(57)【要約】  本発明は、１−［（２−｛（ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル）オキサ，チア，スルフィニル，スルホニル若しくはアルキレニル｝フェニル）メチル］−（５−ヒドロ若しくはアルキル若しくはフルオロアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−（オキサ酢酸若しくはアザ酢酸若しくはチア酢酸）、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである化合物を提供する。また、本発明は、以下の一般式2015500883.tif 000033で表され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｗ、Ｘ及びＹが、本明細書中に定義される化合物を提供する。これらの化合物を投与して、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される疾患又は状態を治療してもよい。【選択図】図１
2015500883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−［（２−｛（ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル）オキサ，チア，スルフィニル，スルホニル若しくはアルキレニル｝フェニル）メチル］−（５−ヒドロ若しくはアルキル若しくはフルオロアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−（オキサ酢酸若しくはアザ酢酸若しくはチア酢酸）、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである化合物。
【請求項２】
１−［（２−｛（ヒドロカルビル）オキサ｝フェニル）メチル］−（５−アルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−（オキサ酢酸）、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヒドロカルビルが、アルキル及び炭素環式アリールから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ヒドロカルビルが、分岐鎖アルキル及びフェニルから成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ヒドロカルビルが、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキルから成る群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、１Ｈ−ピラゾール−３−オキサ酢酸化合物、又はその低級アルキルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、５−アルキル−１Ｈ−ピラゾールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記フェニルが、ブロモフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、５−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−オキサ酢酸化合物、又はその低級アルキルエステルであって、前記ヒドロカルビルが、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキルから成る群から選択され、前記フェニルがブロモフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、及び
｛１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式：
【化１】
2015500883.tif 000029
を有し、
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは（ＣＨ2）nであって、ｎは０又は１〜３の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物。
【請求項１２】
Ｒ7が、炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がＯＨである、請求項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2及びＲ3がＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4が、Ｈ、アルキル、及びフッ素置換アルキルから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、並びに、フッ素置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、並びに、フッ素置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6がＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がＨ及びアルキルから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＯである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＺがＯである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが、分岐鎖アルキル及び炭素環式アリールから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、
｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、及び
｛１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
から成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の式
【化２】
2015500883.tif 000030
を有し、
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）ｎであって、ｎは０又は１〜３の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記化合物を投与して、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される疾患又は状態を治療する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記状態又は疾患が炎症に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、脱疽、緑内障、異常高熱、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、並びに睡眠覚醒周期障害から成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物を、白内障除去手術及び人工水晶体挿入手術、眼移植手技、光学的放射状角膜切開手術、並びにその他の眼科的レーザー手技のための、眼科における外科的補助として投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物を、スポーツ損傷、及び筋肉と関節における一般的な痛みと疼痛を治療するための、皮膚切開、疼痛と炎症、及び外科手術後の瘢痕／ケロイド形成の緩和に関与する手技における外科的補助として投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患が、ＥＰ1及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＤＰ1  ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記状態が、皮膚アレルギーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記状態が、眼アレルギーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記状態が、呼吸アレルギーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記状態又は疾患が、鼻閉、鼻炎、及び喘息から成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３８】
前記状態又は疾患が、疼痛に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３９】
前記状態又は疾患が、関節炎、偏頭痛、及び頭痛から成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
前記状態又は疾患が胃腸管に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４１】
前記状態又は疾患が、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、腐食性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリへの感染、喉頭炎（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、及び過敏性腸症候群から成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
前記状態又は疾患が、痛覚過敏及びアロディニアから成る群から選択される、請求項２７に記載の方法
【請求項４３】
前記状態又は疾患が、粘液分泌に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４４】
前記粘液分泌が、胃腸によるものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項４５】
前記粘液分泌が、鼻、空洞、咽喉、又は肺に生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項４６】
前記状態又は疾患が、腹部痙攣に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項４７】
前記状態又は疾患が、過敏性腸症候群である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４８】
前記状態又は疾患が、出血性障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４９】
前記状態又は疾患が、睡眠障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５０】
前記状態又は疾患が、肥満細胞症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５１】
前記状態又は疾患が、高体温である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５２】
前記状態又は疾患が、高眼圧症及び緑内障に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項５３】
前記状態又は疾患が、低眼圧症に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項５４】
前記状態が、疼痛、炎症、及びその他の望まない後遺症を治療する外科手技に関連し、前記外科手技が、切開、レーザー手術、又は移植を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項５５】
前記状態が、疼痛及び炎症、並びに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項５６】
以下の式
【化３】
2015500883.tif 000031
を有し、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）ｎであって、ｎは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む薬剤製造物であって、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、異常高熱、脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに、疼痛、炎症、及び瘢痕／ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされた前記薬剤製造物。
【請求項５７】
以下の式
【化４】
2015500883.tif 000032
を有し、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）nであって、ｎは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明者
ユッシ  Ｊ  カンガスメッツァ（ＪＵＳＳＩ  Ｊ．  ＫＡＮＧＡＳＭＥＴＳＡ）、ウィリアム  Ｒ  カーリング（ＷＩＬＬＩＡＭ  Ｒ．  ＣＡＲＬＩＮＧ）、ジョゼ  Ｌ  マルトス（ＪＯＳＥ  Ｌ．  ＭＡＲＴＯＳ）、ジェニー  Ｗ  ワン（ＪＥＮＮＹ  Ｗ．  ＷＡＮＧ）、及びデービッド  Ｆ  ウッドワード（ＤＡＶＩＤ  Ｆ．  ＷＯＯＤＷＡＲＤ）
関連出願
本出願は、２０１１年１２月２１日に出願された、米国仮出願第６１／５７８，４５６号の利益を主張し、その全体は、参照により本明細書において援用される。
【０００２】
本発明は、化合物、それらの調製工程、それらを含有する医薬組成物、及び医薬におけるそれらの使用、特にＤＰ1、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ1及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の治療における、それらの使用に関連する。本化合物は、以下に示す一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体において作用し、これにより一般的な抗炎症反応を提供する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の要約
ＥＰ1受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然型リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ2である。ＰＧＥ2はまた、その他のＥＰ受容体（タイプＥＰ2、ＥＰ3及びＥＰ4）への親和性を有する。ＥＰ1受容体は、平滑筋短縮、疼痛（特に炎症性、神経障害性、及び内臓性のもの）、炎症、アレルギー性活性、腎臓の調節、及び胃又は腸の粘液分泌に関連している。
【０００４】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、ＥＰ1及びＥＰ4受容体亜型を通じてアロディニアを発現し、ＥＰ2、ＥＰ3、及びＥＰ4受容体を通じて痛覚過敏を発現する。さらには、ＥＰ1ノックアウトマウスにおいて、痛覚感受性反応がおよそ５０％低減することが示されている。ＥＰ1受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）は、痛覚過敏及びアロディニアを、慢性絞扼損傷のラットモデルにおいて低減し、機械的な痛覚過敏を、手術後疼痛のげっ歯動物モデルにおいて阻害する。過敏性のヒトモデルにおいては、内臓痛の治療におけるＥＰ1受容体アンタゴニストの有効性が実証されている。このように、選択的なプロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニストは、どのプロスタグランジンＥ受容体亜型を考慮するかによって、従来の非ステロイド系抗炎症薬物と同様な、抗炎症剤、解熱剤、及び鎮痛剤としての特性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、制癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤｓのもつ、機序に基づくいくつかの副作用を誘発する能力が減弱している。特に、これらの化合物は、胃腸毒性の可能性が低減しており、腎副作用の可能性が低減しており、出血時間に及ぼす影響が低減しており、そしてアスピリン感受性のある喘息対象における喘息発作を誘発する可能性が低下している。更には、有益となる可能性のあるプロスタグランジン経路を温存する結果として、これらの作用物質は、ＮＳＡＩＤｓ及び／又はＣＯＸ−２阻害剤に勝る強化された有効性を有することもある（米国特許公開第２００５／００６５２００号を見られたい。これは、ＥＰ4受容体アンタゴニストにより治療されうるその他の疾患に関して、その全体が本明細書に援用される）。
【０００５】
ＴＰ（ＴｘＡ2としても知られる）受容体は、内因性の伝達物質トロンボキサンで刺激されたプロスタノイド受容体の亜型である。この受容体の活性化による結果、その血小板凝集及び平滑筋収縮効果が主に招く様々な生理学的作用が生じ、このように、プロスタサイクリン受容体の活性化による効果に対抗する。
【０００６】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓において、糸球体内、及び糸球体外の血管組織に確認されている。ＴＰ受容体の活性化により、糸球体毛細血管が収縮し、糸球体濾過率が抑制されるが、このことは、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、糖尿病、及び敗血症における腎機能障害にとって有用である可能性があることを示している。
【０００７】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支収縮、微小血管浸透性の増加、粘膜浮腫の形成、及び粘液分泌を誘発し、これらは、気管支喘息の典型的な特徴である。ＴＰアンタゴニストは、可能性のある喘息治療として探究されており、その結果としては、例えば、経口で有効なセラトロダスト（Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）（ＡＡ−２４１４）がある。ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）は現在、抗喘息化合物として第ＩＩＩ相治験の段階にある別のＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００８】
ＤＰ1受容体は、特定の個体において喘息反応を惹起することがあるので、ＤＰ1アンタゴニストの特性を有する化合物は、抗喘息薬として有用である可能性がある。（特許公開第２００４／０１６２３２３号を見られたい。これは、ＤＰアンタゴニストにより治療されうるその他の疾患及び状態の開示に関して、その全体が参照により本明細書に援用される。）
【０００９】
さらには、ＦＰ受容体は、眼内圧を調節し、胃腸管及び子宮における括約筋の平滑筋短縮を媒介する。このように、ＦＰ受容体のアンタゴニストは、生殖障害の治療に有用である。（米国特許第６，５１１，９９９号を見られたい。これは、ＦＰ受容体アンタゴニストを用いて治療されうるその他の疾患及び状態に関して、その全体が参照により本明細書に援用される。）
【００１０】
本発明のさらなる背景技術として、米国公開特許出願第２００７／００６０５９６号を見られたい。これは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、１−［（２−｛（ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル）オキサ，チア，スルフィニル，スルホニル若しくはアルキレニル｝フェニル）メチル］−（５−ヒドロ若しくはアルキル若しくはフルオロアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−（オキサ酢酸若しくはアザ酢酸若しくはチア酢酸）、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミド、例えば１−［（２−｛（ヒドロカルビル）オキサ｝フェニル）メチル］−（５−アルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−（オキサ酢酸）、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである化合物を提供する。
【００１２】
好ましくは、前記ヒドロカルビルは、分岐鎖アルキル、及び炭素環式アリール、例えばフェニルからなる群から選択され、より好ましくは、前記ヒドロカルビルは、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキルからなる群から選択される。
【００１３】
本発明はさらに、薬剤的に許容できる賦形剤と組み合わせて上の化合物を含有する医薬組成物に関連し、医薬におけるそれらの使用、特に、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の治療における使用に関連する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン（ＴＰ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態を治療するのに有用である。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む:
【００１５】
１．    −［（２−｛（ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル）オキサ，チア，スルフィニル，スルホニル若しくはアルキレニル｝フェニル）メチル］−（５−ヒドロ若しくはアルキル若しくはフルオロアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−（オキサ酢酸若しくはアザ酢酸若しくはチア酢酸）、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである化合物（当業者は理解するであろうとおり、本発明の特定の化合物は、同一のものであってわずかに異なる名前を有していてもよい。一例では、その化合物は、「メチレンカルボン酸」又は「酢酸」を指し示す。それらは、術語は異なるものの同一である）。
【００１６】
２．    １−［（２−｛（ヒドロカルビル）オキサ｝フェニル）メチル］−（５−アルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−（オキサ酢酸）、又はその、アルキル若しくはアリールエステル、若しくはスルホンアミドである、段落１に記載の化合物。
【００１７】
３．    前記ヒドロカルビルが、アルキル及び炭素環式アリールから成る群から選択される、段落１に記載の化合物。
【００１８】
４．    前記ヒドロカルビルが、分岐鎖アルキル及びフェニルから成る群から選択される、段落３に記載の化合物。
【００１９】
５．    前記ヒドロカルビルが、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキルから成る群から選択される、段落４に記載の化合物。
【００２０】
６．    前記化合物が、１Ｈ−ピラゾール−３−オキサ酢酸化合物、又はその低級アルキルエステルである、段落１に記載の化合物。
【００２１】
７．    前記化合物が、５−アルキル−１Ｈ−ピラゾールである、段落６に記載の化合物。
【００２２】
８．    前記フェニルが、ブロモフェニルである、段落６に記載の化合物。
【００２３】
９．    前記化合物が、５−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−オキサ酢酸化合物、又はその低級アルキルエステルであって、前記ヒドロカルビルが、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキルから成る群から選択され、前記フェニルがブロモフェニルである、段落１に記載の化合物。
【００２４】
１０．    １−[（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル]−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキサ酢酸から成る群から選択される、段落１に記載の化合物。
【００２５】
１１．    一般式：
【化１】
2015500883.tif 000003
を有し、
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは（ＣＨ2）nであって、ｎは０又は１〜３の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物。
【００２６】
１２.    Ｒ7が、炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。
【００２７】
１３．    Ｒ1がＯＨである、段落に記載の化合物。
【００２８】
１４．    Ｒ2及びＲ3がＨである、段落１１に記載の化合物。
【００２９】
１５．    Ｒ4が、Ｈ、アルキル、及びフッ素置換アルキルから成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。
【００３０】
１６．    Ｒ5が、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、並びに、フッ素置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。より好ましくは、Ｒ5は、クロロ又はブロモである。
【００３１】
１７．    Ｒ6が、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、並びに、フッ素置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。
【００３２】
１８．    Ｒ6がＨである、段落１７に記載の化合物。
【００３３】
１９．    Ｒ7がＨ及びアルキルから成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。
【００３４】
２０．    Ｒ7がＨである、段落１９に記載の化合物。
【００３５】
２１．    ＸがＯである、段落１１に記載の化合物。
【００３６】
２２．    Ｙが存在しない、すなわちｎが０である、段落１１に記載の化合物。
【００３７】
２３．    ＺがＯである、段落１１に記載の化合物。
【００３８】
２４．    Ｗが、アルキル、例えば、２−エチルブチル、２−メチルプロピル等の分岐鎖アルキル、及び炭素環式アリール、例えばフェニルから成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。
【００３９】
２５．    前記化合物が、
｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、及び
｛１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
から成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。
【００４０】
２６．    以下の式
【化２】
2015500883.tif 000004
を有し、
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）nであって、ｎは０又は１〜３の整数であり；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物を投与することを含む方法。
【００４１】
２７．    前記化合物を投与して、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される疾患又は状態を治療する、段落２６に記載の方法。
【００４２】
２８．    前記状態又は疾患が炎症に関連する、段落２７に記載の方法。
【００４３】
２９．    前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、脱疽、緑内障、異常高熱、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、並びに睡眠覚醒周期障害から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００４４】
３０．    前記化合物を、白内障除去手術及び人工水晶体挿入手術、眼移植手技、光学的放射状角膜切開手術、並びにその他の眼科的レーザー手技のための、眼科における外科的補助として投与する、段落２７に記載の方法。
【００４５】
３１．    前記化合物を、スポーツ損傷、及び筋肉と関節における一般的な痛みと疼痛を治療するための、皮膚切開、疼痛と炎症、及び外科手術後の瘢痕／ケロイド形成の緩和に関与する手技における外科的補助として投与する、段落２７に記載の方法。
【００４６】
３２．    前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患が、ＥＰ1及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患である、段落２７に記載の方法。
【００４７】
３３．    前記ＤＰ1  ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態である、段落３２に記載の方法。
【００４８】
３４．    前記状態が、皮膚アレルギーである、段落２７に記載の方法。
【００４９】
３５．    前記状態が、眼アレルギーである、段落２７に記載の方法。
【００５０】
３６．    前記状態が、呼吸アレルギーである、段落２７に記載の方法。
【００５１】
３７．    前記状態又は疾患が、鼻閉、鼻炎、及び喘息から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５２】
３８．    前記状態又は疾患が、疼痛に関連する、段落２７に記載の方法。
【００５３】
３９．    前記状態又は疾患が、関節炎、偏頭痛、及び頭痛から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５４】
４０．    前記状態又は疾患が、胃腸管に関連する、段落２７に記載の方法。
【００５５】
４１．    前記状態又は疾患が、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、腐食性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリへの感染、喉頭炎（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、及び過敏性腸症候群から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５６】
４２．    前記状態又は疾患が、痛覚過敏及びアロディニアから成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５７】
４３．    前記状態又は疾患が、粘液分泌に関連する、段落２７に記載の方法。
【００５８】
４４．    前記粘液分泌が、胃腸によるものである、段落２７に記載の方法。
【００５９】
４５．    前記粘液分泌が、鼻、空洞、咽喉、又は肺に生じる、段落２７に記載の方法。
【００６０】
４６．    前記状態又は疾患が、腹部痙攣に関連する、段落２７に記載の方法。
【００６１】
４７．    前記状態又は疾患が、過敏性腸症候群である、段落２７に記載の方法。
【００６２】
４８．    前記状態又は疾患が、出血性障害である、段落２７に記載の方法。
【００６３】
４９．    前記状態又は疾患が、睡眠障害である、段落２７に記載の方法。
【００６４】
５０．    前記状態又は疾患が、肥満細胞症である、段落２７に記載の方法。
【００６５】
５１．    前記状態又は疾患が、高体温である、段落２７に記載の方法。
【００６６】
５２．    前記状態又は疾患が、高眼圧症及び緑内障に関連する、段落２７に記載の方法。
【００６７】
５３．    前記状態又は疾患が、低眼圧症に関連する、段落２７に記載の方法。
【００６８】
５４．    前記状態が、疼痛、炎症、及びその他の望まない後遺症を治療する外科手技に関連し、前記外科手技が、切開、レーザー手術、又は移植を含む、段落２７に記載の方法。
【００６９】
５５．    前記状態が、疼痛及び炎症、並びに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関連する、段落２７に記載の方法。
【００７０】
５６．    以下の式
【化３】
2015500883.tif 000005
を有し、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）ｎであって、ｎは０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む薬剤製造物であって、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、異常高熱、脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに、疼痛、炎症、及び瘢痕／ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされた前記薬剤製造物。
【００７１】
５７．    以下の式
【化４】
2015500883.tif 000006
を有し、
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）nであって、ｎは０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；かつ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】本発明の化合物を調製する反応スキームを示し、ここで、図中、Ｘは、一般式におけるＲ４及びＲ５に対応する。
【図２】本発明の化合物を調製する反応スキームを示し、ここで、図中、Ｘは、一般式におけるＲ４及びＲ５に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
発明の詳細な記載
以下の用語を用いて、開示された本発明を定義する。
【００７４】
「ヒドロカルビル」は、炭素及び水素原子のみを有する炭化水素ラジカルをさす。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、そして最も好ましくは１〜７個の炭素原子を有する。
【００７５】
「置換ヒドロカルビル」は、ヒドロカルビルラジカルであって、一つ又は複数の、しかしすべてではない水素及び／又は炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、若しくはリン原子、又は、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、若しくはリン原子を含むラジカル、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等で置き換わっているものをさす。
【００７６】
「メチレニル」は、−ＣＨ2−結合している基をさす。
【００７７】
「アルキレニル」は、−（Ｃ（Ｒ7）2）p−結合している基をさし、ここでＲ7は、そしてｐは整数、例えば１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ7は、以下に定義される。
【００７８】
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖、又は環状の脂肪族炭化水素をさす。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜１０個の炭素、最も好ましくは４〜８個の炭素のアルキルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ、及びＳＨからなる群から選択される、一つ又は複数の置換基で随意に置換されてもよい。
【００７９】
「シクロアルキル」は、環状飽和脂肪族炭化水素基をさす。好ましくは、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜７個の炭素、最も好ましくは５〜６個の炭素を有する。
【００８０】
「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基をさし、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基が挙げられる。アリール基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ7、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、ＣＯＮ（Ｒ7）2、ＳＲ7、スルホキシ、スルホン、ＣＮ、及びＯＲ7から成る群から選択される、一つ又は複数の置換基で随意に置換されてもよく、ここでＲ7は、Ｈ、ヒドロカルビル、並びに置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリール、及びアルキルから成る群から選択される。
【００８１】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基をさす。
【００８２】
「ヘテロアリール、又は複素環式アリール」は、１〜３個のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残りは炭素であるアリール基をさす。ヘテロ原子には、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。このように、複素環式アリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリール基は２〜１０個の炭素を有する。より好ましくは、それは３〜１０個の炭素、最も好ましくは３個の炭素を有する。
【００８３】
「有効量」は、述べられた目的（例えば、その投与が目的としている効果を達成する、疾患を治療する、疾患又は状態の一つ又は複数の症状を低減する）を遂行するのに充分な量をさす。「有効量」の例は、疾患の一つの症状又は複数の症状の、治療、予防、低減に寄与するのに充分な量であり、これを「治療有効量」と称することが可能である。一つの症状又は複数の症状の「低減」（及びこの語句の文法的等価表現）は、症状の重症度若しくは頻度の減少、又は症状の除去を意味する。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存するであろう。
【００８４】
投与される化合物の投与量及び頻度（単回又は複数回用量）は、多様な因子に依存して変化する可能性があり、それらの因子には、投与経路；レシピエントの、大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、及び食事；治療される疾患の症状の性質と程度（例えば、ＩＰ受容体アンタゴニストに反応する疾患）；その他の疾患、又は健康に関わるその他の問題の存在;同時治療の種類；及びあらゆる疾患又は治療計画から来る合併症、が挙げられる。その他の療法計画又は作用物質を、本発明の方法及び化合物と併用して使用することが可能である。
【００８５】
本明細書に記載のいかなる化合物又はその組合せについても、治療有効量を細胞培養アッセイから最初に決定することが可能である。ヒトにおける使用の治療有効量は、動物モデルから決定してもよい。例えば、ヒトへの用量は、動物で有効であることが見出された濃度を達成するように処方することが可能である。
【００８６】
本発明は、一般式:
【化５】
2015500883.tif 000007
を有し、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは（ＣＨ2）nであって、ｎは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又は（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立に、Ｈ及びアルキルから成る群から選択され、Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物を提供する。
【００８７】
好ましくは、Ｒ1はＯＨである。
【００８８】
好ましくは、Ｒ2及びＲ3はＨである；
【００８９】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、アルキル及びフッ素置換アルキルから成る群から選択される。
【００９０】
好ましくは、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、及びフッ素で置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ5はクロロ又はブロモである。
【００９１】
好ましくは、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アリール、アルコキシ、及びフッ素で置換された、アルキル及びアルコキシから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ6はＨである。
【００９２】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ及びアルキル、例えば低級アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ7はＨである。
【００９３】
好ましくは、ＸはＯである。
【００９４】
好ましくは、Ｙは存在しない、すなわちｎは０である。
【００９５】
好ましくは、ＺはＯである。
【００９６】
好ましくは、Ｗは、アルキル、例えば、２−エチルブチル、２−メチルプロピル等の分岐鎖アルキル、及び炭素環式アリール、例えばフェニルから成る群から選択される。
【００９７】
本発明の最も好ましい化合物は、
｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸、及び
｛１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸から成る群から選択される
１−［（５−ブロモ−２−｛２−エチルブチルオキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキサ酢酸、
【００９８】
以下の実施例では、本発明を例示することが意図されている。
【００９９】
図１、図２、及び実施例で使用されている試薬及び条件を、以下：
Ａｃをアセチル；
ＤＣＭをジクロロメタン；
ＲＴを室温；
Ｐｈをフェニル；
ＤＭＦをジメチルホルムアミド；
Ｅｔをエチル；
ＴＨＦをテトラヒドロフラン；
ＨＥＰＥＳを４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、
と省略することもある。
【実施例１】
【０１００】
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−オキサ酢酸５
【化６】
2015500883.tif 000008
ステップ１
５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド、１
【化７】
2015500883.tif 000009
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、２．１ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下、室温で、３−（クロロメチル）ペンタン（１．９２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で５時間、攪拌した。混合物を水（８０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）の間で分割した。有機層を、水（８０ｍｌ）で、続いてブライン（８０ｍｌ）で洗浄した後、（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥させ、ろ過して、揮発物を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製して、２．８３ｇの５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド、１を得た。
300 MHz) δ 10.46 ( s, 1H, ArCHO,), 7.80 ( d, 1H, ArH,), 7.49 (dd, 1H, ArH), 6.97 (d, 1H, ArH), 3.99 (d, 2H, CH2), 1.75 (m, 1H, CH), 1.52 (m, 4H, CH2), 0.97 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 241 M + H+
【０１０１】
ステップ２
［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール，２
【化８】
2015500883.tif 000010
５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド，１、（２．８３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下で５℃に冷却し、ＮａＢＨ4（０．５４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に温まるまで２時間にわたり放置し、揮発物を真空中で除去した。反応混合物を、水とＣＨ2Ｃｌ2の間で分割した。有機層を、飽和ブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発乾固させて、２．６１ｇの５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール，２を、淡黄色油として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 ( d, 1H, ArH,), 7.22 (dd, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 4.68 (d, 2H, CH2), 3.91 (d, 2H, CH2),  2.22 (t, 1H, CH2OH), 1.71 (m, 1H, CH), 1.50 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 243 M + H+
【０１０２】
ステップ３
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール，３
【化９】
2015500883.tif 000011
ＴＨＦ（５ｍＬ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物中、［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール，２、（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキラート（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、及び３−メチルピラゾリル−５−オン（０．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、エムリス（Ｅｍｒｙｓ）マイクロ波反応器において１２０℃で２０分間、加熱した。揮発物を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製して、１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール，３を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7.32 (dd, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.48 (s, 1H, ArH), 5.06 (s, 2H, ArCH2), 3.88 (d, 2H, CH2), 2.12 (s, 3H, CH3), 1.72 (m, 1H, CH), 1.50 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 368 M + H+
【０１０３】
ステップ４
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル，４
【化１０】
2015500883.tif 000012
アセトン（３ｍＬ）中、１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール，３、０．０６ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（２４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．００８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、エムリスマイクロ波反応器において１２０℃で２０分間、加熱した。揮発物を真空中で除去し、粗生成物をシリカ上で精製して、｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル，４を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7.31 (dd, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 1H, ArH), 5.08 (s, 2H, ArCH2, 4.77 (s, 2H, O-CH2), ), 4.27 (q, 2H, CH2CH3),  3.89 (d, 2H, CH2),  2.14 (s, 3H, CH3), 1.71 (m, 1H, CH), 1.51 (m, 4H, CH2), 1.29 (t, 3H, CH2CH3), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 454 M + H+.
【０１０４】
ステップ５
｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−オキサ−酢酸５
【化１１】
2015500883.tif 000013
ＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（０．５ｍｌ）の混合物中、｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル，４、（０．０１７ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍｌのＨ2Ｏ中、０．０５ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を、エムリスマイクロ波反応器において１００℃で１５分間、加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を一つに集めて、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、揮発物を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製して、０．０１６ｇの｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸，５を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7,33 (dd, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 1H, ArH), 5.09 (s, 2H, ArCH2), 4.80 (s, 2H, O-CH2), ), 3.89 (d, 2H, CH2),  2.16 (s, 3H, CH3), 1.71 (m, 1H, CH), 1.50 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 426 M + H+
【実施例２】
【０１０５】
｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸，１１
【化１２】
2015500883.tif 000014
ステップ１
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド，６
【化１３】
2015500883.tif 000015
表題化合物を、実施例１、ステップ１の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.50 ( s, 1H, ArCHO,), 7.83 ( d, 1H, ArH,), 7.50-7.33 (m, 5H, ArH), 7.49 (dd, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, ArH), 5.02 (s, 2H, OCH2Ph)
LC-MS: m/z 247 M + H+
【０１０６】
ステップ２
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール，７
【化１４】
2015500883.tif 000016
エチルクロトン酸（４．０８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下して、無水ＥｔＯＨ（４２ｍＬ）中、ヒドラジン水和物（１．８ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で２時間、攪拌した後、３時間、還流させた。揮発物を真空中で除去し、５−メチル−ピラゾリジン−３−オンを、粘着性の黄色油として得た。この油をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ2雰囲気下で０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中、ナトリウムメトキシド（４．４Ｍを２ｍｌ）を加えた。１０分後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンズアルデヒド，６（７．６６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で1時間、攪拌した。ＭｅＯＨ中、ナトリウムメトキシド（４．４Ｍで７ｍｌ）を加え、混合物を１６時間、還流させた。揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（水溶液、２Ｍ）の間で分画した。黄色の固体を集め、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、クリーム色の固体を得、これを真空下で乾燥させて、９．２ｇの１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール，７を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ δ 7,47-7.29 (m, 5H, ArH), 7,18 (dd, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.45 (s, 1H, ArH), 5.09 (s, 2H, ArCH2), 5.07 (s, 2H, ArCH2), 4.48 (broad s, 1H, -OH), 2.06 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 329 M + H+
【０１０７】
ステップ３
［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，８
【化１５】
2015500883.tif 000017
表題化合物を、実施例１、ステップ４の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.44-7.22 (m, 5H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.81 (d, 1H, ArH), 6.60 (d, 1H, ArH), 5.54 (s, 1H, ArH), 5.05 (s, 2H, ArCH2), 5.02 (s, 2H, ArCH2), 4.70 (s, 2H, -OCH2), 3.70 (s, 3H, CH3). 2.03 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 401 M + H+
【０１０８】
ステップ４
［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，９
【化１６】
2015500883.tif 000018
ＭｅＯＨ中、［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，８、（１．１９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ2（０．１７ｇ）、及び濃ＨＣｌ（２ｍｌ）の溶液を、Ｈ2雰囲気下で３時間、攪拌した。触媒をろ過により除去し、揮発物を真空中で除去し、粗生成物をシリカ上で精製して、［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル，９を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.76 (s, 1H, ArOH), 7.20 (dd, 1H, ArH), 7.11 (d, 1H, ArH), 6.91 (d, 1H, ArH), 5.54 (s, 1H, ArH), 4.95 (s, 2H, ArCH2), 4.73 (s, 2H, O-CH2), 3.83 (s, 3H, CH3).  2.31 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 311 M + H+
【０１０９】
ステップ５
｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル，１０
【化１７】
2015500883.tif 000019
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (dd, 1H, ArH), 6.79 (d, 1H, ArH), 6.53 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 1H, ArH), 5.08 (s, 2H, ArCH2, 4.78 (s, 2H, O-CH2), ), 3.89 (d, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 1.71 (m, 1H, CH), 1.52 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 395 M + H+
【０１１０】
ステップ６
｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸，１１
【化１８】
2015500883.tif 000020
表題化合物を、実施例１、ステップ５の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.15 (dd, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 6.58 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 1H, ArH), 5.06 (s, 2H, ArCH2, 4.70 (s, 2H, O-CH2), ), 3.88 (d, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 1.70 (m, 1H, CH), 1.49 (m, 4H, CH2), 0.95 (t, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 381 M + H+
【実施例３】
【０１１１】
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸１３
【化１９】
2015500883.tif 000021
ステップ１
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル，１２
【化２０】
2015500883.tif 000022
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.43-7.24 (m, 4H, ArH), 7.18 (dd, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, ArH), 5.60 (s, 1H, ArH), 5.08 (s, 2H, ArCH2), 5.05 (s, 2H, ArCH2), 4.76 (s, 2H, -OCH2), 3.77 (s, 3H, CH3). 2.10 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 436 M + H+
【０１１２】
ステップ２
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸１３
【化２１】
2015500883.tif 000023
表題化合物を、実施例１、ステップ５の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.48-7.35 (m, 4H, ArH), 7.23 (dd, 1H, ArH), 7.03 (d, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 1H, ArH), 5.13 (s, 2H, ArCH2), 5.11 (s, 2H, ArCH2), 4.53 (s, 2H, -OCH2), 3.77 (s, 3H, CH3). 2.11 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 422 M + H+
【実施例４】
【０１１３】
［１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルオキシ］−酢酸１５
【化２２】
2015500883.tif 000024
ステップ１
［１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル１２
【化２３】
2015500883.tif 000025
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 (dd, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 6.55 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 1H, ArH), 5.09 (s, 2H, ArCH2), 4.78 (s, 2H, -OCH2), 3.78 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 2.15 (s, 3H, CH3), 1.28 (m, 1H, CH), 1.07 (d, 6H, CH3)
LC-MS: m/z 367 M + H+
【０１１４】
ステップ２
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ｝−酢酸１３
【化２４】
2015500883.tif 000026
表題化合物を、実施例１、ステップ５の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.48-7.35 (m, 4H, ArH), 7.23 (dd, 1H, ArH), 7.03 (d, 1H, ArH), 6.64 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 1H, ArH), 5.13 (s, 2H, ArCH2), 5.11 (s, 2H, ArCH2), 4.53 (s, 2H, -OCH2), 3.77 (s, 3H, CH3). 2.11 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 353 M + H+
【０１１５】
上記化合物を、ヒト組み換えプロスタノイド受容体（ＤＰ1、ＥＰ1~4、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰ）の安定な細胞株を用いて、以下のとおりにＰＧアンタゴニスト活性に関して試験した：
【０１１６】
Ｇs及びＧi共役型プロスタノイド受容体の、Ｃａ2+シグナルとしての応答を測定するために、キメラＧタンパク質ｃＤＮＡを使用した。ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ1~4、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ受容体を過剰発現する安定な細胞株を、以下のとおりに樹立した：
簡潔に述べると、ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ2、及びＥＰ4受容体ｃＤＮＡを、ヘマグルチニン（ＨＡ）エピトープを含有するキメラＧqsのｃＤＮＡを用いて同時トランスフェクトした；ヒトプロスタノイドＥＰ3受容体を、キメラＧqi−ＨＡを用いて同時トランスフェクトした；ヒトＥＰ1、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ受容体ｃＤＮＡを、外因性Ｇタンパク質を用いずに発現させた。プロスタノイド受容体のｃＤＮＡだけでなく、Ｇqs及びＧqiキメラｃＤＮＡ（モレキュラーデバイスセズ社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、米国、カリフォルニア州、サニーヴェイル）を、ヒグロマイシンＢ選択マーカーを用いてｐＣＥＰ4ベクター中にクローン化した。ＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ（エプスタイン−バーウイルス由来核抗原）細胞へのトランスフェクトは、ＦｕＧＥＮＥ  ６  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅｇｅｎｔ（トランスフェクション試薬）（ロッシュ社（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、米国、インディアナ州、インディアナポリス）により達成した。安定なトランスフェクタントは、ヒグロマイシン耐性に従って選択した。Ｇqs及びＧqiは、ＨＡエピトープを含有していたので、Ｇタンパク質の発現を、抗マウスＨＡモノクローナル抗体及びホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体を用いたウェスタンブロッティング分析により検出した一方、プロスタノイド受容体の機能発現は、ＦＬＩＰＲスクリーニング（Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）により検出した。これらの安定な細胞株を、Ｃａ2+信号伝達に関するＦＬＩＰＲ機能アッセイ（以下に記載するとおり）により、標準アゴニストの系列希釈に対し、これまでに公開されたアンタゴニストを１０μＭで使用することによって実証した。
【０１１７】
Ｃａ2+信号伝達の研究を、３８４フォーマットでＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡシステム（モレキュラーデバイセズ社、米国、カリフォルニア州、サニーヴェイル）を使用して実行した。これは、細胞ベースのアッセイ向けの高スループット機器であり、ＧＰＣＲとイオンチャネルに関連したＣａ2+信号伝達をモニターする。細胞を、ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシンで被覆した、黒色壁、透明底の３８４ウェルプレート（ＢＤバイオサイエンス社（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国、ニュージャージー州、フランクリンレイクス）中に、５×１０4個の細胞／ウェルの密度で播種し、インキュベータ中、３７℃で一晩放置して付着させた。その後、細胞を、ＥＬｘ４０５  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＷ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒ（バイオテック社（ＢｉｏＴｅｋ）、米国、バーモント州、ウィヌースキ）を用いて、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（重炭酸塩とフェノールレッドを用いないハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回、洗浄した。Ｃａ2+選択的色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、米国、カリフォルニア州、カールスバッド）を、２×１０-6Ｍの最終濃度で使用し、暗所での６０分の色素担持の後、プレートを４回、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄して、余分な色素を除去し、各ウェルに５０μｌの緩衝液を残した。プレートをその後、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ機器中に置いて放置し、３７℃で平衡化した。化合物を、２５μｌの容積で各ウェルに加え、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、及び３０μＭ；又はＴＰ受容体を過剰発現している細胞に対しては０．０６７μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．６７μＭ、及び１μＭの最終濃度にした。４．５分後に、対応する受容体に対する標準アゴニストの７水準の系列希釈、２５μｌの容積を、ヒト組み換えＤＰ1、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、及びＩＰ受容体を発現している細胞に対し１０倍の系列希釈で増量させて、１０-11Ｍ〜１０-5Ｍの最終濃度で注入した。ヒト組み換えＴＰ受容体に対する標準アゴニストの用量範囲は、１０-12Ｍから１０-6Ｍであった。ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を、標準アゴニストに対する陰性対照として使用した。細胞を、ＬＥＤ（発光ダイオード）を用いて４７０〜４９５ｎｍで刺激し、発光を、発光フィルターを通して５１５〜５７５ｎｍで測定した。アッセイプレートを３．５分間、ＦＬＩＰＲ  TETRAを用いて読み取った。蛍光強度のピーク増加を、各ウェルについて記録した。各プレート上で、各用量について、陰性対照、陽性対照の用量反応、及びアンタゴニスト−アゴニストの同時処置は、３通りであった。標準アゴニストは以下のとおりであった：ＤＰ1＝ＢＷ  ２４５Ｃ、ＥＰ1〜ＥＰ4＝ＰＧＥ2、ＦＰ＝１７−フェニル−ＰＧＦ2α、ＩＰ＝シカプロスト、及びＴＰ＝Ｕ−４６６１９。薬物を含有する各ウェルでの蛍光ピークの変化を、標準アゴニストを１０-6Ｍで有するビヒクル対照（陽性対照）と比較して表現した。濃度−反応曲線を得るために、化合物を所望の濃度範囲にわたり、各ウェルにおいて３通り、試験した。
【０１１８】
ヒト組み換えプロスタノイド受容体ＤＰ2に関するＣａ2+信号伝達研究
ＦＬＩＰＲ機能アッセイを、ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で実行し、ミリポア社が生成したＣｈｅｍ−５専売（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）宿主細胞株中で安定に発現したヒトＤＰ2受容体に対する抗喘息活性をモニターした。標準アゴニストを加えるのに先立って、化合物を、ビヒクル対照（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液中、１％エタノール）とともに、アッセイウェル全体に１０μＭでスポットした。アッセイプレートを、室温で１０分間、暗所でインキュベートした。その後、１０-12Ｍ〜１０-5Ｍの標準アゴニストＰＧＤ2の、８水準の系列希釈用量反応を実行した。アッセイプレートを、ＦＬＩＰＲ  TETRAを用いて９０秒間読み取った。蛍光測定結果を収集して、ＩＣ50値を計算した。アッセイを少なくとも３回、実行して、ｎ＝３を得た。
【０１１９】
データ処理
すべてのプレートに、適切なベースライン補正を施した。最大蛍光値を出力した。ｎ＝１の生データを、非線形回帰曲線あてはめを用いＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅによりまず処理し、陽性対照（＝１０-6Ｍの標準アゴニスト）と比較して、各データ点の活性パーセントを計算した。その後、このｎ＝３のデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４に出力して、標準アゴニストの平均ＥＣ50を計算し、ＩＣ50（標準アゴニスト活性の半分を阻害するのに必要なアンタゴニスト濃度）を、最低での定数が０に等しく最高での定数が１００に等しいという制限付きで、非線形回帰曲線あてはめを用いて計算した。Ｋｂの計算＝［アンタゴニスト濃度］／（ＩＣ50／ＥＣ50−１）。拮抗作用が検出されなかった場合、又はＫｂが１０，０００ｎＭ以上であった場合には、アンタゴニストは活性をもたない（ＮＡ）と定義する。
【０１２０】
上の試験の結果を以下の表１に報告する。
【０１２１】
【表１】
2015500883.tif 000027
【０１２２】
表１に示すとおり、本発明の実施例１の上記化合物は、ＦＰ、ＤＰ1、ＥＰ1、ＥＰ4、及びＴＰ受容体で活性を有する汎アンタゴニストであるが、ＥＰ2、及びＥＰ3受容体、並びにＩＰ受容体では、それぞれ、活性がない、又は活性が低い。このように、これらの化合物は、生物学的な選択的プロファイルを有し、これにより、これらの化合物は、ＥＰ2、ＥＰ3及び／又はＤＰ受容体によって媒介される疾患及び状態の治療において有用なものとなり、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ4、及びＴＰ受容体によって媒介される副作用はない。
【０１２３】
例えば、前記状態若しくは疾患は、炎症に関連することがあり、又は、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態若しくは疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、脱疽、緑内障、異常高熱、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、並びに睡眠覚醒周期障害からなる群から選択されることもある。
【０１２４】
前記化合物を、白内障除去手術及び人工水晶体挿入手術、眼移植手技、光学的放射状角膜切開手術、並びにその他の眼科的レーザー手技のための、眼科における外科的補助として、又は、スポーツ損傷及び筋肉と関節における一般的な痛みと疼痛を治療ための、皮膚切開、疼痛と炎症及び外科手術後の瘢痕／ケロイド形成の緩和に関与する手技における外科的補助として、投与してもよい。
【０１２５】
好ましくは、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患は、ＥＰ1及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患である。
【０１２６】
好ましくは、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患は、アレルギー状態、例えば皮膚アレルギー、又は眼アレルギー、又は呼吸アレルギー、例えば、鼻閉、鼻炎、及び喘息である。
【０１２７】
前記状態又は疾患は、疼痛に関連することがある。
【０１２８】
前記状態又は疾患は、関節炎、偏頭痛、及び頭痛から成る群から選択されることがある。
【０１２９】
前記状態又は疾患は、胃腸管に関連することがあり、ここで前記状態又は疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、腐食性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリへの感染、喉頭炎（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、及び過敏性腸症候群であることもある。
【０１３０】
前記状態又は疾患は、痛覚過敏及びアロディニアから成る群から選択されることもあり、又は前記状態又は疾患は、粘液分泌に関連することもあり、ここで前記粘液分泌は、胃腸によるもの、又は鼻、空洞、咽喉、若しくは肺において生じるものである。
【０１３１】
前記状態又は疾患は、腹部痙攣に関連し、例えば前記状態又は疾患は、過敏性腸症候群であることもある。
【０１３２】
前記状態又は疾患は、出血性障害、若しくは睡眠障害、又は肥満細胞症であることもある。
【０１３３】
前記状態又は疾患は、高体温、又は高眼圧症及び緑内障、若しくは低眼圧症に関連することもある。
【０１３４】
前記状態は、疼痛、炎症、及びその他の望まない後遺症を治療する外科手技に関連することもあり、ここで、前記外科手技には、切開、レーザー手術、又は移植が挙げられる。
【０１３５】
本発明はまた、単球の浸潤を特徴とする炎症性疾患の結果生じる炎症を治療する方法に関連し、この浸潤は、前記治療を必要とする患者への本発明の化合物を含む医薬組成物の投与による、サイトカイン及び／又はケモカインの分泌によって生じるものである。
【０１３６】
本発明の化合物が、ＴＮＦファミリーサイトカイン（ＴＮＦα）、及び古典的なインターロイキン−１（ＩＬ−１）ファミリーサイトカインの産生を減弱させるのに有効であるいう現状の知見は、特に重要である。これらのサイトカインは、幅広いスペクトラムの生物学的及び病理学的影響を発揮する。これらは、ＮＦκＢ情報伝達経路を通じて、それら自身を含む複数の炎症誘発性サイトカインの放出を刺激することにより、炎症及びＲＡ発病において、基本的に重要な役割を果たす。ＴＮＦα抗体は、５０〜６５％の患者でＲＡの症状を緩和させるものの、化学合成された小分子と比較して、使用するには非常に高価であり、通常は注射を必要とし投与には不便であって、結核、リンパ腫、及びその他の有害作用に結び付けられてきた。系におけるＴＮＦα循環をすべて完全に排除するＴＮＦα抗体とは異なり；本発明の化合物は、炎症誘発性ＰＧ受容体を阻害することによって、ＴＮＦαの産生を減弱させるだけである。従って、感染び癌の上昇傾向においてＴＮＦα抗体が関連する有害作用は、生じる可能性がさらに低い。
【０１３７】
炎症誘発性要因である、ＴＮＦ、ＲＡＮＴＥＳ、及びＭＣＰ−１は、アテローム性動脈硬化症の初期及び後期段階におけるイベントカスケード（ｃａｓｃａｄｅ  ｏｆ  ｅｖｅｎｔ）に関与している。血漿ＭＣＰ−１レベルは、臨床研究において心血管疾患危険因子に結び付けられてきた。血小板の活性化により、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、及びＩＬ−８が放出され、これらは白血球を誘引し、その他の血小板をさらに活性化させる。これらの証拠から、ホメオスタシス、感染、及び炎症と、アテローム性動脈硬化症の発症とが、直接的に結び付けられる。本発明の化合物は、炎症、血栓症、アテローム血栓症の複数のバイオマーカーを同時に標的とすることができ、このことは、アテローム性動脈硬化症及びアテローム血栓症の治療において、本発明の化合物に薬剤としての可能性を付与するものである。結果として、本発明の化合物は、ＣＯＸＩＢｓの場合のような心血管的傾向に関連する可能性は低く、逆に、心血管機能に有益な影響を及ぼす可能性さえある。
【０１３８】
要約すると、本発明の化合物は、いくつかの基本的に重要な、炎症誘発性サイトカイン／ケモカイン  ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、ＲＡＮＴＥＳ、及びＴＮＦαの合成を抑制する能力があることから、ＲＡ治療において少なくともＣＯＸＩＢｓ及びＮＳＡＩＤｓと同程度に有効であるだけでなく、ＲＡ治療においてさらに安全である。それらはまた、心血管疾患の治療となりうる。
【０１３９】
本発明の化合物は、患者を刺激物に曝露させた結果生じる特定のサイトカイン及び／又はケモカインの分泌量を減少させることにより、少なくとも部分的には、炎症を治療又は予防すると考えられる。
【０１４０】
特に、ＶＥＧＦ、ＭＩＰ−１β、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、及びＲＡＮＴＥＳの分泌は、前記分泌がリポ多糖類（ＬＰＳ）及び又はＴＮＦαにより惹起される例では、減少することもある。
【０１４１】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）：好中球の強力な化学誘引物質及び活性化因子として機能し、ＩＬ−８は、ＩＬ−１又はＴＮＦαのいずれかによる刺激に応答して産生される。ＩＬ−８は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）滑液における好中球に関し遊走能のかなりの割合を占めるだけでなく、ＲＡ関節滑膜における強力な血管新生因子である。
【０１４２】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１、又はＣＣＬ−２）：単球の浸潤、例えば、ＲＡ関節リューマチ、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症を特徴とする炎症性疾患において役割を果たしていると考えられているだけでなく、その他の疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギー及び喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎及び皮膚筋炎、ぶどう膜炎、再狭窄、脳炎、並びに肥満に関わっている。ＭＣＰ−１はまた、糖尿病及び糖尿病性アテローム性動脈硬化症に関与する、血管細胞における白血球輸送を制御している。ＭＣＰ−１抗体は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２により媒介される複数の炎症性疾患を治療する治療薬剤となりうる。
【０１４３】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）：主にマクロファージにより分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性を認識されている。ＴＮＦαは、炎症誘発性サイトカイン／ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、及びその他の炎症性伝達物質の産生を刺激する；内皮細胞及び好中球を刺激する；骨吸収を刺激するだけでなくＴ−及びＢ−細胞の増殖を促進する。ＴＮＦα抗体インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）は、局所的及び全身的な炎症誘発性サイトカイン／ケモカインの産生を減少させるだけでなく、炎症を起こした関節における、血漿ＭＭＰ−３の産生、一酸化窒素合成酵素の活性、ＶＥＧＦ放出、及び血管新生を減少させる。
【０１４４】
マクロファージ由来のケモカイン（ＭＤＣ）は、単球由来の樹状細胞、活性化Ｔ細胞、及び天然型キラー（ＮＫ）細胞に関して化学走性を誘発する（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。ＭＤＣは、アトピー性皮膚炎において高度に発現する（Ｐｉｖａｒｃｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）だけでなく、アレルギー性炎症に関与する三つの主要細胞タイプ：好酸球、好塩基球、及びＴｈ２リンパ球により高度に発現し（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、炎症性疾患、例えばアレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎において役割を果たしている（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。ＭＤＣは、アトピー性皮膚炎を有する患者の角化細胞において顕著に増加し、炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎に関して治療標的の候補となる可能性がある（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。ＭＤＣはまた、ＲＡの疾患活動性に関わっている。ＲＡ患者においては、疾患修飾性抗リューマチ薬であるレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）及びメトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を用いた併用療法の後、血漿ＭＣＰ−１及びＭＤＣ濃度は、有意に低くく、炎症部位への炎症細胞の補充もそうであった（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。更に、ＭＤＣはまた、血小板の活性化を増幅し、血栓症を含むアテローム性硬化性疾患の発病に関連づけられてきた（Ｇｌｅｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。
【０１４５】
活性化時に調節され、正常Ｔ細胞により発現し分泌される物質（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  Ｎｏｒｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）（ＲＡＮＴＥＳ）は、血中単球、記憶Ｔ−ヘルパー細胞、及び好酸球に関する化学誘引物質であり、炎症部位への白血球の補充において積極的役割を果たしている。それはまた、好塩基球からのヒスタミン放出を刺激し、好酸球を活性化して低密度好酸球を引き起こし、これが、喘息及びアレルギー性鼻炎等の疾患に関係する。ＲＡＮＴＥＳ受容体ＣＣＲ５はまた、アテローム性動脈硬化症に関与する細胞（例えば、単球／マクロファージ、Ｔリンパ球、又はＴｈ１型細胞）上で発現し、ＲＡＮＴＥＳ惹起アテローム斑形成の媒介に特化している（Ｚｅｒｎｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡＮＴＥＳによる刺激は、ＲＡ線維芽細胞様滑膜細胞におけるＩＬ−６及びＩＬ−８の産生；軟骨細胞によるＭＭＰ−３産生の上昇、並びに、軟骨細胞からのプロテオグリカン合成の阻害、及びプロテオグリカン放出の増強、を促進する（Ｉｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。ＭＣＰ−１とＲＡＮＴＥＳは両方とも、アレルギー性肺炎、肺白血球浸潤、気管支の反応性亢進、及び喘息発病における好酸球の補充、に重要な役割を果たしていることが見出された（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡＮＴＥＳはまた、神経系内の炎症反応を促進し、この反応は、多発性硬化症の発病に明白な役割を果たしている（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。ＲＡＮＴＥＳに対する阻害剤は、炎症、ＣＮＳ障害、寄生虫症、がん、自己免疫、及び心臓の疾患の治療において、臨床上の利益を提供することもある（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。
【０１４６】
本発明の化合物の使用は、上記サイトカインの分泌を減少させると考えられる一方、本発明の化合物は、ＥＮＡ−７、ＰＡＩ−１、ＣＤ−１０、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１α、及びＩＬ−１８の分泌を減少させるのにも、同様に有効であるとも考えられる。
【０１４７】
本発明の化合物を、以下に記載するとおり、ぶどう膜炎の治療における有効性に関して試験してもよい。
【０１４８】
アラキドン酸誘発性ぶどう膜炎
このプロトコルの論理的根拠は、アラキドン酸を使用して前眼部ぶどう膜炎を直接的に産生することであり、これは、リポ多糖類（ＬＰＳ）を用いて間接的にアラキドン酸を放出するのとは対照的である。
【０１４９】
ぶどう膜炎の誘発：
体重が２．５〜３ｋｇの、意識のある状態の（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）雄又は雌の有色ダッチベルトウサギを用いて、すべてインビボでのスリットランプ検査を行った。各試験群に動物を４羽ずつ用いた。３５μｌの局所投与試験を受けた各動物の右眼、及び３５μｌの局所投与ビヒクルを受けた各動物の反対側の左眼（ｔ＝０分）は、３０後に両眼表面への３５μｌの０．５％アラキドン酸ナトリウムによる処置を受けた（ｔ＝３０分）。両眼を、アラキドン酸ナトリウム負荷の６０分後（ｔ＝９０分）に、スリットランプにより、およそ４５°の角度で１ｍｍと５ｍｍのスリット幅を通した白色光及び青色光の照明の下、１６倍の倍率で調べた。
【０１５０】
前眼房の白血球浸潤の測定：
前眼房の白血球浸潤を、数値点数化システムを用いて測定し、５ｍｍのスリット幅で画定されるフィールドごとの細胞数を算定した：０＝フィールドあたり細胞なし（反応なし）；１＝フィールドあたり１〜１０個の細胞（軽度）；２＝フィールドあたり１１〜２０個の細胞（中程度）；３＝フィールドあたり２６〜５０個の細胞（重度）；４＝フィールドあたり５０個以上の細胞（鮮紅色）。結果を、平均スコア値＋標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として報告した。
【０１５１】
本発明の化合物を、かゆみの緩和におけるそれらの有効性に関して、「プロスタノイド誘発性結膜炎に関与する受容体亜型、及び結膜のかゆみの媒介におけるそれらの役割の評価（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ    Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｐｒｕｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｉｔｃｈｉｎｇ）」，  Ｖｏｌ．  ２７９，  Ｎｏ．１，（ＪＰＥＴ）２７９，  １３７−１４２’  １９９６に記載の方法に従って試験してもよい。結果は、本発明の化合物の使用により、かゆみ引っ掻きエピソード数が有意に低下することを示しており、これにより、本発明の化合物がアレルギー性結膜炎の治療に有用であることを示している。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物を用いて治療してもよい前記状態は、疼痛及び炎症並びに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関連することもある。
【０１５３】
本発明の化合物を用いて治療してもよい様々な疾患及び状態に鑑みて、以下の式
2015500883.tif 000028
を有し、
式中、ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば、炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物、
又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む薬剤製造物を提供し、前記製造物は、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、異常高熱、脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに疼痛、炎症、及び瘢痕／ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされる。
【０１５４】
当業者は、本明細書で開示される化合物を、投与のために、薬剤的に許容できる賦形剤と混合することが可能であり、それらの賦形剤は、それ自体が当該技術分野で周知であることを容易に理解するであろう。具体的には、全身投与される薬物は、粉末、丸剤、錠剤等として、又は、経口若しくは非経口の投与若しくは吸入に好適な、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル、シロップ、若しくはエリキシル剤として処方してもよい。
【０１５５】
固体投与形態として、非毒性固体担体には、医薬品グレードの、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、及び炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体の投与形態は被覆しなくともよく、又は既知の技術で被覆して、胃腸管での分解と吸収を遅延させ、それによりさらに長期にわたって作用を持続させてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｓｔｃａｒａｔｅ）等の時間遅延物質を適用してもよい。それらもまた、米国特許第４，２５６，１０８号；同４，１６６，４５２号；及び同４，２６５，８７４号（これらは、参照により本明細書に援用される）に記載の技術により被覆して浸透療法錠剤を形成し、放出を制御してもよい。医薬的に投与可能な液体の投与形態は、例えば、本発明の一つ若しくは複数の化合物の溶液又は懸濁液、及び担体中の随意の薬剤的補助を含むことが可能であり、担体は、例えば、水、通常生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール等であり、これらにより溶液又は懸濁液が形成される。もし所望であれば、投与されることになる医薬組成物はまた、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝液等を含んでいてもよい。そうした補助物質の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そうした投与形態を調製する実際の方法は、当業者には既知であるか、又は明らかになるであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８０を見られたい。いずれにしても、投与されることになる製剤の組成物は、一つ又は複数の現在有用なある量の化合物を、所望の治療効果を得るのに有効な量で含む。
【０１５６】
非経口投与は概して、皮下、筋肉内、又は静脈内のいずれかへの注射を特徴とする。注射可能な製剤を、溶液若しくは懸濁液、注射に先立ち溶液若しくは懸濁液用に液体中で好適な固体形態、又はエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製することが可能である。好適な賦形剤は、例えば水、通常生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等である。加えて、もし所望であれば、投与されることになる注射可能な医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等を含有してもよい。
【０１５７】
投与される、本発明の現在有用な化合物の量は、もちろん、治療効果又は所望の効果に、治療されている特定の哺乳動物に、その哺乳動物の状態の重症度及び性質に、投与方法に、適用される特定の一つの化合物若しくは複数の化合物の有効性及び薬動力学に、並びに処方する医師の判断に、依存する。現在有用な一つの化合物又は複数の化合物の治療有効投与量は、好ましくは約０．５ｎｇ／ｋｇ／日又は約１ｎｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１５８】
眼科的応用には、生理学的食塩水を主なビヒクルとして溶液が調製されることが多い。点眼液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持すべきである。この製剤はまた、従来の、薬剤的に許容できる防腐剤、安定化剤、及び界面活性剤を含有してもよい。
【０１５９】
本発明の医薬組成物において使用してもよい防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ  ８０である。同様に、多様で有用なビヒクルを、本発明の点眼薬において使用してもよい。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び純水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
等張化調節剤を、必要に応じて、又は都合に応じて加えてもよい。それらには、塩、具体的には塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン、又はその他のあらゆる好適な眼科的に許容できる等張化調節剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
様々な緩衝液及びｐＨ調節手段を、得られる調製物が眼科的に許容できる限り使用してもよい。従って、緩衝液には、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、及びホウ酸塩緩衝液が挙げられる。酸又は塩基を使用して、これらの製剤のｐＨを必要に応じて調節してもよい。
【０１６２】
同様に、本発明で使用するのを眼科的に許容できる抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
点眼薬に含まれていてもよいその他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤は、エデト酸２ナトリウムであるが、ただし、これにかわって、又はこれと共に、その他のキレート化剤を使用してもよい。
【０１６４】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゲル、溶液、又は懸濁液等を適用する。局所製剤は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、及び皮膚軟化剤を概して含んでいてもよい。
【０１６５】
本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物、そして治療することになる状態に依存し;適切な用量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。
【０１６６】
本発明は、例示の実施形態によって範囲を制限されるものではなく、それらの実施形態は、本発明の特定の態様の例示として意図されているだけである。本明細書で開示されるものに加え本発明の様々な修正は、当初に出願された、請求項を含めた明細書を注意深く読むことによって当業者に明らかとなるであろう。例えば、オキサ酢酸の調製及び試験を開示する一方で、類似の方法により、対応するアザ酢酸及びチア酢酸を調製してもよく、上記プロスタグランジン受容体により媒介される様々な疾患及び状態の治療におけるそれらの活性を、上記試験手順により決定してもよい。そうしたあらゆる修正は、添付請求項の範囲内に収まるであろうことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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