する、特発性関節症である（H. I. Roach and S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner and M. C. Farach-Carson (Editors), Verlag Springer, Volume 4, 2007）。
【０００８】
変形性関節症の医薬的な原因は、例えばジャイレースインヒビター型の抗生物質（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシンなどのフルオロキノロン）などであり得る。これらの医薬は、血管化が不十分な組織（硝子関節軟骨、腱組織）においてマグネシウムイオンの錯化をもたらし、それにより不可逆的損傷が結合組織に発生するという結果を招く。この損傷は、一般に、小児および若年の成長期において、より顕著である。腱障害および関節障害は、このクラスの医薬の公知の副作用である。成人において、これらの抗生物質は、独立した薬剤師およびリウマチ専門医からの情報によると、硝子関節軟骨の生理学的劣化の加速をもたらす（Menschik M.et al., Antimicrob.Agents Chemother. 41, pp. 2562-2565, 1997; Egerbacher M. et al., Arch. Toxicol. 73, pp. 557-563, 2000; Chang H. et al., Scand. J. Infect. Dis.  28, pp. 641-643, 1996; Chaslerie A. et al., Therapie 47, p. 80, 1992）。フェンプロクモンによる長期処置はまた、関節内部構造の応力の場合において、骨密度を低減させることによって、関節症にも有利に働き得る。
【０００９】
変形性骨関節症の公知の危険因子は、年齢に加えて、機械的過荷重、（微小）外傷、保持機構の欠如に起因する関節不安定化および遺伝因子である。しかしながら、その発生も可能な介入も完全には説明されていない（H. I. Roach and S. Tilley, Bone and Osteoarthritis F. Bronner and M. C. Farach-Carson (Editors), Verlag Springer, Volume 4, 2007）。
【００１０】
変形性関節症を患った関節において、一酸化窒素の含有量が、ある場合においては、上昇している。軟骨組織の高度な機械的刺激による類似の状況が観察されるが（P. Das et al., Journal of Orthopaedic Research 15, 1997, pp. 87-93. A. J. Farrell et al. Annals of the Rheumatic Diseases 51, 1992, pp. 1219-1222; B. Fermor et al., Journal of Orthopaedic Research 19, 2001, pp. 729-737）、その一方で、中程度の機械的刺激は、正の効果を有する傾向がある。よって、機械的な力の作用は、骨関節症の進行に因果的に関与する（X. Liu et al., Biorheology 43, 2006, pp. 183-190）。
【００１１】
原則として、変形性関節症治療は、２つの目標：第一に、通常の荷重下の疼痛がないこと、第二に、関節における機械的制限または機械的変化を予防すること、を追及する。これらの目標は、純粋な対症療法アプローチとしての長期的な疼痛処置によって達成され得ることはない。なぜなら、これは疾患の進行を止めることができないからである。後者が達成される場合、軟骨破壊を停止させなければならない。成人患者の関節軟骨は再生され得ないため、関節軟骨上の点圧力の増加をもたらす例えば関節の異形成または位置異常などの病原因子の排除は、加えて大いに重要である。
【００１２】
最終的に、医薬を用いて、軟骨組織中の分解過程を予防または停止することが試みられている。
【００１３】
関節軟骨の機能的な状態ひいてはその応力抵抗性のための必須因子は、主にコラーゲン、プロテオグリカンおよび水からなる細胞外マトリックスである。細胞外マトリックスの分解に関与する酵素は、特にメタロプロテアーゼ、アグリカナーゼおよびカテプシン酵素を含む。
【００１４】
ジスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ）であるＤＤＲ２（ジスコイジンドメインレセプターファミリーメンバー２であり、ＣＣＫ−２、ｔｙｒｏ−１０またはＴＫＴとしてもまた知られている）およびＤＤＲ１（ジスコイジンドメインレセプターファミリーメンバー１；ＭＣＫ−１０、ＤＤＲ、ＮＥＰ、ｃａｋ、ｔｒｋＥ、ＲＴＫ６またはｐｔｋ３としてもまた知られている）は、コラーゲンにより活性化されるレセプターチロシンキナーゼサブファミリーのメンバーである。
【００１５】
これらのタンパク質は、細胞外ジスコイジンドメイン（細胞凝集で機能する、粘菌Dictyostelium discoideumにおいて最初に特定されたドメイン）および細胞質膜近傍の広い領域によって特徴付けられる。各タンパク質はまた、２つの免疫グロブリンドメインも含有する。配列比較は、ＤＤＲの非哺乳動物オルソログが存在することを示す：Caenorhabditisにおいては密接に関連する遺伝子が３つ、海綿Geodia cydoniumには１つ存在する。
【００１６】
様々なタイプのコラーゲンは、２種の哺乳動物ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼであるＤＤＲ１およびＤＤＲ２のリガンドとして同定された。コラーゲンとの相互作用は、コラーゲンの原線維発生を阻害するのみならず、未変性の原線維コラーゲンを切断する酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の発現をもまた調節する（Vogel W., FASEB, 13, S77, 1999; Xu et al, J. Biol. Chem. 280:548-55., 2005; Mihai et al., J. Mol. Biol. 361:864-76, 2006）。コラーゲンは直接細胞外ドメインと相互作用し、時間および濃度に依存的な様式でＤＤＲのチロシンリン酸化を誘起する。ＤＤＲは、他の受容体チロシンキナーゼと、ジスコイジンドメインの点で構造的に異なり、他のほとんどの受容体チロシンキナーゼと違って、それらは数分以内には完全に活性化されない。ＤＤＲへのコラーゲンの結合は、遅延はあるが、持続的なチロシンキナーゼ活性化をもたらす。最大活性化は、コラーゲン刺激の数時間後に生じる。ＤＤＲ２は、想定される自己阻害機能を持つ、はるかに広い膜近傍領域を有する。ＤＤＲ２は、原線維コラーゲン（Ｉ〜ＩＩＩ）によってのみ活性化される。
【００１７】
ＤＤＲ１およびＤＤＲ２の両受容体は、細胞質エフェクタータンパク質と相互作用することによって活性化シグナルを中継することができるいくつかの潜在的チロシンリン酸化部位を呈している（Vogel W., FASEB, 13: 577-582, 1999）。ＤＤＲ２は、最大限にリン酸化され、かつ、マトリックスメタロプロテアーゼ−２プロモーターを活性化するために、ｓｒｋキナーゼを必要とする。
【００１８】
ＤＤＲ２の正常な機能はほとんどが不明である。ＤＤＲ２は、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２の転写活性化に関連して、細胞外マトリックスを介する線維芽細胞および軟骨細胞の増殖ならびに遊走を調節することが知られている（Labrador et al., EMBO Reports 2, 5: 446-452, 2001）。ＤＤＲ２は、肝星状細胞において、肝臓損傷の間コラーゲンに応答して誘導され、ＤＤＲ２の過剰発現は、肝星細胞の増殖を増進し、ＭＭＰ−２の発現を活性化し、マトリゲルを通過する細胞浸潤を増進した(Olaso et al., J. Clin. Invest., 108: 1369-1378, 2001)。コラーゲンに応答したＤＤＲ２の活性化および接着は、ＷｎｔおよびＧタンパク質のシグナリングを必要とする可能性がある（Dejmek et al., Int. J. Cancer 103: 344-351, 2003）。ＤＤＲ２発現の欠如は、おそらく骨成長の間の軟骨細胞の増殖を減少させることにより、マウスにおいて、小人症をもたらす（Labrador et al., EMBO Reports 2, 5: 446-452, 2001）。
【００１９】
ＤＤＲ１は、乳がん、卵巣がん、食道がんおよび脳がんを含む多数のヒト腫瘍において、および転移性がん細胞において、過剰発現することが報告されている（Barker et al., Oncogene 11: 569-575, 1995; Laval et al., Cell Growth Diff. 5: 1173-1183, 1994; Nemoto et al., Pathobiol. 65: 165-203, 1997; Weiner et al., Pediatr. Neurosurg. 25: 64-72 , 1996; Weiner et al., Neurosurgery 47: 1400-1409, 2000; Heinzelmann et al., 10: 4427-4436, 2004）。ＤＤＲ１およびＤＤＲ２は、卵巣腫瘍および肺腫瘍において相互に相容れず、ＤＤＲ１の転写産物は高度に浸潤性の腫瘍細胞に、ＤＤＲ２２の転写産物はその周囲の間質細胞に、発現する（Alves et al., Oncogene 10: 609-618, 1995; Barker et al., Oncogene 11: 569-575, 1995）。さらに、ＤＤＲ２発現は浸潤性乳がんと関連している（Evitmova et al., 2003, Tumor Biol. 24:189-98）。よって、がん幹細胞のマーカーとしてのＤＤＲ２の同定は、これらの受容体を標的とすることが、ヒトがんの処置において治療的に有効であることを証明することを示唆している。
【００２０】
ＤＤＲ２発現の増加は、主要なマトリックス成分を分解することによって細胞外マトリックスをリモデリングするタンパク質である、マウスのマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の発現の増加を引き起こすことが報告されている。これらのマウスは、様々な関節において加齢性変形性関節症のような変化を呈示した（Li Y et al., J. Biol. Chem. 2005, 280: 548-555）。コラーゲンによるＤＤＲ２の活性化はまた、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）発現の上方制御をもたらすことも示された。
【００２１】
よって、ＤＤＲ２は、細胞接着、増殖および細胞外マトリックスリモデリング（マトリックスタンパク質生成の抑制＆増加したマトリックスの破壊）を制御することによって、変形性関節症における病態生理学的事象に直接関与すると思われる。
【００２２】
変形性関節症の処置のためのＤＤＲ２インヒビターの使用に対する科学的根拠は、ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現に関し、軟骨細胞で始まり、変形性関節症の軟骨細胞、軟骨動物植片、動物変形性関節症モデルおよび人間の変形性関節症の軟骨と列挙された証拠を伴う。ヒトにおける該タンパク質の発現は、軟骨傷害および変形性関節症マーカーの発現と相関する。
【００２３】
次のステップは、変形性関節症の病変形成の間に生じる：最初に起きる事象は、軟骨損傷（軟骨の衝突）、または、老化による関節軟骨細胞の増殖因子感受性の喪失である。これは、軟骨細胞によるＨＴＲＡ１の発現または活性の増大をもたらし、軟骨細胞表面上のＤＤＲ２受容体を遮蔽してる細胞周囲コラーゲンＶＩリッチなマトリックスの破壊をもたらす。この遮閉が喪失した場合、コラーゲンＩＩの線維または断片は、ＤＤＲ２受容体に近づき、サイトカインおよび分解プロテアーゼ（例えばＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ５など）の放出、その結果として軟骨分解をもたらすこの経路を活性化する。よって、ＤＤＲ２受容体は、軟骨損傷および変形性関節症において、キーとなる受容体とみなされる。
【００２４】
がんおよび変形性関節症の他に、ＤＤＲ２は他の様々なヒト疾患、特にアテローム性動脈硬化症、肝硬変、炎症、関節炎および組織線維症に関与すると思われる。
【００２５】
WO2005092896は、肝硬変、リウマチおよびがんのために、ＤＤＲインヒビターとしてフロピリミジン化合物を開示している。
【００２６】
本発明の化合物に類似した化合物は、WO2004037789およびWO2006042599に開示され、Ｔｉｅ−２およびｃＲａｆのインヒビターとして記載され、WO2011017142には、オーロラキナーゼおよびＲＯＮキナーゼのインヒビターとして記載され、全てがんの処置のために特に使用される。
【００２７】
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬の製造のために使用され得るもの、を見出すという目的に基づいた。
【００２８】
本発明の目的は、特に、変形性関節症の防止および処置のために使用することができ、ＤＤＲ２に対する高い選択性を有する新規活性化合物、特に好ましくは新規ＤＤＲ２インヒビターを見出すことにあった。加えて、目標は、少なくとも局所投与または関節内投与において十分に安定な新規ＤＤＲ２インヒビターを見出すことにあった。
【発明の概要】
【００２９】
驚くべきことに、本発明の式Ｉで表される化合物は、変形性関節症の発症に重要な役割を果たしているＤＤＲ２を非常に効果的に阻害することが見出された。データは、細胞能力が達成され得るのみならず、変形性関節症の開始および進行に対するバイオマーカーである前駆ＭＭＰ１３の阻害もまた観察されたことを示す。Ｒ３の位置にフェニルまたはヘテロ芳香環を有する本発明の化合物は、ＤＤＲ２の強力かつ選択的なインヒビターであり、それゆえに、ほとんど副作用がないことが予想できることを見出したことは驚くべきことであった。加えて、潜在的に遺伝毒性のアニリン部分がアミノヘテロ芳香族環で置き換えられ得ることが示された。加えて、本発明による化合物は、滑液において十分に良好な安定性を有し、それは、それらが関節内投与に好適であり、それゆえに、変形性関節症の処置に好適であることを意味する。
【００３０】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2015530378.tif 000003
式中、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨまたは−（ＣＨ２）Ｏ−であり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔは、互いに独立して、ＣまたはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、およびＴのうち１個または２個以上のが、炭素原子であり、かつ、Ｍが、炭素原子へ結合されており、
Ｖは、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍは、Ｏまたは−ＣＲ４Ｒ５−であり、
【００３１】
Ｒ１は、３〜１４個の炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個または４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるかまたはＲ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３は、３〜１４個の炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個または４個のヘテロ原子とを含有し、非置換であるかまたはＲ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨおよびＡからなる群から選択され、
【００３２】
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）２、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８（ＣＨ２）ｋＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｋＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ８（ＣＨ２）ｋＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｕＲ１０、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＳＲ８、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝Ｎ−Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ１０）ＨＣＯＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ１０）ＨＣＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２ＣＯＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ１０、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＯＲ１０）ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＯＲ１０）ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１０ＣＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１０ＣＯＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＣＨＲ１０ＣＨ２ＯＲ１１、（ＣＨ２）ｎＯＣＮおよび（ＣＨ２）ｎＮＣＯからなる群から選択され、
【００３３】
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ１および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択されるか、あるいは、ＮＲ８Ｒ９において、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合されているＮ原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の追加のヘテロ原子を任意に含有する、５員、６員または７員の複素環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＡｒ２および（ＣＨ２）ｍＨｅｔからなる群から選択され、
【００３４】
Ａは、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ａｒ１、Ａｒ２は、互いに独立して、５〜１２個の、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、任意に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１２からなる群から選択される１個または２個以上の置換基で置換され、
Ｈｅｔは、３〜１４個の炭素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個または４個のヘテロ原子とを含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式または二環式の複素環残基であり、任意に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ１２からなる群から選択される１個または２個以上の置換基で置換され、
【００３５】
Ｒ１２、Ｒ１３は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ２）ｍＡｒ３からなる群から選択され、
Ａｒ３は、５員または６員の芳香族炭化水素であり、任意に、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＦ３からなる群から選択される１個または２個以上の置換基で置換され、
ｋ、ｕ、ｎおよびｍは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｈａｌは、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【００３６】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｒ１が、非置換であるか、もしくは、Ｒ６で単置換されている、
【化２】
2015530378.tif 000004
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化３】
2015530378.tif 000005
であり、ならびに、
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、上に開示されたとおりの意味を有する、で表される全ての上記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【００３７】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｖが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化４】
2015530378.tif 000006
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化５】
2015530378.tif 000007
であり、および、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、上に開示されたとおりの意味を有する、で表される全ての上記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【００３８】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｖが、単結合であり、
Ｒ１が、非置換であるか、もしくは、Ｒ６で単置換されている、
【化６】
2015530378.tif 000008
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化７】
2015530378.tif 000009
であり、および、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、上に開示されたとおりの意味を有する、で表される全ての上記化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【００３９】
本発明の別の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、互いに独立して、ＣまたはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＵおよびＴのうち１個または２個以上が、炭素原子であり、かつ、Ｍが、炭素原子へ結合されており、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００４０】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている
【化８】
2015530378.tif 000010
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化９】
2015530378.tif 000011
であり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、上に開示されたとおりの意味を有する、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００４１】
本発明の特に好ましい態様は、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００４２】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換されている
【化１０】
2015530378.tif 000012
であり、
Ｒ２が、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１１】
2015530378.tif 000013
であり、
【００４３】
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡまたはＣ（Ｏ）ＮＨＡＮＨ２であり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＳＡ、Ｃ（Ｏ）Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＡＳＯ２Ａ、ＡＯＨ、ＯＡＯＨ、ＯＡＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ２ＣＦ３またはＯＡＮＡＣ（Ｏ）ＯＡであり、および
ｎが、０〜３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００４４】
本発明の特に好ましい態様は、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００４５】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換されている
【化１２】
2015530378.tif 000014
であり、
Ｒ２が、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１３】
2015530378.tif 000015
であり、
【００４６】
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡまたはＣ（Ｏ）ＮＨＡＮＨ２であり、
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＳＡ、Ｃ（Ｏ）Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＡＳＯ２Ａ、ＡＯＨ、ＯＡＯＨ、ＯＡＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ＳＯ２ＣＦ３またはＯＡＮＡＣ（Ｏ）ＯＡであり、および、
ｎが、０〜３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００４７】
極めて特に好ましいのは、以下、
ａ）  ４−｛４−［３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｂ）  ４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｃ）  ４−｛４−［（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｄ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｅ）  ４−｛４−［（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｆ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｇ）  ４−｛４−［３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【００４８】
ｈ）  ４−｛４−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｉ）  ４−｛４−［（３−イソキノリン−３−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｊ）  ４−｛４−［（３−キノリン−３−イル−ウレイド）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｋ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−キノリン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｌ）  ４−｛４−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｍ）  ４−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【００４９】
ｎ）  ４−｛４−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｏ）  ４−｛２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｐ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｑ）  ４−｛４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｒ）  １−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｓ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｔ）  ４−｛４−［３−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｕ）  ４−｛４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｖ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【００５０】
ｗ）  ４−｛４−［３−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｘ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｙ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｚ）  ４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ａａ）  １−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｂｂ）  １−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｃｃ）  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
【００５１】
ｄｄ）  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｅｅ）  １−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｆｆ）  １−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−キノリン−３−イル−尿素
ｇｇ）  １−（２−メトキシ−キノリン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｈｈ）  １−イソキノリン−３−イル−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
からなる群から選択される式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００５２】
特に、
【表１】
2015530378.tif 000016
【００５３】
【表２】
2015530378.tif 000017
【００５４】
【表３】
2015530378.tif 000018
【００５５】
【表４】
2015530378.tif 000019
【００５６】
【表５】
2015530378.tif 000020
【００５７】
【表６】
2015530378.tif 000021
【００５８】
【表７】
2015530378.tif 000022
【００５９】
【表８】
2015530378.tif 000023
【００６０】
【表９】
2015530378.tif 000024
【００６１】
【表１０】
2015530378.tif 000025
【００６２】
【表１１】
2015530378.tif 000026
【００６３】
【表１２】
2015530378.tif 000027
【００６４】
【表１３】
2015530378.tif 000028
【００６５】
【表１４】
2015530378.tif 000029
【００６６】
【表１５】
2015530378.tif 000030
【００６７】
【表１６】
2015530378.tif 000031
【００６８】
【表１７】
2015530378.tif 000032
【００６９】
【表１８】
2015530378.tif 000033
【００７０】
【表１９】
2015530378.tif 000034
【００７１】
【表２０】
2015530378.tif 000035
【００７２】
【表２１】
2015530378.tif 000036
からなる群から選択される式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物もまた好ましい。
【００７３】
本発明の別の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、互いに独立して、ＣまたはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＵおよびＴのうち１個または２個以上が、炭素原子であり、かつ、Ｍが、炭素原子へ結合されており、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００７４】
Ｒ１が、非置換であるか、もしくは、Ｒ６でされている、
【化１４】
2015530378.tif 000037
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１５】
2015530378.tif 000038
であり、ならびに、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、上に開示されるとおりの意味を有する、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。      
【００７５】
本発明の特に好ましい態様は、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００７６】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１６】
2015530378.tif 000039
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１７】
2015530378.tif 000040
であり、
【００７７】
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ａ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ａ、＝Ｏ、ＣＮ、ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎヘテロシクリルであり、
Ａが、アルキルであり、および、
ｎが、０〜３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００７８】
本発明の特に好ましい態様は、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００７９】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１８】
2015530378.tif 000041
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化１９】
2015530378.tif 000042
であり、
【００８０】
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＡであり、
Ｒ７が、Ｈ、＝Ｏ、Ａ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎアリール、ＨａｌまたはＣＦ３であり、
Ａが、アルキルであり、および、
ｎが、０〜３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００８１】
特に好ましいのは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００８２】
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化２０】
2015530378.tif 000043
【化２１】
2015530378.tif 000044
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
【００８３】
Ｒ３およびＲ７が、ともに、
【化２２】
2015530378.tif 000045
【化２３】
2015530378.tif 000046
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、ならびに、
ｎが、０〜３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００８４】
特に好ましいのは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００８５】
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化２４】
2015530378.tif 000047
【化２５】
2015530378.tif 000048
であり、
【００８６】
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３およびＲ７が、ともに、
【化２６】
2015530378.tif 000049
【化２７】
2015530378.tif 000050
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、ならびに、
ｎが、０〜３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００８７】
極めて特に好ましいのは、以下、
ａ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｂ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｃ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｄ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（［１，８］ナフチリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｅ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｆ）  １−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素
ｇ）  ４−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【００８８】
ｈ）  ４−｛４−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｉ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
ｊ）  １−［３−メチル−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素
ｋ）  ４−｛４−［３−（１−エチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｌ）  ４−｛４−［３−（１−ベンジル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｍ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素
【００８９】
ｎ）  ４−｛４−［３−（１−ヒドロキシメトル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｏ）  （３−｛３−［４−（２−メチルカルバオイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−ウレイド｝−２−オキソ−５−トリフルオロ−メチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸
ｐ）  ４−｛４−［３−（１−アミノメチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｑ）  ４−｛４−［３−（１−メチルアミノメチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｒ）  ４−｛４−［３−（１−ジメチルアミオメチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
からなる群から選択される式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００９０】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｏであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、互いに独立して、ＣまたはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＵおよびＴのうち１個または２個以上が、炭素原子であり、かつ、Ｍが、炭素原子へ結合されており、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００９１】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化２８】
2015530378.tif 000051
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化２９】
2015530378.tif 000052
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、上に開示されるとおりの意味を有する、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００９２】
本発明の別の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｏであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合または−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００９３】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている
【化３０】
2015530378.tif 000053
である、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化３１】
2015530378.tif 000054
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、上に開示されるとおりの意味を有する、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００９４】
特に好ましいのは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｏであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００９５】
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化３２】
2015530378.tif 000055
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化３３】
2015530378.tif 000056
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＨａｌまたはＣＦ３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００９６】
特に好ましいのは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｏであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
【００９７】
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化３４】
2015530378.tif 000057
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化３５】
2015530378.tif 000058
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡ、ＨａｌまたはＣＦ３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００９８】
極めて特に好ましいのは、以下の、
ａ）  （２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸３−メチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｂ）  （２−ヒドロキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｃ）  （４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｄ）  （４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸３−メチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｅ）  （２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
ｆ）  （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル
からなる群から選択される式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【００９９】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、互いに独立して、ＣまたはＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＵおよびＴのうち１個または２個以上が、炭素原子であり、かつ、Ｍが、炭素原子へ結合されており、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
【０１００】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている
【化３６】
2015530378.tif 000059
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化３７】
2015530378.tif 000060
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、上に開示されるとおりの意味を有する、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１０１】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
【０１０２】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている
【化３８】
2015530378.tif 000061
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化３９】
2015530378.tif 000062
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ６、Ｒ７が、互いに独立して、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、＝Ｏ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨＡからなる群から選択される、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１０３】
特に好ましいのは、式Ｉ、式中、
Ｗが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、−ＣＲ４Ｒ５−であり、
【０１０４】
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化４０】
2015530378.tif 000063
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化４１】
2015530378.tif 000064
であり、
Ｒ４、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈ、１〜５個のＣ原子を有するアルキル、＝Ｏ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌである、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１０５】
極めて特に好ましいのは、以下、
ａ）  １−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
ｂ）  １−［４−（３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−尿素
ｃ）  １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素
ｄ）  １−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素
ｅ）  １−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素
からなる群から選択される式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１０６】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨまたは−（ＣＨ２）Ｏ−であり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
【０１０７】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化４２】
2015530378.tif 000065
であり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化４３】
2015530378.tif 000066
であり、
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、上に開示されるとおりの意味を有する、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１０８】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨまたは−（ＣＨ２）Ｏ−であり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
【０１０９】
Ｒ１が、非置換であるか、または、Ｒ６で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化４４】
2015530378.tif 000067
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３が、非置換であるか、または、Ｒ７で単置換、二置換もしくは三置換されている、
【化４５】
2015530378.tif 000068
であり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＡであり、
Ｒ７が、Ｈ、＝Ｏ、Ａ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＨａｌまたはＣＦ３であり、
Ａが、アルキルであり、ならびに、
ｎが、０〜３である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１１０】
本発明の他の好ましい態様は、好ましくは、式Ｉ、式中、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＯＨまたは−（ＣＨ２）Ｏ−であり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｕ、Ｔが、Ｃであり、
Ｖが、単結合であり、
Ｍが、Ｏであり、
【０１１１】
Ｒ１およびＲ６が、ともに、
【化４６】
2015530378.tif 000069
であり、
Ｒ２が、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルであり、ならびに、
Ｒ３およびＲ７が、ともに、
【化４７】
2015530378.tif 000070
である、
で表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１１２】
極めて特に好ましいのは、以下、
ａ）  ４−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｂ）  ４−｛４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｃ）  ４−｛４−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−エチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｄ）  ４−｛４−［（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メトキシ］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｅ）  Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
ｆ）  Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
ｇ）  Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−［４−（キノリン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−アセトアミド
【０１１３】
ｈ）  ２−［４−（３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
ｉ）  ４−｛４−［（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｊ）  ４−｛２−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
ｋ）  ２−［３−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
ｌ）  Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［３−メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
からなる群から選択される式Ｉで表される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物である。
【０１１４】
上記のアミノ酸が、複数のエナンチオマー形態で生じ得る場合、全てのこれらの形態および、これらの混合物（例えば、ＤＬ形態）もまた、以上以下に含まれる。
【０１１５】
さらに、略語は以下の意味を有する：
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ          ベンジルオキシカルボニル
ＤＮＰ          ２，４−ジニトロフェニル
ＦＭＯＣ        ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｉｍｉ−ＤＮＰ  イミダゾール環の１位の２，４−ジニトロフェニル
ＯＭｅ          メチルエステル
ＰＯＡ          フェノキシアセチル
ＤＣＣＩ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１１６】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、特にフッ素または塩素を、意味する。
【０１１７】
Ａは、非分枝状（直鎖状）、分岐状または環状の炭化水素鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、直鎖状または分枝状ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルを意味する。
【０１１８】
環状アルキルまたはシクロアルキルは、好ましくは（Ａが環状を意味する場合、それは）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【０１１９】
加えて、Ａはまた、エテニル、プロピレニル、ブテニル等のアルケニルも意味する。
【０１２０】
「アルキル」、ならびにアルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルカ(alk)」を有する他の基は、炭素鎖が他に定義されない限り、それらの直鎖状または分枝状でもよい炭素鎖および、それらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。特にＣ１〜Ｃ５アルキルが好ましい。Ｃ１〜Ｃ５アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル等である。
【０１２１】
「アリール」、「Ａｒ」または「芳香族炭化水素残基」は、炭素環原子を含む単環または多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式の６〜１０員の芳香族環系である。「アリール」基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、インダニルならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【０１２２】
「複素環」および「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の非芳香族環系または環系を意味し、さらにイオウの酸化形態、すなわちＳＯおよびＳＯ２を含む。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む複素環の例として、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族または部分芳香族の複素環を意味する。それゆえに、ヘテロアリールは、芳香族ではないアリール、シクロアルキルおよび複素環などの他の種類の環と融合されたヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例としては：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンズジオキシニル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、チオフェニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が挙げられる。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含む環および環系が含まれ、１〜３個の環を形成する。
【０１２４】
これらの化合物の全ての生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに、あらゆる比率におけるそれらの混合物もまた、本発明に従うものである。
【０１２５】
本発明はまた、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに、これらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。
【０１２６】
本発明の式Ｉで表される化合物は、その分子構造のためにキラルであってもよく、それに応じて、様々な鏡像異性体形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ体または光学活性形態であってもよい。本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的効能は異なり得るため、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終製品だけでなく、中間体であっても、当業者に既知であるか、またはその合成においてそれ自体が既に用いられている化学的または物理的手段により鏡像異性化合物に分離することができる。
【０１２７】
薬学的または生理学的に許容される誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、および、いわゆるプロドラッグ化合物もまた、意味するものと解釈される。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキル基もしくはアシル基（以下のアミノ保護基およびヒドロキシル保護基もまた参照）、糖またはオリゴペプチドで修飾され、そして急速に生体内で切断または遊離されることにより、本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【０１２８】
好適な酸付加塩は、全ての生理学的もしくは薬理学的に許容される酸の無機塩または有機塩であり、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩または臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩等である。
【０１２９】
式Ｉで表される化合物の溶媒和物は、式Ｉで表される化合物への不活性溶媒分子の付加体(adduction)を意味するものと解釈され、それらの相互の引力により形成される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物などの水和物、またはアルコラート、すなわちアルコール、例えばメタノールまたはエタノールとの付加化合物である。
【０１３０】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率における２つのジアステレオマーの混合物にも関する。それらは、２つの立体異性体化合物の混合物であることが特に好ましい。
【０１３１】
本発明の別の態様は、式Ｉで表される化合物の製造方法であって、化合物は、構成ブロック(building block)の段階的な反応によって製造されることを特徴とする（例２を参照）。
【０１３２】
各場合において段階的に反応を行うこと、および保護基の概念に適応させて、構成ブロックの連結反応の順序を変更することが可能である。
【０１３３】
出発物質または出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規である場合、それらはそれ自体既知の方法により製造することができる。
【０１３４】
所望の場合、出発物質はまた、反応混合物からそれらを単離ぜずにin situで形成することもでき、その代わりに、直ちに式Ｉで表される化合物にさらにそれらを変換することもできる。
【０１３５】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、それらの機能的誘導体から加溶媒分解により、特に加水分解により、または水素化分解することにより遊離することによって得られる。加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、１個もしくは２個以上の遊離のアミノ基、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基の代わりに、それに応じて保護されたアミノ基、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基を含むものであり、好ましくは、Ｎ原子に接続されたＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持しているものである。さらに好ましいのは、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発物質である。また、好ましいのは、遊離のカルボキシル基の代わりに保護されたカルボキシル基を担持する出発物質である。また、同一のまたは異なる複数の保護されたアミノ基、カルボキシル基および／またはヒドロキシル基も出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合、選択的に切断することができる。
【０１３６】
出発物質として使用される式Ｉで表される化合物の機能的誘導体は、例えば、前記標準的な著作物および特許出願に記載されるように、アミノ酸およびペプチド合成の既知の方法により製造することができる。
【０１３７】
式Ｉで表される化合物は、使用される保護基に応じて、例えば強酸を活用して、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用して、それのみならず、他の強無機酸（塩酸または硫酸など）、どの強有機酸（トリクロロ酢酸またはスルホン酸（ベンゾイル−またはｐ−トルエンスルホン酸等）など）もまた使用して、それらの機能的誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒および／または触媒の存在は可能であるが、必ずしも常に必要ではない。
【０１３８】
それぞれの合成経路に応じて、出発物質は、不活性溶媒の存在下で任意に反応させることができる。
【０１３９】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（好ましくは、インドール窒素上の置換のため）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル；例えば酢酸または無水酢酸などのカルボン酸または酸無水物；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、任意に前記溶媒の互いの混合物または水との混合物も同様である。
【０１４０】
溶媒の量は重要ではなく、１０ｇ〜５００ｇの溶媒を、好ましくは、反応させるための式Ｉで表される化合物のグラムあたりに、添加することができる。
【０１４１】
酸結合剤、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは、弱酸の他のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩、を添加することが、あるいは、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリン等、または、過剰のアミン成分を添加することが、有利であり得る。
【０１４２】
得られた本発明の化合物は、それらが製造された対応する溶液から分離することができ（例えば、遠心分離および洗浄によって）、分離した後、別の組成物中に保存することができ、または、それらは製造液中に直接残存することもできる。また、本発明に従って得られた化合物は、特定の用途のために所望の溶媒中に取り込むことができる。
【０１４３】
好適な反応温度は、０から４０℃までの、好ましくは５〜２５℃の温度である。
【０１４４】
反応時間は、選択された反応条件に依存する。一般に、反応時間は０．５時間〜１０日、好ましくは１〜２４時間である。マイクロ波の使用の際、反応時間は１〜６０分間の値まで減らすことができる。
【０１４５】
式Ｉで表される化合物および、それらの製造のための出発物質もまた、さらに、文献（例えば標準的な著作物の例として、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなど）に記載されたような、既知の方法、例えば、既知かつ前記反応に好適な反応条件下で製造される。使用はまた、より詳細にここには記載されていない、それ自体既知の変形が、ここにおいてもなされ得る。
【０１４６】
反応混合物および抽出物に水を加えるなどの従来の後処理工程は、溶媒の除去後に化合物が得られることを可能にする。これに続いて蒸留または結晶化すること、または、クロマトグラフィー精製を実施することは、生成物のさらなる精製のために有利であり得る。
【０１４７】
本発明の他の態様は、式Ｉで表される化合物の製造方法であり、
ａ）式Ｉで表される化合物の塩基を、酸で処理することによって、その塩の１つに変換すること、または
ｂ）式Ｉで表される化合物の酸を、塩基で処理することによって、その塩の１つに変換すること
を特徴とする。
【０１４８】
式Ｉで表される酸は、塩基を使用して、例えば、不活性溶媒（例えばエタノールなど）中の等量の酸と塩基との反応およびその後の蒸発によって、関連する付加塩に変換することができる。この反応に好適な塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。よって、式Ｉで表される酸は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に、変換することができる。生理学的に許容し得る塩を与える有機塩基、例えばエタノールアミンなどもまた、この反応に好適である。
【０１４９】
一方、式Ｉで表される塩基は、酸を使用して、例えば、不活性溶媒（例えばエタノールなど）中の等量の塩基と酸との反応およびその後の蒸発によって、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。よって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸または臭化水素酸など）、リン酸（例えばオルトリン酸など）、スルファミン酸など、さらに有機酸、特に、脂肪酸、脂環式酸、芳香脂肪酸、芳香族酸または複素環酸、一塩基もしくは多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリル硫酸など、を使用することが可能である。生理学的に許容し得ない酸を有する塩、例えばピクラートは、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【０１５０】
式Ｉで表される化合物は、それらがＤＤＲ２を選択的に阻害することから、十分な忍容性を示し、有益な薬理学的特性を有していることが見出された。
【０１５１】
したがって、本発明は、さらに、ＤＤＲ２によって、および／またはＤＤＲ２により促進されるシグナル伝達によって、引き起こされ、促進され、および／または伝播される疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１５２】
それゆえに、本発明はまた、特に、生理学的状態および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の１つ、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬にも関する。
【０１５３】
特に好ましいのは、特に、ＤＤＲ２に関する生理学的状態および／または病態生理学的状態に対するものである。
【０１５４】
生理学的状態および／または病態生理学的状態は、医学的に関連する生理学的状態および／または病態生理学的状態、例えば、疾患または病気および医学的障害、愁訴、症状または合併症等、特に疾患、を意味するものと解釈される。
【０１５５】
本発明はさらに、変形性関節症、肝硬変、外傷性軟骨損傷、疼痛、異痛症または痛覚過敏症からなる群から選択される、生理学的状態および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体の１つ、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関する。
【０１５６】
本発明の特に好ましい態様は、変形性関節症および疼痛からなる群から選択される、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体の１つ、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬である。
【０１５７】
本発明はさらに、アルツハイマー病、ハンチントン病、ムコリピドーシス、接触性皮膚炎、遅発型過敏反応、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、くる病、例えば乾癬などの皮膚疾患、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される、生理学的状態および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体の１つ、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関する。
【０１５８】
疼痛は、急性事象としては警告シグナルおよび制御シグナルの特徴を有するが、慢性疼痛としては、これが失われており、この場合（慢性疼痛症候群として）独立した症候群として今日、見なされ、かつ処置されるべきである、複雑な知覚である。痛覚過敏症は、疼痛に対する過度の感受性、および通常痛みを伴う刺激に対する過度の反応に対して、医学で使用される用語である。疼痛を引き起こすことが可能な刺激は、例えば圧力、熱、冷えまたは炎症などである。痛覚過敏症は、知覚過敏症の一形態であり、刺激に対する過度の感受性のための総称である。異痛症は、通常疼痛を引き起こさない刺激によって引き起こされる疼痛の感覚に対して、医学で使用される用語である。
【０１５９】
上に開示された医薬が、上の生理学的状態および／または病態生理学的状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の対応する使用を含むことが意図される。
【０１６０】
加えて、上に開示された医薬が、上の生理学的状態および／または病態生理学的状態の処置および／または予防のための対応する方法を含むことが意図され、ここで、本発明の少なくとも１種の化合物が、かかる処置を必要とする患者へ投与される。
【０１６１】
本発明の化合物は、好ましくは、例に記載されるとおり、酵素アッセイおよび動物実験で容易に実証することができる有利な生物学的活性を呈する。かかる酵素ベースのアッセイにおいて、本発明の化合物は、好ましくは、好適な範囲の、好ましくはマイクロモル範囲の、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ５０値で通常記録される阻害効果を呈し、かつ引き起こす、。
【０１６２】
本発明の化合物を、ヒトまたは動物、特に、類人猿、イヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与することができ、ヒトまたは動物の体の治療的処置において、および上述した疾患の闘いにおいて、使用することができる。それらはさらに、診断薬または試薬として使用することができる。
【０１６３】
さらに、本発明の化合物は、ＤＤＲ２の活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、妨害されたＤＤＲ２活性に関連する疾患のための診断方法における使用に特に好適である。したがって、本発明はさらに、ＤＤＲ２の活性または発現の単離および調査のための、またはＤＤＲ２の結合剤およびインヒビターとしての、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６４】
診断目的のために、本発明の化合物は、例えば、放射性標識することができる。放射性標識の例としては３Ｈ、１４Ｃ、２３１Ｉおよび１２５Ｉがある。好ましい標識方法は、ヨードゲン法である（Fraker et al., 1978）。加えて、本発明の化合物は、酵素、フルオロフォアおよびケモフォア(chemophore)によって標識することができる。酵素の例は、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼおよびグルコースオキシダーゼなどであり、フルオロフォアの例はフルオレセインなどであり、ケモフォアの例はルミノールなどであり、例えば蛍光呈色などのための自動検出システムは、例えば、US4,125,828およびUS4,207,554に記載されている。
【０１６５】
式Ｉで表される化合物は、特に非化学的方法による、医薬組成物の製造のために使用することができる。この場合、それらは、少なくとも１種の、固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントとともに、任意に１種または２種以上のさらなる活性成分（単数および複数）と組み合わせて、好適な剤形にされる。
【０１６６】
したがって、本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明はまた、さらなる賦形剤および／またはアジュバントおよび、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む医薬組成物に関する。
【０１６７】
特に、本発明はまた、医薬組成物の製造方法にも関し、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体の１つ、あるいは、あらゆる比率におけるそれらの混合物が、固体、液体または半液体の賦形剤またはアジュバントおよび、任意にさらなる医薬活性成分とともに、好適な剤形にされることを特徴とする。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは獣医学における医薬として使用することができる。患者または宿主は、例えば、哺乳動物種のいずれか、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属することができる。動物モデルは、実験的研究を目的としており、そこで、それらはヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１６９】
好適な担体物質は、有機物質または無機物質であり、それらは、経腸（例えば経口など）、非経口または局所の投与に好適であり、かつ当該新規化合物に反応せず、例えば、水、植物油（ヒマワリ油またはタラ肝油など）、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（ラクトースまたはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンなどである。彼の専門知識により、当業者は、どのアジュバントが所望の医薬製剤に好適であるかに精通している。溶媒、例えば、水、生理食塩水、または、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどのアルコール、糖溶液（グルコースまたはマンニトールの溶液など）、または、前記溶媒の混合物、ゲル形成剤、錠剤の助剤および他の活性成分担体などの他に、例えば、潤滑剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、酸化防止剤、分散剤、消泡剤、緩衝物質、フレーバーおよび／またはアロマ、または、フレーバー矯正剤、防腐剤、可溶化剤、あるいは、染料などもまた、使用することが可能である。所望の場合、本発明の組成物または医薬品は、１種または２種以上のさらなる活性成分、例えば種１または２種以上のビタミンなど、を含んでもよい。
【０１７０】
用語「医薬製剤」および「医薬組成物」は、本発明の目的において同義語として使用される。
【０１７１】
ここで使用される「薬学的に忍容性を示す」は、医薬、沈殿試薬、賦形剤、アジュバント、安定剤、溶媒および他の薬剤に関し、それらは、例えば吐き気、めまい、消化不良等の望ましくない生理学的副作用なしに、それらから得られる医薬組成物の哺乳動物への投与を容易にする。
【０１７２】
非経口投与のための医薬組成物には、等張性、体水分正常および忍容性、ならびに、製剤の安全性（低毒性）、採用するアジュバントの安全性および一次包装の安全性に対する要件が存在する。驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましくは、直接の使用が可能であり、それゆえに、毒物学的に許容し得ない薬剤、例えば、高濃度の有機溶媒または他の毒物学的に許容し得ないアジュバントなどの除去のためのさらなる精製工程が、医薬製剤中の本発明の化合物の使用の前に不要であるという利点を有している。
【０１７３】
本発明はまた、特に好ましくは、沈殿した非結晶形態、沈殿した結晶形態、溶解または懸濁した形態の、少なくとも１種の本発明の化合物、ならびに、任意に賦形剤および／またはアジュバントおよび／またはさらなる医薬活性成分を含む医薬組成物にも関する。
【０１７４】
本発明の固体化合物は、好ましくは、本発明の化合物の好ましくなく、望ましくない凝集を生じさせることなく、高濃度製剤の製造を可能にする。したがって、活性成分の含量が高い、使用準備済の溶液は、水性溶媒とともに、または水性媒体中の本発明の化合物を活用して製造することができる。
【０１７５】
化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤の製造のために使用することができる。
【０１７６】
水性組成物は、本発明の化合物を水溶液中に溶解または懸濁させ、任意にアジュバントを添加することによって製造することができる。この目的のために、前記のさらなるアジュバントを所定の濃度で含むストック溶液の所定の量は、有利には、本発明の化合物の所定の濃度を有する溶液または懸濁液に添加され、混合物は、予め計算された濃度まで水で任意に希釈される。代わりに、アジュバントは、固体形態で添加することができる。それぞれの場合に必要とされるストック溶液および／または水の量は、その後、得られた水性溶液または懸濁液に添加される。本発明の化合物はまた、有利には、全てのさらなるアジュバントを含む溶液に直接、溶解または懸濁することができる。
【０１７７】
有利には、本発明の化合物を含み、４〜１０のｐＨ、好ましくは５〜９のｐＨを有し、２５０〜３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する溶液または懸濁液を、製造することができる。医薬組成物は、それゆえに、実質的に痛みを伴わずに、静脈内、動脈内、関節内、皮下または経皮的に直接投与することができる。加えて、製剤はまた、さらなる活性成分もまた含有してよい、例えばグルコース溶液、等張食塩水またはリンゲル液などの輸液に添加してもよく、それゆえに、相対的に大量の活性成分を投与することも可能にする。
【０１７８】
本発明の医薬組成物はまた、本発明の複数の化合物の混合物を含んでもよい。
【０１７９】
本発明の組成物は、生理学的に十分に忍容性を示し、製造が容易で、正確に分配することができ、好ましくは、貯蔵および輸送ならびに凍結および解凍の複数の過程の間中にわたって、アッセイ、分解生成物および凝集に対して安定である。それらは、好ましくは、冷蔵温度（２〜８℃）で、室温（２３〜２７℃）で、６０％の相対大気湿度（Ｒ．Ｈ．）で、少なくとも３ヶ月〜２年の期間にわたって、安定して保存することができる。
【０１８０】
例えば、本発明の化合物は、乾燥により安定的に保存することができ、必要なときは、溶解または懸濁することにより、使用準備済の医薬組成物に変換することができる。可能な乾燥方法は、例えば、これらの例に限定されることなく、窒素ガス乾燥、真空オーブン乾燥、凍結乾燥、有機溶媒での洗浄およびその後の空気乾燥、液体床(liquid-bed)乾燥、流動床乾燥、噴霧乾燥、ローラー乾燥、層乾燥、室温での空気乾燥およびさらなる方法などである。
【０１８１】
用語「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められるかまたは所望される生物学的または医学的応答を引き起こす医薬または医薬活性成分の量を示す。
【０１８２】
加えて、用語「治療的有効量」は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、疾患状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは排除、または、副作用の予防、または同様に、疾患、愁訴もしくは障害の進行の緩和、を有する量を意味する。用語「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量も包含する。
【０１８３】
本発明の組成物または医薬の使用の際、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、一般に、使用ユニットあたり好ましくは０．１〜５００ｍｇ、特には５〜３００ｍｇの用量において、公知の市販の調製物または調製物に類似して使用される。１日用量は、好ましくは０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、特には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい。組成物は、例えば１日あたり２回、３回または４回など、１日あたり１回または２回以上投与され得る。しかしながら、患者に対する個々の用量は、個々の多数の因子に、例えば、使用される特定の化合物の有効性に、年齢、体重、一般の健康状態、性別、栄養吸収に、投与の時間および方法に、排泄率に、他の医薬との組み合わせに、ならびに特定の疾患の重症度および期間に、依存する。
【０１８４】
生体内への医薬活性成分の取込みの尺度はその生物学的利用能である。医薬活性成分が、生体へ静脈内に注射溶液の形態で送達される場合、その絶対生物学的利用能、すなわち、そのままの形態で全身の血流、すなわち広範な血行に達する薬剤の割合は１００％である。治療活性成分の経口投与の場合において、活性化合物は、一般に、製剤中、固体の形態であり、したがって、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻の膜もしくは皮膚などの進入障壁、特に角質層、を克服することができるように、または体に吸収され得るように、最初に溶解されなければならない。薬物動態、すなわち生物学的利用能に関するデータは、J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318の方法に類似して得られ得る。
【０１８５】
さらに、このタイプの医薬は、薬学の技術分野において一般に公知の方法の１つを用いて調製され得る。
【０１８６】
医薬は、例えば経口（口腔もしくは舌下を含む）、経直腸、経肺、経鼻、局所（口腔、舌下もしくは経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および特に関節内を含む）の経路などによる、所望の好適な経路のいずれかを介して、投与に適応され得る。このタイプの医薬は、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と組み合わせるなどによって、薬学の技術分野において公知の全ての方法を用いて調製され得る。
【０１８７】
非経口投与は、好ましくは、本発明による医薬の投与に好適である。非経口投与の場合において、関節内投与が特に好ましい。
【０１８８】
よって、本発明はまた、好ましくは、変形性関節症、外傷性の軟骨損傷、疼痛、異痛症または痛覚過敏からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防における関節内投与のための本発明による医薬組成物の使用にも関する。
【０１８９】
関節内投与は、本発明の化合物が、関節軟骨の近くの滑液中へ直接投与され得、またそこから軟骨組織中へ拡散することもできるという利点を有する。よって、本発明による医薬組成物はまた、関節間隙へ直接注射されることもでき、ひいては、意図するように作用部位で直接、それらの作用を発現させ得る。本発明の化合物はまた、活性化合物のゆっくりとした、持続した、および／または、制御された放出を有する、非経口的に投与される医薬の調製にも好適である。よって、それらはまた、投与が比較的長い時間間隔で行われれば足りるので、患者にとっては有利である遅延放出性の製剤の調製にも好適である。
【０１９０】
非経口投与に適応された医薬は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含み得る水性ならびに非水性の滅菌懸濁液も含み、これにより、製剤は、処置されるレシピエントの血液または滑液で等張にされる。製剤は、例えば注射目的のための水などの滅菌担体液体の添加しか使用直前に必要とされないように、例えば封がされたアンプルおよびバイアルなどの単回用量または多数回用量の容器において送達され得、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、例えば単層小ベシクル、単層大ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、標的とされた医薬の賦形剤としての可溶性ポリマーにカップリングされることもできる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。本発明の化合物はさらに、医薬の徐放を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、例えばデキストランとメタクリレートとのコンジュゲートなどのポリマー、ポリホスホエステル、さまざまな多糖類およびポリアミンならびにポリ−ε−カプロラクトン、アルブミン、キトサン、コラーゲンまたは変性ゼラチン、ならびに、架橋または両親媒性の、ヒドロゲルのブロックコポリマーなどとカップリングされ得る。
【０１９３】
腸内投与（経口または経直腸）に好適なものは、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは坐薬であり、局所使用に好適なものは、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡、エアロゾル、溶液（例えば、エタノールもしくはイソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２−プロパンジオールなどのアルコール、もしくは、それら互いの混合物および／または水とそれらとの混合物中の溶液）または粉末である。リポソーム組成物はまた、局所使用に特に好適である。
【０１９４】
軟膏とするための製剤の場合において、活性成分は、パラフィン系クリーム基剤または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに用いられ得る。代わりに、活性成分は、水中油のクリーム基剤または油中水の基剤を有するクリームへ処方され得る。
【０１９５】
経皮投与に適応された医薬は、レシピエントの表皮と広範かつ密接に接触させるための、独立した膏薬として、投与され得る。よって、例えば、活性成分は、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、イオン泳動により膏薬から送達され得る。
【０１９６】
特に前述した構成要素に加えて、本発明の医薬はまた、特定のタイプの医薬製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤をも含んでよいことは言うまでもない。
【０１９７】
本発明はまた、
ａ）  有効量の、式Ｉで表される化合物、および／または、その生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよびその立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１９８】
セットは、好適な容器、例えば箱、カートン、個別のボトル、袋またはアンプルなどを含む。セットは、例えば、それぞれが、有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、ならびに、溶解されたか、または凍結乾燥された形態の有効量のさらなる医薬活性化合物を含有する、小分けされたアンプルを含んでもよい。
【０１９９】
さらに、本発明の医薬は、ある知られた治療において、相加効果もしくは相乗効果を提供するために使用され得るか、および／または、ある既存の治療の有効性を取り戻すために使用され得る。
【０２００】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、例えば変形性関節症の処置における使用のための、他のＤＤＲ２インヒビター、カテプシンＤインヒビター、ＡＤＡＭＴＳ５インヒビター、ＮＳＡＩＤＳ、Ｃｏｘ−２インヒビター、グルココルチコイド、ヒアルロン酸、アザチオプリン、メトトレキサート、例えば抗ＩＣＡＭ−１抗体などの抗ＣＡＭ抗体、ＦＧＦ−１８などの、さらなる医薬活性成分を含んでもよい。言及された他の疾患の処置のため、本発明による医薬組成物はまた、本発明の化合物の他、それらの処置において当業者に知られているさらなる医薬活性成分を含んでもよい。
【０２０１】
さらなる注釈がなくても、当業者は、上の記載を最も広い範囲において使用することができるものと考えられる。したがって、好ましい態様は、絶対的にいかようにも限定的でない、記述的開示として単に見なされるべきである。      
【０２０２】
以下の例はそれゆえに、本発明を限定することなく説明することを意図する。特に断らない限り、パーセントデータは重量パーセントを意味する。全ての温度をセ氏度で示す。「従来のワークアップ」は、必要に応じて水を加え、必要に応じてｐＨを２〜１０の間の値に調整し、最終生成物の構成に応じて、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
シリカゲル上のＲｆ値；質量分析：ＥＩ（電子衝撃イオン化）：Ｍ＋、ＦＡＢ（高速原子衝撃）：（Ｍ＋Ｈ）＋、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
【０２０３】
以下の物質を合成し、特徴付けした。しかしながら、物質の製造および特徴はまた、当業者によって、他の方法により行うこともできる。
【０２０４】
例１：式Ｉで表される例示化合物
【表２２】
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【０２０５】
【表２３】
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【０２０６】
【表２４】
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【０２０７】
【表２５】
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【０２０８】
【表２６】
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【０２０９】
【表２７】
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【０２１０】
【表２８】
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【０２１１】
【表２９】
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【０２１２】
【表３０】
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【０２１３】
【表３１】
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【０２１４】
【表３２】
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【０２１５】
【表３３】
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【０２１６】
【表３４】
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【０２１７】
【表３５】
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【０２１８】
【表３６】
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【０２１９】
【表３７】
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【０２２０】
【表３８】
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【０２２１】
【表３９】
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【０２２２】
【表４０】
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【０２２３】
【表４１】
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【０２２４】
【表４２】
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【０２２５】
【表４３】
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【０２２６】
【表４４】
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【０２２７】
【表４５】
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【０２２８】
【表４６】
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【０２２９】
【表４７】
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【０２３０】
【表４８】
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【０２３１】
【表４９】
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【０２３２】
【表５０】
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【０２３３】
【表５１】
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【０２３４】
【表５２】
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【０２３５】
【表５３】
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【０２３６】
【表５４】
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【０２３７】
【表５５】
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【０２３８】
【表５６】
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【０２３９】
【表５７】
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【０２４０】
【表５８】
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【０２４１】
【表５９】
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【０２４２】
【表６０】
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【０２４３】
【表６１】
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【０２４４】
【表６２】
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【０２４５】
【表６３】
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【０２４６】
【表６４】
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【０２４７】
【表６５】
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【０２４８】
【表６６】
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【０２４９】
【表６７】
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【０２５０】
【表６８】
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【０２５１】
【表６９】
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【０２５２】
【表７０】
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【０２５３】
【表７１】
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【０２５４】
【表７２】
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【０２５５】
【表７３】
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【０２５６】
【表７４】
2015530378.tif 000123
【０２５７】
【表７５】
2015530378.tif 000124
【０２５８】
【表７６】
2015530378.tif 000125
【０２５９】
【表７７】
2015530378.tif 000126
【０２６０】
【表７８】
2015530378.tif 000127
【０２６１】
【表７９】
2015530378.tif 000128
【０２６２】
【表８０】
2015530378.tif 000129
【０２６３】
【表８１】
2015530378.tif 000130
【０２６４】
【表８２】
2015530378.tif 000131
【０２６５】
【表８３】
2015530378.tif 000132
【０２６６】
【表８４】
2015530378.tif 000133
【０２６７】
【表８５】
2015530378.tif 000134
【０２６８】
【表８６】
2015530378.tif 000135
【０２６９】
【表８７】
2015530378.tif 000136
【０２７０】
いかなる疑義をも避けるため、本発明の化合物の化学名と本発明の化合物の化学構造の描写が誤って合致しない全ての場合において、本発明の化合物は、化学構造の描写によって一義的に定義される。
【０２７１】
例２：本発明の化合物の製造
本発明の化合物を、例えば以下の合成順序による当業者に公知の方法などにより、製造し得る。示される例は合成を記載するものではあるが、後者を実施例にへと限定するものではない。
【０２７２】
例２．１：１−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素の合成
【化４８】
2015530378.tif 000137
【０２７３】
１）３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリルの合成
４−クロロ−２−メチル−ピリジン（１．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１当量）および４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾニトリル（１．５７ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）をともに混合し、約１６時間で１６０℃まで加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび２ＮのＮａＯＨを添加し、有機相を分離し、２ＮのＮａＯＨおよび水で２回洗浄した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、有機相を真空下で還元した。褐色の残渣物（ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２７分、Ｍ＋Ｈ２４３．１）は、大気中にそのまま置いておくことで結晶になった。
【０２７４】
２）３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミンの合成
３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１．２０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０％、５ｍｌ）中に溶解し、触媒としてスポンジニッケル（０．６０ｇ）を添加し、混合物をＨ２（５バール）雰囲気下で、約１６時間５０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で還元した。残渣物（ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．４３５分、Ｍ＋Ｈ２２９．１）をさらなる精製をせずに次の反応に直接使用した。
【０２７５】
３）２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミンの合成
２−メトキシ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、湿式のＰｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で、約１６時間室温で撹拌した（４００ｍｌ、１７．８４ｍｍｏｌ、３当量）。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物（ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５８分、Ｍ＋Ｈ１２９．３）を、褐色の結晶として得、さらに精製せずに次の反応に使用した。
【０２７６】
４）１−（２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−尿素の合成
合成した２−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イルアミン（４８．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、４−ニトロフェニルクロロギ酸（７８．００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびピリジン（３１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、３−メチル−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルアミン（８０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−エチル−ジイソプロピル−アミン（０．０６ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物にＤＣＭを添加した。有機層を、１ＮのＮａＯＨで１回、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２７７】
ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）：Chromolith-prep RP-18e100-25、Shimadzu LC8A
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
勾配：１５分間で９９：１−−＞１：９９
３０ｍｌ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ
生成物（ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０３分、Ｍ＋Ｈ３９３．２）を黄色油として得た。
【数１】
2015530378.tif 000138
【０２７８】
略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＡ＝酢酸エチル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＥ＝石油エーテル
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【０２７９】
例２．２：４−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
【化４９】
2015530378.tif 000139
【０２８０】
１）４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム（０．０８８ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（０．１３０ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０２０ｍｌ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を４日間１３０℃まで加熱した。精製のために、反応混合物をＲＴまで冷却し、これを１ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄しながら沈殿させた固体を濾過し、有機層に添加した。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および粗生成物を濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（Combi Flash RF、Si-60、２４ｇ−カラム、勾配、１２分間でＰＥ／ＥＥ９５：５〜５０：５０、続いて７分間、均一濃度で５０：５０、フロー３５ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎＭ）、黄色固体として、４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１３６．０００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８１】
２）４−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド溶液（０．６９０ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびメタノール中のＮＨ３（２０％、５ｍＬ）を、スポンジニッケル（０．５ｇ  Johnson Matthey、A-7000）で処置し、Ｈ２でパージした。反応混合物を５バールの圧力で１７．５時間、室温で撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Flashmaster、ＵＶ２４０ｎＭ、７０ｇシリカゲルカラム、フロー２０ｍｌ／分、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製し、黄色レジンとして４−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（０．１８２ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８２】
３）１−メチル−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（６０．０ｇ、２８８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２０．０ｇ、８６４．９９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１９．７ｍｌ、３１７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を約１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶液を蒸発乾固した。
残渣をＴＨＦ／石油エーテル（ＰＥ）で処置した。沈殿した生成物を濾別し、ＰＥでリンスし、真空中で乾燥させ、褐色固体を得た。
【０２８３】
４）３−アミノ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１−メチル−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９．４０ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（５４％Ｈ２Ｏ、２ｇ）を添加した。反応液を水素雰囲気下で、室温で撹拌した。１６時間後、追加のＰｄ／Ｃ（４ｇ）を加え、水素（１気圧）下で２３時間、撹拌を継続した。固体を濾過により除去し、濾液を真空中で還元させ、３−アミノ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７．９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８４】
５）４−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
３−アミノ−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．６４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、４−ニトロフェニル−クロロ−ギ酸（１．９０ｇ、９．４３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７６ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、４−（４−アミノメチル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（２．３２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−ジイソプロピル−アミン（２．９１ｍｌ、１７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１６時間、撹拌した。混合物にＤＣＭを添加した。有機層を１ＮのＮａＯＨで１回、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣混合液を、ＭＴＢＥに取り、得られた白色沈殿を濾別し、真空中で乾燥させた。
【０２８５】
４−｛２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ウレイドメチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを白色固体として得た（ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１８４分、Ｍ＋Ｈ４９０．２）。
【数２】
2015530378.tif 000140
方法情報：ＨＰＬＣ／ＭＳ
Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ｜Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ
Ｔ：３０℃｜フロー：２ｍｌ／分｜カラム：Chromolith RP-18e 50-4,6mm｜ＭＳ：８５〜８００ａｍｕ
１％−＞１００％Ｂ：０−＞２．８分｜１００％Ｂ：２．８−＞３．３分
【０２８６】
例２．３：（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸３−メチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステルの合成
【化５０】
2015530378.tif 000141
【０２８７】
１）４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（５０３．７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４５６．７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合液をＲＴで２時間撹拌し、次いで、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（６７２．６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５５．７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５日間１３０℃まで加熱した。精製のために、反応混合液をＲＴまで冷却し、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を１ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Combi Flash RF、Si-60、１２０ｇ−カラム、勾配、２８分間でＣＨ／ＥＥ１００：０〜４５：５５、フロー８５ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎＭおよび２８０ｎＭ）で精製し、４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（５９８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２８８】
２）４−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
４−（４−ホルミル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処置し、５０℃で３時間、撹拌した。精製のため、メタノール（１５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間、撹拌した。次に、混合液を蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。最後に溶媒を蒸発させ、４−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０２８９】
３）（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸３−メチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステルの合成
４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（５３．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１ｍｌ）中に溶解した。さらに、４−ニトロフェニルクロルギ酸（７３．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２９ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に４−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを添加し、反応混合液をＲＴでさらに２日間、撹拌した。精製のために溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Agilent 1100シリーズ、SunFireTM Prep C18 OBMTMは５μｍ（１５０〜３０ｍｍ）カラム、勾配、３分間でＡＣＮ／Ｈ２Ｏ９９：１〜３０：７０、次いで１８分間で３０：７０〜６０：４０、フロー５０ｍｌ／分、ＵＶ２２０ｎＭ）で精製し、（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸３−メチル−４−（２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジルエステル（２２．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を白色ＴＦＡ塩として得た。
【０２９０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｔ：３０℃｜フロー：２ｍｌ／分｜カラム：Chromolith, RP-18e 50-4、６ｍｍ、４％−＞１００％Ｂ：０−＞２．８分｜１００％Ｂ：２．８−＞３．３分、Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ）：
Ｒｔ＝２．４７０分、［Ｍ＋Ｈ］４６１．２
【数３】
2015530378.tif 000142
【０２９１】
例２．４：１−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素および１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素の合成
【化５１】
2015530378.tif 000143
【０２９２】
１）１−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素の合成は、ＷＯ２００６／０４２５９９Ａ１の中で４つのステップで記載されている通りに製造した。
【０２９３】
２）１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素の合成
【化５２】
2015530378.tif 000144
ＴＨＦ中の５−メチル−ピリジン−３−イルアミン溶液（１００．００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（１０９．７６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８４９ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。混合液を、ｒ．ｔ．で２時間、攪拌した。（５．００ｍｌ）における２−（４−アミノ−ベンジル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン溶液（１７７．７４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を加え、混合液をｒ．ｔ．で約１６時間、攪拌した。水を添加し、混合液をＤＣＭで抽出した。粗生成物を黄色固体として沈殿する。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF, Si-60、４ｇ、勾配：１３分間でＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜８０：２０および５分間均一濃度で８０：２０、流量：１８ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製し、１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−［４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−尿素（３３．００ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９４】
【数４】
2015530378.tif 000145
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０８分、［Ｍ＋Ｈ］＝３７５．１
方法情報：ＨＰＬＣ／ＭＳ
Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ｜Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ
Ｔ：３０℃｜フロー：２ｍｌ／分｜カラム：Chromolith RP-18e 50-4,6ｍｍ｜ＭＳ：８５〜８００ａｍｕ、勾配４％−＞１００％Ｂ：０−＞２．８分｜１００％Ｂ：２．８−＞３．３分
【０２９５】
例２．５：４−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
【化５３】
2015530378.tif 000146
【０２９６】
１）（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステルの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセトニトリル（３．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、３０分かけてＤＣＭ（３０ｍＬ）中の三臭化ホウ素（５．８ｍｌ、６１．２ｍｍｏｌ）を滴下して処置した。反応混合液をＲＴまで温め、次いで２０時間、撹拌した。精製のために、メタノール（５０ｍＬ）を０℃で滴下して添加し、溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。最後に溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Combi Flash RF, Si-60、１２０ｇ−カラム、勾配２９分間でＣＨ／ＥＥ１００：０〜７５：２５、次に、１３分間、均一濃度で７５：２５、フロー８５ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎＭおよび２８０ｎＭ）で精製し、無色油として（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９７】
２）（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸の合成
（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）２ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１．５時間、撹拌した。次いで、反応混合液を６ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ４に調整し、ＤＣＭ（４×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、白色固体として（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸（１．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９８】
３）Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−アセトアミドの合成
５−アミノ−２−クロルベンゾトリフルオリド（４５５．２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、）および（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸（４２９．７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解した。さらに、ＨＯＢＴ（４６３．３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９０．７８３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、反応を開始するために添加した。反応混合液を６０℃で２４時間、撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Combi Flash RF、Si-60、４０ｇ−カラム、勾配１６分間でＣＨ／ＥＥ１００：０〜５０：５０、次に８分間、均一濃度で５０：５０、フロー４０ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎＭおよび２８０ｎＭ）で精製し、黄色油としてＮ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０２９９】
４）４−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの合成
乾燥ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド溶液（２４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、）をカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処置した。反応混合液をＲＴで２時間、撹拌し、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１日間１３０℃まで加熱した。精製のために反応混合液をＲＴまで冷却し、水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最後に溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Combi Flash RF, Si-60、２４ｇ−カラム、勾配２１分間でＣＨ／ＥＥ１００：０〜３５：６５、次に６分間で、均一濃度で３５：６５、フロー３５ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎＭおよび２８０ｎＭ）で精製し、黄色固体として４−｛４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−２−メチル−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（８２．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０３００】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法情報：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ｜Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、Ｔ：３０℃｜フロー：２ｍｌ／分｜カラム：Chromolith RP-18e 50-4、６ｍｍ｜ＭＳ：８５〜８００ａｍｕ、４％−＞１００％Ｂ：０−＞２．８分｜１００％Ｂ：２．８−＞３．３分）
Ｒｔ＝２．５２６分［Ｍ＋Ｈ］４７８．１
【数５】
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【０３０１】
例３：ＤＤＲ２の生化学的活性試験のための自己リン酸化アッセイ
自己リン酸化アッセイは２段階で実施した：Ｈｉｓタグ付きＤＤＲ２が、補基質としてのＡＴＰにより自身をリン酸化する、酵素反応、および、該酵素のＨｉｓタグに結合したＸＬ６６５（登録商標）標識抗６Ｈｉｓ抗体と、ＤＤＲ２のリン酸化チロシン残基に結合したクリプタート標識抗ホスホ−チロシン抗体（ＰＴ６６）との間の時間分解ＦＲＥＴを分析した検出反応。自己リン酸化活性は、ＨＴＲＦシグナルの増加を介して直接的に検出可能であった。
【０３０２】
自己リン酸化アッセイは、１５３６ウェルまたは３８４ウェルのHTRF（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）アッセイ様式で、３８４ウェルマイクロタイタープレートに結合するグライナー低容量媒体において実施し、ハイスループットスクリーニングのために使用した。４ｎＭのＨｉｓタグ付きヒト組換えＤＤＲ−２キナーゼドメイン（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＤＤＲ２、４６７〜８５５ａａ）および補基質としての１５０μＭのＡＴＰを、６μＬの総容量（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％のBrij（登録商標）-35、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）において、試験化合物（１０倍希釈濃度）の非存在下または存在下で、２２℃で１５０分間インキュベートした。反応は、４μｌの検出溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．０中の、１６．５ｎＭの抗６Ｈｉｓ抗体−ＸＬ６６５（登録商標）（Cisbio, Codolet，フランス）およびEu-Cryptate（登録商標）（PT66-K, Cisbio, Codolet，フランンス）で標識された２．７５ｎＭの抗ホスホ−チロシン（PT66）を添加することによって停止させた。室温で１時間インキュベートした後、HTRFを、Envision multimode reader（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）を用いて、励起波長を３４０ｎｍ（レーザーモード）ならびに発光波長６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した。発光シグナルの比を測定した。使用した最大の値は、インヒビターが無い反応だった。使用した薬理学的ゼロ値は、４μＭの最終濃度におけるニロチニブ（LC Laboratories, USA）であった。阻害値（ＩＣ５０）は、GeneDataからのSymyx Assay Explorer（登録商標）やCondosseo（登録商標）のいずれかのプログラムを用いて決定した（例１の表を参照）。
【０３０３】
例４：ホスホ−ＤＤＲ２細胞アッセイ
アッセイは、ヒトＤＤＲ２でトランスフェクトされた細胞株ＨＥＫ２９３を使用して、３８４ウェルプレート様式で行った（PLT460F_(DDR2)-P7-1）。
【０３０４】
材料および方法：
細胞は、３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒色／透明プレート（Cellcoat Greiner）に、１０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、ＤＭＥＭ培地中で、１０％ウシ胎児血清の存在下において３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。
培地を無血清培地に交換し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で８時間インキュベートした。５％ＤＭＳＯ中または５％ＤＭＳＯおよび５０μｇ／ｍｌのニワトリコラーゲンＩＩ中の試験される化合物を添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。
【０３０５】
細胞を、氷冷したＰＢＳでリンスし、溶解緩衝液（M-PER Thermo#78501）により室温で３０分間溶解し、１０００ＲＰＭで１分間遠心分離した。並行して、White High結合３８４ウェルプレート（Corning）を、マウス抗ヒトＤＤＲ２捕捉抗体（R＆D Systems kit DuoSet IC Human phospho-DDR2 ELISA）で、ＲＴで終夜コーティングした。
【０３０６】
細胞溶解物のアリコートを、コーティングされたプレートに移し、ＲＴで２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にコンジュゲートされたマウス抗ホスホ−チロシン検出抗体（R＆D Systems kit DuoSet IC Human phospho-DDR2 ELISA）を、ＲＴで２時間添加した。プレートを洗浄し、ＨＲＰ（Thermo）用の化学発光基質をＲＴで１５分間添加した。発光はルミノメーターで測定した。
コラーゲンＩＩ誘発性ＤＤＲ２リン酸化の阻害パーセントを、阻害対照（５０μｇ／ｍｌコラーゲンＩＩ＋０．３μＭのダサチニブ）および中立対照（５０μｇ／ｍｌコラーゲンＩＩ＋１％ＤＭＳＯ）を使用して、Genedataソフトウェアを使用して計算した（例１の表を参照）。
【０３０７】
例５：動物における抗痛覚過敏効果の調査
炎症反応を誘導するため、カラギーナン溶液（ＣＡＲ、１％、５０μｌ）を、一側のラット膝関節中へと関節内注射した。注射しなかった側は対照目的で使用した。群あたり６匹の動物を使用した。閾値を、マイクロメータねじ（正中線上〜外側、膝関節上）により決定し、温熱性痛覚過敏を、Hargreavesの方法（Hargreaves et al., 1988）により、足の底に対し定方向の赤外光源を用いて決定した。炎症の部位（膝関節）が測定の部位（足底）と異なるため、ここで、第２の温熱性痛覚過敏という用語の使用がなされ、その機構は、効果的な鎮痛薬の発見に重要である。
【０３０８】
温熱性痛覚過敏の実験的記載（Hargreaves試験）：実験動物を、プラスチックチャンバ中で石英シート上に配置する。試験の前に、実験動物に、先ず約５〜１５分の時間を付与して、それ自体を環境に慣れさせる。実験動物が習熟段階の後にもはやあまり頻繁に移動しなくなったら直ちに（探索段階の終了時）、焦点がガラス底の平面中にある赤外光源を、刺激するべき後足の直下に位置させる。実験試行を、次にボタンを押すことにより開始する：赤外光の結果、後足の皮膚温度の上昇がもたらされる。実験を、実験動物が後足を上げることによって（痛覚しきい値に到達していることの表れとして）、または予め特定した最高温度に到達した際の赤外光源の自動的スイッチオフによって終了する。足によって反射された光を、実験動物が静かに座っている限り記録する。足を引っ込めることによってこの反射は中断され、その後赤外光源をスイッチオフし、スイッチオンからスイッチオフまでの時間を記録する。機器を、赤外光源が皮膚温度を摂氏約４５度に１０秒において上昇させるように校正する(Hargreaves et al. 1988)。この目的のためにUgo Basileによって製造された機器を、試験のために使用する。
温熱性痛覚過敏の実験の説明（Hargreaves試験）：実験動物を、石英シート上のプラスチックチャンバー中に配置する。まず試験前に、環境に自体慣化させるため、実験動物に約５〜１５分間の時間を与える。実験動物が、慣化期後（探索期の終期）、あまり頻繁には動かなくなってすぐに、焦点がガラス底の平面にある赤外光源を、刺激するべき後脚直下に配置する。そして、ボタンを押し、試験実行を開始する：赤外光は、後脚の皮膚温度の上昇をもたらす。実験は、実験動物が後脚を上げるか（疼痛の閾値に達したことを表すものとして）、または予め定めた最高温度に達したときに赤外光源のスイッチが自動的にオフになるかのいずれかによって終結する。脚部により反射された光を、実験動物がじっとしている限りで記録する。脚部退避により、この反射は中断され、その後赤外光源のスイッチがオフになり、スイッチオンからスイッチオフまでの時間が記録される。この機器を、赤外光源が皮膚温度を１０ｓで約４５セルシウス度まで上昇するように、較正する（Hargreaves et al. 1988）。この目的のためにUgo Basileによって製造された機器を、本試験のために使用する。
【０３０９】
ＣＡＲをSigma-Aldrichから購入した。特定のカテプシンＤインヒビターである化合物番号２３（例１、表１から、（Ｓ）−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（Ｓ）−４−メチル−２−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−ブチリルアミノ｝−５−フェニル−ペンタノイルアミノ）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−メチル−酪酸）の投与を、ＣＡＲの３０分前に関節内に行った。トリアムシノロン（ＴＡＣ）を１０μｇ／関節の量で、陽性対照として使用し、溶媒（ビヒクル）を陰性対照として使用した。痛覚過敏は、赤外照射した足と赤外照射なしの脚部退避時間における差で値付ける。
【０３１０】
結果：ＴＡＣは、ＣＡＲ誘導性腫脹を低減させることができたが、特定のカテプシンＤインヒビターはできなかった。対照的に、特定のカテプシンＤインヒビターは、その用量の関数として、温熱性痛覚過敏の程度を低減させることができた。
評価：本発明の化合物が抗痛覚過敏作用を発揮することが示された。本発明の化合物が炎症性の腫れに対し何も影響を呈しなかったため、これは知覚過敏のトリガーである得る。よって、本発明の化合物が、ヒトにおける疼痛低減作用を発するものと推測し得る。
【０３１１】
例６：本発明の化合物のウシ滑液中の安定性
ウシ滑液の抽出：
ウシ外植片の調製物において（拡散チャンバーまたは他のアッセイのための）、ウシひずめ（中手骨の関節）またはウシ膝のいずれかを使用する。滑液は、両関節から得ることができる。この目的のために、滑液を、１０ｍｌシリンジおよびカニューレを使用して、開放した関節から注意深く除去し、用意した２ｍｌEppendorf容器中に移す。Eppendorf容器に、動物に応じてラベルする（ウシパスポートが利用可能である）。ここで関節の調製の間にわたり、関節間隙に血液が入らないようにしなければならない。こうなってしまった場合、滑液は赤色を帯びてしまい、その結果廃棄しなければならなくなってしまう。滑液は、基本的には粘性が高く、色は透明〜帯黄色である。滑液は除去とともに肉眼的観察をし、記録する。
【０３１２】
ＳＦ中の物質の安定性を試験するためのバッチ：
個々の化合物の安定性をチェックするため、４つの異なるウシ滑液のプールを混合する。この目的のために、ＳＦあたり約１ｍｌを使用する。混合物を、５ｍｌガラス容器中に直接調製する。ＳＦを、徹底的に、しかし慎重に、混合する。気泡も泡も発生させてはならない。この目的のために、ボクテックスユニットは最低速で使用する。試験化合物を、（特に必要のある場合を除いて）１μＭの初濃度で試験する。物質の添加後、バッチを徹底的かつ慎重に再度混合する。視覚モニタリングのため、全ＳＦバッチを撮影し、画像を、対応する実験用のeLabBioファイルにとじる。図１は、このタイプの画像記録(photodocumentation)を例として示す。バッチを、３７℃、７．５％のＣＯ２で、４８時間インキュベーター中でインキュベートする。
【０３１３】
サンプリング：
サンプリングを、予め調整した時刻後に行う（特に必要な場合を除き、以下参照）。２００μｌのＳＦを、時間ごとに混合物から取り出し、０．５ｍｌの「低結合性」Eppendorf容器中へと直接移す。「低結合性」Eppendorf容器は、該容器のプラスチックと物質との相互作用を最小化するために、使用する。２００μｌのアセトニトリルは既にEppendorf容器中へと導入していており、その後ＳＦと１＋１の混合物を形成する。これは、後続の分析を簡素化するものであるが、タンパク質の沈殿は、ＳＦの添加後すぐに生じ得る。これはプロトコールに書き留めるべきことである。０ｈサンプルを、物質添加直後に取得する。これは、安定性計数において１００％値に相当する。ここで理想的には、採用した濃度を、読み出すべきである。サンプルは−２０℃で凍結させることができる。
・０時間
・６時間
・２４時間
・４８時間
【０３１４】
使用する陰性対照は、物質なしのＳＦである。使用する陽性対照は、１μＭの物質を有するＳＦである。これは、０時間の数値、つまり１００％安定性に相当する。
サンプルを「低結合性」Eppendorf容器中で−２０℃で保存する。次いでサンプルを、定量的に測定する。      
【０３１５】
データ処理：
測定された濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、グラフ中、時間に対してプロットする（GraphPad Prism（登録商標））。物質のパーセンテージ安定性をここで決定する。使用する１００％値は、０時間時点のＳＦにおける初期値である。データを、それぞれの実験数の下eLabBio中に保存し、ＭＳＲデータベースに報告する（対応するインキュベーション時間後のパーセント安定性として）。
【０３１６】
結果：
測定された全ての化合物は安定を維持した（例１中の表を参照）。化合物の安定性は、化合物が４８時間後に＞８０％回収されることとして定義する。
【０３１７】
例７：ＩＩ型コラーゲンによる刺激の際のＳＷ１３５３細胞によるＭＭＰ１３の生成に対するＤＤＲ２インヒビターの評価
原理：
ＳＷ１３５３細胞のＤＤＲ２受容体へのＩＩ型コラーゲンの結合は、ＭＭＰ１３発現の増加をもたらすシグナリングカスケードを開始する。ＭＭＰ１３は、その前駆型（ＥＬＩＳＡで測定することができる前駆ＭＭＰ１３）で培養培地中に放出される。
ＤＤＲ２インヒビターは、このシグナリングカスケード、ひいては、コラーゲン刺激時の前駆ＭＭＰ１３生成を遮断する能力について評価する。
【０３１８】
【表８８】
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【０３１９】
細胞培養：
液体窒素中で保存されたＳＷ１３５３細胞（ATCC, HTB-94）を解凍し、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸Ｎａ、１０％ＦＣＳで補充したＲＰＭＩ１６４０中Ｔ７５において１．６．１０６細胞で、３日間３７℃、５％ＣＯ２で培養した。次に、ＳＷ１３５３細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて回収し、２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルビン酸Ｎａ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．５％ＦＣＳで補充したＲＰＭＩ１６４０（アッセイ培地）中に再懸濁し、１００μＬのアッセイ培地中３００００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに植え付け、さらに、細胞接着を可能にするために、３７°、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。ＤＤＲ２受容体の刺激のために、ＩＩ型コラーゲン溶液１６０μｇ／ｍＬ（ウェルの最終濃度は４０μｇ／ｍＬ）の５０μＬを、ならびに、０．００３μＭから１０μＭ（プレート中の最終濃度）までの異なる希釈のインヒビター（ＭＳＣ）５０μＬを、各ウェルに添加する。各条件は、４通りで行われる。３日間追加した培養後、上清を、前駆ＭＭＰ１３の測定のために回収する。
【０３２０】
各プレート上に存在する様々な対照は、
陽性対照（基準化合物とともに）：０．１％ＤＭＳＯ中の、４０μｇ／ｍＬのＩＩ型コラーゲン、０．０３μＭのダサチニブ（基準化合物）
陰性対照（阻害なし）：４０μｇ／ｍＬのＩＩ型コラーゲンおよび０．１％のＤＭＳＯ
培地対照（刺激なし）：０．００５％の酢酸および０．１％のＤＭＳＯ
を有するアッセイ培地から構成される。
全てのウェルは、０．１％のＤＭＳＯおよび０．００５％の酢酸を含有する。
使用するＭＳＣ濃度は１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１および０．００３μＭである。
【０３２１】
必要とする溶液は、以下のとおりである：
−  ＩＩ型コラーゲンを、０．２５％酢酸中２ｍｇ／ｍＬに希釈する。このストック溶液は１週間４℃で保存することができ、アッセイで使用する前にアッセイ培地中で（０．０２％酢酸中１６０μｇ／ｍＬを得るために）１／１２．５に希釈する。
−  ０．４％ＤＭＳＯを有するアッセイ培地中０．０１２から４０μＭまでのＭＳＣ（これらはその後、さらにアッセイプレートにおいて１／４に希釈される）。
−  ０．４％ＤＭＳＯを有するアッセイ培地中０．１２μＭのダサチニブ（それはその後、アッセイプレートにおいてさらに１／４に希釈される）。
−  アッセイ培地中０．０２％の酢酸（対照）。
【０３２２】
前駆ＭＭＰ１３測定：
回収された上清は、直接使用するか、または使用するまで−２０℃で保存するかのいずれかである。前駆ＭＭＰ１３は、製造業者の推奨に従って、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて測定する（別紙参照）。簡潔に述べると、各サンプルの５０μＬを、希釈せずに使用し、標準曲線を、アッセイ培地において実現化する。アッセイの終了時に、ＥＬＩＳＡプレートを、Paradigm MTP-Reader（Beckman Coulter）において５４０ｎｍ（基準波長）および４５０ｎｍで読み取る。４５０ｎｍで得られた全ての吸光度値は、５４０ｎｍでの吸光度で補正し、「４パラメータフィット」を、標準曲線を確立するために使用する。標準曲線から、全てのサンプルにおける前駆ＭＭＰ１３の濃度を計算する。全ての計算は、Paradigmソフトウェアによって実現化する。
【０３２３】
計算：
データベースで報告されたデータは、２つの最大濃度（１０および３μＭ）ならびにＩＣ５０での化合物の効果％である。
２つの最大濃度での効果％は、以下の式に従って計算される：
【数６】
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ＩＣ５０を、ソフトウェアGraphPad Prismを用いて計算する（例１の表を参照）。
【０３２４】
例８：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の１００ｇの式Ｉで表される化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌条件下で濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの式Ｉで表される化合物を含有する。
【０３２５】
例９：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉで表される化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
【０３２６】
例１０：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される化合物を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０３２７】
例１１：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉで表される化合物の溶液を滅菌条件下で濾過し、アンプルへと移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの式Ｉで表される化合物を含有する。
【国際調査報告】
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