(57)【要約】  医療装置は、移植可能な構造体とコーティング層とを含み、コーティング層は、水不溶性治療剤と、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む。１つ以上の添加剤は、コーティング層からの水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在し得る。移植可能な医療装置構造体はバルーンまたはステント等の拡張可能な構造体であればよい。また、このような移植可能な医療装置およびコーティング層を作成し使用する方法についても説明する。
2015516237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置であって、
表面を有する移植可能な医療装置構造体と、
前記表面によって支持されているコーティング層とを備え、前記コーティング層は、
（ｉ）水不溶性治療剤と、
（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む、医療装置。
【請求項２】
前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記拡張可能な構造体はバルーンである、請求項２に記載の医療装置。
【請求項４】
前記バルーンは血管形成術用バルーンである、請求項３に記載の医療装置。
【請求項５】
前記バルーンは折畳まれた状態のバルーン壁を有する、請求項３または４に記載の医療装置。
【請求項６】
前記拡張可能な構造体はステントである、請求項２に記載の医療装置。
【請求項７】
前記水不溶性治療剤は、免疫抑制剤、抗増殖剤、微小管安定化剤、再狭窄阻害剤、またはラパマイシンの哺乳類標的の阻害剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の医療装置。
【請求項８】
前記水不溶性治療剤はタキサン化合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の医療装置。
【請求項９】
前記タキサン化合物はパクリタキセルである、請求項８に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記治療剤はマクロライド免疫抑制剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記マクロライド免疫抑制剤は、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、マイオリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、またはバイオリムスである、請求項１０に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記コーティング層は、前記移植可能な医療装置構造体の表面に直接接着される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医療装置。
【請求項１３】
前記コーティング層に含まれる前記水不溶性治療剤の、前記１つ以上の添加剤に対する重量比は、約２０：１〜約１：１の範囲にある、請求項１〜１２のいずれかに記載の医療装置。
【請求項１４】
前記コーティング層に含まれる前記水不溶性治療剤の、前記１つ以上の添加剤に対する重量比は、約２０：１〜約２：１の範囲にある、請求項１〜１３のいずれかに記載の医療装置。
【請求項１５】
前記１つ以上の添加剤はヘパリンを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の医療装置。
【請求項１６】
前記１つ以上の添加剤は、前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項１〜１５のいずれかに記載の医療装置。
【請求項１７】
前記１つ以上の添加剤は、３７℃の静止条件下でヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリンの０．２％水溶液に浸漬させたときの前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項１〜１６のいずれかに記載の医療装置。
【請求項１８】
前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤である、請求項１〜１７のいずれかに記載の医療装置。
【請求項１９】
前記１つ以上の添加剤は、重量平均分子量が約２０００〜約４００００ダルトンの範囲にあるヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の医療装置。
【請求項２０】
前記１つ以上の添加剤はヘパリンナトリウムを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の医療装置。
【請求項２１】
医療装置であって、
カテーテルシャフトと、
前記カテーテルシャフト上に装着された膨張可能なバルーンと、
前記膨張可能なバルーンによって支持されているコーティング層とを備え、前記コーティング層は、
（ｉ）水不溶性治療剤と、
（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む、医療装置。
【請求項２２】
前記コーティング層は、前記膨張可能なバルーンのバルーン壁に直接接着される、請求項２１に記載の医療装置。
【請求項２３】
前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤であり、
前記コーティング層に含まれる前記再狭窄阻害剤の、前記１つ以上の添加剤に対する重量比は、約２０：１〜約１：１の範囲にある、請求項２２に記載の医療装置。
【請求項２４】
前記水不溶性治療剤はパクリタキセルであり、
前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルのレベルは、約１マイクログラム／ｍｍ２〜約１０マイクログラム／ｍｍ２であり、
前記コーティング層に含まれるヘパリンナトリウムのレベルは、前記パクリタキセルよりも低く、約０．０５〜約２マイクログラム／ｍｍ２の範囲にある、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項２５】
医療装置であって、
表面を有する移植可能な医療装置構造体と、
前記表面によって支持されているコーティング層とを備え、前記コーティング層は、
（ｉ）パクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤と、
（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された少なくとも１つの添加剤とを含む、医療装置。
【請求項２６】
前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項２５に記載の医療装置。
【請求項２７】
前記拡張可能な構造体はバルーンである、請求項２６に記載の医療装置。
【請求項２８】
前記バルーンは血管形成術用バルーンである、請求項２６に記載の医療装置。
【請求項２９】
前記バルーンは、折畳まれた状態のバルーン壁を有する、請求項２７または２８に記載の医療装置。
【請求項３０】
前記拡張可能な構造体はステントである、請求項２６に記載の医療装置。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの添加剤は、重量平均分子量が約２０００〜約４００００ダルトンの範囲にあるヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項３２】
前記コーティング層は、前記移植可能な医療装置構造体の表面に直接接着される、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項３３】
前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤の、前記１つ以上の添加剤に対する重量比は、約２０：１〜約１：１の範囲にある、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項３４】
前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルの、前記１つ以上の添加剤に対する重量比は、約２０：１〜約２：１の範囲にある、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項３５】
前記コーティング層はパクリタキセルとヘパリンナトリウムとを含み、前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルの、前記ヘパリンナトリウムに対する重量比は、約１２：１〜約７：１の範囲にある、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項３６】
前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルの、前記ヘパリンナトリウムに対する重量比は、約１２：１〜約９：１の範囲にある、請求項３５に記載の医療装置。
【請求項３７】
前記コーティング層に含まれる前記パクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤のレベルは、約０．１〜約１０マイクログラム／ｍｍ２であり、前記コーティング層に含まれる前記１つ以上の添加剤のレベルは、約０．０５〜２マイクログラム／ｍｍ２である、請求項２５〜３６のいずれか一項に記載の医療装置。
【請求項３８】
医療装置の製造方法であって、
移植可能な医療装置構造体の表面に、または、前記移植可能な医療装置構造体によって支持されているコーティング層の表面に、液体と、水不溶性治療剤と、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む流動性媒質を塗布することと、
前記媒質から液体を除去することによって前記水不溶性治療剤と前記１つ以上の添加剤とを含むコーティング層を形成することとを含む、方法。
【請求項３９】
前記液体は水を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記液体は有機溶媒を含む、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記有機溶媒は水混和性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記液体は約２０体積％未満の水を含む、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記除去することは、蒸発させることを含む、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項３８〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記移植可能な医療装置構造体はバルーンである、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記バルーンは血管形成術用バルーンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記バルーンは、折畳まれた状態のバルーン壁を有する、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記移植可能な医療装置構造体はステントである、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記水不溶性治療剤はタキサンである、請求項３８〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記タキサンはパクリタキセルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記水不溶性治療剤はラパマイシンの哺乳類標的の阻害剤である、請求項３８〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記阻害剤はマクロライド免疫抑制剤である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの添加剤は、重量平均分子量が約２０００〜約４００００ダルトンの範囲にあるヘパリンまたは生理学的に許容可能なヘパリン塩を含む、請求項３８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記水不溶性治療剤は、前記流動性媒質内において、前記１つ以上の添加剤に対する重量比が約２０：１〜約１：１の範囲で存在する、請求項３８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記１つ以上の添加剤は、前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項３８〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤である、請求項３８〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記１つ以上の添加剤はヘパリンナトリウムを含む、請求項３８〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医療装置の移植可能な医療装置構造体を患者に移植することを含む、患者を治療する方法。
【請求項５９】
（ｉ）水不溶性治療剤と、（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含み、前記水不溶性治療剤を、移植可能な医療装置構造体から送達するための、コーティング層。
【請求項６０】
前記移植可能な医療装置構造体は、患者の血管内に一時的または恒久的に移植されるように構成され、前記水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤である、請求項５９に記載のコーティング層。
【請求項６１】
前記水不溶性治療剤はパクリタキセルである、請求項５９または６０に記載のコーティング層。
【請求項６２】
前記移植可能な医療装置構造体は拡張可能な構造体である、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載のコーティング層。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの添加剤は、ヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、請求項５９〜６２のいずれかに記載のコーティング層。
【請求項６４】
前記ヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩は、前記コーティング層において、約０．０５〜約２マイクログラム／ｍｍ２のレベルで存在する、請求項５９〜６３のいずれかに記載のコーティング層。
【請求項６５】
前記水不溶性治療剤は、前記コーティング層において、前記１つ以上の添加剤に対して約２０：１〜約１：１の範囲の重量比で存在する、請求項５９〜６４のいずれかに記載のコーティング層。
【請求項６６】
前記少なくとも１つの添加剤は、前記コーティング層において、前記コーティング層からの前記水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量で存在する、請求項５９〜６５のいずれか一項に記載のコーティング層。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は、２０１２年５月９日に出願された米国仮出願第６１／６４４，７２０号および２０１３年３月１５日に出願された米国出願第１３／８３４，３３９号の利益を主張し、双方を本明細書に引用により援用する。
【０００２】
背景
本発明は概して、医療物質および装置、ならびにこれらの調製および使用方法に関する。その局面のうちのある局面において、本発明は、移植可能な構造体とコーティング層とを有する医療装置に関し、コーティング層は、水不溶性治療剤と、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む。
【背景技術】
【０００３】
治療剤を局所的に送達することは、多くの病状の治療に役立ち得る。例として、身体血管内で、および／または内部身体組織の選択部分に、治療剤を局所的に送達することによって、治療剤を全身に送達する必要をなくすかまたは減じ、そうすることにより、治療が不要な身体領域に対する、または全般的に患者の健康に対する、治療剤の潜在的な悪影響を最小にすることができる。
【０００４】
カテーテルおよびステント等の低侵襲の移植可能な医療装置は、治療剤を内部身体組織に送達するための基本構造を提供することができる。たとえば、バルーンカテーテルおよび／またはステントを用いて、治療剤を直接動脈または静脈等の身体血管の中の標的部位に送達する場合がある。バルーンカテーテルを用いて治療剤を局所的に投与することによって有益に治療できる状態の一例として、治療剤の送達を、血管の狭窄部分を拡張させるのに使用される技術である経皮的血管形成術（percutaneous transluminal angioplasty）（ＰＴＡ）と組合わせることが挙げられる。このような場合、ＰＴＡ中に、治療剤でコーティングしたカテーテルバルーンを、閉塞した管腔または標的部位に配置すればよく、バルーンを膨張させて血管管腔を拡げる。治療剤を血管壁に送達するために、カテーテルバルーンを血管壁に押し当てる。バルーンを収縮させ、次にカテーテルを標的部位および患者の管腔から取出すことによって、狭窄が緩和された管腔を、血液がより自由に流れるようにする。
【０００５】
ＰＴＡおよび関連する処置は管腔内狭窄の緩和には効果があるものの、このような狭窄または閉塞は多くの場合において再発し得る。再狭窄と呼ばれるこの障害の再発の原因は、外科的処置に対する身体の反応である場合がある。血管の再狭窄は、処置後数か月にわたって進行することがあり、治すために別の血管形成術処置または外科的バイパス手術を必要とする場合がある。管腔の中膜層から内膜層への平滑筋細胞（smooth muscle cell）（ＳＭＣ）の増殖および移動によって、細胞外基質（extracellular matrix）（ＥＣＭ）が過剰に生成されることが、再狭窄進行の有力な原因の１つであると考えられる。組織が非常に厚くなることによって血管の管腔が狭くなり、血管を通る血流を抑制または妨害する。再狭窄を阻害する治療剤を、ＰＴＡ中にカテーテルから、および／または、ＰＴＡ処置後に治療薬を引続き放出するように構成されたステントを配置することによって、局所的に送達してもよい。
【０００６】
上記のおよびそれ以外の最小侵襲処置いずれにおいても、コーティングからの治療剤の送達は、コーティングが、送達中は耐久性があるが局所的治療が望まれる領域に移植されたときに治療剤を効果的に送達することを必要とするので、複雑になる可能性がある。生来の生物学的環境は水性なので、水不溶性治療剤を含むコーティングが、意図する送達部位への移動中は十分に耐久性があるが、その部位で治療剤を最適に送達しないということが起こり得る。したがって、治療しようとしている部位に水不溶性治療剤を有益に送達できるようにする、組成物、コーティング、およびコーティングされた移植可能な医療装置が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
ある局面において、本発明は医療装置を提供し、この医療装置は、表面を有する移植可能な医療装置構造体と、この表面によって支持されているコーティング層とを備える。コーティング層は、（ｉ）水不溶性治療剤と、（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む。移植可能な医療装置構造体は、バルーンまたはステント等の拡張可能な構造体であってもよい。上記１つ以上の添加剤は、コーティング層による水不溶性治療剤の放出の速度を変化させるのに有効な量で存在してもよい。水不溶性治療剤は、ある実施の形態ではパクリタキセルである再狭窄阻害剤であってもよく、または、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス（novolimus）、マイオリムス（myolimus）、テムシロリムス、デフォロリムス、またはバイオリムスゾタロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、バイオリムスタクロリムス、またはエベロリムス等のマクロライド免疫抑制剤であってもよい。
【０００８】
別の局面において、本発明は医療装置を提供し、この医療装置は、カテーテルシャフトと、カテーテルシャフト上に装着された膨張可能なバルーンとを備える。コーティング層は、膨張可能なバルーンによって支持され、（ｉ）水不溶性治療剤と、（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む。コーティング層が含む上記１つ以上の添加剤の量は、コーティング層からの水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量であってもよい。コーティング層は、膨張可能なバルーンのバルーン壁に直接接着されてもよく、または、バルーンのバルーン壁上に直接載っているかもしくはバルーンのバルーン壁によって支持されている別のコーティング層に接着されてもよい。水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤であってもよい。コーティング層に含まれる水不溶性治療剤の、上記１つ以上の添加剤に対する重量比は、約２０：１〜約１：１の範囲にあってもよい。水不溶性治療剤はパクリタキセルでもよく、その場合、コーティング層に含まれるパクリタキセルのレベルは、約１マイクログラム／ｍｍ２〜約１０マイクログラム／ｍｍ２であってもよい。コーティング層がパクリタキセルを上記またはその他のレベルで含むとき、コーティング層は、パクリタキセルよりも低いレベル、たとえば、約０．０５〜約２マイクログラム／ｍｍ２の範囲のレベルのヘパリンナトリウムを含んでもよい。
【０００９】
別の局面において、本発明は医療装置を提供し、この医療装置は、表面を有する移植可能な医療装置構造体と、この表面によって支持されているコーティング層とを備える。コーティング層は、（ｉ）パクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤と、（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された少なくとも１つの添加剤とを含む。移植可能な医療装置構造体は、バルーンまたはステント等の拡張可能な構造体であってもよい。コーティング層が含む上記１つ以上の添加剤の量は、コーティング層からの水不溶性治療剤の放出の速度を増すのに有効な量であってもよい。医療装置がコーティング層において含むパクリタキセルまたはマクロライド免疫抑制剤の、上記１つ以上の添加剤に対する重量比は、約２０：１〜約１：１の範囲にあってもよい。上記１つ以上の添加剤は、重量平均分子量が約２０００〜約４００００ダルトンの範囲にあるヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含んでもよい。コーティング層は、重量比が約１２：１〜約７：１の範囲にあるパクリタキセルとヘパリンナトリウムとを含んでもよい。
【００１０】
別の局面において、本発明は医療装置の製造方法を提供する。この方法は、移植可能な医療装置構造体の表面に、または、この移植可能な医療装置構造体によって支持されているコーティング層の表面に、液体と、水不溶性治療剤と、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む流動性媒質を塗布することを含む。この方法はまた、媒質から液体を除去することによって上記水不溶性治療剤と上記１つ以上の添加剤とを含むコーティング層を形成することを含む。流動性媒質の液体は、水および／または有機溶媒を含み得る。液体を除去するステップは、液体を蒸発させることを含み得る。移植可能な医療装置構造体は、バルーンまたはステントであってもよい。
【００１１】
別の局面において、本発明はコーティング層を提供し、このコーティング層は、（ｉ）水不溶性治療剤と、（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、およびデキストラン硫酸、ならびに生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含む。このコーティング層は、水不溶性治療剤を、移植可能な医療装置構造体から送達するためのものであってもよい。このような実施の形態において、移植可能な医療装置構造体は、患者の血管内に一時的または恒久的に移植されるように構成されてもよく、および／または水不溶性治療剤は再狭窄阻害剤であってもよい。ある実施の形態において、水不溶性治療剤はパクリタキセルであり、および／または上記１つ以上の添加剤はヘパリンまたは生理学的に許容可能なその塩を含む。コーティング層がパクリタキセルとヘパリンナトリウムとを含むとき、コーティング層が含むこれら相互の重量比は、約１２：１〜約７：１の範囲にあってもよい。
【００１２】
本発明のさらに他の局面は、患者の治療方法を提供し、この方法は、上記および／または本明細書の他の部分において特定された医療装置またはコーティング層を患者に移植することを含む。
【００１３】
本発明のその他の局面および実施の形態ならびにその利点は、本明細書における説明を検討すれば当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】膨張させた状態の、本発明の一実施の形態に従う治療剤送達バルーンカテーテルの斜視図である。
【図２】図１のバルーンカテーテルのバルーン装着領域の、中央の長手方向軸に沿う断面図である。
【図３】図１のバルーンカテーテルのカテーテルシャフトの、線３−３に沿う、矢印の方向から見たときの断面図である。
【図４】折畳まれた状態の、図１のバルーンカテーテルの斜視図である。
【図５】図４のバルーンカテーテルの、線５−５に沿う、矢印の方向から見たときの断面図である。
【図５ａ】図５に示されるものに代わるコーティングパターンを示す断面図である。
【図５ｂ】図５に示されるものに代わるもう一つのコーティングパターンを示す断面図である。
【図６】図１のバルーンカテーテルの長手方向軸に沿う断面図であり、代替のコーティング構成を示す。
【図７】図１のバルーンカテーテルの長手方向軸に沿う断面図であり、もう一つの代替のコーティング構成を示す。
【図８】本発明の一実施の形態に従う治療剤送達ステントの斜視図である。
【図９】本発明の実施の形態に従う、コーティングされたバルーン拡張型ステントが装着された、コーティングされた治療剤送達バルーンカテーテルの斜視図である。
【図１０】膨張させた状態の、本発明の一実施の形態に従う治療剤送達スコアリングバルーンカテーテルの側面図である。
【図１１】図１０のスコアリングバルーンカテーテルの拡張要素および隣接するバルーン壁膜部分の拡大断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
次に、本発明の原理の理解を促すために実施の形態について述べる。実施の形態のうちのいくつかは図面に示されており、その説明のために特定の表現を使用する。しかしながら、それによって本発明の範囲を限定することは意図していないことが理解されるであろう。記載されている実施の形態の何等かの変更およびさらに他の変形、ならびに本明細書に記載の発明の原理のさらに他の応用は、本発明が関連する技術の当業者が通常想到するものであると考えられる。
【００１６】
上記のように、ある局面において、本発明は、コーティング層を有する医療装置に関し、このコーティング層は、（ｉ）水不溶性治療剤と、（ｉｉ）ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、および生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤とを含み（このようなコーティング層を以下では「治療剤（Therapeutic Agent）放出層」または「ＴＡ放出層」と呼ぶ場合もある）、本発明はまた、このような医療装置の調製および使用方法に関する。以下の説明において、水不溶性治療剤、ヘパリンまたはその塩、ヘパラン硫酸またはその塩、デキストラン、デキストラン硫酸またはその塩、移植可能な医療装置構造体の、多数の潜在的特徴または選択肢、またはその他の局面が開示されている。開示されるこのような各特徴または複数の特徴を上記概要で述べた一般化された特徴と組合わせることによって、開示されている本発明の実施の形態を形成し得ることが、理解されるはずである。
【００１７】
この医療装置は、ヒトまたは獣医患者に一時的または恒久的に移植するようにされた移植可能な医療装置構造体を有する多様な装置のうちのいずれかであればよい。体内通路に移植可能な構造体を有する医療装置は頻繁に使用されるであろう。体内通路は、たとえば、消化器系、泌尿生殖器系、胆管系、または心臓血管系の通路の場合がある。心臓血管系に移植可能な装置構造体を含む医療装置が好ましく、これはたとえば、血液が通るヒトまたは動物の患者の心臓血管系の管または室に移植可能なものを含む。この通路はたとえば、動脈または静脈等の筒状の通路の場合があり、または、それよりも大きい、心臓の心室または心房等の室の場合がある。心臓血管系またはその他の体内通路同士の間にまたがるまたは体内通路同士をつなぐ構造体を含む移植可能な医療装置も意図されている。この移植可能な医療装置は、その全体または一部のみが心臓血管系の通路またはその他の体内通路に移植されるようにすることができる。
【００１８】
例として、医療装置は、カテーテル、ワイヤガイド、ステント、コイル、ニードル、グラフト、フィルタ、バルーン、カッティングバルーン、スコアリングバルーン、またはこれらを任意に組合わせたものであってもよくこれを含むものであってもよい。適切なフィルタは、たとえば、米国インディアナ州ブルーミントンのCook社から入手できるCook Celect（登録商標）、Cook Gunther Tulip（登録商標）、およびCook Gianturco-Roehm Bird's Nest（登録商標）フィルタ等の、大静脈フィルタを含む。適切なステントは、シースカバーがないもの、たとえばCook社から入手できるCook Zilver（登録商標）を含む。適切なステントは、シースカバーがあるものも含む。適切なコイルは塞栓コイルを含む。適切なワイヤガイドは、たとえば従来のワイヤガイド、および、コイル等の血管管腔内で拡張させるための拡張可能な構造体が装着されたワイヤガイドを含み、この場合、拡張可能な構造体は本明細書に開示されている１つまたは複数のコーティングを必要に応じて有していてもよい。上記またはその他の移植片は、ある好ましい実施の形態において、展開中に拡張して通路の壁に接触するように構成された少なくとも一部分を有する。この通路とは、移植片がその中に移植されて固定される通路である。この点について、自己拡張型ステントおよび強制拡張型（たとえばバルーン拡張型）ステント双方、または、その他の移植可能な医療装置が、本発明の実施の形態の範囲に含まれることが意図されている。また、移植可能な医療装置は、低侵襲外科技術によって導入される、特に経皮的に導入されるように構成されてもよく、または、侵襲手術によって導入されるように構成されてもよい。侵襲手術の場合、たとえば、血管通路の中で移植が行われようとする部位を、移植可能な医療装置を導入するために、手術で患者の外面から露出させる。この移植可能な医療装置はまた、経皮的に回収可能な、たとえば経皮的に回収可能なステント、フィルタ、またはフレーム（たとえばらせん形フレーム）であってもよい。移植可能な医療装置およびこれに関連するその導入のための処置の上記およびその他の変形は、本明細書の説明から当業者には明らかであろう。
【００１９】
移植可能な医療装置は、任意の適切な材料または材料の組合わせから作ることができる。例として、移植可能な医療装置は、ステンレス鋼、タンタル、チタン、ニチロール、コバルト、クロム、ニッケル、モリブデン、マンガン、金、白金、インコネル、イリジウム、銀、タングステン、エルジロイ、これらのうちいずれかの合金、合金鉄、パラジウム合金、レニウム合金、または別の生体適合性金属、炭素または炭素繊維、セラミック等のカルシウム含有無機材料、セラミック成分と金属成分からなる材料（サーメット）、または高分子材料を含み得る。移植可能な医療装置構造体の構成材料は、生分解性であっても非生分解性であってもよい。使用できる非生分解性（「生物耐久性」とも呼ばれる）ポリマーは、たとえば酢酸セルロール、硝酸セルロース、シリコーン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル（たとえばナイロン）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、およびポリテトラフルオロエチレン、またはこれらの混合物を含む。使用できる生分解性ポリマーは、たとえば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート吉草酸塩、またはこれらの混合物を含む。たとえば生分解性マグネシウム合金を含む生分解性金属を使用してもよい。
【００２０】
本明細書におけるいくつかの好ましい実施の形態において、移植可能な医療装置は、血管形成術用バルーンカテーテル、スコアリングバルーンカテーテル、またはカッティングバルーンカテーテル等のバルーンカテーテルであるかまたはバルーンカテーテルを含む。このようなバルーンカテーテルは、カテーテルシャフト上に装着された少なくとも１つのバルーンを含み得る。カテーテルシャフトは、バルーンの内部と流体連通する膨張管腔を定める。カテーテルシャフトは、カテーテルのための細長いガイドワイヤまたはその他のガイド部材を収容するためのガイド部材管腔も定める。ガイド部材管腔は、バルーンの遠位側にある遠位開口からバルーンの近位側にある近位開口まで延在し得る。このガイド部材管腔の近位開口は、たとえば「ラピッドエクスチェンジ（rapid-exchange）」バルーンカテーテル構造のように、バルーンカテーテルの使用中患者の体内に位置する、バルーンの近位側領域（たとえばバルーンの近位端から約１０ｃｍ以内）に位置する、カテーテルシャフトの側壁にあってもよく、または、いわゆる「オーバーザワイヤ（over-the-wire）」バルーンカテーテル構造のように、バルーンカテーテルの使用中患者の外部に位置する、カテーテルシャフト上の領域にあってもよい。バルーンカテーテルは、カテーテルシャフト上で長手方向において間隔を置いた位置に装着された複数のバルーン、通常この場合は２つのみのバルーンを含み得る。このような場合、これらのバルーンは、カテーテルシャフトによって定められる共通の膨張管腔を共有してもよく、または、各々のバルーンが、カテーテルシャフトによって定められる個々の膨張管腔を有してもよい。このような、２つだけ、または２つ以上のバルーンを有するバルーンカテーテルでは、ガイド部材管腔の遠位開口は、最も遠位側のバルーンの遠位側にあり、ガイド部材管腔の近位開口は、上記ラピッドエクスチェンジ型構成であってもオーバーザワイヤ型構成であっても、最も近位側のバルーンの近位側に位置あるであろう。バルーンカテーテルのこの１つまたは複数のバルーンは、本明細書に記載の、ＴＡ放出層と、潜在的にその他のコーティングとを有し得る。
【００２１】
本明細書において、バルーンカテーテルのバルーンは、血管形成術用に構成されていてもよく、および／または任意の適切なバルーン壁材料、典型的にはポリマーバルーン壁材料からなるバルーン壁を有していてもよい。ポリマーまたはその他のバルーン壁材料は、代表的なシリコーンエラストマーの場合のようにエラストマ―であってもよく、ゴムラテックスエラストマ―、ナイロンエラストマー、またはポリウレタンエラストマーバルーン膜であってもよく、この場合、バルーンは、バルーン壁材料の伸張および縮小によって膨張すると、拡張することができる。このようなエラストマーバルーン用途におけるバルーン壁材料のコンプライアンスは、典型的には２０％よりも大きく、より典型的には５０％よりも大きく、および／またはこのようなエラストマーバルーンの破裂圧は、典型的には約１．１〜約２気圧の範囲であろう。その他の実施の形態において、ポリマーまたはその他のバルーン壁材料は（たとえば血管形成術および／またはステント送達バルーンで一般的に使用される）非コンプライアントまたはセミコンプライアントバルーンの場合のように、弾性がなくてもよく、この場合、バルーンは、最初は折畳まれた構成であるバルーン壁材料が拡げられたことによって膨張すると、拡張することができる。非コンプライアントおよびセミコンプライアントバルーンの典型的な破裂圧は、１０気圧を超え、たとえば、約１０〜約３０気圧の範囲にあるであろう。いわゆる非コンプライアントバルーンにおけるバルーン壁材料の典型的なコンプライアンスは、約１０％未満であり、いわゆるセミコンプライアントバルーンのバルーン壁材料の典型的なコンプライアンスは、約１０％〜約２０％である。非コンプライアントまたはセミコンプライアントバルーンの、好ましいバルーン壁材料は、ポリアミド（たとえばナイロンバルーンの場合）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、またはポリウレタンポリマーを含む。静脈または動脈等の血管に使用するのに適した、好ましい非コンプライアントまたはセミコンプライアントバルーンは、バルーンが膨張した状態で、血管の壁に接触するように構成された細長く概ね筒状の外面を定める、少なくとも１つのセグメントを含む。好ましくは、バルーンはこのような接触中に血管を拡張させる大きさを有する。バルーンはこのような接触中、血管を拡張させる大きさを有する。このような細長く概ね筒状の外面の少なくとも一部、場合によっては全体は、本明細書に記載のＴＡ放出層を、概ね筒状の外面によって支持される単独のコーティングとして、または概ね筒状の外面によって支持される１つ以上のその他のコーティングと組合わされたものとして、支持する。
【００２２】
本明細書におけるその他の好ましい実施の形態において、移植可能な医療装置は、ステントである、またはステントを含む。このようなステントは、たとえば、バルーン拡張型ステント等の、強制拡張型ステントであってもよく、または、自己拡張型ステントであってもよい。ステントは、上記のものを含めて多数の金属および合金のうちのいずれか１つから作ればよい。ステントの構造は、適切な管腔内支持構造を与えるさまざまな方法で形成し得る。この支持構造は、移植されると血管の壁と接触する外面と、血管の管腔に面し外面と概ね反対側に位置し得る内面とを有する。たとえば、ステントは、金網構造、レーザカットされたカニューレ、相互接続された個々のリングから、または、別のパターンもしくは設計で、作ればよい。これらまたはその他の構造において、ステントは複数の支柱を含み得る。これら支柱は各々、血管壁と接触する外面と、血管の管腔に面する内面とを有する。ある実施の形態において、ステントは、１つ以上の自己拡張「Ｚ型ステント」またはジアンタルコ（Gianturco）ステントの形態で構成してもよく、これらステントは各々、一連の曲げられたセグメントによって相互接続された、一連の実質的に直線状のセグメントを含み得る。曲げられたセグメントは、鋭角に曲げられた部分または頂点を含み得る。ジアンタルコステントは、ジグザグ構成で配置され、この構成において、直線状のセグメントは、互いに角度を成すように設けられ、曲げられたセグメントによって接続される。その他の実施の形態において、ステントは、スロットが形成された筒から形成してもよく、この筒は全体的に、長手方向に隣接する一連のセグメントと、それらの間に配置された接続セグメントのパターンとを含む。このようなステントは、上記のように、バルーン拡張型等の強制拡張型であってもよく、または自己拡張型であってもよい。この種の自己拡張型ステントは、弾力性がある金属、好ましくは、たとえば米国インディアナ州ブルーミントンのCook Medical社から市販されているZILVER（登録商標）ニチノールステントの場合のように、超弾性ニッケルチタン（Ｎｉ−Ｔｉ）合金等の超弾性金属合金から作ることができる。本明細書における上記または下記のステントはいずれも、本明細書に記載のＴＡ放出層を支持するステント表面を有し得る。このＴＡ放出層は、ＴＡ放出層を支持するステント表面によって支持される単独のコーティングとして、または、ＴＡ放出層の下および／または上に位置する１つ以上のその他のコーティングと組合わされたものとして、支持される。また、ＴＡ放出層を支持していないステントの表面は、任意で露出した（コーティングされていない）状態であってもよく、または、ＴＡ放出層と異なる１つ以上のコーティングを支持していてもよい。加えて、ステントが送達用のバルーンカテーテルのバルーン上に装着されている場合、バルーンの表面が、ＴＡ放出層および場合によっては本明細書に記載のその他の層を支持していてもよく、および／またはステントの表面が、ＴＡ放出層および場合によっては本明細書に記載のその他の層を支持していてもよい。上記およびその他の変形の実施は、本明細書における教示に鑑み当業者の技術の範囲に含まれる。
【００２３】
本発明の移植可能な医療装置は、１つの（すなわち少なくとも１つの）の水不溶性治療剤を含むＴＡ放出層を有する。本明細書において治療剤について用いている「水不溶性」という用語は、２５℃の水中における溶解度が１ミリリットル当たり２ミリグラム（２ｍｇ／ｍｌ）未満の治療剤を指す。より好ましくは、水不溶性治療剤の、２５℃の水中における溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ未満、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満、および、ある実施の形態では１ミリリットル当たり１０マイクログラム（１０μｇ／ｍｌ）未満である。
【００２４】
ＴＡ放出層はまた、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、および生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤（以下「Ｈ／Ｄ添加剤」と呼ぶ場合もある）を含む。「ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、および生理学的に許容可能なその塩から選択された１つ以上の添加剤」したがって「Ｈ／Ｄ添加剤」という表現は、上記添加剤各々が単独で（他の添加剤なしで）使用される実施の形態と、上記添加剤のうちの２つ以上の混合物が使用される実施の形態とを含むことは、明らかであるはずである。よって、Ｈ／Ｄ添加剤は、ヘパリン単独またはヘパリン塩単独、ヘパラン硫酸単独またはヘパラン硫酸塩単独、デキストラン単独、デキストラン硫酸単独またはデキストラン硫酸塩単独、ヘパリンとヘパリン塩の混合物、ヘパラン硫酸とヘパラン硫酸塩の混合物、デキストラン硫酸とデキストラン硫酸塩の混合物、ヘパリンおよび／またはその塩とヘパラン硫酸および／またはその塩の混合物、ヘパリンおよび／またはその塩とデキストランの混合物、ヘパリンおよび／またはその塩とデキストラン硫酸および／またはその塩の混合物、ヘパラン硫酸および／またはその塩とデキストランの混合物、ヘパラン硫酸および／またはその塩とデキストラン硫酸および／またはその塩の混合物、デキストランとデキストラン硫酸および／またはその塩の混合物、ヘパリンおよび／またはその塩と、ヘパラン硫酸および／またはその塩と、デキストランとの混合物、ヘパリンおよび／またはその塩と、ヘパラン硫酸および／またはその塩と、デキストラン硫酸および／またはその塩との混合物、ヘパラン硫酸および／またはその塩と、デキストランと、デキストラン硫酸および／またはその塩との混合物、または、ヘパリンおよび／またはその塩と、ヘパラン硫酸および／またはその塩と、デキストランと、デキストラン硫酸および／またはその塩との混合物であってもよい。ヘパリン、ヘパラン硫酸、および／またはデキストラン硫酸の、生理学的に許容可能な塩は、例としてそのナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩を含めて、単独で、または、上記のように混合物の形で、好ましく使用されることが多い。
【００２５】
混合物をＨ／Ｄ添加剤として使用する場合、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、または生理学的に許容可能なその塩のうちの１つが、Ｈ／Ｄ添加剤の、重量にして５０％を超える割合、典型的には約８０％を超える割合、より典型的には約９０％を超える割合、および、好ましい実施の形態では約９５％を超える割合を、構成し得る。Ｈ／Ｄ添加剤混合物は、場合によっては、上記添加剤物質のうち１つ以上が、別の物質における不純物として存在するために、典型的には約２重量％未満のレベルとなり得る。
【００２６】
有益な実施の形態における治療剤およびＨ／Ｄ添加剤は、ＴＡ放出層の、５０重量％を超える割合、より好ましくは約７５重量％を超える割合、および最も好ましくは約９０重量％を超える割合を構成する。ある局面において、ＴＡ放出層は、１つ以上（好ましくは１つのみ）の水不溶性治療剤とＨ／Ｄ添加剤とから、または実質的にこれらからなる。水不溶性治療剤とＨ／Ｄ添加剤とを含む本発明のコーティングに使用される、「実質的に〜からなる」という表現およびその文法上の変形は、コーティングが、上記成分に加えてその他の成分を、これらその他の成分がコーティングの治療効果を著しく変えることがない限り、含み得ることを意味する。本明細書においてコーティングに使用される、「著しく変える」という表現は、コーティングの治療効果の、水不溶性治療剤とＨ／Ｄ添加剤とからなる対応するコーティングの有効性と比較した場合の増加または減少が、約２０％を上回ることを意味する。ある局面では、たとえば、通常の実験によって、または、使用される出発物質が原因で、単純な生理学的に許容可能な無機カチオン、アニオン、または場合によっては不活性成分が、コーティングの中に、典型的には比較的少量（たとえばコーティングの約１５重量％未満、より典型的には約１０重量％未満）、コーティングの治療効果を著しく変えることなく含まれ得ることが、想定されている。
【００２７】
本明細書で使用される「治療効果」という用語は、ヒトまたは獣医患者の、障害、たとえば再狭窄に関連するまたはそれによる死亡に抵抗する、病理学的症状、疾患進行、または生理的状態を生じさせる、改善する、またはその向上をもたらす、効果を意味する。治療剤に関して使用される「治療に有効な量」という用語は、ヒトまたは獣医患者に治療効果を与える治療剤の量を意味する。
【００２８】
好ましい水不溶性治療剤は、水不溶性の抗増殖剤、免疫抑制剤、および再狭窄阻害剤を含む。特定の実施の形態において、再狭窄阻害剤である抗増殖剤または免疫抑制剤が利用され、これは、血管の内壁に投与されたときに血管の再狭窄を阻害するのに有効であり得る。この点に関し、「再狭窄阻害」は、再狭窄の防止またはその程度の軽減を含む。再狭窄の阻害は、ある処置において、拡張が原因で、たとえば、バルーンカテーテルのバルーンを用いたおよび／またはステントの伸張による拡張中に血管壁の損傷が生じた後に、観察される場合がある。
【００２９】
本発明のある局面において、水不溶性再狭窄阻害剤は、治療剤としてＴＡ放出層に含まれる。水不溶性再狭窄阻害剤は、ＴＡ放出層における唯一の治療剤であってもよく、または、ＴＡ放出層における１つ以上のその他の治療剤と組合わされてもよい。水不溶性再狭窄阻害剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、またはパクリタキセル誘導体、またはその他のタキサン化合物等の微小管安定化剤、シロリムス（ラパマイシン）、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、マイオリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、またはバイオリムス等のマクロライド免疫抑制剤、抗増殖剤、平滑筋細胞抑制剤、ラパマイシンの哺乳類標的の阻害剤（ｍＴＯＲ阻害剤）、または、これらのうちのいずれか２つまたは２つ以上の混合物であってもよい。本明細書で同定される各薬剤または薬剤の種類を含む、これらおよびその他の水不溶性再狭窄阻害剤は、より好ましくは２５℃の水中における溶解度が１ｍｇ／ｍｌ未満であり、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満であり、ある実施の形態では１０マイクログラム／ｍｌ未満である。パクリタキセル、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、マイオリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、およびバイオリムスは、本明細書において使用される好ましい水不溶性再狭窄阻害剤である（各々水溶解度が約１０マイクログラム／ｍｌ未満であることが知られている）。ある好ましい実施の形態において、パクリタキセルがＴＡ放出層における唯一の治療剤である。
【００３０】
水不溶性治療剤は、ＴＡ放出層に、任意の適切なレベルで含まれていればよい。典型的に、水不溶性治療剤は、ＴＡ放出層に、１ｍｍ２当たり約０．０００１〜約１０００マイクログラム、より典型的には１ｍｍ２当たり約０．０１〜約１００マイクログラム、およびある好ましい形態では１ｍｍ２当たり約０．１〜約１０マイクログラムのレベルで含まれる。２つ以上の治療剤がＴＡ放出層に含まれる場合、上記レベルは、すべての治療剤の総重量に、または、個々の治療剤に適用することができる。ＴＡ放出層は、製造上のばらつきまたは意図的な設計基準が原因で、コーティング層における領域それぞれに含まれる治療剤のレベルが異なり得ることも、理解されるであろう。したがって、本発明が意図するＴＡ放出層では、コーティングによって覆われる全領域にわたって治療剤のレベルが実質的に均一であるか、または、ＴＡ放出層によって覆われるある領域における治療剤のレベルがＴＡ放出層によって覆われる別の領域におけるレベルと異なっている。ある好ましい実施の形態において、パクリタキセルが、ＴＡ放出層に、ＴＡ放出層における唯一の治療剤として、または、１つ以上のその他の治療剤と組合わされて、１ｍｍ２当たり約１マイクログラム〜１ｍｍ２当たり約１０マイクログラムの範囲、より好ましくは１ｍｍ２当たり約２マイクログラム〜１ｍｍ２当たり約６マイクログラムの範囲のレベルで含まれる。本発明の特に有益な移植可能な医療装置において、このようなパクリタキセル含有ＴＡ放出層は、たとえば本明細書に記載のいずれかのステントを含むステントの表面上で、および／または、たとえば本明細書に記載のいずれかのバルーンカテーテルを含むバルーンカテーテルのバルーンの表面上で、支持される。
【００３１】
典型的には、治療に有効な量の水不溶性治療剤が、ＴＡ放出層に含まれる。この点に関し、治療剤が再狭窄阻害剤の場合、コーティングに含まれる再狭窄阻害剤の量は、移植可能な医療装置（たとえばバルーンまたはステント）が、この移植可能な医療装置によって治療されている動脈、静脈、またはその他の血管または通路の壁に対してＴＡ放出層から治療剤を送達するために展開されたときに、再狭窄を阻害するのに有効な量であることが、理解されるであろう。治療に有効となるであろう治療剤のレベルは、使用される特定の治療剤、使用される移植可能な医療装置、移植部位、治療しようとする病状、治療剤を含むコーティングの組成、およびその他の潜在的な要因に応じて異なることがわかるであろう。本明細書における開示に鑑みた通常の実験を通して、水不溶性治療剤の、治療に有効な量は、当業者の技術の範囲の中で得られる。
【００３２】
先に開示されているように、治療剤は、ＴＡ放出層に、Ｈ／Ｄ添加剤と組合わされて含まれる。ある実施の形態において、ヘパリンおよび／またはヘパリン塩は、Ｈ／Ｄ添加剤としてまたはＨ／Ｄ添加剤の中で使用されるとき、その平均分子量が約２０００ダルトン〜約４００００ダルトンの範囲にあってもよい。より典型的には、ヘパリンの平均分子量は、約１００００ダルトン〜約３００００ダルトンの範囲である。この点に関し、本明細書においてヘパリンについてまたはヘパラン硫酸、デキストランまたはデキストラン硫酸について「分子量」という用語が使用されるとき、「分子量」は、関連分野で当業者が一般的に使用する、組成物の重量平均分子量（ＭＷ）を意味する。
【００３３】
ヘパラン硫酸および／またはヘパラン硫酸塩は、Ｈ／Ｄ添加剤としてまたはＨ／Ｄ添加剤の中で使用されるとき、その分子量ＭＷは、約１０００ダルトン〜約７００００ダルトンの範囲であってもよい。ヘパラン硫酸は、ヘパリンと同様に、硫酸化されたグリコサミノグリカンであるが、ヘパリンよりも硫酸化の程度が低いものであることを、当業者は理解するであろう。また、動物において、ヘパリンはマスト細胞によってしか生成されないが、ヘパラン硫酸は事実上すべての細胞によって生成されることが、報告されている。
【００３４】
その他の実施の形態において、ＴＡ放出層は、デキストランおよび／またはデキストラン硫酸またはその塩を含む。デキストランは、錯体分岐グルカンとして知られている。デキストランは、周知の硫酸化技術によって誘導体デキストラン硫酸に転化させることができる。本明細書で使用される、デキストラン、デキストラン硫酸、および／またはデキストラン硫酸塩は、任意の適切な分子量ＭＷを有していればよく、この分子量は典型的には約１０００ダルトン〜約２００００００ダルトンの範囲である。より好ましくは、デキストランは、使用時、分子量ＭＷが、約１０００〜１００００ダルトンの範囲であり、デキストラン硫酸および／またはデキストラン硫酸塩は、使用時、分子量ＭＷが、約１０００ダルトン〜約１００００００ダルトン、より好ましくは約１０００〜約１０００００ダルトン、最も好ましくは約１０００ダルトン〜約２００００ダルトンの範囲である。
【００３５】
ＴＡ放出層に含まれるＨ／Ｄ添加剤の量は、ＴＡ放出層による水不溶性治療剤の送達を変えるのに有効な量であってもよい。Ｈ／Ｄ添加剤に対する、またはＨ／Ｄ添加剤の任意の個々の成分に対する、水不溶性治療剤の重量比は、約２０：１〜約１：１の範囲にあってもよい。好ましくは、この重量比は、約２０：１〜約２：１の範囲にあり、より好ましくは約１５：１〜約３：１の範囲にある。さらに他の実施の形態において、この重量比は、約１２：１〜約７：１の範囲にあり、より特定的には約１２：１〜約９：１の範囲にある。これらの重量比を、特定の実施の形態で使用することができ、この特定の実施の形態では、治療剤がパクリタキセルであり、および／または、Ｈ／Ｄ添加剤が、ヘパリン単独もしくはヘパリン塩単独でありまたは少なくとも９５重量％のヘパリンもしくはヘパリン塩からなり、ヘパリンナトリウムがこれら目的のために好ましいヘパリン塩を提供する。上記重量比に加えてまたはその代わりに、ＴＡ放出層に含まれるＨ／Ｄ添加剤またはその任意の個々の成分のレベルは、ＴＡ放出層の、約０．０５〜約２マイクログラム／ｍｍ２、より好ましくは約０．０５〜約１マイクログラム／ｍｍ２、および最も好ましくは約０．１〜約１マイクログラム／ｍｍ２である。これらの実施の形態において、Ｈ／Ｄ添加剤、またはそのうちの任意の個々の成分は、水不溶性治療剤よりも低いレベルで存在し得る。
【００３６】
ＴＡ放出層に含まれるＨ／Ｄ添加剤の量は、移植可能な医療装置構造体の移植部位におけるＴＡ放出層からの水不溶性治療剤の放出速度を高めるのに有効な量であればよい。この能力は、たとえば、温度３７℃の静止条件または撹拌条件下で、水中における、または、血清もしくはヘプタキス（２，６−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＨＣＤ）の０．２重量％水溶液等の水性媒質中における、水不溶性治療剤の放出速度を、Ｈ／Ｄ添加剤のレベルによって増すことが観察される、インビボ試験またはインビトロ試験において、立証することができる。
【００３７】
ある実施の形態において、ＴＡ放出層は、移植可能な医療装置構造体によって支持され、治療に有効な量の水不溶性治療剤を、患者の組織に、移植可能な医療装置構造体の移植後約５分以内の時間で送達するのに有効である。この時間は、より好ましくは約３分以内であり、さらに好ましくは約２分以内であり、最も好ましくは約１分以内であり、たとえば約２０秒〜約１分の範囲である。比較的速い送達用に構成されたこのようなコーティングは、ＴＡ放出層が、一時的に移植可能な医療装置構造体の、たとえば、本明細書に記載の任意のバルーンカテーテルを含み任意のコーティング構成を有するバルーンカテーテルのバルーンの、表面によって支持されるときに、特に有益である。
【００３８】
ある実施の形態において、ＴＡ放出層は、水不溶性治療剤およびＨ／Ｄ添加剤以外の成分を含み得ることが、理解されるであろう。たとえば、この他の成分を含めることによって、ＴＡ放出層の物理的、科学的、および／または生物学的特性を変えてもよい。例として可能な追加成分は、たとえば、ＴＡ放出層からの水不溶性治療剤の放出を変える、および／または移植可能な医療装置の表面に対するまたは移植可能な医療装置に接着された別のコーティングに対するＴＡ放出層の物理的安定性または接着性を変える、成分を含む。ＴＡ放出層におけるこの追加成分は、たとえば、生物耐性ポリマー；ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート吉草酸塩、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはこれらのうちいずれかまたはすべての混合物等の生分解性ポリマー；ヨウ素化コントラスト剤、たとえばイオビトリドール、イオヘキソール、イオメプロール、イオパミドール、イオペントール、イオプロミド、イオベルソール、イオキシラン、イオトロラン、イオジキサノール、イオキサグラート等のコントラスト剤；界面活性剤等の親水性部分と疎水性部分とを有する分子（たとえばポリソルベート界面活性剤等の非イオン性界面活性剤）；または１つ以上の水溶性治療剤；尿素；クエン酸ブチリルトリヘキシル；または、これらのうちのいずれかまたはすべての混合物であってもよい。
【００３９】
多岐に渡るコーティングパターンのうちのいずれかを用いて医療装置の上に材料コーティングを構成すればよい。ＴＡ放出層は、医療装置の移植可能な構造体の表面に直接接着されて、移植可能な構造体の上の最外面を提供することができる、および／または移植可能な構造体上の全材料コーティングの全体を構成することができる。他の実施の形態において、医療装置の移植可能な構造体に接着された全材料コーティングは、ＴＡ放出層の下に位置する１つ以上の異なるコーティング（たとえばポリマーもしくはその他のプライマーコーティング、または医療装置の表面に直接接着された異なる治療剤コーティング）、ＴＡ放出層の上に位置する１つ以上の異なるコーティング（たとえばポリマーまたはその他の保護または拡散バリアコーティング）、または双方を含み得る。また、ＴＡ放出層に隣接する１つ以上の異なるコーティングがあってもよく、および／または複数のＴＡ放出層が、互いに異なる場所で、移植可能な医療装置によって支持されていてもよい。ＴＡ放出層は、移植可能な医療装置において（たとえばステントにおいて）定められたウェル、溝、または孔等の開口にあってもよく、または、移植可能な医療装置を、もしくは、移植可能な医療装置の所与の面（たとえば内面、外面、または側面）を、部分的にコーティングもしくは完全にコーティングしていてもよい。これらおよびその他の全装置コーティング構成を利用することができる。
【００４０】
ＴＡ放出層は、移植可能な医療装置構造体の任意の適切な表面によって支持することができる。ＴＡ放出層は、移植可能な医療装置が移植されたときに患者の組織と接触するように構成されたこの医療装置の１つまたは複数の表面によって支持することができ、ある実施の形態ではこの１つまたは複数の表面によってのみ支持することができる。たとえば、ある実施の形態において、ＴＡ放出層は、（通常は一時的に）バルーンが移植されたときまたは（通常は恒久的に）ステントが移植されたときに、血管の壁と接触するように構成された、バルーンカテーテルのバルーンの表面によって、または、ステントの表面によって、支持される。特定の実施の形態において、上記のような膨張することによって実質的に筒状の外面を提供するバルーンカテーテルのバルーンの場合、ＴＡ放出層は、このような実質的に筒状の外面によって支持されて、実質的に筒状の面を部分的にまたは完全に覆う。上記のような外面を有するステントの場合、ＴＡ放出層は、外面によって支持されて、この外面を部分的にまたは完全に覆う。
【００４１】
第１のＴＡ放出層を、水不溶性治療剤を含むがＨ／Ｄ添加剤を含まない別の層と、または、Ｈ／Ｄ添加剤と水不溶性治療剤との重量比が第１のＴＡ放出層よりも低い第２のＴＡ放出層と組合わせることによって、この別の層または第２のＴＡ放出層が、第１のＴＡ放出層よりも遅い速度で水不溶性治療剤を放出するようにしてもよい。たとえば、水不溶性治療剤を含むがＨ／Ｄ添加剤を含まない層を、同じまたは別の治療剤を含むＴＡ放出層で少なくとも部分的にオーバーコートまたはアンダーコートしてもよい。一実施の形態において、ステントは、水不溶性治療剤を含むがＨ／Ｄ添加剤を含まない層を少なくとも部分的にオーバーコートするＴＡ放出層を含み得る。この構成は、ＴＡ放出層から治療剤を迅速に送達し続いてＨ／Ｄ添加剤を含まない層から治療剤をそれよりも徐々に送達することを可能にする。これらの２つの層を１つ以上の層で分離してもよい。このような構成を上記コーティングパターンと組合わせて用いることができる。
【００４２】
第１のＴＡ放出層を、移植可能な装置の１つの表面上に設け、水不溶性治療剤を含むがＨ／Ｄ添加剤を含まない別の層またはＨ／Ｄ添加剤と水不溶性治療剤との重量比が第１のＴＡ放出層よりも低い第２のＴＡ放出層を、別の表面上に設けてもよい。たとえば、バルーン拡張型ステントとバルーンとの組合せは、水不溶性治療剤を含むがＨ／Ｄ添加剤を含まない層を有するステントと、同じまたは別の治療剤を含むＴＡ放出層でコーティングされたバルーンとを含んでいてもよい。このような構成は、バルーンから治療剤の一回分の用量をより迅速に放出し、ステントから治療剤をそれよりもゆっくりと放出することを可能にする。
【００４３】
ＴＡ放出層および任意のその他のコーティング層を、任意の適切な方法で、移植可能な医療装置の一部として組込むことができる。ＴＡ放出層および任意のその他のコーティング層は、移植可能な医療装置の表面上に形成することができる。たとえば、ＴＡ放出層またはその他のコーティング層は、コーティング成分を含む媒質のディッピング、スプレー、シャワー、滴下、そうでなければ塗布を含む方法によって形成することができ、任意で、溶媒等の物質を媒質から除去することによって、移植可能な医療装置に接着されたコーティングを残すことができる。スプレーコーティングは、移植可能な医療装置の表面にコーティング材料を塗布する１つの好ましい形態であり、特定の実施の形態では、超音波スプレーコーティングまたは圧力スプレーコーティングを利用する。スプレーコーティングまたはその他のコーティング作業中に、移植可能な医療装置を、コーティング成分のスプレー装置またはその他の塗布装置に対して移動させてもよい。これは、移植可能な医療装置を移動させ（たとえば装置または少なくともコーティングする部分を回転させることを含む）、スプレー装置またはその他の塗布装置を移動させ、または、これら双方を移動させることによって、行なうことができる。典型的には、塗布を複数回または複数工程で行なうことによって、ＴＡ放出層またはその他のコーティング層の厚みを増し、移植可能な医療装置に与えられる水不溶性治療剤、Ｈ／Ｄ添加剤、またはその他の成分のレベルを制御することができる。スプレーまたはその他の塗布プロセスにおいて、コーティングするのが望ましい領域に隣接する、移植可能な医療装置の領域は、任意でマスキングすることによって、マスキングされた領域にコーティング材料が塗布されるのを防止してもよく、および／または塗布されたコーティング材料のうちの一部を除去して、装置の所望の１つまたは複数の領域のＴＡ放出層またはその他のコーティングを選択的に残してもよい。
【００４４】
水不溶性治療剤およびＨ／Ｄ添加剤（および場合によってはその他の成分）を、液体の中で混合することにより、移植可能な医療装置上にＴＡ放出層を形成する際に使用されるコーティング媒質を形成することができる。この混合物は、液体エマルジョン、懸濁液、溶液、またはその他の適切な流動性の形態であればよい。溶液として調製されるコーティング媒質が好ましい。
【００４５】
溶液またはその他のコーティング媒質の液体は、ある局面において、水、有機溶媒、またその組合わせを含み得る。ある実施の形態では、コーティング媒質は、水性有機溶媒内の、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン硫酸、デキストラン、またはその混合物と、水不溶性治療剤とを含む、溶液である。これらの実施の形態において、水不溶性治療剤の水における溶解度の範囲は、上記範囲のうちのいずれかであってもよい。水不溶性治療剤（たとえば水における溶解度が約１０マイクログラム／ｍｌ未満）を、ヘパリン、ヘパラン硫酸、デキストラン硫酸および／またはデキストランとともに、たとえば約２０体積％以下の水、より好ましくは約１０体積％以下の水、およびある形態では約３体積％以下の水を有する水性有機溶媒において、たとえばスプレー塗布、ディップ塗布、またはそれ以外によって、移植可能な医療装置にコーティング層を塗布するのに望ましいレベルで、上手く溶媒和状態にしてもよい。このようなコーティング媒質中の有機溶媒は、望ましくは、室温（約２５℃）および大気圧（すなわち１気圧）で液体である１つの有機化合物または有機化合物の組合せを含む揮発性有機溶媒である。１つのまたは複数の液体有機化合物は、水混和性であってもよく、および／または１〜約６個の炭素原子を有していてもよい。例として、液体有機溶媒化合物は、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブタノール等のアルコール、エステル、エーテル、ケトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、またはこれらのうちのいずれかを混合したもの、および／または別の有機溶媒化合物であってもよい。
【００４６】
コーティング媒質として使用するＴＡ放出層の成分を含む水性有機溶媒溶液は、任意の適切なやり方で調製すればよい。ある方式では、Ｈ／Ｄ添加剤を水に溶かして水溶液を形成し、水不溶性治療剤を有機溶媒に溶かして治療剤溶液を形成し、次に、上記水溶液を治療剤溶液と混合する。この混合は、好ましくは、治療剤とＨＤ添加剤が、形成された水性有機溶媒において溶媒和の状態を保つという条件で、実施される。これら目的のためには、治療剤溶液に、水溶液を、低速でおよび／または段階的に加えることが好ましい。
【００４７】
ある準備方法では、本明細書に記載の量の液体コーティング媒質を、（たとえば先に述べた）適切な塗布方法を用いて、医療装置の移植可能な構造体の表面に塗布すればよく、溶媒を、典型的には蒸発によって除去することによって、表面上にＴＡ放出層を形成する。溶媒は、溶媒に適した任意の条件下で蒸発させればよい。この条件に含まれる、温度条件は、加熱温度、冷却温度、または周囲温度（室温）の場合があり、および／または圧力条件は、大気圧（すなわち１気圧）、大気圧を上回る気圧、または大気圧を下回る気圧の場合があり、および／または湿度条件は、低下させた湿度条件（たとえば３０％未満または２０％未満の湿度）を含むさまざまな湿度条件である。
【００４８】
他の準備方法では、Ｈ／Ｄ添加剤の水溶液と、水不溶性治療剤の有機溶媒溶液とを、コーティングする医療装置の移植可能な構造体の表面に塗布する直前にまたは塗布するときに、混合すればよい。例として、スプレー塗布プロセスにおいて、別々の溶液を、別々の供給管を通してスプレーノズルに供給し、このノズルにおいて、ノズルから出る直前に混合すればよい。別のスプレー塗布プロセスでは、Ｈ／Ｄ添加剤を含む水溶液と有機溶媒治療剤溶液とを、別々に、コーティングする医療装置の表面上に、同時またはほぼ同時に塗布すればよい。こうして、別々の溶液はバルーン上で少なくともある程度混合され、その後、溶媒を蒸発させることによってコーティングを形成する。
【００４９】
たとえば本明細書に記載されているように形成された、医療装置の表面によって支持されるＴＡ放出層は、ある実施の形態において、水不溶性治療剤とＨ／Ｄ添加剤とを含有する混合物を含む粒子状固体からなるものであってもよい。このような混合物は、好ましくは実質的に均質の混合物である。この粒子状固体であるＴＡ放出層は、本明細書に記載の、その他の物理的特徴、組成に関する特徴、または効力に関する特徴のうちいずれかを有し得る。それに加えてまたはその代わりに、ＴＡ放出層は、移植可能な医療装置構造体から放出可能な材料のみで構成することができ、または、移植可能な医療装置構造体に接着され水不溶性治療剤およびＨ／Ｄ添加剤を放出可能な状態で含む生物耐性ポリマー層を有していてもよく、この場合、生物耐性層は、治療剤およびＨ／Ｄ添加剤が放出されるとき、装置の構造体に接着されたまま残る。このような生物耐性ポリマー層は、たとえば本明細書で同定された適切な生物耐性ポリマーを用いて作られた高分子基質を含んでいてもよく、かつ、ある形態では、水不溶性治療剤とＨ／Ｄ添加剤を含有する混合物を、その細孔において、放出可能な状態で含む、生物耐性多孔質層である。
【００５０】
上記のように、ある実施の形態において、医療装置は、移植可能な拡張可能部分（たとえばバルーンまたはステント）を有する。これらの実施の形態では、拡張可能部分を、拡張された状態で（部分的にまたは完全に拡張されていることを含む）、または、典型的には拡張された状態よりも最大断面プロファイルが小さい収縮されたもしくはその他の送達状態で、部分的にまたは全体的にＴＡ放出層でコーティングすればよい。医療装置がバルーンまたはステント等の拡張可能部分を有する、好ましい実施の形態において、このような拡張可能部分は、拡張された状態でコーティングされて、場合によっては、拡張可能部分の周囲の周り全体に延在するコーティング（３６０°コーティング）を含み、よって、拡張可能部分を血管内に展開したときに、血管の周囲全体に、水不溶性治療剤をＴＡ放出層から送達できるようにしてもよい。拡張された状態でこのようにコーティングした後、拡張可能部分を非拡張構成に変換してもよい。たとえば、バルーンカテーテルのバルーンの場合、バルーンは、拡張された（たとえば膨張された）状態でＴＡ放出層でコーティングされた後、折畳まれた状態に変換されてもよい。従来、このような変換は、たとえばバルーン壁から襞を形成し、バルーンカテーテルの、下にあるシャフトの周りにこれらの襞を径方向に折畳むことによって、行なうことができる。典型的にはこれら実施の形態において２〜６個の襞が使用される。これら目的のために、周知のバルーン折畳み機を用いることができる。この折畳み機は典型的には自動ツーリングを含み、このツーリングは、バルーンと接触し、バルーン内部に与えられる真空補助を用いて襞を形成し、その後、襞はカテーテルシャフトの周りにおいて径方向に巻かれる。このような器具として適切なものは、たとえば、米国アリゾナ州フラッグスタッフのMachine Solutions社から入手することができる。拡張可能なステントの場合、ステントは、拡張された状態でＴＡ放出層でコーティングされた後、送達に適した、プロファイルがより小さな状態に構成してもよい。自己拡張型ステントの場合、これは、ステントを径方向に圧縮することによって弾性変形させ、場合によってはステントを送達カテーテルの中に装填することにより、行なうことができる。強制拡張型ステントの場合、これは、たとえばバルーン拡張型ステントの場合はバルーンカテーテルのバルーンの周りにおいて、ステントをクリンピングすることによって塑性変形させることにより、行なうことができる。これら目的に適したクリンピング装置は周知であり本明細書で使用してもよい。
【００５１】
ある局面において、本明細書に記載の、好ましくはＴＡ放出層を支持するステントおよび／またはバルーンカテーテルを含むコーティングされた医療装置は、任意の適切な体内通路を、この体内通路の壁組織に水不溶性治療剤を放出することを含めたやり方で、治療するために構成しかつ使用することができる。この体内通路は、たとえば、静脈、動脈、胆管、尿管、消化管の体内通路または部分であってもよい。本明細書に記載のコーティングされた医療装置は、例として腎動脈または静脈、回腸動脈または静脈、大腿動脈または静脈、膝窩動脈または静脈、鎖骨下動脈または静脈、頭蓋内動脈または静脈、大動脈、大静脈、またはその他を含む、冠状動脈、頸動脈、末梢動脈または静脈の治療に使用し得る。好ましい実施の形態において、コーティングされた医療装置は、本明細書で同定されたもののうちのいずれか等の体内通路における狭窄または再狭窄を治療または予防するが、本発明の他の実施の形態で他の病状を治療することも意図されている。
【００５２】
ある実施の形態において、コーティングされた医療装置は、末梢動脈または静脈の狭窄を治療するために構成しかつ使用する。このような動脈の例は、大腿動脈、浅大腿動脈（大腿深動脈の分岐部の下の動脈）、膝窩動脈、およびインフラ膝窩下動脈を含むが、これらに限定されない。このような静脈の例は、大腿静脈、膝窩静脈、およびより小さい／大きい伏在静脈を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
次に図１〜図５を参照して、本発明に従う治療剤送達バルーンカテーテル２０の一実施の形態が示される。バルーンカテーテル２０は、カテーテルシャフト２２と、その上に装着されたバルーン２４とを含む。本明細書に記載のＴＡ放出層２６ａを含む材料コート２６は、バルーン２４によって支持される。カテーテルシャフト２２は、第１の管腔２８と第２の管腔３０とを含む。管腔２８はバルーン２４の膨張に備えて構成され、管腔３０は、ガイドワイヤ３２を、またはバルーンカテーテル２０と関連して使用されるその他のガイド部材を受けるように構成される。バルーン２４は、バルーン２４の膨張のための液体またはその他の流体を収容するように設計された内部領域３４を含む。バルーン２４は、バルーン内部３４を囲む内壁３６と、外壁面３８とを有する。ＴＡ放出層２６は、バルーン２４の外壁面３８に直接接着される。
【００５４】
バルーンカテーテル２０はまた、シャフト２２に装着されたカテーテルハブ４０を含む。カテーテルハブ４０は、バルーン膨張管腔２８と流体連通する第１の開口４２と、シャフト２２によって定められる管腔３０と流体連通する第２の開口４４とを定める。ハブ４０の開口４２および管腔２８は、バルーン２４のための膨張流体が通るように、バルーン２４の内部３４への開口４６と連通する。カテーテルシャフト２２によって定められるハブ４０の開口４４および管腔３０は、管腔３０の遠位開口４８まで延在し、遠位開口４８はバルーン２４の遠位側に位置する。
【００５５】
引続き図１〜図４に示される特徴に関連して図５を参照して、バルーン２４は、たとえば従来のバルーン膜によって定められ典型的には上記材料のうちの１つ等のポリマー材料から作られたバルーン壁５０を含む。図４および図５に示されるバルーン壁５０は、バルーン２４を動脈または静脈等の血管内に挿入している間有用である、折畳まれた状態である。バルーン２４は、折畳まれた状態において、襞５２、５４、５６、５８、および６０を含む。図示のように、襞５２〜６０は螺旋パターンで配置され、湾曲した状態の各襞は、カテーテルシャフト２２の一部の周りにおいて周方向に延在し、シャフト２２の上に襞があり、襞は重なり合うことによってその長さの少なくとも一部に沿って相互に接触する。この折畳まれた配置において、襞５２、５４、５６、５８、および６０は、外部露出襞表面５２ａ、５４ａ、５６ａ、５８ａ、および６０ａと、内部非露出襞表面５２ｂ、５４ｂ、５６ｂ、５８ｂ、および６０ｂとを含む。対応して、示されている実施の形態ではコーティング層２６ａを含む材料コート２６は、外部露出襞表面５２ａ〜６０ａ上に位置する外部露出部分と、内部非露出襞表面５２ｂ〜６０ｂ上に位置する内部非露出部分とを有する。また、この配置において、襞５２〜６０は重なり合っているので、材料コート２６およびそのＴＡ放出層２６ａの領域は、材料コート２６およびそのＴＡ放出層２６ａの他の領域と接触する。図５を参照して、ここに示される特徴は例示を意図したものであること、および、実際はバルーン２４には典型的に密に襞が形成されカテーテルシャフト２２の周りに巻かれるので、襞５２〜６０の内部には空いたスペースがほとんどまたは全くないことが、理解されるはずである。
【００５６】
次に図６を参照して、図１〜図５のバルーンカテーテル２０の特徴と同様の特徴を有するバルーンカテーテルの別の実施の形態が示される。ただし、相違点として、材料コート２６は、本明細書に記載のＴＡ放出層である第１のコーティング層２６ａと、ＴＡ放出層と異なる層でありコーティング層２６ａの下に位置する第２のコーティング層２６ｂとを含む。コーティング層２６ａは、ある実施の形態において、上記ポリマープライマー層であってもよい。
【００５７】
図７を参照して、図１〜図５のバルーンカテーテル２０と同様のバルーンカテーテルの別の実施の形態が示される。ただし、相違点として、材料コート２６は、本明細書に記載のＴＡ放出層でありバルーン２４の外面３８に直接接着された第１のコーティング層２６ａと、コーティング層２６ａの上に位置する第２のコーティング層２６ｂとを含む。図７のコーティング層２６ｂは、ある実施の形態において、ポリマー保護層および／またはポリマー拡散バリア層であってもよく、このポリマー拡散バリア層は、この拡散バリア層を通した治療剤の放出を制御するように機能し得る。
【００５８】
図５ａおよび図５ｂは、材料コート２６のコーティングパターンが異なっていることを除いて図１〜図５に示されるものと同様のバルーンカテーテルの実施の形態を示す。特に、図５ａにおいて、ＴＡ放出層２６ａを含む材料コート２６は、襞５２〜６０の外部露出表面５２ａ〜６０ａによってのみ支持される。この構成は、たとえば、膨張された状態において折畳まれると外部に露出した襞表面５２ａ〜６０ａとなる、バルーン２４の選択された表面領域を、コーティングすることによって、または、外部に露出した襞表面５２ａ〜６０ａのみをコーティングする折畳みおよびコーティング条件下で、折畳まれた状態のバルーン２４をコーティングすることによって、調製することができる。図５ｂは、材料コート２６が内部非露出襞表面５２ｂ〜６０ｂによってのみ支持される、バルーンカテーテルの実施の形態を開示する。この構成は、たとえば、膨張された状態において折畳まれると内部非露出襞表面５２ｂ〜６０ｂとなる、バルーン２４の選択された表面領域を、コーティングすることによって、または、膨張した状態のバルーン２４の周囲全体をコーティングし、バルーンに襞を作り折畳み、次に、外部露出襞表面５２ａ〜６０ａ上にある材料コート２６の部分を、たとえば機械的におよび／または溶剤を用いてもしくは材料コート２６を移動させることができるその他の媒質を用いて、除去することにより、調製することができる。図５ａおよび図５ｂの実施の形態のＴＡ放出層２６ａは、本明細書に記載の方法のうちのいずれかの使用を含む、任意の適切なやり方で、塗布すればよい。また、図５ａおよび図５ｂの実施の形態の材料コート２６は、他の実施の形態において、図６および図７に関連して示し説明するものを含めて、本明細書において示し説明するもののような多層コーティングであってもよい。
【００５９】
図８は本発明の別の実施の形態を示す。ステント７０は、中央管腔７４を定めるステント本体７２を含む。ステント本体７２は、管腔７４の周りに周方向の経路を定める支柱を含む長手方向に隣接する複数のセグメント７６と、隣接するセグメント７６を接続する支柱接続セグメント７８のパターンとを含む。ＴＡ放出層８６ａを含むコーティング８６（分解された部分の右下参照）は、ステント７０の表面によって支持される。ここで説明する実施の形態において、ＴＡ放出層８６ａは、単独のコーティングとしてステント７２の表面上に直接接着されるが、その他の実施の形態において、ステントコーティング８６は、図６および図７との関連で示し説明したコーティングを含む、本明細書において示し説明したもののような多層コーティングであってもよい。ステント７２は、患者の動脈または静脈壁等の血管壁と接触するように構成された支柱外面８０を有する。ステント７２は、外面８０と反対側にあり概ね管腔７４に面する支柱内面８２を有する。ステント７２はまた、支柱外面８０と支柱内面８２との間に支柱側壁面８４を有する。支柱外面８０は、ステント７２の外面の少なくとも一部の上において、および、ある実施の形態ではステント７２の外面全体または実質的に全体の上において、材料コート２６を支持する。ステント７２は、望ましくは自己拡張型ステントであり、好ましくは弾力がある金属から、好ましくはたとえば米国インディアナ州ブルーミントンのCook Medical社から市販されているZILVER（登録商標）ニチノールステントにおけるもののような超弾性ニッケル−チタン（Ｎｉ−Ｔｉ）合金等の超弾性金属合金からなる。ステント７２は、本明細書に開示されているステント等のための方法および材料を用いて製造すればよく、ＴＡ放出層２６ａおよびステント上にあるその他任意のコーティングは、本明細書で教示されている任意の組成を有していてもよく、本明細書に開示されるもののうちのいずれかを含めて適切な任意のやり方でステント７２上に組込んでもよい。
【００６０】
図９は本発明の別の実施の形態を示す。図９の移植可能な医療装置２０’は、バルーン２４の上に装着された、バルーン拡張型ステント９０も有することを除いて、図４に示されたものと同様である。ステント９０は、近位端９２と遠位端９４とを有する。バルーンの上に装着されたステントを有するこのまたはその他のバルーンカテーテルにおいて、ステント９０、バルーン２４、またはこれら双方が、その表面の上においてＴＡ放出層を支持すればよい。ここで説明する実施の形態２０’において、ステント９０は、その外面によって支持されるＴＡ放出層９６ａを含む材料コート９６を有し、バルーン２４は、バルーン２４の表面によって支持されるＴＡ放出層２６ａを含む材料コート２６を有する。コーティング層２６ａは、バルーン２４上で支持されて、ステント９０の近位端９２の近位側に延在しかつステント９０の遠位端９４の遠位側に延在すればよい。このようにして、ＴＡ放出層の治療剤は、動脈または静脈等の血管内でバルーン２４を膨張させて血管を拡張させステント９０を移植するときに、ステント９０の近位および遠位方向に延在する領域において血管に投与することができる。ＴＡ放出層の治療剤が再狭窄阻害剤であるかまたは再狭窄阻害剤を含む場合、これは、ステント９０の近位端９２および遠位端９４でまたはその近くで生じるエッジ効果を原因として発生し得る再狭窄を阻害することができる。
【００６１】
装置２０’のバルーンカテーテルのバルーンおよびその他の構成要素ならびにステント９０は、これら等のための、本明細書に開示された方法および材料を用いて製造すればよい。材料コート２６および／または材料コート９６は、それぞれバルーン２４またはステント９０の表面に直接接着された単独のＴＡ放出層２６ａまたは９６ａを含むが、他の実施の形態においてバルーン材料コート２６またはステント材料コート９６は、図６および図７との関連で示し説明したコーティングを含む、本明細書において示し説明したもののような多層コーティングであってもよい。装置２０’のバルーンおよび／またはステント上にあるＴＡ放出層およびその他のコーティング層は、本明細書において教示されているいずれかの組成を有するものであればよく、本明細書に開示されるもののうちのいずれかを含む、任意の適切なやり方で、バルーン２４および／またはステント９０上に組込めばよい。
【００６２】
図１０および図１１は本発明の別の実施の形態を示す。図１０は、一実施の形態に従う治療剤送達スコアリングバルーンの側面図を示す。図１１は、拡張要素を含む図１０のバルーンの一部の拡大断面図を示す。より具体的には、治療剤送達スコアリングバルーンカテーテル１００は、カテーテルシャフト１０２と、その上に装着されたバルーン１０４とを含む。バルーン１０４には、複数の拡張要素１０８が、装着され、好ましくはそのバルーン壁膜１０６と一体的に形成されている。拡張要素１０８は、拡張要素１０８間に延在するバルーン壁膜１０６から外向きに突出している。本明細書に記載のＴＡ放出層１１０ａを含む材料コート１１０は、バルーン１０４によって支持され、ここで説明する特定の実施の形態ではバルーン壁膜１０６および拡張要素１０８双方によって支持される。示されている拡張要素１０８はtrizoid形状の要素であるが、本発明の実施の形態で使用するのに適した他の形状であってもよく、拡張要素は、バルーン壁膜と一体的に形成する代わりに、別々に装着または埋め込まれた部品または材料によって与えられてもよい。カテーテルシャフト１０２は、第１の管腔１１２と第２の管腔１１４とを含む。管腔１１２はバルーン１０４の膨張に備えて構成され、管腔１１４は、ガイドワイヤを、またはバルーンカテーテル１００と関連して使用されるその他のガイド部材を受けるように構成される。示されている実施の形態において、ＴＡ放出層２６ａは、バルーン１０４の外壁面に、特に、バルーン壁膜１０６および拡張要素１０８の外面に、直接接着される。他の実施の形態において、ＴＡ放出層は、上記多層コーティングのうちのいずれかを含む複数の層を含みしたがってＴＡ放出層の下または上にその他のコーティング層を有し得る、材料コートの一部であってもよいことが、理解されるであろう。これに加えてまたはこれに代えて、ＴＡ放出層またはこれを含む材料コートは、バルーン１０４の周りにおいて周方向全体に延在して、拡張要素１０８と拡張要素１０８間にあるバルーン壁膜１０６とをコーティングしてもよく（図１０および図１１）、または、バルーン１０４の選択部分をコーティングしてもよい。例として、拡張要素１０８をＴＡ放出層またはこれを含む他の材料コートで完全にまたは部分的にコーティングする一方で、拡張要素１０８間に延在するバルーン壁膜１０６は、コーティングしないか、または、少なくともＴＡ放出層もしくはこれを含む他の材料コートがない状態にしてもよく、または、拡張要素１０８間に延在するバルーン壁膜１０６をＴＡ放出層またはこれを含む他の材料コートで完全にまたは部分的にコーティングする一方で、拡張要素１０８は、コーティングしないか、または、少なくともＴＡ放出層もしくはこれを含む他の材料コートがない状態にしてもよい。ここでは、上記およびその他のコーティング配置が適切である。また、バルーン１０４は拡張された状態で示されているが、本明細書に記載の実施の形態は、たとえば上記折畳まれた特徴およびそれによって得られる構造的特徴のうちのいずれかを含む、折畳まれた状態のバルーン１０４を含むことが、理解されるであろう。
【００６３】
以下の実施例は本発明を説明するものである。本明細書に記載の実施例および実施の形態は専ら説明を目的としてり、それに照らした修正および変更は、本発明の範囲から外れることなく当業者に対して示唆されるであろう。
【００６４】
実施例１
パクリタキセル／ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテル
グループＡ：１０．２ｍＬの水を０．７１４ｇのヘパリンナトリウムに加え、この混合物を、ヘパリンナトリウムが溶解するまで、渦流混合装置の中に入れておく。この溶液を、淘汰盤上で、５００ｍＬのエタノールに６ｇのパクリタキセルを溶解させた溶液に、滴下によって加える。結果として得られた溶液は、パクリタキセルとヘパリンナトリウムを約１０：１の重量比で含む２％水性エタノール溶液である。この溶液を、Sonotek社の超音波コーティング装置に供給し、バルーン長さが４ｃｍで膨張させたときの直径が７ｍｍであるCook Advance（登録商標）１８ＬＰバルーンカテーテルの膨張させた血管形成術用バルーンの外面に、スプレー塗布する。コーティングノズルをバルーンに対して移動させて、パクリタキセルとヘパリン硫酸ナトリウムの混合物の平坦な層をバルーンに塗布する。この混合物の乾燥固体パクリタキセル：ヘパリンナトリウム重量比は、約１０：１である。溶媒が蒸発してこの固体が形成される。スプレーコーティングは、およそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルとおよそ０．３μｇ／ｍｍ２のヘパリンナトリウムとを含むコーティング層が、バルーンのバルーン壁面上に直接形成されるまで、継続する。
【００６５】
グループＢ：このグループのバルーンカテーテルは、コーティング溶液がパクリタキセルとヘパリンナトリウムを１０：２の重量比で含むことを除いて上記グループＡと同じやり方で調製する。同様に、バルーン壁上に形成されたコーティング層は、パクリタキセル：ヘパリンナトリウム重量比が１０：２であり、およそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルとおよそ０．６μｇ／ｍｍ２のヘパリンナトリウムとを含む。
【００６６】
実施例２
パクリタキセル／ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルの溶解試験
実施例１のグループＡのように調製されたバルーンカテーテルに対して、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する、パクリタキセル溶解試験を実施した。具体的には、バルーンカテーテルのコーティングされたバルーンを、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β‐シクロデキストリンの０．２％重量／体積（weight/volume）水溶液に、およそ３７℃の静止条件下で浸漬させた。溶解媒質のサンプルを、さまざまな露出時間後に取出しアッセイすることによって、放出された、当初バルーン上にあったパクリタキセルの百分率を求めた。その結果は、実施例１のグループＡに従い調製されたカテーテルにおけるバルーンからはパクリタキセルがより速やかに放出されたことを立証していた。静止条件下で５分間浸漬させた後、実施例１のグループＡに従い調製されたバルーン（パクリタキセル：ヘパリンナトリウム重量比が１０：１）は、当初のパクリタキセル用量の平均およそ０．７％を放出し、パクリタキセルのみのバルーンは、当初のパクリタキセル用量の平均およそ０．４％を放出した。
【００６７】
実施例３
パクリタキセル／ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルの耐久試験
実施例１で調製されたバルーンカテーテルに対して、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する、コーティング層耐久試験を実施する。具体的には、バルーンカテーテルのコーティングされたバルーンを、水で充填された送達シースの中を数回通過させ、続いて膨張させた。その後、バルーン上に残留しているコーティング層材料を、エタノール中酢酸０．５％の溶解媒質の中に回収して、これをアッセイすることにより、バルーン上に残留している、当初のパクリタキセル用量の百分率を求める。これを複数回実施してそのデータを平均し、そこから得られた結果によると、パクリタキセル：ヘパリンナトリウム重量比がおよそ１０：１であるグループＡのコーティングされたバルーンは、パクリタキセルのみのバルーンと実質的に等価の耐久性を示したのに対し、パクリタキセル：ヘパリンナトリウム重量比が１０：２であるグループＢのコーティングされたバルーンは、耐久性がそれよりも低かった（パクリタキセルはより速く放出された）。
【００６８】
実施例４
パクリタキセル／ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルの流動ループ試験
実施例１のグループＡに従い調製されたコーティングされたバルーンカテーテルを、ベンチトップ流動ループ試験において、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する。具体的には、摘出したブタの回腸動脈を流動ループ内に配置し、配管、ポンプ、およびブタ血清のリザーバを３７℃まで加熱して、ループを与える。摘出された動脈を含むこのループの一部を、これも３７℃に保たれた水槽に浸漬させる。コーティングされたバルーンカテーテルを導入する前に、このループ内において約５１０ｍｌ／分（１２０ｍｍＨｇ圧力）の速度の流れを形成する。カテーテルのコーティングされたバルーンを、ループ内に、Ｙ継手によって与えられた側枝部分を通る現在の流れの方向において導入し、摘出された動脈に向かって進める。次に、バルーンを６０秒間膨張させて、コーティング層を動脈に接触させ動脈を拡張させる。その後、バルーンを収縮させバルーンカテーテルをループから抜取る。次に、摘出された動脈を回収し、処理されたセグメントをPronase（登録商標）（Merck Chemical）で消化させ、パクリタキセルの抽出物をメチル−ｔ−ブチルエーテル中の消化された組織から取出し、アッセイすることによって、動脈組織に送達された、バルーン上の当初のパクリタキセル用量の百分率を求める。これを複数回繰返しその結果を平均すると、送達されたのは、パクリタキセルのみでコーティングされたバルーンの当初のパクリタキセル用量の平均約０．１％であり、実施例１のグループＡのバルーンの当初のパクリタキセル用量の平均０．３％と０．４％の間である。
【００６９】
実施例５
パクリタキセル／ヘパリンナトリウムでコーティングされたバルーンカテーテルのインビボ試験
実施例１のグループＡに従い調製されたコーティングされたバルーンカテーテルを、ブタ体内のインビボ試験において、コーティング層がパクリタキセルのみのコーティング層でありおよそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルを含むことを除いて同様に調製されたバルーンカテーテルと比較する。具体的には、各試験において、カテーテルのコーティングされたバルーンを、頸動脈を通して経皮導入された送達シースを通して、鎮静剤を投与したブタの回腸動脈に導入する。バルーンを、シースの中で前進させ、シースの遠位開口部から展開させ、次に６０秒間膨張させてコーティングを動脈に接触させて動脈を拡張させる。次に、バルーンカテーテルおよびシースを抜取り、直後にブタを殺処分して、回腸動脈の処理されたセグメントを即時回収する。次に、回収された組織セグメントを、Pronase（登録商標）（Merck Chemical）を用いて酵素で消化させ、消化させた組織をメチル−ｔ−ブチルエーテル中で抽出する。抽出物を解析することにより、動脈組織に送達された、バルーン上の当初のパクリタキセル用量の百分率を求める。これを複数回繰返しその結果を平均すると、実施例１のグループＡのバルーンカテーテルの平均送達率は、パクリタキセルのみのバルーンカテーテルの平均送達率よりも高い。
【００７０】
実施例６
パクリタキセル／デキストラン硫酸でコーティングされたバルーンカテーテル
グループＡ：重量平均分子量ＭＷが８０００ダルトンである、２１００ｍｇのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を、３．５ｍＬの水に溶かす。この溶液を、淘汰盤上で、４２００ｍｇのパクリタキセルを７０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かした溶液に、ゆっくりと加える。次に、２１ｍＬのエタノールを加えることにより実質的に透明の溶液を形成する。結果として得られる溶液は、パクリタキセルとＤＳＳを２：１の重量比で含有する３．７％水性ＤＭＳＯ−エタノール溶液である。この溶液を、Nordson社のＥＦＤ圧力スプレーコーティング装置に供給し、バルーンカテーテルの膨張させた血管形成術用バルーンの外面にスプレー塗布する。コーティングノズルをバルーンに対して移動させて、パクリタキセルとＤＳＳの混合物の平坦な層をバルーンに塗布する。この混合物の乾燥固体パクリタキセル：ＤＳＳ重量比は、約２：１である。溶媒が蒸発してこの固体が形成される。バルーンの領域に輻射熱を与えることによって溶媒の蒸発速度を高める。スプレーコーティングは、およそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルとおよそ１．５μｇ／ｍｍ２のＤＳＳとを含むコーティング層が、バルーンのバルーン壁面上に直接形成されるまで、継続する。このようにして調製されたバルーンに対し、実施例２〜５で説明したのと同様の試験を実施すればよい。実施例５と同様のインビボ試験によって得られる結果によると、この実施例６のグループＡのバルーンカテーテルの平均送達率は、対応する、パクリタキセルのみのバルーンカテーテルの平均送達率よりも高い。
【００７１】
グループＢ：重量平均分子量ＭＷが８０００ダルトンである、３０ｍｇのデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を、１ｍＬの水に溶かす。この溶液を、淘汰盤上で、１８０ｍｇのパクリタキセルを１０ｍＬのエタノールに溶かした溶液に、ゆっくりと加える。結果として得られる溶液は、パクリタキセルとＤＳＳを６：１の重量比で含有する９％水性エタノール溶液である。この溶液を、Nordson社のＥＦＤ圧力スプレーコーティング装置に供給し、バルーンカテーテルの膨張させた血管形成術用バルーンの外面にスプレー塗布する。コーティング前に、バルーンの表面をプラズマ洗浄する。コーティングノズルをバルーンに対して移動させて、パクリタキセルとＤＳＳの混合物の平坦な層をバルーンに塗布する。この混合物の乾燥固体パクリタキセル：ＤＳＳ重量比は、約６：１である。溶媒が蒸発してこの固体が形成される。スプレーコーティングは、およそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルとおよそ０．５μｇ／ｍｍ２のＤＳＳとを含むコーティング層が、バルーンのバルーン壁面上に直接形成されるまで、継続する。このようにして調製されたバルーンに対し、実施例２〜５で説明したのと同様の試験を実施すればよい。
【００７２】
実施例７
パクリタキセル／デキストランでコーティングされたバルーンカテーテル
重量平均分子量ＭＷが約１５００である、２０ｍｇのデキストランを、３ｍＬの水に溶かす。この溶液を、淘汰盤上で、１２０ｍｇのパクリタキセルを２０ｍＬのエタノールに溶かした溶液に、ゆっくりと加える。結果として得られる溶液は、パクリタキセルとデキストランを６：１の重量比で含有する１３％水性エタノール溶液である。この溶液を、Nordson社のＥＦＤ圧力スプレーコーティング装置に供給し、バルーンカテーテルの膨張させた血管形成術用バルーンの外面にスプレー塗布する。コーティングノズルをバルーンに対して移動させて、パクリタキセルとデキストランの混合物の平坦な層をバルーンに塗布する。この混合物の乾燥固体パクリタキセル：デキストラン重量比は、約６：１である。溶媒が蒸発してこの固体が形成される。スプレーコーティングは、およそ３μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルとおよそ０．５μｇ／ｍｍ２のＤＳＳとを含むコーティング層が、バルーンのバルーン壁面上に直接形成されるまで、継続する。このようにして調製されたバルーンに対し、実施例２〜５で説明したのと同様の試験を実施すればよい。
【００７３】
本発明について説明する場合（特に以下の請求項の場合）の「a」、「an」、「the」という用語および同様の表現の使用は、本明細書で特に指定されない限りまたは明らかに文脈に矛盾しない限り、単数および複数双方をカバーすると理解されねばならない。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書で特に指定されない限り、この範囲に含まれる別々の値を各々個々に示すための省略法の役割を果たすことを意図しているだけであって、別々の値は各々、本明細書に個々に記載されているものとして明細書に組込まれている。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で特に指定されない限りまたは明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に示されるすべての例または代表例を示す表現（たとえば「〜等の」）の使用は、本発明をより明らかにすることを意図しているだけであって、特にクレームされない限り、本発明の範囲を限定するものでなない。本明細書における表現が、クレームされていない要素が本発明の実施に必須であることを示していると解釈されることは、ないはずである。
【００７４】
図面およびこれまでの説明において本発明を詳細に示し述べてきたが、これは性質として例示的なものであって限定的なものではないとみなされるべきであって、好ましい実施の形態のみを示し説明していること、および、本発明の精神の範囲に含まれるすべての変更および変形が保護されることが望まれていることが、理解される。加えて、本明細書における引用はすべて、当該技術の技術水準を示すものであり、その全体を本明細書に引用により援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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