(57)【要約】    次式（Ｉ）の化合物：2015516987.tif 000076又はその塩若しくは溶媒和物：（式中、点線の二重結合は、Ｃ２とＣ３との間の単結合又は二重結合の存在を示し；Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、ＯＲ、ハロ、ジハロ、＝ＣＨＲ、＝ＣＨＲＲ’、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから選択され；Ｒ7はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてよいＣ1〜7アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；Ｒ10及びＲ11は、一緒になって二重結合を形成するか、又は、それぞれＨ及びＱＲQから選択され、ここで、ＱはＯ、Ｓ及びＮＨから選択され、そしてＲQはＨ又はＣ1〜7アルキル又はＨ及びＳＯxＭであり、ここで、ｘは２又は３であり、そして、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり；Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５から選択され：2015516987.tif 000077ここで、Ｘ1及びＹ1は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ；Ｘ2及びＹ2は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ；Ｚ1はＯ及びＳから選択され；Ｚ2はＣＨ及びＮから選択され；Ｆは単結合及び−（Ｅ−Ｆ1）m−から選択され；それぞれのＥは、独立して、単結合及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され；それぞれのＦ1は、独立してＣ3〜20ヘテロアリーレン基であり；ｍは１、２又は３であり；Ｇは、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル基から選択され；それぞれのｎは０〜４であり；ただし、Ａ２は次のＡ２’ではなく：2015516987.tif 000078ここで、Ａ２’のＸ1及びＹ1は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；ただし、Ａ３は次のＡ３’ではなく：2015516987.tif 000079ここで、Ａ３’のＸ2及びＹ2は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；Ｂは単結合か又は2015516987.tif 000080のいずれかであり、ここで、Ｂ１のＸ及びＹは次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；Ｒ1はＣ1〜4アルキルである。）を提供する。
2015516987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015516987.tif 000063
又はその塩若しくは溶媒和物：
式中、
点線の二重結合は、Ｃ２とＣ３との間の単結合又は二重結合の存在を示し；
Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、ＯＲ、ハロ、ジハロ、＝ＣＨＲ、＝ＣＨＲＲ’、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから選択され；
Ｒ7はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてよいＣ1-7アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；
Ｒ10及びＲ11は、一緒になって二重結合を形成するか、又は、それぞれＨ及びＱＲQから選択され、ここで、ＱはＯ、Ｓ及びＮＨから選択され、そしてＲQはＨ又はＣ1〜7アルキル又はＨ及びＳＯxＭであり、ここで、ｘは２又は３であり、そして、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり；
Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５から選択され：
【化２】
2015516987.tif 000064
ここで、
Ｘ1及びＹ1は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ；
Ｘ2及びＹ2は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ；
Ｚ1はＯ及びＳから選択され；
Ｚ2はＣＨ及びＮから選択され；
Ｆは単結合及び−（Ｅ−Ｆ1）m−から選択され；
それぞれのＥは、独立して、単結合及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され；
それぞれのＦ1は、独立してＣ3〜20ヘテロアリーレン基であり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｇは、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル基から選択され；
それぞれのｎは０〜４であり；
ただし、Ａ２は次のＡ２’ではなく：
【化３】
2015516987.tif 000065
ここで、Ａ２’のＸ1及びＹ1は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
ただし、Ａ３は次のＡ３’ではなく：
【化４】
2015516987.tif 000066
ここで、Ａ３’のＸ2及びＹ2は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
Ｂは単結合か又は
【化５】
2015516987.tif 000067
のいずれかであり、ここで、Ｂ１のＸ及びＹは次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
Ｒ1はＣ1〜4アルキルである。
【請求項２】
Ｒ7がＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’及びハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7がＨ及びＯＲから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ7がＯＲ7Aであり、Ｒ7Aが置換されていてよいＣ1〜7アルキルである、請求項３に記載の化合物。 
【請求項５】
Ｒ7AがＭｅ、ＣＨ2Ｐｈ及びアリルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ10及びＲ11は一緒になって二重結合を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ10がＨであり、Ｒ11がＯＲQである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＲQがＨ又はＭｅから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ10がＨであり、Ｒ11がＳＯ3Ｍである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＭがＮａ+である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ1〜2アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 
【請求項１２】
Ｒ1がメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、＝ＣＨＲ、＝ＣＲＲ’、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ及び−ＣＯＲから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が−Ｈ、＝ＣＨ2、−Ｒ、＝ＣＨＲ及び＝ＣＲＲ’から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が次の構造Ｃ１のものである、請求項１３に記載の化合物。
【化６】
2015516987.tif 000068
【請求項１６】
Ｒ2が置換されていてよいＣ5〜20アリールである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいナフチル、置換されていてよいピリジル、置換されていてよいキノリニル又はイソキノリニルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2基が１〜３個の置換基を有する、請求項１６又は１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記任意の置換基がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチエニルから選択される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチエニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル，イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル並びにナフチルから選択される、請求項１６又は１７に記載の化合物。 
【請求項２１】
Ｒ2が次のものから選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物：
（ａ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｂ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；
（ｃ）
【化７】
2015516987.tif 000069
（式中、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23のそれぞれは、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから独立に選択され、ここで、Ｒ12基の炭素原子の総数は５以下である。）
（ｄ）
【化８】
2015516987.tif 000070
（式中、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される。）；
（ｅ）
【化９】
2015516987.tif 000071
（式中、Ｒ24は、Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される。）
【請求項２２】
Ｒ2がメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルから選択される、請求項２１に記載の化合物。 
【請求項２３】
Ｒ2がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2が
【化１０】
2015516987.tif 000072
であり、Ｒ2基の炭素原子の総数が４以下である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の一つがＨであり、他の２つの基がＨ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項２１又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の２つがＨであり、他の基がＨ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項２１又は２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｈではない基がメチル及びエチルから選択される、請求項２５又は２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が
【化１１】
2015516987.tif 000073
であり、前記Ｈではない基が置換されていてよいフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2が
【化１２】
2015516987.tif 000074
であり、Ｒ24がＨ及びメチルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2が次の基：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、ハロ、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ及び−ＣＯＲのいずれかから選択される場合には、Ｃ２とＣ３との間には二重結合が存在する、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2が＝Ｏ、＝ＣＨ2、＝ＣＨＲ、＝ＣＨＲＲ’から選択される場合には、Ｃ２とＣ３との間には単結合が存在する、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在せず、Ｒ2がＨである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1がメチルである、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ1及びＹ1が、それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；並びにＣＨ及びＯから選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ1及びＹ1が、それぞれ、Ｎ及びＮＭｅ並びにＣＨ及びＮＭｅから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｆが−（Ｅ−Ｆ1）m−であり、Ｆ1がＣ5ヘテロアリーレン基である、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｆ1が次の構造Ｆ１１：
【化１３】
2015516987.tif 000075
（式中、Ｘ3及びＹ3は、それぞれＣＨ及びＯ；並びにＣＨ及びＮＭｅから選択される。）
によって表される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｅが単結合である、請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｇが−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2）及び−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2）よりなる群から選択される、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
ＡがＡ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５、Ａ３６、Ａ４１、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３及びＡ５４よりなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容できるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４３】
治療方法に使用するための請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
細菌感染治療用の薬剤の製造における請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
細菌感染の治療方法に使用するための請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
細菌感染に罹患した患者の治療方法であって、該患者に請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物又は請求項４２に記載の組成物の治療上許容できる量を投与することを含む方法。
【請求項４７】
請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、特にＰＢＤ単量体及びＰＢＤ単量体の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）には、ＤＮＡの特定の配列を認識して結合する能力がある。好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在する多数のＰＢＤが報告されており、様々なアナログに対する多数の合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１  １１１（４），２８１５−２８６４）。ファミリーとしては次のものが挙げられる：アブベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、キカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（特開昭５８−１８０４８７号公報；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））。ＰＢＤは次の一般構造のものである：
【化１】
2015516987.tif 000003
これらのものは、それらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方における置換基の数、種類及び位置、並びにＣ環の飽和度が相違する。Ｂ環中には、ＤＮＡのアルキル化を担当する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位にイミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅで））のいずれかが存在する。既知の天然物の全ては、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）−配置を有し、これはＣ環からＡ環の方に見て右回りのねじれを与える。これは、これらに、それらにＢ型ＤＮＡの副溝とのイソヘリシティーのために好適な三次元形状を与え、これにより結合部位にぴたりと嵌ることになる（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝に付加物を形成する能力は、それらがＤＮＡプロセシングを妨害すること、すなわちそれらを抗腫瘍剤として使用することを可能にする。
【０００３】
現在の臨床使用における抗生物質の大多数は、微生物（これらは主として糸状菌類及び放線菌類に属する）による二次代謝産物として生成される殺菌性又は静菌性分子に由来する。スクリーニングから、ＤＮＡへの結合能力により、ヒト病原体に対して強力な抗菌活性を発揮するピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン及びＤＣ−８１などの分子が同定された。これらの化合物のいくつかは、癌化学療法薬としての可能性を有するが、高い細胞毒により、これらのものを他の部類の化合物と比較して抗菌性抗生物質として魅力のないものとなっている。
【０００４】
しかし、抗生物質耐性決定因子をコードする遺伝子の迅速かつ効率的な水平伝播が可能な多剤耐性病原体の進化により、最前線の抗菌化学療法剤の治療的価値の多くが比較的短期間で喪失されている。シュードモナス・エルジノーサス又はアシネトバクター・バウマニなどのグラム陰性病原体での多剤耐性の増加により、全身使用のためのコリスチンの再評価が余儀なくされている。５０年前に発見され、かつ、最近まで非局所使用にとっては毒性がありすぎると考えられていたこのポリミキシン抗生物質は、これらの感染症に利用可能な限られた治療選択肢のため、現在では全身的に広く使用されている。
【０００５】
ＰＢＤとピロールとの多数の結合体が報告されている。例えば：
【化２】
2015516987.tif 000004
（ここでｎ＝１〜３である。）（Ｄａｍａｙａｎｔｈｉ，Ｙ．，外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４（１），２９０−２９２  （１９９９））；
【化３】
2015516987.tif 000005
（ここで、ｎ＝１〜３である。）及び
【化４】
2015516987.tif 000006
（ここで、ｎ＝１〜２である。）（Ｋｕｍａｒ，Ｒ．及びＬｏｗｎ，Ｊ．Ｗ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３（４），２２１−２３３（２００３））；Ｋｕｍａｒ，Ｒ．，外，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８（１），１９−２６（２００２））；
【化５】
2015516987.tif 000007
（ここで、ｎ＝１〜４である。）（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．，外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（２５），５１３１−５１４１（１９９９））；
【化６】
2015516987.tif 000008
（ここで、ｎ＝３である。）（Ｗｅｌｌｓ，Ｇ．，外，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，２００３，４４  ４５２）。
【０００６】
ＷＯ２００５／０８５１７７では、本発明の発明者の数名がＤＮＡ結合において有用な特性を有することができるビアリールコアを含むアミノ酸を開示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭５８−１８０４８７号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０８５１７７号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）
【非特許文献２】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５）
【非特許文献３】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）
【非特許文献４】Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１  １１１（４），２８１５−２８６４
【非特許文献５】Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７）
【非特許文献６】Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４）
【非特許文献７】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）
【非特許文献８】Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２）
【非特許文献９】Ｋｕｍｉｎｏｔｏ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０）
【非特許文献１０】Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６）
【非特許文献１１】Ｔｓｕｎａｋａｗａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８）
【非特許文献１２】Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）
【非特許文献１３】Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７）
【非特許文献１４】Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）
【非特許文献１５】Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８）
【非特許文献１６】Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８）
【非特許文献１７】Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２）
【非特許文献１８】Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）
【非特許文献１９】Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６）
【非特許文献２０】Ｄａｍａｙａｎｔｈｉ，Ｙ．，外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４（１），２９０−２９２  （１９９９）
【非特許文献２１】Ｋｕｍａｒ，Ｒ．及びＬｏｗｎ，Ｊ．Ｗ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３（４），２２１−２３３（２００３）
【非特許文献２２】Ｋｕｍａｒ，Ｒ．，外，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８（１），１９−２６（２００２）
【非特許文献２３】Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．，外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（２５），５１３１−５１４１（１９９９）
【非特許文献２４】Ｗｅｌｌｓ，Ｇ．，外，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，２００３，４４  ４５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明者は、従来技術のＰＢＤの結合体が改善された特性、特に抗菌特性を達成するために改変できることを見出した。特に、本発明は、非常に効果的な化合物におけるＰＢＤ共役の結果としてアリーレンに基づくアミノ酸残基と共に５員環複素環式基を有するアミノ酸残基の取り込みに関するものでもある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2015516987.tif 000009
又はその塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、
点線の二重結合は、Ｃ２とＣ３との間の単結合又は二重結合の存在を示し；
Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、ＯＲ、ハロ、ジハロ、＝ＣＨＲ、＝ＣＨＲＲ’、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから選択され；
Ｒ7はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して置換されていてよいＣ1-7アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から選択され； 
Ｒ10及びＲ11は、一緒になって二重結合を形成するか、又はそれぞれＨ及びＱＲQから選択され、ここで、ＱはＯ、Ｓ及びＮＨから選択され、そしてＲQはＨ又はＣ1-7アルキル又はＨ及びＳＯxＭであり、ここで、ｘは２又は３であり、そして、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり；
Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５から選択され：
【化８】
2015516987.tif 000010
ここで、
Ｘ1及びＹ1は次のものから選択され：それぞれＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ；
Ｘ2及びＹ2は次のものから選択され：それぞれＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ；
Ｚ1はＯ及びＳから選択され；
Ｚ2はＣＨ及びＮから選択され；
Ｆは単結合及び−（Ｅ−Ｆ1）m−から選択され；
それぞれのＥは、独立して、単結合及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され；
それぞれのＦ1は、独立してＣ3〜20ヘテロアリーレン基であり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｇは水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル基から選択され、そしてそれぞれのｎは０〜４であり；
ただし、Ａ２は次のＡ２’ではなく：
【化９】
2015516987.tif 000011
ここで、Ａ２’のＸ1及びＹ1は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
ただし、Ａ３は次のＡ３’ではなく：
【化１０】
2015516987.tif 000012
ここで、Ａ３’のＸ2及びＹ2は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
Ａ２’及びＡ３’におけるＢは単結合又は：
【化１１】
2015516987.tif 000013
のいずれかであり、ここで、Ｂ１のＸ及びＹは次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
Ｒ1はＣ1-4アルキルである。
【００１１】
本発明の第二の態様は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。
【００１２】
本発明の第三の態様は、本発明の第一の態様の化合物及び薬学的に許容できるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の第４の態様は、治療方法における使用のための本発明の第一の態様の化合物を提供する。
【００１４】
本発明の第五の態様は、細菌感染症の治療のための医薬の製造における、本発明の第一の態様の化合物の使用を提供する。また、この態様は、細菌感染の治療方法で使用するための第一の態様の化合物も提供する。
【００１５】
本発明の第六の態様は、細菌感染症に罹患している患者の治療方法であって、該患者に第一の態様の化合物又は第三の態様の組成物の治療上許容できる量を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の第四〜第六の態様では、本発明の化合物を単独で又は他の治療と組み合わせて、治療される状態に応じて同時に又はその後に投与できる。本発明の第三の態様では、医薬組成物は、１種以上（例えば２、３又は４種）の追加の活性剤を含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
置換基
本明細書で使用するときに、語句「置換されていてよい」は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。
【００１８】
特に断らない限り、本発明で使用するときに用語「置換された」は、１個以上の置換基を有する親基に関連する。用語「置換基」は、ここでは従来の意味で使用され、共有結合している化学的部分又は適切な場合には、親基に融合された化学的部分を意味する。多種多様な置換基がよく知られており、様々な親基へのそれらの形成及び導入方法もよく知られている。
【００１９】
置換基の例を以下で詳しく説明する。
【００２０】
Ｃ1〜7アルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ1〜7アルキル」とは、脂肪族又は脂環式であってよくかつ飽和又は不飽和であってもよい（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分をいう。したがって、用語「アルキル」には、以下に説明するサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる。
【００２１】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）及びヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）及びｎ−ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
飽和分岐アルキル基の例としては、次のものが挙げられる：イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓ−ブチル（Ｃ4）、ｔ−ブチル（Ｃ4）、イソペンチル（Ｃ5）及びネオペンチル（Ｃ5）。
【００２４】
Ｃ2〜7アルケニル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ2〜7アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。
【００２５】
不飽和アルケニル基の例としては、エチニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
Ｃ2〜7アルキニル：本明細書で使用する用語「Ｃ2〜7アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。
【００２７】
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（エチニル、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
Ｃ3〜7シクロアルキル：ここで使用するときに、用語「Ｃ3〜7シクロアルキル」とは、シクリル基でもあるアルキル基をいう；すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分であって、該部分が３〜７個の環原子を含めて３〜７個の炭素原子を有するものである。
【００２９】
シクロアルキル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）、メチルシクロヘキサン（Ｃ7）；  不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
【００３０】
Ｃ3〜20ヘテロシクリル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ3〜20ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子であるものをいう。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
【００３１】
本明細書において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ3〜7、Ｃ5〜6など）は、環原子（炭素原子かヘテロ原子かどうかを問わない）の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6ヘテロシクリル」とは、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基をいう。
【００３２】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：ヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；並びに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【００３３】
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の形態の糖類から誘導されるものが挙げられる。例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ5）並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、ガラクトピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノース（Ｃ6）。
【００３４】
Ｃ5〜20アリール：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ5〜20アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有するものを意味する。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【００３５】
本明細書において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ5〜7、Ｃ5〜6など）は、環原子（炭素原子又はヘテロ原子かどうかを問わない）の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6アリール」とは、５又は６個の環原子を有するアリール基をいう。
【００３６】
環原子は、「カルボアリール基」のように、全て炭素原子である。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）及びピレン（Ｃ16）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
複数の縮合環であってそのうちの少なくとも一つが芳香環であるものを有するアリール基の例としては、次のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない：インダン（例：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）及びアセアントレン（Ｃ16）。
【００３８】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソオキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；及び
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
【００３９】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
次のものから誘導されるＣ9（２個の縮合環を有する）：ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）；
次のものから誘導されるＣ10（２個の縮合環を有する）：クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導されるＣ11（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）から誘導されるＣ13（３個の縮合環を有する）；及び
次のものから誘導されるＣ14（３個の縮合環を有する）：アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）。
【００４０】
本明細書で使用するときに、用語「アリーレン」、「カルボアリーレン」、「ヘテロアリーレン」とは、アリール、カルボアリール及びヘテロアリールについて上述したような芳香族化合物の２個の環原子の各々から水素原子を除去することにより得られる二価部分をいう。
【００４１】
上記の基は、単独か別の置換基の一部かどうかを問わず、それら自体がそれら自体及び以下に示す追加の置換基から選択される１個以上の基で随意に置換されていてもよい。
【００４２】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。
【００４３】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００４４】
エーテル：−ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（以下に述べるＣ1〜7アルコキシ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルオキシ基ともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールオキシ基ともいう）であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。
【００４５】
アルコキシ：−ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えばＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ＮＰＲ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中：Ｒ1及びＲ2は、独立して、アセタール置換基は、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基であり、或いは、「環状」アセタール基の場合には、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４７】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中：Ｒ1は、ヘミアセタールの置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、アセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ケタールとしては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）。
【００４９】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1はヘミアセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のヘミケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
オキソ（ケト−オン）：＝Ｏ。
【００５１】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００５２】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００５４】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中：Ｒは、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアシル若しくはＣ1〜7アルカノイルともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールアシルともいう）、好ましくは、Ｃ1〜7アルキル基である。アシル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）。
【００５５】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００５６】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００５７】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００５８】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００５９】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００６０】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００６１】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
【００６２】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒはアシルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈ。
【００６３】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
【００６４】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は独立してアミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアミノ若しくはジ−Ｃ1〜7アルキルアミノともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、若しくはＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ若しくはＣ1〜7アルキル基、又は、「環状」アミノ基の場合には、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ2）、第二級（−ＮＨＲ1）又は第三級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であることができ、また、陽イオン形態では、第四級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であることができる。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−ＮＨＰｈ。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、並びにＲ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルのような複素環構造を形成するアミド基。
【００６６】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3。
【００６７】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、式中：Ｒ1はアミドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基であり、Ｒ2は、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ。Ｒ1及びＲ2は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルのように環状構造を形成してもよい：
【化１２】
2015516987.tif 000014
【００６８】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2。
【００６９】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立に、アミノ基について定義したとおりのアミノの置換基であり、Ｒ1は、ウレイドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。ウレイド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2。
【００７０】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【００７１】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する芳香族５員環。
【化１３】
2015516987.tif 000015
【００７２】
イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノの置換基であり、例えば水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒはアミジンの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。アミジン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2。
【００７４】
ニトロ：−ＮＯ2。
【００７５】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００７６】
アジド：−Ｎ3。
【００７７】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００７８】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００７９】
シアナト：−ＯＣＮ。
【００８０】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【００８１】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【００８２】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【００８３】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【００８４】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここで、Ｒはチオエーテルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルチオ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルキルチオ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＣＨ3及び−ＳＣＨ2ＣＨ3。
【００８５】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィドの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基（ここでは、Ｃ1〜7アルキルジスルフィドともいう）である。Ｃ1〜7アルキルジスルフィド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＳＣＨ3及び−ＳＳＣＨ2ＣＨ3。
【００８６】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィン置換基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
【００８７】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは、フッ素化又は過フッ素化Ｃ1〜7アルキル基を含めてＣ1〜7アルキル基である。スルホン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレン（ナプシル）及び５−ジメチルアミノナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）。
【００８８】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
【００８９】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【００９０】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィネートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）。
【００９１】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；スルホン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；スルホン酸エチル）。
【００９２】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
【００９３】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）。
【００９４】
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフェートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3。
【００９５】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ。
【００９６】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈ。
【００９７】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ。
【００９８】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5。
【００９９】
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5。
【０１００】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（Ｐｈ）2。
【０１０１】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
【０１０２】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒはホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2。
【０１０３】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１０４】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2Ｒは、ホスホネートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
【０１０５】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１０６】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2Ｒは、ホスフェートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
【０１０７】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
【０１０８】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2Ｒは、ホスファイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスファイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−ＯＰ（ＯＰｈ）2。
【０１０９】
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22、Ｒ1及びＲ2は、ホスホラミダイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2及び−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
【０１１０】
ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22、Ｒ1及びＲ2は、ホスホラミデートの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミデート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
【０１１１】
窒素保護基
窒素保護基は当該技術分野において周知である。好ましい窒素保護基は、次の構造を有するカルバメート保護基である：
【化１４】
2015516987.tif 000016
多数の可能なカルバメート窒素保護基が、ウッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．及びグリーン，ＴＷ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年の７０６〜７７１頁に列挙されている。この文献を参照により本明細書に含める。
【０１１２】
特に好ましい保護基としては、Ａｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、１−Ａｄｏｃ及び２−Ａｄｏｃが挙げられる。
【０１１３】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基は当該技術分野において周知である。多数の好適な基が、ウッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．及びグリーン，ＴＷ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７年の７０６〜７７１頁に列挙されている。この文献を参照により本明細書に含める。
【０１１４】
特に関心のある部類としては、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、安息香酸エステル、炭酸エステル及びスルホン酸エステルが挙げられる。
【０１１５】
特に好ましい保護基としてはＴＨＰが挙げられる。
【０１１６】
細菌感染及び感染症
当業者であれば、候補化合物が細菌感染又は細菌感染症を治療するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によって与えられる活性を評価するために便利に使用できるアッセイを以下の実施例で説明する。
【０１１７】
用語「細菌感染」は、細菌、それらの増殖並びに細菌に対する身体組織の反応及びそれらが産生する毒素による体組織の侵入をいう。用語「細菌感染症」とは、細菌によって引き起こされる疾患をいう。
【０１１８】
細菌感染症及び感染性細菌性疾患の例としては、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などの薬剤耐性型を含めて、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及び連鎖球菌などの多剤耐性型を含む黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌による病院及び市中感染症が挙げられるが、これらに限定されない。治療することができる他の感染症は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓによるもの及びグラム陽性細菌による皮膚感染症が挙げられる。
【０１１９】
好ましくは、本発明の化合物は、薬剤耐性細菌株を伴う細菌感染によって引き起こされる細菌感染症、感染性細菌性疾患の治療に有用である。特に好ましい細菌株は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）である。
【０１２０】
好ましくは、治療は、ＭＲＳＡ、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）を伴う細菌感染症又は細菌感染及び薬剤耐性グラム陽性菌による他の感染症の治療である。
【０１２１】
治療方法
上記のように、本発明は、治療方法における本発明の第一の態様の化合物の使用を提供する。
【０１２２】
用語「治療に有効な量」とは、患者に対して利益を示すのに十分な量のことである。このような利益は少なくとも一つの症状の少なくとも改善であることができる。実際の投与量及び投与の割合と時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
【０１２３】
化合物は、治療される状態に応じて同時に又は連続的に、単独で又は他の治療と組み合わせて投与できる。治療及び療法の例としては、ペニシリン及びセファロスポリン、アミノグリコシド、フルオロキノロン、オキサゾリジノン及びストレプトグラミンなどのβラクタム薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明に係る医薬組成物及び本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性成分、すなわち式Ｉの化合物に加えて、薬学的に許容できる賦形剤、キャリア、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含むことができる。このような材料は、非毒性でなければならず、活性成分の有効性を妨害してはならない。キャリアその他の材料の正確な性質は、経口又は注射、例えば、皮膚、皮下又は静脈内であることができる投与経路に依存する。
【０１２５】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体形態とすることができる。錠剤は、固体キャリア又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油又は植物油、鉱油又は合成油などの液体キャリアを含む。生理食塩溶液、デキストロース又は他の糖類溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含むことができる。カプセルは、ゼラチンなどの固体キャリアを含むことができる。
【０１２６】
静脈内、皮膚若しくは皮下注射又は罹患部位での注射について、活性成分は、発熱物質を含まず、かつ、好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形態である。当業者であれば、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクル用いて好適な溶液をうまく調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤を含むことができる。
【０１２７】
用量
当業者であれば、化合物の適切な用量は、患者により変更できることが分かるであろう。最適な用量を決定することは、一般に、任意の危険性又は有害な副作用に対する治療効果のレベルのバランスを伴う。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、他の化合物の排泄速度、治療期間、薬物、化合物、及び／又は組み合わせて使用される材料、状態の重症度、並びに種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態、並びに患者の病歴（これらに限定されない）を含めて種々の要因に依存する。化合物及び投与経路の量は、最終的には医師、獣医、又は臨床医の裁量であるが、一般に用量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
【０１２８】
投与は、治療過程全体を通して連続的又は断続的に単回投与で行うことができる（例えば適切な間隔での分割投与量で）。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、治療される標的細胞及び治療を受ける被験者により様々である。単回投与又は複数回投与は、処置する医師、獣医、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施できる。
【０１２９】
一般に、活性化合物の好適な用量は、１日あたり被験体の体重１キログラム当たり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合には、投与量は親化合物に基づいて計算されるので、使用されるべき実際の重量はそれに比例して増加する。
【０１３０】
一実施形態では、活性化合物は、次の投与レジームに従ってヒト患者に投与される：毎日約１００ｍｇ３回。
【０１３１】
一実施形態では、活性化合物は、次の投与レジームに従ってヒト患者に投与される：毎日約１５０ｍｇ２回。
【０１３２】
一実施形態では、活性化合物は、次の投与レジームに従ってヒト患者に投与される：毎日約２００ｍｇ２回。
【０１３３】
疾患の予防又は治療について、本発明の化合物の適切な用量は、上記で定義したように処置されるべき疾患の種類、分子が予防目的又は治療目的で投与されるかどうかを問わず疾患の重症度及び経過、以前の治療、患者の病歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。この分子は、患者に一度に又は一連の治療にわたって好適に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存して、約１ｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの分子（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）は、患者に投与するための最初の候補用量である（例えば、１回以上の分割投与によるか連続点滴によるかを問わない）。典型的な一日の投与量は、上記の要因に応じて、約１ｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲であろう。患者に投与される化合物の典型的な投与量は、患者の体重の約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。数日間以上にわたる繰り返し投与については、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで処置を維持する。典型的な投与計画は、約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量を投与し、その後化合物を毎週、２週間又は３週間追加投与する過程を含む。他の投与計画が有用な場合もある。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１３４】
他の形態を含む
特に断らない限り、上に含まれるのは、周知のイオン、塩、溶媒和物及びこれらの置換基の保護された形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に関する言及には、陰イオン（カルボン酸）型（−ＣＯＯ-）、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に関する言及には、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に関する言及には、陰イオン形態（−Ｏ-）、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。
【０１３５】
異性体、塩及び溶媒和物
所定の化合物は、１種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型；Ｅ及びＺ型；ｃ、ｔ及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール及びエノラート型；ｓｙｎ型及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；軸及び赤道型；舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及びいす型；並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」（又は「異性体型」）という。
【０１３６】
好ましくは、本発明の化合物は、Ｃ１１位に次の立体化学を有する：
【化１５】
2015516987.tif 000017
互変異性型について以下で説明される場合を除き、ここで使用するときに用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造異性体（すなわち、単に空間的な原子の位置ではなく原子間の結合が異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3に関する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨに関する言及であると解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに関する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに関する言及であると解釈すべきではない。しかし、構造の種類に関する言及は、その種類に入る構造的異性体を含むことができる（例えば、Ｃ1〜7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み；ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１３７】
上記の除外は、例えば、次の互変異性体対と同様に、互変異性形態、例えばケト、エノール及びエノラート型には関連しない：ケト／エノール（下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／アシ−ニトロ。
【化１６】
2015516987.tif 000018
用語「異性体」に具体的に含まれるのは、一つ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Ｈは1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）及び3Ｈ（Ｔ）を含めた任意の同位体形態であることができ、Ｃは12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃを含めた任意の同位体形態であることができ、Ｏは16Ｏ及び18Ｏを含めた任意の同位体形態などであることができる。
【０１３８】
特に明記しない限り、特定の化合物に関する言及には、（全体的又は部分的に）そのラセミ体及び他の混合物を含めて、そのような全ての異性体が含まれる。このような異性体形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィー手段）のための方法は、当技術分野で知られており、又はここで教示した方法若しくは既知の方法を既知の態様で適合させることによって容易に得られる。
【０１３９】
特記のない限り、特定の化合物に関する言及には、例えば以下に説明するように、イオン、塩、溶媒和物及びそれらの保護された形態も含まれる。
【０１４０】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容できる塩を調製し、精製し及び／又は取り扱うことが便利な場合又は望ましい場合がある。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅ外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で議論されている。
【０１４１】
例えば、化合物が陰イオン性である又は陰イオン性であることができる官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ-であることができる）場合、好適な陽イオンで塩が形成され得る。好適な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、及びＡｌ+3などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4+である。
【０１４２】
化合物が陽イオン性である又は陽イオン性であることのできる官能基を有する（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3+であることができる）場合、好適な陰イオンで塩を形成させることができる。好適な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
【０１４３】
好適な有機陰イオンの例としては、次の有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適な高分子有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１４４】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は処理することが好都合である又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいうために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
【０１４５】
式Ｉの化合物には、求核溶剤（Ｈ2Ｏ、ＲAＯＨ、ＲAＮＨ2、ＲAＳＨ）がＰＢＤ部分のイミン結合にわたって付加する化合物が含まれ、このものを以下に示すが、その際、溶媒は水又はアルコール（ＲAＯＨ、ここで、ＲAは、上記のようにエーテル置換基である）である：
【化１７】
2015516987.tif 000019
これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見出される条件のみならず、その部分自体の性質にも依存する。
【０１４６】
これらの化合物は、例えば凍結乾燥することにより、固体形態で単離できる。
【０１４７】
一般的な合成経路
Ｒ10及びＲ11が一緒になって二重結合を形成する式Ｉの化合物は、次式２の化合物から合成できる：
【化１８】
2015516987.tif 000020
Ｒ’10は窒素保護基であり、Ｒ’11はＯ−Ｒ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｈ又はヒドロキシル保護基である。このような技術は当技術分野では周知であり、例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版、ワイリー・インターサイエンス，２００７年に記載されている。窒素保護基及びヒドロキシ保護基の両方が存在する場合には、これらは好ましくは、同じ条件により除去できるように選択される。
【０１４８】
この脱保護が式ＨＱＲQの溶媒中で実施される場合には、Ｒ10及びＲ11は、それぞれＨ及びＱＲQである。あるいは、これらの基は、化合物を異なる溶媒に添加することによって、脱保護が実施される溶媒に導入できる。
【０１４９】
上記の式Ｉの化合物のＳＯxＭとしてＲ11を有するものへの転化は、適切な重亜硫酸塩又はスルフィン酸塩スラットの添加、その後の精製工程によって達成できる。追加の方法は、本明細書中に参照により援用されるＧＢ２０５３８９４号に記載されている。
【０１５０】
式２の化合物は、次式３及び次式４：
【化１９】
2015516987.tif 000021
の化合物を、標準的なアミド結合形成条件下で、例えばＨＯＢｔ又はＤＭＡＰ及びＥＤＣｌの存在下でカップリングさせるによって製造できる。
【０１５１】
式３の化合物は、次式５の化合物から合成することができる。
【化２０】
2015516987.tif 000022
ここで、Ｒ’8はＣ1〜4アルキル基、例えばメチルである。このカルボキシル基の脱保護は、標準的な手段、例えば塩基での処理を使用して実施できる。
【０１５２】
式５の化合物は、本明細書で引用により援用されるＷＯ００／１２５０６号及びＷＯ２００７／０３９７５２号に記載された方法に従って一般的に合成できる。特に、ブタン酸側鎖を合成の任意の段階で通常は適切な保護基と共に適所に導入することができる。例えば、側鎖は、保護形態又は前駆体の形態をベンゼン環上のヒドロキシ基に例えば光延カップリングを使用してカップリングさせることによって形成できる。
【０１５３】
式４の化合物は、引用により本明細書で援用されるＷＯ２００５／０８５１７７号に記載された方法を使用して合成できる。また、ＷＯ２００７／０３９７５２号の開示も参照されたい。
【０１５４】
化合物のＤＮＡ、特にオリゴヌクレオチド結合能力は、Ｒａｈｍａｎ，Ｋ．Ｍ．外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００９，  １３１，  １３７５６  及びＮａｒａｙａｎａｓｗａｍｙ，Ｍ．外，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，３７４，１に記載されているように、イオン対逆相ＨＰＬＣアッセイを使用して測定することができる。また、ＤＮＡ結合親和性は、Ｗｅｌｌｓ，Ｇ．外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，４９，５４４２；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｔ．Ｃ．外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４，３７，４５２９；及びＧｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．外，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００１，４４，７３７に記載されているように、子ウシ胸腺ＤＮＡ熱変性アッセイを使用して評価することもできる。
【０１５５】
追加の優先
Ｃ２
実施形態のいずれかにおいて、Ｃ２炭素はｓｐ２中心であることが好ましいため、Ｒ2が次の基のいずれか：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、ハロ、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ及び−ＣＯＲから選択されたときに、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する。
【０１５６】
Ｒ2が次の基：＝Ｏ、＝ＣＨ2、＝ＣＨＲ＝ＣＨＲＲ’のいずれかから選択された場合には、Ｃ２とＣ３との間には二重結合は存在できない。
【０１５７】
Ｒ2
Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、ＯＲ、ハロ、ジハロ、＝ＣＨＲ、＝ＣＨＲＲ’、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、＝ＣＨＲ、＝ＣＲＲ’、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ及び−ＣＯＲから選択できる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は−Ｈ、＝ＣＨ2、−Ｒ、＝ＣＨＲ及び＝ＣＲＲ’から選択できる。
【０１６０】
一実施形態では、Ｒ2はＨである。  
一実施形態では、Ｒ2は＝Ｏである。  
一実施形態では、Ｒ2は＝ＣＨ2である。
一実施形態では、Ｒ2は＝ＣＨＲである。
【０１６１】
ＰＢＤ化合物において、基＝ＣＨＲは、以下に示すいずれかの構造を有することができる：
【化２１】
2015516987.tif 000023
【０１６２】
一実施形態では、構造は構造（Ｃ１）である。
【０１６３】
一実施形態では、Ｒ2は＝ＣＲＲ’である。
一実施形態では、Ｒ2は＝ＣＦ2である。
【０１６４】
一実施形態では、Ｒ2はＲである。
一実施形態では、Ｒ2は置換されていてよいＣ5〜20アリールである。
【０１６５】
Ｒ2が置換されていてよいＣ5〜20アリールである場合には、このものは、好ましく置換されていてよいＣ5〜7アリール又はＣ8〜10アリールであることができる。Ｒ2は、さらに好ましくは置換されていてよいフェニル、置換されていてよいナフチル、置換されていてよいピリジル、置換されていてよいキノリニル又はイソキノリニルであることができる。これらの基のうち、置換されていてよいフェニルが最も好ましい。
【０１６６】
Ｒ2が置換されていてよいＣ5〜20アリールの場合には、このものは、好ましくは１〜３個の置換基（１及び２個がより好ましく、単独で置換された基が最も好ましい）を有することができる。置換基は任意の位置であることができる。
【０１６７】
Ｒ2がＣ5〜7アリール基の場合には、単一の置換基は、好ましくは、化合物の残部への結合には隣接してない環原子上にある。すなわち、化合物の残部への結合、好ましくはβ又はγである。したがって、Ｃ5〜7アリール基がフェニルの場合には、その置換基は、好ましくはメタ位又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
【０１６８】
一実施形態では、Ｒ2は次のものから選択される：
【化２２】
2015516987.tif 000024
ここで、アスタリスクは結合点を示す。
【０１６９】
Ｒ2がＣ8〜10アリール基、例えば、キノリニル又はイソキノリニルの場合には、このものは、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を有することができる。いくつかの実施形態では、このものは、１個、２個又は３個の置換基を有し、これらは近位環及び遠位環のいずれか又は両方（１個を超える置換基の場合）上にあることができる。
【０１７０】
Ｒ2が置換されていてよいＣ5〜20アリールの場合には、その置換基は、次のものから選択できる：ハロ、ヒドロキシル、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、ニトロ、シアノ及びチオエーテル。
【０１７１】
Ｒ2が置換されていてよいＣ5〜20アリールの場合には、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ハロ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ及びＣＯＮＲＲ’よりなる群から選択できる。
【０１７２】
Ｒ2上の置換基がハロである場合には、このものは、好ましくはＦ又はＣｌ、より好ましくはＣｌである。
【０１７３】
Ｒ2上の置換基がエーテルである場合には、このものは、いくつかの実施形態ではアルコキシ基、例えば、Ｃ1〜7アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ）であることができ、又はいくつかの実施形態ではＣ5〜7アリール（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であることができる。
【０１７４】
Ｒ2上の置換基がＣ1〜7アルキルである場合に、このものは、好ましくはＣ1〜4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）であることができる。
【０１７５】
Ｒ2上の置換基がＣ3〜7ヘテロシクリルの場合には、このものは、いくつかの実施形態ではＣ6窒素含有ヘテロシクリル基、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであることができる。これらの基は、窒素原子を介してＰＢＤ部分の残部に結合できる。これらの基は、例えばＣ1〜4アルキル基によりさらに置換されていてもよい。
【０１７６】
Ｒ2上の置換基がビスオキシＣ1〜3アルキレンの場合には、このものは、好ましくは、ビスオキシメチレン又はビスオキシエチレンである。
【０１７７】
Ｒ2のために特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ、メチルチエニルが挙げられる。
【０１７８】
特に好ましい置換Ｒ2基としては、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ビスオキシメチレンフェニル、４−メチルチエニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
一実施形態では、Ｒ2は置換されていてよいＣ1〜12アルキルである。
【０１８０】
Ｒ2が置換されていてよいＣ1〜12アルキルの場合には、次のものから選択できる：
（ａ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｂ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；
（ｃ）
【化２３】
2015516987.tif 000025
（ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｄ）
【化２４】
2015516987.tif 000026
（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｅ）
【化２５】
2015516987.tif 000027
（ここで、Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、シクロプロピル、フェニル（このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）。
【０１８１】
Ｒ12がＣ1〜5飽和脂肪族アルキルである場合には、このものは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルであることができる。いくつかの実施形態では、このものは、メチル、エチル又はプロピル（ｎ−ペンチル又はイソプロピル）であることができる。これらの実施形態のいくつかでは、このものはメチルであることができる。他の実施形態では、このものは、直鎖状又は分岐状であることができるブチル又はペンチルであることができる。
【０１８２】
Ｒ12がＣ3〜6飽和シクロアルキルである場合には、これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることができる。いくつかの実施形態では、これはシクロプロピルであることができる。
【０１８３】
Ｒ12が
【化２６】
2015516987.tif 000028
の場合には、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基中における炭素原子の総数は５以下である。いくつかの実施形態では、Ｒ12基中の炭素原子の総数は４以下又３以下である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の一つはＨであり、他の２つの基は、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
【０１８５】
他の実施形態では、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の二つはＨであり、他の基は、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｈではない基は、メチル及びエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｈではない基はメチルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ21はＨである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ22はＨである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ23はＨである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ21及びＲ22はＨである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ21及びＲ23はＨである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ22及びＲ23はＨである。
【０１９３】
Ｒ12が
【化２７】
2015516987.tif 000029
である場合には、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｈでない基は、置換されていてよいフェニルである。任意のフェニル置換基がハロである場合には、これは好ましくはフルオロである。ある種の実施形態では、フェニル基は非置換である。
【０１９４】
Ｒ12が
【化２８】
2015516987.tif 000030
の場合には、Ｒ24は、Ｈ；Ｃ1〜3飽和アルキル；Ｃ2〜3アルケニル；Ｃ2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル及びチオフェニルから選択される。任意のフェニル置換基がハロである場合には、これは好ましくはフルオロである。ある種の実施形態では、フェニル基は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ24はＨ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ24はＨ及びメチルから選択される。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒ2はハロ又はジハロである。一実施形態では、Ｒ2は−Ｆ又は−Ｆ2であり、この置換基は、それぞれ（Ｃ３）及び（Ｃ４）として以下に例示される：
【化２９】
2015516987.tif 000031
【０１９６】
Ｒ2は、好ましくは、＝ＣＨ2、＝ＣＨ−Ｒ（ここで、Ｒは、より好ましくは置換されていてよいＣ1〜4アルキル基である）及び−Ｒ（ここで、Ｒは、より好ましくは置換されていてよいＣ5〜20アリール基である）から選択できる。Ｒ2のための特に好ましい基としては、＝ＣＨ2、＝ＣＨ−Ｍｅ及び置換されていてよいフェニル基が挙げられる。
【０１９７】
Ｒ7
Ｒ7はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択される。
【０１９８】
Ｒ7は、好ましくはＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’及びハロから選択できる。
【０１９９】
Ｒ7は、より好ましくはＨ及びＯＲから選択できる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ7はＯＲ、特にＯＲ7Aであり、ここでＲ7Aは、独立して、置換されていてよいＣ1-7アルキルである。
【０２０１】
Ｒ7Aは、置換されていてよい飽和Ｃ1〜7アルキル及び置換されていてよいＣ2〜4アルケニルから選択できる。
【０２０２】
Ｒ7Aは、好ましくは、Ｍｅ、ＣＨ2Ｐｈ及びアリルから選択できる。
【０２０３】
Ｒ10／Ｒ11
Ｒ10及びＲ11は、一緒になって二重結合を形成するか、又はそれぞれＨ及びＱＲQから選択され、ここで、ＱはＯ、Ｓ及びＮＨから選択され、そしてＲQはＨ又はＣ1〜7アルキル又はＨ及びＳＯxＭであり、ここで、ｘは２又は３であり、そして、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ10及びＲ11は一緒になって二重結合を形成する。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＲQである。これらの実施形態では、ＲQは、好ましくはＨ又はＭｅから選択できる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＳＯxＭである。ｘは好ましくは３であり、Ｍは好ましくはＮａ+である。
【０２０７】
Ｒ1
Ｒ1はＣ1〜4アルキルである。
【０２０８】
Ｒ1は好ましくはＣ1〜2アルキルであり、より好ましくはメチルである。
【０２０９】
Ａ
ＡはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４又はＡ５から選択される。
【０２１０】
Ｘ1及びＹ1
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５のそれぞれについて、Ｘ1及びＹ1は次のものから選択される：それぞれ、ＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ。
【０２１１】
好ましくは、Ｘ1及びＹ1は次のものから選択される：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；並びにＣＨ及びＯ。最も好ましくは、Ｘ1及びＹ1はそれぞれＮ及びＮＭｅ並びにＣＨ及びＮＭｅから選択される。
【０２１２】
Ｆ
Ｆは単結合及び−（Ｅ−Ｆ1）m−から選択される。
Ｆが−（Ｅ−Ｆ1）m−の場合、それぞれのＥは、独立して、単結合及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され；それぞれのＦ1は、独立にＣ3-20ヘテロアリーレン基であり；ｍは１、２又は３である。
【０２１３】
好ましくは、Ｆ1はＣ5〜6ヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、Ｃ5ヘテロアリーレン基である。より好ましくは、Ｆ1は構造Ｆ１１によって表される:
【化３０】
2015516987.tif 000032
ここで、Ｘ3及びＹ3は次のものから選択される：それぞれ、ＣＨ及びＮＨ；ＣＨ及びＮＭｅ；Ｎ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＳ；Ｎ及びＯ；並びにＣＨ及びＯ。好ましくは、Ｘ3及びＹ3は次のものから選択される：それぞれ、ＣＨ及びＯ；ＣＨ及びＮＭｅ。
【０２１４】
したがって、Ｆ１１の好ましい構造は次のとおりである。
【化３１】
2015516987.tif 000033
【０２１５】
それぞれのＥは、独立して、単結合及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される。いくつかの実施形態では、それぞれのＥは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２１６】
ｍは１、２又は３である。好ましくはｍは１である。他の実施形態では、ｍは３である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｆは単結合である。
【０２１８】
Ｇ
Ｇは、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル基から選択され；それぞれのｎは０〜４である。
【０２１９】
好ましくは、Ｃ3〜20ヘテロシクロアルキル基  はモルフィリン基である。好ましくは、Ｇは、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2）及び−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2）よりなる群から選択される。
【０２２０】
ｎは０〜４である。つまり、ｎは０、１、２、３又は４であることができる。
【０２２１】
ＦとＧとの好ましい組み合わせ
いくつかの実施形態では、Ｇ及びＦの（−Ｅ−Ｆ1）−単位の少なくとも一つは、次の構造ＦＧ１及びＦＧ２によって与えられる：
【化３２】
2015516987.tif 000034
【０２２２】
ＦＧ１及びＦＧ２は、ｍが２又は３の場合には他の−（Ｅ−Ｆ1）−単位と化合できる。
【０２２３】
Ａ１
Ａ１は次の構造によって表される：
【化３３】
2015516987.tif 000035
【０２２４】
Ｚ1はＯ又はＳである。好ましくは、Ｘ1及びＹ1はＣＨ及びＮＭｅ並びにＮ及びＮＭｅから選択される。
【０２２５】
したがって、Ａ１の好ましい構造は、次のＡ１１、Ａ１２、Ａ１３及びＡ１４である。
【化３４】
2015516987.tif 000036
【０２２６】
Ａ２
Ａ２は次の構造によって表される：
【化３５】
2015516987.tif 000037
【０２２７】
好ましくは、Ｘ1及びＹ1はＣＨ及びＮＭｅ並びにＮ及びＮＭｅから選択される。したがって、Ａ２の好ましい構造は次のＡ２１、Ａ２２、Ａ２３及びＡ２４である。
【化３６】
2015516987.tif 000038
【０２２８】
好ましくは、−Ｆ−Ｇは、Ａ２のフェニレン又はピリジニル基のパラ位に配置される。
【０２２９】
Ａ２が構造Ａ２１又はＡ２３で表される場合には、Ａは次のＡ２’ではない。
【化３７】
2015516987.tif 000039
ここで、Ａ２’のＸ1及びＹ1は次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ並びにＮ及びＮＭｅ；
Ｂは単結合か又は：
【化３８】
2015516987.tif 000040
のいずれかであり、ここで、（Ｂ１）のＸ及びＹは次のものから選択され：それぞれＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
Ｒ1はＣ1〜4アルキルである。
【０２３０】
Ａ３
Ａ３は次の構造によって表される：
【化３９】
2015516987.tif 000041
【０２３１】
好ましくは、Ｘ1及びＹ1はＣＨ及びＮＭｅ、Ｎ及びＮＭｅ、並びにＣＨ及びＯから選択される。好ましくは、Ｘ2及びＹ2はＣＨ及びＮＭｅ並びにＮ及びＮＭｅから選択される。
【０２３２】
したがって、Ａ３の好ましい構造は、次のＡ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３４、Ａ３５及びＡ３６である。
【化４０】
2015516987.tif 000042
【０２３３】
好ましくは、化合物のＰＢＤ部分は、フェニレン基Ａ３のパラ位に配置される。
【０２３４】
Ａ３が構造Ａ３１又はＡ３２で表される場合には、ＡはＡ３’でなくてよい：
【化４１】
2015516987.tif 000043
ここで、Ａ３’のＸ2及びＹ2は次のものから選択され：それぞれＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
Ｂは単結合又は
【化４２】
2015516987.tif 000044
のいずれかであり、ここで、Ｂ１のＸ及びＹは次のものから選択され：それぞれ、ＣＨ及びＮＭｅ；ＣＯＨ及びＮＭｅ；ＣＨ及びＳ；Ｎ及びＮＭｅ；Ｎ及びＳ；
Ｒ1はＣ1〜4アルキルである。
【０２３５】
Ａ４
Ａ４は次の構造によって表される：
【化４３】
2015516987.tif 000045
【０２３６】
好ましくは、Ｘ1及びＹ1はＣＨ及びＯであり、Ｚ1はＮＭｅである。すなわち、Ａ４の好ましい構造は次のＡ４１である。
【化４４】
2015516987.tif 000046
【０２３７】
Ａ５
Ａ５は次の構造によって表される。
【化４５】
2015516987.tif 000047
【０２３８】
好ましくは、Ｘ1及びＹ1は、ＣＨ及びＮＭｅ並びにＣＨ及びＯから選択される。したがって、Ａ５の好ましい構造は、次のＡ５１、Ａ５２、Ａ５３及びＡ５４として与えられる：
【化４６】
2015516987.tif 000048
【０２３９】
Ａ５のＺ2がＣＨの場合には、Ｆは好ましくは単結合である。
【０２４０】
本発明の好ましい化合物は次のとおりである：
【化４７】
2015516987.tif 000049
【化４８】
2015516987.tif 000050
【化４９】
2015516987.tif 000051
【化５０】
2015516987.tif 000052
【０２４１】
化合物２６、２７、２８、３５、５４、及び５６が好ましい。化合物２６、２７及び３５がより好ましく、化合物３５が特に好ましい。
【実施例】
【０２４２】
実施例
一般的な実験方法
旋光度は、ＡＤＰ２２０旋光計（ベーリング・スタンリー社）で測定し、濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与える。融点はデジタル融点装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー・スペクトラム１００ＦＴ  ＩＲ分光計で記録した。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカーアバンスＮＭＲ分光計をそれぞれ４００及び１００ＭＨｚで用いて３００Ｋで得た。化学シフトをＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対して報告し、そしてシグナルを、Ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）又はｍ（多重項）として示し、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で与える。プロ−ＰＢＤナンバリングシステムを、合成中間体のための炭素及びプロトンの割り当てのために使用する（すなわち、最終的な三環式ＰＢＤ環系に基づく）。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６  ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ２６９５  ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置を用いて収集した。使用したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメーターは、毛細管（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；エクストラクター（Ｖ）、３．０；源温度（℃）、１００；脱溶媒和温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流量（Ｌ／ｈ）、２５０であった。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦグローバルによりポジティブＷモードで記録した。並行して実施される反応については、溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＶＣ２０００Ｄ（英国のＧｅｎｅｖａｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して蒸発させた。精製された化合物を、Ｈｅｔｏ−Ｌｙｏｌａｂ３０００凍結乾燥機を使用して凍結乾燥させた。水素化反応を、Ｐａｒｒ水素化装置に取り付けられたＵＨＰ−６０Ｈ水素発生器を用いて実施した。合成ビルディングブロックを、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（英国）、Ｂａｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国）及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（英国）から購入した。試薬及び溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（英国）から購入した。
【０２４３】
中間体の合成
（ａ）メチル４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５）
【化５１】
2015516987.tif 000053
【０２４４】
（ｉ）２−（トリクロロアセチル）−１−メチルピロール（２）
Ｎ−メチルピロール（１）（１１３．０６ｇ、１．３９モル、１．０当量）の乾燥エーテル（３５０ｍＬ）溶液を、２Ｌの３口フラスコ中の塩化トリクロロアセチル（２５４ｇ、１．３９モル、１．０当量）の乾燥エーテル（３５０ｍＬ）攪拌溶液に１時間１０分かけて滴下した。この反応で生成したＨＣｌガスを窒素でフラッシュすることにより除去した。反応混合物を１．５時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより定期的に監視した。１．５時間後、反応物を１ＭのＫ2ＣＯ3溶液を使用してクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を一緒にし、そして減圧下で濃縮した。結晶性残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し、最後に真空下で乾燥させた。収量は２８１．１８ｇ、７９．５％であり、ＮＭＲを文献と比較した。
ＩＲ、（ＦＴＩＲ，νmax／ｃｍ-1）３２９９，３１２１，３００８，２９５４，１７８９，１６７４，１５２１，１４０６，１２０６，１１００，９８０，８８１，７５７；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ）３．９７（３Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ１３３．６，１２４．０，１２２．４，１０８．９，３８．５。
【０２４５】
（ｉｉ）１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（３）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド、２．３６ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２−（トリクロロアセチル）−１−メチルピロール（２）（３ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）撹拌溶液に−１０℃で添加した。反応混合物を２時間にわたって−１０℃で保持し、その後室温にした（約４時間）。過剰のＴＨＦを真空中で蒸発させ、そして固体をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンの混合物（１：９）に再溶解させた。得られた混合物をシリカプラグを通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化させて３を得た（３．５５ｇ、８８％）。ＩＲ（ＦＴＩＲ、νmax／ｃｍ-1）：３１４８、２９５６、１６６９（Ｃ＝Ｏ）、１４５８、１２１５、１１８９、１０６２、９２３、８４２、８２３、７４８、６７８；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）３．９５（３Ｈ、ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）：δ１７２．４、１３２．８、１２４．６、１３２．２、９６．１、３８．７；Ｃ7Ｈ5ＢｒＣｌ3ＮＯ（Ｍ）について算出したＥＩＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）+３０５．３８、ＬＣＭＳ分析から３０６．８６（Ｍ＋Ｈ）+を見出した。
【０２４６】
（ｉｉｉ）メチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４）
１−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（３）（３．２８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１当量）乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（０．５ｍＬ）の溶液をシリンジで添加した。このナトリウムメトキシド溶液を予めｎ−ヘキサンで洗浄された鉱油中６０％のＮａＨ（４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）から調製した。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示されたときに、この溶液を３０分かけて加熱して還流させた。濃Ｈ2ＳＯ4の数滴を溶液に添加して塩基を中和した（ｐＨ２）。過剰のＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解させ、そして水（４０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空中で濃縮して淡白色固体として生成物を得た（２．２８ｇ、９７％）。ＩＲ（ＦＴＩＲ、νmax／ｃｍ-1）：３１３８、２９４８、１６９２、１４７２、１３３４、１２４５、１１１５、１０８２、９２１、８２３、７５３；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６０．８、１２８．７、１２２．９，１１９．２、９５．１、５１．２、３６．９；ＥＩＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ7Ｈ8ＢｒＮＯ2（Ｍ）+  ２１８．０５  ｆｏｕｎｄ  ２１９．２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４７】
（ｉｖ）メチル４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５）
触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．４７７ｇ、０．４１３、０．０６当量）を４の溶液（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ボロン酸（１．５７ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）にＥｔＯＨとトルエンと水との９：３：１混合物（１３．５ｍＬ）でＫ2ＣＯ3（２．８５６ｇ、３当量）の存在下にマグネチックスターラーを含む１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル中において添加した。この反応容器を各添加の間に窒素でフラッシュした。この反応混合物を、不活性Ｎ2雰囲気下で密封し、１２分間にわたり１００℃でＥＭＲＹＳ（商標）オプティマイザーマイクロ波ステーション（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）でマイクロ波照射により加熱した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により反応の完了が明らかになった後、冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、濾液を一緒にし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）に付して５を得た（収量２．２ｇ、９７％）。ＩＲ（ＦＴＩＲ、νmax／ｃｍ-1）：３３５３、２９７５、１６９６、１５２１、１４４１、１３６６、１２６４、１２３５、１２０９、１０５８、８２２、７９９、６５７；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６１．７、１５２．８、１３６．５、１２９．５、１２５．９、１２５．６、１２３．７、１２３．０、１１９．０、１１４．６、８０．５、５１．１、３６．９、２８．４；ＥＩＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4（Ｍ）+３３０．３８  ｆｏｕｎｄ  ３３０．４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４８】
（ｂ）４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６）
【化５２】
2015516987.tif 000054
ＮａＯＨの０．５Ｍ溶液（２．０当量）を５（１．０ｇ、３．０２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌し、その時点で、ＴＬＣにより反応が完了したことが明らかになった。過剰の１，４−ジオキサンを真空下で蒸発させ、残留物を水で希釈した。得られた溶液を０．５ＭのＨＣｌで酸性化した。生成物を２×酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で水から抽出し、そして有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮させた。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン２：８）を使用して精製した。収量０．９２ｇ、９６．８％。ＩＲ（ＦＴＩＲ、νmax／ｃｍ-1）：３３７１、２９７９、１６９８、１６７１、１５２２、１４４５、１３６７、１２８５、１１６１、１１１２、１０４７、８２３、８０３、７６２、７１４、６３１；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６２．３、１５３．７、１３８．６、１２３．０、１２７．１、１２６．０、１２４．４、１２４．０、１１９．５、１１５．１、７９．９、３６．９、２８．６；ＥＩＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ）+  ３１６．３５  ｆｏｕｎｄ  ３１５．１６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４９】
（ｃ）
【化５３】
2015516987.tif 000055
（ｉ）メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７）
５（１ｇ、３．０２７ｍｍｏｌ）を少量のＭｅＯＨに溶解させ、そしてジオキサン（１５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを攪拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて茶色の固体７を得た。固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）に付して純粋な７（０．６５ｇ、９４．２％）を得た。ＩＲ（ＦＴＩＲ、νmax／ｃｍ-1）：３３６６、２９８７，１６８８、１６２９、１５６６、１４２２、１３７２、１２６２、１１８１、１１０３、１０６７、９５１、８２１、７８４、７５６；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６１．７、１４４．７、１２６．２、１２５．４、１２５．２、１１５．５、１１４．４、５１．０、３６．８；ＥＩＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ）+  ２３０．２６  ｆｏｕｎｄ  ２３１．１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５０】
【化５４】
2015516987.tif 000056
（ｉ）
メチル４−（４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（９）
２当量のＥＤＣＩ及び２．５当量のＤＭＡＰを６（０．４５ｇ、１．２当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に添加し、そしてその混合物を３０分間撹拌し、その後、市販のメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．１８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物をさらに６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。反応物を氷／水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を順次、クエン酸（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で乾燥させた。過剰の酢酸エチルをロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させ、粗生成物９ａ（０．５８ｇ、９０．６％）をｂｏｃ脱保護工程に使用してさらに精製せずに９を得た。ｂｏｃ脱保護のために、０．２９の９ａを少量のＭｅＯＨに溶解させ、そしてジオキサン（１５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを攪拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色の固体を得た（９）。固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）に付して純粋な９を得た。収量０．２１ｇ、９５％。
【０２５１】
（ｉｉ）メチル４−（４−（４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０）
水酸化リチウム（６８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３当量）を９ａ（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の水性ジオキサン（８ｍＬジオキサン、４ｍＬ水）溶液に室温で添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させ、残留物を水で希釈した。得られた溶液を１Ｍクエン酸で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相合を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、最後に減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮して白色固体としての９ａの加水分解酸を得た（収量０．２３ｇ、９１．６％）。この白色固体（０．２３ｇ、０．５２ｎｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液に、２．０当量のＥＤＣＩ及び２．５当量のＤＭＡＰを添加した。この混合物２０分間攪拌した後、市販のメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８０．１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物をさらに３時間撹拌し、その時点でＴＬＣは反応の完了を示した。この反応物を氷／水混合物の混合物上に注ぐことによってクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を順次、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4上で乾燥させた。過剰の酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物をｂｏｃ脱保護工程に使用して１０を得た。Ｂｏｃの脱保護のために、粗中間体を少量のＭｅＯＨに溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を撹拌溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色固体（１０）を得た。固体生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８：２）に付して純粋な１０を得た。収量は２工程で０．２０ｇ、８３％である。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ９．７２（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．１０（１Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ4（Ｍ）+４７４．５１  ｆｏｕｎｄ  ４７５．３５（［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５２】
【化５５】
2015516987.tif 000057
メチル４−（４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１１）
０．３ｇのｂｏｃ保護６（０．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、それに２．０当量のＥＤＣＩ及び２．５当量のＤＭＡＰを添加した。この混合物を３０分間撹拌し、その後市販のメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（０．１２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物をさらに６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。反応物を氷／水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を順次、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で乾燥させた。過剰の酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、粗生成物（０．４８ｇ）をｂｏｃ脱保護工程に使用して１１を得た。Ｂｏｃの脱保護のために、粗中間体を少量のＭｅＯＨに溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を撹拌溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、その時点でＴＬＣは反応の完了を示した。過剰の溶媒を真空下で蒸発させて褐色固体（１１）を得た。固体生成物フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）に付して純粋な１１を得た。収量は２工程にわたって０．３５ｇ、８１％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．７５（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）．ｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ3（Ｍ）+３５３．３８  ｆｏｕｎｄ  ３５４．４２（［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５３】
（ｆ）４−（１０−（アリルオキシカルボニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イルオキシ）ブタン酸（１３）
【化５６】
2015516987.tif 000058
ＮａＯＨの０．５Ｍ溶液（１．４１３５ｇのＮａＯＨから作られる）を、室温で１２のジオキサン溶液（化合物１８、ＷＯ２００７／０３９７５２号）に添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、この時点でＴＬＣは反応の完了を示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させ、残留物を水で希釈した。得られた溶液を１Ｍクエン酸で酸性化し、その後酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、最後に減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮した。収量８．７ｇ（９４％）、1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２（２Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、５．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．０３−５．１３（ｍ、６Ｈ）、４．６８−４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、８Ｈ）、３．６９−３．４６（ｍ、８Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ、１０Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、８Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７７．６、１６７．６、１４９．８、１３２．１、１３１．９、１２６．７、１１７．３、１１４．９、１１０．８、１００．７、９６．０、９１．７、８８．５、６７．９、６６．６、６３．６、６０．１、５６．１、４６．５、３１．１、３０．３、２８．８、２５．２、２４．１、２３．２、２０．０；ＥＩＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ9（Ｍ）+５１８．５６  ｆｏｕｎｄ  ５１９．２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５４】
他のＱ1及びＱ2アミン構造ブロックは、市販されており又は同様に合成される。
【０２５５】
例１（比較化合物）
【化５７】
2015516987.tif 000059
様々な構造ブロックをＡｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤ酸に結合させるための一般的な実験手順。ここに与える例は１５ａについてのものである。同様の手順に従って他のＣ８結合Ａｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤ−ハイブリッドを得た。
（１１ａＳ）−アリル−７−メトキシ−８−（４−（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニルアミノ）−４−オキソブトキシ）−５−オキソ−１１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１５ａ）
Ａｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤ酸１３（３．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をＤＭＦに溶解させた。ＥＤＣＩ（２．４９ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（１．９８９ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で１３の撹拌溶液に添加し、その混合物を３０分間撹拌し、その後ＭＰＢ−エステル７（１．０当量１．５ｇ、６．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに２時間撹拌し、その時点でＴＬＣは反応の完了を示した。反応物を氷／水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を順次、クエン酸（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で乾燥させた。過剰な酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3、２０：８０）によって精製して白色発砲固体１５ａを得た。収量４．０５ｇ、８５．５％。
（ＦＴＩＲ、νmax／ｃｍ-1）：２９４９、２３６２、１７０４、１６００、１５１４、１４３６、１３７２、１２６９、１２０３、１１０７、１０２１、９６４、７６５．（1Ｈ  ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．９３−５．６５（２Ｈ、ｍ）、５．０９−５．４．９７（ｍ、４Ｈ）、４．６８−４．３２（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、１２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７０（６Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ、１２Ｈ）；（13Ｃ  ＮＭＲ、１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１７７．１、１７０．５、１６７．３、１６１．６、１４９．１、１３６．３、１３２．１、１３１．９、１３０．４、１２８．９、１２７．１、１２５．９、１２５．４、１２３．５、１２３．１、１２０．３、１１７．３、１１４．６、１１０．８、９１．５、８８．６、６８．２、６６．５、６４．３、６３．６、６０．３、５６．０、５１．１、４６．４、３６．８、３１．１、３０．９、２９．１、２５．１、２４．６、２３．２、２１．０、２０．１；ｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．  ｆｏｒ  Ｃ39Ｈ46Ｎ4Ｏ10（Ｍ）+７３０．８０  ｆｏｕｎｄ  ７３１．６７（［Ｍ＋Ｈ］+
【０２５６】
Ｃ８結合Ａｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤハイブリッドを脱保護することによる最終的なＰＢＤイミンを得るための一般的実験手順。ここに与えられる例は１６についてものである。
パラジウムテトラキス［トリフェニルホスフィン］（５．６０ｍｇ、４．８μＭ、０．０５当量）をＡｌｌｏｃ−ＴＨＰ−ＰＢＤ結合体１５ａ（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８．３６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（８．６２ｍｇ、０．２５当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でＴＬＣは反応の完了を示した。過剰のＤＣＭを減圧下で回転蒸発により除去し、得られた残留物を真空下で乾燥させてピロリジンを除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン６５％％、３５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して黄色がかった固体３．３７（４０ｍｇ、７７％）として生成物を得た。［α］22.7D＋１６５°（ｃ＝０．０４６、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＦＴＩＲ、νmax／ｃｍ-1）：３２９７、２９４４、２３５８、１７０１、１５９８、１５６７、１５０８、１４４２、１３７４、１２６４、１２１２、１１８１、１１０６、１０７２、８２４、７３０；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｈ−１１）、７．５２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）、７．４６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、７．４０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、６．８２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−９）、４．１２−４．２０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２側鎖リンカー）、３．９４（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、３．８８（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ３）、３．６８−３．７１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５０−３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ２−３）、２．５８−２．６２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．２６−２．３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、１．５０−１．５４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６４．５、１６２．４、１６１．６、１５０．５、１４７．８、１４０．７、１２５．９、１２５．５（２Ｃ）、１２３．６、１２３．１、１２０．３、１１４．６、１１１．８、１１１．０、９４．４（２Ｃ）、６８．０、６３．７、５６．１、５３．７、５１．０、４６．６、３６．８、３１．９、２９．６、２５．２、２４．８、２４．１、２０．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ6（Ｍ＋Ｈ）+  ５４５．２４００  ｆｏｕｎｄ  ５４５．２４２２（Ｍ＋Ｈ）+、δ４ｐｐｍ
【０２５７】
化合物１８を同様の方法で作製した。
（Ｓ）−メチル５−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１８）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．．２４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２側鎖リンカー）、３．９０（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ３）、３．８６（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ３）、３．７１−３．７３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５０−３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ２−３）、２．５５−２．６７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．２３−２．３３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、１．５６−１．７４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６４．５、１６２．５、１６１．４、１５０．６、１４７．７、１４０．６、１３４．５、１３２．９、１３２．１、１３１．９、１２８．６、１２６．８、１２０．３、１１４．６、１１１．８、１１１．０、９４．４（２Ｃ）、６８．０、６３．７、５６．１、５３．７、５２．１、４６．６、３６．８、３１．９、２９．６、２５．２、２４．８、２４．１、２０．２；ＨＲＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+  ５４７．６２００  ｆｏｕｎｄ  ５４７．６４２２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５８】
例２（本発明の化合物）
【化５８】
2015516987.tif 000060
【０２５９】
様々な（Ｑ１）構造ブロックをＡｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤ酸１３に結合させるための一般的実験手順。ここに与える例は１４ａについてのものである。同様の手順に従って他のＣ８結合Ａｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤハイブリッド中間体を得た。
【０２６０】
（４−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（アリルオキシ）カルボニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４ａ）
Ａｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤ酸１３（１．８５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をＤＭＦに溶解させた。ＥＤＣＩ（１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（０．９９ｇ、８．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で１３の撹拌溶液に添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した後、市販のメチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．５ｇ、３．２４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物をさらに６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。反応物を氷／水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を順次、クエン酸（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で乾燥させた。過剰な酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物（１．８８ｇ）を加水分解反応に使用して１４ａを得た。加水分解のために、水酸化リチウム（０．２４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で水性ジオキサン（７５ｍＬジオキサン、１１．５ｍＬ水）の粗生成物（１．８８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣは反応の完了を示した。ジオキサンを高真空下で蒸発させ、残留物を水で希釈した。得られた溶液を１Ｍクエン酸で酸性化し、その後酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、最後に減圧下でロータリーエバポレーターを用いて濃縮して白色固体として１４ａを得た（収量、１．６８ｇ、２工程で７４．０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ  δ９．０９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）、７．１２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）、６．９６（１Ｈ、ｓ、Ｈ−９）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、５．８６−５．７５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−１１）、５．１３−４．８４（３Ｈ、ｍ）、４．６１−４．２１（２Ｈ、ｍ）、４．０６−３．８８（３Ｈ、ｍ、側鎖Ｈ−１、ピランＨ−６）、３．８７（３Ｈ、ｓ、Ｏ／ＮＣＨ３）、３．８７（３Ｈ、ｓ、Ｏ／ＮＣＨ３）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．５３−３．４４（３Ｈ、ｍ）、２．５５−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．１３−１．８８（６Ｈ、ｍ）、１．７０−１．３９（６Ｈ）．ｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ10（Ｍ）+  ６４０．６８  ｆｏｕｎｄ  ６４１．５７（［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６１】
Ｑ２構造ブロックを中間体を含むＱ１構造ブロックに結合させることによって１４ａから２６ａを得るための一般的な実験手順（例えば、１４ａ）。 
（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル７−メトキシ−８−（４−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−５−オキソ−１１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（２６ａ）
Ａｌｌｏｃ−ＴＨＰ保護ＰＢＤ−Ｐｙ酸１４ａ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をＤＭＦに溶解させた。ＥＤＣＩ（０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（０．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で１４ａの撹拌溶液に添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、ベンゾフラン−５−アミン（３８．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。この反応混合物をさらに３時間撹拌し、その時点でＴＬＣは反応の完了を示した。反応物を氷／水混合物上に注ぐことによって急冷し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を順次クエン酸（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4で乾燥させた。過剰の酢酸エチルを減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、そして粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ40Ｈ45Ｎ5Ｏ10（Ｍ）+  ７５５．９１  ｆｏｕｎｄ  ７５６．７６（［Ｍ＋Ｈ］+
【０２６２】
化合物２６ａ、２７ａ、２８ａ、３０ａ、３１ａ、３５ａ、３７ａ、３９ａ、４０ａ、４９ａ、５１ａ、５２ａ、５３ａ、５４ａ及び５６ａを同様に得た。
【化５９】
2015516987.tif 000061
【０２６３】
同時Ａｌｌｏｃ−ＴＨＰ脱保護により２６ａから２６を得るための一般的実験手順
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（２６）
パラジウムテトラキス［トリフェニルホスフィン］（１２．１７ｍｇ、１０．５μＭ、０．０５当量）をＡｌｌｏｃ−ＴＨＰ−ＰＢＤ結合体２６ａ（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１７．９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（１３．８１ｍｇ、０．２５当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を２時間室温で撹拌し、その時点でＴＬＣは反応の完了を示した。過剰のＤＣＭを減圧下で回転蒸発により除去し、得られた残留物を真空下で乾燥させてピロリジンを除去した。生成物を高速液体クロマトグラフィー（アセトンで溶出、１％ＴＦＡとの水勾配）により精製して淡い黄色の固体２６（３８ｍｇ、ＨＰＬＣ精製後３６％）として生成物を得た。
【０２６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−９）、６．７１（１Ｈ，ｓ）４．０６−４．１４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９０（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８８（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．６６−３．７２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５０−３．５９（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．４７−２．５４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．１８−２．３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９５−２．０８（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．９、１６４．６、１６２．７、１５９．９、１５１．９、１５０．６、１４７．７、１４５．７、１４０．６、１３３．２、１３２．１、１２８．５、１２７．８、１２３．４（２Ｃ）、１２１．５、１２０．５、１１９．６、１１８．０、１１３．２、１１１．８、１１１．３、１１１．０、１０６．８（２Ｃ）、１０３．９、６８．１、５６．２（２Ｃ）、５３．７、４６．７（２Ｃ）、３６．７（２Ｃ）、３３．１、２９．８、２４．５、２４．１；ＨＲＭＳｍ／ｚ（＋ＥＩ）ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ31Ｈ31Ｎ5Ｏ6（Ｍ）+  ５６９．６９００  ｆｏｕｎｄ  ５６９．６９８１（［Ｍ＋Ｈ］+）
【０２６５】
化合物２７、２８、３０、３１、３５、３７、３９、４０、４９、５１、５２、５３、５４及び５６を同様に得た。
【０２６６】
（ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（２７）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−９）、４．０３−４．０８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．８５（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８２（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．６３−３．６９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．４９−３．５７（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．４４−２．４９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．１５−２．２９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９５−２．０４（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．９、１６４．６、１６２．７、１６０．０、１５０．７、１４７．７、１４０．７、１４０．１、１３５．１、１３２．８、１３１．９、１２８．６、１２７．３、１２３．９、１２３．２、１２２．５、１２１．６、１２０．４、１１９．８、１１８．１、１１４．８、１１１．８、１１０．９、１０４．２、６８．１、５６．１（２Ｃ）、５３．７、４６．７（２Ｃ）、３６．７（２Ｃ）、３２．９、２９．５、２４．９、２４．２；
【０２６７】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−メチル５−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（２８）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−９）、４．０９−４．１５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９３（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．９０（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．８７（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．６８−３．７３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５１−３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．４９−２．５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．１９−２．３４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９４−２．０９（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．９、１６４．６、１６３．２，１５０．６、１４７．７、１３９．３、１３７．６６、１３５．７、１３４．３、１３２．８、１３２．１、１３２．０、１３１．９、１３０．５、１２８．６、１２３．１、１２２．５、１２１．５、１２０．９、１２０．０、１１６．１、１１１．８、１０４．２、１０１．１、６８．１、５６．２（２Ｃ）、５３．７、５２．５、４６．７（２Ｃ）、３６．７（２Ｃ）、３３．１、２９．６、２５．０、２４．２；
【０２６８】
（ｉｖ）（Ｓ）−４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（３０）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．０５−４．１９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．８８（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８５（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７３−３．８２（４Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５２−３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、３．０３−３．１３（４Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．１９−２．３３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９７−２．０７（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．９、１６４．６、１６２．７、１５９．６、１５０．６、１４８．１、１４７．７、１３０．８、１２３．５、１２１．５、１２０．６、１１９．５、１１６．４、１１１．８、１１１．１、１０３．８、６８．１、６６．９（２Ｃ）、５６．２（２Ｃ）、５３．７、４９．８、４６．７（２Ｃ）、３６．７（２Ｃ）、３３．１、２９．６、２５．０、２４．２；
【０２６９】
（ｖ）（Ｓ）−４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（３１）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、４．０５−４．１６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９１（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８５（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７４−３．８２（４Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５１−３．６１（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、３．４１−３．４８（４Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．１７−２．２６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９９−２．０９（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．９、１６４．５、１６２．７、１５９．９、１５６．８、１５０．６、１４７．７、１４０．６、１３１．５、１２６．３、１２３．０、１２１．５、１２０．６、１１９．７、１１１．９、１１１．１、１０６．８、１０４．２、６８．１、６６．７（２Ｃ）、５６．２（２Ｃ）、５３．７、４６．７、４６．１（２Ｃ）、４１．０、３６．７（２Ｃ）、３３．１、２９．６、２５．０、２４．２；
【０２７０】
（ｖｉ）（Ｓ）−メチル５−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３５）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．１０−４．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９６（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．９４（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．８０（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．６６−３．７１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５０−３．５７（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．４９−２．５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２１−２．３４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９５−２．０８（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．９、１６４．６、１６３．２，１５０．６、１４７．７、１３９．３、１３７．６６、１３５．７、１３４．３、１３２．９、１３２．１、１３２．０、１３１．９、１３０．５、１２８．５、１２３．２、１２２．５、１２１．５、１２０．１、１２０．０、１１５．４、１１４．８、１１．６、１１１．０、１００．０、６７．７、５６．１（２Ｃ）、５３．７、５２．５、４６．７（２Ｃ）、３５．８（２Ｃ）、３３．０、２９．６、２４．７、２４．１；
【０２７１】
（ｖｉｉ）（Ｓ）−４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド（３７）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．８０（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、４．０５−４．１８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、４．０１（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．９５（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７４−３．８２（４Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５２−３．５７（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、３．１１−３．１４（４Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．１７−２．２３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．９、１６４．５、１６２．５、１５６．４、１５０．５、１４８．３、１４７．８、１４０．７、１３５．７、１３３．９、１３０．２、１２０．９、１２０．６、１１６．３、１１４．５（２Ｃ）、１１１．６、１１０．９、６７．８、６６．９（２Ｃ）、５６．１（２Ｃ）、５３．７、４９．７（２Ｃ）、４６．７、３５．８（２Ｃ）、２９．６、２４．８、２４．１；
【０２７２】
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）−４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド（３９）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．８０（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、４．１７−４．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、４．０６−４．１２（４Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．９５（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７２−３．７９（４Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５２−３．５７（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．７９−２．８１（４Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６６（６Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．３１−２．２９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．０１−２．０７（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１７４．７、１６９．５、１６７．０、１６２．５、１５５．６、１４９．４、１４７．８、１４７．８、１４０．７、１３５．７、１３１．８、１３０．９、１２１．３、１２０．６、１１５．１、１１１．６、１１０．９、６７．８、６６．９（２Ｃ）、６６．０、５７．６、５６．１（２Ｃ）、５４．０、５３．７、４８．２（２Ｃ）、４６．７、３５．８（２Ｃ）、３３．０、２９．６、２４．８、２４．２、２４．１；
【０２７３】
（ｉｘ）（Ｓ）−４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミド（４０）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０７−４．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、４．０４（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．９３（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７８−３．８５（４Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５２−３．５９（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、３．４４−３．５（４Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２３−２．３４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６９．６、１６４．５、１６２．７、１５９．９、１５０．４、１４７．８、１４０．６、１３９．９、１３５．８、１３３．６、１３０．４、１２５．７、１２０．７、１１４．６、１１１．７、１１０．９、１０６．８、６７．８、６６．７（３Ｃ）、５６．１（２Ｃ）、５３．７、４６．７、４６．１（２Ｃ）、３５．７（２Ｃ）、３２．９、２９．６、２４．７、２４．２；
【０２７４】
（ｘ）（Ｓ）−４−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（４９）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．９（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、４．０８−４．１４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９８（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８７（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７４−３．８２（４Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５５−３．４（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、３．１１−３．１３（４Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２５−２．３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．０３−２．０６（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１７５．４、１６９．９、１６２．５、１６２．７、１５０．４、１４８．１、１４７．７、１４０．７、１３０．８、１２５．４、１２４．９，１２３．２、１２１．６、１２０．４、１１６．４、１１１．７、１１０．９、１０９．３、６７．９、６６．９（２Ｃ）、５６．１（２Ｃ）、５３．７、４９．８、４６．７（２Ｃ）、３６．９（２Ｃ）、３４．１、２９．６、２４．８、２４．２；
【０２７５】
（ｘｉ）（Ｓ）−４−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（５１）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、４．１４−４．１８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、４．０９−４．１４（４Ｈ、ｍ）、３．９８（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８７（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７７−３．８３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．７１−３．７５（４Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５７（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．７９−２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６４（６Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２５−２．３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．０１−２．０７（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１７４．７、１６４．６、１６２．２、１５９．８、１５５．４、１５０．５、１４７．７、１４０．７、１３５．７、１３１．８、１２６．６、１２５．４、１２５．０、１２２．０、１２０．４、１１５．０、１１１．７、１１０．９、６７．９、６６．８（２Ｃ）、６６．０、５７．６、５６．１（２Ｃ）、５４．１（２Ｃ）、５３．７、４６．７、３５．９、３３．０、２９．６、２４．８、２４．２
【０２７６】
（ｘｉｉ）（Ｓ）−４−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（５２）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１０−４．２０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９８（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８７（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７８−３．８３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．６８−３．７１（４Ｈ、ｍ）、３．５２−３．５９（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．８０−２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６４（６Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２４−２．３３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．０１−２．０７（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１７４．７、１６４．６、１６１．６、１５８．１、１５０．４、１４７．７、１４０．７、１３７．５、１３５．７、１３１．８、１２９．２、１２６．６、１２５．４、１２４．５、１２０．４、１１４．９（２Ｃ）、１１１．７、１１０．９、１０８．７、６７．９、６６．８（２Ｃ）、６６．０、５７．６、５６．１（２Ｃ）、５４．１（２Ｃ）、５３．７、４６．７、３５．９、３３．０、２９．６、２４．８、２４．２
【０２７７】
（ｘｉｉｉ）（Ｓ）−４−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド（５３）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０８−４．１５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９７（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８４（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７８−３．８２（４Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７０（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、３．５３−３．５９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．４２−３．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．５８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２３−２．３０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９９−２．０５（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１７４．７、１６４．６、１６２．７、１５９．９、１５６．８、１５０．４、１４７．７、１４０．７、１３１．６、１２６．２、１２５．４、１２５．１、１２０．４、１１１．７、１１０．８、１０９．６、１０６．９、６７．９、６６．７（３Ｃ）、５６．１、５３．７、４６．７、４６．１（２Ｃ）、４１．０、３６．９（２Ｃ）、３４．０、２９．６、２４．８、２４．２；
【０２７８】
（ｘｉｖ）（Ｓ）−メチル４−（４−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５４）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７．８８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７．６８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｈ−１１）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、６．９７（１Ｈ、ｓ、Ｐｙ−Ｈ）、６．８９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−９）、４．０８−４．１８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９７（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８９（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８４（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７９（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．６６−３．７０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５５−３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２３−２．３２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．００−２．０５（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６２．５、１６１．６、１５９．１、１５０．４、１４７．７、１３８．４、１３２．８、１３２．１、１３１．９（２Ｃ）、１２８．６、１２８．４（２Ｃ）、１２５．４（２Ｃ）、１２４．８、１２３．０、１２１．０、１２０．４（２Ｃ）、１１６．２、１１４．６（２Ｃ）、１０９．９、９４．２、６７．４、６３．６、５７．１、５３．７、５１．１、４６．７、３６．９、３６．７、３４．０、２９．６、２４．２；
【０２７９】
（ｘｖ）（Ｓ）−メチル４−（４−（４−（４−（４−（（７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ブタンアミド）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５６）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７．６９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｈ−１１）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、７．５３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）、７．４６（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ａｒ−Ｈ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）、６．９２（１Ｈ、ｓ、Ｐｙ−Ｈ）、６．８４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−９）、４．１２−４．２０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2側鎖リンカー）、４．００（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．９６（３Ｈ、ｓ、Ｎ−ＣＨ3）、３．８８（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．８４（３Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ3）、３．７０−３．７３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−１１ａ）、３．５５−３．６１（２Ｈ、ｍ、Ｈ2−３）、２．５８−２．６２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、２．２９−２．３１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、１．９３−２．０６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2）；13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６４．５、１６２．４、１６１．７、１５０．７、１４７．３、１３９．２、１２６．０、１２５．６、１２５．４（２Ｃ）、１２５．２（２Ｃ）、１２３．０、１２０．４（２Ｃ）、１１４．６（２Ｃ）、１１１．４、９４．６（２Ｃ）、６８．３、６３．７、５６．１、５１．６（２Ｃ）、４１．０、３６．９、３１．９、２９．６、２５．２、２４．２、２４．１、２０．２。
【０２８０】
実施例３：抗菌性評価
本発明の化合物２６、２７、２８、３０、３１、３３、３５、３７、３９、４０、４９、５１、５２、５３、５４、５６及び５９の多数の細菌株に対する抗菌性を、下で説明するＣＬＳＩブロスマイクロプレートアッセイを使用して比較化合物１６及び１８と比較した。
【０２８１】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株のＥＭＲＳＡ−１５及びＥＭＲＳＡ−１６は、ロイヤルフリー病院（英国ロンドン）での臨床材料から単離された；ＭＲＳＡ株ＢＢ５６８は、スイス国チューリッヒ大学医学微生物学研究所のＢｒｉｇｉｔｔｅ  Ｂｅｒｇｅｒ−Ｂaｃｈｉから贈与された。公衆関連ＭＲＳＡ単離体ＵＳＡ３００は、ＢＡＡ−１５５６としてアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＶＩＳＡ株ＭＵ５０は、バンコマイシン中間耐性を有するＭＲＳＡ臨床分離株であり、単離され、順天堂大学（東京）の平松啓一氏から提供された。ＡＴＣＣ２９２１３は、抗生物質感受性黄色ブドウ球菌の基準株である。バンコマイシン耐性腸球菌単離株のＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ＶＲＥ１及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍ  ＶＲＥ１０は、ロイヤルフリー病院で単離された。細菌をミューラー・ヒントン（ＭＨ）ブロス（オキソイド）中又はＭＨ寒天プレート上において３７℃で増殖させた。
【０２８２】
前述のように抗菌剤のＭＩＣはＣＬＳＩブロスマイクロプレートアッセイにより決定した（Ｈａｄｊｉｖａｓｓｉｌｅｖａ  Ｔ、Ｓｔａｐｌｅｔｏｎ  ＰＤ、Ｔｈｕｒｓｔｏｎ  ＤＥ外，ピロロベンゾジアゼピン二量体とメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓからの２重鎖ＤＮＡとの相互作用，Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００７；２９０：６７２−６７８）；薬剤をブロスで希釈する前にＤＭＳＯに溶解させた。使用濃度では、溶媒は細菌増殖に影響を及ぼさなかった。菌株ごとに３回のＭＩＣ測定を、試験した各化合物について二重に行った。
【０２８３】
【表１】
2015516987.tif 000062
【国際調査報告】
2015516987.tif 000081
2015516987.tif 000082
2015516987.tif 000083
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