(57)【要約】  本発明は、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）、モルホリン（ＩＸ）及びヒドラジン（ＸＩＩ）から、１−［６−（モルホリノ−４−イル）−ピリミジノ−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（Ｉ−エノール形態）又は２−［６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（Ｉ−ケト形態）及びナトリウム−１−［６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート（ＩＩ）を調製する方法に関する。【化１】2015516403.tif 000020【選択図】なし
2015516403.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（Ｉ−エノール形態）又は２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（Ｉ−ケト形態）の調製方法であって、
（ａ）第１段階において、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、２０〜８０℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）と反応させて、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物、又は、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物を形成させること；
（ｂ）第２段階において、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物、又は、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物（これらは、互いに、少なくとも６：１の比率で存在している）を、不活性溶媒の中で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）と反応させ、次いで、該溶液を冷却することによって、又は、溶媒を留去して第２の溶媒を添加することによって、結晶化させて、（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）を形成させること；
及び、
（ｃ）第３段階において、（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）を、不活性溶媒の中で、トリフルオロ酢酸の存在下で、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）と反応させ、次いで、式（Ｉ）で表される化合物を単離すること；
を特徴とする、方法。
【請求項２】
１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（Ｉ−エノール形態）又は２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（Ｉ−ケト形態）の調製方法であって、
（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（ＶＩＩ−Ｅｔ）エチルを、不活性溶媒の中で、トリフルオロ酢酸の存在下で、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）と反応させ、次いで、塩基を添加し、そして、その後、式（Ｉ）で表される化合物を単離すること；
を特徴とする、方法。
【請求項３】
前記反応を、塩基としてトリエチルアミンを使用して実施することを特徴とする、請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
塩基を添加した後、前記反応混合物を２０〜９０℃の温度で維持することを特徴とする、請求項２又は３に記載の調製方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物の得られた粗製生成物の精製を、水及びｐＨ４〜５．５の酸を使用して実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の調製方法。
【請求項６】
前記のようにして得られた式（Ｉ）で表される化合物を、次の段階で、水酸化ナトリウム若しくは水酸化ナトリウム水溶液又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシド又はナトリウム塩と反応させて、ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート（ＩＩ）を形成させることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の調製方法。
【請求項７】
第１段階において、最初に、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）を、溶媒中、場合により補助塩基の存在下で、ヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）と反応させ、そして、
第２段階において、生じた４−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン（ＸＶ）を単離することなく、モルホリン（ＩＸ）及びさらなる補助塩基を添加した後、得られた反応混合物を加熱し、次いで、結晶化の後で式（ＸＩ）で表される化合物を単離することによって、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）を調製する、請求項１〜５のいずれかに記載の調製方法。
【請求項８】
４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）の調製方法であって、
第１段階において、最初に、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）を、溶媒中、場合により補助塩基の存在下で、ヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）と反応させ、そして、
第２段階において、４−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン（ＸＶ）を単離することなく、モルホリン（ＩＸ）及びさらなる補助塩基を添加した後、得られた反応混合物を加熱し、次いで、結晶化の後で式（ＸＩ）で表される化合物を単離することを特徴とする、前記調製方法。
【請求項９】
補助塩基としてトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを使用して、前記反応を実施することを特徴とする、請求項７又は８に記載の調製方法。
【請求項１０】
さらなる補助塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用して、前記反応を実施することを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載の調製方法。
【請求項１１】
式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物、又は、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物（これらは、互いに、少なくとも６：１の比率で存在している）を、不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）と反応させ、次いで、該溶液を冷却することにより、又は、溶媒を留去して第２の溶媒を添加することにより、該生成物を結晶化させることによって、（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）を調製する、請求項１〜５のいずれかに記載の調製方法。
【請求項１２】
（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）の調製方法であって、
式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物、又は、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物（これらは、互いに、少なくとも６：１の比率で存在している）を、不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）と反応させ、次いで、該溶液を冷却することにより、又は、溶媒を留去して第２の溶媒を添加することにより、該生成物を結晶化させることを特徴とする、調製方法。
【請求項１３】
１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、２０〜８０℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）と反応させることによって、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物、又は、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物を調製する、請求項１１又は１２に記載の調製方法。
【請求項１４】
式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物、又は、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物の調製方法であって、
１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、２０〜８０℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）と反応させることを特徴とする、調製方法。
【請求項１５】
式：
【化１】
2015516403.tif 000019
を有する、（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）と、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）と、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）と、モルホリン（ＩＸ）と、ヒドラジン（ＸＩＩ）とから、１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（Ｉ−エノール形態）又は２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（Ｉ−ケト形態）及びナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート（ＩＩ）を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物「１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（エノール形態）」又は「２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（ケト形態）」は、ＷＯ  ２００８／０６７８７１から知られており、そして、式（Ｉ）：
【化１】
2015516403.tif 000003
【０００３】
に対応する。
【０００４】
化合物「ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート」は、式（ＩＩ）：
【化２】
2015516403.tif 000004
【０００５】
に対応する。
【０００６】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で表される化合物は、ＨＩＦ−プロリル−４−ヒドロキシラーゼ類に対する阻害薬として作用し、そして、この特異的な作用機序によって、非経口投与又は経口投与された後、インビボで、ＨＩＦ標的化遺伝子（例えば、エリスロポエチン）及びそれによってもたらされる生物学的なプロセス（例えば、赤血球形成）を誘発する。
【０００７】
ＷＯ  ２００８／０６７８７１には、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）、ブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）、モルホリン（ＩＸ）及びヒドラジン（ＸＩＩ）から、式（Ｉ）で表される化合物をグラム範囲で調製するための合成法が記載されている：
スキーム１
【化３】
2015516403.tif 000005
【０００８】
式（Ｉ）で表される化合物の上記合成は、３つの部分に分けることができる：
（ａ）１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）とブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）とから、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物を介し、式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物を調製すること；
（ｂ）４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）、モルホリン（ＩＸ）及びヒドラジン（ＸＩＩ）から、式（ＸＩ）で表される化合物を調製すること；
（ｃ）式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物との反応により、式（Ｉ）で表される化合物を調製すること。
【０００９】
段階（ａ）
工業的実施と比較的大量（ｋｇ量）な製造に関して、ＷＯ  ２００８／０６７８７１に記載されている調製方法は、限られた範囲内でしか適さない。かくして、エタノール中でブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）とナトリウムエトキシドとによる１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）のアルキル化においては、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される所望の化合物に加え、約３０〜４０％の式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される異性化合物が形成される。従って、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される所望の化合物は、減圧蒸留によって、式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される異性化合物から分離される。第１に、低い選択性によって低い総収率（５０％）をもたらし、第２に、該蒸留は、高真空下で、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物と式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物の分解点に近い温度で実施されるため、工業規模における安全性のリスクがある。２日間というアルキル化の反応時間は、結果として高価な工業用プラント構成部品が占有され、調製コストが増大するので、技術的な観点から言って極めて長い。それよりも短い１６時間という反応時間もまた、３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）を調製するのに必要である。上記２段階を通して、５０％の収率しか達成されない。式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物の精製は、ＷＯ  ２００８／０６７８７１に記載されるように、クロマトグラフィーによって実施することが可能であるか、又は、ＤＥ  １０２００８０２０１１３に記載されるように、ジエチルエーテルと一緒に撹拌することによって実施することができる。クロマトグラフィーは、工業規模では装置に関して極めて高い費用を必要とし、これは、多大な付加的なコストを伴う。ジエチルエーテルと一緒に撹拌することは、収率をさらに低下させると記載されている。結局、ブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）による１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）のアルキル化の低い選択性が、この調製方法の決定的な不利点を表しており、そして、５０％以下という低い収率の大きな原因となっている。
【００１０】
１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）のアルキル化は、通常、１位が置換されている生成物に対して低い選択性でしか進行しないということが知られている。Ｈ．Ｇｏｌｄ（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  （１９６５）  ２０５  ｆｆ）によれば、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）は、ハロゲン化アルキルを用いて、低い選択性でのみ、アルキル化することが可能である。それぞれの生成物において、典型的には、約３：２から最大で４：１までの１位置換トリアゾールと２位置換トリアゾールの比率が得られる。ナトリウムメトキシドの存在下でブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）を用いて１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）をアルキル化する場合、３：２の比率が得られた（Ｈ．Ｇｏｌｄにおける実施例１０及び実施例１１）。１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）の中の窒素原子がほぼ同等であることに起因して、２：１（Ｎ−１−異性体：Ｎ−２−異性体）の比率が期待されたが、これは、実験的に求められた値と極めて良く一致する。ここで求められているＮ−１−異性体のさらに高い比率は、トリアゾールを過剰に使用した場合、臭化プロピルと臭化アリルを使用する１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）のアルキル化において、Ｈ．Ｇｏｌｄによって達成された。しかしながら、達成された変換率は極めて不充分であり、収率は低く、反応時間は極めて長い。
【００１１】
ＷＯ  ２００６／１１４７０６、ＷＯ  ２００６／１２３２４２及びＵＳ  ２００５０１５４０２４にも、同様に、ブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）による１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）のアルキル化について記載されている。しかしながら、そこで選択されたエタノールの中で炭酸カリウムを使用する手順において、５：６（Ｎ−１−異性体：Ｎ−２−異性体）という極めて低い選択性しか認められていない。溶媒としてのアセトン中で塩基として炭酸ナトリウムを使用する同様の反応が、Ｍ．Ｋｕｍｅ（Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  ４６  （１９９３）  １７７）によって記載されている。３０℃で５日間の反応時間及びクロマトグラフィーによる精製の後で、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物が６５％、の式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物が２６％得られた。これは、２．５：１の異性体比に等しい。
【００１２】
別法として、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル−酢酸エチル（Ｖ−Ｅｔ）は、アセチレン（ＸＩＩＩ）と２−アジド酢酸エチル（ＸＩＶ−Ｅｔ）の［３＋２］−付加環化によって調製することも可能であり、この場合、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される所望の位置異性体のみが形成される。しかしながら、この反応の収率は、Ｌ．Ｆｉｓｅｒａ及びＤ．Ｐａｖｌｏｖｉｃ（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ４９  （１９８４）  １９９０）によって、１１％にすぎないと記載されている。７４％の収率が、Ｂ．Ｒｉｃｋｂｏｒｎ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ５２  （１９９８））によって報告されている。アセチレン（ＸＩＩＩ）及び、特に、２−アジド酢酸エチル（ＸＩＶ−Ｅｔ）は、極めてエネルギーの高い化合物である。有機アジドは、ほんの少量のエネルギーを供給することによって、例えば、衝撃の結果として、又は、圧力若しくは温度の上昇の結果として、分解して窒素を発生する。そのような場合、それらは爆発的に分解し得る。従って、アセチレン（ＸＩＩＩ）と２−アジド酢酸エチル（ＸＩＶ−Ｅｔ）とを、大気圧超えで工業規模で反応させるのには特に高いレベルの安全要求事項を満たさなければならず、そして、適切なオートクレーブが必要である。これらの安全要求事項は、ごく少数の工業プラントによってのみ充足される。
【００１３】
スキーム２
【化４】
2015516403.tif 000006
【００１４】
段階（ｂ）
ＷＯ  ２００８／０６７８７１に記載されているように、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）とモルホリン（ＩＸ）と１０モル当量のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）とからの４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）の調製では、いずれの場合にも１６時間の反応時間の後で、２つの段階を通じて５８％の収率が達成される。この低い収率と長い反応時間は、工業的な実施に関して、満足のいくものではない。１０モル当量という大過剰量のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）（これは、毒性を有しており、また、実験動物において癌を引き起こすことが分かっている）を使用することは、工業的な実施には適していない。それは、面倒な廃水処理を必要とし、また、生成物が１００ｐｐｍ超の含有量のヒドラジンで汚染されるからである。ＷＯ  ２００４／０４６１２０においては、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）へと至る同様の合成経路が選択されているが、その調製の詳細については記載されていない。ＷＯ  ２００３／１０１４４２においても同様の合成経路が用いられているが、第２の反応段階では１２０℃でマイクロ波加熱しながら３モル当量のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）を反応させている。式（ＸＩ）で表される化合物は、分取クロマトグラフィーで精製される。マイクロ波加熱は、現時点では、工業規模での実施は不可能であり、また、欠くことのできないクロマトグラフィー精製は、工業規模ではさらなる高コストを招くであろう。
【００１５】
スキーム３
【化５】
2015516403.tif 000007
【００１６】
ＥＰ  １２１３４１には、式（ＸＶ）で表される化合物を還流条件下、１６時間、水中で２モル当量のモルホリン（ＩＸ）と反応させ、次いで、式（ＸＩ）で表される化合物をクロロホルムで抽出し、その抽出物を蒸発させた後で単離することによる、式（ＸＩ）で表される化合物の調製について記載されている。クロロホルムを用いた抽出、及び、さらに、抽出物を蒸発させることによる生成物の単離は、クロロホルムが発癌性を有する疑いがあるので、工業的な実施に関しては極めて限定的な適合性しか有さない。
【００１７】
Ｐｏｓｔｏｖｓｋｉｉ、Ｓｍｉｒｎｏｖａ及びＫｉｒｏｖ（Ｐｏｌｙｔｅｃｈ．  Ｉｎｓｔ．，  Ｓｖｅｒｄｌｏｖｓｋ，  Ｄｏｋｌａｄｙ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ（１９６６），  １６６（５），  １１３６−９）も、同様に、式（ＸＶ）で表される中間体を介した式（ＸＩ）で表される化合物の２段階調製について記載している。しかしながら２段階を通じて達成される５０％未満の収率は、満足できるものではない。
【００１８】
式（ＸＶ）で表される化合物に対する安全性研究によって、この化合物が極めて高エネルギーであり、粉状固体として爆燃する可能性があることが示された。爆燃する可能性は、特に工業規模において、この物質を取り扱うことに関する安全性リスクを表しており、そして、この物質が可動性内部構造物を有している容器（例えば、機械式撹拌機を有している乾燥機）の中で乾燥形態で取り扱われる場合、摩擦に関していえば、例えば、該撹拌機が内壁と接触するときに発火に充分な温度が生じるので、付加的な技術的安全性予防措置を必要とする。しかしながら、そのような装置は、工業規模での調製にとって好ましい。それは、それらが、比較的大量の乾燥製品であっても、従業員が当該製品と接触することなく包装するところまで、密閉された状態で取り扱うのを可能とするからである。
【００１９】
ＷＯ  ２００３／１０１４４２には、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＶＩ）をマイクロ波加熱しながら１２０℃で反応させて式（ＸＶＩＩ）で表される中間体を形成させることを介した、式（ＸＩ）で表される化合物の調製について記載されている。式（ＸＶＩＩ）で表される化合物をモルホリン（ＩＸ）と反応させて式（ＸＶＩＩＩ）で表されるさらなる中間体を形成させ、次いで、その中間体から、保護基を除去し及び分取クロマトグラフィーに付すことによって、式（ＸＩ）で表される化合物が総収率５０％で得られる。前と同じように、マイクロ波加熱及び欠くことのできないクロマトグラフィー精製は、いずれも、この調製方法を工業的に実施する上で妨げとなる。
【００２０】
段階（ｃ）
式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を調製することに関して、ＷＯ  ２００８／０６７８７１に記載されているような、トリフルオロ酢酸の存在下、沸騰している酢酸エチルの中での１６時間の反応時間後における６１％という収率は、工業的な調製方法としては不充分である。さらに、酢酸エチルから単離された生成物は、トリフルオロ酢酸の塩を含んでおり、従って、医薬活性化合物に求められる純度に関する要件を満たさない。
【００２１】
スキーム４
【化６】
2015516403.tif 000008
【００２２】
式（ＩＩ）で表される化合物の合成に関しては、これまで記載されていない。式（ＩＩ）で表される化合物は式（Ｉ）で表される化合物のナトリウム塩であるので、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を塩基性ナトリウム塩（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させることによって、調製することが可能である。
【００２３】
スキーム５
【化７】
2015516403.tif 000009
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００８／０６７８７１号
【特許文献２】独国特許出願公開第１０２００８０２０１１３号
【特許文献３】国際特許出願公開第２００６／１１４７０６号
【特許文献４】国際特許出願公開第２００６／１２３２４２号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５０１５４０２４号
【特許文献６】国際特許出願公開第２００４／０４６１２０号
【特許文献７】国際特許出願公開第２００３／１０１４４２号
【特許文献８】欧州特許出願公開第１２１３４１号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  （１９６５）  ２０５  ｆｆ
【非特許文献２】Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．  ４６  （１９９３）  １７７
【非特許文献３】Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ４９  （１９８４）  １９９０
【非特許文献４】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ５２  （１９９８）
【非特許文献５】Ｐｏｌｙｔｅｃｈ．  Ｉｎｓｔ．，  Ｓｖｅｒｄｌｏｖｓｋ，  Ｄｏｋｌａｄｙ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ（１９６６），  １６６（５），  １１３６−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
このことは、本発明の目的、即ち、式（Ｉ）で表される化合物、及び、式（ＩＩ）で表される化合物の調製方法を提供すること、特に、比較的大量の生成物を良好な収率及び高い純度で製造するのに適した調製方法を提供することへと至る。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
段階（ａ）
驚くべきことに、塩基としてエチルジイソプロピルアミンを使用して、ブロモ酢酸アルキル（ＩＶ−Ｒ−Ｂｒ；Ｒ＝メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ））で１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）をアルキル化することによって、大過剰量のアルキル化剤を必要とすることなく又は低い反応転化率に終わることなく、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル酢酸アルキル（ＶＩ−Ｒ；Ｒ＝メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ））に基づいて、所望の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル酢酸アルキル（Ｖ−Ｒ；Ｒ＝メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ））に対して有利な６：１以上の選択性がもたらされるということが分かった。この選択性の程度は、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）のアルキル化に関してこれまでに記載された値よりも著しく高い。特に、該アルキル化の選択性が大きくなることによって、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物の調製において、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）に基づいた総収率を高くすることが可能となる。該反応は、一般に、不活性溶媒の中で実施する。
【００２８】
スキーム６
【化８】
2015516403.tif 000010
【００２９】
該反応は、好ましくは、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）を用いて実施し、極めて特に好ましくは、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）を用いて実施する。該反応は、好ましくは、溶媒としての短鎖アルコール（Ｃ−１〜Ｃ−４）のアルキルアセテートの中で実施し、極めて特に好ましくは、溶媒としての酢酸エチルの中で実施する。１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）に基づいて、特に好ましくは、０．９〜１．８モル当量の、極めて特に好ましくは、１．１〜１．３モル当量の、ブロモ酢酸アルキル（ＩＶ−Ｒ−Ｂｒ）を使用する。該反応は、好ましくは、２０〜８０℃で、特に好ましくは、３０〜５０℃で、極めて特に好ましくは、３５〜４５℃で、実施する。特に好ましくは、１．２〜３モル当量の、極めて特に好ましくは、１．８〜２．２モル当量の、エチルジイソプロピルアミンを使用する。該ブロモ酢酸アルキル（ＩＶ−Ｒ−Ｂｒ）は、溶媒中の１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）とエチルジイソプロピルアミンの混合物を撹拌しながら、それに、好ましくは、０．５〜１６時間かけて導入する；この導入は、極めて特に好ましくは、３０〜４０℃の温度で実施する。該ブロモ酢酸アルキル（ＩＶ−Ｒ−Ｂｒ）を導入した後、該反応混合物は、好ましくは、３０〜５０℃でさらに２〜２４時間撹拌する；該反応混合物は、極めて特に好ましくは、３５〜４５℃でさらに４〜１０時間撹拌する。
【００３０】
該調製方法の変形態様においては、塩基としての１．０〜２．０モル当量の炭酸水素ナトリウムの存在下で、好ましくは、０．０５〜０．５モル当量の、極めて特に好ましくは、０．１〜０．３モル当量の、エチルジイソプロピルアミンを使用する。
【００３１】
該反応において形成された塩は、濾過することによって、又は、水に溶解させることによって、当該生成物から除去することができる。好ましくは、適切な濾過装置を通して該反応生成物を濾過することによって、当該塩を分離除去する。この濾過は、特に好ましくは、−５〜２５℃の温度で実施する。
【００３２】
このようにして得られた生成物混合物の溶液は、蒸留によって濃縮することが可能であり、そして、例えば、結晶化によって精製することが可能である。別法として、好ましくは、式（Ｖ−Ｒ）で表される化合物と式（ＶＩ−Ｒ）で表される化合物の生成物混合物の溶液をそれ以上精製することなく当該反応において使用して、式（ＶＩＩ−Ｒ）で表される化合物を形成させる。極めて特に好ましくは、該溶媒の一部を蒸留によって除去した後、式（ＶＩＩ−Ｒ）で表される化合物に転化させる。
【００３３】
さらに、ブロモ酢酸アルキル（ＩＶ−Ｒ−Ｂｒ；Ｒ＝メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ））を用いた１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）のアルキル化において、アセトニトリル中の１．５〜３当量の炭酸水素ナトリウムを使用した場合においてさえ６：１の高い選択性が達成されるということが分かった。該反応は、好ましくは、３０〜９０℃の温度範囲で、特に好ましくは、５０〜７０℃の温度範囲で、及び、１６〜４８時間の反応時間、特に好ましくは、２０〜３０時間の反応時間、実施する。
【００３４】
驚くべきことに、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物と式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物と式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物の調製から得られた粗製生成物の溶液（これらは、互いに、少なくとも６：１の比率で存在している）を、高温下、第１の不活性溶媒の中で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）と反応させることによって、式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物を単純なプロセスで比較的大量に及び高い生成物品質で得ることができるということが分かった。式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物から得られた個々の生成物を、次に、該溶液を冷却することによって、又は、該溶媒を蒸発させて第２の溶媒を添加することによって、結晶化させる。その結晶化の前に、第３の溶媒を添加しても良く、その溶液を濾過し、溶媒を留去する。
【００３５】
スキーム７
【化９】
2015516403.tif 000011
【００３６】
該反応は、好ましくは、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物と式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物の調製から得られた粗製生成物の溶液（これらは、互いに、少なくとも６：１の比率で存在している）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）と一緒に使用して実施する。
【００３７】
該反応は、好ましくは、第１の不活性溶媒の中で実施する。該反応は、特に好ましくは、酢酸アルキル又はアルキルアルコール（ここで、アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、１−ブチル、２−プロピル、２−ブチルである）の中で実施する。別法として、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）を溶媒及び反応体として使用することができる。
【００３８】
それぞれのアルキル化において使用する１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）の量に基づいて、０．９〜４．０モル当量のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）を使用する。好ましくは、１．１〜３．０モル当量の、極めて特に好ましくは、１．２〜２．０モル当量の、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）を使用する。
【００３９】
該反応は、６０〜１２０℃の温度範囲で実施する。それは、好ましくは、７０〜９０℃で実施する。該反応混合物は、好ましくは、その反応温度で、０．５〜８時間撹拌する。該反応混合物は、特に好ましくは、７０〜９０℃で１〜６時間撹拌する。該反応混合物は、極めて特に好ましくは、７５〜９０℃で２〜４時間撹拌する。
【００４０】
該反応において形成された低沸点物質（ｌｏｗ  ｂｏｉｌｅｒｓ）は、好ましくは、留去する。
【００４１】
反応後、好ましくは、該反応混合物に第３の溶媒（例えば、アセトン、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン）を添加し、そして、その溶液を、当該反応において形成された固形不純物を除去するために、濾過する。その濾過は、特に好ましくは、５０〜８０℃の温度で実施する。
【００４２】
式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物は、好ましくは、該溶液を−５〜２５℃の温度まで冷却することによって、先に濾過した反応混合物から結晶化させ、次いで、濾過することによってその結晶を単離する。好ましくは、第２の溶媒（例えば、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はこれら溶媒の適切な混合物）から結晶化させる。特に好ましくは、イソプロパノールから結晶化させる。該反応において使用された溶媒以外の溶媒の中で結晶化を実施する場合、溶媒の交換は、好ましくは、蒸留によって実施する。
【００４３】
このようにして調製された化合物の品質は、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物の調製においてクロマトグラフィー精製プロセスを行うことなく使用することが可能であるほど充分に高い。特に、該品質は、式（ＸＸ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（ＸＸ−Ｅｔ）で表される化合物の異性体不純物の含有量が低いことによって特徴付けられる。複合的な精製段階を含んでいない単純な調製方法を用いて式（ＸＸ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（ＸＸ−Ｅｔ）で表される化合物のそれぞれの異性体不純物の極めて低い含有量を達成することは、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物が技術的に複雑な精製操作を必要とすることなく比較的大量の製造においてさえ医薬活性化合物に求められる品質を確実に達成することを可能とするためには、本質的な要件である。
【００４４】
段階（ｂ）
さらに、驚くべきことに、第１段階において、最初に、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）を、溶媒中で、場合により補助塩基の存在下で、ヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）と反応させ、第２段階において、形成された式（ＸＶ）で表される化合物を単離することなく、モルホリン（ＩＸ）及びさらなる補助塩基を添加した後で、得られた反応混合物を加熱し、次いで、式（ＸＩ）で表される化合物を結晶化によって単離した場合、比較的大量の式（ＸＩ）で表される化合物を、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）、モルホリン（ＩＸ）及びわずかに２モル当量以下のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）（４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）基準）から、良好な品質で且つ付加的な精製段階（例えば、クロマトグラフィー）に付すことなく、単純な調製方法で調製することが可能であるということが分かった。このようにして、爆燃する可能性を有する乾燥形態の式（ＸＶ）で表される化合物及び大過剰量のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）（これは、毒性を有しており、また、実験動物において癌を引き起こすことが分かっている）を取り扱うことを回避することができる。
【００４５】
スキーム８
【化１０】
2015516403.tif 000012
【００４６】
該反応は、好ましくは、水又はアルキルアルコール（ここで、アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、１−ブチル、２−プロピル、２−ブチルであるあ）又はこれら溶媒の混合物の中で実施する。該反応は、特に好ましくは、水の中で実施する。極めて特に好ましくは、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）の１ｋｇ当たり、２．４〜３．８ｋｇの水を使用する。
【００４７】
１当量の４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）に基づいて、この調製方法の第１段階において、好ましくは、０．９〜２．０モル当量のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）を使用する。特に好ましくは、１．０〜１．５モル当量のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）及び補助塩基としての１．０〜１．５モル当量のトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを使用する；極めて特に好ましくは、１当量の４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）に基づいて、１．１〜１．３モル当量のヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）及び補助塩基としての１．１〜１．３モル当量のトリエチルアミンを使用する。
【００４８】
使用される溶媒と補助塩基の中に入れられている４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）へのヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）の導入は、好ましくは、０〜２５℃で、特に好ましくは、１０〜２０℃で、実施する。この調製方法の変形態様においては、溶媒とヒドラジン水和物（ＸＩＩ水和物）の中に入れられている４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）へのトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの導入は、０〜２５℃で実施し、そして、トリエチルアミンの導入は、特に好ましくは、１０〜２０℃で実施する。
【００４９】
第１段階でこのようにして生成された反応混合物は、好ましくは、１０〜３０℃の温度で、特に好ましくは、２０〜２５℃の温度で、撹拌する。第１段階における反応時間は、好ましくは、２〜２４時間であり、その際、該反応混合物は、特に好ましくは、２０〜２５℃で８〜１６時間撹拌する。
【００５０】
このようにして生成された４−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン（ＸＶ）は、好ましくは、単離しない。このようにして得られた４−クロロ−６−ヒドラジノピリミジン（ＸＶ）の溶液又は懸濁液は、好ましくは、モルホリン（ＩＸ）を添加することによって、直接、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に変換する。
【００５１】
第２段階において、好ましくは、使用する４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）に基づいて０．９〜１．５モル当量もモルホリン（ＩＸ）を、第１段階から得られた反応混合物に添加する。特に好ましくは、４，６−ジクロロピリミジン（ＶＩＩＩ）に基づいて１．０〜１．３モル当量のモルホリン（ＩＸ）を、該反応混合物に添加する。
【００５２】
第２段階におけるモルホリン（ＩＸ）との当該反応において、好ましくは、付加的な無機補助塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を使用する。特に好ましくは、１．０〜２．０モル当量の炭酸水素ナトリウムを使用し、極めて特に好ましくは、１．１〜１．３モル当量の炭酸水素ナトリウムを使用する。
【００５３】
４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）を形成させるために、第２段階のモルホリン（ＩＸ）含有反応混合物は、好ましくは、７０〜１１０℃の温度で、特に好ましくは、７５〜９５℃で、撹拌する。その反応時間は、好ましくは、４〜２４時間である。該反応混合物は、特に好ましくは、７５〜９５℃で６〜１０時間撹拌する。
【００５４】
４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）は、好ましくは、反応終了後、結晶化又は濾過によって単離する。該濾過は、特に好ましくは、５〜２５℃の温度で実施する。得られた式（ＸＩ）で表される化合物は、好ましくは、水で洗浄する。
【００５５】
段階（ｃ）
さらにまた、驚くべきことに、式（Ｉ）で表される化合物を、工業的に実施することが可能な単純な調製方法によって、比較的大量に、優れた収率及び極めて優れた品質で調製することが可能であるということが分かった。
【００５６】
スキーム９
【化１１】
2015516403.tif 000013
【００５７】
この目的のために、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）と式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物及び（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物のうちの１種類を、好ましくは、不活性溶媒の中で、酸の存在下で反応させる。特に好ましくは、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）と（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）を、不活性溶媒の中で、酸の存在下で反応させる。
【００５８】
溶媒としては、好ましくは、ギ酸、酢酸若しくはプロピオン酸のアルキルエステル、アルキルアルコール又はシアン化アルキル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、１−プロピル、１−ブチル、２−プロピル、２−ブチルである）、又は、これら溶媒の適切な混合物を使用する。特に好ましくは、溶媒として、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル又はｎ−ブチロニトリルを使用する。
【００５９】
酸としては、好ましくは、トリフルオロ酢酸を使用する。特に好ましくは、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に基づいて、０．２〜１．０モル当量のトリフルオロ酢酸を使用する。極めて特に好ましくは、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に基づいて、０．４〜０．６モル当量のトリフルオロ酢酸を使用する。
【００６０】
式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物は、好ましくは、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に基づいて、０．９〜１．５モル当量の量で使用する。式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物は、特に好ましくは、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に基づいて、１．０〜１．２モル当量の量で使用する。
【００６１】
該反応は、好ましくは、７０〜１４０℃の温度範囲で実施する。該反応は、特に好ましくは、７５〜１２０℃の温度範囲で実施する。
【００６２】
酢酸エチルの中での反応時間は、好ましくは、７５〜９０℃で２０〜３０時間であり、酢酸ｎ−ブチル又はｎ−ブチロニトリルの中での反応時間は、好ましくは、１１０〜１２０℃で５〜１０時間である。
【００６３】
式（Ｉ）で表される粗製生成物を単離するために、該反応混合物を、好ましくは、０〜２５℃まで冷却し、濾過する。この濾過は、特に好ましくは、０〜１０℃で実施する。
【００６４】
得られた式（Ｉ）で表される粗製生成物は、好ましくは、水及び酸と混合させて精製を実施し、得られた混合物を再度濾過する。水及び酸を使用する該精製は、特に好ましくは、４〜５．５のｐＨで実施する。水及び酢酸を使用する該精製は、極めて特に好ましくは、４〜５．５のｐＨで実施する。
【００６５】
濾過によって単離された式（Ｉ）で表される生成物は、好ましくは、減圧下で乾燥させる。
【００６６】
式（Ｉ）で表される化合物を調製するための調製方法の変形態様においては、溶媒中の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物と４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）及びさらにトリフルオロ酢酸で構成される該反応混合物は、６０〜１２０℃（好ましくは、７０〜９０℃）の温度範囲における最初の反応時間が経過した後、塩基と混合させる。当該調製方法のこの変形態様においては、好ましくは、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に基づいて、１．０〜１．５モル当量のトリフルオロ酢酸を使用する。当該塩基を添加する前の第１の反応時間は、好ましくは、２〜５時間である。溶媒として、好ましくは、酢酸エチルを使用する。
【００６７】
当該調製方法のこの変形態様においては、塩基として、好ましくは、第３級アミンを使用する。極めて特に好ましくは、塩基として、トリエチルアミンを使用する。
【００６８】
当該調製方法のこの変形態様においては、好ましくは、使用する４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に基づいて、１．５〜３モル当量の塩基を使用する。特に好ましくは、使用する４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）に基づいて、１．８〜２．７モル当量の塩基を使用する。
【００６９】
当該調製方法のこの変形態様においては、塩基が添加された後の反応混合物は、好ましくは、２０〜９０℃の温度に維持し、特に好ましくは、５０〜８０℃の温度に維持する。
【００７０】
当該調製方法のこの変形態様においては、塩基が添加された後の反応時間は、好ましくは、１〜１２時間であり、極めて特に好ましくは、２〜５時間である。
【００７１】
当該調製方法のこの変形態様においては、該反応混合物は、式（Ｉ）で表される粗製生成物を単離するために、好ましくは、−１０〜２５℃まで冷却し、濾過する。この濾過は、特に好ましくは、０〜１０℃で実施する。
【００７２】
式（Ｉ）で表される化合物の得られた粗製生成物は、好ましくは、水及び酸と混合させて精製し、得られた混合物を再度濾過する。水及び酸を使用する該精製は、特に好ましくは、４〜５．５のｐＨで実施する。水及び酢酸を使用する該精製は、極めて特に好ましくは、４〜５．５のｐＨで実施する。
【００７３】
濾過によって単離された式（Ｉ）で表される生成物は、好ましくは、減圧下で乾燥させる。
【００７４】
驚くべきことに、式（ＩＩ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される化合物から、単純な調製方法で、水酸化ナトリウム若しくは水酸化ナトリウム水溶液又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシド又はナトリウム塩との反応によって、比較的大量に、極めて優れた収率及び極めて優れた品質で調製することが可能であるということが分かった。
【００７５】
スキーム１０
【化１２】
2015516403.tif 000014
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物を、好ましくは、最初に、第１段階において、有機塩基を添加することによって適切な溶媒に溶解させ、そして、濾過して、存在している不溶性成分を分離除去する。第２段階において、式（Ｉ）で表される化合物の場合により濾過された溶液を、水酸化ナトリウム若しくは水酸化ナトリウム水溶液又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシド又はナトリウム塩と反応させる。
【００７７】
適切な溶媒は、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール）、又は、テトラヒドロフラン、又は、アセトニトリル、又は、アセトン、又は、トルエン、又は、１，４−ジオキサン、又は、上記溶媒の混合物、又は、上記溶媒と水の混合物である。好ましいのは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、又は、上記溶媒と水の混合物である。特に好ましいのは、メタノール又はエタノールと水の１：１〜５０：１（ｖ／ｖ）の範囲内の比率にある混合物であり、極めて特に好ましいのは、メタノールと水の７：３〜３０：１（ｖ／ｖ）の範囲内の比率にある混合物である。
【００７８】
第１段階において適している有機塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミンである。トリエチルアミンが好ましい。該有機塩基は、式（Ｉ）で表される化合物に基づいて、０．９〜４モル当量の比率で使用する。該有機塩基は、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物に基づいて、０．７〜１．５モル当量の比率で使用する。該有機塩基は、極めて特に好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物に基づいて、０．９〜１．２モル当量の比率で使用する。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物の上記溶解及び上記濾過は、特に好ましくは、４０〜１２０℃の温度で実施し、式（Ｉ）で表される化合物の上記溶解及び上記濾過は、極めて特に好ましくは、４０〜８０℃の温度で実施する。
【００８０】
第２段階における水酸化ナトリウム若しくは水酸化ナトリウム水溶液又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシド又はナトリウム塩との該反応は、大気圧下で、好ましくは、２０〜１２０℃の温度範囲で実施し、特に好ましくは、４０〜７０℃の温度範囲で実施する。式（ＩＩ）で表される化合物は、得られた該懸濁液から、大気圧下で、−２０〜８０℃の範囲内の温度（好ましくは、０〜２０℃の温度）で濾過することによって単離し、次いで、乾燥させる。
【００８１】
水酸化ナトリウム及び水酸化ナトリウム水溶液並びにナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド並びにナトリウム塩は、式（Ｉ）で表される化合物に基づいて、０．８〜２モル当量のモル比で使用する。水酸化ナトリウム及び水酸化ナトリウム水溶液並びにナトリウム塩は、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物に基づいて、１．０〜１．４モル当量のモル比で使用する。
【００８２】
適切なナトリウム塩は、例えば、有機酸の塩（例えば、カルボン酸ナトリウム、例えば、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウム）又は無機酸の塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム又は塩化ナトリウム）である。特に好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドを使用する。極めて特に好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液を使用する。
【００８３】
本発明は、さらに、１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（Ｉ−エノール形態）又は２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（Ｉ−ケト形態）を調製する方法も提供し、ここで、該方法は、
（ａ）第１段階において、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）を、溶媒の中で、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、２０〜８０℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）と反応させて、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物を形成させること；
（ｂ）第２段階において、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物（これらは、互いに、少なくとも６：１の比率で存在している）を、不活性溶媒の中で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）と反応させ、次いで、該溶液を冷却することによって、又は、溶媒を留去して第２の溶媒を添加することによって、結晶化させて、（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）を形成させること；
及び、
（ｃ）第３段階において、（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）を、不活性溶媒の中で、トリフルオロ酢酸の存在下で、４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）と反応させ、次いで、式（Ｉ）で表される化合物を単離すること；
を特徴とする、
本発明は、さらに、（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）又は（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）を調製する方法も提供し、ここで、該方法は、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物（これらは、互いに、少なくとも６：１の比率で存在している）を、不活性溶媒中で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩＸ−Ｍｅ）又はジメチルホルムアミドジエチルアセタール（ＸＩＸ−Ｅｔ）と反応させ、次いで、該溶液を冷却することにより、又は、溶媒を留去して第２の溶媒を添加することにより、結晶化させることを特徴とし、その際、式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物又は式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物及び式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物は、１，２，３−トリアゾール（ＩＩＩ）を、溶媒の中で、塩基としてのエチルジイソプロピルアミンの存在下で、２０〜８０℃の温度範囲で、ブロモ酢酸メチル（ＩＶ−Ｍｅ−Ｂｒ）又はブロモ酢酸エチル（ＩＶ−Ｅｔ−Ｂｒ）と反応させることによって調製する。
【００８４】
本発明は、さらに、式：
【化１３】
2015516403.tif 000015
【００８５】
で表される（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルも提供する。
【００８６】
本発明の調製方法の個々の段階は、大気圧下、過圧下又は減圧下（例えば、０．５〜５ｂａｒ）で、実施することができる。特に別途示されていない限り、当該操作は、一般に、大気圧下で実施する。
【００８７】
本発明について、以下において、例示的な好ましい実施例によって例証するが、本発明は、それら実施例に限定されるものではない。特に別途示されていない限り、全ての量は、重量％である。
【実施例】
【００８８】
実施例
略語及び頭字語
【表１】
2015516403.tif 000016
【００８９】
式（Ｉ）で表される化合物及び式（ＩＩ）で表される化合物に関するＨＰＬＣ法
逆相法：検出：紫外線範囲
装置：サーモスタットを備えたカラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを有する高性能液体クロマトグラフ；
ステンレス鋼製金属カラム：長さ：１５ｃｍ；内径：３．０ｍｍ；パッキング：例えば、「Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８，２．７μｍ」、又は、類似物；
試薬：トリフルオロ酢酸（ＨＰＬＣ用）；セトニトリル（ＨＰＬＣ用）；  ４−ヒドロキシ安息香酸エチル、９９％；
試験溶液：約２５ｍｇのサンプルを正確に秤量し、水／アセトニトリル（１：１  ｖ／ｖ）に溶解させて１００．０ｍＬとしたもの；
較正溶液：約２５ｍｇの対照標準を正確に秤量し、水／アセトニトリル（１：１  ｖ／ｖ）に溶解させて１００．０ｍＬとしたもの；
比較溶液：較正溶液に類似しているが、さらに、規格限界に相当する少量の有機不純物も含んでいる比較溶液を調製する；
ＨＰＬＣ条件：示されている条件はガイドラインであり、最適な分離を達成するために、クロマトグラフの技術的な可能性及び個々のカラムの特性に適合させなければならないこともあり得る；
溶離液：Ａ．０．２％強度のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を水に溶解させて１０００ｍＬとしたもの）；Ｂ．アセトニトリル中の０．２％強度のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸をアセトニトリルに溶解させて１０００ｍＬとしたもの）；流速：０．５ｍＬ／分；
カラムオーブンの温度：３５℃；検出：測定波長２８０ｎｍ、バンド幅：６ｎｍ；注入量：３．０μＬ；平衡時間：１０分（スタート条件下）；クロマトグラムの実行時間：３０分；
【表２】
2015516403.tif 000017
【００９０】
式（Ｖ）で表される化合物、式（ＶＩ）で表される化合物、式（ＶＩＩ）で表される化合物及び式（ＸＸ）で表される化合物に関するＧＣ法
装置／検出：電子式圧力制御、オートサンプラー、ＦＩＤ及びデータ評価システムを有するガスクロマトグラフ；
インジェクター温度：２５０℃；
ライナー：フォーカスライナー、４ｍｍ  ＩＤ、７８．５×６．３ｍｍ  ＯＤ、ＳＧＥ製、部品番号：０９２２１９；
カラム流量：２ｍＬ／分（定流量モード）；
分割比／分流：２０／４０ｍＬ／分；
カラム：ＨＰ５  ＭＳ  ＵＩ（石英ガラス、５％フェニルメチルシロキサン）；長さ：３０ｍ、内径：０．３２ｍｍ、フィルムの厚さ：１．０μｍ；
キャリヤーガス：ヘリウム；
温度プログラム：初期温度：４０℃；初期時間：０分；速度１０℃／分、最終１００℃、ホールド時間５分；速度１０℃／分、最終３００℃、ホールド時間４分；
トータル（総実行時間）：３５分；
検出温度：３１０℃；
燃焼ガス：酸化剤流量（合成空気）：４５０ｍＬ／分；燃料流量（水素）：４０ｍＬ／分；メイクアップ（窒素）：３０ｍＬ／分；
データ転送速度：１０Ｈｚ；
サンプル溶媒：水＋アセトニトリル（２＋８  Ｖ／Ｖ）；
試験溶液／較正溶液：約５ｍｇ／ｍＬの当該物質を超音波浴の中で溶媒で溶解させて、印のところまでとしたもの；
比較溶液：較正溶液に類似しているが、さらに、少量の有機不純物も含んでいる比較溶液を調製する；
注入量：１．０μＬ。
【００９１】
式（ＸＩ）で表される化合物及び式（ＸＶ）で表される化合物に関するＧＣ法
装置／検出：電子式圧力制御、オートサンプラー、ＦＩＤ及びデータ評価システムを有するガスクロマトグラフ；
インジェクター温度：２５０℃；
ライナー：フォーカスライナー、４ｍｍ  ＩＤ、７８．５×６．３ｍｍ  ＯＤ、ＳＧＥ製、部品番号：０９２２１９；
カラム流量：２ｍＬ／分（定流量モード）；
分割比／分流：２０／４０ｍＬ／分；
カラム：ＨＰ５  ＭＳ  ＵＩ（石英ガラス、５％フェニルメチルシロキサン）；長さ：３０ｍ、内径：０．３２ｍｍ、フィルムの厚さ：１．０μｍ；
キャリヤーガス：ヘリウム；
温度プログラム：初期温度：４０℃；初期時間：０分；速度１０℃／分、最終１００℃、ホールド時間５分；速度１０℃／分、最終３００℃、ホールド時間４分；
トータル（総実行時間）：３５分；
検出温度：３１０℃；
燃焼ガス：酸化剤流量（合成空気）：４５０ｍＬ／分；燃料流量（水素）：４０ｍＬ／分；メイクアップ（窒素）：３０ｍＬ／分；
データ転送速度：１０Ｈｚ；
サンプル溶媒：水＋アセトニトリル（１＋１  Ｖ／Ｖ）；
試験溶液／較正溶液：約５ｍｇ／ｍＬの当該物質を超音波浴の中で溶媒で溶解させて、印のところまでとしたもの；
比較溶液：比較溶液を個別に調製し、そして、個別に注入する；
注入量：１．０μＬ。
【００９２】
アニオン性不純物を定量する為のイオンクロマトグラフィー
装置：Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ；分散媒：ドライ；圧力：５８ｐｓｉ（４ｂａｒ）；
酢酸アニオン、臭化物、トリフルオロ酢酸アニオン；ＡＭ−ＡＡＬ  ６１に従うイオンクロマトグラフィー；
装置：サプレッサーシステム、伝導度検出器及びクロマトグラフィーデータシステムを有するイオンクロマトグラフ；
プレカラム：Ａ  ＳＵＰＰ  ４／５  ガード；
カラム：分離相：Ａ  ＳＵＰＰ  ５；長さ：約２５０ｍｍ；内径：約４．０ｍｍ；
試薬：メタノール（ＨＰＬＣ用）；炭酸ナトリウム、ＡＲ、炭酸水素ナトリウム、ＡＲ、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、硫酸、Ｓｕｐｒａｐｕｒ；
試験溶液：濃度：０．１％；（例えば、５０ｍｇ／５０ｍＬ  標準的なフラスコ）；サンプルを２０％の総体積のメタノールに溶解させ、超音波浴の中で３分間処理し、そして、水でしるしのところまでとする。次いで、その溶液をイオンを含んでいない酢酸セルロースフィルターで濾過する（孔径０．４５μｍ）；
較正溶液：絶対濃度：０．５ｍｇ／Ｌ〜１０ｍｇ／Ｌ；
ＩＣ条件：示されている条件はガイドラインであり、最適な分離を達成するために、クロマトグラフの技術的な可能性及び個々のカラムの特性に適合させなければならないこともあり得る；
溶離液：３．２ｍｍｏｌの炭酸ナトリウム、２．４ｍｍｏｌ炭酸水素ナトリウム／１リットルの水；
流量：０．７ｍＬ／分；
検出器：伝導性検出器；
レンジ：１０ｍＳ／ｃｍ；
フルスケール：５０μＳ／ｃｍ；
サプレッサー：水／５０ｍｍｏｌの硫酸；
注入量：２０μＬ（固定ループ）；
クロマトグラムの実行時間：３０分；
手順：示されている条件下にあるクロマトグラフ試験溶液及較正溶液。試験溶液のクロマトグラムにおいて定量及び検出されるピークは、保持時間に関して、較正溶液のクロマトグラムにおけるピークと一致しなければならない；
【表３】
2015516403.tif 000018
【００９３】
評価：ピーク面積の電子積分（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；
計算：二次回帰を用いた外部標準法（ＥＳＴＤ）。
【００９４】
実施例
４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン（ＸＩ）の合成
実施例１
３５．０ｋｇ（２３４．９ｍｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを、撹拌下にある容器の中の２０℃の８２ｋｇの水に懸濁させ、２８．５ｋｇ（２８１．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合させ、さらに、５ｋｇの水と混合させ、次いで、１２℃まで冷却した。次いで、１４．０ｇ（２７９．４ｍｏｌ）のヒドラジン水和物を、１２〜１４℃で、約１時間かけて導入した。さらに５ｋｇの水を添加し、その混合物を１２℃でさらに３時間撹拌し、次いで、２０℃まで昇温させた。２０℃で１６時間経過した後、２３．８ｋｇ（２８３．３ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、２３．６ｋｇ（２７０．９ｍｏｌ）のモルホリン及び５ｋｇの水を添加した。その混合物を９０℃のジャケット温度で加熱し、９時間撹拌した。得られた溶液を７０℃まで冷却し、０．１４ｋｇの４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリンを接種し、次いで、５時間かけて３℃まで冷却した。得られた懸濁液を３℃で３時間撹拌し、５℃まで冷却し、ピーラー遠心分離機内の多くの部分の中に濾過して入れた。生成物のケーキを、いずれの場合にも、冷水で洗浄し、混合・乾燥機の中で、減圧下、４０℃で約８時間乾燥させた。収量：３２．９ｋｇ（理論値の７１．７％）の式（ＸＩ）で表される化合物、９８．５重量％、０．５面積％の総不純物、２６ｐｐｍのヒドラジン。
【００９５】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｅ＝１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００，１３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９５ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），３．４３（ｔ，４Ｈ）。
【００９６】
実施例２
５０．６５ｇ（０．３４ｍｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを１４０ｍＬの水に懸濁させ、１２℃まで冷却した。１２−１５℃で、２０．４ｇ（０．４１ｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加し、次いで、４１．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。その混合物を１２℃でさらに２時間撹拌し、３時間かけて２０℃まで昇温させた。２０℃で１６時間経過した後、３４．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、３４．１ｇ（０．３９ｍｏｌ）のモルホリンを添加した。その混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で７時間撹拌及び８２℃で２時間撹拌して、低沸点物質を留去した。得られた溶液を３時間かけて２０℃まで冷却した。その溶液に、内部温度約７０〜７６℃で、生成物の結晶を接種した。得られた懸濁液を２０℃で約１２時間撹拌し、次いで、濾過した。その生成物のケーキを、いずれの場合も２５ｍＬの水で、２回洗浄し、減圧下、４０℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：４３．５ｇ（理論値の６５．５％）の式（ＸＩ）で表される化合物、９７．８重量％。
【００９７】
実施例３
５０．６５ｇ（０．３４ｍｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを１５０ｍＬの水に懸濁させ、１２℃まで冷却した。１２〜１５℃で、４１．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで、２０．４ｇ（０．４１ｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加した。その混合物を１２℃でさらに２時間撹拌し、３時間かけて２０℃まで昇温させた。２０℃で約２０時間経過した後、３４．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、３４．１ｇ（０．３９ｍｏｌ）のモルホリンを添加した。その混合物を約７８℃まで加熱し、７８℃で９時間撹拌した。得られた溶液を５時間かけて２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を２０℃で約１６時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物のケーキを、いずれの場合にも１５ｍＬの水で、３回洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させた。収量：５１．７ｇ（理論値の７８％）の式（ＸＩ）で表される化合物、９７重量％。
【００９８】
実施例４
５０．６５ｇ（０．３４ｍｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを５００ｍＬのメタノールに溶解させ、０℃まで冷却した。０〜１０℃で、４１．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで、２０．４ｇ（０．４１ｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加した。その混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、２０℃まで昇温させた。２０℃で１時間経過した後、４１．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで、３４．１ｇ（０．３９ｍｏｌ）のモルホリンを添加した。その混合物を還流しながら約７０時間撹拌した。得られた溶液を２０℃まで冷却した。その溶液に、内部温度約３０℃で、生成物の結晶を接種した。得られた懸濁液を２０℃で約１６時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物のケーキを、いずれの場合にも２０ｍＬのメタノールで、２回洗浄し、減圧下、４０℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：４１ｇ（含有量を考慮に入れない理論値の６２％）の式（ＸＩ）で表される化合物、約８０重量％。
【００９９】
実施例５
５０．６５ｇ（０．３４ｍｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを、３４０ｍＬのイソプロパノール及び１６０ｍＬの水と一緒に反応容器の中に入れた。それに、４１．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、その混合物を１０℃まで冷却した。次いで、１０〜１５℃で、２０．４ｇ（０．４１ｍｏｌ）のヒドラジン水和物を添加した。その混合物を１０〜１５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、２０℃まで昇温させた。２０℃で３時間経過した後、３４．３ｇ（０．４１ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを添加し、次いで、４１．５ｇ（０．４８ｍｏｌ）のモルホリンを添加した。その混合物を加熱して沸騰させて、約４００ｍＬの溶媒を留去した。次いで、その混合物を８４℃でさらに約６時間撹拌した。得られた溶液を２０℃まで冷却した。得られた懸濁液を２０℃でさらに撹拌し、次いで、濾過した。生成物のケーキを、いずれの場合にも１０ｍＬの水で、３回洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させた。収量：４０．５ｇ（理論値の６１％）の式（ＸＩ）で表される化合物、９９重量％。
【０１００】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル酢酸メチル（Ｖ−Ｍｅ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル酢酸メチル（ＶＩ−Ｍｅ）の合成
実施例６
１．８７ｋｇ（１４．４ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンと５００ｇ（７．２ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを５Ｌの酢酸エチルに溶解させた溶液に、１．３４ｋｇ（８．７ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、内部温度が４３℃未満に維持されるように、２．５〜３時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、４０〜４４℃で２．５時間撹拌し、室温でさらに１６時間撹拌し、次いで、１０℃で１５分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そのフィルターケーキを１．５Ｌの酢酸エチルで洗浄した。その濾液を合して減圧下（３０ｍｂａｒ）に４５℃で濃縮した。収量：１．２４ｋｇの橙−赤色の油状物（理論値の１２５％、未訂正）、異性体比  ７．６：１（式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物：式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物；ガスクロマトグラフィー）；１，２，３−トリアゾールの完全な変換、依然としてエチルジイソプロピルアミン及びエチルジイソプロピルアンモニウム臭化水素酸塩を依然として含有。
【０１０１】
ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００，１３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，（Ｖ−Ｍｅ）），７．７７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，（Ｖ−Ｍｅ）），５．４３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，（Ｖ−Ｍｅ）），３．７１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，（Ｖ−Ｍｅ））、及び、（ＶＩ−Ｍｅ）に関するより小さな面積のシグナル：７．８６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，（（ＶＩ−Ｍｅ）），５．４７ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，（（ＶＩ−Ｍｅ）），３．６９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，（（ＶＩ−Ｍｅ））。
【０１０２】
実施例７
１８１．５ｇ（１．４ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンと５０ｇ（０．７ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを５００ｍＬの酢酸エチルに溶解させた溶液に、１３０．２ｇ（０．８４ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、２０〜３０℃で３０分間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。異性体比  ８．９：１（式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物：式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物；ガスクロマトグラフィー）；約２％の未反応１，２，３−トリアゾールを依然として含有。
【０１０３】
実施例８
８．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを５０ｍＬのアセトンに懸濁させ、５ｇ（７２ｍｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールと混合させた。９．７ｍＬ（１０１ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを約２２℃でゆっくりと添加し、その混合物を、最初に、約２２℃で約１６時間撹拌し、次いで、４０℃でさらに３日間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、そのフィルターケーキをアセトンで洗浄した。その濾液を合して減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。収量：１５．１ｇ（理論値の１４８％、未訂正）；異性体比  ８．４：１（式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物：式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物；ガスクロマトグラフィー）、約８％の未反応１，２，３−トリアゾール及びさらに無機塩を依然として含有。
【０１０４】
実施例９
１２１．６ｇ（１．４５ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを５００ｍＬのアセトニトリルに懸濁させ、５１．５ｇ（０．７２４ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールと混合させた。９７．３ｍＬ（１．０１ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを約６０℃で３０分間かけて添加し、その混合物を、最初に、６０℃で約２０時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、そのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。その濾液を合して減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を得た。収量：１４７．８ｇ（理論値の１４５％、未訂正）；異性体比  ７．５：１（式（Ｖ−Ｍｅ）で表される化合物：式（ＶＩ−Ｍｅ）で表される化合物；ガスクロマトグラフィー）、約４％の未反応１，２，３−トリアゾール及びさらに無機塩を依然として含有。
【０１０５】
（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチル（ＶＩＩ−Ｍｅ）の合成
実施例１０
撹拌下にある容器の中で、７４．９ｋｇ（５７９．５ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンと２０ｋｇ（２８９．６ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを１８４．３ｋｇの酢酸エチルに溶解させた溶液に、５３．６ｋｇ（４．３ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、内部温度が３５〜３７℃に維持されるように、３５℃で約２時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を４０℃で８時間撹拌した。１０℃まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを５３．３ｋｇの酢酸エチルで洗浄し、そして、その濾液を合して減圧下で６０℃までで濃縮した（２５５ｋｇの留出液）。蒸発残留物（最大２８９．６ｍｏｌ）を４０℃で５３．１ｋｇ（４４５．６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、８０〜８６℃で２時間撹拌した。形成された低沸点物質はこの間に留去された（１６ｋｇの留出液）。次いで、その混合物を５０℃まで冷却し、１２２ｋｇのアセトンを添加した。その混合物を５０℃に維持し、未溶解の成分を熱濾過した。フィルターケーキを１９ｋｇのアセトン（５０℃）で１回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し（９７ｋｇの留出液）、４７ｋｇのイソプロパノールと混合させ、温度が約８３℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し（６０ｋｇの留出液）、７０℃まで冷却し、１６ｋｇのイソプロパノールと混合させた。その混合物に、０．１５ｋｇの（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルを接種し、７時間かけて０℃まで冷却した。０℃でさらに１時間経過した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、１６ｋｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと１６ｋｇのイソプロパノールの０℃まで冷却しておいた混合物で、２回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：４３．０ｋｇ（１，２，３−トリアゾールに基づいた理論値の７５．７％）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９８．２重量％、０．２９面積％の異性体（ＧＣ）、０．２重量％の臭化物。
【０１０６】
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｅ＝１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００，１３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．１０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４−２．４（極めて広幅なｓ，３Ｈ），２．４−１．７（極めて広幅なｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
実施例１１
９５．５ｇ（０．７２ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンと２５ｇ（０．３６ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを２６０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた溶液に、６７．１ｇ（０．４３ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、内部温度が３５℃に維持されるように、約２時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、４０℃で６時間撹拌し、０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを６０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、その濾液を合して減圧下（２３０ｍｂａｒ）で４０℃で濃縮した。その蒸発残留物（５９．５ｇ；理論値の１１７．１％、未訂正、最大０．３６ｍｏｌ）を３５℃で６６ｇ（１．０８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、８３〜９０℃で２時間撹拌した。形成された低沸点物質は、この間に留去された。次いで、その混合物を５０℃まで冷却し、２００ｍＬのアセトンを添加し、未溶解の成分を熱濾過し、いずれの場合にも２５ｍＬのアセトンで、２回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、７５ｍＬのイソプロパノールと混合させ、温度が約８２℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、２５ｍＬのイソプロパノールと混合させた。その混合物に７０℃で接種し、室温までゆっくりと冷却した。０℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも３０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／イソプロパノール（１：１  ｖ／ｖ）で、３回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：４５．８ｇ（理論値の６４．４％、訂正済み）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９９．３重量％、０．３０面積％の異性体（ＧＣ）、０．０２重量％の臭化物。
【０１０８】
実施例１２
１２４．１ｇ（０．９４ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンと５０ｇ（０．７２ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを５２０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた溶液に、１３４．２ｇ（０．８７ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、内部温度が３５℃に維持されるように、約２時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、３５℃で２時間撹拌し、４０℃で４時間撹拌し、及び、２２℃でさらに１６時間撹拌した。１０℃まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを６０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。その濾液を合して減圧下で４５℃で濃縮した。その蒸発残留物（１２３．９ｇ；理論値の１２１．９％、未訂正、最大０．７２ｍｏｌ）を４０℃で１３３ｇ（１．０８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、７６〜８８℃で２時間撹拌した。形成された低沸点物質は、この間に留去された。次いで、その混合物を５０℃まで冷却し、４００ｍＬのアセトンを添加し、未溶解の成分を熱濾過し、いずれの場合にも２５ｍＬのアセトンで、４回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、１５０ｍＬのイソプロパノールと混合させ、温度が約８２℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、５０ｍＬのイソプロパノールと混合させた。７０℃で、その混合物に接種し、室温までゆっくりと冷却した。０℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも６０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／イソプロパノール（１：１  ｖ／ｖ）で、３回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：８８．８ｇ（理論値の６２．８％、訂正済み）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９９．９重量％、０．３０面積％の異性体（ＧＣ）、０．１重量％の臭化物。
【０１０９】
実施例１３
１２３１ｍＬ（７．２ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンと２５０ｇ（３．６ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを２．６Ｌの酢酸エチルに溶解させた溶液に、６７１ｇ（４．３ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、内部温度が３５℃に維持されるように、約２時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、４０℃で６時間撹拌し、２２℃でさらに１６時間撹拌した。１０℃まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを１Ｌの酢酸エチルで洗浄し、その濾液を合して減圧下で４５℃で濃縮した。その蒸発残留物（６１６ｇ；理論値の１２１％、未訂正、最大３．６ｍｏｌ）のうちの１２３．３ｇ（最大０．７２ｍｏｌ）を４０℃で１３３ｇ（１．０８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、約８０℃で２時間撹拌した。形成された低沸点物質は、この間に留去された。次いで、その混合物を５０℃まで冷却し、４００ｍＬのアセトンを添加し、未溶解の成分を熱濾過し、いずれの場合にも２５ｍＬのアセトンで、４回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、１５０ｍＬのイソプロパノールと混合させ、温度が約８２℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、５０ｍＬのイソプロパノールと混合させた。７０℃で、その混合物に接種し、室温までゆっくりと冷却した。０℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも６０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／イソプロパノール（１：１  ｖ／ｖ）で、３回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：９８．４ｇ（理論値の６８．４％、訂正済み）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９８．２重量％、０．２９面積％の異性体（ＧＣ）、０．２重量％の臭化物。
【０１１０】
実施例１４
わずかに１１５ｇ（０．９４ｍｏｌ；１．３当量）のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用して、実施例１３の手順を繰り返した。収量：９１．４ｇ（理論値の６４．１％）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９９．１重量％、０．２４面積％の異性体。
【０１１１】
実施例１５
わずかに１．３当量のエチルジイソプロピルアミン（２当量の代わり）を使用して、実施例１３の手順を繰り返した。収量：８８．８ｇ（理論値の６２．８％）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９９．９重量％、０．３０面積％の異性体。
【０１１２】
実施例１６
実施例１３の手順を繰り返したが、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応の後で、４００ｍＬのテトラヒドロフラン（アセトンの代わり）を５０℃で添加し、未溶解の成分を熱濾過し、２５ｍＬのテトラヒドロフランで４回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し（約３５０ｍＬの留出液が除去された）、室温まで冷却し、１６時間撹拌した。０℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約４０ｍＬの冷テトラヒドロフランで、３回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：８６．８ｇ（理論値の６１．４％）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９９．８重量％、０．３０面積％の異性体。
【０１１３】
実施例１７
実施例１３の手順を繰り返したが、４００ｍＬのアセトンを添加した後、未溶解の成分を同様に熱濾過し、２５ｍＬのアセトンで４回洗浄した。しかしながら、次いで、約４００ｍＬのアセトンを大気圧下で留去し、その混合物を０℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約４０ｍＬの冷アセトンで、３回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：８１．０ｇ（理論値の５７．３％）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９９．８重量％、０．３０面積％の異性体。
【０１１４】
実施例１８
９３．６ｇ（０．７２ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンと２５ｇ（０．３６ｍｏｌ）の１，２，３−トリアゾールを２６０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた溶液に、６７．１ｇ（０．４３ｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、内部温度が３５℃に維持されるように、約２時間かけて滴下して加えた。次いで、その反応混合物を、４０℃で６時間撹拌し、２２℃でさらに１６時間撹拌し、次いで、５℃まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。その濾液を合して大気圧下で蒸留することによって半分の体積になるまで濃縮した。その濃縮物（１９８ｍＬ；最大０．３６ｍｏｌ）を４５℃で８８．９ｇ（０．７２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合させ、還流しながら（７４〜８２℃）４時間撹拌した。冷却した後、得られた懸濁液を６０℃で濾過し、濾過残渣を、いずれの場合にも２５ｍＬの酢酸エチルで、２回洗浄した。その濾液を合して内部温度が８０℃になるまで蒸留することによって濃縮し、７５ｍＬのイソプロパノールと混合させ、温度が約８２℃に達するまで大気圧下で蒸留することによって再度濃縮し、２５ｍＬのイソプロパノールと混合させた。７０℃で、その混合物に接種し、室温までゆっくりと冷却した。０℃まで冷却した後、その混合物を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にの３０ｍＬの冷イソプロパノールで３回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：４８．９ｇ（理論値の６７．５％、訂正済み）の式（ＶＩＩ−Ｍｅ）で表される化合物、９８．０重量％、９９．７面積％、０．２０面積％の異性体（ＧＣ）、０．１重量％未満の臭化物。
【０１１５】
（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸エチル（ＶＩＩ−Ｅｔ）の合成
実施例１９
９３．６ｇ（０．７２ｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンを２６０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２５．０ｇ（０．３６ｍｏｌ）の１Ｈ−１，２，３−トリアゾールと混合させた。得られた溶液を３５℃まで加熱し、７４．８ｇ（０．４３ｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルを約９０分間かけてゆっくりと添加した。その温度を３５℃でさらに２時間維持し、次いで、その混合物を４０℃で４時間撹拌し、その後、約２２℃で１６時間撹拌した。その懸濁液を１０℃まで冷却し、エチルジイソプロピルアミン臭化水素酸塩を濾過し、いずれの場合にも４０ｍＬの酢酸エチルで、３回洗浄した。異性体比は、７．５：１（ＧＣ、式（Ｖ−Ｅｔ）で表される化合物：式（ＶＩ−Ｅｔ）で表される化合物）であった。その濾液を合し、減圧下、約４５℃で、約７１ｇの流動性油状物になるまで濃縮し、７９．９ｇ（０．５４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと混合させ、８８〜９５℃で２時間撹拌した。その際、形成された低沸点物質を留去された。約５０℃まで冷却した後、２００ｍＬのアセトンを添加し、その混合物を５０℃で約３０分間撹拌し、熱濾過して未溶解の成分を除去した。残った固体を、いずれの場合にも１２．５ｍＬのアセトンで、４回洗浄した。その濾液を合して蒸留によって濃縮し、７５ｍＬのイソプロパノールと混合させ、再度、沸騰するまで加熱した。さらなる低沸点物質は、内部温度が約８３℃に達するまでに留去された。２５ｍＬのイソプロパノールを添加し、その混合物を２０℃までゆっくりと冷却し、その後、０℃まで冷却した。結晶化は観察されなかった。減圧下で蒸発させた後、その残留物を１２５ｍＬの熱メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／イソプロパノール（３：１  ｖ／ｖ）に溶解させ、再度、２０℃までゆっくりと冷却した。少量の結晶が形成された（濾過及び乾燥後、１．５ｇ；生成物ではない）。その母液を再度濃縮し、２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと５０ｍＬのイソプロパノールで処理することによって、結晶懸濁液を得ることができた。濾過によって生成物を単離し、いずれの場合にも１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／イソプロパノール（９：１  ｖ／ｖ）で、３回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：２９．６ｇの式（ＶＩＩ−Ｅｔ）で表される化合物（理論値の３９％）、９８．８面積％、０．７％の異性体（即ち、式（ＸＸ−Ｅｔ）で表される化合物）。
【０１１６】
１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（エノール形態）又は２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（ケト形態）（Ｉ）の合成
実施例２０
撹拌下にある容器の中で、４２．０ｋｇ（２１５．１ｍｏｌ）の４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリンと４４．０ｋｇ（２２４．２ｍｏｌ）の（２Ｅ／Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルを３７８ｋｇの酢酸エチルに懸濁させ、１２．１ｋｇ（１０６．１ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合させ、ジャケット温度９０℃で２６時間加熱還流した（７８〜８１℃）。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、０℃で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを５３ｋｇの酢酸エチルで洗浄し、減圧下で４５℃までの温度で乾燥させた。フィルターケーキを３５５ｋｇの水と１１．７ｋｇの酢酸の混合物と混合させ、懸濁させ、５０〜５４℃で１時間撹拌した。２４℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過した。フィルターケーキを、最初に９０ｋｇの水で洗浄し、次いで、いずれの場合にも５０ｋｇのメタノールで２回洗浄し、最後に、減圧下で３５〜４５℃で乾燥させた。収量：５７．４ｋｇ（理論値の８４．９％）の式（Ｉ）で表される化合物、９９．９面積％。
【０１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００，１３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．３８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，０．６Ｈｚ），８．２７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．８６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，０．６Ｈｚ），７．４２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），３．７１ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ）。
【０１１８】
実施例２１
１０．０ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）の４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン及び１０．１５ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルを１００ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、２．９２ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合させ、２４時間加熱還流した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも４ｍＬの酢酸エチルで、２回洗浄し、充分に吸引乾燥（ｓｕｃｋｅｄ  ｄｒｙ）させた。フィルターケーキを１００ｍＬの水に懸濁させ、２．４ｍＬの酢酸で酸性化し、５０℃で約３０分間撹拌した。２０℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも１０ｍＬの水で、２回洗浄し、４０℃で乾燥させた。収量：１３．５ｇ（理論値の８３．９％）の式（Ｉ）で表される化合物、９９．９面積％、１００重量％。
【０１１９】
実施例２２
１０．０ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）の４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン及び１２．２ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルを１００ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、２．９２ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合させ、２４時間加熱還流した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも４ｍＬの酢酸エチルで、２回洗浄し、充分に吸引乾燥させた。フィルターケーキ１００ｍＬの水に懸濁させ、２．４ｍＬの酢酸と混合させ、５０℃で約３０分間撹拌した。２０℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも１０ｍＬの水で、２回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：１４．４ｇ（理論値の８５．８％）の式（Ｉ）で表される化合物、９９．８面積％、９５．９重量％。
【０１２０】
実施例２３
１０．０ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）の４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン及び１０．７ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルを１００ｍＬの酢酸ｎ−ブチルに懸濁させ、２．９２ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合させ、６時間加熱還流した（約１２０℃）。得られた懸濁液を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、０℃で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも４ｍＬの冷酢酸エチルで、２回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。その乾燥したフィルターケーキ（１５．６ｇ）を１００ｍＬの水に懸濁させ、２．４ｍＬの酢酸と混合させ、５０℃で３０分間撹拌した。２０℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも１０ｍＬの水で、２回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：１３．９ｇ（理論値の８６．３％）の式（Ｉ）で表される化合物、９９．７面積％、９９．０重量％。
【０１２１】
実施例２４
１０．０ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）の４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン及び１０．６６ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルを１００ｍＬのｎ−ブタノールに懸濁させ、２．９２ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合させ、約１１７℃で８時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも４ｍＬのｎ−ブタノールで、２回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させ、次いで、１００ｍＬの水に懸濁させ、２．４ｍＬの酢酸と混合させ、５０℃で約３０分間撹拌した。２０℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合も１０ｍＬの水で、２回洗浄し、４０℃で乾燥させた。収量：１３．２ｇ（理論値の８１．７％）の式（Ｉ）で表される化合物、９９．７面積％、９９．０重量％。
【０１２２】
実施例２５
１０．０ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）の４−（６−ヒドラジノピリミジン−４−イル）モルホリン及び１０．７ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アクリル酸メチルを１００ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、７．０１ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合させ、２時間加熱還流した。次いで、１１．４ｇ（１１２．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、その混合物を４時間加熱還流した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、０℃で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、いずれの場合にも４ｍＬの酢酸エチルで、２回洗浄し、充分に吸引乾燥させた。フィルターケーキを１００ｍＬの水に懸濁させ、３．５ｍＬの酢酸を用いてｐＨ５まで酸性化し、５０℃で約３０分間撹拌した。２０℃まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも１０ｍＬの水で、２回洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥させた。収量：１３．５ｇ（理論値の８３．９％）の式（Ｉ）で表される化合物、９９．８面積％。
【０１２３】
ナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラート（ＩＩ）の合成
実施例２６
撹拌下にある容器の中で、５５ｋｇ（１７５．０ｍｏｌ）の式（Ｉ）で表される化合物を２００ｋｇのメタノールと３０ｋｇの水の混合物に懸濁させ、１７．８ｋｇ（１７５．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合させ、６０℃まで加熱し、さらに約１時間撹拌し、熱濾過して未溶解の成分を分離除去した。フィルターケーキを１５ｋｇのメタノール（６０℃）で洗浄した。１８．７ｋｇ（２１０．４ｍｍｏｌ）の４５％強度水酸化ナトリウム溶液を６０℃でゆっくりと導入し、５ｋｇのメタノールを添加した。０．１２ｋｇのナトリウム１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オラートを種結晶として添加し、その混合物を６０℃でさらに１時間撹拌し、約２時間かけて２４℃まで冷却した。その混合物を該温度で８時間撹拌し、次いで、約１時間かけて０℃まで冷却し、遠心分離機を用いて少量ずつ濾過した。フィルターケーキの全体を２４ｋｇの水と１６８ｋｇのメタノールの混合物で洗浄し、及び、さらに、いずれの場合にも約２３ｋｇのメタノールで洗浄し、乾燥機の中で減圧下で、４０℃で８時間、完全に乾燥させた。収量：５７．６ｋｇ（理論値の９７．９％）の式（ＩＩ）で表される化合物；１００重量％、９９．９面積％。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００，１３ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，１．４Ｈｚ），８．７２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．６８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．６４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，１．４Ｈｚ），７．７７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），４．００−４．２５ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）。
【０１２５】
実施例２７
１２．４ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の式（Ｉ）で表される化合物を６３ｍＬのメタノールと７ｍＬの水の混合物に懸濁させ、４．０ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合させ、６０℃まで加熱した。４．２ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の４５％強度水酸化ナトリウム溶液を６０℃でゆっくりと添加した。種結晶を添加した後、その混合物を５０℃まで冷却し、該温度で１時間撹拌し、次いで、約５℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約４ｍＬのメタノール／水（９：１  ｖ／ｖ）で、２回洗浄し、減圧下で４０℃で１６時間乾燥させた。収量：１３．１ｇ（理論値の９８．７％）の式（ＩＩ）で表される化合物；１００重量％、９９．９面積％。
【０１２６】
実施例２８
１２．４ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の式（Ｉ）で表される化合物を６３ｍＬのメタノールと７ｍＬの水の混合物に懸濁させ、４．０ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合させ、６０℃まで加熱した。このようにして得られた溶液を、１．９ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを５０ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、６０℃で約３０分間かけて添加した。種結晶を添加した後、その混合物を５０℃まで冷却し、該温度で１時間撹拌し、次いで、約５℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約１０ｍＬのメタノール／水（９：１  ｖ／ｖ）で、２回洗浄し、減圧下で４０℃で１８時間乾燥させた。収量：１２．７ｇ（理論値の９５．４％）の式（ＩＩ）で表される化合物；１００重量％、９９．９面積％。
【０１２７】
実施例２９
１２．４ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の式（Ｉ）で表される化合物を６３ｍＬのメタノールと７ｍＬの水の混合物に懸濁させ、４．０ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合させ、６０℃まで加熱した。このようにして得られた溶液を、５０ｍＬのメタノールの中の８．５ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液（３０％強度）に６０℃で３０分間掛けて添加した。種結晶を添加した後、その混合物を５０℃まで冷却し、該温度で１時間撹拌し、次いで、約５℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを、いずれの場合にも約４ｍＬのメタノール／水（９：１  ｖ／ｖ）で、２回洗浄し、減圧下で４０℃で１６時間乾燥させた。収量：１２．８ｇ（％理論値の９６．５）の式（ＩＩ）で表される化合物；１００重量％、９９．９面積％。
【国際調査報告】
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