(57)【要約】【課題】非ステロイド性消炎鎮痛剤たるピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、退行性関節炎治療物質たるヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを含む新規な液状組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、有効成分としてピロキシカムとヒアルロン酸を含有し、その物理化学的安定性を向上させるためにβ−シクロデキストリンまたはその誘導体とポリエチレングリコール類を含有した、物理化学的安定性に優れる液状注射組成物、およびその製造方法を提供する。よって、本発明の新規な組成物およびその製造方法を用いて、ピロキシカムとヒアルロン酸とが組み合せられてなる液状注射剤を提供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩と、を含み、そして、安定化剤として、β−シクロデキストリンまたはその誘導体と、ポリエチレングリコール類と、を含むことを特徴とする、消炎鎮痛医薬組成物。
【請求項２】
前記ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、前記ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩が、それぞれ０．５〜１０．０重量％と０．５〜５．０重量％の濃度で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、前記ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩が、それぞれ１．０〜３．０重量％と１．０〜３．０重量％の濃度で含まれることを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記β−シクロデキストリンまたはその誘導体が、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記β−シクロデキストリンまたはその誘導体が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコール類が、２００〜１００，０００の平均分子量を有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記安定化剤が、前記ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩の重量に対して５〜５０倍で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記安定化剤は、前記ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩の重量に対して１０〜４５倍で含まれることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記β−シクロデキストリンと前記ポリエチレングリコール類の比率が３０：１〜１：２０であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
β−シクロデキストリンとポリエチレングリコール類の比率が１５：１〜１：１０であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物のｐＨが５．５〜８．５であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物のｐＨが７．０〜８．５であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩をβ−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコール類と共に溶媒に溶解させて生成したピロキシカム溶液にヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を加えた後、溶解させて請求項１に記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項１４】
前記ピロキシカムの薬学的に許容される塩は、ピロキシカム溶液中にピロキシカムと塩を混合して形成されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水難溶性のピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、酸化還元反応に不安定なヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを物理化学的に安定化させてなる新規な液状の医薬組成物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
退行性関節炎または関節リウマチなどの治療剤として、高分子ヒアルロン酸（hyaluronic acid）またはその薬学的に許容される塩が使用されている。ヒアルロン酸またはその塩は、通常、液状注射剤として製造され、患部である膝や肩などの関節に直接投与され、粘弾性(Visco-elasticity)の高分子物質として関節腔の内部に直接注入されて関節運動の際に関節炎患者の消失した軟骨組織による衝撃を緩和させ、潤滑作用に役立てて関節の疼痛軽減および機能の正常化だけでなく、関節炎による機能障害の改善および疼痛抑制機能を有すると報告されている（ショジョンタク、ヒアルロン酸の臨床的意味と適用。家庭医学会誌２００２；２３（９）：１０７１〜１０７９）；リドンチョル、ベクスンヒ、ソンウクジン等。退行性膝関節炎におけるヒアルロン酸の効果。大韓膝関節学会誌２００２；１４（２）：２１３〜２２１；ソンヨンウク。退行性関節炎の薬物治療。大韓医師協会誌２００３；４６（１１）：９５８〜９６４；ノソンシュク、リゼジュン、ファンソンミ等。退行性膝関節炎に対するヒアルロン酸ナトリウムの治療効果。大韓疼痛学会誌２００４；１７（２）：１７０〜１７４）。
【０００３】
文献報告によれば、ヒアルロン酸を一部非ステロイド性抗炎症剤（Nonsteroidal anti-inflammatory、ＮＳＡＩＤ）と併用して関節腔に直接投与する場合、ヒアルロン酸注射の効果を改善することができることが確認された(SC Lee, DW Rha. WH Chang. Rapid analgesic onset of intra-articular hyaluronic acid with ketorolac in osteoarthritis of the knee. J Back Muscuskeletal Rehabilitation2011;24:31-38)。ピロキシカム（piroxicam）は、ベンゾチアジン（benzothiazine）誘導体系列の非ステロイド抗炎症剤としてプロスタグランジンの合成を抑制して消炎作用を示す物質であり、鎮痛、消炎作用に優れるうえ、血中半減期が長くて退行性関節炎の治療に現在使用されている。優れた局所抗炎症、鎮痛作用が立証されており、かつ関節炎手術患者の関節腔への直接投与の際に炎症を効果的に除去させると報告されている((Izdes S, Orhun S, Turanli S, Erkilic E, Kanbak O. The effects of preoperative inflammation on the analgesic efficacy of intraarticular piroxicam for outpatient knee arthroscopy. Anesth Analg. 2003;97(4):1016-1019)。
【０００４】
現在市販されているピロキシカム注射剤（例えば、Ｆｅｌａｘｉｃａｍ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、（株）ドリームファーマ、筋肉注射用）またはその塩の注射剤（例えば、Ｒｈｏｅｍａ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、（株）三省製薬工業、筋肉注射用）は、ｐＨ８．５以上のアルカリ水溶液であって、アルカリ水溶液以外のｐＨ範囲で不安定して容易に晶析されるか或いは混濁してしまうという問題点を持っている。また、ピロキシカムまたはその塩を含むｐＨ８．５以上のアルカリ性水溶液を、関節、肩を含む患部に直接注入する場合、疼痛、炎症および浮腫などの組織内刺激を誘発することがある。
【０００５】
また、ヒアルロン酸は、酸化還元反応および連鎖的な加水分解反応により分子サイズの減少、粘度の減少が報告されており、遮光して冷蔵保管する物質であって、特に、強酸または強塩基性水溶液中におけるその分解が加速され得ると報告されている。粘度はヒアルロン酸またはその塩の治療作用に直接影響を及ぼす要因であって、粘度が減少するほどその薬理作用が急減すると報告されている。
【０００６】
このような理由から、単に既存の筋肉注射用ピロキシカムまたはその塩注射剤にヒアルロン酸またはその塩を添加して病変に直接投与することは、製剤学的な面で多くの問題を発生させる。よって、ピロキシカムまたはその塩とヒアルロン酸またはその塩とを組み合わせた水溶液を製造するためには、ヒアルロン酸とピロキシカムの２成分に対する適合性(compatibility)に優れる、ヒアルロン酸とピロキシカムの物理化学的安定性を改善させることが可能な医薬組成物が要求される。
【０００７】
韓国特許出願第１９９２−１２７９０号には、ピロキシカムカリウムとリドカイン、トリエチレングリコールおよび注射用蒸留水を含むピロキシカムカリウムの注射用組成物が開示されている。前記特許出願の記載（実施例２）によれば、組成物中の溶剤の比率が４０重量％に達するにも拘わらず、ｐＨ８．５以上のアルカリ条件に限定して薬物の溶解が可能であり、ｐＨ７．４以下ではピロキシカムカリウムの沈殿が形成されるという問題があり、特にヒアルロン酸ナトリウムを混合する場合、ヒアルロン酸の安定性が低下する問題があることを指摘している。
【０００８】
韓国特許出願第１９８６−４７８２号には、ピロキシカムアルカリ金属塩を水に溶解させ、ここにプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびジメチルアセトアミドを主薬当たり３０〜８０重量％加えて注射剤を製造する方法が開示されている。ところが、前記従来の技術に含まれたジメチルアセトアミドは、１日露出許用量が１０．９ｍｇに過ぎない非常に有毒な溶剤であって、現在その使用が非常に制限される物質であって、患部への投与に問題がある。
【０００９】
韓国特許出願第１９８９−８２００号には、ピロキシカムと、溶解補助剤としてピロキシカム１モル当たり１．１〜１．２モルのＬ−アルギニンまたはＬ−リシン、プロピレングリコールおよびポビドンを含む注射組成物が開示されている。この発明の実施例１〜５は、ｐＨ８．０以上の条件に限定して溶解が可能であり、ｐＨ７．４以下の条件では物理的安定性に劣るという問題がある。ヒアルロン酸ナトリウムを混合する場合、ヒアルロン酸の安定性が非常に低下する問題点を持っている。
【００１０】
米国特許第４，４３４，１６３号およびヨーロッパ特許第６６，４５８号には、ピロキシカムをＬ−アルギニンと反応させてピロキシカムのアルギニン塩を製造した後、リン酸一水素ナトリウムと混合させてバイアルに充填した粉末注射剤を製造する方法が開示されている。ところが、このような粉末注射剤は、水溶液に溶解させた後には室温で２日以上保管すると結晶が析出するため、長期間液状として保管することができず、よって、製造後に直ちに使用しなければならないという問題点がある。
【００１１】
韓国特許出願第１９８５−１０７４号では、シクロデキストリンを共に用いてピロキシカムの溶解度を増加させたことがある。ところが、上記の技術は、粉末乾燥または凍結乾燥過程を含んでおり、製造過程が複雑である。また、これらの技術は、錠剤を含むピロキシカムの経口投与のための技術であって、水溶液に長期保管する場合に沈殿が析出し、安定性が足りないという問題点がある。
【００１２】
米国特許第５，６４６，１３１号および米国特許出願第２００５−５９４７４０号では、シクロデキストリンとヒドロキシカルボン酸またはアルギニンを共に用いてピロキシカムの溶解度を増加させたことがある。ところが、前記技術は、錠剤を含むピロキシカムの経口投与のための技術であって、 水溶液に長期保管する場合に沈殿が析出し、安定性が足りないという問題点がある。
【００１３】
このように、本発明者は、既存の先行技術によってピロキシカムとヒアルロン酸を有効成分として組み合わせた複合組成物を製造することができないことを確認した。そこで、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩とヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを含む安定な液状組成物を開発するために、薬学的に許容される通常の可溶化剤、安定化剤、溶媒などを用いた様々な試験によって本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、水難溶性のピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、酸化還元反応に不安定なヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを物理化学的に安定化させてなる新規な液状の医薬組成物、およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記目的を達成するために、本発明は、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを物理化学的に安定化させてなる新規な液状の医薬組成物、およびその製造方法を提供する。
【００１６】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１７】
本発明は、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩と、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを物理化学的に安定化させてなる新規な液状の医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明に係る新規な液状の医薬組成物は、消炎鎮痛効果を有するピロキシカムとヒアルロン酸を有効成分として含み、安定化剤としてβ−シクロデキストリンとポリエチレングリコール類を含む。
【００１９】
本発明で特に限定しない限り、ピロキシカム、ヒアルロン酸、β−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコール類は、下記のとおり定義される。
【００２０】
本発明において、「ピロキシカム」は、ピロキシカムまたはピロキシカムの薬学的に許容される塩を意味し、ピロキシカムの薬学的に許容される塩は、患者に対して比較的非毒性で無害な有効作用を示す濃度を有し、この塩に起因した副作用がピロキシカムの塩基化合物が有益な効能を低下させないピロキシカムの有機または無機付加塩を意味する。これらの塩は、遊離酸としては無機酸と有機酸を使用することができ、無機酸としては塩酸、ホウ酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としてはクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコン酸、コハク酸、酒石酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸、マロン酸などを使用することができる。また、これらの塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）などを含む。例えば、酸付加塩としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、 安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ハイベンゼート、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、硫酸メチル、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩などを使用することができ、好ましくは、アルカリ金属塩、アミン類、およびアルギニンまたはリシンなどのアミノ酸塩である。
【００２１】
これらの薬学的に許容される塩を結合させたピロキシカムの塩を用いて前記組成物の製造を開始することができ、それだけでなく、ピロキシカムをβ−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールと共に溶媒に溶解させる過程で塩を共に滴加した後、十分に撹拌して製造過程でピロキシカムの塩を形成させることもできる。
【００２２】
本発明において、「ヒアルロン酸」とは、ヒアルロン酸それ自体だけでなく、その塩を全て含む概念である。すなわち、本発明において、「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、またはヒアルロン酸とヒアルロン酸との混合物を含む。ヒアルロン酸塩には、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルトなどの無機塩と、ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムなどの有機塩を全て含む。場合によっては、これらの少なくとも２つの組み合わせを使用することもできる。本発明におけるヒアルロン酸の分子量は、特に限定されないが、例えば平均分子量５００，０００〜１０，０００，０００であることが好ましい。
【００２３】
本発明の注射液組成物中の安定化剤としては、β−シクロデキストリンまたはその誘導体とポリエチレングリコール類が使用され、その使用量は有効成分の重量、注射溶液のｐＨ、および両賦形剤の比率によって増減できる。
【００２４】
驚くことに、β−シクロデキストリンまたはその誘導体をポリエチレングリコール類以外の他の賦形剤を単独で又はβ−シクロデキストリンと混合して使用する場合には、利点がないと判断された。むしろ、液状組成物中のヒアルロン酸の相分離、ピロキシカムの安定性低下などの問題を引き起こすおそれがあると確認された。評価された賦形剤は、プロピレングリコール、ポリソルベート２０、６０または８０、クレモフォール(Cremophor)類（ＲＨ４０、ＲＨ６０、ＥＬ）、ブリー類（Ｂｒｉｊ−５８、Ｂｒｉｊ−５２、Ｂｒｉｊ−７００、Ｂｒｉｊ−７６）、飽和ポリグリコール化グリセリド（商品名、ゲルシア(Celucire)４４／１４、５３／１０、５０／１３、４２／１２または３５／１０）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体またはブロック共重合体（商標名、プルロニック(Pluronic)またはポロキサマー(Poloxamer)、ポロキサマー１８８）、エトキシル化コレステリン類（ソルラン(Solulan)（例えば、ソルランＣ２４）、ビタミン誘導体（トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）などのビタミンＥ誘導体）、ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、胆汁酸またはその塩、例えば、コール酸、グリコール酸、またはコール酸ナトリウムなどの塩；レシチン、グリセリン、トリエチレングリコール、テトラグリコール、アルコール類（エタノール、ブタノール）、トランスキトール(Transcutol)、ソルトールＨＳ１５、ソルビトール、Ｎ−メチルピロリドン、コリドン１２／１７ＰＦなどである。
【００２５】
また、本発明において、「β−シクロデキストリン」とは、β−シクロデキストリンエーテル誘導体を含み、このような誘導体の例としては、米国特許第３，４５，７３１号などに記述されている。典型的に、このようなエーテルまたは混合されたエーテル誘導体は、一つまたはそれ以上のβ−シクロデキストリンのヒドロキシル基がＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル基で置換されたβ−シクロデキストリンを含む。好ましくは、このように置換されたβ−シクロデキストリンは、一つ以上のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ1-3アルキル、ヒドロキシＣ2-4アルキルまたはカルボキシＣ1-2アルキルで置換されたエーテル類であり、さらに好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されたエーテル類である。
【００２６】
上述したβ−シクロデキストリン誘導体は、ＤＳ（置換度、すなわちグルコース単位当たり置換されたヒドロキシ作用基の平均数）の範囲は０．１２５〜３であり、好ましくは０．３〜２である。また、ＭＳ（モル置換度、すなわちグルコース単位当たり置換剤のモル平均数）の範囲は０．１２５〜１０であり、好ましくは０．３〜３である。また、一つ以上のヒドロキシ基が糖によって置換できるが、例えば、マルトシル、グルコシル、マルトトリオシルなどが挙げられ、一つ以上のスルホアルキルＣ1-4エーテル置換体がβ−シクロデキストリンに導入できるが、この場合には主にスルホプロピルエーテル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが適する。
【００２７】
本発明において、好適なβ−シクロデキストリン置換体としては、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンなどを例示することができ、最も好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【００２８】
前述したポリエチレングリコール類は、平均分子量２００〜１００，０００であることを意味し、その形態において、末端にヒドロキシル基を有するうえ、作用基であるアミン基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基または他の活性基を有するものを含む。これらの高分子は、分子量を問わずに使用することができ、特に平均分子量４００〜１０，０００のものを使用し、樹枝状高分子の使用も可能であり、線状高分子の使用も可能である。
【００２９】
本発明に係る新規な薬学的有効成分であるピロキシカムとヒアルロン酸は、それぞれ０．５〜１０．０重量％と０．５〜５．０重量％を含み、薬学的添加剤としてのβ−シクロデキストリンとポリエチレングリコールの重量の和はピロキシカムの全体注射液の重量に対して５倍〜５０倍の重量であることが好ましい。
【００３０】
ピロキシカムまたはその塩は、ピロキシカム遊離塩基の濃度で全体注射液に対して０．５〜１０．０重量％で含むことができるが、０．５重量％以下の濃度では治療濃度が微々たるものであり、１０．０重量％以上の濃度では過量の可溶化剤が必要であり、可溶化剤の浮遊およびピロキシカムの沈澱が発生しうる。また、液状組成物中のヒアルロン酸またはその塩は、ヒアルロン酸の濃度で全体水溶液に対して０．５〜５．０重量％を含むことができる。ヒアルロン酸の濃度が０．５重量％以下の場合には、ヒアルロン酸の治療効果が微々たるものであり、ヒアルロン酸の濃度が５．０重量％以上の場合には、組成物の急激な粘性増加に起因してプレフィールドシリンジまたはアンプル容器の充填に困難さがあり、患者の患部への投与の際に困難さを引き起こすおそれがある。
【００３１】
また、本発明に係る安定化剤は、ピロキシカムまたはその塩の重量に対して５〜５０倍のβ−シクロデキストリンとポリエチレングリコール類の組み合わせを使用することができる。その以下の量を使用する場合には冷蔵保管の際にピロキシカムまたはその塩の沈殿が発生するおそれがあり、その以上の量を使用する場合には前記賦形剤を媒質に溶解させ難いおそれがあり、且つ、必要以上に体内に注入された賦形剤によって副作用が現れるおそれがある。さらに好ましくは、ピロキシカム重量当たり１０〜４５倍のβ−シクロデキストリンとポリエチレングリコール類が使用できる。この際、本発明では、β−シクロデキストリンとポリエチレングリコール類の比率は３０：１〜１：２０、好ましくは１５：１〜１：１０の比率で使用できる。前記比率によって賦形剤の使用量を最小化し、物理化学的安定性に優れる前記組成物を開発することができる。
【００３２】
また、好適な液状組成物のｐＨは５．５〜８．５であり、５以下のｐＨでは冷蔵または室温保管の際にピロキシカムの物理的安定性が低下して沈殿が析出するおそれがあり、８．５以上のｐＨではヒアルロン酸が不安定であり且つ関節内への前記液状組成物の投与時に局所刺激による疼痛、浮腫、炎症などの副作用が現れるおそれがある。
【００３３】
本発明に係る液晶組成物は、その投与方法または剤形に応じて必要な場合、懸濁剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、界面活性化剤、希釈剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤などを適切に含むことができる。例えば、滅菌水、生理食塩水、慣用の緩衝剤（リン酸、クエン酸、その他の有機酸など）、安定剤、塩、酸化防止剤（アスゴルビン酸など）、界面活性剤、懸濁剤、等張化剤、または保存剤などを含むことができる。注射用の水溶液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖またはその他の補助薬を含む等張溶液、例えばＤ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムを挙げることができ、また、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液などの緩衝剤、塩酸プロカインなどの無痛化剤、ベンジルアルコール、フェノールなどの安定剤、酸化防止剤と配合することができる。本発明に適した薬学的に許容される担体と製剤は、文献［Remington's Pharmaceutical Sciences. 19th ed., 1995］に詳細に記載されている。
【００３４】
また、本発明は、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩とヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを物理化学的に安定化させてなる新規な液状の医薬組成物の製造方法を提供する。すなわち、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩をβ−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールと共に十分に撹拌して溶媒に溶解させた後、一般注射液剤の製造方法によって液状注射組成物を製造する。本発明の液状組成物の製造に使用される溶媒としては、生理食塩水または注射用蒸留水が好ましい。
【発明の効果】
【００３５】
本発明に提供される新規な組成物およびその製造方法を用いて、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩とヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを含む、物理化学的に安定した液状注射剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳細に説明する。ところが、本発明に係る実施例は様々な形態に変形でき、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。本発明の実施例は、当該技術分野における通常の知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【００３７】
実施例１および２
安定化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールを含有する本発明に係る液状組成物（１）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約３５０ｍＬにピロキシカムカリウム１１．１５ｋｇ（ピロキシカムとして１０ｇ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１００ｇおよび４５ｇのポリエチレングリコール４０００を加え、３０℃で１時間撹拌して溶解させた後、水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．０（実施例１）またはｐＨ７．０（実施例２）に調節し、しかる後に、注射用蒸留水で容量を５００ｍＬに合わせた。シリンジフィルターを用いて滅菌した後、ヒアルロン酸ナトリウム５．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００３８】
【表１】
2015509528.tif 000002
【００３９】
実施例３および４
安定化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールを含有する本発明に係る液状組成物（２）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約３５０ｍＬにピロキシカムカリウム１１．１５ｋｇ（ピロキシカムとして１０ｇ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１００ｇおよび４５ｇのポリエチレングリコール４０００を加え、３０℃で１時間撹拌して溶解させた後、緩衝生理食塩水をさらに加えて容量を５００ｍＬに合わせ（実施例３)、或いは、水酸化カリウムでｐＨ８．０（実施例４）に調節した後、注射用蒸留水で容量を５００ｍＬに合わせた。シリンジフィルターを用いて滅菌した後、ヒアルロン酸ナトリウム５．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００４０】
【表２】
2015509528.tif 000003
【００４１】
実施例５−９
安定化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールを含有する本発明に係る液状組成物（３）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約３５０ｍＬに下記表３に記載の組成を加えて実施例１と同様の方法で液状組成物を製造し、それぞれ実施例５−９とした。
【００４２】
【表３】
2015509528.tif 000004
【００４３】
実施例１０
安定化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールを含有する本発明に係る液状組成物（４）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約３５０ｍＬにピロキシカム５.０ｇと下記表４に記載の組成を加えて実施例１と同様の方法で液状組成物を製造した。
【００４４】
【表４】
2015509528.tif 000005
【００４５】
実施例１１および１２
安定化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールを含有する本発明に係る液状組成物（５）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約７００ｍＬにピロキシカム２０．０ｇ、Ｌ−アルギニン１２．０ｇ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン２００ｇおよび９０ｇのポリエチレングリコール４０００を加え、３０℃で１時間撹拌して完全に溶解させた後、水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．０（実施例１３）またはｐＨ７．０（実施例１２）に調節し、注射用蒸留水で容量を１，０００ｍＬに合わせた後、よく撹拌する。シリンジフィルターを用いて滅菌した後、ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００４６】
【表５】
2015509528.tif 000006
【００４７】
実施例１３および１４
安定化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールを含有する本発明に係る液状組成物（６）
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約７００ｍＬにピロキシカムのアルギニン塩（ピロキシカムとして２０．０ｇ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン２００ｇおよび９０ｇのポリエチレングリコール４０００を加え、３０℃で１時間撹拌して完全に溶解させた後、水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．０（実施例１３）またはｐＨ７．０（実施例１４）に調節し、注射用蒸留水で容量を１，０００ｍＬに合わせた後、よく撹拌する。シリンジフィルターを用いて滅菌した後、ヒアルロン酸ナトリウム５．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００４８】
【表６】
2015509528.tif 000007
【００４９】
比較例１
安定化剤を含有しない液状組成物
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）５００ｍＬに５ｇのヒアルロン酸ナトリウムと１１．１５ｇのピロキシカムカリウムを滴加し、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００５０】
【表７】
2015509528.tif 000008
【００５１】
比較例２および３
安定化剤としてプロピレングリコールとポビドンを含有する液状組成物
ピロキシカム２０ｇ、Ｌ−アルギニン１２ｇおよびプロピレングリコール２００ｇを７０℃の注射用蒸留水７００ｍＬに加え、３０分間撹拌して全て溶解させた後、ポビドン（ポリビニルピロリジンＫ−３０）１０ｇおよびベンジンアルコール１０ｇを加える。１０分間撹拌した後、室温まで冷却させ、水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．３（比較例1）またはｐＨ７．０（比較例2）に調節した後、注射用蒸留水で容量を１，０００ｍＬに合わせ、しかる後に、よく撹拌する。これを無菌濾過した後、ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して組成物を製造した。
【００５２】
【表８】
2015509528.tif 000009
【００５３】
比較例４および５
安定化剤としてトリエチレングリコールを含有する液状組成物
ピロキシカムカリウム２２．３ｇを注射用蒸留水４００ｍＬに加え、完全に溶解する。これとは別途に、トリエチレングリコール４００ｍＬにリドカイン１０ｇを加えて完全に溶解する。リドカインを溶かしたトリエチレングリコール液にピロキシカムカリウム溶液を撹拌しながら徐々に混和し、少量の注射用蒸留水で容器を洗浄して混和液に加える。前記液を水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．５（比較例3）またはｐＨ７．０（比較例4）に調節した後、注射用蒸留水で正確に１，０００ｍＬに合わせ、しかる後に、大韓薬典製剤総則における注射剤の製法に従って製造する。ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００５４】
【表９】
2015509528.tif 000010
【００５５】
比較例６
安定化剤としてβ−シクロデキストリンのみを含有する液状組成物
５００ｍｇのピロキシカムと４.２６ｇのβ−シクロデキストリンを６０℃で１，０００ｍＬの水に溶解させた。室温で３時間撹拌して３℃に冷却させた後、生成物を結晶化によって分離させてピロキシカムとβ−シクロデキストリンの複合剤を製造した。製造された複合剤をピロキシカムとして２０ｍｇ／ｍＬの濃度でリン酸−緩衝生理食塩水に加え、撹拌してピロキシカム水溶液を製造し、１％の濃度でヒアルロン酸ナトリウムを溶解して液状組成物を製造した。
【００５６】
【表１０】
2015509528.tif 000011
【００５７】
比較例７および８
安定化剤としてヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのみを含有する液状組成物
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約７００ｍＬにピロキシカムカリウム２２．３ｇ（ピロキシカムとして２０．０ｇ）およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン２００ｇを加え、３０℃で１時間撹拌して完全に溶解させた後、水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．０（比較例７）またはｐＨ７．０（実施例８）に調節し、注射用蒸留水で容量を１，０００ｍＬに合わせた後、よく撹拌する。シリンジフィルターを用いて滅菌した後、ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００５８】
【表１１】
2015509528.tif 000012
【００５９】
比較例９および１０
安定化剤としてポリエチレングリコールのみを含有する液状組成物
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約７００ｍＬにピロキシカムカリウム２２．３ｇ（ピロキシカムとして２０．０ｇ）、２００ｇのポリエチレングリコール４０００を加え、３０℃で１時間撹拌して完全に溶解させた後、水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．０（比較例９）またはｐＨ７．０（比較例１０）に調節し、注射用蒸留水で容量を１，０００ｍＬに合わせた後、よく撹拌する。シリンジフィルターを用いて滅菌した後、ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【００６０】
【表１２】
2015509528.tif 000013
【００６１】
比較例１１〜３０
安定化剤として他の賦形剤を含有する液状組成物
リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）約７００ｍＬにピロキシカムカリウム１１．１５ｇ（ピロキシカムとして１０．０ｇ）と下記表１３に記載のそれぞれの賦形剤を２００ｇ加え、３０℃で１時間撹拌した後、ｐＨ７．４に調節し、注射用蒸留水で容量を１，０００ｍＬに合わせた後、よく撹拌する。シリンジフィルターを用いて滅菌した後、ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造し、それぞれ比較例１１〜３０とした。
【００６２】
【表１３】
2015509528.tif 000014
【００６３】
実験例１
冷蔵安定性試験
実施例１〜１４と比較例１〜３０で製造された液状組成物を５０ｍＬの褐色バイアルに３０ｍＬずつそれぞれ充填し、冷蔵条件（２〜７℃以下）で保管しながら結晶の析出有無、ｐＨ変化および均一性に対して評価を実施し、その結果（冷蔵安定性試験結果）は表１４に示した。
【００６４】
表１４から分かるように、安定化剤を全く含有していない比較例１は、冷蔵保管直後から沈殿が形成されて安定性が著しく低下し、本発明に含有される安定化剤として「β−シクロデキストリン」またはポリエチレングリコールそれぞれを単独で含有した比較例６〜１０は、冷蔵保管の時に沈殿析出およびｐＨ変化が確認された。
【００６５】
驚くことに、本発明に係る実施例１〜１４の液状組成物は、全体注射液中に安定化剤として「β−シクロデキストリン」とポリエチレングリコールを適切の比率で含有するため、冷蔵保管３カ月後にも全く沈殿析出およびｐＨ変化が観察されなかった。
【００６６】
これに対し、本発明に係る安定化剤と他の安定化剤を使用した比較例２〜５のうち、安定化剤としてプロピレングリコールとポビドンを含有する場合（比較例２および３）とトリエチレングリコールを含有する場合（比較例４および５）のいずれの液状組成物も液相ｐＨによって沈殿形成有無が異なる。よって、既存の先行特許の場合、ｐＨ変化による物理的安定性が敏感であって、生理的に等張な条件でピロキシカムの液状組成物を製造することが不可能であることを確認した。
【００６７】
また、他の安定化剤を検討した結果、ポロキサマー１８８（比較例１２）、ポロキサマー４０７（比較例１３）、クレモフォールＥＬ（比較例１４）、クレモフォールＲＨ４０（比較例１５）、Ｂｒｉｊ３５（比較例１６）、およびトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（比較例１９）を安定化剤として含有する場合には、いずれもピロキシカムの層分離現象が現れてピロキシカムとヒアルロン酸の液状組成物を製造することが不可能であり、他の安定化剤を含有する場合には、安定化剤を含有しない比較例１と同様に冷蔵保管直後から沈殿が形成されて安定性が著しく低下することを確認した。
【００６８】
【表１４】
2015509528.tif 000015
【００６９】
実験例２
８０℃での安定性の評価
実施例１および２と比較例１〜１０の各液状組成物を５０ｍＬの褐色バイアルに３０ｍＬずつそれぞれ充填し、過酷条件（８０℃）で保管しながら性状の変化、ピロキシカムの含量変化、組成物の粘度変化を評価した。ピロキシカムの含量は高性能液体クロマトグラフィー法で定量し、組成物の粘度変化はＥＰに規定されたヒアルロン酸ナトリウム製剤の毛細管粘度測定器（Ｖｉｓｃｏｓｙｓｔｅｍ ＡＶＳ４７０ ｍｏｄｅｌ）を用いて評価した。８０℃の保管条件で一定の時間後に評価を施し、その結果は表１５に示した。
【００７０】
表１５から分かるように、安定化剤を全く含有していない比較例１は、ヒアルロン酸ナトリウムの過酷条件における粘度減少程度が実施例と対等であると確認されたが、７２時間経過後に沈殿が形成された。
【００７１】
また、「β−シクロデキストリン」を単独で含有した製剤である比較例６〜８の場合は経時的なピロキシカムの含量変化がそれぞれ観察され、ポリエチレングリコールを単独で含む比較例９の場合はピロキシカムの安定性が改善されたが、比較例１０の場合は沈殿が発生したことが分かる。
【００７２】
これに対し、「β−シクロデキストリン」とポリエチレングリコールを共に含有する本発明に係る実施例１と２の場合、過酷保管の際に最も優れた安定性を示し、ヒアルロン酸ナトリウムの過酷条件における粘度減少程度が非常に良好であった。
【００７３】
反面、本発明に対する安定化剤と他の安定剤を使用した比較例２〜５のうち、安定化剤としてプロピレングリコールを使用した場合（比較例２および３）は、１０％以上のピロキシカム含量変化が観察された。特に、トリエチルグリコールを含有する液状組成物(比較例４および５)の場合は、ピロキシカム自体が溶媒に溶解しないという問題が発生した。
【００７４】
【表１５】
2015509528.tif 000016
【００７５】
したがって、有効成分としてピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩とヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを含む消炎鎮痛医薬組成物において、安定化剤としてβ−シクロデキストリンまたはその誘導体とポリエチレングリコール類を含む液状組成物は、物理化学的に安定な液状注射剤を提供することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月10日(2014.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
また、本発明は、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩とヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを物理化学的に安定化させてなる新規な液状の医薬組成物の製造方法を提供する。すなわち、ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩をβ−シクロデキストリンおよびポリエチレングリコールと共に十分に撹拌して溶媒に溶解させ、生成したピロキシカム溶液にヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を加えた後、十分に撹拌して溶解させ、しかる後に、一般注射液剤の製造方法によって液状注射組成物を製造する。本発明の液状組成物の製造に使用される溶媒としては、生理食塩水または注射用蒸留水が好ましい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
比較例２および３
安定化剤としてプロピレングリコールとポビドンを含有する液状組成物
ピロキシカム２０ｇ、Ｌ−アルギニン１２ｇおよびプロピレングリコール２００ｇを７０℃の注射用蒸留水７００ｍＬに加え、３０分間撹拌して全て溶解させた後、ポビドン（ポリビニルピロリジンＫ−３０）１０ｇおよびベンジンアルコール１０ｇを加える。１０分間撹拌した後、室温まで冷却させ、水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．３（比較例2）またはｐＨ７．０（比較例3）に調節した後、注射用蒸留水で容量を１，０００ｍＬに合わせ、しかる後に、よく撹拌する。これを無菌濾過した後、ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して組成物を製造した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
比較例４および５
安定化剤としてトリエチレングリコールを含有する液状組成物
ピロキシカムカリウム２２．３ｇを注射用蒸留水４００ｍＬに加え、完全に溶解する。これとは別途に、トリエチレングリコール４００ｍＬにリドカイン１０ｇを加えて完全に溶解する。リドカインを溶かしたトリエチレングリコール液にピロキシカムカリウム溶液を撹拌しながら徐々に混和し、少量の注射用蒸留水で容器を洗浄して混和液に加える。前記液を水酸化カリウムまたは１Ｎ塩酸でｐＨ８．５（比較例4）またはｐＨ７．０（比較例5）に調節した後、注射用蒸留水で正確に１，０００ｍＬに合わせ、しかる後に、大韓薬典製剤総則における注射剤の製法に従って製造する。ヒアルロン酸ナトリウム１０．０ｇを加え、オーバーヘッドミキサーを用いて３０〜４０℃の温度で１２時間撹拌して液状組成物を製造した。
【国際調査報告】
2015509528.tif 000017
2015509528.tif 000018