(57)【要約】  本発明は、Ｏ−結合Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）インヒビターとして有用である、したがって、ＮＦＴおよび／または過剰リン酸化タウを減少させることを含む、アルツハイマー病のような或る障害の治療に有用でありうる化合物およびこれらの化合物を含む医薬製剤に関する。本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅイメージング剤としての化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015516420.tif 000114
［式中、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３である；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または（ｃ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよい；
Ｒ３は、所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである；
Ｒ４は、水素、または所望によりフェニルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである；
Ｒ５は、
（Ａ）（１）フルオロ、
（２）モルホリノ、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
（５）（ａ）フルオロ、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−６アルケニル、（ｅ）所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、（ｆ）フェニル、（ｇ）フェニルオキシ、（ｈ）ベンジルオキシおよび（ｉ）Ｃ１−１０アルキルフェニルから選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
（Ｂ）１）−ＮＯ２、２）ＮＨ２、３）フルオロ、４）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および５）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル；ならびに
（Ｃ）１）フルオロ、２）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および３）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてもよいピリジニルである］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2015516420.tif 000115
の、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2015516420.tif 000116
の、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５がＣ１−６アルキルであり、これは、
（１）フルオロ、
（２）モルホリノ、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
（５）（ａ）フルオロ、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−６アルケニル、（ｅ）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、（ｆ）フェニル、（ｇ）フェニルオキシ、（ｈ）ベンジルオキシおよび（ｉ）Ｃ１−６アルキルフェニル
から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、（１）−ＮＯ２、（２）−ＮＨ２、（３）フルオロ、（４）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および（５）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、（１）フルオロ、（２）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および（３）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシで所望により置換されていてもよいピリジニルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
該化合物が、実施例１〜１１、２０〜１１１、１１８、１１９および１２０またはそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化４】
2015516420.tif 000117
［式中、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３である；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または（ｃ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよい；
Ｒ３は、所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；ならびに
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩIａ）：
【化５】
2015516420.tif 000118
の、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
式（ＩIｂ）：
【化６】
2015516420.tif 000119
の、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
該化合物が、実施例１２〜１９および１１３〜１１７からなる群から選択される、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
該化合物が１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、２Ｈおよび３Ｈとして同位体標識されている、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
該化合物が１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、２Ｈおよび３Ｈとして同位体標識されている、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
実施例１１８〜１２０からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
該化合物が１１Ｃで同位体標識されている、請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病および関連タウオパシー、緑内障、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、神経障害（末梢神経障害、自律神経障害、神経炎、糖尿病性神経障害を含む）ならびに癌からなる群から選択される疾患または障害の治療方法であって、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を、その投与を要する対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病、ならびにダウン症候群、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病および筋萎縮性側索硬化症を含む幾つかの関連タウオパシーは、部分的には、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生により特徴づけられることが十分に確認されている。これらのＮＦＴはペア形成螺旋フィラメント（ＰＨＦ；ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）の凝集物であり、細胞骨格タンパク質「タウ」の異常形態から構成される。通常、タウは、タンパク質および栄養素をニューロン内に分布させるのに必須である微小管の鍵細胞ネットワークを安定化させる。しかし、アルツハイマー病患者においては、タウは過剰リン酸化され、その正常機能を破壊し、ＰＨＦを形成し、最終的には凝集してＮＦＴを形成する。ヒトの脳内ではタウの６個のアイソフォームが見出されている。アルツハイマー病の患者においては、タウの６個全てのアイソフォームがＮＦＴ中に見出されており、全ては著しく過剰リン酸化されている（Ｇｏｅｄｅｒｔら，Ｎｅｕｒｏｎ  １９９２，８，１５９；およびＧｏｅｄｅｒｔら，Ｎｅｕｒｏｎ  １９８９，３，５１９）。
【０００２】
健康な脳組織におけるタウはリン酸基を２〜３個しか含有しないが、アルツハイマー病患者の脳で見出されるものは平均８個のリン酸基を含有する（Ｋｏｐｋｅら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９３，２６８，２４３７４；およびＫｓｉｅｚａｋ−Ｒｅｄｉｎｇら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９２，５９７，２０９）。アルツハイマー病患者の脳内のＮＦＴレベルと痴呆の重症度との間の明らかな対応はアルツハイマー病におけるタウ機能不全の中心的役割を強く支持している（Ａｒｒｉａｇａｄａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９２，４２，６３１；Ｒｉｌｅｙら，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００２，５１，５６７；およびＡｌａｆｕｚｏｆｆら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ）１９８７，７４，２０９）。したがって、ＮＦＴおよび／または過剰リン酸化タウを減少させることを目的としたアプローチはアルツハイマー病に対する潜在的疾患修飾治療に相当する。
【０００３】
核内および細胞質内の両方の多種多様な細胞タンパク質が、Ｏ−グリコシド結合により結合する単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加により翻訳後修飾されることも、十分に確認されている（Ｔｏｒｒｅｓら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８４，２５９，３３０８）。この修飾は一般にＯ−結合Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。多数の核細胞質タンパク質の特異的セリンおよびトレオニン残基へのβ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）の翻訳後結合を引き起こす酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）である（Ｈａｌｔｉｗａｎｇｅｒら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９０，２６５，２５６３；Ｋｒｅｐｐｅｌら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７，２７２，９３０８；Ｌｕｂａｓら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７，２７２，９３１６；およびＬｕｂａｓら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，２７５，１０９８３）。Ｏ−結合Ｎ−アセチルグルコサミン−ダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）（Ｄｏｎｇら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９４，２６９，１９３２１；およびＧａｏら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１，２７６，９８３８）として公知のもう１つの酵素は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を遊離させて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾を、タンパク質の寿命中に数回生じる動的なサイクルにする（Ｒｏｑｕｅｍｏｒｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，３５，３５７８）。
【０００４】
タウのホスファートレベルは、部分的にはタウ上のＯ−Ｇｌｃ−ＮＡｃのレベルにより調節されることが最近明らかになった。タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルをタウリン酸化レベルと相関づける研究を促進させている。これに関して、リン酸化レベルの増加はＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの減少をもたらし、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増加はリン酸化レベルの減少と相関することが判明している（Ｇｒｉｆｆｉｔｈら，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９９，２６２，８２４）。ヒトのアルツハイマー病の脳における過剰リン酸化タウは、健康なヒトの脳で見出されるものより顕著に低いレベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃを有する（Ｌｉｕら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４，１０１，１０８０４）。
【０００５】
ごく最近、アルツハイマー病に冒されたヒト脳からの可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが健康な脳からのものより顕著に低いことが示された（Ｌｉｕら，Ｂｒａｉｎ，２００９，１３２，１８２０）。
【０００６】
最近の研究（Ｙｕｚｗａら，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００８，４，４８３）は、アルツハイマー病および関連タウオパシーの治療のためにタウ過剰リン酸化を阻害する小分子Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの治療可能性を支持している。特に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターであるチアメット（ｔｈｉａｍｅｔ）Ｇは、このインヒビターのインビボ投与後の動物の脳における及び病理学的に関連した部位の培養ＰＣ−１２細胞におけるタウリン酸化の低減に関連づけられている（Ｙｕｚａｗａら，前掲）。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターは、タウの過剰リン酸化およびＮＦＴの形成を低減するための有効な治療アプローチとして広く認識されている。
【０００７】
また、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾のレベルの増加が、虚血、出血、循環血液量過多ショックおよびカルシウムパラドックスにより引き起こされるストレスを含む心臓組織におけるストレスの病原性作用に対する防御をもたらすことを示す多くの証拠が存在する。例えば、グルコサミンの投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再灌流（Ｂｏｕｎｅｌｉｓら，Ｓｈｏｃｋ  ２００４，２１  １７０  Ｓｕｐｐｌ．２，５８；Ｆｕｌｏｐら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，９７，Ｅ２８；Ｌｉｕら，Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００６，２０，Ａ３１７；Ｍａｒｃｈａｓｅら，ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ２００６０１６９０４  ２００６；Ｆｕｌｏｐら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒおよびＣｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００４，３７，２８６；Ｆｕｌｏｐら，Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００５，１９，Ａ６８９；およびＬｉｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒおよびＣｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００７，４２，１７７）、外傷出血（Ｎｏｔら，Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００６，２０，Ａ１４７１；Ｙａｎｇら，Ｓｈｏｃｋ  ２００６，２５，６００；およびＺｏｕら，Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００５，１９，Ａ１２２４）、循環血液量過多ショック（Ｍａｒｃｈａｓｅら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４，１１０，１０９９）およびカルシウムパラドックス（Ｂｏｕｎｅｌｉｓら，前掲；およびＬｉｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒおよびＣｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００６，４０，３０３）の動物モデルにおいて防御作用をもたらすことが示されている。更に、これらの心臓防御作用はタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルの上昇により引き起こされることを、有力な証拠が示している（Ｂｏｕｎｅｌｉｓら，前掲；Ｆｕｌｏｐら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００５，９７，Ｅ２８；Ｍａｒｃｈａｓｅら，２００６，前掲；Ｌｉｕら，２００７，前掲；Ｙａｎｇら，前掲；Ｌｉｕら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒおよびＣｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００６，４０，３０３；Ｌｉｕら，Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００５，１９，Ａ６９１；Ｎａｇｙら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００６，２９０，Ｃ５７；およびＦｕｌｏｐら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００７，７３，２８８）。また、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、パーキンソン病およびハンチントン病を含む種々の神経変性疾患において或る役割を果たしているという証拠も存在する（Ｌｅｆｅｂｖｒｅら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２００５，２，２６５）。
【０００８】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を切断する酵素をコードする３つの遺伝子を有する。これらのうちの第１のものは、前記の酵素Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）をコードしている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、原核性病原体からヒトまでの多岐にわたる生物からの酵素を含むグリコシドヒドロラーゼのファミリー８４のメンバーである（グリコシドヒドロラーゼのファミリーの分類に関しては、Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｐ．Ｍ．＆  Ｈｅｎｒｉｓｓａｔ，Ｂ．（１９９９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−Ａｃｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓサーバー；ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ａｆｍｂ．ｃｎｒｓ−ｍｒｓ．ｆｒ／ＣＡＺＹ／（Ｈｅｎｒｉｓｓａｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９９６，３１６（ＰＴ２），６９５；およびＨｅｎｒｉｓｓａｔら，１９９３，前掲を参照されたい）。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、翻訳後修飾タンパク質のセリンおよびトレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解するように作用する（Ｔｏｒｒｅｓら，前掲；Ｄｏｎｇら，前掲；Ｇａｏら，前掲；Ｗｅｌｌｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１，２９１，２３７６；およびＨａｎｏｖｅｒ，Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００１，１５，１８６５）。多数の細胞内タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在と合致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＩＩ型糖尿病（Ｖｏｌｌｅｌｌｅｒら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００２，９９，５３１３；およびＭｃＣｌａｉｎら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００２，９９，１０６９５）、ＡＤ（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９５，２１３，４２４；Ｌｉｕら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４，１０１，１０８０４；およびＹａｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９９８，１８，２３９９）および癌（Ｃｈｏｕら，Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００１，４９１，４１３；およびＹａｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００６，８，１０５４）を含む幾つかの疾患の病因において或る役割を果たしているらしい。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅはもっと早くに単離されていたようだが（Ｂｒａｉｄｍａｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９７４，１４３，２９５；およびＵｅｎｏら，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １９９１，１０７４，７９）、タンパク質のセリンおよびトレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断する作用におけるその生化学的役割が理解されるまでに約２０年が経過した（Ｄｏｎｇら，前掲）。より最近になって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅがクローニングされ（Ｇａｏら，前掲）、部分的に特徴づけられ（Ｔｏｌｅｍａｎら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとしての追加的活性を有することが示唆されている（Ｔｏｌｅｍａｎら，前掲）。しかし、この酵素の触媒メカニズムに関してはほとんど知られていない。
【０００９】
残りの２つの遺伝子であるＨＥＸＡおよびＨＥＸＢは、複合糖質からの末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基の加水分解切断を触媒する酵素をコードしている。ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢの遺伝子産物は、主として、２つの二量体アイソザイムであるそれぞれヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢを産生する。ヘテロ二量体アイソザイムであるヘキソサミニダーゼＡ（αβ）は、α−およびβ−サブユニットから構成される。ホモ二量体アイソザイムであるヘキソサミニダーゼＢ（ββ）は、２つのβ−サブユニットから構成される。α−およびβ−の２つのサブユニットは、高レベルの配列同一性を有する。これらの酵素はどちらも、グリコシドヒドロラーゼのファミリー２０のメンバーとして分類され、通常はリソソーム内に局在する。これらのリソソームβ−ヘキソサミニダーゼの適切な機能はヒトの発生に決定的に重要であり、このことは、それぞれヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢの機能不全により生じる悲劇的な遺伝病であるテイ−サックス病およびサンドホッフ病により理解される（Ｔｒｉｇｇｓ−Ｒａｉｎｅら，Ａｄｖ  Ｇｅｎｅｔ，２００１，４４，１９９）。これらの酵素欠損はリソソームにおける糖脂質および複合糖質の蓄積を引き起こし、神経欠損および奇形を引き起こす。生物レベルにおけるガングリオシドの蓄積の有害作用は、尚も解明がなされているところである（Ｚｈｏｕら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４）。
【００１０】
これらのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼの生物学的重要性の結果として、グリコシダーゼの小分子インヒビター（Ｌｅｇｌｅｒら，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １９９２，１０８０，８９；Ｈｏｒｓｃｈら，Ｅｕｒ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９１，１９７，８１５；Ｌｉｕら，Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００１，８，７０１；およびＫｎａｐｐら，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９９６，１１８，６８０４）が、生物学的過程におけるこれらの酵素の役割を解明するための手段および潜在的治療用途の開発における手段の両方として大いに注目されている。小分子を使用するグリコシダーゼ機能の制御は、用量を迅速に変化させることが可能であること、または治療を完全に中断することが可能であることを含む、遺伝的ノックアウト研究と比較した場合の幾つかの利点をもたらす。
【００１１】
しかし、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳類グリコシダーゼの機能を遮断するためのインヒビターの開発における大きな問題は、機能的に関連した多数の酵素が高等真核生物の組織に存在することである。したがって、１つの特定の酵素の細胞的および生物的な生理的役割の研究における非選択的インヒビターの使用は、そのような機能的に関連した酵素の付随する阻害により複雑な表現型が生じるため厄介である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの機能を遮断するように作用する既存化合物は非特異的であり、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害するように強力に作用する。
【００１２】
細胞および組織に両方におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後修飾の研究において使用されている、β−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼのより良く特徴づけられている少数のインヒビターとして、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）、２’−メチル−α−Ｄ−グルコピラノ−［２，１−ｄ］−Δ２’−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）およびＯ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン）アミノＮ−フェニルカルバマート（ＰＵＧＮＡｃ）（Ｖｏｓｓｅｌｌｅｒら，前掲；Ｋｏｎｒａｄら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００１，３５６，３１；Ｌｉｕら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００４，８９，１０４４；Ｐａｒｋｅｒら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４，２７９，２０６３６；およびＡｒｉａｓら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４，５３，９２１）が挙げられる。
【００１３】
β島細胞に対する特に有害な作用を有するので、ＳＴＺは糖尿病誘発性化合物として長い間使用されている（Ｊｕｎｏｄら，Ｐｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １９６７，１２６，２０１）。ＳＴＺは、細胞ＤＮＡのアルキル化（Ｊｕｎｏｄら，前掲；およびＢｅｎｎｅｔｔら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９８１，４１，２７８６）および一酸化窒素を含むラジカル種の生成（Ｋｒｏｎｃｋｅら，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｈｏｐｐｅ  Ｓｅｙｌｅｒ  １９９５，３７６，１７９）によりその細胞毒性作用をもたらす。生じたＤＮＡ鎖切断はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの活性化を促進し（Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｎａｔｕｒｅ  １９８１，２９４，２８４）、それに伴って細胞ＮＡＤ＋レベルの低下という正味の効果をもたらし、最終的には細胞死を招く（Ｙａｍａｄａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９８２，３１，７４９；およびＢｕｒｋａｒｔら，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９９，５，３１４）。他の研究者はむしろ、ＳＴＺ毒性が、β島細胞内で高度に発現されるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの不可逆的阻害の結果であることを提示している（Ｋｏｎｒａｄら，前掲；およびＲｏｏｓ，Ｐｒｏｃ  Ａｓｓｏｃ  Ａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  １９９８，１１０，４２２）。しかし、この仮説は２つの独立した研究グループにより疑問視されている（Ｇａｏら，Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ２０００，３８３，２９６；およびＯｋｕｙａｍａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２００１，２８７，３６６）。タンパク質上の細胞Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルは多数の形態の細胞ストレスに応答して増加するため（Ｚａｃｈａｒａら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４，２７９，３０１３３）、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに対する特異的かつ直接的な作用によってではなく細胞ストレスを誘導することにより、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルの増加をもたらす可能性があるようである。実際、Ｈａｎｏｖｅｒらは、ＳＴＺがＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの不良な且つ幾らか選択的なインヒビターとして機能することを示しており（Ｈａｎｏｖｅｒら，Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  １９９９，３６２，３８）、また、ＳＴＺはＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを不可逆的に阻害するように作用することが他の研究者により提示されているが（Ｌｉｕら，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００２，１９４，１３５）、この作用様式の明らかな実証は存在しない。最近、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを不可逆的に阻害しないことが示された（Ｍａｃａｕｌｅｙら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５，２８０，２５３１３）。
【００１４】
ＮＡＧ−チアゾリンはファミリー２０ヘキソサミニダーゼの強力なインヒビターであることが判明しており（Ｋｎａｐｐら，前掲；およびＭａｒｋら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００１，２７６，１０３３０）、より最近になって、それはファミリー８４  Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの強力なインヒビターであることが判明した（Ｍａｃａｕｌｅｙ，前掲）。その効力にもかかわらず、複雑な生物学的状況においてＮＡＧ−チアゾリンを使用する欠点は、それが選択性を欠いており、したがって、多数の細胞過程を混乱させることである。
【００１５】
ＰＵＧＮＡｃは、選択性の欠如の同じ問題を有するもう１つの化合物であるが、ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（Ｄｏｎｇら，前掲；およびＨａｌｔｉｗａｎｇｅｒら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，２７３，３６１１）およびファミリー２０ヒトβ−ヘキソサミニダーゼ（Ｍｉｌｌｅｒら，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １９９３，１１８，１２７９）の両方のインヒビターとして使用されている。Ｖａｓｅｌｌａにより開発されたこの分子は、カナバリア・エンシフォルミス（Ｃａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ）、ムコール・ロウキシイ（Ｍｕｃｏｒ  ｒｏｕｘｉｉ）からのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼおよびウシ腎臓からのβ−ヘキソサミニダーゼの強力な競合性インヒビターであることが判明した（Ｈｏｒｓｃｈ，前掲）。外傷性出血のラットモデルにおけるＰＵＧＮＡｃの投与は、炎症性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−６の循環レベルを減少させることが示されている（Ｚｏｕら，Ｓｈｏｃｋ  ２００７，２７，４０２）。リンパ球活性化の細胞系モデルにおけるＰＵＧＮＡｃの投与は、サイトカインＩＬ−２の産生を低下させることも示されている（Ｈｕａｎｇら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００７，２４５，１）。最近の研究は、左冠状動脈閉塞後の心筋梗塞サイズを減少させるために、ＰＵＧＮＡｃが動物モデルにおいて使用されうることを示している（Ｕ．Ｊ．Ｇ．Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ＵＳ／Ｊａｐａｎ  Ｇｙｌｃｏ  ２００４  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｈｏｎｏｌｕｌｕ，Ｈａｗａｉｉ，２００４）。特に重要なことは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのインヒビターであるＰＵＧＮＡｃの外傷出血のラットモデルにおける投与によるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇が、心機能を改善することである（Ｚｏｕら，Ｓｈｏｃｋ  ２００７，２７，４０２；およびＺｏｕら，Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００６，２０，Ａ１４７１）。また、新生ラット心室筋細胞を使用する虚血／再灌流損傷の細胞モデルにおけるＰＵＧＮＡｃでの処理によるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、未処理細胞と比較して細胞生存性を改善し、壊死およびアポトーシスを低減した（Ｃｈａｍｐａｔｔａｎａｃｈａｉら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００７，２９２，Ｃ１７８）。
【００１６】
より最近になって、選択的Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターＮＢｕｔＧＴが、虚血／再灌流および細胞ストレス（酸化ストレスを含む）の細胞系モデルにおいて防御活性を示すことが示唆された（Ｃｈａｍｐａｔｔａｎａｃｈａｉら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００８，２９４，Ｃ１５０９）。この研究は、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させて心臓組織におけるストレスの病原性作用を予防するためのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの使用を示唆している。
【００１７】
２００６年３月１日付けで出願され、２００６年９月８日付けでＷＯ  ２００６／０９２０４９として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００３００；２００７年８月３１日付けで出願され、２００８年３月６日付けでＷＯ  ２００８／０２５１７０として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１５５４；２００９年７月３１日付けで出願され、２０１０年２月４日付けでＷＯ  ２０１０／０１２１０６として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８７；２００９年７月３１日付けで出願され、２０１０年２月４日付けでＷＯ  ２０１０／０１２１０７として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８８；および２００９年９月１６日付けで出願され、２０１０年４月８日付けでＷＯ  ２０１０／０３７２０７として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３０２は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターを記載している。
【００１８】
実験動物、正常なヒトおよび患者を含む種々の生きた被験者の生理学および生化学に関する基礎的および診断的情報を得るために、非侵襲性核イメージング技術が用いられうる。これらの技術は、そのような生きた被験者に投与された放射性トレーサーから放出された放射線を検出しうる高性能イメージング装置の使用に基づいている。得られた情報は、時間の関数としての放射性トレーサーの分布を表す二次元的な断層撮影イメージを得るために再構築されうる。適切に設計された放射性トレーサーの使用は、被験者の構造、機能ならびに最も重要なことには生理学および生化学に関する情報を含むイメージを与えうる。この情報の多くは他の手段によっては入手不可能である。これらの研究において使用される放射性トレーサーは、被験者の生理学もしくは生化学に関する又は被験者の生理学もしくは生化学に種々の疾患もしくは薬物が及ぼす影響に関する特定の情報の決定を可能にする一定のインビボ挙動を示すように設計される。現在、心機能、心筋血流、肺血流、肝機能、脳血流、脳領域分布および機能のような事象に関する有用な情報を得るために放射性トレーサーが利用可能である。
【００１９】
非侵襲性インビボイメージングのためには、陽電子またはガンマ線放出性放射性核種で化合物が標識されうる。最も一般的に使用される陽電子放出性（ＰＥＴ）放射性核種としては、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎが挙げられ、これらの全ては加速器で生成され、それぞれ、２０、１１０、２および１０分間の半減期を有する。これらの短い半減期は、ＰＥＴを使用してインビボで生物学的過程を調べるためのトレーサーとしてのそれらの使用に多数の利点をもたらす。これらの放射性核種の半減期は非常に短いため、それらの生成のためにその場所に又は非常に近い場所に加速器を有する施設でしかそれらを使用することができず、したがって、それらの使用は制限される。
【００２０】
典型的なＰＥＴ研究においては、試験される実験動物、正常なヒトまたは患者に少量の放射性トレーサーが投与される。ついで放射性トレーサーは被験者の血液中を循環し、ある組織において吸収されうる。放射性トレーサーは、特異的な酵素変換により又はタンパク質のような巨大分子構造体への特異的結合により、これらの組織の幾つかにおいて優先的に保持されうる。陽電子放出を検出するために高性能イメージング装置を使用して、ついで放射性トレーサーの量が種々の体内組織において非侵襲的に評価される。得られたデータは、トレーサーの設計対象であるインビボ生物学的過程の定量的空間的情報を得るために分析される。ＰＥＴは、医薬研究者がインビボでの薬物候補の生化学的変化または代謝効果を長期的に評価することを可能にし、ＰＥＴは、薬物分布を測定するために使用されることが可能であり、したがって、研究中の特定の薬物候補の薬物動態および薬力学の評価を可能にする。重要なことに、ＰＥＴトレーサーは、組織における結合部位の存在を定量するために設計され使用されうる。したがって、薬物開発のためのＰＥＴトレーサーに対する関心は、同位体標識生化学的物質、および外部イメージングにより放射能を検出するための適当な検出装置の開発により高まってきている。
【００２１】
ＰＥＴのような非侵襲的核イメージング技術は、卒中、パーキンソン病、てんかん、脳腫瘍およびアルツハイマー病を含む神経疾患および障害の研究を可能にするのに特に重要である。アルツハイマー病は痴呆の最も一般的な形態である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに特異的なＰＥＴ放射性トレーサーは、標的の関与および薬力学的活性を示す際ならびに前臨床評価および臨床試験において最適量を決定する際の強力な手段となるであろう。
【００２２】
機能的に関連したベータ−ヘキソサミニダーゼＡおよびＢと比較してＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性を選択的に阻害する化合物、該化合物を含む組成物、ならびにそれらの使用方法を本明細書において開示する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのインヒビターとして本明細書に開示されている化合物は高い効力および高い透過性の両方を有し、したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害およびＮＦＴの低減が有効な疾患、障害または症状の治療において有用である。本発明はまた、放射能標識された場合にインビボでのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのイメージングのためのＰＥＴ放射性トレーサーとして有用な化合物を提供する。
【発明の概要】
【００２３】
発明の概括
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのインヒビターとして有用な化合物、及びそのようなＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターおよびこれらのインヒビターを含む医薬製剤のアルツハイマー病を含む或る障害の治療のための使用方法に関する。本発明はまた、哺乳動物におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの結合研究および診断イメージングにおいて使用するための、そのような放射能標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターに関する。
【００２４】
発明の詳細な説明
前記および本開示の全体において用いられている以下の用語は、特に示されていない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２５】
「１以上」は少なくとも１つを意味する。
【００２６】
「対象（被験者）」は、動物、例えば哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ブタ、サルまたはヒト；または鳥類種、例えばニワトリを意味する。
【００２７】
本出願の全体において、「化合物」又は「化合物類」は、本明細書において考察されている化合物を意味し、アシル保護誘導体を含む、化合物の前駆体および誘導体、ならびに化合物、前駆体および誘導体の医薬上許容される塩を含むことが意図される。本発明はまた、化合物のプロドラッグ、化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、ならびに化合物のプロドラッグおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００２８】
「アルキル」は、例えば１〜１０個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含み、不飽和を含有せず、単結合により分子の残部に結合している、炭素および水素原子のみからなる直鎖状または分枝状炭化水素鎖基を意味する。本明細書中に特に示されていない限り、アルキル基は、所望により、本明細書に記載されている１以上の置換基により置換されていてもよい。本明細書中に特に示されていない限り、置換はアルキル基の任意の炭素上で生じうるものと理解される。
【００２９】
「アルケニル」は、例えば２〜１０個の炭素原子、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含有し、単結合により分子の残部に結合している、炭素および水素原子のみからなる直鎖状または分枝状炭化水素鎖基を意味する。本明細書中に特に示されていない限り、アルケニル基は、所望により本明細書に記載されている１以上の置換基により置換されていてもよい。本明細書中に特に示されていない限り、置換はアルケニル基の任意の炭素上で生じうると理解される。
【００３０】
「アルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１−１０）アルキルまたはアルケニル基を意味し、ここで、アルキルまたはアルケニル基は既に記載されているとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介したものである。
【００３１】
「シクロアルキル」は、例えば３〜６個の炭素原子を有し、飽和しており、単結合により分子の残部に結合している、炭素および水素原子のみからなる安定な一価単環式炭化水素基を意味する。本明細書中に特に示されていない限り、「シクロアルキル」なる語は、本明細書に記載されているとおりに所望により置換されていてもよいシクロアルキル基を含むと意図される。
【００３２】
「場合により」または「所望により」は、続いて記載されている事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびに該記載が、事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、アルキル基が置換されていても置換されていなくてもよいこと、およびその記載が、置換アルキル基および置換を有さないアルキル基の両方を含むことを意味する。
【００３３】
「溶媒和物」は１以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の度合のイオン結合および共有結合を含む。ある状況においては、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれている場合には、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を含む。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００３４】
「インビボ加水分解性前駆体」は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａおよびＩＩｂの化合物の、インビボで加水分解可能（切断可能）なエステル、例えばアミノ酸エステル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルエステル、例えばアセチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシまたはホスホルアミド環状エステルを意味する。
【００３５】
「同位体標識化」、「放射能標識化」、「トレーサー」または「標識トレーサー」化合物は、天然で典型的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換または交換されている化合物を意味する。本発明の化合物内に取り込まれうる適当な放射性核種（すなわち、「検出可能な同位体」）には、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、２Ｈおよび３Ｈが含まれる。
【００３６】
「有効量」は、医薬用途で許容される毒性およびバイオアベイラビリティレベルをもたらす、インビボでのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの測定／イメージングを可能にする量（すなわち、診断的有効量）、ならびに／またはＮＦＴに関連した細胞変性および毒性を阻害又は抑制する量（すなわち、治療的有効量）を含む。
【００３７】
本発明は式（Ｉ）
【化１】
2015516420.tif 000002
【００３８】
［式中、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または（ｃ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく；
Ｒ３は、所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４は、水素、または所望によりフェニルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５は、
（Ａ）（１）フルオロ、
（２）モルホリノ、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
（５）（ａ）フルオロ、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ１−６アルケニル、（ｅ）所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、（ｆ）フェニル、（ｇ）フェニルオキシ、（ｈ）ベンジルオキシ、および（ｉ）Ｃ１−１０アルキルフェニル、から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、
から選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（Ｂ）（１）−ＮＯ２、（２）ＮＨ２、（３）フルオロ、（４）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および（５）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、から選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル；ならびに
（Ｃ）（１）フルオロ、（２）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および（３）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、から選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニル、である］の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する。
【００３９】
当業者により理解されるとおり、前記式（Ｉ）はまた、代替的に、以下のとおりに表されうる。
【化２】
2015516420.tif 000003
【００４０】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して前記実施形態において定義されているとおりの定義を有する］またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【００４１】
本発明の化合物は、非常に強力であり（実施例の表２を参照されたい）、選択的であり、透過性のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのインヒビターである。本発明の化合物はまた、２０１１年１１月８日付け出願のＰＣＴ／ＵＳ１１／０５９６６８（表４を参照されたい）に記載されている構造的に類似した化合物の透過性と比較して高められた透過性を有する（実施例の表３を参照されたい）。本発明の化合物は、ＮＦＴ形成に関連した神経変性疾患または症状、例えばアルツハイマー病および関連タウオパシー、例えば筋委縮性側索硬化症、緑内障、統合失調症、癌ならびに後記の他の疾患および障害の治療を行うのに有用でありうる。ある具体的に開示されている化合物は、例えば陽電子放出性放射能核種、例えば１１Ｃで同位体標識された場合、生きたヒトおよび実験動物の脳においてＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅをイメージングするための、すなわち、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの中枢占有を測定するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーとしても有用である。そしてＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのイメージングは、非標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの臨床的に有効な用量を定めるのを助け、臨床開発のための薬物候補を選択するのに有用な情報を提供しうる。
【００４２】
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物の１以上は、高められた透過性を示す。透過性は、限定的なものではないが、インジツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）潅流、エクスビボ組織拡散、インビトロ細胞単層（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）および人工細胞膜（例えば、ＰＡＭＰＡアッセイ）を含む種々の標準的な実験技術を用いて評価されることが可能であり、有効透過性（Ｐｅｆｆ）または見掛け透過性（Ｐａｐｐ）を測定するための適当な技術は、例えば、Ｖｏｌｐｅ，Ｔｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１０，１２（４），６７０−６７８に概説されている。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物の１以上は、ＰｅｆｆまたはＰａｐｐを決定するためのこれらのアッセイの１以上において試験された場合に高められた透過性を示す。幾つかの実施形態においては、高められた透過性を示す化合物はより大きな経口吸収を示す。幾つかの実施形態においては、高められた透過性を示す化合物は、インビボで投与された場合に、より大きな脳透過を示す。幾つかの実施形態においては、高められた透過性を示す化合物は、インビボで投与された場合に、より高い脳濃度をもたらす。幾つかの実施形態においては、高められた透過性を示す化合物は、インビボで投与された場合に、より高い脳／血漿濃度比を示す。幾つかの実施形態においては、「高められた透過性」は、例えばＷＯ  ２００６／０９２０４９またはＷＯ  ２００８／０２５１７０に開示されている適当な基準化合物と比較して、測定ＰｅｆｆまたはＰａｐｐが１０％〜１００％のいずれかの値だけ増加すること、あるいは１０％〜１００％のいずれかの整数値、例えば１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％または１００％以上だけ増加すること、あるいは１倍、２倍または３倍以上増加することを意味する。適当な基準化合物は、例えば、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール、または（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール、または（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールでありうる。幾つかの実施形態においては、「高められた透過性」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの決定に関して後記に記載されているアッセイにおける測定可能なＰａｐｐ値（すなわち、ゼロより大きな値）を意味する。幾つかの実施形態においては、「高められた透過性」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの決定に関して後記に記載されているアッセイにおいて２×１０−６ｃｍ／秒より大きなＰａｐｐ値を意味する。幾つかの実施形態においては、「高められた透過性」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの決定に関して後記に記載されているアッセイにおいて１×１０−６ｃｍ／秒より大きなＰａｐｐ値を���味する。代替的実施形態においては、「高められた透過性」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの決定に関して後記に記載されているアッセイにおいて２×１０−６ｃｍ／秒〜３０×１０−６ｃｍ／秒の範囲のＰａｐｐ値を意味する。
【００４３】
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害において、より優れた選択性を示す。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物の１以上は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに対して、β−ヘキソサミニダーゼに対する場合より選択的である。幾つかの実施形態においては、化合物の１以上は哺乳類β−ヘキソサミニダーゼに対する場合よりも哺乳類Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性を選択的に阻害する。幾つかの実施形態においては、Ｏ−Ｇｌｃ−ＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターはβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない。幾つかの実施形態においては、β−ヘキソサミニダーゼは哺乳類β−ヘキソサミニダーゼ、例えばラット、マウスまたはヒトβ−ヘキソサミニダーゼである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを「選択的」に阻害する化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性または生物学的機能を阻害するが、β−ヘキソサミニダーゼの活性または生物学的機能を実質的に阻害しない化合物である。例えば、幾つかの実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターはポリペプチドからの２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する。幾つかの実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターはＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに選択的に結合する。幾つかの実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターはタウタンパク質の過剰リン酸化を阻害し、および／またはＮＦＴの形成を阻害する。「阻害する」、「阻害」または「阻害し」は、１０％〜９０％のいずれかの値だけ減少すること、あるいは３０％〜６０％のいずれかの整数値だけ減少すること、あるいは１００％以上減少すること、あるいは１倍、２倍、５倍、１０倍またはそれ以上減少することを意味する。阻害は完全阻害である必要はないと理解されるべきである。幾つかの実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、細胞、組織もしくは器官（例えば、脳、筋肉または心臓（心）組織）または動物におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベル、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質レベルを上昇または増加させる。「上昇」または「増加」は、１０％〜９０％のいずれかの値だけ増加すること、あるいは３０％〜６０％のいずれかの整数値だけ増加すること、あるいは１００％以上増加すること、あるいは１倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、１００倍またはそれ以上増加することを意味する。幾つかの実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、１０〜１０００００の範囲、または１００〜１０００００の範囲、または１０００〜１０００００の範囲、または少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、または記載されている範囲内もしくは範囲付近のいずれかの値の、本明細書に記載されている選択性比を示す。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３もしくはＣ１−２アルキルもしくは−ＣＨ３であり、アルキルは、１〜３個の前記置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ３は、１〜３個のフルオロで所望により置換されていてもよいＣ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−７、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２アルキルである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ４は水素である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ４はＣ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＨ３である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ４は、フェニルで所望により置換されていてもよいエチルである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ５は、前記置換基の１つで所望により置換されていてもよいＣ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２アルキルまたは−ＣＨ３である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ５のアルキルはＣ５−またはＣ６−シクロアルキルで置換されている。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ５のアルキルは、ピリジニルで所望により置換されていてもよく、ここで、該ピリジニルは、−ＣＨ３で所望により置換されていてもよい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、Ｒ５のアルキルは、フェニルで所望により置換されていてもよく、ここで、該フェニルは、１、２または３個の前記置換基で所望により置換されていてもよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、該化合物は式（Ｉａ）：
【化３】
2015516420.tif 000004
【００５６】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して前記実施形態において定義されているとおりの定義を有する］の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態においては、該化合物は式（Ｉｂ）：
【化４】
2015516420.tif 000005
【００５８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して前記実施形態において定義されているとおりの定義を有する］の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００５９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルのもう１つの実施形態においては、
Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり、これは、
（１）フルオロ、
（２）モルホリノ、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジニル、
（５）（ａ）フルオロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルケニル、
（ｅ）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−５アルコキシ、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）フェニルオキシ、
（ｈ）ベンジルオキシ、および
（ｉ）Ｃ１−６アルキルフェニル
から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、から選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００６０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルのもう１つの実施形態においては、Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、（１）−ＮＯ２、（２）−ＮＨ２、（３）フルオロ、（４）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および（５）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００６１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルのもう１つの実施形態においては、Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、１）フルオロ、２）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および３）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジニルである。
【００６２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルのもう１つの実施形態においては、化合物は、実施例１〜１１、２０〜１１１、１１８、１１９および１２０またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルからなる群から選択される。
【００６３】
本発明はまた、式（ＩＩ）：
【化５】
2015516420.tif 000006
【００６４】
［式中、
各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または（ｃ）Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく；
Ｒ３は、所望により１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである］の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルを提供する。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルのもう１つの実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルまたは−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素または−ＣＨ３であり、Ｒ６は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３またはシクロペンチルである。
【００６６】
当業者により理解されるとおり、前記式（ＩＩ）はまた、代替的に、以下のとおりに表されうる。
【化６】
2015516420.tif 000007
【００６７】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＩＩ）の化合物に関して前記実施形態において定義されているとおりの定義を有する］またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態においては、化合物は式（ＩＩａ）：
【化７】
2015516420.tif 000008
【００６９】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＩＩ）の化合物に関して前記実施形態において定義されているとおりの定義を有する］の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態においては、化合物は式（ＩＩｂ）：
【化８】
2015516420.tif 000009
【００７１】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（ＩＩ）の化合物に関して前記実施形態において定義されているとおりの定義を有する］の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルである。
【００７２】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態においては、化合物は、実施例１２〜１９、１１２〜１１５および１１６またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルからなる群から選択される。
【００７３】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物中に取り込まれうる適当な放射性核種（すなわち、「検出可能な同位体」）には、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、２Ｈおよび３Ｈが、そして好ましくは１１Ｃが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の同位体標識化合物は、個々の用途に適した技術での検出を可能にする程度またはそれ以上で、検出可能な同位体で富化されていることを要するに過ぎない。この放射能標識化合物中に取り込まれる放射性核種は、その放射能標識化合物の具体的な用途に左右されるであろう。
【００７４】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、実施例１１８〜１２０またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルからなる群から選択され、更に詳細な実施形態においては、これらの化合物は１１Ｃで同位体標識されている。
【００７５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する可能性があり、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして存在する可能性があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特にｐ．１１１９−１１９０を参照されたい）。
【００７６】
本発明の化合物の塩は医薬上許容される塩であろう。しかし、他の塩も本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物が酸性である場合、適切な「医薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン  カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００７７】
塩基性形態である化合物の塩は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される無毒性酸から製造されうる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７８】
前記の医薬上許容される塩および他の典型的な医薬上許容される塩の製造は、Ｂｅｒｇら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９に、より詳細に記載されている。
【００７９】
本発明の化合物は薬理学的特性を有し、すなわち、化合物はＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害し、高い効力および高い透過性の両方を示しうるため、それらは、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病および他の神経変性疾患または症状ならびに関連タウオパシーの治療または予防において有用でありうる。関連タウオパシーには、筋委縮性側索硬化症、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症、好銀性顆粒痴呆（Ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ブルイット病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（１型脳内鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、パリド・ポント・ニグラル（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ）変性、グアムのパーキンソニズム痴呆複合、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病、変異クロイツフェルト−ヤコブ病、致死性家族性不眠症およびクールーを含む）、進行性皮質上（ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ）グリオーシス、進行性核上性麻痺、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎およびタングルオンリー（Ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ）痴呆が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
本発明の化合物は、パーキンソン病およびハンチントン病を含む神経変性疾患の治療にも有用でありうる。治療されうる他の症状としては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後タンパク質修飾により誘発され、影響され、またはいずれかの他の様態で該修飾のレベルに関連している症状が挙げられる。本発明の化合物は、そのような症状、および特に、限定的なものではないが、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルとの関連性が確認されている以下の症状の治療に有用でありうると予想される：移植片拒絶、特に、限定的なものではないが、固形臓器移植、例えば心臓、肺、腎臓、および膵臓移植（例えば、腎臓および肺同種移植）；癌、特に、限定的なものではないが、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌；ならびに非ホジキンリンパ腫およびメラノーマ；てんかん、疼痛、線維筋痛症または卒中、例えば、卒中後の神経保護のためのもの。
【００８１】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を選択的に阻害する化合物は、限定的なものではないが、以下のものを含む炎症に関連した疾患の治療にも使用されうる：炎症性疾患、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチに関連したＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞介在性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、血管炎、壊死性、皮膚および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、腎臓同種移植片、肺同種移植片、てんかん、疼痛、線維筋痛症、卒中および神経保護。
【００８２】
また、タンパク質Ｏ−ＧｌｎＮＡｃ修飾のレベルに影響を及ぼす化合物は、例えば、化学療法、放射線療法、強化された創傷治癒および熱傷治療、自己免疫疾患に対する療法もしくは他の薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）、または自己免疫疾患および移植片／移植拒絶の治療において使用される、免疫抑制を引き起こす通常の薬物の組合せの投与、あるいは受容体機能の先天性欠損または他の原因による免疫抑制を受けている個体における、免疫抑制に関連した疾患の治療に使用されうる。
【００８３】
本発明の化合物は、組織損傷もしくはストレス、細胞の刺激または細胞の分化の促進に関連した症状の治療においても有用でありうる。したがって、幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、限定的なものではないが以下のものを含む心組織におけるストレスが関わる種々の症状または医学的処置において治療的利益を得るために使用されうる：虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、介入性心臓処置、心臓バイパス手術、線維素溶解療法、血管形成術およびステント留置。
【００８４】
本発明は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを含む動物を治療するために使用されうる。しかし、本発明の化合物は、例えば鳥類種（例えば、ニワトリ）のような他の生物においても使用されうる。本発明の化合物は、ヒトにおける使用にも有効でありうる。「対象（被験者）」なる語、またはその代わりに本明細書中で「患者」と称される語は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味すると意図される。しかし、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の治療において使用されうる。したがって、本明細書中で用いる「対象（被験者）」は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどでありうる。対象は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性のモジュレーションを要する症状を有するか又はそのリスクを有する疑いがありうる。
【００８５】
１つの実施形態においては、アルツハイマー病および関連タウオパシー、緑内障、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、軽度認知障害、神経障害（末梢神経障害、自律神経障害、神経炎、糖尿病性神経障害を含む）ならびに癌からなる群から選択される疾患または障害の治療方法を提供し、該方法は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル、または化合物、塩もしくはエステルの医薬組成物の治療的有効量を、その投与を要する対象に投与することを含む。
【００８６】
アルツハイマー病および関連タウオパシー、緑内障、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、軽度認知障害、神経障害（末梢神経障害、自律神経障害、神経炎、糖尿病性神経障害を含む）ならびに癌の治療方法のもう１つの実施形態においては、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステル、または化合物もしくはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルを含む医薬組成物を、アルツハイマーの療法において使用されるもう１つの医薬上活性な化合物、例えばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）ならびにそれらの等価体および医薬上活性な異性体および代謝産物と共に、併発的、同時、連続的または別々に投与する。
【００８７】
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物または本発明の使用のための化合物は、いずれかの他の活性物質または医薬組成物と組合せて提供され、この場合、そのような組合せ療法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性をモジュレーションするのに、例えば、神経変性疾患、炎症疾患、心血管疾患または免疫調節疾患、または本明細書に記載されているいずれかの症状を治療するのに有用である。幾つかの実施形態においては、本発明の化合物または本発明の使用のための化合物は、アルツハイマー病の予防または治療において有用な１以上の物質と組合せて提供されうる。そのような物質の具体例には、限定的なものではないが以下のものが含まれる。
【００８８】
・アセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩ）、例えばアリセプト（登録商標）（ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ））、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ））、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ））、コグネックス（登録商標）（タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ））、ジメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）、フペルジン（Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ、フェンセリン（Ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）、デビオ（Ｄｅｂｉｏ）−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）、ザナペジル（Ｚａｎａｐｅｚｉｌ）（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン（ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ＮＰ７５５７など；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばＮａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ａｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）、メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））、ジメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）、ＳＧＳ−７４２、ネラメキサン（Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、デビオ（Ｄｅｂｉｏ）−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）など；
・ガンマ−セクレターゼインヒビターおよび／またはモジュレーター、例えばフルリザン（商標）（タレンフルルビル（Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）、ＭＰＣ−７８６９、Ｒ−フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ））、ＬＹ４５０１３９、ＭＫ  ０７５２、Ｅ２１０１、ＢＭＳ−２８９９４８、ＢＭＳ−２９９８９７、ＢＭＳ−４３３７９６、ＬＹ−４１１５７５、ＧＳＩ−１３６など；
・ベータ−セクレターゼインヒビター、例えばＡＴＧ−Ｚ１、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１など；
・アルファ−セクレターゼアクチベーター、例えばＮＧＸ２６７など；
・アミロイド−β凝集および／または線維化インヒビター、例えばＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（３ＡＰＳ、トラミプロサート（Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＡＺＤ−１０３、ＰＢＴ２、セレアクト（Ｃｅｒｅａｃｔ）、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＰＰＩ−５５８など；
・タウ凝集インヒビター、例えばメチレンブルーなど；
・微小管安定化剤、例えばＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタクセルなど；
・ＲＡＧＥインヒビター、例えばＴＴＰ４８８など；
・５−ＨＴ１ａ受容体アンタゴニスト、例えばキサリプロデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）、レコゾタン（Ｌｅｃｏｚｏｔａｎ）など；
・５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト、例えばＰＲＸ−０３４１０など；
・キナーゼインヒビター、例えばＳＲＮ−００３−５５６、アムフリンダミド（ａｍｆｕｒｉｎｄａｍｉｄｅ）、ＬｉＣｌ、ＡＺＤ１０８０、ＮＰ０３１１１２、ＳＡＲ−５０２２５０など；
・ヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体、例えばバピネウズマブ（Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）（ＡＡＢ−００１）、ＬＹ２０６２４３０、ＲＮ１２１９、ＡＣＵ−５Ａ５など；
・アミロイドワクチン、例えばＡＮ−１７９２、ＡＣＣ−００１など；
・神経保護物質、例えばセレブロリシン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、フペルジン（Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａなど；
・Ｌ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えばＭＥＭ−１００３など；
・ニコチン酸受容体アンタゴニスト、例えばＡＺＤ３４８０、ＧＴＳ−２１など；
・ニコチン酸受容体アゴニスト、例えばＭＥＭ  ３４５４、ネフィラセタム（Ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）など；
・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、例えばＡｖａｎｄｉａ（登録商標）（ロスグリタゾン（Ｒｏｓｇｌｉｔａｚｏｎｅ））など；
・ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）インヒビター、例えばＭＫ−０９５２など；
・ホルモン補充療法、例えばエストロゲン（プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ））など；
・モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）インヒビター、例えばＮＳ２３３０、ラサジリン（Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、ＴＶＰ−１０１２など；
・ＡＭＰＡ受容体モジュレーター、例えばアンパレックス（Ａｍｐａｌｅｘ）（ＣＸ  ５１６）など；
・神経成長因子またはＮＧＦ増強剤、例えばＣＥＲＥ−１１０（ＡＡＶ−ＮＧＦ）、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど；
・下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を妨げる物質、例えばリュープロリド（ＶＰ−４８９６）など；
・ＧＡＢＡ受容体モジュレーター、例えばＡＣ−３９３３、ＮＧＤ  ９７−１、ＣＰ−４５７９２０など；
・ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニスト、例えばＳＢ−７３７５５２（Ｓ−８５１０）、ＡＣ−３９３３など；
・ノルアドレナリン放出物質、例えばＴ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど。
【００８９】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターは、一般に経口投与される。化合物は、１〜４回／日、好ましくは１または２回／日のレジメ（投与計画）で投与されうる。この投与レジメは、最適治療応答を与えるように調節されうる。しかし、いずれかの特定の対象に関する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動する可能性があり、使用される具体的な化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用持続時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の症状の重症度ならびに治療を受ける宿主を含む種々の要因に左右される、と理解されるであろう。
【００９０】
本発明の化合物または本発明の使用のための化合物を含む組成物も本発明の範囲内であると意図される。本明細書中で用いる「組成物」なる語は、特定量の特定成分を含む産物、および特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の産物を含むと意図される。医薬組成物に関するそのような語は、有効成分と担体を構成する不活性成分とを含む産物、および任意の２以上の成分の組合せ、複合化または凝集から或いは１以上の成分の解離から或いは１以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的または間接的に得られる任意の産物を含むと意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および１以上の医薬上許容される担体を混合することにより製造される任意の組成物を含む。「医薬上許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の残りの成分に適合性でなければならず、その被投与者に対して有害でないことを意味する。化合物「の投与」および／または「を投与する」なる語は、本発明の化合物または医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルを対象に与えることを意味すると理解されるべきである。本発明の医薬組成物は、外用、腸内または非経口適用に適した有機または無機担体または賦形剤と混合された有効成分としての本発明の化合物の１以上を含有する医薬製剤の形態、例えば、固体、半固体または液体形態で使用されうる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤（エマルション）、懸濁剤および使用に適した任意の他の形態のための通常の無毒性の医薬上許容される担体と共に配合されうる。使用されうる担体としては、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、および固体、半固体または液体形態の製剤の製造における使用に適した他の担体が挙げられ、また、補助剤、安定化剤、濃稠化剤および着色剤ならびに香料が使用されうる。目的の活性化合物は、疾患の過程または症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【００９１】
経口投与または注射による投与のために本発明の新規組成物が配合される液体形態には、水溶液、適切に香味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および乳剤（これらは、許容される油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油を含有し、あるいは静脈内使用に適した可溶化剤または乳化剤を含有する）、ならびにエリキシル剤および類似医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のための適切な分散または懸濁化剤には、合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【００９２】
本発明はまた、哺乳動物、例えばげっ歯類、非ヒト霊長類またはヒトにおけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの診断イメージング（すなわち、中枢占有の測定）のための方法を提供し、該方法は、実施例１１８〜１２０またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルから選択される同位体標識化合物の有効量を、そのような診断イメージングを要する哺乳動物に投与することを含む。
【００９３】
本発明はまた、哺乳動物、例えばげっ歯類、非ヒト霊長類またはヒトにおける脳の診断イメージングのための方法を提供し、該方法は、実施例１１８〜１２０またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルから選択される同位体標識化合物の有効量を、そのような診断イメージングを要する哺乳動物に投与することを含む。
【００９４】
本発明はまた、哺乳類組織、例えば脳におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの検出または定量のための方法を提供し、該方法は、そのような検出が望まれる哺乳類組織を、実施例１１８〜１２０またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルから選択される同位体標識化合物の有効量と接触させることを含む。
【００９５】
本発明は、部分的には、通常の探索および診断イメージング用途において有用であるだけでなく、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素を標識するための及び未標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターと競合させるためのインビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用である放射能標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターを開発するためのものである。脳および他の組織におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ特異的イメージを与える１８Ｆまたは１１Ｃ標識放射性トレーサーを使用して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素を飽和させるのに必要な用量が、ヒトにおけるＰＥＴ放射性トレーサーイメージの遮断により決定されうる。特に、未標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの血漿中濃度／占有度の関係を決定する方法を提供し、ここで、該方法は、実施例１１８〜１２０またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルから選択される同位体標識化合物の有効量を、対象、例えばヒトに投与することを含む。前記のとおり、本化合物中に取り込まれうる放射性核種には、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆおよび３Ｈが、そして好ましくは１１Ｃが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本発明の前記方法の１つの実施形態においては、哺乳動物は、例えば、げっ歯類、非ヒト霊長類またはヒトである。
【００９７】
本発明の前記方法のもう１つの実施形態においては、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの診断イメージングは、ＰＥＴイメージング、磁気共鳴イメージングまたはオートラジオグラフィーを実施することにより行われる。
【００９８】
本発明の同位体標識化合物は、診断イメージング、基礎研究および放射線治療用途に潜在的に有用である。可能な診断イメージングおよび放射線治療用途の具体例には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの位置、相対活性または存在量の決定、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのラジオイムノアッセイ、および哺乳動物の脳におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの分布を決定するためのオートラジオグラフィーが含まれる。
【００９９】
特に、これらの同位体標識化合物、特に、実施例１１８〜１２０またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボ加水分解性エステルの化合物は、陽電子放出放射性核種である１１Ｃで標識されている場合、生きたヒトおよび実験動物の脳におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのＰＥＴイメージングに有用である。これらの同位体標識化合物は、酵素への結合に関する未標識薬物と放射能標識化合物との競合により、インビボでのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅとの未標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの相互作用を研究するための研究手段として使用されうる。これらのタイプの研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ占有と未標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの用量との関連性を決定するために、および未標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの種々の用量による酵素の遮断の持続時間を研究するために有用である。臨床手段としては、放射能標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの臨床的に有効な量を定めるのを助けるために使用されうる。動物実験においては、放射能標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターは、臨床開発のために選ばれる潜在的薬物候補を選択するための有用な情報を得るために使用されうる。放射能標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターはまた、生きたヒトの脳および生きた動物の脳における並びに組織サンプルにおけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの領域分布および濃度を研究するためにも使用されうる。放射能標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ濃度の、疾患に関連した又は薬理学的に関連した変化を研究するためにも使用されうる。
【０１００】
例えば、この放射能標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターのようなＰＥＴトレーサーは、以下の情報を得るために、現在利用可能なＰＥＴ技術と共に使用されうる：対象（被験者）における候補Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターによる受容体占有のレベルと臨床効力との間の関連性；長期臨床研究の開始前のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの臨床試験のための用量選択；構造的に新規なＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの、比較による効力；Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターおよび他の物質での臨床標的の治療中のインビボアフィニティおよび密度に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの影響の研究；例えばアルツハイマー病の活動期中の、有効な治療および無効な治療中の、および寛解中のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの密度および分布の変化；ならびにＣＮＳ障害、神経変性疾患（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅが関わっているもの）のイメージングにおける、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ発現および分布の変化など。
【０１０１】
前記のとおり、アルツハイマー病および後記の多数の関連タウオパシーはＮＦＴの発生により部分的に特徴づけられること、ならびに例えばＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを調節することによりタウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを調節するメカニズムの機能不全はＮＦＴの形成および関連神経変性において非常に重要でありうることが十分に確認されている。したがって、本発明の放射能標識化合物はまた、アルツハイマー病および前記の関連タウオパシー、緑内障、統合失調症ならびに癌を含む、ＮＦＴ形成に関連した種々の神経および精神障害に関する診断イメージングにおいて有用である。
【０１０２】
探索または診断イメージング物質としての本化合物の使用のために、放射能標識化合物は、医薬組成物中で、単独でまたは１以上の医薬上許容される担体または希釈剤と共に、所望によりミョウバンのような公知アジュバントを医薬組成物中に伴って、標準的な医薬慣例に従い、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されうる。そのような組成物は、経口または非経口に、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路で投与されうる。好ましくは投与は静脈内投与である。短寿命の陽電子放射放射性核種で標識された放射性トレーサーは、一般にそれらの合成の１時間以内に静脈内注射により投与される。用いられる放射性核種の半減期が短いので（１１Ｃおよび１８Ｆは、それぞれ、２０分および１１０分）、これが必要となる。
【０１０３】
本発明の放射能標識インヒビターがヒト対象に投与される場合、診断イメージングに必要な量は、通常処方医により決定され、投与量は、一般に個々の対象の年齢、体重および応答ならびに放射性核種からの放射の量によって変動するであろう。しかし、ほとんどの場合、有効量は、約１〜１０ｍＣｉの範囲の放射をもたらすのに十分な化合物の量となろう。
【０１０４】
１つの典型的な適用においては、投与は、１日当たり約０．００５μｇ／ｋｇ体重〜約５０μｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０２μｇ／ｋｇ体重〜約７μｇ／ｋｇ体重の放射能標識化合物の量で行われる。本組成物を含む個々の分析用投与量は、約０．５μｇ〜約１００μｇの同位体標識化合物を含む。好ましくは、投与量は、約１μｇ〜約５０μｇの同位体標識化合物を含む。
【０１０５】
診療所において被験者（対象）に対してＰＥＴイメージング研究を行う場合、以下の例示的方法が用いられうる。被験者に、後記のとおりにベースラインスキャンを行い、ついで、実験日の前に所望の時間にわたり未標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターを被験者に予備投与し、水分摂取は任意に行えるようにして被験者を少なくとも１２時間絶食させる。２０Ｇの２インチ静脈カテーテルを放射性トレーサーの投与のために対側尺骨静脈内に挿入する。
【０１０６】
被験者をＰＥＴカメラ内に配置し、［１５Ｏ］Ｈ２Ｏのトレーサー用量を静脈カテーテルを介して投与する。このようにして得られたイメージを使用して、脳または他の関心領域を含むように被験者が正しく配置されたことを確認する。ついで同位体標識Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビター、例えば、１１Ｃ（＜１０ｍＣｉ）で標識された化合物を静脈カテーテルを介して投与する。１８０分間までのイメージを得る。放射性トレーサーの注射の１０分以内およびイメージングセッションの終了時に、臨床候補体の血漿中濃度を決定するために１ｍｌの血液サンプルを得る。
【０１０７】
放射性トレーサーの分布を決定するために、関心領域（ＲＯＩ）を、例えば脳および中枢神経系を含む再構成イメージ上に描写する。これらの領域を用いて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの非存在下または種々の検査注入用量の臨床候補体の存在下で得られた時間活性曲線を作成する。データを放射活性／単位時間／単位体積（μＣｉ／ｃｃ／ｍＣｉ注射用量）として表す。放射性トレーサーの注射の７０分後から得られた関心領域において得られたデータから阻害曲線を作成する。この時点で、非特異的結合のクリアランスは定常状態に達している。用量−速度／阻害曲線を以下の式に曲線フィッティングさせることにより、ＩＤ５０値を得る。
【０１０８】
Ｂ＝Ａ０−Ａ０＊Ｉ／（ＩＤ５０＋Ｉ）＋ＮＳ          （ｉｉｉ）
（式中、Ｂは、臨床候補体の各用量に関する組織における放射性トレーサーの％−用量／ｇであり、Ａ０は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターの非存在下の組織における特異的結合放射性トレーサーであり、Ｉはアンタゴニストの注射用量であり、ＩＤ５０は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに結合する特異的放射性トレーサーの５０％を阻害する化合物の用量であり、ＮＳは非特異的結合放射性トレーサの量である）。
【０１０９】
本発明のもう１つの実施形態においては、後記のとおりの本発明の化合物の製造方法を提供する。例えば、化合物は、後記のとおり、化合物の前駆体から、当技術分野でよく知られた合成化学技術を用いて製造されうる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４を参照されたい）。本発明の同位体標識化合物は、例えば基質分子内に前記同位体を取り込ませることにより製造される。これは、試薬内に含有される原子の１以上が、核リアクター、サイクロトロンなどのような放射能源内にそれらを配置することにより放射活性にされた試薬を使用することにより達成される。また、例えば２Ｈ２Ｏ、３Ｈ３Ｃｌ、１４Ｃ６Ｈ５Ｂｒ、ＣｌＣＨ２１４ＣＯＣｌなどのような多数の同位体標識試薬が商業的に入手可能である。ついで、後記のとおり、同位体原子を本発明の化合物内に取り込ませるために、同位体標識試薬を標準的な有機化学合成技術において使用する。
【０１１０】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物においては、原子はそれらの天然同位体存在度を示し、あるいは原子の１以上は、同じ原子番号を有するが天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体において人工的に富化されうる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての適当な同位体変動を含むと意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、インビボ半減期の延長または投与要件の軽減のような或る治療的利益をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準体として有用な化合物を与えうる。一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に含まれる同位体富化化合物は、当業者によく知られた通常の技術により、またはスキームおよび実施例に記載されているものに類似した方法により、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、過度な実験を伴うことなく製造されうる。
【０１１１】
実施例
本明細書に開示されている本発明は以下の製造例および実施例により例示されるが、これらは開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１１２】
以下の実施例および化学的説明において用いられている略語は以下のとおりである。
【０１１３】
略語
ＡＩＢＮ  ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＡＳＴ    ＝  （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ＝  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ  ＝  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ  ＝  デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルオージナン
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  ＝  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＢＳ  ＝  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＭＢＢｒ  ＝  パラ−メトキシベンジルブロミド
ＴＢＡＢ  ＝  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＦ  ＝  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ  ＝  トリエチルアミン
ＴＥＡＦ  ＝  テトラエチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＭＰＯ  ＝  ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシフリーラジカル
ＴＦＡ  ＝  ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン。
【０１１４】
中間体の合成
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−イソチオシアナート−β−Ｄ−グルコピラノース
【化９】
2015516420.tif 000010
【０１１５】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセタート塩酸塩（４）を、刊行物：Ｄ．Ｊ．Ｓｉｌｖａら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４（１６），５９２６−５９２９に従い化合物１から製造した。
【化１０】
2015516420.tif 000011
【０１１６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセタート（５）を、刊行物：Ｍ．Ｖ．Ｇｏｎｚａｌｅｚら．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８６，１５４，４９に従い化合物４から製造した。
【０１１７】
実施例１
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化１１】
2015516420.tif 000012
【０１１８】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセタート：
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセタート（２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（４６０ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７５ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で加えた。３時間撹拌後、反応混合物をＴＦＡ（１．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、化合物（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセタートを黄色油として得た（１．６５ｇ，８５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２４−６．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，９Ｈ）。
【化１２】
2015516420.tif 000013
【０１１９】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセタート（１．６５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌して固体を得た。これを濾過により集め、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物を淡黄色固体として得た（１．０５ｇ，９４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４８．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３３−６．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ  １Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ）。
【化１３】
2015516420.tif 000014
【０１２０】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１１ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６６５ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の２〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．０ｇ，６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３３−６．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【化１４】
2015516420.tif 000015
【０１２１】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（５６８ｍｇ，１６．６ｍｍｏｌ，７０％）を１５℃で加え、ついで１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２．２２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の１０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色油として得た（１．２ｇ，６４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．２７−６．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【化１５】
2015516420.tif 000016
【０１２２】
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（９．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（８．２７ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を、ジクロロメタン中の１〜２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色油として得た（７．０ｇ，８６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．２６−６．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【化１６】
2015516420.tif 000017
【０１２３】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルバルデヒド）：
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（４６１ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（２０１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色シロップとして得た（３２０ｍｇ，純度７５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．１１−６．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．６７（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．００−３．０４（ｓ，６Ｈ）。
【化１７】
2015516420.tif 000018
【０１２４】
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２つのジアステレオマーの混合物）：
ＴＢＡＦ（１０７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および４オングストローム  モレキュラーシーブのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルバルデヒド（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ３（２３０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で加えた。０℃で４時間撹拌後、反応混合物をブライン（３０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の２〜３％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色シロップとして得た（３００ｍｇ，６５％，ジアステレオマーの混合物；キラル−ＨＰＬＣにより速く溶出する異性体：遅く移動する異性体＝１：２）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．２５−６．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６９（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８３（ｍ，８Ｈ），２．９９−３．００（ｍ，６Ｈ）。
【化１８】
2015516420.tif 000019
【０１２５】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（前工程からの２つのジアステレオマーの混合物）（４００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で室温で１時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  分取ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ  ５μｍ；移動相，０．０３％  ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％から１０分間で４５％までとなるＣＨ３ＣＮ）を含有する水；検出器，ＵＶ  ２２０ｎｍ］下の分取ＨＰＬＣにより精製して、以下のものを得た：
白色固体としての（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（速く溶出する異性体，６２ｍｇ，２７％）：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．１９−６．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）；
白色固体としての（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（遅く溶出する異性体，５５ｍｇ，２４％）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２５−６．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【化１９】
2015516420.tif 000020
【０１２６】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（４５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）で０℃で１０分間処理し、ついでＣＨ３Ｉ（３００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１時間後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の２％〜１０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９２ｍｇ，４０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１２７】
実施例２
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化２０】
2015516420.tif 000021
【０１２８】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（４１３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）で０℃で１０分間処理し、ついでＣＨ３Ｉ（２７８ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１時間後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の２％〜１０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９６ｍｇ，４５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
実施例３および４
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化２１】
2015516420.tif 000022
【０１３０】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセタート：
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アルミニウムクロリド（１００ｇ，２６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中の溶液に、メチルイソチオシアナート（２１ｇ，２８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９ｇ，２８７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１２時間撹拌した後、得られた溶液をＴＦＡ（１１０ｇ，０．９６ｍｏｌ）で室温で一晩処理し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を黄色油として得た（１５０ｇ，８７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３１−６．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．００（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，９Ｈ）。
【化２２】
2015516420.tif 000023
【０１３１】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセタート（１５０ｇ，４１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）中の溶液を、炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌して固体を得た。これを濾過により集め、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物を黄色固体として得た（８５ｇ，８７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．１４−６．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【化２３】
2015516420.tif 000024
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８５ｇ，３６３ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）中の溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（１１７．７ｇ，５４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３．３ｇ，７２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を４５℃で一晩撹拌し、ついで真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（９０ｇ，７４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．１４−６．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【化２４】
2015516420.tif 000025
【０１３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（３０ｇ，９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５５０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．２ｇ，１８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、ついで真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｇ，５０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．１０−６．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【化２５】
2015516420.tif 000026
【０１３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（２４ｇ，５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（５．８ｇ，１６９ｍｍｏｌ，鉱油により７０％分散している）で０℃で３０分間処理し、ついで（ブロモメチル）ベンゼン（２８．６ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を加えた。更に１５℃で３時間後、反応を氷−Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％〜１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（２２．６ｇ，６７％）を黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【化２６】
2015516420.tif 000027
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（２２ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（１８．４ｇ，７０ｍｍｏｌ）で室温で４時間処理した。反応をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１６．４ｇ，９１％）を黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【化２７】
2015516420.tif 000028
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ＤＭＳＯ（１９．４ｇ，２４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液を、オキサリルジクロリド（２３．５ｇ，１８７ｍｍｏｌ）でＮ２雰囲気下−７８℃で１時間処理し、ついでｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１６ｇ，３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた溶液を−３０℃で４時間撹拌し、ついでトリエチルアミン（３７．７ｇ，３７３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−２０℃で１時間撹拌した後、反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマートを黄色シロップとして得、更に精製することなく次工程に使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３．０。
【化２８】
2015516420.tif 000029
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ＴＢＡＦ（３．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）および４オングストロームのモレキュラーシーブ（３．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついでＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマートおよびＴＭＳ−ＣＦ３（２２．１ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０時間後、追加的なＴＢＡＦ（１６．３ｇ，６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。濾過後、濾液をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（７．８ｇ，２工程で４３％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより４：６と決定された）を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．１２−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【化２９】
2015516420.tif 000030
【０１３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（２．４ｇ，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、撹拌下、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。１５℃で３０分間後、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６３５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（１．８ｇ，６２％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより４：６と決定された）を白色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ７０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．１３（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，９Ｈ）．
【化３０】
2015516420.tif 000031
【０１３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（９００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，９０ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で４時間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を真空下で除去して残渣を得、これを、石油エーテル中の３％〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（６２０ｍｇ，７２％，２つの異性体，比＝４：６，１ＨＮＭＲによる決定）を白色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７３．９．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．２７（ｍ，１２Ｈ），７．１９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．１７（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７１（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，９Ｈ）。
【化３１】
2015516420.tif 000032
【０１４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（５２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（５９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を０℃で加えた。１５分後、Ｈ３ＰＯ２（５１５ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。５℃で更に１時間後、反応を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２％〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（２３８ｍｇ，４７％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより４：６と決定された）を白色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６５９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．２９（ｍ，１２Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．２２（ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，９Ｈ）。
【化３２】
2015516420.tif 000033
【０１４１】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（２３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、ＢＣｌ３（３．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−７８℃で２時間処理した。反応をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で中和した。減圧下で濃縮後、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、前記の２つの化合物の混合物を得た。以下の条件（カラム，Ｓｕｎ  ｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８；移動相，０．０３％  ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％から１０分間で４５％まで）を含有する水；検出器，ＵＶ  ２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによる分離は以下のものを与えた：白色固体としての（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３２ｍｇ，２４％，ＨＰＬＣにより速く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，３Ｈ）；６．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）；および白色固体としての（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェノキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（４５ｍｇ，３４％，ＨＰＬＣにより遅く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，３Ｈ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
実施例５
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化３３】
2015516420.tif 000034
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（３５ｇ，７８ｍｍｏｌ）（実施例３、工程４の合成に従い製造される）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（７０％，８ｇ，２３３ｍｍｏｌ）で５℃で３０分間処理し、ついでアリル−Ｂｒ（２８ｇ，２３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１５℃で１．５時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の５％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（３２ｇ，７８％）を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．３８（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【化３４】
2015516420.tif 000035
【０１４４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１０４ｇ，１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の溶液をＴＢＡＦ（７７ｇ，２９６ｍｍｏｌ）で２０℃で６時間処理し、ついで反応を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の５％〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（７２ｇ，８８％）を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．３８（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．４５（ｍ，６Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【化３５】
2015516420.tif 000036
【０１４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ＤＭＳＯ（４５ｇ，５８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、撹拌下、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でオキサリルジクロリド（５５ｇ，４３５ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で１時間後、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（３０ｇ，７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−３０℃で４時間撹拌し、ついでトリエチルアミン（７３ｇ，７２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−２０℃で更に１時間撹拌後、反応を水（３００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマートを黄色シロップとして得、これを、更に精製することなく次工程に使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１３．０。
【化３６】
2015516420.tif 000037
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ＴＢＡＦ（５．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）および４オングストロームのモレキュラーシーブ（５．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマートおよびＴＭＳ−ＣＦ３（５１ｇ，３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を加えた。室温で１２時間撹拌後、追加的なＴＢＡＦ（３７ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。濾過後、濾液をブライン（１００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１６．８ｇ，２工程で４８％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより４：６と決定された）を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．１８−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．１９（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２４（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５３（ｍ，９Ｈ）。
【化３７】
2015516420.tif 000038
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１６ｇ，３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６．６ｇ，２６４ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（９．２ｇ，１９８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温で加えた。６０℃で１２時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１％〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（５．２ｇ，３９％）を淡黄色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．０．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【化３８】
2015516420.tif 000039
【０１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、撹拌下Ｎ２雰囲気下、０℃でＬｉＨＭＤＳ（０．４５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。１０℃で３０分間後、ＣＨ３Ｉ（７９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１％〜８％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマートを白色固体として得た（８７ｍｇ，５６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【化３９】
2015516420.tif 000040
【０１４９】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（８７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、ＭｅＭｇＣｌ（１．１ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中３Ｍ）で室温で１時間処理した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）溶液でクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これを、ジクロロメタン中の４％〜１０％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ，６４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
実施例６
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化４０】
2015516420.tif 000041
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバマート：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３５．０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の１５℃に冷却されたＤＭＦ（３００ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ），Ｂｏｃ２Ｏ（６１．５ｇ，２８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ついでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を〜３５℃で減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１，ついでＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：５）によりシリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバマートを白色固体として得た（３１．５ｇ，収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【化４１】
2015516420.tif 000042
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバマート：
前記物質（５．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１．５７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．８２ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバマートを白色固体として得た（５．０８ｇ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【化４２】
2015516420.tif 000043
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート（２４ｇ，５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（５．３ｇ，１５６ｍｍｏｌ，７０％（鉱油により分散））で０℃で３０分間処理し、ついで３−ブロモプロパ−１−エン（１８．７ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で更に２時間後、反応を氷−Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％〜１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物（２２．６ｇ，８０％）を黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．１７（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
【化４３】
2015516420.tif 000044
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート（２２ｇ，４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（２１．２ｇ，８１ｍｍｏｌ）で室温で４時間処理した。反応をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０％〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物（１５．６ｇ，９０％）を黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．９３（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．１８（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．０４（ｍ，６Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【化４４】
2015516420.tif 000045
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート：
ＤＭＳＯ（２１．８ｇ，２８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、撹拌下Ｎ２雰囲気下、−７８℃でオキサリルジクロリド（２６．５ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で１時間後、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート（１５ｇ，３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を−３０℃で４時間撹拌し、ついでトリエチルアミン（３５．４ｇ，３５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−２０℃で更に１時間撹拌後、反応を水（３００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマートを黄色シロップとして得、これを、更に精製することなく次工程に使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２７．０。
【化４５】
2015516420.tif 000046
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート：
ＴＢＡＦ（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４オングストロームのモレキュラーシーブ（２．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマートおよびＴＭＳ−ＣＦ３（２４．９ｇ，１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を加えた。室温で１２時間撹拌後、追加的なＴＢＡＦ（１８．３ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。濾過後、濾液をブライン（１００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物（８．７ｇ，２工程で５０％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより４：６と決定された）を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０９−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．０３−５．８４（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．１７（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，５Ｈ），４．１６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【化４６】
2015516420.tif 000047
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート（８ｇ，１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２．９ｇ，１２８ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（４．４ｇ，９６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温で加えた。６０℃で１２時間撹拌後、反応をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１％〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート（２．７ｇ，４０％）を淡黄色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．０．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【化４７】
2015516420.tif 000048
【０１５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、撹拌下、ＬｉＨＭＤＳ（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）で０℃で３０分間処理し、ついでＣＨ３Ｉ（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１％〜８％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ，６９％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ６．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化４８】
2015516420.tif 000049
【０１６０】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバマート（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で室温で一晩処理した。揮発物の除去を真空下で行って残渣を得、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）中の濃アンモニア溶液で中和した。真空下で濃縮した後、粗製残渣をジクロロメタン中の１％〜５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ，７４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
実施例７および８
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化４９】
2015516420.tif 000050
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（９００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液をＫＨＭＤＳ（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）で０℃で２０分間処理し、ついで１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６３２ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に２時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル中の３％〜３５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物（７３８ｍｇ，６３％）を白色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【化５０】
2015516420.tif 000051
【０１６３】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（６４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）で室温で１時間処理した。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（３５５ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【化５１】
2015516420.tif 000052
【０１６４】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−アミノフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−ニトロフェノキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，２０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で４時間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を真空下で除去した。残渣を以下の条件（カラム，Ｓｕｎ  ｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８；移動相，０．０５％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（２５％から１１分間で５５％まで）を含有する水；検出器，ＵＶ２２０ｎｍ）の逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を白色固体として得た（６７ｍｇ，４２％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
実施例９
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化５２】
2015516420.tif 000053
【０１６６】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（９３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をＫＨＭＤＳ（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）で０℃で１０分間処理し、ついで１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を以下の条件（カラム，Ｓｕｎ  ｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８；移動相，０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（２５％から１０分間で５５％まで）を含有する水；検出器，ＵＶ２２０ｎｍ）の逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（６５ｍｇ，５０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０１６７】
実施例１０および１１
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化５３】
2015516420.tif 000054
【０１６８】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１１ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６６５ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌後、得られた混合物を真空下で濃縮し、これを、ジクロロメタン中の２〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１．０ｇ，６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．３３−６．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
【化５４】
2015516420.tif 000055
【０１６９】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（５６８ｍｇ，１６．６ｍｍｏｌ，７０％）を１５℃で加え、ついで１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２．２２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の１０〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色油として得た（１．２ｇ，６４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ．４Ｈ），６．２７−６．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【化５５】
2015516420.tif 000056
【０１７０】
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（９．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（８．２７ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去の後、残渣を、ジクロロメタン中の１〜２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色油として得た（７．０ｇ，８６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．２６−６．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【化５６】
2015516420.tif 000057
【０１７１】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルバルデヒド：
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（４６１ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（２０１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）によりクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、生成物を黄色シロップとして得た（３２０ｍｇ，純度７５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．１１−６．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．６７（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．００−３．０４（ｓ，６Ｈ）。
【化５７】
2015516420.tif 000058
【０１７２】
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルバルデヒド（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．３ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性，２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１〜２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色シロップとして得た（２５０ｍｇ，７４％，２つのジアステレオマー，速く移動するもの：遅く移動するもの＝１：５）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．２９−６．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【化５８】
2015516420.tif 000059
【０１７３】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン：
（Ｓ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール（４５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）（２つのジアステレオマー、比は１Ｈ  ＮＭＲにより１：５）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、水素化ナトリウム（７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，６０％（鉱油により分散））で０℃で３０分間処理し、ついでヨードメタン（２５５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間維持後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０％〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を淡黄色油として得た（３００ｍｇ，６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，３Ｈ）。
【化５９】
2015516420.tif 000060
【０１７４】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で１時間処理した。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、前記の２つの化合物の混合物を得た。以下の条件（カラム，Ｓｕｎ  ｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ．Ｃ１８；移動相，０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１５％から８分間で４５％まで）を含有する水；検出器，ＵＶ２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（６．８ｍｇ，７％，速く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；および白色固体としての（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５８ｍｇ，５６％，遅く溶出する異性体）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例１２および１３
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化６０】
2015516420.tif 000061
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（２０ｇ，４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（１０．７ｇ，４４６ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、ついで１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（３６ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（５×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色液体として得た（２１ｇ，６８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６８９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１０−６．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．４７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
【化６１】
2015516420.tif 000062
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１．５４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（１．１７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．８ｇ，６２％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７５．２，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０８−６．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．７１（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【化６２】
2015516420.tif 000063
【０１７８】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（７８０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の混合物を、ＮＢＳ（６２０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。反応混合物を塩酸で酸性（ｐＨ３）に調節し、ついでジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の２０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ，５８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８９．０，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０８−６．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，５Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【化６３】
2015516420.tif 000064
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（６００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１９８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液をＥＤＣ（３９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）で室温で２時間処理した。反応をブライン（３０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の１０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（５５０ｍｇ，８５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【化６４】
2015516420.tif 000065
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−アセチル−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（６３１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、メチルマグネシウムブロミド（０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）で室温で１時間処理した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を淡黄色シロップとして得た（４１０ｍｇ，７０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【化６５】
2015516420.tif 000066
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−アセチル−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（１１７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（１４５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を５０℃で２時間撹拌し、ついでＮａＢＨ４（１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に２時間後、反応を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を黄色シロップとして得、これを、更に精製することなく次工程において使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６５６．０。
【化６６】
2015516420.tif 000067
【０１８２】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、得られた粗製ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマートをＴＦＡ（１ｍＬ）で室温で一晩処理した。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、前記の２つの化合物の混合物を得た。以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ  ５μｍ；移動相，０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％から１０分間で４５％）を含有する水；検出器，ＵＶ２２０ｎｍ］での分取ＨＰＬＣによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５．７ｍｇ，５％，速く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；および白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）エチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１０．４ｍｇ，１０％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例１４および１５
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化６７】
2015516420.tif 000068
【０１８４】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１００ｇ，０．４ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（１１０ｇ，３．２ｍｏｌ，７０％（鉱油により分散））で０℃で３０分間処理し、ついでＢｎＢｒ（４１０ｇ，２．４ｍｏｌ）を滴下した。室温で更に２時間維持後、混合物を氷−水（１．５ｋｇ）中にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の１０％〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（１６６ｇ，８０％）を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．４８（ｍ，１５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８６（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）。
【化６８】
2015516420.tif 000069
【０１８５】
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（１６６ｇ，０．３ｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（１Ｌ）およびＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、無水ＺｎＣｌ２（３５３ｇ，２．６ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で更に２時間維持した後、反応物を氷−冷Ｈ２Ｏ（１．５ｋｇ）中にゆっくり注ぎ、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、揮発物を高真空により蒸留除去して粗製アセタート（１６０ｇ，（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．０）を褐色油として得た。前記粗製アセタートのメタノール（１Ｌ）中の溶液をＫ２ＣＯ３（１８ｇ，０．１３ｍｏｌ）で３０℃で８時間処理し、濾過後、溶媒を真空下で濾去して残渣を得、これを、石油エーテル中の２０％〜３０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（１０８ｇ，２工程で７９％）を黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．４３（ｍ，１０Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８１（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。
【化６９】
2015516420.tif 000070
【０１８６】
Ｎ−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（１．４ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の激しい撹拌混合物に、ＮＢＳ（６５４ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３（５００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）によりクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製アルデヒドを得、これを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（１．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、得られた溶液を真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色油として得た（１．１６ｇ，６３％，Ｅ／Ｚ＝１：１（１Ｈ  ＮＭＲによる））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．２１（ｍ，１０Ｈ），６．２３−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６１（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
【化７０】
2015516420.tif 000071
【０１８７】
Ｎ−（１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
ＴＢＡＦ（１７３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および４Ａ  モレキュラーシーブズ（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、ついで、Ｎ−（（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（９３９ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の２０％〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（３００ｍｇ，３８％，２つの異性体，１Ｈ  ＮＭＲにより１：１）を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６００．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１−７．５５（ｍ，１０Ｈ），６．２５−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．８２（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。
【化７１】
2015516420.tif 000072
【０１８８】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン：
Ｎ−（１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（５ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を淡黄色シロップとして得た（２１０ｍｇ，８５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５−７．２１（ｍ，１０Ｈ），６．２８−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。
【化７２】
2015516420.tif 000073
【０１８９】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（２８０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、ＢＣｌ３（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で０℃で３０分間処理した。反応をメタノール（５ｍＬ）によりクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、前記の２つの化合物の混合物を得た。以下の条件（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）：カラム，Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；移動相，０．０５％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１５％から７分間で２８％まで）を含有する水中の５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３；検出器，２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５０．７ｍｇ，２８％，速く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１５．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）；および白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５６．５ｍｇ，３２％，遅く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１５．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
【０１９０】
実施例１６および１７
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化７３】
2015516420.tif 000074
【０１９１】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を、ＣＨ３Ｉ（２５８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。ついで、反応をジメチルアミン（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）によりクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、ショートシリカゲルカラムで濾過して、前記の２つの化合物の混合物を得た。以下の条件（（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）：カラム，Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ；移動相，水およびＣＨ３ＣＮ（１０分間で１５％から４５％）；検出器，ＵＶ  ２００ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１０．２ｍｇ，２０％）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；および白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１５．９ｍｇ，２９％）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
実施例１８および１９
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化７４】
2015516420.tif 000075
【０１９３】
（Ｓ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール：
ＤＭＳＯ（５１．１ｇ，０．６６ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の溶液をオキサリルジクロリド（６１．７ｇ，０．４９ｍｏｌ）で−７８℃で１時間処理し、ついで無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（３５ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−３０℃で４時間撹拌し、ついでトリエチルアミン（９９．２ｇ，０．９８ｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−３０℃で１時間後、反応をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製アルデヒドを得、これをＴＨＦ（６００ｍＬ）中のメチルマグネシウムクロリド（６８ｍＬ，２０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中３Ｍ）で０℃で処理した。２０℃で５時間の後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（１９．６ｇ，５４％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより１：４であった）を淡黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３０（ｍ，１０Ｈ），６．３５−６．３２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【化７５】
2015516420.tif 000076
【０１９４】
１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノン：
ＤＭＳＯ（２５．４ｇ，３２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の溶液をオキサリルジクロリド（３０．８ｇ，２４４ｍｍｏｌ）で−７８℃で１時間処理し、ついで無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノール（１８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−５０℃で４時間撹拌し、ついでトリエチルアミン（４９．３ｇ，４８８ｍｍｏｌ）で−７８℃で処理した。−３０℃で１時間後、反応をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル中の５％〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（１１．３ｇ，６３％）を淡黄色シロップを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【化７６】
2015516420.tif 000077
【０１９５】
Ｎ−（１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エタノン（１．４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７６０ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１２時間撹拌後、反応を水（６０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル中の３％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（１．１ｇ，６４％，Ｅ／Ｚ＝１：１（１Ｈ  ＮＭＲにより決定された））を淡黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．３９−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，９Ｈ）。
【化７７】
2015516420.tif 000078
【０１９６】
Ｎ−（１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
Ｎ−（１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１２９ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で更に１時間後、反応を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％〜１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（７８５ｍｇ，８７％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより２：３であった）を淡黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．２９（ｍ，１０Ｈ），６．３２−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６１（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【化７８】
2015516420.tif 000079
【０１９７】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−アミノエチル）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン：
Ｎ−（１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、乾燥塩化水素ガスを０℃で１０分間通気した。室温で更に２時間後、揮発物を蒸留除去して残渣を得、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）で中和した。真空下で濃縮した後、残渣を、石油エーテル中の２０％〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物（４１６ｍｇ，７５％，２つの異性体，その比は１ＨＮＭＲにより２：３であった）を淡黄色シロップとして得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．３３−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【化７９】
2015516420.tif 000080
【０１９８】
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−アミノエチル）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（３５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を、ジクロロメタン中のＢＣｌ３（８ｍＬ，８ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−７８℃で２時間処理した。反応をメタノール（３０ｍＬ）によりクエンチした。揮発物の除去により残渣を与え、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）で中和した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、前記の２つの化合物の混合物を得た。以下の条件（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  １２００  Ｄｅｔｅｃｌ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８；移動相，０．０５％アンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（１０％から１０分間で３０％まで）を含有する水；検出器，２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによる分離は以下のものを与えた。白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：（３１．９ｍｇ，１５％，速く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；および白色固体としての（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（４９．３ｍｇ，２４％，遅く溶出する異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６２．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ６．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
実施例２０
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−（アリルオキシ）ベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化８０】
2015516420.tif 000081
【０２００】
（４−（アリルオキシ）フェニル）メタノール：
４−（ヒドロキシメチル）フェノール（５ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（７．５ｇ，５４ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−エン（５ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、ついで水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の５％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を淡黄色油として得た（４．５ｇ，６８％）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，２Ｈ）。
【化８１】
2015516420.tif 000082
【０２０１】
１−（アリルオキシ）−４−（クロロメチル）ベンゼン
（４−（アリルオキシ）フェニル）メタノール（４ｇ，２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、ＳＯＣｌ２（６ｇ，５０ｍｍｏｌ）で室温で３０分間処理した。揮発物を蒸留除去して残渣を得、これを、石油エーテル中の１％〜５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２を淡黄色油として得た（２ｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，２Ｈ）。
【化８２】
2015516420.tif 000083
【０２０２】
。（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−（アリルオキシ）ベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をＫＨＭＤＳの１ＮのＴＨＦ中の溶液（０．３３ｍｌ，０．３３  ｍｍｏｌ）で０℃で３０分間処理し、ついで１−（アリルオキシ）−４−（クロロメチル）ベンゼン（１４４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２６．６ｍｇ，０．１６  ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１時間後、反応を水（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮した。粗製残渣をショートシリカゲルカラムで濾過し、以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）：カラム，Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ；移動相，０．０５％ＮＨ４Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（８分間で３０％〜６０％）を含有する水；検出器，ＵＶ２００ｎｍ］での分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ，３３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０２０３】
実施例２１
【化８３】
2015516420.tif 000084
【０２０４】
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−（アリルオキシ）ベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＯＯＨ（３５．８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で加えた。６０℃で２０分間維持した後、追加的なＨＣＯＯＨ（３５８ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で更に１時間撹拌し、室温で冷却した。揮発物を蒸留除去して残渣を得、これを、ジクロロメタン中の１％〜３％メタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固体として得た（１００ｍｇ，３６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ）。
【０２０５】
表１における化合物を、前記のものと実質的に類似した方法により製造した。
【表１】
2015516420.tif 000085
【０２０６】
2015516420.tif 000086
【０２０７】
2015516420.tif 000087
【０２０８】
2015516420.tif 000088
【０２０９】
2015516420.tif 000089
【０２１０】
2015516420.tif 000090
【０２１１】
2015516420.tif 000091
【０２１２】
2015516420.tif 000092
【０２１３】
2015516420.tif 000093
【０２１４】
2015516420.tif 000094
【０２１５】
2015516420.tif 000095
【０２１６】
2015516420.tif 000096
【０２１７】
2015516420.tif 000097
【０２１８】
2015516420.tif 000098
【０２１９】
2015516420.tif 000099
【０２２０】
2015516420.tif 000100
【０２２１】
実施例１１７
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−Ｎ，１１，１１−トリメチル−８−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０［２，６］］ドデカ−３−エン−４−アミン：
【化８４】
2015516420.tif 000101
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（３５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＫＨＭＤＳの１ＮのＴＨＦ中の溶液（１．３ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）で０℃で３０分間処理し、ついで１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン（２５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１時間後、反応を水（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の２０％〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を黄色シロップとして得た（２２０ｍｇ，５０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ  ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【化８５】
2015516420.tif 000102
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−１１，１１−ジメチル−８−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０［２，６］］ドデカ−３−エン−４−イル］−Ｎ−メチルカルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）カルバマート（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、２−メトキシプロパ−１−エン（１９８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（４．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この温度で１時間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の８％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、生成物を黄色シロップとして得た（４０ｍｇ，５３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ  ７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【化８６】
2015516420.tif 000103
【０２２４】
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−Ｎ，１１，１１−トリメチル−８−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０［２，６］］ドデカ−３−エン−４−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−１１，１１−ジメチル８−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０［２，６］］ドデカ−３−エン−４−イル］−Ｎ−メチルカルバマート（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、１ＮのＴＨＦ中のブロモメチルマグネシウム（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で２５℃で１時間処理した。反応を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これを以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）；カラム：Ｓｕｎ  Ｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％から１０分間で４５％までになるＣＨ３ＣＮ）を含有する水；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ）］での分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を白色固体として得た（５２ｍｇ，５３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
実施例１１８
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［１１Ｃ］メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化８７】
2015516420.tif 000104
【０２２６】
工程１：［１１Ｃ］ヨードメタンの合成。Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ−１１１サイクロトロンを使用して［１１Ｃ］ＣＯ２を製造し、ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＣＸシステムを使用して該［１１Ｃ］ＣＯ２を［１１Ｃ］ＭｅＩに変換した。
【０２２７】
工程２：１μｇのＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）を含有するＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（０．４２ｍｇ）の０℃の混合物に、［１１Ｃ］ＭｅＩ（工程１から，２９７ｍＣｉ）を取り込ませた。反応混合物を９０℃で２ｍＬ  ｖ−バイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１０×１５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ）上に注入した。所望のピーク（保持時間１２．１分）を、３ｍＬ／分の２０分の直線勾配下、２０％Ａ  ８０％Ｂ〜８０％Ａ  ２０％Ｂ（Ａ＝ＭｅＣＮ，Ｂ＝０．１％水酸化アンモニウム）からなる溶媒系で溶出し、ロータリーエバポレーター上の加熱丸底フラスコ内に集めた。溶液を濃縮し、セプタムキャップが付けられた５ｍＬ  ｖ−バイアルに真空移送した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）および生理食塩水（１〜２ｍＬ）で洗浄し、同じｖ−バイアルに真空移送して、５１ｍＣｉの（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［１１Ｃ］メトキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを得た。
【０２２８】
実施例１１９
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［１１Ｃ］（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化８８】
2015516420.tif 000105
【０２２９】
１．５μｌのＴＢＡＯＨ（メタノール中、１Ｍ）を含有するＤＭＦ中の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヒドロキシベンジルオキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例２１）（０．４２ｍｇ，０．２５ｍＬ）の０℃の混合物に、［１１Ｃ］ＭｅＩ（４９４ｍＣｉ）（実施例１１８に開示されているのと同じ方法により合成される）を取り込ませた。反応混合物を７０℃で２ｍＬ  ｖ−バイアルに移し、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１０×１５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ）上に注入した。移動相はアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）（Ａ）および０．１％水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）（Ｂ）からなるものであった。溶媒系は３５％Ａおよび６５％Ｂで３ｍｌ／分で０〜８分間にわたって開始し、ついで勾配法を行った。６分間にわたる３５％Ａから６０％Ａまでの直線勾配（６０％Ａで１０分間維持）（３ｍＬ／分で２５分の実施時間）を用いた。Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）ＵＶ−Ｍ  ＩＩ検出器およびＢｉｏｓｃａｎ（Ｍｉｓｓｉｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）ＦｌｏｗＣｏｕｎｔ放射能検出器を使用して分取的なランを２５４ｎｍでモニターした。
【０２３０】
所望のピーク（保持時間１５．７分）をロータリーエバポレーター上の加熱丸底フラスコ内に集めた。溶液を濃縮し、セプタムキャップが付けられた５ｍＬ  ｖ−バイアルに真空移送した。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）および生理食塩水（１〜２ｍＬ）で洗浄し、同じｖ−バイアルに真空移送して、３１．９ｍＣｉの（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［１１Ｃ］（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを得た。
【０２３１】
実施例１２０
［１１Ｃ］（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
【化８９】
2015516420.tif 000106
【０２３２】
１μｌのＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１Ｍ）を含有するＤＭＦ中の（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−Ｎ，１１，１１−トリメチル−８−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０［２，６］］ドデカ−３−エン−４−アミン（０．４５ｍｇ，０．４５ｍＬ）の０℃の混合物に、［１１Ｃ］ＭｅＩ（２３５ｍＣｉ）（実施例１１８に開示されているのと同じ方法により合成される）を取り込ませた。反応混合物を９０℃で２ｍＬ  ｖ−バイアルに移し、４分間加熱した。反応混合物を２分間冷却した。塩化水素（４００μＬ，６Ｍ）を粗製反応混合物に加えた。混合物を１４０℃で１５分間加熱した。５分間冷却した後、混合物を水（８００μＬ）で希釈し、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８半セミＨＰＬＣカラム上にローディングした。移動相はアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）（Ａ）および０．１％水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）（Ｂ）からなるものであった。１５分間にわたる３ｍＬ／分での３０％Ａ  ７０％Ｂから９０％Ａ  １０％Ｂまでの直線勾配を用いた。１０．６分で溶出する［１１Ｃ］（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールに対応するピークを集め、溶媒のほとんどを蒸発させ、動物研究のために無菌バイアル内に移した。
【０２３３】
生物活性
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性の阻害のためのＫＩ値の決定アッセイ
速度論的分析のための実験方法
ｄｄＨ２Ｏに溶解された２ｍＭ  ４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２１３３）を基質として使用して、５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１％  ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を含有する反応において酵素反応を行った。反応において使用した精製ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素の量は０．７ｎＭであった。反応を開始する前に、種々の濃度の試験化合物を酵素に加えた。反応は、９６ウェルプレート内で室温で行い、基質の添加により開始した。標準曲線を作成するために４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１３８１）を使用し、３５５ｎＭでの励起および４６０ｎＭでの発光検出でＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダーを使用して、蛍光産物の産生を６０秒ごとに４５分間測定した。Ｓ字形用量応答曲線のための標準的な曲線フィットアルゴリズムを使用し、産物産生の勾配を被験化合物の各濃度に関して決定し、プロットした。データの４パラメータロジスティック曲線フィットに関する値を決定した。
【０２３４】
チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を使用して、Ｋｉ値を決定し、基質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのＫｍは０．２ｍＭであった。実施例１〜１２０を前記アッセイにおいて試験した。それらは、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害に関するＫＩ値を示した。前記アッセイからの代表的データを表２に示す（実施例１１７は合成中間体であり、前記範囲の阻害活性を有していない）。
【０２３５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を阻害する化合物に関する細胞活性の決定アッセイ
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを細胞タンパク質から除去するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、細胞におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質のレベルの増加をもたらす。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質の増加は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質に結合するＲＬ−２のような抗体により測定されうる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質：ＲＬ２抗体相互作用の量は酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）法により測定されうる。
【０２３６】
内因性レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを発現する種々の組織培養細胞系が使用されうる。具体例には、ラットＰＣ−１２およびヒトＵ−８７、またはＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞が含まれる。このアッセイにおいては、ラットＰＣ−１２細胞を９６ウェルプレート内で約１０，０００細胞／ウェルでプレーティングした。被験化合物をＤＭＳＯ（２または１０ｍＭストック溶液）に溶解し、ついでＴｅｃａｎワークステーションを使用して２工程法によりＤＭＳＯおよび水で希釈した。化合物濃度依存的応答を測定するのに望ましいインヒビター最終濃度を得るために、細胞を希釈化合物で２４時間処理し（２００μＬ１ウェル体積内に５．４μｌ）、典型的には、１０μＭから開始する１０回の３倍希釈工程を用いて、濃度応答曲線を決定する。細胞ライセートを調製するために、化合物処理細胞からの培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、ついでプロテアーゼインヒビターおよびＰＭＳＦを含有する５０μＬのホスホセイフ（Ｐｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ）試薬（Ｎｏｖａｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）中で室温で５分間にわたって細胞溶解した。細胞ライセートを集め、新たなプレートに移し、ついでこれをアッセイプレートに直接的にコートするか、またはＥＬＩＳＡ法において使用するまで−８０℃で凍結した。所望により、ＢＣＡ法を用いて、２０μＬのサンプルを使用して、サンプルの全タンパク質濃度を決定した。
【０２３７】
アッセイのＥＬＩＳＡ部分は、１００μＬ／ウェルの細胞ライセート（プロテアーゼインヒビター、ホスファターゼインヒビターおよびＰＭＳＦを含有するＰＢＳでのライセートの１：１０希釈）で４℃で一晩にわたってコートされた黒色マキシソープ（Ｍａｘｉｓｏｒｐ）９６ウェルプレートにおいて行った。翌日、ウェルを３００μＬ／ウェルの洗浄バッファー（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＴｉｒｓ緩衝食塩水）で３回洗浄した。ウェルを１００μＬ／ウェルのブロッキングバッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０および２．５％ウシ血清アルブミンを含有するＴｒｉｓ緩衝食塩水）でブロッキングした。ついで各ウェルを３００μｌ／ウェルの洗浄バッファーで２回洗浄した。ブロッキングバッファー中で１：１０００希釈された抗Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ抗体ＲＬ−２（Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を１００μｌ／ウェルで加えた。プレートを密封し、穏やかに振とうしながら３７℃で２時間インキュベートした。ついでウェルを３００μｌ／ウェルの洗浄バッファーで３回洗浄した。結合したＲＬ−２の量を検出するために、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヤギ抗マウス二次抗体（ブロッキングバッファー中で１：３０００希釈されたもの）を１００μＬ／ウェルで加えた。プレートを、穏やかに振とうしながら３７℃で６０分間インキュベートした。ついで各ウェルを３００μｌ／ウェルの洗浄バッファーで３回洗浄した。検出試薬である１００μＬ／ウェルのＡｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  ＲＥＤ試薬（３０μＬの１０ｍＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  Ｒｅｄストック溶液を１８μＬの３％過酸化水素Ｈ２Ｏ２の存在下の１０ｍｌのＰＢＳに加えることにより調製されたもの）を加えた。検出反応を室温で１５分間インキュベートし、ついで５３０ｎｍの励起および５９０ｎｍの発光で読取った。
【０２３８】
ＥＬＩＳＡアッセイにより検出されたＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質の量を、Ｓ字形用量応答曲線のための標準的な曲線フィットアルゴリズムを使用して、試験化合物の各濃度に関してプロットした。データの４パラメータロジスティック曲線フィットに関する値を決定した。曲線の変曲点は該試験化合物の効力値である。
【０２３９】
細胞に基づく前記アッセイからの代表的データを表２に示す。
【表２】
2015516420.tif 000107
【０２４０】
2015516420.tif 000108
【０２４１】
見掛け透過性（Ｐａｐｐ）の決定のためのアッセイ
見掛け透過性（Ｐａｐｐ）を決定するために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞における双方向輸送を評価した。ＬＬＣ−ＰＫ１細胞は密着単層を形成することが可能であり、したがって、基底部から頂端部への（Ｂ→Ａ）および頂端部から基底部への（Ａ→Ｂ）化合物の方向性輸送を評価するために使用されうる。
【０２４２】
Ｐａｐｐを決定するために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞を９６ウェルトランスウェル培養プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）内で培養した。試験化合物（１μＭ）を含有する溶液を、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するハンクス平衡塩類溶液中で調製した。培養プレートの頂端（Ａ）または基底（Ｂ）区画に基質溶液（１５０μＬ）を加え、バッファー（１５０μＬ）を、化合物を含有するものの反対の区画に加えた。ｔ＝３時間において、５０μＬのサンプルを、試験化合物が加えられた単層の両側から取り出し、９６ウェルプレート内に配置し、発光剤（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（２００μＬ）または内部標準（１００μＬ  ラベトロール  １μＭ）をサンプルに加え、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）における液体シンチレーション計数により、またはＬＣＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００  三連四重極質量分析計）により、濃度を決定した。［３Ｈ］ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）（１μＭ）を陽性対照として使用した。実験は３通りで行った。
【０２４３】
ｔ＝３時間において採取されたサンプルに関して、以下の式により、見掛け透過性（Ｐａｐｐ）を計算した。
【数１】
2015516420.tif 000109
【０２４４】
式中、受容室の体積は０．１５ｍＬであった；膜の面積は０．１１ｃｍ２であり；初期濃度は、ｔ＝３時間において供与区画において測定された濃度と受容区画において測定された濃度との和であり；濃度におけるΔは３時間の時点の受容区画における濃度であり；そして時間におけるΔはインキュベーション時間（３×６０×６０＝１０８００秒）である。Ｐａｐｐは１０−６ｃｍ／秒として表された。Ｐａｐｐ（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）はｔ＝３時間におけるＡからＢへの輸送に関するＰａｐｐとＢからＡへの輸送に関するＰａｐｐとの平均である。
【数２】
2015516420.tif 000110
【０２４５】
前記の透過性アッセイからの代表的データを表３に示す。
【表３】
2015516420.tif 000111
【０２４６】
2015516420.tif 000112
【０２４７】
表４は、ＰＣＴ／ＵＳ１１／０５９６６８に記載されている構造的に類似した化合物のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害活性および透過性を示す。表２および３に記載されている本発明の化合物に関して得られたデータを、表４に記載されている化合物に関して得られたデータと比較すると、本発明の化合物は、表４に記載されている化合物と比較して高い効力を保有しつつ、透過性の増強をも示すことが認められうる。
【表４】
2015516420.tif 000113
【国際調査報告】
2015516420.tif 000120