(57)【要約】  本発明は、式(I)のスピロ誘導体、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、及びその調製方法に関する。【化1】2015502394.tif 000037【選択図】なし
2015502394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンである、式(I)の化合物:
【化１】
2015502394.tif 000031
又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式(I)の化合物が、式(Ia)-(Id)いずれか１つの化合物である、請求項1記載の化合物：
【化２】
2015502394.tif 000032
。
【請求項３】
式(I)の化合物が、式(Ia)の化合物である、請求項2記載の化合物:
【化３】
2015502394.tif 000033
。
【請求項４】
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンヘミ硫酸塩水和物(E2)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E3)である、請求項1記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を、1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項８】
療法において使用するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療において使用するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
【請求項１１】
請求項1記載の式(I)の化合物を調製する方法であって:
(a)式(II)の化合物又はその保護誘導体:
【化４】
2015502394.tif 000034
(式中、L1は、好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2CF3基を表す)を、式(III)の化合物:
【化５】
2015502394.tif 000035
と反応させること(式中、Xは、ボロン酸を表す);
(b)式(IV)の化合物又はその保護誘導体:
【化６】
2015502394.tif 000036
を還元させること；
(c)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、スピロ誘導体、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロンの細胞体で通常開始され、神経軸索に沿って末端に伝播される電気的脱分極の波である活動電位の初期段階に関与する。末端において、活動電位は、カルシウムの流入及び神経伝達物質の放出を誘発する。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所麻酔薬として使用される。ラモトリギン及びカルバマゼピンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、てんかんを治療するために使用される。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害により、ニューロンの興奮性が低下し、かつ発作の伝播が低下する。局所麻酔薬の場合、感覚ニューロン上のナトリウムチャネルの局所的遮断により、疼痛性刺激の伝導が妨げられる。これらの薬物の重要な特徴は、その状態依存性作用機序である。該薬物は、チャネルが開口した後に速やかに取られる該チャネルの不活化された立体構造を安定化すると考えられている。この不活化状態は、チャネルがすぐに再活性化可能なその休止(閉口)状態に戻る前に不応期を提供する。結果として、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、例えば、疼痛性刺激に応答した、高頻度でのニューロンの発火を阻害し、例えば、発作時に起こり得る長期のニューロン脱分極中の反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低頻度で誘発される活動電位は、これらの薬物によりそれほど影響を受けないが、十分に高い濃度では、これらの薬物の各々がチャネルの休止状態又は開口状態を遮断することができるので、安全域は各々の場合で異なる。
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは10のサブタイプから構成され、そのうちの4つは、脳特異的なNaV1.1、1.2、1.3、及び1.6である。他のサブタイプのうち、NaV1.4は骨格筋にのみ見出され、NaV1.5は心筋に特異的であり、NaV1.7、1.8、及び1.9は、主に感覚ニューロンに見出される。状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬の仮想上の結合部位は、全てのサブタイプ間で高度に保存されている。結果として、リドカイン、ラモトリギン、及びカルバマゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャネルが通常作動する頻度の違いの結果として達成され得る。
【０００４】
電位依存性ナトリウムチャネルを状態依存的な様式で遮断する薬物は、躁病もしくは鬱病の症状を軽減するために、又は気分安定剤として気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的及び前臨床的証拠は、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬が統合失調症の症状を軽減するのに役立ち得ることも示唆している。例えば、ラモトリギンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンにより誘導される精神病の症状を軽減することが示されており、さらに、患者における研究は、該薬物が、クロザピン又はオランザピンなどのいくつかの非定型抗精神病薬の抗精神病効果を強化することができることを示唆している。これらの精神障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の低下に起因し得ると仮定される。グルタメート放出の低下は、前頭葉などの重要な脳領域における状態依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与し得る。
【０００５】
WO 2007/042240号(Glaxo Group Limited)には、電位依存性ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての一連の第四級α-アミノカルボキサミド誘導体が記載されている。
【０００６】
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する別の化合物を同定することである。
【発明の概要】
【０００７】
(発明の概要)
第一の態様によれば、本発明は、7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンである、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する:
【化１】
2015502394.tif 000003
。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
(発明の詳細な説明)
式(I)の化合物及びそのサブグループへの言及は、例えば、以下で論じられるような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態;好ましくは、その塩又は互変異性体又は異性体又はN-オキシド又は溶媒和物;並びにより好ましくは、その塩又は互変異性体又はN-オキシド又は溶媒和物、さらにより好ましくは、その塩又は互変異性体又は溶媒和物も含む。以後、本発明の任意の態様で定義される、化合物並びにそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態(化学的プロセスの中間体化合物を除く)を「本発明の化合物」と称する。
【０００９】
式(I)の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、又は場合により、有機及び無機塩基の塩、例えば、カルボキシレート、スルホネート、及びホスフェート塩の形態で存在することができる。そのような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式(I)の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
【００１０】
本発明の塩は、塩基性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法、例えば、医薬塩:特性、選択、及び使用(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use), P. Heinrich Stahl(編者), Camille G. Wermuth(編者), ISBN: 3-90639-026-8, ハードカバー, 388頁, August 2002に記載の方法により合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の塩基形態を適当な塩基又は酸と水中もしくは有機溶媒中で、又はこれら2つの混合物中で反応させることにより調製することができ;通常、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが使用される。
【００１１】
酸付加塩(モノ-又はジ-塩)は、無機と有機の両方の、多種多様な酸とともに形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳酸、カンファー-スルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸とともに形成されるモノ-又はジ-塩が挙げられる。
【００１２】
塩の1つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は、塩酸塩である。別の特定の塩は、ヘミ硫酸塩としても知られる硫酸水素塩である。
【００１３】
式(I)の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成することができる。そのような第四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内にある。
【００１４】
本発明の化合物は、それから塩が形成される酸のpKaに応じて、モノ-又はジ-塩として存在し得る。
【００１５】
本発明の化合物の塩形態は、通常、医薬として許容し得る塩であり、医薬として許容し得る塩の例は、Bergeらの文献、1977, 「医薬として許容し得る塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において論じられている。しかしながら、医薬として許容されない塩も、後に医薬として許容し得る塩に変換し得る中間体形態として調製することができる。例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用であり得るそのような医薬として許容されない塩形態もまた、本発明の一部を形成する。
【００１６】
一実施態様において、式(I)の化合物は、: 
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1)である。別の実施態様において、式(I)の化合物は:
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E3) である。
【００１７】
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、その中でそれらが反応し又はそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒との複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、本発明の範囲内にある。一実施態様において、本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物には、その水和物も含まれる。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は: 
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンヘミ硫酸塩水和物(E2)である。
【００１８】
アミン官能基を含有する式(I)の化合物は、N-オキシドを形成することもできる。本明細書中でのアミン官能基を含有する式(I)の化合物への言及は、N-オキシドも含む。
【００１９】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、1個又は2個以上の窒素原子が酸化されて、N-オキシドを形成することができる。N-オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。
【００２０】
N-オキシドは、対応するアミンの酸化剤、例えば、過酸化水素又は過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)による処理により形成させることができ、例えば、先端有機化学(Advanced Organic Chemistry), Jerry March著, 第4版, Wiley Interscience, 頁を参照されたい。より具体的には、N-オキシドは、L. W. Deadyの手順(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)により作製することができ、該手順では、アミン化合物を、m-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)と、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させる。
【００２１】
最終的な脱保護段階の前に作製され得る式(I)の化合物の特定の保護誘導体は、それ自体薬理活性を有さなくてもよいが、場合によっては、経口的又は非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理活性のある本発明の化合物を形成し得ることが当業者によって理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てそのようなプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグ官能基の例は、Drugs of Today, 第19巻, 第9号, 1983, pp 499 - 538、及び化学におけるトピックス(Topics in Chemistry), 第31章, pp 306 - 316、及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」 H. Bundgaard著, Elsevier, 1985, 第1章に記載されている(これらの文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれる)。適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合、例えば、H. Bundgaardによって「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(この文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られている特定の部分を、そのような官能基に配置し得ることが当業者によってさらに理解されるであろう。
【００２２】
また、本発明の化合物及び様々な塩の範囲内に含まれるのは、その多形である。
【００２３】
式(I)の化合物は、いくつかの異なる幾何異性及び互変異性形態で存在することができ、かつ式(I)の化合物への言及は、全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物が、いくつかの幾何異性又は互変異性形態のうちの1つで存在することができ、かつ1つしか具体的に記載又は表示されていない場合、それでも、他の全てのものが、式(I)に包含される。
【００２４】
一実施態様において、本発明は、式(Ia)-(Id)のいずれか１つの化合物を提供する：
【化２】
2015502394.tif 000004
。
【００２５】
さらなる実施態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を提供する。式(Ia)の化合物の代表的な例は、本明細書に記載の実施例１及び2に含まれる。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、式(Ib)の化合物を提供する。式(Ib)の化合物の代表的な例は、本明細書に記載の実施例3に含まれる。
【００２７】
本発明は、全ての医薬として許容し得る同位体標識された本発明の化合物、すなわち、式(I)の化合物を含み、ここで、1以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子により置換されている。
【００２８】
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例は、水素の同位体、例えば、2H(D)及び3H(T)、炭素の同位体、例えば、11C、13C、及び14C、フッ素の同位体、例えば、18F、窒素の同位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、及び18Oを含む。
【００２９】
特定の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究において有用である。式(I)の化合物は、それらを、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との複合体の形成を検出又は同定するために使用することができるという点で有益な診断的特性を有することもできる。検出又は同定方法は、標識剤、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼ)などで標識されている化合物を使用することができる。放射性同位体のトリチウム、すなわち、3H(T)、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的に特に有用である。
【００３０】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2H(D)との置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長又は投薬必要量の低下から生じる特定の治療的利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
【００３１】
陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15O、及び13Nとの置換は、標的占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)研究において有用であり得る。
【００３２】
同位体標識された式(I)の化合物は、通常、当業者に公知の従来技術によるか、又は以前に利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する、付随する実施例及び調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより調製することができる。
【００３３】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に定義される式(I)の化合物を調製する方法であって:
(a)式(II)の化合物又はその保護誘導体:
【化３】
2015502394.tif 000005
(式中、L1は、好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2CF3基を表す)を、式(III)の化合物：
【化４】
2015502394.tif 000006
と反応させること(式中、Xは、ボロン酸を表す);
(b)式(IV)の化合物又はその保護誘導体:
【化５】
2015502394.tif 000007
を還元させること；
(c)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
を含む、方法が提供される。
【００３４】
L1が-O-SO2CF3基を表す場合、プロセス(a)は、通常、パラジウム触媒などの好適な触媒及び炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、水性1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒中での鈴木カップリング反応を含む。
【００３５】
L1が臭素などのハロゲン原子を表す場合、プロセス(a)は、通常、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどの好適な触媒及び好適な塩基の存在下での鈴木カップリング反応を含む。鈴木反応の代わりに、別のアリールカップリングプロトコル、例えば、スティルカップリングを用いることができることが認識される。
【００３６】
プロセス(b)は、通常、好適な酸(例えば、HCl)、ボラン、もしくは第三級ブチルアミン:ボラン錯体などの修飾ボランの存在下でのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の使用、又は白金などの好適な触媒上での水素化を含む。
【００３７】
式(II)の化合物は、スキーム1に従って調製することができる:
【化６】
2015502394.tif 000008
(ここで、L1は、好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2-CF3基を表す)。
【００３８】
工程(i)は、通常、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中での、式(V)の化合物と好適なカルボキシアルデヒド化合物との縮合を含む。
【００３９】
工程(ii)は、通常、銀もしくは銅塩(例えば、酢酸銀)などの遷移金属塩又はルイス酸(例えば、カルシウムトリフレート)により、通常、塩基及び任意に1-(ジ(1-ナフテニル)ホスフィニル)-2-((4S)-4-(プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル)-フェロセンなどのキラルホスフィン配位子の存在下で触媒される、フェニルビニルスルホンとの[3+2]付加環化反応を含む。
【００４０】
工程(iii)は、通常、カリウムtert-ブトキシドなどの強塩基によるフェニルスルホンの除去を含む。
【００４１】
工程(iv)は、通常、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのヒドリド供与体を、好適な酸(例えば、HCl)、ボラン、もしくは修飾ボラン(例えば、第三級ブチルアミン:ボラン錯体)の存在下で用いるイミンの還元、又は白金などの好適な触媒上での水素化を含む。
【００４２】
式(IV)の化合物は、スキーム2に従って調製することができる:
【化７】
2015502394.tif 000009
(ここで、P1とP2は両方とも窒素保護基を表す)。
【００４３】
工程(i)は、例えば、DCEなどの好適な溶媒中でのベンゾフェノンイミンなどのイミンとの反応によるアミド(V)のアミノ基のN-保護を含む。
【００４４】
工程(ii)は、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下、THFなどの好適な溶媒中での臭化プロパルギルなどのプロパルギル化剤との反応を含む。
【００４５】
工程(iii)は、N-保護基の除去を含み、これは、通常、THFなどの好適な溶媒中での弱酸(例えば、クエン酸)による処理により達成することができる。
【００４６】
工程(iv)は、キラル分割工程を含み、該工程では、アミン(XI)は、共溶液のキラル酸(例えば、(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸又は(+)-マンデル酸)による適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、THF、又はIPA)からの分別結晶化と、それに続く、塩基性イオン交換樹脂などの塩基による処理による分割されたアミンの遊離により、キラル塩へと形成される。
【００４７】
工程(v)は、アミノ窒素の保護を含み、これは、例えば、Boc無水物によるアミンの処理によってBoc基を導入することにより達成することができる。
【００４８】
工程(vi)は、置換2-クロロピリジンから2-ヨードピリジンへの変換を含み、これは、通常、濃HI水溶液による処理によるか、又はヨウ化ナトリウムを塩化アセチル中で用いることにより達成することができる。
【００４９】
工程(vii)は、薗頭カップリングを含み、これは、通常、ヨウ化銅などの銅触媒、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Ph3P)2)を使用し、多くの場合、THF、DCE、アセトニトリル、又はtert-ブチルジメチルエーテルなどの好適な溶媒中の、ジエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどのアミン塩基を含む。
【００５０】
工程(viii)は、酸触媒される脱保護工程であり、これは、通常、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、THF、又は水などの好適な溶媒中での、トリフルオロ酢酸、ギ酸、又は硫酸による処理により達成される。
【００５１】
工程(ix)は、通常、アセトニトリルなどの溶媒中での銀トリフレートなどの銀又は金塩による処理により達成される。
【００５２】
式(III)、(V)及び(XIV)の化合物は、いずれも既知の方法論に従って公知であるか、または調製することができる。
【００５３】
上記スキーム中の2以上の化学工程を、中間体材料を単離することなく、順次実行し得ることが有機合成の当業者によって理解されるであろう。
【００５４】
異性体分離が合成シークエンスの任意の好適な段階で行なわれ得ることも認識され得る。そのようなキラル分離が本発明の重要な態様を形成すること、及びそのような分離が本明細書に記載の方法に従って実施され得、又は既知の方法に従って実行され得ることが強調されるべきである。クロマトグラフィー分離、キラル分割を容易にするために、又は特定の工程における溶解度又は収率の向上を与えるために、中間体の保護誘導体、例えば、Boc保護アミンを合成において一過性に形成させることが有益である場合があることも認識される。
【００５５】
上記の反応の多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるをの防ぐために、1以上の基を保護することが必要である場合がある。保護基の例、並びに官能基を保護及び脱保護する方法は、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(T. Green及びP. Wuts;第3版; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【００５６】
アルデヒド又はケトン基は、例えば、それぞれ、アセタール(R-CH(OR)2)又はケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、ここで、カルボニル基(>C=O)は、例えば、第一級アルコールで処理される。或いは、アルデヒド又はケトン基は、過剰の水を酸の存在下で用いる加水分解により、すぐに再生される。
【００５７】
アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)又はカルバメート(-NRCO-OR)として、例えば:メチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルカルバメート(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz、もしくはNH-Z)として; t-ブチルカルバメート(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc); 2-ビフェニル-2-プロピルカルバメート(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Boc)として、9-フルオレニルメチルカルバメート(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルカルバメート(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(-NH-Troc)として、アリルカルバメート(-NH-Alloc)として、又は2(-フェニルスルホニル)エチルカルバメート(-NH-Psec)として保護することができる。
【００５８】
アミン、例えば、環状アミン及び複素環式N-H基についての他の保護基としては、トルエンスルホニル(トシル)及びメタンスルホニル(メシル)基、ベンジル基、例えば、パラ-メトキシベンジル(PMB)基、並びにテトラヒドロピラニル(THP)基が挙げられる。
【００５９】
さらに、アミンは、置換ベンジルイミン及びベンズヒドリルイミンを含むイミンとして保護することができる。
【００６０】
上で論じられているように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療に有用であり得ると考えられる。
【００６１】
一実施態様において、化合物は、状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００６２】
別の実施態様において、化合物は、サブタイプ選択的NaV1.7ナトリウムチャネル状態依存性阻害剤である。
【００６３】
別の実施態様において、化合物は、例えば、暴露(Cmax)及び/又はバイオアベイラビリティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有する状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００６４】
一実施態様において、化合物は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００６５】
別の実施態様において、化合物は、サブタイプ選択的NaV1.7ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００６６】
別の実施態様において、化合物は、例えば、暴露(Cmax)及び/又はバイオアベイラビリティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有するナトリウムチャネル阻害剤である。
【００６７】
本発明のさらなる態様によれば、薬剤、好ましくは、ヒト用薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。
【００６８】
さらなる態様によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００６９】
1つの特定の実施態様において、本発明の化合物は、鎮痛薬として有用であり得る。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛(例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎と関連する疼痛);筋骨格痛;腰痛及び頸部痛;捻挫及び筋違え(strain);神経因性疼痛;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌及び線維筋痛と関連する疼痛;片頭痛と関連する疼痛;インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連する疼痛;リウマチ熱;機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛;心筋虚血と関連する疼痛;術後疼痛;頭痛;歯痛;並びに月経困難症の治療において有用であり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療において有用であり得る。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発症することがあり、結果として生じる疼痛は、もとの損傷が治癒した後でも、数カ月又は数年間、持続する場合がある。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄、又は脳内の特定の領域で生じ得る。神経因性疼痛症候群は、伝統的に、それらを引き起こす疾患又は事象によって分類される。神経因性疼痛症候群には:糖尿病性ニューロパシー;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症の痛み;線維筋痛;HIV関連ニューロパシー;ヘルペス後神経痛;三叉神経痛;及び身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症状態に起因する疼痛が含まれる。これらの状態は、治療が困難であり、いくつかの薬物は、限られた効能を有することが知られているが、完全な疼痛制御はめったに達成されない。神経因性疼痛の症状は、信じられないほど不均一であり、突発性の電撃痛及び電撃様痛、又は持続する灼熱痛と説明されることが多い。さらに、通常は痛くない感覚、例えば、「しびれ(pins and needles)」(知覚障害及び感覚異常)、接触に対する感受性増大(知覚過敏)、無害刺激後の痛い感覚(動的、静的、もしくは熱的異痛)、侵害刺激に対する感受性増大(温熱、寒冷、機械的痛覚過敏)、刺激除去後の持続する痛覚(痛感過敏)、又は選択感覚経路の欠如もしくは欠損(痛覚鈍麻)と関連する疼痛がある。
【００７１】
本発明の化合物は、炎症性障害の改善、例えば、皮膚疾患(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬);眼疾患;肺障害(例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD);消化管障害(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症);炎症性要素、例えば、片頭痛、多発性硬化症、及び心筋虚血を伴う他の疾病の治療において有用であり得る。
【００７２】
一実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載の神経因性疼痛又は炎症性疼痛の治療において有用である。
【００７３】
理論に束縛されることを望むものではないが、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る他の疾患又は疾病は、以下のものからなるリストから選択される[下記の列挙された疾患の後ろのカッコ内の数字は、精神障害の診断及び統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第4版(DSM-IV)、米国精神医学会刊、及び/又は国際疾病分類(International Classification of Diseases)、第10版(ICD-10)における分類コードを表す]:
i)大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、及び軽躁エピソードを含む、鬱病及び気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能の鬱病性障害(311)を含む、鬱病性障害;双極性I型障害、双極性II型障害(軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)を含む、双極性障害;鬱病的特徴を有する亜型、大鬱病様エピソードを伴う亜型、躁病的特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む一般身体疾患による気分障害(293.83)を含む、他の気分障害)、薬物誘発性気分障害(鬱病的特徴を有する亜型、躁病的特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む)、並びに特定不能の気分障害(296.90):
ii)亜型の妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、非定型型(295.90)、及び残遺型(295.60)を含む、統合失調症;統合失調症様障害(295.40);亜型の双極型及び鬱型を含む、統合失調性感情障害(295.70);亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型を含む、妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);妄想を伴う亜型及び幻覚を伴う亜型を含む、一般身体疾患による精神病性障害;妄想を伴う亜型(293.81)及び幻覚を伴う亜型(293.82)を含む、薬物誘発性精神病性障害;並びに特定不能の精神病性障害(298.9)。
iii)パニック発作を含む不安障害;広場恐怖症を伴わないパニック障害(300.01)及び広場恐怖症を伴うパニック障害(300.21)を含む、パニック障害;広場恐怖症;パニック障害の病歴のない広場恐怖症(300.22)、亜型の動物型、自然環境型、血液-注射-損傷型、状況型、及び他の型を含む、特定恐怖症(300.29、かつての単純恐怖症))、社会恐怖症(社会不安障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般身体疾患による不安障害(293.84)、薬物誘発性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、並びに特定不能の不安障害(300.00):
iv)薬物使用障害、例えば、薬物依存、薬物渇望、及び薬物乱用を含む、薬物関連障害;薬物誘発性障害、例えば、薬物中毒、薬物離脱、薬物誘発性せん妄、薬物誘発性持続性認知症、薬物誘発性持続性健忘障害、薬物誘発性精神病性障害、薬物誘発性気分障害、薬物誘発性不安障害、薬物誘発性性機能障害、薬物誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック);アルコール関連障害、例えば、アルコール依存(303.90)、アルコール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害(291.9);アンフェタミン(又はアンフェタミン様)関連障害、例えば、アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9);カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害(292.9);大麻関連障害、例えば、大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害(292.9);コカイン関連障害、例えば、コカイン依存(304.20)、コカイン乱用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害(292.9);幻覚剤関連障害、例えば、幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害(292.9);吸入剤関連障害、例えば、吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害(292.9);ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)、及び特定不能のニコチン関連障害(292.9);オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存(304.00)、オピオイド乱用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオイド関連障害(292.9);フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、例えば、フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9);鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬依存(304.10)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用(305.40)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱(292.0)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害  鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害(292.9);多剤関連障害、例えば、多剤依存(304.80);並びに他の(又は未知の)薬物関連障害、例えば、アナボリックステロイド、ニトレート吸入剤、及び亜酸化窒素:
v)他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、鬱病、他の精神障害における認知機能障害、及び認知機能障害と関連する精神病性疾患、例えば、アルツハイマー病の治療を含む認知の増強:
vi)原発性睡眠障害、例えば、睡眠異常症、例えば、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、及び特定不能の睡眠異常症(307.47)を含む、睡眠障害;原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害(307.47)、睡眠時驚愕障害(307.46)、睡眠時遊行障害(307.46)、及び特定不能の睡眠時随伴症(307.47);別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)及び別の精神障害に関連する過眠症(307.44);一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患と関連する睡眠障害;並びに亜型の不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、及び混合型を含む、薬物誘発性睡眠障害;睡眠時無呼吸及び時差ぼけ:
vii)摂食障害、例えば、亜型の制限型及び過食/瀉下型を含む、神経性無食欲(307.1);亜型の瀉下型及び非瀉下型を含む、神経性過食症(307.51);肥満;強迫性摂食障害;過食障害;並びに特定不能の摂食障害(307.50):
viii)自閉性障害(299.00)、アスペルガー障害(299.80)、レット障害(299.80)、小児期崩壊性障害(299.10)、及び特定不能の広汎性障害(299.80、非定型自閉症を含む)を含む、自閉症スペクトラム障害。
ix)亜型の注意欠陥/多動性障害混合型(314.01)、注意欠陥/多動性障害不注意優勢型(314.00)、注意欠陥/多動性障害多動-衝動型(314.01)、及び特定不能の注意欠陥/多動性障害(314.9)を含む、注意欠陥/多動性障害;多動性障害;破壊的行動障害、例えば、亜型の小児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)、及び不特定発症型(312.89)を含む、行為障害、反抗的行為障害(313.81)、並びに特定不能の破壊的行動障害;並びにチック障害、例えば、トゥレット障害(307.23):
x)亜型の妄想性人格障害(301.0)、統合失調症人格障害(301.20)、統合失調性人格障害(301,22)、反社会性人格障害(301.7)、境界型人格障害(301,83)、演技性人格障害(301.50)、自己愛性人格障害(301,81)、回避性人格障害(301.82)、依存性人格障害(301.6)、強迫性人格障害(301.4)、及び特定不能の人格障害(301.9)を含む、人格障害:並びに
xi)性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害(302.71)及び性嫌悪障害(302.79)を含む、性機能障害;性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害(302.72)及び男性の勃起障害(302.72);オルガズム障害、例えば、女性のオルガズム障害(302.73)、男性のオルガズム障害(302.74)、及び早漏(302.75);性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症(302.76)及び膣痙攣(306.51);特定不能の性機能障害(302.70);性的倒錯、例えば、露出症(302.4)、フェティシズム(302.81)、接触性愛(302.89)、小児性愛(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サディズム(302.84)、服装倒錯性フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)、及び特定不能の性的倒錯(302.9);性同一性障害、例えば、小児の性同一性障害(302.6)及び青年又は成人の性同一性障害(302.85);並びに特定不能の性同一性障害(302.9)。
xii)以下のもの:間欠性爆発性障害(312.34)、盗癖(312.32)、病的賭博(312.31)、放火狂(312.33)、抜毛狂(312.39)、特定不能の衝動調節障害(312.3)、過食、強迫性購買、強迫性性行動、及び強迫性貯蔵を含む、衝動調節障害。
【００７４】
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、鬱病又は気分障害である。
【００７５】
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、薬物関連障害である。
【００７６】
さらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、双極性障害(双極性I型障害、双極性II型障害(すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、又は特定不能の双極性障害(296.80)を含む)である。
【００７７】
またさらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)、又は特定不能のニコチン関連障害(292.9)である。
【００７８】
本発明の化合物はまた、鎮痙剤で治療可能及び/又は予防可能な障害、例えば、外傷後てんかんを含むてんかん、強迫神経症(OCD)、睡眠障害(概日リズム障害、不眠症、及びナルコレプシーを含む)、チック(例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群)、運動失調、筋硬直(痙直)、並びに顎関節機能不全の治療及び/又は予防において有用であり得る。
【００７９】
本発明の化合物はまた、膀胱の炎症後の膀胱反射亢進(bladder hyperrelexia)の治療において有用であり得る。
【００８０】
本発明の化合物はまた、神経変性疾患及び神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知症(老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツヘルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む)の治療において有用であり得;本化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び神経炎症の治療に有用であり得る。
【００８１】
本発明の化合物はまた、神経保護において、及び卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療において有用であり得る。
【００８２】
本発明の化合物はまた、耳鳴りの治療において、及び局所麻酔薬として有用であり得る。
【００８３】
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体をさらなる治療剤とともに含む組合せを提供する。
【００８４】
本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を、同じ疾患状態に対して活性がある第二の治療剤と組み合わせて使用する場合、各々の化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量と異なり得る。適切な用量は、当業者により容易に理解されるであろう。治療で使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療されている疾病の性質並びに患者の年齢及び状態によって異なり、かつ担当医師又は獣医師の裁量に委ねられることが理解されるであろう。
【００８５】
上に言及された組合せは、医薬製剤の形態での使用のために好都合に提示することができ、したがって、上に定義された組合せを医薬として許容し得る担体又は賦形剤とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、順次又は同時に、個別の又は組み合わせた医薬製剤中で、任意の好都合な経路により投与することができる。
【００８６】
投与が順次である場合、まず、本発明の化合物又は第二の治療剤のどちらかを投与することができる。投与が同時である場合、組合せを同じ又は異なる医薬組成物中で投与することができる。
【００８７】
同じ製剤中で組み合わされる場合、2つの化合物は安定で、かつ互いに及び製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、それらは、任意の好都合な製剤中に、好都合にはそのような化合物について当技術分野で知られているような形で提供することができる。
【００８８】
疼痛の治療又は予防において使用される場合、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経痛、神経炎、及び背部痛を含む、神経因性起源の疼痛、並びに変形性関節症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛の治療又は予防において有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような治療剤としては、例えば、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-189、又は2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン(WO 99/012930号);5-リポキシゲナーゼ阻害剤;NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェン;ビスホスホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)、例えば、メトトレキセート;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリギン;NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチン;電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-サブユニットのリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラ;三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン;ニューロン安定化抗てんかん薬;コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン;モノアミン作動性取込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬; 5HT1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、又はリザトリプタン;ニコチン性アセチルコリン(nACh)受容体モジュレーター;グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、NR2Bサブタイプのモジュレーター; EP4受容体リガンド; EP2受容体リガンド; EP3受容体リガンド; EP4アゴニスト、及びEP2アゴニスト; EP4アンタゴニスト; EP2アンタゴニスト、及びEP3アンタゴニスト;カンナビノイド受容体リガンド;ブラジキニン受容体リガンド;バニロイド受容体又は一過性受容体電位(TRP)リガンド;並びにP2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7、又はP2X4/7におけるアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド;KCNQ/Kv7チャネル開口薬、例えば、レチガビンが挙げられ;さらなるCOX-2阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号、米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号、及び米国特許第6,291,523号;並びにWO 96/25405号、WO 97/38986号、WO 98/03484号、WO 97/14691号、WO 99/12930号、WO 00/26216号、WO 00/52008号、WO 00/38311号、WO 01/58881号、及びWO 02/18374号に開示されている。
【００８９】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)錐体外路副作用のための薬物、例えば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
【００９０】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)錐体外路副作用のための薬物、例えば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
【００９１】
本発明の化合物を抗鬱薬と組み合わせて用いて、鬱病及び気分障害を治療又は予防することができる。
【００９２】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)気分安定剤;ii)抗精神病薬;及びiii)抗鬱薬と組み合わせて用いて、双極性疾患を治療又は予防することができる。
【００９３】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)不安緩解薬;及びii)抗鬱薬と組み合わせて用いて、不安障害を治療又は予防することができる。
【００９４】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ニコチン置換療法、例えば、ニコチンβ-シクロデキストリンの舌下製剤及びニコチンパッチ;並びにii)ブプロピオンと組み合わせて用いて、ニコチン離脱を改善し、及びニコチン渇望を軽減することができる。
【００９５】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート;ii)GABA受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート;及びiii)オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンと組み合わせて用いて、アルコール離脱を改善し、及びアルコール渇望を軽減することができる。
【００９６】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)オピオイドmu受容体アゴニスト/オピオイドμ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン;及びiii)血管拡張性抗高血圧薬、例えば、ロフェキシジンと組み合わせて用いて、アヘン剤離脱を改善し、及びアヘン剤渇望を軽減ことができる。
【００９７】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、及びトリアゾラム;ii)非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、及びインジプロン;iii)バルビツール酸系、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール(secobarbita)、及びフェノバルビタール;iv)抗鬱薬;v)他の鎮静睡眠薬、例えば、抱水クロラール及びクロルメチアゾールと組み合わせて用いて、睡眠障害を治療又は予防することができる。
【００９８】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン;ii)抗鬱薬;iii)抗精神病薬;iv)亜鉛;並びにv)月経前薬剤(premenstral agent)、例えば、ピリドキシン及びプロゲステロンと組み合わせて用いて、食欲不振を治療することができる。
【００９９】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗鬱薬;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト;iii)制吐薬、例えば、オンダンセトロン;iv)テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド;v)気分安定剤;vi)亜鉛;並びにvii)月経前薬剤と組み合わせて用いて、病的飢餓を治療又は予防することができる。
【０１００】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)抗鬱薬;iii)不安緩解薬;並びにiv)刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリンと組み合わせて用いて、自閉症を治療又は予防することができる。
【０１０１】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリン;並びにii)非刺激薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤(例えば、アトモキセチン)、α2アドレノセプターアゴニスト(例えば、クロニジン)、抗鬱薬、モダフィニル、並びにコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ガランタミン及びドネゼピル)と組み合わせて用いて、ADHDを治療又は予防することができる。
【０１０２】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)抗鬱薬;iii)気分安定剤;及びiv)不安緩解薬と組み合わせて用いて、人格障害を治療することができる。
【０１０３】
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ホスホジエステラーゼV阻害剤、例えば、バルデナフィル及びシルデナフィル;ii)ドーパミンアゴニスト/ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネ及びブプロプリオン;iii)αアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン;iv)プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル;v)テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン;vi)セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤;v)ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン、並びにvii)5-HT1Aアゴニスト、例えば、フリバンセリンと組み合わせて用いて、男性の性的機能不全を治療又は予防することができる。
【０１０４】
本発明の化合物を、男性の性的機能不全に対して指定されているのと同じ薬剤、及びさらに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて用いて、女性の性的機能不全を治療又は予防することができる。
【０１０５】
抗精神病薬としては、定型抗精神病薬(例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドン、及びロキサピン);並びに非定型抗精神病薬(例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、及びアミスルプリド)が挙げられる。
【０１０６】
抗鬱薬としては、セロトニン再取込阻害剤(例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン);二重セロトニン/ノルアドレナリン再取込阻害剤(例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、及びミルナシプラン);ノルアドレナリン再取込阻害剤(例えば、レボキセチン);三環系抗鬱薬(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びトリミプラミン);モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジン、及びトラニルシプロミン);並びに他の薬剤(例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、及びトラゾドン)が挙げられる。
【０１０７】
気分安定薬としては、リチウム、ナトリウムバルプロエート/バルプロン酸/ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、及びチアガビンが挙げられる。
【０１０８】
不安緩解薬としては、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム及びロラゼパムが挙げられる。
【０１０９】
本発明における「治療」への言及は、予防(prophylaxis)、再発の予防(prevention)、及び症状(軽度、中程度、又は重度を問わない)の抑制又は緩和、並びに確立した疾病の治療にまで及ぶことが理解されるであろう。
【０１１０】
本発明の化合物は、加工しない化学物質として投与することができるが、活性成分を医薬製剤として提示することが好ましい。
【０１１１】
さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物を1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤と関連して含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤、及び/又は賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
【０１１２】
本発明の化合物は、当技術分野で周知の従来の手順に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製された従来の剤形で投与することができる。これらの手順は、所望の調製物に相応しい場合、成分を混合し、粒状化し、及び圧縮又は溶解させることを含むことができる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、任意の経路による投与用に製剤化することができ、ヒトを含む哺乳動物への経口、局所、又は非経口投与に適した形態のものを含む。
【０１１４】
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、又は液体調製物、例えば、経口又は滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤の形態であることができる。
【０１１５】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤、眼軟膏剤、及び点眼剤又は点耳剤、含浸包帯剤、並びにエアゾール剤として提示することができ、かつ適当な従来の添加剤、例えば、防腐剤、薬物の浸透を補助する溶媒、及び皮膚軟化剤を軟膏剤及びクリーム剤中に含有することができる。
【０１１６】
製剤は、適合性の従来の担体、例えば、クリーム又は軟膏基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含有していてもよい。そのような担体は、製剤の約1％〜最大約98％として存在し得る。より一般的には、それらは製剤の最大約80％を形成する。
【０１１７】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、もしくはポリビニルピロリドン;増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン;打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;又は許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥品として提示されてもよい。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアゴム;非水性ビヒクル(これは、食用油を含み得る)、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール;防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸、及び所望の場合、従来の着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
【０１１８】
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター又は他のグリセリドを含有する。
【０１１９】
非経口投与の場合、流体単位投薬量形態を、化合物及び滅菌ビヒクル(水が好ましい)を用いて調製する。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁又は溶解させることができる。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解させ、濾過滅菌し、その後、好適なバイアル又はアンプル中に充填し、密閉することができる。
【０１２０】
有利には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルへの充填後に凍結させ、水分を真空下で除去することができる。その後、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、液体を使用前に再構成するために、注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁剤は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌が濾過では達成することができないことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物をエチレンオキシドへの暴露により滅菌し、その後、滅菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれる。
【０１２１】
組成物は、投与の方法に応じて、0.1重量％、例えば、10〜60重量％の活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各々の単位は、例えば、5〜1000mgの活性成分を含有する。成人の治療に利用される投薬量は、投与の経路及び頻度によって、1日当たり10〜3000mgの範囲であり得る。経口投与の場合、典型的な用量は、1日当たり50〜1500mg、例えば、1日当たり120〜1000mgの範囲であり得る。
【０１２２】
本発明の化合物の個々の投薬の最適な分量及び間隔が、治療されている疾病の性質及び程度、投与の形態、経路、及び部位、並びに治療されている特定の哺乳動物によって決定されること、並びにそのような最適条件が、従来の技術によって決定され得ることが当業者によって認識されるであろう。最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に1日に与えられる本発明の化合物の投与の回数が、治療決定試験の従来の方針を用いて当業者によって確定され得ることも当業者によって理解されるであろう。
【０１２３】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０１２４】
本発明が以下のさらなる態様を含むことが理解されるであろう。第一の態様について記載された実施態様は、次のさらなる態様にも同様に当てはまる。上記の疾患及び疾病は、適宜、次のさらなる態様に及ぶ:
i)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防する際に使用するための本発明の化合物
ii)哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療又は予防方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法
iii)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用
iv)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防するための本発明の化合物の使用。
【実施例】
【０１２５】
本発明を下記の実施例により説明する。
【０１２６】
以下の手順において、通常、各々の出発材料の後ろに、番号付きの説明又は実施例に対する言及が提供される。これは、熟練化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されたものでなくてもよい。
【０１２７】
「同様の」手順の使用について言及する場合、当業者によって理解されるように、そのような手順は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件、又はクロマトグラフィー精製条件を含み得る。
【０１２８】
アキラルな出発材料から調製され、かつキラルクロマトグラフィーの使用により分割されるスピロ縮合化合物における立体中心の絶対配置は、旋光度とNMR分光法の組合せを(隣接する立体中心の相対立体化学を決定するために)使用し、かつこれらをその絶対配置が単結晶X線結晶学により決定されたキラル中間体及び最終化合物と関連付けて割り当てられている。
【０１２９】
化合物は、ACD/Name PRO 6.02化学物質命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development社, Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて、又はLexichemの自動化学物質命名ソフトウェア(OpenEye Scientific Software社. Santa Fe, New Mexico, USA)を用いて命名される。
【０１３０】
プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、通常、Bruker装置で、300、400、又は500MHzで記録される。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として用いて、ppm(δ)で報告される。分離パターンは、s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; br、ブロードとして表記される。NMRスペクトルは、25〜90℃の範囲の温度で記録された。2以上の配座異性体が検出された場合、最も多く存在する配座異性体の化学シフトが報告される。
【０１３１】
LC-MSデータ(LC-MS)は、通常、インラインAglient 1100 UV-DAD及びSedere SEDEX 75 ELSD Detectionを備えたAgilent 1100 Series HPLCシステムに接続されたスイッチ型ES+及びES-イオン化モードで操作するWaters ZQ質量分析計で生成される。機器制御及びデータ取得は、Waters MassLynx - OpenLynxソフトウェア一式により媒介される。分離は、Waters SunFire C18(30×4.6mm、3.5μm)カラムで実施された。流速: 3.0mL/分。カラム温度30℃。注入容量: 5.0μL。移動相[A]: 3:97:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。移動相[B]: 97:3:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。勾配: 97％[A]3％[B]、0.1分間。4.0分で3％[A]97％[B]に上昇させる。5分まで97％[B]で保持する。6分で97％[A]に戻す。検出器パラメータ: UV-DAD:範囲190〜450nm、間隔2nm、閾値0.1mAU。ELSD:温度40℃、範囲8。質量分析計: ES+:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリー4.0kV。ES-:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリー3.0kV。
【０１３２】
質量スペクトルにおいて、通常、分子イオンクラスター中の1つのピークのみが報告される。
【０１３３】
マイクロ波照射を伴う反応の場合、Biotage Initiatorが使用された。
【０１３４】
キラルクロマトグラフィーは、通常、ヘプタン/エタノール又はヘプタン/エタノール/メタノール混合物を溶離剤として用いて、Daicel(登録商標)製のChiralPak(商標) AD-H又はChirakPak IAカラムを用いて実施された。分析用キラルHPLCは、Agilent 1100 series HPLCシステム又はGilson HPLCシステムのいずれかで、250×4.6mmカラム及び1ml/分の流速を用いて実施された。分取キラルHPLCは、Gilson分取HPLCシステムを用いて、250×19mm半分取カラムで、18ml/分の流速で実施された。
【０１３５】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル230〜400メッシュ(Merck AG Darmstadt, Germanyにより供給される)、又はプレパック型BiotageシリカもしくはNHシリカカートリッジで実施された。
【０１３６】
別途指示されない限り、旋光度は、10cmの路長のセルを用いて、及びクロロホルム溶液中で、Optical Activity Ltd AA-10自動旋光計(Cambridge, UK)を用いて測定された。
【０１３７】
SCXカートリッジは、Varianによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。SCXカートリッジとともに使用される溶離剤は、メタノール、次いで、メタノール中の0.2〜2.0Mアンモニア溶液である。
【０１３８】
ほとんどの調製において、精製は、Biotage自動フラッシュクロマトグラフィー(SP4又はIsolera)システムを用いて実施された。
【０１３９】
以下の略語が本明細書で使用される:
Boc  tertブチルオキシカルボニル
CBz  ベンジルオキシカルボニル
DCE  1,2-ジクロロエタン
DCM  ジクロロメタン
EtOAc  酢酸エチル
Et2O  エーテル
HCl  塩酸
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
K2CO3  炭酸カリウム
LC-MS  液体クロマトグラフィー-質量分析
mCPBA  メタクロロ過安息香酸
MeCN  アセトニトリル
MeOH  メタノール
MgSO4  硫酸マグネシウム
Na2CO3  炭酸ナトリウム
PdCl2(Ph3P)2  ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
THF  テトラヒドロフラン
【０１４０】
(説明1: 3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1))
4-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド(2232.1mg、12mmol)の無水DCM(60mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、ラセミ化合物の3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(1506.8mg、13.2mmol)[CAS:2483-65-0]及び硫酸マグネシウム(4500mg、37.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌しておいた。それを濾過し、濾液を半飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると、3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1)(3.15g、11.2mmol、93％収率)がクリーム色の固形物として得られた;
【化８】
2015502394.tif 000010
【０１４１】
(説明2: 3-(ベンゼンスルホニル)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D2))
3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(これは、説明1に記載の通りに調製することができる)(564.3mg、2mmol)及びフェニルビニルスルホン(339.8mg、2.02mmol)のTHF(10mL)中の混合物を酢酸銀(333.99mg、2mmol)で処理した。該混合物を室温で2時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮すると、表題化合物(D2)が褐色の粘性物質として得られた;
M/Z: 450、452(M+H+)
【０１４２】
(説明3:(5R)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3R)及び(5S)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3S))
(方法A)
3-(ベンゼンスルホニル)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明2に記載の通りに調製することができる)(900.7mg、2mmol)のTHF(10mL)中の窒素下の0℃の混合物を、THF中のカリウムtert-ブトキシド(2.94mL、5mmol)で、少しずつ10分間かけて処理した。該混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、酢酸(0.29mL、5mmol)を添加し、混合物をセライトに通して濾過し、その後、濃縮した。Si-NHカラム(イソヘキサン中の0〜80％酢酸エチル)での粗材料のクロマトグラフィーにより、329mgの表題化合物のラセミ混合物がクリーム色の固形物として得られた。
【化９】
2015502394.tif 000011
【０１４３】
これを、ヘプタン中の15％エタノールで溶出させるChiralPak AD-Hカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより、2つのエナンチオマーに分離した。異性体の旋光度は、個別に精製された試料の分析に基づくものである;
速い異性体:(R)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3R);
旋光度α[D/22]＝＋86.9(c＝1、CHCl3)。
遅い異性体:(S)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3S);
旋光度α[D/22]＝＋85.8(c＝1、CHCl3)
【０１４４】
(方法B)
3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(これは、説明1に記載の通りに調製することができる)(8.1g、28.709mmol)の無水THF(80mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、フェニルビニルスルホン(4.926g、29.283mmol)及び酢酸銀(0.53g、3.18mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌しておいた。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を、窒素下、氷浴中で撹拌し、カリウムt-ブトキシド(33.78mLの1.7M THF溶液、57.42mmol)で5分間かけて処理した。添加が終了した後、混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸(3.29mL、57.42mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(Biotage Si-NHカラム、イソヘキサン中の10〜100％酢酸エチル)、次いで、単離された生成物のエーテルによる粉砕化及び真空下での乾燥により、表題化合物が5.74gのオフホワイト色の固形物(ラセミ化合物)として得られた。方法Aと同様の精製により、個別のエナンチオマーが得られた。
【０１４５】
(説明4:(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4R)及び(2S,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4S))
(5S)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(1.08g  3.5mmol)の無水DCM(18mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、濃HCl(0.37mL、3.68mmol)、及び5分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2226.21mg、10.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌しておいた。飽和Na2CO3溶液を添加し(約3mL)、混合物を10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCMを添加し、溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色の油状物(約1.1g)が得られ、これを、KP-NHシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンの0〜100％酢酸エチル)により精製すると、614mgの主にトランスの異性体(D4R)及び379mgのシス異性体(D4S)とトランス異性体の約6:1混合物が得られた。トランス異性体を分取キラルHPLCによりさらに精製した。個別に精製された異性体に基づく特徴付けにより、トランス異性体(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4R);
【化１０】
2015502394.tif 000012
シス異性体(2S,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4S);
【化１１】
2015502394.tif 000013
が得られた。
【０１４６】
(説明5: 3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D5))
ベンゾフェノンイミン(200.04g、1103.8mmol)を、20分間かけて、2-アミノピロリジノン(120g、1051.2mmol)のDCE(1000mL)中の撹拌溶液に、周囲温度で、窒素下、磁気撹拌子を装着した2Lフラスコ中で滴加した。試薬をさらなるDCE(100mL)で洗浄した。該撹拌溶液を、還流状態で、ヒートオンブロック上、95℃のブロック温度で7時間加熱し、N2バブラーを用いて、排出された気体を安全トラップに通した後、先端が上を向いた漏斗を介して2Lの水の中に入れた(約23Lと推定されるNH3ガスの不純物を除くため)。反応液を、周囲温度で一晩、N2下で静置しておいた。混合物を、濃いオフホワイト色の油状物になるまで蒸発させた。これにEt2O(700ml)を添加し、この撹拌溶液が結晶化し始めたとき、それに、イソ-ヘキサン(700ml)を2分間かけて添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、吸引下で濾過し、Et2O/イソ-ヘキサン(1:1)(500ml)で洗浄した。白色の固形物を、35℃で、真空下で3時間乾燥させると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D5)(259.4g、88.6％)が得られた;
【化１２】
2015502394.tif 000014
【０１４７】
(説明6: 3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D6))
THF中の1.7Mのカリウムtert-ブトキシド(602.08mL、1023.5mmol)を、2.5時間かけて、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(259g、930.48mmol)(これは、説明5に記載の通りに調製することができる)及び80％臭化プロパルギルのトルエン(124.37mL、1116.6mmol)溶液の3Aモレキュラシーブで乾燥させた試薬等級THF(1900mL)中の撹拌溶液に、-65℃で、窒素下、オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中で滴加した。添加が終了した後、混合物を-65℃でさらに1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、NaHCO3(140ml)の飽和溶液を1分間かけて(-60℃で)添加した。さらに5分後、追加の飽和NaHCO3溶液(1.4L)、次いで、Et2O(1.4L)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、分液漏斗に移し、水(1.4L)を添加して、全ての固形物を溶解させた。層を分離し、水性物をEt2O(2×1L)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン(700ml)で再洗浄し、水(700ml)で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、約500〜600mlの容量になるまで蒸発させるとすぐに、結晶化が起こり始めた。その後、この撹拌混合物に、イソ-ヘキサン(1.6L)を添加した。15分間静置した後、クリーム色の固形物を吸引下で濾過し、イソ-ヘキサン(500ml)で洗浄し、50℃で、真空下、5時間乾燥させた。これにより、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D6)(274g、93％)が得られた。これは、NMRによると、純粋であったが、少しの水をさらに含んでいる;
【化１３】
2015502394.tif 000015
【０１４８】
(説明7  (3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7S)及び(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7R))
(方法A):オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中の3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(274g、865.99mmol)(これは、説明6に記載の通りに調製することができる)のTHF(2.7L)中の撹拌溶液に、クエン酸一水和物(363.96g、1732mmol)を一度に添加した。該溶液を室温で18時間撹拌すると、濃い白色の沈殿物が得られ、粘着性の固形物がフラスコの側面に少し付着していた。この粘着性の固形物をスパチュラで緩め、その後、ジエチルエーテル(1.3L)を添加し、さらに1時間速やかに撹拌し続けた。その後、固形物を吸引下で濾過し、Et2O(2×1L)で効率的に洗浄し、50℃で、真空下、3時間乾燥させた。これにより、268gの材料が生成された。これを熱いMeOH(1.9L)から再結晶化させ;熱溶液を吸引下で濾過すると、透明な淡黄色の溶液が得られた。該溶液を1時間静置しておき、Et2O(3L)を撹拌しながら添加した。さらに1時間静置した後、混合物を濾過し、MeOH:Et2O(1:2)(1L)で洗浄し、固形物をプレス乾燥させ、50℃で、真空下、6時間さらに乾燥させると、メタノールが混入した312gのクエン酸塩が得られた。別々の容器中で、Ambersep 900(OH)イオン交換樹脂(2.31kg、2722 7mmol)を、5分間、MeOH(2L)とともに撹拌して、該樹脂を予め洗浄した。懸濁した樹脂を吸引下で濾過し、予め洗浄した湿った樹脂を、先に調製したクエン酸塩のメタノール(3L)中の撹拌懸濁液に、オーバーヘッドスターラーを備えた10L容器中で添加した。混合物を、合計1.5時間、周囲温度で撹拌し、その後、吸引下で濾過した。濾過された樹脂をMeOH(2×1.5L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を真空中で油状物になるまで蒸発させ、これをDCM(1.5L)に再溶解させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、淡黄色の油状物になるまで蒸発させ、これをRTで一晩乾燥させると、3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7)(106.9g、79.9％)が得られた;
【化１４】
2015502394.tif 000016
【０１４９】
この材料の一部(1.75g、11.5mmol)を、20％EtOH/ヘプタンで、18ml/分で溶出させる半分取AD-Hカラムを用いて、キラルHPLCで分離した。ピークを215nmで同定した:
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7S) 549mg  保持時間＝13.7分(37.5％);旋光度α[D/22]＝−81.0(c＝0.975、CHCl3);
(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7R) 407mg  保持時間＝17.9分(36.4％);旋光度α[D/22]＝＋78.8(c＝0.965、CHCl3)。
【０１５０】
(方法B:(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7S))
加熱/冷却ジャケット及びオーバーヘッドパドルスターラーを備えた制御型実験用反応器にIPA(2250mL)を仕込み、(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸(84.72g、367.92mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、75℃に温めると、溶液が得られた。その後、3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明7の方法Aに記載の通りに調製することができる)(55.99g、367.92mmol)のIPA(1100mL)溶液を1.5時間かけて滴加した。反応混合物を75℃で1時間撹拌し、その後、55℃まで1時間かけて冷却した。純粋な(S)異性体塩を、シードが溶液に溶けなくなる(約71℃)まで、温度が1℃低下する毎に、反応液にシードした。反応混合物が結晶化し、これを55℃で1時間撹拌した。その後、該混合物を40℃まで約20分間かけて冷却し、吸引下、高速濾紙に通して、予め温めた濾過漏斗中に濾過した。容器を、予め40℃に温めたIPA(600mL)で完全にすすぎ、これを用いて、回収された固形物を洗浄した。溶媒がそれ以上見られなくなるまで、該固形物を吸引下で乾燥させ、その後、真空オーブン中、50℃で乾燥させると、59.37gの白色の固形物の(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]アンモニウム(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエートが得られた。この材料の一部を取り出し、メタノールに溶解させ、SCXカラムに通し、メタノールで洗浄し、その後、メタノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。アンモニア溶出物を淡黄色の粘性物質になるまで蒸発させ、これをキラルHPLC(20:80のEtOH:ヘプタン、IAカラム)により分析すると、99.5％のS-異性体及び0.5％のR-異性体を示した。Ambersep 900-OH(500g、155.24mmol)をメタノール(1000mL)中で5分間撹拌し、その後、濾過し、液体がそれ以上見られなくなるまで、吸引下で乾燥させた。洗浄した樹脂を、S-異性体塩(59.37g、155.24mmol)のメタノール(1000mL)中の撹拌懸濁液に添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、濾過した。樹脂をメタノール(1000mL)に再懸濁させ、1時間撹拌し、その後、濾過した。合わせた濾液を蒸発させると、わずかに混濁した黄色の油状物が得られた。該油状物をジクロロメタン(約200mL)に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、透明な黄色の油状物の(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7S)(22.729g)が得られた。この材料は、方法Aのキラルクロマトグラフィーによって調製されるものと分光学的に同一であった。
【０１５１】
(方法C: (3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D7R) )
例えば、91:9の比率の(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オンナプロキセン塩及びその(3S)エナンチオマー(27g)(これは、方法Bに記載の分別結晶化手順から得ることができる)を含む濃縮された再結晶化母液を蒸発させ、アセトニトリルに30±5℃で溶解させた。反応塊を70±5℃に加熱し、10分間撹拌し、その後、ゆっくりと40±2℃に冷却した。R-アミン-ナプロキセン塩のシードを導入し、反応混合物を40±2℃で1時間維持した。反応塊を30±5℃に冷却し、濾過した。単離された塩をアセトニトリルで洗浄し、真空下、47.5±2.5℃で、6±1時間乾燥させると、99.8％エナンチオマー過剰のR異性体を含む18.2gの塩が得られた。その後、該材料を、S-enantimerについて方法Bに記載されている通りに遊離塩基形態に変換すると、表題化合物(D7R)が得られた。この材料は、方法Aのキラルクロマトグラフィーによって調製されるものと分光学的に同一であった。
【０１５２】
(説明8: tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D8))
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明7に記載の通りに調製することができる)(72.66g、477.4mmol)のDCM(1000mL)溶液に、Boc2O(125.03g、572.88mmol)のDCM(700mL)溶液を一度に添加した。その後、反応液を、40℃(内部温度ではなく、浴温)で5時間にわたって、その後、室温で週末の間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、残渣をEt2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)に懸濁させ、30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物を、Et2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)、次いで、イソヘキサン(3×250mL)で洗浄した。その後、該固形物を真空オーブン中で2時間(40℃)乾燥させると、白色の固形物のtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D8)(99.25g)が得られた;
【化１５】
2015502394.tif 000017
【０１５３】
第二の産出物を濾液から単離すると、同様の純度の5.535gのさらなるバッチが得られた。
【０１５４】
(説明9: 2-ヨード-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン(D9))
塩化アセチル(4.45mL、62.6mmol)を、2-クロロ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-ピリジン[CAS 1261856-64-7](11.42g、41.73mmol)及びヨウ化ナトリウム(31.28g、208.67mmol)のMeCN(200mL)溶液にN2下で添加し、得られた懸濁液を80℃で18時間加熱した。追加のヨウ化ナトリウムを添加し(20mol％)、3時間撹拌し続けた。反応液を冷却し、混合物を水性炭酸ナトリウムで処理した。5分後、脱色が達成されるまで、固形メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。水を添加して、形成されていた沈殿物を再溶解させた。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し(2回)、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、粗2-ヨード-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン(D9)(16.3g)が、約〜5％の還元された2-H材料及び〜8％の未反応塩化物出発材料を含む琥珀色の油状物として得られた;
【化１６】
2015502394.tif 000018
【０１５５】
(説明10: tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(D10))
ヨウ化銅(104.92mg、0.5500mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(193.34mg、0.2800mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(2.78g、11.02mmol)(これは、説明8に記載の通りに調製することができる)、2-ヨード-4-[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]ピリジン(6.03g、16.53mmol)(これは、説明9に記載の通りに調製することができる)、及びEt2NH(5.7mL、55.09mmol)のTHF(60mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。追加のPdCl2(Ph3P)2(1.25mol％)及びCuI(2.5mol％)触媒を添加した。反応液を3日間撹拌しておいた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させ、水/飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機物を回収し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、i-ヘキサン中の0〜100％EtOAcで溶出させる100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製した。清澄な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、黄色の固形物が得られた。残りの画分を回収し、SP4、100g SNAPカートリッジ、0〜10％MeOH/EtOAcを用いて再カラム処理し、生成物を回収し、第一のカラムからの清澄な材料と合わせると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(D10)(5.38g、10.991mmol、99.8％収率)が、少しのPh3P残渣を含む黄色の固形物として得られた;
【化１７】
2015502394.tif 000019
【０１５６】
(説明11:(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D11))
(方法A):トリフルオロ酢酸(10mL、134.63mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明10に記載の通りに調製することができる)(5.38g、10.99mmol)のDCM(50mL)溶液に20℃で添加し、反応液を終了まで撹拌した。固形K2CO3を添加して、存在するTFAをクエンチし、混合物を水で希釈した。相を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D11)(4.78g、12.276mmol、111.7％収率)が、少しのPh3POを含む琥珀色の油状物として得られた;
【化１８】
2015502394.tif 000020
【０１５７】
(方法B): tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(8.91g、18.19mmol)(これは、説明10に記載の通りに調製することができる)の1,4-ジオキサン(70mL)溶液を氷浴中で冷却し、濃H2SO4(7.4mL、93.22mmol)で滴下処理した。混合物を室温に達しさせておき、45分後、該混合物を氷浴中で再冷却し、飽和水性Na2CO3溶液(〜150ml)で慎重に処理した。該混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×150ml)中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、表題化合物(D11)が、方法Aによって調製されたものと分光学的に一致するオレンジ色の油状物(6.88g、97％)として得られた。
【０１５８】
(説明12:(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D12))
トリフルオロメタンスルホン酸銀(564.86mg、2.2mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(これは、説明11に記載の通りに調製することができる)(4.28g、10.99mmol)のMeCN(60mL)溶液に40℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。追加のAgOTf(10mol％)を添加し、24時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、薄褐色の油状物が得られた。これを、EtOAc中0〜100％(MeOH中1％の2M NH3; 9％MeOH; 90％EtOAcの混合物)で溶出させる(50＋100)g SNAPカートリッジを用いるIsoleraを用いて精製すると、(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D12)(3.17g、8.1414mmol、74.1％収率)が薄褐色の固形物として得られた;
【化１９】
2015502394.tif 000021
【０１５９】
(説明13及び説明14: tert-ブチル (2R,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D13)及びtert-ブチル (2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D14))
濃水性塩酸(698.76μL、8.14mmol)を、(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)(3.17g、8.14mmol)のDCM(60mL)溶液に0℃で添加した。最後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.18g、24.42mmol)を一度に添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。反応液を飽和水性Na2CO3の添加によりクエンチし、5分間撹拌し続けた。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、(5R)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(3.18g、8.12mmol)の2S異性体と2R異性体の2.3:1混合物である、琥珀色の油状物(3.24g)が得られた。これをDCE(60mL)に溶解させ、Boc2O(2.4g、11.01mmol)を添加し、反応液を40℃で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、EtOAc、次いで、EtOAc中の0〜10％MeOHで溶出させる100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製した。溶出する第一の異性体のtert-ブチル (2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D14)が単離され(1.03g、2.0956mmol、25.8％収率)、NMRスペクトルで回転異性体を示した;
【化２０】
2015502394.tif 000022
【０１６０】
より遅い異性体のtert-ブチル (2R,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオルメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4] ノナン-1-カルボキシレート(D13) (2.85 g, 5.7986 mmol, 71.4% 収率) も、NMRスペクトルで回転異性体を示した。
【化２１】
2015502394.tif 000023
【０１６１】
(説明15: tert-ブチル (2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D15) 
【０１６２】
(2R)-異性体の一部を含む粗(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、実施例2、方法Bに記載の通りに単離することができる)(111mg、0.2800mmol)のDCM(3mL)溶液をBoc2O(0.08g、0.3700mmol)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルで溶出させるBiotage SNAP 10gカートリッジを用いるクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(D15)が白色の固形物(124.5mg)として得られた;
M/Z: 392(M+H+) 492。
【０１６３】
(実施例1:(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1))
【化２２】
2015502394.tif 000024
スミスマイクロ波容器中の(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)(22mg、0.0709mmol)のMeCN(1mL)及び水(0.2000mL)溶液に、[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(14.605mg、0.0709mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.4891mg、0.0035mmol)、及び炭酸ナトリウム(15.035mg、0.1418mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波により、100℃で25分間加熱した。該反応混合物を水で処理し、DCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。それをSCX-2カートリッジ(0.5g)でさらに溶出させ、DCM、次いで、MeOHで洗浄した。所望の生成物をMeOH中のアンモニア(0.2M)で該カートリッジから完全に溶出させた。溶媒の蒸発により、琥珀色の油状物が得られた。それを、エタノール/n-ヘプタン(1:3)で溶出させる分取HPLC(ChiralPak AD-H)カラムによりさらに精製すると、所望の生成物が琥珀色の油状物として得られた;
【化２３】
2015502394.tif 000025
【０１６４】
これを、遊離塩基のDCM溶液へのHCl(ジエチルエーテル中、1M)の添加により、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-6-オン塩酸塩(E1)に変換した。蒸発、次いで、減圧下でのさらなる乾燥により、琥珀色の固形物が得られた。後者を、減圧下、40℃でさらに乾燥させると、表題化合物が58％収率で得られた;
M/Z: 392(M+H+)。
【０１６５】
(実施例2:(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンヘミ硫酸塩水和物(E2))
【化２４】
2015502394.tif 000026
(方法A) tert-ブチル (2R,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(これは、説明13に記載の通りに調製することができる)(2.85g、5.8mmol)を、ジオキサン中の4M HCl(10mL、40mmol)のDCM(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに懸濁させた。これを飽和水性NaHCO3で処理し、相を分離した。水層をDCMで洗浄し(3回)、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、琥珀色の油状物(2.32g)が得られた。これを、EtOAc中の0〜10％MeOHを用いる100g SNAPカートリッジで精製した。所望の清澄な生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが、実施例1で調製されるものと同一の淡黄色の油状物として得られた。
【０１６６】
硫酸(0.26mL、4.6mmol)を、この材料(1.8g、4.6mmol)のDCM(17mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を脱イオン水に溶解させた。これを20時間凍結乾燥させると、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンヘミ硫酸塩水和物(E2)(2.14g)が無色の固形物として得られた;
【化２５】
2015502394.tif 000027
【０１６７】
(方法B)(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)(5.77g、14.82mmol)のDCM(75mL)溶液を、窒素下、-78℃に冷却し、ボランtert-ブチルアミン錯体(1.43g、16.44mmol)のDCM(15ml)溶液を、内部温度を-70℃未満に維持しながら、10分間かけて滴加した。混合物を-78℃で90分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外し、5M塩酸(30mL、150mmol)を、滴下漏斗を介して、1〜2分間かけて添加した。混合物を水浴で25〜30℃にし、該混合物を30分間激しく撹拌した。追加のDCM(200ml)を添加し、その後、混合物を、水(150ml)中の炭酸ナトリウム(17.28g、163.01mmol)を含むビーカーにゆっくりと注ぎ入れ、混合物を10分間撹拌した。層を分離し、水層(pH 9)をDCM(2×150ml)で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、(2R,5S)異性体と(2S,5S)異性体の15:1混合物である黄色の粘性物質が得られた。この混合物を、酢酸エチル中の5％の0.5Mメタノールアンモニア(定組成)で溶出させるBiotage SNAP 340gカートリッジを用いるクロマトグラフィーにより分離すると、多い方の異性体の(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(5.76g)が得られ、10％の0.5Mメタノールアンモニアに増大させると、少ない方の(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン異性体(111mg)が溶出し、これには微量の(2R,5S)異性体が混入していた。(2R,5S)異性体は、実施例1で調製されるものと分光学的に同一であった。その後、これを塩形態に変換し:硫酸(0.75mL、13.48mmol)を、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(5.27g、13.48mmol)のDCM(70mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、乾燥させた。この固形物(約6g)をアセトン(30ml)に溶解させ、その後、急速に撹拌しながら、ジエチルエーテル(600ml)に滴加した。
【０１６８】
混合物を10分間撹拌し、その後、固形物を濾過により回収し、真空オーブン中、50℃で一晩乾燥させた。該固形物を脱イオン水(〜60ml)に溶解させ、濾過し、凍結乾燥させ、その後、真空オーブン中、50℃で3時間乾燥させると、表題材料(E2)が、方法Aによって調製されるものと分光学的に同一のベージュ色の固形物(5.9g)として得られた。
【０１６９】
(実施例3:(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E3))
【化２６】
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ジオキサン中のHCl(3mL、12mmol)中のtert-ブチル (2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(これは、説明15に記載の通りに調製することができる)(124.5mg、0.2500mmol)の溶液を室温で2時間反応させておいた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させ、SCXカートリッジに通し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の0.5M NH3で溶出させると、遊離塩基が透明な粘性物質(97mg)として得られた;
【化２７】
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【０１７０】
この材料のDCM(2mL)溶液をエーテル中のHCl(0.27mL、0.2700mmol)で処理し、混合物を室温で2分間静置しておいた。溶媒をほぼ乾燥するまで蒸発させ、その後、ジエチルエーテル(20ml)を添加すると、生成物が沈殿した。固形物を濾過により回収し、その後、真空オーブン中、45℃で一晩乾燥させると、表題化合物(E3)(84mg)が得られた;
M/Z: 392(M+H+)。
【０１７１】
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物をQPatch NaV1.7アッセイで試験した。
【０１７２】
(QPatch NaV1.7アッセイ)
HEK293-hNaV1.7細胞を、DMEM-F12＋10％FBS培養培地中、37℃で増殖させた。50〜70％のコンフルエンシーで、細胞を培養フラスコから解離させ、確実に単細胞の細胞懸濁液になるようにばらばらにし;細胞密度を測定し、2〜3×106細胞/mlに調整した。QPatch16xを用いて記録を得た。外部溶液は(単位はmM): NaCl、128; KCl、5;MgCl2、2; CaCl2、2;グルコース、30; HEPES、15; pH 7.3、305〜315mOsmであった。内部溶液(以下のものを含む(単位はmM): CsF、135; EGTA/CsOH、1/5; HEPES 10; NaCl、10; pH 7.3、310〜320mOsM))を用いたシール形成及び全細胞アクセスの後、電圧パルスプロトコルを適用した。まず、定常状態不活化電圧プロトコルを用いて、定常状態不活化の半最大電圧(V1/2 SSI)を決定した。2つの保持電圧:-90mV(この場合、チャネルの大部分は閉じた状態にある);及びV1/2 SSI(この場合、チャネルの半分は不活化されている)を用いて、試験薬物阻害を決定した。0mVの膜電位に20ミリ秒間進めることにより、電流を10秒毎に誘発させた。4点累積濃度応答を、120秒の印加にわたる各試験薬物濃度でのピーク電流振幅を決定することにより導き出した。曲線をヒル方程式とフィッティングさせ、-90mV及びV1/2 SSIの保持電位におけるpIC50値を得た。
【表１】
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【国際調査報告】
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