(57)【要約】【課題】スルフォニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏するスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤を提供する。【解決手段】ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有してなるスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有してなるスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤。
【請求項２】
スルフォニルウレア２次無効がスルフォニルウレア化合物に起因する請求項１記載の剤。
【請求項３】
スルフォニルウレア２次無効が速効性インスリン分泌促進薬に起因する請求項１記載の剤。
【請求項４】
スルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤を製造するためのジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬の使用。
【請求項５】
哺乳動物に対して、有効量のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるスルフォニルウレア２次無効糖尿病の治療方法。
【請求項６】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有してなる、スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤。
【請求項７】
スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤を製造するためのジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬の使用。
【請求項８】
スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者に対して、有効量のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を投与することを特徴とする、該患者におけるインスリン分泌促進方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(本明細書中、DPP-IVと略記することがある)阻害薬を含有してなるスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルフォニルウレア化合物（以下、SU剤と略記することがある）は、経口血糖低下剤の第一選択薬として汎用されている。しかしながら、SU剤を糖尿病患者に連続投与した場合に十分な血糖低下効果が得られないという状態、すなわち、スルフォニルウレア２次無効（Sulfonylurea secondary failure）が引き起こされる。
スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者においては、SU剤投与による治療効果を期待できないため、インスリン製剤による治療がなされている。
一方、DPP−IV阻害薬は、糖尿病治療薬などとして有用であることが知られている（例えば、特許文献1参照）。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第WO02／062764号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、スルフォニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏するスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤を提供することである。
【０００５】
本発明のさらなる目的は、スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者に対してインスリン製剤を投与（特に長期投与）する場合に誘発される、血管合併症や低血糖などの副作用がなく、優れた治療効果を有するスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究した結果、DPP-IV阻害薬がスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤として有用であることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
１）DPP−IV阻害薬を含有してなるスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤；
２）スルフォニルウレア２次無効がスルフォニルウレア化合物に起因する前記１）記載の剤；
３）スルフォニルウレア２次無効が速効性インスリン分泌促進薬に起因する前記１）記載の剤；
４）スルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤を製造するためのジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬の使用；
５）哺乳動物に対して、有効量のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるスルフォニルウレア２次無効糖尿病の治療方法；
６）ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を含有してなる、スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤；
７）スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤を製造するためのジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬の使用；
８）スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者に対して、有効量のジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害薬を投与することを特徴とする、該患者におけるインスリン分泌促進方法；などに関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤は、スルフォニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
また、本発明のスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤は、インスリン製剤を投与（特に長期投与）する場合に誘発される副作用（例、血管合併症、低血糖）やグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）-1を投与する場合に誘発される副作用（例、低血糖、嘔吐）がなく、安全に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書中、DPP-IV阻害薬は、DPP-IV［生化学国際連合命名委員会（ＩＵＢＭＢ）による分類：EC3.4.14.5］の酵素活性を阻害する化合物を意味する。該化合物は、ペプチド性または非ペプチド性のいずれであってもよいが、非ペプチド性のものが好ましい。
また、DPP-IV阻害薬は、DPP-IV阻害活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、DPP-IV阻害薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後にDPP-IV阻害活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、DPP-IV阻害薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
なお、DPP-IV阻害活性は、例えば「レイモンド（Raymond）らの方法（ダイアビーティーズ（Diabetes）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）」を利用した方法により確認することができる。
【０００９】
DPP-IV阻害薬としては、例えば含窒素複素環化合物、具体的には以下の化合物（１）〜（１３）等が挙げられる。
（１）WO02／062764に記載された式：
【化１】
2005126430.tif 000002
［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌは２価の炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩。
【００１０】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【００１１】
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物Ｉ−ａ）
Ａ環が、
１）シアノ基；
２）カルバモイル基またはカルボキシル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
３）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
４）アシル基［好ましくはＣ1-6アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル）−カルバモイル(好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど)、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ7-13アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
５）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ）；
６）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
７）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
８）アミジノ基；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ1が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ2がハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）およびＣ1-6アルキル（好ましくはメチル）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル）；
Ｘが結合手；
ＬがＣ1-10アルキレン（好ましくは−CH2−）；である化合物。
【００１２】
（化合物Ｉ−ｂ）
Ａ環が、
１）炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）またはカルバモイル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくはエチル）またはＣ2-10アルケニル基（好ましくはエテニル）；
２）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ）；さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
３）アシル基（好ましくはカルバモイル、チオカルバモイル、カルボキシル）；
４）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基(例、メトキシカルバモイルアミノ)から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、５−オキソオキサジアゾール−３−イル）］；
から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ1が炭素数４ないし１０のアルキル基（好ましくはイソブチル、ネオペンチル）または炭素数４ないし１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ2が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１ないし１０のアルキル基（好ましくはブチル）；
Ｘが−Ｏ−；
ＬがＣ1-10アルキレン（好ましくは−CH2−）；である化合物。
【００１３】
式（Ｉ）で表される化合物のなかでも、とりわけ２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−イソブチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
（Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］−２−プロペナミド；
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド；
２−{［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ}アセタミドなどが好ましい。
【００１４】
（２）WO95／15309などに記載された式：
【化２】
2005126430.tif 000003
［式中、ｆは１または２を；ｇは０，１または２を；Ｘｂは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−（Ｒ３は水素原子またはC1−6アルキル基を示す）を；Ｒは水素原子、シアノ基、−ＣＨＯ、−Ｂ(ＯＨ)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ３)、−ＣＣＲ４または−ＣＨ＝ＮＲ５  （Ｒ４は水素原子、フッ素原子、C1−6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３または−ＣＯＲ３を（Ｒ３は前記と同意義を示す）；Ｒ５はフェニル基、水酸基、−ＯＲ３、−ＯＣＯＲ３またはベンジルオキシ基を（Ｒ３は前記と同意義を示す）を示す）を；Ａｂは置換されていてもよいアミノ酸残基を示す］で表される化合物またはその塩。
式中、Ｒ３で示されるC1−6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルなどが挙げられる。
【００１５】
Ａｂで示される「置換されていてもよいアミノ酸残基」におけるアミノ酸残基としては、α-アミノ酸またはβ-アミノ酸から、これらアミノ酸を構成するカルボキシル基のＯＨを除去した基が挙げられる。
ここで、α-アミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、オルニチン、ホモシステイン等が挙げられる。
β-アミノ酸としては、例えばβ-アラニン、β-アミノシクロプロパン酸、β-アミノシクロブタン酸、β-アミノシクロペンタン酸、β-アミノシクロヘキサン酸、β-アミノシクロヘプタン酸、β-アミノシクロオクタン酸が挙げられる。該β-アミノ酸は、アミノ酸を構成する炭素鎖中に不飽和結合を有していてもよい。
前記したα-アミノ酸およびβ-アミノ酸は、D体、L体、DL体のいずれでもよいが、天然型のL体が好ましい。
【００１６】
前記アミノ酸残基は、アミノ酸を構成するアミノ基またはアミノ酸側鎖上に１ないし２個の置換基を有していてもよい。
前記した「アミノ基上の置換基」としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいピペリジニル基などが好ましい。
該「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、例えばC1−6アルキル基、C3−12シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C3−12シクロアルケニル基、C2−6アルキニル基、C4−12シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基（好ましくはフェニル基）、C7−15アラルキル基（好ましくはベンジル基、フェネチル基）、アダマンチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル基などが挙げられる。
該炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素）;シアノ基；アシル基で置換されてもよい水酸基；ヒドロキシメチル基；1ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基；置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで「アシル基で置換されてもよい水酸基」におけるアシル基としては、例えば前記した化合物Ｉ−ａにおけるＡ環の置換基として例示したアシル基が挙げられる。
「置換されていてもよいC6−14アリール基」におけるC6−14アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
また、「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えばピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基などが挙げられる。
該C6−14アリール基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）；シアノ基；ニトロ基；C1−6アルキル基；１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されてもよいC1−6アルコキシ基；カルボキシル基；カルバモイル基；C1−6アルキルスルホニル基（好ましくはメタンスルホニル基）；C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノスルホニル基（好ましくはジメチルアミノスルホニル基）などが挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基は、特に好ましくは、５-ニトロ-２-ピリジルアミノ基、５-シアノ-２-ピリジルアミノ基、2−ピリミジルアミノ基、2−ピラジルアミノ基等である。
前記「置換されていてもよいピペリジニル基」における置換基としては、例えばC1−6アルキル基；ヒドロキシメチル基；前記「置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基でモノ−またはジ−置換されてもよいアミノ基」において例示した「置換されていてもよいC6−14アリール基」および「置換されていてもよい複素環基」が挙げられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
【００１７】
前記「アミノ酸側鎖上の置換基」としては、例えば置換されていてもよい炭化水素基、水酸基、1ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
ここで、「置換されてもよい炭化水素基」における炭化水素としては、例えばC1−10アルキル基、C3−12シクロアルキル基、C2−10アルケニル基、C3−12シクロアルケニル基などが挙げられる。
該炭化水素基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばアミノ基、C1−6アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、複素環基（好ましくはピリジル）などが挙げられる。
前記「アシル基」としては、置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル基が好ましい。該「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）、シアノ基、ニトロ基、1ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1−6アルキル基（例、トリフルオロメチル基）、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基およびC1−6アルキル−オキシカルボニル基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい含窒素複素環(好ましくはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール等)などが挙げられる。
前記「置換されてもよいアミノ基」における置換基としては、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、C1−6アルキル−オキシカルボニル基および含窒素複素環基（好ましくはピリジル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC1−6アルキル基などが挙げられる。これらの置換基は、アミノ酸側鎖上にある、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基などと結合していてもよい。
【００１８】
式（II）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（II）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【００１９】
式（II）で表される化合物の好適な例としては、式
【化３】
2005126430.tif 000004
で表される(2S)-1-{{{2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン  (DPP-728)（WO98／19998に記載）、
式
【化４】
2005126430.tif 000005
で表される(2S)-1-{[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル}-2-シアノ-ピロリジン(LAF237) （WO00／34241に記載）、
(2S)-1-{{{2-[(1-ピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン（WO02/30890に記載）、
(2S)-1-{{{2-[(ピラジン-2-イル)アミノ]エチル}アミノ}アセチル}-2-シアノ-ピロリジン、(S)-1-{1-[5-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)-2-ピリジルアミノ]-2-メチル-2-プロピルアミノ}アセチル-2-ピロリジンカルボニトリル （K-361）（WO02/51836に記載）、
などのN-(N'-置換グリシル)-2-シアノ-ピロリジン誘導体；
式
【化５】
2005126430.tif 000006
で表されるL-threo-イソロイシル チアゾリジン  （P32/98）、L-allo-イソロイシル チアゾリジン、L-threo-イソロイシル ピロリジン、L-allo-イソロイシル ピロリジン、L-バリル ピロリジンなどのチアゾリジンあるいはピロリジン誘導体（WO01／72290などに記載）；
式
【化６】
2005126430.tif 000007
で表される化合物（PT−100）；
式
【化７】
2005126430.tif 000008
で表される化合物（P93/01）；などが挙げられる。
【００２０】
（３）WO01/55105に記載されたN-置換  ２−シアノピロールおよび２−シアノピロリン誘導体。好ましくは、(S,S)-1-(2-アミノ-3,3-ジメチルブチリル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-カルボニトリル。
（４）WO02/02560に記載された複素環化合物。好ましくは、7-ベンジル-8-[6-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン。
（５）WO01/68603に記載された、シクロプロパンと縮環したピロリジン誘導体。好ましくは、(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブチリル]-3-シアノ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン。
（６）WO02/14271に記載されたプロリン誘導体。好ましくは、(2S)-1-[(2S,4S)-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ-2-ピロリジニルカルボニル]-2-シアノピロリジン。
（７）WO02/38541に記載されたシアノピロリジン誘導体。好ましくは、(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-ペンタノイル]-2-シアノ-4-フルオロピロリジン、(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(1-ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ]アセチルピロリジン、(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-3-アダマンチルアミノ)アセチルピロリジン。
（８）WO02/02560, WO 03/055881, WO 03/040174, WO 03/037327, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/000180, WO 03/000181, EP 1258476, WO 0251836, WO 02/68420, US 6432969等に記載された化合物；P93/01など。
【００２１】
（９）式：
【化８】
2005126430.tif 000009
で表される化合物およびその塩（例、塩酸塩、リン酸塩）（MK-0431）。
（１０）式：
【化９】
2005126430.tif 000010
で表される化合物（BMS−477118）。
（１１）WO2004／014860に記載された式：
【化１０】
2005126430.tif 000011
［式中、Ａａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ＸａおよびＹａは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ8−（Ｒ8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌａは２価の炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。
式（III）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（III）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【００２２】
式（III）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（化合物III−a）
Ａａ環が
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソブタノイルアミノ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、炭素数２〜８のアルキルカルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、カルボキシル−Ｃ1-6アルキルチオ基（例、カルボキシルメチルチオ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキルチオ基（例、エトキシカルボニルメチルチオ）およびカルバモイル−Ｃ1-6アルキルチオ基（例、カルバモイルメチルチオ）から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（例、エテニル、３−ブテニル）；
６）置換されていてもよいヒドロキシ基［例、ハロゲン原子；カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、カルボキシルメトキシ、tert−ブトキシカルボニルメトキシ）；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、ピバロイル）；シアノ基；Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ1-10アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；アミノ基；炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ2-8アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ）、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）または炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；ヒドロキシ基］；
７）アシル基［例、ホルミル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル）−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル）、Ｃ7-13アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、チオカルバモイル］；
８）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルキルカルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ）、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ（例、メトキシカルバモイルアミノ）、カルバモイル−Ｃ1-10アルキルアミノ（例、カルバモイルメチルアミノ）、Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-10アルキルアミノ（例、メトキシカルボニルメチルアミノ、tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）］；
９）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基[例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基およびＣ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）]；
１０）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
１１）置換されていてもよいチオール基［例、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ）］；
１２）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、アセチル）およびカルバモイル−Ｃ1-6アルキル基（例、カルバモイルメチル）から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］；
１３）アミジノ基；
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ6が炭素数３〜１０のアルキル基（好ましくはイソブチル）または炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ7がハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなど）、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど）；
Ｘａが結合手；
Ｙａが結合手；かつ
ＬａがＣ1-10アルキレン；である化合物。
【００２３】
式（III）で表される化合物のなかでも、とりわけ(2E)-3-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)キノリン-6-イル]アクリルアミド；
5-[[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)キノリン-6-イル]オキシ]ペンタン酸；
4-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)キノリン-6-イル]ピペラジン-2-オン；
1-[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)キノリン-6-イル]ピペラジン-2,5-ジオンなどが好ましい。
【００２４】
（１２）WO03/068748に記載された式：
【化１１】
2005126430.tif 000012
［式中、R9は水素原子または低級（C1−6）アルキルを；
R10は低級（C1−6）アルキル、低級（C1−6）アルコキシ、パーフルオロ低級（C1−6）アルキル、アミノおよびハロゲンから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいヘテロシクリル；またはハロゲン、低級（C1−6）アルキル、低級（C1−6）アルコキシ、アミノおよびパーフルオロ低級（C1−6）アルキルから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいアリールを示し；
R11およびR12は、これらが結合する炭素原子と共に、フェニル環（該フェニル環は、ハロゲン、低級（C1−6）アルキル、パーフルオロ低級（C1−6）アルキルおよび低級（C1−6）アルコキシから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）、または5,6または7員飽和環（該飽和環はＯ，ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてよく；ハロゲン、低級（C1−6）アルキル、パーフルオロ低級（C1−6）アルキルおよび低級（C1−6）アルコキシから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよく；5または6員芳香環（該芳香環はＯ，ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子を含んでいてよく；ハロゲン、低級（C1−6）アルキル、パーフルオロ低級（C1−6）アルキルおよび低級（C1−6）アルコキシから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい）とオルト縮合していてもよい）を形成する。］で表される化合物またはその塩。
式（IV）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（IV）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【００２５】
（１３）WO03/068757に記載された式：
【化１２】
2005126430.tif 000013
［式中、XcはNまたはC−R17を；
R13およびR14は独立して水素原子または低級（C1−6）アルキルを；
R15は低級（C1−6）アルキル、パーフルオロ低級（C1−6）アルキル、アミノ、低級（C1−6）アルコキシおよびハロゲンから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいヘテロシクリル；またはハロゲン、低級（C1−6）アルキル、アミノ、低級（C1−6）アルコキシおよびパーフルオロ低級（C1−6）アルキルから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいアリールを；
R16は低級（C1−6）アルキル；低級（C1−6）アルコキシ；低級（C1−6）アルキルチオ；低級（C1−6）アルキル、低級（C1−6）アルコキシ、パーフルオロ低級（C1−6）アルキル、アミノおよびハロゲンから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいヘテロシクリル；低級（C1−6）アルキル、低級（C1−6）アルコキシ、ハロゲン、アミノおよびパーフルオロ低級（C1−6）アルキルから選ばれる置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよいアリール；アリールオキシ−低級（C1−6）アルキルまたはシクロアルキルを；
R17は水素原子または低級（C1−6）アルキルを示す。］で表される化合物またはその塩。
式（Ｖ）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（Ｖ）で表される化合物は、無水和物であっても、水和物であってもよく、さらにプロドラッグであってもよい。
【００２６】
本発明のスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤（以下、本発明の剤と略記することがある）は、DPP−IV阻害薬をそのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に投与することができる。
本発明の剤中のDPP−IV阻害薬の含量は、DPP−IV阻害薬の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％である。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００２７】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００２８】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００２９】
本発明の剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤（吸入剤）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
本発明の剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【００３０】
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００３１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
前記したコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００３２】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
前記した各種製剤の中でも、利便性あるいはコンプライアンスに優れる経口剤が好ましい。
【００３３】
本明細書中、「スルフォニルウレア２次無効糖尿病」における「スルフォニルウレア２次無効」とは、「膵β細胞のATP感受性K+チャネル（以下、KATPチャネルと略記することがある）を構成するスルフォニルウレア受容体１（SUR1）に結合してKATPチャネルを閉鎖し、細胞膜に脱分極を生じさせることにより、膵β細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤（例、スルフォニルウレア化合物(スルフォニルウレア抗糖尿病薬)、速効性インスリン分泌促進薬）」を連続あるいは長期（例えば２週間以上、好ましくは４週間以上）投与した場合に十分な血糖低下効果が得られない状態を意味する。
前記スルフォニルウレア化合物としては、スルフォニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルフォニルウレア骨格を有さないが、スルフォニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
スルフォニルウレア２次無効は、スルフォニルウレア化合物あるいは速効性インスリン分泌促進薬のいずれに起因するものであってもよい。
【００３４】
また、「スルフォニルウレア２次無効糖尿病」における糖尿病としては、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］などが挙げられる。なかでも、２型糖尿病が好ましい。
本発明のスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤は、スルフォニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
【００３５】
本発明の剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、活性成分であるDPP-IV阻害薬を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜２回投与することが望ましい。
【００３６】
本発明の剤は、該剤の効果の増強、投与量の低減などを目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明の剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の剤の活性成分であるDPP-IV阻害薬１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００３７】
前記糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等））、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＫＲＰ−２９７、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(ＣＳ−０１１)、ＦＫ−６１４、ラガグリタザール(Ragaglitazar)(ＮＮ−６２２)、テサグリタザール(Tesaglitazar)(ＡＺ−２４２)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(ＢＭＳ-２９８５８５)、ＥＭＬ-１６３３６、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、GLP−１受容体アゴニスト［例、GLP−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（exendin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈGLP−1（7,37）ＮＨ2］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）、アディポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例：AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ro-28-1675）等が挙げられる。
【００３８】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例：SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例：CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）等が挙げられる。
【００３９】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００４０】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤などである。
【００４１】
本発明は、さらに、「DPP-IV阻害薬を含有してなる、スルフォニルウレア２次無効糖尿病患者用インスリン分泌促進剤」に関する。
ここで、DPP-IV阻害薬およびスルフォニルウレア２次無効糖尿病としては、前記と同様のものが挙げられる。
前記したインスリン分泌促進剤は、DPP-IV阻害薬を用いて、前記スルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤と同様に製造し、使用することができる。該インスリン分泌促進剤は、スルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤として有用であり、スルフォニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
本発明は、さらに、「DPP-IV阻害薬を含有してなる、スルフォニルウレア受容体１結合性化合物（例、スルフォニルウレア化合物、速効性インスリン分泌促進薬）の刺激により閉鎖不能となったATP感受性K+チャネルの閉鎖剤」に関する。
ここで、DPP-IV阻害薬、スルフォニルウレア化合物および速効性インスリン分泌促進薬としては、前記と同様のものが挙げられる。
前記した閉鎖剤は、DPP-IV阻害薬を用いて、前記スルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤と同様に製造し、使用することができる。該閉鎖剤は、具体的にはスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤として有用である。
【００４２】
本発明は、以下の実施例および実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例および実験例において、2-{[3-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-イソキノリニル]オキシ}アセトアミド  一水和物を化合物Ａと略記する。
【実施例１】
【００４３】
化合物Ａ（150mg）、乳糖（1184mg）、コーンスターチ（360mg）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（60mg）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ５０５、五徳薬品（株）製）（60mg）、結晶セルロース（商品名：アビセル、旭化成工業（株）製）（172mg）およびステアリン酸マグネシウム（14mg）を乳鉢で混合した。得られる混合物のうち200mgを油圧ポンプ式プレス機（理研精機製）を用いて打錠し、直径8mmの錠剤を得た。
【実験例１】
【００４４】
生後1.5日の雄性WKYラットにストレプトゾシン（ＳＴＺ）（120mg／kg体重）を投与し、２型糖尿病モデルであるＮ−ＳＴＺ−1.5ラットを作製した。
Ｎ−ＳＴＺ−1.5ラット（雄性、２４匹）にグリベンクラミド（10mg／kg体重／日）を４週間にわたって経口投与してスルフォニルウレア２次無効２型糖尿病モデルとした後、ラットをＡ〜Ｄ群の４群（各６匹）に分け、Ａ群（対照群）には0.5％メチルセルロース懸濁液を、Ｂ群にはグリベンクラミド（10mg/kg体重）を、Ｃ群にはナテグリニド（50mg/kg体重）を、Ｄ群には化合物Ａ（3mg/kg体重）を、それぞれ経口投与した（以下、Ａ〜Ｄ群に投与されるメチルセルロース懸濁液、グリベンクラミド、ナテグリニドおよび化合物Ａを試験化合物と総称することがある）。
ついで、各ラットに1g/kg体重のグルコース液を経口投与し、グルコース液投与前（試験化合物投与前および後）と投与10および60分後に、ラット尾静脈から採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。
なお、血漿グルコース値は、LタイプワコーGlu2（商品名、和光純薬工業株式会社）を用いて酵素法により測定し、血漿インスリン値は、シオノリアインスリンキット（商品名、シオノギ製薬株式会社）を用いてラジオイムノアッセイにより測定した。
グルコース液投与60分後（糖負荷0〜60分後）の血漿グルコース上昇値；グルコース液投与10分後（試験化合物投与前〜糖負荷10分後）の血漿インスリン上昇値；およびグルコース液投与10分後（糖負荷0〜60分後）の血漿インスリン上昇値を、それぞれ［表１］、［表２］および［表３］に示す。表中の値は平均値（ｎ＝6）を示す。
［表１］

群                  血漿グルコース上昇値(mg/dl) 
Ａ群(対照)                        172.72
Ｂ群(グリベンクラミド)            180.65
Ｃ群(ナテグリニド)                185.95
Ｄ群(化合物Ａ)                    134.83              
［表２］

群                      血漿インスリン上昇値(μU/ml)
Ａ群(対照)                        19.37
Ｂ群(グリベンクラミド)            18.03
Ｃ群(ナテグリニド)                18.76
Ｄ群(化合物Ａ)                    44.06                
［表３］

群                      血漿インスリン上昇値(μU/ml)
Ａ群(対照)                        24.88
Ｂ群(グリベンクラミド)            22.76
Ｃ群(ナテグリニド)                16.78
Ｄ群(化合物Ａ)                    46.69                
［表１］に示されるように、スルフォニルウレア２次無効２型糖尿病ラットにグリベンクラミド（スルフォニルウレア化合物）やナテグリニド（速効性インスリン分泌促進薬）を投与しても、血漿グルコース低下効果は得られなかったが、化合物Ａ（DPP-IV阻害薬）を投与した場合には、優れた血漿グルコース低下効果が得られた。
また、［表２］および［表３］に示されるように、スルフォニルウレア２次無効２型糖尿病ラットにグリベンクラミド（スルフォニルウレア化合物）やナテグリニド（速効性インスリン分泌促進薬）を投与しても、血漿インスリン上昇効果はほとんど得られなかったが、化合物Ａ（DPP-IV阻害薬）を投与した場合には、優れた血漿インスリン上昇効果が得られた。
【実験例２】
【００４５】
実験例１で作製したＮ−ＳＴＺ−1.5ラット（雄性、２４匹）を４群（各６匹）に分け、うち２群（以下、Ｍ群と略記することがある）には0.5％メチルセルロース懸濁液を、残り２群（以下、Ｇ群と略記することがある）にはグリベンクラミド（10mg/kg体重）を、４週間にわたって経口投与した。４週間の連投後、Ｍ群およびＧ群の各１群（対照群）には0.5％メチルセルロース懸濁液を、残りの各１群にはグリベンクラミド（10mg/kg体重）をそれぞれ経口投与した。
ついで、各ラットに1g/kg体重のグルコース液を経口投与し、グルコース液投与前と投与10および60分後に、ラット尾静脈から採血し、血漿グルコース値および血漿インスリン値を測定した。
なお、血漿グルコース値および血漿インスリン値は、実験例１と同様にして測定した。
グルコース液投与60分後（糖負荷0〜60分後）の血漿グルコース上昇値およびグルコース液投与10分後（糖負荷0〜60分後）の血漿インスリン上昇値を、それぞれ［表４］および［表５］に示す。表中の値は平均値（ｎ＝6）を示す。
［表４］

群                  血漿グルコース上昇値(mg/dl) 
Ｍ群(対照)                        100.05
Ｍ群(グリベンクラミド)             51.72
Ｇ群(対照)                        172.72
Ｇ群(グリベンクラミド)            180.65              
［表５］

群                      血漿インスリン上昇値(μU/ml)
Ｍ群(対照)                        29.25
Ｍ群(グリベンクラミド)            49.70
Ｇ群(対照)                        24.88
Ｇ群(グリベンクラミド)            22.76                
［表４］に示されるように、Ｍ群ではグリベンクラミド（スルフォニルウレア化合物）投与により血漿グルコース低下効果が認められるのに対し、Ｇ群では該効果が認められなかった。また、［表５］に示されるように、Ｍ群ではグリベンクラミド（スルフォニルウレア化合物）投与により血漿インスリン上昇効果が認められるのに対し、Ｇ群では該効果が認められなかった。
すなわち、グリベンクラミド（10mg/kg体重）を、４週間にわたって経口投与されたＮ−ＳＴＺ−1.5ラットがスルフォニルウレア２次無効２型糖尿病ラットであることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明のスルフォニルウレア２次無効糖尿病治療剤は、スルフォニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。