(57)【要約】本発明は、とりわけ、デサザデスフェリチオシンポリエーテル（ＤＡＤＦＴ−ＰＥ）類縁体、その塩、および多形体に基づいた有効な経口製剤のみならず、金属過剰症、特に鉄過剰症、ならびに関連する疾患、障害、および状態の治療のためのこれらの適用も提供する。幾つかの実施形態において、本発明の経口製剤により治療され得る金属過剰症は、鉄過剰症である。幾つかの実施形態において、鉄過剰症は輸血性鉄過剰症である。他の実施形態において、鉄過剰症は、鉄吸収の増加により引き起こされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属過剰症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、式Ｉの前記化合物が、下記：
【化２２】
2015500294.tif 000063
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、およびＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から独立して選択され、これらのいずれも場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０〜８の整数であり、
ｎは、０〜８の整数である］
またはその塩もしくは多形体
である、経口製剤。
【請求項２】
Ｒ１がＯＨである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
Ｒ２がＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である、請求項１または２に記載の経口製剤。
【請求項４】
Ｒ３がＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である、請求項１または２に記載の経口製剤。
【請求項５】
式Ｉの前記化合物が、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、またはその塩もしくは多形体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項６】
前記塩が、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ジ−カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、亜鉛、ピペラジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の金属カチオン、ならびに場合により、電荷により必要とされるとき、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のようなアニオンを含む、請求項５に記載の経口製剤。
【請求項７】
前記塩が、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである、請求項６の記載の経口製剤。
【請求項８】
前記（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドが、Ａ型多形体である、請求項７の記載の経口製剤。
【請求項９】
前記塩が、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−ナトリウム塩である、請求項６に記載の経口製剤。
【請求項１０】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１１】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、少なくとも１６ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１２】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、少なくとも３２ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１３】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１４】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１５】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、１６〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１６】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、４０〜８０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１７】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を提供するのに十分である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１８】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、投与間隔で定期的に投与されると、およそ１２０〜約４００μｇ・ｈ／ｍＬの範囲内で式Ｉの前記化合物の血清ＡＵＣｉｎｆ．をもたらす、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１９】
式Ｉの前記化合物の前記血清ＡＵＣｉｎｆ．が、およそ２００〜約３００μｇ・ｈ／ｍＬの範囲である、請求項１８に記載の経口製剤。
【請求項２０】
金属過剰症を治療するのに有効な前記量が、投与間隔で定期的に投与されると、およそ６０〜約１５０μｇ／ｍＬの範囲内で式Ｉの前記化合物の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項２１】
式Ｉの前記化合物の前記Ｃｍａｘが、およそ８０〜約１００μｇ／ｍＬの範囲である、請求項２０に記載の経口製剤。
【請求項２２】
前記金属過剰症が鉄過剰症である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項２３】
前記鉄過剰症が輸血性鉄過剰症である、請求項２２に記載の経口製剤。
【請求項２４】
前記金属過剰症がウラン過剰症である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項２５】
前記経口製剤が、固体剤形、液剤、または懸濁製剤である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項２６】
前記経口製剤が固体剤形である、請求項２１に記載の経口製剤。
【請求項２７】
式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体が、前記固体剤形の総重量の９０％超を構成する、請求項２６に記載の経口製剤。
【請求項２８】
式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体が、前記固体剤形の総重量の約９６％を構成する、請求項２７に記載の経口製剤。
【請求項２９】
前記固体剤形がカプセル剤または錠剤である、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項３０】
前記固体剤形が、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、または英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、５０％を超える式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる、請求項２９に記載の経口製剤。
【請求項３１】
前記固体剤形が、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、または英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、７５％を超える式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる、請求項２９に記載の経口製剤。
【請求項３２】
前記固体剤形が、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、３０分未満で実質的な崩壊をもたらす溶解速度によって特徴付けられる、請求項２９に記載の経口製剤。
【請求項３３】
前記溶解アッセイが、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を使用して、５０ＲＰＭにより実施される、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項３４】
前記固体剤形が、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または５００ｍｇの強度を有する。請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項３５】
前経口製剤が即時放出製剤である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項３６】
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、界面活性剤、等張剤、潤滑剤または滑剤、希釈剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項３７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムから選択される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項３８】
式Ｉの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、または英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、５０％を超える式Ｉの前記化合物が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられ、
式Ｉの前記化合物が、下記：
【化２３】
2015500294.tif 000064
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、およびＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から独立して選択され、これらのいずれも場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０〜８の整数であり、
ｎは、０〜８の整数である］
またはその塩もしくは多形体
である、固体剤形。
【請求項３９】
前記固体剤形が、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、または英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、７５％を超える式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる、請求項３８に記載の固体剤形。
【請求項４０】
前記固体剤形が、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、３０分未満で実質的な崩壊をもたらす溶解速度によって特徴付けられる、請求項３８に記載の固体剤形。
【請求項４１】
前記溶解アッセイが、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８の燐酸緩衝溶液を使用して、５０ＲＰＭにより実施される、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項４２】
前記固体剤形が、少なくとも５０重量％の式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体を含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項４３】
前記固体剤形が、少なくとも９０重量％の式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体を含む、請求項４２に記載の固体剤形。
【請求項４４】
前記固体剤形が、少なくとも９５重量％の式Ｉの前記化合物、またはその塩もしくは多形体を含む、請求項４３に記載の固体剤形。
【請求項４５】
式Ｉの前記化合物が、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項４６】
クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項４５に記載の固体剤形。
【請求項４７】
前記固体剤形が、
約９６％の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドと、
約３％のクロスカルメロースナトリウムと、
約１％のステアリン酸マグネシウムと、
を含む、請求項４６に記載の固体剤形。
【請求項４８】
式Ｉの前記化合物が、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−ナトリウム塩である、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項４９】
前記固体剤形がカプセル剤または錠剤である、請求項３８〜４８のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項５０】
前記固体財形が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または５００ｍｇの強度を有する、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項５１】
金属過剰症の治療に使用される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の経口製剤または請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項５２】
前記金属過剰症が鉄過剰症である、請求項５１に記載の経口製剤または固体剤形。
【請求項５３】
前記鉄過剰症が輸血性鉄過剰症である、請求項４９に記載の経口製剤または固体剤形。
【請求項５４】
前記金属過剰症がウラン過剰症である、請求項５１に記載の経口製剤または固体剤形。
【請求項５５】
治療の必要な対象において金属過剰症を治療するために、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重の経口１日用量で使用され、下記：
【化２４】
2015500294.tif 000065
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、およびＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から独立して選択され、これらのいずれも場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０〜８の整数であり、
ｎは、０〜８の整数である］
またはその塩もしくは多形体
である、式Ｉの化合物。
【請求項５６】
Ｒ１がＯＨである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２がＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である、請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３がＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
式Ｉの前記化合物が、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、またはその塩もしくは多形体である、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
前記塩が、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、ジ−カリウム、亜鉛、ピペラジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記塩が、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである、請求項６０の記載の化合物。
【請求項６２】
前記（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドが、Ａ型多形体である、請求項６１の記載の化合物。
【請求項６３】
前記塩が、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−ナトリウム塩である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
前記経口１日用量が少なくとも１６ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記経口１日用量が少なくとも３２ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
前記経口１日用量が少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
前記経口１日用量が１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
前記経口１日用量が１６〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
前記経口１日用量が４０〜８０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記経口１日用量が４０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
前記経口１日用量が、１０ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
少なくとも１６ｍｇ／ｋｇ体重の前記経口１日用量が、治療の初回用量である、請求項５５〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ体重の前記経口１日用量が、治療の初回用量である、請求項５５〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
式Ｉの前記化合物の前記使用が、有害な作用を実質的にもたらさない、請求項５５〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
前記金属過剰症がウラン過剰症である、請求項５５〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
前記金属過剰症が鉄過剰症である、請求項５５〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
前記鉄過剰症が輸血性鉄過剰症である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
前記鉄過剰症が鉄吸収の増加により引き起こされる、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が、β−中間型サラセミア、β−重症型サラセミア、非輸血依存性サラセミア（ＮＴＤＴ）、ブラックファン−ダイアモンド貧血、鉄芽球性貧血、鎌状赤血球症、再生不良性貧血、赤血球無形成症、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間血色素尿症、治療中止白血病、遺伝性ヘモクロマトーシス、または晩発性皮膚ポルフィリン症に罹患している対象を治療するために使用される、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
前記対象がβ−中間型サラセミアに罹患している、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
前記対象がβ−重症型サラセミアに罹患している、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
前記対象が鎌状赤血球症に罹患している、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
前記対象が脊髄形成異常症（ＭＤＳ）に罹患している、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８４】
式Ｉの前記化合物の前記使用が、ベースライン対照と比較して肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）の低下を前記対象にもたらす、請求項７９〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
式Ｉの前記化合物の前記使用が、７ｍｇ／ｇ乾燥重量未満のＬＩＣレベルを前記対象にもたらす、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
前記ＬＩＣレベルがＭＲＩによって決定される、請求項８４〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
式Ｉの前記化合物の前記使用が、ベースライン対照と比較して血清フェリチンレベルの低下を前記対象にもたらす、請求項７９〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
式Ｉの前記化合物の前記使用が、１０００μｇ／Ｌ未満の前記血清フェリチンレベルを前記対象にもたらす、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
式Ｉの前記化合物の前記使用が、ベースライン対照と比較して心臓の鉄レベルの低下を前記対象にもたらす、請求項７９〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
前記心臓の鉄レベルが、Ｔ２＊  ＭＲＩの使用により測定される、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
式Ｉの前記化合物の前記使用が、２０ｍｓを超える心臓Ｔ２値をもたらす、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
前記経口１日用量が単回用量で提供される、請求項５５〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
前記経口１日用量が２つの別々の用量により提供される、請求項５５〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
前記２つの別々の用量が等しく分けられる、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
前記用量が、総１日量の少なくとも７５％が第１用量により送達され、残りが第２用量により送達されるように分けられる、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
前記用量が少なくとも６、８、または１２時間の間隔を置いて与えられる、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
前記使用が、対象におけるＬＩＣレベル、心臓の鉄レベル、血清フェリチンレベル、および／または血清クレアチニンに基づいて前記１日用量を調整するステップを更に含む、請求項５５〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
式Ｉの前記化合物が固体剤形で提供される、請求項５５〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
前記固体剤形がカプセル剤または錠剤である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
前記対象が成人である、請求項５５〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
前記対象が小児科の患者である、請求項５５〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮出願第６１／５６８，８９０号、２０１１年１２月９日出願および米国仮出願第６１／５６８，９１４号、２０１１年１２月９日出願の利益を主張する。上記出願の全ての内容は、これらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
金属イオンは、生物系の正常な機能のために重要である。幾つか挙げると、Ｆｅ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｃａ２＋、およびＣｏ３＋のようなイオンは、３分の１を超える既知の酵素の活性部位、ならびにＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡ転写因子、チトクロームＰ４５０Ｓ、ヘモグロビン、ミオグロビン、およびビタミンＢ１２のような補酵素のような他の機能性タンパク質において見出され得る。ここで、これらの金属は、酸化および還元反応を調節すること、電荷分布を安定化または遮蔽すること、ならびに基質を反応へ方向付けることに役立つ。
【０００３】
しかし、身体は、金属を吸収および排出するには限られた能力を有し、過剰量は毒性をもたらし得る。一例としては、ベータ重症型サラセミアのような状態において必要とされる慢性的に輸血された赤血球、または遺伝性ヘモクロマトーシスのような食事性鉄の増加した吸収、のいずれかにより誘導される鉄の過剰は、Ｈ２Ｏ２からの鉄の反応性酸素種の発生により毒性であり得る。Ｆｅ２＋の存在により、Ｈ２Ｏ２は、反応性の高い種であるヒドロキシルラジカル（ＨＯ）に還元され、これはフェントン反応として知られているプロセスである。ヒドロキシルラジカルは、多様な細胞構成要素と非常に素早く反応し、ＤＮＡおよび膜を損傷するフリーラジカルおよびラジカル仲介連鎖プロセスを開始し得る、ならびに発癌物質を生成し得る。有効な治療がないと、鉄レベルは、肝臓、心臓、膵臓、および他の内分泌臓器における堆積を伴って漸進的に増加する。鉄の蓄積は、（ｉ）硬変および肝細胞癌に進行し得る肝臓疾患、（ｉｉ）鉄誘発性の膵臓β細胞分泌の減少および肝臓インスリン抵抗性の増加の両方に関連する糖尿、ならびに（ｉｉｉ）輸血性鉄過剰症に関連するβ−重症型サラセミアおよび他の貧血による死亡の主な原因である心臓疾患の発生をもたらし得る。鉄過剰症は、真菌、原生動物、グラム陽性菌、グラム陰性菌、および抗酸菌の異なる菌株による脊椎動物における微生物感染を促進することも知られている。この状態は、ヒトにおけるウイルス感染も促進する。ヒトにおける鉄過剰症は、好中球の走化性および食作用性を変えることが知られており、このことは浸入病原体を死滅させるこれらの能力の低減をもたらす。Ｔ細胞機能もこれらの高濃度の鉄により影響を受ける。
【０００４】
他の金属、とりわけ、内因性機能がほとんどまたは全くないイオンが、身体に入り込み、損傷をもたらし得る。Ｈｇ２＋のような重金属イオンは、金属タンパク質においてＺｎ２＋のようなイオンに取って代わり、それらを不活性にすることができ、最終的に死をもたらし得る、または先天性欠損を引き起こし得る重篤な急性または慢性の毒性をもたらし得る。さらにより有意には、ランタニドおよびアクチニドシリーズの放射性同位元素は、口、空気、または皮膚接触によりこれらに曝露された個体に重症の病気を引き起こし得る。そのような曝露は、核爆弾または核廃棄物から構成される「汚染爆弾」の爆発のみならず、原子力施設の破壊によってももたらされ得る。
【０００５】
金属過剰症の伝統的な標準治療には、デフェロキサミン（ＤＦＯ、Ｎ’−［５−（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）ペンチル］−Ｎ−［５−［３−（５−アミノペンチル−ヒドロキシ−カルバモイル）プロパノイルアミノ］ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ブタンジアミド）のような金属キレート剤の使用が含まれる。ＤＦＯは、有効な金属キレート剤であるが、残念なことに、経口の生物学的利用能がなく、血清中で非常に短い半減期を有する。さらに最近では、他の金属キレート剤が臨床使用のために開発されているが、生命を脅かす顆粒球減少症（デフェリプロン、Ｆｅｒｒｉｐｒｏｘ（商標））、腎および肝毒性（デフェレシロクス（ｄｅｆｅｒｅｓｉｒｏｘ）、Ｅｘｊａｄｅ（商標））を含む重篤な副作用を有する。他は、同様の有効性がなく、１日用量の反復を必要とする。
【０００６】
したがって、金属過剰症の治療のために安全で有効な経口活性金属キレート剤の大きな必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、動物または対象におけるデサザデスフェリチオシン類縁体および誘導体に基づいた金属過剰症の治療のための安全で有効な経口製剤を提供する。本発明は、デサザデスフェリチオシン類縁体および誘導体が驚くほど良好な経口生物学的利用能を有するという予想外の発見に部分的に基づいている。例えば、下記の実施例に記載されているように、デサザデスフェリチオシン類縁体（例えば、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルマグネシウム塩）は、カプセル製剤で投与されたとき、血流に急速に分布され得（例えば、血清Ｃｍａｘは、６０〜９０分以内に達し得る）、現在市販されている金属キレート剤により報告されている典型的な半減期より長い血清中半減期を有する。予想外に高い経口生物学的利用能は、患者における有効な金属キレート化を可能にする。例えば、デサザデスフェリチオシン類縁体（例えば、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルマグネシウム塩）の、例えば１４．５ｍｇ／ｋｇ体重の低さの用量による１日１回の経口投与は、鉄過剰症患者において肝臓の鉄濃度を低減する。加えて、デサザデスフェリチオシン類縁体は、高い用量であっても驚くほど良好に耐容される。例えば、重篤な副作用が、４０ｍｇ／ｋｇ体重より高い１日用量で投与されたヒトにおいて観察されなかった。したがって、高い１日用量、例えば３２ｍｇ／ｋｇ体重を超える、または４０ｍｇ／ｋｇ体重を超える１日用量を、より有効な治療効果を達成するために安全に使用することができる。上記において考察されたように、本発明より前では、不十分な経口生物学的利用能、短い血清中半減期、および重篤な副作用が、現在承認されている金属キレート剤が直面している課題である。したがって、本発明は、金属過剰症のためにより優れた安全でより有効な経口療法を提供することによって、この分野の長期のわたる問題を解決する。
【０００８】
一態様において、本発明は、金属過剰症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、式Ｉの化合物が、下記：
【化１】
2015500294.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、およびＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から独立して選択され、これらのいずれも場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０〜８の整数であり、
ｎは、０〜８の整数である］
またはその塩もしくは多形体
である経口製剤を提供する。
【０００９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００１０】
幾つかの実施形態において、Ｒ２はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−であり、ｎは２であり、ｍは３である。
【００１１】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−であり、ｎは２であり、ｍは３である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−であり、ｎは２であり、ｍは３である。
【００１３】
幾つかの実施形態において、式Ｉの適切な化合物は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、またはその塩もしくは多形体である。
【００１４】
特定の実施形態において、適切な塩は、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ジ−カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、亜鉛、ピペラジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ならびに場合により、電荷により必要とされるとき、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のようなアニオンが含まれる（例えば、ＭｇＯＨ＋）。
【００１５】
特定の実施形態において、適切な塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである。特定の実施形態において、本発明の経口製剤における使用に適した塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＡ型多形体である。他の実施形態において、本発明の経口製剤における使用に適した塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＢまたはＣ型多形体である。他の実施形態において、本発明の経口製剤における使用に適した塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＤ型多形体である。他の実施形態において、本発明の経口製剤における使用に適した塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＥ型多形体である。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ型多形体は、実施例セクションにおいて詳細に記載される。他の実施形態において、本発明の経口製剤における使用に適した塩は、非晶質（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、適切な塩は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−ナトリウム塩である。幾つかの実施形態において、適切な塩は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−カリウム塩である。
【００１７】
幾つかの実施形態において、金属過剰症を治療するのに有効な量は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ体重）の１日用量を提供するのに十分な量である。特定の実施形態において、そのような１日用量は、非輸血依存性サラセミアのような状態の治療に有用である。
【００１８】
幾つかの実施形態において、金属過剰症を治療するのに有効な量は、少なくとも約３２ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約３４ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ体重）の１日用量を提供するのに十分な量である。
【００１９】
幾つかの実施形態において、金属過剰症を治療するのに有効な量は、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ体重）の１日用量を提供するのに十分な量である。特定の実施形態において、そのような１日用量は、輸血依存性遺伝性および後天性貧血症のような状態の治療に有用である。
【００２０】
幾つかの実施形態において、金属過剰症を治療するのに有効な量は、約１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜２００ｍｇ／ｋｇ、１６〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜８０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２００ｍｇ／ｋｇ、３２〜１５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜１００ｍｇ／ｋｇ、３２〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２００ｍｇ／ｋｇ、４０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜１００ｍｇ／ｋｇ、４０〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の１日用量を提供するのに十分な量である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている量は、１日１回もしくは１日２回の投与スケジュール、または１日数回の投与スケジュールに基づいて計算され得る。
【００２２】
幾つかの実施形態において、金属過剰症を治療するのに有効な量は、投与間隔で定期的に投与されると、およそ１２０〜約４００μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、およそ１２０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜２００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ）の範囲内で式Ｉの前記化合物の血清ＡＵＣｉｎｆ．をもたらす。
【００２３】
幾つかの実施形態において、金属過剰症を治療するのに有効な量は、投与間隔で定期的に投与されると、およそ６０〜約１５０μｇ／ｍＬ（例えば、およそ６０〜１４０μｇ／ｍＬ、６０〜１３０μｇ／ｍＬ、６０〜１２０μｇ／ｍＬ、６０〜１１０μｇ／ｍＬ、６０〜１００μｇ／ｍＬ、７０〜１５０μｇ／ｍＬ、７０〜１４０μｇ／ｍＬ、７０〜１３０μｇ／ｍＬ、７０〜１２０μｇ／ｍＬ、７０〜１１０μｇ／ｍＬ、７０〜１００μｇ／ｍＬ、８０〜１５０μｇ／ｍＬ、８０〜１４０μｇ／ｍＬ、８０〜１３０μｇ／ｍＬ、８０〜１２０μｇ／ｍＬ、８０〜１１０μｇ／ｍＬ、８０〜１００μｇ／ｍＬ）の範囲内で式Ｉの前記化合物の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本発明の経口製剤により治療され得る金属過剰症は、鉄過剰症である。幾つかの実施形態において、鉄過剰症は輸血性鉄過剰症である。他の実施形態において、鉄過剰症は、鉄吸収の増加により引き起こされる。
【００２５】
幾つかの実施形態において、金属過剰症はウラン過剰症である。幾つかの実施形態において、ウラン過剰症は放射能中毒により引き起こされる。
【００２６】
幾つかの実施形態において、本発明の経口製剤は、固体剤形、液剤、または懸濁製剤である。
【００２７】
特定の実施形態において、経口製剤は、固体剤形、例えばカプセル剤または錠剤である。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇの強度（すなわち、薬剤物質の総充填量または総重量）を有する。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、総充填量（すなわち、固体剤形中の薬剤物質の総重量）の５０％、５５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９４％、９６％、９８％、またはそれ以上を超えて構成する。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、または英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％を超える式Ｉの前記化合物が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、３０分未満で実質的な崩壊をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、溶解アッセイは、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を含有する溶解媒質において、例えば５０、６０、７０、８０、９０、または１００の毎分回転数（ＲＰＭ）により実施される。幾つかの実施形態において、そのような溶解媒質は、６．８ｇのリン酸カリウム一塩基およびおよそ８９６ｍｇの水酸化ナトリウムを１Ｌの水に溶解し、６．８＋／−０．０５のｐＨを確認し、必要であれば、リン酸または水酸化ナトリウムのいずれかによって調整し、媒質をヘリウム噴霧により脱気し（ｄｅａｒａｔｉｎｇ）、５ｍＬのＴｗｅｅｎ８０を媒質のアリコートに加え、溶解するまで撹拌し、カルボイに再導入し、十分に混合することによって調製される。そのような溶解媒質を、必要に応じて規模拡大することができる。幾つかの実施形態において、本発明に適した溶解アッセイは、０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸一水素ナトリウムおよび０．００５ｍｏｌ／Ｌのクエン酸により調製された９００ｍｌのｐＨ６．０緩衝剤における５０ｒｐｍでのＰａｄｄｌｅ（商標）法である。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を含有する溶解媒質において５０の毎分回転数（ＲＰＭ）により実施された溶解アッセイにおいて、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％を超える式Ｉの前記化合物が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。
【００３０】
幾つかの実施形態において、本発明の経口製剤は即時放出製剤である。他の実施形態において、本発明の経口製剤は、徐放または制御放出製剤である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本発明の経口製剤は、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、界面活性剤、等張剤、潤滑剤または滑剤、希釈剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含有する。特定の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムから選択される。
【００３２】
関連する態様において、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、または英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、約５０％を超える（例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％を超える、または実質的に崩壊する）式Ｉの化合物が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる、固体剤形を提供する。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、英国薬局方の標準プロトコールに従って実施された溶解アッセイにおいて、３０分未満で実質的な崩壊をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、適切な溶解アッセイは、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を含有する溶解媒質において、例えば５０、６０、７０、８０、９０、１００の毎分回転数（ＲＰＭ）により実施される。幾つかの実施形態において、そのような溶解媒質は、６．８ｇのリン酸カリウム一塩基およびおよそ８９６ｍｇの水酸化ナトリウムを１Ｌの水に溶解し、６．８＋／−０．０５のｐＨを確認し、必要であれば、リン酸または水酸化ナトリウムのいずれかによって調整し、媒質をヘリウム噴霧により脱気し、５ｍＬのＴｗｅｅｎ８０を媒質のアリコートに加え、溶解するまで撹拌し、カルボイに再導入し、十分に混合することによって調製される。そのような溶解媒質を、必要に応じて規模拡大することができる。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形に使用される式Ｉの化合物は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである。したがって、特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドと、薬学的に許容される賦形剤とを含み、ここで固体剤形は、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を含有する溶解媒質において５０の毎分回転数（ＲＰＭ）により実施された溶解アッセイにおいて、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％を超える式Ｉの化合物が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。多様な実施形態において、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥ型多形体を、本明細書に記載されている固体剤形に使用することができる。
【００３４】
特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを更に含む。特定の実施形態において、本発明は、約９６％の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドと、約３％のクロスカルメロースナトリウムと、１％のステアリン酸マグネシウムと、を含む固体剤形を提供する。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形に使用される式Ｉの化合物は、適切な塩であり、これは３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−ナトリウム塩である。幾つかの実施形態において、適切な塩は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−カリウム塩である
【００３６】
幾つかの実施形態において、提供される固体剤形は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇの強度（すなわち、総充填量）を有するカプセル剤または錠剤である。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、総充填量（すなわち、固体剤形中の薬剤物質の総重量）の５０％、５５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９８％、またはそれ以上を超えて構成する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、鉄過剰症（例えば、輸血性鉄過剰症）、ウラン過剰症、および他の種類の金属過剰症のような金属過剰症の治療における本明細書に記載されている経口製剤（例えば、固体剤形）の使用を提供する。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本発明は、金属過剰症を治療する医薬の調製における本明細書に記載されている経口製剤または固体剤形の使用を提供する。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本発明は、金属過剰症を治療する医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供し、ここで医薬は、式Ｉの化合物を少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で含む。
【００４０】
代替的な実施形態において、本発明は、増殖が宿主における鉄の過剰利用能により刺激される微生物菌株による微生物感染の治療のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供し、ここで医薬は、式Ｉの化合物を少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で含む。鉄を必要とする菌株は、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、パラコクシジオデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）、フィチウム（Ｐｙｔｈｉｕｍ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）、エントアメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、ネグレリア（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ）、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、トリトリコモナス（Ｔｒｉｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、トリパナソーマ（Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エリシペロスリクス（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、トロフェリマ（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、エロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、キャプノサイトファーガ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ，（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、エーリキア（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、およびエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）からなる群から選択され得る。
【００４１】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、またはその塩もしくは多形体である。
【００４２】
幾つかの実施形態において、適切な塩は、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ジ−カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、亜鉛、ピペラジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ならびに場合により、電荷により必要とされるとき、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のようなアニオンが含まれる（例えば、ＭｇＯＨ＋）。
【００４３】
特定の実施形態において、適切な塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである。特定の実施形態において、本発明の使用に適した塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＡ型多形体である。他の実施形態において、本発明の使用に適した塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＢ、Ｃ、Ｄ、またはＥ型多形体である。特定の実施形態において、本発明の使用に適した塩は、非晶質（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである。
【００４４】
幾つかの実施形態において、適切な塩は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−ナトリウム塩である。幾つかの実施形態において、適切な塩は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−カリウム塩である。
【００４５】
幾つかの実施形態において、本発明による使用に適した１日用量は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ体重）である。特定の実施形態において、そのような１日用量は、非輸血依存性サラセミアのような状態の治療に有用である。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本発明による使用に適した１日用量は、少なくとも約３２ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約３４ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ体重）である。
【００４７】
幾つかの実施形態において、本発明による使用に適した１日用量は、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ体重）である。特定の実施形態において、そのような１日用量は、輸血依存性の遺伝性および後天性貧血症のような状態の治療に有用である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、本発明による使用に適した１日用量は、約１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜２００ｍｇ／ｋｇ、１６〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜８０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２００ｍｇ／ｋｇ、３２〜１５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜１００ｍｇ／ｋｇ、３２〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２００ｍｇ／ｋｇ、４０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜１００ｍｇ／ｋｇ、４０〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲である。
【００４９】
幾つかの実施形態において、本発明による使用に適した１日用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される。幾つかの実施形態において、本発明による使用に適した１日用量は、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される。
【００５０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている適切な１日用量は、治療の初回用量である。例えば、治療の初回１日用量は、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重、１６ｍｇ／ｋｇ体重、２０ｍｇ／ｋｇ体重、３０ｍｇ／ｋｇ体重、４０ｍｇ／ｋｇ体重、またはそれ以上であり得る。
【００５１】
多様な実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、実質的な副作用をもたらさない。
【００５２】
幾つかの実施形態において、本発明の  を使用して治療され得る金属過剰症は、例えば放射能中毒により引き起こされるウラン過剰症である。
【００５３】
幾つかの実施形態において、本発明の経口製剤（例えば、固体剤形）を使用して治療され得る金属過剰症は、鉄過剰症である。
【００５４】
多様な実施形態において、本発明の経口製剤（例えば、固体剤形）を使用して治療され得る鉄過剰症は、輸血の反復（すなわち、輸血性鉄過剰症）または鉄吸収の増加に起因する。
【００５５】
多様な実施形態において、本発明は、輸血の反復の必要性または鉄吸収の増加のいずれかに起因して身体中に鉄の蓄積の増加をもたらす貧血を罹患している対象を、治療するために使用され得る。貧血の例示的な原因には、ベータ重症型または中間型サラセミア、ならびに非輸血依存性サラセミア（ＮＴＤＴ−すなわち、β−中間型サラセミアのような臨床的により穏やかな形態のサラセミア、α−サラセミア（ＨｂＨ疾患）、および不定期の輸血が必要な、または輸血の必要のないＨｂＥ／β−サラセミア）、ブラックファン−ダイアモンド貧血、ファンコニ貧血および他の遺伝性骨髄機能不全症候群、鉄芽球性貧血、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症、ピルビン酸キナーゼ欠乏症（および溶血性貧血を引き起こす他の赤血球酵素欠乏症）、再生不良性貧血、難治性貧血、赤血球無形成症、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間血色素尿症）が含まれるが、これらに限定されない他の貧血；食事性鉄吸収の増加（遺伝性ヘモクロマトーシスおよび晩発性皮膚ポルフィリン症と呼ばれる状態）によるもの；身体中の鉄の不均等分布または再分布による（例えば、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、およびフリードライヒ運動失調症のような条件によりもたらされる）もの；治療中止白血病（ｏｆｆ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄移植前後、および骨髄異形成症候群による輸血性鉄過剰症によるもの；糖尿病または肥満症によるもの；ならびに／あるいは肝疾患（例えば、肝炎）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
幾つかの実施形態において、本発明の使用は、β−中間型サラセミアに罹患している対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用は、β−重症型サラセミアに罹患している対象を治療するために使用され得る。
【００５７】
幾つかの実施形態において、本発明の使用は、対象が鎌状赤血球症に罹患していることによる輸血の反復に起因して鉄過剰症に罹患している対象を、治療することに使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に罹患している対象を治療するために使用され得る。
【００５８】
幾つかの実施形態において、本発明は、成人である対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、小児科の患者である対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、約５００μｇ／Ｌを超える（例えば、約６００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、９００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチンレベルを有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用は、約１０００μｇ／Ｌを超える（例えば、約１２００μｇ／Ｌ、１５００μｇ／Ｌ、１８００μｇ／Ｌ、２０００μｇ／Ｌ、２５００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチンレベルを有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用は、約１０００μｇ／Ｌ以下（例えば、約９００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、６００μｇ／Ｌ、または５００μｇ／Ｌ以下）の血清フェリチンレベルを維持するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、約１ｍｇ／ｇ乾燥重量を超える（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ／ｇ乾燥重量、またはそれ以上を超える）肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、７ｍｇ／ｇ乾燥重量を超える（例えば、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｍｇ／ｇ乾燥重量、またはそれ以上を超える）肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用は、約７ｍｇ／ｇ乾燥重量以下（例えば、約６、５、４、３、２、または１ｍｇ／ｇ乾燥重量以下）の肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を維持するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用は、約２０ｍｓ未満（例えば、約１８、１６、１４、１２、１０、８、６、４、または２ｍｓ未満）の心臓Ｔ２値を有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用は、約２０ｍｓ以上（例えば、約２２、２４、２６、２８、または３０ｍｓ以上）の心臓Ｔ２値を維持するために使用され得る。
【００５９】
多様な実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、ベースライン対照（例えば、治療前のレベル）と比較して肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）の低減を対象にもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、７ｍｇ／ｇ乾燥重量未満（例えば、約６、５、４、３、２、または１ｍｇ／ｇ乾燥重量未満）のＬＩＣレベルを対象にもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、約２〜５ｍｇ／ｇのＬＩＣの低減を１年間にわたってもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、約２〜４ｍｇ／ｇのＬＩＣの低減を１年間にわたってもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、約３ｍｇ／ｇのＬＩＣの低減を１年間にわたってもたらす。ＬＩＣレベルはＭＲＩにより決定され得る。
【００６０】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、ベースライン対照と比較して血清フェリチンレベルの低減を対象にもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、１０００μｇ／Ｌ未満（例えば、約９００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、６００μｇ／Ｌ、または５００μｇ／Ｌ未満）の血清フェリチンレベルを対象にもたらす。
【００６１】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の投与は、ベースライン対照と比較して、心臓の鉄レベルの低減を対象にもたらす。心臓の鉄レベルは、Ｔ２＊ＭＲＩの使用により測定され得る。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物の投与は、約２０ｍｓを超える（例えば、約２２、２４、２６、２８、または３０ｍｓを超える）心臓Ｔ２値をもたらす。
【００６２】
幾つかの実施形態において、使用される１日用量は、単回用量により提供される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、使用される１日用量は、２つ以上の別々の用量により提供される。幾つかの実施形態において、２つ以上の別々の用量は、等しく分けられる。幾つかの実施形態において、用量は、総１日量の少なくとも７５％が第１用量により送達され、残りが第２用量により送達されるように分けられる。幾つかの実施形態において、用量は、少なくとも６、８、または１２時間の間隔を置いて与えられる。
【００６４】
幾つかの実施形態において、本発明による使用は、対象におけるＬＩＣレベル、心臓の鉄レベル、血清フェリチンレベル、および／または血清クレアチニンに基づいて１日用量を調整するステップを更に含む。
【００６５】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする対象において金属過剰症を治療するために少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重の経口１日用量で使用される、式Ｉの化合物（上記に記載された）またはその塩もしくは多形体を提供する。
【００６６】
幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、またはその塩もしくは多形体である。
【００６７】
幾つかの実施形態において、適切な塩は、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ジ−カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、亜鉛、ピペラジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、ならびに場合により、電荷により必要とされるとき、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のようなアニオンが含まれる（例えば、ＭｇＯＨ＋）。
【００６８】
幾つかの実施形態において、塩は、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、ジ−カリウム、亜鉛、ピペラジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６９】
特定の実施形態において、使用される塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである。特定の実施形態において、使用される塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドＡ型多形体である。
【００７０】
幾つかの実施形態において、塩は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルジ−ナトリウム塩である。
【００７１】
幾つかの実施形態において、本発明による適切な１日用量は、使用される化合物の少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ体重）である。特定の実施形態において、そのような１日用量は、非輸血依存性サラセミアのような状態の治療に有用である。
【００７２】
幾つかの実施形態において、本発明による適切な１日用量は、使用される化合物の少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ体重）である。
【００７３】
幾つかの実施形態において、本発明による適切な１日用量は、使用される化合物の少なくとも約３２ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約３４ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ体重）である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、本発明による適切な１日用量は、使用される化合物の少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ体重）である。特定の実施形態において、そのような１日用量は、輸血依存性の遺伝性および後天性貧血症のような状態の治療に有用である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、本発明による適切な１日用量は、使用される化合物の約１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜２００ｍｇ／ｋｇ、１６〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜８０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２００ｍｇ／ｋｇ、３２〜１５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜１００ｍｇ／ｋｇ、３２〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２００ｍｇ／ｋｇ、４０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜１００ｍｇ／ｋｇ、４０〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲である。
【００７６】
幾つかの実施形態において、本発明による適切な１日用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される。幾つかの実施形態において、本発明による使用に適した１日用量は、使用される化合物の４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される。
【００７７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている使用のための化合物の適切な１日用量は、治療の初回用量である。例えば、治療の初回１日用量は、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重、１６ｍｇ／ｋｇ体重、２０ｍｇ／ｋｇ体重、３０ｍｇ／ｋｇ体重、４０ｍｇ／ｋｇ体重、またはそれ以上であり得る。
【００７８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている使用のための化合物の適切な１日用量は、１０ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇ体重から選択される。
【００７９】
多様な実施形態において、式Ｉの化合物の使用は、実質的な副作用をもたらさない。
【００８０】
幾つかの実施形態において、上記に記載されたように使用される化合物を使用して治療され得る金属過剰症は、例えば放射能中毒により引き起こされるウラン過剰症である。
【００８１】
幾つかの実施形態において、上記に記載されたように使用される化合物を使用して治療され得る金属過剰症は、鉄過剰症である。
【００８２】
多様な実施形態において、上記に記載されたように使用される本発明の化合物を使用して治療され得る鉄過剰症は、輸血の反復（すなわち、輸血性鉄過剰症）または鉄吸収の増加に起因する。
【００８３】
多様な実施形態において、本発明の使用のための化合物は、β−中間型サラセミア、β−重症型サラセミア、非輸血依存性サラセミア（ＮＴＤＴ）、ブラックファン−ダイアモンド貧血、鉄芽球性貧血、鎌状赤血球症、再生不良性貧血、赤血球無形成症、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間血色素尿症、治療中止白血病、遺伝性ヘモクロマトーシス、または晩発性皮膚ポルフィリン症に罹患している対象を治療するために使用される。
【００８４】
幾つかの実施形態において、本発明の使用のための化合物は、β−中間型サラセミアに罹患している対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用のための化合物は、β−重症型サラセミアに罹患している対象を治療するために使用され得る。
【００８５】
幾つかの実施形態において、本発明の使用のための化合物は、対象が鎌状赤血球症に罹患していることによる輸血の反復に起因して鉄過剰症に罹患している対象を、治療することに使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用のための化合物は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に罹患している対象を治療するために使用され得る。
【００８６】
幾つかの実施形態において、本発明は、成人である対象を治療するために使用され得る、本発明の使用のための化合物を提供する。幾つかの実施形態において、小児科の患者である対象を治療するために使用され得る、本発明の使用のための化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、約５００μｇ／Ｌを超える（例えば、約６００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、９００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチンレベルを有する対象を治療するために使用され得る、本発明の使用のための化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、約１０００μｇ／Ｌを超える（例えば、約１２００μｇ／Ｌ、１５００μｇ／Ｌ、１８００μｇ／Ｌ、２０００μｇ／Ｌ、２５００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチンレベルを有する対象を治療するために使用され得る、本発明の使用のための化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明の使用のための化合物は、約１０００μｇ／Ｌ以下（例えば、約９００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、６００μｇ／Ｌ、または５００μｇ／Ｌ以下）の血清フェリチンレベルを維持するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、約１ｍｇ／ｇ乾燥重量を超える（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ｍｇ／ｇ乾燥重量、またはそれ以上を超える）肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を有する対象を治療するために使用され得る、本発明の使用のための化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、７ｍｇ／ｇ乾燥重量を超える（例えば、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｍｇ／ｇ乾燥重量、またはそれ以上を超える）肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を有する対象を治療するために使用され得る、本発明の使用のための化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、約７ｍｇ／ｇ乾燥重量以下（例えば、約６、５、４、３、２、または１ｍｇ／ｇ乾燥重量以下）の肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を対象において維持するために使用され得る、使用のための化合物を提供する。幾つかの実施形態において、本発明の使用のために化合物は、約２０ｍｓ未満（例えば、約１８、１６、１４、１２、１０、８、６、４、または２ｍｓ未満）の心臓Ｔ２値を有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の使用のための化合物は、約２０ｍｓ以上（例えば、約２２、２４、２６、２８、または３０ｍｓ以上）の心臓Ｔ２値を維持するために使用され得る。
【００８７】
多様な実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、ベースライン対照（例えば、治療前のレベル）と比較して肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）の低減を対象にもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、７ｍｇ／ｇ乾燥重量未満（例えば、約６、５、４、３、２、または１ｍｇ／ｇ乾燥重量未満）のＬＩＣレベルを対象にもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、約２〜５ｍｇ／ｇのＬＩＣの低減を１年間にわたってもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、約２〜４ｍｇ／ｇのＬＩＣの低減を１年間にわたってもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、約３ｍｇ／ｇのＬＩＣの低減を１年間にわたってもたらす。ＬＩＣレベルはＭＲＩにより決定され得る。
【００８８】
幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、ベースライン対照と比較して血清フェリチンレベルの低減を対象にもたらす。幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物は、１０００μｇ／Ｌ未満（例えば、約９００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、６００μｇ／Ｌ、または５００μｇ／Ｌ未満）の血清フェリチンレベルを対象にもたらす。
【００８９】
幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物の投与は、ベースライン対照と比較して、心臓の鉄レベルの低減を対象にもたらす。心臓の鉄レベルは、Ｔ２＊ＭＲＩの使用により測定され得る。幾つかの実施形態において、式Ｉの使用される化合物の投与は、約２０ｍｓを超える（例えば、約２２、２４、２６、２８、または３０ｍｓを超える）心臓Ｔ２値をもたらす。
【００９０】
幾つかの実施形態において、使用される化合物の１日用量は、単回用量により提供される。
【００９１】
幾つかの実施形態において、使用される化合物の１日用量は、２つの別々の用量により提供される。幾つかの実施形態において、２つの別々の用量は、等しく分けられる。幾つかの実施形態において、用量は、総１日量の少なくとも７５％が第１用量により送達され、残りが第２用量により送達されるように分けられる。幾つかの実施形態において、用量は、少なくとも６、８、または１２時間の間隔を置いて与えられる。
【００９２】
幾つかの実施形態において、本発明による使用のための化合物は、対象におけるＬＩＣレベル、心臓の鉄レベル、血清フェリチンレベル、および／または血清クレアチニンに基づいて１日用量を調整するステップを更に含む。
【００９３】
多様な実施形態において、本発明による使用に適した式Ｉの化合物は、固体剤形（例えば、カプセル剤または錠剤）である。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明は、約１ｍｇ／ｇ乾燥重量を超える（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｍｇ／ｇ乾燥重量、またはそれ以上を超える）肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を有する対象における鉄過剰症を治療するために約１６ｍｇ／ｋｇ体重を超える（例えば、約１８、２０、２２、２４、２６、２８、または３０ｍｇ／ｋｇ体重を超える）１日用量で使用される、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドと、カルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む経口製剤を提供する。特定の実施形態において、本発明は、約１ｍｇ／ｇ乾燥重量を超える（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５ｍｇ／ｇ乾燥重量、またはそれ以上を超える）肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）を有する対象における鉄過剰症を治療するために約３２ｍｇ／ｋｇ体重を超える（例えば、約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｇ／ｋｇ体重を超える）１日用量で使用される、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドと、カルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む経口製剤を提供する。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、金属過剰症（例えば、鉄過剰症）を治療するために約１６ｍｇ／ｋｇ体重を超える（例えば、約１８、２０、２２、２４、２６、２８、または３０ｍｇ／ｋｇ体重を超える）１日用量で使用される、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートのジ−ナトリウム塩と、カルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む経口製剤を提供する。特定の実施形態において、本発明は、金属過剰症（例えば、鉄過剰症）を治療するために約３２ｍｇ／ｋｇ体重を超える（例えば、約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｇ／ｋｇ体重を超える）１日用量で使用される、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートのジ−ナトリウム塩と、カルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む経口製剤を提供する。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は、金属過剰症（例えば、鉄過剰症）を治療するために約１６ｍｇ／ｋｇ体重を超える（例えば、約１８、２０、２２、２４、２６、２８、または３０ｍｇ／ｋｇ体重を超える）１日用量で使用される、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートのジ−カリウム塩と、カルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む経口製剤を提供する。特定の実施形態において、本発明は、金属過剰症（例えば、鉄過剰症）を治療するために約３２ｍｇ／ｋｇ体重を超える（例えば、約４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０ｍｇ／ｋｇ体重を超える）１日用量で使用される、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートのジ−カリウム塩と、カルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、を含む経口製剤を提供する。
【００９７】
多様な実施形態において、本発明は、９６％の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドと、約３％のクロスカルメロースナトリウムと、１％のステアリン酸マグネシウムと、を含む固体剤形を提供し、ここで固体剤形は、５０、１００、２００、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または５００ｍｇの強度を有する。
【００９８】
多様な実施形態において、本発明は、９６％の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートのジ−ナトリウム塩と、約３％のクロスカルメロースナトリウムと、１％のステアリン酸マグネシウムと、を含む固体剤形を提供し、ここで固体剤形は、５０、１００、２００、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または５００ｍｇの強度を有する。
【００９９】
多様な実施形態において、本発明は、９６％の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートのジ−カリウム塩と、約３％のクロスカルメロースナトリウムと、１％のステアリン酸マグネシウムと、を含む固体剤形を提供し、ここで固体剤形は、５０、１００、２００、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または５００ｍｇの強度を有する。
【０１００】
本出願に使用されるとき、用語「約」および「およそ」は、同義語として使用される。約／およそを用いて、または用いることなく本出願において使用される任意の数値は、関連技術の当業者により理解されるあらゆる正常な変動を網羅することが意図される。
【０１０１】
本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下の詳細な記載により明らかである。しかし詳細な記載は、本発明の実施形態を示しているが、例示のためのみに提示されており、限定するためではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の多様な変更および修正は、詳細な記載により当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
以下の図面および数値は、例示の目的のためのみであり、限定のためではない。
【０１０３】
【図１】図１は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥの５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および５００ｍｇのカプセル剤の例示的な概略流れ図である。
【０１０４】
【図２】図２は、健康な志願者への単回３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および６０ｍｇ／ｋｇ用量の経口投与後の化合物１の例示的な算術平均血漿濃度である−片対数軸。
【０１０５】
【図３】図３は、２４週間の治療群による肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）の例示的な概略グラフである。
【０１０６】
【図４】図４は、４８週間の治療群による肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）の例示的な概略グラフである。
【０１０７】
【図５】図５は、治療の最初の２４週間の患者における例示的なＬＩＣである。
【０１０８】
【図６】図６は、延長研究に参加する患者における例示的なＬＩＣである。
【０１０９】
【図７】図７は、ＬＩＣがベースラインから純減した患者の割合を示す例示的な結果である。
【０１１０】
【図８】図８は、延長集団における血清クレアチニンを示す例示的な結果である。
【０１１１】
【図９】図９は、治療群および週による肝臓の鉄濃度（ＬＩＣ）の例示的なまとめである。
【０１１２】
【図１０】図１０は、無作為化による用量を用いた血清フェリチンの例示的なまとめである。
【０１１３】
【図１１】図１１は、初回用量および治療週による血清クレアチニンの平均（ＳＤ）の例示的なプロットである。
【０１１４】
【図１２】図１２は、用量の関数としての平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔを示す例示的な結果である。
【０１１５】
【図１３】図１３は、鉄過剰症の対象における経口用量後の平均血漿濃度を示す例示的な結果である。
【０１１６】
【図１４】図１４は、２４週間の治療におけるＬＩＣの変化を示す例示的な結果である。
【０１１７】
【図１５】図１５は、４８週間の治療におけるＬＩＣの変化を示す例示的な結果である。
【０１１８】
【図１６】図１６は、経時的な平均クレアチニン変化を示す例示的な結果である。
【０１１９】
【図１７】図１７は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩：非晶質形態およびＡ型（上側と下側）のＸＲＰＤパターンである。横座標のθ−２θ度は、縦座標の任意のＹ値に対してプロットされている。
【０１２０】
【図１８】図１８は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ｂ型のＸＲＰＤパターンである。横座標のθ−２θ度は、縦座標の任意のＹ値に対してプロットされている。
【０１２１】
【図１９】図１９は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ｃ型のＸＲＰＤパターンである。横座標のθ−２θ度は、縦座標の任意のＹ値に対してプロットされている。
【０１２２】
【図２０】図２０は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ｂ型のＤＳＣサーモグラムである。
【０１２３】
【図２１】図２１は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ｂ型の動的蒸気収着／脱離である。
【０１２４】
【図２２ａ】図２２ａは、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩：真空濾過によるＥ型のＸＲＰＤパターンである。
【図２２ｂ】図２２ｂは、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩：遠心分離によるＥ型のＸＲＰＤパターンである。
【０１２５】
【図２３】図２３は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  Ｍｇの処理条件下でのＸＲＰＤパターンである。上側から下側：基準Ｅ型パターン、濾過後（湿潤）、遠心分離後（湿潤）、濾過後（乾燥）、および遠心分離後（乾燥）。
【０１２６】
【図２４】図２４は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩：Ｄ型のＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
定義
本発明がより容易に理解されるため、特定の用語が最初に下記に定義される。以下の用語および他の用語の追加の定義は、明細書の全体にわたって記載される。
【０１２８】
非晶質形態：本明細書で使用されるとき、用語「非晶質形態」は、物質の非結晶形態を意味する。
【０１２９】
類縁体：本明細書で使用されるとき、用語「類縁体」は、別のものと類似する構造を有するが、特定の成分に関して異なる化合物を意味する。１つ以上の原子、官能基、または下部構造が異なり得、これらは他の原子、基、または下部構造に置き換えられる。
【０１３０】
動物：本明細書で使用されるとき、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを意味する。幾つかの実施形態において、「動物」は、任意の発育段階のヒトを意味する。幾つかの実施形態において、「動物」は、任意の発育段階の非ヒトを意味する。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、ハムスター、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。幾つかの実施形態において、動物には、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類、昆虫類、および／または蠕虫類が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、動物は、遺伝子導入動物、遺伝子操作動物、および／またはクローンでありうる。
【０１３１】
類縁体：本明細書で使用されるとき、用語「類縁体」は、別のものと類似する構造を有するが、特定の成分に関して異なる化合物を意味する。１つ以上の原子、官能基、または下部構造が異なり得、これらは他の原子、基、または下部構造に置き換えられる。
【０１３２】
およそ、または約：本明細書で使用されるとき、用語「およそ」または「約」は、１つ以上の目的の値に適用され、記述された基準値と類似する値を意味する。特定の実施形態において、用語「およそ」または「約」は、特に記述のない限り、または文脈から明白ではない限り（そのような数値が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、記述された基準値のいずれの方向（超または未満）の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下の範囲内の値の範囲を意味する。
【０１３３】
生物学的利用能：本明細書で使用されるとき、用語「生物学的利用能」は、対象の血流に到達する投与用量の百分率を一般に意味する。
【０１３４】
担体または希釈剤：本明細書で使用されるとき、用語「担体」および「希釈剤」は、薬学的製剤の調製に有用な薬学的に許容される（例えば、ヒトへの投与が安全で非毒性である）担体または希釈物質を意味する。例示的な希釈剤には、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル液、またはブドウ糖液が含まれる。
【０１３５】
キレート化：本明細書で使用されるとき、用語「キレート化」は、（金属イオンの場合は）配位させ、不活性化することを意味する。キレート化は、除去（ｄｅｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）も含み、この用語自体キレート化と排出を包含する。
【０１３６】
化合物：本明細書で使用されるとき、用語「化合物」は、用語「活性化合物」または「薬剤」と交換可能であることが意図され、患者および／または疾患に関連する生物学的標的に対して投与されるとき、有益な予防および／または治療特性を有する化合物を意味する。
【０１３７】
対イオン：語句「Ｘは対イオンである」が本明細書の任意の式について使用される場合、および化合物または対イオンのいずれも明確なイオン特性を示すように描かれていない場合、そのようなイオン特性が推測され得、それぞれの部分に対応する電荷が、存在する、または不在であると想定され得る。例えば、ＸがＭｇ（ＯＨ）＋のような一価カチオンである場合、結合化合物は、全てのプロトンを所定の場所に明確に示すように式が描かれているにもかかわらず、Ｘとイオン結合を形成するプロトンを失っていると推測され得る。同様に、Ｘがアニオンである場合、結合化合物は、カチオン特性を取る。本明細書で使用されるとき、対イオンという用語は、対イオンが結合し電荷比を有する化合物の全ての可能な場所を包含する。加えて、対イオンおよび化合物は、不均等なモル比で組み合わされて、固体塩を形成することができる。当業者は認識しているように、異なる比の対イオンは、それぞれのイオンの好ましい酸化状態、塩形成条件（溶媒を含む）などに基づいて１：１、２：１、および３：１を含む、安定した配置および固体形態を形成することができる。そのような形態は全て本明細書において考慮される。
【０１３８】
誘導体：本明細書で使用されるとき、用語「誘導体」は、幾つかの化学的または物理的プロセスにより類似した化合物から誘導される化合物を意味する。
【０１３９】
脱溶媒和溶媒：用語「脱溶媒和溶媒」は、本明細書で使用されるとき、溶媒和から溶媒を除去することによってのみ作製され得る物質の結晶形態を意味する。
【０１４０】
剤形：本明細書で使用されるとき、用語「剤形」および「単位剤形」は、治療される患者のための治療剤の物理的に別個の単位を意味する。それぞれの単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。しかし、組成物の総投与量は、健全な医療判断の範囲内で担当医により決定されることが理解される。「投与強度」は、剤形の総薬剤含有量を意味する。
【０１４１】
投与レジメン：「投与レジメン」（または「治療レジメン」）は、この用語が本明細書で使用されるとき、典型的には時間を開けて対象に個別に投与される単位用量のセット（典型的には、１つを超える）である。幾つかの実施形態において、所定の治療剤は、推奨される投与レジメンを有し、これは１つ以上の用量を伴い得る。幾つかの実施形態において、投与レジメンは、それぞれ同じ長さの時間により互いに時間を開けた複数の用量を含み、幾つかの実施形態において、投与レジメンは、複数の用量を含み、個別の用量の間隔を開ける少なくとも２つの異なる時間を含む。幾つかの実施形態において、治療剤は、所定の時間にわたって連続的に投与される。幾つかの実施形態において、治療剤は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される。幾つかの実施形態において、治療剤は、２日毎に１回投与される。幾つかの実施形態において、治療剤は、１週間に１回投与される。
【０１４２】
賦形剤：本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、物理的品質（すなわち、稠度）、薬物動態特性（すなわち、生物学的利用能）、薬力学的特性、およびこれらの組み合わせを改善する目的で薬剤および／または製剤に添加される任意の不活性物質を意味する。
【０１４３】
改善する、増加する、または低減する：本明細書で使用されるとき、用語「改善する」、「増加する」、もしくは「低減する」、または文法的な同義語は、本明細書に記載されている治療の開始前の同じ個体における測定、または本明細書に記載されている治療の不在下での対照個体（もしくは複数の対照個体）における測定のような、ベースライン測定と比べた値を示す。「対照個体」は、治療される個体と同じ形態の疾患に罹患している個体であり、（治療個体と対照個体の病期を比較できることを確実にするため）治療される個体とほぼ同じ年齢である。
【０１４４】
インビトロ：本明細書で使用されるとき、用語「インビトロ」は、多細胞生物内ではなく、人工環境において、例えば試験管または反応容器、細胞培養物などにおいて生じる事象を意味する。
【０１４５】
インビボ：本明細書で使用されるとき、用語「インビボ」は、ヒトおよび非ヒト動物のような多細胞生物内で生じる事象を意味する。細胞に基づいた系の文脈において、該用語は、（例えば、インビトロ系と対照的に）生細胞内で生じる事象を意味するために使用され得る。
【０１４６】
薬学的に許容される：本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される」は、対象に投与されたときに望ましくないアレルギーまたは抗原反応を生じない任意の実体または組成物を意味する。
【０１４７】
多形体：本明細書で使用されるとき、用語「多形体」および「多形形態」、ならび本明細書における関連する用語は、同じ分子の結晶形態を意味し、異なる多形体は、結晶格子内の分子の配置または配座の結果として、例えば融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、および／または振動スペクトルのような異なる物理的特性を有し得る。分子の多形体は、当該技術において既知の多数の方法により得ることができる。そのような方法には、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、溶解、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、および昇華が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
プロドラッグ：本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性にされた化合物を意味する。本明細書に開示されている特定の化合物もプロドラッグとして存在することができ、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されている。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて化合物を提供する、構造的に修飾された形態の化合物である。加えて、プロドラッグは、エキソビボ環境において化学的または生化学的方法により化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を有する経皮パッチレザバーに入れられたとき、ゆっくりと化合物に変換し得る。プロドラッグは、幾つかの情況において化合物または親薬剤よりも容易に投与され得るので、多くの場合に有用である。これらは、例えば、親薬剤に生物学的利用能がないときも、経口投与により生物学的利用能があり得る。プロドラッグは、薬学的組成物において親薬剤よりも改善された溶解度も有し得る。プロドラッグの加水分解的切断または酸化的活性化に依存するもののような、多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術において知られている。プロドラッグの例は、限定されることなく、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて、活性実体であるカルボン酸になる化合物である。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【０１４９】
固体：本明細書で使用されるとき、「固体」は、塩形態を参照するとき、室温で相対的に固体である、および／または相当量の固形分を含有することを意味する。固体は、非晶質の形態であり得る、および／または幾らかの量の残留もしくは配位溶媒分子を有する溶媒和固体であり得る。結晶塩は、固体の一例である。例として、ロウが固体と考慮され得るが、油状物は考慮されない。「固体組成物」は、本明細書で使用されるとき、化合物の塩、またはその多形体もしくは非晶質固体形態が含まれる。
【０１５０】
溶媒和物：本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶媒を含有する物質の結晶形態を意味する。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物を意味する。
【０１５１】
安定性：本明細書で使用されるとき、用語「安定」は、治療剤がその治療効力（例えば、意図される生物学的活性および／または物理化学的完全性の全てまたは大部分）を長期間にわたって維持する能力を意味する。治療剤の安定性およびそのような治療剤の安定性を維持する薬学的組成物の能力は、長期間（例えば、少なくとも１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６か月間、またはそれ以上）にわたって評価され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、処方された１つ以上の治療剤を安定化する、または代替的に分解を減速もしくは防止することができる。製剤の文脈において、安定した製剤は、治療剤が保存および加工（例えば、凍結／融解、機械的混合、および凍結乾燥）の際に、本質的にその物理的および／または化学的完全性、ならびに生物学的活性を保持するものである。
【０１５２】
対象：本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）を意味する。ヒトには、出生前後の形態が含まれる。多くの実施形態において、対象はヒトである。対象は患者であり得、このことは、疾患の診断または治療のために医療提供者の前に現れるヒトを意味する。用語「対象」は、本明細書において「個体」または「患者」と交換可能に使用される。対象は、疾患または障害に罹患し得る、またはかかりやすいが、疾患または障害の症状を示していても、いなくてもよい。
【０１５３】
実質的：本明細書に使用されるとき、用語「実質的」は、目的の特徴または特性の範囲または程度の全てまたはほぼ全てを示す定性的な状態を意味する。生物学分野における当業者は、生物学的および化学的現象が、完結する、および／または完結に向かう、あるいは絶対的な結果を達成する、または回避することが、あるとしてもほとんどないことを理解する。用語「実質的」は、したがって、多くの生物学的および化学的現象において内在する潜在的な完結性の欠如を捕らえたものとして本明細書において使用される。
【０１５４】
治療有効量：本明細書で使用されるとき、治療剤の「治療有効量」という用語は、疾患、障害、および／または状態に罹患している、またはかかりやすくなっている対象に投与されたとき、疾患、障害、および／または状態の症状の治療、診断、予防、および／または発症の遅延に十分な量を意味する。治療有効量は、少なくとも１つの単位用量を含む投与レジメンを介して典型的に投与されることが、当業者に理解される。
【０１５５】
耐容：本明細書で使用されるとき、用語「耐容」および「耐容性」は、本発明の薬学的組成物が、そのような組成物が投与された対象に有害な反応を誘発しない、または代替的に、そのような組成物が投与された対象に重篤な有害反応を誘発しない能力を意味する。幾つかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、そのような組成物が投与された対象によって良好に耐容される。
【０１５６】
治療：本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」、または「治療している」は、部分的にまたは完全に、特定の疾患、障害、および／または状態の発症を緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防する、遅延する、重篤度を軽減する、および／または１つ以上の症状もしくは特徴の発生を低減するために使用される任意の方法を意味する。治療は、疾患に関連する病理が進展する危険性を減少する目的のため、疾患の徴候を示さない、および／または疾患の初期徴候しか示さない対象に投与され得る。
【０１５７】
発明を実施するための形態
本発明は、とりわけ、金属過剰症、特に鉄過剰症の治療のために、デサザデスフェリチオシン類縁体および誘導体に基づいた経口製剤を提供する。
【０１５８】
本発明の多様な態様が以下のセクションにおいて詳細に記載される。このセクションの使用は、本発明を限定することを意図しない。各セクションを本発明の任意の態様に適用することができる。本出願において、「または」の使用は、特に記述のない限り「および／または」を意味する。
【０１５９】
デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、および多形体
本発明は、塩、多形体、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を含む多様なデサザデスフェリチオシン類縁体および誘導体を処方するために使用され得る。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、適切なデサザデスフェリチオシン類縁体は、式Ｉ：
【化２】
2015500294.tif 000003
の化合物、またはその塩もしくは多形体である［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、およびＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から独立して選択され、これらのいずれも場合により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシから独立して選択され、
ｍは、０〜８の整数であり、
ｎは、０〜８の整数である］
またはその塩もしくは多形体
である。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、水素およびメチルから選択される。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素およびメトキシから独立して選択される。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ（ＯＨ）である。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素およびＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から独立して選択される。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ２はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−であり、ｎは２であり、ｍは３である。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−であり、ｎは２であり、ｍは３である。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−である。幾つかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３はＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−であり、ｎは２であり、ｍは３である。
【０１６８】
特定の実施形態において、式Ｉの塩は固体である。
【０１６９】
更なる実施形態において、式Ｉの塩は結晶質である。
【０１７０】
更なる実施形態において、式Ｉの塩は非晶質である。
【０１７１】
本開示が式Ｉの化合物を参照する場合、式Ｉの化合物の塩および多形体も含まれることが理解される。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、構造式ＩＩ：
【化３】
2015500294.tif 000004
またはその塩もしくは多形体
を有する塩または多形体であり、
式中、
Ｘは、対イオンであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、単独または組み合わせの両方おいて、上記に定義された、および本明細書の分類および下位分類に記載されているとおりである。本明細書で使用されるとき、語句「Ｘは対イオンである」が推測され得、それぞれの部分に対応する電荷が、存在する、または不在であると想定され得る。例えば、ＸがＭｇ（ＯＨ）＋のような一価カチオンである場合、結合化合物は、全てのプロトンを所定の場所に明確に示すように式が描かれているにもかかわらず、Ｘとイオン結合を形成するプロトンを失っていると推測され得る。同様に、Ｘがアニオンである場合、結合化合物は、カチオン特性を取る。本明細書で使用されるとき、対イオンという用語は、対イオンが結合し電荷比を有する化合物の全ての可能な場所を包含する。加えて、対イオンおよび化合物は、不均等なモル比で組み合わされて、固体塩を形成することができる。当業者は認識しているように、異なる比の対イオンは、それぞれのイオンの好ましい酸化状態、塩形成条件（溶媒を含む）などに基づいて１：１、２：１、および３：１を含む、安定した配置および固体形態を形成することができる。そのような形態は全て本明細書において考慮される。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒ８は、水素およびメチルから選択される。
【０１７４】
更なる実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素およびメトキシから独立して選択される。
【０１７５】
更なる実施形態において、Ｒ１はヒドロキシである。
【０１７６】
更なる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素およびＣＨ３Ｏ（（ＣＨ２）ｎ−Ｏ）ｍ−から独立して選択される。
【０１７７】
特定の実施形態において、式ＩＩの塩は固体である。
【０１７８】
更なる実施形態において、式ＩＩの塩は結晶質である。
【０１７９】
更なる実施形態において、式ＩＩの塩は非晶質である。
【０１８０】
特定の実施形態において、式ＩＩの対イオンＸは、リジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＧ）、トロメタミン、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ジ−カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、亜鉛、およびピペラジンから選択される。幾つかの実施形態において、Ｘには、１つ以上の金属カチオン、ならびに場合により、電荷により必要とされるとき、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のようなアニオンが含まれる（例えば、ＭｇＯＨ＋）。
【０１８１】
更なる実施形態において、塩および多形体は構造式ＩＩＩを有する。
【化４】
2015500294.tif 000005
【０１８２】
更なる実施形態において、塩および多形体は構造式ＩＩＩａを有する。
【化５】
2015500294.tif 000006
【０１８３】
特定の実施形態において、塩および多形体は構造式ＩＩＩｂを有する。
【０１８４】
【化６】
2015500294.tif 000007
【０１８５】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂの塩は固体である。
【０１８６】
更なる実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂの塩は結晶質である。
【０１８７】
更なる実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、およびＩＩＩｂの塩は非晶質である。
【０１８８】
更なる実施形態において、対イオンＸは、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ジ−カリウム、ナトリム、ジ−ナトリウム、亜鉛、およびピペラジンから選択され、ならびに場合により、電荷により必要とされるとき、アニオンが含まれる（例えば、ＭｇＯＨ＋）。例示的なそのようなアニオンには、限定されることなく、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩が含まれる。
【０１８９】
更なる実施形態において、ｍは２であり、ｎは３である。
【０１９０】
更なる実施形態において、塩は、マグネシウム塩またはその多形体である。
【０１９１】
更なる実施形態において、塩は、マグネシウム３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルヒドロキシドまたはその多形体である。
【０１９２】
更なる実施形態において、マグネシウム３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルヒドロキシドの前記多形体はＡ型である。
【０１９３】
特定の実施形態において、塩および多形体は構造式ＩＶを有する。
【化７】
2015500294.tif 000008
【０１９４】
更なる実施形態において、塩および多形体は構造式ＩＶａを有する。
【化８】
2015500294.tif 000009
【０１９５】
特定の実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの塩は固体である。
【０１９６】
更なる実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの塩は結晶質である。
【０１９７】
更なる実施形態において、式ＩＶおよびＩＶａの塩は非晶質である。
【０１９８】
更なる実施形態において、Ｘは、リジン、ＮＭＧ、トロメタミン、カルシウム、およびマグネシウムから選択され、ならびに場合により、電荷により必要とされるとき、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のようなアニオンが含まれる（例えば、ＭｇＯＨ＋）。
【０１９９】
特定の実施形態において、塩および多形体は構造式Ｖ：
【化９】
2015500294.tif 000010
または同等に、マグネシウムヒドロキシド（Ｓ）−３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル（Ｍｇ（ＯＨ）・３’−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ）、もしくは（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレートマグネシウムヒドロキシドを有する。
【０２００】
特定の実施形態において、塩および多形体は構造式Ｖａ：
【化１０】
2015500294.tif 000011
または同等に、ジ−ナトリウム（Ｓ）−３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル（Ｍｇ（ＯＨ）・３’−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ）、もしくは（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレートジナトリウムを有する。
【０２０１】
特定の実施形態において、式ＶおよびＶａの塩は固体である。
【０２０２】
更なる実施形態において、式ＶおよびＶａの塩は結晶質である。
【０２０３】
更なる実施形態において、式ＶおよびＶａの塩は非晶質である。
【０２０４】
式Ｖの化合物は、本明細書以降にＡ、Ｂ、Ｃ型と呼ばれる３つの実質的に結晶質の多形形態、ならびに非晶質形態で存在することができ、これらは、安定性、物理化学的特性、およびスペクトル特徴において互いに異なっている。特定の実施形態において、適切な多形体はＡ型である。多形体Ａ、Ｂ、およびＣ型は、国際特許出願第２０１０／００９１２０号、表題“ＮＯＶＥＬ  ＳＡＬＴＳ  ＡＮＤ  ＰＯＬＹＭＯＲＰＨＳ  ＯＦ  ＤＥＳＡＺＡＤＥＳＦＥＲＲＩＴＨＩＯＣＩＮ  ＰＯＬＹＥＴＨＥＲ  ＡＮＡＬＯＧＵＥＳ  ＡＳ  ＭＥＴＡＬ  ＣＨＥＬＡＴＩＯＮ  ＡＧＥＮＴＳ”に記載されており、この開示は参照として本明細書に組み込まれる。式Ｖの化合物は、本明細書以降にＤおよびＥ型と呼ばれる２つの他の実質的に結晶質の多形形態、ならびに非晶質形態で存在することができ、これらは、安定性、物理化学的特性、およびスペクトル特徴において互いに異なっている。特定の実施形態において、適切な多形体はＤ型である。特定の実施形態において、適切な多形体はＥ型である。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ型多形体は、実施例１３において更に詳細に記載される。
【０２０５】
特定の実施形態において、塩および多形体は構造式ＶＩ：
【化１１】
2015500294.tif 000012
または同等に、トロメタミン（Ｓ）−３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル（トロメタミン４’−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ）、もしくは１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレートを有する。
【０２０６】
特定の実施形態において、式ＶＩの塩は固体である。
【０２０７】
更なる実施形態において、式ＶＩの塩は結晶質である。
【０２０８】
更なる実施形態において、式ＶＩの塩は非晶質である。
【０２０９】
非限定例として、本発明の適切な化合物は、３’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、またはその塩もしくは多形体である。特に適切な塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドである。ある特定の実施形態において、前記（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドは、Ａ型多形体である。
【０２１０】
他の実施形態において、適切な塩は、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートのジナトリウム塩である。
【０２１１】
本明細書で使用されるとき、値の範囲が開示され、表記「ｎ１…〜ｎ２」が使用される場合（ここでｎ１およびｎ２は数値である）、特に指定のない限り、この表記は、数値それ自体およびその間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、整数または端値を含むその間の連続であり得る。例として、範囲「２〜６個の炭素」は、炭素が整数単位であるので、２、３、４、５、および６個の炭素を含むことが意図される。
【０２１２】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、単独で、または組み合わされて、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。特定の実施形態において、前記アルキルは１〜１０個の炭素原子を含む。更なる実施形態において、前記アルキルは１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、場合により、本明細書に定義されているように置換され得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが含まれる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、単独で、または組み合わされて、メチレン（−ＣＨ２−）のように、２つ以上の位置に結合している直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を意味する。特に指定のない限り、用語「アルキル」には、「アルキレン」基が含まれ得る。
【０２１３】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、単独で、または組み合わされて、アルキルエーテル基を意味し、ここでアルキルという用語は下記に定義される。適切なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０２１４】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、単独で、または組み合わされて、１、２、または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここでこのような多環式の環系は一緒に縮合されている。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルのような芳香族基を包含する。
【０２１５】
用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、本明細書で使用されるとき、単独で、または組み合わされて、ベンゼンから誘導された二価基Ｃ６Ｈ４＝を意味する。例には、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが含まれる。
【０２１６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用されるとき、単独で、又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０２１７】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、単独で、又は組み合わされて、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を意味する。
【０２１８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、単独で、又は組み合わされて、１つ以上の水素がハロゲンに置き換えられている、上記に定義された意味を有するアルキル基を意味する。特に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例として、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を基内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ原子の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置に結合しているアロアルキル基を意味する。例には、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが含まれる。
【０２１９】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用されるとき、単独で、又は組み合わされて、−ＯＨを意味する。
【０２２０】
用語「低級」は、本明細書で使用されるとき、単独で、又は組み合わされて、特定的に定義されていない限り、１〜６個（含む）の炭素原子を含有することを意味する。
【０２２１】
用語「ペルハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【０２２２】
用語「ペルハロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、単独で、又は組み合わされて、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられているアルキル基を意味する。
【０２２３】
本明細書における任意の定義を任意の他の定義と組み合わせて使用して、複合構造基を記載することができる。慣例により、任意のそのような定義の後要素は、親部分に結合しているものである。例えば、複合基のアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合しているアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合しているアルコキシ基を表す。
【０２２４】
基が「なし」と定義される場合、その意味は、前記基が不在であるということである。
【０２２５】
用語「場合により置換されている」は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換されている場合、「場合により置換されている」基の置換基には、限定されることなく、以下の基、または特に指定された基のセットから独立して選択される１つ以上の置換基が、単独で、または組み合わされて含まれ得る：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジン、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２つの置換基を一緒に結合して、０〜３個のヘテロ原子を含有する縮合５、６、または７員炭素環式または複素環式の環を形成することができ、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができる。場合により置換されている基は、非置換であり得る（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換され得る（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換の間の任意のレベルで置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換についての限定がなく引用される場合、置換と非置換の両方の形態が包含される。置換基が「置換されている」と限定される場合、置換されている形態が特定的に意図される。加えて、特定の部分に対する異なるセットの任意の置換基が必要に応じて定義され得、この場合、任意の置換が定義され、多くの場合、語句「により場合により置換されている」が直後に続く。
【０２２６】
それ自体で現れ、数字の指定がない用語Ｒまたは用語Ｒ’は、特に定義されていない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を意味し、これらのうちの任意のものは場合により置換されていてもよい。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書に定義されているように場合により置換されていることが理解されるべきである。Ｒ基が数値指定を有するかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびＲｎ（ここでｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含むあらゆるＲ基、あらゆる置換基、ならびにあらゆる用語は、基からの選択に関して互いに独立していることが理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が、式または一般式に１回を超えて発生する場合、それぞれの発生におけるその定義は、その他の発生における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合し得る、または描かれている一連の要素のいずれかの末端の位置を占め得ることを更に理解する。したがって、例としてのみであるが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−のような非対称基は、親部分の炭素または窒素のいずれかに結合し得る。
【０２２７】
不斉中心が本明細書に開示されている化合物に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、符号「Ｒ」または「Ｓ」と指定されている。本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピ異性体の形態、ならびにｄ−異性体、ｌ−異性体、およびこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体形態を包含することが理解されるべきである。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製され得る、または鏡像異性体生成物の混合物を作製し、続いて分離、例えば変換して、ジアステレオマーの混合物にし、続いて分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムによる直接的な分離、または当該技術に既知の任意の他の適切な方法により、調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されている、または当該技術に既知技術により作製もしくは分割され得る。加えて、本明細書に開示されている化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、逆（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および一緒（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体、ならびこれらの適切な混合物を全て含む。加えて、化合物は互変異性体として存在し得、全ての互変異性体が本発明により提供される。加えて、本明細書に開示されている化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０２２８】
本明細書に開示されている化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。そのような塩は、通常、薬学的に許容される。しかし、非薬学的に許容される塩の塩は、当該化合物の調製および精製に有用性があり得る。塩基性付加塩も形成され得、薬学的に許容され得る。塩の調製および選択についてのより完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照すること。
【０２２９】
用語「治療上許容される塩」は、本明細書で使用されるとき、化合物の塩または双性イオン性形態を表し、これらは水もしくは油溶性、または分散性であり、本明細書に定義されているように治療上許容される。塩は、化合物の最終単離および精製の際に調製され得る、または遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって別個に調製され得る。
【０２３０】
上記に記載された特定の例示的な塩に加えて、代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ホスホン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、よびウンデカン酸塩が含まれる。また、本明細書に開示されている化合物の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物によって四級化され得る。治療上許容される付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸が含まれる。塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンによる化合物の配位によっても形成され得る。したがって、本発明は、本明細書に開示されている化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、およびカルシウム塩などを考慮する。
【０２３１】
塩基性付加塩は、多くの場合、カルボキシ基を水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩の金属カチオンのような適切な塩基と、またはアンモニア、もしくは有機第一級、二級もしくは三級アミンと反応させることにより、化合物の最終単離および精製の際に調製され得る。治療上許容される塩のカチオンには、限定されることなく、リチウム、ナトリウム（例えば、ＮａＯＨ）、カリウム（例えば、ＫＯＨ）、カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２を含む）、マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２およびステアリン酸マグネシウムを含む）、亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２および酢酸亜鉛を含む）、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、ｌ−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンのような非毒性第四級アミンが含まれる。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、コリンヒドロキシド、ヒドロキシエチルモルホリン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、ｎ−メチル−ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびトロメタミンが含まれる。ｌ−グリシンおよびｌ−アルギニンのような塩基性アミノ酸、ならびにベタイン（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン）のような中性ｐＨにおいて双性イオン性であり得るアミノ酸も、考慮される。例えば、参照として本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照すること。
【０２３２】
特定の実施形態において、塩には、本明細書に開示されている化合物の、リジン、Ｎ−メチルグルタレート（ＮＭＧ）、トロメタミン、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ジ−カリウム、ナトリウム、ジ−ナトリウム、亜鉛、およびピペラジンの塩が含まれ得る。幾つかの実施形態において、塩には、１つ以上の金属カチオン、ならびに電荷により必要とされるとき、ハロゲン化物、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のようなアニオンが含まれる（例えば、ＭｇＯＨ＋）。
【０２３３】
本明細書に開示されている塩は、１：１のモル比で合わせることができ、事実、多くの場合にこのようにして最初に合成される。しかし、そうでなければ、塩における他のイオンに対する１つのイオンの化学量論であり得ることが当業者に認識される。本明細書において示されている塩は、表記の利便さのため、１：１比で示され得るが、全ての可能な化学量論的配置が本発明の範囲内に包含される。
【０２３４】
用語「多形体」および「多形形態」、ならび本明細書における関連する用語は、同じ分子の結晶形態を意味し、異なる多形体は、結晶格子内の分子の配置または配座の結果として、例えば融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、および／または振動スペクトルのような異なる物理的特性を有し得る。分子の多形体は、当該技術において既知の多数の方法により得ることができる。そのような方法には、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、溶解、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、および昇華が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
多形体を特徴決定する技術には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着／脱離（ＤＶＳ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えばＩＲおよびラマン分光法、固体ＮＭＲ、高温光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究、ならびに溶解研究が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
本明細書に開示されている薬学的組成物が形成されうる特定の化合物、塩、および多形体は、米国特許出願第２０１００１３７３８３号およびＢｅｒｇｅｒｏｎ，ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃ  Ｄｅｓａｚａｄｅｓｆｅｒｒｉｔｈｉｏｃｉｎ  Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８，５１（１３），３９１３−２３に記載されており、これらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。本明細書に開示されている化合物の追加的な合成プロトコールは、２００８年９月４日公開の米国特許出願第２００８０２１４６３０Ａ１号、２０１０年４月１５日公開の米国特許出願第２０１０００９３８１２Ａ１号、および２０１１年２月１０日公開の国際公開公報第２０１１０１７０５４Ａ２号において見出され得る。
【０２３７】
製剤
本発明によると、本明細書に記載されている多様なデサザデスフェリチオシン類縁体、塩、および多形体を金属過剰症の有効な治療のために処方することができる。
【０２３８】
経口製剤
とりわけ、本発明は、有効な経口製剤を提供する。本発明の特定の実施形態は、本明細書に開示されている多様な製剤が、血清、標的組織、細胞、および／またはオルガネラへのデサザデスフェリチオシン類縁体、その塩、または多形体の有効な経口送達および分布を促進し、予想外の優れた薬理学的、薬物動態、および毒性のプロフィールを提供するという発見に、少なくとも部分的に基づいている。とりわけ、本明細書に記載されている製剤は、金属過剰症の治療に適した所望の量で活性成分（例えば、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）を可溶化することができ、治療の必要な対象に経口投与されたときの所望の安定性および耐容性によって特徴付けられる。
【０２３９】
したがって、本明細書に提供されるものは、活性成分、すなわち、本明細書に開示されているサザデスフェリチオシン類縁体またはその薬学的に許容される多形体、塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に含有する薬学的製剤である。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ受容者に有害ではないという意味において「許容」されなければならない。
【０２４０】
典型的には、活性成分は、金属過剰症を治療する治療有効量で存在する。本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、金属過剰症に罹患している対象に投与されたとき、金属過剰症に関連する症状を治療、予防、および／または発症を遅延するのに十分な量を意味する。治療有効量は、１つ以上の単位用量を含む投与レジメンを介して典型的に投与されることが、当業者に理解される。活性成分の治療有効量は、多様な方法により決定され得る。幾つかの実施形態において、治療有効量は、１日用量により決定される。例えば、本発明に適した製剤は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ体重）の１日用量を提供するのに十分な量で活性成分を含有し得る。幾つかの実施形態において、本発明に適した製剤は、約１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜２００ｍｇ／ｋｇ、１６〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜８０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２００ｍｇ／ｋｇ、３２〜１５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜１００ｍｇ／ｋｇ、３２〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２００ｍｇ／ｋｇ、４０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜１００ｍｇ／ｋｇ、４０〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の１日用量を提供するのに十分な量で活性成分を含有し得る。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、治療有効量は、金属過剰症の有効な治療に望ましい、経時的な最大または総血清濃度により決定される。例えば、本発明に適した製剤は、投与間隔で定期的に投与されると、およそ１２０〜約４００μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、およそ１２０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜２００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ）の範囲内で活性物質の血清ＡＵＣｉｎｆ．をもたらす、活性成分の治療有効量を含有し得る。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、本発明に適した製剤は、投与間隔で定期的に投与されると、およそ６０〜約１５０μｇ／ｍＬ（例えば、およそ６０〜１４０μｇ／ｍＬ、６０〜１３０μｇ／ｍＬ、６０〜１２０μｇ／ｍＬ、６０〜１１０μｇ／ｍＬ、６０〜１００μｇ／ｍＬ、７０〜１５０μｇ／ｍＬ、７０〜１４０μｇ／ｍＬ、７０〜１３０μｇ／ｍＬ、７０〜１２０μｇ／ｍＬ、７０〜１１０μｇ／ｍＬ、７０〜１００μｇ／ｍＬ、８０〜１５０μｇ／ｍＬ、８０〜１４０μｇ／ｍＬ、８０〜１３０μｇ／ｍＬ、８０〜１２０μｇ／ｍＬ、８０〜１１０μｇ／ｍＬ、８０〜１００μｇ／ｍＬ）の範囲内で式Ｉの活性物質の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、活性成分の治療有効量を含有し得る。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤は、多様な剤形により提供される。本明細書で使用されるとき、剤形は活性成分と不活性成分の混合物を意味する。液体剤形、固体剤形、および半固体剤形が含まれるが、これらに限定されない多様な剤形が、本発明により使用され得る。幾つかの実施形態において、適切な剤形には、液剤、または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁剤、または水中油液乳剤もしくは油注水液乳剤、もしくは懸濁剤、飲料剤、またはシロップ剤が含まれる。製剤は、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤としても存在し得る。幾つかの実施形態において、丸剤、カシュ剤、錠剤、またはカプセル剤のような固体剤形が使用される。
【０２４４】
賦形剤が、活性成分（すなわち、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁剤用粉末、顆粒剤などに処方するため利用され得る。賦形剤には、限定されることなく、界面活性剤、ｐＨ調節剤、充填剤、崩壊剤、顔料、結合剤、潤滑剤、滑剤、芳香剤、着色剤、防腐剤、および当該技術に周知の任意の他の従来の製剤用賦形剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２Ｑｔｈ  ｅｄ．２０００に記載されている）が含まれ得る。そのような賦形剤は、組成物の特性に有害な影響を与えることなく、慣用の方法および典型的な量により使用され得る。
【０２４５】
充填剤または希釈剤の例には、限定されることなく、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮性糖、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、デキストレーツ（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチエレンオキシドのようなポロキサマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。充填剤は、使用されるラクトースがラクトース一水和物である場合にように、混合型溶媒分子を有し得る。充填剤は、充填剤ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）の場合のように専用のものでもあり得る。ＰＲＯＳＯＬＶは、専用の、場合により高密度の、９８％の微晶質セルロースと２％のコロイド二酸化ケイ素から構成されるケイ化微晶質セルロースである。微晶質セルロースのケイ化は、特許取得済の方法により達成され、コロイド二酸化ケイ素と微晶質セルロースの密接な会合をもたらす。ＰｒｏＳｏｌｖは、粒径に基づいて異なる等級で提供され、白色またはほぼ白色の、微細または顆粒状粉末であり、水、アセトン、エタノール、トルエン、および希酸において事実上不溶性であり、水酸化ナトリウムの５０ｇ／ｌ溶液である。
【０２４６】
崩壊剤の例には、限定されることなく、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微晶質セルロース、粉末セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【０２４７】
潤滑剤の例には、限定されることなく、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【０２４８】
滑剤の例には、限定されることなく、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、タルク  トウモロコシデンプン、およびポロキサマーが含まれる。ポロキサマー（または、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）は、Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーであり、ここでＡセグメントは親水性ポリエチレングリコールホモポリマーであり、Ｂセグメントは疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーである。
【０２４９】
錠剤結合剤の例には、限定されることなく、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、トラガカント、およびゼインが含まれる。
【０２５０】
界面活性剤の例には、限定されることなく、脂肪酸およびアルキルスルホネート、ベンゾエタニウムクロリド（ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２、Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能）、ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手可能）、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ｌＣｌ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能、ＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｐ−２０、Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＮＪから入手可能、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＯＥ−０、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＷＩから入手可能）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）、ｌＣｌ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能）のような市販の界面活性剤、ならびにナトリウムタウロコール酸、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、および他のリン脂質、モノ−およびジグリセリドのような天然の界面活性剤が含まれる。そのような材料は、湿潤を促進して溶解速度を増加し、それによって最大溶解濃度を増加するため、また錯化、包接錯体の形成、ミセルの形成、または固体薬剤の表面への吸着のような機構により溶解薬剤と相互作用することによって、薬剤の結晶化または沈殿を抑制するために、有利に用いられ得る。
【０２５１】
薬剤錯化剤または可溶化剤の例には、限定されることなく、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、およびシクロデキストリンが含まれる。
【０２５２】
酸、塩基、または緩衝剤のようなｐＨ調節剤の添加も、組成物の溶解速度を延滞もしくは増強する、または代替的には組成物の化学安定性の改善を助けるので、有益であり得る。
【０２５３】
固体剤形
幾つかの実施形態において、本発明の経口製剤は、錠剤、カプセル剤（例えば、ゼラチンから作製される押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から作製される軟質密閉カプセル剤）が含まれるが、これらに限定されない固体剤形により提供される。錠剤は、場合により１つ以上の補助成分を伴って圧縮または成形により作製され得る。圧縮錠剤は、場合により結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤、もしくは分散剤と混合された、粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤により加湿された粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することにより作製され得る。錠剤は、場合により被覆または分割され得、活性成分の緩徐または制御放出を提供するように処方され得る。経口投与用の製剤は、全てそのような投与に適した投与量であるべきである。押し込み式カプセル剤は、活性成分を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、場合により安定剤と組み合わせて含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物、塩、および多形体は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適切な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切な被覆が提供される。この目的のために、糖濃縮液が使用され得、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有することができる。染料または顔料を、確認のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣剤被覆に加えることができる。
【０２５４】
加えて、上記に記載された多様な賦形剤に加えて、味覚マスキング剤、防腐剤、潤滑剤、安定剤、増量剤、芳香剤、および／または可溶化剤が固体剤形に特に有用である。
【０２５５】
多様な固体剤形は、成分の異なる量および異なる成分も有し得る。典型的には、固体剤形に存在する全成分の総充填量は、固体剤形の強度と呼ばれる。例えば、錠剤またはカプセル剤の総充填量は、典型的には、錠剤またはカプセル剤の強度と呼ばれる。幾つかの実施形態において、固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）の強度（すなわち、総充填量）は少なくとも、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、またはそれ以上であり得る。幾つかの実施形態において、固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）の強度（すなわち、総充填量）は、約２０００ｍｇ、１９００ｍｇ、１８００ｍｇ、１７００ｍｇ、１６００ｍｇ、１５００ｍｇ、１４００ｍｇ、１３００ｍｇ、１２００ｍｇ、１１００ｍｇ、１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７００ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、または２５０ｍｇ未満であり得る。幾つかの実施形態において、固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）の強度（すなわち、総充填量）は、約５０〜１０００（例えば、約５０〜９００ｍｇ、５０〜８００ｍｇ、５０〜７００ｍｇ、５０〜６００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、１００〜１０００ｍｇ、１００〜９００ｍｇ、１００〜８００ｍｇ、１００〜７００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、または１００〜５００ｍｇ）の範囲であり得る。
【０２５６】
幾つかの実施形態にいおいて、活性成分（例えば、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）の量は、固体剤形の相当量の重量パーセントを構成し得る。例えば、活性成分（例えば、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）は、固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の総充填量を構成し得る。したがって、非限定例として、約２００ｍｇの強度を有する固体剤形では、それぞれの固体投与量単位（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１８２ｍｇ、１８４ｍｇ、１８６ｍｇ、１８８ｍｇ、１９０ｍｇ、１９２ｍｇ、１９４ｍｇ、１９６ｍｇ、１９８ｍｇ、またはそれ以上を超える量で活性成分（例えば、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）を含有し得る。異なる強度を有する固体剤形における活性成分の量を同様に計算することができる。
【０２５７】
幾つかの実施形態において、固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、少なくとも約１２ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ体重）の１日用量、または約１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜２００ｍｇ／ｋｇ、１６〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１６〜１００ｍｇ／ｋｇ、１６〜８０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜２００ｍｇ／ｋｇ、３２〜１５０ｍｇ／ｋｇ、３２〜１００ｍｇ／ｋｇ、３２〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜２００ｍｇ／ｋｇ、４０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、４０〜１００ｍｇ／ｋｇ、４０〜８０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲の１日用量をもたらす活性成分の量を典型的に含有する。それぞれ別個の投与量単位（例えば、それぞれの錠剤またはカプセル剤）における活性成分の実際の量は、１日の投与の頻度（例えば、１日１回、１日２回など）、および毎回いくつの単位（例えば、いくつの錠剤、カプセル剤）が投与されたかに基づいて、容易に計算され得る。
【０２５８】
非限定例として、本発明の固体剤形は、少なくとも５０重量％（例えば、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、またはそれ以上）の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシド（化合物１）またはトロメタミン４’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルを含有するカプセル剤である。特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、９６重量％の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドまたはトロメタミン４’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルを含有するカプセル剤である。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、約４８ｍｇ、９６ｍｇ、１９２ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または４８０ｍｇの前記（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドまたはトロメタミン４’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルを含有するカプセル剤である。
【０２５９】
特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、約０〜９９重量％（例えば、約１〜１０重量％、１０〜２０重量％、２０〜３０重量％、３０〜４０重量％、４０〜５０重量％、５０〜６０重量％、６０〜７０重量％、７０〜８０重量％、８０〜９０重量％、または９０〜９９重量％）の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドまたはトロメタミン４’−デサザデスフェリチオシンポリエーテルを含有するカプセル剤である。
【０２６０】
特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、約０〜９９．８重量％（例えば、約０〜９０重量％、０〜８０重量％、０〜７０重量％、０〜６０重量％、０〜５０重量％、０〜４０重量％、０〜３０重量％、０〜２５重量％、０〜２０重量％、０〜１５重量％、０〜１０重量％、０〜９重量％、０〜８重量％、０〜７重量％、０〜６重量％、０〜５重量％、０〜４重量％、０〜３重量％、０〜２重量％、０〜１重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含有するカプセル剤である。
【０２６１】
特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、約０〜１０重量％（例えば、約０〜９重量％、０〜８重量％、０〜７重量％、０〜６重量％、０〜５重量％、０〜４重量％、０〜３重量％、０〜２重量％、０〜１重量％）のグリルコール酸デンプンナトリウムを含有するカプセル剤である。特定の実施形態において、本発明の固体剤形は、約０〜５重量％（例えば、約０〜４重量％、０〜３重量％、０〜２重量％、０〜１重量％）のステアリン酸マグネシウムを含有するカプセル剤である。
【０２６２】
本発明は、本明細書に記載されている成分の多様な組み合わせを包含する。非限定例として、本発明の固体剤形は、約０．２〜９９重量％（例えば、約１０〜９９重量％、２０〜９９重量％、３０〜９９重量％、４０〜９９重量％、５０〜９９重量％、６０〜９９重量％、７０〜９９重量％、８０〜９９重量％）の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドまたはトロメタミン４’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、約０〜９９．８重量％（例えば、約０〜９０重量％、０〜８０重量％、０〜７０重量％、０〜６０重量％、０〜５０重量％、０〜４０重量％、０〜３０重量％、０〜２０重量％、０〜１０重量％、０〜５重量％、０〜４重量％、０〜３重量％、０〜２重量％、０〜１重量％）のクロスカルメロースナトリウム、約０〜１０重量％（例えば、約０〜９重量％、０８重量％、０〜７重量％、０〜６重量％、０〜５重量％、０〜４重量％、０〜３重量％、０〜２重量％、０〜１重量％）のグリコール酸デンプンナトリウム、および約０〜５重量％（例えば、約０〜４重量％、０〜３重量％、０〜２重量％、０〜１重量％）のステアリン酸マグネシウムを含有するカプセル剤であり得る。
【０２６３】
別の非限定例として、本発明の固体剤形は、約９０〜９９重量％（例えば、約９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、または９９重量％）の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドまたはトロメタミン４’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、約１〜５重量％（例えば、約１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、または５重量％）のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５〜２重量％（例えば、約０．５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２重量％）のステアリン酸マグネシウムを含有するカプセル剤であり得る。
【０２６４】
なお別の非限定例として、本発明の固体剤形は、９６重量％の（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドまたはトロメタミン４’−デサザデスフェリチオシンポリエーテル、３重量％のクロスカルメロースナトリウム、および１重量％のステアリン酸マグネシウムを含有するカプセル剤であり得る。
【０２６５】
幾つかの実施形態において、クロスカルメロースナトリウムはＮＦ  Ａ型であり、前記ステアリン酸マグネシウムは、ＮＦ／ＥＰ  Ｎｏｎ−Ｂｏｖｉｎｅ  ＃５７１２である。幾つかの実施形態において、カプセル剤は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇの充填量（すなわち、強度）を有する。
【０２６６】
本明細書に記載されている固体剤形は、多様な方法の使用により調製され得る。非限定例として、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシド、充填剤、および潤滑剤を含有する固体剤形は、（ａ）前記（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドを２０メッシュスクリーンの使用によりスクリーニングするステップと、（ｂ）前記充填剤を２０メッシュスクリーンの使用によりスクリーニングするステップと、（ｃ）前記（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドを前記充填剤と混合するステップと、（ｄ）前記潤滑剤を２０メッシュスクリーンの使用によりスクリーニングするステップと、（ｅ）前記潤滑剤を添加および混合するステップと、（ｆ）得られた混合物を、例えばカプセル剤または錠剤に封入するステップと、を含むプロセスを使用して調製され得る。特定の実施形態において、前記（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドは、Ａ型多形体である。適切な充填剤は、クロスカルメロースナトリウム、例えばＮＦ  Ａ型であり、適切な充填剤は、ステアリン酸マグネシウム、例えばＮＦ／ＥＰ  Ｎｏｎ−Ｂｏｖｉｎｅ  ＃５７１２である。
【０２６７】
幾つかの異なる種類の被覆を、個別に、または組み合わせて、固体剤形の全体に、または剤形を構成する粒子、顆粒、もしくはビーズに適用することができる。腸溶性ポリマーのような機能性被覆を使用して、剤形が胃を離れるまで溶解を防止または妨害することができる。例示的な腸溶性被覆材料には、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、およびカルボン酸官能化ポリアクリレートが含まれる。あるいは、溶解または他の薬物動態特性に実質的に影響を与えない、嚥下を促進するための糖含有被覆のような「非機能性」被覆を使用することができる。
【０２６８】
溶解度
典型的には、本明細書に記載されている経口製剤は、金属過剰症の治療に望ましい量または適した速度で活性成分（例えば、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）を可溶化することを促進する。本明細書で使用されるとき、用語「溶解度」は、用語「水性溶解度」と同義であることが一般に意図され、生理学的条件下で見出され得る、水、または水性溶媒もしくは緩衝剤に溶解する化合物の能力または能力の程度を意味する。水性溶解度は、それ自体としては有用な定量的測度であるが、当業者に明白である幾らかの制限を有するが、経口生物学的利用能の相関現象および予測変数として追加的な有用性を有する。典型的には、可溶性化合物が一般に望ましく、可溶性があるほど良い。液体製剤では、溶解度は典型的にはｍｇ／ｍＬにより報告されるが、ｇ／ｇのような他の測度も使用され得る。許容されると典型的に認められる溶解度は、１ｍｇ／ｍＬから数百または数千のｍｇ／ｍＬまでの範囲であり得る。
【０２６９】
溶解度は、多様な条件下で測定され得る。例えば、胃内ｐＨ、または生理学的もしくはほぼ生理学的ｐＨのような、体内において見出されるものに類似した条件下で測定され得る。「胃内ｐＨ」は、本明細書で使用されるとき、約ｐＨ１を意味する。「ほぼ生理学的ｐＨ」は、本明細書で使用されるとき、体内組織、ならびに血液および血漿のような流体、または細胞質における典型的なｐＨを意味し、一般に約７．４である。
【０２７０】
固体剤形では、溶解速度を使用して、固体製剤内の活性成分が、生理学的条件下で見出され得る溶液に溶解する能力および能力の程度を評価することができる。
【０２７１】
米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、英国薬局方の標準プロトコールに従って実施されるもののような、多様な溶解アッセイが利用可能である。例えば、適切な溶解アッセイは、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ（商標）８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を含む溶解媒質において実施され得る。幾つかの実施形態において、そのような媒質は、６．８ｇのリン酸カリウム一塩基およびおよそ８９６ｍｇの水酸化ナトリウムを１Ｌの水に溶解することにより調製される。６．８＋／−０．０５のｐＨを確認すること。必要であれば、リン酸または水酸化ナトリウムのいずれかにより調整すること。媒質をヘリウム噴霧により脱気すること。５ｍＬのＴｗｅｅｎ８０を媒質のアリコートに加えること。例えば、約５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれ以上のＲＰＭにより、溶解するまで撹拌し、カルボイに戻し、十分に混合すること。そのような溶解媒質を、望ましいように規模拡大することができる。幾つかの実施形態において、Ｐａｄｄｌｅ法を使用して、０．０１ｍｏｌ／Ｌのリン酸一水素ナトリウムおよび０．００５ｍｏｌ／Ｌのクエン酸により調製された９００ｍｌのｐＨ６．０緩衝剤において５０ｒｐｍにより溶解速度を評価することができる。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、本明細書に記載されている、または当該技術において既知の溶解アッセイ（例えば、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を５０ＲＰＭで使用する溶解アッセイ）において、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上を超える活性成分（例えば、式Ｉの化合物のようなデサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）が２０、３０、４０、５０、または６０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、本明細書に記載されている、または当該技術において既知の溶解アッセイ（例えば、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ（商標）８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を５０ＲＰＭで使用する溶解アッセイ）において、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上を超える活性成分（例えば、式Ｉの化合物のようなデサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）が３０分未満で溶液に溶解するという結果をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、本明細書に記載されている、または当該技術において既知の溶解アッセイ（例えば、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を５０ＲＰＭで使用する溶解アッセイ）において、３０分未満で実質的な崩壊をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。幾つかの実施形態において、本発明の固体剤形は、本明細書に記載されている、または当該技術において既知の溶解アッセイ（例えば、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を５０ＲＰＭで使用する溶解アッセイ）において、６０分未満で実質的な崩壊をもたらす溶解速度によって特徴付けられる。非限定例として、本発明のカプセル剤は、本明細書に記載されている溶解アッセイ（例えば、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を５０ＲＰＭで使用する溶解アッセイ）において、約７．３％〜約７８．６％が１０分間で溶解する、約１６．８％〜約９５．８％が２０分間で溶解する、約２５．０％〜約１００％が３０分間で溶解する、約３４．７％〜約１００％が４５分間で溶解する、および約４３．１％〜約１００％が６０分間で溶解する結果をもたらす溶解速度により特徴付けられる。別の非限定例として、カプセル剤は、本明細書に記載されている溶解アッセイ（例えば、０．５％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を有するｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液を５０ＲＰＭで使用する溶解アッセイ）において、少なくとも７０％が６０分間で溶解する。
【０２７２】
安定性
典型的には、本発明の製剤は、処方された活性成分（すなわち、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）を安定化する、または代替的に分解を減速もしくは防止することができる。本明細書で使用されるとき、用語「安定」は、活性成分（すなわち、デサザデスフェリチオシン類縁体、塩、または多形体）がその治療効力（例えば、意図される生物学的活性および／または物理化学的完全性の全てまたは大部分）を長期間にわたって維持する能力を意味する。活性成分の安定性およびそのような活性成分の安定性を維持する製剤の能力は、長期間（例えば、好ましくは少なくとも１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６か月間、またはそれ以上）にわたって評価され得る。製剤の文脈において、安定した製剤は、活性成分が保存および加工の際に、本質的にその物理的および／または化学的完全性、ならびに生物学的活性を保持するものである。例えば、所定の時点での安定性を、初回時点（例えば、処方０日目）の安定性と、または非処方化合物と比較することができ、この比較の結果を百分率で表すことができる。好ましくは、本発明の製剤は、（例えば、室温または促進保存条件下で少なくとも約６〜１２か月間にわたって測定すると）少なくとも１００％、少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％、または少なくとも５０％の活性物質の生物学的活性または物理化学的完全性を長期間にわたって維持する。
【０２７３】
幾つかの実施形態において、製剤が固体剤形で提供される場合、安定性は、長期間（例えば、好ましくは少なくとも１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６か月間またはそれ以上）にわたる含水量（すなわち、水分含有量）の変化によっても測定され得る。例えば、本発明の所望の固体剤形（例えば、カプセル剤または錠剤）は、（例えば、室温または促進保存条件下で少なくとも約６〜１２か月間にわたって測定すると）少なくとも１００％、少なくとも９９％、少なくとも９８％、少なくとも９７％、少なくとも９５％、少なくとも９０％の含水量を長期間にわたって維持する。幾つかの実施形態において、本発明の所望の固体剤形（例えば、カプセル剤または錠剤）の含水量の変化（すなわち、増加または減少）は、（例えば、室温または促進保存条件下で少なくとも約６〜１２か月間（例えば、６、７、８、９、１０、１１、または１２か月間）にわたって測定すると）約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、またはそれ以下を超えない。非限定例として、本発明のカプセル剤は、１２か月間にわたって約１０％未満の水分含有量の増加を有する。別の非限定例として、本発明のカプセル剤は、１２か月間にわたって約２％未満の水分含有量の増加を有する。
【０２７４】
即時放出対制御放出
本明細書に記載されている多様な製剤は、即時または制御／緩徐放出に処方され得る。
【０２７５】
幾つかの実施形態において、製剤は、制御放出剤形により提供され得る。そのような一剤形において、薬剤およびポリマーの組成物は、侵食性ポリマーマトリックスデバイスに組み込まれる。侵食性マトリックスとは、純水において侵食性もしくは膨張性もしくは溶解性である、またはポリマーマトリックスを十分にイオン化して侵食もしくは溶解を引き起こすために酸もしくは塩基の存在が必要である、という意味において水性侵食性または水膨張性または水性可溶性であることを意味する。水性使用環境に接触したとき、侵食性ポリマーマトリックスは、水を吸収し、水性膨張ゲルまたは「マトリックス」を形成し、これは、沈殿抑制ポリマーにより少なくとも部分的に被覆されている低可溶性薬剤の粒子を閉じ込める。水性膨張性マトリックスは、使用環境において徐々に侵食、膨張、崩壊、または溶解し、それによって使用環境への薬剤混合物の放出を制御する。
【０２７６】
あるいは、化合物は、非侵食性マトリックスデバイスによって投与されうる、または非侵食性マトリックスデバイスに組み込まれ得る。
【０２７７】
あるいは、化合物は、被覆浸透圧制御放出剤形の使用により送達され得る。この剤形は２つの成分を有する：（ａ）浸透圧剤と被覆化合物粒子とを含有するコア、および（ｂ）コアを囲み、コアの一部または全てを使用環境に押し出すことにより化合物を放出させるように、使用水性環境からコアへの水の流入を制御する、外側被覆。このデバイスのコアに含有される浸透圧剤は、水性膨張性親水性ポリマー、ヒドロゲル、酵素原、またはオスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）であり得る。コアを囲んでいる外側被覆は、好ましくはポリマーであり、水性透過性であり、少なくとも１つの送達口を有する。
【０２７８】
あるいは、化合物は、３成分を有する被覆ヒドロゲル制御放出剤形を介して送達され得る：（ａ）被覆化合物粒子を含有する化合物含有組成物、（ｂ）化合物含有組成物と水膨張性組成物により形成されたコア内の別個の領域にある、水膨張性組成物、および（ｃ）水透過性であり、少なくとも１つの送達口を有する、コアの周囲の外側被覆。使用時には、コアは外側被覆を介して水を吸収し、水膨張性組成物を膨張させ、コア内の圧力を増加させ、化合物含有組成物を流動化させる。コアの周囲の外側被覆が無傷のままなので、化合物含有組成物は、送達口から使用環境に押し出される。
【０２７９】
本明細書において提供されるものは、剤形に含有された化合物の少なくとも一部の制御放出を長期間にわたって有する化合物である。そのような実施形態は、化合物の少なくとも一部が、胃、小腸、結腸、またはこれらの任意の組み合わせのような標的臓器の中に放出されることが望ましい場合に有用性を有し得る。この実施形態において、化合物は、腸溶性の沈殿抑制ポリマーにより被覆され得る。好ましい腸溶性沈殿抑制ポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＨＰＭＣＰ、およびＣＭＥＣが含まれる。化合物粒子は、沈殿抑制ポリマーに完全に封入されて、胃環境における化合物の早期溶解が防止され得る。沈殿抑制ポリマーは、化合物が胃環境において溶解および剤形から浸出するのを防止するため、低ｐＨで水不透過性であり得る。この実施形態は、小腸または結腸に低可溶性の塩基性化合物の制御放出を提供するために特に有用性を有する。
【０２８０】
あるいは、化合物は、粘膜横断送達を向上させる目的のため、急速融解または急速崩壊錠剤を介して送達され得る。そのような剤形のための追加的な任意の賦形剤には、発泡剤または味覚マスキング剤が含まれ得る。そのような剤形は、頬側または舌下投与され得、幾つかの活性薬剤成分の生物学的利用能の改善または作用開始の加速が望ましい場合に用途が見出され得る。
【０２８１】
上記の添加剤、賦形剤、およびプロセスに加えて、本明細書に開示されている組成物を使用して適切な剤形を調製する当業者に既知の任意の従来の材料および手順が、潜在的に有用である。
【０２８２】
他の種類の製剤
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物、塩、および多形体は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用にも処方され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤が添加されているアンプル剤または多用量容器により存在し得る。組成物は、懸濁剤、溶剤、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態を取り得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような配合剤を含有し得る。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルに存在し得、粉末形態、または使用直前に滅菌液体担体、例えば生理食塩水もしくは発熱物質無含有滅菌水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射用液剤および懸濁剤は、前記の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
【０２８３】
非経口投与用製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、および製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、活性化合物、塩、および多形体の水性および非水性（油性）滅菌注射用液剤、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁剤の粘度を増加する物質を含有し得る。場合により、懸濁剤は、適切な安定剤、または高濃度液剤の調製を可能にするために、化合物、塩、および多形体の溶解度を増加する作用物質を含有し得る。
【０２８４】
前記の製剤に加えて、本明細書に開示されている化合物、塩、または多形体は、デポー調合剤としても処方され得る。そのような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）により、または筋肉内注射により投与され得る。したがって、例えば化合物、塩、および多形体は、適切なポリマーもしくは疎水性材料により（例えば、許容される油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂により、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として、処方され得る。
【０２８５】
頬側または舌下投与では、組成物は従来の方法により処方された錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、ゲル剤の形態を取り得る。そのような組成物は、活性成分をスクロースおよびアカシア、またはトラガカントのような風味付けした基剤中に含むことができる。
【０２８６】
化合物、塩、および多形体は、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持浣腸のような直腸用組成物にも処方され得る。
【０２８７】
本明細書に開示されている特定の化合物、塩、および多形態は、局所投与、すなわち非全身投与により投与され得る。これには、化合物が血流に実質的に進入しないような、表皮または頬側口腔への外面への本明細書に開示されている化合物の適用、ならびに耳、眼、および鼻へのそのような化合物の滴下が含まれる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を意味する。
【０２８８】
局所投与に適した製剤には、ゲル剤、塗布剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤のような皮膚を介して炎症部位に浸透するのに適した液体または半液体調合剤、ならびに眼、耳、または鼻への投与に適した滴下剤が含まれる。局所投与用の活性製剤は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量％）を占めることができる。特定の実施形態において、活性成分は、１０％ｗ／ｗほどを占めることができる。他の実施形態において、５％ｗ／ｗ未満を占めることができる。特定の実施形態において、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを占めることができる。他の実施形態において、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを占めることができる。
【０２８９】
吸入による投与では、化合物、塩、および多形体は、空気吸入器、噴霧器加圧パック、またはエアゾール噴霧を送達する他の都合の良い手段により都合良く送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスのような適切な噴射剤を含み得る。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量を送出するための弁を備えることにより決定され得る。あるいは、吸入または通気による投与では、本明細書に開示されている化合物、塩、および多形体は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックスの形態を取り得る。粉末組成物は、粉末剤が吸入器または空気吸入器の助けを借りて投与され得る、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパック中の単位剤形として存在し得る。
【０２９０】
特に鼻腔内送達は、ＣＮＳへの化合物の送達に有用であり得る。鼻腔内薬剤投与は、血液脳関門（ＢＢＢ）を迂回して、ニューロトロフィンおよび他の治療剤を脳および脊髄に送達する非侵襲的な方法であることが示されている。鼻からＣＮＳへの送達は、嗅覚と三叉神経の両方の神経経路に沿って数分以内に生じる。鼻腔内送達は、細胞外経路により生じ、薬剤が任意のレセプターと結合する、または軸索輸送を受ける必要がない。鼻腔内送達は、鼻関連リンパ組織（ＮＡＬＴ）および深頸リンパ節も標的にする。加えて、鼻腔内投与された治療薬は、脳血管における血管壁および血管周囲空間において高いレベルで観察される。この鼻腔内法を動物モデルに使用して、研究者たちは、脳卒中の損傷を低減すること、アルツハイマーの神経変性を逆転すること、不安を低減すること、記憶を改善すること、脳の神経形成を刺激すること、および脳腫瘍を治療することに成功している。ヒトにおいて、鼻腔内インスリンは、正常な成人およびアルツハイマー病の患者において記憶を改善することが示されている。Ｈａｎｓｏｎ  ＬＲ  ａｎｄ  Ｆｒｅｙ  ＷＨ，２ｎｄ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７  Ｍａｒ；２（１）：８１−６．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｓｅｐ  １５。
【０２９１】
典型的には、単位投与量製剤は、活性成分の有効用量を含有する。経口製剤に関連して記載されている活性成分の有効用量を、他の種類の製剤に適応することができる。
【０２９２】
担体材料と組み合わされて単一剤形を生じ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書に記載されている有効用量またはその適切な分画を含有するものである。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医の責務である。任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、治療される正確な障害、および治療される適応症または状態の重篤度を含む多様な要因により決まる。また、投与経路は、状態および重篤度に応じて変わり得る。
【０２９３】
薬物動態、薬力学、および生物学的利用能
とりわけ、製剤、特に本明細書に記載されている経口製剤は、予想外に優れた薬物動態、薬力学、および生物学的利用能を提供する。以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメーターを表すために使用される。
ＡＵＣｉｎｆ  ゼロ時点から最終定量化可能濃度まで線形台形公式を使用して計算され、最終測定可能濃度（ｔｌａｓｔでのＣｌａｓｔ）から無限大まで外挿した、最終測定可能濃度まで＋曲線下面積（ＡＵＣ）の血漿濃度時間曲線下面積。ＡＵＣＩＮＦｏｂｓ＝ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／ラムダｚ（ここでλｚは、曲線の末端（対数線形）部分と関連する一次速度定数である）
ＡＵＣ０−１２  投与の時点と１２時間の時点との間の曲線下面積
ＡＵＣ０−２４  投与の時点と２４時間の時点との間の曲線下面積
Ｆ  利用可能な分画（生物学的利用能）
Ｆ＝［ＡＵＣｏｒａｌ］・投与ｉｖ／［ＡＵＣｉｖ］・投与ｏｒａｌ
ＣＬ  クリアランス
ＣＬｒ  以下に従って２４時間の安定状態が計算される、腎クリアランス
【化１２】
2015500294.tif 000013
ここで、Ｕｅは排出された薬剤である。
Ｃｌ／Ｆ  生物学的利用能の関数としての見掛け全身クリアランス
【化１３】
2015500294.tif 000014
Ｖｓｓ  安定状態の分布量
Ｖｄ  分布量
Ｖｚ／Ｆ  生物学的利用能の関数としても見掛け終末相分布量
【化１４】
2015500294.tif 000015
ｔ１／２  方程式：ｔ1/2＝０．６９３／ｋｅｌにより計算される、終末半減期（ＨＬλｚ）。
Ｃｍａｘ  血漿濃度時間プロフィールから直接得た最大観察濃度
Ｔｍａｘ  Ｃｍａｘの時間；１つを超える時点がある場合、最初が選択される。
Λｚ  血漿濃度時間曲線の終末対数線形セグメントの負の勾配として計算される消失速度定数であり、勾配は、時間に対する終末血漿濃度の自然対数の線形回帰により決定され、最終濃度≧ＬＯＱから始まる少なくとも３つの終末血漿濃度時点が、λｚの決定のために選択され、回帰は、決定係数（ｒ2）≧０．９０００を必要とする。
ｋｅｌ  終末消失速度定数は、対数（底ｅ）濃度時間プロフィールの終末点を介して線形最小二乗回帰に当て嵌めた線の勾配から得られる。
【０２９４】
一般に、本発明の製剤の使用により送達される活性成分（例えば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは多形体）は、十分に長い血清中半減期を有する。幾つかの実施形態において、本発明の製剤の使用により送達される活性成分（例えば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは多形体）は、少なくともおよそ６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、またはそれ以上の半減期を有し得る。幾つかの実施形態において、本発明の製剤の使用により送達される活性成分（例えば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは多形体）は、約６〜約２４時間（例えば、約６〜約２０時間、約６〜約１８時間、約８〜約２４時間、約８〜約２２時間、約１０〜約２４時間、約１０〜約２２時間、約１０〜約２０時間、約１２〜約２４時間、約１２〜約２２時間、または約１２〜約２０時間）の範囲の半減期を有し得る。
【０２９５】
幾つかの実施形態において、本発明の製剤の使用により送達される活性成分（例えば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは多形体）は、投与の後、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４２時間、４８時間、またはそれ以上検出可能なレベルまたは活性を血流中に保持し得る。金属キレート化の検出可能なレベルまたは活性は、当該技術に既知の多様な方法の使用により決定され得る。
【０２９６】
典型的には、本明細書に記載されている製剤は、血流への活性成分（例えば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは多形体）の急速な分布を促進する。例えば、本発明により送達される活性成分（例えば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは多形体）は、経口投与後、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０以内に最大血清濃度（Ｃｍａｘ）に達し得る。
【０２９７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤は、投与間隔で定期的に投与されると、およそ６０〜約１５０μｇ／ｍＬ（例えば、およそ６０〜１４０μｇ／ｍＬ、６０〜１３０μｇ／ｍＬ、６０〜１２０μｇ／ｍＬ、６０〜１１０μｇ／ｍＬ、６０〜１００μｇ／ｍＬ、７０〜１５０μｇ／ｍＬ、７０〜１４０μｇ／ｍＬ、７０〜１３０μｇ／ｍＬ、７０〜１２０μｇ／ｍＬ、７０〜１１０μｇ／ｍＬ、７０〜１００μｇ／ｍＬ、８０〜１５０μｇ／ｍＬ、８０〜１４０μｇ／ｍＬ、８０〜１３０μｇ／ｍＬ、８０〜１２０μｇ／ｍＬ、８０〜１１０μｇ／ｍＬ、８０〜１００μｇ／ｍＬ）の範囲内で活性成分の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
【０２９８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤は、投与間隔で定期的に投与されると、およそ１２０〜約４００μｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、およそ１２０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１２０〜２００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１５０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ、１８０〜２５０μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜４００μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜３５０μｇ・ｈ／ｍＬ、２００〜３００μｇ・ｈ／ｍＬ）の範囲内で活性成分の血清（ＡＵＣｉｎｆ．）をもたらす。
【０２９９】
特定の理論に束縛されることなく、本発明の製剤より提供される優れた薬物動態、薬力学、および生物学的利用能は、単回１日用量による金属過剰症の有効な治療を可能にする。例えば、本明細書に記載されている多様な１日用量が単回用量により提供され得る。
【０３００】
しかし、本発明は単回１日投与に限定されない。例えば、本明細書に記載されている多様な１日用量は、２つ以上の別々の用量により提供され得る。幾つかの実施形態において、２つの別々の用量が使用される。幾つかの実施形態において、２つの別々の用量は、等しく分けられる。幾つかの実施形態において、用量は、総１日量の少なくとも７５％が第１用量により送達され、残りが第２用量により送達されるように分けられる。幾つかの実施形態において、用量は、少なくとも６、８、または１２時間の間隔を置いて与えられる。
【０３０１】
金属過剰症の治療
本明細書に記載されている本発明の製剤は、金属過剰症を有効に治療するために使用され得る。本明細書で使用されるとき、用語「金属過剰症」は、身体が特定の金属を吸収および排出する限界に達し、過剰量の金属の蓄積を体内の多様な組織にもたらし、毒性または他の病理状態を引き起こす状態を意味する。本明細書に記載されている本発明の製剤は、鉄、重金属（例えば、Ｈｇ２＋）、ウラン、ならびにランタニドおよびアクチニドシリーズのような他の放射性同位体が含まれるが、これらに限定されない蓄積された金属をキレート化、封鎖、低減、または排除するために使用され得る。本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」、または「治療している」は、ベースライン対照レベルと比較して金属レベル（例えば、鉄レベル）を低減するため、ならびに／または部分的にまたは完全に、金属過剰症に関連する疾患、障害、および／もしくは状態の発症を緩和する、改善する、軽減する、抑制する、予防する、遅延する、重篤度を軽減する、および／もしくは１つ以上の症状もしくは特徴の発生を低減するために使用される任意の方法を意味する。
【０３０２】
鉄過剰症
幾つかの実施形態において、本発明は鉄過剰症の治療に使用される。本明細書で使用されるとき、用語「鉄過剰症」は、過剰量の鉄が、体内に蓄積して、毒性または他の病理状態をもたらす状態を意味する。理論に束縛されることなく、鉄過剰症は、部分的にはＨ２Ｏ２のような反応性酸素種のイオンの発生により毒性であり得る。Ｆｅ２＋の存在により、Ｈ２Ｏ２は、反応性の高い種であるヒドロキシルラジカル（ＨＯ）に還元され、これはフェントン反応として知られているプロセスである。ヒドロキシルラジカルは、多様な細胞構成要素と非常に素早く反応し、ＤＮＡおよび膜を損傷するフリーラジカルおよびラジカル仲介連鎖プロセスを開始し得る、ならびに発癌物質を生成し得る。
【０３０３】
典型的には、正常な条件下では、鉄の吸収および損失は、約１ｍｇ／日で平衡する。鉄過剰症は、輸血の反復（すなわち、輸血性鉄過剰症）、または多様な先天性および後天性貧血症を罹患している患者に必要な鉄吸収の増加により引き起こされ得る。貧血の例示的な原因には、β−重症型サラセミア、β−中間型サラセミアのような非輸血依存性サラセミア（ＮＴＤＴ）、ブラックファン−ダイアモンド貧血、鉄芽球性貧血、鎌状赤血球症、再生不良性貧血、赤血球無形成症、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間血色素尿症が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０４】
典型的には、輸血された血液は、１単位あたり２００〜２５０ｍｇの鉄を含有する。したがって、１か月あたり２〜４単位の血液を受けているβ−重症型サラセミア（ＴＭ）または他の難治性貧血の患者は、鉄の年間摂取量の５０００〜１０，０００ｍｇのまたは１日あたり０．３〜０．６ｍｇ／ｋｇを有する。
【０３０５】
したがって、幾つかの実施形態において、鉄過剰症は、対象が１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日を超える鉄摂取量を有する状態を意味する。幾つかの実施形態において、鉄過剰症は、対象が１日あたり０．１  ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．２ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．３ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．４ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．６ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．７ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．８ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上を超える鉄摂取量を有する状態を意味する。幾つかの実施形態において、鉄過剰症は、対象が１日あたりおよそ０．１〜０．７ｍｇ／ｋｇの鉄摂取量を有する状態を意味する。幾つかの実施形態において、鉄過剰症は、対象が１日あたりおよそ０．２〜０．６ｍｇ／ｋｇの鉄摂取量を有する状態を意味する。
【０３０６】
幾つかの実施形態において、鉄過剰症は、対象が１日あたりおよそ０．２〜０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたりおよそ０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．２５〜０．４５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．２５〜０．４ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．２５〜０．３５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．３〜０．４５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．３〜０．４ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．３５〜０．５ｍｇ／ｋｇ、１日あたりおよそ０．３５〜０．４５ｍｇ／ｋｇの鉄摂取量を有する状態を意味する。特定の実施形態において、鉄過剰症は、対象が１日あたりおよそ０．２ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．３ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．３５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．４ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．４５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇの鉄摂取量を有する状態を意味する。
【０３０７】
有効な治療がないと、鉄過剰症は、肝臓、心臓、膵臓、および他の内分泌臓器が含まれるが、これらに限定されない多様な組織における堆積を伴って、鉄レベルの漸進的な増加を引き起こし得る。鉄蓄積は、（ｉ）硬変および肝細胞癌に進行し得る肝臓疾患、（ｉｉ）鉄誘発性の膵臓β細胞分泌の減少および肝臓インスリン抵抗性の増加の両方に関連する糖尿、ならびに（ｉｉｉ）心臓疾患も生じ得る。鉄過剰症は、真菌、原生動物、グラム陽性菌、グラム陰性菌、および抗酸菌の異なる菌株による脊椎動物における微生物感染を促進することも知られている。この状態は、ヒトにおけるウイルス感染も促進する。ヒトにおける鉄過剰症は、好中球の走化性および食作用性を変えることが知られており、このことは浸入病原体を死滅させるこれらの能力の低減をもたらす。Ｔ細胞機能もこれらの高濃度の鉄により影響を受ける。
【０３０８】
本発明の製剤は、ベータ重症型または中間型サラセミア、ならびに非輸血依存性サラセミア（ＮＴＤＴ−すなわち、β−中間型サラセミアのような臨床的により穏やかな形態のサラセミア、α−サラセミア（ＨｂＨ疾患）、および不定期の輸血が必要な、または輸血の必要のないＨｂＥ／β−サラセミアを有する患者）、ブラックファン−ダイアモンド貧血、ファンコニ貧血および他の遺伝性骨髄機能不全症候群、鉄芽球性貧血、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症、ピルビン酸キナーゼ欠乏症（および溶血性貧血を引き起こす他の赤血球酵素欠乏症）、再生不良性貧血、難治性貧血、赤血球無形成症、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、慢性骨髄線維症、発作性夜間血色素尿症）が含まれるが、これらに限定されない他の貧血）；食事性鉄吸収の増加（遺伝性ヘモクロマトーシスおよび晩発性皮膚ポルフィリン症と呼ばれる状態）によるもの；身体中の鉄の不均等分布または再分布による（例えば、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、およびフリードライヒ運動失調症のような条件によりもたらされる）もの；治療中止白血病、骨髄移植前後、および骨髄異形成症候群による輸血性鉄過剰症によるもの；糖尿病または肥満症によるもの；ならびに／あるいは肝疾患（例えば、肝炎）が含まれるが、これらに限定されない多様な鉄過剰症状態を治療するために使用され得る。
【０３０９】
幾つかの実施形態において、本発明の製剤は、増殖が体液、細胞、組織、または無傷の脊椎動物宿主における過剰量の鉄の存在により刺激される菌株による微生物感染の治療に使用され得る。多様な実施形態において、本発明の製剤は、鉄過剰症に罹患している患者における、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、パラコクシジオデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）、フィチウム（Ｐｙｔｈｉｕｍ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）、エントアメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、ネグレリア（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ）、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、トリトリコモナス（Ｔｒｉｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、トリパナソーマ（Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エリシペロスリクス（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、トロフェリマ（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、エロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、キャプノサイトファーガ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、コクシエラ，（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、エーリキア（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、およびエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）からなる群から選択される、増殖が鉄の存在により刺激される菌株による微生物感染の治療に使用され得る。本発明の製剤の投与は、鉄が過剰な体液、細胞、組織、または無傷の感染宿主の低減をもたらし、感染微生物生命体の増殖および複製を減少させる。
【０３１０】
多様な実施形態において、本発明の製剤は、鉄の摂取もしくは注入による急性鉄毒性を治療するため、輸血もしくは過剰量食事性鉄吸収に二次性の総体内鉄を低減するため、および／または総体内鉄が十分に低減され、毎日の輸血性もしくは食事性鉄の過剰量の排出のみが必要となった後、鉄平衡を維持するために使用され得る。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤の投与は、１日あたり０．２〜０．５ｍｇＦｅ／ｋｇの患者の体重（例えば、１日あたり約０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇＦｅ／ｋｇの患者の体重）の排出をもたらす。幾つかの実施形態において、この排出量は、輸血に二次性の慢性鉄過剰症に推奨される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤の投与は、０．２５〜０．５ｍｇＦｅ／ｋｇ／日の患者の体重（例えば、１日あたり約０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０ｍｇＦｅ／ｋｇの患者の体重）の排出をもたらす。幾つかの実施形態において、排出量は、鉄平衡の中立性を達成するため、および／または治療を維持するために推奨される。
【０３１１】
幾つかの実施形態において、本発明の治療の効力は、鉄キレート化効率により測定され得る。本明細書で使用されるとき、用語「鉄キレート化効率（ＩＣＥ）」は、体内から、またはその組織、臓器、もしくは一部の１つから鉄をキレート化するキレート剤の所定の用量または濃度のモル効率または効能を意味する。効能は、標的系（全身、臓器、組織、または他であり得る）から除去された単位時間あたりの鉄の量を考慮する。鉄キレート化効率（ＩＣＥ）は、治療前の総鉄排出を治療後の総鉄排出から引き、その値を、投与されたキレート剤の用量に結合され得る鉄の理論量で割り、１００を掛けることにより計算される。
【０３１２】
幾つかの実施形態において、特定のマーカーの測定は、治療効力を評価する代理として使用される。鉄過剰症の疾患において、例えば、非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）、および循環中の不安定血漿鉄（ＬＰＩ、レドックス活性鉄とも呼ばれる）、および細胞内の不安定でキレート化されうる鉄プールの３つの鉄種は、反応性酸素種の生成を介する鉄毒性に関与している。進行型鉄過剰症の特性は、内分泌機能異常に加えて、肝臓および心臓のような重要な臓器の機能異常および不全である。体内鉄の推定には、直接的および間接的方法が利用可能である。例えば、Ｋｏｈｇｏ  Ｙ“Ｂｏｄｙ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００８  ８８（１）：７−１５（ｅｐｕｂ  ２００８  Ｊｕｌｙ  ２）；Ａｎｇｅｌｕｃｃｉ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ｈｅｐａｔｉｃ  Ｉｒｏｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｉｒｏｎ  Ｓｔｏｒｅｓ  ｉｎ  Ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ  Ｍａｊｏｒ，”ＮＥＪＭ，２０００  ３４３（５）：３２７−３３１を参照すること。
【０３１３】
幾つかの実施形態において、血清フェリチンの測定は、効力をモニターするために使用され得る。フェリチンは、鉄を水酸化リン酸第二鉄として制御された方法で保存するＨおよびＬの２５個のヘテロ二量体サブユニットからなる球状細胞質タンパク質であり、血漿中に低濃度で見出され得る。定量的静脈切開術により、血清フェリチン（ＳＦ）は総体内鉄貯蔵と相関することが実証されている。しかし、ＳＦのレベルは、急性および慢性の炎症および感染により影響を受け得る。また、男性と女性のＳＦ濃度の標準値に差がある（男性の正常範囲は１０〜２２０μｇ／Ｌであり、女性は１０〜８５μｇ／Ｌである）。したがって、ＳＦが体内鉄貯蔵を評価する生物学的マーカーとして使用されるとき、データは注意深く解釈されるべきである。臨床的には、臓器の機能異常を検出するため、血清フェリチンの決定は、１〜３か月毎に１回実施されるべきである。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＭＤＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍの指針に従って、１，０００μｇ／Ｌは、鉄キレート化療法が輸血性鉄過剰症の患者において開始されるべき標的ＳＦ値の閾値を表す。血清フェリチンレベルが１，５００μｇ／Ｌを超える場合、患者は、心不全または不整脈の症状を検査されるべきであり、定期的な心臓超音波像も診断に有用であり得る。ＳＦレベルが１，８００μｇ／Ｌを超えると、心臓鉄の濃度は増加しており、ＳＦレベルが２，５００μｇ／Ｌを超えると、心臓事象の有病率は有意に増加する。
【０３１４】
本開示は、５００μｇ／Ｌを超える血清フェリチンレベルであっても、鉄キレート化療法をもたらし得ることを認識する。したがって、幾つかの実施形態において、本発明は、約５００μｇ／Ｌを超える（例えば、約６００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、９００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチンレベルを有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、約１，０００μｇ／Ｌを超える（例えば、約１，２００μｇ／Ｌ、１，５００μｇ／Ｌ、１，８００μｇ／Ｌ、２，０００μｇ／Ｌ、２，２００μｇ／Ｌ、または２，５００μｇ／Ｌを超える）血清フェリチンレベルを有する対象を治療するために使用され得る。多様な実施形態において、本発明の製剤の投与は、ベースライン対照と比較して血清フェリチンレベルの低減を対象にもたらす。幾つかの実施形態において、本発明の製剤の投与は、約１，０００μｇ／Ｌ未満（例えば、約９００μｇ／Ｌ、８００μｇ／Ｌ、７００μｇ／Ｌ、６００μｇ／Ｌ、または５００μｇ／Ｌ未満）の血清フェリチンレベルを、治療される患者にもたらす。
【０３１５】
体内の鉄レベルを評価する代替的な方法は、肝外組織への輸送に潜在的に利用可能になるようにキレート化されうる非トランスフェリン結合鉄のレドックス活性鉄形態である、不安定血漿鉄の測定を介したものである。ＬＰＩは、蛍光法により正確および再現可能に評価され得、例えば、Ｅｓｐｏｓｉｔｏ  ＢＰ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌａｂｉｌｅ  ｐｌａｓｍａ  ｉｒｏｎ  ｉｎ  ｉｒｏｎ  ｏｖｅｒｌｏａｄ：ｒｅｄｏｘ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｃｈｅｌａｔｉｏｎ，”Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（７）：２６７０−７（Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｊｕｎ  １２）およびＷｏｏｄ，ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｌａｂｉｌｅ  ｐｌａｓｍａ  ｉｒｏｎ，  ｌｉｖｅｒ  ｉｒｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ａ  ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｔｒｉａｌ，”Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１１  ９６（７）：１０５５−１０５８（ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｍａｒｃｈ  １０）を参照すること。ＬＰＩ測定は、酸化防止剤および血清の鉄結合活性により影響を受け得る。ＬＩＰ測定は、無傷の血清または血漿において実施されるので、キレート化されうる鉄の酸化促進潜在性と試料の酸化防止活性の合計を表すべきである。ヒト血漿／血清の総酸化防止活性は、１ｍＭの範囲と推定されており、食事および臨床状態を含む多様な要因により影響を受け得る。したがって、類似したＮＴＢＩ濃度を含有する血清は、酸化防止剤の遮蔽に起因して異なるＬＰＩレベルを有し得ることが可能である。循環ＬＰＩの慢性的制御は、酸化損傷を予防するため、および肝外組織機能異常の危険性を低下させるために、鉄キレート化療法の重要な目標であり得る。
【０３１６】
あるいは、標的臓器または組織内の鉄濃度は、直接測定され得る。肝臓生検による肝臓鉄濃度（ＬＩＣ）の測定は、体内鉄貯蔵を評価する最も信頼される方法であると伝統的に見なされてきた。ＬＩＣレベルは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によっても決定され得る。肝臓は、過剰鉄を封鎖する最大容量を有する、鉄貯蔵において最も重要な臓器である。β−サラセミアの患者において、臓器機能異常の危険性は、ＬＩＣ値が７ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超えるときに増加し、１５ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超えるＬＩＣレベルは、心筋における鉄堆積に起因して早期心臓死の危険性を増加する。β−サラセミアにおけるデフェラシロクス臨床開発プログラムの研究も、ＬＩＣの低減とＳＦ値の相関関係を実証した（Ｒ＝０．６３）。幾つかの実施形態において、本発明は、約７ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超える（例えば、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超える）ＬＩＣレベルを有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、約１ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超える（例えば、約２、３、４、５、または６ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）を超える）ＬＩＣレベルを有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の製剤の投与は、ベースライン対照と比較してＬＩＣレベルの低減を対象にもたらす。幾つかの実施形態において、本発明の製剤の投与は、約７ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）未満（例えば、約６、５、４、３、または２ｍｇ／ｇ（肝臓、乾燥重量）未満）のＬＩＣレベルを、治療される対象にもたらす。
【０３１７】
心臓鉄濃度の決定は、鉄過剰症の主な死亡原因の１つが突然の心臓停止であるので、臨床的に重要である。加えて、膵臓ベータ細胞は、グルコース不耐性および真性糖尿病を引き起こす鉄毒性の別の重要な標的である。
【０３１８】
最近、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および超伝導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）を使用する物理的検出法が、肝臓、膵臓、および心筋における鉄濃度を間接的に推定するために利用可能になった。幾つかの実施形態において、心臓鉄レベルは、ＭＲＩ  Ｒ２＊またはＴ２＊  ＭＲＩにより測定され得る。心筋Ｔ２＊が２０ｍｓ未満に短縮すること（心筋鉄が正常を超えて増加していることを示唆する）は、左室駆出分画（ＬＶＥＦ）の減少の可能性が増加したことに関連し、一方、２０ｍｓを超えるＴ２＊を有する患者は、ＬＶＥＦの減少の可能性が非常に低いことが報告されている。幾つかの実施形態において、本発明は、約２０ｍｓ未満（例えば、約１８、１６、１４、１０、８、６、４、２ｍｓ未満）の心筋Ｔ２＊値を有する対象を治療するために使用され得る。幾つかの実施形態において、本発明の製剤の投与は、ベースライン対照と比較して心臓鉄レベルの低減を対象にもたらす。幾つかの実施形態において、本発明の製剤の投与は、約２０ｍｓを超える心筋Ｔ２＊値をもたらす。
【０３１９】
本明細書に記載されている適切なベースライン対照（例えば、血清フェリチン、ＬＩＣ、および／または心臓鉄レベルのための）は、対応する組織の治療前レベルを示している。
【０３２０】
治療される対象（「患者」または「個体」とも呼ばれる）は、小児、青年、または成人のヒトであり得る。ヒトの処置において有用であるばかりでなく、本明細書に開示されている特定の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類などを含む愛玩用動物、外来動物、および家畜の獣医学的治療においても有用であり得る。最も好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。
【０３２１】
下記の実施例に示されているように、本発明の製剤の投与は、高い用量（例えば、１日あたり約４０ｍｇ／ｋｇ体重以上）であっても、滴定することなく、実質的な有害作用を対象にもたらさない。本明細書で使用されるとき、実質的な有害作用がないということは、典型的には、腎臓、骨髄、胸腺、肝臓、脾臓、心臓、または副腎への臨床的に明白な毒性作用がないことを意味する。幾つかの実施形態において、実質的な有害作用には、頭痛、トランスアミナーゼの上昇、鼓腸、着色尿、および／または上腹部痛が含まれない。多様な実施態様において、本明細書に記載されている製剤は、そのような製剤が投与される対象により良好に耐容される。
【０３２２】
したがって、治療の初回１日用量は、任意の適切な用量で開始することができる。例えば、初回１日用量は、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ体重、１６ｍｇ／ｋｇ体重、２０ｍｇ／ｋｇ体重、３０ｍｇ／ｋｇ体重、４０ｍｇ／ｋｇ体重、またはそれ以上であり得る。
【０３２３】
幾つかの実施形態において、１日用量は、例えば対象におけるＬＩＣレベル、心臓鉄レベル、血清フェリチンレベル、および／または血清クレアチニンのような、多様なマーカーに基づいて調整され得る。幾つかの実施形態において、本発明の方法は、２つの用量レベル、初回用量および維持用量を含むことができる。典型的には、初回用量は、維持用量よりも高いものであり得る。幾つかの実施形態において、初回用量は、維持用量よりも低いものであり得る。幾つかの実施形態において、１日用量は、治療される対象におけるＬＩＣレベル、心臓鉄レベル、血清フェリチンレベル、および／または血清クレアチニンに応じて反復され得る、または不連続であり得る。例えば、１日１回投与の代わりに、対象は、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、１か月に２回、３週間に１回、１か月に１回、２か月に１回、または多様な間隔で投与され得る。幾つかの実施態様において、用量は１日１回である。幾つかの実施態様において、用量は１日２回である。幾つかの実施態様において、用量は１日３回である。幾つかの実施態様において、用量は１日４回である。
【０３２４】
併用療法
幾つかの実施形態において、金属毒性または過剰症に関連する疾患、障害、または状態を、そのような治療の必要なヒトまたは動物の対象において治療するために本明細書に提供される製剤は、そのような疾患、障害、もしくは状態の治療に有益である、および／または副作用を低減し得る１つ以上の追加の作用物質と組み合わせて使用され得る。
【０３２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている製剤を、キレート化療法により不適切に失われたものと交換するために、身体が正確に機能するために必要な必須微量ミネラル、例えば亜鉛およびマグネシウムの補充と組み合わせて投与することが適切であり得る。または、単なる例として、本明細書に記載されている製剤の治療有効性は、佐剤との同時投与により向上され得る（すなわち、佐剤はそれ自体最小限の治療利益しか有し得ないが、別の治療剤と組み合わされると、患者に対する全体的な治療利益が向上される）。または、単なる例として、本明細書に記載されている製剤の利益は、金属過剰症を治療する治療利益も有する別の治療剤（治療レジメンも含む）により向上され得る。単なる例として、本明細書に記載されている製剤の投与を伴うサラセミアの治療において、治療利益の増加は、サラセミアのための別の治療剤、例えばデフェロキサミンと共に患者に提供することによってももたらされ得る。いずれの場合においても、治療される疾患、障害、または状態にかかわらず、患者により経験される全体的な利益は、２つの治療剤の単に相加的なものであり得る、または患者は相乗的利益を経験し得る。
【０３２６】
可能な併用療法の特定の非限定例には、本明細書に開示されている特定の製剤と、デフェラシロクス、デフェリプロン、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＤＭＳＡ（ジメルカプトコハク酸）、ＤＭＰＳ（ジメルカプト−プロパンスルホネート）、ＢＡＬ（ジメルカプロール）、ＢＡＰＴＡ（アミノフェノキシエタン四酢酸）、Ｄ−ペニシラミン、およびアルファリポ酸との使用が含まれる。
【０３２７】
多様な実施形態において、複数の治療剤（少なくともそのうちの１つは、本明細書に開示されている化合物）が、任意の順序により、または同時でも投与され得る。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合形態または複数の形態（単なる例として、単一の丸剤または２つの別々の丸剤）により提供され得る。治療剤のうちの１つは多回用量で与えられ得る、または両方とも多回用量として与えられ得る。同時ではない場合、多回用量の間の時間間隔は、数分から数週間の範囲にわたる任意の持続期間であり得る。
【実施例】
【０３２８】
実施例１
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシド（化合物１）の合成
ステップ１：Ｔｓ−ＴＥＧの合成
【化１５】
2015500294.tif 000016
３００ガロンのガラス被覆反応器に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２）および塩化メチレンを投入した。第２の３００ガロンのガラス被覆反応器に、米国薬局方水、水酸化ナトリウム、塩化メチレン、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＴＥＧ）（１）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを投入した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド溶液を、温度を０〜２５℃に維持しながら、ＴＥＧ溶液に２時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＨＰＬＣによる反応完了分析のために試料採取した。生成物を、水相から塩化メチレン層（生成物層）を分離することにより単離した。有機相を水により２回洗浄し、塩化メチレンを、真空蒸留によりトルエンに代えて、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｔｓ−ＴＥＧ）（３）を生じた。
【０３２９】
ステップ２：ナトリウム２−シアノ−６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェノレートの合成
【化１６】
2015500294.tif 000017
１００ガロンのガラス被覆反応器に、２，３−ジヒドロキシベンゾニトリル（４）およびジメチルスルホキシドを投入した。３００ガロンのガラス被覆反応器に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびジメチルスルホキシドを投入した。２，３−ジヒドロキシベンゾニトリル溶液を、温度を≦５０℃に維持しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液に１時間かけてゆっくりと投入した。反応混合物を撹拌した。２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３）を、反応混合物に１時間かけてゆっくりと投入した。反応混合物を２時間撹拌し、ＨＰＬＣによる反応完了分析のために試料採取した。反応を米国薬局方水の投入により停止させ、１時間撹拌した。生成物を、反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテルにより２回洗浄することにより最初に単離した。６Ｎ  ＨＣｌを水性混合物に投入した。次に生成物を塩化メチレンにより２回抽出した。有機相（生成物相）を合わせ、溶媒を真空蒸留によりエタノールに交換した。３０％水酸化ナトリウム溶液を、エタノールに溶解した生成物に投入した。メチルｔ−ブチルエーテルを加えて、生成物の完全な沈殿を助けた。生成物を真空濾過により単離した。濡れたケーキを回転式乾燥機により４０℃で１５時間かけて乾燥した。反応は、ナトリウム２−シアノ−６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェノレート（５）を生じた。
【０３３０】
ステップ３：（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシドの合成
【化１７】
2015500294.tif 000018
１００Ｌのガラスジャケット反応器および１００Ｌのガラスジャケットフラスコを、ＨＣｌ水溶液により、続いて米国薬局方水リンスにより予めすすいだ。リン酸ナトリウム一塩基一水和物、リン酸ナトリウム二塩基、米国薬局方水、メタノールを、１００Ｌのガラスジャケット反応器に投入し、１５分間撹拌した。溶液を窒素流により２４分間パージした。２−シアノ−６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェノレート（５）および２−メチル−Ｄ−システインＨＣｌ（６）を反応器に投入した。重炭酸ナトリウムを反応器にゆっくりと投入した。反応を７０℃に加熱し、この温度で４時間保持した。工程内ＨＰＬＣ反応完了試料が規定に合格した後、一部の溶媒を真空蒸留により除去した。生成物水溶液を、酢酸エチルにより２回洗浄して精製した。生成物は、６Ｎ  ＨＣｌが反応器に投入されると沈殿した。生成物を酢酸エチルに抽出した。溶媒を、真空蒸留によりエタノールに交換した。工程内分析を実施して、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（７）の収量を測定し、この値を使用して、調製される水酸化マグネシウム溶液の量を計算した。マグネシウム塩を、水酸化マグネシウムおよびメチルｔ−ブチルエーテルの添加により調製し、沈殿させた。生成物を濾過により収集し、回転式乾燥機により４５℃で２１時間かけて乾燥した。生成物を２０メッシュ篩に通過させ、１８時間乾燥し続けて、（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシラートマグネシウムヒドロキシド（（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨ）（８）（化合物１）を生じた。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲの使用により得た。参照基準は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨを重水素化ジメチルスルホキシドに溶解することにより調製した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨの構造を確認する。
【０３３２】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルをＧＥ  ３００ＭＨｚ  ＱＥ  Ｐｌｕｓの使用により得た。参照基準は、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨを重水素化ジメチルスルホキシドに溶解することにより調製した。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨの構造を確認する。
【０３３３】
化学的純度は、表１に特定された条件によりＶａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  ＨＰＬＣを使用して決定した。参照基準の化学的純度は、９７．５％（ピーク領域％）であった。
【表１】
2015500294.tif 000019
【０３３４】
キラル純度は、表２に特定された条件によりＷａｔｅｒｓ  ２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅを使用して決定した。（Ｒ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥは、分析の際に観察されなかった。
【表２】
2015500294.tif 000020
【０３３５】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨをＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｙｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮにおいてＸＲＰＤにより試験して、その型を確認した。試験の受入基準は、試料の回折図（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）がＡ型参照パターンと比較して遜色がないことである。ＸＲＰＤパターンを、Ｐ  Ａ  Ｎａｎｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計の使用により収集した。ＣＵ  Ｋα放射線の入射ビームは、Ｏｐｔｉｘ  ｌｏｎｇ，ｆｉｎｅ−ｆｏｃｕ  ｓｏｕｒｃｅｒの使用により生成した。楕円段階付多層鏡を使用して、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウエア（ｖ．２．２ｂ）のＣＵ  Ｋα  Ｘ線の焦点を合わせた。分析の前に、シリコーン試験片（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ  １１１のピーク位置を確認した。試験片を、３μｍ厚フィルムにより挟み、透過幾何学を分析し、回転させて方向統計を最適化した。ビーム絞りおよび散乱防止延長を使用して、空気散乱により生じるバックグラウンドを最小限にした。ヘリウムは使用しなかった。ソーラースリットを入射および回折ビームに使用して、軸方向発散を最小限にした。回折パターンを、試験片から２４０ｍｍに配置された走査高感度検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ（商標））の使用により収集した。パターンを、以下の回折条件の使用により収集した。
Ｘ線管電圧：  ４ｋＶ
Ｘ線管電流：  ４０ｍＡ
Ｘ線管放射線：Ｃｕ  Ｋα（１．５４０６０  Ａ）
自動ステップ走査：  （ａ）ステップサイズ：０．０１７°２θ
（ｂ）１ステップ毎のカウント時間１．０秒
走査速度：  １／２°／分
固定スリット：  １／２ＳＳ°発散／０．２°受信
黒鉛結晶モノクロメーター
温度：  実験室周囲
走査範囲：  １．０〜３９．９８°２θ
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥのＸＲＰＤ分析は、結晶質Ａ型として存在することを示し、実施例１３により詳細に記載されている。Ａ型についての追加的な特徴決定データについては、内容の全体が参照として本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１０／０１３７３８３号も参照すること。
【０３３６】
実施例２
（Ｓ）−４’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（化合物２）のトロメタミン塩
【化１８】
2015500294.tif 000021
化合物２は、Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃ  Ｄｅｓａｚａｄｅｓｆｅｒｒｉｔｈｉｏｃｉｎ  Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８，５１（１３），３９１３−２３に記載されたように、および２００８年９月４日公開の米国特許出願第２００８０２１４６３０Ａ１号に記載されたように合成されており、合成され得る。
【０３３７】
塩基をＡＰＩのエタノール性溶液に加えた。室温で約３時間撹拌することにより、明澄な溶液を得た。溶媒の高速蒸発により、ＡＰＩのトロメタミン塩を生じた。トロメタミン塩候補は、４’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥの結晶質非溶媒和トロメタミン塩と一致し、トロメタミン塩とＡＰＩの約１：１比を有した。塩は、有意な水性可溶性（約１２４ｍｇ／ｍＬを超える）を示し、約７５％のＲＨストレスによっても明白な潮解を示さなかった。塩は、約６５％ＲＨ未満で少量の水取り込み（約１．５重量％）を示し、それを上回ると、約５０．３重量％を得て、マグネシウムおよびＮＭＧ塩候補と比較して低い吸湿性を示した。
【０３３８】
実施例３
（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）フェニル］−４−メチル−４−チアゾールカルボキシレートマグネシウムヒドロキシド（（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨ）（化合物１）のカプセル製剤
２つの異なるブレンドのプロトタイプを製造し、６週間の安定性プログラムに付し、２、４、および６週目に試験した。第１のブレンドは、９６％のＡＰＩ、３％のクロスカルメロースナトリウムＮＦ  Ａ型、および１％のステアリン酸マグネシウムであった。第２のブレンドは、９６％のＡＰＩ、３％のグリコール酸デンプンナトリウムＮＦ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、および１％のステアリン酸粉末ＮＦから構成された。分析結果は類似していたが、第１製剤を開発のために選択した。９６％のＡＰＩ、３％のクロスカルメロースナトリウムＮＦ  Ａ型、および１％のステアリン酸マグネシウムを有し、５０、１００、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および５００ｍｇの強度のプロトタイプ硬質ゼラチンカプセル剤を製造し、ＩＣＨの２年安定性プログラムに付した。
【０３３９】
臨床試験材料の十分な安定性が、全てのカプセル剤強度において生じている。６か月加速安定性データ、ならびに９〜２４か月の推奨保存温度は、カプセル剤の安定性について現在まで問題がないことを実証した。薬剤生成物は、一連の用量（５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および５００ｍｇ）にわたって、一連のカプセル剤サイズ（サイズ４、サイズ２、サイズ０、およびサイズ００）にわたって、ならびに一連のカプセル剤の色（白色、青色、橙色、灰色、およびスウェーデンオレンジ（Ｓｗｅｄｉｓｈ  ｏｒａｎｇｅ））にわたって安定していることを示している。生じたデータ本体によると、僅かに大きなカプセルシース（サイズ００Ｅ）または僅かな色素変化（ＦＤ＆Ｃ色素を酸化鉄に代える）により作製されたカプセル剤の使用は、安定性に影響を及ぼすと予測されない。これらのカプセル剤の変種により製造された薬剤生成物は、安定性が認められる。
【０３４０】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨブレンドのバッチ製剤を下記の表３に提示する。本明細書に開示されている他のキレート剤成分を含む類似の製剤を作製することができる。加えて、当業者は、それぞれの賦形剤が製剤において１つの目的を超えて機能し得ることを理解する。
【表３】
2015500294.tif 000022
【０３４１】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨブレンド製剤が、適切な封入器の使用により計算された量で空の硬質ゼラチンカプセルに充填され、適切なカプセル剤強度を生じる。薬剤生成物（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨの５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、および５００ｍｇのカプセル剤の製造プロセスの流れ図が図１に提示される。
【０３４２】
製剤中に（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨとブレンドされた賦形剤は、公定のものであり、現在の公定方法に従って試験される（表４〜１０を参照すること）。これらの賦形剤は、ヒトまたは動物由来のものではない。
【０３４３】
硬質ゼラチンカプセル剤は、薬学的ゼラチンのブレンドから製造される。ウシゼラチンが使用される場合、アルカリ処理された薬学的等級のものであり、薬学的規制要件に従っている。
【表４】
2015500294.tif 000023
【表５】
2015500294.tif 000024
【表６】
2015500294.tif 000025
【表７】
2015500294.tif 000026
【表８】
2015500294.tif 000027
【表９】
2015500294.tif 000028
【表１０】
2015500294.tif 000029
【０３４４】
カプセル剤２〜５の溶解分析および特徴決定
溶解分析は、米国薬局方、ヨーロッパ薬局方、英国薬局方、または他の標準プロトコールに従って実施することができる。カプセル剤２〜５の溶解プロフィールは、標準的な装置（例えば、バスケット）を利用し、時間間隔で試料を取り出すことによって決定される。試料は、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分析され、既知の基準と比較されて、溶液中の（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ  ＭｇＯＨ  ＡＰＩの力価を定量化する。６つの試料を、調製されたカプセル剤のバッチ毎に試験し、次に平均溶解パーセントをそれぞれのバッチにおいて計算した。結果を下記の表１１に示す。
【表１１】
2015500294.tif 000030
【０３４５】
カプセル剤２〜５の吸湿性分析
カプセル剤２〜５を、制御された加速条件下において安定性について試験した。カプセル剤２〜５を６０％の相対湿度および２５℃で１２か月間まで保存した。結果を下記の表１２に示す。
【表１２】
2015500294.tif 000031
【０３４６】
カプセル剤２〜５の吸湿性分析
カプセル剤２〜５を、制御された加速条件下において安定性について試験した。例２〜５のカプセル剤を７５％の相対湿度および４０℃で２か月間保存した。結果を下記の表１３に示す。
【表１３】
2015500294.tif 000032
【０３４７】
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート−（Ｓ）−４’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥ（化合物２）のカプセル製剤
（Ｓ）−４’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥとしても知られている（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレートのカプセル製剤は、上記に記載されたプロセスの使用により調製され得る。
【０３４８】
投与製剤
特に指示のない限り、以下の実施例に使用される化合物１の製剤は、９６％（ｗｔ／ｗｔ）の化合物１（粉末）と３％（ｗｔ／ｗｔ）のカルメロースナトリウムおよび１％（ｗｔ／ｗｔ）のステアリン酸マグネシウムが硬質ゼラチンカプセルに調剤されているブレンド製剤である。単一ブレンドが全ての強度に使用され、用量は充填量のみによって決まる。カプセル剤は、５０、１００、２００、２５０、３７５、および５００ｍｇの総充填量の強度により製造される。投与経路は経口である。
【０３４９】
実施例４
鉄過剰症のヒト対象における７日間投与
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥのカプセル製剤に対応する化合物１の安全性、耐容性、薬物動態、および薬力学を評価する用量増大研究を、輸血の結果として鉄過剰症を有する１６人の成人患者において実施した。化合物１は、３２ｍｇ／ｋｇまでの用量で７日間毎日与えられ、全ての用量レベルで良好に耐容された。化合物１は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２５０ｍｇを含有するカプセル剤として提供された。カプセル剤は、Ａｐｔｕｉｔ（１０２４５  Ｈｉｃｋｍａｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｄｒｉｖｅ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ  ６４１３７）において、Ａｎｎｅｘ  １３およびｃＧＭＰの原理に従って製造された。
【０３５０】
患者。デフェリプロン、デフェラシロクス、またはデフェロキサミンによる慢性治療を必要とする輸血性鉄過剰症を有することが確認されている１８歳以上の患者が、有資格者であった。鉄過剰症の原因には、β−重症型サラセミア、α−サラセミア、またはα−サラセミア水腫（α０α０）、鎌状赤血球症、および先天性赤血球異形成貧血が含まれた。４つのコホートは、それぞれ４人の患者を含んだ。この研究の目的のため、輸血依存性は、１年に８回以上の輸血を必要とすると定義された。鉄負荷組み入れ基準は、（ｉ）Ｒ２磁気共鳴画像法により決定して２ｍｇ／ｇ（乾燥重量、肝臓）を超える肝臓鉄濃度、（ｉｉ）１２ｍｓを超える心臓磁気共鳴画像法Ｔ２＊、および（ｉｉｉ）６００ｎｇ／ｍＬを超える血清フェリチンと定義された。研究に参加することを同意した有資格患者は、化合物１の最初の第１投与の前の休薬期間の間に、定期的なキレート化療法を５日間まで中断した。患者は、経口摂取されるカプセル剤の化合物１を絶食状態で受けた。
【０３５１】
薬物動態分析。この研究において、血漿試料採取の標準薬物動態プロトコールを、７日間の投与の全体にわたって実施し、７日目の最終投与の後に３日間続けた。実際の血液試料採取および尿採取時間を、全ての薬物動態分析において使用した。パー・プロトコール時間を使用して、グラフ表示のために平均血漿濃度を計算した。ヒト血漿および尿において全ての化合物１を定量化するため、正式に認定された生物分析法を開発した。薬剤を、固相抽出の使用により血漿から抽出し、タンデム型質量分析決定および内部基準としてｄ３−［化合物１］を伴う高速液体クロマトグラフィーの使用により分析した。方法を使用して、５〜２０００ｎｇ／ｍＬ（１２．５〜５０００ｎＭ）の範囲および２０〜５０倍の試料希釈により薬剤（ＭＷ４００）を測定した。低いｐＨのため、クロマトグラフィー溶出剤は、キレート錯体から全ての鉄を置き換え、したがって生物分析法は、総薬剤濃度を提供し、鉄に結合した薬剤と非結合薬剤を区別しない。
【０３５２】
化合物１の薬物動態パラメーターは、ノンコンパートメント分析の使用により推定した。アッセイにおける定量下限（ＬＯＱ、血漿では５ｎｇ／ｍＬ、尿では５ｎｇ／ｍＬ）を超える血漿および尿濃度のみを、薬物動態分析に使用した。化合物１の以下の薬物動態パラメーターを、血漿濃度および尿排出データから決定した：２４時間投与間隔の血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）、終末消失速度定数（λｚ）および半減期（ｔ１／２）、経口投与後の薬剤の見掛け総血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、経口投与後の終末相見掛け分布量（Ｖｚ／Ｆ）、尿に排出された経口用量の分画（Ｕｅ）、ならびに腎クリアランス（ＣＬｒ）。
【０３５３】
統計分析。それぞれの間隔での血漿濃度、採血時間、尿濃度、尿量、および排出された量、ならびに薬物動態パラメーターは、用量群および患者によって列記されている。血漿濃度および薬物動態パラメーターは、記述統計を使用して用量群によりまとめた。ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）に関する直線性を、パワーモデル、すなわちＰ＝ａ×Ｄｏｓｅｂの使用により評価し、ここで、Ｐはパラメーターを表し、ａおよびｂは定数である。用量に対するＰの対数対数プロットは、線形であり、ｂの約１の値は、直線性を示す。方程式を、非線形最小二乗法回帰の使用により個別の患者のデータに当て嵌めた。パラメーターを、記述統計の使用により用量間で比較した。１パネルあたりの患者の数が少ないので、正式な統計分析は行われなかった。
【化１９】
2015500294.tif 000033
【０３５４】
血漿濃度は、用量関連的に増加し、４つ全ての用量の後で本質的に同じ速度で減衰し、用量比例線形薬物動態を実証した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）には投与の６０〜９０分以内に達し、薬剤は予測治療用量で急速に分布された。ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−２４）の平均値も、用量比例的に増加した。ＣＬ／ＦまたはＶｚ／Ｆのいずれも用量関連的な傾向がなく、平均消失半減期ｔ１／２は、用量と無関係であった。ＣＬ／Ｆは、体重と直接的に関係し、重量に基づいた投与が化合物１に適していることを示している。１９．２時間のｔ１／２は、１日１回の投与が実現可能であることを実証している。該薬剤に関連する重篤な有害事象はなかった。
【０３５５】
プロトコールは、後に、４０ｍｇ／ｋｇ用量レベルの４人の患者の第５コホートを含めるように修正された。４０ｍｇ／ｋｇの薬物動態は、用量比例の傾向を持続した。平均半減期（ｔ１／２）は僅かに長く、２６．６時間であった。
【０３５６】
実施例５
単回用量研究−鉄過剰症のヒト対象
実施例５は、鉄過剰症の対象における単回用量増大研究であった。１８〜５０歳の男性は、自発的に同意することができ、鉄キレート剤による治療を必要とする輸血性過剰症を有し、スクリーニングの前に少なくとも７日間および研究の期間中キレート化を中断する意思のある場合、参加することが認められた。有資格対象は、＞３００ｎｇ／ｍＬ〜≦５０００ｎｇ／ｍＬの血清フェリチンレベルを有した。対象は、正常範囲の血圧、正常範囲内のＥＣＧを有し、薬物乱用の試験に陰性であった。対象は、ＨＩＶおよびＢ型肝炎も陰性であり、認可された避妊法を研究の間に使用することにも同意した。
【０３５７】
この研究の目的は、化合物１の漸増単回用量の安全性、耐容性、および薬物動態を評価することであった。加えて、化合物１の用量比例性および薬力学を評価した。カプセル剤形による化合物１の４つの用量（６、１０、１６、および３２ｍｇ／ｋｇ）をこの研究において評価した。それぞれの用量レベルを、用量増大の前に安全性の適切な評価を行った単一の対象において試験した。スクリーニングの後、第１対象に投与し、次に臨床研究部署に２４時間とどめ、安全性および薬物動態評価を実施した。対象は、２日目に医療施設から解放され、投与後５日間、経過観察のために毎日来所した。それぞれの用量レベルにおいてこの方法に従った。
【０３５８】
化合物１の用量を受けた４人全ての対象が薬物動態パラメーターの分析に含まれたた。
【０３５９】
血漿中薬物動態パラメーター
化合物１の単回経口投与後の最大総（遊離および鉄結合複合体）血漿濃度は、０．７〜１．０時間で生じ、全ての用量レベルを平均して、０．９２５時間の平均ｔｍａｘであった。化合物１の平均終末半減期は、１６〜３０時間の範囲であり、全ての用量レベルを平均して、２３．７時間の平均ｔ１／２であった。ｔ１／２に明白な用量依存性はなかった。ＣｍａｘおよびＡＵＣは、６〜３２ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって用量比例性があった。全ての対象における６、１０、１６、および３２ｍｇ／ｋｇの用量レベルの投与後２４時間の血漿濃度は、＜１％のＣｍａｘであった。これらのデータに基づいて、反復された１日１回の用量投与による化合物１の最小蓄積が予測される。これらのデータを表１４にまとめる。
【表１４】
2015500294.tif 000034
化合物１の尿中薬物動態パラメーターを、４人の対象において決定した。投与後２４時間にわたって尿に排出された経口投与化合物１の総分画は、用量独立的に４つの用量レベルにおいて２８〜５１％の範囲（平均３９％）であった。
【０３６０】
実施例６
多回用量研究−鉄過剰症のヒト対象
実施例６は、米国、オーストラリア、およびタイの５つの施設において実施された鉄過剰症対象における多回用量増大研究であった。
【０３６１】
少なくとも１８歳の男性および女性は、自発的に同意することができ、鉄キレート剤による治療を必要とする輸血性過剰症を有し、スクリーニングの前に少なくとも５日間および合計して３５日間までの研究期間中にキレート化を中断する意思のある場合、参加することが認められた。具体的に、対象は、≧１．５ｍｇ／ｇの肝臓鉄濃度およびＴ２＊法により決定された≧１２ｍｓｅｃの心臓鉄を有した。それぞれの対象の最後の３つの輸血前ヘモグロビンレベル（スクリーニングの前）の平均は、≧７．５ｇ／ｄＬであり、血清フェリチンは＞４００ｎｇ／ｍＬであった。対象は、認可された避妊方法を研究の間に使用することにも同意した。
【０３６２】
研究には、慢性輸血が必要とされる以下の一次診断を有する２０人の対象が登録した。
【化２０】
2015500294.tif 000035
【０３６３】
薬物動態パラメーターを表１５にまとめる。７日間の１日投与後の化合物１の単回経口投与の最大血漿濃度は、１．０〜１．４９時間の範囲の時点で生じ、平均は１．２４時間であった。ＣｍａｘおよびＡＵＣは、ほぼ用量比例的であった。ｔｍａｘの中央値は、１．００〜１．４９時間の範囲であり、用量に依存していなかった。ＣＬ／ＦまたはＶｚ／Ｆいずれも用量関連的な傾向がなく、平均ｔ１／２は、１２．９〜２１．３時間の範囲であり、用量と無関係であった。線形薬物動態と一致しており、化合物１の尿中回収は、５つのコホートで類似しており、平均回収は、用量の３９．２〜４８．４％の範囲であった。
【表１５】
2015500294.tif 000036
【０３６４】
臨床研究の薬物動態結果の予備分析は、全体として、３〜５０ｍｇ／ｋｇの投与範囲にわたってＣｍａｘとＡＵＣに用量比例性があり、６０および７５ｍｇ／ｋｇにおいてそれほどではないが比例増加の可能性があることを示す。結果は、４つの研究の共通用量において類似していた。ｔｍａｘは、それぞれの研究においておよそ１時間であり、安定状態、すなわち対象における７日間の１日投与の後で薬剤蓄積を示唆するものは現在までなかった。図１０も参照すること。
【０３６５】
実施例７
健康なヒト対象における高用量の安全性および耐容性
対象は、医療／手術歴、健康診断などから決定される臨床的に有意な病気または疾患がなく、＞２０ｎｇ／ｍＬの血清フェリチンを有する、１８〜５０歳の男性および女性の健康なヒト志願者である。対象には、絶食状態において、９６％（ｗｔ／ｗｔ）の薬剤物質（粉末）と３％（ｗｔ／ｗｔ）のクロスカルメロースナトリウムおよび１％（ｗｔ／ｗｔ）のステアリン酸マグネシウムが５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および３７５ｍｇの強度の硬質ゼラチンカプセルに調剤されているブレンド製剤として、３０、４０、５０、または６０ｍｇ／ｋｇの化合物１を与えた。
【０３６６】
３０および５０ｍｇ／ｋｇの用量群は、それぞれ７人の対象を含み、これらの対象のうちの４人のデータのみを使用して、ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆを計算した。４０および６０ｍｇ／ｋｇの用量群は、それぞれ３人の対象を含み、これらの対象のうちの３人のデータのみを使用して、ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／Ｆを計算した。
【０３６７】
およそ７ｍＬの血液試料を、薬物動態分析のために投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、２、２．５、４、８、１２、および２４時間でカニューレを介して引き抜いた。（例えば、図２を参照すること。）尿を、薬物動態および薬力学評価のため、投与後０〜４、４〜８、８〜１２、および１２〜２４時間にわたって収集した。
【０３６８】
薬物動態（ＰＫ）血漿およびＰＫ尿の試料を、化合物１の決定に特異的な、確認されているＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により分析した。化合物１の薬物動態パラメーターは、ノンコンパートメント分析の使用により計算される。アッセイにおける定量下限（ＬＯＱ、血漿および尿では５ｎｇ／ｍＬ）を超える血漿および尿濃度のみが、薬物動態分析に使用される。
【化２１】
2015500294.tif 000037
【０３６９】
実施例８
健康なヒト対象における単回用量研究
実施例８は、健康な対象における二重盲検プラセボ対照単回用量増大研究であった。１８〜４５歳の男性は、彼らが自発的に同意することができ、スクリーニング評価により臨床的に有意な異常所見がなかった場合、参加することが認められた。具体的に、対象は、正常範囲の血圧、正常範囲内のＥＣＧおよび臨床検査値を有し、薬剤乱用試験が陰性であり、最近、献血をしていなかった。対象は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎も陰性であり、認可された避妊法を研究の間に使用することにも同意した。
【０３７０】
この研究の目的は、プラセボと比較して、化合物１の漸増単回用量の安全性、耐容性、および薬物動態を評価することであった。加えて、化合物１の用量比例性および薬力学を評価した。カプセル剤形による化合物１の４つの用量（３、６、１０、および１６ｍｇ／ｋｇ）をこの研究において評価した。スクリーニングの後、所定のコホートの対象を、化合物１またはプラセボのいずれかを受けるように無作為に指定した。第１のコホートでは、３人の対象が３ｍｇの化合物１を受け、２人がプラセボを受け、続いて残りの３つのコホートでは、それぞれ、３人の対象が化合物１の次に高い用量を受け、１人がプラセボを受けた。対象に投与し、次に臨床研究部署に２４時間とどめ、安全性および薬物動態評価を実施した。対象は、２日目に医療施設から解放され、投与後５日間、経過観察のために毎日来所した。
【０３７１】
化合物１の用量を受けた１２人全ての対象が薬物動態パラメーターの分析に含まれた。研究に登録した１７人全ての対象が、薬力学の分析に含まれた。
【０３７２】
血漿濃度データ
総（遊離および鉄結合複合体）血漿化合物１濃度を決定する血液試料は、１日目の投与前（用量投与前６０分以内）、次に投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、８、１２時間、２日目の投与後２４および３６時間、３日目の投与後４８時間、４日目の投与後７２時間、ならびに５日目の投与後９６時間に収集した。
【０３７３】
尿濃度データ
全尿収集、ならびに薬物動態および薬力学評価は、投与前、次に投与後の０〜４、４〜８、８〜１２、１２〜２４時間の間隔で実施した。薬物動態分析のための投与後２４時間の全尿の収集は、化合物１の用量を受けた全ての対象において完了した。しかし、対象Ｒ１０５（プラセボ）は、投与後０〜４時間の尿収集間隔の間（投与後３分）にトイレで１回排尿したことが指摘された。
【０３７４】
薬物動態パラメーター
血漿中薬物動態パラメーター
血漿薬物動態パラメーターを表１６にまとめる。見掛け終末消失速度を、１２人の対象のうち１１で決定することができ、平均ｔ１／２は、１２．８時間（標準偏差１０．１、中央値７．３２）であり、３．７７〜３５．２時間の範囲であった。濃度時間プロフィールから、消失は、一部の対象において二相性であると思われる。特定のモデル化は実施しなかった。
【表１６】
2015500294.tif 000038
【０３７５】
尿中薬物動態パラメーター
投与後２４時間にわたって尿中に排出された投与薬剤の全分画は、４つ全ての用量レベルにおいて１９〜８３％の範囲（平均５９％、標準偏差１８％）であり、用量と明確な関係はなかった。
【０３７６】
用量依存性
用量レベルの平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４を図９にグラフにより表す。主軸ＹはＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）であり、一方、副軸（右側）はＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）である。それぞれの符号は３人の個別の対象の平均値であり、エラーバーは標準偏差である。
【０３７７】
平均の傾向は、両方のパラメーターにおいて用量の全体にわたって線形であると思われる。
【０３７８】
実施例９
単回用量研究−健康なヒト対象
実施例９は、健康な志願者における単回用量増大研究であった。この研究の目的は、化合物１の単回漸増用量の安全性、耐容性、薬物動態、および薬力学を評価することであった。試験した用量は、１日１回の３０、４０、５０、６０、および７５ｍｇ／ｋｇ、ならびに１日２回の２０ｍｇ／ｋｇレジメンであり、評価される用量範囲は延長された。この実施例は、実施例７に記載された、高い投与量により得られた初期結果を確認する。
【０３７９】
これは、化合物１の漸増単回経口用量の単一施設二重盲検プラセボ対照研究であった。８人の対象（３０および５０ｍｇ／ｋｇの単回用量）または５人の対象（４０、６０、および７５ｍｇ／ｋｇの単回用量、ならびに２０ｍｇ／ｋｇ×２用量を１２時間間隔）の６つのコホートに、化合物１を連続して投与した。それぞれのコホート内では、７または４人の対象が化合物１を受け、１人の対象がプラセボを受けた。２０ｍｇ／ｋｇ×２用量のコホートの対象は、研究日（１日目）の前日の午後、すなわち、１日目の投与のおよそ１２時間前に投与を受けた。用量を、２時間の絶食の後の１日目、および１０時間絶食後の１日目に投与した。
【０３８０】
合計で３６人の対象が登録し、全ての対象が研究を完了した。活性薬剤を受けた３０人の対象が、薬物動態（ＰＫ）分析集団を構成した。
【０３８１】
個別の対象濃度データ
血漿濃度データ
単回用量を受けた４人の対象から、化合物１の総（遊離および鉄結合複合体）血漿濃度を測定するために、血液試料を、投与前、ならびに０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、２、２．５、４、８、１２、２４、４８、７２、および９６時間後に収集した。２０ｍｇ／ｋｇの２用量を受けた対象から、初回用量前、ならびに０．５、１、１．５、２、および２．５時間後に血液を収集した１日目の朝の第２用量の後、試料採取スケジュールは、単回用量を受けた対象に使用されたものと同一であった。
【０３８２】
尿濃度データ
全てのコホートにおいて、尿を、化合物１の濃度の分析のために１日目の用量の後、０〜４、４〜８、８〜１２、および１２〜２４時間の貯蔵間隔により収集した。
【０３８３】
薬物動態パラメーター
血漿中薬物動態パラメーター
血漿中薬物動態パラメーターを表１７に表す。Ｔｍａｘの中央値は１．００〜１．５０時間の範囲であり、ｔ１／２の中央値は、８．３６時間〜１８．６時間であり、いずれも用量に依存しているとは思われなかった。２０ｍｇ／ｋｇ×２のコホートのＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ、ｔ１／２、およびＣＬｒの平均値は、４０ｍｇ／ｋｇのコホートおよび他の単回用量コホートと良好に一致した。
【表１７】
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【０３８４】
尿中薬物動態パラメーター
３０および４０ｍｇ／ｋｇの投与の後、およそ５５％の用量が投与後２４時間にわたって尿から回収され、これは３つのより高い用量ではおよそ３８％に低下した。腎クリアランスは平均がおよそ１４０ｍＬ／分であり、用量に依存しなかった。化合物１の腎排出に対して能動分泌される成分があると思われるが、この研究において観察される用量範囲および全身曝露において明白な飽和はない。
【０３８５】
実施例１０
ヒト対象における効力研究
この実施例において、輸血性鉄過剰症の成人の４８週間にわたる治療における化合物１の安全性および効力を評価した。無作為化した患者（アジア人、黒人／アフリカ系アメリカ人、および白人を含む）における診断および輸血性鉄負荷は、以下である：３８人の患者にはβ−重症型サラセミアが診断され、２人の患者にはα−重症型サラセミアが診断され、２人にはβ−中間型サラセミア（輸血＞７回／年）が診断され、６人にはＨｂＥ−βサラセミアが診断され、３人には鎌状赤血球症が診断された。患者を、２つの投与群の１４．５ｍｇ／ｋｇ／日と２９ｍｇ／ｋｇ／日に分けた。ベースライン平均肝臓鉄含有量（ｍｇ／ｇ、乾燥重量）は、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では１３．２であり、ＳＤは６．６４であり、２９ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では１３．９であり、ＳＤは７．８２であった。中央値血清フェリチン（ｎｇ／ｍｌ）は、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では２５６４であり、２９ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では２６２４であった。以前の３回の輸血の平均輸血前平均ヘモグロビン（ｇ／ｄＬ）は、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では９．６（ＳＤは０．５６）であり、２９ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では９．８（ＳＤは０．７９）であった。平均１日輸血鉄摂取（ｍｇ／ｋｇ／日）は、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では約０．３６（０．２２〜０．８４の範囲）であり、２９ｍｇ／ｋｇ／日の投与群では０．３８（０．１７〜０．６０の範囲）であった。治療の最初の２４週間における患者のＬＩＣの例示的な結果を表１８および図５に示す。延長研究に参加する患者におけるＬＩＣの例示的な結果を表１９および図６に示す。図７および８も参照すること。
【表１８】
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【表１９】
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【０３８６】
実施例１１
ヒト対象における追加的な効力研究
この実施例の目標は、１．輸血性鉄過剰症の患者に２４週間毎日投与されたとき、化合物１の２つの用量（１６および３２ｍｇ／ｋｇ／日）の臨床評価に基づいて安全性および耐容性を評価すること、２．投与の２４週間後に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により決定された肝臓鉄濃度における、用量群間の異なる応答を同定すること、ならびに３．９６週間まで毎日投与されたとき、化合物１の安全性および効能活性を評価すことであった。
【０３８７】
この実験は、キレート化療法を必要とする輸血性鉄過剰症の有資格患者に１日１回で２４週間投与され、追加の７２週間の投与延長を有する、化合物１の２つの用量レベル（１６および３２ｍｇ／ｋｇ／日）による非盲検無作為化試験である。
【０３８８】
患者を、６回の輸血セッションの平均鉄摂取に基づいた「高」または「低」輸血負荷の２つの層のうちの１つに割り当てた。それぞれの輸血負荷群内の患者を、化合物１の２つの治療群：１６ｍｇ／ｋｇ／日（１６ｍｐｋ）または３２ｍｇ／ｋｇ／日（３２ｍｐｋ）の１つに無作為化した。治療群の層化、続く無作為化は、高または低用量の化合物１に対して「高い」または「低い」輸血負荷を有する患者の等しい分布を確実にすることを助ける。それぞれの治療群は、１日に１用量の化合物１を２４週間受けた。
【０３８９】
２４週間の投与期間の終了時に、継続治療が認められ、継続治療に同意した患者には、追加の７２週間の化合物１の投与を続けた。
【０３９０】
それぞれの治療群に２５人の患者を含めることは、ＭＲＩにより決定される２つの用量群間の３ｍｇ／ｇ乾燥重量のＬＩＣの差（初回ＬＩＣに規準化された）を、６か月以内に検出するために、０．８０の統計的検出力を与えた。用量群間のベースライン特徴を、適切であれば、フィッシャー直接確率検定またはウィルコクソン順位和検定の使用により比較した。全ての薬物動態パラメーターの１２、２４、および７２週目の値へのベースラインの変化は、研究の間の対応するパラメーターおよび輸血負荷（鉄投与量）のベースライン値を有する治療群の主な効果、ならびに共変量としてベースライン鉄濃度を用いて、２つの活性治療群を比較するＡＮＣＯＶＡモデルにより分析した。Ｔ２＊値は、幾何平均（対数データの平均の真数）として変換および要約された自然対数に、ｅＭＳＥの平方根として定義された変動係数（ＣＶ）をプラスした、またはマイナスしたものであり、ここで、ＭＳＥは、平均平方誤差と定義され、ｐ値を０．０５で統計的有意性の閾値（信頼水準９５％）と設定するＡＮＣＯＶＡに付される。
【０３９１】
患者集団診断結果を表２０に提供する。
【表２０】
2015500294.tif 000042
【０３９２】
例示的な結果を表２１〜２７に提示し、図９にまとめる。１６ｍｐｋを受けている患者のＬＩＣは、ベースラインから１２および２４週目への統計的に有意な増加を実証した。３２ｍｐｋを受けている患者のＬＩＣは、最初の２４週間ではベースラインと相対的に変わらないままであった。化合物１の鉄キレート化能力の明確な用量反応が、研究の最初の２４週間において１６と３２ｍｐｋの間に観察された。
【０３９３】
３２ｍｐｋ以上の用量は、２４週目からＬＩＣの低減を示す。延長相に参加し、用量増加を受けた、１６ｍｐｋにより最初に治療された対象は、次の２４週間にわたって（４８週目までに）ＬＩＣをベースラインレベルに低減した。
【表２１】
2015500294.tif 000043
【表２２】
2015500294.tif 000044
【表２３】
2015500294.tif 000045
【表２４】
2015500294.tif 000046
【表２５】
2015500294.tif 000047
【表２６】
2015500294.tif 000048
【表２７】
2015500294.tif 000049
【０３９４】
実施例１１
薬力学
尿を、化合物１の投与の２４時間後に収集した。全ての用量にわたって尿中に検出可能な鉄はなく、鉄の定量下限（ＬＬＯＱ）は、およそ１９５μｇ／ｄＬであった。他の研究では、より精巧な尿中鉄アッセイを用いた（ＬＬＯＱ  １０μｇ／ｄＬ）。鉄は、化合物１が投与された全ての対象の尿中に検出されたが、排出の用量依存性傾向は明白ではなかった。
【０３９５】
実施されたものは、キレート化療法が必要な輸血性鉄過剰症が確認された成人対象の多施設無作為化非盲検研究であった。輸血性鉄過剰症は、Ｒ２（ＦｅｒｒｉＳｃａｎ（登録商標））磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、ＬＩＣが≧３．５ｍｇ／ｇの肝臓乾燥重量である、または血清フェリチンが＞５００ｎｇ／ｍＬである、と定義した。対象は、調査生成物を２４週間受け、長期安全性および効力についての評価のために７２週間の延長を伴った。２４週間および４８週間の薬力学の結果は、このセクションに記載されている。合計５１人の対象が登録し、４９人が初回２４週間治療期間を完了した。
【０３９６】
低用量群（１６ｍｇ／ｋｇ／日）の２４人の対象および高用量群（３２ｍｇ／ｋｇ／日）の２５人は、ベースラインおよび２４週目のＭＲＩ（ＦｅｒｒｉＳｃａｎ（登録商標））評価を受けた。ベースライン、１２週目、および２４週目でのそれぞれの治療群の平均ＬＩＣを図１４に示す（図３も参照すること）。低用量群では、２４人のうち７人が２４週目にベースラインと比較して低いＬＩＣを有した。低用量群のＬＩＣの平均変化は、３．１ｍｇ／ｇ肝臓（乾燥重量）の純増であった。高用量群では、２５人のうち１１人が２４週目にベースラインと比較して低いＬＩＣを有した。高用量群のＬＩＣの平均変化は、−０．３ｍｇ／ｇ肝臓（乾燥重量）であった。治療群間におけるベースラインからの平均変化の差は、２４週間で３．４ｍｇ／ｇであった。この差は、統計的に有意であった（ｐ＜０．０３）。
【０３９７】
２４週目まで完了した４９人の対象のうち、３９人が４８週目までの延長投与研究を続けた（図１５、図４も参照すること）。４８週目には、１６ｍｇ／ｋｇ／日に無作為化された１９人の対象は、０．１ｍｇ／ｇのベースラインＬＩＣからの平均変化を示し、最初に３２ｍｇ／ｋｇ／日に無作為化された２０人の対象は、−１．３ｍｇ／ｇのベースラインＬＩＣからの平均変化を示した。
【０３９８】
実施例１２
安全性
健康な対象における単回用量研究
１７人全ての登録対象が研究を完了した。１２人は、化合物１の単回用量（３、６、１０、および１６ｍｇ／ｋｇ）を受け、５人はプラセボを受けた。全体的に化合物１は良好に耐容された。死亡者はなく、重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなく、ＡＥによる投薬中止はなかった。治療発現有害事象（ＴＥＡＥ）は、化合物１を受けた１２人の対象のうち５人から報告があった（表２８および２９）。全て化合物１を受けている対象において、合計９件のＡＥが報告され、８件は治療発現性であり、１件は投与前であった。プラセボ投与を受けた対象からＡＥの報告はなかったが、用量増大とＡＥの発生、強度、または原因との関連性を示唆する証拠はなかった。加えて、プラセボをうけた対象と比較して化合物１を受けた対象の間に臨床検査評価、生命徴候測定、およびＥＣＧパラメーターにより評価された安全性に明確な差はなく、化合物１を受けた対象における安全性評価のいて明白な用量関連傾向はなかった。
【表２８】
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【表２９】
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【０３９９】
血清クレアチニンの例示的なまとめを表３０および図１１に提示する。化合物１は、一般に、試験された用量（８〜５０ｍｇ／ｋｇ／日）により良好に耐容された。平均血清クレアチニンは、７２週間の治療期間中にベースラインから変化せず、正常範囲内にとどまった。トランスアミナーゼの上昇は、有意ではなかった。
【表３０】
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【０４００】
健康な対象における単回用量研究
３１人の対象が登録し、研究を完了した。２６人が化合物１の単回経口用量を受け［（３０（７人の対象）、４０（４人の対象）、５０（７人の対象）、６０（４人の対象）、および７５ｍｇ／ｋｇ（４人の対象）］、３０および４０ｍｇ／ｋｇの単回用量を以前に投与された４人の対象が、２０ｍｇ／ｋｇを１日２回受け、５人がプラセボを受けた。全体的に化合物１は良好に耐容された。死亡者、ＳＡＥ、またはＡＥによる投薬中止はなかった。治療発現有害事象は、化合物１を受けている２６人の対象の１３人（５０％）から報告された。活性群のＴＥＡＥには、カテーテル部位紅斑または血腫（３人の対象）、疲労（１人の対象）、頭痛（２人の対象）、味覚異常（１人の対象）、  失神性めまい（１人の対象）、腹痛（１人の対象）、吐き気悪心（１人の対象）、背痛（１人の対象）、筋痙攣  （１人の対象）、食欲減退（１人の対象）、着色尿（１人の対象）が含まれた。
【０４０１】
化合物１による治療後に報告された全てのＡＥは、激しさが軽度のものであった。ＡＥ、クレアチニンおよび血中尿窒素を含む検査安全性データ、健康診断、ならびに生命徴候測定または１２誘導ＥＣＧに明白な用量関連傾向はなかった。
【０４０２】
鉄過剰症対象における単回用量相１研究
４人の鉄過剰症の対象が登録し、研究を完了した。それぞれの対象は、化合物１の単回経口用量を受けた。用量は、６、１０、１６、および３２ｍｇ／ｋｇであった。全体的に、化合物１は良好に耐容された。死亡者はなく、重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなく、ＡＥによる投薬中止はなかった。３つのＴＥＡＥが、３２ｍｇ／ｋｇの化合物１を受けた単一の対象から報告された。３つのＴＥＡＥは、全て、血液採取に使用された静脈穿刺部位において生じ、左腕のカニューレ部位における紫斑、および左腕と右腕の２つの静脈穿刺部位における紫斑である。化合物１を受けた対象において、臨床検査評価、生命徴候測定、またはＥＣＧパラメーターに臨床的に有意な変化はなく、これらの安全性評価に明白な用量関連傾向はなかった。
【０４０３】
多回用量研究−鉄過剰症の対象
２０人の鉄過剰症の対象が登録し、研究を完了した。それぞれのコホートの４人の対象には、化合物１の３、８、１６、または３２、または４０ｍｇ／ｋｇ／日が７日間連続して経口投与された。
【０４０４】
化合物１は一般に良好に耐容された。全ての対象は、治療の全過程を完了し、ＴＥＡＥのために投薬を中断した対象はいなかった。９０％の対象が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験したが、大部分のＴＥＡＥは、軽度であり、研究薬剤と無関係であった。尿の色異常が最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであり（８人の対象、４０％）、全ての場合に研究薬剤と関連すると決定された。
【０４０５】
頭痛（５人の対象、２５％）、鼓腸（２人の対象、１０％）、上腹部痛（１人の対象、５％）、熱感（１人の対象、５％）、頻脈（１人の対象、５％）、着色尿（１人の対象、５％）、そう痒（１人の対象、５％）、血尿の存在（１人の対象、５％）、ＱＴ延長（１人の対象、５％）、および眩暈（１人の対象、５％）が含まれる追加のＴＥＡＥは、用量依存性ではなく、追加観察していると回復した。
【０４０６】
多くの対象は、異常臨床検査測定の研究に参加し、化合物１による治療の期間にわたって値の変化を示した。しかし、治療または用量との明確な関連性はなく、臨床的に問題になると考慮される変化はなかった。
【０４０７】
治療の７日目にＱＴｃＢ（ＱＴｃＦでは観察されなかった）の間隔延長（２０ｍｓｅｃ）および心拍数の随伴性増加を有した１人の対象を除いて、生命徴候、健康診断、またはＥＣＧに臨床的に有意な変化はなかった。
【０４０８】
唯一のＳＡＥは、疼痛を伴う赤血球クリーゼを経験した、３ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１を受けている対象において報告され、化合物１の最終用量の後、２０日間入院した。このＳＡＥは、重篤度が軽度であり、対象の基礎疾患に起因すると予測され、８日間で回復し、化合物１による治療と関連しなかった。
【０４０９】
経口液剤に対する経口カプセル剤の生物学的利用能および薬物動態を健康対象において比較する研究
この研究は、経口カプセル剤または液剤として投与されたとき、化合物１の生物学的利用能を比較するように設計された健康な成人対象における研究であった。２４人の対象が登録し、２２人が研究を完了した。対象は、化合物１の１６ｍｇ／ｋｇの単回経口用量を経口カプセル剤または液剤として受けた。全体的に化合物１は良好に耐容された。死亡者はなく、ＳＡＥはなく、ＡＥの結果としての投薬中断はなかった。治療発現ＡＥは、化合物１を受けている２４人の対象の１４人（５８％）から報告された。報告された全てのＡＥは、激しさが軽度または中程度のものであった。ＴＥＡＥには、頭痛（３人の対象）、発熱（２人の対象）、悪心（２人の対象）、嗜眠（２人の対象）、および食欲喪失（１人の対象）が含まれた。
【０４１０】
進行中の臨床研究における安全性
研究は、キレート化療法が必要な輸血性鉄過剰症が確認された成人対象の進行中多施設無作為化非盲検研究である。対象は、調査生成物を２４週間受け、長期安全性および効力についての評価のために７２週間の延長を伴った。対象は、輸血性鉄摂取量（輸血性負荷）に従って層化され、次に１６または３２ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１を受けるように無作為化された。調査生成物を、１日１回で２４週間経口投与した。２４週間投与期間の終了時に、有資格対象は、化合物１を更に７２週間受ける続けることを許可された。２４週間から先の用量調整は、臨床的に指示される場合に認められる。５１人の対象が登録し、研究の最初の２４週間を完了し、４９人の対象が７２週間の延長に参加した。
【０４１１】
４人の対象が１０個のＳＡＥを経験し、調査官により治療と関連すると判断された事象はなかった。１人の対象（０２０４）は、嘔吐のＳＡＥによって中断した。３２ｍｇ／ｋｇ群の１人の対象（０４０３）は、トランスアミナーゼの増加のＡＥによって２０週目で研究を中断した。事象は、重篤度が中程度であり、調査官により調査生成物とおそらく関係がある都考慮された。
【０４１２】
少なくとも少なくとも１つの関連ＴＥＡＥが、対象の６１％（３１／５１）から報告された。全ての関連ＴＥＡＥは、重篤度が軽度から中程度であった。最も一般的なＴＥＡＥは、トランスアミナーゼの増加であり、８人の対象（１５．７％）から報告された。治療関連胃腸ＴＥＡＥは、１７人（３３．３％）の対象から報告され、最も一般的なものは鼓腸（Ｎ＝６，１１．８％）、続いて下痢（Ｎ＝３，５．９％）であった。頭痛は、５人（９．８％）の対象から報告された。
【０４１３】
４８週目では、血清クレアチニンレベルにおける傾向はなかった。図１６を参照すること。
【０４１４】
小児科研究
小児科研究は、キレート化療法が必要な輸血性鉄過剰症が確認された小児科対象（年齢６〜１８歳）の進行中第２相多施設無作為化非盲検研究である。予定した３０人の対象のうち６人の対象（年齢１２〜＜１８歳）が登録し、調査生成物が投与された。これらの対象は、４８週間研究を続ける選択肢を有して、薬物動態分析のために単回用量を受けた。ＳＡＥは報告されなかった。投与は、２人の対象において一時的に中断され、１人の対象では、好中球カウントが中程度に減少し、このことは関連する可能性があると考慮され、１人には軽度な上気道感染があり、これは関連しているとは考慮されなかった。治療発現ＡＥは、６人の対象のうち５人から報告された。調査作用物質と関連する可能性があると考慮される治療発現ＡＥには、関節痛（１）、好中球カウントの減少（１）、好中球減少症（１）、おおび頭痛（１）が含まれる。
【０４１５】
実施例１３
多形体の型
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥのマグネシウム塩。部分的な結晶質マグネシウム塩（Ａ型）は、メタノール中のＡＰＩ溶液と、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１１：１、ｖ／ｖ）中の塩基スラリーとを等モル比で混合することにより、生成した。濾過した上澄みをＮ２下でゆっくりと蒸発させ、続いて回転蒸発させた。固体を、エーテル中の貧溶媒沈殿により生成した。マグネシウム塩の大規模沈殿は、メタノール中のＡＰＩ溶液と、メタノール／水中の塩基懸濁液とを等モル比で混合することにより実施した。濾過した上澄みを周囲温度で高速蒸発させ、次にＮ２下で乾燥した。固体を、エーテル中の貧溶媒沈殿により生成した。
【０４１６】
マグネシウム塩の溶液プロトンＮＭＲスペクトルは、ＡＰＩの化学構造と一致している。有意なピークシフトがＡＰＩ構造における全てのプロトンについて観察され、塩形成を示唆している。約３．３ｐｐｍにおける鋭角なピークには水が指定された。溶媒ＤＭＳＯも約２．５ｐｐｍにおいて観察された。
【０４１７】
マグネシウム塩は、非吸湿性であると思われる。７５％ＲＨに８日間曝露されたときに潮解せず、ＸＲＰＤパターンは不変のままであった。塩は、比較的高い水溶性（≧４８ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【０４１８】
マグネシウム塩Ｂ型のＤＳＣサーモグラム曲線（図１７）は、２つの広範囲の吸熱を示す。およそ７９℃での主要な吸熱は、おそらく水の揮発に起因しており、約１６％のＴＧ重量損失と関連する。この重量損失は、Ａ型において観察されたものより有意に高い。およそ１５３℃での少ない吸熱の性質は不明であるが、相転移と関連し得る。２．２％のＴＧ重量損失は、この事象と関連する。
【０４１９】
ＤＶＳデータ（図１８）は、Ｂ型が吸湿性であることを示唆している。材料は、５％ＲＨで平衡して、１０．８％の重量損失を示す。吸着段階において、材料は５％〜６５％のＲＨで５．７％の重量増加を示し、平衡重量に達することなく６５％超のＲＨで追加の２１．２％の重量を示す。このことは、より高い重量増加が可能であり得ることを示す。２６．６％の重量損失が、脱離の際に観察された。得られた試料は、特有のＸＲＰＤパターンを示した（Ｄ型）。
【０４２０】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥのマグネシウム塩の非晶質型の初回多形体スクリーン結晶化実験の結果を下記の表３１に提示し、ここで、ＦＥは高速蒸発を表し、ＳＥは緩徐蒸発を表し、ＬＣは低結晶化度を表す。
【表３１】
2015500294.tif 000053
【０４２１】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ａ形の初回多形体スクリーン結晶化実験を下記の表３２に提示し、ここで、ＦＥは高速蒸発を表し、ＳＥは緩徐蒸発を表す。
【表３２】
2015500294.tif 000054
【０４２２】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ａ形の貧溶媒沈殿実験の結果を下記の表３３に提示する。
【表３３】
2015500294.tif 000055
【０４２３】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ａ形の初回多形体スクリーン結晶化実験を下記の表３４に提示し、ここで、ＳＣは徐冷を表し、ＲＴは室温を表し、ＬＣは低結晶化度を表し、ＩＳは不十分な固体を表す。
【表３４】
2015500294.tif 000056
【０４２４】
非晶質（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩の周囲温度溶液実験の結果を下記の表３５に提示し、ここで、ＬＣは低結晶化度を表す。
【表３５】
2015500294.tif 000057
【０４２５】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ａ形のスラリー実験を下記の表３６に提示し、ここで、ｄは日数を表し、ＩＳは不十分な固体を表す。
【表３６】
2015500294.tif 000058
【０４２６】
非晶質（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩の蒸気ストレス実験の結果を下記の表３７に提示し、ここで、ＬＣは低結晶化度を表し、ＩＳは不十分な固体を表す。
【表３７】
2015500294.tif 000059
【０４２７】
非晶質（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩の蒸気拡散実験の結果を下記の表３８に提示し、ここで、ＬＣは低結晶化度を表す。
【表３８】
2015500294.tif 000060
【０４２８】
（Ｓ）−３’−（ＯＨ）−ＤＡＤＦＴ−ＰＥマグネシウム塩Ａ型の溶媒粉砕実験の結果を下記の表３９に提示し、ここで、ＬＣは低結晶化度を表す。
【表３９】
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【０４２９】
Ｅ型を得るため、非晶質材料を５．８：１：２０比のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＭＴＢＥ中でスラリー化し、真空濾過または遠心分離して固体形態を得て、濡れたままのもの、およびおよそ５３℃で一晩真空乾燥した後のものの両方を、ＸＲＰＤおよびカールフィッシャーにより分析した。ＸＲＰＤおよびカールフィッシャー分析は、両方の試料をＥ型と同定した。濾過および遠心分離した試料の含水量は、それぞれ７．９９および７．００％（ｗ／ｗ）であった（表４０を参照すること）。Ｅ型は、湿潤ケーキとして単離された溶媒プロセスから直接得た。過剰溶媒を除去するための湿潤ケーキの遠心分離は、結晶形態に影響を与えない。図２２ａ、２２ｂ、および２３を参照すること。
【表４０】
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【０４３０】
上記に記載されたように、Ｄ型は、Ｂ型によるＤＶＳ実験を介して得られ、Ｂ型は、メタノールまたは水（例えば、ＭｅＯＨ／アセトン、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ、ヘプタン／ＭｅＯＨ、水（溶媒粉砕）、水（貧溶媒沈殿）、または水（周囲温度でのスラリー））を含有する溶媒混合物を使用して、結晶化実験により生成された。Ｂ型によるＤＶＳ実験は、以下である。動的蒸気吸着／脱離（ＤＶＳ）データを、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより収集した。吸着および脱離データを、窒素パージ下において１０％のＲＨ間隔により５％〜９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって収集した。試料を分析の前に乾燥しなかった。分析に使用した平衡基準は、５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、重量基準が満たされない場合は、最大平衡時間の３時間であった。データは、試料の初期水分含有量と相関しなかった。塩化ナトリウムおよびポリビニルピロリドンを較正標準液として使用した。図２４を参照すること。
【０４３１】
前記の記載から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、本発明の精神おおび範囲から逸脱することなく、本発明の多様な変更及び修正を行って多様な用途及び条件に適合させることができる。
【０４３２】
本出願に引用された、米国または外国のものに関わらず、全ての参考文献、特許、または出願は、それらの全体が本明細書に記載されているかのように、参照として本明細書に組み込まれる。任意の不一致が生じる場合、本明細書に字義的に開示されている材料が優先される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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