(57)【要約】【構成】本発明の一つの態様による液体を使用するバイオプロセシング装置は、この液体を収容する少なくとも一部が可撓性を示す容器、および上記液体内を移動できるフィルターからなる。液体を撹拌する撹拌機を設けてもよく、この撹拌機はミキサーに接続することができる。ミキサーは回転軸線を中心にして回転してもよく、あるいは回転しなくてもよい。【選択図】図１
2015500033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体を使用するバイオプロセシング装置であって、
前記液体を収容する少なくとも部分的に可撓性を示す容器、および
前記液体内で制御された方法で移動するフィルターからなることを特徴とするバイオプロセシング装置。
【請求項２】
前記容器がプラスチックバッグからなる請求項１に記載の装置。
【請求項３】
さらに、前記液体を撹拌する撹拌機を有する請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記フィルターを前記撹拌機の外面に直接装着した請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記撹拌機が回転しない請求項３または４に記載の装置。
【請求項６】
前記撹拌機が、前記容器に接続したスリーブ内に少なくとも部分的に延在する請求項３または４に記載の装置。
【請求項７】
さらに、前記フィルターに液体を運び込むか、あるいは前記フィルターから液体を運び出す導管を有し、この導管が前記スリーブ内に少なくとも部分的に延在する請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記撹拌機がパドルからなる請求項３または４に記載の装置。
【請求項９】
前記パドルをピボット移動できるように取り付けた請求項３〜８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記撹拌機が所定の軸線を中心にして回転する請求項３に記載の装置。
【請求項１１】
さらに、前記容器および前記撹拌機に対応する回転可能なハブを有する請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
さらに、前記容器および前記撹拌機に対応するベアリングを有する請求項１０または１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記フィルターが前記撹拌機を実質的に取り囲む請求項３〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記フィルターが前記スリーブと一体化している請求項１〜１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記フィルターが、液体を通すが細胞は通さないメッシュからなる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
前記フィルターが、液体を通すが細胞は通さない膜からなる請求項１〜１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記容器の内部区画室内にある前記液体を、細胞を実質的に含まない第１ゾーンおよび細胞を含む第２ゾーンに分割するように前記フィルターを構成した請求項１〜１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
さらに、前記第１ゾーンから液体を取り出す第１導管および前記第２ゾーンに液体を送り込む第２導管を有する請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
さらに、前記フィルターに対応するポンプを有する請求項１〜１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
前記ポンプが前記容器から液体を前記フィルターに送り込む請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記ポンプが前記容器から液体を前記フィルターに送り込む請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
さらに、ガスを前記液体に導入するスパージャーを有する請求項１〜２１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
さらに、前記容器の内部区画室の外部にフィルターを有する請求項１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
液体の処理を対象とする装置であって、
前記液体の、可撓性壁を有する容器、
前記液体を撹拌する撹拌機、および
前記液体を濾過する、前記撹拌機に取り付けられたフィルターからなることを特徴とする装置。
【請求項２５】
液体の処理を対象とする装置であって、
前記液体を収容する容器、
前記液体を撹拌する撹拌機、
前記容器内の前記撹拌機に接続して、前記液体内で前記撹拌機を移動させる起動装置、および
前記液体を濾過する、前記撹拌機に取り付けられたフィルターからなることを特徴とする装置。
【請求項２６】
前記容器がバッグからなる請求項２４または２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記撹拌機が、前記容器の区画室内に設けられたスリーブに対応する請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２８】
さらに、前記フィルターに対応する導管を有し、この導管が前記スリーブ内に少なくとも部分的に位置する請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２９】
前記攪拌機がパドルを有する請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３０】
前記パドルを前記容器に対してピボット移動するように取り付けた請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記フィルターが、液体を通すが細胞は通さないメッシュからなる請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３２】
前記フィルターが、液体を通すが細胞は通さない膜からなる請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３３】
前記フィルターによって細胞を実質的に含まない前記液体の第１部分を、細胞を含む前記液体の第２部分から分離する請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
さらに、前記第１部分から液体を取り出す導管および前記第２部分に液体を加える第２導管を有する請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
さらに、前記フィルターに対応するポンプを有する請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３６】
前記ポンプが前記容器から液体を前記フィルターに送り込む請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
前記ポンプが液体を、前記フィルターを介して前記容器に送り込む請求項３５に記載の装置。
【請求項３８】
さらに、ガスを前記容器の前記液体に導入するスパージャーを有する請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３９】
液体処理に使用する装置であって、
少なくとも一つの可撓性壁を有する、前記液体を収容する容器、
前記液体を濾過する移動可能なフィルター、および
前記フィルターを前記液体内で移動させる起動装置からなることを特徴とする前記装置。
【請求項４０】
前記容器が可撓性バッグからなり、さらにこのバッグを支持する剛性のある容れ物を有する請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
さらに、前記モータを前記バッグよりも高い位置に支持する支持構造体を有する請求項３９に記載の装置。
【請求項４２】
液体を対象とする容器に使用する濾過装置であって、
前記液体を濾過するフィルター、および
前記液体中を非線形経路にそって前記フィルターを移動させる起動装置からなることを特徴とする濾過装置。
【請求項４３】
さらに、前記フィルターを前記容器の床よりも高い位置に支持する支持体を有する請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
前記起動装置が磁石からなり、さらに前記起動装置の前記磁石と磁気結合を形成する撹拌機を有する請求項４２に記載の装置。
【請求項４５】
液体処理に使用する装置であって、少なくとも一つの羽根を有する少なくとも一部が磁気を示すミキサーからなり、このミキサーがさらに前記液体を濾過するフィルターを有することを特徴とする前記装置。
【請求項４６】
液体処理に使用する装置であって、前記液体を撹拌する羽根を有するミキサーからなり、この羽根が前記液体のフィルターを有することを特徴とする前記装置。
【請求項４７】
液体処理に使用する装置であって、前記液体を撹拌する少なくとも一つの羽根を有するシャフトからなり、このシャフトが前記液体を濾過するフィルターを有することを特徴とする前記装置。
【請求項４８】
前記シャフトが可撓性スリーブからなる請求項４７に記載の装置。
【請求項４９】
前記環状シャフトが剛性をもつ請求項４７に記載の装置。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか１項の装置を有することを特徴とするバイオリアクター。
【請求項５１】
液体を取り扱う方法であって、
前記液体を収容する容器内の前記液体を濾過するフィルターを用意するステップ、そして
前記容器内のシャフトを、このシャフトが前記液体に接触することなく、前記フィルターに接続するステップからなることを特徴とする前記方法。
【請求項５２】
前記シャフトを接続するステップで、前記シャフトを前記容器内のスリーブに挿入する請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
さらに、前記シャフトおよび前記フィルターを一体的に移動させるステップを有する請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に関する相互参照】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６１/５６８，８７２号の優先権を主張する出願であり、この仮特許出願の内容を援用する出願である。
【技術分野】
【０００２】
本発明は全体として流体処理技術に関するもので、具体的には連続灌流(perfusion)用濾過装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
例えば、細胞の場合、酸素レベル、ｐＨレベル、栄養素（糖分、微量栄養素など）レベル、および温度レベルを最適化した均質な培地(homogenous growth media)が必要である。これは、通常は殺菌条件下において、また通常は流体添加、流体除去、あるいは流体撹拌(fluid addition, removal, or agitation)の機能をもつ、培養された細胞および培地を収容するバイオリアクターと呼ばれる専用の容器において実現することができる。このような用途を対象として考えられる容器の実例は、米国出願公開公報第２００９/０１３０７５７、同２０１０/０１９０９６３および同２０１０/００１５６９６に、そしてＵＳＰ６，５４４，７７８、ＵＳＰ６，４９４，６１３、ＵＳＰ７，３８４，０２７およびＵＳＰ７，３８４，８７３に記載があり、いずれも本願に援用するものである。
【０００４】
細胞に触れずに培地を取り出し、次にフレッシュな培地を添加するなどしてバイオリアクターからの抽出を行うことが望ましい場合が多い。このプロセスは一般に“灌流(perfusion)”と呼ぶことができ、バイオプロセシング時に連続的に生起し、細胞のフレッシュな培地との相互作用を確保し、かつフレッシュな培地の容易な供給を確保し、適正な成長条件の維持を確保するものである。静的なフィルターを使用して灌流を行い、容器から培地を抽出する場合、詰まり(clogging)を始めとするいくつかの問題が考えられる。この詰まりに関しては、細胞の通常は穏やかな性質の混合および増殖により望ましい結果が得られる限り、多くの場合における一つの懸念である。
【０００５】
例えば非腐食性であって、一般には不活性のステンレス鋼からなる剛性タンクからなるバイオリアクターの場合には、遠心分離式“回転”フィルターが使用されている。この形式のフィルターの場合、可撓性の側壁からなる従来からの使い捨て式バイオリアクター、例えば薄膜からなるバッグに使用することを対象として提案されたものではない。考えられる理由は、比較的重量があり、しかも急速回転するフィルターには信頼すべき支持体がないためであり、薄膜壁が、容器の漏れのない状態を維持した状態で発生するトルクを持続できないためであるか、もしくは効率を最大化するために勧められている高速回転速度から生じる孔の危険(chance of perforation)があるためである（この高い回転速度によってプロセス、特に微妙な細胞懸濁液に否定的な衝撃を与える応力(stresses)も発生する）。すなわち、使い捨て式バイオリアクターにおいて濾過を行う一つの方法は、容器の外部に濾過ユニットを設定することであるが、これは言うまでもなく不利である。
【０００６】
従って、上記の問題だけでなく、現状では存在が確認されていない、あるいは知られていない他の問題を解決することが求められている。この解決策は実行が簡単でコストが低いことが好ましく、特にバイオリアクターにおいて連続灌流を行う既存の濾過装置よりも顕著な作用効果を示すものである。また、既存の技術に対応可能であるため、これに付随する制限にも拘わらず良好な結果が得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国出願公開公報第２００９/０１３０７５７
【特許文献２】米国出願公開公報第２０１０/０１９０９６３
【特許文献３】米国出願公開公報第２０１０/００１５６９６
【特許文献４】ＵＳＰ６，５４４，７７８
【特許文献５】ＵＳＰ６，４９４，６１３
【特許文献６】ＵＳＰ７，３８４，０２７
【特許文献７】ＵＳＰ７，３８４，８７３
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様は、液体を使用するバイオプロセシング用装置に関する。この装置は液体を受け取る少なくとも一部が可撓性を示す容器、および液体内において制御された方法で移動するフィルターからなる。
【０００９】
一実施態様では、容器はプラスチックバッグからなる。本実施例あるいはその他の実施態様において、装置はさらに液体を撹拌する撹拌機を有することができる。フィルターは、回転してもよく、あるいは回転しなくてもよい撹拌機の外面に直接装着してもよい。一実施態様では、撹拌機は、容器に接続したスリーブ内に少なくとも部分的に延在する。また、液体を運び入れる、あるいは運び出す導管を設けてもよく、この導管はスリーブ内に少なくとも部分的に延在する。
【００１０】
一部の実施態様では、撹拌機はパドルからなる。このパドルは、ピボット動作できるように取り付けることができる。他の実施態様では、撹拌機は軸を中心にして回転する。回転可能なハブまたはベアリングを容器および撹拌機に対応して設けることができる。
【００１１】
フィルターが撹拌機を実質的に取り囲む。また、フィルターはスリーブと一体化することも可能である。フィルターは、液体を通すが、細胞は通さないメッシュまたは膜で構成することができる。
【００１２】
フィルターについては、容器の内部区画室にある液体を、本質的に細胞を含まない第１ゾーンと細胞を含む第２ゾーンとに分割するように設ける。第１ゾーンから液体を取り出す第１導管を設けるとともに、第２ゾーンに液体を供給する第２導管を設けることができる。
【００１３】
さらに、本発明装置はフィルターに対応するポンプを備えることができる。このポンプによって、液体を容器からフィルターに送ってもよく、あるいは液体を容器からフィルターを介して送ってもよい。
【００１４】
さらに、本発明装置は容器にガスを吹き込むスパージャー（噴霧器）を備えることができる。このスパージャーについては、容器に接続してもよく、あるいは撹拌機が存在する場合にはこれに接続してもよい。また、フィルターについては容器の内部区画室の外部に設けることも可能である。
【００１５】
別な態様では、本発明は液体処理を対象とする装置に関する。この装置は、可撓性壁を有する液体用容器、液体を撹拌する撹拌機、および液体を濾過するフィルターからなる。フィルターは撹拌機に装着する。
【００１６】
本発明のさらに別な態様では、本発明は液体処理を対象とする装置であって、液体を収容する容器、液体を撹拌する撹拌機、容器内の撹拌機に接続し、撹拌機を液体内で移動させる起動装置、および撹拌機に取り付けられ、液体を濾過するフィルターからなる装置に関する。
【００１７】
上記の実施態様および他の実施態様のいずれにおいても、以下の特徴を備えることができる。容器をバッグで構成し、容器の区画室内に位置するスリーブに撹拌機を対応させることができる。さらに、本発明装置はフィルターに対応する導管を備え、この導管はスリーブ内に少なくとも部分的に延在する。撹拌機はパドルで構成することができ、容器に対してピボット動作できるように取り付けることができる。
【００１８】
フィルターは、液体を通すが、細胞は通さないメッシュまたは膜で構成することができる。このフィルターによって、実質的に細胞を含まない液体の第１部分を、細胞を含む液体の第２部分から分離することができる。第１部分から液体を取り出す導管を設けるとともに、第２部分に液体を加える第２導管を設ける。
【００１９】
また、フィルターにはポンプを対応させることができる。このポンプによって、液体を容器からフィルターに送ってもよく、あるいは液体を容器からフィルターを介して送ってもよい。容器にガスを吹き込むスパージャー（噴霧器）を設けることも可能である。
【００２０】
本発明のさらに別な態様は、液体処理を対象とする装置に関する。本発明装置は、少なくとも一つの可撓性壁を有する、液体を収容する容器からなる。更に、液体を濾過する可動フィルターを設けることができ、またこのフィルターを液体中で移動させる起動装置を設けることも可能である。
【００２１】
容器は可撓性バッグから構成することができ、さらにこのバッグを支持する剛性を示す容れ物を有する。支持構造体をバッグの上にモータを支持するために設けることも可能である。
【００２２】
本発明のさらに別な態様は、液体の容器を使用対象とする濾過装置に関する。この濾過装置は、液体を濾過するフィルター、および液体全体にわたって非線形路(non-linear path)にそってフィルターを移動させる起動装置からなる。この装置は場合に応じて容器の床にそれよりも高い位置にフィルターを支持する支持体を備えることができる。起動装置は磁石を備えるとともに、本装置はさらに起動装置の磁石と磁気連結を形成する撹拌機を備えることができる。
【００２３】
本発明のさらに別な態様は、液体処理を使用対象とする装置に関し、この装置は少なくとも一つの撹拌羽根を備え、さらに液体を濾過するフィルターを有する少なくとも一部が磁気を帯びたミキサーからなる。
【００２４】
本発明のさらに別な態様は、液体処理を使用対象とする装置であって、液体を撹拌する撹拌羽根を備えたミキサーからなり、この撹拌羽根が液体のフィルターからなる装置に関する。
【００２５】
本発明のさらに別な態様は、液体処理を使用対象とする装置である。この装置は液体を撹拌する少なくとも一つの撹拌羽根を有し、液体を濾過するフィルターを有するシャフトからなる。このシャフトは可撓性スリーブから構成してもよく、あるいは剛性スリーブから構成してもよい。
【００２６】
バイオリアクターは上記特徴のいずれかを、あるいはすべてを備えるものである。
【００２７】
また、本発明は液体の取り扱い方法にも関する。この方法では、液体を収容した容器内の液体を濾過するフィルターを用意し、そして液体に接触することなくフィルターに接続するシャフトを容器に設ける。シャフトを設けるステップでは、このシャフトを容器内のスリーブに挿入する。本発明方法はさらにシャフトとフィルターとを一体に移動させるステップを有する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の一つの上位概念を示す概略図である。
【図２】本発明の一つの考えられる実施態様を示す部分概略図であり、また部分斜視図である。
【図３】本発明で使用するミキサーを示す部分概略図であり、また部分斜視図である。
【図４】フィルターを備えたミキサーを示す一部を切り欠いた斜視図である。
【図５】一体的なフィルターを備えたスリーブを有するミキサーを示す一部を切り欠いた斜視図である。
【図６】図５のミキサーを示す一部を切り欠いた側面図である。
【図７】連続灌流(continuous perfusion)を行う一つの方法を示す概略図である。
【図８】本発明の考えられる他の実施態様を示す一部を切り欠いた側面図である。
【図９】本発明の考えられる他の実施態様を示す一部を切り欠いた側面図である。
【図１０】本発明の考えられる他の実施態様を示す一部を切り欠いた側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図１は、本発明の考えられる一つの上位概念を示す概略図である。（成長培地などの）液体処理を対象とするシステム１０は、液体Ｌを収容する（細胞培養バイオリアクター、微生物発酵槽などであればよい）使い捨て式容器Ｖを有する。この容器Ｖは、液体を撹拌する撹拌機Ｇおよび液体を濾過するフィルターＦを有する。例えば撹拌機Ｇに接続されることによって、フィルターＦは容器Ｖ内で制御された方法で移動可能である。従って、一方が（例えば上下方向/水平方向矢印Ｗに対応する）任意の方向に移動すると、必然的に他方も移動し、液体を撹拌する撹拌機Ｇが動作する結果、フィルターＦが液体を濾過する機能を発揮する。
【００３０】
図２は、液体、特に細胞が懸濁している液体を処理する一つの考えられるシステム１００を詳細に示す図である。本システム１００は使い捨て式容器１０１を有する。この容器としては剛性をもつプラスチックタンクであればよいが、一回使用の使い捨て式バッグが好ましく、この場合剛性をもつ外側支持容れ物にバッグを設けるのが最適である（図８参照）。なお、容器１０１としては半剛性(semi-rigid)を示すバッグでもよい。即ち、側壁などの可撓性壁(flexible wall)、および底壁または床壁などの剛性をもつ壁を有するバッグも使用可能である。図示の容器１０１は全体として円筒形を取っているが、平行四辺形などの各種形態を取ることが可能であり、形態に制限はない。
【００３１】
図示の実施態様の場合、容器１０１は上壁(top wall)１０４を有し、この壁には入り口１６０およびアクセス口１８０、１８５を形成する。容器１０１の底壁(bottom wall)１０３は出口、即ち排液口(outlet or drain)１７０を有する。なお、この排液口は例えば液体の膨張または酸素化(inflation or oxygenation)を目的として、（空気や酸素などの）ガスを容器１０１に供給するためにも使用することができる。さらに、容器１０１には、例えば上壁１０４にそって容器１０１に接合したシール化スリーブ１４０を設けることができる。
【００３２】
上記システム１００は、さらに、容器１０１内に液体が収容されている場合この液体を撹拌する撹拌機を有する。一つの実施態様では、撹拌機としては、容器１０１の区画室内にミキサー１２０を設け、例えばその混合パドル１１０をシール化スリーブ１４０内に挿入すればよい。この混合パドル１１０は中空式のシャフトであればよいシャフト１３０に接合する。中間伝達シャフト３０がガイド１５を介して延在し、一端において中空シャフト１３０に（挿入などによって）係合する。他端にシャフトを動作するモータ９９を設置する。なお、このモータは回転出力シャフト１１を備えている。
【００３３】
図示の具体的な構成を詳しく説明すると、補強連結ガイド１０５がシャフト３０を回転動作させる開口を形成する。シャフト３０は、半径方向にオフセットした継ぎ手１２に連結し、この継ぎ手１２は上部リンク１２Ａおよび下部リンク１２Ｂを有し、これらが、図示のように容器１０１より高い位置にあるモータ９９の出力シャフト１１に係合する。リンク１２Ａ−１２Ｂにはベアリングまたはその他の回転可能な支持手段を設け、容器１０１の中心垂直軸線に対して角度ノンゼロ(non-zero)でほぼ円形の駆動経路で駆動されているにもかかわらず、シャフト３０、１３０が自己の軸線を中心にして回転しないように構成することができる（つまり、シャフト３０、１３０は回転しない）。このため、モータ９９の運動エネルギーが、シャフト３０、１３０が連続的に回転しなくても、パドル１１０に伝わる。このようなシャフト３０、１３０の軸方向回転のない動作のため、容器１０１に（溶接などによって）シールされたスリーブ１４０が捩れ、あるいは裂けることがなく、あるいはパドル１１０を拘束することはない。
【００３４】
モータ９９は支持体８によって支持することができ、延長部９がピボットガイド１５を支持する。望む場合には、このようなピボットガイド１５は、２つのオフセットリンク１２Ａ、１２Ｂがあるため省略してもよい。支持体８がさらに容器１０１に係合し、モータ９９、伝達シャフト３０およびスリーブ１４０間の全体の対応関係を確保することが好ましい。
【００３５】
図３は、容器１０１内の３６０°動作範囲の各位置におけるシール化スリーブ１４０および混合パドル１１０を示す図である。混合パドル１１０は、容器１０１の底面１０３または基底面に対して平行な面内で大きな閉じた曲線（例えばほぼ円形の）軌跡１１３を描いて移動する。同時に、伝達シャフト３０の上端が、同じような平行面内ではあるが、ピボットガイド１５より高い位置で小さな閉じた曲線（例えばほぼ円形）軌跡１３を描いて移動する。パドル１１０のこのような移動は、シャフト３０の長手軸線を中心とする連続回転を伴わないで生じる。オフセット継ぎ手１２の場合ロッド３０を回転させないベアリングを備えるのが好ましいが、シャフト３０からピボットガイド１５の上方に突出する反回転ロッド３１が平行なガイドバー１７間に保持されるため、シャフト３０がその長手方向軸線の周りで回転することは絶対にない。パドル１１０の移動直径はオフセット継ぎ手１２の幅、伝達シャフト３０および中空シャフト１３０の長さ、およびシャフト３０、１３０に対するピボットガイド１５の位置を調節することによって修正することができる。
【００３６】
図２に戻ると、本発明の一つの態様では、フィルター２００をシステム１００に対応して設けることができる。このフィルター２００は容器１０１内に設けることができ、例えばモータ９９または類似の起動装置の動作などによって、撹拌機（例えばミキサー１２０）と一体的に移動できるように構成することができる。例えば、図２に示すように、フィルター２００はスリーブ１４０に直接接続する支持体２０２を有することができる。この支持体２０２は、容器１０１内の液体がフィルター２００で濾過されるようにメッシュの細かい基材などのフィルター媒体２０４を保持する。このためには、導管２０６をフィルター２００に接続すればよく、フィルター２００には、媒体２０４がいったん通過すると、液体を一時的に保持する区画室を形成する裏張り（図示省略）を設けることができる。導管２０６は、例えばスリーブ１３０内をこれにそって通過することによって、あるいは代わりにポート１８０、１８５、場合によっては排液口１７０に直接接続することによって容器１０１の外部にある点まで延長する。いずれの場合にも、（好ましくは容器１０１の外部において）導管２０６に対応してポンプを設け、流体を（以下に説明するように、いずれか方向に）この導管に流すことができる。
【００３７】
いずれの場合も、図示の実施態様ではシャフト３０、１３０のピボット作用などによって撹拌機を移動させると、フィルター２００が容器１０１の内部で制御された方法で移動する。この移動は所定の経路に沿って生じる移動であり、フィルター２００全体がそのまま上記経路にそって移動し、その軸線の周りで回転することはない。換言すれば、フィルター２００は撹拌機（例えばスリーブ１４０を有するミキサー）に対して静止状態になっているが、両者は容器１０１に対して接続された状態で、あるいは縦に並んだ状態で一体に移動する。なお、シャフト３０の位置を制御するなどによって撹拌機を選択的に移動させると、フィルター２００の容器１０１内の相対的な位置を選択的に制御することができる。例えば、容器内の特定のゾーンまたは位置において任意の時点で濾過を行うことができる。
【００３８】
また、容易に理解できるように、この構成はフィルター２００で濾過した液体を（静的なフィルターの場合のように）容器１０１内の単独の静的な位置以外から確実に取り出すことができるだけでなく、フィルター媒体２０４の詰まりを未然に防止することができる。換言すれば、撹拌機の移動時フィルター２００には液体が連続的に通過するため、フィルター媒体２０４の孔または開口が詰まることがなく、従って殺菌状態を破ってフィルター２００を調節、あるいはクリーン化する必要もない。フィルター２００が移動経路にそって比較的穏やかに移動するため、比較的高速な回転は必要なく、回転フィルターの効率を最大化でき、液体中だけでなく、システム１００の動作部においても応力が付随して生じることはない。全体として、システム１００の濾過装置を改良することができ、連続灌流を容易かつ比較的コストの低い方法で実施できる（従って使い捨て式装置に特に好適になる）。
【００３９】
理解できるように、フィルター２００は撹拌機と一体で移動する状態において異なる方法で設けることができる。例えばパドル１１０をスリーブと組み合わせてもよい。例えば図４に示すように、フィルター２００は導管２０６の端部に直接設けてもよく、あるいはその内部に設けてもよい。例えば、フィルター２００はメッシュのインサート２０８として、あるいは場合によってはキャップ（図示省略）として設ければよい。液体にガスを導入するためにスパージャー２１０などの装置を設けてもよく、この装置は静的な装置でもよく、あるいは図４に示すように、撹拌機に連結にしてもよい（例えばスリーブ１４０に接続してもよい）。
【００４０】
同様に、図５および図６に示すように、フィルター２００はスリーブ１４０の一体的部分としてもよい。図示の実施例では、フィルター媒体２０４は、例えばパドル１１０を有する部分にそってスリーブ１４０の外面に直接接続している（なお、フィルター媒体２０４は任意の個所に設けることができる）。このためには、接着剤または溶接などによって支持体２０２をスリーブ１４０に直接接続する。導管２０６は、一端にスリーブ１４０の材質と界面を形成する周囲フランジ２１６を有し、そして他端にバーブ（とげ状突起）２１８を有する取り付け体２１４が形成する開口２１２を介して液体を受け取ることができる。この構成は液密（ｆｌｕｉｄ−ｔｉｇｈｔ）であるため、望む場合には、殺菌状態を維持できる。
【００４１】
上述したように、ポンプを使用して容器１０１からフィルター２００を介して液体を取り出すことができるが、流れを定期的にかつ一時的に逆流させてフィルター媒体２０４をクリーン化することも可能である。なお、逆流が、フィルター２００の露出面に蓄積した残渣物がある場合これの位置を変え、排出することができるため、最適な濾過の確保に役立つ。
【００４２】
濾過装置を備えたシステムの別な実施態様を図７に示す。撹拌機は、既に概略を示したように、パドル（図示省略）を有するミキサーとスリーブ１４０とを組み合わせたものからなる。フィルター２００はスリーブ１４０の中間部分にそって延在し、本質的に端部が開放したバスケットを形成し、このバスケットの閉じた下部境界は、例えば細かい（例えば＜１００μ）メッシュ材などのフィルター媒体２０４によって構成される。従って、フィルター媒体２０４は、細胞などの過大は粒子を含まない液体媒体が流入する内側ゾーンＡと液体媒体および細胞を含む外側ゾーンＢの２つのゾーンを形成する。図から理解できるように、媒体が、フィルター媒体(filter medium)２０４を通過できない細胞やその他の粒子を含まないゾーンＡから抽出され、そして新たな液体媒体がゾーンＢに導入できるように灌流構成を構成することができる。従って、撹拌機によって生じる循環によって液体がゾーン間を連続的に移動し、均一性が強くなる。
【００４３】
図８および図９に、所定の軸線を中心にして回転する撹拌機を備えた別な実施態様を示す。図８では、フィルター２００は一つかそれ以上の羽根Ｅをもつ回転可能なシャフトＳに接続している。フィルター２００はシャフトＳの端部に設けることができ、容器１０１から液体を取り出す導管２０６としても作用する。なお、図示の容器１０１は、シャフトＳ/導管２０６の組み合わせ体を受け取るベアリングＢに係合するヘッドプレートをもつ、剛性のあるタンクである。換言すると、シャフトＳは液体をフィルター２００に、あるいはフィルター２００から伝達する導管２０６として作用する経路を有する。
【００４４】
図９には、羽根Ｅをもち、外部モータ９９によって回転するシャフトＳを示す。このシャフトＳはハブＨによって回転可能に支持されるだけでなく、フィルター２００を支持するものである。このフィルター２００は（同様にメッシュなどの）フィルター媒体２０４および対応する支持体２０２を有する。導管２０６は液体を伝達する開口Ｐとフィルター２００の内部区画室との間に延在し、フィルター２００には接続しない。培地液体は入り口１６０から供給することができ、排液口１７０を対応して設けることができる。容器１０１には使い捨て式容器を使用することができ、例えば剛性のある容れ物Ｃ内に支持した可撓性バッグを使用することができる。
【００４５】
図１０は、ミキサー１２０を備えたさらに別な実施態様を示す図である。このミキサー１２０は、フィルター２００をもつ可撓性スリーブ１４０で構成することができる。回転可能なシャフト１３０の代わりに、スリーブ１４０内に磁石３００を設けることができ、この場合（磁石を移動させるモータからなる装置などの）外部起動装置３０２を使用して、磁気結合を形成し、（流動床または固定床Ｄに対応する）細胞に隣接する連続経路にそって容器１０１内においてフィルター２００を移動させる。導管２０６はフィルター２００からヘッドプレートまで延在する。図示のように、フィルター２００は、ミキサーに対応する羽根を形成する位置に設けることができ、図示のように、２つのフィルターには一つのミキサーを設けることができる。
【００４６】
いくつかの本発明の原理を開示するいくつかの実施態様に関する以上の説明は、例示の説明を目的とするもので、以上の実施態様は徹底的な(exhaustive)ものではなく、また本発明を開示してきた正確な形態に制限するものではなく、即ち開示してきた実施態様の各構成成分の任意の組み合わせも包含するものである。また、容器という文脈において使用してきた“可撓性”は、容器の構造を示すものである。即ち、補助的な支持体がない場合、液体が容器に入っている場合に所定の形状を保持する“剛性のある(rigid)”部分とは対照的に、容器に収容されている液体の形状に即応することができることを意味する。以上の教示から各種の修正/変更が可能である。例えば、回転はしないが、単独で垂直方向に移動する撹拌機を、図示の撹拌機に代えて使用することは可能である。殺菌条件が望ましい場合にはいずれも、（フィルターを備える場合もある）適当なコネクタを容器１０１の内部の外部にある(external to the interior)導管２０６に設けることができる。フィルター媒体としてメッシュに言及したが、膜、多孔性の薄膜（例えばＴＹＶＥＫなど）等の他のフィルター媒体も使用可能である。また、フィルター媒体は使い捨て式媒体でよいため、紙やプラスチックなどのコストの低い材質から構成することができる。あるいは、金属も使用可能であり、再使用する場合には殺菌処理すればよい。以上の実施態様は、本発明の原理およびその実際上の用途のベストな例示を与えるために選択したもので、これによって当業者ならば本発明を各種の実施態様で、しかも具体的な対象用途に応じて修正を加えた状態で本発明を利用できるはずである。このような修正/変更はいずれも、本発明の公正で法律に適う公平な範囲に従って本発明を解釈する限りにおいて本発明の範囲内にある。
【符号の説明】
【００４７】
１０、１００：システム
Ｌ：液体
Ｖ、１０１：使い捨て式容器
Ｇ：攪拌機
Ｆ、２００：フィルター
Ｂ：ベアリング
Ｃ：容れ物
Ｓ、３０、１３０：シャフト
Ｅ：羽根
Ｈ：ハブ
１１０：パドル
１２０：ミキサー
１４０：スリーブ
２０４：フィルター媒体
【図１】
2015500033.tif 000003
【図２】
2015500033.tif 000004
【図３】
2015500033.tif 000005
【図４】
2015500033.tif 000006
【図５】
2015500033.tif 000007
【図６】
2015500033.tif 000008
【図７】
2015500033.tif 000009
【図８】
2015500033.tif 000010
【図９】
2015500033.tif 000011
【図１０】
2015500033.tif 000012
【国際調査報告】
2015500033.tif 000013
2015500033.tif 000014