(57)【要約】  本発明はピロール６員複素環誘導体、その製造方法、およびその医薬用途に関する。特に本発明は、式（Ｉ）で表される新規のピロール６員複素環誘導体、その製造方法、その誘導体を含む医薬組成物、およびそれを用いる治療剤、特に、ＪＡＫ阻害剤および免疫抑制剤としての使用に関する。式（Ｉ）における置換基は明細書におけると同じ定義である。2015500845.tif 000220【選択図】なし
2015500845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
2015500845.tif 000204
（式中、ＡはＣＨまたはＮ；
Ｌは結合またはアルキル；
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17および-S(O)mR15から成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15および-NHS(O)mR15から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２またはＲ４は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選ばれ；
ＲまたはＲ３は、それぞれ独立して水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびアリールから成る群から選ばれ、そして該アルキルまたはアリールはそれぞれ任意にアルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、Ｒ７およびＲ８もしくはＲ９およびＲ１０が一緒になってオキソ基を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、Ｒ１１およびＲ１２もしくはＲ１３およびＲ１４が一緒になってオキソ基を形成してもよく；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18および-NHS(O)mR18から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１６またはＲ１７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１９またはＲ２０は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；そして
ｔは０、１または２である。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2015500845.tif 000205
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ１０，ｐおよびｑは請求項１で定義した通りである）、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2015500845.tif 000206
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ１０，ｐおよびｑは請求項１で定義した通りである）、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物：
【化４】
2015500845.tif 000207
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１０は請求項１で定義した通りである）、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖ−ａ）または式（Ｖ−ｂ）の化合物：
【化５】
2015500845.tif 000208
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＬは請求項１で定義した通りである）、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）の化合物：
【化６】
2015500845.tif 000209
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ１２およびｔは請求項１で定義した通りである）、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）の化合物：
【化７】
2015500845.tif 000210
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌおよびｔは請求項１で定義した通りである）、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｌが結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17および-S(O)2R15から成る群から選ばれ、該アルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび-(CH2)nC(O)OR15から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)(O)R18、-NHS(O)2R18 および -NR19R20から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１１はアルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ任意にアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)OR18, -NHS(O)2R18 および -NR19R20から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１６またはＲ１７は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；該ヘテロアリールは任意にアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニルおよび-OR18から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１９またはＲ２０は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選択され；そして
ｎは０、１または２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５またはＲ６が、それぞれ独立して水素およびアルキル、好ましくは水素またはメチルから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびヒドロキシアルキル、好ましくは水素、メチルまたはヒドロキシメチルから成る群から選択される、請求項１〜４、６、８〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４は、それぞれ独立して水素である、請求項１、６または７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４が一緒になってオキソ基を形成する、請求項１、６または７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＡがＮである、請求項１〜４または６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物が：
【化８】
2015500845.tif 000211
2015500845.tif 000212
2015500845.tif 000213
2015500845.tif 000214
2015500845.tif 000215
2015500845.tif 000216
から成る群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（IB）の化合物、またはその互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物：
【化９】
2015500845.tif 000217
式中、Lは結合またはアルキルであり；
R1は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17 および -S(O)mR15から成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15 および -NHS(O)mR15から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R２は水素およびアルキルから成る群から選択され；
R５またはR６はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルまたはアリールはそれぞれ任意にアルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R７、R８、R９またはR１０のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選択され、または、R７およびR８またはR９およびR１０は一緒になってオキソ基を形成してもよく；
R１１、R１２、R１３またはR１４のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選択されるか、またはR１１およびR１２またはR１３およびR１４は一緒になってオキソ基を形成してもよく；
R１５は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18 および -NHS(O)mR18から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R１６またはR１７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R１８は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
R１９またはR２０は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；そして
ｔは０、１または２である。
【請求項１７】
工程：
【化１０】
2015500845.tif 000218
アルカリ条件下、式（IA）の化合物を式（IB）の化合物と反応させて式（I）の化合物を得ることを含み、式中、Ｘはハロゲンであり、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１４、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは請求項１で定義した通りである、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１８】
工程：
【化１１】
2015500845.tif 000219
アルカリ条件下、式（IC）の化合物またはその薬学的に許容される塩をカルボン酸、塩化アシル、塩化スルホニル、カルボン酸エステル、エチレンオキシド誘導体またはハロゲン化物と反応させて式（I）の化合物を得ることを含み、式中、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１４、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは請求項１で定義した通りである、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩の治療上有効な量、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
ＪＡＫキナーゼを阻害する、好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３を阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
薬剤が、任意にさらなる１以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤を含有していてもよい、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
薬剤が、次の疾患または病気：臓器移植拒絶反応、自己免疫疾患、皮膚疾患、アレルゲン性疾患、ウイルス疾患、１型糖尿病および糖尿病性合併症、アルツハイマー症、ドライアイ、骨髄線維症、血小板増加症、赤血球増加症または癌の治療または予防に有用である、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
臓器移植拒絶反応が同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応であり；自己免疫疾患がループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり；皮膚疾患が乾癬、発疹またはアトピー性皮膚炎であり；アレルゲン性疾患が喘息または鼻炎であり；ウイルス疾患がＢ型肝炎、Ｃ型肝炎または水痘・帯状疱疹ウイルスであり；癌が前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
ＪＡＫキナーゼを阻害する；好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３を阻害するための薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
追加する１以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせる薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
次の疾患または病気：臓器移植拒絶反応、自己免疫疾患、皮膚疾患、アレルゲン性疾患、ウイルス疾患、１型糖尿病および糖尿病性合併症、アルツハイマー症、ドライアイ、骨髄線維症、血小板増加症、赤血球増加症または癌を治療または予防用の薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の医薬組成物であって、該器移植拒絶反応は同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応であり；自己免疫疾患はループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり；皮膚疾患は乾癬、発疹またはアトピー性皮膚炎であり；アレルゲン性疾患は喘息または鼻炎であり；ウイルス疾患はＢ型肝炎、Ｃ型肝炎または水痘・帯状疱疹ウイルスであり；癌は前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｂ細胞リンパ腫である。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の医薬組成物の治療上の有効量を必要とする患者に投与する工程を含む、ＪＡＫキナーゼを阻害する方法。
【請求項２８】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の医薬組成物をさらなる１以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
免疫系の疾患または病気が臓器移植拒絶反応、自己免疫疾患、皮膚疾患、アレルゲン性疾患、ウイルス疾患、１型糖尿病および糖尿病性合併症、アルツハイマー症、ドライアイ、骨髄線維症、血小板増加症、赤血球増加症および癌から成る群から選択された、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、または請求項１９に記載の医薬組成物の治療上の有効量を必要とする患者に投与する工程を含んでなる、免疫系の疾患または病気の治療または予防方法。
【請求項３０】
臓器移植拒絶反応が同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応であり；自己免疫疾患がループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり；皮膚疾患が乾癬、発疹またはアトピー性皮膚炎であり；アレルゲン性疾患が喘息または鼻炎であり；ウイルス疾患がＢ型肝炎、Ｃ型肝炎または水痘・帯状疱疹ウイルスであり；癌が前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ、リンパ腫、白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なピロール−６員ヘテロアリール環誘導体、その合成法、その誘導体を含有する医薬組成物、およびそれを用いる治療剤、および、特にＪＡＫ阻害剤としておよび免疫抑制剤の製造における医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのタンパクキナーゼがリン酸化酵素の大きなファミリーを構成しており、触媒作用により細胞における種々のシグナル伝達をコントロールしている。自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経性および神経変性疾患、癌および循環器疾患を含む多くの疾患はタンパクキナーゼの制御に誘発された細胞内の異常応答と関係している。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）はチロシンキナーゼの一種であり、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の４つのメンバーを含んでいる。ＪＡＫは様々なサイトカインの情報伝達で重要な役割を果たしている。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は種々の組織や細胞に広く存在しているのに対し、ＪＡＫ３は主としてリンパ細胞に見られる。ＪＡＫ３はサイトカイン受容体の共通のγ鎖（Ｆｃγ）に特異的に非共有結合的に結合することができ、一方ＪＡＫ１はβ鎖に結合し、これらの両者はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−１５サイトカインにより活性化される。ＪＡＫ２は赤血球分化の増進やＳＴＡＴ５の活性化などの、エリスロポエチン（ＥＰＯ）シグナル伝達経路で重要な役割を果たす。
シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）は細胞質タンパクのグループであり、標的遺伝子の制御領域でＤＮＡに結合することができる。ＪＡＫの下流の基質として、ＳＴＡＴは、外部シグナルの刺激の下、それ自身チロシンリン酸化を通じて活性化し、次いで核に伝達され、遺伝子転写を調節することができる。
サイトカインは関連受容体と結合してレセプターの二量化が起こり、レセプターと結合しているＪＡＫは相互に非常に近接し、相互のチロシン残基のリン酸化によって活性化される。活性化したＪＡＫは受容体自体のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それにより受容体複合体に結合するＳＴＡＴに対応する「ドッキング部位」を形成する。ＳＴＡＴのＳＨ２領域が受容体のホスホチロシン残基に結合し、Ｃ末端チロシン残基のリン酸化がＪＡＫの働きの下で成し遂げられる。２つのリン酸化されたＳＴＡＴ分子が相互に相互作用して相同性／異種性二量体を形成し、これが受容体分子を細胞核に残して、標的遺伝子のプロモーター領域に結合し、遺伝子の転写と発現を調節する。
【０００３】
アレルギー、喘息、（同種）移植拒絶、関節リュウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を含む自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患および白血病およびリンパ腫を含む血液系腫瘍などの多くの異常な免疫応答、それらの調節はＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路と関連している。
ＪＡＫ３欠乏は齧歯動物およびヒトの両者において重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）フェノタイプと関係している。ＪＡＫ３−／−哺乳類のＳＣＩＤフェノタイプおよびＪＡＫ３のリンパ系細胞特異的発現は２つの有利な特性であり、ＪＡＫ３が免疫抑制薬のターゲットとなる。ＪＡＫ３欠乏症のマウスのＴ細胞はＩＬ−２に応答することができず、そしてＪＡＫ１欠乏症のマウスのＴ細胞はＩＬ−２に弱い応答を有している。ＩＬ−２はＴ細胞調節において決定的な役割を果たしており、例えば、抗体がＩＬ−２受容体の細胞外部分に結合した時、それらは効果的に移植拒絶反応を防止できる。
さらに動物実験は、ＪＡＫ３はＢおよびＴリンパ球の成熟において重要な役割を果たすのみならず、Ｔ細胞の機能の維持に必須である。この新しいメカニズムを通じた免疫活性の調節は移植拒絶反応や自己免疫疾患などのＴ細胞増殖性疾患の治療に有用である。
【０００４】
ＪＡＫキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫ３キナーゼ阻害剤はＴ細胞の活性化を妨害して移植後の移植片拒絶反応を防止し、そして他の自己免疫疾患に対する治療効果をも提供することができる。ＪＡＫ３はまた多くの生物学的過程に関係している。例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−９で誘導したマウスの肥満細胞の増殖と生存はＪＡＫ３−およびγ鎖−シグナル伝達に依存することが示されている（非特許文献１：Suzuki et al., 2000, Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はＩｇＥ受容体介在の肥満細胞分解反応においても重要な役割を果たし、ＪＡＫ３の阻害はまた移植拒絶反応で免疫抑制に導く。ＪＡＫ３はＩｇＥ受容体介在の肥満細胞分解応答においても中心的役割を果たし（非特許文献２：Malaviya et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、ＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害はアナフィラキシーを含む１型過敏症を防止することが示されている（非特許文献３：Malaviya et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３の阻害はまた同種移植片拒絶反応に対する免疫抑制をもたらすことも示されている（非特許文献４：Kirken, 2001, Transpl. Proc. 33:3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた関節リュウマチ；家族性筋委縮性側索硬化症；白血病；菌状息肉症および異常な細胞成長の早期および後期段階など、これらの疾患のメカニズムに関与している。重要なタンパクキナーゼとして、ＪＡＫ３はリンパ球、マクロファージおよび肥満細胞の機能を調整する。ＪＡＫ３阻害剤はリンパ球、マクロファージまたは肥満細胞の機能が関係する疾患の治療や予防に関与することが期待されている。
ＪＡＫ２サブタイプとして、ＪＡＫ２キナーゼ−ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ（突然変異がＪＡＫ２キナーゼ活性の異常を引き起こす）、体細胞機能獲得型変異が、古典的なフィラデルフィア染色体（Ｐｈ）が陰性の骨髄増殖性腫瘍で見つかり、原発性血小板増加症、真性多血症（polythemia vera）、および原発性骨髄線維症が含まれるため、人々はこれらの疾患のＪＡＫ２をターゲットとした治療法の開発に強い関心を持った。幾つかの研究で、骨髄線維症を患う患者においてＪＡＫ２キナーゼ変異が５０％以上の患者の生体内で生じ、そして貧血、脾腫、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への形質転換のリスクなどの疾患関連の症状がＪＡＫ２遺伝子変異から生じた増加した活性および機能亢進したＪＡＫ−ＳＴＳＴシグナル伝達経路と関連していることが見いだされた。一方、ＪＡＫ２活性は様々な固形腫瘍や血液腫瘍（グリオブラストーマ、乳がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、ＡＭＩ等）において異常に亢進している。それゆえ、骨髄増殖性腫瘍および白血病治療のためのＪＡＫ２の選択的阻害剤の開発は大きな医療価値と市場の可能性（数十億ドルと見積もられている）を持っている。近年、NOVARTISとの共同でINCYTEによって開発されたルクソリチニブ（INCB-018424）と呼ばれるＪＡＫ２の選択的阻害剤がＦＤＡにより承認されて、市場に登場して成功している。（非特許文献５：Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., Hagop Kantarjian, M.D., Ruben A. Mesa, M.D, et al. N Engl J Med 2010; 363:1117-1127）。
一連のＪＡＫ阻害剤が特許文献１〜４（WO2001042246、WO2002000661、WO2009054941およびWO2011013785）等を含む幾つかの特許出願に開示されている。
免疫疾患に対する機能を有する一連のＪＡＫキナーゼ阻害剤は開示されているが、より優れた効果を有する新しい化合物を開発する必要がある。継続した努力の結果、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供し、そしてそのような構造を持つ化合物は優れた効果と作用を示すことを見い出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2001/042246号
【特許文献２】国際公開第2002/000661号
【特許文献３】国際公開第2009/054941号
【特許文献４】国際公開第2011/013785号
【０００６】
【非特許文献１】Suzuki et al., 2000, Blood 96:2172-2180
【非特許文献２】Malaviya et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813
【非特許文献３】Malaviya et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038
【非特許文献４】Kirken, 2001, Transpl. Proc. 33:3268-3270
【非特許文献５】Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., Hagop Kantarjian, M.D., Ruben A. Mesa, M.D, et al. N Engl J Med 2010; 363:1117-1127
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれらの互変異性体、ラセミ体メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの代謝物、代謝性前駆体またはプロドラッグの提供を対象にする。本発明は次の構造を有する式（Ｉ）：
【化１】
2015500845.tif 000003
（式中、ＡはＣＨまたはＮ；
Ｌは結合またはアルキル；
Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17および-S(O)mR15から成る群から選ばれ、そして該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15および-NHS(O)mR15から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２またはＲ４は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選ばれ；
ＲまたはＲ３は、それぞれ独立して水素、ハロゲンおよびアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびアリールから成る群から選ばれ、そして該アルキルまたはアリールはそれぞれ任意にアルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、Ｒ７およびＲ８もしくはＲ９およびＲ１０が一緒になってオキソ基を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれるか、または、Ｒ１１およびＲ１２もしくはＲ１３およびＲ１４が一緒になってオキソ基を形成してもよく；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18および-NHS(O)mR18から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１６またはＲ１７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１９またはＲ２０は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；そして
ｔは０、１または２である）
の化合物を提供する。
【０００８】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される：
【化２】
2015500845.tif 000004
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１〜Ｒ１０，ｐおよびｑは式（Ｉ）に記載のとおりである）。
【０００９】
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される：
【化３】
2015500845.tif 000005
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ１０，ｐおよびｑは式（Ｉ）に記載のとおりである）。
【００１０】
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ−ａ）または式（ＩＶ−ｂ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される：
【化４】
2015500845.tif 000006
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１０は式（Ｉ）に記載のとおりである）。
【００１１】
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（Ｖ−ａ）または式（Ｖ−ｂ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される：
【化５】
2015500845.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ５〜Ｒ１０およびＬは式（Ｉ）に記載のとおりである）。
【００１２】
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される：
【化６】
2015500845.tif 000008
（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ，Ｒ１およびＲ５〜Ｒ１２は式（Ｉ）に記載のとおりである）。
【００１３】
本発明の他の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＩ−ａ）または（ＶＩＩ−ｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される：
【化７】
2015500845.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌおよびｔは式（Ｉ）に記載のとおりである）。
【００１４】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩において、Ｌは結合またはアルキル、好ましくは結合であり；該アルキルは好ましくは-CH2- または-CH (CH3)-である。
【００１５】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１はアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)n C(O)OR15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17 および -S(O)2R15から成る群から選択され、該アルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよび-(CH2)nC(O)OR15から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)(O)R18、-NHS(O)2R18 および -NR19R20から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１１はアルキルおよびシクロアルキルから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ任意にアルキル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-S(O)2R18、-NHC(O)OR18, -NHS(O)2R18 および -NR19R20から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１６またはＲ１７は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され；該ヘテロアリールは任意にアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキニルおよび-OR18から成る群から選択される１以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１９またはＲ２０は、それぞれ独立して水素およびアルキルから成る群から選択され；そして
ｎは０、１または２である。
【００１６】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して水素およびアルキル、好ましくは水素またはメチルから成る群から選択される。
【００１７】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して水素、アルキルおよびヒドロキシアルキル、好ましくは水素、メチルまたはヒドロキシメチル、さらに好ましくは水素から成る群から選択される。
【００１８】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４は、それぞれ独立して水素である。
【００１９】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩において、Ｒ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４は一緒になってオキソ基を形成する。
【００２０】
本発明の他の好ましい実施態様で、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩において、ＡはＮである。
【００２１】
本発明の化合物は、全ての配座異性体、例：シス異性体、トランス異性体；およびそれらの全ての光学異性体および立体異性体およびそれらの混合物を包含する。本発明の化合物は不斉中心を持ち、それ故、異なった鏡像異性体およびジアステレオマー異性体がある。本発明は本発明化合物の用途、本発明化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの治療方法に関する。この点に関し、本発明化合物はZ-異性体とE-異性体を含んでいる。式（I）の化合物は互変異性体として存在してもよい。本発明は全てのそのような互変異性体やそれらの混合物の用途に関する。
【００２２】
代表的な本発明化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、および混合物を挙げるが、以下のものに限定されるものではない：
2015500845.tif 000010
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またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩。
【００２３】
他の態様において、本発明は式（IB）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物を提供し、式（I）の化合物を合成するための中間体として使用される：
【化８】
2015500845.tif 000047
式中、Lは結合またはアルキルであり；
R1は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)n C(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17 および -S(O)mR15から成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)(O)R15 および -NHS(O)mR15から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R２は水素およびアルキルから成る群から選択され；
R５またはR６はそれぞれ独立して、水素、アルキルおよびアリールから成る群から選択され、該アルキルまたはアリールはそれぞれ任意にアルキルおよびハロゲンから成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R７、R８、R９またはR１０のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから成る群から選択され；または、R７およびR８またはR９およびR１０は一緒になってオキソ基を形成してもよく；
R１１、R１２、R１３またはR１４のいずれかも、それぞれ独立して水素、アルキルおよびハロゲンから成る群から選択されるか、またはR１１およびR１２またはR１３およびR１４は一緒になってオキソ基を形成してもよく；
R１５は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)nC(O)OR18、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)NR19R20、-NHC(O)R18、-NR19R20、-OC(O)NR19R20、-NHC(O)NR19R20、-S(O)mR18、-NHC(O)OR18 および -NHS(O)mR18から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R１６またはR１７は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ任意にアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシカルボニルおよび-OR18から成る群から選ばれる１以上の基で置換されていてもよく；
R１８は水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
R１９またはR２０は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；そして
ｔは０、１または２である。
【００２４】
他の態様において、本発明は式（IB）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩の合成方法を提供し、工程：
【化９】
2015500845.tif 000048
を含んでいて、アルカリ条件下、式（IA）の化合物を式（IB）の化合物と反応させて式（I）の化合物を得；
該アルカリ条件は有機塩基および無機塩基により提供し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ；
式中、Ｘはハロゲンであり、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１４、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは式（Ｉ）で定義した通りであり；好ましくは、Ｒ１はtert-ブトキシカルボニルである。
【００２５】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩の合成方法を提供し、工程：
【化１０】
2015500845.tif 000049
を含んでいて、アルカリ条件下、式（IC）の化合物またはその薬学的に許容される塩をカルボン酸、塩化アシル、スルホニルクロリド、カルボン酸エステル、エチレンオキシド誘導体またはハロゲン化物と反応させて式（I）の化合物を得；
式中、Ｒ１がt-ブトキシカルボニルのとき、t-ブトキシカルボニルはさらに任意に式（I）の化合物から取り除いて式（IC）の化合物またはその薬学的に許容される塩を得；
反応溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール、ジクロロメタン、１，４-ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ；
該アルカリ条件は有機塩基および無機塩基により提供し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ；
式中、Ａ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ１４、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは式（Ｉ）で定義した通りである。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩の治療上有効な量を薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明はまた、ＪＡＫキナーゼを阻害する；好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３を阻害するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【００２８】
本発明はまた、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関し；該薬剤は任意に、さらに１以上の哺乳動物の免疫系を調節するための薬物、抗がん剤または抗炎症剤を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明はまた、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関し；該薬剤は次の疾患または病気の治療または予防に有用である：臓器移植拒絶反応（例、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応）などを含む免疫系疾患；ループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患等の自己免疫疾患；乾癬、発疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患；喘息、鼻炎などのアレルゲン性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのウイルス疾患；１型糖尿病および糖尿病性合併症；アルツハイマー症；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍（前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ等）、血液がん（リンパ腫、白血病等）、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）などの癌。
【００３０】
本発明はまた、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関し；薬剤は任意に、さらに１以上の哺乳動物の免疫系の調節剤、抗がん剤または抗炎症剤を含んでいてもよく、該薬剤は次の疾患または病気の治療または予防剤である：臓器移植拒絶反応（例、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応）などを含む免疫系疾患；ループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患等の自己免疫疾患；乾癬、発疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患；喘息、鼻炎などのアレルゲン性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのウイルス疾患；１型糖尿病および糖尿病性合併症；アルツハイマー症；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍（前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ等）、血液がん（リンパ腫、白血病等）、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）などの癌。該哺乳動物はヒトである。
【００３１】
本発明はさらに、ＪＡＫキナーゼを阻害する薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。該ＪＡＫキナーゼは好ましくはＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３から成る群から選ばれる。
【００３２】
本発明はさらに、追加の１以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせた薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の使用に関する。
【００３３】
本発明はまた、次の疾患または病気：臓器移植拒絶反応（例、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応）などを含む免疫系疾患；ループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患等の自己免疫疾患；乾癬、発疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患；喘息、鼻炎などのアレルゲン性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのウイルス疾患；１型糖尿病および糖尿病性合併症；アルツハイマー症；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍（前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ等）、血液がん（リンパ腫、白血病等）、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）などの癌等の治療または予防用薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明はまた、次の疾患または病気：臓器移植拒絶反応（例、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応）などを含む免疫系疾患；ループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患等の自己免疫疾患；乾癬、発疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患；喘息、鼻炎などのアレルゲン性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのウイルス疾患；１型糖尿病および糖尿病性合併症；アルツハイマー症；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍（前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ等）、血液がん（リンパ腫、白血病等）、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）などの癌等の治療または予防用薬剤として使用するため、さらに１以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００３５】
言い換えれば、本発明はＪＡＫキナーゼを阻害する方法に関し、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を投与する工程を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物は、さらなる１以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤と組み合わせてもよい。
【００３６】
本発明は免疫系の疾患または病気の治療または予防方法に関し、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物の治療上の有効量を投与する工程を含み；該免疫系の疾患または病気としては臓器移植拒絶反応（例、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応）などを含む免疫系疾患；ループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患等の自己免疫疾患；乾癬、発疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患；喘息、鼻炎などのアレルゲン性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのウイルス疾患；１型糖尿病および糖尿病性合併症；アルツハイマー症；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍（前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ等）、血液がん（リンパ腫、白血病等）、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）などの癌等が挙げられる。
【００３７】
本発明はまた、免疫系の疾患または病気の治療または予防方法に関し、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー（mesomer）、ラセミ体（raceme）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、および薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物、およびさらなる１以上の哺乳動物の免疫系調節剤、抗がん剤または抗炎症剤の治療上の有効量を投与する工程を含み；該免疫系の疾患または病気としては臓器移植拒絶反応（例、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応）などを含む免疫系疾患；ループス、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺疾患等の自己免疫疾患；乾癬、発疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患；喘息、鼻炎などのアレルゲン性疾患；Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスなどのウイルス疾患；１型糖尿病および糖尿病性合併症；アルツハイマー症；ドライアイ；骨髄線維症；血小板増加症；赤血球増加症または白血病；固形腫瘍（前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首のがん、甲状腺がん、グリオブラストーマ、メラノーマ等）、血液がん（リンパ腫、白血病等）、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）などの癌等が挙げられる。
【００３８】
本発明の組成物は１以上の薬学的に許容される担体を用いて慣用の方法により製剤化してもよい。従って、本発明の活性化合物は、経口、バッカル投与、鼻腔内、非経口（例、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸内投与、または吸入またはガス注入投与などの様々な剤形として製剤化できる。本発明の化合物はまた、持続性製剤として製剤化してもよい。
【００３９】
経口投与用としては、医薬組成物は、例えば薬学的に許容される賦形剤と共に、慣用の方法で錠剤またはカプセル剤として製剤化してもよく、該賦形剤としては、結合剤（例、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム）およびフィラー（例、乳糖、結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）が挙げられる。錠剤は業界で公知の方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液剤製剤は、溶液剤、シロップまたは懸濁剤でもよく、または使用前に水や他の適当な担体と構成するための乾燥品であってもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油脂）、乳化剤（例、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性溶媒（例、アーモンドオイル、オイル状エステルまたはエタノール）および保存剤（例、メチルまたはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート）などの薬学的に許容される添加剤と共に慣用の手段により調製できる。
【００４０】
バッカル投与用には、組成物は慣用法により錠剤またはトローチ剤として製剤化してもよい。
【００４１】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または点滴を用いることを含め、注射による非経口投与用に製剤化できる。注射剤は、添加する保存剤と一緒に単位剤形、例えばアンプル剤または多収容容器に入れるとよい。組成物は油性または水性担体中の懸濁剤、溶液剤または乳剤であり、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含んでいてもよい。もしくは、活性成分は、使用前に適当な担体、例えば、無菌のパイロジェンフリーの水で再構成する粉末形態でもよい。
【００４２】
本発明の活性化合物はまた、例えばカカオバターや他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤または貯留浣腸などの直腸用組成物としても製剤化できる。
【００４３】
鼻腔内投与または吸入投与用には、本発明の活性化合物は、患者が圧迫またはポンピングするポンプスプレー容器から放出する溶液剤または懸濁剤の形態で、または適当な噴霧剤、例えは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または適当なガスを用い、加圧容器または噴霧器から放出するエアロゾルスプレーとして、簡便に投与できる。加圧した噴霧剤の場合、投与単位は、軽量した量を輸送するためのバルブを備えることによって決められる。加圧容器または噴霧器は活性化合物の溶液または懸濁液を入れてもよい。吸入器で使用するためのカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の粉末混合物およびラクトースやデンプンなどの適当な粉末基剤を含めて製剤化する。
【００４４】
本発明の化合物は薬学的に許容される剤形で単独で、または１以上の哺乳動物の免疫系調節剤または抗炎症剤と組み合わせて投与される。これらの剤としては、限定されるわけではないが、シクロスポリンＡ（Sandimmune（登録商標）または Neroal （登録商標）など）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスパガリン、ミコフェノール酸ナトリウム（例、Cellcept （登録商標））、アザチオプリン（例、Imuran （登録商標））、ダクリズマブ（例、Zenapax（登録商標））、ＯＫＴ３（例、Orthoclone （登録商標））、AcGam、アスピリン、アセトアミノフェン、いぶぷろふぇん、ナプロキセン、メロキシカム  ピロールおよび抗炎症性ステロイド（プレドニゾンやデキサメタゾンなど）が挙げられる。これらの薬剤は、同一または異なる投与計画に基づく標準の医薬プラクティスに従って、同じまたは異なる投与経路により、同一製剤の一部または別々の剤形として投与される。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下の意味を有する。
「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２０の直鎖または分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくは、アルキル基は１~１２の炭素原子を有するアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびそれらの分岐鎖の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は１~６個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ｎ−ペンチル、１，１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は結合可能なポイントで置換してよいが、好ましくは置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００４６】
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等の上記で定義したアルキルをいう。アルケニル基は、置換されていても無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００４７】
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持つ、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−，２−または３−ブチニル等、好ましくはＣ２−１０アルキニル、より好ましくはＣ２−６アルキニル、最も好ましくはＣ２−４アルキニルの上記で定義したアルキルをいう。アルキニル基は、置換されていても無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００４８】
「シクロアルキル」は、飽和および／または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜８個の炭素原子または３〜６個の炭素原子を有する。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。
【００４９】
「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて接続する環を持つ５〜２０員の多環式基をいい、１以上の環は１以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくはスピロシクロアルキルは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルはモノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキルまたはポリ−スピロシクロアルキルに分けられ、より好ましくは、４員/４員、４員/５員、４員/６員、５員/５員、または５員/６員モノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化１１】
2015500845.tif 000050
【００５０】
「縮合シクロアルキル」は、５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、系内の各環は他の環と隣り合った炭素原子の対を共有していて、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、縮合シクロアルキル基は６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成環の数により、縮合シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキルに分けられ、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは５員/５員、または５員/６員二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化１２】
2015500845.tif 000051
【００５１】
「架橋シクロアルキル」は、５〜２０員の多環式炭化水素基をいい、系内の各々２つの環が２つの離れている炭素原子を共有している。該環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、架橋シクロアルキルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成環の数により、架橋シクロアルキルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分けられ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化１３】
2015500845.tif 000052
【００５２】
該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキルの環に縮合でき、親構造に結合する環はシクロアルキルである。代表例としては、限定されるわけではないが、インダニル酢酸、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。該シクロアルキルは任意に置換されてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、環原子としてN、O、およびS(O)m（式中、ｍは０，１または２である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有するが、環中の-O-O-、-O-S- または -S-S-は除かれ、残りの環原子はCである３〜２０員の飽和および／または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいう。好ましくは、ヘテロシクリルは１〜４個の該ヘテロ原子を有する３〜１２員であり；より好ましくは、１〜３個の該ヘテロ原子を有する３〜１０員であり；最も好ましくは、１〜２個の該ヘテロ原子を有する５〜６員である。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホ−モルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしてはスピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００５４】
「スピロヘテロシクリル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて接続する環を持つ５〜２０員の多環式ヘテロシクリルをいい、該環は環原子としてN、O、およびS(O)m（式中、ｍは０，１または２である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCであって、１以上の環は１以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、スピロヘテロシクリルは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリルまたはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくは、モノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルをいい、より好ましくは、４員/４員、４員/５員、４員/６員、５員/５員、または５員/６員モノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化１４】
2015500845.tif 000053
【００５５】
「縮合ヘテロシクリル」は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基をいい、系内の各環は他の環と隣り合った炭素原子対を共有していて、１以上の環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてN、O、およびS(O)m（式中、ｍは０，１または２である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCである。好ましくは、縮合ヘテロシクリルは６〜１４員；より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式縮合ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは５員/５員、または５員/６員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化１５】
2015500845.tif 000054
【００５６】
「架橋ヘテロシクリル」は、５〜１４員の多環式複素環アルキル基をいい、系内の２つの環のそれぞれは２つの離れている原子を共有しており、該環は１以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてN、O、およびS(O)m（式中、ｍは０，１または２である）から成る群から選ばれる１以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCである。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、限定されるわけではないが、以下の基が挙げられる：
【化１６】
2015500845.tif 000055
【００５７】
ヘテロシクリルの該環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造に結合した環がヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化１７】
2015500845.tif 000056
【００５８】
ヘテロシクリルは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ基、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００５９】
「アリール」は、６〜１４員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環（「縮合」環系は、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有していることを意味する）基をいい、完全に共役したπ電子系を有している。好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルなどの６〜１０員であり、最も好ましくはフェニルである。該アリールはヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合してもよく、親構造に結合した環がアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化１８】
2015500845.tif 000057
【００６０】
アリール基は、置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００６１】
「ヘテロアリール」は、環原子としてO、SおよびNから成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール系をいい、５〜１４個の環原子を有する。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員であり、より好ましくは５または６員で、例えば、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどである。該ヘテロアリールはアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環と縮合してもよく、親構造に結合した環がヘテロアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる：
【化１９】
2015500845.tif 000058
【００６２】
ヘテロアリール基は、置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００６３】
「アルコキシ」は、−O−（アルキル）および−O−（無置換シクロアルキル）基の両者をいい、アルキルは上記で定義した通りである。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。該アルコキシは任意に置換されていてもよく、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、-(CH2)nC(O)OR15、-OC(O)R15、-C(O)R15、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R15、-NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NHC(O)NR16R17、-S(O)mR15、-NHC(O)OR15 および -NHS(O)mR15から成る群から独立して選ばれる１以上の基である。
【００６４】
「結合」は、共有結合をいい、「―」の記号を用いる。
「ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基をいい、アルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシ」は、−OH基をいう。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
「アミノ」は、−NH２基をいう。
「シアノ」は、−CN基をいう。
「ニトロ」は、−NO２基をいう。
「オキソ基」は、＝O基をいう。
「カルボキシル」は、−C(O)OH基をいう。
「アルコキシカルボニル」は、−C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基をいい、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義した通りである。
【００６５】
鏡像異性体；
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、その記載は出来事や状況の事例が生じても、生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環基」は、アルキル基が存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はアルキルで置換された複素環基およびアルキルで置換されていない複素環基の場合を含んでいる。
「置換された」は、基内の１以上の水素原子、好ましくは５まで、より好ましくは１〜３の水素原子が、相当する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は化学的に可能な位置に存在することは言うまでもない。当業者は経験や理論により過剰な努力を払うことなく置換が可能かどうか判断することができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合を持つ炭素原子（オレフィンなど）の組合せは不安定である。
「医薬組成物」は、本発明記載の化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグおよび生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の化学成分の１以上の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることであり、これが活性成分の吸収に貢献して、生物活性を示すことになる。
「薬学的に許容される塩」は、塩が哺乳類に用いたときに安全で有効であって、対応する生物活性を持っているような、本発明化合物の塩をいう。
N、ｍ、およびR15〜R17は、式（I）の化合物で定義した通りである。
【００６６】
本発明化合物の合成方法
発明の目的を達成するために、本発明は、これに限定されないが、以下の技術的解決法を適用する：
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であり、以下の工程を含み：
【化２０】
2015500845.tif 000059
式（ＩＡ）の化合物を式（ＩＢ）の化合物とアルカリ条件下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得；
アルカリ条件は有機塩基または無機塩基により供給し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ；
式中、Ｘはハロゲン、Ａ、Ｒ、Ｌ、Ｒ１〜Ｒ１４、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは式（Ｉ）で定義した通りであり；好ましくは、Ｒ１はtert-ブトキシカルボニルであり；好ましくは、Ｌは結合である。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）の化合物または塩の製造方法は、次の工程を含む：
【化２１】
2015500845.tif 000060
Ｒ１がt-ブトキシカルボニルであるとき、t-ブトキシカルボニルはさらに式（Ｉ）の化合物から任意に取り除いて、式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を得る；式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をアルカリ条件下でカルボン酸、塩化アシル、スルホニルクロリド、カルボン酸エステル、エチレンオキシド誘導体またはハロゲン化物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る；
反応溶媒は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール、ジクロロメタン、１，４-ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられ；
アルカリ条件は有機塩基および無機塩基により提供し、該有機塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、tert-ブチル カリウム アルコキシド、テトラブチルアンモニウムブロミド、そして該無機塩基としては、これらに限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられ；
式中、Ａ、Ｒ、Ｌ、Ｒ１〜Ｒ１４、ｐ、ｑ、ｓおよびｔは式（Ｉ）で定義した通りであり；好ましくは、Ｌは結合である。
【００６８】
好ましい実施態様
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。実験方法の特定の条件が本発明の実施例で特定されていない場合、それらは一般に原料物質や生成物の製造業者の慣用している条件やっ推奨する条件と一致している。そして特定の出所を示していない試薬は、市販の慣用的な試薬である。
化合物の構造は、ＮＭＲおよび／またはＭＳで同定した。ＮＭＲケミカルシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）で示した。ＮＭＲはBruker AVANCE-400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。
ＭＳはFINNIGAN LCQAd (ESI) 質量分析計で測定した（製造：テルモ、型：Finnigan LCQ advantage MAX）。
ＨＰＬＣはAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）で行った。
キナーゼ阻害の平均比率およびＩＣ５０値はマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ社、ドイツ）で測定した。
薄層シリカゲルは、Yantai Huanghai HSGF254 または Qingdao GF254シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣで使用したプレートの寸法は０．１５−０．２ｍｍで、生成物の生成用の薄層クロマトグラフィーで使用したプレートの寸法は０．４ｍｍ−０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーは、一般に担体としてYantai Huanghai ２００−３００メッシュシリカゲルを用いた。
本発明の公知の出発物質は、先行技術における慣用的な合成法により製造するか、ABCR GmbH & Co. KG、 Acros Organics、 Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc または Dari chemical Companyなどから購入できる。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下に置かれる。
用語「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌのアルゴンまたは窒素が入った風船を備えていることをいう。
用語「水素雰囲気」は、反応フラスコが１Ｌの水素が入った風船を備えていることをいう。
高圧水素添加反応は、Parr 3916EKX 水素添加装置およびclear blue QL-500 水素発生器またはHC2-SS水素添加装置を用いて行った。
水素添加反応において、反応系は一般に真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S 908860マイクロ波反応器を用いて行った。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応で用いた溶液は水溶液である。
実施例で特に明記しない限り、以下の反応における反応温度は室温である。
室温は最も適当な反応温度で、２０℃−３０℃である。
反応のプロセスは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、展開溶媒の系としては：（Ａ）ジクロロメタンとメタノールの系、（Ｂ）ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの系、（Ｃ）石油エーテルと酢酸エチルの系、（Ｄ）アセトンが挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性により調節した。
カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては、：（Ａ）ジクロロメタンとメタノールの系、（Ｂ）ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの系、（Ｃ）ジクロロメタンとアセトンの系が挙げられ、溶媒の容積比は化合物の極性により調節し、そして時々、少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬または酢酸などの酸性試薬も添加した。
【００６９】
実施例１
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化２２】
2015500845.tif 000061
【化２３】
2015500845.tif 000062
工程１
(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 2(1H)-カルボキシレート
ヨウ化第一銅（７７０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解した。−７８℃に冷却後、臭化メチルマグネシウムの３Ｍジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加した。３０分間反応後、反応混合液を−３５℃に暖めて、tert-ブチル5-オキソ-3,3a,4,5-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1aのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬ(500 mg, 2.24 mmol)を滴下した。３０分間反応後、反応混合液を室温に暖めて、次いで飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを添加して反応をクエンチした。反応混合液は酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1b（500 mg、褐色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【００７０】
工程２
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1b（200 mg、0.84mmol）をメタノール５ｍＬに溶解し、次いで３７％メチルアミン―エタノール溶液２ｍＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを添加して反応をクエンチした。反応混合液は酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題生成物(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1cを褐色グリースとして得た（１３０ｍｇ、収率６１．０％）。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]
【００７１】
工程３
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d (60 mg, 0.39mmol)を水５ｍＬに溶解し、3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1c（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１６時間反応後、反応混合液は酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1を白色固体として得た（８４０ｍｇ、収率２８．８％）。
MS m/z (ESI): 372.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 5.57-5.52 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.88-0.86 (m, 2H)
【００７２】
実施例２
N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(エチルスルホニル)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化２４】
2015500845.tif 000063
【化２５】
2015500845.tif 000064
工程１
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル-3a-メチル-5-(メチル (7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩化水素のメタノール溶液１５ｍＬに溶解した。１２時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩2aを得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.2 [M+1]
【００７３】
工程２
N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(エチルスルホニル)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩2a（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、エチルスルホニルクロリド（９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間反応後、反応混合液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物N-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-2-(エチルスルホニル)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン2を白色固体として得た（２８ｍｇ、収率２１．５％）。
MS m/z (ESI): 364.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 3H)
【００７４】
実施例３
3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
【化２６】
2015500845.tif 000065
【化２７】
2015500845.tif 000066
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩2a（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸エチル（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶解し、１，４−ジアザビシクロオクタン（５６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃で１６時間反応後、反応混合液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物3-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル3を白色固体として得た（４６ｍｇ、収率５６．８％）。
MS m/z (ESI): 339.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H)
【００７５】
実施例４
2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル
【化２８】
2015500845.tif 000067
【化２９】
2015500845.tif 000068
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩2a（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン５ｍＬを添加した。１６時間反応後、反応混合液に少量の水を加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相は合わせて、水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-((3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル4を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率３５．１％）。
MS m/z (ESI): 311.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.14-3.13 (m, 3H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.86 (s, 3H)
【００７６】
実施例５
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化３０】
2015500845.tif 000069
【化３１】
2015500845.tif 000070
工程１
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5a (9 g、40 mmol)をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、メチルスルホニルクロリド（４．７０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間反応後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬを加えた。水相と有機相を分離した。有機相は飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題生成物(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5bを黄色液体として得た（１２．００ｇ、収率９８．４％）。
【００７７】
工程２
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート 
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5b（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、メチルアミン５ｍＬを添加した。４０℃で１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5c（６０ｍｇ、褐色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 241.5 [M+1]
【００７８】
工程３
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)- カルボキシレート5c（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d (１２７mg, ０．８mmol)をｎ−ブタノール５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１６８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４８時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、水１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを添加した。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート5を白色固体として得た（５ｍｇ、収率５．０％）。
MS m/z (ESI): 358.5[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.58-5.54 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.27-3.23 (m,5H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)
【００７９】
実施例６
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化３２】
2015500845.tif 000071
【化３３】
2015500845.tif 000072
工程１
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5s,6aS)-tert-ブチル 5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート5（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌｏ）を１Ｍ塩化水素メタノール溶液２０ｍＬに溶解した。１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１．５ｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 258.1 [M+1]
【００８０】
工程２
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、２−グリコール酸（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(194 mg, 0.45 mmol)を添加した。１６時間反応後、反応混合液に水１０ｍＬを加えた。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン6を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率９．７％）。
MS m/z (ESI): 316.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H)
【００８１】
実施例７
2-メチル-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-2-オール
【化３４】
2015500845.tif 000073
【化３５】
2015500845.tif 000074
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、２，２−ジメチルエポキシエタン（４２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-メチル-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-2-オール7を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率３９．１％）。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.14-713 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.07-3.01 (m, 3H), 2.84 (d, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.33-1.18 (m, 6H)
【００８２】
実施例８
3-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
【化３６】
2015500845.tif 000075
【化３７】
2015500845.tif 000076
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール５ｍＬに溶解し、２−シアノ酢酸メチル（７７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１５時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル５０ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄した（１５ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物3-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-オキソプロパンニトリル8を淡黄色固体として得た（１５ｍｇ、収率１３．６％）。
MS m/z (ESI): 325.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H)
【００８３】
実施例９
(3aR,5s,6aS)-N-イソプロピル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
【化３８】
2015500845.tif 000077
【化３９】
2015500845.tif 000078
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（３９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分反応後、反応混合液にイソシアナトプロパン（３３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液に水１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを加えた。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-イソプロピル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド9を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率１１．３％）。
MS m/z (ESI): 343.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 5H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 6H)
【００８４】
実施例１０
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化４０】
2015500845.tif 000079
【化４１】
2015500845.tif 000080
工程１
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-3a-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,6aS/3aS,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート1b（１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、ナトリウムボロハイドライド（３２０ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間反応後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、水（５ｍＬ×３）および飽和食塩水（５ｍＬ×３）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-3a-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10a（９００ｍｇ、無色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【００８５】
工程２
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル5-ヒドロキシ-3a-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10a（１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１．２７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。メチルスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液５ｍＬ（７００ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液中に滴下した。１６時間反応後、反応混合液を水１０ｍＬ中に注いだ。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題生成物(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10bを淡黄色グリースとして得た（１．２ｇ、収率９２．３％）。
【００８６】
工程３
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート 
(3aR,5R,6aS/3aS,5S,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10b（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を１Ｍメチルアミンのメタノール溶液１０ｍＬに溶解した。４０℃で１６時間反応後、反応混合液を４０℃で減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10c（３５０ｍｇ、淡黄色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【００８７】
工程４
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
粗生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル3a-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10c（３５０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール１０ｍＬに溶解し、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d（３２０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１６時間反応後、反応混合液は室温に冷やし、水５０ｍＬ中に注いで酢酸エチル２０ｍＬを加えた。水相と有機相を分離した。水相は酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（５ｍＬ×３）および飽和食塩水（５ｍＬ×３）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10を淡黄色グリースとして得た（２０ｍｇ、収率３．９％）。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (s, 3H)
【００８８】
実施例１１
1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化４２】
2015500845.tif 000081
【化４３】
2015500845.tif 000082
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（２０６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間反応後、反応混合液に塩化アセチル（５３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間反応後、反応混合液に水５０ｍＬを加えた。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン11を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率９．８％）。
MS m/z (ESI): 300.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.87-2.95(m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H)
【００８９】
実施例１２
エチル 2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセテート
【化４４】
2015500845.tif 000083
【化４５】
2015500845.tif 000084
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍＬに溶解した。０．５時間反応後、反応混合液にブロモ酢酸２−エチル（５６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間反応後、反応混合液にジクロロメタン５０ｍＬを加え、残渣を溶解した。反応混合液を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物エチル 2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセテート12を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率２１．４％）。
MS m/z (ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H)
【００９０】
実施例１３
シクロプロピル((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン
【化４６】
2015500845.tif 000085
【化４７】
2015500845.tif 000086
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（６９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間反応後、反応混合液にシクロプロピルホルミルクロリド（３９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間反応後、反応混合液にジクロロメタン５０ｍＬを加え、残渣を溶解した。反応混合液を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物シクロプロピル((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)メタノン13を白色固体として得た（２６ｍｇ、収率２３．６％）。
MS m/z (ESI): 326.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 3H), 0.78-0.71 (m, 4H)
【００９１】
実施例１４
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化４８】
2015500845.tif 000087
【化４９】
2015500845.tif 000088
工程１
N-メチル-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-tert-ブチル 3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート10（１．５６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩化水素メタノール溶液２０ｍＬに溶解した。１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、表題粗生成物N-メチル-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩14a（１．５ｇ、褐色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【００９２】
工程２
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5S,6aS/3aS,5R,6aR)-3a-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール- 5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩14a（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（６７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間反応後、反応混合液に２−グリコール酸（２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（２１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,6aR/3aS,5R,6aR)-3a-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン14を淡黄色固体として得た（１１ｍｇ、収率１３．９％）。
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.01-3.66 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.11 (d, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 5H)
【００９３】
実施例１５
N-((3aR,5s,6aS)-2-(シクロプロピルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化５０】
2015500845.tif 000089
【化５１】
2015500845.tif 000090
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（７８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間反応後、反応混合液にシクロプロピルスルホニルクロリド（５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間反応後、反応混合液に水１０ｍＬを加えた。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物N-((3aR,5s,6aS)-2-(シクロプロピルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン15を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率１４．３％）。
MS m/z (ESI): 362.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.57(s, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 4H), 1.04-1.03 (m, 2H), 0.87-0.86 (m, 2H)
【００９４】
実施例１６
tert-ブチル(2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)カルバメート
【化５２】
2015500845.tif 000091
【化５３】
2015500845.tif 000092
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間反応後、反応混合液に2-(tert-ブトキシホルムアミド)酢酸（０．３６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（０．７６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１１時間反応後、反応混合液にジクロロメタン１００ｍＬを加えた。反応混合液は飽和食塩水で洗浄した（２０ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物tert-ブチル(2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)カルバメート16を淡黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率４５．５％）。
MS m/z (ESI): 415.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
【００９５】
実施例１７
(S)-2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン
【化５４】
2015500845.tif 000093
【化５５】
2015500845.tif 000094
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、(S)-2-ヒドロアクリル酸（４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液にシクロプロピルスルホニルクロリド（５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間反応後、反応混合液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(S)-2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン17を淡黄色固体として得た（１３ｍｇ、収率１１．６％）。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H)
【００９６】
実施例１８
2-メトキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化５６】
2015500845.tif 000095
【化５７】
2015500845.tif 000096
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間反応後、反応混合液に２−メトキシ酢酸（３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間反応後、反応混合液に水１０ｍＬを加えた。水相と有機相を分離した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物2-メトキシ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン18を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率１７．９％）。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H)
【００９７】
実施例１９
(R)-2-ヒドロキシ-1-((3aR,5S,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン
【化５８】
2015500845.tif 000097
【化５９】
2015500845.tif 000098
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、 (R)-2-ヒドロアクリル酸（４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(R)-2-ヒドロキシ-1-((3aR,5S,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパン-1-オン19を黄色固体として得た（６ｍｇ、収率５．４％）。
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H)
【００９８】
実施例２０
2-アミノ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化６０】
2015500845.tif 000099
【化６１】
2015500845.tif 000100
tert-ブチル (2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)カルバメート16（２６１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを滴下した。１時間反応後、反応混合液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を水相に加えてｐＨ値を９まで調節し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×５）。有機相を合わせて、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-アミノ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン20を淡黄色固体として得た（１４５ｍｇ、収率７３．２％）。
MS m/z (ESI): 315.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.93 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H)
【００９９】
実施例２１
N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)メタンスルホンアミド
【化６２】
2015500845.tif 000101
【化６３】
2015500845.tif 000102
2-アミノ-1-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン20（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）ををジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびメチルスルホニルクロリド（２４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間反応後、反応混合液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物N-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソエチル)メタンスルホンアミド21を淡黄色固体として得た（８ｍｇ、収率１１．３％）。
MS m/z (ESI): 393.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.93-2.73 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.78 -1.75 (m, 2H)
【０１００】
実施例２２
4-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-4-オキソブタンニトリル
【化６４】
2015500845.tif 000103
【化６５】
2015500845.tif 000104
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、3−シアノプロピオン酸（３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート(194 mg, 0.5 mmol)を添加した。２４時間反応後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬを加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×２）。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（１５ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物4-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-4-オキソブタンニトリル22を白色固体として得た（６ｍｇ、収率５．２％）。
MS m/z (ESI): 339.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 6H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 3H), 2.65-2.64 (m, 3H), 1.25-1.24(m, 3H)
【０１０１】
実施例２３
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
【化６６】
2015500845.tif 000105
【化６７】
2015500845.tif 000106
工程１
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,6aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23a（１．０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を２Ｍメチルアミン２０ｍＬに溶解した。１時間反応後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン５０ｍＬを加えて残渣を溶解し、次いで飽和食塩水で洗浄した（２０ｍＬ）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題粗生成物(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23b（１．２３ｇ、黄色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 241.3 [M+1]
【０１０２】
工程２
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23b（１．０６ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール２０ｍＬに溶解し、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン（６７０ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２２ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で２４時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23cを淡黄色固体として得た（８３０ｍｇ、収率５２．９％）。
MS m/z (ESI): 358.2 [M+1]
【０１０３】
工程３
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aR,5R,6aS)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート23c（８３０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩化水素のメタノール溶液１０ｍＬに溶解した。１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮して、無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥して表題生成物N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩23dを灰色固体として得た（６３０ｍｇ、収率９２．６％）。
【０１０４】
工程４
2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aR,5R,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩23d（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール５ｍＬに溶解し、２−ヒドロキシ酢酸メチル（６１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および1,8-ジアザビシクロ-ビシクロ[5,4,0]-7-ヘンデセン（１０３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１０時間反応後、反応混合液を１０時間６０℃に加温した。反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aR,5R,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン23を灰色固体として得た（８ｍｇ、収率７．５％）。
MS m/z (ESI): 316.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H)
【０１０５】
実施例２４
メチル2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセテート
【化６８】
2015500845.tif 000107
【化６９】
2015500845.tif 000108
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸２−メチル（５４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム溶液１５ｍＬを加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×２）。有機相を合わせて、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物メチル2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセテート24を白色固体として得た（６ｍｇ、収率５．４％）。
MS m/z (ESI): 330.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 1H)
【０１０６】
実施例２５
(3aR,5s,6aS)-イソプロピル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化７０】
2015500845.tif 000109
【化７１】
2015500845.tif 000110
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム溶液１５ｍＬを加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬ×２）。有機相を合わせて、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-イソプロピル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート24を白色固体として得た（６ｍｇ、収率５．１％）。
MS m/z (ESI): 344.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.31-1.30 (m, 10H)
【０１０７】
実施例２６
2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル
【化７２】
2015500845.tif 000111
【化７３】
2015500845.tif 000112
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（４１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間反応後、反応混合液に少量の飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセトニトリル26を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率９．９％）。
MS m/z (ESI): 297.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87-2.86 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H)
【０１０８】
実施例２７
3-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパンニトリル
【化７４】
2015500845.tif 000113
【化７５】
2015500845.tif 000114
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオニトリル（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間反応後、反応混合液に少量の飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物3-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)プロパンニトリル27を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率９．４％）。
MS m/z (ESI): 311.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.77 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.50-5.41 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 2H)
【０１０９】
実施例２８，２９
N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化７６】
2015500845.tif 000115
【化７７】
2015500845.tif 000116
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（５５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間反応後、反応混合液に２，４，６−トリクロロピリミジン（３２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物N-((3aR,5s,6aS)-2-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン28（１０ｍｇ、収率２０．０％）を白色固体として、N-((3aR,5s,6aS)-2-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン29（２０ｍｇ、収率４０．０％）を白色固体として、得た。
MS m/z (ESI): 404.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H)
【０１１０】
実施例３０
(3aR,5s,6aS)-メチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
【化７８】
2015500845.tif 000117
【化７９】
2015500845.tif 000118
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、クロロギ酸メチル（４４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および３−トリエチルアミン（５９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液に少量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-メチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート30を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率４１．０％）。
MS m/z (ESI): 316.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)
【０１１１】
実施例３１
2-ヒドロキシ-1-((1R,5S,6s)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン
【化８０】
2015500845.tif 000119
【化８１】
2015500845.tif 000120
工程１
(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメタノール31a（１０ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）をジオキサンと水の混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝３/２）に溶解し、水酸化ナトリウム（４．２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ‐tert‐ブチル（２８．９ｇ，１３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０時間反応後、反応混合液に水５０ｍＬを加えた。反応混合液は酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31bを淡黄色液体として得た（１６．９ｇ、収率８９．９％）。
【０１１２】
工程２
(1R,5S)-tert-ブチル6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
塩化オキサリル（２．４１ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、−７８℃でジメチルスルホキシド（４．３２ｍＬ，６０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間反応後、反応混合液に(1R,5S,6r)-tert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31b（５．０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間反応後、反応混合液にトリエチルアミン（１６．２３ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間反応後、ジクロロメタン２００ｍＬ、水５０ｍＬ、１Ｍ塩酸５０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを反応混合液に添加した。水相と有機相を分離し、有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(1R,5S)-tert-ブチル6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31cを淡黄色液体として得た（４．１２ｇ、収率８２．４％）。
【０１１３】
工程３
(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチルアミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
(1R,5S)-tert-ブチル6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31c（３．０５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール溶液２０ｍＬに溶解した。２４時間反応後、反応混合液に氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。室温で２時間反応後、反応混合液に飽和食塩水１５ｍＬおよび水１５ｍＬを加えた。反応混合液は酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×５）。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題生成物(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチルアミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31d（３．９５ｇ）を無色グリースとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 227.46 [M+1]
【０１１４】
工程４
(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d （２．２１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール３２０ｍＬに溶解し、(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチルアミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31d（３．２５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９７ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で２４時間反応後、反応混合液に酢酸エチル１５０ｍＬおよび水２０ｍＬを加えた。水相と有機相を分離し、有機相は飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31eを白色固体として得た（１．８２ｇ、収率３６．８％）。
MS m/z (ESI): 344.2 [M+1]
【０１１５】
工程５
N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(1R,5S,6s)-tert-ブチル6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート31e（１．７２ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩化水素メタノール溶液２０ｍＬに溶解した。１４時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣はジクロロメタンとジエチルエーテルの混合溶媒（Ｖ/Ｖ＝１/１）で洗浄し、真空で乾燥して表題生成物N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩31fを灰色固体として得た（１．１７ｇ、収率９５．９％）。
MS m/z (ESI): 244.46 [M+1]
【０１１６】
工程６
2-ヒドロキシ-1-((1R,5S,6s)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン
N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩31f（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１１１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（２０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間反応後、反応混合液に２−グリコール酸（３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間反応後、反応混合液に少量の飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((1R,5S,6s)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタノン31を黄色固体として得た（５ｍｇ、収率４．７％）。
MS m/z (ESI): 300.45 [M-1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.64(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 5.34-5.33 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.53-1.45(m, 2H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.00-0.89 (m, 2H)
【０１１７】
実施例３２
2-((1R,5S,6r)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセトニトリル
【化８２】
2015500845.tif 000121
【化８３】
2015500845.tif 000122
N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩31f（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（４７．５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液に少量の飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。水相と有機相を分離した。水相はジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物2-((1R,5S,6r)-6-((メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセトニトリル32を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率１４．９％）。
MS m/z (ESI): 283.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 1H)
【０１１８】
実施例３３
N-(((1R,5S,6s)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
【化８４】
2015500845.tif 000123
【化８５】
2015500845.tif 000124
N-((1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩31f（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１０８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および４，６-ジクロロピリミジン（２６．６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物N-(((1R,5S,6s)-3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン33を白色固体として得た（５ｍｇ、収率７．９％）。
MS m/z (ESI): 356.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 1H)
【０１１９】
実施例３４
(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
【化８６】
2015500845.tif 000125
【化８７】
2015500845.tif 000126
工程１
フェニル (3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート
3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン34a（５００ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル34b（６００ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．８ｍＬ，５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応後、反応混合液に水３０ｍＬを加えて溶液を希釈した。水相と有機相を分離し、水相はジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物フェニル (3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート34cを白色固体として得た（２００ｍｇ、収率２０．８％）。
MS m/z (ESI): 252.0 [M+1]
【０１２０】
工程２
(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、フェニル (3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート34c（１１７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および３−トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で５時間反応後、反応混合液に水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド34を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率２５．９％）。
MS m/z (ESI): 412.9 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.06-7.05(m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.48-5.44(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.16(s, 3H), 2.90-2.88(m, 2H), 2.02-1.99(m, 2H), 1.80-1.77(m, 2H)
【０１２１】
実施例３５
1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
【化８８】
2015500845.tif 000127
【化８９】
2015500845.tif 000128
工程１
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3,6(2H,4H)-ジオン35a（３ｇ，１９．６０ｍｍｏｌ、公知方法「Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904」から合成）およびＮ−メチル‐１‐フェニルメタナミン35b（２．３７ｇ，１９．６０ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、酢酸を２滴添加した。３時間撹拌し反応させた後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応後、反応混合液をろ過し、減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン35cを黄色固体として得た（１．９９ｇ、収率３９．８％）。
MS m/z (ESI): 259.2 [M+1]
【０１２２】
工程２
(4aR,7aS)-N-ベンジル-N-メチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン35c（３．９０ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（３ｇ，７８．６０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。４８時間撹拌した後、反応混合液に氷水１０ｍＬを加えた。反応混合液をろ過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄して減圧下に濃縮し、表題粗生成物(4aR,7aS)-N-ベンジル-N-メチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン35d（３．６９ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 245.2 [M+1]
【０１２３】
工程３
(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート
(4aR,7aS)-N-ベンジル-N-メチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-アミン35d（３．６９ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、二炭酸ジ‐tert‐ブチル（４．９４ｇ，２２．６０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（３．８１ｇ，３７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌した後、反応混合液に水２０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35eを淡黄色固体として得た（３．２８ｇ、収率６３％）。
MS m/z (ESI): 345.3 [M+1]
【０１２４】
工程４
(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート
(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35e（２ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬに溶解し、水酸化パラジウム/炭素（５００ｍｇ、２５％）を添加した。反応器を水素で３回パージした後、反応混合液を７２時間撹拌し、次いでろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮して、表題粗生成物(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35f（１．７２ｇ）を無色の粘状な液体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]     
【０１２５】
工程５
(4aS,7aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)- カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d（１．７８ｇ，１１．６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０ｍＬに溶解し、(4aR,7aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート35f（２．９６ｇ，１１．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２２ｇ，２３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で４８時間反応した後、反応混合液は減圧下濃縮し、水５０ｍＬを加えて、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の(4aS,7aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)- カルボキシレート35gを白色固体として得た（１．３４ｇ、収率３１％）。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1]
【０１２６】
工程６
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(4aS,7aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)- カルボキシレート35g（１．３４ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩化水素メタノール溶液１５ｍＬに溶解し、１２時間反応した後、反応混合液は減圧下濃縮し、水２０ｍＬおよび１０％水酸化ナトリウム溶液を反応混合液のｐＨが９と１０の間になるまでを加えた。反応混合液をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題の粗N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h（１ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.2 [M+1]
【０１２７】
工程７
1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、無水酢酸（２２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応した後、水１０ｍＬを反応混合液に加えた。反応混合液をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して表題生成物1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン35を白色固体として得た（７ｍｇ、収率５％）。
MS m/z (ESI): 314.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.43-5.45 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.27-3.55 (m, 6H),2.28-2.30 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 6H), 1.58-1.60 (m, 3H)
【０１２８】
実施例３６
(4aS,7aR)-メチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート
【化９０】
2015500845.tif 000129
【化９１】
2015500845.tif 000130
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、次いで氷冷下、クロロギ酸メチル（３５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応した後、水１０ｍＬを反応混合液に加えた。反応混合液をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(4aS,7aR)-メチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキシレート36を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率１６．５％）。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 10.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61-3.62 (m, 2H), 3.39-3.40 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.83-1.84 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 3H)
【０１２９】
実施例３７
2-ヒドロキシ-1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH-イル)エタノン
【化９２】
2015500845.tif 000131
【化９３】
2015500845.tif 000132
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、２-グリコール酸（２２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応した後、反応混合液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して表題生成物2-ヒドロキシ-1-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH-イル)エタノン37を白色固体として得た（８ｍｇ、収率８．２％）。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.18-3.22(m, 1H), 2.30-2.32 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H)
【０１３０】
実施例３８
(4aS,7aR)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキサミド
【化９４】
2015500845.tif 000133
【化９５】
2015500845.tif 000134
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、フェニル (3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート34c（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間反応した後、反応混合液に水３０ｍＬを添加した。反応混合液はジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(4aS,7aR)-N-(3-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H)-カルボキサミド38を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率２３．８％）。
MS m/z (ESI): 429.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.26-4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 1H)
【０１３１】
実施例３９
3-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
【化９６】
2015500845.tif 000135
【化９７】
2015500845.tif 000136
N-メチル-N-((4aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩35h（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール５ｍＬに溶解し、２−シアノ酢酸エチル（８３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１１３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１５時間反応した後、反応混合液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄した（１５ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物3-((4aS,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-2(3H,4H,4aH,5H,6H,7H,7aH)-イル)-3-オキソプロパンニトリル39を淡いピンクの固体として得た（３５ｍｇ、収率２８．０％）。
MS m/z (ESI): 339.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.6 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 3H), 1.23-1.43 (m, 4H)
【０１３２】
実施例４０，４１
(4aR,6R,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aR,6S,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
【化９８】
2015500845.tif 000137
【化９９】
2015500845.tif 000138
工程１
(4aS,7aS)-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3,6(2H,4H)-ジオン35a（１ｇ，６．５４ｍｍｏｌ、公知方法「Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8 (17), 2893-2904」により合成）およびメチルアミン塩酸塩（２００ｍｇ，６．５４ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、酢酸を２滴添加した。１時間撹拌し反応させた後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応後、反応混合液をろ過し、減圧下濃縮して、表題生成物(4aS,7aS)-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン40a（１ｇ）を褐色グリースとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 169.2 [M+1]
【０１３３】
工程２
(4aR,6R,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aR,6S,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d（９１０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を水３０ｍＬに溶解し、(4aS,7aS)-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン40a（１ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ，１１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１２時間反応した後、反応混合液は減圧下濃縮し、水５０ｍＬを加えて、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、キラル分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物(4aR,6R,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン40（１５ｍｇ、収率０．９％）を白色固体として、(4aR,6S,7aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン41（１５ｍｇ、収率０．９％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 286.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.30-2.31 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.30-2.31 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H)
【０１３４】
実施例４２
(4aR,6R,7aR)-2-メチル-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
【化１００】
2015500845.tif 000139
【化１０１】
2015500845.tif 000140
工程１
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-メチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
氷浴中、(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン35c（４００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（５６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合液にヨウ化メチル（２４１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間反応した後、反応混合液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-メチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42a（５００ｍｇ）を無色液体として得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 273.2 [M+1]
【０１３５】
工程２
(4aS,7aS)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
(4aS,7aS)-6-(ベンジル(メチル)アミノ)-2-メチルヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42a（５００ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、水酸化パラジウム/炭素（１２５ｍｇ、２５％）を添加した。反応器を水素で３回パージした後、反応混合液を６時間撹拌し、次いでろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮して、表題粗生成物(4aS,7aS)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42b（３００ｍｇ）を無色グリースとして得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 183.2 [M+1]
【０１３６】
工程３
(4aR,6R,7aR)-2-メチル-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d（１６８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに溶解し、(4aS,7aS)-2-メチル-6-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42b（２００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４８時間反応した後、反応混合液に水３０ｍＬを加えて、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題生成物(4aR,6R,7aR)-2-メチル-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピリジン-3(2H)-オン42を白色固体として得た（８ｍｇ、収率５％）。
MS m/z (ESI): 300.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.15-3.16 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.40-2.44 (m, 3H), 2.14-2.16 (m, 1H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H)
【０１３７】
実施例４３，４５
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5S,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
【化１０２】
2015500845.tif 000141
【化１０３】
2015500845.tif 000142
工程１
(3aR,7aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート
(3aR,7aS)-tert-ブチル5-オキソヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43a（３．７７ｇ，１５．７５ｍｍｏｌ、公知方法「Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(44), 10743-10753」により合成）およびメチルアミンアルコール溶液（０．７３ｇ，２３．６３ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解した。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、３１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１時間反応後、反応混合液に水１００ｍＬを加えて、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題生成物(3aR,7aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43b（３．２ｇ、褐色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 255.2 [M+1]
【０１３８】
工程２
(3aS,7aR)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d（１．９３ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール５０ｍＬに溶解し、(3aR,7aS)-tert-ブチル5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43b（３．２０ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４７ｇ，２５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で１２時間反応した後、反応混合液に水１００ｍＬを加えて、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aS,7aR)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43cを白色固体として得た（２．５ｇ、収率５３．２％）。
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1]
【０１３９】
工程３
N-メチル-N-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aS,7aR)-tert-ブチル5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H)-カルボキシレート43c（２ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩化水素メタノール溶液１５ｍＬに溶解した。１２時間反応した後、反応混合液を減圧下に濃縮して、表題生成物N-メチル-N-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩43d（１．１ｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.3 [M+1]
【０１４０】
工程４
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
2-ヒドロキシ-1-((3aS,5S,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン
N-メチル-N-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩43d（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、２-グリコール酸（３３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（０．２１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応後、反応混合液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((3aS,5R,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン43（１０ｍｇ、収率８．３％）を白色固体として、2-ヒドロキシ-1-((3aS,5S,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)エタノン45（５ｍｇ、収率４．２％）を白色固体として得た。
MS m/z (ESI): 330.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.12 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 3H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.10 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 4H)
【０１４１】
実施例４４
3-((3aS,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-3-オキソプロパンニトリル
【化１０４】
2015500845.tif 000143
【化１０５】
2015500845.tif 000144
N-メチル-N-((3aS,7aR)-オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩43d（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、２-シアノ酢酸（４２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（２３１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応混合液に水１５ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物3-((3aS,7aR)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロ-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-3-オキソプロパンニトリル44を白色固体として得た（１３ｍｇ、収率９．５％）。
MS m/z (ESI): 339.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.65-4.69 (m, 1H), 4.17-4.43 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H)
【０１４２】
実施例４６
2-ヒドロキシ-1-((4aS,8aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン
【化１０６】
2015500845.tif 000145
【化１０７】
2015500845.tif 000146
工程１
(4aR,8aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
(4aR,8aS)-tert-ブチル6-オキソオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46a（２．５０ｇ，９．８７ｍｍｏｌ，公知方法「Journal of the American Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, 20, 2535-2542」により製造）およびメチルアミンアルコール溶液（０．９２ｇ，２９．６１ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解した。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間反応後、反応混合液に水５０ｍＬを加えて、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(4aR,8aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46b（２ｇ、褐色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１４３】
工程２
(4aS,8aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)- カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d（１．１４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン５０ｍＬに溶解し、(4aR,8aS)-tert-ブチル6-(メチルアミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46b（２ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２ｇ，１４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で２４時間反応した後、反応混合液に水１００ｍＬを加えて、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(4aS,8aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46cを灰色がかった白色固体として得た（１．４ｇ、収率４８．３％）。
MS m/z (ESI): 386.0 [M+1]
【０１４４】
工程３
(4aS,8aR)-N-メチル-N-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)デカヒドロイソキノリン-6-アミン塩酸塩
(4aS,8aR)-tert-ブチル6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート46c（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩化水素メタノール溶液１５ｍＬに溶解した。１２時間反応した後、反応混合液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(4aS,8aR)-N-メチル-N-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)デカヒドロイソキノリン-6-アミン塩酸塩46d（２２０ｍｇ、灰色がかった白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 286.2 [M+1]
【０１４５】
工程４
2-ヒドロキシ-1-((4aS,8aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン
(4aS,8aR)-N-メチル-N-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)デカヒドロイソキノリン-6-アミン塩酸塩46d（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、グリコール酸（３２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間反応した後、水３０ｍＬを反応混合液に加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、表題生成物2-ヒドロキシ-1-((4aS,8aR)-6-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン46を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率１２．５％）。
MS m/z (ESI): 344.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.32 (m, 4H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 4H)
【０１４６】
実施例４７
1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)- 2-ヒドロキシ-エタノン
【化１０８】
2015500845.tif 000147
【化１０９】
2015500845.tif 000148
工程１
(3aR,6aS)-ベンジル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,6aS)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5(1H)-オン47a（１６．８０ｇ，０．１３ｍｏｌ，公知方法「Patent EP2246347」により製造）を氷冷下、ジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（１６．２ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を添加して、クロロギ酸ベンジル（２５．２２ｇ，０．１５ｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は室温に暖めた。３時間反応後、反応混合液に水２００ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aR,6aS)-ベンジル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47bを白色固体として得た（１８．５ｇ、収率５４．９％）。
MS m/z (ESI): 260.1 [M+1]
【０１４７】
工程２
(3aS,4R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aR,6aS)-ベンジル5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47b（５ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃でテトラヒドロフランに溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．７ｍＬ，１９．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合液にヨウ化メチル（３．０１ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は室温まで暖めた。２時間反応後、反応混合液に飽和塩化アンモニウム液２０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、溶出系Ｂを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aS,4R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47cを黄色粘液として得た（１．０８ｇ、収率２０．５％）。
MS m/z (ESI): 274.1 [M+1]
【０１４８】
工程３
(3aS,4R,5R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
(3aS,4R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47c（１．０８ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）をメチルアミンアルコール溶液３０ｍＬに溶解した。５０℃で２４時間撹拌した後、反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。５０℃で２４時間反応後、反応混合液は減圧下に濃縮し、水５０ｍＬを加えて、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、表題粗生成物(3aS,4R,5R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47d（０．９５ｇ、淡黄色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 289.2 [M+1]
【０１４９】
工程４
(3aS,4R,5S,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1d（１７６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を水１５ｍＬに溶解し、(3aS,4R,5R,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチルアミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47d（３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８７ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で２４時間反応した後、反応混合液に水１０ｍＬを加えて、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(3aS,4R,5S,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47eを黄色固体として得た（０．２１ｇ、収率４９．９％）。
MS m/z (ESI): 406.3 [M+1]
【０１５０】
工程５
N-メチル-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
(3aS,4R,5S,6aS)-ベンジル4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート47e（２８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、水酸化パラジウム/炭素（１０ｍｇ、４％）を添加した。反応器を水素で３回パージした後、反応混合液を２時間撹拌し、次いでろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮して、表題粗生成物N-メチル-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩47f（１６０ｍｇ、黄色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 272.3 [M+1]
【０１５１】
工程６
1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)- 2-ヒドロキシ-エタノン
N-メチル-N-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩47f（１６０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、２-グリコール酸（５４ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１９ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１６９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間反応した後、反応混合液を減圧下濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下に濃縮し、キラル分取用ＨＰＬＣで精製して表題生成物1-((3aS,4R,5S,6aS)-4-メチル-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]ピロール-2-イル)- 2-ヒドロキシ-エタノン47を白色固体として得た（３２ｍｇ、収率１６．５％）。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.6 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.94-4.96 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 3H), 1.50-1.51 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 1H), 0.86-0.89 (m, 3H)
【０１５２】
実施例４８
(3aR,5s,6aS)-N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
【化１１０】
2015500845.tif 000149
【化１１１】
2015500845.tif 000150
工程１
フェニル(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート
3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン48a（１．２９ｇ，９．９８ｍｍｏｌ、公知方法「Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1971, 36, 4091-4098」により製造）を氷冷下テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、無水炭酸カリウム（１．７９ｇ，１２．８０ｍｍｏｌ）を添加して、クロロギ酸フェニル34b（１．７２ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液は室温まで暖めた。１２時間反応後、反応混合液をろ過し、減圧下に濃縮して、表題粗生成物フェニル(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート48b（２．１４ｇ、黄色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 250.2 [M+1]
【０１５３】
工程２
(3aR,5s,6aS)-N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、フェニル(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート48b（２．１４ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。６０℃で１２時間反応後、反応混合液に水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド48を白色固体として得た（１．２５ｇ、収率８１．７％）。
MS m/z (ESI): 413.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.55-6.5 (m, 1H), 5.56-5.38 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
【０１５４】
実施例４９
(3aR,5s,6aS)-N-(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
【化１１２】
2015500845.tif 000151
【化１１３】
2015500845.tif 000152
工程１
3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン
チオシアン酸ナトリウム（５２７ｍｇ，６．５０ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解して−２０℃に置き、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（６０３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌後、トリエチルアミン（０．７ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）および８％次亜塩素酸ナトリウム溶液（４．２ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を反応混合液中に滴下した。−２０℃で２時間反応後、反応混合液を室温に加温した。１２時間反応後、反応混合液を減圧下に濃縮し、水３５ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、表題粗生成物3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン49a（２４３ｍｇ、白色固体）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 142.2 [M+1]
【０１５５】
工程２
フェニル(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート
3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン49a（２１２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を氷冷下テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、無水炭酸カリウム（２７０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加して、クロロギ酸フェニル34b（２４６ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合液を室温まで暖めた。１２時間反応後、反応混合液はろ過し、減圧下に濃縮して、表題粗生成物フェニル(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート49b（３５０ｍｇ、無色グリース）を得たが、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 262.3 [M+1]
【０１５６】
工程３
(3aR,5s,6aS)-N-(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（３４４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解し、フェニル(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)カルバメート49b（３５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．６ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。５０℃で１２時間反応後、反応混合液に水２０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド49を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、収率２１．１％）。
MS m/z (ESI): 425.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.53 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90-2.89 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 4H)
【０１５７】
実施例５０
(3aR,5s,6aS)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
【化１１４】
2015500845.tif 000153
【化１１５】
2015500845.tif 000154
工程１
メチル5-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキサミド)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート
N-メチル-N-((3aR,5s,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩6a（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、メチル5-((フェノキシカルボニル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート50a（９７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ、公知方法「特許出願WO2004103980」により製造）を添加し、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。１００℃で１２時間反応後、反応混合液に水１０ｍＬを加え、反応混合液をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物メチル5-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキサミド)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート50bを白色固体として得た（９９．５ｍｇ、収率６５．０％）。
MS m/z (ESI): 443.4 [M+1]
【０１５８】
工程２
(3aR,5s,6aS)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
メチル5-((3aR,5s,6aS)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-カルボキサミド)-1,2,4-チアジアゾール-3-カルボキシレート50b（９５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。２時間反応後、反応混合液は減圧下濃縮し、水１０ｍＬを加えて、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×２）。有機相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧下濃縮し、得られた残渣は溶出系Ａを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、表題生成物(3aR,5s,6aS)-N-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド50を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率１１．２％）。
MS m/z (ESI): 415.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.50-6.54 (m, 1H), 5.37-5.50 (m, 1H), 4.70 (br. s, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H)
【０１５９】
実施例５１〜１５６の化合物は、本発明化合物の合成法に適当した試薬を用い、実施例１および実施例２の方法を参照して合成した。
それらの実施例番号、構造および特性データをいかに示す：
2015500845.tif 000155
2015500845.tif 000156
2015500845.tif 000157
2015500845.tif 000158
2015500845.tif 000159
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2015500845.tif 000161
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2015500845.tif 000163
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2015500845.tif 000165
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2015500845.tif 000167
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2015500845.tif 000169
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2015500845.tif 000171
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2015500845.tif 000173
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2015500845.tif 000175
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2015500845.tif 000189
2015500845.tif 000190
2015500845.tif 000191
【０１６０】
試験例
生物学的試験
試験例１．ＪＡＫ１キナーゼ阻害に対する本発明化合物の活性測定試験
本発明化合物のＪＡＫ１キナーゼ阻害に対するin vitro活性は次の方法で測定した。
下記に記載のin vitroキナーゼアッセイ法は、ＪＡＫ１キナーゼの活性阻害に対する試験化合物の活性測定に用いられる。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、水で薄め、試験で必要な一連の濃度勾配にする。ＪＡＫ１基質（cell signaling technology, Catalog Number: 1305s）およびＡＴＰ（２ｍＭ）溶液を水で希釈して、最終濃度の２０μＭ ＡＴＰおよび１．２μＭ基質溶液を得る。ＪＡＫ１キナーゼ（Invitrogen, Catalog Number: pv4774）の正確な量を４×緩衝液（ユーザーにより調製、50 mM HEPES、pH 7.3、125 mM NaCl、24 mM MgCl2、1.25 mM DTTを含有）と混合して８ｎｇ/μＬの最終濃度にする。マイクロプレート[DELFIA（登録商標）Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, Catalog Number: AAAND-0005)]の各ウエルにＡＴＰ／基質混合物１７．５μＬ、試験化合物水溶液５μＬ（コントロールおよびブランクは５μＬの純水のみ添加）、および上記で調製したキナーゼ溶液７．５μＬ（コントロールは４×緩衝液のみ添加）を添加した。各ウエルを十分にかき混ぜ、次いで室温（２７℃）で５０分間インキュベートし、３回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、さらにＨＲＰ標識抗体[Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, Catalog Number: 5465)]を添加して、１時間インキュベートした。マイクロプレートを３回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、次いでＴＭＢ（Sigma, Catalog Number: T4444）を加えて５〜１５分間発色させた。停止液（１Ｎ硫酸液）を加えて反応を止めた。吸光度は４５０ｎｍの波長でnovostar マイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物のＩＣ５０値は、異なる濃度におけるＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に対する試験化合物のデータにより計算できる。
【０１６１】
本発明化合物の活性
本発明化合物の生化学活性は上記試験法により測定し、ＩＣ５０値は下記表１に示した。
2015500845.tif 000192
2015500845.tif 000193
2015500845.tif 000194
2015500845.tif 000195
結論：本発明化合物はＪＡＫ１キナーゼの増殖阻害に対して有意な活性を有していた。
【０１６２】
試験例２．ＪＡＫ２キナーゼ阻害に対する本発明化合物の活性測定試験
本発明化合物のＪＡＫ２キナーゼ阻害に対するin vitro活性は次の方法で測定した。
下記に記載のin vitroキナーゼアッセイ法は、ＪＡＫ２キナーゼの活性阻害に対する試験化合物の活性測定に用いられる。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、水で薄め、試験で必要な一連の濃度勾配にする。ＪＡＫ２基質（cell signaling technology, Catalog Number: 1305s）およびＡＴＰ（２ｍＭ）溶液を水で希釈して、最終濃度の２０μＭ ＡＴＰおよび１．２μＭ基質溶液を得る。ＪＡＫ２キナーゼ（Invitrogen, Catalog Number: pv4210）の正確な量を４×緩衝液（ユーザーにより調製、50 mM HEPES、pH 7.3、125 mM NaCl、24 mM MgCl2、1.25 mM DTTを含有）と混合して８ｎｇ/μＬの最終濃度にする。マイクロプレート[DELFIA（登録商標）Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, Catalog Number: AAAND-0005)]の各ウエルにＡＴＰ／基質混合物１７．５μＬ、試験化合物水溶液５μＬ（コントロールおよびブランクは５μＬの純水のみ添加）、および上記で調製したキナーゼ溶液７．５μＬ（コントロールは４×緩衝液のみ添加）を添加した。各ウエルを十分にかき混ぜ、次いで室温（２７℃）で５０分間インキュベートし、３回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、さらにＨＲＰ標識抗体[Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, Catalog Number: 5465)]を添加して、１時間インキュベートした。マイクロプレートを３回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、次いでＴＭＢ（Sigma, Catalog Number: T4444）を加えて５〜１５分間発色させた。停止液（１Ｎ硫酸液）を加えて反応を止めた。吸光度は４５０ｎｍの波長でnovostar マイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物のＩＣ５０値は、異なる濃度におけるＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害に対する試験化合物のデータにより計算できる。
【０１６３】
本発明化合物の活性
本発明化合物の生化学活性は上記試験法により測定し、ＩＣ５０値は下記表２に示した。
2015500845.tif 000196
2015500845.tif 000197
結論：本発明化合物はＪＡＫ２キナーゼの増殖阻害に対して有意な活性を有していた。
【０１６４】
試験例３．ＪＡＫ３キナーゼ阻害に対する本発明化合物の活性測定試験
本発明化合物のＪＡＫ３キナーゼ阻害に対するin vitro活性は次の方法で測定した。
下記に記載のin vitroキナーゼアッセイ法は、ＪＡＫ３キナーゼの活性阻害に対する試験化合物の活性測定に用いられる。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、水で薄め、試験で必要な一連の濃度勾配にする。ＪＡＫ３基質（cell signaling technology, Catalog Number: 1305s）およびＡＴＰ（２ｍＭ）溶液を水で希釈して、最終濃度の２０μＭ ＡＴＰおよび１．２μＭ基質溶液を得る。ＪＡＫ３キナーゼ（Invitrogen, Catalog Number: pv3855）の正確な量を４×緩衝液（ユーザーにより調製、50 mM HEPES、pH 7.3、125 mM NaCl、24 mM MgCl2、1.25 mM DTTを含有）と混合して８ｎｇ/μＬの最終濃度にする。マイクロプレート[DELFIA（登録商標） Streptavidin-coated clear plate (Perkin Elmer, Item : AAAND-0005)]の各ウエルにＡＴＰ／基質混合物１７．５μＬ、試験化合物水溶液５μＬ（コントロールおよびブランクは５μＬの純水のみ添加）、および上記で調製したキナーゼ溶液７．５μＬ（コントロールは４×緩衝液のみ添加）を添加した。各ウエルを十分にかき混ぜ、次いで室温（２７℃）で５０分間インキュベートし、３回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、さらにＨＲＰ標識抗体[Phospho-Tyrosine Mouse mAb (P-Tyr-100) (HRP Conjugate, Cell signaling Technology, Catalog Number: 5465)]を添加して、１時間インキュベートした。マイクロプレートを３回洗浄バッファーで洗浄して乾燥し、次いでＴＭＢ（Sigma, Catalog Number: T4444）を加えて５〜１５分間発色させた。停止液（１Ｎ硫酸液）を加えて反応を止めた。吸光度は４５０ｎｍの波長でnovostar マイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物のＩＣ５０値は、異なる濃度におけるＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害に対する試験化合物のデータにより計算できる。
【０１６５】
本発明化合物の活性
本発明化合物の生化学活性は上記試験法により測定し、ＩＣ５０値は下記表３に示した。
2015500845.tif 000198
2015500845.tif 000199
結論：本発明化合物はＪＡＫ３キナーゼの増殖阻害に対して有意な活性を有していた。
【０１６６】
試験例４
ヒト赤白血病細胞株ＴＦ−１についての本発明化合物の増殖抑制試験
次のin vitro試験は、ヒト赤白血病細胞株ＴＦ−１の増殖抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものである。
次のin vitro細胞アッセイ法は、ＩＬ−４（該ＩＬ−４はＪＡＫ３経路を媒介することができる）によって媒介される増殖の抑制に対し、試験化合物の活性を測定するのに使える。活性はＩＣ５０値により表され、これはＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼの阻害に対する試験化合物の活性を反映するのみならず、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼに対する試験化合物の選択性をも反映している。
試験法の一般的手順は次の通りである：まず、ＴＦ−１細胞（ATCCから購入, Catalog number: CRL 2003）を適当な細胞濃度（８０００細胞/ｍＬ培地）で９６穴細胞培養プレートに播種し、各ウエルに１０ｎｇ/ｍＬのＩＬ−４（Invitrogen, Catalog Number: PHC0044）を添加した。次いで１０×一連の濃度勾配の試験化合物溶液（１００００，１０００，１００，１０，１および０．１ｎＭ）を調製し、次いで前記で調製した１０×化合物溶液をＩＬ−４を含んだ９６穴細胞培養プレートに添加した。細胞プレートを連続して７２時間培養した後、細胞増殖の抑制に対する試験化合物の活性をCell Counting Kit-8 （Dojindoから購入, Catalog Number: CK04）を用いて測定した。ＩＣ５０値は試験化合物の種々の濃度での阻害比率のデータから計算した。
【０１６７】
本発明化合物の生物活性は上記の試験法を用いて試験した。測定したＩＣ５０値を、下記の表４に示した：
2015500845.tif 000200
結論：ＪＡＫ３/ＪＡＫ２のＩＬ−４経路に媒介されたＴＦ−１細胞の増殖抑制に対して本発明化合物は有意な活性を有していた。
【０１６８】
試験例５：Ｔ細胞についての本発明化合物の増殖抑制試験
次のin vitro試験は、Ｔ細胞の増殖抑制に対する本発明化合物の活性を測定するものである。
次のin vitro細胞アッセイ法は、Ｔ細胞の増殖抑制に対する試験化合物の活性を測定するのに使われる。活性はＩＣ５０値により表される。
試験法の一般的手順は次の通りである：まず、ＰＢＭＣ細胞株（Shanghai Blood Centerから購入）を遠心分離し、上澄みを除いてカウントした。細胞は次いで、培地[RPMI-1640 (Hyclone, Catalog Number: SH30809.01B)+10%ウシ胎児血清(GIBCO, Catalog Number: 10099)+1%Pen Strep (GIBCO, Catalog Number: 15140)]中で、２００μｇの精製品の抗ヒトＣＤ３（eBioscience, Catalog Number: 16-0037-81）を加えて、５%二酸化炭素（ＣＯ２）インキュベーター中、３７℃で３日間、それらが２×１０６/ｍＬの細胞濃度に達するまでインキュベートした。さらに、細胞は３回洗浄し、再懸濁させ、２×１０６/ｍＬに希釈し、次いで組み換えヒトＩＬ−２（Peprotechから購入、Catalog Number: 200-02）を１０ｎｇ/ｍＬの濃度に添加して、もう３日間培養した。細胞は再度３回洗浄し、５×１０５/ｍＬに希釈した。８０μＬの細胞を９６穴細胞培養プレートの各ウエルに播種した。薬物は１ｍＭの初期濃度であった。次いで、薬物は培養培地で１００００，２５００，６２５，１５６，３９，９．８，２．４，０．６μＭに希釈して、１０μＬの希釈薬物を対応するウエルに添加した。コントロールのウエルは１０μＬの培養培地を添加した。プレートはインキュベーターに置いた。１時間インキュベートしたのち、ネガティブコントロールのウエルには１０μＬの培養培地を加え、残りのウエルにはＩＬ−２を１０ｎｇ/ｍＬの濃度に加えて、連続して７２時間培養した。３日後、細胞増殖の抑制に対する試験化合物の活性をATPlite （登録商標）Luminescence Assay System kit（PerkinElmer, Catalog Number: 6016947)を用いて測定した。ＩＣ５０値は試験化合物の種々の濃度での阻害比率のデータから計算した。
【０１６９】
本発明化合物の生物活性は上記の試験法を用いて試験した。測定したＩＣ５０値を、下記の表５に示した：
2015500845.tif 000201
2015500845.tif 000202
結論：Ｔ細胞の増殖抑制に対して本発明化合物は有意な活性を有していた。
【０１７０】
薬物動態試験
試験例６：本発明化合物の薬物動態試験
１．要約
試験動物としてラットを用いた。実施例６、実施例１７、実施例２２、実施例３４、実施例３５、実施例４０、実施例４８、実施例４９、実施例９９、実施例１１４、実施例１２１、実施例１２５、実施例１２８および実施例１４８の化合物をラットの胃内に投与し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により異なる時点での薬物血漿濃度を測定した。本発明化合物の薬物動態挙動をラットで研究、評価した。
２．プロトコール
２．１サンプル
。実施例６、実施例１７、実施例２２、実施例３４、実施例３５、実施例４０、実施例４８、実施例４９、実施例９９、実施例１１４、実施例１２１、実施例１２５、実施例１２８および実施例１４８の化合物
２．２試験動物
５６匹の健康な成体ラット、雄と雌半々、SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., COから購入、 Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2003-0002、１４グループに分割、各群に４匹のラット
２．３試験化合物の調製
試験化合物の正確な量を量りジメチルスルホキシド１．０ｍＬを加えて、１．０ｍｇ/ｍＬ懸濁液を調製した。
２．４投与
一晩の絶食の後、ＳＤラットの胃内に１０．０ｍｇ/ｋｇの投与量および１０ｍＬ/ｋｇの投与容量で投与した。
３．方法
実施例６、実施例１７、実施例２２、実施例３４、実施例３５、実施例４０、実施例４８、実施例４９、実施例９９、実施例１１４、実施例１２１、実施例１２５、実施例１２８および実施例１４８の化合物をラットの胃内に投与した。血液サンプル（０．２ｍＬ）を眼窩洞（orbital sinus）から投与前および投与後０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、３．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、８．０ｈ、１２．０ｈ、２４．０および３６．０ｈに採取し、ヘパリン処理したチューブにいれて１０分間１０，０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離を行い、結晶を分離した。血漿サンプルは−２０℃で保存した。ラットは投与後２時間で餌を与えた。
異なる濃度での胃内投与後のラット血漿における試験化合物の含量測定：投与後の様々な時点で採取したラット血漿５０μＬに内部標準溶液５０μＬおよびメタノール１００μＬを加え、ボルテックスミキサーで３分間撹拌した。混合液は１３，５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄み液１０μＬを血漿サンプルから採取して、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳで分析した。
【０１７１】
４．薬物動態パラメータの結果
本発明化合物の薬物動態パラメータを以下に示した。
2015500845.tif 000203
結論：本発明化合物は、優れた薬物動態データおよび薬物動態特性の有意な利点を有していた。
【国際調査報告】
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