(57)【要約】  本発明は、皮膚、口腔、鼻腔、気道、消化管および血液脳関門などの身体の上皮組織を通過することが可能な、光力学プロドラッグ、すなわち、置換された４−チオチミジン（４−ＴＴ）を記載し、本発明には、皮膚がん、乾癬、ケロイド、日光角化症等が含まれる、皮膚過形成の治療のための局所適用におけるそのようなプロドラッグの使用が含まれる。
2015500274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞を、式（Ｉ）
【化１】
2015500274.tif 000008
［式中、Ｒは、長さが６個から２０個の間の炭素原子のアルキル基もしくはアルキレン基、長さが６個から２０個の間の炭素原子のヒドロキシル化アルキル基もしくはヒドロキシル化アルキレン基、リポアミノ酸基、または糖酸基であり、
Ｒ１は、長さが１個から１５個の間の炭素原子のアルキル基またはアルキレン基である］
で示される、細胞膜を通過して細胞内部へ進入する光感受性構造を含む組成物と接触させるステップと、
光を前記細胞に適用して、前記細胞内における前記光感受性構造の光力学反応によって、前記細胞の崩壊を引き起こすステップ
とを含む、細胞を光力学的に崩壊する方法。
【請求項２】
前記接触させるステップが、前記組成物を前記細胞に近接して配置することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記近接して配置することが、静脈内注射、皮下注射、腫瘍内注射および局所適用からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞が活発に増殖している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞が、皮膚細胞であり、前記皮膚細胞が新生物性である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記新生物性の皮膚細胞が、頭頸部がん細胞、乾癬細胞、日光角化症細胞およびケロイド細胞からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記細胞が、胃、結腸または膀胱のがん細胞である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記光を適用するステップが約５秒〜約１時間の間行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
適用される光の波長が、約４００ｎｍから３１５ｎｍまでの範囲であり、照射量が、約１ｋＪ／ｍ２から約５０ｋＪ／ｍ２までの範囲であり、前記光感受性構造が、前記組成物の約３μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌの濃度範囲で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞が、真核細胞、原核細胞、偏性細胞内細菌、細菌、ウイルスに感染した細胞およびがん細胞からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化２】
2015500274.tif 000009
［式中、ｎは１４である］
で示される、細胞膜を通過して上皮過形成の細胞の細胞内部へ進入する光感受性構造を含有する、薬学的に有効な量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップと、
光を前記対象に適用して、前記光が、前記上皮過形成の細胞内において、前記光感受性構造の光力学反応を誘導するステップ
とを含む、上皮過形成を治療する方法。
【請求項１２】
前記上皮過形成を非プロトン性溶媒および生理的緩衝液で前処置することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非プロトン性溶媒がＤＭＳＯであり、前記生理的緩衝液がリン酸緩衝生理食塩水またはＨＥＰＥＳである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記上皮過形成が、頭頸部がん、基底細胞癌、乾癬、日光角化症またはケロイドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
適用される光の波長が、約４００ｎｍから３１５ｎｍまでの範囲であり、照射量が、約１ｋＪ／ｍ２から約５０ｋＪ／ｍ２までの範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記光感受性構造が、前記組成物の約３μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌの濃度範囲で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与するステップが、前記組成物を前記細胞に近接して配置することを含み、前記近接して配置することが、静脈内注射、皮下注射、腫瘍内注射および局所適用からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記光を適用するステップが約５秒から約１時間の間行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）式（Ｉ）
【化３】
2015500274.tif 000010
［式中、Ｒは、長さが６個から２０個の間の炭素原子のアルキル基もしくはアルキレン基、長さが６個から２０個の間の炭素原子のヒドロキシル化アルキル基もしくはヒドロキシル化アルキレン基、リポアミノ酸基、または糖酸基であり、Ｒ１は、０〜１５個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキレン基である］
で示される光感受性構造を含む組成物、
（ｂ）容器、
（ｃ）任意選択で１種または複数種の緩衝液および溶媒、
（ｄ）ラベル、ならびに
（ｅ）前記組成物を細胞に適用する方法についての取扱説明書
を含む、キット。
【請求項２０】
約１ｋＪ／ｍ２から約５０ｋＪ／ｍ２までの範囲の照射量で、約４００ｎｍから約３１５ｎｍまでの範囲の波長の光を適用するように適合された光源をさらに含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
それを必要とする対象における新生物を治療するための医薬を製造するための、式（ＩＩ）
【化４】
2015500274.tif 000011
［式中、ｎは１４である］
で示される、細胞膜を通過して新生物細胞の細胞内部へ進入する光感受性構造を含有する組成物の使用であって、光が前記対象に適用されたとき、前記光が、前記新生物細胞内において、前記光感受性構造の光力学反応を誘導する、使用。
【請求項２２】
前記医薬が、非プロトン性溶媒および生理的緩衝液をさらに含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記非プロトン性溶媒がＤＭＳＯであり、前記緩衝液がリン酸緩衝生理食塩水またはＨＥＰＥＳである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記新生物が上皮過形成である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
適用される光の波長が、約４００ｎｍから３１５ｎｍまでの範囲であり、照射量が、約１ｋＪ／ｍ２から約５０ｋＪ／ｍ２までの範囲である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記光感受性構造が、前記組成物の約３μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌの濃度範囲で存在する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２７】
光が約５秒〜約１時間の間適用される、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年１２月７日に出願された米国仮出願第６１／５６８，０２８号に対する、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張するものである。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、一般に、細胞浸透性および光力学療法に関し、より具体的には、皮膚、口腔、鼻腔、気道、消化管、および血液脳関門などの身体の上皮組織を通過することが可能なようにプロドラッグに化学的に修飾された、光力学療法分子４−チオチミジンに関し、本発明には、皮膚がん、乾癬、ケロイド、日光角化症等が含まれる皮膚過形成の治療のための局所適用におけるこのような分子の使用が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
上皮過形成は、最も一般的な細胞増殖障害の１種である。上皮過形成はいずれも、器官の内膜または身体と外部の境界を構成した膜における、細胞のサブセットの過剰な増殖を伴う。上皮過形成の重症度は、皮膚乾癬または日光角化症（ＡＫ）の場合における軽症から、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、黒色腫（皮膚）、頭頸部がん、胃がん、腸がん、および膀胱がんなどの上皮がん（癌）の場合における重症にわたり得る。
【０００４】
様々な形態の皮膚がんが、最も頻度の高いがんを占める。そのうちの１つ、黒色腫だけは、深刻に生命を脅かす。ＢＣＣなどの非黒色腫がんは、極めてよく見られるものの、相対的に良性である。ＳＣＣは時折転移するので、危険度は中間である。日光角化症（ＡＫ）などの過形成は、治療せずに放置するとＳＣＣにつながる可能性があるので、いわゆる前がん病変である。
【０００５】
これら以外に、生命を脅かさないが患者にとって多大な苦痛の原因であり、治療を必要とする他の状態が存在する。乾癬は、皮膚の斑点状の慢性炎症をもたらし、掻痒感および疼痛を引き起こす、自己免疫疾患である。
【０００６】
一方でケロイドは、感受性の個体において元の創傷が何倍もの大きさに成長する、異常な瘢痕である。主な治療法は外科的除去であるが、これは不可避的に別の創傷をもたらし、５０％の確率でケロイドは再発する。非侵襲的な治療法が最も必要とされる。
【０００７】
光力学療法（ＰＤＴ）は、皮膚および体内上皮の過増殖性疾患に対する新規の治療法である。光力学療法は、理想的には身体の増殖している組織に集積する光感受性薬剤を、局所的または全身的に投与することを伴う。化合物自体は不活性だが、特定の波長の光を照射すると、分子が化学的に活性化されて刺激され、化学反応することで、細胞を直接損傷するか、または後に細胞に侵害性になる化学種の生成をもたらす。このように、化学療法作用は、不快で有害な副作用を伴って患者の全身に広がるのではなく、対象とする領域に物理的に限定される。ＰＤＴが適用可能な分野は、光源に対する組織の接近可能性によっておのずと限定される。
【０００８】
肺、膀胱などの体内のがんおよび消化管（たとえば、胃／結腸）のがんは、共に、死亡率の主要な要因であり、すべてのがん死のうちでかなりの百分率を占める。現代の予防的アプローチは罹患率の低減に成功したものの、療法の側では、治療の特異性、すなわち、非化学療法的アプローチに関してはほとんどなされていない。これらのがんはいずれも空気との境界を呈しており、このため、発光プローブが、したがって、ＰＤＴが潜在的に利用可能である。
【０００９】
今日のＰＤＴ分野における主役は、ポルフィマーナトリウム（ＰＨＯＴＯＰＲＩＮ（商標））および５アミノレブリン酸（ＡＬＡ）である。ＰＨＯＴＯＰＲＩＮは、米国およびＥＵにおいて、気管支がん、肺がん、膀胱がんおよび食道がんの治療のための全身使用が認可された、ポルフィリン誘導体である。一方でＡＬＡは、細胞内でプロトポルフィリンＩＸに直接変換される、ポルフィリン前駆体である。ＡＬＡは局所的に投与され、日光角化症の治療法として認可されている。ＡＬＡの投与様式は、患部に乳剤を適用し、次いで、１４時間赤色光を照射することを伴う。ＡＬＡ誘導体であるアミノレブリン酸メチル（ＭＡＬ）が開発され、商品名ＭＥＴＶＩＸ（商標）の下で皮膚の前悪性状態（ＢＣＣ、ＡＫ）のために使用されている。
【００１０】
薬物の局所送達における大きな問題は、障壁透過性の乏しさである。すべてのヒト上皮は、外部の環境に対する境界の役割を果たすので、ある種の保護障壁機能を有する。このため、たとえば、細菌もしくはウイルスまたは毒性化合物に対する不浸透性が必要不可欠であり、水を内部に保持することが必要である。薬学的目的にとって最も重要な上皮は皮膚であり、その構造を図１に概説する。皮膚の最も外側の層は、角質層または角化層と呼ばれる。これは、ケラチンタンパク質で架橋された死細胞からなる、脂肪酸および脂肪酸エステルが充満した、非常に緻密な組織であり、このため、ヒト身体の脱水の防止および感染性因子の排除が可能な、身体における最も効果的な生物障壁である。関連のある他の上皮は、口腔粘膜および腸粘膜ならびに気管支粘膜である。これらは、液体、気体および／または栄養を吸収および分泌する設計になっているので、皮膚よりも浸透性が高いが、一方で、疎水性の細胞膜リン脂質の準連続的な層が候補薬物に対して露出した、その細胞の緊密な連結によって、驚くべき障壁機能を実現する。薬学的活性を実現するためには標的細胞への透過が必要なので、この膜は、あらゆる薬物の薬物動態における最終段階でもある。最後に、血液脳関門は、脳組織から循環を分離する、非常に通過の困難な上皮であり、すべての作用に対して高度に疎水性の脂質シートとして振る舞い、これにより、強く所望される向神経活性薬物の中枢神経系（ＣＮＳ）への送達を防ぐ。
【００１１】
これらの大きな障害を克服するために、多くの方法が考案されてきた。薬物と混合された透過性促進剤と呼ばれるビヒクルの使用により、皮膚透過性の程度を改善することが可能となり、このような促進剤の多くが当業者に公知である。しかし、促進剤は薬物と化学的に分離した分子であるため、初期適用部位を越えると薬物と共に残存せず、このため、最初の障壁以降のいずれの障壁（たとえば、細胞および血液脳関門）を通じた透過性を増加させる点においても、有効ではない。
【００１２】
このため、別の方法が試みられ、相対的に成功を収めた。その方法とは、薬物の疎水性を変化させることを意図した基による、薬物の直接的化学誘導体化であり、より良好な薬物動態分布を可能にする。これらの薬物は、あらゆる作用に対して、化学的に結合した促進剤として振る舞う。この戦略は、活性部位への薬物の経路上における、あらゆる膜への薬物の透過を可能にするが、前記部位または他の部位への送達後にコンジュゲートされた部分が薬物分子から除去されることが必須であり、そうでなければ、その作用機序（薬力学）が損なわれる可能性があり、薬学上の甚大な努力を要する危険性がある。
【００１３】
必要とされているのは、上皮および細胞膜に関連した障壁を乗り越える能力を保有する、ＰＤＴ反応性化合物である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、新生物および過形成が含まれるがこれらに限定されない組織病弊の光力学治療のための、修飾された光感受性分子の局部使用を開示する。
【００１５】
実施形態では、細胞を、式（Ｉ）
【化１】
2015500274.tif 000003
［式中、Ｒは、長さが６個から２０個の間の炭素原子のアルキル基もしくはアルキレン基、長さが６個から２０個の間の炭素原子のヒドロキシル化アルキル基もしくはヒドロキシル化アルキレン基、リポアミノ酸基、または糖酸基であり、Ｒ１は、長さが１個から１５個の間の炭素原子のアルキル基またはアルキレン基である］で示される、細胞膜を通過して細胞内部へ進入する光感受性構造を含む組成物と接触させることと、光を細胞に適用して、細胞内における光感受性構造の光力学反応によって、細胞の崩壊を引き起こすこととを含む、細胞を光力学的に崩壊する方法が開示される。
【００１６】
一態様では、接触ステップは、組成物を細胞に近接して配置することを含む。関連する態様では、近接して配置することには、静脈内注射、皮下注射、腫瘍内注射および局所適用が含まれる。
【００１７】
別の態様では、細胞は、活発に増殖している。関連する態様では、細胞は、皮膚細胞であり、皮膚細胞は新生物性である。関連するさらなる態様では、新生物性の皮膚細胞には、頭頸部がん細胞、乾癬細胞、日光角化症細胞およびケロイド細胞が含まれる。関連する別の態様では、細胞は、胃、結腸または膀胱のがん細胞である。
【００１８】
一態様では、光を適用するステップは、約５秒から約１時間の間行われる。別の態様では、適用される光の波長は、約４００ｎｍから３１５ｎｍまでの範囲であり、照射量は、約１ｋＪ／ｍ２から約５０ｋＪ／ｍ２までの範囲である。一態様では、光感受性構造は、組成物の約３μｇ／ｍｌから約５００μｇ／ｍｌの間の濃度範囲で存在する。
【００１９】
別の態様では、細胞には、真核細胞、原核細胞、偏性細胞内細菌細胞、細菌細胞、ウイルスに感染した細胞およびがん細胞が含まれる。
【００２０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）
【化２】
2015500274.tif 000004
［式中、ｎは１４である］で示される、細胞膜を通過して細胞内部へ進入する光感受性構造を含有する、薬学的に有効な量の組成物を、それを必要とする対象に投与することと、光を対象に適用して、光が、上皮過形成の細胞内において、光感受性構造の光力学反応を誘導することとを含む、上皮過形成を治療する方法が開示される。
【００２１】
一態様では、方法は、上皮過形成を非プロトン性溶媒および生理的緩衝液で前処置することをさらに含む。関連する態様では、非プロトン性溶媒はＤＭＳＯであり、生理的緩衝液はリン酸緩衝生理食塩水またはＨＥＰＥＳである。
【００２２】
一実施形態では、式（Ｉ）
【化３】
2015500274.tif 000005
［式中、Ｒは、長さが６個から２０個の間の炭素原子のアルキル基もしくはアルキレン基、長さが６個から２０個の間の炭素原子のヒドロキシル化アルキル基もしくはヒドロキシル化アルキレン基、リポアミノ酸基、または糖酸基であり、Ｒ１は、０〜１５個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキレン基である］で示される光感受性構造を含有する組成物、容器、任意選択で１種または複数種の緩衝液および溶媒、ラベル、ならびに組成物を細胞に適用する方法についての取扱説明書を含むキットが開示される。
【００２３】
関連する態様では、キットは、約１ｋＪ／ｍ２から約５０ｋＪ／ｍ２までの範囲の照射量で、約４００ｎｍから約３１５ｎｍまでの範囲の波長の光を適用するように適合された光源をさらに含む。
【００２４】
別の実施形態では、それを必要とする対象における新生物を治療するための医薬を製造するための、式（ＩＩ）
【化４】
2015500274.tif 000006
［式中、ｎは１４である］で示される、細胞膜を通過して細胞内部へ進入する光感受性構造を含有する組成物の使用であって、光が対象に適用されたとき、光が、新生物細胞内において、光感受性構造の光力学反応を誘導する使用が開示される。
【００２５】
関連する態様では、新生物は上皮過形成である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】皮膚を構成する様々な層の図解を示す。
【図２】チミジン（Ｔ）および４−チオチミジン（４−ＴＴ）の構造を示す。
【図３】置換された４−チオチミジン（４−ＴＴ、式（Ｉ））の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本組成物、方法および方法論を記述する前に、本発明は記載される特定の組成物、方法および実験条件に限定されず、組成物、方法および条件は変化してもよいことについて理解されたい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲においてのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記述するためのものであり、限定することを意図していないことについて理解されたい。
【００２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈により明確に別段の指定がされない限り、複数形への言及が含まれる。よって、たとえば、「薬剤（ａｎ  ａｇｅｎｔ）」への言及には、１つまたは複数の薬剤、および／または本開示を読んだときに当業者に明らかになると思われる、本明細書に記載された種類の組成物などが含まれる。
【００２９】
別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。変更形態および変形形態は本開示の趣旨および範囲内に包含されると理解されるので、本明細書に記載される方法および材料と類似または等価のいかなる方法および材料も、本発明の実施または試験の際に使用することができる。
【００３０】
本明細書で使用される、「約」、「およそ」、「実質的に」および「顕著に」は、当業者によって理解され、それらが使用される文脈に応じて幾分変化する。その用語が使用されている文脈を与えられた当業者に明確ではない用語の使用がある場合、「約」および「およそ」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％未満を意味し、「実質的に」および「顕著に」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％超を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「光感受性構造」は、光または他の放射エネルギーに応答性または反応性である分子または化合物を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「光力学（的）」は、光に対する毒性反応の効果を増強する、または光に対する毒性反応を誘発することを意味する（たとえば、ＵＶ光の使用がそのような効果をもたらす）。
【００３３】
本明細書で使用される「新生物性」（その文法的な変形も含まれる）は、動物における組織の異常な成長を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される「上皮過形成」は、血管および小腔の内膜が含まれる、身体の内部表面および外部表面の、細胞被覆の細胞要素の増殖によってもたらされる、構造の変質を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される「非プロトン性溶媒」は、プロトンを受容も生成もしない溶媒を意味する（たとえば、ＤＭＳＯは非プロトン性溶媒である）。
【００３６】
本明細書で使用される「生理的緩衝液」は、ヒト身体に合ったｐＨ、容量オスモル濃度およびイオン濃度の維持を助ける、溶液中の塩の組合せを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「リポアミノ酸」は、グリセロールを有するもしくは有さないアミノ酸残基および／または脂肪酸残基を含有するがリン酸基を欠く脂質の、いくつかのクラスのうちのいずれかを意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「糖酸」は、カルボニル基を含有する単糖を意味し、アルドン酸、ウロソン酸、クロン酸（ｃｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）およびアルダル酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「局所処方」とは、皮膚科用薬剤が、皮膚の表面に適用することが可能であり、皮膚を通じて吸収されることが可能な形態で存在することを意味する。皮膚科用薬剤のそのような局所処方は、典型的には、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、フォーム剤、散剤等の形態である。皮膚科用薬剤の濃度は、個々の薬剤、個々の疾患障害、宿主、適用部位等に依存する。
【００４０】
局所適用のための剤形には、液剤、鼻腔用スプレー剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、スプレー剤、エアゾール剤ならびに本発明による組成物を含有する皮膚パッチ、包帯およびドレッシングなどのデバイスが含まれ得る。上記の剤形を構成する典型的な通常の医薬担体には、水、アセトン、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、香料、ゲル生成材料、鉱油、ステアリルアルコール、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、鯨蝋、ソルビタンモノオレエート、「Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅｓ」、「Ｔｗｅｅｎｓ」等が含まれる。
【００４１】
用語「対象」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳綱のいずれかのメンバー、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサルの種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯目が含まれる実験動物等が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００４２】
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」または「治療」には、予防的におよび／または治療的に、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を緩和すること、和らげることもしくは寛解させること、さらなる症状を予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、たとえば、疾患もしくは状態の進行を阻止すること、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態の退行をもたらすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患もしくは症状を停止することが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」は、活性成分が組み合わされていてもよい化学組成物であって、組合せ後に使用され、活性成分を対象に投与することができる化学組成物を意味する。
【００４４】
用語「医薬組成物」とは、化合物と、担体、安定化剤、賦形剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または添加剤との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物体への投与を容易にする。当技術分野には、化合物を投与する複数の技法が存在し、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼投与、経肺投与および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
ＰＤＴ
光力学療法（ＰＤＴ）は、腫瘍内に優先的に保持され、適切な波長の光に曝露されるとがん細胞の選択的な破壊をもたらす、光感作性薬物の全身適用または局所適用を伴う、有望な非外科手術的技法である。ＰＤＴについての初期研究により、表在性の腫瘍に対して良好な治癒率および美容的に優れた結果が示されている。
【００４６】
本開示は、組織過形成の光力学治療のための、新規の修飾された分子の局部使用を記載する。この分子は４−チオチミジン（４−ＴＴ）と呼ばれ、ＤＮＡ中に存在するヌクレオチドチミジンの誘導体である（図２）。
【００４７】
チミジンはピリミジンヌクレオチドであり、ＤＮＡの４つの基本単位の１つである。それゆえ、細胞のＤＮＡを複製するために、増殖の状態にあるすべての細胞がチミジンを必要とする。紫外放射の有害な形態であるＵＶ−Ｂに曝露されると、チミジンは光化学反応し、二量体化して、潜在的なＤＮＡ損傷種であるチミジン二量体を形成する。これが、皮膚が太陽光に少量で存在するＵＶ−Ｂからの保護を必要とする理由の１つである。これとは対照的に、太陽光のＵＶ−Ａ画分は、チミジンおよびＤＮＡに無害である。
【００４８】
Ｐ．Ｋａｒｒａｎらによる最近の研究（Ｍａｓｓｅｙ  Ａ、Ｘｕ  ＹＺ、Ｋａｒｒａｎ  Ｐ．、Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．  ２００１年７月２４日；１１巻（１４号）：１１４２〜６頁）により、新規のチミジン誘導体である４チオチミジンの使用の、がんに対抗する潜在能力を実証された。この修飾されたチミジン分子は、その吸収ピークが２６０ｎｍ（ＵＶ−Ｂ）から３３５ｎｍ（ＵＶ−Ａ）にシフトしていることを示している。この波長における分子の励起が光化学反応を誘導し、薬物を取り込んだ細胞に毒性をもたらす。薬物単独またはＵＶ−Ａ単独への曝露は、感知し得る毒性をもたらさない。したがって、この分子は光力学療法に対する優れた候補である。特に、増殖している細胞のＤＮＡに集積する、そのヌクレオチドとしての本来の傾向が、この分子に他のＰＤＴ薬物に勝る有利性を与えている。さらに、ＵＶ−Ａ放射は赤色光ほど広く存在せず、太陽光への直接的な曝露が必要であることにより、副作用および患者の保護という問題をよりいっそう無関係なものにする。したがって、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮの使用に関連した事前注意は、この新しい薬物には当てはまらないと思われる。
【００４９】
基礎となる化合物４チオチミジンに加え、化合物の標的組織への送達を増強することによって類似またはより良好な性能を可能にする、この分子の修飾体を考案することができる。本開示によれば、活性成分４−ＴＴは、透過性処方物を用いて患者の病変領域に局部的に投与することができる。
【００５０】
すべてのヒト上皮、特に皮膚は、化合物が無差別に通過するのを防ぐ、ある種の障壁効果を示す。ケラチンおよび脂質によって接合した死細胞からなる、皮膚における薄いが非浸透性の最外部被覆である、いわゆる角化層により、皮膚はこの目的に特に適している。薬物送達のためにこの障壁を通過することは、極めて困難である。角化層の障壁を乗り越える手法に関して、当技術分野においてかなりの量の知識が存在する。たとえば、皮膚を溶媒、特定の湿潤化合物（たとえば、アセトン、アゾン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、デシルメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどの非プロトン性溶媒）からなる保湿剤によって前処置することが、適用される処方物のその後の透過を容易にすることが観察されている。
【００５１】
実施形態では、標的部位における薬物の生物学的利用能を改善するための戦略は、親化合物の物理化学的特性を変更するように設計された置換基で薬物自体を化学誘導体化して、適用を受ける生物学的障壁（皮膚、口腔／胃粘膜、気管支粘膜、膀胱内膜のいずれであれ（以降、障壁と呼ぶ））を薬物がより透過しやすくすることである。前記置換基は、分子の糖部分のヒドロキシル基（たとえば、３’、５’位）またはピリミジン環の硫黄原子（４位）に結合することができる（図３）。このような置換基のいずれに対しても、基本的な要件は迅速な切断であり、置換基は標的細胞に入ると、元の活性薬物４−ＴＴを切り離す。これは、エステル結合で修飾基をヒドロキシル基に結合させることによって容易に実現することができる。その理由は、このようなエステル結合を速やかに切断することが可能な非特異的エステラーゼ酵素を細胞が含有するためである。
【００５２】
最新の文献により、最も注目すべきことに、薬物の疎水性を高くして皮膚または他の上皮を通過させることを可能にするために、薬物の化学的性質を修飾し、プロドラッグを生成するのに適した、このような分子の広範なレパートリーが報告されている。その後、プロドラッグは細胞の代謝によって加水分解されて、未修飾の薬物に戻る。
【００５３】
実施形態では、このような修飾分子には、アルカン酸基もしくはアルケン酸基またはそれらの誘導体が含まれる（これらは、不飽和部分およびヒドロキシル置換基を有し得る、６個から２０個までの炭素原子の長さを有する、直鎖状または分枝状の炭化水素である）。例には、カプリン酸、オクタン酸、オレイン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リシノール酸およびステアリン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
実施形態では、このような修飾分子には、アミノ修飾炭化水素、すなわち、リポアミノ酸が含まれる。これらは、アミド結合によってプロリン、リシン等などのアミノ酸とコンジュゲートした、直鎖状のアルキル酸鎖またはアルケニル酸鎖からなり、その末端カルボン酸基は後に４−ＴＴにコンジュゲートされ得る。実施形態では、アミノ酸には、プロリン、バリン、イソロイシンおよびアルギニンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
実施形態では、このような修飾分子には、グルタル酸、マンノース酸等などの糖酸が含まれる。
【００５６】
実施形態では、４−ＴＴの４−Ｓ原子の４−Ｓ−スルフェニルアルキル（−ＳＲ）基も修飾分子の置換基に含まれる。
【００５７】
したがって、本発明は、本開示の化合物を含有する、光力学療法のための医薬品を包含する。さらに、本開示の化合物を対象に投与することによる、がんを治療するための方法、特に、光力学療法によるがんを治療するための方法も本開示に包含される。医薬品または化合物の生きた生物体への投与は、様々な経路を介した注射によって実施されてもよいが、いかなる特定の手法にも限定されない。さらに、医薬品または化合物の投与量は、必要に応じて、当業者によって適宜設計されてもよい。
【００５８】
処方物を適用する前に、処方物のその後の透過を容易にすることが知られている、ＡＺＯＮＥ（商標）（Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｉ  Ｐ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００６年；２５巻（１〜２号）：４０３〜９頁）またはデシルメチルスルホキシド（Ｃｈｏｉ  ＨＫ、Ａｍｉｄｏｎ  ＧＬ、Ｆｌｙｎｎ  ＧＬ．、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９１年６月；９６巻（６号）：８２２〜６頁）などの化合物で、障壁を処置してもよい。処方物自体を、密封包帯の使用によって、またはパッチの形態で直接適用してもよい。代替的には、内視鏡プローブまたはカテーテルを用いて適用してもよい。
【００５９】
適用後、細胞およびそのＤＮＡへの薬物の代謝が可能になるまでに、遅延時間が観察され得る。実施例では、このような遅延時間は、約０．１から約０．５時間の間、約１時間から約５時間の間、約５時間から約１０時間の間または約１２時間から約４８時間の間であり得る。この遅延時間の後、適切な透過強度およびエネルギーのＵＶ−Ａ放射が適用される。
【００６０】
本発明の実施形態を実施するために、光源が利用される。光源は、レーザー光源、高強度フラッシュランプまたは当業者によって認識される他の発光源であってもよい。広いスペクトルの光源が利用されてもよいが、狭いスペクトルの光源が１つの好ましい光源である。光感受性物質が関連する範囲の光活性化を有し得るように、光源は特定の光感受性物質を基準に選択されてもよい。
【００６１】
実施形態では、レーザー光源を使用して本方法を実施してもよい。現在、様々なレーザー光源が利用可能であり、ＰＤＴを実行するための特定のレーザー光源の選択は、当業者によって容易に理解されると思われる。手動操作可能な光ワンドまたは光ファイバーデバイスを使用して生体内の組織にイルミネーションしてもよい。そのような光ファイバーデバイスには、光感受性物質および任意選択で１種または複数種の溶媒または緩衝液を含有する溶液を備えたキット形態で提供される、使い捨て光ファイバーガイドが含まれ得る。本開示による使用のための他の考えられる光デバイスには、共に参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１５９，２３６号および米国特許第６，０４８，３５９号に開示されたデバイスが含まれる。レーザー源は、波長、ビーム直径、曝露時間およびレーザー／光感作物質／界面活性剤の組合せに対する、細胞生物および／または非細胞生物の感受性の選択に関して選択されてもよい。実施形態では、光源は、を光力学的応答に影響を及ぼすのに必要とされるある一定の時間利用される。光感受性物質の光力学的活性化のための時間は、５秒から１時間の間であってもよい。実施形態では、光イルミネーション時間は、２分から２０分の間である。
【００６２】
溶媒／緩衝液および光感受性物質ならびに光活性化の反復投与が含まれる、治療プロトコールの反復投与もまた、必要または望ましい可能性がある。反復投与は、以前に投与されたものとは異なる溶媒／緩衝液および／または光感受性物質を含んでいてもよい。治療プロトコールの反復投与は、ある一定の時間継続してもよい。
【００６３】
本開示のさらなる態様には、光感受性物質および溶媒／緩衝液の投与法または送達法が含まれる。一実施形態では、光感受性物質および溶媒は組み合わされた溶液で準備され、局所的に細胞部位に適用される。他の実施形態では、光感受性物質は、公知の送達／投与法による、溶媒の適用または送達の前、最中または後に、組織部位に適用または送達または分配され得る。一実施形態では、溶媒の局所適用は、光感受性物質の局所適用より１〜３０分先行する。
【００６４】
本開示のさらなる態様には、治療プロトコール中における異なる光感受性物質の組合せがさらに含まれる。実施形態では、光感作物質の特定の組合せが、組織部位に対する第１の光力学的イルミネーションと連携して組織に分配される。ある一定の時間後、別の異なる特定の光感作物質が、組織部位に対する第２の光力学的イルミネーションと連携して組織に分配される。
【００６５】
実施形態では、適用される光の波長は、４−ＴＴの吸収極大である約３３５ｎｍを範囲に含む。この目的のために、３００ｎｍから６００ｎｍまで、または３１５ｎｍから４００ｎｍまでの発光スペクトルを有する、任意の好適なＵＶ−可視光源が使用されてもよい。有害なＵＶ−Ｂ放射を含まないために、光源の発光スペクトルは、最大でも３００ｎｍ未満で急激にカットオフされていなければならない。
【００６６】
障壁における最外部の細胞は最も影響を受け、２４時間以内に細胞アポトーシスで死滅することが予測される。薬物の透過および取込の深度はＵＶ放射の透過を上回ると予測されるので、おそらく１巡の照射が病変全体に及ぶことはなく、したがって、反復適用が許容される（これらはＵＶ−Ａ放射に対する公知の安全性により可能である）。
【００６７】
消化管の場合、腸壁を介して一部が吸収されることが不可避であるため、古典的な化学療法薬を局所的に投与することができない。そのため、光力学療法の使用はなおいっそう望ましい。特に、口の場合、一定のフラックスの唾液により、いかなる古典的な化学療法薬についても、急速に経口摂取され、血流中に吸収される。本開示において記載される組成物は、薬物の局所送達を目的としている。
【００６８】
上記に加え、本化合物は、獣医学用途、たとえば、ネコにおける耳のがんなどのがんの治療においての、抗真菌治療、抗細菌治療および抗ウイルス治療としての、動物における創傷の滅菌用の、ならびに動物における眼科治療用の、ＰＤＴのための光感作性薬物として使用される。
【００６９】
式（Ｉ）
【化５】
2015500274.tif 000007
【００７０】
［式中、Ｒは、長さが６個から２０個の間の炭素原子のアルキル基もしくはアルキレン基、長さが６個から２０個の間の炭素原子のヒドロキシル化アルキル基もしくはヒドロキシル化アルキレン基、リポアミノ酸基、または糖酸基であり、Ｒ１は、長さが１個から１５個の間の炭素原子のアルキル基またはアルキレン基である］の化合物の使用は、ヒトおよび動物における限局性および／もしくは早期がんならびに／もしくは前がん病変の治療、またはヒトおよび動物における創傷もしくは皮膚の感染の治療および／もしくは予防において使用されてもよい。
【００７１】
本開示のさらなる特徴によれば、本化合物は、表面および流体の滅菌のための、光活性化抗微生物剤、光活性化抗真菌剤および光活性化抗ウイルス剤として使用されてもよく、たとえば、外科手術用のインプラントおよびステントを滅菌するために（特にこの場合、これらはコーティングまたは含浸される）、包帯およびドレッシングなどの布地、ＩＶラインならびにカテーテルを滅菌するために、水、空気、血液、血液製剤および食品ならびに感染の移行を防止する食品包装の滅菌用に、ならびに一般家庭、病院およびオフィスにおける清掃用に使用されてもよい。本化合物は、外科手術用のインプラントおよびステントを滅菌するために（特にこの場合、これらはコーティングまたは含浸される）、包帯およびドレッシングなどの布地、ＩＶラインならびにカテーテルを滅菌するために、水、空気、および食品ならびに感染の移行を防止する食品包装の滅菌用に、ならびに一般家庭、病院およびオフィスにおける清掃用に使用されてもよい。本化合物は、表面および流体に適用し、または接触させ、光への曝露によって本化合物を活性化してもよい。さらに、滅菌される表面は、本化合物の混合物または溶液中に含浸されてもよく、あるいは、滅菌される流体は、本化合物または本化合物を含有する溶液もしくは混合物と混合されてもよい。
【００７２】
本発明の化合物がＰＤＴ剤として哺乳動物の細胞および腫瘍に使用される場合、全身的または局所的などの様々な方式で上述の組成物を使用して投与されてもよく、単独でまたは構成要素としてまたは他の構成要素および薬物との混合物として使用されてもよい。全身的に投与される場合、本化合物は、たとえば、静脈内、経口、皮下、筋肉内、罹患した組織および器官に直接、腹腔内、腫瘍に直接（腫瘍内）、皮内またはインプラント経由で送達されてもよい。局部的または局所的に投与される場合、本化合物は、多種多様な手段、たとえば、スプレー剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、スティック剤、石けん、液体エアゾール剤、粉末エアゾール剤、滴剤またはペースト剤によって送達されてもよい。
【００７３】
本発明のさらなる特徴によれば、微生物感染、熱傷および他の病変、ならびに歯の細菌性疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を全身投与することまたは（たとえば、スプレー剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤またはペースト剤によって）治療される領域に適用すること、および前記領域を光に曝露して前記化合物を活性化することを含む方法が提供される。
【００７４】
本発明の化合物は、治療において、がん、前がん性疾患、眼疾患、血管疾患、自己免疫疾患、ならびに皮膚および他の器官の増殖状態などの望ましくない組織または細胞の除去、不活性化または殺傷が必要となる条件のＰＤＴのための光感作性薬物として、特に有用である。これらの物質の予期せぬ具体的な利点は、全身投与後に異なる時点で（使用される個々の感受性薬剤に依存する）標的組織に対して光活性化するそれらの能力、したがって、たとえば血管系または腫瘍細胞に直接標的化されるそれらの能力に関係している。これらの物質はまた、全身投与時に皮膚を周囲の光に対して敏感にする傾向が低く、かつ、皮膚を着色する傾向が低い。
【００７５】
実施形態では、光感作物質を全身投与または局部投与し、それに続いて適切な照射量および波長または波長範囲の光を適用することによる、がんおよび他のヒトまたは動物の疾患を治療する方法が開示される。
【００７６】
本化合物に対する活性化は、白色光が含まれる、適切な波長の光による（たとえば、ＵＶＡ；４００〜３１５ｎｍ、３．１０〜３．９４ｅｖ；長波、不可視光）。
【００７７】
光源は、レーザー、レーザーダイオードまたは非コヒーレント光源などの、任意の適切な光源であってもよい。ＰＤＴの間に適用される光照射量は様々にすることができる、好ましくは、１Ｊ／ｃｍ２から２００Ｊ／ｃｍ２まで、より好ましくは２０Ｊ／ｃｍ２から１００Ｊ／ｃｍ２までである。
【００７８】
光曝露は、薬物が最初に投与された後の任意の時点または薬物投与後の最大で４８時間に行われてもよく、この時点は、治療されている状態、薬物送達の方法および使用される具体的な式（Ｉ）の化合物によって適合されてもよい。光曝露は、薬物が最初に投与された後の最大で３時間後の任意の時点で与えられてもよく、実施形態では、薬物が最初に投与された後の時点から最大で１時間であり、実施形態では、最大で１０分である。実施形態では、光曝露は、薬物が最初に投与された後の１分以内に与えられる。実施形態では、光曝露は薬物投与時に与えられる。
【００７９】
光照射量の強度の増加により、一般に、曝露時間は短縮する。
【００８０】
実施形態では、光への曝露は、治療される領域／部位（腫瘍が治療されている）に限局化され、実施形態では、腫瘍自体に限局化される（たとえば、腫瘍内）。
【００８１】
腫瘍学的治療のためにヒトに静脈内投与するための式Ｉの化合物の投与率は、約０．０１〜約１０μｍｏｌ（マイクロモル）／ｋｇの範囲、約０．１〜約２．０μｍｏｌ（マイクロモル）／ｋｇの範囲であってもよい。実施形態では、７０ｋｇの患者において約２ｍｏｌ（マイクロモル）／ｋｇの投与量を実現するために、約７０ｍｌの２ｍＭ溶液、または２７ｍＭ（１６ｍｇ／ｍｌ）の濃度で約５ｍｌまたは約２．８ｍｌの５０ｍＭ溶液の注射が必要となり得る。典型的な注射容量は、０．１〜１００ｍｌの範囲、または約５ｍｌから約５０ｍｌまでであり得る。
【００８２】
本開示のさらなる特徴によれば、たとえば、創傷、外科的切開、熱傷および他の病変における微生物感染ならびに歯の細菌性疾患を予防する方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を全身投与することまたは（たとえば、スプレー剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤またはペースト剤によって）治療される領域に適用することと、前記領域を光に曝露して前記化合物を活性化することとを含む方法が提供される。式Ｉの化合物は、創傷中に複製していない生物体が存在する、創傷汚染、創傷中に複製している微生物が存在する、創傷生着、複製している微生物が存在し、宿主に損傷を与える、創傷感染、が含まれる任意のステージにおいて、感染を予防するために適用されてもよい。１０５ＣＦＵ／ｇ超である組織が存在する場合、敗血症が発症する可能性がより高い。
【００８３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌細胞の殺傷に使用される濃度は、約０．１μＭから約１００μＭまでの範囲であってもよく、実施形態では、約１μＭから約５０μＭまで、実施形態では約５μＭから約２０μＭまで、実施形態では約１０μＭである。
【００８４】
医薬組成物／処方物
実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に処方される。実施形態では、医薬組成物は、活性化合物を、医薬として使用され得る製剤に加工するのを容易にする、添加剤および助剤を含む、１種または複数種の生理的に許容される担体を使用する通常の手法で処方される。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容される技法、担体および添加剤が、本明細書に記載される医薬組成物を処方するのに好適であるように使用されてもよい：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．  １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ、Ｌ．、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９年）。
【００８５】
本明細書で使用される「さらなる成分」には以下の１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない。添加剤、表面活性剤、分散剤、不活性賦形剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤、生理的緩衝液、ゼラチンなどの生理的に分解可能な組成物、水性のビヒクルおよび溶媒、油性のビヒクルおよび溶媒、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、緩衝液、塩、増粘剤、充填剤、乳化剤、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、安定化剤、ならびに薬学的に許容されるポリマー性または疎水性の材料。本発明の医薬組成物に含まれてもよい他の「さらなる成分」は、当技術分野において公知であり、たとえば、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎａｒｏ、編、１９８５年、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．に記載されている。
【００８６】
本発明の活性成分の組合せは、本明細書で「キット」と称される医薬パックの構成要素として提供されてもよい。この構成要素（たとえば、修飾された４−ＴＴおよびさらなる成分）は、一緒に処方されても別々に処方されてもよい。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【００８８】
［実施例１］腕に基底細胞癌（ＢＣＣ）病変を罹患している患者を、以下の方式で治療する。病変を洗浄し、次いで、アセトンおよびＤＭＳＯで１０分間前処置する。これに続き、食塩水緩衝液中の１０μＭの４−ＴＴ−５’−パルミテート、４０％のＤＭＳＯからなるゲル剤。病変を外科手術用膜でドレッシングし、４時間触れないでおく。この期間の後、ドレッシングを取り除き、病変を洗浄し、通常通りドレッシングする。２０時間後、３５０ｎｍを発光の中心波長とするＵＶ−Ａランプで、１０分間、１０ｋＪ／ｍ２の総エネルギーで病変を照射する。照射を１週間繰り返し、それに続き、全体の治療を３回繰り返す。次いで、ＢＣＣの退縮を生検および写真によって評価する。
【００８９】
［実施例２］膀胱がんを罹患している患者の病変を、プローブを用いて、２０％ＤＭＳＯ、１０％ＰＥＧおよび７０％ＨＥＰＥＳ緩衝液中の５０μＭの４−ＴＴ−５’−バリネートの溶液で直接被覆する。４時間後に適用を繰り返し、その後もう１度繰り返した。次の日、最後の適用から２４時間の時点で、３５０ｎｍの最大発光および２０分間の適用で、２０ｋＪ／ｍ２の総エネルギーでＵＶ−Ａ光を病変に向けて放つ。照射を２０日間繰り返し、病変の退縮を写真によって観察する。
【００９０】
本発明を上記の実施例を参照して記述したが、変更形態および変形形態が本発明の趣旨および範囲内に包含されることは理解されよう。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００９１】
本明細書に開示されるすべての参考文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図２】
2015500274.tif 000012
【図３】
2015500274.tif 000013
【図１】
2015500274.tif 000014
【国際調査報告】
2015500274.tif 000015
2015500274.tif 000016
2015500274.tif 000017