(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む。    【化１】2015516968.tif 000183  式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＡは、本明細書に定義されるとおりである。本発明はまた、症候群、障害又は疾患を、予防する、処置する又は改善させる方法も含み、ここで上記症候群、障害又は疾患はＩＩ型糖尿病、肥満症及び喘息である。本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、哺乳類においてＣＣＲ２活性を阻害する方法を含む。
2015516968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015516968.tif 000161
前記式中、ＡがＯ又はＳであり、
Ｒ0が、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、
前記Ｃ(1〜4)アルキルが、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキルで任意に置換され、
ｎが１、２、又は３であり、
Ｒ1がシクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニルであり、
前記シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルが、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＯＣＦ3から成る群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ0とＲ1が、それらに結合した窒素と一緒になり、
【化２】
2015516968.tif 000162
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒaがフェニルであり、
前記フェニルが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＯＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、又はＣＯ2Ｈで任意に置換され、
ＲbがＣ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾイル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、及びチオフェニルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾイル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、又はチオフェニルが、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜3)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）2、Ｃ(1〜3)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2から成る群から選択される１つの置換基で任意に置換され：
Ｒ3がＨ、又はＣＨ3であり、
あるいは、Ｒ3とＲ2がそれらに結合した炭素と一緒になり、
【化３】
2015516968.tif 000163
を形成し、
Ｒ4が
【化４】
2015516968.tif 000164
であり、
Ｒ5がＨ、又はＣＨ3であり、
あるいは、Ｒ4とＲ5が、それらに結合した窒素と一緒になり、
【化５】
2015516968.tif 000165
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒ6がＣＦ3、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ7がＣＦ3置換ヘテロアリールであり、但し、Ｒ7が
【化６】
2015516968.tif 000166
ではなく、
ＲxがＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＯＣＨ3であり、
ＲyがＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ3であり、
ＲzがＨ、又はＦである、前記化合物、
又はその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
式中、
ＡがＯ、又はＳであり、
Ｒ0が、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、前記Ｃ(1〜4)アルキルが、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＣＨ3、又はＯＣＨ3で任意に置換され、
ｎが１、２、又は３であり、
Ｒ1が、シクロヘキシル、１−メトキシシクロヘキシ−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−メトキシテトラヒドロピラン４−イルであり、
あるいは、Ｒ0とＲ1が、それらに結合する窒素と一緒になって、
【化７】
2015516968.tif 000167
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒaがフェニルであり、
前記フェニルが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、又はＣＯ2Ｈで任意に置換され、
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チアゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、又はフェニルであり、
Ｒ4とＲ5が、それらに結合する窒素と一緒になり、
【化８】
2015516968.tif 000168
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒ6がＣＦ3、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ7が、
【化９】
2015516968.tif 000169
である、
請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項３】
式中、
ＡがＯ、又はＳであり、
Ｒ0が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）3−ＯＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、
Ｒ1が、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルであり、
あるいは、Ｒ0とＲ1が、それらに結合する窒素と一緒になり、
【化１０】
2015516968.tif 000170
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒaがフェニルであり、
前記フェニルが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、又はＣＯ2Ｈで任意に置換され、
Ｒ4とＲ5が、それらに結合した窒素と一緒になり、
【化１１】
2015516968.tif 000171
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒ6が、ＣＦ3、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ7が、
【化１２】
2015516968.tif 000172
である、
請求項２に記載の化合物、又はその製薬上許容できる塩。
【請求項４】
式中、
ＡがＯである、
請求項３に記載の化合物、又はその薬剤として許容される塩。
【請求項５】
【化１３】
2015516968.tif 000173
【化１４】
2015516968.tif 000174
【化１５】
2015516968.tif 000175
【化１６】
2015516968.tif 000176
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、及びその製薬上許容できる塩。
【請求項６】
【化１７】
2015516968.tif 000177
である化合物、
及びその製薬上許容できる塩。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩：
【化１８】
2015516968.tif 000178
【請求項８】
前記塩が、結晶質である、請求項７に記載の塩。
【請求項９】
前記塩が、結晶質水和物であり、前記水和物が、前記式（Ｉ−Ｓ）の化合物のモル当たり約０．６モルの水を含有する、請求項７に記載の塩。
【請求項１０】
前記塩が、結晶質水和物であり、前記塩が、吸湿性である、請求項７に記載の塩。
【請求項１１】
前記塩が、結晶質であり、ＤＳＣによって測定される際、約１５８℃のピーク融解温度を示す、請求項７に記載の塩。
【請求項１２】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩であって：
【化１９】
2015516968.tif 000179
１１．２７、１３．８７、１９．２２及び２２．０１°２θの粉末Ｘ線回折ピークを含む、前記結晶質コハク酸塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１６】
必要がある患者に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法。
【請求項１７】
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、前記方法。
【請求項１８】
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１９】
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、前記方法。
【請求項２０】
２型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、２型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法。
【請求項２１】
式（ＸＸＩ）：
【化２０】
2015516968.tif 000180
の化合物。
【請求項２２】
（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスであって、
【化２１】
2015516968.tif 000181
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを少なくとも６０％のエナンチオマー過剰で提供する工程を含む、プロセス。
【請求項２３】
（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰で形成される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記ホウ素減力剤が、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又はボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体から選択される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記ボラン−減力錯体とＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのＴＨＦ溶液が、前記４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンのＴＨＦ溶液に添加される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記反応が、不活性環境下で行われる、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記反応が、窒素ガス下で行われる、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを、硫酸ジメチルと反応させて、（Ｒ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを提供する工程を更に含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記（Ｒ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、酸と反応させて、（Ｒ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを提供する工程を更に含む、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記酸が、濃縮された塩酸である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記反応が、２０℃〜６０°の温度範囲で行われる、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３２】
（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−３−オールの製造プロセスであり、
【化２２】
2015516968.tif 000182
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＳ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを少なくとも６０％のエナンチオマー過剰で提供する工程を含む、プロセス。
【請求項３３】
（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰で形成される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記ホウ素減力剤が、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又はボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体から選択される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記ボラン−減力錯体とＳ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのＴＨＦ溶液が、前記４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンのＴＨＦ溶液に添加される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記反応が、不活性環境下で行われる、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記反応が、窒素ガス下で行われる、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを、硫酸ジメチルと反応させて、（Ｓ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを提供する工程を更に含む、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記（Ｓ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、酸と反応させて、（Ｓ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを提供する工程を更に含む、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記酸が、濃縮された塩酸である、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記反応が、２０℃〜６０°の温度範囲で行われる、請求項３２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対する拮抗薬である置換された縮合シクロペンチル化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２拮抗薬は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するのに有用な化合物である。本発明は、（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンの結晶質コハク酸塩、該塩を含有する製薬学的組成物、並びにＩＩ型糖尿病、肥満（症）及びぜんそくなどの障害の治療における該塩の使用を更に目的とする。本発明は更に、該結晶質コハク塩の調製のための新規なプロセスを更に目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２はＧＰＣＲファミリーの受容体のメンバーであり、ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核細胞及びメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
化学誘引性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第１の高度に保存されたシステインと第２の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ＣＣは、隣接する第１及び第２システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（すなわち、走化性）のを媒介する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及びこれらに類するものにより発現される。
【０００５】
単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基を表す）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ2及びＬＴＢ4）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。
【０００６】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、拮抗薬によるＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。炎症性疾病の病理にＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用が関与し（Ｒｏｌｌｉｎｓ  Ｂ  Ｊ著「Ｍｏｎｏｃｙｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １；ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ、１９９６、３：１９８；及びＤａｗｓｏｎ  Ｊら著、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００３年２月７日（１）：３５〜４８参照）、炎症性疾病の病理は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、ＩＩ型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等である。
【０００７】
単球移動は、ＭＣＰ−１拮抗薬（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、ぜんそく及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発されるぜんそく、アテローム性動脈硬化症及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、ＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での治療中に改善している。
【０００８】
ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態を示している間、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜において、アレルゲン及びヒスタミンはいずれもＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが判明しており、このような患者における正のフィードバック・ループに関し存在するものと示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘導されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することからもたらされるＣＣＲ２介在炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は及び改善するにあたり、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストは未だに必要とされている。
【００１０】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１２】
【化１】
2015516968.tif 000003
式中
ＡはＯ又はＳであり、
Ｒ0は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、
式中、該Ｃ(1〜4)アルキルは、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、又はＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキルで任意に置換され、
ｎは１、２、又は３であり、
Ｒ1はシクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニルであり、
該シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルは、ＯＣＨ3、ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ3）2、及びＯＣＦ3から成る群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ0及びＲ1は、それらに結合した窒素と一緒になり、
【００１３】
【化２】
2015516968.tif 000004
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒaはフェニルであり、このフェニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＯＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、又はＣＯ2Ｈで任意に置換され、
ＲbはＣ(1〜4)アルキル、又はＯＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾイル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、及びチオフェニルからなる群から選択され、
該フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾイル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、又はチオフェニルは、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜3)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）2、Ｃ(1〜3)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2から成る群から選択される１つの置換基で任意に置換され：
Ｒ3は、Ｈ、又はＣＨ3であり、
あるいは、Ｒ3とＲ2はそれに結合した炭素と一緒になり、
【００１４】
【化３】
2015516968.tif 000005
を形成し、
Ｒ4は
【００１５】
【化４】
2015516968.tif 000006
であり、
Ｒ5はＨ、又はＣＨ3であり、
あるいは、Ｒ4とＲ5は、それらに結合した窒素と一緒になり、
【００１６】
【化５】
2015516968.tif 000007
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒ6はＣＦ3、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ7はＣＦ3置換ヘテロアリールであるが、但しＲ7は
【００１７】
【化６】
2015516968.tif 000008
ではなく、
ＲxはＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＯＣＨ3であり、
ＲyはＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＦ3であり、
ＲzはＨ、又はＦである、前記化合物、
及びその製薬上許容できる塩関する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩：
【００１９】
【化７】
2015516968.tif 000009
［（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンとしても知られる］を更に目的とする。本発明の一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩は、結晶質である。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩を目的とし、この塩は、結晶質水和物形態であり、好ましくは、この水和物は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のモル当たり約０．６モルの水を含有する。本発明の更に別の実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のモル当たり約０．６モルの水を含有する結晶質水和物形態であり、更に吸湿性である。
【００２０】
本発明は、以降に更に詳細に記載されるように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩、好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩の調製のためのプロセスを更に目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩についての代表的な粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）スペクトルを示す。
【図２】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩についての代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンを示す。
【図３】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩についての代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）スキャンを示す。
【図４】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩についての代表的水分等温線を示す。
【図５】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の非晶質コハク酸塩の代表的な試料の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩への変換を示している示差走査熱量測定ＤＳＣ）サーモグラム、並びに式（Ｉ−Ｓ）の化合物の非晶質コハク酸塩の代表的な試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２３】
【化８】
2015516968.tif 000010
（式中、
Ａ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記で定義された通りである）に関する。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、ＡがＯである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
ＡはＯ、又はＳであり、
Ｒ0は、Ｈ、又はＣ(1〜4)アルキルであり、
該Ｃ(1〜4)アルキルは、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＣＨ3、又はＯＣＨ3で任意に置換され、
ｎは１、２、又は３であり、
Ｒ1はシクロヘキシル、１−メトキシシクロヘキシ−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルであり、
あるいは、Ｒ0とＲ1は、それらに結合する窒素と一緒になり、
【００２６】
【化９】
2015516968.tif 000011
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒaはフェニルであり、
このフェニルは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、又はＣＯ2Ｈで任意に置換され、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾイル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、及びチオフェニルからなる群から選択され、
該フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾイル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、又はチオフェニルは、ＮＨ2、ＮＨＣ(1〜3)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜3)アルキル）2、Ｃ(1〜3)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＯ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ(1〜4)アルキルＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ(1〜4)アルキル）、及び−ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2から成る群から選択される１つの置換基で任意に置換され：
Ｒ3はＨ、又はＣＨ3であり、
あるいは、Ｒ3とＲ2は、それらに結合した炭素と一緒になり、
【００２７】
【化１０】
2015516968.tif 000012
を形成し；
Ｒ4とＲ5は、それらに結合した窒素と一緒になり、
【００２８】
【化１１】
2015516968.tif 000013
を形成し、
Ｒ6はＣＦ3、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ7は
【００２９】
【化１２】
2015516968.tif 000014
ある、式（Ｉ）の化合物、
及びその製薬上許容できる塩、を目的とする。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、
ＡはＯ、又はＳであり、
Ｒ0は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）3ＯＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、
Ｒ1は、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルであり、
あるいは、Ｒ0とＲ1は、それらに結合した窒素と一緒になり、
【００３１】
【化１３】
2015516968.tif 000015
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒaはフェニルであり、
このフェニルは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、又はＣＯ2Ｈ
で任意に置換され、Ｒ2はＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チアゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、又はフェニルであり、
Ｒ3はＨ、又はＣＨ3であり、
あるいは、Ｒ3とＲ2は、それらに結合した炭素と一緒になり、
【００３２】
【化１４】
2015516968.tif 000016
を形成し、
Ｒ4とＲ5は、それらに結合した窒素と一緒になり、
【００３３】
【化１５】
2015516968.tif 000017
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒ6はＣＦ3、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ7は
【００３４】
【化１６】
2015516968.tif 000018
である、
及びその製薬上許容できる塩。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
ＡはＯであり、
Ｒ0は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2）3ＯＣＨ3、又はＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、
Ｒ1は、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルであり、
あるいは、Ｒ0とＲ1は、それらに結合した窒素と一緒になり、
【００３６】
【化１７】
2015516968.tif 000019
から成る群から選択される環を形成してもよく、
Ｒaはフェニルであり、
このフェニルは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、又はＣＯ2Ｈで任意に置換され、
Ｒ2はＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チアゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、又はフェニルであり、
Ｒ3はＨ、又はＣＨ3であり、
あるいは、Ｒ3とＲ2は、それらに結合した炭素と一緒になり、
【００３７】
【化１８】
2015516968.tif 000020
を形成し、
Ｒ4とＲ5が、それらに結合した窒素と一緒になり、
【００３８】
【化１９】
2015516968.tif 000021
から成る群から選択される環を形成し、
Ｒ6はＣＦ3、又はＯＣＦ3であり、
Ｒ7は、
【００３９】
【化２０】
2015516968.tif 000022
である、式（Ｉ）の化合物、
及びその製薬上許容し得る塩を目的とする。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、以下から成る群から独立して選択される任意の１つ以上の化合物：
【００４１】
【化２１】
2015516968.tif 000023
【００４２】
【化２２】
2015516968.tif 000024
【００４３】
【化２３】
2015516968.tif 000025
【００４４】
【化２４】
2015516968.tif 000026
並びにその製薬上許容できる塩、を目的とする。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、式
【００４６】
【化２５】
2015516968.tif 000027
の化合物又はその製薬上許容できる塩を目的とする。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを含む、製薬学的組成物に関する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される、製薬学的組成物に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、製薬学的組成物を製造するためのプロセスに関する。
【００５０】
本発明は更に、本明細書に記載される方法のいずれかに従って調製された製品に関する。別の実施形態では、本発明は、本明細書で記述する実施例３１に記載されるプロセスにより調製される生成物に関する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で記述するスキーム及び実施例でより詳細に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法を目的とする。他の実施形態では、本発明は、本明細書で記述する実施例３１でより詳細に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法を目的とする。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、
【００５３】
【化２６】
2015516968.tif 000028
から成る群から選択される化合物に関し、これら化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体として有用である。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体、より具体的には式（ＸＩＸ）の化合物：
【００５５】
【化２７】
2015516968.tif 000029
に関し、
式中、ＸはＢｒ、ＰｈＳｅ、又はＩである。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体として有用である式（ＸＸＩ）の化合物：
【００５７】
【化２８】
2015516968.tif 000030
に関する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスであって、
【００５９】
【化２９】
2015516968.tif 000031
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを少なくとも６０％のエナンチオマー過剰で提供する工程を含む、プロセスに関する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスであって、
【００６１】
【化３０】
2015516968.tif 000032
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを少なくとも９０％のエナンチオマー過剰で提供する工程を含む、プロセスに関する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスに関し、ボラン減力錯体は、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又はボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体から選択される。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスに関し、該ボラン減力錯体とＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンのＴＨＦ溶液が、４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンのＴＨＦ溶液に添加される。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスのいずれかに関し、この反応は、不活性環境下で行われ、本発明の別の実施形態では、不活性環境とは、窒素ガスである。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスのいずれかであって、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを硫酸ジメチルと反応させて、（Ｒ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得る工程を更に含む、プロセスに関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスのいずれかであって、（Ｒ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを酸と反応させて、（Ｒ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを提供する工程を更に含む、プロセスに関する。別の実施形態では、この酸は、濃縮された塩酸である。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスであって、
【００６８】
【化３１】
2015516968.tif 000033
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを少なくとも６０％のエナンチオマー過剰で提供する工程を含む、プロセスに関し、この反応は、２０℃〜６０℃の温度範囲で行われる。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスであって、
【００７０】
【化３２】
2015516968.tif 000034
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＳ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを少なくとも６０％のエナンチオマー過剰で提供する工程を含む、プロセスに関する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスであって、
【００７２】
【化３３】
2015516968.tif 000035
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＲ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを提供する工程を含み、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールは、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰で形成される、プロセスに関する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスに関し、ボラン減力錯体は、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又はボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体から選択される。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスに関し、該ボラン減力錯体とＳ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンのＴＨＦ溶液が、４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンのＴＨＦ溶液に添加される。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスのいずれかに関し、この反応は、不活性環境下で行われ、本発明の別の実施形態では、不活性環境とは、窒素ガスである。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスのいずれであって、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを硫酸ジメチルと反応させて、（Ｓ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得る工程を更に含む、プロセスに関する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスのいずれであって、（Ｓ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを酸と反応させて、（Ｓ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを提供する工程を更に含む、プロセスに関する。別の実施形態では、この酸は、濃縮された塩酸である。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、上記記載の（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造プロセスのいずれかであって、
【００７９】
【化３４】
2015516968.tif 000036
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを、ホウ素減力剤及びＳ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンと、少なくとも６時間にわたって反応させて、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを少なくとも６０％のエナンチオマー過剰で得る工程を含む、プロセスに関し、この反応は、２０℃〜６０℃の温度範囲で行われる。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は改善するための方法に関し、予防、処置、又は改善を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は改善させるための方法であって、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に伴う炎症状態である、方法に関する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善する方法に関し、方法は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善する必要がある患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は改善するための方法であって、予防、処置、又は改善を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、この症候群、障害、又は疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満及びぜんそくからなる群から選択される障害の処置方法であって、該処置方法を必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、処置方法に関する。
【００８５】
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩を更に目的とし、
【００８６】
【化３５】
2015516968.tif 000037
式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンとしても知られる。一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩は、結晶質である。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩は、結晶質水和物形態であり、この水和物は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のモル当たり約０．６モルの水を含有する。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のモル当たり約０．６モルの水を含有する結晶質水和物形態であり、この結晶質水和物形態は、更に吸湿性である。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩を目的とし、酸性対イオンがコハク酸である。追加的な塩スクリーニングが、以下の追加的な酸性対イオン：塩酸、硫酸、クエン酸、マロン酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸及び酢酸を用いて、式（Ｉ−Ｓ）の化合物で実施された。得られた固体残渣のＸ線解析は、硫酸塩、マレイン酸塩及びリン酸塩については結晶構造を、塩酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩及びトシレート塩については非晶質構造を示した。
【００８８】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質リン酸塩、硫酸塩及びマレイン酸塩を、ＤＳＣ、ＴＧＡ及び水分吸着／脱着で追加試験を行った。硫酸塩は、強いヒステリシスで、塩形態間の相互交換並びに１．６％〜最大６０％ＲＨの吸湿性重量増加及び全体で２６．５％〜最大９０％ＲＨを示した。マレイン酸塩は、形態変化並びに１８．３％〜最大７０％ＲＨの吸湿性重量増加及び全体で７９．９％〜最大９０％ＲＨを示した。リン酸塩は、強いヒステリシス及び潮解性で、３．３％〜最大６０％ＲＨの吸湿性重量増加及び全体で６９．４％〜最大９０％ＲＨを示した。
【００８９】
定義
用語「アルキル」は、特に記載がない限り、炭素原子が最高１２個の、好ましくは炭素原子が最高６個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
用語「Ｃ(a〜b)アルキル」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を含むラジカルを表わす。
【００９１】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。シクロアルキルラジカルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜8)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、Ｃ(3〜12)シクロアルキル、Ｃ(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００９２】
用語「ホウ素減力剤」とは、水素化ホウ素を指し、しばしばエーテル、アミン、又は硫化物などの安定化剤を伴う。ホウ素減力剤の例としては、限定されないが、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、カテコールボラン、ボラン−ジメチルアニリン錯体、及びボラン−硫化ジメチル錯体が挙げられる。
【００９３】
用語「ヘテロアリール」は、複素芳香環系の環炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られるラジカルを指す。複素芳香環系は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している、任意の５員又は６員の単環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している、９員又は１０員の二環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとする。ヘテロアリール基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。ヘテロアリールラジカルの例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。
【００９４】
用語「ｅｅ」又は「エナンチオマー過剰」とは、エナンチオマーの混合物中のモル分留の差の絶対値である。（＋）−及び（−）−エナンチオマーのモル分留は、Ｆ（＋）及びＦ（−）として表される（Ｆ（＋）＋Ｆ（−）＝１）。エナンチオマー過剰は、｜Ｆ（＋）−Ｆ（−）｜として定義される。パーセントエナンチオマー過剰は、ｅｅ*１００である。例えば、（＋）及び（−）エナンチオマーの５０／５０混合物は０％のｅｅを有し、（＋）及び（−）エナンチオマーの５／９５混合物は９０％のｅｅを有し、（＋）及び（−）エナンチオマーの７０／３０混合物は４０％のｅｅを有する。
【００９５】
用語「不活性環境」とは、大気の酸素及び水蒸気が実質的に枯渇している化学反応についての局所的環境である。例えば、不活性環境下で行われる反応としては、限定されないが、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる反応が挙げられる。
【００９６】
用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（複数可）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩、好ましくは、塩が単離された形態として存在する及び／又は調製される、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶性コハク酸塩を目的とする。
【００９７】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩を説明するために用いる際、用語「その他の塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の単離されたコハク酸塩中の任意のその他の塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩、好ましくは、塩がその他の塩形態を実質的に含まない形態として存在する及び／又は調製される、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶性コハク酸塩を目的とする。
【００９８】
用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩、好ましくは、塩が実質的に純粋な形態として存在する及び／又は調製される、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶性コハク酸塩を目的とする。
【００９９】
医薬品での使用のために、本発明の化合物の塩とは非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。ＦＤＡで許可された製薬上許容できる塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１〜２１７；ＪＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、Ｊａｎ、６６（１）、ｐ１）は、薬剤として許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を含む。
【０１００】
本明細書を通して、化合物は通常シリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。
【０１０１】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。
【０１０２】
【表１】
2015516968.tif 000038
【０１０３】
製薬上許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
製薬上許容され得る塩基性／カチオン性塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
使用方法
本発明は、必要がある患者に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法を目的とする。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物が有用なＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。
【０１０７】
本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾される。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量は所与の実際値、並びにこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような所与の値の近似値の双方を指すことも意味する。加えて、本明細書の量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載されている箇所では、範囲は、記載されている上限及び下限に制限されるものではなく、むしろ、約Ｘの量から約Ｙの量の全範囲又はその中の任意の範囲を包含するものであることが理解される。
【０１０８】
本発明の方法に関する用語「投与」は、式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は改善するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【０１０９】
用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。
【０１１０】
用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（治療される症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は改善することを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【０１１１】
用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全（１６％）、並びに、疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は、単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの）若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び／又は、自己免疫疾患（例えば、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するもの）が挙げられる。（ＨＬＡ−Ｂ２７、すなわち、ヒト白血球抗原Ｂ*２７は、第６染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のＢ遺伝子座によりコードされるクラスＩ表面抗原であり、Ｔ細胞に対する微生物抗原を呈する。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）
【０１１２】
ＣＣＲ２インヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、単回用量又は分割した一日の用量で、約０．５ｍｇ〜約１０ｇの投与量範囲内の有効量、又はその中の任意の量又は範囲、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇ、又はその中の任意の量又は範囲で投与され得る。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度、並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【０１１３】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【０１１７】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【０１１８】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
【０１１９】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の実施例に記載されている化合物に関する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式（Ｉ）の実施例に記載の化合物を使用することに関する。
【０１２２】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【０１２３】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。
【０１２４】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．編集、ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ＆  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１で記載されているものなどの従来の保護基を用いて達成され得る。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。
【０１２６】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩の調製
本発明の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、本明細書に記述の実施例５２でより詳細に記載されているように、約１４０℃〜約１５０℃の範囲の温度に、好ましくは約１４０℃の温度に加熱し、次いで結晶化をもたらすために、およそ室温まで冷やすことによって、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の対応する非晶質コハク酸塩から調製されてもよい。
【０１２７】
あるいは、本発明の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、本明細書に記述の実施例５３でより詳細に記載されているように、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などの適切に選択された溶媒からの結晶化によって、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の対応する非晶質コハク酸塩から調製されてもよい。式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩の結晶化については、適切に選択された溶媒は、水以外の、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロピルアセテート、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、トルエン、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）である。
【０１２８】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の非晶質コハク酸塩は、例えば、本明細書に記述の実施例３０に記載されているように調製されてもよい。
【０１２９】
粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）
式（Ｉ−Ｓ）の化合物のコハク酸塩は、以下の実施例において、その粉末Ｘ線回折パターン（ｐＸＲＤ）に関して特徴付けられた。試料は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、及び段階的な多層放物面Ｘ線鏡を有するＸ線回折計（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｘ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  ＰＷ３０４０）を使用して検査した。試料を、３〜４０°２θまで、ステップサイズ０．０１６５°２θ及びステップあたり２００００．０２５秒で走査した。試験管の電圧及び電流はそれぞれ、４５ＫＶ及び４０ｍＡであった。試料を、バックグラウンドがゼロのＸＲＤホルダに入れ、周囲温度及び湿度状態下で走査した。
【０１３０】
図１に示すように、ｐＸＲＤスペクトルを、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩のそれぞれの試料について測定した。一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、下記の表１にリストで示されるようなピークを含む、その粉末Ｘ線回析パターンによって特徴付けることができる。
【０１３１】
【表２】
2015516968.tif 000039
【０１３２】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶性コハク酸塩は、下記の表２で列挙されるような、約３％以上の相対強度を有するピークを含むそのｐＸＲＤパターンにより特徴付けられる。
【０１３３】
【表３】
2015516968.tif 000040
【０１３４】
一実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、以下の表３に列挙されるような約５％以上の相対強度を有するピークを含むそのｐＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１３５】
【表４】
2015516968.tif 000041
【０１３６】
一実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、以下の表４に列挙されるような約１０％以上の相対強度を有するピークを含むそのｐＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【０１３７】
【表５】
2015516968.tif 000042
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、°２θにおいて列記される、以下のｐＸＲＤピークによって特徴付けられるような化合物（Ｉ−Ｓ）の結晶質コハク酸塩を目的とする：１０．０３、１０．５１、１１．２７、１３．８７、１９．２２及び２２．０１。別の実施形態において、本発明は、°２θにおいて列記される、以下のｐＸＲＤピークによって特徴付けられるような式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩を目的とする：１１．２７、１３．８７、１９．２２及び２２．０１。
【０１３９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、更にＤＳＣ分析にかけられた。代表的な試料を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ１００Ｏ示差走査熱量計を使用して試験した。試料を、受領された時の状態で、開放アルミニウムパンにおいて分析した。ＤＳＣは、窒素パージを伴って、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜３００℃まで加熱するようにプログラムした。
【０１４０】
熱分析（ＤＳＣ走査を介する）は、図２に示されるように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶性コハク酸塩の代表的な試料に対して完了された。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、約１５６℃の開始融解温度、約１５８℃の融解のピーク温度、及び６８．３Ｊ／ｇのエンタルピーを示した。
【０１４１】
熱重量分析（ＴＧＡ）
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、更にＴＧＡ分析にかけられた。代表的な試料を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ５０００ＩＲ  ＴＧＡ熱重量熱分析計を使用して、総重量喪失について、受領された時の状態で試験した。試料を、タールを塗ったアルミニウムパンに入れ、自動的に計量し、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を、９０ｍＬ／分の窒素パージ及び１０ｍＬ／分のヘリウムバランスパージを用いて、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜３００℃で走査した。
【０１４２】
図３で示すように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩の代表的な試料について、ＴＧＡトレースを測定した。脱水／脱溶媒に起因する、１．８％の重量喪失が、室温と１４４℃との間で観測され、１５１℃における分解が観測された。これらの結果は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩が水和物であることを示し、この水和物は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のモル当たり約０．６モルの水を含有する。
【０１４３】
水分等温分析
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩を、更に水分吸着分析にかけた。水分吸着分析は、Ｈｉｄｅｎ  ＩｓｏｃｈｅｍａシステムＭｏｄｅｌ  ＩＧＡｓｏｒｐを使用して実施した。試料（およそ５ｍｇ）を、ステンレス鋼メッシュるつぼに入れた。試料を初めは６０℃で３０分間乾燥し、次いで、２５℃で０％  ＲＨ〜９０％  ＲＨの範囲にわたって、蒸気吸着／脱着を監視することにより、水分プロファイルを評価した。水分プロファイルは、蒸気吸着／脱着の２サイクルから成った。
【０１４４】
図４は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶性コハク酸塩の代表的な試料についての蒸気吸着／脱着の２サイクルを図示している。試料の重量は、全体で７０％ＲＨの取り込みから最大で９０％ＲＨの取り込みで、３．８％ＲＨから最大７０％ＲＨまで増加した。更に、強いヒステリシスが、脱着相の末端で保持された２．７％の水分（０．９モルの水と等価）を伴い、複数の吸着／脱着サイクルで観察された。したがって、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩は、吸湿性である。
【０１４５】
溶解性
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩を、溶液溶解度について試験し、水中では＞５０ｍｇ／ｍＬで、並びに０．１Ｎ  ＮａＯＨ、ｐＨ  ２、ｐＨ４及びｐＨ６クエン酸塩緩衝液、ｐＨ  ８及びｐＨ  １０のホウ酸塩緩衝液、疑似腸液、疑似胃液、０．５％メトセル及び２０％  ＨｐｂＣＤ中では＞１００ｍｇ／ｍＬで可溶性であることが測定された。
【０１４６】
一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１４７】
ＡがＯであり、Ｒ0、Ｒ2及びＲ3のそれぞれが水素である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略される方法に従って調製することができる。
【０１４８】
【化３６】
2015516968.tif 000043
【０１４９】
スキーム１は、Ｒ0、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素である式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販の式（ＩＩ）のエステルを、例えばＬｉＨＭＤＳなどの適切に選択された塩基と反応させ、次いで、ｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシランと、ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの有機溶媒中で、−７８℃〜２０°の範囲の温度にて反応させることによって、アルキル化する。得られたアルキル化エステルを、次いで、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＬｉＯＨなどの水性塩基と、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、０℃〜６０℃の範囲の温度にて反応させることによって鹸化させて、対応の酸、式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。
【０１５０】
次いで、式（ＩＩＩ）の酸を、市販の式（ＩＶ）のアミンと、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて反応させて、対応アミドを生成し、次いで、ＴＢＡＦなどのフッ化物源と、ＴＨＦなどの溶媒中で、約０℃〜６０℃の範囲の温度にて反応させることによって、このアミドを、アルコール官能基が脱保護されるよう反応させて、式（Ｖ）の対応の脱シリル化アルコールを生成する。
【０１５１】
式（Ｖ）のアルコールを、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミド（ＶＩ）又は塩化フェニルセレニルなどの試薬と、三フッ化ホウ素エーテル化合物などのルイス酸とに、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度において、反応させて、式（ＶＩＩ）の対応の環式エーテルを生成する。
【０１５２】
この環式エーテル（ＶＩＩ）を、トリ−ｎ−ブチルスタンナン又はトリス（トリメチルシリル）シランなどの適切に選択された減力剤と、ＡＩＢＮなどのラジカル反応開始剤の存在下で、ベンゼン又はトルエンなどの溶媒中で、６０℃〜１２０℃の温度において反応させて、得られた中間体を、ＴＦＡ又はＨＣｌなどの酸と、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＴＨＦ、又はジオキサンなどの溶媒中で、０℃〜８０℃の温度において、反応させることによって、Ｎ−Ｂｏｃカルバメートで脱保護し、式（ＶＩＩＩ）の対応のアミンを生成する。
【０１５３】
式（ＶＩＩＩ）のアミンを、式（ＩＸ）の適切に置換されたケトンと、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの適切に選択された還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、０℃〜約２５℃の範囲の温度にて、反応させて、Ｒ0、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素である式（Ｉ）の対応する化合物を生成する。
【０１５４】
当業者であれば、Ｒ0が水素ではない式（Ｉ）の化合物を、標準アルキル化法によりＲ0がＨである式（Ｉ）の化合物から合成することができることを理解するであろう。かかるアルキル化法としては、限定されないが、還元アルキル化が挙げられる。例えば、Ｒ0がＨである式（Ｉ）の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中に溶解し、アルデヒド、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させることができる。好適な温度として、約２５℃〜５０℃に及ぶ範囲が挙げられる。
【０１５５】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム２に概略される方法に従って調製することができる。
【０１５６】
【化３７】
2015516968.tif 000044
例えば上記スキーム１で記載されるように調製された式（Ｖ）のアルコールを、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン、Ｓｗｅｒｎ、又はピリジニウムクロロクロメートなどの適切に選択された酸化剤と、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度にて反応させることによって、対応のアルデヒドに変換する。次いで、得られた中間体を、適切に選択された式（ＸＩ）グリニャール試薬又はリチウム試薬と、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、又はトルエンなどの溶媒中で、−７８℃〜２５℃の温度にて反応させて、式（Ｘ）の対応のアルコールを生成する。
【０１５７】
ＡがＯであり、Ｒ2が水素以外である式（Ｉ）の化合物は、該式（Ｘ）の化合物を、上記スキーム１中の式（Ｖ）の化合物に置き換えることによって、式（Ｘ）の対応化合物から調製することができる。
【０１５８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム３に概略される方法に従って調製することができる。
【０１５９】
【化３８】
2015516968.tif 000045
【０１６０】
例えば、上記スキーム１で記載されるように調製された式（Ｖ）の化合物を、ＣｒＯ3、Ｒｕ／ＮａＩＯ4又はＫＭｎＯ4などの適切に選択された酸化剤と、アセトン又は水などの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度にて反応させて、式（ＸＩＩＩ）の対応のカルボン酸を生成する。
【０１６１】
式（ＸＩＩＩ）の酸を、トリメチルシリル（ジアゾメタン）などの適切に選択されたアルキル化剤と、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、−２０℃〜２５℃の温度にて反応させて、式（ＸＩＶ）の対応のメチルエステルを生成する。
【０１６２】
式（ＸＩＶ）のメチルエステルを、リチウム又はグリニャール試薬（ＸＩ）と、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、又はトルエンなどの溶媒中で、−７８℃〜２５℃の温度にて反応させて、置換されたアルコール（ＸＩＩ）を生成する。
【０１６３】
ＡがＯであり、Ｒ2及びＲ3が水素以外である式（Ｉ）の化合物は、該式（ＸＩＩ）の化合物を、上記スキーム１中の式（Ｖ）の化合物に置き換えることによって、対応する式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１６４】
式（ＸＶ）の化合物は、スキーム４に概略される方法に従って調製することができる。
【０１６５】
【化３９】
2015516968.tif 000046
【０１６６】
例えば、上記スキーム３で記載されるように調製された、適切に選択された式（ＸＩＩＩ）の酸を、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミド（ＶＩ）又は塩化フェニルセレニルなどの試薬と、三フッ化ホウ素エーテル化合物などのルイス酸とに、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度にて反応させて、式（ＸＶ）の対応の二環式ラクトンを生成する。
【０１６７】
ＡがＯであり、Ｒ2及びＲ3が、それらに結合している炭素原子と一緒になりＣ＝Ｏを形成する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を、上記スキーム１中の式（Ｖ）の化合物に置き換えることによって、式（ＸＶ）の対応化合物から調製することができる。
【０１６８】
式（ＸＶＩ）の化合物は、スキーム５に概略される方法に従って調製することができる。
【０１６９】
【化４０】
2015516968.tif 000047
【０１７０】
例えば、上記スキーム１で記載されているように調製された式（Ｖ）のアルコールを、チオ酢酸などのチオ酸と、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどのホスフィンの存在下並びにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などの活性化剤の存在下で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、０℃〜６０℃の温度にて（すなわち、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で）反応させて、式（ＸＶＩＩ）の対応のチオエステルを生成する。
【０１７１】
式（ＸＶＩＩ）のチオエステルを、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又はＫＯＨなどの水性塩基と、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、０℃〜６０℃の温度で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の対応のチオールを生成する。
【０１７２】
式（ＸＶＩＩＩ）のチオールを、ＡＩＢＮなどのラジカル反応開始剤と、ベンゼン又はトルエンなどの溶媒中で、６０℃〜１２０℃の温度にて反応させて、式（ＸＶＩ）の対応のニ環式チオエーテルを生成する。
【０１７３】
ＡがＳであり、Ｒ0が水素であり、並びにＲ2及びＲ3が水素以外である式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｖ）の代わりに化合物（ＸＩＩ）（スキーム３で調製された）で出発することによって、スキーム５の手順に従って調製することができる。更に、当業者は、スキーム１に記載される還元アルキル化を、ＡがＳであり、Ｒ0がＨである式（Ｉ）の化合物を、ＡがＳであり、Ｒ0がＨ以外である式（Ｉ）の化合物に変換する手段として使用することが可能である。
【０１７４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、別の方法としては、スキーム６の手順に従って調製することができる。
【０１７５】
【化４１】
2015516968.tif 000048
【０１７６】
例えば、上記スキーム１に記載されるように調製された式（ＩＩＩ）の化合物を、例えばフッ化テトラ−ブチルアンモニウム等の適切に選択された脱シリル化剤と、ＴＨＦ等の溶媒中で、約−２０℃〜約５０℃の温度範囲にて反応させることにより環化し、式（ＸＶＩＩ）の対応のラクトンを生成する。
【０１７７】
式（ＸＶＩＩ）のラクトンを、例えばＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4等の適切に選択された減力剤と、例えばＴＨＦ等の適切に選択された溶媒中で、約−２０℃〜約５０℃の温度範囲で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の対応のジオールを生成する。
【０１７８】
式（ＸＶＩＩＩ）のジオールを、例えばＮ−ブロモ−スクシンイミド、Ｎ−ヨード−スクシンイミド、Ｂｒ2等の適切に選択されたハロゲン化試薬と、例えばＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2等の溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度範囲にて反応させて、式（ＸＩＸ）の対応の中間体を生成する。
【０１７９】
式（ＸＩＸ）の中間体を、水素ガスと、例えばＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、メタノール等の溶媒又は溶媒の混合物中で、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ等の適切に選択された触媒の存在下で、およそ室温において反応させることにより水素添加し、式（ＸＸ）の対応のアルコールを生成する。
【０１８０】
別の方法としては、式（ＸＩＸ）の中間体を、例えば、トリ−ｎ−ブチルスタンナン、トリス（トリメチルシリル）シラン等の減力剤と、例えばＡＩＢＮ等のラジカル反応開始剤の存在下で、例えばベンゼン、トルエン等の溶媒中で、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて反応させて、式（ＸＸ）の対応のアルコールを生成してもよい。
【０１８１】
式（ＸＸ）のアルコールを、例えばＣｒＯ3、Ｒｕ／ＮａＩＯ4、ＫＭｎＯ4等の適切に選択された酸化剤と、例えばアセトン、水等の溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度にて反応させて、式（ＸＸＩ）の対応のカルボン酸を生成する。
【０１８２】
式（ＸＸＩ）のカルボン酸を、式（ＩＶ）の適切に選択されたアミンと、例えばＥＤＣＩ／ＨｏＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ、ＤＣＣ等のカップリング試薬の存在下で、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲の温度にて反応させて、式（ＸＸＩＩ）の対応のアミドを生成する。
【０１８３】
式（ＸＸＩＩ）のアミドを、ＭｅＯＨ中ＨＣｌなどの酸性条件下で、約２５℃〜約８０℃に及ぶ温度にて反応させることによって脱保護し、式（ＶＩＩＩ）の対応の化合物を生成し、次いで、これを上記スキーム１に記載されているように反応させて、ＡがＯであり、Ｒ0、Ｒ2及びＲ3のそれぞれが水素である式（Ｉ）の対応化合物を生成することができる。
【０１８４】
別の方法としては、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミド（ＶＩ）又は塩化フェニルセレニルと、例えば三フッ化ホウ素エーテル化合物等のルイス酸の存在下で、例えばＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度にて反応させて、ＸがＰｈ−Ｓｅである式（ＸＩＸ）の対応の環式エーテルを生成してもよい。
【０１８５】
次いで、式（ＸＩＸ）の環式エーテルを、例えばトリ−ｎ−ブチルスタンナン、トリス（トリメチルシリル）シラン等の適切に選択された減力剤と、例えばＡＩＢＮ等のラジカル反応開始剤の存在下で、例えば、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて反応させて、式（ＸＸ）の対応の中間体を生成する。
【０１８６】
次いで、式（ＸＸ）の中間体を、上記記載の通りに反応させて、ＡがＯであり、Ｒ0、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素である式（Ｉ）の対応化合物を生成する。
【０１８７】
加えて、当業者は、スキーム１に記載されている還元アルキル化を、ＡがＯであり、Ｒ0がＨである式（Ｉ）のこれら化合物を、ＡがＯであり、Ｒ0がＨ以外である式（Ｉ）の化合物に変換する手段として使用することが可能である。
【実施例】
【０１８８】
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１８９】
中間体１
（Ｒ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【０１９０】
【化４２】
2015516968.tif 000049
【０１９１】
工程Ａ
４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０１９２】
【化４３】
2015516968.tif 000050
【０１９３】
頭上攪拌棒を備える１２Ｌの４つ首丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（８．１８Ｌ）及び水酸化カリウム（４００．５ｇ、２．４モル）を充填し、塩基が完全に溶解する（発熱が観察される）まで室温で攪拌した。均質の混合物を、氷−アセトン浴を用いて０℃まで冷却した。５００ｍＬの追加の漏斗に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２５０ｇ、２．５モル）を充填し、その後、ＫＯＨ−メタノール溶液を加えて温度を０℃に到達させ、ピラノンを温度を＜５℃に維持しながら滴加した。更に１．５時間攪拌後に、ヨウ素（７０４ｇ、１．１モル）を、温度を＜５℃で維持しながら、１．５時間にわたって少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残っている残渣を、トルエン（１．５Ｌ）で処理し、１／２時間攪拌した。固体が沈殿し、これを濾過で除き、ろ液を蒸発させて、表題化合物（３３０ｇ、８１％）を、琥珀色油状物として得た。
【０１９４】
工程Ｂ
４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
【０１９５】
【化４４】
2015516968.tif 000051
【０１９６】
頭上攪拌棒、熱電対、及び２つの追加の漏斗を備える１２Ｌの４つ首丸底フラスコを、塩化オキサリル（１３０ｍＬ、１．４９モル）及びＣＨ2Ｃｌ2（２．５Ｌ）で充填した。この溶液を、ドライアイス／アセトン浴で−７２℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（１７８ｍＬ、２．５０モル）を、−７０℃以下の温度を維持しながら、ＣＨ2Ｃｌ2（５３０ｍＬ）中で追加の漏斗を介して、１／２時間にわたって添加した。添加完了後、混合物を更に３０分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（６３０ｍＬ）中、４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（工程Ａで調製されたもの、２００ｇ、１．２３モル）を、温度を−７０℃以下に維持しながら、追加の漏斗からゆっくりと（およそ１／２時間）添加した。更に３０分間攪拌後、Ｅｔ3Ｎ（８７０ｍＬ、６．２４モル）を加え、温度が−４２℃に達した後、約−７０℃まで再度下降させた。この攪拌混合物を攪拌し、１８時間かけて室温にした。混合物を濾過し、ろ液を濃縮して、粗生成物＋Ｅｔ3Ｎ−ＨＣｌ固体を得た。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）でリンスした。ろ液を再度濃縮し、スラリーにした。このスラリーを、ＥｔＯＡｃ（約１Ｌ）で希釈し、濾過し、再度濃縮し、生成物及び残留物ＤＭＳＯを含有する琥珀色油状物を主成分として得た。ヘプタン中酢酸エチルの混合物を使用してシリカゲル上で精製した後に、表題化合物（２８５ｇ、９０％）を、褐色固体として得た。
【０１９７】
工程Ｃ１
（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０１９８】
【化４５】
2015516968.tif 000052
【０１９９】
頭上空気攪拌棒、窒素入口アダプタを備える追加の漏斗、コンデンサ、及び熱電対を装備した１２Ｌの４つ首丸底フラスコに、Ｓ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（４０ｇ、０．１２モル）及びＴＨＦ（２．２Ｌ）を充填した。この混合物を窒素下で４０℃まで温め、次いでＭｅ2Ｓ−ＢＨ3（１０８ｍＬ、１．１５モル）を、注射器によりＴＨＦ−触媒混合物に加えた。追加の漏斗をＴＨＦ（２．１Ｌ）中、４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（前の工程で調製されたもの、１６５ｇ、０．５９モル）で充填し、これを７時間かけて滴加した。添加完了後、反応物を、４０℃で１８時間にわたって攪拌した。反応物を、氷−アセトン浴中で１０℃に冷やし、ＭｅＯＨ（１．１Ｌ）を１時間にわたってゆっくりと添加することによって反応停止させた。冷却浴を取り外し、混合物を３時間にわたって室温に温めた。ガス発生が停止した後に、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、１８８ｇを得た。ＥｔＯＡｃとヘプタンの混合物を使用してシリカゲル上で精製し、表題化合物（１６６ｇ、９９％、キラルＧＣ  ９３％  ｅｅ）を黄色油状物として得た。
【０２００】
工程Ｃ（代替工程）
（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０２０１】
【化４６】
2015516968.tif 000053
【０２０２】
頭上空気攪拌棒、窒素入口アダプタを備える追加の漏斗、コンデンサ、及び熱電対を装備した１２Ｌの４つ首丸底フラスコに、Ｓ−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（７８ｇ、０．２８モル）及びＴＨＦ（２．７Ｌ）を充填した。混合物を窒素化で４０℃に温め、同時にボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（２８０ｍＬ、１．５７モル）を追加の漏斗を介してＴＨＦ−触媒混合物に４０分にわたって添加した。４Ｌの三角フラスコを、ＴＨＦ（２．７Ｌ）中、４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）（工程Ｂで調製されたもの、２２５ｇ、１．４モル）の混合物で充填し、これを、定量ポンプを介して８時間にわたって滴加した。添加後、反応物を、４０℃で１８時間にわたって攪拌した。反応物を、氷−アセトン浴中で１０℃に冷やし、ＭｅＯＨ（１．３５Ｌ）を１時間にわたってゆっくりと添加することにより反応停止させ、ＭｅＯＨの添加が完了後、冷却浴を取り外し、混合物を３時間にわたって室温まで温めた。ガス発生が停止後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、３６５ｇを得た。ヘプタン中ＥｔＯＡｃの混合物を用いてシリカゲル上で精製した後に、表題化合物（１５７ｇ、６９％、キラルＧＣ  ９５．５％  ｅｅ）を、黄色油状物として得た。
【０２０３】
工程Ｄ
（Ｒ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０２０４】
【化４７】
2015516968.tif 000054
【０２０５】
頭上空気攪拌棒、窒素入口アダプタを備える追加の漏斗、コンデンサ、及び熱電対を装備した１２Ｌの４つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（２．４Ｌ）中、（Ｒ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（前の工程で調製されたもの、１６３ｇ、１．０モル）を充填し、＜０℃になるまで氷／アセトン浴中で攪拌した。ＫＯｔＢｕ（１１３ｇ、１．０モル）を一度に加え、４５分間攪拌後、硫酸ジメチル（９５ｍＬ、１．０モル）を、追加の漏斗を介して１５分間にわたって添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（１．２Ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）を含有する分液フラスコに注ぎ、層を分離させた。この水層をＣＨ2Ｃｌ2（９００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１．０Ｌ、有機層が最上部にあることに留意）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１７７．１ｇ、９９％、キラルＧＣ  ９４．４％  ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。
【０２０６】
工程Ｅ
（Ｒ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【０２０７】
【化４８】
2015516968.tif 000055
【０２０８】
ＴＨＦ（３．６Ｌ）及びＨ2Ｏ（１．１Ｌ）中、（Ｒ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（前の工程で調製されたもの、１４１ｇ、０．８０モル）を氷／アセトン浴中で＜０℃で攪拌した混合物を、＜３℃の温度を維持しながら、追加の漏斗により添加されたＨＣｌ（濃塩酸、５９５ｍＬ、７．２１モル）の溶液で４５分間にわたって処理した。添加の完了後、反応物を０℃で１．５時間攪拌した。反応物を、およそ１．９Ｌの濃縮物が残るまで蒸発させた。この濃縮物を、分液漏斗に移し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションを、飽和ＮａＨＣＯ3（１Ｌ）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（７１．４ｇ、６９％、キラルＧＣ  ９２％  ｅｅ）を油状物として得て、これは、静置すると固化した。光学回転：［α］25（Ｄ）−６．９７°（Ｃ−０．８２２２、ＭｅＯＨ）；Ｃ6Ｈ10Ｏ3についての元素分析計算値：Ｃ、５３．５９；Ｈ、７．５８；実測値：Ｃ、５３．６４；Ｈ、７．６５。
【０２０９】
中間体２
（Ｓ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【０２１０】
【化４９】
2015516968.tif 000056
【０２１１】
工程Ａ
（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０２１２】
【化５０】
2015516968.tif 000057
【０２１３】
頭上空気攪拌棒、窒素入口アダプタを備える追加の漏斗、コンデンサ、及び熱電対を装備した５Ｌの４つ首丸底フラスコに、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（３４ｇ、０．１２モル）及びＴＨＦ（１．２Ｌ）を充填した。この混合物を窒素化で４０℃に温め、次いでＭｅ2Ｓ−ＢＨ3（６３ｍＬ、０．６７モル）を、注射器を介して、このＴＨＦ−触媒混合物に加えた。追加の漏斗に、ＴＨＦ（１．２Ｌ）中、４，４−ジメトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（中間体１、工程Ｂで調製されたもの、９６ｇ、０．５９モル）を充填し、これを８時間にわたって滴加した。添加後、反応物を４０℃で１８時間攪拌した。反応物を氷−アセトン浴中で１０℃に冷やし、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）を４５分間にわたってゆっくりと添加することにより、反応停止させた。冷却浴を取り外し、混合物を３時間にわたって室温まで温めた。ガス発生が停止した後に、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、１３２ｇを得た。ＥｔＯＡｃとヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上で精製を行い、表題化合物（８０．５ｇ、８３％、キラルＧＣ  ９５％  ｅｅ）を黄色油状物として得た。
【０２１４】
工程Ａ（代替工程１）
（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０２１５】
【化５１】
2015516968.tif 000058
【０２１６】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの０．１当量を用いて、ＢＨ3−ＴＨＦ錯体をＭｅ2Ｓ−ＢＨ3に置き換えて、反応を中間体２、工程Ａの手順に従って実行した。生成物（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを、８８％の収率及び６０％  ｅｅで得た。
【０２１７】
工程Ａ（代替工程２）
（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【０２１８】
【化５２】
2015516968.tif 000059
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの０．１当量を用いて、カテコールボランをＭｅ2Ｓ−ＢＨ3に置き換えて、反応を中間体２、工程Ａの手順に従って実行した。生成物（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを、＜２０％の収率及び６０％  ｅｅで得た。
【０２１９】
工程Ｂ
（Ｓ）−３，４，４−トリメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０２２０】
【化５３】
2015516968.tif 000060
頭上空気攪拌棒、窒素入口アダプタを備える追加の漏斗、コンデンサ、及び熱電対を装備した３Ｌの４つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．１Ｌ）中、（Ｓ）−４，４−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（前の工程で調製されたもの、８０ｇ、０．４９モル）を充填し、＜０℃になるまで氷／アセトン浴中で攪拌した。ＫＯｔＢｕ（５６ｇ、０．４９モル）を一度に加え、４５分間攪拌後、硫酸ジメチル（４７ｍＬ、０．４９モル）を、追加の漏斗を介して１５分間にわたって添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を、Ｈ2Ｏ（１．２５Ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１．２５Ｌ）を含有する分液フラスコに注ぎ、層を分離させた。この水層をＣＨ2Ｃｌ2（７５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１Ｌ、有機層が最上部にあることに留意）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（８３．５ｇ、９６％、キラルＧＣ  ９４．６％  ｅｅ）を淡黄色油状物として得た。
【０２２１】
工程Ｃ
（Ｓ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−４（３Ｈ）−オン
【０２２２】
【化５４】
2015516968.tif 000061
【０２２３】
頭上空気攪拌棒、窒素入口アダプタ、コンデンサ、熱電対、及び隔膜を装備した５Ｌの４つ首丸底フラスコに、（Ｓ）−３，４，４−トリモトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（前の工程で調製されたもの、８３ｇ、０．４７モル）、ＴＨＦ（２．１Ｌ）、Ｈ2Ｏ（６７０ｍＬ）を充填し、＜０℃になるまで氷／アセトン浴中で攪拌し、すぐにＨＣｌの溶液（濃塩酸、３５０ｍＬ、４．２４モル）を、＜２℃の温度を維持しながら、追加の漏斗を介して３０分間にわたって添加した。添加完了後、反応物を０℃で１時間攪拌した。およそ１．２Ｌの濃縮物が残るまで、反応物を蒸発させた。この濃縮物を分液漏斗に移し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを、飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（４６．９ｇ、７７％、キラルＧＣ  ９１％  ｅｅ）を、油状物として得て、これは、静置すると固化した。光学回転：［α］25（Ｄ）＋３．６５°（Ｃ−１．０２０、ＭｅＯＨ）；Ｃ6Ｈ10Ｏ3についての元素分析計算値：Ｃ、５３．３９；Ｈ、７．５７；実測値：５３．５９；Ｈ、７．６２。
【０２２４】
（実施例１）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２２５】
【化５５】
2015516968.tif 000062
【０２２６】
工程Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）シクロペント−２−エンカルボキシレート
【０２２７】
【化５６】
2015516968.tif 000063
【０２２８】
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液の７２．９ｍＬ、７２．９ミリモル、２．２当量）に、−７８℃にてＡｒ下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペント−２−エンカルボキシレート（米国特許公開第２００５０１０１６２８  Ａ１号の手順に従って調製されたもの（３１頁、１欄、手順Ｂ、工程Ｂを参照））の溶液を、１時間にわたって滴加した。３０分間攪拌後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（１３．２９ｇ、４６．４ミリモル、１．４当量）を加えた。この溶液を−７８℃で１５分間保持し、次いで２時間にわたって０℃まで徐々に温め、０℃で１時間保持した。１ＮのＨＣｌ及び水を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（４００ｇのカラム）によって精製を行い、工程Ａの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．７６〜５．８５（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ，９Ｈ）、０．８４〜０．９０（ｍ，９Ｈ）、０．０３（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ５Ｓｉについての計算値：４２２．２（Ｍ＋２３）；実測値：４２２．２。
【０２２９】
工程Ｂ
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）シクロペント−２−エンカルボン酸
【０２３０】
【化５７】
2015516968.tif 000064
【０２３１】
メタノール（１０ｍＬ）中、工程Ａの生成物（７．８９ｇ、１９．７４ミリモル、１当量）の溶液に、室温で、１Ｎ  ＮａＯＨ（５９．２ｍＬ、５９．２ミリモル、３．０当量）を加えた。一晩攪拌後、メタノールを除去し、１Ｎ  ＨＣｌを、溶液が酸性になるまで加え、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、工程Ｂの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９９〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．６６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３５ＮＯ５Ｓｉについての計算値：４０８．２（Ｍ＋２３）；実測値：４０８．３。
【０２３２】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０２３３】
【化５８】
2015516968.tif 000065
【０２３４】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（３．４７ｇ、８．９９ミリモル、１当量）の溶液に、室温で、ＨＯＢｔ水和物（２．３４ｇ、１５．３ミリモル、１．７当量）及びＥＤＣＩ（２．５８ｇ、１３．５ミリモル、１．５当量）を加えた。１５分後、ＤＩＥＡ（７．８ｍＬ、４５．３ミリモル、５当量）及び３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２塩酸塩（３．７１ｇ、１３．５ミリモル、１当量）を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、この溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。２５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム）により精製を行い、工程Ｃの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．８６（ｍ，４Ｈ）、３．８５〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、−０．０２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉについての計算値：５７０．３（Ｍ＋１）；実測値：５７０．３
【０２３５】
工程Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（ヒドロキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０２３６】
【化５９】
2015516968.tif 000066
【０２３７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、工程Ｃの生成物（３．５２ｇ、６．１８ミリモル、１当量）の溶液に、室温で、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１Ｍ溶液の１２．３６ｍＬ、１２．３６ミリモル、２当量）を加えた。１時間後、水を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。２〜６％のメタノール／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製を行い、工程Ｄの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．９５（ｍ，４Ｈ）、３．９９〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０９〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．４９（ｍ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４５６．２（Ｍ＋１）；実測値：４５６．２。
【０２３８】
工程Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（フェニルセラニル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）カルバメート
【０２３９】
【化６０】
2015516968.tif 000067
【０２４０】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、工程Ｄの生成物（１．５１ｇ、３．３２ミリモル、１当量）の溶液に、室温にてアルゴン下で、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミド（１．６０ｇ、４．９７ミリモル、１．５当量）及びＢＦ3−エーテル化合物（０．０４２ｍＬ、０．３３ミリモル、０．１当量）を加えた。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、５分間攪拌し、水を加えて、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製を行い、工程Ｅの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７８〜４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｅについての計算値：６３４．２（Ｍ＋２３）；実測値：６３４．１。
【０２４１】
工程Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）カルバメート
【０２４２】
【化６１】
2015516968.tif 000068
【０２４３】
ベンゼン（２０ｍＬ）中、工程Ｅの生成物（１．５１ｇ、２．６７ミリモル、１当量）の溶液に、トリス（トリメチルシリル）シラン（１．７２ｍＬ、５．３４ミリモル、２当量）及びＡＩＢＮ（４３８ｍｇ、２．６７ミリモル、１当量）を加え、アルゴン下で８０℃に温めた。３時間後に、溶液を濃縮した。５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製を行い、工程Ｆの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９７〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．５６〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８０〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０７〜２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４７８．２（Ｍ＋２３）；実測値：４７８．２。
【０２４４】
工程Ｇ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−アミノヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２４５】
【化６２】
2015516968.tif 000069
【０２４６】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、工程Ｆの生成物（１２．５４ｇ、２４．８ミリモル）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６１ミリモル、１０．６当量）を加えた。１時間後、溶液を濃縮した。３Ｍ  ＮａＯＨを加え、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、工程Ｇの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．９９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．５８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：３５６．２（Ｍ＋１）；実測値：３５６．３。
【０２４７】
工程Ｈ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２４８】
【化６３】
2015516968.tif 000070
【０２４９】
ＤＣＭ中、工程Ｇの生成物（１１９ｍｇ、０．３３ミリモル、１当量）の溶液に、室温で、酢酸（０．０１ｍＬ、０．１７ミリモル、０．５当量）、３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１３１ｍｇ、１．０ミリモル、３当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ、１．６７ミリモル、５当量）を加えた。一晩攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。４〜８％のメタノール／アンモニアを含むＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製を行い、実施例１の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９８〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜４．１８（ｍ，５Ｈ）、３．２５〜３．７５（ｍ，８Ｈ）、３．０７〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３９〜１．８８（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４７０．２（Ｍ＋１）；実測値：４７０．２。
【０２５０】
キラルＨＰＬＣによる実施例１の分離で、４つの生成物、実施例２、実施例３、実施例４及び実施例５を得た。
【０２５１】
（実施例２）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２５２】
【化６４】
2015516968.tif 000071
【０２５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．８６（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４７０．２（Ｍ＋１）；実測値：４７０．２。
【０２５４】
（実施例３）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２５５】
【化６５】
2015516968.tif 000072
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４７０．２（Ｍ＋１）；実測値：４７０．２。
【０２５７】
（実施例４）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン（メトキシピラン環の相対立体化学はトランスであり、絶対立体化学は未知であるが、実施例５のものとは反対である）
【０２５８】
【化６６】
2015516968.tif 000073
【０２５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０４〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１９〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８〜１．５１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４７０．２（Ｍ＋１）；実測値：４７０．２。
【０２６０】
（実施例５）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
（メトキシピラン環の相対立体化学はトランスであり、絶対立体化学は未知であるが、実施例４のものとは反対である）
【０２６１】
【化６７】
2015516968.tif 000074
【０２６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４７０．２（Ｍ＋１）；実測値：４７０．２。
【０２６３】
（実施例６）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２６４】
【化６８】
2015516968.tif 000075
【０２６５】
表題化合物を、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、実施例１、工程Ｇの生成物とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンとの反応から調製した。
【０２６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６２〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．１８〜１．５７（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：４４０．２（Ｍ＋１）；実測値：４４０．２。
【０２６７】
（実施例７）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【０２６８】
【化６９】
2015516968.tif 000076
【０２６９】
表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載される手順に従って、次いで実施例１、工程Ｄ〜Ｈに記載される手順に従って、実施例１の工程Ｂの生成物と７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとの反応から調製した。
【０２７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．９９〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０２〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．４６（ｍ，６Ｈ）、２．８６〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１３〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、１．９９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．８８（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値：４７０．２（Ｍ＋１）；実測値：４７０．２。
【０２７１】
（実施例８）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【０２７２】
【化７０】
2015516968.tif 000077
【０２７３】
表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載されている手順に従って、続いて工程Ｄ〜Ｇに従って、次いで実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従いテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用して、実施例１の工程Ｂの生成物と７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの反応から調製した。
【０２７４】
ＪＮＪ４６７１３９５３、1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９０〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１８〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．５３（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：４３９．２（Ｍ＋１）；実測値：４３９．２。
【０２７５】
（実施例９）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【０２７６】
【化７１】
2015516968.tif 000078
【０２７７】
表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載されている手順に従って、次いで実施例１、工程Ｄ〜Ｈに従って、実施例１の工程Ｂの生成物と７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとの反応から調製した。
【０２７８】
Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：４８５．２（Ｍ＋１）；実測値：４８５．２。
【０２７９】
（実施例１０）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２８０】
【化７２】
2015516968.tif 000079
【０２８１】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−オキソエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０２８２】
【化７３】
2015516968.tif 000080
【０２８３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、実施例１、工程Ｄの生成物（４１７ｍｇ、０．９２ミリモル、１当量）の溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（４２７ｍｇ、１．０１ミリモル、１．１当量）を加えた。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムを加え、１０分後に、水溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製を行い、工程Ａの表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．８７（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４５４．２（Ｍ＋１）；実測値：４５４．２。
【０２８４】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０２８５】
【化７４】
2015516968.tif 000081
【０２８６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液の６．８８ｍＬ、３．４４ミリモル、８当量）の溶液に、０℃、アルゴン下で、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中、工程Ａの生成物（１９５ｍｇ、０．４３ミリモル、１当量）を、３０分間にわたって滴加した。４５分後に、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製を行い、工程Ｂの表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．１１〜６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．８８〜０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．４２〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．１４〜０．３５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４９６．２（Ｍ＋１）；実測値：４９６．２。
【０２８７】
実施例１０の表題化合物を、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従って、実施例１０、工程Ｂの生成物を用いることによって製造した。
【０２８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０１〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜４．１５（ｍ，５Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３〜３．５５（ｍ，７Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．３６（ｍ，３Ｈ）、１．６６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．８３〜０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．４３〜０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．１０〜０．２４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５１０．３（Ｍ＋１）；実測値：５１０．３。
【０２８９】
（実施例１１）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−エチル−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２９０】
【化７５】
2015516968.tif 000082
【０２９１】
表題化合物を、実施例１０、工程Ｂに記載されている手順に従って、次いで、この生成物を使用し、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物と臭化エチルマグネシウムとの反応から調製した。
【０２９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９４〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７６〜４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．６０（ｍ，７Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜２．１０（ｍ，５Ｈ）、１．３９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜１．０１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４９８．３（Ｍ＋１）；実測値：４９８．２。
【０２９３】
（実施例１２）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２９４】
【化７６】
2015516968.tif 000083
【０２９５】
表題化合物を、実施例１０、工程Ｂに記載されている手順に従って、次いでこの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物と臭化メチルマグネシウムとの反応から調製した。
【０２９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９６〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜４．１８（ｍ，５Ｈ）、３．３２〜３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．００〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜２．０６（ｍ，５Ｈ）、１．１６〜１．２９（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４８４．２（Ｍ＋１）；実測値：４８４．２。
【０２９７】
（実施例１３）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−プロピルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０２９８】
【化７７】
2015516968.tif 000084
【０２９９】
表題化合物を、実施例１０、工程Ｂに記載されている手順に従って、次いでこの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物と臭化プロピルマグネシウムとの反応から調製した。
【０３００】
Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５１２．３（Ｍ＋１）；実測値：５１２．２。
【０３０１】
（実施例１４）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−イソブチル−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３０２】
【化７８】
2015516968.tif 000085
【０３０３】
表題化合物を、実施例１０、工程Ｂに記載されている手順に従って、次いでこの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物と臭化イソブチルマグネシウムとの反応から調製した。
【０３０４】
Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５２６．３（Ｍ＋１）；実測値：５２６．３。
【０３０５】
（実施例１５）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−２−シクロヘキシル−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３０６】
【化７９】
2015516968.tif 000086
【０３０７】
表題化合物を、実施例１０、工程Ｂに記載されている手順に従って、次いでこの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物と臭化シクロヘキシルマグネシウムとの反応から調製した。
【０３０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９８〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜４．１７（ｍ，５Ｈ）、３．２３〜３．６４（ｍ，８Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６９〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、１．３２〜１．７９（ｍ，８Ｈ）、１．１０〜１．３０（ｍ，３Ｈ）、０．８６〜１．０６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５５２．３（Ｍ＋１）；実測値：５５３．２。
【０３０９】
（実施例１６）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フェニルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３１０】
【化８０】
2015516968.tif 000087
【０３１１】
表題化合物を、実施例１０、工程Ｂに記載されている手順に従って、次いでこの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物と臭化フェニルマグネシウムとの反応から調製した。
【０３１２】
Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５４６．３（Ｍ＋１）；実測値：５４６．３。
【０３１３】
（実施例１７）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３１４】
【化８１】
2015516968.tif 000088
【０３１５】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０３１６】
【化８２】
2015516968.tif 000089
【０３１７】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、１−メチルピラゾール（０．１６５ミリモル、１．９８ミリモル、３当量）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液の０．７７ｍＬ、１．９２ミリモル、２．９当量）を加え、この溶液を１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、実施例１０、工程Ａの生成物の溶液（３００ｍｇ、０．６６ミリモル、１当量）を、５分間にわたって添加した。１時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて、濃縮した。５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜５〜１０％のメタノール／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）により精製を行い、工程Ａの表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９〜６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜５．０３（ｍ，５Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．９０〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５５８．２（Ｍ＋２３）；実測値：５５８．２。
【０３１８】
実施例１７の表題化合物を、実施例１７、工程Ａの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈの手順に従うことによって製造した。
【０３１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、５．９０〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜４．１７（ｍ，７Ｈ）、３．５０〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．５０（ｍ，６Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６６〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．６４（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．９１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５５０．３（Ｍ＋１）；実測値：５５０．２。
【０３２０】
（実施例１８）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３２１】
【化８３】
2015516968.tif 000090
【０３２２】
表題化合物を、実施例１７、工程Ａに記載されている手順に従って、次いでこの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈに記載されている手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物と１−メチルイミダゾールとの反応から調製した。
【０３２３】
Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５５０．３（Ｍ＋１）；実測値：５５０．２。
【０３２４】
（実施例１９）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（チアゾール−２−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３２５】
【化８４】
2015516968.tif 000091
【０３２６】
表題化合物を、実施例１７、工程Ａに記載されている手順に従って、次いでこの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈに記載されている手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物とチアゾールとの反応から調製した。
【０３２７】
Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５５３．３（Ｍ＋１）；実測値：５５３．３。
【０３２８】
（実施例２０）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３２９】
【化８５】
2015516968.tif 000092
【０３３０】
工程Ａ
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）酢酸
【０３３１】
【化８６】
2015516968.tif 000093
【０３３２】
アセトン（１０ｍＬ）中、実施例１、工程Ｄの生成物（５０８ｍｇ、１．１２ミリモル、１当量）の溶液に、０℃にて、Ｊｏｎｅｓ酸化溶液（０．４６ｍＬ、１．２３ミリモル、１．１当量）を加えた。２時間後、水を加え、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、工程Ａの生成物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：４９２．２（Ｍ＋２３）；実測値：４９２．１。
【０３３３】
工程Ｂ
メチル２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）アセテート
【０３３４】
【化８７】
2015516968.tif 000094
【０３３５】
メタノール（２０ｍＬ）中、工程Ａの生成物（４３６ｍｇ、０．８４ミリモル、１当量）の溶液に、黄色が持続するまで、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液の５ｍＬ、１０ミリモル、１１．９当量）を加えた。この黄色溶液を濃縮した。４０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（２４ｇのカラム）による精製を行い、工程Ｂの生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３〜４．８３（ｍ，３Ｈ）、４．０７〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：５０６．２（Ｍ＋２３）；実測値：５０６．２。
【０３３６】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０３３７】
【化８８】
2015516968.tif 000095
【０３３８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、塩化メチルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中３Ｍ溶液の２．６２ｍＬ、７．８６ミリモル、２０当量）に、０℃にてアルゴン下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（１９０ｍｇ、０．３９ミリモル、１当量）の溶液を、３０分間にわたって滴加した。３０分後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（１２ｇのカラム）による精製を行い、工程Ｃの生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０〜４．９６（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．４９（ｍ，９Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５０６．２（Ｍ＋２３）；実測値：５０６．２。
【０３３９】
実施例２０の表題化合物を、工程Ｃの生成物を使用して、実施例１、工程Ｅ〜Ｈに記載されている手順に従うことによって製造した。
【０３４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．１６〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４９８．２（Ｍ＋１）；実測値：４９８．２。
【０３４１】
（実施例２１）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
【０３４２】
【化８９】
2015516968.tif 000096
【０３４３】
実施例２１の表題化合物を、実施例２０、工程Ａの生成物を使用し、実施例１、工程Ｅ〜Ｈに記載されている手順に従って製造した。
【０３４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）、３．４７〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２３〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．７６（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：４８４．２（Ｍ＋１）；実測値：４８４．２。
【０３４５】
（実施例２２）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０３４６】
【化９０】
2015516968.tif 000097
【０３４７】
工程Ａ
Ｓ−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）エチル）エタンチオエート
【０３４８】
【化９１】
2015516968.tif 000098
【０３４９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、実施例１、工程Ｄ（１９５０ｍｇ、３．９８ミリモル、１当量）の溶液に、室温にてＡｒ下で、トリフェニルホスフィン（２．０９ｇ、７．９６ミリモル、２当量）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５５ｍＬ、７．９６ミリモル、２当量）及びチオ酢酸（０．５９ｍＬ、７．９６ミリモル、２当量）を加えた。２時間後、水及び飽和ＮａＨＣＯ3を加え、水溶液をエーテルで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。３０〜６０％のＥｔＡＯｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（８０ｇのカラム）により精製を行って、工程Ａの生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５〜４．９４（ｍ，３Ｈ）、４．６４〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：５３６．２（Ｍ＋２３）；実測値：５３６．２。
【０３５０】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メルカプトエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０３５１】
【化９２】
2015516968.tif 000099
【０３５２】
メタノール（１００ｍＬ）中、工程Ａの生成物（１．７４ｇ、３．３９ミリモル、１当量）の溶液に、室温にてアルゴン（脱気した）下で、添加前にその溶液中で泡立たせることにより脱気した０．２Ｎ  ＮａＯＨ（８５ｍＬ、８５ミリモル、５当量）を加えた。２時間後、メタノールを濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌを溶液が酸性になるまで加え、この水溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、工程Ｂの生成物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４９４．２（Ｍ＋２３）；実測値：４９４．１。
【０３５３】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバメート
【０３５４】
【化９３】
2015516968.tif 000100
【０３５５】
ベンゼン（３００ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（１．２５ｇ、２．６５ミリモル、１当量）の溶液に、室温にてアルゴン（脱気した）下で、ＡＩＮ（４３５ｍｇ、２．６５ミリモル、１当量）を加え、溶液を８５℃に３日間にわたって加熱し、その後濃縮した。２５〜６０〜１００％のＥｔＡＯｃ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製を行って、工程Ｃの生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．９０（ｍ，３Ｈ）、４．２３〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．３８（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４９４．２（Ｍ＋２３）；実測値：４９４．１。
【０３５６】
実施例２２の表題化合物を、実施例２２、工程Ｃの生成物を使用して、実施例１、工程Ｇ及びＨに記載されている手順に従って製造した。
【０３５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、４．７３〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．６１〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０５〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：４８６．２（Ｍ＋１）；実測値：４８６．２。
【０３５８】
（実施例２３）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０３５９】
【化９４】
2015516968.tif 000101
【０３６０】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，７Ｓ）−１−オキソ−２−オキサスピロ［４．４］ノン−８−エン−７−イル）カルバメート
【０３６１】
【化９５】
2015516968.tif 000102
【０３６２】
頭上機械的攪拌器、２Ｌの追加の漏斗及び窒素入口を備える１２Ｌの３つ首丸底フラスコに、実施例１、工程Ａの生成物（１１４９ｇ、２．８７５モル、１当量）及びＴＨＦ（５．７５Ｌ）を充填した。追加の漏斗を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．８７５Ｌ、２．８７５モル、１当量）で充填し、この溶液をおよそ１時間にわたって滴加した。温度を１７〜２１℃に上昇させたところ、反応物は最終的に透明になった。反応物を室温で１時間攪拌し、反応が完了したことをＴＬＣ及びＨＰＬＣにより確認した。反応物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で充填した２２Ｌの分液フラスコに注ぎ、有機層を食塩水（２Ｌ）で洗浄した。有機層を追加の食塩水（３×２Ｌ）で洗浄し、これら水性フラクションを廃棄した。ヘプタン（４Ｌ）を加え、有機層を水（３×２Ｌ）、食塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、透明な有機層を、ｎ−Ｂｕ4ＮＸの除去についてＮＭＲにより確認した。有機層を４５℃で７５０ｍＬまで蒸発させて（このとき、溶液は濁った）、ヘプタン（８００ｍＬ）を加え、この時点で白色固体の結晶が生じた。更なるヘプタン（３００ｍＬ）を加え、この混合物を、ロータリーエバポレーター槽で４０℃、１０分間攪拌した。氷を槽に加え、この懸濁液を１３℃で１０分間攪拌した。固体をブフナー漏斗で濾過し、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、工程Ａの生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４についての計算値：２７６．１（Ｍ＋２３）；実測値：２７６．１。
【０３６３】
工程Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０３６４】
【化９６】
2015516968.tif 000103
【０３６５】
機械的攪拌器、温度プローブ及び窒素入口を備えるクライゼンアダプタ、並びにＮ2入口を装備する５Ｌの３つ首丸底フラスコを、使用前に窒素で２時間にわたってパージした。工程Ａの生成物（２５５．９ｇ、１．０１モル、１当量）及びＭｅＯＨ（２Ｌ）を加え、溶液を氷浴中で２℃まで冷却した。ＮａＢＨ4（７５ｇ、１．９８モル、２当量）を、およそ５つの等量部分で加えた（温度が６℃に戻る前に、温度が１７°Ｃまで上昇し、この時点で次の部分を加えた）。この添加は、およそ２．５時間を要し、反応の完了を、最後の添加後ＨＰＬＣで確認した。反応物を、７℃でＮＨ4Ｃｌ水溶液（飽和溶液、１Ｌ）の添加により反応停止させ、ここで温度は約１０℃に上昇した。白濁混合物をロータリーエバポレーターで約１Ｌまで濃縮し（４５℃の浴中）、この時点でいくらかの液体を含む白色固体が生じた。この混合物を、水及びＥｔＯＡｃ（各１Ｌ）で希釈し、分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、セライトに通して濾過し、５５℃の温浴温度で蒸発させて、工程Ｂの生成物を粘稠な油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．６５〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４についての計算値：２８０．２（Ｍ＋２３）；実測値：２８０．２。
【０３６６】
工程Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−６−（フェニルセラニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）カルバメート
【０３６７】
【化９７】
2015516968.tif 000104
【０３６８】
機械的攪拌器、窒素入口及び温度プローブを備えるクライゼンアダプタ、並びに窒素入口を装備する１２Ｌの３つ首丸底フラスコに、工程Ｂの生成物（３８２ｇ、１．２６モル、１当量）及びＣＨ2Ｃｌ2（６．５Ｌ）を充填した。Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミド（４１９ｇ、１．３９モル、１．１当量）を加え、続いてＢＦ3エーテル化合物（１６ｍＬ、０．１２６モル、０．１当量）を、メスシリンダーで直接加えた。反応温度は、１０分以内に１５℃〜２４℃に徐々に上昇し、反応は薄紅色の沈殿物を形成した。１０分後に、反応物は白色沈殿物を伴い粘稠になり、温度が下降し始めた。反応をＨＰＬＣでチェックし、反応が完了したことを確認した。反応物をセライトに通して濾過し（フタルイミド不純物を除去する）、ろ塊をＣＨ2Ｃｌ2（７５０ｍＬ）で、ろ液がもはや橙色でなくなるまで洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、２×１３５０ｍＬ）、食塩水（２×１Ｌ）で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。［セカンドランを、同一の条件下で、工程Ｂの生成物３８２ｇで行い、これを仕上げ、この時点で合わせた］。約３Ｌの有機層が存在して、これにトルエン（３Ｌ、およそ４ｍＬ／ｇ出発物質）を加え、蒸発を続けた。トルエン添加後すぐに、結晶化が生じた。２０Ｌの丸底フラスコを加熱炉棚に移し、内容物を、固体が溶解するまで８０℃に加熱した。フラスコをロータリーエバポレーターに戻し、基準物質を結晶化のシードとして用いて、生成物が結晶化を開始するまで、フラスコを攪拌した（加熱なし）。氷を浴に加え、フラスコの内容物を１５℃（外部温度）で３０分間攪拌した。生成物を濾過し、氷冷トルエンで洗浄し、１時間空気乾燥して、工程Ｃの生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、３．８６〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４Ｓｅについての計算値：４３６．１（Ｍ＋２３）；実測値：４３６．１。
【０３６９】
工程Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）カルバメート
【０３７０】
【化９８】
2015516968.tif 000105
【０３７１】
機械的攪拌器、加熱炉棚、温度プローブ、窒素入口、及び環流冷却器を装備した２２Ｌの４つ首丸底フラスコを、使用前３０分間窒素でパージした。工程Ｃの生成物（６０３．５ｇ、１．４６ミリモル、１当量）、ＡＩＢＮ（２４１ｇ、１．４６モル、１当量）、トリス（トリメチルシリル）シラン（９１０ｍＬ、２．９３モル、２当量）及びトルエン（１６．３Ｌ）を加え、この懸濁液を、懸濁液中に２０分間窒素パージすることにより脱気した。反応物を８０〜８３℃に１時間加熱し、その後、加熱を停止し、反応物を１２〜１８時間にわたって室温に冷やした。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した。反応物をバイオテージ乾燥５ｋｇカラムに直接注ぎ、これをヘプタン中５０％  ＥｔＯＡｃ  １６Ｌ、続いてＥｔＯＡｃ  ３２Ｌで溶出し、金色の粘稠な油状物の工程Ｄの生成物を得て、これは静置するとゆっくりと結晶化した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．４６（ｂｒｄ．ｓ．，１Ｈ）、４．０７〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４についての計算値：２０２．２（Ｍ−５５）；実測値：２０２．２。
【０３７２】
工程Ｅ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−カルボン酸
【０３７３】
【化９９】
2015516968.tif 000106
【０３７４】
機械的攪拌器、窒素入口、窒素出口を備える１Ｌの追加の漏斗、温度プローブ、及び冷却用外部浴を装備した２２Ｌの４つ首丸底フラスコを、窒素で一晩パージした。工程Ｄの生成物（４．２６ｇ、１．５７モル）及びアセトン（８．１Ｌ）の溶液を加え、フラスコを７℃に冷却し、追加の漏斗を、Ｊｏｎｅｓ試薬（７１０ｍＬ）で充填した。温度を７〜９℃に保持しながら、酸化剤を１時間２０分にわたって滴加した。最初の２００ｍＬを添加した後に、緑色の玉が形成し、これが攪拌を非常に難しくした。酸化剤の約１／２を添加した後に、ＬＣＭＳを行って反応を追跡した。添加の終わりに、オリーブの緑色の懸濁液が、かすかな赤色（Ｊｏｎｅｓの過剰量）を伴って生じた。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間攪拌し、その後反応が完了したことを確認した。イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）を加え、反応物を２５分間攪拌し、水（８００ｍＬ）を加え、これが、緑色塊をアセトン／水層から良好に分離させた。水／アセトンを、デカントし、蒸発させた。緑色塊を、水（１．５Ｌ）中に溶解し、分液漏斗に移し、ＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）で抽出した。水層をＴＬＣでチェックし、生成物を含まないことを確認したので、これを廃棄した。有機抽出物は、後で合わせるために保存した。緑色の水／アセトン濃縮物を、溶液が濁って見えるまで、約５〜７Ｌまで蒸発させた。濃縮物を分液漏斗に移し、ＣＨ2Ｃｌ2（１×３Ｌ、３×１Ｌ）で抽出し、水層を各抽出後に生成物の存在についてチェックした。合わせた抽出物を、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、これがひどい乳濁物を生じた。この乳濁物を、水及びＥｔＯＡｃ（およそ５００ｍＬ）の添加によって分解した。有機層を乾燥したが（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過中に一部の水が通りすぎたために、それほど有効ではなかった。蒸発の終点付近で、蒸留速度が低下し、粘稠な黄色油状物が生じた。ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）をるつぼに添加し、ロータリーエバポレーター浴を５０℃に温め、内容物を基準物質でシードした。微細な白色固体が１０分以内ほどでゆっくりと形成した。２度目のシーディングを行い、５０℃で更に１０分攪拌を続けた。結晶化を視覚的に検出し、温浴を排水し、氷で満たし、フラスコを０℃で３０分間攪拌したところ、粘稠な白色固体を生じた。この固体を濾過し、氷冷ＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、固体を一晩空気乾燥した。工程Ｅの生成物を、白色の自由流出固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：４．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｔｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ５についての計算値：２９４．１（Ｍ＋２３）；実測値：２９４．１。
【０３７５】
工程Ｆ
（ベンジル４−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３７６】
【化１００】
2015516968.tif 000107
【０３７７】
工程Ｆの生成物を、実施例１、工程Ｃの手順に従って、工程Ｅの生成物とベンジルピペラジン−１−カルボキシレートとの反応から調製した。Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ６についての計算値：４９６．２（Ｍ＋２３）；実測値：４９６．０。
【０３７８】
工程Ｇ
（ベンジル４−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−アミノヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３７９】
【化１０１】
2015516968.tif 000108
【０３８０】
工程Ｇの生成物を、実施例１、工程Ｇの手順に従って、工程Ｆの生成物の反応から調製した。Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４についての計算値：３７４．２（Ｍ＋１）；実測値：３７４．０。
【０３８１】
工程Ｈ
（ベンジル４−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３８２】
【化１０２】
2015516968.tif 000109
【０３８３】
工程Ｈの生成物を、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、工程Ｇの生成物と（Ｒ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体１）との反応から調製した。Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ６についての計算値：４８８．３（Ｍ＋１）；実測値：４８８．１。
【０３８４】
工程Ｉ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
【０３８５】
【化１０３】
2015516968.tif 000110
【０３８６】
エーテル（１０ｍＬ）中、工程Ｈの生成物（４０５ｍｇ、０．８３ミリモル、１当量）及び５％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の溶液を、室温にて、水素ガスのバルーン下に一晩配置した。懸濁液をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して、工程Ｉの生成物をガム状物として得た。Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての計算値：３５４．２（Ｍ＋１）；実測値：３５４．２。
【０３８７】
工程Ｊ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０３８８】
【化１０４】
2015516968.tif 000111
【０３８９】
１０：１のジオキサン／ＤＭＳＯの混合物（１ｍＬ）中、工程Ｉの生成物（４０ｍｇ、０．１１ミリモル、１当量）、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ミリモル、３当量）及び２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０４ｍＬ、０．３４ミリモル、３当量）の溶液を、バイアル中でアルゴン下において、１００℃に一晩加熱した。水を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。５〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（４ｇのカラム）により精製を行って、実施例２３の表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１〜４．００（ｍ，１３Ｈ）、３．３６〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５００．２（Ｍ＋１）；実測値：５００．３。
【０３９０】
（実施例２４）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０３９１】
【化１０５】
2015516968.tif 000112
【０３９２】
実施例２４の表題化合物を、実施例２３、工程Ｉの生成物を使用して、実施例２３、工程Ｊに記載されてる手順に従って２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させて製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｑｄ，Ｊ＝７．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．８８（ｍ，１０Ｈ）、３．３７〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４９９．３（Ｍ＋１）；実測値：４９９．４。
【０３９３】
（実施例２５）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
【０３９４】
【化１０６】
2015516968.tif 000113
【０３９５】
実施例２５の表題化合物を、実施例２３、工程Ｅの生成物を使用して、実施例２３、工程Ｆに記載されている手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンと反応させて、次いで実施例２３、工程Ｇ〜Ｊに記載されている手順に従って製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜５．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．７９（ｍ，５Ｈ）、３．２２〜３．４８（ｍ，７Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２〜２．３０（ｍ，７Ｈ）、１．４０〜１．８２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５１２．２（Ｍ＋１）；実測値：５１２．３。
【０３９６】
（実施例２６）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
【０３９７】
【化１０７】
2015516968.tif 000114
【０３９８】
実施例２６の表題化合物を、実施例２３、工程Ｅの生成物を使用して、実施例２３、工程Ｆに記載されている手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンと反応させて、次いで、実施例２３、工程Ｇ〜Ｉに記載されている手順に従って、次いで実施例２３、工程Ｊに記載されている手順に従って、この生成物と２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させることによって製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜５．１８（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．５９（ｍ，１０Ｈ）、２．５３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．２９（ｍ，７Ｈ）、１．４４〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：５１１．３（Ｍ＋１）；実測値：５１１．２。
【０３９９】
（実施例２７）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
【０４００】
【化１０８】
2015516968.tif 000115
【０４０１】
表題化合物を、実施例２３、工程Ｅの生成物を使用して、実施例２３、工程Ｆに記載されている手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンと反応させて、次いで、実施例２３、工程Ｇ〜Ｉに記載されている手順に従って、次いで実施例２３、工程Ｊに記載されている手順に従って、この生成物と４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させることによって製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２７〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２４〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．２５〜５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜５．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．２３〜３．５６（ｍ，９Ｈ）、２．５５〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．３５（ｍ，７Ｈ）、１．３５〜１．８２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５１２．２（Ｍ＋１）；実測値：５１２．２。
【０４０２】
（実施例２８）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【０４０３】
【化１０９】
2015516968.tif 000116
【０４０４】
表題化合物を、実施例２３、工程Ｉの生成物を使用して、実施例２３、工程Ｊに記載されている手順に従って、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンと反応させることによって製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．９０（ｍ，１０Ｈ）、３．３６〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５００．２（Ｍ＋１）；実測値：５００．２。
【０４０５】
（実施例２９）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメトキシ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０４０６】
【化１１０】
2015516968.tif 000117
【０４０７】
表題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載されている手順に従って、次いで実施例１、工程Ｇ及びＨに記載されている手順に従って、実施例２３、工程Ｅの生成物と３−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンとの反応から調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．７８〜４．１６（ｍ，５Ｈ）、３．４８〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．４６（ｍ，６Ｈ）、３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７〜２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．５３〜１．８８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：４８６．２（Ｍ＋１）；実測値：４８６．１。
【０４０８】
（実施例３０）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンコハク酸塩
【０４０９】
【化１１１】
2015516968.tif 000118
【０４１０】
工程Ａ
（１Ｒ，４Ｓ）−メチル４−アミノシクロペント−２−エンカルボキシレート塩酸塩
【０４１１】
【化１１２】
2015516968.tif 000119
【０４１２】
ＭｅＯＨ（２．２Ｌ）中、（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（７２５ｇ、６．６４モル）の溶液を氷浴中で攪拌して０℃にした。塩化チオニル（２９０ｍＬ、３．９９モル）を、１３℃以下に温度を保持しながら、２．２５時間にわたって滴加した。この反応物を８℃で２時間攪拌した。酢酸イソプロピル（１６．３Ｌ）を加え、このスラリーを１時間攪拌した。固体をブフナー漏斗で濾過し、酢酸イソプロピル（およそ１Ｌ）で洗浄し、固体を一晩空気乾燥して、灰白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝８．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、５．９９〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５６〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０４１３】
工程Ｂ
（１Ｒ，４Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペント−２−エンカルボキシレート
【０４１４】
【化１１３】
2015516968.tif 000120
【０４１５】
工程Ａの生成物（５５１ｇ、３．１０モル）、ＣＨ2Ｃｌ2（１５．５Ｌ）、及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６８４ｇ、３．１０モル）の溶液を、氷浴を用いて攪拌して２℃にした。トリエチルアミン（４３５ｍＬ、３．１２モル）を、３℃を超えない速度で１時間５分にわたって添加した。反応物を２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃとヘプタンの混合物中で懸濁させて、固体をシリカゲルに通して濾過し、追加のヘプタン中ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を蒸発させ、工程Ｂの生成物を褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ＝５．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，１０Ｈ）。
【０４１６】
工程Ｃ
（１，１−ジメチルエチル）（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン
【０４１７】
【化１１４】
2015516968.tif 000121
【０４１８】
ヨードエタノール（２．６８ｋｇ、１５．４モル）、ＣＨ2Ｃｌ2（１２Ｌ）及びイミダゾール（１．５５６ｋｇ、２２．６３モル）を氷浴中で冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（２．５Ｌ）中、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．５３６ｋｇ、１６．３２モル）の溶液を、２時間にわたってこの反応物に加えた。得られた白色懸濁液を、１８時間にわたって室温に温めた。水及び食塩水で洗浄することにより、反応物を仕上げた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、工程Ｃの生成物を淡黄色油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．７７〜０．８９（ｍ，１０Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０４１９】
工程Ｄ
（１Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロペント−２−エンカルボキシレート
【０４２０】
【化１１５】
2015516968.tif 000122
【０４２１】
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、６．９７Ｌ、６．９７モル）（−７０℃）に、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（７６３．５ｇ、３．１６モル）の溶液を、温度を−６８℃以下に保持しながら、２時間にわたって加えた。得られた溶液を−６８℃にて４５分間攪拌した。ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、工程Ｃの生成物（１．２６７ｋｇ、４．４２６モル）の溶液を、およそ−６６℃の温度を維持しながら、１時間５０分にわたって加えた。反応物を、およそ−６６℃にて４５分間撹拌した。反応物を−１５℃まで温め、ＨＣｌ水溶液及び氷の添加によって仕上げた。混合物をトルエンで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機層を濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡの混合物を用いてシリカゲル上で精製し、工程Ｄの生成物を透明油状物として得た。1Ｈ  ＭＮＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝５．６９〜５．８６（ｍ，２Ｈ）、４．７９〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、０．７８〜０．９１（ｍ，１３Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０４２２】
工程Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ，７Ｓ）−１−オキソ−２−オキサスピロ［４．４］ノン−８−エン−７−イルカルバメート
【０４２３】
【化１１６】
2015516968.tif 000123
【０４２４】
ＴＨＦ（５．７５Ｌ）中、工程Ｄの生成物（１１４９ｇ、２．８７５モル）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８７５Ｌ）をおよそ１時間にわたって加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ヘプタンで希釈し、有機層を水及び食塩水で更に洗浄した。有機層を蒸発させて、結晶化した生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄して、工程Ｅの生成物を白色固体として得た。1Ｈ  ＭＮＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝５．８６〜５．９８（ｍ，３Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、５．０３〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．７６〜４．８７（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ）、２．０８〜２．３１（ｍ，８Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，２５Ｈ）。
【０４２５】
工程Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバメート
【０４２６】
【化１１７】
2015516968.tif 000124
【０４２７】
２℃に冷やした工程Ｅの生成物（２５５．９ｇ、１．０１モル）とＭｅＯＨ（２Ｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（７５ｇ）を、およそ２．５時間にわたって加えた。反応を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させ、減圧下で濃縮し、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。各層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、工程Ｆの生成物を粘稠な油状物として得た。1Ｈ  ＭＮＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝５．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１．６，６．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５２〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４２８】
工程Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモ−３ａ−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルカルバメート
【０４２９】
【化１１８】
2015516968.tif 000125
【０４３０】
ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）中、工程Ｆの生成物（３４３．６０ｇ）の冷却溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３７．６０ｇ）を加え、その後室温で１８時間攪拌した。この混合物に、水（５ｍＬ）を加え、反応物を３０分にわたり６０℃まで加熱した。反応物を濾過し、ろ液を、有機層が過酸化物に対して陰性になるまで、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０％）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、反応物を減圧下で濃縮した。濃縮の終点付近で、ヘプタン（１．２Ｌ）を加え、生成物を濾過により回収して、工程Ｇの生成物を得た。1Ｈ  ＭＮＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝４．７８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．７７（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｔ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４３１】
工程Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルカルバメート
【０４３２】
【化１１９】
2015516968.tif 000126
【０４３３】
ＥｔＯＡｃ（８３０ｍＬ）中、工程Ｇの生成物（８３ｇ、０．２４５モル）、Ｃ上１０％  Ｐｄ（１２．５ｇ）、トリエチルアミン（６９ｍＬ、０．４９モル、２当量）の溶液を、ＰＡＡＲ水素添加装置上で、圧力が一定のままになるまで、４０ｐｓｉで３．５時間振盪した。反応物をセライトで濾過し、ろ塊を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、回収したろ液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、工程Ｈの生成物を得た。1Ｈ  ＭＮＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝４．６０〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，１１Ｈ）。
【０４３４】
工程Ｉ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−カルボン酸
【０４３５】
【化１２０】
2015516968.tif 000127
【０４３６】
工程Ｈの生成物（４．２６ｇ、１．５７モル）及びアセトン（８．１Ｌ）の氷冷溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（７１０ｍＬ）を１時間２０分にわたって加えた。得られた懸濁液を室温にて１時間攪拌し、その後イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２５分間攪拌した。水を加え、水／アセトンをデカント除去し、蒸発させた。不溶性物質を、水中に別個に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。緑色の水／アセトン濃縮物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、水及びｅｔＯＡｃで希釈し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を濾過し、濃縮して、生成物をＭｅＣＮから結晶化し、工程Ｉの生成物を、白色固体として濾過により単離した。1Ｈ  ＭＮＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ＝１２．３９〜１２．５９（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ５についての元素分析計算値：Ｃ、５７．５５；Ｈ、７．８０：Ｎ、５．１６。実測値：Ｃ、５７．３４；Ｈ、８．１８；Ｎ、５．０８ｍｐ：１４７．４〜１４９．１℃
【０４３７】
工程Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イルカルバメート
【０４３８】
【化１２１】
2015516968.tif 000128
【０４３９】
ＣＨ2Ｃｌ2中、工程Ｉの生成物（５９６．８ｇ、１．９１モル）の溶液に、ＥＤＣ（９８．５％純度、５５９ｇ、２．８７モル）及びＨＯＢｔ（４４９ｇ、３．２６モル）を加え、この懸濁液を室温にて１５分間攪拌した。３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２塩酸塩を加え、続いてＤＩＥＡ（１．７Ｌ、９．６５モル）を４５分間にわたって添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機層を除去し、水層を水で希釈し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を、１／２飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製して、工程Ｊの生成物を、オレンジ色発泡体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、５．００〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．６１〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４４０】
工程Ｋ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−アミノヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンジヒドロクロリド
【０４４１】
【化１２２】
2015516968.tif 000129
【０４４２】
ＭｅＯＨ中、工程Ｊの生成物（７７３ｇ、１．６１モル）及びＨＣｌ（およそ１．２５Ｍ、１４．２５Ｌ、１７．８１モル）の溶液を、６０℃に加熱し、激しい泡立ちが停止した後に、反応物を減圧下で濃縮した。イソプロピルアルコールを加え、内容物を乾燥状態近くまで蒸発させて、ヘプタンをこのフラスコに加えた。内容物を濾過し、いくらかのイソプロピルアルコール／ヘプタン（アドリブ）で洗浄し、固体を空気中で乾燥し、続いて真空オーブン内で乾燥し、工程Ｋの生成物をクリーム色固体として得た。ＮＭＲ及び元素分析による更なる分析用に、この生成物の少量試料を、１，２−ジクロロエタン／３Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を用いて遊離塩基に変換した。Ｃ17Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ2ｘ１．６Ｈ2Ｏについての元素分析計算値：Ｃ、５３．１４；Ｈ、６．０９；Ｆ、１４．８３；Ｎ、１０．９３；Ｈ2Ｏ＝７．５０。実測値：Ｃ、５２．３０；Ｈ、５．７８；Ｆ、１４．６２；Ｎ、１０．５１；ＫＦ＝７．２８。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．７１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６２〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０４４３】
工程Ｌ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０４４４】
【化１２３】
2015516968.tif 000130
【０４４５】
１，２−ジクロロエタン／ＣＨ2Ｃｌ2（およそ１０ｌ）中、工程Ｋの生成物（遊離塩基）（６１９．７ｇ、１．７４モル）の混合物に、酢酸（氷酢酸、１８０ｍＬ）を加え、混合物を１６℃に冷やした。固体Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（４６３ｇ、２．１８モル）を加え、懸濁液を５〜１０分間攪拌した。１，２−ジクロロエタン（１．７５Ｌ）中、（Ｒ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体に記載されているように調製されたもの、１，２１３ｇ、１．６３モル）の溶液を、２０分間にわたって添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。追加の酢酸、（Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２８ｇ）及びＮａ（ＡｃＯ）3ＢＨを、ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで添加した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止させ、有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。精製を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ3）を用いるクロマトグラフィーによって行った。回収された異性体富化物を、ヘプタン／ＥｔＯＨ／イソプロピルアルコールの混合物を使用するキラルパックＡＤカラムで、キラルクロマトグラフィーを用いて更に精製し、工程Ｌの生成物を得た。
【０４４６】
1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、１．９９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．８６（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値：４７０．２（Ｍ＋１）；実測値：４７０．１。
【０４４７】
工程Ｍ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンコハク酸塩
【０４４８】
【化１２４】
2015516968.tif 000131
【０４４９】
ＭｅＯＨ（６Ｌ）中、実施例３０、工程Ｌ（６０８ｇ、１．１８モル）の溶液を、溶解するまで４０℃に温めた。コハク酸（１４１．９ｇ、１．２０モル）を加え、懸濁液を５０℃に温め、これによって、全てを溶解させた。Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０チャコール（８０ｇ）を加え、内容物を２０分間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（すなわち、コハク酸塩）を非晶質発泡体として得た。得られた発泡体を、ＭＩＢＫ（５Ｌ、脱気済み）中で環流にて完全に溶解し、加熱を停止し、溶液を冷やした。この溶液を、実施例５２で記載されるように調製された結晶性物質を１０４℃でシードし、溶液を４時間にわたって３８℃に冷やした。懸濁液を４℃に冷やし、濾過し、氷冷した１００ｍＬのＭＩＢＫで洗浄し、固体を陽圧の窒素ストリーム（遮光された）下で一晩乾燥させた。いくらか軽く粉砕後、工程Ｍの生成物を白色固体として回収した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０４〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．１８〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．７４〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．５８（ｍ，８Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ８ｘ０．２Ｈ2Ｏについての元素分析計算値：Ｃ、５４．８５；Ｈ、６．２１；Ｆ、９．６４；Ｎ、７．１１；ＫＦ、０．６１；実測値：Ｃ、５５．１７；Ｈ、６．０７；Ｆ、９．９９；Ｎ、７．１１；ＫＦ、０．６４。
【０４５０】
（実施例３１）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０４５１】
【化１２５】
2015516968.tif 000132
【０４５２】
工程Ａ
１−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジン−４−オン
【０４５３】
【化１２６】
2015516968.tif 000133
【０４５４】
メタノール（７０ｍＬ）中、炭酸ナトリウム（２．２ｇ、２０．７ミリモル、５当量）の懸濁液に、６０℃で、メタノール（３５ｍＬ）中、実施例１、工程Ｇの生成物（１．７７ｇ、４．１４ミリモル、１．１当量）の溶液、メタノール（３５ｍＬ）中、１，５−ジクロロペンタン−３−オン（０．７４ｇ、４．５５ミリモル、１．１当量）の溶液を同時に、１時間にわたって添加した。６０℃で１時間攪拌後、懸濁液を室温に冷やし、水を加え、メタノールを濃縮し、水溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーによる精製を行い、工程Ａの表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：４３８．２（Ｍ＋１）；実測値：４３８．２。
【０４５５】
工程Ｂ
１−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０４５６】
【化１２７】
2015516968.tif 000134
【０４５７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、工程Ａの生成物（１．０６ｇ、２．４２ミリモル、１当量）に、−７８℃にて、Ｎ2下で、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ溶液の６．８ｍＬ、３．３９ミリモル、１．４当量）を加えると、この溶液は紫色に変化した。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１．２１ｇ、３．３９ミリモル、１．４当量）の溶液を加え、黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、水溶液を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。３〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）による精製で、工程Ｂの表題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５７０．１（Ｍ＋１）；実測値：５７０．０。
【０４５８】
工程Ｃ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０４５９】
【化１２８】
2015516968.tif 000135
【０４６０】
ジメトキシエタン（１ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．０９ミリモル、１当量）、フェニルホウ素酸（２２ｍｇ、０．１８ミリモル、２当量）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１０ｍｇ、０．００９ミリモル、０．１当量）及び２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（０．１ｍＬ）の溶液を、Ｎ2下で、スクリュトップバイアル瓶中で、一晩８０℃に温めた。この溶液を室温まで冷却し、更に濃縮した。５０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（４ｇ）による精製で、工程Ｃの表題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：４９８．２（Ｍ＋１）；実測値：４９８．３。
【０４６１】
工程Ｄ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０４６２】
【化１２９】
2015516968.tif 000136
【０４６３】
エタノール（３ｍＬ）中、工程Ｄの生成物（２４ｍｇ、０．０４６ミリモル、１当量）及び５％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を、水素ガスのバルーン下に一晩配置した。この溶液をセライトに通して濾過し、濃縮した。２〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（４ｇ）による精製で、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．４５〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６５〜１．８９（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：５００．２（Ｍ＋１）；実測値：５００．３。
【０４６４】
（実施例３２）
３−（１−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジン−４−イル）安息香酸
【０４６５】
【化１３０】
2015516968.tif 000137
【０４６６】
実施例３２の表題化合物を、実施例３１、工程Ｂの生成物を使用して、実施例３１、工程Ｃに記載されている手順に従って、３−カルボキシフェニルホウ素酸と反応させて、次いで実施例３１、工程Ｄに記載されている手順に従うことにより製造した。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５４４．２（Ｍ＋１）；実測値：５４４．０。
【０４６７】
（実施例３３）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０４６８】
【化１３１】
2015516968.tif 000138
【０４６９】
実施例３３の表題化合物を、実施例３１、工程Ｂの生成物を使用して、実施例３１、工程Ｃに記載されている手順に従って、３−メトキシフェニルホウ素酸と反応させて、次いで、実施例３１、工程Ｄに記載されている手順に従うことにより製造した。
【０４７０】
Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：５３０．３（Ｍ＋１）；実測値：５３０．３。
【０４７１】
（実施例３４）
４−（１−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジン−４−イル）安息香酸
【０４７２】
【化１３２】
2015516968.tif 000139
【０４７３】
実施例３４の表題化合物を、実施例３１、工程Ｂの生成物を使用して、実施例３１、工程Ｃに記載されている手順に従って、４−ベンジルオキシカルボニルフェニルホウ素酸と反応させて、次いで実施例３１、工程Ｄに記載されている手順に従うことにより製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．８８（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０９〜７．２１（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６３〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．３４〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、１．８４〜２．２０（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５４４．２（Ｍ＋１）；実測値：５４４．２。
【０４７４】
（実施例３５）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）メタノン
【０４７５】
【化１３３】
2015516968.tif 000140
【０４７６】
工程Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）カルバメート
【０４７７】
【化１３４】
2015516968.tif 000141
【０４７８】
工程Ａの生成物を、実施例１、工程Ｃの手順に従って、実施例２３、工程Ｅの生成物と、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０、１、１４の手順により調製された（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンとの反応から調製した。Ｃ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：５２３．２（Ｍ＋２３）；実測値：５２３．２。
【０４７９】
工程Ｂ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−カルボキサミド２塩酸塩
【０４８０】
【化１３５】
2015516968.tif 000142
【０４８１】
メタノール（６０ｍＬ）中、工程Ａの生成物（１１，０７ｇ、２０．５７ミリモル、１当量）の溶液及びメタノール中ＨＣｌの溶液（１．２５Ｍ溶液の８２ｍＬ、１０３ミリモル、５当量）を２．５日間にわたって５５℃に加熱した。この溶液を濃縮し、工程Ｂの生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：３４５．１（Ｍ＋１）；実測値：３４５．３。
【０４８２】
工程Ｃ
（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−カルボキサミド
【０４８３】
【化１３６】
2015516968.tif 000143
【０４８４】
クロロホルム（１５０ｍＬ）中、工程Ｂの生成物（８．５８ｇ、１８．７４ミリモル、１当量）、無水フタル酸（５．５５ｇ、３７．５ミリモル、２当量）及びＤＩＥＡ（１１．３ｍＬ、５５．６ミリモル、３．５当量）の溶液を、７０℃に２時間加熱した。溶液を室温に冷やし、カルボニルジイミダゾール（２．２４ｇ、１３．８２ミリモル、３当量）を加え、この溶液を２時間わたり６０℃に加熱した。溶液を室温に冷やし、１Ｎ  ＨＣｌを加え、水溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。３０〜８０％のＥＡ／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（２００ｇのカラム）による精製で、工程Ｃの生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：４７４．１（Ｍ＋１）；実測値：４７５．１。
【０４８５】
工程Ｄ
２−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０４８６】
【化１３７】
2015516968.tif 000144
【０４８７】
トルエン（３００ｍＬ）中、工程Ｃの生成物（７．９７ｇ、１５．５ミリモル、１当量）、パラホルムアルデヒド（９．２８ｇ、３１０ミリモル、２０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（２．９４ｇ、１５．５ミリモル、１当量）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備したフラスコ中で、１８時間にわたって１３０℃に加熱した。この溶液を室温まで冷やし、濃縮した。２５〜６０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（２００ｇのカラム）による精製で、工程Ｄの生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：４８７．１（Ｍ＋１）；実測値：４８７．２。
【０４８８】
工程Ｅ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−アミノヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）メタノン
【０４８９】
【化１３８】
2015516968.tif 000145
【０４９０】
エタノール（６０ｍＬ）中、工程Ｄの生成物（５．３９ｇ、１１．１ミリモル、１当量）及びヒドラジン（７．１ｍＬ、２２２ミリモル、２０当量）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。白色固体を濾過し、メタノール及びＤＣＭで洗浄し、ろ液を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、水溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、工程Ｅの生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：３５７．１（Ｍ＋１）；実測値：３５７．３。
【０４９１】
工程Ｆ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）メタノン
【０４９２】
【化１３９】
2015516968.tif 000146
【０４９３】
表題化合物を、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、工程Ｅの生成物と（Ｒ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（中間体１）との反応から調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．９６〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８４〜４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３２〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．７８（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：４７１．２（Ｍ＋１）；実測値：４７１．２。
【０４９４】
（実施例３６）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）メタノン
【０４９５】
【化１４０】
2015516968.tif 000147
【０４９６】
表題化合物を、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、工程Ｅの生成物と（Ｓ）−３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンとの反応から調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５〜５．４９（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．４１（ｍ，６Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８，１Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１９（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：４７１．２（Ｍ＋１）；実測値：４７１．２。
【０４９７】
（実施例３７）
３−（１−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジン−４−イル）安息香酸
【０４９８】
【化１４１】
2015516968.tif 000148
【０４９９】
実施例３７の表題化合物を、実施例３１、工程Ａ及びＢに記載されている手順に従って、実施例３５、工程Ｅの生成物を使用して、次いで、実施例３１、工程Ｃに記載されている手順に従って、この生成物を３−ベンジルカルボニルフェニルホウ素酸と反応させて、次いで実施例３１、工程Ｄに記載されている手順に従うことにより製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６〜５．６６（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．２９〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．５９（ｍ，５Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄＪ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：５４５．２（Ｍ＋１）；実測値：５４５．２。
【０５００】
（実施例３８）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）メタノン
【０５０１】
【化１４２】
2015516968.tif 000149
【０５０２】
実施例３８の表題化合物を、実施例３１、工程Ａ〜Ｄに記載されている手順に従って、実施例３５、工程Ｅの生成物を使用することによって製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．３２〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１９〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．５３〜１．８９（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：５０１．２（Ｍ＋１）；実測値：５０１．２。
【０５０３】
（実施例３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−３ａ−（６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−カルボニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５０４】
【化１４３】
2015516968.tif 000150
【０５０５】
実施例３９の表題化合物を、実施例３１、工程Ａ及びＢに記載されている手順に従って、実施例３５、工程Ｅの生成物を使用し、次いで、実施例３１、工程Ｃに記載されている手順に従って、この生成物をＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−３−ホウ素酸と反応させて、次いで実施例３１、工程Ｄに記載されている手順に従うことによって製造した。Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値：５７２．３（Ｍ＋１）；実測値：５７２．３。
【０５０６】
（実施例４０）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（メチル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５０７】
【化１４４】
2015516968.tif 000151
【０５０８】
実施例４０の表題化合物を、実施例３０の生成物を使用して、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、ホルムアルデヒドと反応させることによって製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５５〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．５３（ｍ，５Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜２．２２（ｍ，６Ｈ）、１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４８４．２（Ｍ＋１）；実測値：４８４．２。
【０５０９】
（実施例４１）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（２−メトキシエチル）（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５１０】
【化１４５】
2015516968.tif 000152
【０５１１】
実施例４１の表題化合物を、実施例３０の生成物を使用して、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、メトキシアセトアルデヒドと反応させることによって製造した。Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：５２８．３（Ｍ＋１）；実測値：５２８．３。
【０５１２】
（実施例４２）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５１３】
【化１４６】
2015516968.tif 000153
【０５１４】
実施例４２の表題化合物を、実施例３０の生成物を使用し、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、４，７，１０，１３−テトラオキサテトラデカナールと反応させることによって製造した。Ｃ３３Ｈ５０Ｆ３Ｎ３Ｏ８についての計算値：６７４．４（Ｍ＋１）；実測値：６７４．４。
【０５１５】
（実施例４３）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（２−ヒドロキシエチル）（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５１６】
【化１４７】
2015516968.tif 000154
【０５１７】
工程Ａ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキソ）エチル）（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５１８】
【化１４８】
2015516968.tif 000155
【０５１９】
工程Ａの表題化合物を、実施例３０の生成物を使用して、実施例１、工程Ｈに記載されている手順に従って、ｔ−ブチルジメチルシロキシアセトアルデヒドと反応させることによって製造した。Ｃ３１Ｈ４８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓｉについての計算値：６２８．３（Ｍ＋１）；実測値：６２８．２。
【０５２０】
工程Ｂ
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（２−ヒドロキシエチル）（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５２１】
【化１４９】
2015516968.tif 000156
【０５２２】
1Ｎ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中、工程Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．３３ミリモル、１当量）の溶液を、１８時間にわたって９０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。３〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（１２ｇ）による精製で、実施例４３の表題化合物（６７ｍｇ、３８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜４．１０（ｍ，５Ｈ）、３．５６〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．５２（ｍ，７Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６６〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１３〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：５１４．３（Ｍ＋１）；実測値：５１４．３。
【０５２３】
（実施例４４）
（（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）−５−（（３−ヒドロキシプロピル）（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【０５２４】
【化１５０】
2015516968.tif 000157
【０５２５】
実施例４４の表題化合物を、実施例３０の生成物を使用し、実施例４３、工程Ａ及びＢに記載されている手順に従って、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールと反応させることによって製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜４．１０（ｍ，５Ｈ）、３．５８〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．３３〜３．４７（ｍ，５Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７０〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．７８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．７７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：５２８．３（Ｍ＋１）；実測値：５２８．３。
【０５２６】
（実施例４５）
インビトロ生物学的データ
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。
【０５２７】
これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。
【０５２８】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％  ＣＯ2雰囲気中で、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０6細胞数／ｍＬの間に維持した。
【０５２９】
９６ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））又は試験化合物のいずれかの存在下で、ＴＨＰ−１細胞を、０．５ｎＭ  125Ｉで標識したＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））と共に３０℃にて２時間にわたって培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を各ウェルに加えた。プレートは、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの場合の値）を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には１μＭの冷ＭＣＰ−１を使用した。
【０５３０】
表１は、本発明の試験化合物に関して得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ50値を列挙する。ここで、ＩＣ50値は特定の化合物に対しては得ることができず、阻害パーセントは２５μＭの試験濃度において提供された。
【０５３１】
【表６】
2015516968.tif 000158
【０５３２】
実施例１５、２９〜３１、３３、３５〜３７、３９、及び４０の化合物は、約５０ｎＭ未満のＣＣＲ２結合を有すると考えられ、実施例１４、２０、２２、及び２５の化合物は、約５０〜１００ｎＭのＣＣＲ２結合を有すると考えられ、実施例１７、２６、３８、及び４３〜４４の化合物は、約１００〜２００ｎＭのＣＣＲ２結合を有すると考えられ、実施例１８、１９、２３、２４、２７、２８、３２、３４、４１及び４２の化合物は、約２００ｎＭを超えるＣＣＲ２結合を有すると考えらる。
【０５３３】
（実施例４６）
動物数
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作製する。ｈＣＣＲ２転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの血中総ＲＮＡによって確認する。Ｃ５７ＢＬ／６遺伝的背景への戻し交配は、第８世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定の病原体の存在しない温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物を自由に摂取できる。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行し、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。
【０５３４】
（実施例４７）
マウスインビボ細胞移動アッセイ
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇにて１日に２回経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍＬ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％  ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が１０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
【０５３５】
（実施例４８）
マウスにおいてチオグリコレートにより誘導される腹膜炎
動物に、ビヒクル又は実施例３０の化合物（０、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄで）を経口投与した。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発した。動物をビヒクル又は実施例３０で１日２回経口処置した。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄した。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスのビヒクル処置マウスに対する白血球数の変化を比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎のパーセント阻害を計算した。実施例３０の化合物を、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．ｂｉｄで投与した場合、７２時間でのｈＣＣＲ２ＫＩマウス中のチオグリコレート誘導細胞浸潤は、それぞれ５１％、６７％及び９５％まで阻害された。実施例３０の効果は、１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．ｂｉｄのＥＤ50及び血漿中９７ｎＭのｃｍａｘ  ＥＣ50（最後の投与後０．５時間）と用量依存的であることを立証した。
【０５３６】
（実施例４９）
ＭＣＰ−１により誘導されるマウス気道への単球のリクルートメント
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ  ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍＬの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率（％）が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【０５３７】
（実施例５０）
マウスにおいて高脂肪飼料により誘導された肥満及びインスリン抵抗性
脂肪からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）により、７週齢の動物に肥満を１０〜１２週間誘発した。７週齢の前、動物は５％のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与えられた。肥満動物を、体重によりランダム化した。肥満動物を、ビヒクル又は実施例３０（１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ  ｂｉｄ）で傾向処置した。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をＮＭＲ分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行った。組み換えヒトインスリン（０．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して血中ブドウ糖濃度を、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に測定した。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行った。水に溶解したブドウ糖（２．５ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定した。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる５０日間の処置後、動物をＣＯ２窒息により屠殺した。化合物−処置マウスとビヒクル−処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少のパーセントを計算した。３２日間の処置後に、実施例３０の化合物は、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．０．ｂｉｄでそれぞれ投与された場合、高脂肪食餌誘導体重を、４．９４％（ｐ＞０．０５）、１０．９４％（ｐ＜０．０１）及び１５．７％（ｐ＜０．０１）まで減少させた。
【０５３８】
（実施例５１）
アレルギー性ぜんそくのマウスモデル
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳ  ｉｐを与えた。１２、１６及び２０日目に、ＯＶＡ−免疫化動物に対し超音波ネブライザーによる０．５％  ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入処置を行い、免疫応答を誘発させる。対照動物にはＰＢＳを用い同様に免疫応答を誘発させる。ＯＶＡ感作マウスには、ビヒクル（０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目の、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ  Ｔｅｋ  ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。化合物は、阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。
【０５３９】
（実施例５２）
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩の調製
【０５４０】
【化１５１】
2015516968.tif 000159
【０５４１】
式（Ｉ）の化合物の結晶質コハク酸塩を、式（Ｉ）の化合物の非晶質コハク酸塩（非晶質コハク酸塩は、実施例３０、工程Ｍに記載されている発泡体である）を、開放型ＤＳＣアルミニウムパン中で、１０℃／分の加熱速度で約１４０℃まで加熱し、次いで１０℃／分の冷却速度で約３０℃に冷却することによって調製した。
【０５４２】
図５は、上記記載の実験中に測定されたＤＳＣサーモグラムを示す。このＤＳＣサーモグラムは、約５０℃での第１の吸熱事象（非晶質形態の脱溶媒の結果と理論付けされる）、結晶化を示す約１３８℃での最大の発熱事象；及び結晶質固体の融解を示す１５５℃でのその後の吸熱事象を示す。
【０５４３】
図５は、上記記載の実施例で使用した式（Ｉ−Ｓ）の化合物の非晶質コハク酸塩についてのＴＧＡサーモグラムも更に含み、これは、室温と約８０℃の間の約４．８％の重量喪失、及び約１７２℃にての分解始動を示す。
【０５４４】
（実施例５３）
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩の調製
【０５４５】
【化１５２】
2015516968.tif 000160
【０５４６】
以下の一般的な手順が、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩の結晶化に好適な溶媒を特定するスクリーニング試験で適用された。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶質コハク酸塩を、メチルイソブチルケトンから結晶化して、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の非晶質コハク酸塩（この非晶質コハク酸塩は、実施例３０、工程Ｍに記載されている発泡体である）から調製した。（注記：水、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、イソプロピルアセテート、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、及びトルエンは、結晶化を誘起しなかった。）
【０５４７】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の非晶質コハク酸塩（５〜１０ｍｇ）を、メチル−イソブチルケトン（ＭＩＢＫ）１〜２ｍＬ中に懸濁させた。得られた懸濁液を、油浴中で環流条件で加熱をし、この懸濁液は透明溶液を形成し、周囲条件下で、これを室温に冷却した際に、結晶質固体を生成した。
【０５４８】
ＭＩＢＫから単離した固体を、周囲条件下で乾燥させ、次いでＸ線で解析した。ＭＩＢＫから単離した固体のｐＸＲＤパターンは、熱処理された試料（上記実施例５２のように調製されたもの）のｐＸＲＤと同様であり、同一の結晶質形態が両方の場合に生成されたことを示している。
【０５４９】
実施例５４：経口製剤−予想される実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例５３で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
【０５５０】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【図１】
2015516968.tif 000184
【図２】
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【図３】
2015516968.tif 000186
【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2015516968.tif 000190
2015516968.tif 000191
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