(57)【要約】本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常および高血糖症から選択された１つ以上の容態の処置または予防に適した、式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩を少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて含む、薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、代謝疾患および関連した容態を予防または処置するための方法に関する。
2015516404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、アテローム性動脈硬化症、緑内障および高血糖症から選択された１つ以上の容態の処置または予防に適した、以下の構造
【化２】
2015516404.tif 000007
を有する化合物、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの第２の治療剤２が、
２．ａ）  ビグアナイド系薬剤、
２．ｂ）  スルホニル尿素系薬剤、
２．ｃ）  ミチグリニド（metiglinides）、
２．ｄ）  チアゾリジンジオン系薬剤、
２．ｅ）  α−グルコシダーゼ阻害剤、
２．ｆ）  インスリンおよびインスリン類似体、
２．ｇ）  ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、
２．ｈ）  ＳＧＬＴ２阻害剤、
２．ｉ）  ＰＰＡＲγ／αモデュレーター、
２．ｊ）  グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニスト、
２．ｋ）  β−３アゴニスト
２．ｌ）  ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
２．ｍ）  ＰＰＡＲγモデュレーター、
２．ｎ）  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
２．ｏ）  ＰＰＡＲδモデュレーター、
２．ｐ）  １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、および
２．ｑ）  ＳＧＬＴ１／２阻害剤
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの第２の治療剤２が、２．ａ）、２．ｇ）および２．ｈ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの第２の治療剤２が、メトホルミン（２．ａ１）、フェンホルミン（２．ａ２）、ブホルミン（２．ａ３）、クロルプロパミド（２．ｂ１）、アセトヘキサミド（２．ｂ２）、トラザミド（２．ｂ３）、グリベンクラミド（２．ｂ４）、トルブタミド（２．ｂ５）、グリメピリド（２．ｂ６）、グリピジド（２．ｂ７）、グリキドン（２．ｂ８）、グリボルヌリド（２．ｂ９）、グリブリド（２．ｂ１０）、グリクラジド（２．ｂ１１）、ナテグリニド（２．ｃ１）、レパグリニド（２．ｃ２）、ミチグリニド（２．ｃ３）、ピオグリタゾン（２．ｄ１）、ロシグリタゾン（２．ｄ２）、トログリタゾン（２．ｄ３）、シグリタゾン（２．ｄ４）、ミグリトール（２．ｅ１）、アカルボース（２．ｅ２）、ボグリボース（２．ｅ３）、インスリンリスプロ（ヒューマログ（登録商標））（２．ｆ１）、インスリンアスパルテート（ノボラピッド（登録商標））（２．ｆ２）、インスリングルリジン（アピドラ（登録商標））（２．ｆ３）、レギュラーインスリン（２．ｆ４）、中間型インスリン、例えばＮＰＨ−インスリン、および持効型インスリン、例えばレンテインスリン（２．ｆ５）およびウルトラレンテインスリン（２．ｆ６）、インスリングラルギン（ランタス（登録商標））（２．ｆ７）、インスリンデテミル（レベミル（登録商標））（２．ｆ８）、デナグリプチン（２．ｇ１）、カルメグリプチン（２．ｇ２）、メログリプチン（２．ｇ３）、シタグリプチン（２．ｇ４）、ビルダグリプチン（２．ｇ５）、サクサグリプチン（２．ｇ６）、リナグリプチン（２．ｇ７）、デュトグリプチン（２．ｇ８）、ゲミグリプチン（２．ｇ９）、アログリプチン（２．ｇ１０）、６−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ１）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ２）、１−シアノ−２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−５−メチル−ベンゼン（２．ｈ３）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ４）、２−（４−エチル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ５）、２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ６）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン（２．ｈ７）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ８）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ９）、１−メチル−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１０）、１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４���（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１１）、ダパグリフロジン（２．ｈ１２）、アチグリフロジン（２．ｈ１３）、レモグリフロジン（２．ｈ１４）、セルグリフロジン（２．ｈ１５）、カナグリフロジン（２．ｈ１６）、テサグリタザル（２．ｉ１）、ムラグリタザル（２．ｉ２）、ＫＲＰ２９７（２．ｉ３）、プラムリンチド（２．ｊ１）、アミリン（２．ｊ２）、リトベルグロン（２．ｋ１）、ＹＭ１７８（２．ｋ２）、ソラベグロン（２．ｋ３）、タリベグロン（２．ｋ４）、Ｎ−５９８４（２．ｋ５）、ＧＲＣ−１０８７（２．ｋ６）、ラファベグロン（２．ｋ７）、ＦＭＰ８２５（２．ｋ８）、エキセナチド（２．ｌ１）、リラグルチド（２．ｌ２）、タスポグルチド（２．ｌ３）、メタグリダセン（２．ｍ１）、シンバスタチン（２．ｎ１）、ロバスタチン（２．ｎ２）、プロバスタチン（２．ｎ３）、ＧＷ５０１５１６（２．ｏ１）、ＧＷ０７４２（２．ｏ２）、Ｌ１６５０４１（２．ｏ３）、ＬＹ４６５６０８（２．ｏ４）、Ｌ−７９６４４９（２．ｏ５）、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．ｐ１）、３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（２．ｐ２）、およびＬＸ４２１１（２．ｑ１）からなる群より選択されることを特徴する、請求項２記載の薬学的組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの第２の治療剤２が（２．ａ１）、（２．ｄ１）、（２．ｇ７）および（２．ｈ９）であることを特徴とする、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が、式Ｉの化合物および少なくとも１つの第２の治療剤２の組合せまたは同時または連続的使用に適していることを特徴とする、請求項１〜５の一項記載の薬学的組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物および少なくとも１つの第２の治療剤２がただ１つの剤形に存在することを特徴とする、請求項１〜６の一項記載の薬学的組成物。
【請求項８】
式Ｉの化合物および少なくとも１つの第２の治療剤２が、別々の剤形に各々存在することを特徴とする、請求項１〜７の一項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、請求項１、２、３、４または５記載の少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群より選択された代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  血糖コントロールを改善するための、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるための、あるいは、
−  耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化、遅延または逆行させるための、あるいは
−  糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微小血管障害および大血管障害、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  体重を減少するための、または体重の増加を予防するための、または体重の減少を促進するための、あるいは
−  膵β細胞の変性および／または膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐化、遅延もしくは処置するための、および／または膵β細胞の機能を改善および／または回復するための、および／または膵インスリン分泌機能を回復するための、あるいは
−  肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態を予防、緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  インスリン感受性を維持および／または改善するための、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置もしくは予防するための、あるいは
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、あるいは
−  ２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、
式Ｉの化合物またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
第２の治療剤２が、式Ｉの化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群より選択された代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  血糖コントロールを改善するための、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるための、あるいは、
−  耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化、遅延または逆行させるための、あるいは
−  糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微小血管障害および大血管障害、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  体重を減少するための、または体重の増加を予防するための、または体重の減少を促進するための、あるいは
−  膵β細胞の変性および／または膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐化、遅延もしくは処置するための、および／または膵β細胞の機能を改善および／または回復するための、および／または膵インスリン分泌機能を回復するための、あるいは
−  肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態を予防、緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  インスリン感受性を維持および／または改善するための、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置もしくは予防するための、あるいは
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、あるいは
−  ２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、
請求項１、２、３、４または５記載の第２の治療剤２またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
それを必要とする患者における、
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  アテローム性動脈硬化症および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、あるいは
−  ２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、
式Ｉの化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
それを必要とする患者における、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群より選択された代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；あるいは
−  血糖コントロールを改善するための、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるための；あるいは、
−  耐糖能異常、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化、遅延または逆行させるための；あるいは
−  糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微小血管障害および大血管障害、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；あるいは
−  体重を減少するための、または体重の増加を予防するための、または体重の減少を促進するための；あるいは
−  膵β細胞の変性および／または膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐化、遅延もしくは処置するための、および／または膵β細胞の機能を改善および／または回復するための、および／または膵インスリン分泌機能を回復するための；あるいは
−  肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態を予防、緩徐化、遅延または処置するための；あるいは
−  インスリン感受性を維持および／または改善するための、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置もしくは予防するための；あるいは
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  アテローム性動脈硬化症および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための、あるいは
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、あるいは
−  ２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、
請求項１〜８の一項記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
患者が、体重過多、肥満、内臓型肥満および腹部肥満からなる群より選択された１つ以上の容態と診断された個体である、請求項９〜１２の一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１４】
患者が、以下の容態：
（ａ）空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度が、１１０mg/dLを超える、特に１２５mg/dLを超える；
（ｂ）食後血漿グルコースが１４０mg/dL以上；
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ値が６．５％以上、特に８．０％以上
の１つ、２つまたはそれ以上を示す個体である、請求項９〜１２の一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１５】
患者が、以下の容態：
（ａ）肥満、内臓型肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）血中トリグリセリド値が１５０mg/dL以上、
（ｃ）血中ＨＤＬコレステロール値が女性患者では４０mg/dL未満、男性患者では５０mg/dL未満、
（ｄ）収縮期血圧が１３０mmHg以上、拡張期血圧が８５mmHg以上、
（ｅ）空腹時血中グルコース値が１１０mg/dL以上、
（ｆ）血中ＬＤＬコレステロール値が１３０mg/dL以上
の１つ、２つ、３つまたはそれ以上が存在する個体である、請求項９〜１２の一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１６】
患者が、メトホルミンを用いての単独療法が禁忌であるおよび／または治療量のメトホルミンに対して不耐容性を有する個体である、請求項９〜１２の一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１７】
患者が、請求項２〜５記載のａ）からｎ）の群から選択された１つ以上の糖尿病薬を用いての処置にも関わらず、不十分な血糖コントロールを有する個体である、請求項９〜１２の一項記載の化合物または薬学的組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの第２の治療剤２が、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、（２．ｇ７）および（２．ｈ９）である、請求項９〜１２の一項記載の化合物または薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野
本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、脂質異常症／高脂血症から選択された１つ以上の容態の処置または予防に適した、１つの活性成分としての式Ｉの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤を少なくとも１つの追加の活性成分２と組み合わせて含む、合剤に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、本明細書において以後に定義されるような式Ｉの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤が、本明細書において以後に定義されるような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、
−  代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  血糖コントロールを改善するための、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるための；
−  耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化、遅延または逆行させるための；
−  糖尿病の合併症からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  体重を減少するための、または体重の増加を予防するための、または体重の減少を促進するための；
−  膵β細胞の変性を予防もしくは処置するための、および／または膵β細胞の機能を改善および／または回復するための、および／または膵インスリン分泌機能を回復するための；
−  肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態を予防、緩徐化、遅延または処置するための；
−  インスリン感受性を維持および／または改善するための、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置もしくは予防するための；あるいは
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；
−  食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための；あるいは
−  ２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための、
方法に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、本明細書において以後に定義されるような式Ｉの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤が、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；あるいは
−  緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための；あるいは
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための
方法に関する。
【０００４】
さらに、本発明は、本明細書において以前におよび以後に記載されているような方法に使用するための医薬品の製造のための本明細書において以後に定義されているような式Ｉの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤の使用に関する。
【０００５】
さらに、本発明は、本明細書において以前におよび以後に記載されているような方法に使用するための医薬品の製造のための本明細書において以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２の使用に関する。
【０００６】
本発明はまた、本明細書において以前におよび以後に記載されているような方法に使用するための本発明による薬学的組成物の使用に関する。
【０００７】
発明の背景
式Ｉによる化合物（４ａ−Ｒ，９ａ−Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルが、国際公開公報第１１／０５７０５４号に開示されており、以下の構造：
【化１】
2015516404.tif 000003
を有する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の効果的な阻害剤であり、それ故、コルチゾール値の低下が疾病状態の処置に効果的である、疾患または疾病を寛解または処置するための有望な治療剤である。
【０００９】
２型糖尿病は、高頻度の合併症に因り平均余命の有意な低下をもたらす増加しつつある蔓延疾病である。糖尿病に関連した微小血管合併症のために、２型糖尿病は、現在、工業化社会において、成人発症型視力喪失、腎不全、および切断術の最も頻繁な原因である。さらに、２型糖尿病の存在は、心血管疾患リスクの２〜５倍の増加に関連している。
【００１０】
長期間の疾病の後、大半の２型糖尿病の患者は、最終的に経口療法ができなくなり、インスリン依存性となり、毎日の注射および１日複数回の血糖測定が必要となる。
【００１１】
ＵＫＰＤＳ（英国前向き糖尿病試験）は、メトホルミン、スルホニル尿素系薬剤またはインスリンを用いての集中的な処置により、血糖コントロールのほんの僅かな改善（ＨｂＡ１ｃの差は約０．９％）しか得られなかったことを実証した。さらに、集中的な処置群の患者においてさえも、血糖コントロールは時間の経過につれて悪化し、これはβ細胞機能の悪化が原因であった。重要なことには、集中的な処置は、大血管合併症、すなわち心血管事象における有意な減少を伴わなかった。
【００１２】
それ故、血糖コントロールに関して、疾病修飾特性に関して、並びに心血管罹患率および死亡率の減少に関して良好な効力を有し、同時に改善された安全性プロファイルを示す、方法、医薬品および薬学的組成物についての医療ニーズは未だ対処されていない。
【００１３】
本発明の目的
本発明の目的は、代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、必要とする患者における血糖コントロールを改善するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化または遅延するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、糖尿病の合併症からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、必要とする患者の体重を減少するための、または体重の増加を予防するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、良好から非常に良好な薬理学的および／または薬物動態学的および／または生理化学的特性を有する、代謝疾患、特に糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）および／または高血糖症の処置のための高い効力を有する新規な薬学的組成物を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための薬学的組成物および方法を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、本明細書における前記および後記によって並びに実施例によって当業者には明らかとなる。
【００２３】
発明の要約
本発明の範囲内において、今回驚くべきことに、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、患者における代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために、特に血糖コントロールを改善するために、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）および高血糖症から選択された１つ以上の容態の処置または予防に適した少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて有利に使用され得ることが判明した。これは、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および周辺の疾病状態の処置および予防における新規な治療薬の可能性を開拓する。
【００２４】
さらにまた、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために有利に使用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００２５】
さらにまた、緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために有利に使用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００２６】
さらにまた、脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために有利に使用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００２７】
さらにまた、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて有利に利用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００２８】
さらにまた、緑内障を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて有利に利用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００２９】
さらにまた、脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて有利に利用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００３０】
さらにまた、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための、下記および上記で定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて有利に利用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００３１】
さらにまた、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するために食事および運動の補助剤として、下記および上記で定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて有利に利用され得る、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も本発明の範囲内である。
【００３２】
それ故、第１の局面において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症および脂質異常症／高脂血症から選択された１つ以上の容態の処置または予防に適した、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００３３】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖、体重過多、肥満、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、緑内障、脂質異常症／高脂血症からなる群より選択された代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための方法が提供される。
【００３４】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における血糖コントロールを改善するための、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるための方法が提供される。
【００３５】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための方法が提供される。
【００３６】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するための方法が提供される。
【００３７】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症の進行を緩徐化、遅延または処置するための方法が提供される。
【００３８】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における緑内障および緑内障の合併症の進行を緩徐化、遅延または処置するための方法が提供される。
【００３９】
本発明の別の局面によると、必要とする患者における脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症の進行を緩徐化、遅延または処置するための方法が提供される。
【００４０】
本発明による薬学的組成物はまた、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、緑内障、脂質異常症／高脂血症、および／または代謝症候群に関連した疾病または容態に関する価値ある疾病修飾特性を有し得る。
【００４１】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化、遅延または逆行させるための方法が提供される。
【００４２】
本発明による薬学的組成物の使用によって、それを必要とする患者における血糖コントロールの改善を得ることができるので、血中グルコース値の上昇に関連したまたはそれによって引き起こされたこうした容態および／または疾病も処置され得る。
【００４３】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、糖尿病の合併症、例えば緑内障、白内障並びに微小血管障害および大血管障害、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するための方法が提供される。「組織虚血」という用語は、特に、糖尿病性大血管障害、糖尿病性微小血管障害、創傷治癒障害および糖尿病性潰瘍を含む。
【００４４】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、体重を減少するための、または体重の増加を予防するための、または体重の減少を促進するための方法が提供される。
【００４５】
本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、膵β細胞の変性および／または膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐化、遅延もしくは処置するための、および／または膵β細胞の機能を改善および／または回復するための、および／または膵インスリン分泌機能を回復するための方法が提供される。
【００４６】
本発明による組合せまたは薬学的組成物の投与によって、肝脂肪の異常な蓄積が減少または阻止され得る。それ故、本発明の別の局面によると、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態を予防、緩徐化、遅延または処置するための方法が提供される。肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態は、特に、一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝または中毒性脂肪肝からなる群より選択される。
【００４７】
その結果として、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、インスリン感受性を維持および／または改善するための、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置もしくは予防するための方法が提供される。
【００４８】
本発明の別の局面によると、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群より選択された代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  血糖コントロールを改善するために、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるために；あるいは、
−  耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化、遅延または逆行させるために；あるいは
−  糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微小血管障害および大血管障害、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  体重を減少するために、または体重の増加を予防するために、または体重の減少を促進するために；あるいは
−  膵β細胞の変性および／または膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐化、遅延もしくは処置するために、および／または膵β細胞の機能を改善および／または回復するために、および／または膵インスリン分泌機能を回復するために；あるいは
−  肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態を予防、緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  インスリン感受性を維持および／または改善するために、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置もしくは予防するために；あるいは
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するために；あるいは
−  ２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するために
使用するための式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が提供される。
【００４９】
本発明の別の局面によると、少なくとも１つの第２の治療剤２が、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者における、
−  １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後高血糖、体重過多、肥満および代謝症候群からなる群より選択された代謝疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  血糖コントロールを改善するために、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるために；あるいは、
−  耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性からおよび／または代謝症候群から、２型糖尿病への進行を予防、緩徐化、遅延または逆行させるために；あるいは
−  糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微小血管障害および大血管障害、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群より選択された容態または疾患を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  体重を減少するために、または体重の増加を予防するために、または体重の減少を促進するために；あるいは
−  膵β細胞の変性および／または膵β細胞の機能の低下を予防、緩徐化、遅延もしくは処置するために、および／または膵β細胞の機能を改善および／または回復するために、および／または膵インスリン分泌機能を回復するために；あるいは
−  肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾病または容態を予防、緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  インスリン感受性を維持および／または改善するために、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を処置もしくは予防するために；あるいは
−  アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；あるいは
−  緑内障および緑内障の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；
−  脂質異常症／高脂血症および脂質異常症／高脂血症の合併症を予防、その進行を緩徐化、遅延または処置するために；
−  食事および運動の補助剤として、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するために；あるいは
−  ２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善するために
使用するための本明細書において以前におよび以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２が提供される。
【００５０】
本発明の別の局面によると、本明細書において以前におよび以後に定義されているような治療法および予防法に使用するための本発明に記載の薬学的組成物が提供される。
【００５１】
定義
本発明による薬学的組成物の「活性成分」という用語は、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩および／または第２の治療成分２を意味する。
【００５２】
ヒト患者の「肥満度指数」すなわち「ＢＭＩ」という用語は、体重(kg)を身長（ｍ）の二乗で割ったものと定義され、よってＢＭＩはkg/m２という単位を有する。
【００５３】
「体重過多」という用語は、個体が２５kg/m２超３０kg/m２未満であるＢＭＩを有する容態と定義される。「体重過多」および「肥満の前段階」という用語は互換的に使用される。
【００５４】
「肥満」という用語は、個体が、３０kg/m２以上であるＢＭＩを有する容態として定義される。ＷＨＯの定義によると、肥満という用語は、以下のように分類され得る：「１度の肥満」という用語は、ＢＭＩが３０kg/m２以上であるが、３５kg/m２未満である容態であり；「２度の肥満」という用語は、ＢＭＩが３５kg/m２以上であるが、４０kg/m２未満である容態であり；「３度の肥満」という用語は、ＢＭＩが４０kg/m２以上である容態である。
【００５５】
「内臓型肥満」という用語は、男性では１．０以上、女性では０．８以上のウエスト・ヒップ比が測定される容態として定義される。それは、インスリン抵抗性のリスクおよび糖尿病前症の発症を規定する。
【００５６】
「腹部肥満」という用語は、通常、ウエスト周囲が男性では４０インチすなわち１０２cmを超えている、女性では３５インチすなわち９４cmを超えている容態として定義される。日本民族または日本人患者に関しては、腹部肥満は、男性では８５cm以上、女性では９０cm以上のウエスト周囲として定義され得る（例えば、日本における代謝症候群の診断に関する調査委員会を参照されたい）。
【００５７】
「正常血糖」という用語は、被験者が、７０mg/dL（３．８９mmol/L）を超え１１０mg/dL（６．１１mmol/L）未満という正常範囲内の空腹時血中グルコース濃度を有する容態として定義される。「空腹時」という用語は、医学用語としての通常の意味を有する。
【００５８】
「高血糖症」という用語は、被験者が、正常範囲を超える、すなわち１１０mg/dL（６．１１mmol/L）を超える空腹時血中グルコース濃度を有する容態として定義される。「空腹時」という単語は、医学用語としての通常の意味を有する。
【００５９】
「低血糖症」という用語は、被験者が、低血糖（すなわち、症状が起こった時および血中グルコース濃度が正常に戻る時の症状または問題の逆転時または改善時の低い血中グルコース濃度）によって引き起こされることが知られる症状を有する容態として典型的には定義される。典型的には、７０mg/dl（３．９mmol/L）未満、特に６０mg/dl（３．３mmol/L）未満の血漿グルコース値が低血糖と判断される。
【００６０】
「食後高血糖」という用語は、被験者が、２００mg/dL（１１．１１mmol/L）を超える食後２時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する容態として定義される。
【００６１】
「空腹時血糖異常」すなわち「ＩＦＧ」という用語は、被験者が、１１０mg/dLを超え１２６mg/dL（７．００mmol/L）未満の空腹時血中グルコース濃度または空腹時血清グルコース濃度を有する容態として定義される。
【００６２】
「耐糖能異常」すなわち「ＩＧＴ」という用語は、被験者が、１４０mg/dl（７．７８mmol/L）を超え２００mg/dL（１１．１１mmol/L）未満の食後２時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する容態として定義される。異常な耐糖能、すなわち、食後２時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を、絶食後に７５ｇのブドウ糖を服用した２時間後に、血漿１dLあたりのグルコースmgの血糖値として測定することができる。
【００６３】
「高インスリン血症」という用語は、空腹時または食後の血清中または血漿中インスリン濃度が、１．０未満（男性）または０．８未満（女性）のウエスト・ヒップ比を有するインスリン抵抗性を有さない正常で痩せた個体よりも上昇している、正常血糖を有するまたは有さない、インスリン抵抗性を有する被験者における容態として定義される。
【００６４】
「インスリン抵抗性改善（insulin-sensitizing）」、「インスリン抵抗性改善（insulin resistance-improving）」および「インスリン抵抗性低下」という用語は同義語であり、互換的に使用される。
【００６５】
「インスリン抵抗性」という用語は、ブドウ糖負荷に対する正常な応答である過剰の循環中インスリン値が、正常血糖状態を維持するのに必要とされる状態として定義される（Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9）。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖高インスリンクランプ検査である。インスリンとグルコースの比は、インスリン−グルコース組合せ注入技術の範囲内で決定される。グルコースの吸収が、調査したバックグラウンド集団の２５パーセンタイルを下回る場合にインスリン抵抗性であることが判明する（ＷＨＯの定義）。クランプ検査よりも時間と労力を要さないものは、いわゆる、ミニマルモデル法であり、これは静脈内ブドウ糖負荷試験中に、血中インスリンおよびグルコース濃度を一定時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する。この方法では、肝臓のインスリン抵抗性と末梢のインスリン抵抗性を区別することができない。
【００６６】
さらに、インスリン抵抗性、療法に対するインスリン抵抗性を有する患者の応答、インスリン感受性、および高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼性ある指標である「インスリン抵抗性に関する恒常性モデル評価法（ＨＯＭＡ−ＩＲ）」スコアを評価することによって定量され得る（Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5）。インスリン感受性に関するＨＯＭＡ−ＩＲ指数の決定法（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、インタクトなプロインスリンとインスリンの比の決定法（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、および正常血糖クランプ試験へのさらなる言及がなされている。さらに、血漿中アディポネクチン値を、インスリン感受性の可能性ある代理としてモニタリングし得る。恒常性評価モデル（ＨＯＭＡ）−ＩＲスコアによるインスリン抵抗性の推定値は、式を用いて計算される（Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8）。
【００６７】
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清中インスリン（μＵ/mL）］×［空腹時血漿グルコース（mmol/L）/２２．５］。
【００６８】
原則として、インスリン抵抗性を評価するために、他のパラメーターが日常の診療に使用される。好ましくは、例えば患者のトリグリセリド濃度を使用する。なぜなら、トリグリセリド値の上昇は、インスリン抵抗性の存在と有意に相関しているからである。
【００６９】
ＩＧＴまたはＩＦＧまたは２型糖尿病の発症の素因を有する患者は、高インスリン血症と共に正常血糖を有し、定義によればインスリン抵抗性である、患者である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、通常、体重過多または肥満である。インスリン抵抗性を検出することができれば、これは、糖尿病前症の存在の特に強力な指標である。従って、グルコース恒常性を維持するためには、他の人の２〜３倍より多くのインスリンを必要とし、これは直接的な病理学的意義は有さない。
【００７０】
膵β細胞の機能を調査するための方法は、インスリン感受性、高インスリン血症またはインスリン抵抗性に関する上記の方法と類似している：β細胞の機能の改善は、例えば、β細胞機能についてのＨＯＭＡ指数（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、インタクトなプロインスリンとインスリンの比（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、経口ブドウ糖負荷試験または食事負荷試験後のインスリン／Ｃ−ペプチド分泌を決定することによって、あるいは、頻繁にサンプリングされる静脈内ブドウ糖負荷試験後の高血糖クランプ試験および／またはミニマルモデリングを使用することによって（Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81）、測定され得る。
【００７１】
「糖尿病前症」という用語は、個体が、２型糖尿病の発症の素因を有する容態である。糖尿病前症は、耐糖能異常の定義を拡張して、１００mg/dL以上の高い正常範囲内の空腹時血糖（J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484）および空腹時高インスリン血症（上昇した血漿中インスリン濃度）を有する個体を含める。深刻な健康への脅威としての糖尿病前症を同定するための科学的および医学的根拠が、アメリカ糖尿病学会および国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所によって一緒に刊行された「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」と題された診療指針表明に説明されている（Diabetes Care 2002; 25:742-749）。
【００７２】
インスリン抵抗性を有するようである個体は、以下の特質の２つ以上を有するものである：１）体重過多または肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）ＩＧＴまたはＩＦＧまたは２型糖尿病と診断された１人以上の一親等の親戚。これらの個体のインスリン抵抗性は、ＨＯＭＡ−ＩＲスコアを計算することによって確認され得る。本発明の目的のために、インスリン抵抗性は、個体が、グルコースおよびインスリンアッセイを実施する研究室で定義されているような４．０を上回るＨＯＭＡ−ＩＲスコアまたは正常の上限を超えるＨＯＭＡ−ＩＲスコアを有する臨床容態として定義される。
【００７３】
「２型糖尿病」という用語は、被験者が、１２５mg/dL（６．９４mmol/L）を超える空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する容態として定義される。血中グルコース値の測定は、慣用的な医学的分析における標準的な手順である。ブドウ糖負荷試験が実施される場合、糖尿病患者の血糖値は、７５ｇのブドウ糖を空腹時に摂取した２時間後に、１dLの血漿あたり２００mgを上回るグルコースであろう。ブドウ糖負荷試験において、７５ｇのブドウ糖を、試験する患者に、１０〜１２時間断食した後に経口投与し、血糖値を、ブドウ糖を摂取する直前並びに摂取した１時間後および２時間後に記録する。健康な被験者においては、ブドウ糖を摂取する前の血糖値は６０〜１１０mg/dL（血漿）であり、ブドウ糖を摂取した１時間後に２００mg/dL未満であり、２時間後には１４０mg/dL未満であろう。２時間後に数値が１４０〜２００mgである場合、これは耐糖能異常であると考えられる。
【００７４】
「後期の２型糖尿病」という用語は、第２の薬物の失敗、インスリン療法の適応、並びに微小血管および大血管合併症、例えば糖尿病性腎症、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）への進行を示す患者を含む。
【００７５】
「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的な糖化産物を指す。その決定は当業者には周知である。糖尿病の処置のモニタリングにおいて、ＨｂＡ１ｃ値は、格別に重要である。その産生は、血糖値および赤血球の寿命に実質的に依存しているので、「血糖の記憶」という意味でのＨｂＡ１ｃは、それ以前の４〜６週間の平均血糖値を反映する。ＨｂＡ１ｃ値が集中的な糖尿病処置によって一貫して十分に調整されている糖尿病患者（すなわち、試料中の全ヘモグロビンの６．５％未満）は、糖尿病性微小血管障害から有意により良好に防御されている。例えば、メトホルミンは単独で、１．０〜１．５％の程度の糖尿病患者のＨｂＡ１ｃ値の平均的な改善を達成する。ＨｂＡ１ｃ値のこの減少は、全ての糖尿病患者において６．５％未満、好ましくは６％未満のＨｂＡ１ｃという所望の標的範囲を達成するには十分ではない。
【００７６】
「代謝症候群」は、「症候群Ｘ」とも呼ばれ（代謝疾患の脈絡で使用される場合）、これはまた「代謝異常症候群」とも呼ばれるが、これは主な特徴がインスリン抵抗性であるという症候群複合体である（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7）。ＡＴＰ ＩＩＩ/ＮＣＥＰガイドライン（Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497）によると、代謝症候群の診断は、以下のリスク因子の３つ以上が存在する場合になされる：
１．  男性では４０インチすなわち１０２cmを超え、女性では３５インチすなわち９４cmを超えるウエスト周囲として定義されるか；または日本民族もしくは日本人患者に関しては、男性では８５cm以上、女性では９０cm以上のウエスト周囲として定義される、腹部肥満；
２．  トリグリセリド：１５０mg/dL以上
３．  ＨＤＬコレステロール、男性では４０mg/dL未満
４．  血圧１３０／８５mmHg以上（ＳＢＰは１３０以上、またはＤＢＰは８５以上）
５．  空腹時血糖１１０mg/dL以上
【００７７】
ＮＣＥＰの定義が検証された（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7）。血中トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールはまた、医学的分析の標準的な方法によって決定され得、例えばThomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
【００７８】
一般的に使用される定義によると、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０mmHgの値を超え、拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０mmHgの値を超える場合に高血圧と診断される。患者が著しい糖尿病に罹患している場合、現在では、収縮期血圧を１３０mmHg未満の水準まで下げ、拡張期血圧を８０mmHg未満まで下げることが推奨されている。
【００７９】
本発明の意味において、緑内障は、視神経が損傷され、進行的で不可逆的な視力喪失に至る疾病である。しばしば、常にではないが、眼内の液体の圧力の上昇に関連する。神経障害は、特徴的なパターンでの網膜神経節細胞の減少に関与する。多くの異なるサブタイプの緑内障が存在するが、それらは全て一種の視神経症と考えられ得る。眼内圧の上昇は、緑内障を発症する有意な危険因子である（２１mmHgすなわち２．８kPaを超える）。比較的低い圧力で神経損傷を発症する人もいれば、数年間高い眼圧を有していても、損傷を決して発症しない患者もいる。処置されない緑内障は、視神経の永久的な損傷をもたらし、結果として視野の喪失が起こり、これは盲目へと進行する可能性がある。
【００８０】
本発明の意味において、アテローム性動脈硬化症（また、動脈硬化性血管疾患すなわちＡＳＶＤとしても知られる）は、コレステロールなどの脂肪質の蓄積の結果、動脈壁が肥厚する容態である。それは動脈血管に影響を及ぼす症候群、すなわち動脈壁における慢性的な炎症応答であり、これは、主に白血球であるマクロファージの蓄積に起因し、これは機能的な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）によるマクロファージからの脂肪およびコレステロールの適切な除去がなされることなく、低密度リポタンパク質（コレステロールおよびトリグリセリドを運ぶ血漿中タンパク質）によって促進される。
【００８１】
「脂質異常症／高脂血症」という用語により、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含むリポタンパク質の代謝異常が定義される。脂質異常症は、血中の総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールおよびトリグリセリドの濃度の上昇、並びに「善玉の」高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって顕現され得る。本発明の意味における脂質異常症／高脂血症は、成人におけるＬＤＬコレステロール値が１００mg/dL（２．６０mmol/L）を超え、ＨＤＬコレステロール値が４０mg/dL（１．０２mmol/L）以下であり、トリグリセリド値が１５０mg/dL（１．７mmol/L）を超える場合に指摘される。
【００８２】
「予防的に処置すること」および「予防すること」という用語は、互換的に使用される。
【００８３】
詳細な説明
本発明による局面、特に薬学的組成物、方法および使用は、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩を指す。
【００８４】
本発明による局面、特に薬学的組成物、方法および使用は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、アテローム性動脈硬化症、緑内障、脂質異常症／高脂血症および高血糖症から選択された１つ以上の容態の処置または予防に適した少なくとも１つの治療剤２を指す。
【００８５】
好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、
２．ａ）  ビグアナイド系薬剤、
２．ｂ）  スルホニル尿素系薬剤、
２．ｃ）  メチグリニド（metiglinides）、
２．ｄ）  チアゾリジンジオン系薬剤、
２．ｅ）  α−グルコシダーゼ阻害剤、
２．ｆ）  インスリンおよびインスリン類似体、
２．ｇ）  ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤）、
２．ｈ）  ＳＧＬＴ２阻害剤、
２．ｉ）  ＰＰＡＲγ／αモデュレーター、
２．ｊ）  グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニスト、
２．ｋ）  β−３アゴニスト
２．ｌ）  ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
２．ｍ）  ＰＰＡＲγモデュレーター、
２．ｎ）  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
２．ｏ）  ＰＰＡＲδモデュレーター、
２．ｐ）  １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、および
２．ｑ）  ＳＧＬＴ１／２阻害剤
からなる、２．ａ）から２．ｑ）の群から選択される。
【００８６】
より好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、本明細書において以前におよび以後に記載されているような２．ａ）、２．ｇ）および２．ｈ）の群から選択される。
【００８７】
ビグアナイド系薬剤の例は、メトホルミン（２．ａ１）、フェンホルミン（２．ａ２）およびブホルミン（２．ａ３）である。ビグアナイド系薬剤、例えばメトホルミンと組み合わせた、式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩は、血糖コントロールを改善し得、ビグアナイド系薬剤と相乗的に作用して、例えば、体重を減少させることができ、これは、２型糖尿病に通常伴う代謝症候群に対して全体的に有益な作用を及ぼす。
【００８８】
スルホニル尿素系薬剤の例は、クロルプロパミド（２．ｂ１）、アセトヘキサミド（２．ｂ２）、トラザミド（２．ｂ３）、グリベンクラミド（２．ｂ４）、トルブタミド（２．ｂ５）、グリメピリド（２．ｂ６）、グリピジド（２．ｂ７）、グリキドン（２．ｂ８）、グリボルヌリド（２．ｂ９）、グリブリド（２．ｂ１０）およびグリクラジド（２．ｂ１１）である。スルホニル尿素系薬剤の効力は処置の経過と共に徐々に消えていくので、スルホニル尿素系薬剤と式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩との組合せは、より良好な血糖コントロールの点で患者にさらなる利点を付与し得る。この組合せはまた、スルホニル尿素系薬剤の用量の減量を可能とし得、これにより、スルホニル尿素系薬剤の望ましくない副作用である低血糖がより少なくなり得る。
【００８９】
メグリチニド系薬剤の例は、ナテグリニド（２．ｃ１）、レパグリニド（２．ｃ２）およびミチグリニド（２．ｃ３）である。メグリチニド系薬剤の効力は処置の経過と共に徐々に消えていくので、メグリチニド系薬剤と式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩との組合せは、より良好な血糖コントロールの点で患者にさらなる利点を付与し得る。この組合せはまた、メグリチニド系薬剤の用量の減量を可能とし得、これにより、メグリチニド系薬剤の望ましくない副作用である低血糖がより少なくなり得る。
【００９０】
チアゾリジンジオン系薬剤の例は、ピオグリタゾン（２．ｄ１）、ロシグリタゾン（２．ｄ２）、トログリタゾン（２．ｄ３）およびシグリタゾン（２．ｄ４）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とチアゾリジンジオン系薬剤の組合せによるさらなる利点は、血糖の相乗的な降下、改善された血糖コントロール、チアゾリジンジオン系薬剤によって引き起こされる体液貯留の改善、およびチアゾリジンジオン系薬剤の使用に関連した体重増加の低減または無効化に関連し得る。
【００９１】
α−グルコシダーゼ阻害剤の例はミグリトール（２．ｅ１）、アカルボース（２．ｅ２）およびボグリボース（２．ｅ３）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とα−グルコシダーゼ阻害剤の組合せは、その血糖降下作用を増大させ、不快な消化管副作用を通常伴うα−グルコシダーゼ阻害剤の用量を減量させることを可能とし得、これにより、それはより耐容性となり、患者の処置へのコンプライアンスを向上させる。
【００９２】
インスリンおよびインスリン類似体の例は、速攻型インスリン、例えばインスリンリスプロ（ヒューマログ（登録商標））（２．ｆ１）、インスリンアスパルト（ノボラピッド（登録商標））（２．ｆ２）、インスリングルリジン（アピドラ（登録商標））（２．ｆ３）、レギュラーインスリン（２．ｆ４）、中間型インスリン、例えばＮＰＨ−インスリン、並びに持効型インスリン、例えばレンテインスリン（２．ｆ５）およびウルトラレンテインスリン（２．ｆ６）、インスリングラルギン（ランタス（登録商標））（２．ｆ７）、インスリンデテミル（レベミル（登録商標））（２．ｆ８）である。インスリンという用語は、組換えインスリンを含む。インスリンの使用は、インスリンのタンパク同化作用の結果としての体重増加、並びに、体液貯留を一般的に伴う。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とインスリンまたはインスリン類似体との組合せは、より低用量のインスリンを用いてより良好な血糖コントロールを達成するだろう。
【００９３】
ＤＰＰ４阻害剤の例は、デナグリプチン（２．ｇ１）、カルメグリプチン（２．ｇ２）、メログリプチン（２．ｇ３）、シタグリプチン（２．ｇ４）、ビルダグリプチン（２．ｇ５）、サキサグリプチン（２．ｇ６）、リナグリプチン（２．ｇ７）、デュトグリプチン（２．ｇ８）、ゲミグリプチン（２．ｇ９）およびアログリプチン（２．ｇ１０）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とＤＰＰ４阻害剤の組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【００９４】
ＳＧＬＴ２阻害剤の例は、６−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ１）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ２）、１−シアノ−２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−５−メチル−ベンゼン（２．ｈ３）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ４）、２−（４−エチル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ５）、２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ６）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン（２．ｈ７）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ８）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ９）、１−メチル−２−［４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１０）、１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１１）、ダパグリフロジン（２．ｈ１２）、アチグリフロジン（２．ｈ１３）、レモグリフロジン（２．ｈ１４）、セルグリフロジン（２．ｈ１５）およびカナグリフロジン（２．ｈ１６）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とＳＧＬＴ２阻害剤の組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【００９５】
（２．ｈ１）から（２．ｈ１１）の化合物およびその合成法は、例えば、以下の特許出願に記載されている：国際公開公報第２００５／０９２８７７号、国際公開公報第２００６／１１７３６０号、国際公開公報第２００６／１１７３５９号、国際公開公報第２００６／１２０２０８号、国際公開公報第２００６／０６４０３３号、国際公開公報第２００７／０３１５４８号、国際公開公報第２００７／０９３６１０号、国際公開公報第２００８／０２００１１号、国際公開公報第２００８／０５５８７０号。
【００９６】
ＰＰＡＲγ／αモデュレーターの例は、テサグリタザル（２．ｉ１）、ムラグリタザル（２．ｉ２）およびＫＲＰ２９７（２．ｉ３）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とＰＰＡＲγ／αモデュレーターの組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【００９７】
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニストの例は、プラムリンチド（２．ｊ１）およびアミリン（２．ｊ２）である。このような第２の治療剤２との組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【００９８】
β−３アゴニストの例は、リトベルゴン（２．ｋ１）、ＹＭ１７８（２．ｋ２）、ソラベグロン（２．ｋ３）、タリベグロン（２．ｋ４）、Ｎ−５９８４（２．ｋ５）、ＧＲＣ−１０８７（２．ｋ６）、ラファベグロン（２．ｋ７）およびＦＭＰ８２５（２．ｋ８）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とβ−３アゴニストの組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【００９９】
ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体の例は、エキセナチド（２．ｌ１）、リラグルチド（２．ｌ２）およびタスポグルチド（２．ｌ３）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とＧＬＰ−１類似体の組合せは、血糖コントロールを改善し、ＧＬＰ−１類似体の体重減少作用を増大させると期待される。
【０１００】
ＰＰＡＲγモデュレーターの例は、メタグリダセン（２．ｍ１）である。式Ｉの化合物、その水和物または薬学的に許容される塩とＰＰＡＲγモデュレーターの組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【０１０１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例は、シンバスタチン（２．ｎ１）、ロバスタチン（２．ｎ２）およびプロバスタチン（２．ｎ３）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【０１０２】
ＰＰＡＲδモデュレーターの例は、ＧＷ５０１５１６（２．ｏ１）、ＧＷ０７４２（２．ｏ２）、Ｌ１６５０４１（２．ｏ３）、ＬＹ４６５６０８（２．ｏ４）およびＬ−７９６４４９（２．ｏ５）である。
【０１０３】
少なくとも１つの第２の治療剤が、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤である場合、このような第２の治療剤は、式Ｉの化合物以外の化合物であることが理解されるだろう。少なくとも１つの第２の治療剤として有用な１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の例は、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．ｐ１）および３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（２．ｐ２）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とさらなる１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（その溶媒和物、水和物および薬学的に許容される塩を含む）の組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【０１０４】
ＳＧＬＴ１／２阻害剤の例はＬＸ４２１１（２．ｑ１）である。式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩とＳＧＬＴ１／２阻害剤の組合せは、血糖コントロールを改善すると期待される。
【０１０５】
さらにより好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、（２．ｇ７）および（２．ｈ９）からなる群より選択される。
【０１０６】
最も好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、（２．ａ１）、（２．ｇ７）、（２．ｈ９）からなる群より選択される。
【０１０７】
さらに、治療剤２はまたＧＰＲ１１９アゴニストから選択され得る。
【０１０８】
本発明によると、上記に列挙された第２の治療剤２の定義はまた、その薬学的に許容される塩並びにその水和物、溶媒和物および多形を含むことが理解される。
【０１０９】
それ故、本発明による薬学的組成物、方法および使用は、表１から選択された組合せに関する。
【０１１０】
【表１】
2015516404.tif 000004
2015516404.tif 000005
2015516404.tif 000006
【０１１１】
本発明が処置または予防を必要とする患者に言及する場合、それは主にヒトにおける処置および予防に関するが、薬学的組成物はまた、場合に応じて、哺乳動物への動物用医薬品に使用され得る。
【０１１２】
以前に本明細書において記載されているように、本発明に記載の薬学的組成物の投与によって、特にその中の式Ｉの化合物の活性の観点から、細胞内コルチゾールレベルは低下し、その結果、インスリン感受性および血糖コントロールは改善される。それ故、本発明による処置または予防は、有利には、体重過多、１度肥満、２度肥満、３度肥満、内臓型肥満および腹部肥満からなる群より選択された１つ以上の容態と診断されたこのような処置または予防が必要とされる患者、または体重増加が禁忌である個体に適している。
【０１１３】
本発明による薬学的組成物、特にその中の式Ｉの化合物は、血糖コントロールに関して、特に空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の減少の観点から、非常に良好な効力を示す。
【０１１４】
さらに、本発明による方法および／または使用は、有利には、以下の容態の１つ、２つまたはそれ以上を示す患者に適用可能である：
（ａ）空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度が１１０mg/dLを超える、特に１２５mg/dLを超える；
（ｂ）食後血漿グルコースが１４０mg/dL以上；
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ値が６．５％以上、特に８．０％以上。
【０１１５】
本発明はまた、２型糖尿病を有するかまたは糖尿病前症の最初の兆候を示す患者における血糖コントロールを改善するための薬学的組成物の使用を開示する。従って、本発明はまた、糖尿病の予防を含む。それ故、上記の糖尿病前症の兆候の１つが見つかるとすぐに、本発明による薬学的組成物を使用して血糖コントロールを改善すれば、明白な２型糖尿病の発症を遅延または予防することができる。
【０１１６】
さらに、本発明による薬学的組成物は、インスリンに依存する患者、すなわち、インスリンもしくはインスリン誘導体もしくはインスリン代替物、またはインスリンもしくはその誘導体もしくはその代替物を含む製剤を用いて処置されているか、あるいはさもなくば処置されるであろうかまたは処置を必要とするであろう患者の処置に特に適している。これらの患者は、２型糖尿病患者および１型糖尿病患者を含む。
【０１１７】
本発明による薬学的組成物を使用することによって、特に糖尿病薬を用いての処置にも関わらず、例えばメトホルミンまたはスルホニル尿素系薬剤の分類の糖尿病薬のいずれかを用いての最大耐容量の経口単独療法にも関わらず、不十分な血糖コントロールを示す患者においてさえ、血糖コントロールの改善を達成することができることを見出すことができる。メトホルミンに関する最大耐容量は、例えば８５０mgを１日３回またはその任意の同等なものである。本発明の範囲において、「不十分な血糖コントロール」という用語は、患者が６．５％を超える、特に８％を超えるＨｂＡ１ｃ値を示す容態を意味する。
【０１１８】
それ故、本発明の好ましい態様によると、本明細書において以前に定義されているような式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩が、本明細書において以前および以後に定義されているような少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、代謝症候群および／または２型もしくは１型糖尿病と診断されたそれを必要とする患者における、血糖コントロールを改善するための、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃを減少させるための方法が提供される。
【０１１９】
さらに、本発明による薬学的組成物は、以下の容態の１つ以上を有すると診断された患者の処置に特に適している：
（ａ）肥満（１度、２度および／または３度の肥満を含む）、内臓型肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）血中トリグリセリド値が１５０mg/dL以上、
（ｃ）血中ＨＤＬコレステロール値が、女性患者では４０mg/dL未満、男性患者では５０mg/dL未満、
（ｄ）収縮期血圧が１３０mmHg以上、および拡張期血圧が８５mmHg以上、
（ｅ）空腹時血中グルコース値が１１０mg/dL以上、
（ｆ）血中ＬＤＬコレステロール値が１３０mg/dL以上。
【０１２０】
耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群と診断された患者は、心血管疾患、例えば心筋梗塞、冠動脈心疾患、心不全、血栓塞栓性事象を発症する上昇したリスクに苦しむと想定される。本発明による血糖コントロールは、心血管リスクの低下をもたらし得る。
【０１２１】
本発明による薬学的組成物を用いての、本発明による処置または予防は、有利には、別の糖尿病薬、例えばメトホルミンを用いての単独療法が禁忌であるおよび／または治療量のこのような薬物に対して不耐容性を有する患者において、可能であり得る。特に、本発明による処置または予防は、有利には、以下の疾患の１つ以上の上昇したリスクを示すまたは有する患者において可能であり得る：腎不全もしくは腎疾患、心疾患、心不全、肝疾患、肺疾患、異化状態、および／または乳酸アシドーシスの危険、または妊娠中もしくは授乳中の女性。
【０１２２】
さらに、本発明による薬学的組成物の投与により、低血糖のリスクが全くないかまたは低いことが見い出され得る。それ故、本発明による処置または予防はまた、有利には、低血糖の上昇したリスクを示すまたは有する患者において可能であり得る。
【０１２３】
本発明による薬学的組成物は、特に、本明細書において以前におよび以後に記載されているような疾病および／または容態の長期処置または予防、特に、２型糖尿病患者における長期血糖コントロールに適している。
【０１２４】
本明細書において以前におよび以後に使用されているような「長期」という用語は、１２週間より長い、好ましくは２５週間より長い、さらにより好ましくは１年間より長い期間内での患者への処置または投与を示す。
【０１２５】
それ故、本発明の特に好ましい態様は、２型糖尿病患者、特に後期２型糖尿病患者、特にさらに体重過多、肥満（１度、２度および／または３度の肥満を含む）、内臓型肥満および／または腹部肥満と診断された患者における血糖コントロールの改善のための、特に長期改善のための、療法、好ましくは経口療法のための方法を提供する。
【０１２６】
少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせた本発明による式Ｉの化合物、その溶媒和物、水和物または薬学的に許容される塩の投与は、相加作用または相加作用を超える作用を有し得、通常の方法での単独療法に使用される式Ｉの化合物または個々の第２の治療剤２と比較した場合に、用量の減量、副作用の低減および／または間隔の延長をもたらし得る。上記した効果は、式Ｉの化合物と第２の治療剤２を組み合わせて、例えば同時に投与した場合、および、それらを交互に、例えば別々の製剤で連続的に投与した場合の両方において観察される。第２の治療剤が注射可能な、特に生物学的薬剤である場合、式Ｉの化合物との組合せの他の利点は、例えば、間隔および／または用量の減量による費用の削減と見られ得る。
【０１２７】
患者に投与され、本発明による処置または予防に使用するために必要とされる本発明による薬学的組成物の量は、投与経路、処置または予防が必要とされる容態の性質および重篤度、患者の年齢、体重および容態、併用薬物により変化し、最終的には担当医の判断である。しかしながら一般的には、式Ｉの化合物および少なくとも１つの第２の治療剤２は、組み合わせてまたは交互でのその投与によって処置しようとする患者における血糖コントロールが改善されるに十分な量で薬学的組成物または剤形に含まれる。
【０１２８】
以下に、薬学的組成物中に使用される式Ｉの化合物および第２の治療剤２の好ましい量の範囲、並びに本発明による方法および使用が記載されている。これらの範囲は、成人患者に関する１日あたりに投与される量を指し、１日に２回、３回、４回またはそれ以上の投与に関して、および他の投与経路に関して、および患者の年齢に関して相応なように適合させ得る。
【０１２９】
本発明の範囲内において、薬学的組成物（インスリンおよびＧＬＰ−１アゴニストを除く）は、好ましくは経口投与される。他の投与形も可能であり、本明細書において以後に記載されている。好ましくは、式Ｉの化合物を含む剤形は経口投与される。第２の治療剤の投与経路は通常、周知である。
【０１３０】
一般的に、本発明による薬学的組成物および方法における式Ｉの化合物の量は、好ましくは、前記化合物を使用した単独療法に通常推奨される量の１／１０から１／１の範囲である。有利には、本発明による組合せ療法は、単独療法に使用されるまたは慣用的な治療薬に使用されるよりも低い用量の式Ｉの化合物または個々の第２の治療剤２を利用し、従って、そうした薬剤が単独療法で使用される場合に被る危険性がある毒性および有害な副作用が回避される。
【０１３１】
式Ｉの化合物の量は、好ましくは、１日あたり０．１mg〜１０００mg、または０．１〜１００mg、さらにより好ましくは１〜５０mg、または２〜５０mgの範囲である。経口投与が好ましい。それ故、薬学的組成物は、１日１回の投与では本明細書において以前に記載された量を、１日２回の投与では０．０５mg〜５００mg、さらにより好ましくは０．０５〜５０mg、または０．５〜２５mgを含み得る。
【０１３２】
一般的に本発明による薬学的組成物および方法における第２の治療剤２の量は、好ましくは、前記の第２の治療剤を使用した単独療法に通常推奨される量の１／５から１／１の範囲である。
【０１３３】
メトホルミンの好ましい投与量の範囲は、１日あたり１００〜４０００mg、特に２００〜３５００mg、最も好ましくは５００〜３０００mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１００〜３０００、５０〜１５００、および３５〜１０００mgである。例は、５００または８５０mgを１日１回、２回もしくは３回、１０００mgを１日１回もしくは２回、または２０００mgを１日１回である。
【０１３４】
ピオグリタゾンの好ましい投与量の範囲は、１日５〜５０mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ５〜５０、２〜２５、および２〜２０mgである。例は、１５、３０または４５mgを１日１回である。
【０１３５】
ロシグリタゾンの好ましい投与量の範囲は、１日１mgから１０mgである。１日１回または２回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ４〜８mgおよび４mgである。
【０１３６】
チアゾリジンジオン（前記したようなピオグリタゾンまたはロシグリタゾン以外）の好ましい投与量の範囲は、１日２〜１００mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ２〜１００、１〜５０、および１〜３３mgである。
【０１３７】
ミグリトールの好ましい投与量の範囲は、１日１０〜３００mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１０〜３００、５〜１５０、および３〜１００mgである。例は、５０または１００mgを１日１回、２回または３回である。
【０１３８】
グリベンクラミドの好ましい投与量の範囲は１日１〜２０mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１〜２０、０．５〜１０、および０．５〜７mgである。
【０１３９】
トルブタミドの好ましい投与量の範囲は１日１００〜３０００mg、好ましくは５００〜３０００mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１００〜３０００、５０〜１５００、および３５〜１０００mgである。
【０１４０】
グリメピリドの好ましい投与量の範囲は、１日０．５〜１０mg、特に１〜６mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ０．５〜１０、０．２５〜５、および０．２〜３mgである。
【０１４１】
グリピジドの好ましい投与量の範囲は、１日１〜５０mg、特に２．５〜４０mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１〜５０、０．５〜２５、および０．３〜１７mgである。
【０１４２】
グリクイドンの好ましい投与量の範囲は、１日１０〜１５０mg、特に３０〜１２０mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１０〜１５０、５〜７５、および３〜５０mgである。
【０１４３】
グリボルヌリドの好ましい投与量の範囲は１日５〜７５mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ５〜７５、３〜４０、および２〜２５mgである。
【０１４４】
グリクラジドの好ましい投与量の範囲は１日２５〜３２０mg、特に８０〜１６０mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ２５〜３２０、１２〜１６０、および１０〜８０mgである。
【０１４５】
ナテグリニドの好ましい投与量の範囲は、１日１５〜５４０mg、特に６０〜３６０mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１５〜３６０、７〜１８０、および５〜１２０mgである。
【０１４６】
レパグリニドの好ましい投与量の範囲は、１日０．１〜１６mg、特に０．５〜１２mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ０．１〜１６、０．０５〜８、および０．０３〜５mgである。
【０１４７】
メタグリダセンの好ましい投与量の範囲は、１日４０〜６００mg、特に２００〜６００mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ４０〜６００、２０〜３００、および１５〜２００mgである。
【０１４８】
ＰＰＡＲγ／αモデュレーターの好ましい投与量の範囲は、１日０．５〜１０mg、特に２．５〜５mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ０．５〜１０、０．２〜５、および０．１〜３mgである。
【０１４９】
プラムリンチドの好ましい投与量の範囲は１日１５μg〜１２０μgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１５〜１２０、８〜６０、および５〜４０μgである。
【０１５０】
αグルコシダーゼ阻害剤の好ましい投与量の範囲は、１日０．１〜５００mgである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ０．１〜５００、０．０５〜２５０、および０．０３〜１３３mgである。
【０１５１】
ボグリボースの好ましい投与量の範囲は１日０．１〜２．０mg、特に０．２〜１．０mgである。１日２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ０．１〜０．５および０．１〜０．３mgである。
【０１５２】
アカルボースの好ましい投与量の範囲は１日５０〜３００mg、特に１５０〜３００mgである。１日２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１００〜１５０および５０〜１００mgである。例は５０または１００mgを１日２回または３回である。
【０１５３】
インスリンの好ましい投与量の範囲は１日１〜２５０ＩＵである。１日１回、２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１〜２５０、０．５〜１２５、および０．３〜９０ＩＵである。「ＩＵ」という用語は、国際単位を意味する。
【０１５４】
リナグリプチンの好ましい投与量の範囲は、１日１〜１０mg、特に３〜６mgである。１日２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ１〜５および２〜３mgである。
【０１５５】
２．ｈ）群の化合物の好ましい投与量の範囲は、１日１〜１００mg、特に１日５〜５０mg、より好ましくは１０〜２５mgである。１日２回または３回投与するための薬学的組成物中の好ましい量の範囲は、それぞれ５〜５０および１０〜２５mgである。
【０１５６】
本発明による薬学的組成物中の式Ｉの化合物および第２の治療剤２の量は、本明細書において以前に提供されているようなそれぞれの投与量範囲に対応する。例えば、薬学的組成物は、２．５〜１００ｍｇの量の式Ｉの化合物および５０〜１５００mgの量のメトホルミンを含む。
【０１５７】
本発明による方法および使用において、式Ｉの化合物および少なくとも１つの第２の治療薬２の成分を組み合わせてまたは交互に投与する。「組み合わせて投与」という用語は、両方の活性成分を同じ時に、すなわち同時に、または実質的に同じ時に投与することを意味する。「交互に投与」という用語は、まず第１の活性成分を投与し、しばらくの期間の後に第２の活性成分を投与する、すなわち、両方の活性成分を連続的に投与することを意味する。その期間は、３０分間から１２時間の範囲であり得る。組み合わせてまたは交互の投与は、１日１回、２回、３回または４回であり得る。
【０１５８】
少なくとも１つの第２の治療成分２と組み合わせた式Ｉの化合物の投与に関して、全ての活性成分が、ただ１つの剤形に、例えば錠剤またはカプセル剤に存在しても、あるいは、各活性成分が、別々の剤形に、例えば２つの異なるまたは同一の剤形に存在してもよい。
【０１５９】
交互のその投与に関して、各活性成分は、別々の剤形に、例えば２つの異なるまたは同一の剤形に存在する。
【０１６０】
それ故、本発明による薬学的組成物は、式Ｉの化合物と少なくとも１つの第２の治療成分２との両方を含むただ１つの剤形として、並びに、一方の剤形が式Ｉの化合物を含み、他方の剤形が少なくとも１つの第２の治療成分２を含む別々の剤形として存在してもよい。
【０１６１】
ある活性成分を、例えば１日１回の投与を必要とする他の活性成分よりも頻繁に、例えば１日２回投与しなければならない場合が生じ得る。それ故、「組み合わせてまたは交互に投与」という用語はまた、まず両方の活性成分を組み合わせてまたは交互に投与し、しばらくの期間の後に、一方の活性成分のみを再度投与する（またはその逆の場合もある）という投与スキームを含む。
【０１６２】
それ故、本発明はまた、一方の剤形が式Ｉの化合物を含み、他方の剤形が少なくとも１つの第２の治療剤２を含む、別々の剤形を提示する薬学的組成物を含む。
【０１６３】
別々のまたは複数の剤形として、好ましくは各部分のキットとして存在する薬学的組成物は、患者の個々の治療ニーズに柔軟に合わせるための組合せ療法において有用である。
【０１６４】
好ましい各部分のキットは、
（ａ）式Ｉの化合物と少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む剤形を含む第１の容器、および
（ｂ）少なくとも１つの第２の治療剤２と少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む剤形を含む第２の容器
を含む。
【０１６５】
本発明のさらなる局面は、本発明に従って別々の剤形として存在する薬学的組成物と、別々の剤形は組み合わせてまたは交互に投与されるべきであるという説明書を含む表示または添付文書とを含む製品である。
【０１６６】
本発明のまたさらなる局面は、本発明による式Ｉの化合物を含む医薬品と、前記医薬品は、本発明による少なくとも１つの第２の治療剤２を含む医薬品と組み合わせてまたは交互に投与されてもよいまたは投与されるべきであるという説明書を含む表示または添付文書とを含む、製品である。
【０１６７】
本発明の別のさらなる局面は、本発明による少なくとも１つの第２の治療剤２を含む医薬品と、前記医薬品は、本発明による式Ｉの化合物を含む医薬品と組み合わせてまたは交互に投与されてもよいまたは投与されるべきであるという説明書を含む表示または添付文書とを含む、製品である。
【０１６８】
本発明による薬学的組成物の所望の投与量は、簡便には１日１回、または適切な間隔で投与される分割投与量として、例えば１日あたり２用量、３用量もしくはそれ以上の用量として提示され得る。
【０１６９】
薬学的組成物は、液体もしくは固体の剤形での、または吸入もしくはガス注入による投与に適した剤形で、経口、直腸、鼻腔内、局所（頬側および舌下を含む）、経皮、膣内または非経口（筋肉内、皮下および静脈内）投与のために製剤化され得る。経口投与が好ましい。製剤は、適宜、簡便には、個別の投与単位で提示され得、製薬分野において周知の任意の方法によって調製され得る。全ての方法が、活性成分を１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば液状担体または細かく分割された固体担体またはその両方と合わせる工程、その後、必要であれば、産物を所望の製剤へと成形する工程を含む。
【０１７０】
薬学的組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル、丸剤、経口液剤、シロップ剤、乾燥シロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、滴剤、懸濁剤、速溶性錠剤、経口用急速分散錠剤などの剤形で製剤化され得る。
【０１７１】
薬学的組成物および剤形は、好ましくは、製剤の他の成分と適合性でありかつそのレシピエントに対して有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない１つ以上の薬学的に許容される担体を含む。
【０１７２】
経口投与に適した薬学的組成物は、簡便には、各々が予め決定された量の活性成分を含むカプセル剤（軟ゼラチンカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含む）として；散剤または顆粒剤として；液剤、懸濁剤または乳剤として、例えばシロップ剤、エリキシル剤または自己乳化デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）として、個別の単位として提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示され得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含み得る。錠剤は、当技術分野において周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態であり得るか、あるいは、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品として提示され得る。このような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは食用油を含み得る）または保存剤などの慣用的な添加剤を含み得る。
【０１７３】
本発明による薬学的組成物はまた、非経口投与用（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続点滴による）に製剤化され得、単位投与形で、保存剤の添加されたアンプル、プレフィルドシリンジ、小容量の点滴液または複数回投与量の容器に提示され得る。前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態をとり得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水を用いて復元するための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形であり得る。
【０１７４】
直腸投与に適した薬学的組成物（担体は固体である）は、最も好ましくは、単位投与量の坐剤として提示される。適切な担体は、ココアバターおよび当技術分野において一般的に使用される他の材料を含み、坐剤は、簡便には、活性成分（群）を、軟化または融解させた担体と混合し、その後、冷却して型で成形することによって形成され得る。
【０１７５】
本発明による薬学的組成物および方法は、両方の活性成分の中の一方しか含まない薬学的組成物および方法と比較して、本明細書において以前に記載されているような疾病および容態の処置および予防において有利な効果を示す。有利な効果は、例えば、効力、有効性成分含量、投与頻度、薬力学的特性、薬物動態学的特性、有害作用などに関して認められ得る。
【０１７６】
本発明の範囲内の上記の任意の組合せは、当技術分野において公知の動物モデルによって試験され得る。以下に、本発明による薬学的組成物および方法の薬理学的に関連した特性を評価するのに適したインビボ実験が記載されている。
【０１７７】
本発明による薬学的組成物および方法は、高インスリン血症または糖尿病を有するヒト霊長類において試験され得る。
【０１７８】
血糖コントロールに対する本発明による組合せの効果は、本明細書において以前に記載された動物モデルにおいて、式Ｉの化合物および第２の治療剤２を単独でおよび組み合わせて１回または複数回投与した後に、空腹時血漿グルコースの平均を追跡することによって試験され得る。本発明による組合せは、各単独療法と比較して、空腹時血糖の平均を有意に減少させる。さらに、本明細書において以前に記載された動物モデルにおいて、式Ｉの化合物および第２の治療剤２を単独でおよび組み合わせて複数回投与した後に、血糖コントロールに対する効果を、ＨｂＡ１ｃまたは血中フルクトサミン値を測定することによって決定することができる。本発明による組合せは、各単独療法と比較して、ＨｂＡ１ｃまたはフルクトサミンを有意に減少させる。
【０１７９】
式Ｉの化合物または第２の治療剤２のいずれかのまたは両方の活性成分の見込まれる投与量の減量は、本明細書において以前に記載された動物モデルにおいて、より低い投与量の組合せおよび単独療法の血糖コントロールに対する効果によって試験され得る。低い投与量の本発明による組合せは、プラセボ処置と比較して血糖コントロールを有意に改善し、一方、より低い投与量の単独療法はそれを改善しない。
【０１８０】
薬学的に許容される担体の例は、当業者には公知である。
【０１８１】
本発明による式Ｉの化合物の製造法は、当業者には公知である。本発明による化合物は、文献に記載されているような、特に国際公開公報第１１／０５７０５４号に記載されているような合成法を使用して調製することができる。
【０１８２】
第２の治療剤２の合成法は、科学文献および／または公開された特許文書に記載されている。
【０１８３】
式Ｉの化合物および／または第２の治療剤２は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸の塩；シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびグルタミン酸のような有機カルボン酸の塩、並びにメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩を含む。塩は、前記化合物を、適切な量および比の酸と、溶媒中および分解装置中で合わせることによって形成され得る。それらはまた、他の塩の形態から陽イオンまたは陰イオン交換によって得ることができる。
【０１８４】
式Ｉの化合物および／または第２の治療剤２またはその薬学的に許容される塩は、水和物またはアルコール付加物などの溶媒和物の形態で存在し得る。
【０１８５】
式Ｉの化合物の生物学的特性は、例えば国際公開公報第１１／０５７０５４号に記載されているように調査され得る。
【０１８６】
製剤の例
当技術分野において公知の方法と同じようにして得ることのできる以下の製剤の例は、これらの実施例の内容に本発明を制限することなく、より完全に本発明を説明するのに役立つ。「活性物質」という用語は、本発明による１つ以上の化合物を示し、すなわち、本発明による式Ｉの化合物または本発明による第２の治療剤２、または、例えば表１に列挙された組合せから選択された式Ｉの化合物と前記の第２の治療剤２との組合せを示す。第２の治療剤２についてのさらなる適切な製剤は、市販されている製剤または文献に記載されている、例えば「Rote Liste（登録商標）」（Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany）または「米医薬品便覧（Physician's Desk Reference）」の最新号に開示されているような製剤であり得る。
【０１８７】
実施例１：１０mlあたり７５mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              ７５．０mg
マンニトール          ５０．０mg
注射用水              加えて全量を１０．０mlとする
【０１８８】
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶かす。パッケージング後、前記溶液を凍結乾燥する。すぐに使用できる溶液を産生するために、前記生成物を注射用水に溶かす。
【０１８９】
実施例２：２mlあたり３５mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              ３５．０mg
マンニトール        １００．０mg
注射用水            加えて全量を２．０mlとする
【０１９０】
調製：
活性物質およびマンニトールを水に溶かす。パッケージング後、前記溶液を凍結乾燥する。すぐに使用できる溶液を産生するために、前記生成物を注射用水に溶かす。
【０１９１】
実施例３：５０mgの活性物質を含む錠剤
組成：
（１）活性物質                    ５０．０mg
（２）乳糖                        ９８．０mg
（３）トウモロコシデンプン        ５０．０mg
（４）ポリビニルピロリドン        １５．０mg
（５）ステアリン酸マグネシウム      ２．０mg
２１５．０mg
【０１９２】
調製：
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて造粒する。（５）を乾燥させた造粒材料に加える。この混合物から、両側に面を持つ２平面で片側に割線が入った錠剤へと打錠する。錠剤の直径：９mm。
【０１９３】
実施例４：３５０mgの活性物質を含む錠剤
調製：
（１）活性成分                ３５０．０mg
（２）乳糖                    １３６．０mg
（３）トウモロコシデンプン      ８０．０mg
（４）ポリビニルピロリドン      ３０．０mg
（５）ステアリン酸マグネシウム    ４．０mg
６００．０mg
【０１９４】
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて造粒する。（５）を乾燥させた造粒材料に加える。この混合物から、両側に面を持つ２平面で片側に割線が入った錠剤へと打錠する。錠剤の直径：１２mm。
【０１９５】
実施例５：５０mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質                        ５０．０mg
（２）乾燥させたトウモロコシデンプン  ５８．０mg
（３）粉末状乳糖                      ５０．０mg
（４）ステアリン酸マグネシウム          ２．０mg
１６０．０mg
【０１９６】
調製：
（１）を（３）と共に粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら（２）と（４）の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填装置で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９７】
実施例６：３５０mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質                      ３５０．０mg
（２）乾燥させたトウモロコシデンプン  ４６．０mg
（３）粉末状乳糖                      ３０．０mg
（４）ステアリン酸マグネシウム          ４．０mg
４３０．０mg
【０１９８】
調製：
（１）を（３）と共に粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら（２）と（４）の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填装置で０号サイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９９】
実施例７：１００mgの活性物質を含む坐剤
組成：
活性物質                                    １００．０mg
ポリエチレングリコール（分子量１５００）    ６００．０mg
ポリエチレングリコール（分子量６０００）    ４６０．０mg
モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン      ８４０．０mg
２，０００．０mg
【国際調査報告】
2015516404.tif 000008
2015516404.tif 000009
2015516404.tif 000010
2015516404.tif 000011
2015516404.tif 000012
2015516404.tif 000013