(57)【要約】式Ｉの化合物およびその塩を調製するのに有用な方法および中間体。式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａはアミン保護基であり、Ｒ１ｂはＨであり、Ｒ１ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２はＳＭｅまたはイミダゾール−１−イルであり、Ｒ４は−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。2015510509.tif 000141
2015510509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の
【化１２３】
2015510509.tif 000125
ならびにその塩から選択される化合物であって、
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、
Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ２は、−ＳＭｅまたはイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されているが、
ただし、該化合物は、
【化１２４】
2015510509.tif 000126
でもない、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、以下の
【化１２５】
2015510509.tif 000127
ならびにその塩から選択される、化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＰｈ−ＣＨ２−であるか、またはＲ１ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｒ１ｂが、Ｈであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｂの任意のＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＰｈ−ＣＨ２−が、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ１ｂが、Ｈであり、ここでＲ１ａの任意の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈが１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１２６】
2015510509.tif 000128
ならびにその塩から選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１２７】
2015510509.tif 000129
またはその塩を含む、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１２８】
2015510509.tif 000130
またはその塩を含む、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１２９】
2015510509.tif 000131
またはその塩を含む、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１３０】
2015510509.tif 000132
またはその塩を含む、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１３１】
2015510509.tif 000133
またはその塩を含む、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１３２】
2015510509.tif 000134
またはその塩を含む、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１３３】
2015510509.tif 000135
またはその塩を含む、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１３４】
2015510509.tif 000136
またはその塩を含む、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１３５】
2015510509.tif 000137
またはその塩を含む、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１３６】
2015510509.tif 000138
またはその塩を含む、化合物。
【請求項１６】
式Ｉの化合物
【化１３７】
2015510509.tif 000139
またはその塩を調製する方法であって、請求項１に記載の化合物を変換するステップを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、
請求項１に記載の化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化１３８】
2015510509.tif 000140
またはその塩に変換するステップをさらに含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１２年２月３日に出願された米国仮特許出願第６１／５９４，６８６号の優先権の利益を主張する。これにより、この米国仮特許出願第６１／５９４，６８６号は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
国際特許出願公開第２００８／０１０９２１号および国際特許出願公開第２００８／１０３９４９号は、たとえばチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、共投与された薬物の薬物動態を改変するのに有用であると報告された特定の化合物を開示している。その明細書で同定された１種の特定の化合物が、式Ｉの化合物
【０００３】
【化１】
2015510509.tif 000003
【０００４】
である。
【０００５】
国際特許出願公開第２０１０／１１５０００号は、式Ｉの化合物およびその塩を調製する方法を開示している。これらの出願において検討された２種の中間体には、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物
【０００６】
【化２】
2015510509.tif 000004
【０００７】
ならびにその塩が挙げられる。
【０００８】
欧州特許出願第４８６９４８号は、式ＩＶ’の化合物を開示しており、国際特許出願公開第１９９４／１４４３６号は、式Ｖ’の化合物を
【０００９】
【化３】
2015510509.tif 000005
【００１０】
開示している。
【００１１】
現在、式Ｉの化合物およびその塩を調製するために使用され得る合成方法および中間体を改善する必要性がある。さらに、式Ｉの化合物の調製に有用である式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を調製するために使用され得る方法および中間体を改善する必要性がある。該方法および中間体が改善されると、コスト、時間、および／または無駄の量が削減されるか、または式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩またはその保護誘導体を調製する既存の方法に関連する収率の増加を提供し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００８／０１０９２１号
【特許文献２】国際公開第２００８／１０３９４９号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１１５０００号
【特許文献４】欧州特許出願公開第４８６９４８号
【特許文献５】国際公開第１９９４／１４４３６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
要旨
新しい合成プロセスおよび中間体は、式Ｉの化合物を調製するのに有用である。詳細には、新しい合成プロセスおよび中間体は、式Ｉの化合物を調製するのに使用される中間体（たとえば式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物）を調製するのに有用である。したがって、一実施形態では、化合物は、
【００１４】
【化４】
2015510509.tif 000006
【００１５】
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂはＨであり、
Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数の（たとえば１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの）ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ２は、−ＳＭｅまたはイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数の（たとえば１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの）ハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数の（たとえば１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている］
およびその塩
から選択されるが、
ただし、該化合物は、
【００１６】
【化５】
2015510509.tif 000007
【００１７】
でもない。
【００１８】
別の実施形態では、式１ａの化合物またはその塩を調製する方法であって、式ＩＶａの化合物
【００１９】
【化６】
2015510509.tif 000008
【００２０】
またはその塩を保護して、対応する式１ａの化合物
【００２１】
【化７】
2015510509.tif 000009
【００２２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【００２３】
別の実施形態では、式２ａの化合物またはその塩を調製する方法であって、式１ａの化合物
【００２４】
【化８】
2015510509.tif 000010
【００２５】
またはその塩を活性化して、対応する式２ａの化合物
【００２６】
【化９】
2015510509.tif 000011
【００２７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、ＳＭｅである。
【００２８】
別の実施形態では、式４の化合物またはその塩を調製する方法であって、式２ａの化合物
【００２９】
【化１０】
2015510509.tif 000012
【００３０】
またはその塩を脱酸素して、対応する式４の化合物
【００３１】
【化１１】
2015510509.tif 000013
【００３２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、ＳＭｅである。
【００３３】
別の実施形態では、式３ａの化合物またはその塩を調製する方法であって、式１ａの化合物
【００３４】
【化１２】
2015510509.tif 000014
【００３５】
またはその塩を活性化して、対応する式３ａの化合物
【００３６】
【化１３】
2015510509.tif 000015
【００３７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、イミダゾール−１−イルである。
【００３８】
別の実施形態では、式４の化合物またはその塩を調製する方法であって、式３ａの化合物
【００３９】
【化１４】
2015510509.tif 000016
【００４０】
またはその塩を脱酸素して、対応する式４の化合物
【００４１】
【化１５】
2015510509.tif 000017
【００４２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、イミダゾール−１−イルである。
【００４３】
別の実施形態では、式２ａ’の化合物またはその塩を調製する方法であって、式１ａの化合物
【００４４】
【化１６】
2015510509.tif 000018
【００４５】
またはその塩を活性化して、対応する式２ａの化合物
【００４６】
【化１７】
2015510509.tif 000019
【００４７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、ＳＭｅまたはイミダゾール−１−イルである。
【００４８】
別の実施形態では、式４の化合物またはその塩を調製する方法であって、式２ａ’の化合物
【００４９】
【化１８】
2015510509.tif 000020
【００５０】
またはその塩を脱酸素して、対応する式４の化合物
【００５１】
【化１９】
2015510509.tif 000021
【００５２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、ＳＭｅまたはイミダゾール−１−イルである。
【００５３】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物またはその塩を調製する方法であって、式４の化合物
【００５４】
【化２０】
2015510509.tif 000022
【００５５】
またはその塩を脱保護して、式ＩＩの化合物
【００５６】
【化２１】
2015510509.tif 000023
【００５７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されているが、ただしＲ１ｃが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３でありかつＲ１ｂがＨであるとき、Ｒ１ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３ではない。
【００５８】
別の実施形態では、式５の化合物またはその塩を調製する方法であって、式４の化合物
【００５９】
【化２２】
2015510509.tif 000024
【００６０】
またはその塩を脱保護して、対応する式５の化合物
【００６１】
【化２３】
2015510509.tif 000025
【００６２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【００６３】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物またはその塩を調製する方法であって、式５の化合物
【００６４】
【化２４】
2015510509.tif 000026
【００６５】
またはその塩を脱保護して、式ＩＩの化合物
【００６６】
【化２５】
2015510509.tif 000027
【００６７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【００６８】
別の実施形態では、式６の化合物またはその塩を調製する方法であって、式５の化合物
【００６９】
【化２６】
2015510509.tif 000028
【００７０】
またはその塩をアシル化して、対応する式６の化合物
【００７１】
【化２７】
2015510509.tif 000029
【００７２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【００７３】
別の実施形態では、式７ａの化合物またはその塩を調製する方法であって、式Ｖａの化合物
【００７４】
【化２８】
2015510509.tif 000030
【００７５】
またはその塩を活性化して、対応する式７ａの化合物
【００７６】
【化２９】
2015510509.tif 000031
【００７７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【００７８】
別の実施形態では、式６の化合物またはその塩を調製する方法であって、式７ａの化合物
【００７９】
【化３０】
2015510509.tif 000032
【００８０】
またはその塩を脱酸素して、対応する式６の化合物
【００８１】
【化３１】
2015510509.tif 000033
【００８２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【００８３】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物またはその塩を調製する方法であって、式６の化合物
【００８４】
【化３２】
2015510509.tif 000034
【００８５】
またはその塩を脱保護して、式ＩＩＩの化合物
【００８６】
【化３３】
2015510509.tif 000035
【００８７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【００８８】
別の実施形態では、式９ａの化合物を調製する方法であって、式８ａの化合物
【００８９】
【化３４】
2015510509.tif 000036
【００９０】
またはその塩を活性化して、対応する式９ａの化合物
【００９１】
【化３５】
2015510509.tif 000037
【００９２】
をもたらすステップを含む方法があり、
式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【００９３】
別の実施形態では、式１０ａの化合物またはその塩を調製する方法であって、式９ａの化合物
【００９４】
【化３６】
2015510509.tif 000038
【００９５】
を脱保護して、
対応する式１０ａの化合物
【００９６】
【化３７】
2015510509.tif 000039
【００９７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換され、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【００９８】
別の実施形態では、式１１ａの化合物またはその塩を調製する方法であって、式１０ａの化合物
【００９９】
【化３８】
2015510509.tif 000040
【０１００】
またはその塩を環化させて、対応する式１１ａの化合物
【０１０１】
【化３９】
2015510509.tif 000041
【０１０２】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０１０３】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物またはその塩を調製する方法であって、式１１ａの化合物
【０１０４】
【化４０】
2015510509.tif 000042
【０１０５】
またはその塩を開環させて、式ＩＩの化合物
【０１０６】
【化４１】
2015510509.tif 000043
【０１０７】
またはその塩をもたらすステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１０８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１０９】
【化４２】
2015510509.tif 000044
【０１１０】
またはその塩を調製する方法であって、式ＩＶａの化合物
【０１１１】
【化４３】
2015510509.tif 000045
【０１１２】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１１３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１１４】
【化４４】
2015510509.tif 000046
【０１１５】
またはその塩を調製する方法であって、式１ａの化合物
【０１１６】
【化４５】
2015510509.tif 000047
【０１１７】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１１８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１１９】
【化４６】
2015510509.tif 000048
【０１２０】
またはその塩を調製する方法であって、式２ａの化合物
【０１２１】
【化４７】
2015510509.tif 000049
【０１２２】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、−ＳＭｅである。
【０１２３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１２４】
【化４８】
2015510509.tif 000050
【０１２５】
またはその塩を調製する方法であって、式３ａの化合物
【０１２６】
【化４９】
2015510509.tif 000051
【０１２７】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、イミダゾール−１−イルである。
【０１２８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１２９】
【化５０】
2015510509.tif 000052
【０１３０】
またはその塩を調製する方法であって、式４の化合物
【０１３１】
【化５１】
2015510509.tif 000053
【０１３２】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されているが、ただしＲ１ｃが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３でありかつＲ１ｂがＨであるとき、Ｒ１ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３ではない。
【０１３３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１３４】
【化５２】
2015510509.tif 000054
【０１３５】
またはその塩を調製する方法であって、式５の化合物
【０１３６】
【化５３】
2015510509.tif 000055
【０１３７】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１３８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１３９】
【化５４】
2015510509.tif 000056
【０１４０】
またはその塩を調製する方法であって、式６の化合物
【０１４１】
【化５５】
2015510509.tif 000057
【０１４２】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１４３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１４４】
【化５６】
2015510509.tif 000058
【０１４５】
またはその塩を調製する方法であって、式７ａの化合物
【０１４６】
【化５７】
2015510509.tif 000059
【０１４７】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１４８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１４９】
【化５８】
2015510509.tif 000060
【０１５０】
またはその塩を調製する方法であって、式９ａの化合物
【０１５１】
【化５９】
2015510509.tif 000061
【０１５２】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０１５３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１５４】
【化６０】
2015510509.tif 000062
【０１５５】
またはその塩を調製する方法であって、式１０ａの化合物
【０１５６】
【化６１】
2015510509.tif 000063
【０１５７】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０１５８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１５９】
【化６２】
2015510509.tif 000064
【０１６０】
またはその塩を調製する方法であって、式１１ａの化合物
【０１６１】
【化６３】
2015510509.tif 000065
【０１６２】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１６３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物
【０１６４】
【化６４】
2015510509.tif 000066
【０１６５】
またはその塩を調製する方法であって、式Ｖａの化合物
【０１６６】
【化６５】
2015510509.tif 000067
【０１６７】
またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【発明を実施するための形態】
【０１６８】
詳細な説明
別段の記載がない限り、以下の定義が使用される。
【０１６９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１７０】
用語「アルキル」および「アルコキシ」は、直鎖の基および分枝鎖状の基の両方を示すが、プロピルなどの個々の基への言及は、直鎖の基、分枝鎖状の異性体（特定して言及されるイソプロピルなど）を包含する。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを指す。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−基を指す。
【０１７１】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の中に６〜１４個の炭素原子がある環構造を指す。アリールには、単一の芳香環（たとえばフェニル）が挙げられる。アリールにはまた、複数縮合環（たとえばナフチルまたはアントリルなどの二環式または多環式の環）も挙げられ、ここで縮合環は、芳香族であっても、飽和であっても、部分的に飽和であってもよいが、ただし縮合環の少なくとも１つは芳香族である。こうした複数縮合環は、複数縮合環の任意の非芳香族部分（すなわち飽和または部分的に飽和の部分）上で、１つまたは複数の（たとえば１つ、２つまたは３つの）オキソ基で任意選択で置換されていてもよい。二環式または多環式アリールの結合点（複数可）は、環の芳香族または非芳香族部分を包含する環系の任意の位置であり得ることが理解されるべきである。例示的アリールには、フェニル、インダニル、ナフチルおよび１，２−ジヒドロナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
用語「脱離基」は、求核試薬（たとえば窒素−炭素結合を形成するためのアミンまたは置換アミン）によって置き換えられ得る任意の基を包含する。一実施形態では、脱離基は、ＯＲ４である。別の実施形態では、脱離基は、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＬであり、式中、ＲＬは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールであり、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで置換され、アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０１７３】
用語「Ｂｏｃ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１７４】
保護基（ＰＧ）は、分子が望ましくない化学反応を受けることを阻止するために分子中へ導入される、原子団である。化学的保護基および保護／脱保護についての戦略は、当技術分野で周知である。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。保護基は、所望の化学反応の効率を助けるために、特定の官能基の反応性を遮蔽するのに頻繁に利用され、たとえば、管理されかつ計画された手法で、化学結合を生成したり切断したりする。アミン保護基は、特に良好に、アミン基を保護するのに適した保護基である。こうしたアミン保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年に記載されている。アミン保護基には、カルバメート［たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバメート、およびアリールメチル（たとえばベンジル）カルバメートであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバメートおよびアリールメチルカルバメートはそれぞれ、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基およびハロ基で任意選択で置換されている］、トリチル基［たとえばＣ（アリール）３またはＣＰｈ３であり、Ｃ（アリール）３、ＣＰｈ３はそれぞれ、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基およびハロ基で任意選択で置換されている］、アリールアルキル基［たとえばアリールメチル基およびベンジル基であり、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基およびハロ基で任意選択で置換されている］、およびシリル基［たとえば−ＳｉＲ３基であり、式中、各Ｒ３は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはアリール基であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール基はそれぞれ、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基およびハロ基で任意選択で置換されている］が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
当業者であれば、キラル中心を有する化合物が、光学的に活性な形態で、およびラセミ形態で存在していてもよく、単離されてもよいことを理解する。いくつかの化合物は、多形性を呈することもある。以下の説明が、本明細書に記載されている化合物の、ラセミ形態、ジアステレオマー形態、光学的に活性な形態、多形性形態、互変異性形態、または立体異性形態、またはそれらの混合物を調製するプロセスを包含できることが理解されるべきであり、光学的に活性な形態をいかに調製するか（たとえば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）は、当技術分野で周知である。
【０１７６】
さらに、本明細書で表される化合物が、絶対立体化学で示されていてもよいか、または示されなくてもよいことも、理解されるべきである。化合物が立体化学的結合で描かれる場合、それは、特定の立体異性体（たとえばジアステレオマーまたは鏡像異性体）を示すことが意図される。したがって、適用できる場合は、一実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において、約９９％超富化されている。別の実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において約９８％超富化されている。別の実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において、約９５％超富化されている。別の実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において、約９０％超富化されている。別の実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において、約８０％超富化されている。別の実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において、約７０％超富化されている。別の実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において、約６０％超富化されている。別の実施形態では、本明細書で表される化合物の立体異性体は、その立体異性体において、約５０％超富化されている。
【０１７７】
基、置換基および範囲について以下に列挙する特定の値は、例示のみを目的としており、基および置換基についての、規定範囲内にある他の規定された値または他の値を排除するものではない。
【０１７８】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであることができ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ、ヘプチルオキシであることができる。
【０１７９】
特定の群の化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＰｈ−ＣＨ２−であるか、またはＲ１ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｒ１ｂが、Ｈであり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｂの任意のＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＰｈ−ＣＨ２−が、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている、化合物を含む。
【０１８０】
別の特定の群の化合物は、Ｒ１ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ１ｂが、Ｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈが１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている、化合物を含む。
【０１８１】
別の特定の群の化合物は、Ｒ１ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ１ｂが、Ｈである、化合物を含む。
【０１８２】
Ｒ１ａの特定の値は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈであり、ここで、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０１８３】
Ｒ１ａの別の特定の値は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈである。
【０１８４】
Ｒ１ｂの特定の値は、Ｈである。
【０１８５】
Ｒ１ｃの特定の値は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１８６】
Ｒ４の特定の値は、ｐ−トルエンスルホニルである。
【０１８７】
一実施形態では、
【０１８８】
【化６６】
2015510509.tif 000068
【０１８９】
である化合物
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、
Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ２は、ＳＭｅまたはイミダゾール−１−イルであり、
Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている］
またはその塩があるが、
ただし、該化合物は、
【０１９０】
【化６７】
2015510509.tif 000069
【０１９１】
でもない。
【０１９２】
別の実施形態では、
【０１９３】
【化６８】
2015510509.tif 000070
【０１９４】
である化合物またはその塩がある。
【０１９５】
別の実施形態では、
【０１９６】
【化６９】
2015510509.tif 000071
【０１９７】
である化合物またはその塩がある。
【０１９８】
式ＩＶまたはＩＶａの化合物は、スキーム１で概要を描いている方法によって、式ＩＩＩの化合物に変換され得る。式ＩＶの化合物の、式ＩＩＩの化合物への変換は、式１のヒドロキシ基を活性化させて対応する式２または３の化合物をもたらすことを含み、次いでそれは脱酸素されて対応する式４の化合物をもたらすことができる。ＩＶの化合物を４に変換すると、ヒドロキシの位置における立体化学の喪失をもたらすので、式４の化合物の合成では、さらに、式ＩＶａの化合物（ヒドロキシの位置でのエピマーの混合物）を出発物質として利用することもできる。同様に、ヒドロキシの位置での立体化学が「Ｓ」の代わりに「Ｒ」である、式ＩＶの化合物に関連する化合物も、さらに、式４の化合物を調製するための出発物質として役立ち得る。式４の化合物は、式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物に変換され得、それらのうちのいずれかが、国際公開第２００８／０１０９２１号、国際公開第２００８／１０３９４９号および国際公開第２０１０／１１５０００号に記載され、本明細書で以下に検討される方法によって、式Ｉの化合物に変換され得る。
【０１９９】
【化７０】
2015510509.tif 000072
【０２００】
式１または１ａの化合物の調製：
【０２０１】
【化７１】
2015510509.tif 000073
【０２０２】
一実施形態では、式ＩＶ（もしくはＩＶａ）の化合物またはその塩を保護して、対応する式１（もしくは１ａ）の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａまたはＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）は、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２０３】
Ｒ１ｃの特定の値は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。特定の群の式ＩまたはＩａの化合物は、式中、Ｒ１ａまたはＲ１ｂがそれぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＰｈ−ＣＨ２−であり、ここでＲ１ａおよびＲ１ｂの任意のＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＰｈ−ＣＨ２−が１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている、化合物である。
【０２０４】
別の特定の群の式ＩまたはＩａの化合物は、式中、Ｒ１ａが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｒ１ｂがＨであり、ここでＲ１ａの−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＰｈ−ＣＨ２−のいずれかが１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている、化合物である。別の特定の群の式ＩまたはＩａの化合物は、式中、Ｒ１ａが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ１ｂがＨであり、ここでＲ１ａの任意の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈが１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている、化合物である。別の特定の群の式ＩまたはＩａの化合物は、式中、Ｒ１ａが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ１ｂがＨである、化合物である。これらの特定の値はまた、スキーム１の化学物質について本明細書で以下に説明する実施形態の特定の値でもある。
【０２０５】
式ＩＶもしくはＩＶａの化合物またはその塩は、標準的な条件下で、任意の好適なアミン保護基（単数または複数）によって保護されて、それぞれ、対応する式１もしくは１ａの化合物またはその塩をもたらすことができる。アミンは、１つの基（ここでＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈである）で保護され得るか、または２つの基（ここでＲ１ａおよびＲ１ｂは、双方がアミン保護基であり、この２つは同一であっても異なっていてもよい）で保護され得る。種々の好適な試薬が、式ＩＶもしくはＩＶａの化合物のアミンを保護して、対応する式１または１ａの化合物をもたらすのに容易に利用可能である。たとえば、カルバメート基（たとえばＣｂｚ基）がＣｂｚ−ハロゲン化物試薬によって導入され得、ベンジル基がベンジルハロゲン化物試薬によって導入され得る。該反応は、種々の好適な溶媒またはそれらの混合物中で実行され得る。追加の試薬が、好適な塩基（たとえば金属水酸化物または金属炭酸塩などの無機塩基、またはトリアルキルアミンなどの有機塩基）を包含させるなどの特定の保護ステップに対して好適であり得る。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。
【０２０６】
別の実施形態では、式１の化合物もしくはその塩、または式１ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物もしくはその塩に変換する方法であって、
ａ）式１の化合物もしくは式１ａの化合物またはその塩を、スキーム１で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２０７】
式２または２ａの化合物の調製：
【０２０８】
【化７２】
2015510509.tif 000074
【０２０９】
一実施形態では、式１（もしくは式１ａ）の化合物またはその塩を活性化して、対応する式２（もしくは式２ａ）の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、−ＳＭｅである。
【０２１０】
式１もしくは１ａの化合物またはその塩は、式１もしくは１ａの化合物を、塩基（たとえばＮａＨなどの金属水素化物）、二硫化炭素（すなわちＣＳ２）およびメチル化試薬（たとえばメチルハロゲン化物またはメチルスルホネート）で処理することによって活性化して、Ｒ２が−ＳＭｅである対応する式２もしくは２ａの化合物またはその塩をもたらすことができる。好適な溶媒には、極性非プロトン性溶媒（たとえばＴＨＦ）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。
【０２１１】
別の実施形態では、式２の化合物もしくはその塩、または式２ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物もしくはその塩に変換する方法であって、
ａ）式２の化合物もしくは式２ａの化合物またはその塩を、スキーム１で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２１２】
式３または３ａの化合物の調製：
【０２１３】
【化７３】
2015510509.tif 000075
【０２１４】
一実施形態では、式１（もしくは式１ａ）の化合物またはその塩を活性化して、対応する式３（もしくは式３ａ）の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、イミダゾール−１−イルである。
【０２１５】
式１もしくは１ａの化合物またはその塩は、式１もしくは１ａの化合物をチオカルボニルジイミダゾールおよびイミダゾールで処理することによって活性化されて、式３もしくは３ａの化合物またはその塩をもたらすことができ、ここでＲ２は、イミダゾール−１−イルである。好適な溶媒には、極性非プロトン性溶媒（たとえばＴＨＦ）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。
【０２１６】
別の実施形態では、式３の化合物もしくはその塩、または式３ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物もしくはその塩に変換する方法であって、
ａ）式３の化合物もしくは式３ａの化合物またはその塩を、スキーム１で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２１７】
式４の化合物の調製：
【０２１８】
【化７４】
2015510509.tif 000076
【０２１９】
一実施形態では、式２（もしくは式２ａ）の化合物またはその塩を脱酸素して、対応する式４の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、−ＳＭｅである。
【０２２０】
Ｒ２が−ＳＭｅである式２もしくは２ａの化合物またはその塩は、式２もしくは２ａの化合物を水素結合供与体（たとえば次リン酸１−エチルピペリジン、亜リン酸ジエチル、トリブチルホウ素／水）、およびラジカル開始剤（たとえばベンゾイルペルオキシド、空気）で処理することにより脱酸素されて、Ｒ２が−ＳＭｅである対応する式４の化合物をもたらすことができる。好適な溶媒には、極性および非極性の非プロトン性溶媒（たとえばジオキサン、トルエン）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約９５℃から１０５℃までの温度で実行され得る。
【０２２１】
上述した２または２ａから４への変換はまた、脱酸素ステップにおいて使用される試薬／条件および窒素上の保護基の性質に応じて、対応する式４ａの不飽和化合物の形成をもたらすこともできる。
【０２２２】
【化７５】
2015510509.tif 000077
【０２２３】
オレフィンは、種々の周知の水素化手順によって、式４の化合物から分離され還元されて、飽和化合物（すなわち式４の化合物）をもたらすことができる。還元ステップの間、１つまたは複数の保護基もまた、除去されてよい。式４ａの化合物の還元はまた、式４ａの化合物を式４の化合物から分離することなく実施することも可能である（すなわち、式４ａの化合物と式４の化合物との混合物を還元して、式４の化合物、またはオレフィンが還元されて１つまたは複数の保護基が除去された化合物をもたらす）。
【０２２４】
別の実施形態では、式４の化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、
ａ）式４の化合物またはその塩を、スキーム１で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２２５】
式４の化合物の調製：
【０２２６】
【化７６】
2015510509.tif 000078
【０２２７】
一実施形態では、式３（もしくは式３ａ）の化合物またはその塩を脱酸素して、対応する式４の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ２は、イミダゾール−１−イルである。
【０２２８】
Ｒ２がイミダゾール−１−イルである式３もしくは３ａの化合物またはその塩は、式３もしくは３ａの化合物を好適なラジカル源および好適なラジカル開始剤で処理することにより脱酸素されて、対応する式４の化合物をもたらすことができる。好適なラジカル源には、トリアルキルスズヒドリド（たとえばトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド）、トリアルキルシラン（たとえばトリエチルシラン）、亜リン酸ジアルキル（たとえば亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジ−ｔ−ブチル、亜リン酸ジ−イソプロピルおよび亜リン酸エチレングリコール）、水を伴うトリアルキルホウ素（たとえばトリブチルホウ素）および次亜リン酸のアミン塩（たとえば次亜リン酸のジイソプロピルエチルアンモニウム塩）が挙げられる。好適なラジカル開始剤には、ＡＩＢＮ、ベンゾイルペルオキシドおよび空気が挙げられる。該反応は、好都合には、極性および非極性の非プロトン性溶媒（たとえばジオキサン、酢酸ｎ−ブチル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、炭酸ジエチル、ジエトキシエタン、トルエン、メチルシクロヘキサンおよびヘプタン）を含む種々の有機溶媒で実行され得る。該反応は、好都合には、約９５℃から１０５℃までの温度で実行され得る。
【０２２９】
上述した、３または３ａから４への変換はまた、脱酸素ステップにおいて使用される試薬／条件および窒素上の保護基の性質に応じて、対応する式４ａの不飽和化合物の形成（上記の、２から４への変換で説明しているとおり）をもたらすこともできる。化合物４ａ、または式４と式４ａとの化合物の混合物は、２から４への変換で説明している手法と同様の手法で処理され得る。
【０２３０】
別の実施形態では、式４の化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、
ａ）式４の化合物またはその塩を、スキーム１で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２３１】
式５の化合物の調製：
【０２３２】
【化７７】
2015510509.tif 000079
【０２３３】
一実施形態では、式４の化合物またはその塩を脱保護して、対応する式５の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立にアミン保護基であるか、またはＲ１ａは、アミン保護基であり、Ｒ１ｂは、Ｈであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２３４】
式４の化合物またはその塩は、式４の化合物を、適当な脱保護試薬で処理することによって脱保護されて、対応する式５の化合物またはその塩をもたらすことができる。たとえば、Ｒ１ａがベンジルカルバメートアミン保護基であるとき、脱保護は、水素化条件下で実行され得る。好適な触媒には、パラジウム担持炭素が挙げられる。好適な溶媒には、極性のプロトン性溶媒（たとえばエタノール）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から６０℃までの温度で実行され得る。
【０２３５】
別の実施形態では、式５の化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、
ａ）式５の化合物またはその塩を、スキーム１で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２３６】
式ＩＩの化合物の調製：
【０２３７】
【化７８】
2015510509.tif 000080
【０２３８】
一実施形態では、式５の化合物またはその塩を脱保護して、式ＩＩの化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２３９】
式５の化合物またはその塩は、式５の化合物を、適当な脱保護試薬で処理することによって脱保護されて、式ＩＩの化合物またはその塩をもたらすことができる。たとえば、Ｒ１ｃが−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３であるとき、脱保護は、式５の化合物を酸で処理することによって実行され得る。好適な酸には、無機酸（たとえば塩酸）および有機酸（たとえばＴＦＡ）が挙げられる。好適な溶媒には、極性のプロトン性有機溶媒（たとえばエタノール）および非プロトン性溶媒（たとえば塩化メチレン）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２２℃までの温度で実行され得る。
【０２４０】
別の実施形態では、（５からＩＩへの変換に続いて）、式ＩＩの化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、式ＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法がある。
【０２４１】
式６の化合物の調製：
【０２４２】
【化７９】
2015510509.tif 000081
【０２４３】
一実施形態では、式５の化合物またはその塩をアシル化して、対応する式６の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２４４】
式５の化合物またはその塩は、式５の化合物を、好適な溶媒中、好適な塩基の存在下で式ＶＩＩＩの化合物またはその塩（本明細書で以下に説明する）で処理することによってアシル化されて、対応する式６の化合物またはその塩をもたらすことができる。好適な塩基には、カルボナート塩基（たとえば炭酸カリウム）およびトリアルキルアミン（たとえばジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）が挙げられる。好適な溶媒には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、酢酸イソプロピルおよびジエチルエーテル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２２℃までの温度で実行され得る。
【０２４５】
別の実施形態では、式６の化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、
ａ）式６の化合物またはその塩を、スキーム１およびスキーム２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩＩの化合物またはその塩へ脱保護するステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム５〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２４６】
式ＶまたはＶａの化合物は、スキーム２で概要を描いている方法によって、式６の化合物に変換され得る。式Ｖの化合物の、式６の化合物への変換は、式Ｖの化合物のヒドロキシ基を活性化させて式７の化合物をもたらし、次いでそれが脱酸素されて式６の化合物をもたらすことができることを含む。式Ｖの化合物を６に変換すると、ヒドロキシの位置における立体化学の喪失をもたらすので、式６の化合物の合成は、さらに、式Ｖａの化合物（ヒドロキシの位置でのエピマーの混合物）を出発物質として利用することもできる。同様に、ヒドロキシの位置での立体化学が「Ｓ」の代わりに「Ｒ」である、式Ｖの化合物に関連する化合物も、さらに、式６の化合物を調製するための出発物質として役立ち得る。式６の化合物もまた、式ＩＩＩの化合物に変換され得る。式ＩＩＩの化合物は、国際特許出願第２００８／０１０９２１号、第２００８／１０３９４９号および第２０１０／１１５０００号に記載され本明細書で以下に検討する方法によって、式Ｉの化合物に変換され得る。
【０２４７】
【化８０】
2015510509.tif 000082
【０２４８】
式７または７ａの化合物の調製：
【０２４９】
【化８１】
2015510509.tif 000083
【０２５０】
一実施形態では、式Ｖ（もしくはＶａ）の化合物またはその塩を活性化させて、対応する式７（もしくは７ａ）の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２５１】
Ｒ１ｃの特定の値は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。この特定の値はまた、スキーム２の化学物質について本明細書で以下に説明する実施形態の特定の値でもある。
【０２５２】
式ＶもしくはＶａの化合物またはその塩は、式ＶまたはＶａの化合物をチオカルボニルジイミダゾールおよびイミダゾールで処理することにより活性化されて、対応する式７もしくは７ａの化合物またはその塩をもたらすことができる。好適な溶媒には、極性非プロトン性溶媒（たとえばＴＨＦ）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。
【０２５３】
別の実施形態では、式７の化合物もしくはその塩、または式７ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物もしくはその塩に変換する方法であって、
ａ）式７の化合物もしくは式７ａの化合物またはその塩を、スキーム２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム５〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２５４】
式６の化合物の調製：
【０２５５】
【化８２】
2015510509.tif 000084
【０２５６】
一実施形態では、式７（もしくは７ａ）の化合物またはその塩を脱酸素して、対応する式６の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２５７】
式７もしくは７ａの化合物またはその塩は、式７もしくは７ａの化合物を好適なラジカル源および好適なラジカル開始剤で処理することによって脱酸素されて、対応する式６の化合物をもたらすことができる。好適なラジカル源には、トリアルキルスズヒドリド（トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド）、トリアルキルシラン（たとえばトリエチルシラン）、亜リン酸ジアルキル（たとえば亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジ−ｔ−ブチル、亜リン酸ジ−イソプロピルおよび亜リン酸エチレングリコール）、水を伴うトリアルキルホウ素（たとえばトリブチルホウ素）、ならびに次亜リン酸のアミン塩、たとえば次亜リン酸のジイソプロピルエチルアンモニウム塩が挙げられる。好適なラジカル開始剤には、ＡＩＢＮ、ベンゾイルペルオキシドおよび空気が挙げられる。好適な溶媒には、極性および非極性の非プロトン性溶媒（たとえばジオキサン、酢酸ｎ−ブチル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、炭酸ジエチル、ジエトキシエタン、トルエン、メチルシクロヘキサンおよびヘプタン）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約７５℃から１００℃までの温度で実行され得る。
【０２５８】
別の実施形態では、式６の化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、
ａ）式６の化合物またはその塩を、スキーム２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム５〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２５９】
式ＩＩＩの化合物の調製：
【０２６０】
【化８３】
2015510509.tif 000085
【０２６１】
一実施形態では、式６の化合物またはその塩を脱保護して、式ＩＩＩの化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２６２】
式６の化合物またはその塩は、式６の化合物を、アミン保護基を除去するための適当な試薬で処理することにより脱保護されて、式ＩＩＩの化合物をもたらすことができる。たとえば、Ｒ１ｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である式６の化合物は、６を、好適な溶媒の存在下または非存在下で、酸（たとえばトリフルオロ酢酸、塩酸）で処理することにより脱保護され得る。好適な溶媒には、たとえばジオキサン、塩化メチレンなどの有機溶媒が挙げられる。反応は、好都合には、約０℃から２２℃までの温度で実行され得る。
【０２６３】
別の実施形態では、（６からＩＩＩへの変換に続いて）、式ＩＩＩの化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム５〜１２に概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法がある。
【０２６４】
式ＩＶまたはＩＶａの化合物は、スキーム３で概要を描いている方法によって、式６の化合物に変換され得る。式ＩＶの化合物の、式６の化合物への変換には、式ＩＶの化合物のヒドロキシ基を、脱離基（たとえば対応する式９の化合物）に変換するステップを含み、ここで脱離基は、内部で置き換えられて、対応する式１１のアジリジン化合物をもたらす。式１１の化合物を開環させて、式ＩＩの化合物をもたらすことができる。式ＩＶからＩＩに変換すると、ヒドロキシの位置における立体化学の喪失をもたらすので、式ＩＩの化合物の合成では、さらに、式ＩＶａの化合物（ヒドロキシの位置でのエピマーの混合物）を、出発物質として利用することもできる。同様に、ヒドロキシの位置での立体化学が「Ｓ」の代わりに「Ｒ」である、対応する式ＩＶの化合物も、さらに、式１２の化合物を調製するための出発物質として役立ち得る。式ＩＩの化合物は、国際特許出願第２００８／０１０９２１号、第２００８／１０３９４９号および第２０１０／１１５０００号に記載され本明細書で以下に検討する方法によって、式Ｉの化合物に変換され得る。
【０２６５】
【化８４】
2015510509.tif 000086
【０２６６】
式８または８ａの化合物の調製
【０２６７】
【化８５】
2015510509.tif 000087
【０２６８】
一実施形態では、式ＩＶ（もしくはＩＶａ）の化合物またはその塩を保護して、対応する式８（もしくは８ａ）の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２６９】
Ｒ１ｃの特定の値は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。Ｒ１ａの特定の値は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２Ｐｈである。これらの特定の値はまた、スキーム３の化学物質について本明細書で以下に説明する実施形態の特定の値でもある。
【０２７０】
式ＩＶもしくはＩＶａの化合物またはその塩は、標準的な条件下で、任意のベンジルカルバメート保護基によって保護されて、式８もしくは８ａの化合物またはその塩をもたらすことができる。種々の好適な試薬が、ＩＶもしくはＩＶａのアミンを、化合物８もしくは８ａの保護アミンに変換するのに利用可能である。たとえば、ベンジルカルバメート保護基（たとえばＣｂｚ基）は、適当なハロホルメート試薬（たとえばクロロギ酸ベンジル）によって導入され得る。追加の試薬が、好適な塩基を包含させるなどの特定の保護ステップに必要とされる場合がある。好適な塩基には、有機塩基（たとえば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアルキルアミンを含むアミン塩基）、金属水素化物（たとえば水素化カリウム）、アルコキシド（たとえばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、およびカルボナート塩基（たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）が挙げられる。好適な溶媒には、非プロトン性有機溶媒（たとえばピリジン）またはそれらの混合物が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。
【０２７１】
別の実施形態では、式８の化合物もしくはその塩、または式８ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物もしくはその塩に変換する方法であって、
ａ）式８の化合物もしくは式８ａの化合物またはその塩を、スキーム３で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２７２】
式９または９ａの化合物の調製：
【０２７３】
【化８６】
2015510509.tif 000088
【０２７４】
一実施形態では、式８（もしくは８ａ）の化合物またはその塩を活性化して、対応する式９（もしくは９ａ）の化合物をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、ここで−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０２７５】
Ｒ４の特定の値は、ｐ−トルエンスルホニルである。この特定の値はまた、スキーム３の化学物質について本明細書で以下に説明する実施形態の特定の値でもある。
【０２７６】
式８もしくは８ａの化合物またはその塩は、ヒドロキシ基を脱離基に変換するのに利用可能な種々の好適な試薬によって、対応する式９または９ａの化合物に変換され得る。たとえば、スルホネート脱離基（たとえばトシレート、メシレート、トリフルオロメタンスルホネート）は、ハロゲン化スルホニル（たとえば塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル）またはスルホン酸無水物などの種々のスルホン化試薬と、塩基（アミン塩基（たとえばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアルキルアミン）、金属水素化物（たとえば水素化カリウム）、テトラメチルピペリジド、アルコキシド（たとえばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ヘキサメチルジシラジドおよびカルボナート塩基（たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）が挙げられる）とを利用して調製され得る。好適な溶媒には、非プロトン性有機溶媒（たとえばピリジン、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフラン）またはそれらの混合物などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。
【０２７７】
別の実施形態では、式９の化合物もしくはその塩、または式９ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、
ａ）式９の化合物もしくは式９ａの化合物またはその塩を、スキーム３で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２７８】
式１０または１０ａの化合物の調製：
【０２７９】
【化８７】
2015510509.tif 000089
【０２８０】
一実施形態では、式９（もしくは９ａ）の化合物またはその塩を脱保護して、対応する式１０（もしくは１０ａ）の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０２８１】
式９もしくは９ａの化合物またはその塩は、標準的な条件下で脱保護されて、対応する式１０もしくは１０ａの化合物またはその塩をもたらすことができる。たとえば、脱保護は、有機酸（たとえばトリフルオロ酢酸）または無機酸（たとえば塩酸）などの酸で実行され得る。好適な溶媒には、塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。
【０２８２】
別の実施形態では、式１０の化合物もしくはその塩、または式１０ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物もしくはその塩に変換する方法であって、
ａ）式１０の化合物もしくは式１０ａの化合物またはその塩を、スキーム３で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２８３】
式１１または１１ａの化合物の調製：
【０２８４】
【化８８】
2015510509.tif 000090
【０２８５】
一実施形態では、式１０（もしくは１０ａ）の化合物またはその塩を環化させて、対応する式１１（もしくは１１ａ）の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、ここで−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０２８６】
式１０もしくは１０ａの化合物またはその塩は、環化して、対応する式１１もしくは１１ａのアジリジンまたはその塩をもたらすことができる。環化は、式１０もしくは１０ａの化合物を、金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、金属アルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルキルアミド（たとえばリチウムジイソプロピルアミド）、ヘキサメチルジシラジド（たとえばリチウムヘキサメチルジシラジド）、またはカルボナート塩基（たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）などの塩基で処理することにより実行され得る。好適な溶媒には、非プロトン性有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン）などの有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約−２０℃から４０℃までの温度で実行され得る。
【０２８７】
別の実施形態では、式１１の化合物もしくはその塩、または式１１ａの化合物もしくはその塩を、式Ｉの化合物もしくはその塩に変換する方法であって、
ａ）式１１の化合物もしくは式１１ａの化合物またはその塩を、スキーム３で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２８８】
式ＩＩまたはＩＩａの化合物の調製：
【０２８９】
【化８９】
2015510509.tif 000091
【０２９０】
一実施形態では、式１１（もしくは１１ａ）の化合物またはその塩を開環させて、対応する式ＩＩの化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されている。
【０２９１】
式１１もしくは１１ａの化合物またはその塩は、開環して、式ＩＩの化合物またはその塩をもたらすことができる。式１１もしくは１１ａの化合物の開環は、水素化触媒および水素ガスを利用する条件などの水素化条件下で実行され得る。好適な水素化触媒には、パラジウム担持炭素（たとえば１０％パラジウム担持炭素）、ラネーニッケル、およびウィルキンソン触媒が挙げられる。好適な溶媒には、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのプロトン性有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約２５℃から４０℃までの温度で実行され得る。
【０２９２】
式ＩＩの化合物は、式１２の化合物またはその塩などの化合物ＩＩのアミン保護型へ任意選択で変換され得、式中、各Ｒ１ｄは、独立してアミン保護基である。好適なアミン保護基には、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルキルカルバメートおよびアリールメチルカルバメート（たとえばｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート）が挙げられ、ここでカルバメートは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で任意選択で置換されていてもよい。こうしたジアミンの保護は、単離または精製を向上させることがある。保護ステップは、カルバメート無水物（たとえばジ−ｔ−ブチルジカルボナート）などの保護基を導入するのに好適な試薬、およびアミン塩基（たとえばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアルキルアミン）、またはカルボナート塩基（たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）などの無機塩基などの好適な塩基を用いて実行され得る。好適な溶媒には、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの非プロトン性有機溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から２５℃までの温度で実行され得る。こうしたステップは、精製および／または単離を促進することができる。式１２の化合物またはその塩は、好都合には、本明細書で説明している手順により、式ＩＩの化合物もしくはその塩、または式６の化合物もしくはその塩へ、変換し戻され得る。
【０２９３】
別の実施形態では、（１１もしくは１１ａからＩＩへの変換に続いて）、式ＩＩの化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、式ＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップを含む方法がある。
【０２９４】
式４の化合物の代替的調製：
【０２９５】
【化９０】
2015510509.tif 000092
【０２９６】
一実施形態では、式９（もしくは９ａ）の化合物またはその塩を還元して、対応する式４の化合物またはその塩をもたらす方法があり、式中、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈであり、ここで−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈは、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで任意選択で置換されており、Ｒ４は、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２アリールであり、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されており、−ＳＯ２アリールは、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＯ２で任意選択で置換されている。
【０２９７】
式９もしくは９ａの化合物またはその塩は、還元されて、対応する式４の化合物またはその塩をもたらすことができる。還元は、９もしくは９ａを、水素化物還元剤などの還元剤で処理することによって実行され得る。好適な水素化物還元剤には、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびエチルエーテルなどのエーテル性溶媒が挙げられる。該反応は、好都合には、約０℃から６０℃までの温度で実行され得る。
【０２９８】
別の実施形態では、式４の化合物またはその塩を、式Ｉの化合物またはその塩に変換する方法であって、
ａ）式４の化合物またはその塩を、スキーム１で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップによって、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩に変換するステップと、
ｂ）式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩＩの化合物またはその塩を、スキーム４〜１２で概要を描いて本明細書で以下に説明するステップのいずれかによって、式Ｉの化合物またはその塩に変換するステップと
を含む方法がある。
【０２９９】
式Ｉの化合物の調製：
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、国際特許出願第２０１０／１１５０００号（２６〜３２頁）に記載されている手順に従って式Ｉの化合物に変換され得る。スキーム４、５、６および７で、これらの手順の概要を描く。
【０３００】
【化９１】
2015510509.tif 000093
【０３０１】
【化９２】
2015510509.tif 000094
【０３０２】
【化９３】
2015510509.tif 000095
【０３０３】
式ＶＩＩＩの化合物の調製：
【０３０４】
【化９４】
2015510509.tif 000096
【０３０５】
式ＶＩＩＩの混合カルボナートは、５−ヒドロキシメチルチアゾールを、カルボニル炭素に隣接した脱離基を有する、好適なカルボナートまたはカルボナート等価物、たとえばホスゲンで、塩基の存在下で処理することによって調製され得る。たとえば、好適なカルボナートには、ビス−（４−ニトロフェニル）カルボナートおよびジスクシンイミジルカルボナートが挙げられる。該反応は、好都合には、好適な非プロトン性有機溶媒、たとえば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタンもしくはジエチルエーテル、またはこれらの混合物中で、実施され得る。好適な塩基には、トリアルキルアミン塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミンが挙げられる。
【０３０６】
式ＩＩＩの化合物またはその塩の調製：
【０３０７】
【化９５】
2015510509.tif 000097
【０３０８】
式ＩＩＩの化合物またはその塩は、式ＩＩの化合物またはその塩から、好適な溶媒中、好適な塩基の存在下で式ＶＩＩＩのカルボナートまたはその塩で処理することによって調製され得る。好適な塩基には、カルボナート塩基（たとえば炭酸カリウム）およびトリアルキルアミン（たとえばジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）が挙げられる。好適な溶媒には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、酢酸イソプロピルおよびジエチルエーテル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０３０９】
式ＸＩの化合物の調製：
【０３１０】
【化９６】
2015510509.tif 000098
【０３１１】
Ｒ３がＨである式ＸＩの化合物またはその塩は、Ｌ−メチオニンを、水および酢酸の存在下で、アルキル化剤で処理することによって調製され得る。好適なアルキル化剤には、臭化アルキル（ブロモ酢酸）、ヨウ化アルキル、塩化アルキル、および硫酸ジメチルが挙げられる。該反応は、好都合には、アルコール（たとえばイソプロパノール）、水および酢酸を含む溶媒中で実行され得る。該反応は、約２２℃から約９０℃までの温度で実行され得る。Ｒ３が保護基（たとえばカルバメート、アミド、またはベンジル保護基）である式ＸＩの化合物またはその塩は、Ｒ３が水素である、対応する式ＸＩの化合物を保護することによって調製されて、Ｒ３が保護基である式ＸＩの化合物またはその塩をもたらすことができる。
【０３１２】
式ＸＩＩの化合物の調製：
【０３１３】
【化９７】
2015510509.tif 000099
【０３１４】
式ＸＩＩの化合物は、Ｒ３がＨまたは保護基（たとえばカルバメート、アミドまたはベンジル保護基）である式ＸＩの化合物またはその塩を、非プロトン性溶媒中、約０℃から約３０℃までの温度で、好適な塩基およびカルボニル源、たとえばＣＤＩの存在下で、式ＸＩＸの化合物またはその塩で処理することによって調製され得る。Ｒ３が保護基であるとき、それは、続いて除去されて、式ＸＩＩの化合物またはその塩をもたらすことができる。好適な塩基には、金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）、およびトリアルキルアミン（たとえばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＤＢＵ）が挙げられる。好適な非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびジクロロメタン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０３１５】
式ＸＩＩＩの化合物の調製：
【０３１６】
【化９８】
2015510509.tif 000100
【０３１７】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物またはその塩を、非プロトン性溶媒中、アルコールＲＯＨの存在下で、好適なヨード源（たとえばヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素、またはヨウ化ナトリウムおよび塩化トリメチルシリル）で処理することにより調製されて、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式ＸＩＩＩの化合物をもたらすことができる。好適な非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、およびアセトニトリル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。該反応は、典型的には、約０℃から約２２℃までの温度で実行され得る。
【０３１８】
式ＸＩＶの化合物またはその塩の調製：
【０３１９】
【化９９】
2015510509.tif 000101
【０３２０】
式ＸＩＶの化合物またはその塩は、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式ＸＩＩＩの化合物をモルホリンで処理することにより調製されて、式ＸＩＶの化合物またはその塩をもたらすことができる。生成した式ＸＩＶの化合物は、有機溶媒中、酸（たとえば、シュウ酸、クエン酸もしくはフマル酸などの有機酸、または無機酸）で処理することによって、対応する塩に変換され得る。好適な溶媒には、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ヘプタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルおよびアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられる。塩の形成は、典型的には、約２２℃から約６０℃までの温度で実行され得る。
【０３２１】
式Ｘの化合物の調製：
【０３２２】
【化１００】
2015510509.tif 000102
【０３２３】
Ｍ＋が対イオンである式Ｘの化合物またはその塩は、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式ＸＩＶのエステルまたはその塩を、標準的な条件下で加水分解することによって調製され得る。たとえば、加水分解は、水性溶媒（たとえば水およびジクロロメタン）中、塩基（たとえば水酸化カリウムまたは水酸化リチウム）の存在下で、約−１０℃から約２８℃までの温度で実行され得る。
【０３２４】
式Ｉの化合物の調製：
【０３２５】
【化１０１】
2015510509.tif 000103
【０３２６】
式Ｉの化合物またはその塩は、Ｍ＋が対イオンである式Ｘの酸の塩と、式ＩＩＩのアミンとをカップリングすることにより調製されて、対応するアミドを形成することができる。このアミド形成反応は、標準的な条件下で実行され得る。たとえば、該反応は、好適な有機溶媒（たとえばジクロロメタン）中、好適なカップリング剤（たとえばＥＤＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔ）の存在下で実行され得る。他の好適なアミドカップリングの試薬および条件は、当技術分野で公知である。該反応は、典型的に、約−３０℃から約２０℃までの温度で実行され得る。
【０３２７】
生成した式Ｉの化合物は、標準的な技術を用いて単離され得る。本明細書中で、または本出願の全体にわたり説明している式Ｉの化合物は、国際特許出願公開第２００９／１３５１７９号に記載されている固体支持材料を利用して単離され得る。
【０３２８】
式Ｉの化合物の代替的調製：
【０３２９】
【化１０２】
2015510509.tif 000104
【０３３０】
式Ｉの化合物またはその塩は、式Ｘａの酸またはその塩と、式ＩＩＩのアミンまたはその塩とをカップリングすることにより調製されて、対応するアミドを形成することができる。このアミド形成反応は、標準的な条件下で実行され得る。たとえば、該反応は、好適な有機溶媒（たとえばジクロロメタン）中、好適なカップリング剤（たとえばＥＤＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔ）の存在下で実行され得る。他の好適なアミドカップリングの試薬および条件は、当技術分野で公知である。該反応は、典型的に、約−３０℃から約２０℃までの温度で実行され得る。
【０３３１】
式ＸＩＩの化合物の代替的調製：
上記のスキーム５で示した式ＸＩＩの化合物はまた、スキーム７に例示しているように調製され得る。
【０３３２】
【化１０３】
2015510509.tif 000105
【０３３３】
式ＸＩＩの化合物の調製：
式ＸＶのアミンまたはその塩は、好適な塩基（たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、またはＤＢＵ；水素化ナトリウムなどの水素化物塩基；またはＬｉＨＭＤＳなどのアミド塩基）の存在下で、非プロトン性溶媒（たとえばテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン）中、カルボニルジイミダゾールで処理されて、式ＸＶＩの尿素をもたらすことができる。式ＸＶＩの尿素を、塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中、好適なメチル化剤（たとえばヨウ化メチル）でアルキル化すると、式ＸＶＩＩの化合物がもたらされる。好適なメチル化剤（たとえばヨウ化メチル）でさらにアルキル化すると、式ＸＶＩＩＩの塩がもたらされる。式ＸＶＩＩＩの塩を、好適な非プロトン性溶媒（たとえばテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン）中、好適な塩基（たとえば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＤＢＵ）の存在下で、式ＸＩのＮ−無保護アミノγ−ラクトンで、または対応するＮ−保護アミノγ−ラクトン（たとえばカルバメート、アミドまたはベンジルアミン）で処理すると、式ＸＩＩの化合物がもたらされる。Ｎ−保護アミノγ−ラクトンが、前述したステップにおいて利用される場合（すなわちＲ３が保護基である化合物ＸＩ）、生成される保護された生成物は、脱保護されて式ＸＩＩの化合物をもたらすことができる。
【０３３４】
式Ｉの化合物の調製の代替的方法：
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物はまた、国際特許出願公開第２００８／０１０９２１号（２１２〜２２１頁）および国際特許出願公開第２００８／１０３９４９号（２４８〜２５９頁）に記載されている手順に従って、式Ｉの化合物に変換され得る。以下に表す、方法Ｉ〜ＩＶ（スキーム８〜１２を包含している）およびその後に続く実験の記事で、これらの手順を説明している。
【０３３５】
方法Ｉ
【０３３６】
【化１０４】
2015510509.tif 000106
【０３３７】
化合物５０
化合物５０は、Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されているものであり、さらなる精製をせずに使用した。
【０３３８】
化合物５１
化合物５０（７．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３３０ｍＬ）に溶解させ、１，１−カルボニルジイミダゾール（４．２２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。化合物９（４．４４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、反応混合物へ加えた。溶液を、２５℃で７時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：６６〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して、化合物５１を得た（７．３４ｇ）。ｍ／ｚ：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
化合物５２
化合物５１（７．３４ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水性ＬｉＯＨ（３５ｍＬ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応を、１ＭのＨＣｌ（５１ｍＬ）でクエンチし、混合物をｐＨ２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、化合物５２を得た（７．００ｇ）。回収した化合物５２を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
化合物Ｑ
化合物５２（２．５７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６７ｍＬ）に溶解させた。式ＩＩＩの化合物（２．１０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＯＢｔ（１．０４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．６７ｍＬ、２０．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．８２ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、水、およびブラインで順次洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；溶離剤：５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物Ｑを得た（３．０２ｇ）。ｍ／ｚ：８０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
化合物Ｒ
化合物Ｑ（３．０２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、４．０ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に懸濁させ、２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｅｔ２Ｏを反応混合物中へ注いだ。生成した懸濁物を、１．５時間、激しく撹拌した。固体を沈殿させ、エーテル層をデカントした。Ｅｔ２Ｏでの沈殿物の洗浄をさらに２回繰り返した。生成物を真空中で乾燥させ、白色固体を得た（収量３．１８ｇ）。飽和の水性Ｎａ２ＣＯ３溶液を、上記の固体（３．１８ｇ）へ、固体が消えるまで撹拌しながら加えた。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、実施例Ｒを、黄色い泡として得た（２．４４ｇ、８１％）。回収した化合物Ｒを、さらなる精製をせずに、次のステップで使用した。ｍ／ｚ：７０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
式Ｉの化合物
化合物Ｒ（１．００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ブロモエチルエーテル（１９６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＮａＨＣＯ３（０．２３９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶液を６５℃へ加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム、溶離剤：５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／水］により精製して、式Ｉの化合物を得た（５８０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．４０−７．００  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ５．５８  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．２８，  ５．１９  （ｄＡＢ，  Ｊ＝１４Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ４．７０−４．３７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．９９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ３．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ３．６５−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ２．９７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ２．９０−２．６０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  １．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  １．６０−１．３０  （ｍ，  １０Ｈ）．  ｍ／ｚ：７７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
方法ＩＩ：
【０３４４】
【化１０５】
2015510509.tif 000107
【０３４５】
化合物５４
化合物５４を、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ、１９９３年、第３６巻、１３８４頁（これは、あらゆる目的で、その全体が参考として本明細書に援用される）に記載されている手順に従って調製した。
【０３４６】
化合物５３（０．５５０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＨ２Ｏ（８．８ｍＬ）溶液へ、０℃で、ＮａＩＯ４（１．０１６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃へ徐々に温め、１２時間撹拌した。固体のＮａＨＣＯ３を、ｐＨ７になるまで、反応混合物へ加えた。ＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。混合物をろ過し、固体をＣＨＣｌ３（６ｍＬ）で洗浄した。合わせたＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３溶液を、さらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。
【０３４７】
【化１０６】
2015510509.tif 000108
【０３４８】
式Ｉの化合物
化合物Ｒ（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液へ、水（５ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。上記の混合物へ、ジアルデヒド化合物５４（０．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（登録商標）Ｃｏｍｂ−ＨＴＳカラム）により精製して、式Ｉの化合物を得た（５７ｍｇ）。
【０３４９】
方法ＩＩＩ
【０３５０】
【化１０７】
2015510509.tif 000109
【０３５１】
化合物５５
化合物５１（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物５５を得た（０．３９ｇ）。ｍ／ｚ：３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
化合物５６
化合物５５（０．３９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４５ｍＬ）溶液へ、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．４５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）を加えた。化合物５４（０．５５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルおよびジクロロメタンで順次抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（固定相：シリカゲル；溶離剤：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の０〜１０％勾配）により精製して、化合物５６を得た（０．１７ｇ）。ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
化合物５７
化合物５６（３７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水性ＬｉＯＨ（１．９０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を、１ＭのＨＣｌで中和した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水溶液を凍結乾燥させて、化合物５７を得た（３６５ｍｇ）。材料は、さらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。ｍ／ｚ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物（１８５ｍｇ、５７％）を、化合物５２の代わりに化合物５７（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、化合物Ｑに対する手順と同じ手順（方法Ｉ）に従って調製した。質量ｍ／ｚ：７７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
方法ＩＶ
【０３５６】
【化１０８】
2015510509.tif 000110
【０３５７】
化合物５９
化合物１２２（３３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）（国際公開第２００８／０１０９２１号の方法により調製した）のエタノール（３６６ｍＬ）溶液へ、０℃で、水酸化ナトリウム（４．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の水（６２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。混合物をエタノール（３×４００ｍＬ）で共蒸発させ、高真空下、６０℃で２時間乾燥し、白色固体を得た。上記固体のＤＭＦ（１８０ｍＬ）溶液へ、臭化ベンジル（１６．２ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間、暗所で撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水で（５×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して、化合物５９を得（４８ｇ）、これは、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
【０３５８】
化合物６０
ＤＭＳＯ（２２５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３６ｍＬ）中の化合物５９（３３ｇ、７４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を０〜１０℃へ冷却し、ＳＯ３−ピリジン（４５ｇ）を加え、６０分間撹拌を続けた。氷（３００ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、飽和Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが９〜１０になるまで加えた。有機相を水性相から分離し、該水性相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×）、水（３×）およびブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物６０（３２ｇ）を得、これは、さらなる精製をせずに次のステップで直接使用した。
【０３５９】
化合物６１
化合物６０（３２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３２５ｍＬ）溶液へ、モルホリン（１２．９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器の周囲を水浴に浸け、続いてＨＯＡｃ（８．９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）および  ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨが９〜１０になるまで加えた。有機相を水性相から分離し、該水性相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×）、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成した残渣を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ＝１０／１へ）で精製し、化合物６１（３０ｇ）を得た。
【０３６０】
化合物５７
化合物６１（２６．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液へ、０℃で、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×１００ｍＬ）で洗浄した。水相を１２ＮのＨＣｌ（５．２ｍＬ）で酸性化し、減圧下で乾燥して、化合物５７（２２ｇ）を得た。
【０３６１】
式Ｉの化合物
化合物５７を、上記の方法ＩＩＩで説明した手順を用いて、式Ｉの化合物に変換した。
【０３６２】
以下に、非制限的な実施例を例示する。
【実施例】
【０３６３】
（実施例１）
化合物１ｂ（１，６−ジフェニル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−フェニルメトキシ−カルボニルアミノヘキサン）の調製
【０３６４】
【化１０９】
2015510509.tif 000111
【０３６５】
クロロギ酸ベンジル（５．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のアミノアルコールＩＶ’（１１．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）とピリジン（２．９４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）との機械撹拌した混合物へ、添加漏斗によりおよそ１０分にわたって加えた。冷却槽を除去し、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この期間の終了時に、ＨＰＬＣ分析は、３Ａ％未満の出発アルコールＩＶ’の存在を示した。反応混合物をろ過し、白色の残渣（アミノアルコールＩＶ’）をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液漏斗へ移した。有機層を、冷（０℃）５％重硫酸ナトリウム溶液で２回（２×７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して、白色固体を得、これをヘキサンと共に摩砕し、ろ過した。カルバメート１ｂを、重量が１３．２２ｇ（８５％）の白色固体として得た。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）のアッセイは、溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．１９を示し、溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．７５を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４−７．０５  （ｍ，  １５Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ２．７２−２．７０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  １．６３−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６６】
（実施例２）
化合物２ｂ（３Ｓ−ジチオ炭酸１，６−ジフェニル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｓ−フェニルメトキシカルボニルアミノヘキサン，メチルエステル）の調製
【０３６７】
【化１１０】
2015510509.tif 000112
【０３６８】
水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカルバメート１ｂ（２．０７ｇ、４ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている溶液へ、室温で加えた。活発なガスの発生が起こった。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで二硫化炭素（７２４μＬ、１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を１時間撹拌し、黄色い溶液を得た。次いでヨウ化メチル（２７４μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。この期間の終了時に、反応は完了したと判断し、混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（３００ｍＬ）およびｐＨ６のリン酸バッファー（１００ｍＬ）と共に、分液漏斗へ移した。混合した後、層を分離した。水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して、濃厚な残渣を得た。残渣を、ＭＴＢＥと共にシリカゲル２０ｍＬに吸着させた。残渣を、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、８０ｍＬのフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離し、所望のキサンテート２ｂを１．７９ｇ（７４％）得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．６４を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４−７．０  （ｍ，  １５Ｈ），  ５．８３−５．７９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ５．０５−４．９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１２  Ｈｚ），  ４．８５−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８４−２．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６９】
（実施例３）
化合物３ｂ（３Ｓ−イミダゾールカルボチオ酸１，６−ジフェニル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｓ−フェニルメトキシカルボニルアミノヘキサン，エステル）の調製
【０３７０】
【化１１１】
2015510509.tif 000113
【０３７１】
チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアルコール１ｂ（３．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４０８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）との磁気撹拌されている溶液へ、室温で加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により完了したと判定した。反応混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗へ移した。有機層を、冷（０℃）５％重硫酸ナトリウム溶液で２回（２×１００ｍＬ）、飽和の重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を真空中で除去して、粗製の半固体４．１ｇを得た。粗製の固体を、２４ｍＬのフラッシュシリカゲルに吸着させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、８２ｍＬのフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。イミダゾリド３ｂの生成物（Ｉｍはイミダゾール−１−イルである）を、白色固体泡状物として３．５ｇ（９３％）得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．２８を示し、溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．８０を示した。
【０３７２】
（実施例４）
化合物４ｂ（１，６−ジフェニル−５Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘキサン）の調製
【０３７３】
【化１１２】
2015510509.tif 000114
【０３７４】
キサンテート２ｂ（２４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とベンゾイルペルオキシド（９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４ｍＬ）溶液を、ジオキサン（８ｍＬ）と次亜リン酸１−エチルピペリジン（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）との磁気撹拌して脱酸素した混合物へ、シリンジポンプを介して１０５℃で２時間にわたり加えた。添加が完了した後、反応混合物をさらに２時間、１０５℃で加熱した。反応物を冷却し、ＨＰＬＣ分析により完了したと判定した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空中で除去して、濃厚な油状物を得た。この油状物を、１００％ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で、シリカゲル（２０ｍＬ）でのクロマトグラフィーにより分離し、２００ｍｇ（１００％）の白色固体（純度９４Ａ％）を得た。この白色固体を、ヘキサン／ＭＴＢＥ（１：５、１５ｍＬ）から再結晶した。生成物４ｂを、純度９９Ａ％超で、１６０ｍｇ（収率８０％）得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．６１を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４−７．１  （ｍ，  １５Ｈ），  ５．０４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ），  ４．２１  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．９２−３．７  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．８−２．６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６−１．４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３７５】
（実施例５）
化合物４ｂ（１，６−ジフェニル−５Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−フェニルメトキシカルボニルアミノ−ヘキサン）の調製
【０３７６】
【化１１３】
2015510509.tif 000115
【０３７７】
ジオキサン（３２ｍＬ）中のチオノイミダゾリド３ｂ（２．０２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と亜リン酸ジメチル（１４．７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）との磁気撹拌されている溶液を、１０５℃へ加熱した。ベンゾイルペルオキシド（４６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．３ｍＬ）溶液を、加熱済み溶液へ、シリンジポンプを介して６時間にわたり加えた。添加が完了した後、反応物をさらに２時間、１０５℃で加熱し、次いで一晩冷却させた。この期間の終了時に、反応物をＨＰＬＣにより分析し、完了したことが判明した。反応混合物を、冷（０℃）飽和重炭酸ナトリウム溶液へ注いだ。いくらかの沈殿物が形成した。クエンチした反応混合物を分液漏斗へ移し、酢酸エチルで２回（２×２５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物を、水で２回（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して、粗製の半固体２．２ｇを得た。粗製の材料を、フラッシュシリカゲル（１４ｍＬ）に吸着させ、１００％ヘキサンから３０％酢酸エチル／へキサンの勾配を使用して、フラッシュシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離した。化合物４ｂを、重量が１．２８ｇ（８０％）であり、ＨＰＬＣによる純度がおよそ８０％である白色固体として得た。固体を、ＭＴＢＥ／ヘキサン（５：１、６５ｍＬ）で再結晶して、４ｂを１．０４ｇ（６５％）、純度９９％超で得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．６１を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４−７．１  （ｍ，  １５Ｈ），  ５．０４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ４．２８  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ３．９２−３．７  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．８−２．６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６−１．４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３７８】
（実施例６）
化合物Ｖ’（１，６−ジフェニル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−（５−チアゾールメトキシ）カルボニルアミノヘキサン）の調製
【０３７９】
【化１１４】
2015510509.tif 000116
【０３８０】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のアミノアルコールＩＶ’（３．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の磁気撹拌されている混合物へ、（（５−チアゾール）メチル）−４−ニトロフェニルカルボナート（３．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をおよそ２０分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１ｍｍｏＬ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌した。この時点で、反応物をＨＰＬＣにより分析し、完了したと判定した。反応混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、分液漏斗へ移した。反応混合物を、冷（０℃）５％重硫酸ナトリウム溶液で２回（２×７５ｍＬ）、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で２回（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗製の材料６ｇを得た。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲル（１００ｍＬ）のクロマトグラフィーにより分離し、所望のカルバメートＶ’を白色固体として４．９７ｇ（９４％）得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．３２を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．０５  （ｍ，  １５Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．３  Ｈｚ），  ４．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ２．７３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  １．６２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３８１】
（実施例７）
化合物７ｂ（３Ｓ−イミダゾールカルボチオ酸１，６−ジフェニル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｓ−（５−チアゾールメトキシカルボニルアミノヘキサン，エステル）の調製
【０３８２】
【化１１５】
2015510509.tif 000117
【０３８３】
チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（１．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアルコールＶ’（１．５８ｇ、３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）との磁気撹拌されている溶液へ、室温で加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより完了したと判定した。反応混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗へ移した。有機層を、冷（０℃）５％重硫酸ナトリウムで２回（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、固体をろ過して、粗製の生成物２．２ｇを得た。粗製の固体を、フラッシュシリカゲル１４ｍＬに吸着させ、２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、フラッシュシリカゲル４０ｍＬのクロマトグラフィーにより分離し、イミダゾリド７ｂ（Ｉｍはイミダゾール−１−イルである）１．９ｇ（９９％超）を、純度９７Ａ％の白色固体泡状物として得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．３２を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．１  （ｍ，  １５Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９  Ｈｚ），  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２−４．１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９５−２．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０−１．８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３８４】
（実施例８）
化合物６（１，６−ジフェニル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｓ−（５−チアゾールメトキシ）カルボニルアミノ−ヘキサン）の調製
【０３８５】
【化１１６】
2015510509.tif 000118
【０３８６】
キサンテート７ｂ（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とベンゾイルペルオキシド（１８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、ジオキサン（３ｍＬ）と次亜リン酸１−エチルピペリジン（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）との磁気撹拌して脱酸素した混合物へ、シリンジポンプを介して１０５℃で２時間にわたり加えた。添加が完了した後、反応混合物をさらに２時間、１０５℃で加熱した。反応物を冷却し、ＨＰＬＣ分析により完了したと判定した。単離した生成物混合物は、アルコールＶ’と化合物６とを比２：１で含有していた。
【０３８７】
（実施例９）
化合物１３（２Ｒ−（２Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピル）−３Ｓ−ベンジルアジリジン）の調製
【０３８８】
【化１１７】
2015510509.tif 000119
【０３８９】
ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（１７．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２３．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の機械撹拌した溶液へ、５℃で加えた。温度は、添加の間、１０℃を超えないようにした。溶液を５℃に冷却し戻して、次いでアミノアルコールＩＶ’（３０．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、およそ１０分にわたり加えた。冷却槽を除去し、生成したサスペンションを４８時間撹拌した。反応物をろ過し、冷（０℃）トルエン１５０ｍＬで洗浄し、乾燥させて、白色固体３５ｇを得た。この白色固体を、メタノール１３０ｍＬと水８８ｍＬとの混合物から再結晶して、１３を１８．７ｇ（６３％）得た。再結晶の母液およびろ液を一緒に加え、真空中で濃縮し、黄色の半固体４３ｇを得た。残渣を、メタノールと水との１：１混合物４００ｍＬと共に一晩撹拌すると、白色固体が形成した（３７ｇ）。この材料を、５０％メタノール／水から９０％メタノール／水の勾配を使用して、Ｃ−１８逆相シリカゲル（１２００ｇ）のクロマトグラフィーにより分離した。生成物を含有している画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、１３を、白色固体として得た（２．９ｇ、１０％）。アジリジン１３の２つの収穫物を合わせた計は、２１．６ｇ（７３％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３５−７．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．０−３．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９０−２．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．１５    （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３９０】
（実施例１０）
化合物９ｂ（３Ｓ−トルエン−４−スルホン酸１，６−ジフェニル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｓ−フェニルメトキシカルボニルアミノヘキサン，エステル）の調製
【０３９１】
【化１１８】
2015510509.tif 000120
【０３９２】
塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（８０ｍＬ）に溶解させたカルバメート１ｂ（２６．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で一度に加えた。わずかな発熱（約５℃）を認めた。反応物を、室温で一晩撹拌した。この期間の終了時に、反応は完了したとＴｌｃアッセイにより判定した。反応混合物を水（５００ｍＬ）へ注ぎ、２０％酢酸エチル／ヘキサン（１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をトルエンと共沸させたが、濃縮が完了した後も、残渣は、依然として、いくらかのピリジンを含有していた。残渣を、酢酸エチルと共にシリカゲル２００ｍＬに吸着させた。酢酸エチルを除去した後、ヘキサンをシリカゲルに加えた。ヘキサンを除去すると、流動性シリカを得、これを、シリカゲルのパッド（４００ｍＬ）の頂部にロードした。シリカのプラグをヘキサン（２Ｌ）、１０％酢酸エチル／ヘキサン（４Ｌ）および２０％酢酸エチル／ヘキサン（４Ｌ）ですすいだ。生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、所望のトシレート９ｂを２５．４ｇ、白色固体として得た（収率７４％）。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．５４を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７７−７．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４−７．０  （ｍ，  １９Ｈ），  ５．０−４．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２−４．１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６５−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６    （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３９３】
（実施例１１）
化合物１０ｂ（３Ｓ−トルエン−４−スルホン酸１，６−ジフェニル−５Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルメトキシカルボニルアミノヘキサン，エステル）の調製
【０３９４】
【化１１９】
2015510509.tif 000121
【０３９５】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）を、トシレート９ｂ（６．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含有している１２５ｍＬの三つ口フラスコへ加えた。反応混合物を−２０℃へ冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して、５分間にわたり滴下して加え、生成した混合物を−２０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、４５分間撹拌した。この時点でのＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。
【０３９６】
重炭酸ナトリウム（４２０ｍＬ）の１．２Ｍ（１０％）溶液と、氷（１００ｇ）との混合物を調製した。反応混合物を、氷と重炭酸ナトリウム溶液との高速で撹拌している混合物の中へ、徐々に（泡立つように）注いだ。反応混合物のすべてを添加し終わったとき、混合物のｐＨはおよそ８であった。次いで、２相の混合物を分液漏斗に注いだ。層は、分離した。水性相を、ジクロロメタンで２回（２×１００ｍＬ）洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去して、トシレート１０ｂを、固体の泡状物として５．８ｇ（１００％）得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．３２を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８５−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４−７．０  （ｍ，  １９Ｈ），  ５．０３−４．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１−４．８  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．２−２．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８−２．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９７】
（実施例１２）
化合物１１ｂ（２Ｒ−（２Ｓ−アミノ−３−フェニルプロピル）−３Ｓ−ベンジルアジリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル）の調製
【０３９８】
【化１２０】
2015510509.tif 000122
【０３９９】
１Ｍのカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、アミノトシレート１０ｂ（４．０ｇ、７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へ、−２０℃で加えた。添加の間に、２〜３℃の発熱を認めた。添加が完了した後、反応混合物を０℃へ昇温させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応をクエンチするために、反応混合物をｐＨ６のリン酸バッファー２００ｍＬ中へ注いだ。次いで、この混合物を分液漏斗へ移し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中でろ過して除去し、所望の材料２．９１ｇ（１００％超）を濃厚な液体として得た。粗製の材料を、４０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離した。アジリジン１１ｂ（２．５８ｇ、収率９２％）を、粘着性のある白色固体として得た。Ｔｌｃアッセイは、溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．２５を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４−７．１  （ｍ，  １５Ｈ），  ５．１５−５．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ３．４−３．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８−１．５５    （ｍ，  ２Ｈ），  １．７−１．５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０４００】
（実施例１３）
化合物１２（１，６−ジフェニル−２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５Ｒ−カルバミン酸，ｔ−ブチルエステル）、および化合物１２ａ（１，６−ジフェニル−２Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４Ｓ−カルバミン酸，ｔ−ブチルエステル）の調製
【０４０１】
【化１２１】
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【０４０２】
アジリジン１１ｂ（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持炭素（５０％水で湿潤化）（２００ｍｇ）および  無水エタノール（２０ｍＬ）を、撹拌棒を備えた圧力容器へ加えた。容器に蓋をして、窒素での真空パージを３回実施した。次いで、水素での真空パージを２回実施した。次に、水素の圧力を５０ｐｓｉに調節し、反応物を一晩撹拌した。翌朝、反応物をＨＰＬＣにより分析した。出発物質は消費されており、２種の生成物に変換されていた。反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過した。セライトのパッドは、エタノールで完全に洗浄した。溶媒を真空中で除去して、澄んだ油状物を２６８ｍｇ（１００％）得た。
【０４０３】
澄んだ油状物（２６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（６５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２３μＬ、３ｍｍｏｌ）を、反応物に加えた。反応物を４８時間撹拌した。反応物のＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。溶媒を除去して、残渣を、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して、シリカゲル（４０ｍＬ）でのクロマトグラフィーにより分離した。２種の成分を得た。第１の成分は、１２ａと同定し、重量は９９ｍｇであった（収率２１％）（Ｔｌｃアッセイは、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．３０を示した）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４−７．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．７−４．６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．６−４．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８−３．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６−３．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０−２．５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６−１．４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）。第２の成分は、１２と同定し、重量は２５５ｍｇであった（収率５４％）（Ｔｌｃアッセイは、１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２上でＲｆ＝０．２４を示した）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３５−７．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ３．９−３．７５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．８−２．６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６−１．４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  １８Ｈ）。
【０４０４】
（実施例１４）
化合物ＩＩａ（１，６−ジフェニル−２Ｒ，５Ｒ−ジアミノヘキサンジヒドロクロリド）の調製
【０４０５】
【化１２２】
2015510509.tif 000124
【０４０６】
１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を、撹拌棒を備えた厚い壁の水素化容器中の、エタノール（２５ｍＬ）中の４ａ’と４ｂとの４０：６０混合物（２８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）へ加えた。窒素での真空パージ３サイクルの後、水素での真空パージ３サイクルを実施した。内部の水素圧力を５０ｐｓｉに設定し、反応物を室温で４８時間撹拌した。この時間の終了時に、反応物をＨＰＬＣにより分析し、完了したことが判明した。反応物をセライトのパッドを通してろ過した。セライトのパッドは、エタノール（２５ｍＬ）で完全に洗浄した。溶媒を真空中で除去して、澄んだ油状物２２３ｍｇ（約１００％）を得た。油状物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離して、５を、止まった状態で固化した濃厚な油として１５０ｍｇ得た（収率７３％）。
【０４０７】
化合物５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール中５ＭのＨＣｌ溶液（３ｍＬ）へ加えた。およそ１０分後に溶液が形成され、３０分後に、微細な白色沈殿物が溶液から現れ始めた。反応物を、室温で一晩撹拌した。この期間の終了時に、反応は、ＨＰＬＣ分析により完了したと判定した。一定量（１ｍＬ）を反応物から除去し、溶媒を窒素スパージで除去した。白色固体が形成した。水酸化ナトリウム（１ＮのＮａＯＨ溶液３ｍＬ）を固体へ加えた。有機の液体を分離し、これをＭＴＢＥ中へと分配した。ＭＴＢＥ溶液を分離し、窒素スパージで吹き飛ばした（ｂｌｏｗ  ｄｏｗｎ）。化合物ＩＩ（ＩＩａのフリー塩基）（１９ｍｇ、収率２８％）を、溶媒を除去した後に、澄んだ濃厚な油状物として得た。
【０４０８】
イソプロパノール／ＨＣｌ混合物の残部を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。生成した混合物をドライアイス浴で−７８℃へ冷却し、ろ過した。白色固体を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（加熱なし）中、２５ｍｍＨｇの真空で乾燥した。化合物ＩＩａ（５０ｍｇ、収率５４％）を、白色固体として得た。
【０４０９】
ＨＰＬＣ分析を、ＩＩａの塩のサンプル５０ｍｇについて、およびイソプロパノール中のＨＣｌでの５の脱保護に由来するＩＩの１９ｍｇについて、実施した。ＩＩａのジアステレオマー過剰率は、９９％超であった。ＩＩのジアステレオマー過剰率は、９６．３％であった。
【０４１０】
すべての刊行物、特許、および特許文書は、参照により個々に組み入れられているかのように、参考として本明細書に援用される。種々の実施形態および技術が記載されている。しかしながら、本開示の精神および範囲の中に留まりながら、多くの変形および改変がなされてもよいことが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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