(57)【要約】【課題】本発明はHIV で同時感染されている患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減するためのこのような治療上の組み合わせおよびその使用方法を提供する。【解決手段】本発明は(a) 本明細書に記載された、化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、(b) インターフェロンアルファ及び(c) リバビリンを含む治療上の組み合わせに関する。化合物 (1)はHCV NS3 セリンプロテアーゼの選択的かつ強力な阻害薬である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト免疫不全ウイルス (HIV)で同時感染されている患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法における使用のための下記の式 (1)又はその医薬上許される塩であって、
(a)
【化１】
2015509980.tif 000006
(1)
（式中、Ｂは下記の基であり、
【化２】
2015509980.tif 000007
L0はMeO-であり、L1はBrであり、かつR2は
【化３】
2015509980.tif 000008
である）
前記方法が患者に
(a) 式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩、
(b) インターフェロンアルファ、及び
(c) リバビリン
を投与することを含むことを特徴とする前記化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項２】
患者がHCV サブタイプ１を有する、請求項１記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
患者がHCV サブタイプ1aを有する、請求項１記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
患者がHIV-1 感染症を有する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
患者が既に坑レトロウイルス治療を受けている、請求項１から４のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
前記患者が治療ナイーブ患者である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項７】
前記患者が治療経験患者である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
前記患者のHCV-RNA レベルが治療の結果として検出可能なレベル未満に減少される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項９】
前記化合物が少なくとも４週にわたってのインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のためである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１０】
前記化合物が少なくとも12週にわたってのインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のためである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１１】
前記化合物が少なくとも24週にわたってのインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のためである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１２】
前記化合物が少なくとも40mg／日の管理用量での投与のためである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１３】
前記化合物が約40mg／日〜約480 mg／日の管理用量での投与のためである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１４】
前記化合物が約120 mg／日〜約240 mg／日の管理用量での投与のためである、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１５】
化合物 (1)がそのナトリウム塩の形態である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１６】
前記化合物がインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のためであり、前記リバビリンが約200 mg／日〜約1800mg／日の用量での投与のためである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１７】
前記化合物がインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のためであり、前記リバビリンが約800 mg／日〜約1200mg／日の用量での投与のためである、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１８】
前記化合物がインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒の投与のためであり、前記インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファである、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項１９】
ペギル化インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファ-2a 又はペギル化インターフェロンアルファ-2b である、請求項１８記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２０】
ペギル化インターフェロンアルファが約0.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2b である、請求項１９記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２１】
ペギル化インターフェロンアルファが約1 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2b である、請求項２０記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２２】
ペギル化インターフェロンアルファが約1.5 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2b である、請求項２１記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２３】
ペギル化インターフェロンアルファが約90〜180 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2a である、請求項１９記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２４】
ペギル化インターフェロンアルファが約180 μg/kg/週の用量で投与されるペギル化インターフェロンアルファ-2a である、請求項２３記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２５】
HCV 感染症がHCV サブタイプ１であり、患者が治療経験患者であり、化合物 (1)又はその医薬上許される塩が約120 mg／日〜約240 mg／日の管理用量での投与のためであり、かつ前記インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファ-2a 又はペギル化インターフェロンアルファ-2b である、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２６】
化合物 (1)がそのナトリウム塩の形態である、請求項２５記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２７】
ヒト免疫不全ウイルス (HIV)で同時感染されている患者（その患者が治療の前にHIV 同時感染症を有すると最初に同定されていた）のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法における使用のための請求項１から２６のいずれかに記載の化合物 (1)又はその医薬上許される塩。
【請求項２８】
(a) 一種以上の用量の下記の式 (1)の化合物又はその医薬上許される塩：
【化４】
2015509980.tif 000009
(1)
（式中、Ｂは
【化５】
2015509980.tif 000010
であり、L0はMeO-であり、L1はBrであり、かつR2は
【化６】
2015509980.tif 000011
である）、及び
(b) HIV で同時感染されている患者のHCV 感染症の治療のための化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ、及びリバビリンの同時投与に関する記述された指示
を含むパッケージを含むことを特徴とする包装された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は本明細書に記載される化合物 (1)、インターフェロンアルファ及びリバビリンを含む治療上の組み合わせに関する。また、本発明はヒト免疫不全ウイルス (HIV)で同時感染されている患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減するためのこのような治療上の組み合わせの使用方法に関する。また、本発明は本発明の治療上の組み合わせを含むキットを提供する。
【背景技術】
【０００２】
化学名：1-{[4-[8-ブロモ-2-(2-イソプロピルカルバモイル-チアゾール-4-イル)-7-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ]-1-(R)-(2-シクロペンチルオキシカルボニルアミノ-3,3-(S)-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-(S)-2-カルボニル]-アミノ}-2-(S)-ビニル-シクロプロパン-(R)-カルボン酸を有する下記の式の化合物 (1)は、HCV NS3 セリンプロテアーゼの選択的かつ強力な阻害薬として知られており、HCV 感染症の治療に有益である。
【０００３】
【化１】
2015509980.tif 000002
(1)
【０００４】
式中、Ｂは下記の基であり、
【化２】
2015509980.tif 000003
【０００５】
L0はMeO-であり、L1はBrであり、かつR2 は下記の基である。
【化３】
2015509980.tif 000004
【０００６】
化合物 (1)は米国再発行特許第40,525号、米国特許第7,514,557 号及び同第7,585,845 号に開示されたHCV 阻害薬の非環式ペプチドシリーズの範囲内に入る。化合物 (1)は米国特許第7,585,845 号に化合物 # 1055 として、また米国特許第7,514,557 号に化合物 # 1008 として特別に開示されている。化合物 (1)、及びその医薬製剤は、先に引用された文献（これらの全てが本明細書に参考としてそのまま含まれる）に見られる一般操作に従って調製し得る。化合物 (1)の好ましい形態として、結晶性形態、特に結晶性ナトリウム塩形態が挙げられ、これは米国特許出願公開第2010/0093792号（また、参考として本明細書に含まれる）に記載されたように調製し得る。
【０００７】
HCV NS3 セリンプロテアーゼの阻害薬としての化合物 (1)の活性及び単一感染患者の治療におけるその相当する実証された実用性を実証するデータが、米国特許第7,585,845 号だけでなく、化合物 (1)による予備臨床特性決定又は臨床試験結果を提示する多くの刊行物に見られる。例えば、Sulkowski MSら著, Hepatol (2009), 50巻, 2A頁, Abtract LB3;Sulkowski MSら著, J Hepatol (2010) 52巻, 補遺1, S462-S463頁, Abstract 1190;  Berg ら著, Hepatol (2010), 52巻, 補遺S1, Abstract 804; 及びWhite PWら著, Antimicrob Agents Chemother (2010) 54(11):4611-4618を参照のこと。
HCV 感染症の治療のために化合物 (1)をインターフェロン−アルファ及びリバビリンとともに投与することに関する混合薬治療養生法が米国特許出願公開第2010/0068182号及び同第2011/0268700号に記載されている。
HIV/HCV 同時感染者は一層高いHCV ウイルス負荷を有する傾向があり、HCV を自然に取り除きそうにない、同時感染されているヒトの治療についての緊急性はそれがHCV 感染症単独についてのヒトについてよりも大きい。肝臓疾患の進行はHIV/HCV-同時感染者で一層迅速であり、肝硬変のほぼ２倍の増大されたリスク、代償不全肝臓疾患への一層迅速な進行及び肝細胞癌についての増大されたリスクを含む (Graham CS ら著, Clin Infect Dis (2001);33:562-569)。HCV の治療は高度に活性の坑レトロウイルス療法 (HAART)の寛容性を改善し得る。何とならば、HCV 感染症がHAART からのミトコンドリア毒性及び肝臓傷害性のリスクを増大するからである (Sulkowski MSら著, JAMA (2000);283:74-80; Lafeuillade A, ら著, Lancet (2001);357:280-281) 。HCV 単一感染患者よりもHIV/HCV-同時感染されている患者における治療結果についての公表された情報は極めて少ないが、あらゆる蓄積されたデータは持続されたウイルス学的応答 (SVR)並びにペギル化 (pegylated)インターフェロンアルファ及びリバビリンによるHCV 感染症の治癒がHCV 単一感染患者と較べた時にHIV/HCV 同時感染患者の実質的に低い比率で得られることを実証している。不十分な治療応答と関連する因子（例えば、高基準線HCV ウイルス負荷、肝硬変、及びアフリカ系アメリカ人民族）がHCV 単一感染集団と較べた時にHIV/HCV 同時感染集団の一層高い比率で存在する。HIV 感染症それ自体がSVR 率をどの程度減少するのか、また進行した免疫抑制（例えば、CD4+ Tリンパ球カウント<200/mm3） がHCV 治療についての応答をどの程度に更に低下するのかは明らかではない (Toriani FJ ら著, N Engl J Med (2004);351(5): 438 -50; Nunez M.ら著, ARHR (2007); 23(8):972-982)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
こうして、HIV で同時感染されている患者でHCV に対して有効である療法についての絶え間ない満たされない高い要望が当業界にある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
HCV NS3 セリンプロテアーゼの阻害薬としての化合物 (1)の既知の効力及び単一感染患者のHCV 感染症の治療におけるその相当する実証された実用性に鑑みて、本件出願人はHIV で同時感染されているHCV 患者でこの化合物を試験している。
本発明は患者に本明細書に特定されたインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒に、本明細書に特定された化合物 (1)、又はその医薬上許される塩を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含むHIV で同時感染されている患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を提供する。その混合薬の３種の活性成分は養生法の一部として、同時に、又は別々に投与し得る。
更に、本発明はHIV で同時感染されている患者のHCV 感染症の治療のための一種以上の用量の化合物 (1)、又はその医薬上許される塩並びに(b) 化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ、及びリバビリンの同時投与に関する記述された指示を含むパッケージを含む包装された医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
“化合物 (1)”は先に定義されたとおりである。
本明細書に使用される“HCV 感染症”はサブタイプ1-6 を含む、Ｃ型肝炎ウイルスのあらゆるサブタイプによる感染症を意味し、急性及び慢性の両方のHCV 感染症を含む。
“インターフェロン”はウイルス複製及び細胞増殖を抑制し、免疫応答を変調する高度に相同の種特異性タンパク質のファミリーの員を意味する。ヒトインターフェロンはそれらの細胞起源及び抗原性に基づいて三つのクラス：α-インターフェロン (白血球), β-インターフェロン (繊維芽細胞) 及びγ-インターフェロン (Ｂ細胞) に分類される。夫々のグループの組換え形態が開発され、市販されている。夫々のグループ中のサブタイプは抗原／構造特性に基づく。異なるアミノ酸配列を有する少なくとも24のインターフェロンアルファ (サブタイプＡ〜Ｈに分類される) がこれらのペプチドをコードするDNA を単離し、配列決定することにより同定されていた。“α -インターフェロン”、“アルファ-インターフェロン”及び“インターフェロンアルファ”という用語はこの出願で互換可能に使用されてこのグループの員を記載する。コンセンサスインターフェロンを含む、天然産及び組換えの両方のアルファ-インターフェロンが、本発明の実施に使用されてもよい。
本発明に適したインターフェロン-アルファとして、組換えインターフェロンアルファ-2b、例えば、INTRON（登録商標）-A インターフェロン及びVIRAFERON（登録商標）; 組換えインターフェロンアルファ-2a 、例えば、ROFERON（登録商標）インターフェロン; 組換えインターフェロンアルファ-2c 、例えば、BEROFOR（登録商標） アルファ 2 インターフェロン; インターフェロンアルファ-n1 、天然アルファインターフェロンの精製ブレンド、例えば、SUMIFERON （登録商標）又はWELLFERON （登録商標）インターフェロンアルファ-n1 (INS); 又はコンセンサスアルファインターフェロン、例えば、米国特許第4,897,471号及び同第4,695,623号に記載されたもの; 或いはインターフェロンアルファ-n3、天然アルファインターフェロンの混合物、例えば、ALFERON（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。インターフェロンアルファ-2a 又はアルファ2bの使用が好ましい。インターフェロンアルファ2bの製造が米国特許第4,530,901 号に記載されている。
【００１１】
“インターフェロンアルファ”という用語は更にインターフェロンアルファ、好ましくはインターフェロンアルファ-2a 及び-2b のポリエチレングリコール変性コンジュゲートを意味するこれらの“ペギル化”類似体を含むことが意図されている。好ましいポリエチレン−グリコール−インターフェロンアルファ-2b コンジュゲートはPEG12000 -インターフェロンアルファ 2bである。本明細書に使用される“PEG12000-IFN アルファ”という用語は国際特許出願WO 95/13090の方法に従って調製されるようなコンジュゲートを意味し、インターフェロンアルファ-2a 又は-2b アミノ基の間にウレタン結合を含み、ポリエチレングリコールが12000 の平均分子量を有する。
好ましいPEG12000-インターフェロンアルファ-2bはPEG ポリマーをIFN アルファ-2b 分子中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合することにより調製される。単一PEG12000分子がウレタン結合によりIFN アルファ-2b 分子の遊離アミノ基に複合される。このコンジュゲートは結合されたPEG12000の分子量により特性決定される。PEG12000-IFN アルファ-2bコンジュゲートは注射のための凍結乾燥粉末として製剤化される。PEG とのIFN アルファの複合の目的はその半減期を有意に延長することによりタンパク質の送出を改良し、それによりIFN アルファの延長された活性を与えることである。
本発明に使用し得るインターフェロンアルファの特に好ましいコンジュゲートはペギル化アルファ-インターフェロン、例えば、ペギル化インターフェロンアルファ-2a、ペギル化インターフェロンアルファ-2b、ペギル化コンセンサスインターフェロン又はペギル化 精製インターフェロンアルファ生成物である。ペギル化インターフェロンアルファ-2a は、例えば、欧州特許第EP 0 593 868号に記載されており、例えば、商品名PEGASYS （登録商標）(Hoffmann-La Roche) として市販されている。ペギル化インターフェロンアルファ-2b は、例えば、米国特許第5,908,621 号及びWO 98/48840 に記載されており、例えば、商品名PEG-INTRON（登録商標） A (Schering Plough)として市販されている。ペギル化コンセンサスインターフェロンはWO 96/11953 に記載されている。好ましいペギル化アルファインターフェロンはペギル化インターフェロンアルファ-2a 及びペギル化インターフェロンアルファ-2b である。また、ペギル化コンセンサスインターフェロンが好ましい。
【００１２】
“インターフェロンアルファ”という用語はインターフェロンアルファを水溶性ポリマーにカップリングすることにより調製し得るその他のインターフェロンアルファコンジュゲートを更に含む。このようなポリマーの非限定リストはその他のポリアルキレンオキサイドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール (PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、これらのコポリマー及びこれらのブロックコポリマーを含む。ポリアルキレンオキサイドをベースとするポリマーの代替物として、有効に非抗原性の物質、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物をベースとするポリマー等が使用し得る。このようなインターフェロンアルファ−ポリマーコンジュゲートが米国特許第4,766,106 号、同第4,917,888 号、欧州特許出願第0 236 987 号、同第0510 356号、同第0 593 868 号及び同第0 809 996 号同第 (ペギル化インターフェロンアルファ-2a)並びに国際特許公開第WO 95/13090 号に記載されている。
“インターフェロンアルファ”という用語はインターフェロンアルファの融合タンパク質、例えば、インターフェロン-α-2a、インターフェロン- α-2b 、コンセンサスインターフェロン又は精製インターフェロン-α 生成物（これらのそれぞれが別のタンパク質と融合される）の融合タンパク質を更に含む。或る好ましい融合タンパク質は米国特許第6,972,322 号並びに国際特許公開WO2005/003296 及びWO2005/077042 に記載されたようなインターフェロン (例えば、インターフェロン-α-2b) 及びアルブミンを含む。また、コンセンサスインターフェロン、例えば、INFERGEN（登録商標）が含まれる。
【００１３】
“医薬上許される塩”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比と釣り合い、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である式 (1)の化合物の塩を意味する。
その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M.Birge ら著, J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
“医薬上許される酸付加塩”という用語は遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくなくはなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等で生成されるこれらの塩を意味する。
“医薬上許される塩基付加塩” という用語は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に、又はそれ以外に望ましくなくはなく、無機塩気、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、亜鉛イオン、銅イオン、マンガンイオン、アルミニウムイオン等の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸で生成されるこれらの塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導される塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン（天然産置換アミンを含む）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００１４】
“リバビリン”はICN Pharmaceuticals 社（コスタ・メサ、カリフォルニア）から入手し得る、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドを表し、Merck Index, 化合物No.8199, 第11編に記載されている。その製造及び製剤化が米国特許第4,211,771 号に記載されている。好ましい市販のリバビリン製品として、REBETOL （登録商標）及びCOPEGUS （登録商標）が挙げられる。更に、その用語はその誘導体又は類似体、例えば、米国特許第6,063,772 号、同第6,403,564 号及び同第6,277,830 号に記載されたものを含む。例えば、誘導体又は類似体として、変性リバビリン、例えば、5’-アミノエステル、リバビリンのICN PharmaceuticalのL-鏡像体 (ICN 17261)、リバビリンの2'-デオキシ誘導体及びリバビリンの3-カルボキシアミジン誘導体、ビラミジン (既にリバミジンとして知られている) 等が挙げられる。
本明細書に使用される“治療上の組み合わせ”という用語は一種以上の活性薬物物質、すなわち、治療実用性を有する化合物の組み合わせを意味する。典型的には、本発明の治療上の組み合わせ中のこのような夫々の化合物はその化合物及び医薬上許される担体を含む医薬組成物中に存在するであろう。本発明の治療上の組み合わせ中の化合物は、養生法の一部として、同時又は別々に投与されてもよい。
【００１５】
本発明の実施態様
一般の実施態様によれば、本発明はインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒に、本明細書に特定された化合物 (1)、又はその医薬上許される塩を含む治療上の組み合わせを患者に投与する工程を含むHIV で同時感染されている患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を提供する。別の実施態様によれば、本発明はHIV で同時感染されている患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減するための医薬キットの調製のための本明細書に特定された化合物 (1) 、又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ、及びリバビリンの使用を教示する。
本発明の治療上の組み合わせを投与する際に、夫々の活性薬剤が同時に一緒に、又は異なる時点で別々の投薬投与で別々に投与し得る。本発明は本明細書に特定された３種の治療上の組み合わせを投与する場合の全てのこのような投薬養生法を意図し、これらを含む。
この併用療法は全ての遺伝子型に対して有効であると予想されるが、HCV 遺伝子型1 感染症を治療するのに特に有効であることが実証された。
好ましい実施態様は特に治療するのに困難なHCV-感染患者集団に相当するHCV サブタイプ1aを有する患者の治療に関する。
【００１６】
本発明の併用療法で治療される患者集団は“治療ナイーブ”患者、即ち、HCV 感染症についての先の治療を受けていなかったこれらの患者及び“治療経験”患者、即ち、HCV についての先の治療を受けていたこれらの患者に更に分類し得る。これらのクラスの患者のいずれもが本発明の併用療法で治療されてもよい。治療されることが好ましい特別なクラスの患者は先のインターフェロン＋リバビリン治療を受けていたが、前記治療に応答性ではないこれらの治療経験患者（本明細書中、“非応答者”）である。このような非応答者として、三つの異なるグループの患者：(1) インターフェロン＋リバビリンによる治療中にHCV RNA レベルの< 1x log10 最大減少を経験した者 (“ゼロ応答者”), (2) インターフェロン＋リバビリンによる治療中にHCV RNA レベルの≧ 1x log10 最大減少を経験したが、検出のレベルより下のHCV RNA レベルに達しない者 （“部分応答者”)、及び(3)インターフェロン＋リバビリン治療中にウイルス学的応答に達したが、治療が完結した後にウイルス負荷リバウンドを有した者 (“再発者”) が挙げられる。本発明の併用療法で治療される別の治療経験患者集団として、（ペギル化）インターフェロン＋リバビリンで初期のウイルス学的応答に達したが、治療への非執着のため以外に治療中にウイルス負荷リバウンドを有した者が挙げられる。
別の実施態様によれば、本発明は本発明の治療上の組み合わせをこれを要する患者に投与する工程を含む、前記患者のHCV-RNA レベルを減少する方法を提供する。本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを定量の下限より下のレベル (又は“BLQ”)に減少することが好ましい。本発明に使用されるHCV RNA のBLQ レベルはWHO 国際規格による定量的、多サイクル逆転写酵素PCR 方法（Saladanha J, Lelie N及びHeath A 著, “HCV RNA についての核酸増幅技術 (NAT)アッセイについての最初の国際規格の確立“ WHO 共同研究グループ Vox Sang 76:149-158,1999）により測定して患者の血清又は血漿１ml当り25国際単位(IU)より下のレベルを意味する。このような方法は当業界で公知である。好ましい実施態様において、本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを血清又は血漿１ml当り25IU未満、又は血清又は血漿１ml当り10IU未満に減少する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明の方法は患者のHCV-RNA レベルを検出可能なレベルより下（検出の限界の下、BLD）に減少する。HCV 治療の期間についての治療決定はBLD 、及び初期治療中のその後の時点におけるBLQ とBLD HCV RNAの組み合わせに基づいてなし得る。典型的な時点は治療の開始後の４週、８週、及び12週におけるHCV RNA 測定を含み、結果が“応答ガイド治療”中の更なる治療を導くのに利用される。HCV RNA がHCV 治療の終了後12-24 週でBLD に留まるならば、HCV 感染症からの治癒が典型的に推定される。こうして、付加的な実施態様において、本発明の方法は全ての治療の終了後、12週、好ましくは24週で検出可能なレベル未満である患者のHCV-RNA レベルをもたらす。
HIV/HCV 同時感染患者における通常のペギル化インターフェロン＋リバビリン治療についての通常の治療の期間はHCV 遺伝子型１又は４による慢性HCV 感染症について少なくとも48週、かつ72週までであり、又は慢性HCV 遺伝子型２又は３感染症を有するHIV/HCV 同時感染患者の大半について48週である。慢性HCV 遺伝子型２及び３感染症を有する少数の患者は24週のペギル化インターフェロンアルファ及びリバビリンで治療されてもよい。しかしながら、本発明の３種の治療上の組み合わせ中の、化合物 (1)、又はその医薬上許される塩の添加により、治療の極めて短い期間を有することが可能であり得る。本発明の３種混合薬治療により、治療の意図される期間は少なくとも４週、好ましくは少なくとも12週、例えば、約12週から約24週までを含むが、48週まで、更には48週を超えての治療が同様に可能である。こうして、更なる実施態様は少なくとも24週、また少なくとも48週にわたっての治療を含む。慢性HCV 感染症の治療の期間は特別なHCV 遺伝子型に応じて変化してもよい。例えば、治療の典型的な期間は遺伝子型２及び３よりも、遺伝子型１及び４について長いであろう。加えて、治療期間は慢性感染症と較べて急性感染症の治療について短いであろう。また、本発明の３種混合薬治療による初期の治療養生法、続いてインターフェロン＋リバビリン２種混合薬治療の継続が意図されている。こうして、初期の３種混合薬次いで２種混合薬治療についての可能なシナリオは、例えば、(1) ４週の３種混合薬治療、続いて８〜44週のインターフェロン＋リバビリンのみの治療; (2) 12週の３種混合薬治療、続いて０〜36週のインターフェロン＋リバビリンのみの治療; 及び(3) 24週の３種混合薬治療、続いて０〜24週のインターフェロン＋リバビリンのみの治療を含む。
【００１８】
本発明の混合薬治療で治療される患者はHIV-1 又はHIV-2 感染症を含む、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)で同時感染されている患者である。特別な実施態様において、HIV 感染症は血清転換及び検出可能な坑HIV 抗体の存在により実証されるような、慢性HIV-1 感染症である。治療し得る患者として、坑レトロウイルスナイーブであり、又は安定な坑レトロウイルス治療にある者が挙げられる。
患者は当業界で知られている通常の診断試験方法、例えば、スクリーニングのためのHIV-1/HIV-2 抗体ELISA 、陽性スクリーニング結果の確認のためのHIV ウエスタンブロット、及びHIV-1 又はHIV-2 血漿RNA の検出のための定量的アッセイ（これはHIV 感染後かつ坑HIV 抗体が発生される前にHIV RNA を早く検出し得る）を使用して慢性HIV 感染症を有すると診断される。
HIV 感染症の患者は無症候であってもよく、又はHIV 疾患 = 末梢の絶対CD4+ T リンパ球カウントにもかかわらず後天的免疫不全症候群(AIDS)を有すると分類し得る。しかしながら、CDC （疾患防除及び予防のためのセンター, 1992 MMWR, 41(RR17) ）により特定される活性AIDS指標疾患の患者は、AIDS指標疾患が充分に治療され、回復されるまでHCV の３種混合薬治療を受けるべきではない。
本発明の特別な実施態様において、治療されるHCV-感染患者は患者中のHIV 同時感染の存在を確かめるために最初に試験される。こうして、一実施態様は患者にインターフェロンアルファ及びリバビリンと一緒に、本明細書に特定された化合物 (1)、又はその医薬上許される塩を含む治療上の組み合わせを患者（その患者は最初にHIV 同時感染症を有すると同定されていた）に投与する工程を含む、患者のHCV 感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法に関する。この同定を行なうための種々の試験方法が、先に説明されたように、当業界で知られている。
治療上の組み合わせの第一成分、即ち、化合物 (1)又はその医薬上許される塩は組成物中に含まれる。このような組成物は化合物 (1)、又はその医薬上許される塩、及び医薬上許されるアジュバント又は担体を含む。化合物 (1)、又はその医薬上許される塩について使用し得る典型的な医薬組成物は、米国特許第7,585,845 号、WO 2010/059667及びWO 2011/005646に記載されたとおりである。
【００１９】
一般に、化合物 (1)又はその医薬上許される塩は少なくとも40 mg/日 (単一用量又は分割用量) の管理用量で投与し得る。投薬量及び範囲についての付加的な実施態様は以下を含んでもよい(単一用量又は分割用量)：
(a) 少なくとも120 mg/日
(b) 少なくとも240 mg/日
(c) 少なくとも360 mg/日
(d) 少なくとも480 mg/日
(e) 約40 mg/日から約480 mg/日まで
(f) 約120mg/日から約240 mg/日まで
(g) 約240mg/日から約480 mg/日まで
(h) 約120mg/日
(i) 約240mg/日
(j) 約360mg/日
(k) 約480mg/日。
化合物 (1)又はその医薬上許される塩は毎日の単一用量又は分割用量で投与されてもよいが、毎日の用量の１日１回の投与(QD)が好ましい。しかしながら、当業者が認めるように、先に列挙された用量よりも低いか、又は高い用量が必要とされるかもしれない。特別な患者に特別な用量及び治療養生法は年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時期、排泄の速度、薬物平行薬物（共薬物）、感染症の重度及び経過、感染症についての患者の素質及び治療医師の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。投薬に影響する特別な因子として、例えば、化合物 (1)の吸着、分布、代謝及び排泄を変更する個々の患者因子; 特別なHCV 遺伝子型; 患者の特別なIL28B 遺伝子型; HCV に対する患者の先天性／適応性免疫応答; 急性vs. 慢性HCV 感染症; 並びにホスト因子に基づくリバビリンの性質が挙げられるかもしれない。一般に、化合物は有害又は危険な副作用を生じないで坑ウイルス有効結果を一般に与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【００２０】
HIV/HCV 同時感染成人に典型的な用量は120mg QD及び240mg QDであろう。強力な酵素誘導共薬物の存在下で、240mg QDより高い用量が可能であるかもしれない。HIV 治療の一部としての強力なCYP3A 阻害薬、例えば、リトナバー又はコビシスタットの存在下で、例えば、或る患者では、120mg QD未満の毎日の用量が可能であるかもしれない (40又は80mg) 。3-5 才で始まる幼児についての用量は40mg QD よりも実質的に低いかもしれない。
本発明の別の実施態様において、負荷投薬量の化合物 (1)が治療の最初の投与用量のために投与される。負荷投薬量は治療におけるその後の投与のために投与される投薬量（これらは管理用量と称される）よりも高い。負荷投薬量は治療におけるその後の投与における量のほぼ２倍の量（質量基準）であることが好ましい。例えば、一実施態様において、化合物 (1)の最初の用量が約240 mgの負荷用量で投与され、化合物 (1)のその後の管理用量が約120 mgの毎日の用量で投与される。別の実施態様において、化合物 (1)の最初の用量が約480 mgの負荷用量で投与され、化合物 (1)のその後の管理用量が約240 mgの毎日の用量で投与される。
この負荷投薬概念を使用することにより、明らかな利点はそうしないと到達されるよりも早く患者の系中の活性薬物の定常状態レベルに到達することがそれにより可能であることである。一層高い血液レベルが負荷用量、好ましくは管理用量の２倍を最初の服用時に使用することにより早く到達される。治療の早期に活性薬物の目標定常状態レベルに達することはまた耐性ウイルス株が出現する一層小さい機会を有するように治療の開始時に不十分な薬物暴露の可能性が少ないことを意味する。
【００２１】
治療上の組み合わせの第二成分、即ち、インターフェロン−アルファは、医薬組成物中に含まれる。典型的には、このような組成物はインターフェロン−アルファ及び医薬上許されるアジュバント又は担体を含む注射製剤であり、当業界で公知であり、幾つかの市販インターフェロン−アルファ製剤を含む。例えば、種々の市販インターフェロン−アルファ製品並びに先に引用されたインターフェロン−アルファに関する種々の特許及びその他の文献を参照のこと。
混合薬中に使用し得るインターフェロン−アルファの型は定義の節に先に概説されたとおりである。一つの好ましい実施態様において、インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファである。更なる実施態様において、インターフェロンアルファがペギル化インターフェロンアルファ-2a 又はペギル化インターフェロンアルファ-2b である。特に好ましい実施態様において、インターフェロンアルファがPEGASYS （登録商標）又はPEG-INTRON（登録商標）である。
既知の、市販インターフェロンアルファ製品を使用する場合、このような製品はHCV 感染症の治療のためのインターフェロン＋リバビリン混合薬治療に指示されたそれらの標識用量レベルで投与し得る。
一実施態様において、インターフェロンアルファが週当り１〜３回、好ましくは週１回又は２回非経口投与されてもよい。ペギル化インターフェロンアルファに関して、これらがペギル化インターフェロンアルファ-2b の場合には典型的には週当り１回投与され、合計の毎週の用量が、例えば、約0.5 μg/kg/週から約2 μg/kg/週までの範囲であり、またペギル化インターフェロンアルファ-2a に関して、用量がホストの体重とは独立であり、典型的には約90〜180 μg/週、更に好ましくは約135 〜約180 μg/週である。リバビリンを含む混合薬では、ペギル化インターフェロンアルファ-2b の通常の用量が約1.5 μg/kg/週であり、またペギル化インターフェロンアルファ-2a の通常の用量がリバビリン（これは体重に従って毎日１回又は２回で、約200 〜1800 mg/日、特に、800-1200 mg/日の経口リバビリンの毎日の合計用量で投薬されることが好ましい）と一緒に、約180μg/週である。
【００２２】
更なる実施態様によれば、ペギル化インターフェロンアルファ-2b が下記の用量で投与し得る：
(a) 約0.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週;
(b) 約1 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週;
(c) 約1.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週;
(d) 約1.5 μg/kg/週。
更なる実施態様によれば、ペギル化インターフェロンアルファ-2a が下記の用量で投与し得る：
(a) 約90から約180μg/週;
(b) 約135 〜約180μg/週;
(c) 約90 μg/週。
治療上の組み合わせの第三成分、即ち、リバビリンが、医薬組成物中に含まれる。典型的には、このような組成物がリバビリン及び医薬上許されるアジュバント又は担体を含み、当業界で公知であり、幾つかの市販のリバビリン製剤を含む。リバビリンを含む製剤がまた、例えば、米国特許第4,211,771 号に開示されている。
治療上の組み合わせ中に使用し得るリバビリンの型は定義の節に先に概説されたとおりである。一つの好ましい実施態様において、リバビリンがREBETOL （登録商標）又はCOPEGUS （登録商標）であり、それらがHCV 感染症の治療のためにインターフェロン＋リバビリン併用療法治療に指示されたそれらの標識用量レベルで投与されてもよい。勿論、本発明の３種併用療法により、例えば、現行の通常のインターフェロン＋リバビリン療法で使用されるよりも低い、リバビリンの一層低い用量を使用することが可能であり得るとともに、現行の通常の療法と同じ又は良好な効力をこのような療法と通常関連する少ない副作用で発する。
【００２３】
種々の実施態様によれば、リバビリンが下記の用量（単一用量又は分割用量）で投与し得る：
(a) 200mg/日〜約1800 mg/日;
(b) 約800mg/日〜約1200mg/日;
(c) 約1000 mg/日〜約1200mg/日;
(d) 約1000 mg/日
(e) 約1200 mg/日
(f) １日毎に交互の用量  400mg/日及び200mg/日
(g) 400mg/日〜約600mg/日
(h) 約400mg/日
(i) 約600mg/日
(j) 約800mg/日。
一実施態様によれば、リバビリン組成物が１日１回又は１日２回の投薬に適した製剤中にリバビリンを含む。例えば、治療上の組み合わせが約1000 mg/日の用量のリバビリンを含み、かつ１日２回の投薬が所望される場合、治療上の組み合わせは製剤、例えば、約200 mgのリバビリンを含む錠剤中に、600 mg (又は400 mg) の第一用量、続いて少なくとも６時間離れて400 mg (又は600 mg) の第二用量で、リバビリンを含むであろう。
本発明の化合物 (1)又はその医薬上許される塩＋インターフェロンアルファ＋リバビリン３種併用療法に関して、本発明は先に示された種々の好ましい実施態様及び下位の実施態様の全ての治療上の組み合わせを意図しており、これらを含む。
【００２４】
例えば、一実施態様において、本発明はHIV で同時感染されている患者に
(a) 約40 mg ／日〜約480 mg／日の用量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩;
(b) 約135 〜約180μg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ -2a又は約0.5 μg/kg/週〜約2 μg/kg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ -2b;及び
(c) 約200mg/日〜約1800 mg/日の用量のリバビリン
を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含む前記患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を意図している。
別の実施態様において、本発明はHIV で同時感染されている患者に
(a) 約120mg ／日〜約240 mg／日の用量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩;
(b) 約180μg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ -2a;及び
(c) 約1000 mg/日〜約1200 mg/日の用量のリバビリン
を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含む前記患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を意図している。
別の実施態様において、本発明はHIV で同時感染されている患者に
(a) 約120mg ／日〜約240 mg／日の用量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩;
(b) 約1.5 μg/kg/週の用量のペギル化インターフェロンアルファ-2b;及び
(c) 約1000 mg/日〜約1200 mg/日の用量のリバビリン
を含む治療上の組み合わせを投与する工程を含む前記患者のＣ型肝炎ウイルス (HCV)感染症を治療し、又はその一種以上の症候を軽減する方法を意図している。
【００２５】
更なる実施態様は
(a) HCV 感染症が遺伝子型１であり、かつ患者が治療ナイーブ患者であり、又は
(b) HCV 感染症が遺伝子型１であり、かつ患者が治療経験患者である、上記実施態様のいずれかを含む
更なる実施態様は化合物 (1)又はその医薬上許される塩が１日１回投与され、インターフェロンアルファが週１回投与され、かつリバビリンが１日２回投与される、上記実施態様のいずれかを含む。
本発明の３種の治療上の組み合わせに関して、本発明は本明細書に示された種々の好ましい実施態様及び下位の実施態様の全ての組み合わせを意図しており、これらを含む。
別の実施態様によれば、本発明の治療養生法が患者に少なくとも約４週、更に好ましくは少なくとも約12週又は少なくとも約24週にわたって
(i) 治療有効量の化合物 (1)又はその医薬上許される塩を１日１回; 
(ii) 治療有効量のインターフェロンアルファを週１回; そして
(iii) 治療有効量のリバビリンを１日２回
投与することを含む。
付加的な実施態様はHIV で同時感染されている患者のHCV 感染症の治療のための化合物 (1)、インターフェロンアルファ及びリバビリンの同時投与に関する記述された指示と一緒に、化合物 (1)又はその医薬上許される塩、インターフェロンアルファ及びリバビリンの一種以上の用量を含むパッケージを含む包装された医薬組成物に関する。化合物 (1)又はその医薬上許される塩の個々の用量は、通常の医薬剤形、例えば、錠剤、カプセルのいずれかの形態であってもよく、医薬包装材料（それら自体が紙／カードボードボックスの如き外部包装材料内に含まれてもよい）の通常の型、例えば、びん、ブリスター−パック等のいずれかの中に包装し得る。記述された指示は典型的には包装材料それ自体又は外部包装材料内に剤形と一緒に用意される別々の紙（所謂“パッケージインサート”）の上に用意されるであろう。全てのこのような包装実施態様及びこれらの変化が本発明により含まれる。
HIV 感染症の測定方法
患者は当業界で知られている通常の診断試験方法、例えば、スクリーニングのためのHIV-1/HIV-2 抗体ELISA 、反応性スクリーニング試験の確認のためのHIV ウェスタンブロット、及び急性感染後の“ウインドー期間”（その間に坑HIV 抗体が未だ発生されていなかった）中にHIV を検出するHIV-1 又はHIV-2 血漿RNA についての定量的アッセイを使用して慢性HIV 感染症を有すると診断される。HIV 血漿RNA 定量的アッセイは特別な坑レトロウイルス治療を開始することに関する決定及び坑レトロウイルス治療の有効性を監視することについての決定を更に助ける。
【実施例】
【００２６】
I.化合物 (1)の調製方法
無定形化合物 (1)の調製方法は米国特許第6,323,180 号、同第7,514,557 号及び同第7,585,845 号（これらが参考として本明細書に含まれる）に見られる。化合物 (1)の付加的な形態、特に結晶性ナトリウム塩形態の調製方法が、米国特許出願公開第2010/0093792号に見られる。
II. 化合物 (1)の製剤
化合物 (1)の医薬製剤の一例として、WO 2010/059667に開示された経口溶液製剤が挙げられる。付加的な例として、WO 2011/005646に開示された、脂質をベースとする液体製剤を含む軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。
III.臨床研究
以下に記載される臨床試験について、化合物 (1)薬物製品が化合物 (1)ナトリウム塩を含む軟質ゲルカプセル脂質をベースとする製剤として投与されるであろう。以下の臨床研究における“化合物 (1)”についての全ての言及はナトリウム塩形態である。
HIV で同時感染された治療ナイーブ患者による臨床研究
治療ナイーブ (TN) 及び再発Ｃ型肝炎ウイルス (HCV)- ヒト免疫不全ウイルス (HIV)同時感染患者における化合物 (1)のフェーズIII 試験
標題: 120mg 及び240mg の化合物 (1)の安全性及び効力。HIV/HCV 同時感染患者の慢性Ｃ型肝炎 (HCV)遺伝子型１感染症の治療のためのペギル化インターフェロンアルファ 2a (PegIFN)及びリバビリン (RBV)との治療上の組み合わせ中で１日１回。多国籍の、ランダム化、平行グループ、非盲検試験。
目的
この試験の目的はHIV で同時感染されたHCV 治療ナイーブ又は再発患者で24週又は48週までにわたって与えられるPegIFN/RBVと組み合わせて12週又は24週にわたって投与される化合物 (1)の効力及び安全性を評価することである。早期治療成功 (ETS)基準に従ってHCV ウイルス負荷の減少を得る患者が24週で３種混合薬治療を停止し、又は48週の治療期間にわたってPegIFN/RBVを続けるように1:1 にランダム化されるであろう。ETS のない患者が48週の治療期間にわたってPegIFN/RBVを続ける。
【００２７】
一次結果測定:
・持続ウイルス学的応答 (SVR): 血漿Ｃ型肝炎ウイルス (HCV)リボ核酸 (RNA)レベル<25 IU/mL 、計画治療期間後12週で未検出。
二次結果測定:
・治療中断の24週後のウイルス学的応答 (SVR24): 血漿HCV RNA レベル<25IU/mL、最初に計画された治療期間後24週で (未検出)
・早期治療成功 (ETS): ４週で血漿HCV RNA レベル<25 IU/mL (検出又は未検出) 、そして８週でHCV RNA< 25 IU/mL, 未検出。24週前に研究薬物を中断しなかった。
・アラニンアミノトランスフェラーゼ標準化: 最初に計画された治療期間の終了後の24週で正常な範囲のアラニンアミノトランスフェラーゼ。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
* 全ての患者が夫々の治療アーム中の示された管理用量の２倍の量である負荷用量として彼らの最初の用量を受けるであろう。
・患者集団基準
組み入れ基準（選択）:
1.慢性Ｃ型肝炎 (HCV)遺伝子型１感染症
2.慢性ヒト免疫不全ウイルス (HIV) -1 感染症
3.HCV 治療ナイーブ又はHCV 治療経験再発者のみ
4.年齢18〜70才
5.坑レトロウイルス治療ナイーブ又は安定な高度に活性な坑レトロウイルス治療 (HAART)
6.HCV ウイルス負荷>1.000 IU/mL 
7.スクリーニング前の６ヶ月中に非AIDS指標疾患
【００３０】
除外基準（選択）:
1.混合遺伝子型(1/2, 1/3, 1/4) のHCV 感染症
2.慢性HCV 感染症のための急性又は慢性の肝臓の証拠
3.HBs-Agの存在によるＢ型肝炎ウイルス (HBV)感染症
4.活性悪性又は最後の５年以内の悪性の履歴
5.参加前の28日における同時の全身性坑ウイルス（坑レトロウイルス以外の）、造血生長因子又は免疫調節治療を受けた
6.腹水により証明されるような、非代償性肝臓疾患、肝性脳障害、食道静脈瘤出血、及び／又はChild-Turcotte-Pugh 分類に従って合計して>/= 7 ポイントまでの実験値
7.ヘモグロビン女性について</=11g/dL 、また男性について</= 12 g/dL
8.自己免疫肝炎を含む、活性自己免疫疾患
9.研究薬剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症
【国際調査報告】
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