(57)【要約】【課題】  アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防薬として有用である新規なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤を提供する。【解決手段】  一般式（I）：【化１】2005126374.tif 000023〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２はシクロアルキル、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチルなどである〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。一般式（I）で表される化合物は優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するので、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005126374.tif 000019
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるナフチル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、または
ｇ）以下の式：
【化２】
2005126374.tif 000020
で表される基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｐ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）水酸基、
ｆ）カルボキシ基、
ｇ）低級アルコキシカルボニル基、
ｈ）低級アシル基、
ｉ）ベンゾイル基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）シアノ基、
ｌ）−ＮＲ３Ｒ４、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｏ）フェニル基、または
ｐ）フェノキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表される基を形成し；
Ｘ４は、水素原子またはニトロ基であり；
Ｘ５は、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり；
Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−で表される基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）低級アルケニル基、
ｃ）フェニル基、または
ｄ）以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し；
Ｒ７は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項３】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるナフチル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
ｆ）以下の式：
【化３】
2005126374.tif 000021
で表される基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）水酸基、
ｆ）ベンゾイル基、
ｇ）ニトロ基、
ｈ）シアノ基、
ｉ）−ＮＲ３Ｒ４、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または
ｋ）フェノキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表される基を形成し；
Ｘ４が、水素原子またはニトロ基であり；
Ｘ５が、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり；
Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−で表される基を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルケニル基またはフェニル基を表すか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する、請求項２に記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項４】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるナフチル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
ｆ）以下の式：
【化４】
2005126374.tif 000022
で表される基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）ベンゾイル基、
ｆ）ニトロ基、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または
ｈ）フェノキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表される基を形成し；
Ｘ４が、水素原子またはニトロ基であり；
Ｘ５が、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−で表される基を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、低級アルキル基またはフェニル基を表すか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する、請求項２に記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項５】
以下からなる群：
３−フェニルアセチルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フルオロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ニトロフラン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−ベンゾイルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フェノキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（２,３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［４−（メチルフェニルスルファモイル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［４−（インドリン−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［４−（アゼパン−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−フェノキシアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド；
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−ジエチルスルファモイルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−ブロモベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−エトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（３−メトキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−ナフタレン−１−イルアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３，４−ジメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−｛４−［ビス（２−シアノエチル）スルファモイル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ニトロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−｛４−［ビス（２−クロロエチル）スルファモイル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−ジアリルスルファモイルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フェニルスルファニルブチリルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（５−クロロ−２−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フェノキシプロピオニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（２−チオフェン−２−イルキノリン−４−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−フェニルスルファニルアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フェノキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；および
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミドから選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項１に記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤。
【請求項７】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項６に記載の治療または予防剤。
【請求項８】
前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項７に記載の治療または予防剤。
【請求項９】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、うつ病である、請求項６に記載の治療または予防剤。
【請求項１０】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項６に記載の治療または予防剤。
【請求項１１】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項６に記載の治療または予防剤。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防薬として有用である、新規なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、生理活性を有している。アデノシン受容体として、４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、Ｇ蛋白共役型受容体ファミリーに属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知られている。
中枢神経系におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンＡ２Ａ受容体はコリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンＡ２Ａ受容体はドパミンＤ２受容体とも機能的に関連しており、アデノシンＡ２Ａ受容体を拮抗することによりドパミンＤ２受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンＡ２Ａ受容体とドパミンＤ２受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンＡ２Ａ受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２および３参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗により、抗うつ作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はうつ病、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献４および５参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は脳虚血性障害（例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献６参照）。
【０００３】
Sangapure S.S.およびAgasimundin Y.S.らは、ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン誘導体を合成するための中間体として下記一般式：
【０００４】
【化５】
2005126374.tif 000002
（式中、ＲＡは非置換もしくはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはカルボキシ基で置換されるフェニル基、ベンジル基または低級アルキル基であり、ＲＢは水素原子または低級アルキルを表す）で表されるベンゾフラン誘導体を開示している（例えば、非特許文献７〜１０参照）。しかしながら、これらのベンゾフラン誘導体の生理活性については何ら記載されていない。
【０００５】
Oota T.らは、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であるベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン−４−オン誘導体を製造するための中間体として下記一般式：
【０００６】
【化６】
2005126374.tif 000003
（式中、ＲＣは低級アルキル基を表す）で表されるベンゾフラン誘導体を開示している（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これらのベンゾフラン誘導体の生理活性については何ら記載されていない。
【非特許文献１】Ferre S.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」, 1991年, 88巻, p.7238-7241
【非特許文献２】Ferre S.ら, 「Neurosci. Lett.」, 1991年, 130巻, p.162-164
【非特許文献３】Mandhane S.N.ら, 「Eur. J. Pharmacol.」, 1997年, 328巻, p.135-141
【非特許文献４】EL.Yacoubi M.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2001年, 134巻, p.68-77
【非特許文献５】Dall’lgna O.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2003年, 138巻, p.1207-1209
【非特許文献６】Phillis J.W.ら, 「Brain Res.」, 1995年, 705巻, p.79-84
【非特許文献７】Sangapure S.S.ら, 「Indian J. Chem.」, 1978年, 16B巻, p.627-629
【非特許文献８】Agasimundin Y.S.ら, 「Indian J. Chem.」, 1981年, 20B巻, p.114-117
【非特許文献９】Agasimundin Y.S.ら, 「Indian J. Chem.」, 1993年, 32B巻, p.965-968
【非特許文献１０】Agasimundin Y.S.ら, 「Indian J. Heterocyclic Chem.」, 1994年, 3巻, p.247-252
【特許文献１】特開平７−２６７９６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤として有用である、新規なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、新規な骨格を有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤について鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、これまで生理活性について知られていなかった一般式（I）で表されるベンゾフラン誘導体が極めて強力なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、さらにはアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化７】
2005126374.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるナフチル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｆ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、または
ｇ）以下の式：
【００１１】
【化８】
2005126374.tif 000005
で表される基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｐ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）水酸基、
ｆ）カルボキシ基、
ｇ）低級アルコキシカルボニル基、
ｈ）低級アシル基、
ｉ）ベンゾイル基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）シアノ基、
ｌ）−ＮＲ３Ｒ４、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｏ）フェニル基、または
ｐ）フェノキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表される基を形成し；
Ｘ４は、水素原子またはニトロ基であり；
Ｘ５は、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり；
Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して低級アルキル基を表すか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−で表される基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）低級アルケニル基、
ｃ）フェニル基、または
ｄ）以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し；
Ｒ７は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤に関する。
【００１２】
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する疾患、特に運動機能障害、うつ病、認知機能障害の治療または予防剤に関する。
【００１３】
さらに本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、最も好適にはフッ素原子であり；Ｘ５、Ｘ６およびＸ７においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、最も好適には塩素原子である。
【００１６】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３においては、炭素数１〜４のアルキル基が好適であり、さらに好適にはメチル基またはエチル基であり、最も好適にはメチル基であり；Ｒ５およびＲ６においては、炭素数１〜４のアルキル基が好適であり、さらに好適にはエチル基またはプロピル基であり、最も好適にはプロピル基である。
【００１７】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられ、好適にはシクロプロピル基である。
【００１８】
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。
【００１９】
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはベンジル基、フェネチル基である。
【００２０】
「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、２−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはフェノキシメチル基または２−フェノキシエチル基である。
【００２１】
「アリールスルファニル低級アルキル基」とはアリールスルファニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェニルスルファニルメチル基、２−フェニルスルファニルエチル基、３−フェニルスルファニルプロピル基、ナフチルスルファニルメチル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニルメチル基である。
【００２２】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはクロロメチル基、トリフルオロメチル基である。
【００２３】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
【００２４】
「低級アシル基」とは、Ｈ−ＣＯ−もしくは（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。
【００２５】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である。
【００２６】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン−１−イル基などが挙げられ、好適にはアゼパン−１−イル基である。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル基で置換されてもよく、このような置換環状アミノ基として、例えば、３，５−ジメチルピペリジノ基、４−エトキシカルボニルピペラジノ基などが挙げられる。また当該環状アミノ基は、必要に応じて隣接する環の炭素原子がベンゼン環と縮合されてもよく、このようなベンゾ縮合環状アミノ基として、例えば、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基などが挙げられる。
【００２７】
「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基などが挙げられ、好適にはアリル基である。
【００２８】
一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はcis異性体、trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、好ましくは水素原子またはＣ１−４低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子であり；
Ｒ２は、好ましくは以下のａ）〜ｆ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるナフチル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
ｆ）以下の式：
【００３１】
【化９】
2005126374.tif 000006
で表される基であり、さらに好ましくは以下のａ）〜ｆ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるナフチル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、または
ｆ）以下の式：
【００３２】
【化１０】
2005126374.tif 000007
で表される基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、好ましくは以下のａ）〜ｋ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）水酸基、
ｆ）ベンゾイル基、
ｇ）ニトロ基、
ｈ）シアノ基、
ｉ）−ＮＲ３Ｒ４、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または
ｋ）フェノキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表される基を形成し、
さらに好ましくは以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）ベンゾイル基、
ｆ）ニトロ基、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、または
ｈ）フェノキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表される基を形成し；
Ｘ４は、好ましくは水素原子またはニトロ基であり；
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−で表される基を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、好ましくは低級アルキル基、低級アルケニル基またはフェニル基を表すか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成し、さらに好ましくは低級アルキル基またはフェニル基を表すか、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
３−フェニルアセチルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フルオロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ニトロフラン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−ベンゾイルアミノベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フェノキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（２,３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［４−（メチルフェニルスルファモイル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［４−（インドリン−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［４−（アゼパン−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−フェノキシアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド；
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−ジエチルスルファモイルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−ブロモベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（チオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−エトキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（３−メトキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−ナフタレン−１−イルアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３，４−ジメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−｛４−［ビス（２−シアノエチル）スルファモイル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ニトロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−｛４−［ビス（２−クロロエチル）スルファモイル］ベンゾイルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−ジアリルスルファモイルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（４−フェニルスルファニルブチリルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（５−クロロ−２−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フェノキシプロピオニルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−［（２−チオフェン−２−イルキノリン−４−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（２−フェニルスルファニルアセチルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−フェノキシベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；および
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド。
【００３４】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、市販されている試薬を用いるか、または文献公知の方法、例えば、下記のスキームに示す方法に従って製造することができる。
【００３５】
【化１１】
2005126374.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義であり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す）
【００３６】
工程１
２−ヒドロキシベンゾニトリル（X）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XI）と縮合させることにより、化合物（XII）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチルピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００３７】
工程２
続いて化合物（XII）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XIII）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチルピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００３８】
工程３
次いで化合物（XIII）を、不活性溶媒中、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下にカルボン酸（XIV）と縮合させることにより、化合物（I）が得られる。
また、化合物（I）は、カルボン酸（XIV）を常法に従ってその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、塩基の存在下または非存在下に化合物（XIII）と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００３９】
一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００４０】
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）、脳虚血性障害（脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）などの治療または予防薬として有用である。
【００４１】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、認知機能障害治療薬または脳虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ／カルビドパ合剤、レボドパ／ベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；ＣＯＭＴ（catechol O-methyl transferase）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピン、など）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリンなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸デシプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、レボキセチンなど）；セロトニン／ノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸ブプロプリオン、塩酸ネファゾドン、塩酸ミルナシプランなど）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミンなど）；塩酸メマンチン；アリピプラゾール；Ｓ−８５１０；ＡＣ−３９３３などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として、血栓溶解剤（例えば、ｔ−ＰＡ（tissue plasminogen activator）、ウロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）；ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ＢＡＹｘ３７０２など）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、塩酸アプチガネルなど）；ＡＭＰＡ拮抗剤（例えば、Ｓ−１７４６など）；Rho kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）；ｓｒｃ阻害剤などが挙げられる。
【００４２】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。
【００４３】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００４４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。
また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【００４５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００４６】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して強力な阻害作用を有する。さらに本発明の好ましいアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選択的な阻害作用を有する。従って、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明の内容を以下の試験例、参考例および製造例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
試験例１  
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体阻害作用試験
１）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現細胞の作成
対数増殖期のＣＨＯ−Ｋ１細胞をトリプシン処理し、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬社製）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（インビトロジェン社製）で浮遊状態にした。これにＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ（インビトロジェン社製）で調整したヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（インビトロジェン社製）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リジンコートの９６ウェルプレートへ細胞５ｘ１０４個／ｗｅｌｌでまき、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４〜３０時間培養後、試験に使用した。
【００４９】
２）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体阻害活性の測定
試験化合物をまずジメチルスルホキシドで溶解した後、細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化するアデノシンデアミナーゼ２．５ユニット／ｍＬ（カルビオケム社製）およびホスホジエステラーゼ阻害剤であるＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマ社製）３０μＭを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調整した。
細胞をＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地１５０μＬ／ｗｅｌｌで２回洗浄し、試験化合物を５０μｌずつ加えた。３７℃、５％ＣＯ２下で１０分間培養後、アデノシンデアミナーゼおよびＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調整した１．２ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ社製）を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２下で２５分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のｃＡＭＰの測定は、アプライドバイオシステムズ社製のｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキットを用いて行った。化学発光の検出はＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ  ＴＲ７１７(アプライドバイオシステムズ社製)を使用した。
ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する試験化合物の阻害率およびＫｉを以下の式に従って算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（ＮＥＣＡと試験化合物共存下でのｃＡＭＰ量―アデノシンデアミナーゼおよびＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地のみのｃＡＭＰ量）／（ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量―アデノシンデアミナーゼおよびＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地のみのｃＡＭＰ量）｝］ｘ１００
また試験化合物と同一プレートで測定、算出したＮＥＣＡに対するＫｍを用い、阻害定数Ｋｉを、以下の式に従って算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（６ｘ１０１０／Ｋｍ）｝
その結果を下記の表１に示した。
【００５０】
【表１】
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【００５１】
試験例２
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落ともない、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。マウスにドパミンＤ２受容体遮断作用のあるハロペリドールを投与するとドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
６週齢の雄性ｄｄｙ系マウス（体重３０−３５ｇ、日本ＳＬＣ）、１群４匹にドパミンＤ２拮抗薬ハロペリドール（セレネース注射液、大日本製薬株式会社）１．０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その２．５時間後にカタレプシー症状を水平棒試験（Horizontal bar test、Morelli M. et al., Eur. J. Pharmacol., 117, 179-185(1985)）を用いて測定した。被験薬物は０．３％ Ｔｗｅｅｎ８０含有蒸留水に縣濁しカタレプシー症状観察の１時間前に腹腔内投与した（３０ｍｇ／ｋｇ,投与量：体重１ｋｇあたり１０ｍＬ）。また対照群として、０．３％ Ｔｗｅｅｎ８０含有蒸留水を同様に腹腔内投与した。マウスの両前肢を高さ５．５ｃｍに設定した棒（直径３ｍｍ）に懸け静止したときから両前肢が棒から落ちるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。結果を表２に示した。
【００５２】
【表２】
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【００５３】
参考例１
２−（２−シアノフェノキシ）アセトアミド
２−ヒドロキシベンゾニトリル（５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８.７ｇ)およびブロモアセトアミド（６．９５ｇ）を室温にて加え、更に４時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、有機溶媒を減圧下濃縮した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥して表題化合物（５．９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
4.60 (2H, s), 5.68-5.92 (1H, br-s), 6.64-6.84 (1H, br-s), 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.18(1H, m), 7.56-7.66(2H, m)
【００５４】
参考例２
３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド
２−（２−シアノフェノキシ）アセトアミド（５．９１ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３．７６ｇ）を加えた後、３時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、有機溶媒を減圧下濃縮した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥して表題化合物（５．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：  
5.03 (2H, br-s), 5.30-6.50 (2H, br-s), 7.22-7.28(1H, m), 7.35-7.46(2H, m), 7.53-7.58(1H, m)
【００５５】
製造例１
３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１）
３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．３５３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に氷冷下ピリジン（０．４９０ｍＬ）を加え、次いで４−クロロカルボニル安息香酸メチル（０．４１８ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１）にて精製し、表題化合物（０．１１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
3.96(3H, s), 5.62(1H, br-s), 6.44(1H, br-s), 7.30-7.60(3H, m), 8.05-8.30(4H, m), 8.60-8.70(1H, m), 11.00(1H, br-s)
【００５６】
４−クロロカルボニル安息香酸メチルの代わりに対応する酸ハライドを用い、製造例１と同様の方法により、以下の化合物２〜９０を製造することができる。これらを表３に示した。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
製造例２
３−(４−カルボキシベンゾイルアミノ)ベンゾフラン−２−カルボキサミド(化合物９１)
３−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（６２ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍL)を加え、２時間加熱還流した。室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、系内を酸性にした。析出物を濾取して表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ： 
7.45-7.70(3H, m), 8.15-8.35(4H, m), 8.60-8.70(1H, m)
【００５９】
参考例３
３−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド
２−シアノフェノール（１．５５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７０ｇ）、Ｎ−メチルブロモアセトアミド（２．３８ｇ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧濃縮した。反応混合物を塩化メチレンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１)にて精製し、表題化合物（０．１５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
3.02(3H, d, J=5.1Hz), 4.92(2H, br-s), 6.19(1H, br-s), 7.20-7.45(3H, m), 7.50-7.60(1H, m)
【００６０】
製造例３
３−［（フラン−２−カルボニル）アミノ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物９２）
３−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸メチルアミド（１４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０．２１５ｍＬ）を加え、２−フロイルクロリド（７６μＬ）を少しずつ加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
【００６１】
製造例４
２−フロイルクロリドの代わりに３−フルオロベンゾイルクロリドを用い、製造例３と同様の方法にて化合物９３を製造した。これらを表４に示した。
【００６２】
【表４】
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【００６３】
製造例５
Ｎ−メチルブロモアセトアミドまたはその代わりに対応するＮ−低級アルキルハロアセトアミドを用い、２−フロイルクロリドの代わりに対応する酸ハライドを用い、参考例３および製造例３と同様にして、以下の化合物９４〜１０８を合成することができる。これらを表５に示した。
【００６４】
【表５】
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【００６５】
製造例６
３−（４−クロロメチルベンゾイルアミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１０９）
３−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．３０９ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０．４９０ｍＬ）を加え、４−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．３３２ｇ）を少しずつ加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾別して、表題化合物（０．４７８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：
4.65(2H, s), 5.58(1H, br-s), 6.43(1H, br-s), 7.30-7.60(5H, m), 8.00-8.10(2H, m), 8.60-8.70(1H, m), 10.94(1H, br-s)
【産業上の利用可能性】
【００６６】
一般式（I）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、認知機能障害、脳虚血性障害などの治療または予防剤として有用である。