(57)【要約】【要約書】  本発明は、少なくとも１種の多孔質担体と、１種以上の機能性物質とを安定な混合物として含有する固形製剤、およびその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）水酸化炭酸マグネシウムからなる少なくとも１種の多孔質担体と、
ｂ）１種または複数の機能性物質と
を含むことを特徴とする、固形製剤。
【請求項２】
５０から９９．９重量％の水酸化炭酸マグネシウムと、５０から０．１重量％の少なくとも１種の微細化された機能性成分とからなるオーダードミクスチャーを含むことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
水酸化炭酸マグネシウムが、ＢＥＴ表面積が２５から７０ｍ２／ｇの範囲であり、好ましくは４４ｍ２／ｇを超え、特に好ましくは５０ｍ２／ｇを超え、かさ密度が０．４０から０．６０ｇ／ｍｌの範囲であり、タップ密度が０．５０から０．８０ｇ／ｍｌの範囲である材料であることを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
粒径（レーザー、Ｄ５０）が１０から６０μｍの間の範囲である直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項１から３の一項または複数項に記載の製剤。
【請求項５】
粒子サイズ（レーザー、Ｄ５０）が１から２０μｍ、好ましくは１から１０μｍである微細化物質の形態の少なくとも１種の機能性成分を含むことを特徴とする、請求項１から４の一項または複数項に記載の製剤。
【請求項６】
担体形態として存在する多孔質水酸化炭酸マグネシウムと、１種または複数の機能性物質とが、特に良好な均質性を有する安定なオーダードミクスチャーであることを特徴とする、請求項１から５に記載の製剤。
【請求項７】
医薬品有効成分、診断剤、栄養補助食品、化粧品、除草剤、殺菌剤、試薬、染料、食餌性ミネラル、触媒もしくは酵素、または微生物の分野からの機能性成分を含むことを特徴とする、請求項５に記載の製剤。
【請求項８】
機械的負荷下でも混合物の顕著な均質性および安定性を有するという特徴を有する混合物であることを特徴とする、請求項１から７の一項または複数項に記載の製剤。
【請求項９】
有効成分と、流動性向上剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、およびポリマーからなる群から選択される助剤とを含むことを特徴とする、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
粉末または錠剤であることを特徴とする、請求項１から９の一項または複数項に記載の製剤。
【請求項１１】
医薬品有効成分が低用量で存在する粉末または錠剤であることを特徴とする、請求項１から９の一項または複数項に記載の製剤。
【請求項１２】
固体形態の混合物を調製するための、請求項１から９の一項または複数項に記載の製剤の使用。
【請求項１３】
有効成分を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、分散液を製造するための、請求項１から９の一項または複数項に記載の製剤の使用。
【請求項１４】
経口または経皮投与用の医薬製剤を調製するための、請求項１から９の一項または複数項に記載の製剤の使用。
【請求項１５】
医薬用、化粧用、農業用、および工業用製剤を調製するための、請求項１から９の一項または複数項に記載の製剤の使用。
【請求項１６】
食品調製物および食品栄養補助用製剤を調製するための、請求項１から９の一項または複数項に記載の製剤の使用。
【請求項１７】
表面積の大きい多孔質水酸化炭酸マグネシウムからなる少なくとも１種の多孔質担体と、微細化粉末の形態の少なくとも１種の機能性物質とを、タンブルミキサー、スクリューコーンミキサー、強制ミキサー、撹拌ミキサー、高速ミキサー、および流動床ミキサーからなる群から選択されるミキサーで互いに激しく混合することを特徴とする、請求項１から７に記載の製剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の多孔質担体と、１種以上の機能性物質とを含む固形製剤、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬投与形態で使用するための有効成分（ＡＰＩ）は、一方では、有効成分が最終薬剤形態を得るためのあらゆる医薬製剤に適したものになるように、製薬実務で使用可能な加工性を有していなければならない。他方では、加工が難しい有効成分でも、不活性な医薬担体を好適に選択することによって、患者に適した製剤、たとえば散剤、顆粒剤、カプセル剤、または錠剤などに変換することができる。そのような目的のために使用される担体は、ＡＰＩの加工上の欠点を補うため、問題および有効成分に応じて、特定の物理的または化学的特性を有していなければならない。
【０００３】
投与を粉末形態で行うことが有利であるものの、有効成分が特に微粉化されている場合、および／または低用量で用いられる必要がある場合に、製剤科学者は、特定の課題に直面する。そのような場合には、有効成分を好適な担体とともに製剤化することが望ましい。それらの生物学的特性に起因して、投与時に有効成分を一定の用量で利用できるように、特に、高活性、低溶解性の有効成分を粉末状担体で希釈することが望ましい。第１の手法では、分配できる量の粉末が存在するように、有効成分と、錠剤の製造に従来用いることができる担体材料とを単に混合することは当然である。しかしながら、これに関連して問題となるのは、長期にわたる均一な用量のために、担体材料と粉末状有効成分とが分離してはならないことである。これは、有効成分が担体材料より著しく小さい粒子の形態である場合、特に粉末製剤の保管および取り扱い中に影響する。そのような混合物において、比較的小さい粒子の形態の有効成分は、少しずつ下方に落ちる傾向を有する。一方、比較的大きい担体粒子は、上方に移動し、そこに留まるようである。この分離作用を防止するため、近年では、好適な溶媒の存在下で造粒することによってそのような製剤を調製することが試みられている。しかしながら、これは、さらなるプロセスステップおよびエネルギー消費の増加を伴う。加えて、このプロセスはまた、不安定性を有する有効成分に適しておらず、その原因は、それらの調製およびさらなる加工のために溶解ステップおよび乾燥プロセスが必要となるためである。
【０００４】
有効成分を含有する固形製剤の調製のための、多種多様な担体およびフィラー材料がそれ自体公知である。
【０００５】
微結晶性セルロースが頻繁に使用されており、これは、木材パルプまたは粗セルロースから、鉱酸とともに温めることによって調製され、その後、セルロース凝結体の機械的粉末化によって細かい微粒子状の形態に変換される。このセルロースは、圧縮中に塑性流動を示し、粘弾性物質の１つに数えられる。微結晶性セルロースは、直接打錠におけるフィラーおよび乾式結合剤として使用されている。
【０００６】
別の塑性を有する担体およびフィラー材料は、デンプン、好ましくは、水溶性の直接圧縮可能なデンプンであり、これは、塑性と弾性両方の（粘弾性）変形挙動を有する。そのようなデンプン製品は、直接打錠において、フィラーおよび崩壊剤として使用される。
【０００７】
様々な形態のラクトースが、混合物、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、および錠剤用の担体として特に頻繁に使用される。ラクトースは、一水和物としておよび無水形態でのいずれでも使用することができる。加えてラクトースは、調製方法に応じて、様々な改質物として存在し、場合によっては非晶質分を有することもある。したがって、たとえば、非晶質含量の高い噴霧乾燥ラクトースは、直接圧縮可能な打錠助剤として用いることができる。ラクトースの改変体は、非常に多岐にわたる用途のための非常に多岐にわたる粒子サイズおよび粒子形態で、様々な供給業者によって提供されている。
【０００８】
近年では、糖アルコール、たとえばマンニトール、ソルビトール、キシリトールが、担体およびフィラー材料としての機能を有する打錠助剤としてさらにますます重要になっている。噴霧乾燥された、場合により造粒されていてもよい製品として、それらは直接圧縮可能である。
【０００９】
しかしながら、有機性担体およびフィラー材料をすべての製剤に使用することは、有効成分との望ましくない相互作用のために、または使用者が過敏症の場合、望ましくない。
【００１０】
それゆえ、代替として、無機塩、好ましくは、忍容性が良好であり、通常の量で用いた際にそれら自体いかなる副作用をも示さない無機塩を、打錠のために使用することが試みられている。
【００１１】
そこで打錠助剤として、リン酸水素カルシウム二水和物がＤｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）の商品名で市販されている。これは、４０℃未満の温度で水酸化カルシウムとリン酸とを反応させることによって調製される。単斜晶系二水和物が形成され、これは、ブラッシュ石として天然に存在する（Ｇｍｅｌｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｇｍｅｌｉｎ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、１９６１、第８版、Ｃａｌｃｉｕｍ、パートＢ、２７、発行元Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｖｅｒｌ．  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ、３２１〜３２９）。これは、プレス速度と実質的に無関係の脆性破壊的変形挙動を示す（Ｒｅｅｓ，Ｊ．Ｅ．およびＰ．，Ｊ．Ｒｕｅ；「Ｔｉｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３０（１０）：６０１〜７．（１９７８））。一次粒子は、弾性が低く、硬度が高い。Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）は、直接打錠におけるフィラーおよび乾式結合剤として、カプセル処方における流動調節剤として、ならびに歯磨剤における研磨剤成分として使用される。
【００１２】
錠剤の製造用に、結晶水を含有しないリン酸水素カルシウムがフジカリン（登録商標）として市販されている。リン酸水素カルシウムは、７５℃を超える温度で水酸化カルシウムとリン酸とを反応させることによって工業的に製造される（Ｔｏｙ  Ａ．Ｄ．Ｆ．、Ｗａｌｓｈ  Ｅ．Ｎ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  ｅｖｅｒｄａｙ  ｌｉｖｉｎｇ」、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９８７））。打錠の際、結晶水を含有しないリン酸水素カルシウムは、通常、フィラーおよび結合剤として、ミネラル製剤におけるＣａ２＋供給源として、またはデンタルケア組成物における研磨剤として使用される。フジカリン（登録商標）の合成的調製では、結晶成長が制限されており（Ｔａｋａｍｉ  Ｋ．Ｍａｃｈｉｍｕｒａ；Ｈ．Ｔａｋａｄｏ  Ｋ．；Ｉｎａｇａｋｉ  Ｍ．；Ｋａｗａｓｈｉｍａ  Ｙ．；「Ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｈｅｒｉｃａｌｌｙ  ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ  ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｆｏｒ  ｄｉｒｅｃｔ  ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ」、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４４（４）、８６８〜８７０（１９９６））、それにより結晶子のサイズが他の調製方法と比較して低減される。これに続いて、噴霧乾燥による造粒が行われており（Ｋ．高堂；Ｔ．村上；特開平０６−２９８５０５号（１９９４）；Ｋ．高堂；Ｔ．村上；特開平０７−１１８００５号（１９９５））、それにより事実上球状の極めて多孔質の粒子が生じる。この生成物の比表面積は２７ｍ２／ｇであり、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）より９０倍大きい。
【００１３】
錠剤を製造するのに重要な無機塩は、特に炭酸塩であり、これは、酸性物質の存在下で水に簡単に溶解することができ、有効成分を炭酸飲料の形態で提供することを可能にする。発泡錠は、通常、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、または対応する炭酸カリウム類と、酸成分としてクエン酸、酒石酸、またはさらにアスコルビン酸とを使用して製造される。
【００１４】
しかしながら、ある特定の条件下では、カルシウム、ナトリウム、またはカリウム塩の代わりにマグネシウム塩をフィラーおよび担体材料として含有する、無機塩を使用した対応する錠剤を提供できることが望ましい。これは、上述した発泡製剤だけでなく、他の混合物、顆粒剤、または従来の錠剤にも当てはまる。
【００１５】
しかしながら、従来の粉末状水酸化炭酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）は、その乏しい流動特性に起因して、および圧縮性の欠如に起因して、特殊な添加剤または特殊な前処理なしに担体として用いることまたは直接打錠することができない。これは、４ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏの化学組成を有する塩基性の水酸化炭酸マグネシウムである。これは、水溶液が大過剰の炭酸を含有している場合にのみ、水溶液から形成される。炭酸マグネシウムは、５、３、および１モルの結晶水とともに結晶化することができ、水とともに沸騰させると、徐々に分解されて塩基性炭酸マグネシウムとなる。対応する調製方法は、以前から知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、有効成分が可能な限り均質に分布し、分離傾向から保護されている固体投薬剤の調製を簡単で安価な様式で可能にする、場合により容易に打錠可能な形態の粉末状担体材料を提供するという目的に基づく。
【００１７】
さらに、本発明の目的は、場合により極めて低用量または非常に細かい微粒子状の（微細化された）形態の有効成分が均質に分布した、それに対応する固体形態の製剤を提供することである。加えて、本発明の目的は、有効成分の分布が均質である医薬投与剤の調製を可能にする、良好な流動性を有する、直接圧縮可能な、有効成分を含有する製品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明によれば、その目的は、驚くべきことに、
ａ）水酸化炭酸マグネシウムからなる少なくとも１種の多孔質担体を含み、さらに
ｂ）１種以上の機能性物質を含む
ことを特徴とする、固形製剤によって達成される。
【００１９】
この製剤は、５０から９９．９重量％の水酸化炭酸マグネシウムと、５０から０．１重量％の少なくとも１種の微細化された機能性成分とからなるオーダードミクスチャー（ｏｒｄｅｒｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を含む。存在する水酸化炭酸マグネシウムは、好ましくは、ＢＥＴ表面積が２５から７０ｍ２／ｇの範囲であり、好ましくは４４ｍ２／ｇを超え、かさ密度が０．４０から０．６０ｇ／ｍｌの範囲であり、タップ密度が０．５０から０．８０ｇ／ｍｌの範囲である材料である。粒径（レーザー、Ｄ５０）が１０から６０μｍの間、好ましくは２０から６０μｍの間の範囲である直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムが存在する製剤、および粒子サイズ（レーザー、Ｄ５０）が１〜２０μｍ、特に１〜１０μｍである微細化物質の形態の少なくとも１種の機能性成分は、驚くほど良好な特性を有する。
【００２０】
本発明によれば、この製剤は、医薬品有効成分、診断剤、栄養補助食品、化粧品、除草剤、殺菌剤、試薬、染料、食餌性ミネラル、または触媒および酵素、または微生物の分野からの少なくとも１種の機能性成分を含んでいてもよい。
【００２１】
驚くべきことに、これらの製剤は、５０から９９．９重量％の水酸化炭酸マグネシウムからなり、機械的負荷下でも顕著な均質性および安定性を有するという特徴を有するオーダードミクスチャーである。本発明によれば、これらの製剤は、少なくとも１種の機能性成分とは別に、有効成分と、流動性向上剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、およびポリマーからなる群から選択される助剤とを含んでいてもよい。意外なことに、これらの混合物は、粉末または錠剤として製剤化することができる。オーダードミクスチャーは、粉末として長期的に安定であり、医薬品有効成分が低用量でその中に存在する場合であっても、機械的負荷、たとえば輸送による負荷または必要なさらなる加工ステップにおける負荷などの後であっても、その均質な有効成分の分布を保持する。
【００２２】
本発明に係る製剤は、担体形態として存在する多孔質水酸化炭酸マグネシウムと、１種以上の機能性物質とが、分離傾向の特に低い、特に良好な均質性を有する安定なオーダードミクスチャーであるという特徴を有する。
【００２３】
本発明によれば、本発明の目的はまた、たとえば、有効成分を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、分散液の製造のために使用される、固体、半固体、および液体の形態の混合物を調製するための、上述した製剤の使用によっても達成される。本発明によれば、それらの製剤はまた、経口または経皮投与用の医薬製剤を調製するためにも有利に使用することができる。本製剤は、同様に、化粧用、農業用、および工業用製剤、または食品調製物および食品栄養補助用製剤の調製にも非常に適している。
【００２４】
本発明に係る目的はまた、特に、水酸化炭酸マグネシウムからなる少なくとも１種の多孔質担体と、微細化粉末の形態の少なくとも１種の機能性物質とを、タンブルミキサー、スクリューコーンミキサー、強制ミキサー、撹拌ミキサー、高速ミキサー、および流動床ミキサーからなる群から選択されるミキサーで互いに激しく混合する上述した製剤の調製方法によっても達成される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
錠剤の製造では、製剤科学者が解決すべき様々な問題が生じる。一方では、導入される様々な出発材料を個々に成形して、安定な錠剤本体を得る必要がある。他方では、すべての錠剤は、有効成分を、すべての場合において同じ濃度で含有していなければならない。しかしながら、それだけではない。使用者が錠剤を分割した際、錠剤のそれぞれの部分において同じ有効成分濃度が見出され、正確な用量を摂取できるように、有効成分は個々の錠剤それぞれにおいて均一に分布していなければならない。錠剤として製剤化すべき１種の有効成分または複数の有効成分の物性に応じて、特に、低投与量の錠剤を製剤化する場合、様々な要件がそれにより生じる。
１．たとえば、有効成分が液体の形態、たとえばオイルとしての、水性溶媒もしくは有機溶媒に溶解された、または分散液もしくはエマルションとしての形態である場合、有効成分は、それを固体投与形態で使用する前に、まず、さらに加工できる粉末に変換されなければならない。
２．有効成分を極めて低用量で使用すべき場合、固体の医薬投与形態における均一な分布を確実にできる特定の対策を講じなければならない。対応する状況は、有効成分が非常に小さい粒子サイズで存在するため、さらなる打錠のために十分に安定した様式で、製剤のその他の構成物質と混合できない場合に当てはまる。したがって、一部の医薬は、それらの粒子サイズおよび粒子形態に起因して分離する傾向がある。
３．加えて、静電気現象も、均一性が不十分な有効成分の分布を引き起こす場合があり、同様に問題となる。
【００２６】
一般的に、このような問題は、問題となる医薬を、そのさらなる加工の前に多孔質担体に付着させて、錠剤を得ることによって解決することができる。これは、様々な方法で実施することができる。これは通常、さらなる造粒ステップで実施される。
【００２７】
WO2011/095269に記載された水酸化炭酸マグネシウムは、特に大きいＢＥＴ表面積と高い細孔容積とを併せ持つ特殊な粒子形態であるという特徴を有する。
【００２８】
このような特徴を有する水酸化炭酸マグネシウムは、その多孔質構造に起因して、酸性および水性環境、たとえば胃液に容易に溶解でき、ＣＯ２ガスを遊離させる。それから製造される錠剤のサイズに応じて、この水酸化炭酸マグネシウムは、投与時に口内で迅速に崩壊する担体材料もしくはフィラーとして、または有効成分を含有する炭酸飲料の製造のために用いることができる。
【００２９】
今回、実験により、この多孔質水酸化炭酸マグネシウムは、大量の細かい微粒子状の医薬品有効成分と結合できることが示された。
【００３０】
驚くべきことに、担体として大部分が多孔質水酸化炭酸マグネシウムからなる好適な剤形の調製は、低溶解性の有効成分が超微細粉末の形態である場合、溶媒が存在しなくても単に激しく混合することによって成功する。
【００３１】
特定の粒子特性により、激しい混合のみによる吸着相互作用のために、非常に細かい微粒子状の有効成分が水酸化炭酸マグネシウム粒子の表面に結合することにより分離が防止され、その結果、打錠物における、さらには特に粉末状投与形態における医薬の均一な分布を確保できる。
【００３２】
場合によりオイルの形態でもよい、液体の有効成分を用いたさらなる実験により、有効成分をそのままで、さらには溶解させた液体製剤として、表面への強力な吸着によって水酸化炭酸マグネシウム粒子に付着させることで、有効成分を流動性粉末に変換でき、所望であればこれを圧縮して錠剤を得ることができることが示された。
【００３３】
機能性成分と比較的粗い多孔質水酸化炭酸マグネシウム粒子との上述した激しい混合により、担体としての多孔質水酸化炭酸マグネシウムと少なくとも１種の機能性成分との、いわゆる安定な「オーダードミクスチャー」が得られる。これは、混合物中に非常に希薄な形態で存在する成分を均一に分配することができ、その結果、これらの条件下では、機能性成分が非希釈形態である場合よりも、製剤の重量の変動により生じる用量の変動が小さくなることを意味する。この作用は、特に単回用量の医薬投与形態にとって、たとえばサシェ剤に粉末を充填する際、またはさらに打錠機のキャビティに打錠すべき混合物を充填する際などにおいて大変重要である。
【００３４】
剤形は、医薬、特に経口投与用のもの、および栄養補助食品、さらには化粧品、植物処理剤、たとえば除草剤または殺菌剤、試薬、診断剤、および飼料としての、ならびにまた染料、食餌性ミネラル、または触媒としての使用に適したすべての形態を意味すると解される。その例としては、たとえば、あらゆる形状の錠剤、ペレット剤、または顆粒剤、および粉末混合物が挙げられる。
【００３５】
WO2011/095669に記載された水酸化炭酸マグネシウムの特殊な特性のために、医薬業界および食品業界または他の分野における製剤科学者は、医薬製剤化の観点から問題となる有効成分または材料であってもさらに加工できる形態にする可能性を得た。使用される水酸化炭酸マグネシウムは、すべての薬局方に収載されている物質であることから、フィラーおよび担体材料の登録に関して満たすべきさらなる要件も存在しない。
【００３６】
本発明に従って用いられる水酸化炭酸マグネシウムは、直接圧縮可能であるが、本発明によれば、有効成分を含む固形製剤中に、有効成分および賦形剤としての多孔質水酸化炭酸マグネシウムの他に、補助剤が存在していてもよい。これらは、とりわけ、風味向上剤、打錠助剤、たとえば流動促進剤および滑沢剤などであってもよい。考えられる添加剤は、たとえば、熱可塑性ポリマー、脂質、糖アルコール、糖アルコール誘導体、可溶化剤、流動促進剤、および滑沢剤等である。
【００３７】
好適な熱可塑性ポリマーは、たとえば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ製品）、メタクリル酸メチルとアクリル酸とのコポリマー、ポリエチレングリコール、アルキルセルロース、特にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースエステル、例としてフタル酸セルロース、特に酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。このタイプの熱可塑性ポリマーは、当業者に公知である。当業者は、製造すべき錠剤の所望の特性に応じて、この目的のために商業的に入手可能である熱可塑性ポリマーの中から選択することができる。
【００３８】
しかしながら、低分子量物質が、さらなる賦形剤およびフィラーとして、有効成分を含む製剤中に存在していてもよい。これらは、糖、たとえばスクロース、グルコース、マルトース、キシロース、フルクトース、リボース、アラビノース、ガラクトース、トレハロース、さらには糖アルコールであり得る。好適な糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトールであり、また、好適な糖アルコール誘導体は、イソマルチトールである。これらの添加剤は、様々な商標名で様々なグレードで商業的に入手可能である。
【００３９】
好適な脂質は、脂肪酸、たとえばステアリン酸；脂肪族アルコール、たとえばセチルもしくはステアリルアルコール；脂肪、たとえば動物性もしくは植物性脂肪；ロウ、たとえばカルナウバロウ；またはモノおよび／もしくはジグリセリド、またはホスファチド、特にレシチンである。脂肪は、好ましくは、少なくとも５０℃の融点を有する。Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、およびＣ１８脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。
【００４０】
加えて、従来の医薬製剤補助剤を使用することもでき、その総量は、剤形に対して、最大２０重量％、好ましくは１０重量％未満、特に５重量％未満であってもよい。その例としては、下記のものが挙げられる：
希釈剤またはフィラー、たとえば、ラクトース、セルロース、シリケートまたはケイ酸；
滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム；
可塑剤；
染料、たとえば、アゾ染料、有機もしくは無機顔料、または天然由来の染料；
安定剤、たとえば、酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド分解剤、フリーラジカル捕捉剤、保存剤、および微生物発生に対する安定剤；
芳香物質および香料；
固化防止剤；
崩壊促進補助剤（崩壊剤）
ならびに遅延剤（ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）。
【００４１】
本発明の意味における有効成分とは、ヒトもしくは動物の体または植物に対して所望の生理作用を有するすべての物質を意味すると解すべきである。それらは、特に医薬品有効成分である。用量あたりの有効成分の量は、幅広い範囲内で変動し得る。それは、一般的に、所望の作用を達成するために十分であるように選択される。有効成分の組合せを用いることもできる。本発明の意味における有効成分はまた、ビタミンおよび食餌性ミネラルである。ビタミンは、Ａ群、Ｂ群からのビタミンを包含し、これは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、およびＢ１２の他に、より幅広い意味において、ニコチン酸およびニコチンアミド、ならびにまたビオチン、葉酸、さらにはビタミンのような特性を有する化合物、たとえば、アデニン、コリン、パントテン酸、アデニル酸、オロチン酸、パンガミン酸、カルニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトール、およびリポ酸なども意味すると解され、加えてビタミンは、ビタミンＣ、Ｄ群、Ｅ群、Ｋ群からのビタミンも包含する。本発明の意味における有効成分は、ペプチド治療薬およびタンパク質も包含する。
【００４２】
本発明によれば、WO2011/095669に記載された水酸化炭酸マグネシウムは、たとえば、下記の有効成分を好適な方法で加工するために用いることができる：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム（ａｌｂｒａｚｏｌａｍ）、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン（ａ−ｍｉｋａｃｉｎ）、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウム塩酸塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファトロキシル（ｃｅｆａｔｒｏｘｉｌ）、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレギリン（ｃｅｌｅｄｉｌｉｎ）、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラニン酸（ｃｌａｖｕｌａｅｉｃ  ａｃｉｄ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｂｒａｍｉｎｅ）、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリ（ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、グリベンクラミド、グリピジド、クロザピン、カンゾウ（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ）、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、インスリン、イオヘキソール、イオパミドール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラバタロール（ｌａｂａｔａｌｏｎｅ）、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボ��パ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リプラミン（ｌｉｐｒａｍｉｎｅ）、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミンの混合物または組合せおよびミネラル塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノキシフィリン（ｐｈｅｎｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロモクリプチン（ｐｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸（ｖｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ジドブジン。
【００４３】
加えて、正確な用量で投与することが困難な他の細かい微粒子状の有効成分も、水酸化炭酸マグネシウムを使用して製剤に取り込み、所望であれば、打錠することができる。
【００４４】
固体剤形を調製するには、担体および有効成分を、好ましくは好適なミキサーで、対応する混合比で互いに激しく混合する。有効成分がまだ超微細粉末の形態でない場合、有効成分を混合の前に粉砕して、高度に微粉化された粉末を得る。すなわち有効成分を微細化して、数ミクロンまたはナノメートルレベルの平均粒子サイズにする。有効成分は、好ましくは、平均粒子サイズ（レーザー、Ｄ５０）が１から２０μｍの範囲、好ましくは１から１０μｍの範囲である微細化物質の形態の機能性成分として使用される。
【００４５】
本発明に従って用いることができる水酸化炭酸マグネシウムは、ＢＥＴ表面積が２５から７０ｍ２／ｇの範囲であり、好ましくは４４ｍ２／ｇを超え、特に好ましくは５０ｍ２／ｇを超え、かさ密度が０．４０から０．６０ｇ／ｍｌの範囲であり、タップ密度が０．５０から０．８０ｇ／ｍｌの範囲である多孔質材料であり、これは、WO2011/095669に記載されている通りに得ることができる。
【００４６】
有効成分粉末の物性に応じて、担体としての粉末状水酸化炭酸マグネシウムと、微粉化された有効成分とを好適な混合比で最初に導入し、互いに激しく混合する。しかしながら、混合中に有効成分を少しずつ量り入れることも可能であり、このようにして担体上における有効成分の均一な分布を達成してもよい。ここでの２つの成分の混合は、この目的のために当業者に公知である設備で実施することができる。混合は、好ましくは、穏やかな条件下で、タンブルミキサー、スクリューコーンミキサー、強制ミキサー、高速ミキサー、プロペラミキサーにおいて、または流動床ミキサーで実施される。これらは、液体の有効成分を固体の担体材料と均一に混合することも可能にする。
【００４７】
所望の「有効成分／担体付加物」を調製するには、総量に対して、５０から９９．９重量％の水酸化炭酸マグネシウムと、５０から０．１重量％の微細化された機能性成分または液体の機能性成分とを最初に導入し、好適な様式で互いに混合する。この目的のために使用される直接圧縮可能な多孔質水酸化炭酸マグネシウムは、好ましくは、粒径（レーザー、Ｄ５０）が１０から６０μｍの間、特に好ましくは２０から６０μｍの間の範囲である。
【００４８】
機能性成分を激しく混合することにより、機械的負荷下でも混合物の優れた安定性と、担体材料上における有効成分の分布の顕著な均質性とを有するという特徴を有する混合物が得られる。
【００４９】
担体の特殊な粒子形態、ならびに高いＢＥＴ表面積および高い細孔容積により、細かい微粒子状の有効成分粒子の担体表面に対する強力な物理吸着が生じる。いわゆるオーダードミクスチャーが生成する。このようにして、混和性の乏しい有効成分を、機械的負荷下でも個々の成分が分離する傾向を事実上有さない均質な製剤に変換することができる。これは、そのような混合物から摂取される個々の用量における有効成分の投与量の正確性（含量均一性）を向上させる。
【００５０】
実質的に担体材料としての水酸化炭酸マグネシウムと選択された有効成分とからなる本発明に係る有効成分を含有する粉末は、その多孔性に起因して、非常に良好な打錠性を有し、粒径（レーザー、Ｄ５０）が１０から６０μｍの間、好ましくは２０から６０μｍの間の範囲である。
【００５１】
本発明によって提供される製剤の利点は、細かい微粒子状または低用量の有効成分が担体と結合して均質に分布しているために、従来の条件下では分離する傾向があった低投与量の製剤の調製が可能になるということにある。
【００５２】
有利なことに、本発明に係る混合物は、機械的負荷下でも混合物の顕著な均質性および安定性を有するという特徴を有する製品である。本混合物は、機能性成分および担体として用いられる水酸化炭酸マグネシウムの他に、有効成分と、流動性向上剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、およびポリマーからなる群から選択される助剤とを含んでいてもよい。
【００５３】
場合によりオイルの形態の純物質の形態の有効成分を、多孔質の粉末状水酸化炭酸マグネシウムに結合させることによって低投与量の粉末として利用できるようにすることは、所与の条件下において特に有利である。多孔質特性に起因して、この粉末は、所望であれば直接打錠することができ、有効成分が均質に分布した錠剤が得られる。有効成分を含有する粉末中と同様に、医薬品有効成分は製造された錠剤中でも低用量であり、有効成分を含有する混合物は、錠剤および有効成分を含有する粉末のいずれにおいても固体形態である。したがって、有効成分を含有する粉末は、有効成分を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、分散液を製造するために、特に、経口もしくは経皮投与用の医薬製剤、または医薬用、化粧用、農業用、および工業用製剤、食品調製物および食品栄養補助用製剤を調製するために、有利に使用することができる。
【００５４】
本明細書は、当業者が、本発明を包括的に適用することを可能にする。それゆえ、さらなる言及がなくとも、当業者は上記の明細書を最も幅広い範囲で利用できることが想定される。
【００５５】
不明な点があれば、引用された刊行物および特許文献を参考にすべきであることは言うまでもない。したがって、これらの文書は、本明細書の開示内容の一部と見なされる。これは、特に、出願WO2011/095269の開示内容に当てはまり、同出願には、使用される水酸化炭酸マグネシウムの調製が記載されており、したがってこれは本発明の開示内容の一部である。
【実施例】
【００５６】
本発明をより良く理解するため、および本発明を例示するため、本発明の保護の範囲内にある様々な例を以下に示す。これらの例は、考えられる改変例を例示するのにも役立つ。しかしながら、上述した本発明の原理の一般的な妥当性に基づき、これらの例は、本出願の保護の範囲をこれらの例のみに減縮するのに適したものではない。
【００５７】
さらに、示された例および明細書の残りの部分のいずれにおいても、組成物中に存在する成分量は、常に、組成物全体に対して合計で１００重量％またはｍｏｌ％にしかならず、示されたパーセント範囲より高い値が生じ得る場合であっても、これを超えることができないことは当業者には言うまでもない。したがって、別段の指示がない限り、％データは、体積データで再現される比率を除き、重量％またはｍｏｌ％と見なされる。
【００５８】
例および明細書において、ならびに特許請求の範囲において示された温度は、常に℃である。
例
下記の例を実施するため、下記の材料、設備、および測定方法を使用した：
方法：
１．かさ密度：ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ６０：１９９９（ドイツ語版）に準拠
−  「ｇ／ｍｌ」で表示
２．タップ密度：ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ７８７−１１：１９９５（ドイツ語版）に準拠
−  「ｇ／ｍｌ」で表示
３．ＢＥＴに準拠して決定される表面積：評価および手順は文献「ＢＥＴ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  ｂｙ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ」Ｓ．Ｂｒｕｎａｕｅｒら著（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、６０、９、１９８３）に準拠、機器：ＡＳＡＰ２４２０、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国）；窒素；サンプル重量：約３．００００ｇ±５％；加熱：５０℃（５時間）；加熱速度３Ｋ／分；３つの決定値からの算術平均を表示
４．乾式分散でのレーザー回折による粒子サイズ決定：Ｓｃｉｒｏｃｃｏ２０００分散ユニットを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、英国）、１、２、および３ｂａｒの逆圧で決定；フラウンホーファー評価；分散剤ＲＩ：１．０００、オブスキュレーション限界：０．０〜１０．０％、トレイタイプ：汎用、バックグラウンド時間：７５００ミリ秒、測定時間：７５００ミリ秒、手順はＩＳＯ１３３２０−１ならびに機器製造業者の技術マニュアルおよび仕様書の情報に準拠；体積％で表示
５．湿式分散でのレーザー回折による粒子サイズ決定：Ｈｙｄｒｏ２０００Ｓ湿式分散ユニットを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、英国）；分散媒  脱イオン水；分散剤ＲＩ：１．３３０；ポンプ速度：２０００ｒｐｍ；スターラー速度：２０００ｒｐｍ；超音波持続時間：１秒；超音波レベル：１００％；トレイタイプ：汎用；バックグラウンド時間：７５００ミリ秒；測定時間：７５００ミリ秒；オブスキュレーション限界：１０．０〜２０．０％Ｉ；手順はＩＳＯ１３３２０−１ならびに機器製造業者の技術マニュアルおよび仕様書の情報に準拠；体積％で表示
６．篩塔による乾式篩分けによる粒子サイズ決定：Ｒｅｔｓｃｈ  ＡＳ２００コントロール、Ｒｅｔｓｃｈ（ドイツ）；物質量：約１１０．００ｇ；篩分け時間：３０分；振幅強度：１ｍｍ；インターバル：５秒；ＤＩＮ  ＩＳＯ３３１０に準拠した金網を備えた分析篩；メッシュ幅（μｍ）：７１０、６００、５００、４００、３５５、３００、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、３２；篩分級物あたりの量分布を、「サンプル重量に対する重量％」として表に示す：
７．混合物中のアスコルビン酸含量のヨードメトリーによる決定：手順は、チオ硫酸ナトリウムを使用したヨウ素溶液の力価決定ステップ、既知含量のアスコルビン酸標準物質に対する滴定による確認ステップ、アスコルビン酸を充填させていない担体（ブランク値）の滴定ステップ、および混合プロセスの前と後両方の調製された混合物中のアスコルビン酸含量の６重決定ステップ、ならびにその後の平均および標準偏差の計算ステップからなる
基本的手順は、専門文献、たとえばＧ．Ｊａｎｄｅｒ、Ｋ．Ｆ．Ｊａｈｒ、Ｈ．Ｋｎｏｌｌ「Ｍａｓｓａｎａｌｙｓｅ−Ｔｈｅｏｒｉｅ  ｕｎｄ  Ｐｒａｘｉｓ  ｄｅｒ  ｋｌａｓｓｉｓｃｈｅｎ  ｕｎｄ  ｄｅｒ  ｅｌｅｋｔｒｏｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｔｉｔｒｉｅｒｖｅｒｆａｈｒｅｎ」［Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ−Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ］、Ｖｅｒｌａｇ  Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ、１９７３  ＩＳＢＮ  ３  １１  ００５９３４  ７などにも記載されている
サンプル（サンプル重量は、混合物中のアスコルビン酸含量に依存する）を、１００ｍｌビーカーに導入し、約１０ｍｌの脱塩水に懸濁する。材料を、振盪しながらピストンピペットによって２５％硫酸で慎重に溶解し、その後、１ｍｌのヨウ化亜鉛デンプン溶液を加え、混合物を直ちに、ヨウ素溶液で、色が無色から青色に変化するまで滴定する。
化学物質：
−  ヨウ素溶液０．０５ｍｏｌ／ｌ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ）品番１．０９０９９
−  ヨウ化亜鉛デンプン溶液  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ）品番１．０５４４５
−  硫酸２５％  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ）品番１．００７１６
−  Ｐｈ  Ｅｕｒ、ＢＰ、ＪＰ、ＵＳＰ、およびＥ３００に準拠した純度のアスコルビン酸から得られた微細化アスコルビン酸（材料の下に記載の通り）
−  アスコルビン酸標準物質として、アスコルビン酸、製品８３５６８．２９０、ＶＷＲ（ドイツ）；Ｐｈ  Ｅｕｒ、ＮＦ、ＵＳＰ
設備：
−  タイトロプロセッサー６８２、Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）
−  Ｄｏｓｉｍａｔ６６５、Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）
−  ２０ｍｌ褐色ガラスビュレット、Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）
−  Ｔｉ  ｓｔａｎｄ７０３スターラー、Ｍｅｔｒｏｈｍ（スイス）
−  Ｒｅｓｅａｒｃｈ５０００ピストンピペット、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（ドイツ）
８．混合物中のリボフラビン含量の分光光度法による決定：手順は、検量線の確立ステップ、既知含量のリボフラビン標準物質の光度測定による確認ステップ、リボフラビンを充填させていない担体（ブランク値）の光度測定ステップ、および混合プロセスの前と後両方の調製された混合物中のリボフラビン含量の６重決定ステップ、ならびにその後の平均および標準偏差の計算ステップからなる
サンプル（サンプル重量は、混合物中のリボフラビン含量に依存する）を、５００ｍｌ褐色ガラスメスフラスコに導入し、５ｍｌの脱塩水に懸濁し、次いで、５ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加える。懸濁液を１０分間振盪し、次いで、１００ｍｌの脱塩水および２．５ｍｌの氷酢酸を連続して加え、混合物を再び短時間振盪し、５００ｍｌの標線まで脱塩水を加える。約７０ｍｌのこの黄色懸濁液を、３８００ｒｐｍで３分間遠心分離する。２０．０ｍｌの上清を、２００ｍｌ褐色ガラスメスフラスコにピペットで移し、３．５ｍｌの１４ｇ／ｌ酢酸ナトリウム溶液（品番１．０６２６８）を加え、混合物に脱塩水を加えて２００ｍｌとする。この溶液を、光度計において４４４ｎｍおよびセル厚１ｃｍで、溶媒に対して測定する。
化学物質：
２Ｍ水酸化ナトリウム  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ）品番１．０９１３６
−  氷酢酸  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ）品番１．０００６３
−  酢酸ナトリウム  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ）品番１．０６２６８
−  Ｐｈ  Ｅｕｒ、ＢＰ、ＵＳＰ、およびＥ５０４に準拠した純度のリボフラビンから得られた微細化リボフラビン（材料の下に記載の通り）
−  リボフラビン標準物質として、リボフラビン  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ドイツ）品番５００２５７、Ｐｈ  Ｅｕｒ、ＢＰ、ＵＳＰ、Ｅ１０１
設備：
−  Ｌａｍｂｄａ３５ダブルビーム光度計  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（米国）
−  Ｐｌａｓｔｉｂｒａｎｄ  ｍａｋｒｏ  ２．５ｍｌディスポーザブルセル、Ｂｒａｎｄ（ドイツ）品番７５９００５
−  ８０ｍｌ遠沈管を備えたＨｅｒａｅｕｓ  Ｓｅｐａｔｅｃｈ  Ｍｉｎｉｆｕｇｅ  Ｔ遠心分離機（ドイツ）
−  Ｒｅｓｅａｒｃｈ５０００ピストンピペット、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（ドイツ）
−  ２０．０ｍｌガラスホールピペット  Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ  ＥＭ（ドイツ）
−  Ｂｌａｕｂｒａｎｄ褐色ガラスメスフラスコ、ＩＳＯ１０４２に準拠、Ｂｒａｎｄ（ドイツ）
使用した直接圧縮可能なＤＣ水酸化炭酸マグネシウムおよびそれらの特性：
サンプルＡ：Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍｇ  ＤＣ重質水酸化炭酸マグネシウム  Ｐｈ  Ｅｕｒ、ＢＰ、ＵＳＰ、Ｅ５０４、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ（ドイツ）、品番１．０２４４０、バッチ：Ｋ００７６８４０
サンプルＢ：ＢＰ、ＵＳＰ、Ｐｈ  Ｅｕｒ純度の、ＮｕｔｒｉＭａｇ  ＭＣ  ＤＣ重質炭酸マグネシウム、医薬品グレード、顆粒；ＣＡＬＭＡＧＳ  ＧｍｂＨ、Ｌｕｎｅｂｕｒｇ（ドイツ）；バッチ：３０８０７５０６０
かさ密度、タップ密度、ＢＥＴ表面積、ＢＥＴ細孔容積、湿式分散（水中）によるレーザー回折および塔式篩分けによる粒度分布に関する、サンプルＡおよびＢのさらなる特徴付け：
【００５９】
【表１】
2015530393.tif 000002
【００６０】
【表２−１】
2015530393.tif 000003
【００６１】
【表２−２】
2015530393.tif 000004
【００６２】
【表３−１】
2015530393.tif 000005
【００６３】
【表３−２】
2015530393.tif 000006
【００６４】
使用した微細化モデル有効成分およびそれらの特性：
モデル有効成分の微細化アスコルビン酸：Ｐｈ  Ｅｕｒ、ＢＰ、ＪＰ、ＵＳＰ、Ｅ３００に準拠した純度を有する商業的に入手可能な粉末状のアスコルビン酸を、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ、Ａｕｇｓｂｕｒｇ（ドイツ）製のＡｅｒｏｐｌｅｘモデル２００ＡＳスパイラルジェットミルで、保護ガスとしての窒素下で粉砕；乾式分散でのレーザー回折によって測定された対象粒子サイズＤ（５０）は、４μｍから６μｍの範囲である。
−  下記の表に使用した材料のより精密な粒度分布を示す。
【００６５】
【表４−１】
2015530393.tif 000007
【００６６】
【表４−２】
2015530393.tif 000008
【００６７】
【表４−３】
2015530393.tif 000009
【００６８】
モデル有効成分の微細化リボフラビン：Ｐｈ  Ｅｕｒ、ＢＰ、ＵＳＰ、Ｅ５０４に準拠した純度を有する商業的に入手可能な粉末状のリボフラビンを、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ、Ａｕｇｓｂｕｒｇ（ドイツ）製のＡｅｒｏｐｌｅｘモデル２００ＡＳスパイラルジェットミルで、保護ガスとしての窒素下で粉砕；乾式分散でのレーザー回折によって測定された対象粒子サイズＤ（５０）は、１．５μｍから２．５μｍの範囲である。
−  下記の表に使用した材料のより精密な粒度分布を示す。
【００６９】
【表５−１】
2015530393.tif 000010
【００７０】
【表５−２】
2015530393.tif 000011
【００７１】
【表５−３】
2015530393.tif 000012
【００７２】
例１：タンブルミキサーにおける混合後の、サンプルＡおよびＢにおける様々な量の微細化アスコルビン酸の積載能力（ｌｏａｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ）および均質性の決定
原理：
・それぞれの場合において、２％、５％、７％、１０％、２０％、および３０％の微細化アスコルビン酸を２種のＤＣ水酸化炭酸マグネシウムサンプルＡおよびＢとともに含む混合物を調製した。
・混合物の均質性を確証するため、これらの混合物の６つの異なる箇所でアスコルビン酸含量を決定した。
・相対標準偏差は、混合物の均質性の指標であり、積載能力の差についての結論を導くことができる。
手順：
それぞれの場合において、表に示された量の微細化アスコルビン酸を、２５０ｍｌ広口ガラスボトル（ＶＷＲ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）中でＤＣ水酸化炭酸マグネシウムサンプルＡおよびＢに加え、実験室用タンブルミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ａ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）中で混合する。１５分の混合時間の後、材料を、機械的負荷なしで１ｍｍの篩に通し、その際に残ったあらゆる緩い凝集体を１枚の紙を使用して慎重に押し出して篩目に通す。その後、タンブルミキサーにおいてさらに１５分間、混合を継続する。
【００７３】
【表６】
2015530393.tif 000013
【００７４】
混合の後、材料を、２１×３０ｃｍの面積に可能な限り均一な層厚で広げ、６つの異なる箇所でサンプルを採取し、それらのアスコルビン酸含量を決定し、標準偏差を計算する。
結果：
サンプル重量によるアスコルビン酸の理論量（重量％）、アスコルビン酸の分析的決定に用いたサンプルの量（ｇ）、６つの決定値の算術平均として実際に求められたアスコルビン酸の量（重量％）、およびこれらの決定値の相対標準偏差Ｓ（ｒｅｌ）（％）を、表において比較する。
【００７５】
【表７】
2015530393.tif 000014
【００７６】
サンプルＡは、すべての混合物の場合において、サンプルＢをベースとして調製されたサンプルより小さい相対標準偏差を示す、すなわち、サンプルＡをベースとした混合物の方が、有意に良好な均質性を有する。
例２：微細化アスコルビン酸とサンプルＡおよびＢの間の吸着力の比較調査
原理：
・それぞれの場合において、２種のサンプルＡおよびＢと、１％の微細化アスコルビン酸との混合物をそれぞれ調製し、これらの混合物の６つの異なる箇所でアスコルビン酸含量を決定することによって、それらの均質性を試験した。
・その後、これらの混合物に機械的負荷をかけ（タンピング体積計において２５００回および２００００回の衝撃で、ならびに塔式篩分け機において）、この負荷の後に、混合物の均質性を再試験した。
・機械的負荷の前後のアスコルビン酸含量の相対標準偏差のばらつきは、混合物の安定性の指標であり、したがって、アスコルビン酸粒子と担体粒子の間の結合力の指標でもある。
手順：
それぞれの場合において、１４８．５ｇのサンプルＡまたはサンプルＢを、１．５ｇの微細化アスコルビン酸とともに、５００ｍｌ広口ガラスボトル（ＶＷＲ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）中に量り分け、実験室用タンブルミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ａ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）において混合する。１５分の混合時間の後、材料を、機械的負荷なしで１ｍｍの篩に通し、緩い凝集体が存在していれば、１枚の紙を使用して、慎重に押して篩目に通す。その後、タンブルミキサーにおいてさらに１５分間、混合を継続する。混合の後、材料を、２１×３０ｃｍの面積に可能な限り均一な層厚で広げ、サンプルを、６つの異なる箇所でそれらのアスコルビン酸含量について試験し、標準偏差を計算する。
【００７７】
これらの混合物のそれぞれを、機械的負荷に供する：
ａ）タンピング体積計におけるタンピング負荷、Ｐｈ  Ｅｕｒ第７版（７．０２．主要部分の２０１１第１巻に記載の通り、２．９．３４  Ｔａｐｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙに記載；430ページの図２．９．３４−３に示されたタンピング体積計を、規定の落下高さ３±０．２ｍｍの粉末サンプルに使用する。そこで規定されたタンピング動作の回数とは異なり、サンプルを、２５００回の衝撃動作に供する。その後、材料を、２１×３０ｃｍの面積に可能な限り均一な層厚で慎重に広げ、サンプルを、６つの異なる箇所でそれらのアスコルビン酸含量について試験し、標準偏差を計算する。
ｂ）ａ）に記載の通り；ただし、負荷として２００００回の衝撃動作に供する。
ｃ）Ｒｅｔｓｃｈ（ドイツ）製のモデルＡＳ２００コントロール「ｇ」篩分け塔における機械的負荷：この目的のために、サンプルを、篩トレイ（２００ｍｍ）上に広げ、１．５ｍｍの振幅で６０分間動かす（インターバルなし）。その後、篩トレイの様々な箇所で、６つのサンプルを直接採取し、アスコルビン酸含量を決定し、標準偏差を計算する。
結果：
表は、アスコルビン酸の分析的決定に用いたサンプルの量（サンプル重量）（ｇ）、６つの決定値の算術平均として実際に求められたアスコルビン酸の量（重量％）、およびこれらの決定値の相対標準偏差Ｓ（ｒｅｌ）（％）を示す。機械的負荷の前と後両方の、すべての数字をリスト化する。
【００７８】
【表８】
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【００７９】
【表９】
2015530393.tif 000016
【００８０】
【表１０】
2015530393.tif 000017
【００８１】
サンプルＡは、すべての混合物の場合において、サンプルＢをベースとして調製されたサンプルより小さい相対標準偏差を示す、すなわち、サンプルＡをベースとした混合物の方が、分離傾向が有意に低く、これは、とりわけ、アスコルビン酸粒子と担体粒子の間の吸着力がより強力なことにも起因する。
例３：タンブルミキサーにおける混合後の、サンプルＡおよびＢにおける様々な量の微細化リボフラビンの積載能力および均質性の決定
原理：
・それぞれの場合において、５％、１０％、および２０％の微細化リボフラビンを２種のＤＣ水酸化炭酸マグネシウムサンプルＡおよびＢとともに含む、混合物を調製した。
・混合物の均質性を確立するため、これらの混合物の６つの異なる箇所でリボフラビン含量を決定した。
・相対標準偏差のばらつきは、混合物の均質性の指標であり、積載能力の差についての結論を導くことができる。
手順：
それぞれの場合において、表に示された量の微細化リボフラビンを、１０００ｍｌプラスチックボトル（ＶＷＲ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）においてＤＣ水酸化炭酸マグネシウムサンプルＡおよびＢに加え、実験室用タンブルミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ａ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）において混合する。１分の混合時間の後、材料を、機械的負荷なしで１ｍｍの篩に通し、緩い凝集体が存在していれば、１枚の紙を使用して、慎重に押して篩目に通す。その後、タンブルミキサーにおいてさらに１分間、混合を継続する。
【００８２】
【表１１】
2015530393.tif 000018
【００８３】
混合の後、材料を、２１×３０ｃｍの面積に可能な限り均一な層厚で広げ、サンプルを、６つの異なる箇所でそれらのアスコルビン酸含量について決定し、標準偏差を計算する。
結果：
表１１において下記を互いに比較する：
ａ）サンプル重量によるリボフラビンの理論量（重量％）、
ｂ）リボフラビンの分析的決定に用いたサンプルの量（ｍｇ）、
ｃ）６つの決定値の算術平均として実際に求められたリボフラビンの量（重量％）、
および
ｄ）これらの決定値の相対標準偏差Ｓ（ｒｅｌ）（％）。
【００８４】
【表１２】
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【００８５】
サンプルＡは、すべての混合物の場合において、サンプルＢをベースとして調製されたサンプルより小さい相対標準偏差を示す、すなわち、サンプルＡをベースとした混合物の方が、有意に良好な均質性を有する。
例４：微細化リボフラビンとサンプルＡおよびＢの間の吸着力の比較調査
原理：
・それぞれの場合において、２種のサンプルＡおよびＢと、５％および１０％の微細化リボフラビンとの混合物をそれぞれ調製し、これらの混合物の６つの異なる箇所でリボフラビン含量を決定することによって、それらの均質性を試験した。
・その後、塔式篩分け機において、これらの混合物に機械的負荷をかけ、この負荷の後に、混合物の均質性を再試験した。機械的負荷の前後のリボフラビン含量の相対標準偏差のばらつきは、混合物の安定性の指標であり、したがって、リボフラビン粒子と担体粒子の間の結合力の指標でもある。
手順：
例３の５％および１０％の含量の混合したリボフラビンサンプルを、Ｒｅｔｓｃｈ（ドイツ）製のモデルＡＳ２００コントロール「ｇ」塔式篩分け機による機械的負荷に６０分間供する。この目的のために、サンプルを、篩トレイ（２００ｍｍ）上で、１．５ｍｍの振幅でインターバルなしに動かす。その後、篩トレイの様々な箇所で、６つのサンプルを直接採取し、アスコルビン酸含量を決定し、標準偏差を計算する。
結果：
表は、リボフラビンの分析的決定に用いたサンプルの量（サンプル重量）（ｍｇ）、６つの決定値からの算術平均として実際に求められたリボフラビンの量（重量％）、およびこれらの決定値からの相対標準偏差Ｓ（ｒｅｌ．）（％）を示す。機械的負荷の前と後両方の、すべての数字をリスト化する。
【００８６】
【表１３】
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【００８７】
【表１４】
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【００８８】
サンプルＡは、すべての混合物の場合において、サンプルＢをベースとして調製されたサンプルより小さい相対標準偏差を示す、すなわち、サンプルＡをベースとした混合物の方が、分離傾向が低く、これは、とりわけ、リボフラビン粒子と担体粒子の間の吸着力が強力なことにも起因する。
【国際調査報告】
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