(57)【要約】過酸化合物を、創傷適用マトリックス、例えば包帯またはドレッシング、および創傷治癒に好ましく影響を及ぼし、そして微生物感染除去を補助するであろう他のマトリックス内またはこれらの上に取り込むための方法が開発されてきている。過酸化合物は、創傷治癒に対して代謝的に適切である基剤化合物、基剤化合物の酸化型（過酸）、および適切な酸化剤、例えば過酸化水素を含む。さらに、創傷治癒潜在能力を持つ他の賦形剤、例えば基剤化合物のエステルを過酸化合物に添加してもよい。組み合わせた過酸創傷適用マトリックスを用いて、過酸化合物の設計された時間放出で、多様な創傷型を消毒し、そして治癒させることも可能である。【選択図】図２
2015530994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水性媒体中に、カルボン酸、前記カルボン酸の過酸、および酸化剤を含む抗微生物組成物を含む非水性である少なくとも１つの層を含む、創傷治療マトリックス。
【請求項２】
非水性層が生物分解性である、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項３】
非水性層が溶解性である、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項４】
水性層
をさらに含み；
該水性層を使用前に非水性層から分離し；
使用する際、非水性層を水性層に曝露し、そして抗微生物組成物が水性層内に移動する
請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項５】
水性層から非水性層をまず分離するため、除去可能液体耐性バリア層をさらに含み、使用の際、バリアを除去して、非水性層および水性層の間の接触を可能にする、請求項４記載の創傷治療マトリックス。
【請求項６】
抗微生物組成物が、カルボン酸のエステルをさらに含む、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項７】
抗微生物組成物が、水に基づく液体と接触した際、非水性層から放出される、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項８】
水に基づく液体が創傷滲出液である、請求項７記載の創傷治療マトリックス。
【請求項９】
非水性層が、水に基づく液体と接触した際、抗微生物組成物の徐放を提供する、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１０】
水性層が、水に基づく液体または滲出液と接触した際、抗微生物組成物の制御された送達を提供する、請求項４記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１１】
水性層がヒドロゲルである、請求項４記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１２】
界面活性剤をさらに含む、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１３】
安定剤をさらに含む、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１４】
乳化剤をさらに含む、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１５】
過酸がペルオキシα−ケトカルボン酸である、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１６】
ペルオキシα−ケトカルボン酸が、ペルオキシα−ケトピルビン酸、ペルオキシα−ケト酪酸、ペルオキシα−ケト吉草酸、またはその混合物より選択される、請求項１５記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１７】
非水性層に隣接して、液体不透性裏打ち層をさらに含む、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１８】
裏打ち層が接着剤コーティングされており、そして非水性層周囲に、接着剤コーティングされた縁を提供する、請求項１７記載の創傷治療マトリックス。
【請求項１９】
非水性層がポリマーをさらに含み、そして過酸がポリマーに化学結合されている、請求項１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項２０】
請求項１記載の創傷治療マトリックスを提供し、そして創傷に、該創傷治療マトリックスを局所適用する工程を含む、創傷を治療するための方法。
【請求項２１】
過酸組成物を含む、少なくとも１つの非水性層；および
創傷治療剤を含む、少なくとも１つの層
を含む、創傷治療マトリックス。
【請求項２２】
創傷治療剤が（１）止血剤、（２）抗炎症薬剤、（３）鎮痛薬剤、（４）血管新生促進剤の１またはそれより多くである、請求項２１記載の創傷治療マトリックス。
【請求項２３】
創傷治療剤；および
生体適合構造中に被包される過酸組成物
を含む、創傷治療マトリックス。
【請求項２４】
生体適合構造が、ナノ構造、リポソーム、またはミセルである、請求項２３記載の創傷治療マトリックス。
【請求項２５】
ポリマー；および
ポリマーに化学的に結合している過酸
を含む、創傷治療マトリックス。
【請求項２６】
ポリマーがポリビニルである、請求項２５記載の創傷治療マトリックス。
【請求項２７】
ポリマーがポリウレタンである、請求項２５記載の創傷治療マトリックス。
【請求項２８】
ポリマーが樹脂またはタンパク質である、請求項２５記載の創傷治療マトリックス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
[0001]本出願は、その全体が本明細書に援用される、米国仮出願第６１／６８３，０５４号、２０１２年８月１４日出願、第６１／６９３，００９号、２０１３年８月２４日出願、および第６１／７１５，７２５号、２０１２年１０月１８日出願の優先権の恩典を請求する。
【０００２】
発明の分野
[0002]本発明は、過酸組成物を含浸したかまたはこれに付着した、創傷被覆、ドレッシング、および包帯、ならびに他のマトリックスに関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]創傷の重症度に応じて、創傷が瘢痕組織を完成させる増殖期および最終成熟は、数日から数年かかりうる。創傷治癒は、統合された生化学事象の非常に複雑な配列を利用し、細胞間および細胞内事象の制御されたカスケードを伴う。細胞レベルでの生化学反応は、異なる細胞機能間の複雑な相互作用を伴うプロセスであり、これらには、エネルギー産生、構造タンパク質、創傷治癒増殖因子、プロテイナーゼ、および微生物除去が含まれる。ひとたび創傷が生じれば、これらの細胞機能は各々、治癒プロセスに非常に重要である。感染または他の創傷アンタゴニストに遭遇した場合、創傷治癒の遅延およびそれに続く結果があり、こうした結果は致死でもありうる。さらに、患者の身体状態に応じて、治癒に数年かかり、そして有意な病的状態および治療コストにつながりうる、慢性創傷が発展しうる。したがって、創傷治癒プロセスのいずれかの時期に対する妨害は、合併症、および慢性創傷のありうる形成、院内感染のリスクが増加する長期入院、身体障害、および／または死亡を導く可能性もある。現在、創傷治癒のための多くの治療プロトコルは、例えば、ヌクレオチド、多糖、および／またはタンパク質（一般的に増殖因子と称される）、および酸化防止剤などの分子刺激因子の使用を伴う。これらの細胞分子は、細胞マトリックス形成、血管新生および治癒プロセスを増進させる創傷内の他の反応（単数または複数）を誘発するよう機能する。さらに、異なるクラスの薬剤、例えば止血薬剤、抗炎症薬剤、鎮痛薬剤、および血管新生薬剤を創傷に適用する。
【０００４】
[0004]しかし、創傷治癒プロセスの間に起こる、多くの代謝事象があるため、一般的に、これらの慣用的な創傷治癒法のいずれも、効率的でそして安全な創傷治癒に向かう、すべてを網羅する解決策ではないと考えられる。さらに、これらの創傷治癒化合物は感染制御の問題に取り組んでいない。これらの慣用的な創傷治癒治療の多くの限界のいくつかは、これらの化合物が、創傷治癒に関与する深部創傷細胞に効率的に送達不能であること、清浄剤および／または抗生物質での感染制御、そして／または手頃な治療プランのためのコスト正当化の問題に取り組むことが不能であることである。
【０００５】
[0005]創傷感染のための今日の主要な療法は、消毒剤の局所適用および／または抗生物質の全身および局所使用のいずれかの使用を伴う。一般的な展望は、創傷への抗生物質の局所適用は、他の消毒法の治療に勝る利点はなく、そして創傷内で耐性である傑出した細菌を産生することによって、創傷治癒を遅延させるリスクが増加しうるというものである。銀に基づく感染治療のためのドレッシングが、創傷治療に広く用いられる。これらの商業的に入手可能なものがいくつかあり、例えばＡｃｔｉｃｏａｔｔＴＭ、Ａｑｕａｃｅｌｓ  Ａｇ（登録商標）、Ｃｏｎｔｒｅｅｔ（登録商標）フォーム、ＰｏｌｙＭｅｍ（登録商標）銀、Ｕｒｇｏｔｕｌ（登録商標）ＳＳＤがある。不運なことに、これらの銀含有ドレッシングは、胞子またはバイオフィルムを殺さず、そして患者自身の細胞に対する細胞傷害性を生じうる長期曝露時間を必要とする。細胞傷害効果は、部分的に、特定の局所銀ドレッシングを使用した後の創傷治癒遅延または創傷上皮化阻害の臨床的観察を、部分的に説明する。他の広く用いられる清浄剤は、クロルヘキシジン、ヨウ素を含む多様な化合物の配合物であるベタジン、ポリヘキサニド（Ｐｒｏｎｔｏｓａｎ（登録商標））、過酸化水素ならびにその他のものである。これらの化合物はすべて、広範に使用すると、創傷中および創傷周囲の健康な細胞に対して毒性であることが知られる。さらに、これらの抗消毒剤は、潜在的に有効性制限を有し、そして細胞傷害性のため、創傷治癒に対して逆効果でありうる。
【０００６】
[0006]感染は、患者に対して、創傷治癒合併症およびそれに続く悲惨な医学的結果を引き起こす一番の変数であることが周知である。薬剤耐性敗血症感染の症例数の増加に伴って、細胞に対する細胞傷害性を伴わずに、薬剤耐性敗血症感染を有効に治療可能であり、そして異なるマトリックスに適用可能な組成物に対する緊急の必要性がある。創傷感染を治療するための幾分新しい実施は、いくつかの型の包帯またはドレッシングにおける抗生物質薬剤化合物の送達を伴う。創傷治癒の好都合な点には、固形包帯マトリックスが、保護を提供しながら、創傷への酸素浸透および水分流動を可能にする能力が含まれる。しかし、消毒のため、現在の抗生物質および消毒剤と組み合わせて包帯／ドレッシングに連続して曝露すると、それ自体、患者における細胞傷害性およびアレルギー反応を引き起こす。したがって、最終的な必要性は、抗微生物性であり、そしてまた細胞傷害性を伴わずに創傷治癒を加速する、相乗的添加物を含む、包帯／ドレッシング物質の創傷治癒の好都合な点を含む、組み合わせ包帯を用いた適用である。
【０００７】
[0007]過酸化合物は、水性相中の組成物として調製され、それによって、組織的な酸化剤と平衡して存在する。しかし、この化合物中に存在する過酸化合物は、希釈および長期間の水への曝露に伴う分解および活性喪失を受けやすい。これは、水性包帯／ドレッシング、例えばヒドロゲルおよび他の水性創傷治療マトリックス内に、過酸化合物を取り込むための配合上の困難を提示する。
【発明の概要】
【０００８】
[0008]過酸化合物を、創傷適用マトリックス、例えば包帯またはドレッシング、および創傷治癒に好ましく影響を及ぼし、そして微生物感染除去を補助するであろう他のマトリックス内またはこれらの上に取り込むための方法が開発されてきている。過酸化合物は、創傷治癒に対して、代謝的に適切である基剤化合物、基剤化合物の酸化型（過酸）および適切な酸化剤、例えば過酸化水素を含む。さらに、創傷治癒潜在能力を持つ他の賦形剤、例えば基剤化合物のエステルを過酸化合物に添加してもよい。組み合わせた過酸創傷適用マトリックスを用いて、過酸化合物の設計された時間放出を伴い、多様な創傷型を殺菌し、そして治癒させることも可能である。
【０００９】
[0009]１つの態様において、創傷治療マトリックスは、非水性媒体中に、カルボン酸、カルボン酸の過酸、および酸化剤を含む抗微生物組成物を含む非水性である少なくとも１つの層を含む。別の態様において、創傷を治療する方法は、創傷治療マトリックスを提供し、そして創傷に、該マトリックスを局所適用する工程を含む。別の態様において、創傷治療マトリックスは、過酸組成物を含む１つの非水性層、および創傷治療剤を含む１つの層を含む。別の態様において、創傷治療マトリックスは、創傷治癒剤、および生体適合構造中に被包される過酸組成物を含む。別の態様において、創傷治療マトリックスは、ポリマー、およびポリマーに化学結合している過酸を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】[0010]図１は、ペルオキシピルビン酸（ＰＰＡ）化合物を含浸した溶解性フィルムおよびＰＰＡ化合物を含まない対照フィルムを示す。
【図２】[0011]図２は、溶解性フィルム中に取り込まれているＰＰＡ化合物を用いた、血液寒天プレート上のＭＲＳＡの処理を示す。
【図３】[0012]図３は、過酸含浸フィルムを含有するヒドロゲルドレッシングを示す。
【図４】[0013]図４は、溶解性層ヒドロゲル−薄フィルムの組み合わせを含有する創傷パッチを示す。
【図５】[0014]図５は、律速溶解性層を含有する創傷パッチを示す。
【図６】[0015]図６は、透過性層を含有する創傷パッチを示す。
【図７】[0016]図７は、創傷に直接適用するためのフィルム溶解を示す。
【図８】[0017]図８は、除去可能不透性層を含む創傷パッチの断面図を示す。
【図９】[0018]図９は、創傷治療のための固体足場上に、過酸分子が結合している、１つの態様を示す。
【図１０】[0019]図１０は、１〜７回の凍結融解サイクルを経たゲルに関するヒドロゲル膨張を示す。
【図１１】[0020]図１１は、フランツ拡散セルを示す。
【図１２】[0021]図１２は、凍結融解サイクル数が増加した、ヒドロゲルを通じた水性殺生物剤の透過を示す。
【図１３】[0022]図１３は、異なる重合のヒドロゲルおよび１回の凍結融解サイクルを通じた、水性殺生物剤の透過を示す。
【図１４】[0023]図１４は、キルビー・バウアー増殖阻害試験プレートの例を示す。
【図１５】[0024]図１５は、溶解性殺生物フィルム（図１５（Ａ））およびヒドロゲルに重層した溶解性フィルム（図１５（Ｂ））のゾーン阻害を示す。
【図１６】[0025]図１６は、１年間の保存後、溶解性フィルム中に取り込まれたＰＰＡ化合物での、血液寒天プレート上のＭＲＳＡの処理を示す。
【図１７】[0026]図１７は、糖残基の除去のため、フェニルボロン酸で修飾した固相捕捉樹脂を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[0027]現在、有効な広域抗微生物活性および有効な増進された治癒特性の両方を伴って創傷を治療するために利用可能な、十分に適切な組成物はない。抗微生物活性を有し、そして微生物耐性に感受性ではない化学実体は、カルボン酸と酸化剤の反応によって合成される過酸である。
【００１２】
[0028]創傷治癒もまた増進する、創傷消毒過酸組成物は、酸化剤と有機酸の反応によって調製可能であり、ここで、反応産物および酸化剤はどちらも、創傷細胞活性を増進させ、そして陽性免疫系反応をシグナル伝達することが知られる。
【００１３】
[0029]１つの態様において、過酸化合物または過酸化合物を含有する組成物は、水を排除し、そして組成物を創傷に送達可能である、創傷被覆、ドレッシングまたは包帯（集合的に、創傷被覆）内に取り込まれる。産物を急性および慢性創傷に適用して、デブリードマン、消毒および創傷治癒を補助する。
【００１４】
[0030]適切な適用マトリックス中の過酸のこの組み合わせ治療媒体は、創傷のために有益な水性環境および酸素透過性を提供し、そして創傷に過酸化合物を有効に放出するであろう。
【００１５】
[0031]１つの態様において、適切な過酸化合物が、伝統的な創傷被覆の望ましい特性もまた有する、創傷治療物質の非水性構成要素内に取り込まれる。治療物質のいくつかの例は、コロイド、リポソーム、ミセル、炭素ナノ構造体、およびポリマー性フィルムを用いて配合されるであろう、ヒドロゲル包帯／ドレッシング、合成繊維包帯、流動性および非流動性ゲル、スポンジ、クリームおよびペーストであろう。選択される配合物は、過酸化合物を安定化させ、そして過酸化合物の有効性および安定性を維持するであろう。
【００１６】
[0032]過酸創傷治療組成物を創傷治療物質と組み合わせると、重要な創傷治癒特性、例えば水分および酸素呼吸能を有する創傷適用マトリックスが形成されるであろう。過酸組成物および適切な創傷適用マトリックスのこの組み合わせは、デブリードマン、消毒、および創傷治癒に必要な特性を提供するであろう。さらに、過酸組成物／適用マトリックスの組み合わせであるこの創傷被覆は、消毒剤を連続放出して、そして創傷治癒経過に渡ってｐＨを、そして再生プロセスを制御することも可能であろう。
【００１７】
[0033]１つの態様において、過酸化合物／適用マトリックスは、過酸化合物の早期放出によって、外傷性創傷の予防的消毒のために用いられるであろう。その後、連続消毒治療のため、過酸化合物の緩慢な放出を可能にする、適用マトリックスが適用されるであろう。
【００１８】
[0034]創傷治療のための創傷適用物質およびマトリックス／設計の型には、天然および合成繊維包帯、フィルム、流動性および非流動性ゲル、スポンジ、クリームおよびペースト、コロイド等が含まれる。理想的な創傷適用は、過剰な滲出液を取り除き、湿性環境を維持し、微生物混入を破壊し、そしてこれに対して保護し、酸素透過を可能にし、健康な細胞に対する損傷を引き起こさず、そしてアレルギー性反応を誘導しない。これらの創傷治癒適用には、抗微生物特性を有する有機または無機化合物、および／または生物学的調製物、例えば構造タンパク質、およびフィブリンが含まれてもまたは含まれなくてもよい。抗生物質耐性に感受性ではない優れた抗微生物化合物を含有する創傷適用マトリックスが非常に望ましい。創傷適用マトリックス、例えばドレッシングおよび／または包帯に対する、抗微生物／治癒化合物の組み合わせの付加される利点は、治癒／抗微生物促進剤の設計された時間放出により、バイオフィルムを殺菌しそして破壊する能力であろう。
【００１９】
[0035]１つの態様は、長期に渡って、創傷に過酸組成物を放出する、創傷被覆を提供する。例は、創傷に過酸を放出することが可能な、過酸で構成される溶解性フィルムである。
【００２０】
[0036]包帯／ドレッシング等において使用するための溶解性フィルム層は、場合によって、部分的にまたは全体として、ヒドロコロイドを含んでもよい。好ましくは、ヒドロコロイドは、ペクチンおよび誘導体を含む、水溶性天然多糖または誘導体、グアーゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、ジェランナトリウム塩、アルギン酸プロピレングリコール、デンプン（アミロース、アミロペクチン）、加工デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、ガティ（ｇｈａｔｔｉ）ゴム、オクラゴム、カラヤゴム、デキストラン、デキストリンおよびマルトデキストリン、コンニャク、アロエ由来のアセマンナン、イナゴマメ（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ）ゴム、タラ（ｔａｒａ）ゴム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ）種子ゴム、コロハ（ｆｅｎｕｇｒｅｅｋ）種子ゴム、スクレログルカン、アラビアゴム、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子ゴム、タマリンド（ｔａｍａｒｉｎｄ）ゴム、オーツ麦（ｏａｔ）ゴム、マルメロ種子ゴム、カラギナン、スクレラグルカン、スクシノグルカン、カラマツ（ｌａｒｃｈ）アラビノガラクタン、亜麻仁（ｆｌａｘｓｅｅｄ）ゴム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、カードラン、キトサン、脱アセチル化コンニャク、および根粒菌（ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ）ゴムを含む。
【００２１】
[0037]ヒドロコロイドは、ゼラチン、アルブミン、乳タンパク質、大豆タンパク質、および乳漿タンパク質によって例示される水溶性非ゲル化ポリペプチドまたはタンパク質であってもよい。ヒドロコロイドは、さらに、ポリエチレン−イミン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリル酸、低分子量ポリアクリルアミドおよびそのナトリウム塩（カルボマー）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、プルロニック、テトロニック、および他のブロックコポリマー、カルボキシビニルポリマー、およびコロイド性二酸化ケイ素によって例示される合成ヒドロコロイドの群より選択されうる。
【００２２】
[0038]相乗特性を生じる適切なヒドロコロイドまたは混合物は、天然海草、天然種子ゴム、天然植物滲出液、天然果実抽出物、生合成ゴム、ゼラチン、生合成加工デンプンまたはセルロース性物質、アルギン酸塩、寒天ゴム、グアーゴム、イナゴマメゴム（キャロブ）、カラギナン、タラゴム、アラビアゴム、ガティゴム、カヤ（Ｋｈａｙａ  ｇｒａｎｄｉｆｏｌｉａ）ゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、ジェラン、デンプン、コンニャク・マンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アレ・キサンタン（ａｒｅ  ｘａｎｔｈａｎ）、アセタン、ジェラン、ウェラン、ラムサン、ファーセレラン、スクシノグリカン、スクレログリカン、シゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、プルラン、およびデキストランを含む。
【００２３】
[0039]さらに、溶解性層は、乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、食味修飾剤、可塑剤、活性剤、水溶性不活性充填剤、保存剤、緩衝剤、着色剤、および安定剤のいずれかまたはすべてを含んでもよい。配合物への可塑剤の添加は、柔軟性を改善しうる。可塑剤または可塑剤の混合物は、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、スクロース、コーンシロップ、フルクトース、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、１，２−プロピレングリコール、グリセロールの一、二または三酢酸、あるいは天然ゴムであってもよい。好ましい可塑剤は、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸塩およびその組み合わせである。可塑剤の量は、最終適用に応じる。
【００２４】
[0040]天然水溶性ポリマーの例には、植物型ポリマー、微生物型ポリマーおよび動物型ポリマーが含まれる。植物型ポリマーは、アラビアゴム、トラガカントゴム、ガラクタン、グアーゴム、キャロブゴム、カラヤゴム、カラギナン、ペクチン、寒天、マルメロ種子またはシドニア・オブロンガ（Ｃｙｄｏｎｉａ  ｏｂｌｏｎｇａ）、藻類コロイド、例えば褐藻類抽出物、デンプン、例えばコメ、トウモロコシ、ジャガイモ、および小麦、ならびにグリチルリチン酸であってもよい。微生物型ポリマーは、キサンタンゴム、デキストラン、スクシノグルカン、およびプルランであってもよい。動物型ポリマーは、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、およびゼラチンであってもよい。
【００２５】
[0041]水溶性ポリマーは、さらに、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、トラガカントゴム、グアーゴム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、乳漿タンパク質分離物、カゼインおよびその混合物からなる群より選択されてもよい。
【００２６】
[0042]フィルムにおいて用いられるフィルム形成剤は、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、乳漿タンパク質分離物、カゼイン、およびその混合物からなる群より選択可能である。フィルムは、フィルムの約０．０１〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約８０重量％、より好ましくは約４５〜約７０重量％、そしてさらにより好ましくはフィルムの約６０〜約６５重量％の範囲の量のプルランで形成されていてもよい。
【００２７】
[0043]半合成水溶性ポリマーの例には、デンプン型ポリマー、セルロース性ポリマー、およびアルギン酸型ポリマーが含まれる。デンプン型ポリマーは、カルボキシメチルデンプンおよびメチルヒドロキシプロピルデンプンであってもよい。セルロース性ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、およびセルロース粉末であってもよい。アルギン酸型ポリマーは、アルギン酸ナトリウムおよびプロピレングリコール−アルギン酸であってもよい。
【００２８】
[0044]合成水溶性ポリマーの例には、ビニルポリマー、ポリオキシエチレン型ポリマー、アクリルポリマー、および陽イオン性ポリマー、およびポリエチレンイミンが含まれる。ビニルポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーであってもよい。ポリオキシエチレン型ポリマーは、ポリエチレングリコール２０，０００、４０，０００、または６０，０００およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンのコポリマーであってもよい。アクリルポリマーは、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリル酸、およびポリアクリルアミドであってもよい。
【００２９】
[0045]増粘剤には、アラビアゴム、カラギナン、カラヤゴム、トラガカントゴム、キャロブゴム、マルメロ種子またはシドニア・オブロンガ、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ、ＰＶＭ、ＰＶＰ、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、イナゴマメゴム、グアーゴム、タマリンドゴム、セルロースジアルキルジメチルアンモニウムサルフェート、キサンタンゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、ヘクトライト、ケイ酸ＡｌＭｇまたはビーガム（ｂｅａｇｕｍ）、ラポナイト、およびケイ酸無水物が含まれてもよい。好ましい増粘剤には、約０〜約２０重量％、好ましくは約０．０１〜約５重量％の範囲の量のメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース等が含まれる。
【００３０】
[0046]好ましい界面活性剤には、脂肪酸の一および二グリセリド、ならびにポリオキシエチレンソルビトールエステル、例えばＡｔｍｏｓ３００およびポリソルベート８０が含まれる。界面活性剤を、フィルムの約０．５〜約１５重量％、好ましくは約１〜約５重量％の範囲の量で添加してもよい。他の適切な界面活性剤には、プルロニック酸、ラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。
【００３１】
[0047]好ましい安定剤には、フィルムの約０〜約１０重量％、好ましくは約０．１〜約２重量％の範囲の量のキサンタンゴム、イナゴマメゴムおよびカラギナンが含まれる。他の適切な安定剤には、グアーゴム等が含まれる。多くの天然存在小分子有機分子は、シャペロン様活性を示し、タンパク質の天然コンホメーションを安定化する。これらの大部分は、糖、ポリオール、アミノ酸またはメチルアミンである。例えば、トレハロースおよびグリセロールが細胞タンパク質を安定化し、そして再生する能力が周知である。
【００３２】
[0048]好ましい乳化剤には、フィルムの約０〜約５重量％、好ましくは約０．０１〜約０．７重量％の範囲の量のステアリン酸トリエタノールアミン、四級アンモニウム化合物、アカシア、ゼラチン、レシチン、ベントナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）等が含まれる。好ましい結合剤には、フィルムの約０〜約１０重量％、好ましくは約０．０１〜約２重量％の範囲の量のデンプンが含まれる。保存剤または緩衝剤として作用する化合物をさらに取り込むことが必要でありうる。こうした物質の例は、安息香酸ナトリウムである。
【００３３】
[0049]溶解層の物理的特性を選択することによって、活性物質の組織への送達を制御することが可能である。例えば、組織と接触する溶解層のサイズ（面積、ｃｍ２）は、送達される活性物質の用量速度（ｍｇ／時間）および総量（ｍｇ）を決定する。流動（ｍｇ／時間／ｃｍ２）は、考慮すべき重要な特性である；例えば特定の活性物質は、臨界用量強度（ｇｍ／ｃｍ２）で組織に対して毒性である。局所毒性を減少させるため、そして用量速度を増加させるため、組織と接触する溶解層の面積を増加させることが有益でありうる。
【００３４】
[0050]より厚い溶解層、または溶解を阻害する特定の賦形剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース）とともに配合された溶解層を用いて、活性物質をマトリックスから送達する速度を制御してもよい。他の賦形剤には、以下が含まれる：（１）増粘剤、乳剤安定剤であるカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）。その非極性メチル基は、基剤セルロースに、化学的反応性のいかなる可溶性も付加しないことが注目される（メチルセルロースとは異なる）；（２）増粘剤、崩壊剤、結合剤、乳剤安定剤であり、そして約４５℃まで、水に可溶性であるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；（３）増粘剤、崩壊剤、結合剤、乳剤安定剤であり、そして冷たい水（４０〜５０℃）に溶解し、そして沈殿するため熱湯中でゲル化する（飽和溶液の場合）、メチルセルロース（ＭＣ）；（４）薬剤に対する半透性膜を生成する溶媒不含コーティングであり、通過拡散制御律速因子であるエチルセルロース（ＥＣ）；（５）増粘剤、結合剤、乳化剤、安定剤、および非イオン性水溶性であり、水溶液中で擬塑性であり、そして熱湯中で可逆的にゲル化する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；臨界温度はＨＰＭＣの濃度およびメトキシ基の置換の度合いに反比例する；（６）増粘剤、崩壊剤、結合剤、乳剤安定剤であり、非イオン性水溶性であり、水溶液中で擬塑性である、２−ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；（７）非イオン性多糖；増粘剤および安定剤、崩壊剤、乳化剤であるグアーゴム。ホウ砂（ホウ酸ナトリウム）またはＣａ（例えば塩化カルシウム）が架橋してゲル化させうる；（８）多糖；増粘剤および安定剤であるキサンタンゴム；（９）多糖；ゲル化剤、増粘剤および安定剤であるカラギナン。ｋ−カラギナンは、時に、薬剤被包に用いられ、ｉ−カラギナンは弾性の中程度の強度のゲルを生じ、そしてｌ−カラギナンは非ゲル化性である；（１０）褐藻類の細胞壁中に広く分布する陰イオン性多糖であり、水に結合することで粘性ゴムを形成する、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウムおよびカルシウムとともに）。抽出された型では、水を迅速に吸収する；水中で、それ自体の重量の２００〜３００倍を吸収することが可能であり、そしてゲル強度を増加させ、そして薬剤放出を減少させることが可能である；（１１）多様な分子量の酸化エチレンのオリゴマーであり、そして薬剤産業において、分散剤、増粘剤、充填剤、潤滑剤および可塑剤として遍在性である、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；および（１２）主に潤滑を改善するため、または保水剤として、そして水溶液の粘性を増進するため、多くの薬剤中で用いられる水溶性粘性液体であるグリセロール。
【００３５】
[0051]１つの態様は、少なくとも２つの層を持つ創傷ドレッシングを提供し、それによって、１つの層は安定化マトリックスであり、そして第二の層は薬剤溶出マトリックスである。別の態様は、ある期間に渡って、創傷に組成物を放出することが可能である過酸組成物で構成される時間放出マトリックスを提供し、この場合、時間放出マトリックスは、限定されるわけではないが、ヒドロゲルまたは迅速溶解フィルムであってもよい。
【００３６】
[0052]別の態様は、溶解フィルム、または過酸組成物をヒドロゲルに放出する他の手段と組み合わされた最小限ヒドロゲルで構成される多層系を提供し、ここでヒドロゲル組成物は、創傷への過酸の放出速度を調節する。
【００３７】
[0053]別の態様は、非水性マトリックス中の過酸組成物を維持し、そしてこれを適用直前にまたは適用中に、水性構成要素に曝露する。１つの態様は、ヒドロゲルおよび溶解フィルムマトリックスの組み合わせを提供し、これによって、溶解フィルムは、液体耐性バリアによって、ヒドロゲルから分離される。１つの態様において、液体耐性バリアは除去可能であり、そしてひとたび除去されると、ヒドロゲルからの水分がフィルムを溶解することを可能にする。
【００３８】
[0054]１つの態様において、液体耐性バリアは、ヒドロゲルを溶解フィルムから分離する薄フィルムである。別の態様において、創傷パッチには、水溶液が充填されていてもよく、圧で破裂する、容器が含まれる。
【００３９】
[0055]別の態様は、多層創傷被覆である系を提供し、ここで、系を含む２またはそれより多い層が適用直前に組み立てられる。例えば、過酸組成物は、溶解性フィルムを含んでもよく、創傷への適用直前に、これを湿性マトリックス、例えばヒドロゲルに適用してもよい。
【００４０】
[0056]１つの態様は、溶解性フィルムマトリックスが、薬剤溶出媒体と組み合わされて、創傷に過酸組成物を送達する系を提供する。
[0057]１つの態様は、非水性媒体中に過酸組成物を維持する手段を提供し、これにはビーズ、フィルム、粉末またはゲルが含まれる。非水性媒体は、溶解性または生物分解性であることも可能である。別の態様において、溶出マトリックスは、乾燥しており、そして使用前に水和することも可能である。別の態様は、創傷への過酸組成物の制御された投薬量の送達を提供する。
【００４１】
[0058]１つの態様は、皮膚創傷を含む、損なわれた皮膚を治療する際に使用するための、少なくとも１つの溶解性構成要素を取り込む薬剤送達マトリックスを提供し、それによって、創傷に近接した、または創傷と接触する層が、創傷から発現する液体と接触した際に溶解し、それによって活性成分を創傷内に放出する。
【００４２】
[0059]一般的に、スキーム１に示すように、過酸は、酸化剤（一般的に過酸化水素）および水と平衡して存在する、基剤有機酸（一般的にカルボン酸）の酸化型の化合物である。優れた抗微生物特性を持つ過酸の一種は、ペルオキシアルファ−ケト酸（ＰＫＣＡ）化合物である（米国特許出願公報第２０１０／０２６１７９２号を参照されたい）。ＰＫＣＡ化合物は、一般的に、アルファ−ケトカルボン酸、アルファ−ケト酸の陰イオン、緩衝剤、および過酸化水素、およびカルボン酸の酸化型で構成されるであろう。スキーム２に示すように、ペルオキシピルビン酸（ＰＰＡ）は、例えば、ピルビン酸、酢酸および過酢酸と平衡であってもよい。過酸は、他のカルボン酸、例えばクエン酸、コハク酸、短鎖脂肪酸等から酸化されてもよい。細胞代謝に関与する他のカルボン酸、例えばクエン酸、コハク酸、短鎖脂肪酸等を用いて、創傷治療過酸化合物を産生してもよいことが認識されうる。
【００４３】
【化１】
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【００４４】
[0060]創傷治癒過酸化合物の例として、ピルビン酸が基剤アルファ−ケト酸であることも可能であり、そして化合物には、ピルビン酸の陰イオン、過酸化水素、およびペルオキシピルビン酸（ＰＰＡ）が含まれるであろう。ピルビン酸は、細胞代謝において代謝的に用いられて、糖新生を通じて炭水化物を、脂肪酸およびアミノ酸アラニンを産生する。さらに、陰イオン型のピルビン酸は、ＴＣＡサイクルを通じて、細胞エネルギー産生のために代謝される一次分子である。過酸化合物のＰＰＡは、過酸化水素または次亜塩素酸塩の酸化カテゴリーにおける酸化剤である。したがって、抗微生物剤としてのＰＰＡ化合物は、細菌タンパク質、酵素および細胞壁、ならびに膜構成要素の酸化変性によって創傷感染を殺すであろう。カルボン酸酸化剤としてのＨ２Ｏ２は、ピルビン酸およびＰＰＡ化合物と平衡にある。酸化剤、過酸化水素はまた、創傷治癒に必要な代謝シグナル伝達にも関与する。
【００４５】
[0061]ピルビン酸は、すべてのアルファ−ケト酸の中で最も単純であり、そして言及したように、ＰＰＡ化合物形成の基剤である。創傷治癒プロセスにおけるピルビン酸の使用は、火傷創傷を治療するため、１９４６年に最初に行われた。治療は、続く外科的デブリードマンの前に、傷害を受けた細胞の迅速な変質（脱落組織／化学的デブリードマン）を生じた。さらに、ピルビン酸適用によって、脱落組織領域内の生存細胞の好ましい増殖が示された。この適用は、創傷治癒のための、アルファ−ケト酸、特にピルビン酸の潜在的な使用の初期の立証であった。今日、ピルビン酸は、慢性創傷の１つの型である、ざ瘡の治療に用いられる。ざ瘡の治療において、ピルビン酸は、微生物感染を殺すだけではなく、保湿剤としても働き、そして細胞の脱水を阻害する。ピルビン酸は、細胞において必要とされる必須の代謝プロセスに関与することが周知である。ピルビン酸陰イオンの外部適用が、ＰＭＮ栄養における適切な代謝決定要因であり、そしてしたがって、顆粒球宿主防御反応の度合いおよび品質に影響を及ぼすことを示唆する強い証拠がある。さらに、創傷における酸素要求（低酸素症として知られる）は、傷害後、数日間、供給を上回る。ピルビン酸は、解糖の嫌気性経路および酸化的解糖を通じて、低酸素細胞のためのエネルギーの主要供給源であり、こうした経路は、低酸素中のＤＮＡ損傷を減少させるピルビン酸において役割を果たしうる。低酸素細胞におけるピルビン酸は、創傷治癒におけるコラーゲン沈着および血管新生のため、乳酸シグナル伝達を通じて、他の細胞機能に対する間接的な代謝寄与因子となる。最後に、ピルビン酸および乳酸は、一緒に、血管新生因子である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の上方制御に役割を果たす。
【００４６】
[0062]上に示すように、酸化剤Ｈ２Ｏ２は、過酸化合物中のピルビン酸と平衡にある。細胞傷害性酸化剤、例えば過酸化水素は、創傷の炎症期にある細胞によって放出され、そして反応性酸素種（ＲＯＳ）として知られる。これらの反応性種が、創傷微生物混入を殺すことに成功すると、次いで、創傷は、閉鎖しそして治癒することが可能である。しかし、微生物コロニー形成による持続性炎症のため、炎症期に放出されるＲＯＳが、創傷中にあまりにも長く留まる場合、これらの酸化剤は、健康な細胞に対して毒性になりうる。すべてのＲＯＳ酸化剤のうち、Ｈ２Ｏ２は、そしてＨ２Ｏ２のみが、細胞培地中に集積するために十分に長い半減期を有する。最近の研究によって、これには理由があることが示されている。Ｈ２Ｏ２は、ヒト・マクロファージを刺激して、血管新生の既知の刺激因子である血管内皮増殖因子を高レベルで放出することが立証されてきている。過酸化水素が創傷再上皮化、好中球の創傷凝固、ならびに細胞外マトリックスおよび内皮細胞への単球接着を刺激することもまた示されてきている。さらに、メッセンジャーとしての過酸化水素は、創傷治癒に必要な増殖因子、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、組織増殖因子（ＴＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）を刺激する。しかし、微生物感染を減少させるため、Ｈ２Ｏ２を高レベルで連続添加すると、細胞に対して毒性であることが知られており、そしてしたがって推奨されない。対照的に、最近の発見によって、組織グラムあたりマイクロモル濃度で存在するＨ２Ｏ２の代謝シグナル伝達機構は、創傷治癒に有意に関与することが示唆されており、そしてＨ２Ｏ２は、創傷治癒における新星と呼ばれている。創傷治癒および消毒に用いられる過酸化合物中のＨ２Ｏ２の濃度は、組織グラムあたりの最適なマイクロモル濃度を含有するであろう。
【００４７】
[0063]基剤有機酸、酸化酸、および酸化剤に加えて、他の賦形剤を過酸化合物に添加して、創傷治癒の増進を補助してもよい。これらには、異なるクラスの薬剤、例えば止血薬剤、抗炎症薬剤、鎮痛薬剤、および血管新生薬剤が含まれる。止血薬剤の例には、アミノカプロン酸およびトラネキサム酸が含まれる。抗炎症薬剤の例は、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、パラセタモール、プロスタグランジン等である。鎮痛薬剤の例は、アセトアミノフェン、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、オピオイド、およびサリチル酸である。血管新生薬剤の例は、アンジオゲニン、線維芽細胞増殖因子、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、インスリン様増殖因子である。ピルビン酸のエチルエステルは、抗炎症性であることが示されてきており、そしてこれをこうしたものとしてＰＰＡ組成物に添加することも可能である。過酸中の基剤有機酸の他のエステルもまた使用可能である。
【００４８】
[0064]創傷適用マトリックス内に取り込まれる過酸化合物は、外傷、火傷、および慢性創傷の治療のための療法を提供する。過酸化合物−創傷適用マトリックスの組み合わせは、微生物耐性を伴わない創傷消毒、デブリードマンおよび創傷治癒増進を提供する。さらに、過酸−創傷適用マトリックス、例えばドレッシングおよび／または包帯の組み合わせを用いて、過酸化合物の設計された時間放出で、慢性創傷および褥瘡におけるバイオフィルムを消毒し、そして破壊することも可能である。
【００４９】
[0065]１つの態様において、過酸および過酸含有組成物の化学的および抗微生物活性を、過酸を含有する溶解性フィルム中で安定化させることも可能である。一般的に、過酸は、非水性媒体を含浸するか、該媒体中に懸濁されるか、または該媒体に付着してもよく、そして化学的および抗微生物学的活性を保持しながら、長期間保存されることも可能である。
【００５０】
[0066]過酸および過酸組成物を安定化させることが可能でありうる非水性媒体の例には、フィルム、粉末、ゲル、メッシュ、コロイド、リポソーム、ミセル、または炭素ナノ構造体が含まれる。
【００５１】
[0067]いくつかの態様において、非水性媒体は、植物、微生物または動物由来のポリマー、微生物型ポリマーおよび動物型ポリマーを含む。植物由来ポリマーは、アラビアゴム、トラガカントゴム、ガラクタン、グアーゴム、キャロブゴム、カラヤゴム、カラギナン、ペクチン、寒天、マルメロ種子またはシドニア・オブロンガ、藻類コロイド、例えば褐藻類抽出物、デンプン、例えばコメ、トウモロコシ、ジャガイモ、および小麦、ならびにグリチルリチン酸であってもよい。微生物由来ポリマーは、キサンタンゴム、デキストラン、スクシノグルカン、およびプルランであってもよい。動物由来ポリマーは、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、およびゼラチンであってもよい。
【００５２】
[0068]いくつかの態様において、フィルム中で用いられるフィルム形成剤は、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、乳漿タンパク質分離物、カゼインおよびその混合物からなる群より選択されうる。
【００５３】
[0069]１つの態様は、可塑剤、例えばラムダ・カラギナンと一緒に、複合多糖、例えばプルランで構成される、溶解性フィルムを提供する。
[0070]非水性媒体は、場合によって、一部または全体でヒドロコロイドを含むことも可能である。いくつかの態様において、ヒドロコロイドは、水溶性天然多糖または誘導体を含み、これには、ペクチンおよび誘導体、グアーゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、ジェランナトリウム塩、アルギン酸プロピレングリコール、デンプン（アミロース、アミロペクチン）、加工デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、ガティゴム、オクラゴム、カラヤゴム、デキストラン、デキストリンおよびマルトデキストリン、コンニャク、アロエ由来のアセマンナン、イナゴマメゴム、タラゴム、マルメロ種子ゴム、コロハ種子ゴム、スクレログルカン、アラビアゴム、オオバコ種子ゴム、タマリンドゴム、オーツ麦ゴム、マルメロ種子ゴム、カラギナン、スクレラグルカン、スクシノグルカン、カラマツアラビノガラクタン、亜麻仁ゴム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、カードラン、キトサン、脱アセチル化コンニャク、および根粒菌ゴムが含まれる。
【００５４】
[0071]非水性過酸組成物を、室温で、または冷蔵庫で、好ましくは、物質が光、特に紫外光の存在下で光分解しうるため、遮光容器中で保存することも可能である。非水性過酸組成物は、長期間の後、安定である。長期保存安定性は非水性過酸組成物が、長期間、例えば１２ヶ月に渡って、化学活性を保持することを指す。１つの態様において、組成物は、非常に優れた保存安定性を示し、少なくとも１２ヶ月間、最初の過酸濃度の少なくとも６０％を保持する、非水性過酸を提供する。
【００５５】
[0072]過酸組成物は、商業的および消費者適用の両方において、消毒、滅菌、殺生物または抗微生物剤としての広い適用可能性を有する。商業的または産業的適用には、食品加工、飲料、薬剤および医学産業、産業排水、ならびに織物、パルプおよび紙産業における漂白剤としての使用が含まれる。消費者適用には洗濯および漂白使用が含まれる。
【００５６】
[0073]いくつかの態様において、過酸適用直前または適用中に、フィルムポリマーを除去することが望ましい。ポリマーは、液体と接触すると溶解し、それによって過酸を放出する。１つの態様において、ポリマーは、過酸の適用前または適用中に、ボロン酸によって、過酸から分離されうる。
【００５７】
[0074]炭水化物ポリマーとして、プルランは、ボロン酸修飾樹脂によって、溶液から除去可能である。炭水化物除去系を生成するため、捕捉樹脂をまず、ボロン酸で修飾する。基礎化学において、シリカから有機ポリマーまでの範囲の、広い範囲の樹脂が適切であろう。固定化学もまた、特定のものではなく、ボロン酸機能性を改変することなく、ボロン酸種の連結を可能にするものであるべきである。１つの態様において、Ｔｏｙｏｐｅｒａｌ  ＡＦ−カルボキシ−６５０樹脂粒子を樹脂として用い、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を架橋剤として用い、そして４−アミノフェニルボロン酸を捕捉剤として用いる。これらの３つの試薬を水に基づく合成プロトコル中で一緒に混合して、ボロン酸修飾樹脂を得ることも可能である。
【００５８】
[0075]ひとたび樹脂を修飾したら、これをカラム形式にパックしてもよく、ここで、炭水化物を含有する試料を分配前に樹脂に通過させる。１つの態様において、樹脂を含有するチューブの端に、小さいカートリッジを充填する。液体がカートリッジを通過する際に、炭水化物はボロン酸と反応し、そして固定される。残った溶液は、分配のため、チューブの残りを通過する。
【００５９】
[0076]１つの態様において、安定組成物は、カルボン酸、カルボン酸の過酸、および酸化剤を含有する非水性媒体を含む。別の態様において、組成物は、溶解性ポリマー、ならびに溶解性ポリマーに含浸されたカルボン酸、カルボン酸の過酸、および酸化剤を含む。別の態様において、過酸化合物を安定化させる方法は、過酸化合物を溶解性ポリマーと、水溶液中で混合し、そして混合物を乾燥させて、過酸含有組成物を作製する工程を含む。
【００６０】
[0077]別の態様において、硬いまたは多孔性の表面、素材、または医学デバイスを滅菌し、消毒し、または衛生化するための方法は、カルボン酸、カルボン酸の過酸、および酸化剤を含有する非水性媒体を含む組成物を溶解し、非水性媒体を過酸から分離し、そして表面、素材、または医学的デバイス上に過酸を適用する工程を含む。別の態様において、非水性媒体から分離することなく、過酸を表面、素材、または医学デバイス上に適用する。
【００６１】
[0078]図１に例示するように、過酸を固相マトリックス内に取り込み、そして安定性を維持することも可能である。図中に例示するこのバルクフィルム物質は、ドレッシングまたはガーゼの層間に容易にフィットし、そして包帯中の水分から保護されうる。図１に示すように、１００ｐｐｍおよび１０００ｐｐｍのＰＰＡ化合物を固相マトリックス内に配合した。取り込まれたＰＰＡ化合物の有効性および安定性を試験するため、６ミリメートルのディスクをＰＰＡ処理マトリックスから切り出し、そしてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）をストリークした血液寒天プレート上に置いた。ＰＰＡ化合物を含有しない対照フィルムマトリックスディスクもまた調製した。この方法は、周知の最小阻害濃度（ＭＩＣ）検定を模倣した。血液寒天プレートを最適な温度で一晩インキュベーションし、そして次いで、微生物殺傷に関して観察した。
【００６２】
[0079]図２に示すように、図１に例示する１００ｐｐｍおよび１０００ｐｐｍのＰＰＡ化合物を含有する固相マトリックスディスクで処理した血液寒天プレートを、細菌殺傷の円直径に関して観察した。対照フィルムディスクは、１０００ｐｐｍディスクの増殖の直径であった。ディスクを血液寒天プレート上に置き、そしてディスクは寒天からの水分によって溶解し、これによってフィルムからＰＰＡ化合物が移動することが可能になった。ＭＲＳＡの殺傷は、ディスク中のＰＰＡ濃度に比例した。したがって、殺傷直径の円に対するｐｐｍ濃度の１０００ｐｐｍ比は、ミリメートル円直径に対する１００ｐｐｍ濃度よりも大きかった。計算によって、フィルム重量によって割った比例した直径は、予期される濃度と一致することが立証された。
【００６３】
[0080]図３に例示するように、過酸を含有するバルクフィルム物質を、ヒドロゲル中の層として取り込んでもよい。１つの態様は、ドレッシング層の一部として、含浸過酸フィルム（ＰＩＦ）物質を含むヒドロゲルドレッシングを提供する。ＰＩＦ物質を別のフィルムによって保護してもよく、該フィルムを医療従事者が引き出して、そして次いで、創傷／ヒドロゲルの水分がＰＩＦ物質を溶解させ、そして過酸化合物を創傷内に放出するであろう。
【００６４】
[0081]図４は、創傷治療マトリックス４００の１つの態様を示す。該態様において、活性物質を、溶解性層４１０を形成する賦形剤内に取り込み；この層４１０は固形または半固形であってもよい。層４１０をヒドロゲル４２０と緊密な接触で保持してもよく、これらはすべて、接着性裏打ちまたはカバー４３０によって保護される。ヒドロゲルは、層４１０を溶解させるように働き、そして４１０から４２０を通じて、皮膚４４０内への活性成分の透過を可能にする。これはまた、該マトリックスが適用される創傷の水分を維持し、そして創傷の不規則な外形に一致するようにも働く。溶解性層４１０およびヒドロゲル４２０の配合に応じて、層４１０の溶解および／または４１０中の活性成分の４２０を通じた皮膚４５０上の創傷内への活性成分の透過が、有益に修飾されうる。
【００６５】
[0082]図５に示すように、別の態様において、溶解性層５２０およびヒドロゲル５３０の間に配置された、さらなる律速膜５１０がある。この膜５１０は、例えば、別のヒドロゲルまたは薄い乾燥した多孔構造、例えばセルロース、炭素または水晶線維からなる実験室ろ紙、あるいはときにニトロセルロース、トラックをエッチングしたポリエステルまたはポリカーボネート、セルロースエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ナイロン、ポリエーテルスルホン、ポリピレン、酸化アルミニウムまたはセラミックで構成される半透性膜であってもよい。これらの物質の多くは、疎水性または親水性として調製可能であり、これはまた、活性成分の透過（および潜在的に保持）に影響するであろう。
【００６６】
[0083]図６に示すように、別の態様において、溶解層６１０、および例えば薄い透過性膜、例えばセルロースまたはヒドロコロイドで作製される乾燥した柔軟性透過性層６２０がある。透過性膜は、創傷の不規則な形状を受け入れるために十分に薄く、そしてそうする際に、溶解性層６１０内へと上がる間質内液および滲出液の透過を可能にし、それによって、創傷へと下がって透過するであろう活性成分を放出する。
【００６７】
[0084]図７は、溶解性構造７００の１つの態様を示す。該態様において、乾燥した型であり、そしてしたがって安定である活性成分７１０は、水などの溶媒内に導入され、それによって、溶解性膜７２０は、活性成分が水に溶解することを可能にする。この溶解性構造７００は、活性成分のための安定した環境を提供し、取り扱いおよび輸送が容易である。
【００６８】
[0085]図８は、湿性ヒドロゲル８２０が、患者に適用される準備ができるまで、溶解性層８１０から分離して維持されるパッケージング配置の１つの態様を示す。その時点で、医療従事者は、層の間に配置されて、水分が溶解性層内に移動することを防止する不透性層８３０を除去することによって、ヒドロゲル８２０および溶解性層８１０が、緊密に接触することを可能にする。あるいは、創傷マトリックスの各構成要素を別個にパッケージングして、そして患者への適用の前に取り除いてもよい。次いで、創傷または患者の組織の形状に合わせて、各構成要素をはさみで切断し、そして次いで、整然と適用し、そして密封性または透過性ドレッシングで覆う。
【００６９】
[0086]図９は、過酸分子が固体足場、例えば樹脂、ＰＶＡ、ポリウレタン、タンパク質等に結合した、固相合成の１つの態様を示す。これらを反応物溶液中で段階的に合成することも可能である。液体状態で完全に行われる通常の合成と比較して、過剰な反応物または副産物を産物から取り除くことがより容易である。構築ブロック状の１つの反応基を足場上の１つの反応基と反応させて、構築ブロックおよび足場を化学的に結合させてもよい。この方法において、必要があれば、結合反応に意図される２つの反応基以外の反応性官能基を保護することも可能である。例えば、この方法を固体足場上のＰＰＡの合成に用いてもよい。
【００７０】
[0087]１つの態様において、官能基（すなわちヒドロキシル）を有するであろう固体足場（例えばＰＶＡまたはポリウレタン）、およびカルボン酸の一方が、後に切断可能な保護基で遮蔽されている、エタン二酸などのピルビン酸誘導体の組み合わせを通じて、ＰＰＡの固相を合成する。固体足場を、部分的に保護されたエタン二酸を含む有機溶液に添加する。正しい条件下で、エタン二酸は、例えばエステルリンカーを形成することによって、固体足場官能基にカップリングする。エタン二酸がカップリングした固体足場を次いで、化学的に処理して、カルボン酸から保護基を切断する。生じた結合した酸を次いで、化学的に処理して、固体足場に結合した過酸を生成する。足場へのカップリングは、炭素分子、酸素分子等であってもよい。その後、この足場は創傷消毒剤として使用可能である。
【００７１】
[0088]図１６に示すように、ＰＰＡを含有するフィルムは、１年の保存後、なお、新規作製したフィルムに匹敵する化学的活性を有する。
[0089]図１７に示すように、ＰＰＡからプルランを分離するため、ポリマー性樹脂をフェニルボロン酸誘導体で修飾することも可能である。
【実施例】
【００７２】
実施例１．  溶解性薄フィルム配合物
[0090]１つの態様において、フィルムは、液体、例えばヒドロゲルなどのマトリックスからの水、または治療部位から放出される液体と接触した際に溶解する。
【００７３】
[0091]フィルムは、溶解性ヒドロコロイド、例えばプルランで構成されてもよい。フィルムは、１またはそれより多い層で構成されてもよく、これらのいずれも、乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、食味修飾剤、可塑剤、活性剤、水溶性不活性充填剤、保存剤、緩衝剤、着色剤、安定剤、またはその組み合わせでさらに構成されてもよい。
【００７４】
[0092]溶解性層の配合には、以下が含まれることも可能である：（１）迅速溶解性フィルム構成要素、例えばプルラン、一般的に１０〜９５％重量％、（２）柔軟性のための可塑剤、例えばλ−カラギナン、一般的に０．０５〜３５％重量％、（３）溶解調節剤（例えばヒドロキシメチルセルロース）、一般的に０．１％〜１０％、および（４）分散のための界面活性剤、例えばポリソルベートＡ、０．００１〜０．１％。最初の調製物を脱イオン水中で混合し、そして鋳造する。最終残渣水含量は、鋳造の方法および乾燥の度合いに応じて、一般的に１〜４％である。
【００７５】
[0093]３Ｍ  Ｔｅｇａｄｅｒｍなどの、接着性裏打ちまたは半透性膜とともに、密封性膜、アルミを被せたＭｙｌａｒが、典型的にはマトリックス上に適用される。
[0094]有効な殺生物マトリックス配合物の例は：（重量／重量）２．０９％プルラン、０．０８７％λ−カラギナン、０．１４％ポリソルベートＡおよび１６０ｍｌの脱イオン水で構成される。液体殺生物剤マトリックス中の濃度が１００〜１０，０００ｐｐｍであるように、９％の殺生物剤を添加する。乾燥したマトリックス中の最終殺生物剤濃度は、乾燥させる前の液体マトリックス中の濃度より、約４４倍高いことも可能である。
【００７６】
[0095]液体フィルム物質をテフロン（登録商標）プレートまたは放出可能膜、例えばシリコンゴム上で鋳造し、４〜２４時間、無菌組織培養フード中で乾燥させる。組成によって、フィルムの厚さが決まり、そしてこれはまた、減少の度合いによってさらに影響を受ける、最終水分含量によってもまた影響を受ける。厚さは、非常に多様であることも可能であるが、例えば約２０〜２００ミクロンであることも可能である。
【００７７】
実施例２．  ヒドロゲル−溶解性フィルム多層組成物
[0096]１０％ＰＶＡ（重量／重量）を用いて、混合し、そして９５℃で加熱し、冷却し、そして次いで１３ｘ１３ｘ０．２５ｃｍのサイズのテフロン（登録商標）スペーサー（約２．５ｍｍ）を含むガラスプレート上に注いで、ＰＶＡヒドロゲル層を調製した。別のガラスプレートを最上部に配置し、そして２枚のプレートを中間紙バインダークリップでともに固定した。全アセンブリを次いで、ノンスティックアルミニウムホイル中に包み、そして１回の凍結融解サイクルに供した。１つの態様において、ポリマー溶液の凍結融解サイクルを反復すると、固体排除が生じ、おそらくファンデルワールス引力を通じて、ポリマー単位を互いに近接させ、そしておそらくイオン結合を通じて、固形ヒドロゲルの生成につながる。好ましくは、ポリマーを−２０℃未満で１０〜２０時間凍結させ、この場合、周期的な凍結融解はより緊密な結合を生じ、これは次に、ヒドロゲルからの物質の溶解速度、またはヒドロゲルを通じた透過速度を制御するため、孔サイズを多様にすることを可能にする。
【００７８】
実施例３．  迅速溶解性薄フィルムの調製
[0097]溶解性層のための配合物には、以下が含まれてもよい：（１）迅速溶解性フィルム構成要素、例えばプルラン、一般的に１０〜９５％重量％、（２）柔軟性のための可塑剤、例えばベータ−カラギナン、一般的に０．０５〜３５％重量％、（３）溶解調節剤（例えばヒドロキシメチルセルロース）、一般的に０．１％〜１０％、および（４）分散のための界面活性剤、例えばポリソルベートＡ、０．００１〜０．１％。最初の調製物を、望ましい濃度（１００ｐｐｍ〜１０，０００ｐｐｍ）の過酸組成物とともに脱イオン水中で混合し、そして鋳造する。最終残渣水含量は、鋳造の方法および乾燥の度合いに応じて、一般的に１〜４％である。
【００７９】
[0098]接着性裏打ちとともに、密封性膜、アルミを被せたＭｙｌａｒが、典型的にはマトリックス上に適用される。
[0099]適用直前に、または創傷部位上にある間に、２つの構成要素を組み立てもよく、それによって、乾燥フィルムが、創傷と接触して配置されているヒドロゲルの最上部に適用される。
【００８０】
[0100]あるいは、層または層の一部が除去可能であるように、密封性フィルムをヒドロゲルおよび乾燥フィルム層の間に適用してもよい。１つの態様において、乾燥フィルムを、湿性ヒドロゲルから遮蔽された乾燥構成要素として維持する。密封性層を除去した際、水溶液が透過し、そしてフィルムが溶解し、したがって、過酸組成物がヒドロゲル内に、そして創傷まで流動することが可能になる。
【００８１】
実施例４．  異なる速度での殺生物剤の送達
[00101]殺生物剤は、分解および溶解に際して、溶解性層から放出される。フィルムが溶解するかまたは分解する速度は、過酸組成物が、ヒドロゲルであってもよい創傷被覆のマトリックスに進入する速度を調節する、さらなる手段を提供する。
【００８２】
[00102]分解および溶解時間は、フィルムの厚さｔを変化させることによって、またはフィルムの配合を変化させることによって影響を受ける。例えば、溶解性層溶解時間（水中）は、０．１２５％ｗ／ｗの濃度で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；美容増粘剤および乳化剤）またはヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）を配合物に添加することによって、実験において、０．５分（ｔ＝３０μｍ）から２３．５分（ｔ＝１２０μｍ）まで多様であった。
【００８３】
[00103]別のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解研究において、溶解性層マトリックスの１０ｘ１０ｍｍ片を試料マトリックスの中央から切り出し、重量測定し、そして平均厚を測定した。各試料を次いで、ｐＨ＝５．０（角質同様）に調整した２００ｍｌ脱イオン水および０．０００５％ポリソルベート−８０のビーカー中に浸し、そして３７℃の一定の温度に保持し、そして〜２００ｒｐｍで攪拌した。マトリックス浸漬後の多様な時点（５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分）で、１ｍｌの水試料を採取し、そしてトリパンブルー色素吸収のピークで光学吸光度に関して分光光度的に試験した。吸収ピーク面積を計算し、そしてマトリックス中に混合された色素の総量に比較した。色素の８５％が試料マトリックスから放出される時間として定義される、これらの溶解時間は、異なる溶解性層の厚さおよびＨＰＭＣまたはＨＰＣの濃度で異なった。基本的には、マトリックスが厚いほど、溶解にはより長い時間が掛かり、そしてマトリックス中にＨＰＭＣまたはＨＰＣが多いほど、溶解にはより長く掛かる。さらに、切除された皮膚と最初に接触した層が殺生物剤の迅速な送達および迅速な微生物殺傷に有益な速度で溶解し、その後、第二の層が皮膚と接触して、そしてより緩慢な速度で殺生物剤を送達し、長期創傷治癒を増進するように、溶解性層マトリックスの異なる２つの層をラミネート処理することによって、二相マトリックスを作製することが可能であろう。
【００８４】
実施例５．  殺生物剤含有フィルムからの放出動力学およびヒドロゲルマトリックスを通じた透過の決定
実施例５．１  ヒドロゲルの調製
[00104]脱イオン水中のポリビニルアルコール２８−９９（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍｏｗｉａｌ  ２８−９９、ＭＷ約１４５，０００、９９．０〜９９．８加水分解）の１２．３％（ｗ／ｖ）懸濁物を、およそ１１５℃で、加圧下で３０分間加熱し、ガラスプレートの間で鋳造し、そして１またはそれより多い凍結融解（ＦＴ）サイクルに供した。ヒドロゲルの試料をゲルから切り出し、吸収紙でブロッティングし、重量測定し、そして最長４１時間、乾燥させた。
【００８５】
[00105]％膨張を決定するため、試料をある量の脱イオン水中に入れ、そして最長７時間インキュベーションし、その後、ブロッティングして、そして重量決定した。
[00106]１〜７回のＦＴサイクルに供されたヒドロゲルを、膨張および可視特性に関して評価した。結果を図１０にプロットする。ヒドロゲルは、乾燥の最初の１５時間で、最初の重量の８６．５±０．２％（平均±標準偏差）を失った。実験誤差内で、次の２６時間に、さらなる重量は失われなかった。図１０のデータは、単回ＦＴサイクルに供されたゲルが、最大の膨張を達成することを示す。これらのゲルはまた比較的非剛性である。ヒドロゲルは、一般的に、ＦＴサイクルを増加させるにつれてより剛性になるが、膨張の認識可能な減少は示さない。
【００８６】
[00107]これらのゲルは、本質的に、固形排除プロセスを通じて形成される。ヒドロゲルは、水素結合およびファンデルワールス力を通じて、非共有的に一緒に保持され、そしていくつかのイオン性結合が起こる可能性もある。こうしたものとして、ゲルは、可逆的「物理」ゲル（化学的とは対照的に）と見なされ、そして剪断力に曝露された際には破壊される可能性もある。これらのゲルの有意な利点は、化学的修飾剤が欠如していることであり、したがって、（典型的には）非常に生体適合性のヒドロゲルを提供することである。
【００８７】
実施例５．２  ヒドロゲルを通じた殺生物剤の透過−拡散研究
[00108]生物学的組織を通じた薬剤透過を研究するため、フランツ拡散セル（図１１）を用いる。このセルは、ガラスでできており、そして実験中、レセプターチャンバーの温度が皮膚の温度（３４℃）に保持されうるように、加熱した攪拌ブロック中に配置される。レセプターチャンバーには生理食塩水（そして非イオン性界面活性剤が添加されてもよい）が充填され、そして６００ＲＰＭで連続して攪拌され；温度および攪拌速度は較正された。
【００８８】
[00109]透過研究のため、殺生物剤（Ｆ１００２１２Ｅ、１０．８．１２由来の５．３％ＰＰＡ）に１４Ｃ−ピルビン酸（１４Ｃピルビン酸ナトリウム塩、５０μＣｉ、炭素−１上で標識）ナトリウム塩をスパイク処理し、そしてヒドロゲルに適用した。
【００８９】
[00110]溶解性薄フィルム殺生物調製物を、実施例１のように調製したが、スパイク処理した殺生物剤を、２０，０００ｐｐｍの元来のフィルム注入濃度で用いた（フィルム注入物が乾燥していると、溶媒蒸発を通じて重量のおよそ２５ｘを失い、そしてしたがって、殺生物剤の最終濃度は、フィルム注入物よりもはるかに高くなる）。
【００９０】
[00111]透過実験において、多様な凍結融解サイクルのおよそ２ｘ２ｃｍのヒドロゲルの試料を、ドナーおよびレセプターチャンバー間のフランツセル上に配置した。次いで、チャンバーの半分をピンチクランプで緊密に一緒に保持した。レセプターチャンバーに脱イオン水を充填した。スパイク処理した殺生物剤を、ヒドロゲル表面に直接適用するか、または殺生物剤を含有する薄フィルム（直径６ｍｍ）を４片に切り分け、そして次いで、拡散セルのレセプターチャンバーの上の位置、ヒドロゲルの上面に適用した。溶解の視覚的確認は、接触させた際に行った。チャンバーを再度組み立て、そしてドナーチャンバーの開放部をパラフィルムで密封した。レセプターチャンバー液の試料を、フィルム適用の０〜２５時間の期間に渡る、多様な時点で、置換によってレセプターチャンバーから抽出した。２５時間後、ドナーチャンバー中のいかなる残った溶液も収集した。ドナーチャンバー収集およびヒドロゲルをＰａｃｋａｒｄ液体シンチレーションカウンター中で液体シンチレーション計測に供し、クエンチ曲線補正をデータに適用した。
【００９１】
[00112]図１２は、（ａ）ＦＴサイクルの数の増加が、どのようにヒドロゲルを通じたスパイク処理殺生物剤の透過に影響を及ぼすかを評価する実験の結果を示す。殺生物剤を、ドナーチャンバー中で、１、２または３回のＦＴサイクルを経たヒドロゲル表面に直接適用し、そして１９〜２２時間攪拌し、その後、レセプターチャンバーの試料を採取した。図１２の結果は、多数の凍結融解サイクルが、ヒドロゲルを殺生物剤に対してより透過性でなくするが、殺生物剤が自由に透過することを示す。
【００９２】
[00113]ゲル透過に対してＰＶＡの異なる供給源を置換する影響を評価する実験を行った。ＰＶＡ（Ｍｏｗｉｏｌ  ２８−９９、Ｆｌｕｋａ  １０−９８およびＦｌｕｋａ  ５６−９８）サンプラーを用いて、１回のＦＴサイクルで重合する標準１２．３％（ｗ／ｗ）注入物を作製した。これらのＰＶＡは、異なる度合いの重合を有し、多様な分子量ポリマー（１２５Ｋ、６１Ｋおよび１９５Ｋ）を提供する。１０−９８  ＰＶＡは、１回の凍結融解サイクルでゲル化せず、そしてしたがって、さらなる実験から排除した。実験（ａ）におけるように、水性スパイク処理殺生物剤が、適用される試験物質であり、そして透過が２４時間起こることを可能にした。透過のアッセイ（図１３）は、２８−９９および１０−９８で作製されたヒドロゲルを透過する殺生物剤の量に、有意な相違（ｐ＜０．０５）をまったく示さなかった。
【００９３】
[00114]ヒドロゲル表面に適用される薄フィルムからのスパイク処理殺生物剤の放出を、次いで、予備的実験で評価した。Ｍｏｗｉｏｌ  ２８−９９からなり、そして１回のＦＴサイクルで重合するヒドロゲルを試験した。この研究において、スパイク処理殺生物剤含有薄フィルムを、ヒドロゲルの表面に適用し、そして透過を監視した。結果は、フィルム中の放射標識活性成分の９６．７±３５．４％が４時間までにヒドロゲルを透過することを示した。フィルム適用の２５時間後に、さらなる透過は測定不能であった（実験誤差内）。研究後、ヒドロゲルが、適用した殺生物剤を１．７±１．２％保持し、そしてドナーチャンバーが、適用した殺生物剤を４．３±３．４％保持すると決定された。
【００９４】
実施例５．３  ヒドロゲルを通じた殺生物剤の透過−阻害研究
[00115]キルビー・バウアー増殖阻害（またはディスク拡散感受性試験）を用いて、抗生物質の効率を定量化し、そして／または特定の迅速に増殖する細菌の抗生物質に対する感受性を試験する。
【００９５】
[00116]対数期培養（ＡＴＣＣ大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）２５９２２）から、標準密度（およそ１ｘ１０８ＣＦＵ／ｍｌ、０．５マクファーランド濁度に同等）に、細菌接種物を調製した。接種物を、ミューラー・ヒントン栄養寒天を含む培養プレートに適用した。
【００９６】
[00117]溶解性薄フィルム殺生物調製物を、実施例１または３のように調製したが、スパイク処理殺生物剤を、２０，０００ｐｐｍの元来のフィルム注入濃度で用いた（フィルム注入物が乾燥していると、溶媒蒸発を通じて重量のおよそ１６〜２５ｘを失い、そしてしたがって、殺生物剤の最終濃度は、フィルム注入物よりもはるかに高くなるが、ある程度は、乾燥中の酢酸の匂いによって示されるように、蒸発を通して失われることを思い出されたい）。
【００９７】
[00118]ヒドロゲルの試料（単回ＦＴサイクル）をまた、スパイク処理した殺生物剤フィルムをヒドロゲル表面に適用し、そして二層試料を培養表面に適用する、いくつかの実験でも用いた。
【００９８】
[00119]感染時点で、試験物質を寒天表面に適用する。空気中、３５〜３７℃で、１６〜１８時間増殖させた後、阻害された細菌増殖ゾーンの直径が可視化され、そしてノギスで測定することが可能になる。陽性対照試験試料（１０μｇゲンタマイシン、ＢＤ  Ｓｅｎｓｉ−Ｄｉｓｃ、直径６ｍｍ）を用いて、アッセイの予期される振る舞いを確認した。以下に論じる実験由来のプレートの例を、図１４に示す。
【００９９】
[00120]大腸菌２５９２２の凍結培養物を調製する実験を行い、そして標準０．５マクファーランド密度で接種物を産生する一晩増殖条件を用いた。
[00121]試験物品として、溶解性殺生物剤フィルムを用いて、キルビー・バウアー・ゾーン阻害アッセイを行った。感染時点で、溶解性殺生物剤フィルムの６ｍｍ直径の試料（元来の殺生物剤濃度は、１０００、５０００または２０，０００ｐｐｍであった）を、感染した寒天上に穏やかに置き、６ｍｍ直径の対照Ｓｅｎｓｉ−Ｄｉｓｃも同様に置いた。結果を図１５（Ａ）に示す（平均±Ｓ．Ｄ．）。対照ゾーン阻害直径は、１９〜２６ｍｍの公表された品質管理データと一致する。本研究において、用量反応は、殺生物剤負荷の増加に伴って明らかである。
【０１００】
[00122]感染時点で、ヒドロゲル（１回ＦＴサイクルゲル）の最上部に置いた溶解性フィルムを用いてもまた、キルビー・バウアー・ゾーン阻害アッセイを行った。結果（図１５（Ｂ））は、図１５（Ａ）のものと一致し、そしてしたがって、溶解性フィルム活性成分は、ヒドロゲルに効率的に透過することを例示する。データはまた、薄フィルムの溶解が迅速に起こることも示す。
【０１０１】
実施例６．  過酸を含有するプルランフィルム
[00123]この配合中のすべての工程を室温で行った。１０３．９ｍｌの水を測定し、そして１”磁気攪拌バーを入れた２５０ｍｌビーカー内に分配する。約１０ＲＰＭで攪拌を開始する。ビーカーをアルミニウムホイルで覆っておき、蒸発を最小限にする。
【０１０２】
[00124]０．０９１ｇ  λ−カラギナンを水中にゆっくりと分配する。３０分以上攪拌する。次の工程に進む前に、完全に分散していることを確認する。
[00125]２．１８ｇのプルランを測定し、そしてゆっくりとビーカー内に分配する。１５分以上攪拌する。物質を完全に水と接触させるために、速度を減少する前に、短時間、高速で攪拌する必要がありうる。
【０１０３】
[00126]１４６μｌのポリソルベート８０を添加する；１５分間連続して攪拌する。非常に粘性の溶液のこの体積は、標準的な調整可能ピペッターでは測定が困難であり、したがって、質量を測定して、そして１．０７５ｇ／ｍｌの密度を用いて、分配された体積を決定してもよい。１．１７ｍｌの１０００ｐｐｍピルビン酸過酸（「ＰＰＡ」）を添加して、数分間、混合し、そして攪拌する。
【０１０４】
[00127]ラミナフローフード中、以下の体積を多様なサイズのモールド内にデカントする：４つの６ｘ１０ｃｍモールド各々に１６．８ｍｌ；  ６ｘ４ｃｍモールド内に６．７ｍｌ；  １ｘ１ｃｍモールド内に０．２８ｍｌ。すべてのモールドは深さ１．５ｍｍである。少なくとも１２時間、ファンをつけたままにし、そして光を消したままにする（パッチ消耗は、ＵＶ光によって不都合に影響を受ける）。
【０１０５】
[00128]パッチが乾燥したら、これらはわずかにモールドから離れる。ときにこれらはピンセットで、シリコンモールドから外さなければならない。
[00129]円形（直径１．８７５インチ）のパッチが乾燥したら、これらは約０．１５〜０．２５ｇの重量を有し、そしてこれらは出発時に約５ｇであったことに注目されたい。したがって、乾燥中に過酸喪失がなかったと仮定すると、過酸濃度は約２０〜３０倍増加している。
【０１０６】
[00130]パッチを滅菌スズホイル中にパックし、縁に手で皺を作る。これによって、壊れやすいパッチ物質にある程度の機械的完全性を与える。試料パッチを３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ＭＢ２８５熱シール可能ポリエステルフィルムラミネート中に保存する。フィルムを長さ９インチ（幅は６インチに固定される）で切断し、縦方向に畳み、そして各縁で約１／２秒間、３つの縁をインパルスシールする（８”  ４５０Ｗインパルスバッグシーラーを用いる）（シーラー上の設定＝７）。パッチを挿入し、そして開いた縁をシールする。次いで、パッチを冷蔵保存してもよい。
【０１０７】
[00131]１００ｐｐｍから９６，０００ｐｐｍのＰＰＡ溶液で、フィルムを作製するよう方法を適用する。
実施例７．  １年保存した後の過酸濃度
[00132]実施例１で１００ｐｐｍの過酸で作製された過酸含有プルランを、１年の保存後、水溶液に再構成した。ＲＱｆｌｅｘ反射率計（ＥＭＤ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅによって販売され、そして過酢酸測定用に発展されたもの）の読み取り値は、過酸濃度が、加重誤差ぎりぎりで、そして試験前の多数回の取り扱いを伴い、約１００ｐｐｍであることを示した。
【０１０８】
実施例８．  １年保存した後の過酸抗微生物有効性
[00133]図１は、実施例１にしたがって、１００ｐｐｍおよび１０００ｐｐｍ過酸で作製される過酸含有プルランを示す。図２は、新規に作製された過酸含有プルランフィルムで血液寒天プレート上のＭＲＳＡを処理した結果を示す。図１６は、１年間の保存後、フィルムで血液寒天プレート上のＭＲＳＡを処理した結果を示す。結果が示すとおり、１年間の保存後のフィルムはなお、新規に作製されたフィルムと匹敵する化学的活性を有する。
【０１０９】
実施例９．  プルランの除去
[00134]図１７は、ボロン酸捕捉樹脂の例を示す。ポリマー性樹脂をフェニルボロン酸誘導体、例えば４−アミノフェニルボロン酸で修飾する。樹脂物質は特異的ではなく、そして単にボロン酸種の共有結合を可能にする表面官能性を有すればよい。同様に、特定のボロン酸構造は多様であることも可能であり、そして単に、ボロン酸および捕捉樹脂上に固定するための官能要素を含有しさえすればよい。固定の方法もまた重要ではなく、そして樹脂／ボロン酸種に応じて多様であることも可能である。
【０１１０】
[00135]前述の態様および実施例は、例としてのみ意図される。特定の態様、実施例、あるいは特定の態様または実施例の要素は、請求項のいずれかの必須であるか、必要であるか、または本質的な要素または特徴とは見なされないものとする。付随する請求項によって定義される、本発明の範囲から逸脱することなく、開示する態様に、多様な改変、修飾、置換、および他の変動を作製することも可能である。図および実施例を含む本明細書は、制限するものではなく、例示的方式にあると見なされるものとし、そしてすべてのこうした修飾および置換は、本発明の範囲内に含まれると意図される。したがって、本発明の範囲は、上に提供する例によるのではなく、付随する請求項およびその法的同等物によって決定されるべきである。例えば、方法または方法のクレームのいずれかに列挙される工程は、任意の実現可能な順序で実行可能であり、そして態様、実施例、または請求項のいずれにかに提示される順序に限定されない。
【図４】
2015530994.tif 000004
【図５】
2015530994.tif 000005
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
2015530994.tif 000016
【図９】
2015530994.tif 000017
【図１１】
2015530994.tif 000018
【図１４】
2015530994.tif 000019
【図１６】
2015530994.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月31日(2015.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水性媒体中に、創傷治療物質、ならびにカルボン酸、前記カルボン酸の過酸、および酸化剤を含む抗微生物組成物を含む、創傷適用マトリックス。
【請求項２】
創傷治療物質が、ヒドロゲル包帯、ヒドロゲルドレッシング、合成繊維包帯、綿レース包帯、流動性および非流動性ゲル、スポンジ、クリーム、ペースト、コロイド、リポソーム、ミセル、炭素ナノ構造、およびポリマー性フィルムからなる群より選択される、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項３】
創傷治療物質が溶解性フィルムを含む、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項４】
水性層をさらに含み；該水性層を使用前に抗微生物組成物から分離し；使用する際、抗微生物組成物を水性層に曝露し、そして抗微生物組成物が水性層内に移動する、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項５】
水性層から抗微生物組成物をまず分離するため、除去可能液体耐性バリア層をさらに含み、使用の際、バリアを除去して、抗微生物組成物および水性層の間の接触を可能にする、請求項４記載の創傷適用マトリックス。
【請求項６】
抗微生物組成物が、カルボン酸のエステルをさらに含む、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項７】
抗微生物組成物が、水に基づく液体と接触した際、創傷治療物質から放出される、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項８】
水に基づく液体が創傷滲出液である、請求項７記載の創傷適用マトリックス。
【請求項９】
創傷治療物質が、水に基づく液体と接触した際、抗微生物組成物の徐放を提供する、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１０】
水性層が、水に基づく液体または滲出液と接触した際、抗微生物組成物の制御された送達を提供する、請求項４記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１１】
水性層がヒドロゲルを含む、請求項４記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１２】
界面活性剤をさらに含む、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１３】
安定剤をさらに含む、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１４】
乳化剤をさらに含む、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１５】
過酸がペルオキシα−ケトカルボン酸である、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１６】
ペルオキシα−ケトカルボン酸が、ペルオキシα−ケトピルビン酸、ペルオキシα−ケト酪酸、ペルオキシα−ケト吉草酸、またはその混合物より選択される、請求項１５記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１７】
抗微生物組成物に隣接して、液体不透性裏打ち層をさらに含む、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１８】
裏打ち層が接着剤コーティングされており、そして抗微生物組成物周囲に、接着剤コーティングされた縁を提供する、請求項１７記載の創傷適用マトリックス。
【請求項１９】
創傷治療物質が、過酸を含有するポリマーを含む、請求項１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項２０】
請求項１記載の創傷適用マトリックスを提供し、そして創傷に、該創傷適用マトリックスを局所適用する工程を含む、創傷を治療するための方法。
【請求項２１】
過酸組成物を含む、１つの層；および
創傷治癒を増進する賦形剤を含む、第二の層
を含む、創傷適用マトリックス。
【請求項２２】
創傷治癒を増進する賦形剤が（１）止血薬剤、（２）抗炎症薬剤、（３）鎮痛薬剤、および（４）血管新生薬剤の１またはそれより多くを含む、請求項２１記載の創傷適用マトリックス。
【請求項２３】
創傷治療剤；および生体適合性構造中に被包される過酸組成物
を含む、創傷適用マトリックス。
【請求項２４】
生体適合構造が、ナノ構造、リポソーム、またはミセルである、請求項２３記載の創傷適用マトリックス。
【請求項２５】
ポリマー；および過酸
を含む、創傷適用マトリックス。
【請求項２６】
ポリマーがポリビニルである、請求項２５記載の創傷適用マトリックス。
【請求項２７】
ポリマーがポリウレタンである、請求項２５記載の創傷適用マトリックス。
【請求項２８】
ポリマーが樹脂またはタンパク質である、請求項２５記載の創傷適用マトリックス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
[0009]１つの態様において、創傷治療マトリックスは、非水性媒体中に、カルボン酸、カルボン酸の過酸、および酸化剤を含む抗微生物組成物を含む非水性である少なくとも１つの層を含む。別の態様において、創傷を治療する方法は、創傷治療マトリックスを提供し、そして創傷に、該マトリックスを局所適用する工程を含む。別の態様において、創傷治療マトリックスは、過酸組成物を含む１つの非水性層、および創傷治療剤を含む１つの層を含む。別の態様において、創傷治療マトリックスは、創傷治癒剤、および生体適合構造中に被包される過酸組成物を含む。別の態様において、創傷治療マトリックスは、ポリマー、およびポリマーに化学結合している過酸を含む。
これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］非水性媒体中に、カルボン酸、前記カルボン酸の過酸、および酸化剤を含む抗微生物組成物を含む非水性である少なくとも１つの層を含む、創傷治療マトリックス。
［２］非水性層が生物分解性である、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［３］非水性層が溶解性である、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［４］水性層
をさらに含み；
該水性層を使用前に非水性層から分離し；
使用する際、非水性層を水性層に曝露し、そして抗微生物組成物が水性層内に移動する
［１］記載の創傷治療マトリックス。
［５］水性層から非水性層をまず分離するため、除去可能液体耐性バリア層をさらに含み、使用の際、バリアを除去して、非水性層および水性層の間の接触を可能にする、［４］記載の創傷治療マトリックス。
［６］抗微生物組成物が、カルボン酸のエステルをさらに含む、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［７］抗微生物組成物が、水に基づく液体と接触した際、非水性層から放出される、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［８］水に基づく液体が創傷滲出液である、［７］記載の創傷治療マトリックス。
［９］非水性層が、水に基づく液体と接触した際、抗微生物組成物の徐放を提供する、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［１０］水性層が、水に基づく液体または滲出液と接触した際、抗微生物組成物の制御された送達を提供する、［４］記載の創傷治療マトリックス。
［１１］水性層がヒドロゲルである、［４］記載の創傷治療マトリックス。
［１２］界面活性剤をさらに含む、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［１３］安定剤をさらに含む、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［１４］乳化剤をさらに含む、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［１５］過酸がペルオキシα−ケトカルボン酸である、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［１６］ペルオキシα−ケトカルボン酸が、ペルオキシα−ケトピルビン酸、ペルオキシα−ケト酪酸、ペルオキシα−ケト吉草酸、またはその混合物より選択される、［１５］記載の創傷治療マトリックス。
［１７］非水性層に隣接して、液体不透性裏打ち層をさらに含む、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［１８］裏打ち層が接着剤コーティングされており、そして非水性層周囲に、接着剤コーティングされた縁を提供する、［１７］記載の創傷治療マトリックス。
［１９］非水性層がポリマーをさらに含み、そして過酸がポリマーに化学結合されている、［１］記載の創傷治療マトリックス。
［２０］請求項１記載の創傷治療マトリックスを提供し、そして創傷に、該創傷治療マトリックスを局所適用する工程を含む、創傷を治療するための方法。
［２１］過酸組成物を含む、少なくとも１つの非水性層；および
創傷治療剤を含む、少なくとも１つの層
を含む、創傷治療マトリックス。
［２２］創傷治療剤が（１）止血剤、（２）抗炎症薬剤、（３）鎮痛薬剤、（４）血管新生促進剤の１またはそれより多くである、［２１］記載の創傷治療マトリックス。
［２３］創傷治療剤；および
生体適合構造中に被包される過酸組成物
を含む、創傷治療マトリックス。
［２４］生体適合構造が、ナノ構造、リポソーム、またはミセルである、［２３］記載の創傷治療マトリックス。
［２５］ポリマー；および
ポリマーに化学的に結合している過酸
を含む、創傷治療マトリックス。
［２６］ポリマーがポリビニルである、［２５］記載の創傷治療マトリックス。
［２７］ポリマーがポリウレタンである、［２５］記載の創傷治療マトリックス。
［２８］ポリマーが樹脂またはタンパク質である、［２５］記載の創傷治療マトリックス。
【国際調査報告】
2015530994.tif 000021