(57)【要約】VB-201の治療的有効量を対象に投与することにより、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を患っている対象において血管炎症を減少させる方法が記載され、ここで、治療的有効量は、任意で1日2回の部分用量で投与される、約20 mg/日〜約160 mg/日である。VB-201の治療的有効量を対象に投与することにより、対象においてインプラント(例えば、乳房インプラント)に関連した炎症を処置する方法も記載され、ここで、治療的有効量は、任意で1日2回の部分用量で投与される、約20 mg/日〜約160 mg/日である。VB-201の治療的有効量を対象に投与することにより、対象において乾癬(例えば、活動性の斑状乾癬)を処置する方法がさらに記載され、ここで、治療的有効量は、任意で1日2回の部分用量で投与される、約80 mg/日〜約160 mg/日である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を患っている対象において血管炎症を処置する方法であって、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項２】
慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を患っている対象において、投与前の血管炎症(ベースライン)と比較して血管炎症を減少させる方法であって、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項３】
治療的有効量を少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、少なくとも約18週、少なくとも約20週、または少なくとも約24週の間、対象に投与する、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
血管炎症が、投与前の血管炎症(ベースライン)と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約8%、少なくとも約10%、少なくとも約12%、または少なくとも約14%低減する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
治療的有効量が約20 mg/日〜約160 mg/日である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
治療的有効量が約80 mg/日〜約160 mg/日である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
治療的有効量が約20 mg/日、約40 mg/日、約60 mg/日、約80 mg/日、約100 mg/日、約120 mg/日、約140 mg/日、または約160 mg/日である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
治療的有効量が約80 mg/日、120 mg/日、または約160 mg/日である、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
治療的有効量が、1日1回または2回に分けて対象に投与される約80 mg/日である、請求項5に記載の方法。
【請求項１０】
治療的有効量が、1日2回に分けて対象に投与される約120 mg/日〜約160 mg/日である、請求項5に記載の方法。
【請求項１１】
治療的有効量が、1日2回に分けて対象に投与される約160 mg/日である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が乾癬である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
血管炎症が、心血管疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、腎動脈狭窄症、虚血性疾患、または大動脈瘤に関連している、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
血管炎症が、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、または脳卒中に関連している、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
血管炎症を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、1日2回に分けて該対象に投与される約120 mg/日〜約160 mg/日である、方法。
【請求項１６】
治療的有効量が、1日2回に分けて対象に投与される約160 mg/日である、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
対象がアテローム性動脈硬化症を患っている、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
血管炎症が頸動脈の炎症である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
血管炎症が大動脈の炎症である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
血管炎症が、18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG)の取り込みを標的対バックグラウンド比(TBR)として定量化する陽電子放出コンピューター断層撮影(PET/CT)法を用いて測定される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
重度の乾癬(医師による全般的評価(PGA)の尺度による分類4の乾癬)を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、または少なくとも約24週の処置期間の間、約20 mg/日〜約160 mg/日、約20 mg/日〜約80 mg/日、または約80 mg/日〜約160 mg/日である、方法。
【請求項２２】
重度の乾癬が処置期間の間に、中等度の乾癬、軽度の乾癬、乾癬ほぼなし、または乾癬なし(PGAの尺度による分類0〜3の乾癬)へと改善する、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
中等度の乾癬、重度の乾癬、またはこれまでの中で最悪の乾癬(患者による全般的評価(PtGA)の尺度による分類3〜5の乾癬)を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、または少なくとも約24週の処置期間の間、約20 mg/日〜約160 mg/日、約20 mg/日〜約80 mg/日、または約80 mg/日〜約160 mg/日である、方法。
【請求項２４】
中等度の乾癬、重度の乾癬、またはこれまでの中で最悪の乾癬が処置期間の間に、軽度の乾癬、乾癬ほぼなし、または乾癬なし(PtGAの尺度による分類0〜2の乾癬)へと改善する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、1日2回に分けて該対象に投与される約120 mg/日〜約160 mg/日である、方法。
【請求項２６】
対象が投与前に、約10〜約20または約14〜約19のPASIスコアを有する、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、1日2回に分けて投与される160 mg/日であり、該対象がVB-201の投与前に、約10〜約20または約14〜約19であるPASIスコアを有する、方法。
【請求項２８】
対象が投与前に、約20%〜約30%または約16%〜約24%の体表面積(BSA)を特徴とする乾癬を有する、請求項21〜27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、1日2回に分けて投与される160 mg/日である、方法。
【請求項３０】
対象がVB-201の投与前に、約10%〜約30%、または約15%〜約25%、または約16%〜約24%の体表面積(BSA)を特徴とする乾癬を有する、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
対象が投与前に、約10〜約20または約14〜約19であるPASIスコアを有する、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
対象が投与前に、生物学的な乾癬処置でも免疫抑制剤でも処置されていない、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
それを必要とする対象において中等度〜重度の乾癬を処置する方法であって、処置期間の間、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項３４】
(a)対象が処置期間の前に、10〜20のPASIスコアを有するか;(b)対象が処置期間の前に、10%〜30%のBSAを有するか;(c)対象が処置期間の前に、生物学的な抗乾癬薬でも免疫抑制薬でも処置されなかったか;またはそれらの任意の組み合わせである、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
VB-201の治療的有効量が20 mg/日〜240 mg/日である、請求項33または34に記載の方法。
【請求項３６】
VB-201の治療的有効量が80 mg/日〜160 mg/日である、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
VB-201の治療的有効量が160 mg/日である、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
VB-201の治療的有効量が1日2回の部分用量(sub-dose)で投与される、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
VB-201の治療的有効量が1日2回の80 mgの部分用量で投与される、請求項33〜38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
1日2回の部分用量が10〜14時間離して投与される、請求項37または39に記載の方法。
【請求項４１】
VB-201の治療的有効量が80 mg/日であり、処置期間が少なくとも16週または少なくとも24週である、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
VB-201の治療的有効量が、少なくとも8週、少なくとも12週、少なくとも16週、または少なくとも24週の処置期間の間投与される、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
処置期間が少なくとも24週である、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
対象が処置期間の前に10〜20のPASIスコアを有する、請求項33〜43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
対象が処置期間の前に14〜20のPASIスコアを有する、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
対象が処置期間の前に14.3〜18.5のPASIスコアを有する、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
対象が処置期間の前に10%〜30%の体表面積(BSA)を有する、請求項33〜46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
対象が処置期間の前に14〜26%のBSAを有する、請求項33〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
対象が処置期間の前に、生物学的な乾癬処置でも免疫抑制剤でも処置されなかった、請求項33〜48のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
対象が、VB-201の投与前の少なくとも6ヶ月の間、慢性斑状乾癬(chronic plaque psoriasis)の診断を有する、請求項33〜49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
対象が併用の光線療法を受けている、請求項33〜50のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
付加的な乾癬治療剤の治療的有効量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項33〜51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
付加的な乾癬治療剤が乾癬用の局所剤である、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
乾癬が斑状乾癬である、請求項33〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
それを必要とする対象においてインプラントに関連した炎症を処置するかまたは低減させる方法であって、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項５６】
インプラントに関連した炎症が、局所炎症または全身性炎症反応である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
インプラントが、シリコーンインプラント、生理食塩水インプラント、金属インプラント、プラスチックインプラント、またはポリマーインプラントである、請求項55または56に記載の方法。
【請求項５８】
インプラントが、美容的インプラント、補綴インプラント、皮下インプラント、経皮インプラント、骨置換インプラント、または骨折修復装置である、請求項55または56に記載の方法。
【請求項５９】
インプラントが、薬物送達インプラントまたは薬物放出インプラントである、請求項55または56に記載の方法。
【請求項６０】
インプラントが、人工関節、人工心臓、人工心臓弁、精巣補綴物、乳房インプラント、歯科インプラント、眼球インプラント、蝸牛インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、カテーテル、埋め込み型排尿調節装置、ペースメーカー、電極、ヘルニア補助装置、または人工呼吸器チューブからなる群より選択される、請求項55または56に記載の方法。
【請求項６１】
インプラントが乳房インプラントである、請求項55〜60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
VB-201の治療的有効量が20 mg/日〜240 mg/日である、請求項55〜61のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
VB-201の治療的有効量が80 mg/日、120 mg/日、または160 mg/日である、請求項55〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
VB-201の治療的有効量が1日2回の部分用量で投与される、請求項55〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
VB-201の治療的有効量が、少なくとも8週、少なくとも12週、少なくとも16週、または少なくとも24週の処置期間の間投与される、請求項55〜64のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
VB-201の治療的有効量が経口的に投与される、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
必要とする対象に付加的な治療剤の治療的有効量を投与する段階をさらに含む、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
VB-201の治療的有効量が薬学的組成物中に製剤化され、該薬学的組成物が熱軟化性担体を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
熱軟化性担体が、ワックス、ポロキサマー、マクロゴールグリセリド、高分子量PEG、グリセロールモノオレエートまたはモノステアレート、水素化したまたは部分的に水素化したグリセリド、Gelucire、および硬質脂肪からなる群より選択される、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
熱軟化性担体が、PEG6000、ポロキサマー188、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
熱軟化性担体がポロキサマー188である、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
薬学的組成物が付着防止剤をさらに含む、請求項68〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
薬学的組成物中の付着防止剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、ゼラチン、アルギネート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、粘土、アタパルジャイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレイト、デンプン、酸化鉄、カオリン、ケイ酸塩、コーンフラワー、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、重炭酸塩、クエン酸塩、および二酸化チタンからなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
【請求項７４】
薬学的組成物中の付着防止剤がタルクである、請求項72に記載の方法。
【請求項７５】
薬学的組成物の付着防止剤対VB-201の重量比が1:5〜5:1である、請求項72〜74のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
薬学的組成物の付着防止剤対VB-201の重量比が1:4〜1:1である、請求項72〜75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
薬学的組成物の付着防止剤対VB-201の重量比が1:1である、請求項72〜76のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
薬学的組成物の付着防止剤対VB-201の重量比が1:4である、請求項72〜75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
薬学的組成物の付着防止剤の濃度が、薬学的組成物の総重量の1重量%〜45重量%である、請求項72〜78のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
薬学的組成物がチキソトロピー剤、ゲル化剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項68〜79のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
薬学的組成物がチキソトロピー剤を含む、請求項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
薬学的組成物が、ヒュームドシリカ、珪藻土、ガム、セルロース誘導体、デンプン、ポリマー、乳化剤、および粘土誘導体、アタパルジャイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム、層状ケイ酸塩、改質スメクタイト、ヘクトライト、およびセピオライトからなる群より選択されるチキソトロピー剤を含む、請求項81に記載の方法。
【請求項８３】
薬学的組成物中のチキソトロピー剤がヒュームドシリカである、請求項81に記載の方法。
【請求項８４】
薬学的組成物のチキソトロピー剤の濃度が、薬学的組成物の総重量の0.25重量%〜10重量%である、請求項81〜83のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
薬学的組成物が液体充填組成物である、請求項68〜83のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
対象がヒト患者である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、対象において、例えばアテローム性動脈硬化症における血管炎症を減少させる方法に関する。本発明はさらに、中等度〜重度の乾癬を含む乾癬を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
酸化リン脂質は、例えば、心血管疾患、脳血管疾患、ならびに炎症性疾患および障害などの医学的状態の処置において有用であるとこれまでに記述されている。国際特許出願第PCT/IL2004/000453号(同公開第WO04/106486号)には、内因性の酸化脂質に関連した炎症の予防および処置のための酸化脂質が記述されている。そのような例示的な化合物は、CI-201 [1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシ)ブチル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン]; VB-201ともいわれる)として記述され、知られている。VB-201は先天性の免疫調節因子であり、レシノキソイド(lecinoxoid)と呼ばれる酸化リン脂質類似体の薬効クラスのメンバーである。
【０００３】
(WO2002/041827として公開された)国際特許出願第PCT/IL01/01080号には、アテローム性動脈硬化症および関連した疾患の予防および処置のための酸化脂質が記述されている。(WO2002/041827として公開された)国際特許出願第PCT/IL01/01080号、(WO2004/106486として公開された)同第PCT/IL2004/000453号、および(WO2011/083467として公開された)同第PCT/IL2011/000010号には、酸化脂質とスタチンの同時投与について記述されており、それらは全てその全体が参照により本明細書に組み入れられる。(WO2011/083467として公開された)PCT/IL2011/000010には、ウサギへのVB-201およびアトルバスタチンの同時投与(WO2011/083467の実施例1)、ならびに高感度C反応性タンパク質の上昇したレベルを有しかつ少なくとも3ヶ月間安定的な高用量のスタチンを受けていた患者へのVB-201の投与(WO2011/083467の実施例3)について記述されており、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００４】
当技術分野においてHMG-CoAレダクターゼ阻害剤としても知られているスタチンは、コレステロールの産生において重要な役割を果たす酵素であるHMG-CoAレダクターゼを阻害することによってコレステロールレベルを低下させるために用いられる薬物のクラスである。スタチンは、心血管疾患を処置するために、ならびに高いコレステロールレベル、糖尿病、および/または高血圧などの、心血管疾患のリスク因子を示している対象において心血管疾患の発症を予防するために広く投与される。スタチンの投与により、主要冠動脈事象が偽薬と比べて27%〜37%低減する(例えば、Lancet 2002, 350:7-22; Lancet 1995, 333:1301-1307; Lancet 1994, 344:1383-1389; Lancet 2003, 361:1149-1157; Lancet 2004, 364:685-696を参照のこと)。
【０００５】
スタチンは、いくつかの有害な副作用と関連しており、主に、肝臓酵素の血中レベルの上昇および中等度の筋肉の問題(例えば、筋肉痛、筋痙攣)だけでなく、胃腸の問題、多発性神経障害、ならびに比較的重篤な筋肉の問題、例えば筋炎、筋疾患、および(急性腎不全につながる可能性のある)横紋筋融解症とも関連している。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な説明
いくつかの態様において、本開示は、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患(例えば、乾癬)を患っている対象において血管炎症を処置する方法であって、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法について記述する。
【０００７】
他の態様において、本開示は、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患(例えば、乾癬)を患っている対象において血管炎症を減少させる方法であって、該方法が、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、血管炎症が、陽電子放出コンピューター断層撮影(PET/CT)法を用いて測定される、方法を提供する。いくつかの例において、血管炎症は、対象に約12週間治療的有効量を投与した後に、投与前の血管炎症(ベースライン)と比較して少なくとも約6%、少なくとも約8%、少なくとも約10%、少なくとも約12%、または少なくとも約14%低減する。
【０００８】
いくつかの態様において、本開示は、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患(例えば、乾癬)を患っている対象において血管炎症を処置する方法であって、該方法が、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、血管炎症が、心血管疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、腎動脈狭窄症、虚血性疾患、または大動脈瘤に関連している、方法を提供する。好ましい態様において、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患は乾癬である。
【０００９】
いくつかの態様において、血管炎症は、閉塞性疾患または障害、アテローム性動脈硬化症、心臓弁膜症、狭窄、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠動脈疾患、急性冠症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、ヴェゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第VIII因子自己免疫疾患または障害、壊死性小血管血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、微量免疫型の巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導性心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫病、シャーガス病または障害、および抗ヘルパーTリンパ球自己免疫病からなる群より選択される心血管疾患または障害に関連している。いくつかの態様において、血管炎症は、頸動脈の炎症、大動脈の炎症、またはその両方である。
【００１０】
いくつかの態様において、本開示は、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患(例えば、乾癬)を患っている対象において血管炎症を処置する方法であって、該方法が、VB-201の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、血管炎症が、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、狭心症、または脳卒中に関連している、方法を提供する。好ましい態様において、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患は乾癬である。
【００１１】
他の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてインプラントに関連した炎症を処置するかまたは低減させる方法であって、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法を提供する。本明細書における「インプラント」という用語は、対象の(例えば、ヒトの)体内に埋め込まれる、ヒトが作製した任意の装置または人工材料を含む。いくつかの態様において、インプラントに関連した炎症は、インプラントの周囲組織に影響を与えうる、インプラントに対する反応性炎症である。いくつかの態様において、インプラントは、シリコーンインプラント、生理食塩水インプラント、金属インプラント、プラスチックインプラント、またはポリマーインプラントである。いくつかの態様において、インプラントは、美容的インプラント、補綴インプラント、皮下インプラント、経皮インプラント、骨置換インプラント、または骨折修復装置である。いくつかの態様において、インプラントは、薬物送達インプラントまたは薬物放出インプラントである。いくつかの態様において、インプラントは、人工関節、人工心臓、人工心臓弁、精巣補綴物、乳房インプラント、歯科インプラント、眼球インプラント(例えば、人工水晶体)、蝸牛インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、カテーテル、埋め込み型排尿調節装置、ペースメーカー、電極、ヘルニア補助装置(例えば、ネット)、または人工呼吸器チューブである。いくつかの態様において、インプラントは乳房インプラントである。いくつかの態様において、インプラントは血管インプラントである。
【００１２】
他の態様において、本開示は、重度の乾癬(医師による全般的評価(PGA)の尺度による分類4の乾癬)を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、例えば少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、または少なくとも約24週の処置期間の間、約20 mg/日〜約160 mg/日、約20 mg/日〜約80 mg/日、または約80 mg/日〜約160 mg/日である、方法を提供する。
【００１３】
他の態様において、本開示は、中等度の乾癬、重度の乾癬、またはこれまでの中で最悪の乾癬(患者による全般的評価(PtGA)の尺度による分類3〜5の乾癬)を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、例えば少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、または少なくとも約24週の処置期間の間、約20 mg/日〜約160 mg/日、約20 mg/日〜約80 mg/日、または約80 mg/日〜約160 mg/日である、方法を提供する。
【００１４】
本明細書において記述されるいずれかの態様にしたがういくつかの例において、治療的有効量は、約20 mg/日〜約160 mg/日(例えば、約20 mg/日〜約80 mg/日)である。治療的有効量の他の適当な範囲は、本明細書において記述される。他の例において、治療的有効量は1日2回に分けて、例えば互いに約12時間離して(Q12H)、投与される。1日2回の投薬レジメンは、治療的有効量が約80 mg/日を超える場合に、特に有用である。
【００１５】
したがって、他の態様において、本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、1日2回に分けて、例えば互いに約12時間離して(Q12H)、該対象に投与される約80 mg/日〜約160 mg/日(例えば、約160 mg/日)である、方法を提供する。1つの例において、VB-201の治療的有効量が約160 mg/日である場合、朝に約80 mgおよび夜に約80 mgが対象に投与される。
【００１６】
他の態様において、本開示は、それを必要とする対象において中等度〜重度の乾癬を処置する方法であって、該方法が、処置期間の間、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、(a)対象が処置期間の前に、10〜20の乾癬面積重症度指数(Psoriasis Area and Severity Index, PASI)スコアを有するか;(b)対象が処置期間の前に、10%〜30%の体表面積(BSA)を有するか;(c)対象が処置期間の前に、生物学的な抗乾癬薬でも免疫抑制薬でも処置されなかったか;またはそれらの任意の組み合わせである、方法を提供する。
【００１７】
他の態様において、本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、1日2回に分けて(例えば、Q12H;例えば、朝に80 mgおよび夜に80 mgで)投与される約80 mg/日〜約160 mg/日(例えば、約160 mg/日)であり、該対象がVB-201の投与前に、約10〜約20(例えば、約14〜約19、または約14.3〜約18.5)であるPASIスコアを有する、方法を提供する。
【００１８】
他の態様において、本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、治療的有効量が、1日2回に分けて(例えば、Q12H;例えば、朝に80 mgおよび夜に80 mgで)投与される約80 mg/日〜約160 mg/日(例えば、約160 mg/日)であり、該対象がVB-201の投与前に、約10%〜約30%(例えば、約16%〜約24%)の体表面積(BSA)を特徴とする乾癬を有する、方法を提供する。
【００１９】
本明細書において記述されるいずれかの態様にしたがういくつかの例において、VB-201は、少なくとも約12週、少なくとも約16週、または少なくとも約24週の処置期間の間、対象に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図1Aは、走化性アッセイの前にVB-201(5 μg/ml)でヒトCD14+単球を処理することにより、MCP-1(50 ng/ml)、MIP-1a(50 ng/ml)、またはRANTES(100 ng/ml)などの、種々の化学誘引物質に向かうヒト単球の遊走が減少することを例証する棒グラフである。図1Bは、ヒト単球におけるLPSおよびPam3CSK4シグナル伝達のVB-201による阻害を示すグラフである。
【図２】VB-201臨床試験デザインおよび投薬レジメンの概要を示すグラフである。
【図３】VB-201臨床試験のスクリーニング、無作為化、参加、および経過観察の時点の患者の分布を例証するグラフである。
【図４Ａ】VB-201処置による、12週の時点での、最も病気が重いセグメント(MDS)における最大の標的対バックグラウンド比(TBR)の平均値の、ベースラインからの用量依存的な変化を例証する棒グラフである。
【図４Ｂ】VB-201処置群および偽薬処置群における、12週の時点での、MDSにおける最大TBRの平均値の、ベースラインからの変化を比較する棒グラフである。
【図５】12週の時点での、最も病気が重いセグメント(MDS)における最大の標的対バックグラウンド比(TBR)の平均値のベースラインからの変化と、VB-201トラフレベルとの間の相関関係を例証する棒グラフである。
【図６】18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG)の取り込みをTBRとして定量化する陽電子放出コンピューター断層撮影(PET/CT)法を用いた、VB-201処置による患者の大動脈の炎症の低減および乳房インプラント周囲の炎症の低減を例証する画像の比較である。
【図７】12週の処置期間にわたり偽薬処置群、20 mg/日のVB-201処置群、および80 mg/日のVB-201処置群において「重度」(医師による全般的評価(PGA)クラス4)と分類された乾癬を有する患者の割合を例証する棒グラフである(実施例3参照)。
【図８】12週の処置期間にわたり偽薬処置群、20 mg/日のVB-201処置群、および80 mg/日のVB-201処置群において「中等度/重度または最悪」(患者による全般的評価(PtGA)クラス3〜5)と分類された乾癬を有する患者の割合を示す棒グラフである(実施例3参照)。
【図９】約14.3〜約18.5のベースラインPASIスコアを有する患者の部分群についてベースラインPASIスコアと比べたPASIスコアの変化率を例証するグラフである。
【図１０】12週の時点での、ベースラインPASIスコアと比べたPASIスコアの変化率とVB-201トラフレベルとの間の相関関係を示す棒グラフである。
【図１１】VB-201 20 mgを受けた患者における、ベースライン時(A,B)および12週の処置後(C,D)の皮膚病変を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
定義
「乾癬」という用語は、尋常性乾癬という医学上の呼称によって記述される疾患または状態を意味する。さまざまな形態の乾癬があるが、最も一般的な形態は斑状乾癬(plaque psoriasis)である。いくつかの態様において、乾癬は活動性の斑状乾癬である。乾癬の重症度は医師によって、なし、ほぼなし、軽度、中等度、重度、および重度よりもなお悪いと分類されうる。本明細書において記述される乾癬の重症度は、可能性のある転帰0 = なし、1 = ほぼなし、2 = 軽度、3 = 中等度、および4 = 重度の5段階評価に基づく、医師による全般的評価(PGA)スコアにしたがって分類されてもよい。本明細書において記述される乾癬の重症度はまた、可能性のある転帰0 = なし、1 = ほぼなし、2 = 軽度、3 = 中等度、ならびに4 = 重度、および5 = これまでの中で最悪の乾癬の6段階評価に基づく、患者による乾癬の全般的評価(PtGA)スコアにしたがって分類されてもよい。特別の定めのない限り、本明細書において記述されるいずれかの態様において「中等度の」または「重度の」乾癬という用語は、PGAまたはPtGA標準のどちらかを指しうる。いくつかの態様において、乾癬は中等度〜重度の、安定な、活動性の斑状乾癬である。他の例において、乾癬患者は、該対象にVB-201を投与する前の少なくとも6ヶ月の間、慢性斑状乾癬の診断を有する。いくつかの例において、VB-201を投与する前に、対象の体表面積(BSA)の約10%〜約30%が、乾癬(例えば、中等度〜重度の、安定な、活動性の斑状乾癬)に罹患している。他の例において、対象の乾癬(例えば、中等度〜重度の、安定な、活動性の斑状乾癬)は、VB-201を投与する前、約10〜約20の乾癬面積重症度指数(PASI)スコアを特徴とする。いくつかの例において、活動性の斑状乾癬は、VB-201を投与する前、少なくとも約10%または少なくとも約20%の、しかし約30%を超えない、BSAを特徴とする。
【００２２】
「PASIスコア」という用語は、当技術分野において一般に認められているその意味にしたがって本明細書において用いられる(例えば、Feldman SR, Krueger GG. Psoriasis assessment tools in clinical trials. Ann. Rheum. Dis. 2005;64 (Suppl II):ii65-ii68を参照のこと)。「PASIスコア」を決定するための例示的な手順には、以下の段階が含まれる: (a) 身体を4つの領域(頭、腕、鼠径部までの体幹、および尻頂部までの脚部)に分ける; (b) 前記4つの領域の各々について紅斑、厚さ、および落屑の平均スコア(0=なし; 1=軽微、2=軽度、3=中等度、4=重度)を得る; (c) 各領域について紅斑、厚さ、および落屑のスコアを合計する; (d) 各領域について乾癬で覆われている皮膚の割合を得て、それを0〜6の尺度(0= 0%; 1= <10%; 2= 10〜<30%; 3= 30〜<50%; 4= 50〜<70%; 5= 70〜<90%; 6= 90〜100%)に換算する; (e) 各領域について項目(c)のスコアと項目(d)のスコアを乗じて、得られた数に、それぞれ、0.1(頭の場合)、0.2(腕の場合)、0.3(胴体の場合)、および0.4(脚の場合)を乗じて、各身体エリアについてのスコアを得る; (f) 4つの身体エリア全てのスコアを加算して、0〜72の範囲のPASIスコアを得る。
【００２３】
「スタチン療法」という用語は、当業者に一般に知られているレジメン(例えば、各スタチン製剤の包装仕様書に表示されているもの)にしたがってスタチンの治療的有効量を投与することを意味する。例えば、スタチンが必要とされる治療効果、例えばコレステロールレベルの低減を提供しうるスタチンの量。
【００２４】
「スタチン」という用語は、当技術分野におけるその一般的な意味にしたがって本明細書において用いられる。1つの態様において、本開示との関連で「スタチン」という用語は、酵素HMG-CoAレダクターゼを阻害することによってコレステロールレベルを低下させるために用いられる薬物のクラスを表す。この酵素は肝臓でのコレステロールの産生において中心的な役割を果たす。スタチンは、心血管疾患(CVD)の予防および処置において広く用いられる。例示的なスタチンには、アトルバスタチン(リピトール(Lipitor)、トルバスト(Torvast))、フルバスタチン(レスコール(Lescol))、ロバスタチン(メバコール(Mevacor)、アルトコール(Altocor)、アルトプレブ(Altoprev))、ピタバスタチン(リバロ(Livalo)、ピタバ(Pitava))、プラバスタチン(プラバコール(Pravachol)、セレクチン(Selektine)、リポスタット(Lipostat))、ロスバスタチン(クレストール(Crestor))、およびシンバスタチン(ゾコール(Zocor)、リペックス(Lipex))が含まれる。
【００２５】
「VB-201の治療的有効量」という用語は、そのような用量を受けている対象の少なくとも一部において、VB-201が必要とされる測定可能な治療効果、例えば血管炎症の低減または乾癬(例えば、PASIスコア)の改善を提供するため、例えば臨床試験または当業者(例えば、医師)による業務に基づいて予想されるVB-201の量である。本明細書において記述される態様のいずれかにおいて、VB-201の治療的有効量は、約1 mg/日〜約100 mg/日; 約101 mg/日〜約1 g/日; 約5 mg/日〜約240 mg/日; 約20 mg/日〜約240 mg/日; 約20 mg/日〜約160 mg/日; 約20 mg/日〜約80 mg/日; 約40 mg/日〜約240 mg/日; 約40 mg/日〜約160 mg/日; 約40 mg/日〜約80 mg/日; 約60 mg/日〜約240 mg/日; 約60 mg/日〜約160 mg/日; 約60 mg/日〜約80 mg/日; 約80 mg/日〜約240 mg/日; 約80 mg/日〜約160 mg/日; 約100 mg/日〜約240 mg/日; 約100 mg/日〜約160 mg/日; 約120 mg/日〜約240 mg/日; 約120 mg/日〜約160 mg/日; または約160 mg/日〜約240 mg/日でありうる。
【００２６】
本明細書において記述される態様のいずれかにおいて、VB-201の治療的有効量は、約20 mg/日; 約30 mg/日; 約40 mg/日; 約50 mg/日; 約60 mg/日; 約70 mg/日; 約80 mg/日; 約90 mg/日; 約100 mg/日; 約110 mg/日; 約120 mg/日; 約130 mg/日; 約140 mg/日; 約150 mg/日; 約160 mg/日; 約170 mg/日; 約180 mg/日; 約190 mg/日; 約200 mg/日; 約210 mg/日; 約220 mg/日; 約230 mg/日; または約240 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれかにおいて、VB-201の治療的有効量は、約80 mg/日; 約120 mg/日; または約160 mg/日でありうる。
【００２７】
VB-201は、1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシ)ブチル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンであり、(R)- 1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシ)ブチル-グリセロ-3-ホスホコリンともいわれる。VB-201という用語は、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物(例えば、水和物)を含む。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」という語句は、親化合物の荷電種およびその対イオンを指し、典型的には、投与された化合物の生物学的活性および生物学的特性を抑制せずに、親化合物の溶解特性を改変するため、および/または親化合物による生物への著しい刺激を低減するために用いられる。薬学的に許容される塩の非限定的な一例は、カルボン酸アニオンおよびカチオン、例えば、限定するものではないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウムなどでありうる。
【００２９】
「溶媒和物」という用語は、溶質(本態様の化合物)および溶媒によって形成されるさまざまな化学量論性(例えば、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサなど)の複合体をいい、ここで、溶媒は溶質の生物学的活性を妨げない。適当な溶媒には、例えば、エタノール、酢酸などが含まれる。
【００３０】
「水和物」という用語は、溶媒が水である、前記で定義された溶媒和物を指す。
【００３１】
「処置する」または「処置」という用語は、状態の少なくとも1つの症状(例えば、血管炎症、インプラントに関連した炎症、または乾癬)を予防するのに、またはその発症を遅延させるのに、またはその寛解に有効な量、方法、および/または様式で治療を施すことを指す。本明細書において記述される態様のいずれかにおいて、血管炎症を処置することには、血管炎症を低減させることが含まれる。本明細書において提供される態様のいずれかにおいて、インプラントに関連した炎症を処置することには、そのような炎症を低減させることが含まれる。
【００３２】
血管炎症の処置
本発明者らは、ヒト対象、例えば、乾癬などの慢性炎症性疾患または慢性自己免疫疾患を患っている患者において、VB-201が血管炎症/アテローム性動脈硬化症に対して顕著な効果を有することを第2相臨床試験(実施例1を参照されたい)において発見した。そのような患者における心血管事象の増大と死亡率の上昇を結び付ける証拠が増えていることを考慮すると、このヒトのデータは重要である。乾癬などの自己免疫/炎症性疾患を有する患者における血管炎症の長期管理のための、標的を定めた安全な経口薬が広く必要とされている。
【００３３】
方法1a
さまざまな局面において、本開示は、それを必要とする対象(例えば、ヒト患者)において血管炎症(例えば、アテローム性動脈硬化病変に関連した血管炎症)を処置する(例えば、減少させる)方法であって、VB-201の治療的有効量(例えば、約20 mg/日〜約160 mg/日)を該対象に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの例において、対象は慢性自己免疫/炎症性疾患(例えば、乾癬)を患っている。方法1aにおいて有用なVB-201の治療的有効量の例は、本明細書において記述される。
【００３４】
方法1b
したがって、他の局面において、本開示は、それを必要とする対象(例えば、ヒト患者)において血管炎症(例えば、アテローム性動脈硬化病変に関連した血管炎症)を処置する(例えば、減少させる)方法であって、該対象が慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患(例えば、乾癬)を患っており、該方法がVB-201の治療的有効量(例えば、約20 mg/日〜約160 mg/日)を該対象に投与する段階を含む、方法を提供する。方法1bにおいて有用なVB-201の治療的有効量の例は、本明細書において記述される。
【００３５】
方法1aおよび1bにしたがういくつかの例において、対象は乾癬を患っている。方法1aおよび1bにしたがう他の例において、VB-201の治療的有効量(例えば、約20 mg/日〜約160 mg/日)は、少なくとも約8週(例えば、少なくとも約10週、または少なくとも約12週)の間、対象に投与される。
【００３６】
方法2a
他の局面において、本開示は、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患(例えば、乾癬)を患っているヒト対象において血管炎症を処置する(例えば、減少させる)方法であって、少なくとも約8週(例えば、少なくとも約10週、または少なくとも約12週)の間、VB-201の治療的有効量(例えば、約20 mg/日〜約160 mg/日)を該対象に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの例において、対象における血管炎症は、VB-201を対象に投与する前の対象における血管炎症と比較して(ベースラインに対して)、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約12%、約15%、約20%、もしくは約25%低減するか、または少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約12%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、もしくは少なくとも約25%低減する。方法2において有用なVB-201の治療的有効量の例は、本明細書において記述される。方法2aにおける血管炎症の低減に関する代替的な割合も本明細書において記述される。
【００３７】
方法2b
他の局面において、本開示は、乾癬を患っているヒト対象において血管炎症を処置する(例えば、減少させる)方法であって、VB-201の治療的有効量(例えば、約20 mg/日〜約160 mg/日)を該対象に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの例において、対象は少なくとも約8週(例えば、少なくとも約10週もしくは少なくとも約12週、または長期間、例えば、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも5年、または一生涯)の間、処置される。いくつかの例において、対象は約8週間、処置される。いくつかの例において、対象は8週未満(例えば、約6週、約4週、約2週、約1週、約3日)の間、処置される。いくつかの例において、乾癬は軽度、中等度、中等度〜重度、重度、または重度よりもなお悪い乾癬である。いくつかの例において、対象における血管炎症は、VB-201を対象に投与する前の対象における血管炎症と比較して(ベースラインに対して)、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約12%、約15%、約20%、もしくは約25%低減するか、または少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約12%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、もしくは少なくとも約25%低減する。方法2bにおいて有用なVB-201の治療的有効量の例は、本明細書において記述される。方法2bにおける血管炎症の低減に関する代替的な割合も本明細書において記述される。
【００３８】
方法1a、1b、2a、および2bの態様によると、いくつかの態様において、血管炎症は、心血管疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、腎動脈狭窄症、虚血性疾患、または大動脈瘤に関連している。いくつかの態様において、血管炎症は、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、または脳卒中に関連している。好ましい態様において、慢性自己免疫疾患または慢性炎症性疾患は乾癬である。
【００３９】
方法1a、1b、2a、および2bの態様によると、いくつかの態様において、血管炎症は炎症性血管疾患に関連している。いくつかの態様において、炎症性血管疾患は、ベーチェット病、バージャー病、中枢神経系血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、川崎病、顕微鏡的多発性血管炎、静脈炎、結節性多発動脈炎、リウマチ性血管炎、高安動脈炎、またはヴェゲナー肉芽腫症である。
【００４０】
本明細書において記述される態様のいずれかにおいて、血管炎症は、頸動脈の炎症、大動脈の炎症、またはその両方でありうる。
【００４１】
方法1a、1b、2a、および2bの態様によると、いくつかの態様において、対象は、同時に付加的な治療剤で処置される。いくつかの態様において、付加的な治療剤は、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、非ステロイド系抗炎症薬、鎮痛薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗増殖剤、免疫抑制剤、粘膜アジュバント、成長因子、または毒素である。いくつかの態様において、付加的な治療剤は、HMGCoAレダクターゼ阻害剤(例えば、スタチン)、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤(例えば、アビシミベ(avisimibe))、ペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)アゴニスト(例えば、フィブラート)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)、スクアレン阻害剤、またはその任意の誘導体および類似体である。いくつかの態様において、付加的な治療剤は、β-2-糖タンパク質I、アポA-Iミラノ、ニコチン酸、熱ショックタンパク質(HSP)、またはその任意の誘導体および類似体である。
【００４２】
ステロイドの非限定的な例には、コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α-メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デゾキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン(fluadrenolone)、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル(flucortine butylester)、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン(フルプレドニリデン(fluprednylidene))、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド(flucetonide)、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン(difluorosone diacetate)、フルラドレノロン(fluradrenolone)、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン(diflurosone diacetate)、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル(amcinafel)、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステル類、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン(clocortelone)、クレスシノロン(clescinolone)、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００４３】
非ステロイド系抗炎症薬の非限定的な例には、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、およびCP-14,304などの、オキシカム; アスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサルなどの、サリチラート; ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナック、ジドメタシン、アセマタシン(acematacin)、フェンチアザク、ゾメピラック、クリンダナク(clindanac)、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラックなどの、酢酸誘導体; メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸などの、フェナム酸; イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェニック(tiaprofenic)などの、プロピオン酸誘導体; フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾン(trimethazone)などの、ピラゾールが含まれる。
【００４４】
鎮痛薬の非限定的な例には、アスピリンおよび他のサリチラート(例えばサリチル酸コリンまたはサリチル酸マグネシウム)、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ならびにアセトアミノフェンが含まれる。
【００４５】
抗増殖剤の非限定的な例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミンおよびメチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、ならびにトリアゼン; 代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体、ピリミジン類似体およびプリン類似体; 天然産物、例えばビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、および生物学的応答調節物質; 種々の薬剤、例えば白金配位錯体、アントラセンジオン、アントラサイクリン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、もしくは副腎皮質抑制剤; またはホルモンもしくはアンタゴニスト、例えば副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、もしくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体が含まれる。化学療法剤の具体的な例には、例えば、ナイトロジェンマスタード、エピポドフィロトキシン、抗生物質、白金配位錯体、ブレオマイシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、エトポシド、4-OHシクロホスファミド、およびシスプラチンが含まれる。
【００４６】
免疫抑制剤には、対象(例えば、ヒト対象)において免疫反応を弱めることが知られている全ての薬物分子が含まれる。免疫抑制剤には、免疫抑制抗体などの生物製剤、および非生物学的な免疫抑制剤が含まれる。非生物学的な免疫抑制剤の非限定的な例には、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)などの代謝拮抗剤; プリン類似体(例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリン); ピリミジン類似体、タンパク質合成阻害剤、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、およびミトラマイシン); カルシニューリン阻害剤(CNI) (例えば、サイクロスポリン、ミリオシン、タクロリムス、シロリムス)、ミコフェノール酸、およびフィンゴリモドが含まれる。
【００４７】
成長因子は、多数の機能を有するホルモンである。成長因子の非限定的な例には、インスリン様成長因子-1(IGF-1)、形質転換成長因子-β(TGF-β)、骨形成タンパク質(BMP)などが含まれる。
【００４８】
毒素の非限定的な例には、アジュバントとしても役立ち得る、コレラ毒素が含まれる。
【００４９】
HMGCoAレダクターゼ阻害剤(例えば、スタチン)は、コレステロール産生の速度を調節する酵素を阻害すること、および肝臓による、血中に存在するLDL-コレステロールの排除を増加させることによって、LDL-コレステロールレベルを効果的に低減する周知の薬物である。一般に処方されるスタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。
【００５０】
増殖活性化受容体(PPAR)アゴニストの非限定的な例には、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラートなどの、フィブラートが含まれる。
【００５１】
スタチンで処置された患者における血管炎症に対するVB-201の効果
本発明者らは、VB-201処置を受ける前にスタチンで処置され、かつ/またはVB-201処置の開始後にスタチン治療を継続した(すなわち、試験の開始時にスタチン治療中であり、かつ試験の間じゅう処置を継続した)対象(例えば、ヒト患者)において、VB-201が血管炎症に対して顕著な効果を有することを第2相臨床試験(実施例1を参照されたい)において発見した。スタチンは、それ自体で、血管炎症を低減させることができる。それゆえ、スタチン治療を受けている患者は、スタチン治療を受けなかった患者と同様のVB-201処置による血管炎症の改善を得られず、VB-210による恩恵が低減し得ると予想された。意外にも、これは事実とは異なっていた。VB-201処置の開始前にスタチン治療を受けている患者は、スタチン治療を受けていない患者に比べて、VB-201による血管炎症に対する類似の恩恵(例えば、12週の処置期間中にベースラインに対する改善)を得た。したがって、VB-201は、VB-201による処置の開始前にスタチン治療を受けている患者において血管炎症をさらに改善することができる。
【００５２】
場合によっては、スタチン治療を受けている患者においてVB-201について見られた効果は、スタチンで処置されていない患者においてよりも、わずかとはいえ良好であり、これは、血管炎症の減少に関してスタチンとVB-201との間の相乗効果の可能性を示唆するものであった。
【００５３】
したがって、本明細書において記述される方法1a、1b、2a、および2bの態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象は、VB-201を投与する前にスタチン治療を受けている(例えば、VB-201の最初の投与の直前の期間に、スタチンの治療的有効量が対象に投与される)。方法1a、1b、2a、および2bの態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は同時にスタチンで処置される。
【００５４】
方法3
さまざまな局面において、本開示は、血管炎症を処置する(例えば、減少させる)方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量(例えば、約20 mg/日〜約160 mg/日)を投与する段階を含み、該対象が、VB-201を投与する前にスタチン治療を受けている(例えば、VB-201の最初の投与の直前の期間にスタチンの治療的有効量が対象に投与される)、該方法をさらに提供する。
【００５５】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、および3の態様のいずれか1つにしたがう1つの例において、対象は、VB-201の最初の投与の前に少なくとも約2週間、スタチン治療(すなわち、スタチンの治療的有効量の投与)を受けている。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に少なくとも約1ヶ月間、スタチン治療を受けている。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に少なくとも約2ヶ月間、スタチン治療を受けている。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に少なくとも約3ヶ月間、スタチン治療を受けている。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の最初の投与の前に少なくとも約4ヶ月間、スタチン治療を受けている。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に少なくとも約5ヶ月間、スタチン治療を受けている。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に少なくとも約6ヶ月間、スタチン治療を受けている。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の最初の投与の前に約1週間から約2ヶ月間、スタチン治療を受けている。
【００５６】
方法1a、1b、2a、2b、および3の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象は、VB-201による対象の処置の開始後(すなわち、対象へのVB-201の最初の投与後)、スタチン治療を受け続ける。
【００５７】
方法1a、1b、2a、2b、および3の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、スタチン治療は、最大許容投薬量に満たない、本明細書において記述されるスタチン(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、またはシンバスタチン)で対象を処置する段階を含む。いくつかの例において、最大許容投薬量は、公認の組織または機関(例えば、米国食品医薬品局(FDA)および/または欧州医薬品庁)の最大推奨投薬量である。いくつかの例において、スタチン治療は、約80 mg/日、約75 mg/日、約70 mg/日、約65 mg/日、約60 mg/日、約55 mg/日、約50 mg/日、約45 mg/日、約40 mg/日、約35 mg/日、約30 mg/日、約25 mg/日、約20 mg/日、約15 mg/日、約10 mg/日、または約5 mg/日の、本明細書において記述されるスタチン(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、またはシンバスタチン)で対象を処置する段階を含む。
【００５８】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、および3の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、血管炎症は、例えば本明細書においてまたはWO2011/083465の実施例8において記述されるように、18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG)の取り込みを標的対バックグラウンド比(TBR)として定量化する、陽電子放出コンピューター断層撮影(PET/CT)法を用いて測定される。
【００５９】
方法4
したがって、本発明は、対象において血管炎症を減少させる方法であって、該方法がVB-201の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、治療的有効量が約20 mg/日〜約160 mg/日(例えば、20 mg/日〜約80 mg/日または約80 mg/日〜約160 mg/日)である、方法を提供する。いくつかの例において、血管炎症は、(例えば、少なくとも約12週間)対象に治療的有効量を投与した後、VB-201を対象に投与する前の対象における血管炎症と比較して(ベースラインに対して)、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約12%、約15%、約20%、もしくは約25%低減するか、または少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約12%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、もしくは少なくとも約25%低減する。いくつかの例において、血管炎症は、(例えば、本明細書において、またはWO2011/083465の実施例8において記述されるように)18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG)の取り込みを標的対バックグラウンド比(TBR)として定量化する、陽電子放出コンピューター断層撮影(PET/CT)法を用いて測定される。
【００６０】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象における血管炎症は、比較的短い処置期間(例えば、約12週以下)内に減少し、その間、血管炎症は、ある割合(例えば、ベースラインと比べて少なくとも約10%)低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、血管炎症は(例えば、約12週間または約24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症(ベースライン)と比較して少なくとも約5%低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または約24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して少なくとも約6%低減する。本明細書において記述されるいずれかの態様にしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または約24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して少なくとも約8%低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約12%、約15%、約20%、もしくは約25%低減するか、または少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約12%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、もしくは少なくとも約25%低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して少なくとも約12%低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して少なくとも約14%低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して少なくとも約16%低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して少なくとも約18%低減する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、血管炎症は(例えば、約12週間または24週間、対象に治療的有効量を投与した後)、投与前の血管炎症と比較して少なくとも約20%低減する。
【００６１】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、治療的有効量は少なくとも約8週間、対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約8週間または約8週間以下、対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は少なくとも約12週間、対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約12週間または約12週間以下、対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は少なくとも約14週間、対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約14週間または約14週間以下、対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は少なくとも約16週間、対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約16週間または約16週間以下、対象に投与される。他の例において、治療的有効量は少なくとも約18週間、対象に投与される。他の例において、治療的有効量は約18週間または約18週間以下、対象に投与される。他の例において、治療的有効量は少なくとも約20週間、対象に投与される。他の例において、治療的有効量は約20週間または約20週間以下、対象に投与される。他の例において、治療的有効量は少なくとも約24週間、対象に投与される。他の例において、治療的有効量は約24週間または約24週間以下、対象に投与される。
【００６２】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201を最初に投与する前に、高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)の上昇したレベルを有する。
【００６３】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201を最初に投与する前に、高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)の上昇したレベルを有さない。
【００６４】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、安定的な高用量のスタチン(例えば、20 mg/日以上のアトルバスタチン; または10 mg/日以上のロスバスタチン; または40 mg/日以上のシンバスタチン)を受けなかった。記述される態様のいずれか1つにしたがう別の例において、対象は、高用量よりも少ないスタチン(例えば、20 mg/日未満のアトルバスタチン; または10 mg/日未満のロスバスタチン; または40 mg/日未満のシンバスタチン)によるスタチン治療を受けている。記述される態様のいずれか1つにしたがう別の例において、対象は、VB-201を最初に投与する前に、3ヶ月未満の間、スタチン治療を受けている。
【００６５】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、血管炎症は頸動脈の炎症である。別の態様において、血管炎症は大動脈の炎症である。
【００６６】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、血管炎症はアテローム性動脈硬化症に関連している(すなわち、対象はアテローム性動脈硬化症を患っている)。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう別の態様において、血管炎症は心血管疾患に関連している(すなわち、対象は心血管疾患を患っている)。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、血管炎症は乾癬に関連している(すなわち、対象は乾癬を患っている)。
【００６７】
本明細書において記述される方法1a、1b、2a、2b、3、および4の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、治療的有効量は、約5 mg/日〜約240 mg/日、または約10 mg/日〜約240 mg/日である。記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は、約20 mg/日〜約240 mg/日、または約40 mg/日〜約240 mg/日である。記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は、約20 mg/日〜約200 mg/日、または約20 mg/日〜約180 mg/日である。記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は、約10 mg/日〜約160 mg/日、または約20 mg/日〜約160 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約40 mg/日〜約160 mg/日である。
【００６８】
本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は、約40 mg/日〜約160 mg/日、または約50 mg/日〜約160 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約60 mg/日〜約160 mg/日である。記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約80 mg/日〜約160 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は、約100 mg/日〜約160 mg/日、または約120 mg/日〜約160 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約80 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約120 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約160 mg/日である。
【００６９】
本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約20 mg/日〜約120 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約20 mg/日〜約100 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、治療的有効量は約20 mg/日〜約120 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、治療的有効量は約20 mg/日〜約80 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、治療的有効量は約40 mg/日〜約80 mg/日である。
【００７０】
本発明者らは、VB-201が、ヒトにおいて、1日1回で投与される場合、約80 mg/日の用量までは良好な耐容性を示すが、より大きな用量(例えば、160 mg/日)ではある種の消化管事象(G-I不耐症、主に嘔気および嘔吐、しかし検査所見の異常または重篤なG-I有害事象はない)を伴うことをヒト臨床試験においてさらに発見した。驚いたことに、そのような消化管事象は、より高い用量(例えば、160 mg/日)が、複数回の部分用量(sub-dose)(例えば、2回の部分用量)で互いに数時間(例えば、12時間)離して投与された場合、例えば、各部分用量が約80 mgまたはそれ以下であった場合、ほとんど回避された。
【００７１】
したがって、本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、VB-201が約80 mg/日を超える(例えば、120 mg/日または160 mg/日の)1日用量で投与される場合、VB-201の全投与量は、少なくとも1日2回の部分用量で、例えば、1日2回、3回、4回、5回、または6回の部分用量で、例えば、部分用量の間を約12時間離して朝に1回および夜に1回、例えば、12時間(Q12H)ごとにまたは12±2時間(すなわち、約10時間〜約14時間)ごとに、投与される。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、VB-201が約120 mg/日の1日用量で投与される場合、VB-201は40 mgおよび80 mgの2回の部分用量(例えば、朝に40 mgおよび夜に80 mg、もしくは、朝に80 mgおよび夜に40 mg)で、または各60 mgの2回の部分用量で投与される。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、VB-201が約160 mg/日の1日用量で投与される場合、VB-201は各約80 mgの2回の等しい部分用量で(例えば、Q12Hまたは12±2時間ごとに)投与される。
【００７２】
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう1つの態様において、治療的有効量は、1日1回または2回に分けて対象に投与される約20 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、治療的有効量は、1日1回で対象に投与される約20 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、治療的有効量は、1日1回または2回に分けて対象に投与される約40、60、または80 mg/日である。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、治療的有効量は、1日1回で対象に投与される約80 mg/日である。
【００７３】
方法5a
いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする対象(例えば、ヒト患者)において血管炎症(例えば、アテローム性動脈硬化病変に関連した血管炎症)を処置する(例えば、減少させる)方法であって、該方法が、VB-201の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、VB-201の治療的有効量が約120 mg/日〜約160 mg/日(例えば、160 mg/日)であり、かつ治療的有効量が少なくとも1日2回の部分用量で該対象に投与され、各部分用量が80 mgまたはそれ以下である、方法を提供する。
【００７４】
方法5aのいくつかの例において、VB-201の全投与量は、2回の部分用量で、例えば、部分用量の間を約12時間離して朝に1回および夜に1回、例えば、12時間(Q12H)ごとに、投与される。本明細書において記述される方法5aの態様のいずれかにしたがういくつかの例において、VB-201が約120 mg/日の1日用量で投与される場合、VB-201は40 mgおよび80 mgの2回の部分用量(例えば、朝に40 mgおよび夜に80 mg、もしくは、朝に80 mgおよび夜に40 mg)で投与されるか、または各60 mgの2回の等しい部分用量で投与される。本明細書において記述される方法5aの態様のいずれかにしたがう他の例において、VB-201が約160 mg/日の1日用量で投与される場合、VB-201は各約80 mgの2回の等しい部分用量で(例えば、Q12Hで)投与される。
【００７５】
代表的な慢性自己免疫/炎症性疾患には、例えば、特発性炎症性疾患または障害、慢性炎症性疾患または障害、急性炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、感染性疾患または障害、炎症性悪性疾患または障害、炎症性移植関連疾患または障害、炎症性変性疾患または障害、過敏症に関連した疾患または障害、炎症性心血管疾患または障害(例えば、本明細書において記述されるような)、炎症性脳血管疾患または障害、末梢血管疾患または障害、炎症性腺疾患または障害、炎症性胃腸疾患または障害、炎症性皮膚疾患または障害、炎症性肝疾患または障害、炎症性神経疾患または障害、炎症性筋骨格疾患または障害、炎症性腎疾患または障害、炎症性生殖性疾患または障害、炎症性全身性疾患または障害、炎症性結合組織疾患または障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性インプラント関連疾患または障害、炎症性老化過程、免疫不全疾患または障害、増殖性疾患および障害、ならびに炎症性肺疾患または障害が含まれる。
【００７６】
過敏症の非限定的な例には、I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時型過敏症、抗体媒介性過敏症、免疫複合体媒介性過敏症、Tリンパ球媒介性過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーTリンパ球媒介性過敏症、細胞傷害性Tリンパ球媒介性過敏症、TH1リンパ球媒介性過敏症、およびTH2リンパ球媒介性過敏症が含まれる。
【００７７】
脳血管疾患または障害の非限定的な例には、脳卒中、脳血管炎症、脳出血、および椎骨動脈不全が含まれる。
【００７８】
末梢血管疾患または障害の非限定的な例には、壊疽、糖尿病性血管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症が含まれる。
【００７９】
自己免疫疾患または障害の非限定的な例には、免疫応答、例えば自己抗原などに対する自己抗体または細胞性免疫によって引き起こされる疾患の全てが含まれる。代表例は、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織疾患、結節性多発動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性活動性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、脈管炎、およびヘパリン起因性血小板減少症である。
【００８０】
炎症性腺疾患または障害の非限定的な例には、膵臓疾患または障害、I型糖尿病、甲状腺疾患または障害、グレーブス病、甲状腺炎、自発性自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫病、自己免疫性抗精子不妊、自己免疫性前立腺炎、およびI型多腺性自己免疫症候群が含まれる。
【００８１】
炎症性胃腸疾患または障害の非限定的な例には、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、褥瘡、胃潰瘍、消化管潰瘍、口腔内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、および胃腸潰瘍が含まれる。
【００８２】
炎症性皮膚疾患または障害の非限定的な例には、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触性皮膚炎、および薬物発疹が含まれる。
【００８３】
炎症性肝疾患または障害の非限定的な例には、自己免疫性肝炎、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、および胆汁性肝硬変が含まれる。
【００８４】
炎症性神経疾患または障害の非限定的な例には、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動性ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ニューロパチー、ランバート・イートン筋無力症症候群、傍腫瘍性神経疾患または障害、傍腫瘍性小脳萎縮症、非傍腫瘍性スティッフマン症候群、進行性小脳萎縮症、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデナム舞踏病(Sydeham chorea)、ジルドラトゥーレット症候群、自己免疫性多腺性内分泌障害、異常免疫性神経障害(dysimmune neuropathy)、後天性神経性筋強直症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、AIDS関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、脳卒中、炎症性網膜疾患または障害、炎症性眼疾患または障害、視神経炎、海綿状脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、およびスティッフマン症候群が含まれる。
【００８５】
炎症性結合組織疾患または障害の非限定的な例には、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋自己免疫疾患または障害、筋炎、腱炎、靱帯炎症、軟骨炎、関節炎、滑膜炎症、手根管症候群、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、骨格炎症、自己免疫耳疾患または障害、および内耳の自己免疫疾患または障害が含まれる。
【００８６】
炎症性腎疾患または障害の非限定的な例には、自己免疫性間質性腎炎および/または腎がんが含まれる。
【００８７】
炎症性生殖性疾患また障害の非限定的な例には、反復性の胎児消失、卵巣嚢胞、または月経関連疾患もしくは障害が含まれる。
【００８８】
炎症性全身性疾患または障害の非限定的な例には、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、および悪液質が含まれる。
【００８９】
感染性疾患または障害の非限定的な例には、慢性感染性疾患または障害、亜急性感染性疾患または障害、急性感染性疾患または障害、ウイルス疾患または障害、細菌疾患または障害、原生動物疾患または障害、寄生虫疾患または障害、真菌疾患または障害、マイコプラズマ疾患または障害、壊疽、敗血症、プリオン疾患または障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天性免疫不全症候群、および重症急性呼吸器症候群が含まれる。
【００９０】
炎症性移植関連疾患または障害の非限定的な例には、移植片拒絶反応、慢性移植片拒絶反応、亜急性移植片拒絶反応、急性移植片拒絶反応、超急性移植片拒絶反応、および移植片対宿主疾患または障害が含まれる。例示的なインプラントには、補綴インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復装置、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極、および人工呼吸器チューブが含まれる。
【００９１】
炎症性腫瘍の非限定的な例には、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、転移性腫瘍、および非固形腫瘍が含まれる。
【００９２】
炎症性肺疾患または障害の非限定的な例には、喘息、アレルギー性喘息、気腫、慢性閉塞性肺疾患または障害、サルコイドーシス、気管支炎、および肺線維症(例えば、特発性肺線維症[IPF])が含まれる。
【００９３】
増殖性疾患または障害の一例は、がんである。
【００９４】
インプラントに関連した炎症の処置
本発明者らはまた、VB-201が、インプラント(例えば、乳房インプラント、図6を参照されたい)に関連した炎症に対して顕著な効果を有することを第2相臨床試験において予期せず発見した。
【００９５】
方法5b
したがって、さまざまな態様において、本開示は、それを必要とする対象(例えば、ヒト患者)においてインプラントに関連した炎症を処置する方法も提供する。この方法は、VB-201の治療的有効量(例えば、約20 mg/日〜約160 mg/日)を対象に投与する段階を含む。いくつかの態様において、インプラントに関連した炎症は、反応性炎症、例えば、軟部組織炎症である。いくつかの態様において、インプラントに関連した炎症は、局所炎症(すなわち、インプラント近傍での炎症)または全身性炎症反応である。いくつかの態様において、インプラントは、シリコーンインプラント、生理食塩水インプラント、金属インプラント、プラスチックインプラント、またはポリマーインプラントである。いくつかの態様において、インプラントは、美容的インプラント、補綴インプラント、皮下インプラント、経皮インプラント、骨置換インプラント、または骨折修復装置である。いくつかの態様において、インプラントは、薬物送達インプラントまたは薬物放出インプラントである。いくつかの態様において、インプラントは、人工関節、人工心臓、人工心臓弁、精巣補綴物、乳房インプラント、歯科インプラント、眼球インプラント(例えば、人工水晶体)、蝸牛インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、カテーテル、埋め込み型排尿調節装置、ペースメーカー、電極、ヘルニア補助装置(例えば、ネット)、または人工呼吸器チューブである。いくつかの態様において、インプラントは乳房インプラントである。
【００９６】
方法5bの態様のいずれかにしたがういくつかの例において、前記方法は、インプラントに関連した炎症を処置するかまたは低減させる段階を含む。いくつかの例において、この方法は、(例えば、少なくとも約12週間)対象に治療的有効量を投与した後の対象におけるインプラントに関連した炎症を低減させる。いくつかの例において、炎症は、VB-201を対象に投与する前の対象における炎症と比較して(ベースラインに対して)、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約12%、約15%、約20%、もしくは約25%低減するか、または少なくとも約4%、少なくとも約5%、少なくとも約6%、少なくとも約7%、少なくとも約8%、少なくとも約9%、少なくとも約10%、少なくとも約12%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、もしくは少なくとも約25%低減する。いくつかの例において、炎症は、(例えば、本明細書において、またはWO2011/083465の実施例8において記述されるように)18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG)の取り込みを標的対バックグラウンド比(TBR)として定量化する、陽電子放出コンピューター断層撮影(PET/CT)法を用いて測定される。
【００９７】
方法5bにしたがう態様のいずれかにおいて、VB-201の治療的有効量は、約80 mg/日、約120 mg/日、または約160 mg/日でありうる。VB-201の他の適当な1日投薬量は、本明細書において記述される。いくつかの例において、VB-201の治療的有効量は、1日1回または2回の部分用量で対象に投与される。いくつかの例において、1日2回の部分用量は、1日のうちの異なる時点で、例えば約10時間離してもしくは約12時間離して投与されるか、または朝に1回および夜に1回投与される。いくつかの例において、1日2回の投薬量は、量がほぼ等しい(例えば、160 mg/日が各約80 mgの2回の部分用量によって投与されうる)、または量が異なる(例えば、120 mg/日が約80 mgの1回の部分用量および40 mgの1回の部分用量によって投与されうる)。方法5bのいくつかの例において、VB-201の治療的有効量は、約12週未満、約8週未満、または約4週未満の比較的短い処置期間の間、対象に投与される。他の例において、VB-201の治療的有効量は、少なくとも4週、例えば、約4週、約8週、約12週、約16週、約24週、または約24週超の処置期間の間、対象に投与される。
【００９８】
いくつかの態様において、本発明は、インプラントに関連した炎症を有する対象を処置する方法であって、対象が、VB-201を対象に投与することによる血管炎症の処置も必要としている、方法を提供する。いくつかの態様において、対象は、乾癬などの自己免疫障害の処置も必要としている。いくつかの態様において、インプラントは乳房インプラントである。いくつかの態様において、インプラントに関連した炎症は、局所炎症または全身性炎症反応である。
【００９９】
乾癬の処置
さまざまな局面において、本開示は、乾癬を処置する方法を提供する。本発明者らは、ベースライン時に特に重度の疾患を有する患者が、VB-201による処置に特によく反応することを予期せず発見した。例えば、ベースライン時の乾癬面積重症度指数(PASI)スコアが約10〜約20(例えば、約14〜約19、もしくは約14.3〜約18.5)の患者、または約10%〜約30%(例えば、約16%〜約24%)の体表面積(BSA)を特徴とする乾癬を有する患者は、VB-201処置に特によく反応した。さらに、免疫抑制剤または生物学的な乾癬薬で以前に処置されていない患者、および高感度C反応性タンパク質(CRP)の上昇したベースラインを有する患者は、VB-201処置に特によく反応した。さらに、特定の乾癬持続期間(例えば、少なくとも6ヶ月)を有する患者は、VB-201処置に特によく反応した。
【０１００】
したがって、さまざまな態様において、本開示は、それを必要とする対象において中等度〜重度の乾癬を処置する方法であって、該方法が、処置期間の間、VB-201の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、(a)対象が処置期間の前に、約10〜約20のPASIスコアを有するか;(b)対象が処置期間の前に、10%〜30%のBSAを有するか;(c)対象が処置期間の前に、生物学的な抗乾癬薬でも免疫抑制薬でも処置されなかったか;またはそれらの任意の組み合わせである、方法を提供する。
【０１０１】
方法6
いくつかの態様において、本開示は、医師による全般的評価(PGA)の尺度による分類4の乾癬である重度の乾癬を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、この方法は、それを必要とする対象に、処置期間の間、本明細書において定義されるVB-201の治療的有効量(例えば、治療的有効量は約80 mg/日〜約160 mg/日である)を投与する段階を含む。いくつかの例において、重度の乾癬は処置期間の間に、中等度の乾癬、軽度の乾癬、乾癬ほぼなし、または乾癬なし(PGAの尺度による分類0〜3の乾癬)へと改善する。方法6にしたがういくつかの例において、治療的有効量は、少なくとも約8週(例えば、8週、12週、16週、20週、または24週)の処置期間の間、対象に投与される。
【０１０２】
方法7
他の態様において、本開示は、医師による全般的評価(PGA)の尺度による分類3および4の乾癬である中等度〜重度の乾癬を処置する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、本明細書において定義されるVB-201の治療的有効量(例えば、治療的有効量は約80 mg/日〜約160 mg/日である)を投与する段階を含む。治療的有効量は、少なくとも約8週(例えば、8週、12週、16週、20週、または24週)の処置期間の間、対象に投与される。いくつかの例において、乾癬は処置期間の間に、軽度の乾癬、乾癬ほぼなし、または乾癬なし(PGAの尺度による分類0〜2の乾癬)へと改善する。
【０１０３】
方法8a
他の態様において、本開示は、患者による全般的評価(PtGA)の尺度による分類3〜5の乾癬である、中等度の乾癬、重度の乾癬、または重度よりもなお悪い乾癬を処置する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、少なくとも約8週(例えば、8週、12週、16週、または24週)の処置期間の間、本明細書において定義されるVB-201の治療的有効量(例えば、治療的有効量は約80 mg/日〜約160 mg/日である)を投与する段階を含む。いくつかの例において、重度の乾癬は処置期間の間に、軽度の乾癬、乾癬ほぼなし、または乾癬なし(PtGAの尺度による分類0〜2の乾癬)へと改善する。
【０１０４】
方法8b
他の態様において、本開示は、中等度の乾癬(医師による全般的評価(PGA)の尺度または患者による全般的評価(PtGA)の尺度のどちらかによる)を処置する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、少なくとも約8週(例えば、8週、12週、16週、または24週)の処置期間の間、本明細書において定義されるVB-201の治療的有効量(例えば、治療的有効量は約80 mg/日〜約160 mg/日である)を投与する段階を含む。いくつかの例において、中等度の乾癬は処置期間の間に、軽度の乾癬、乾癬ほぼなし、または乾癬なし(PGAまたはPtGAの尺度による分類0〜2の乾癬)へと改善する。
【０１０５】
PASIスコア
本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象は、VB-201の投与の前に、少なくとも約10でありかつ約20以下のPASIスコア(PASIスコアに基づく中等度〜重度の乾癬)を有する。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象は、VB-201の投与の前に、約10未満のPASIスコアを有する。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象は、VB-201の投与の前に、約14.3未満のPASIスコアを有する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に、約10〜約20であるPASIスコアを有する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう別の例において、対象は、VB-201の投与の前に、約11〜約20、または約12〜約20、または約13〜約20、または約14〜約20、または約15〜約20、または約10〜約19、または約11〜約19、または約12〜約19、または約13〜約19、または約14〜約19、または約10〜約18、または約11〜約18、または約12〜約18、または約13〜約18、または約14〜約18、または約15〜約18であるPASIスコアを有する。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に、約14.3〜約18.5であるPASIスコアを有する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、対象は、VB-201の投与の前に、約18.5を超えるPASIスコアを有する。
【０１０６】
方法9a
本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、対象がVB-201の投与前に、14.3未満、例えば、約10〜約14 (例えば、約10〜約13、または約10〜約12、または約10〜約11)であるPASIスコアを有する、方法をさらに提供する。
【０１０７】
方法9b
本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、対象がVB-201の投与前に、約10〜約20 (例えば、約14〜約20、または約14〜約19、または約14.3〜約18.5)であるPASIスコア(例えば、中等度の乾癬)を有する、方法をさらに提供する。前記PASIスコアの他の適当な範囲が本明細書において開示される。好ましくは、PASIスコアは約14〜約20であり; より好ましくは、PASIスコアは約14〜約19であり; さらにより好ましくは、PASIスコアは約14.3〜約18.5である。
【０１０８】
方法9c
本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、対象が投与前に、約18〜約20 (例えば、約18.5〜約20、または約19〜約20)であるPASIスコアを有する、方法をさらに提供する。
【０１０９】
方法9a、9b、または9cにしたがう治療的有効量は、本明細書において定義される(例えば、治療的有効量は約80 mg/日〜約160 mg/日である)。方法9a、9b、または9cにしたがういくつかの好ましい態様において、治療的有効量は約160 mg/日であり; 好ましくは、約160 mg/日が1日2回の部分用量で投与され; より好ましくは、約160 mg/日が、約12時間離して投与される、1日2回の80 mgの部分用量で投与される。方法9a、9b、または9cにしたがういくつかの態様において、この方法は、少なくとも約8週(例えば、8週、12週、16週、20週、または24週)、好ましくは、少なくとも約12週、より好ましくは、少なくとも24週の処置期間の間、VB-201を投与する段階を含む。
【０１１０】
体表面積
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、対象は、VB-201の投与の前に、約10%〜約30%の体表面積(BSA)(を覆うこと)を特徴とする乾癬(例えば、斑状乾癬)を有する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、対象は、投与の前に、約16%以下、例えば、約10%〜約16%のBSAを特徴とする乾癬を有する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、対象は、投与の前に、約10%〜約28%、または約10%〜約26%、または約10%〜約24%、または約12%〜約30%、または約14%〜約30%、または約16%〜約30%、または約12%〜約28%、または約14%〜約28%、または約16%〜約28%、または約12%〜約26%、または約14%〜約26%、または約16%〜約26%、または約12%〜約24%、または約14%〜約24%、または約16%〜約24%のBSAを特徴とする乾癬を有する。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、対象は、投与の前に、約24%以上、例えば、約24%〜約30%、約26%〜約30%、または約28%〜約30%のBSAを特徴とする乾癬を有する。
【０１１１】
方法10a
本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、対象がVB-201の投与前に、約16%以下(例えば、約10%〜約16%)のBSAを有する、方法をさらに提供する。
【０１１２】
方法10b
本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、対象がVB-201の投与前に、約10%〜約30% (例えば、約14%〜約26%、または約16%〜約24%)のBSAを有する、方法をさらに提供する。他のBSAの範囲が本明細書において開示される。好ましくは、BSAは約14%〜約26%であり; より好ましくは、BSAは約16%〜約24%である。
【０１１３】
方法10c
本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、対象がVB-201の投与前に、約24%を超えるBSAを有する、方法をさらに提供する。
【０１１４】
方法10a、10b、または10cにしたがう治療的有効量は、本明細書において定義される(例えば、治療的有効量は約80 mg/日〜約160 mg/日である)。方法10a、10b、または10cにしたがういくつかの好ましい態様において、治療的有効量は約160 mg/日であり; 好ましくは、約160 mg/日が1日2回の部分用量で投与され; より好ましくは、約160 mg/日が、約12時間離して投与される、1日2回の80 mgの部分用量で投与される。方法10a、10b、または10cにしたがういくつかの態様において、この方法は、少なくとも約8週(例えば、8週、12週、16週、20週、または24週)、好ましくは、少なくとも約12週、より好ましくは、少なくとも24週の処置期間の間、VB-201を投与する段階を含む。
【０１１５】
生物製剤または免疫抑制剤による前処置
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、対象は、投与の前に、生物学的な乾癬処置によって処置されていない。生物製剤(biologic, biologics)、もしくは生物学的な乾癬処置、または抗乾癬性の生物製剤という用語は、炎症および/または自己免疫疾患、例えば任意の形態の乾癬の処置に有用な任意の生物学的薬物を意味する。そのような生物製剤には、例えば、アレファセプトが含まれ、これは、炎症を制御する一手段として、樹状細胞がT細胞と伝達を行うために用いる分子をブロックし、ナチュラルキラー細胞にT細胞を死滅させる。いくつかのモノクローナル抗体(MAb)が炎症性サイトカインを標的としている。TNF-αは、主な実行役の炎症性サイトカインの1つである。4種のMAb (インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴル)ならびに1種の組み換えTNF-αデコイ受容体であるエタネルセプトが、TNF-αシグナル伝達を阻害するためにTNF-αに対して開発されている。さらなるモノクローナル抗体が炎症誘発性サイトカインIL-12/IL-23およびインターロイキン-17に対して開発されている。生物学的薬物のアダリムマブ(ヒュミラ(Humira))が中等度〜重度の乾癬を処置するために承認された。中等度〜重度の乾癬の処置のために承認されている別の生物製剤は、ウステキヌマブ(ステラーラ(Stelara))という、IL-12/IL-23遮断薬である。
【０１１６】
方法11
本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、該対象が、VB-201の最初の投与の前に(例えば、VB-201の最初の投与の前の任意の期間中に、またはVB-201の最初の投与の直前の最小限の期間中に)、抗乾癬性の生物製剤で処置されなかった(例えば、生物製剤による乾癬処置を受けなかった)、方法をさらに提供する。例えば、対象は、VB-201の最初の投与の前の、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約24ヶ月、または少なくとも約32ヶ月の間、生物製剤による乾癬処置を受けなかった。別の例において、対象は、VB-201の最初の投与の前に、生物学的な抗乾癬性処置を全く受けていない。
【０１１７】
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、対象は、投与の前に、免疫抑制薬で処置されていない。「免疫抑制剤」という用語は、対象(例えば、ヒト対象)において免疫反応を弱めることが知られている全ての薬物分子、例えば、乾癬などの自己免疫疾患を処置するのに有用な薬物を含む。免疫抑制剤という用語は、免疫抑制抗体などの生物製剤、および非生物学的な免疫抑制剤を含む。例示的な非生物学的な「免疫抑制剤」には、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)などの、代謝拮抗剤; プリン類似体(例えば、アザチオプリンおよびメルカプトプリン); ピリミジン類似体、タンパク質合成阻害剤、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、およびミトラマイシン); カルシニューリン阻害剤(CNI) (例えば、サイクロスポリン、ミリオシン、タクロリムス、シロリムス)、ミコフェノール酸、およびフィンゴリモドが含まれる。
【０１１８】
方法12
したがって、本開示は、乾癬を処置する方法であって、該方法が、それを必要とする対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含み、該対象が、VB-201の最初の投与の前に免疫抑制薬で処置されなかった(例えば、VB-201の最初の投与の前の任意の期間中に、またはVB-201の最初の投与の前の少なくとも最小限の期間中に処置されなかった)、方法をさらに提供する。例えば、対象は、VB-201の最初の投与の前の、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約24ヶ月、または少なくとも約32ヶ月の間、免疫抑制剤による乾癬処置を受けなかった。別の例において、対象は、VB-201の最初の投与の前に、(例えば、乾癬または別の理由のため)免疫抑制剤による処置を全く受けていない。
【０１１９】
処置期間
本明細書において記述される態様のいずれか1つ(例えば、本明細書において記述される方法6〜12の態様のいずれか1つ)にしたがういくつかの例において、処置期間は少なくとも約12週である。本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがう他の例において、処置期間は少なくとも約16週である。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、処置期間は少なくとも約24週である。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、対象は約12週〜約24週の処置期間の間、VB-201で処置される。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、VB-201は、短期間(例えば、3ヶ月未満、2ヶ月未満、1ヶ月未満、2週未満、1週未満)の処置として対象に投与される。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、VB-201は、長期間(例えば、1年超、2年超、5年超、または一生涯)の処置として対象に投与される。
【０１２０】
処置期間の長さは、異なる用量によって変動しうる。いくつかの態様において、処置期間は少なくとも約12週であり、ここでVB-201の1日投薬量は約80 mgである。いくつかの態様において、処置期間は少なくとも約16週であり、ここでVB-201の1日投薬量は約80 mgである。いくつかの態様において、処置期間は少なくとも約24週であり、ここでVB-201の1日投薬量は約80 mgである。いくつかの態様において、処置期間は少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、または少なくとも約24週であり、ここでVB-201の1日投薬量は約120 mg、または約160 mgである。
【０１２１】
本明細書において記述される態様のいずれか1つ(例えば、本明細書において記述される方法6〜12の態様のいずれか1つ)にしたがういくつかの例において、乾癬は中等度〜重度の、安定な、活動性の斑状尋常性乾癬(乾癬)である。いくつかの例において、中等度〜重度の、安定な、活動性の斑状乾癬は、対象の体表面の約10%〜約30%に罹患し、約10〜約20の乾癬面積重症度指数(PASI)スコアを特徴とする。
【０１２２】
本明細書において記述される態様のいずれか(例えば、本明細書において記述される方法6〜12の態様のいずれか)にしたがう他の例において、対象はVB-201の投与前に、約10〜約20 (例えば、約14〜約20、または約14〜約19、または約14.3〜約18.5)のPASIスコア、および約10%〜約30% (例えば、約14%〜約26%、または約16%〜約24%)のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、約14〜約20のPASIスコアおよび約10%〜30%のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、約14〜約19のPASIスコアおよび約10%〜約30%のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、約14.3〜約18.5のPASIスコアおよび約10%〜約30%のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、約14.3〜約18.5のPASIスコアおよび約14%〜約26%のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、約10〜約20のPASIスコアおよび約14%〜約26%のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、約10〜約20のPASIスコアおよび約16%〜約24%のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、約14.3〜約18.5のPASIスコアおよび約14%〜約26%のBSAを有することを特徴とする。いくつかの例において、対象はVB-201の投与前に、本明細書において記述される適当ないずれかの範囲のPASIスコアおよび本明細書において記述される適当ないずれかの範囲のBSAを有することを特徴とする。上記の例のいずれかにおいて、対象は、VB-201の最初の投与の前に、対象が本明細書において記述される抗乾癬性の生物製剤でも免疫抑制剤でも処置されなかったことをさらに特徴とする。
【０１２３】
本明細書において記述される態様のいずれか(例えば、本明細書において記述される方法6〜12の態様のいずれか)にしたがう他の例において、対象は、VB-201を対象に投与する前の少なくとも約6ヶ月の間、慢性斑状乾癬の診断を有する。
【０１２４】
本明細書において記述される態様のいずれか(例えば、本明細書において記述される方法6〜12の態様のいずれか)にしたがういくつかの例において、乾癬は斑状乾癬である。
【０１２５】
製剤
本明細書において記述される態様のいずれか(例えば、本明細書において記述される方法1a〜12の態様のいずれか)において、対象に投与されるVB-201は、筋肉内注射、皮下注射、および髄内注射、ならびにくも膜下腔内注射、脳室内直接注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む、任意の適当な投与経路、例えば、経口送達、直腸送達、局所送達、経皮送達、経粘膜(とりわけ経鼻)送達、腸送達、または非経口送達のための薬学的組成物として製剤化されうる。
【０１２６】
VB-201を含む薬学的組成物を調製する場合、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のどちらであってもよい。さまざまな組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Paに見出されうる。
【０１２７】
経口投与のため、VB-201を、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬学的組成物を容易に製剤化することができる。そのような担体により、薬学的組成物を、患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。経口用の薬理学的調製物は、固形賦形剤を使用し、結果として得られた混合物を任意で粉砕し、所望なら適当な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工処理して、錠剤または糖衣錠コアを得るように作製することができる。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む、糖などの増量剤; 例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物; および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などの生理学的に許容されるポリマーである。所望なら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの、崩壊剤が添加されてもよい。
【０１２８】
糖衣錠コアには適当なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー液、および適当な有機溶媒または有機溶媒混合物を任意で含有してもよい濃縮糖液が用いられてもよい。活性化合物の用量のさまざまな組み合わせを特定するためまたは特徴付けるために、錠剤コーティングまたは糖衣錠コーティングに染料または色素が添加されてもよい。
【０１２９】
経口的に使用できる薬学的組成物には、ゼラチンから作られたプッシュフィット式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作られた軟らかい密封カプセルが含まれる。プッシュフィット式カプセルは、増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および任意で安定剤と混合された活性成分を含有してもよい。軟カプセルにおいて、活性成分は、適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。経口投与のための製剤は全て、選択した投与経路に適した投薬量であるべきである。
【０１３０】
頬側投与のため、組成物は、従来のやり方で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。
【０１３１】
鼻吸入による投与のため、VB-201は、適当な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、または二酸化炭素を用いて、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルの噴霧を提供する形で送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するバルブを備えることにより、決定されうる。ディスペンサにおいて用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、VB-201の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤を含むように製剤化されうる。
【０１３２】
本明細書において記述される薬学的組成物は、例えば、ボーラス注射または持続注入による、非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の製剤は単位剤形で、例えば、任意で保存料を含むアンプルまたは複数回用量の容器中に提供されうる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液であってよく、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤などの調合剤(formulatory agent)を含有してもよい。
【０１３３】
非経口投与のための薬学的組成物は、水溶性形態の活性調製物の水溶液を含む。さらに、活性成分の懸濁液が、適切な油性または水性注射用懸濁液として調製されてもよい。適当な親油性溶媒または媒体には、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、トリグリセリド、もしくはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意で、懸濁液は、適当な安定剤、または高濃縮溶液の調製を可能にするために活性成分の溶解度を増加させる薬剤を含有してもよい。
【０１３４】
あるいは、活性成分は使用前に、適当な媒体、例えば発熱物質を含まない無菌の水性溶液と合わせて構成するための粉末形態であってもよい。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物は、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いて、坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物として製剤化されてもよい。
【０１３６】
VB-201は局所的にまたは経皮的に投与されてもよい。したがって、VB-201は局所用または経皮用組成物として製剤化されうる。局所用または経皮用組成物は、クリーム、ゲル、フォーム、ローション、エアロゾル、軟膏、および/または乳濁液の形態をとることができ、この目的のために当技術分野において慣習的であるマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチの中に含めることができる。
【０１３７】
好ましくは、VB-201は経口的に投与される。
【０１３８】
本明細書において記述される方法1a〜12の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象に投与されるVB-201は、経口投与のために、例えば、液体充填硬ゼラチンカプセルに製剤化される。本開示との関連で有用な例示的なVB-201製剤は、SherらのPCT/US2012/053533に記述されており、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３９】
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、VB-201は、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)および約6000〜約8000の分子量を有するポリエチレングリコール(例えば、PEG6000)から選択される熱軟化性担体、約1:4〜約1:1 (付着防止剤:VB-201)の重量比の付着防止剤(例えば、タルク)、ならびに熱軟化性担体およびチキソトロピー剤の総合重量に対して約0.5重量%〜約5重量%(例えば、約1重量%〜約3重量%)の濃度のチキソトロピー剤(例えば、ヒュームド二酸化ケイ素)を用いて製剤化される。本明細書において記述される方法1a〜12の態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、VB-201は、熱軟化性担体としてのポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)、約20 mg〜約80 mgのVB-201、約1:1の重量比または約1:4の重量比(タルク:VB-201)のタルク、ならびにポロキサマーおよびヒュームド二酸化ケイ素の総合重量に対して約1重量%〜約3重量%の濃度のチキソトロピー剤としてのヒュームド二酸化ケイ素を含む製剤を用いて対象に投与される。
【０１４０】
本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、VB-201は、VB-201 40 mg、付着防止剤(例えば、タルク) 40 mg、チキソトロピー剤(例えば、ヒュームドシリカ) 12 mg、および熱軟化性担体(例えば、ポロキサマー) 388 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。他の例において、VB-201は、VB-201 40 mg、タルク40 mg、ヒュームド二酸化ケイ素12 mg、およびポロキサマー388 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。他の例において、VB-201は、VB-201 40 mg、付着防止剤(例えば、タルク) 10 mg、チキソトロピー剤(例えば、ヒュームドシリカ) 4 mg、および熱軟化性担体(例えば、ポロキサマー) 396 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。他の例において、VB-201は、VB-201 40 mg、タルク10 mg、ヒュームド二酸化ケイ素4 mg、およびポロキサマー188 396 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。他の例において、VB-201は、VB-201 80 mg、付着防止剤(例えば、タルク) 80 mg、チキソトロピー剤(例えば、ヒュームドシリカ) 12 mg、および熱軟化性担体(例えば、ポロキサマー) 388 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。他の例において、VB-201は、VB-201 80 mg、タルク80 mg、ヒュームドシリカ12 mg、およびポロキサマー188 388 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。他の例において、VB-201は、VB-201 80 mg、付着防止剤(例えば、タルク) 20 mg、チキソトロピー剤(例えば、ヒュームドシリカ) 4 mg、および熱軟化性剤396 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。他の例において、VB-201は、VB-201 80 mg、タルク20 mg、ヒュームド二酸化ケイ素4 mg、およびポロキサマー188 396 mgを含む製剤の状態で対象に投与される。
【０１４１】
熱軟化性担体
本明細書において用いられる場合、「熱軟化性担体」という用語は、室温を上回る温度への加熱によって軟らかくなる(例えば、流体になる)担体を指す。熱軟化性担体は、活性な薬学的成分に(例えば、酸化により)または熱軟化性担体それ自体に損傷を与えない温度で軟らかくなる。加熱による軟化は、相転移によって特徴付けることができる(例えば、固相から液相への転移)か、または相転移によって特徴付けることができない(例えば、アモルファス物質の軟化)。熱軟化性は可逆的であり、したがって軟化された担体は、再び室温へ冷却されることによって、より硬くなる。いくつかの態様において、熱軟化性担体は2種またはそれ以上の作用物質の混合物である。
【０１４２】
熱軟化性担体は、熱軟化性担体が軟らかい温度における液体充填組成物の調製およびそれによるカプセルの充填、ならびに冷却(例えば、室温への冷却)後の固体または半固体マトリックスの形成を容易にする。1つの例において、熱軟化性担体は、35℃を下回る、または30℃を下回る温度で(例えば、室温、すなわち、25℃で)固体または半固体である。1つの例において、熱軟化性担体は非吸湿性である。熱軟化性担体は薬学的に許容される担体である。
【０１４３】
任意で、熱軟化性担体は、約150℃以下の温度で、および任意で約100℃以下の温度で、または90℃で軟らかくなる。
【０１４４】
いくつかの態様において、熱軟化性担体は、約40℃〜約100℃の範囲内に融点を有する。任意で、融点は約50℃〜約80℃の範囲内にある。他の例において、熱軟化性担体の融点は、約50℃〜約70℃、または約50℃〜約60℃、および任意で約55℃〜約65℃の範囲内にある。したがって、そのような温度で、熱軟化性担体は、硬質材料から軟質材料への変質、およびその逆を受ける。1つの例において、熱軟化性担体はその融点を上回る温度で、担体をカプセルへ(例えば、硬ゼラチンカプセルへ)充填するのに十分に軟らかい。
【０１４５】
熱軟化性担体の例には、ワックス、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)、マクロゴールグリセリド、高分子量PEG (例えば、PEG6000またはPEG8000)、グリセロールモノオレエートまたはモノステアレート、水素化したまたは部分的に水素化したグリセリド(例えば、水素化したパーム核油または水素化した綿実油)、Gelucires(商標)、および硬質脂肪、例えば蜜ろうが含まれる。他の例示的な熱軟化性担体には、Softisan(商標)およびヘキサデカン-1-オールが含まれる。
【０１４６】
いくつかの態様において、ポリアルキレングリコールはポロキサマーである。したがって、いくつかの態様において、熱軟化性担体はポロキサマーである。
【０１４７】
ポロキサマーは、相対的に親水性である2本のポリエチレングリコール鎖で挟まれた、相対的に疎水性である中央のポリプロピレングリコール鎖を含む、トリブロック・ポリアルキレングリコールである。疎水性鎖および親水性鎖のこの組み合わせにより、界面活性剤の特性を有するポロキサマーが提供される。
【０１４８】
ポロキサマーは、典型的には、ポロキサマーのポリプロピレングリコール・コアの分子量、およびポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールの比率によって特徴付けられる。これらのパラメータは、3桁の数字を用いてポロキサマーを特徴付けることによって一般に記述され、ここで最初の2桁は、100を乗じると、ポリプロピレングリコール・コアの分子量(ダルトン単位)を与え、一方で、最後の桁は、10を乗じると、ポリエチレングリコールの割合を与える。したがって、例えば、ポロキサマー188は、1800ダルトンの分子量を有するポリプロピレングリコール・コアを有し、80%のポリエチレングリコールであり(したがっておよそ9000ダルトンの総分子量を有し)、その一方でポロキサマー407は、4000ダルトンの分子量を有するポリプロピレングリコール・コアを有し、70%のポリエチレングリコールである(したがっておよそ13000ダルトンの総分子量を有する)。
【０１４９】
ポロキサマー188は、例示的なポロキサマーである。したがって、いくつかの態様において、熱軟化性担体はポロキサマー188である。
【０１５０】
1つの態様において、熱軟化性担体は、PEG6000、ポロキサマー188、およびその組み合わせから選択される。
【０１５１】
熱軟化性担体は、油または1つもしくは複数の油の組み合わせを含んでもよい。治療用途のための熱軟化性担体として用いるのに適した多くの油が、当技術分野において公知である。例には、非限定的に、グリコールのジエステル(例えばプロピレングリコール)およびトリグリセリドなどの、脂肪酸のエステルが含まれる。他の油、例えば、分画されたココナッツ油または大豆油を熱軟化性担体に添加して、粘度を減らし/微調整してもよい。
【０１５２】
付着防止剤
本明細書において用いられる場合、「付着防止剤」という語句は、物質(例えば、VB-201)の粒子間の粘着および/またはそのような粒子の固体表面(例えば、容器および/またはカプセル化機械の表面)への付着を低減させる薬剤を指す。例えば、付着防止剤によってもたらされる粘着の低減は、薬剤の添加による物質のわずかな希釈によってもたらされる粘着の低減よりも大きい。
【０１５３】
任意で、付着防止剤は、カプセルの他の成分(例えば、熱軟化性担体)における溶解性をほとんどまたは全く持たない材料(例えば、粉末などの固体)である。付着防止剤は、VB-201に付着し、それによって、例えば、粒および/または粉末粒子を形成することにより作用しうる。結果として、VB-201の、他の表面(例えば、他のVB-201の粒および/または粉末粒子、容器および/またはカプセル化機械の表面)への付着が低減される。
【０１５４】
いくつかの態様において、付着防止剤対VB-201の比率は、約1:10〜約10:1、約1:8〜約8:1、約1:5〜約5:1、約1:4〜約4:1; 約1:4〜約3:1; 約1:4〜約2:1、または約1:4〜約1:1である。例示的な態様において、付着防止剤対VB-201の比率は、約1:1、約5:1、約1:5、または約1:4である。いくつかの態様において、薬学的組成物の付着防止剤の濃度は、薬学的組成物の総重量の約1重量%〜約45重量%である。いくつかの態様において、薬学的組成物の付着防止剤の濃度は、薬学的組成物の総重量の約1重量%〜約30重量%である。いくつかの態様において、薬学的組成物の付着防止剤の濃度は、薬学的組成物の総重量の約30重量%〜約45重量%、約20重量%〜約30重量%、約10重量%〜約20重量%、約1重量%〜約20重量%、約1重量%〜約15重量%、または約1重量%〜約10重量%である。いくつかの態様において、薬学的組成物の付着防止剤の濃度は、薬学的組成物の総重量の約30重量%、約40重量%、約45重量%、約25重量%、約20重量%、約15重量%、約10重量%、約5重量%、約2重量%、約1重量%である。いくつかの態様において、薬学的組成物の付着防止剤の濃度は、薬学的組成物の総重量の約31重量%、約39重量%、約45重量%、約8重量%、約3.1重量%、約2.2重量%、約2.5重量%、約3.2重量%、約1.8重量%である。いくつかの態様において、薬学的組成物の付着防止剤の濃度は、薬学的組成物の総重量の約30重量%超、約45重量%超である。本明細書において記述される態様のいずれかにおいて、付着防止剤はタルクでありうる。
【０１５５】
付着防止剤の例には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース(例えば、微結晶性セルロース)、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、ラクトース、ゼラチン、アルギネート、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、粘土、アタパルジャイト、ベントナイト、カラゲナン、コポビドン、ヘクトライト、ポリメタクリレート、ドキュセートナトリウム、エリスリトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デキストレイト、デンプン、酸化鉄、カオリン、ケイ酸塩(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム)、コーンフラワー、糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、(例えば、カリウムまたはナトリウムの)重炭酸塩、クエン酸塩(例えば、クエン酸カリウム)、および二酸化チタンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１５６】
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう1つの例において、付着防止剤はタルクである。いずれの薬学的等級または食品等級のタルク(例えば、粉末タルク)が用いられてもよい。薬学的組成物、液体充填組成物、カプセル、およびその他において用いることができる、例示的な等級のタルクは、本明細書における態様であり、Dawoodbhai et al.,「Pharmaceutical and Cosmetic Uses of Talc」, Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(16):2409-2429 (1990); およびDawoodbhai et al.,「Glidants and Lubricant Properties of Several Types of Talcs」, Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(13):2441-2467 (1987)に開示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。いくつかの例において、タルクは粉末タルクである。いくつかの例において、タルクはUSP等級のものである。他の例において、タルクは粉末タルクであり、かつUSP等級のものである。
【０１５７】
チキソトロピー剤
本明細書において用いられる場合、「チキソトロピー剤」とは、液体に添加した場合に液体の粘度を増加させる薬剤を指す。当技術分野において公知であるように、「チキソトロピー」とは、振盪もしくは撹拌などのせん断応力に供された場合に、またはその他の方法でかき乱された場合に液化する粘性液体(例えば、ゲル)の可逆的挙動である。
【０１５８】
チキソトロピー剤を含有する粘性液体は、チキソトロピーを示し、その際に粘度はストレス(例えば、撹拌、加熱、および/またはせん断力の適用)の下で低減される。したがって、液体充填組成物中の成分(例えば、担体、VB-201、チキソトロピー剤、および/または付着防止剤)は、撹拌中には粘度が低減されるので、撹拌により容易に混合できるが、充填組成物は、撹拌が止まると粘度が増すので、構成成分の分離に対して比較的耐性である。
【０１５９】
本態様との関連で用いるのに適したチキソトロピー剤の例には、ヒュームドシリカ(例えばAerosils(登録商標)およびCab-O-Sil(登録商標)製品として入手可能)、珪藻土、ガム(例えば、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、アルギネート)、セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、デンプン、ポリマー(例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、疎水的に改質されたポリアクリレート)、乳化剤、および粘土誘導体(例えば、アミン処理されたケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ベントナイト コロイドケイ酸、白色スメクタイト粘土および漂白土、アタパルジャイト、雲母、合成フィロケイ酸マグネシウム(ラポナイト(Laponite))、層状ケイ酸塩、改質スメクタイト、ヘクトライト、ならびにセピオライトが含まれるが、これらに限定されることはない。任意で、チキソトロピー剤はヒュームドシリカおよび/またはアタパルジャイトを含む。
【０１６０】
薬学的組成物(すなわち、液体充填組成物またはカプセルのマトリックス)中のチキソトロピー剤の濃度は、別段の指示がない限り、熱軟化性担体およびチキソトロピー剤の総合重量に対して決定される。例えば、2.5重量%のチキソトロピー剤の場合は、薬学的組成物は、チキソトロピー剤10 mgおよび熱軟化性担体390 mg (10/400 = 2.5%)を含みうる。
【０１６１】
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう1つの例において、チキソトロピー剤は、熱軟化性剤とは異なる物質である(すなわち、チキソトロピー剤は、熱軟化性剤とは化学的に異なる)。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、チキソトロピー剤は、付着防止剤とは異なる物質である(すなわち、チキソトロピー剤は、付着防止剤とは化学的に異なる)。本明細書において記述される態様のいずれかにしたがう他の例において、チキソトロピー剤は、熱軟化性剤および付着防止剤とは異なる物質である(すなわち、チキソトロピー剤は、熱軟化性剤とも付着防止剤とも化学的に異なる)。
【０１６２】
さまざまな態様において、本開示は同様に、VB-201を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、本明細書において記述される任意の薬学的組成物でありうる。
【０１６３】
本開示の例示的な薬学的組成物を以下に示す。本明細書において開示される態様のいずれかにおいて、VB-201を含む薬学的組成物は、以下に記述される例示的な薬学的組成物のいずれかでありうる。
タルク対VB-201の比率が1:4である例示的な薬学的組成物
2015510514.tif 000002
タルク対VB-201の比率が5:1である例示的な薬学的組成物
2015510514.tif 000003
タルク対VB-201の比率が1:5である例示的な薬学的組成物
2015510514.tif 000004
【０１６４】
乾癬の併用処置
本開示におけるVB-201は、乾癬を処置するための単独の治療法として、または1種もしくは複数種の他の乾癬処置と組み合わされる補助療法として用いられてもよい。
【０１６５】
他の乾癬処置は、局所処置、全身処置、および光線処置を含めて、当技術分野において公知である。乾癬を処置するのに有用な局所剤は、当技術分野において公知である; 非限定的な例には、コルチコステロイド(例えば、デソニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、アムシノニド、クロコルトロン、デスオキシメタゾン、ベタメタゾンなど)、ビタミンD-3関連薬(例えば、カルシポトリエン、マキサカルシトール、タカルシトール、カルシトリオールなど)、コールタール、アントラリン、カルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムス、ピメクロリムス)、レチノイド(例えば、タザロテン)、およびサリチル酸が含まれる。乾癬を処置するのに有用な全身性薬剤は同様に、当技術分野において公知である; 非限定的な例には、サイクロスポリン、メトトレキサート、およびレチノイドなどの、小分子薬、ならびに生物製剤が含まれる。乾癬を処置するのに有用であることが証明されている非限定的な、例示的な生物製剤には、T細胞遮断薬(例えば、アレファセプト)、TNF遮断薬(例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ)、ならびにIL-12および/またはIL-23遮断薬(例えば、ウステキヌマブ)が含まれる。さらに、乾癬を有する特定の患者を処置するために、光線療法(すなわち、光線処置、光による処置、例えば、紫外線療法)が利用されてもよい。
【０１６６】
したがって、本開示は、乾癬の併用処置の方法をさらに提供する。上記の局所処置、全身処置、光線処置、またはその任意の組み合わせのいずれかを、対象にVB-201の治療的有効量を投与する段階を含む、それを必要とする対象において乾癬を処置する上記の方法のいずれかと組み合わせてもよい。いくつかの態様において、併用処置は、乾癬を処置するのに有用な局所剤である付加的な治療剤の治療的有効量を対象に投与する段階を含む。乾癬を処置するのに有用な適当な局所剤は、当技術分野において、例えば、本明細書において記述されるように、公知である。他の態様において、併用処置は、乾癬を処置するのに有用な全身性薬剤である付加的な治療剤の治療的有効量を対象に投与する段階を含む。乾癬を処置するのに有用な適当な全身性薬剤は、当技術分野において、例えば、本明細書において記述されるように、公知である。他の態様において、併用処置は、適当な光線処置で対象を処置する段階を含む。適当な光線処置、例えば、乾癬患者を紫外(UV)線、例えば、UV AまたはUV Bで処置することは、当技術分野において公知である。
【０１６７】
いくつかの態様において、併用処置は、対象において中等度の乾癬、中等度〜重度の乾癬、重度の乾癬、またはこれまでの中で最悪の乾癬を処置するためのものである。いくつかの好ましい態様において、併用処置は、中等度の乾癬を処置するためのものである。いくつかのさらに好ましい態様において、併用処置は、重度の乾癬または重度よりもなお悪い乾癬を処置するためのものである。
【０１６８】
本明細書において記述される態様のいずれか1つにしたがういくつかの例において、対象はヒト患者である。
【０１６９】
本明細書において記述される態様のいずれかにしたがういくつかの例において、VB-201は食物とともに投与される。
【実施例】
【０１７０】
実施例1
FDG PET/CT撮影法によって測定した、アテローム性動脈硬化症の血管炎症に対するVB-201の安全性および有効性
中等度〜重度の斑状乾癬を有する患者の処置についてVB-201の安全性および有効性を評価した。乾癬は、アテローム性動脈硬化性心血管の罹患率および死亡率の増加に関連しているので、頸動脈および上行大動脈の18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG) PET/CTイメージングを用いて血管炎症に対するVB-201の効果を評価した。
【０１７１】
方法:
第2相臨床試験デザインの概要
第2相臨床試験の全体的な試験デザインを図2に示す。患者を適格性についてスクリーニングし、最長で28日後、ベースライン来院の時点で、3つの処置群、VB-201 20 mg/日: VB-201 80 mg/日: 偽薬/日のうちの1つに無作為に割り付けた(1:1:1)。患者は1日あたり2個のカプセル(VB-201 20 mg+偽薬、VB-201 40 mg+40 mg、または2×偽薬)を摂取した。処置の割り当てを確実に秘匿するため、全ての患者は2個の同じカプセルのVB-201または偽薬を受け取った。
【０１７２】
図3は、第2相臨床試験のスクリーニング、無作為化、および経過観察の概略図を示す。
【０１７３】
有効性の分析は、(少なくとも1回の投薬を受け、少なくとも1回の有効性の評価を受けた全ての無作為化された患者と定義される)修正包括解析(MITT)集団からのデータに関して行われた。安全性の分析は、少なくとも1回の投薬を受けた全ての無作為化された患者に関して行われた。
【０１７４】
PET-CTサブ試験
本試験は、中等度〜重度の斑状乾癬を有する患者(年齢18〜75歳)の、上記第2相の無作為化二重盲検多施設試験のサブ試験であった。以下の実施例3も参照されたい。患者(表1、以下)は、心血管リスクの増大、およびベースライン18-FDG PET/CTに対する少なくとも1.6の標的バックグラウンド比(TBR)として定義された上行大動脈、右または左頸動脈における血管炎症の増大を有していた。さらに、サブ試験に登録された患者は、以下のうちの1つが存在しているかまたはその病歴を有していなければならなかった: インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、末梢血管疾患(PVD)、喫煙者、高血圧、虚血性心疾患、もしくは脳血管疾患; 肥満(BMI≧25)、高コレステロール血症(LDL>160 mg/dLもしくは抗脂質異常症処置を受けている)、あるいは虚血性心疾患の家族歴(年齢55歳前の兄弟もしくは父において、年齢65歳前の姉妹もしくは母において)、または少なくとも7年間の乾癬の病歴を有し年齢が少なくとも40歳。患者を、VB-201 20 mg、VB-201 80 mg、または偽薬を12週間受けるように、無作為に割り当てた(1:1:1)。主要エンドポイントは、12週の時点での指標血管の最も病気が重いセグメント(MDS)における最大TBR(ベースラインからの変化率)であった。頸動脈および上行大動脈の炎症に対する、1日あたり20 mgおよび1日あたり80 mgのVB-201による処置の効果を調べた。炎症を陽電子放出コンピューター断層撮影(PET-CT)によって測定し、18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG)の取り込みを標的対バックグラウンド比(TBR)として定量化した。
【０１７５】
CT減衰補正を備えるPET-CTスキャナーシステムを用いて、一晩の絶食後に18-FDG-PETイメージングを行った。18-FDGを370 MBqの用量で静脈内に投与し、PET画像を注射からおよそ90分後に取得した。ベースラインスキャンを評価し、左および右頸動脈ならびに上行大動脈中の全ての炎症性プラークを各処置群について特定して合計した。PETスキャンは、Harvard Medical SchoolおよびMassachusetts General Hospital, Boston, MA, USAで、ならびにTranslational and Molecular Imaging Institute and Department of Radiology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USAで行われた。全スキャンは、ニューヨーク市にあるマウントサイナイセンターのセントラルリーダーによって分析した。バックグラウンドの静脈活性と比べた標的の標準取り込み値(standard uptake value, SUV)の比率からTBRを算出した。
【０１７６】
TBR(標的バックグラウンド比) = 標的の活性 SUV標的/SUVバックグラウンド 静脈活性
【０１７７】
各患者についてベースラインおよび12週のPET/CTデータセットを互いに構造的に同時登録し、FDGの取り込みを、各患者の画像間で、標的血管のうちの予め規定した区域内において比較した。大動脈の場合、測定は3 mmごとに行い、大動脈弁輪の上方1 cmから始め、大動脈弓の下部まで続けた。右および左頸動脈の場合、測定は3 mmごとに行い、頸動脈分岐部から始め、総頸動脈へ下方4 cmまで続けた。測定は、動脈壁周囲に関心領域(ROI)を描くことにより軸平面にて行い、体重で割った時間補正および用量補正済みの組織放射能として最大の標準取り込み値(SUV)を記録した。これは標的組織の値に相当した。頸動脈の場合、頸静脈管腔からのSUV平均値を少なくとも10枚の連続スライス(それぞれの側で少なくとも5枚)において用いた。大動脈の場合、心房またはSVCからのバックグラウンドSUV平均値を少なくとも10枚の連続スライスにおいて用いた。
【０１７８】
全ての統計的検定は、特別の定めのない限り、5%の有意水準で両側検定とし、SAS(登録商標) Version 9.2を用いて行われた。記述統計(患者数[N]、平均、標準偏差[SD]、中央値、最小値、および最大値)を用いてデータを集計した。
【０１７９】
対象をPET-CTによりスキャンしてベースラインの18-FDG取り込みを決定し、頸動脈または上行大動脈のどちらかにおいて少なくとも1.6のTBRを有する者を選択した。スクリーニングおよびベースラインの確立後、適格な対象を無作為に割り当てて、12週の間、1日あたり20 mgのVB-201、1日あたり80 mgのVB-201、または毎日偽薬を受けさせた。
【０１８０】
用量は食物とともに朝食時に経口的に投与した。VB-201の最大用量(80 mg/日)は、先の耐容性の結果にしたがって決定された(例えば、WO2011/083465の実施例4を参照のこと)。各対象のTBRは処置12週目にPET-CTによって、同様に決定された。有効性は、処置の前後に得られたTBR値を比較することによって決定された。
【０１８１】
ベースライン時に最も高いFDG取り込みを有する血管を、指標血管として特定した。その後、指標血管の最も病気が重いセグメント(MDS)内の最大TBR活性の平均値(MDS TBR)を記録した。MDSは、ベースライン時に最も高いFDG取り込みを示す動脈スライスを中心にし、隣接した下および上の軸方向スライスを含む。MDS TBRは、それら3つの隣接する軸方向のセグメントから得た最大TBR値の平均値として算出する。
【０１８２】
結果:
患者185人を主要な乾癬試験について無作為化した。サブ試験について無作為化した患者67人のうちの58人(86%)が、ベースライン時に増大した血管炎症を有し、47人が12週の治療を完了し、分析のために評価可能であった。平均年齢は49歳(範囲23〜68歳)であり、64%が男性であり、83%が肥満であり、28%が併用スタチン療法を受けていた(表1、以下)。VB-201は安全かつ耐容性良好であり、脂質レベルに影響を及ぼさなかった。
【０１８３】
本試験は主要エンドポイントを満たし(図4Aおよび4Bを参照されたい）、PET-CT尺度に基づく血管炎症において統計的に有意な低減(VB-201 80 mg群ではベースラインから12.7%の低減(p=0.04)、および複合VB-201処置群ではベースラインから9.8%の低減(p=0.01))を実証した。VB-201で処置された患者における指標血管の18-FDG-PETによるMDS TBRのベースラインからの変化は、以下であった。
VB-201 20 mg/日: -7.3% [CI 95% -7.32 - 2.70, p=0.14]、
VB-201 80 mg/日: -12.7% [CI 95% -24.51% - -0.89%, p=0.04]
偽薬: -4.0% [CI 95% -17.02 - 9.01, p=0.52]
【０１８４】
VB-201トラフ血中レベルの四分位数すべてにわたって、用量反応が見られた(p =0.037)。図5を参照されたい。スタチンありまたはなしの患者において、TBRに対するVB-201の類似の効果が認められた。
【０１８５】
併用スタチンを受けていなかった患者は34人/47人(72%)(偽薬群には12人、20 mg群には10人、および80 mg群には10人)存在し、併用スタチンを受けていた患者は13人/47人(28%)(偽薬群には1人、ならびに20 mgおよび80 mgの用量群の各々には6人)存在した。
【０１８６】
いかなる併用スタチン投薬も受けていなかった患者の間で、80 mg群中の患者の指標血管のMDSにおける最大TBRについてベースラインからの平均変化および変化率においてある傾向が見られた(それぞれ、-0.39および-8.84%の、ベースラインからの変化および変化率)。
【０１８７】
VB-201を服用しながらスタチンの投薬を受けていた患者(VB-201 20 mgの患者6人およびVB-201 80 mgの患者6人)の間で、指標血管のMDSにおける最大TBRについてベースラインからの平均変化および変化率は、-0.74および-18.48% (p=0.01)であった。
【０１８８】
結論:
VB-201は、ヒト患者における血管壁のアテローム性動脈硬化において抗炎症効果を有する。この抗炎症効果は、スタチン療法を受けている患者(例えば、VB-201での処置の前にスタチンで処置され、かつ/またはスタチンで同時に処置されている患者)においても見られる。
【０１８９】
実施例2
インプラントに関連した炎症を有する患者におけるVB-201の有効性
乳房インプラントを有する患者を12週間、20 mg/日のVB-201で処置した。実施例1に記述されているように18-フルオロデオキシグルコース(18-FDG)の取り込みをTBRとして定量化する陽電子放出コンピューター断層撮影(PET/CT)法を用いて、PET-CTスキャンをベースライン時および12週時に行った。
【０１９０】
乳房インプラントに関連した炎症の処置におけるVB-201の有効性を、図6に示す。患者は、VB-201処置の前に乳房インプラントに関連した炎症を有していた。図6中の、乳房インプラント近傍の18-FDG取り込みを指す白色矢印を参照されたい。患者はインプラントに対する反応性炎症を有しており、これはインプラント周囲の組織であり得る。12週の時点で、患者の乳房インプラント周囲の炎症の低減が観察された。図6中の、乳房インプラント近傍の18-FDG取り込みを指す白色矢印を参照されたい。しかしながら、乳房インプラントに関連した炎症の低減におけるVB-201の効果は、12週よりも前に起きていた可能性がある。
【０１９１】
患者における上行大動脈の炎症の処置におけるVB-201の有効性も、図6に示す。患者はVB-201処置の前に大動脈の炎症を有していた。図6中の画像は、VB-201処置により、患者における大動脈の炎症も低減されたことを示す。図6中の、上行大動脈での18-FDG取り込みを指す黒色矢印を参照されたい。
【０１９２】
実施例3
斑状乾癬を有する患者におけるVB-201の有効性
中等度〜重度の斑状乾癬を有する対象において、この状態の処置におけるVB-201の有効性を決定するために、無作為化二重盲検第2相臨床試験を行った。患者(18〜75歳の年齢の男性または女性)は、彼らが少なくとも6ヶ月間、斑状乾癬の診断を有し、かつ彼らが、体表面の少なくとも10%に罹患し、少なくとも12の乾癬面積重症度指数(PASI)スコアを有する中等度(すなわち、医師による全般的評価(PGA)の0〜5点の尺度において少なくとも3にスコアリングされる)から重度の、安定な、活動性の斑状尋常性乾癬を有していた場合に、選択された。患者はいかなる前処置の後にも断薬期間を受けた。スクリーニングおよびベースラインの確立後、適格な対象を無作為に割り当てて、12週の期間の間、1日あたり20 mgのVB-201、1日あたり80 mgのVB-201、または毎日偽薬を受けさせた。
【０１９３】
用量は食物とともに朝食時に経口的に投与した。VB-201の最大用量(80 mg/日)は、先の耐容性の結果にしたがって決定された(例えば、WO2011/083465の実施例4を参照のこと)。
【０１９４】
偽薬に対するVB-201の各投薬量レベルの有効性を、12週目にベースラインPASIスコアに比べて少なくとも50%または75%の改善を達成した患者の割合にしたがって決定した。
【０１９５】
さらなる判定基準には、ベースラインから12週目までの罹患体表面積の変化、ベースラインから12週目までのPGAスコアの変化、ベースラインPASIスコアに対する任意の変化、およびベースラインから12週目までの患者による乾癬の全般的評価(PtGA)スコアの変化を含めた。VB-201薬物動態、および血漿サイトカインレベルを評価するために、4、8、および12週目に血液サンプルを採取した。VB-201投与の安全性を身体検査、有害作用の発生、バイタルサイン、臨床化学、血液学、検尿、および心電図によって評価した。
【０１９６】
5%の有意水準で両側比較を用いて統計比較を行った。統計分析ソフトウェア(SAS(登録商標)) Version 9.2を用いて全ての分析を行った。
【０１９７】
PGAおよびPtGAスコアの分析
ベースライン、8週目、および12週目の時点の医師による全般的評価および患者による全般的評価のスコアの分類別分析を分析した。
【０１９８】
医師による全般的評価(PGA)スコアは、可能性のある転帰0 = なし、1 = ほぼなし、2 = 軽度、3 = 中等度、および4 = 重度の5段階評価に基づいた。
【０１９９】
患者による乾癬の全般的評価(PtGA)スコアは、可能性のある転帰0 = なし、1 = ほぼなし、2 = 軽度、3 = 中等度、ならびに4 = 重度、および5 = これまでの中で最悪の乾癬の6段階評価に基づいた。
【０２００】
後に続く分析では、PGAおよびPtGAの分類性、すなわち、連続的手法よりも関連性があると考えられた5点または6点の順序尺度を用いる。
【０２０１】
ベースライン、8週目、および12週目のPGAスコア0〜3 vs 4 (なしまたはほぼなしまたは軽度または中等度 vs 重度)およびPtGAスコア0〜2 vs 3〜5 (なしまたはほぼなしまたは軽度 vs 中等度または重度またはなお悪い)を有する患者の割合。
【０２０２】
5%の有意水準でフィッシャーの直接確率検定を用いて、偽薬と各活性用量群との間の一対比較を行った。
【０２０３】
（表１）患者特性
2015510514.tif 000005
【０２０４】
結果:
医師および患者による全般的評価の乾癬エンドポイントにおける統計的に有意な改善が、主研究において、用量反応のパターンで実証された。関連した重篤有害事象は観察されなかった。療法では死亡は生じなかった。ごくわずかな、全重篤有害事象率(1.6%、対象2人)が観察された。有害事象による低い全中断率が観察された: VB-201では3.2% (対象4人); および偽薬では3.4% (対象2人)。偽薬(6.8%)と比べてVB-201 80 mg/日(15.3%)においてわずかに過剰の下痢が観察された。しかしながら、全ての事例は軽度(重症度1)かつ一過性(VB-201 80 mg/日の対象9人中8人において1週以下)であったので、下痢により処置を中断する患者はいなかった。
【０２０５】
医師による全般的評価 - グループ分けした分類別スコア0〜3 vs 4
ベースライン、8週目、および12週目の時点の、グループ分けした分類別スコア0〜3 vs 4 (なしまたはほぼなしまたは軽度または中等度 vs 重度)の、PGAの頻度および割合を以下の表2に提示する。偽薬と比べて8週目および12週目に20 mgおよび80 mgの処置群の両方で統計的に有意な差が観察された(20 mg: 8週目、p=0.002 12週目、p= 0.003。80 mg: 8週目、p=0.043、12週目、p-0.011)。8週目の時点で、重度(4)の分類の中には、偽薬群では患者13人(22.4%)、20 mg群では患者2人(3.2%)、および80 mg群では患者5人(8.5%)がいた。12週目の時点で、重度(4)の分類の中には、偽薬群では患者14人(24.1%)、20 mg群では患者3人(4.8%)、および80 mg群では患者4人(6.8%)がいた。上記の結果を図7に示す。
【０２０６】
（表２）医師による全般的評価(グループ分けした分類別反応: 0〜3 vs 4)
2015510514.tif 000006
【０２０７】
患者による全般的評価 - グループ分けした分類別スコア0〜2 vs 3〜5
ベースライン、8週目、および12週目の時点の、グループ分けした分類別スコア0〜2 vs 3〜5 (なしまたはほぼなしまたは軽度 vs 中等度または重度またはなお悪い)の、PtGAの頻度および割合を以下の表3に提示する。偽薬と比べて統計的に有意な差が12週目に80 mgの処置群で観察された(p=0.025)。12週目の時点の偽薬群には、80 mg群での患者36人(61.0%)と比べて、重度またはなお悪い(3〜4)の分類中の患者が47人(81.0%)いた。8週目の時点の比較は同様であったが、統計的有意に達しているとはいえなかった(p=0.056)。偽薬群には、80 mg群での患者39人(66.1%)と比べて、重度またはなお悪い(3〜4)の分類中の患者が48人(82.8%)いた。上記の結果を図8に示す。
【０２０８】
（表３）患者による全般的評価(グループ分けした分類別反応: 0〜2 vs 3〜5)
2015510514.tif 000007
【０２０９】
結論:
20 mg/日および80 mg/日の用量のVB-201は、患者によって耐容性良好である。VB-201は、慢性斑状乾癬において抗炎症効果を有する。
【０２１０】
これらの結果から、中等度〜重度の斑状乾癬を有する患者において抗乾癬効果の概念実証が示された。本研究の主要有効性エンドポイント、つまり12週目の時点のPASI 75 (乾癬活動スコア指数の少なくとも75%の減少)の反応率の変化は満たされなかったが、本試験は、医師および患者による全般的評価の改善を含む二次エンドポイントのいくつかを満たした。偽薬と比べてVB-201の好ましい有効性の傾向が、PASI 50の反応率およびウシ血清アルブミン(BSA)の低減について観察された。
【０２１１】
PGA評価の場合、VB-201 20 mgによるベースラインから12週目までの減少は、偽薬によるものよりも統計上優位であり、偽薬と比べたVB-201 80 mgによる処置の有効性について傾向が認められた。VB-201 20 mg (4.8%) vs 偽薬(24.1%, p = 0.003)においてもVB-201 80 mg (6.8%) vs 偽薬(24.1%, p = 0.043)においても12週の時点で「重度」(0〜4の尺度でグレード4)のPGAと評価された患者の比率の統計的に有意な低減が認められた(図7)。
【０２１２】
このことは、20 mgおよび80 mgの両方の処置群を一緒に組み合わせた場合に統計的に有意な効果が同様に検出されること(p-値=0.049, OR=1.91; CI=1.00-3.65)を示した、比例オッズモデル下の順序ロジスティック回帰によってさらに支持された。
【０２１３】
患者による全般的評価エンドポイントの場合、VB-201 80 mg処置によるベースラインから12週目までの減少は、偽薬によるものよりも統計上優位であり(p=0.02)、偽薬と比べたVB-201 20 mgによる処置の有効性について傾向が認められた(p=0.12) (図8)。このことはCMHを用いてさらに支持され、偽薬と比べて8週目および12週目に80 mg群において統計的に有意な改善が観察されること(それぞれ、p=0.02および0.03)を示していた。比例オッズモデル下の順序ロジスティック回帰でも、80 mg vs 偽薬の比較において統計的に有意な効果が示された(p-値=0.047, OR=1.96; CI=1.01-3.80)。
【０２１４】
さらに、約14.3〜約18.5のベースラインPASIスコアを有していた患者の部分集団において、12週目の時点のPASIの、ベースラインからの変化率は、VB-201のトラフレベル(次用量の投与の直前に測定された患者血液中に存在するVB-201の最低レベル)に著しく依存していた。図9を参照されたい。
【０２１５】
VB-201血漿レベルとPASI、PGA (p=0.04)、およびPtGA (p=0.001)有効性エンドポイントとの間の相関関係によって実証されるように、統計的に有意な用量反応が認められた。図10を参照されたい。より高いVB-201血漿レベル(高い方の2つの四分位数)は、より低いVB-201血漿レベル(低い方の2つの四分位数)よりも、総PASIスコアの統計的に有意な改善に関連していた(p=0.04)。約0 ng/mLの平均VB-201トラフレベルを有していた四分位数1中の患者は、約18%のPASIスコアの平均低減を経験したのに対し、約3,640 ng/mLの平均VB-201トラフレベルを有していた四分位数4中の患者は、約45%のPASIスコアの平均低減を経験した(p=0.009)。
【０２１６】
予備解析により、以下の患者部分群で偽薬と比べたVB-201処置群の有効性について、さらに大きな傾向が実証された: ベースラインPASIスコア14.3〜18.5 (図9)、年齢46歳以下、BSA 16%〜24%、最大20年の乾癬持続期間、免疫抑制剤または生物製剤による前処置なし、および上昇したベースライン高感度CRPの結果を有する患者。
【０２１７】
図11は、ベースライン時(A,B)および12週の処置後(C,D)の、VB-201 20 mgを受けた患者における皮膚病変の画像をさらに示す。
【０２１８】
二次エンドポイント(PASI 50の反応率、BSA、PGA、および患者による全般的評価)のベースラインからの変化は、乾癬患者におけるVB-201の有効性を示唆する。さらに、有効性エンドポイントは規定時間を超えて改善し続け、3ヶ月の時点でプラトーに達しなかった。
【０２１９】
国際特許出願公開第WO2004/106486号、第WO2011/083465号、第WO2011/083467号、および第WO2011/083469号の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。CI-201とも名付けられているVB-201は、少なくとも第WO2004/106486号または第WO2011/083465号においてその化学構造および名称で特定されている。
【０２２０】
実施例4
乾癬を有する患者においてVB-201をさらに評価するための臨床試験
無作為化二重盲検、用量設定、偽薬対照第2相臨床試験を行って、中等度〜重度の斑状乾癬を有する患者における経口投与VB-201の有効性および安全性を評価することができる。例えば、体表面の10%〜30%に罹患し、かつ10〜20の乾癬面積重症度指数(PASI)スコアを有する、中等度〜重度の、安定な、活動性の斑状尋常性乾癬を有する年齢18歳以上から75歳以下の男性または女性患者においてVB-201を試験することができる。そのような試験は、乾癬を有する患者における疾患活動性の尺度に関して、16週間、偽薬と比べた2つの異なる用量のVB-201による処置の効果を調べることができ、乾癬を有する患者における、偽薬と比べたVB-201による最大24週までの処置の安全性および耐容性を調べることができる。以下の例示的な試験デザインが利用されうる。
【０２２１】
試験デザイン: 第1段階:
本試験の最初の16週は、偽薬または80 mg/日もしくは160 mg/日(80 mg BID)の用量でのVB-201の経口投与による、二重盲検、並行群間、偽薬対照無作為化試験でありうる。対象を適格性についてスクリーニングすることができ、その後、最長28日後、ベースライン来院の時点で、3つの処置群、それぞれ、VB-201 80 mg/日、VB-201 160 mg (80 mg BID)、または偽薬のうちの1つに無作為に割り付けることができる(1:2:2)。
【０２２２】
試験デザイン: 第2段階:
16週の時点で、VB-201対象は、初期段階において割り当てられた同一用量での盲検処置を受け続けることができる; 偽薬対象はさらなる8週の間、VB 201 160 mg (80 mg BID)に乗り換えることができる。各対象は、試験薬による処置を止めてから4週後に最後の安全性の来院を受けることができる。
【０２２３】
投薬レジメンおよび処置群:
VB-201は経口的に投与することができる: 80 mg/日(80 mg QD) 160 mg/日(80 mg BID); 偽薬。試験を盲検として維持するために、全ての対象は午前中に(2カプセル)および夜に(2カプセル)試験投薬を行うことができる。VB-201 80 mg/日に無作為に割り付けられた対象は、朝に80 mgおよび夜に偽薬を受けることができる。試験投薬の朝(AM)および夜(PM)の服用は、12±2時間離して食物とともに摂ることができる。
【０２２４】
例示的な対象数:
対象およそ180人[例えば、VB-201 160 mg (80 mg BID)および偽薬処置群において対象72人ならびにVB-201 80 mg群において対象36人を標的とする]を本試験の偽薬対照の初期段階に登録することができる。
【０２２５】
例示的な参加継続期間:
対象は、スクリーニングおよびベースラインの確立のための最大4週間、続いて盲検処置の16週間(第1段階)、80 mg/日または160 mg (80 mg BID)のどちらかの用量でのVB-201による二重盲検処置のさらなる8週間(第2段階)、および試験薬のその最終投与から4週後の経過観察来院を含む、最大で32週間、試験に参加することができる。
【０２２６】
例示的な適格性基準 - 試験対象患者基準:
1. プロトコルで指定された手順の開始前に書面による施設内治験審査委員会(IRB)または医療機関内倫理委員会(IEC)認可済みのインフォームドコンセントの全ての要素を十分に理解して、それに署名し、日付を記入した。2. スクリーニングの前に少なくとも6ヶ月間、慢性斑状乾癬の診断を有する、年齢18歳以上から75歳以下の男性または女性対象。3. 10%〜30%の体表面積(BSA)を覆う斑状乾癬。4. PASI重症度が中等度〜重度で、スコアリングが少なくとも10であるが、20よりも高くはない。5. 女性対象の場合; 以下のどちらか: 対象は、2年超無月経、子宮摘出、もしくは両側卵巣摘出を有して閉経と定義される、出産の可能性がない者であるか、または試験の間じゅうおよび終了後少なくとも1ヶ月の間、適切な避妊法(インプラント、注射物質、経口避妊薬、子宮内避妊器具、性的禁断、もしくは精管切除術済みのパートナー)を使い続け、スクリーニング時におよび試験薬の初回投薬の前に妊娠反応陰性検査を受けることに同意している; 男性は試験の間じゅう少なくとも1つの避妊法(例えば、コンドーム)を使わなければならない。6. 治験責任医師の意見では、対象は、協力的で、試験および必要な全手順を完了する可能性が高い。
【０２２７】
例示的な除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験における参加から除外することができる: 1. 対象が、主に滴状、紅皮性、逆性、膿疱性もしくは掌蹠性、または不安定型の乾癬である乾癬を呈する。2. 30日間のスクリーニングの間にいずれかの治験薬を受けた。3. VB-201試験に以前参加。4. 乾癬のための全身性の生物学的処置(例えば、ウステキヌマブ、アダリムマブ、エタネルセプトなど)を以前に受けたか、または現在受けている。5. 対象がベースラインの時点で以下の処置のために十分な期間の断薬期間を受けていなかった: 局所乾癬処置: 2週間; 全身(非生物学的)乾癬処置: 4週間または5半減期(どちらか長い方); 光線療法: 4週間。6. 対象が試験の間、乾癬を改善させるのに十分な紫外線(例えば、日光浴; 日焼けサロンなど)を浴びることが見込まれている。7. 対象が試験処置に対して、または試験製剤に含有される賦形剤のいずれかに対して既知のアレルギーまたは過敏症を有する。8. 治験責任医師の意見で、対象に対するリスクまたは対象が試験を完了できない可能性を高める、その他任意の急性または慢性の医学的状態がある。9. スクリーニング時の任意の臨床検査により、一般的な診療で著しく異常とみなされるような対象。以下は、著しく異常とみなされるであろう。10. がんの病歴、例外は皮膚がんである。11. ベースライン30日以内に臨床的に重大な全身性感染症(例えば、慢性もしくは急性感染症、UTI、URI)を有するか、または再発性もしくは慢性感染症[例えば、ウイルス感染症(B型もしくはC型肝炎、HIVを含む)、細菌感染症、全身性真菌感染症、または梅毒]の病歴もしくは存在を有する。12. スクリーニング時のまたはスクリーニング前の30日以内のクオンテフェロン検査陽性によって示される結核の証拠。13. 結核または活動性真菌感染症を示唆するスクリーニング来院3ヶ月以内の胸部X線。14. この1年のうちに、アルコール乱用を含む、物質乱用の病歴。15. 臨床的に重大な主要な精神障害の病歴を有するか、または現在、臨床的に有意な重大な精神障害を有する。16. 陽性の妊娠検査を有するもしくは授乳中の、または試験の経過中に妊娠を計画している女性対象。17. 470 msec超のQTc延長、心不全NYHA II〜IVなどの心室性不整脈のリスク因子、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴を有する対象、およびQT間隔を延長する併用薬を用いている対象。18. 試験要件に従うことを嫌がるか、または従うことができない。
【０２２８】
例示的な併用薬:
試験来院の日を除いて、任意の病変部に対する皮膚軟化剤、およびタールベースのシャンプーの使用が許可されうる。効果の弱いものを含めて、局所コルチコステロイドは許可できない; その使用については、ベースライン来院前の少なくとも2週間の間は除外されうる。他の乾癬処置(他の局所性および全身性の乾癬処置、光線療法、ならびに生物学的処置を含む)は、適格性基準において言及されているように、禁止されうる。さらに、生物学的処置の以前の使用によって、患者は試験登録から除外されうる。
【０２２９】
例示的な安全性エンドポイント:
安全性は、少なくとも1回の試験薬を受けた試験中の全対象(安全性集団)に基づき評価することができる: 身体検査; 有害事象; バイタルサイン; 検査室での値 - 臨床化学、血液学、検尿; ECG。
【０２３０】
例示的な第1段階主要有効性エンドポイント:
偽薬群におけるPASI 50応答者の比率と比べた、VB-201 160 mg (80 mg BID)処置群における、16週の時点でベースラインPASIスコアから少なくとも50%の改善(PASI 50)を達成している対象の比率。
【０２３１】
第1段階二次エンドポイント:
1. 偽薬群におけるPASI 75応答者の比率と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、16週の時点でベースラインPASIスコアから少なくとも75%の改善(PASI 75)を達成している対象の比率。2. 偽薬群での平均変化と比べた、2つのVB-201処置群の各々におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までのPASIスコアの平均変化。3. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までの罹患体表面積(BSA)の変化。4. (a) PGAスコア0〜1を有する比率、および(b) PGAスコア4〜5を有する比率の分析を含む、偽薬群と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までのPGAスコアの変化。5. 偽薬群と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までの患者による乾癬の全般的評価スコアの変化。6. 偽薬群におけるPASI 50応答者の比率と比べた、VB-201 80 mg/日処置群における、16週の時点でベースラインPASIスコアから少なくとも50%の改善(PASI 50)を達成している対象の比率。
【０２３２】
例示的な第1段階三次エンドポイント:
1. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までの(ベースライン時に100 mm VAS尺度で10 mmと評価された掻痒を有する対象でのみの)掻痒VASの変化。2. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までの(ベースライン時に100 mm VAS尺度で10 mmと評価された疼痛を有する対象でのみの)疼痛VASの変化。3. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までのPGA×BSAの積の変化。4. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから16週目までのDLQIスコアの変化。
【０２３３】
例示的な第2段階主要有効性エンドポイント:
偽薬群におけるPASI 50応答者の比率と比べた、VB-201 160 mg (80 mg BID)処置群における、24週の時点でベースラインPASIスコアから少なくとも50%の改善(PASI 50)を達成している対象の比率。
【０２３４】
例示的な第2段階二次エンドポイント:
1. 偽薬群におけるPASI 75応答者の比率と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、24週の時点でベースラインPASIスコアから少なくとも75%の改善(PASI 75)を達成している対象の比率。2. 偽薬群での平均変化と比べた、2つのVB-201処置群の各々におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までのPASIスコアの平均変化。3. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までの罹患体表面積(BSA)の変化。4. (a) PGAスコア0〜1を有する比率、および(b) PGAスコア4〜5を有する比率の分析を含む、偽薬群と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までのPGAスコアの変化。5. 偽薬群と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までの患者による乾癬の全般的評価スコアの変化。
【０２３５】
例示的な第2段階三次エンドポイント:
1. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までの(ベースライン時に100 mm VAS尺度で10 mmと評価された掻痒を有する対象でのみの)掻痒VASの変化。2. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までの(ベースライン時に100 mm VAS尺度で10 mmと評価された疼痛を有する対象でのみの)疼痛VASの変化。3. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までのPGA×BSAの積の変化。4. 偽薬と比べた、各VB-201処置群におけるおよび複合(両用量群)VB-201処置群における、ベースラインから24週目までのDLQIスコアの変化。注意: 24週目の偽薬群有効性反応の場合、0〜16週目の間の偽薬群に対する反応の軌跡のモデリングが、全てのエンドポイントに対する偽薬24週目の値を決定するために用いられるべきである。
【０２３６】
遵守措置:
未使用の薬の標準カウントおよび/またはVB-201のトラフ血漿レベルを評価することができる。
【０２３７】
例示的な試験実施:
試験適格性基準を満たす、安定な、活動性の斑状乾癬を有する患者を、スクリーニングのために特定しかつ考慮することができる。対象がインフォームドコンセントに署名した後に、現投薬の断薬が許可されうる。スクリーニングの後、予め確立された無作為化リストを用いて、適格な対象を処置群のうちの1つに無作為に割り付けることができる。対象は、スクリーニングおよびベースライン時に、ならびに2、4、8、12、16、20、および24週の処置後に診療所に来院することができる。さらに、全ての対象(時期尚早に撤退した者を含む)は、試験薬のその最終投与から4週後に最終の経過観察のために外来通院することができる。データ収集は、電子データ収集(EDC)システムCRF経由であることができる。
【０２３８】
例示的な統計的方法:
主要有効性分析は、修正包括解析(MITT)集団において完了することができる。この集団には、少なくとも1回の試験薬を受け、かつ試験処置が始められた後に少なくとも1回の有効性の評価(すなわちPASIスコア)を受けた全ての無作為化された患者を含めることができる。有効性の分析は、パープロトコル集団において完了することもできる; これらは予備的でありえ、解析計画書(SAP)において規定されるであろう。分類データは、カウントおよび割合として提示することができる。連続データは、要約統計量として提示することができる。全ての統計比較は、5%の有意水準で両側性であることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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