(57)【要約】  本発明は、新規なビス四級シンコナアルカロイド塩および不斉相間移動触媒反応におけるビス四級シンコナアルカロイド塩の使用に関する。本発明は、新規なビス四級シンコナアルカロイド塩、および不斉相間移動触媒反応におけるビス四級シンコナアルカロイド塩の使用に関する。特定の基質および特定の反応条件下で、本発明者らは、不斉相間移動触媒反応におけるビス四級シンコナアルカロイド塩の使用が、驚くことにモノ四級触媒と比較してより高活性かつ効果的なプロセスを提供することを見出した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水層および有機層を含む二層媒体またはミセル媒体中、基質での炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子または炭素−ハライド結合の立体選択的形成における相間移動触媒としての使用のための、式Ｉの化学構造を有するビス四級シンコナアルカロイド塩：
【化１】
2015516945.tif 000048
〔式中、
Ｒ１は、エチルおよびビニルから選択され、
Ｒ２は、水素およびメトキシから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＰＲ２、ＰＯ（ＯＲ）２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲＲ’）２、Ｐ（ＯＲ）２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）２、ＳｉＲＲ’Ｒ”、Ｂ（ＯＲ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、およびハロゲンからなる群から選択され、
各々のＲ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールからなる群から選択され、そして、
各々のＸおよびＹは、独立して、ハライド、ＯＨ、ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボキシレート、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、ＮＯ３、スルホネート、ヘキサフルオロホスフェート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェートおよびパークロレートから選択されるアニオンである〕。
【請求項２】
以下の不斉反応：
（１）求電子アルキル化剤によるアルキル化、
（２）電子不足オレフィンによるマイケル付加、
（３）アルデヒドによるアルドール反応、
（４）α−イミノエステルによるマンニッヒ反応、
（５）アルデヒドによるダルツェン反応、
（６）オキシムのα−アミノケトンへのネバー転位、
（７）電子不足オレフィンのエポキシ化、
（８）電子不足オレフィンのアジリジン化、
（９）電子不足オレフィンのジヒドロキシル化、
（１０）カルボニル基質のフッ素化、および
（１１）β−ケトスルホキシドのスルフェニル化
の１つにおける相間移動触媒としての使用のための、請求項１に記載のビス四級シンコナアルカロイド塩。
【請求項３】
式Ａの化合物
【化２】
2015516945.tif 000049
〔式中、
Ｑは、各々が１〜４個のＲＣ基で置換されていてもよい、縮合５員もしくは６員芳香族炭素環または複素環を形成し、
各ＲＡおよび各ＲＢは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基であり、そして、１つのＲＡおよび１つのＲＢは、一緒になって、１〜４個のＲＣ基で置換されていてもよい、単環式、二環式もしくは三環式の炭素環または複素環系を形成してもよく、
ＲＣは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基であり、
ＰＧは、窒素保護基であり、そして
＊は、不斉中心を表す〕を立体選択的に作成するための方法であって、
式Ｂの化合物
【化３】
2015516945.tif 000050
を、式Ｃの化合物
【化４】
2015516945.tif 000051
〔式中、Ｗは、脱離能を有する官能基である〕と、
水不混和性有機層中、水層中のビス四級シンコナアルカロイド塩および塩基の存在下、水層および水不混和性有機層を含む二層媒体を形成するために反応を開始させる工程を含み、
前記ビス四級シンコナアルカロイド塩が、式Ｉの化学構造を有する方法：
【化５】
2015516945.tif 000052
〔式中、
Ｒ１は、エチルおよびビニルから選択され、
Ｒ２は、水素およびメトキシから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＰＲ２、ＰＯ（ＯＲ）２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲＲ’）２、Ｐ（ＯＲ）２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）２、ＳｉＲＲ’Ｒ”、Ｂ（ＯＲ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、およびハロゲンからなる群から選択され、
各々のＲ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、そして、
各々のＸおよびＹは、独立して、ハライド、ＯＨ、ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボキシレート、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、ＮＯ３、スルホネート、ヘキサフルオロホスフェート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェートおよびパークロレートから選択されるアニオンである〕。
【請求項４】
各ＲＡおよび各ＲＢが、独立して、以下からなる群から選択される、請求項３に記載の方法：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ＯＲ７、
（ｉｖ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニル（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい）；および
（ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１−４アルキル、ＡＲＹまたはＡＲＹ−Ｃ１−４アルキル（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；ここで、「ＡＲＹ」とは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを指し、そのいずれかのフェニルまたはヘテロアリールは、５員もしくは６員の炭素環または複素環と縮合されていてもよく、「Ｈｅｔ」とは、１０個までの環原子からなる非芳香族単環式もしくは二環式複素環系を指す）；そして、
１つのＲＡおよびＲＢが一緒になって、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい１０個までの環原子からなる単環式もしくは二環式の炭素環もしくは複素環系を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｈ、または３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ７は、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ７基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよく；そして
Ｒ８は、３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、または、Ｒ８は、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ８基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよい。
【請求項５】
ＲＣが、以下からなる群から選択される、請求項３に記載の方法：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ＯＲ７、
（ｉｖ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニル（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい）；そして
（ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１−４アルキル、ＡＲＹまたはＡＲＹ−Ｃ１−４アルキル（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；ここで、「ＡＲＹ」とは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを指し、そのいずれかのフェニルまたはヘテロアリールは、５員もしくは６員の炭素環または複素環と縮合されていてもよく、「Ｈｅｔ」とは、１０個までの環原子からなる非芳香族単環式もしくは二環式複素環系を指す）；
Ｒ７は、Ｈ、または３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ７は、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ７基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよく；そして
Ｒ８は、３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ８は、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ８基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよい。
【請求項６】
ＰＧが、Ｃ１−６アルキル、ビニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｌ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよびＣ１−６アルコキシメチルからなる群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルは、メトキシおよびニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルコキシメチルは、トリメチルシリルで置換されていてもよく、そして、Ｌは、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはベンジルである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｗが、ハロゲンおよびスルホネートからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記水不混和性有機層が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、セシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウム、リン酸リチウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記水不混和性有機層がトルエンであり、前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
水層および有機層を含む二層媒体中、ビス四級シンコナアルカロイド塩および塩基の存在下、基質と求電子アルキル化剤、電子不足オレフィンまたはアルデヒドを反応させて、炭素−炭素結合を形成することを含む、以下の反応の１つにおける相間移動触媒としての使用のための請求項１に記載のビス四級シンコナアルカロイド塩：
（１）次式を有する基質のｂ位での炭素−炭素結合の不斉形成
【化６】
2015516945.tif 000053
〔式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは有機置換基であり、
Ｒｉｖは、−ＯＲｖ、ＳＲｖｉおよびＮＲｖｉｉＲｖｉｉｉから選択され、ここで、ＲｖおよびＲｖｉは、独立して、Ｈまたは有機置換基であり、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉは、独立して、Ｈまたは有機置換基であるか、あるいは、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって５員もしくは６員の複素環を形成してもよく、そして
ＧがＮである場合、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、それらが結合している原子と一緒になって、前記窒素に加えて１以上のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の単環式または９員もしくは１０員の二環式環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい〕；
（２）次式を有する基質のｂ位での炭素−炭素結合の不斉形成
【化７】
2015516945.tif 000054
〔式中、ｎは、０または１であり、環Ｔは、任意であって、縮合５員もしくは６員芳香族炭素環または複素環を形成し、各々の環は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒｉｘは、Ｈまたは有機置換基である〕、
（３）次式を有する基質のｂ位での炭素−炭素結合の不斉形成
【化８】
2015516945.tif 000055
〔式中、ｎは、０または１であり、環Ｔは、任意であって、縮合５員もしくは６員芳香族炭素環または複素環を形成し、各々の環は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒｘは、−ＯＲｘｉ、ＳＲｘｉｉおよびＮＲｘｉｉｉＲｘｉｖから選択され、ここで、ＲｘｉおよびＲｘｉｉは、独立して、Ｈまたは有機置換基であり、そして、ＲｘｉｉｉおよびＲｘｉｖは、独立して、Ｈまたは有機置換基であるか、あるいは、ＲｘｉｉｉおよびＲｘｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって５員もしくは６員の複素環を形成してもよい〕；
（４）次式を有する基質のｂ位炭素−炭素結合の不斉形成
【化９】
2015516945.tif 000056
〔式中、各ＥＷＧは、独立して電子吸引基である〕。
【請求項１２】
式ＩＩの化学構造を有するビス四級シンコナアルカロイド塩：
【化１０】
2015516945.tif 000057
〔式中、
Ｒ１は、エチルおよびビニルから選択され、
Ｒ２は、水素およびメトキシから選択され、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール基は、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール基は、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各々のＲ３は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アシル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ハロゲン、Ｏ−フェニルおよび（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
各々のＲ４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、そして
各々のＸおよびＹは、独立して、ハライド、ＯＨ、ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボキシレート、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、ＮＯ３、スルホネート、ヘキサフルオロホスフェート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェートおよびパークロレートから選択されるアニオンである〕。
【請求項１３】
Ａｒ１が、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして、Ａｒ２が、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１２に記載のビス四級シンコナアルカロイド塩。
【請求項１４】
式ＩＩａの化学構造
【化１１】
2015516945.tif 000058
を有する、請求項１３に記載のビス四級シンコナアルカロイド塩。
【請求項１５】
Ｒ１がビニルであり、Ｒ２がメトキシである、請求項１４に記載のビス四級シンコナアルカロイド塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、ハロゲンおよびメトキシから選択される、請求項１５に記載のビス四級シンコナアルカロイド塩。
【請求項１７】
以下から選択されるビス四級シンコナアルカロイド塩：
【化１２】
2015516945.tif 000059
【表１】
2015516945.tif 000060
【化１３】
2015516945.tif 000061
〔式中、Ｒは、ビニルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、以下の群：
【化１４】
2015516945.tif 000062
から選択される〕、
【化１５】
2015516945.tif 000063
〔式中、Ｒは、ビニルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、以下の群：
【化１６】
2015516945.tif 000064
から選択される〕、
【化１７】
2015516945.tif 000065
〔式中、Ｒは、ビニルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して以下の群：
【化１８】
2015516945.tif 000066
から選択される〕。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
シンコナアルカロイド塩は、炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子または炭素−ハライド結合の不斉形成において有用な公知の相間移動触媒である。Ｔａｋａｓｈｉ  Ｏｏｉ  ａｎｄ  Ｋｅｉｊｉ  Ｍａｒｕｏｋａ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，４２２２−４２６６（「Ｍａｒｕｏｋａ」）を参照されたい。Ｍａｒｕｏｋａは、エナンチオ選択的アルキル化反応、マイケル付加反応、アルドールおよび関連反応ならびにダルツェン反応を含む、相間移動触媒作用が有用な様々な反応を概説している。Ｍａｒｕｏｋａは、４２２３頁で、「単純な試験手順、穏やかな反応条件、安価かつ環境にやさしい試薬および溶媒、ならびに大規模調製の実施可能性」を含む、かかる相間移動触媒プロセスの利点を考察している。このように、不斉相間移動触媒作用は、いまだ有機化学研究の重要な領域にある。
【０００２】
本発明は、新規なビス四級シンコナアルカロイド塩および不斉相間移動触媒反応におけるビス四級シンコナアルカロイド塩の使用に関する。ある種の基質上及び特定の反応条件下、本発明者らは、驚くことに不斉相間移動触媒反応においてビス四級シンコナアルカロイド塩を使用すると、モノ四級触媒と比較してより高活性で効率的なプロセスが提供され、高い効率および高い鏡像体過剰率の不斉生成物が得られることを見出した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｔａｋａｓｈｉ  Ｏｏｉ  ａｎｄ  Ｋｅｉｊｉ  Ｍａｒｕｏｋａ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，４２２２−４２６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規なビス四級シンコナアルカロイド塩および不斉相間移動触媒反応におけるビス四級シンコナアルカロイド塩の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、水層および有機層を含む二層媒体またはミセル媒体中、基質での炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子または炭素−ハライド結合の立体選択的形成における相間移動触媒としての使用のための、式Ｉの化学構造を有するビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する：
【化１】
2015516945.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ｒ１は、エチルおよびビニルから選択され、
Ｒ２は、水素およびメトキシから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＰＲ２、ＰＯ（ＯＲ）２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲＲ’）２、Ｐ（ＯＲ）２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）２、ＳｉＲＲ’Ｒ”、Ｂ（ＯＲ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択され、
各々のＲ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリールからなる群から選択され、そして、
各々のＸおよびＹは、独立して、ハライド、ＯＨ、ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボキシレート、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、ＮＯ３、スルホネート、ヘキサフルオロホスフェート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェートおよびパークロレートから選択されるアニオンである〕。
【０００７】
特に描写または指定されない限り、式Ｉのシンコナアルカロイド塩は、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、ジヒドロキニジンおよびジヒドロキニーネを含む全ての立体異性体を包含する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、以下の不斉反応の１つにおける相間移動触媒として用いるための式Ｉのビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する；（１）求電子アルキル化剤によるアルキル化、（２）電子不足オレフィンによるマイケル付加、（３）アルデヒドによるアルドール反応、（４）α−イミノエステルによるマンニッヒ反応、（５）アルデヒドによるダルツェン反応、（６）オキシムのα−アミノケトンへのネバー転位、（７）電子不足オレフィンのエポキシ化、（８）電子不足オレフィンのアジリジン化、（９）電子不足オレフィンのジヒドロキシル化、（１０）カルボニル基質のフッ素化、および（１１）β−ケトスルホキシドのスルフェニル化。上記反応は、当技術分野でよく知られており、Ｍａｒｕｏｋａに記載されている。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、式Ａの化合物
【化２】
2015516945.tif 000003
【００１０】
〔式中、
Ｑは、各々が１〜４個のＲＣ基で置換されていてもよい、縮合５員もしくは６員芳香族炭素環または複素環を形成し、
各ＲＡおよび各ＲＢは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基であり、そして、１つのＲＡおよび１つのＲＢは、一緒になって、１〜４個のＲＣ基で置換されていてもよい、単環式、二環式もしくは三環式の炭素環または複素環系を形成してもよく、
ＲＣは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基であり、
ＰＧは、窒素保護基であり、そして
＊は、不斉中心を表す〕を立体選択的に作成するための方法を包含し、この方法は、
式Ｂの化合物
【化３】
2015516945.tif 000004
【００１１】
を、式Ｃの化合物
【化４】
2015516945.tif 000005
【００１２】
〔式中、Ｗは、脱離能を有する官能基である〕と、水不混和性有機層中、水層中のビス四級シンコナアルカロイド塩および塩基の存在下、水層および水不混和性有機層を含む二層媒体を形成するために、反応を開始させる工程を含み、
ここで、ビス四級シンコナアルカロイド塩は、式Ｉの化学構造：
【化５】
2015516945.tif 000006
【００１３】
〔式中、
Ｒ１は、エチルおよびビニルから選択され、
Ｒ２は、水素およびメトキシから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ならびに−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ６から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ’、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＰＲ２、ＰＯ（ＯＲ）２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲＲ’）２、Ｐ（ＯＲ）２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）２、ＳｉＲＲ’Ｒ”、Ｂ（ＯＲ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択され、
各々のＲ、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され、そして、
各々のＸおよびＹは、独立して、ハライド、ＯＨ、ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボキシレート、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、ＮＯ３、スルホネート、ヘキサフルオロホスフェート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェートおよびパークロレートから選択されるアニオンである〕を有する。
【００１４】
この実施形態の中で、本発明は、式Ａにおける各ＲＡおよび各ＲＢが、独立して、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ＯＲ７、
（ｉｖ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニル（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい）；および
（ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１−４アルキル、ＡＲＹまたはＡＲＹ−Ｃ１−４アルキル（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；ここで、「ＡＲＹ」とは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを指し、そのいずれかのフェニルまたはヘテロアリールは、５員もしくは６員の炭素環または複素環と縮合されていてもよく、「Ｈｅｔ」とは、１０個までの環原子からなる非芳香族単環式もしくは二環式複素環系を指す）；
そして、１つのＲＡおよびＲＢが一緒になって、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい１０個までの環原子からなる単環式もしくは二環式の炭素環もしくは複素環系を形成してもよく；
Ｒ７は、Ｈ、または３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ７は、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ７基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよく；そして
Ｒ８は、３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、または、Ｒ８は、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ８基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよい、
上記の方法を包含する。
【００１５】
また、この実施形態の中で、本発明は、式Ａにおいて、ＲＣが、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ＯＲ７、
（ｉｖ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ｖ）ＣＮ、
（ｖｉ）Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニル、（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい）；そして
（ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｈｅｔ、ＨｅｔＣ１−４アルキル、ＡＲＹまたはＡＲＹ−Ｃ１−４アルキル（そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＲ８およびＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；ここで、「ＡＲＹ」とは、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを指し、フェニルまたはヘテロアリールのいずれかは、５員もしくは６員の炭素環または複素環と縮合されていてもよく、「Ｈｅｔ」とは、１０個までの環原子からなる非芳香族単環式もしくは二環式複素環系を指す）；
Ｒ７は、Ｈ、または３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ７は、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ７基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよく；そして
Ｒ８は、３個までのハロゲン原子またはＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ８は、フェニル、ベンジルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、そのいずれもが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよく；
あるいは、同じ窒素原子に結合している２つのＲ８基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される３個までの置換基を有していてもよい６個までの環原子からなる複素環を形成してもよい、
上記の方法を包含する。
【００１６】
また、この実施形態の中で、本発明は、式Ａにおいて、ＰＧが、Ｃ１−６アルキル、ビニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｌ、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルおよびＣ１−６アルコキシメチルからなる群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルは、メトキシおよびニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルコキシメチルは、トリメチルシリルで置換されていてもよく、そして、Ｌが、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはベンジルである、上記の方法を包含する。
【００１７】
また、この実施形態の中で、本発明は、式Ａにおいて、Ｗが、ハロゲンおよびスルホネートからなる群から選択される、上記の方法を包含する。
【００１８】
また、この実施形態の中で、本発明は、水不混和性有機層が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される、上記の方法を包含する。
【００１９】
また、この実施形態の中で、本発明は、塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素セシウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウム、リン酸リチウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択される、上記の方法を包含する。
【００２０】
また、この実施形態の中で、本発明は、水不混和性有機層がトルエンであり、塩基が水酸化ナトリウムである、上記の方法を包含する。
【００２１】
本発明はまた、水層および有機層を含む二層媒体中、ビス四級シンコナアルカロイド塩および塩基の存在下、基質と求電子アルキル化剤、電子不足オレフィンまたはアルデヒドとを反応させて炭素−炭素結合を形成することを含む、以下の反応の１つにおいて相間移動触媒として使用するための式Ｉのビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する：
（１）次式を有する基質のｂ位での炭素−炭素結合の不斉形成
【化６】
2015516945.tif 000007
【００２２】
〔式中、
Ｇは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒｉ、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは有機置換基であり、
Ｒｉｖは、−ＯＲｖ、ＳＲｖｉおよびＮＲｖｉｉＲｖｉｉｉから選択され、ここで、ＲｖおよびＲｖｉは、独立して、Ｈまたは有機置換基であり、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉは、独立して、Ｈまたは有機置換基であるか、あるいは、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって５員もしくは６員の複素環を形成してもよく、そして
ＧがＮである場合、ＲｉｉおよびＲｉｉｉは、それらが結合している原子と一緒になって、前記窒素に加えて１以上のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の単環式または９員もしくは１０員の二環式環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい〕；
（２）次式を有する基質のｂ位での炭素−炭素結合の不斉形成
【化７】
2015516945.tif 000008
【００２３】
〔式中、ｎは、０または１であり、環Ｔは、任意であって、縮合５員もしくは６員芳香族炭素環または複素環を形成し、各々の環は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒｉｘは、Ｈまたは有機置換基である〕、
（３）次式を有する基質のｂ位での炭素−炭素結合の不斉形成
【化８】
2015516945.tif 000009
【００２４】
〔式中、ｎは、０または１であり、環Ｔは、任意であって、縮合５員もしくは６員芳香族炭素環または複素環を形成し、各々の環は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは有機置換基で置換されていてもよく、そして、Ｒｘは、−ＯＲｘｉ、ＳＲｘｉｉおよびＮＲｘｉｉｉＲｘｉｖから選択され、ここで、ＲｘｉおよびＲｘｉｉは、独立して、Ｈまたは有機置換基であり、そして、ＲｘｉｉｉおよびＲｘｉｖは、独立して、Ｈまたは有機置換基であるか、あるいは、ＲｘｉｉｉおよびＲｘｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって５員もしくは６員の複素環を形成してもよい〕；
（４）次式を有する基質のｂ位での炭素−炭素結合の不斉形成
【化９】
2015516945.tif 000010
【００２５】
〔式中、各ＥＷＧは、独立して、電子吸引基である〕。
【００２６】
本発明はまた、式ＩＩの化学構造を有するビス四級シンコナアルカロイド塩も包含する：
【化１０】
2015516945.tif 000011
【００２７】
〔式中、
Ｒ１は、エチルおよびビニルから選択され、
Ｒ２は、水素およびメトキシから選択され、
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール基は、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール基は、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
各々のＲ３は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アシル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ハロゲン、Ｏ−フェニルおよび（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
各々のＲ４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、そして
各々のＸおよびＹは、独立して、ハライド、ＯＨ、ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボキシレート、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、ＮＯ３、スルホネート、ヘキサフルオロホスフェート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェートおよびパークロレートから選択されるアニオンである〕。
【００２８】
特に描写または指定されない限り、式ＩＩのシンコナアルカロイド塩は、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、ジヒドロキニジン、およびジヒドロキニーネを含む全ての立体異性体を包含する。
【００２９】
本発明の一実施形態は、Ａｒ１が、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして、Ａｒ２が、Ｒ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式ＩＩのビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する。
【００３０】
本発明の一実施形態は、式ＩＩａ
【化１１】
2015516945.tif 000012
【００３１】
であり、他は上記で定義される、ビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する。
【００３２】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がビニルであり、Ｒ２がメトキシである、式ＩＩａのビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３がハロゲンおよびメトキシから選択される、式ＩＩａのビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、以下から選択されるビス四級シンコナアルカロイド塩を包含する：
【化１２】
2015516945.tif 000013
【表１】
2015516945.tif 000014
【００３５】
2015516945.tif 000015
【化１３】
2015516945.tif 000016
【００３６】
〔式中、Ｒは、ビニルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、以下の群：
【化１４】
2015516945.tif 000017
【００３７】
から選択される〕、
【化１５】
2015516945.tif 000018
【００３８】
〔式中、Ｒは、ビニルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、以下の群：
【化１６】
2015516945.tif 000019
【００３９】
から選択される〕、
【化１７】
2015516945.tif 000020
【００４０】
〔式中、Ｒは、ビニルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、以下の群：
【化１８】
2015516945.tif 000021
【００４１】
から選択される〕。
【００４２】
本明細書において、用語「アルキル」とは、指定された範囲の数の炭素原子を有する一価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。よって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルのいずれかを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−３アルキル」とは、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
【００４３】
用語「ハロアルキル」とは、特に断りのない限り、上に定義されるような、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を意味する。代表的な例としては、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどが挙げられる。
【００４４】
用語アシルとは、アルキルが上に定義される−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００４５】
用語「アルコキシ」とは、アルキルが上に定義される−Ｏ−アルキルを意味する。
【００４６】
用語「アルケニル」とは、指定された範囲の数の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、他が炭素−炭素単結合を有する一価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルケニルには、例えば、エテニル、１−メチルエチニル、２−プロペネニル（ｐｒｏｐｅｎｅｎｙｌ）、２−ブテニル、１，４−ペンタジエニルなどが含まれる。
【００４７】
用語「アルキニル」とは、指定された範囲の数の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、他が炭素−炭素二重結合または単結合を有する一価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキニルには、例えば、２−プロピニル、１−ブチニル、３−ヘキセン−５−イニルなどが含まれる。
【００４８】
用語「シクロアルキル」とは、指定された範囲の数の炭素原子を有するアルカンの任意の単環式環を指す。よって、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを指し、「Ｃ３−５シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを指す。
【００４９】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとも呼ばれる）。
【００５０】
用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、およびアントラニルを指す。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」とは、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族複素環、または（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環、である。適した５員および６員芳香族複素環は、例えば、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。特に注目されるヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）、およびキノキサリニルである。
【００５２】
本発明の範囲の４員〜７員の飽和複素環の例としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジアニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲の４員〜７員の不飽和複素環（ＨｅｔＢ参照）の例としては、単結合が二重結合で置き換えられる（例えば、炭素−炭素単結合が、炭素−炭素二重結合で置き換えられる）、前文に列挙される飽和複素環に対応するモノ不飽和複素環式環が挙げられる。
【００５３】
上に列挙される特定の環が、本発明で使用され得る環を限定するものでないことは当然理解される。これらの環は、単に代表にすぎない。
【００５４】
特定の文脈においてそれとは反対のことが明示的に述べられていない限り、安定した化合物を生じるのであれば、本明細書に記載されるいずれの様々な環式環および環系も、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残部と結合することができる。
【００５５】
それとは反対のことが明示的に述べられていない限り、本明細書において引用される全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載される芳香族複素環とは、その環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。また、本明細書において引用される任意の範囲には、その範囲の中で、その範囲内の全ての下位範囲が含まれることも当然理解される。よって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載される複素環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、および４個のヘテロ原子を含有する複素環を含むことを意図する。別の例として、「１〜４個の置換基」で置換されていてもよいと記載されるアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１〜４個の置換基、２〜４個の置換基、３〜４個の置換基、４個の置換基、１〜３個の置換基、２〜３個の置換基、３個の置換基、１〜２個の置換基、２個の置換基、および１個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを含むことを意図する。
【００５６】
任意の変数が、任意の構成要素中または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、Ａ、ＢもしくはＣ中または本発明の化合物を描写および説明する任意のその他の式中に２回以上存在する場合、各存在についてのその定義は、あらゆるその他の存在でのその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００５７】
それとは反対のことが明示的に述べられていない限り、命名された置換基による置換は、かかる環置換が化学的に許され、かつ安定した化合物をもたらすという条件で、環（例えば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）中のいずれの原子においても許容される。
【００５８】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し、そして置換基および置換パターンの選択の結果としてさらなるキラル中心を含有することができ、従って立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマー、またはエナンチオマーとして存在することができる。これらの化合物の全ての異性体は、個別にまたは混合物中にあるかどうかにかかわらず本発明の範囲内にある。特に描写または指定されない限り、本発明のシンコナアルカロイド塩は、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、ジヒドロキニジンおよびジヒドロキニーネを含む全ての立体異性体を包含する。
【００５９】
これらの化合物の全ての互変異性型は、個別にまたは混合物中にあるかどうかにかかわらず、置換基および置換パターンが本発明の化合物中の互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）の存在を提供する程度まで、本発明の範囲内にある。芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシだけが存在する化合物、互変異性ケト型（すなわち、オキソ置換基）だけが存在する化合物、およびケト型とエノール型の両方が存在する化合物を含むものと理解される。
【００６０】
用語「有機置換基」とは、所望により置換されていてもよい、炭素原子を含有する任意の置換基を意味する。有機置換基としては、限定されるものではないが、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族もしくは部分芳香族複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオおよびＣ１−１０アシルが挙げられ、各々が、例えば、以下：ハライド、ヒドロキシ、アミノなどの窒素含有置換基、サルフェートなどの硫黄含有置換基、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオの１以上で置換されていてもよい。
【００６１】
用語「窒素保護基」とは、反応において試薬または化学環境から窒素原子を保護する置換基を意味する。窒素保護基は、当技術分野で周知であり、それには、例えば、ｔ−ブチル、ビニル、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリアルキルシリル、メトキシメチルエーテル、（２，２，２−トリクロロエトキシ）メチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚが含まれる。
【００６２】
用語「脱離能を有する官能基」とは、置換または脱離反応において基質から離れる原子または原子群、つまり脱離基を意味し、それには、例えばハロゲンおよびスルホネートが含まれる。
【００６３】
用語「求電子アルキル化剤」とは、アルキルカチオンの等価物、例えばハロゲン化アルキルなどを送達する薬剤を意味する。
【００６４】
用語「電子不足オレフィン」とは、例えば、ケトン、例えば、α，β−不飽和カルボニル、ニトリルまたはニトロ基などで置換された求電子アルケンを意味する。
【００６５】
用語「スルホネート」とは、スルホン酸の共役塩基である式Ｒ＃−ＳＯ３−を有するアニオンまたは脱離基を意味する。Ｒ＃には、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１〜３個のハロゲンまたはメチルまたはニトロで置換されていてもよいアリールが含まれる。例としては、メシラート、トリフラート、トシラートおよびベシレートが挙げられる。
【００６６】
用語「電子吸引基」は、当技術分野で周知であり、それには、例えば、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘｖｉｉ、−Ｃ（０）ＳＲｘｖｉｉｉおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘｖｉｘＲｘｘが挙げられ、ここで、Ｒｘｖｉｉおよびｘｖｉｉｉは、独立して、Ｈまたは有機置換基であり、ＲｘｖｉｘおよびＲｘｘは、独立して、Ｈまたは有機置換基であるか、ＲｘｖｉｘおよびＲｘｘは、それらが結合している窒素と一緒になって５員もしくは６員の複素環を形成してもよい。
【００６７】
略語
本明細書を通して以下の略語が使用される。
【００６８】
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＰＰ＝１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン
ＤＨＰ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＨＣｌ＝塩酸
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＣＡＰ＝液体クロマトグラフィー面積百分率
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＴＣ＝相間移動触媒
ＲＴ＝室温
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００６９】
実施例１
スキーム
【化１９】
2015516945.tif 000022
【００７０】
（２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１）
【化２０】
2015516945.tif 000023
【００７１】
２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（６０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム溶液のＴＨＦ（１．３Ｍ、１８５ｍＬ）中の溶液を、−４０℃で約３０分かけて添加した。溶液を−４０℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。得られる溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄した。溶媒を５０℃で真空除去した。得られる固体（アルデヒド中間体）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴下で５℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３．６ｇ）を、３０分かけてゆっくり添加し、その間、反応温度を室温よりも下に維持した。反応混合物をさらに３０分間撹拌後、水（１２５ｍＬ）を添加した。得られる混合物を真空濃縮して約１５０ｍｌとした。濃縮中に固体が沈殿した。懸濁液を室温で１時間激しく撹拌し、固体を濾過により回収した。湿ケーキを真空炉において６０℃で一晩乾燥させ、１（４５．６ｇ、９３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １４７．１２，１３８．４８，１３８．３９，１３６．１４，１３２．０６，６２．７６。
【００７２】
５−クロロ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピコリンアルデヒド（２）
【化２１】
2015516945.tif 000024
【００７３】
１（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１２５ｍｇ）を室温で添加した。溶液を１０分間撹拌し、その後−３℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム溶液（１．３Ｍ、３０ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を−３〜３℃でゆっくり添加した。得られる溶液を、転化率が９７％超であることをＨＰＬＣが示すまで、−３℃で３時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）を５℃未満で１５分かけて添加した。得られる溶液を、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）、１５％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機溶液を５０℃で真空濃縮し、２を油状物質として得た（６．２ｇ、６８重量％、１６．６ｍｍｏｌ、収率７４％）。粗生成物を、さらなる精製を行わずに直接次の工程に使用した。純粋な試料は、溶離液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １９４．２０，１４７．０６，１４６．３２，１３８．９８，１３６．４１，１３４．８７，９９．０４，６４．４２，６２．７２，３０．５３，２５．３０，１９．６６。
【００７４】
（Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４）
【化２２】
2015516945.tif 000025
【００７５】
粗物  ２（６．２ｇ、６８重量％、１６．６ｍｍｏｌ）および３（３．４６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を−２℃で添加した。−２℃で２時間撹拌後、溶液を１０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。黄色の固体が溶液から沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、その間バッチをゆっくりと室温まで温めた。懸濁液を最後に５０℃まで温め、この温度で４時間撹拌した。３０℃に冷却した後、水（３５ｍＬ）を３０分かけて付加漏斗から滴下した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。イソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物でケーキを洗浄した。沈殿を回収し、真空炉において５０℃で一晩乾燥させ、４（６．２ｇ、８７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，９Ｈ），２．０−１．５（ｍ，６Ｈ）。
【００７６】
トランス異性体としての二重結合の立体構造を、ＮＯＥ実験により確認した。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １６８．７５，１５９．６４，１４８．９９，１４７．８５，１４６．６５，１３７．０１，１３５．２９，１３３．５６，１３２．４１，１２９．５０，１２９．３７，１１７．２７，１１６．３２，９８．７７  ６４．８０，６２．４９，５８．６２，３０．３９，２９．０１，２５．２６，１９．３４。
【００７７】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５）
【化２３】
2015516945.tif 000026
【００７８】
４（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．３７ｇ）を一度に添加した。得られる懸濁液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、及びそれに続いてイソプロパノール中の６Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応をクエンチした。溶液を４０℃まで温め３時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を５０℃で真空濃縮し、残渣をヘキサン（３０ｍＬ）で粉砕した。得られる懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、５（２．２ｇ、８６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １７８．７２，１５９．１２，１５３．８２，１４６．４５，１４５．８３  １３５．７２，１３５．３２，１３０．６３，１３０．２７，１２４．０４，１１７．３３，６１．４０，５８．７０，４４．１２，３４．０１，２８．８１。
【００７９】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６）
【化２４】
2015516945.tif 000027
【００８０】
５（５．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（６０μＬ）および塩化チオニル（２．２ｇ）を５℃で添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、５％ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をヘプタン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を３０分間撹拌し、生成物が沈殿した。懸濁液を０℃に冷却し、濾過して、６（５．８ｇ、９３％）を固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｏｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）；ｌ３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １７８．０６，１５９．４５，１５４．５８，１４７．３９，１４５．７３，１３６．８７，１３２．４７，１３０．４２，１３０．１１，１２３．７７，１１７．０３，５８．５１，４３．３７，４２．２５，３３．６９，２８．８２。
【００８１】
（Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７）
【化２５】
2015516945.tif 000028
【００８２】
６（２．３９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、−２．５℃に冷却した。化合物１０（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を装入し、得られる溶液を約１５分間エージングさせ、その間−３．３℃に冷却した。予め冷却した（−１℃）ＮａＯＨ水溶液（２６．２ｍＬ、０．３Ｎ）を、４分かけて−０．６℃未満で装入した。反応を−１．３℃で３時間エージングさせた。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＩＰＡでフラッシュして、粗生成物７（２．５９ｇ、内部標準を１，３，５−トリメトキシベンゼンとするＮＭＲにより９４．４％ｅｅ、８３重量％）を得た。
【００８３】
粗生成物をＩＰＡおよび水から再結晶化し、濾過し、５０℃のオーブンで乾燥させ、５８（１．９５ｇ、９５．７重量％、９９％ｅｅ、収率８７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ｌＨ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００Ｈｚ）：δ  １７９．４３，１６０．５４，１５７．８２，１４７．４４，１４６．５４，１３５．８０，１３２．１７，１３０．６２，１２９．３３，１２８．３６，１１７．６９，５８．８３，５１．９４，４４．３５，４１．５７，２８．８３。
【００８４】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−２−（（Ｓ）−（１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−６−メトキシキノリン−１−イウム−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド（１０）
【化２６】
2015516945.tif 000029
【００８５】
キニジン（１１、８．１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、約１４％のジヒドロキニジンを含有）および２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド（１２、１６．５９ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２８．４ｍＬ）中のスラリーを真空により脱気し、Ｎ２でフラッシュした後、７０℃で７時間加熱した。反応混合物を２２℃に冷却し、この反応溶液を撹拌しながら１０分かけて２２℃でＡｃＯＥｔ（３２０ｍＬ）に装入した。得られるスラリーを２２℃で１〜２時間エージングさせ、濾過し、ＡｃＯＥｔ（２×２４ｍＬ）で、次にヘキサン（２×２４ｍＬ）ですすいだ。固体を真空乾燥させ、粉末をビス塩（ビス−キニジン塩１０とビス−ジヒドロキニジン塩）の混合物として得た。（合計１９．７ｇ、収率９４％）。１０の真正の試料を、ＳＦＣにより精製した（ＩＣカラム、２０×２５０ｍｍ、６０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃、２２０ｎｍ、試料濃度：ＭｅＯＨ中１３３ｍｇ／ｍＬ；望ましいピーク：３〜４．５分）。ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ９．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ，２Ｈ），１．１７（ｂｒ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００Ｈｚ）：δ  １５９．４５，１５９．０７，１５８．６７，１５６．１２，１４６．０１，１３７．０８，１３４．６８，１３４．３０，１３３．２１，１３２．９８，１２８．１８，１２８．０３，１２７．４５，１２２．１３，１２１．８９，１２１．２２，１１８．０８，１１７．５，１１７．０７，１１６．７３，１１６．２０，１１５．８１，１１２．６７，１０５．０９，６６．８１，６５．５１，６２．４３，５６．７５，５６．０６，５５．９１，５５．５２，５４．８０，３６．８４，２５．９１，２３．１０，２０．７５。
【００８６】
（Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（８）
【化２７】
2015516945.tif 000030
【００８７】
７（５．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン（ＤＣＰＰ、１２７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および水（０．５２２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３２ｍＬ）中の混合物を、３０ｐｓｉのＣＯ下、１２０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、結果として生じたスラリーを水（１００ｍＬ）で希釈した。ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３〜４にゆっくり調節した。スラリーを室温で１時間エージングさせ、濾過し、水（４０〜５０ｍＬ）ですすぎ、６０℃のオーブンで乾燥させて、８（４．６４ｇ、９５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ  １８０．１６，１６７．４４，１６６．９７，１５８．０７，１４９．７６，１４６．６１，１３５．３９，１３３．０９，１３０．３６，１２８．８１，１２５．４８，１１８．４４，５８．１９，５１．１２，４４．５６，４１．２４，２８．９１。
【００８８】
（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（９）
【化２８】
2015516945.tif 000031
【００８９】
８（４ｇ、９７重量％）に、３７％ＨＣｌ（４０〜４４ｍＬ）を装入した。スラリーを９４℃で４８時間まで加熱し、室温に冷却した。溶媒を、減圧下、部分的に除去して合計約２容量とした（約４ｍＬの水が残った）。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、それに続いてｐＨをＮａＯＨ（３．５Ｎ、４．５ｍＬ）で２．６に調節した。濃いスラリーを１〜２時間エージングさせ、濾過し、水（２×８ｍＬ）、それに続いて水／アセトン（１：１、８ｍＬ）ですすいだ。湿ケーキを乾燥させて、化合物９（３．１ｇ、９８重量％、９４％）を結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  １３．３１（ｂｒ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５，３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ  １８１．０６，１６７．３６，１６６．９５，１５６．８０，１４９．７９，１４７．３２，１３５．３７，１３３．１９，１３０．７３，１２８．８８，１２５．５０，１１８．４６，５１．７８，４４．１２，４０．７０。
【００９０】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３）
【化２９】
2015516945.tif 000032
【００９１】
化合物３ａ（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２．９ｇ、１．２５当量）および水（２ｍＬ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を３０℃に冷却し、続いてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を別のＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。溶媒を真空除去し、得られる固体を３０℃の真空炉で乾燥させ、３（７．０ｇ、９２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １７４．９９，１６０．０６，１４５．８２，１３０．８０，１１９．５１，１１７．１５，５８．５３，３５．９８，２８．８０。
【００９２】
実施例２
スキーム
【化３０】
2015516945.tif 000033
【００９３】
２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４）
【化３１】
2015516945.tif 000034
【００９４】
化合物１３（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．０６ｍＬ）を室温で添加した。溶液を１０分間撹拌し、次に−３℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム溶液（２１ｍＬ、１．３Ｍ、２６．７ｍｍｏｌ）を−３〜３℃でゆっくり添加した。得られる溶液を、転化率が９７％超であることをＨＰＬＣが示すまで−３℃で３時間撹拌した。ＤＭＦ（４ｍＬ）を５℃未満で１５分かけて添加した。得られる溶液を、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）、１５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で２回洗浄した。有機溶液を５０℃で真空濃縮し、４．６５ｇの１４を油状物質として得た（９７重量％、収率９８％）。粗生成物を、さらなる精製を行わずに直接次の工程に使用した。
【００９５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１５）
【化３２】
2015516945.tif 000035
【００９６】
丸底フラスコに、１４（４．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、３（２．５０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＩＰＡ（２５ｍＬ）を装入した。このスラリーを、溶解するまでエージングさせた。それを氷浴下で冷却し、それに続いてＤＢＵ（０．１２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を装入し、次に、５℃未満で３０分間、そして室温で２時間エージングさせた。反応混合物を真空脱気し、Ｎ２でフラッシュし、それに続いてＮａＢＨ４（０．８０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を装入した。反応を２時間エージングさせた。還元の完了の後、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）を添加し、混合物を、ＴＨＰの脱保護が完了するまで７０℃で１〜２時間加熱した。得られる反応混合物を濃縮し、それに続いてジクロロメタン（６０ｍＬ）および水（２７ｍＬ）を装入した。反応混合物のｐＨをＮａＯＨで約１０に調節し、有機層を分離した。次に、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合した有機層を真空濃縮し、シリカゲルカラム（０〜３０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製し、目的生成物１５を固体として得た（４．０７ｇ、７８％）。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｏｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ，１Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ  １７６．６，１５９．１，１４６．３，１４０．１，１３７．４，１３１．１３，１３１．１０，１３０．７（ｑ，Ｊ＝３３．８Ｈｚ），１２７．３，１２４．３，１２３．５（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２２．５，１  １７．１，５８．７，４５．７，４３．０，３３．０，２８．７。
【００９８】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１６）
【化３３】
2015516945.tif 000036
【００９９】
１５（３．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液を氷浴下で冷却した。次に、塩化チオニル（０．８５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を５℃で添加し、得られる反応物をこの温度で３時間エージングさせた。反応が完了すると、５％ＮａＣｌ水溶液（１６．５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水溶液（１６．５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）によって除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製し、所望の化合物１６を油状物質として得た（３．０５ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３，７２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ  １７７．６，１５９．１，１４６．５，１４３．３，１３６．６，１３１．０，１２９．７（ｍ，２Ｃ），１２４．０，１２３．０，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ），１１７．４，１２６．６，６２．４，５８．８，４６．１，３２．９，２８．６。
【０１００】
１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１７）
【化３４】
2015516945.tif 000037
【０１０１】
１６（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）中の溶液を、−１℃に冷却し、真空で脱気し、Ｎ２でフラッシュした。この溶液に、予め冷却した（−２〜０℃）ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を装入し、続いて触媒１８を装入した。得られた反応物を、転化が完了するまで−１〜１℃で数時間エージングさせた。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって精製し、所望の化合物１７を油状物質として得た（４２ｍｇ、９２％ＩＹ、８５％ｅｅ、ＲまたはＳは未確定）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ  １７９．６，１５７．６，１４６．３，１４５．３，１４１．９，１２９．８，１２９．６（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２７．６，１２４．８，１２４．５（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ），１２１．４，１１７．６，５８．７，５３．８，４３．８，４３．７，２８．９。
【０１０２】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（２−シアノベンジル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（キノリン−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド（１９）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（２−シアノベンジル）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−１−イウム−４−イル）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド（１８）
【化３５】
2015516945.tif 000038
【０１０３】
１９の調製
シンコニジン（５．０ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）および２−シアノ−ベンジルブロミド（４．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）の５０ｍｌのＩＰＡ中のスラリーを、真空脱気し、Ｎ２でフラッシュし、次にそれを転化が完了するまで（４〜５時間）６７℃に加熱した。それを冷却し、減圧下、約４０ｍＬの溶媒を除去した。この濃縮溶液を、撹拌下、５〜１０分かけてＡｃＯＥｔ（１６０ｍＬ）に添加した。得られるスラリーを２２℃で１〜２時間エージングさせ、濾過し、ＩＰＡ／ヘキサン（１：１；５０ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥させて１９を固体として得た（７．４３ｇ、８９％ＩＹ）。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ  １５０．１，１４７．６，１４５．０，１３８．０，１３５．７，１３４．３，１３３．６，１３１．１，１３０．８，１２９．８，１２９．４，１２７．１，１２４．２，１２３．６，１２０．０，１１７．８，１１６．４，１１５．７，６７．７，６４．７，６０．４，５９．３，５１．２，３７．０，２５．５，２４．３，２１．１。
【０１０５】
１８の調製
１９（０．１５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンジルブロミド（０．１０４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（０．０７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５３ｍＬ）中のスラリーを、真空脱気し、Ｎ２でフラッシュし、次にそれを転化が完了するまで（４〜５時間）７０℃に加熱した。それを冷却し、５〜１０分かけてＡｃＯＥｔ（６ｍＬ）に添加した。得られるスラリーを２２℃で１〜２時間エージングさせ、濾過し、ＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥させて１８を固体として得た（０．１９ｇ、９４％ＩＹ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ９．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｍ，３Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ＝７．４Ηｚ，１Η），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ  １５８．４，１４９．８，１３８．３，１３８．０，１３７．２，１３５．８，１３５．６，１３４．３，１３３．７，１３１．２，１３０．６，１３０．５，１２９．２（ｑ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ），１２８．３（２Ｃ），１２６．７，１２６．２，１２５．９９，１２５．９６，１２３．９（ｑ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ），１２２．８，１２１．６，１１９．８，１１７．８，１１６．７，１１５．７，６７．３，６５．４，６０．４，５９．７，５９．４，５１．３，３７．０，３０．９，２５．５，２４．９，２２．０。
【０１０６】
結果
表１に示されるように、ビス第四級触媒は、示されるスピロ環化反応に対してモノ四級触媒と比較してはるかに高活性かつ効果的である。この実験では、ビス触媒は、約１２〜１５％の二重の飽和化合物、ヒドロキニジンまたはヒドロシンコニンを含んでいた。
【化３６】
2015516945.tif 000039
【０１０７】
表１
【表２】
2015516945.tif 000040
【０１０８】
表２および３は、スピロ環化に対するビス四級ＰＴＣ触媒のＳＡＲ研究を示す。ビス四級キニジンとシンコニン触媒の両方が非常に効果的である（エントリー２〜５）。ビスキニジン触媒は、ビス−シンコニン触媒（エントリー２および３）よりも相対的に優秀である。２−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル基は、この反応のために最適化された基である。
【０１０９】
表２
【化３７】
2015516945.tif 000041
【表３】
2015516945.tif 000042
【０１１０】
表３
【化３８】
2015516945.tif 000043
【表４】
2015516945.tif 000044
【０１１１】
表４は、異なる官能基の研究を示す。
【０１１２】
表４
【化３９】
2015516945.tif 000045
【表５】
2015516945.tif 000046
【０１１３】
表５は、異なる環系の研究を示す；二重に四級化されたＰＴＣは、モノ四級化されたＰＴＣよりも活性な触媒である。
【０１１４】
表５
【化４０】
2015516945.tif 000047
【国際調査報告】
2015516945.tif 000067