(57)【要約】  本明細書には、例えば疼痛、固形腫瘍、及び／又は肥満症の処置に有用となり得るカルバマート化合物が、提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式によって表わされる化合物、及びその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体であって：
【化１】
2015510938.tif 000478
式中
ＸはＣＲｓ１、ＣＲｓ１Ｒｓ１、又はＮＲａであり；
【化２】
2015510938.tif 000479
は二重結合又は単結合であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル（各々Ｒｃから独立して選択された、１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、フェニル、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルケニル、及びＣ１−６アルキニルから成る基からの各々の発生のために独立して選択され；又は
共に得られる、分離した炭素上の２つのＲｓ１部分は、フェニル、及び５−６員環の架橋した又は未架橋のシクロアルキル又はヘテロ環から成る基から選択された融合環を形成し、融合環は、Ｒｃから選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、
ここで
ａ）付着される窒素と共に得られるＲ１及びＲ２は、次のものから選択される部分を形成し；
Ｎ、又はＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子を有する単環式５−７員環複素環Ｂ；又は
単環式４−７員環複素環Ａ；
ここで、環Ａの１つの炭素は次の式から成る基から選択される随意の置換基を有し：
【化３】
2015510938.tif 000480
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン又はＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲａ−であり；
Ｒ３とＲ５は、フェニル、ナフチル、又は単環式或いは二環式のヘテロ環、又はＯ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有するヘテロアリールから、各々独立して選択され；及びここで、Ｒ３とＲ５は、Ｒｇから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって独立して且つ任意に置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−Ｃ５アルコキシから成る基から選択され；
Ｌ４は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、及びＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る基から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＲ８から成る基から選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、又はＬ４は不在であり；
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＲａＲｂＮ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロ環、又は、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る基から選択され；ここで、Ｒ８は、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、オキソ、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る基から独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換され：
Ａは、Ｒｄから各々独立して選択される１、２、３、又は４の置換基によって別の炭素上で任意に置換され；
環Ｂの追加のヘテロ原子は、Ｎの場合、次のものによって表わされる随意の置換基を有し：
【化４】
2015510938.tif 000481
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ、Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、及びＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る基から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及び追加のＲ７から成る基から選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、Ｌ３が−Ｓ（Ｏ）ｗ−である場合、その後Ｒ７はＨではなく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式又は二環式のヘテロシクリル、及び単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る基から選択され、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有し；ここで、Ｒ７は、Ｒｈから独立して選択された１、２、３、又は４の部分によって任意に置換され；
Ｂは、Ｒｄから独立して選択された１、２、３、又は４の部分によって、１以上の炭素上で任意に置換され；
又は
ｂ）
Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ６であり；
Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１はＣ１−Ｃ１０アルキレン又は単結合であり；
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、単環式又は二環式のヘテロシクリル、又は単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る基から選択され、ここで、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有し；及びここで、Ｒ６は、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、アニリニル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって炭素上で任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、−ＣＯＯＨ、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロアリール（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、又は４−７員環複素環（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る基から独立して選択された１、２、３、又は４の部分によって任意に置換され；
ＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びフェニルから成る基からの各発生のために独立して選択され得；ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヘテロ環、及びヒドロキシルから選択された１以上の置換基によって任意に置換され得、ここで、フェニル又はヘテロ環は、Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
又はＲａとＲｂは、それらが付けられる窒素と共に生じる場合、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ環からなる基から選択される1以上の置換基によって任意に置換され得；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、オキソ、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及びＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）から成る基から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、又はＲａＲｂＮＣ−（Ｏ）−から成る基から選択され；
Ｒｇは、ハロゲン、フェニル、フェニルオキシ、アニリニル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルキニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、オキソ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、オキソ、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ３或いはＲ５に結合される）、又はヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ３或いはＲ５に結合される）から成る基から選択され、或いは、付着される炭素を伴う２つの隣接したＲｇ基は、共に得られ、Ｆ又はＣｌから選択される０、１、又は２のハロゲンで任意に置換される、５員環又は６員環の単環式或いは二環式のヘテロ環、又は単環式或いは二環式のヘテロアリール環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し得；
Ｒｈは、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルキニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る基から選択され、或いは、付着される炭素を伴う２つの隣接したＲｈ基は、共に得られ、Ｆ又はＣｌから選択される０、１、又は２のハロゲンで任意に置換される、５員環又は６員環の単環式或いは二環式のヘテロ環、又は単環式或いは二環式のヘテロアリール環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し得る
ことを特徴とする、化合物。
【請求項２】
化合物は、以下の式から成る基から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物：
【化５】
2015510938.tif 000482
【請求項３】
化合物は、以下の式によって表わされ：
【化６】
2015510938.tif 000483
式中、Ｒｓ１は、Ｈ、メチル、プロピル、及びフェニルから成る基から独立して選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物は、以下の式によって表わされ：
【化７】
2015510938.tif 000484
式中、Ｒｋは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びベンジルから成る基から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
それらが付けられる窒素と共に得られるＲ１とＲ２は、追加の窒素を有する６員環複素環Ｂを形成する、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６】
化合物は、以下の式によって表わされ：
【化８】
2015510938.tif 000485
式中、ｐは０、１、又は２であり；
Ｒｄは、Ｈ又はメチルから成る基からの各発生のために独立して選択され、ここで、Ｌ３、Ｒ７、及びＲｓ１は上で説明される、ことを特徴とする請求項１、２、３、及び５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−から成る基から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ２アルキレンは、フェニル（Ｒｈから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロアリール（Ｒｈから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、及びＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式又は二環式のヘテロ環（Ｒｈから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）から成る基から選択される置換基によって任意に置換され；及び
Ｒ７は、フェニル、単環式或いは二環式のヘテロアリール、及び単環式或いは二環式のヘテロ環から成る基から選択され、ここで、ヘテロアリール又はヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有し、Ｒ７は、Ｒｈから各々独立して選択された１、２、３、又は４の置換基によって任意に置換される
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルから成る基から選択される、ことを特徴とする請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は、以下の式から成る基から選択され：
【化９】
2015510938.tif 000486
式中
ＱはＯ又はＳであり；
Ｒｅは、Ｈ、メチル、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、及びＣ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される））、及びＣ２−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）から成る基から選択され；及び
ＲｉとＲｊは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、フェニル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、及びＣ３−６シクロアルキル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る基から独立して選択され、ここで、Ｒｃは上で記載される、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、フェニル（ハロゲン、メチル、及びメトキシから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、フェニルオキシ、ピリジニル（１、２、又は３のハロゲン又はメチルによって任意に置換される）、ピラゾール（１、２、又は３のハロゲン又はメチルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、及びＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る基から各々選択される１又は２の置換基によって置換され、ここで、ＲａとＲｂは、Ｈ又はメチルから各々独立して選択され、又は、それらが付けられる窒素と共に得られるＲａとＲｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジニル、及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルから成る基から選択されるヘテロ環を形成し、ここで、ＲａとＲｂから形成されるヘテロ環は、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、及びＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−から各々選択される１又は２の置換基によって任意に置換され得る、ことを特徴とする請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式から成る基から選択される式によって表わされ：
【化１０】
2015510938.tif 000487
式中、Ｒｆは、Ｈ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、及びＣ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）からの各発生のために独立して選択され、ここで、それらに付けられる窒素と共に得られるＲａとＲｂは、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、又は７−９員環の架橋環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、又は７−９員環の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキルからなる基から選択される１以上の置換基によって任意に置換され得る、ことを特徴とする請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
１つのＲｆは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピラゾール、アゼチジン、及びピペラジンから選択される複素環である、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、又はアゼチジニルから成る基から選択され、ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、及びオキソから成る基から独立して選択された１又は２の置換基によって任意に置換される、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ３は−ＣＨ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロイソベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、又はピラゾリルから成る基から選択され、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、シアノ、メチル、又はＣＦ３によって任意に置換される）、フェニルオキシ（ハロゲン、シアノ、メチル、又はＣＦ３によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシから成る基から各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され得る、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式によって表わされ：
【化１１】
2015510938.tif 000488
式中、
Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１は単結合、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；及び
Ｒ６は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、インダニル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、又はピラゾリルから成る基から選択され、ここで、Ｒ６は、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、シアノ、メチル、又はＣＦ３によって任意に置換される）、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、４−６員環複素環（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシから成る基から各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され得る、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、オキサジアゾール（メチルによって任意に置換される）、ピリジン（メチルによって任意に置換される）、フェニル（ハロによって任意に置換される）、又はフェニルオキシによって任意に置換されるフェニルである、ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ１は（−ＣＨ２−）ｋであり、ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、ことを特徴とする請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６は以下の式であり：
【化１２】
2015510938.tif 000489
ここで、ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２はメチル、エチル、又はプロピルである、ことを特徴とする請求項１５乃至１８の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ１は−ＣＨ２−である、ことを特徴とする請求項１５乃至１９の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６は以下の式から成る基から選択される、ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物：
【化１３】
2015510938.tif 000490
【請求項２２】
それらが付けられる窒素と共に得られるＲ１とＲ２は、４−７員環複素環Ａを形成する、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
化合物は以下の式によって表わされる、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物：
【化１４】
2015510938.tif 000491
【請求項２４】
Ｒ３及びＲ５は、以下の式から各々独立して選択される、ことを特徴とする請求項２２又は２３に記載の化合物：
【化１５】
2015510938.tif 000492
【請求項２５】
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、及びメトキシから成る基から選択される、ことを特徴とする請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物は以下の式によって表わされる、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物：
【化１６】
2015510938.tif 000493
【請求項２７】
Ｌ４は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び単結合から成る基から選択される、ことを特徴とする請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はアゼチジンから成る基から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、及びオキソから成る基から独立して選択された１又は２の置換基によって任意に置換される、ことを特徴とする請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の式によって表わされる化合物、及びその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体であって：
【化１７】
2015510938.tif 000494
式中、
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）から成る基から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及び追加のＲ７から成る基から選択される１又は２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ７は、フェニル、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有するヘテロ環、並びに、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有するヘテロアリールから成る基から選択され；ここで、Ｒ７は、Ｒｈから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
ＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びフェニルから成る基からの各発生のために独立して選択され得；ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヘテロ環、及びヒドロキシルから選択された１以上の置換基によって任意に置換され得、ここで、フェニル又はヘテロ環は、Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
又はＲａとＲｂは、それらが付けられる窒素と共に生じる場合、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ環からなる基から選択される１以上の置換基によって任意に置換され得；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、オキソ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及びＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）から成る基から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、又はＲａＲｂＮ−Ｃ−（Ｏ）−からなる基から選択され；
Ｒｈは、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルキニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、オキソ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る基から選択され、或いは、それらが付けられる炭素を備える２つの隣接したＲｈ基が、共に得られ得、Ｆ又はＣｌから選択される０、１、又は２のハロゲンで任意に置換される、５員又は６員環の単環式或いは二環式の複素環、或いは単環式又は二環式のヘテロアリール環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し得る
ことを特徴とする、化合物。
【請求項３０】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−プロピルカルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−ベンジルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−ベンジルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ペント−４−イノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｈｅｘ−５−１−ｙｎ）カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピロリジン１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアゼチジン１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル］カルバマート；１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルモルホリン−４−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート；３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソ−３−プロピルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；３−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシラート；３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルジメチルカルバマート；２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルジメチルカルバマート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イルジメチルカルバマート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メトキシ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−
イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−イル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）２−メチルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛４−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−メトキシカルボニル）−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−フェニルイソキサゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾ−ル−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−メチル４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル｝ピペラ
ジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−フルオロ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メチル−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（３−メチルフェニル）２−フェノキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）２−フルオロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−カルボニル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（アゼチジン−１−カルボニル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（モルホリン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（アゼチジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートによって表わされる基から選択される、化合物、及びその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体。
【請求項３１】
請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項３２】
疼痛を処置する方法であって、該方法は、請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物の効果的な量を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
必要とする患者の固形腫瘍癌を処置する方法であって、該方法は、請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物の効果的な量を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
必要とする患者の肥満症を処置する又は脂肪組織を減少する方法であって、該方法は、請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物の効果的な量を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
ダウン症候群又はアルツハイマー病を処置する又は改善する方法であって、該方法は、請求項１乃至３０の何れか１つに記載の化合物の効果的な量を、必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１２年３月１９日出願の米国仮特許出願第６１／６８５，５１１の利益、並びにそれに対する優先権を主張するものであり、該仮出願は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）、アラキドン酸ベースの脂質などの、エンドカンナビノイドの加水分解の原因である主要な酵素である。エンドカンナビノイドシステムは、例えば、食欲、痛覚、炎症、及び記憶を含む、様々な生理学的プロセスを調節する。更に、肥満症、慢性疼痛、不安、及びうつ病などの障害は、エンドカンナビノイドシステムのシグナル伝達活性の調節に関連付けられてきた。
【０００３】
例えば、ＭＡＧＬ調節化合物は、２−ＡＧ媒介性シグナル伝達活性の刺激、及び、疼痛、炎症、代謝障害などを含む、そのようなシグナル伝達活性に関連した障害に役立ち得る。
【０００４】
しかし、現在までＭＡＧＬ調節化合物は典型的に、インビボでの薬学的に許容可能な薬剤、特に、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）、主要なＮ−アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）加水分解酵素上で選択的である薬剤としての一般的な使用に必要な選択性を欠いていた。ＦＡＡＨの遺伝子的又は薬理学的な破壊は、１以上のカンナビノイド依存性の行動的影響（例えば、炎症、不安、うつ病、痛覚の減少）を結果としてもたらし得る。
【０００５】
ＭＡＧＬはまた、神経系におけるアラキドン酸の源として機能し（Ｎｏｍｕｒａ  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  ２００８；  Ｎｏｍｕｒａ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００８；  Ｌｏｎｇ  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  ２００９）、且つ、プロスタグランジンなどの炎症誘発性アラキドン酸誘導体の脳レベルを制御する（Ｎｏｍｕｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１）。ＭＡＧＬの閉鎖は、神経炎症の分子及び細胞の徴候を減少させ、神経変性のモデルにおいて保護的である（Ｎｏｍｕｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１；  Ｃｈｅｎ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２０１２；  Ｐｉｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ  ２０１２）。
【０００６】
更に、ＭＡＧＬ及びその遊離脂肪酸は、侵襲性の癌細胞及び原発腫瘍において上方制御され、そこでは、癌細胞移動及び腫瘍増殖を促進する脂肪酸ネットワークが調節されることが、近年発見されてきた。それ故、ＭＡＧＬの新規な、選択的な阻害剤は、癌の処置に役立ち得る。
【０００７】
セリンヒドロラーゼα−β−ヒドロラーゼドメイン６（ＡＢＨＤ６）は、別の脂質メディエータであり、また、カンナビノイド受容体にて２−ＡＧの蓄積及び有効性を制御し得る。ＡＢＨＤ６は、２−ＡＧシグナル伝達の律速段階であり得、故に、エンドカンナビノイドシグナル伝達システムのメンバーである。それ故、ＡＢＨＤ６は、単独で、又は、ＭＡＧＬ及び／又は別のセリンヒドロラーゼと合わせて、カンナビノイド依存性障害に有用な標的でもあり得る。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーターであり得る化合物並びに組成物、及び医療用薬剤としてのそれらの使用、それらの調整のプロセス、並びに、少なくとも１つの活性成分として開示された化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、ヒトなどの温血動物のＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６活性の阻害のための薬としての、及び／又はその薬の製造における、開示の化合物の使用を提供する。
【０００９】
一実施形態において、本明細書には、式Ｉで表わされる化合物、
【００１０】
【化１】
2015510938.tif 000002
【００１１】
或いはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル、又はプロドラッグが提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＲｓ１は本明細書において定義される通りである。
【００１２】
本開示はまた、開示された化合物の投与を介する、疼痛、固形腫瘍癌、肥満症、ダウン症候群、又はアルツハイマー病などの兆候を処置する方法を提供する。少なくとも１つの開示された化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も、提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６のモジュレーター或いは阻害剤に、少なくとも部分的に向けられる。例えば、本明細書には、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を阻害することができる化合物が提供される。
【００１４】
本開示の特徴及び他の詳細は現時点で、より具体的に記載される。更なる記載の前に、本明細書、実施例、及び添付の請求項で利用される特定の用語を、ここで集める。これらの定義は、本開示の残りに照らして、且つ当業者によって理解されるように読み取られるべきである。他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。
【００１５】
＜定義＞
「処置する」には、疾病、疾患、障害などの改善を結果としてもたらす、任意の効果（例えば、緩和、縮小、調整、又は除去）が含まれる。
【００１６】
本明細書で使用されるように用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルケニルは、限定されないが、２−６又は３−４の炭素原子の直鎖又は分枝の基を含み、それぞれＣ２−６アルケニル、及びＣ３−４アルケニルと本明細書で称される。典型的なアルケニル基は、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどを含む。
【００１７】
本明細書で使用されるように用語「アルコキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、１−６又は２−６のアルコキシ基を含み、それぞれＣ１−６アルコキシ及びＣ２−６アルコキシと称される。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００１８】
本明細書で使用されるように用語「アルコキシアルキル」は、酸素に付着され、第二の直鎖又は分枝鎖のアルキル基に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−アルキル−）を指す。典型的なアルコキシアルキルは、限定されないが、アルキル基の各々が独立して１−６の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を含み、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルと称される。典型的なアルコキシアルキル基は、限定されないが、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−イソプロポキシエチルなどを含む。
【００１９】
本明細書で使用されるように用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、１−６の炭素原子のアルコキシカルボニル基を含み、Ｃ１−６アルコキシカルボニルと称される。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを含む。
【００２０】
本明細書で使用されるように用語「アルケニルオキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のアルケニル基（アルケニル−Ｏ−）を指す。典型的なアルケニルオキシ基は、限定されないが、３−６の炭素原子のアルケニル基を伴う基を含み、Ｃ３−６アルケニルオキシと称される。典型的な「アルケニルオキシ」基は、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどを含む。
【００２１】
本明細書で使用されるように用語「アルキニルオキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、３−６の炭素原子のアルキニル基を伴う基を含み、Ｃ３−６アルキニルオキシと称される。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどを含む。
【００２２】
本明細書に使用されるように用語「アルキル」は、飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキル基は、限定されないが、１−６、１−４、又は１−３の炭素原子の直鎖又は分枝の炭化水素を含み、それぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３アルキルと本明細書で称される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００２３】
本明細書で使用されるように用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、１−６の原子のアルキルカルボニル基を含み、本明細書でＣ１−６アルキルカルボニルと称される。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどを含む。
【００２４】
本明細書で使用されるように用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキニル基は、限定されないが、２−６又は３−６の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を含み、それぞれＣ２−６アルケニル、及びＣ３−６アルケニルと本明細書で称される。典型的なアルキニル基は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどを含む。
【００２５】
本明細書で使用されるように用語「アリール」は、１又は２の芳香環を有する３−１４の炭素原子を備える単環式又は二環式の炭素環系を指し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む。
【００２６】
本明細書で使用されるように用語「カルボニル」は、ラジカルＣ（Ｏ）−を指す。
【００２７】
本明細書に使用されるように用語「シアノ」は、ラジカルＣＮを指す。
【００２８】
本明細書で使用されるように用語「シクロアルコキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、３−６の炭素原子のシクロアルコキシ基を含み、本明細書でＣ３−６シクロアルコキシと称される。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」又は「炭素環式基」は、例えば、３−６又は４−６の炭素の飽和した或いは部分的に不飽和の炭化水素基を指し、それぞれ、本明細書でＣ３−６シクロアルキル又はＣ４−６シクロアルキルと称される。典型的なシクロアルキル基は、限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、又はシクロプロピルを含む。
【００３０】
本明細書で使用されるように用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
【００３１】
本明細書で使用されるように用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族基」は、１以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、及び硫黄などの１乃至３のヘテロ原子）を含む、単環式芳香族の５−６員環又は二環式の９−１０員環の環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、炭素又は窒素を介して隣接するラジカルに連結され得る。ヘテロアリール環の例は、限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどを含む。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」、又は「複素環基」は当該技術分野で認識されるものであり、飽和した又は部分的に不飽和の４−７員環或いは７−１０員環の、二環式、スピロ環式、又は架橋した環構造を指し、その環構造は、窒素、酸素、及び硫黄などの１乃至３のヘテロ原子を含み、且つ、架橋した環と同様に融合した環である場合もある。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素又は窒素を介して隣接するラジカルに連結され得る。ヘテロ環は、１以上のアリール、又は部分的に不飽和或いは飽和した環に融合され得る。可能な場合、飽和した環はオキソ基（例えば２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）を含み得る。ヘテロシクリル基の例は含む、限定されないが、アゼチジン、ベンゾジオキソール、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカノ−１−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、インドリン、イソインドリン、４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン、３−メチル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、モルホリン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン、オキセタン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンなどを含む。
【００３３】
本明細書で使用されるように用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素に付着されるヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
【００３４】
本明細書で使用されるように用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００３５】
本明細書に使用されるように用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、ラジカルＯＨを指す。
【００３６】
本明細書に使用されるように用語「オキソ」は、ラジカル＝Ｏを指す。
【００３７】
「薬学的又は薬理学的に許容可能な」には、適切なものとして、哺乳動物又はヒトに投与された時に、有害な、アレルギー性の、又は他の有害反応を生じさせない、分子的実体及び組成物が含まれる。ヒトへの投与のために、調製は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓに要求される、無菌性、発熱性、及び一般的安全性と並びに純度の基準を満たすものでなくてはならない。
【００３８】
本明細書で使用されるように用語「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬投与に適合可能な、任意且つ全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張及び吸収を遅らせる薬剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。組成物はまた、捕捉的な、追加の、又は増強した治療上の機能を提供する、他の活性化合物を含み得る。
【００３９】
本明細書で使用されるように、用語「医薬組成物」は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に処方される、本明細書に開示されるような少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００４０】
「個体」、「患者」、又は「被験体」は互換的に使用され、哺乳動物（好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマ、又は霊長類、並びに最も好ましくはヒト）を含む任意の動物を含む。開示された化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与され得るが、獣医学的処置の必要がある動物（例えば、家庭動物（例えばイヌ、ネコなど）、家畜（例えばカウ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験動物（例えばラット、マウス、モルモットなど））などの他の哺乳動物にも投与され得る。「調節」には、アンタゴニズム（例えば阻害）、アゴニズム、部分的なアンタゴニズム、及び／又は部分的なアゴニズムが含まれる。
【００４１】
本明細書において、用語「治療上効果的な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている、組織、系、又は動物（例えば、哺乳動物又はヒト）の生物学的或いは医療的な反応を誘発する対象の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を処置するのに治療上効果的な量で投与される。代替的に、治療上効果的な量の化合物は、所望の治療的及び／又は予防的な効果を達成するのに必要な質量である。
【００４２】
本明細書で使用されるように用語「薬学的に許容可能な塩」は、組成物中で使用される化合物に存在し得る、酸性又は塩基性の基の塩を指す。本来は塩基性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸を備えた種々様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒な酸付加塩、即ち、薬理学的に許容可能な陰イオンを含む塩（限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテナート、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルフォナート、エタンスルフォナート、ベンゼンスルフォナート、ｐ−トルエンスルフォナート、及びパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））の塩）を形成するものである。本来は酸性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンを備えた塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩を含む。塩基性又は酸性の部分を含む、本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸を備えた薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基及び塩基性基の両方；例えば、１つのアミノ基及び１つのカルボン酸基を含み得る。そのような場合において、化合物は、酸付加塩、双性イオン、又は塩基性塩として存在することができる。
【００４３】
本開示の化合物は、１以上のキラル中心を含み得、それ故、立体異性体として存在し得る。本明細書で使用された場合、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマー又はジアステレオマーから成る。これら化合物は、記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」、又は「Ｓ」によって明示され得、立体中心の炭素原子の周囲の置換基の配置に依存するが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示すことを認識する。本発明は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と明示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識する。
【００４４】
本開示の化合物は１以上の二重結合を含み得、それ故、炭素炭素二重結合の周囲の置換基の配列から結果として生じる幾何異性体として存在し得る。記号
【００４５】
【化２】
2015510938.tif 000003
【００４６】
は、本明細書に記載されるように、単結合、二重結合、又は三重結合であり得る結合を示す。炭素炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」、「Ｅ」の配置にあると明示され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の定めがない限り、二重結合を表す構造は「Ｅ」及び「Ｚ」の異性体の両方を包含する。炭素炭素二重結合の周囲の置換基は代替的に、「シス」又は「トランス」とも称され得、「シス」は二重結合の同じ面の上にある置換基を表わし、「トランス」は二重結合の対向面の上にある置換基を表わす。
【００４７】
本開示の化合物は炭素環式又は複素環式の環を含み得、それ故、環の周囲の置換基の配列から結果として生じる幾何異性体として存在し得る。炭素環式又は複素環式の環の周囲の配列は、「Ｚ」又は「Ｅ」の配置にあると明示され、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の定めがない限り、炭素環式又は複素環式の環を表す構造は「Ｚ」及び「Ｅ」の異性体の両方を包含する。炭素環式又は複素環式の環の周囲の置換基は、「シス」又は「トランス」とも称され得、用語「シス」は、環の平面の同じ面の上にある置換基を表わし、用語「トランス」は、環の平面の対向面の上にある置換基を表わす。置換基が環の平面の同じ及び対向する面の両方に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」と明示される。
【００４８】
熟考された化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、非対称な又は立体的な中心を含む市販で入手可能な出発物質から、又は、当業者に周知の分解方法の後にラセミ混合物の調製によって、合成的に調製することができる。分解のこれらの方法は、（１）キラル補助基へのエナンチオマー混合物の付着、再結晶又はクロマトグラフィによるジアステレオマーの結果として生じる混合物の分離、及び補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分割剤を利用する造塩、（３）キラルの液体クロマトカラム上での光学的エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（４）立体選択性の化学物質又は酵素の試薬を使用する速度論的分割によって、例証される。ラセミ混合物も、キラル相液体クロマトグラフィー又はキラル溶媒中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの構成要素のエナンチオマーに分解され得る。立体選択性の合成、即ち、新たな立体中心の生成中、又は先在するものの形質転換中に、単一の反応物が立体異性体の不等な混合物を形成する、化学的又は酵素的な反応は、当業者に周知である。立体選択性の合成は、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性の形質転換の両方を包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、「Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９」を参照。
【００４９】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどなど薬学的に許容可能な溶媒を備える、溶媒和された形態、同様に不溶媒和の形態で存在し得、本発明が溶媒和された形態及び不溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。１つの実施形態において、化合物は非晶質である。１つの実施形態において、化合物は単一の多形である。別の実施形態において、化合物は多形の混合物である。別の実施形態において、化合物は結晶形態である。
【００５０】
本発明はまた、１以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されることを除いて本明細書で挙げられるものと同一である、本明細書に開示されるような同位体的に標識化した化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫酸、フッソ、及び塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなど）である。例えば、本発明の化合物は、重水素で置換した１以上のＨ原子を有し得る。
【００５１】
特定の同位体的に標識化した、開示の化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識化したもの）は、化合物及び／又は基質組織分布のアッセイに役立つ。トリチウム化した（即ち、３Ｈ）、及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、調製及び検出能の緩和のために特に好ましい。更に、重水素（即ち、２Ｈ）などの、より重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性から結果として生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少）を与え、従って、幾つかの状況に従って好ましい場合がある。本発明の、同位体的に標識化した化合物は一般的に、本明細書の例で開示されるものに類似する手順の後、同位体的に標識化した試薬を非同位体的に標識化した試薬に置換することにより、調製され得る。
【００５２】
用語「プロドラッグ」は、開示された化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、或いは溶媒和物を与えるためにインビボで形質転換される化合物を指す。形質転換は、様々な位置にある（腸管腔の中、又は腸、血液、或いは肝臓の運搬後に）、様々な機構によって（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化及び／又は還元代謝などによって）生じ得る。プロドラッグは、当該技術分野で周知である（例えば、「Ｒａｕｔｉｏ，  Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，  ７，  ２５５」を参照）。例えば、本発明の化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、基（（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４乃至９の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５乃至１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３乃至６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４乃至７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５乃至８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３乃至９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、１（４乃至１０の炭素原子を有するＮ（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２）アルキルアミノ（Ｃ２−３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルなど）による酸性基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【００５３】
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、基（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１（（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル及びα−アミノアルキルカルボニル、又はα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニルなどであり、各α−アミノアルキルカルボニル基は、自然発生のＬアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から結果として生じるラジカル）から独立して選択される）によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
【００５４】
＜Ｉ．カルバマート化合物＞
特定の実施形態において、本開示は、式Ｉによって表わされるものなどの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を提供し：
【００５５】
【化３】
2015510938.tif 000004
【００５６】
式中
ＸはＣＲｓ１、−ＣＲｓ１−ＣＲｓ１、ＣＲｓ１Ｒｓ１、又はＮＲａであり；
【００５７】
【化４】
2015510938.tif 000005
【００５８】
は二重結合又は単結合であり；
Ｒｓ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル（各々Ｒｃから独立して選択される、１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、フェニル、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルケニル、及びＣ１−６アルキニルから成る群からの各々の発生のために独立して選択され；又は
共に得られる、分離した炭素上の２つのＲｓ１部分は、フェニル、及び５−６員環の架橋した又は未架橋のシクロアルキル又はヘテロ環から成る群から選択された融合環を形成し、融合環は、Ｒｃから選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、及び
ここで
ａ）付着される窒素と共に得られるＲ１及びＲ２は、次のものから選択される部分を形成し；
Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子を有する単環式５−７員環複素環Ｂ；又は
単環式４−７員環複素環Ａ；
ここで、環Ａの１つの炭素は次の式から成る群から選択される随意の置換基を有し：
【００５９】
【化５】
2015510938.tif 000006
【００６０】
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン又はＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲａ−であり；
Ｒ３とＲ５は、フェニル、ナフチル、又は単環式或いは二環式のヘテロ環、又はＯ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有するヘテロアリールから、各々独立して選択され；及びここで、Ｒ３とＲ５は、Ｒｇから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって独立して且つ任意に置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−Ｃ５アルコキシから成る群から選択され；
Ｌ４は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、及びＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＲ８から成る群から選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、又はＬ４は不在であり；
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＲａＲｂＮ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロ環、又は、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｒ８は、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、オキソ、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る群から独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
環Ｂの追加のヘテロ原子は、Ｎの場合、次のものによって表わされる随意の置換基を有し：
【００６１】
【化６】
2015510938.tif 000007
【００６２】
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ、Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、及びＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及び追加のＲ７から成る群から選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、Ｌ３が−Ｓ（Ｏ）ｗ−である場合、その後Ｒ７はＨではなく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、単環式又は二環式のヘテロシクリル、及び単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有し；ここで、Ｒ７は、Ｒｈから独立して選択された１、２、３、又は４の部分によって任意に置換され；
Ｂは、Ｒｄから独立して選択された１、２、３、又は４の部分によって、１以上の炭素上で任意に置換され；
又は
ｂ）
Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ６であり；
Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１はＣ１−Ｃ１０アルキレン又は単結合であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、単環式又は二環式のヘテロシクリル、又は単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有し；及びここで、Ｒ６は、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、アニリニル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって炭素上で任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、−ＣＯＯＨ、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロアリール（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヘテロアリールオキシ（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、又は４−７員環複素環（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る群から独立して選択された１、２、３、又は４の部分によって任意に置換され；
ＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びフェニルから成る群からの各発生のために独立して選択され得；ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヘテロ環、及びヒドロキシルから選択された１以上の置換基によって任意に置換され得、ここで、フェニル又はヘテロ環は、Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
又はＲａとＲｂは、それらが付けられる窒素と共に生じる場合、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ環から成る群から選択される１以上の置換基によって任意に置換され得；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、オキソ、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及びＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）から成る群から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、又はＲａＲｂＮ−Ｃ−（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒｇは、ハロゲン、フェニル、フェニルオキシ、アニリニル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルキニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、オキソ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ３或いはＲ５に結合される）、又はヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ３或いはＲ５に結合される）から成る群から選択され、或いは、付着される炭素を伴う２つの隣接したＲｇ基は、共に得られ、Ｆ又はＣｌから選択される０、１、又は２のハロゲンで任意に置換される、５員環又は６員環の単環式或いは二環式のヘテロ環、又は単環式或いは二環式のヘテロアリール環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し得；
Ｒｈは、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルキニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、オキソ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る群から選択され、或いは、付着される炭素を伴う２つの隣接したＲｈ基は、共に得られ、Ｆ又はＣｌから選択される０、１、又は２のハロゲンで任意に置換される、５員環又は６員環の単環式或いは二環式のヘテロ環、又は単環式或いは二環式のヘテロアリール環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し得る。
【００６３】
特定の実施形態において、複素環Ｂの追加のヘテロ原子はＮである。
【００６４】
他の実施形態において、本明細書には、以下の式により表わされる化合物が提供され：
【００６５】
【化７】
2015510938.tif 000008
【００６６】
式中、Ｙは−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒｃ、Ｒ１、及びＲ２は上述の、例えば以下の式により表わされる化合物として提供され：
【００６７】
【化８】
2015510938.tif 000009
【００６８】
式中、ｑは０、１、又は２である。典型的な化合物は以下の式であり：
【００６９】
【化９】
2015510938.tif 000010
【００７０】
式中、Ｒｓ１は、Ｈ、メチル、プロピル、及びフェニルから成る群から独立して選択され、Ｒ１とＲ２は上記で提供され、及び／又は例えば以下の式により表わされ得：
【００７１】
【化１０】
2015510938.tif 000011
【００７２】
式中、Ｒｋは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びベンジルから成る群から選択される。
【００７３】
例えば、化合物は本明細書において、以下の式によって表わされて提供され：
【００７４】
【化１１】
2015510938.tif 000012
【００７５】
又は（上述のＲ１及びＲ２と共に）本明細書で熟考される。
【００７６】
一実施形態において、本明細書には、以下の式により表わされる化合物が提供され：
【００７７】
【化１２】
2015510938.tif 000013
【００７８】
式中、Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｌ１は単結合、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒｓ１は上述のような部分であり、及び例えば、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、又はジヒドロベンズオキサジンから成る群から選択され、Ｒ６は、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、シアノ、メチル、又はＣＦ３によって任意に置換される）、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮカルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、４−６員環の複素環（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシから成る群から各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される。
【００７９】
本明細書には、例えば、以下の式よって表わされる化合物が提供され：
【００８０】
【化１３】
2015510938.tif 000014
【００８１】
式中：
Ｒｓ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌ１は単結合、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；及び
Ｒ６は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、又はジヒドロベンゾオキサジンから成る群から選択され、ここで、Ｒ６は、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、シアノ、メチル、又はＣＦ３によって任意に置換される）、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮカルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、４−６員環の複素環（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシから成る群から各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、オキサジアゾール（メチルによって任意に置換される）、ピリジン（メチルによって任意に置換される）、フェニル（ハロによって任意に置換される）、又はフェニルオキシによって任意に置換されるフェニルである。
【００８２】
Ｌ１は、特定の実施形態において例えば（−ＣＨ２−）ｑであり、ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。例えば、Ｌ１は−ＣＨ２−でもよい。Ｒ６は例えば、以下の構造でもよい：
【００８３】
【化１４】
2015510938.tif 000015
【００８４】
ここで、ｒは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ２はメチル、エチル、又はプロピル、或いは分枝鎖又は直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００８６】
他の実施形態において、Ｒ６は、以下の式から成る群から選択され得る：
【００８７】
【化１５】
2015510938.tif 000016
【００８８】
Ｒ１とＲ２は、特定の実施形態において、それらが付けられる窒素と共に得られ得、４−７員環の複素環Ａを形成する。例えば、以下の式により表わされる化合物が提供され：
【００８９】
【化１６】
2015510938.tif 000017
【００９０】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲｓ１は上で説明される。
【００９１】
例えば、本明細書では、以下のものなどの式によって表わされる化合物が提供される：
【００９２】
【化１７】
2015510938.tif 000018
【００９３】
例えば、特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ５は、次のものから成る群から各々独立して選択される：
【００９４】
【化１８】
2015510938.tif 000019
【００９５】
Ｒ４は、例えば、Ｈ、ヒドロキシル、及びメトキシから成る群から選択され得る。
【００９６】
別の実施形態において、本明細書には、以下の式により表わされる化合物が提供され：
【００９７】
【化１９】
2015510938.tif 000020
【００９８】
式中、Ｒｓ１、Ｌ４、及びＲ８は上で説明される。
【００９９】
Ｌ４は、特定の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び単結合から成る群から選択され得る。Ｒ８は例えばフェニルでもよく、異なる実施形態において、Ｒ８はＨであり、Ｌ４は不在である。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はアゼチジンから成る群から選択され、ここで、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びオキソから成る群から独立して選択された１又は２の置換基によって任意に置換される。
【０１００】
別の実施形態において、それらが付けられている窒素と共に得られるＲ１とＲ２は、５−６員環の複素環Ｂを形成し、例えば、Ｂは追加の窒素を有する。一実施形態において、本明細書には、以下の式により表わされる化合物が提供され：
【０１０１】
【化２０】
2015510938.tif 000021
【０１０２】
式中、ｐは０、１、又は２であり；及び／又はＲｄは、Ｈ又はメチルから成る群からの各発生のために独立して選択され、ここで、Ｌ３、Ｒ７、及びＲｓ１は上で説明される。例えば、幾つかの実施形態において、Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ２アルキレンは、フェニル（Ｒｈから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式或いは二環式のヘテロアリール（Ｒｈから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、及び、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式或いは二環式のヘテロ環（上記のように、Ｒｈから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）から成る群から選択される置換基によって任意に置換され；及びＲ７は、フェニル、単環式或いは二環式のヘテロアリール、及び単環式或いは二環式のヘテロ環から成る群から選択され、ここで、ヘテロアリール又はヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有し、Ｒ７は、上述されるＲｈから各々独立して選択された１、２、３、又は４の置換基によって任意に置換される。
【０１０３】
他の実施形態において、Ｒ７は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン、ジヒドロイソベンゾフラン、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから成る群から選択され得る。例えば、Ｒ７は次のものから成る群から選択され得；
【０１０４】
【化２１】
2015510938.tif 000022
【０１０５】
式中、ＱはＯ又はＳであり；Ｒｅは、Ｈ、メチル、フェニル（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、及びＣ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される））、及びＣ２−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）から成る群から選択され；及び
ＲｉとＲｊは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、フェニル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、及びＣ３−６シクロアルキル（Ｒｃから独立して選択された１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒｃは上で記載される。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、フェニル（ハロゲン、メチル、及びメトキシから独立して選択された１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、フェニルオキシ、ピリジニル（１、２、又は３のハロゲン又はメチルによって任意に置換される）、ピラゾール（１、２、又は３のハロゲン又はメチルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、及びＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から各々選択される１又は２の置換基によって置換され、ここで、ＲａとＲｂは、Ｈ又はメチルから各々独立して選択され、又は、それらが付けられる窒素と共に得られるＲａとＲｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン、及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから成る群から選択されるヘテロ環を形成し、ここで、ＲａとＲｂから形成されるヘテロ環は、ハロゲン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、オキソ、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、及びＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−から各々選択される１又は２の置換基によって任意に置換され得る。
【０１０７】
例えば、本明細書には、以下の式により表わされる化合物が提供され：
【０１０８】
【化２２】
2015510938.tif 000023
【０１０９】
式中、Ｌ３とＲ７は上に説明される。
【０１１０】
一実施形態において、Ｌ３は−ＣＨ２（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）２−、又は−ＣＨ２（ヘテロアリール）−であり、又は代替的にＬ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＮＲａＣ（Ｏ）−ＣＨ２−から成る群から選択され得る。Ｒ７は、フェニル、ビフェニル、オキシジベンゼンから成る群から選択され得、ここで、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、又はＯ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る群から選択される、１、２、又は３の置換基によって任意に置換される。
【０１１１】
例えば、Ｌ３は−ＣＨ−Ｒ１０でもよく、ここで、Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、又はジヒドロベンズオキサジンから成る群から選択され、ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、シアノ、メチル、又はＣＦ３によって任意に置換される）、フェニルオキシ（ハロゲン、シアノ、メチル、又はＣＦ３によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシから成る群から各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され得る。Ｒ７は、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾジオキソール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、又はジヒドロベンズオキサジンから成る群から選択され得、ここで、Ｒ７は、ハロゲン、フェニル（ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シアノ、又はＣＦ３から成る群から選択される１、２、又は３の置換基によって任意に置換される）、フェニルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシから成る群から選択される、１、２、又は３の置換基によって任意に置換される。
【０１１２】
一実施形態において、次のものから成る群から選択される式が提供され：
【０１１３】
【化２３】
2015510938.tif 000024
【０１１４】
式中、Ｒｆは、Ｈ、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、及びＣ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）からの各発生のために独立して選択され、ここで、それらに付けられる窒素と共に得られるＲａとＲｂは、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、又は７−９員環の架橋環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、又は７−９員環の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、及び−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される１以上の置換基によって任意に置換され得る。例えば、Ｒｆは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピラゾール、アゼチジン、及びピペラジンから選択される複素環でもよい。特定の実施形態において、Ｒ７は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、又はアゼチジンから成る群から選択され得、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びオキソから成る群から独立して選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、又は例えば、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、及びオキソから成る群から独立して選択された１又は２の置換基によって任意に置換されるモルホリンでもよい。
【０１１５】
本明細書には、以下の式により表わされる化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いは立体異性体が提供され：
【０１１６】
【化２４】
2015510938.tif 000025
【０１１７】
式中：
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ０−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、及びＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＲ７から成る群から選択された１又は２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、フェニル、ナフチル、ヘテロ環、又は、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る群から独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
ＲａとＲｂは、水素及びＣ１−３アルキルから成る群からの各発生のために独立して選択され得；ここで、Ｃ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルから選択された１以上の置換基によって任意に置換され得；
又はＲａとＲｂは、それらが付けられる窒素と共に生じる場合、４−６員環複素環を形成し、それは、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環は、フッ素、シアノ、オキソ又はヒドロキシルから成る群から選択された１以上の置換基によって任意に置換され得；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、又はＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）から成る群から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、本明細書には、以下の式により表わされる化合物、及びその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体が提供され：
【０１１９】
【化２５】
2015510938.tif 000026
【０１２０】
式中、
Ｌ３は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）から成る群から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及び追加のＲ７から成る群から選択される１又は２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ７は、フェニル、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有するヘテロ環、並びに、Ｏ、Ｓ、又はＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有するヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｒ７は、Ｒｈから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
ＲａとＲｂは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びフェニルから成る群からの各発生のために独立して選択され得；ここで、Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、フェニル、ヘテロ環、及びヒドロキシルから選択された１以上の置換基によって任意に置換され得、ここで、フェニル又はヘテロ環は、Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
又はＲａとＲｂは、それらが付けられる窒素と共に生じる場合、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環、９−１０員環の二環式ヘテロ環又はスピロ環、或いは７−９員環の架橋環は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ環から成る群から選択される１以上の置換基によって任意に置換され得；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、オキソ、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、及びＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）から成る群から選択され；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、又はＲａＲｂＮ−Ｃ−（Ｏ）−から成る群から選択され；
Ｒｈは、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルキニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、オキソ、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ＲａＲｂＮ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−ＳＯｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換され、炭素又はヘテロ原子を介してＲ７に結合される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る群から選択され、或いは、それらが付けられる炭素を備える２つの隣接したＲｈ基が、共に得られ得、Ｆ又はＣｌから選択される０、１、又は２のハロゲンで任意に置換される、５員又は６員環の単環式或いは二環式の複素環、或いは単環式又は二環式のヘテロアリール環を形成し、それらは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し得る。
【０１２１】
本明細書にはまた、以下の式により表わされる化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは立体異性体が提供され：
【０１２２】
【化２６】
2015510938.tif 000027
【０１２３】
式中、
Ｌ４は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−６アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−ＮＲｂ−Ｓ（Ｏ）ｗ−、−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ０−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｗ−、及びＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｗ−から成る群から選択され、ここで、ｗは０、１、又は２であり、Ｃ１−Ｃ６アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＲ８から成る群から選択された１又は２の置換基によって任意に置換され、又はＬ４は不在であり；
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＲａＲｂＮ−、フェニル、ナフチル、ヘテロ環、又は、Ｏ、Ｓ、或いはＮから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を有する単環式或いは二環式のヘテロアリールから成る群から選択され；ここで、Ｒ８は、ハロゲン、フェニル（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、フェニルオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、ヘテロ環（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、ヘテロアリール（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）、又はヘテロアリールオキシ（Ｒｃから各々独立して選択される１、２、又は３の部分によって任意に置換される）から成る群から独立して選択される、１、２、又は３の部分によって任意に置換され；
ＲａとＲｂは、水素及びＣ１−３アルキルから成る群からの各発生のために独立して選択され得；ここで、Ｃ１−３アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルから選択された１以上の置換基によって任意に置換され得；
又はＲａとＲｂは、それらが付けられる窒素と共に生じる場合、４−６員環複素環を形成し、それは、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される追加のヘテロ原子を有し得；ここで、４−６員環複素環は、フッ素、シアノ、オキソ又はヒドロキシルから成る群から選択された１以上の置換基によって任意に置換され得；
Ｒｃは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（１、２、又は３のハロゲン、シアノ、又はヒドロキシルによって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（１、２、又は３のハロゲンによって任意に置換される）、ＲａＲｂＮ−、−ＲａＲｂＮ−ＳＯ２−、ＲａＲｂＮ−カルボニル−、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−ＮＲｂ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）、又はＲａ−Ｓ（Ｏ）ｗ−（ここで、ｗは０、１、又は２である）から成る群から選択される。
【０１２４】
本明細書に記載される化合物を作る手順は、模式図１への典型的な言及と共に以下に提供される。下記に述べられた反応物において、反応物におけるそれらの望ましい関与を回避するために、反応性官能基（ヒドロキシル、アミノ、チオ、又はカルボキシルの基）を保護することが必要な場合がある。そのような基の組み込み、及びそれらの導入及び除去に必要な方法は、当業者に既知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ２ｎｄ  Ｅｄ．  （１９９９）を参照）。以下の模式図に使用される出発物質は、当業者に既知の方法を使用して、化学文献に記載される方法により、又はその適応によって購入、或いは調製され得る。工程を実行する順番は、導入される基及び使用される試薬に応じて代わる場合があるが、当業者には明白である。
【０１２５】
式Ｉのカルバマート化合物を調製するために使用され得る一般的な合成方策は、模式図１に表され、ここで、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート及びＮ−メチルモは、１○又は２○のアミンと共に加えられる。
【０１２６】
式Ｉのカルバマート化合物を調製するために使用される一般的な合成方策は、模式図１に表される。所望のカルバマートは、アセトニトリル又はジクロロメタンなどの溶媒において、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、ＤＩＥＡ）、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アミンＡ（Ｒ１とＲ２は上で説明される）及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート、ＤＳＣ）を使用して、調製され得る。特異的なＲ１とＲ２の基は、最終的なカルバマート生成物Ｃにおける所望の基に基づいて選択される。代替的に、一般構造体Ｃの化合物は、対応するカルバモイル塩化物をインサイツで調製し、その後、Ｒｓ１（又はヒダントイン）による置換を含有する物を含むＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｂを追加するために、ピリジンの存在下でトリホスゲンによりアミン、Ａを処理することにより、調製され得る。Ｒｓ１は上で説明される。化合物（Ｃ）はまた、ＤＩＥＡの存在下でトリホスゲンにより、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを含むＮ−ヒドロキシスクシンイミド中間体、Ｂを処理することにより調製され得る。その後、化合物Ｃは、後に所望のアミンＡをインサイツで調製した塩化アシルに加えることにより、調製され得る。
【０１２７】
【化２７】
2015510938.tif 000028
【０１２８】
模式図２は、模式図１で利用されるアミンの出発物質を作るための典型的な合成手順を提供する。所望のアミンＡは、Ｂｏｃで保護された変異体Ｃに由来し得る。Ｂｏｃ基の除去は、ＮＭＭとヨードトリメチルシランとのＢｏｃで保護したアミンの反応、又は代替的に、０乃至２５℃に及ぶ温度でＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒の中のジオキサンにおけるＨＣｌの４Ｎ溶液による処置によって、又は、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒におけるトリフルオロ酢酸による処理によって、達成され得る。
【０１２９】
【化２８】
2015510938.tif 000029
【０１３０】
模式図３は、一般構造体Ｃの任意に置換したスクシンイミド基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。Ｒｓ１は上で説明される。Ｒｓ１によって必要とされるように適切に置換された無水物Ｅは、商用のソースから得られ、水の共沸の除去により上昇した高温でＮＭＭの存在下でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩による処置によってイミドＦに変換され得る。環化は、酢酸など酸の追加によって促進され得る。ベンジル基を除去してＢを得ることは、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの１：１混合物などの溶媒において、気体のＨ２の陽圧下で、触媒のＰｄ／Ｃを使用する水素化分解を通じて達成され得る。化合物Ｃは、模式図１について上述された代表的なプロトコルに従って、適切に置換アミンＡとの中間体Ｂの反応によって調製され得る。
【０１３１】
【化２９】
2015510938.tif 000030
【０１３２】
模式図４は、一般構造体Ｍ又はＮのヒダントイン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。市販で入手可能な保護されたアミノ酸Ｈは、中間体Ｉをもたらすために、ＮＭＭ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）の存在下で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と結合される。Ｂｏｃ保護基の除去は、中間体Ｊをもたらすためにジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを使用して達成され得る。ヒダントインＫをもたらすためのＪの環化は、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒においてＮＭＭの存在下で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して達成され得る。ベンジル基を除去してＬを得ることは、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物などの溶媒においてガス状のＨ２の陽圧下で、触媒のＰｄ／Ｃを使用する水素化分解を通じて達成され得る。化合物Ｍは、模式図１について上述された代表的なプロトコルに従って、中間体Ｌ又は市販で入手可能なヒダントインの、適切に置換したアミンＡとの反応によって調製され得る。代替的に、Ｍは、アセトニトリルなどの溶媒においてＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルによるアルキル化によってＮに変換され得る。
【０１３３】
【化３０】
2015510938.tif 000031
【０１３４】
模式図５は、一般構造体Ｓのピペリジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。Ｒｇは上で説明される。臭化アリールＯは商用ソースから得られ、還元温度でアルキルリチウム（例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム）を使用してアリールリチウムに変換され得る。アリールリチウムのエステルＰとの反応により、アルコールＱを得る。アルコールＱは、模式図２に記載される代表的なプロトコルに従って中間体Ｒに変換され得る。一般構造体Ｓの化合物は、模式図１について上述された代表的なプロトコルに従って調製され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリール臭化物を使用して実行され得る。
【０１３５】
【化３１】
2015510938.tif 000032
【０１３６】
模式図６は、一般構造体Ｕ、Ｗ、及びＹのカルバマートを作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。Ｒｇは、例えば上で説明される。中間体Ｑは、中間体Ｔを作るために、ＴＨＦなどの溶媒において、ＮａＨ又は同様の塩基、及びヨウ化メチルによる処理によって、メチルエーテルに変換され得る。中間体Ｔは、上記の模式図１及び模式図２に記載される代表的なプロトコルに従って、生成物Ｕに変換され得る。代替的に、中間体Ｑは、Ｅｔ３ＳｉＨ、その後トリフルオロ酢酸による処置によってＶに変換され得る。中間体Ｖは、模式図１に記載される代表的なプロトコルに従って生成物Ｗに変換され得る。代替的に、中間体Ｑは、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒の中のジオキサンにおいて、トリフルオロ酢酸又は４Ｎ  ＨＣｌを使用してＸに変換され得る。所望の生成物ＹへのＸの変換は、模式図１に記載される代表的なプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリール臭化物を使用して実行され得る。
【０１３７】
【化３２】
2015510938.tif 000033
【０１３８】
模式図７は、一般構造体ＡＥのピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。Ｒｈは、例えば上で説明され、且つ例えば、列挙された部分から独立して選択され得る。臭化アリールＰは商用ソースから得られ、還元温度でｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムの何れかを使用してアリールリチウムに、又は当業者にとっての標準条件を使用してグリニャール試薬に変換され得る。代替的に、アリールリチウム又はグリニャール試薬は商用ソースから購入され得る。アリールリチウム又はグリニャール試薬を、ギ酸エチル又は適切なアルデヒドＺと反応させることで、対称的（ギ酸エチルを利用し、Ｒｈは同等である）、又は非相称的（アルデヒドＺを利用し、Ｒｈは同等でない）であり得る、アルコールＡＡを得る。上記手順に従って作られる、商業的に購入したアルコールＡＡは、塩化チオニルを使用してクロロ変異体ＡＢに変換され得る。所望のピペラジンの組み込みは、ジアリールメチルピペラジン生成物ＡＣを得るために、炭酸カリウムなどの追加の塩基と共に、又は該塩基無しで、アセトニトリルなどの溶媒においてＢｏｃで保護したピペラジンによる処置ＡＢによって達成され得る。代替的に、アルコールＡＡは、ＭｅＯＨ又はＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒においてＮａＢＨ４又は同様の試薬による還元後、市販で入手可能なケトンから得られ得る。保護されたジアリールメチルピペラジンＡＣは、模式図１及び模式図２で上述された代表的なプロトコルに従って、中間体ＡＤに変換され得、その後、所望のカルバマート生成物ＡＥが形成される。同様の化学検査が、ヘテロアリール臭化物を使用して実行され得る。
【０１３９】
【化３３】
2015510938.tif 000034
【０１４０】
加えて、一般式Ｉの化合物は、模式図８に示されるようなｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを使用して、オキサゾールなどの市販で入手可能な芳香族複素環ＡＦの金属化から得られ得る。アリールリチウムは、アルコールＡＨを得るために適切なアルデヒドＡＧと共に反応することが可能となる。アルコールＡＨは、メタンスルホニル塩化物を使用して、クロロ変異体ＡＩに変換され得る。所望のピペラジンは、生成物ＡＪを得るために、Ｂｏｃで保護したピペラジンによる処置ＡＩによって取り付けられ得る。ＡＪは（ＡＫを得るために）脱保護され、模式図１及び模式図２について上述された代表的なプロトコルに従って、所望のカルバマート生成物ＡＬに変換され得る。
【０１４１】
【化３４】
2015510938.tif 000035
【０１４２】
模式図９は、ピペラジン、又は例えばカルボニルリンカー、即ちＬ３により置換したピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための、詳細な典型的な合成手順を提供する。（上述のように）Ｒ８基で置換した酸ＡＭは、中間体ＡＮを得るために、たとえｂＮＭＭ又は同様の塩基の存在下でＥＤＣＩを使用して、Ｂｏｃで保護したピペリジンと結合され得る。生成物ＡＯの脱保護及び形成は、模式図１及び模式図２について上述された代表的なプロトコルに従って達成され得る。
【０１４３】
【化３５】
2015510938.tif 000036
【０１４４】
置換したフルオロベンズアルデヒドＡＰは、アルデヒドＡＱ又はＡＲを得るために、高温で、ＤＭＳＯ又はジメチルアセトアミド中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切に置換したフルオロベンズアルデヒド及び所望のアミン又はフェノールを使用して、模式図１０に記載される典型的な合成手順に従って芳香族求核置換の状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に曝され得る。Ｒｈは例えば上で記載され、且つ、例えば記載された部分から独立して選択され得る。これらアルデヒドは、以下の模式図１２におけるアルデヒドＡＵの変異体として使用され得る。
【０１４５】
【化３６】
2015510938.tif 000037
【０１４６】
置換したアルデヒドＡＱは、高温でトルエンなどの溶媒において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、適切に置換したブロモベンズアルデヒドＡＳ及び所望のアミンを使用して、模式図１１に記載される典型的な合成手順に従って、パラジウム架橋結合条件下で調製され得る。Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｈは上で説明される。これらアルデヒドは、以下の模式図１２のアルデヒドＡＵの変異体として使用され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒド及びヘテロアリールボロン酸を使用して実行され得る。
【０１４７】
【化３７】
2015510938.tif 000038
【０１４８】
模式図１２は、ピペラジン又は置換ピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。市販で入手可能な（上述のように）１−３のＲｈ基で任意に置換される、又は模式図１０及び模式図１１に記載される一般法に従って調製される、アルデヒドＡＵは、中間体ＡＶを得るために、モレキュラーシーブの存在下又は欠如下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を使用してアミンと反応させられ得る。Ｂｏｃ保護基の除去は、ＡＷを得るために、模式図２に記載されるように達成され得る。所望のカルバマート生成物ＡＸへの変換は、模式図１に上述される代表的なプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
【０１４９】
【化３８】
2015510938.tif 000039
【０１５０】
代替的に、パラジウムで触媒された架橋結合は、模式図１３に記載されるようなＢｏｃ−ピペラジンによる還元するアミノ化の後、置換した臭化アリール上で行なわれ得る。Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｈは上で説明される。適切に置換したアリールハライド又はアリールトリフラートカルボキサルデヒド（例えば、臭化物ＡＹ）は、ＡＺを得るために、模式図１３に記載されるようにＢｏｃ−ピペラジンと反応させられ得る。臭化アリールＡＺは、中間体ＢＡを得るために、高温でトルエンなどの溶媒において、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、所望のアミンにより処理され得る。中間体ＡＺはまた、ＢＢを作るために、高温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２などのＰｄ触媒の存在下で、炭酸カリウムなどの塩基及びジオキサン又はＴＨＦ／水の混合物などの溶媒の存在下で、パラジウム架橋結合条件下でＲｈにより任意に置換される、適切に置換したアリールボロン酸により、処理され得る。その後、中間体ＢＡ及びＢＢは、模式図１及び模式図２について上述された代表的なプロトコルに従って、模式図１２に示されるようなＡＸの変異体に変換され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
【０１５１】
【化３９】
2015510938.tif 000040
【０１５２】
代替的に、一般構造体ＢＣのアルデヒドは、模式図１４に示されるように、中間体ＢＤを得るために、モレキュラーシーブの存在下又は欠如下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにおいて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を使用してアミンと反応させられ得る。Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｈは上で説明される。中間体ＢＤは、一般構造体ＢＥの化合物を得るために、ＭｅＯＨ／水などの溶媒において、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させられ得る。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒における、ＥＤＣＩ又は同様の試薬及びヒドロキシベンゾトリアゾールを使用した標準アミド結合条件下のアミンによるＢＥの処置は、中間体ＢＦをもたらすことができる。式Ｉの生成物への変換は、模式図１及び模式図２に記載されるプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
【０１５３】
【化４０】
2015510938.tif 000041
【０１５４】
一般式ＢＪの置換したヘテロアリールアルデヒドは、ＡＸのヘテロアリールアナログを調製するために、模式図１５に示されるように調製され、模式図１２に示されるように使用され得る。ＲｉとＲｊは独立して選択され得、上述される。市販で入手可能なメチルケトンＢＧは、ヒドラゾンＢＩを得るために、数時間から一晩の間、室温乃至還流で、アルコール性溶媒において、市販で入手可能なヒドラジン又はヒドラジン塩ＢＨにより濃縮され得る。その後、ヒドラゾンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒においてＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチル−メタンアミニウム（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）塩化物で処理され、一晩、室温乃至１００℃で撹拌される。水性のワークアップの後、アルデヒドＢＪが生じる。
【０１５５】
【化４１】
2015510938.tif 000042
【０１５６】
一般式ＢＮの置換したヘテロアリールアルデヒドは、ＡＸのヘテロアリールアナログを調製するために、模式図１６に示されるように調製され、模式図１２に示されるように使用され得る。ＲｉとＲｊは独立して選択され得、上述される通りのものである。市販で入手可能な２，４−ジオキソ−ペンタン酸エステルＢＫは、オキシムＢＬを得るために、モレキュラーシーブの存在下で、数時間乃至一晩の間、還流するまで室温で、アルコール性溶媒において、市販で入手可能なＯ−メチルヒドロキシルアミン又はその塩により濃縮され得る。その後、オキシムは、エステルＢＭを得るために、エタノールなどのアルコール性溶媒において市販で入手可能なヒドラジン又はヒドラジン塩で処理され、一晩、還流するまで室温で撹拌され得る。エステルは、−７８℃乃至０℃でのトルエン又はジクロロメタンなどの溶媒におけるジ−イソブチルアルミニウム水素化物による直接還元の後の水性のワークアップを含む、当業者に既知の様々な経路を介して、或いは、−７８℃乃至室温でテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒において水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤によりアルコールに還元し、その後、水性のワークアップを行い、還流するまで０℃でジクロロメタンなどの溶媒においてピリジニウム塩化クロム又はピリジニウム二クロム酸塩などの試薬によりアルデヒドを酸化することにより、アルデヒドＢＮに変換され得る。他の適切な酸化剤は、ジクロロメタンなどの溶媒において−７８℃乃至０℃で塩化オキサリル、又は、室温でジクロロメタンなどの溶媒においてデズ−マーティンペルヨージナンなどの適切な活性化剤を備えたジメチルスルホキシドを含む。
【０１５７】
【化４２】
2015510938.tif 000043
【０１５８】
模式図１７は、中間体ＢＱの調製のための詳細な典型的な合成手順を提供する。適切に置換したアニリン（又はアミノヘテロ環）は、化合物ＢＰを得るために、塩化クロロアセチル（又は同様のハロアルキルアシル塩化物）と共に反応させられ得る。Ｂｏｃ−ピペリジンなどの単一に保護されたジアミンによるＢＰの処理は、任意にトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、中間体ＢＱをもたらす。式Ｉの化合物への変換は、模式図１及び模式図２に記載されるプロトコルに従って達成され得る。
【０１５９】
【化４３】
2015510938.tif 000044
【０１６０】
模式図１８は、中間体ＢＲの調製のための詳細な典型的な合成手順を提供する。Ｂｏｃ−ピペリジンなどの単一に保護されたジアミンは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（又はアナログ）を得るために、塩化クロロアセチル（又は同様のハロアルキルアシル塩化物）と反応させられ得る。ＤＭＦなどの溶媒においてＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、第一又は第二アミン（アゼチジン（ａｚｅｄｉｔｉｎｅ）など）を含むヘテロ環による、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（又はアナログ）の処理は、中間体ＢＲをもたらすことができる。式Ｉの化合物への変換は、模式図１及び模式図２に記載されるプロトコルに従って達成され得る。
【０１６１】
【化４４】
2015510938.tif 000045
【０１６２】
代替的に、ＢＲは、模式図１９に示されるように、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒においてＥＤＣＩ又は同様の試薬及びヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して、市販で入手可能な置換した酢酸、及びＢｏｃ−ピペリジンなどの単一に保護されたジアミンから調製され得る。式Ｉの化合物への変換は、模式図１及び模式図２に記載されるプロトコルに従って達成され得る。
【０１６３】
【化４５】
2015510938.tif 000046
【０１６４】
塩及び／又は立体異性体を含む、代表的な熟考された化合物は、以下のように列挙される：
【０１６５】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−プロピルカルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−ベンジルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−ベンジルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ペント−４−イノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｈｅｘ−５−１−ｙｎ）カルバマート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピロリジン１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアゼチジン１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル］カルバマート；１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルモルホリン−４−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート；３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソ−３−プロピルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；３−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシラート；３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート；３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イルジメチルカルバマート；２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルジメチルカルバマート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イルジメチルカルバマート；２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メトキシ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン
−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−イル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）２−メチルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛４−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−メトキシカルボニル）−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−フェニルイソキサゾール−−イル）メチル）ピペラジン−５−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−メチル４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル｝
ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−フルオロ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メチル−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（３−メチルフェニル）２−フェノキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）２−フルオロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−カルボニル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（アゼチジン−１−カルボニル）４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（モルホリン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（アゼチジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート；２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
【０１６６】
＜ＩＩ．方法＞
本開示の別の態様は、ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の活性を調節する方法を提供する。熟考された方法は例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を暴露する工程を含む。幾つかの実施形態において、前述の方法の１以上によって利用される化合物は、式Ｉの化合物などの、本明細書に記載される、一般的な、亜属の、又は特異的な化合物の１つである。ＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６を調節する又は阻害する、本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知の及び／又は本明細書に記載される手順によって評価され得る。本開示の別の態様は、患者のＭＡＧＬ及び／又はＡＢＨＤ６の発現又は活性に関連した疾患を処置する方法を提供する。例えば、本明細書には、他のセリンヒドロラーゼ（例えば、ＦＡＡＨの阻害（例えば、ＦＡＡＨ上でのＭＡＧＬの１０、１００、又は１０００倍以上の阻害））と比較して、ＭＡＧＬ又はＡＢＨＤ６、又はその両方の阻害において選択的であり得る化合物が提供される。他の実施形態において、開示の化合物は、ＡＢＨＤ６と比較して、ＭＡＧＬの阻害においてより選択的であり得る。
【０１６７】
また本明細書には、必要とする患者において、急性又は慢性疼痛、肥満症、代謝障害（Ｘ症候群など）、嘔吐又は吐き気、食欲不振及び／又は過食症などの摂食障害の１以上などの障害；脂質異常症、糖尿病性神経障害などの神経病、ペラグラ（ｐｅｌｌａｇｒｉｃ）神経障害、アルコール神経障害、脚気性神経障害、灼熱脚症候群、多発性硬化症などの神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、睡眠障害、心疾患、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、骨粗鬆症、変形性関節症、悪阻、癲癇、統合失調症及びうつ病などの精神障害、緑内障、悪液質、不眠症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、発作、興奮毒（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ）曝露、虚血、ＡＩＤＳ消耗症候群、腎虚血、癌（例えば乳房、肺、頭頸部、卵巣、肉腫、黒色腫、及び／又は前立腺癌などの固形腫瘍癌）；黒色腫、転移性腫瘍、腎臓又は膀胱癌などの癌、脳、消化器癌（例えば結腸癌）、白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｏｒ  ｂｌｏｏｄ  ｃａｎｃｅｒｓ）（例えば骨髄性の癌、リンパ又は単球の癌）、炎症性疼痛を含む炎症性疾患（例えば膀胱の炎症）、及び／又は不安障害を含む精神障害（例えばパニック障害、急性ストレス反応、外傷後ストレス障害、物質に誘発された不安障害、強迫性障害、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症）を処置及び／又は予防する方法が、熟考される。熟考された方法は、薬学的に効果的な量の開示の化合物を投与する工程を含む。
【０１６８】
例えば、本明細書には、炎症性疼痛、内臓痛、術後の疼痛、片頭痛に関係する疼痛、変形性関節症、又は関節リウマチ、背痛、下背痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚病、歯痛、胸やけ、火傷、日焼け、蛇咬症、毒ヘビ咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経因性膀胱障害、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、そう痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆のう炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎などの慢性疼痛を処置する方法が、提供される。
【０１６９】
例えば、本明細書には、必要とする患者の神経障害性疼痛（例えば、神経障害の腰痛、複合性局所疼痛症候群、後三叉神経痛（ｐｏｓｔ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、灼熱痛、中毒性神経炎、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法剤によって引き起こされた慢性神経障害）を処置する方法が熟考され、該方法は、薬学的に効果的な量の開示の化合物を投与する工程を含む。
【０１７０】
また、本明細書では、ダウン症候群又はアルツハイマー病に苦しむ患者における認知機能を改善する方法が熟考され、該方法は、効果的な量の開示の化合物を投与する工程を含む。ダウン症候群に苦しむ典型的な患者は、小児科の患者（例えば０−１１歳、０−１８歳、０−６歳、又は例えば１２乃至１８歳の患者）、成人患者（例えば１８年以上）、或いは例えば、更に年齢の高い患者（例えば１８−４０歳、２０−５０歳）であり得る。そのような患者はまた、更に認識機能障害及び／又は痴呆、及び／又は、プロスタグランジン及び／又はアミロイドベータの生産によるもの又はそうでない発作に苦しむ場合がある。例えば、そのような患者はまた、早期、中期、又は後期の認識機能障害に関連する次の症状：言語の損失、社会的技能の欠陥、日常生活動作の漸進的な損失、及び精神病的行動の１以上に苦しみ、又はそれを有し得る。本明細書には、例えば、認識機能障害を伴うダウン症候群又はアルツハイマー病を有する患者を処置する方法が提供され、該方法は、効果的な量の開示された化合物を投与する工程を含む。そのような開示の方法は、例えば、ＩＱ又はｔｈｅ  Ａｒｉｚｏｎａ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔ  Ｂａｔｔｅｒｙによって測定される（例えば、ダウン症候群の個体で使用するために設計された認識力テスト装置で測定される）認識の改善を結果としてもたらし得る。例えば、開示の方法を使用して処置された患者は、記憶力の増加、記憶力の改善、又は会話の改善の少なくとも１つを有し得る。幾つかの実施形態において、そのような開示の方法は、前記投与後の順応行動の尺度によって測定されるようなクオリティオブライフを増加した患者を結果としてもたらし得る。
【０１７１】
他の実施形態において、ダウン症候群患者に、神経変性の遅い発症を結果としてもたらし得る又は十分に神経変性を予防し得る神経保護（開示の化合物など）を少なくとも部分的に提供する方法が、提供される。患者への投与は、神経変性の発症及び／又は神経変性症状の発症の前に開始され得る。本明細書では、必要とする患者の認知力低下を処置及び／又は回復する、睡眠の時間及び／又は質を改善する、及び／又はＰＡＮＤＡＳ（レンサ球菌感染に関連した小児科の自己免疫性神経精神障害）を処置する方法が熟考され、該方法は、開示された化合物を投与する工程を含む。
【０１７２】
特定の実施形態において、前述の方法の１以上によって利用される開示の化合物は、式Ｉの化合物などの、本明細書に記載される、一般的な、亜属の、又は特異的な化合物の１つである。
【０１７３】
開示の化合物は、最適な製薬の有効性を提供する投与量で、そのような処置を必要とする患者（動物及びヒト）に投与され得る。任意の特定の用途における使用に必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、処置される疾病の性質、患者の年齢及び状態、後に患者が従う同時の薬物又は特別食、及び当業者が認識する他の要因、最終的に付き添いの医師の判断にある適切な投与量により、患者ごとに変わる。上述の臨床的疾病及び疾患を処置するために、本明細書に開示される、熟考された化合物は、吸入スプレーによって、経口、皮下、局所、非経口的に、又は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びビヒクルを含む投与量単位の製剤で直腸で投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内又は筋肉内注射、或いは点滴技術を含み得る。
【０１７４】
また本明細書には、併用療法（例えば、開示の化合物及び追加の活性薬剤を、意図される特殊療法レジメンの一部として、これらの治療剤の同時作用からの薬効を提供するために同時投与すること）が熟考される。組み合わせの薬効は、限定されないが、治療剤の組み合わせから結果として生じる、薬物動態学的又は薬力学的な同時作用を含む。組み合わせにおけるこれらの治療剤の投与は典型的に、定められた期間（通常、選択された組み合わせに依存して、数週、数か月、又は数年）、実行される。併用療法は、連続的な方法での多数の治療剤の投与を包含するように意図され、即ち、各治療剤は、異なる時間で投与され、同様に、実質的に同時の方法で、これら治療剤又は該治療剤の少なくとも２つが投与される。
【０１７５】
実質的に同時の投与は、例えば、被験体に単一の製剤又は組成物（例えば、治療剤の各々のために、各治療剤の固定比率を有している錠剤又はカプセル、又は複数の単一の製剤（例えばカプセル））を投与することにより、達成され得る。各治療剤の連続的な、又は実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通る直接吸収を含む任意の適切な経路によって、達成され得る。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与され得る。例えば、選択される組み合わせの最初の治療剤は、静脈注射によって投与され得、一方で組み合わせの他の治療剤は経口投与され得る。代替的に、例えば、治療剤はすべて経口投与され得るか、又は治療剤はすべて静脈注射によって投与され得る。
【０１７６】
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた、上述のような治療剤の投与を包含し得る。併用療法が非薬物療法を更に含む場合、非薬物療法は、治療剤及び非薬物療法の組み合わせの同時作用から薬効が達成される限り、任意の適切な時間で実行され得る。例えば、適切な場合、非薬物療法が、恐らく数日毎又は数週間毎に、治療剤の投与から一時的に除去される場合、薬効は未だに達成される。
【０１７７】
組み合わせの構成要素は、患者に同時又は連続的に投与され得る。構成要素は、同じ薬学的に許容可能な担体に存在し、同時に投与されることが理解される。代替的に、活性成分は、同時又は連続的に投与され得る、従来の経口投薬形態などの分離した製薬の担体内に存在し得る。
【０１７８】
例えば、疼痛又は他の熟考された指標（例えば、アルツハイマー症候群又はダウン症候群）の熟考された処置のために、開示の化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１又はＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、及び／又は非ステロイド性抗炎症剤などの、疼痛のための別の治療薬と共に同時投与され得る。同時投与され得る、例えば疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、及びレボルファノールを含む。
【０１７９】
同時投与のための他の熟考された治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、及び／又はエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｃ）を含む。
【０１８０】
＜ＩＩＩ．医薬組成物＞
本開示は、薬学的に許容可能な担体と共に処方される、本明細書に開示されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１以上の薬学的に許容可能な担体と共に処方される、本明細書に開示されるような化合物を含む医薬組成物を提供する。これら製剤は、経口、直腸、局所、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、直腸、膣内、エアロゾル投与に適切なものを含むが、任意の定められた場合における投与の最も適切な形態は、処置される疾病の程度及び重症度、並びに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示の組成物は、単位用量として処方され得、及び／又は経口又は皮下の投与のために処方され得る。
【０１８１】
典型的な医薬組成物は、医薬品の形態、例えば、固形、半固形、又は液体の形態で使用され得、それらは、外部、腸内、又は非経口の用途に適した、有機又は無機の担体或いは賦形剤との混合材において、活性成分として開示の化合物の１以上を含む。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、乳剤、懸濁液、及び使用に適切な任意の他の形態のために、通常の無毒の薬学的に許容可能な担体と共に混合され得る。活性対象の化合物は、疾患の過程又は状態に対する所望の効果を作り出すのに十分な量で、医薬組成物中に含まれる。
【０１８２】
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬の担体（例えば、従来の打錠成分（デンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなど））、及び他の医薬の希釈剤（例えば、水）と共に、混合され得、本開示の化合物又はその無毒な薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備処方組成物が形成される。均質なものとしてこれら予備処方組成物に言及する場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと容易に細分され得るように、活性成分が組成物の全体にわたって平等に分散することを意味する。
【０１８３】
経口投与のための固形剤形（カプセル剤、錠剤、癌剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤など）において、対象の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又は以下の何れかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの、充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの加湿薬；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤；及び（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、組成物はまた緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固形組成物も、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、柔い及び固い充填ゼラチンカプセル中で充填材として使用され得る。
【０１８４】
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１以上の副成分により作られ得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート又は架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、又は分散剤を使用して調製され得る。擦りこみ錠剤は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らされた対象の組成物の混合物を成型することにより作られ得る。錠剤、及び、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び果粒剤などの他の固形剤形は、腸溶コーティング、及び製薬処方の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルにより任意に手に入れられ（ｓｃｏｒｅｄ）又は調製され得る。
【０１８５】
吸入又は吸い込みのための組成物は、薬学的に許容可能な、水性の、或いは有機の溶媒、又はその混合物における溶液及び懸濁液、又は粉末剤を含む。
【０１８６】
経口投与のための液体の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。対象の組成物に加えて、液体の剤形は、当該技術分野で共通して使用される不活性な希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、及び胡麻の油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、及びそれらの組み合わせなど）を含み得る。
【０１８７】
懸濁液は、対象の組成物に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びにそれらの混合物）を含み得る。
【０１８８】
直腸又は膣の投与のための製剤は、坐剤として提供され得、それは、対象の組成物を、１以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸塩を含む）と混合することにより、処方され得、且つ、それは室温では固形であるが体温では液体であり、故に、体腔で溶解して活性薬剤を放出する。
【０１８９】
対象の組成物の経皮投与のための剤形は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、及び吸入薬を含む。活性な構成成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、バッファー、又は噴射剤と混合され得る。
【０１９０】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、対象の組成物に加えて、動物及び植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【０１９１】
粉末剤及びスプレー剤は、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末剤、又はこれら物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレー剤は加えて、クロロフルオロヒドロカーボンなどの従来の噴射剤、及びブタン並びにプロパンなどの揮発性の非置換型炭化水素を含み得る。
【０１９２】
本明細書に開示される組成物及び化合物は代替的に、エアロゾルによって投与され得る。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム製剤、又は固形微粒子の調製により達成される。非水性の（例えば、フルオロカーボン推進薬）懸濁液が使用され得る。超音波式ネブライザーは、薬剤が剪断に曝されるのを最小にし、対象の組成物に含まれる化合物の分解を結果としてもたらし得るために、使用され得る。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定化剤と共に対象の組成物の水溶液又は懸濁液を処方することにより、作られる。担体及び安定化剤は、特定の対象の組成物の必要性と共に異なるが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、バッファー、塩、糖、又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張液から調製される。
【０１９３】
非経口投与に適切な医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶液又は非水性の溶液、分散剤、懸濁液、又はエマルジョン、或いは無菌の粉末（使用の直前に注入可能な無菌の溶液又は分散剤に再構築され得、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、意図したレシピエントの血液に等張な製剤を与える溶質、又は懸濁化剤或いは増粘剤を含み得る）と組み合わせた、対象の組成物を含む。
【０１９４】
医薬組成物中で利用され得る適切な水性及び非水性の溶液の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、及び、オレイン酸エチル及びシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散の場合に必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０１９５】
また、開示の化合物及び腸溶性材料を含む腸溶性医薬製剤；及びその薬学的に許容可能な担体又は賦形剤が熟考される。腸溶性材料は、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、且つ特定のｐＨで腸液中で優勢的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間の胃腸管（腸管）の部位であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。従って、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０．約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６．約９．８、又は約１０．０のｐＨまで、可溶性ではない。典型的な腸溶性材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタラート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸セルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、酢酸セルローススクシナート、酢酸セルロースヘキサヒドロフタラート、プロピオン酸セルロースフタラート、酢酸セルロースマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸メタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）のコポリマー、エチルメチルアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートのコポリマー、ゼイン、セラックおよびコーパルコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、及び様々な市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記材料の各々の可溶性は既知であるか、又はインビトロで容易に決定可能であるかの何れかである。前述のものは、可能な材料の一覧であるが、本開示の利益を伴う当業者は、それが包括的でなく、本開示の目的を満たす他の腸溶性材料が存在することを認識するであろう。
【実施例】
【０１９６】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる技術及び当該技術分野で既知の合成手順に基づいた多くの方法で調製され得る。以下に記載される合成方法の記載において、他に明示されない限り、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験及びワークアップの持続時間を含む、全ての提唱される反応条件は、その反応に関して標準である条件であると選択され得ることを、理解されたい。分子の様々な部分に存在する機能性が、提唱される試薬及び反応と互換性をもつべきであることは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と互換性のない置換基は、当業者に明白であり、それ故代替的な方法が示される。実施例のための出発物質は、商業上利用可能であるか、又は既知の材料から標準の方法によって容易に調製される。
【０１９７】
市販で入手可能な化学製品はすべて、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅなどから得られ、注記される場合を除き、更に精製することなく使用される。乾燥溶媒は、例えば活性アルミナカラムに通すことによって得られる。反応はすべて、他に注記されない限り、オーブンで焼いたガラス容器（ｏｖｅｎ−ｂａｋｅｄ  ｇｌａｓｓｗａｒｅ）を使用して、不活性窒素雰囲気下で典型的に行なわれる。
フラッシュクロマトグラフィーは、２３０−４００のメッシュシリカゲル６０を使用して行なわれる。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ３００、Ｂｒｕｋｅｒ４００、Ｂｒｕｋｅｒ５００、又はＢｒｕｋｅｒ６００ＭＨｚなどの装置の何れかの上で生じさせられた。化学シフトは、ｓ（一重項）、ｂｓ（広範囲の一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（三重項の倍）、ｑ（四重項）、ｑｄ（二重項の四重項）、ｍ（多重項）として与えられた多重度と共に、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関するｐｐｍにおいて典型的に記録される。
【０１９８】
＜手順Ａ：ＮＨＳ−カルバマートの合成＞
【０１９９】
【化４６】
2015510938.tif 000047
【０２００】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、３．０等量）の撹拌溶液に、１○又は２○のアミン（０．５０ｍｍｏｌ、１．０等量）を加えた。反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。窒素の流れを反応混合物の上に通し、溶媒を除去し、残りの残基にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物を濾過し、濾液を濃縮してＳｉＯ２フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、純粋なＮＨＳカルバマートを得た。
【０２０１】
＜手順Ｂ．置換Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシイミド）カルバマートの合成＞
【０２０２】
【化４７】
2015510938.tif 000048
【０２０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．３等量）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシイミド（０．９０ｍｍｏｌ、１．０等量）、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、３．０等量）を加えた。２時間後、第二アミン（０．９０ｍｍｏｌ、１．０等量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液として加え、更に２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製し、化合物を得た。
【０２０４】
＜実施例１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２０５】
【化４８】
2015510938.tif 000049
【０２０６】
表題化合物を、ビス（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（２７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（６：３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（３１ｍｇ、８４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ６．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．２７−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １．６６−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．２５，  １５０．６５，  １４８．１３，  １４６．６６，  １３９．９４，  １１９．１５，  １０８．２６，  １０７．０６，  １０１．４５，  ７９．６２，  ４６．０６，  ４５．２４，  ４４．４０，  ２６．６５，  ２６．４０，  ２５．８６；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ５１９．１３７４に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値５１９．１３８４。
【０２０７】
＜実施例２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０２０８】
【化４９】
2015510938.tif 000050
【０２０９】
表題化合物を、１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１８０ｍｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３３−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．１４，  １５０．７０，  １４０．４４，  １３３．６０，  １２９．４２，  ７４．７６，  ５１．４５，  ５１．３８，  ４５．５４，  ４５．０４，  ２５．８９；Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４６２．０９８７に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値４６２．０９７９。
【０２１０】
＜実施例３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０２１１】
【化５０】
2015510938.tif 000051
【０２１２】
表題化合物を、１（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）ピペラジン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０３６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、オフホワイトの結晶固形物として表題化合物（５０ｍｇ、８３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６９．７１，  １５０．２６，  １４０．４５，  １３１．９８，  １２９．３２，  １２１．３２，  ７４．５０，  ５１．０４，  ５０．９７，  ４５．１１，  ４４．６０，  ２５．４６；Ｃ２２Ｈ２１Ｂｒ２Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５４９．９９７７に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値５４９．９９６３。
【０２１３】
＜実施例４：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート＞
【０２１４】
【化５１】
2015510938.tif 000052
【０２１５】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．３５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１．８６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（２．３９ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（１．７０ｇ、７２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ５Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．４６，  １５５．２３，  １５１．２８，  ８１．３９，  ４５．６５，  ４５．３４，  ４４．３７，  ４３．３０，  ２９．２０，  ２６．３４；Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ６  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ３５０．１３２２に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３５０．１３１５。
【０２１６】
＜実施例５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０２１７】
【化５２】
2015510938.tif 000053
【０２１８】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１５０ｍｇ、８７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｂｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｂｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｂｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｂｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．６０，  １５５．４３，  １５１．１９，  １４５．９６，  １２０．０９，  １１５．３７，  ５６．３９，  ５１．５０，  ４６．０１，  ４５．５７，  ２６．３６；  Ｃ１６Ｈ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３３４．１４０３に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３３４．１３８８。
【０２１９】
＜実施例６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］カルバマート＞
【０２２０】
【化５３】
2015510938.tif 000054
【０２２１】
表題化合物を、４フェノキシフェニルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１４７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１５０ｍｇ、７４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｂｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．８５，  １５８．０７，  １５６．９１，  １５２．２３，  １３３．５２，  １３０．９４，  １３０．６０，  １２４．０８，  １２０．０４，  １１９．８８，  １１９．６５，  １１９．５５，  ４４．１０，  ３５．５８，  ２６．３２；  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５５．１２９４に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３５５．１２８５
【０２２２】
＜実施例７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０２２３】
【化５４】
2015510938.tif 000055
【０２２４】
表題化合物を、１−（３−フェノキシベンジル）ピペラジン（１１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１４０ｍｇ、８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４１，  ８．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．６４，  １５８．２４，  １５７．９６，  １５１．１６，  １４０．６０，  １３０．６１，  １３０．４７，  １２４．６１，  １２４．１５，  １２０．１０，  １１９．７３，  １１８．４９，  ６３．２２，  ５３．０８，  ５３．０１，  ４５．９５，  ４５．４４，  ２６．３５；  Ｃ２２Ｈ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４１０．１７１６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値４１０．１７２０。
【０２２５】
＜実施例８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２２６】
【化５５】
2015510938.tif 000056
【０２２７】
表題化合物を、４−２−（クロロ−フェニル）−エチル−ピペリジン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１３０ｍｇ、７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．２３  （ｄ，  １５１  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７８，  １５１．１９，  １４１．４１，  １３２．３５，  １３０．４８，  １２９．３３，  ４６．４９，  ４５．６８，  ３８．６６，  ３５．７６，  ３３．０１，  ３２．５６，  ３２．２３，  ２６．３６；  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３６５．１２６８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３６５．１２６４。
【０２２８】
＜実施例９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバマート＞
【０２２９】
【化５６】
2015510938.tif 000057
【０２３０】
表題化合物を、Ｎ−エチルベンジルアミン（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（２１０ｍｇ、９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４−７．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ８Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７２，  １５２．９８，  １５１．９２，  １３７．００，  １３６．９４，  １２９．６２，  １２８．７３，  １２８．７０，  １２８．５２，  ５２．５１，  ５１．０５，  ４４．０５，  ４２．７７，  ２６．３７，  １４．１０，  １３．２７；  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ２９９．１００２に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２９９．１００６。
【０２３１】
＜実施例１０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２３２】
【化５７】
2015510938.tif 000058
【０２３３】
表題化合物を、２−メチルピペリジン（７００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（１．５ｇ、８８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４．４４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８３−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  （ｂｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．８２，  １５１．４２，  ４９．００，  ４１．０４，  ３０．５５，  ２６．３５，  ２５．９８，  １９．００，  １６．７８；  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２４１．１１８８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２４１．１１８６。
【０２３４】
＜実施例１１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２３５】
【化５８】
2015510938.tif 000059
【０２３６】
表題化合物を、２ピペリジンメタノール（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．３５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１４０ｍｇ、５１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４．４７−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７９−１．４４  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７１．２６，  １５２．５２，  ６１．４９，  ５５．４７，  ５４．５９，  ４１．９３，  ２６．３６，  ２５．７７，  ２５．５９，  １９．７７；  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２５７．１１３７に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２５７．１１３４。
【０２３７】
＜実施例１２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバマート＞
【０２３８】
【化５９】
2015510938.tif 000060
【０２３９】
表題化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）アミン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１４０ｍｇ、７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．６６  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．４５  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ８Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．５８，  １５３．０８，  １５２．１９，  １５１．１６，  １４８．５５，  １４８．４７，  １３９．７４，  １３９．６７，  １３７．４９，  １３７．４３，  １３０．５４，  １３０．４９，  １２９．２７，  １２７．５０，  １２７．４６，  １２７．０９，  １２６．９７，  １２２．５４，  １２２．５２，  ５４．７３，  ５３．５０，  ３６．２２，  ３４．９１，  ２６．３８；  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３４０．１２９７に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３４０．１２８９。
【０２４０】
＜実施例１３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝カルバマート＞
【０２４１】
【化６０】
2015510938.tif 000061
【０２４２】
表題化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）アミン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１６０ｍｇ、８７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３９−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ８Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．６２，  １５３．０７，  １５２．２０，  １４９．４７，  １４９．１３，  １４９．０９，  １３９．３９，  １３９．３１，  １３７．４２，  １３７．３８，  １３６．９２，  １３６．８５，  １３５．４２，  １３５．３５，  １３０．５０，  １３０．４４，  １２８．３１，  １２７．５５，  １２７．２６，  １２７．１３，  １２４．４９，  ５４．７４，  ５３．５１，  ３６．２１，  ３４．８９，  ２６．３７；  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３４０．１２９７に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３４０．１２９４。
【０２４３】
＜実施例１４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝カルバマート＞
【０２４４】
【化６１】
2015510938.tif 000062
【０２４５】
表題化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］アミン（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１１０ｍｇ、９３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．０３−７．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７７．５４，  １７７．５３，  １７０．５５，  １７０．５３，  １６８．９０，  １６８．８９，  １５３．０２，  １５２．１８，  １３７．２８，  １３７．２６，  １３１．３１，  １３１．２３，  １３０．６２，  １３０．５７，  １２８．１１，  １２７．９２，  １２７．８５，  １２７．８２，  １２７．６６，  ５４．５９，  ５３．４０，  ３６．１７，  ３４．７７，  ２６．３７，  １３．２８；  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３４５．１１９９に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３４５．１１８６。
【０２４６】
＜実施例１５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバマート＞
【０２４７】
【化６２】
2015510938.tif 000063
【０２４８】
表題化合物を、Ｎ−メチル−フェネチルアミン（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．３４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（２６０ｍｇ、９０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３３−７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６−７．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．８０，  １７０．７９，  １５２．２０，  １５２．１６，  １３９．０８，  １３９．０２，  １２９．７１，  １２９．６８，  １２９．５４，  １２９．５２，  １２７．４８，  １２７．４５，  ５３．４７，  ５２．１２，  ３７．６８，  ３５．９３，  ３５．２５，  ３４．３４，  ２６．３７，  ２６．３４；  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２７７．１１８８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２７７．１１８４。
【０２４９】
＜実施例１６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２５０】
【化６３】
2015510938.tif 000064
【０２５１】
表題化合物を、モルホリノ（２−ピペリジニル）メタノン塩酸塩（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０８９ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（４２ｍｇ、４６％）を得た（シス：トランスのカルバマート異性体の３：７の混合物）：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ５．０７  （ｓ，  ０．３Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ０．７Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ０．７Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ０．３Ｈ），  ３．８２−３．３５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９６−１．５５  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６９．４３，  １６８．８６，  １５１．６５，  １５０．５８，  ６６．９４，  ６６．７４，  ５２．２６，  ５１．４６，  ４６．２１，  ４３．７９，  ４３．０１，  ４２．５４，  ２６．６９，  ２６．３９，  ２５．４９，  ２４．７７，  ２４．３１，  １９．３７，  １９．０５；  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ６  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３４０．１５０８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３４０．１５１４。
【０２５２】
＜実施例１７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２５３】
【化６４】
2015510938.tif 000065
【０２５４】
表題化合物を、ピペリジン（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．５７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（３１０ｍｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７８，  １５１．２４，  ４７．１８，  ４６．４４，  ２６．３５，  ２６．３１，  ２６．０２，  ２４．７４；  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２２７．１０３２に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２２７．１０２８。
【０２５５】
＜実施例１８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０２５６】
【化６５】
2015510938.tif 000066
【０２５７】
表題化合物を、２−メチル−４−ピペラジノキノリン（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（１１０ｍｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．５５，  １６０．３７，  １５６．９４，  １５１．３３，  １５０．１０，  １３０．２１，  １３０．１７，  １２５．８９，  １２３．７０，  １２２．４７，  １１０．８３，  ５２．４１，  ４５．９８，  ４５．５８，  ２６．５１，  ２６．３５；  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３６９．１５６３に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３６９．１５７２。
【０２５８】
＜実施例１９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−｛［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ−プロピルカルバマート＞
【０２５９】
【化６６】
2015510938.tif 000067
【０２６０】
表題化合物を、Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルベンジル）−Ｎ−プロピルアミン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０３３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（２３ｍｇ、６２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３０−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７２−１．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．６９，  １７０．６７，  １５３．００，  １５２．６８，  １５２．６６，  １５２．２２，  １２９．８６，  １２９．６１，  １２７．０２，  １２６．８８，  １１７．２５，  ５２．３７，  ５１．２９，  ５１．２７，  ５０．８８，  ５０．２６，  ４８．９７，  ２６．６２，  ２６．３９，  ２５．１３，  ２２．０３，  ２１．２７，  １２．０３，  １１．９７；  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３７４．２０８０に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３７４．２０７７。
【０２６１】
＜実施例２０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバマート＞
【０２６２】
【化６７】
2015510938.tif 000068
【０２６３】
表題化合物を、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（２７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．５９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（２３０ｍｇ、４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．６９，  １５１．８３，  １３８．３３，  １３５．９９，  １３０．０８，  １２９．５７，  １２８．６１，  １２７．３５，  ５１．５７，  ３０．８２，  ２９．９１，  ２６．３２，  ２０．６３；  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ３１１．１００２に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３１１．１００２。
【０２６４】
＜実施例２１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−ベンジルピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２６５】
【化６８】
2015510938.tif 000069
【０２６６】
表題化合物を、４−ベンジルピペリジン（６９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（１．１ｇ、８９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７３，  １５１．１７，  １４０．５９，  １２９．９２，  １２９．２０，  １２６．９７，  ４６．５６，  ４５．７３，  ４３．６８，  ３８．５６，  ３２．４６，  ３２．２１，  ２６．３５；  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ３３９．１３１５に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３３９．１３１８。
【０２６７】
＜実施例２２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−ベンジルピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２６８】
【化６９】
2015510938.tif 000070
【０２６９】
表題化合物を、２−ベンジルピペリジン（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．３４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（２１０ｍｇ、６５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３２−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４８−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７６−１．５１  （ｍ，  ６Ｈ）  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７４，  １５１．６５，  １３８．９５，  １３０．０３，  １２９．４４，  １２７．３５，  ５５．１８，  ５４．８２，  ４２．１０，  ４１．５５，  ３７．１２，  ３６．６０，  ２６．６６，  ２６．３７，  ２５．８１，  １９．０９；  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３１７．１５０１に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３１７．１４９９。
【０２７０】
＜実施例２３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２７１】
【化７０】
2015510938.tif 000071
【０２７２】
表題化合物を、２−フェニルピペリジン（１１７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１４０ｍｇ、６４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４１−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７６，  １５２．３０，  １３８．６６，  １２９．７３，  １２７．９０，  １２７．３８，  ５５．７２，  ４２．４６，  ２８．３０，  ２６．３８，  ２６．００，  １９．７９；  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ３２５．１１５９に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３２５．１１５５。
【０２７３】
＜実施例２４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２７４】
【化７１】
2015510938.tif 000072
【０２７５】
表題化合物を、２−トリフルオロメチルピペリジン（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．３７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１６０ｍｇ、４９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４．７３−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９−１．４９  （ｍ，  １０Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．３２，  １５２．４４，  １５１．６６，１２６．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２８５  Ｈｚ），  １２６．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２８５  Ｈｚ），  ５３．０４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ３０．４  Ｈｚ），  ４３．２５，  ４２．８６，  ２６．２９，  ２４．８４，  ２４．６４，  ２３．５４，  ２３．２３，  １９．４７；  Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２９５．０９０５に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２９５．０８９９。
【０２７６】
＜実施例２５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２７７】
【化７２】
2015510938.tif 000073
【０２７８】
表題化合物を、２−フェネチルピペリジン（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１３０ｍｇ、７４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３０−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３７−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７５−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．８５−１．５１  （ｍ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６９．８１，  １５０．８２，  １４１．４９，  １２８．３０，  １２８．２８，  １２５．８２，  ５２．７５，  ５２．２０，  ４０．５９，  ４０．１２，  ３２．３６，  ３１．６１，  ２８．１９，  ２５．４４，  ２５．２１，  ２４．９７，  １８．５２，  １８．４７；  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋：  ３５３．１４７２に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３５３．１４７２。
【０２７９】
＜実施例２６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ペント−４−イノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０２８０】
【化７３】
2015510938.tif 000074
【０２８１】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ペンタン酸（ｐｅｎｔｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１５６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１等量）、及びＮＭＭ（０．０９７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１等量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で一回洗浄し、無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ペンタ−４−イノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８７ｍｇ、９２％）を得て、それを更に精製することなく使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ペンタ−４−イノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物をＮ２の流れの下で濃縮した。残基をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中で再融解し、減圧下で濃縮して、残余のＴＦＡを除去し、未精製の無色の油を得て、それを更に精製することなく使用した。表題化合物を、脱保護したピペラジン（１２３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（８２ｍｇ、６１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．７７−３．４８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ５．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９８  （ｓ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．４３，  １５１．２９，  １５１．１２，  ８３．９９，  ６９．８９，  ４５．６６，  ４５．５７，  ４１．８０，  ３２．９２，  ２６．３４，  １５．３２；  Ｃ１４Ｈ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３０８．１２４６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３０８．１２３９。
【０２８２】
＜実施例２７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［２−（ナフタレン−２−イル）エチル］カルバマート＞
【０２８３】
【化７４】
2015510938.tif 000075
【０２８４】
表題化合物を、２−（２−ナフチル）−エチルアミン（１６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．３１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（１３０ｍｇ、４５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７６，  １５２．２４，  １３６．１４，  １３４．３９，  １３３．１８，  １２９．３６，  １２８．５０，  １２８．４５，  １２８．２７，  １２７．８５，  １２７．０９，  １２６．５４，  ４３．８５，  ３６．３３，  ２６．２７；  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３１３．１１８８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３１３．１１８３。
【０２８５】
＜実施例２８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｈｅｘ−５−１−ｙｎ）カルバマート＞
【０２８６】
【化７５】
2015510938.tif 000076
【０２８７】
表題化合物を、１−アミノ−５−ヘキシン（８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．２７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（８０％のＥｔＯＡｃ）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（９８ｍｇ、５０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ５．６７−５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７１−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．９０，  １５２．２７，  ８４．５９，  ６９．７９，  ４２．３６，  ２９．２９，  ２６．３１，  ２６．１３，  １８．８３；  Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２３９．１０３２に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２３９．１０２４。
【０２８８】
＜実施例２９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピロリジン１−カルボキシラート＞
【０２８９】
【化７６】
2015510938.tif 000077
【０２９０】
表題化合物を、ピロリジン（３３０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（７２０ｍｇ、７２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．８５，  １５０．４１，  ４８．３３，  ４６．９１，  ２６．６７，  ２６．３４，  ２５．４８；  Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２１３．０８７５に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２１３．０８６８。
【０２９１】
＜実施例３０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアゼチジン１−カルボキシラート＞
【０２９２】
【化７７】
2015510938.tif 000078
【０２９３】
表題化合物を、アゼチジン（１５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．８７ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。
フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（３４０ｍｇ、６５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４．３０−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７０，  １５０．９９，  ５１．４３，  ５０．８３，  ２６．３２，  １７．２６；  Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  １９９．０７１９に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値１９９．０７１０。
【０２９４】
＜実施例３１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル］カルバマート＞
【０２９５】
【化７８】
2015510938.tif 000079
【０２９６】
表題化合物を、オレイルアミン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．３１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（１５０ｍｇ、３９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ５．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０−５．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２３  （ｍ，  ２２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．９６，  １５２．２０，  １３０．８０，  １３０．６１，  ４２．９３，  ３２．７５，  ３０．６１，  ３０．５８，  ３０．３７，  ３０．３４，  ３０．２９，  ３０．２５，  ３０．１６，  ３０．０７，  ３０．０１，  ２８．０６，  ２８．０４，  ２７．４５，  ２６．３１，  ２３．５３，  １４．９７；  Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４０９．３０６６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値４０９．３０６２。
【０２９７】
＜実施例３２：１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０２９８】
【化７９】
2015510938.tif 000080
【０２９９】
表題化合物を、４−［２−（クロロ−フェニル）−エチル−ピペリジン（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（１２０ｍｇ、５８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８９−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ９．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６３．５４，  １５２．０９，  １４１．４２，  １３５．４７，  １３２．３８，  １３０．４８，  １２９．８８，  １２９．３５，  １２４．７０，  ４６．５７，  ４５．７７，  ３８．７２，  ３５．８２，  ３３．０３，  ２１．４８；  Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４１３．１２６８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値４１３．１２６２。
【０３００】
＜実施例３３：１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３０１】
【化８０】
2015510938.tif 000081
【０３０２】
表題化合物を、１−（４，４’−ジクロロベンズヒドリル）ピペラジン（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１３５ｍｇ、６２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６３．４２，  １５２．０４，  １４０．９０，  １３５．５３，  １３４．０５，  １２９．９３，  １２９．８８，  １２９．８６，  １２９．８１，  １２９．７１，  １２４．７５，  ７５．２６，  ５１．９８，  ５１．８９，  ４６．０４，  ４５．５５；  Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５１０．０９８７に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値５１０．０９８９。
【０３０３】
＜実施例３４：１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３０４】
【化８１】
2015510938.tif 000082
【０３０５】
表題化合物を、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（３０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（３７０ｍｇ、６１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１６３．３９，  １５５．４２，  １５２．０８，  １４６．０１，  １３５．５６，  １２９．８２，  １２４．７７，  １２０．０８，  １１５．３８，  ５６．４０，  ５１．５６，  ４６．０７，  ４５．６４；  Ｃ２０Ｈ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８２．１４０３に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３８２．１４００。
【０３０６】
＜実施例３５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３０７】
【化８２】
2015510938.tif 000083
【０３０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−フェノキシベンズアルデヒド（２９７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０等量）、及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３０７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、後に、水性のＮａＯＨ（１０ｍＬ、１．０Ｍ）の追加後にクエンチした。二相の混合物を３０分間力強く撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３ｘ）で抽出し、組み合わせた有機質層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製の無色の油を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３０９】
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェノキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−Ｉ（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。１時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、Ｎ２の流れの下で濃縮した。残基をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）で再融解し、減圧下で濃縮して、未精製の油を得て、それを更に精製することなく使用した。
【０３１０】
表題化合物を、脱保護アミン（０．５２ｍｍｏｌ［以前の工程からの理論収量］）、ＤＳＣ（１３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．２９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＴＥＡ）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１２３ｍｇ、５８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．６２，  １５８．８５，  １５５．６６，  １５１．１０，  １３１．９７，  １３０．５０，  １３０．０７，  １２９．５３，  １２４．８０，  １２３．４６，  １２０．９４，  １１８．３１，  ５７．０６，  ５２．９７，  ５２．８７，  ４５．９５，  ４５．４２，  ２６．３３；  Ｃ２２Ｈ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４１０．１７１６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値４１０．１７１１。
【０３１１】
＜実施例３６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３１２】
【化８３】
2015510938.tif 000084
【０３１３】
０℃で、乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮＭＭ（０．０５５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０等量）の撹拌溶液に、クロロアセチルクロリド（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０等量）を滴下で加えた。反応混合物を、室温にまで暖め、ＴＬＣがアニリンの完全な消耗を明らかにした時点である３時間まで撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ反応物、及び生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残基をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中で再融解し、この溶液にピペラジン（０．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間の撹拌後、反応物を、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１０ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オレンジ油を得て、それを更に精製することなく使用した。表題化合物を、未精製のピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ［以前の工程からの理論収量］）、ＤＳＣ（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０８２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、黄色固形物として表題化合物（４９ｍｇ、４２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．４６，  １６８．７３，  １５１．１７，  １３５．６８，  １３１．２５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３３．１  Ｈｚ），１３０．３７，  １２６．６３，  １２４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２７３  Ｈｚ），１２２．０１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ），  １１８．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ），  ６２．７２，  ５３．４４，  ４６．０４，  ４５．５７，  ２６．３４；  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４６３．０９９６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値４６３．０９８９。
【０３１４】
＜実施例３７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−ブロモ−２−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３１５】
【化８４】
2015510938.tif 000085
【０３１６】
密封管に、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、フェノール（４７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＤＭＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を１５０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温にまで冷却した後、ブライン（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ反応混合物、及び生成物を、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残りの残基を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の未精製のアルデヒド（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０等量）、及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４５１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６９９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、後に、水性のＮａＯＨ（２０ｍＬ、１．０Ｍ）の追加後にクエンチした。二相の混合物を３０分間力強く撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、３ｘ）で抽出し、組み合わせた有機質層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製の無色の油を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、未精製のピペラジン（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮＭＭＩ（０．４２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、６．０等量）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−Ｉ（０．２８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、３．０等量）を滴下で加えた。１時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、Ｎ２の流れの下で濃縮した。残基をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で再融解し、減圧下で濃縮して、未精製の油を得て、それを更に精製することなく使用した。表題化合物を、脱保護したアミン（０．６５ｍｍｏｌ［以前の工程からの理論収量］）、ＤＳＣ（１８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、３．０等量）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１％ＴＥＡ）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１４３ｍｇ、４５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３４−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．６４，  １５７．８５，  １５６．６９，  １５１．１１，  １３３．０３，  １３０．７５，  １２８．８２，  １２７．６１，  １２４．３４，  １２３．１９，  １２２．１８，  １１８．９７，  ５６．５２，  ５２．９６，  ５２．８８，  ４５．９２，  ４５．４１，  ２６．３４；  Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＨ１９Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４８８．０８２１に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値４８８．０８２０。
【０３１７】
＜実施例３８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルモルホリン−４−カルボキシラート＞
【０３１８】
【化８５】
2015510938.tif 000086
【０３１９】
表題化合物を、モルホリン（２００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（５７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．７４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．５１，  １５１．２５，  ６７．１０，  ６６．８９，  ４５．８１，  ４５．６９，  ２６．３３；  Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２２９．０８２４に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値２２９．０８１９。
【０３２０】
＜実施例３９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート＞
【０３２１】
【化８６】
2015510938.tif 000087
【０３２２】
表題化合物を、Ｒ−３−ベンジルオキシ−ピロリジン（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（９５ｍｇ、８４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３７−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５５−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１８−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７０．７２，  １５０．５５，  １５０．４８，  １３８．４７，  １２９．３７，  １２８．７２，  １２８．７１，  １２８．５２，  ７８．３６，  ７７．０７，  ７１．９１，  ７１．８５，  ５３．３４，  ５２．１４，  ４６．４８，  ４５．２６，  ３２．４１，  ３１．２４，  ２６．３４；  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３１９．１２９４に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３１９．１２８８。
【０３２３】
＜実施例４０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート＞
【０３２４】
【化８７】
2015510938.tif 000088
【０３２５】
表題化合物を、（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−ピロリジン（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）から、手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物（１６０ｍｇ、９０％）を得た：（Ｓ）−３９についてのＮＭＲは（Ｒ）−３９のものと同じであった；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３１９．１２９４に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）  ｍ／ｚの計測，  実測値３１９．１２８８。
【０３２６】
＜実施例４１：３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３２７】
【化８８】
2015510938.tif 000089
【０３２８】
＜工程１：１−（ベンジルオキシ）−３−メチルピロリジン−２，５−ジオンの調製＞
【０３２９】
【化８９】
2015510938.tif 000090
【０３３０】
無水トルエン（５０ｍＬ）中の３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジスクシンイミジル（１．０９ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮ−メチルモルホリン（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、２．０等量）の撹拌溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（１．５２ｇ９．５５ｍｍｏｌ、１．０等量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、水の共沸の除去により還流にまで加熱した。２時間後、氷酢酸（１．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。６時間の還流後、反応物を室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）から抽出した。組み合わせた有機質層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。未精製生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固形物として表題化合物を得た（１．４４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９６，  １７．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９３，  １７．７４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７５．０５，  １７０．９７，  １３３．６４，  １３０．４４，  １２９．８４，  １２８．８９，  ７８．８４，  ３４．１５，  ３２．３５，  １７．１０。
【０３３１】
＜工程２：１−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２，５ジオンの調製＞
【０３３２】
【化９０】
2015510938.tif 000091
【０３３３】
ゴム隔壁を取り付けたバイアルにおいて、１−（ベンジルオキシ）−３−メチルピロリジン−２，５−ジオン（０．４５６ｍｍｏｌ、１．０等量）を、Ｎ２下でＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の１：１の混合物に溶解した。この溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、バイアルをＨ２（ｇ）でパージした。反応混合物をＨ２（１気圧、バルーン）の下で２時間撹拌した。その後、反応バイアルをＮ２でパージし、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物として表題化合物（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３３４】
＜工程３：４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニルの調製＞
【０３３５】
【化９１】
2015510938.tif 000092
【０３３６】
Ｎ２下で０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のトリホスゲン（４６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．５等量）の撹拌溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０等量）を加えた。５分間の撹拌後、１−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン（３．１１ｍｍｏｌ、１．０等量）を１５分間、小分けにして加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後室温にまで暖めた。さらに４時間の撹拌後、反応混合物を冷たいＨＣｌ（１０ｍＬ、１．０Ｎ）でクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニルを更に精製することなく使用した。
【０３３７】
＜工程４：３−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０３３８】
【化９２】
2015510938.tif 000093
【０３３９】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０等量）及び１−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２，５−ジオン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０等量）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０等量）及び触媒のＤＭＡＰ（〜２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、Ｎ２の流れの下で濃縮した。ＳｉＯ２分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  １７３．３３，  １６９．２５，  １５０．３０，  １３９．９８，  １３３．１３，  １２８．９７，  １２８．９４，  ７４．３２，  ５１．００，  ５０．９２，  ４５．０６，  ４４．５５，  ３３．７３，  ３２．１８，  １６．７２；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：  ４７６．１１３８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値４７６．１１４０。
【０３４０】
＜実施例４２：３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３４１】
【化９３】
2015510938.tif 000094
【０３４２】
表題化合物を、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン（それ自体、実施例４１の工程１及び２に従い、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオンから調製した）、及び４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニル（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７６．６２，  １６９．２９，  １５０．８８，  １４０．４４，  １３３．６２，  １２９．４３，  １２９．４０，  ７４．８０，  ５１．４３，  ４５．５２，  ４５．０２，  ４１．４４，  ３８．５６，  ２６．００；    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：  ４９０．１２９５に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値４９０．１２９２。
【０３４３】
＜実施例４３：２，５−ジオキソ−３−プロピルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３４４】
【化９４】
2015510938.tif 000095
【０３４５】
表題化合物を、１−ヒドロキシ−３−プロピルピロリジン−２，５−ジオン（それ自体、実施例４１の工程１及び２に従い、３−プロピルジヒドロフラン−２，５−ジオンから調製した）、及び４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニル（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソ−３−プロピルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９３−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７２．７９，  １６９．４６，  １５０．２９，  １３９．９８，  １３３．１２，  １２８．９５，  １２８．９３，  ７４．３１，  ５０．９９，  ５０．９１，  ４５．０４，  ４４．５５，  ３６．９８，  ３３．１２，  ３１．５８，  １９．４９，  １３．６５；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：  ５０４．１４５１に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値５０４．１４５５。
【０３４６】
＜実施例４４：２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３４７】
【化９５】
2015510938.tif 000096
【０３４８】
表題化合物を、１−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン（それ自体、実施例４１の工程１及び２に従い、３−フェニルジヒドロフラン−２，５−ジオンから調製した）、及び４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニル（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５２，  １８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１８，  １８．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７１．１８，  １６９．４２，  １５０．７５，  １４０．４４，  １３３．６３，  １２９．７６，  １２９．４４，  １２９．４２，  １２８．６７，  １２８．０３，  ７４．７９，  ５１．４８，  ５１．４１，  ４５．６２，  ４５．１１，  ４３．７８，  ３５．５２；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：  ５３８．１２９５に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値５３８．１２９５。
【０３４９】
＜実施例４５：１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３５０】
【化９６】
2015510938.tif 000097
【０３５１】
表題化合物を、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（それ自体、実施例４１の工程１及び１に従い、ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオンから調製した）、及び４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニル（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３６  （ｍ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７３．２７，  １７０．８０，  １５１．３５，  １５１．１４，  １４０．４６，  １３３．６０，  １２９．４１，  ７４．７９，  ５１．４５，  ４５．４７，  ４５．０２，  ３７．９６，  ２５．７７，  ２４．９３，  ２３．９６，  ２１．７５；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：  ５１６．１４５１に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値５１６．１４５３。
【０３５２】
＜実施例４６：２，５−ジオキイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３５３】
【化９７】
2015510938.tif 000098
【０３５４】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマートの調製＞
【０３５５】
【化９８】
2015510938.tif 000099
【０３５６】
窒素下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．１等量）、及びＮ−メチルモルホリン（０．７４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．１等量）を０℃で加えた。１時間の撹拌後、反応混合物を室温にまで暖め、更に４時間撹拌した。反応物を氷冷の５％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマートを得て、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３５７】
＜工程２：２−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）アセトアミドの調製＞
【０３５８】
【化９９】
2015510938.tif 000100
【０３５９】
ＨＣｌ（５ｍＬ、１，４−ジオキサン中で４Ｎ）の溶液に、工程１のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−オキソエチル）カルバマートを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物をＮ２の流れの下で、その後減圧下で濃縮した。残りの残基、２−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）アセトアミドを、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３６０】
＜工程３：３−（ベンジルオキシ）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製＞
【０３６１】
【化１００】
2015510938.tif 000101
【０３６２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の未精製の２−アミノ−Ｎ−（ベンジルオキシ）アセトアミド（６６５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．０等量）及びＮ−メチルモルホリン（０．８１ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ、２．０等量）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．１等量）を室温で加えた。一晩の撹拌後、反応混合物を氷冷の５％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残りの残基をＳｉＯ２フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固形物として３−（ベンジルオキシ）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５１−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６６．４８，  １５５．４８，  １３４．１０，  １３０．７４，  １３０．３２，  １２９．４４，  ８０．３３，  ４５．２８。
【０３６３】
＜工程４：３−ヒドロキシイミダゾリジン−２，４−ジオンの調製＞
【０３６４】
【化１０１】
2015510938.tif 000102
【０３６５】
ゴム隔壁を取り付けたバイアルにおいて、３−（ベンジルオキシ）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２９８ｍｇ１．４５ｍｍｏｌ、１．０等量）を、Ｎ２下でＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の１：４の混合物に溶解した。この溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、バイアルをＨ２（ｇ）でパージした。反応混合物を、Ｈ２（１気圧、バルーン）の下で２時間、又は出発物質がＴＬＣにより判断されるように完全に消耗するまで、撹拌した。その後、反応バイアルをＮ２でパージし、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、３−ヒドロキシイミダゾリジン−２，４−ジオンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３６６】
＜工程５：２，５−ジオキイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル塩化物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシイミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４１の工程４に従い表題化合物を調製した。注：無水ＤＭＦを、ＣＨ２Ｃｌ２の代わりの反応溶媒として使用した。未精製の生成物をＳｉＯ２分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固形物として２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４４ｍｇ、７３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６５．６９，  １５３．８７，  １５１．６２，  １４０．８２，  １３４．０７，  １２９．８８，  １２９．８３，  ７５．２０，  ５１．８７，  ５１．８０，  ４６．０５，  ４５．５０，  ４５．４５；    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：  ４６３．０９３４に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値４６３．０９３４。
【０３６７】
＜実施例４７：４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３６８】
【化１０２】
2015510938.tif 000103
【０３６９】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−５−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン（それ自体、実施例４６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸から調製された）及び４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−塩化カルボニル（実施例４１の工程４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た（注：無水ＤＭＦを、工程５のＣＨ２Ｃｌ２の代わりに反応溶媒として使用した）：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６７．００，  １５２．８４，  １５０．７４，  １３９．９８，  １３３．１９，  １２９．００，  １２８．９６，  ７４．３６，  ６０．７８，  ５１．０４，  ５０．９５，  ４５．１４，  ４４．５９，  ３０．１９，  １８．５２，  １６．１９；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：  ５０５．１４０４に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値５０５．１４０２。
【０３７０】
＜実施例４８：２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０３７１】
【化１０３】
2015510938.tif 000104
【０３７２】
表題化合物を、３−ヒドロキシイミダゾリジン−２，４−ジオン（それ自体、実施例４６の工程１、２、３、及び４に記載されるように調製された）及び４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル））ピペリジン−１−カルボキシラートを得た（注：無水ＤＭＦを、工程５のＣＨ２Ｃｌ２の代わりに反応溶媒として使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６５．９７，  １５４．２６，  １５１．７５，  １４１．３５，  １３２．３８，  １３０．４６，  １２９．３５，  ４６．５７，  ４５．６６，  ４５．５４，  ３８．６４，  ３５．７２，  ３３．０１，  ３２．５４，  ３２．２３；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４：  ３６６．１２１５に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値３６６．１２０６。
【０３７３】
＜実施例４９：３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０３７４】
【化１０４】
2015510938.tif 000105
【０３７５】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェネチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４８、６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（５．６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、５．０等量）、その後Ｃｓ２ＣＯ３（８．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。４時間の撹拌後、反応混合物を、ブライン（２５ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２分取ＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、オフホワイト固形物として表題化合物（４．０ｍｇ、５９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  １６４．８５，  １５３．１１，  １５１．８２，  １４１．３８，  １３２．３９，  １３０．４６，  １２９．３５，  ５０．６７，  ４６．５５，  ４５．６６，  ３８．６７，  ３５．７６，  ３３．０２，  ３２．５５，  ３２．２４，  ３１．１１；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４：  ３８０．１３７２に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値３８０．１３８８。
【０３７６】
＜実施例５０：３−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０３７７】
【化１０５】
2015510938.tif 000106
【０３７８】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェネチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４８、９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（９．０μＬｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２．０等量）、その後Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。１２時間の撹拌後、反応混合物を、ブライン（２５ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２分取ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、無色の油として３−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（８．７ｍｇ、７４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  １６４．０８，  １５２．３１，  １５０．９５，  １４０．５１，  １３４．４９，  １３１．５２，  １２９．６０，  １２９．１３，  １２８．４８，  １２８．３９，  １２８．０８，  ４７．１５，  ４７．１０，  ４５．７１，  ４４．８２，  ３７．８１，  ３４．９１，  ３２．１５，  ３１．７１，  ３１．３９；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４：  ４５６．１６８５に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値４５６．１６９９。
【０３７９】
＜実施例５１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アセチルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３８０】
【化１０６】
2015510938.tif 000107
【０３８１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−ｏｎｅ（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（７９９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２．００等量）、トリエチルアミン（３１５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた（ｃｈａｒｇｅｄ）。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果として、白色固形物として１３９ｍｇ（３３％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−アセチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．５７−３．６９（ｍ，８Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
＜実施例５２：３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３８３】
【化１０７】
2015510938.tif 000108
【０３８４】
表題化合物を、１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン（それ自体、実施例４１の工程１及び２に従い、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオンから調製した）、及び市販で入手可能な１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９３−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７６．６３，  １６９．３０，  １５５．０１，  １５０．９３，  １４５．５４，  １１９．６５，  １１４．９５，  ５５．９５，  ５１．０７，  ４５．５５，  ４５．１２，  ４１．４５，  ３８．５８，  ２６．０１；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５：  ３６２．１７１６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値３６２．１７２６。
【０３８５】
＜実施例５３：１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３８６】
【化１０８】
2015510938.tif 000109
【０３８７】
表題化合物を、２−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（それ自体、実施例４１の工程１及び２に従い、ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオンから調製した）、及び市販で入手可能な１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．４７  Ｈｚ，  ０．８３Ｈ），  ２．５２  （ｂｓ，  １．１７Ｈ），  ２．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８６  Ｈｚ，  １．１７Ｈ），  １．９９−１．８６  （ｍ，  ３．１７Ｈ），  １．５７−１．４３  （ｍ，  ２．８３Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８６  Ｈｚ，  １．１７Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７３．２６，  １７０．７９，  １５４．９９，  １５１．４０，  １４５．５７，  １１９．６４，  １１４．９４，  ５５．９５，  ５１．０７，  ４５．５０，  ４５．１１，  ３７．９８，  ２５．７８，  ２４．９４，  ２３．９８，  ２１．７７；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２５Ｈ１９Ｎ３Ｏ５：  ３８８．１８６７に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値３８８．１８８３。
【０３８８】
＜実施例５４：２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３８９】
【化１０９】
2015510938.tif 000110
【０３９０】
表題化合物を、１−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン（それ自体、実施例４１の工程１及び２の代表的な手順に従い、３−フェニルジヒドロフラン−２，５−ジオンから調製した）、及び市販で入手可能な１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４２−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５４，  １８．３５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３０，  １８．３５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６９．４３，  １５５．０４，  １５０．８１，  １４５．５３，  １２９．７６，  １２８．６８，  １２８．０５，  １１９．６８，  １１４．９６，  ５５．９５，  ５１．０９，  ４５．６５，  ４５．１９，  ４３．７９，  ３５．５３；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５：  ４１０．１７１６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値４１０．１７２５。
【０３９１】
＜実施例５５：４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３９２】
【化１１０】
2015510938.tif 000111
【０３９３】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−５−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン（それ自体、実施例４６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸から調製した）、及び市販で入手可能な１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として４−イソプロピル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９１−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  １Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６８．０５，  １５５．４２，  １５４．１５，  １５１．７１，  １４５．９４，  １２０．０６，  １１５．３８，  ６１．７０，  ５６．３９，  ５１．４９，  ４６．０３，  ４５．５６，  ３１．０９，  １７．０８；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ５：  ３７７．１８１９に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値３７７．１８３８。
【０３９４】
＜実施例５６：３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０３９５】
【化１１１】
2015510938.tif 000112
【０３９６】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例４６、２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（１３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、５．０等量）、その後Ｃｓ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。４時間の撹拌後、反応混合物を、ブライン（２５ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２分取ＴＬＣ（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、オフホワイトの固形物として３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７ｍｇ、８３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６４．７５，  １５２．９６，  １５１．７５，  １４０．８７，  １３４．０３，  １２９．８６，  １２９．８４，  ７５．２２，  ５１．８９，  ５１．８２，  ５０．６４，  ４６．０１，  ４５．４３，  ３１．１１；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：  ４７７．１０９１に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値４７７．１１０８。
【０３９７】
＜実施例５７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イルジメチルカルバマート＞
【０３９８】
【化１１２】
2015510938.tif 000113
【０３９９】
実施例４１の工程４の代表的な手順に従って、表題化合物を、市販で入手可能なジメチルカルバモイル塩化物及び市販で入手可能な１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンから白色固形物として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７０．７７，  １５２．３１，  ３８．５７，  ３７．０１，  ２６．３２；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ４：  １８７．０７１３に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値１８７．０７２１。
【０４００】
＜実施例５８：２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルジメチルカルバマート＞
【０４０１】
【化１１３】
2015510938.tif 000114
【０４０２】
表題化合物を、市販で入手可能なジメチルカルバモイル塩化物及び３−ヒドロキシイミダゾリジン−２，４−ジオン（それ自体、実施例４１の代表的な手順に従い、実施例４６の工程１、２、３、及び４に記載されるように調製した）から調製し（注：無水ＤＭＦをＣＨ２Ｃｌ２の代わりに反応溶媒として使用した）、白色固形物として２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルジメチルカルバマートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６５．９２，  １５４．２０，  １５２．８９，  ４５．５３，  ３８．６８，  ３７．０４；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ４：  １８８．０６６６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値１８８．０６６３。
【０４０３】
＜実施例５９：２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イルジメチルカルバマート＞
【０４０４】
【化１１４】
2015510938.tif 000115
【０４０５】
実施例４１の工程４の代表的な手順に従って、表題化合物を、市販で入手可能なジメチルカルバモイル塩化物及び１−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン（それ自体、３−フェニルジヒドロフランから調製した（実施例４４））から白色固形物として調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１３−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５５，  １８．３６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８８，  １８．３７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７１．７７，  １７０．０６，  １５２．３８，  １３７．５６，  １３０．１７，  １２９．０６，  １２８．５２，  ４４．２０，  ３８．６３，  ３７．０６，  ３５．８９；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４：  ２６３．１０２６に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値２６３．１０１７。
【０４０６】
＜実施例６０：２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０４０７】
【化１１５】
2015510938.tif 000116
【０４０８】
表題化合物を、１−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン（それ自体、３−フェニルジヒドロフラン−２，５−ジオンから調製した（実施例４４））、及び市販で入手可能なピペリジン（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従う）から直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソ−３−フェニルピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１１−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５４，  １８．３４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．９７，  １８．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  （ｂｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １７１．８４，  １７０．０９，  １５１．２９，  １３７．５９，  １３０．１６，  １２９．０３，  １２８．５２，  ４７．２６，  ４６．５１，  ４４．２２，  ３５．９４，  ２６．３４，  ２６．０４，  ２４．７５；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４：  ３０３．１３３９に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値３０３．１３４９。
【０４０９】
＜実施例６１：２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラート＞
【０４１０】
【化１１６】
2015510938.tif 000117
【０４１１】
表題化合物を、３−ヒドロキシイミダゾリジン−２，４−ジオン（それ自体、実施例４６の工程１、２、３、及び４に記載されるように調製された）及びピペリジン（実施例４１の工程３及び４の代表的な手順に従うから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルピペリジン−１−カルボキシラートを得た（注：無水ＤＭＦを、工程５のＣＨ２Ｃｌ２の代わりに反応溶媒として使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｂｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １６６．００，  １５４．３３，  １５１．８１，  ４７．２６，  ４６．４２，  ４５．５４，  ２６．３０，  ２６．０２，  ２４．７０；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４：  ２２８．０９７９に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚの計測，  実測値２２８．０９９０。
【０４１２】
＜実施例６２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４１３】
【化１１７】
2015510938.tif 000118
【０４１４】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０４１５】
【化１１８】
2015510938.tif 000119
【０４１６】
磁気撹拌バーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ２下でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４４５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を１０ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で溶解し、室温（ｒｔ）で撹拌した。２−フルオロ−４−モルホリノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、４Åモレキュラーシーブ（４４０ｍｇ、８−１２のメッシュ・ビーズ）の後に加えた。反応物を１時間、室温で撹拌し続けた。その時点で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１０等量）を加えた。反応を、薄層クロマトグラフィーによってアルデヒドの消失のために監視した。１５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１５ｍＬ）の追加後、混合物を二相に区分した。水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製混合物を、２４ｇのシリカ及びＤＣＭを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒をＤＣＭの１００％ＤＣＭから１０％ＤＣＭまで使用し、淡黄色固形物として８３３ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４１７】
＜工程２：４−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリンの調製＞
【０４１８】
【化１１９】
2015510938.tif 000120
【０４１９】
磁気撹拌バーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１４ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を０℃にまで冷却した。塩酸（３．２ｍＬ、ジオキサン中で４Ｎ）を、注射器を介して加えた。氷浴を除去し、結果として生じる濁った懸濁液を一晩、室温で撹拌した。２０時間後、白色の懸濁液を２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコに移し、３０分間、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）と共に撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機質層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。結果として生じる黄色の油を、勾配（２Ｍ  ＮＨ３を含む９０％のＤＣＭ／１０％のＭｅＯＨに対する１００％のＤＣＭ）を備えた２４ｇのシリカ・カラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリン（５８０ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．９０−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２−２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４２０】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０４２１】
【化１２０】
2015510938.tif 000121
【０４２２】
磁気撹拌バーを備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）モルホリン（２６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えた。結果として生じる懸濁液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３３ｕＬ、２．０等量）をシリンジによって、その後Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナート（ＤＳＣ、３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８５％純粋）を加えた。氷浴を除去し、懸濁液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を回転式蒸発によって除去し、結果として生じる油を、１２ｇのシリカ及びＤＣＭを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒を、１００％のＤＣＭから１０％のＤＣＭまで使用し、非結晶の白色粉末として３８ｍｇ（９６％）の２５−ジオキソピロリジン１−イル４−（２−フルオロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６１−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４４３．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２３】
＜実施例６３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４２４】
【化１２１】
2015510938.tif 000122
【０４２５】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な２−メチル−４−モルホリノベンズアルデヒドから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−モルホリノベンジル）−ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８−３．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４１７．１  ［Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５］＋。
【０４２６】
＜実施例６４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４２７】
【化１２２】
2015510938.tif 000123
【０４２８】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロベンズ−アルデヒドから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３４−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３５２．１  ［Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４］＋。
【０４２９】
＜実施例６５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４３０】
【化１２３】
2015510938.tif 000124
【０４３１】
＜工程１：４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０４３２】
【化１２４】
2015510938.tif 000125
【０４３３】
磁気撹拌バーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を１０ｍＬのＤＭＳＯ中で溶解した。ピペリジン（１１６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を力強く撹拌し、１２０℃にまで加熱した。３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３Ｘ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製混合物を、２４ｇのシリカを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒を、ヘキサン中の１００％のヘキサンから２０％のＥｔＯＡＣまで使用し、４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（２６４ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １０．２４−１０．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２６８．０  ［Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ］＋。
【０４３４】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０４３５】
【化１２５】
2015510938.tif 000126
【０４３６】
表題化合物を、実施例６２の工程１の代表的な手順に従い、４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドから直接合成し、オレンジ色のフォームとしてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４３８．１  ［Ｃ２１Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ２］＋。
【０４３７】
＜工程３：１−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジンの調製＞
【０４３８】
【化１２６】
2015510938.tif 000127
【０４３９】
磁気撹拌バーを備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を、１０ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２０７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（１６４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を１分間、滴下で加えた。０℃で１５分後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３Ｘ）で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジンを得て、それを更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３−２．１４  （ｍ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３３８．１  ［Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３］＋。
【０４４０】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０４４１】
【化１２７】
2015510938.tif 000128
【０４４２】
表題化合物を、実施例６２の工程３の代表的な手順に従い、１−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジンから直接合成し、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８８−２．７５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７６−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４７９．１  ［Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４］＋。
【０４４３】
＜実施例６６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４４４】
【化１２８】
2015510938.tif 000129
【０４４５】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びモルホリンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４８１．１  ［Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ５］＋。
【０４４６】
＜実施例６７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メトキシ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４４７】
【化１２９】
2015510938.tif 000130
【０４４８】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な２−メトキシ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メトキシ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１−６．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７０−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ２０６．１  ［Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２］＋。
【０４４９】
＜実施例６８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４５０】
【化１３０】
2015510938.tif 000131
【０４５１】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４２３．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５２】
＜実施例６９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４５３】
【化１３１】
2015510938.tif 000132
【０４５４】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びモルホリンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４３７．１  ［Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ５］＋。
【０４５５】
＜実施例７０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４５６】
【化１３２】
2015510938.tif 000133
【０４５７】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−メトキシベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３４８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
＜実施例７１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４５９】
【化１３３】
2015510938.tif 000134
【０４６０】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−メチルベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ３３２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
＜実施例７２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４６２】
【化１３４】
2015510938.tif 000135
【０４６３】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３０−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．２５−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９９−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４６５．１  ［Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ４］＋。
【０４６４】
＜実施例７３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４６５】
【化１３５】
2015510938.tif 000136
【０４６６】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な２−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４４−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９−２．５２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４０３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
＜実施例７４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４６８】
【化１３６】
2015510938.tif 000137
【０４６９】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．２４−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４２０．１  ［Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４］＋。
【０４７０】
＜実施例７５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４７１】
【化１３７】
2015510938.tif 000138
【０４７２】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０４−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１−２．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４０５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
＜実施例７６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４７４】
【化１３８】
2015510938.tif 000139
【０４７５】
＜工程１：４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０４７６】
【化１３９】
2015510938.tif 000140
【０４７７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（０．５００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．００等量）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、色固形物として１．００ｇ（７４％の収率）の４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０４７９】
【化１４０】
2015510938.tif 000141
【０４８０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．７２０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として１．６０ｇ（９７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
＜工程３：４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０４８２】
【化１４１】
2015510938.tif 000142
【０４８３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．６０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（３．１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、７．３０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として１．００ｇ（８１％収率）の４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０４８５】
【化１４２】
2015510938.tif 000143
【０４８６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン（２１０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（３２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．００等量）、トリエチルアミン（６４５ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１０．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色の半固体として２８６ｍｇ（９５％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：  ４７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
＜実施例７７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４８８】
【化１４３】
2015510938.tif 000144
【０４８９】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４９０】
【化１４４】
2015510938.tif 000145
【０４９１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．８５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として１．７０ｇ（９９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
＜工程２：４−（４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製＞
【０４９３】
【化１４５】
2015510938.tif 000146
【０４９４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．７０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、８．７０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、茶色の油として１．００ｇ（未精製）の４−（４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４９６】
【化１４６】
2015510938.tif 000147
【０４９７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（２１０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２９８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．００等量）、トリエチルアミン（５８９ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１０．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、淡黄色の油として２８５ｍｇ（９６％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
＜実施例７８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０４９９】
【化１４７】
2015510938.tif 000148
【０５００】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０１】
＜実施例７９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５０２】
【化１４８】
2015510938.tif 000149
【０５０３】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−［［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５０４】
【化１４９】
2015510938.tif 000150
【０５０５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．８４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として１．４０ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−［［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
＜工程２：４−（３−フルオロ−４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリンの調製＞
【０５０７】
【化１５０】
2015510938.tif 000151
【０５０８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−［［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、９．４０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として０．９０ｇ（８６％収率）の４−（３−フルオロ−４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５１０】
【化１５１】
2015510938.tif 000152
【０５１１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２６２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０等量）、トリエチルアミン（３４５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、５．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（５００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、茶色の油として１９１ｍｇ（６５％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３−６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９−２．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
＜実施例８０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５１３】
【化１５２】
2015510938.tif 000153
【０５１４】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５１５】
【化１５３】
2015510938.tif 000154
【０５１６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．８５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として１．７０ｇ（９９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
＜工程２：４−（４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製＞
【０５１８】
【化１５４】
2015510938.tif 000155
【０５１９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．７０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（３．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、８．７０等量）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として１．００ｇ（未精製）の４−（４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５２１】
【化１５５】
2015510938.tif 000156
【０５２２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２２４ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、トリエチルアミン（２９４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、５．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（４００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色の油として２４０ｍｇ（８５％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
＜実施例８１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５２４】
【化１５６】
2015510938.tif 000157
【０５２５】
＜工程１：２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０５２６】
【化１５７】
2015510938.tif 000158
【０５２７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（８．００ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（６．６０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．５０等量）、及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１００℃で３時間撹拌し（油浴）、その後Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として５．００ｇ（４４％）の２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５２９】
【化１５８】
2015510938.tif 000159
【０５３０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、０．９１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として１．８０ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
＜工程３：４−［３−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０５３２】
【化１５９】
2015510938.tif 000160
【０５３３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（３０ｍＬを加えた。混合物を０℃に冷却し、その後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．９９０ｇ（未精製）の４−［３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５３５】
【化１６０】
2015510938.tif 000161
【０５３６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［３−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．９９等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２．４０等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（３０１ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１０８ｍｇ（２４％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４５−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
＜実施例８２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５３８】
【化１６１】
2015510938.tif 000162
【０５３９】
＜工程１：３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０５４０】
【化１６２】
2015510938.tif 000163
【０５４１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．５２等量）、炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、１００℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として１．４０ｇ（３３％の収率）の３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５４３】
【化１６３】
2015510938.tif 000164
【０５４４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡紅色の油として０．８００ｇ（３４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
＜工程３：４−［２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０５４６】
【化１６４】
2015510938.tif 000165
【０５４７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬを加えた。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色の油として５８０ｍｇ（未精製）の４−［２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５４９】
【化１６５】
2015510938.tif 000166
【０５５０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリン（２９０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０２等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２．４０等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（９／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（３１２ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色の油として１１８ｍｇ（２７％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．８１  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．７１−２．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
＜実施例８３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５５２】
【化１６６】
2015510938.tif 000167
【０５５３】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８７−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６１−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
＜実施例８４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５５５】
【化１６７】
2015510938.tif 000168
【０５５６】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び１Ｈ−ピラゾールから直接合成し、不透明な油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８−６．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４］＋。
【０５５７】
＜実施例８５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５５８】
【化１６８】
2015510938.tif 000169
【０５５９】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びＮ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから直接合成し、透明な油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３４−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５７−２．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ７．１，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５］＋。
【０５６０】
＜実施例８６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５６１】
【化１６９】
2015510938.tif 000170
【０５６２】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５６３】
【化１７０】
2015510938.tif 000171
【０５６４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．９０９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として１．５０ｇ（８５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
＜工程２：４−［４−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０５６６】
【化１７１】
2015510938.tif 000172
【０５６７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［４−（モルホリン−−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濾過して、黄色の油として１．００ｇ（８５％の収率）の４−［４−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５６９】
【化１７２】
2015510938.tif 000173
【０５７０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２１５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、４−［４−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリエチルアミン（３３９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、６．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３８０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１７０ｍｇ（４１％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
＜実施例８７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５７２】
【化１７３】
2015510938.tif 000174
【０５７３】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５７４】
【化１７４】
2015510938.tif 000175
【０５７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２６４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）（７８９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として５７５ｍｇ（９８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
＜工程２：４−［４−（ピペラジン−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリンの調製＞
【０５７７】
【化１７５】
2015510938.tif 000176
【０５７８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を加えた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の油として４３０ｍｇ（未精製）の４−［４−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５８０】
【化１７６】
2015510938.tif 000177
【０５８１】
５０ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、４−［４−［（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン（１９０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２６１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．００等量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４．９９等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２８３ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、淡黄色の油として１０５ｍｇ（４０％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２，２−ジメチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８２】
＜実施例８８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５８３】
【化１７７】
2015510938.tif 000178
【０５８４】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５８５】
【化１７８】
2015510938.tif 000179
【０５８６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．８４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として１．４０ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
＜工程２：４−（４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンの調製＞
【０５８８】
【化１７９】
2015510938.tif 000180
【０５８９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色の油として０．９００ｇ（８６％の収率）の４−（３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５９１】
【化１８０】
2015510938.tif 000181
【０５９２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−フルオロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２６２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０等量）、トリエチルアミン（３４５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、６．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（４００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として２００．４ｍｇ（６８％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３−６．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
＜実施例８９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０５９４】
【化１８１】
2015510938.tif 000182
【０５９５】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０５９６】
【化１８２】
2015510938.tif 000183
【０５９７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．７８３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）を備えるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として１．２０ｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
＜工程２：４−（３−クロロ４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリンの調製＞
【０５９９】
【化１８３】
2015510938.tif 000184
【０６００】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として０．９１０ｇ（未精製）の４−（３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６０２】
【化１８４】
2015510938.tif 000185
【０６０３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−４−［［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］フェニル）モルホリン（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（４９７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。トリエチルアミン（４９０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ、５．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、５％クエン酸溶液（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（１４０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として８４．４ｍｇ（１９％）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．６８−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．３２−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
＜実施例９０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６０５】
【化１８５】
2015510938.tif 000186
【０６０６】
＜工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６０７】
【化１８６】
2015510938.tif 000187
【０６０８】
４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを使用し、実施例８８の工程１の代表的な手順に従い、表題化合物を合成した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
＜工程２：（Ｓ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンの調製＞
【０６１０】
【化１８７】
2015510938.tif 000188
【０６１１】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを使用し、実施例８８の工程２の代表的な手順に従い、表題化合物を合成した：ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６１３】
【化１８８】
2015510938.tif 000189
【０６１４】
５０ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、（Ｓ）−４−（４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．９９等量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４．９７等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３４３ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、オフホワイトの固形物として１２９ｍｇ（４６％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｓ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．０９−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６１５】
＜実施例９１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６１６】
【化１８９】
2015510938.tif 000190
【０６１７】
＜工程１：２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０６１８】
【化１９０】
2015510938.tif 000191
【０６１９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．９０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（１．３０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５１等量）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５２等量）、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、１００℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として１．０６ｇ（４１％の収率）の２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６２１】
【化１９１】
2015510938.tif 000192
【０６２２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．６５０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、０．９１等量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．２３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．７３等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機質層を、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として１．３０ｇ（７８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
＜工程３：４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０６２４】
【化１９２】
2015510938.tif 000193
【０６２５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、圧力下で濃縮して、淡黄色固形物として０．８００ｇ（未精製）の４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６２７】
【化１９３】
2015510938.tif 000194
【０６２８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン（３２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．９８等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（３０３ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１３２ｍｇ（２８％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９５−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
＜実施例９２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６３０】
【化１９４】
2015510938.tif 000195
【０６３１】
＜工程１：５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０６３２】
【化１９５】
2015510938.tif 000196
【０６３３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．５２等量）、炭酸カリウム（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し（油浴）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、茶色の油として３．２４ｇ（７６％の収率）の５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６３５】
【化１９６】
2015510938.tif 000197
【０６３６】
丸底フラスコに、５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、０．９１０等量）、及び１，２−ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．０９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として２．９０ｇ（未精製）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
＜工程３：４−［４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０６３８】
【化１９７】
2015510938.tif 000198
【０６３９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２．９０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（３５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色油として２．６０ｇ（未精製）の４−［４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６４１】
【化１９８】
2015510938.tif 000199
【０６４２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［４−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．９９等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２．４０等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１２／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（３５４ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、淡黄色の油として１７６ｍｇ（４０％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２−３．０２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
＜実施例９３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６４４】
【化１９９】
2015510938.tif 000200
【０６４５】
＜工程１：３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０６４６】
【化２００】
2015510938.tif 000201
【０６４７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（１．８４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸カリウム（４．９０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、２．５２等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し（油浴）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として０．８４０ｇ（２８％の収率）の３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ，  （ＣＤＣ１３）  δ  １０．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６４９】
【化２０１】
2015510938.tif 000202
【０６５０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４０４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．９１等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、２．７２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として１．００ｇ（未精製）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
＜工程３：４−［２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０６５２】
【化２０２】
2015510938.tif 000203
【０６５３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として０．６００ｇ（未精製）の４−［２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６５５】
【化２０３】
2015510938.tif 000204
【０６５６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［２−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリン（２００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１８３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．４３等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（７／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（２０５ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として９４．０ｍｇ（３１％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０８−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
＜実施例９４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６５８】
【化２０４】
2015510938.tif 000205
【０６５９】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な２−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７−３．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１８−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６６０】
＜実施例９５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６６１】
【化２０５】
2015510938.tif 000206
【０６６２】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び４−クロロ−１Ｈ−ピラゾールから直接合成し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．３９  （ｍ，  ５Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２．０［Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４］＋。
【０６６３】
＜実施例９６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６６４】
【化２０６】
2015510938.tif 000207
【０６６５】
実施例７９の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な２−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（（２Ｒ）−４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．２２−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８２−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５７−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．５３（ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６６６】
＜実施例９７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６６７】
【化２０７】
2015510938.tif 000208
【０６６８】
＜工程１：２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０６６９】
【化２０８】
2015510938.tif 000209
【０６７０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．４９等量）、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、１００℃で一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として１．４０ｇ（５３％の収率）の２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣ１３）  δ  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６７２】
【化２０９】
2015510938.tif 000210
【０６７３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．９９等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として１．９５ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
＜工程３：１−［［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製＞
【０６７５】
【化２１０】
2015510938.tif 000211
【０６７６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として４９０ｍｇ（未精製）の１−［［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６７８】
【化２１１】
2015510938.tif 000212
【０６７９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．９９等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１５／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（４５３ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色の油として２６９ｍｇ（６４％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０８−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８６−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
＜実施例９８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６８１】
【化２１２】
2015510938.tif 000213
【０６８２】
＜工程１：５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０６８３】
【化２１３】
2015510938.tif 000214
【０６８４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１．３４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．４９等量）、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．９２等量）、及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し（油浴）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、茶色の油として１．８０ｇ（６８％の収率）の５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ３００  ＭＨｚ  （ＣＤＣ１３）  δ  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６７−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６８６】
【化２１４】
2015510938.tif 000215
【０６８７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１．８０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．９６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として２．５０ｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
＜工程３：１−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製＞
【０６８９】
【化２１５】
2015510938.tif 000216
【０６９０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、茶色固形物として４９０ｍｇ（未精製）の１−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０６９２】
【化２１６】
2015510938.tif 000217
【０６９３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．９９等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（３／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（３０４ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１１９ｍｇ（２８％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４２−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１０−３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．９０−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
＜実施例９９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６９５】
【化２１７】
2015510938.tif 000218
【０６９６】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
＜実施例１００：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０６９８】
【化２１８】
2015510938.tif 000219
【０６９９】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４６−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７００】
＜実施例１０１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７０１】
【化２１９】
2015510938.tif 000220
【０７０２】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−クロロ−４−モルホリノベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３−２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
＜実施例１０２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７０４】
【化２２０】
2015510938.tif 000221
【０７０５】
＜工程１：４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製＞
【０７０６】
【化２２１】
2015510938.tif 000222
【０７０７】
５００ｍＬの丸底フラスコを、窒素の不活性雰囲気によりパージし、その下で維持し、その後、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２．５９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４．２８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．５０等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（１．８５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．１０等量）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、７５℃で１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる溶液を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として０．８００ｇ（１０％の収率）の４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７０９】
【化２２２】
2015510938.tif 000223
【０７１０】
４０ｍＬのバイアルに、４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）（９２５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる溶液を１５ｍＬの水で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として５９０ｍｇ（９１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
＜工程３：４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリンの調製＞
【０７１２】
【化２２３】
2015510938.tif 000224
【０７１３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を加えた。トリフルオロ酢酸（２６２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．７４等量）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の油として４４５ｍｇ（未精製）の４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７１５】
【化２２４】
2015510938.tif 000225
【０７１６】
５０ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、４−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．００等量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２９３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、５．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３９３ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１０６ｍｇ（３８％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１８−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７１７】
＜実施例１０３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７１８】
【化２２５】
2015510938.tif 000226
【０７１９】
４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを、実施例１０２の工程１に従って調製した。実施例７９の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物をこのアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２Ｒ）−２−メチル−４−｛［−４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ）。
ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２０】
＜実施例１０４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７２１】
【化２２６】
2015510938.tif 000227
【０７２２】
４−ピロリジノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを、ピロリジンを使用して実施例１０２の工程１の代表的な手順に従って調製した。実施例６５の工程２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物をこのアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、淡黄色油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［−４−（ピロリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６−６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２３−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０２−２．０７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７２３】
＜実施例１０５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７２４】
【化２２７】
2015510938.tif 000228
【０７２５】
実施例７６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、淡黄色油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２２−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
＜実施例１０６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７２７】
【化２２８】
2015510938.tif 000229
【０７２８】
実施例７６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、オレンジ色の固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３５−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１９−３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
＜実施例１０７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７３０】
【化２２９】
2015510938.tif 000230
【０７３１】
実施例７６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、オレンジ色のシロップとして２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１８−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８９−１．９８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
＜実施例１０８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７３３】
【化２３０】
2015510938.tif 000231
【０７３４】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
＜実施例１０９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７３６】
【化２３１】
2015510938.tif 000232
【０７３７】
実施例７６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及び８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．２３−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８２−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
＜実施例１１０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７３９】
【化２３２】
2015510938.tif 000233
【０７４０】
実施例７６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及び１（メチルスルホニル）ピペラジンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８２−２．８８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ）。
ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
＜実施例１１１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７４２】
【化２３３】
2015510938.tif 000234
【０７４３】
実施例７６の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド及び２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−ｏｎｅから直接合成し、桃色の固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ７．３２−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３６−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．０６−２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
＜実施例１１２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７４５】
【化２３４】
2015510938.tif 000235
【０７４６】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７４７】
【化２３５】
2015510938.tif 000236
【０７４８】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２３．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ、０．９１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２．８ｇ、２４９ｍｍｏｌ、１．８２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として４０．０ｇ（７５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５６−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７５０】
【化２３６】
2015510938.tif 000237
【０７５１】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、アゼチジン（２３４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、２．００等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．４０等量）、ＢＩＮＡＰ（１９１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、０．１５０等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．０５等量）、及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、６５℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として６７０ｍｇ（８９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
＜工程３：１−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジンの調製＞
【０７５３】
【化２３７】
2015510938.tif 000238
【０７５４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（６７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を撹拌により滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色固形物として６００ｍｇ（原油）の１−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７５６】
【化２３８】
2015510938.tif 000239
【０７５７】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジン（２６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．９９等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（９／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（２６３ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、茶色のシロップとして１０５ｍｇ（２６％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−４．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．２４−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
＜実施例１１３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７５９】
【化２３９】
2015510938.tif 000240
【０７６０】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７６１】
【化２４０】
2015510938.tif 000241
【０７６２】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（９．４０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．２６等量）、トリエチルアミン（６．５０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．６０等量）、及び１，２ジクロロエタン（２００ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物（２７．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、３．１７等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として１０．０ｇ（６７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７６４】
【化２４１】
2015510938.tif 000242
【０７６５】
窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．９９等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．０１等量）、ジオキサン（６ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として３５０ｍｇ（８９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
＜工程３：１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジンの調製＞
【０７６７】
【化２４２】
2015510938.tif 000243
【０７６８】
窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（１０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として２７０ｍｇ（未精製）の１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７７０】
【化２４３】
2015510938.tif 000244
【０７７１】
２５ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、１−［［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−メチルフェニル］メチル］フェニル］ピペラジン（１３０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（６７７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６．０１等量）、トリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．９９等量）、及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３６０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり６０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ３ＣＮを減少時、１．９分間３０％を保持する、３０％のＣＨ３ＣＮ／６０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、淡黄色の半固体として７８．２ｍｇ（４１％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）２−メトキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３５−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５２−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
＜実施例１１４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７７３】
【化２４４】
2015510938.tif 000245
【０７７４】
＜工程１：４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンズアルデヒドの調製＞
【０７７５】
【化２４５】
2015510938.tif 000246
【０７７６】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、その後、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００等量）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．５８等量）、炭酸カリウム（３．０６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、３．５１等量）、及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を９０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、茶色固形物として０．４００ｇ（２５％の収率）の４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７７８】
【化２４６】
2015510938.tif 000247
【０７７９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１９９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２０等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として３００ｍｇ（７９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
＜工程３：１−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］ピペラジンの調製＞
【０７８１】
【化２４７】
2015510938.tif 000248
【０７８２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油として２３０ｍｇ（未精製）の１−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８３】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７８４】
【化２４８】
2015510938.tif 000249
【０７８５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル）メチル］ピペラジン（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２０５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、２．０２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色固形物として７８．５ｍｇ（４２％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ：  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
＜実施例１１５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０７８７】
【化２４９】
2015510938.tif 000250
【０７８８】
＜工程１：２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロベンズアルデヒドの調製＞
【０７８９】
【化２５０】
2015510938.tif 000251
【０７９０】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、その後、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００等量）、１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（０．９７０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．２０等量）、炭酸カリウム（２．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．５２等量）、及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を９０℃で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（６０／４０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。この結果として、黄色の油として１．２０ｇの２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（アゼチジン−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７９２】
【化２５１】
2015510938.tif 000252
【０７９３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロベンズアルデヒド（０．５００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．４２０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．２０等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３．０２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として０．７００ｇ（８５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
＜工程３：１−［４−［５−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−ｏｎｅの調製＞
【０７９５】
【化２５２】
2015510938.tif 000253
【０７９６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油として５３０ｍｇ（未精製）の１−［４−［５−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−ｏｎｅを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０７９８】
【化２５３】
2015510938.tif 000254
【０７９９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［４−［５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］エタン−１−ｏｎｅ（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２２５ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．９８等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として８９．６ｍｇ（４２％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８９−２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
＜実施例１１６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛４−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８０１】
【化２５４】
2015510938.tif 000255
【０８０２】
＜工程１：４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒドの調製＞
【０８０３】
【化２５５】
2015510938.tif 000256
【０８０４】
２０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］塩酸ピペリジン（１．６５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．２０等量）、炭酸カリウム（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、３．９８等量）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として１．５０ｇ（７４％の収率）の４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９０−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−２．１６  （ｍ，  ８Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０５】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８０６】
【化２５６】
2015510938.tif 000257
【０８０７】
２０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］ベンズアルデヒド（３２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１６９ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として４００ｍｇ（８１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３８−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２−２．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０８】
＜工程３：１−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−の調製＞
【０８０９】
【化２５７】
2015510938.tif 000258
【０８１０】
２０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油として１０００ｍｇ（未精製）の１−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛４−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８１２】
【化２５８】
2015510938.tif 000259
【０８１３】
２０ｍＬの丸底フラスコに、１−［（４−クロロ−２−［４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］フェニル）メチル］ピペラジン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（３２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（９／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（３０４ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、１３８ｍｇ（２０％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛４−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）：  δ  ７．３０−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．６０  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．３０−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４４−２．７６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８５−２．０７（ｍ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
＜実施例１１７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８１５】
【化２５９】
2015510938.tif 000260
【０８１６】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８１７】
【化２６０】
2015510938.tif 000261
【０８１８】
４０ｍＬのバイアルを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００等量）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２２９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２．００等量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．１５等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、及びトルエン（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を９０℃で一晩撹拌し、その後水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として５００ｍｇ（７５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
＜工程２：１−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル）メチル］ピペラジンの調製＞
【０８２０】
【化２６１】
2015510938.tif 000262
【０８２１】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色の油として３５０ｍｇ（未精製）の１−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８２３】
【化２６２】
2015510938.tif 000263
【０８２４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（４−クロロ−２−［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］フェニル）メチル］ピペラジン（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２３０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、２．００等量）、及びトリエチルアミン（９１．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として８７．２ｍｇ（４１％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（４−クロロ−２−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．６３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２５】
＜実施例１１８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８２６】
【化２６３】
2015510938.tif 000264
【０８２７】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なメチル５−ホルミル−２−モルホリノベンゾアート及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（メトキシカルボニル）−４−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２８】
＜実施例１１９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８２９】
【化２６４】
2015510938.tif 000265
【０８３０】
＜工程１：２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０８３１】
【化２６５】
2015510938.tif 000266
【０８３２】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（０．６８０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、２．５０等量）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を８５℃で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として１．１０ｇ（７９％の収率）の２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８３４】
【化２６６】
2015510938.tif 000267
【０８３５】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．１０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．７２０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、０．９１等量）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．６４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．８２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として１．３９ｇ（７３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５−１．３０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
＜工程３：４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０８３７】
【化２６７】
2015510938.tif 000268
【０８３８】
２０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固形物として１．４７ｇ（未精製）の４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８４０】
【化２６８】
2015510938.tif 000269
【０８４１】
２０ｍＬの丸底フラスコに、４−［２−（ピペラジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン（３３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．９９等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（２０３ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として８３．５ｍｇ（１８％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５−３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９７−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５６−２．６５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
＜実施例１２０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８４３】
【化２６９】
2015510938.tif 000270
【０８４４】
＜工程１：２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製＞
【０８４５】
【化２７０】
2015510938.tif 000271
【０８４６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（０．５５０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．４９等量）、炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、２．５０等量）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を８５℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、オレンジ色の油として０．９７０ｇ（７５％の収率）の２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４７】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８４８】
【化２７１】
2015510938.tif 000272
【０８４９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９７０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６７５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、０．９１等量）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．５４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．８２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、オフホワイトの固形物として１．５５ｇ（９０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．３９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２８−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
＜工程３：１−［［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製＞
【０８５１】
【化２７２】
2015510938.tif 000273
【０８５２】
２０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、茶色の油として１．７３ｇ（未精製）の１−［［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８５４】
【化２７３】
2015510938.tif 000274
【０８５５】
２０ｍＬの丸底フラスコに、１−［［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（２１９ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として９９．１ｍｇ（２２％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３２−３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
＜実施例１２１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８５７】
【化２７４】
2015510938.tif 000275
【０８５８】
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製（Ｂｕｃｈｗａｌｄ結合）＞
【０８５９】
【化２７５】
2015510938.tif 000276
【０８６０】
実施例６２の工程１の還元的アミノ化手順に従い、市販で入手可能な３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを備えたシリカの隔壁で密封したバイアルに移した。このバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、ＲｕＰｈｏｓ（１８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、及びｔＢｕＯＮａ（７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを高真空に接続し、中身を少なくとも１時間乾燥した。その後、バイアルを、窒素で埋め戻し、次に３つのサイクルのために真空下に置いた。窒素の第３の充填後、モルホリン（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、注射器を介してバイアルに加え、その後無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を撹拌し、１８時間、８０℃で加熱した。反応物を飽和Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製混合物を、２４ｇのシリカ及びＤＣＭを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒をヘキサン中の０％から１００％の酢酸エチルに使用し、１８８ｍｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９−２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．２０，  ２８．４１，  ５２．６２，  ５２．９６，  ６１．４７，  ６７．４２，  ７９．４８，  １１８．００，  １２５．３６，  １２５．６３，  １３２．３２，  １３７．５６，  １５１．６４，  １５４．７９。
【０８６１】
＜２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
実施例６２の工程２及び３の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート中間体から合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８６−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９７−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．１２，  ２５．３６，  ４４．５６，  ４５．０８，  ５２．１７，  ５２．４９  ６１．１６，  ６７．２７，  １１８．１０，  １２５．２７，  １２５．６２，  １３２．２６，  １３６．９７，  １５０．１８，  １５１．６３，  １６９．７３。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６２】
＜実施例１２２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８６３】
【化２７６】
2015510938.tif 000277
【０８６４】
実施例１２１の代表的な手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、ピペリジン及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（それ自体、実施例６２の工程１の還元的アミノ化手順に従い、市販で入手可能な３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した）から合成した。無色の油として中間体を得た。
【０８６５】
実施例６２の工程２及び３の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート中間体から合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．１９，  ２４，３６，  ２５．４６，  ２６．５６，  ４４．６８，  ４５．２１，  ５２．２８，  ５３．７３，  ６１．３２，  １０９．９３，  １１８．１８，  １２４．５８，  １２５．４５，  １３２．３８，  １３６．７２，  １５０．２７，  １５３．３７，  １６９．７７。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
＜実施例１２３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８６７】
【化２７７】
2015510938.tif 000278
【０８６８】
実施例１２１の代表的な手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、ピロリジン及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（それ自体、実施例６２の工程１の還元的アミノ化手順に従い、市販で入手可能な３−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した）から合成した。無色の油として中間体を得た。
【０８６９】
実施例６２の工程２及び３の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート中間体から合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．９１−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １４．８９，  ２４．５３，  ２５．４０，  ４４．６３，  ４５．１６，  ５１．４７，  ５２．１７，  ６１．４１，  １１５．８８，  １２３．３０，  １２５．２１，  １２９．９０，  １３６．７７，  １４９．９３，  １５０．２３，  １６９．７５。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
＜実施例１２４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８７１】
【化２７８】
2015510938.tif 000279
【０８７２】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９８−６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７３】
＜実施例１２５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８７４】
【化２７９】
2015510938.tif 000280
【０８７５】
＜工程１：２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロベンズアルデヒドの調製＞
【０８７６】
【化２８０】
2015510938.tif 000281
【０８７７】
１００ｍＬの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．００等量）、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン（０．９５０ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ、１．１９等量）、炭酸カリウム（２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．４９等量）、及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１００℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として０．７００ｇ（４２％の収率）の２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８７９】
【化２８１】
2015510938.tif 000282
【０８８０】
２０ｍＬの丸底フラスコに、２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロベンズアルデヒド（２６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．９５等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（３／１）を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として２００ｍｇ（４３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
＜工程３：１−（［２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル］メチル）ピペラジンの調製＞
【０８８２】
【化２８２】
2015510938.tif 000283
【０８８３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、茶色の油として４０２ｍｇ（未精製）の１−（［２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル］メチル）ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８８５】
【化２８３】
2015510938.tif 000284
【０８８６】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（［２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル］メチル）ピペラジン（３３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１００／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（２３１ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色固形物として９７．２ｍｇ（２０％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（｛２−［（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピペラジン−２−イル］−４−クロロフェニル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０９−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８８−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４１−２．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２４−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．５５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
＜実施例１２６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８８８】
【化２８４】
2015510938.tif 000285
【０８８９】
実施例５１の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な１−メタンスルホニルピペラジン及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ３．５７−３．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
＜実施例１２７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０８９１】
【化２８５】
2015510938.tif 000286
【０８９２】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８９３】
【化２８６】
2015510938.tif 000287
【０８９４】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．０３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として１．５０ｇ（８１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９５】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０８９６】
【化２８７】
2015510938.tif 000288
【０８９７】
４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００等量）、モルホリン（２１３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、Ｐｂ（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（１４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１５等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として５００ｍｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９８】
＜工程３：４−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンの調製＞
【０８９９】
【化２８８】
2015510938.tif 000289
【０９００】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸２．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、茶色の油として３６５ｍｇ（未精製）の４−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０１】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９０２】
【化２８９】
2015510938.tif 000290
【０９０３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］モルホリン（１６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（３０７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００等量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１１２ｍｇ（４５％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９０−２．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０９０４】
＜実施例１２８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９０５】
【化２９０】
2015510938.tif 000291
【０９０６】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９０７】
【化２９１】
2015510938.tif 000292
【０９０８】
４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（２０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、Ｐｂ（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＢＩＮＡＰ（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１５等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として４５０ｍｇ（５９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０９】
＜工程２：１−［［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製＞
【０９１０】
【化２９２】
2015510938.tif 000293
【０９１１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸２．０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、茶色の油として３２３ｍｇ（未精製）の１−［［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１２】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９１３】
【化２９３】
2015510938.tif 000294
【０９１４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−［［５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２４１ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、２．００等量）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１４２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１２４ｍｇ（６５％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１５】
＜実施例１２９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９１６】
【化２９４】
2015510938.tif 000295
【０９１７】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びピペリジンから直接合成し、淡黄色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７−２．７７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．５７−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４］＋。
【０９１８】
＜実施例１３０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９１９】
【化２９５】
2015510938.tif 000296
【０９２０】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから直接合成し、透明な油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３．１［Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５］＋。
【０９２１】
＜実施例１３１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９２２】
【化２９６】
2015510938.tif 000297
【０９２３】
実施例６５の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド及びオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンから直接合成し、透明な油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−クロロ−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．４２−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２−３．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０６−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１５−１．０２  （ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７７．１［Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５］＋。
【０９２４】
＜実施例１３２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９２５】
【化２９７】
2015510938.tif 000298
【０９２６】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９２７】
【化２９８】
2015510938.tif 000299
【０９２８】
表題化合物を、実施例６２の工程１の代表的な手順に従い、市販で入手可能な３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４４−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４７−２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．４２  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０９２９】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９３０】
【化２９９】
2015510938.tif 000300
【０９３１】
磁気撹拌バーを備えた１２ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５７ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．４４ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３６．９ｍｇ、０．０７９０ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＮａ（９５．０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルの中身を１時間真空内で乾燥した。その後、バイアルを窒素で流し（ｆｌｕｓｈｅｄ）、３回除去した（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）。その後、ピペリジン（６１．７ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、次に無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる撹拌混合物を８時間、８０℃で加熱した。その後、反応液を室温に冷却し、その後すぐに、５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の油を得た。３０分にわたり、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０−２０％により１２ｇのＩＳＣＯ  ＳｉＯ２カラム溶出（ｃｏｌｕｍｎ  ｅｌｕｔｉｎｇ）を使用して、油を精製した。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、透明な油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６９ｍｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．７２−６．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０９−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２−２．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  １Ｈ），  １．６２−１．３７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３−１．２２  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０９３２】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９３３】
【化３００】
2015510938.tif 000301
【０９３４】
実施例６２の工程２及び３の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８６−６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３−２．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
＜実施例１３３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９３６】
【化３０１】
2015510938.tif 000302
【０９３７】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−（ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９−１．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
＜実施例１３４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９３９】
【化３０２】
2015510938.tif 000303
【０９４０】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４１】
＜実施例１３５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９４２】
【化３０３】
2015510938.tif 000304
【０９４３】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２−３．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００．１［Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ４］＋。
【０９４４】
＜実施例１３６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９４５】
【化３０４】
2015510938.tif 000305
【０９４６】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７４−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５．１［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６］＋。
【０９４７】
＜実施例１３７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９４８】
【化３０５】
2015510938.tif 000306
【０９４９】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な５−フェニル−イソキサゾール−３−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８２−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５．１［Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ５］＋。
【０９５０】
＜実施例１３８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９５１】
【化３０６】
2015510938.tif 000307
【０９５２】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５３】
＜実施例１３９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９５４】
【化３０７】
2015510938.tif 000308
【０９５５】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５６】
＜実施例１４０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９５７】
【化３０８】
2015510938.tif 000309
【０９５８】
＜工程１：（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジンの調製＞
【０９５９】
【化３０９】
2015510938.tif 000310
【０９６０】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン（３．８０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．２０等量）、メチルヒドラジン硫酸塩（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びエタノール（３０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を一晩、還流にまで加熱した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として７．０ｇ（未精製）の（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
＜工程２：３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの調製＞
【０９６２】
【化３１０】
2015510938.tif 000311
【０９６３】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、（Ｚ）−１−［１−（２−クロロフェニル）エチリデン］−２−メチルヒドラジン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．００等量）、（クロロメチリデン）ジメチルアザニウム塩化物（１２．７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、９．０６等量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として１．００ｇ（４１％の収率）の３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９６５】
【化３１１】
2015510938.tif 000312
【０９６６】
２５ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、トリエチルアミン（３４４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物（１．４０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、２．９２等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（２０ｍＬ）によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として７５０ｍｇ（８５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６７】
＜工程４：１−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジンの調製＞
【０９６８】
【化３１２】
2015510938.tif 000313
【０９６９】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油として５２０ｍｇ（未精製）の１−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７０】
＜工程５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【０９７１】
【化３１３】
2015510938.tif 000314
【０９７２】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、１−［［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン（２６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１．３８ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、６．０３等量）、トリエチルアミン（２７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３．００等量）、及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製生成物（４２０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり６０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ３ＣＮを減少時、１．９分間３０％を保持する、３０％のＣＨ３ＣＮ／６０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１８０ｍｇ（４７％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２６−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７３】
＜実施例１４１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９７４】
【化３１４】
2015510938.tif 000315
【０９７５】
実施例１４０の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なアセトフェノン及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩から調製し、白色固形物のとして２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−フェニル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７２−７．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５１−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０９７６】
＜実施例１４２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９７７】
【化３１５】
2015510938.tif 000316
【０９７８】
実施例１４０の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な１−（２−クロロフェニル）エタン−１−ｏｎｅ及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩から調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（２−クロロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．２６−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７９】
＜実施例１４３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−フェニルオキサゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９８０】
【化３１６】
2015510938.tif 000317
【０９８１】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、オレンジ色の固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ５］＋。
【０９８２】
＜実施例１４４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９８３】
【化３１７】
2015510938.tif 000318
【０９８４】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４］＋。
【０９８５】
＜実施例１４５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９８６】
【化３１８】
2015510938.tif 000319
【０９８７】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２．１［Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４］＋。
【０９８８】
＜実施例１４６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【０９８９】
【化３１９】
2015510938.tif 000320
【０９９０】
＜工程１：エチル（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノアートの調製＞
【０９９１】
【化３２０】
2015510938.tif 000321
【０９９２】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、エチル２，４−ジオキソペンタノアート（１５．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、メトキシルアミン塩酸塩（７．９０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ、１．０５等量）、及びエタノール（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として６．５０ｇ（３７％の収率）のエチル（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソペンタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９３】
＜工程２：エチル３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートの調製＞
【０９９４】
【化３２１】
2015510938.tif 000322
【０９９５】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、エチル（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−１−オキソペンタノアート（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．００等量）、プロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩（２．９０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．９９等量）、及びエタノール（５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を一晩、還流で加熱した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として２．１０ｇ（８０％の収率）のエチル３−メチル１−（プロパン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９６】
＜工程３：［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールの調製＞
【０９９７】
【化３２２】
2015510938.tif 000323
【０９９８】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＬｉＢＨ４（１．１８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、５．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（３０ｍＬ）によってクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油として１．８０ｇ（未精製）の［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９９】
＜工程４：３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドの調製＞
【１０００】
【化３２３】
2015510938.tif 000324
【１００１】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００等量）、塩化クロムピリジニウム（４．３０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．９９等量）、及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。反応物を水（５０ｍＬ）によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として０．９００ｇ（５９％の収率）の３−メチル１−（プロパン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００２】
＜工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１００３】
【化３２４】
2015510938.tif 000325
【１００４】
５０ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６０６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．１０等量）、トリエチルアミン（４４８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。固形のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（２０ｍＬ）によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として４００ｍｇ（４２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００５】
＜工程６：１−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジンの調製＞
【１００６】
【化３２５】
2015510938.tif 000326
【１００７】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、無色の油として４００ｍｇ（未精製）の１−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００８】
＜工程７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１００９】
【化３２６】
2015510938.tif 000327
【１０１０】
５０ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、１−［［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジン（１３３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（９２２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６．０２等量）、トリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．０１等量）、及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３３０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり６０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ３ＣＮを減少時、１．９分間３０％を保持する、３０％のＣＨ３ＣＮ／６０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１４２ｍｇ（６６％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１１】
＜実施例１４７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０１２】
【化３２７】
2015510938.tif 000328
【１０１３】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的なに従い、表題化合物を市販で入手可能なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６−２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５８．０［Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ４］＋。
【１０１４】
＜実施例１４８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０１５】
【化３２８】
2015510938.tif 000329
【１０１６】
実施例３５の工程ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、オレンジ色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ５．３３−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４５−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２２．１［Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ］＋。
【１０１７】
＜実施例１４９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０１８】
【化３２９】
2015510938.tif 000330
【１０１９】
実施例６２の工程１、２、及び３の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６５−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６９−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２０】
＜実施例１５０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０２１】
【化３３０】
2015510938.tif 000331
【１０２２】
＜工程１：ビス（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールの調製＞
【１０２３】
【化３３１】
2015510938.tif 000332
【１０２４】
−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．０等量、ペンタン中で１．７Ｍ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソール（３５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を滴下で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のギ酸エチル（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．３３等量）を加えた。混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、後に、室温にまで暖め、さらに４時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液の追加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。供給されるフラッシュ・クロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製の油の精製により、オフホワイトの固形物としてビス（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（１９６ｍｇ、９２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７４，  ８．１８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２７  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【１０２５】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０２６】
【化３３２】
2015510938.tif 000333
【１０２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中のビス（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（２１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、塩化チオニル（４０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１０等量）を加え、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、Ｎ２の流れの下で乾燥し、未精製生成物をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中で再融解した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０等量）を加え、混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２にて再融解し、ＳｉＯ２の短いパッドに通して、ｔｅｒｔ−ブチルＳｉＯ２の短いパッドに通して、ＳｉＯ２の短いパッドに通して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｂｉｓｕ（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【１０２８】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０２９】
【化３３３】
2015510938.tif 000334
【１０３０】
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に、Ｎメチルモルホリン（２７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、５．０等量）及びヨードトリメチルシラン（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４．０等量）を加えた。ＴＬＣが出発物質の完全な消耗を示した後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、第二アミンを得て、それを更に精製することなく使用した。２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを、この未精製の脱保護したアミン（０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＳＣ（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０１６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から手順Ａに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による未精製生成物の精製により、オフホワイトの結晶固形物として表題化合物（２０ｍｇ、７３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．５６，  １５１．１１，  １４５．１０，  １４３．８９，  １３８．５８，  １３２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２５６  Ｈｚ），  １２３．６７，  １１０．４５，  １０９．２６，  ７５．６３，  ５１．９３，  ５１．８６，  ４５．９４，  ４５．４５，  ２６．３３；  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ８に関するＨＲＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚの計測：  ５５４．１１８１，  結果５５４．１１８８。
【１０３１】
＜実施例１５１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０３２】
【化３３４】
2015510938.tif 000335
【１０３３】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０３４】
【化３３５】
2015510938.tif 000336
【１０３５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）、１−クロロ−４−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］ベンゼン（５．４６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．０１等量）、炭酸カリウム（６．９０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、５．００等量）、及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を８２℃で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として１．７０ｇ（５３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル−４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３６】
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製
【１０３７】
表題化合物を、実施例７７の工程２及び３の代表的な手順に従って調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ７．２５−７．３８  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．６２−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３８】
＜実施例１５２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０３９】
【化３３６】
2015510938.tif 000337
【１０４０】
＜工程１：ビス（オキサゾール−４−イル）メタノールの調製＞
【１０４１】
【化３３７】
2015510938.tif 000338
【１０４２】
丸底フラスコに、オキサゾール（４７６μＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．３Ｍ、３．５ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。４０分間−７８℃で撹拌した後、オキサゾール−４−カルバルデヒドの溶液（８ｍＬのＴＨＦ中で７７３ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を室温にまで暖めた。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２において１０％のＭｅＯＨに対して１００％のＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィ分離し、薄茶色の固形物としてビス（オキサゾール−４−イル）メタノール（３５４ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４３】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０４４】
【化３３８】
2015510938.tif 000339
【１０４５】
丸底フラスコに、ビス（オキサゾール−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（４１２μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１１２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。３０分間０℃で撹拌した後、更にＭｓＣｌ（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で更に３０分後、反応物をブラインによりクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、未精製の塩化アルキルを得た。未精製の中間体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２２４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で撹拌した。室温で４８時間後、反応物をブラインによりクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２において４％のＭｅＯＨに対して１００％のＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィ分離し、薄茶色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン１−カルボキシラート（１１４ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣ３）  δ  ７．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４６】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０４７】
【化３３９】
2015510938.tif 000340
【１０４８】
実施例６５の工程３及び４の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（おキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６．１［Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ６］＋。
【１０４９】
＜実施例１５３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０５０】
【化３４０】
2015510938.tif 000341
【１０５１】
＜工程１：ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノールの調製＞
【１０５２】
【化３４１】
2015510938.tif 000342
【１０５３】
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチルフェニル臭化マグネシウム溶液（０．５ＭのＴＨＦ溶液の１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃にまで冷却し、ギ酸エチル溶液（１０ｍＬのＴＨＦにおいて２００μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。反応混合物を１５分、−７８℃で撹拌し、その後、室温にまでゆっくりと温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３Ｘ）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム（ヘキサンにおいて１５％のＥｔＯＡｃに対するヘキサン）上でクロマトグラフィ分離し、透明な結晶固形物としてビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール（６４３ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５４】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０５５】
【化３４２】
2015510938.tif 000343
【１０５６】
丸底フラスコに、ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（１００μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。アセトニトリルを加え、反応混合物を２回濃縮した。アセトニトリル（６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間８０℃に加熱し、１８時間１２０℃に加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。残基をシリカゲルカラム（２０％のＥｔＯＡｃに対して１００％のヘキサン）上でクロマトグラフィ分離し、透明な油として表題化合物（１８４ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５７】
＜工程３：１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジンの調製＞
【１０５８】
【化３４３】
2015510938.tif 000344
【１０５９】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８４ｍｇ、４０９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、及びＮＭＭ（９０μＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（７０μＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。４℃で１５分後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、で濃縮した。シリカゲルカラム（ＭｅＯＨにおける６％の２Ｍ  ＮＨ３に対して１００％のＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィで分離し、１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）−ピペラジン（１４３ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４−２．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６０】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０６１】
【化３４４】
2015510938.tif 000345
【１０６２】
実施例６５の工程４の代表的な手順に従い、表題化合物を１−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）−メチル）ピペラジンから直接合成し、透明な油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２．０［Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｎａ］＋。
【１０６３】
＜実施例１５４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０６４】
【化３４５】
2015510938.tif 000346
【１０６５】
＜工程１：ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの調製＞
【１０６６】
【化３４６】
2015510938.tif 000347
【１０６７】
丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４５ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃にまで冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ＴＨＦ中で２．３Ｍ、６８０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。３０分後、ギ酸エチルの溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中で５７μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を１０分間−７８℃で撹拌し、３時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＣＯ３）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２において１０％のＭｅＯＨに対して１００％のＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィ分離し、茶色の油としてビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（１３４ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ７Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６８】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０６９】
【化３４７】
2015510938.tif 000348
【１０７０】
丸底フラスコに、ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（２５μＬ、３４２ｍｍｏｌ）を加え、結果として濁った溶液を得た。１５分後、溶液は、透明なピンク色の溶液になり、それを４８時間、室温で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。アセトニトリルを加え、溶液を２回濃縮した。アセトニトリル（７ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２において３％のＭｅＯＨに対して１００％のＣＨ２Ｃｌ２）上で精製し、薄茶色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７１】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０７２】
【化３４８】
2015510938.tif 000349
【１０７３】
実施例６５の工程３及び４の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（ビス（１−メチル−１−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートから直接合成し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ビス（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５．１［Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４Ｎａ］＋。
【１０７４】
＜実施例１５５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０７５】
【化３４９】
2015510938.tif 000350
【１０７６】
＜工程１：ジ（ピリジン−３−イル）メタノールの調製＞
【１０７７】
【化３５０】
2015510938.tif 000351
【１０７８】
丸底フラスコに、ジ（ピリジン−３−イル）メタノン（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製のジ（ピリジン−３−イル）メタノール（５０５ｍｇ、１００％）を更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０７９】
＜工程２：３，３’−（クロロメチレン）ジピリジンの調製＞
【１０８０】
【化３５１】
2015510938.tif 000352
【１０８１】
丸底フラスコに、ジ（ピリジン−３−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（３５３μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨにおける５％の２Ｍ  ＮＨ３に対して１００％のＣＨ２Ｃｌ）上でクロマトグラフィで分離し、３，３’−（クロロメチレン）ジピリジン（４１５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０８２】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０８３】
【化３５２】
2015510938.tif 000353
【１０８４】
丸底フラスコに、３，３’−（クロロメチレン）−ジピリジン（４１５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．２０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間、８０℃に加熱し、減圧下で濃縮し、シリカ・クロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける５％の２Ｍ  ＮＨ３に対して１００％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．７０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．８，  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８５】
＜工程４：１−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジンの調製＞
【１０８６】
【化３５３】
2015510938.tif 000354
【１０８７】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、及びＮＭＭ（１３６μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（１０６μＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、滴下で加えた。０℃で１０分後、更にＴＭＳＩ（１００μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後に、反応混合物を室温にまで暖めた。室温で１５分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した（１Ｘ）。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油として１０３ｍｇの未精製生成物（０．４０６ｍｍｏｌ、６５％）を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ５Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８８】
＜工程５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０８９】
【化３５４】
2015510938.tif 000355
【１０９０】
実施例６５の工程４の代表的な手順に従い、表題化合物を１−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）−ピペラジンから直接合成し、黄色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（ジ（ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１−２．４４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６．０［Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ４］＋。
【１０９１】
＜実施例１５６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１０９２】
【化３５５】
2015510938.tif 000356
【１０９３】
＜工程１：ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノールの調製＞
【１０９４】
【化３５６】
2015510938.tif 000357
【１０９５】
１００ｍＬの三つ首（３−ｎｅｃｋｅｄ）の丸底フラスコを、窒素の不活性雰囲気と共に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１２．５  ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ、２．００等量）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソールの溶液（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）を、加えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ギ酸エチル（０．２５９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、０．３５等量）を滴下で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温で４時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として８５０ｍｇ（２８％の収率）のビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．７７−５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４−５．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ−ＯＨ］＋。
【１０９６】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１０９７】
【化３５７】
2015510938.tif 000358
【１０９８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノール（８５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及び塩化チオニル（２．２１ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、６．０１等量）を加えた。混合物を２時間、４２℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．７３８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．２７等量）、及び炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、４．２０等量）を加えた。結果として生じる溶液を８５℃で一晩撹拌し、水（２５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×１４ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として１．２０ｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９９】
＜２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
実施例７７の工程２及び３の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートから調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．７０−６．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．９１−５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５５［Ｃ１５Ｈ１１Ｏ４］＋。
【１１００】
＜実施例１５７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１０１】
【化３５８】
2015510938.tif 000359
【１１０２】
表題化合物を、実施例１５６の工程１及び２代表的な手順に従い、その後、実施例７７の工程２及び３の代表的な手順に従い、市販で入手可能な５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランから調製し、淡黄色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３５−７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２３−７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２７−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０３】
＜実施例１５８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート＞
【１１０４】
【化３５９】
2015510938.tif 000360
【１１０５】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１１０６】
【化３６０】
2015510938.tif 000361
【１１０７】
２５０ｍＬの三つ首の丸底フラスコに、窒素の不活性雰囲気と共に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＬｉ（１５．８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン（２．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００等量）を、−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸（１．６２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、０．５０等量）は、７８℃で滴下で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温で４時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×４５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として１．５０ｇ（２４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ−ＯＨ］＋。
【１１０８】
＜２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製＞
実施例７７の工程２及び３の代表的な手順に従い、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートから調製し、淡黄色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［ビス（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ８Ｈ），  ４．１４−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６１−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ−ＯＨ］＋。
【１１０９】
＜実施例１５９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
【１１１０】
【化３６１】
2015510938.tif 000362
【１１１１】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１１１２】
【化３６２】
2015510938.tif 000363
【１１１３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（９．４０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．２６等量）、トリエチルアミン（６．５０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．６０等量）、及び，ジクロロエタン（２００ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物（２７．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、３．１７等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として１０．０ｇ（６７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１４】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１１１５】
【化３６３】
2015510938.tif 000364
【１１１６】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．０２等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６２４ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、３．０１等量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を７５℃で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（３０ｍＬ）によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として１．７０ｇ（８２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１７】
＜工程３：１−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジンの調製＞
【１１１８】
【化３６４】
2015510938.tif 000365
【１１１９】
窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。その後、反応物を水（２０ｍＬ）の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として４００ｍｇ（未精製）の１−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２０】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１１２１】
【化３６５】
2015510938.tif 000366
【１１２２】
２５ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、１−［［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１．０９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、５．９９等量）、トリエチルアミン（２１６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３．００等量）、及びＭｅＣＮ（６ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物（３５０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり６０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり３０％にＣＨ３ＣＮを減少時、１．９分間３０％を保持する、３０％のＣＨ３ＣＮ／６０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色の油として１４３ｍｇ（４８％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２３】
＜実施例１６０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−メチル４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１２４】
【化３６６】
2015510938.tif 000367
【１１２５】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１１２６】
【化３６７】
2015510938.tif 000368
【１１２７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−フェニルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．０１等量）、及び１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機質層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテルによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として１．７１ｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２８】
＜工程２：２−メチル−１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンの調製＞
【１１２９】
【化３６８】
2015510938.tif 000369
【１１３０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、茶色油として５３２ｍｇ（未精製）の２−メチル１−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３１】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−メチル４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１１３２】
【化３６９】
2015510938.tif 000370
【１１３３】
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−メチル−１−［（４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン（２６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（３８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００等量）を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９３／７）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物（３１５ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１０３ｍｇ（２５％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−メチル−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．０３−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．６７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．２１−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３４】
＜実施例１６１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１３５】
【化３７０】
2015510938.tif 000371
【１１３６】
丸底フラスコに、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（４−ブロモ−２−モルホリノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例６６、３０ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５ｍｇ、６．１３μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０ｍｇ、８２．０μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２１ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間、７０℃にまで加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２Ｘ）及びブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃにおいて１００％対８０％のヘキサン）上でクロマトグラフィ分離し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（（３−モルホリノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６３−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６１−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５］＋。
【１１３７】
＜実施例１６２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１３８】
【化３７１】
2015510938.tif 000372
【１１３９】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸から直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ４−（３−フルオロフェニル）メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３８−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４０】
＜実施例１６３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１４１】
【化３７２】
2015510938.tif 000373
【１１４２】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及び（３−メチルフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルフェニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３０−７．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１４−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７４−２．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１−２．４３  （ｍ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４３】
＜実施例１６４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−フルオロ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１４４】
【化３７３】
2015510938.tif 000374
【１１４５】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−フルオロ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４６】
＜実施例１６５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メチル−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１４７】
【化３７４】
2015510938.tif 000375
【１１４８】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メチル−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４９】
＜実施例１６６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１５０】
【化３７５】
2015510938.tif 000376
【１１５１】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５２】
＜実施例１６７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１５３】
【化３７６】
2015510938.tif 000377
【１１５４】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［（２−メトキシ−４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５５】
＜実施例１６８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１５６】
【化３７７】
2015510938.tif 000378
【１１５７】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な５−ブロモピコリンアルデヒド及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９−８．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５８】
＜実施例１６９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１５９】
【化３７８】
2015510938.tif 000379
【１１６０】
＜工程１：４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒドの調製＞
【１１６１】
【化３７９】
2015510938.tif 000380
【１１６２】
２５０ｍＬの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージして、その下で維持し、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェノール（０．９２６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、１．００等量）、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、０．９９等量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１５０℃で４時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９９）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として２．４０ｇ（８８％の収率）の４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １０．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ）。
【１１６３】
＜２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を４−ブロモ−２−フェノキシベンズアルデヒド及び（３−メチルフェニル）ボロン酸から直接調製し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（３−メチルフェニル）−２−フェノキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４７−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１４−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６４】
＜実施例１７０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１６５】
【化３８０】
2015510938.tif 000381
【１１６６】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及び（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸から直接調製し、白色の半固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５０−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．５８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６７】
＜実施例１７１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１６８】
【化３８１】
2015510938.tif 000382
【１１６９】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及び（３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸から直接調製し、黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７０】
＜実施例１７２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１７１】
【化３８２】
2015510938.tif 000383
【１１７２】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及びピリジン−３−イルボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７−８．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９−３．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７３】
＜実施例１７３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１７４】
【化３８３】
2015510938.tif 000384
【１１７５】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド及び（６−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７６】
＜実施例１７４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１７７】
【化３８４】
2015510938.tif 000385
【１１７８】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５０−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７９】
＜実施例１７５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１８０】
【化３８５】
2015510938.tif 000386
【１１８１】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び（６−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７３−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８２】
＜実施例１７６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１８３】
【化３８６】
2015510938.tif 000387
【１１８４】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．６６  （ｍ，  １０Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８５】
＜実施例１７７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１８６】
【化３８７】
2015510938.tif 000388
【１１８７】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び（３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５０−８．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３２２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８８】
＜実施例１７８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１８９】
【化３８８】
2015510938.tif 000389
【１１９０】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な５−ブロモ−５−メチルピコリンアルデヒド及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸から直接調製し、無色の半固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９１】
＜実施例１７９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１９２】
【化３８９】
2015510938.tif 000390
【１１９３】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な５−ブロモ−６−メチルピコリンアルデヒド及び（２−メチルフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１−３．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９４】
＜実施例１８０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１９５】
【化３９０】
2015510938.tif 000391
【１１９６】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な５−ブロモ−６−メチルピコリンアルデヒド及び（３−メチルフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−メチル−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９７】
＜実施例１８１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１１９８】
【化３９１】
2015510938.tif 000392
【１１９９】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な５−ブロモ−５−メチルピコリンアルデヒド及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−（３−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２００】
＜実施例１８２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２０１】
【化３９２】
2015510938.tif 000393
【１２０２】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な６−ブロモ−２−メチルニコチンアルデヒド及び（２−メチルフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ：  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９−２．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０３】
＜実施例１８３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２０４】
【化３９３】
2015510938.tif 000394
【１２０５】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な６−ブロモ−２−メチルニコチンアルデヒド及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９６−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０６】
＜実施例１８４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２０７】
【化３９４】
2015510938.tif 000395
【１２０８】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な６−ブロモ−２−メチルニコチンアルデヒド及び（３−メチルフェニル）ボロン酸から直接調製し、淡黄色の油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−６−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０９】
＜実施例１８５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２１０】
【化３９５】
2015510938.tif 000396
【１２１１】
実施例１５９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な６−ブロモ−２−メチルニコチンアルデヒド及び（３−フルオロフェニル）ボロン酸から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［６−（３−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．７３−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１２】
＜実施例１８６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２１３】
【化３９６】
2015510938.tif 000397
【１２１４】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（プロパン−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２１５】
【化３９７】
2015510938.tif 000398
【１２１６】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（それ自体、実施例１５９の工程１の代表的な手順に従い、市販で入手可能な４−ブロモ−２−イソプロピルベンズアルデヒドから調製される）（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（１１．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１７．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．４５等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．００ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０５０等量）、ＢＩＮＡＰ（１２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１５等量）、及びトルエン（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を、窒素の不活性雰囲気で８０℃で一晩撹拌し、その後、水（５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として３１．０ｍｇ（６１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１７】
＜２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２１８】
【化３９８】
2015510938.tif 000399
【１２１９】
実施例１５９の工程３及び４の代表的な手順に従って、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（工程１）から直接調製し、淡黄色の半固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（プロパン−２−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．００−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１２２０】
＜実施例１８７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２２１】
【化３９９】
2015510938.tif 000400
【１２２２】
実施例１８６の工程１の代表的な手順、その後実施例１５９の工程３及び４の代表的な手順に従って、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートから直接調製し、淡黄色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（モルホリン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２８−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１２２３】
＜実施例１８８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２２４】
【化４００】
2015510938.tif 000401
【１２２５】
実施例１５９の工程２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（プロパン−２−イルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートから直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３８−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５７（ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２６】
＜実施例１８９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２２７】
【化４０１】
2015510938.tif 000402
【１２２８】
＜工程１：５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸の調製＞
【１２２９】
【化４０２】
2015510938.tif 000403
【１２３０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−ブロモ−２−ホルミルベンゾアート（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００等量）、水酸化リチウム（２．００ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、２０．０等量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。固形物を濾過によって集め、淡黄色固形物として０．７００ｇ（未精製）の５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］−。
【１２３１】
＜工程２：５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製＞
【１２３２】
【化４０３】
2015510938.tif 000404
【１２３３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１５分間撹拌した。ジメチルアミン（２０８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として８６．０ｍｇ（２２％の収率）の５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３４】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２３５】
【化４０４】
2015510938.tif 000405
【１２３６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８６．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、５−ブロモ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（１３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として１７０ｍｇ（８７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３７】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２３８】
【化４０５】
2015510938.tif 000406
【１２３９】
１００ｍＬの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−ブロモ−２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００等量）、フェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、３．００等量）、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、３．００等量）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（３６．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、及びジオキサン（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（２５／７５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として１００ｍｇ（７９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４０】
＜工程５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミドの調製＞
【１２４１】
【化４０６】
2015510938.tif 000407
【１２４２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、淡黄色油として２２９ｍｇ（未精製）のＮ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４３】
＜工程６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２４４】
【化４０７】
2015510938.tif 000408
【１２４５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（０．２２９ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）、及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１．０９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、６．００等量）を加えた。トリエチルアミン（０．１４３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、５％クエン酸溶液（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（１２０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として５１．６ｍｇ（１５％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５４−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０−３．９３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４６】
＜実施例１９０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２４７】
【化４０８】
2015510938.tif 000409
【１２４８】
＜工程１：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−クロロ安息香酸の調製＞
【１２４９】
【化４０９】
2015510938.tif 000410
【１２５０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−ホルミルベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及び１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．４０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、３．００等量）を混合物に加え、その後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基をメタノール／ジクロロメタン（２０／８０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として１．５０ｇ（４２％の収率）の２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−クロロ安息香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．３４−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３０−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５１】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［３−クロロ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２５２】
【化４１０】
2015510938.tif 000411
【１２５３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−クロロ安息香酸（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピロリジン（３２１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２．００等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オル（４５８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として６００ｍｇ（６５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（［３−クロロ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５４】
＜工程３：１−（［３−クロロ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジンの調製＞
【１２５５】
【化４１１】
2015510938.tif 000412
【１２５６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［３−クロロ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチ）ピペラジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として４００ｍｇ（８８％の収率）の１−（［３−クロロ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５７】
＜工程４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２５８】
【化４１２】
2015510938.tif 000413
【１２５９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（［３−クロロ−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン（２２６ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２８３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、トリエチルアミン（３７２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、５．００等量）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（４００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり７０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、黄色固形物として２１８ｍｇ（６６％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．２３−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２４−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．９４−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６０】
＜実施例１９１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２６１】
【化４１３】
2015510938.tif 000414
【１２６２】
実施例１８９の工程２、３、４、５、及び６の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及び５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸から直接調製し、淡黄色油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−フェニル−２−（ピリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９５−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６３】
＜実施例１９２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２６４】
【化４１４】
2015510938.tif 000415
【１２６５】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２６６】
【化４１５】
2015510938.tif 000416
【１２６７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−クロロ−４−ホルミルベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．８８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．４２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１８／８２）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として３．５４ｇ（９５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６８】
＜工程２：４−（［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸の調製＞
【１２６９】
【化４１６】
2015510938.tif 000417
【１２７０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３．５４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、メタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び水酸化リチウム（６９０ｍｇ、２８．８ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として２．９０ｇ（未精製）の４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．９０−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７１】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−クロロ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２７２】
【化４１７】
2015510938.tif 000418
【１２７３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、モルホリン（２９４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（８０／２０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として４３０ｍｇ（６０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−クロロ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７４】
＜工程４：４−［［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル］モルホリンの調製＞
【１２７５】
【化４１８】
2015510938.tif 000419
【１２７６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−クロロ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として３００ｍｇ（未精製）の４−［［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル］モルホリンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７７】
＜工程５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２７８】
【化４１９】
2015510938.tif 000420
【１２７９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−［［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル］モルホリン（１２８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（１５２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（３１９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、７．９８等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（１５０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：水；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、無色の固形物として６２．４ｍｇ（３４％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５２−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６８  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８０】
＜実施例１９３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２８１】
【化４２０】
2015510938.tif 000421
【１２８２】
実施例１９２の工程３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物を、ピロリジン及び４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸から調製した。実施例１９２の工程５に記載されるような精製により、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４２−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８６−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８３】
＜実施例１９４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２８４】
【化４２１】
2015510938.tif 000422
【１２８５】
実施例１９２の工程３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物を、アゼチジン及び４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］メチル）−３−クロロ安息香酸から調製した。実施例１９２の工程５に記載されるような精製により、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８６】
＜実施例１９５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１２８７】
【化４２２】
2015510938.tif 000423
【１２８８】
＜工程１：メチル５−クロロ−２−ホルミル安息香酸の調製＞
【１２８９】
【化４２３】
2015510938.tif 000424
【１２９０】
２５０ｍＬの加圧タンクリアクターに、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、メタノール（１２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１８．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２．０１等量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．０１等量）を加えた。上記のものに、ＣＯ（５気圧）を導入した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として１．６０ｇ（９％の収率）のメチル５−クロロ−２−ホルミルベンゾアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １０．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＧＣＭＳ  （ＥＩ，  ｍ／ｚ）：１９８Ｍ＋。
【１２９１】
＜工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２９２】
【化４２４】
2015510938.tif 000425
【１２９３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−クロロ−２−ホルミルベンズアルデヒド（１．５８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．０１等量）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．０８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、３．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として１．５０ｇ（５１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４４（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９４】
＜工程３：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ安息香酸の調製＞
【１２９５】
【化４２５】
2015510938.tif 000426
【１２９６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（７２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）、メタノール（１２ｍＬ）、水（６ｍＬ）、及び水酸化リチウム（１４０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）により６に調節した。結果として生じる溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として６７０ｍｇ（未精製）の２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ安息香酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９７】
＜工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１２９８】
【化４２６】
2015510938.tif 000427
【１２９９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ安息香酸（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．５０等量）、を加えた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、モルホリン（２４５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（５２／４８）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として２３０ｍｇ（３９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１−３．８２  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２０−３．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３００】
＜工程５：（５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製＞
【１３０１】
【化４２７】
2015510938.tif 000428
【１３０２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［４−クロロ−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、及びジクロロメタン（６ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として４００ｍｇ（未精製）の（５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０３】
＜工程６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１３０４】
【化４２８】
2015510938.tif 000429
【１３０５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１７６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２０９ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、７．９８等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（２００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として７４．０ｍｇ（２９％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５０−３．９３  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．２３−３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０６】
＜実施例１９６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３０７】
【化４２９】
2015510938.tif 000430
【１３０８】
実施例１９５の工程４、５、及び６の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及び２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ安息香酸（実施例１９５、工程３）から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−２−（ピリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２５−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８７−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０９】
＜実施例１９７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３１０】
【化４３０】
2015510938.tif 000431
【１３１１】
実施例１９５の工程４、５、及び６の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なアゼチジン及び２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロ安息香酸（実施例１９５、工程３）から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３２−２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１２】
＜実施例１９８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３１３】
【化４３１】
2015510938.tif 000432
【１３１４】
実施例１９５の工程１、２、３、４、５、及び６の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なモルホリン及び２−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒドから直接調製し、黄色油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．２８−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０４−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．８７  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．３４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１５】
＜実施例１９９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３１６】
【化４３２】
2015510938.tif 000433
【１３１７】
＜工程１：５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒドの調製＞
【１３１８】
【化４３３】
2015510938.tif 000434
【１３１９】
Ｐａｒｔ１：１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−クロロ−２−ホルミルベンゾアート（１．４０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＬｉＯＨ（３３９ｍｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、２．００等量）、メタノール（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、塩化水素（１Ｎ）によりＰＨ＝４に調整した。固形物を濾過によって集め、白色固形物として１．１０ｇ（８５％収率）の４−クロロ−２−ホルミル安息香酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］−。
【１３２０】
Ｐａｒｔ２：５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−ホルミル安息香酸（７００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。モルホリン（３３１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として２５０ｍｇ（２６％の収率）の５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２１】
＜工程２、３、及び４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１３２２】
【化４３４】
2015510938.tif 000435
【１３２３】
実施例１８９の工程３、５、及び６の代表的な手順に従い、表題化合物を５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアルデヒドから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．７９  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．２５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．６３  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２４】
＜実施例２００：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３２５】
【化４３５】
2015510938.tif 000436
【１３２６】
実施例１９９の工程１、２、３、及び４の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及びメチル−４−クロロ−２−ホルミルベンゾアートから直接調製し、淡黄色油として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−クロロ−２−（ピリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８５−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２７】
＜実施例２０１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３２８】
【化４３６】
2015510938.tif 000437
【１３２９】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（メトキシカルボニル）−５−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１３３０】
【化４３７】
2015510938.tif 000438
【１３３１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−ホルミル−４−メチルベンゾアート（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、０．９６等量）、及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１９／８１）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として５００ｍｇ（８５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（メトキシカルボニル）−５−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３２】
＜工程２：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル安息香酸の調製＞
【１３３３】
【化４３８】
2015510938.tif 000439
【１３３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［−２−（メトキシカルボニル）−５−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００等量）、メタノール（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及び水酸化リチウム（１７２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、５．０１等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）により５に調節した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固形物として４５０ｍｇ（９４％の収率）の２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル安息香酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３５】
＜工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（［５−メチル−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１３３６】
【化４３９】
2015510938.tif 000440
【１３３７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル安息香酸（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５０等量）、を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、モルホリン（２３４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として４２０ｍｇ（７７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（［５−メチル−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３８】
＜工程４：（４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの調製＞
【１３３９】
【化４４０】
2015510938.tif 000441
【１３４０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［５−メチル−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル］メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びジクロロメタン（７．５ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を０℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として４８０ｍｇ（未精製）の（４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３４１】
＜工程５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
【１３４２】
【化４４１】
2015510938.tif 000442
【１３４３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１５８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（２００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４２１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、７．９９等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物（１９０ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏ；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、白色固形物として１２９ｍｇ（５６％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．９４  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．２４−３．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３４４】
＜実施例２０２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３４５】
【化４４２】
2015510938.tif 000443
【１３４６】
実施例２０１の工程３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及び２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル安息香酸（実施例２０１、工程１及び２）から直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［５−メチル−２−（ピリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０７−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３４７】
＜実施例２０３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３４８】
【化４４３】
2015510938.tif 000444
【１３４９】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１−４．００  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．２１−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５０】
＜実施例２０４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３５１】
【化４４４】
2015510938.tif 000445
【１３５２】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾアート及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．５６−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８−３．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  １．８７−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５３】
＜実施例２０５：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３５４】
【化４４５】
2015510938.tif 000446
【１３５５】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル３−ホルミル−２−メチルベンゾアートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２７−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４３−３．６２  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２１−３．２６  （ｍ  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５６】
＜実施例２０６：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３５７】
【化４４６】
2015510938.tif 000447
【１３５８】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル３−ホルミル−２−メチルベンゾアート及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．１５−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５９】
＜実施例２０７：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３６０】
【化４４７】
2015510938.tif 000448
【１３６１】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル３−ホルミル−２−メチルベンゾアート及びアゼチジンから直接合成し、黄色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［−メチル−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３６２】
＜実施例２０８：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３６３】
【化４４８】
2015510938.tif 000449
【１３６４】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル３−ホルミル−５−メチルベンゾアートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．６６  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３６５】
＜実施例２０９：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３６６】
【化４４９】
2015510938.tif 000450
【１３６７】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル２−クロロ−５−ホルミルベンゾアートから直接合成し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［４−クロロ−３−メチル−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３１−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．８１  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．１７−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｂｒ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３６８】
＜実施例２１０：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３６９】
【化４５０】
2015510938.tif 000451
【１３７０】
実施例２０１の工程１、２、３、４、及び５の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル２−クロロ−５−ホルミルベンゾアート及びアゼチジンから直接合成し、オフホワイト固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−｛［−メチル−３−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２８−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３７１】
＜実施例２１１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３７２】
【化４５１】
2015510938.tif 000452
【１３７３】
＜工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラートの調剤＞
【１３７４】
【化４５２】
2015510938.tif 000453
【１３７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ安息香酸（６００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．５１等量）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８０ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１．５１等量）、を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．４３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として９００ｍｇ（８９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジン１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３７６】
＜工程２：１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジンの調製＞
【１３７７】
【化４５３】
2015510938.tif 000454
【１３７８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００等量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として６２２ｍｇ（未精製）の１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジンを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３７９】
＜工程３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製＞
実施例５１の代表的な手順に従い、表題化合物を１−［（３−クロロフェニル）カルボニル］ピペラジン及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから調製し、黄色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−（３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４１−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３８０】
＜実施例２１２：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３８１】
【化４５４】
2015510938.tif 000455
【１３８２】
実施例５１の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な１−ベンゾイルピペラジン及びビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナートから直接調製し、白色固形物として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４２−７．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ４Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３８３】
＜実施例２１３：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３８４】
【化４５５】
2015510938.tif 000456
【１３８５】
表題化合物を、実施例２１１の工程１及び２代表的な手順に従い、その後、実施例５１の代表的な手順に従い、市販で入手可能な２−（ピペリジン１−イル）酢酸から調製し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。未精製の生成物（２００ｍｇ）を、以下の勾配条件を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−５  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で、１０分にわたり８０％にＣＨ３ＣＮを増加し、その後０．１分にわたり１００％にＣＨ３ＣＮを増加し、１．９分間１００％のＣＨ３ＣＮを保持し、その後、０．１分にわたり２０％にＣＨ３ＣＮを減少し、１．９分間２０％を保持する、２０％のＣＨ３ＣＮ／８０％の相Ａ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：相Ａ：Ｈ２Ｏにおける０．０５％のギ酸；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。精製の結果、桃色固形物として６９．７ｍｇ（３０％の収率）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １０．０８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．８９−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｂｒ，  ２Ｈ）。ＬＣＭ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３８６】
＜実施例２１４：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート＞
【１３８７】
【化４５６】