(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を有する一連の置換化合物（それらの立体異性体および／または薬学的に許容されるそれらの塩を含む）に関する（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書中で定義されている通りである）。本発明はまた、中間体を含む上記化合物を作製する方法に関する。本発明の化合物は、カッパ（κ）オピオイド受容体（ＫＯＲ）部位において効果的である。したがって、本発明の化合物は、特に、様々な中枢神経系障害（ＣＮＳ）（急性疼痛および慢性疼痛ならびに関連する障害を含むが、これらに限定されない）の処置および／または予防において、医薬品として有用であり、具体的には、ＣＮＳにおいて末梢に機能する。2015509510.tif 000581
2015509510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化５５６】
2015509510.tif 000563
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルを表し；
Ｒ２は、（１）シクロアルキル、（２）ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールから選択される基を表し、このような基は、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７またはＲ１１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択によって置換されており；
Ｒ３は、
【化５５７】
2015509510.tif 000564
から選択される、任意選択によって置換されている基であり、
Ｒ３上の任意選択による置換基は、各出現において、独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ７は、シアノ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、または
【化５５８】
2015509510.tif 000565
から選択され；
Ｒ８は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９から選択され；
Ｒ９は−ＣＯＯＲａまたは
【化５５９】
2015509510.tif 000566
であり；
Ｒ１０は、水素、シアノ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｅＲｆまたはテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１は、（１）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ベンジル、
【化５６０】
2015509510.tif 000567
または（２）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択によって置換されている５〜６員のヘテロアリールから選択され；
ＲａおよびＲｃは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、各出現において、独立して、水素、アルキルまたはアルコキシから選択され；
Ｒｅは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
Ｒｆは、各出現において、独立して、水素またはアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
ｎおよびｑは、それぞれ独立して、１または２から選択されるが、
ただし、Ｒ２がアルキル、アルコキシまたはハロゲンで任意選択によって置換されているフェニルであり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ５およびＲ６のうちの１つが水素を表す場合、Ｒ３は以下の環の
【化５６１】
2015509510.tif 000568
（式中、Ｒｉは、各出現において、水素またはアルキルを表す）表さないものとする）。
【請求項２】
式（Ｉｂ）
【化５６２】
2015509510.tif 000569
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式（Ｉｂｉ）
【化５６３】
2015509510.tif 000570
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
【化５６４】
2015509510.tif 000571
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式（Ｉｃｉ）
【化５６５】
2015509510.tif 000572
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式（Ｉｄ）
【化５６６】
2015509510.tif 000573
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式（Ｉｄｉ）
【化５６７】
2015509510.tif 000574
を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７またはＲ１１から独立して選択される１〜３個の基で任意選択によって置換されているフェニルであり、すべての他の基が、式（Ｉ）で定義された通りであるが、
ただし、Ｒ２がアルキル、アルコキシまたはハロゲンで任意選択によって置換されているフェニルであり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ５およびＲ６が、独立して、アルキルを表す場合、Ｒ３は以下の環の
【化５６８】
2015509510.tif 000575
（式中、Ｒｉは、各出現において、水素またはアルキルを表す）、
【化５６９】
2015509510.tif 000576
（式中、Ｒｉは水素またはアルキルを表す）表さないものとする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはヒドロキシルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
【化５７０】
2015509510.tif 000577
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
【化５７１】
2015509510.tif 000578
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
【化５７２】
2015509510.tif 000579
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化５７３】
2015509510.tif 000580
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−イウム２，２−ジオキシド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド−２，２，２−トリフルオロアセテート、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド、
２−（３−（（Ｓ）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−２−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−ｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート、
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート、
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（１−（３−（シアノメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
（Ｓ）−メチル３−（（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート、
（Ｓ）−２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−（１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩、
２−（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸、
２−（３−（１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩、
３−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−（３−（１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸、
（Ｓ）−３−（（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド、
２−（３−（１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
２−（５−（２−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸、
メチル４−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩、
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ｍ−トリル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも一つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも一つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
カッパ（κ）オピオイド受容体（ＫＯＲ）アゴニストである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
カッパ（κ）オピオイド受容体（ＫＯＲ）アゴニストである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
患者においてκオピオイド受容体（ＫＯＲ）を結合させる方法であって、それを必要とする前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記化合物がκオピオイド受容体部位に結合する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記κオピオイド受容体部位が中枢神経系に位置する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記κオピオイド受容体部位が中枢神経系に対して末梢に位置する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
患者において消化器機能障害を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２４】
患者において腸閉塞を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
患者において疼痛を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記化合物がκオピオイド受容体部位に結合する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記κオピオイド受容体部位が中枢神経系に位置する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記κオピオイド受容体部位が中枢神経系に対して末梢に位置する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者において消化器機能障害を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項３１】
患者において腸閉塞を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
患者において疼痛を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本出願は、κ（カッパ）オピオイド受容体（ＫＯＲ）アゴニストとしての、式（Ｉ）の新規化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩に関する。本出願はまた、このような化合物を作製する方法およびこのような化合物を含む医薬組成物について記載する。
【背景技術】
【０００２】
背景
内因性オピオイド系は、中枢神経系では３種の主要なオピオイド受容体タイプを含み、末梢神経系ではμ（ミュー）、κ（カッパ）およびδ（デルタ）として明示される。薬理学的応答は、多数の内因性オピオイドリガンドのこれらの受容体への結合により誘発され、主要なリガンドは、エンケファリン、エンドルフィン、およびダイノルフィンである。外因性オピオイド／オピエートは、これらの受容体において、内因性オピオイドリガンドの活性を模倣することおよび／またはこれに拮抗することによって、それらの活性を発揮する。オピオイド受容体の解剖学的位置、分布および機能は広く、多様であるため（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１巻、４８７〜４９７頁；Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．、１１巻、３５７〜３７４頁）、これらのアゴニズムおよびアンタゴニズムにより誘発される薬理学的効果も多様である。
【０００３】
モルヒネおよびその誘導体に結合するμ受容体は、無痛、呼吸器および消化器の機能、鎮静、神経内分泌機能に関与し、オピエート依存性を媒介する。δ受容体はＣＮＳ中に豊富にあり、無痛、摂食行動および様々なホルモン作用を媒介する。κ受容体はＣＮＳおよびＰＮＳにおいて広い分布を有する。例えば、中央では、これらの受容体は、尾状核被殻、側坐核、杏仁孔、下垂体の神経葉などに発現し、末梢的には、これらは感覚神経ＤＲＧ、胃、十二指腸、空腸、回腸、近接結腸および末端結腸に発現する（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｅｘｐ．、７１巻：１２９〜１３８頁）。κ受容体は、無痛、消化器の機能、例えば、食物の摂取、腸の運動性など、水バランス、体温調節および様々な神経内分泌機能を含めた機能に関与している。（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．    Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．２３４巻、４６３〜４６９頁；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ４巻、７９７〜８００頁；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１１版）第２１章、５４７〜５９０頁）。
【０００４】
受容体選択的リガンドを用いた薬理学的研究は、３つのタイプのオピオイド受容体のそれぞれの選択的活性化によって無痛を生成することができることを示してきた。最も臨床的に使用されているオピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネおよびコデインなどは、μ受容体アゴニストとして作用する。これらのオピオイドには、これらのＣＮＳ活性に伴う副作用を形成する、周知の、望ましくなくかつ潜在的に危険な依存性を有する。他方では、κオピオイド受容体は、モルヒネによるμ受容体活性化に通常伴う依存性および呼吸抑制を引き起こすことなく、末梢に作用し、無痛を生成するこれらの能力により、特別な注目を集めている（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、７４巻、２−３号、３３７〜３４４頁）。
【０００５】
オピオイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーのメンバーである。κ受容体に結合するアゴニストは、細胞内で関連しているＧタンパク質を活性化し、これが、Ｃａ２＋チャネルコンダクタンスを低減するか、またはアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）を阻害する。無痛に加えてκ選択的アゴニストの潜在的用途として、利尿の領域（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、６５巻、１号、５３〜５９頁）、摂食障害、乗り物酔い、および神経保護が挙げられる（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２９巻、１２号、２２９２〜２３７５頁）。したがって、κ受容体は、重要な療法的ターゲットを表す。κ受容体に選択的なリガンドは、重要な薬理学的ツールとして機能することができる。例えば、このような化合物を使用して、競合アッセイにおいて、κ受容体に対する、ならびにμおよびδ受容体に対する他の化合物の相対的特異性および選択性を判定することができる。
【０００６】
ＫＯＲアゴニストとして作用する多数のクラスの化合物が、以下の例示的クラスの化合物を含めて、当技術分野で記載されている。
【０００７】
ＵＳ７１１２５９８は、２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体を含むＫＯＲアゴニストについて記載している。
【０００８】
ＵＳ５６８１８３０は、カッパ受容体などのオピオイド受容体との結合のための外因性受容体組換え種としての有用性を有するジアリールメチルピペラジン化合物について記載している。
【０００９】
ＥＰ６６３４０１は、選択的ＫＯＲアゴニストとしてのモルフィナン誘導体ならびに鎮痛剤、利尿剤、鎮咳剤および脳細胞保護剤としてのこれらの応用について記載している。
【００１０】
κオピオイド受容体（一般的にＫＯＲとして公知）モジュレーションはまた、関節炎（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５７巻、４号、３７１〜３７８頁）、高血圧症、疼痛、特に炎症性起源の疼痛および術後の疼痛、（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４２９巻、１−３号、７９〜９１頁）炎症、片頭痛、消化管の炎症性障害、乾癬、ならびに過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、パーキンソニズム、（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３９６巻、２−３号、１０１〜１０７頁、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４４巻、１号、１２〜２０頁）ならびに脳卒中の処置に有用であることが報告された。
【００１１】
したがって、本出願の目的は、ＫＯＲアゴニストとしての化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第７１１２５９８号明細書
【特許文献２】米国特許第５６８１８３０号明細書
【特許文献３】欧州特許第６６３４０１号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１巻、４８７〜４９７頁；Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．、１１巻、３５７〜３７４頁
【非特許文献２】Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｅｘｐ．、７１巻：１２９〜１３８頁
【非特許文献３】Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．    Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．２３４巻、４６３〜４６９頁；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ４巻、７９７〜８００頁
【非特許文献４】Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１１版）第２１章、５４７〜５９０頁
【非特許文献５】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、７４巻、２−３号、３３７〜３４４頁
【非特許文献６】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、６５巻、１号、５３〜５９頁
【非特許文献７】Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２９巻、１２号、２２９２〜２３７５頁
【非特許文献８】Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５７巻、４号、３７１〜３７８頁
【非特許文献９】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４２９巻、１−３号、７９〜９１頁
【非特許文献１０】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３９６巻、２−３号、１０１〜１０７頁
【非特許文献１１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４４巻、１号、１２〜２０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（要旨）
本出願は、式（Ｉ）の化合物、
【００１５】
【化１】
2015509510.tif 000003
【００１６】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩に関する；
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルを表し；
Ｒ２は、（１）シクロアルキル、（２）ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールから選択される基を表し、このような基は、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７またはＲ１１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択によって置換されており；
Ｒ３は、
【００１７】
【化２】
2015509510.tif 000004
【００１８】
から選択される、任意選択によって置換されている基であり、
Ｒ３上の任意選択による置換基は、各出現において、独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ７は、シアノ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、または
【００１９】
【化３】
2015509510.tif 000005
【００２０】
から選択され；
Ｒ８は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９から選択され；
Ｒ９は−ＣＯＯＲａまたは
【００２１】
【化４】
2015509510.tif 000006
【００２２】
であり；
Ｒ１０は、水素、シアノ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｅＲｆまたはテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１は、（１）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ベンジル、
【００２３】
【化５】
2015509510.tif 000007
【００２４】
または（２）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択によって置換されている５〜６員のヘテロアリールから選択され；
ＲａおよびＲｃは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、各出現において、独立して、水素、アルキルまたはアルコキシから選択され；
Ｒｅは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
Ｒｆは、各出現において、独立して、水素またはアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
ｎおよびｑは、それぞれ独立して、１または２から選択されるが、
ただし、Ｒ２がアルキル、アルコキシまたはハロゲンで任意選択によって置換されているフェニルであり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ５およびＲ６のうちの１つが水素を表す場合、Ｒ３は、以下の環の
【００２５】
【化６】
2015509510.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｒｉは、各出現において、水素またはアルキルを表す）表さないものとする）。
【００２７】
別の実施形態では、本出願は、薬学的に許容される担体と、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を対象とする。
【００２８】
一実施形態では、本出願は、κオピオイド受容体（ＫＯＲ）アゴニストとしての、式（Ｉ）の新規化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００２９】
他の実施形態では、本出願は、オピオイド受容体の結合を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させるための方法であって、上記患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【００３０】
別の実施形態では、本出願は、消化器機能障害の処置または予防を必要とする患者において消化器機能障害を処置または予防する方法であって、上記患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【００３１】
別の実施形態では、本出願は、疼痛の処置または予防を必要とする患者に対して疼痛を処置または予防する方法であって、上記患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【００３２】
別の実施形態では、本出願は、被験体においてＫＯＲアゴニストを投与する方法であって、上記被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な説明
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００３４】
「ヒドロキシル」は−ＯＨを表す。
【００３５】
「アルキル」基は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。例示的アルキル基として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルなどが挙げられる。
【００３６】
「アルキニル」基は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基を指す。例示的アルキル基として、これらに限定されないが、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−２−イニル、および４−メチルペンタ−２−イニルなどが挙げられる。
【００３７】
「アルコキシ」基は、−Ｏ（アルキル）基を指し、アルキル基は上に定義された通りである。例示的アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に明記しない限り、アルコキシ基は、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００３８】
「アリール」は単環式または多環式の芳香環系である。例示的アリール基として、これらに限定されないが、フェニル、およびナフチルなどが挙げられる。特に明記しない限り、アリール基は通常、６〜約１４個の炭素原子を有するが、本出願はその点では限定されない。
【００３９】
「シクロアルキル」基は、単環式、二環式、多環式、または縮合／架橋した環系であり得る環式アルキル基を指す。例示的シクロアルキル基として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどが挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル基は通常、３〜約１０個の炭素原子を有する。典型的な架橋したシクロアルキルとして、これらに限定されないが、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、およびノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）などが挙げられる。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００４０】
「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子がアルキル基上に置換されていることを意味する。ハロゲンとアルキルの両方は、上に定義された通りの意味を有する。ハロアルキル基の代表的な例として、これらに限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、およびトリクロロエチルなどが挙げられる。特に明記しない限り、ハロアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００４１】
「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン原子がアルコキシ基上に置換されていることを意味し、アルコキシおよびハロゲン基は上に定義された通りである。例示的ハロアルコキシ基として、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ（ｔｒｉｆｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）、パーフルオロエトキシ（−ＯＣＦ２ＣＦ３）、トリフルオロ−ｔ−ブトキシ、ヘキサフルオロ−ｔ−ブトキシ、およびパーフルオロ−ｔ−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＦ３）３）などが挙げられる。特に明記しない限り、ハロアルコキシ基は通常、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子、または−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２、もしくは−ＣＯのうちの１つもしくは複数から選択されるヘテロ基を有する、３〜１０員の飽和した単環式または多環式環系である。例示的ヘテロシクリル基として、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１、１−ジオキシド、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、および１，４−ジオキサニルなどのうちの１つまたは複数が挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は通常、３〜約１０個の炭素原子を有するが、本出願はその点では限定されない。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、または−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ２、もしくは−ＣＯのうちの１つもしくは複数から選択されるヘテロ基を有する３〜１０員の不飽和の、芳香族または非芳香族、単環式または多環式の環系である（式中、ＲａはＨ、アルキルまたは結合である）。例示的ヘテロアリール基として、これらに限定されないが、ピリジニル、チアジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、インドリジジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、２−オキソインドリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル（ｏｎｌｙ）、キノリン−２（１Ｈ）−オニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン１，１−ジオキシド−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオニル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オニル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オニル、および２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニルなどのうちの１つまたは複数が挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は通常、３〜約１０個の炭素原子を有する。
【００４４】
「５〜６員のヘテロアリール」とは、５〜６個の環原子を有する、上に定義された通りのヘテロアリール基であり、単環式である。例示的ヘテロアリール基として、これらに限定されないが、ピリジニル、チアジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、およびイミダゾリルなどのうちの１つまたは複数が挙げられる。
【００４５】
ＫＯＲは、動物または哺乳動物もしくは非哺乳動物の受容体、例えば、ヒト受容体などであってよい。
【００４６】
「任意選択によって置換されている」とは、置換が任意選択によるものであり、したがって、指定された原子または基が非置換であることが可能なことを意味する。置換が所望される場合、このような置換は、指定された原子上の任意の数の水素が、示された基から選択された基で置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、この置換が安定した化合物をもたらすものとする。例えば、式（Ｉ）において、置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合には、原子上の２個の水素が置き換えられており、置換がフルオロである場合には、原子上の１個の水素が置き換えられている、などである。１つより多くの置換基が原子または基の上に存在する場合、選ばれる置換基は互いに独立している（すなわち、同一または異なる）。
【００４７】
本明細書で使用される場合および添付の特許請求の範囲において、単数の形態「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により他のものが明らかに示されない限り、複数の言及を含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「被験体」または「患者」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび他の動物などを意味し、これには、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどが含まれる。例示的実施形態では、被験体とは、本明細書に記載されている状態の処置および／または予防が有利となる被験体を含み得る。
【００４９】
「処置する」または「処置すること」という用語は、症状を軽減する、一時的ベースもしくは永久的ベースのいずれかで原因を排除するか、または症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。
【００５０】
「処置」という用語は、以下に記載されている疾患または障害のいずれかの軽減、その原因の排除またはその予防を含む。ヒトの処置に有用であることに加えて、これらの組合せはまた、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含めた他の哺乳動物の処置に対して有用である。
【００５１】
本明細書に記載される化合物は通常、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と混和して、医薬組成物の形態で投与される。「組成物」は１つの化合物または化合物の混合物を含み得る。「医薬組成物」は、このような医薬組成物が投与される被験体において、少なくとも一つの生理学的な応答を生成することにおいて有用な任意の組成物である。
【００５２】
言及を簡略化するために，本出願では、ヒト被験体への投与に関して記載することになる。しかし、このような記載は、ヒトへの投与に限定されるわけではなく、他に明示的に述べられていない限り、他の動物への投与も含むことになることを理解されたい。
【００５３】
「治療有効量」とは、被験体の生物学的または医学的応答を発生させること、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害、あるいは症状を改善すること、状態を軽減すること、疾患の進行を遅らせるもしくは遅延させること、または疾患を予防することにおいて有効である本出願の化合物の量である。
【００５４】
一実施形態では、「治療有効量」という用語は、被験体に投与された場合、ＫＯＲに関連する状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減すること、阻害すること、予防することおよび／または改善することにおいて効果的である、本出願の式（Ｉ）の化合物の量を指す。
【００５５】
他で定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
【００５６】
１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物は、本出願の範囲内である治療用組成物の形態で供給することができる。
【００５７】
１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物は、本出願の範囲内である新規の治療用組成物の形態で供給することができる。
【００５８】
１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物は、本出願の範囲内である治療用組成物の形態で供給することができる。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、レシピエントに投与された場合、本明細書に記載されているような化合物を（直接的または間接的に）提供することが可能である、化合物の任意の酸性塩もしくは塩基性塩、薬学的に許容される溶媒和物、または任意の複合体を指す。しかし、薬学的に許容されない塩もまた本出願の範囲内に入ることを理解されたい。塩の調製は、公知の方法を使用して行うことができる。
【００６０】
例えば、想定される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物を使用して、従来の化学的手法により、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基を含めた酸または塩基から調製した塩を指す。一般に、このような塩は、例えば、化合物の遊離塩基を作製し、水中もしくは有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で、化学量論的量の適当な酸と反応させることによって（逆の場合も同じ）調製することができる。一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのうちの１つまたは複数などを利用することができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物が塩基性である場合、塩は無機酸または有機酸（酸付加塩）を含めた酸から調製することができる。このような酸の例として、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、硝酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン（ｉｓｏｅｔｈｉｏｎｉｃ）酸、ヨウ化水素酸塩、リン酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、粘液酸、パントテン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸などが挙げられる。
【００６２】
無機塩基から形成される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、銅、マグネシウム、マンガンの塩、第一マンガン、亜鉛、アルミニウム、アンモニウム、第二鉄、および第一鉄などが挙げられる。
【００６３】
有機塩基由来の塩として、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミンの塩、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｉｕｃａｍｉｎｅ）、モルホリン、ピペラジン、ピペリド（ｐｉｐｅｒｉｄｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６４】
固体形態での「薬学的に許容される塩」は、１種より多くの結晶構造で存在することができ、また水和物の形態でも存在することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物は、水和物であってよいか、または結晶化の他の溶媒、例えば、アルコールなどを含んでいてもよい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物は、従来の方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、溶媒、例えば、水、メタノール、エタノールなど、好ましくは水の中に溶解させること、および種々の結晶化技術を使用して再結晶することなどにより調製され得る。
【００６６】
「立体異性体」という用語は、空間におけるこれらの原子の配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対して使用される一般的用語である。本出願による化合物が１つまたは複数の不斉中心を保有する場合、不斉中心を有する化合物は、純粋なまたは部分的に精製した化合物として、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはこれら両方を生じる。本発明の化合物のすべての立体異性形態（ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｓｉｏｍｅｒｓ）、ならびにこれらの混合物、例えば、形態などを含むが、これらに限定されない）が本出願の範囲に含まれると理解されたい。式（Ｉ）の化合物のこのような立体異性形態の調製は、当技術分野で公知の方法論の適当な修正により達成することができる。これらの絶対立体化学は、適切な方法により求めることができる。必要であれば、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を分離することによって、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離することができる。このような分離は、当技術分野で公知の方法、例えば、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物とカップリングさせることによって、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて、標準的な方法、例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーなどにより個々のジアステレオマーに分離することなどにより行うことができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマーの誘導体を、加えたキラル残基を切断することによって、純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を使用して、クロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当技術分野で周知である。代わりに、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーを光学的に純粋な出発物質または公知の試薬を使用して立体選択的合成により得ることができる。
【００６７】
任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない、本明細書中に開示されている任意の特定の化合物については、すべての立体異性体が想定され、本出願の化合物として含まれている。立体化学が、ある特定の立体配置を表す、実線のくさび形または破線のくさび形の結合または破線で特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され、定義されている。標準的な化学文献の記載の慣習に従い、および本明細書で使用されるように、黒塗りのくさび形結合は、環平面の上を意味し、および破線のくさび形結合または破線は、環平面の下を意味する。
【００６８】
さらに、キラル原子の立体配置は、キラル原子の隣に書かれている記号（Ｒ）および（Ｓ）により（Ｒ）または（Ｓ）と表示することができる。例えば、化合物（Ｓ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミドは、以下に提供されているように
【００６９】
【化７】
2015509510.tif 000009
【００７０】
表すことができる。
【００７１】
さらに、特定の個々の分子が幾何異性体として存在し得る（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）。同様に、本出願のある化合物は、高速平衡にある２種以上の構造的に異なる形態の混合物（一般的に互変異性体として公知である）で存在し得る。互変異性体の代表的な例として、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。すべてのこのような異性体および任意の割合でのこれらの混合物が、本出願の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００７２】
本明細書で描写されている式において、置換基への結合および／または分子のフラグメントを化合物の残部に連結している結合は、環構造内で交差する１つまたは複数の結合として示すことができる。これは、水素原子が別の方法でその原子の位置に存在し得る限り、上記結合は環構造を構成する原子のうちのいずれか１個に結合し得ることを示している。特定の置換基（複数可）が構造内のある特定の位置に対して特定されていない場合、水素（複数可）はその位置で存在する。
【００７３】
本明細書中に開示されている任意の特定の化合物に対して、提示されているいかなる一般的構造もまた、ある特定のセットの置換基から生じ得るすべての配座異性体、位置異性体および互変異性体を包含する。
【００７４】
本出願の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその塩などはまた、他の形態、例えば、これらの立体異性体（具体的に示されたものを除いて）、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、またはその任意の同一構造の結晶形態も含む。
【００７５】
本出願の化合物の方法および組成物で利用される化合物は、プロドラッグ形態で存在し得る。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、活性のある親薬物、例えば、式（Ｉ）もしくは他の式の化合物、または本発明の方法において利用される化合物を放出する任意の共有結合した担体、およびこのようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合のインビボでの組成物を含むことを意図する。「プロドラッグ」という用語はまた、具体的に、反応の所望の部位に到達する活性種の量を最大にするように設計することができる化合物であって、それら自体は、所望する活性に対して不活性であっても活性が最小限であってもよいが、生体内変換を介して生物学的活性代謝物へと変換される化合物を含む。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティー、製造など）を増強させることが公知であるので、本発明の方法で利用される化合物は、所望する場合、プロドラッグ形態で送達されてもよい。したがって、本出願は、プロドラッグを送達する方法を想定している。本出願において利用される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾により、所定の操作またはインビボのいずれかで親化合物へと開裂されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。
【００７６】
したがって、プロドラッグは、例えば、プロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が開裂して、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基に結合する、本明細書に記載される化合物を含む。例として、これらに限定されないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体；ならびにアルキル、炭素環式、アリール、およびアルキルアリールのエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルのエステルなどが挙げられる。
【００７７】
「疼痛」は、実際のもしくは潜在的な組織損傷に伴うまたはこのような損傷という意味で説明される、不快な感覚または情緒的な経験の認知または状態を指す。「疼痛」には、これらに限定されないが、２つの大まかなカテゴリーの疼痛：急性疼痛および慢性疼痛が含まれる。Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ，  Ｈ．；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，  Ｔ；Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｓ，  Ｅ．；Ｍａｕｌ，  Ｃ．；Ｓｕｎｄｅｒｍａｎｎ，  Ｂ編；Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｖｅｒｌａｇ  ＧＭｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ；２００２年；Ｊａｉｎ，  Ｋ．  Ｋ．、「Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ」；Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、５巻（２号）、２４１〜２５７頁（２０００年）（これによって、これらの開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）。疼痛の非限定的例として、例えば、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経因性疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、癌性疼痛、幻肢痛、および心因性疼痛、ならびに痛覚過敏から生じる疼痛、関節リウマチにより引き起こされる疼痛、片頭痛、および異痛などが挙げられる。
【００７８】
「消化器機能障害」という用語は、本明細書で使用される場合、集合的に消化器系の疾病、特に胃ならびに小腸および大腸の疾病を指す。消化器機能障害の非限定的例として、例えば、下痢、悪心、嘔吐、術後の嘔吐、オピオイド誘発性嘔吐、過敏性腸症候群、オピオイド−腸機能障害、オピオイド誘発性便秘、腸閉塞、例えば、術後腸閉塞、出産後腸閉塞およびオピオイド誘発性腸閉塞を含めたものなど、大腸炎、胃運動の低減、胃内容排出の低減、小腸内推進の阻害、大腸内推進の阻害、非推進性部分収縮の振幅の増加、オッディ括約筋の収縮、肛門括約筋緊張の増加、直腸膨張を伴う反射緩和の障害、胃、胆管、膵臓もしくは腸の分泌の減少、腸内容物からの水吸収の増加、胃食道逆流、胃不全麻痺、筋けいれん、腹部膨満、膨満、腹腔もしくは上胃部の疼痛および不快感、非潰瘍誘発性消化不良、胃炎、便秘、または経口的に投与された医薬もしくは栄養物の遅延吸収などが挙げられる。
【００７９】
「末梢性」という用語は、化合物が中枢神経系（ＣＮＳ）外の生理学的系および成分に主に作用することを意味する。好ましい形態では、本出願の方法で利用される本出願の化合物は、治療に関連する用量では、低下したＣＮＳ活性を示しながら、そして好ましくは実質的にＣＮＳ活性を示さずに、消化器組織などの末梢組織に関して高レベルの活性を示す。
【００８０】
「実質的に横断しない」という句は、本明細書で使用される場合、本発明の方法で利用される約２０重量％未満の化合物が、血液脳関門を横断すること、好ましくは約１５重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、さらにより好ましくは検出不可能な、僅少の（ｄｅ  ｍｉｎｉｍｕｓ）、またはさらに０重量％の化合物が、治療に関連する用量で血液脳関門を横断することを意味する。選択された化合物は、ｉ．ｖ．、経口、皮下または腹腔内の投与に続いて、血漿および脳レベルを判定することによって、ＣＮＳ浸透について評価することができる。
【００８１】
本明細書に記載される化合物は通常、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体と混和して、医薬組成物の形態で投与することができる。「組成物」は、１種の化合物または化合物の混合物を含有してもよい。「医薬組成物」は、このような医薬組成物が投与される被験体において少なくとも一つの生理学的な応答を生成するのに有用なまたは潜在的に有用な任意の組成物である。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、経腸的および／または非経口的に投与され得る。非経口投与として、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当技術分野で公知の他の投与方法が挙げられる。経腸投与には、液剤、錠剤、持続性放出カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、シロップ剤、飲み物、食物、および他の栄養補助食品が含まれる。投与された時点では、本発明の医薬組成物は体温またはほぼ体温であり得る。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は体温未満であってよい。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は体温より高くてもよい。
【００８３】
本出願の化合物は、多種多様な異なる剤形で投与することができる。例えば、本出願の化合物は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬質キャンディー、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射可能な液剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などのうちの１つまたは複数の形態で、様々な薬学的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体は、固体希釈剤または充填剤、滅菌の水媒体、および様々な非毒性有機溶媒などのうちの１つまたは複数を含み得る。さらに、経口の医薬組成物は、甘味があり、かつ／または香味づけられたものであってよい。一般に、本出願の化合物は、約０．１重量％〜約９０重量％の範囲の濃度レベルでこのような剤形中で存在し得る。
【００８４】
経口投与については、錠剤は、様々な崩壊剤、例えば、デンプンなど（例えば、コーン、ジャガイモまたはタピオカデンプンなど）、アルギン酸および特定の複合シリケートと共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤と一緒に、様々な賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびグリシンのうちの１つまたは複数などを含有し得る。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどを利用してもよい。類似のタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤において充填剤として利用することができる；これに関連して例示的材料はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含んでもよい。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に対して望まれる場合、活性成分を様々な甘味剤または香味剤、色素または染料と組み合わせることができ、所望する場合、乳化剤および／または懸濁剤を、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの様々な組合せなどと一緒に組み合わせることができる。
【００８５】
非経口投与について（腹腔内、皮下、静脈内、皮内または筋肉内注射を含む）は、例えば、ゴマ油もしくはピーナッツ油のいずれかの中、または水性プロピレングリコール中の本出願の化合物の溶液を利用することができる。水溶液は、必要に応じてまたは望ましい場合、緩衝剤で処理されてもよく、そして、液体希釈剤により最初に等張性にされる。これらの水溶液は、静脈内注射の目的に対して適切であり得る。油性溶液は関節内、筋肉内、および／または皮下注射の目的に対して適切であり得る。無菌条件下でのこのような溶液の合成は、当業者に公知の標準的な薬学的技術により遂行することができる。非経口投与に対して適切な調製物の例として、溶液、例えば、油性または水性または非水性の溶液など、ならびに懸濁液、乳濁液、ならびに／または坐剤を含めたインプラントを挙げることができる。本出願の化合物は、複数回または単回用量の形式で、無菌の形態で製剤化されてもよい。例えば、本出願の化合物を、一般的に注射剤と共に使用される、流体担体（例えば、無菌生理食塩水および／または５％生理食塩水デキストロース溶液など）中に分散させてもよい。
【００８６】
別の実施形態では、本出願の化合物は局所的に投与することができる。例えば、皮膚の炎症性の状態を処置する場合、本出願の化合物を局所的に投与することが望ましいこともある。局所的投与方法の非限定的例として、経皮的、口腔で、または舌下での適用が挙げられる。局所的適用に対して、治療用化合物は、薬理学的に不活性な局所的担体、例えば、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、および／またはクリーム剤などの中で適切に混和してもよい。このような局所的担体として、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、および／または鉱油を挙げることができる。他の可能な局所的担体として、液体ワセリン、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、エタノール９５％、水中５％のポリオキシエチレンモノラウレート、および水中５％のラウリル硫酸ナトリウムなど、ならびにこれらの組合せを挙げることができる。加えて、所望する場合、界面活性剤、抗酸化剤、保湿剤、および粘性安定剤などの材料、ならびにこれらの組合せを加えることもできる。
【００８７】
所与の治療において使用される例示的量の活性化合物は、利用される特定の化合物、製剤化された特定の組成物、適用方法、投与の特定の部位などにより異なることになることは当業者により理解される。投与の所与のプロトコルに対する最適な投与の比率は、前述のガイドラインに関して行われる従来の投薬量決定試験を使用して、当業者により確かめられてもよい。
【００８８】
一般に、処置のための本出願の化合物は、被験体に、本出願の一種または複数種の化合物の適切な有効用量で投与してもよく、１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ミリグラムの範囲であってよく、一部の実施形態では、１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり約０．５〜約５０ミリグラムの範囲であってよく、さらに他の実施形態では、１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり約０．１〜約２０ミリグラムの範囲であってよい。例示的用量は、毎日一度適切に投与しても、いくつかの分割用量（例えば２〜５の分割用量）で投与してもよく、一日を通して適当な間隔で投与しても、他の適当なスケジュールで投与してもよい。
【００８９】
ここで、本出願の実施形態について詳細に言及がなされ、１つまたは複数の例が以下に記述される。各例は、本出願の説明として提供され、本出願の制限として提供されるわけではない。実際に、様々な修正および変形が、本出願の範囲からも趣旨からも逸脱することなく本出願において行われることができることは当業者には明らかである。例えば、一実施形態の一部として例示または記載されている特徴は、別の実施形態で使用することによって、またさらなる実施形態を生むことができる。したがって本出願は、このような修正および変形を、添付の特許請求の範囲およびこれらの同等物の範囲内に入るものとして包含することが意図される。本出願の他の目的、特徴、および態様は、以下に詳述されている記載において開示されているか、または以下に詳述されている記載から明らかである。本発明の考察は、単なる例示的実施形態の記載であり、本出願のより広範な態様を限定すると解釈されるものではないことが当業者により理解される。
【００９０】
本出願は、式（Ｉ）の化合物、
【００９１】
【化８】
2015509510.tif 000010
【００９２】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩に関する；
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルを表し；
Ｒ２は、（１）シクロアルキル、（２）ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールから選択される基を表し、このような基は、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７またはＲ１１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択によって置換されており；
Ｒ３は、
【００９３】
【化９】
2015509510.tif 000011
【００９４】
から選択される、任意選択によって置換されている基であり、
Ｒ３上の任意選択による置換基は、各出現において、独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ７は、シアノ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、または
【００９５】
【化１０】
2015509510.tif 000012
【００９６】
から選択され；
Ｒ８は、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたは−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ９から選択され；
Ｒ９は−ＣＯＯＲａまたは
【００９７】
【化１１】
2015509510.tif 000013
【００９８】
であり；
Ｒ１０は、水素、シアノ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲｅＲｆまたはテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１は、（１）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ベンジル、
【００９９】
【化１２】
2015509510.tif 000014
【０１００】
または（２）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくは−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で任意選択によって置換されている５〜６員のヘテロアリールから選択され；
ＲａおよびＲｃは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、各出現において、独立して、水素、アルキルまたはアルコキシから選択され；
Ｒｅは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
Ｒｆは、各出現において、独立して、水素またはアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４から選択され；
ｎおよびｑは、それぞれ独立して、１または２から選択されるが、
ただし、Ｒ２がアルキル、アルコキシまたはハロゲンで任意選択によって置換されているフェニルであり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ５およびＲ６のうちの１つが水素を表す場合、Ｒ３は以下の環の
【０１０１】
【化１３】
2015509510.tif 000015
【０１０２】
（式中、Ｒｉは、各出現において、水素またはアルキルを表す）表さないものとする）。
【０１０３】
式（Ｉ）の一実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、
【０１０４】
【化１４】
2015509510.tif 000016
【０１０５】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０６】
式（Ｉ）の別の実施形態は、式（Ｉｂｉ）の化合物、
【０１０７】
【化１５】
2015509510.tif 000017
【０１０８】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０９】
式（Ｉ）の別の実施形態は、式（Ｉｃ）の化合物、
【０１１０】
【化１６】
2015509510.tif 000018
【０１１１】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１２】
式（Ｉ）の別の実施形態は、式（Ｉｃｉ）の化合物、
【０１１３】
【化１７】
2015509510.tif 000019
【０１１４】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１５】
式（Ｉ）の別の実施形態は、式（Ｉｄ）の化合物、
【０１１６】
【化１８】
2015509510.tif 000020
【０１１７】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１８】
式（Ｉ）の別の実施形態は、式（Ｉｄｉ）の化合物、
【０１１９】
【化１９】
2015509510.tif 000021
【０１２０】
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２１】
式（Ｉ）の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含み、Ｒ３は、
【０１２２】
【化２０】
2015509510.tif 000022
【０１２３】
から選択され、Ｒ８は、式（Ｉ）において定義された通りである。
【０１２４】
式（Ｉ）の別の実施形態は、Ｒ３が、
【０１２５】
【化２１】
2015509510.tif 000023
【０１２６】
から選択され、Ｒ８が、式（Ｉ）において定義された通りである、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２７】
Ｒ２が、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７またはＲ１１から独立して選択される１〜３個の基で任意選択によって置換されているフェニルであり、他のすべての基が、式（Ｉ）で定義された通りであるが、ただし、Ｒ２がアルキル、アルコキシまたはハロゲンで任意選択によって置換されているフェニルであり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ５およびＲ６が独立してアルキルを表す場合、Ｒ３は、以下の環の
【０１２８】
【化２２】
2015509510.tif 000024
【０１２９】
（式中、Ｒｉは、各出現において、水素またはアルキルを表す）表さないものとする、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃｉ）、（Ｉｄ）または（Ｉｄｉ）の別の実施形態。
【０１３０】
上記実施形態の一態様において、Ｒ３は、
【０１３１】
【化２３】
2015509510.tif 000025
【０１３２】
を表す。
【０１３３】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１３４】
【化２４】
2015509510.tif 000026
【０１３５】
を表す。
【０１３６】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１３７】
【化２５】
2015509510.tif 000027
【０１３８】
を表す。
【０１３９】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１４０】
【化２６】
2015509510.tif 000028
【０１４１】
を表す。
【０１４２】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１４３】
【化２７】
2015509510.tif 000029
【０１４４】
を表す。
【０１４５】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１４６】
【化２８】
2015509510.tif 000030
【０１４７】
を表す。
【０１４８】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１４９】
【化２９】
2015509510.tif 000031
【０１５０】
を表す。
【０１５１】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１５２】
【化３０】
2015509510.tif 000032
【０１５３】
を表す。
【０１５４】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１５５】
【化３１】
2015509510.tif 000033
【０１５６】
を表す。
【０１５７】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１５８】
【化３２】
2015509510.tif 000034
【０１５９】
を表す。
【０１６０】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１６１】
【化３３】
2015509510.tif 000035
【０１６２】
を表す。
【０１６３】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１６４】
【化３４】
2015509510.tif 000036
【０１６５】
を表す。
【０１６６】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１６７】
【化３５】
2015509510.tif 000037
【０１６８】
を表す。
【０１６９】
上記実施形態の別の態様において、Ｒ３は、
【０１７０】
【化３６】
2015509510.tif 000038
【０１７１】
を表す。
【０１７２】
ある実施形態では、いかなる制限も伴わない式（Ｉ）の特定の化合物を表（１）に列挙する。
【０１７３】
表（１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−イウム２，２−ジオキシド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド−２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−２−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−ｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート；
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（シアノメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｓ）−メチル３−（（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−（１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
３−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−２−（３−（１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｓ）−３−（（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド；
２−（３−（１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏ）アセテート；
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（５−（２−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸；
メチル４−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ｍ−トリル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；および
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩。
【０１７４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
２−（３−（１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
２−（３−（１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；および
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド−２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（３−（（Ｓ）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ｍ−トリル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド；
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−イウム２，２−ジオキシド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１７９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−ｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート；
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（１−（３−（シアノメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−メチル３−（（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート；
（Ｓ）−２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩；
３−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（５−（２−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸；
メチル４−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド；
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸；
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド；
その立体異性体または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８２】
一実施形態では、本出願は、κオピオイド受容体（ＫＯＲ）アゴニストとして式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１８３】
別の実施形態では、本出願は、薬学的に許容される担体と、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物を対象とする。
【０１８４】
別の実施形態では、本出願は、オピオイド受容体の結合を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させるための方法であって、上記患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０１８５】
他の実施形態では、本出願は、消化器機能障害の処置または予防を必要とする患者において消化器機能障害を処置または予防する方法であって、上記患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０１８６】
他の実施形態では、本出願は、疼痛の処置または予防を必要とする患者に対して、疼痛を処置または予防する方法であって、上記患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０１８７】
別の実施形態では、上記疼痛は、慢性（ｃｈｏｒｎｉｃ）疼痛または急性疼痛から選択される。
【０１８８】
別の実施形態では、上記疼痛は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経因性疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、癌性疼痛、幻肢痛、心因性疼痛、痛覚過敏から生じる疼痛、関節リウマチにより引き起こされる疼痛、片頭痛および異痛からなる群から選択される。
【０１８９】
別の実施形態では、本出願は、腸閉塞の処置または予防を必要とする患者において腸閉塞を処置または予防する方法であって、上記患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０１９０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩は、オピオイド受容体に関連し得、そして／またはオピオイド受容体によってモジュレートされ得る疾患または障害の処置または予防における使用を対象とする。
【０１９１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩は、ＫＯＲアゴニストに関連し得、そして／またはＫＯＲアゴニストによってモジュレートされ得る疾患または障害の処置または予防における使用を対象とする。
【０１９２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容されるものが、κオピオイド受容体を結合させる方法を提供する。
【０１９３】
別の実施形態は、κオピオイド受容体が中枢神経系に位置する方法を提供する。
【０１９４】
別の実施形態は、κオピオイド受容体が末梢に位置する方法を提供する。
【０１９５】
他の実施形態では、本出願の化合物は末梢に作用する。
【０１９６】
さらに別の実施形態では、本出願は、関節炎、高血圧症、術後疼痛、炎症、片頭痛（ｍａｇｒａｉｎｅ）、消化管障害、乾癬、パーキンソニズムおよび脳卒中を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０１９７】
別の実施形態では、本出願の化合物は、血液脳関門を「実質的に横断しない」。
【０１９８】
他の実施形態では、本出願の化合物は、術後腸閉塞またはオピオイド誘発性腸閉塞を予防または処置するための方法において使用することができる。
【０１９９】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、本出願がなされた時点で当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。
【０２００】
本明細書中に記述されているすべての出版物、特許出願および特許は、例えば、現在記載されている出願に関連して使用される可能性のある、出版物に記載の構造体および方法論などを記載および開示する目的で、本明細書に参考として援用される。本出願の実施形態は、適当な材料を使用して以下の実施例の手順に従い式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。当業者であれば、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形を、これらの化合物を調製するために使用することができることを理解する。さらに、詳細に記載されている手順を利用することによって、当業者であれば、本明細書で特許請求された本出願の追加の化合物を調製することができる。すべての温度は、特に明示されていない限り、摂氏温度である。
【実施例】
【０２０１】
以下の頭字語、略語、用語および定義が反応スキームおよび実験のセクション全体を通して使用されている。
ＡＤ−ｍｉｘ−α［ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル（０．００１６モル）を含有する混合物］、Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢｎＢｒ（臭化ベンジル）、ｃＤＮＡ（相補ＤＮＡ）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ［（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（ヒューニッヒ塩基）］、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＥＣ５０（半数効果濃度）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、エーテル／Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ＨＴＲＦ（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，  ホモジニアス時間分解蛍光測定）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（ジイソプロピル−エチルアミン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＯＴＢＤＭＳ（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｑ−Ｐｈｏｓ（ペンタフェニル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル）、ＰＥ（石油エーテル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、ＳＥＭ−Ｃｌ（（２−トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド）、Ｐ（ＯＭｅ）３（トリメチルホスファイト）、ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＳ−Ｃｌ（塩化トリメチルシリル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ｈ（時間）、ｍｉｎ（分）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＭＳ（質量分析）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＩＲ（赤外線分光法）、Ｍｐ／ｍｐ（融点）、ａｑ（水性）、ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）。
ＮＭＲ略語：ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｂｒ（ブロード）、ａｐｔ（見かけ）、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｍ（多重線）。
【０２０２】
室温は、周辺温度の範囲、通常約２０℃〜約３５℃と定義される。氷浴（粉砕氷および水）温度は通常、約−５℃〜約０℃の範囲と定義される。還流の温度は、主要な反応溶媒の沸点の±１５℃と定義される。一晩は、約８〜約１６時間の範囲の時間と定義される。「真空中で乾燥した／濃縮した」または「減圧乾燥した／濃縮した」は、ある範囲の圧力、通常約０．１ｍｍＨｇ〜約５ｍｍＨｇで高真空ポンプを使用することと定義される。ブラインは、飽和した水性の塩化ナトリウムと定義される。窒素雰囲気は、オイルバブラーシステムを備えたＤｒｉｅｒｉｔｅ（商標）カラムを通過させた窒素ガスの正の静圧と定義される。融点は、水銀温度計で測定し、補正はしていない。
【０２０３】
カラムまたは薄層クロマトグラフィーに対するすべての溶離液は、体積：体積（ｖ：ｖ）の溶液として調製し、報告した。反応の後処理または生成物の単離に使用される溶媒、試薬、ならびに溶媒および／または試薬の量は、特定の反応または単離される生成物に対して決定されるように、有機化学合成において当業者により通常使用されるものであってよい。例えば、１）粉砕氷の量は通常、反応スケールに応じて、約１０ｇ〜約１０００ｇの範囲であり；２）カラムクロマトグラフィーに使用されるシリカゲルの量は、材料の量、混合物の複雑さ、および利用するクロマトグラフィーカラムのサイズに依存し、通常約５ｇ〜約１０００ｇの範囲であり；３）抽出溶媒の体積は通常反応サイズに応じて、約１０ｍＬ〜約５００ｍＬの範囲であり；４）化合物の単離に利用した洗浄液は、反応スケールに応じて、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬの範囲の溶媒または水性試薬であり；ならびに５）乾燥試薬（炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）は、乾燥する溶媒の量およびその含水量に応じて約５ｇ〜約１００ｇの範囲であった。
【０２０４】
以下の一般的スキームおよび実施例は、本出願の様々な実施形態について記載している。本明細書での特許請求の範囲内の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本出願の明細書または実行を考慮すれば、当業者には明らかである。明細書は、実施例と一緒に、単なる例示であると見なされることが意図され、実施例に続く特許請求の範囲により本出願の範囲および趣旨が示されている。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的スキームにおいて説明されているプロセスに従い合成することができ、すべての記号／変数は他に述べられていない限り、以前に定義された通りである。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的スキーム（１）
【０２０７】
【化３７】
2015509510.tif 000039
【０２０８】
適切なカップリング剤、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、およびＤＣＣ／ＨＯＢｔなどを使用して、例えば、ＤＣＭおよびＤＭＦなどの適切な溶媒中、例えば、ＤＭＡＰ、ＤＩＰＥＡ、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下でまたは不在下での、反応物質（ａ）と反応物質（ｂ）の縮合により、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は明細書で定義された通りである）を生成することができる。
【０２０９】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２およびＲ３上の任意選択による置換は、独立してシアノを含有する）を、当技術分野で公知の一般的手順を使用することによって、対応するテトラゾリル、アミドおよび／またはカルボン酸基（複数可）にさらに変換することができる。Ｒ２およびＲ３上の任意選択による置換が、独立して、エステル官能基を含有する場合、当技術分野で公知の一般的手順を使用することによって、それを対応するカルボン酸基にさらに変換することができる。Ｒ２およびＲ３上の任意選択による置換が、独立してカルボン酸部分を含有する場合、当技術分野で公知の一般的手順に従い、それを対応するカルボキサミド、Ｎ−アシルスルホンアミドおよび関連する誘導体にさらに変換することができる。Ｒ２およびＲ３上の任意選択による置換が独立して、ベンジル基、例えば、Ｂｎ、ＰＭＢなどおよび／またはベンジルエーテル（ＯＢｎ、ＯＰＭＢ）を含有する一般式（Ｉ）の化合物において、ベンジル基を、当技術分野で公知の一般的手順を使用することによって、水素化分解で除去することができる。同様に、ＮＢｎまたはＮＰＭＢを、水素化分解でこれらのＮＨ基に変換することができる。Ｒ４がシリルオキシ基、例えば、ＯＴＢＤＭＳである場合、当技術分野で公知の一般的手順を使用してそれをさらに脱保護することによって対応するヒドロキシル基にすることができる。Ｒ４がヒドロキシル基を表す場合、当技術分野で公知の一般的手順に従い、それを対応するフルオロ誘導体にさらに変換することができる。
【０２１０】
反応物質（ｂ）の合成のための一般的スキーム（２）
【０２１１】
【化３８】
2015509510.tif 000040
【０２１２】
ステップ（ｉ）：重炭酸ナトリウムなどの温和な塩基の存在下、溶媒および温度の適切な条件下でクロロギ酸ベンジル（２）などの保護剤と反応させて、一般式（１）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、明細書において一般式（Ｉ）の化合物中に記載されているものと同様である）の中の窒素の保護を実行することによって、一般式（３）の化合物を生成することができる。
【０２１３】
ステップ（ｉｉ）：ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、およびＤＣＣ／ＨＯＢｔなどの適切なカップリング剤を使用して、ＤＣＭおよびＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でまたは不在下で、化合物（３）を、Ｒ４で置換されている、窒素含有飽和ヘテロ環を表す一般式（４）の化合物と縮合させることによって、一般式（５）の化合物を生成することができる。Ｒ４は、明細書において一般式（Ｉ）で定義された通りである。
【０２１４】
ステップ（ｉｉｉ）：水素化分解条件下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下、溶媒および温度の適切な条件下で、一般式（５）の化合物を水素で処理して、窒素の脱保護、すなわちベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基の除去を実行することによって、式（６）の化合物を得ることができる。
【０２１５】
ステップ（ｉｖ）：ＬｉＡｌＨ４およびＮａＢＨ４などの適切な還元剤を使用して、溶媒および温度の適切な条件下、式（６）の化合物を還元させることによって、一般式（７）の化合物を得ることができる。
【０２１６】
ステップ（ｖ）：溶媒および温度の適切な条件下、ＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤を使用して式（５）の化合物を還元することによって、一般式（７）の化合物を得ることができる。
【０２１７】
反応物質（ｂ）の合成のための一般的スキーム（３）
【０２１８】
【化３９】
2015509510.tif 000041
【０２１９】
ステップ（ｉ）：一般式（９）の化合物を、０〜２５℃の適切な温度で、ＴＨＦおよびエーテルなどの適切な溶媒中、ＮａＨ、およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミドでの処理により、式（８）の化合物（式中、Ｒ２は、明細書において一般式（Ｉ）の化合物中に記載されているものと同様である）から得ることができる。
【０２２０】
ステップ（ｉｉ）：ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、式（９）の化合物をｍ−クロロ過安息香酸およびＮａＨＣＯ３と反応させることにより、式（１０）の化合物を合成することができる。
【０２２１】
ステップ（ｉｉｉ）：当技術分野で公知のＳｈａｒｐｌｅｓｓのジヒドロキシル化法の標準的な手順に従い、式（１０）の化合物から式（１１）の化合物を合成することができる。
【０２２２】
ステップ（ｉｖ）：標準的な手順により、式（１１）の様々なジオールから、式（１０）の化合物を得ることもできる。
【０２２３】
ステップ（ｖ）：適切な反応条件下、式（１０）の化合物と、式（４）の化合物およびＲ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は先のものと同様に記載されている）との反応により、式（７）の化合物を得ることができる。
【０２２４】
反応物質（ｂ）の合成のための一般的スキーム（４）
【０２２５】
【化４０】
2015509510.tif 000042
【０２２６】
ステップ（ｉ）：文献の中で公知の適切な臭素化剤を使用することによって、式（１２）の化合物（式中、Ｒ２は、明細書において一般式（Ｉ）の化合物中に記載されているものと同様である）から一般式（１３）の化合物を得ることができる。
【０２２７】
ステップ（ｉｉ）：当技術分野で公知のＣＢＳ還元方法の標準的手順に従い、式（１３）の化合物から式（１４）の化合物を合成することができる。
【０２２８】
ステップ（ｉｉｉ）：標準的手順に従い、式（１４）の化合物から式（１５）の化合物を合成することができる。
【０２２９】
ステップ（ｉｖ）：適切な反応条件下での式（４）の化合物を用いた処理により、式（１５）の化合物から式（１６）の化合物を得ることができる。
【０２３０】
ステップ（ｖ）：適切な条件下、塩化メシルなどと式（１６）の化合物を反応させ、続いて当技術分野で公知の適切な反応条件を使用して式（１７）の様々なアミンの処理によって、式（１８）の化合物を得ることができる。
【０２３１】
一般式（７）または一般式（１８）の中のＲ２およびＲ４を、異なる官能基を用いて、反応物質（ｂ）にさらに変換することができる。例えば、Ｒ２がブロモフェニル部分である場合、ブロモ基を、（ａ）Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応に続いて、アセチレン性誘導体へ変換することができ；（ｂ）シアノ基またはボレート化合物を、当技術分野で公知の標準的な手順に従い、様々な５員のヘテロアリール化合物へさらに変換することができる。一般式（７または１８）の化合物の中のＲ２上の任意選択による置換が、独立してエステル官能基を含有する場合、それを対応するカルボン酸、アミド、ヒドラジド、Ｎ−アシルスルホンアミドおよび関連する化合物に変換することができ、続いて所望する場合、当技術分野で公知の一般的手順を使用することによってさらに修飾することができる。一般式（７）または一般式（１８）（式中、Ｒ４は、シリルエーテル、例えば、ＯＴＢＤＭＳ基などを表す）の化合物を、シリルエーテルの標準的脱保護プロトコルに従い対応するヒドロキシル基に変換することができる。
【０２３２】
（実施例）
以下は式（ａ）の反応物の非限定的実施例である。
【０２３３】
（実施例１−ａ）
２−（２−オキソインドリン−６−イル）酢酸
【０２３４】
【化４１】
2015509510.tif 000043
【０２３５】
ステップ（ｉ）：２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）酢酸の合成
【０２３６】
【化４２】
2015509510.tif 000044
【０２３７】
Ｈ２ＳＯ４（７５０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１００ｇ、０．６４８ｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＮＯ３（６５．５ｇ、０．６４８ｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、濾過した。得られた固体残留物を乾燥して、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）酢酸（８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋１）。
【０２３８】
ステップ（ｉｉ）：エチル２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセテートの合成
【０２３９】
【化４３】
2015509510.tif 000045
【０２４０】
エタノール（５６０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）酢酸（８０ｇ、０．４０２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１４２．３ｇ、１．２０６ｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセテート（８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ−１）。
【０２４１】
ステップ（ｉｉｉ）：ジエチル２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニル）マロネートの合成
【０２４２】
【化４４】
2015509510.tif 000046
【０２４３】
ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中のエチル２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセテート（５０ｇ、０．２２０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５．６ｇ、０．３３６ｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（４２．３ｇ、０．２６４ｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解させ、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジエチル２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニル）マロネートを得た。粗製の化合物を、固定相として１００〜２００シリカゲルおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した（３８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０７−８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０−４．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１８  （ｍ，  ９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
ステップ（ｉｖ）：２，２’−（２−ニトロ−１，４−フェニレン）二酢酸の合成
【０２４５】
【化４５】
2015509510.tif 000047
【０２４６】
６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３８０ｍｌ）中のジエチル２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニル）マロネート（３８ｇ、０．１０３ｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解させ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２，２’−（２−ニトロ−１，４−フェニレン）二酢酸（１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．５３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋２３）。
【０２４７】
ステップ（ｖ）：ジメチル２，２’−（２−ニトロ−１，４−フェニレン）ジアセテートの合成
【０２４８】
【化４６】
2015509510.tif 000048
【０２４９】
メタノール（１７０ｍｌ）中の２，２’−（２−ニトロ−１，４−フェニレン）二酢酸（１７ｇ、０．０７１ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＳＯＣｌ２（２５ｇ、１．２０ｍｏｌ）を滴下添加し、室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶解させ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１７．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ−１）。
【０２５０】
ステップ（ｖｉ）：メチル２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセテートの合成
【０２５１】
【化４７】
2015509510.tif 000049
【０２５２】
酢酸（１７０ｍｌ）中のジエチルジメチル２，２’−（２−ニトロ−１，４−フェニレン）ジアセテート（１７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物に水素ガス圧をかけ、これを室温で終夜撹拌した。反応物をセライトプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出し、５％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセテート（１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ステップ（ｖｉｉ）：２−（２−オキソインドリン−６−イル）酢酸の合成
【０２５４】
【化４８】
2015509510.tif 000050
【０２５５】
６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１８０ｍｌ）中のメチル２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセテート（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して固体残留物を得、これを乾燥して、２−（２−オキソインドリン−６−イル）酢酸（６．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
（実施例２−ａ）
２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）酢酸
【０２５７】
【化４９】
2015509510.tif 000051
【０２５８】
ステップ（ｉ）ジメチル２，２’−（２−アミノ−１，４−フェニレン）ジアセテートの合成
【０２５９】
【化５０】
2015509510.tif 000052
【０２６０】
実施例（１−ａ）のステップ（ｉｖ）にて得られたジメチル２，２’−（２−ニトロ−１，４−フェニレン）ジアセテート（５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（３ｇ）をこれに加えた。その後水素ガスをそれに導入し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮して、ジメチル２，２’−（２−アミノ−１，４−フェニレン）ジアセテート（４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．８８−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋１）。
【０２６１】
ステップ（ｉｉ）メチル２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）アセテートの合成
【０２６２】
【化５１】
2015509510.tif 000053
【０２６３】
プロパノール（４０ｍｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）と水（４ｍｌ）に溶解させたギ酸アンモニウム（１０．７ｇ、０．１６８ｍｏｌ）との混合物に加え、混合物を約１分間撹拌してパラジウムカーボンを活性化した。ジメチル２，２’−（２−アミノ−１，４−フェニレン）ジアセテート化合物（４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４ｍｌ、０．０３３ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次いでセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を真空中で除去して残留物を得、これを酢酸エチルに溶解させ、洗浄し、乾燥し、固定相として２３０〜４００シリカゲルおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中３５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）アセテート（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ステップ（ｉｉｉ）２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）酢酸の合成
【０２６５】
【化５２】
2015509510.tif 000054
【０２６６】
６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）中のメチル２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）アセテート（１．８ｇ、０．００８ｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で８時間加熱した。その後反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して固体を得、これを充分に乾燥して、２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）酢酸（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋１）。
【０２６７】
（実施例３−ａ）
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）酢酸
【０２６８】
【化５３】
2015509510.tif 000055
【０２６９】
ステップ（ｉ）メチル２−（４−メトキシフェニル）アセテートの合成
【０２７０】
【化５４】
2015509510.tif 000056
【０２７１】
２−（４−メトキシフェニル）酢酸（３０ｇ、０．１８０ｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍｌ）溶液に、塩化チオニルを０℃で滴下添加し、混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル２−（４−メトキシフェニル）アセテート（粗製物３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋１）。
【０２７２】
ステップ（ｉｉ）メチル２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセテートの合成
【０２７３】
【化５５】
2015509510.tif 000057
【０２７４】
硝酸（９ｍｌ）と酢酸（８３ｍｌ）との混合物を、メチル２−（４−メトキシフェニル）アセテート（３３ｇ）の無水酢酸（５０ｍｌ）溶液に−３０℃で滴下添加した。反応混合物を撹拌し、混合物の温度を２時間かけて−３０℃から室温に徐々に昇温した。氷冷水を反応混合物に少しずつ加えて黄色固体を得、これを濾過し、乾燥して、メチル２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセテート（４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ステップ（ｉｉｉ）メチル２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテートの合成
【０２７６】
【化５６】
2015509510.tif 000058
【０２７７】
新鮮な三臭化ホウ素（２７ｍｌ、７０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、メチル２−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセテート（４２ｇ、０．１８６ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液にドライアイス浴上にて−７０℃で滴下添加した。混合物の温度を４時間かけて撹拌しながら−３０℃から室温に徐々に昇温した。その後溶媒を蒸発させ、得られた残留物を氷冷水で処理し、このように得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解させた。この有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテート（２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋１）。
【０２７８】
ステップ（ｉｖ）メチル２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセテートの合成
【０２７９】
【化５７】
2015509510.tif 000059
【０２８０】
ラネーニッケル（２０ｇ）を、メタノール（２５０ｍｌ）中のメチル２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテートの懸濁液に室温で加え、反応混合物を水素ガス下１２時間撹拌した。その後反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、メチル２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１９．７ｇ）を黒色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ）  ６．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋１）。
【０２８１】
ステップ（ｖ）メチル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセテートの合成
【０２８２】
【化５８】
2015509510.tif 000060
【０２８３】
ＴＨＦ中のメチル２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１９．５ｇ、０．１０７ｍｏｌ）に、トリホスゲン（４５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を約０℃で、１時間で少しずつ加えた。その後溶媒を蒸発させ、残留物を氷冷水で処理した。このように得られた固体沈殿物を濾過し、真空中で乾燥して、メチル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセテート（１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋１）。
【０２８４】
ステップ（ｖｉ）２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）酢酸の合成
【０２８５】
【化５９】
2015509510.tif 000061
【０２８６】
５％水酸化ナトリウム１５０ｍｌを、メタノール（７５ｍｌ）中のメチル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセテート（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）に滴下添加し、得られた混合物を約１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。混合物を真空濾過し、乾燥して、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）酢酸（７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋１）。
【０２８７】
（実施例４−ａ）
２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）酢酸
【０２８８】
【化６０】
2015509510.tif 000062
【０２８９】
ステップ（ｉ）メチル２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセテートの合成
【０２９０】
【化６１】
2015509510.tif 000063
【０２９１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例４−ａのステップ（ｖ）にて得られたメチル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセテート（５００ｍｇ、２．２６ｍｏｌ）に、室温で炭酸カリウム（９３６ｍｇ、６．７８ｍｏｌ）を加え、混合物を１０〜１５分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１６８μｌ、２．７１ｍｏｌ）をこれに滴下添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインおよび水でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製のメチル２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセテートを得、これを、固定相として２３０〜４００メッシュシリカゲルおよび溶出液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（３１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０−１．１７  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋１）。
【０２９２】
ステップ（ｉｉ）２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）酢酸の合成
【０２９３】
【化６２】
2015509510.tif 000064
【０２９４】
６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を、室温でメチル２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセテート（３１１ｍｇ、１．３２ｍｏｌ）に加え、混合物を２時間還流した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインおよび水でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、純粋な２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）酢酸（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋１）。
【０２９５】
（実施例５−ａ）
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）酢酸
【０２９６】
【化６３】
2015509510.tif 000065
【０２９７】
ステップ（ｉ）２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）酢酸の合成
【０２９８】
【化６４】
2015509510.tif 000066
【０２９９】
ＫＮＯ３（１８．７ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）酢酸（３０ｇ、０．１７６ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で少しずつ加え、温度を０℃で維持しながら、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、濾過した。固体残留物を乾燥して、標題化合物（２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋１８）。
【０３００】
ステップ（ｉｉ）：エチル２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アセテートの合成
【０３０１】
【化６５】
2015509510.tif 000067
【０３０２】
Ｈ２ＳＯ４（２５ｍｌ）を、エタノール（１２５ｍｌ）中の２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）酢酸（２５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下添加し、反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２７−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ−１）。
【０３０３】
ステップ（ｉｉｉ）：エチル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセテートの合成
【０３０４】
【化６６】
2015509510.tif 000068
【０３０５】
ＴＨＦ（１３５ｍｌ）中のエチル２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アセテート（２７ｇ、０．１１１ｍｏｌ）、硫黄粉末（１７．８ｇ，０．５５５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）、水（１２ｍｌ、０．６６ｍｏｌ）の懸濁液を、オートクレーブ中に入れ、ＣＯガス圧を１０ｋｇまでかけ、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）に溶解させ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を、固定相として１００〜２００シリカゲルおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２０−１．１６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋１）。
【０３０６】
ステップ（ｉｖ）：２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）酢酸の合成
【０３０７】
【化６７】
2015509510.tif 000069
【０３０８】
５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中のエチル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセテート（１０ｇ，０．０４２ｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で約１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、これを６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調整し、このように得られた固体沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物（８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３７  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９．９（Ｍ＋１）。
【０３０９】
（実施例６−ａ）
２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）酢酸
【０３１０】
【化６８】
2015509510.tif 000070
【０３１１】
ステップ（ｉ）メチル２−（４−アミノフェニル）アセテートの合成
【０３１２】
【化６９】
2015509510.tif 000071
【０３１３】
塩化チオニル（１ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２−（４−アミノフェニル）酢酸（１ｇ、０．００６２ｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。次いで温度を０℃から室温に徐々に昇温しながら、反応物を１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を減圧濃縮し、水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで２〜３回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインおよび水でそれぞれ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１４】
ステップ（ｉｉ）（Ｅ）−メチル２−（４−シンナムアミドフェニル）アセテートの合成
【０３１５】
【化７０】
2015509510.tif 000072
【０３１６】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（１．８８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）に、ピリジン（１．６ｍｌ）を不活性窒素雰囲気下０℃で少しずつゆっくり加えた。反応混合物に、同じ温度でシンナモイルクロリド（２．７ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインおよび水でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、次いでこれを、溶出液としてｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋１）。
【０３１７】
ステップ（ｉｉｉ）メチル２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセテートの合成
【０３１８】
【化７１】
2015509510.tif 000073
【０３１９】
新たに昇華させた無水のＡｌＣｌ３（４．５ｇ、０．０３３８ｍｏｌ）を、不活性窒素雰囲気下室温で（Ｅ）−メチル２−（４−シンナムアミドフェニル）アセテート（２ｇ、０．００６７ｍｏｌ）に加えた。次いで反応混合物を９０〜１００℃で２〜３時間加熱した。反応完結後、反応混合物を０℃で氷冷水中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。固体の沈殿物を得、これを真空濾過し、酢酸エチルで３〜４回洗浄した。この有機層をブラインおよび水でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋１）。
【０３２０】
ステップ（ｉｖ）２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）酢酸の合成
【０３２１】
【化７２】
2015509510.tif 000074
【０３２２】
１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセテート（０．５ｇ、２．４６ｍｏｌ）に０℃で加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空中で除去し、反応混合物（水層）を酢酸エチルで２回洗浄した。次いで水層を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して、固体の沈殿物を得た。この沈殿物を真空濾過し、水で洗浄し、乾燥して、純粋な２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）エタンペルオキソ酸生成物（０．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３３  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋１）。
【０３２３】
（実施例７−ａ）
２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタンペルオキソ酸
【０３２４】
【化７３】
2015509510.tif 000075
【０３２５】
ステップ（ｉ）メチル２−（３−ニトロフェニル）アセテートの合成
【０３２６】
【化７４】
2015509510.tif 000076
【０３２７】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２−（３−ニトロフェニル）エタンペルオキソ酸（１ｇ、０．００５５ｍｏｌ）に、塩化チオニル（１ｍｌ）を０℃でゆっくり滴下添加した。次いで反応物を０℃〜室温で１２時間撹拌した。反応完結後、揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで２〜３回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインおよび水でそれぞれ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、純粋なメチル２−（３−ニトロフェニル）アセテート（０．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２８】
ステップ（ｉｉ）メチル２−（３−アミノフェニル）アセテートの合成
【０３２９】
【化７５】
2015509510.tif 000077
【０３３０】
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中のメチル２−（３−ニトロフェニル）アセテート（１３ｇ、０．９７８ｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を不活性窒素雰囲気下で加えた。次いで反応混合物をパール装置を用いることにより、６０ｐｓｉの水素ガス圧に１時間さらした。反応完結後、反応混合物をセライトに通して真空濾過をし、セライトベッドを若干過剰のＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、粗製のメチル２−（３−アミノフェニル）アセテート（１０．５ｇ）を得た。
【０３３１】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｅ）−メチル２−（３−シンナムアミドフェニル）アセテートの合成
【０３３２】
【化７６】
2015509510.tif 000078
【０３３３】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメチル２−（３−アミノフェニル）アセテート（１．８８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）に、ピリジン（１．６ｍｌ）を不活性窒素雰囲気下０℃で少しずつゆっくり加えた。反応混合物に、同じ温度でシンナモイルクロリド（２．７ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインおよび水でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗製の（Ｅ）−メチル２−（３−シンナムアミドフェニル）アセテート生成物を得、次いでこれを、溶出液としてｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（４．０ｇ）。
【０３３４】
ステップ（ｉｖ）メチル２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセテートの合成
【０３３５】
【化７７】
2015509510.tif 000079
【０３３６】
（Ｅ）−メチル２−（３−シンナムアミドフェニル）アセテート（２ｇ、０．００６７ｍｏｌ）に、不活性窒素雰囲気下、新たに昇華させた無水のＡｌＣｌ３（４．５ｇ、０．０３３８ｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応混合物（無溶媒（ｎｅａｔ）反応物）を９０〜１００℃で２〜３時間加熱した。反応完結後、反応混合物を０℃で氷冷水中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。固体が沈殿し、これを真空濾過した。ケーキ（固体のベッド）を酢酸エチルで３〜４回洗浄した。水層を酢酸エチルから分離した。有機層をブラインおよび水でそれぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、純粋なメチル２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセテート（０．２８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３３７】
ステップ（ｖ）２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）酢酸の合成
【０３３８】
【化７８】
2015509510.tif 000080
【０３３９】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセテート（０．５ｇ、２．４６ｍｏｌ）に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空中で除去し、反応混合物（水層）を酢酸エチル２回洗浄した。次いで水層を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。固体が沈殿し、これを真空濾過し、水で洗浄し、乾燥して、純粋な２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタンペルオキソ酸（０．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．７２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ）  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（実施例８−ａ）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸
【０３４１】
【化７９】
2015509510.tif 000081
【０３４２】
ステップ（ｉ）メチル４−メチル−３−ニトロベンゾエートの合成
【０３４３】
【化８０】
2015509510.tif 000082
【０３４４】
塩化チオニル（３３ｍｌ、０．４４７ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸（２７ｇ、０．１４９ｍｏｌ）に０℃で滴下添加し、次いで０℃〜室温の温度範囲にて反応混合物を１２時間撹拌した。その後反応混合物を真空中で濃縮し、水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで２〜３回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインおよび水でそれぞれ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標題生成物（２９．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４５】
ステップ（ｉｉ）メチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエートの合成
【０３４６】
【化８１】
2015509510.tif 000083
【０３４７】
ＣＣｌ４（４５０ｍｌ）中のメチル４−メチル−３−ニトロベンゾエート（２９．７ｇ、０．１５２ｍｏｌ）に、室温で過酸化ベンゾイル（２ｇ、０．００９１ｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３２．５ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を９０〜１００℃で１５時間還流状態に維持した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、真空濾過して、スクシンイミド沈殿物を除去した。次いで濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４８】
ステップ（ｉｉｉ）ナトリウム（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）メタンスルホネートの合成
【０３４９】
【化８２】
2015509510.tif 000084
【０３５０】
テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３ｇ、０．０００８７ｍｏｌ）を、水（１５０ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（１４．５ｇ、０．１１３ｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。この反応混合物に、室温でＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゾエート（２４ｇ、０．０８７ｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を９０〜１００℃で３時間還流した。反応完結後、水およびメタノールを真空中で除去した。次いで残留した水をトルエンで３〜４回共沸させ、反応混合物を充分に乾燥して粗製の固体生成物を得、これをアセトン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルと共にそれぞれ２回摩砕し、デカントし、乾燥して、ナトリウム（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）メタンスルホネート（２７ｇ）を得、これを更には精製せずに次の反応にそのまま使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５１】
ステップ（ｉｖ）ナトリウム（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンスルホネートの合成
【０３５２】
【化８３】
2015509510.tif 000085
【０３５３】
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０％重量／重量、３．６ｇ）を、不活性窒素雰囲気下ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のナトリウム（４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）メタンスルホネート（１２ｇ、０．０４０ｍｏｌ）に加えた。次いで反応混合物を水素ブラダーを用いて、６０ｐｓｉの水素ガス圧に１２時間さらした。反応完結後、反応混合物をセライトに通して真空濾過をした。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチルおよびジエチルエーテルと共にそれぞれ２回摩砕し、デカントし、乾燥して、ナトリウム（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンスルホネートを得、更には精製せずに次の反応にそのまま使用した（９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３５４】
ステップ（ｖ）メチル１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボキシレート２，２−ジオキシドの合成
【０３５５】
【化８４】
2015509510.tif 000086
【０３５６】
ＰＯＣｌ３（５５ｍｌ）をナトリウム（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンスルホネート（１１ｇ、０．０４１ｍｏｌ）に室温で加え、次いで反応混合物を１４０〜１５０℃で２〜３時間加熱還流した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却した。次いでＰＯＣｌ３を真空下で留去した。次いで痕跡量のＰＯＣｌ３をジクロロメタンおよびジエチルエーテルと共にそれぞれ共蒸留することにより除去した。このように得られた粗生成物を、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてジクロロメタン中１％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド（３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ−１）。
【０３５７】
ステップ（ｖｉ）メチル１−ベンジル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボキシレート２，２−ジオキシドの合成
【０３５８】
【化８５】
2015509510.tif 000087
【０３５９】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のメチル１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１．８ｇ、０．００７９ｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．２ｇ、０．０１５８ｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。次いでベンジルブロミド（１．３６ｇ、０．００７９ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、氷冷水を反応混合物に加え、水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水でそれぞれ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗製のメチル１−ベンジル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボキシレート２，２−ジオキシドを得、次いでこれを石油エーテルと共に摩砕して、痕跡量のベンジルブロミド（１．９２ｇ）を除去した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．２１  （ｑ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０３６０】
ステップ（ｖｉｉ）１−ベンジル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボン酸２，２−ジオキシドの合成
【０３６１】
【化８６】
2015509510.tif 000088
【０３６２】
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のメチル１−ベンジル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１．９２ｇ、０．０６８ｍｏｌ）に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応完結後、溶媒を真空中で除去し、反応混合物（水層）を酢酸エチルで２回洗浄した。次いで水層を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して固体の沈殿物を得、これを真空濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１−ベンジル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボン酸２，２−ジオキシド（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３６３】
ステップ（ｖｉｉｉ）１−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−２−ジアゾエタノンの合成
【０３６４】
【化８７】
2015509510.tif 000089
【０３６５】
ベンジル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボン酸−２，２−ジオキシド（０．８ｇ、０．００２６ｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２０ｍｌ）を不活性雰囲気下室温で加えた。次いで反応混合物を６〜８時間還流した。酸を酸クロリドに完全に変換した後、反応混合物を室温に冷却した。ＳＯＣｌ２を不活性窒素雰囲気下真空中で完全に留去した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を不活性囲気下粗製の酸クロリドに０℃で加えた。新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液（４５ｍｌ）（Ｎ−ニトロソＮ−メチル尿素（１．５ｇ）、４０％ＫＯＨ水溶液（１５ｍｌ）から調製）を、不活性窒素雰囲気下反応混合物に０℃でゆっくり加えた。最後に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌しながら維持した。反応完結後、エーテルおよびＴＨＦを低温で真空にて除去して粗生成物を得、次いでこれを、溶出液としてｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−２−ジアゾエタノン（０．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４６−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３７−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３６６】
ステップ（ｉｘ）メチル２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテートの合成
【０３６７】
【化８８】
2015509510.tif 000090
【０３６８】
メタノール（１５ｍｌ）中の１−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−２−ジアゾエタノン（０．８ｇ、０．００２４ｍｏｌ）に、室温でトリエチルアミン中の安息香酸銀溶液（３．５ｍｌ）（トリエチルアミン４ｍｌに安息香酸銀４００ｍｇを溶解させることにより調製した）を加えた。次いで反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、セライトベッドに通して真空濾過をした。濾液を低温にて真空中で濃縮して粗製の固体を得、次いでこれを、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテート（０．５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４５−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６９】
ステップ（ｘ）メチル２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテートの合成
【０３７０】
【化８９】
2015509510.tif 000091
【０３７１】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテート（０．５ｇ、１．５１ｍｏｌ）に、不活性窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％重量／重量、０．２５ｇ）を加えた。次いで反応混合物を、７０ｐｓｉの水素ガス圧に６〜８時間さらした。反応完結後、反応混合物をセライトに通して真空濾過をし、濾液を真空中で濃縮して、粗製の固体を得た。次いで粗生成物を、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテート（０．２７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７２】
ステップ（ｘｉ）２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸の合成
【０３７３】
【化９０】
2015509510.tif 000092
【０３７４】
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のメチル２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテート（２．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応完結後、溶媒を真空中で除去し、反応混合物（水層）を酢酸エチルで洗浄した。次いで水層を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して固体の沈殿物を得、これを真空濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸（２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３７５】
（実施例９−ａ）
２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸
【０３７６】
【化９１】
2015509510.tif 000093
【０３７７】
ステップ（ｉ）１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボン酸２，２−ジオキシドの合成
【０３７８】
【化９２】
2015509510.tif 000094
【０３７９】
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のメチル１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応完結後、溶媒を真空中で除去し、反応混合物（水層）を酢酸エチルで２回洗浄した。次いで水層を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、純粋な１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボン酸２，２−ジオキシド（２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３８０】
ステップ（ｉｉ）２−ジアゾ−１−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）エタノンの合成
【０３８１】
【化９３】
2015509510.tif 000095
【０３８２】
１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−カルボン酸２，２−ジオキシド（１ｇ、０．００４６ｍｏｌ）に、不活性窒素雰囲気下室温でＳＯＣｌ２（２０ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物を６〜８時間還流し、室温に冷却した。ＳＯＣｌ２を不活性窒素雰囲気下真空中で留去した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を不活性囲気下粗製の酸クロリドに０℃で加えた。新たに調製したジアゾメタンのエーテル溶液（４５ｍｌ）（Ｎ−ニトロソＮ−メチル尿素（１．５ｇ）、４０％ＫＯＨ水溶液（１５ｍｌ）から調製した）を、不活性窒素雰囲気下反応混合物に０℃でゆっくり加えた。最後に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、エーテルおよびＴＨＦを低温で真空にて除去して粗生成物を得、次いでこれを、溶出液としてｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ジアゾ−１−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）エタノン（０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８３】
ステップ（ｉｉｉ）メチル２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテートの合成
【０３８４】
【化９４】
2015509510.tif 000096
【０３８５】
メタノール（１５ｍｌ）中の２，２−ジアゾ−１−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）エタノン（０．８ｇ、０．００３２ｍｏｌ）に、トリエチルアミン中の安息香酸銀溶液４．６ｍｌ（トリエチルアミン５ｍｌに安息香酸銀５００ｍｇを溶解させることにより調製した）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、若干過剰のメタノールで希釈した。固体をセライトのショートパッドに通して濾過し、過剰のメタノールで洗浄した。次いで濾液を低温で真空下濃縮して粗製の固体を得、これを、溶出液としてｎ−ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、メチル２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテート（０．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３，０１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８６】
ステップ（ｉｖ）２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸の合成
【０３８７】
【化９５】
2015509510.tif 000097
【０３８８】
メチル２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセテート（０．４２ｇ、０．００１６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで２回抽出した。水層を０℃に冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、純粋な２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８９】
（実施例１０−ａ）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）酢酸
【０３９０】
【化９６】
2015509510.tif 000098
【０３９１】
ステップ（ｉ）ナトリウム（２−ニトロフェニル）メタンスルホネートの合成
【０３９２】
【化９７】
2015509510.tif 000099
【０３９３】
Ｎａ２ＳＯ３（２５．６ｇ、１．３０当量）、ＴＢＡＩ（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．０１当量）、１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（３３．８ｇ、１．００当量）および水（２５０ｍＬ）の混合物を油浴中９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をアセトン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルでそれぞれ１回洗浄した。固体を乾燥器中で減圧乾燥して、標題化合物３４ｇ（９０％）を薄黄色固体として得た。
【０３９４】
ステップ（ｉｉ）ナトリウム（２−アミノフェニル）メタンスルホネートの合成
【０３９５】
【化９８】
2015509510.tif 000100
【０３９６】
窒素の不活性雰囲気中、ナトリウム（２−ニトロフェニル）メタンスルホネート（３ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液をパラジウムカーボン水素（０．５ｇ）で処理した。次いで反応混合物を水素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物２ｇ（７６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋１）。
【０３９７】
ステップ（ｉｉｉ）１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシドの合成
【０３９８】
【化９９】
2015509510.tif 000101
【０３９９】
ＰＯＣｌ３（１４８．２ｇ）中のナトリウム（２−アミノフェニル）メタンスルホネート（５．２ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２時間加熱還流した。得られた混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりクエンチし、得られた塩基溶液を酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を２Ｎ  ＨＣｌで２に調整した。固体を濾過し、乾燥器中で減圧乾燥して、標題化合物１．５ｇ（３６％）を白色固体として得た。
【０４００】
ステップ（ｉｖ）５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシドの合成
【０４０１】
【化１００】
2015509510.tif 000102
【０４０２】
１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（１．７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．６９ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の酢酸（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、続いて固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより標題化合物１．６ｇ（６４％）を薄黄色固体として得た。
【０４０３】
ステップ（ｖ）１−ベンジル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシドの合成
【０４０４】
【化１０１】
2015509510.tif 000103
【０４０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）の懸濁液に、ＢｎＢｒ（１．０８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いで水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物１．６ｇ（７８％）を白色固体として得た。
【０４０６】
ステップ（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）アセテートの合成
【０４０７】
【化１０２】
2015509510.tif 000104
【０４０８】
窒素の不活性雰囲気中、１−ベンジル−５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモジンシオ）アセテート（１．６２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、３．５０当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を７２℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を水４０ｍＬを加えることによりクエンチし、濾過し、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．３７ｇ（５６％）を灰白色固体として得た。
【０４０９】
ステップ（ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）アセテートの合成
【０４１０】
【化１０３】
2015509510.tif 000105
【０４１１】
窒素の不活性雰囲気中、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）アセテート（３７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、パラジウムカーボン（５０ｍｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下２５℃で１．５時間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（３６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０４１２】
ステップ（ｖｉｉｉ）２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）酢酸の合成
【０４１３】
【化１０４】
2015509510.tif 000106
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）アセテート（３６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解させた。次いで溶液を凍結乾燥して、標題化合物０．２９ｇを灰白色固体として得た。
【０４１５】
（実施例１１−ａ）
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸
【０４１６】
【化１０５】
2015509510.tif 000107
【０４１７】
ステップ（ｉ）メチル２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセテートの合成
【０４１８】
【化１０６】
2015509510.tif 000108
【０４１９】
メタノール（４００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）酢酸（９０ｇ、４５２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、油浴中４時間還流した。次いで反応物を氷冷水１２００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、メチル２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセテート（９０ｇ）を褐色油状物として得た。
【０４２０】
ステップ（ｉｉ）エチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニル）チオ）アセテートの合成
【０４２１】
【化１０７】
2015509510.tif 000109
【０４２２】
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中のメチル２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセテート（９０ｇ、４２２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（８５ｇ、８４１．５８ｍｍｏｌ、２．０１当量）およびエチル２−メルカプトアセテート（６５ｇ、５４１．６７ｍｍｏｌ、１．２８当量）の溶液を、１５℃で１２〜１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。固体を濾取した。これによりメチル２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチルチオ）−３−ニトロフェニル）アセテート８０ｇ（粗製物）を黄色固体として得た。
【０４２３】
ステップ（ｉｉｉ）メチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテートの合成
【０４２４】
【化１０８】
2015509510.tif 000110
【０４２５】
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチルチオ）−３−ニトロフェニル）アセテート（５ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＺｎ（５ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、４．８２当量）、酢酸（５ｍＬ）の溶液を油浴中２時間加熱還流した。固体を濾別した。得られた混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン２×２００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより精製して、メチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテート（２．８ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋１）。
【０４２６】
ステップ（ｉｖ）２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸の合成
【０４２７】
【化１０９】
2015509510.tif 000111
【０４２８】
メタノール：水（３：１）（１６０ｍＬ）中のメチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテート（７．８ｇ、３２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｇ、１６６．６７ｍｍｏｌ、５．０６当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで水１００ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を２Ｎ  ＨＣｌで３〜４に調整して固体の沈殿物を得、これを濾取した。粗生成物をメタノールから再結晶することにより精製した。これにより２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（７ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋１）。
【０４２９】
（実施例１２−ａ）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸
【０４３０】
【化１１０】
2015509510.tif 000112
【０４３１】
ステップ（ｉ）メチル２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテートの合成
【０４３２】
【化１１１】
2015509510.tif 000113
【０４３３】
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のメチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテート（５ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびｍ−ＣＰＢＡ（１１ｇ、６３．９５ｍｍｏｌ、３．０３当量）の溶液を２５℃で２０時間撹拌し、ジクロロメタン３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル：石油エーテル（１：３）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシド−６−イル）アセテート４．５ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１）。
【０４３４】
ステップ（ｉｉ）２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸の合成
【０４３５】
【化１１２】
2015509510.tif 000114
【０４３６】
テトラヒドロフラン：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：１）（１２０ｍＬ）中のメチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシド−６−イル）アセテート（６．５ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｇ、１１９．０５ｍｍｏｌ、４．９３当量）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。次いで反応物を氷冷水１５０ｍＬを加えることによりクエンチした。溶液のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３〜４に調整した。溶液を濾過して、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１−ジオキシド−６−イル）酢酸（５．５ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋１）。
【０４３７】
（実施例１３−ａ）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）酢酸
【０４３８】
【化１１３】
2015509510.tif 000115
【０４３９】
ステップ（ｉ）５−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０４４０】
【化１１４】
2015509510.tif 000116
【０４４１】
１−ブロモ−４−メチルベンゼン（４０ｇ、２３３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）に、塩化スルホン酸（５３．８ｇ）を約３０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中６０℃で３時間撹拌し、次いで氷冷水３００ｇ中に注ぎ入れた。得られた溶液を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これにより５−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３０ｇ）を薄黄色油状物として得た。
【０４４２】
ステップ（ｉｉ）５−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０４４３】
【化１１５】
2015509510.tif 000117
【０４４４】
ＮＨ４ＯＨ（６００ｍＬ）およびジオキサン（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１４ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０〜１０℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空中で濃縮して、５−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（９ｇ）を白色固体として得た。
【０４４５】
ステップ（ｉｉｉ）４−ブロモ−２−スルファモイル安息香酸の合成
【０４４６】
【化１１６】
2015509510.tif 000118
【０４４７】
水酸化ナトリウム（１０％）（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（９ｇ、３６．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫＭｎＯ４（２９ｇ、１８３．５４ｍｍｏｌ、４．９８当量）の溶液を、４０℃で５時間撹拌した。次いで反応物をＮａＨＳＯ３（５ｇ）を加えることによりクエンチした。固体を濾別した。濾液のｐＨ値を２に調製して、生成物４−ブロモ−２−スルファモイル安息香酸（１０ｇ）の沈殿物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７８、２８０（Ｍ−１）−。
【０４４８】
ステップ（ｉｖ）６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの合成
【０４４９】
【化１１７】
2015509510.tif 000119
【０４５０】
４−ブロモ−２−スルファモイル安息香酸（４ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のポリリン酸（２００ｍＬ）溶液を、１００℃で４時間撹拌した。次いで反応物を氷冷水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これにより６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（３．５ｇ）を白色固体として得た。
【０４５１】
ステップ（ｖ）６−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドの合成
【０４５２】
【化１１８】
2015509510.tif 000120
【０４５３】
窒素の不活性雰囲気中、６−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３１０ｍｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、１．５４当量）を０℃で加えた。３０分後、ＳＥＭ−Ｃｌ（８９０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を２０〜３５℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水１０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８ｇ）を白色固体として得た。
【０４５４】
ステップ（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）アセテートの合成
【０４５５】
【化１１９】
2015509510.tif 000121
【０４５６】
窒素の不活性雰囲気中、６−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１１８０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．５６当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２３当量）およびＱ−ｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．４０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、７０℃で５時間撹拌した。次いで得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２００ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
【０４５７】
ステップ（ｖｉｉ）２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）酢酸の合成
【０４５８】
【化１２０】
2015509510.tif 000122
【０４５９】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）アセテート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＣＦ３ＣＯＯＨ（８００ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、５．９９当量）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで得られた混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ−１）−；１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．９６１−７．９８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３０−７．８９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４６０】
（実施例１４−ａ）
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸
【０４６１】
【化１２１】
2015509510.tif 000123
【０４６２】
ステップ（ｉ）メチル２−（（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニル）アミノ）アセテートの合成
【０４６３】
【化１２２】
2015509510.tif 000124
【０４６４】
メチル２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセテート（６ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ  ＨＣｌ（３．９ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１０．８ｇ、８３．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、３０℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水５０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン６×１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出した。これによりメチル２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニルアミノ）アセテート４ｇを黄色固体として得た。
【０４６５】
ステップ（ｉｉ）メチル２−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）アセテートの合成
【０４６６】
【化１２３】
2015509510.tif 000125
【０４６７】
不活性窒素雰囲気中、エタノール（６０ｍＬ）中のメチル２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェニルアミノ）アセテート（２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％パラジウムカーボン（１ｇ）およびＨＣＯ２ＮＨ４（６．７ｇ、１０６．３５ｍｍｏｌ、１５．００当量）の懸濁液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。これによりメチル２−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−アセテート１．５ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。
【０４６８】
ステップ（ｉｉｉ）２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸の合成
【０４６９】
【化１２４】
2015509510.tif 000126
【０４７０】
３％Ｈ２Ｏ２（６．７８ｇ、２．００当量）を、８％水酸化ナトリウム溶液（７．５０ｇ、５．００当量）中の２−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に加え、得られた溶液を２時間加熱還流した。この熱溶液に酢酸をｐＨ３〜４になるまでゆっくり加えた。得られた溶液を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄した。生成物を乾燥器中で、減圧乾燥した。これにより２−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸５１０ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １２．４３９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１７−７．７４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．２０７−７．２２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４７１】
（実施例１５−ａ）
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）酢酸
【０４７２】
【化１２５】
2015509510.tif 000127
【０４７３】
ステップ（ｉ）２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）酢酸の合成
【０４７４】
【化１２６】
2015509510.tif 000128
【０４７５】
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３０ｇ、１９７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を入れた。次いでＨＮＯ３（６５％）（１９ｇ、３０１．５９ｍｍｏｌ、１．５３当量）の酢酸（２５ｍＬ）溶液を、温度が１０℃を超えないように撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１５℃で１時間撹拌した。固体を濾取し、水３×５０ｍＬで洗浄した。これにより２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）酢酸２０ｇを黄色固体として得た。
【０４７６】
ステップ（ｉｉ）メチル２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテートの合成
【０４７７】
【化１２７】
2015509510.tif 000129
【０４７８】
５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）酢酸（１０ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を入れた。次いで塩化チオニル（１２ｇ、１００．８４ｍｍｏｌ、１．９９当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応物を水２ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによりメチル２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテート１０ｇを黄色固体として得た。
【０４７９】
ステップ（ｉｉｉ）エチル２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−ニトロフェノキシ）アセテートの合成
【０４８０】
【化１２８】
2015509510.tif 000130
【０４８１】
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセテート（５ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．４５ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）の懸濁液を入れた。これに続いて、エチル２−ブロモアセテート（４．７５ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水５０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりメチル２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−３−ニトロフェニル）アセテート３ｇを淡黄色固体として得た。
【０４８２】
ステップ（ｉｖ）メチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテートの合成
【０４８３】
【化１２９】
2015509510.tif 000131
【０４８４】
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、メチル２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−３−ニトロフェニル）アセテート（３ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、鉄（１．７ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ、３．０１当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を還流下２時間撹拌した。固体を濾別した。次いで反応物を水５０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン３×３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりメチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテート１．５ｇを薄黄色固体として得た。
【０４８５】
ステップ（ｖ）２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）酢酸の合成
【０４８６】
【化１３０】
2015509510.tif 000132
【０４８７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテート（２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を入れた。次いで水酸化ナトリウム（７２０ｍｇ、１８．００ｍｍｏｌ、１．９９当量）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液のｐＨ値を２〜３に調整し、次いで酢酸エチル５×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出した。これにより２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）酢酸１ｇを黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−，ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ−１）−；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １２．２９０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １０．７０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９３−６．９１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９０  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４８８】
（実施例１６−ａ）
２−（３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−６−イル）酢酸
【０４８９】
【化１３１】
2015509510.tif 000133
【０４９０】
ステップ（ｉ）６−ブロモ−３，３−ジフルオロインドリン−２−オンの合成
【０４９１】
【化１３２】
2015509510.tif 000134
【０４９２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＤＡＳＴ（６．２６ｇ、３８．８４ｍｍｏｌ、３．５１当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５０ｍＬでクエンチした。得られた水溶液をジクロロメタン３×１５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２５：１で溶出して、６−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン１．９５ｇ（７１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４９３】
ステップ（ｉｉ）６−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）インドリン−２−オンの合成
【０４９４】
【化１３３】
2015509510.tif 000135
【０４９５】
６−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（１．３６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液中に、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を加えた。次いで１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．３２８ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチル２×８０ｍＬで抽出した。有機層を合わせた。得られた有機層をブライン３×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：２０）で溶出した。これにより６−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン１．７ｇ（８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７０−７．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４９６】
ステップ（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−６−イル）アセテートの合成
【０４９７】
【化１３４】
2015509510.tif 000136
【０４９８】
脱気したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液中に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．２７当量）を加えた。次いで（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１．４８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下７０℃で終夜撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶出した。これによりｔｅｒｔ−ブチル２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセテート４００ｍｇ（５２％）を灰白色固体として得た。
【０４９９】
ステップ（ｉｖ）２−（３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−６−イル）酢酸の合成
【０５００】
【化１３５】
2015509510.tif 000137
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アセテート（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をヘキサン／エーテル（５／１）と共に摩砕した。これにより２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］酢酸３００ｍｇ（粗製物）を暗灰色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）。
【０５０２】
（実施例１７−ａ）
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸
【０５０３】
【化１３６】
2015509510.tif 000138
【０５０４】
ステップ（ｉ）エチル２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）チオ）−２−メチルプロパノエートの合成
【０５０５】
【化１３７】
2015509510.tif 000139
【０５０６】
Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．７ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、次いでエチル２−メチル−２−スルファニルプロパノエート（３．５ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加えた。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブライン５×２０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１００：１から２０：１を用いるフラッシュカラムにより精製した。これによりエチル２−［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエート４ｇ（６８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  １．２３−１．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５２−２．０  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．１−４．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５０７】
ステップ（ｉｉ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０５０８】
【化１３８】
2015509510.tif 000140
【０５０９】
エチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉体（６．４ｇ、１１４．２９ｍｍｏｌ、９．４３当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル（２０：１）を用いるフラッシュカラムにより精製した。これにより６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン２．１ｇ（６４％）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５１０】
ステップ（ｉｉｉ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０５１１】
【化１３９】
2015509510.tif 000141
【０５１２】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（２．６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５７３ｍｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。３０分後、ＳＥＭＣｌ（３．２ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、２．０１当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１を用いるシリカカラムにより精製した。これにより６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン３．８ｇ（９９％）を油状物として得た。
【０５１３】
ステップ（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテートの合成
【０５１４】
【化１４０】
2015509510.tif 000142
【０５１５】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモジンシオ）アセテート（２．０８ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、４．０２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｘｐｈｏｓ（２８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．３０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、７０℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残留物をＰＥ：ＥＡ（２０：１）を用いるシリカカラムにより精製した。これによりｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）アセテート８８０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  １５Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５１６】
ステップ（ｖ）２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸の合成
【０５１７】
【化１４１】
2015509510.tif 000143
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をＰＥおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。これにより２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）酢酸１０８ｍｇ（９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋１）。
【０５１９】
（実施例１８−ａ）
２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸
【０５２０】
【化１４２】
2015509510.tif 000144
【０５２１】
ステップ（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテートの合成
【０５２２】
【化１４３】
2015509510.tif 000145
【０５２３】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＲｕＣｌ３（０．５８ｍｇ）を加えた。次いでＮａＩＯ４（２８９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．９６当量）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を０℃で滴下添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン３×５ｍＬで洗浄し、濃縮した。残留物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これによりｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテート１５０ｍｇ（７０％）を無色油状物として得た。
【０５２４】
ステップ（ｉｉ）２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸の合成
【０５２５】
【化１４４】
2015509510.tif 000146
【０５２６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＰＥと共に摩砕した。得られた固体を濾取し、真空下で乾燥した。これにより２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸１００ｍｇを黄色固体として得た。
【０５２７】
（実施例１９−ａ）
２−（２−オキソインドリン−５−イル）酢酸
【０５２８】
【化１４５】
2015509510.tif 000147
【０５２９】
ステップ（ｉ）テトラメチル２，２’−（４−ニトロ−１，３−フェニレン）ジマロネートの合成
【０５３０】
【化１４６】
2015509510.tif 000148
【０５３１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、０℃で水素化ナトリウム（１８．８８ｇ、７８６．６７ｍｍｏｌ、５．５０当量）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、１，３−ジメチルプロパンジオエート（６１．３６ｇ、４６４．４５ｍｍｏｌ、３．２５当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。０℃で５分間撹拌後、これに２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２２．７５６ｇ、１４３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中１００℃で終夜撹拌した。次いで反応物をＮＨ４Ｃｌを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：２）で溶出した。これにより１，３−ジメチル２−［３−（１，３−ジメトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）−４−ニトロフェニル］プロパンジオエート２０ｇ（３６％）を薄黄色固体として得た。
【０５３２】
ステップ（ｉｉ）２，２’−（４−ニトロ−１，３−フェニレン）二酢酸の合成
【０５３３】
【化１４７】
2015509510.tif 000149
【０５３４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１，３−ジメチル２−［３−（１，３−ジメトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）−４−ニトロフェニル］プロパンジオエート（２０ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、水酸化ナトリウム（８．３５５ｇ、２０８．８９ｍｍｏｌ、４．００当量）の水（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を油浴中７５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩酸水溶液で１に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（０：１〜１：５）で溶出した。これにより２，２’−（４−ニトロ−１，３−フェニレン）二酢酸１．３ｇ（１０％）を得た。
【０５３５】
ステップ（ｉｉｉ）２−（２−オキソインドリン−５−イル）酢酸の合成
【０５３６】
【化１４８】
2015509510.tif 000150
【０５３７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２’−（４−ニトロ−１，３−フェニレン）二酢酸（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、鉄（１．１２３８ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ、４．００当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を油浴中１００℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより２−（２−オキソインドリン−５−イル）酢酸０．５６ｇ（５８％）を得た。
【０５３８】
上記手順または当業者に公知の手順と実質的に同様の手順により調製できる、式（ａ）の酸中間体の更なる実施例は、以下を含む。
【０５３９】
【化１４９】
2015509510.tif 000151
【０５４０】
以下は反応物ｂの非限定的実施例である。
【０５４１】
（実施例１−ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）アセテート
【０５４２】
【化１５０】
2015509510.tif 000152
【０５４３】
ステップ（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ホルミルフェノキシ）アセテートの合成
【０５４４】
【化１５１】
2015509510.tif 000153
【０５４５】
ＤＭＦ（２７０ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、０．１６３ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２６ｍｌ、０．１８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７ｇ、０．４ｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。その後、ＤＭＦを真空中で除去し、水を反応混合物に加え、これを酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２６．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５４６】
ステップ（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ビニルフェノキシ）アセテートの合成
【０５４７】
【化１５２】
2015509510.tif 000154
【０５４８】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮａＨ（２６ｇ、０．１１ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ｍｅｔｈｙｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｈｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（４５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を少しずつ加え、１時間撹拌した。この混合物に、２−（３−ホルミルフェノキシ）アセトニトリル（４３ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後反応混合物を粉砕氷中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）で分配し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、固定相としてシリカゲル２３０〜４００および溶出液としてｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３２−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ＝１７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ＝１９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５４９】
ステップ（ｉｉｉ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ）アセテートの合成
【０５５０】
【化１５３】
2015509510.tif 000155
【０５５１】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）およびＡＤ−ｍｉｘ−α（Ａｌｄｒｉｃｈ（商標）（８４ｇ））の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ビニルフェノキシ）アセテート（１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（９６ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２２−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ）  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５５２】
ステップ（ｉｖ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（オキシラン−２−イル）フェノキシ）アセテートの合成
【０５５３】
【化１５４】
2015509510.tif 000156
【０５５４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ）アセテート（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、トリメチルオルトアセテート（５．７ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（５．７ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を窒素下室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。炭酸カリウム（３．３１ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加え、反応物を窒素下室温で３時間撹拌した。次いで反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２８−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０５５５】
ステップ（ｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）アセテートの合成
【０５５６】
【化１５５】
2015509510.tif 000157
【０５５７】
エタノール（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル（６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（１２．５ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５時間加熱還流した。次いでエタノールを真空中で除去した。次いで粗製の反応混合物をジエチルエーテル（１２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、窒素でフラッシュした。トリエチルアミン（２４ｍｌ、１３２．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（４．５ｍｌ、５７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。さらに少しのトリエチルアミン（１２ｍｌ、８２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分かけて加温して室温にし、次いでメチルアミンの水溶液（４０重量／重量％）（７２ｍｌ、８２６ｍｍｏｌ）および水（３５ｍｌ）を加えた。窒素下室温で１６時間撹拌した後、層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。残留物を、固定相としてシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ）を得た。
【０５５８】
（実施例２−ｂ）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−５−フルオロベンゾニトリル
ステップ（ｉ）３−フルオロ−５−ビニルベンゾニトリルの合成
【０５５９】
【化１５６】
2015509510.tif 000158
【０５６０】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に、ＴＥＡ（５．０５ｇ、４９．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１８ｍｇ、０．０５当量）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（９．９８ｇ、８２．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を油浴中８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル８０ｍＬで希釈した。得られた混合物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：１０）で溶出した。これにより３−エテニル−５−フルオロベンゾニトリル４．２１ｇを白色固体として得た。
【０５６１】
ステップ（ｉｉ）：（Ｓ）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５−フルオロベンゾニトリルの合成
【０５６２】
【化１５７】
2015509510.tif 000159
【０５６３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−エテニル−５−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の水／ｔ−ＢｕＯＨ（容量／容量＝１：１、５０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＡＤ−ｍｉｘ  α（１０ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を水１００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗製の固体をＰＥで洗浄した。これにより３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニトリル１．３ｇ（粗製物）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋１）。
【０５６４】
ステップ（ｉｉｉ）：（Ｓ）−３−フルオロ−５−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【０５６５】
【化１５８】
2015509510.tif 000160
【０５６６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、３−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニトリル（４．４ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ３）３（１３．２５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を入れた。ＴＭＳＣｌ（１４．５８ｇ、１３４．２０ｍｍｏｌ、５．５３当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に希釈した。混合物に炭酸カリウム（１６．７７ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で更に１．５時間撹拌しながら反応させた。固体を濾別した。濾液を濃縮し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：２０）を用いるシリカゲルカラムにより精製した。これにより３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］ベンゾニトリル０．８ｇ（２０％）を白色固体として得た。
【０５６７】
ステップ（ｉｖ）：３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−５−フルオロベンゾニトリル
【０５６８】
【化１５９】
2015509510.tif 000161
【０５６９】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−フルオロ−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］ベンゾニトリル（８００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を入れた。混合物に（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（１．９７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．９９当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、石油エーテル／酢酸エチル（１００：１）〜ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出した。これにより３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニトリル０．８ｇ（４５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋１）。
【０５７０】
ステップ（ｖ）：３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−５−フルオロベンゾニトリルの合成
【０５７１】
【化１６０】
2015509510.tif 000162
【０５７２】
１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル］−５−フルオロベンゾニトリル（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１．８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、８．１１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＭｓＣｌ（１．２２ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、４．８８当量）を０℃で滴下添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いでこれにＭｅＮＨ２水溶液（３０％、５ｍＬ）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（１：０〜５０：１）で溶出した。これにより３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］−５−フルオロベンゾニトリル０．５５ｇ（６６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）。
【０５７３】
（実施例３−ｂ）
２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチルアミノ）エチル）フェノキシ）アセトニトリル
【０５７４】
【化１６１】
2015509510.tif 000163
【０５７５】
ステップ（ｉ）２−（３−ホルミルフェノキシ）アセトニトリルの調製
【０５７６】
【化１６２】
2015509510.tif 000164
【０５７７】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（６．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．１８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、窒素を吹込みながら、２ツ口丸底フラスコに入れた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。その後反応混合物を減圧濃縮し、水で処理し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ホルミルフェノキシ）アセトニトリル（２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５７８】
ステップ（ｉｉ）：２−（３−ビニルフェノキシ）アセトニトリルの調製
【０５７９】
【化１６３】
2015509510.tif 000165
【０５８０】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮａＨ（１３．３ｇ、０．５５ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５３．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少しずつ加え、１時間撹拌した。この混合物に、２−（３−ホルミルフェノキシ）アセトニトリル（１９．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を粉砕氷中に注ぎ入れ、次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ビニルフェノキシ）アセトニトリル（８．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３６−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  Ｊ＝１７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ＝１１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５８１】
ステップ（ｉｉｉ）：２−（３−（オキシラン−２−イル）フェノキシ）アセトニトリルの調製
【０５８２】
【化１６４】
2015509510.tif 000166
【０５８３】
ｍ−クロロ過安息香酸（７．２ｇ、４１．８ｍｏｌ）および１０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍｌ）を、２−（３−ビニルフェノキシ）アセトニトリル（１．９ｇ、１１．９ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下室温で２時間撹拌した。その後反応混合物を減圧濃縮した。これを１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（オキシラン−２−イル）フェノキシ）アセトニトリル（０．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５８４】
ステップ（ｉｖ）：（Ｓ）−ピロリジン−３−オールから（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジンの調製
【０５８５】
【化１６５】
2015509510.tif 000167
【０５８６】
イミダゾール（４．８５ｇ、０．０７ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、窒素下（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に２０〜３５℃で加え、３時間撹拌した。次いで反応物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（５．１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５８７】
ステップ（ｖ）：２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）アセトニトリルの調製
【０５８８】
【化１６６】
2015509510.tif 000168
【０５８９】
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（２．５７ｇ、１２．８ｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）中の２−（３−（オキシラン−２−イル）フェノキシ）アセトニトリル（１．６ｇ、９．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を８時間還流し、次いで減圧濃縮した。次いで反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．８ｇ、２７．４２ｍｏｌ）を、続いてメタンスルホニルクロリド（１．３６ｇ、１１．８８ｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。更にトリエチルアミン（１．８５ｇ、１８．２８ｍｏｌ）を加え、反応物を３０分かけて加温して室温にし、次いでメチルアミンの水溶液（４０重量／重量％）（５．０ｇ、１６１．８ｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。窒素下室温で１６時間撹拌した後、層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得、これをシリカゲル２３０〜４００メッシュおよび溶出液としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）アセトニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ）  ，  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９０−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．０５  （  ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５−０．８１  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５９０】
（実施例４−ｂ）
（３Ｓ）−１−（２−（メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピロリジン−３−オール
【０５９１】
【化１６７】
2015509510.tif 000169
【０５９２】
ステップ（ｉ）２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ酢酸の合成
【０５９３】
【化１６８】
2015509510.tif 000170
【０５９４】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルカルバメート（３０ｇ、１９８．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−オキソ酢酸（２２ｇ、２９７．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のエーテル（３００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で２日間撹拌した。固体を濾取した。これにより標題化合物（３０ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０５９５】
ステップ（ｉｉ）メチル２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メトキシアセテートの合成
【０５９６】
【化１６９】
2015509510.tif 000171
【０５９７】
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ酢酸（３０ｇ、１３３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）および硫酸（３０ｍＬ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷水浴で冷却した。固体を濾取した。これにより標題化合物３３ｇ（９８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋１）。
【０５９８】
ステップ（ｉｉｉ）メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテートの合成
【０５９９】
【化１７０】
2015509510.tif 000172
【０６００】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メトキシアセテート（３３ｇ、１３０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＰＣｌ３（１８ｇ、１３１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。これにＰ（ＯＭｅ）３（１６．２ｇ、１３０．６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下添加した。得られた溶液を７０℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液３×２５０ｍＬで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）から再結晶した。これにより標題化合物２８ｇ（６５％）を白色固体として得た。
【０６０１】
ステップ（ｉｖ）メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテートの合成
【０６０２】
【化１７１】
2015509510.tif 000173
【０６０３】
メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２８ｇ、８４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１６．５ｇ、１４３．２５ｍｍｏｌ、１．７０当量）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に、テトラヒドロピラン−４−オン（１６．５ｇ、１６４．８０ｍｍｏｌ、１．９５当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で２日間撹拌した。次いで反応物を５％クエン酸水溶液５００ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン２×２００ｍＬで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：８）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（２２ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋１）。
【０６０４】
ステップ（ｖ）メチル２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートの合成
【０６０５】
【化１７２】
2015509510.tif 000174
【０６０６】
窒素雰囲気下、パラジウムカーボン（１ｇ）を、メチル２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−（オキサン−４−イリデン）アセテート（１０ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を水素雰囲気下２５℃で終夜撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。これにより標題化合物５．５ｇ（９７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋１）。
【０６０７】
ステップ（ｖｉ）メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートの合成
【０６０８】
【化１７３】
2015509510.tif 000175
【０６０９】
Ｈ２Ｏ／ジオキサン（８０／８０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−２−（オキサン−４−イル）アセテート（５．５ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７ｇ、３２．０７ｍｍｏｌ、１．０３当量）および炭酸ナトリウム（１０．１ｇ、９５．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水１００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。これにより標題化合物８ｇ（９２％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ＋１）。
【０６１０】
ステップ（ｖｉｉ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸の合成
【０６１１】
【化１７４】
2015509510.tif 000176
【０６１２】
メタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）の混合物中のメチル２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（オキサン−４−イル）アセテート（８ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＯＨ（２．２ｇ、５５．００ｍｍｏｌ、１．８２当量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。水層のｐＨ値を２Ｎ  ＨＣｌで３に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン２×２０ｍＬで洗浄し、真空中で濃縮した。これにより標題化合物５ｇを白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０６１３】
ステップ（ｖｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメートの合成
【０６１４】
【化１７５】
2015509510.tif 000177
【０６１５】
２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−（オキサン−４−イル）酢酸（５ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１．６７ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＥＤＣＩ（３．６７ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、１．０６当量）およびＨＯＢＴ（２．６ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。これにより標題化合物３ｇ（４７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２９（Ｍ＋１）。
【０６１６】
ステップ（ｉｘ）（３Ｓ）−１−（２−（メチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０６１７】
【化１７６】
2015509510.tif 000178
【０６１８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（オキサン−４−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ、５．７６当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を６５℃で終夜撹拌した。次いで反応物を氷冷水を加えることによりクエンチした。固体を濾別した。濾液を酢酸エチル２×１００で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これにより標題化合物１．４ｇ（６７％）を薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋１）。
【０６１９】
（実施例５−ｂ）
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール
【０６２０】
【化１７７】
2015509510.tif 000179
【０６２１】
ステップ（ｉ）１−メトキシ−３−ビニルベンゼンの合成
【０６２２】
【化１７８】
2015509510.tif 000180
【０６２３】
窒素の不活性雰囲気中、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（２２ｍＬ、１．１０当量）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９．６ｇ、５４．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−５から０℃の温度範囲で撹拌しながら滴下添加した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。３−メトキシベンズアルデヒド（６．８ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによりクエンチした。得られた溶液をエーテル３×５０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン３×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物６ｇ（９０％）を無色油状物として得た。
【０６２４】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジオールの合成
【０６２５】
【化１７９】
2015509510.tif 000181
【０６２６】
ｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（４０／４０ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−α（２５ｇ）の懸濁液を、０℃で３０分撹拌した。これに続いて、１−エテニル−３−メトキシベンゼン（２．５ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）をこれに加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで反応物をＮａ２ＳＯ３（２０ｇ）を加えることによりクエンチし、次いで２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン２×３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２．９ｇを無色油状物として得た。
【０６２７】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）オキシランの合成
【０６２８】
【化１８０】
2015509510.tif 000182
【０６２９】
窒素の不活性雰囲気中、ＴＭＳ−Ｃｌ（９．４ｇ、８６．６４ｍｍｏｌ、５．００当量）を、（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エタン−１，２−ジオール（２．９ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に２５℃で撹拌しながら滴下添加した。次いでＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ３）３（１０．４ｇ、８６．６７ｍｍｏｌ、５．００当量）を２５℃で滴下添加し、反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を無水メタノール６０ｍｌに溶解させた。溶液に炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン２×５０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン２×２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび酢酸エチル／石油エーテル（１：２５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｇを無色油状物として得た。
【０６３０】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
【０６３１】
【化１８１】
2015509510.tif 000183
【０６３２】
窒素の不活性雰囲気中、（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（４．０２ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、（２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）オキシラン（２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水エタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応物を８時間還流した。次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテル（８０ｍｌ）に溶解させた。これにＴＥＡ（４．０４ｇ、３９．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下添加し、続いてＭｓＣｌ（１．９８ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で滴下添加した。次いで反応物を０℃で１時間、そして２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物にＣＨ３ＮＨ２（水溶液、４０％）（２１ｍＬ、２０．００当量）を加え、続いて水２０ｍＬを加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をエーテル１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を１０％重炭酸ナトリウム３×２５ｍＬおよび水３×２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよびＤＣＭ：ＭｅＯＨ（０．５％アンモニアを含有）（２５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．６ｇを無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）。
【０６３３】
ステップ（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０６３４】
【化１８２】
2015509510.tif 000184
【０６３５】
炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）の水（２０ｍＬ）溶液を、［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミン（１．６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。これに続いてＢｏｃ２Ｏ（１．３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出した。合わせた有機層をブライン２×２０ｍＬで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２ｇ（９８％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１）。
【０６３６】
ステップ（ｖｉ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【０６３７】
【化１８３】
2015509510.tif 000185
【０６３８】
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテルおよびｎ−ヘキサンで希釈した。固体を濾取し、次いでｎ−ヘキサンで洗浄した。これにより標題化合物１ｇ（６４％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  ：  δ７．４８７−７．５３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４２−７．１６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５０３−４．６１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６００−３．８８４  （ｂｒ，  ５Ｈ），  ３．４６１−３．５４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０３−３．２３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８１−２．２４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００２−２．２２３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６３９】
（実施例６−ｂ）
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール
【０６４０】
【化１８４】
2015509510.tif 000186
【０６４１】
ステップ（ｉ）１−（トリフルオロメチル）−３−ビニルベンゼンの合成
【０６４２】
【化１８５】
2015509510.tif 000187
【０６４３】
ｎ−ＢｕＬｉ（３０ｍＬ）を、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５７．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（２４．６ｇ、６８．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の懸濁液を０℃で加えた。得られた溶液を油浴中室温で１時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン１×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテルで溶出するシリカゲルカラム上に乗せた。これにより標題化合物４ｇ（４０％）を無色油状物として得た。
【０６４４】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１，２−ジオールの合成
【０６４５】
【化１８６】
2015509510.tif 000188
【０６４６】
１−エテニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．１ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（９０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ  α（２５ｇ）の溶液に０℃で加えた。得られた溶液を氷／塩浴中０℃で終夜撹拌した。次いで反応物をＮａ２ＳＯ３を加えることによりクエンチした。１時間撹拌した後、得られた溶液を重炭酸ナトリウム２５ｍＬで希釈し、酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン１×５０ｍＬおよびＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１０：１〜５０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物３．１ｇ（８４％）を無色油状物として得た。
【０６４７】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシランの合成
【０６４８】
【化１８７】
2015509510.tif 000189
【０６４９】
窒素の不活性雰囲気中、ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ３）３（５．４ｇ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（４．９ｇ）を、（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジオール（３．１ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。その後溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで炭酸カリウム（４．１ｇ）を加えた。得られた溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで反応物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物１．５ｇ（５３％）を無色油状物として得た。
【０６５０】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンの合成
【０６５１】
【化１８８】
2015509510.tif 000190
【０６５２】
窒素の不活性雰囲気中、（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（３２２．３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、（２Ｓ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン（２０１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（４ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を４時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテル４ｍＬで希釈した。これにトリエチルアミン（３２３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２．９９当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物にＭｓＣｌ（１７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加えた。０℃で１時間撹拌後、トリエチルアミン（２１５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２５℃で０．５時間撹拌した後、ＣＨ３ＮＨ２（２．２２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、２０．００当量、３０％）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をエーテルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を１０％重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物２００ｍｇを無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）。
【０６５３】
ステップ（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０６５４】
【化１８９】
2015509510.tif 000191
【０６５５】
炭酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、４．９９当量）を、［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］（メチル）アミン（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／水（４／４ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を油浴中２５℃で１０時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。水層を酢酸エチル３×５ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）およびブライン３×１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。これにより標題化合物１００ｍｇ（粗製物）を薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋１）。
【０６５６】
ステップ（ｖｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０６５７】
【化１９０】
2015509510.tif 000192
【０６５８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（７８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１５℃で２時間撹拌した。固体を濾取した。粗生成物を前のバッチと合わせ、以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％のＣＦ３ＣＯＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０．０％ＣＨ３ＣＮから１５分で３１．０％まで増加、２分で１００．０％まで増加、１分で１０．０％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ。これにより標題化合物６７５ｍｇを褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＨ３ＯＤ）  δ８．０２３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１３−７．９３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７８７−７．８３９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８６８−４．８９３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５３３−４．５４８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０２５−４．０４８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３２０−３．６３４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１６６−２．２８８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０１６−２．２２６  （１Ｈ，  ｍ）。
【０６５９】
（実施例７−ｂ）
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール
【０６６０】
【化１９１】
2015509510.tif 000193
【０６６１】
ステップ（ｉ）１−フルオロ−３−ビニルベンゼンの合成
【０６６２】
【化１９２】
2015509510.tif 000194
【０６６３】
窒素の不活性雰囲気中、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ）（６９ｍＬ、１．１０当量）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（６４．２ｇ、１７９．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の懸濁液に０℃で加えた。３０分間撹拌した後、３−フルオロベンズアルデヒド（１８．６ｇ、１４９．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた溶液を油浴中室温で１．０時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物１３ｇ（７１％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  ７．３２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７１  （ｑ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  １７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ＝１７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６６４】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオールの合成
【０６６５】
【化１９３】
2015509510.tif 000195
【０６６６】
１−エテニル−３−フルオロベンゼン（２．１ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、水（９０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）およびＡＤ−Ｍｉｘ  α（５０ｇ）の混合物に０℃で加えた。得られた溶液を０℃で終夜撹拌した。反応物を固体のＮａ２ＳＯ３でクエンチした。２５℃で１．０時間撹拌した後、得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．６ｇ（６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．９３−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｑ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０６６７】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）オキシランの合成
【０６６８】
【化１９４】
2015509510.tif 000196
【０６６９】
窒素の不活性雰囲気中、ＴＭＳ−Ｃｌ（１２．５８ｇ、１１５．８０ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ３）３（１３．８５ｇ、１１５．４２ｍｍｏｌ、５．００当量）を、（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオール（３．６ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で２．０時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を乾燥メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで炭酸カリウム（１５．９ｇ、１１５．２２ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）で溶出するシリカゲルカラム上に乗せた。これにより標題化合物２．３８ｇ（７５％）を薄黄色油状物として得た。
【０６７０】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
【０６７１】
【化１９５】
2015509510.tif 000197
【０６７２】
窒素の不活性雰囲気中、（２Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）オキシラン（１．２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（２．６２ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を０．５時間加熱還流した。エタノールを真空中で除去した。次いで粗製の反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＭｓＣｌ（１．５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加え、３０分間撹拌した。更にトリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応物を３０分かけて加温して室温にし、次いでＣＨ３ＮＨ２（３０％水溶液）（１８ｇ、１７４．１９ｍｍｏｌ、２０．００当量）および水（１．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で５．０時間反応させた。有機層を分離し、水層をエーテル２×１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム２×１００ｍＬ、水２×１００ｍＬおよびブライン２×１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、固定相としてシリカゲルおよび溶出液としてジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。これにより標題化合物１．９ｇ（６２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋１）。
【０６７３】
ステップ（ｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０６７４】
【化１９６】
2015509510.tif 000198
【０６７５】
ＴＢＡＦ（１．０Ｍ）（５．５ｍＬ、３．００当量）を、［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−フルオロフェニル）エチル］（メチル）アミン（６５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた溶液を室温で１．０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物（ＴＦＡ塩）３６０ｍｇ（８２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．６７−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７４−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０６７６】
（実施例８−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール
【０６７７】
【化１９７】
2015509510.tif 000199
【０６７８】
ステップ（ｉ）（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の合成
【０６７９】
【化１９８】
2015509510.tif 000200
【０６８０】
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、水酸化ナトリウム（１６ｇ、４００．００ｍｍｏｌ、２．０１当量）の水（４００ｍＬ）溶液および（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（３０ｇ、１９８．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに続いてＣｂｚ−Ｃｌ（３６ｇ、２１０．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を５℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル２×２００ｍｌで抽出した。水相のｐＨ値を濃塩酸で３に調整した。得られた固体を濾取した。固体を乾燥器中で減圧乾燥した。これにより（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸３５ｇ（６２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋１）。
【０６８１】
ステップ（ｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの合成
【０６８２】
【化１９９】
2015509510.tif 000201
【０６８３】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１０ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いてＤＣＣ（８．７ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−１０℃で加えた。これにＨＯＢｔ（５．７ｇ、４２．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−１０℃で加えた。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌した。混合物に（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（３．６６ｇ、４２．０７ｍｍｏｌ、０．３３当量）を−１０℃で加えた。得られた溶液を−１０℃で更に１時間撹拌しながら反応させた。得られた溶液を１０℃で終夜撹拌しながら反応させた。固体を濾別した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３  １×１００ｍＬ、およびブライン１×２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン：ＣＨ３ＯＨ（５０：１〜２０：１）で溶出した。これによりベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート６．７ｇを白色泡状固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋１）。
【０６８４】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０６８５】
【化２００】
2015509510.tif 000202
【０６８６】
ＬｉＡｌＨ４（４．８ｇ、１２６．３２ｍｍｏｌ、７．４０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート（６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた溶液を油浴中終夜加熱還流した。次いで反応物を、２００ＭＬの水／氷の添加によりクエンチした。固体を濾別した。濾液を酢酸エチル２×２００ＭＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラム上に乗せ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：１）で、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：１〜２０：１）で溶出した。これにより（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール３ｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。
【０６８７】
（実施例９−ｂ）
（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン
【０６８８】
【化２０１】
2015509510.tif 000203
【０６８９】
ステップ（ｉ）（Ｓ）−ベンジル（２−オキソ−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの合成
【０６９０】
【化２０２】
2015509510.tif 000204
【０６９１】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１０ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＤＣＣ（８．７ｇ）を−１０℃で加えた。これに−１０℃でＨＯＢｔ（５．７ｇ）を加えた。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌した。混合物にピロリジン（３ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−１０℃で加えた。得られた溶液を−１０℃で更に１時間撹拌しながら反応させた。得られた溶液を１０℃で終夜撹拌しながら反応させた。固体を濾別した。濾液をＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出し、次いでジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出した。これにより（Ｓ）−ベンジル２−オキソ−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバメート１０ｇ（収率８４％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋１）。
【０６９２】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−ベンジル（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートの合成
【０６９３】
【化２０３】
2015509510.tif 000205
【０６９４】
ＬｉＡｌＨ４（４．８ｇ、１２６．３２ｍｍｏｌ、７．４０当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート（６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた溶液を油浴中終夜加熱還流した。次いで反応物を、２００ＭＬの水／氷の添加によりクエンチした。固体を濾別した。濾液を酢酸エチル２×２００ＭＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＡｌ２Ｏ３カラム上に乗せ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  Ｅｔｒｈｅｒ）（５：１）で溶出し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：１〜２０：１）で溶出した。これにより（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール３ｇを黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。
【０６９５】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンの合成
【０６９６】
【化２０４】
2015509510.tif 000206
【０６９７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）エチルボリネート（５ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を７０℃で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出し、水層を合わせた。水溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウムで１０に調整した。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン３ｇ（収率６９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ７．４６−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６  ＆  １１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．７７−１．５９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９１．４（Ｍ＋１）。
【０６９８】
（実施例１０−ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン
【０６９９】
【化２０５】
2015509510.tif 000207
【０７００】
ステップ（ｉ）１−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼンの合成
【０７０１】
【化２０６】
2015509510.tif 000208
【０７０２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、３−ヨードフェノール（２２ｇ、１００．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を入れた。次いでＣｓ２ＣＯ３（６５．２ｇ、２００．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＣｌＦ２ＣＣＯＯＮａ（３０．４ｇ、２００．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を１００℃で５．０時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ブライン６×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、石油エーテルで溶出した。これにより１−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼン１５．５ｇ（５７％）を無色油状物として得た。
【０７０３】
ステップ（ｉｉ）１−（ジフルオロメトキシ）−３−ビニルベンゼンの合成
【０７０４】
【化２０７】
2015509510.tif 000209
【０７０５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（９／１）（６０ｍＬ）中のカリウムビニルトリフルオロボレート（３．１７ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｈ３Ｐ（３３８ｍｇ、０．０６当量）、ＰｄＣｌ２（７５ｍｇ、０．０２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。これに１−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨードベンゼン（５．８１ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（９／１）（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾別した。濾液を石油エーテル２×２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、石油エーテルで溶出した。これにより１−（ジフルオロメトキシ）−３−エテニルベンゼン３．１ｇ（８５％）を黄色油状物として得た。
【０７０６】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオールの合成
【０７０７】
【化２０８】
2015509510.tif 000210
【０７０８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＡＤ−Ｍｉｘ  α（２５．５ｇ）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（１４８ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら１−（ジフルオロメトキシ）−３−エテニルベンゼン（３．１ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２〜３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３を室温で１時間撹拌しながら加えた。得られた溶液を酢酸エチル２×２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２×２００ｍＬで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００：１〜１５０／１）で溶出した。これにより（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオール３．０５ｇ（８２％）を黄色油状物として得た。
【０７０９】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキシランの合成
【０７１０】
【化２０９】
2015509510.tif 000211
【０７１１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオール（３．０５ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ３）３（９．０ｇ、７５．００ｍｍｏｌ、５．０２当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＴＭＳＣｌ（８．２ｇ、７５．４８ｍｍｏｌ、５．０５当量）を滴下添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をメタノール５０ｍＬで希釈した。これに炭酸カリウム（１０．３ｇ、７４．５２ｍｍｏｌ、４．９９当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：７０〜１：５０）で溶出した。これにより（２Ｓ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］オキシラン１．９４ｇ（７０％）を黄色油状物として得た。
【０７１２】
ステップ（ｖ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
【０７１３】
【化２１０】
2015509510.tif 000212
【０７１４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、（２Ｓ）−２−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］オキシラン（３９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（６２５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を２．０時間加熱還流し、次いで溶液を真空下で濃縮した。残留物をエーテル１０ｍＬに希釈した。これにトリエチルアミン（６２９ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次いでＭｓＣｌ（３５８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下添加し、３０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（４１８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＣＨ３ＮＨ２（４．３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、２０当量、３０％）を加えた。得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。次いで反応物を水２０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７０：１〜５０：１）で溶出して、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０７１５】
（実施例１１−ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン
【０７１６】
【化２１１】
2015509510.tif 000213
【０７１７】
ステップ（ｉ）２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンの合成
【０７１８】
【化２１２】
2015509510.tif 000214
【０７１９】
Ｂｒ２（１５．２ｇ、９５．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン（１５ｇ、７３．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエーテル（２００ｍＬ）溶液に滴下添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで反応物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液を加えることによりクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：７０）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン１１．４ｇ（５５％）を白色固体として得た。
【０７２０】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノールの合成
【０７２１】
【化２１３】
2015509510.tif 000215
【０７２２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、（Ｓ）−Ｍｅ−ＣＢＳ（５８７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（３．５ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、混合物に２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン（６ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭＴＢＥ（６０ｍＬ）溶液を４０℃で撹拌しながら、３時間で滴下添加した。添加後、４０℃で１時間撹拌を続けた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。反応物を２０℃未満でメタノール１０ｍｌを加えることによりクエンチし、次いで室温で３０分間撹拌した。得られた溶液にＨＣｌ水溶液（２．５Ｎ）６０ｍｌを２０℃未満で加え、室温で３０分間撹拌した。得られた水溶液を酢酸エチル３×１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより（１Ｓ）−２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オール５．５ｇ（９１％）を白色固体として得た。
【０７２３】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキシランの合成
【０７２４】
【化２１４】
2015509510.tif 000216
【０７２５】
炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を、（１Ｓ）−２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オール（５．４ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥＡに溶解させた。得られた混合物をブライン２×１００ｍＬで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。これにより（２Ｓ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキシラン２．６ｇ（６７％）を白色固体として得た。
【０７２６】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンの合成
【０７２７】
【化２１５】
2015509510.tif 000217
【０７２８】
２５０ｍｌの丸底フラスコ（ｆｌａｓｈ）中に、（２Ｓ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］オキシラン（２．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）および（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（３．９ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を、油浴中還流状態で終夜撹拌しながら反応させた。次いで混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノール４．１ｇを得、これをＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（５．０５ｇ、４９．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。これに続いて、この得られた溶液に、０℃で撹拌しながらＭｓＣｌ（２．２８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、５．００当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下添加した。次いでこの得られた溶液を室温で６時間撹拌しながら反応させ、４０％ＣＨ３ＮＨ２水溶液（３．１ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］（メチル）アミン２．４ｇ（４７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）。
【０７２９】
（実施例１２−ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミン
【０７３０】
【化２１６】
2015509510.tif 000218
【０７３１】
ステップ（ｉ）（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニル酢酸の合成
【０７３２】
【化２１７】
2015509510.tif 000219
【０７３３】
（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（２００ｍＬ）溶液中に、水（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｇ、１３２．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。これに続いて、ＣｂｚＣｌ（１２．４ｇ、７２．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を５℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。ｐＨ値をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。得られた水溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−フェニル酢酸１６．２ｇ（粗製物）（８６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ−１）−。
【０７３４】
ステップ（ｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメートの合成
【０７３５】
【化２１８】
2015509510.tif 000220
【０７３６】
（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−フェニル酢酸（５．７ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液中に、ＤＣＣ（４．９４ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。これに続いて、ＨＯＢｔ（３．２４ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。これに（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１．９１ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２×５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメート４．２ｇ（５９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）。
【０７３７】
ステップ（ｉｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）（メチル）カルバメートの合成
【０７３８】
【化２１９】
2015509510.tif 000221
【０７３９】
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバメート（１．１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液中に、氷浴中水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、２．０１当量）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。これにヨードメタン（１．３ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２．９５当量）を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を３０℃で２時間撹拌した。次いで反応物を、水／氷の添加によりクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバメート７３０ｍｇ（６１％）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）。
【０７４０】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノンの合成
【０７４１】
【化２２０】
2015509510.tif 000222
【０７４２】
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバメート（５８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液中に、窒素雰囲気下、パラジウム担持炭素（２９０ｍｇ、１０％）を加えた。得られた溶液を２５℃で終夜水素化した。反応完結後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固した。これにより（２Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタン−１−オン３００ｍｇ（８０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ＋１）。
【０７４３】
ステップ（ｖ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンの合成
【０７４４】
【化２２１】
2015509510.tif 000223
【０７４５】
（２Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタン−１−オン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液中に、氷浴中０℃で撹拌しながらＬｉＡｌＨ４（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、４．０１当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を、水／氷を０℃で注意深く加えることによりクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］（メチル）アミン１６０ｍｇ（５７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋１）。
【０７４６】
（実施例１３−ｂ）
５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【０７４７】
【化２２２】
2015509510.tif 000224
【０７４８】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０７４９】
【化２２３】
2015509510.tif 000225
【０７５０】
１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（２．４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）（適切な出発物質を用いることにより実施例８に記載した手順と同様の適切な手順に従って得た）のＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（４０／８ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で少しずつ加えた。次いでＣｂｚ−Ｃｌ（１．１４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を水１０ｍＬで希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル３×５ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン２×１５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート２．５ｇ（７９％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６５、５６７（Ｍ＋１）。
【０７５１】
ステップ（ｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０７５２】
【化２２４】
2015509510.tif 000226
【０７５３】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を入れた。次いでＺｎ（ＣＮ）２（２０７ｍｇ）を加えた。これに続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．９８当量）を加えた。得られた溶液を油浴中９５℃で終夜撹拌した。次いで反応物を飽和ＦｅＳＯ４水溶液２０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた固体を濾別した。濾液を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン１×２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：８）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート３５０ｍｇ（７７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）。
【０７５４】
ステップ（ｉｉｉ）５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンゾニトリルの合成
【０７５５】
【化２２５】
2015509510.tif 000227
【０７５６】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、パラジウム担持炭素（６０ｍｇ、１０％）を加えた。得られた溶液を室温で水素化した。反応完結後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）による分取ＴＬＣ上に乗せた。これにより５−［２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］−２−フルオロベンゾニトリル１００ｍｇ（７５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）。
【０７５７】
（実施例１４−ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン
【０７５８】
【化２２６】
2015509510.tif 000228
【０７５９】
ステップ（ｉ）１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノンの合成
【０７６０】
【化２２７】
2015509510.tif 000229
【０７６１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの４ツ口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＭｇ（３．２ｇ、１．２０当量）を入れた。次いで１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン２ｍＬおよび３粒のヨウ素を加えた。反応が始まった時点で、更に１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（２０ｇ、１０８．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１６．４ｇ、１５９．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを加えることによりクエンチし、溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オン１５．１８ｇ（９５％）を黄色油状物として得た。
【０７６２】
ステップ（ｉｉ）２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノンの合成
【０７６３】
【化２２８】
2015509510.tif 000230
【０７６４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オン（１３．０４ｇ、８７．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）および濃Ｈ２ＳＯ４水溶液（４．４０ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液を入れた。これに続いて、ＮＢＳ（１７．２３ｇ、９６．８１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で、３０分で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬを加えることによりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル：石油エーテル（１：８０）で溶出して、２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オン１１．３ｇ（５７％）を黄色固体として得た。
【０７６５】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノールの合成
【０７６６】
【化２２９】
2015509510.tif 000231
【０７６７】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、１−メチル−３，３−ジフェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（２．４４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（１．４４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭＴＢＥ（６ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オン（２．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭＴＢＥ（６ｍＬ）溶液を、撹拌しながら４０℃で、３時間で滴下添加した。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌し、２５℃に冷却した。次いで反応物を、メタノール１０ｍＬを加えることによりクエンチし、溶液のｐＨ値を塩化水素水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で３〜４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、（１Ｓ）−２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オール２．１５ｇ（粗製物）を黄色結晶物として得た。
【０７６８】
ステップ（ｉｖ）（２Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）オキシランの合成
【０７６９】
【化２３０】
2015509510.tif 000232
【０７７０】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｓ）−２−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オール（１．１８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．９９当量）を加えた。混合物を０℃で１〜２時間撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル１０ｍＬに溶解させた。溶液をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）オキシラン０．７４８ｇ（９８％）を黄色油状物として得た。
【０７７１】
ステップ（ｖ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノールの合成
【０７７２】
【化２３１】
2015509510.tif 000233
【０７７３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニル）オキシラン（７５０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）および（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（１．１５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．１３当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を入れた。溶液を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン４０ｍＬに溶解させた。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）で溶出して、（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オール０．９９ｇ（５６％）を黄色油状物として得た。
【０７７４】
ステップ（ｖｉ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
【０７７５】
【化２３２】
2015509510.tif 000234
【０７７６】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３，５−ジメチルフェニル）エタン−１−オール（９９０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１．４３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、４．９９当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＭｓＣｌ（０．９７ｇ）を加え、温度を０℃で維持しながら、混合物を０．５時間撹拌した。次いで溶液に３０％ＣＨ３ＮＨ２水溶液（５．８６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）で溶出して、［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］（メチル）アミン０．６８ｇ（６６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６３．３（Ｍ＋１）。
【０７７７】
（実施例１５−ｂ）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾニトリル
【０７７８】
【化２３３】
2015509510.tif 000235
【０７７９】
ステップ（ｉ）（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノールの合成
【０７８０】
【化２３４】
2015509510.tif 000236
【０７８１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２．１２ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を入れた。次いで炭酸ナトリウム（１．７８ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾液に（２Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）オキシラン（３．３５ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を油浴中還流状態で１６時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２．９３ｇ（６０％）を薄黄色固体として得た。
【０７８２】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
【０７８３】
【化２３５】
2015509510.tif 000237
【０７８４】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エタノール（１．２５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を入れた。次いでＴＥＡ（１．３１ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。続いて、ＭｓＣｌ（９９０ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで更にＴＥＡ（０．８８ｇ、８．７１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。続いて、ＣＨ３ＮＨ２（水溶液）（４．４８ｇ、４３．３５ｍｍｏｌ、９．９９当量、３０％）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより標題化合物１．１ｇ（８４％）を薄黄色油状物として得た。
【０７８５】
ステップ（ｉｉｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾニトリルの合成
【０７８６】
【化２３６】
2015509510.tif 000238
【０７８７】
４０ｍＬの密封管中に、実施例８における手順と同様の手順に従うことにより得た［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を入れた。次いでＺｎ（ＣＮ）２（３８７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより標題化合物５７０ｍｇ（６９％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋１）。
【０７８８】
（実施例１６−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０７８９】
【化２３７】
2015509510.tif 000239
【０７９０】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０７９１】
【化２３８】
2015509510.tif 000240
【０７９２】
５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（６．６ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液を入れた。混合物に炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．２９当量）の水（４０ｍＬ）溶液を加えた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＣｂｚＣｌ（３．３ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ、１．２１当量）を３０分で滴下添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で溶出した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート８ｇ（９２％）を緑色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋１）。
【０７９３】
ステップ（ｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノフェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０７９４】
【化２３９】
2015509510.tif 000241
【０７９５】
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（６ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に、窒素ガス下Ｚｎ（ＣＮ）２（１．２９ｇ、１．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を油浴中８０℃で１２時間撹拌した。水１００ｍＬを混合物に加えた。得られた溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート４．５ｇ（８３％）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１）。
【０７９６】
ステップ（ｉｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０７９７】
【化２４０】
2015509510.tif 000242
【０７９８】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２．９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７５０ｍｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびトリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート４．８ｇを粗製の白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋１）。
【０７９９】
ステップ（ｉｖ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０８００】
【化２４１】
2015509510.tif 000243
【０８０１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４．８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（７０ｍＬ）溶液を入れた。混合物に無水酢酸（４ｇ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。次いでＴＢＡＦ（７．２ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で更に３６時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水２５０ｍＬで希釈し、得られた溶液をジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート２．７８ｇ（７０％）を粗製の黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）。
【０８０２】
ステップ（ｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８０３】
【化２４２】
2015509510.tif 000244
【０８０４】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の濃塩化水素水溶液（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、水層を真空下で濃縮した。残留物をメタノール２０ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値をアンモニアで８〜９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール１１０ｍｇ（４０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋１）。
【０８０５】
（実施例１７−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−エチニルフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８０６】
【化２４３】
2015509510.tif 000245
【０８０７】
ステップ（ｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８０８】
【化２４４】
2015509510.tif 000246
【０８０９】
［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に。これに続いて、０℃で撹拌しながら塩化水素水溶液（水中１２Ｎ、４ｇ）を滴下添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で８に調整した。得られた水溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１，５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール２．８ｇ（粗製物）を粗製の褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋１）。
【０８１０】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８１１】
【化２４５】
2015509510.tif 000247
【０８１２】
（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール（２．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＥＡ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下エチニルトリメチルシラン（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。これに続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を油浴中５０℃で４０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１で溶出した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール１．３ｇ（４４％）を褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）。
【０８１３】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−エチニルフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８１４】
【化２４６】
2015509510.tif 000248
【０８１５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール（１．０８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら水中の水酸化カリウム（２０％、１０ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を２０℃で２〜３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素水溶液（２．５Ｍ）で８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水で希釈した。得られた水溶液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール／ＴＥＡ（２０：１：０．００３，容量／容量／容量）を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−エチニルフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール４６０ｍｇ（５５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋１）。
【０８１６】
（実施例１８−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８１７】
【化２４７】
2015509510.tif 000249
【０８１８】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０８１９】
【化２４８】
2015509510.tif 000250
【０８２０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（１．２ｇ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を油浴中１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート０．３９ｇ（３４％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋１）。
【０８２１】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８２２】
【化２４９】
2015509510.tif 000251
【０８２３】
２５ｍＬの密封管中に、濃塩化水素水溶液（１５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２ｇ）を以下の条件を用いるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．５％アンモニア水／アセトニトリル＝１００：１、３０分以内に５％アンモニア水／アセトニトリル＝１００：４５に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール０．８ｇ（９７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）。
【０８２４】
（実施例１９−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８２５】
【化２５０】
2015509510.tif 000252
【０８２６】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０８２７】
【化２５１】
2015509510.tif 000253
【０８２８】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸エチル：水（５：１）（６０ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（６．２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに氷水浴中５〜１０℃で、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加し、続いてベンジルクロロホルメート（３．１ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、１．２１当量）を滴下添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、ブライン５０ｍｌで希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート７．５ｇ（粗製物）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋１）。
【０８２９】
ステップ（ｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０８３０】
【化２５２】
2015509510.tif 000254
【０８３１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を入れた。次いでＫＯＡｃ（７２０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、２．０１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、２．０３当量）を加えた。続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下油浴中８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート１．９５ｇ（９０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋１）。
【０８３２】
ステップ（ｉｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０８３３】
【化２５３】
2015509510.tif 000255
【０８３４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン：水（５：１）（１２０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．９９当量）および２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．０５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下油浴中８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート５６０ｍｇ（３２％）の黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋１）。
【０８３５】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８３６】
【化２５４】
2015509510.tif 000256
【０８３７】
５０ｍＬの密封管中に、メタノール（１ｍＬ）および濃塩化水素水溶液（６ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（５６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で６時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、メタノールで希釈した。メタノール溶液のｐＨ値をアンモニア水（水中３０％）で８に調整した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製した。これにより（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール３５０ｍｇを黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋１）。
【０８３８】
（実施例２０−ｂ）
（３Ｓ）−１−（２−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８３９】
【化２５５】
2015509510.tif 000257
【０８４０】
ステップ（ｉ）ベンジル（１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０８４１】
【化２５６】
2015509510.tif 000258
【０８４２】
パージした５０ｍｌ丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のオルトギ酸トリメチル（８ｍＬ）溶液を入れた。続いて、三フッ化ホウ素エチルエーテル（２滴）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、得られた溶液を水（３×１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝４：１を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート２５０ｍｇを黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋１）。
【０８４３】
ステップ（ｉｉ）（３Ｓ）−１−（２−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８４４】
【化２５７】
2015509510.tif 000259
【０８４５】
５０ｍｌの密封管中に、濃塩酸水溶液（３０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎで塩基性化した。混合物を真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール１．６ｇ（粗製物）を褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）。
【０８４６】
（実施例２１−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８４７】
【化２５８】
2015509510.tif 000260
【０８４８】
ステップ（ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
【０８４９】
【化２５９】
2015509510.tif 000261
【０８５０】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール（３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ、１．１６当量）、ＴＥＡ（４．１５ｇ、４１．０１ｍｍｏｌ、１．０８当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（５．４６ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（０〜１００／１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド５．７７ｇ（８７％）を薄黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋１）。
【０８５１】
ステップ（ｉｉ）２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
【０８５２】
【化２６０】
2015509510.tif 000262
【０８５３】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（３．７７ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、１．１０当量、２．５Ｎ）を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。これにテトラブロモメタン（７．８６ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−７８℃で更に３０分間撹拌しながら反応させた。得られた溶液を室温で更に２時間撹拌しながら反応させた。次いで反応物を、１００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４×７０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×７０ｍＬ）およびブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜１／１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド３．４７ｇ（６３％）を褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋１）。
【０８５４】
ステップ（ｉｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０８５５】
【化２６１】
2015509510.tif 000263
【０８５６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０／１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（９３０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。次いで反応物を、１００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０〜１／１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−［１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート１．１ｇ（５１％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６４２（Ｍ＋１）。
【０８５７】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０８５８】
【化２６２】
2015509510.tif 000264
【０８５９】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、濃塩化水素水溶液（３０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、水層を真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール８００ｍｇを粗製の褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ＋１）。
【０８６０】
（実施例２２−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８６１】
【化２６３】
2015509510.tif 000265
【０８６２】
ステップ（ｉ）（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
【０８６３】
【化２６４】
2015509510.tif 000266
【０８６４】
［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（２．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＰＰｈ３（６３１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、０．４０当量）およびＣｕＩ（２２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＴＥＡ（２５ｍＬ）溶液に、ブタ−１−イン（１．６２ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ、４．９５当量）を入れた。得られた溶液を５０ｍＬの密封管中８０℃で６０時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）上に乗せた。これにより［（１Ｓ）−１−［３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン１．４ｇ（６０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）。
【０８６５】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８６６】
【化２６５】
2015509510.tif 000267
【０８６７】
［（１Ｓ）−１−［３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（１．４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、濃塩化水素水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整した。混合物を真空下で濃縮した。得られた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝１００：１０：１）上に乗せた。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール５５０ｍｇ（５６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７３（Ｍ＋１）。
【０８６８】
（実施例２３−ｂ）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【０８６９】
【化２６６】
2015509510.tif 000268
【０８７０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］安息香酸（２．０４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＨ２ＮＨ２（２．６７ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＤＩＥＡ（２．０９ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＨＡＴＵ（２．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド１．２ｇ（４８％）を薄褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋１）。
【０８７１】
（実施例２４−ｂ）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０８７２】
【化２６７】
2015509510.tif 000269
【０８７３】
ステップ（ｉ）エチル３−アセチルベンゾエートの合成
【０８７４】
【化２６８】
2015509510.tif 000270
【０８７５】
１Ｌ丸底フラスコ中に、３−アセチル安息香酸（５０ｇ、３０４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら硫酸（３０ｇ、３０５．８８ｍｍｏｌ、１．００当量、９８％）を滴下添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりエチル３−アセチルベンゾエート５３ｇ（粗製物）を褐色油状物として得た。
【０８７６】
ステップ（ｉｉ）エチル３−（２−ブロモアセチル）ベンゾエートの合成
【０８７７】
【化２６９】
2015509510.tif 000271
【０８７８】
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−アセチルベンゾエート（４８ｇ、２４９．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭＴＢＥ（６００ｍＬ）溶液を入れた。溶液に、ＰＴＡＰ（９５．９ｇ、２５５．０５ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４×４００ｍＬ）、水（３×３００ｍＬ）およびブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりエチル３−（２−ブロモアセチル）ベンゾエート６３．３ｇ（粗製物）を褐色油状物として得た。
【０８７９】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−エチル３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾエートの合成
【０８８０】
【化２７０】
2015509510.tif 000272
【０８８１】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｓ−Ｍｅｔ−ＣＢＳ（９．２ｇ、４０．５３ｍｍｏｌ、０．５０当量）およびＤＥＡ・ＢＨ３（１３．２ｇ、８０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭＴＢＥ（８４ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、エチル３−（２−ブロモアセチル）ベンゾエート（２２ｇ、８１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）溶液を、４０℃で撹拌しながら、１時間で滴下添加した。得られた溶液を２５℃で８時間撹拌した。次いで反応物をメタノール４４ｍＬおよび塩化水素水溶液（３Ｎ）５７ｍＬを０℃で加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりエチル３−［（１Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］ベンゾエート１９．５ｇ（８８％）を黄色油状物として得た。
【０８８２】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−エチル３−（オキシラン−２−イル）ベンゾエートの合成
【０８８３】
【化２７１】
2015509510.tif 000273
【０８８４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［（１Ｓ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］ベンゾエート（１２ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に炭酸カリウム（１２ｇ、８６．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を２５℃で更に３０分間、撹拌しながら反応させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル１００ｍＬに溶解させた。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりエチル３−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］ベンゾエート７．３ｇ（粗製物）を褐色油状物として得た。
【０８８５】
ステップ（ｖ）エチル３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）ベンゾエートの合成
【０８８６】
【化２７２】
2015509510.tif 000274
【０８８７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］ベンゾエート（５．９ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（６０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（７．５ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を油浴中７０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル８０ｍＬに溶解させた。得られた混合物を０．５Ｎ塩化水素水溶液（２×５０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりエチル３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル］ベンゾエート７．０ｇ（粗製物）を褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋１）。
【０８８８】
ステップ（ｖｉ）エチル３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾエートの合成
【０８８９】
【化２７３】
2015509510.tif 000275
【０８９０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−ヒドロキシエチル］ベンゾエート（７．０ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（９．１ｇ、８９．９３ｍｍｏｌ、５．００当量）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＭｓＣｌ（６．２ｇ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃で１時間撹拌した。次いでメタンアミン（３７．２ｇ、１．２０ｍｏｌ、２０．００当量）を加えた。得られた溶液を３０℃で２０時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりエチル３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾエート８．１ｇ（粗製物）を褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）。
【０８９１】
ステップ（ｖｉｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）安息香酸の合成
【０８９２】
【化２７４】
2015509510.tif 000276
【０８９３】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール／Ｈ２Ｏ（５／１）（１２ｍＬ）中のエチル３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾエート（２．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］安息香酸２．５６ｇ（粗製物）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）。
【０８９４】
ステップ（ｖｉｉｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【０８９５】
【化２７５】
2015509510.tif 000277
【０８９６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］安息香酸（９３．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨＭｅ２・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、有機層をブライン（４×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１０１．７ｍｇ（粗製物）を褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋１）。
【０８９７】
（実施例２５−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール
【０８９８】
【化２７６】
2015509510.tif 000278
【０８９９】
ステップ（ｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾニトリルの合成
【０９００】
【化２７７】
2015509510.tif 000279
【０９０１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］（メチル）アミン（２０ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＺｎ（ＣＮ）２（７．１ｇ、６０．６８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を油浴中１００℃で終夜撹拌した。次いで反応物を水５０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル１３ｇ（７６％）を薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋１）。
【０９０２】
ステップ（ｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノフェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９０３】
【化２７８】
2015509510.tif 000280
【０９０４】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸エチル／水（５０／１０ｍＬ）中の３−（２−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル）ベンゾニトリル（７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、水／氷浴中で０℃にて撹拌しながら炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で２０分間撹拌した。次いでベンジルカルボノクロリデート（ｂｅｎｚｙｌ  ｃａｒｂｏｎｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（４ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を水／氷浴中０℃で滴下添加した。次いでこれを２０℃まで加温し、２０℃で３時間撹拌した。反応が終了し、得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出した。これによりベンジルＮ−（２−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバメート４ｇ（４２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１）。
【０９０５】
ステップ（ｉｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９０６】
【化２７９】
2015509510.tif 000281
【０９０７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−（２−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（３．４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（１．２ｇ、２．５０当量）およびトリエチルアミン（１．４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を油浴中８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによりベンジルＮ−（２−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート５．１ｇ（粗製物）を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋１）。
【０９０８】
ステップ（ｉｖ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９０９】
【化２８０】
2015509510.tif 000282
【０９１０】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−（２−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］エチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を油浴中１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いた。これにより１−［２−（メチルアミノ）−２−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール１．６ｇ（粗製物）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋１）。
【０９１１】
ステップ（ｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０９１２】
【化２８１】
2015509510.tif 000283
【０９１３】
５０ｍＬの密封管中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を入れた。溶液に濃塩化水素水溶液（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより１−［２−（メチルアミノ）−２−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール８００ｍｇ（８７％）を油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）。
【０９１４】
（実施例２６−ｂ）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（メチルアミノ）エチル）フェノキシ）アセトアミド
【０９１５】
【化２８２】
2015509510.tif 000284
【０９１６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］フェノキシ］酢酸（４３２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＤＩＥＡ（５６９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮＥｔ３（５３７ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＨＡＴＵ（６１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりＮ，Ｎ−ジエチル−２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］フェノキシ］アセトアミド５８０ｍｇを薄黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋１）。
【０９１７】
（実施例２７−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０９１８】
【化２８３】
2015509510.tif 000285
【０９１９】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９２０】
【化２８４】
2015509510.tif 000286
【０９２１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２．３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（３０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にプロパノイルプロパノエート（１．７ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を１１０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（０／１００〜１／３０）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート１．２ｇ（４９％）を橙色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋１）。
【０９２２】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０９２３】
【化２８５】
2015509510.tif 000287
【０９２４】
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、濃塩化水素水溶液（２ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］エチル］（メチル）アミン（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール１７０ｍｇ（粗製物）を黒色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）。
【０９２５】
（実施例２８−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール
【０９２６】
【化２８６】
2015509510.tif 000288
【０９２７】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９２８】
【化２８７】
2015509510.tif 000289
【０９２９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。溶液に２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（３５８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート０．３２ｇ（４２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋１）。
【０９３０】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０９３１】
【化２８８】
2015509510.tif 000290
【０９３２】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール１５０ｍｇ（粗製物）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋１）。
【０９３３】
（実施例２９−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０９３４】
【化２８９】
2015509510.tif 000291
【０９３５】
ステップ（ｉ）２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールの合成
【０９３６】
【化２９０】
2015509510.tif 000292
【０９３７】
２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、ＨＢｒ（２０ｍｌ、１０．００当量、４０％）を加えた。５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（２０ｍｌ）およびＣｕＢｒ（２５０ｍｇ、０．１０当量）を順次加えた。亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（５０ｍｌ）溶液を、０℃で撹拌しながら、３０分で滴下添加した。反応物を２５℃で更に３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール２．２ｇ（７１％）を黄色固体として得た。
【０９３８】
ステップ（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９３９】
【化２９１】
2015509510.tif 000293
【０９４０】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルＮ−メチルカルバメート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（１０５．４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、リン酸カリウム（２２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．０１当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０；１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］エチルＮ−メチルカルバメート１２０ｍｇ（４２％）を薄黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋１）。
【０９４１】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０９４２】
【化２９２】
2015509510.tif 000294
【０９４３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、濃塩化水素水溶液（１．２ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］エチルＮ−メチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を４０℃で３０分間撹拌した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウムで８〜９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール７２ｍｇ（粗製物）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋１）。
【０９４４】
（実施例３０−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０９４５】
【化２９３】
2015509510.tif 000295
【０９４６】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（ヒドラジンカルボニル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９４７】
【化２９４】
2015509510.tif 000296
【０９４８】
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［（１Ｓ）−１−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］ベンゾエート（５．６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を入れた。溶液にヒドラジン（１６．３ｇ、５０８．６６ｍｍｏｌ、２５．００当量）を加えた。得られた溶液を油浴中８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（ヒドラジンカルボニル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート６．０ｇ（粗製物）を薄黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋１）。
【０９４９】
ステップ（ｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−１−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９５０】
【化２９５】
2015509510.tif 000297
【０９５１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（ヒドラジンカルボニル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ（ＯＣＨ３）３（１５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン：ＭｅＯＨ（１００：０〜１００：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート０．８ｇ（７９％）を薄褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋１）。
【０９５２】
ステップ（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０９５３】
【化２９６】
2015509510.tif 000298
【０９５４】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（６１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。混合物にＴＢＡＦ（２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ、２．００当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。得られた溶液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１８：１）により精製して、生成物２４４ｍｇを得た。生成物（２４４ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、２０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下２５℃で１２時間水素化した。混合物を濾過（セライトを通して）し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール１６８ｍｇ（５１％）を薄黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）。
【０９５５】
（実施例３１−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０９５６】
【化２９７】
2015509510.tif 000299
【０９５７】
ステップ（ｉ）１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０９５８】
【化２９８】
2015509510.tif 000300
【０９５９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１Ｈ−イミダゾール（３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）および水酸化カリウム（１１．８ｇ、２１０．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。これに続いて、（ブロモメチル）シクロプロパン（６．９ｍＬ、１．１０当量）を、２５℃で撹拌しながら、滴下添加した。得られた溶液を２５℃で更に３０分間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン／Ｈ２Ｏ（１００／１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を濃ＨＣｌ水溶液（１２ｍｏｌ／Ｌ）で２〜４に調整した。水層を分離し、ｐＨ値を水酸化ナトリウム水溶液により９〜１０に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１：２）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール３．１９ｇ（５９％）を黄色油状物として得た。
【０９６０】
ステップ（ｉｉ）１−（シクロプロピルメチル）−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０９６１】
【化２９９】
2015509510.tif 000301
【０９６２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３．１９ｇ、２６．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．４ｍＬ、１．１０当量）を−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。これにＩ２（６．６ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら加えた。得られた溶液を２５℃で更に１時間撹拌しながら反応させた。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：７）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより１−（シクロプロピルメチル）−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール５ｇ（７７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ＋１）。
【０９６３】
ステップ（ｉｉｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９６４】
【化３００】
2015509510.tif 000302
【０９６５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０／３ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。溶液に１−（シクロプロピルメチル）−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＸｐｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製した。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート２７０ｍｇ（５５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋１）。
【０９６６】
ステップ（ｉｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０９６７】
【化３０１】
2015509510.tif 000303
【０９６８】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール２００ｍｇ（粗製物）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）。
【０９６９】
（実施例３２−ｂ）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール
【０９７０】
【化３０２】
2015509510.tif 000304
【０９７１】
ステップ（ｉ）ベンジル（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成
【０９７２】
【化３０３】
2015509510.tif 000305
【０９７３】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、トルエン（１０ｍＬ）中のエチル３−［（１Ｓ）−１−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］エチル］ベンゾエート（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。溶液に（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエテンイミドアミド（（Ｅ）−Ｎ＿ｙｄｒｏｘｙｅｔｈｅｎｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（２．７４ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ、２０．００当量）、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、４．９７当量）および４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を油浴中１１０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル２０ｍＬに溶解させた。得られた混合物を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：５）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これによりベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート０．７９６ｇ（７８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋１）。
【０９７４】
ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オールの合成
【０９７５】
【化３０４】
2015509510.tif 000306
【０９７６】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、濃ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水２０ｍＬで希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。これにより（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール１９８ｍｇ（粗製物）を薄黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋１）。
【０９７７】
（実施例３３−ｂ）
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチル−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン
【０９７８】
【化３０５】
2015509510.tif 000307
【０９７９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オール（５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＴＥＡ（６．２ｇ、６１．２７ｍｍｏｌ、５．００当量）およびＭｓＣｌ（４．２ｇ、３６．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物に、エタンアミン（７．９ｇ、１７５．２３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を０〜５℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］（エチル）アミン４ｇ（７５％）を薄黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３３．３（Ｍ＋１）。
【０９８０】
表２に示す通りの式（ｂ）のアミン中間体の更なる実施例は、適切な出発物質を用いて、上記手順と実質的に同様の手順に従うことにより調製され得る。
【０９８１】
【表２−１】
2015509510.tif 000308
【０９８２】
【表２−２】
2015509510.tif 000309
【０９８３】
表３に示す通りの式（ｂ）のアミン中間体の更なる実施例は、適切な出発物質を用いて、上記手順と実質的に同様の手順に従うことにより調製され得る。
【０９８４】
【表３−１】
2015509510.tif 000310
【０９８５】
【表３−２】
2015509510.tif 000311
【０９８６】
【表３−３】
2015509510.tif 000312
【０９８７】
上記手順と実質的に同様の手順により調製され得る、式（ｂ）のアミン中間体の更なる実施例は、以下を含む。
【０９８８】
【化３０６】
2015509510.tif 000313
【０９８９】
以下は一般式（Ｉ）の化合物の非限定的実施例である。
【０９９０】
（実施例１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【０９９１】
【化３０７】
2015509510.tif 000314
【０９９２】
２−（２−オキソインドリン−６−イル）酢酸（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジシクロヘキサンカルボジイミド（４．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。粗製物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をクリーム色固体（３ｇ）として得た。
融点：１６６〜１６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９２−２．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３２５，  ２９３８，  ２７９３，  ２７６９，  １７１３，  １６１８，  １４６２，  １３８３；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９４．０（Ｍ＋１）。
【０９９３】
（実施例２）
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアミド
【０９９４】
【化３０８】
2015509510.tif 000315
【０９９５】
８ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（５２．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＥＤＣＩ（４８．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＨＯＢＴ（３４．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＥＡ（４６．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２８℃で終夜撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより直接精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ３Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（１５．０％ＣＨ３ＣＮから８分で３４．０％まで増加、２分で１００．０％まで増加、２分で１５．０％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ。これによりＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアミド６１．４ｍｇ（６４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７５−４．８８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２９−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０９９６】
（実施例３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド
【０９９７】
【化３０９】
2015509510.tif 000316
【０９９８】
テトラヒドロフラン／ＤＭＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（４９．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３４．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いでこれに（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（５６．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で更に３．０時間反応させた。溶液を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ３Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（１０．０％ＣＨ３ＣＮから１５分で３４．０％まで増加、２分で１００．０％まで増加、１分で１０．０％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ。これによりＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４０７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １２．４３  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２２  （ｍ，７Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０９９９】
（実施例４）
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１０００】
【化３１０】
2015509510.tif 000317
【１００１】
８ｍＬのバイアル中に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）酢酸（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量、スキーム６にて得たもの）、（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．９９当量）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０９当量）およびＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０８当量）の溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１ｍＬを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル８×２ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製した。これにより標題化合物３０ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．８２３  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．４５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．３８０−７．１２０  （５Ｈ，  ｍ），  ７．０３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），  ４．９５５−４．８７５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５０−３．４４０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８８０−２．６９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６８０−２．５５０  （５Ｈ，  ｍ），  １．７７０−１．５  （４Ｈ，  ｍ）。
【１００２】
（実施例５）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【１００３】
【化３１１】
2015509510.tif 000318
【１００４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５ｍＬの密封管中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−［６］，４−ベンゾチアジン−６−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（４１．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（２９．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（２０．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を入れた。次いで（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール−２，２，２−トリフルオロアセテート（８２．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、重炭酸ナトリウム１×１０ｍＬで洗浄した。水溶液をジクロロメタン３×３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、分取Ｃ１８  ５μｍ；１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ３・Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ；比：１５％〜６０％；時間；１０分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより標題化合物２５．７ｍｇ（２４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．２３  （ｄ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），７．３７−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−３．８３  （  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５０−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【１００５】
（実施例６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１００６】
【化３１２】
2015509510.tif 000319
【１００７】
ステップ（ｉ）Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノフェニル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【１００８】
【化３１３】
2015509510.tif 000320
【１００９】
１０ｍＬの密封管中に、２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（７６．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を入れた。次いでＥＤＣＩ（６３．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（４４．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（１１８．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム１×１０ｍＬで洗浄した。水溶液をジクロロメタン２×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【１０１０】
ステップ（ｉｉ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【１０１１】
【化３１４】
2015509510.tif 000321
【１０１２】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノフェニル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を入れた。次いでＴＢＡＦ（３９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で３．０時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、分取Ｃ１８  ５μｍ；１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＮＨ５ＯおよびＣＨ３ＣＮ；比：１０％〜５０％；時間；０〜１０分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより標題化合物１７．２ｍｇ（７１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１９  （  ｍ，  １Ｈ），  ５．８２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３−４．７０  （  ｍ，  ３Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８７  （  ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０１３】
（実施例７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミドの合成
【１０１４】
【化３１５】
2015509510.tif 000322
【１０１５】
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）酢酸（実施例２１−ａ、２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＥＤＣＩ（１７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．９９当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、水１ｍＬで希釈し、ジクロロメタン６×５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ３Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（１０．０％ＣＨ３ＣＮから１５分で３４．０％まで増加、２分で１００．０％まで増加、１分で１０．０％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ。これにより標題化合物２３ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ  １．５  （１Ｈ，  ｓ），  １．９  （１Ｈ，  Ｍ），  ２．５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６  （８Ｈ，  ｍ），  ３．６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１  （１Ｈ，  ｓ），  ４．５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３  （６Ｈ，  ｍ），  １０．５  （１Ｈ，  ｓ）。
【１０１６】
（実施例８）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１０１７】
【化３１６】
2015509510.tif 000323
【１０１８】
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）酢酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１ＭＬ）溶液、ＥＤＣＩ（２６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（１８．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（２４．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（３０．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で終夜撹拌した。生成した沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥器中で減圧乾燥した。これにより標題化合物１６．５ｍｇを白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）δ  ９．８６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３６−７．９６７  （ｍ，８Ｈ），  ６．１４６−６．１７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６１−５．５４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６６−４．０７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８６−３．６０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６４−２．０８２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１０１９】
（実施例９）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１０２０】
【化３１７】
2015509510.tif 000324
【１０２１】
１０ｍＬの密封管中に、２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を入れた。次いでＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）および（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で２．０時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、重炭酸ナトリウム１×１０ｍＬで洗浄した。水溶液をジクロロメタン２×３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、分取Ｃ１８  ５μｍ；１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ３・Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ；比：１０％〜２９％；時間；０〜９分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより標題化合物３１．６ｍｇ（４０％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４４−１０．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９１−５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０２２】
（実施例１０）
５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−１−イウム２，２−ジオキシド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０２３】
【化３１８】
2015509510.tif 000325
【１０２４】
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）酢酸（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル）ピロリジン−３−オール（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１６（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１０．０％ＣＨ３ＣＮから１５分で３０％まで増加、２分で１００．０％まで増加、１分で１０．０％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍ。標題化合物１６．６ｍｇ（１１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  ７．３７３−７．４４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８４−７．２８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２３−６．８４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５２−６．２９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３８−３．８８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４００−３．５７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８００−２．４００  （ｂｒ，  ２Ｈ）。
【１０２５】
（実施例１１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１０２６】
【化３１９】
2015509510.tif 000326
【１０２７】
ステップ（ｉ）Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【１０２８】
【化３２０】
2015509510.tif 000327
【１０２９】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ中に、２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（４８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を入れた。次いでＥＤＣＩ（３９７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＨＯＢｔ（２７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０〜５℃で加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。これに［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］（メチル）アミン（７５４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を０〜５℃で加えた。得られた溶液を０〜２５℃で２時間撹拌した。次いで反応物を水を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（６０／１〜４０／１）で溶出した。これにより標題化合物１．１６ｇ（９６％）を黄色固体として得た。
【１０３０】
ステップ（ｉｉ）Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１０３１】
【化３２１】
2015509510.tif 000328
【１０３２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ中に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の、上記ステップにて得られたＮ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（５５３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（５４９ｍｇ、２．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｂｒｉｄｇｅ）：カラム、ＲＰＣ１８  ５μｍ；１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０３％ＮＨ３・Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ；比：２０％〜５２％；時間；０〜１０分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより標題化合物１５１ｍｇ（３４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００ＭＨｚ）  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｔ，  Ｊ＝７４．０Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ６．０５−６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．７１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０３３】
（実施例１２）
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１０３４】
【化３２２】
2015509510.tif 000329
【１０３５】
ステップ（ｉ）２−（３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【１０３６】
【化３２３】
2015509510.tif 000330
【１０３７】
８ｍＬの密封管中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］酢酸（２８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに続いて、ＥＤＣＩ（３１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２．０１当量）およびＨＯＢｔ（１６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（１７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（５０：１：１）で溶出した。これにより２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアセトアミド３３０ｍｇ（７４％）を褐色油状物として得た。
【１０３８】
ステップ（ｉｉ）２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【１０３９】
【化３２４】
2015509510.tif 000331
【１０４０】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次いで（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（９００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３．０１当量）の水（４ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を３０℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）で溶出した。これにより２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチルアセトアミド１３ｍｇ（６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １１．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ＝１５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）；  Ｆ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  −１１０  （ｓ，  ２Ｆ）。
【１０４１】
（実施例１３）
２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド
【１０４２】
【化３２５】
2015509510.tif 000332
【１０４３】
ステップ（ｉ）２−（３，３−ジフルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミドの合成
【１０４４】
【化３２６】
2015509510.tif 000333
【１０４５】
２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］酢酸（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液中に、ＥＤＣＩ（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。１０分間撹拌した後、（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］ピロリジン−３−オール（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール＝５０：１を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］アセトアミド３７０ｍｇ（８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋１）。
【１０４６】
ステップ（ｉｉ）２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミドの合成
【１０４７】
【化３２７】
2015509510.tif 000334
【１０４８】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）中の２−［３，３−ジフルオロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］アセトアミド（３７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液中に、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（１．１４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０１当量）を加えた。得られた溶液を３０℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００／１）を用いるシリカゲルカラム上に乗せた。これにより２−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−フェニルエチル］アセトアミド１４．１ｍｇ（５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋１）；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １１．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．４，  ２１．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）；  Ｆ−ＮＭＲ−  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  −１１０  （ｓ，  ２Ｆ）。
【１０４９】
（実施例１４）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【１０５０】
【化３２８】
2015509510.tif 000335
【１０５１】
ステップ（ｉ）Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドの合成
【１０５２】
【化３２９】
2015509510.tif 000336
【１０５３】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（６２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を入れた。次いでＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５１当量）およびＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．４７当量）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］（エチル）アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル６０ｍＬで希釈した。得られた混合物を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）、１０％アンモニア水溶液（４×２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより標題化合物１４３ｍｇ（粗製物）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６７０（Ｍ＋１）。
【１０５４】
ステップ（ｉｉ）２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの合成
【１０５５】
【化３３０】
2015509510.tif 000337
【１０５６】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（４５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら濃ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で７〜８に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、５分でＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝１００：０、次いで４０分以内にＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５０：５０に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド２５ｍｇを白色固体として合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００Ｈｚ）  δ  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７４  （  ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７−０．７０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０５７】
（実施例１５）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１０５８】
【化３３１】
2015509510.tif 000338
【１０５９】
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液中に、ＥＤＣＩ（２０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４９当量）、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．４５当量）を加えた。次いで［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］（メチル）アミン（２２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。次いで反応物を水１０ｍｌの添加によりクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に乗せ、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２８．９ｍｇ（７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  １１．２３  （１，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−２．３３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．９９−１．９１  （ｍ．１Ｈ），  １．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０６０】
（実施例１６）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０６１】
【化３３２】
2015509510.tif 000339
【１０６２】
２，２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）を三塩化ホスホロイル１０ｍｌ中に室温で加えた。得られた溶液を油浴中８５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（１．９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中に窒素ガス下０℃で撹拌しながら滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（ｗａｔｅｒｓ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．０５％ＴＦＡおよびＭｅＣＮ（３０％ＭｅＣＮから、３０分で７０％まで増加、２分で１００％まで増加）を含む水；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより標題化合物１４ｍｇを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）６１０；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ）  ，  ４．４１−４．５８  （ｍ，  ３Ｈ）    ３．７８−４．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ＝６．３ＨＺ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．７０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
【１０６３】
（実施例１７）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド−２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０６４】
【化３３３】
2015509510.tif 000340
【１０６５】
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液中に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｔｒｉｚｏｌｅ）（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３０分間撹拌した。次いで（３Ｓ）−１−［２−（メチルアミノ）−２−（オキサン−４−イル）エチル］ピロリジン−３−オール（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。得られた溶液を室温で更に２時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を以下の条件を用いるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液＝１：１００、２２分以内にＣＨ３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液＝３５：１００に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより標題化合物６０ｍｇ（２１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．８２−７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−４．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４２−３．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１９−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０６６】
（実施例１８）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸
【１０６７】
【化３３４】
2015509510.tif 000341
【１０６８】
８．０ｍＬの密封管中に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで水（２．０ｍＬ）および水酸化カリウム（２４５．３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１２．０４当量）を加えた。得られた溶液を７５℃で１５時間撹拌し、自然に室温まで冷却した。溶液のｐＨ値を塩化水素水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）で２に調整し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５ｃｍ；移動相、水（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）およびアセトニトリル（５％アセトニトリルから１０分で２５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で５％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより標題化合物７０ｍｇ（４２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．８５−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０６９】
（実施例１９）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１０７０】
【化３３５】
2015509510.tif 000342
【１０７１】
８．０ｍＬの密封管中に、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで水（０．８ｍＬ）および水酸化カリウム（９８．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１２．０４当量）を加えた。得られた溶液を５０℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５ｃｍ；移動相、水（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）およびアセトニトリル（７％アセトニトリルから１０分で２５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で７％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド３２ｍｇ（４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １１．８０−１１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８８−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２−２．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３８−２．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．３５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０７２】
（実施例２０）
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１０７３】
【化３３６】
2015509510.tif 000343
【１０７４】
メタノール中室温にて（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミドの水素化分解により、標題化合物を収率６４％で白色固体として得た。
融点：１０４〜１０６℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１３−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５９−２．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２７５，  ３０６４，  ２９７０，  １７７４，  １６５９，  １５８９，  １５５０，  １４９２，  １４６６，  １３８４，  １３５０；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋１）。
【１０７５】
（実施例２１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド
【１０７６】
【化３３７】
2015509510.tif 000344
【１０７７】
文献にて公知の標準手順に従ってＮ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミドをナトリウムアジドで処理することにより、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９３−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９７８，  １６４１，  １４０２，  １３２１，  １２１７，  １１３９，  １０５６；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）。
【１０７８】
（実施例２２）
２−（３−（（Ｓ）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸
【１０７９】
【化３３８】
2015509510.tif 000345
【１０８０】
ステップ（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテートの合成
【１０８１】
【化３３９】
2015509510.tif 000346
【１０８２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、ＥＤＣＩ（３０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０〜５℃で加えた。これにＨＯＢＴ（２１７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０〜５℃で加えた。混合物にｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］フェノキシ］アセテート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１５０ｍＬで希釈した。得られた混合物を水３×５０ｍＬおよびブライン２×５０ｍＬで洗浄した。得られた混合物を１０％アンモニア３×５０ｍＬおよびブライン３×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより標題化合物７００ｍｇ（９３％）を粗製の薄黄色固体として得た。
【１０８３】
ステップ（ｉｉ）メチル２−（３−（（Ｓ）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテートの合成
【１０８４】
【化３４０】
2015509510.tif 000347
【１０８５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を撹拌しながら０〜５℃で滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより標題化合物３６６ｍｇ（１１８％）を粗製の薄黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【１０８６】
ステップ（ｉｉｉ）２−（３−（（Ｓ）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸の合成
【１０８７】
【化３４１】
2015509510.tif 000348
【１０８８】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール／水（１５ｍＬ／２．５ｍＬ）中のメチル２−（３−（（Ｓ）−１−（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を氷／塩浴中０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、溶液のｐＨ値を濃塩化水素水溶液で２〜３に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１７０ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（ｘ−ｂｒｉｄｇｅ）：カラム（５ｎｍ  １９×１５０ｍｍ）；移動相、０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液およびＣＨ３ＣＮ、３％ＣＨ３ＣＮから１０分で２０％まで増加；検出器、２２０ｎｍ＆２５４ｎｍ。生成物２０ｍｇを得た。これにより標題化合物２０ｍｇ（２１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７９−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７４−２．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６５−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０８９】
（実施例２３）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸
【１０９０】
【化３４２】
2015509510.tif 000349
【１０９１】
８．０ｍＬの密封管中に、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、ジクロロメタン−メタノール（３：１）で溶出した。これにより標題化合物６０ｍｇ（３７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６−１．４４  （ｍ，  １Ｈ）。
【１０９２】
（実施例２４）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１０９３】
【化３４３】
2015509510.tif 000350
【１０９４】
ステップ（ｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミドの合成
【１０９５】
【化３４４】
2015509510.tif 000351
【１０９６】
８．０ｍＬの密封管中に、Ｎ−［（１Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンチル］−１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を入れた。次いで炭酸カリウム（１１．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた。これに続いて、過酸化水素（水中３０％、０．１５ｍＬ）を０〜１０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１８℃で３時間撹拌し、水２０ｍＬで希釈した。得られた水溶液を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層をブライン２×２０ｍＬで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより標題化合物１２０ｍｇを薄黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）。
【１０９７】
ステップ（ｉｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミドの合成
【１０９８】
【化３４５】
2015509510.tif 000352
【１０９９】
８．０ｍＬの密封管中に、メタノール（１．０ｍＬ）および濃塩化水素（０．２５ｍＬ）中の３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１８℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５ｃｍ；移動相、水（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）およびアセトニトリル（５％アセトニトリルから１０分で２８％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で５％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより標題化合物１３ｍｇ（１５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．３２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１００】
（実施例２５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１０１】
【化３４６】
2015509510.tif 000353
【１１０２】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を入れた。次いでＥＤＣＩ（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＨＯＢｔ（１３２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。これに続いて、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５：１）上で精製した。これにより標題化合物１６０ｍｇ（４９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋２３）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），５．２９−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．７０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１０３】
（実施例２６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１０４】
【化３４７】
2015509510.tif 000354
【１１０５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を入れた。混合物にＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。次いでＡｃＯＮＨ４（３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で更に３時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を濃縮し、粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（分取ＨＰＬＣ）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、１９×１５０ｎｍ；移動相、０．０５％アンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮから１２分で１９％まで増加、２分で１００％まで増加、２分で５％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。生成物２０ｍｇを得た。これにより標題化合物２０ｍｇ（２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６７．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １０．３２−１０．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．６，  １Ｈ），  ６．８０−６．８９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８２−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７６−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．６４−２．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１０６】
（実施例２７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１０７】
【化３４８】
2015509510.tif 000355
【１１０８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を入れた。混合物にＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。次いでメタンスルホンアミド（１６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、７．８６当量）を加えた。得られた溶液を室温で更に２時間撹拌しながら反応させた。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、１９×１５０ｎｍ；移動相、０．０５％アンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮから１２分で２５％まで増加、２分で１００％まで増加、２分で５％まで低下）を含む水；検出器，ＵＶ２５４ｎｍ＆２２０ｎｍ。生成物３０ｍｇを得た。これにより標題化合物３０ｍｇ（２６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２−７．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．９９−６．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−３．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９０−２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．７８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１０９】
（実施例２８）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸
【１１１０】
【化３４９】
2015509510.tif 000356
【１１１１】
８ｍＬの密封管中に、濃塩化水素（４ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）上に乗せた。これにより標題化合物１１ｍｇを薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．００−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．５６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７０  （ｍ，  １Ｈ）；  Ｆ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  １６７  （ｓ）。
【１１１２】
（実施例２９）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１１１３】
【化３５０】
2015509510.tif 000357
【１１１４】
ステップ（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテートの合成
【１１１５】
【化３５１】
2015509510.tif 000358
【１１１６】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＥＤＣＩ（２０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（３−［２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］フェノキシ）アセテート（１３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン５０ｍＬで希釈した。得られた混合物をアンモニア（１０％）（１×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）および（３×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによりｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−［Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド］エチル］フェノキシ］アセテート４３０ｍｇを粗製の褐色油状物として得た。
【１１１７】
ステップ（ｉｉ）２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸の合成
【１１１８】
【化３５２】
2015509510.tif 000359
【１１１９】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−［Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド］エチル］フェノキシ］アセテート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を入れた。混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（分取ＨＰＬＣ）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８；移動相、水およびＣＨ３ＣＮ（１０％ＣＨ３ＣＮから１０分で８０％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）；検出器、２５４＆２２０。生成物１７．３ｍｇを得た。これにより２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−１−［Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド］エチル］フェノキシ］酢酸１７．３ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）    δ  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ７．２２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７２−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．８３  （  ｍ，  １Ｈ），  ５．０８−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６５−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１２０】
（実施例３０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１２１】
【化３５３】
2015509510.tif 000360
【１１２２】
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）、アンモニア水溶液（１．５ｍＬ）の溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（３ｍＬ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（分取ＨＰＬＣ）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８；移動相、水およびＣＨ３ＣＮ（１０％ＣＨ３ＣＮから１０分で８０％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）；検出器、２５４＆２２０。生成物９ｍｇを得た。これにより標題化合物９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ    １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７２−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ３．０６−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．９５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３１−  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１１２３】
（実施例３１）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸
【１１２４】
【化３５４】
2015509510.tif 000361
【１１２５】
８ｍＬのバイアル中に、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中７５℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５ｃｍ；移動相、水（０．５％重炭酸アンモニウム含有）およびＣＨ３ＣＮ（５％アセトニトリルから１２分で３２％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で５％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより標題化合物８ｍｇを薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １２．０９−１２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９１−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４８−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１２６】
（実施例３２）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１１２７】
【化３５５】
2015509510.tif 000362
【１１２８】
８．０ｍＬの密封管中に、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（３−シアノフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次いで水（０．８ｍＬ）および水酸化カリウム（５９．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた溶液を５０℃で７時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いるフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００：５、１５分以内にＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００：２５に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド３５ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ２ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２８−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．３２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１２９】
（実施例３３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１１３０】
【化３５６】
2015509510.tif 000363
【１１３１】
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６２．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５１当量）およびＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を２０℃で３０分間撹拌した。これに続いて、（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−エチニルフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２０℃で更に１．５時間撹拌しながら反応させた。反応物を濃縮し、残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５ｃｍ；移動相、水（０．５％重炭酸アンモニウム含有）およびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮから１２分で４５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより標題化合物２２．４ｍｇ（２４％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）、１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ７．４９−７．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４２−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１３２】
（実施例３４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド
【１１３３】
【化３５７】
2015509510.tif 000364
【１１３４】
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで１−［２−（メチルアミノ）−２−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これによりＮ−［（１Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド４１．４ｍｇ（２７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ８．０９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８９−７．９２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６５−７．６０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２５−７．１３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３９−５．８８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９５−４．７１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２６−３．８３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２３−２．３６８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９８９−１．８９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３７−１．４６２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１３５】
（実施例３５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１３６】
【化３５８】
2015509510.tif 000365
【１１３７】
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（４４．８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６７．４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＨＯＢｔ（４７．５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。これに（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール二塩酸塩（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．９１当量）およびトリエチルアミン（１７２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、７．２４当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水／氷を加えて反応物をクエンチした。得られた水溶液をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）およびアセトニトリル（５％アセトニトリルから１０分で４５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で５％まで低下）；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより標題化合物５０ｍｇ（４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１３８】
（実施例３６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１３９】
【化３５９】
2015509510.tif 000366
【１１４０】
８ｍＬの密封管中に、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を入れた。次いでＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。これに続いて、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−３−オール（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で更に２時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム（Ｃｏｌｕｍ）、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、１５ｃｍ；移動相、水（０．５％重炭酸アンモニウム含有）およびアセトニトリル（１０％アセトニトリルから１２分で４５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。これにより標題化合物１０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７６−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５２−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０４−５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．０３  （ｍ，  １Ｈ）  ，  １４．７１−１．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１４１】
（実施例３７）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１１４２】
【化３６０】
2015509510.tif 000367
【１１４３】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。次いで（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で更に３時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いる分取ＴＬＣにより精製した。これにより粗生成物６０ｍｇを得た。粗生成物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  １９×１５０ｎｍ；移動相、０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮ（１０％ＣＨ３ＣＮから８分で４２％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）を含む水；検出器、２５４＆２２０ｎｍ。これにより標題化合物４５ｍｇ（３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．１７−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１１４４】
（実施例３８）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【１１４５】
【化３６１】
2015509510.tif 000368
【１１４６】
ステップ（ｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミドの合成
【１１４７】
【化３６２】
2015509510.tif 000369
【１１４８】
５ｍＬのバイアル中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を入れた。溶液に２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（４４．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＥＤＣＩ（６２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。得られた混合物をアンモニア（５％、２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより標題化合物１３９ｍｇを黄色油状物として得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３３（Ｍ＋１）。
【１１４９】
ステップ（ｉｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミドの合成
【１１５０】
【化３６３】
2015509510.tif 000370
【１１５１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１３８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３ｍＬ）溶液を入れた。溶液に濃塩化水素水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ５μｍＯＢＤ１９×１５０ｍｍ；移動相、０．５％ＮＨ３・Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮから８分で５２％まで増加）を含む水；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ。これにより標題化合物６ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３−９．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５２−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１５２】
（実施例３９）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１１５３】
【化３６４】
2015509510.tif 000371
【１１５４】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−［Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド］エチル］安息香酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を入れた。この混合物にＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３８１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、６．００当量）およびジエチルアミン（１８０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。混合物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８；移動相、０．５％ＮＨ３Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（１０％ＣＨ３ＣＮから１０分で８０％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）を含む水；検出器、２５４＆２２０。これにより標題化合物５ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．３３−１０．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０４−３．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３３−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．９６  （  ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．１４  （ｍ，  ６Ｈ）。
【１１５５】
（実施例４０）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−２，２，２−トリフルオロアセテート
【１１５６】
【化３６５】
2015509510.tif 000372
【１１５７】
ステップ（ｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
【１１５８】
【化３６６】
2015509510.tif 000373
【１１５９】
８ｍＬの密封管中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を入れた。溶液に、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）酢酸（５２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（５１．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。次いで得られた溶液をアンモニア（１×１０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより標題化合物８０ｍｇ（５４％）を橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９７（Ｍ＋１）。
【１１６０】
ステップ（ｉｉ）３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【１１６１】
【化３６７】
2015509510.tif 000374
【１１６２】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−１−イル］−１−［Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２ｍＬ）溶液を入れた。溶液に濃塩化水素水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（分取ＨＰＬＣ）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８；移動相、水（０．５％ＴＦＡ）およびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮから１０分で３８％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で５％まで低下）；検出器，２５４＆２２０ｎｍ。これにより標題化合物１７ｍｇ（２６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．８９  （ｓ，  １Ｈ）  ，  １０．０８−９．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−６．９１  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２８−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６３−５．４３  （  ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０８−２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１３−１．７２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１６３】
（実施例４１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１６４】
【化３６８】
2015509510.tif 000375
【１１６５】
１０ｍＬのバイアル中に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（５４．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。溶液にＨＯＢｔ（５８．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＥＤＣＩ（８２．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジエチル−２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］フェノキシ］アセトアミド（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８；移動相、０．５％ＮＨ３・Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（１５％ＣＨ３ＣＮから１０分で４５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１５％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ。これにより標題化合物２６ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋１）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：      １０．３５−１０．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８３−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．８９−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７−２．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６−１．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０４−１．０１  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１１６６】
（実施例４２）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１１６７】
【化３６９】
2015509510.tif 000376
【１１６８】
１０ｍＬのバイアル中に、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）酢酸（６０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＨＯＢｔ（５８．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（８２．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮ，Ｎ−ジエチル−２−［３−［（１Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−１−（メチルアミノ）エチル］フェノキシ］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８；移動相、０．５％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１０％ＣＨ３ＣＮから６分で２８％まで増加、５分で２８％に維持、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）を含む水；検出器、ＵＶ２５４、２２０ｎｍ。これにより標題化合物１５ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９７−９．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．５８−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３７−３．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０５−１．０１  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１１６９】
（実施例４３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１７０】
【化３７０】
2015509510.tif 000377
【１１７１】
８ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−３−オール（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を入れた。溶液に２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（３５．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（４８．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＴＥＡ（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣで精製した（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ分取ＨＰＬＣ）：カラム、分取Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ；移動相、０．５％ＮＨ３・Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（５％ＣＨ３ＣＮから１０分で３５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で５％まで低下）を含む水；検出器、２５４＆２２０ｎｍ。これにより標題化合物２８．５ｍｇ（４１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （３００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４−６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４０−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１１７２】
（実施例４４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１１７３】
【化３７１】
2015509510.tif 000378
【１１７４】
８ｍＬ中に、（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−（メチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−オール（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を入れた。溶液にＥＤＣ（１５２ｍｇ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ）：カラム、分取Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ；移動相、０．５％アンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（１０％ＣＨ３ＣＮから１０分で４５％まで増加、１分で１００％まで増加、１分で１０％まで低下）を含む水；検出器、２５４、２２０。これにより標題化合物１７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９４３−７．９７２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．４７５−７．５３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０９５−７．１２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ６．８００−６．８４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９０７−４．９２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），  ４．４３１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１９  （１Ｈ，ｍ），  ３．８０１−３．８５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．３Ｈｚ），  ３．６４２−３．６９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．３Ｈｚ），  ３．３９４−３．４２３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．１４２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７３１−２．８２９  （５Ｈ，  ｍ），  ２．６５２  （１Ｈ，  ｓ），  ２．３８３−２．４２５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５５  （１Ｈ，  ｍ）。
【１１７５】
適切な出発物質を採用することにより、上記実施例１〜４４において記載した手順と同様の適切な手順に従うことにより、以下の実施例４５〜２２８を調製した。
【１１７６】
（実施例４５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１１７７】
【化３７２】
2015509510.tif 000379
【１１７８】
融点：１０５〜１０６℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．９１−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２８６，  ２９４５，  １７６６，  １６５１，  １４９４，  １３８４；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋１）。
【１１７９】
（実施例４６）
（Ｓ）−２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１１８０】
【化３７３】
2015509510.tif 000380
【１１８１】
融点：１０９〜１１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６３  （ｂｓ，  ４Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２９３，  ３０６１，  ２９６２，  ２７９４，  ２２３０，  １７６９，  １６４３，  １３８５，  １２４６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１．２２（Ｍ＋１）。
【１１８２】
（実施例４７）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１１８３】
【化３７４】
2015509510.tif 000381
【１１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５１−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３４４７，  ２９６３，  １６５５，  １４３０，  １３６５，  １２６５，  １１２０；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋１）。
【１１８５】
（実施例４８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
【１１８６】
【化３７５】
2015509510.tif 000382
【１１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３３３，  ２９０５，  １２１９，  １１０９，  １０２６；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
【１１８８】
（実施例４９）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１１８９】
【化３７６】
2015509510.tif 000383
【１１９０】
融点：１７０〜１７２℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０−５．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ４Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ２９６４，  ２７９４，  １６５６，  １５６０，  １４１３，  １２８２，  １１２２；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋１）。
【１１９１】
（実施例５０）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１１９２】
【化３７７】
2015509510.tif 000384
【１１９３】
融点：１５４〜１５６℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３４−７．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−３．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５９−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３２９，  ２９２６，  ２８５０，  ２７９１，  １６２５，  １５８５，  １５００，  １４４４，  １４００，  １３２３，  １２０５；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）。
【１１９４】
（実施例５１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
【１１９５】
【化３７８】
2015509510.tif 000385
【１１９６】
融点：１９６〜１９８℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．８０−４．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．５９  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０３２，  ２８０６，  １６６０，  １６０４，  １５４６，  １４２５，  １３８２，  １２６１，  １２２０，  １１５３，  １０９５；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。
【１１９７】
（実施例５２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド
【１１９８】
【化３７９】
2015509510.tif 000386
【１１９９】
融点：１７６〜１７７℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｂｓ，  ５Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７３−４．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３３８，  ３１８４，  ３０５７，  ２９６４，  ２９１８，  ２７６９，  １６６６，  １６３１，  １４１５，  １３４６，  １２７４，  １１３８；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
【１２００】
（実施例５３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−２−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパンアミド
【１２０１】
【化３８０】
2015509510.tif 000387
【１２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３０−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５−６．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０７−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．４０  （ｄ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４−１．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ２９７２，  ２７９８，  １７７６，  １４９６，  １４６７，  １３８８，  １３５０，  １２５７，  １１４７，  １１４７，  １０７４；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。
【１２０３】
（実施例５４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド
【１２０４】
【化３８１】
2015509510.tif 000388
【１２０５】
融点：１７４〜１７６℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ１＝１．２Ｈｚ，  Ｊ２＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ１＝１．６Ｈｚ，  Ｊ２＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  Ｊ＝１３．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６１，  ２９６４，  ２８０６，  １６５８，  １６０４，  １５５２，  １４１５，  １３４６，  １２７６，  １２１９，  １１４９；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。
【１２０６】
（実施例５５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）プロパンアミド
【１２０７】
【化３８２】
2015509510.tif 000389
【１２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２８−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５４−２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７−１．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３０５，  ３０８４，  ２９２９，  ２８１０，  １７６６，  １６６４，  １４９４，  １４６７，  １２５９，  １１５９；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋１）。
【１２０９】
（実施例５６）
（Ｓ）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１２１０】
【化３８３】
2015509510.tif 000390
【１２１１】
融点：１２９〜１３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０−１１．０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２３−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６４，  ２７９６，  １７６４，  １６５８，  １５３５，  １２６１；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋１）。
【１２１２】
（実施例５７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２１３】
【化３８４】
2015509510.tif 000391
【１２１４】
融点：２１０〜２１１℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５−１１．０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｑ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）；    ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３４２０，  ３１２０，  １６４０，  １３３９，  １２１９；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．０（Ｍ＋１）。
【１２１５】
（実施例５８）
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１２１６】
【化３８５】
2015509510.tif 000392
【１２１７】
融点：７２〜７４℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３１３，  ３０３４，  ２９６２，  ２７９４，  １７７４，  １６６４，  １６１０，  １５８５，  １５１４，  １４９２，  １４６５；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１．８（Ｍ＋１）。
【１２１８】
（実施例５９）
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド
【１２１９】
【化３８６】
2015509510.tif 000393
【１２２０】
融点：１９４〜１９４℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４７−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０８−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０−５．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）  ；    ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３３０４，  ２９４３，  ２２３０，  １７６８，  １４９５；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋１）。
【１２２１】
（実施例６０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１２２２】
【化３８７】
2015509510.tif 000394
【１２２３】
融点：２０７〜２０９℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７−２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２７５，  ３０６５，  ２９４１，  ２８０４，  １６９１，  １６３０，  １５４７；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．６（Ｍ＋１）。
【１２２４】
（実施例６１）
（Ｓ）−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１２２５】
【化３８８】
2015509510.tif 000395
【１２２６】
融点：１０５〜１０７℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ１＝１．６Ｈｚ，  Ｊ２＝８．３Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．２３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２８６，  ３０６１，  ２９５４，  ２７９４，  １７６４，  １６４９，  １５３５，  １４９４，  １３８４，  １０６４；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋１）。
【１２２７】
（実施例６２）
Ｎ−（１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２２８】
【化３８９】
2015509510.tif 000396
【１２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．３２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６４，  ２９６２，  １７７４，  １６５６，  １４９６，  １２６１；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）。
【１２３０】
（実施例６３）
（Ｓ）−ｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート
【１２３１】
【化３９０】
2015509510.tif 000397
【１２３２】
融点：６８〜７０℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２４８，  ２９７４，  ２７９６，  １７７６，  １６６４，  １５８７，  １４９２，  １４６７，  １３８４，  １３６９，  １２４６；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．５（Ｍ＋１）。
【１２３３】
（実施例６４）
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１２３４】
【化３９１】
2015509510.tif 000398
【１２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４３−７．２０  （ｍ，  １３Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４−４．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６０  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ２９３１，  ２７９１，  １７７４，  １６３１，  １４９４，  １４６７，  １３８２，  １３５２，  １２４４，  １１３４；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋１）。
【１２３６】
（実施例６５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１２３７】
【化３９２】
2015509510.tif 000399
【１２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  １Ｈ）  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３−１．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９７−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．８１  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３０６，  ３１８２，  ２９２８，  ２８５６，  ２７８３，  １７１０，  １６３０，  １６０５，  １４６０；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４００．４（Ｍ＋１）。
【１２３９】
（実施例６６）
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１２４０】
【化３９３】
2015509510.tif 000400
【１２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝７．６９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．０５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝６．９６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝１０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．３５  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３４１９，  ２９２４，  ２８５２，  ２８０４，  ２２２９，  １７７２，  １６２７，  １４９４，  １３５５，  １２４４，  １０２２，  ７５４；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【１２４２】
（実施例６７）
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２４３】
【化３９４】
2015509510.tif 000401
【１２４４】
融点：１７３〜１７４℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  Ｊ＝８．２４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．９４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．９４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３−２．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ＝６．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２−１．０８  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６５，  ２７９７，  １７６５，  １６４９，  １５３５，  １２６２；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋１）。
【１２４５】
（実施例６８）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（１−（２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）アセテート
【１２４６】
【化３９５】
2015509510.tif 000402
【１２４７】
融点：１１１〜１１３℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３５−７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３９９，  ２９２２，  ２８５１，  １７７６，  １６４１，  １４９３，  １４６２，  １３８９，  １２８９；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６００（Ｍ＋１）。
【１２４８】
（実施例６９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１２４９】
【化３９６】
2015509510.tif 000403
【１２５０】
融点：１３２〜１３３℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １．６７−１．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５２−０．９７  （ｍ，  ６Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２６２，  ２９２８，  ２８５３，  ２７９９，  １７０３，  １６３２；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋１）。
【１２５１】
（実施例７０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２５２】
【化３９７】
2015509510.tif 000404
【１２５３】
融点：１３０〜１３１℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８−３．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７−２．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．９３−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８−１．７１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２０−１．０２  （ｍ，  ４Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ２９２７，  ２８５２，  １７７４，  １６１８，  １２６１；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋１）。
【１２５４】
（実施例７１）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２５５】
【化３９８】
2015509510.tif 000405
【１２５６】
融点：１１６〜１１８℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６  （ｂｓ，  ４Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ２９５８，  ２７９４，  ２２２７，  １７７４，  １６２９，  １４６５，  １４００，  １２６１；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【１２５７】
（実施例７２）
２−（３−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド
【１２５８】
【化３９９】
2015509510.tif 000406
【１２５９】
融点：６５〜６８℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．４４  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３０４，  ３０６２，  ２９４３，  ２８０６，  ２２２９，  １７７４，  １６５８，  １５３５，  １４９４，  １３５４，  １２４６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）。
【１２６０】
（実施例７３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２６１】
【化４００】
2015509510.tif 000407
【１２６２】
融点：２０３〜２０６℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．５１  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３３１，  ２９２０，  ２７９８，  ２２２９，  １７６４，  １５９７，  １４６５，  １２６１，  １１３８；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【１２６３】
（実施例７４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート
【１２６４】
【化４０１】
2015509510.tif 000408
【１２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２８８，  ３０５５，  ２９７４，  ２８０８，  １７６４，  １６５６，  １４９２，  １４６７，  １３６９，  １２６１，  １１５３，  １０８７；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋１）。
【１２６６】
（実施例７５）
２−（３−（４−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１２６７】
【化４０２】
2015509510.tif 000409
【１２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．３５  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６２，  ２９２０，  ２８５２，  ２８０４，  ２２２７，  １７７４，  １６３１，  １４９４，  １４６７，  １３８４，  １２４４，  １０９５；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【１２６９】
（実施例７６）
Ｎ−（１−（３−（シアノメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２７０】
【化４０３】
2015509510.tif 000410
【１２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ １１．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−６．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．１５−５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１６−３．８６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４０  （ｂｓ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９４９，  ２８０８，  １７６６，  １６０４，  １４６７，  １４００，  １２６３，  １１７２，  １１３８，  １０９９；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋１）。
【１２７２】
（実施例７７）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセテート
【１２７３】
【化４０４】
2015509510.tif 000411
【１２７４】
融点：１２４〜１２５℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０−１１．０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３３３９，  ２９８０，  ２７９７，  １７７３，  １５９７，  １４６７；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋１）。
【１２７５】
（実施例７８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２７６】
【化４０５】
2015509510.tif 000412
【１２７７】
融点：８３〜８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．５１  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９４３，  ２８０２，  ２２２７，  １７７６，  １６３１，  １４７９，  １３８４，  １２６５；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。
【１２７８】
（実施例７９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１２７９】
【化４０６】
2015509510.tif 000413
【１２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）；ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９２６，  １７０８，  １６４１，  １５８３，  １４４４，  １４０２，  １３０９，  １１３６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋１）。
【１２８１】
（実施例８０）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１２８２】
【化４０７】
2015509510.tif 000414
【１２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９４−９．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），６．９１−６．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１３−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  １Ｈ；  Ｊ＝２８．３），  ４．１２−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−１．８４  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９２７，  １６７８，  １６１２，  １５８７，  １４９２，  １４４２，  １４００，  １３２１，  １２０３，  １１３９；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋１）。
【１２８４】
（実施例８１）
（Ｓ）−メチル３−（（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート
【１２８５】
【化４０８】
2015509510.tif 000415
【１２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８０−８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３６０，  ２９５１，  １７７６，  １７２２，  １６５８，  １４９２，  １２８６，  １２０３，  １１０７，  １０２０；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４．０（Ｍ＋１）。
【１２８７】
（実施例８２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート
【１２８８】
【化４０９】
2015509510.tif 000416
【１２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．０５  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．３７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９７６，  １７８４，  １７４３，  １６５８，  １５４６，  １４９４，  １４６７，  １３９０，  １３６７，  １２４４，  １１５５；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）。
【１２９０】
（実施例８３）
（Ｓ）−２−（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩
【１２９１】
【化４１０】
2015509510.tif 000417
【１２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２−７．４  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３０３０，  ２６０１，  １７７８，  １６７０，  １５３５，  １４９６，  １４６７，  １３９０，  １３５７，  １２４６，  １２１９；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。
【１２９３】
（実施例８４）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１２９４】
【化４１１】
2015509510.tif 000418
【１２９５】
融点：１４０〜１４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．３３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．６５  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６６，  ２９７２，  ２８２３，  １７６４，  １６５８，  １５８９，  １５４６，  １５００，  １４６７，  １３８２，  １２６３；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８２．４（Ｍ＋１）。
【１２９６】
（実施例８５）
（Ｓ）−２−（３−（１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩
【１２９７】
【化４１２】
2015509510.tif 000419
【１２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．６０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３５２５，  ３４４４，  ２６３８，  １７６６，  １５６４，  １２５９，  １０２４，  ７９２；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋１）。
【１２９９】
（実施例８６）
２−（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
【１３００】
【化４１３】
2015509510.tif 000420
【１３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３５−７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０９−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９１−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８７−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３１６７，  ２９４５，  １７８２，  １６３１，  １６０４，  １４９６，  １４６９，  １３９６，  １３８１，  １３５９，  １３０７；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋１）。
【１３０２】
（実施例８７）
２−（３−（１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩
【１３０３】
【化４１４】
2015509510.tif 000421
【１３０４】
融点：１６９〜１７１℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．７０  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０１８，  １６９９，  １６２９，  １２１５，  ７５６，  ６６９；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋１）。
【１３０５】
（実施例８８）
３−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
【１３０６】
【化４１５】
2015509510.tif 000422
【１３０７】
融点：１８１〜１８３℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．２１  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１９−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６７−２．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３７５，  ３０３４，  ２９２７，  ２７２３，  １７６８，  １６６６，  １４９４，  １３８４，  １２４６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋１）。
【１３０８】
（実施例８９）
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１３０９】
【化４１６】
2015509510.tif 000423
【１３１０】
融点：１６５〜１６７℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１２−７．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６８−６．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４９  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６４−１．５８  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３５２３，  １７７０，  １６２０，  １４９２，  １４５４，  １３９０，  １３５７，  １２７１，  １２４４，  １０１６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋１）。
【１３１１】
（実施例９０）
（Ｒ）−２−（３−（１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸
【１３１２】
【化４１７】
2015509510.tif 000424
【１３１３】
融点：２２７〜２２９℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０３  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０−６．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３４７７，  ２９４９，  １７５９，  １６１２，  １４６２，  １２６５，  １１７２，  １０７４，  ９２０，  ７８１，  ７０５；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４．３（Ｍ＋１）。
【１３１４】
（実施例９１）
（Ｓ）−３−（（２−オキソ−５−（２−オキソ−２−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンズアミド
【１３１５】
【化４１８】
2015509510.tif 000425
【１３１６】
融点：１７１〜１７２℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｂｓ，  ４Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３０４，  ３１８８，  ３０５９，  ２９６４，  ２７９９，  １７６９，  １６５９，  １４９５，  １２４６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９９．０（Ｍ＋１）。
【１３１７】
（実施例９２）
２−（３−（１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェノキシ）酢酸
【１３１８】
【化４１９】
2015509510.tif 000426
【１３１９】
融点：１０４〜１０６℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０２０，  ２４０１，  １５３５，  １２１７，  ９２９，  ７５９，  ６７３；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋１）。
【１３２０】
（実施例９３）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１３２１】
【化４２０】
2015509510.tif 000427
【１３２２】
融点：２４０〜２４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．０  （ｂｓ，  ４Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３７３，  ３０３５，  １７７８，  １６２９，  １５５０，  １４６７，  １３８８，  １２６９，  １１０３；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋１）。
【１３２３】
（実施例９４）
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸トリフルオロアセテート
【１３２４】
【化４２１】
2015509510.tif 000428
【１３２５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０−９．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５−６．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１８−６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．２０−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０−３．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６２，  １７６６，  １６７２，  １４６９，  １２６５，  １１９９，  １１３４，  １０９５；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋１）。
【１３２６】
（実施例９５）
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩
【１３２７】
【化４２２】
2015509510.tif 000429
【１３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９０−９．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  １Ｈ）  ７．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４０−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２３８，  ２９５１，  １６７８，  １６３１，  １４５２，  １４６２，  １２０３，  １１３６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋１）。
【１３２９】
（実施例９６）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１３３０】
【化４２３】
2015509510.tif 000430
【１３３１】
融点：９５〜９６℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．００  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．６０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  Ｊ＝１０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９５９，  １７５６，  １６１１，  １４６８，  １２１９；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０．２（Ｍ＋１）。
【１３３２】
（実施例９７）
２−（５−（２−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
【１３３３】
【化４２４】
2015509510.tif 000431
【１３３４】
融点：２３３〜２３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９−６．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２−４．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３７−１．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９４−０．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．６９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２９０，  ２９２９，  ２８５２，  １７６８，  １６２０，  １６２０，  １４９６，  １３７７，  １２４６，  １１０１，  １０２４；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋１）。
【１３３５】
（実施例９８）
メチル４−（（５−（２−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾエート
【１３３６】
【化４２５】
2015509510.tif 000432
【１３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ    ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０−２．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４５−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．５０  （ｂｓ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３４２０，  ３０３２，  ２９４９，  ２８００，  １７７４，  １７２０，  １６１２，  １４９５，  １３８５，  １２８０，  １２４４；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋１）。
【１３３８】
（実施例９９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１３３９】
【化４２６】
2015509510.tif 000433
【１３４０】
融点：２２８〜２３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４７−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８２  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３０６４，  ２７２５，  １７６６，  １６２９，  １５６０，  １４６７，  １３９２，  １２６５；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）。
【１３４１】
（実施例１００）
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩
【１３４２】
【化４２７】
2015509510.tif 000434
【１３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９０−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３３４，  ２９２２，  １７２６，  １５３５，  １４６７，  １３７９，  １２５１，  １０１６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋１）。
【１３４４】
（実施例１０１）
（Ｓ）−２−（３−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１３４５】
【化４２８】
2015509510.tif 000435
【１３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０−９．６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３−６．８  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４  （ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２３  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．９８−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．５４  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：３０５９，  ２９６６，  １７６４，  １６７８，  １５９９，  １４９３，  １４４１，  １２６３，  １２０１，  １１３９，  １０８５；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋１）。
【１３４７】
（実施例１０２）
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド
【１３４８】
【化４２９】
2015509510.tif 000436
【１３４９】
融点：２３５〜２３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｄ，  Ｊ＝２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．６４  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３３７９，  ３０２８，  １７６４，  １６５８，  １５４６，  １４９４，  １３５７，  １２４６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋１）。
【１３５０】
（実施例１０３）
２−（３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１３５１】
【化４３０】
2015509510.tif 000437
【１３５２】
融点：１２３〜１２５℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．１０−７．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３１３８，  １７６６，  １６４１，  １４９４，  １３９０，  １２４４，  １０９１，  １０１６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋１）。
【１３５３】
（実施例１０４）
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１３５４】
【化４３１】
2015509510.tif 000438
【１３５５】
融点：２１８〜２２０℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ＝８．４２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９２０，  １７６４，  １６２９，  １４９２，  １３９０，  １３４６，  １２１９，  １０８９，  １０１２；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋１）。
【１３５６】
（実施例１０５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１３５７】
【化４３２】
2015509510.tif 000439
【１３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ １１．８−１１．６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８１−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０−５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６−５．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３５−４．２７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６−２．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ）；
ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３０３９，  ２７２３，  １７５７，  １６２９，  １４６７，  １３９２，  １２９２，  １２６７，  １２３６，  １１６８，  １１０１；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋１）。
【１３５９】
（実施例１０６）
２−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド
【１３６０】
【化４３３】
2015509510.tif 000440
【１３６１】
融点：２９６〜２９７℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０８−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１９−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７５  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３２４２，  ３０６１，  １７６６，  １４９４，  １０１１；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋１）。
【１３６２】
（実施例１０７）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１３６３】
【化４３４】
2015509510.tif 000441
【１３６４】
融点：１３０〜１３２℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９７−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４７−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８２  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９６４，  １７７４，  １６４１，  １４７９，  １３８４，  １２６７，  １２１９；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋１）。
【１３６５】
（実施例１０８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１３６６】
【化４３５】
2015509510.tif 000442
【１３６７】
融点：１３３〜１３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８３−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１−２．０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９２７，  ２８５２，  １７７４，  １６１８，  １２６１；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ−１）。
【１３６８】
（実施例１０９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１３６９】
【化４３６】
2015509510.tif 000443
【１３７０】
融点：１３３〜１３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−３．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｂｓ，  ２Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ２９８０，  １７６４，  １６７８，  １４６７，  １２０５，  １２６５，  １１３８；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋１）。
【１３７１】
（実施例１１０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１３７２】
【化４３７】
2015509510.tif 000444
【１３７３】
融点：２０８〜２１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．０６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．９３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９０  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３０５３，  ２７５２，  １６８９，  １６２９，  １４８３，  １４６０，  １４００，  １２７１，  １２４６，  １１１６；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋１）。
【１３７４】
（実施例１１１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１３７５】
【化４３８】
2015509510.tif 000445
【１３７６】
融点：１９８〜２００℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９０  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３０２２，  ２７４６，  １６８１，  １６１８，  １５６２，  １４５０，  １３７５，  １３５０，  １２７４，  １１０５；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋１）。
【１３７７】
（実施例１１２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１３７８】
【化４３９】
2015509510.tif 000446
【１３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ  １２．０  （  ｂｓ，  １Ｈ），  １０．３８−１０．３５  （ｄ，  Ｊ＝１５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−６．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８７−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３−５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．２３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．１６−２．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６３−２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６−１．５５  （ｍ，  １Ｈ）  ；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３０５３，  ２９５３，  ２７７３，  １７０３，  １６４３，  １５８９，  １４９２，  １４６２，  １４１３，  １２６９，  １０４３；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋１）。
【１３８０】
（実施例１１３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１３８１】
【化４４０】
2015509510.tif 000447
【１３８２】
融点：１７５〜１７７℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９３−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９−３．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ；  ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）。
【１３８３】
（実施例１１４）
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１３８４】
【化４４１】
2015509510.tif 000448
【１３８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ５Ｈ）；６．９２−６．８５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．０９−５．０４  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．５４  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．０９−２．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．７１−２．５８  （ｍ，  ５Ｈ）；  １．７９  （ｓ，  １Ｈ）。
【１３８６】
（実施例１１５）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１３８７】
【化４４２】
2015509510.tif 000449
【１３８８】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）δ  １１．７３６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５０−７．２１０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．１６０−６．９２０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．９４０−５．１０５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９７０−３．６８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１５０−２．９７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８６０−２．６１５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５００−２．３５５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．１８０−２．００５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７７０−１．４５０  （４Ｈ，  ｍ）。
【１３８９】
（実施例１１６）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１３９０】
【化４４３】
2015509510.tif 000450
【１３９１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋１）。
【１３９２】
（実施例１１７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１３９３】
【化４４４】
2015509510.tif 000451
【１３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０８−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９４−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９３  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．５１  （ｂｓ，  １Ｈ）；    ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３２８４，  ２９２４，  ２８５２，  ２７７１，  １６９３，  １６２０，  １５７３，  １４６９，  １４０２，  １３４６，  １２７６；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）。
【１３９５】
（実施例１１８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１３９６】
【化４４５】
2015509510.tif 000452
【１３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝８．５６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ＝３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６−１．５５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３２４０，  ３０３０，  ２９３０，  １６５８，  １５２９，  １４５２，  １３６５，  １３２３，  １２６１，  １１５７，  １０８２；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋１）。
【１３９８】
（実施例１１９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１３９９】
【化４４６】
2015509510.tif 000453
【１４００】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．２８−７．１６  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７９−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１６−４．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１４−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．６２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３７−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８３  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．５９−１．５５  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （Ｎｅａｔ，  ｃｍ−１）：  ３５３７，  ２９２６，  ２８１２，  １５８１，  １３８２，  １３１５，  １１３６；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）。
【１４０１】
（実施例１２０）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４０２】
【化４４７】
2015509510.tif 000454
【１４０３】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４５８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １１．２５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０７−７．７７８  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．８９０−５．１７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１３  （ｓ，  ２Ｈ）  ，  ４．２０４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７９−３．８０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３８−２．６２８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０７８−１．９９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５７−１．４５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４０４】
（実施例１２１）
（Ｓ）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１４０５】
【化４４８】
2015509510.tif 000455
【１４０６】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４２８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １１．３３  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  ８．８９−６．９５  （ｍ，  ９Ｈ），  ５．０１−４．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９１−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１４０７】
（実施例１２２）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）アセトアミド
【１４０８】
【化４４９】
2015509510.tif 000456
【１４０９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １１．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．３１  （ｄ，  ４Ｈ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ７．２３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６７−４．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【１４１０】
（実施例１２３）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４１１】
【化４５０】
2015509510.tif 000457
【１４１２】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋１）；−
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．２１  （ｄ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７−７．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９０−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４１３】
（実施例１２４）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４１４】
【化４５１】
2015509510.tif 000458
【１４１５】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １１．２２  （ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４−４．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４１６】
（実施例１２５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４１７】
【化４５２】
2015509510.tif 000459
【１４１８】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７０  （  ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３１−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２２−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０５−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１４１９】
（実施例１２６）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４２０】
【化４５３】
2015509510.tif 000460
【１４２１】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  １１．２３  （ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８１−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５２−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４２２】
（実施例１２７）
（Ｓ）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１４２３】
【化４５４】
2015509510.tif 000461
【１４２４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．２０−７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．６２−８．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．７３−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１４２５】
（実施例１２８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１４２６】
【化４５５】
2015509510.tif 000462
【１４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．５７６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．３７０−７．１７５  （６Ｈ，  ｍ），  ６．９８５−６．８２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９８５−４．８２０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８１５−４．６５０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３５−４．０９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５２０−３．３８０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８５０−２．６７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７２−２．５８５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４６０−２．３７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３７０−２．２５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０４０−１．８５０  （１Ｈ，  ｍ），  １．５９０−１．４３５  （１Ｈ，  ｍ）。
【１４２８】
（実施例１２９）
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
【１４２９】
【化４５６】
2015509510.tif 000463
【１４３０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）      δ  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８７および  ５．１２  （２ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６４−３．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３５−２．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｂｓ，  ４Ｈ）。
【１４３１】
（実施例１３０）
Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１４３２】
【化４５７】
2015509510.tif 000464
【１４３３】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  １．２−１．５  （３Ｈ，  ｂｒ），  １．５−１．７  （３Ｈ，  ｍ），  １９−２．５  （６Ｈ，  ｂｒ），  ２．７  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２−３．８  （８Ｈ，  ｂｒ），  ４．１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ７．２  （１Ｈ，  ｍ），  １０．５  （１Ｈ，  ｍ）。
【１４３４】
（実施例１３１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１４３５】
【化４５８】
2015509510.tif 000465
【１４３６】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．５３  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４３７】
（実施例１３２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１４３８】
【化４５９】
2015509510.tif 000466
【１４３９】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．５２  （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４４０】
（実施例１３３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１４４１】
【化４６０】
2015509510.tif 000467
【１４４２】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ１０．５３  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．５８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４４３】
（実施例１３４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１４４４】
【化４６１】
2015509510.tif 000468
【１４４５】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．５４  （ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４４６】
（実施例１３５）
２−（１−ベンジル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４４７】
【化４６２】
2015509510.tif 000469
【１４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２１  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−５．７３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７１−４．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１３  （  ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７１−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３４１４，  ２９２８，  ２７９９，  １６２４，  １４５０，  １３２３，  １２０２，  １１４２，  １０９９；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋１）。
【１４４９】
（実施例１３６）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４５０】
【化４６３】
2015509510.tif 000470
【１４５１】
融点：２３２〜２３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ）  ４．２１−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ−１）：  ３２９４，  ２９３８，  ２７８７，  １６１２，  １４５０，  １３１３，  １１９６，  １１３４，  １０９１；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）。
【１４５２】
（実施例１３７）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【１４５３】
【化４６４】
2015509510.tif 000471
【１４５４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７−４．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６４−３．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−１．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５２−０．７３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１４５５】
（実施例１３８）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【１４５６】
【化４６５】
2015509510.tif 000472
【１４５７】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １１．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１６−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０６−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４５８】
（実施例１３９）
Ｎ−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【１４５９】
【化４６６】
2015509510.tif 000473
【１４６０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）    δ  １１．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３８  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４６１】
（実施例１４０）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド
【１４６２】
【化４６７】
2015509510.tif 000474
【１４６３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）    δ  １１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３２−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９−０．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６３−０．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３６−０．３４  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４６４】
（実施例１４１）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【１４６５】
【化４６８】
2015509510.tif 000475
【１４６６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３２−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４−４．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ）  ２．８５−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３８−０．０８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【１４６７】
（実施例１４２）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４６８】
【化４６９】
2015509510.tif 000476
【１４６９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １１．２３６  （ｓ，  １Ｈ），７．７７４−７．０９７  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．８２７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４４−４．７０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８９−３．８０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２８−２．３３３  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．０７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７９−１．９６２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４７０】
（実施例１４３）
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４７１】
【化４７０】
2015509510.tif 000477
【１４７２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ１．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．５０−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｑ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−７．４８  （ｍ，  ７Ｈ），  １０．５２  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４７３】
（実施例１４４）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４７４】
【化４７１】
2015509510.tif 000478
【１４７５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．１，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝８．４，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．７，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−３．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４７６】
（実施例１４５）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ｍ−トリル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４７７】
【化４７２】
2015509510.tif 000479
【１４７８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）    δ  １１．２０−１１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７８−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４７９】
（実施例１４６）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４８０】
【化４７３】
2015509510.tif 000480
【１４８１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５９．９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５−４．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．４４−２．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【１４８２】
（実施例１４７）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４８３】
【化４７４】
2015509510.tif 000481
【１４８４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６．１２；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００ＭＨｚ）  δ    １１．１９  （ｓ，  １Ｈ，），  ７．７３１−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７１  （ｍ，０．８Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．７１−４．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−２．１９  （ｍ，  １５Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．４２  （ｍ  ，  １Ｈ）。
【１４８５】
（実施例１４８）
２−（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４８６】
【化４７５】
2015509510.tif 000482
【１４８７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ０．８Ｈ），  ５．１４  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ０．２Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｑ，  Ｊ＝１２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．９９−２．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １，４７  （ｓ，  ７Ｈ）。
【１４８８】
（実施例１４９）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４８９】
【化４７６】
2015509510.tif 000483
【１４９０】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７３．９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８−６．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．６９−４．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９６−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２６−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１４９１】
（実施例１５０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１４９２】
【化４７７】
2015509510.tif 000484
【１４９３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １１．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−６．８７  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．７８−５．７１  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ５．０８−５．０２  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．７０−４．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９２−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０−０．５５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１４９４】
（実施例１５１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１４９５】
【化４７８】
2015509510.tif 000485
【１４９６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  −ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８５−５．８１  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ５．１８  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．８９−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．５６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．４９  （ｓ，  １Ｈ）。
【１４９７】
（実施例１５２）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１４９８】
【化４７９】
2015509510.tif 000486
【１４９９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭ  （ＣＤ３ＯＤ  ，３００ＭＨｚ）  δ  ７．６７−７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｑ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５００】
（実施例１５３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド
【１５０１】
【化４８０】
2015509510.tif 000487
【１５０２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ  ）  δ  ７．７５−７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３３−６．３１  （ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１４−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８３−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１５０３】
（実施例１５４）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸
【１５０４】
【化４８１】
2015509510.tif 000488
【１５０５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）    δ      １０．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝１３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ＝１５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２−２．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３０−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．３５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５０６】
（実施例１５５）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸
【１５０７】
【化４８２】
2015509510.tif 000489
【１５０８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  −ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  １０．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ＝１５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５０９】
（実施例１５６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１５１０】
【化４８３】
2015509510.tif 000490
【１５１１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５１２】
（実施例１５７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド
【１５１３】
【化４８４】
2015509510.tif 000491
【１５１４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３８０
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）    δ  １０．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４２−８．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．１９  （５Ｈ，  ｍ），  ７．０９−７．０４  （２Ｈ，  ｓ）  ６．７１−６．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８８−４．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６６−４．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１３−４．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．３２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７４−２．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２９−２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９３−１．８８  （１Ｈ，  ｍ），  １．５７−１．４７  （１Ｈ，  ｍ）。
【１５１５】
（実施例１５８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド
【１５１６】
【化４８５】
2015509510.tif 000492
【１５１７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２  （Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ  １２．２６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２２−７．５２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９８  （ｓ，  ２Ｈ，），  ５．８３５−５．７１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３０−４．６２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２１−３．８３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５４−２．２７０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９９８−１．８５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８７−１．３７５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５１８】
（実施例１５９）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１５１９】
【化４８６】
2015509510.tif 000493
【１５２０】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６７．９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．３６−１０．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．６，  １Ｈ），  ６．７０−６．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８３−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．４２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１２−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５７  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５２１】
（実施例１６０）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１５２２】
【化４８７】
2015509510.tif 000494
【１５２３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １１．３５−１１．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９２−５．８７  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ５．１２−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３９−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．５９  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５２４】
（実施例１６１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド
【１５２５】
【化４８８】
2015509510.tif 000495
【１５２６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３９４；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）    δ  １０．３１  （１Ｈ，ｓ），  ７．３６−７．２２  （５Ｈ，ｍ），  ６．７５−６．７３  （２Ｈ，ｍ），  ５．８６  （０．７Ｈ，ｍ），  ４．６９  （０．２Ｈ，ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，ｍ），  ３．７５−３．７１  （１Ｈ，ｍ），  ３．６４−３．６０  （１Ｈ，ｍ），  ３．４４  （２Ｈ，ｍ），  ３．０９−２．８９  （２Ｈ，ｍ），  ２．６２−２．６９  （４Ｈ，ｍ），  ２．４９−２．５１  （１Ｈ，ｍ），  １．９２−１．９３  （１Ｈ，ｍ），  １．５２  （１Ｈ，ｍ）。
【１５２７】
（実施例１６２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１５２８】
【化４８９】
2015509510.tif 000496
【１５２９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）    δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ７．２３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７−５．８９  （  ｍ，  １Ｈ），  ５．０９−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１−３．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１５３０】
（実施例１６３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド
【１５３１】
【化４９０】
2015509510.tif 000497
【１５３２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  １１．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５３３】
（実施例１６４）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１５３４】
【化４９１】
2015509510.tif 000498
【１５３５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  −ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  ８．０１−７．６８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４３−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９１−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５３６】
（実施例１６５）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１５３７】
【化４９２】
2015509510.tif 000499
【１５３８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ    １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９６−５．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．６２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４２−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．６６  （ｍ，  １Ｈ）；  １９Ｆ−ＮＭＲ−  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ１６６  （ｓ）。
【１５３９】
（実施例１６６）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１５４０】
【化４９３】
2015509510.tif 000500
【１５４１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６．００（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ  １２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２２  （ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８８−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５４２】
（実施例１６７）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１５４３】
【化４９４】
2015509510.tif 000501
【１５４４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）    δ  １０．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．８３−５．７９  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ５．０７−５．０１  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．５７−４．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１８−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５４５】
（実施例１６８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１５４６】
【化４９５】
2015509510.tif 000502
【１５４７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：  δ  １１．１９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３−６．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４０−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７７−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．８５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３２−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５４８】
（実施例１６９）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−５−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１５４９】
【化４９６】
2015509510.tif 000503
【１５５０】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３７−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５５１】
（実施例１７０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１５５２】
【化４９７】
2015509510.tif 000504
【１５５３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  １１．８６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８５−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３９−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５５４】
（実施例１７１）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１５５５】
【化４９８】
2015509510.tif 000505
【１５５６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８１  （Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７−６．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８５−５．８０  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ５．１３−５．０８  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．００−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５０−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５５７】
（実施例１７２）
２−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド）エチル）フェノキシ）酢酸
【１５５８】
【化４９９】
2015509510.tif 000506
【１５５９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）    δ  １０．６２  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ７．２１−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７８−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５６０】
（実施例１７３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセトアミド
【１５６１】
【化５００】
2015509510.tif 000507
【１５６２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）  δ  １０．６８−１０．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９−６．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．８１−５．７８  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ５．０７−５．０４  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．７５−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４５−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５６３】
（実施例１７４）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１５６４】
【化５０１】
2015509510.tif 000508
【１５６５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：  δ  １１．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７４−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８−６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０７−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９０−２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．７８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５６６】
（実施例１７５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）アセトアミド
【１５６７】
【化５０２】
2015509510.tif 000509
【１５６８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．８３  （  ｍ，  ５Ｈ），  ５．８１−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５−２．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５１−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５６９】
（実施例１７６）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）安息香酸
【１５７０】
【化５０３】
2015509510.tif 000510
【１５７１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９２−５．８７  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ４．１９−４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５７２】
（実施例１７７）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【１５７３】
【化５０４】
2015509510.tif 000511
【１５７４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．３４−１０．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８−５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ）．３．０７−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６７  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５７５】
（実施例１７８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド
【１５７６】
【化５０５】
2015509510.tif 000512
【１５７７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １２．４８−１２．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９−５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２１−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５７８】
（実施例１７９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１５７９】
【化５０６】
2015509510.tif 000513
【１５８０】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  −ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１６−２．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．００−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５８１】
（実施例１８０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１５８２】
【化５０７】
2015509510.tif 000514
【１５８３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．４１−１０．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３−７．１０  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８５−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８７  （ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５８４】
（実施例１８１）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１５８５】
【化５０８】
2015509510.tif 000515
【１５８６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５−５．８５  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｑ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５−２．３５  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．０４−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５８７】
（実施例１８２）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１５８８】
【化５０９】
2015509510.tif 000516
【１５８９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ    ７．３８−７．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５９０】
（実施例１８３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１５９１】
【化５１０】
2015509510.tif 000517
【１５９２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ８．９２−７．０２  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９５−５．７６  （ｍ，  ０．８Ｈ），  ５．２３  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ４．２２−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｑ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ＝１１．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０−２．３５  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．００−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５９３】
（実施例１８４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１５９４】
【化５１１】
2015509510.tif 000518
【１５９５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５−５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−２．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１５９６】
（実施例１８５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１５９７】
【化５１２】
2015509510.tif 000519
【１５９８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９５  （ｂｒ，  ０．５Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｂｒ，  ０．３Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−３．２１  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１５９９】
（実施例１８６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１６００】
【化５１３】
2015509510.tif 000520
【１６０１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  −ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．００  （ｂｒ，  ０．６Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０−６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６４−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３０−３．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１６０２】
（実施例１８７）
２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１６０３】
【化５１４】
2015509510.tif 000521
【１６０４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．４７  （ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−６．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８−６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７３−５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９−３．２５  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１６０５】
（実施例１８８）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド
【１６０６】
【化５１５】
2015509510.tif 000522
【１６０７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１１．２３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），７．０７−７．００  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ５．８７−５．８５  （ｔ，  Ｊ＝３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９５．（ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−０．９９  （ｍ，  ６Ｈ）。
【１６０８】
（実施例１８９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１６０９】
【化５１６】
2015509510.tif 000523
【１６１０】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５−３．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１６１１】
（実施例１９０）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１６１２】
【化５１７】
2015509510.tif 000524
【１６１３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５−３．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ）．  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ−ｄ４，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５−３．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１６１４】
（実施例１９１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１６１５】
【化５１８】
2015509510.tif 000525
【１６１６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７８．１８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８６−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），７．０６−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），５．８２−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．６０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６１７】
（実施例１９２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１６１８】
【化５１９】
2015509510.tif 000526
【１６１９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９５．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．９０−１１．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８７−５．８５  （ｔ，  Ｊ＝３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７３−２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９５．（ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６２０】
（実施例１９３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩
【１６２１】
【化５２０】
2015509510.tif 000527
【１６２２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １１．９０−１１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．９５−１０．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１４−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８−５．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５６−３．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８７  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６２３】
（実施例１９４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド
【１６２４】
【化５２１】
2015509510.tif 000528
【１６２５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８７−５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８２−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．８７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３４−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６２６】
（実施例１９５）
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【１６２７】
【化５２２】
2015509510.tif 000529
【１６２８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  １０．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３−９．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９２−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６２９】
（実施例１９６）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【１６３０】
【化５２３】
2015509510.tif 000530
【１６３１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１−９．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０８−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６３２】
（実施例１９７）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６３３】
【化５２４】
2015509510.tif 000531
【１６３４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．５６  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６３５】
（実施例１９８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１６３６】
【化５２５】
2015509510.tif 000532
【１６３７】
ＭＳ  （ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７４．２２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８  （ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２  （ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１６３８】
（実施例１９９）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１６３９】
【化５２６】
2015509510.tif 000533
【１６４０】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １０．４３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６８  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３８−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  １Ｈ）。
【１６４１】
（実施例２００）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド
【１６４２】
【化５２７】
2015509510.tif 000534
【１６４３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）  ４５０；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７５−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５８  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６４４】
（実施例２０１）
２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−エチニルフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１６４５】
【化５２８】
2015509510.tif 000535
【１６４６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １１．２０−１１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１７−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−３．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７６−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．６０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６４７】
（実施例２０２）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１６４８】
【化５２９】
2015509510.tif 000536
【１６４９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８１−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５−６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８１−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３８−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【１６５０】
（実施例２０３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【１６５１】
【化５３０】
2015509510.tif 000537
【１６５２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．８０−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８８−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．００−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．５５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４８−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６５３】
（実施例２０４）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６５４】
【化５３１】
2015509510.tif 000538
【１６５５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １０．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９７−５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８７−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４８−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１６５６】
（実施例２０５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド
【１６５７】
【化５３２】
2015509510.tif 000539
【１６５８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．４７  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９０−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０−２．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１６５９】
（実施例２０６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド
【１６６０】
【化５３３】
2015509510.tif 000540
【１６６１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．７９−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９−４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３８−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９３−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．１８−１．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１６６２】
（実施例２０７）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【１６６３】
【化５３４】
2015509510.tif 000541
【１６６４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ７．４６−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０−６．０８  （  ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３−２．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８４−２．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６４−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６６５】
（実施例２０８）
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
【１６６６】
【化５３５】
2015509510.tif 000542
【１６６７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  １０．４３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８５−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３４−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．１４−１．０１  （ｍ，  ６Ｈ）。
【１６６８】
（実施例２０９）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１６６９】
【化５３６】
2015509510.tif 000543
【１６７０】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１９−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−３．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６４−３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．０３  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７５−０．７０  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【１６７１】
（実施例２１０）
３−（（Ｓ）−１−（２−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【１６７２】
【化５３７】
2015509510.tif 000544
【１６７３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  ７．４０−７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （  ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８−２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ）  ，２．４３−２．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｓ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  １Ｈ）  １．１２  （ｓ，  １Ｈ）。
【１６７４】
（実施例２１１）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【１６７５】
【化５３８】
2015509510.tif 000545
【１６７６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  １２．４８−１２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−２．７６  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．０１−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  １Ｈ）。
【１６７７】
（実施例２１２）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−２−（１，  １−ジオキシド−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１６７８】
【化５３９】
2015509510.tif 000546
【１６７９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ  １１．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６−６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８−５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７０−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１６８０】
（実施例２１３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６８１】
【化５４０】
2015509510.tif 000547
【１６８２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ１０．４１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９０−６．７６０  （９Ｈ，  ｍ），  ５．９２４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．８９４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３６−２．５２０  （１１Ｈ，  ｍ），  １．９９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．５２４  （１Ｈ，  ｍ）。
【１６８３】
（実施例２１４）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６８４】
【化５４１】
2015509510.tif 000548
【１６８５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００ＭＨｚ）：  δ１０．４１−１０．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６０８−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５１−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ）。
【１６８６】
（実施例２１５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６８７】
【化５４２】
2015509510.tif 000549
【１６８８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６０  （ｄ，  Ｊ＝４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｔ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９３−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６８９】
（実施例２１６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６９０】
【化５４３】
2015509510.tif 000550
【１６９１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４０−１０．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６３−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６９２】
（実施例２１７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（チアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６９３】
【化５４４】
2015509510.tif 000551
【１６９４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４０−１０．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．２０−９．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９７−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５  （  ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１０  （ｍ．１Ｈ），  ３．９１−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６３−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６９５】
（実施例２１８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６９６】
【化５４５】
2015509510.tif 000552
【１６９７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９７−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４７  （ｍ，  １Ｈ）。
【１６９８】
（実施例２１９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１６９９】
【化５４６】
2015509510.tif 000553
【１７００】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５１  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５−５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６８−３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．３４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−２．００  （ｍ，  １Ｈ）  ，  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７０１】
（実施例２２０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７０２】
【化５４７】
2015509510.tif 000554
【１７０３】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７０４】
（実施例２２１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７０５】
【化５４８】
2015509510.tif 000555
【１７０６】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．１４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８１−２．７８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６８−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７０７】
（実施例２２２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７０８】
【化５４９】
2015509510.tif 000556
【１７０９】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４１−１０．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４６−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７１０】
（実施例２２３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７１１】
【化５５０】
2015509510.tif 000557
【１７１２】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−４．８９  （ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７１３】
（実施例２２４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７１４】
【化５５１】
2015509510.tif 000558
【１７１５】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−４．８９  （ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７１６】
（実施例２２５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７１７】
【化５５２】
2015509510.tif 000559
【１７１８】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３５−１０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．３２  （ｔ，  １Ｈ；Ｊ＝１５．６ＨＺ），  ７．０２−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９２−５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  １Ｈ），２．８２−２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），２．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９８−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７１９】
（実施例２２６）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７２０】
【化５５３】
2015509510.tif 000560
【１７２１】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２−１．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５０−０．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３０−０．１５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【１７２２】
（実施例２２７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イル）アセトアミド
【１７２３】
【化５５４】
2015509510.tif 000561
【１７２４】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４９−２．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９９−１．９３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｍ，  １Ｈ）。
【１７２５】
（実施例２２８）
３−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド）エチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【１７２６】
【化５５５】
2015509510.tif 000562
【１７２７】
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３−９．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），１．９８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），１．５２−１．５１  （ｍ，  １Ｈ）。
（実施例２２９）
ＩＰ−Ｏｎｅアッセイを使用して式（Ｉ）のＫＯＲアゴニストの効力を評価するためのインビトロアッセイ
ＩＰ−Ｏｎｅ  ＨＴＲＦアッセイを使用して、ヒトＫＯＲ受容体ｃＤＮＡを一時的にトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞における用量反応実験を実施することによって、ヒトＫＯＲ受容体に対する試験化合物の効力を判定した。
【１７２８】
ＩＰ−Ｏｎｅアッセイ：トランスフェクションの１日後、９６ウェルプレートの１／２領域（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ、＃６７５０８３）において、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび０．０１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを補充したＤＭＥＭ培地に１ウェル当たり４００００個の細胞を播種した。その翌日、培地を吸引し、５０μｌの刺激緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４．２ｍＭ  ＫＣｌ、１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、５．５ｍＭ  グルコース、５０ｍＭ  ＬｉＣｌ、０．１％  ＢＳＡ、ｐＨ７．４）を各ウェルに加えた。試験化合物を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解させ、１μｌを各ウェルに加えることによって、細胞を刺激した。３７℃で約６０分間のインキュベーションに続いて、１０μＬのＩＰ１−ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ）および１０μｌの抗ＩＰ１−クリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ）を各ウェルに加えた。プレートを、約２０〜３５℃で最小６０分間インキュベートし、ＨＴＲＦ適合性のあるＡｌｐｈａ−Ｆｕｓｉｏｎ（Ｐａｃｋａｒｄ）上でカウントした。判定は二連で行った。ＥＣ５０値を、標準的な薬理学データ取扱いソフトウエアであるＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ３．２（Ｓｙｍｙｘ）を使用して計算した。このプロトコルを使用して、表４に記載されている、上で定義された様々な化合物がＫＯＲアゴニスト活性を示すことが判明した。
【１７２９】
このプロトコルを使用して、本明細書に記載されている様々な化合物が、ＫＯＲに対して結合親和性を示すことが判明した。例えば、本明細書に記載されている実施例２、５、６、７、１２、１５、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、５２、５３、５９、５５、５６、５７、５８、６２、６３、６４、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１６８，１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２００、２０１、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、および２２８は、５０ｎＭ未満であるかもしくは５０ｎＭに等しい、ＫＯＲアゴニスト結合インビトロＥＣ５０値を示した。本明細書に記載されている実施例１、４、２１、２７、３６、４４、４８、５０、６１、９０、１１２、１３８、１９７および２０２は、５１〜１００ｎＭの間の、ＫＯＲアゴニスト結合インビトロＥＣ５０値を示した。本明細書に記載されている実施例３、９、１０、１７、２８、４７、５１、８９、１６５および１９２は、１０１ｎＭ〜１μＭの間の、ＫＯＲアゴニスト結合インビトロＥＣ５０値を示した；ならびに本明細書に記載されている実施例８、１１、１３、１４、３０および４９は、１μＭを超えるかもしくは１μＭに等しい、ＫＯＲアゴニスト結合インビトロＥＣ５０値を示した。
【１７３０】
本出願は、先行する実施例のうちのある実施例により例示されているが、これにより限定されるものと解釈されてはならず、むしろ、本出願は本明細書中で以前に開示されているような一般的な領域を包含する。様々な修正および実施形態を、その趣旨および範囲を逸脱することなく行うことができる。例えば、以下の化合物もまた本出願の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
2015509510.tif 000582
2015509510.tif 000583
2015509510.tif 000584
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