(57)【要約】本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置のためのＬＭＰ７の阻害剤としての式（Ｉ）で表される化合物を提供する。式（Ｉ）において、ＲｂおよびＲｃは、独立して、互いからＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；ＲｂおよびＲｃは結合して、それらが結合している酸素原子を含む５員環または６員環を形成してもよく、ＱはＡｒ、Ｈｅｔまたはシクロアルキルを示し；Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、ＯＲａ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、を示し、；Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、好ましくはＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２を示し；Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；Ｌは、Ｌ１もしくはＬ２またはアルキルを示し；ｎは、０〜３から選択された整数であり、Ｌ１はＱ１−ＣＯ−Ｍ−であり、式中Ｑ１は、ＡｒまたはＨｅｔ、好ましくはフェニル、ナフチルまたはピリジンであり、任意に、独立してＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から選択された１〜５つの基で置換されており、；Ｌ２はＱ２−Ｍ−であり、式中Ｑ２は、１個の窒素原子およびＯ、Ｓ、ＮまたはＣＯから独立して選択された１〜３つの追加の基を含む融合した二環式系であり、かつここで、環の少なくとも１つは芳香族であり、融合した二環式系は、ＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されており、；あるいはＱ２は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和の、または芳香族の５員環系であり、任意にフェニル環またはピリジン環で置換されており、フェニル環およびピリジン環は、任意にＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜４つの基で置換されており、；Ｍは、１〜５個の炭素原子を有し、ここで１もしくは２個のＨ原子が、ＯＲａ、またはＨａｌ、ＯＲａ、およびＯＨおよびＨａｌから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているフェニル環によって置き換えられていてもよい直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり；あるいはＭは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンを示し；あるいはＭはチアゾリジニル基を示し、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで１〜５個のＨ原子は独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよく；Ａｒは、５〜８個の炭素原子を有する別の炭素環式の飽和、不飽和または芳香族環と任意に融合した６員環の芳香族炭素環式環を示し；Ｈｅｔは、独立してＮ、Ｎ＋Ｏ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、５〜８個の原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む別の飽和の、不飽和の、または芳香族の環と任意に融合する��員環または６員環の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環を示し；Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ；好ましくはＣｌまたはＦを示す。2015502387.tif 000344
2015502387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015502387.tif 000323
式中
−  ＲｂおよびＲｃは、独立して、互いからＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；ＲｂおよびＲｃは結合して、それらが結合している酸素原子を含む５員環または６員環を形成してもよく、
−  ＱはＨｅｔ、Ａｒまたはシクロアルキルを示し；
−  Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、ＯＲａ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、を示し、；
−  Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、好ましくはＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２を示し；
−  Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを示し；
−  Ｌは、Ｌ１もしくはＬ２、またはアルキルを示し；
−  ｎは、０〜３から選択された整数であり；
−  Ｌ１は
【化２】
2015502387.tif 000324
であり、式中
Ｑ１は、ＡｒまたはＨｅｔ、好ましくはフェニル、ナフチルまたはピリジンであり、任意に、独立してＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から選択された１〜５つの基で置換されており、；
−  Ｌ２は
【化３】
2015502387.tif 000325
であり、式中
Ｑ２は、１個の窒素原子およびＯ、Ｓ、ＮまたはＣＯから独立して選択された１〜３つの追加の基を含む融合した二環式系であり、かつここで、環の少なくとも１つは芳香族であり、融合した二環式系は、ＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子が、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されており、；
あるいは
Ｑ２は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和の、または芳香族の５員環系であり、任意にフェニル環またはピリジン環で置換されており、フェニル環およびピリジン環は、任意にＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜４つの基で置換されており、；
−  Ｍは、１〜５個の炭素原子を有し、ここで１もしくは２個のＨ原子がＯＲａ、またはＨａｌ、ＯＲａ、およびＯＨおよびＨａｌから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているフェニル環によって置き換えられていてもよい直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり；あるいは
Ｍは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンを示し；あるいは
Ｍはチアゾリジニル基を示し、
−  ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、であり、；
−  Ａｒは、５〜８個の炭素原子を有する別の炭素環式の飽和、不飽和または芳香族環と任意に融合した６員環の芳香族炭素環式環を示し；
−  Ｈｅｔは、独立してＮ、Ｎ＋Ｏ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、５〜８個の原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む別の飽和の、不飽和の、または芳香族の環と任意に融合する５員環または６員環の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環を示し；
−  Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ；好ましくはＣｌまたはＦを示す、
で表される化合物、または鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｌが以下の群：
【表１】
2015502387.tif 000326
【表２】
2015502387.tif 000327
から選択され、またはＬが以下の群：
【表３】
2015502387.tif 000328
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
基
【化４】
2015502387.tif 000329
が以下の群：
【表４】
2015502387.tif 000330
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
化合物が以下の群
【表５】
2015502387.tif 000331
【表６】
2015502387.tif 000332
【表７】
2015502387.tif 000333
【表８】
2015502387.tif 000334
【表９】
2015502387.tif 000335
【表１０】
2015502387.tif 000336
【表１１】
2015502387.tif 000337
【表１２】
2015502387.tif 000338
【表１３】
2015502387.tif 000339
【表１４】
2015502387.tif 000340
【表１５】
2015502387.tif 000341
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および／または立体異性体、ならび／またはにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および／または立体異性体、ならび／またはにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および／または立体異性体、ならびに／またはすべての比率でのそれらの混合物
ならびに
（ｂ）有効な量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項８】
自己免疫障害または過敏性免疫応答と関連する状態の処置および／または予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
免疫調節性異常の処置および／または予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
免疫調節性異常が以下のものからなる群：全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶および喘息から選択された自己免疫疾患または慢性炎症性疾患である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬＭＰ７関連障害の処置および／または予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
ＬＭＰ７関連障害が筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、重症筋無力症、皮膚の線維症、腎線維症、心臓の線維症、肝線維症、肺線維症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶、血液悪性腫瘍および喘息から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１において定義した式（Ｉ）で表される化合物の合成方法であって、式（ＩＩ）
【化５】
2015502387.tif 000342
式中、Ｌは請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化６】
2015502387.tif 000343
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させるステップを含む、前記方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応をＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミドから選択されたカップリング剤の存在下で行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アミノボロン酸誘導体ならびに炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および増殖性疾患の処置におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明の化合物は、選択性免疫プロテアソーム阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
プロテアソーム（またマクロペイン(macropain)、多触媒性プロテアーゼおよび２０Ｓプロテアーゼとして知られている）は、高分子量の多サブユニットプロテアーゼであり、それは、古細菌からヒトに至るまですべての試験した種において識別された。当該酵素は、約６５０，０００の生来の分子量および、電子顕微鏡法によって明らかになったように特殊な円筒形状の形態を有する（Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8；およびOrlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297）。プロテアソームサブユニットは、２０，０００〜３５，０００の分子量の範囲内であり（３−５）、互いに相同であるが、いかなる他の既知のプロテアーゼに対しても相同でない。
【０００３】
２０Ｓプロテアソームは、２８のサブユニットから構成される７００ｋＤａの円筒形状の多触媒性プロテアーゼ複合体であり、ａ−およびβ−タイプとして分類され、４つの積み重ねられた七量体環中に配置される。酵母および他の真核生物において、７つの異なるａサブユニットは外部環を形成し、７つの異なるβサブユニットは内部環を含む。ａサブユニットは、１９Ｓ（ＰＡ７００）および１  ＩＳ（ＰＡ２８）調節性複合体のための結合部位としての役割、ならびに２つのβサブユニットリングによって形成された内部タンパク質分解室のための物理的障壁としての役割を果たす。したがって、in vivoで、プロテアソームは、２６Ｓ粒子として存在すると考えられる（「２６Ｓプロテアソーム」）。in vivo実験によって、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を２６Ｓプロテアソームの阻害に容易に相関させることができることが示されている。
【０００４】
粒子生成の間のβサブユニットのアミノ末端プロ配列の切断によってアミノ末端トレオニン残基が露出し、それは、触媒求核分子としての役割を果たす。プロテアソームにおける触媒活性の原因であるサブユニットは、したがってアミノ末端求核性残基を保有し、これらのサブユニットは、Ｎ末端求核分子（Ｎｔｎ）ＡＴＴＹ  ＲＥＦ：２６５００−００２３ＷＯ１加水分解酵素のファミリーに属する（ここで求核性Ｎ末端残基は、例えばＣｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒおよび他の求核性部分である）。このファミリーは、例えばペニシリンＧアシラーゼ（ＰＧＡ）、ペニシリンＶアシラーゼ（ＰＶＡ）、グルタミンＰＲＰＰアミドトランスフェラーゼ（ＧＡＴ）および細菌性グリコシルアスパラギナーゼを含む。遍在的に発現されたβサブユニットに加えて、高等脊椎動物はまた、３つのインターフェロン−γ誘発性βサブユニット（ＬＭＰ７、ＬＭＰ２およびＭＥＣＬｌ）を保有し、それは、それぞれそれらの通常の対応物、β５、β１およびβ２と交換される。すべての３つのＩＦＮ−γ誘発性サブユニットが存在する場合には、プロテアソームは、「免疫プロテアソーム」と称される。したがって、真核細胞は、プロテアソームの２つの形態を変化する比率において保有することができる。
【０００５】
異なるペプチド基質の使用を通じて、３つの主なタンパク質分解活性が、真核生物２０Ｓプロテアソームについて定義されている：キモトリプシン様活性（ＣＴ−Ｌ）、それは大きな疎水性残基の後に切断される；トリプシン様活性（Ｔ−Ｌ）、それは塩基性残基の後に切断される；およびペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性（ＰＧＰＨ）、それは酸性残基の後に切断される。２つの追加的なより特徴づけられていない活性はまた、プロテアソームに帰せられている：ＢｒＡＡＰ活性、それは分枝鎖アミノ酸の後に切断される；およびＳＮＡＡＰ活性、それは小さな中性アミノ酸の後に切断される。プロテアソームの両方の形態はすべての５つの酵素活性を保有するが、形態間の活性の程度の差異は、特定の基質に基づいて記載された。プロテアソームの両方の形態について、主なプロテアソームタンパク質分解活性は、２０Ｓ核内の種々の触媒部位によって寄与されると見られる。
【０００６】
真核生物において、タンパク質分解は、破壊のために標的されたタンパク質が７６のアミノ酸ポリペプチドユビキチンに連結されるユビキチン経路によって主に媒介される。標的とされた後に、ユビキチン化されたタンパク質は、次に２６Ｓプロテアソームのための基質としての役割を果たし、それはタンパク質を短いペプチドに、その３つの主なタンパク質分解活性の作用を通じて切断する。細胞内タンパク質代謝回転において一般的な機能を有する一方、プロテアソームで媒介された分解はまた、多くのプロセス、例えば主要組織適合複合体（ＭＨＣ）Ｉ群提示、アポトーシスおよび細胞生存能、抗原プロセシング、ＮＦ−κΒ活性化、および炎症促進性シグナルの伝達において重要な役割を果たす。
【０００７】
プロテアソーム活性は、タンパク質ブレークダウンを伴う筋肉消耗疾患、例えば筋ジストロフィー、癌およびＡＩＤＳにおいて高い。証拠はまた、Ｉ群ＭＨＣ分子についての抗原のプロセシングにおけるプロテアソームについての可能な役割を示唆する(Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379)。
【０００８】
プロテアソームは、神経変性疾患および障害、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.)、シェーグレン症候群(Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.)、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎（ＳＬＥ／ＬＮ）(Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al)、糸球体腎炎(J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.)、関節リウマチ(Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.)、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病(Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.)、
【０００９】
多発性硬化症(Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuroimmunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.)、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、(Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.)、骨関節炎(Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.)、アテローム性動脈硬化症(J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al.、乾癬(Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.)、重症筋無力症(J Immunol, 2011, Gomez AM et al.)、
【００１０】
皮膚の線維症(Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.)、腎線維症(Nephrology 2011 Sakairi T et al.)、心臓の線維症(Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.,)、肝線維症(Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.)、肺線維症(Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.)、免疫グロブリンＡ腎症（ＩＧａ腎症）、(Kidney Int, 2009, Coppo R et al.)、血管炎(J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.)、移植片拒絶(Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.)、血液悪性腫瘍(Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.)および喘息に関与する。
【００１１】
しかし、商業的に入手できるプロテアソーム阻害剤がプロテアソームの構成的および免疫形態を共に阻害することを、注記するべきである。ボルテゾミブ、再発した多発性骨髄腫患者の処置のためのＦＤＡで承認されたプロテアソーム阻害剤さえ、２つの形態を識別しない(Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005)。さらに、ボルテゾミブの使用は、治療中に発生した有痛性の末梢神経障害（ＰＮ）と関連し、in vitroでのこのボルテゾミブによって誘発された神経変性は、プロテアソーム独立した機構によって生じ、当該ボルテゾミブは、in vitroおよびin vivoでいくつかの非プロテアソーム(nonproteasomal)標的を阻害する(Clin. Cancer Res, 17(9)、２０１１年５月１日)。
【００１２】
慣用のプロテアソーム阻害剤に加えて、新規なアプローチは、血液学的特異性免疫プロテアソームを特定的に標的し、それによって全体的な有効性を増加させ、陰性のオフターゲット効果を低減することであり得る。免疫プロテアソーム特異性阻害剤が血液学的起源からの細胞に対する高められた有効性を示すことができることが、示された(Curr Cancer Drug Targets, 11(3)、２０１１年３月)。
【００１３】
したがって、プロテアソームの１つの特定の形態に選択的である新たなプロテアソーム阻害剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
別の観点において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式による化合物の少なくとも１種を含む医薬製剤に関する。
かかる医薬製剤はまた、追加の活性剤を含んでもよい。追加の活性剤は、免疫抑制薬、抗炎症剤またはインターフェロンから選択され得る。
【００１５】
別の観点において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式による化合物を作製するプロセスに関する。
【００１６】
本発明はさらに、
（ａ）有効な量の式（Ｉ）または関連する式による化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物
ならびに
（ｂ）有効な量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセットまたはキットに関する。
本発明は、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物を単独で、または１種もしくは数種のそれらの代謝産物と組み合わせて包含する。
【００１７】
詳細な記載。
本発明の化合物は、免疫プロテアソームサブユニットＬＭＰ７の阻害剤である。それらは、好ましくはＬＭＰ７に対するＢｅｔａ５にまさる選択性を示す。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2015502387.tif 000003
式中
ＲｂおよびＲｃは、独立して、互いからＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；ＲｂおよびＲｃは結合して、それらが結合している酸素原子を含む５員環または６員環を形成してもよく、
ＱはＨｅｔ、Ａｒまたはシクロアルキルを示し；
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、ＯＲａ、好ましくはメトキシ、Ｈａｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよく；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、好ましくはＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２を示し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルを示し；
Ｌは、Ｌ１もしくはＬ２、またはアルキル、好ましくはメチルを示し；
ｎは、０、２または３から選択された整数であり、好ましくは１であり；
【００２０】
Ｌ１は
【化２】
2015502387.tif 000004
であり、式中
Ｑ１は、ＡｒまたはＨｅｔ、好ましくはフェニル、ナフチルまたはピリジンであり、任意に、独立してＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から選択された１〜５つの基で置換されており、；
【００２１】
Ｌ２は
【化３】
2015502387.tif 000005
であり、式中
Ｑ２は、１個の窒素原子およびＯ、Ｓ、ＮまたはＣＯから独立して選択された１〜３つの追加の基を含む融合した二環式系であり、かつここで、環の少なくとも１つは芳香族であり、融合した二環式系は、ＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されており、；
あるいは
【００２２】
Ｑ２は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和の、または芳香族の５員環系であり、任意にフェニル環またはピリジン環で置換されており、フェニル環およびピリジン環は、任意にＯＲａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜４つの基で置換されており、；
【００２３】
Ｍは、１〜５個の炭素原子を有し、ここで１もしくは２個のＨ原子がＯＲａまたはＨａｌ、ＯＲａ、ならびにＯＨおよびＨａｌから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているフェニル環によって置き換えられていてもよい直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり；あるいは
Ｍは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンを示し；あるいは
Ｍはチアゾリジニル基を示し、
【００２４】
ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで１〜５個のＨ原子は独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよく；
Ａｒは、５〜８個の炭素原子を有する別の炭素環式の飽和、不飽和または芳香族環と任意に融合した６員環の芳香族炭素環式環を示し；
【００２５】
Ｈｅｔは、独立してＮ、Ｎ＋Ｏ−、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、５〜８個の原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む別の飽和の、不飽和の、または芳香族の環と任意に融合する５員環または６員環の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環を示し；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ；好ましくはＣｌまたはＦを示す、
で表される化合物、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２６】
Ｌが１つまたはいくつかのキラル中心を含む場合において、式（Ｉ）は、あらゆる単離された鏡像異性体およびジアステレオマーならびにすべての比率でのそれらの混合物を包含する。
【００２７】
特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式で表され、式中ＬはＬ１を示し、Ｍは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンである化合物を提供する。好ましくは、Ｍは、５員環または６員環のシクロアルキレンから選択される。
かかるシクロアルキレン基の例は、以下のものである：
【化４】
2015502387.tif 000006
【００２８】
別の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式で表され、式中ＬはＬ１を示し、Ｍは１〜５個の炭素原子を有し、ここで１個もしくは２個のＨ原子がＯＲａまたは独立してＨａｌ、ＯＲａ、ならびに独立してＯＨおよびＨａｌから選択された１〜５つの基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１〜５つの基で任意に置換されているフェニル環によって置き換えられていてもよい直鎖状もしくは分枝状アルキレンである化合物を提供する。
【００２９】
別の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式で表され、式中ＬはＬ２を示し、それによってＭは１〜５個の炭素原子を有し、ここで１個もしくは２個のＨ原子がＯＲａまたは独立してＨａｌ、ＯＲａ、ならびに独立してＯＨおよびＨａｌから選択された１〜５つの基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１〜５つの基で任意に置換されているフェニル環によって置き換えられていてもよい直鎖状もしくは分枝状アルキレンを示す化合物を提供する。
好ましくは、Ｌ２中のＭは、１〜５個の炭素原子を有する非置換の直鎖状アルキレンである。
【００３０】
別の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物を提供し、式中ＬはＬ１である。Ｌ１は、好ましくは以下の群から選択される：
【表１】
2015502387.tif 000007
【００３１】
【表２】
2015502387.tif 000008
【００３２】
別の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物を提供し、式中ＬはＬ２である。Ｌ２は、好ましくは以下の群から選択される：
【表３】
2015502387.tif 000009
【００３３】
別の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物を提供し、式中基
【化５】
2015502387.tif 000010
は、以下の群から選択される：
【表４】
2015502387.tif 000011
【００３４】
Ａｒは、非置換であるか、または、好ましくはＨａｌ、アルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯアルキル、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２アルキル、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯアルキルもしくはＳＯ２アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジル、Ｏ−ピリミジル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３および／もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【００３５】
Ａｒは、例えばナフチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノ−スルファニル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、
【００３６】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３７】
Ａｒは、特に好ましくは、例えば非置換であるか、またはＦ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルおよび／もしくはピリジルによって単置換もしくは二置換、好ましくは単置換されているフェニル、例えば２’−メトキシ−フェニル−、２’−トリフルオロメチル−フェニル−（少なくとも２’置換基を保有するアリール）、２’−クロロ−フェニル、２’、６’−ジメチル−フェニル−または２’−アルキル−フェニル−、好ましくは２’−メチル−フェニルを示す。
【００３８】
Ｈｅｔは、例えば２−または３−フリル、ベンゾフリル、２−または３−チエニル、ベンゾチエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
【００３９】
さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、インダゾリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００４０】
Ｈｅｔ中の複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。
【００４１】
Ｈｅｔは、したがってまた、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００４２】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００４３】
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、アルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯアルキル、ＮＲ３ＳＯ２アルキル、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジル、Ｏ−ピリミジル、フェニル、ピリジルおよび／もしくはＳＯ２アルキルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【００４４】
アルキルは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する。アルキルは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
【００４５】
アルキルは、非常に特に好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルを示す。好ましい態様において、アルキルは、パーフルオロ化されている(perfluorated)。
【００４６】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。シクロアルキルは、好ましくはアルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｈａｌによって置換されていてもよい。
【００４７】
別の特定の態様において、本発明の化合物は、以下の群から選択される:
【表５】
2015502387.tif 000012
【００４８】
【表６】
2015502387.tif 000013
【００４９】
【表７】
2015502387.tif 000014
【００５０】
【表８】
2015502387.tif 000015
【００５１】
【表９】
2015502387.tif 000016
【００５２】
【表１０】
2015502387.tif 000017
【００５３】
【表１１】
2015502387.tif 000018
【００５４】
【表１２】
2015502387.tif 000019
【００５５】
【表１３】
2015502387.tif 000020
【００５６】
【表１４】
2015502387.tif 000021
【００５７】
【表１５】
2015502387.tif 000022
【００５８】
以下の略語は、以下で使用する略語を指す：
ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（ジイソブチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジ−イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、
【００５９】
ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、ＴＢＡＦ（テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、PetEther（石油エーテル）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、ＵＶ（紫外線）。
【００６０】
一般的に、式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＬおよびＱは上記のように定義される化合物を、スキーム１において概説したように式（ＩＩ）で表される化合物から得ることができる。
【００６１】
最初のステップは、式（ＩＩ）で表され、式中Ｌは上記のように定義される化合物の、式（ＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＱは上記のように定義される化合物との反応にある。当該反応を、アミドのカルボン酸からの調製のための当業者に周知の条件および方法を使用して、標準的なカップリング剤、例えば、しかし限定されずにＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミド（例えばＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ）およびＨＯＢｔ、PyBOP（登録商標）および当業者に周知の他のかかる試薬、好ましくはＴＢＴＵと共に、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマーで支持されたモルホリン、好ましくはＤＩＥＡの存在下または不存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、−１０℃〜５０℃の、好ましくは０℃の温度で数時間、例えば１時間〜２４時間行う。
【００６２】
あるいはまた、式（ＩＩ）で表される化合物を、カルボン酸誘導体、例えばハロゲン化アシルまたは無水物に、当業者に周知の方法、例えば、しかし限定されずにＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、（ＣＯＣｌ）２での、触媒量のＤＭＦの存在下または不存在下での、好適な溶媒、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦの存在下または不存在下での、２０℃から１００℃まで上昇する温度での、好ましくは５０℃での、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたる処理によって変換することができる。カルボン酸誘導体の式（Ｉ）で表される化合物への変換を、アミドのカルボン酸誘導体（例えば塩化アシル）からの調製のための当業者に周知の条件および方法を使用して、アルキルアミンと共に、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で、２０℃から１００℃まで上昇する温度で、好ましくは５０℃で、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたって達成することができる。
【００６３】
【化６】
2015502387.tif 000023
【００６４】
式（Ｉａ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、ＬおよびＱは上記のように定義されており、かつ式中ＲｂおよびＲｃはＨである化合物を、式（Ｉｂ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、ＬおよびＱは上記のように定義されており、かつ式中ＲｂおよびＲｃはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；それによってＲｂおよびＲｃは、結合してそれらが結合している酸素原子を含む５員環または６員環を形成してもよい化合物から出発して、ボロン酸エステルの加水分解のための当業者に周知の方法、例えば、しかし限定されずにＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＦＡでの、過剰の小分子量ボロン酸、例えば、しかし限定されずにｉ−ＢｕＢ（ＯＨ）２の存在下または不存在下での処理を使用して製造することができる（スキーム２）。
【００６５】
【化７】
2015502387.tif 000024
【００６６】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を、スキーム３において概説するように製造することができる。
【化８】
2015502387.tif 000025
【００６７】
式（ＩＶ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒｂ、ＲｃおよびＱは上記のように定義され、ただしＲｂ、ＲｃはＨを表さない化合物を変換して、式（Ｖ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒｂ、ＲｃおよびＱは上記のように定義され、ただしＲｂ、ＲｃはＨを表さない化合物を得ることを、ＤＣＭでの処理によって、強塩基、例えばｎＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、好ましくはｎＢｕＬｉの存在下で、好適な溶媒、例えばＴＨＦまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦ中で、−１００℃から室温まで上昇する温度で、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたって達成することができる。当該反応は、ＲｂおよびＲｃが好適に選択されている場合には、鏡像異性体的に富化された生成物を生じさせることができる。例えば、ＲｂおよびＲｃが一緒に（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオールを表す場合には、（Ｓ）立体配置を有する生成物が優先的に生成する。(Matteson、D. S.; Sadhu、K. M. J. Am. Chem. Soc. 1981、103、5241-5242)
【００６８】
式（Ｖ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＬおよびＱは上記のように定義され、ただしＲｂ、ＲｃはＨを表さない化合物を変換して、式（ＶＩＩ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒｂ、ＲｃおよびＱは上記のように定義され、ただしＲｂ、ＲｃはＨを表さない化合物を得ることを、好適な溶媒、例えばＴＨＦまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦ中での、−１００℃から室温まで上昇する温度での、数時間、例えば１時間〜２４時間にわたる式（ＶＩ）で表される化合物との反応によって達成することができる。当該反応は、一般的に立体配置の反転を伴って進行し、それによって式（Ｖ）で表される化合物が（Ｓ）立体配置を有していた場合には、（Ｒ）立体配置を有する式（ＶＩＩ）で表される化合物が得られたであろう。(Matteson、D. S.; Sadhu、K. M. J. Am. Chem. Soc. 1981、103、5241-5242)
【００６９】
最後に、式（ＶＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩ）で表される化合物への変換を、好適な酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡ、好ましくはＴＦＡでの、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはＴＨＦ、好ましくはジエチルエーテルの存在下での、−３０℃〜３０℃の温度での、好ましくは−１０℃の温度での、数時間、例えば１時間〜４８時間にわたる処理によって達成することができる。
【００７０】
あるいはまた、式（ＩＩＩａ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒｂ、ＲｃおよびＱは上記のように定義され、ＲａはＨを表す化合物を、スキーム４において概説するように製造することができる。
【化９】
2015502387.tif 000026
【００７１】
式（ＶＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１およびＱは上記のように定義される化合物を、式（Ｘ）で表され、式中Ｒ１、ｎ、Ｒｂ、ＲｃおよびＱは上記のように定義される化合物に、好適な触媒、例えば、しかし限定されずに（１，３−ジシクロヘキシルイミダゾール−２−イリデン）銅（Ｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシド（（ＩＣｙ）ＣｕＯｔＢｕ）の存在下での、好適な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ中での、室温〜８０℃の温度での、数時間、例えば１時間〜４８時間にわたる、式（ＩＸ）で表され、式中ＲｂおよびＲｃは上記のように定義される化合物との反応によって変換することができる。
【００７２】
式（ＩＩＩａ）で表される化合物を得るための式（Ｘ）で表される化合物の脱保護を、酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡ、好ましくはＨＣｌを使用して、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンまたはメタノール、好ましくはジオキサンおよびメタノールの混合物の存在下で、−１０℃〜４０℃の温度で、好ましくは室温で、数時間、例えば１時間〜４８時間行うことができる。
【００７３】
上記の組の一般的な合成方法が式（Ｉ）で表される化合物および／または式（Ｉ）で表される化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用可能でない場合には、当業者によって知られている好適な製造の方法を、使用しなければならない。
【００７４】
一般的に、式（Ｉ）で表される任意の個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基および必要な中間体の即座の有用性に依存する；再びかかる要因は、通常の当業者によって評価される。すべての保護および脱保護方法について、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994中ならびにTheodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience、第３版、1999中を参照。
【００７５】
本発明の化合物を、溶媒分子と合同で、適切な溶媒の蒸発からの結晶によって単離することができる。塩基性中心を含む式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、慣用の方式において調製してもよい。例えば、遊離塩基の溶液を好適な酸で、純粋で、または好適な溶液中で処理してもよく、得られた塩を、濾過によって、または反応溶媒の真空下での蒸発によって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩を、同様の方式において、酸性中心を含む式（Ｉ）で表される化合物の溶液を処理することにより、適切な塩基と共に得てもよい。両方のタイプの塩を、イオン交換樹脂手法を使用して生成するかまたは相互転換してもよい。
【００７６】
使用する条件に依存して、反応時間は、一般的に数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
式（Ｉ）で表される化合物を、さらに式（Ｉ）で表される化合物をそれらの官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって遊離させることにより得ることができる。
【００７７】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、式（Ｉ）に適合するが対応する保護されたアミノおよび／または水酸基を１つまたは２つ以上の遊離のアミノおよび／または水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに担持するもの、特にＲ’がアミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基をＨＮ基の代わりに担持するもの、ならびに／または、水酸保護基を水酸基のＨ原子の代わりに担持するもの、例えば式（Ｉ）に適合するが、Ｒ’’が水酸保護基を示す−ＣＯＯＲ’’基を−ＣＯＯＨ基の代わりに担持するものである。
【００７８】
複数の−同一であるかまたは異なる−保護されたアミノおよび／または水酸基が出発物質の分子中に存在するのが、また可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、それらを、多くの場合において選択的に切断することができる。
【００７９】
用語「アミノ保護基」は、一般的用語において知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、特に非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズはさらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。
【００８０】
用語「アシル基」は、本プロセスに関して最も広い意味において理解するべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特にアルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。
【００８１】
かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；ならびにアリール−スルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００８２】
用語「水酸保護基」は、同様に一般的用語において知られており、水酸基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが再び所望の化学反応または反応順序の後に除去されるので、水酸保護基の性質およびサイズは重大ではない；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、とりわけベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００８３】
用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互の引力のために形成する化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００８４】
式（Ｉ）で表される化合物を、−使用する保護基に依存して−例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、それらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。
【００８５】
好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばＤＣＭ、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰において使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の比率９：１における混合物の形態において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（ＲＴ）である。
【００８６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％の溶液を使用して、１５〜３０℃で切断することができる。
【００８７】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、メタノール／ＤＭＦ中で２０〜３０℃で良好に成功する。
【００８８】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ−フルオロ−メチルベンゼン、クロロホルムもしくはＤＣＭ；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えばＥｔＯＡｃ、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００８９】
エステルを、例えば水中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサンを使用して、０〜１００℃の温度で鹸化することができる。さらに、エステルを、例えば酢酸、ＴＦＡまたはＨＣＬを使用して加水分解することができる。
【００９０】
遊離のアミノ基を、さらに慣用の方式において塩化アシルもしくは無水物を使用してアシル化するか、あるいは非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化するか、あるいはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、有利には不活性溶媒、例えばＤＣＭもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度で反応させることができる。
【００９１】
明細書全体にわたって、脱離基の用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば１  ６炭素原子を有する活性化されたエステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６  １０炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ  トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００９２】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ  ヒドロキシスクシンイミドの添加によってin situで生成する。
【００９３】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば式Ｉで表される化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、式Ｉで表され、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、有機体中で迅速に切断されて活性化合物を生成する化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性高分子誘導体を含む。
【００９４】
薬学的塩および他の形態
式（Ｉ）で表される前記化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、様々な有機および無機酸および塩基から当該分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用に関する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法によって製造される。式Ｉで表される化合物が酸性の中心、例えばカルボキシル基を含む場合は、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム；ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンである。
【００９５】
塩基性中心を含む式Ｉで表されるある化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素または臭化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリール−スルホネート、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼン−スルホネート、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ−酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって生成することができる。
【００９６】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳−スルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、チクロ、ケイ皮酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を表さない。両方のタイプの塩を、好ましくはイオン交換樹脂手法を使用して生成するかまたは相互転換してもよい。
【００９７】
さらに、式Ｉで表される化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。
【００９８】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン、また天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピル−アミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノール−アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミンおよびトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【００９９】
塩基性Ｎ２含有基を含む本発明の式Ｉで表される化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを使用して四級化することができる。式Ｉで表される水溶性および油溶性の化合物を共に、かかる塩を使用して製造することができる。
【０１００】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０１０１】
式（Ｉ）で表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方式において塩の生成を引き起こさせることによって製造する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用の方式において単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的のために、塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１０２】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０３】
式Ｉで表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の生成を慣用の方式において引き起こさせることによって製造する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を慣用の方式において単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、ある点において、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、その対応する塩形態と異なる；しかしながら、本発明の目的のために、塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１０４】
式（Ｉ）で表される化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、式Ｉはまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態は、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは限定を表すことを意図しない。
【０１０５】
上で述べたことに関して、本文脈における用語「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に使用されていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のあらゆる他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することができ、さらに活性化合物の薬力学に対して身体におけるその治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【０１０６】
それらの分子構造のために、式（Ｉ）で表される化合物はキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体形態で存在し得る。それらは、したがって、ラセミ体形態または光学的に活性な形態で存在し得る。
【０１０７】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で使用することができる。
【０１０８】
ラセミ体のアミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸の（Ｒ）および（Ｓ）形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物またはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために適している溶離剤は、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０１０９】
本発明はさらに、式Ｉおよび関連する式で表される化合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分、好ましくは多発性硬化症の処置において使用する医薬、例えばクラドリビンもしくは別の共同剤(co-agent)、例えばインターフェロン、例えばＰＥＧ化された、もしくはＰＥＧ化されていないインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータと、および／または血管機能を改善する化合物と組み合わせての、あるいは免疫抑制薬、
【０１１０】
例えばフィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシンもしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール添加；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；
【０１１１】
ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベータメタゾン；酢酸ベータメタゾン；ジプロピオン酸ベータメタゾン；リン酸ベータメタゾンナトリウム；吉草酸ベータメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルヒドレート；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリソン；ドキソルビシンクロルヒドレート；
【０１１２】
エピルビシンクロルヒドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバリン酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロルヒドレート；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニソロン；酢酸メチルプレドニソロン；ヘミコハク酸メチルプレドニソロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；
【０１１３】
酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン(prednazoline)、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；ピバリン酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；
【０１１４】
免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５もしくはＣＤ５８またはそれらの配位子；あるいは他の免疫修飾化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇ、あるいは他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓまたはセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組み合わせての使用に関する。
【０１１５】
好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシンまたは４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンおよびフィンゴリモドを有するものである。これらのさらなる医薬、例えばインターフェロンベータを、付随して、または連続的に、例えば皮下、筋肉内もしくは経口経路によって投与してもよい。
【０１１６】
これらの組成物を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。
【０１１７】
医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、または医薬処方物を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投薬単位処方物は、前に示したように毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のその対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を使用して製造することができる。
【０１１８】
医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法による、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を使用して、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）またはアジュバント（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【０１１９】
経口投与に適合した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１２０】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、それを粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと、同様の方式において混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０１２１】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善するために加えてもよい。
【０１２２】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態において使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずにデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１２３】
散剤混合物を、好適な方式において粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１２４】
顆粒を、錠剤流延型への粘着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。潤滑化した混合物を、次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、異なる投薬単位間を区別することができるためにこれらのコーティングに加えることができる。
【０１２５】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液中に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを使用して製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０１２６】
経口投与のための投薬単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから生成することができる。
【０１２８】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能性の誘導体ならびに他の活性成分をまた、化合物分子が結合する個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０１２９】
経皮的投与に適合した医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的用語において記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１３０】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に使用することができる。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１３１】
目への局所的適用に適合した医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１３２】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、それを、嗅ぎタバコを服用する方式において、つまり鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体と共に鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適している処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１３３】
吸入による投与に適合した医薬処方物は、微細粒子状細粉またはミストを包含し、それを、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する様々なタイプの加圧ディスペンサーによって生じさせることができる。
膣内投与に適合した医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１３４】
非経口投与に適合した医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置するべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよいものを含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射目的のための水を加えることのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵することができる。
レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１３５】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１３６】
式Ｉで表される化合物および別の活性成分の治療的有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの個々の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）において投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、当該化合物自体の有効量の比として決定することができる。
【０１３７】
本発明はさらに、スフィンゴシン−１−リン酸関連障害に罹患した対象を処置する方法であって、前記対象に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン−１−リン酸−１関連障害が自己免疫疾患または過敏性の免疫応答と関連する状態である方法に関する。
【０１３８】
本発明はさらに、免疫調節性異常に罹患した対象を処置する方法であって、前記対象に式（Ｉ）で表される化合物を、前記免疫調節性異常を処置するのに有効である量において投与することを含む、前記方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節性異常が自己免疫または慢性炎症性疾患である方法に関する。
【０１３９】
実験：
以下に記載する例において提供するＨＰＬＣデータが、以下のように得られた。
条件Ａ：カラムWaters XbridgeTM C8  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２ｍＬ／ｍｉｎの流量で；Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡからＣＨ３ＣＮ中の０．０７％ＴＦＡまでの８ｍｉｎの勾配。
条件Ｂ：カラム：XTERRA RP18（２５０×４．６ｍｍ、５□ｍ）。１ｍＬ／ｍｉｎの流量で；９５％（Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４）／５％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの２０ｍｉｎの勾配。カラム温度５５℃
キラルなＨＰＬＣ：カラムCHIRALPAK AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、１ｍＬ／ｍｉｎの流量で５μｍ；移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコール（８０：２０）中の０．１％ＴＦＡ。
すべての条件についてのＵＶ検出(maxplot)。
【０１４０】
以下に記載する例において提供するＭＳデータが、以下のように得られた：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Waters ZMD（ＥＳＩ）またはWaters Acquity SQD（ＥＳＩ）
以下に記載する例において提供するＮＭＲデータが、以下のように得られた：１ＨＮＭＲ：Bruker DPX  ４００ＭＨｚ。最終化合物のすべてのＮＭＲは、数滴のＤ２Ｏの添加を伴ってｄ６−ＤＭＳＯを使用して得られた。スペクトルを、試料調製の１５〜１２０分後に記録した。
【０１４１】
本発明の化合物は、Advanced Chemistry Development Inc.からのプログラム"ACD/Name Batch"、ACD/Labs (7.00 Release)において使用される基準に従って称されている。プロダクトバージョン：7.10、ビルド：２００３年９月１５日。
【０１４２】
中間体１：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
【化１０】
2015502387.tif 000027
ステップ１：３−（ブロモメチル）チオフェン
３−チオフェンメタノール（５．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、三臭化リン（１．３５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、次に氷中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物（５．２３ｇ、６７％）を得、それを、さらに精製せずに使用した。
【化１１】
2015502387.tif 000028
【０１４３】
ステップ２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニルメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン
３−（ブロモメチル）チオフェン（５．２３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を脱気した１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）に溶解した溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．３ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト(Celite)床を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中の５〜１０％の酢酸エチルで溶出させてシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．５５ｇ、５５％）を黄色油として得た。
【化１２】
2015502387.tif 000029
【０１４４】
ステップ３：（３−チエニルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニルメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）に溶解した溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応マス(reaction mass)を水（２×１５ｍｌ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それを、石油エーテル中の５％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．０ｇ、９０％）を得た。
【０１４５】
【化１３】
2015502387.tif 000030
【０１４６】
ステップ４：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（１．４２ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の冷却した（−１００℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ；３．１８ｍｌ；７．９６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。２０分間撹拌した後に、（３−チエニルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（２．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解した溶液を、１０ｍｉｎにわたって加え、温度を−１００℃に保持した。次に、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ；１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−１００℃で３０分にわたって加えた。混合物を放置して室温に到達させ、１８時間撹拌し、濃縮した。得られた油に、ジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム（各々５０ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。水層を、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、８９％）を得、それを、さらに精製せずに次のステップのためにそれ自体で使用した。
【０１４７】
【化１４】
2015502387.tif 000031
【０１４８】
ステップ５：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（２．３０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した、冷却した（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．６ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を放置して室温とし、１８時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。得られた残留物に、ヘキサンを加え、次に沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して、表題化合物（１．７２ｇ、５３％）を得、それを、さらに精製せずに次のステップのためにそれ自体で使用した。
【０１４９】
【化１５】
2015502387.tif 000032
【０１５０】
ステップ６：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（１．７２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８８ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷−メタノールで−１０℃に冷却し、生成した白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０１５１】
【化１６】
2015502387.tif 000033
【０１５２】
中間体２：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
【化１７】
2015502387.tif 000034
ステップ１：（３−エチルフェニル）メタノール
３−ブロモベンジルアルコール（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を脱気したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、耐圧ビン中に配置し、炭酸セシウム（２６．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１：１）複合体（４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。トリエチルボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。耐圧ビンの内容物を０℃に冷却し、水性（１０％）ＮａＯＨ溶液および水性（３０％）Ｈ２Ｏ２溶液によって反応停止した。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、希水性ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物を、石油エーテル中の５〜１０％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所要の生成物（３．５ｇ、９０％）を淡黄色液体として得た。
【０１５３】
【化１８】
2015502387.tif 000035
【０１５４】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン
（３−エチルフェニル）メタノール（３．５０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液を、三臭化リン（０．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を、次に氷中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物（３．１ｇ、６０％）を、さらに精製せずに次のステップのためにそれ自体で採用した。
【化１９】
2015502387.tif 000036
【０１５５】
ステップ３：２−（３−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−（ブロモメチル）−３−エチルベンゼン（１．７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を脱気した１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解した溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９７ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。フラスコの内容物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を、石油エーテル中の５〜１０％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．４ｇ、６６％）を黄色油として得た。
【化２０】
2015502387.tif 000037
【０１５６】
ステップ４：（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
２−（３−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解した溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（１．４５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に混合物を水で２回、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の５％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．４３ｇ、８４％）を得た。
【化２１】
2015502387.tif 000038
【０１５７】
ステップ５：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（０．８９ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）の冷却した（−１００℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．０ｍｌ、（３．７ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。−１００℃で２０分間撹拌した後、（３−エチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（１．３６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した溶液を、１０ｍｉｎにわたって加えた。次に、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、８．２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−１００℃で３０ｍｉｎにわたって加えた。混合物を放置して室温に到達させ、１８時間撹拌し、濃縮した。得られた油に、ジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム（各々２５ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。水層を、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（１．５ｇ、９４％）を、次のステップのためにそれ自体で採用した。
ＧＣＭＳ：ｍ／ｚ：３４６。
【０１５８】
ステップ６：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（１．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した冷却した（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を放置して室温とし、１８時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。得られた残留物にヘキサンを加え、次に沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して、所要の粗生成物（１．２ｇ、５８％）を得、それを、さらに精製せずにそれ自体で次のステップのために採用した。
【０１５９】
ステップ７：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（１．２０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．８７ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）で滴で処理した。反応混合物を、減圧下で３０℃より低い温度で蒸発させた。粗製物をトルエン中に吸収させ、蒸発させ、この順序を４回繰り返した。得られた白色固体（１．０ｇ、８９％）を、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【化２２】
2015502387.tif 000039
【０１６０】
中間体３：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
【化２３】
2015502387.tif 000040
ステップ１：２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を脱気した１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解した溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。フラスコの内容物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を石油エーテル中の２％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．１ｇ、８５％）を無色液体として得た。
【化２４】
2015502387.tif 000041
【０１６１】
ステップ２：（３−トリフルオロメチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．１０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（４．５５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に混合物を、水で２回、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の２％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．０ｇ、９９％）を無色液体として得た。
【化２５】
2015502387.tif 000042
【０１６２】
ステップ３：（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−エチルボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（１．７０ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）の冷却した（−１００℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．１ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｉｎにわたって加えた。−１００℃で２０分間撹拌した後、（３−トリフルオロメチルベンジル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解した溶液を、１５ｍｉｎにわたって加えた。次に、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１６．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−１００℃で３０ｍｉｎにわたって加えた。混合物を放置して室温に到達させ、１８時間撹拌し、濃縮した。得られた油に、ジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム（各々２５ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。黄色液体（３．４ｇ、９９％）を、それ自体で次のステップのために採用した。
【化２６】
2015502387.tif 000043
【０１６３】
ステップ４：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した冷却した（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を放置して室温とし、１８時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。得られた残留物にヘキサンを加え、次に沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して表題化合物を粗生成物として得、それをさらに精製せずにそれ自体で次のステップのために採用した。
【化２７】
2015502387.tif 000044
【０１６４】
ステップ５：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（１．５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、および０℃で、トリフルオロ酢酸（０．６７ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）で滴で処理した。反応物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、３０℃より低い温度で減圧下で蒸発させた。粗製物をトルエン中に吸収させ、蒸発させ、この順序を４回繰り返した。得られた粗生成物（１．７ｇ）を、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【化２８】
2015502387.tif 000045
【０１６５】
中間体４：４−ビフェニル−３−イル−４−オキソ−酪酸
【化２９】
2015502387.tif 000046
ステップ１：４−ビフェニル−３−イル−４−オキソ−酪酸エチルエステル
４−（３−ブロモ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（２：１、２０ｍＬ）中の混合物を、１５ｍｉｎにわたって窒素で脱気し、次にビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、マイクロ波反応器中で９０℃で１時間照射した。反応混合物を、次に酢酸エチルで希釈し、セライトによって濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離剤として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４０ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８３．０、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．５．２ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．３％。
【０１６６】
ステップ２：４−ビフェニル−３−イル−４−オキソ−酪酸
４−ビフェニル−３−イル−４−オキソ−酪酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水（４：１、１０ｍＬ）に溶解した溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。水層をＨＣｌ（１．５Ｎ）の水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、８３％）を得た。
【化３０】
2015502387.tif 000047
ＨＰＬＣ  Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．７％。
【０１６７】
中間体５：６−フェニル−ピリジン−２−カルバルデヒド
【化３１】
2015502387.tif 000048
６−ブロモピリジン−２−カルボキサルデヒド（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８７０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（６１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：水（２：１）７．５ｍＬ中に吸収させ、窒素で１５ｍｉｎ脱気した。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器中で９０℃で２時間照射した。反応混合物を、次に酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。粗製物を、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離剤として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８４．０、ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ．３．３ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．１％。
【０１６８】
中間体６：４−オキソ−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−酪酸
【化３２】
2015502387.tif 000049
ステップ１：４−オキソ−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−酪酸メチルエステル
６−フェニル−ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体５；８００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した溶液を、アクリル酸メチル（０．５４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾニウムブロミド（２２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、次に７０℃で１時間還流させた。反応混合物をＲＴに冷却し、水に溶解した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離剤として使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（０．８０ｇ；６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０．０。
【０１６９】
ステップ２：４−オキソ−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−酪酸
４−オキソ−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−酪酸メチルエステル（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水（４：１、１０ｍＬ）に溶解した溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を、次にＨＣｌ（１．５Ｎ）の水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【化３３】
2015502387.tif 000050
ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ．３．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．５％。
【０１７０】
中間体７：３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−プロピオン酸メチルエステル
【化３４】
2015502387.tif 000051
３−シアノプロピオン酸メチルエステル（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のエタノール中の混合物を、８５℃で２時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、トルエンで３回共沸混合物にし(azeotroped)、さらに精製せずに次のステップに直接採用した（２．５ｇ、９６％）。
【０１７１】
中間体８：３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピオン酸
【化３５】
2015502387.tif 000052
ステップ１：３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
安息香酸（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および１．１’−カルボニルジイミダゾール（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中でＲＴで２時間撹拌した。次に、３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体７；２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、次に１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶離剤として使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【化３６】
2015502387.tif 000053
ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ  ３．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．５％。
【０１７２】
ステップ２：３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピオン酸
３−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（８００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水（４：１）に溶解した溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を、次にＨＣｌ（１．５Ｎ）の水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【化３７】
2015502387.tif 000054
ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ  ３．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．６％。
【０１７３】
中間体９：３−アジド−プロピオン酸
【化３８】
2015502387.tif 000055
ベータ−アラニン（１５．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を無水メタノールに溶解した溶液を、炭酸カリウム（４６．３ｇ、３３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．８３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびイミダゾリウムスルホニルアジド（３５．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、３０℃より低い温度で減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈した；ｐＨを６に調整し、酢酸エチルで抽出した。水相のｐＨを、最終的に３に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗製の３−アジド−プロピオン酸を得た。
【０１７４】
中間体１０：３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピオン酸
【化３９】
2015502387.tif 000056
フェニルアセチレン（１．６１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および３−アジド−プロピオン酸（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１、４５ｍＬ）に溶解した溶液を、アスコルビン酸ナトリウム（４６９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、ＲＴで１２時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、水で抽出した。次に、有機層を水、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、真空の下で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１．６ｇ、４６％）。
【化４０】
2015502387.tif 000057
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ  ２．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．７％。
【０１７５】
中間体１１：３−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−プロピオン酸
【化４１】
2015502387.tif 000058
この中間体を、中間体１０について記載したプロトコルに従って製造した。
【化４２】
2015502387.tif 000059
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ＲＴ  ２．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．８％。
【０１７６】
中間体１１：（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸
【化４３】
2015502387.tif 000060
ステップ１：イソキノリン−Ｎ−オキシド
イソキノリン（２０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（４０．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、さらに精製せずに次のステップに採用した（２０．０ｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ＝１４６．３。
【０１７７】
ステップ２：１−クロロイソキノリン
オキシ塩化リン（２００ｍＬ）を、氷冷条件下でイソキノリン−Ｎ−オキシド（２０．０ｇ）に滴加した。反応混合物を、次に１０５℃で一晩加熱還流させた。オキシ塩化リンを、減圧下で蒸発させ、次に残留物を氷で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離剤として使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（２１．０ｇ；８５％）。
【化４４】
2015502387.tif 000061
ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ  ８．２９ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９６．０％。
【０１７８】
ステップ３：イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
１−クロロイソキノリン（８．１ｇ）を氷酢酸（１７０ｍＬ）に溶解した溶液を、酢酸アンモニウム（２５ｇ）で処理した。反応混合物を、次に１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を氷で反応停止し、生成した固体をフィルター上で濾過し、乾燥した（５．８ｇ、８０％）。
【化４５】
2015502387.tif 000062
ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ  ２．２３ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９８．２％。
【０１７９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート
イソキノリン−１（２Ｈ）−オン３（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および酢酸第三ブチル（２．０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６６０ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を氷で反応停止し、生成した固体を濾過し、乾燥した（１．２ｇ；６０％）。
【化４６】
2015502387.tif 000063
ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ  ４．０８ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９８．４％。
【０１８０】
ステップ５：（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセテート（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した低温溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で滴で処理した。反応混合物を、次に室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで共沸混合物にした。生成した固体をエーテルで粉末にして、表題化合物を得た。
【化４７】
2015502387.tif 000064
ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ  ２．３４ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９９．３％。
【０１８１】
中間体１２および１３：（＋）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸および（−）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸
【化４８】
2015502387.tif 000065
ラセミ体２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸を、CHIRALPAK IA（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ、移動相ヘキサン：イソプロピルアルコール（６５：３５）上のキラル分取ＨＰＬＣによって分離した、流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ。
２種の生成物は、１３．７ｍｉｎ（中間体１２）および１８．６ｍｉｎ（中間体１３）で溶出する。
２種の生成物を、以下のＨＰＬＣ方法を使用して分析した：
カラム：CHIRALPAK AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコール（８０：２０）中の０．１％のＴＦＡ
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
中間体１２：Ｒｔ−１０．８ｍｉｎ（純度１００％）；αＤ  ＋１０１．９°；エタノール、ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ
中間体１３：Ｒｔ−１４．９ｍｉｎ（純度９９．２％）
（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかとしてのキラル中心の絶対的な割り当ては、任意である。
【０１８２】
中間体１４および１５：（＋）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸および（−）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸
【化４９】
2015502387.tif 000066
ラセミ体２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸を、CHIRALPAK IA（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ、移動相ヘキサン：イソプロピルアルコール（６０：４０）上のキラル分取ＨＰＬＣによって分離した、流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ。
２種の生成物は、１４．２ｍｉｎ（中間体１４）および２１．４ｍｉｎ（中間体１５）で溶出する。
２種の生成物を、以下のＨＰＬＣ方法を使用して分析した：
カラム：CHIRALPAK AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコール（８０：２０）中の０．１％のＴＦＡ
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
中間体１４：Ｒｔ−１５．４ｍｉｎ（純度９９．３％）。αＤ  ＋１０３．４°；エタノール、ｃ＝０．５７ｇ／１００ｍＬ
中間体１５：Ｒｔ−２２．２ｍｉｎ（純度９９．３％）。αＤ  −１１１．５°；エタノール、ｃ＝０．５７ｇ／１００ｍＬ
（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかとしてのキラル中心の絶対的な割り当ては、任意である。
【０１８３】
中間体１６および１７：（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸および（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸
【化５０】
2015502387.tif 000067
ラセミ体２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸を、CHIRALCEL OJ-H（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ、移動相ヘキサン：イソプロピルアルコール（７５：２５）上のキラル分取ＨＰＬＣによって分離した、流量：１０ｍｌ／ｍｉｎ。
２種の生成物は、１５．５ｍｉｎ（中間体１６）および２０．２ｍｉｎ（中間体１７）で溶出する。
２種の生成物を、以下のＨＰＬＣ方法を使用して分析した：
カラム：CHIRALCEL OJ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
移動相：ヘキサン：イソプロピルアルコール（９０：１０）中の０．１％のＴＦＡ
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
中間体１６：Ｒｔ−２２．３ｍｉｎ（純度９８．７％）。αＤ  ＋２１．１°；エタノール、ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ
中間体１７：Ｒｔ−３３．６ｍｉｎ（純度９７．７％）。αＤ  −２１．０°；エタノール、ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ
（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかとしてのキラル中心の絶対的な割り当ては、任意である。
【０１８４】
中間体１８：（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミントリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2015502387.tif 000068
ステップ１：ベンゾフラン−３−イルメタノール
１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、氷で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を、分割して加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウムとジクロロメタンとの間で分割した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物（５．０ｇ、９８％）を、さらに精製せずにそれ自体で次のステップのために採用した。
【化５２】
2015502387.tif 000069
【０１８５】
ステップ２：３−（ブロモメチル）ベンゾフラン
ベンゾフラン−３−イルメタノール（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液を、三臭化リン（１．１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、次に氷中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物（７．１ｇ、１００％）を、さらに精製せずにそれ自体で次のステップのために採用した。
【化５３】
2015502387.tif 000070
【０１８６】
ステップ３：２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
３−（ブロモメチル）ベンゾフラン（７．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を脱気した１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）に溶解した溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．９ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ  １．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。フラスコの内容物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を石油エーテル中の２〜５％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．１ｇ、６９％）を黄色油として得た。
【化５４】
2015502387.tif 000071
【０１８７】
ステップ４：２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６０ｍｌ）に溶解した溶液を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（６．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に混合物を、水で２回、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の５％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．３ｇ、８２％）を得た。
【化５５】
2015502387.tif 000072
【０１８８】
ステップ５：［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
ジクロロメタン（６．３ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）の冷却した（−１００℃）混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．０ｍｌ、（２２．３ｍｍｏｌ））を２０ｍｉｎにわたって加えた。−１００℃で２０ｍｉｎ撹拌した後、２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（６．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２２ｍｌ）に溶解した溶液を、２０ｍｉｎにわたって加えた。次に、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３６．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１００℃で３０ｍｉｎにわたって加えた。混合物を放置して室温に到達させ、１８時間撹拌し、濃縮した。得られた油に、ジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム（各々１００ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。水層を、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（７．３ｇ、９９％）を、それ自体で次のステップのために採用した。
【化５６】
2015502387.tif 000073
【０１８９】
ステップ６：［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
［（１Ｓ）−１−クロロ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（７．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した冷却した（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を放置して室温とし、１８時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。得られた残留物にヘキサンを加え、次に沈殿した固体を濾別した。濾液を濃縮して所要の粗生成物（６．７ｇ、６８％）を得、それをさらに精製せずにそれ自体で次のステップのために採用した。
【化５７】
2015502387.tif 000074
【０１９０】
ステップ７：［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩
［（１Ｒ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（ベンゾフラン−３−イルメチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（６．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（３．２ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）で滴で処理した。反応混合物を、減圧下で３０℃より低い温度で蒸発させた。粗製物をトルエン中に吸収させ、蒸発させ、この順序を４回繰り返した。得られた白色固体（２．３ｇ、３６％）を、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【化５８】
2015502387.tif 000075
【０１９１】
例１：［（１Ｒ）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化５９】
2015502387.tif 000076
ステップ１：［（１Ｒ）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
中間体１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）および３−ベンゾイルプロピオン酸（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に１０ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物を、石油エーテル／酢酸エチル  １：１で溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６６．３、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．４４ｍｉｎ  ８５．０％。
【０１９２】
ステップ２：［（１Ｒ）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
［（１Ｒ）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、１５ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（６４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）および水性ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ、０．４ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物を氷で処理し、ＮａＯＨの水溶液（２Ｎ）で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。水層を、次に水性（１．５Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物を得、それを高速シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１９３】
【化６０】
2015502387.tif 000077
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．８９ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９５．８％。
【０１９４】
以下の化合物を、例１について従ったのと同一の手順を使用して合成した：
例２：［（１Ｒ）−１−（｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ベンゾイルシクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化６１】
2015502387.tif 000078
この例は、ジアステレオ異性体の混合物である。シクロヘキサン環上のキラル中心は、トランス立体配置を有する。Rielke Chemicalsからのトランス−２−ベンゾイルシクロヘキサン−１−カルボン酸から出発して製造した。淡いピンク色固体。
【化６２】
2015502387.tif 000079
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．７１ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度５０．６％＋４５．６％。
【０１９５】
例３：［（１Ｒ）−１−｛［２−（ＲＳ）−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸。
【化６３】
2015502387.tif 000080
この例は、ジアステレオ異性体の混合物である。オフホワイト固体。
【化６４】
2015502387.tif 000081
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ８．５７；８．９６ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度２８．７％＋６７．９％。
【０１９６】
例４：［（１Ｒ）−１−｛［２−（ＲＳ）−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化６５】
2015502387.tif 000082
この例は、ジアステレオ異性体の混合物である。白色固体。
【化６６】
2015502387.tif 000083
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ８．５６；８．９７ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度４０．０％＋５３．４％。
【０１９７】
例５：［１−（｛［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ベンゾイルシクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化６７】
2015502387.tif 000084
この例は、ジアステレオ異性体の混合物である。シクロヘキサン環上のキラル中心は、トランス立体配置を有する。Rielke Chemicalsからのトランス−２−ベンゾイルシクロペンタン−１−カルボン酸から出発して製造した。オフホワイト固体。
【化６８】
2015502387.tif 000085
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．５３ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９２．０％。
【０１９８】
例９：［（１Ｒ）−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化６９】
2015502387.tif 000086
オフホワイト固体。
【化７０】
2015502387.tif 000087
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．００ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９６．２％。
【０１９９】
例１０：［（１Ｒ）−１−［（２−（ＲＳ）−メチル−４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化７１】
2015502387.tif 000088
この例は、ジアステレオ異性体の混合物である。シクロヘキサン環上のキラル中心は、トランス立体配置を有する。ABCRからの２−メチル−４−オキソ−４−フェニル酪酸から出発して製造した。オフホワイト固体。
【化７２】
2015502387.tif 000089
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．１５ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度８７．０％。
【０２００】
例１２：［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化７３】
2015502387.tif 000090
白色固体。
【化７４】
2015502387.tif 000091
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．０３；ＨＰＬＣ純度９３．２％。
【０２０１】
例１３：［（１Ｒ）−１−｛［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化７５】
2015502387.tif 000092
白色固体。
【化７６】
2015502387.tif 000093
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．１３；３．４１ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９９．０％。
【０２０２】
例６：｛（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸
【化７７】
2015502387.tif 000094
ステップ１：｛（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
中間体２（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した低温（−１０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。３−ベンゾイルプロピオン酸（６０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）。反応混合物を−１０℃で３時間撹拌し、次に外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に１０ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物（１２０ｍｇ、；７２％）を、石油エーテル／酢酸エチル  １：１で溶出させてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８．３、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ６．０８ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９１．０％。
【０２０３】
ステップ２：｛（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸
｛（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］エチル｝ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、１５ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１．５Ｎ、０．５ｍＬ）の水溶液で処理し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物を高速シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固体を得、それをペンタンで粉末にして、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０２０４】
【化７８】
2015502387.tif 000095
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．７５ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９６．８％。
【０２０５】
以下の化合物を、例６について従ったのと同一の手順を使用して合成した：
例７：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝エチル）ボロン酸
【化７９】
2015502387.tif 000096
オフホワイト固体。
【化８０】
2015502387.tif 000097
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．７７ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９６．４％
【０２０６】
例８：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−｛［４−（２−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝エチル）ボロン酸
【化８１】
2015502387.tif 000098
オフホワイト固体。
【化８２】
2015502387.tif 000099
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．８１ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９０．１％。
【０２０７】
例１１：［（１Ｒ）−１−｛［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化８３】
2015502387.tif 000100
オフホワイト固体。
【化８４】
2015502387.tif 000101
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．８５ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９７．７％。
【０２０８】
例１４：［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化８５】
2015502387.tif 000102
白色固体。１種のジアステレオ異性体。ボロン酸基からほとんど除去されたキラルの位置での立体配置は、任意に割り当てられる。この例を、中間体１２  （＋）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸から製造した（αＤ  ＋１０１．９°；エタノール、ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ）。
【化８６】
2015502387.tif 000103
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ５．０２ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度８５．１％。
【０２０９】
例１５：［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化８７】
2015502387.tif 000104
１種のジアステレオ異性体。ボロン酸基からほとんど除去されたキラルの位置での立体配置は、任意に割り当てられる。この例は、中間体１４（＋）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸から製造した（αＤ  ＋１０３．４°；エタノール、ｃ＝０．５７ｇ／１００ｍＬ）。オフホワイト固体。
【化８８】
2015502387.tif 000105
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  １３．５４ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９７．１％、キラルＨＰＬＣ  Ｒｔ  ５．４８ｍｉｎ（９８．３％）。
【０２１０】
例１６：［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタノイル］アミノ｝−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化８９】
2015502387.tif 000106
１種のジアステレオ異性体。ボロン酸基からほとんど除去されたキラルの位置での立体配置は、任意に割り当てられる。この例を、中間体１５  （−）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４−フェニルブタン酸から出発して製造した（αＤ  −１１１．５°；エタノール、ｃ＝０．５７ｇ／１００ｍＬ）。淡いピンク色固体。
【化９０】
2015502387.tif 000107
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  １３．５８ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９７．１％、キラルＨＰＬＣ  Ｒｔ  ８．１５ｍｉｎ（９８．３％）。
【０２１１】
例１７：［（１Ｒ）−１−［（４−ビフェニル−４−イル−４−オキソブタノイル）アミノ］−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化９１】
2015502387.tif 000108
ステップ１：［（１Ｒ）−１−［（４−ビフェニル−４−イル−４−オキソブタノイル）アミノ］−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
中間体２（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解した低温（−１０℃）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、３−（４−フェニルベンゾイル）プロピオン酸（１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２６２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−１０℃で３時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、ブラインで繰り返し洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、酢酸エチルおよび石油エーテルで溶出させてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（淡黄色の粘着性液体）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６４．３；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．６．６ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９７．７％；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．５ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９８．５％。
【０２１２】
ステップ２：［（１Ｒ）−１−［（４−ビフェニル−４−イル−４−オキソブタノイル）アミノ］−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
［（１Ｒ）−１−［（４−ビフェニル−４−イル−４−オキソブタノイル）アミノ］−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（１６７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、３０ｍＬ）に溶解した低温（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（１２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの水溶液（１．５Ｎ、０．８ｍＬ）で処理した。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。粗製物を、ジクロロメタンおよびメタノールで溶出させてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
【化９２】
2015502387.tif 000109
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １３．１ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９１．９％。
【０２１３】
以下の生成物を、例１７について記載した同一の２段階プロトコルに従って製造した：
例１８：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−｛［４−（２−ナフチル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝エチル）ボロン酸
【化９３】
2015502387.tif 000110
オフホワイト固体。
【化９４】
2015502387.tif 000111
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １２．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．１％。
【０２１４】
例１９：［（１Ｒ）−１−［（４−ビフェニル−３−イル−４−オキソブタノイル）アミノ］−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化９５】
2015502387.tif 000112
オフホワイト固体。
【化９６】
2015502387.tif 000113
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．４％。
【０２１５】
例２０：［（１Ｒ）−１−［（４−ビフェニル−４−イル−４−オキソブタノイル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化９７】
2015502387.tif 000114
白色固体。
【化９８】
2015502387.tif 000115
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．８％。
【０２１６】
例２１：［（１Ｒ）−１−｛［４−（２−ナフチル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化９９】
2015502387.tif 000116
白色固体。
【化１００】
2015502387.tif 000117
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．６％。
【０２１７】
例２２：［（１Ｒ）−１−［（４−ビフェニル−３−イル−４−オキソブタノイル）アミノ］−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１０１】
2015502387.tif 000118
白色固体。
【化１０２】
2015502387.tif 000119
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．５％。
【０２１８】
例２３：［（１Ｒ）−１−｛［４−オキソ−４−（６−フェニルピリジン−２−イル）ブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１０３】
2015502387.tif 000120
オフホワイト固体。
【化１０４】
2015502387.tif 000121
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９４．４％。
【０２１９】
例２４：［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１０５】
2015502387.tif 000122
１種のジアステレオ異性体。ボロン酸基からほとんど除去されたキラルの位置での立体配置は、任意に割り当てられる。この例を、中間体１７  （−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸（αＤ  −２１．０°；エタノール、ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ）から出発して製造した。白色固体。
【化１０６】
2015502387.tif 000123
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．９％。
【０２２０】
例２５：［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１０７】
2015502387.tif 000124
１種のジアステレオ異性体。ボロン酸基からほとんど除去されたキラルの位置での立体配置は、任意に割り当てられる。この例を、中間体１６  （＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸（αＤ  ＋２１．１°；エタノール、ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ）から出発して製造した。オフホワイト固体。
【化１０８】
2015502387.tif 000125
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．２ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９２．７％。
【０２２１】
例２６：｛（１Ｒ）−１−｛［４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ボロン酸
【化１０９】
2015502387.tif 000126
薄茶色固体。
【化１１０】
2015502387.tif 000127
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．３％。
【０２２２】
例２７：｛（１Ｒ）−１−｛［２−（ＲＳ）−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ボロン酸
【化１１１】
2015502387.tif 000128
ジアステレオ異性体の混合物。黄色固体。
【化１１２】
2015502387.tif 000129
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度７３．９％＋１４．４％。
【０２２３】
以下の化合物を、例１について記載した同一の２段階プロトコルに従って製造した：
例２８：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−｛［３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エチル）ボロン酸
【化１１３】
2015502387.tif 000130
白色固体。
【化１１４】
2015502387.tif 000131
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １１．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度８７．９％。
【０２２４】
例２９：［（１Ｒ）−１−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化１１５】
2015502387.tif 000132
白色固体。
【化１１６】
2015502387.tif 000133
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．９％。
【０２２５】
例３０：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−｛［３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝エチル）ボロン酸
【化１１７】
2015502387.tif 000134
白色固体。
【化１１８】
2015502387.tif 000135
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．７％。
【０２２６】
例３１：［（１Ｒ）−１−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸
【化１１９】
2015502387.tif 000136
白色固体。
【化１２０】
2015502387.tif 000137
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．３ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．４％。
【０２２７】
例３２：［（１Ｒ）−１−｛［３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１２１】
2015502387.tif 000138
オフホワイト固体。
【化１２２】
2015502387.tif 000139
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．４％。
【０２２８】
例３３：［（１Ｒ）−１−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１２３】
2015502387.tif 000140
白色固体。
【化１２４】
2015502387.tif 000141
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．６％。
【０２２９】
例３４：［（１Ｒ）−１−｛［３−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１２５】
2015502387.tif 000142
白色固体。
【化１２６】
2015502387.tif 000143
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．９％。
【０２３０】
例３５：［（１Ｒ）−１−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１２７】
2015502387.tif 000144
白色固体。
【化１２８】
2015502387.tif 000145
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．５ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度８６．４％。
【０２３１】
例３８：｛（１Ｒ）−１−｛［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ボロン酸
【化１２９】
2015502387.tif 000146
白色固体。
【化１３０】
2015502387.tif 000147
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．３％。
【０２３２】
以下の化合物を、例６について記載した同一の２段階プロトコルに従って製造した：
例３６：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−｛［３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝エチル）ボロン酸
【化１３１】
2015502387.tif 000148
薄茶色固体。
【化１３２】
2015502387.tif 000149
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．０％。
【０２３３】
例３７：［（１Ｒ）−１−｛［３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１３３】
2015502387.tif 000150
白色固体。
【化１３４】
2015502387.tif 000151
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．３ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．８％。
【０２３４】
例３９：｛（１Ｒ）−１−｛［３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ボロン酸
【化１３５】
2015502387.tif 000152
オフホワイト固体。
【化１３６】
2015502387.tif 000153
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ．４．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．９％。
【０２３５】
例４０：［（１Ｒ）−１−｛［３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１３７】
2015502387.tif 000154
白色固体。
【化１３８】
2015502387.tif 000155
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ３．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．７％。
【０２３６】
例４１：［（１Ｒ）−１−｛［３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−２−（３−チエニル）エチル］ボロン酸
【化１３９】
2015502387.tif 000156
オフホワイト固体。
【化１４０】
2015502387.tif 000157
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．１％。
【０２３７】
例４２：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−｛［（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝エチル）ボロン酸
【化１４１】
2015502387.tif 000158
白色固体。
【化１４２】
2015502387.tif 000159
【０２３８】
以下の化合物を、例１７について記載した同一の２段階プロトコルに従って製造した：
例４３：（Ｒ）−（１−（４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１４３】
2015502387.tif 000160
薄茶色固体。
【化１４４】
2015502387.tif 000161
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．３％。
【０２３９】
例４４：（（１Ｒ）−１−（２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１４５】
2015502387.tif 000162
白色固体。
【化１４６】
2015502387.tif 000163
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度７３．２％＋１９．５％。
【０２４０】
例４５：（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１４７】
2015502387.tif 000164
白色固体。
【化１４８】
2015502387.tif 000165
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．８％。
【０２４１】
例４６：（Ｒ）−（２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）エチル）ボロン酸
【化１４９】
2015502387.tif 000166
白色固体。
【化１５０】
2015502387.tif 000167
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．７％。
【０２４２】
例４７：（Ｒ）−（２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）エチル）ボロン酸
【化１５１】
2015502387.tif 000168
白色固体。
【化１５２】
2015502387.tif 000169
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．３％。
【０２４３】
例４８：（Ｒ）−（１−（４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１５３】
2015502387.tif 000170
オフホワイト固体。
【化１５４】
2015502387.tif 000171
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．０％。
【０２４４】
例４９：（（１Ｒ）−１−（２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化１５５】
2015502387.tif 000172
白色固体。
【化１５６】
2015502387.tif 000173
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度７２．２％＋２３．０％。
【０２４５】
例５０：（Ｒ）−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド）エチル）ボロン酸
【化１５７】
2015502387.tif 000174
白色固体。
【化１５８】
2015502387.tif 000175
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．６％。
【０２４６】
例５８：（Ｒ）−（２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１５９】
2015502387.tif 000176
白色固体。
【化１６０】
2015502387.tif 000177
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．８％。
【０２４７】
例６１：（Ｒ）−（２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１６１】
2015502387.tif 000178
白色固体。
【化１６２】
2015502387.tif 000179
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．１％。
【０２４８】
以下の化合物を、例１について記載した同一の２段階プロトコルに従って製造した：
例５１：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１６３】
2015502387.tif 000180
オフホワイト固体。
【化１６４】
2015502387.tif 000181
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．２ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．５％。
【０２４９】
例５２：（Ｒ）−（２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１６５】
2015502387.tif 000182
オフホワイト固体。
【化１６６】
2015502387.tif 000183
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．５％。
【０２５０】
例５３：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１６７】
2015502387.tif 000184
白色固体。
【化１６８】
2015502387.tif 000185
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９４．５％。
【０２５１】
例５４：（Ｒ）−（２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１６９】
2015502387.tif 000186
白色固体。
【化１７０】
2015502387.tif 000187
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．７％。
【０２５２】
例５５：（Ｒ）−（１−（３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（チオフェン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化１７１】
2015502387.tif 000188
白色固体。
【化１７２】
2015502387.tif 000189
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９３．７％。
【０２５３】
例５６：（Ｒ）−（２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１７３】
2015502387.tif 000190
白色固体。
【化１７４】
2015502387.tif 000191
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．７％。
【０２５４】
例５７：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化１７５】
2015502387.tif 000192
白色固体。
【化１７６】
2015502387.tif 000193
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．５ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．８％。
【０２５５】
例５９：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１７７】
2015502387.tif 000194
白色固体。
【化１７８】
2015502387.tif 000195
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．６％。
【０２５６】
例６０：（Ｒ）−（１−（３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１７９】
2015502387.tif 000196
白色固体。
【化１８０】
2015502387.tif 000197
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．２ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．３％。
【０２５７】
例６２：（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド）−２−（チオフェン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化１８１】
2015502387.tif 000198
白色固体。
【化１８２】
2015502387.tif 000199
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．７％。
【０２５８】
例６３：（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド）−２−（チオフェン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化１８３】
2015502387.tif 000200
白色固体。
【化１８４】
2015502387.tif 000201
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．６％。
【０２５９】
例６４：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１８５】
2015502387.tif 000202
白色固体。
【化１８６】
2015502387.tif 000203
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．８％。
【０２６０】
例６５：（Ｒ）−（２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１８７】
2015502387.tif 000204
白色固体。
【化１８８】
2015502387.tif 000205
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．６％。
【０２６１】
例６６：（Ｒ）−（１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化１８９】
2015502387.tif 000206
白色固体。
【化１９０】
2015502387.tif 000207
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．２％。
【０２６２】
例６７：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（３−エトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化１９１】
2015502387.tif 000208
白色固体。
【化１９２】
2015502387.tif 000209
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．５ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．５％。
【０２６３】
例６８：（Ｒ）−（２−（３−エトキシフェニル）−１−（３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１９３】
2015502387.tif 000210
白色固体。
【化１９４】
2015502387.tif 000211
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．７％。
【０２６４】
例６９：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化１９５】
2015502387.tif 000212
白色固体。
【化１９６】
2015502387.tif 000213
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．６％。
【０２６５】
例７０：（２−（３−エトキシフェニル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１９７】
2015502387.tif 000214
白色固体。
【化１９８】
2015502387.tif 000215
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．５％。
【０２６６】
例７１：（Ｒ）−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化１９９】
2015502387.tif 000216
白色固体。
【化２００】
2015502387.tif 000217
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．１％。
【０２６７】
例７２：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）ボロン酸
【化２０１】
2015502387.tif 000218
白色固体。
【化２０２】
2015502387.tif 000219
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．１％。
【０２６８】
例７３：（Ｒ）−（２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２０３】
2015502387.tif 000220
白色固体。
【化２０４】
2015502387.tif 000221
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．６％。
【０２６９】
例７４：（Ｒ）−（２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２０５】
2015502387.tif 000222
白色固体。
【化２０６】
2015502387.tif 000223
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．０％。
【０２７０】
例７５：（Ｒ）−（２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２０７】
2015502387.tif 000224
白色固体。
【化２０８】
2015502387.tif 000225
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．１％。
【０２７１】
例７６：（Ｒ）−（２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２０９】
2015502387.tif 000226
白色固体。
【化２１０】
2015502387.tif 000227
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．９％。
【０２７２】
例７８：（Ｒ）−（１−アセトアミド−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２１１】
2015502387.tif 000228
ステップ１：（Ｒ）−（１−アセトアミド−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル
中間体１８（７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した冷却した（−１０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０９ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、−１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に２５ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物（５２０ｍｇ、８８％）を、ジクロロメタン中の２％のメタノールで溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２．３。
【０２７３】
ステップ２：（Ｒ）−（１−アセトアミド−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
（Ｒ）−（１−アセトアミド−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステル（５２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、３０ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（５４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および水性ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ、１ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物を氷で処理し、ＮａＯＨの水性（２Ｎ）溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した（廃棄した）。水層を、次に水性（１．５Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物を得、それをジエチルエーテルで粉末にし、凍結乾燥して、表題化合物（４２ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
【０２７４】
【化２１２】
2015502387.tif 000229
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．０ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９８．８％。
【０２７５】
以下の化合物を、例７８について従った同一の手順を使用して合成した。
例７７：（Ｒ）−（１−アセトアミド−２−（３−エチルフェニル）エチル）ボロン酸
【化２１３】
2015502387.tif 000230
淡いピンク色の固体。
【化２１４】
2015502387.tif 000231
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．０％。
【０２７６】
例９５：（Ｒ）−（１−アセトアミド−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ボロン酸
【化２１５】
2015502387.tif 000232
白色固体。
【化２１６】
2015502387.tif 000233
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９２．４％。
【０２７７】
例１０８：（Ｒ）−（１−アセトアミド−２−（５−メトキシベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２１７】
2015502387.tif 000234
白色固体。
【化２１８】
2015502387.tif 000235
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．２ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．５％。
【０２７８】
例７９：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２１９】
2015502387.tif 000236
ステップ１：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸ピナコールエステル。
中間体１８（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した冷却した（−１０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）および３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、−１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に２５ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物（１６０ｍｇ、８６％）を、石油エーテル中の４０％の酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０２．２
【０２７９】
ステップ２：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸ピナコールエステル（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、２０ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（１２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および水性ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ、０．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物を氷で処理し、ＮａＯＨの水性（２Ｎ）溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した（廃棄した）。水層を、次に水性（１．５Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物を得、それをジエチルエーテルで粉末にし、凍結乾燥して、表題化合物（２５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
【０２８０】
【化２２０】
2015502387.tif 000237
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．５ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９３．８％。
【０２８１】
以下の化合物を、例７９について従った同一の手順を使用して合成した。
例８０：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２２１】
2015502387.tif 000238
オフホワイト固体。
【化２２２】
2015502387.tif 000239
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．０％。
【０２８２】
例８１：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２２３】
2015502387.tif 000240
オフホワイト固体。
【化２２４】
2015502387.tif 000241
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．９％。
【０２８３】
例８２：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２２５】
2015502387.tif 000242
淡いピンク色の固体。
【化２２６】
2015502387.tif 000243
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．１％。
【０２８４】
例８４：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２２７】
2015502387.tif 000244
白色固体。
【化２２８】
2015502387.tif 000245
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．７％。
【０２８５】
例８５：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２２９】
2015502387.tif 000246
白色固体。
【化２３０】
2015502387.tif 000247
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．４％。
【０２８６】
例８６：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−シクロヘキシルプロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２３１】
2015502387.tif 000248
白色固体。
【化２３２】
2015502387.tif 000249
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．２ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９９．２％。
【０２８７】
例８７：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２３３】
2015502387.tif 000250
白色固体。
【化２３４】
2015502387.tif 000251
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．８％。
【０２８８】
例８８：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２３５】
2015502387.tif 000252
白色固体。
【化２３６】
2015502387.tif 000253
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９４．３％。
【０２８９】
例８９：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２３７】
2015502387.tif 000254
白色固体。
【化２３８】
2015502387.tif 000255
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．５ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９４．８％。
【０２９０】
例９０：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２３９】
2015502387.tif 000256
白色固体。
【化２４０】
2015502387.tif 000257
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．０％。
【０２９１】
例９１：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセトアミド）エチル）ボロン酸
【化２４１】
2015502387.tif 000258
白色固体。
【化２４２】
2015502387.tif 000259
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．５％。
【０２９２】
例９４：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−フェニルプロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２４３】
2015502387.tif 000260
白色固体。
【化２４４】
2015502387.tif 000261
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９７．６％。
【０２９３】
例９６：（Ｒ）−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２４５】
2015502387.tif 000262
白色固体。
【化２４６】
2015502387.tif 000263
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．６％。
【０２９４】
例９７：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ボロン酸
【化２４７】
2015502387.tif 000264
白色固体。
【化２４８】
2015502387.tif 000265
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．５％。
【０２９５】
例９８：（Ｒ）−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２４９】
2015502387.tif 000266
白色固体。
【化２５０】
2015502387.tif 000267
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．７％。
【０２９６】
例９９：（Ｒ）−（２−（ナフタレン−２−イル）−１−（３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２５１】
2015502387.tif 000268
白色固体。
【化２５２】
2015502387.tif 000269
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．９％。
【０２９７】
例１００：（Ｒ）−（１−（３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ボロン酸
【化２５３】
2015502387.tif 000270
白色固体。
【化２５４】
2015502387.tif 000271
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９０．２％。
【０２９８】
例１０２：（Ｒ）−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２５５】
2015502387.tif 000272
白色固体。
【化２５６】
2015502387.tif 000273
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９８．０％。
【０２９９】
例１０３：（Ｒ）−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２５７】
2015502387.tif 000274
白色固体。
【化２５８】
2015502387.tif 000275
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．０％。
【０３００】
例１０４：（Ｒ）−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２５９】
2015502387.tif 000276
白色固体。
【化２６０】
2015502387.tif 000277
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９４．８％。
【０３０１】
例１０５：（Ｒ）−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２６１】
2015502387.tif 000278
白色固体。
【化２６２】
2015502387.tif 000279
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度８６．０％。
【０３０２】
例１０６：（Ｒ）−（１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンアミド）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２６３】
2015502387.tif 000280
白色固体。
【化２６４】
2015502387.tif 000281
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．０％。
【０３０３】
例１０７：（Ｒ）−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２６５】
2015502387.tif 000282
白色固体。
【化２６６】
2015502387.tif 000283
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．２％。
【０３０４】
例１０９：（Ｒ）−（２−（５−メトキシベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２６７】
2015502387.tif 000284
薄茶色固体。
【化２６８】
2015502387.tif 000285
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．６ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９２．６％。
【０３０５】
例９２：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸塩酸塩
【化２６９】
2015502387.tif 000286
ステップ１：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸ピナコールエステル。
中間体１８（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した冷却した（−１０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）および３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２５４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、−１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に２５ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物（３５０ｍｇ、８７％）を、ジクロロメタン中の４％のメタノールで溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８０．４
【０３０６】
ステップ２：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸。
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸ピナコールエステル（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、３０ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および水性ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ、０．７ｍＬ）で処理し、反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物を氷で処理し、ＮａＯＨの水性（２Ｎ）溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した（廃棄した）。水層を、次に水性（１．５Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の生成物（８５ｍｇ、３１％）を、ジクロロメタン中の３０％メタノールで溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５０．２［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ２Ｏ］。
【０３０７】
ステップ３：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸塩酸塩。
化合物（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸（０．０８５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に吸収させ、１０℃に冷却した。これに、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、固体を得た。固体をさらに凍結乾燥して、表題化合物（４７ｍｇ、６４％）を薄茶色固体として得た。
【０３０８】
【化２７０】
2015502387.tif 000287
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９３．５％。
【０３０９】
例８３：（Ｒ）−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸塩酸塩
【化２７１】
2015502387.tif 000288
ステップ１：（Ｒ）−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸ピナコールエステル。
中間体１８（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した冷却した（−１０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ）−イミダゾール−５−イル−酢酸（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、−１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に２５ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物（１１０ｍｇ、６６％）を、ジクロロメタン中の７％メタノールで溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８．２。
【０３１０】
ステップ２：（Ｒ）−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸塩酸塩
（Ｒ）−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸ピナコールエステル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、２０ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水性ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ、０．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。水層を凍結乾燥して、表題化合物（２５ｍｇ、３２％）を薄茶色半固体として得た。
【０３１１】
【化２７２】
2015502387.tif 000289
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９５．２％。
【０３１２】
以下の化合物を、例８３について従った同一の手順を使用して合成した。
例９３：（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸塩酸塩
【化２７３】
2015502387.tif 000290
薄茶色半固体。
【化２７４】
2015502387.tif 000291
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９６．１％。
【０３１３】
例１０１：（Ｒ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２７５】
2015502387.tif 000292
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２Ｒ）−２−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−２−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート。
［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解した冷却した（−１０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）および［３−（２−オキソ−ベンゾチアゾール−３−イル）プロピオン酸］（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、−１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に２５ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物（２８０ｍｇ、４８％）を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４４．２。
【０３１４】
ステップ２：Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド塩酸塩。
化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）−２−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に吸収させ、１０℃に冷却した。これに、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物（２００ｍｇ、８５％）を得た。
【０３１５】
ステップ３：（Ｒ）−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
Ｎ−（（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−３−（２−オキソベンゾ［ｄ］チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、２０ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および水性ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ、０．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物を氷で処理し、ＮａＯＨの水性（２Ｎ）溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した（廃棄した）。水層を、次に水性（１．５Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物を得、それをジエチルエーテルで粉末にし、凍結乾燥して、表題化合物（１３ｍｇ、１５％）をオフホワイト固体として得た。
【０３１６】
【化２７６】
2015502387.tif 000293
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．２ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９２．１％。
【０３１７】
例１１０：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
【化２７７】
2015502387.tif 000294
ステップ１：エチル−２−（アジドメチル）アクリレート
エチル−２−（ブロモメチル）アクリレート（５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、アジ化ナトリウム（２．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物（５．０ｇ）を、さらに精製せずに次のステップに採用した（エチル−２−（アジドメチル）アクリレートは、数時間放置した際に不安定であると見出された）。
【０３１８】
ステップ２：エチル−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）アクリレート
フェニルアセチレン（３．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびエチル−２−（アジドメチル）アクリレート（５．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（０．８７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体（３．０ｇ、３９％）を、さらに精製せずに次のステップに採用した。
【化２７８】
2015502387.tif 000295
【０３１９】
ステップ３：エチル−３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパノエート
エチル−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）アクリレート（３．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、チアゾール−２（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、水、ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の化合物を、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、２８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］
【０３２０】
ステップ４：３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパン酸
エチル−３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパノエート（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した（廃棄した）。水層を、次に自然発生的に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］
【０３２１】
ステップ５：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸ピナコールエステル。
［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−エチルフェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオールエステルトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した冷却した（−１０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）および３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパン酸（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、−１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、外部浴温度を３０℃より低く保持して減圧下で濃縮し、次に２５ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。所望の生成物（２９０ｍｇ、９９％）を、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出させてシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製によって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６４０．３。
【０３２２】
ステップ６：（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
（（１Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−（３−（２−オキソチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−２−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）プロパンアミド）エチル）ボロン酸ピナコールエステル（２９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール／ペンタン（１：１、２０ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液を、２−メチルプロピルボロン酸（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および水性ＨＣｌ溶液（１．５Ｎ、０．５ｍＬ）で処理し、反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、次にペンタンで３回抽出した。水性メタノール層を、３０℃より低い温度で濃縮した。残留物を氷で処理し、ＮａＯＨの水性（２Ｎ）溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した（廃棄した）。水層を、次に水性（１．５Ｎ）ＨＣｌ溶液で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固体残留物を得、それをジエチルエーテルで粉末にし、凍結乾燥して、表題化合物（６１ｍｇ、２６％）を淡いピンク色の固体として得た。
【０３２３】
【化２７９】
2015502387.tif 000296
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ純度９１．０％。
【０３２４】
例１１１：ＬＭＰ７活性の決定
ＬＭＰ７阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル様式において行う。
精製したヒト免疫プロテアソーム（０．５ｎＭ）およびＤＭＳＯでの連続的な希釈した化合物（１０μＭ〜３８ｐＭの濃度の範囲）または対照（０．５％ＤＭＳＯ）を、３７℃で３０分間、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４および０．０３％ＳＤＳを含むアッセイ緩衝液中でインキュベートする。反応を、４０μＭの濃度で蛍光性ペプチド基質、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ(Bachem I-1395)の添加によって開始する。３７℃での９０分間のインキュベーションの後、蛍光強度を、λｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍにおいて、蛍光リーダー（BMG Pherastarリーダーまたは同等のもの）を使用して測定する。
【０３２５】
例７９、８０、８３、８４、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９３、９４、９６、９７、１０１および１１０について、ＬＭＰ７阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル様式において行う。
精製したヒト免疫プロテアソーム（０．２５ｎＭ）およびＤＭＳＯでの連続的な希釈した化合物（１０μＭ〜３８ｐＭの濃度の範囲）または対照（０．５％ＤＭＳＯ）を、３７℃で３０分間、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４および０．０３％ＳＤＳを含むアッセイ緩衝液中でインキュベートする。反応を、４０μＭの濃度で蛍光性ペプチド基質、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ(Bachem I-1395)の添加によって開始する。３７℃の９０分間のインキュベーションの後、蛍光強度を、λｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍにおいて、蛍光リーダー（BMG Pherastarリーダーまたは同等のもの）を使用して測定する。
【０３２６】
例１１２：Ｂｅｔａ５活性の決定
Ｂｅｔａ５阻害の測定を、蛍光強度アッセイに基づく３８４ウェル様式において行う。
精製したヒト構成的プロテアソーム（１．０ｎＭ）およびＤＭＳＯでの連続的な希釈した化合物（１０μＭ〜３８ｐＭの濃度の範囲）または対照（０．５％ＤＭＳＯ）を、３７℃で３０分間、５０ｍＭのトリスｐＨ７．４および０．０３％ＳＤＳを含むアッセイ緩衝液中でインキュベートする。反応を、４０μＭの濃度で蛍光性ペプチド基質、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ(Bachem I-1395)の添加によって開始する。３７℃の９０分間のインキュベーションの後、蛍光強度を、λｅｘ＝３５０ｎｍおよびλｅｍ＝４５０ｎｍにおいて、蛍光リーダー（BMG Pherastarリーダーまたは同等のもの）を使用して測定する。
【０３２７】
化合物の生物活性を、以下の表中に要約する：
【表１６】
2015502387.tif 000297
【０３２８】
【表１７】
2015502387.tif 000298
【０３２９】
【表１８】
2015502387.tif 000299
【０３３０】
【表１９】
2015502387.tif 000300
【０３３１】
【表２０】
2015502387.tif 000301
【０３３２】
【表２１】
2015502387.tif 000302
【０３３３】
【表２２】
2015502387.tif 000303
【０３３４】
【表２３】
2015502387.tif 000304
【０３３５】
【表２４】
2015502387.tif 000305
【０３３６】
【表２５】
2015502387.tif 000306
【０３３７】
【表２６】
2015502387.tif 000307
【０３３８】
【表２７】
2015502387.tif 000308
【０３３９】
【表２８】
2015502387.tif 000309
【０３４０】
【表２９】
2015502387.tif 000310
【０３４１】
【表３０】
2015502387.tif 000311
【０３４２】
【表３１】
2015502387.tif 000312
【０３４３】
【表３２】
2015502387.tif 000313
【０３４４】
【表３３】
2015502387.tif 000314
【０３４５】
【表３４】
2015502387.tif 000315
【０３４６】
【表３５】
2015502387.tif 000316
【０３４７】
【表３６】
2015502387.tif 000317
【０３４８】
【表３７】
2015502387.tif 000318
【０３４９】
【表３８】
2015502387.tif 000319
【０３５０】
【表３９】
2015502387.tif 000320
【０３５１】
【表４０】
2015502387.tif 000321
【０３５２】
【表４１】
2015502387.tif 000322
【国際調査報告】
2015502387.tif 000345
2015502387.tif 000346
2015502387.tif 000347
2015502387.tif 000348
2015502387.tif 000349