(57)【要約】【課題】メトホルミン及びＤＰＰ−４阻害薬又はＳＧＬＴ−２阻害薬を含む医薬組成物を提供することを課題とする。【解決手段】本発明はDPP-4 阻害薬及び／又はSGLT-2阻害薬、及びメトホルミンXRの多剤混合薬を含む医薬組成物、その調製方法、並びに或る疾患を治療するためのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む延長放出コアー、
b)任意の中間のシール及び／又はバリヤー被覆物、及び
c)DPP-4 阻害薬、好ましくはリナグリプチン、及び
SGLT-2阻害薬、好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
からなる群から選ばれた少なくとも一種の活性医薬成分、
及び一種以上の賦形剤を含む即時放出被覆物
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
内部延長放出コアーa)がメトホルミン塩酸塩、膨潤可能かつ／又は延長放出ポリマー、及び一種以上の更なる賦形剤を含む製剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
即時放出被覆物c)が
少なくとも一種の活性医薬成分、好ましくはリナグリプチンを安定化するための安定剤（好ましくはL-アルギニン）、及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、メタクリルポリマー及び／又はアクリルポリマー、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上のフィルム被覆剤、
必要によりポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル及び／又はトリアセチン、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上の可塑剤、
必要によりタルク、ステアリン酸マグネシウム及びヒュームドシリカから選ばれた滑剤、そして
必要により一種以上の顔料及び／又は着色剤
を含む最終コート製剤である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
即時放出被覆物c)がリナグリプチン、安定剤としてのL-アルギニン、フィルム被覆剤、可塑剤、そして、必要により、滑剤を含むフィルムコート製剤である、請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
L-アルギニン対リナグリプチンの質量比が約4:1 から約2:1 までの範囲内、特に約4:1 である、請求項３又は４記載の医薬組成物。
【請求項６】
外部即時放出被覆物c)が1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、フィルム被覆剤、可塑剤、そして、必要により、滑剤を含むフィルムコート製剤である、請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項７】
一種以上のフィルム被覆剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 及び／又はファーマコート615 から選ばれる、請求項３、４、５又は６記載の医薬組成物。
【請求項８】
一種以上の可塑剤がポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000及び／又は8000から選ばれる、請求項３、４、５、６又は７記載の医薬組成物。
【請求項９】
可塑剤がプロピレングリコールである、請求項３、４、５、６又は７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
任意の滑剤がタルクである、請求項３から９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
c)が
約6000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、8-20質量％、好ましくは10-18 質量％、例えば、14.0又は11.9質量％）、
リナグリプチン（API として、例えば、1-10質量％、好ましくは2-7 質量％、例えば、3.5 又は6.0 質量％）、
L-アルギニン（安定剤として、例えば、L-アルギニン：リナグリプチンの質量比が1:1 〜5:1 、好ましくは2:1 〜4:1 、特に4:1 であってもよい；例えば、4-40質量％、好ましくは10-30 質量％、例えば、14又は24質量％）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％、例えば、53.2又は45.2質量％）、
約8000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％、例えば、2.8 又は2.4 質量％）、及び
タルク（例えば、5-20質量％、好ましくは8-16質量％、例えば、12.5又は10.7質量％）
を含み、又は実質的にこれらからなる即時放出API 被覆物（質量％はその即時放出被覆物の質量に関するものであり、かつリナグリプチンの含量が１mgから10mgまでの範囲、特に2.5 mg又は5.0 mgである）である、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
シール被覆物が存在し、かつ／又はバリヤー被覆物が存在する、請求項１から１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
シール及び／又はバリヤー被覆物が夫々独立に
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、メタクリルポリマー及び／又はアクリルポリマー、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上のフィルム被覆剤、
必要によりポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル及び／又はトリアセチン、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上の可塑剤、
必要によりタルク、ステアリン酸マグネシウム及びヒュームドシリカから選ばれた滑剤、そして
必要により一種以上の顔料及び／又は着色剤
を含むフィルムコート製剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
シール及び／又はバリヤー被覆物が夫々独立にフィルム被覆剤、可塑剤、そして、必要により、滑剤、一種以上の顔料及び／又は着色剤を含むフィルムコート製剤である、請求項１２又は１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
シール及び／又はバリヤーコートが
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、メトセルE5、又はファーマコート606 ）であるフィルム被覆剤、
トリアセチンである可塑剤、及び
タルクである滑剤、そして
必要により一種以上の顔料及び／又は着色剤
を含む、請求項１２、１３又は１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
シール及び／又はバリヤーコートが
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、3 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、5 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、6 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、15cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）、及びポリデキストロース、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上のフィルム被覆剤、
ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000又は8000）から選ばれた可塑剤、そして
必要により一種以上の顔料（例えば、二酸化チタン）及び／又は着色剤
を含む、請求項１２、１３、１４又は１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
シール及び／又はバリヤーコートが
一種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、3 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、6 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、及び50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910）とポリデキストロースの混合物、
ポリエチレングリコール8000である可塑剤、そして
必要により一種以上の顔料（例えば、二酸化チタン）及び／又は着色剤
を含む、請求項１２、１３、１４、１５又は１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
メトホルミン塩酸塩が500 、750 、850 、1000又は1500mgの単位有効成分濃度で存在する、請求項１から１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
b)が存在し、かつポリデキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、３〜50cP、例えば、HPMC 2010-3 、HPMC 2910-6 及びHPMC 2910-50）、二酸化チタン及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）を含み、又は実質的にこれらからなるバリヤー被覆物であり、かつそのバリヤー被覆物が50mgから100 mgまでの範囲の質量（例えば、68mg又は85mg）を有してもよい、請求項１から１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
リナグリプチンが0.5 、１、2.5 又は５mgの単位有効成分濃度で存在する、請求項１から１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンが５、10、12.5又は25mgの単位有効成分濃度で存在する、請求項１から２０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
経口投与のための錠剤である、請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
着色及び／又は最終の被覆物を更に含む、請求項２２記載の錠剤。
【請求項２４】
着色及び／又は最終の被覆物が夫々独立に
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、メタクリルポリマー及び／又はアクリルポリマー、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上のフィルム被覆剤、
必要によりポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル及び／又はトリアセチン、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上の可塑剤、
必要によりタルク、ステアリン酸マグネシウム及びヒュームドシリカから選ばれた滑剤、そして
必要により一種以上の顔料（例えば、二酸化チタン９及び／又は着色剤
を含むフィルムコート製剤である、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２５】
着色及び／又は最終の被覆物が夫々独立にフィルム被覆剤、可塑剤、そして、必要により、滑剤、一種以上の顔料及び／又は着色剤を含むフィルムコート製剤である、請求項２３又は２４記載の錠剤。
【請求項２６】
既に坑高血糖剤で治療されていなかった２型糖尿病患者、又は
メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、グリニド、アルファ−グルコシダーゼ遮断薬、GLP-1 又はGLP-1 類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選ばれた一種又は二種の通常の坑高血糖剤による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の２型糖尿病患者の代謝疾患、特に２型真性糖尿病及びそれに関連する症状（例えば、糖尿病の合併症）の治療及び／又は予防（その進行を遅くし、かつ／又は発症を遅延することを含む）における使用のための請求項１から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リナグリプチンが2.5 mgの量で含まれ、かつメトホルミン塩酸塩が750 mg又は1000mgの量で含まれる、請求項２６記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２８】
組成物が毎日１回２個の錠剤として患者に投与される、請求項２７記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２９】
リナグリプチンが5 mgの量で含まれ、かつメトホルミン塩酸塩が1000mgの量で含まれる、請求項２６記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３０】
組成物が毎日１回１個の錠剤として患者に投与される、請求項２９記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は
DPP-4 阻害薬（特に1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、またリナグリプチンと呼ばれる）及び／又は
SGLT-2阻害薬（特に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、また本明細書中化合物“Ａ”と呼ばれる）、及び
延長放出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）（メトホルミンXR）
を含む多剤混合薬(FDC) を含む医薬組成物、その調製方法、及び或る種の疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
特に、本発明は、必要によりシール又はバリヤー被覆されていてもよい、メトホルミン塩酸塩の延長放出形態（これは更に1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン（リナグリプチン）及び／又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（化合物“Ａ”）の即時放出形態で被覆されている）の多剤混合薬を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む内部延長放出コアー、
b)任意の中間のシール及び／又はバリヤー被覆物、及び
c)DPP-4 阻害薬、好ましくはリナグリプチン、及び
SGLT-2阻害薬、好ましくは化合物“Ａ”、
から選ばれた少なくとも一種の活性医薬成分
及び一種以上の賦形剤を含む外部即時放出被覆物
を含み、又は実質的にこれらからなる、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
【０００３】
更に詳細な局面において、本発明は選ばれたジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4 ）阻害薬（好ましくは特に即時放出形態の、リナグリプチン）及び延長放出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）（メトホルミンXR）の医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。この局面の一実施態様において、本発明は必要によりシール及び／又はバリヤー被覆されていてもよく、更にリナグリプチンの即時放出形態で被覆されている、メトホルミン塩酸塩の延長放出形態の多剤混合薬を含む、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
別の更に詳細な局面において、本発明は選ばれたSGLT-2阻害薬（好ましくは特に即時放出形態の、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン）及び延長放出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）（メトホルミンXR）の医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。この局面の一実施態様において、本発明は必要によりシール及び／又はバリヤー被覆されていてもよく、更に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの即時放出形態で被覆されている、メトホルミン塩酸塩の延長放出形態の多剤混合薬を含む、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
更に一層詳細な局面において、本発明は
延長不出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む第一成分、部分又は組成物、及び
特に即時放出形態の、選ばれたジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4 ）阻害薬（好ましくはリナグリプチン）、及び一種以上の賦形剤を含む第二成分、部分又は組成物
を含む、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
【０００４】
特に、本発明は、必要によりシール及び／又はバリヤー被覆されていてもよく、更にリナグリプチンの即時放出形態で被覆されている、メトホルミン塩酸塩の延長放出形態を含む、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
別の更に一層詳細な局面において、本発明は
延長不出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む第一成分、部分又は組成物、及び
特に即時放出形態の、選ばれた選ばれたSGLT-2阻害薬（好ましくは特に即時放出形態の、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン）、及び一種以上の賦形剤を含む第二成分、部分又は組成物
を含む、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
特に、本発明は、必要によりシール及び／又はバリヤー被覆されていてもよく、更に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの即時放出形態で被覆されている、メトホルミン塩酸塩の延長放出形態を含む、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
更に一層詳細な局面において、本発明は
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む内部延長放出コアー、
bi) 任意のシール被覆物、
bii)任意のバリヤー被覆物、及び
c)選ばれたジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4 ）阻害薬（好ましくはリナグリプチン）及び一種以上の賦形剤を含む即時放出被覆物
を含み、又は実質的にこれらからなる、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
【０００５】
別の更に一層詳細な局面において、本発明は
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む内部延長放出コアー、
bi) 任意のシール被覆物、
bii)任意のバリヤー被覆物、及び
c)選ばれたSGLT-2阻害薬（好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン）及び一種以上の賦形剤を含む即時放出被覆物
を含み、又は実質的にこれらからなる、医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）に関する。
特に、本発明の医薬組成物は膨潤可能かつ／又は延長放出物質を含むメトホルミン塩酸塩の内部コアー製剤を含む。
実施態様において、本発明の医薬組成物はメトホルミン塩酸塩、膨潤可能かつ／又は延長放出物質、及び一種以上の更なる賦形剤を含む製剤（例えば、マトリックス製剤）である内部延長放出コアーを含む。
特に、本発明の医薬組成物は即時放出ポリマーフィルム中の活性医薬成分（API ）（リナグリプチン及び／又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン）の外部コートを含む。
メトホルミンHCl コアーについての延長放出メカニズムは胃保持を増大し、マトリックスからの薬物放出を延長する膨張性ポリマーの膨潤性製剤をベースとし得る。
このメトホルミンHCl コアーはその後に４つまでの層（例えば、バリヤーコート層、即時放出活性コート層、カラーコート層、最後のコート層）でフィルム被覆（噴霧被覆）されてもよく、その一つ（活性コート層）が即時放出活性成分を添加するために、活性医薬成分（API ）（リナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン）を含む。
更に、本発明は被覆方法（例えば、被覆技術及び加工条件）並びに好ましくは、排他的ではなく延長放出錠剤の上の高用量（典型的には500-1500mg）の活性医薬成分（API ）を含む錠剤コアーの上の低用量（典型的には0.5-25mgの用量）の活性医薬成分（API）の即時放出被覆製剤に関する。とにかく、本発明の製剤の必須成分及び方法はまた記載されたセッティングであらゆるその他の多剤混合薬に適用可能であり得る。
【０００６】
本発明の目的は選ばれたDPP-4 阻害薬（好ましくは、特に即時放出形態のリナグリプチン）、及び延長放出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）の混合薬を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は選ばれたSGLT-2阻害薬（好ましくは、特に即時放出形態の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン）、及び延長放出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）の混合薬を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は、例えば、上部メトホルミンXRコアーの上のリナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのコートの好適な製剤及び加工条件を同定して、適切な：
−API フィルムコート中のAPI （特にリナグリプチン）の化学安定性、
−API フィルムコート中のリナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのアッセイ、
−API フィルムコート中のリナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの含量一様性（例えば、RSD<3％）、
−フィルム被覆方法中のAPI-フィルムの低欠陥率、
−API フィルムコートからのAPI の速い溶解及びリナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの即時放出によるAPI 被覆のための、XRメトホルミンHCl 溶解の無変化、
−被覆方法／技術の加工局面、加工条件及び即時放出API （リナグリプチン又は化合物“Ａ”）被覆製剤（API フィルムコート）、
−メトホルミン延長放出錠剤の上の被覆方法／技術の加工局面、加工条件及び即時放出API （リナグリプチン又は化合物“Ａ”）被覆製剤
を得ることである。
本発明の特別な目的は非常に広い範囲の薬物物質（リナグリプチン又は化合物“Ａ”）／薬物物質（メトホルミン）の比：1:400-1:40 及び非常に低い用量のAPI 、例えば、１mg又は2.5 mgのリナグリプチン対非常に高い用量の1000mg以上のメトホルミンの比、並びに高用量の延長放出メトホルミンとともに低用量のAPI の好適な即時放出溶解を有する医薬組成物及び好適な被覆方法を提供することである。
【０００７】
本発明の多剤混合薬への混入のためのメトホルミン塩酸塩の単位有効成分濃度は好ましくは500 mg、750 mg、850 mg又は1000mg、又は更にそれ以上（例えば、1500mg）である。
メトホルミン塩酸塩のこれらの単位有効成分濃度は２型糖尿病を治療するのに市販するために米国で認可された有効成分濃度に相当する。
本発明の多剤混合薬への混入のためのリナグリプチンの単位有効成分濃度は好ましくは0.5 mgから10mgまで、特別な例について2.5 mg又は5 mg、又はそれ以下（例えば、0.5 mg又は1 mg）の範囲である。
【０００８】
本発明の多剤混合薬への混入のための1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの単位有効成分濃度は好ましくは5 mgから25mgまでの範囲、例えば、5 mg、10mg、12.5mg又は25mgである。
本発明の多剤混合薬中のリナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の有効成分濃度の特別な実施態様は下記のとおりである：
(1) リナグリプチン5 mg及びメトホルミン塩酸塩1000mg；
(2) リナグリプチン2.5 mg及びメトホルミン塩酸塩1000mg；
(3) リナグリプチン2.5 mg及びメトホルミン塩酸塩750 mg。
本発明の多剤混合薬中の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及びメトホルミン塩酸塩についての有効成分濃度の特別な実施態様は下記のとおりである：
(1) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン25mg及びメトホルミン塩酸塩1000mg；
(2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン12.5mg及びメトホルミン塩酸塩1000mg；
(3) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン12.5mg及びメトホルミン塩酸塩750 mg；
(4) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン10mg及びメトホルミン塩酸塩1000mg；
(5) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン10mg及びメトホルミン塩酸塩750 mg；
(6) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン5 mg及びメトホルミン塩酸塩1000mg；
(7) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン5 mg及びメトホルミン塩酸塩750 mg。
必要により、本発明の医薬組成物、特に固体製剤（例えば、経口固体剤形、例えば、錠剤）は更にカラーコート及び／又は最終コートを含んでもよい。
【０００９】
(a) メトホルミン部分：
本発明における第一部分は延長放出形態のメトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）を含む部分（組成物、特に固体組成物、例えば、経口投与のための固体医薬組成物、例えば、錠剤）、特にメトホルミンの延長放出製剤である。
実施態様において、この第一部分がメトホルミン（例えば、メトホルミン塩酸塩500 mg、750 mg又は1000mg）延長放出コアーである。
メトホルミンの例示の延長放出製剤が米国特許第6,340,475 号、同第6,488,962 号、同第6,635,280 号、同第6,723,340 号、同第7,780,987 号、同第6,866,866 号、同第6,495,162 号、同第6,790,459 号、同第6,866,866 号、同第6,475,521 号、及び同第6,660,300 号（これらの開示が本明細書にそのまま含まれる）に開示されている。
メトホルミンの特別な延長放出製剤が米国特許第6,723,340 号（その開示が本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。
実施態様において、本発明の多剤混合薬製品は、第一部分として、メトホルミン塩酸塩がその中に分散されている内部コアーマトリックス製剤を含み、前記マトリックス製剤は延長放出物質を含む。そのマトリックス製剤は錠剤形態に圧縮される。
特別な実施態様において、本発明の多剤混合薬製品が、第一部分として、メトホルミン塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリエチレンオキサイド、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む内部コアー延長放出製剤を含む。
別の特別な実施態様として、本発明の多剤混合薬製品が、第一部分として、メトホルミン塩酸塩、ポリエチレンオキサイド、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、例えば、メトセルE5）、及びステアリン酸マグネシウムを含む内部コアー延長放出製剤を含む。
【００１０】
メトホルミンの特別な延長放出製剤が下記のように米国特許第6,723,340 号に記載されている。
実施態様において、マトリックスの延長放出物質はポリ（エチレンオキサイド）及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、好ましくはポリ（エチレンオキサイド）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の組み合わせ（好ましくはマトリックスを胃液との接触後に胃保持を与えるのに充分に大きいサイズに膨潤させる質量比の）を含む。
マトリックスのポリ（エチレンオキサイド）成分は薬物の初期の放出を制限するかもしれず、膨潤中に胃保持を付与し得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)成分は膨潤が依然として生じている間に必要とされるポリ（エチレンオキサイド）の量を低下し得る。
好ましくは、ポリ（エチレンオキサイド）が約2,000,000 ダルトンから約10,000,000ダルトンまで、更に好ましくは約4,000,000 ダルトンから約7,000,000 ダルトンまでの粘度平均分子量を有する。
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)が水中２％の溶液として測定して、約4.000 センチポイズから約200,000 センチポイズまで、更に好ましくは約50,000センチポイズから約200,000 センチポイズまで、更に好ましくは80,000センチポイズから約120,000 センチポイズまでの粘度を有する。
更に好ましくは、ポリ（エチレンオキサイド）が約4,000,000 ダルトンから約7,000,000ダルトンまでの粘度平均分子量を有し、かつヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)が水中２％の溶液として測定して、約80,000センチポイズから約120,000 センチポイズまでの粘度を有する。
実施態様において、ポリ（エチレンオキサイド）対ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の質量比が約1:3 から3:1 まで、好ましくは1:2 から2:1 までの範囲内である。
更なる実施態様において、混合薬中のポリ（エチレンオキサイド）とヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の質量比がメトホルミン部分の約15質量％から約90質量％まで、もしくは約30質量％から約65質量％まで、又は約40質量％から約50質量％までを構成する。
【００１１】
本発明の錠剤コアーは薬物製剤を製造する当業者により普通に実施され、また公知である混合工程、微粉砕工程、及び加工工程を伴なう普通の錠剤形成方法により調製し得る。このような技術の例は
(1) 好適な回転錠剤形成プレスに典型的に取り付けられた、適当なパンチ及びダイを使用する直接圧縮、
(2) 射出成形又は圧縮成形、
(3) 流動床、低せん断もしくは高せん断造粒、又はロール圧密化による造粒続いて圧縮、及び
(4) 金型又は長さに切断される押出物へのペーストの押出である。
錠剤が直接圧縮によりつくられる場合、潤滑剤の添加が役立つことがあり、粉末流れを促進し、かつ圧力が緩和される時に錠剤の分解を防止するのに時折重要である。典型的な潤滑剤の例はステアリン酸マグネシウム（粉末混合物中0.25質量％から３質量％まで、好ましくは約１質量％以下の濃度の）、ステアリン酸（0.5 質量％〜３質量％）、及び水素化植物油（好ましくは約１質量％〜５質量％、最も好ましくは約２質量％のステアリン酸及びパルミチン酸の水素化トリグリセリド及び精製トリグリセリド）である。
付加的な賦形剤、例えば、造粒助剤（例えば、2-5 質量％の低分子量HPMC）、バインダー（例えば、微結晶性セルロース）、並びに粉末流動性、錠剤硬度、及び錠剤脆性を高め、かつダイ壁への接着を低減するための添加剤が添加されてもよい。
【００１２】
例示の延長放出メトホルミン錠剤コアーはメトホルミン塩酸塩、膨潤可能な延長放出錠剤のためのマトリックスとしてのポリ（エチレンオキサイド）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルK100M ）の組み合わせ、バインダーとしての微結晶性セルロース、造粒助剤としての低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルE5）、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。
代表的なメトホルミンコアー錠剤の組成物が以下のように提供される：
メトホルミン塩酸塩、例えば、第一部分の49.97 質量％、
ポリ（エチレンオキサイド）、例えば、第一部分の26.50 質量％、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルK100M ）、例えば、第一部分の16.08 質量％、
微結晶性セルロース、例えば、第一部分の4.99質量％、
低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルE5）、例えば、第一部分の1.70質量％、及び
ステアリン酸マグネシウム、例えば、第一部分の0.75質量％。
錠剤はメトホルミン塩酸塩及び低分子量HPMC（例えば、メトセルE5）並びに先にリストされた残りの賦形剤を含む顆粒を乾式ブレンドし、続いて錠剤プレスでプレスすることにより製剤化されてもよい。
メトホルミンのこのような延長放出マトリックス製剤が米国特許第6,723,340 号（例えば、実施例３）に開示されており、その開示が本明細書にそのまま含まれる。
【００１３】
潤滑剤の更なる例として、ステアリルフマル酸ナトリウム（例えば、約0.25-3 質量％の）が挙げられるかもしれない。
メトホルミンの別の特別な延長放出製剤はメトホルミン塩酸塩（例えば、750 mg又は1000mg）、膨潤性かつ／又は延長放出のポリマーとしてのポリ（エチレンオキサイド）（例えば、セントリイTMポリオックスTMWSR 303 ）、バインダーとしての低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、例えば、メトセルE5）、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。
或る実施態様において、膨潤性かつ／又は延長放出のポリマーとしてのポリ（エチレンオキサイド）は7,000,000 のおよその分子量、及び／又は25℃で１％の水溶液として測定して7500-10,000 センチポイズの粘度範囲を有する。
好ましい実施態様において、ポリ（エチレンオキサイド）がセントリイTMポリオックスTMWSR 303 である。
或る実施態様において、（造粒）バインダーとしての低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースが20℃で２％の水溶液として測定して５センチポイズの粘度を有するヒプロメロースである。
好ましい実施態様において、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースがメトセルE5である。
代表的なメトホルミン延長放出コアーの組成物が以下のように提供される：
メトホルミン塩酸塩、例えば、750.0 mg、第一部分の65.68 質量％、
ポリ（エチレンオキサイド）（セントリイTMポリオックスTMWSR 303 ）、例えば、355.2 mg、第一部分の31.10 質量％、
低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルE5）、例えば、25.5mg、第一部分の2.23質量％、及び
ステアリン酸マグネシウム、例えば、11.3mg、第一部分の0.99質量％。
別の代表的なメトホルミン延長放出コアーの組成物が以下のように提供される：
メトホルミン塩酸塩、例えば、1000.0mg、第一部分の70.47 質量％、
ポリ（エチレンオキサイド）（セントリイTMポリオックスTMWSR 303 ）、例えば、370.0 mg、第一部分の26.07 質量％、
低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルE5）、例えば、34.0mg、第一部分の2.40質量％、及び
ステアリン酸マグネシウム、例えば、15.0mg、第一部分の1.06質量％。
【００１４】
メトホルミン（例えば、メトホルミン塩酸塩750 mg又は1000mg）延長放出コアーの製造は造粒のためのバインダーとしての低分子量HPMC（ヒプロメロース、メトセルE5）の存在下のメトホルミン湿式造粒（例えば、高せん断造粒）、続いて任意の湿式混錬、乾燥（例えば、流動床乾燥、例えば、<0.2％ LOD）及び混錬（例えば、乾式造粒混錬）を含む。混錬造粒が続いてポリ（エチレンオキサイド）（セントリイTMポリオックスTMWSR 303 ）とブレンドするのに使用され、次いで錠剤形成のための潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムが最終ブレンドのために添加される。得られたメトホルミンブレンドが単層錠剤の圧縮のために使用される。
メトホルミン造粒方法において、メトホルミン塩酸塩（750 mg又は1000mg、全乾燥顆粒の96.71 質量％）及びヒプロメロースの一部（メトセルE5、全乾燥顆粒の2.39質量％）が予備混合され、高せん断造粒機を使用してヒプロメロースの残りの部分（メトセルE5、全乾燥顆粒の0.90質量％）の残りの部分のバインダー水溶液（10質量％）で造粒される。
製造方法で使用される前に、分配中の賦形剤が前もって篩にかけられてもよく、またメトホルミンHCl が予備混錬されてもよい。
更なる実施態様において、メトホルミン延長放出製剤が上部胃腸(GI)道へのメトホルミンの標的化、制御送出を可能にする。更なる実施態様において、メトホルミン延長放出製剤がヒドロゲルマトリックス系であり、膨潤性親水性ポリマー及び更なる賦形剤を含み、これらはメトホルミン錠剤コアーが約８〜９時間にわたって胃中に保持されることを可能にし得る（“胃保持”）。この時間中に、錠剤コアーのメトホルミンが、薬物の“バースト”を潜在的に刺激しないで、所望の速度及び時間で上部GI道に着実に送出される。この徐々の、延長放出は典型的にはより多くのメトホルミン薬物が上部GI道に吸収されることを可能にし、下部GI道に流入する薬物の量を最小にする。
別の実施態様において、本発明のメトホルミンXR（例えば、750 mg又は1000mg）コアーが約12時間にわたって放出されるメトホルミンの延長投薬で胃保持を与える。
【００１５】
(b1)リナグリプチン部分：
一つの変種において、本発明における第二部分は即時放出形態のリナグリプチンを含む部分（組成物、特にフィルムコート）である。
実施態様において、本発明の多剤混合薬製品は、第二部分として、リナグリプチンのフィルムコート製剤を含み、前記フィルムコート製剤はリナグリプチン、リナグリプチンを安定化するための安定剤（例えば、塩基性かつ／又は求核性の賦形剤、好ましくは安定剤としてのL-アルギニン）、フィルム被覆剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、ヒプロメロース2910、メトセルE5、又はメトセルE15 ）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール400 、6000もしくは8000、又はプロピレングリコール）そして、必要により、滑剤（例えば、タルク）を含む。
実施態様において、L-アルギニン対リナグリプチンの質量比が約20:1から約1:10まで、もしくは約15:1から約1:10まで、又は約10:1から約1:10まで、或いは約5:1 から約1:5 まで、もしくは約4:1 から約1:1 まで、又は約3:1 から約1:1 まで、或いは約4:1 から約2:1 までの範囲内、特に約4:1 である。
更なる実施態様において、L-アルギニン対リナグリプチンの質量比が約2:1 から約1:1 までの範囲内であり、約0.2:1までである。
好ましい実施態様において、L-アルギニン対リナグリプチンの質量比が約4:1 から約2:1 までの範囲内、特に約4:1 である。
例えば、代表的なリナグリプチン含有フィルムコートの組成物が下記のように提供される：
−リナグリプチン、例えば、2.5 mg又は5 mg、
−L-アルギニン、安定剤量の必要に応じて、例えば、約0.5 mgから約10mg-12.5mg まで（例えば、5 mg又は10mg）の範囲、又は約20mg-25mgまで（例えば、20mg）、
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルE5、メトセルE15 、又はファーマコート603 もしくは606 ）、例えば、約25mgから約40mgまで（特に34.5mgから38mgまで、又は34.5mgもしくは38mg）、
−ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、6000又は8000）、例えば、約0 mgから約12mg、特に10-12 mg、
−プロピレングリコール、例えば、約0 mgから約15mgまで（特に9 mg又は0 mg）、及び
−タルク、例えば、約0 mgから約15mgまで（特に9 mg）。
【００１６】
安定剤の必要に応じて、L-アルギニンの量が0.5 mgから10mg-12.5mg までの範囲、又は約20mg-25mg までであってもよい。異なる用量及び異なるアルギニン量で、アルギニン量がヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)により置換されていてもよい。
実施態様において、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが上記組成物中で相互に排他的であり、即ち、ポリエチレングリコールが存在する場合には、プロピレングリコールが不在であり、又はプロピレングリコールが存在する場合には、ポリエチレングリコールが不在である。
代表的なリナグリプチン含有フィルムコート懸濁液の組成物は更に水、例えば、約240 mgから約1440mgまで、特に904 mgから1440mgまでの範囲を含む。その懸濁液の全固体濃度は約４質量％から約12.5質量％まで、特に４質量％から６質量％までである。粘度が約10mPasから110mPasまで（例えば、46-56 mPas）であってもよい。
リナグリプチン含有懸濁液の合計固体は約50mgから約120 mgまでである。例えば、合計固体は2.5 mgのリナグリプチンについてフィルム被覆懸濁液の固体量60mgであり、またリナグリプチン5 mgについてフィルム被覆懸濁液の合計固体量120 mgである。それ故、リナグリプチンの同じ製剤及び二重被覆時間（即ち、被覆懸濁液の２倍の量）では、一層高い用量範囲のリナグリプチンを調製することが可能である。それ故、異なる有効成分濃度が被覆（噴霧）時間を変えることにより得られる。
【００１７】
(b2) 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン部分：
別の変種において、本発明における第二部分は即時放出形態の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む部分（組成物、特にフィルムコート）である。
実施態様において、本発明の多剤混合薬製品が、第二部分として、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのフィルムコート製剤を含み、前記フィルムコート製剤が1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、フィルム被覆剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、ヒプロメロース2910、メトセルE5、又はメトセルE15 ）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール400 、6000もしくは8000、又はプロピレングリコール）、そして、必要により、滑剤（例えば、タルク）を含む。
例えば、代表的な1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン含有フィルムコートの組成物が下記のように提供される：
−1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、例えば、5 mg、10mg、12.5mg又は25mg、
−必要により、L-アルギニン、例えば、約5 mgから約25mgまで、
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルE5、メトセルE15 、又はファーマコート603 もしくは606 ）、例えば、約25mgから約40mgまで（特に34.5mgから38mgまで、又は34.5mg）、
−ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、6000又は8000）、例えば、約0 mgから約12mgまで、
−プロピレングリコール、例えば、約0 mgから約15mgまで（特に9 mg）、及び
−タルク、例えば、約0 mgから約15mgまで（特に9 mg）。
【００１８】
異なる用量及び異なるアルギニン量で、アルギニン量がヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)により置換されていてもよい。
実施態様において、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが上記組成物中で相互に排他的であり、即ち、ポリエチレングリコールが存在する場合には、プロピレングリコールが不在であり、又はプロピレングリコールが存在する場合には、ポリエチレングリコールが不在である。
代表的な1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン含有フィルムコート懸濁液の組成物は更に水、例えば、約240 mgから約1440mgまで、特に904 mgから1440mgまでの範囲を含む。その懸濁液の全固体濃度は約４質量％から約12.5質量％まで、特に４質量％から６質量％までである。
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン被覆懸濁液の全固体は約50mgから約120 mgまでである。例えば、全固体は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン12.5mgについてフィルム被覆懸濁液の固体量60mgであり、また1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン25mgについてフィルム被覆懸濁液の合計固体量120 mgである。それ故、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの同じ製剤及び二重被覆時間（即ち、被覆懸濁液の２倍の量）では、一層高い用量範囲の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを調製することが可能である。それ故、異なる有効成分濃度が被覆（噴霧）時間を変えることにより得られる。
【００１９】
(b1)及び／又は(b2)についての更なる実施態様
L-アルギニンはリナグリプチンの安定化に必要であることが好ましい。別途、又は更に、シールコート及び／又はバリヤーコートがメトホルミンXRコアーとリナグリプチン含有フィルムコートの間に使用されてもよい。
実施態様において、シール及び／又はバリヤーコートがメトホルミンXRコアーとリナグリプチン含有フィルムコート（好ましくは更にL-アルギニンを含む）の間に存在する。別の実施態様において、シール及び／又はバリヤーコートがメトホルミンXRコアーとリナグリプチン含有フィルムコート（好ましくは更にL-アルギニンを含む）の間に不在である。
或る実施態様において、バリヤーコートが全リナグリプチン／メトホルミンHCl 含有組成物の質量当り０質量％から20質量％までもしくは１質量％から20質量％まで又は３質量％から７質量％まで（例えば、０質量％、６質量％、12質量％又は18質量％）であってもよい。好ましくは、バリヤーコートが50mgから100 mgまで、例えば、60-75 mg（例えば、2.5mg/750mg リナグリプチン／メトホルミンHCl を含む製剤について）又は75-95mg（2.5mg/1000mg 又は5mg/1000mgのリナグリプチン／メトホルミンHCl を含む製剤について）の範囲の質量を有してもよい。
更なる実施態様において、シールコート及び／又はバリヤーコートがメトホルミンXRコアーとリナグリプチン含有フィルムコート（好ましくは更にL-アルギニンを含む）の間に存在する。
好ましい実施態様において、バリヤーコートがメトホルミンXRコアーとリナグリプチン含有フィルムコート（好ましくは更にL-アルギニンを含む）の間に存在する。
【００２０】
化合物“Ａ”について、アルギニンが必要ではないことが好ましい。化合物“Ａ”について、メトホルミンXRコアーのシール及び／又はバリヤー被覆が任意であってもよい。一実施態様において、シール及び／又はバリヤーコートがメトホルミンXRコアーと化合物“Ａ”含有フィルムコートの間に存在する。別の実施態様において、シール及び／又はバリヤーコートがメトホルミンXRコアーと化合物“Ａ”含有フィルムコートの間に不在である。
更なる実施態様において、シールコート及び／又はバリヤーコートがメトホルミンXRコアーと化合物“Ａ”含有フィルムコートの間に存在する。
API （リナグリプチン又は化合物“Ａ”）含有フィルムコートについて、(b1)及び／又は(b2)のAPI フィルムコートとは別に、又はこれに更に、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、もしくはポリビニルアルコール(PVA) とポリエチレングリコール(PEG) の混合物を含むフィルムコート；又は商用フィルムコート、例えば、オパドライ（登録商標）、オパドライII（登録商標）又はその他のオパドライIRフィルムコート（これらはカラーコンにより提供される製剤化粉末ブレンドである）が使用されてもよい。オパドライII又はPVA をベースとするAPI 被覆により、一層高い固体濃度及び一層短い被覆時間期間が可能であり、それ故、それは10-30 ％、特に20％の固体濃度の範囲で働く。この一層高い濃度、例えば、20％が典型的には一層短い被覆時間、例えば、2-5 時間をもたらす。
【００２１】
本発明のAPI 含有フィルム被覆層の更なる実施態様において、フィルム被覆剤が一種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５，６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、メタクリルポリマー及び／又はアクリルポリマー、又はこれらの混合物（例えば、一種以上のHPMCとポリデキストロースの混合物）であってもよい。
本発明のAPI 含有フィルム被覆層の更なる実施態様において、可塑剤が一種以上のポリエチレングリコール（PEG 、例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000及び／又は8000）、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル及び／又はトリアセチン、又はこれらの混合物（例えば、ポリエチレングリコールとトリアセチンの混合物）であってもよい。
本発明の更なる実施態様において、本発明のAPI 含有フィルムコートが
API 、好ましくはリナグリプチンを安定化するための安定剤（好ましくはL-アルギニン）、
一種以上のフィルム被覆剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５，６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、メタクリルポリマー及び／又はアクリルポリマー、又はこれらの混合物から選ばれる）、
必要により一種以上の可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール（PEG 、例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000及び／又は8000）、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル及び／又はトリアセチン、又はこれらの混合物から選ばれる）、
必要により滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はヒュームドシリカ、及び
必要により一種以上の顔料（例えば、二酸化チタン）及び／又は着色剤（例えば、鉄酸化物をベースとする）
を含んでもよく、又は実質的にこれらからなってもよい。
【００２２】
従って、本発明のAPI 含有フィルム被覆層は一種以上の下記の賦形剤：
少なくとも一種のフィルム被覆剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５，６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、又はファーマコート615 ）、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、又はメタクリルポリマーもしくはアクリルポリマー、
少なくとも一種の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール（PEG 、例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000又は8000）、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル又はトリアセチン、
少なくとも一種の滑剤又は接着防止剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はヒュームドシリカ、及び
少なくとも一種の顔料、例えば、二酸化チタン、及び／又は着色剤（例えば、鉄酸化物をベースとする）
を含んでもよい。
或る実施態様において、フィルム被覆剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)が20℃で２％の水溶液として測定して、約３センチポイズから約15センチポイズまで又は40-60 センチポイズまで、例えば、３、５、６、15又は50cPの粘度を有するヒプロメロース、例えば、3 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910（HPMC 2910-3 ）、5 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910（HPMC 2910-5 ）、6 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910（HPMC 2910-6 ）、15cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910（HPMC 2910-15）、50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910（HPMC 2910-50）、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、又はファーマコート615 である。
或る実施態様において、可塑剤としてのポリエチレングリコール（PEG ）が約400 ダルトンから約8000ダルトンまで、例えば、400 、1500、3000、4000、6000又は8000D の平均分子量を有するマクロゴール、例えば、マクロゴール400 、マクロゴール6000又はマクロゴール8000である。
【００２３】
或る実施態様において、API 被覆のための被覆物質が商品名オパドライ（登録商標）、オパドライII（登録商標）又はその他のオパドライ（登録商標）フィルムコートとして市販されている。
例えば、代表的なリナグリプチン含有フィルムコートの組成物が以下のように提供し得る：
−リナグリプチン、例えば、0.5 mgから10mgまで（例えば、2.5 mg又は5 mg）、
−L-アルギニン（例えば、安定剤量の必要に依存して）［例えば、質量比L-アルギニン：リナグリプチンが1:1 から5:1 まで、例えば、約0.5 mgから約10mg-12.5mg（例えば、5 mg又は10mg）又は約20mg-25mg（例えば、20mg）までの範囲であってもよい］、
−ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルE5、メトセルE15 、又はファーマコート603 もしくは606 ）、例えば、約25mgから約40mgまで（特に34.5mgから38mgまで、又は34.5mgもしくは38mg）、
−ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、6000又は8000）、例えば、約０mgから約15mgまで、特に10-12 mg、
−プロピレングリコール、例えば、約０mgから約15mgまで（特に９mg又は０mg）、及び
−タルク、例えば、約０mgから約15mgまで（特に９mg）。
例えば、本発明のAPI （リナグリプチン）含有フィルムコートは
−リナグリプチン、例えば、0.5 mgから10mgまで（例えば、2.5 mg又は5 mg）、
−L-アルギニン（安定剤として；例えば、質量比L-アルギニン：リナグリプチンが1:1 から5:1 まで、例えば、約0.5 mgから約25mgまで、好ましくは約5 mgから約20mgまで、更に好ましくは約10mgから約20mgまでの範囲であってもよい）、
−フィルム形成剤（例えば、HPMC（HPMC 2910-3 をベースとする）、例えば、約25mgから約40mgまでの範囲、例えば、ヒプロメロース2910（（HPMC 2910-3 、95質量％）とPEG （PEG 8000 、５質量％）の混合物、
−可塑剤（例えば、PEG （PEG 6000）をベースとする）、例えば、約1 mgから約12mgまで、特に約10mgから約12mgまでの範囲、及び
−滑剤（例えば、タルク）、例えば、約1 mgから約15mgまでの範囲、特に約９mg
を含んでもよく、又は実質的にこれらからなってもよい。
【００２４】
特別な例について、本発明の即時放出API 被覆物が
ポリエチレングリコール（例えば、約6000及び／又は8000の分子量のポリエチレングリコール、例えば、8-25質量％、好ましくは10-20 質量％、例えば、16.8又は14.3質量％）、
リナグリプチン（API として、例えば、1-10質量％、好ましくは2-7 質量％、例えば、3.5又は6.0質量％）、
L-アルギニン（安定剤として；例えば、質量比L-アルギニン：リナグリプチンが1:1 から5:1 まで、好ましくは2:1 から4:1 まで、特に4:1 であってもよい；例えば、4-40質量％、好ましくは10-30 質量％、例えば、14又は24質量％）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％、例えば、53.2又は45.2質量％）、及び
タルク（例えば、5-20質量％、好ましくは8-16質量％、例えば、12.5又は10.7質量％）
を含み、又は実質的にこれらからなり、質量％は即時放出被覆物の質量に関する。
更に特別な例について、本発明の即時放出API 被覆物が
約6000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、8-20質量％、好ましくは10-18 質量％、例えば、14.0又は11.9質量％）、
リナグリプチン（API として、例えば、1-10質量％、好ましくは2-7 質量％、例えば、3.5又は6.0質量％）、
L-アルギニン（安定剤として；例えば、質量比L-アルギニン：リナグリプチンが1:1 から5:1 まで、好ましくは2:1 から4:1 まで、特に4:1 であってもよい；例えば、4-40質量％、好ましくは10-30 質量％、例えば、14又は24質量％）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％、例えば、53.2又は45.2質量％）、
約8000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％、例えば、2.8 又は2.4 質量％）、及び
タルク（例えば、5-20質量％、好ましくは8-16質量％、例えば、12.5又は10.7質量％）
を含み、質量％は即時放出被覆物の質量に関するものであり、かつリナグリプチンの含量が１mgから10mgまでの範囲、特に2.5 mg又は5.0 mgであってもよい。
更なる例について、表１もしくは２、又は表３、4a、4b、4c、或いは表５、6a、6b、6c の一種以上の下記の成分を含むAPI 含有フィルムコート組成物の更なる変種が、例えば、以下のように表１もしくは２、又は表３、4a、4b、4c、或いは表５、6a、6b、6c から提供し得る。
表１：メトホルミンXRコアーの上のリナグリプチンのAPI-被覆物についての例（プロトタイプの）製剤
【００２５】
【表１】
2015509519.tif 000002
【００２６】
* 代替品メトセルE15
**溶媒は揮発性成分であり、これは最終製品中に残らない。
本発明のAPI 被覆物の一実施態様において、使用されるフィルム被覆剤が高度に粘稠である。
本発明のAPI 被覆物の別の実施態様において、使用されるフィルム被覆剤が低粘稠である。
表２：メトホルミンXRコアーの上のリナグリプチンのAPI-被覆物についての更なる例（プロトタイプの）製剤
【００２７】
【表２】
2015509519.tif 000003
【００２８】
**溶媒は揮発性成分であり、これは最終製品中に残らない。
表３：メトホルミンXRコアーの上の化合物“Ａ”のAPI-被覆物及び任意のシール又はバリヤー被覆層についての例製剤
【表３】
2015509519.tif 000004
【００２９】
**溶媒は揮発性成分であり、これは最終製品中に残らない。
表３の例において、部分ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）がフィルム被覆系として使用されてもよい。
表4a：メトホルミン塩酸塩を含む延長放出コアー、バリヤー被覆物及び化合物“Ａ”のAPI-被覆物についての更なる例製剤
【表４】
2015509519.tif 000005
2015509519.tif 000006
【００３０】
**溶媒は揮発性成分であり、これは最終製品中に残らない。
表4b：メトホルミン塩酸塩を含む延長放出コアー、バリヤー被覆物及び化合物“Ａ”のAPI-被覆物についての更なる例製剤
【００３１】
【表５】
2015509519.tif 000007
2015509519.tif 000008
【００３２】
**溶媒は揮発性成分であり、これは最終製品中に残らない。
表4a及び4bの例において、部分二酸化チタン、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、6 cP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、50cP）及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）がバリヤー被覆物の調製においてフィルム被覆系として使用されてもよい。
加えて、部分ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）がAPI 被覆物の調製において更なるフィルム被覆系として使用されてもよい。
表4a及び4bの例において、バリヤーコート（固形分）が50mgから100 mgまでの範囲、例えば、表4aの例では60-75 mgまた表4bの例では75-95 mgの質量を有する。
それ故、本発明の好ましい実施態様によれば、
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む延長放出コアー、
b)任意のシール及び／又はバリヤー被覆物、好ましくはバリヤー被覆物、及び
c)  10-25 質量％のポリエチレングリコール、
5-35質量％の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（API として）、
40-70 質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
5-20質量％のタルク
を含む即時放出被覆物（API 被覆物）
を含む医薬組成物が提供され、質量％は即時放出被覆物の質量に関する。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終被覆物を含むことが好ましい。
【００３３】
本発明の更に好ましい実施態様によれば、
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む延長放出コアー、
b)任意のシール及び／又はバリヤー被覆物、好ましくはバリヤー被覆物、及び
c)  8-20質量％、好ましくは10-18 質量％の約6000の分子量のポリエチレングリコール、
5-35質量％の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（API として）、
40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％の約8000の分子量のポリエチレングリコール、
5-20質量％、好ましくは8-16質量％のタルク
を含む即時放出被覆物（API 被覆物）
を含む医薬組成物が提供され、質量％は即時放出被覆物の質量に関する。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終被覆物を含むことが好ましい。
【００３４】
本発明の更に一層好ましい実施態様によれば、
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む延長放出コアー、
b)任意のシール及び／又はバリヤー被覆物、好ましくはバリヤー被覆物、及び
c)  8-20質量％、好ましくは10-18 質量％の約6000の分子量のポリエチレングリコール、
5-35質量％の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（API として）、
40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％の約8000の分子量のポリエチレングリコール、
5-20質量％、好ましくは8-16質量％のタルク
を含む即時放出被覆物（API 被覆物）
を含む医薬組成物が提供され、質量％は即時放出被覆物の質量に関するものであり、かつ1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの含量が５mgから25mgまでの範囲、例えば、５、10、12.5又は25mgである。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終被覆物を含むことが好ましい。
【００３５】
本発明の更に一層好ましい実施態様によれば、
a)60-75 質量％のメトホルミン塩酸塩
2-3 質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、20℃の水中２％の溶液について約５mPasの粘度、例えば、メトセルE5）、
23-25 質量％のポリエチレンオキサイド（例えば、約7,000,000 の高分子量、例えば、WSR-303NF TG LEO）、
0.5-2 質量％のステアリン酸マグネシウム
を含む延長放出コアー
（質量％はその延長放出コアーの質量に関するものであり、かつ
メトホルミン塩酸塩の含量が500 〜1000mgの範囲、例えば、500 、750 又は1000mgである）、
b)バリヤー被覆物（例えば、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、３〜50cP）及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）を含み、かつそのバリヤー被覆物が、例えば、50mgから100 mgまでの範囲の質量を有する）、及び
c)  8-20質量％、好ましくは10-18 質量％の約6000の分子量のポリエチレングリコール、
5-35質量％の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、
40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％の約8000の分子量のポリエチレングリコール、
5-20質量％、好ましくは8-16質量％のタルク
を含む即時放出被覆物
（質量％はその即時放出被覆物の質量に関するものであり、かつ
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの含量が５mgから25mgまでの範囲、例えば、５、10、12.5又は25mgである）
を含む医薬組成物が提供される。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終被覆物を含むことが好ましい。
表５：メトホルミンXRコアーの上のリナグリプチンのAPI-被覆物及び任意のシール又はバリヤー被覆層についての例製剤
【００３６】
【表６】
2015509519.tif 000009
【００３７】
* 製造に使用され、乾燥により除去される加工剤としての水
表6a：メトホルミン塩酸塩を含む延長放出コアー、バリヤー被覆物及びリナグリプチンのAPI-被覆物についての更なる例製剤
【表７】
2015509519.tif 000010
【００３８】
* 製造に使用され、乾燥により除去される加工剤としての水
表6b：メトホルミン塩酸塩を含む延長放出コアー、バリヤー被覆物及びリナグリプチンのAPI-被覆物についての更なる例製剤
【表８】
2015509519.tif 000011
【００３９】
* 製造に使用され、乾燥により除去される加工剤としての水
表6c：メトホルミン塩酸塩を含む延長放出コアー、バリヤー被覆物及びリナグリプチンのAPI-被覆物についての更なる例製剤
【表９】
2015509519.tif 000012
【００４０】
* 製造に使用され、乾燥により除去される加工剤としての水
表５、6a、6b及び6cの例において、バリヤー被覆物について、部分二酸化チタン、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、6 cP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、50cP）、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）が一緒に（例えば、フィルム被覆系として）使用されてもよく、又はバリヤー被覆物の調製において別々に使用されてもよい。
加えて、API 被覆物について、部分ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cP）及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）が一緒に（例えば、フィルム被覆系として）使用されてもよく、又はAPI 被覆物の調製において別々に使用されてもよい。
表５、6a、6b及び6cの例において、バリヤーコート（固形分）が50mgから100 mgの範囲の質量、例えば、表6aの例では60-75 mgの質量、また表6b又は6cの例では75-95 mgの質量を有してもよい。
【００４１】
それ故、本発明の好ましい実施態様によれば、
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む延長放出コアー、
b)任意のシール及び／又はバリヤー被覆物、好ましくはバリヤー被覆物、
c)  ポリエチレングリコール（例えば、約6000及び／又は8000の分子量のポリエチレングリコール、例えば、8-25質量％、好ましくは10-20 質量％、例えば、16.8又は14.3質量％）、
リナグリプチン（API として、例えば、1-10質量％、好ましくは2-7 質量％、例えば、3.5 又は6.0 質量％）、
L-アルギニン（安定剤として；例えば、L-アルギニン：リナグリプチンの質量比が1:1 〜5:1 、好ましくは2:1 〜4:1 、特に4:1 であってもよい；例えば、4-40質量％、好ましくは10-30 質量％、例えば、14又は24質量％）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％、例えば、53.2又は45.2質量％）、
タルク（例えば、5-20質量％、好ましくは8-16質量％、例えば、12.5又は10.7質量％）
を含む即時放出被覆物（API 被覆物）（質量％はその即時放出被覆物の質量に関する）
を含む医薬組成物が提供される。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終の被覆物を含むことが好ましい。
【００４２】
本発明の更に好ましい実施態様によれば、
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含む延長放出コアー、
b)任意のシール及び／又はバリヤー被覆物、好ましくはバリヤー被覆物、
c)  約6000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、8-20質量％、好ましくは10-18 質量％、例えば、14.0又は11.9質量％）、
リナグリプチン（API として、例えば、1-10質量％、好ましくは2-7 質量％、例えば、3.5 又は6.0 質量％）、
L-アルギニン（安定剤として；例えば、L-アルギニン：リナグリプチンの質量比が1:1 〜5:1 、好ましくは2:1 〜4:1 、特に4:1 であってもよい；例えば、4-40質量％、好ましくは10-30 質量％、例えば、14又は24質量％）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％、例えば、53.2又は45.2質量％）、
約8000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％、例えば、2.8 又は2.4 質量％）、
タルク（例えば、5-20質量％、好ましくは8-16質量％、例えば、12.5又は10.7質量％）
を含む即時放出被覆物（API 被覆物）（質量％はその即時放出被覆物の質量に関する）
を含む医薬組成物が提供される。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終の被覆物を含むことが好ましい。
【００４３】
本発明の更に一層好ましい実施態様によれば、
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）及び一種以上の賦形剤を含み、又は実質的にこれらからなる延長放出コアー、
b)任意のシール及び／又はバリヤー被覆物、好ましくはバリヤー被覆物、
c)  約6000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、8-20質量％、好ましくは10-18 質量％、例えば、14.0又は11.9質量％）、
リナグリプチン（API として、例えば、1-10質量％、好ましくは2-7 質量％、例えば、3.5 又は6.0 質量％）、
L-アルギニン（例えば、L-アルギニン：リナグリプチンの質量比が1:1 〜5:1 、好ましくは2:1 〜4:1 、特に4:1 であってもよい；例えば、4-40質量％、好ましくは10-30 質量％、例えば、14又は24質量％）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％、例えば、53.2又は45.2質量％）、
約8000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％、例えば、2.8 又は2.4 質量％）、
タルク（例えば、5-20質量％、好ましくは8-16質量％、例えば、12.5又は10.7質量％）
を含み、又は実質的にこれらからなる即時放出被覆物（API 被覆物）（質量％はその即時放出被覆物の質量に関するものであり、かつリナグリプチンの含量が１mgから10mgまでの範囲、特に2.5 mg又は5.0 mgである）
を含み、又は実質的にこれらからなる医薬組成物が提供される。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終の被覆物を含むことが好ましい。
【００４４】
本発明の更に一層好ましい実施態様によれば、
a)メトホルミン（特にメトホルミン塩酸塩）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、20℃の水中２％の溶液についての粘度約5 mPas、例えば、メトセルE5、例えば、2-3 質量％）、
ポリエチレンオキサイド（例えば、高分子量、例えば、7,000,000 、例えば、WSR-303 、例えば、23-35 質量％）、
ステアリン酸マグネシウム（例えば、0.5-2 質量％）
を含む延長放出コアー（質量％は延長放出コアーの質量に関するものであり、かつメトホルミン塩酸塩の含量が500 mgから1000mgまでの範囲、例えば、500 、750 又は1000mgである）、
b)バリヤー被覆物（例えば、ポリデキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、３〜50cP、例えば、HPMC 2010-3、HPMC 2910-6及びHPMC 2910-50 ）、二酸化チタン及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）を含み、かつそのバリヤー被覆物が、例えば、50mgから100 mgまでの範囲（例えば、68mg又は85mg）の質量を有する）、
c)   約6000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、8-20質量％、好ましくは10-18 質量％、例えば、14.0又は11.9質量％）、
リナグリプチン（例えば、1-10質量％、好ましくは2-7 質量％、例えば、3.5 又は6.0 質量％）、
L-アルギニン（例えば、L-アルギニン：リナグリプチンの質量比が1:1 〜5:1 、好ましくは2:1 〜4:1 、特に4:1 であってもよい；例えば、4-40質量％、好ましくは10-30 質量％、例えば、14又は24質量％）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、40-70 質量％、好ましくは40-65 質量％、例えば、53.2又は45.2質量％）、
約8000の分子量のポリエチレングリコール（例えば、0-5 質量％、好ましくは2-4 質量％、例えば、2.8 又は2.4 質量％）、
タルク（例えば、5-20質量％、好ましくは8-16質量％、例えば、12.5又は10.7質量％）
を含む即時放出被覆物（質量％はその即時放出被覆物の質量に関するものであり、かつリナグリプチンの含量が１mgから10mgまでの範囲、特に2.5 mg又は5.0 mgである）
を含む医薬組成物が提供される。
この実施態様の医薬組成物が更に一種以上の任意の着色かつ／又は最終の被覆物を含むことが好ましい。
【００４５】
本発明のAPI （リナグリプチン又は化合物“Ａ”）のフィルム被覆懸濁液／溶液は、
例えば、以下のように普通の方法により調製し得る。
フィルム被覆剤ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、可塑剤ポリエチレングリコール(PEG) （例えば、マクロゴール400 、6000又は8000）又は、代替可塑剤としての、プロピレングリコール(PG)及び水が溶解され、好適なミキサー（例えば、プロペラーミキサー）により混合させてAPI を含まない被覆溶液を生成する。必要により、水中に懸濁された滑剤タルクが添加されてもよく、得られた懸濁液が均一にされる。タルクが必要により使用されてもよい。
API （リナグリプチン又は化合物“Ａ”）及び−好ましくはリナグリプチンの場合には−安定剤L-アルギニンが水に溶解又は懸濁され、HPMC、PEG 又はPG、及び任意のタルクの水溶液に添加され、好適なミキサー（例えば、プロペラーミキサー）により分散されてAPI 被覆懸濁液を得る。
また、フィルム被覆剤ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び水が溶解され、好適なミキサー（例えば、ウルトラタラックス）により混合される。
安定剤L-アルギニン（これはリナグリプチンの場合に存在し、また化合物“Ａ”の場合には不在であってもよい）、可塑剤ポリエチレングリコール(PEG) （例えば、マクロゴール400 、6000又は8000）又はプロピレングリコール(PG)、任意のタルク、及び水が、例えば、均一化により、例えば、ウルトラタラックスを使用して分散される。
HPMC溶液の脱気後に（又はHPMC溶液の製造後に直接に）、PEG 又はPG、任意のL-アルギニン及び任意のタルクの水性懸濁液がHPMC水溶液に添加され、混合／均一化される。
API （リナグリプチン又は化合物“Ａ”）がHPMC、PEG 又はPG、任意のL-アルギニン及び任意のタルクの水溶液に添加されてAPI 被覆懸濁液を得る。
【００４６】
フィルム被覆操作は通常のフィルムコーター中で行なわれる。フィルム被覆懸濁液及び／又はAPI （リナグリプチン又は化合物“Ａ”）被覆懸濁液／溶液が被覆方法により（必要によりシール及び／又はバリヤー被覆されていてもよい）メトホルミンXRコアーに被覆される。
コアーの予備の予熱が、コアーの水量の平衡の必要のために、必要であるかもしれない。
被覆パン中の噴霧速度及び空気の流れが錠剤床の全幅の一様な被覆及び付着量を生じるように調節される。適用される被覆懸濁液の量は錠剤コアーの質量獲得率により制御でき、典型的には約４％から約12.5％までの範囲である。
一局面において、この範囲がリナグリプチンの含量一様性アッセイについて約2-4 ％の標準偏差で所望の2.5 mg又は5 mgに近いリナグリプチン薬物アッセイをもたらす。被覆工程の期間は約4-10時間である。被覆工程の期間はバッチサイズ、噴霧速度のようなプロセスパラメーター及び被覆懸濁液の固体濃度に依存する。
【００４７】
別の局面において、この範囲が化合物“Ａ”の含量一様性アッセイについて約2-4 ％の標準偏差で所望の5 mg、12.5mg、10mg又は25mgに近い化合物“Ａ”薬物アッセイをもたらす。被覆工程の期間は約4-10時間である。被覆工程の期間はバッチサイズ、噴霧速度のようなプロセスパラメーター及び被覆懸濁液の固体濃度に依存する。
API 被覆懸濁液はメトホルミンXR製剤を含む（必要によりシール及び／又はバリヤー被覆されていてもよい）錠剤コアーに適用され、そのAPI フィルム層に付着される固体の量が所望のAPI 用量を得るように制御される。
コアー及びフィルム被覆錠剤の質量は被覆方法中の質量獲得率により制御されてもよい。重量獲得方法に代えて、又はそれに加えて、API のアッセイの終点検出のためのPAT 方法、例えば、オンラインNIR 又はラマン方法が使用されてもよい。
任意のシール及び／又はバリヤーコートはメトホルミンXRコアーをAPI 含有フィルムコートから分離し得る。典型的には、フィルム被覆錠剤の調製のために、被覆懸濁液が調製され、錠剤コアーが通常のフィルムコーターを使用してシール被覆懸濁液及び／又はバリヤー被覆懸濁液で被覆されてもよい。
フィルム被覆溶媒は揮発性成分であり、これは最終製品中に残らない。典型的なシール及び／又はバリヤーフィルムコートはフィルム被覆剤、可塑剤、そして、必要により、滑剤、一種以上の顔料及び／又は着色剤を含む。
メトホルミンXRコアーはシール被覆剤（及び可塑剤）及び／又はバリヤー被覆剤（及び可塑剤）を使用して、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、ポリビニルアルコール(PVA) とポリエチレングリコール(PEG) の混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコール(PEG) 又はプロピレングリコール(PG)の混合物、又はあらゆるその他の好適な一種以上の即時放出フィルム被覆剤でシール及び／又はバリヤー被覆されてもよい。市販のフィルムコートはオパドライ（登録商標）、オパドライII（登録商標）又はその他のオパドライIRフィルムコートであり、これらはカラーコンにより提供される製剤化粉末である。必要により、シールコートは更に滑剤を含んでもよい。必要により、バリヤーコートは更に滑剤を含んでもよい。
【００４８】
例えば、本発明のシール又はバリヤーコートは
フィルム被覆剤（これはヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、メトセルE5、又はファーマコート606 ）である）、
可塑剤（これはトリアセチンである）、及び
滑剤（これはタルクである）、及び
必要により一種以上の顔料及び／又は着色剤
を含んでもよく、又は実質的にこれらからなってもよい。
例えば、本発明のシール又はバリヤーコートは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、3 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、5 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、6 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、15cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）、ポリデキストロース、又はこれらの混合物から選ばれた一種以上のフィルム被覆剤、
ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000又は8000）から選ばれた可塑剤、及び
必要により一種以上の顔料（例えば、二酸化チタン）及び／又は着色剤
を含んでもよく、又は実質的にこれらからなってもよい。
例えば、本発明のシール又はバリヤーコートは
一種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、3 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、6 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、及び50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910）とポリデキストロースの混合物
可塑剤（これはポリエチレングリコール8000である）、及び
必要により一種以上の顔料（例えば、二酸化チタン）及び／又は着色剤
を含んでもよく、又は実質的にこれらからなってもよい。
【００４９】
特別な例について、本発明のバリヤー被覆物がポリデキストロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3-50cP、例えば、HPMC 2010-3 、HPMC 2910-6 及びHPMC 2910-50）、二酸化チタン及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）を含み、そのバリヤー被覆物が、例えば、50mgから100 mgまでの範囲の質量（例えば、68mg又は85mg）を有してもよい。
本発明の最終医薬組成物は錠剤である。このような錠剤は更に着色及び／又は最終のフィルムオーバーコート、例えば、二酸化チタン及び／又はその他の着色剤、例えば、鉄酸化物、染料、及びレーキを含むヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物；二酸化チタン及び／又はその他の着色剤、例えば、鉄酸化物、染料、及びレーキを含むポリビニルアルコール(PVA) とポリエチレングリコール(PEG) の混合物；二酸化チタン及び／又はその他の着色剤、例えば、鉄酸化物、染料、及びレーキを含むヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコール(PEG) 又はプロピレングリコール(PG)の混合物；又は一種以上のあらゆるその他の好適な即時放出フィルム被覆剤でフィルム被覆されてもよい。そのコートは最終錠剤に味覚マスキング及び付加的な安定性を与えるかもしれない。商用フィルムコートはオパドライ（登録商標）、オパドライII（登録商標）又はその他のオパドライIRフィルムコートであり、これらはカラーコンにより提供される製剤化粉末ブレンドである。
フィルム被覆錠剤の調製のために、被覆懸濁液が調製され、錠剤コアーが通常のフィルムコーターを使用して、典型的にはAPI を含まないフィルムオーバーコートについて約2-4％、好ましくは約３％の質量獲得までその被覆懸濁液で被覆されることが好ましい。フィルム被覆溶媒は揮発性成分であり、これは最終製品中に残らない。典型的なフィルムコートはフィルム被覆剤、可塑剤、そして、必要により、滑剤、一種以上の顔料及び／又は着色剤を含む。例えば、フィルムコートがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、タルクそして、必要により、二酸化チタン及び／又は鉄酸化物（例えば、鉄酸化物イエロー及び／又はレッド）を含んでもよい。
【００５０】
本発明のフィルム被覆層の更なる実施態様において、フィルム被覆剤が一種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、メタクリルポリマー及び／又はアクリルポリマー、或いはこれらの混合物（例えば、一種以上のHPMCとポリデキストロースの混合物）であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の特別な実施態様において、フィルム被覆剤が一種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の別の特別な実施態様において、フィルム被覆剤がポリビニルアルコール(PVA) であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の別の特別な実施態様において、フィルム被覆剤が一種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）とポリデキストロースの混合物であってもよい。
【００５１】
本発明のフィルム被覆層の更なる実施態様において、可塑剤が一種以上のポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000及び／又は8000）、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル及び／又はトリアセチン、或いはこれらの混合物（例えば、ポリエチレングリコールとトリアセチンの混合物）であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の特別な実施態様において、可塑剤が一種以上のポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000及び／又は8000）であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の別の特別な実施態様において、可塑剤がトリアセチンであってもよい。
本発明のフィルム被覆層の更なる実施態様において、滑剤が一種以上のタルク、ステアリン酸マグネシウム及び／又はヒュームドシリカ、或いはこれらの混合物であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の特別な実施態様において、滑剤がタルクであってもよい。
本発明のフィルム被覆層の或る実施態様において、フィルム被覆剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）であってもよく、また可塑剤がポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000又は8000）であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の或る実施態様において、フィルム被覆剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）であってもよく、また可塑剤がトリアセチンであってもよい。
本発明のフィルム被覆層の或る実施態様において、フィルム被覆剤が一種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）とポリデキストロースの混合物であってもよく、また可塑剤がポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000又は8000）であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の或る実施態様において、フィルム被覆剤がポリビニルアルコール(PVA) であってもよく、また可塑剤がポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000又は8000）であってもよい。
本発明のフィルム被覆層の或る実施態様において、フィルム被覆剤がポリビニルアルコール(PVA) であってもよく、また可塑剤がトリアセチンであってもよい。
【００５２】
本発明の更なる実施態様において、本発明のフィルムコートが
一種以上のフィルム被覆剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15及び／又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、及び／又はファーマコート615 ）、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、メタクリルポリマー及び／又はアクリルポリマー、或いはこれらの混合物から選ばれる）、
必要により一種以上の可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000及び／又は8000）、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル及びトリアセチン、或いはこれらの混合物から選ばれる）、
必要により滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はヒュームドシリカ、及び
必要により一種以上の顔料（例えば、二酸化チタン）及び／又は着色剤（例えば、鉄酸化物をベースとする）
を含んでもよく、又は実質的にこれらからなってもよい。
【００５３】
従って、本発明のフィルム被覆層は下記の一種以上を含んでもよい：
少なくとも一種のフィルム被覆剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ヒプロメロース、例えば、３、５、６、15又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、ファーマコート615 ）、ポリビニルアルコール(PVA) 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、又はメタクリルポリマーもしくはアクリルポリマー、
少なくとも一種の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール400 、3000、4000、6000又は8000）、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル又はトリアセチン、
少なくとも一種の滑剤又は接着防止剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はヒュームドシリカ、及び
少なくとも一種の顔料、例えば、二酸化チタン、及び／又は着色剤（例えば、鉄酸化物をベースとする）。
或る実施態様において、フィルム被覆剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)が20℃で２％の水溶液として測定して約３センチポイズから約15センチポイズまで、又は40-60 センチポイズまで、例えば、３、５，６、15又は50cPの公称粘度を有するヒプロメロース、例えば、3 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、5 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、6 cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、15cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、50cPの公称粘度を有するヒプロメロース2910、メトセルE5、メトセルE15 、ファーマコート603 、ファーマコート606 、又はファーマコート615 である。
或る実施態様において、可塑剤としてのポリエチレングリコール(PEG) が約400 ダルトンから約8000ダルトンまで、例えば、400 、1500、3000、4000、6000又は8000Ｄの平均分子量を有するマクロゴール、例えば、マクロゴール400 、マクロゴール6000又はマクロゴール8000である。
或る実施態様において、被覆物質が商品名オパドライ（登録商標）、オパドライII（登録商標）又はその他のオパドライ（登録商標）フィルムコートである。
【００５４】
本発明の医薬錠剤組成物はまた医薬製剤業界で知られている多種の賦形剤から選ばれた一種以上の付加的な製剤成分を含んでもよい。医薬組成物の所望の性質に従って、あらゆる数の成分が、錠剤組成物を調製する際にそれらの既知の使用に基づいて、単独で、又は組み合わせて、選ばれてもよい。このような成分として、希釈剤、圧縮助剤、滑剤、崩壊剤、潤滑剤、風味料、風味増強剤、甘味料、及び防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“錠剤”という用語はあらゆる形状及びサイズの圧縮医薬投薬製剤を含むことが意図されている。
医薬組成物（又は製剤）は種々の方法で包装されてもよい。一般に、分配のための物品として、適当な形態の医薬組成物を含む容器が挙げられる。錠剤は典型的には容易な取扱、分配及び貯蔵並びに貯蔵中の環境との延長された接触における組成物の適切な安定性の保証に適した一次パッケージ中で包装される。錠剤のための一次容器は必要により乾燥剤を含んでもよい、びん又はブリスターパックであってもよい。
好適なびんはガラス又はポリマー（好ましくはポリプロピレン(PP)又は高密度ポリエチレン（HD-PE） ）からつくられてもよく、ねじキャップでシールされてもよい。ねじキャップは幼児による内容物への接近を防止し、又は妨げるための耐幼児安全性クロージャー（例えば、プレス・アンド・ツイストクロージャー）を備えていてもよい。必要ならば（例えば、高湿度の領域で）、乾燥剤（例えば、ベントナイトクレー、モレキュラーシーブ、又は、好ましくは、シリカゲル）の付加的な使用により、包装された組成物の貯蔵寿命が延長し得る。
【００５５】
好適なブリスターパックは上部ホイル（これは錠剤により破られる）及び下部（これは錠剤のためのポケットを含む）を含み、又はこれらから形成される。上部ホイルはその内側（シール側）で熱シール性ポリマー層で被覆されている金属ホイル、特にアルミニウム又はアルミニウム合金ホイル（例えば、20μｍ〜45μｍ、好ましくは20μｍ〜25μｍの厚さを有する）を含んでもよい。下部は多層ポリマーホイル（例えば、ポリ（塩化ビニリデン）(PVDC)で被覆されたポリ（塩化ビニル）(PVC)；もしくはポリ（クロロトリフルオロエチレン）(PCTFE) で積層されたPVC ホイル）又は多層ポリマー−金属−ポリマーホイル（例えば、低温成形性積層PVC ／アルミニウム／ポリアミド組成物）を含んでもよい。
特に熱く、かつ湿潤の天候条件下の長い貯蔵期間を確実にするために、多層ポリマー−金属−ポリマーホイル（例えば、積層ポリエチレン／アルミニウム／ポリエステル組成物）からつくられた付加的なオーバーラップ又はパウチがブリスターパックに使用されてもよい。このパウチパッケージ中の補充乾燥剤（例えば、ベントナイトクレー、モレキュラーシーブ、又は、好ましくは、シリカゲル）がこのような厳しい条件下でさえも貯蔵寿命を延長し得る。
その物品は更にラベル又はパッケージインサートを含んでもよく、これらは治療製品の商用パッケージに通例含まれる指示を表し、これらの製品は指示、用法、用量、投与、禁忌についての情報及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告を含んでもよい。一実施態様において、ラベル又はパッケージインサートはその組成物が本明細書に記載された目的のいずれかのために使用し得ることを示す。
本発明はまた特に２型糖尿病の治療を要するホストに治療有効量の本発明の多剤混合薬医薬組成物の一種を経口投与することによる２型糖尿病の治療方法を提供する。一実施態様において、このような治療を要するホストがヒトである。別の実施態様において、医薬組成物が錠剤の剤形である。多剤混合薬を含む医薬組成物は毎日１回(QD)、毎日２回(BID) 、毎日３回(TID) 、又は毎日４回投与されてもよい。
【００５６】
更に、本発明の組成物の例示の効果が、例えば、以下のように提示される。
リナグリプチン／メトホルミン（例えば、2.5/1000mg）及びリナグリプチン：アルギニンの異なる比(w/w) （1:1 〜1:5 ）の五つのバッチが40℃／75％r.h.で３ヶ月にわたって開閉貯蔵される。全体として、密閉貯蔵条件下で、リナグリプチンアッセイの有意な変化が全ての観察されたアルギニン含有バッチで生じない。同様に、密閉貯蔵条件下で、リナグリプチン及びメトホルミンの溶解結果の有意な変化がアルギニン含有バッチで観察されない。開放貯蔵条件下で、アルギニン含量とリナグリプチンアッセイ結果の相関関係が観察でき、それに基づいて、1:4 (w/w) のリナグリプチン／アルギニン比が最適として選ばれる。
実施態様において、本発明の医薬剤形（好ましくはAPI としてメトホルミンXR及びリナグリプチンを含む）は、例えば、２時間後にメトホルミンHCl 活性成分の31-54 質量％が溶解され、かつ／又は４時間後にメトホルミンHCl 活性成分の51-74 質量％が溶解され、かつ／又は12時間後にメトホルミンHCl 活性成分の80質量％以上が溶解されるような溶解特性を有することが好ましい。
更なる実施態様において、本発明の医薬剤形（好ましくはAPI としてメトホルミンXR及びリナグリプチンを含む）は、45分後にリナグリプチンの少なくとも75質量％、もしくは少なくとも80質量％、又は少なくとも90質量％が溶解されるような溶解特性を有することが好ましい。特別な実施態様において、30分後に、リナグリプチンについて、リナグリプチンの少なくとも70-80 質量％（好ましくは75質量％以上）が溶解される。
その溶解特性は通常の溶解試験で、例えば、標準薬局方に従って測定し得る（例えば、50 rpm又は100 rpmの撹拌速度、pH 1.0 (HCl/SGF)、並びにサンプルのHPLC（リナグリプチン）及びUV（メトホルミン）分析によるパドル／バスケット方法を使用して）。
例示の例について、或る実施態様において、pH 1(HCl/SGF)で本発明のリナグリプチン+メトホルミンXR FDC（例えば、FDC 2.5/750mg 、FDC 5/1000 mg 、FDC 2.5/1000 mg ）及び夫々の基準革新製品（トラジェンタ（登録商標）及びグルメトザ（登録商標）の溶解プロフィールが、例えば、革新溶解方法（メトホルミン：100rpmバスケット、リナグリプチン：50 rpmバスケット；pH 1）を使用して同様であり（f2≧50）、又は同じ範囲であることが好ましい。
【００５７】
製造及び多形
本明細書に使用される“リナグリプチン”という用語はリナグリプチン、その医薬上許される塩、その水和物もしくは溶媒和物、又はその多形を表す。結晶性形態がWO 2007/128721に記載されている。好ましい結晶性形態は本明細書に記載される多形Ａ及びＢである。特に、リナグリプチンは遊離塩基1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである。リナグリプチン又はその医薬上許されるとして、リナグリプチンが好ましい。リナグリプチンの製造方法が、例えば、特許出願WO 2004/018468及びWO 2006/048427 に記載されている。リナグリプチンの治療用量は患者当り１日当り5 mgであってもよい。
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン（リナグリプチン）：
【００５８】
【化１】
2015509519.tif 000013
【００５９】
本発明によれば、SGLT2 阻害薬、特に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（化合物“Ａ”）の定義はまたその水和物、溶媒和物及びこれらの多形、並びにこれらのプロドラッグを含むことが理解されるべきである。好ましい1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンに関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO 2006/117359（これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。この結晶性形態はSGLT2 阻害薬の良好な生物利用能を可能にする良好な溶解性特性を有する。更に、結晶性形態は物理化学的に安定であり、こうして医薬組成物の良好な貯蔵寿命安定性を与える。
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン（化合物“Ａ”）
【００６０】
【化２】
2015509519.tif 000014
【００６１】
本発明のSGLT2 阻害薬及びこれらのプロドラッグの製造方法は当業者に知られている。有利には、本発明の化合物は先に引用された文献（特許出願を含む）に記載された合成方法を使用して調製し得る。特に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの、好ましい製造方法がWO 2006/120208 に記載されている。
疑いの回避のために、特定SGLT2 阻害薬又はDPP-4 阻害薬と関連する先に引用された以上の書類の夫々の開示が参考として本明細書にそのまま特別に含まれる。
【００６２】
指示
本明細書に記載されたように、本発明の医薬組成物の投与により、治療効果が得られ、これがそれを或る種の疾患、障害又は症状、例えば、本明細書に記載されたものを治療し、かつ／又は予防するのに有益にする。
それ故、本発明の治療又は予防は過剰体重及び肥満、特にクラスＩ肥満、クラスII肥満、クラスIII 肥満、内臓肥満及び腹部肥満からなる群から選ばれた一種以上の症状と診断されるこのような治療又は予防を要するこれらに患者に有利に好適である。加えて、本発明の治療又は予防は体重増が禁忌されるこれらの患者に有利に好適である。本発明の組成物だけでなく、方法は多数の患者につき、また相当する単一療法と較べて一層長い時間の治療措置について所望の目標範囲、例えば、７％未満、好ましくは6.5％未満へのHbA1c 値の減少を可能にする。
本発明の医薬組成物、特にその中の活性成分は、特に空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン (HbA1c)の減少に鑑みて、血糖調節に関する非常に良好な効力を示す。本発明の医薬組成物を投与することにより、好ましくは0.5 ％以上、更に好ましくは1.0 ％以上のHbA1c の減少が得られ、その減少が特に1.0 ％から2.0 ％までの範囲である。
更に、本発明の方法及び／又は使用は下記の症状の一つ、二つ又はそれ以上を示すこれらの患者に有利に適用し得る。
(a) 110 mg/dLより大きく、特に125 mg/dL より大きい空腹時血液グルコース又は血清 グルコース濃度、
(b) 140 mg/dL以上の食後の血漿グルコース、
(c) 6.5 ％以上、特に7.0 ％以上、特に7.5 ％以上、更に特に8.0 ％以上のHbA1c 値。
また、本発明は２型糖尿病を有し、又は前糖尿病の最初の症候を示す患者の血糖調節を改善するための医薬組成物の使用を開示する。こうして、本発明はまた糖尿病予防を含む。それ故、前糖尿病の上記症候の一つが存在すると直ぐに、本発明の医薬組成物が血糖調節を改善するのに使用される場合、顕著な２型真性糖尿病の発生が遅延又は防止し得る。
更に、本発明の医薬組成物はインスリン依存の患者、即ち、インスリンもしくはインスリンの誘導体又はインスリンの代替物あるいはインスリンもしくはその誘導体又は代替物を含む製剤で治療され、もしくはそれ以外で治療され、或いはその治療を必要とする患者の治療に特に適している。これらの患者として、２型糖尿病の患者及び１型糖尿病の患者が挙げられる。
【００６３】
それ故、本発明の好ましい実施態様によれば、先に、また以下に定義される医薬組成物が患者に投与されることを特徴とするインスリン耐性、代謝症候群及び／又は２型もしくは１型糖尿病とともに耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)と診断されるそれを要する患者の血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少するための方法が提供される。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、食事及び運動の補助としての患者、特に２型真性糖尿病の成人患者の血糖調節を改善するための方法が提供される。
それ故、本発明の方法及び／又は使用は下記の症状の一つ、二つ又はそれ以上を示すこれらの患者に有利に適用し得る:
(a) 食事及び運動単独による不十分な血糖調節、
(b) メトホルミンによる経口単一療法、特にメトホルミンの最大寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節、
(c) 別の坑糖尿病薬による経口単一療法、特にその他の坑糖尿病薬の最大寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節。
本発明の医薬組成物の投与による血液グルコースレベルの低下はインスリン非依存性である。それ故、本発明の医薬組成物は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
−インスリン耐性、
−高インスリン血、
−前糖尿病、
−特に後期２型真性糖尿病を有する、２型真性糖尿病、
−１型真性糖尿病。
【００６４】
更に、本発明の医薬組成物は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
(a) 肥満 (クラスＩ、II及び／又はIII 肥満を含む) 、内臓肥満及び／又は腹部肥満、
(b) 150 mg/dL以上のトリグリセリド血液レベル、
(c) 女性患者で40 mg/dL 未満、また男性患者で50 mg/dL 未満のHDL-コレステロール血液レベル、
(d) 130 mm Hg 以上の収縮期血圧及び85 mm Hg以上の拡張期血圧、
(e) 110 mg/dL以上の空腹時血液グルコースレベル。
耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群と診断された患者は心血管疾患、例えば、心筋梗塞、冠動脈心臓疾患、心不全、血栓塞栓イベントを発生するという増大された恐れの問題があると推定される。本発明の血糖調節は心血管リスクの低減をもたらし得る。
本発明の医薬組成物は良好な安全性プロフィールを示す。それ故、本発明の治療又は予防は別の坑糖尿病薬による単一療法が禁忌され、かつ／又は治療用量でこのような薬物に対し不耐性を有するこれらの患者に有利に可能である。特に、本発明の治療又は予防は下記の疾患の一つ以上を示し、又はその増大されたリスクを有するこれらの患者に有利に可能であるかもしれない：腎不全又は腎症、心臓疾患、心不全、肝臓疾患、肺疾患、異化状態及び／又は乳酸アシドーシスの危険、或いは妊娠しており、又は授乳期中である女性患者。
更に、本発明の医薬組成物の投与は低血糖のリスクをもたらさず、又は低いリスクをもたらすことがわかる。それ故、本発明の治療又は予防はまた低血糖を示し、又はその増大されたリスクを有するこれらの患者に有利に可能である。
本発明の医薬組成物は先に、また以下に記載される疾患及び／又は症状の長期治療又は予防、特に２型真性糖尿病の患者の長期血糖調節に特に適している。
先に、また以下に使用される“長期”という用語は12週より長く、好ましくは25週より長く、更に好ましくは１年より長い時間の期間内の患者の治療又は患者への投与を示す。
それ故、本発明の特に好ましい実施態様は２型真性糖尿病の患者、特に後期２型真性糖尿病の患者、特に過剰体重、肥満（クラスＩ、クラスII及び／又はクラスIII 肥満を含む）、内臓肥満及び／又は腹部肥満と更に診断された患者の血糖調節の改善、特に長期改善のための、治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。
【００６５】
本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物又は医薬投薬形態が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、脂質異常、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病の足、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定な狭心症、安定な狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心臓律動障害及び血管再狭窄からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための方法が提供される。特に、糖尿病性腎症の一つ以上の特徴、例えば、過潅流、タンパク尿及びアルブミン尿が治療され、それらの進行が遅くされ、又はそれらの発症が遅延もしくは予防されるかもしれない。“組織虚血”という用語は特に糖尿病性大血管症、糖尿病性微小血管症、創傷治癒障害及び糖尿病性潰瘍を含む。“微小血管疾患及び大血管疾患”及び“微小血管合併症及び大血管合併症”という用語はこの出願で互換可能に使用される。
【００６６】
本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の２型真性糖尿病、耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、高血糖、食後高血糖、過剰体重、肥満、代謝症候群、妊娠糖尿病及び膵のう胞性繊維症に関連する糖尿病からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1c を減少するための方法が提供される。
本発明の医薬組成物はまた耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、インスリン耐性及び／又は代謝症候群に関連する疾患又は症状に関して有益な疾患軽減特性を有し得る。
本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転するための方法が提供される。
本発明の医薬組成物の使用によるように、それを要する患者の血糖調節の改善が得られ、増大された血糖レベルに関連し、又はそれにより生じられるこれらの症状及び／又は疾患がまた治療し得る。
本発明の医薬組成物の投与により、過剰の血糖レベルが脂肪のような、不溶性の貯蔵形態に変換されないが、患者の尿により排泄される。脂肪の損失は観察される体重損失の大半を説明し得るが、生体の含水量又はタンパク質含量の有意な変化が観察されないことが見られる。それ故、体重の獲得のないこと又は更には体重の減少がその結果である。
本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の体重及び／又は体脂肪を減少し、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防し、或いは体重及び／又は体脂肪の減少を促進するための方法が提供される。
本発明の混合薬又は医薬組成物の投与により、特に肝臓の、異所性脂肪の異常な蓄積が減少又は抑制し得る。それ故、本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の特に肝臓の、異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延し、又は治療するための方法が提供される。肝脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状は特に一般の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝 (NAFL)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、過栄養誘発脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発脂肪肝又は毒性脂肪肝からなる群から選ばれる。
【００６７】
本発明の別の局面は本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者のインスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防するための方法を提供する。
本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS)を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための方法が提供される。
本発明の更なる局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の微小欠陥及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含むNODAT 及び／又はPTMS関連合併症を予防し、遅延し、又は軽減するための方法が提供される。
【００６８】
本発明の医薬組成物は患者の血清全尿酸塩レベルの低下を促進し得る。それ故、本発明の別の局面によれば、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の高尿酸血及び高尿酸血関連症状、例えば、痛風、高血圧及び腎不全を治療するための方法が提供される。
医薬組成物の投与はグルコースの尿排泄を増大する。浸透圧排泄及び水放出のこの増大並びに尿酸塩レベルの低下は腎臓結石の治療又は予防として有益である。それ故、本発明の更なる局面において、本発明の医薬組成物が患者に投与されることを特徴とする、それを要する患者の腎臓結石の治療又は予防のための方法が提供される。
本発明はまた先に、また後に記載されるような方法における使用のための医薬組成物に関する。
本発明はまた先に、また後に記載されるような方法における使用のための薬物の製造のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【００６９】
定義
本発明の医薬組成物の“活性成分”という用語は本発明のSGLT2 阻害薬、DPP-4 阻害薬及び／又はメトホルミンを意味する。
ヒト患者の“体格指数”又は“BMI ”という用語は身長（メートル）の自乗により割られた体重（キログラム）と定義され、その結果、BMI はkg/m2の単位を有する。
“過剰体重”という用語は個体が25 kg/m2 より大きく、かつ30 kg/m2 未満のBMI を有する症状と定義される。“過剰体重”及び“前肥満”という用語は互換可能に使用される。
“肥満”という用語は個体が30 kg/m2 以上のBMI を有する症状と定義される。WHO 定義によれば、肥満という用語は以下のようにカテゴリー化されてもよい：“クラスＩ肥満”という用語はBMI が30 kg/m2 以上であるが、35 kg/m2 より低い症状であり、“クラスII肥満”という用語はBMI が35 kg/m2 以上であるが、40 kg/m2 より低い症状であり、“クラスIII 肥満”という用語はBMI が40 kg/m2以上である症状である。
“内臓肥満”という用語は男性で1.0 以上のウェスト対ヒップ比また女性で0.8 以上のその比が測定される症状と定義される。それはインスリン耐性及び前糖尿病の発生のリスクを特定する。
“腹部肥満”という用語はウェスト周囲が男性で40インチ即ち102 cmより大きく、また女性で35インチ即ち94 cm より大きい症状と通常定義される。日本民族又は日本人患者に関して、腹部肥満は男性で85 cm 以上、また女性で90 cm 以上のウェスト周囲と定義されるかもしれない（例えば、日本における代謝症候群の診断に関する調査委員会を参照のこと）。
“正常血糖”という用語は被験者が70 mg/dL (3.89 ミリモル/L) より大きく、かつ110 mg/dL (6.11 ミリモル/L)未満の正常な範囲内の空腹時血液グルコース濃度を有する状態と定義される。“空腹時”という用語は医療用語としての通常の意味を有する。
“高血糖”という用語は被験者が100 mg/dL (5.6 ミリモル/L) より大きい、正常な範囲より上の空腹時血液グルコース濃度を有する症状と定義される。“空腹時”という用語は医療用語としての通常の意味を有する。
“低血糖”という用語は被験者が正常な範囲より下、特に70 mg/dL (3.89 ミリモル/L) より下又は更には60 mg/dLより下の血液グルコース濃度を有する症状と定義される。
【００７０】
“食後の高血糖”という用語は被験者が200 mg/dL (11.1ミリモル/L)より大きい食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。
“空腹時血糖異常”即ち“IFG ”という用語は被験者が100 〜125 mg/dl (即ち5.6 〜6.9 ミリモル/l) 、特に110 mg/dLより大きく、かつ126 mg/dI (7.00 ミリモル/L) 未満の範囲の空腹時血液グルコース濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する症状と定義される。“正常な空腹時グルコース”を有する被験者は100 mg/dlより小さく、即ち5.6 ミリモル/lより小さい空腹時グルコース濃度を有する。
“耐糖能異常”即ち“IGT ”という用語は被験者が140 mg/dI (7.8 ミリモル/L) より大きく、かつ200 mg/dL (11.11 ミリモル/L) 未満の食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。耐糖能異常、即ち食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度は空腹後にグルコース75gを摂取した後２時間の血漿1dL当りのグルコースのmg数で血糖レベルとして測定し得る。“正常な耐糖能”を有する被験者は140 mg/dI (7.8 ミリモル/L)より小さい食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する。
“高インスリン血症”という用語は正常血糖を有し、又は有しないで、インスリン耐性を有する被験者が、正常よりも高い空腹時又は食後の血清又は血漿インスリン濃度を有する症状と定義され、インスリン耐性を有しないやせた個体が1.0 未満（男性につき）又は0.8 未満（女性につき）のウェスト対ヒップ比を有する。
【００７１】
“インスリン感作”、“インスリン耐性改善”又は“インスリン耐性低下”という用語は同義であり、互換可能に使用される。
“インスリン耐性”という用語はグルコース負荷に対する正常な応答を超える循環インスリンレベルが正常血糖状態を維持するのに必要とされる状態と定義される(Ford ESら, JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン耐性の測定方法は正常血糖-高インスリン血クランプ試験である。インスリン対グルコースの比が組み合わされたインスリン-グルコース注入技術の範囲内で測定される。グルコース吸収が調べられたバックグラウンド集団の25％より下である場合に、インスリン耐性があるとわかる (WHO 定義)。クランプ試験よりもかなり労力の少ないのが所謂最小モデルであり、この場合、静脈内耐糖能試験中に、血液中のインスリン濃度及びグルコース濃度が一定の時間間隔で測定され、これらからインスリン耐性が計算される。この方法では、肝臓インスリン耐性と末梢インスリン耐性を区別することができない。
更に、インスリン耐性、治療に対するインスリン耐性の患者の応答、インスリン感受性及び高インスリン血は“インスリン耐性についてのホメオスタシスモデル分析 (HOMA-IR)”スコア、インスリン耐性の信頼できるインジケーターを分析することにより定量されてもよい (Katsuki Aら, Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。更に、インスリン感受性についてのHOMA-インデックス (Matthews ら, Diabetologia 1985, 28: 412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比 (Forst ら, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) の測定方法及び正常血糖クランプ研究が参考にされる。加えて、血漿アジポネクチンレベルがインスリン感受性の潜在的な代用物として監視し得る。ホメオスタシス分析モデル (HOMA)-IR スコアによるインスリン耐性の推定が下記の式で計算される (Galvin Pら, Diabet Med 1992;9:921-8)。
HOMA-IR = [空腹時血清インスリン (μU/mL)] x [空腹時血漿グルコース(ミリモル/L)/22.5]
一般に、その他のパラメーターがインスリン耐性を分析するために毎日の臨床慣例で使用される。例えば、患者のトリグリセリド濃度が使用されることが好ましい。何とならば、増大されたトリグリセリドレベルがインスリン耐性の存在と有意に相関関係があるからである。
【００７２】
IGT もしくはIFG 又は２型糖尿病の発生についての素質を有する患者は高インスリン血とともに正常血糖を有するものであり、定義により、インスリン耐性である。インスリン耐性を有する典型的な患者は通常過剰体重又は肥満であるが、これは常にそうとは限らない。インスリン耐性が検出し得る場合、これは前糖尿病の存在の特に強い指示である。こうして、グルコースホメオスタシスを維持するために、ヒトはこれが臨床症候を生じないで、健康なヒトの2-3 倍高い内因性インスリン生成を有するかもしれない。
膵臓ベータ細胞の機能を調べる方法はインスリン感受性、高インスリン血又はインスリン耐性に関する上記方法と同様である。ベータ細胞機能の改善は、例えば、ベータ細胞機能についてのHOMA-インデックス (Matthews ら, Diabetologia 1985, 28: 412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比 (Forst ら, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口耐糖能試験もしくは食事トレランス試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を測定することにより、又は頻繁にサンプリングされる静脈内耐糖能試験後に高血糖クランプ研究及び／又は最小モデリング (Stumvoll ら, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)を使用することにより測定し得る。
【００７３】
“前糖尿病”という用語は個体が２型糖尿病の発生の素質があるとされる症状である。前糖尿病は100 mg/dL 以上の高い正常範囲内の空腹時血液グルコース(J. B. Meigs, ら. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 及び空腹時高インスリン血 (上昇した血漿インスリン濃度) を有する個体を含むために耐糖能異常の定義を拡大する。前糖尿病を重大な健康脅威と同定するための科学的かつ医療の基礎が米国糖尿病協会及び国立糖尿病学会により共同発行された“２型糖尿病の予防又は遅延”と題するPosition Statement 並びにDigestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749)にレイアウトされている。
おそらくインスリン耐性を有する個体は下記の特性の二つ以上を有するものである：1)過剰体重又は肥満、2)高血圧、3)高脂血症、4) IGTもしくはIFG 又は２型糖尿病の診断と関連する一つ以上の第一級。インスリン耐性はこれらの個体でHOMA-IR スコアを計算することにより確認し得る。本発明の目的のために、インスリン耐性は個体が4.0より大きいHOMA-IR スコア又は研究所が行なうグルコースアッセイ及びインスリンアッセイについて特定される正常の上限より上のHOMA-IR スコアを有する臨床的症状と定義される。
“１型糖尿病”という用語は被験者が、膵臓ベータ細胞についての自己免疫又はインスリンの存在下で、125 mg/dL (6.94 ミリモル/L) より大きい空腹時血糖又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。耐糖能試験が行なわれる場合、糖尿病の血糖レベルはグルコース75g が、膵臓ベータ細胞についての自己免疫又はインスリンの存在下で、空の胃で摂取された２時間後に血漿1dL 当りグルコース200mg (11.1 ミリモル/l) を超えるであろう。耐糖能試験では、グルコース75g が10-12時間の空腹後に試験される患者に経口投与され、血糖レベルがグルコース摂取の直前並びにその摂取の１時間後及び２時間後に記録される。膵臓ベータ細胞についての自己免疫の存在は循環膵島細胞自己抗体[“1A型真性糖尿病”] 、即ち、GAD65 [グルタミン酸デカルボキシラーゼ-65] 、ICA [膵島細胞細胞質] 、IA-2 [チロシンホスファターゼ様タンパク質IA-2の細胞質内ドメイン]、ZnT8 [亜鉛トランスポーター-8] 又は坑-インスリン; 或いは典型的な循環自己抗体の存在なしの自己免疫のその他の徴候 [1B型糖尿病]の少なくとも一つの検出（即ち、膵臓のバイオプシー又はイメージングにより検出されるような）により観察し得る。典型的には、遺伝的素因が存在する (例えば、HLA 、INS VNTR及びPTPN22) が、これは常にそうであるとは限らない。
【００７４】
“２型糖尿病”という用語は被験者が125 mg/dL (6.94 ミリモル/L) より大きい空腹時血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。血液グルコース値の測定はルーチン医療分析における標準の操作である。耐糖能試験が行なわれる場合、糖尿病の血糖レベルはグルコース75g が空の胃で摂取された２時間後に血漿1dL 当りグルコース200mg (11.1 ミリモル/l) を超えるであろう。耐糖能試験では、グルコース75g が10-12時間の空腹後に試験される患者に経口投与され、血糖レベルがグルコース摂取の直前及びその摂取の１時間後及び２時間後に記録される。健康な被験者では、グルコース摂取前の血糖レベルが血漿1dL 当り60〜110 mgであり、グルコース摂取１時間後に1dL 当り200 mg未満であり、また２時間後に1dL 当り140 mg未満であろう。２時間後に、その値が140 〜200 mgである場合、これが耐糖能異常と見なされる。
“後期２型真性糖尿病”という用語は二次薬物失敗、インスリン治療についての指示並びに微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、又は心臓冠動脈疾患(CHD) への進行を有する患者を含む。
“HbA1c”という用語はヘモグロビンＢ鎖の非酵素的グリケーションの産物を表す。その測定は当業者に公知である。真性糖尿病の治療のモニタリングでは、HbA1c 値が格別重要である。その生成は実質的に血糖レベル及び赤血球の寿命に依存するので、“血糖記憶”の意味のHbA1c が先の4-6 週の平均血糖レベルを反映する。HbA1c 値が集中糖尿病治療により一貫して良く調節される（すなわち、サンプル中の全ヘモグロビンの6.5％未満）糖尿病患者は、糖尿病性微小血管障害に対し有意に良く保護されている。例えば、メトホルミンそれ自体は1.0-1.5 ％のオーダの糖尿病のHbA1c 値の平均の改善を達成する。HbA1C 値のこの低下は全ての糖尿病でHbA1c 6.5％未満、好ましくは６％未満の所望の目標範囲を達成するのに充分ではない。
【００７５】
本発明の範囲内の“不十分な血糖調節”又は“不適当な血糖調節”という用語は患者が6.5％より上、特に7.0％より上、更に好ましくは7.5％より上、特に８％より上のHbA1c 値を示す症状を意味する。
“代謝症候群”（また“症候群Ｘ”（代謝障害の状況で使用される場合）と称され、また“代謝異常症候群”と称される）はインスリン耐性である基本的な特徴と複合の症候群である (Laaksonen DEら, Am J Epidemiol 2002;156:1070-7) 。ATP III/NCEP ガイドライン(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497) によれば、代謝症候群の診断は下記のリスク因子の三つ以上が存在する場合になされる。
1.男性で40インチ即ち102 cmより大きく、また女性で35インチ即ち94 cm より大きいウェスト周囲と定義され、又は日本民族もしくは日本人の患者に関して男性で85 cm 以上、また女性で90 cm 以上のウェスト周囲と定義される、腹部肥満;
2. 150 mg/dL以上のトリグリセリド
3.男性で40 mg/dL 未満のHDL-コレステロール
4. 130/85 mm Hg 以上の血圧(SBP ≧ 130 又はDBP ≧ 85)
5. 100 mg/dL以上の空腹時血液グルコース
NCEP 定義が実証されていた (Laaksonen DEら, Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7) 。血液中のトリグリセリド及びHDL コレステロールがまた医療分析における標準方法により測定でき、例えば、Thomas L (編集者): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
【００７６】
普通に使用される定義によれば、高血圧は収縮期血圧 (SBP)が140 mm Hg の値を超え、また拡張期血圧 (DBP)が90 mm Hgの値を超える場合に診断される。患者が顕著な糖尿病を患っている場合、収縮期血圧が130 mm Hgより下のレベルに低下され、拡張期血圧が80 mm Hgより下に低下されることが現在推奨される。 
NODAT （移植後に新たに発症した糖尿病）及びPTMS（移植後の代謝症候群）の定義は２型糖尿病についての米国糖尿病協会診断基準の定義、並びに代謝症候群についての、International Diabetes Federation (IDF) 及びAmerican Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Instituteの定義にほぼ従う。NODAT 及び／又はPTMSは微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、並びに死亡の増大されたリスクと関連する。幾つかの前兆となるもの（移植時の高年齢、男性、移植前の体格指数、移植前の糖尿病、及び免疫低下を含む）がNODAT 及び／又はPTMSに関する潜在的なリスク因子として同定されていた。
“妊娠糖尿病”（妊娠の糖尿病）という用語は妊娠中に発生し、通常出産直後に再度停止する糖尿病の形態を表す。妊娠糖尿病は妊娠の24週〜28週の間に行なわれるスクリーニング試験により診断される。それは通常血糖レベルがグルコース溶液50 gの投与の１時間後に測定される簡単な試験である。この１時間のレベルが140 mg/dl より上である場合に、妊娠糖尿病が疑われる。最終確認が、例えば、グルコース75 gを用いる、標準耐糖能試験により得られてもよい。
【００７７】
“高尿酸血”という用語は高い血清全尿酸塩レベルの症状を表す。ヒト血液中で、3.6 mg/dL (約214 μモル/L) 〜8.3 mg/dL (約494 μモル/L) の尿酸濃度が米国医療協会により正常と考えられている。高い血清全尿酸塩レベル、又は高尿酸血は、しばしば幾つかの疾患と関連する。例えば、高い血清全尿酸塩レベルは痛風として知られている関節の関節炎の型をもたらし得る。痛風は血流中の全尿酸塩レベルの上昇した濃度のために関節、腱及び周囲の組織の関節軟骨上の尿酸一ナトリウム又は尿酸結晶の蓄積により生じた症状である。これらの組織上の尿酸塩又は尿酸の蓄積がこれらの組織の炎症反応を誘発する。尿中の尿酸の飽和レベルは尿酸又は尿酸塩が腎臓中で結晶化する場合に腎臓結石生成をもたらし得る。更に、高い血清全尿酸塩レベルはしばしば所謂代謝症候群（心血管疾患及び高血圧を含む）と関連する。
“治療”という用語は特に顕著な形態で、前記症状を既に発生した患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転もしくは部分反転し、又は疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして、本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の或る期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療のために使用し得る。
“予防措置”、及び“予防”という用語は互換可能に使用され、前記症状を発生する恐れのある患者の措置を含み、こうして前記恐れを軽減する。
本発明のその他の、又は更なる特徴及び利点が下記の実施例から明らかになるであろう。下記の実施例は、例として、本発明の原理を説明するのに利用できるが、それを限定するものではない。
下記の実施例（並びにその中に含まれる特徴又は局面）は本発明の特に重要な実施態様又は局面に関する。
【実施例】
【００７８】
リナグリプチン／メトホルミンHCl 延長放出多剤混合薬錠剤は湿式造粒、錠剤形成及びフィルム被覆に典型的な方法及び装置を使用して製造されるフィルム被覆錠剤である。コアー錠剤は延長放出のためのメトホルミンHCl を含み、胃保持を増大し、マトリックスからの薬物放出を延長する膨張可能なポリマーの膨潤性製剤をベースとし得る。このメトホルミンHCl コアー錠剤は４層（例えば、バリヤーコート層、即時放出活性コート層、着色コート層、最終コート層）まででフィルム被覆（噴霧被覆）されてもよく、その一つ（活性コート層）が即時放出活性成分を添加するために活性医薬成分リナグリプチンを含む。
錠剤被覆物−バリヤーコート
精製水を好適なミキサーを備えたステンレス鋼混合容器に仕込む。渦巻き生成を確実にする速度で混合しながら、フィルム形成系を添加し、少なくとも20分間混合する。被覆溶液の混合を被覆操作中続ける。適当な量のメトホルミンHCl 延長放出コアーをぜん動ポンプ及び二つの噴霧ノズルを備えた多孔被覆系の被覆パンに仕込む。コアーを予熱した後、パン回転及び被覆懸濁液の噴霧が始まる。一定量のバリヤー被覆懸濁液（これは噴霧中の損失を考慮して約15％過剰を含む）を、コアーに適用する。例えば、コアーを被覆して６％の質量獲得を得る；噴霧中の損失を考慮して、約6.9 ％の質量獲得に相当する量の被覆溶液を噴霧に使用する。被覆溶液の適用の完結後に、コアーを15分間乾燥させる（目標パン速度3 rpm 、目標入口空気温度55℃）。次いでバリヤー被覆コアーを冷却する（35℃以下の製品温度）。
【００７９】
錠剤被覆物−リナグリプチン活性コート
精製水を好適なミキサーを備えたステンレス鋼混合容器に仕込む。渦巻き生成を確実にする速度で混合しながら、夫々の成分ポリエチレングリコール（PEG 6000）、L-アルギニン、リナグリプチン、タルク及びフィルム形成系（HPMC 2910-3 及びPEG 8000）を添加する。被覆懸濁液を少なくとも20分間又は添加される最後の成分が均一にされるまで混合する。適当な量のバリヤー被覆錠剤コアーをぜん動ポンプ及び二つの噴霧ノズルを備えた多孔被覆系の被覆パンに仕込む。コアーを予熱した後、パン回転及び被覆懸濁液の噴霧が始まる。一定量の活性被覆懸濁液（これは噴霧中の損失を考慮して約10％過剰を含む）を、適用する。例えば、コアーを被覆して4.7 ％の質量獲得を得る；噴霧中の損失を考慮して、約5.4 ％の質量獲得に相当する量の被覆溶液を噴霧に使用する。被覆溶液の適用の完結後に、コアーを15分間乾燥させる（目標パン速度3 rpm 、目標入口空気温度55℃）。次いで活性被覆コアーを冷却する（35℃以下の製品温度）。
下記の組成物を得ることができる。
表Ａ：リナグリプチン／メトホルミンHCl 延長放出製剤、FDC 2.5mg/750mg
【００８０】
【表１０】
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【００８１】
* 製造に使用され、乾燥により除去される加工剤の水
表Ｂ：リナグリプチン／メトホルミンHCl 延長放出製剤、FDC 2.5mg/1000mg
【表１１】
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【００８２】
* 製造に使用され、乾燥により除去される加工剤の水
表Ｃ：リナグリプチン／メトホルミンHCl 延長放出製剤、FDC 5mg/1000mg
【表１２】
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【００８３】
* 製造に使用され、乾燥により除去される加工剤の水
必要により、上記組成物は更に着色コート層及び／又はクリアー最終コートにより被覆されてもよい。典型的には、着色コート及び最終コートは全組成物の1-4 質量％（好ましくは1-2 質量％）に相当してもよく、夫々が一種以上のフィルム形成剤、一種以上の可塑剤、一種以上の任意の滑剤、及び一種以上の任意の顔料及び／又は着色剤を含む。例えば、着色コートがヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのHPMC及び／又は6 cPのHPMC）、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）、二酸化チタン及び着色剤又はレーキを含んでもよい。例えば、最終コートがヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、3 cPのHPMC）及びポリエチレングリコール（例えば、PEG 8000）だけでなく、研磨ワックス（例えば、カルナウバワックス）を含んでもよい。
【国際調査報告】
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