(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の｛２‐（アルキル）‐３‐［２‐（５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）ヒドラジノ］‐３‐オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド化合物：2015500238.tif 000043  またはその薬理学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、そのような化合物を作製するためのプロセス、ならびに細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害および細菌感染症のための治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。
2015500238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートである、化合物。
【請求項２】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの多形形態１である、化合物。
【請求項３】
図１に示される１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
図２に示される１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
図３に示される、度  ２‐シータでの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
０度  ２‐シータ（２θ）から５５度  ２‐シータ（２θ）の範囲にて、約５．３±０．３（２θ）、９．７±０．３（２θ）、１０．８±０．３（２θ）、１１．４±０．３（２θ）、１３．５±０．３（２θ）、１４．９±０．３（２θ）、１７．８±０．３（２θ）、１８．９±０．３（２θ）、２１．２±０．３（２θ）、および２２．１±０．３（２θ）に特徴的なピークを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
図４に示される、波数で表される特徴的な吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトルを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
波数５００ｃｍ−１から４０００ｃｍ−１の範囲に、約１１７４ｃｍ−１、１１５１ｃｍ−１、１１３０ｃｍ−１、１１１２ｃｍ−１、１２２５ｃｍ−１、１５８３ｃｍ−１、１６０６ｃｍ−１、１６５７ｃｍ−１、１６７０ｃｍ−１、２４５３ｃｍ−１、２９４７ｃｍ−１、２８６５ｃｍ−１、および３２０４ｃｍ−１にて特徴的な赤外スペクトルピークを有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
図５に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートである、化合物。
【請求項１２】
図７に示されるように度  ２‐シータでの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
図８に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
図９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）スペクトルを有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートである、化合物。
【請求項１６】
図１０に示されるように度  ２‐シータでの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
図１１に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルを有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートが、形態１または形態２である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
静脈内（ｉｖ）投与用に製剤化される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
静脈内（ｉｖ）投与用に製剤化される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
静脈内（ｉｖ）投与用に製剤化される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症の治療のための方法。
【請求項２６】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートが、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１または［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２から選択される、請求項２５に記載の細菌感染症の治療のための方法。
【請求項２７】
前記細菌感染症が、ストレプトコッカス（Streptococcus）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、モラクセラ（Moraxella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、ナイセリア（Neisseria）、マイコプラズマ（Mycoplasma）、レジオネラ（Legionella）、クラミジア（Chlamydia）、バクテロイデス（Bacteroides）、クロストリジウム（Clostridium）、フソバクテリウム（Fusobacterium）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、またはペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）によって引き起こされるものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記細菌感染症が、耳感染症、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、性器感染症、皮膚および軟組織感染症、または細菌性心内膜炎である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症の治療のための方法。
【請求項３０】
前記細菌感染症が、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、モラクセラ、ヘモフィルス、ナイセリア、マイコプラズマ、レジオネラ、クラミジア、バクテロイデス、クロストリジウム、フソバクテリウム、プロピオニバクテリウム、またはペプトストレプトコッカスによって引き起こされるものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌感染症が、耳感染症、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、性器感染症、皮膚および軟組織感染症、または細菌性心内膜炎である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症の治療のための方法。
【請求項３３】
前記細菌感染症が、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、モラクセラ、ヘモフィルス、ナイセリア、マイコプラズマ、レジオネラ、クラミジア、バクテロイデス、クロストリジウム、フソバクテリウム、プロピオニバクテリウム、またはペプトストレプトコッカスによって引き起こされるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記細菌感染症が、耳感染症、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、性器感染症、皮膚および軟組織感染症、または細菌性心内膜炎である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１が、結晶無水物もしくは結晶無水形態、水和物、またはこれらの混合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１が、結晶無水物または結晶無水形態である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
図１２に示される１３Ｃ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
図１３に示される１９Ｆ固体ＮＭＲ（１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ）スペクトルを有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
結晶無水物または結晶無水形態である［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２である、化合物。
【請求項４１】
前記化合物［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２が、結晶無水物もしくは結晶無水形態、水和物、またはこれらの混合物である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２が、結晶無水物またはは結晶無水形態である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
図１６に示される１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
図１７に示される１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
図１５に示される度  ２‐シータでの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４６】
０度  ２‐シータ（２θ）から５５度  ２‐シータ（２θ）の範囲にて、約５．５±０．３（２θ）、９．３±０．３（２θ）、９．７±０．３（２θ）、１０．８±０．３（２θ）、１３．６±０．３（２θ）、１４．５±０．３（２θ）、１５．０±０．３（２θ）、１６．２±０．３（２θ）、１７．８±０．３（２θ）、および１９．６±０．３（２θ）に特徴的なピークを有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
図１４に示される、波数で表される特徴的な吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトルを有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４８】
波数５００ｃｍ−１から４０００ｃｍ−１の範囲にて、約７６６ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１、１１５４ｃｍ−１、１３２９ｃｍ−１、１３４７ｃｍ−１、１５７７ｃｍ−１、１６１１ｃｍ−１、１６５３ｃｍ−１、１６９９ｃｍ−１、２６２６ｃｍ−１、２８６３ｃｍ−１、３２０１ｃｍ−１、２９４３ｃｍ−１、３４６８ｃｍ−１、および３５６５ｃｍ−１に特徴的な赤外スペクトルピークを有する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
図１７に示される１３Ｃ固体ＮＭＲを有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５０】
図１８に示される１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項５１】
結晶無水物または結晶無水形態である［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般的には、本発明は、式（Ｉ）の｛２‐（アルキル）‐３‐［２‐（５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）ヒドラジノ］‐３‐オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、そのような化合物を作製するためのプロセス、ならびに細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害および細菌感染症のための治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌タンパク質合成は、Ｎ‐ホルミル‐メチオニル‐ｔＲＮＡ（ｆ‐Ｍｅｔ‐ｔＲＮＡｉ）から開始するものであり、その結果として、新たに合成されたポリペプチドはすべて、Ｎ‐ホルミル‐メチオニン末端（ｆ‐Ｍｅｔ‐ｐｐ）を含有する（スキームＩ）。ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）は、ポリペプチドのＮ‐ホルミル基を、伸長プロセスの過程にてリボソームから出現する際に除去する金属酵素である［Adamsｋ J.M. (1968) J. Mol. Biol. 33, 571-589；Livingston, D.M. and Leder, P. (1969) Biochemistry 8, 435-443；Ball, L.A. and Kaesberg, P. (1973) J. Mol. Biol. 79, 531-537］。その第二のアミノ酸の性質に応じて、ポリペプチドは、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によってさらにプロセッシングを受け、成熟タンパク質が生成される。細菌成長のための必須酵素であるＭＡＰがＮ‐封止ペプチドを加水分解することがでいないことから、脱ホルミル化は、タンパク質の成熟において欠くことのできない役割を担っている。
【０００３】
【化１】
2015500238.tif 000003
【０００４】
ＰＤＦは、細菌中に広く存在しており、現時点までに配列決定されている細菌ゲノムのすべてに、少なくとも１つのｐｄｆ遺伝子が存在している。
【０００５】
Ｎ‐ホルミル化を伴わない真核生物の細胞質内タンパク質合成では、ＰＤＦは役割を担っていないが、葉緑体／ミトコンドリア局在化シグナルを含有する核コードＰＤＦタンパク質が、寄生虫、植物、およびヒトを含む哺乳類で識別されている。ＰＤＦは、寄生虫および植物の小器官において不可欠であり、それは、それらのゲノムが、活性のために脱ホルミル化を必要とする数多くのタンパク質をコードするからであるが、このことは動物には当てはまらないことを示唆する証拠が存在する。実際、ヒトミトコンドリアＰＤＦの特性決定から、それは、その細菌のおける対応物と比較して、活性が非常に低いことが示された。さらに、ヒトＰＤＦ酵素に対して生体外にて活性であるＰＤＦ阻害剤は、正常ヒト細胞株の成長に対してまったく影響を与えない［Nguyen, K.T., Hu, X., Colton, C., Chakrabarti, R., Zhu, M.X. and Pei, D. (2003) Biochemistry 42, 9952-9958］。
【０００６】
従って、ＰＤＦ阻害剤は、広い範囲の病原体に対応する新規な作用モードを持つ抗菌剤の有望な新しいクラスを表すものである。
【０００７】
ＰＤＦ阻害剤は、本技術分野にて報告されている。以下の式のヒドラジン‐３‐オキソプロピルヒドロキシホルムアミド誘導体に関する特許出願が出願されており、ＷＯ０３／１０１４４２およびＷＯ２００６／０５５６６３を参照されたい。
【０００８】
【化２】
2015500238.tif 000004
【０００９】
また、ＷＯ０９／０６１８７９（すなわち、これは、２０１１年２月２２日発行のQin et al.への米国特許第７，８９３，０５６号に対応する）には、以下に示す化合物構造である［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその薬理学的に許容可能な塩が開示されている。
【００１０】
【化３】
2015500238.tif 000005
【００１１】
従って、ＰＤＦ活性を阻害する化合物を作製する試みは行われており、数多くのそのような化合物が本技術分野にて開示されている。しかし、細菌感染症の治療に用いることができるＰＤＦの阻害剤が、依然として継続して求められている。
【００１２】
前述に照らして、水溶性、化学安定性などが高められた［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの薬理学的に許容可能な塩および／または新規な結晶形態であれば、特に細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害のための、および細菌感染症の治療方法における医薬品を提供するための多くの考え得る有益性が提供されるであろう。
【００１３】
驚くべきことに、対応する遊離塩基よりも非常に高い水溶性を示す純粋な結晶固体として、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの新規な薬理学的に許容可能な塩を単離することができることがここで示された。そのような新規な結晶形態はまた、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドもしくはその薬理学的に許容可能な塩の溶液、対応する塩の形態、または医薬組成物もしくは製剤においても、水溶性および安定性を改善する。
【００１４】
また、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドもしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応する医薬組成物もしくは製剤を投与することを含む、細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害および細菌感染症のための方法を開発することも求められている。
【００１５】
本発明は、本技術分野にて遭遇されるこれらの、およびその他の問題を克服することに関する。
【発明の概要】
【００１６】
一般的には、本発明は、式（Ｉ）の｛２‐（アルキル）‐３‐［２‐（５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）ヒドラジノ］‐３‐オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド化合物、対応する医薬組成物、そのような化合物を作製するためのプロセス、ならびに細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害および細菌感染症のための治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。
【００１７】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の新規な塩に関し、それらとしては、これらに限定されないが、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１および２；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレートとしても識別される）；ならびに、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート、
が挙げられ得るものであり、ならびに、対応する医薬組成物または製剤に関する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容可能な塩を作製するためのプロセスにも関する。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩または対応する医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌感染症を治療するための方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のＤＭＳＯ‐ｄ６中における１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに関する。
【図２】図２は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のＤＭＳＯ‐ｄ６中における１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルに関する。
【図３】図３は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のＸ線粉末回折パターンに関する。
【図４】図４は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のＡＴＲ‐ＩＲスペクトルに関する。
【図５】図５は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の示差走査熱量測定に関する。
【図６】図６は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の熱重量分析に関する。
【図７】図７は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートのＸ線粉末回折パターンに関する。
【図８】図８は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に関する。
【図９】図９は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートの熱重量分析（ＴＧＡ）に関する。
【図１０】図１０は、１：１  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートのＸ線粉末回折パターンに関する。
【図１１】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートの示差走査熱量測定。
【図１２】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態１の結晶無水物の１３Ｃ固体ＮＭＲ（１３Ｃ  ＳＳＮＭＲ）スペクトル。
【図１３】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態１の結晶無水物の１９Ｆ固体ＮＭＲ（１９Ｆ  ＳＳＮＭＲ）スペクトル。
【図１４】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２のＡＴＲ‐ＩＲスペクトル。
【図１５】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２のＸ線粉末回折パターン。
【図１６】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２のＤＭＳＯ‐ｄ６中、２５℃における１Ｈ核磁気共鳴溶液スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）。
【図１７】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形結晶無水物形態２の１３Ｃ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）スペクトル。
【図１８】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形結晶無水物形態２の１９Ｆ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）スペクトル。
【図１９】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  カンファースルホネートのＤＭＳＯ‐ｄ６中、２５℃における１Ｈ核磁気共鳴溶液スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）。
【図２０】［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２のＸ線粉末回折パターン。
【発明の具体的説明】
【００２１】
一般的には、本発明は、式（Ｉ）の｛２‐（アルキル）‐３‐［２‐（５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）ヒドラジノ］‐３‐オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド化合物、対応する医薬組成物、そのような化合物を作製するためのプロセス、ならびに細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害および細菌感染症のための治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。
【００２２】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の新規な塩に関し、それらとしては、これらに限定されないが、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１および２；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレートとしても識別される）；ならびに、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート、
が挙げられ得るものであり、ならびに、対応する医薬組成物または製剤に関する。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩を作製するためのプロセスにも関する。
【００２４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩または対応する医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌感染症を治療するための方法にも関する。
【００２５】
化合物
一般的には、本発明は、式（Ｉ）の｛２‐（アルキル）‐３‐［２‐（５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）ヒドラジノ］‐３‐オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド化合物またはその薬理学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
ＷＯ０９／０６１８７９（２０１１年２月２２日発行のQin et al.への米国特許第７，８９３，０５６号に対応）には、以下に示す化合物構造である［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその薬理学的に許容可能な塩が開示されている。
【００２７】
【化４】
2015500238.tif 000006
【００２８】
上記に照らして、一つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩に関する：
【化５】
2015500238.tif 000007
〔式中：
Ｒ１は、Ｃ２‐Ｃ７アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ３アルキル；シクロプロピル；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１‐Ｃ３スルファニル；５員環ヘテロアリール；５員環ヘテロシクロアルキル；ハロ；ヒドロキシメチル；および−ＮＲａＲｂから成る群より選択され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５；ハロ；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいフェニル；および所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ；所望に応じて１もしくは２つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいフェニルから成る群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ；所望に応じて１もしくは２つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいフェニルから選択され；または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで：
各Ｒ６は、独立して、所望に応じて１から３つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；ヘテロシクロアルキル；所望に応じて１つの−ＮＲａＲｂまたはピロリジニルで置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；オキソ；シアノ；−ＮＲａＲｂ；フェニル；ヘテロアリール；およびハロから成る群より選択され；
各Ｒ７は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；ハロ；フェニル；シアノ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；所望に応じて１つのヒドロキシ、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲａＲｂ基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；および所望に応じて１つのメチル、−ＮＲａＲｂ、またはヒドロキシで置換されていてよいヘテロアリールから成る群より選択され；
上記で定める各Ｒａは、独立して、Ｈ、および所望に応じて１つのヒドロキシ、メトキシ、またはジメチルアミンで置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され；
上記で定める各Ｒｂは、独立して、ＨおよびＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され；
上記で定める各Ｒｃは、独立して、所望に応じて１つのメトキシ基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル；フェニル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールから成る群より選択され；ならびに、
ｎは、０から２の整数である〕。
【００２９】
本発明の一つの側面では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキルである。適切には、Ｒ１は、ｎが１である−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキルである。適切には、Ｒ１は、−ＣＨ２−シクロペンチルである。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ３アルキル；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１‐Ｃ３スルファニル；またはハロである。適切には、Ｒ２は、メチル；エチル；チオメチル；チオエチル；フルオロメチル；ジフルオロメチル；１‐フルオロメチル；クロロ；シクロプロピル；またはメトキシである。適切には、Ｒ２は、メチル；エチル；チオメチル；またはクロロである。
【００３１】
本発明の別の側面では、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ；または所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリールである。適切には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は、所望に応じて１もしくは２つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；または所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキルであり；ならびに、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、またはＣ１‐Ｃ６アルコキシである。
【００３２】
本発明の別の側面では、Ｒ４は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラニル；２‐オキソヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピニル；２‐オキソ‐２，３，４，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐アゼピニル；５‐フルオロ‐ピリジニル；または所望に応じて以下のヒドロキシル；メトキシ；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；モルホリニル；ピリジニル；１，３‐チアゾリル；２‐アミノ‐１，３‐チアゾリル；チエニル；フラニル；フェニル；および１‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐イミダゾリルから成る群より選択されるＲ７基のうちの１つで置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキルであり；ならびにＲ５は、Ｈ；Ｃ１‐Ｃ３アルキル；シクロプロピル；または所望に応じて１つのＲ６基で置換されていてよいピペラジニルである。
【００３３】
別の側面では、Ｒ４は、メチル；所望に応じてヒドロキシル、メトキシ、および−ＮＲａＲｂから成る群より選択される１つの置換基で置換されていてよいエチル；プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；ならびにシクロペンチルである。
【００３４】
本発明の別の側面では、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１‐Ｃ６アルキル；Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ；およびＣ３‐Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される。適切には、Ｒ５は、Ｈ；メチル；またはメトキシである。適切には、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル；シクロプロピル；または所望に応じて１つのＲ６基で置換されていてよいピペラジニルである。
【００３５】
本発明の別の側面では、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、これらに限定されないが、単環式環系を含み得るものであり、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。
【００３６】
適切には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロリル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐（１Ｈ）‐イル；イソキサゾリジニル；ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル；または２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルを形成し、これらの各々は、所望に応じて、１から３つのＲ６基で置換されていてよい。
【００３７】
本発明の別の側面では、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１‐ピペリジニル；４‐チオモルホリニル；１‐ピラゾリジニル；テトラヒドロ‐５Ｈ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｃ］ピロリル；テトラヒドロ‐１Ｈ‐フロ［３，４‐ｃ］ピロール‐（３Ｈ）‐イル；ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル；ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐（１Ｈ）‐イル；ヘキサヒドロフロ［３，４‐ｂ］ピラジン‐（２Ｈ）‐イル；オクタヒドロ‐２Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジニル；オクタヒドロピラジノ［１，２‐ａ］アゼピン‐（１Ｈ）‐イル；オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジニル；オクタヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ｂ］ピラジニル；オクタヒドロ‐１（２Ｈ）‐キノキサリニル；オクタヒドロ‐６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジニル；３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル；２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；４，７‐ジアザスピロ［２．５］オクチル；５‐アザスピロ［２．４］ヘプチル；または１０‐オキサ‐４‐アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デシルを形成する。
【００３８】
適切には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、メチル；エチル；フルオロ；メトキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシメチル；シクロプロピル；ジメチルアミノ；エチルメチルアミノ；−ＣＨ２−ジメチルアミノ；モルホリニル；ピロリジニル；−ＣＨ２−ピロリジニル；およびピリジニルから成る群より各々独立して選択される１もしくは２つのＲ６基によって所望に応じて置換されていてよいアゼチジニルを形成する。
【００３９】
適切には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、メチル；メトキシ；−ＣＨ２−メトキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ジメチルアミノ；エチルメチルアミノ；−ＣＨ２−ジメチルアミノ；−ＣＨ２−ピロリジニル；−ＣＨ２−モルホリニル；ピリジニル；２‐（ジメチルアミノ）‐１，１‐ジメチルエチル；フルオロメチル；−ＣＨ２−２‐ヒドロキシエチルメチルアミノ；−ＣＨ２−２‐メトキシエチルアミノ；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；１‐（ジメチルアミノ）シクロプロピル；−ＣＨ２−エチルメチルアミノ；−ＣＨ２−ジエチルアミノ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；−ＣＨ２−ピペリジニル；−ＣＨ２−イソプロピルメチルアミノ；−ＣＨ２−プロピルメチルアミノ；−ＮＨＣＯＯＣＨ３；−ＣＨ２−３Ｈ‐［１，２，３］トリアゾロ［４，５‐ｄ］ピリミジン‐３‐イル；および（シス）‐１０‐オキサ‐４‐アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ‐４‐イルから成る群より各々独立して選択される１から３つのＲ６基によって所望に応じて置換されていてよいピロリジニルを形成する。
【００４０】
適切には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、メチル；エチル；イソプロピル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３；および−ＣＯＯＣＨ３から成る群より各々独立して選択される１から３つのＲ６基によって所望に応じて置換されていてよいピペラジニルを形成する。
【００４１】
適切には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、（９ａＳ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジニルを形成する。
【００４２】
本発明の別の側面では、Ｒ６は、所望に応じて１から３つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−ＮＲａＲｂである。適切には、Ｒ６は、メチル；エチル；イソプロピル；メトキシ；ヒドロキシル；ジエチルアミノ；またはＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミドである。
【００４３】
本発明の別の側面では、Ｒ６は、ヘテロアリールである。適切には、Ｒ６は、６員環ヘテロアリールである。適切には、Ｒ６は、ピリジニルである。
【００４４】
本発明の別の側面では、Ｒ７は、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；ヒドロキシル；または−ＮＲａＲｂである。適切には、Ｒ７は、メトキシである。
【００４５】
本発明の別の側面では、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルである。適切には、Ｒ７は、６員環ヘテロシクロアルキルである。適切には、Ｒ７は、モルホリニルである。
【００４６】
本発明の別の側面では、Ｒ７は、ヘテロアリールである。適切には、Ｒ７は、ピリジニル；１，３‐チアゾリル：チエニル；フラニル；イミダゾリル；１Ｈ‐ベンズアミダゾイル；３Ｈ‐［１，２，３］トリアゾロ［４，５‐ｄ］ピリミジン‐３‐イル；または３Ｈ‐［１，２，３］トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジン‐３‐イルである。
【００４７】
本発明の別の側面では、ＲａおよびＲｂは、いずれもメチルである。
【００４８】
本発明の別の側面では、Ｒｃは、ヘテロシクロアルキルである。適切には、Ｒｃは、ピロリジニルである。
【００４９】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩である：
【化６】
2015500238.tif 000008
〔式中：
Ｒ１は、Ｃ２‐Ｃ７アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ３アルキル；シクロプロピル；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；Ｃ１‐Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１‐Ｃ３スルファニル；５員環ヘテロアリール；５員環ヘテロシクロアルキル；ハロ；ヒドロキシメチル；および−ＮＲａＲｂから成る群より選択され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５；ハロ；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいフェニル；および所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ；所望に応じて１もしくは２つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいフェニルから成る群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ；所望に応じて１もしくは２つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいフェニルから成る群より選択され；または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで：
各Ｒ６は、独立して、所望に応じて１から３つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；ヘテロシクロアルキル；Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル；オキソ；シアノ；−ＮＲａＲｂ；フェニル；ヘテロアリール；およびハロから成る群より選択され；
各Ｒ７は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；ハロ；フェニル；シアノ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；所望に応じて１つのヒドロキシ、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲａＲｂ基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールから成る群より選択され；
上記で定める各Ｒａは、独立して、ＨおよびＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され；
上記で定める各Ｒｂは、独立して、ＨおよびＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され；
上記で定める各Ｒｃは、独立して、Ｃ１‐Ｃ３アルキル；フェニル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールから成る群より選択され；ならびに、
ｎは、０から２の整数である〕。
【００５０】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩である：
【化７】
2015500238.tif 000009
〔式中：
Ｒ１は、−ＣＨ２−シクロペンチルであり；
Ｒ２は、メチル；エチル；チオメチル；チオエチル；フルオロメチル；ジフルオロメチル；１‐フルオロメチル；クロロ；シクロプロピル；またはメトキシから成る群より選択され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１‐Ｃ３アルキル；シクロプロピル；および所望に応じて１つのＲ６基で置換されていてよいピペラジニルから成る群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ；所望に応じて１もしくは２つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル；所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいフェニルから成る群より選択され；または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、所望に応じて１から３つのＲ６基で置換されていてよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで：
各Ｒ６は、独立して、所望に応じて１から３つのＲ７基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；ヘテロシクロアルキル；所望に応じて１つの−ＮＲａＲｂまたはピロリジニルで置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；オキソ；シアノ；−ＮＲａＲｂ；フェニル；ヘテロアリール；およびハロから成る群より選択され；
各Ｒ７は、独立して、ヒドロキシ；Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ；ハロ；フェニル；シアノ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；所望に応じて１つのヒドロキシ、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲａＲｂ基で置換されていてよいＣ３‐Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；および所望に応じて１つのメチル、−ＮＲａＲｂ、またはヒドロキシで置換されていてよいヘテロアリールから成る群より選択され；
各Ｒａは、各々独立して、Ｈ、および所望に応じて１つのヒドロキシ、メトキシ基、またはジメチルアミンで置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒｂは、独立して、ＨおよびＣ１‐Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒｃは、独立して、所望に応じて１つのメトキシ基で置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル；フェニル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールから選択される〕。
【００５１】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその薬理学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートに関する。
【００５３】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレートとしても識別される）に関する。
【００５４】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートに関する。
【００５５】
用語および定義
「アルキル」は、指定された数の構成炭素原子を有する、一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１‐Ｃ７アルキルとは、１から７個の構成炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。代表的な分岐鎖状アルキル基は、１、２、または３つの分岐鎖を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ‐プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ‐ブチル、イソブチル、およびｔ‐ブチル）、ペンチル（ｎ‐ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、ならびにヘキシルが挙げられる。
【００５６】
「アルケニル」は、指定された数の構成炭素原子を有し、鎖内に１つ以上の炭素‐炭素二重結合を有する、不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２‐Ｃ６アルケニルとは、２から６個の構成炭素原子を有するアルケニル基を意味する。特定の実施態様では、アルケニル基は、鎖内に１つの炭素‐炭素二重結合を有する。他の実施態様では、アルケニル基は、鎖内に２つ以上の炭素‐炭素二重結合を有する。アルケニル基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。アルケニル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。代表的な分岐鎖状アルケニル基は、１、２、または３つの分岐鎖を有する。アルケニルとしては、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合するアルキル部分を意味する（すなわち、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、ここでＣ１‐Ｃ６は、本明細書で定められる）。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。
【００５８】
「アルキニル」は、指定された数の構成炭素原子を有し、鎖内に１つ以上の炭素‐炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２‐Ｃ６アルキニルとは、２から６個の構成炭素原子を有するアルキニル基を意味する。特定の実施態様では、アルキニル基は、鎖内に１つの炭素‐炭素三重結合を有する。他の実施態様では、アルキニル基は、鎖内に２つ以上の炭素‐炭素三重結合を有する。明確にするために、鎖内に１つ以上の炭素‐炭素三重結合、および鎖内に１つ以上の炭素‐炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖は、アルキニル基と称する。アルキニル基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。代表的な分岐鎖状アルキニル基は、１、２、または３つの分岐鎖を有する。アルキニルとしては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。
【００５９】
「アリール」は、芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環は、フェニルを意味する。二環式アリール基は、ナフチル、およびフェニルが５、６、もしくは７個の構成炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環と縮合した環を意味する。アリール基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。
【００６０】
「シクロアルキル」は、指定された数の構成炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキルとは、３から６個の構成原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルケニル」は、指定された数の構成炭素原子を有し、環内に炭素‐炭素二重結合を有する、不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルケニルとは、３から６個の構成炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。特定の実施態様では、シクロアルケニル基は、環内に１つの炭素‐炭素二重結合を有する。他の実施態様では、シクロアルケニル基は、環内に２つ以上の炭素‐炭素二重結合を有する。シクロアルケニル環は、芳香族ではない。シクロアルケニル基は、単環式環系である。シクロアルケニル基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。シクロアルケニルとしては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００６２】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、１つのエナンチオマーの他方に対するパーセントとしての過剰率である。従って、両エナンチオマーがラセミ混合物中に等量存在する場合、エナンチオマー過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかし、一方のエナンチオマーが、それが生成物の９５％を占めるように濃縮された場合、エナンチオマー過剰率は、９０％ｅｅとなる（濃縮されたエナンチオマーの量、９５％、から、他方のエナンチオマーの量、５％を差し引く）。
【００６３】
「エナンチオマー的に濃縮された」とは、そのエナンチオマー過剰率がゼロよりも大きい生成物を意味する。例えば、エナンチオマー的に濃縮された、とは、そのエナンチオマー過剰率が５０％ｅｅよりも大きい、７５％ｅｅよりも大きい、または９０％ｅｅよりも大きい生成物を意味する。
【００６４】
「エナンチオマー的に純粋である」とは、そのエナンチオマー過剰率が、９９％ｅｅまたはそれよりも大きい生成物を意味する。
【００６５】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのハロゲンラジカルを意味する。
【００６６】
「ハロアルキル」とは、アルキル基内の構成原子に結合する少なくとも１つの水素原子がハロで置き換えられたアルキル基を意味する。ハロ置換基の数としては、これらに限定されないが、１、２、３、４、５、または６個の置換基が挙げられる。ハロアルキルとしては、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリール」とは、環の構成原子として、１から５個、適切には１から４個、より適切には１または２個のヘテロ原子を含有する芳香族環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５から６個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、８から１０個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、一次ヘテロアリールと、二次単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環とが結合して縮合二環式環系を形成する環が含まれる。ヘテロアリールとしては、中でも、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、３Ｈ‐［１，２，３］トリアゾロ［４，５‐ｄ］ピリミジニル、および３Ｈ‐［１，２，３］トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジニルが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環の構成原子として１から４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を意味する。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、所望に応じて、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、４から７個の構成原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７から１１個の構成原子を有する。特定の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、飽和である。他の実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、中でも、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１‐ピラゾリジニル、アゼピニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐ジチアニル、アゼチジニル、イソキサゾリジニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，５‐ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジニル、オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジニル、オキサビシロ［２．２．１］ヘプチル、ヘキサヒドロ‐１Ｈ‐アゼピニル、２，３，４，７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐アゼピニル、テトラヒドロ‐５Ｈ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｃ］ピロリル、テトラヒドロ‐１Ｈ‐フロ［３，４‐ｃ］ピロール‐（３Ｈ）‐イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２‐ａ］ピラジン‐（１Ｈ）‐イル、オクタヒドロピラジノ［１，２‐ａ］アゼピン‐（１Ｈ）‐イル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐（１Ｈ）‐イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４‐ｃ］ピロール‐（１Ｈ）‐イル、１０‐オキサ‐４‐アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デシル、オクタヒドロ‐１（２Ｈ）‐キノキサリニル；オクタヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ｂ］ピラジニル、ヘキサヒドロフロ［３，４‐ｂ］ピラジン‐（２Ｈ）‐イル、オクタヒドロ‐６Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジニル、４，７‐ジアザスピロ［２．５］オクチル、および５‐アザスピロ［２．４］ヘプチルが挙げられる。
【００７０】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する１もしくは複数の原子を意味する。鎖中および環内に２個以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は、鎖または環中の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上の置換基を作り上げている原子は、鎖または環中の構成原子ではない。
【００７１】
「所望に応じて置換されていてよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの基が、無置換であってよく、またはその基が、本明細書で定める１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを示している。
【００７２】
「薬理学的に許容可能な」とは、確かな医学的判断の範囲内にて、過剰な毒性、刺激、またはその他の問題もしくは合併症を起こすことなく、ヒトの組織と接触させての使用に適し、妥当なベネフィット／リスク比に相応する化合物、物質、組成物、および剤形を意味する。
【００７３】
基に関して「置換される」とは、基内の構成原子に結合した１つ以上の水素原子が、定められる置換基の群より選択される置換基で置き換えられることを示す。「置換される」の用語には、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される価数に従うこと、ならびにその置換が、安定な化合物をもたらすこと（すなわち、加水分解、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に起こさず、および反応混合物からの単離に耐えるのに充分に強固である化合物）という暗黙の規定が含まれることは理解されるべきである。基が１つ以上の置換基を含有してよいと記載される場合、基内の（適宜）１つ以上の構成原子が置換されていてよい。加えて、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限りにおいて、基内の単一の構成原子が２つ以上の置換基で置換されていてよい。各置換された、または所望に応じて置換されていてよい基に対する適切な置換基は、本明細書にて定められる。
【００７４】
「スルファニル」とは、硫黄架橋を介して結合するアルキル部分を意味する（すなわち、−Ｓ−Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、ここでＣ１‐Ｃ６アルキルは、本明細書にて定められる通りである）。スルファニル基の例としては、チオメチルおよびチオエチルが挙げられる。
【００７５】
誤解を避けるために、一般的に、以下の用語は、交換可能に、同義語として、またはいずれかのその変形語として用いられる：本発明の化合物塩の多形形態１または２、化合物塩多形形態１または２、化合物塩形態１または２など。例えば、本発明の具体的な化合物を記載する以下の用語は：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの形態１；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート形態１；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの多形形態１；もしくは
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート多形形態１；などに関して、
および／または
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの形態２；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート形態２；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの多形形態２；もしくは
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート多形形態２；などに関して、
交換可能に、同義語として、またはいずれかのその変形語として用いられる
【００７６】
エナンチオマー、ジアステレオマー、および多形
式（Ｉ）に従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有していてよく、従って、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性体の形態、またはこれらの混合物として存在してよい。
【００７７】
キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基中に存在していてもよい。式Ｉ、または本明細書で示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、その構造は、個別の立体異性体のすべて、およびそれらの混合物のすべてを包含することを意図している。
【００７８】
従って、１つ以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー濃縮混合物、ジアステレオマー濃縮混合物、またはエナンチオマー的におよびジアステレオマー的に純粋な個別の立体異性体として用いられてよい。
【００７９】
１つ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の個別の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割されてよい。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体、もしくはその他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素酸化もしくは還元によって；または（３）キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下などを例とするキラル環境中でのガス‐液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行われてよい。当業者であれば、所望される立体異性体が、ジアステレオマーの塩、複合体、もしくは誘導体に変換される場合、所望される形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることは理解される。別の選択肢として、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換により１つのエナンチオマーを他方へ変換することによって、特定の立体異性体が合成されてもよい。
【００８０】
開示される化合物またはその塩が、構造によって名づけられるか、または示される場合、その溶媒和物（特に水和物）を含むその化合物または塩が、結晶形態、非結晶形態、またはそれらの混合物として存在してよいことは理解されたい。その化合物、もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶形態は、通常、「多形」として知られる。
【００８１】
このことに照らして、本発明の塩の形態（すなわち、その異なる多形、無水形態、溶媒和物、または水和物を含んでよい）は、特徴的な多形性を示し得る。本技術分野にて従来から理解されているように、多形性は、２つ以上の別個の結晶性または「多形性」種として結晶化する化合物の能力として定義される。多形は、固体状態におけるその化合物分子の少なくとも２つの異なる配列または多形形態を有する化合物の固体結晶相として定義される。
【００８２】
本発明のものを含むいずれの任意の化合物の多形形態も、同じ化学式または組成で定められ、２つの異なる化学化合物の結晶構造のように化学構造が異なる。そのような化合物は、充填、対応する結晶格子の幾何学的配置などが異なり得る。
【００８３】
構造によって名づけられるか、または示される場合、開示される化合物またはその溶媒和物（特に水和物）が、そのすべての多形も含むことは理解されたい。多形は、同一の化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なる。
【００８４】
上記に照らして、各個別の多形形態で、化学的および／もしくは物理的特性または特徴は変動するものであり、それには、溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、蒸気圧、安定性などの変動が挙げられ得る。
【００８５】
本発明の結晶塩形態の溶媒和物および／または水和物も、結晶化プロセスの過程にて溶媒分子が化合物分子の結晶格子構造中に取り込まれる場合に形成され得る。例えば、本発明の溶媒和物形態は、本明細書にて以下で述べるように、メタノールなどの非水性溶媒を取り込み得る。水和物形態は、溶媒として水を結晶格子中に取り込んだ溶媒和物形態である。
【００８６】
固体状態の多形に関する無水とは、格子中に繰り返し構造としての結晶溶媒を含有しない結晶構造を意味する。しかし、結晶物質は、多孔性であり得るものであり、水の可逆的な表面吸着を示し得る。
【００８７】
例えば：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの無水結晶多形である。
上述の［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート多形形態１は、０．４％（重量／重量）までの遊離し易い水の可逆的吸着を７０％までの相対湿度で起こし得るものであり、その時点でそれは潮解する。ならびに、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの無水結晶多形である。
上述の［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２は、２％（重量／重量）までの遊離し易い水の可逆的吸着を９５％までの相対湿度で起こし得る。
【００８８】
このことに照らして、本発明の新規な塩化合物は、無水結晶形態もしくは結晶無水物、水和された形態（すなわち、水和物形態は、溶媒和物形態であり、それは、溶媒として水を結晶格子内に取り込んでいる）、またはこれらの混合物として存在してよい。
【００８９】
一つの側面では、化合物（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１は、結晶無水物もしくは無水結晶形態、水和物、またはこれらの混合物として存在してよい。
【００９０】
別の側面では、化合物（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２は、結晶無水物もしくは無水結晶形態、水和物、またはこれらの混合物として存在してよい。
【００９１】
従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。多形は、通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが識別に用いられ得る。当業者であれば、例えば、化合物の結晶／再結晶に用いられる条件を変更または調節することによって、異なる多形を作製し得ることは理解される。
【００９２】
式（Ｉ）に従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩はまた、二重結合またはその他の幾何学的非対称性の中心も含有していてよい。式Ｉまたは本明細書で示されるいずれかの化学構造に存在する幾何学的非対称性の中心の立体化学が指定されていない場合、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの混合物のすべてを包含することを意図している。同様に、すべての互変異性体形態も、そのような互変異性体が平衡状態で、または１つの形態が支配的に存在するかどうかに関わらず、式Ｉに含まれる。
【００９３】
当業者であれば、さらに、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多形性（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることは理解される。これらの異なる結晶形態は、通常、「多形」として知られる。本発明は、そのようなすべての多形も含む。
【００９４】
多形は、同一の化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なる。多形は、従って、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。
【００９５】
本発明によると、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（すなわち、その塩および／または溶媒和物を含む）の種々の形態（すなわち、これらに限定されないが、多形、塩、溶媒和物、無水物、水和物、結晶の形態などが挙げられ得る）は、異なる特性決定または識別技術を用いて互いに区別される。そのような技術としては、固体１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、３１Ｐ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外（ＩＲ）、ラマン、Ｘ線粉末回折など、および／または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（すなわち、加熱、冷却、または一定温度で保持される間に、サンプルが吸収または放出するエネルギー（熱）の量を測定する）などのその他の技術が挙げられる。例えば、多形は、通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが識別に用いられ得る。
【００９６】
当業者であれば、例えば、化合物の作製に用いられる反応条件もしくは試薬を変更または調節することによって、または異なる単離もしくは精製手順を用いることによって、異なる多形を作製し得ることは理解される。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更から、多形が得られ得る。加えて、１つの多形は、特定の条件下にて、自発的に別の多形へと変換され得る。
【００９７】
公知のように、化合物の結晶状態は、いくつかの結晶学的パラメーターによって記述することができ：単位格子寸法、空間群、およびその単位格子の座標原点に対する化合物中の原子の原子位置である。これらのパラメーターは、結晶Ｘ線分析によって実験的に決定される。化合物が２種類以上の結晶を形成することも可能である。これらの異なる結晶形態は、多形と称される。
【００９８】
多形に対する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置は、角位置（２シータ）によって報告され、許容されるばらつきは、一般的に、約０．１＋／−°  ２‐シータまたは０．１＋／−°  ３‐シータである。パターン全体、またはパターンピークのほとんども、較正、設定の相違、ならびに機器ごとの、およびオペレーターごとのその他の変動に起因して、約０．１＋／−°のシフトを起こし得る。
【００９９】
具体的には、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドまたはその薬理学的に許容可能な塩の以下の薬理学的に許容可能な形態を、図１から２０に記載のデータによって実質的に示す：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１および２；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレートとしても識別される）；ならびに、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート。
【０１００】
例えば、結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１は、以下によって識別される：
−  ＤＭＳＯ‐ｄ６中での、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のそれぞれ１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（それぞれ、図１および２、ならびに、それぞれ、表１および２を参照）；
−  形態１  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のＸ線粉末回折パターン（表３および図３を参照）；
０度  ２‐シータ（２θ）から５５度  ２‐シータ（２θ）の範囲にて約５．３±０．３（２θ）、９．７±０．３（２θ）、１０．８±０．３（２θ）、１１．４±０．３（２θ）、１３．５±０．３（２θ）、１４．９±０．３（２θ）、１７．８±０．３（２θ）、１８．９±０．３（２θ）、２１．２±０．３（２θ）、および２２．１±０．３（２θ）に特徴的なピークを示す図３に実質的に示されるＸ線回折パターン（実施例６：形態１を参照）
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のＡＴＲ‐ＩＲスペクトル（図４および表４を参照）；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の示差走査熱量測定（図５を参照）；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の熱重量分析（図６を参照）；ならびに、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１９Ｆ固体核磁気共鳴スペクトル（図１２および１３を参照）。
【０１０１】
例えば、結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２は、以下によって識別される：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２のＡＴＲ‐ＩＲスペクトル（図１４および表７を参照）；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２のＸ線粉末回折パターン（図１５および表８を参照）；
０度  ２‐シータ（２θ）から５５度  ２‐シータ（２θ）の範囲にて約５．５±０．３（２θ）、９．３±０．３（２θ）、９．７±０．３（２θ）、１０．８±０．３（２θ）、１３．６±０．３（２θ）、１４．５±０．３（２θ）、１５．０±０．３（２θ）、１６．２±０．３（２θ）、１７．８±０．３（２θ）、および１９．６±０．３（２θ）に特徴的なピークを示す図１５に実質的に示されるＸ線回折パターン（実施例１１：形態２を参照）
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（図１６を参照）；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２のそれぞれ１３Ｃ  ＮＭＲおよび１９Ｆ固体スペクトル（図１７および１８を参照）；ならびに、
−  図２０：［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２のＸ線粉末回折パターン。
【０１０２】
例えば、結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートは、以下によって識別される：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートのＸ線粉末回折パターン（図７を参照）；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図８を参照）；ならびに、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートの熱重量分析（ＴＧＡ）（図９を参照）。
【０１０３】
例えば、結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートは、以下によって識別される：
−  １：１  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートのＸ線粉末回折パターン（図１０を参照）；ならびに、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートの示差走査熱量測定（図１１を参照）。
【０１０４】
塩
特定の実施態様では、式Ｉに従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、酸性官能基を含有していてよい。特定の他の実施態様では、式Ｉに従う化合物は、塩基性官能基を含有していてよい。従って、当業者であれば、式Ｉに従う化合物の塩が作製され得ることは理解される。実際、本発明の特定の実施態様では、式Ｉに従う化合物の塩は、対応する遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合があり、それは、例えば、そのような塩は、分子により高い安定性または溶解性を付与し得るものであり、それによって、剤形への製剤が容易となるからである。
【０１０５】
それらの医療における使用が考えられることから、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬理学的に許容可能な塩であることが適切である。適切な薬理学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載のものが挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物が塩基（塩基性部分を含有）である場合、所望される塩の形態は、本技術分野にて公知の適切ないかなる方法で作製されてもよく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ‐ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸、などの有機酸による遊離塩基の処理が挙げられる。薬理学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン‐１，４‐二酸塩、ヘキシン‐１，６‐二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩（phenylbutrates）、クエン酸塩、乳酸塩、γ‐ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩、およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩などのスルホン酸塩が挙げられる。
【０１０７】
塩基塩：薬理学的に許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ‐メチル‐Ｄ‐グルカミンなどの一級、二級、および三級アミンの塩を含む有機塩基との塩が挙げられる。
【０１０８】
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基の形態は、本技術分野にて公知の適切ないかなる方法で作製されてもよく、その塩を、無機または有機塩基にて、適切には、その化合物の遊離塩基の形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基にて処理することを含む。
【０１０９】
酸塩：適切な付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、およびイセチオン酸塩である。
【０１１０】
本発明の化合物のいくつかは、一当量以上の酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）と共に塩を形成し得る。本発明は、可能である化学量論的および非化学量論的な塩の形態のすべてをその範囲内に含む。
【０１１１】
本発明の化合物が、酸（酸性部分を含有）である場合、所望される塩は、本技術分野にて公知の適切ないかなる方法で作製されてもよく、その遊離酸を、アミン（一級、二級、もしくは三級）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基にて処理することを含む。適切な塩の代表例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、ならびにエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、さらには、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物は、酸および塩基部分の両方を含有し得ることから、薬理学的に許容可能な塩は、これらの化合物を、それぞれアルカリ性試薬または酸試薬で処理することによって作製され得る。従って、本発明はまた、本発明の化合物の１つの薬理学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩を、本発明の化合物の別の薬理学的に許容可能な塩、例えばナトリウム塩に変換することも提供する。
【０１１３】
本明細書で用いられる場合、「薬理学的に許容可能な塩」の用語は、対象化合物の所望される生物学的活性を保持し、所望されない毒物学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬理学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程でｉｎ  ｓｉｔｕにて、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ、適切な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって作製されてよい。
【０１１４】
本明細書で用いられる場合、「複数の本発明の化合物（compounds of the invention）」の用語は、式Ｉに従う複数の化合物、および複数の薬理学的に許容可能な塩を含むその複数の塩の両方を意味する。「１つの本発明の化合物（a compound of the invention）」の用語も本明細書にて見られ、それは、式Ｉに従う１つの化合物、および複数の薬理学的に許容可能な塩を含むその複数の塩の両方を意味する。
【０１１５】
本発明の化合物は、固体または液体の形態で存在してよい。固体状態の場合、本発明の化合物は、結晶もしくは非結晶の形態、またはこれらの混合物として存在してよい。結晶形態である本発明の化合物の場合、当業者であれば、薬理学的に許容可能な溶媒和物が形成されてよいことは理解され、この場合、溶媒分子が、結晶化の過程にて結晶格子中に取り込まれる。溶媒和物は、結晶格子中に取り込まれる溶媒として、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは、水を含んでよい。結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は、そのようなすべての溶媒和物を含む。
【０１１６】
溶媒和物
結晶形態である本発明の化合物またはその塩の溶媒和物について、当業者であれば、溶媒分子が結晶化の過程にて結晶格子中に取り込まれる薬理学的に許容可能な溶媒和物が形成されてよいことは理解される。溶媒和物は、結晶格子中に取り込まれる溶媒として、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは、水を含んでよい。結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は、そのようなすべての溶媒和物を含む。
【０１１７】
重水素化化合物
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態も含む。炭素原子と結合した利用可能である水素原子の各々が、独立して、重水素原子で置き換えられてよい。当業者にとって、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の重水素化形態を合成する方法は公知である。例えば、アルキル基などの重水素化物質は、従来の技術によって作製され得る（例えば、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.），ミルウォーキー，ウィスコンシン州、より入手可能であるメチル‐ｄ３‐アミン、カタログ番号４８９，６８９‐２を参照）。
【０１１８】
同位体
本発明はまた、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は式（Ｉ）および（ＩＩ）に示すものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉなどである。
【０１１９】
上述の同位体および／またはその他の原子のその他の同位体を含有する本発明の化合物ならびに前記化合物の薬理学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素‐１４、すなわち１４Ｃの同位体は、その作製が容易であること、および検出性のために、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）にて特に有用である。
【０１２０】
純度
本発明の化合物は、医薬組成物での使用を意図していることから、それらの各々は、例えば、少なくとも６０％純粋、より適切には、少なくとも７５％純粋、好ましくは、少なくとも８５％純粋、特には、少なくとも９８％純粋（％は重量／重量基準）である実質的に純粋な形態で提供されることが好ましいことは容易に理解される。化合物の純粋でない製剤は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態の作製に用いられてよい。
【０１２１】
略語および記号
本発明の記述において、化学元素は、元素周期律表に従って識別される。本明細書にて用いられる略語および記号は、化学および生物学の分野における当業者によるそのような略語および記号の一般的な使用に従う。具体的には、実施例および明細書全体を通して、以下の略語が用いられ得る。
ｇ（グラム）；                      ｍｇ（ミリグラム）；
ｋｇ（キログラム）；                μｇ（マイクログラム）；
Ｌ（リットル）；                    ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；          ｐｓｉ（平方インチあたりポンド）；
Ｍ（モル濃度）；                    ｍＭ（ミリモル濃度）；
μＭ（マイクロモル濃度）；          ｎＭ（ナノモル濃度）；
ｐＭ（ピコモル濃度）；              ｎｍ（ナノメートル）；
ｍｍ（ミリメートル）；              ｗｔ（重量）；
Ｎ（ノルマル）；                    ＣＦＵ（コロニー形成単位）；
Ｉ．Ｖ．（静脈内）；                  Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；              ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；              ＲＴ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                      ｈ（時間）；
ｂ．ｐ．（沸点）；                    ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；                    ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；              ｉ‐ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；          ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；    ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；    ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２‐ジメトキシエタン）；  ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；            ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’‐ジメチルプロピレンウレア）；  ＣＤＩ（１，１‐カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルメート）；  ＡｃＯＨ（酢酸）；
ＨＯＡｔ（１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール）；
ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；            ＮＭＭ（Ｎ‐メチルモルホリン）；
Ｐｄ／Ｃ（炭素担持パラジウム）；          ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル）；
ＨＯＢＴ（１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール）；  ｍＣＰＢＡ（メタ‐クロロ過安息香酸；
ＥＤＣ（１‐［３‐ジメチルアミノ）プロピル］‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル）；  ＦＭＯＣ（９‐フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；    ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；                          ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２‐（トリメチルシリル）エチル）；  ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；  ＴＢＳ（ｔ‐ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４‐ジメチルアミノピリジン）；  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）；
ＢＯＰ（塩化ビス（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）ホスフィン酸）；
ＴＢＡＦ（フッ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム）；
ＨＢＴＵ（Ｏ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＥＰＥＳ（４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；  ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ｆＨＮＯ３（発煙ＨＮＯ３）；          ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチル‐１，２‐エタンジアミン）；
ＮＢＳ（Ｎ‐ブロモスクシンイミド）；  ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；
ｄｐｐｆ（１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；および
ＮＩＳ（Ｎ‐ヨードスクシンイミド（iodsuccinimide））
【０１２２】
エーテルという言及はすべてジエチルエーテルであり、鹹水は、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。
【０１２３】
合成スキームおよび作製の一般的方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を作製するためのプロセスにも関する。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、以下のスキームに示される合成手順を用いて、または熟練した有機化学者の知識を利用して得ることができる。
【０１２５】
これらのスキームに提供される合成は、所望される場合は適切に保護された適切な前駆体を用いて本明細書にて概説される反応との適合性を得ることにより、種々の異なる官能基を有する本発明の化合物の作製に適用可能である。必要に応じて続いて行われる脱保護により、一般的に開示される性質の化合物が得られる。スキームは、化合物と共に示されるが、それらは、本発明の化合物の作製に用いることができるプロセスの例示である。
【０１２６】
中間体（本発明の化合物の作製に用いられる化合物）は、塩として存在してもよい。従って、中間体に言及する場合、「式（数字）の（１もしくは複数の）化合物」の語句は、その構造式を有する化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩を意味する。
【０１２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を作製するためのプロセスにも関する。式（Ｉ）から（ＩＩ）のそれぞれに従う化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩は、従来の有機合成を用いて作製される。
【０１２８】
本発明の化合物は、以下のスキームに示される合成手順を用いて、または熟練した有機化学者の知識を利用して得ることができる。
【０１２９】
適切な合成経路を、以下の一般反応スキームにて以降に示す。
【０１３０】
化合物作製
式（Ｉ）に従う化合物：
【化８】
2015500238.tif 000010
その薬理学的に許容可能な塩は、従来の有機合成を用いて作製される。適切な合成経路を、以下の一般反応スキームにて以降に示す。
【０１３１】
当業者であれば、本明細書にて述べる置換基が、本明細書にて述べる合成方法と適合しない場合、その置換基は、その反応条件に対して安定である適切な保護基で保護されてよいことは理解される。保護基は、一連の反応中の適切な時点で除去されて、所望される中間体または目的の化合物を得ることができる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いた異なる置換基の保護および脱保護の方法は、当業者に公知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)、に見出され得る。いくつかの例では、置換基は、用いられる反応条件下にて反応性であるように特に選択され得る。このような状況下では、反応条件によって、選択された置換基が、中間体化合物として有用であるか、または目的の化合物中の所望される置換基である別の置換基へと変換される。
【０１３２】
【化９】
2015500238.tif 000011
【０１３３】
スキーム１に示されるように、（１１）は、適切な酸塩化物（２）を、ｎ‐ブチルリチウムなどの塩基の存在下、（Ｓ）‐（−）‐４‐ベンジル‐２‐オキサゾリジノン（エバンスのキラルオキサゾリジノン）などのキラル試薬と反応させて、キラル中間体（３）を得ることによって作製することができる。化合物（３）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、四塩化チタンなどのキレート化剤の存在下にてジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、続いてベンジルオキシメチルクロリドなどの求電子試薬を添加することにより、化合物（４）が得られる。化合物（４）の対応するヒドロキシ酸（７）への変換は、例えばＨ２Ｏ２および水酸化リチウムを用いたキラルオキサゾリジノンの対応する中間体（５）への酸化開裂、およびそれに続く水素化分解を含む一連の反応によって中間体（７）を得ることによって達成することができる。化合物（３）はまた、別の選択肢としての２工程手順にて、中間体（７）へ変換することもできる。この変換の場合、（３）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、四塩化チタンなどのキレート化剤の存在下にてジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、続いてトリオキサンまたは適切な別の選択肢としてのホルムアルデヒド同等物を添加して、化合物（６）を得ることができ、次にこれは、例えばＨ２Ｏ２および水酸化リチウムを用いたキラルオキサゾリジノンの対応する酸（７）への酸化開裂へと送られる。
【０１３４】
酸（７）を、ＥＤＣおよびＤＭＡＰなどのカップリング剤の存在下にてベンジルオキシアミンとカップリングすることにより、アミド（８）が得られる。これを、光延条件を用いて、アゼチジン‐２‐オン（９）へと環化することができる。例えば適切な溶媒中の水酸化リチウムを用いてアゼチジン‐２‐オン（９）を加水分解することで、対応する酸（１０）が得られる。化合物（１０）の生成物（１１）への変換は、ギ酸／無水酢酸またはギ酸メチルなどの適切なホルミル化剤を、試薬のみで、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で用いることで達成することができる。
【０１３５】
【化１０】
2015500238.tif 000012
【０１３６】
スキーム２に示されるように、ＴＨＰ‐保護中間体（１５）は、エタノールなどの適切な溶媒中、１０％  Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いたアゼチジン‐２‐オン（９）の水素化によって（１２）を得ることによって作製することができる。塩化メチレンなどの適切な溶媒中、ピリジニウムｐ‐トルエンスルホネートなどの酸触媒下、（１２）をジヒドロピランで処理することにより、ＴＨＰ‐保護アゼチジン‐２‐オン（１３）が得られる。例えば適切な溶媒中の水酸化リチウムを用いてアゼチジン‐２‐オン（１３）を加水分解することで、対応する酸（１４）が得られる。化合物（１４）の生成物（１５）への変換は、ギ酸／無水酢酸またはギ酸メチルなどの適切なホルミル化剤を、試薬のみで、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で用いることで達成することができる。化合物（１４）の生成物（１５）への変換はまた、アセトンなどの適切な溶媒中、ホルミル化剤として５‐メチル‐２‐チオキソ‐［１，３，４］チアジアゾール‐３‐カルバルデヒド（Yazawa, Hisatoyo; Goto, Shunsuke; Tetrahedron Lett. 26; 31; 1985; 3703-3706）を用いることでも達成することができる。
【０１３７】
中間体（１５）はまた、文献の手順に従って作製することもできる［Bracken, Bushell, Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram, Yuan;ＰＣＴ国際特許出願（２００６），ＷＯ２００６１２７５７６  Ａ２］。
【０１３８】
【化１１】
2015500238.tif 000013
【０１３９】
スキーム３に示すように、ＥＤＣ‐ＨＯＡｔ‐ＮＭＭなどの条件を用いたキラル酸（１１または１５）のピリミジニルヒドラジン（１６、Ｒ２＝アルキル、ハロ、Ｈ）とのカップリングにより、ヒドラジン（１７または１８）が得られる。最終的な脱保護（ＰがＢｎである場合は、エタノールなどの適切な溶媒中、１０％  Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いた水素化分解；ＰがＴＨＰである場合は、室温または４０℃での８０％  酢酸‐水での処理）により、Ｒ２＝アルキル、ハロ、Ｈである最終的な所望される化合物（１）が得られる。
【０１４０】
一般構造（１６）のヒドラジンは、当業者であれば文献の方法に従って作製することができる。ヒドラジン（１６）の具体的な構造の以下の例、およびそれらを作製するために用いられる合成方法は、単なる代表例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１４１】
Ｒ２がアルキルでありＲ３がアミノ基（Ｒ４Ｒ５Ｎ）であるヒドラジン（２４）は、スキーム４に示されるように、適切な前駆体から作製することができる。
【０１４２】
【化１２】
2015500238.tif 000014
【０１４３】
スキーム４に示されるように、Ｒ２が水素またはアルキルであるヒドラジン（２４）は、塩基性条件下における市販のフルオロマロネート（１９）および適切なアミジン（２０）の縮合からピリミジノン（２１）を得ることによって作製することができる。アミジン（２０）は、市販されており、または当業者によって、文献の方法に従って作製されてもよい。ピリミジノン（２１）をＰＯＣｌ３で処理することにより、ジクロロピリミジン（２２）が得られる。ジクロロピリミジン（２２）を、メタノールまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、室温にて所望されるアミンＲ４Ｒ５ＮＨで処理し、続いて、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、ヒドラジン一水和物により、通常は加熱しながらさらに処理することにより、Ｒ２が水素またはアルキルである所望される生成物（２４）が得られる。
【０１４４】
式（３０）のヒドラジン［Ｒ２＝クロロである（１６）］は、スキーム５または６のいずれかに示されるようにして作製することができる。
【０１４５】
【化１３】
2015500238.tif 000015
【０１４６】
市販のフルオロマロネート（１９）とウレアとの塩基性条件下での縮合により、ピリミジノン（２５）が得られる。ピリミジノン（２５）をＰＯＣｌ３で処理することにより、トリクロロピリミジン（２６）が得られる。トリクロロピリミジン（２６）を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、室温にてＢｏｃ保護ヒドラジンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理することにより、中間体（２７）が得られる。さらに、塩化メチレンなどの適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下にてジ‐ｔ‐ブチルジカーボネートで処理すると、所望されるトリ‐Ｂｏｃ保護生成物（２８）が得られる。（２８）を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中にてアミンＲ４Ｒ５ＮＨで処理することにより、ピリミジン（２９）が得られ、酸性条件下での（２９）の脱保護、およびこれに続く塩基性仕上げ工程（basic workup）により、所望されるヒドラジン（３０）が得られる。
【０１４７】
別の選択肢として、式（３０）のヒドラジンは、スキーム６に示すようにして作製することができる。
【０１４８】
【化１４】
2015500238.tif 000016
【０１４９】
トリクロロピリミジン（２６）を、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、室温にて、所望されるアミンＲ４Ｒ５ＮＨで処理し、続いてヒドラジン一水和物でさらに処理し、加熱することにより、所望される生成物（３０）ならびに位置異性体生成物（３２）が得られる。これら２つの位置異性体は、通常、ＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーで分離することができる。
【０１５０】
Ｒ２がチオメチルまたはメトキシである最終化合物（１）は、スキーム７に示すように作製することができる。
【０１５１】
【化１５】
2015500238.tif 000017
【０１５２】
市販のフルオロマロネート（１９）とＯ‐メチルイソウレアヘミ硫酸塩またはＳ‐メチルイソチオウレアヘミ硫酸塩との塩基性条件下での縮合により、Ｒ２がそれぞれメトキシまたはチオメチルであるピリミジノン（３３）が得られる。ピリミジノン（３３）をＰＯＣｌ３で処理することにより、ジクロロピリミジン（３４）が得られる。ジクロロピリミジン（３４）を、メタノールなどの適切な溶媒中、ヒドラジン一水和物で処理することにより、ピリミジニルヒドラジン（３５）が得られ、次にこれを、ＥＤＣ‐ＨＯＡｔ‐ＮＭＭなどの条件を用いて酸（１１）または（１５）とカップリングさせることで、中間体（３６）が得られる。中間体（３６）へＲ４Ｒ５ＮＨを添加することにより、Ｏ‐Ｂｎ‐保護またはＯ‐ＴＨＰ‐保護生成物（３７）が得られる。ＰがＢｎである場合は、エタノールなどの適切な溶媒中、１０％  Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いた水素化分解により、またはＰがＴＨＰである場合は、室温または４０℃での８０％  酢酸‐水での処理により最終的な脱保護を行うことで、Ｒ２がそれぞれメトキシまたはチオメチルである最終的な所望される化合物（１）が得られる。
【０１５３】
アミンＲ４Ｒ５ＮＨは、利用可能な市販供給業者から購入されるか、当業者によって文献の方法に従って作製されるか、または本明細書の実施例に開示されるようにして作製されてよい。
【０１５４】
医薬組成物、剤形、および投与計画
本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１５５】
本発明の医薬組成物に用いられる適切な化合物としては、これらに限定されないが：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１および２；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレートとしても識別される）；または、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート、
が挙げられ得る。
【０１５６】
本発明の化合物は、必須ではないが通常は、患者への投与の前に医薬組成物へ製剤化されることになる。
【０１５７】
従って、別の側面では、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。特に、本発明はまた、式（Ｉ）によって定められる化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤、および所望に応じて含んでよい１つ以上のその他の治療成分を含む医薬組成物または製剤にも関し得る。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全な有効量を抽出し、続いて、粉末またはシロップなどとして患者に与えることができるバルクの形態で作製および包装されてよい。別の選択肢として、本発明の医薬組成物は、単位剤形として作製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の単位の各々は、本発明の化合物の安全な有効量を含有する。単位剤形として作製される場合、本発明の医薬組成物は、通常、本発明の化合物の２５ｍｇから１．５ｇ、適切には１００から５００ｍｇを含有する。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、通常、１つの本発明の化合物を含有する。しかし、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２つ以上の本発明の化合物を含有してよい。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２つの本発明の化合物を含有してよい。加えて、本発明の医薬組成物は、所望に応じて、１つ以上の追加の薬理活性化合物をさらに含んでよい。
【０１６０】
本明細書で用いられる場合、「薬理学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形状または統一性を付与することに例えば関与する薬理学的に許容可能な物質、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時に本発明の化合物の効力を大きく低下させる相互作用、および薬理学的に許容されない医薬組成物が得られてしまう相互作用が回避されるように、混合された際には、医薬組成物の他の成分との適合性を有している必要がある。加えて、各賦形剤は、当然、それを薬理学的に許容可能なものとするのに充分である高い純度を有する必要もある。
【０１６１】
本発明の化合物および１もしくは複数の薬理学的に許容可能な賦形剤は、通常、所望される投与経路による患者への投与に適合された剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉末、シロップ、エリキシール、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ、およびカシェなどの経口投与用として；（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構成用の粉末などの非経口投与用として；（３）経皮パッチなどの経皮投与用として；（４）坐薬などの直腸内投与用として；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入用として；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用として適合されたものが挙げられる。
【０１６２】
適切な薬理学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて様々となる。加えて、適切な薬理学的に許容可能な賦形剤は、それが組成物中にて作用し得る特定の機能に応じて選択されてもよい。
【０１６３】
例えば、特定の薬理学的に許容可能な賦形剤は、均一な剤形の作製を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬理学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の作製を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬理学的に許容可能な賦形剤は、患者への投与後、１つの器官もしくは身体部分から別の器官もしくは身体部分への本発明の１もしくは複数の化合物の運搬または輸送を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬理学的に許容可能な賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるその能力に応じて選択されてよい。さらに、医薬組成物、製剤、剤形などは、単位剤形にて都合良く提供されてよく、製薬の技術分野にて公知である方法のいずれによって作製されてもよい。
【０１６４】
方法はすべて、活性成分を、１つ以上の補助成分（accessory ingredients）を成すキャリアと会合させる工程を含む。一般的に、製剤の作製は、活性成分を、液体キャリアまたは微細に粉砕された固体キャリアまたはその両方と均一および密接に会合させ、次に、必要である場合は、生成物を所望される製剤に成形することによって行われる。
【０１６５】
適切な薬理学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤（flavor masking agents）、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、特定の薬理学的に許容可能な賦形剤は、２つ以上の機能で作用し得るものであり、製剤中に存在する賦形剤の量、および製剤中に存在するその他の成分の種類に応じて別の選択肢としての機能で作用し得ることは理解される。
【０１６６】
当業者であれば、本発明での使用に適する量の適切な薬理学的に許容可能な賦形剤の選択を可能とする本技術分野での知識および技能を有している。加えて、薬理学的に許容可能な賦形剤について記載され、適切な薬理学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得るいくつかの情報源が当業者に利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。本技術分野にて通常用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０１６８】
本発明の化合物および１もしくは複数の薬理学的に許容可能な賦形剤は、通常、所望される投与経路による患者への投与に適合された剤形に製剤化される。
【０１６９】
本発明に関して、従来の剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉末、シロップ、エリキシール、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ、およびカシェなどの経口投与用として；（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構成用の粉末などの非経口投与用として；（３）経皮パッチなどの経皮投与用として；（４）坐薬などの直腸内投与用として；（５）エアロゾルおよび溶液などの吸入用として；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用として適合されたものが挙げられる。
【０１７０】
一般的に、本発明の医薬組成物は、混合、ブレンドなど、従来の物質および技術を用いて作製される。
【０１７１】
「活性剤」の用語は、本発明の目的のために、デバイスから使用環境へ送達されて所望される結果を得ることができる本発明のいずれかの化学物質または組成物として定義される。
【０１７２】
組成物中の化合物のパーセントは、そのような治療に有用である組成物中の活性成分の量が、適切な用量が得られるようなものであることから、当然、様々であり得る。
【０１７３】
一つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１７４】
別の側面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１７５】
別の側面では、本発明は、本明細書で定められる本発明の化合物もしくは化合物種、またはその薬理学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１７６】
本発明の組成物中に用いられる化合物の実際の好ましい用量は、製剤化される特定の組成物、投与のモード、特定の投与部位、および治療されるホストに応じて様々となることは理解される。
【０１７７】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、もしくは吸収可能な食用キャリアと共に経口投与されてよく、またはそれらは、硬質もしくは軟質シェルカプセル中に封入されてよく、またはそれらは、圧縮されて錠剤とされてよく、またはそれらは、食事の食料などと直接混合されてもよい。
【０１７８】
一つの側面では、本発明は、安全な有効量の本発明の化合物、および希釈剤または充填剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、バインダーを含んでいてよい。適切なバインダーとしては、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含んでいてよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含んでいてよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１７９】
該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化されてよい。組成物はまた、例えばコーティング、または微粒子物質のポリマー、ワックスなどへの埋め込みにより、放出が長期間行われる、または持続されるように作製されてもよい。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、標的化可能薬物キャリア（targetable drug carriers）としての可溶性ポリマーとカップリングされてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド‐フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用である生分解性ポリマーのクラスとカップリングされてもよく、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーのヒドロゲルである。
【０１８１】
別の側面では、本発明は、液体経口剤形に関する。溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液体は、任意の量が本発明の化合物の所定量を含有するように、単位剤形として作製されてよい。シロップは、適切に香味付けされた水溶液中に本発明の化合物を溶解することによって作製されてよく、一方エリキシールは、無毒性アルコール性ビヒクルを用いることで作製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中に本発明の化合物を分散させることによって製剤化されてよい。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペッパーミントオイルもしくは天然甘味剤もしくはサッカリンもしくはその他の人工甘味剤などの香味添加剤なども添加されてよい。
【０１８２】
別の側面では、本発明は、非経口投与、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内、腹腔内投与、胸骨内注射または注入技術による投与に関する。皮下および筋肉内の非経口投与の形態が一般的には好ましい。一つの側面では、組成物は、非経口投与され、最も適切には、静脈内投与される。そのような投与のための適切な剤形は、従来の技術によって作製され得る。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、対象へ組成物が投与された際に、本発明の化合物を生体利用可能とすることができるように製剤化され得る。
【０１８４】
非経口投与に適合された医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等帳性とする溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、密封アンプル、バイアル、パウチなどを例とするユニットドーズまたはマルチドーズ容器にて提供されてよく、使用の直前に注射用水を例とする滅菌液体キャリアの添加を要するのみであるフリーズドライ（凍結乾燥）状態にて保存されてもよい。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から即時調製注射溶液および懸濁液が作製されてよい。
【０１８５】
医薬組成物は、エリキシール、シロップ、溶液、エマルジョン、または懸濁液を例とする液体の形態であってよい。液体は、経口投与、または注射による送達に有用であり得る。注射による投与用の組成物が意図される場合、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定化剤、および等張剤の１つ以上が含有されてもよい。
【０１８６】
本発明の液体組成物は、それが溶液、懸濁液、またはその他の類似の形態であるかに関わらず、以下の１つ以上も含んでよい：注射用水、塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒体として作用することができる合成モノまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、またはその他の溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、もしくはリン酸塩などの緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの張性調節のための剤。非経口組成物は、ガラス、プラスチック、またはその他の材料製であるアンプル、使い捨てシリンジ、またはマルチドーズバイアル中に封入されてよい。生理食塩水が、好ましい補助剤（adjuvant）である。注射用組成物は、滅菌状態であることが好ましい。
【０１８７】
特定の障害または病状の治療に有効である本発明の化合物の量は、その障害または病状の性質に応じて異なり、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、生体外または生体内アッセイが所望に応じて用いられて、最適な用量範囲識別の手助けとされてもよい。組成物中に用いられるべき正確な用量はまた、投与の経路、および疾患または障害の重篤度に応じても異なり、医師の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。
【０１８８】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートを含む医薬組成物に関する。
【０１８９】
別の側面では、本発明は、結晶無水物もしくは無水結晶形態、水和物、またはこれらの混合物である［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１または形態２をそれぞれ含む医薬組成物に関する。
【０１９０】
別の側面では、本発明は、結晶無水物もしくは無水結晶形態である［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１を含む医薬組成物に関する。
【０１９１】
別の側面では、本発明は、結晶無水物もしくは無水結晶形態である［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２を含む医薬組成物に関する。
【０１９２】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその薬理学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９３】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９４】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９５】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９６】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９７】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９８】
投与
式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応する本発明の医薬組成物の投与のための治療投与計画も、当業者によって容易に決定され得る。
【０１９９】
一つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応するその医薬組成物の投与に関する。
【０２００】
単独での、または本発明の医薬組成物としての投与のために適する化合物としては、これらに限定されないが：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１および２のそれぞれ；
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレートとしても識別される）；または、
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート、
などが挙げられる。
【０２０１】
投与される本発明の化合物、医薬組成物、または剤形の量は、所望される効果を得るために、および投与のモードに基づいて、患者の体重を基準とする一日あたりの有効量での単位用量として提供されるために、広い範囲にわたって様々となり得る。
【０２０２】
本発明の範囲には、その意図する目的を達成するための有効量で含有されるすべての化合物、医薬組成物、または制御放出製剤もしくは剤形が含まれる。個別の必要性は様々であるが、各成分の有効量の最適範囲の判断は、本技術分野の技能の範囲内である。
【０２０３】
本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応する医薬組成物は、全身投与および局所投与の両方を含む適切ないかなる投与経路で投与されてもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸内投与、および吸入による投与が挙げられる。
【０２０４】
非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を意味し、通常は、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入とは、口を通して吸入されるか、または鼻経路を通して吸入されるかに関わらず、患者の肺への投与を意味する。一つの側面では、本発明の医薬組成物、製剤、用量、剤形、または投与計画は、吸入による投与用に適合される。
【０２０５】
局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、膣内、および鼻腔内投与が挙げられる。
【０２０６】
本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応する医薬組成物は、１回投与されてよく、または、いくつかの用量が、ある期間にわたって、様々な時間間隔にて投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、一日あたり１、２、３、または４回投与されてよい。用量は、所望される治療効果が達成されるまで、または所望される治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。
【０２０７】
本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応する医薬組成物のための適切な投与計画は、吸収、分布、および半減期などその化合物の薬物動態学的特性に依存するものであり、それらは当業者であれば特定することができる。加えて、そのような投与計画が実施される継続期間を含む本発明の化合物のための適切な投与計画は、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用治療法の性質、所望される治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内である類似の因子に応じて異なる。そのような当業者であれば、さらに、個々の患者の投与計画に対する応答に応じて、または個々の患者の必要性の変化に従って経時にて、適切な投与計画を調節することが必要であり得ることも理解される。
【０２０８】
別の側面では、本発明は、液体経口剤形に関する。溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液体は、任意の量が本発明の化合物の所定量を含有するように、単位剤形として作製されてよい。シロップは、適切に香味付けされた水溶液中に本発明の化合物を溶解することによって作製されてよく、一方エリキシールは、無毒性アルコール性ビヒクルを用いることで作製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中に本発明の化合物を分散させることによって製剤化されてよい。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペッパーミントオイルもしくは天然甘味剤もしくはサッカリンもしくはその他の人工甘味剤などの香味添加剤なども添加されてよい。
【０２０９】
別の側面では、本発明は、非経口投与に関する。非経口投与に適合された医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等帳性とする溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、密封アンプルおよびバイアルを例とするユニットドーズまたはマルチドーズ容器にて提供されてよく、使用の直前に注射用水を例とする滅菌液体キャリアの添加を要するのみであるフリーズドライ（凍結乾燥）状態にて保存されてもよい。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から即時調製注射溶液および懸濁液が作製されてよい。
【０２１０】
典型的な一日用量は、選択される特定の投与経路に応じて様々であり得る。経口投与の典型的な一日用量は、体重およそ７０ｋｇのヒトに対しての場合、一日あたり、本発明の化合物の７ｍｇから７ｇ、適切には３．５ｍｇから３．５ｇの範囲となる。
【０２１１】
本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応する医薬組成物は、注射剤、カプセル、錠剤、および顆粒として非経口または経口投与されてよく、好ましくは、注射剤として投与される。投与される量は、通常は、患者または動物の体重１ｋｇあたり、約０．１から１００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５から５０ｍｇ／日であってよく、所望される場合は、一日あたり２から４回に分割される。注射剤として用いられる場合のキャリアは、例えば、蒸留水、塩水などであり、塩基などがｐＨ調節のために用いられてよい。カプセル、顆粒、または錠剤として用いられる場合、キャリアは、公知の賦形剤（例：デンプン、ラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、バインダー（例：デンプン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などであってよい。
【０２１２】
式（Ｉ）から（ＩＩ）の化合物に対して本明細書にて開示される使用方法のすべてにおいて、一日経口投与計画は、好ましくは、全体重に対して約０．０５から約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１から３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇから１５ｍｇ／ｋｇであり、１回分以上の一日用量として投与される。例えば、一日非経口投与計画は、全体重に対して約０．１から約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２から約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇから１５ｍｇ／ｋｇであり、１回分以上の一日用量として投与される。一日局所投与計画は、好ましくは、０．０１ｍｇから１５０ｍｇであり、一日に１から４回投与される。一日吸入投与計画は、好ましくは、一日あたり約０．０５マイクログラム／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．２マイクログラム／ｋｇから約２０マイクログラム／ｋｇであり、１回分以上の一日用量として投与される。
【０２１３】
また、当業者であれば、式（Ｉ）から（ＩＩ）のそれぞれの化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩の個々の用量の最適な量および間隔は、治療される病状の性質および度合い、投与の形態、経路、および部位、ならびに治療される特定の患者に応じて決定されること、ならびに、そのような最適条件は、従来の技術によって決定可能であることも認識されるであろう。また、当業者であれば、治療の最適な過程、すなわち、定められた日数にわたって式（Ｉ）から（ＩＩ）のそれぞれの化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩が一日あたりに与えられる投与回数は、治療判定試験の従来の過程を用いることで当業者によって確認可能であることも理解されるであろう。
【０２１４】
治療効果を達成するために必要とされる本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩、または対応する医薬組成物の量は、当然、特定の化合物、投与経路、治療下の対象、および治療される特定の障害または疾患によって様々である。
【０２１５】
本発明の化合物のための適切な投与計画は、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態学的特性に依存するものであり、それらは当業者であれば特定することができる。加えて、そのような投与計画が実施される継続期間を含む本発明の化合物のための適切な投与計画は、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用治療法の性質、所望される治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内である類似の因子に応じて異なる。そのような当業者であれば、さらに、個々の患者の投与計画に対する応答に応じて、または個々の患者の必要性の変化に従って経時にて、適切な投与計画を調節することが必要であり得ることも理解される。
【０２１６】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で用いられる場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、最終的には本発明の化合物を生体内にて遊離する化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下のうちの１つ以上を行うことが可能となり得る：（ａ）生体内での化合物の作用発現の改変；（ｂ）生体内での化合物の作用継続期間の改変；（Ｃ）生体内での化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）生体内での化合物の溶解性の改変；および（ｅ）化合物で直面する副作用またはその他の困難の克服。プロドラッグの作製に用いられる典型的な機能性誘導体としては、生体内にて化学的または酵素的に開裂される化合物修飾が挙げられる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、およびカルバメートの作製を含むそのような修飾は、当業者に公知である。
【０２１７】
本発明はまた、医学的治療法、特には細菌感染症に用いるための本発明の化合物も提供する。従って、さらなる側面では、本発明は、式Ｉに従う化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩の、細菌感染症治療のための医薬の作製における使用に関する。
【０２１８】
別の側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその薬理学的に許容可能な塩に関し、適切には液体もしくは錠剤の形態にて、経口投与用に、または非経口投与用に製剤化されてよい。
【０２１９】
別の側面では、本発明は、上記で定める医薬組成物または製剤に関し、その各々は、静脈内（ｉｖ）投与用に製剤化される。
【０２２０】
使用の方法
本発明はまた、細菌感染症を治療するための方法にも関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
【０２２１】
本発明の化合物は、微生物ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）の阻害剤であり、従って、細菌成長を阻止することができる。これらの化合物は、根本的な病態が（少なくとも部分的に）様々な原核生物に帰する（すなわち起因する）場合の感染性疾患の治療において有用である可能性を有する。
【０２２２】
例としては、これらに限定されないが、Ｓ．ニューモニエ（S. pneumoniae）およびＳ．ピオゲネス（S. pyogenes）を例とするストレプトコッカス属（Streptococcus）、Ｓ．アウレウス（S. aureus）、Ｓ．エピデルミデス（S. epidermidis）、およびＳ．サプロフィチクス（S. saprophyticus）を例とするスタフィロコッカス属（Staphylococcus）、Ｍ．カタラーリス（M. catarrhalis）を例とするモラクセラ属（Moraxella）、Ｈ．インフルエンザエ（H. influenzae）を例とするヘモフィルス属（Haemophilus）、ナイセリア属（Neisseria）、Ｍ．ニューモニエ（M. pneumoniae）を例とするマイコプラズマ属（Mycoplasma）、Ｌ．ニューモフィラ（L. pneumophila）を例とするレジオネラ属（Legionella）、Ｃ．ニューモニエ（C. pneumoniae）を例とするクラミジア属（Chlamydia）、バクテロイデス属（Bacteroides）、クロストリジウム属（Clostridium）、フソバクテリウム属（Fusobacterium）、プロピオニバクテリウム属（Propionibacterium）、およびペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）からのグラム陽性およびグラム陰性好気性ならびに嫌気性細菌が挙げられる。
【０２２３】
適切には、本発明の化合物は、ストレプトコッカス属、より適切には、Ｓ．ニューモニエまたはＳ．ピオゲネスによって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２２４】
適切には、本発明の化合物は、スタフィロコッカス属、より適切には、Ｓ．アウレウス、Ｓ．エピデルミデス、またはＳ．サプロフィチクスによって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２２５】
適切には、本発明の化合物は、モラクセラ属、より適切には、Ｍ．カタラーリスによって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２２６】
適切には、本発明の化合物は、ヘモフィルス属、より適切には、Ｈ．インフルエンザエによって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２２７】
適切には、本発明の化合物は、ナイセリア属によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２２８】
適切には、本発明の化合物は、マイコプラズマ属、より適切には、Ｍ．ニューモニエによって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２２９】
適切には、本発明の化合物は、レジオネラ属、より適切には、Ｌ．ニューモフィラによって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２３０】
適切には、本発明の化合物は、クラミジア属、より適切には、Ｃ．ニューモニエによって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２３１】
適切には、本発明の化合物は、バクテロイデス属によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２３２】
適切には、本発明の化合物は、クロストリジウム属によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２３３】
適切には、本発明の化合物は、フソバクテリウム属によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２３４】
適切には、本発明の化合物は、プロピオニバクテリウム属によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２３５】
適切には、本発明の化合物は、ペプトストレプトコッカス属によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用であり得る。
【０２３６】
本発明の化合物はまた、β‐ラクタム、キノロン、マクロライド、ケトライド、グリコペプチド、およびオキサゾリジノンの抗生物質クラスに対して耐性を有する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療にも有用であり得る。そのような薬物耐性細菌感染症としては、これらに限定されないが、ペニシリン、マクロライド、またはレボフロキサシン耐性Ｓ．ニューモニエ；メチシリンまたはマクロライド耐性、およびバンコマイシン低感受性Ｓ．アウレウス；メチシリン耐性Ｓ．エピデルミデス；ならびに、オキサゾリジノン耐性Ｓ．アウレウスが挙げられる。
【０２３７】
本発明の化合物は、哺乳類、特にはヒトにおける細菌感染症の治療に用いることができる。そのような感染症としては、これらに限定されないが、耳感染症、副鼻腔炎、上および下気道感染症、性器感染症、皮膚および軟組織感染症、ならびに細菌性心内膜炎が挙げられる。本発明の化合物はまた、哺乳類、特にはヒトにおける、医療的または歯科的手技に起因し得る細菌感染症などの細菌感染症の予防にも用いることができる。
【０２３８】
適切には、本発明の化合物は、耳感染症の治療に用いることができる。
【０２３９】
適切には、本発明の化合物は、副鼻腔炎の治療に用いることができる。
【０２４０】
適切には、本発明の化合物は、上および下気道感染症の治療に用いることができる。
【０２４１】
適切には、本発明の化合物は、性器感染症の治療に用いることができる。
【０２４２】
適切には、本発明の化合物は、、皮膚および軟組織感染症の治療に用いることができる。
【０２４３】
適切には、本発明の化合物は、細菌性心内膜炎の治療に用いることができる。
【０２４４】
本明細書で用いられる場合、「感染性疾患」とは、細菌感染症などの微生物感染症の存在を特徴とするいかなる疾患をも意味する。
【０２４５】
本明細書で用いられる場合、病状に関して「治療する」とは：（１）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の寛解または予防、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくは病状の原因となる生物学的カスケードの１つ以上の部分への、または（ｂ）病状の生物学的徴候の１つ以上への干渉、（３）病状に関連する症状もしくは影響の１つ以上の軽減、または（４）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の進行の遅延を意味する。
【０２４６】
上述にように、病状の「治療」は、病状の予防を含む。当業者であれば、「予防」が絶対的な用語ではないことは理解される。医療において、「予防」とは、病状もしくはその生物学的徴候の可能性または重篤度を実質的に低減するための、またはそのような病状もしくはその生物学的徴候の発症を遅延するための薬物の予防的投与を意味するものと理解される。
【０２４７】
本明細書で用いられる場合、本発明の化合物に関して「有効量」とは、確かな医学的判断の範囲内にて、患者の病状を治療するのに充分であるが、重篤な副作用を回避するのに充分に低いものである（妥当なベネフィット／リスク比の）化合物の量を意味する。化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例：化合物の効能、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病状；治療される病状の重篤度；治療される患者の年齢、サイズ、体重、および身体状態；治療される患者の病歴；治療の継続期間；併用療法の性質；所望される治療効果；ならびに類似の因子によって様々となり、当業者であれば、慣行的に決定することができる。
【０２４８】
本明細書で用いられる場合、「患者」とは、ヒトまたはその他の哺乳類を意味する。
【０２４９】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む適切ないかなる投与経路で投与されてもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸内投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を意味し、通常は、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入とは、口を通して吸入されるか、または鼻経路を通して吸入されるかに関わらず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、膣内、および鼻腔内投与が挙げられる。
【０２５０】
本発明の化合物は、１回投与されてよく、または、いくつかの用量が、ある期間にわたって、様々な時間間隔にて投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、一日あたり１、２、３、または４回投与されてよい。用量は、所望される治療効果が達成されるまで、または所望される治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物のための適切な投与計画は、吸収、分布、および半減期などその化合物の薬物動態学的特性に依存するものであり、それらは当業者であれば特定することができる。加えて、そのような投与計画が実施される継続期間を含む本発明の化合物のための適切な投与計画は、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用治療法の性質、所望される治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内である類似の因子に応じて異なる。そのような当業者であれば、さらに、個々の患者の投与計画に対する応答に応じて、または個々の患者の必要性の変化に従って経時にて、適切な投与計画を調節することが必要であり得ることも理解される
【０２５１】
典型的な一日用量は、選択される特定の投与経路に応じて様々であり得る。経口投与の典型的な一日用量は、体重およそ７０ｋｇのヒトに対しての場合、一日あたり、本発明の化合物の５０ｍｇから３ｇ、適切には１００ｍｇから２ｇの範囲となる。
【０２５２】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で用いられる場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、最終的には本発明の化合物を生体内にて遊離する化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下のうちの１つ以上を行うことが可能となり得る：（ａ）生体内での化合物の作用発現の改変；（ｂ）生体内での化合物の作用継続期間の改変；（Ｃ）生体内での化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）生体内での化合物の溶解性の改変；および（ｅ）化合物で直面する副作用またはその他の困難の克服。プロドラッグの作製に用いられる典型的な機能性誘導体としては、生体内にて化学的または酵素的に開裂される化合物修飾が挙げられる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、およびカルバメートの作製を含むそのような修飾は、当業者に公知である。
【０２５３】
本発明はまた、医学的治療法、特には細菌感染症に用いるための本発明の化合物も提供する。従って、さらなる側面では、本発明は、式Ｉに従う化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩の、細菌感染症治療のための医薬の作製における使用に関する。
【０２５４】
本発明の治療の方法、特には、細菌感染症を含む感染性疾患の治療のための方法は、式Ｉに従う化合物もしくはその薬理学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２５５】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドまたはその薬理学的に許容可能な塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、ヒトにおける細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２５６】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、ヒトにおける細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２５７】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、ヒトにおける細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２５８】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、ヒトにおける細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２５９】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレート）の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６０】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートの治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６１】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドまたはその薬理学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６２】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６３】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６４】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６５】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネート（または、すなわち、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメシレート）、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６６】
一つの側面では、本発明は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネート、および少なくとも１つの薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６７】
上記の側面の各々において、各方法に対して上記で示した細菌感染症は、ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、モラクセラ、ヘモフィルス、ナイセリア、マイコプラズマ、レジオネラ、クラミジア、バクテロイデス、クロストリジウム、フソバクテリウム、プロピオニバクテリウム、またはペプトストレプトコッカスによって引き起こされ得る。
【０２６８】
上記の側面の各々において、各方法に対して示した細菌感染症は、耳感染症、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、性器感染症、皮膚および軟組織感染症、細菌性心内膜炎などから選択され得る。
【０２６９】
生物学および生物学的アッセイ
上記のように、式（Ｉ）に従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、細菌ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害、および細菌感染症の治療方法に有用である。式（Ｉ）に従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の生物学的活性は、そのような阻害を測定するもの、および生体外または感染の動物モデルにおいて細菌成長を阻害する化合物の能力を評価するものなど、適切なアッセイを用いて特定することができる。
【０２７０】
式（Ｉ）に従う化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の生物学的活性は、ＰＤＦの酵素活性の阻害を測定するもの、および生体外または感染の動物モデルにおいて細菌成長を阻害する化合物の能力を評価するものなど、適切なアッセイを用いて特定することができる。
【０２７１】
本発明の特定の実施例は、ＷＯ０３／１０１４４２からの実施例と比較して、より強い生体外での抗菌活性（ＭＩＣおよび／またはＭＩＣ９０）、および／またはより良好な生体内効力を保持している。このような実施例としては、これに限定されないが、以下が挙げられる：
−  ［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
【０２７２】
ＰＤＦ  ＩＣ５０アッセイ
ＰＤＦの酵素活性を、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）共役アッセイ（formate dehydrogenase (FDH)-coupled assay）［Lazennec and Meinnel (1997) Anal. Biochem. 244, 180-182］を用いて測定した。ギ酸は、ＰＤＦによってメチオニンから放出されると、ＦＤＨによって酸化され、それによってＮＡＤの１分子がＮＡＤＨへ還元され、その結果、３４０ｎｍでの吸光度が増加する。反応は、ＰＤＦ以外のすべての反応成分を含有するマイクロタイタープレートへＰＤＦを添加することで開始し、２５℃にて２０分間にわたって継続的にモニタリングした。スタフィロコッカス・アウレウスＰＤＦ（ＳａＰＤＦ）アッセイのための最終反応組成は、合計体積５０μＬ中５０ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ７．６、５ユニット／ｍＬ  ＦＤＨ、７ｍＭ  ＮＡＤ、５％  ＤＭＳＯ、１ｎＭ  ＳａＰＤＦ、および２．９ｍＭ  ホルミル‐Ｍｅｔ‐Ａｌａ‐Ｓｅｒであった。阻害剤の段階希釈をＤＭＳＯで行った。ヘモフィルス・インフルエンザエＰＤＦに対しては、ホルミル‐Ｍｅｔ‐Ａｌａ‐Ｓｅｒを最終的に６ｍＭとした以外は同一の試薬およびアッセイフォーマットであった。ストレプトコッカス・ニューモニエＰＤＦアッセイでは、反応条件は同様であったが、３０ｐＭ  酵素、２ｍＭ  ＮＡＤ、および４ｍＭ  ホルミル‐Ｍｅｔ‐Ａｌａ‐Ｓｅｒを含有していた。ホルミル‐Ｍｅｔ‐Ａｌａ‐Ｓｅｒ濃度の変更は、異なるＰＤＦイソ酵素を用いることによる基質のＫＭ値を反映したものである。ＩＣ５０は、式：阻害％＝１００／１＋（ＩＣ５０／［Ｉ］）ｓへのフィッティングによって特定し、式中、ｓは、傾き係数であり、Ｉは、阻害剤濃度であり、ＩＣ５０は、５０％の阻害を引き起こす化合物濃度である。
【０２７３】
結果
実施例１〜４は、Ｓ．アウレウス、Ｈ．インフルエンザエ、およびＳ．ニューモニエのＰＤＦ活性を、ＩＣ５０＜１００ｎＭにて阻害している。
【０２７４】
抗微生物活性アッセイ
ホールセル抗微生物活性は、臨床・検査標準協会(ＣＬＳＩ、前ＮＣＣＬＳ)推奨方法（NCCLS Document M7-A6, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Approved Standard Sixth Edition", 2003）を用いた微量液体希釈法によって特定した。化合物は、６４から０．０６μｇ／ｍＬの範囲の２倍段階希釈で試験した。このアッセイでは、１２種類の菌株の一群を評価した。この一群は、以下の実験室菌株から成るものであった：スタフィロコッカス・アウレウス  Ｏｘｆｏｒｄ、スタフィロコッカス・アウレウス  ＷＣＵＨ２９、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）  Ｉ、エンテロコッカス・フェカリス  ７、ヘモフィルス・インフルエンザエ  Ｑ１、ヘモフィルス・インフルエンザエ  ＮＥＭＣ１、モラクセラ・カタラーリス  １５０２、ストレプトコッカス・ニューモニエ  １６２９、ストレプトコッカス・ニューモニエ  Ｎ１３８７、ストレプトコッカス・ニューモニエ  Ｅｒｙ２、大腸菌  ７６２３（ＡｃｒＡＢＥＦＤ＋）、および大腸菌  １２０（ＡｃｒＡＢ−）。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、視認可能な成長を阻害した化合物の最低濃度として特定した。ミラーリーダー（mirror reader）を用いて、ＭＩＣ終点を判定する補助とした。
【０２７５】
結果
実施例１〜４の各々は、上記に挙げた生物の少なくとも１つに対して、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）≦４μｇ／ｍＬを有している。ほとんどの実施例がＭＩＣ≧１６μｇ／ｍＬを有していたエンテロコッカス・フェカリス  Ｉおよびエンテロコッカス・フェカリス  ７以外、上記に挙げた全生物のうちの少なくとも１つの菌株に対して、少なくとも１つの実施例が、ＭＩＣ≦４μｇ／ｍＬを有していた。
【０２７６】
特定の実施例に対する抗微生物活性データ（μｇ／ｍＬの単位でのＭＩＣ）を表２に示す。
【０２７７】
【表１】
2015500238.tif 000018
【０２７８】
感染症の動物モデル
すべての手順は、ＧＳＫ所内動物実験委員会（GSK Institutional Animal Care and Use Committee）によって認可されたプロトコルに従って行い、米国実験動物管理評価・認定協会（American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care）（ＡＡＡＬＡＣ）、米国保健福祉省、ならびにすべての地域および連邦動物保護法による標準を満たしているか、またはそれを上回っている。
【０２７９】
Ｈ．インフルエンザエまたはＳ．ニューモニエによるラット気道感染症（ＲＴＩ）モデル
このモデルでは、麻酔下のラット（雄、スプラーグドーリー［Ｃｒ１：ＣＤ（ＳＤ］１００ｇ）（チャールズリバー（Charles River））を、１００μＬのカンテン中の２〜３×１０６細菌ＣＦＵ／ラットの肺への直接の気管支内滴下注入によって感染させた［G. Smith (1991) Lab Animals  vol 25, 46-49］。動物に（グループあたりｎ＝６）、感染の１時間後から開始し、４日間にわたる１日２回の強制経口投与により、異なる量の化合物（３７．５から３００ｍｇ／ｋｇの範囲の２倍希釈）を投与した。コントロール動物には、同じスケジュールにて希釈剤を投与した。これらのラットを、感染の９６時間後に安楽死させ、肺を無菌摘出し、ストマッチャーマシン（stomacher machine）により、１ｍＬの滅菌塩水中にてホモジナイズした。滅菌塩水による１０倍の段階希釈を行い、生存細菌数を計数した。このラット肺感染モデルでは、Ｓ．ニューモニエによって引き起こされる市中感染性肺炎（ＣＡＰ）におけるヒトへの効果を予測可能であることが示されている［Hoover J. L., C. Mininger, R. Page, R. Straub, S. Rittenhouse, and D. Payne.  (2007). Abstract A-17. Proceedings of the 47th ICAAC, Chicago, Illinois］。
【０２８０】
皮膚および軟組織感染症（ＳＳＴＩ）のマウス鼠径部Ｓ．アウレウス膿瘍モデル
このモデルでは、麻酔下のマウス（雄、ＣＤ１、２０ｇ）（チャールズリバー）を、半固体カンテン中のＳ．アウレウス（１×１０６ＣＦＵ／マウス）により、鼠径部領域へ皮下感染させた（Jarvest, R.L., Berge, J.M., Berry, V., Boyd, H.F., Brown, M.J., Elder, J.S., Forrest, A.K., Fosberry, A.P., Gentry, D.R., Hibbs, M.J., Jaworski, D.D., O’Hanlon, P.J., Pope, A.J., Rittenhouse, S. Sheppard, R.J., Slater-Radosti, C. and Worby, A. (2002) J. Med Chem., 45, 1959-1962）。動物に（グループあたりｎ＝６）、感染の１時間後から開始し、１日２回の強制経口投与により、異なる量の化合物（３７．５から３００ｍｇ／ｋｇの範囲の２倍希釈）を投与した。コントロール動物には、同じスケジュールにて希釈剤を投与した。マウスを、感染の９６時間後に安楽死させ、膿瘍を無菌摘出し、ホモジナイズする。滅菌塩水による１０倍の段階希釈を行い、生存細菌数を計数した。
【０２８１】
結果
本明細書で述べる実施例のいくつかでは、上記の感染症動物モデルの１つ以上において経口による効果が実証され、未処理のコントロール動物と比較して、肺または膿瘍から回収された細菌の量が、≧３ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬ減少した。
【実施例】
【０２８２】
以下の実施例は本発明を例証するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の作製ならびに使用のための手引きを当業者に提供するものである。
【０２８３】
本発明の特定の実施態様を記載するが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行ってよいことは理解される。
【０２８４】
本明細書で用いられる場合、これらのプロセス、スキーム、および実施例で用いられる記号および規則は、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryを例とする最新の科学文献に用いられるものと一致している。アミノ酸残基の指定には、標準的な１文字または３文字略記が一般的に用いられ、それらは、特に断りのない限り、Ｌ配置であると仮定される。特に断りのない限り、出発物質はすべて、市販供給業者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。
【０２８５】
エーテルへの言及はすべてジエチルエーテルであり、塩水は、ＮａＣｌ飽和水溶液を意味する。特に断りのない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表す。特に断りのない限り、反応はすべて、不活性雰囲気下、室温にて行い、溶媒はすべて、特に断りのない限り、入手可能な最高純度である。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（以降「ＮＭＲ」とも称する）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ‐３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ‐３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ‐４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ‐４００、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ‐３００、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ４００分光計にて記録した。ケミカルシフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、明らかな多重度を表しており、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）と称する。
【０２８７】
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いるオープンアクセスＬＣ‐ＭＳシステムにて行った。ＬＣ条件：３．０分間の１０％から８０％  ＣＨ３ＣＮ（０．０１８％  ＴＦＡ）、１．２５分間の保持、および０．５分間の再平衡化；ＭＳによる検出、２１４ｎｍでのＵＶ、および光散乱検出器（ＥＬＳ）．カラム：２．１×５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ‐Ｃ８
【０２８８】
分取用（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣについては、１０００μＬのＭｅＯＨ、ＤＭＳＯ、またはＤＭＦ中の約１００ｍｇの最終生成物を、Ｈ２Ｏ中の５％  ＣＨ３ＣＮから９５％  ＣＨ３ＣＮの１０分間の勾配、続いてＨ２Ｏ中の９０％  ＣＨ３ＣＮの１．９分間の保持を用いた３５ｍＬ／分でのＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕｍ  ３０×７５ｍｍカラムへ注入した。フラッシュクロマトグラフィは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）上にて、または順相、使い捨てＲｅｄｉ‐ＳｅｐフラッシュカラムによるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて行った。
【０２８９】
ＸＲＰＤスペクトルは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ‐ＸＲＤ、ＰＷ３０４０を用いて記録した。
【０２９０】
ＡＴＲ‐ＩＲスペクトルは、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲアクセサリーを有するＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｎｅｘｕｓ  ４７０  ＦＴＩＲを用いて記録した。
【０２９１】
中間体
中間体Ａ
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸
【化１６】
2015500238.tif 000019
【０２９２】
パートＡ：
（４Ｓ）‐ベンジル‐３‐（３‐シクロペンチルプロパノイル）オキサゾリジン‐２‐オン
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の（Ｓ）‐（−）‐４‐ベンジル‐２‐オキサゾリジノン（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にて、ｎ‐ＢｕＬｉ（５６．４ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１４１ｍｍｏｌ）を滴下した。同じ温度にて６０分間撹拌した後、次にこの反応混合物を、塩化３‐シクロペンチルプロピオニル（２１．６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）により、０．２５時間にわたって処理した。この反応混合を、室温まで加温し、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３２０ｍＬ）で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、（４Ｓ）‐ベンジル‐３‐（３‐シクロペンチルプロパノイル）オキサゾリジン‐２‐オンを白色固体として得た（４２．４ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２．３
【０２９３】
パートＢ：
（４Ｓ）‐３‐（（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝プロパノイル）‐４‐（フェニルメチル）‐１，３‐オキサゾリジン‐２‐オン
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（４Ｓ）‐ベンジル‐３‐（３‐シクロペンチルプロパノイル）オキサゾリジン‐２‐オン（４２．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、０℃にて、塩化チタン（ＩＶ）（ＤＣＭ中１Ｍ、１５５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）をゆっくりした一定の流れの中で添加した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて１時間撹拌後、得られたチタンエノレートへ、ベンジルオキシメチルクロリド（ＴＣＩ‐アメリカ）（３９ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）をゆっくりした一定の流れの中で添加し、この混合物を０℃にて３．５時間保持した。次に、この反応混合物を、水（４００ｍＬ）により反応停止した。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し（２×）、次に、ヘキサン／エーテルで研和して、２回分の（４Ｓ）‐３‐（（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝プロパノイル）‐４‐（フェニルメチル）‐１，３‐オキサゾリジン‐２‐オンを、淡黄色固体として得た（４２．７ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．２
【０２９４】
パートＣ：
（４Ｓ）‐３‐［（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）プロパノイル］‐４‐（フェニルメチル）‐１，３‐オキサゾリジン‐２‐オン
エタノール（８００ｍＬ）およびＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の（４Ｓ）‐３‐（（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝プロパノイル）‐４‐（フェニルメチル）‐１，３‐オキサゾリジン‐２‐オン（４２．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）および水素バルーンを用いた接触水素化に掛けた。２４時間後、ＬＣＭＳによると、反応は５０％完了していた。この反応物を窒素でパージし、新たに水素バルーンを導入した。さらに６０時間後、反応物を再度窒素でパージし、ろ過し、ろ液の溶媒を除去して、（４Ｓ）‐３‐［（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）プロパノイル］‐４‐（フェニルメチル）‐１，３‐オキサゾリジン‐２‐オンを得た（３３．１ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３３２．３
【０２９５】
パートＤ：
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）プロパン酸
（４Ｓ）‐３‐［（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）プロパノイル］‐４‐（フェニルメチル）‐１，３‐オキサゾリジン‐２‐オン（３３．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）の混合物中にて撹拌し、０℃に冷却した。３０％  過酸化水素（９６ｍＬ、１ｍｏｌ）を、続いて、水酸化リチウム一水和物（８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、次に一晩撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。水性残渣を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）プロパン酸を、無色透明オイルとして得た（１８．５ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：検出せず．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４‐２．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５‐１．８７（ｍ，９Ｈ），１．０５‐．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２９６】
パートＥ：
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐Ｎ‐［（フェニルメチル）オキシ］プロパナミド
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）プロパン酸（１８．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、Ｏ‐ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（１８．６２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、および４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（２８．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃にて、１‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３時間０℃に保持した。この時間の後、５００ｍＬの１Ｎ  冷ＨＣｌ水溶液を添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた白色固体析出物を、ろ過によって回収した。析出物を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、および冷ＤＣＭで洗浄した。真空デシケーター中にて一晩乾燥して、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐Ｎ‐［（フェニルメチル）オキシ］プロパナミドを得た（１９．１ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．１
【０２９７】
パートＦ：
（３Ｒ）‐３‐（シクロペンチルメチル）‐１‐［（フェニルメチル）オキシ］‐２‐アゼチジノン
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐Ｎ‐［（フェニルメチル）オキシ］プロパナミド（２２．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１８．９ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、４５分間０℃に保持し、次に蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）の溶出系を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製から、（３Ｒ）‐３‐（シクロペンチルメチル）‐１‐［（フェニルメチル）オキシ］‐２‐アゼチジノンを得た（１６．９ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６０．１
【０２９８】
パートＧ：
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸
ＴＨＦ／水（５００ｍＬ／１７０ｍＬ）中の（３Ｒ）‐３‐（シクロペンチルメチル）‐１‐［（フェニルメチル）オキシ］‐２‐アゼチジノン（２０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．４ｇ、０．７７ｍｏｌ）の混合物を、室温にて３６時間撹拌した。この反応混合物へ、６Ｍ  ＨＣｌ（１３０ｍＬ）を添加し、次に１Ｎ  ＮａＯＨを、中性ｐＨが得られるまで添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。１つにまとめた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸を、無色透明オイルとして得た（２２．８５ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７７．９
【０２９９】
パートＨ：
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸
窒素雰囲気下にて、ギ酸（１９２ｍＬ、５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、無水酢酸（７３ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４５分間撹拌した。この時間の後、ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２２．８５ｇ、粗物質、７７．１ｍｍｏｌと想定）の溶液を添加し、得られた混合物を、０℃にて１．５時間撹拌した。次に、揮発分を除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、この混合物を、鹹水（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸を、濃シロップとして得た（２３．５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６．１．
【０３００】
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸  ジイソプロピルエチルアミン塩  イソプロパノール溶媒和物は、以下の方法で作製することができる。
【０３０１】
ジエチルエーテル（８５ｍＬ）中の（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２５．９ｈ、８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（１９．７ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にておよそ３時間撹拌した。次に、この反応混合物を、追加のジエチルエーテル（８５ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、水／鹹水混合物（２５０ｍＬの水を３０ｍＬの鹹水と共に添加、および２００ｍＬの水を３０ｍＬの鹹水と共に添加）にてさらに２回抽出した。次に、１つにまとめた水層を、クロロホルム中の４０％  イソプロパノール（３×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめたイソプロパノール／クロロホルム層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、透明ベージュ色オイルとして（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸  ジイソプロピルエチルアミン塩  イソプロパノール溶媒和物を得た（３０．２９ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６．２
【０３０２】
中間体Ｂ
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［ホルミル（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸
【化１７】
2015500238.tif 000020
【０３０３】
パートＡ：
（３Ｒ）‐３‐（シクロペンチルメチル）‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）‐２‐アゼチジノン
（３Ｒ）‐３‐（シクロペンチルメチル）‐１‐［（フェニルメチル）オキシ］‐２‐アゼチジノン（１００ｇ、３８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２Ｌ）に溶解し、この溶液を脱気した。炭素担持Ｐｄ（１０％、乾燥、８ｇ）を添加し、この懸濁液を水素でパージし、ＬＣ‐ＭＳによる反応の完了まで、水素雰囲気下（バルーン）にて撹拌した（およそ６時間）。次に、この懸濁液に窒素を注入し、セライトを通してろ過し、蒸発乾固させた。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解し、ジヒドロピラン（７０ｍＬ、７６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｐ‐トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、５％、４．８５ｇ）を添加した。この反応混合物を、室温にて３日間撹拌し、次に濃縮し、１０〜２０％  ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、（３Ｒ）‐３‐（シクロペンチルメチル）‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）‐２‐アゼチジノンを、無色液体として得た（１００％）。
【０３０４】
パートＢ：
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸
（３Ｒ）‐３‐（シクロペンチルメチル）‐１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）‐２‐アゼチジノン（６８ｇ、２６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、内部熱電対、還流冷却管、およびメカニカルスターラーを取り付けた３Ｌ三口丸底フラスコ中に入れた。４００ｍＬのＨ２Ｏ中の水酸化リチウム一水和物（５６．３ｇ、１．３４ｍｏｌ）の溶液を調製し、激しく撹拌しながら、滴下漏斗を介して滴下した。この反応混合物を、室温にて３６時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた水層を０℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に保ちながら２Ｍ  クエン酸（約５２５ｍＬ）を９０分間にわたって滴下して注意深く酸性化した。この酸性化物を、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ベンゼン（５００ｍＬ）を添加し、蒸発させ、残渣を真空乾燥して、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸を、無色液体として得た（７０．９ｇ、９８％）。
【０３０５】
パートＣ：
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［ホルミル（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸
アセトン（１．１Ｌ）中の（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（９７．０５ｇ、３５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、５‐メチル‐２‐チオキソ‐［１，３，４］チアジアゾール‐３‐カルボアルデヒド（５７．３ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を添加した（Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3703-3706）。反応が完了したと思われたところで、アセトンを真空除去した。残渣を、ヘキサン（３２０ｍＬ）およびメチル‐ｔ‐ブチルエーテル（１８０ｍＬ）の混合物中に懸濁し、次に超音波処理した。１０分後、白色固体（５‐メチル‐３Ｈ‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐チオンと思われる）をろ過で除去し、ろ液を真空蒸発させて、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［ホルミル（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸を、淡黄色ガムとして得た（１２４ｇ、＞１００％）。ＮＭＲから、この生成物は、少量のＭＴＢＥおよび５‐メチル‐３Ｈ‐［１，３，４］チアジアゾール‐２‐チオンを含有していることが示される。
【０３０６】
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［ホルミル（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸は、文献の手順に従って作製することもできる［Bracken, Bushell, Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram, Yuan；ＰＣＴ国際出願（２００６）、ＷＯ２００６  １２７５７６  Ａ２］。
【０３０７】
（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［ホルミル（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸  ジイソプロピルエチルアミン塩は、以下の方法で作製することができる。
【０３０８】
ギ酸メチル（３００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７．９ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（３９．４５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中に入れ、４日間、５０℃に加熱した。室温まで冷却後、ギ酸メチルを真空除去し、残った残渣をジエチルエーテルに溶解した。このエーテル溶液を水で抽出し、層を分離した。次に、水層を、クロロホルム中の４０％  イソプロパノール溶液で逆抽出した（２×）。次に、１つにまとめたイソプロパノール／クロロホルム層を真空濃縮して、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［ホルミル（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸をジイソプロピルエチルアミン塩として得た（２８ｇ、残留量のクロロホルムおよびイソプロパノールを含有）。
【０３０９】
中間体Ｃ
４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチルピリミジン
【化１８】
2015500238.tif 000021
【０３１０】
パートＡ：
５‐フルオロ‐４，６‐ジヒドロキシ‐２‐メチルピリミジン
メタノール中の２５重量％  ナトリウムメトキシドの溶液２００ｍＬ（０．８４ｍｏｌ）を、追加の２００ｍＬのメタノールで希釈した。アセタミド‐ＨＣｌ（４０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を、このナトリウムメトキシド溶液へ添加し（白色析出物が形成された）、続いてフルオロマロン酸ジメチル（７０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。内容物を室温にて一晩撹拌し、次に、真空下にて濃縮乾固させた。得られた残渣を熱水（３００ｍＬ）中に再溶解した。この水溶液を室温まで冷却後、約ｐＨ５にて結晶の形成が発生するまで（微細白色プリズム状）、濃ＨＣｌをゆっくり添加した。濃ＨＣｌをｐＨ３まで滴下し、次に、内容物をろ過した。単離した結晶を、１Ｍ  ＨＣｌでリンスし、真空乾燥して、５‐フルオロ‐４，６‐ジヒドロキシ‐２‐メチルピリミジンを得た（６５．５ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１４５
【０３１１】
パートＢ：
４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチルピリミジン
５‐フルオロ‐４，６‐ジヒドロキシ‐２‐メチルピリミジン（６０ｇ、０．４２ｍｏｌと想定）を、３００ｍＬのＰＯＣｌ３により、１２０℃にて３時間処理した。次に、この反応混合物を、室温まで冷却し、溶媒除去速度が１滴／秒未満の滴下速度に低下するまで真空濃縮した。この生成物は、ある程度の揮発性を有するため、過剰な真空濃縮は収率を低下させることになる。この粗残渣を、粉砕した氷上に注ぎ入れ、得られたスラリーを１時間撹拌し、その間に、溶液は、室温となった。黄色固体が形成され、これをろ取し、水で洗浄し、自由流動性となるまで少しの間風乾した。この固体を回収し、乾燥するまでＰ２Ｏ５上のデシケーター中に入れて、純粋４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチルピリミジンを得た（５９ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１８１／１８３
【０３１２】
中間体Ｄ
４，６‐ジクロロ‐２‐エチル‐５‐フルオロピリミジン
【化１９】
2015500238.tif 000022
【０３１３】
パートＡ：
２‐エチル‐５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン
無水メタノール（４００ｍＬ）中のプロピオンアミド塩酸塩（３０．０ｇ、２７６．３ｍｍｏｌ）およびフルオロマロン酸ジメチル（４１．４ｇ、２７６．３ｍｍｏｌ）を、室温にて、少しずつの固体ＮａＯＭｅ（４５ｇ、８２９ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、この白色懸濁液を、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発乾固させた。この残渣へ、激しく撹拌しながら、７０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。この懸濁液を、残渣が完全に中和されるまで、１０分間撹拌した。白色析出物を、ろ過によって回収し、真空乾燥して、２‐エチル‐５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンを、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１５９．０；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１８１．１。場合によっては、この生成物は、共析出したＮａＣｌを含有する場合があり、それによって、収率が理論値を超えることがある。そのような場合は、ＮａＣｌが存在する状態で、この生成物を次の工程へ進めた。
【０３１４】
パートＢ：
４，６‐ジクロロ‐２‐エチル‐５‐フルオロピリミジン
ＰＯＣｌ３（５８ｍＬ、６３３ｍｍｏｌ）中の２‐エチル‐５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（２０ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を、１２５℃（油浴）にて２時間加熱した。追加の新しいＰＯＣｌ３の６８ｍＬを、この熱溶液へ添加した。得られた溶液を、すべての出発物質が消費されるまでさらに２時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空蒸留して（６２℃〜６８℃）、薄褐色残渣を得た。室温まで冷却後、この残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に氷水（２００ｍＬ）へ注ぎ入れた。この混合物へ、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。２つの層を分離後、水層を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。１つにまとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に、シリカゲル短パッドを通してろ過し、次にこれを、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨの１５０ｍＬで洗浄した。溶媒を蒸発させることで、４，６‐ジクロロ‐２‐エチル‐５‐フルオロピリミジンを、薄黄色液体として得た（２１ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：検出せず
【０３１５】
中間体Ｅ
［（２Ｒ）‐３‐｛２‐［６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐（メチルチオ）‐４‐ピリミジニル］ヒドラジノ｝‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）ホルムアミド
【化２０】
2015500238.tif 000023
【０３１６】
パートＡ：
５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐２‐メチルチオ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の２‐メチル‐２‐チオプソイドウレア硫酸塩（４１．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびフルオロマロン酸ジメチル（４５ｇ、０．３０ｍｏｌ）の撹拌溶液へ、０℃にて（氷浴）、ＮａＯＭｅ（４８．６ｇ、０．９０ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、氷浴を取り外し、この反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望されるピリミジノン生成物の形成が示された。この反応混合物を、乾固に近い状態まで真空濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（約１５０ｍＬ）で約ｐＨ２まで酸性化することにより、生成物を析出させた。ろ過後、固体を、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐２‐メチルチオ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンを、白色固体として得た（３５．７ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１７７．３
【０３１７】
パートＢ：
４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐（メチルチオ）ピリミジン
ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）中の５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐２‐（メチルチオ）‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（３５．７ｇ、０．２０ｍｏｌ）の混合物を、１１５℃にて３時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を、氷‐水混合物（１５００ｍＬ）へゆっくり注ぎ入れ、２０分間撹拌した。生成物を、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）へ抽出し、１つにまとめた有機抽出物を、水（２×１０００ｍＬ）、鹹水（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させることで、４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐（メチルチオ）ピリミジンを、淡黄色固体として得た（３７．８ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：検出せず
【０３１８】
パートＣ：
４‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐２‐（メチルチオ）ピリミジン
４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐（メチルチオ）ピリミジン（１６．８ｇ、７８．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．４９ｍＬ、１１８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解し、撹拌した。この混合物を、氷水浴を用いて約５℃まで冷却した。この溶液へ、ヒドラジン一水和物（４．５９ｍＬ、９４．６２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加完了後、この反応混合物を、室温まで加温し、撹拌を１時間継続した。この反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、この水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を、水（３×２５０ｍＬ）および鹹水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、４‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐２‐（メチルチオ）ピリミジンを、赤色フォーム状固体として得た（９．７０ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２０８．９
【０３１９】
パートＤ：
［（２Ｒ）‐３‐｛２‐［６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐（メチルチオ）‐４‐ピリミジニル］ヒドラジノ｝‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）ホルムアミド
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の４‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐２‐（メチルチオ）ピリミジン（９．７０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐｛［ホルミル（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１９．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６．９６ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．８２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルモルホリン（２５．６ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサン（３：２、１Ｌ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＲＰ‐ＨＰＬＣ（３５〜９５％  アセトニトリル／水、勾配時間８分）で精製して、［（２Ｒ）‐３‐｛２‐［６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐（メチルチオ）‐４‐ピリミジニル］ヒドラジノ｝‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イルオキシ）ホルムアミドを、赤色ガラス状物として得た（１２．８９ｇ、５６．０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．４
【０３２０】
中間体Ｆ
２，４，６‐トリクロロ‐５‐フルオロピリミジン
【化２１】
2015500238.tif 000024
【０３２１】
パートＡ：
５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ピリミジンジオン
メタノール（１Ｌ）中のウレア（６０．０６ｇ、１ｍｏｌ）およびフルオロマロン酸ジメチル（１５０．１１ｇ、１ｍｏｌ）のメカニカルスターラーによる撹拌溶液を、メタノール中の２５重量％  ＮａＯＭｅ（約４．６Ｍ、４３５ｍＬ、２ｍｏｌ）で処理した。この混合物を、３時間還流し、次に、室温まで冷却した。この混合物をろ過し、ウェットケーキを、温水（約１．２Ｌ）に溶解し、得られた水溶液を、１時間にわたって撹拌しながら、濃ＨＣｌ水溶液（約１６０ｍＬ）により、ｐＨ＝２まで酸性化した。この混合物を、室温まで冷却し、生成物をろ過し、水で充分に洗浄し、次に真空乾燥して、５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ピリミジンジオンを、白色固体として得た（８０ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１４７．０
【０３２２】
パートＢ：
２，４，６‐トリクロロ‐５‐フルオロピリミジン
微粉末とした５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ピリミジンジオン（７４ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２３２ｍＬ、２．５ｍｏｌ）へ、撹拌しながら３０分かけて少しずつ添加した（発熱性）。添加完了後、この混合物を６０℃に維持し、その間に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（６５ｍＬ）をシリンジで滴下した。添加後、反応が完了したと判断されるまで、通常は４〜８時間、この混合物を１００〜１１０℃（内部）に加熱した。この混合物を冷却し、残留ＰＯＣｌ３の大部分を、８０〜９０℃にて注意深く真空蒸留することで除去した（ある程度の生成物が、ＰＯＣｌ３蒸留物中に検出される場合がある）。残った残渣を、氷（約１Ｌ）へ注ぎ入れ、３０分間撹拌し、次に、エーテル（１×４００ｍＬ、２×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、水および鹹水で洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過およびエーテルの大気圧蒸留により、粗生成物が得られ、これを減圧蒸留して、生成物（２８．８ｇ、２８％）を、低融点白色結晶固体として得た（沸点８０〜８５℃、１２ｍｍ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：検出せず
【０３２３】
中間体Ｇ
トリス（１，１‐ジメチルエチル）  ２‐（２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）‐１，１，２‐ヒドラジントリカルボキシレート
【化２２】
2015500238.tif 000025
【０３２４】
パートＡ：
１，１‐ジメチルエチル  ２‐（２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）ヒドラジンカルボキシレート
２，４，６‐トリクロロ‐５‐フルオロピリミジン（２０．９２ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、撹拌した。この撹拌溶液へ、カルバジン酸ｔ‐ブチル（１３．７４ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１９．０ｍＬ、１０９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物は、薄黄色に変化し、数分後に析出物が形成された。ＴＬＣ（１０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）でのモニタリングにより、反応は１．５時間後に完了したと思われた。この反応混合物を真空濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（約４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、約４００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機部分を乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得た（３１．３７ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋２Ｎａ−Ｂｏｃ）＋：２４１
【０３２５】
パートＢ：
トリス（１，１‐ジメチルエチル）  ２‐（２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）‐１，１，２‐ヒドラジントリカルボキシレート
１，１‐ジメチルエチル  ２‐（２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）ヒドラジンカルボキシレート（３１．３７ｇ、１０４．１ｍｍｏｌと想定）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に懸濁した。ジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（４４．７５ｇ、２０５．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３６．３ｍＬ、２０８．２ｍｍｏｌ）を添加した。ほとんどすべての物質が溶解した時点で、ＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物は、赤色がかった色に変化し、約５分後、緩やかな泡の発生が観察された。４５分後、ＬＣＭＳにより反応が完了したと思われ、混合物は、薄オレンジ色に変化した。この反応混合物を、約３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機部分を取り置いた。ＣＨ２Ｃｌ２中の約１８００ｍＬのＦｌｏｒｓｉｌでスラリーを作製し、これを大型のフリットガラス漏斗（ｌａｒｇｅ ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）、に注ぎ入れた。次に、全有機溶液を、Ｆｌｏｒｓｉｌパッドを通して注ぎ、２ＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。バンド状の赤色部分がＦｌｏｒｓｉｌ上に残され、ＴＬＣにより、パッドからの生成物の溶出が完了したことが示された。ろ液を濃縮することで、泡立った無色オイルとし、これを冷蔵庫中にて一晩結晶化した（３７．８７ｇ、２，４，６‐トリクロロ‐５‐フルオロピリミジンから７３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋３Ｈ＋２Ｎａ−３Ｂｏｃ）＋：２４１
【０３２６】
中間体Ｈ
４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）ピリミジン
【化２３】
2015500238.tif 000026
【０３２７】
パートＡ：
５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン
無水メタノール（３００ｍＬ）中の２‐フルオロ‐アセタミジン塩酸塩（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびフルオロマロン酸ジメチル（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、固体ＮａＯＭｅ（１６．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら５０℃に加熱した。ＬＣＭＳにより所望される生成物の形成が示された時点で、溶媒を蒸発乾固させ、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて残渣を中和した。白色析出物をろ過によって回収して、５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンを得た（収率１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１６３．１
【０３２８】
パートＢ：
４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）ピリミジン
５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）に懸濁し、１２０℃にて２時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた後、残渣を氷上に注ぎ入れ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を、シリカゲルパッドに通し、得られたろ液を濃縮して、純粋な４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）ピリミジンを無色液体として得た（６ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：検出せず
【０３２９】
中間体Ｉ
４，６‐ジクロロ‐２‐（ジフルオロメチル）‐５‐フルオロピリミジン
【化２４】
2015500238.tif 000027
【０３３０】
パートＡ
２，２‐ジフルオロエタンイミドアミド．ＨＣｌ
トルエン（１５０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（５．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、０℃にて、トリメチルアルミニウム（４６ｍＬ、２Ｍ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、発泡が収まるまで撹拌した。ジフルオロ酢酸メチル（２．３８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、８０℃にて一晩撹拌した。０℃まで冷却後、メタノールをゆっくり添加し、得られた溶液を低温にて９０分間撹拌し、固体を形成させた。これを、セライトを通してのろ過によって除去し、ろ液を蒸発させて、２，２‐ジフルオロエタンイミドアミド．ＨＣｌを、黄色がかった固体として得た（１．７ｇ、４８．５％）。
【０３３１】
パートＢ
２‐（ジフルオロメチル）‐５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン
金属ナトリウム（０．９１ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解して、ナトリウムメトキシドを形成した。２，２‐ジフルオロエタンイミドアミド．ＨＣｌ（１．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフルオロプロパン二酸ジメチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、８０℃にて３時間撹拌し、次に室温まで冷却した。ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ、６Ｍ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を真空濃縮した。残った固体を冷水で洗浄し、ろ過して、２‐（ジフルオロメチル）‐５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノンを得た（１．４３ｇ、６１％）。
【０３３２】
パートＣ
４，６‐ジクロロ‐２‐（ジフルオロメチル）‐５‐フルオロピリミジン
２‐（ジフルオロメチル）‐５‐フルオロ‐６‐ヒドロキシ‐４（１Ｈ）‐ピリミジノン（１．４３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６ｍＬ）の混合物を、１１０℃にて２．５時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を氷上に注ぎ、３０分間撹拌した。生成物をＤＣＭへ抽出し、１つにまとめた有機部分を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。１つにまとめた有機部分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。これにより、４，６‐ジクロロ‐２‐（ジフルオロメチル）‐５‐フルオロピリミジンを、黄色オイルとして得た（４６０ｍｇ、２７％）。
【０３３３】
化合物実施例
実施例１
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
【化２５】
2015500238.tif 000028
【０３３４】
パートＡ：
Ｎ‐（フェニルメチル）‐Ｄ‐セリン
ＷＯ２００５０５８２４５の手順に従って、ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中のＤ‐セリンメチルエステル塩酸塩（９８．８４ｇ、６３５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０℃に冷却した。この混合物へ、トリエチルアミン（８８．５ｍＬ、６３５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を室温まで加温し、得られた溶液を、１０℃に冷却した。この溶液へ、ベンズアルデヒド（６４ｍＬ、６３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を３０分間撹拌した。この溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（２４．０３ｇ、６３５．２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。別のフラスコにて、ＭｅＯＨ（１１４ｍＬ）を水（１７０ｍＬ）に添加し、この溶液へ、水（１５５ｍＬ）によるＮａＯＨ（７７．２５ｇ、１９３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を、１５℃に冷却し、還元性アミノ化混合物を、このＮａＯＨ‐水‐ＭｅＯＨ溶液へ、１５分間かけてゆっくり添加した。この溶液を撹拌し、３０分間かけて室温まで加温し、水（１７０ｍＬ）を添加し、続いて充分な６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを９．５に調節した。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、充分な６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを６．５に調節した。この混合物を０℃に冷却し、一晩保持した。得られた固体を、真空ろ過で回収し、水（２×２００ｍＬ）で、続いてヘプタン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。白色固体を４０℃にて３日間真空乾燥して、Ｎ‐（フェニルメチル）‐Ｄ‐セリンを得た（７９．５１ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１９６．１
【０３３５】
パートＢ：
（３Ｒ）‐５‐オキソ‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボン酸
ＷＯ２００５０５８２４５の手順に従って、ＴＨＦ（４８５ｍＬ）中のＮ‐（フェニルメチル）‐Ｄ‐セリン（７９．５１ｇ、４０７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、水（４８５ｍＬ）によるＫ２ＣＯ３（１６８．８７ｇ、１２２２ｍｍｏｌ）の予め０℃に冷却した溶液を添加した。このよく撹拌した混合物へ、塩化クロロアセチル（４５．４ｍＬ、５７０．０ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながらゆっくり添加した。この混合物を、０℃にて３０分間激しく撹拌し、次に追加分の塩化クロロアセチル（４．５４ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、０℃にてさらに３０分間撹拌した。この混合物へ、内部温度を５℃から１０℃の間に維持しながら、充分な量の予め０℃に冷却しておいたＮａＯＨ水溶液（５０重量／重量％）を添加して、ｐＨを＞１３．５に調節した。この混合物を０℃にて２時間撹拌し、次に２０℃に加温した。この混合物を、ヘプタン（１６５ｍＬ）で洗浄し、続いて二回目の新しいヘプタン（２４０ｍＬ）で洗浄した。水相を０℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＜２に調節した。この混合物を０℃の冷蔵庫中に一晩配置し、固体を真空ろ過で回収した。固体を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、４２℃にて一晩真空乾燥した。得られた（３Ｒ）‐５‐オキソ‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボン酸を、白色固体として単離した（７２．２０ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３６．１
【０３３６】
パートＣ：
（３Ｒ）‐５‐オキソ‐Ｎ，４‐ビス（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボキシアミド
ＤＣＭ（９９０ｍＬ）中の（３Ｒ）‐５‐オキソ‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボン酸（６９．６７ｇ、２９６．２ｍｍｏｌ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．０１ｇ、３５５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。この混合物へ、４‐メチルモルホリン（１６３ｍＬ、１４８３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３５．６ｍＬ、３２５．９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（６２．４６ｇ、３２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色溶液を、室温にて一晩撹拌し、次に水（５００ｍＬ）、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）、および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗（３Ｒ）‐５‐オキソ‐Ｎ，４‐ビス（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボキシアミドを、黄色フォームとして得た（９７．０５ｇ、粗収率＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２５．２
【０３３７】
パートＤ：
１‐フェニル‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝メタナミン
ＰｈＭｅ（７５０ｍＬ）中の（３Ｒ）‐５‐オキソ‐Ｎ，４‐ビス（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボキシアミド（９６．０７ｇ、２９６．２ｍｍｏｌと想定）の０℃の溶液へ、滴下漏斗からＲｅｄ‐Ａｌ（ＰｈＭｅ中６５重量／重量％、６４５ｍＬ）を添加した。およそ５０ｍＬのＲｅ‐Ａｌを添加した後、得られた混合物を室温まで加温し、次に、残りのＲｅｄ‐Ａｌを３０分間かけて添加した。次に、この混合物を５０℃にて加熱し、一晩撹拌した。この溶液を、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下することで反応を停止した。追加分の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を次に添加し、続いて、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を新しい１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水相を、新しい４：１  ＰｈＭｅ‐Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することで、１‐フェニル‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝メタナミンが黄色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９７．１
【０３３８】
パートＥ：
エチル  オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｓ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテート
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の１‐フェニル‐Ｎ‐｛［（３Ｓ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝メタナミン（８７．７９ｇ、２９６．２ｍｍｏｌと想定）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（６７．１ｍＬ、３８５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。この溶液へ、クロロ（オキソ）酢酸エチル（３６．３ｍＬ、３２６．２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。得られた混合物を、１時間撹拌して、室温まで加温した。次に、溶媒を、およそ２０％の体積まで真空除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に分配した。水相を、新しいＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。次に、残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と共に共沸させることで、エチル  オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｓ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテートが黄色オイルとして得られ、これをさらなる精製を行うことなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．２
【０３３９】
パートＦ：
（９ａＳ）‐８‐（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐６，７‐ジオン
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中のエチル  オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｓ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテート（１１７．４３ｇ、２９６．２ｍｍｏｌと想定）の溶液へ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２３ｇ）を添加した。得られた混合物を、バルーン圧下にて５日間水素化し、次に、グラスファイバーフィルターを通して、ＥｔＯＨ洗浄液と共にろ過した。次に、この溶液を真空濃縮し、ＥｔＯＨ‐ＥｔＯＡｃから結晶化して、およそ１５ｇの白色固体を得た。次に、Ｐｄ／ＣフィルターケーキをＭｅＯＨ（６００ｍＬ）でスラリー化し、この混合物を、グラスファイバーフィルターを通して、ＭｅＯＨ洗浄液と共にろ過した。次に、この溶液を真空濃縮し、ＥｔＯＨ‐ＥｔＯＡｃから結晶化して、白色固体が得られ、これを最初のバッチの固体と合わせた。次に、１つにまとめた母液を真空濃縮し、ＥｔＯＨ‐ＥｔＯＡｃから結晶化して、白色固体が得られ、これを最初の２回分のバッチの固体と合わせることで、（９ａＳ）‐８‐（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐６，７‐ジオンを得た（３９．９７ｇ、４工程の収率５２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６１．１
【０３４０】
パートＧ：
（９ａＳ）‐８‐（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン
Ｅｔ２Ｏ（４０６ｍＬ）中の２つのバッチを合わせた（９ａＳ）‐８‐（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐６，７‐ジオン（合わせた合計４２．２９ｇ、１６２．５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物へ、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（４０６ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）を、４０分間かけて滴下漏斗から添加した。次に、この混合物を、３５℃まで加温し、６日間撹拌した。次に、この混合物を、０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をゆっくり添加し、続いて、水（２０ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）を添加した。この混合物を、１時間激しく撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。この混合物をろ過し、フィルターケーキを、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相（ろ液およびＥｔ２Ｏ抽出液）を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と共に共沸し、高真空下にて一晩乾燥した。得られた無色オイルを、（９ａＳ）‐８‐（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐６，７‐ジオン（０．３０４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から同じ方法で作製した生成物の第二のバッチと合わせることで、粗（９ａＳ）‐８‐（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジンを得た（合わせた合計３８．５９ｇ、粗収率＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１
【０３４１】
パートＨ：
（９ａＳ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩
ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）中の（９ａＳ）‐８‐（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン（３８．０２ｇ、１６３．６ｍｍｏｌと想定）の溶液へ、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（３．８０ｇ）を添加した。この混合物を、一晩水素化し、次に、グラスファイバーフィルターを通してろ過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、１つにまとめた溶液を真空濃縮し、ＭｅＯＨ（４×１５０ｍＬ）と共に共沸して、（９ａＳ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩が赤色オイルとして得られ（３４．７８ｇ、２工程の収率９９％）、これは高真空下にて固化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１４２．９
【０３４２】
パートＩ：
（９ａＳ）‐８‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中の（９ａＳ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩（２３．２８ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチルピリミジン（１９．５９ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（６８ｍＬ、３９０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、得られた溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を、新しいＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することで、（９ａＳ）‐８‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジンが薄黄色オイルとして得られ、これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２８７．１
【０３４３】
パートＪ：
（９ａＳ）‐８‐（５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン
ジオキサン（４３０ｍＬ）中の（９ａＳ）‐８‐（６‐クロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン（３１．０３ｇ、１０８．２ｍｍｏｌと想定）の溶液へ、ヒドラジン一水和物（３１ｍＬ）を添加した。この混合物を、８０℃にて一晩、次に８５℃にて７時間、加熱し、撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を、新しいＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、高真空下にて一晩乾燥して、（９ａＳ）‐８‐（５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジンを、薄黄色固体として得た（２７．９８ｇ、２工程の収率９２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２８３．３
【０３４４】
パートＫ：
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸  Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン塩  イソプロパノール溶媒和物（３３．６４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、（９ａＳ）‐８‐（５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン（２０．１６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（３０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（１１．１０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１５．６４ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、一晩撹拌し、次に、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。この混合物を、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、１つにまとめた水相を、新しいＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。次に、このＥｔ２Ｏ相を、水（５０ｍＬ）で洗浄した。この抽出‐洗浄手順を６回繰り返し、次に、１つにまとめた全有機相を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。次に、有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを、薄黄色フォームとして得た（４２．３２ｇ、粗収率＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０．３
【０３４５】
パートＬ：
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
メタノール（２２５ｍＬ）中の［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３８．７４ｇ、６８．０ｍｍｏｌと想定）の溶液へ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５．８１ｇ）を添加した。この混合物を、バルーン圧下にて４時間水素化し、次に、グラスファイバーフィルターを通して、ＭｅＯＨ洗浄液と共にろ過した。得られた溶液を、およそ１０％の体積まで真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、およそ３０％の体積まで真空濃縮した。得られた固体を、真空ろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。母液およびＥｔＯＡｃ洗浄液を、およそ１０％の体積まで真空濃縮し、得られた固体を、真空ろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この２回分の固体を１つにまとめ、高真空下、５０℃にて１６時間乾燥して、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、白色固体として得た（２５．４８ｇ、２工程での収率７８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０．１
【０３４６】
代替手順
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の粗［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３９．７３ｇ、６９．７４ｍｍｏｌと想定）の溶液へ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  水、７．９ｇ）を添加した。この懸濁液を、バルーン圧下にて３時間水素化し、次に、２つのグラスファイバーフィルターを通して、ＭｅＯＨ洗浄液と共にろ過した。得られた溶液を、およそ７０ｍＬの体積まで真空濃縮し、次に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液を真空濃縮して、およそ１００ｍＬの溶媒を除去した。得られた固体を、真空ろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃで、続いてヘキサンで充分に洗浄した。母液を真空濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を、およそ５０％の体積まで真空濃縮し、得られた固体を、真空ろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃで、続いてヘキサンで充分に洗浄した。この２バッチ分の固体を１つにまとめ、高真空下に一晩置いた。次に、この物質へ、類似の手順で作製した物質のおよそ４６６ｍｇを添加し、この１つにまとめたバッチを、高真空下、５０℃にて一晩加熱して、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（２８．２７ｇ、２工程の収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０．３。得られた固体を分析同定し、多形、形態１であることが見出された。
【０３４７】
実施例２
［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
【化２６】
2015500238.tif 000029
【０３４８】
［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドは、一般手順Ｅに従い、パートＡにおいて、イソプロピルアミンに代えて（９ａＳ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩（実施例２４、パートＡ〜Ｈの記載に従って作製することができる）を用い、パートＢにおいて、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌを用い、パートＣにおいて、ＨＰＬＣ精製ではなく抽出（エーテル／水）による仕上げを行い、パートＤにおいて、最終生成物の精製を、ＨＰＬＣではなくＥｔＯＡｃ／エーテルからの再結晶によって行うことで作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．０
【０３４９】
実施例３
［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
【化２７】
2015500238.tif 000030
【０３５０】
パートＡ：
（３Ｓ）‐５‐オキソ‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中のＮ‐ベンジルセリン（１９．１５ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、塩化クロロアセチル（１０．２ｍＬ、１２６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を４５分間撹拌した。この溶液へ、３０％  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を滴下し、この反応液を１時間撹拌し、次に７２時間撹拌して室温まで加温した。この反応液を、ｐＨ１に調節し、３回分のＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、（３Ｓ）‐５‐オキソ‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボン酸を得た（４．６１ｇ、収率１９％）。
【０３５１】
パートＢ：
（３Ｓ）‐５‐オキソ‐Ｎ，４‐ビス（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボキシアミド
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の（３Ｓ）‐５‐オキソ‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボン酸（４．６１１ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ベンジルアミン（２．６ｍＬ、２３．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（１１ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（３．２０ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４．５１ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩撹拌し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗（３Ｓ）‐５‐オキソ‐Ｎ，４‐ビス（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボキシアミドを、淡黄色フォームとして得た（６．４５４ｇ、粗収率＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２５．２
【０３５２】
パートＣ：
１‐フェニル‐Ｎ‐｛［（３Ｒ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝メタナミン
１，２‐ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ）‐５‐オキソ‐Ｎ，４‐ビス（フェニルメチル）‐３‐モルホリンカルボキシアミド（６．３１０９ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（２．６ｇ、６８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃にて加熱し、６時間撹拌し、次に６０℃に冷却し、一晩撹拌した。この混合物を、０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり添加することで反応停止した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％  ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）で精製して、１‐フェニル‐Ｎ‐｛［（３Ｒ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝メタナミンを、薄黄色オイルとして得た（３．８３４２ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９７．１
【０３５３】
パートＤ：
メチル  オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｒ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテート
ＴＨＦ（１１４ｍＬ）中の１‐フェニル‐Ｎ‐｛［（３Ｒ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝メタナミン（３．３７７７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液へ、クロロ（オキソ）酢酸メチル（１．１５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下し、この混合物を、３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、続いて水で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗メチル  オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｒ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテートを、黄色オイルとして得た（４．６８８１ｇ、粗収率＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８３．１
【０３５４】
パートＥ：
（９ａＲ）‐８‐（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐６，７‐ジオン
ＭｅＯＨ（１１４ｍＬ）中の粗メチル  オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｒ）‐４‐（フェニルメチル）‐３‐モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテート（４．３５８３ｇ、１１．４０ｍｍｏｌと想定）の溶液へ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  水、８７０ｍｇ）を添加した。この混合物を、バルーン圧下にて１６時間水素化し、次に０．２μｍメンブレンを通してろ過した。この溶液を真空濃縮し、残渣を２０％  ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンで研和した。得られた固体を、真空ろ過で回収し、ヘキサンで洗浄して、（９ａＲ）‐８‐（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐６，７‐ジオンを、薄黄色固体を得た（２．５６１０ｇ、２工程で８６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６１．１
【０３５５】
パートＦ：
（９ａＲ）‐８‐（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（９ａＲ）‐８‐（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐６，７‐ジオン（２．５６１０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（１．１２ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を、７０℃にて加熱し、１週間撹拌した。次に、この混合物を、０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加することで反応停止した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％  ヘキサン中のＥｔＯＡｃ；１％  Ｅｔ３Ｎ）で精製して、（９ａＲ）‐８‐（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジンを、無色オイルとして得た（１．８１４７ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１
【０３５６】
パートＧ：
（９ａＲ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（９ａＲ）‐８‐（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン（１．８０５５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％  水、３６０ｍｇ）を添加した。この混合物を、バルーン圧下にて一晩水素化し、次に、０．２μｍのＰＴＦＥメンブレンでろ過した。この溶液を、真空濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）と共に共沸して、粗（９ａＲ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩を、オレンジ色固体として得た（１．７１８５ｇ、粗収率＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１４２．９
【０３５７】
パートＨ：
トリス（１，１‐ジメチルエチル）  ２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝‐１，１，２‐ヒドラジントリカルボキシレート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の粗（９ａＲ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩（１．７１８５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリス（１，１‐ジメチルエチル）  ２‐（２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐４‐ピリミジニル）‐１，１，２‐ヒドラジントリカルボキシレート（３．９７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｍＬ、２６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩撹拌し、次に、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、１つにまとめた水相を、新しいＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を、新しい水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この混合物を、ろ過し、真空濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この混合物をろ過し、溶液を真空濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％  ヘキサン中のＥｔＯＡｃ；１％  Ｅｔ３Ｎ）で精製して、トリス（１，１‐ジメチルエチル）  ２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝‐１，１，２‐ヒドラジントリカルボキシレートを、白色フォームとして得た（４．３４ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０３．３
【０３５８】
パートＩ：
（９ａＲ）‐８‐（２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のトリス（１，１‐ジメチルエチル）  ２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝‐１，１，２‐ヒドラジントリカルボキシレート（４．３４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３日間撹拌し、次に、真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、２０％  Ｋ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ１０に調節した。この混合物を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、（９ａＲ）‐８‐（２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジンを、オレンジ色固体として得た（１．４１ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０３．１
【０３５９】
パートＪ：
［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の（９ａＲ）‐８‐（２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐ヒドラジノ‐４‐ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン（１．４１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、（２Ｒ）‐３‐シクロペンチル‐２‐（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１．３６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐メチルモルホリン（２．４５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（０．７３０ｇ、５．３６４ｍｍｏｌ）、および（１．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩撹拌し、次に、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、１つにまとめた水相を、新しいＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。このＥｔ２Ｏ層を、新しい水（５０ｍＬ）で洗浄し、１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共に共沸して、［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを、赤／オレンジ色オイルとして得た（２．４０２７ｇ、粗収率９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．２
【０３６０】
パートＫ：
［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（２．３９４７ｇ、４．０５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０％  水、２４０ｍｇ）を添加した。この混合物を、バルーン圧下にて２．５時間水素化し、次に、０．２μｍメンブレンでろ過した。この溶液を真空濃縮し、残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＲＰＬＣ（１０％  ＭｅＣＮ水溶液から６５％  ＭｅＣＮ水溶液、８分間の勾配）によって精製した。所望される画分を１つにまとめ、ＭｅＣＮを真空除去した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。次に、残渣をＥｔＯＡｃ‐ヘキサンから結晶化して、［（２Ｒ）‐３‐（２‐｛２‐クロロ‐５‐フルオロ‐６‐［（９ａＲ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、淡ピンク色固体として得た（１．２７５９ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５００．１
【０３６１】
実施例４
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
【化２８】
2015500238.tif 000031
【０３６２】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドは、一般手順Ａに従い、パートＡにおいて、ピロリジンに代えて（９ａＳ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩（実施例２２）を用い、４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐メチルピリミジンに代えて４，６‐ジクロロ‐５‐フルオロ‐２‐（フルオロメチル）ピリミジンを用い、および３当量のＤＩＰＥＡを用いることで作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９８．３
【０３６３】
実施例５
（（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐｛２‐［５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐（メチルチオ）‐４‐ピリミジニル］ヒドラジノ｝‐３‐オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
【化２９】
2015500238.tif 000032
【０３６４】
（（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐｛２‐［５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐（メチルチオ）‐４‐ピリミジニル］ヒドラジノ｝‐３‐オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドは、一般手順Ｃに従い、パートＡにおいて、アゼチジン塩酸塩に代えて（９ａＳ）‐オクタヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン  二塩酸塩（実施例２２）を用いて作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１２．２
【０３６５】
実施例６
（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  メタンスルホネート  形態１
結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド（５００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（２０ｍＬ）をこの溶液に添加した。酢酸エチル（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１００ｍｇ）の溶液を別に作製した。このメタンスルホン酸溶液を、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル中の遊離塩基の溶液へ、数分間かけて滴下した。析出物が形成された。このスラリーを、低加熱下（４０℃から５０℃）にて数時間撹拌した。析出物の結晶性を、偏光顕微鏡によって確認した。析出物と上澄み液とをろ過によって分離した。固体を酢酸エチルで洗浄した。次に、固体を真空乾燥した。得られた固体を、分析同定し、ＮＭＲ（図１および２、表１および２）ならびにＸＲＰＤ（図３および表３）により、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドのメタンスルホネート塩の形態１であることが見出された。
【０３６６】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のプロトン（１Ｈ）およびカーボン（１３Ｃ）核磁気共鳴分光
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートのＤＭＳＯ‐ｄ６中（３３．３ｍｇ／ｍＬ、２５℃）の４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１０１ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ、図１および図２に示す。スペクトルの解釈を、それぞれ、表１および表２に示し、構造の番号付けの順を以下に示す。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致している。
【０３６７】
【化３０】
2015500238.tif 000033
【０３６８】
【表２】
2015500238.tif 000034
2015500238.tif 000035
【０３６９】
【表３】
2015500238.tif 000036
【０３７０】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１のＸ線粉末回折
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの多形形態１のＸＲＰＤパターンを、図３に示す。
【０３７１】
ピークリスト（表３）は、最初の４つのピーク、およびそれに続く残りのピークからの、明らかに区別されるピークであり、ピークショルダーではない最も強度の高い６つのピークから作成した。Ｘ線回折データは、Ｋアルファ１およびＫアルファ２から構成される銅Ｋアルファ線を用いて取得した。各回折ピークは、プロファイルフィッティングを行い、Ｋアルファ１成分に対する結果を報告する。ピーク位置の推定不確定性は、＋／−０．３度  ２シータである。
【０３７２】
ピークの相対強度の変動を引き起こす選択配向により、１０のピークリストは、反復測定によってある程度変動し得る。
【０３７３】
【表４】
2015500238.tif 000037
【０３７４】
赤外スペクトル
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の減衰全反射（ＡＴＲ）赤外スペクトルを図４に示す。この赤外スペクトルの解釈を表４に示す。吸収特性は、提案された構造と一致している。
【０３７５】
【表５】
2015500238.tif 000038
【０３７６】
熱分析
図５に示す示差走査熱量測定（ＤＣＳ）および図６に示す熱重量分析（ＴＧＡ）に基づいて、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの多形形態１は、窒素下、約１８０℃にて分解する。
【０３７７】
溶解速度および溶解度
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、乳鉢および乳棒を用いてすりつぶした。得られた粉末（２０ｇ、１．０当量、基準）を、２５０ｍＬのジャケット付き容器に投入した。この容器に、オーバーヘッドスターラーを取り付け、これを６０ＲＰＭに設定した。ジャケット液を２３℃に制御した。純水（１２５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（４．０ｇ、２．７ｍＬ、１．０当量）の溶液を作製した。このメタンスルホン酸水溶液を、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを入れた容器に添加した。得られた懸濁液を連続的に撹拌し、濁度および目視検査によりモニタリングした。１日後、濁度およびｐＨの読み取り値が安定した。懸濁液を７．１日間にわたって観察し、完全な溶解は見られなかった。
【０３７８】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートを、乳鉢および乳棒を用いてすりつぶした。得られた粉末（２４ｇ、１．０当量）を、同様の２５０ｍＬのジャケット付き容器に投入した。この容器に、オーバーヘッドスターラーを取り付け、これを６０ＲＰＭに設定した。ジャケット液を２３℃に制御した。［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートを入れた容器に純水（１２５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を連続的に撹拌し、濁度および目視検査によりモニタリングした。目視により透明な溶液が観察され、３分での濁度測定により確認した。
【０３７９】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートは、１６０ｍｇ／ｍＬの濃度にて１当量のメタンスルホン酸および水が供された場合の遊離塩基と比較して、より早い溶解および高い溶解度を示すものである。
【０３８０】
ｐＨ溶解度曲線を、以下の表５に示す。
【０３８１】
【表６】
2015500238.tif 000039
【０３８２】
新規な使用
溶解度および／または溶解速度の向上により、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１は、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの凍結乾燥品と比較した場合、以下の属性が改善されるように製剤化することができる：
１）バイアルあたりの薬物充填量を、４００ｍｇから１２００ｍｇへ（遊離塩基相当）、２）加工、保存（強制条件下、５０℃、環境湿度にて、分解速度は、遊離塩基の場合の１．７％／月に対して、メシレートの場合は０．２％／月）、および再構成（表６を参照）時の分解速度、３）患者への提供時の設定された投与濃度におけるｐＨを、遊離塩基の場合の３．０から３．２の範囲からメシレートの場合の３．８から４．０の範囲へ、４）最終品における直接粉末充填という選択肢。
【０３８３】
【表７】
2015500238.tif 000040
【０３８４】
実施例７
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの多形形態１
１‐プロパノール（６００ｍＬ）を、結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（１００ｇ）に添加した。得られたスラリーを、１分間あたり１．５℃の速度で６０℃に加温した。メタンスルホン酸（１３．５４ｍＬ）をこのスラリーに添加した。完全な溶解が観察された。この溶液をろ紙でろ過した。溶解容器およびろ紙を、１‐プロパノール（１００ｍＬ）でリンスした。溶液の温度を５０℃に調節し、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートのシード（１．０ｇ）を添加して結晶化を誘発した。得られたスラリーを、５０℃にて１時間熟成し、次に、１分間あたり０．１℃にて２０℃まで冷却し、次に２時間熟成し、０．１℃／分にて０℃まで冷却した。このスラリーを、０℃にておよそ３時間熟成した。得られた固体と上澄みとを、０℃にてろ過によって分離した。固体を１‐プロパノール（１００ｍＬ）でリンスした。固体に、窒素を４５分間吹き付けた。次に、固体を５０℃にておよそ４０分間真空乾燥した。得られた固体を分析同定し、形態１であることが見出された。
【０３８５】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態１の１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）
結晶無水物［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネートの多形形態１の１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）は、図１２に実質的に示すピークパターンによって識別され、同定される。１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルは、１３Ｃ測定用に１００．５６ＭＨｚの周波数で運転し、交差分極パルスシークエンスを用い、ローター回転数８ｋＨｚにてＢｒｕｋｅｒ  ４‐ｍｍ三重共鳴マジック角回転プローブを用いた分光器で取得した。
【０３８６】
図１２の１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルは、約１７６．４７±０．２、１６２．５３±０．２、１６０．６３±０．２、１５２．７０±０．２、１４７．６９±０．２、１３１．２７±０．２＊（すなわち、＊１３１．２７および１２８．７５ｐｐｍは、１ＪＣ‐Ｆカップリングによる単一炭素部位での分裂に起因）、１２８．７５±０．２＊、６４．８６±０．２、５６．１５±０．２、５４．７７±０．２、５２．２２±０．２、４５．９４±０．２、４２．５１±０．２、４２．０３±０．２、３７．９６±０．２、３６．６６±０．２、３３．２７±０．２、３１．６７±０．２、２５．５０±０．２、および２２．３２±０．２ｐｐｍの特徴的なケミカルピークシフトによって識別される。
【０３８７】
結晶無水物［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態１の１９Ｆ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトル
結晶無水物［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態１の１９Ｆ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルは、図１３に実質的に示すピークパターンによって識別され、同定される。１９Ｆ  ＳＳＮＭＲスペクトルは、１９Ｆ測定用に３７６．２１ＭＨｚの周波数で運転し、交差分極パルスシークエンスを用い、ローター回転数１２．５ｋＨｚにてＢｒｕｋｅｒ  ４‐ｍｍ三重共鳴マジック角回転プローブを用いた分光器で取得した。１９Ｆ  ＳＳＮＭＲは、−１６６．３２±０．２ｐｐｍに等方性ケミカルシフト（isotropic chemical shift）を含む。
【０３８８】
実施例８
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  ジメタンスルホネート
結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（１００ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（約１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（４０．１ｍｇ）を調製した。このメタンスルホン酸溶液を、酢酸エチル中の遊離塩基の溶液へ滴下した。析出物が形成された。このスラリーを撹拌し、一晩熟成した。析出物の結晶性を、偏光顕微鏡によって確認した。析出物と上澄み液とをろ過によって分離した。次に、固体を真空乾燥した。得られた固体を、分析同定し、ＸＲＰＤ（図７参照）により、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドのジメタンスルホネート塩の形態１であることが見出された。
【０３８９】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートのＸ線粉末回折
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートの多形形態１に対するＸＲＰＤパターンを図７に提示する。Ｘ線粉末回折図は、銅Ｋα線、自動発散スリット、ニッケルＫβフィルター、およびマルチプルストリップ検出器（multiple strip detector）を用いた回折システムによって得た。サンプル提供は、ゼロバックグラウンドシリコンウェハ上に載せた粉末薄層から構成した。
【０３９０】
熱分析
図８に示す示差走査熱量測定（ＤＣＳ）および図９に示す熱重量分析（ＴＧＡ）に基づいて、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  ジメタンスルホネートの多形形態１は、窒素下、約１８０から１８５℃にて分解する。
【０３９１】
実施例９
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  カンファースルホネート
結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（３２４．３ｍｇ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ、３．２ｍＬ）に添加した。このスラリーへ、（７，７‐ジメチル‐２‐オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐１‐イル）メタンスルホン酸（カンファースルホン酸、１７１．８ｍｇ）を添加した。固体が溶解した。この溶液を、４０℃に加温し、２時間熟成し、次に周囲温度（約２３℃）まで冷却し、一晩熟成した。固体が観察され、これをろ過によって単離して、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートを得た（４２１．１ｍｇ）。得られた固体を分析同定して、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドのカンファースルホネート塩の形態１であることが、ＮＭＲ（図１９参照）およびＸＲＰＤ（図１０参照）によって見出された。
【０３９２】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  カンファースルホネートに対する１Ｈ核磁気共鳴データ（１Ｈ  ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，標準  ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ，Ｔ＝２５Ｃ，回転障害のために回転異性体が存在，主たる回転異性体を、１／２単位に丸めた積分値と共に列挙）δ  ｐｐｍ  １０．６‐９．０（４Ｈ，複数（several）  ブロード  ｓ），８．３０（１／２Ｈ，ｓ），７．８７（１／２Ｈ，ｓ），４．４０‐４．２８（２Ｈ，複数  マルチプレット），４．０８‐４．００（２Ｈ，複数  ｍ），３．８２‐３．７２（３／２Ｈ，複数  ｍ），３．５６‐３．２３（１７／２Ｈ，複数  ｍ），３．０５‐２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．８２‐２．６１（２Ｈ，複数  ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．２８‐２．２１（４Ｈ，複数  ｓおよびｍ），２．００‐１．７９（５Ｈ，複数  ｍ），１．７２‐１．４７（６Ｈ，複数  ｍ），１．３６‐１．２０（３Ｈ，複数  ｍ），１．１０‐１．００（２Ｈ，複数  ｍ），１．０４（３Ｈ，ｓ），０．７５（３Ｈ，ｓ）（図１９参照）
【０３９３】
Ｘ線粉末回折
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートの多形形態１に対するＸＲＰＤパターンを図１０に提示する。Ｘ線粉末回折図は、銅Ｋα線、自動発散スリット、ニッケルＫβフィルター、およびマルチプルストリップ検出器を用いた回折システムによって得た。サンプル提供は、ゼロバックグラウンドシリコンウェハ上に載せた粉末薄層から構成した。
【０３９４】
熱分析
図１１に示す示差走査熱量測定（ＤＣＳ）に基づいて、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  カンファースルホネートの多形形態１は、約１４０℃にて明らかな溶融開始点を有し、窒素下、約１８０にて分解する。
【０３９５】
実施例１０
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１および形態２の医薬製剤
実施例１０Ａ
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１の医薬製剤
目的の濃度である１２０ｍｇ／ｍＬの［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態１および５０ｍｇ／ｍＬの無水マンニトールを、精製水を入れた容器中にて溶解することで、医薬製剤を作製した。容器の内容物を撹拌することで溶液が得られ、これを精製水で最終体積とし、再度撹拌して確実に完全に混合した。この溶液を、０．２μｍの滅菌フィルターに通した。次に、既知量の溶液をガラスバイアルに充填し、このバイアルに、ゴム製凍結乾燥用ストッパーを用いて部分的に栓をした。次に、このバイアルをトレイ型凍結乾燥器中に置き、凍結乾燥した。凍結乾燥器に乾燥窒素をバックフィルして僅かに大気圧未満とし（およそ６５０トル）、バイアルに完全に栓をした。このバイアルを凍結乾燥器から取り出し、シールした。
【０３９６】
実施例１０Ｂ
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２の医薬製剤
目的の濃度である１２０ｍｇ／ｍＬの［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２および５０ｍｇ／ｍＬの無水マンニトールを、精製水を入れた容器中にて溶解することで、医薬製剤を作製した。容器の内容物を撹拌することで溶液が得られ、これを精製水で最終体積とし、再度撹拌して確実に完全に混合した。この溶液を、０．２μｍの滅菌フィルターに通した。次に、既知量の溶液をガラスバイアルに充填し、このバイアルに、ゴム製凍結乾燥用ストッパーを用いて部分的に栓をした。次に、このバイアルをトレイ型凍結乾燥器中に置き、凍結乾燥した。凍結乾燥器に乾燥窒素をバックフィルして僅かに大気圧未満とし（およそ６５０トル）、バイアルに完全に栓をした。このバイアルを凍結乾燥器から取り出し、シールした。
【０３９７】
実施例１１
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２
結晶［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（１５ｇ）を、１‐プロパノール（ｎＰｒＯＨ、２４０ｍＬ）およびイソオクタン（６０ｍＬ）に添加した。このスラリーへ、ｎＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で希釈したメタンスルホン酸（２．９９２ｇ）を１０℃にて添加した。固体が溶解した。
【０３９８】
この溶液を３５℃まで加温し、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態１のシードを添加した。このバッチを１０℃まで冷却することで、多形２の核形成が付随して発生した。この形態の混合物を３５℃まで加熱し、１０℃まで冷却し、固体をろ過によって単離して、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  メタンスルホネートを得た（１４．３２ｇ）。
【０３９９】
得られた固体を、分析同定して、［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドのメタンスルホネート塩の形態２であることが、ＩＲ、ＮＭＲ、およびＸＲＰＤ（図１４から１８を参照）によって見出された。
【０４００】
赤外スペクトル
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  形態２の減衰全反射（ＡＴＲ）赤外スペクトルを図１４に示し、この赤外スペクトルの解釈を表７に示す。吸収特性は、提案された構造と一致し、対応している。
【０４０１】
【表８】
2015500238.tif 000041
【０４０２】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２のＸ線粉末回折
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２のＸＲＰＤパターンを、図１５に示す。
【０４０３】
形態２に対するピークリスト（表８）は、キャピラリー粉末Ｘ線回折図から、２から２０度  ２シータ（２θ）の領域中の最も強い１０個のピークに、度  ２シータ（２θ）の位置を割り当てることで作成した。Ｘ線回折データは、Ｋアルファ１およびＫアルファ２から構成される銅Ｋアルファ線を用いて取得した。各回折ピークは、プロファイルフィッティングを行い、Ｋアルファ１成分に対する結果を報告する。ピーク位置の推定不確定性は、＋／−０．３度  ２シータである。
【０４０４】
当業者によって従来から理解されているように、サンプルホルダー中のサンプル粒子の選択配向の変動、および装置の較正に起因して、そのようなピークの相対強度は、サンプル間およびサンプル調製間にて変動し得る。
【０４０５】
【表９】
2015500238.tif 000042
【０４０６】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２の１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６，標準  ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ，Ｔ＝２５℃，回転障害のために回転異性体が存在，主たる回転異性体を、１／２単位に丸めた積分値と共に列挙）δ  ｐｐｍ  １０．６‐９．７（３Ｈ，複数  ブロード  ｓ），９．０６（１／２Ｈ，ｓ），９．０３（１／２Ｈ，ｓ），８．３０（１／２Ｈ，ｓ），７．８７（１／２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０８‐４．００（２Ｈ，複数  ｍ），３．８１‐３．７２（３／２Ｈ，複数  ｍ），３．５６‐３．２４（１７／２Ｈ，複数  ｍ），３．０４‐３．００（１Ｈ，ｍ），２．８２‐２．７０（１Ｈ，複数  ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２６‐２．２３（３Ｈ，複数  ｓ），１．９９‐１．９０（２Ｈ，複数  ｍ），１．７１（１Ｈ，ブロード  ｍ），１．６６‐１．４７（５Ｈ，複数  ｍ），１．２７‐１．２０（１Ｈ，ｍ），１．０８‐１．０２（２Ｈ，複数  ｍ）（図１６参照）
【０４０７】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２の１３Ｃおよび１９Ｆ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）
１３Ｃおよび１９Ｆ固体ＮＭＲデータは、それぞれ、以下にそれぞれ示すように、３９９．８７ＭＨｚの１Ｈ周波数で運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００三重共鳴分光器を用いて取得した。
【０４０８】
示した１３Ｃ  ＳＳＮＭＲスペクトルは、交差分極パルスシークエンスを用い、ローター回転数８ｋＨｚにて、Ｂｒｕｋｅｒ  ４‐ｍｍ三重共鳴マジック角回転プローブにより取得した。交差分極効率を高めるために、１Ｈチャネルに７５から９０ｋＨｚまでの直線的な出力上昇を用いた。スピニングサイドバンドは、５パルス全サイドバンド抑制パルスシークエンス（five-pulse total sideband suppression pulse sequence）によって除去した。１Ｈデカプリングは、Ｓｐｉｎａｌ‐６４シークエンスを用いて得た。
【０４０９】
示した１９Ｆ  ＳＳＮＭＲスペクトルは、交差分極パルスシークエンスを用い、ローター回転数１２．５ｋＨｚにて、Ｂｒｕｋｅｒ  ４‐ｍｍ三重共鳴マジック角回転プローブにより取得した。特徴的な１３Ｃおよび１９Ｆ  ＮＭＲピーク位置を、０ｐｐｍのテトラメチルシランに対して報告し、装置の変動および較正のために、＋／−０．２ｐｐｍの精度で表す。
【０４１０】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２の１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形結晶無水物形態２を、図１７に実質的に示すピークパターンで示される、１３Ｃ測定用に１００．５６ＭＨｚの周波数で運転し、交差分極パルスシークエンスを用い、ローター回転数８ｋＨｚにてＢｒｕｋｅｒ  ４‐ｍｍ三重共鳴マジック角回転プローブを用いた分光器で取得した１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルによって識別または同定した。
【０４１１】
図１７は、１３Ｃ  ＳＳＮＭＲを示し、それは、１７４．３０±０．２，１６１．４４±０．２，１６１．１６±０．２，１６０．８６±０．２，１６０．３９±０．２１５４．２８±０．２，１５３．０１±０．２，１４９．８２±０．２，１３２．１２±０．２＊  １３１．７７±０．２＊，１２９．７０±０．２＊，１２９．３１±０．２＊  ６８．３０±０．２，６４．５７±０．２，６３．８３±０．２，６１．３４±０．２，５９．８９±０．２，５４．１９±０．２，５３．８１±０．２，５２．９２±０．２，５２．４３±０．２，５１．３１±０．２，５０．１６±０．２，４５．９０±０．２，４２．８６±０．２，４１．８７±０．２，４０．２２±０．２，３８．７３±０．２，３７．７５±０．２，３６．４８±０．２，３５．５９±０．２，３３．９７±０．２，３２．８２±０．２，２６．８９±０．２，２６．２３±０．２，２５．８６±０．２，および２５．２３±０．２ｐｐｍ．（すなわち、＊１３２．１２、１３１．７７、１２９．７０、および１２８．７５ｐｐｍは、各々１ＪＣ‐Ｆカップリングによって分裂した２つの炭素部位に起因)に、特徴的なケミカルピークシフトを示している。
【０４１２】
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２の１９Ｆ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトル
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形結晶無水物形態２の１９Ｆ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを、図１８に実質的に示すピークパターンによって同定および識別し、ここで、ＳＳＮＭＲスペクトルは、１９Ｆ測定用に３７６．２１ＭＨｚの周波数で運転し、交差分極パルスシークエンスを用い、ローター回転数１２．５ｋＨｚにてＢｒｕｋｅｒ  ４‐ｍｍ三重共鳴マジック角回転プローブを用いた分光器で取得した。
【０４１３】
図１８は、−１６６．５６±０．２および−１７１．２６±０．２ｐｐｍに特徴的な等方性ケミカルピークシフトを有する１９Ｆ  ＳＳＮＭＲを示す。
【０４１４】
実施例１２
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシルホルムアミド  メタンスルホネート  形態２の多形
［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（３３．８ｇ）を、１Ｌのジャケット付き実験用反応器（「ＪＬＲ」）に投入した。ｎ‐プロパノール（４７３ｍＬ）をこの１Ｌ  ＪＬＲに添加した。内容物を７０℃まで加熱して溶解した。完全な溶解が確認された。反応器をｎ‐プロパノール（６８ｍＬ）でリンスした。内容物を、０．２５℃／分にて２５℃まで冷却した。メタンスルホン酸溶液（ｎ‐プロパノール中２０重量／重量％のメタンスルホン酸  １１．４ｍＬ）をＪＬＲに投入した。［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２（０．３４ｇ）をこのスラリーに添加した。このスラリーを３０分間超熟成した。
【０４１５】
メタンスルホン酸溶液（ｎ‐プロパノール中２０重量／重量％のメタンスルホン酸  ４５．５ｍＬ）を、直線的な制御された速度にて６時間にわたってＪＬＲに投入した。得られたスラリーを２時間熟成した。このスラリーへ、イソオクタン（１４４ｍＬ）を、制御された速度にて６時間にわたって添加した。次に、このスラリーを、０．１℃／分にて１５℃まで冷却し、１時間熟成した。得られた固体をろ過によって単離した。
【０４１６】
この固体を、ｎ‐プロパノール（１００ｍＬ）とイソオクタン（２５ｍＬ）との混合物で洗浄した。次に、固体をイソオクタン（１００ｍＬ）で洗浄した。このケーキに窒素を２時間吹き付け、５０℃にて４８時間真空乾燥して、３４．６ｇ（モル収率８５．１％）のＸＲＰＤによる［（２Ｒ）‐２‐（シクロペンチルメチル）‐３‐（２‐｛５‐フルオロ‐６‐［（９ａＳ）‐ヘキサヒドロピラジノ［２，１‐ｃ］［１，４］オキサジン‐８（１Ｈ）‐イル］‐２‐メチル‐４‐ピリミジニル｝ヒドラジノ）‐３‐オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド  メタンスルホネート  多形形態２を得た（図２０参照）。
【０４１７】
本発明が、上記で例証した実施態様に限定されるものではなく、権利が、例証した実施態様および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての変形に対して留保されることは理解されたい。
【０４１８】
本明細書で引用されるジャーナル類、特許、およびその他の刊行物への様々な参照は、現行技術を含み、それらが完全に示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる
【図１】
2015500238.tif 000044
【図２】
2015500238.tif 000045
【図３】
2015500238.tif 000046
【図４】
2015500238.tif 000047
【図５】
2015500238.tif 000048
【図６】
2015500238.tif 000049
【図７】
2015500238.tif 000050
【図８】
2015500238.tif 000051
【図９】
2015500238.tif 000052
【図１０】
2015500238.tif 000053
【図１１】
2015500238.tif 000054
【図１２】
2015500238.tif 000055
【図１３】
2015500238.tif 000056
【図１４】
2015500238.tif 000057
【図１５】
2015500238.tif 000058
【図１６】
2015500238.tif 000059
【図１７】
2015500238.tif 000060
【図１８】
2015500238.tif 000061
【図１９】
2015500238.tif 000062
【図２０】
2015500238.tif 000063
【国際調査報告】
2015500238.tif 000064