(57)【要約】  本発明は、小児癌の処置のためのその使用のための、式（Ｉ）:【化１】2015509929.tif 000030の化合物に関し、該化合物は無水塩基、水和物又は溶媒和物の形態であり得る。
2015509929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小児癌の処置の使用のための、無水塩基、水和物又は溶媒和物の形態であり得る、式（Ｉ）：
【化１】
2015509929.tif 000029
の化合物。
【請求項２】
小児固形腫瘍の処置の使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
小児固形腫瘍が、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫、退形成乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、退形成上衣腫、腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
横紋筋肉腫の処置の使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ユーイング腫瘍の処置の使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
骨肉腫の処置の使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
高悪性度神経膠腫の処置の使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
上記化合物がアセトン溶媒和物の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
アセトン溶媒和物が５質量％〜８質量％のアセトンを含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
上記化合物が非経口経路により投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
上記化合物が静脈内経路により投与される、請求項１０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）の新規な小児への使用に関する。また、小児及び若年成人を処置するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去２０年にわたって、全ての形態の浸潤性癌と診断された小児の発生率のいくらかの増加がある。最もよく見られる小児癌である白血病及び脳腫瘍についての発生率の長期的傾向は、その他の癌とはいくらかことなるパターンを示す。小児白血病の発生率は、１９８０年台初めに上昇したようであった。その後の年における変化量は、一貫した上昇又は下降の傾向を示さなかった。
【０００３】
白血病は最もよく見られる小児悪性腫瘍であるが、脳腫瘍は最もよく見られる充実腫瘍であり、小児における全ての癌の２１％に相当し、続いて神経芽細胞腫（８．３％）、腎芽細胞腫（５．９％）、骨腫瘍（４．６％）、例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、及び軟部組織肉腫（３．７％）である［非特許文献１］。
【０００４】
化学療法は骨肉腫患者の無病生存率を改善するが、長期の全体としての生存利益は証明されていないままである。化学療法は軟骨肉腫では有効ではなく、そしてその役割は現在では、軟部組織肉腫を有する患者に関してより限られたものとなっている。髄芽細胞腫は、小児、青年及び若年成人において発生する最もよく見られる悪性脳腫瘍であり、テモゾロマイドに対する応答率は約４０％である。それにもかかわらず、小児期脳腫瘍の処置の改善は、その結果が悪いままである腫瘍型（例えば高悪性度神経膠腫）において特に重大である。
【０００５】
従って、小児適応症における新しい抗腫瘍処置を見出す緊急で満たされていない必要性が存在する。
【０００６】
抗腫瘍活性を有するタキソイド誘導体の中でもカバジタキセルを挙げることができる。
【０００７】
特に、特許文献１は、抗腫瘍剤として有用なカバジタキセルを含むタキソイド誘導体を開示する。この書類は、このようなタキソイド類との共同処置（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）として使用され得る他の薬物の長いリストも開示する。
【０００８】
特許文献２は、アントラサイクリン類及びタキサン類による以前の処置後に進行した転移性乳癌の処置における、カバジタキセルとカペシタビンとを含む抗腫瘍組み合わせを開示する。
【０００９】
特許文献３は、前立腺癌の処置におけるプレドニゾン又はプレドニゾロンと組み合わせたカバジタキセルの使用を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ９６／３０３５５
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１２８２５８
【特許文献３】ＷＯ２０１１／０５１８９４
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４２：２１８３−２１９０  （２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って本発明の目的は、小児癌の処置のための新しい治療選択肢を提供することである。
【００１３】
本発明の目的は、小児患者の新鮮な腫瘍から直接得られた腫瘍モデルを使用して、小児肉腫におけるカバジタキセルの活性の証拠を提供することである（Ｊ．Ｊ．Ｔｅｎｔｌｅｒ，Ａ．Ｃｈｏｏｎ  Ｔａｎ，Ｃ．Ｄ．Ｗｅｅｋｅｓ，Ａ．Ｊｉｍｅｎｏ，Ｓ．Ｌｅｏｎｇ，Ｔ．Ｍ．Ｐｉｔｔｓ，Ｊ．Ｊ．Ａｒｃａｒｏｌｉ，Ｗ．Ａ．Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．Ｅｃｋｈａｒｄｔ．Ｐａｔｉｅｎｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ  ａｓ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１２，９：３３８−３５０）。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、小児癌の処置の使用のための、無水塩基、水和物又は溶媒和物の形態であり得る、式（Ｉ）：
【化１】
2015509929.tif 000003
の化合物に関する。
【００１５】
本発明は、前臨床小児モデルにおけるドセタキセルと比較した、カバジタキセルの改善された抗腫瘍活性にもとづき、これは無水塩基、水和物又は溶媒和物の形態であり得る。
【００１６】
実際に、本発明者らは、カバジタキセルの有効性が、この小児適応症においてドセタキセルの有効性よりも優れているということをここで実証した。
【００１７】
本発明において、用語「小児癌」は、小児及び若年成人において発生する癌又は腫瘍を指す。
【００１８】
本発明はまた、小児充実腫瘍の処置のためのその使用のための上述の化合物に関する。
【００１９】
本発明において、用語「小児充実腫瘍」は、小児及び若年成人において発生する充実腫瘍を指す。
【００２０】
本発明はまた、高悪性度神経膠腫、例えば神経膠芽腫の処置の使用のための上述の化合物に関する。
【００２１】
用語「高悪性度神経膠腫」（又は悪性神経膠腫）は、ＩＩＩ度（未分化星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、退形成乏突起星細胞腫、退形成上衣腫）又はＩＶ度（神経膠芽腫）と分類される腫瘍を指す。
【００２２】
実施態様によれば、小児充実腫瘍は、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫、退形成乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、退形成上衣腫、腎芽細胞腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫からなる群から選択される。
【００２３】
実施態様によれば、本発明は、横紋筋肉腫（例えばヒト横紋筋肉腫ＲＨ−３０）の処置の使用のための上述の化合物に関する。
【００２４】
実施態様によれば、本発明は、ユーイング腫瘍（例えばヒトユーイング肉腫ＴＣ７１、及びヒトユーイング肉腫ＳＫ−ＥＳ−１又はヒトユーイング肉腫ＤＭ１０１）の処置の使用のための上述の化合物に関する。
【００２５】
実施態様によれば、本発明は、骨肉腫（例えばヒト骨肉腫ＤＭ７７又はヒト骨肉腫ＤＭ１１３）の処置の使用のための上述の化合物に関する。
【００２６】
本発明はまた、治療有効量の上述の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、小児癌を処置するための方法に関する。
【００２７】
カバジタキセルは、タキソイドファミリーの抗腫瘍剤であり、以下の式：
【化２】
2015509929.tif 000004
を有する。
【００２８】
これは無水塩基、水和物又は溶媒和物の形態であり得る。
【００２９】
カバジタキセルの化学名は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートである。カバジタキセルは、同意語として、（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２−イル  ベンゾエートとして知られる。
【００３０】
この化合物及びその製造方法は、ＷＯ９６／３０３５５、ＥＰ０８１７７７９及びＵＳ５８４７１７０に記載される。
【００３１】
カバジタキセルは、塩基形態（上記の式を参照のこと）、又は水和物の形態で投与され得る。これはまた溶媒和物、すなわち活性成分の分子の結晶中への結晶溶媒の取り込みを特徴とする分子複合体であり得る（この点においてＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５，６４（８），１２６９−１２８８の１２７６頁を参照のこと）。
【００３２】
本発明において、上述の化合物はアセトン溶媒和物の形態であり得る。
【００３３】
実施態様によれば、アセトン溶媒和物は５質量％〜８質量％のアセトンを含む。
【００３４】
特に、上述の化合物はＷＯ２００５／０２８４６に記載されるアセトン溶媒和物であり得る。
【００３５】
５質量％〜８質量％、好ましくは５質量％〜７質量％のアセトン（％はアセトン含有量／（アセトン含有量＋カバジタキセル）  ×１００を意味する）を含有するカバジタキセルのアセトン溶媒和物であり得る。アセトン含有量の平均値は７％であり、これはアセトン一分子を含有する溶媒和物について６．５％であるアセトン化学量論量にほぼ相当する。
【００３６】
以下に記載される手順により、カバジタキセルのアセトン溶媒和物の製造が可能となる：精製水９４０ｍｌを、２０±５℃（室温）にて４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート  ２０７ｇのアセトン約２リットル中約９２質量％の溶液に加え、続いて、アセトン／水から単離された４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル  プロピオネート  ２ｇの水２０ｍｌとアセトン２０ｍｌとの混合物中の懸濁液を用いて結晶種を入れた。得られた混合物を約１０〜２２時間撹拌し、そして１．５リットルの精製水を４〜５時間かけて加えた。この混合物を６０〜９０分間撹拌し、次いでこの懸濁液を減圧濾過した。ケーキをフィルター上でアセトン４５０ｍｌ及び精製水５５０ｍｌから調製された溶液で洗浄し、次いで減圧（０．７ｋＰａ）下で４時間５５℃にてオーブン乾燥した。水０．１％及びアセトン７．２％（理論量：化学量論的溶媒和物について６．５％）を含有する４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
アセトン１９７ｇを得た。
【００３７】
本発明において、上述の化合物は非経口経路で投与され得る。
【００３８】
実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は静脈内経路で投与される。
【００３９】
カバジタキセルは、静脈内投与経由のように非経口投与され得る。静脈内注入による投与に適したカバジタキセルのガレン製薬形態は、界面活性剤、共溶媒、グルコース又は塩化ナトリウムなどから選択される添加剤の存在下でカバジタキセルが水に溶解されているものである。例えば、カバジタキセルのガレン製薬形態は、滅菌バイアル中に入れられたカバジタキセルの予混合溶液（カバジタキセル８０ｍｇ＋溶媒２ｍｌ＋ポリソルベート８０）を、水及びエタノールの溶液６ｍｌ（１３質量％の９５％エタノール）を含む滅菌バイアルで希釈して、灌流バッグで再希釈される準備ができた溶液８ｍｌを得ることにより製造され得る。この再希釈の準備ができた（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｒｅｄｉｌｕｔｅ）溶液中のカバジタキセルの濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。次いで、適切な量のこの再希釈の準備ができた溶液を、水及びグルコース（約５％）又は塩化ナトリウム（約０．９％）を含有する灌流バッグ中に注入することにより灌流の準備をする。
【００４０】
抗腫瘍活性
本発明によればドセタキセルと比較したカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性は、少継代（ｌｏｗ  ｐａｓｓａｇｅ）患者由来小児癌異種移植片において又は小児癌モデルにおいて、同じ投薬量及び／又は等毒性投薬量での一対一の評価により実証される。
【００４１】
本発明を支持する報告された例では、カバジタキセル及びドセタキセルの臨床処方のバイアルを使用した。ドセタキセルを０．９％塩化ナトリウム中に希釈した。カバジタキセル６０ｍｇ／１．５ｍＬの各バイアルを、供給された希釈剤［１３％（質量／質量）エタノール水溶液］の全内容物と最初に混合した。得られた溶液は１０ｍｇ／ｍＬのカバジタキセルを含有する。次いでカバジタキセルのストック溶液を０．９％塩化ナトリウムで希釈した。
【００４２】
この有効性は、例えば、処置（Ｔ）群及び対照（Ｃ）群の各々について腫瘍体積の変化として定量され得、これらは最初の処置の日（病期分類日）の腫瘍体積を特定の観察日における腫瘍体積から差し引くことにより各動物及び各日について計算される。これにより腫瘍増殖阻害を計算することが可能となる：ΔＴ／ΔＣ＝（デルタＴ中央値／デルタＣ中央値）×１００。その後、ベースラインからの個々の腫瘍体積変化を、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（ＡＮＯＶＡ−ＴＹＰＥ）（以下の因子を用いる：群及び反復した日数）により解析し、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いる事後コントラスト分析により、全ての処置群を対照群と比較する。さらに、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（以下の因子を用いる：処置群及び反復した日数）を行い、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いるコントラスト分析により、同じ用量又は等毒性用量で投与された場合の各日のドセタキセル及びカバジタキセルの効果を比較する。５％未満の確率（ｐ＜０．０５）を有意とみなす。
【００４３】
国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）の基準に基づいて、ΔＴ／ΔＣ≦４０％が活性を表すために必要な最少レベルである。
【００４４】
腫瘍倍加時間（日数；Ｔｄ）を、指数増殖における対照群腫瘍の対数線形増殖のプロットから見積もった（１００〜１０００ｍｍ3範囲）［Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，４０：２６６０−２６８０  （１９７７）；Ｆ．Ｍ．Ｓｃｈａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７：３−５１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．（１９７９）］。
【００４５】
この有効性は、治療後に観察される腫瘍退縮の数によっても定量化され得る。７日間の期間にわたる２回の連続した測定について０日目測定の≦５０％の腫瘍体積を報告した個々のマウスを部分的レスポンダー（ＰＲ）とみなした。触知可能な腫瘍のない（７日間の期間にわたって２回の連続した測定について＜４ｘ４ｍｍ2）個々のマウスを完全レスポンダー（ＣＲ）と分類した；研究の完了まで持続していたＣＲを無腫瘍生存者（ＴＦＳ）とみなした。
【００４６】
有効性はまた、腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）日数を使用して研究の完了時に決定され得、これは対照（Ｃ）に対する各処置（Ｔ）群についての終点までの時間の中央値（ＭＴＴＥ）の値を使用して計算される。多重度についてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いてログランク多重比較検定を個々のＴＴＥに適用し、処置群を対照群と比較した。
【００４７】
小児患者由来の腫瘍異種移植片に対する、ドセタキセルと比較したカバジタキセルの有効性を、以下の方法で実験的に決定した：
実験を受ける動物に、少継代小児患者由来腫瘍異種移植片からの腫瘍断片約３０ｍｇを片側に皮下移植する。これらの動物に、免疫無防備状態のマウス（Ｈａｒｌａｎ；ｎｕ／ｎｕ）に異種移植されたヒト患者由来小児腫瘍を移植する。腫瘍移植の数日後、マウスをそれらの腫瘍量に従って処置及び対照の異なる群に無作為化する。薬剤を、治療開始時（０日目）に１２５〜２５０ｍｍ3の範囲の腫瘍量を有するマウスに、４日間毎日、合計３用量（ｑ４ｄｘ３）を５．８、９．３、１５又は２４．２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。
【００４８】
０日目に開始して、動物を毎日観察して週に２回デジタル目盛を使用して体重を計測した；個別の及び平均の体重（グラム）（平均Ｗｅ±ＳＤ）、０日目に対する体重変化平均パーセントを含むデータを各群について記録した。動物の死亡を毎日記録し、そして体重減少及び巨視的観察に基づいて薬物関連（Ｄ）、技術的（Ｔ）、腫瘍関連（Ｂ）、又は未知（Ｕ）と指定した；７日の期間平均＞２０％及び／又は＞１０％の死亡率を記録した単剤又は組み合わせの群を評価された投与計画での処置について最大耐量（ＭＴＤ）を上回るとみなした。
【００４９】
ドセタキセルと比較した、小児充実腫瘍に対するカバジタキセルの有効性を、以下の方法で実験的に決定した：
実験を受ける動物に、０日目に腫瘍断片約３０ｍｇを片側に皮下移植する。これらの動物に、免疫無防備状態のマウスにおいて異種移植されたヒト腫瘍を移植する。腫瘍移植の数日後に、それらの体重に従ってマウスを処置及び対照の異なる群に無作為化する。これらの動物を毎日観察する。異なる動物群を、処置の間、最大体重減少に達し、そしてその後の完全体重回復が起こるまで、処置の間毎日体重を計測する。次いでこれらの群を、試験の終了まで週に１回又は２回体重計測する。
【００５０】
腫瘍倍加時間に依存して、腫瘍が約１，０００ｍｍ3に達するか、又は動物が死亡するまで（腫瘍が１，０００ｍｍ3に達する前にこれが起きた場合）、週に１〜５回腫瘍を測定する。安楽死又は死亡の直後に動物を剖検する。
【００５１】
抗腫瘍活性を、記録された異なるパラメータに従って決定する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、ヒトＲＨ−３０保有ＳＣＩＤ雌性マウスに対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性の評価の間の体重変化を表す（実施例１）。曲線は各日における各群についての平均を表す。  これは経時的な（移植後の日数）体重変化（％）を表す。  実線の曲線は対照に対応する；破線（― ―）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図２】図２は、ヒトＲＨ−３０保有ＳＣＩＤ雌性マウスに対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性を表す（実施例１）。曲線は各日における各群についての中央値を表す。  これは腫瘍体積（ｍｍ3）を経時的に表す（移植後の日数）。  実線の曲線は対照に対応する；破線（― ―）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図３】図３は、ヒトＴＣ−７１保有ＳＣＩＤ雌性マウスに対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性の評価の間の体重変化を表す（実施例２）。曲線は各日における各群についての平均を表す。  これは体重変化（％）を経時的に表す（移植後の日数）。  実線の曲線は対照に対応する；破線（― ―）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図４】図４は、ヒトＴＣ−７１保有ＳＣＩＤ雌性マウスに対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性を表す（実施例２）。曲線は各日における各群についての中央値を表す。  これは腫瘍体積（ｍｍ3）を経時的に表す（移植後の日数）。  実線の曲線は対照に対応する；破線（― ―）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図５】図５は、ヒトＳＫ−ＥＳ−１保有ＳＣＩＤ雌性マウスに対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性の評価の間の体重変化を表す（実施例３）。曲線は各日における各群についての平均を表す。  これは体重変化（％）を経時的に表す（移植後の日数）。  実線の曲線は対照に対応する；破線（― ―）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図６】図６は、ヒトＳＫ−ＥＳ−１保有ＳＣＩＤ雌性マウスに対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性を表す（実施例３）。曲線は各日における各群についての中央値を表す。  これは腫瘍体積（ｍｍ3）を経時的に表す（移植後の日数）。  実線の曲線は対照に対応する；破線（― ―）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は１４．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は９ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は５．６ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は３．５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図７】図７は、ヌード雌性マウスにおけるヒトＤＭ７７骨肉腫に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性を表す（実施例４）。曲線は各日における各群についての中央値を表す。  これは腫瘍体積（ｍｍ3）を経時的に表す（最初の処置の後の日数）。  実線の曲線は対照に対応し；破線（― ―）の曲線は２４．２ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は１５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は９．３ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は５．８ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は２４．２ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は１５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は９．３ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は５．８ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図８】図８は、ヌード雌性マウスにおけるヒトＤＭ１１３骨肉腫に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性を表す（実施例５）。曲線は各日における各群の中央値を表す。  これは腫瘍体積（ｍｍ3）を経時的に表す（最初の処置後の日数）。  実線の曲線は対照に対応し；破線（― ―）の曲線は２４．２ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は１５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は９．３ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は５．８ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は２４．２ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は１５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は９．３ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は５．８ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【図９】図９は、ヌード雌性マウスにおけるヒトＤＭ１０１ユーイング肉腫に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性を表す（実施例６）。曲線は各日における各群についての中央値を表す。  これは腫瘍体積（ｍｍ3）を経時的に表す（最初の処置の後の日数）。  実線の曲線は対照に対応し；破線（― ―）の曲線は２４．２ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白三角（△）の曲線は１５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白丸（○）の曲線は９．３ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；実線及び白四角（□）の曲線は５．８ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルに対応し；破線（---）の曲線は２４．２ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒三角（▲）の曲線は１５ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒丸（●）の曲線は９．３ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；破線及び黒四角（■）の曲線は５．８ｍｇ／ｋｇでのカバジタキセルに対応し；そして黒三角は静脈内（ＩＶ）処置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明に従って、ドセタキセルと比較したカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性は以下の６つの実施例において示されるように実証される。
【実施例】
【００５４】
実施例１：雌性マウスにおけるヒト横紋筋肉腫ＲＨ−３０に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性。
【００５５】
この実施例において、腫瘍増殖阻害についてドセタキセルと比較したカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性がインビボで実証された。
【００５６】
選択された腫瘍モデルは、ＳＣＩＤマウスに異種移植されたヒト横紋筋肉腫ＲＨ−３０であった［Ｄｏｕｇｌａｓｓ  ＥＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．１９８７；４５（３４）：１４８５５．］。
【００５７】
カバジタキセル及びドセタキセルを各処置のために秤量し、エタノールに溶解した。処置液剤を、最初に１体積のストックエタノール溶液及び１体積のポリソルベート８０を混合し、次いで１８体積の５％グルコース水溶液を加えることにより調製した。
【００５８】
カバジタキセル及びドセタキセルを、腫瘍移植後１４日及び１８日目に静脈内投与した。
【００５９】
実験結果を以下の表１、２及び３並びに図１及び２に報告する。
【００６０】
腫瘍倍加時間（日数；Ｔｄ）を、指数増殖にある（１００〜１，０００ｍｍ3の範囲）対照群腫瘍の対数線形増殖のプロット及び治療後に観察された腫瘍退縮の数から見積もった。腫瘍倍加時間は３．２日であった。
【００６１】
以下の終点を使用した：
−  ≧２０％の体重減少又は≧１０％の薬物死を誘導する投薬量で毒性と指定した；
−  相対的腫瘍増殖阻害を、対照群における腫瘍サイズ中央値が１１４８ｍｍ3であったときの腫瘍移植後２７日目に決定した；
−  抗腫瘍有効性を、上述の式に従って、ΔＴ／ΔＣ値をパーセントで計算することにより決定した；
−  腫瘍退縮（上で説明されるとおり）；
−  上で説明されるように行われた統計分析。
【００６２】
【表１】
2015509929.tif 000005
【００６３】
治療開始時の腫瘍量中央値は１８８〜１９８ｍｍ3であった。カバジタキセル及びドセタキセルを、以下の用量で腫瘍後１４日目及び１８日目に単剤として静脈内（ＩＶ）尾静脈注射により投与した：注射あたり１４．５、９．０、５．６及び３．５ｍｇ／ｋｇ（表１）。
【００６４】
カバジタキセル及びドセタキセルは十分に忍容性であり、カバジタキセルについて２８日目に最大１５．３％の体重減少（ｂｗｌ）、そしてドセタキセルについて２７日目に１７．６％のｂｗｌであった（表１及び図１）。
【００６５】
カバジタキセル及びドセタキセルは両方とも高活性であり、カバジタキセルについて注射あたり１４．５及び５．６ｍｇ／ｋｇ並びにドセタキセルについては注射あたり９．０及び５．６ｍｇ／ｋｇで２７日目にΔＴ／ΔＣ≦０％であった（ｐ＜０．０００１）。
【００６６】
注射あたり９．０ｍｇ／ｋｇのカバジタキセルは非常に活性であり（２７日目にΔＴ／ΔＣ＝７％、ｐ＜０．０００１）、そして注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルもまた非常に活性であった（２７日目にΔＴ／ΔＣ＝１％、ｐ＜０．０００１）。
【００６７】
注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇでカバジタキセルはなお活性であったが（２７日目にΔＴ／ΔＣ＝２４％、ｐ＜０．０００１）、ドセタキセルは不活性であった（２７日目にΔＴ／ΔＣ＞４０％、ＮＳ）（表１）。
【００６８】
カバジタキセルの効果は、対照と比較して、注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇで１９、２２、２５及び２７日目に、注射あたり９ｍｇ／ｋｇで１８日目から２７日目まで、注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで１８、１９、２２、２５及び２７日目に、注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇで２５日目及び２７日目に有意であった。
【００６９】
全体のｐ値は各用量についてそれぞれｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１及びｐ＝０．０４７３であった（表２及び図２）。
【００７０】
この研究において、ドセタキセルは注射あたり１４．５及び９ｍｇ／ｋｇで１９、２２、２５及び２７日目に、そして注射あたり５．６  ｍｇ／ｋｇで２５日目及び２７日目に対照と比較して有意な効果を有していた。全体のｐ値は各用量についてそれぞれｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１及びｐ＝０．０００５であった（表２及び図２）。
【００７１】
【表２】
2015509929.tif 000006
【００７２】
【表３】
2015509929.tif 000007
【００７３】
【表４】
2015509929.tif 000008
【００７４】
【表５】
2015509929.tif 000009
【００７５】
等価な用量でのカバジタキセル処置及びドセタキセル処置の間の比較の際に、カバジタキセルについて改善された抗腫瘍活性に関して有意な差異が観察された。
【００７６】
・  注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇで、３３〜５０日目にドセタキセルとカバジタキセルとの間に有意な差異が観察された。
・  注射あたり９．０ｍｇ／ｋｇで、１９、２０日目及び３３〜４３日目に有意な差異が観察された。
・  注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで、１８、１９日目及び３３〜４３日目に有意な差異が観察された。
・  注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇで、２７及び２９日目に有意な差異が観察された（表３；ｐ＜０．０５）。
【００７７】
腫瘍退縮が、３つのカバジタキセル群（注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇ（６／６  ＣＲ）、注射あたり９ｍｇ／ｋｇ（６／６ＣＲ）、及び注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇ（２／６ＣＲ、５／６ＰＲ））で見られ、そして１２０日目でのＴＦＳ（無腫瘍生存者）は、注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇ（６／６）、及び注射あたり９ｍｇ／ｋｇ（５／６）でのカバジタキセルでの処置後にのみ得られた。
【００７８】
比較してみると、３／６のマウスはＣＲを、そして５／６はＰＲを注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルで示し、ＴＦＳは無く、ドセタキセルは注射あたり９（２／６）及び５．６ｍｇ／ｋｇ（４／６）ではＰＲを達成したのみであった（表１及び図２）。
【００７９】
従って、カバジタキセルは、ヒト小児腫瘍の横紋筋肉腫ＲＨ−３０に対してドセタキセルより活性である。
【００８０】
カバジタキセルは２つの用量レベルで１００％ＣＲを達成し、ＴＦＳをもたらし、腫瘍退縮もまた第三の用量レベルで観察された。
【００８１】
比較してみると、ドセタキセルは試験された最も高い用量でのみＣＲを生じた。
【００８２】
実施例２：ＳＣＩＤ雌性マウスにおけるヒトユーイング肉腫ＴＣ−７１に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性
この実施例において、腫瘍増殖阻害についてのドセタキセルと比較したカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性をインビボで実証した。
【００８３】
選択された腫瘍モデルは、ＳＣＩＤマウスに異種移植されたヒトユーイング肉腫ＴＣ−７１であった［Ｗｈａｎｇ−Ｐｅｎｇ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．１９８６  Ａｐｒ  １；２１（３）：１８５２０８］。
【００８４】
カバジタキセル及びドセタキセルを各処置のために秤量し、エタノールに溶解した。処置液剤を、最初に１体積のエタノールストック溶液及び１体積のポリソルベート８０を混合し、次いで１８体積のグルコース５％水溶液を加えることにより調製した。
【００８５】
カバジタキセル及びドセタキセルを腫瘍移植後１２及び１６日目に静脈内投与した。
【００８６】
実験の結果を表４、５及び６並びに図３及び４に報告する。
【００８７】
Ｔｄ日数を指数増殖期の対照群腫瘍（１００〜１，０００ｍｍ3の範囲）の対数線形増殖のプロット、及び治療後に観察された腫瘍退縮の数から見積もった。腫瘍倍加時間は２．５日であった。
【００８８】
以下の終点を使用した：
−  ≧２０％の体重減少又は≧１０％の薬物死を生じる投薬量で毒性と指定した；
−  相対的腫瘍増殖阻害を、対照群における腫瘍サイズ中央値が１５８８．５ｍｍ3であったときの腫瘍移植後２１日目に決定した；
−  抗腫瘍有効性を、上述の式に従って、ΔＴ／ΔＣ値をパーセントで計算することにより決定した；
−  腫瘍退縮（上で説明されるとおり）；
−  （上で説明されるように）行われた統計分析。
【００８９】
【表６】
2015509929.tif 000010
【００９０】
治療開始時の腫瘍量中央値は１７２〜１９８ｍｍ3であった。
【００９１】
カバジタキセル及びドセタキセルは、以下の用量で腫瘍後１２日目及び１６日目に尾部静脈静脈内注射により単剤として投与された：注射あたり１４．５、９、５．６及び３．
５ｍｇ／ｋｇ（表４）。
【００９２】
カバジタキセル及びドセタキセルは十分忍容性であり、カバジタキセルについて２３日目に最大９％の体重減少（ｂｗｌ）、及びドセタキセルについて２２日目に１３．７％のｂｗｌであった（表４及び図３）。
【００９３】
カバジタキセル及びドセタキセルは両方とも高活性であった（カバジタキセルについて注射あたり１４．５、９．０及び５．６ｍｇ／ｋｇで、そしてドセタキセルについて注射あたり１４．５及び９．０ｍｇ／ｋｇで２１日目にΔＴ／ΔＣ＜０％（ｐ＜０．０００１）であった）。
【００９４】
注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇでカバジタキセルは活性とみなされたが（２１日目にΔＴ／ΔＣ＝２７％、ｐ＝０．００４７）、一方、ドセタキセルは注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで活性とみなされたが（２１日目にΔＴ／ΔＣ＝３１％、ｐ＝０．０４００）、注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇでは不活性であった（２１日目にΔＴ／ΔＣ＞４０％、ＮＳ）（表４）。
【００９５】
【表７】
2015509929.tif 000011
【００９６】
カバジタキセルの効果は、１４〜２１日目に注射あたり１４．５及び９．０ｍｇ／ｋｇで、１６、１９及び２１日目に注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで、そして２１日目に注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇで対照と比較して有意であった（表５及び図４）。
【００９７】
この研究において、ドセタキセルは、１６、１９及び２１日目に注射あたり１４．５及び９ｍｇ／ｋｇで対照と比較して有意な効果を有していた（全体ｐ値ｐ＜０．０００１；表５及び図４）。
【００９８】
有意な効果はまた、ドセタキセルについて注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで２１日目に見られた（ｐ＝０．０４）。ドセタキセルは注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇで、対照群と比較して腫瘍体積変化に対する有意な効果を有していなかった（表５及び図４）。
【００９９】
【表８】
2015509929.tif 000012
【０１００】
等用量でのカバジタキセルとドセタキセルとの間を比較すると、カバジタキセルの改善された抗腫瘍活性に関して有意な差異が観察された。
【０１０１】
・  注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇで、１６日目、及び３０〜４０日目にカバジタキセルとドセタキセルとの間で有意な差異が観察された。
・  注射あたり９．０ｍｇ／ｋｇで、１６〜３４日目に有意な差異が観察された。
・  注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで、１６〜２６日目に有意な差異が観察された。
・  注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇで、１６〜２１日目に有意な差異が観察された（表６；ｐ＜０．０５）。
【０１０２】
腫瘍退縮及びＴＦＳが、カバジタキセルの２つの最も高い用量、注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇ（７／７ＣＲ、６／７ＴＦＳ）及び注射あたり９ｍｇ／ｋｇ（６／７ＣＲ、７／７ＰＲ、６／７ＴＦＳ）で観察され、６／７ＰＲが注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで達成された。
【０１０３】
比較してみると、ＣＲ及びＴＦＳは、ドセタキセルの最も高い用量、注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇでのみ得られ（２／７ＣＲ、６／７ＰＲ、１／７ＴＦＳ）、５／７ＰＲが注射あたり９ｍｇ／ｋｇで観察された（表４及び図４）。
【０１０４】
比較してみると、カバジタキセルはまた、この第二のヒト小児腫瘍、ユーイング肉腫ＴＣ−７１に対してドセタキセルより活性である。
【０１０５】
カバジタキセルは２つの用量レベルで６／７ＴＦＳを達成し、３番目の用量レベルでも６／７ＰＲが観察された。比較してみると、ドセタキセルは試験された最も高い用量でＣＲを生じたのみであった。
【０１０６】
実施例３：ＳＣＩＤ雌性マウスにおけるヒトユーイング肉腫ＳＫ−ＥＳ−１に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性
この実施例において、腫瘍増殖阻害についてドセタキセルと比較してカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性がインビボで実証された。
【０１０７】
選択された腫瘍モデルはＳＣＩＤマウスに異種移植されたヒトユーイング肉腫ＳＫ−ＥＳ−１であった［Ｆｏｇｈ  Ｊ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７５］。
【０１０８】
カバジタキセル及びドセタキセルを各処置のために秤量し、エタノールに溶解した。処置液剤を、最初に１体積のエタノールストック溶液及び１体積のポリソルベート８０を混合し、次いで１８体積の５％グルコース水溶液を加えることにより調製した。
【０１０９】
カバジタキセル及びドセタキセルを、腫瘍移植後１５及び１９日目に静脈内投与した。
【０１１０】
実験の結果を表７、８及び９並びに図５及び６において報告する。
【０１１１】
Ｔｄ日数を指数増殖期の対照群腫瘍（１００〜１，０００ｍｍ3の範囲）の対数線形増殖のプロット、及び治療後に観察された腫瘍退縮の数から見積もった。
【０１１２】
腫瘍倍加時間は６．１日であった。
【０１１３】
以下の終点を使用した：
−  ≧２０％の体重減少又は≧１０％の薬物死を生じる投薬量で毒性と指定した；
−  相対的腫瘍増殖阻害を、対照群における腫瘍サイズ中央値が４５６ｍｍ3であったときの腫瘍移植後２２日目に決定した；
−  抗腫瘍有効性を、上述の式に従って、ΔＴ／ΔＣ値をパーセントで計算することにより決定した；
−  腫瘍退縮（上で説明されるとおり）；
−  （上で説明されるように）行われた統計分析。
【０１１４】
【表９】
2015509929.tif 000013
【０１１５】
治療開始時の腫瘍量中央値は２２１〜２４５ｍｍ3であった。
【０１１６】
カバジタキセル及びドセタキセルは、以下の用量で腫瘍後１５日目及び１９日目に尾部静脈ＩＶ注射により単剤として投与された：注射あたり１４．５、９．０、５．６及び３．５ｍｇ／ｋｇ（表７）。
【０１１７】
カバジタキセル及びドセタキセルは十分に忍容性であり、カバジタキセルについては２０日目に最大７．１％のｂｗｌ、そしてドセタキセルについては２７日目に１０．５％ｂｗｌであった（表７及び図５）。
【０１１８】
カバジタキセル及びドセタキセルは、注射あたり１４．５、９．０及び５．６ｍｇ／ｋｇで２２日目にΔＴ／ΔＣ＜０％と両方とも高活性であった（全ての用量についてｐ＜０．０００１）。
【０１１９】
注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇのカバジタキセルは活性とみなされたが（２２日目にΔＴ／ΔＣ＝２２％、ｐ＝０．０４２２）、注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇではドセタキセルは不活性であった（２２日目にΔＴ／ΔＣ＞４０％、ＮＳ（表７）。
【０１２０】
【表１０】
2015509929.tif 000014
【０１２１】
カバジタキセルの効果は、注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇで１９〜２８日目に、注射あたり９．０及び５．６ｍｇ／ｋｇで２２〜２８日目に対照と比較して有意であった。全体のｐ値は各用量についてｐ＜０．０００１であった。
【０１２２】
有意な効果はまた、カバジタキセルについてのみ注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇで２２日目に見られた（ｐ＝０．０４２２）（表８及び図６）。
【０１２３】
この研究において、ドセタキセルは、注射あたり１４．５及び９ｍｇ／ｋｇで２２〜２８日目に、そして注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで２２及び２５日目に対照と比較して有意な効果を有していた。全体のｐ値は各用量についてそれぞれｐ＜０．０００１、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．０１９４であった（表８及び図６）。
【０１２４】
注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルは、対照群と比較して腫瘍体積変化に対して有意な効果を有していなかった。
【０１２５】
【表１１】
2015509929.tif 000015
【０１２６】
等用量でカバジタキセルとドセタキセルとを比較すると、カバジタキセルについて改善された抗腫瘍活性に関して有意な差異が観察された。
【０１２７】
・  注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇで、３９〜４５日目にドセタキセルとカバジタキセルとの間に有意な差異が観察された。
・  注射あたり９．０ｍｇ／ｋｇで２５〜３５日目に有意な差異が観察された。
・  注射あたり５．６ｍｇ／ｋｇで２２〜３５日目に有意な差異が観察された。
・  注射あたり３．５ｍｇ／ｋｇで２５日目にのみ有意な差異が観察された（表９；ｐ＜０．０５）。
【０１２８】
ＣＲ及びＴＦＳは、カバジタキセルの最も高い用量の注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇで観察され（６／７ＣＲ、７／７ＰＲ、３／７ＴＦＳ）、１００％ＰＲが注射あたり９及び５．６ｍｇ／ｋｇで達成された。
【０１２９】
比較してみると、３／７のマウスのみが注射あたり１４．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルでＣＲを示し、１２０日目では７／７ＰＲ及びＴＦＳ無しであった。注射あたり９及び５．６ｍｇ／ｋｇでは、ドセタキセルはそれぞれ６／７及び１／７  ＰＲを生じた（表７及び図６）。
【０１３０】
結論として、カバジタキセルはまた、この第三の人小児腫瘍のユーイング肉腫ＳＫ−ＥＳ−１に対してもドセタキセルより活性であった。
【０１３１】
カバジタキセルは３つの用量レベルで１００％ＰＲを達成し、試験した最も高い用量で６／７ＣＲは３／７ＴＦＳに至った。比較してみると、ドセタキセルは試験された最も高い用量で３／７ＣＲを生じ、ＴＦＳは無かった。
【０１３２】
実施例４：ヌード雌性マウスにおけるヒト骨肉腫ＤＭ７７に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性
この実施例において、腫瘍増殖阻害についてドセタキセルと比較してカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性がインビボで実証された。
【０１３３】
選択された腫瘍モデルＤＭ７７は、１９歳の男性患者の肺から採取された骨肉腫由来の少継代患者由来腫瘍異種移植片であった。
【０１３４】
実験の結果を以下の表１０、１１及び１２並びに図７において報告する。
【０１３５】
腫瘍倍加時間（日数；Ｔｄ）は６．６日であった。
【０１３６】
以下の終点を使用した：
−  ≧２０％の体重減少又は≧１０％の薬物死を生じる投薬量で毒性と指定した；
−  抗腫瘍有効性を、上述の式に従って、ΔＴ／ΔＣ値をパーセントで計算することにより処置開始後２１日目に決定した；
−  個々のベースラインからの腫瘍体積変化を、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（以下の因子を用いる：群及び３〜２１の繰り返した日数）により分析し、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いて事後コントラスト分析を行い、２１日目に全ての処置群を対照群と比較した。さらに、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（以下の因子を用いる：処置群及び３〜５６の繰り返した日数）を行い、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いてコントラスト分析を行い、各日において同じ用量又は等毒性用量で投与された場合のドセタキセル及びカバジタキセルの比較した。
−  研究の完了時に、腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）の日数を、終点までの時間の中央値（ＭＴＴＥ）の値を使用して対照（Ｃ）に対して各処置（Ｔ）群について計算する。Ｔ−Ｃ計算の体積終点は１４００ｍｍ3と選択された。多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いるログランク多重比較検定を個々のＴＴＥに適用して処置群を対照群と比較する。
−  腫瘍退縮（上で説明されるとおり）。
【０１３７】
結果：
カバジタキセル及びドセタキセルは、対照と比較して抗腫瘍効果を示す（図７及び表１１）。２１日目に、１４．１％又は１８．５％のΔＴ／ΔＣが、それぞれ５．８ｍｇ／ｋｇのカバジタキセル又はドセタキセルで処置された動物について報告され、そして０％又は９．６％のΔＴ／ΔＣが、それぞれ９．３ｍｇ／ｋｇのカバジタキセル又はドセタキセルで処置された動物について報告された。１５又は２４．２ｍｇ／ｋｇを投薬された動物は、両方の試験薬剤について０％より低いΔＴ／ΔＣを有していた。
【０１３８】
腫瘍体積変化の比較は、９．３ｍｇ／ｋｇのカバジタキセルが２５日目から５６日目までドセタキセルよりも有効であるということを実証した（表１２）。ＰＲの数を９．３ｍｇ／ｋｇでの処置群間で比較した場合に同様の結果が観察された（それぞれ２／９対０／９ＰＲ）（表１１）。
【０１３９】
体重減少を毒性の全体的な指標として使用して、ドセタキセルはカバジタキセルよりも毒性であるようであった（表１０）。２４．２ｍｇ／ｋｇのドセタキセルは１４日目に１７％の過剰な体重減少を生じていた。１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルは１１日目に１４％の体重減少を生じており、これは１４日目に２４．２ｍｇ／ｋｇのカバジタキセルについて観察された１５％の体重減少に匹敵する。毒性のより高いレベルについて調節する代替の分析を行った（表１２）。５．８、９．３、又は１５ｍｇ／ｋｇでのドセタキセルについてのベースラインからの腫瘍体積変化を、時間に従ってそれぞれ９．３、１５、又は２４．２ｍｇ／ｋｇのカバジタキセルと比較した。ドセタキセルはカバジタキセルと有意に異なっていた：５．８ｍｇ／ｋｇドセタキセル対９．３ｍｇ／ｋｇカバジタキセル（１８日目から）及び９．３ｍｇ／ｋｇドセタキセル対１５ｍｇ／ｋｇカバジタキセル（１１日目から）。腫瘍体積変化の比較は、最も高い用量においていずれの有意な差異も示さず、研究は腫瘍の再増殖前に終了された。
【０１４０】
【表１２】
2015509929.tif 000016
【０１４１】
【表１３】
2015509929.tif 000017
【０１４２】
【表１４】
2015509929.tif 000018
【０１４３】
【表１５】
2015509929.tif 000019
【０１４４】
【表１６】
2015509929.tif 000020
【０１４５】
結論：カバジタキセル及びドセタキセルは強い用量依存性抗腫瘍活性を示した。全体的に、１５ｍｇ／ｋｇ及び９．３ｍｇ／ｋｇのカバジタキセルでの投薬は、等用量又は毒性調整用量でのドセタキセルよりも高い抗腫瘍活性を生じる。全体的に、カバジタキセルは中間用量で用量等価ベースでドセタキセルより有効である。
【０１４６】
実施例５：ヌード雌性マウスにおけるヒト骨肉腫ＤＭ１１３に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性。
【０１４７】
この第二の実施例において、腫瘍増殖阻害についてドセタキセルと比較してカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性がインビボで実証された。
【０１４８】
選択された腫瘍モデルＤＭ１１３は、３歳の女性患者の肺から採取された骨肉腫由来の少継代患者由来腫瘍異種移植片であった。
【０１４９】
実験の結果を以下の表１３、１４及び１５並びに図８において報告する。
【０１５０】
腫瘍倍加時間（日数；Ｔｄ）は７．９日であった。
【０１５１】
以下の終点を使用した：
−  ≧２０％の体重減少又は≧１０％の薬物死を生じる投薬量で毒性と指定した；
−  抗腫瘍有効性を、上述の式に従って、ΔＴ／ΔＣ値をパーセントで計算することにより処置開始後２８日目に決定した；
−  個々のベースラインからの腫瘍体積変化を、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（以下の因子を用いる：群及び３〜２８の繰り返した日数）により分析し、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いて事後コントラスト分析を行い、２８日目に全ての処置群を対照群と比較した。さらに、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（以下の因子を用いる：処置群及び３〜４６の繰り返した日数）を行い、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いてコントラスト分析を行い、各日において同じ用量で投与された場合のドセタキセル及びカバジタキセルの効果を比較した。
−  研究の完了時に、腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）の日数を、終点までの時間の中央値（ＭＴＴＥ）を使用して対照（Ｃ）に対して各処置（Ｔ）群について計算する。Ｔ−Ｃ計算の体積終点は１６００ｍｍ3と選択された。多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いるログランク多重比較検定を個々のＴＴＥに適用して処置群を対照群と比較する。
−  腫瘍退縮（上で説明されるとおり）。
【０１５２】
結果：
カバジタキセル及びドセタキセルでの処置は、動物の健康状態にささいな影響を有していたが、体重減少は２４．２（それぞれ１１％対１３％）及び１５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ９％及び８％）のより高い用量で見られた（表１３）。
【０１５３】
カバジタキセル及びドセタキセルは、ドセタキセルの５．８ｍｇ／ｋｇ用量レベルを除いて、ベースラインからの腫瘍体積変化又はＴ−Ｃ分析のいずれか（両方の終点についてｐ＜０．０５）により対照と比較した抗腫瘍効果を示す（ΔＴ／ΔＣ＝４２．９％、ｐ＝０．３９３８；Ｔ−Ｃ＝９日、ｐ＝０．１７７１）（図８及び表１４）。
【０１５４】
表１５に示されるように、等用量レベルでのベースラインからの腫瘍体積変化の比較は、９．３ｍｇ／ｋｇ（１４〜３８日目）、１５ｍｇ／ｋｇ（１１〜４６日目）、及び２４．２ｍｇ／ｋｇ（１１、２４及び３１〜４６日目）でのドセタキセルと比較したカバジタキセルについての有意により高い活性を実証した。
【０１５５】
さらに、表１４に報告されるように、処置群間のＰＲの数を比較した場合、ドセタキセルと比較してカバジタキセルのより高い活性が１５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ４／１０ＰＲ対０／１０ＰＲ）及び２４．２ｍｇ／ｋｇ（それぞれ５／１０ＰＲ対１／１０ＰＲ）で観察された。
【０１５６】
【表１７】
2015509929.tif 000021
【０１５７】
【表１８】
2015509929.tif 000022
【０１５８】
【表１９】
2015509929.tif 000023
【０１５９】
【表２０】
2015509929.tif 000024
【０１６０】
結論：これらの結果は、カバジタキセル及びドセタキセルがこのモデルにおいて強い抗腫瘍活性を示すということを実証する。さらにカバジタキセルは、９．３、１５、及び２４．２ｍｇ／ｋｇの用量レベルでドセタキセルよりも高い有効性を示す。
【０１６１】
実施例６：ヌード雌性マウスにおけるヒトユーイング肉腫ＤＭ１０１に対するカバジタキセル及びドセタキセルの抗腫瘍活性
この第三の実施例において、腫瘍増殖阻害についてドセタキセルと比較してカバジタキセルのより良好な抗腫瘍活性がインビボで実証された。
【０１６２】
選択された腫瘍モデルＤＭ１０１は１７歳の男性患者の骨から採取されたユーイング肉腫由来の少継代患者由来腫瘍異種移植片であった。
【０１６３】
実験の結果を以下の表１６、１７及び１８並びに図９に報告する。
【０１６４】
腫瘍倍加時間（日数；Ｔｄ）は４日であった。
【０１６５】
以下の終点を使用した：
−  ≧２０％の体重減少又は≧１０％の薬物死を生じる投薬量で毒性と指定した；
−  抗腫瘍有効性を、上述の式に従って、ΔＴ／ΔＣ値をパーセントで計算することにより処置開始後１１日目に決定した；
−  個々のベースラインからの腫瘍体積変化を、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（以下の因子を用いる：群及び４〜１４の繰り返した日数）により分析し、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いて事後コントラスト分析を行い、１１日目に全ての処置群を対照群と比較した。さらに、ノンパラメトリック二要因ＡＮＯＶＡタイプ（以下の因子を用いる：処置群及び４〜３２の繰り返した日数）を行い、続いて多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いてコントラスト分析を行い、各日において同じ用量又は等毒性用量で投与された場合のドセタキセル及びカバジタキセルの効果を比較した。
−  研究の完了時に、腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）の日数を、終点までの時間の中央値（ＭＴＴＥ）を使用してＣに対して各Ｔ群について計算する。Ｔ−Ｃ計算の体積終点は２０００ｍｍ3と選択された。多重度についてのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ調整を用いるログランク多重比較検定を個々のＴＴＥに適用して処置群を対照群と比較する。
−  腫瘍退縮（上で説明されるとおり）。
【０１６６】
結果：
カバジタキセル及びドセタキセルの両方が、１１日目のΔＴ／ΔＣにより（対照と比較して有意な抗腫瘍効果を示す（図６及び表１７）。
【０１６７】
毒性の全体的な指標としての体重減少を使用して（表１６）、ドセタキセルは２４．２ｍｇ／ｋｇでカバジタキセルよりも毒性である（１７％対５％の体重減少）。
【０１６８】
等用量レベルでは、ベースラインからの腫瘍体積変化の比較は、５．８及び９．３ｍｇ／ｋｇの用量でカバジタキセル又はドセタキセルで処置された群の間の有意な差異を示さない。しかし表１８に示されるように、７日目から始まって、１５又は２４．２ｍｇ／ｋｇの用量のカバジタキセルで処置された群は、同じ用量（それぞれ１５又は２４．２ｍｇ／ｋｇ）又は等毒性用量（それぞれ９．３又は１５ｍｇ／ｋｇ）のドセタキセルで処置された群とは有意に異なっていた。
【０１６９】
さらに、１５又は２４．２ｍｇ／ｋｇのカバジタキセルで処置された動物は、ドセタキセルと比較してより多くのＣＲ及びＴＦＳを生じた（１５ｍｇ／ｋｇでカバジタキセルについて９／９ＣＲ及び７／９ＴＦＳに対してドセタキセルについて４／９ＣＲ及び１／９ＴＦＳ；２４．２ｍｇ／ｋｇでカバジタキセルについて９／９ＣＲ及び８／９ＴＦＳに対してドセタキセルについて３／９ＣＲ及び２／９ＴＦＳ）。
【０１７０】
【表２１】
2015509929.tif 000025
【０１７１】
【表２２】
2015509929.tif 000026
【０１７２】
【表２３】
2015509929.tif 000027
【０１７３】
【表２４】
2015509929.tif 000028
【０１７４】
結論：カバジタキセル及びドセタキセルは両方とも、このモデルにおいて強い抗腫瘍活性を示す。１５又は２４．２ｍｇ／ｋｇ用量でのカバジタキセルは、同じ用量（それぞれ１５又は２４．２ｍｇ／ｋｇ）又は等毒性用量（それぞれ９．３又は１５ｍｇ／ｋｇ）でのドセタキセルよりも有意に活性であった。
【図１】
2015509929.tif 000031
【図２】
2015509929.tif 000032
【図３】
2015509929.tif 000033
【図４】
2015509929.tif 000034
【図５】
2015509929.tif 000035
【図６】
2015509929.tif 000036
【図７】
2015509929.tif 000037
【図８】
2015509929.tif 000038
【図９】
2015509929.tif 000039
【国際調査報告】
2015509929.tif 000040
2015509929.tif 000041
2015509929.tif 000042