(57)【要約】本発明は、構造が式Iで表される高純度の結晶型シクロペプチド系物質を公開する。また、これらの製造方法と使用を公開する（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
2015516947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.1±0.2、8.0±0.2、14.7±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶A。
【化１】
2015516947.tif 000019
（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）
【請求項２】
前述結晶AのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：7.3±0.2°、11.9±0.2°、12.3±0.2°、16.1±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、24.3±0.2°、25.4±0.2°、28.3±0.2°、33.5±0.2°にピークがあることを特徴とする、請求項1に記載のシクロペプチド系物質の結晶A。
【請求項３】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.3±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、19.6±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、25.4±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶B（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【請求項４】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：8.6±0.2°、11.9±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶C（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【請求項５】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：5.6±0.2°、14.4±0.2°、19.8±0.2°、22.7±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶D（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【請求項６】
粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいてさらに下述の2θ角：7.4±0.2o、8.2±0.2o、9.7±0.2o、12.2±0.2o、16.5±0.2o、18.6±0.2o、22.3±0.2o、28.2±0.2oにピークがあることを特徴とする、請求項5に記載のシクロペプチド系物質の結晶D。
【請求項７】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：9.7±0.2°、19.8±0.2°、23.0±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶E（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【請求項８】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.0±0.2°、7.9±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、35.6±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶F（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【請求項９】
粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいてさらに下述の2θ角：7.3±0.2o、12.1±0.2o、14.4±0.2o、16.7±0.2o、19.8±0.2o、21.1±0.2o、22.9±0.2o、23.6±0.2o、24.9±0.2o、30.7±0.2oにピークがあることを特徴とする、請求項8に記載のシクロペプチド系物質の結晶F。
【請求項１０】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.3±0.2°、19.8±0.2°、21.1±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶G（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【請求項１１】
（a）式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る工程、
を含み、
ここで、前述有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上であることを特徴とする請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aの製造方法。
【請求項１２】
前述工程（ａ）の溶解液のpHを2.0〜5.0とすることを特徴とする請求項11に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有することを特徴とする請求項11に記載の製造方法。
【請求項１４】
（a）式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る工程、
（c）工程（b）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、請求項3又は4に記載の結晶を得る工程、
を含み、
ここで、前述有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上であることを特徴とする請求項3又は4に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aの製造方法。
【請求項１５】
前述水分含有量を6％未満に調整すると、請求項4に記載の結晶Cが得られ、水分含有量を6％〜12％に調整すると、請求項3に記載の結晶Bが得られることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
【請求項１６】
（a）式Iで表される化合物を水またはメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又はメタノールの添加によって請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶Dを得る工程、
を含む、ことを特徴とする請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶Dの製造方法。
【請求項１７】
（a）式Iで表される化合物を水またはメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又はメタノールの添加によって請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶Dを得る工程、
（c）工程（b）で得られた結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶Eを得る工程
を含む、ことを特徴とする請求項7に記載のシクロペプチド系物質の結晶Eの製造方法。
【請求項１８】
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温によって請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶Fを得る工程、
を含む、ことを特徴とする請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶Fの製造方法。
【請求項１９】
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温によって請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶Fを得る工程、
（c）工程（b）で得られた結晶Fを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶Gを得る工程、
を含む、ことを特徴とする請求項10に記載のシクロペプチド系物質の結晶Gの製造方法。
【請求項２０】
式IIで表される化合物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶の使用。
【化２】
2015516947.tif 000020
（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）
【請求項２１】
真菌感染を治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶の使用。
【請求項２２】
請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶と薬学的に許容される担体とを含む、ことを特徴とする薬物組成物。
【請求項２３】
請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶と薬学的に許容される担体とを混合し、請求項22に記載の薬物組成物を得る工程を含む、ことを特徴とする請求項22に記載の薬物組成物の製造方法。
【請求項２４】
請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶A、請求項3に記載のシクロペプチド系物質の結晶B及び請求項4に記載のシクロペプチド系物質の結晶Cのうちの一種又は複数種の混合物を含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
【請求項２５】
請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶D及び請求項7に記載のシクロペプチド系物質の結晶Eを含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
【請求項２６】
請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶F及び請求項10に記載のシクロペプチド系物質の結晶Gを含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の結晶に関し、具体的に、高純度のシクロペプチド系物質の結晶およびその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌感染は、既に免疫不全患者の発症率及び死亡率が向上する要因となっている。
過去の20年間で、カビ感染の発症率が顕著に増加してきた。
真菌感染の危険性が高い人は、重篤な患者、外科の患者およびHIV感染、血液癌や他の腫瘍の患者を含む。
同様に、臓器移植を受けた患者も、真菌感染の危険性の高い人たちである。
エキノカンジンは、新規な抗真菌薬として、カンジダ菌やアスペルギルス菌による感染の治療に効果が優れたものである。
【０００３】
このような薬物は、カスポファンギンやミカファンギンが代表的である。
エキノカンジン系薬物は、1,3-βグリコシド結合の形成を阻害することによって真菌を抑制することで、人体への障害をより減少させ、効率的で且つできるだけ副作用を低下させるため、使用の過程において従来の抗真菌薬よりも安全である。
FK463は、ミカファンギンナトリウムとも呼ばれ、式IIで表される化合物（R=ナトリウムイオン）で、日本藤沢社（Japan Fujisawa Toyama Co.,Ltd，Takaoka Plant）によって開発され、商品名がマイカミン（Mycamine）で、現在は静脈投与の抗真菌薬として多くの国で販売されている。
【０００４】
FR901379、即ち、式IIIで表される化合物（R=ナトリウムイオン又は水素イオン）を前駆体として、酵素で側鎖を除去し、FR179642、式Iで表される化合物（R=水素イオン又はナトリウムイオン）を得た後(具体的な方法は米国特許US5376634、EP0431350及び中国特許CN1161462Cを参照)、化学修飾をして上述化合物を得ることができるが、具体的な製造や精製の方法は特許公開WO9611210、WO9857923、WO2004014879を参照する。
【０００５】
【化１】
2015516947.tif 000003
【０００６】
【化２】
2015516947.tif 000004
【０００７】
具体的なスキームは以下の通りである。
【化３】
2015516947.tif 000005
【０００８】
本分野で周知のように、結晶物質は、通常、無定形の状態ではより安定している。
そのため、本発明者は、式I化合物の中間体の段階で式I化合物の適切な結晶を見つけ、式I化合物を保存・貯蔵の過程でより安定させることを期待している。
式I化合物は、結晶させることが困難で、通常、無定形の状態となっている。
【０００９】
当該化合物の治療に用いられる最終的な使用または式II化合物の中間体について、安定性が優れ、且つ純度が高い結晶が期待されている。
本発明の方法によって得られる数種の安定性が優れた結晶は、より輸送・保存に好適で、且つ製造過程で収率が高い。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一つの目的は、式I化合物の数種の結晶を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前述新規な結晶の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前述数種の結晶の使用を提供することである。
【００１１】
式I化合物の結晶の製造
本発明において、用語「結晶」とは、分子または原子の複合体が特定の配列形式となっている固体である。
本発明は、式Iで表される化合物の結晶の製造方法を提供する。
例えば、異なる溶媒系および乾燥方法を使用し、数種の異なる結晶形の結晶を製造することができる。
発明者は、研究したところ、意外に、式I化合物は水または水と相溶する低級アルコールの混合溶液に溶解し、且つ式I化合物の溶解液が飽和溶解度付近に維持することを見出した。
この時、溶解液のpHを所定の範囲内にすると、式I化合物が良い形態の結晶を形成する。
【００１２】
式I化合物が形成する結晶は、結晶水を含む。
式I化合物の結晶は、真空乾燥の過程で、結晶水を失い、式I化合物の結晶に結晶転移現象が生じる。
そのため、本発明は、式I化合物の結晶転移前と結晶転移後の数種の結晶形およびこのような結晶形の製造方法を紹介する。
一方、本発明者は、式I化合物が結晶する溶媒系及び結晶水の結晶形に対する結晶水の影響を研究した時、以下のことを見出した。
低級アルコールと水を結晶の溶媒系とする場合、結晶形を大きく3種類に分けることができる。
【００１３】
具体的に、n-プロパノール、エタノール、イソプロパノールと水を結晶化溶媒とすると、得られる結晶のX-線粉末回折（XRPD）グラフがほぼ一致しているため、同一の結晶形と考えられる。
また、メタノールと水を結晶化溶媒とすると、別の結晶形が得られる。
水を唯一の結晶化溶媒とすると、降温の方法でまた別の結晶形態が得られる。
【００１４】
もちろん、本製造方法は、結晶化溶媒の選択で大量の緻密な作業をしたが、上述で紹介した式I化合物に好適な溶媒系以外、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、n-ブタノール、酢酸エチル、塩化メチレンのような溶媒は、いずれも式I化合物の結晶化溶媒に適しない。
これらの溶媒系で得られる固体は、いずれも無定形の固体様態で、且つ安定性が低い。
【００１５】
一方、上述異なる溶媒で結晶化した結晶は、結晶形が結晶水の含有量と密接に関係する。
研究者は、上述すべての結晶は、真空乾燥、即ち、結晶が水分を失う過程において、全部結晶転移現象が生じることを見出した。
例えば、結晶Aは、水分含有量が30％〜12％の場合、同一の結晶形を維持する。
真空乾燥によって除湿剤（五酸化二リン）と合わせて結晶Aの水分を除去し、水分含有量が12％〜6％となった場合、結晶Aは結晶Bとなる。
さらに結晶Bの水分を除去し、水分含有量が6％未満となった場合、結晶Bは結晶Cとなる。
【００１６】
同様に、メタノールと水を結晶化の溶媒系とする場合、水分含有量が10％超となると、結晶Dが得られる。
真空乾燥によって除湿剤（五酸化二リン）と合わせて結晶Dの水分を除去し、水分含有量が10％未満となった場合、結晶Dは結晶Eとなる。
水を唯一の結晶化溶媒とする場合、水分含有量が10％超となると、結晶Fが得られる。
【００１７】
真空乾燥によって除湿剤（五酸化二リン）と合わせて結晶Fの水分を除去し、水分含有量が10％未満となった場合、結晶Fは結晶Gとなる。
また、結晶Aを乾燥して結晶転移が生じる過程において、結晶Aと結晶Bが共存する状態となっていることもあるが、式I化合物の混晶と呼ぶ。
同様に、結晶Bと結晶Cも共存する状態があるが、式I化合物の混晶と呼ぶ。
同様に、結晶Dと結晶E、結晶Fと結晶Gもこのような混晶形態が存在する。
【００１８】
具体的な関係は、以下のようにまとめる。
【表１】
2015516947.tif 000006
【００１９】
本発明の一つは、化合物Iの新規な結晶型を提供する。
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.1±0.2、8.0±0.2、14.7±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶A（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【００２０】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶AのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：7.3±0.2、 11.9±0.2、12.3±0.2、16.1±0.2、 18.5±0.2、19.6±0.2、22.1±0.2、22.8±0.2、23.1±0.2、24.3±0.2、25.4±0.2、28.3±0.2、33.5±0.2にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶AのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：9.1±0.2、10.4±0.2、15.6±0.2、24.9±0.2、26.0±0.2、28.8±0.2にピークがある。
【００２１】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Aは図1で示されるX-線粉末回折（XRPD）スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Aは図2で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.3±0.2 °、11.9±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、19.6±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、25.4±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶B（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【００２２】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶BのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：8.3±0.2°、13.4±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、18.5±0.2°、26.9±0.2°、30.5±0.2°にピークがある。
【００２３】
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Bは図3で示されるX-線粉末回折（XRPD）スペクトルを有する。
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：8.6±0.2°、11.9±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶C（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【００２４】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶CのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：20.7±0.2°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Cは図4で示されるX-線粉末回折（XRPD）スペクトルを有する。
【００２５】
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Cは図5で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：5.6±0.2、14.4±0.2、19.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.9±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶D（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【００２６】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶DのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：7.4±0.2、8.2±0.2、9.7±0.2、12.2±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、22.3±0.2、28.2±0.2にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶DのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：6.0±0.2、6.4±0.2、6.8±0.2、11.2±0.2、14.9±0.2、15.5±0.2、17.3±0.2、19.1±0.2、20.3±0.2、21.5±0.2にピークがある。
【００２７】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Dは図6で示されるX-線粉末回折（XRPD）スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Dは図7で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：9.7±0.2°、19.8±0.2°、23.0±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶E（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【００２８】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶EのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：6.9±0.2°、13.0±0.2°、17.5±0.2°、24.5±0.2°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Eは図8で示されるX-線粉末回折（XRPD）スペクトルを有する。
【００２９】
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Eは図9で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.0±0.2、7.9±0.2、12.6±0.2、14.1±0.2、18.5±0.2、20.6±0.2、21.6±0.2、35.6±0.2にピークがある、構造が  式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶F（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【００３０】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶FのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：7.3±0.2、12.1±0.2、14.4±0.2、16.7±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、22.9±0.2、23.6±0.2、24.9±0.2、30.7±0.2にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶FのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：15.8±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、25.4±0.2にピークがある。
【００３１】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Fは図10で示されるX-線粉末回折（XRPD）スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶Fは図11で示される赤外スペクトルを有する。
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.3±0.2°、19.8±0.2°、21.1±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶G（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【００３２】
本発明のもう一つの好適な例において、前述結晶GのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：8.3±0.2°、12.0±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、14.1±0.2°、15.3±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、22.7±0.2°、25.8±0.2°、26.9±0.2°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Gは図12で示されるX-線粉末回折（XRPD）スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前述シクロペプチド系物質の結晶Gは図13で示される赤外スペクトルを有する。
【００３３】
本発明のもう一つは、前述シクロペプチド系物質の結晶A〜Gの製造方法を提供する。
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶A〜Gの製造方法。
（a）式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶を得る。
【００３４】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
【００３５】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００３６】
本発明の一つの実施形態において、工程（b）の後、さらに（c）遠心またはろ過でシクロペプチド系物質の結晶を得る工程を含んでもよい。
本発明の一つの実施形態において、工程（c）の後、さらに（d）真空乾燥し、水分含有量を調製し、前述結晶を得る工程を含んでもよい。
【００３７】
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶Aの製造方法。
（a）式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶Aを得る。
【００３８】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
【００３９】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００４０】
シクロペプチド系物質の結晶Aは、以下の工程で得ることもできる。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶液の温度を下げ、有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させ、あるいは有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
【００４１】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50 ℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００４２】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００４３】
本発明の一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Aを得る。
（a）式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶解液の温度を下げ、有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
【００４４】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００４５】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００４６】
ここで、工程（a）及び工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Aを得る。
（a）式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶解液の温度を下げ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
【００４７】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
【００４８】
ここで、工程（a）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
【００４９】
本発明の一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Aを得る。
（a）式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
【００５０】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
【００５１】
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００５２】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Aを得る。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶液の温度を下げ、有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
【００５３】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50 ℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００５４】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００５５】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Aを得る。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）有機溶媒(I)を入れ、式I化合物の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
【００５６】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００５７】
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００５８】
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶BとCの製造方法。
（a）式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る。
（c）工程（b）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶を得る。
【００５９】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
【００６０】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００６１】
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
ここで、工程（c）の真空乾燥において、前述水分含有量を6％未満に調整すると、式I化合物の結晶Cが得られる。前述水分含有量を6％〜12％に調整すると、式I化合物の結晶Bが得られる。
【００６２】
シクロペプチド系物質の結晶BとCは、以下の工程で得ることもできる。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを、あるいは有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る。
（c）工程（b）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶を得る。
【００６３】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
【００６４】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
ここで、工程（c）の真空乾燥において、前述水分含有量を6％未満に調整すると、式I化合物の結晶Cが得られる。前述水分含有量を6％〜12％に調整すると、式I化合物の結晶Bが得られる。
【００６５】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶B又はCを得る。
式I化合物の結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、結晶B又はC、或いはその組成物を得る。
真空乾燥において、水分含有量を6％未満に調整すると、式I化合物の結晶Cが得られる。水分含有量を6％〜12％に調整すると、式I化合物の結晶Bが得られる。
【００６６】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Bを得る。
（a）式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
（d）工程（c）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6％〜12％に調整し、結晶Bを得る。
【００６７】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００６８】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００６９】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Bを得る。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させ、あるいは有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
（d）工程（c）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6％〜12％に調整し、結晶Bを得る。
【００７０】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００７１】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００７２】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Cを得る。
（a）式Iで表される化合物を有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
（d）工程（c）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6％未満に調整し、結晶Cを得る。
【００７３】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有機溶媒(I)の水性溶液において、有機溶媒(I)と水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００７４】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００７５】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Cを得る。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び有機溶媒(I)の添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させ、あるいは有機溶媒(I)の添加によって結晶Aを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Aを得る。
（d）工程（c）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を6％未満に調整し、結晶Cを得る。
【００７６】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００７７】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述有機溶媒(I)と工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
ここで、工程（a）及び/又は工程（b）における前述の有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上である。
【００７８】
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶Dの製造方法。
（a）式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び/又はメタノールの添加によって前述シクロペプチド系物質の結晶Dを得る。
【００７９】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００８０】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００８１】
シクロペプチド系物質の結晶Dは、以下の工程で得ることもできる。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶液の温度を下げ、メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させ、あるいはメタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
【００８２】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００８３】
ここで、工程（b）における前述の温度は-40〜35 ℃で、好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
本発明の一つの実施形態において、工程（b）の後、さらに（c）遠心またはろ過でシクロペプチド系物質の結晶Dを得る工程を含んでもよい。
【００８４】
本発明の一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Dを得る。
（a）式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶解液の温度を下げ、メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
【００８５】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【００８６】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００８７】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Dを得る。
（a）式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶解液の温度を下げ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
【００８８】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
【００８９】
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
【００９０】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Dを得る。
（a）式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
【００９１】
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００９２】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Dを得る。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）溶液の温度を下げ、メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
【００９３】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述の温度は-40〜35 ℃で、好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００９４】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Dを得る。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）メタノールを入れ、式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
【００９５】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００９６】
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶Eの製造方法。
（a）式Iで表される化合物をメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及び/又はメタノールの添加によって式I化合物の結晶Dを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
（d）工程（c）で得られた結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を10％未満に調整し、結晶Eを得る。
【００９７】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述有メタノールの水性溶液において、メタノールと水の体積比は0.01〜100で、好ましくは0.1〜10で、より好ましくは0.5〜3.0である。
【００９８】
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【００９９】
シクロペプチド系物質の結晶Eは、以下の工程で得ることもできる。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温及びメタノールの添加によってシクロペプチド系物質の結晶Aを完全に析出させ、あるいはメタノールの添加によって結晶Dを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Dを得る。
（d）工程（c）で得られた結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を10％未満に調整し、結晶Eを得る。
【０１００】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【０１０１】
ここで、工程（b）における前述の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-10〜35℃で、より好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
ここで、工程（b）における前述メタノールと工程（a）における前述溶解液の体積比は0.1〜50で、好ましくは0.1〜10で、最も好ましくは1〜5である。
【０１０２】
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Eを得る。
式I化合物の結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を調整し、結晶E又は結晶DとEの組成物を得る。
真空乾燥において、水分含有量を10％未満に調整すると、式I化合物の結晶Eが得られる。
【０１０３】
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶Fの製造方法。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温によってシクロペプチド系物質である式I化合物の結晶Fを得る。
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
【０１０４】
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
ここで、工程（b）における前述降温の温度は-10〜35 ℃で、好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
本発明の一つの実施形態において、工程（b）の後、さらに（c）遠心またはろ過でシクロペプチド系物質の結晶Fを得る工程を含んでもよい。
【０１０５】
以下の工程を含む、シクロペプチド系物質の結晶Gの製造方法。
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する。
（b）降温によって式I化合物の結晶Fを完全に析出させる。
（c）遠心またはろ過を行い、結晶Fを得る。
（d）工程（c）で得られた結晶Fを真空乾燥し、水分含有量を10％未満に調整し、結晶Gを得る。
【０１０６】
ここで、工程（a）における前述溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程（a）における前述溶解液のpHは、2.0〜5.0、好ましくは3.5〜4.5となるように調整する。
ここで、工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500mg/ml、好ましくは80〜450mg/ml、より好ましくは100〜300mg/ml含有する。
【０１０７】
ここで、工程（b）における前述降温の温度は-10〜35 ℃で、好ましくは-5〜30℃で、最も好ましくは5〜10℃である。
本発明のもう一つの実施形態において、以下の工程で式I化合物の結晶Gを得る。
式I化合物の結晶Fを真空乾燥し、水分含有量を調整し、結晶G又は結晶FとGの組成物を得る。
【０１０８】
真空乾燥において、水分含有量を10％未満に調整すると、式I化合物の結晶Gが得られる。
ここで用いられるように、「化合物I」、「式I化合物」及び「式Iで示される化合物」は、いずれも化学構造が式Iで表される無定形物または本発明に係る式I化合物の結晶A〜G以外の他の結晶形の物質で、以下の構造式を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩を指し、入れ替えて使用することができる。
【０１０９】
【化４】
2015516947.tif 000007
（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）
【０１１０】
薬学的に許容される塩は、好ましく、金属塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基と形成した塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩など）など、有機酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）と形成した塩などを含む。
【０１１１】
式I化合物は、本分野の通常の方法、例えば特許WO9611210で報告された当該化合物の製造方法によって得ることができるが、これに限定されない。また、日本藤沢社などから、市販品としても得られるが、これに限定されない。
【０１１２】
式I化合物の結晶の同定と性質
本発明者は式I化合物の結晶の性質をさらに色々な手段と装置で研究した。
「X線粉末回折」は、「X線多晶回折（XRDまたはXRPD）」とも呼ばれ、現在結晶構造（すなわち結晶形）を測定する場合よく使われる試験方法である。
粉末X線回折装置を用いて、X線が結晶を透過するとき一連の回折スペクトルが生じ、そのスペクトルにおいて回折線およびその強度はそれぞれある構造の原子団で決められるため、結晶の構造が確定できる。
【０１１３】
結晶の粉末X線回折を測定する方法は、本分野では既知である。
例えば、Bruker D8 Advanced型の粉末X線回折装置を使用し、2°／分の走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
赤外スペクトル法（IR）でも結晶構造を同定することができ、その測定方法は本分野では既知である。
【０１１４】
例えば、PE Spectrum One Bを使用し、KBｒ：サンプル＝200：1でシートとし、400〜4000cm-1の範囲で走査する。
結晶の水分含有量は、本分野でよく使用される検出方法によって測定される。
例えば、Karl Fischer(KF)を使用し、水分含有量を測定する。
【０１１５】
式I化合物の結晶の使用およびその組成物
本発明において、式I化合物の結晶の使用を提供する。
一方、式IIで表される化合物の製造に用いられる。
【化５】
2015516947.tif 000008
【０１１６】
合成スキームは、いくつかの特許、例えばWO9611210、9857923、2004014879などで報告されている。
もう一方、本発明によって提供される式I化合物の結晶は、そのまま真菌感染を治療する薬物の製造に使用することもできる。
式I化合物の結晶と、薬物的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供することができる。
【０１１７】
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の給与のための担体で、各種の賦形剤と希釈剤を含む。
この用語は、自身が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。
適切な担体は、当業者に熟知である。
【０１１８】
Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991)において、薬学的に允許される賦形剤に関する十分な検討が見つけられる。
組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、塩水、グリセリンやエタノールを含んでもよい。
さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝物質等が存在してもよい。
【０１１９】
本発明の主な利点は以下の通りである。
1．本発明は、大幅に式I化合物の結晶の純度を向上させ、極力にその不純物を減少し、非常に高純度の式I化合物の結晶が得られ、結晶形の安定性も良いため、既存技術における解決するべき技術問題を解決した。
2．本発明は、製造条件の実験を繰り返すことによって、特定の製造条件を見つけ、意外な技術効果が生じ、大規模生産に好適で収率が高い高純度の式I化合物の結晶を製造する方法を提供した。
3．本発明は、安定した高純度の式II化合物を製造する方法を提供し、前駆体である式I化合物の結晶を使用して式II化合物を製造し、大幅に式II化合物の精製工程のプロセス圧力を軽減し、簡易な精製プロセスで高純度の最終薬物製品である式II化合物を得ると同時に、収率も大幅に上がり、予想しなかった技術効果が生じた。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図1は、式I化合物の結晶AのX線粉末回折スペトルを示す。
【表２】
2015516947.tif 000009
【０１２１】
【図２】図2は、式I化合物の結晶Aの赤外（IR）スペトルを示す。
【図３】図3は、式I化合物の結晶BのX線粉末回折スペトルを示す。
【表３】
2015516947.tif 000010
【０１２２】
【図４】図4は、式I化合物の結晶CのX線粉末回折スペトルを示す。
【表４】
2015516947.tif 000011
【０１２３】
【図５】図5は、式I化合物の結晶Cの赤外（IR）スペトルを示す。
【図６】図6は、式I化合物の結晶DのX線粉末回折スペトルを示す。
【表５】
2015516947.tif 000012
【０１２４】
【図７】図7は、式I化合物の結晶Dの赤外（IR）スペトルを示す。
【図８】図8は、式I化合物の結晶EのX線粉末回折スペトルを示す。
【表６】
2015516947.tif 000013
【０１２５】
【図９】図9は、式I化合物の結晶Eの赤外（IR）スペトルを示す。
【図１０】図10は、式I化合物の結晶FのX線粉末回折スペトルを示す。
【表７】
2015516947.tif 000014
【０１２６】
【図１１】図11は、式I化合物の結晶Fの赤外（IR）スペトルを示す。
【図１２】図12は、式I化合物の結晶GのX線粉末回折スペトルを示す。
【表８】
2015516947.tif 000015
【０１２７】
【図１３】図13は、式I化合物の結晶Gの赤外（IR）スペトルを示す。
【図１４】図14は、式I化合物の無定形粉末のX線粉末回折スペトルを示す。
【０１２８】
具体的な実施形態
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。
これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。
以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。
別の説明がない限り、すべての百分率、比率、比例或いは部は、重量で計算される。
【０１２９】
本発明における重量体積百分率の単位は当業者にとって熟知で、例えば100mLの溶液における溶質の重量を指す。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。
また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。
ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【０１３０】
実施例1
化合物Ｉの製造
米国特許5376634の実施例1の方法を参照し、化合物Iの無定形固体粉末を製造し、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
【０１３１】
実施例2
式I化合物の結晶Aの製造
50℃で、3.5gの実施例1で製造された化合物Ｉの固体粉末を5mlの水と3mlのn-プロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを2.0とし、溶液を30℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、30℃で5時間撹拌を続け、化合物Ｉの結晶を生長させた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
【０１３２】
実施例3
式I化合物の結晶Aの製造
10℃で、1.5gの実施例1で製造された化合物Ｉの固体粉末を20mlの水と10mlのn-プロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを5.0とした。
その後、ゆっくり40mlのn-プロパノールを滴下し、さらに溶液を-5℃に冷却し、-5℃で2時間撹拌した。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
【０１３３】
実施例4
式I化合物の結晶Aの製造
30℃で、1.6gの実施例1で製造された化合物Ｉを9mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを2.8とし、溶液を11℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、さらにゆっくり61mlのエタノールを滴下し、11℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
【０１３４】
実施例5
式I化合物の結晶Aの製造
28℃で、1.8gの実施例1で製造された化合物Ｉを5mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.6とし、28℃でゆっくり30mlのn-プロパノールを滴下し、化合物Ｉの結晶が析出した。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
【０１３５】
実施例6
式I化合物の結晶Aの製造
30℃で、2.8gの実施例1で製造された化合物Ｉの固体粉末を7mlの0.02mol/L、pH4.0の酢酸ナトリウム緩衝液を含有する水溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.0とし、ゆっくり14mlのn-プロパノールを滴下し、化合物Ｉの結晶が析出した。
30℃で10時間撹拌を続け、化合物Ｉの結晶を生長させた。
ブフナー漏斗でろ過し、式I化合物の結晶Aを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図1〜2を参照する。
【０１３６】
実施例7
式I化合物の結晶Bの製造
30℃で、2.5gの実施例1で製造された化合物Ｉを9mlの水と7mlのn-プロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.0とし、溶液を10℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出した。
その後、ゆっくり16mlのn-プロパノールを滴下し、10℃で2時間撹拌した。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が6.2％となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
【０１３７】
実施例8
式I化合物の結晶Bの製造
45℃で、1.6gの実施例1で製造された化合物Ｉを3mlの水と2mlのエタノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.2とし、溶液を30℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、ゆっくり温度を10℃に降温した。
その後、ゆっくり25mlのエタノールを滴下し、10℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が9.0％となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
【０１３８】
実施例9
式I化合物の結晶Bの製造
28℃で、1.8gの実施例1で製造された化合物Ｉを5mlの水と5mlのイソプロパノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.6とし、溶液を17℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、17℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が10.1％となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
【０１３９】
実施例10
式I化合物の結晶Bの製造
実施例2で得られた結晶形Aを真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が11.9％となった時点で、式I化合物の結晶Bを得た。
そのXRPDスペトルは、図3を参照する。
【０１４０】
実施例11
式I化合物の結晶Cの製造
実施例7で得られた結晶形Bをさらに真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が5.1％となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
【０１４１】
実施例12
式I化合物の結晶Cの製造
実施例8で得られた結晶形Bをさらに真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が5.9％となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
【０１４２】
実施例13
式I化合物の結晶Cの製造
実施例9で得られた結晶形Bをさらに真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が4.1%となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
【０１４３】
実施例14
式I化合物の結晶Cの製造
30℃で、2.8gの実施例1で製造された化合物Ｉの固体粉末を7mlの0.02mol/L、pH4.0の酢酸ナトリウム緩衝液を含有する水溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.0とし、ゆっくり14mlのn-プロパノールを滴下し、化合物Ｉの結晶が析出した。
30℃で10時間撹拌を続け、化合物Ｉの結晶を生長させた。
その後、溶液を10℃に冷却し、3時間撹拌し、ブフナー漏斗でろ過し、得られた式I化合物の結晶を真空乾燥して水分を除去し、且つ真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が4.5％となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図4〜5を参照する。
【０１４４】
実施例15
式I化合物の結晶Dの製造
25℃で、2.0gの実施例1で製造された化合物Ｉを5mlの水と15mlのメタノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.5とし、溶液を10℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、さらにゆっくり-40℃に降温し、-40℃で撹拌を2時間続けた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Dを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図6〜7を参照する。
【０１４５】
実施例16
式I化合物の結晶Eの製造
40℃で、2.1gの実施例1で製造された化合物Ｉを5mlの水と16mlのメタノールの混合溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.5とし、溶液を12℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、さらにゆっくり60mlのメタノールを滴下し、12℃で2時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が9.5％となった時点で、式I化合物の結晶Eを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図8〜9を参照する。
【０１４６】
実施例17
式I化合物の結晶Fの製造
40℃で、2.5gの実施例1で製造された化合物Ｉを5mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.9とし、溶液を35℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、35℃で10時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、式I化合物の結晶Fを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図10〜11を参照する。
【０１４７】
実施例18
式I化合物の結晶Gの製造
20℃で、0.23gの実施例1で製造された化合物Ｉを5mlの水に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを3.9とし、溶液を5℃に冷却し、化合物Ｉの結晶が析出し、5℃で10時間撹拌を続けた。
吸引ろ過し、真空乾燥して真空乾燥オーブンに五酸化二リンを入れ、測定された水分含有量が9.8％となった時点で、式I化合物の結晶Gを得た。
そのXRPD、IRスペトルは、図12〜13を参照する。
【０１４８】
実施例19
式I化合物の結晶Aを使用した式II化合物の製造
WO2004014879におけるミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物の合成を行った。
本出願の実施例2で得られた式I化合物の結晶A（1.07mmol、1.00g）をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（0.22g、1.67mmol）を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8（1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール）(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後直接60mlの酢酸エチルを反応液に入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
当該塩をアセトン30mlと酢酸エチル30mlに溶解させ、洗浄し、ろ過した。
ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を真空乾燥して残った有機溶媒を除去し、HPLCによるミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩の純度が99.15％で、収率が91.6％であった。
【０１４９】
実施例20
それぞれ式I化合物の結晶B、C、D、E、F、Gを使用した式II化合物の製造
WO2004014879におけるミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物の合成を行った。
本出願の実施例7、実施例14、実施例15、実施例16、実施例17、実施例18で得られた式I化合物の結晶B、C、D、E、F、G（1.07mmol、1.00g）をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（0.22g、1.67mmol）を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8（1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール）(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後各反応液に60mlの酢酸エチルを入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
【０１５０】
それぞれ上述で得られた塩をアセトン30mlと酢酸エチル30mlで洗浄し、ろ過した。
ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を真空乾燥して残りの有利溶媒を除去し、HPLCでミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩の純度を分析した。
その結果と合成収率の結果を表1に示す。
【表９】
2015516947.tif 000016
【０１５１】
比較例1
式I化合物の無定形固体を使用した式II化合物の製造
WO2004014879のミカファンギンの合成プロセスを参照し、式I化合物から式II化合物を合成した。
本出願の実施例1で得られた式I化合物の無定形固体粉末（1.07mmol、1.00g）をDMF 12mlに溶解させ、氷浴で0℃以下に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（0.22g、1.67mmol）を入れ、温度を0℃に維持し、ゆっくりMKC-8（1-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルオキシ]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール）(0.53g、1.14mmol)を入れ、反応系が2〜6℃に昇温し、4時間反応させ、反応終了後直接60mlの酢酸エチルを反応液に入れ、撹拌を1時間続け、ろ過し、ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を得た。
【０１５２】
当該塩をアセトン30mlと酢酸エチル30mlに溶解させ、洗浄し、ろ過した。
ミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩を真空乾燥して残った有機溶媒を除去し、HPLCによるミカファンギンジイソプロピルエチルアミン塩の純度が95.75％で、収率が75.2％であった。
上述比較例から、優れた結晶形を有する式I化合物を無定形固体の式I化合物と比較し、式II化合物を製造した時、式II化合物のHPLC純度と合成収率は共に顕著に向上した。
【０１５３】
比較例2
式I化合物の結晶の製造に対するpHの影響
30℃で、1.2 gの実施例1で製造された化合物Ｉを6mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。
氷酢酸でpHを1.8とし、ゆっくり20mlのエタノールを入れ、化合物Ｉの固体が析出した。
撹拌を1時間続け、吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の固体を1.0g得た。
顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体で、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
【０１５４】
比較例3
式I化合物の結晶の製造に対するpHの影響
30℃で、1.2 gの実施例1で製造された化合物Ｉを6mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。
氷酢酸でpHを5.4とし、ゆっくり20mlのエタノールを入れ、化合物Ｉの固体が析出した。
撹拌を1時間続け、吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の固体を0.90g得た。
顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体で、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
【０１５５】
比較例4
式I化合物の結晶の製造に対するpHの影響
30℃で、1.2 gの実施例1で製造された化合物Ｉを6mlの水に溶解させ、撹拌して溶解させた。
氷酢酸でpHを6.5とし、ゆっくり20mlのエタノールを入れ、化合物Ｉの固体が析出した。
撹拌を1時間続け、吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の固体を0.86g得た。
顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体で、そのXRPDスペトルは図14を参照する。
【０１５６】
比較例5
式I化合物の結晶の製造に対する異なる溶媒の影響
20℃で、2.4gの実施例1で製造された化合物Ｉを7mlの水に溶解させ、氷酢酸でpHを4.0とし、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
ゆっくりアセトニトリルを15ml入れて2時間撹拌し、固体が析出し、顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体であった。
吸引ろ過し、化合物Ｉを得た。
そのXRPDスペトルは、図14を参照する。
【０１５７】
比較例6
式I化合物の結晶の製造に対する異なる溶媒の影響
8℃で、2.1gの実施例1で製造された化合物Ｉを7mlの水に溶解させ、氷酢酸でpHを3.8とし、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
ゆっくりアセトンを20ml入れて2時間撹拌し、固体が析出し、顕微鏡で固定のマイクロ構造を観察したところ、無定形固体であった。
吸引ろ過し、得られた化合物Ｉを真空乾燥した。
そのXRPDスペトルは、図14を参照する。
【０１５８】
比較例7
式I化合物の結晶の製造に対する異なる濃度の溶解液の影響
10℃で、1.0gの実施例1で製造された化合物Ｉの固体粉末を25mlの水溶液に溶解させ、撹拌し、化合物Ｉを完全に溶解させた。
氷酢酸でpHを4.5とした。
その後、ゆっくり150mlのn-プロパノールを滴下し、さらに溶液を-5℃に冷却し、-5℃で2時間撹拌した。
吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の結晶Aを0.41g得た。
主な原因は、溶解液の濃度が低すぎるため、式I化合物は結晶化の過程で収率が低すぎ、即ち、さらに150mlのn-プロパノールを入れ、-5℃で2時間撹拌した。
【０１５９】
吸引ろ過し、真空乾燥し、式I化合物の結晶Aを0.52gしか得なかった。
そのため、化合物Ｉの溶解液が50mg/ml未満の結晶製造プロセスは、工業化生産に適しない。
上述比較試験から、結晶化の過程におけるpHの選択は、式I化合物にとって非常に重要であることがわかった。
pHを2.0〜5.0以外とすると、式I化合物の優れた結晶が得にくい。
顕微鏡による観察では無定形固体で、XRPDスペトルにも結晶の特徴ピークがない。
溶媒の選択は、式I化合物の獲得にとって非常に重要である。
上述実施例で記述された溶媒以外、他の溶媒では、式I化合物の優れた結晶が得にくい。
顕微鏡による観察では無定形固体で、XRPDスペトルにも結晶の特徴ピークがない。
【０１６０】
実施例21
純度と安定性のテスト
本実施例において、比較例と実施例で得られたサンプルの純度と安定性を比較した。
方法は以下の通りである。
それぞれ比較例2、比較例3、比較例4、比較例5、比較例6、比較例7、実施例1、実施例2、実施例3、実施例4及び実施例5、実施例6、実施例7、実施例8、実施例9、実施例10、実施例11、実施例12、実施例13、実施例14、実施例15、実施例16、実施例17、実施例18のサンプルを取り、密封して0〜8℃で保温して7日置いた後、サンプルの不純物の含有量を分析した。
【０１６１】
結果を下述表2に示す。
【表１０】
2015516947.tif 000017
上述データから、式I化合物の結晶はより高い純度を有し、且つ長時間に置いた場合、より優れた安定性を有することがわかった。
【０１６２】
実施例22
薬物組成物の製造
【表１１】
2015516947.tif 000018
【０１６３】
20gの乳糖を50℃未満で加熱して純水（200ml）に溶解させた。
20℃以下に冷却した後、乳糖溶液に実施例7の方法で得た式I化合物の結晶Bを2.5g溶解させ、泡が立たないようにゆっくり撹拌した。
2％クエン酸水溶液（0.95ml）を入れた後、pHが5.5となるように溶液に0.4％水酸化ナトリウム水溶液（約24ml）を入れ、さらに純水で希釈し、所定の体積（250ml）とした。
得られた溶液を100個の体積10mlのバイアルに2.5mlずつ分けて入れた。
通常の方法で、冷凍乾燥装置で各バイアルにおける溶液を冷凍乾燥し、それぞれ25mgの化合物Ｉの結晶を含有する冷凍乾燥組成物を得た。
【０１６４】
以上の説明は本発明の好ましい実施例だけで、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【図１】
2015516947.tif 000021
【図２】
2015516947.tif 000022
【図３】
2015516947.tif 000023
【図４】
2015516947.tif 000024
【図５】
2015516947.tif 000025
【図６】
2015516947.tif 000026
【図７】
2015516947.tif 000027
【図８】
2015516947.tif 000028
【図９】
2015516947.tif 000029
【図１０】
2015516947.tif 000030
【図１１】
2015516947.tif 000031
【図１２】
2015516947.tif 000032
【図１３】
2015516947.tif 000033
【図１４】
2015516947.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成26年12月22日(2014.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.1±0.2、8.0±0.2、14.7±0.2、16.8±0.2、18.9±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶A。
【化１】
2015516947.tif 000035
（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）
【請求項２】
前述結晶AのX-線粉末回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下述の2θ角：7.3±0.2°、11.9±0.2°、12.3±0.2°、16.1±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、24.3±0.2°、25.4±0.2°、28.3±0.2°、33.5±0.2°にピークがあることを特徴とする、請求項1に記載のシクロペプチド系物質の結晶A。
【請求項３】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.3±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、16.8±0.2°、19.6±0.2°、21.1±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、25.4±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶B（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【化２】
2015516947.tif 000036
【請求項４】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：8.6±0.2°、11.9±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶C（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【化３】
2015516947.tif 000037
【請求項５】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：5.6±0.2°、14.4±0.2°、19.8±0.2°、22.7±0.2°、23.0±0.2°、23.9±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶D（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【化４】
2015516947.tif 000038
【請求項６】
粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいてさらに下述の2θ角：7.4±0.2o、8.2±0.2o、9.7±0.2o、12.2±0.2o、16.5±0.2o、18.6±0.2o、22.3±0.2o、28.2±0.2oにピークがあることを特徴とする、請求項5に記載のシクロペプチド系物質の結晶D。
【請求項７】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：9.7±0.2°、19.8±0.2°、23.0±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶E（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【化５】
2015516947.tif 000039
【請求項８】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.0±0.2°、7.9±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、35.6±0.2にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶F（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【化６】
2015516947.tif 000040
【請求項９】
粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいてさらに下述の2θ角：7.3±0.2o、12.1±0.2o、14.4±0.2o、16.7±0.2o、19.8±0.2o、21.1±0.2o、22.9±0.2o、23.6±0.2o、24.9±0.2o、30.7±0.2oにピークがあることを特徴とする、請求項8に記載のシクロペプチド系物質の結晶F。
【請求項１０】
X-線粉末回折（XRPD）スペトルにおいて、下述の2θ角：7.3±0.2°、19.8±0.2°、21.1±0.2°にピークがある、構造が式Iで表されるシクロペプチド系物質の結晶G（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）。
【化７】
2015516947.tif 000041
【請求項１１】
（a）式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る工程、
を含み、
ここで、前述有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上であることを特徴とする請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aの製造方法。
【請求項１２】
前述工程（ａ）の溶解液のpHを2.0〜5.0とすることを特徴とする請求項11に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（a）における前述溶解液の合計体積に対して、式Iで表される化合物を50〜500 mg/ml含有することを特徴とする請求項11に記載の製造方法。
【請求項１４】
（a）式Iで表される化合物を水または有機溶媒(I)の水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又は有機溶媒(I)の添加によって請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶Aを得る工程、
（c）工程（b）で得られた結晶Aを真空乾燥し、水分含有量を調整し、請求項3又は4に記載の結晶を得る工程、
を含み、
ここで、前述有機溶媒(I)はエタノール、n-プロパノール、イソプロパノールのうちの一種又は一種以上であることを特徴とする請求項3又は4に記載のシクロペプチド系物質の結晶の製造方法。
【請求項１５】
前述水分含有量を6％未満に調整すると、請求項4に記載の結晶Cが得られ、水分含有量を6％〜12％に調整すると、請求項3に記載の結晶Bが得られることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
【請求項１６】
（a）式Iで表される化合物を水またはメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又はメタノールの添加によって請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶Dを得る工程、
を含む、ことを特徴とする請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶Dの製造方法。
【請求項１７】
（a）式Iで表される化合物を水またはメタノールを含有する水性溶液に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温及び/又はメタノールの添加によって請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶Dを得る工程、
（c）工程（b）で得られた結晶Dを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶Eを得る工程
を含む、ことを特徴とする請求項7に記載のシクロペプチド系物質の結晶Eの製造方法。
【請求項１８】
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温によって請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶Fを得る工程、
を含む、ことを特徴とする請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶Fの製造方法。
【請求項１９】
（a）式Iで表される化合物を水に溶解させ、式I化合物を含む溶解液のpHを調整する工程、
（b）降温によって請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶Fを得る工程、
（c）工程（b）で得られた結晶Fを真空乾燥し、水分含有量を調整し、前述結晶Gを得る工程、
を含む、ことを特徴とする請求項10に記載のシクロペプチド系物質の結晶Gの製造方法。
【請求項２０】
式IIで表される化合物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶の使用。
【化８】
2015516947.tif 000042
（ただし、Rは、H又は薬学的に許容される塩を形成できるカチオンを表す）
【請求項２１】
真菌感染を治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶の使用。
【請求項２２】
請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶と薬学的に許容される担体とを含む、ことを特徴とする薬物組成物。
【請求項２３】
請求項1〜10のいずれかに記載のシクロペプチド系物質の結晶と薬学的に許容される担体とを混合し、請求項22に記載の薬物組成物を得る工程を含む、ことを特徴とする請求項22に記載の薬物組成物の製造方法。
【請求項２４】
請求項1又は2に記載のシクロペプチド系物質の結晶A、請求項3に記載のシクロペプチド系物質の結晶B及び請求項4に記載のシクロペプチド系物質の結晶Cのうちの一種又は複数種の混合物を含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
【請求項２５】
請求項5又は6に記載のシクロペプチド系物質の結晶D及び請求項7に記載のシクロペプチド系物質の結晶Eを含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
【請求項２６】
請求項8又は9に記載のシクロペプチド系物質の結晶F及び請求項10に記載のシクロペプチド系物質の結晶Gを含むことを特徴とするシクロペプチド系物質の組成物。
【国際調査報告】
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