(57)【要約】  医薬品の薬物動態を治療的に変更するためにアリスポリビルを使用する方法であって、アリスポリビルが、より低用量の投与、より低頻度の投与、又はより低用量かつより低頻度の投与により、前記薬物の同様の安全性及び有効性を達成及び維持する効果を有する、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリスポリビルと、その薬物動態及び全身的なインビボでの体内動態が、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ−ｇｐ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＲＰ２、ＢＳＥＰ及びＮＴＣＰのうちの少なくとも１つによって影響を受ける１種又は複数の薬物とを併用投与する方法であって、アリスポリビルが、より低用量の投与、より低頻度の投与、又はより低用量かつより低頻度の投与によって、前記薬物及び／又はアリスポリビルの同様の安全性及び有効性を達成及び維持する効果を有する、方法。
【請求項２】
前記薬物が、ＨＣＶ感染症の治療において使用される直接作用型抗ウイルス薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改善する又は血漿レベルを増大させるための方法であって、より低用量の前記薬物によって治療される患者に、薬物動態改善有効量又は血漿レベル増大有効量のアリスポリビルを投与するステップを含む、方法。
【請求項４】
シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによるその分解によって有効性が損なわれる薬物の前に及び／又は薬物と実質的に同時に、アリスポリビルが投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
薬物の薬物動態を改善する又は薬物の血漿レベルを増大させるための方法であって、前記薬物によって治療される患者に、薬物動態改善有効量又は血漿レベル増大有効量のアリスポリビルを投与するステップを含み、薬物が、Ｐ−糖タンパク質及び／又はシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４の基質である、方法。
【請求項６】
薬物の薬物動態を改善する又は薬物の血漿レベルを増大させるための方法であって、前記薬物によって治療されている患者に、薬物動態改善有効量又は血漿レベル増大有効量のアリスポリビルを併用投与するステップを含み、薬物が、Ｐ−糖タンパク質及びシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４の基質である、方法。
【請求項７】
アリスポリビルと、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４によって代謝される１種又は複数の化合物とを併用投与する方法。
【請求項８】
アリスポリビルと、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４によって代謝される１種又は複数の化合物とを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、用量低減又は化合物が同時投与される患者の臨床モニタリング又は化合物に関する併用投与の禁忌を別段考慮すべきである、方法。
【請求項９】
アリスポリビルと、Ｐ−糖タンパク質、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＭＲＰ２、ＢＳＥＰ又はＮＴＣＰの基質である１種又は複数の化合物とを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、用量低減又は化合物が同時投与される患者の臨床モニタリング又は化合物に関する併用投与の禁忌を別段考慮すべきである、方法。
【請求項１０】
アリスポリビルとバルサルタンとを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、バルサルタンに関する用量低減を考慮すべきである、方法。
【請求項１１】
アリスポリビルと、テラプレビル又はボセプレビルとを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、アリスポリビル、テラプレビル又はボセプレビルのいずれかに関する用量低減を考慮すべきである、方法。
【請求項１２】
アリスポリビル療法を必要とする患者にアリスポリビルを投与する又はアリスポリビル療法を必要とする患者の治療において使用するためのアリスポリビルを投与する方法であって、治療的有効量のアリスポリビルを患者に投与するステップと、医薬品を併用投与するステップとを含み、それによって有害な薬物相互作用が防止される、方法。
【請求項１３】
アリスポリビル療法を必要とする患者を治療する方法であって、それによって、同患者に投与される医薬品の薬物動態プロフィール及び薬力学プロフィールの変更に関連したリスクが防止される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、シクロフィリンに結合する、シクロフィリン阻害剤である非免疫抑制性シクロスポリン、特に、他の薬物と併用投与される場合の、例えば、慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療におけるそれらの薬学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンは、構造的に特徴を有する環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドのクラスから成り、一般に薬理活性、特に、免疫抑制活性又は抗炎症活性を有する。最初に単離されたシクロスポリンは、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）としても知られる、天然の真菌代謝産物であるＣｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ又はＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅであった。
【０００３】
シクロフィリンに強力に結合するが、免疫抑制性でないシクロスポリンが同定されている。ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８０４、ＷＯ２００５／０２１０２８又はＷＯ２００６／０７１６１９は、シクロフィリンに結合する非免疫抑制性シクロスポリンがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する阻害効果も有することが発見された、と開示する。参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０３８０８８は、ＨＣＶの治療におけるアリスポリビルの使用のための方法及び組成物を記載する。アリスポリビル（ＤＥＢＯ２５又はＤｅｂｉｏ−０２５）は、シクロフィリン（Ｃｙｐ）阻害剤である。
【０００４】
アリスポリビルの抗ＨＣＶ活性は、インビトロ及びインビボで実証されている。アリスポリビルを使用する場合、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の有効な治療が達成可能であり、現行の標準ケア治療の副作用を回避して、患者のコンプライアンスを改善する。アリスポリビルは、抗ＨＩＶ−１活性も示し、インビトロでは、ＣｓＡよりも約１０倍強力であった。さらに、ＷＯ２００９／０４２８９２は、多発性硬化症の治療におけるアリスポリビルの使用のための方法を記載し；ＷＯ２００９／０９８５７７は、筋ジストロフィーの治療におけるアリスポリビルの使用のための方法を記載し；ＷＯ２００８／０８４３６８は、ウーリッヒ型先天性筋ジストロフィーの治療におけるアリスポリビルの使用のための方法を記載する。
【０００５】
障害を患っている患者はまた、２種以上の療法を受けることが多い。２種以上の薬物が投与されている場合、薬物間相互作用（drug-drug interaction）の可能性が高い。故に、薬物間相互作用のある場合、治療効果の消失、毒性のいずれか又はその両方をもたらす薬物動態プロフィール及び薬力学プロフィールの変更に関連したリスクを考えると、２種以上の薬物を受けている患者においては、併用禁忌、用量の調節又は厳格なモニタリングが必要であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
対象における有害事象を回避するために、他の薬物による治療に影響を与えない、障害を治療するための方法及び医薬組成物に対する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者らは、シクロフィリン阻害剤、特にアリスポリビルが、同じ患者に投与される医薬品の薬物動態プロフィール及び薬力学プロフィールの変更に関連したリスクがそれによって防止される、アリスポリビル療法を必要とする患者を治療するために効果的に使用可能であることを見出した。
【０００８】
本発明は一般に、医薬品の薬物動態を治療的に変更するためにアリスポリビルを使用する方法であって、アリスポリビルが、より低用量の投与、より低頻度の投与、又はより低用量かつより低頻度の投与により、前記薬物及び／又はアリスポリビルの同様の安全性及び有効性を達成及び維持する効果を有する、方法に関する。
【０００９】
いくつかの態様において、本発明は、アリスポリビル療法を必要とする患者を治療する方法であって、同患者に投与される医薬品の薬物動態プロフィール及び薬力学プロフィールの変更に関連したリスクが防止される、方法を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、アリスポリビル療法を必要とする患者にアリスポリビルを投与する又はアリスポリビル療法を必要とする患者の治療における使用のためのアリスポリビルを投与する方法であって、患者に治療的有効量のアリスポリビルを投与するステップと、医薬品を併用投与するステップとを含み、それによって有害な薬物相互作用（drug interaction）が防止される、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
シトクロームＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）は、肝臓中で発現される最も大量のモノオキシゲナーゼであり、他のいかなるモノオキシゲナーゼよりも多くの薬物の酸化的バイオストランスフォーメーション（biostransformation）に関与する。それは、薬物又はセントジョンズワートのような所定の生薬の構成要素によって誘導される／増大される活性及び阻害される／低減される活性であることができる。どちらの場合における効果も、いくつかの臨床的に重要な薬物間相互作用の原因として確立されている。ＣＹＰ３Ａ４は、それが代謝における役割を果たしうる、体内の他の器官及び組織中にも存在する。
【００１２】
ＭＤＲ１としても知られ、遺伝子ＡＢＣＢ１によりコードされるＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、輸送タンパク質のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータースーパーファミリーのメンバーである。その自然の機能は、細胞からの化合物の流出を仲介することである。それは阻害されることができ、いくつかの臨床的に重要な薬物間相互作用の原因として確立されている効果である。
【００１３】
遺伝子ＳＬＣＯ１Ｂ１及びＳＬＣＯ１Ｂ３によりそれぞれコードされる、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及び１Ｂ３は、輸送タンパク質の溶質キャリアー（ＳＬＣ）スーパーファミリーのメンバーである。ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の自然の機能は、内因性及び（生体異物などの）外因性化合物両方の細胞内への取り込みを仲介することである。それは、阻害されることができ、いくつかの臨床的に重要な薬物間相互作用の原因として確立されている効果である。
【００１４】
ｃＭＯＡＴとしても知られ、遺伝子ＡＢＣＣ２によりコードされる多剤耐性タンパク質２（ＭＲＰ２）は、輸送タンパク質のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータースーパーファミリーのメンバーである。その自然の機能は、細胞からの化合物の流出を仲介することである。それは、遺伝的に多様であることが知られ、阻害されることができ、後者は、いくつかの臨床的に重要な薬物間相互作用の原因として確立されている。
【００１５】
ＣＹＰ３Ａ４の生体異物性基質（xenobiotic substrate）は、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン）、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ジアゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム）、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ＨＩＶ抗ウイルス薬（例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル）、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニトレンジピン、ニソルジピン）、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン）、ブスピロン、ダプソン、デキサメタゾン、ハロペリドール、オンダンセトロン、プロプラノロール、シルデナフィル、トラゾドン及びゾルピデムを包含する。
【００１６】
Ｐ−ｇｐの生体異物性基質は、ジゴキシン、フェキソフェナジン、ロペラミド、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンブラスチン及びイリノテカンを包含する。
【００１７】
ＯＡＴＰ１Ｂ１及び／又はＯＡＴＰ１Ｂ３の生体異物性基質は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、口語的に「スタチン」）、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、レパグリニド、ジゴキシン及びフェキソフェナジンを包含する。
【００１８】
ＭＲＰ２の生体異物性基質は、バルサルタン、オルメサルタン、メトトレキセート、エトポシド、ミトキサントロン並びにグルタチオン及びグルクロニドコンジュゲートを包含する。
【００１９】
ＢＳＥＰの生体異物性基質は、タウロコール酸及びプラバスタチンを包含する。
【００２０】
ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ−ｇｐ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＲＰ２、ＢＳＥＰ、及び／又はＮＴＣＰのアリスポリビルによる阻害により仲介される、アリスポリビルによる１つの薬物の薬物動態及び全身的なインビボでの体内動態の治療的変更は、より低用量の、より低頻度の、又はより低用量かつより低頻度の投与が、前記薬物の安全性及び有効性を達成し、維持することができるように、前記薬物の血中又は血漿中濃度の増加及び／又はクリアランスの減少をもたらす。
【００２１】
ＣＹＰ３Ａ４阻害剤及び誘導物質、感受性ＣＹＰ３Ａ４基質、狭い治療域／ウインドウを有するＣＹＰ３Ａ４基質及びＣＹＰ３Ａ４並びにＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＲＰ２、ＢＳＥＰ、ＮＴＣＰ及びＰ−ｇｐのような取り込み及び流出トランスポーターの両方の基質である薬物は、アリスポリビルとの使用に禁忌を示す。禁忌薬物の具体例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＰＤＥ５阻害剤を包含する。
【００２２】
本明細書中で使用される、特定のＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤は、そのＣＹＰ３Ａ４の基質のＡＵＣ（曲線下面積）を、約５倍以上増加させる阻害剤として定義される。
【００２３】
本明細書中で使用される、特定のＣＹＰ３Ａ４の中程度の阻害剤は、そのＣＹＰ３Ａ４の感受性基質のＡＵＣを、約５倍未満であるが、約２倍以上増加させる阻害剤として定義される。
【００２４】
本明細書中で使用される、特定のＣＹＰ３Ａ４の弱い阻害剤は、そのＣＹＰ３Ａ４の感受性基質のＡＵＣを、約２倍未満増加させる阻害剤として定義される。
【００２５】
本明細書中で使用される、「マイクログラム／キログラム」は、治療される哺乳動物（ヒトを含む）のキログラム体重あたりの薬物のマイクログラムを意味する。
【００２６】
本明細書中で使用される、用語「治療」又は「治療する」は、疾患に罹るリスクのある患者又は疾患に罹っている疑いのある患者並びに病気の患者又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断された患者の治療を包含する、予防的又は防止的治療並びに治癒的又は疾患修飾的治療の両方を意味し、臨床的再発の抑制を包含する。治療は、医学的障害を有する対象又は最終的に該障害を得る可能性がある対象に対して、障害若しくは再発性障害の１つ若しくは複数の症状を防止し、治癒させ、その発症を遅らせ、その重篤度を低減し、若しくは寛解させるため、又はそのような治療を施さない場合に予想されるよりも対象の生存を延長させるために、施し得る。
【００２７】
「治療レジメン」によって、病気の治療のパターン、例えば、ＨＣＶ療法の間に使用される投薬のパターンが意味される。治療レジメンは、導入レジメン及び維持レジメンを包含してよい。
【００２８】
「誘導レジメン」又は「誘導期」という句は、疾患の初回治療に使用される治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。誘導レジメンの一般的目標は、治療レジメンの初期間に患者に高いレベルの薬物を提供することである。誘導レジメンは、（部分的又は全体としての）「負荷レジメン（loading regimen）」を採用することができ、これは、維持レジメンの間に医師が採用するであろうよりも大きな用量の薬物を投与すること、維持レジメンの間に医師が投与するであろうよりもより頻繁に薬物を投与すること、又はその両方を包含してよい。
【００２９】
「維持レジメン」又は「維持期」という句は、例えば、患者を長期間（数か月間又は数年間）寛解に保つために、病気の治療の間の患者の維持のために使用される治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。維持レジメンは、持続的療法（例えば、毎週、毎月、毎年などの規則的な間隔で薬物を投与すること）又は間欠療法（例えば、中断された治療、間欠治療、再発時の治療又は特別な所定の基準［例えば、疼痛、疾患の兆候など］の達成時の治療）を採用してよい。
【００３０】
本明細書中で使用される、用語「約」は、文脈が別段指示しない限り、＋又は−１０％の範囲を意味するために使用される。
【００３１】
本明細書中で使用される、「１２、２４、４８又は７２週まで」は、治療持続時間を指し、それぞれ約１２週間、約２４週間、約４８週間又は約７２週間を意味することを意図される。療法は正確に１２、２４、４８又は７２週の期間で終了する必要がないことが理解される。例えば、療法は、２４週の期間の１日又は数日前に終了してもよく、なお本開示の範囲及び精神内において同等であり得る。
【００３２】
本明細書中で使用される、「１日あたり２回」又はＢＩＤは、約２４時間の任意の期間中に２回を意味し；「１日あたり１回」又はＱＤは、約２４時間の任意の期間中に１回を意味し；「１週間あたり１回」は、約７日の任意の期間中に１回を意味するために使用される。
【００３３】
本明細書中で使用される、薬物動態は、薬物へのインビボでの曝露の時間経過及びこれを説明しうる任意のパラメータ（例えば、半減期、ピーク血漿濃度までの時間、ピーク血漿濃度、ＡＵＣ、クリアランス、分配量など）を包含する。
【００３４】
本明細書中で使用される、ＡＵＣｉｎｆは、投薬後の分析物又は薬物の積算量（血清濃度曲線）を示す、［ｈｒ  ｎｇ／ｍＬ］で表される曲線下面積無限大（Area Under the Curve infinity）を指す。
【００３５】
本明細書中で使用される、ＡＵＣｌａｓｔは、活性が検出可能である、［ｈｒ  ｎｇ／ｍＬ］で表される曲線下面積最終サンプル（Area Under the Curve last sample）を指す。
【００３６】
本明細書中で使用される、Ｃｍａｘは、［ｎｇ／ｍＬ］で表される、投薬後に達成された分析物又は薬物の最大濃度を指す。
【００３７】
本明細書中で使用されるように、薬物動態改善有効量又は血漿レベル増大有効量のアリスポリビル
【００３８】
アリスポリビルと、その薬物動態及び全身的なインビボでの体内動態が、ＣＹＰ３Ａ４、Ｐ−ｇｐ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＲＰ２、ＢＳＥＰ及びＮＴＣＰのうちの少なくとも１つによって影響を受ける１種又は複数の薬物とを併用投与する方法であって、アリスポリビルが、より低用量の投与、より低頻度の投与、又はより低用量かつより低頻度の投与によって、前記薬物の同様の安全性及び有効性を達成し及び維持する効果を有する、方法。
【００３９】
シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改善する又は血漿レベルを増大させるための方法であって、前記薬物によって治療される患者に、薬物動態改善有効量又は血漿レベル増大有効量のアリスポリビルを投与するステップを含む、方法。アリスポリビルは、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによる分解によって有効性が損なわれる薬物の前及び／又は薬物と実質的に同時に投与し得る。
【００４０】
本発明のさらに別の実施態様は、薬物の薬物動態を改善する又は薬物の血漿レベルを増大させるための方法であって、前記薬物によって治療される患者に、薬物動態改善有効量又は血漿レベル増大有効量のアリスポリビルを投与するステップを含み、前記薬物が、Ｐ−糖タンパク質及び／又はシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４の基質である、方法。
【００４１】
薬物の薬物動態を改善する又は薬物の血漿レベルを増大させるための方法であって、前記薬物によって治療されている患者に、薬物動態改善有効量又は血漿レベル増大有効量のアリスポリビルを併用投与するステップを含み、前記薬物は、Ｐ−糖タンパク質及びシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４の基質である、方法。
【００４２】
アリスポリビルと、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４によって代謝される１種又は複数の化合物とを併用投与する方法。
【００４３】
アリスポリビルと、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４によって代謝される１種又は複数の化合物とを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、用量低減又は前記化合物が同時投与される患者の臨床モニタリング又は前記化合物に関する併用投与の禁忌を考慮すべきである、方法。
【００４４】
アリスポリビルと、以下のＰ−糖タンパク質、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＭＲＰ２、ＢＳＥＰ又はＮＴＣＰのうちの少なくとも１つの基質である１種又は複数の化合物とを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、用量低減又は前記化合物が同時投与される患者の臨床モニタリング又は前記化合物に関する併用投与の禁忌を考慮すべきである、方法。
【００４５】
アリスポリビルとバルサルタンとを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、バルサルタンに関する用量低減を考慮すべきである、方法。
【００４６】
アリスポリビルと、メタドンとを併用投与する方法であって、アリスポリビルを経口投与するステップを含み、メタドンに関する用量低減を考慮すべきである、方法。
【００４７】
アリスポリビル療法を必要とする患者にアリスポリビルを投与する又はアリスポリビル療法を必要とする患者の治療において使用するためのアリスポリビルを投与する方法であって、治療的有効量のアリスポリビルを前記患者に投与するステップと、医薬品を併用投与するステップとを含み、それによって有害な薬物相互作用が防止される、方法。
【００４８】
アリスポリビル療法を必要とする患者を治療する方法であって、それによって、同患者に投与される医薬品の薬物動態プロフィール及び薬力学プロフィールの変更に関連したリスクが防止される、方法。
【００４９】
別の実施態様において、アリスポリビルは、療法処置の抗ウイルス有効性を促進する、慢性Ｃ型肝炎の治療のための標準ケアの追加の作用薬とともに投与されてよい。ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの基質ベースのプロテアーゼ阻害剤、非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤などの、直接作用型抗ウイルス剤；フェナントレンキノン、チアゾリジン及びベンズアニリド、ヌクレオシド類似体、ＨＣＶゲノム又はウイルス複製に必要な任意の細胞構成成分に対するアンチセンス分子、ＨＣＶ治療へのワクチン又は抗体ベースのアプローチを包含する療法処置の抗ウイルス有効性を促進する追加の作用薬。
【００５０】
直接作用型抗ウイルス剤は、本明細書において、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製サイクルにおける特定のステップを妨害する作用薬を意味するために使用される。そのような作用薬は、例えば、リバビリン誘導体、プロテアーゼ阻害剤及びポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤）であってよい。代表的な直接作用型抗ウイルス剤は：Ａｂｂｏｔｔによるボセプレビル（boceprevir）、テラプレビル（telaprevir）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−３３３、ＡｃｈｉｌｌｉｏｎによるＡＣＨ１６２５、Ａｎａｄｙｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＡＮＡ５９８、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによるＡＺＤ−７２９５、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒｆ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＰｈａｒｍａによるＢＩ２０１３３５、ＢＩ２０７１２７、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによるＢＭＳ６５００３２、ＢＭＳ７９００５２、ＢＭＳ７９１３２５、ＢＭＳ８２４３８３、Ｅｉｇｅｒ  ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｔｕｃｉａｌｓによるＣｌｅｍｉｚｏｌｅ、ＰｆｉｚｅｒによるＦｉｌｉｂｕｖｉｒ、ＧｉｌｅａｄによるＧＳ９１９０（Ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）、ＧＳ９２５６、ＩｄｅｎｉｘによるＩＤＸ３７５、ＩｎｈｉｂｉｔｅｘによるＩＮＸ−１８９、ＰｈａｒｍａｓｓｅｔによるＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ／ＧｅｎｅｔｈｅｃによるＰＳＩ−７９７７、ＲＧ７１２８、ＰｒｅｓｉｄｉｏによるＰＰＩ−４６１、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）、ＭｅｒｃｋによるＳＣＨ９００５１８（Ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）、Ｖａｎｉｐｒｅｖｉｒ、Ｍｅｄｉｖｉｒ／ＴｉｂｏｔｅｃによるＴＭＣ４３５、ＶｅｒｔｅｘによるＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、ＶＸ−５００、ＶＸ−９１６を包含する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、アリスポリビル療法を必要とする患者を治療する方法であって、それによって、同患者に投与される医薬品の薬物動態プロフィール及び薬力学プロフィールの変更に関連したリスクが防止され、同患者に投与される医薬品が、ボセプレビル、テラプレビル、ＡＣＨ１６２５、ＡＣＨ２６８４、ＩＮＸ−１８９、ＩＮＸ−１８４、Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ、（ＢＭＳ−７９００５２としても知られる）Ｄａｃｌａｓｔａｖｉｒ、ＡＢＴ−４５０から選択される１種又は複数の直接作用型抗ウイルス薬である、方法をさらに記載する。
【００５２】
前記実施態様及び本明細書全体において、標準ケア治療は、慢性Ｃ型肝炎感染症を治療するために使用される治療である。すべての遺伝子型のための現行の標準ケア治療は、インターフェロン、特にリバビリンと組み合わせたペグ化インターフェロンの投与を包含する。特に遺伝子型１のＨＣＶのためには、標準ケアは、ペグ化インターフェロン及びリバビリンに加えて第３の薬物を包含し、これは、現在、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、現在は、テラプレビル又はボセプレビルのいずれかである。
【００５３】
一実施態様において、本発明はさらに、Ｃ型肝炎感染患者の治療における標準ケアと併用されるためのアリスポリビルを提供し、前記アリスポリビルは、１日あたり１回又は２回の約２００〜約６００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ）の量で投与される。
【００５４】
さらに他の態様において、本発明は、本明細書に記載の任意の方法によってアリスポリビルを投与するための指示書を含むパッケージを提供する。
【００５５】
前記の治療において、標準ケアの作用薬の有効用量が組成物中で投与され、すなわち、それらは一緒に（すなわち、同時に）投与されてよいが、別個に又は連続的に投与されてもよい。一般に、併用療法は、典型的に一緒に投与され、理論的根拠は、そのような同時投与はウイルスに対して複数の同時のストレスを誘導するというものである。与えられる特定の用量は、薬物の吸収、不活性化及び排出率並びに他の因子に依存する。用量値が、緩和される状態の重篤度によっても変化するであろうということは注意されるべきである。
【００５６】
本明細書中で使用される用語「併用投与」又は「組合せ投与」又は「と併用して投与される」などは、一人の患者への選択された治療用作用薬の投与を含むことを意図され、該作用薬が必ずしも同じ投与経路により又は同時に投与されない治療レジメンを包含することを意図される。決まった組合せも本発明の範囲内にある。本発明の組合せ医薬（pharmaceutical combination）の投与は、有益な効果、例えば、その医薬活性成分のうちの１つだけを適用する単一療法に比べて又は現行の標準ケア療法に比べて、相乗的又は相加的治療効果、をもたらす。本明細書に記載の方法において使用される治療は、任意の慣用経路により投与されてよい。１つ又は複数の構成成分が非経口で、例えば、注射用の溶液若しくは懸濁液の形態で、又は注射用デポジット剤（injectable deposit formulation）の形態で投与されてよい。好ましくは、アリスポリビルは、溶液又は懸濁液、錠剤又はカプセルの形態で経口投与される。アリスポリビルを含む経口投与のための医薬組成物は、典型的に、１種又は複数の薬学的に許容されるキャリアー物質をさらに含む。典型的には、これらの組成物は濃縮され、適切な希釈剤、例えば、水と投与前に併合される必要がある。非経口投与のための医薬組成物は、典型的に、１種又は複数の賦形剤も含む。任意の賦形剤は、等張剤、バッファー又は他のｐＨ調整剤及び防腐剤を包含する。これらの賦形剤は、組成物の維持のため、及び好ましいｐＨ範囲（約６．５〜７．５）及びモル浸透圧（約３００ｍｏｓｍ／Ｌ）の達成のために添加されてよい。
【００５７】
本明細書中で使用される用語「有効量」又は「治療的有効量」は、望ましい結果を達成する、例えば、治療されている疾患又は状態の１つ又は複数の症状をある程度軽減する、投与されている少なくとも１種の作用薬の十分な量を指す。ある場合には、前記結果は、疾患の兆候、症状又は原因の低減及び／又は緩和、或いは生物系の任意の他の望ましい変化である。特定の場合、前記結果は、少なくとも１種の異常増殖細胞、例えば、癌幹細胞の増殖の減少、その殺滅又はアポトーシスの誘導である。ある場合には、治療用途のための「有効量」は、疾患における臨床的意義のある減少を提供するために必要な、本明細書に示した作用薬を含む組成物の量である。任意の個人の場合の適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定される。
【００５８】
本明細書中で使用される用語「投与する」、「投与すること」、「投与」等は、生物学的作用の所望の部位への作用薬又は組成物の送達を可能とするために使用されうる方法を指す。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、（静脈内、皮下、腹腔内、筋内、血管内又は輸注を包含する）非経口注射、局所及び直腸内投与を包含するが、これらに限定されない。
【００５９】
治療レジメンの有効性は、標準的プロトコールを用いてモニターされうる。
【００６０】
ＨＣＶ療法の場合、治療の後に血清中のＨＣＶの決定及び血清ＡＬＴレベルの測定が続いてよい。例えば、患者は、それらの血漿中のＨＣＶ  ＲＮＡの存在について評価されうる。ＨＣＶ  ＲＮＡ（ＩＵ／ｍＬ）は、治療の間に規則的な間隔で、例えば、１日目（投与前、並びに投与の４、８及び１２時間後）及び２日目、３日目、８日目、１５日目、２９日目及び１２週目、２４週目、３６週目、４８週目、（該当する場合は）７２週目の投与前、そしてフォローアップにおいて測定可能である。さらに、耐性を選択する突然変異の同定のために、患者におけるＨＣＶ株が配列決定され、評価されることができる。治療のエンドポイントは、ウイルス学的応答、すなわち、治療経過の終了時、治療開始から数か月後、又は治療完了から数か月後におけるＨＣＶの非存在である。血清中のＨＣＶは、定量的ＲＴ−ＰＣＲ若しくはノーザンブロットなどの方法によるＲＮＡレベルで、又は酵素免疫測定法若しくはウイルスタンパク質の高感度化学発光免疫測定法によるタンパク質レベルで測定されうる。エンドポイントは、正常範囲内の血清ＡＬＴレベルの決定も包含しうる。
【００６１】
ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、市販の方法を用いて測定可能である。個々の方法は、それら自体の固有のＬＯＤ及びＬＯＱを有し得る。本明細書中で使用される、該方法に関するＬＯＤは、検出限界を意味し、ＬＯＱは、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの定量限界を意味する。例えば、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの評価のためにＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＣＶ  Ｔｅｓｔ、ｖ２．０（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用する場合、２５ＩＵ／ｍｌ（１．３９８ｌｏｇ１０）のＬＯＱ及び１０ＩＵ／ｍｌ（１ｌｏｇ１０）のＬＯＤが報告されている。
【００６２】
以下の実施例は、本明細書に前記された発明を例解する。
【実施例】
【００６３】
１．ＣＹＰ３Ａ４と細胞取り込み及び流出トランスポーターとの相互作用
インビトロの試験の結果は、ＣＹＰ３Ａ４の基質及びＣＹＰ３Ａ４の時間依存性の阻害剤としてアリスポリビルを確立した。ＣＹＰ３Ａ４の基質として、アリスポリビルは、他の薬物及び例えばグレープフルーツジュースなどの食品によるＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導又は阻害により影響を受ける可能性がある。アリスポリビルは、インビトロでＰ−ｇｐ、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＲＰ２、ＢＳＥＰ及びＮＴＣＰの阻害剤でもある。そのような阻害効果は、他の薬物との臨床的に重要な相互作用をインビボで引き起こす可能性がある。アリスポリビルは、インビトロでＣＹＰアイソザイムに対する誘導効果を有さず、ＵＧＴ１Ａ１又はＵＧＴ２Ｂ７を阻害しない。
【００６４】
２．他の薬物に対するアリスポリビルの効果
オープンラベルの、単一用量無作為化クロスオーバー臨床試験を、アリスポリビル及び多様な他の薬物により実施した。
【００６５】
ブスピロンは、未知の作用メカニズムを有する抗不安薬である。それは、セロトニン（５−ＨＴ（１Ａ））受容体に対する高い親和性、脳のＤ（２）−ドパミン受容体に対する中程度の親和性を示し、ベンゾジアゼピン受容体に対する顕著な親和性を示さなかった。それは、ＧＡＢＡの結合に対する効果を有さない。さらなる詳細は、ブスピロンに関する処方情報中に見出すことができる。
【００６６】
ブスピロン５ｍｇは、利用可能な最低の製剤強度であり、推奨される開始用量（１５ｍｇ）の３分の１であり、したがって、アリスポリビル介在性のＣＹＰ３Ａ４の阻害により引き起こされる可能性のある曝露の増加に関する最大限の安全性を許容する。ブスピロンの推奨される最も高い臨床用量は、通常２又は３の用量に分割される６０ｍｇである。ブスピロンのバイオアベイラビリティは、食品により増大し、任意のリスクを最小化するためには、ブスピロンは胃が空の状態で（朝食の約１時間前）投与される。
【００６７】
ジゴキシンは、ナトリウム−カリウムＡＴＰａｓｅを阻害する強心配糖体であり、細胞内ナトリウム濃度を増加させ、細胞内カルシウム濃度の増加をもたらす。
【００６８】
この自律神経への作用は、陽性変力作用、交感神経反応の低下及びレニンアンギオテンシン系アウトプットの減少（神経ホルモンの不活性化）をもたらす、迷走神経作用及び圧受容器の増感を包含する。さらなる詳細は、ジゴキシンについての処方情報中に見出すことができる。
【００６９】
ジゴキシン０．２５ｍｇは、一般に、腎機能の良好な７０歳未満の患者において開始される。ふすまの繊維を多く含む食品とともにジゴキシンを摂取する場合、経口投与からの吸収量が減少しうる。より変化の少ない曝露を得るためには、ジゴキシンは各部分の一貫性を保つために胃が空の状態（朝食の約１時間前）で投与される。
【００７０】
バルサルタンは、血管平滑筋及び副腎などの組織中のＡＴ１受容体へのアンギオテンシンＩＩの結合を選択的にブロックする、非ペプチドアンギオテンシンＩＩアンタゴニストである。レニン−アンギオテンシン系において、アンギオテンシンＩは、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）によって変換されてアンギオテンシンＩＩを生成する。アンギオテンシンＩＩは、副腎皮質を刺激してアルドステロンを合成、分泌させ、これは、ナトリウムの排出を減少させ、カリウムの排出を増加させる。アンギオテンシンＩＩは、血管平滑筋において血管収縮薬としても作用する。バルサルタンは、アンギオテンシンＩＩのＡＴ１受容体への結合をブロックすることによって、血管拡張を促進し、アルドステロンの作用を低下させる。レニン分泌に対するアンギオテンシンＩＩのネガティブフィードバック制御も阻害され、血漿レニン濃度の上昇及び結果的なアンギオテンシンＩＩの血漿濃度の上昇をもたらすが；これらの作用は、生じる血圧低下作用を中和しない。
【００７１】
バルサルタン４０ｍｇは、心筋梗塞後のケア（２０ｍｇ  ＢＩＤ）及び心不全（４０ｍｇ  ＢＩＤ）それぞれの初期療法のために推奨される最低の日用量又は個別用量である。
【００７２】
４０ｍｇの用量は、高血圧の治療のために推奨される開始用量（８０ｍｇ／日）の半分でもある。臨床用途のために推奨される最高用量は、３２０ｍｇ／日であり、これは、正常血圧の対象においては血圧低下作用を有さないことが先に示されている。したがって、４０ｍｇの単回投与は適切な安全域を提供し、曝露をアリスポリビルによって増大しなければならない。バルサルタンのバイオアベイラビリティは食品により低下し、したがって、バルサルタンは胃が空の状態で（朝食の約１時間前）投与される。
【００７３】
有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血漿及び血清中の薬物濃度を決定した。
【００７４】
アリスポリビルの併用投与を行わない場合及び行った場合のＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘのブスピロン／ジゴキシン／バルサルタン比を、線形混合効果モデルによって分析した。別々の分析を各薬物及びＰＫパラメータに適合させた。
【００７５】
重篤な有害事象又は有害事象による中断はなかった。
【００７６】
アリスポリビルが、インビボでＣＹＰ３Ａ４、Ｐ−ｇｐ（ＡＢＣＢ１）、ＭＲＰ２（ＡＢＣＣ２）及びＯＡＴＰ１Ｂ１（ＳＬＣＯ１Ｂ１）に対する独立した、臨床的に重要な阻害効果を有することを確認した。
【００７７】
ブスピロン（感受性のＣＹＰ３Ａ４基質）
７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤは、ブスピロンの５ｍｇ単回経口投与後に、ブスピロンについてＡＵＣにおける約６．６倍の増加及びＣｍａｘにおける４．５倍の増加を引き起こした。ブスピロンの代謝物、１−ＰＰについてのＡＵＣは、約１２〜１５％増加した。
【００７８】
ジゴキシン（Ｐ−ｇｐ基質）
７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤは、ジゴキシンの０．２５ｍｇ単回経口投与後に、ジゴキシンについてＡＵＣにおける約２．６倍の増加及びＣｍａｘにおける約１．８倍の増加を引き起こした。アリスポリビルは、ジゴキシンの腎クリアランスに影響しなかった。
【００７９】
バルサルタン（ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＭＲＰ２の基質）
７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤは、バルサルタンの４０ｍｇ単回経口投与後に、バルサルタンについてＡＵＣにおける６倍の増加及び４−ヒドロキシバルサルタンについてＡＵＣにおける約４倍の増加を引き起こした。バルサルタン及び４−ヒドロキシバルサルタンのＣｍａｘは、それぞれ、約２．３倍及び２倍増加した。
【００８０】
アトルバスタチン（ＣＹＰ３Ａ４及びＯＡＴＰ１Ｂ１の基質）
１０日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤは、アトルバスタチンの４０ｍｇ単回経口投与後に、アトルバスタチン及びｐ−ＯＨ−アトルバスタチンへの曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の約２１〜２３倍の増加を引き起こした。ｏ−ＯＨ−アトルバスタチン（別のヒドロキシル化代謝物）についてのＣｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ、約７倍及び９倍増加した。アトルバスタチンを単独で又はアリスポリビルとともに投与した場合、アトルバスタチン及びその代謝物のＴ１／２は同様であった。
【００８１】
アジスロマイシン（ＣＹＰ３Ａ４の基質）
１２００ｍｇのアリスポリビルの単回経口投与は、アジスロマイシンの１０００ｍｇ単回経口投与後に、アジスロマイシンのＡＵＣにおける約３２〜３９％の増加を引き起こした。
【００８２】
テラプレビル（ＣＹＰ３Ａ４及びＰ−ｇｐの基質）
健康なヒト対象において、７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤ及び追加の１日の６００ｍｇＱＤは、テラプレビルの３７５ｍｇ単回経口投与後に、テラプレビルのＡＵＣにおける約３．２〜３．６倍の増加及びＣｍａｘにおける約２．４倍の増加を引き起こした。テラプレビルをアリスポリビルとともに投与した場合、テラプレビルのＴ１／２はより長かった。
【００８３】
健康なヒト対象において、１０日間のテラプレビル７５０ｍｇＴＩＤは、アリスポリビルの６００ｍｇ単回経口投与後に、アリスポリビルのＡＵＣにおける約７．５〜７．８倍の増加及びＣｍａｘにおける３．６倍の増加を引き起こした。アリスポリビルをテラプレビルとともに投与した場合、アリスポリビルのＴ１／２はより短かった。
【００８４】
ボセプレビル（ＣＹＰ３Ａ４及びＰ−ｇｐの基質）
健康なヒト対象において、７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤ及び追加の１日の６００ｍｇＱＤは、ボセプレビルの４００ｍｇ単回経口投与後に、ボセプレビルのＡＵＣにおける約４３〜５４％の増加及びＣｍａｘにおける約４７％の増加を引き起こした。ボセプレビルをアリスポリビルとともに投与した場合、ボセプレビルのＴ１／２は同様であった。
【００８５】
健康なヒト対象において、４日間のボセプレビル８００ｍｇＴＩＤは、アリスポリビルの６００ｍｇ単回経口投与後に、アリスポリビルのＡＵＣにおける約３．３〜３．４倍の増加及びＣｍａｘにおける２倍の増加を引き起こした。アリスポリビルをボセプレビルとともに投与した場合、アリスポリビルのＴ１／２はより短かった。
【００８６】
フェキソフェナジン（Ｐ−ｇｐ基質、ＯＡＴ１Ｂ１及びＢＥＳＰの基質でありうる）
健康なヒト対象において、７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤ及び追加の２日間の６００ｍｇＱＤは、フェキソフェナジン６０ｍｇの単回経口投与後に、フェキソフェナジンのＡＵＣにおける約８．８〜９．４倍の増加及びＣｍａｘにおける約６．６倍の増加を引き起こした。フェキソフェナジンをアリスポリビルとともに投与した場合、フェキソフェナジンのＴ１／２は、同様であった。
【００８７】
エスシタロプラム（ＣＹＰ２Ｃ１９（３７％）、ＣＹＰ３Ａ４（３５％）及びＣＹＰ２Ｄ６（２８％）の基質）
健康なヒト対象において、７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤ及び追加の３日間の６００ｍｇＱＤは、エスシタロプラム１０ｍｇの単回経口投与後に、エスシタロプラムのＡＵＣにおける約１．３倍の増加及びＣｍａｘにおける約０．８３倍の変化（１７％の減少）を引き起こした。エスシタロプラムをアリスポリビルとともに投与した場合、エスシタロプラムのＴ１／２は、同様であった。
【００８８】
フラバスタチン（ＣＹＰ２Ｃ９、ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３及びＢＳＥＰの基質）
健康なヒト対象において、７日間のアリスポリビル６００ｍｇＢＩＤ及び追加の１日の６００ｍｇＱＤは、フラバスタチン２０ｍｇの単回経口投与後に、フラバスタチンのＡＵＣにおける約２．５〜２．６倍の増加及びＣｍａｘにおける約２．１倍の増加を引き起こした。フラバスタチンをアリスポリビルとともに投与した場合、フラバスタチンのＴ１／２は、より長かった。
【００８９】
３．健康な対象における、循環ビリルビン濃度に対するアリスポリビルの効果
健康な対象及び慢性Ｃ型肝炎患者において、アリスポリビルに関連した一過性の高ビリルビン血症を観察した。いくつかの薬物に関して、可逆性の薬物関連高ビリルビン血症が、ビリルビンの輸送及び／又はコンジュゲーションの阻害によっておこることが知られている。インビトロでは、アリスポリビルは、どれもビリルビンの正常な操作に関与する、取り込みトランスポーターＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３（ＩＣ５０  ０．７μＭ）及び流出トランスポーターＭＲＰ２（Ｋｉ  ５．９μＭ）を阻害するが、コンジュゲーション酵素ＵＧＴ１Ａ１を阻害しない。リバビリンに関連した溶血が慢性Ｃ型肝炎患者において明白なビリルビン変化に寄与するので、ＡＬＶの特異的効果を特徴づけするために、アリスポリビルへの最も高い意図的な治療的曝露に関連したビリルビン変化の時間経過を健康な対象において調査した。ＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＭＲＰ２の基質であるバルサルタンに対するアリスポリビルの効果も調査した。
【００９０】
３つの異なる薬物間相互作用試験における、３つの群の１６人の健康な対象（全部で４８人）へ、アリスポリビル６００ｍｇＢＩＤを７日間投与し、続いて６００ｍｇＱＤを１、２又は３日間投与した。１つの群にはアリスポリビルの前後に４０ｍｇのバルサルタンを投与した。任意の先天性ビリルビン障害を有することが知られているか又は疑われる対象を除外した。臨床検査を、ベースライン、４日目、７日目、９日目、１０／１１日目及び試験の最後（最終投与の１４±１日後）に実施した。
【００９１】
全対象が試験を完了し、アリスポリビルに対して高い忍容性を示した。７日目と９日目の間に、総ビリルビンにおいて、９．９〜１１．３μＭ（０．６〜０．７ｍｇ／ｄＬ；中央値２．３倍）のベースライン増加からの平均変化が認められたが、他のＬＦＴの同時変化は起きなかった。最大の総ビリルビン濃度は、そのベースラインが１５μＭ（０．９ｍｇ／ｄＬ）であった一人の対象において９日目に観察された４６μＭ（２．７ｍｇ／ｄＬ）であった。すべてのビリルビンの増加は、無症状かつ可逆的であった。総ビリルビンは、４人の対象（８．３％）においてＵＬＮを超え、コンジュゲーションしていない（間接的な）ビリルビンにおける増加が優勢であった。
【００９２】
バルサルタンの曝露は約６倍増加した。
【００９３】
これは、アリスポリビルが、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３及びＭＲＰ２をインビボで阻害し、総ビリルビン及びバルサルタンの増加を引き起こしたことを示した。
【国際調査報告】
2015516423.tif 000002
2015516423.tif 000003
2015516423.tif 000004