(57)【要約】  本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物に関する。
2015509514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物であって、通常処方カルシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総カルシウムで０．１０から０．２ｍＭ多く含む透析組成物。
【請求項２】
前記透析組成物が、通常処方カルシウム濃度と比較して、前記透析液中に１ｍＭシトレート当たり総カルシウムで０．１２から０．１８ｍＭ多く含む、請求項１に記載の透析組成物。
【請求項３】
前記透析組成物が、通常処方カルシウム濃度と比較して、前記透析液中に１ｍＭシトレート当たり総カルシウムで０．１５ｍＭ多く含む、請求項１または請求項２に記載の透析組成物。
【請求項４】
前記透析組成物が、通常処方マグネシウム濃度と比較して、前記透析液中に１ｍＭシトレート当たり総マグネシウムを０．０４〜０．１０ｍＭ多く含む、先行する請求項の何れか１項に記載の透析組成物。
【請求項５】
前記透析組成物が、通常処方マグネシウム濃度と比較して、前記透析液中に１ｍＭシトレート当たり総マグネシウムを０．０６〜０．０８ｍＭ多く含む、先行する請求項の何れか１項に記載の透析組成物。
【請求項６】
前記透析組成物が、通常処方マグネシウム濃度と比較して、前記透析液中に１ｍＭシトレート当たり総マグネシウムを０．０７ｍＭ多く含む、先行する請求項の何れか１項に記載の透析組成物。
【請求項７】
０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物であって、［ｃｉｔ］ｍＭシトレートおよび［Ｃａ］newｍＭ総カルシウムを含み、
［Ｃａ］new＝［Ｃａ］norm＋（ｋCa・［ｃｉｔ］）
であり、
ｋCaが、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内、または０．１５である、
透析組成物。
【請求項８】
［Ｃａ］normが、１から５ｍＭの範囲内、１〜３ｍＭの範囲内であり、
ｋCaが、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内、または０．１５である、
請求項７に記載の透析組成物。
【請求項９】
［Ｃａ］normが、１．００、１．２５ｍＭ、１．５ｍＭ、または１．７５ｍＭカルシウムと等しく、
ｋCaが、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内、または０．１５である、
請求項７または８に記載の透析組成物。
【請求項１０】
［Ｃａ］normが、１．２５ｍＭ、または１．５ｍＭカルシウムと等しく、
ｋCaが、０．１２〜０．１８の範囲内、または０．１５である、
請求項７〜９の何れかに記載の透析組成物。
【請求項１１】
前記透析組成物が、［Ｍｇ］newｍＭ総マグネシウムをさらに含み、
［Ｍｇ］new＝［Ｍｇ］norm＋（ｋMg・［ｃｉｔ］）
であり、
ｋMgが、０．０４〜０．１０の範囲内、０．０６〜０．０８の範囲内、または０．０７である、
請求項７〜１０の何れかに記載の透析組成物。
【請求項１１】
［Ｍｇ］normが、０から１．５ｍＭの範囲内であり、
ｋMgが、０．０４〜０．１０の範囲内、０．０６〜０．０８の範囲内、または０．０７である、
請求項７〜１０の何れかに記載の透析組成物。
【請求項１２】
［Ｍｇ］normが、０．５から１．５ｍＭの範囲内であり、
ｋMgが、０．０４〜０．１０の範囲内、０．０６〜０．０８の範囲内、または０．０７である、
請求項７〜１１の何れかに記載の透析組成物。
【請求項１３】
［Ｍｇ］normが、０．５０ｍＭ、０．６０ｍＭ、または０．７５ｍＭマグネシウムと等しく、
ｋMgが、０．０４〜０．１０の範囲内、０．０６〜０．０８の範囲内、または０．０７である、
請求項７〜１２の何れかに記載の透析組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析組成物、より具体的には、シトレート、カルシウム、およびマグネシウムを含む透析組成物に関する。
【背景】
【０００２】
透析は、腎機能不全に罹患した患者のための、十分確立された治療技術である。透析治療は、腎機能を人工的に置きかえる。２つの異なるタイプの透折があり、血液透析および腹膜透析である。
【０００３】
血液透析は、身体から血液を取り出すこと、および体外血液回路内でそれを浄化すること、および次いで浄化した血液を身体に戻すことを伴う。体外血液回路は、半透膜を含むダイアライザーを含む。半透膜は血液側および透析液側を有し、老廃物および過剰体液が、半透膜の血液側の血流から、半透膜を介して、半透膜の透析液側へと除去される。
【０００４】
血液透析は、３つの異なる治療様式、血液透析、血液濾過、および血液透析濾過で実施されてもよい。３つの治療様式すべてに共通するのは、患者が血液ラインにより透析装置へと接続されることであり、これが継続的に患者から血液を取り出す。次いで、血液は、流れながらダイアライザー内の半透膜の血液側と接触させられる。
【０００５】
血液透析においては、透析液と呼ばれる水溶液が、流れながら反対の膜表面である透析液側に接触させられる。老廃物（毒素）および溶質は、主に拡散により除去／管理される。過剰体液は、半透膜に膜間圧をかけることにより除去される。溶質および栄養素は、透析液から反対方向に、半透膜を介して、血液中に拡散させてもよい。
【０００６】
血液濾過においては、透析液は、半透膜の透析液側に接触させられない。代わりに、半透膜に膜間圧のみがかけられ、そのことにより体液および老廃物が、血液から、半透膜壁を介して、その透析液側へと除去される（対流）。次いで、体液および老廃物が流され、排出される。除去された体液の一部と置きかえるため、正常にバランスのとれた電解液／緩衝透析液（注入液、補液、または置換液とも呼ばれる）が体外血液回路内に注入される。この注入は、ダイアライザー前（注入前モード）またはダイアライザー後（注入後モード）の何れかで、またはそれらの両方でなされてもよい。
【０００７】
血液透析濾過は、血液透析および血液濾過の組合せであり、拡散と対流の両方による半透壁を介する老廃物および過剰体液の輸送を組み合わせる治療様式である。したがって、ここでは透折液が、連続的に流れながら半透膜の透析液側と接触させられ、透析液（注入液または補液とも呼ばれる）が、注入前モード、注入後モード、またはそれらの両方での体外血液回路内への注入のために使用される。
【０００８】
多くの患者の場合、血液透析は３〜５時間、１週間に３回実施される。それは通常透折センターで実施されるが、家庭透折もまた可能である。家庭透折が実施される際、患者はより頻繁に、また、より長い治療時間、すなわち、１回の治療当たり４〜８時間および１週間当たり５〜７回の治療を伴うより穏やかな治療で、透析を実施できる。用量および治療時間は、患者の異なる需要により調整されてもよい。
【０００９】
急性腎不全に罹患している患者の場合、数週間までに及ぶ日中の大部分を通した持続的治療、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）、または間欠的腎代替療法（ＩＲＲＴ）が、患者の状態に応じた望ましい治療である。ここでも、患者からの老廃物および過剰体液の除去は、血液透析、血液濾過、および血液透析濾過という治療様式の何れかまたはこれらの組合せにより達成される。
【００１０】
腹膜透析治療では、高張透析液が患者の腹腔内に注入される。この治療では、溶質および水が、患者の腹膜の毛細管内で前記高張透析液と交換される。この方法の原理は、濃度勾配による移送された溶質の拡散、および、腹膜をまたいだ浸透圧の違いによる水の移動である。
【００１１】
上の透析技術のすべてにおいて使用される透析液は、主にナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム等の電解質、酸／塩基緩衝系および任意にグルコースまたはグルコース様化合物を含有する。透析液中のすべての成分が、血中の電解質のレベルおよび酸塩基平衡を制御するため、ならびに、血液からの老廃物を除去するために選択される。
【００１２】
透析液は今日、異なるタイプの濃縮物から調製される。これらは、異なる濃度の液状濃縮物であってもよく、酸／電解質部分が緩衝液部分から分離されていてもよい。
【００１３】
それは、マルチコンパートメントバッグ内の異なるコンパートメントに分割された液状濃縮物として提供されてもよい。次いで、これらの液状濃縮物を混合して、透析液を調製する。この混合は、異なるコンパートメント間のシールを破断することにより実施されてもよいが、異なるコンパートメントからの異なる液状濃縮物を、その中で透析液へと混合するための液調製ユニットへと導くことにより実施されてもよい。
【００１４】
濃縮物は、ベッド脇での使用のため、バッグ内の１〜８Ｌの高度に濃縮された容積で、または、やはりベッド脇での使用のための、キャニスター内の５〜２０Ｌのより希釈された容積で、両方とも液調製ユニット内で透析液へと混合するために、さらに提供されてもよい。
【００１５】
濃縮物はまた、液状濃縮物へと希釈するため、および、液調製ユニット内で透析液へとさらに混合するために、乾燥濃縮物として提供されてもよい。
【００１６】
濃縮物はまた、中央タンク内に、典型的には３００〜１０００Ｌの容積で調製されてもよい。
【００１７】
上述のとおり、透析液は、酸／塩基緩衝系のための酸を含有する。従来、透析液中で使用される酸は酢酸であった。しかしながら、近年はクエン酸が、透析液の酢酸の代替物として現れてきた。アセテートの血漿レベルの上昇が、症状、たとえば全身倦怠、透析低血圧、および吐き気を誘発することがある一方で、シトレートは、すべての細胞にとって天然のエネルギー源であり、身体の酸塩基調節の一部である。加えて、シトレートは、抗炎症性を有する抗凝血剤および抗酸化剤であり、患者の治療耐性を改善しうる。
【００１８】
しかしながら、臨床試験は、それが単に酢酸をクエン酸と置きかえるものではないことを示した。クエン酸は、考慮を必要とする特異的効果、すなわち、透析液中で電解質と複合体を形成する能力を有する。この複合体形成は、透析液中のすべての成分の濃度を決定する際に、補償されなければならない。
【００１９】
Ｍ．  Ｂｒａｉｄｅ，  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｉｔｒａｔｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤ  ｆｌｕｉｄ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｎｅｔ  ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｓｏｌｕｔｅｓ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｄｗｅｌｌｓ、Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  （２００９）  ２４：２８６−２９２では、シトレート含有溶液が、カルシウムキレート化によりカルシウムのレベルに影響するかもしれないことが記載されている。
【００２０】
ＷＯ０１／２１２３３  Ａ１では、高シトレート透析液およびその使用が開示されている。この出願は、シトレートを２．４から２０ｍＥｑ／Ｌまでの範囲の濃度（０．８〜６．６７ｍＭシトレートに相当）で、カルシウムを２．５から５ｍＥｑ／Ｌまでの範囲の濃度（１．２５〜２．５ｍＭカルシウムに相当）で、およびマグネシウムを１から２ｍＥｑ／Ｌまでの範囲の濃度（０．５〜１．０ｍＭマグネシウムに相当）で含む透析液組成物を開示する。組成物の一例がこの出願に挙げられており、それは２．４ｍＥｑ／Ｌ（０．８ｍＭに相当）クエン酸および２．５または３ｍＥｑ／Ｌ（１．２５または１．５ｍＭに相当）カルシウム、および０．７５ｍＥｑ／Ｌ（０．３７５ｍＭに相当）マグネシウムを含む組成物である。
【００２１】
したがって、どのように異なる濃度のシトレートをカルシウムおよびマグネシウムと組み合わせるかの指針が必要である。
【発明の概要】
【００２２】
本発明の一目的は、患者内の電解質濃度に許容できない変化を生じさせることなしに、どのように異なる濃度のシトレートを透析液中の電解質と組み合わせるかの指針を提供することである。
【００２３】
本発明の別の一目的は、シトレートおよびカルシウムのバランスのとれた濃度を有する透析組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の別の一目的は、シトレートおよびマグネシウムのバランスのとれた濃度を有する透析組成物を提供することである。
【００２５】
本発明のまた別の一目的は、シトレート、カルシウムおよびマグネシウムのバランスのとれた濃度を有する透析組成物を提供することである。
【００２６】
本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物に関する。本発明によれば、透析組成物は、通常処方カルシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総カルシウムで０．１０から０．２ｍＭ多く含む。
【００２７】
本発明の一態様において、透析組成物は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０．５から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む。本発明によれば、透析組成物は、通常処方カルシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総カルシウムで０．１０から０．２ｍＭ多く含む。
【００２８】
一態様において、透析組成物は、通常処方カルシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総カルシウムで０．１２から０．１８ｍＭ多く含む。
【００２９】
別の一態様において、透析組成物は、通常処方カルシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総カルシウムで０．１５ｍＭ多く含む。
【００３０】
また別の一態様において、透析組成物は、通常処方マグネシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総マグネシウムを０．０４〜０．１０ｍＭ多く含む。
【００３１】
さらに別の一態様において、透析組成物は、通常処方マグネシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総マグネシウムを０．０６〜０．０８ｍＭ多く含む。
【００３２】
なおさらなる一態様において、透析組成物は、通常処方マグネシウム濃度と比較して、透析液中に１ｍＭシトレート当たり総マグネシウムを０．０７ｍＭ多く含む。
【００３３】
本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物にさらに関し、透析組成物は、［ｃｉｔ］ｍＭシトレートおよび［Ｃａ］newｍＭ総カルシウムを含み、
［Ｃａ］new＝［Ｃａ］norm＋（ｋCa・［ｃｉｔ］）
である。
【００３４】
ｋCaは、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内であるか、または０．１５と等しい。
【００３５】
本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物にさらに関し、透析組成物は、［ｃｉｔ］ｍＭシトレートおよび［Ｃａ］newｍＭ総カルシウムを含み、
［Ｃａ］new＝［Ｃａ］norm＋（ｋCa・［ｃｉｔ］）
であり、
式中
［Ｃａ］normは、１から５ｍＭカルシウムの範囲内、１から３ｍＭカルシウムの範囲内である。
【００３６】
ｋCaは、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内であるか、または０．１５と等しい。
【００３７】
本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物にさらに関し、透析組成物は、［ｃｉｔ］ｍＭシトレートおよび［Ｃａ］newｍＭ総カルシウムを含み、
［Ｃａ］new＝［Ｃａ］norm＋（ｋCa・［ｃｉｔ］）
であり、
式中
［Ｃａ］normは、１．００ｍＭ、１．２５ｍＭ、１．５ｍＭ、または１．７５ｍＭカルシウムと等しい。
【００３８】
ｋCaは、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内であるか、または０．１５と等しい。
【００３９】
本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０．５から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物にさらに関し、透析組成物は、［ｃｉｔ］ｍＭシトレートおよび［Ｃａ］newｍＭ総カルシウムを含み、
［Ｃａ］new＝［Ｃａ］norm＋（ｋCa・［ｃｉｔ］）
である。
【００４０】
ｋCaは、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内であるか、または０．１５と等しい。
【００４１】
本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０．５から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物にさらに関し、透析組成物は、［ｃｉｔ］ｍＭシトレートおよび［Ｃａ］newｍＭ総カルシウムを含み、
［Ｃａ］new＝［Ｃａ］norm＋（ｋCa・［ｃｉｔ］）
であり、
式中
［Ｃａ］normは、１から５ｍＭカルシウムの範囲内、１から３ｍＭカルシウムの範囲内である。
【００４２】
ｋCaは、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内であるか、または０．１５と等しい。
【００４３】
本発明は、０．５から３ｍＭのシトレート、１から５ｍＭの総カルシウム、および０．５から１．５ｍＭの総マグネシウムを含む透析組成物にさらに関し、透析組成物は、［ｃｉｔ］ｍＭシトレートおよび［Ｃａ］newｍＭ総カルシウムを含み、
［Ｃａ］new＝［Ｃａ］norm＋（ｋCa・［ｃｉｔ］）
であり、
式中
［Ｃａ］normは、１．００ｍＭ、１．２５ｍＭ、１．５ｍＭ、または１．７５ｍＭカルシウムと等しい。
【００４４】
ｋCaは、０．１０〜０．２の範囲内、０．１２〜０．１８の範囲内であるか、または０．１５と等しい。
【００４５】
この透析組成物の一態様において、透析組成物は、［Ｍｇ］newｍＭ総マグネシウムをさらに含み、
［Ｍｇ］new＝［Ｍｇ］norm＋（ｋMg・［ｃｉｔ］）
であり、
式中
［Ｍｇ］normは、０〜１．５ｍＭの範囲内であり、
ＫMgは、０．０４〜０．１０の範囲内、０．０６〜０．０８の範囲内であるか、または０．０７と等しい。
【００４６】
この透析組成物の一態様において、透析組成物は、［Ｍｇ］newｍＭ総マグネシウムをさらに含み、
［Ｍｇ］new＝［Ｍｇ］norm＋（ｋMg・［ｃｉｔ］）
であり、
式中
［Ｍｇ］normは、０．５〜１．５ｍＭの範囲内であり、
ＫMgは、０．０４〜０．１０の範囲内、０．０６〜０．０８の範囲内であるか、または０．０７と等しい。
【００４７】
この透析組成物の一態様において、透析組成物は、［Ｍｇ］newｍＭ総マグネシウムをさらに含み、
［Ｍｇ］new＝［Ｍｇ］norm＋（ｋMg・［ｃｉｔ］）
であり、
式中
［Ｍｇ］normは、０．５０ｍＭ、０．６０ｍＭ、または０．７５ｍＭマグネシウムと等しく、
ＫMgは、０．０４〜０．１０の範囲内、０．０６〜０．０８の範囲内であるか、または０．０７と等しい。
【００４８】
本発明の他の態様は、下の説明から明らかである。
【００４９】
開示される態様のすべてが、開示される目的を達成するとは限らなくてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、血液出口において同じ総カルシウム濃度を維持するため、すなわち、シトレートレベルにかかわらず一定のカルシウム輸送を得るために、シトレート濃度の関数として透析液中に必要とされる総カルシウムの濃度を示す。
【図２】図２は、血液出口中に同じ総マグネシウム濃度を維持するため、すなわち、シトレートレベルにかかわらず一定のマグネシウム輸送を得るために、シトレート濃度の関数として透析液中に必要とされる総マグネシウムの濃度を示す。
【００５１】
定義
「透析組成物」という用語は、血液透析、血液透析濾過、血液濾過および腹膜透析のための透析液、腎集中治療中の透析のための液、通常は緩衝物質を含有する置換または注入のための液の組成物を意味する。
【００５２】
「シトレート」という用語は、成分がクエン酸またはその任意の塩、たとえばそのナトリウム、マグネシウム、カルシウム、またはそのカリウム塩、すなわちシトレートとして、透析組成物に添加されてもよいことを意味する。しかしながら、それを緩衝液を含む残りの成分と混合した後に、クエン酸は液中でシトレートへと通常は変換される。
【００５３】
「総シトレート」という用語は、液中に存在するシトレートの総量を指し、したがって、イオン化シトレートおよび複合体結合シトレートとして存在するシトレートの総計を表す。
【００５４】
「総カルシウム濃度」という用語は、液中に存在するカルシウムの総量を指し、したがって、イオン化カルシウムおよびタンパク質結合カルシウム（ほぼアルブミン結合）を含む複合体結合カルシウムとして存在するカルシウムの総計を表す。
【００５５】
「総マグネシウム濃度」という用語は、液中に存在するマグネシウムの総量を指し、したがって、イオン化マグネシウムおよびタンパク質結合マグネシウム（ほぼアルブミン結合）を含む複合体結合マグネシウムとして存在するマグネシウムの総計を表す。
【００５６】
「通常処方カルシウム濃度」という用語は、非シトレート含有透析液が使用される際に患者に処方されるカルシウム濃度を意味する。この濃度は、その特定の患者のカルシウム濃度およびカルシウム量輸送に応じて、通常、１．００ｍＭ、１．２５ｍＭ、１．５ｍＭまたは１．７５ｍＭである。これは個別のものであり、直近の透析セッション以降の食物摂取、異なるタイプの投薬、たとえばカルシウム含有リン吸着剤およびビタミンＤ等、ならびに以前の透析および食物摂取の間にすでに喚起されたアンバランスに依存する。
【００５７】
「通常処方マグネシウム濃度」という用語は、非シトレート含有透析液が使用される際に患者に処方されるマグネシウム濃度を意味する。この濃度は、その特定の患者のマグネシウム濃度およびマグネシウム量輸送に応じて、通常、０．５ｍＭ、０．６ｍＭまたは０．７５ｍＭである。
【００５８】
［ｃｉｔ］という用語は、上で定義した透析組成物中の総シトレート濃度を意味する。
【００５９】
［Ｃａ］newという用語は、本発明による透折組成物中に使用される総カルシウム濃度を意味する。
【００６０】
［Ｃａ］normという用語は、通常処方カルシウム濃度を意味し、さらなる定義については上を参照のこと。
【００６１】
ｋCaという用語は、シトレート含有透析組成物に、通常処方カルシウム濃度、［Ｃａ］normに加えて１ｍＭシトレート当たりで添加される必要のある量（ｍＭ）カルシウムを意味する。
【００６２】
［Ｍｇ］newという用語は、本発明による透折組成物中に使用される総マグネシウム濃度を意味する。
【００６３】
［Ｍｇ］normという用語は、通常処方マグネシウム濃度を意味し、さらなる定義については上を参照のこと。
【００６４】
ｋMgという用語は、シトレート含有透析組成物に、通常処方マグネシウム濃度、［Ｍｇ］normに加えて１ｍＭシトレート当たりで添加される必要のある量（ｍＭ）マグネシウムを意味する。
【発明の詳細な説明】
【００６５】
上述のとおり、透析組成物中でシトレートを使用する際に、ある特異的効果、すなわち、特に２価電解質、たとえばカルシウムおよびマグネシウムと複合体を形成するその能力が考慮されなければならない。
【００６６】
一部の血漿カルシウム、すなわち患者の血中でイオン化されたカルシウムが、シトレートに複合体結合する際には、遊離イオン化カルシウムのレベルが減少すると考えられ、次いで、一部のカルシウムがアルブミンから放出されると考えられる。次いで、アルブミンに結合した総カルシウムの割合は減少すると考えられる。遊離イオン化カルシウムとクエン酸カルシウム複合体の両方がダイアライザー膜を通過でき、それゆえ、カルシウムを血液から透析液へと駆動する力が増加すると考えられる。透析組成物中のアセテートによる患者におけると同じカルシウムバランスを、シトレートの場合に維持するために、シトレートレベルが増加した場合に透析液中のカルシウムレベルを増加させることが必要である。
【００６７】
ダイアライザー内の半透膜を通過する様々な物質の輸送率はクリアランス値により定量され、この値は輸送率を血液入口濃度で割ったものとして定義される。透析液中にも存在する溶質については、クリアランスの代わりにダイアリザンスという用語が使用され、輸送の駆動力は濃度差である。小さく、非荷電の、水溶性の化合物、たとえば尿素またはクレアチニンについては、どのように血液および透析液の流量ならびにダイアライザー特性、いわゆる物質移動面積係数ｋｏＡから血液透析におけるクリアランス／ダイアリザンスを理論的に計算するのかがだいぶ以前から知られている1。これらの式は、血液透析濾過に後で拡張され、血液透析濾過では顕著な限外濾過が行われる2〜4。膜輸送における荷電粒子に対する電気力の付加的効果の理論5に基づき、膜をまたぐ電位（膜電位）が知られている際の荷電物質のクリアランス／ダイアリザンスについて新たな式が導出された。必要であれば、かかる電位が生じて電気的中性を維持する6。膜電位を定量するため、本発明者らはこれらの式を使用し、推測される電荷を有する荷電物質のすべての輸送を計算する。次いで、膜を通過する正および負の電荷の総輸送が等しくなるまで、膜電位を反復的に調整する。これは、すべての荷電物質、複合体結合物質とイオンの両方が、共に作用することを示す。１つのイオンについてのみ分離して輸送を計算することは不可能である。
【００６８】
複合体結合を処理することも必要である。膜を通過するそれぞれの複合体の輸送は、他の物質とまったく同様に、上で論じた力により統御されている。しかし、複合体が膜の一方の側を離れる際に、その濃度は減少すると考えられ、これは複合体とその成分の間の平衡状態に影響すると考えられる。複合体の濃度が増加する際に、膜の他方の側についても同じことが言える。これらの平衡状態の変化は、膜を通過する輸送にも影響すると考えられ、輸送の計算に平衡状態の方程式を含める必要がある。
【００６９】
様々な物質の物質移動面積係数もまた、計算において必要とされる。尿素についての値は、ダイアライザー製造業者により提供されるクリアランス値から得られる。カリウムについての値は、２００ｍｌ／ｍｉｎの血流および５００ｍｌ／ｍｉｎの透析液流で尿素およびカリウムについてクリアランスを比較すること7により、尿素値の７０％と導出される。多数の他の物質について、それらの移動度をカリウムの移動度と関連付けるデータを文献に見出してもよい8。物質移動面積係数は移動度に比例し、したがって他の物質についての物質移動面積係数がカリウムから導出されてもよい。文献に見出すことができなかった物質についての値を、類似する分子量を有する物質からの内挿により見出してもよい。
【００７０】
血中の重要な物質の１つはアルブミンであり、これはいくつかの他の物質、たとえばナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよび水素イオンと結合する。それぞれのアルブミン分子は、異なる平衡定数で多数のこれらのイオンと結合する能力（ｐＨ依存性）を有する9。カルシウムイオンとマグネシウムイオンの両方がまた、バイカーボネートおよびシトレートと結合していてもよい。これらの平衡定数もまた、文献に見出された10。
【００７１】
ダイアライザー内の半透膜を通過する複合体輸送を計算するため、ダイアライザーをその全長に沿って一定数（５〜２０）のサブダイアライザーに分割する。それぞれのサブダイアライザーにおいて、それぞれの物質およびそれぞれの複合体の輸送を別個に検討するが、膜電位を使用して電気的中性を維持する。それぞれの物質について所定の入口濃度で、輸送から出口濃度を計算する。次いで、それぞれの塩基性化合物の総濃度を、それらの遊離濃度およびそれらが現れる複合体すべての濃度を総計することにより計算する。次いで、遊離濃度と関連複合体の間の新たな分布を、それぞれの平衡定数により計算するために、これら総濃度を使用する。次いで、これら再計算された濃度を、次のサブダイアライザーのインプットとして使用する。ダイアライザー全体に沿って約３０反復が、定常状態に到達するために必要とされる。
【００７２】
シトレートは透析液に添加され、ダイアライザー内の血流内に移動する際にカルシウムに結合すると考えられ、これは上で説明したように、より多くのカルシウムのアルブミンからの放出を引き起こすと考えられる。したがって、イオン化カルシウムのレベルは、ダイアライザー内の血中で乱される。しかし、この血液が患者に戻り、そこの大容量の血液と合流する際に、新たな平衡状態が確立されると考えられる。ダイアライザーの血液とは対照的に、患者におけるシトレートレベルは依然として低いと考えられ、シトレートと結合するカルシウムは非常に少ないと考えられる。ダイアライザーからの血中の複合体は、患者内の大容量の血液中で希釈されると考えられ、これは平衡状態を変化させると考えられ、結果としてカルシウムのほとんどが放出される。したがって、血液が患者に戻るとすぐにイオン化カルシウムのレベルはかなり大きく変化するので、透析液中のカルシウムレベルの基準をイオン化カルシウムの濃度とすることは不可能である。
【００７３】
逆に、総カルシウムレベルは、シトレートレベルが変化しても変化しないと考えられる。したがって、本発明者らは、患者に戻った血中のカルシウムの総濃度（すなわち、遊離カルシウム、複合体結合およびアルブミン結合カルシウムの総計）が、透析液中のシトレートの量とは独立であるはずだと考える。これが意味することは、透析液中の様々なレベルのシトレートでの治療をシミュレートすることにより評価される。
【００７４】
計算はまず、２．４ｍＭの血液入口総カルシウム濃度で実行された。血流量は３００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液流量は５００ｍｌ／ｍｉｎ、ダイアライザーのｋｏＡ（尿素について）は１０００ｍｌ／ｍｉｎだった。シトレートなしの透析液入口カルシウム値は、１、１．２５、１．５および１．７５ｍＭに選択され、これらはそれぞれ、総カルシウムについて１．９４、２．１７、２．４０および２．６２ｍＭの血液出口値をもたらした。次いで、同じ血液出口総カルシウム値を維持する（したがって、膜を通過する同じカルシウム輸送を維持する）のに必要な透析液入口カルシウム値が、０．２５ｍＭ毎に０〜２ｍＭのシトレートレベルについて判定された。
【００７５】
図１において、血液出口において同じ総カルシウム濃度を維持するため、すなわち、シトレートレベルにかかわらず一定のカルシウム輸送を得るために、シトレート濃度の関数として透析液中に必要とされる総カルシウムの濃度が示される。血液と透析液の間のカルシウム輸送の４つの異なるレベルについて結果が示され、すべてが血液入口で２．４ｍＭの総カルシウムを有する。
【００７６】
透析液中のカルシウムの必要性がシトレートレベルと共にほぼ線形で増加し、傾きは異なる初期カルシウムレベルについてほぼ等しく、シトレート１ｍＭ毎に約０．１５ｍＭカルシウムであることが明らかになる。これらの結果は図１に示され、ゼロシトレートでの４つの異なるカルシウムレベルについて、透析液中に必要な総カルシウムレベルをシトレートレベルの関数として示す。それぞれの線の最後に記されているのは、血液出口で結果として得られた総カルシウムレベルである。
【００７７】
次いで、２００〜４００ｍｌ／ｍｉｎの血流量について、８００ｍｌ／ｍｉｎの透析液流量について、およびｋｏＡ（尿素）＝７００ｍｌ／ｍｉｎについて、これらの計算を反復した。血液出口における総カルシウムレベルは、異なる場合に異なるものとなったが、十分興味深いことに、すべての場合で透析液中のカルシウムレベルの要件は、依然としてシトレート１ｍＭ当たり約０．１５ｍＭで増加する。
【００７８】
したがって、シトレートが透析液に添加される際に、カルシウムレベルを、１ｍＭのシトレート毎に約０．１０から０．２ｍＭずつ、または１ｍＭのシトレート毎に約０．１２から０．１８ｍＭずつ、または１ｍＭのシトレート毎に約０．１５ｍＭずつ増加させる必要がある。
【００７９】
透析液に添加され、ダイアライザー内の血流中に移されるシトレートはまた、マグネシウムにも結合すると考えられ、カルシウムと同じ状況がマグネシウムに当てはまると考えられる。
【００８０】
マグネシウムについての計算は同様に実行され、まず、０．９６ｍＭの血液入口総マグネシウム濃度で実行された。血流量は３００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液流量は５００ｍｌ／ｍｉｎ、ダイアライザーのｋｏＡ（尿素について）は１０００ｍｌ／ｍｉｎだった。シトレートなしの透析液入口マグネシウム値は、０．５、０．６および０．７５ｍＭに選択され、これらはそれぞれ、総マグネシウムについて０．８７、０．９５および１．０７ｍＭの血液出口値をもたらした。次いで、同じ血液出口総マグネシウム値を維持する（したがって、膜を通過する同じマグネシウム輸送を維持する）のに必要な透析液入口マグネシウム値が、０．２５ｍＭ毎に０〜２ｍＭのシトレートレベルについて判定された。
【００８１】
図２において、血液出口において同じ総マグネシウム濃度を維持するため、すなわち、シトレートレベルにかかわらず一定のマグネシウム輸送を得るために、シトレート濃度の関数として透析液中に必要とされる総マグネシウムの濃度が示される。血液と透析液の間のマグネシウム輸送の３つの異なるレベルについて結果が示され、すべてが血液入口で０．９６ｍＭの総マグネシウムを有する。
【００８２】
透析液中のマグネシウムの必要性もまたシトレートレベルと共にほぼ線形で増加し、傾きは異なる初期マグネシウムレベルについてほぼ等しく、シトレート１ｍＭ毎に約０．０７ｍＭマグネシウムであることが明らかになる。これらの結果は図２に示され、ゼロシトレートでの３つの異なるマグネシウムレベルについて、透析液中に必要な総マグネシウムレベルをシトレートレベルの関数として示す。それぞれの線の最後に記されているのは、血液出口で結果として得られた総マグネシウムレベルである。
【００８３】
したがって、シトレートが透析液に添加される際に、マグネシウムレベルを、１ｍＭのシトレート毎に約０．０４から０．１０ｍＭずつ、または１ｍＭのシトレート毎に約０．０６から０．０８ｍＭずつ、または１ｍＭのシトレート毎に約０．０７ｍＭずつ増加させる必要がある。
【００８４】
［実施例］
限定ではなく例示を目的として、以下の例は本発明の態様に関する様々な透析組成物を同定する。
【００８５】
例１：
表１ａにおいて、異なるアセテート含有透析液中の電解質濃度が記載され、それぞれの透析液について１行である（例１ａ：１〜１ａ：２５）。
【００８６】
表１ｂにおいて、対応するシトレート含有透析液中の電解質濃度が記載され、同じ行は、シトレートを一切含有しない透析液を使用する際と比較して患者のカルシウム量バランスを変化させないまま維持するのに必要とされる対応する電解質濃度を示す（例１ｂ：１〜１ｂ：２５）。
【００８７】
しかしながら、これら透析液のすべて、アセテート含有透析液とシトレート含有透析液の両方が、約１３０〜１５０ｍＭナトリウム、１３５〜１４５ｍＭナトリウムまたは１４０ｍＭナトリウム、および２０〜４０ｍＭバイカーボネート、２５〜３５ｍＭバイカーボネートまたは３４ｍＭバイカーボネート、および電気的中性により決定されるクロリドをさらに含有する。
【表１】
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【表２】
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【００８８】
例２
表２ａにおいて、異なるアセテート含有透析液中の電解質濃度が記載され、それぞれの透析液について１行である（例２ａ：１〜２ａ：２５）。
【００８９】
表２ｂにおいて、対応するシトレート含有透析液中の電解質濃度が記載され、同じ行は、シトレートを一切含有しない透析液を使用する際と比較して患者のカルシウムおよびマグネシウム量バランスを変化させないまま維持するのに必要とされる対応する電解質濃度を示す（例２ｂ：１〜２ｂ：２５）。
【００９０】
やはり、上で示したとおり、アセテート含有液とシトレート含有液の両方が、上で示したとおり、ナトリウム、バイカーボネートおよびクロリドをさらに含有する。
【表３】
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【表４】
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【００９１】
例３
表３において、異なるシトレート含有透析液中の電解質濃度が記載され、列［Ｃａ］normは通常処方カルシウム濃度を示し、一方で列［Ｃａ］newは、シトレート含有透析液に使用される総カルシウム濃度を示す。
【００９２】
例３：１から３：２４による透析液は、約１３０〜１５０ｍＭナトリウム、１３５〜１４５ｍＭナトリウムまたは１４０ｍＭナトリウム、および２０〜４０ｍＭバイカーボネート、２５〜３５ｍＭバイカーボネートまたは３４ｍＭバイカーボネート、０〜４ｍＭカリウム、０〜２ｇ／Ｌグルコースおよび電気的中性により決定されるクロリドをさらに含有する。
【表５】
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【００９３】
例４
表４において、異なるシトレート含有透析液中の電解質濃度が記載され、列［Ｃａ］normは通常処方カルシウム濃度を示し、列［Ｍｇ］normは通常処方マグネシウム濃度を示し、一方で列［Ｃａ］newは、シトレート含有透析液に使用される総カルシウム濃度を示し、列［Ｍｇ］newは、シトレート含有透析液に使用される総マグネシウム濃度を示す。
【００９４】
例４：１から４：３６による透析液は、約１３０〜１５０ｍＭナトリウム、１３５〜１４５ｍＭナトリウムまたは１４０ｍＭナトリウム、および２０〜４０ｍＭバイカーボネート、２５〜３５ｍＭバイカーボネートまたは３４ｍＭバイカーボネート、０〜４ｍＭカリウム、０〜２ｇ／Ｌグルコースおよび電気的中性により決定されるクロリドをさらに含有する。
【表６−１】
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【表６−２】
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【００９５】
透析液中の総シトレートの量を増加させる際に、バイカーボネートの量は、上記の範囲であれば下限の方に調整されなければならない。
【００９６】
本発明が現在最も実践的で好ましい態様とみなされるものとの関連で説明された一方で、本発明は開示された態様に限定されるべきものではなく、逆に、添付の請求項の精神および範囲内に含まれる多様な修正および均等な変更を包含することが意図されていることが理解されるべきである。
【００９７】
参照文献
1  Michels A: Operating parameters and performance criteria for hemodialyzers and other membrane-separation devices. Trans of the ASAIO 12, pp 387-392, 1966
2  van Geelen JA, Carpay W, Dekkers W et al: Simultaneous hemodialysis and hemofiltration: A simple, safe and effective treatment of uremic patients. Proc ISAO, pp 119-122, 1979
3  Waniewski J, Werynski A, Ahrenholz P et al: Theoretical Basis and Experimental Verification of the Impact of Ultrafiltration on Dialyzer Clearance. Artif Organs 15, pp 70-77, 1991
4  Sternby J, Joensson S, Ledebo I: Hemodiafiltration: Technical Aspects. In (Shaldon S, Koch KM, eds): Polyamide - The Evolution of a Synthetic Membrane for Renal Therapy. Contrib to Nephrology (Karger) 96, pp 86-98, 1992
5  Lightfoot EN: Transport Phenomena in Living Systems. Wiley, New York, 1978
6  Moore WJ: Physical Chemistry, 5th edition. Longman, London, 1972
7  Scharfetter H: Individually identifiable model for process optimization in clinical dialysis. Ph D Thesis at Graz University of Technology, Graz, June 1995
8  Barry PH: Ionic Mobility Tables. http://web.med.unsw.edu.au/phbsoft/mobility_listings.htm, 2009
9  van Leeuwen AM: Net cation equivalency (base binding power) of the plasma proteins. Acta Med Scand 176, Suppl 422, 1964
10  Walser M: Ion association. VI. Interactions between calcium, magnesium, inorganic phosphate, citrate and protein in normal human plasma. J Clin Invest 40, pp 723-730, 1961
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2015509514.tif 000014
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