(57)【要約】  本発明は新規な結晶形を有するチカグレロル、その調製方法、前記新規な結晶形を有するチカグレロルを含む医薬組成物、及び新規な結晶形を有するチカグレロルの薬剤としての使用に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
λ＝１．５４０６オングストロームの波長において銅アノードを使用したときにおける、４．７８±０．２、５．９７±０．２、６．９１±０．２、８．２５±０．２、９．４９±０．２、 １１．９５±０．２、１３．７６±０．２、１４．３１±０．２、１６．４２±０．２、１６．７５±０．２、１８．９９±０．２、２０．１３± ０．２、 ２０．４１± ０．２、 ２０．６７± ０．２、２３．２１±０．２、２４．３４±０．２、及び２９．６７±０．２°の２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるものであることを特徴とする結晶形を有する式Ｉのチカグレロル。
【化１】
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【請求項２】
結晶形の化学的な純度及び／又はキラルの純度がＨＰＬＣによる測定で９９％より高く、具体的には９９．５％より高いものであることを特徴とする請求項１に記載の結晶形を有するチカグレロル。
【請求項３】
前記結晶形を有するチカグレロルが本質的に他の結晶形を含まないものであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の結晶形を有するチカグレロル。
【請求項４】
前記結晶形を有するチカグレロルにおいて、λ＝１．５４０６オングストロームの波長において銅アノードを使用したときにおける、粉末Ｘ線回折による測定で他の結晶形を有するチカグレロルを検出できないようなものであることを特徴とする請求項３に記載の結晶形を有するチカグレロル。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の結晶形を有するチカグレロルにおいて、レーザー回析によって決定されるＤ９０粒度分布は４００ミクロン以下であり、具体的には１ミクロンから３００ミクロンであるものであることを特徴とする結晶形を有するチカグレロル。
【請求項６】
請求項１から請求項５に記載の結晶形を有するチカグレロルの調製方法であって、
ａ）第１極性溶媒中のチカグレロルの、第１溶液又は懸濁液を提供する工程、
ｂ）所望により、透明な第１溶液を得るために前記懸濁液を加熱する工程、
ｃ）前記第１溶液を第２エーテル溶媒に−７０℃から５℃未満の温度範囲で添加する、あるいは第２エーテル溶媒を前記第１溶液に−７０℃から５℃未満の温度範囲で添加する工程、
ｄ）第３アルコール溶媒あるいは第３エステル溶媒を添加する工程、及び
ｅ）前記結晶形を有するチカグレロルを回収する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
前記工程（ａ）の第１極性溶媒が、アミド溶媒、アミド溶媒の混合物、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第１極性溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第１極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｂ）の懸濁液の加熱は４５℃から８０℃の温度範囲で、好ましくは前記懸濁液の沸点未満の温度で実施することを特徴とする請求項６又は請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第２エーテル溶媒がジイソプロピルエーテルであることを特徴とする請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｃ）の第２エーテル溶媒は、前記第１極性溶媒の容量に対して１０倍量から５０倍量を用いることを特徴とする請求項６から請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第３アルコール溶媒又は前記第３エステル溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第３エステル溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項６から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（ｄ）の第３アルコール溶媒又は第３エステル溶媒の添加が、−２０℃から２０℃の温度範囲で撹拌下で行われることを特徴とする請求項６から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項６から請求項１２のいずれか１項に記載された方法を用いることによって入手可能な又は入手されるものであることを特徴とする結晶形を有する式Ｉのチカグレロル。
【化２】
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【請求項１４】
医薬組成物、具体的には固形の剤形又は経口懸濁液であって、請求項１から請求項５及び請求項１３のいずれか１項に記載の結晶形を有する式Ｉのチカグレロルと、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを含むものであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用され、好ましくは急性冠動脈症候群を有する患者において、心筋梗塞、卒中及び心血管系死亡を含む心血管イベントの予防に使用され；あるいは血栓症、狭心症、虚血性心疾患及び冠動脈疾患の治療に使用されるものであることを特徴とする請求項１から請求項５及び請求項１３のいずれか１項に記載の結晶形を有するチカグレロル又は請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から請求項６及び請求項１３のいずれか１項に記載の結晶形を有するチカグレロルと、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを合わせる方法を含むことを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な結晶形を有するチカグレロル、その調製方法、新規な結晶形を有するチカグレロルを含む医薬組成物、及び新規な結晶形を有するチカグレロルの薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第６，２５１，９１０号及び同第６，５２５，０６０号には、複数のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、それらの調製方法、誘導体を含む医薬組成物及びそれらの使用方法が開示されている。これらの化合物は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体拮抗薬として作用し、血小板の活性化、凝集及び脱顆粒の阻害薬、血小板脱凝集の促進薬、並びに抗血栓薬として治療に使用されることが示されている。これらのうち、［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオールであるチカグレロルは、アデノシン取り込み阻害薬、血小板凝集阻害薬、Ｐ２Ｙ１２プリン受容体拮抗薬及び凝固抑制薬として作用する。これは、血栓症、狭心症、虚血性心疾患及び冠動脈疾患の治療に使用される。チカグレロルは、以下の構造式Ｉにより表される。
【化１】
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【０００３】
チカグレロルは、新規の可逆的結合経口アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体拮抗薬であり、クロピドグレルのようなチエノピリジン化合物とは化学的に区別される。チカグレロルはＡＤＰの主要な標的レセプターであるＰ２Ｙ１２を選択的に阻害する。ＡＤＰレセプターの遮断によって血液中の血小板の作用が阻害され、血栓イベントの再発を低減する。この薬剤は、ＡＣＳを有する患者において、心筋梗塞（心臓発作）、卒中及び心血管死を含む心血管（ＣＶ）イベントの予防に広く処方されているクロピドグレル（プラビックス（登録商標））に対して統計的に有意な一次効果を示している。
【０００４】
チカグレロル、その鏡像異性体と関連化合物、及びそれらの薬理学上許容可能な塩のさまざまな調製方法が、米国特許第６，２５１，９１０号、同第６，５２５，０６０号、同第６，９７４，８６８号、同第７，０６７，６６３号及び同第７，２５０，４１９号、米国特許出願第２００７／０２６５２８２号、同第２００７／０２９３５１３号及び同第２００８／０２１４８１２号、欧州特許第０９９６６２１号及び同第１１３５３９１号、並びにＰＣＴ国際公開公報第２００８／０１８８２３号及び同第２０１０／０３０２２４号に開示されている。
【０００５】
米国特許第５，７４７，４９６号によると、式ＩＩの４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンの調製としては、水酸化ナトリウム水溶液中の４，６−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジンの懸濁液にヨウ化プロピルを添加して、反応物を２週間撹拌し、次に反応塊を半分量まで濃縮して、続いて塩酸を添加して濾過により生成物を分離し、２−プロピルチオ−ピリミジン−４，６−ジオールを生成する。次に２−プロピルチオ−ピリミジン−４，６−ジオールを過剰量の発煙硝酸と反応させて５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオールを生成する。５−ニトロ−２−プロピルチオピリミジン−４，６−ジオールをＮ，Ｎ−ジメチルアミンの存在下で塩化ホスホリルと還流で反応させ、反応塊を生成する。冷却した反応塊を氷上に移し、続いてジエチルエーテルで抽出し、溶液を得る。次に合わせた抽出液を乾燥し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）によって精製し、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンを生成する。
【０００６】
米国特許第６，５２５，０６０号によると、チカグレロルの調製としては、テトラヒドロフラン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジンと［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−アミノ−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール塩酸塩を縮合して［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成し、続いて酢酸中、鉄粉存在下で還元を行って［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成し、次にこれをアセトニトリル中で亜硝酸イソアミルと反応させ、［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成する。
【０００７】
得られたトリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン化合物をテトラヒドロフラン中でアンモニアと反応させて［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オールを生成し、これを次にテトラヒドロフラン中、ブチルリチウムの存在下でトリフルオロメタンスルホニルオキシ−酢酸メチルエステル溶液と反応させて[３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）]−６−［［７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステルを生成し、続いてブロモホルム中、亜硝酸イソアミルの存在下で臭素化して［３ａＲ−（３ａα，４α，６α，６ａα）］−６−［［７−ブロモ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステルを生成する。
【０００８】
次に得られた臭化物をジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で（１Ｒ−トランス）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）塩と反応させて［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（１Ｒ＊，２Ｓ＊），６ａα］］−［［６−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］酢酸メチルエステルを生成し、続いてテトラヒドロフラン中でＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させて［３ａＲ−［３ａα，４α，６α（ｌＲ＊，２Ｓ＊），６ａα］］−［［６−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル］テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オール］オキシ］−エタノールを生成し、これに次に水中でトリフルオロ酢酸を作用させて［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（チカグレロル）を生成する。
【０００９】
米国特許出願第２００７／０２９３５１３号（以下、’５１３出願とする）には、４つの結晶形（多形体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ）を有する式Ｉの化合物（チカグレロル）と、それらの調製方法が開示されており、粉末Ｘ線回析（Ｐ−ＸＲＤ）パターン及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用することで決定される融点によって多形体が決定される。
【００１０】
’５１３出願は非晶質形（α形）を有するチカグレロル、及びその調製方法を教示している。’５１３出願の教示によると、実質的に非晶質な形を有するチカグレロルは、例えばエタノール／水などの適切な溶媒系を使用したチカグレロルの溶液を凍結乾燥する又はスプレー乾燥することを含む方法で生成する。’５１３出願で例示されている方法によると、α形を有するチカグレロルは、チカグレロルを５０％エタノール水溶液に溶解し、続いて水を滴下により添加し、次に得られる飽和溶液をＶｉｒｔｉｓ装置で以下の条件（真空度  ２１７０ｍＴ、実行時間  ２０．２時間、凝結温度  −５２℃、使用時温度  ２０．３℃）で使用して凍結乾燥することによって調製する。
【００１１】
先行技術の方法に関する問題を克服するために、新規な結晶形を有するチカグレロルの調製方法を開発することが、技術的に、そして商業的に強く望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０９９６６２１（Ａ１）号明細書（国際公開第９９０５１４３（Ａ１）号）
【特許文献２】欧州特許出願公開第１１３５３９１（Ａ１）号明細書（国際公開第００／３４２８３（Ａ１）号）
【特許文献３】米国特許第５，７４７，４９６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２５１，９１０（Ｂ１）号明細書
【特許文献５】米国特許第６，５２５，０６０（Ｂ１）号明細書
【特許文献６】米国特許第６，９７４，８６８（Ｂ２）号明細書
【特許文献７】米国特許第７，０６７，６６３（Ｂ２）号明細書
【特許文献８】米国特許第７，２５０，４１９（Ｂ２）号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００７／０２６５２８２（Ａ１）号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００７／０２９３５１３（Ａ１）号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００８／０２１４８１２（Ａ１）号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００８／０１８８２３号
【特許文献１３】国際公開第２０１０／０３０２２４（Ａ１）号
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、驚くべきかつ予想外なことに、新規な結晶形を有するチカグレロルを発見した。
【００１４】
新規な結晶形を有するチカグレロルは一貫して再現性があり、他の形態に変化する傾向がなく、そしていっそう安定であることが分かっている。本発明で開示される新規な結晶形を有するチカグレロルは、チカグレロルの処方に適したものになるという特性を示す。
【００１５】
本発明の１つの態様では、新規な結晶形を有するチカグレロルの調製方法が包含される。
【００１６】
別の態様では、本発明で開示されるように、好ましくは本質的に結晶形を含まない前記新規な結晶形を有するチカグレロルと、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
さらに別の態様では、本発明で開示される方法によって製造される、好ましくは本質的に結晶形を含まない新規な結晶形を有するチカグレロルと、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
さらに別の態様では、好ましくは本質的に結晶形を含まない前記新規な結晶形を有するチカグレロルと、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを合わせる方法を含む医薬組成物の調製方法が包含される。
【００１９】
本発明で開示される結晶形の新規な結晶形を有するチカグレロルは医薬組成物に使用され、Ｄ９０粒度分布が約４００ミクロン以下であってもよく、具体的には約１ミクロンから約３００ミクロンであってもよく、最も具体的には約１０ミクロンから約１５０ミクロンであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】新規な結晶形を有するチカグレロルの特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンの図である。
【図２】新規な結晶形を有するチカグレロルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の温度記録の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特に明記しない限り、次の定義を示し、本発明を記載するために使用した多様な用語の意味と範囲を例示し、決定する。
【００２２】
「薬理学上許容可能な」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用で、一般的に無毒で、生物学的に望ましくないものでなく、獣医学的及び／又は人間への薬理学的使用に許容可能なものを含んでいることを意味する。
【００２３】
「医薬組成物」という用語は、活性成分、キャリアを作る薬理学上許容可能な添加剤を含む薬剤生成物や、２つ以上の原料の組み合わせ、錯体化又は凝集によって直接的又は間接的に得られる生成物を含むことを意図している。従って、医薬組成物は、活性成分、活性成分の分散体又は複合物、追加の活性成分及び薬理学上許容可能な添加剤の混合によって作られるあらゆる組成物を含む。
【００２４】
本発明で使われる「治療に有効な量」という用語は、哺乳類に対して、ある状態、疾患又は病気を治療するために組成物が投与されるとき、そのような治療の効果が現れるのに十分な組成物の量を意味する。「治療に有効な量」は組成物、疾患及びその重症度、治療される哺乳類の年齢、体重、体調及び感受性によって異なる。
【００２５】
本発明で使われる「届ける」という用語は、治療に有効な量の活性成分を、生体内の特定の部位に供給し、その特定の部位で治療に有効な活性成分の血中濃度をもたらすことを意味する。これは、例えば局所的な、又は全身的な、生体への活性成分の投与によって実現できる。
【００２６】
本発明で使われる「緩衝剤」という用語は、希釈又はアルカリの酸の添加に際するｐＨの変化を抑えるために使用される化合物を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム脱水物及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
【００２７】
本発明で使われる「甘味剤」という用語は、薬剤に甘味を添加するために使用される化合物を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクロース、フルクトース及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
【００２８】
本発明で使われる「結合剤」という用語は、顆粒中の粉末粒子を粘着させるために使用される物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、アラビアゴム、アルギン酸、トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、圧縮糖（例えばＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、α化デンプン、デンプン、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）  Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、非水溶性溶媒にセルロースを溶解した溶液、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、酸化ポリエチレン、微結晶セルロース、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の物質を含む。
【００２９】
本発明で使われる「希釈剤」又は「充填剤」という用語は、固形の剤形を調製する際に所望のかさ、流動性及び圧縮特性を得るための充填剤として使用される不活性の物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、第二リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
【００３０】
本発明で使われる「流動促進剤」という用語は、タブレットの圧縮中の流動性を向上させるため、かつ抗固化効果を得るために固形の剤形中に使用される物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、コロイドシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンヒドロゲル、コーンスターチ、タルク、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
【００３１】
本発明で使われる「潤滑剤」という用語は、固形の剤形の圧縮中において摩擦を低減するために固形の剤形中で使用される物質を意味する。そのような化合物は、例として、そして限定なく、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
【００３２】
本発明で使われる「崩壊剤」という用語は、固体の塊が崩壊して、より容易に分散又は溶解する小さな粒子になるのを促進するために固形の剤形中で使用される化合物を意味する。崩壊剤の適例は、例として、そして限定なく、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、α化デンプンなどのデンプン、甘味料、ベントナイトなどの粘土、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、ｃａｒｓｉｕｍ（例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標））、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアーガム、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、トラガカントゴムなどのゴム、それらの組み合わせ及び当業者に知られている他の類似の物質を含む。
【００３３】
本発明で使われる「浸潤剤」という用語は、固体の粒子と液体の間の密接な接触を補助するために使用される化合物を意味する。浸潤剤の適例は、例として、そして限定なく、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばセトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴＷＥＥＮ（登録商標））、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリン酸コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
【００３４】
本発明で使われる「超微粉砕」という用語は、粒子の集合体のサイズを低減する工程又は方法を意味する。
【００３５】
本発明で使われる「ミクロン」又は「μｍ」という用語は、いずれも１×１０−６メートルである「マイクロメートル」と同値である。
【００３６】
本発明で使われる「結晶粒子」という用語は、単結晶、集合体及び凝集体のどのような組み合わせも意味する。
【００３７】
本発明で使われる「粒度分布（ＰＳＤ）」という用語は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｉｚｅｒ  ２０００の装置又はそれと同等のものでのレーザー回折によって決定される等価球直径の積算体積粒度分布を意味する。それに対応して、「中間の粒度分布（Ｄ５０）」は、前記粒度分布の中間値を意味する。
【００３８】
ＰＳＤの重要な特性は、体積基準で粒子の９０％がそれより小さい範囲に含まれるミクロン単位での大きさ（Ｄ９０）と、体積基準で粒子の５０％がそれより小さい範囲に含まれるミクロン単位での大きさ（Ｄ５０）である。すなわち、Ｄ９０又はｄ（０．９）が３００ミクロンより小さいということは、組成物中の粒子の９０体積パーセントが３００ミクロンよりも小さな直径を有することを意味する。
【００３９】
「高純度」という用語は、化学的な純度及び鏡像異性的な純度の両方を含む全体純度が、ＨＰＬＣによる測定で約９９％より高く、具体的には約９９．５％より高く、さらに具体的には約９９．９％より高いことを意味する。
【００４０】
本発明で使われる「還流温度」／「沸点」は、大気圧で溶媒又は溶媒系が還流する温度、又は沸騰する温度を意味する。
【００４１】
本発明は以下の項目に関する。
【００４２】
（１）結晶形を有する式Ｉのチカグレロルは、λ＝１．５４０６オングストロームの波長において銅−アノードを使用したときにおける、４．７８±０．２、５．９７±０．２、６．９１±０．２、８．２５±０．２、９．４９±０．２、１１．９５±０．２、１３．７６±０．２、１４．３１±０．２、１６．４２±０．２、１６．７５±０．２、１８．９９±０．２、２０．１３±０．２、２０．４１±０．２、２０．６７±０．２、２３．２１±０．２、２４．３４±０．２、及び２９．６７±０．２°の２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
【化２】
2015500219.tif 000004
【００４３】
特に、本発明の結晶形を有するチカグレロルは、以下に記載されている米国特許出願第２００７／０２９３５１３  Ａ１号の多形体Ｉ〜ＩＶを含まない。
【００４４】
多形体Ｉは、実質的に純粋であり、かつ本質的に無水形である場合、５．３±０．１；、８．０±０．１、９．６±０．１、１３．９±０．１、１５．３±０．１、２０．１±０．１、２０．７±０．１、２１．０±０．１、２１．３±０．１、２６．２±０．１及び２７．５±０．１°の２θにおける特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４５】
多形体ＩＩは、実質的に純粋であり、かつ本質的に無水形である場合、５．５±０．１、６．８±０．１、１０．６±０．１、１３．５±０．１、１４．９±０．１、１８．３±０．１、１９．２±０．１、２２．７±０．１、２４．３±０．１、及び２７．１±０．１°の２θにおける特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４６】
多形体ＩＩＩは、実質的に純粋であり、かつ本質的に無水形である場合、５．６±０．１、１２．５±０．１、１４．０±０．１、１７．４±０．１、１８．４±０．１、２１．４±０．１、２２．２±０．１、２２．９±０．１、２４．１±０．１、及び２４．５±０．１°の２θにおける特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４７】
多形体ＩＶは、実質的に純粋であり、かつ本質的に無水形である場合、４．９±０．１、６．０±０．１、９．２±０．１、１１．６±０．１、１２．８０±０．１、１５．６±０．１、１６．４±０．１、１７．２±０．１、及び１８．１±０．１°の２θにおける特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００４８】
（２）項目（１）に記載の結晶形を有するチカグレロルにおいて、結晶形の化学的な純度及び／又はキラルの純度はＨＰＬＣによる測定で９９％より高く、具体的には９９．５％より高い。
【００４９】
（３）項目（１）又は項目（２）に記載の結晶形を有するチカグレロルにおいて、前記結晶形は本質的に他の結晶形を含まない。
【００５０】
（４）項目（１）から項目（３）のいずれか１項に記載の結晶形を有するチカグレロルにおいて、前記結晶形は本質的に他の結晶形を有するチカグレロルを含まない、すなわち、λ＝１．５４０６オングストロームの波長において銅−アノードを使用した時における、粉末Ｘ線回折による測定で他の結晶形を有するチカグレロルを検出できない。好ましくは、結晶形を有するチカグレロルの粉末Ｘ線回折パターンは他のあらゆる結晶形を有する化合物を含まない、これは本発明の記載（図１も参照）のように１種類の結晶形を有するチカグレロルのピークのみを検出できることを意味する。
【００５１】
（５）項目（１）から項目（４）のいずれか１項に記載の結晶形を有するチカグレロルにおいて、レーザー回折によって決定されるＤ９０粒度分布は４００ミクロン以下であり、具体的には１ミクロンから３００ミクロンである。
【００５２】
（６）項目１から項目５に記載の結晶形を有するチカグレロルの調製方法は、
ａ）第１極性溶媒中のチカグレロルの、第１溶液又は懸濁液を提供する工程、
ｂ）所望により、透明な第１溶液を得るために前記懸濁液を加熱する工程、
ｃ）前記第１溶液を第２エーテル溶媒に−７０℃から５℃未満の温度範囲で添加する、あるいは第２エーテル溶媒を前記第１溶液に−７０℃から５℃未満の温度範囲で添加する工程、
ｄ）第３アルコール溶媒あるいは第３エステル溶媒を添加する工程、及び
ｅ）前記結晶形を有するチカグレロルを回収する工程、
を含む。
【００５３】
（７）項目６に記載の方法において、前記工程（ａ）の第１極性溶媒は、アミド溶媒、アミド溶媒の混合物、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第１極性溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第１極性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。また、前記第１極性溶媒は本質的に極性溶媒からなるものであればよく、これは、非極性溶媒が少量、例えば非極性溶媒の容量比で１０％までの量であれば存在してもよいことを意味する。また同様に、前記第１極性溶媒が上述の好ましい溶媒を含有する場合、他の溶媒が少量、例えば他の溶媒の容量比で１０％までの量であれば存在してもよい。
【００５４】
（８）項目６又は項目７に記載の方法において、前記工程（ｂ）の懸濁液の加熱は４５℃から８０℃の温度範囲で、好ましくは前記懸濁液の沸点未満の温度で実施する。前記懸濁液の沸点未満の温度であれば、「前記懸濁液の沸点未満の温度」は１℃、５℃あるいは１０℃であってもよい。前記懸濁液は、視覚的に透明な溶液になるまで加熱してもよい。
【００５５】
（９）項目６から項目８のいずれか１項に記載の方法において、前記第２エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第２エーテル溶媒はジイソプロピルエーテルである。また、前記第２エーテル溶媒は本質的にエーテル溶媒からなるものであればよく、これは、非エーテル溶媒が少量、例えば非エーテル溶媒の容量比で１０％までの量であれば存在してもよいことを意味する。また同様に、前記第２エーテル溶媒が上述の好ましい溶媒を含有する場合、他の溶媒が少量、例えば他の溶媒の容量比で１０％までの量であれば存在してもよい。
【００５６】
（１０）項目６から項目９の方法において、前記工程（ｃ）の第２エーテル溶媒は、第１極性溶媒の容量に対して１０倍量から５０倍量を用いる。
【００５７】
（１１）項目６から項目１０のいずれか１項に記載の方法において、前記第３アルコール溶媒又は前記第３エステル溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、及びこれらの混合物からなる群から選択され；好ましくは前記第３エステル溶媒は酢酸エチルである。また、前記第３アルコール溶媒又は前記第３エステル溶媒は、本質的にアルコール溶媒及び／又はエステル溶媒からなるものであればよく、これは、非アルコール溶媒又は非エステル溶媒が少量、例えば非アルコール溶媒又は非エステル溶媒の容量比で１０％までの量であれば存在してもよいことを意味する。また同様に、前記第３アルコール溶媒又は前記第３エステル溶媒が上述の好ましい溶媒を含有する場合、他の溶媒が少量、例えば他の溶媒の容量比で１０％までの量であれば存在してもよい。好ましくは、前記工程（ｃ）の第３アルコール溶媒又は第３エステル溶媒は、第１極性溶媒に対して０．５倍量から５倍量の容量で使用する。
【００５８】
（１２）項目６から項目１１のいずれか１項に記載の方法において、前記工程（ｄ）の第３アルコール溶媒又は第３エステル溶媒の添加は、−２０℃から２０℃の温度範囲で、又は−１０℃から１０℃の温度範囲で撹拌下で行われる。好ましくは、前記工程（ｄ）の第３アルコール溶媒又は第３エステル溶媒の添加は、約０℃の温度で行われる。本発明で記載されている、ある溶媒を別の溶媒に特定の温度範囲で添加することは、ある溶媒の温度を前記の温度範囲内に調整し、添加する別の溶媒を前記のある溶媒に温度が所望の範囲内で維持されるようにゆっくりと添加することを意味する。本発明に記載されている溶媒の添加は窒素ガス中で行ってもよい。
【００５９】
（１３）結晶形を有する式Ｉのチカグレロルは、項目６から項目１２のいずれか１項に定義された方法を用いることによって入手可能な又は入手される。
【化３】
2015500219.tif 000005
【００６０】
（１４）項目１から項目５及び項目１３のいずれか１項に記載の結晶形を有する式Ｉのチカグレロルと、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物、具体的には固形の剤形又は経口懸濁液において、好ましくは、λ＝１．５４０６オングストロームの波長において銅−アノードを使用した時における、粉末Ｘ線回折による測定で他の結晶形を有するチカグレロルを検出できないように、医薬組成物は本質的にさらなる結晶形を含まない。
【００６１】
（１５）項目１から項目５及び項目１３のいずれか１項に記載の結晶形を有するチカグレロル又は項目１４に記載の医薬組成物は、薬剤として使用され、好ましくは急性冠動脈症候群を有する患者において、心筋梗塞、卒中及び心血管系死亡を含む心血管イベントの予防に使用され、あるいは血栓症、狭心症、虚血性心疾患及び冠動脈疾患の治療に使用される。
【００６２】
（１６）項目１４に記載の医薬組成物の調製方法は、項目１から項目５及び項目１３のいずれか１項に記載の結晶形を有するチカグレロルと、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを合わせる方法を含む。
【００６３】
上記項目を以下により詳細に記載する。
【００６４】
本発明の１つの態様では、新規な結晶形を有するチカグレロルを、好ましくは本質的に他の結晶形を含まない安定な結晶形を有するチカグレロルを提供する。
【００６５】
新規な結晶形を有するチカグレロルは、好ましくは本質的に他の結晶形を含まず、図１に実質的に一致する粉末ＸＲＤパターンで特徴付けられる。
【００６６】
結晶形を有するチカグレロルは以下の特性：
ｉ）図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターン；
ｉｉ）約４．７８、５．９７、６．９１、８．２５、９．４９、１１．９５、１３．７６、１４．３１、１６．４２、１６．７５、１８．９９、２０．１３、２０．４１、２０．６７、２３．２１、２４．３４、及び２９．６７±０．２°の２θでピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；
ｉｉｉ）図２に実質的に一致するＤＳＣ温度記録；
の１つ以上により特徴付けられるものである。
【００６７】
本発明の別の態様では、本質的に結晶形を含まない新規な結晶形を有するチカグレロルの調製方法であって、
ａ）第１溶媒中のチカグレロルの溶液を提供すること、
ｂ）所望により、透明な溶液を得るために懸濁液を加熱すること、
ｃ）低い温度で第２溶媒に第１溶媒を添加すること、
ｄ）第３溶媒を添加すること、及び、
ｅ）新規な結晶形を有するチカグレロルを回収すること、
からなる調製方法を提供する。
【００６８】
本発明で開示される方法によって得られる本質的に他の結晶形を含まない新規な結晶形を有するチカグレロルは安定であり、一貫して再現性があり、溶解性が高く、特にバルクの調製及び取り扱いに適している。本発明で開示される方法によって得られる他の結晶形を本質的に含まない新規な結晶形を有するチカグレロルは、チカグレロルの処方に適している。
【００６９】
チカグレロルの溶液を提供する工程（ａ）はチカグレロルをアミド溶媒のような極性溶媒に溶解する工程、または前処理工程から既出の溶液を得る工程を含んでいる。適切なアミド溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドのような非アミド溶媒が含まれるが、これに限られるものではない。
【００７０】
チカグレロルは、使用する溶媒のおよそ還流温度未満、具体的には約４５℃から約８０℃、さらに具体的には約６０℃から約６５℃の温度で溶媒に溶解することができる。
【００７１】
工程（ｃ）は工程（ｂ）の溶液をエーテル溶媒などの第２溶媒に低い温度で添加することを含むことができる。適切なエーテル溶媒には、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、及びこれらの混合物が含まれるが、これに限られるものではない。溶媒は約１０倍量から約５０倍量を、好ましくは約３０倍量から約４０倍量を使用することができる。また、工程（ｃ）は前記第２エーテル溶媒を前記工程（ｂ）の溶液に低い温度で添加することを含むことができる。適切なエーテル溶媒には、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、及びこれらの混合物が含まれるが、これに限られるものではない。溶媒は約１０倍量から約５０倍量を、好ましくは約３０倍量から約４０倍量を使用することができる。
【００７２】
前記第２溶媒の添加は５℃未満、具体的には約０℃から約−７０℃、さらに具体的には約０℃から約５℃の温度で行うことができる。
【００７３】
工程（ｄ）は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのようなアルコール、酢酸エチルなどのようなエステルといった第３溶媒を添加することを含む。前記第３溶媒の添加は好ましくは約０℃で撹拌下で行う。
【００７４】
添加工程が完了した後、得られる塊を好ましくは約１５℃から約４５℃の温度の温度で少なくとも１時間で約１時間から２時間、より好ましくは約２５℃から約３０℃で約１時間から撹拌する。
【００７５】
工程（ｅ）は、既知の多様な技術により反応物から生じた固形物を収集することによって新規な結晶形を有するチカグレロルを回収することを含む。
【００７６】
上記の方法によって得られた新規な結晶形を有するチカグレロルを、残留する溶媒をさらに減らすために、例えば真空棚段乾燥機、Ｒｏｔｏｃｏｎ真空乾燥機、真空撹拌乾燥機又はパイロットプラントＲｏｔａ  ｖａｐｏｒなどでさらに乾燥してもよい。乾燥は、残留する溶媒が、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）のガイドラインによって提示される範囲内の量などの所望の量に減少するまで減圧下で実施することができる。乾燥は、箱型乾燥機、真空オーブン、エアーオーブンで、又は流動層乾燥機、回転気流乾燥機、気流乾燥機やそれらに類似したものなどを使用することで適切に実施することができる。乾燥機器は当業者で選択してよい。
【００７７】
本発明で開示される方法によって得られる新規な結晶形を有するチカグレロルの化学的な純度及び／又はキラルの純度を含む全体純度は、ＨＰＬＣによる測定で、好ましくは約９９％より高く、具体的には約９９．５％より高く、さらに具体的には約９９．９％より高く、最も具体的には約９９．９５％より高い。
【００７８】
本発明で出発物質として使用するチカグレロルは、例えば米国特許第６，２５１，９１０号及び同第６，５２５，０６０号に記載された方法などの先行技術文献に記載された方法によって得ることができる。
【００７９】
本発明では、新規な結晶形を有するチカグレロルを、薬理学上許容可能なキャリアと共に医薬組成物を製造するために使用することが包含される。
【００８０】
新規な結晶形を有するチカグレロルの具体的な医薬組成物は、固形の剤形及び経口懸濁液から選択される。
【００８１】
新規な結晶形を有するチカグレロルの結晶形は、Ｄ９０粒度分布が約４００ミクロン以下であってよく、具体的には約１ミクロンから約３００ミクロンであってよく、最も具体的には約１０ミクロンから約１５０ミクロンであってよい。
【００８２】
新規な結晶形を有するチカグレロルの粒度は、切断、剥離、粉砕、微粉砕、摩砕、超微粉砕、研和又は他の既知の粒度低減方法の１つ以上を含む機械的な方法により粒度を低減することによって、固体の状態から所望の粒度範囲に入るものとすることができる。
【００８３】
別の態様によると、血栓症、狭心症、虚血性心疾患及び冠動脈疾患患者の治療方法で、治療に有効な量の新規な結晶形を有するチカグレロル、又は治療に有効な量の、結晶形を含まず純度が高い非晶質のチカグレロルを含む医薬組成物を薬理学上許容可能な添加剤と共に投与することを含む治療方法を提供する。
【００８４】
別の態様によると、本発明で開示された方法によって調製される新規な結晶形を有するチカグレロルと１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
医薬組成物は少なくとも治療に有効な量の新規な結晶形を有するチカグレロルを含む。そのような医薬組成物は、哺乳類の患者に対して、固形、液体、粉末、エリキシル剤、エアロゾル、シロップ、注射用液剤などの剤形で投与できる。剤形は、患者に対する経口、舌下、非経口、眼用、経直腸、経皮及び他のあらゆる許容可能な経路での投与に適応させることができる。経口投与の剤形は、タブレット、ピル、カプセル、シロップ、トローチ、サシェ、懸濁液、粉末、ドロップ、エリキシル剤やそれらに類似したものなどを含むが、これに限られるものではない。また、新規な結晶形を有するチカグレロルは、坐薬、眼軟膏、眼科用懸濁液剤及び他の経路を通じて投与される非経口懸濁液剤として投与することもできる。
【００８６】
前記医薬組成物はさらに、１つ以上の薬理学上許容可能な添加剤を含む。適切な添加剤及びその使用量は、製薬技術者によって、経験に基づき、標準的な方法及びその分野での参考研究を考慮して容易に決定することができる。例えば、上述した緩衝剤、甘味剤、結合剤、希釈剤、充填剤、潤滑剤、浸潤剤及び崩壊剤などである。
【００８７】
カプセルの剤形は、カプセル中に新規な結晶形を有するチカグレロルを含む。カプセルはゼラチンで被覆されてもよい。また、タブレット及び粉末も腸溶性の被覆材で被覆されてもよい。適切な腸溶性の被覆剤にはフタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレン及びマレイン酸の共重合体、メタクリル酸及びメチルメタクリレートの共重合体などの物質が含まれ、所望により前記被覆剤は適切な可塑剤及び／又は増量剤と共に使用することができる。被覆されたカプセルまたはタブレットはその表面を被覆されているものであってよい。また、腸溶性の被覆が施された粉末又は粒子を含むカプセル又はタブレットであってもよい。
【００８８】
タブレット化する組成物の構成要素は、使用するタブレット形成法、所望の解離速度及び他の要素に応じて少ないことも多いこともある。例えば本発明に記載された組成物は、セルロース由来物質（粉末セルロース、微結晶セルロース、極微小セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、及び他の置換セルロース、及び非置換セルロースなど）、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウムなどの無機希釈剤、及び当業者に既知の他の希釈剤などの希釈剤を含んでもよい。さらに他の適切な希釈剤としては、ろう、糖（例えばラクトース）、マンニトール及びソルビトールなどの糖アルコール、アクリレート重合体、アクリレート共重合体、ペクチン、デキストリン及びゼラチンが含まれる。
【００８９】
他の添加剤としては、アラビアゴム、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び乾式造粒、湿式造粒、及び直接圧縮による製錠法に使用する他の結合剤などの結合剤や、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれ以外のものなどの崩壊剤、マグネシウムやステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルカルシウムのような潤滑剤、香料、甘味料、防腐剤、薬理学上許容可能な染料及びシリカなどの流動促進剤が含まれる。
【００９０】
器具の詳細：
粉末Ｘ線回折（Ｐ−ＸＲＤ）：
粉末Ｘ線回折パターンは、４０ＫＶ、４０ｍＡで実行し、λ＝１．５４０６オングストロームの波長における銅アノードを使用して、θ−θの配置でＢＲＵＫＥＲ  ａｘｓ，Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ粉末Ｘ線回折計によって得た。試料は走査範囲＝３〜４５°の２θ；段階幅＝０．０１５７９°；１段階あたりの測定時間＝０．１１秒で解析した。
【００９１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録
示差走査熱量測定温度記録はパーキン・エルマー社のＤｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ装置を使用することによって得た。パンタイプは、穴あきのアルミニウムパンとした。解析は窒素ガスフロー（２０ｍｌ／ｍｉｎ）下で行い、１０℃／ｍｉｎの一定量の温度上昇で３０℃から２５０℃の温度範囲で実行した。
【００９２】
以下の実施例は、当業者が本発明を実施するために、また、単に本発明の方法を説明するためだけに提供されるものである。しかしながら、決して本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。
【実施例】
【００９３】
実施例１
新規な結晶形を有するチカグレロルの調製
［ｌＳ−［ｌａ，２ａ，３ｂ（ｌＳ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−ｌ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−ｌ，２−ジオール（１０ｇｍ）を、透明な溶液を得るために、６０〜６５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した。続いてジイソプロピルエーテル（２２５ｍｌ）を−７０℃で窒素ガス中、撹拌下で滴下により添加した。懸濁液の温度を０℃まで上昇させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）を０℃、撹拌下で添加した。懸濁液の温度を２５〜３０℃まで上昇させた。得られた懸濁液をさらに２５〜３０℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過してチカグレロル（８ｇｍ）を得た。
【００９４】
実施例２
新規な結晶形を有するチカグレロルの調製
［ｌＳ−［ｌａ，２ａ，３ｂ（ｌＳ＊，２Ｒ＊），５ｂ］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−ｌ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−ｌ，２−ジオール（１０ｇｍ）を、透明な溶液を得るために、６０〜６５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した。続いてジイソプロピルエーテル（２２５ｍｌ）を０℃から５°で、窒素ガス中、撹拌下で滴下により添加した。懸濁液の温度を０℃まで上昇させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）を０℃、撹拌下で添加した。懸濁液の温度を２５〜３０℃まで上昇させた。得られた懸濁液をさらに２５〜３０℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過してチカグレロル（８ｇｍ）を得た。
【００９５】
分析結果：
上記方法によって得られたチカグレロルの固体は図１に描かれている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
【図１】
2015500219.tif 000008
【図２】
2015500219.tif 000009
【国際調査報告】
2015500219.tif 000010
2015500219.tif 000011
2015500219.tif 000012
2015500219.tif 000013