(57)【要約】本発明は、非中毒性のアルカロイドのノルイボガインを合成する方法に全般的に関係する。本発明は、ノルイボガインの全合成のための方法および組成物を提供する。特に、本発明は、立体化学的分離を促進するために使用され得る少なくとも１つの立体化学中心を提供することによるノルイボガインの調製の間、ノルイボガインまたは中間体のより効率的な分離をもたらすためのキラル試薬の使用を用いる。さらに、このような方法は、イボガイン混入が除去されたノルイボガインを提供する（たとえば、約１００ｐｐｍ未満）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノルイボガイン１
【化３２】
2015509076.tif 000033
を調製する方法であって、
該方法は、以下の工程：
ａ）無水還元的アミノ化反応条件下で式１ａの化合物を式１ｂの化合物に接触させて、
【化３３】
2015509076.tif 000034
式１ｃの化合物
【化３４】
2015509076.tif 000035
を得る工程であって、式中、Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはその前駆体であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素または保護基であり、そして１ａは、少なくとも９５％１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ立体配置である、工程：
ｂ）環化条件下で、式１ｃの化合物を環化触媒と接触させて、式１ｄの化合物
【化３５】
2015509076.tif 000036
を得る工程：
ｃ）オレフィンアリール化条件下で、式１ｄの化合物を接触させて、式１ｅの化合物
【化３６】
2015509076.tif 000037
を得る工程：
ｄ）脱保護条件下で、式１ｅの化合物を接触させて、式１の化合物を得る工程：
ｅ）必要に応じて式１の化合物をその薬学的に受容可能な塩に変換する工程
を包含する方法。
【請求項２】
式２ｅの化合物
【化３７】
2015509076.tif 000038
を調製する方法であって、
該方法は、以下の工程：
ａ）還元的アミノ化条件下で式１ａの化合物を式２ｂの化合物と接触させて、
【化３８】
2015509076.tif 000039
式２ｃの化合物
【化３９】
2015509076.tif 000040
を得る工程であって、
式中Ｒは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ホスホネート、ホスホネートエステル、ペプチド、ペプチド模倣物、生分解性、生体適合性ポリマーおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてｎは２〜５であり、
Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはその前駆体であり、
Ｒ２は、水素または保護基であり、
Ｒ３は、水素または保護基であり、そして
さらに＊は、９５％より多い１個のエナンチオマーを有するステレオジエン炭素を表示する、工程：
ｂ）環化条件下で、式２ｃの化合物を環化触媒と接触させて、式２ｄの化合物
【化４０】
2015509076.tif 000041
を得る工程：および
ｃ）オレフィンアリール化条件下で、式２ｄの化合物を接触させて、式２ｅの化合物
【化４１】
2015509076.tif 000042
を得る工程：
を包含する方法。
【請求項３】
式２ｅの化合物
【化４２】
2015509076.tif 000043
を調製する方法であって、
該方法は、以下の工程：
ａ）還元的アミノ化条件下で式１ａの化合物を式２ｂの化合物と接触させて、
【化４３】
2015509076.tif 000044
式２ｃの化合物
【化４４】
2015509076.tif 000045
を得る工程であって、
式中Ｒは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ホスホネート、ホスホネートエステル、ペプチド、ペプチド模倣物、生分解性、生体適合性ポリマーおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてｎは２〜５であり、
Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはその前駆体であり、
Ｒ２は、水素または保護基であり、
Ｒ３は、水素または保護基であり、そして
さらに＊は、９５％より多い１個のエナンチオマーを有するステレオジエン炭素を表示する、工程：
ｂ）環化条件下で、式２ｃの化合物を環化触媒と接触させて、式２ｄの化合物
【化４５】
2015509076.tif 000046
を得る工程：
ｃ）オレフィンアリール化条件下で、式２ｄの化合物を接触させて、式２ｅの化合物
【化４６】
2015509076.tif 000047
を得る工程：
を包含する方法。
【請求項４】
ノルイボガイン１
【化４７】
2015509076.tif 000048
を調整する方法であって、
該方法は、以下の工程：
ａ）脱炭酸条件下で式２ｅの化合物を接触させて、
【化４８】
2015509076.tif 000049
式１ｅの化合物
【化４９】
2015509076.tif 000050
を得る工程であって、
式中Ｒは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ホスホネート、ホスホネートエステル、ペプチド、ペプチド模倣物、生分解性、生体適合性ポリマーおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてｎは２〜５であり、
Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはその前駆体であり、
Ｒ２は、水素または保護基であり、そして
Ｒ３は、水素または保護基であり、そして
さらに＊は、９５％より多い１つのエナンチオマーを有するステレオジエン炭素を表示する、工程：
ｂ）脱保護条件下で、式１ｅの化合物を必要に応じて接触させて、式１の化合物を得る工程：
を包含する方法。
【請求項５】
前記ノルイボガイン１の９０％より多いものが、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体化学的立体配置である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項６】
前記ノルイボガイン１の９５％より多いものが、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体化学的立体配置である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項７】
前記ノルイボガイン１の９９％より多いものが、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体化学的立体配置である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項８】
請求項１、２、３または４に記載の方法であって、該方法は、２個または２個より多くの立体異性体を分離する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９】
化合物２ｂは、以下の式
【化５０】
2015509076.tif 000051
のものであって、式中Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素または保護基であり、そしてＲ４は、必要に応じてアルキルまたはアリールである、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
化合物２ｂは、以下の式
【化５１】
2015509076.tif 000052
のものであって、式中Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素または保護基であり、そしてＲ３は、必要に応じてアルキルまたはアリールである、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
【化５２】
2015509076.tif 000053
式中Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素または保護基であり、Ｒ４は、水素または必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基である、式２ｆの化合物。
【請求項１２】
式３の化合物
【化５３】
2015509076.tif 000054
。
【請求項１３】
式Ｓ−３の化合物
【化５４】
2015509076.tif 000055
。
【請求項１４】
式Ｒ−３の化合物
【化５５】
2015509076.tif 000056
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、非中毒性のアルカロイドのノルイボガインを合成する方法に一般に関係している。本発明は、ノルイボガインのキラル配向性合成において使用される中間体にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
ノルイボガインは、アルカロイドのイボガインファミリーの周知のメンバーであり、そしてしばしば１２−ヒドロキシイボガインとして言及される。米国特許第２，８１３，８７３号は、イボガインに誤った構造式を提供するものの、「１２−Ｏ−デメチルイボガイン」としてではあるがノルイボガインを主張する。ノルイボガインの構造は、現在決定されており、トリプタミン（ｔｙｒｐｔａｍｉｎｅ）、テトラヒドロハバイン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｈａｖａｉｎｅ）およびインドールアゼピン（ｉｎｄｏｌａｚｅｐｉｎｅ）の特徴を併せ持つことが見出されている。ノルイボガインは、下記の式により描写され得る。
【０００３】
【化１】
2015509076.tif 000002
【０００４】
２、４、５、６および１８原子での立体配置は、２（Ｒ）、４（Ｓ）、５（Ｓ）、６（Ｓ）および１８（Ｒ）である。
【０００５】
最近ノルイボガインおよびその薬学的に受容可能な塩は、薬物依存を処置する際に有用な非中毒性のアルカロイド（米国特許第６，３４８，４５６号）として、および強力な鎮痛剤（米国特許第７，２２０，７３７号）として、顕著な注目を集めている。
【０００６】
慣例的に、ノルイボガインは、天然に存在するイボガイン
【０００７】
【化２】
2015509076.tif 000003
【０００８】
のＯ−脱メチルにより調製され、イボガインは、西アフリカの低木Ｔａｂｅｒｎａｎｔｈ  ｉｂｏｇａから単離される。脱メチルは、たとえば室温での三臭化ホウ素／塩化メチレンによる反応に続く従来の精製などの従来技術により達成され得る。
【０００９】
イボガインは、幻覚誘発特性を所有し、米国食品医薬品局により提供されるスケジュール１規制物質である。したがって、イボガインからノルイボガインを調製する方法は、イボガインの容認できないレベルによる混入が避けられるという保証の高いレベルを必要とする。上記のように、Ｏ−脱メチルを介するイボガインからノルイボガインの調製の一段階方法は、イボガインが、潜在的な混入物質として一貫して除去されるという必要な保証を提供しない。
【００１０】
したがって、イボガイン混入を少しも含まないノルイボガインを調製する方法を提供するための継続している必要性がある。加えて、商業的に利用できるイボガインは、天然物として単離されているので、利用できるイボガインの量は限定されている。ノルイボガインの全合成は、このような資源の枯渇を避ける。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第２，８１３，８７３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３４８，４５６号明細書
【特許文献３】米国特許第７，２２０，７３７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、ノルイボガインの全合成のための方法および組成物を提供する。特に、本発明は、立体化学的分離を促進するために使用され得る少なくとも１つの立体化学中心を提供することによるノルイボガインの調製の間、ノルイボガインまたは中間体のより効率的な分離をもたらすためのキラル試薬の使用を用いる。さらに、このような方法は、イボガイン混入が除去されたノルイボガインを提供する（たとえば、約１００ｐｐｍ未満）。
【００１３】
したがって、上記組成物の一局面において、本発明は、式１ａ：
【００１４】
【化３】
2015509076.tif 000004
【００１５】
の化合物に関する。式中、Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはその前駆体である。ある実施形態において、Ｘは、アシルオキシ、ヒドロキシル、ホスフェート、リン酸エステル、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ９であり、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール、または−ＯＲ８であり、Ｒ８は、ヒドロキシル保護基である。ある実施形態において、Ｘは、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１を有するアシルオキシであり、Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基またはキラル配向基である。特定の実施形態において、化合物１ａは、少なくとも９５％の１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ立体配置である。
【００１６】
上記方法の一局面において、本発明は、ノルイボガイン１
【００１７】
【化４】
2015509076.tif 000005
【００１８】
を調製する方法に関する。
上記方法は、下記の工程：
ａ）還元的アミノ化反応条件下で、式１ａの化合物を式１ｂの化合物
【００１９】
【化５】
2015509076.tif 000006
【００２０】
と接触させて、式１ｃの化合物を得る工程であって、
【００２１】
【化６】
2015509076.tif 000007
【００２２】
式中Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはその前駆体であり、そしてＲ２およびＲ３は、水素または保護基であり、１ａは、少なくとも９５％１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ立体配置である、工程：
ｂ）環化条件下で、式１ｃの化合物を環化触媒と接触させて、式１ｄの化合物を得る工程：
【００２３】
【化７】
2015509076.tif 000008
【００２４】
ｃ）オレフィンアリール化条件下で、式１ｄの化合物を接触させて、式１ｅの化合物を得る工程：
【００２５】
【化８】
2015509076.tif 000009
【００２６】
ｄ）脱保護条件下で、式１ｅの化合物を接触させて、式１の化合物を得る工程：
ｅ）必要に応じて式１の化合物をその薬学的に受容可能な塩に変換する工程
を包含する。
【００２７】
上記方法の別の局面において、本発明は、エナンチオマーの分離を促進するように、上記反応スキームにおいてキラル置換インドール化合物を使用して、化合物１ｃ、１ｄまたは１ｅにおいてキラル中心を得ることを提供する。一実施形態において、化合物１ｂは、上述されたプロセスにおいて式２ｂの化合物
【００２８】
【化９】
2015509076.tif 000010
【００２９】
により置換される。
式中Ｒは、カルボキシル（５−ヒドロキシトリプトファンから誘導される）、カルボキシルエステル、アミド、ホスホネート、ホスホネートエステル、ペプチド、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）、生分解性、生体適合性ポリマーおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてｎは２〜５である。２ｂのＳ−エナンチオマーが描写されるが、Ｒ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーのどちらかが、エナンチオマーの分離を選択的に促進することが企図される。
【００３０】
このような方法において、ノルイボガイン１は、
【００３１】
【化１０】
2015509076.tif 000011
【００３２】
上述されたプロセスにおいて化合物２ｂを用いることにより調製され、化合物２ｃ、２ｄまたは２ｅを得る。（例証目的のために化合物２ｅについて下記で示される）：
【００３３】
【化１１】
2015509076.tif 000012
【００３４】
保護されたノルイボガイン構造の７位のステレオジエン炭素（＊により表示される）は、合成のこの時点で、立体異性体のキラル促進性分離（ｃｈｉｒａｌ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を提供する役目をする。Ｒ基の後の分離は、対応するカルボン酸へのＲ基の従来の変換および脱炭酸をして化合物１ｅを得ることにより達成され得る。
【００３５】
上記方法の別の局面において、式２ｅ
【００３６】
【化１２】
2015509076.tif 000013
【００３７】
を調製するための本発明（ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ  ａ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａ  ２ｅ）であって、
上記方法は、以下の工程：
ａ）還元的アミノ化条件下で式１ａの化合物を式２ｂの化合物
【００３８】
【化１３】
2015509076.tif 000014
【００３９】
と接触させ、式２ｃの化合物
【００４０】
【化１４】
2015509076.tif 000015
【００４１】
を得る工程であって、式中Ｒは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ホスホネート、ホスホネートエステル、ペプチド、ペプチド模倣物、生分解性、生体適合性ポリマーおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてｎは２〜５であり、Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはその前駆体であり、Ｒ２は、水素または保護基であり、そしてＲ３は、水素または保護基であり、＊は、９５％より多い１つのエナンチオマーを有するステレオジエン炭素を表示する、工程：
ｂ）環化条件下で、式２ｃの化合物を環化触媒と接触させて、式２ｄの化合物
【００４２】
【化１５】
2015509076.tif 000016
【００４３】
を得る工程：および
ｃ）オレフィンアリール化条件下で、式２ｄの化合物を接触させて、式２ｅの化合物
【００４４】
【化１６】
2015509076.tif 000017
【００４５】
を得る工程：
を包含する。
【００４６】
本明細書において開示される方法は、９０％より多いノルイボガインが、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体化学的立体配置であるノルイボガインの合成を提供する。ある実施形態において、本明細書において開示される方法は、２個または２個より多くの立体異性体をさらに分離する工程をさらに包含する。
【００４７】
本明細書において開示される化合物は、疼痛および／または嗜癖を処置することを必要としている患者において、疼痛および／または嗜癖を処置するための組成物において使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
（発明の詳細な記載）
本発明は、ノルイボガインの全合成のための方法、特に、立体化学的に純粋なノルイボガインおよびこの誘導体を含む方法および組成物に関する。しかしながら、より詳細に本発明を記載する前に、以下の用語が初めに定義される。
【００４９】
本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、たとえばもちろん変化し得ると理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載する目的であり、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲のみにより限定されるため、限定することを意図しないとまた理解されるべきである。
【００５０】
本明細書において使用される場合および添付された特許請求の範囲において、文脈が明らかに他のものを指図しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形の指示対象を含むことは、注目されなければならない。このため、たとえば、「精製工程」に対する言及は、複数のこのような工程を含む。
【００５１】
（定義）
他に定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明に関係する当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において使用される場合、下記の用語は下記の意味を有する。
【００５２】
本明細書において使用される場合、用語「含んでいる」または「含む」は、組成物および方法が、記載された要素を含むものの、他の要素を除外しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」が、使用されて組成物および方法を定義するとき、「から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせに対して任意の本質的に有意な他の要素を除外することを意味するものとする。このため、本明細書において定義される要素から本質的になる組成物は、請求項に係る発明の基本的かつ新規な特性（単数または複数）に実質的に影響しない他の材料または工程を除外しない。「からなる」は、他の成分および実質的な方法工程のわずかな要素より多いものを除外することを意味するものとする。これらの移行用語それぞれにより定義された実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００５３】
用語「約」が、数字表示、たとえば、範囲を含む、温度、時間、量、および濃度、の前に使用されるとき、（＋）または（−）１０％、５％もしくは１％で変化し得る近似値を示す。
【００５４】
上述されたように、本発明は、ノルイボガインの全合成に関する。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「ノルイボガイン」は以下の化合物：
【００５６】
【化１７】
2015509076.tif 000018
【００５７】
ならびにこの薬学的に受容可能な塩を示す。慣例的に、ノルイボガインは、天然に存在するイボガインのＯ−脱メチルにより調製される：
【００５８】
【化１８】
2015509076.tif 000019
【００５９】
イボガインは、西アフリカの低木Ｔａｂｅｒｎａｎｔｈ  ｉｂｏｇａから単離される。脱メチルは、たとえば室温での三臭化ホウ素／塩化メチレンによる反応に続く従来の精製などの従来技術により達成され得る。（たとえば、Ｈｕｆｆｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１４６０（１９８５を参照のこと。）本発明は、ノルイボガインの特定の化学形態のいずれにも限定されず、薬物は、遊離塩基か薬学的に受容可能な付加塩かのどちらかとして患者に与えられ得る。
【００６０】
アスタリスク（＊）により印がつけられた炭素原子は、原子の絶対立体配置が、約９５％Ｒより大きいか、または約９５％Ｓよりも大きいかのいずれかのステレオジエン炭素原子である。
【００６１】
本明細書において使用される場合、用語「反応条件」は、化学反応が進行する下での詳細を示す。反応条件の例は、以下に限定されないが、以下：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物質のモル比、塩基もしくは酸の存在、または触媒などの１個または１個より多くを含む。反応条件は、上記条件が用いられる特定の化学反応にちなんで、たとえば脱炭酸条件、オレフィンアリール化条件、無水反応条件などと命名され得る。公知である反応に対する反応条件は、当業者に対し、一般的に公知である。
【００６２】
本明細書において使用される場合、用語「無水反応条件」は、水が除かれた反応条件を示す。このような条件は、当業者に対して公知であり、そして代表的に乾燥もしくは蒸留された溶媒および試薬、乾燥された反応槽、たとえば活性化されたモレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなど、乾燥剤の存在の１個または１個より多くを含む。
【００６３】
本明細書において使用される場合、用語「還元剤」は、水素を分子に付加させることにより、酸化還元反応において電子を移し得る試薬を示す。適切な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを含む。
【００６４】
本明細書において使用される場合、用語「還元的アミノ化条件」は、後で還元剤を使用してアミンに還元されるイミンを形成するためのアミンとカルボニル化合物との間の反応を示す。中間体イミンは、還元する工程の前に単離および精製され得るかまたは事前に単離もしくは精製をせずに還元する工程において使用され得る。
【００６５】
本明細書において使用される場合、用語「環化触媒」は、適切に官能基化されたシクロヘキセン（たとえばシクロヘキサ−２−エニルエステル）とアミンの間の環化を促進する触媒を示す。このような触媒は、たとえばＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒を含む。
【００６６】
本明細書において使用される場合、用語「オレフィンアリール化条件」は、共有結合がオレフィンとアリール基またはヘテロアリール基との間で形成される下での反応条件を示す。上記反応は、オレフィンの全部の還元およびアリール基またはヘテロアリール基の芳香族性の保持という結果になる。このような反応条件は、たとえば（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２およびＡｇＢＦ４などの１個または１個より多くの触媒を含む。
【００６７】
本明細書において使用される場合、用語「脱炭酸条件」は、カルボン酸またはエステルが、水素により置き換えられる反応条件を示す。代表的に、脱炭酸反応は、二酸化炭素の放出という結果になる。特定の実施形態において、上記脱炭酸条件は、たとえば水酸化ナトリウムを使用してエステルから対応するカルボン酸への加水分解をまず第一に含む。上記脱炭酸は、たとえば酢酸鉛（ＩＶ）の使用に続く結果として得られるイミンのヒドリド還元または標準Ｂａｒｔｏｎ反応条件などの標準脱炭酸反応を使用して達成され得る。上記脱炭酸反応条件は、熱開始および／またはラジカル開始を含み得る。技術は、このような手順を十分備えている。
【００６８】
「アルキル」は、１個から６個の炭素原子そしてより好ましくは１個から３個の炭素原子を有する基を示す。上記アルキル基は、直鎖状または分枝状の炭素鎖を含有し得る。この用語は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルなどの基により例示される。用語「Ｃｘアルキル」は、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ここでｘは、整数であり、たとえば、Ｃ３は、３個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【００６９】
「アリール」は、１個の環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個から１４個の炭素原子からなる１価の芳香族炭素環式基を示し、ここで縮合環は、芳香族であってもなくてもよい（たとえば、２−ベンゾオキサゾリノン、および２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）が、ただし結合点は芳香族炭素原子にある。
【００７０】
「シクロアルキル」は、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなどを含む１つまたは複数の環式環を有する３個から１０個の炭素原子の環式炭化水素基を示す。
【００７１】
「ヘテロアリール」は、環内の１から１０個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる芳香族基を示し、ここで上記ヘテロアリールの１個または複数の窒素および／または硫黄原子は、必要に応じて酸化される（たとえば、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。このようなヘテロアリール基は、１個の環（たとえば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（たとえば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。ここで上記縮合環は、芳香族であってもなくてもよくおよび／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよいが、ただし結合点は、芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフリルを含む。
【００７２】
「複素環」または「複素環の」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的に飽和ではあるものの、芳香族ではない基であって、１個から１０個の環の炭素原子および窒素、硫黄、または酸素からなる基から選択される１個から４個の環のヘテロ原子を有する基を示す。複素環は、縮合架橋環系およびスピロ環系を含む１個の環または複数の縮合環を包含する。縮合環系において、１個または１個より多い環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得るが、ただし結合点は、非芳香族複素環を介する。一実施形態において、上記複素環基の窒素原子（単数または複数）および／または硫黄原子（単数または複数）は、必要に応じて酸化され、Ｎ−オキシド、スルフィニル、および／またはスルホニル部分を提供する。
【００７３】
複素環およびヘテロアリールの例は、以下に限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテジリン、カルバゾール、カルボリン、フェナンチリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとしてまた参照される）、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルなどを含む。
【００７４】
本明細書において使用される場合、用語「必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、および−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０からなる群から選択される１個から３個の置換基により必要に応じて置換された本明細書において定義されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基を示す。そしてここでＲ１０は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【００７５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００７６】
「カルボキシル」は、基「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」を示す。
【００７７】
「カルボキシルエステル」は、基「−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９」を示す。ここでＲ９は、必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基である。
【００７８】
「アシルオキシ」は、基「−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９」を示す。ここでＲ９は、必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基である。
【００７９】
「ホスフェート」は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（モノホスフェート）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（ジホスフェート）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（トリホスフェート）またはこの部分的な塩を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓａｌｔｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓａｌｔｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）この塩を示す。用語「ホスフェートエステル」は、水素の１つまたは１つより多くがＲ９により置き換えられた上述されたモノホスフェート基、ジホスフェート基、およびトリホスフェート基のエステルを含む。ここでＲ９は、必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基である。
【００８０】
「ホスホネート」は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（モノホスホネート）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（ジホスホネート）および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（トリホスホネート）またはこの部分的な塩を含むこの塩を示す。用語「ホスホネートエステル」は、水素の１個または１個より多くが、Ｒ９により置き換えられた上述されたモノホスホネート基、ジホスホネート基、およびトリホスホネート基のエステルを含む。ここでＲ９は、必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基である。
【００８１】
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２を示す。ここでＲ９は、必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロアリール基である。
【００８２】
本明細書において使用される場合、用語「ペプチド」は、アミド結合（すなわち−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）により結合された１個〜５個のα−アミノ酸の鎖を示す。上記アミノ酸は、天然に存在しているアミノ酸または合成アミノ酸であり得る。
【００８３】
本明細書において使用される場合、用語「ペプチド模倣物」は、ペプチドを模倣するように設計されたペプチド様鎖を示す。本明細書において使用されるペプチド模倣物は、１個または１個より多いアミノ酸模倣物、以下に限定されないが、たとえば、β２−およびβ３−アミノ酸、β−２，２−β−２，３およびβ−３，３−二置換アミノ酸、α，α−二置換アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、必要に応じて置換されたα−ヒドロキシ酸、必要に応じて置換されたβ−ヒドロキシ酸、α−アミノニトリル、ならびにＮ−アルキルアミノ酸などを含み得る。加えて、上記ペプチド模倣物のＣ末端は、カルボン酸もしくはカルボキサミド、または上記で言及されたアミノ酸模倣物の１つの取り込みから結果として生じる他の官能基であり得る。
【００８４】
本明細書において使用される場合、用語「生分解性、生体適合性ポリマー」は、体内で分解しそしてそれ自体またはこの分解産物は、哺乳類の生体系に容認できない毒性または有害な副作用を生み出さないポリマーを示す。さまざまな天然ポリマーおよび合成ポリマーは、ナノ粒子の調製のために調査される。ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびそれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）のナノ粒子は、それらの生体適合性および生分解性のために広く研究される。本発明のナノ粒子を調製するための適切な生分解性ポリマーは、以下に限定されないが、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリアリルアミン、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酪酸、またはポリオルトエステルなどを含む。
【００８５】
本明細書において使用される場合、用語「キラル配向基」は、化学変換が、立体選択的に行われて、少なくとも９５％の望まれる立体配置を有する望まれる生成物を得てもよいように、化合物に組み込まれる光学活性な化学部分を示す。代表的に、キラル配向基は、除去され、望まれる最終生成物の一部ではない。上記キラル配向基は、１個より多くのキラル中心を有し得る。適切なキラル配向基は、特に、アルコール、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸、およびカルボン酸などから誘導され得る。典型的な基は以下に示され、Ｒ２０およびＲ２１は、たとえば必要に応じて置換されたアルキル（たとえば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アリール（たとえば、フェニル、ビフェニル、２，６−ジメチルフェニル）、ヘテロアリール（たとえばピリジニル、オキサゾリルなど）の基から選択され、Ｒ２２およびＲ２３は、水素およびたとえば必要に応じて置換されたアルキル（たとえば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アリール（たとえば、フェニル、ビフェニル、２，６−ジメチルフェニル）、ヘテロアリール（たとえばピリジニル、オキサゾリルなど）などの基から選択されるか、またはＲ２０およびＲ２１もしくはＲ２０およびＲ２３の２つは、それらが結合している原子と一緒に、必要に応じて置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてさらにＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、異なる。
【００８６】
【化１９】
2015509076.tif 000020
【００８７】
本明細書において使用される場合、用語「パラジウムに反応性のある官能基」は、パラジウムと直接反応し得る官能基か、環化条件の下で官能基が環化触媒と反応するような基に対する前駆体のどちらかを示す。適切な基は、以下に限定されないが、アシルオキシ、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスフェートエステル、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ９を含む。ここでＲ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール、または−ＯＲ８であり、Ｒ８は、ヒドロキシル保護基である。
【００８８】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を示す。塩は、当該分野において周知であるさまざまな有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムなどを含み、分子が、塩基性官能基を含有するとき、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩を含む。
【００８９】
本明細書において使用される場合、用語「保護基」または「Ｐｇ」は、周知の官能基を示し、上記周知の官能基は、官能基に結合されたとき、化合物の他の部分で行われる反応条件に対して不活性な、結果として生じる保護された官能基を与え、「脱保護条件」下で適切な時に反応されて、元の官能基を再生させ得る。上記保護基の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、重大なものではなく、分子の残りと適合可能であるように選択される。一実施形態において、上記保護基は、本明細書において記載された反応の間、イボガインまたはノルイボガインのアミノ官能基を保護する「アミノ保護基」である。慣例的なアミノ保護基の例は、たとえば、ベンジル、アセチル、オキシアセチル、およびカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）などを含む。別の実施形態において、上記保護基は、ノルイボガインのヒドロキシル官能基を保護する「ヒドロキシ保護基」である。ヒドロキシル保護基の例は、たとえば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、たとえばジメチルシリルエーテルなどのジアルキルシリルエーテル、ならびにたとえばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジメチルシリルエーテルなどのトリアルキルシリルエーテル；たとえばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、ならびにたとえばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなどのモノハロアセチル、ジハロアセチル、およびトリハロアセチルなどのエステル；ならびにたとえばメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロフェニルなどのカーボネートを含む。ヒドロキシ保護基のさらなる例は、たとえばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，２ｄ  Ｅｄ．，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓおよび  ＭｃＯｍｉｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓなどの標準参考文献において見出され得る。本明細書において開示される化合物のフェノール性ヒドロキシル基を保護および脱保護する方法は、当該分野において、具体的には上記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓならびにそこで引用される参考文献に見出され得る。
【００９０】
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、本明細書において定義されるように、処置を必要としている被験体に投与されるとき、処置をもたらすのに十分な本発明の組成物の量を示す。治療有効量は、処置される被験体および状態、被験体の体重および年齢、上記状態の重症度、選択される特定の組成物または賦形剤、従われるべき投与計画、投与のタイミングおよび投与の様式など、当該分野における当業者により容易に決定され得るすべてに依存して変化する。
【００９１】
本明細書において使用される場合、用語「処置」または「処置する」は、患者における病気または状態の任意の処置を意味し、
・病気または状態に対して予防もしくは保護すること、つまり、たとえば、臨床症状を、被験体において病気または状態に罹患する危険性に発展させず、それによって病気または状態の発症を実質的に回避すること；
・病気または状態を抑制すること、つまり、臨床症状の進行を止めるもしくは抑えること；および／または
・病気または状態を軽減すること、つまり、臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む。
【００９２】
本明細書において使用される場合、用語「疼痛」は、神経性疼痛および侵害受容性疼痛を含む全てのタイプの疼痛を示す。本明細書において開示される組成物は、たとえば幻肢痛などの他のタイプの疼痛を処置するために使用され得ることがまた企図される。上記幻肢痛は、失われているか、またはヒトがもはや物理的信号を受けられない四肢もしくは器官からの疼痛の感覚であり、切断患者および四肢麻痺患者によりほとんど普遍的に報告される経験である。
【００９３】
本明細書において使用される場合、用語「嗜癖」は、物質、特にたとえば麻酔薬、興奮薬、および鎮静薬などの薬物に対する身体的および／または精神的依存状態により特徴づけられる持続的行動パターンを示す。上記薬物は、以下に限定されないが、ヘロイン、コカイン、アルコール、ニコチン、カフェイン、アンフェタミン、デゾキシエフェドリン、メタドンおよびこれらの組み合わせを含む。本明細書において使用される場合、「患者における嗜癖の処置」は、依存者において薬物依存に関係している禁断症状を減らし、ならびに薬物欲求を軽減することを示す。このような症状は、悪心、嘔吐、不安、腹部痙攣、筋肉痛、悪寒および頭痛を含む。
【００９４】
本明細書において使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物を示し、ならびにヒトおよび非ヒトの哺乳動物を含む。
（ノルイボガインの全合成）
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料から下記の一般的な方法および手順を使用して調製され得る。代表的なまたは好まれるプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、他に述べられなければ他のプロセス条件もまた、使用され得ると認識される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化し得るものの、このような条件は、所定の最適化手順により当業者により決定され得る。
【００９５】
加えて、当業者に対して明白なように、従来の保護基は、特定の官能基が望まれない反応を経ることを妨げるために必要であり得る。さまざまな官能基に対して適切な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野において周知である。たとえば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，２００７、ならびにそこで引用される参考文献に記載される。
【００９６】
さらに、本発明の方法は、代表的に１個または１個より多くのキラル中心を有する化合物および中間体という結果となる。したがって、望まれるならば、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として調製または単離され得る。すべてのこのような立体異性体（および富化混合物）は、もし他に指示されなければ、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、たとえば、当該分野において周知の光学活性な出発原料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。代替的に、このような化合物のラセミ混合物は、たとえば、キラルカラムクロマトグラフィーおよびキラル分割剤などを使用して分割され得る。
【００９７】
したがって、上記方法の一局面において、本発明は、ノルイボガイン１
【００９８】
【化２０】
2015509076.tif 000021
【００９９】
を調製する方法に関する。
上記方法は、以下の工程：
ａ）還元的アミノ化反応条件下で、式１ａの化合物を式１ｂの化合物と接触させて、
【０１００】
【化２１】
2015509076.tif 000022
【０１０１】
式１ｃの化合物
【０１０２】
【化２２】
2015509076.tif 000023
【０１０３】
を得る工程であって、式中Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはこの前駆体であり、そしてＲ２およびＲ３は、水素または保護基であり、１ａは、少なくとも９５％１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ立体配置である、工程：
ｂ）環化条件下で、式１ｃの化合物を環化触媒と接触させて、式１ｄの化合物
【０１０４】
【化２３】
2015509076.tif 000024
【０１０５】
を得る、工程：
ｃ）オレフィンアリール化条件下で、式１ｄの化合物を接触させて、式１ｅの化合物
【０１０６】
【化２４】
2015509076.tif 000025
【０１０７】
を得る、工程：
ｄ）脱保護条件下で、式１ｅの化合物を必要に応じて接触させて、式１の化合物を得る、工程：および
ｅ）必要に応じて式１の化合物をその薬学的に受容可能な塩に変換する、工程
を包含する。
【０１０８】
上記で開示された方法において、インドール窒素は、本明細書において定義されるアミン保護基を必要に応じて使用して、アミノ保護基（Ｒ３）によりさらに保護され得、そして脱保護され得る。上記アミノ保護基Ｒ３は、ヒドロキシル保護基Ｒ２（たとえば、必要に応じて置換されたベンジル）と同じであり得、または直交性保護基であり得る。
【０１０９】
ある実施形態において、還元的アミノ化条件は、無水反応条件を含む。ある実施形態において、工程ａ）の還元的アミノ化条件は、硫酸マグネシウムを含む。ある実施形態において、工程ａ）は、低温（たとえば−１０℃から−５℃）をさらに含む。
【０１１０】
ある実施形態において、工程ａ）の還元的アミノ化条件は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を含む。ある実施形態において、工程ａ）の還元的アミノ化条件は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３（ＣＮ））を含む。ある実施形態において、工程ａ）は、還元剤が加えられるとき（たとえば０℃）温度を上げることをさらに含む。
【０１１１】
ある実施形態において、工程ｂ）の環化触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を含む。ある実施形態において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、約３％から約６％に及ぶ量で加えられる。ある実施形態において、工程ｂ）は、高温（たとえば７０℃）をさらに含む。
【０１１２】
ある実施形態において、工程ｃ）のオレフィンアリール化条件は、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２およびＡｇＢＦ４を含む。ある実施形態において、工程ｃ）は、たとえばトリエチルアミンなどの塩基をさらに含む。ある実施形態において、工程ｃ）は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの還元剤を加えることをさらに含む。ある実施形態において、工程ｃ）は、高温（たとえば７０℃）をさらに含む。
【０１１３】
上記方法の別の局面において、本発明は、スキーム１において示されるように式２ｅの化合物からノルイボガイン１を調製する方法に関する。スキーム１において、Ｒは、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ホスホネート、ホスホネートエステル、ペプチド、ペプチド模倣物、生分解性、生体適合性ポリマーおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ８は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そしてｎは２〜５である。Ｘは、パラジウムに反応性のある官能基またはこの前駆体（たとえば、Ｘは、アシルオキシ、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスフェートエステル、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ９であり得、Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール、または−ＯＲ８であり、Ｒ８は、ヒドロキシル保護基である。）であり、Ｒ２は、水素または保護基であり、そしてＲ３は、水素または保護基である。
【０１１４】
【化２５】
2015509076.tif 000026
【０１１５】
上記スキーム１において示されるように、アミン２ｃは、たとえば活性化されたモレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤存在下、たとえばベンゼン、およびトルエンなど適切な溶媒中で無水条件下で１ａと２ｂを反応させることにより調製され得る。上記反応は、低温（すなわち、−１０℃から−５℃）で好ましくは行われる。結果として生じるイミンは、次の工程において精製も単離もせずに使用され得る。アミン２ｃは、たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、低温（すなわち０℃）で上記イミンから合成され得る。化合物２ｄを得るためのアミン２ｃの環化は、たとえばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を使用して進行し得る。上記環化反応は、たとえばアセトニトリルなどの極性溶媒において、高温（すなわち７０℃）で行われ得る。化合物２ｄは、標準精製方法（すなわち、液体クロマトグラフィー）を使用して精製され得る。化合物２ｅは、パラジウム−銀触媒によるオレフィンアリール化反応を使用して化合物２ｄから合成され得る。適切な反応条件は、高温（たとえば７０℃）でのアセトニトリル中トリエチルアミン存在下、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２およびＡｇＢＦ４を含み得る。たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤は、使用されて、上記触媒を遊離させて化合物２ｅを得てもよい。化合物２ｅは、標準精製方法（すなわち液体クロマトグラフィー）を使用して精製され得る。化合物２ｅは、当該分野において公知である古典的な分離（すなわちクロマトグラフィー、結晶化、分別結晶化など）を使用してさらに精製され、実質的に鏡像異性的に純粋な化合物２ｅ（すなわち９５％より大きい）を得てもよいことが企図される。
【０１１６】
式２ｂの化合物のエナンチオマー両方が、商業的供給源（Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）、ＵＳＡ）から得られてもよくまたは当業者に対して公知である方法を使用して調製され得る。ある実施形態において、化合物２ｂは、以下の式
【０１１７】
【化２６】
2015509076.tif 000027
【０１１８】
の化合物である。式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素または保護基であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル（ａｌｋｙ）またはアリールである。特定の実施形態において、Ｒ４は、ニトロベンジルまたはブロモベンジルである。
【０１１９】
２ｂのＳ立体配置かＲ立体配置のどちらかが、上記スキーム２において使用され下に示されるジアステレオマー化合物Ｒ−２ｅおよびＳ−２ｅ
【０１２０】
【化２７】
2015509076.tif 000028
【０１２１】
を得てもよいことが企図される。式中、Ｒ２およびＲ４は、上文に記載されているようなものである。
【０１２２】
ノルイボガインは、下記のスキーム２において示されるように脱炭酸および脱保護を介して式２ｅの化合物から調製され得る。スキーム２において、Ｒ２は、保護基であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基であり、インドール窒素は、本明細書において定義されるようにアミン保護基を使用して必要に応じて保護され得る。上記脱炭酸工程および脱保護工程は、同時にまたは逐次に行われ得る。加えて、上記エステルは、脱炭酸の前にカルボン酸に加水分解され得る。
【０１２３】
【化２８】
2015509076.tif 000029
【０１２４】
本明細書において開示される方法は、立体化学的に富化なノルイボガインの合成を提供する。ここで上記富化立体異性体は、２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置である。ある実施形態において、上記２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒノルイボガイン１は、少なくとも約７０％２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置、または少なくとも約８０％２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置、または少なくとも約９０％２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置、または少なくとも約９５％２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置、または少なくとも約９７％２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置、または少なくとも約９９％２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置、または少なくとも約９９．５％２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ立体配置で提供される。
【０１２５】
したがって、式Ｒ−３およびＳ−３の化合物を含む、式３の化合物
【０１２６】
【化２９】
2015509076.tif 000030
【０１２７】
もまた、本明細書において開示される方法により提供され得る。
【０１２８】
ある実施形態において、本明細書において開示される方法は、２個または２個よりも多くの立体異性体をさらに分離する工程をさらに包含する。このような立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）を分離する方法は、当該分野において公知であり、キラルカラムクロマトグラフィーおよびキラル分割剤などを含む。
【０１２９】
上記反応のための出発原料は、一般的に公知である化合物であるかまたは公知である手順もしくはこの自明な改変により調製され得る。たとえば、出発原料の多くは、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ  ｏｒ  Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）などの商業的供給者から入手できる。他は、たとえばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’  ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  １５  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’  ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’  ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’  ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準参照テキストに記載された手順またはこの自明な改変により調製され得る。
【０１３０】
本明細書において開示される方法において使用される（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−エチル−６−ホルミルシクロヘキサ−２−エニル−１−アセテート１ａ（式中Ｒ１は、メチルである。）
【０１３１】
【化３０】
2015509076.tif 000031
【０１３２】
は、文献の方法（Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００：１２，３９３０〜３９３１を参照のこと。）を使用して約８０％１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ立体配置に調製され得ることが企図される。しかしながら、化合物１ａを少なくとも８５％、もしくは９０％、もしくは９５％、または９８％より多くの１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ立体配置にすることが好まれる。
【０１３３】
したがって、工程ａ）において使用される式１ａの化合物は、不斉ディールス−アルダー反応を介して調製され得ることが企図される。上記不斉ディールス−アルダーは、ジエン上のキラル配向基を使用して行われ得る（すなわち、Ｒ１は、本明細書において定義されるキラル配向基である。）（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，４５５９〜４５６４を参照のこと。）。適切なキラル配向基は、特に、キラルアルコール、β−アミノアルコール、およびα−アミノ酸またはβ−アミノ酸などから誘導され得る。典型的な基は、以下に示され、Ｒ２０およびＲ２１は、たとえば必要に応じて置換されたアルキル（たとえば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アリール（たとえば、フェニル、ビフェニル、２，６−ジメチルフェニル）、ヘテロアリール（たとえばピリジニル、オキサゾリルなど）などから選択され、そしてＲ２２およびＲ２３は、水素およびたとえば必要に応じて置換されたアルキル（たとえば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アリール（たとえば、フェニル、ビフェニル、２，６−ジメチルフェニル）、ヘテロアリール（たとえばピリジニル、オキサゾリルなど）などの基から選択され、またはＲ２０およびＲ２１もしくはＲ２０およびＲ２３の２つは、それらが結合している原子と一緒に、必要に応じて置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてさらにＲ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、異なる。
【０１３４】
【化３１】
2015509076.tif 000032
【０１３５】
代表的に、ディールス−アルダー反応は、ルイス酸触媒を利用する。適切なルイス酸触媒は、当該分野において公知であり、代表的にアルミニウム、チタン、鉄、ルテニウムおよびホウ素などを含む。上記ディールス−アルダー反応は、たとえば活性化されたモレキュラーシーブスなどの乾燥剤を含み得る無水条件下で代表的に行われる。ある実施形態において、上記ディールス−アルダー反応は、密封容器中加圧下で行われる。
【０１３６】
さらに、上記不斉ディールス−アルダー反応は、当業者により公知でありまたは調製されるキラルルイス酸触媒またはキラル有機分子触媒を使用して行われ得る。このようなキラルルイス酸触媒は、当該分野において公知であり、代表的にアルミニウム、チタン、鉄、ルテニウム、およびホウ素などを含む（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，１６５０〜１６６７；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，１４８４〜１４８７；およびＫａｇａｎ，Ｈ．Ｂ．，ａｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９２，９２，１００７〜１０１９を参照のこと。）。適切なキラル有機分子触媒は、プロリン（もしくはこの誘導体）またはα−アミノ酸誘導イミダゾリジノンを含む。
【０１３７】
しかしながら、上記キラル配向基または上記キラルルイス酸の正確な本質は、不斉ディールス−アルダー反応を行うこのような方法は、当該分野において型にはまったものになっているので本発明に対して決定的ではない。
【０１３８】
本発明は、式１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、および３の化合物のすべての可能な立体異性体を含む本明細書において開示される化合物および中間体に関する。式１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、および３の化合物は、たとえばキラルクロマトグラフィーおよび／またはたとえば酒石酸、マンデル酸、および乳酸などキラルな酸を使用するジアステレオマー塩の結晶化などのキラル分割方法を使用してさらに精製され、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％の単一立体異性体を得てもよいことが企図される。このような方法は、当該分野において型にはまったものである。
【０１３９】
本発明の合成ノルイボガインは、その１４Ｃ含有率により植物誘導ノルイボガイン（すなわち天然に生じるイボガインから合成されるノルイボガイン）から区別される。１４Ｃは、約５，７３０年の半減期を有し、超高層大気において１４ＣＯ２として生成される。１４ＣＯ２の存在量は、およそ１ｐｐｔ（１兆分の１）であり、そして光合成により、結果として生じるおよそ１ｐｐｔの植物材料の１４Ｃ含有量を植物中に蓄積する。したがって、植物由来のノルイボガイン（すなわち天然に存在するイボガインから合成されるノルイボガイン）は、およそ１ｐｐｔの１４Ｃを有することが期待される。逆に、本明細書において開示されるノルイボガインおよび中間体は、１４Ｃ崩壊が原因で、１ｐｐｔより小さい、または０．９ｐｐｔより小さい１４Ｃの１４Ｃ含有量を有する化石燃料に由来する。したがって、本明細書において提供されるものは、１ｐｐｔより小さい、または０．９ｐｐｔより小さい、または０．８ｐｐｔより小さい、または０．７ｐｐｔより小さい、または０．６ｐｐｔより小さい、または０．５ｐｐｔより小さい、または０．４ｐｐｔより小さい、または０．３ｐｐｔより小さい、または０．２ｐｐｔより小さい、または０．１ｐｐｔより小さい１４Ｃ含有量を有するノルイボガインである。１４Ｃの量は、当該分野において周知である方法を使用して分析され得る（すなわち放射性炭素分析は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ＡＳＴＭ  Ｄ６８６６手順（ＡＳＴＭ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１００  Ｂａｒｒ  Ｈａｒｂｏｎ  Ｄｒｉｖｅ，ＰＯ  Ｂｏｘ  Ｃ７００，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ，ＰＡ  １９４２８−２９５９）に従って行われ得る。）。さらに、提供されるものは、１４Ｃ含有量に基づいて合成ノルイボガインを植物由来ノルイボガインから区別する方法である。
【０１４０】
材料と方法の両方に対する上記例示する方法の多くの改変を、本発明の範囲から逸脱することなく行い得ることは、当業者に対して明白である。
（疼痛の処置）
上記方法の一局面において、本発明は、患者において疼痛を処置する方法に関し、上記方法は、上記患者に本発明の化合物もしくはこの薬学的に受容可能な塩または本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。上記疼痛は、以下に限定されないが、神経障害性疼痛または侵害受容性疼痛を含むいずれのタイプの疼痛であってもよく、ならびに体性痛、内臓痛および幻肢痛を含むこれらのさまざまなタイプの疼痛であってもよい。
（嗜癖の処置）
上記方法の別の局面において、本発明は、患者において嗜癖を処置する方法に関し、上記方法は、本発明の化合物もしくはこの薬学的に受容可能な塩または本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程を含む。
【０１４１】
特定の実施形態において、患者における嗜癖の処置は、薬物依存からの撤退に関係している症状を軽減することを含む。このような症状は、悪心、嘔吐、不安、腹部痙攣、筋肉痛、悪寒および頭痛を含む。加えて、本発明の化合物による処置は、乱用物質の自己投与の中止後に依存者により通常経験される薬物欲求を軽減することが企図される。本明細書において開示された組成物は、たとえばヘロインおよびメタドンなどの麻酔薬に対する嗜癖の処置において特に有用であることが企図される。しかしながら、それはまたコカイン、アルコール、アンフェタミンおよびこれらの薬物の組み合わせに依存している患者を処置する際に有用である。
【０１４２】
本発明もまた、撤退に関係している１個または１個より多くの症状を減らすまたは除くために十分な投薬量で本発明の化合物を患者に投与することによる撤退治療の間、薬物嗜癖（薬物依存または薬物乱用を含む）を処置する方法に関する。このような症状は、悪心、嘔吐、不安、腹部痙攣、筋肉痛、悪寒および頭痛を含む。加えて、本発明の化合物による処置は、乱用物質、たとえばヘロインおよびメタドンなどの麻酔薬の自己投与の中止後に依存者により通常経験される薬物欲求を軽減することが企図される。しかしながら、本発明の化合物は、コカイン、アルコール、アンフェタミンおよびこれらの薬物の組み合わせに依存している患者を処置する際に同様に有用であることが企図される。本発明の化合物は、たとえば、投与される本発明の化合物の各ｍｇに対し０．１５ｍｇと０．５ｍｇの間の濃度で、たとえばナロキソン、ナルトレキソンまたはナロルフィンなどのオピオイドアンタゴニストと併用して、薬物依存または薬物乱用に罹患している患者に投与され得る。
（組み合わせ治療）
本発明の化合物は、疼痛および／または嗜癖を処置するために単独かまたは他の化合物と組み合わせて使用され得る。別の薬剤と共に投与されるとき、共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、両方の薬理学的効果が、患者において同時に顕在化する任意の様式内であり得る。このため、共投与は、単一の薬学的組成物、同一の投薬形態、または同一の投与の経路さえもが、本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与のために使用されることまたは２個の薬剤が、正確に同時に投与されることを必要としない。しかしながら、共投与は、実質的に同時に、同一の投薬形態および同一の投与の経路により、最も都合よく達成される。明らかに、このような投与は、本発明にしたがう新規薬学的組成物において両方の活性成分を同時に送達することにより、最も有利に進行する。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明の化合物は、従来の薬物撤退治療、特に１個または１個よりも多くのオピオイドアンタゴニストと一緒に本発明の化合物の投与を提供することに対して、補助薬として使用され得る。
【国際調査報告】
2015509076.tif 000057