(57)【要約】【課題】  ロサルタンの製造には、原料の互変異性体の存在のため除去が容易でない不純物の生成があった。【解決手段】  本発明は、ロサルタンの製造のための中間体として有用なベンジルイミダゾール誘導体を用いた製造方法であり、その製造のための新規な中間体およびロサルタンの製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2005126434.tif 000010
［式中、Ｙは脱離基である］
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2005126434.tif 000011
［式中、Ｙは上記と同義である］
で示される化合物をクロロホルミル化して、式（ＩＶ）：
【化３】
2005126434.tif 000012
［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物を得て、さらに該アルデヒド基をアルコールに還元することからなる製造方法。
【請求項２】
該脱離基がハロゲン原子または活性エステル化した水酸基である、請求項１の方法。
【請求項３】
該クロロホルミル化反応をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドを用いるか、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールおよびオキシ塩化リンを用いて処理して行う、請求項１の方法。
【請求項４】
該反応を不活性な有機溶媒中で行い、該ホルミル化段階を−５０℃から１００℃の温度範囲で、また該クロル化段階を５０℃から１５０℃の温度範囲で行う、請求項３の方法。
【請求項５】
該アルデヒド基の還元を水素化ホウ素アルカリ金属との処理によって行う、請求項１の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（Ｖ）：
【化４】
2005126434.tif 000013
［式中、Ｙは請求項１と同義である］
の化合物とオルト吉草酸トリアルキルとの反応で得られる、請求項１の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物とオルト吉草酸トリアルキルとの化学量論比が１／１から１／１.２の範囲であり、該反応が触媒量の酸の存在下行われる、請求項６の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物が単離されない、請求項６の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005126434.tif 000014
［式中、Ｙは脱離基である］
の化合物。
【請求項１０】
式（Ｖ）：
【化６】
2005126434.tif 000015
［式中、Ｙは塩素以外の脱離基である］
の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2005126434.tif 000016
［式中、Ｑはテトラゾール保護基であり；および
Ｚは−Ｂ（Ｒ１Ｒ２）基であり、ここでＲ１およびＲ２の各々は同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；またはＺはリチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である］
のシントンと反応させ；
保護基Ｑを除去し；および所望により
ロサルタンをその医薬的に許容される塩に変換することからなる、ロサルタンまたはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物が請求項１の方法に従って得られることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロサルタンの製造に有用なベンジルイミダゾール誘導体の新規な製造方法、その製造用の新規な中間体および該誘導体を用いるロサルタンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロサルタンカリウム、すなわち、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールカリウム塩は、治療、例えば、高血圧症の治療に広く用いられる、下式（Ｉ）：
【化１】
2005126434.tif 000002
を有する公知のアンジオテンシンＩＩアンタゴニストである。
【０００３】
ロサルタンの製造のための様々な公知の合成ルートの１つによれば、鍵中間体の１つは、以下に報告される式ｃ）を有する１−ブロモ−４−（２’−ブチル−４’−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１’Ｈ−１’−イル）メチルベンゼンである。特許文献１に記載のこの中間体の製造は、式ａ）の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒドと式ｂ）のｐ−ブロモ−ベンジルブロミドとの反応で、式ｃ）の化合物を得ることからなる。
【化２】
2005126434.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
式ａ）のイミダゾール化合物には２つの互変異性体が存在し、両方ともが式ｂ）の化合物と反応し、式ｃ）の目的化合物および式ｄ）の位置異性体が形成されるという事実から、この方法は選択的ではない。ロサルタンカリウムを形成させるクロスカップリング反応において、式ｄ）の化合物は式ｃ）の化合物と同様の化学的挙動を有するので、繰り返しの困難な結晶化でしか除去できない不純物を生じ、これにより大きく収率を減少させ、生産コストを増加させる。
【特許文献１】国際公開ＷＯ ９３／１０１０６
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、上記の欠点を克服する該ベンジルイミダゾール中間体の新規な製造方法が要求されている。本発明は該中間体の新規な製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
第一の態様において、本発明は下式（ＩＩ）：
【化３】
2005126434.tif 000004
［式中、Ｙは脱離基である］
を有する化合物の新規な製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005126434.tif 000005
［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物をクロロホルミル化して、式（ＩＶ）：
【化５】
2005126434.tif 000006
［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物を得て、さらに該アルデヒド基をアルコールに還元することからなる製造方法に関する。
【０００７】
脱離基Ｙは、例えばハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素、特に臭素であるか、または活性エステル化した水酸基であり、そのエステル化は例えば、アルキルスルホニル基、典型的にはメシレート、またはアリールスルホニル基、典型的にはトシレート、またはペルフルオロアルキルスルホニル基、例えばトリフルオロメタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニルによるエステル化である。
【０００８】
クロロホルミル化反応は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を最初オキシ塩化リンで、次いでジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理して行い得る。クロル化段階は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して２から４のモル比、好ましくは３のモル比でオキシ塩化リンを用いて処理して行い、付加反応は−１０℃から１０℃の範囲の温度、好ましくは約５℃で、続いて３０分から２時間の範囲の時間約９０℃に加熱して行う。続く工程で、ＤＭＦは２から４、好ましくは３当量の化学量論比で、約９０℃にて加えられ、反応液を３〜５時間還流する。溶媒は典型的には不活性な有機溶媒であり、例えばトルエンまたはキシレン、好ましくはトルエンである。
【０００９】
別法として、該反応は式（ＩＩＩ）の化合物を、適当なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールで、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソブチルアセタール、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、続いてオキシ塩化リンで処理して実施され得る。該反応は典型的には不活性な有機溶媒で行われ、例えばトルエンまたはキシレン、好ましくはトルエンで行われる。ホルミル化反応は−５０℃から１００℃の温度範囲で行われ、クロル化反応は５０℃から１５０℃の温度範囲で行われる。
【００１０】
アルデヒド基をアルコールに還元して、式（ＩＶ）の化合物を得る反応は、公知の方法、例えば水素化ホウ素アルカリ金属、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素カリウムで、または水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムで、約０.２５から２、好ましくは１のモル比で処理して行われ得る。該反応は−３０℃から５０℃、好ましくは０℃から５℃の温度範囲で行われる。適当な溶媒は、例えばアルコール類で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールであるか；または芳香族炭化水素（例えばトルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン）；またはエステル類で、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルであるか；またはエーテル類で、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンで、水との混合液であり、適宜相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライドまたはヒドロスルフェートが存在する。
【００１１】
式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の付加的な目的である。
【００１２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化６】
2005126434.tif 000007
［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物を、オルト吉草酸トリアルキル、例えばオルト吉草酸トリ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは吉草酸トリメチルと反応させて得ることができる。
【００１３】
式（Ｖ）の化合物の、オルト吉草酸トリアルキル、典型的にはオルト吉草酸トリメチルとの反応は、式（Ｖ）の化合物とオルト吉草酸トリアルキルとの化学量論比が１／１から１／１.５、好ましくは１／１.２で実施される。該反応は１から１０％モル、好ましくは約５％モルの範囲の触媒量の酸の存在下行われる。上記の酸は、鉱酸（例えば硫酸）、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸であり、好ましくは酢酸）であり得る。反応温度は、形成するメタノールを除去するために、約６５℃から１２０℃、好ましくは８０℃から１１０℃の範囲である。該反応は溶媒なしで、または有機溶媒中、例えば炭化水素、好ましくはトルエン、または高沸点の塩化物、好ましくはジクロロエタン中行われ得る。生じた式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは該反応混合物から回収されることなく、クロロホルミル化を受ける。
【００１４】
式（Ｖ）の化合物（Ｙは塩素）は、例えば文献［J. Am. Chem. Soc., (1956), 78, 6189-92］から公知である。式（Ｖ）の化合物（Ｙは塩素以外で上記と同義）は新規であり、本発明の付加的な目的である。式（Ｖ）の化合物は公知の方法により得られ、例えば以下の反応式に示されるように還元的アミノ化で得られる。
【化７】
2005126434.tif 000008
【００１５】
本発明はまた、上記の式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）：
【化８】
2005126434.tif 000009
［式中、Ｑはテトラゾール保護基であり；および
Ｚは−Ｂ（Ｒ１Ｒ２）基であり、ここでＲ１およびＲ２の各々は同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；またはＺはリチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である］
のシントンと反応させ；
保護基Ｑを除去し；および所望により
ロサルタンをその医薬的に許容される塩に変換することからなる、ロサルタンまたはその医薬的に許容される塩、特にカリウム塩の新規な製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物が上述の方法に従って得られることを特徴とする方法に関する。
【００１６】
保護基Ｑは、例えばトリフェニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、メチルチオメチル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、ピペロニルまたはベンゼンスルホニル基である。
【００１７】
Ｚで表されるハロゲン化金属の例には、−ＺｎＣｌ、−ＭｇＣｌ、−ＮｉＣｌ、−ＣｕＣｌ、−ＢＣｌ２、−ＺｎＢｒ、−ＭｇＢｒ、−ＣｕＢｒ、および−ＢＢｒ２が含まれる。式（ＶＩ）のシントンは、市販品として入手可能か、または公知の方法に従って得ることができる。いずれの場合においても、式（ＶＩ）の化合物の製造は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物との反応と同様に、公知の方法に従い、例えばEP 579766、EP 539086、EP 760815、WO 93/10106またはEP 782996に記載のように実施し得る。同様に、保護基Ｑの除去およびロサルタンの医薬的に許容される塩への適宜の変換は公知の方法に従って実施し得る。
【００１８】
以下の実施例は本発明を例証する。
【実施例１】
【００１９】
１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（ＩＩＩ）の製造
丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−ベンジル）アミノアセトアミド（Ｖ）（７.５）、オルト吉草酸トリメチル（６.５ ｍＬ）および氷酢酸（０.１ ｍＬ）を加える。得られる二相の混合物を１２０℃の油浴に入れる。温度を１０５℃まで昇温し、その後該混合物を１.５時間攪拌しながら放置し、次いで冷却し、高真空下蒸発させ、すべての揮発性基質を除去する。化合物（ＩＩＩ）を油状物として得て、次反応にそれ自身を用いる。
【実施例２】
【００２０】
３−（４−ブロモベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（ＩＶ）の製造
１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（１.６１ ｇ）およびトルエン（１０ ｍＬ）を、丸底フラスコに加える。該混合物を０〜５℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン（１.４ ｍＬ）を滴下して加える。温度をゆっくりと９０℃になるようにし、ジメチルホルムアミド（１.２ ｍＬ）を滴下して加える。該混合物を２時間１１５℃に加熱し、次いで室温に冷却し、トルエン（５０ ｍＬ）、粉砕氷（１００ ｇ）およびセライト（登録商標）（１０ ｇ）を加える。攪拌を３０分間続けて、次いで３０％ＮａＯＨ水でｐＨを８に調整し、ブフナーロートを用いて沈殿を濾去する。有機相を減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル（容積比１：１）で溶離してクロマトグラフィ精製する。無色の油状物として生成物（ＩＶ）を得る（３８０ ｍｇ）。
【実施例３】
【００２１】
３−（４−ブロモベンジル−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（ＩＩ）の製造
丸底フラスコに、３−（４−ブロモベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（０.６ ｇ）およびメタノール（５ ｍＬ）を加える。該混合物を０〜５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７８ ｍｇ）を加える。攪拌を３０分間続け、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５ ｍＬ）を加える。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に取る。水（５ ｍＬ）で２回洗浄した後、有機相を蒸発させ、粗残渣を得て（４８０ ｍｇ）、エタノール−水から結晶化する。無色の結晶として３−（４−ブロモベンジル−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを得る（３２０ ｍｇ）。
【実施例４】
【００２２】
３−（４−ブロモベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（ＩＶ）の製造
丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（１.６１ ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１.８０ ｇ）およびメタノール（１０ ｍＬ）を加える。該混合物を室温で３時間攪拌しながら置き、次いで水（１０ ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させ、水を除去する。該混合物をトルエン（１０ ｍＬ）に取り、０〜５℃でオキシ塩化リン（１.４ ｍＬ）を滴下して加え、次いで徐々に１００℃に加熱する。反応を２時間続け、その後、該混合物を室温に冷却し、トルエン（５０ ｍＬ）、粉砕氷（１００ ｇ）およびセライト（登録商標）（１０ ｇ）を加える。攪拌を３０分間続け、次いで３０％ＮａＯＨ水でｐＨを８に調整し、ブフナーロートを用いて沈殿を濾去する。有機相を減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル（容積比１：１）で溶離してクロマトグラフィ精製する。無色の油状物として生成物を得る（３６０ ｍｇ）。