(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2015510909.tif 000075［式中、  ＸはＮＨまたはＯであり；Ｑは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、５−６員のヘテロアリール基であり；Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５−６員のヘテロアリール基であり；Ｂは、Ａと異なる意義を有するものとしてもよく、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５−６員のヘテロアリール基である］で示される化合物、あるいはその立体異性体、ラセミ体もしくは混合物、または医薬的に許容される塩；ならびにその製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらのオレキシン−１およびオレキシン−２受容体の二元的アンタゴニストとしての使用を提供する。
2015510909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015510909.tif 000069
［式中、
ＸはＮＨまたはＯであり；
Ｑは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａはフェニルまたは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、Ａと異なる意義を有するものとしてもよく、フェニルまたは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、ラセミ体もしくは混合物、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＮ−Ｈであり、Ａがフェニル誘導体であって、Ｂがピリミジニル誘導体である式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＩＩ）：
【化２】
2015510909.tif 000070
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｎは１、２または３である］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮ−Ｈであり、Ａがチアゾリル誘導体であって、Ｂがフェニル誘導体である式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015510909.tif 000071
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｐは０または１である］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、Ａがフェニル誘導体であって、Ｂがピリミジニル誘導体である式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＩＶ）：
【化４】
2015510909.tif 000072
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｎは１、２または３である］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮ−Ｈであり、Ａがフェニル誘導体であって、Ｂがピリミジニル誘導体である式（Ｉ）の化合物に相当する、式（Ｖ）：
【化５】
2015510909.tif 000073
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｎは１、２または３である］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮ−Ｈであり、Ａがチアゾリル誘導体であって、Ｂがフェニル誘導体である式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＶＩ）：
【化６】
2015510909.tif 000074
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｐは０または１である］
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物：
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
より選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
オレキシン−１およびオレキシン−２受容体の調節が有益である、哺乳動物の病態の治療に用いるための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
肥満症、睡眠障害、強迫障害、薬物乱用障害、統合失調症の治療に用いるための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
オレキシン−１およびオレキシン−２受容体により介される病態の哺乳動物（ヒトを含む）の治療方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン誘導体およびその医薬としての使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、式（Ｉ）で示される１または複数の化合物を含有する医薬組成物、およびオレキシン−１およびオレキシン−２受容体の二元的アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン（またはヒポクレチン）のシグナル伝達には、２つの受容体と、２つのペプチドアゴニストが介在する。２つのオレキシンペプチド（オレキシンＡおよびオレキシンＢ；本明細書中、下記にてオレキシンと称する）は、オレキシン−１およびオレキシン−２受容体と命名される２つの高親和性受容体と結合する。オレキシン−１受容体はオレキシンＡと選択的に結合するのに対して、オレキシン−２受容体は両方のオレキシンと同じ程度の親和性で結合する。該オレキシンは、同じ遺伝子、すなわちプレプロオレキシンの切断産物である。オレキシンを産生するプレプロオレキシン、すなわちオレキシンの前駆体を発現する神経細胞が、中枢神経系にて、脳弓周核、背側視床下部および外側視床下部で見つかっている（C. Peyronら、J. Neurosci., 1998, 18（23）, 9996-10015）。これらの核にあるオレキシン産生細胞は脳の多くの領域に突出しており、嗅球に対して吻側に、かつ脊髄に対して尾側に伸長している（van den Pol, A.N.ら、J. Neuroscience., 1999, 19（8）, 3171-3182）。
【０００３】
オレキシン突出部およびオレキシン受容体を発現する神経細胞がＣＮＳにて広範囲に分布することは、オレキシンが、飲食、覚醒、ストレス、報酬、代謝および再生を含む、多くの生理学的機能に関与することを示唆するものである（T. Sakurai、Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8（3）, 171-181）。プレプロオレキシンを発現する細胞を標的とする壊死は、オレキシンの生理学的に最も重要な役割が、覚醒、摂食および代謝に対する作用である可能性のあることを示唆する（J. Haraら、Neuron, 2001, 30, 345-354）。迷走神経を通して突起しているオレキシン神経細胞突出部が、心臓パラメーター（W.K. Samsonら、Brain Res., 1999, 831, 248-253；T. Shirasakaら、Am. J. Physiol., 1999, 277, R1780-R1785；C.-T. Chenら、Am. J. Physiol., 2000, 278, R692-R697）、胃酸分泌および胃運動（A.L. KirchgessnerおよびM.-T. Liu、Neuron、1999, 24, 941-951；N. Takahashiら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627）に対しておそらく中心的なオレキシン作用をもたらす。
【０００４】
いくつかの証拠はオレキシン系が覚醒の重要な修飾因子であることを示している。オレキシンを投与したげっ歯類は、脳室内的に、眠ることなくより多くの時間を過ごす（Piperら、J. Neurosci. 2000, 12, 726-730）。オレキシン介在の覚醒に対する作用は、隆起乳頭核（ＴＭＮ）におけるオレキシン神経細胞のヒスタミン作動性神経細胞への突出と関連付けられる（Yamanakaら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245）。ＴＭＮ神経細胞は主にオレキシン−２受容体を発現し、より少ない程度でオレキシン−１受容体を発現する。プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされているか、またはオレキシン作動性（orexigenic）神経細胞が損傷しているげっ歯類は、ナルコレプシーと似ている睡眠／覚醒の改変サイクルを示す（Chemelliら、Cell 1999, 98, 437-451；Haraら、2001, 前掲）。ナルコレプシーのイヌを用いる実験で、変異した、または非機能性オレキシン−２受容体のあることが判明した（Linら、Cell 1999, 98, 365-376）。ヒトナルコレプシーが外側視床下部でのオレキシン作動性神経細胞の免疫力除去（Mignotら、Am. J. Hum. Genet. 2001, 68：686-699；Minot & Thorsby、New England J. Med. 2001, 344, 692）、あるいは稀ではあるが、オレキシン−２遺伝子の変異（Peyronら、Nature Med. 2000, 6, 991-997）と関連付けられるのと同様に、不完全なオレキシンのシグナル伝達とも関連付けられそうである。二元的オレキシン−１／２受容体アンタゴニスト、すなわちＡＣＴ−０７８５７３で処置したラット、イヌおよびヒトが、睡眠の特徴的な臨床的およびＥＥＧ（脳波記録的）兆候と共に注意力の減少を示したとの開示（Brisbare-Rochら、Nature Medicine, 2007,13, 150-155）は、覚醒、睡眠および目が覚めている状態の制御にてオレキシン系が一の役割を果たすことを支持する証拠を提供する。ＥＥＧデータはオレキシン−２が睡眠／覚醒の制御においてオレキシン−１よりも重要である可能性のあることを示す（P. Malherbeら、Molecular Pharmacology（2009） 76（3）：618-31；C. Dugovicら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330（1）, 142-151）。従って、睡眠−覚醒サイクルの障害は、おそらく、オレキシン−２受容体アンタゴニスト療法の標的でもある。かかる障害の例として、睡眠−覚醒の移行障害、不眠症、レストレスレッグス症候群、時差ぼけ、睡眠妨害、および神経障害に二次的な睡眠障害（例えば、躁病、鬱病、躁鬱病、統合失調症、および疼痛症候群（例えば、線維筋痛症、神経因性痛）が挙げられる。オレキシン系はまた、脳ドパミン系とも相互作用する。オレキシンのマウスでの脳室内注射は歩行運動活性、毛づくろい、および固定概念を増大させ；これらの行動効果はＤ２ドパミン受容体アンタゴニストを投与することで逆転する（Nakamuraら、Brain Research, 873（1）, 181-7）。したがって、オレキシン−２修飾因子は、種々の神経障害を治療するのに有用である；例えば、アゴニストまたはアップレギュレーターはカタトニーを、アンタゴニストまたはダウンレギュレーターはパーキンソン病、ツレット症候群、不安症、精神錯乱および痴呆を治療するのに有用である。最近になって、オレキシンがアルツハイマー病の病理発生にて一の役割を果たすことが明らかにされた（Kangら、Science Express, 2009, 1-10）。アミロイド−ベータの脳間質性流体レベルは、睡眠障害のあるヒトおよびげっ歯類の両方で日周的に変動し、げっ歯類ではアミロイド−ベータの脳間質性流体レベルにて顕著な増加がもたらされることが明らかにされた。二元的オレキシンアンタゴニストのげっ歯類への注入は、アミロイド−ベータの間質性レベルを抑え、アミロイド−ベータの自然な日周的変動を無効とした。間質性流体アミロイド−ベータレベルの減少はアミロイドプラーク形成、すなわちアルツハイマー病の顕著な特徴の減少と相関しており、結果として睡眠時間の調整は、潜在的に、アミロイド−ベータの凝集を阻害し、アルツハイマー病の進行を遅らせ得る。
【０００５】
オレキシン神経細胞が報酬機能と関連する脳の多数の領域に突出しており（T. Sakurai、前掲）、薬物摂取、報酬および呼び戻しの動物実験を研究し、それに焦点を当てることで、オレキシン系と依存症との間のつながりが大きくなった。包括的な一連のデータは、薬物の乱用がオレキシン系を活性化し、次々と、薬物報酬または薬物探索を強化することを示唆する（G. Aston-Jonesら、Neuropharmacology, 2009, 56（Suppl １） 112-121）。こうして、ニコチン（J. K. Kaneら、Endocrinology, 2000, 141（10）, 3623-3629；J. K. Kaneら、Neurosci. Lett, 2001, 298（1）, 1-4）、モルフィン（D. Georgescuら、J. Neurosci., 2003, 23（8）, 3106-3111）およびアンフェタミン（C. J. Winrowら、Neuropharmacology, 2010,58（1）, 185-94）と、オレキシン系との間の相互作用が証明された。多くの研究室でなされたさらなる研究で、オレキシン系とエタノール消費の間にある重要な関係が明らかにされた。一例として、アルコール選択性系統のラットでのエタノール消費は外側視床下部にあるオレキシンｍＲＮＡをアップレギュレートし、オレキシン−１受容体アンタゴニストがエタノールに対する自発的応答を減少させることが明らかにされた（Lawrenceら、Br. J. Pharmacol., 2006,148, 752-759）。オレキシン−１アンタゴニストでの処理もエタノールに対する自発的応答を軽減させることが明らかにされた（Richardsら、Psychopharmacology, 2008, 199（1）, 109-117）。他の研究は、エタノール探索まで文脈上（contextual）復元した後に、オレキシン神経細胞のＦｏｓ活性化が強化されることを証明した（Dayasら、Biol. Psychiatry, 2008, 63（2）, 152-157およびHamlinら、Neuroscience, 2007, 146, 525-536）。研究はまた、視床下部の室傍核に、または外側視床下部にオレキシンを注入した後にエタノール消費が増大することを明らかにした（Schneiderら、Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 37（11）, 1858-1865）。これらの研究はオレキシン系の調整がアルコール選択性に作用するとの証拠を提供するものであり、従って、オレキシン受容体アンタゴニストはアルコール依存症の治療に有用である可能性がある。
【０００６】
オレキシンおよびその受容体が腸管神経系の腸筋層間および粘膜下神経叢の両方で認められ、そこでオレキシンがインビトロにて運動能を亢進すること（Kirchgessner & Liu、Neuron 1999, 24, 941-951）、およびインビトロにて胃酸分泌を刺激すること（Takahashiら、Biochem, Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 623-627）が明らかにされた。迷走神経切離またはアトロピンは胃酸分泌に対するオレキシンの脳室内注射の効果を妨げる（Takahashiら、1999、前掲）ため、オレキシンによって介される腸に対する効果は、迷走神経を通る突出部によりなされるものかもしれない（van den Pol、1999、前掲）。オレキシン受容体介在性系のオレキシン受容体アンタゴニストまたは他のダウンレギュレーターは、従って、潰瘍、過敏性大腸症候群、下痢および胃食道逆流を治療する可能性がある。体重も、オレキシン介在の食欲および代謝作用の調整によって影響を受けるかもしれない（T. Sakuraiら、Cell, 1998, 92（4）, 573-585；T. Sakurai、Reg. Pept, 1999, 85（1）, 25-30）。オレキシンの代謝作用および食欲に対する効果は、上記されるように、オレキシンが胃運動性および胃酸分泌を改変するため、腸にてもたらされてもよい。オレキシン受容体アンタゴニストは、従って、体重超過または肥満の治療に、およびインスリン耐性２型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症候群、背痛および関節痛、静脈瘤および骨関節炎などの体重超過または肥満と関連付けられる症状の治療に有用である可能性がある。反対に、オレキシン受容体アゴニストは、体重不足、ならびに低血圧、徐脈、無月経および関連する不妊症、拒食症および過食症などの摂食障害の治療に有用である可能性がある。脳室内に投与されたオレキシンは、自由に行動する（起きている）動物にて平均動脈圧および心拍数を増加させることが明らかにされ（Samsonら、Brain Res. 1999, 831, 248-253；Shirasakaら、Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785）、およびウレタン麻酔した動物でも同様の結果が得られることが分かった（Chen et al.、Am. J. Physiol. 2000, 278, R692-R697）。
【０００７】
オレキシン受容体アゴニストは、従って、低血圧、徐脈、それらと関連する心不全を治療するための候補治療薬であり、一方でオレキシン受容体アンタゴニストは高血圧、頻脈および他の不整脈、狭心症および急性心不全の治療に有用であるかもしれない。
上記した記載から、オレキシン受容体アンタゴニスト、一の実施態様においてオレキシン−２受容体の修飾因子を同定することは、これらの受容体系を通して介される多種多様な障害の治療のための治療薬を開発するにおいて大きな利点がある。
【０００８】
特定のオレキシンアンタゴニストが、ＰＣＴ特許出願：ＷＯ  ２０１０／０４８０１１６、ＷＯ  ２０１０／０５１２３８、ＷＯ  ２００６／１２７５５０、ＷＯ  ２０１０／０６０４７０、ＷＯ  ２０１０／０６０４７１、ＷＯ  ２００３／０５１３６８、ＷＯ  ２０１１／０７６７４７およびＷＯ  ２００９／０１６５６４に開示される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、所望の医薬特性を有する強力な二元的オレキシン受容体アンタゴニストに対する要求がある。
本発明の目的は、オレキシン１およびオレキシン２受容体と、二元的アンタゴニスト活性を有する２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015510909.tif 000003
［式中、
ＸはＮＨまたはＯであり；
Ｑは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａはフェニルまたは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、Ａと異なる意義を有するものとしてもよく、フェニルまたは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、アスタリスク（＊）で示されるキラル炭素で、（Ｓ）−エナンチオマーとして提供される。本発明との関連で、式（Ｉ）の（Ｓ）配置に富む立体化学の異性体とは、一の実施態様において、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）に相当するものを意図とする。他の実施態様において、異性体は少なくとも９５％ｅ．ｅ．のものに相当する。他の実施態様において、異性体は少なくとも９９％ｅ．ｅ．のものに相当する。
【００１２】
本発明は、その保護範囲において、すべての可能性のある異性体およびラセミ混合物を包含する。さらなる不斉中心がある場合はいつでも、本発明は可能性のあるすべてのジアステレオマーと、その上に関連する混合物を包含する。
【００１３】
第一の実施態様において、本発明は、ＸがＮ−Ｈであり、Ａがフェニル誘導体であって、Ｂがピリミジニル誘導体である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＩＩ）：
【化２】
2015510909.tif 000004
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｎは１、２または３である］
で示される化合物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関し；特に、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症および統合失調症などの、ＯＸ１／ＯＸ２アンタゴニストのアンタゴニストが必要とされる病状の治療用の医薬の製造における使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、かくして、式（Ｉ）：
【化３】
2015510909.tif 000005
［式中、
ＸはＮＨまたはＯであり；
Ｑは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ａはフェニルまたは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｂは、Ａと異なる意義を有するものとしてもよく、フェニルまたは５−６員のヘテロアリール基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
「５または６員のヘテロアリール環」なる語は、１〜３個のヘテロ原子を含有し、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式５または６員のヘテロ環基をいう。５または６員のヘテロアリール基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのすべての異性型を含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル」は上記されるように分岐していないアルキルをいう。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基をいう。
【００２０】
「ハロゲン」およびその省略形の「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が他の基の前に使用される場合、それは該基が１、２または３個のハロゲン原子により置換されていることを意味する。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルなどの基、および上記されるＣ１−４アルキル基より誘導される他の基をいい；「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシなどの基、および上記されるＣ１−４アルコキシ基より誘導される他の基をいう。
これらの基はすべて、いずれか適当な部位で、分子の残基に結合してもよい。
【００２１】
本明細書で用いるように、「塩」なる語は、無機または有機の酸または塩基より調製される、本発明の化合物のいずれの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理的に許容される塩が、その親化合物と比べてその水溶解度が大きいため、医薬用途に特に適している。かかる塩は、明らかに、生理的に許容されるアニオンまたはカチオンを有するに違いない。適当には、本発明の化合物の生理的に許容される塩として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸と、または酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンフル硫酸（Camphorsulfuric）、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フラン酸（furoic）、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸とで形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ならびにＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインなどの有機塩基とで形成される塩基付加塩；および内部形成塩が挙げられる。生理的に許容できないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理的に許容される塩を調製するための、および／または治療以外の、例えば、インビトロでの状態で用いるための有用な中間体として本発明の範囲内にある。
【００２２】
医薬的に許容される塩はまた、他の塩（式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される他の塩を含む）から、従来の方法を用いて調製されてもよい。
【００２３】
有機化学の分野の当業者は、多くの有機化合物が、該化合物が反応するか、または該化合物が沈殿または結晶化する溶媒との複合体を形成しうることが分かっている。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒を蒸発させることにより、溶媒分子と結合した状態で容易に単離され、対応する溶媒和物を得てもよい。
【００２４】
さらに、プロドラッグも本発明のコンテキスト内に含まれる。本明細書で用いるように、「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば血中で加水分解により、薬効を有する活性形態に変換する化合物を意味する。医薬的に許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella、Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche、ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher、S. RamonおよびH. Barbra、「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews（1996）19（2）115-130に記載されており、その各々を引用により本明細書に組み込む。
【００２５】
プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与されると、インビボで構造式（Ｉ）の化合物を放出する担体と共有結合したものである。プロドラッグは、一般に、慣用的操作により、またはインビボにて修飾を外して親化合物を生成するように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとして、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、いずれかの基に結合しており、患者に投与されると、その結合が切れてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表例として、（限定されないが）構造式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。さらには、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステル等のエステルが利用されてもよい。エステルはそれ自体が活性であってもよく、および／またはヒト体内にてインビボ条件下で加水分解されてもよい。適当な医薬的に許容されるインビボにて加水分解されるエステル基は、ヒト体内で容易に分解して親酸またはその塩を放出する基を包含する。
【００２６】
さらには、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形のうちいくつかは多形体として存在してもよく、それらも本発明に含まれる。
【００２７】
以下、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびに本発明の態様にて定義される溶媒和物（化学プロセスにある中間化合物を除く）を、「本発明の化合物」という。
【００２８】
当業者であれば、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中にある１または複数の反応性に富む基を保護し、望ましくない副反応を妨げることが必要であること、および／または望ましいことが分かる。本発明で用いるのに適する保護基は当業者に周知であり、慣用的方法で使用されてもよい。例えば、「Protective groups in organic synthesis」,T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts編（John Wiley & sons 1991）または「Protecting Groups」,P.J. Kocienski編（Georg Thieme Verlag 1994）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例として、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル基；あるいは酢酸エステルなどのエステルが挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要ならば、これは、例えば式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物を従来の方法を用いて分割することで得てもよい。このように、必要なエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ操作を用いて、式（Ｉ）のラセミ化合物より得てもよい。
【００３０】
本発明はまた、１または複数の原子が天然で一般に認められる原子数または質量数と異なる原子数または質量数を有する原子と置換されていることを除けば、式（Ｉ）等で示される化合物と同じ同位体で標識されている化合物を包含する。本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩に取り込むことのできる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００３１】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩は本発明の範囲内にある。同位体で標識された本発明の化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにて有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体が、その調製および検出の容易性の点から好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ異性体がＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）にて特に有用であり、１２５Ｉ同位体がＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ処理断層撮影）にて特に有用であり、それらすべて脳の画像化にて有用である。さらには、重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体との置換は、代謝安定性の強化によりもたらされる特定の治療的利点、例えばインビボでの半減期の増加、または必要な用量の減少を付与し、よってある環境下で好ましい。同位体標識されている本発明の式（Ｉ）等の化合物は、一般に、容易に利用可能な同位体標識されている試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることで、以下のスキームおよび／または実施例に開示の操作を実施することにより調製され得る。
【００３２】
本発明に含まれる特定の基／置換基は異性体として存在してもよい。本発明は、ラセミ体、エナンチオマーおよびその混合物を含め、かかる異性体のすべてをその範囲内に含むものである。式（Ｉ）の化合物に含まれる置換ヘテロ芳香族基のあるものは、１または複数の互変異性体型にて存在してもよい。本発明はその範囲内にかかる互変異性体型（混合物を含む）を含む。
【００３３】
一般に、本発明の化合物または塩は、（仮に）化合物がそれ自体で、または水中で化学的に極めて不安定であって、経口、非経口または別の手段のいずれであっても、あらゆる投与経路を介する医薬的使用に適さないことが明らかである、化合物を除外するものとして解釈されるべきである。そのような化合物は当業者に公知である。しかしながら、エクスビボで安定しており、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換しうるプロドラッグまたは化合物は含まれる。
【００３４】
第一の実施態様において、本発明は、ＸがＮ−Ｈであり、Ａがフェニル誘導体であって、Ｂがピリミジニル誘導体である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＩＩ）：
【化４】
2015510909.tif 000006
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｎは１、２または３である］
で示される化合物を提供する。
【００３５】
第二の実施態様において、本発明は、ＸがＮ−Ｈであり、Ａがチアゾリル誘導体であって、Ｂがフェニル誘導体である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2015510909.tif 000007
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｐは０または１である］
で示される化合物を提供する。
【００３６】
第三の実施態様において、本発明は、ＸがＯであり、Ａがフェニル誘導体であって、Ｂがピリミジニル誘導体である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＩＶ）：
【化６】
2015510909.tif 000008
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｎは１、２または３である］
で示される化合物を提供する。
【００３７】
第四の実施態様において、本発明は、ＸがＮ−Ｈであり、Ａがフェニル誘導体であって、Ｂがピリミジニル誘導体である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（Ｖ）：
【化７】
2015510909.tif 000009
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｎは１、２または３である］
で示される化合物を提供する。
【００３８】
第五の実施態様において、本発明は、ＸがＮ−Ｈであり、Ａがチアゾリル誘導体であって、Ｂがフェニル誘導体である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（ＶＩ）：
【化８】
2015510909.tif 000010
［式中、ＲおよびＲ１はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮからなる群より独立して選択され；ｍは０、１、２、３または４であり；ｐは０または１である］
で示される化合物を提供する。
【００３９】
本発明の化合物の例として：
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ−）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
４−（ピリミジン−２−イル）−３−（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザ−ビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノン；あるいはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、以下のスキームに示される次の工程を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する：
【化９】
2015510909.tif 000011
工程ａ）は、ＢＯＣなどの保護基を導入し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｂ）は、ＬｉＥｔ３ＢＨなどの適当な還元剤で還元し、式（ＩＸ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｃ）は、式（ＩＸ）の化合物をＣＨ２Ｉ２およびＥｔ２Ｚｎなどの適当な試薬と反応させ、式（Ｘ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｄ）は、式（Ｘ）の化合物を加水分解に付し、式（ＸＩ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｅ）は、ＢＨ３などの適切な試薬で還元し、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｆ）は、フタルイミドなどの先駆体を光延条件下で用いることにより、アルコールをアミンに変換し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｇ）は、ヒドラジンなどの適当な試薬を用いることにより、フタルイミドを脱保護し、式（ＸＩＶ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｈ）は、式：Ｒ−Ｘ（Ｒは上記されるとおりであり、Ｘは脱離基である）で示される化合物を、式（ＸＩＶ）または（ＸＩＩ）の化合物に加え、各々、化合物（ＸＶ）および（ＸＶＩＩＩ）を得ることを意味し；
工程ｉ）は、ＢＯＣなどの保護基（ＰＧ）を式（ＸＶ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物より切断し、各々、式（ＸＶＩ）および（ＸＩＸ）の化合物を得ることを意味し；
工程ｌ）は、式（ＸＶＩ）および（ＸＩＸ）の化合物をＲＣＯＯＨまたはその反応性誘導体（無水物またはアシル塩化物など）とカップリング剤、塩基の存在下で反応させることを意味する（ここでＰは上記したとおりである）。
【００４１】
市販品として入手可能な式（ＶＩＩ）の化合物にて、（＊）で示される炭素の絶対立体化学は（Ｓ）である。結果として、式（Ｉ）ないし（ＶＩ）の生成物の立体化学は、この中心の絶対配置が保持されると仮定して合理的に決定される。
【００４２】
工程ｃ）の間に、２つのジアステレオマーが形成される：それらは（＊）で示される炭素の立体化学に対して相対的に「トランス」（生成物Ｘａ）および「シス」（生成物Ｘｂ）として表される。
【００４３】
【化１０】
2015510909.tif 000012
【００４４】
加水分解（工程ｄ）が室温でなされた時、「トランス」誘導体（ＸＩａ）が優先的に得られ；加水分解が高温で行われた時、「シス」および「トランス」の両方のジアステレオマー（各々、ＸＩｂおよびＸＩａ）が得られた。
【００４５】
【化１１】
2015510909.tif 000013
【００４６】
「脱離基」は、当業者により認識されるように、すなわち、ハロゲンまたはアルキル／アリールスルホン酸の反応性残基、例えばメシレート、トシレート、トリフレートなどの、例えば、ＳＮ２、ＳＮ１またはＳＮ型反応にて、求核試薬により置換され得る基である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、医薬として、特にオレキシン１／オレキシン２受容体のアンタゴニストとして使用され得る。
【００４８】
それらは、医薬的に許容される担体と、所望により適当な賦形剤と合わせて使用され、医薬組成物を得ることができる。「医薬的に許容される担体」なる語は、本発明の化合物の投与に使用される、溶媒、担体、希釈剤等を意味する。
【００４９】
かかる医薬組成物は、非経口、経口、バッカル、舌下、経鼻、経直腸、および局所または経皮投与により投与され得る。
【００５０】
経口投与に適する本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、カシュ剤、散剤またはペレットなどの別個の単位であることが都合よく、あるいは液状懸濁液として用いられる。
【００５１】
錠剤は、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、ステアリン酸およびマンニトールなどの製薬の分野にて慣用的に使用される適当な賦形剤も含有し得る。
【００５２】
非経口用の組成物は滅菌製剤を含むのが都合がよい。局所投与用の組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、泡沫体、ゲル、点滴剤、スプレー溶液および経皮パッチとして処方されるのが都合がよい。
【００５３】
医薬組成物の製造は、当業者によく知られている方法（例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition（2005）, Part 5, 「Pharmaceutical Manufacturing」［published by Lippincott Williams & Wilkins］を参照のこと）にて、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、所望により他の治療的に有用な物質と合わせてもよく、適当な非毒性の不活性である治療的に適合し得る固体または液体担体物質と一緒に、要すれば、通常の製薬用アジュバントと一緒にガレヌス投与形態（galenical administration form）とすることによりなされ得る。
【００５４】
本発明はまた、医薬的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載の疾患または障害を予防または治療する方法にも関する。
【００５５】
本発明に係る治療方法では、有効量の本発明の医薬組成物が、かかる疾患、障害または症状を患っている対象に、あるいは患っていると診断された対象に投与される。
【００５６】
「有効量」とは、指摘された疾患、障害または症状にてかかる治療を必要とする患者において所望の治療的または予防的利益を一般にもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量は、モデリング、用量エスカレーション実験または臨床試験などの慣用的方法により、かつ例えば、投与方法または経路あるいは薬物デリバリー、化合物の薬物動態、疾患、障害または症状の重篤度および経過、患者のこれまでの、または進行中の治療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、治療医の判断を考慮することにより確かめることができる。用量の一例が、一日当たり対象の体重１ｋｇに付き化合物を約０.００１〜約２００ｍｇの範囲、好ましくは約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、単回で、または分割した投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で投与される。体重７０ｋｇのヒトでは、適切な投与量の範囲は、例示として、約０.０５〜約７ｇ／日、または約０.２〜約２.５ｇ／日である。
【００５７】
患者の疾患、障害、または症状の改善が一旦生じたならば、その用量は予防または維持処置のために調整されてもよい。例えば、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、その症候の関数として、所望の治療または予防効果が維持されるレベルまで減らしてもよい。もちろん、症候が適切なレベルまで緩和されたならば、処置を止めてもよい。しかしながら、症候の再発に基づき、患者は長期にわたる間欠的処置を必要とする可能性がある。
【００５８】
疑義が生じるのを回避するために、化合物がある疾患の予防または治療に有用であると記載されている場合、かかる化合物は該疾患の予防または治療用の医薬の製造に用いるのにも同様に適している。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、オレキシン系と関連付けられる疾患の予防または治療に有用である。
【００６０】
かかるオレキシン系と関連付けられる疾患は、あらゆる型の睡眠障害、あらゆる型のストレス関連症候群、あらゆる型の依存症（特に、向精神物質の使用、乱用、要求および再使用）、健常者におけるあらゆる型の認識機能不全、および精神医学および神経学障害におけるあらゆる型の摂食および飲用障害からなる群より選択されてもよい。
【００６１】
下位の実施態様において、オレキシン系と関連付けられるそのような疾患は、あらゆる型の不眠症、睡眠発作、ならびに過剰な眠気、睡眠関連のジストニー、レストレスレッグ症候群、睡眠時無呼吸、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、遅延性または進行性睡眠期症候群あるいは精神障害と関連付けられる不眠症（とりわけ、あらゆる型の不眠症、特に原発性不眠症）の他の障害を含む睡眠障害からなる群より選択され得る。
【００６２】
他の下位の実施態様において、オレキシン系と関連付けられるそのような疾患は、一時的または慢性的に正常、健康、若年、成人または熟年集団にて起こる、およびまた一時的または慢性的に精神、神経、心血管および免疫障害にて生じる、あらゆる型の注意、学習および記憶機能の障害を含む認知機能障害からなる群より選択され得る。
【００６３】
他の下位の実施態様において、オレキシン系と関連付けられるそのような疾患は、代謝機能不全；制御できない食欲コントロール；強迫的肥満症；催吐性過食症または拒食症を含む摂食障害からなる群より選択され得る。
【００６４】
他の下位の実施態様において、オレキシン系と関連付けられるそのような疾患は、あらゆる型の精神的または肉体的嗜好性およびその関連する耐性および依存要素を含む、あらゆる型の依存症（特に、精神活性物質の使用、乱用、欲求および呼び戻し）からなる群より選択され得る。
【００６５】
摂食障害は、代謝機能不全；制御できない食欲コントロール；強迫的肥満症；催吐性過食症または拒食症を含むものとして定義され得る。
【００６６】
病的に変わる食物摂取は、食欲の乱れ（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギーバランスの変化（摂取量ｖｓ消費量）；食物品質の認識の乱れ（高脂肪または炭水化物、高嗜好性）；フードアベイラビリティの乱れ（無制限ダイエットまたは遮断）または水バランスの乱れよりもたらされうる。ドリンキング障害は、精神障害での多飲症および他のあらゆる型の流体物の過剰摂取を包含する。
【００６７】
睡眠障害は、あらゆる型の睡眠時随伴症、不眠症、睡眠発作、および過剰な眠気、睡眠関連のジストニー；レストレスレッグ症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務症候群、遅延性または進行性睡眠期症候群あるいは精神障害と関連付けられる不眠症等の他の障害を包含する。
【００６８】
不眠症は、加齢に伴う睡眠障害；間欠的治療の慢性不眠症；状況による一時的不眠症（新たな環境、騒音）またはストレス、悲痛、痛みまたは病気による短期不眠症を含むものとして定義される。
【００６９】
不眠症はまた、心的外傷後ストレス障害、ならびに他の型および亜型の不安障害、例えば全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作およびあらゆる型の恐怖症性不安および回避を含むストレス関連性症候群を包含する。
【００７０】
依存症は１または複数の報酬刺激、特に１の報酬刺激に対する嗜癖として定義され得る。かかる報酬刺激は天然または合成のいずれの起源であってもよい。精神活性物質の使用、乱用、欲求および呼び戻しは、あらゆる型の精神的または肉体的嗜好性およびその関連する耐性および依存要素として定義される。
【００７１】
認知機能障害は、一時的または慢性的に正常、健康、若年、成人または熟年集団にて起こる、およびまた一時的または慢性的に精神、神経、心血管および免疫障害にて生じる、あらゆる型の注意、学習および記憶機能の障害を包含する。
【００７２】
加えて、式（Ｉ）の化合物（化合物それ自体、その塩、該化合物またはその塩を含有する組成物、該化合物またはその塩の使用等のいずれか）について本発明に記載される特徴はいずれも、変更すべきところは変更して、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物に適用される。
【００７３】
実験セクション
本発明を、以下の実施例により、本発明の化合物の調製と、ＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体に対する活性の評価と関連付けて詳細に記載する。
【００７４】
出発物質の後に続く操作にて、典型的には、一の記載に対する参考例が提供されている。出発物質は必ずしも言及されているその記載に従って調製する必要はない。実施例の立体化学は絶対配置の中心が保持されていると仮定して付与されている。
【００７５】
以下の実施例に使用される試薬は種々の供給業者（例えば、Sigma-Aldrich、AcrosまたはApollo scientific）より市販品として入手可能であり、さらに精製することなく使用された。溶媒は乾燥形態で用いた。反応は、無水環境下、乾燥Ｎ２の正圧下で行った。
【００７６】
マイクロ波反応は、Biotage Initiator 2.5装置を用いて行った。
【００７７】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Bruker Avance 400ＭＨｚ装置で記録した。化学シフトは残りの溶媒系を内部標準として用いてｐｐｍ（δ）で報告される。分裂パターンは：ｓ，一重項；ｄ，ニ重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロードなシグナルとして表示される。
【００７８】
質量スペクトル（ＭＳ）は、陽極ＥＳ（＋）および陰極ＥＳ（−）イオン化モードで操作する、イオントラップサーモＬＣＱクラシック分光計で測定した。
【００７９】
ＵＰＬＣスペクトルは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１.７μｍ、５０ｘ２.１ｍｍ）を用いる、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置で測定した。
【００８０】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、ビオテージＳＮＡＰ  ＨＰシリカカートリッジまたはビオテージＳＮＡＰ  ＫＰーＮＨカートリッジを用いる、ビオテージ自動フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｓｐ１およびイソレナシステム）で測定した。
【００８１】
数種の基本化合物の精製はフェノメネックス・ストラータＳＣＸカートリッジ（５５μｍ、７０Å）を用いて行った。
【００８２】
薄層クロマトグラフィーは、メルクＴＬＣプレート・キーゼルゲル６０Ｆ−２５４を用い、ＵＶ光、過マンガン酸塩水溶液、ヨウ素気体を用いて可視化した。
【００８３】
次の略語を本明細書で使用する：ＤＥＡＤ：ジエチル  アゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＲＴ：室温；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル。
【００８４】
記載例１：（Ｓ）−エチル−６−オキソピペリジン−２−カルボキシレート（Ｄ１）
【化１２】
2015510909.tif 000014
【００８５】
無水エタノール（３００ｍＬ）を−５℃で冷却し、ついで温度を０℃より下に維持しながら塩化チオニル（１４.０１ｍＬ、１９２.１ミリモル）を加え、つづいて（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（２５.０ｇ、１７４.６ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、次にトルエン（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（４８.７ｍＬ）を加えた。０.５時間後、沈殿物を濾過し、トルエンおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで処理した。沈殿物を取り除き、溶液を濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た。収率（２９.９ｇ、１００％）。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  １.３０（ｔ，３Ｈ）、１.７５−１.９５（ｍ，３Ｈ）、２.１５−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.４５（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｑ，２Ｈ）、６.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００８７】
記載例２：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ２）
【化１３】
2015510909.tif 000015
【００８８】
Ｄ１（２９.９ｇ、１７４.６ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１.０７ｇ、８.７３ミリモル）を、つづいてＢｏｃ２Ｏ（４５.７４ｇ、２０９.６ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を添加した。３.５時間後、さらにＤＭＡＰ（２０.０ｇ、１６３.７ミリモル）を添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加え、分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシクロヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、氷浴で冷却し、沈殿物を取り除き、溶液を濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：４）に付して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。収率（４１.９ｇ、８８％）。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  １.３１（ｔ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.７１−１.８５（ｍ，２Ｈ）、２.０２−２.１１（ｍ，１Ｈ）、 ２.１６−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.６４（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.７１（ｄｄ，１Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ５６５［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００９０】
記載例３：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−３，４−ジヒドロピリジン−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（Ｄ３）
【化１４】
2015510909.tif 000016
【００９１】
Ｄ２（２０.９８ｇ、７７.３２ミリモル）の−５０℃で冷却したトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＥｔ３ＢＨ（８１.２ｍＬ、８１.１９ミリモル）を温度を−４５℃より下に維持しながら添加した。−４５℃で３０分間経過した後、ＤＩＰＥＡ（５７.９ｍＬ、３３２.５ミリモル）を、つづいてＤＭＡＰ（０.１４２ｇ、１.１１６ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ、１１６ミリモル）を加えた。該混合物を室温で２.５時間攪拌し、ついで０℃で冷却した。水を加え、分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、クエン酸の０.１Ｍ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。該溶液を濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）に付して精製し、表題化合物を橙色油状物として得た。収率（１５.１２ｇ、７７％）。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  １.２７（ｍ，３Ｈ）、１.４５−１.５２（ｍ，９Ｈ）、１.８７−２.００（ｍ，３Ｈ）、２.３０−２.３９（ｍ，１Ｈ）、 ４.１５−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.７４−４.９５（ｍ，２Ｈ）、６.８０−６.９０（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  １５６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
【００９３】
記載例４：（３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（Ｄ４）
【化１５】
2015510909.tif 000017
【００９４】
Ｄ３（２０ｇ、７８.４ミリモル）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液を−３０℃で冷却し、ついでヘキサン中の１Ｍ  Ｅｔ２Ｚｎ（２３５ｍＬ、２３５ミリモル）およびＣＨ２Ｉ２（３８ｍＬ、４７０ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、温度を−３０℃より低く維持しながら添加した。該混合物を−１５℃で１６時間攪拌し；温度を−５℃まで上げ、ついでＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。分離した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してジアステレオマーの粗混合物（２８ｇ）を得た。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ０.２２−０.５４（ｍ，１Ｈ）、０.７５−０.９２（ｍ，１Ｈ）、１.１４−１.３２（ｍ，４Ｈ）、１.４５−１.５１（ｍ，９Ｈ）、１.６５−２.０７（ｍ，４Ｈ）、２.６０−３.０３（ｍ，１Ｈ）、 ４.１２−４.５８（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００９６】
記載例５：（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−３−カルボン酸（Ｄ５）。
【化１６】
2015510909.tif 000018
【００９７】
Ｄ４（２５ｇ、９３ミリモル）の０℃で冷却したエタノール（３００ｍＬ）中溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（９３ｍＬ、１８６ミリモル）を、温度を５℃より低く維持しながら添加した。該混合物を０℃で２時間、および室温で３時間半攪拌した。該溶液を濃縮し、水およびＤＣＭを加え、相を分離した。
【００９８】
水相をＡｃＯＥｔで、ついでｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し（有機相を集め、水で洗浄し、濃縮して、未反応のエステルのジアステレオマー混合物を含有する残りの油を得、それを記載例６にてさらに精製することなく用いた）；ついで水相を酢酸（ｐＨ＝４）を用いて酸性にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（Ｄ５）を単一のジアステレオマー（白色固形物）として得た。収率（１１.０ｇ、４９％）。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ４.６３−４.４３（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.２９−１.１９（ｍ，１Ｈ）、０.９４−０.８１（ｍ，１Ｈ）、０.３３−０.２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１００】
記載例６：（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−３−カルボン酸（Ｄ６）
【化１７】
2015510909.tif 000019
【０１０１】
記載例５からの未反応のエステルのジアステレオマー混合物を含有する油状物をエタノール（３００ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＮａＯＨ（９０ｍＬ、１８０ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で２４時間攪拌し、ついで該溶液を濃縮し、水およびｉ−Ｐｒ２Ｏを加え、相を分離した。水相を酢酸（ｐＨ＝４）で酸性にし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（Ｄ６）をジアステレオマー混合物（１／１割合）の黄色油状物として得た。収率（８.０ｇ、３６％）。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ４.６３−４.２５（ｍ，１Ｈ）、２.９９−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.５２−１.４６（ｍ，９Ｈ）、１.２８−１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.７６（ｍ，１Ｈ）、０.５１−０.２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０３】
記載例７：（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ７）
【化１８】
2015510909.tif 000020
【０１０４】
Ｄ５（１１ｇ、４５.６ミリモル）の、０℃で冷却したＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３（９０ｍＬ、９０ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。メタノール（５０ｍＬ）を添加し；この溶液を濃縮し、メタノールより２回共蒸発させ、表題化合物を得た。収率（１１ｇ、１００％）。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ０.２４（ｍ，１Ｈ）、０.８０−０.９２（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.５５−１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）、 ２.４８−２.６８（ｍ，１Ｈ） ３.６１−４.０８（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ２５０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１０６】
記載例８：（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］−ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ８）
【化１９】
2015510909.tif 000021
【０１０７】
Ｄ７（１０ｇ、４４ミリモル）、フタルイミド（１０.２９ｇ、７０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１８.３４ｇ、７０ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、ついでＤＥＡＤのトルエン中４０％溶液（３１.９４ｍＬ、７０ミリモル）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、ついで水を加え、該混合物を減圧濃縮し；残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、有機層を蒸発させた。シクロヘキサン（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、沈殿物を捨て、濾液を濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜７０／３０）に付して精製し、表題化合物を白色固形物として得た。収率（１１ｇ、７１％）。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ０.１８−０.２８（ｍ，１Ｈ）、０.７６−０.９６（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.１８（ｍ，９Ｈ）、１.３０−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.９５−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.７３−２.８３（ｍ，１Ｈ）、 ３.４９−３.５４（ｍ，１Ｈ）、４.０１−４.０９（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.０３（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.８９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ７３５ ［２Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１０９】
記載例９：（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（アミノメチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ９）
【化２０】
2015510909.tif 000022
【０１１０】
Ｄ８（１１ｇ、３０.９ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（７.２８ｍＬ、１５０ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。次に、ｉ−Ｐｒ２Ｏを加え、沈殿物を捨て、濾液を濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た。収率（６.７ｇ、９６％）。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ０.２０−０.２７（ｍ，１Ｈ）、０.７７−０.８９（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｍ，１２Ｈ）、１.６２−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７２−３.９０（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１１２】
記載例１０−１３：（Ｄ１０−１３）  
【化２１】
2015510909.tif 000023
【０１１３】
一般操作１
Ｄ９（４.５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３.５ミリモル）およびＡｒ１−Ｘ（５.４ミリモル）を加えた。反応混合液を１２０℃で出発物質が完全に変換するまで加熱した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／０〜７／３）に付して精製し、以下の表に詳細に記載される中間体Ｄ１０−Ｄ１３を得た。
【０１１４】
一般操作１に従って、以下の中間体を調製した：
【表１】
2015510909.tif 000024
【０１１５】
記載例１４−１７（Ｄ１４−Ｄ１７）
【化２２】
2015510909.tif 000025
【０１１６】
一般操作２
中間体Ｄ１０−１３（１当量）をジクロロメタン（５ｍＬ／ミリモル）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ／ミリモル）を加えた。室温で１−１６時間経過した後、揮発物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して中間体Ｄ１４−Ｄ１７を以下の表に詳細に記載されるように調製した。
【０１１７】
一般操作２に従って、次の中間体を調製した：
【表２】
2015510909.tif 000026
【０１１８】
記載例１８：２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（Ｄ１８）
【化２３】
2015510909.tif 000027
【０１１９】
ＮａＮＯ２（０.２９ｇ、４.２ミリモル）の水（１.６ｍＬ）中溶液を、５−アミノ−２−ブロモ安息香酸（０.８６ｇ、４ミリモル）の２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液に０℃で１５分間にわたって滴下した。反応混合液を２０分間攪拌し、ついでＣｕＣＮ（０.７ｇ、８ミリモル）およびＮａＣＮ（０.４ｇ、８ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液に６０℃で滴下し；該混合物を６０℃でさらに１５分間加熱した。室温で冷却した後、ＨＣｌ（２Ｎ）を加え、生成物をＡｃＯＥｔで２回抽出し；有機層を合わせ、乾燥し、蒸発させて表題化合物を褐色固形物として得た。収率（０.６ｇ、６７％）。
ＥＳＩ−  ｍ／ｚ  ４７５［２Ｍ＋Ｎａ］−
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７.８９（ｄｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、１３.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
記載例１９−２２（Ｄ１９−Ｄ２２）
【化２４】
2015510909.tif 000028
【０１２２】
一般操作３
Ｄ１８（９１ｍｇ、０.４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１５０μＬ；１.３６ミリモル）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８０ｍｇ；０.４５ミリモル）の乾燥１，４−ジオキサン（１.５ｍＬ）中懸濁液を２５℃で０.５時間攪拌し、ついで１，４−ジオキサン（１.５ｍＬ）に溶かしたＤ１４−Ｄ１７（０.４ミリモル）を添加した。６０−７０℃で１−２時間経過した後、ＡｃＯＥｔおよび水を加え；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗製物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５））に付して精製し、中間体Ｄ１９−Ｄ２２を以下の表に詳細に記載されるように得た。
【０１２３】
一般操作３に従って、以下の中間体を調製した：
【表３】
2015510909.tif 000029
【０１２４】
記載例２３：５−クロロ−２−ヨード塩化ベンゾイル（Ｄ２３）
【化２５】
2015510909.tif 000030
【０１２５】
５−クロロ−２−ヨード安息香酸（３.０ｇ、１０.６ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（７.７５ｍＬ、１０６ミリモル）を加え、該混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をトルエンから２回共蒸発に供し、表題化合物を灰色固形物として得た。収率（３.２ｇ、１００％）。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ７.２６（ｄｄ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，１Ｈ）。
【０１２７】
記載例２４：５−メチル−２−ヨード塩化ベンゾイル（Ｄ２４）
【化２６】
2015510909.tif 000031
【０１２８】
５−メチル−２−ヨード安息香酸（３.０ｇ、１１.４ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（８.３５ｍＬ、１１４ミリモル）を加え、該混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をトルエンから２回共蒸発に供し、表題化合物を灰色固形物として得た。収率（３.２ｇ、１００％）。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ２.４２（ｓ，３Ｈ）、７.０９（ｄｄ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）。
【０１３０】
記載例２５−３１：（Ｄ２５−Ｄ３１）
【化２７】
2015510909.tif 000032
【０１３１】
一般操作４
中間体Ｄ１４−Ｄ１７（１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２.２ミリモル）中溶液に、Ｄ２３−Ｄ２４（１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を出発物質の変換が完了するまで室温で攪拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。
【０１３２】
一般操作５
中間体Ｄ１４−Ｄ１７（１ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（２.２ミリモル）中溶液に、Ｄ２３−Ｄ２４（１.２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合液を出発物質の変換が完了するまで室温で攪拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカ−ＮＨクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／０→５／５）に付して精製した。
【０１３３】
一般操作４−５に従って、以下の中間体を調製した：
【表４】
2015510909.tif 000033
【０１３４】
記載例３２−３４：（Ｄ３２−Ｄ３４）
【化２８】
2015510909.tif 000034
【０１３５】
一般操作６
Ｄ７（１.３２ミリモル）の、０℃で冷却したＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（１.５８ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、２−Ｆ−Ａｒ１（１.５８ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で２−１７時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／０→７／３）に付して精製した。
【０１３６】
一般操作６に従って、以下の中間体を調製した：
【表５】
2015510909.tif 000035
【０１３７】
記載例３５−３７：（Ｄ３５−Ｄ３７）
【化２９】
2015510909.tif 000036
【０１３８】
一般操作７
中間体Ｄ３２−Ｄ３４（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ミリモル）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ／ミリモル）を加えた。室温で１時間経過した後、該溶液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、次にそれをＭｅＯＨで、つづいてＭｅＯＨ中アンモニアの２.０Ｍ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。
【０１３９】
一般操作７に従って、次の中間体を調製した：
【表６】
2015510909.tif 000037
【０１４０】
記載例３８−３９（Ｄ３８−Ｄ３９）
【化３０】
2015510909.tif 000038
【０１４１】
一般操作８
Ｄ１８（８０ｍｇ、０.３５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（９５μｌ；０.８８ミリモル）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５６.５ｍｇ；０.３２ミリモル）の乾燥１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中懸濁液を２５℃で１時間攪拌し、ついで１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶かした（Ｄ３６−Ｄ３７）（０.２９ミリモル）を加えた。反応混合液を８０℃で１.５時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８／２）に付して精製した。
【０１４２】
一般操作８に従って、次の中間体を調製した：
【表７】
2015510909.tif 000039
【０１４３】
記載例４０−４４：（Ｄ４０−Ｄ４４）
【化３１】
2015510909.tif 000040
【０１４４】
一般操作９
中間体Ｄ３５−Ｄ３７（０.１８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.４ミリモル）中溶液に、Ｄ２３−Ｄ２４（０.１８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合液を室温で１−１.５時間攪拌した。得られた混合物を水で、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥して蒸発させた。
【０１４５】
一般操作１０
中間体Ｄ３５−Ｄ３７（０.１８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.４ミリモル）中溶液に、Ｄ２３−Ｄ２４（０.１８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合液を室温で１−１.５時間攪拌した。得られた混合物を水で、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥して蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８／２）に付して精製した。
【０１４６】
一般操作９−１０に従って、次の中間体を調製した：
【表８】
2015510909.tif 000041
【０１４７】
記載例４５：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ４５）
【化３２】
2015510909.tif 000042
【０１４８】
Ｄ６（８ｇ、４５.６ミリモル）の、０℃で冷却したＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３（６６ｍＬ、６６ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールを添加し、該溶液を減圧下で濃縮し、メタノールより２回共蒸発させ、表題化合物をジアステレオマー混合物（１／１）として得た。収率（７.６ｇ、１００％）。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ３.５９−４.０７（ｍ，３Ｈ）、２.４６−２.８９（ｍ，１Ｈ）、１.８２−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、０.９４−１.２２（ｍ，１Ｈ）、０.１８−０.８２（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１５０】
記載例４６：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］−ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ４６）
【化３３】
2015510909.tif 000043
【０１５１】
Ｄ４５（７.６ｇ、３３.５ミリモル）、フタルイミド（７.８ｇ、５３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１３.９ｇ、５３ミリモル）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中懸濁液を０℃で冷却し、ついでトルエン中ＤＥＡＤの４０％溶液（２４ｍＬ、５３ミリモル）を加えた。該混合物を室温で３時間攪拌し、ついで水を添加し、該混合物を減圧濃縮し；残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、次に有機層を蒸発させた。シクロヘキサン（２３７.５ｍＬ）およびＤＣＭ（１２.５ｍＬ）を加え、沈殿物を取り除き、濾液を粗混合物（１２ｇ）に濃縮し、それをさらに何ら精製することなく用いた。ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ７３５［２Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１５２】
記載例４７：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｄ４７）
【化３４】
2015510909.tif 000044
【０１５３】
Ｄ４６（１２ｇ、３３ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（７.３ｍＬ、１５０ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。次に、ｉ−Ｐｒ２Ｏを加え、沈殿物を取り除き、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ついでそれをＭｅＯＨで、つづいてアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ、表題化合物を黄色油状物（ジアステレオマー混合物）として得た。収率（４.３ｇ、５８％）
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ０.１９−０.３０（ｍ，１Ｈ）、０.７７−０.９５（ｍ，１Ｈ）、１.１５−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.５６（ｍ，１２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.８１−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.９５（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１５５】
記載例４８−５１：（Ｄ４８−Ｄ５１）
【化３５】
2015510909.tif 000045
【０１５６】
一般操作１１
Ｄ４７（４.８６ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８.６８ミリモル）およびＡｒ１−Ｘ（ここで、Ｘは２−クロロまたはフルオロである；５.８ミリモル）を加えた。反応混合液を、出発物質の変換が完了するまで、８０−１３０℃で加熱した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／０→８／２）に付して精製し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
【０１５７】
一般操作１２
Ｄ４７（６ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８ミリモル）およびＡｒ１−Ｘ（ここで、Ｘは２−クロロまたはフルオロである；７.２ミリモル）を加えた。反応混合液を、出発物質の変換が完了するまで、１２０℃で加熱した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して粗混合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／０→７５／２５）に付して精製し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
【０１５８】
一般操作１１−１２に従って、次の中間体を調製した：
【表９】
2015510909.tif 000046
【０１５９】
記載例５２−５５（Ｄ５２−Ｄ５５）
【化３６】
2015510909.tif 000047
【０１６０】
一般操作１３
中間体Ｄ４８−Ｄ５１（１当量）をジクロロメタン（３ｍＬ／ミリモル）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ／ミリモル）を加えた。室温で１.５時間経過した後、該溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ上にローディングし、次にＭｅＯＨで、つづいてアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。
【０１６１】
一般操作１４
中間体Ｄ４８−Ｄ５１（１当量）をジクロロメタン（４ｍＬ／ミリモル）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ／ミリモル）を加えた。室温で２時間経過した後、該溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧濃縮した。
【０１６２】
一般操作１３−１４に従って、以下の中間体を調製した：
【表１０】
2015510909.tif 000048
【０１６３】
記載例５６：４−ブロモ−３−（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−カルボニル）ベンゾニトリル（Ｄ５６）
【化３７】
2015510909.tif 000049
【０１６４】
Ｄ１８（６８ｍｇ；０.３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１１０μＬ；１.０２ミリモル）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６０ｍｇ；０.３４ミリモル）の乾燥１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中懸濁液を２５℃で０.５時間攪拌し、次に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かしたＤ５２（０.３ミリモル）を加えた。６０℃で１時間経過した後、ＤＣＭおよび水を添加した。有機層を分離し、クエン酸水溶液で洗浄し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
記載例５７−６４：（Ｄ５７−Ｄ６４）
【化３８】
2015510909.tif 000050
【０１６６】
一般操作１５
中間体Ｄ５２−Ｄ５５（０.０８５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.１７ミリモル）中溶液に、Ｄ２３−Ｄ２４（０.１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、ついで水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／０→５／５）に付して精製した。
【０１６７】
一般操作１６
中間体Ｄ５２−Ｄ５５（０.３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.４５ミリモル）中溶液に、Ｄ２３−Ｄ２４（０.３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合液を室温で０.５時間攪拌し、ついで水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／０→５／５）に付して精製した。
【０１６８】
一般操作１７
中間体Ｄ５２−Ｄ５５（０.２５ミリモル）およびＳi−ジエチルアミン（試薬支持のシリカ、シリサイクル（Silicycle）、１.２５ミリモル／ｇをローディング、３００ｍｇ、０.３７５ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中懸濁液に、Ｄ２３−Ｄ２４（０.２５ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合液を室温で２−４８時間攪拌し、ついで濾過し、メタノール／ＤＣＭ（１／１）で洗浄した。該溶液をＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ついでそれをＭｅＯＨで、つづいてアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で洗浄した。該アンモニア溶出のフラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
【０１６９】
一般操作１５−１７に従って、次の中間体を調製した：
【表１１】
2015510909.tif 000051
【０１７０】
記載例６５：２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（Ｄ６５）
【化３９】
2015510909.tif 000052
【０１７１】
２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸は米国特許第３２８２９２７号に記載の操作に従って調製されてもよい。
【０１７２】
実施例
実施例１：化合物１ａ−ｋの調製
【化４０】
2015510909.tif 000053
【０１７３】
一般操作１８
中間体（Ｄ１９−２２およびＤ２５−３１）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、次にＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。該混合物を１３０℃で１０分間加温し（マイクロ波）、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮し；粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％からシクロヘキサン／アセトン（８／２）に、またはシクロヘキサン１００％からシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２／８））に付して精製し、表題化合物を得た。
【０１７４】
一般操作１９
中間体（Ｄ１９−２２およびＤ２５−３１）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、次にＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。該混合物を１３０℃で１０分間、ついで９０℃で１８時間、次にさらに１２０℃で８時間加温した（マイクロ波）。反応混合液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した；有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、次にＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ついでそれをＭｅＯＨで、つづいてＭｅＯＨ中アンモニアの２.０Ｍ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。残渣をシリカ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→ＡｃＯＥｔ１００％）に付して精製し、表題化合物を得た。
【０１７５】
一般操作２０
中間体（Ｄ１９−２２およびＤ２５−３１）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、次にＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。該混合物を１００℃で２０分間加温し（マイクロ波）、ついでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮し；残渣をＭｅＯＨに溶かし、次にＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ついでそれをＭｅＯＨで、つづいてＭｅＯＨ中アンモニアの２.０Ｍ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／アセトン（７／３））に付して精製し、表題化合物を得た。
【０１７６】
一般操作２１
中間体（Ｄ１９−２２およびＤ２５−３１）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、次にＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。該混合物を１３０℃で１０分間加温した（マイクロ波）。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮し、次にシリカ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２／８））に付して精製して残渣を得、それをＭｅＯＨに溶かし、ついでＳＣＸカートリッジ上にローディングし、それをＭｅＯＨで、つづいてＭｅＯＨ中アンモニアの２.０Ｍ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
【０１７７】
一般操作２２
中間体（Ｄ１９−２２およびＤ２５−３１）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、次にＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。該混合物を１３０℃で１０分間加温し（マイクロ波）、ついで水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮した；該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／アセトン（７／３））に付して精製して残渣を得、それをＭｅＯＨに溶かし、ついでＳＣＸカートリッジ上にローディングし、次にそれをＭｅＯＨで、つづいてアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
【０１７８】
化合物１ａ−ｋを一般操作１８−２２に従って調製した：
【表１２】
2015510909.tif 000054
【表１３】
2015510909.tif 000055
【表１４】
2015510909.tif 000056
【表１５】
2015510909.tif 000057
【０１７９】
実施例２：化合物２ａ−ｃの調製
【化４１】
2015510909.tif 000058
【０１８０】
一般操作２３
乾燥１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）に溶かした、Ｄ６５（０.０６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０.２０ミリモル）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０.０６ミリモル）を２５℃で０.５時間攪拌し、ついで１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）に溶かした（Ｄ１４−Ｄ１７）（０.０６ミリモル）を添加した。６０℃で２−１６時間経過した後、粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１））に付して精製した。
【０１８１】
一般操作２４
乾燥１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）に溶かした、Ｄ６５（０.１ミリモル）、Ｎ−メチル−モルホリン（０.３０ミリモル）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０.１ミリモル）を２５℃で０.５時間攪拌し、ついで１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）に溶かした（Ｄ１４−Ｄ１７）（０.０６ミリモル）を添加した。６０℃で２時間経過した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→ＡｃＯＥｔ、またはＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５））に付して精製した。
【０１８２】
化合物２ａ−ｃを一般操作２３−２４に従って調製した：
【表１６】
2015510909.tif 000059
【０１８３】
実施例３：化合物３ａ−ｇの調製
【化４２】
2015510909.tif 000060
【０１８４】
一般操作２５
中間体（Ｄ３８−Ｄ４４）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、ついでＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。混合物を１００℃で１０−２０分間加熱し（マイクロ波）、ついで水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し；有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／１）またはシクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／アセトン（８／２））に付して精製して残渣を得、それをＭｅＯＨに溶かし、ついでＳＣＸカートリッジ上にローディングし、次にＭｅＯＨで、つづいてＭｅＯＨ中アンモニアの２.０Ｍ溶液で洗浄した。アンモニア溶出のフラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
【０１８５】
一般操作２６
中間体（Ｄ３８−Ｄ４４）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、ついでＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。該混合物を１００℃で３０分間、ついで１２０℃で１８時間加熱した（マイクロ波）。反応混合液を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し；有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／１））に付して精製し、表題化合物を得た。
【０１８６】
化合物３ａ−ｇを一般操作２５−２６に従って調製した：
【表１７】
2015510909.tif 000061
【表１８】
2015510909.tif 000062
【０１８７】
実施例４：化合物４ａ−ｉ
【化４３】
2015510909.tif 000063
【０１８８】
一般操作２７
中間体（Ｄ５６−Ｄ６４）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、ついでＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。混合物を１３０℃で１０分間加熱し（マイクロ波）、ついで水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し；有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／アセトン（７／３））に付して精製して残渣を得、それをＭｅＯＨに溶かし、ついでＳＣＸカートリッジ上にローディングし、次にＭｅＯＨで、つづいてアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で洗浄した。アンモニア溶出のフラクションを集め、蒸発させて表題化合物を得た。
【０１８９】
一般操作２８
中間体（Ｄ５６−Ｄ６４）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、ついでＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.５ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。混合物を１３０℃で１０分間加熱し（マイクロ波）、ついで水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し；有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮した。粗混合物をＭｅＯＨに溶かし、次にＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ついでそれをＭｅＯＨで、つづいてアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ；残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／１））に付して精製し、表題化合物を得た。
【０１９０】
一般操作２９
中間体（Ｄ５６−Ｄ６４）（１ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ／ミリモル）に溶かし、ついでＣｓＦ（２ミリモル）、ＣｕＩ（０.２ミリモル）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.１ミリモル）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１.２ミリモル；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って調製）を添加した。
混合物を１２０℃で１８時間加熱し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をセライト床を通して濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧濃縮し；粗混合物をＭｅＯＨに溶かし、次にＳＣＸカートリッジ上にローディングし、ついでそれをＭｅＯＨで、つづいてアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で洗浄した。塩基性フラクションを集め、蒸発させ；残渣をシリカ−ＮＨカラム クロマトグラフィー（シクロヘキサン１００％→シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／１））に付して精製し、表題化合物を得た。
【０１９１】
化合物４ａ−ｉを一般操作２７−２９に従って調製した：
【表１９】
2015510909.tif 000064
【表２０】
2015510909.tif 000065
【表２１】
2015510909.tif 000066
【０１９２】
実施例５：化合物５ａ（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−２−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン−２−イル）メタノンの調製
【化４４】
2015510909.tif 000067
【０１９３】
乾燥１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）に溶かした、Ｄ６５（１２ｍｇ、０.０６ミリモル）、Ｎ−メチル−モルホリン（２２μＬ、０.２０ミリモル）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１２ｍｇ、０.０６ミリモル）を２５℃で０.５時間攪拌し、ついで乾燥１，４−ジオキサン（０.５ｍＬ）に溶かしたＤ５２（１８ｍｇ、０.０６ミリモル）を加えた。反応混合液を６０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン→ＡｃＯＥｔ）に付して精製した。残渣をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、濃縮して表題化合物を得た。収率（２１ｍｇ、７７％）
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８.３５（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.６２（ｍ，１Ｈ）、６.１１（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｍ，１Ｈ）、３.５６−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｍ，１Ｈ）、０.３４（ｍ，１Ｈ）、０.２１（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ＋  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
生物学的セクション
典型的な実験において、ヒト組換えＯＸ１およびＯＸ２受容体の各々でトランスフェクトされたＣＨＯ  ｅ  ＨＥＫ−２９３細胞を、各々、２および３  ｘ  １０４個細胞／ウェルの密度で、蛍光分析用の９６ウェルプレートに播種することで、ヒトＯＸ１およびＯＸ２受容体に対するアンタゴニスト活性を測定する。プレートにカルシウム色素（Ｆｌｕｏ−４ＮＷ／ＨＢＳＳ中プロベネシド、Ｈｅｐｅｓ  ２０ｍＭ、ｐＨ７．４；Invitrogen）を３７℃で６０分間ローディングした。その後、温度を２２℃で１５分間平衡状態とし、蛍光プレートリーダー（CellLux Perkin Elmer）を用いて該プレートの［Ｃａ２＋］ｉを直接測定した。
【０１９６】
本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし、ＨＢＳＳに希釈し（ＤＭＳＯ、最終０.３％）、該ウェルに添加した。５分後、ＣＨＯ細胞をオレキシン−Ａ（３ｎＭ）で活性化し、一方でＨＥＫ−２９３細胞をオレキシン−Ｂ（１０ｎＭ）で活性化した。
【０１９７】
ＤＭＳＯに溶かし、培地に希釈した（ＤＭＳＯ、最終０.３％）化合物を、１ｎＭ−１μＭの濃度範囲で解析した（各濃度を２回ずつ解析した）。アンタゴニスト活性をｐＫｂ（チェン・プルソフの変形式を用いることで計算される見かけ解離定数の余対数）で表す
【０１９８】
結果を、試験化合物の存在下で得られた対照の特異的アンタゴニスト応答の割合（（測定された特異的応答／対照特異的アゴニスト応答）ｘ１００）として表す。
【０１９９】
ＩＣ５０値（対照の特異的アゴニスト応答を最大５０％の阻害を生じさせる濃度）は、ヒル式の曲線適合性を用いて、平均複製値で形成される濃度曲線を非線形回帰解析に付すことで算定された。ＩＣ５０値は少なくとも２つの実験結果を算術平均して得る。
【０２００】
この実施例に従って試験した以下の実施例の化合物で、下記のｐＫｂが得られた：
【表２２】
2015510909.tif 000068
【国際調査報告】
2015510909.tif 000076
2015510909.tif 000077
2015510909.tif 000078
2015510909.tif 000079