(57)【要約】本発明は、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態、例えば、エザチオスタット塩酸塩、その組成物、その利用、並びにその調整方法である。本発明は、医薬組成物の形で充分な安定性及び溶解性を有するエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を対象とする。したがって、その組成物の一態様において、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態が提供される。一実施形態において、その非晶質形態は非溶媒和物である。別の実施形態において、その薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。
2015500809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
非溶媒和物である非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
少なくとも８ヶ月間の安定性を示すエザチオスタット塩酸塩である非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
非溶媒和物である請求項３に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
実質的に図４と同一であるＸ線粉末回折パターンを有する請求項３に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
実質的に図３と同一である示差走査熱量計を有する請求項３に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項８】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む重度の慢性特発性好中球減少症の治療方法。
【請求項９】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む白血病の治療方法。
【請求項１０】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
【請求項１１】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨髄異形成症候群の治療方法。
【請求項１２】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、化学療法誘導性好中球減少症の治療方法。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、血小板減少症の治療方法。
【請求項１４】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１５】
治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の非晶質エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩、又は請求項７に記載の組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、血球減少症を含む状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、米国特許法第１１９条（e）により、２０１１年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６１／５６６，４５４号、及び、２０１２年４月２日に出願された米国仮特許出願第６１／６１９，２８６号の利益を主張するものであり、その両方は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＴＬＫ１９９又はＴＥＲ１９９としても知られるエザチオスタット（Ezatiostat）は、以下の式
【化１】
2015500809.tif 000003
で示される化合物である。
【０００３】
エザチオスタットは、インビトロでＨＬ−６０前骨髄球性白血病細胞の分化を誘導して、インビトロ及びインビボの両方で細胞毒性薬の活性を増強し、そして、正常ヒト末梢血中の造血前駆細胞の３系統の全てのコロニー形成を刺激することが明らかにされている。前臨床試験において、エザチオスタットは、正常動物及びシスプラチン又はフルオロウラシルによる治療により白血球が枯渇した動物において白血球産生を増加させることが明らかにされている。同様の効果が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための新たなアプローチを提供することができる。
【０００４】
骨髄による３つの主な血液成分（白血球、赤血球及び血小板）の１種以上の生成レベルが不充分である前白血病の一形態であるＭＤＳなどの多くの状態は、骨髄の枯渇を特徴とする。血液細胞レベルの減少及び骨髄における新たな血液細胞生成の減少を特徴とする骨髄抑制もまた、多くの標準的化学療法剤の一般的な毒作用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
エザチオスタット塩酸塩はエザチオスタットの塩酸付加塩である。リポソーム注射製剤中のエザチオスタット塩酸塩が、ＭＤＳの治療のために臨床試験において研究され、Raza  et  al.、J.  Hem.  Onc.、2:20（２００９年５月１３日にオンライン公開）によって報告されたこの試験の結果は、ＴＬＫ１９９の投与が忍容性が高く、多系統の血液学的改善をもたらすことを実証した。錠剤製剤のエザチオスタット塩酸塩が、Raza  et  al.、Blood、113:6533-6540（２００９年４月２７日にオンライン上で事前公開）において報告されたMDSの治療のための臨床試験、及びQuddus  et  al.、J.  Hem.  Onc.、3:16（２０１０年４月２３日にオンライン公開）による単一患者（single-patient）報告において評価され、現在、ＭＤＳ及び重篤な慢性特発性好中球減少症の治療のための臨床試験において評価されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、医薬組成物の形で充分な安定性及び溶解性を有するエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を対象とする。したがって、その組成物の一態様において、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態が提供される。一実施形態において、その非晶質形態は非溶媒和物である。別の実施形態において、その薬学的に許容可能な塩は塩酸塩である。
【０００７】
その組成物の一態様において、薬学的に許容可能な賦形剤及びエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を含む組成物、例えば、非溶媒和物の非晶質形態が提供される。１つの実施態様において、そのエザチオスタットの非晶質形態はエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物である。一実施形態において、非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩は、少なくとも約６ヶ月間、もしくは少なくとも約８ヶ月間安定である。
【０００８】
別の態様において、本発明は、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を調製する方法が提供するものである。一実施形態において、本方法は、溶液を形成するために適切な溶媒中で塩を溶解し、そしてそれからフラッシュ蒸発が続くことを含む。一部の実施形態において、その溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、クロロホルム、又はそれらの混合物のような極性非プロトン性溶媒である。一部の実施形態において、その溶媒は、メタノール及び／又はエタノールなどの炭素数１〜３のアルコール（１〜３の炭素原子を含むアルコール、又はこれらの組み合わせ）などのプロトン性溶媒である。一実施形態において、そのエザチオスタットの非晶質形態は、エザチオスタット塩酸塩の非溶媒和物である。別の実施形態において、本方法はエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質固体を得るため、エーテル又は炭化水素のような適切な溶媒を用いてエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の油状物をトリチュレートすることを含む。さらに別の実施形態において、本方法は、エーテル又は炭化水素のような逆溶剤を添加することによってエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の溶液からエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩を沈殿させ、そしてこれから形成される固体を回収することを含む。
【０００９】
さらに別の態様では、ＨＬ−６０前骨髄球性白血病細胞の分化を誘導するため、もしくは有効量の本発明の化合物又は組成物とその細胞とをインビトロで接触させることによって、又は、に有効量の本発明の化合物又は組成物を、それを必要とする対象にインビボで投与することによって、細胞毒性剤の活性を増強する方法を提供する。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明の化合物又は組成物と血液サンプルとをインビトロで接触させることによって、もしくは本発明の化合物又は組成物を、それを必要とする対象にインビボで投与することによって、正常ヒト末梢血中の造血前駆細胞の３系統（血小板、好中球、及び赤血球）の全てのコロニー形成を刺激する方法を提供する。
【００１１】
さらに別の態様において、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、重篤な慢性特発性好中球減少症、白血病もしくはその他の癌又は血球減少症などの状態、化学療法誘発性好中球減少症、又は血小板減少症の治療方法を提供する。
【００１２】
一部の実施形態において、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、重篤な慢性特発性好中球減少症、白血病もしくはその他の癌並びに血球減少症などの状態、化学療法誘発性好中球減少症、又は血小板減少症の治療方法を提供する。
【００１３】
一部の実施形態において、治療有効量の本発明の化合物又は組成物を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療方法を提供する。
【００１４】
このような治療の全てにおいて、治療される患者へのエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の用量は当該技術分野で既に開示されている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】結晶性エザチオスタット塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【図２】結晶エザチオスタット塩酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】非晶質エザチオスタット塩酸塩のＤＳＣを示す。
【図４】非晶質エザチオスタット塩酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書で用いる、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１７】
単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈において別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。それゆえ、例えば、「化合物（a  compound）」への言及は、単一種の化合物及び複数種の異なる化合物の両方を含む。
【００１８】
用語「約」が数字表記、例えば、温度、時間、量、及び濃度（これらの範囲を含む）の前に使用される場合、±１０％、±５％又は±１％の範囲で変動してよい近似値を示す。
【００１９】
「投与」は、薬剤を患者内に導入することを意味する。治療量を投与することができ、その量は、治療をする医師などが決定することができる。経口投与が好ましい。関連する用語又は語句「を投与する」及び「の投与」は、化合物又は医薬組成物（及びその文法的等価物）に関連して用いる場合、医療専門家による患者への投与又は患者による自己投与であってよい直接投与及び／又は薬を処方する行為であってよい間接投与の両方を意味する。例えば、患者に自己投与を指示するか、及び／又は薬物のための処方箋を患者に提供する医師が、薬物を患者に投与していることになる。いずれにしても、投与は、薬物の患者へのデリバリーを伴う。
【００２０】
「非晶質形態」とは、結晶の空間的及び／又は長距離秩序の特性を有さない固体を指す。
【００２１】
エザチオスタット塩酸塩の「非溶媒和物」は、溶媒を実質的に含まない固体の形態である。上記で用いられているように、「実質的に含まない」及び「少量」は、好ましくは、１０,０００百万分率（ｐｐｍ）未満、あるいは、より好ましくは、５，０００ｐｐｍ未満、そして、より好ましくは１，０００ｐｐｍ、あるいは５００ｐｐｍ未満の溶媒の存在を意味する。
【００２２】
「キャラクタライゼーション」は、化合物の固体形態を同定するため、例えば、固体形態が非晶質であるか結晶性であるか、及び非溶媒和状態であるか又は溶媒和状態であるかを同定するために用いることが出来るデータを得ることを意味する。固体形態がキャラクタライゼーションされるプロセスは、当業者が、１つの固体形態を同じ物質を含む他の固体形態から区別することができるように、多形形態で収集されるデータを分析することを含む。固体形態の化学的同一性は、例え１３Ｃ−ＮＭＲ又は１Ｈ−ＮＭＲなどの溶液状態技術で決定することができることが多い。これらは物質、及び溶媒和物のための溶媒分子を同定するのを補助するが、このような溶液状態技術自体は固体状態に関する情報を提供しない。しかしながら、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体核磁気共鳴（ＳＳ−ＮＭＲ）、赤外及びラマン分光法、並びに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量測定（ＴＧ）、融点及び高温顕微鏡などの熱技術などの、固体状態の構造についての情報を提供し、多形の固体状態を区別するのに用いることができる固体状態分析技術がある。上記の分析によって得られたデータは、異なる実験において、その分析で使用される条件、機器によって変化し得ることは当業者によって理解される。同一の分析技術を用いて得られた特性データ（しかし、異なる条件、又は別の器具を用いる中で得られてもよい）が、±１０％、±５％又は±１％以内で変化するとき、異なる実験で、特定の分析的手法により得られたデータは、「実質的に同じ」である。例えば、ＸＲＰＤにおいて、用語「実質的に同じ」は、固体材料のＸＲＰＤの特徴的なピークが１０％、±５％又は±１％以内で変動することを意味する。その解析により得られたデータを提示するとき、当業者はそれぞれの特定の分析技術のための特性データを認識するであろう。例えば、ＸＲＰＤのデータの特性は化合物の１つの固体形態を化合物の他の固体形態から区別することが出来る以下に記載されたピークであり、示差走査熱量測定の特性データは、固体形態に対する特定の過渡的事象に関連している。
【００２３】
化合物の固形を「キャラクタライゼーションする」ためには、例えば、化合物の固体状態のＸＲＰＤデータを収集し、他の形態又は既知の標準物質のＸＲＰＤピークと共にそのＸＲＰＤピークを任意に比較することができる。例えば、２つの固体形態、Ｉ及びＩＩのみが比較され、Ｉ形パターンがＩＩ形パターンにおいてピークが見られない角度においてピークを示す場合、そのピークは、その化合物にとって、ＩＩ形からＩ形を区別し、さらにＩ形をキャラクタライゼーションするように働く。Ｉ形を他の既知の形態から区別するピークの収集は、Ｉ形をキャラクタライゼーションするのに用いることができるピークの収集である。当業者は、同じ分析技術を用いる複数の方法などの、固体形態をキャラクタライゼーションするための複数の方法があることをしばしば認識するであろう。必要ではないが、さらなるピークも用いて、全回折パターンを含むまで形態をキャラクタライゼーションするのに用いることが出来る。全ＸＲＰＤパターン内の全てのピークが、このような形態をキャラクタライゼーションするために用いることができるが、データのサブセットを用いて形態をキャラクタライゼーションすることもでき、典型的にはその形態をキャラクタライゼーションするために用いられる。
【００２４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析は、島津製作所（Shimadzu）製ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計で、長高精度焦点Ｘ線管から放出されるＣｕＫα放射線を用い、４０ｋＶ、４０ｍＡで作動させて行うことができる。発散及び散乱スリットを１°に、受光スリットを０．１５ｍｍに、それぞれ設定することができる。回折された照射をＮａＩシンチレーション検出器によって検出することができる。２．５°〜４０°２θにおける、θ〜２θ継続スキャン３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）を用いることができる。シリコン標準を機器のアライメントをチェックするため、分析することができる。データを集め、ＸＲＤ−６０００ｖ．４．１ソフトウェアを用いて分析することができる。
【００２５】
標準物質としてインジウムを用いて較正したティー・エイ・インスツルメント（TA  Instruments）製のＱ１００又は２９２０示差走査熱量計を使用して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析を行った。クリンプしていない蓋を有する標準アルミニウムのＤＳＣパンにサンプルを置き、重量を正確に記録した。２５℃にてサンプルセルを平衡化し、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度２５０℃まで加熱した。ＤＳＣデータの変動性はサンプル調製、特に加熱速度によって影響を受ける。
【００２６】
Ｖａｒｉａｎ社製ＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ−４００分光計（ラーモア周波数：１３Ｃ＝１００．５４２ＭＨｚ、１Ｈ＝３９９．８００ＭＨｚ）を用い、室温にて、ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）１３Ｃ交差分極マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）分析を行うことができる。サンプルを４ｍｍのペンシル型ジルコニアローターにパックし、マジック角で１２ｋＨｚにて回転させることができる。捕捉時間中、１Ｈパルス幅２.２μs（９０°）、ランプ振幅交差分極接触時間２ｍｓ、補足時間３０ｍｓ、走査間５秒遅延、スペクトル幅４５ｋＨｚ、データポイント２７００および２００共付加走査を用いる相調節ＳＰＩＮＡＬ−６４ハイパワー１Ｈデカップリングでスペクトルを捕捉することができる。Ｖａｒｉａｎ社製ＶＮＭＲ６．１Ｃソフトウェアを用い、３２７６８ポイントおよびエクスポネンシャルラインブローデニングファクター（exponential  line  broadening  factor）１０Ｈｚで自由誘導減衰（ＦＩＤ）を処理して、シグナル対ノイズ比を改善することが出来る。ＶＮＭＲ線形予測アルゴリズムを用いて、ＦＩＤの最初の３つのデータポイントを後予測し（back  predicted）、フラットなベースラインを作成することができる。１７６．５ｐｐｍにおけるグリシンのカルボニル炭素共鳴に、スペクトルピークの化学シフトを外部的に参照することがえきる。この実験におけるＳＳ−ＮＭＲピークの変動性は、±０．２ｐｐｍであるとみなされる。
【００２７】
Mettler  Toledo社製ＤＬ３９カール・フィッシャー滴定装置で、水分測定のため、カール・フィッシャー分析を行った。１００ｍＬのハイドラナール（Hydranal（登録商標））−クーロマット（Coulomat）ＡＤ試薬を含有するＫＦ滴定容器に、約１０〜１５ｍｇのサンプルを入れ、６０秒撹拌して、確実に溶解させた。次いで、電気化学的酸化によってヨウ素を生じる発生機電極を用いて、溶解したサンプルを滴定した。
【００２８】
エバー・グロ（Ever-Glo）中／遠赤外線源、臭化カリウムビームスプリッター、及び重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えたサーモ・ニコレット・マグナ（Thermo  Nicolet  Magna（登録商標））５６０フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計に接続したティー・エイ・インスツルメント（TA  Instruments）製のモデル２０５０熱重量（ＴＧ）分析計で、熱重量（ＴＧ−ＩＲ）分析を行うことができる。ヘリウム流下、９０ｍＬ／分（パージ）及び１０ｍＬ／分（バランス）の機器を作動させることができる。サンプルをプラチナ製サンプルパンに設置し、ＴＧ炉に挿入し、機器によって正確に秤量し、周囲温度から２０℃／分の速度で加熱することができる。まずＴＧ機器から開始し、次いで、ＦＴ−ＩＲ機器を起動させた。ＩＲスペクトルを１２．８６秒毎に収集した。各ＩＲスペクトルはスペクトル分解能４ｃｍ−１で収集された３２個の共付加走査（co-added）スキャンを表す。実験の開始前にバックグラウンド走査を収集することができる。ポリスチレンを用いて波長較正を行った。ＴＧ較正標準は、ニッケル及びアルメル（Alumel（商標））であってもよい。
【００２９】
ライカＤＭ  ＬＰ顕微鏡上に載置したリンカム社（Linkam）製のＦＴＩＲ６００ホットステージを使用して、ホットステージ顕微鏡分析（Hot  stage  microscopy）を行うことができる。交差偏光子及びラムダ補償器を備えた２０倍接眼レンズ（objective）を用いてサンプルを観察することができる。次いで、サンプル上にカバーガラスを設置した。ステージが加熱し、各サンプルを目視で観察することができる。スポット・ソフトウェア（SPOT  Software）ｖ．３．５．８を備えたスポット・インサイト（SPOT  Insight（商標））カラーデジタルカメラを用いて画像を撮影することができる。ＵＳＰ融点標準品を用いてホットステージを較正することができる。
【００３０】
用語「を含む（comprising）」又は「を含む（comprises）」は、組成物及び方法が、記載された要素を含むが、他の要素も排除しないことを意味する。組成物及び方法を定義するために「〜から本質的になる」が使用されている場合、記載された目的のための組み合わせに対する、本質的な意義を有する他の要素を排除することを意味すべきである。したがって、本明細書で定義する要素から本質的になる組成物は、請求項に係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しない他の物質又はステップを排除しない。「〜からなる」は、微量要素を超える他の成分及び実質的な方法ステップを排除することを意味する。これらの移行用語（transition  terms）のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
「室温」は、（２２±５）℃を指す。
【００３２】
「治療有効量」又は「治療量」は、疾患、障害、状態に罹患した患者に投与したときに、患者の状態の１つ以上の症状の緩和、改善、寛解又は除去などの意図した治療効果を現す薬物又は薬剤の量を意味する。治療有効量は、治療される患者及び状態、患者の体重及び年齢、状態の重篤度、選ばれる特定の組成物又は賦形剤、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与の方式などに応じて変化し、それら全ては当業者によって容易に決定することができる。完全な治療効果が１回の投与で必ずしも起こる必要はなく、一連の用量の投与の後のみに起こってもよい。したがって、治療有効量は、１回以上の投与で投与されてよい。これに限定されるものではないが、たとえば、骨髄異形成症候群の治療では、治療有効量の薬剤とは、患者の骨髄異形成症候群の１つ以上の症状の緩和、改善、寛解又は除去する薬剤の量を意味する。
【００３３】
「治療」、「治療すること」及び「治療する」は、疾患、障害又は状態及び／又はその症状の有害あるいはその他の望ましくない影響を軽減又は緩和する薬剤による疾患、障害又は状態における作用として定義される。本明細書で用いる治療は、ヒト患者の治療をカバーし、（ａ）疾患に対する素因があると判断されるが未だ該状態を有すると診断されていない患者における状態の発現のリスクを低減させること、（ｂ）該状態の進行を妨害すること、及び／又は（ｃ）該状態を緩和すること、すなわち状態の退行を引き起こすこと、及び／又は状態の１つ以上の症状を緩和することを包含する。本発明の目的にとって、有利あるいは望ましい臨床的結果として、多系統の血液学的改善、必要な輸血の回数の減少、感染の減少及び出血の減少などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
非晶質形態
一態様において、本発明は、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を提供する。一部の実施形態において、非晶質形態は非溶媒和物である。一部の実施形態において、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩はエザチオスタット塩酸塩である。一部の実施形態において、非晶質形態はエザチオスタット塩酸塩非溶媒和物の非晶質形態である。一部の実施形態において、非晶質形態は、明確なピークを持たないＸＲＰＤパターンを有する。明瞭なピークとは、そのピークの幅が、ベースラインにおいて１０°２θもしくは５°２θを超えないピークを意味する。一部の実施形態において、非晶質形態は、ベースラインにおいてそのピークの幅が少なくとも５°２θ、又は少なくとも１０°２θで広いピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態において、非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩は、例えば、０〜１０℃、もしくは０〜５℃のような低温で少なくとも６ヶ月、又は少なくとも８ヶ月間安定である。
【００３５】
調整
エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態は、溶液を形成するための適当な溶媒に、例えば、塩酸塩のようなエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩を溶解し、続いて、結晶化を防止するために、フラッシュ蒸発させることによって調製することができる。一部の実施形態において、その溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、クロロホルム、又はそれらの混合物のような極性非プロトン性溶媒である。一部の実施形態において、その溶媒は、メタノール又はエタノールのような炭素数１〜３のアルコールである。代替的に、その非晶質形態は、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質固体を得るために、例えば、エーテル又は炭化水素のような適当な溶媒を用いて、  エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の溶液を蒸発させて得られる油状物のようなエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の油状物をトリチュレートすることにより調製することができる。エーテルの例としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等を含む。炭化水素の例としては、ベンゼン、ヘキサン、トルエン等を含む。エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態はまた、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩を沈殿させるために、上記のようなエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の溶液に、例えば、エーテル又は炭化水素のような貧溶媒を添加することによって調製することができる。トリチュレーション、又は沈殿のいずれかによって得られた固体は、例えば、濾過、又はデカンテーション並びに乾燥することにより回収することができる。
【００３６】
医薬組成物
別の態様において、本発明は本発明で提供されるエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、その医薬組成物は経口剤形である。一部の実施形態において、その医薬組成物は、注射可能な剤形である。一実施形態において、その医薬組成物は、米国特許第７，０２９，６９５号に記載されているような脂質製剤中にある。別の実施形態において、その医薬組成物は、２０１１年３月２９日に出願された米国特許出願公開第２０１１／０３００２１５Ａ１号、表題「エザチオスタットの錠剤製剤」（その全体において参照することによって援用される）に開示されている錠剤製剤のような錠剤製剤中にある。
【００３７】
治療方法
別の態様において、本発明は、所定量の、ここに提供されるエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む重篤の慢性特発性好中球減少症、白血病もしくはその他の癌及び血球減少症などの状態、化学療法誘導性好中球減少症、又は血小板減少症の治療方法を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、所定量の、ここに提供されるエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む多発性骨髄腫の治療方法を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、所定量の、ここに提供されるエザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む骨髄異形成症候群の治療方法を提供する。
【００４０】
エザチオスタットの治療的使用の特定の方法は、米国特許出願公報第２０１１／０３０１１０２Ａ１号、同第２０１１／０３０１１９８Ａ１号、ＵＳ第２０１１／０３０１１９９Ａ１号、及び同第２０１２／０２５１４９６号、並びに、２０１２年４月２日に出願された米国特許出願第１３／４３７，４７４号、表題「エザチオスタットによる骨髄異形成症候群を治療するための方法」（その全ての内容がその全体において参照することによって本発明に援用される）にさらに記載されている。
【００４１】
一部の実施形態において、上記量は有効量である。一部の実施形態において、有効量は、下記から選択される（エザチオスタット塩酸塩の量に換算した場合）：
・１.５グラムの非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩を１日２回２週間、総投薬量４２グラムを投与し、次いで１週間エザチオスタット又は塩を投与しない；
・１グラムの非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩を１日２回３週間、総投薬量４２グラムを投与し、次いで１週間エザチオスタット又は塩を投与しない；
・投与を中止することが患者にとって適切であると主治医が判断するまで、１グラムの非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩を１日２回継続的に投与する；
・１日当たり最大３グラムの治療有効量の非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩を１回、２回、又は３回の分割用量にて２週間投与し、次いで１週間エザチオスタット又は塩を投与しない；
・１日当たり最大２グラムの治療有効量の非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩を１回、２回、又は３回の分割用量にて３週間投与し、次いで１週間エザチオスタット又は塩を投与しない；及び／又は
・投与を中止することが患者にとって適切であると主治医が判断するまで、１日当たり最大２グラムの治療有効量の非晶質形態のエザチオスタット塩酸塩を１回、２回、又は３回の分割用量にて継続的に投与する。
【００４２】
上記の量はエザチオスタット塩酸塩量に換算して記載されているが、エザチオスタットの他の薬学的に許容可能な塩の非晶質形態が、上記に記載されたエザチオスタット塩酸塩量のいずれかに相当する量のエザチオスタットを提供する用量で投与されてもよいことを当業者であれば的確に理解するであろう。
【００４３】
一部の実施形態において、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態は、レナリドマイドと共に投与される。一部の実施形態において、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態が、事前にレナリドマイドの曝露を受けたＭＤＳ患者に投与される。
【００４４】
一部の実施形態において、エザチオスタットの薬学的に許容可能な塩の非晶質形態が、事前にＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤の曝露を受けたＭＤＳ患者に投与され、レナリドマイドと共に又はレナリドマイドの投与後に投与される。
【実施例】
【００４５】
実施例１
結晶性エザチオスタット塩酸塩８０ｍｇを丸底フラスコに入れ、２５ｍＬのメタノールに溶解した。次いで、その溶媒を３０℃、減圧下で回転蒸発装置にて蒸発させた。３０分後、固体サンプルを、丸底フラスコから取り出し、２℃の冷蔵庫内に密封されたガラス瓶にて保存した。このサンプルの分析は、回転蒸発装置からそれを取り出した後、２４時間以内に行った。
【００４６】
得られた非晶質物質は、１Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＤＳＣ、及びＸ線粉末回折実験により分析された。ＤＳＣの条件は、非晶質物質７ｍｇを使用し、１０℃／分、３０〜３００℃であった。Ｘ線粉末回折は、０〜６０  ２θで測定された。結晶性エザチオスタット塩酸塩も分析した。
【００４７】
結晶並びに非晶質エザチオスタット塩の１Ｈ−ＮＭＲ並びに13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、合致しており、上記プロセス中において変質が起こらなかったということを示している。しかしながら、ＤＳＣ及びＸ線粉末回折データは、大きく異なっている。
【００４８】
結晶性エザチオスタット塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線粉末回折パターンはそれぞれ図１及び図２に示されている。  非晶質エザチオスタット塩酸塩のＤＳＣ及び粉末回折パターンは、それぞれ図３及び図４に示されている。
【００４９】
結晶性物質のＤＳＣは、平坦なベースライン並びに約１７７℃における融点相転移による単独の鋭いピークを示す（図１）。非晶質物質のＤＳＣは、約１５６℃で１つ及び約２１７℃で１つを含む、過渡的事象に伴うステップ状の傾斜並びに付加信号を示し（図３）、その物質が非晶質であることを示している。
【００５０】
結晶性物質は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて鋭いピークを示した（図２）。非晶質物質は、広々とした、若しくは広がったピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し（図４）、それは非晶質であることを示している。
【００５１】
実施例２
非晶質形態の安定性は、約８ヶ月、約０〜５℃で貯蔵された後、上記で調製した非晶質形態のサンプルを目視検査することにより評価された。試料の色、質感、流動性並びに無結晶形成に対する変化は、目視検査においては観察されず、０〜５℃において少なくとも約８ヶ月間、非晶質形態が安定していることを示している。
【００５２】
本発明を、特定の実施態様及び実施例と共に記載したが、当業者にとっては、その技術及びこの開示を考慮して、具体的に開示されている物質及び方法の等価物も本発明に適用可能であろうこと、及び当該等価物が以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることは明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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