(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のアミノ置換されたイミダゾピリダジン化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは特許請求の範囲で定義の通りである。）、当該化合物の製造方法、当該化合物を製造する上で有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単独剤として、または他の有効成分と組み合わせて疾患、特には過剰増殖性障害および／または血管新生障害を治療もしくは予防するための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用に関するものである。    【化１】2015537017.tif 000075
2015537017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【化１】
2015537017.tif 000060
［式中、
【化２】
2015537017.tif 000061
は、下記の基：
【化３】
2015537017.tif 000062
を表し、
*は、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換され、互いに独立に
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、スピロとして結合している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は水素原子を表し；
Ｒ３は、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒは、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表す。］
【請求項２】
【化４】
2015537017.tif 000063
が、
【化５】
2015537017.tif 000064
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎが０、１、２または３の整数を表す、請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項３】
【化６】
2015537017.tif 000065
が、
【化７】
2015537017.tif 000066
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＮＨＲ′、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎが０または１の整数を表す、請求項１または２に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項４】
【化８】
2015537017.tif 000067
が、
【化９】
2015537017.tif 000068
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＮＨＲ′、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎが０または１の整数を表す、請求項１、２または３に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項５】
【化１０】
2015537017.tif 000069
が、
【化１１】
2015537017.tif 000070
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に
スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨＲ′、−ＯＨ基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が水素原子を表し；
ｎが０または１の整数を表す、請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
【請求項６】
（トランス−３−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロブチル）メタノール；
トランス−３−（｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝メチル）シクロブタノール；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
および
トランス−３−｛［３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロブタノール
からなる群から選択される請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（Ｖ）の中間体化合物：
【化１２】
2015537017.tif 000071
（Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１から６のうちのいずれか１項に従って一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基などの脱離基を表す。）を、例えば、下記一般式（Ｖ′）の化合物：
【化１３】
2015537017.tif 000072
（Ｒ１およびＲ２は、請求項１から６のうちのいずれか１項に従って一般式（Ｉ）の化合物について定義される。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
2015537017.tif 000073
（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１から６のうちのいずれか１項に従って一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を含む方法。
【請求項８】
疾患の治療もしくは予防に使用される、請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には該化合物の医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
【請求項９】
請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には該化合物の医薬として許容される塩またはそれらの混合物、ならびに医薬として許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
−請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第１の有効成分、および
−化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１１】
疾患の予防または治療のための、請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には該化合物の医薬として許容される塩またはそれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患の予防または治療のための医薬品を製造するための、請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特には該化合物の医薬として許容される塩またはそれらの混合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１経路によって媒介される疾患、さらに具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房その他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である請求項８、１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
下記一般式（Ｖ）の化合物。
【化１５】
2015537017.tif 000074
［式中、
Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１から６のうちのいずれか１項に従って一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基などの脱離基を表す。］
【請求項１５】
請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造における、請求項１４に記載の一般式（Ｖ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）のアミノ置換されたイミダゾピリダジン化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物を製造する上で有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単独薬剤としての、または他の有効成分と組み合わせての、疾患、特には過剰増殖性障害および／または血管新生障害の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ＭＫＮＫ１キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ１としても知られる）およびＭＫＮＫ２キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ２としても知られる）を阻害する化合物に関する。ヒトＭＫＮＫは、選択的スプライシングによって、２つの遺伝子（遺伝子記号：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２）によってコードされる４つのタンパク質の群を含む。ｂ型は、Ｃ末端に位置するＭＡＰキナーゼ結合ドメインを欠いている。ＭＫＮＫ１とＭＫＮＫ２の触媒ドメインは非常に類似しており、サブドメインＶＩＩに独特のＤＦＤ（Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ）モチーフを含み、他のタンパク質キナーゼでは、通常ＤＦＧ（Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）であり、これは、ＡＴＰ結合を変化させることを示唆している［Ｊａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  １３，  １５５９−１５６８，  ２００５  および  Ｊａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ２５，  ４０２０−４０３２，  ２００６］。ＭＫＮＫ１ａは、ＪＮＫ１ではなく、ＥＲＫおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼに結合して活性化される。ＭＫＮＫ２ａは、ＥＲＫに結合して、それのみによって活性化される。ＭＫＮＫ１ｂは全ての条件下で低い活性を有し、ＭＫＮＫ２ｂは、ＥＲＫまたはｐ３８ＭＡＰキナーゼから独立した定常活性を有する［Ｂｕｘａｄｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５３５９−５３７４，  Ｍａｙ  １，  ２００８］。
【０００３】
ＭＫＮＫは、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）、ヘテロ核ＲＮＡ結合タンパク質Ａ１（ｈｎＲＮＰ  Ａ１）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子（ＰＳＦ）、細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）およびＳｐｒｏｕｔｙ  ２（ｈＳＰＲＹ２）をリン酸化することが明らかになっている［Ｂｕｘａｄｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５３５９−５３７４，  Ｍａｙ  １，  ２００８］。
【０００４】
ｅＩＦ４Ｅは、ノックアウトマウス試験で示された通り、多くの癌で増幅され、専らＭＫＮＫタンパク質によってリン酸化される癌遺伝子である［Ｋｏｎｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ７：１６，  ２４６６−２４７１，  ２００８；  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２４，  ６５３９−６５４９，  ２００４］。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの翻訳を可能とする際に極めて重要な役割を有する。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの５′末端の７−メチルグアノシンキャップに結合し、ｅＩＦ４ＧおよびｅＩＦ４Ａを含むｅＩＦ４Ｆ複合体の一部として、それらをリボソームに運ぶ。全てのキャップされたｍＲＮＡが、翻訳にｅＩＦ４Ｅを必要とするが、ｍＲＮＡのプールは、翻訳についてｅＩＦ４Ｅ活性上昇に非常に依存している。これらのいわゆる「弱いｍＲＮＡ」は、その長く複雑な５′ＵＴＲ領域のために、通常は、あまり効果的に翻訳されず、これらは、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、サバイビン、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１、ＭＭＰ−９、ヘパラナーゼなどを含む悪性腫瘍の全ての局面で重要な役割を果たすタンパク質をコードする。ｅＩＦ４Ｅの発現および機能は、多種のヒト癌で増加し、疾患の進行に直接関係する［Ｋｏｎｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ７：１６，  ２４６６−２４７１，  ２００８］。
【０００５】
ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２は、ｅＩＦ４ＥをＳｅｒ２０９でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全翻訳速度は、ｅＩＦ４Ｅリン酸化に影響されないが、ｅＩＦ４Ｅリン酸化が、最終的に、より効果的な「弱いｍＲＮＡ」の翻訳を可能とするポリソーム（すなわち１個のｍＲＮＡ上の複数のリボソーム）の形成に寄与することが示唆されている［Ｂｕｘａｄｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５３５９−５３７４，  Ｍａｙ  １，  ２００８］。あるいは、ＭＫＮＫタンパク質によるｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、開始コドンの位置に付くために、４８Ｓ複合体が「弱いｍＲＮＡ」に沿って移動できるように、ｅＩＦ４Ｅが５′キャップから放れるのを容易にするのかもしれない［Ｂｌａｇｄｅｎ  ＳＰ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉｓ  ＡＥ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ８（５）：２８０−９１，  ２０１１］。従って、増大したｅＩＦ４Ｅリン酸化から、非小細胞肺癌患者における予後不良が予測される［Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １６（１）：２４０−８，  ２０１０］。マウスの胚線維芽細胞において、キナーゼ機能欠失型（ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ）ＭＫＮＫ１ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１の過剰発現が腫瘍形成を加速することから、さらなるデータが発癌におけるＭＫＮＫ１の機能的役割を示している［Ｃｈｒｅｓｔｅｎｓｅｎ  Ｃ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ  １２，  １１３３−１１４０，  ２００７］。さらに、ＭＫＮＫタンパク質のリン酸化増加と活性亢進は、乳癌におけるＨＥＲ２の過剰発現と相関する［Ｃｈｒｅｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｃ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８２，  ４２４３−４２５２，  ２００７］。キナーゼ機能欠失型ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１はまた、マウスで腫瘍を生じさせるＥμ−Ｍｙｃトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルにおいて腫瘍成長を加速させた。Ｓ２０９Ｄ変異を有するｅＩＦ４Ｅを分析したら、同等の結果が得られた。Ｓ２０９Ｄ変異は、ＭＫＮＫ１リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。対照的に、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化不可能な形態は腫瘍成長を減弱させた［Ｗｅｎｄｅｌ  ＨＧ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２１（２４）：３２３２−７，  ２００７］。ｅＩＦ４Ｅリン酸化を遮断する選択的ＭＫＮＫ阻害剤は、アポトーシスを誘発し、インビトロで癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤は、体重に影響を及ぼすことなく、実験的Ｂ１６黒色腫肺転移の増殖および皮下ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片腫瘍の成長を抑制する［Ｋｏｎｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７１（５）：１８４９−５７，  ２０１１］。要約すると、ＭＫＮＫタンパク質活性を介したｅＩＦ４Ｅリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換に必須である。ＭＫＮＫ活性の阻害は、扱いやすい癌治療手法を提供し得る。
【０００６】
ＷＯ２００７／０２５５４０Ａ２（Ｂａｙｅｒ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）は、キナーゼ阻害剤、特にＰＫＣ（タンパク質キナーゼＣ）阻害剤、特にＰＫＣθ阻害剤としての、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【０００７】
ＷＯ２００７／０２５０９０Ａ２（Ｋａｌｙｐｓｉｓ，  Ｉｎｃ．）は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）／細胞外シグナル制御タンパク質キナーゼ（Ｅｒｋ）キナーゼ（「ＭＥＫ」と略す）の阻害剤として有用なヘテロ環化合物に関する。特に、ＷＯ２００７／０２５０９０Ａ２は、とりわけイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【０００８】
ＷＯ２００７／０１３６７３Ａ１（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）は、リンパ球タンパク質チロシンキナーゼ（「ＬＣＫ」と略す）の阻害剤としての縮合ヘテロ環に関する。特に、ＷＯ２００７／０１３６７３Ａ１は、とりわけイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【０００９】
ＷＯ２００７／１４７６４６Ａ１（Ｂａｙｅｒ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）は、キナーゼ阻害剤、特にＰＫＣ（タンパク質キナーゼＣ）阻害剤、特にＰＫＣθ阻害剤としての、オキソ置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【００１０】
ＷＯ２００８／０２５８２２Ａ１（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  （ＵＫ）  Ｌｔｄ．）は、キナーゼ阻害剤としてのジアゾロジアジン誘導体に関する。特に、ＷＯ２００８／０２５８２２  Ａ１は、キナーゼ阻害剤としての、特に誘導性Ｔ細胞キナーゼ（「Ｉｔｋ」と略す）阻害剤としての、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【００１１】
ＷＯ２００８／０３０５７９Ａ２（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ  ＭＡ  Ｉｎｃ．）は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」と略す）のモジュレーターに関する。特に、ＷＯ２００８／０３０５７９  Ａ２は、とりわけイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【００１２】
ＷＯ２００８／０５８１２６Ａ２（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ，  Ｉｎｃ．）は、とりわけ、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にＰＩＭキナーゼ阻害剤としての、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。
【００１３】
ＷＯ２００９／０６０１９７Ａ１（Ｃｅｎｔｒｏ  Ｎａｃｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ  （ＣＮＩＯ））は、タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＰＩＭファミリーキナーゼ阻害剤としての、イミダゾピリダジンに関する。
【００１４】
ＵＳ４，４０８，０４７（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，）は、とりわけ、β−アドレナリン遮断活性を有する３−アミノ−２−ＯＲ−プロポキシ置換基を有する、イミダゾピリダジンに関する。
【００１５】
ＷＯ０３／０１８０２０Ａ１（Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）は、とりわけ、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンである化合物を含む、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
【００１６】
ＷＯ２００８／０５２７３４Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）は、抗炎症剤としてのヘテロ環化合物に関する。特に、該化合物は、とりわけ、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンである。該化合物は、ＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体が介在する疾患を処置するのに有用であり、また、ＰＩ３Ｋ受容体、ＪＡＫ−２受容体およびＴＲＫ受容体が介在する疾患を処置するのに有用である。
【００１７】
ＷＯ２００８／０７２６８２Ａ１（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、ＴＮＦ−α産生を阻害する作用を有し、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の病理学的モデルで効果を示すイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。
【００１８】
ＷＯ２００８／０７９８８０Ａ１（Ａｌｃｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｌｔｄ．）は、緑内障および高眼圧症を処置するためのＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としての６−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類縁体に関する。
【００１９】
ＷＯ２００９／０９１３７４Ａ２（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．）は、縮合ヘテロ環誘導体に関する。選択された化合物は、疾患、例えば肝細胞増殖因子（「ＨＧＦ」）疾患の予防および処置に有効である。
【００２０】
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ７６０４−７６１４には、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｐｒｏｖｉｒａｌ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖｉｒｕｓ  （ＰＩＭ−１）  Ｋｉｎａｓｅ」という表題の論文があり、とりわけ、それに記載された研究で用いられる阻害剤の構造としてイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンが開示されている。
【００２１】
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  ６６１８−６６２８には、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｋｉｎａｓｅ  １  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ−Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」という表題の論文があり、とりわけ、表１に、ＭＫＮＫ−１阻害剤と確認された化合物として、いくつかの特定のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンが開示されている。
【００２２】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｍａｒｃｈ  １，  ２０１１，  ７１，  １８４９−１８５７には、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｌｏｃｋｓ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ４Ｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｌｕｎｇ  ｍｅｓｔａｓｔａｓｅｓ」という表題の論文があり、とりわけ、既知の抗菌剤であるセルコスポラミドが、ＭＫＮＫ１の阻害剤であることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０２５５４０Ａ２
【特許文献２】ＷＯ２００７／０２５０９０Ａ２
【特許文献３】ＷＯ２００７／０１３６７３Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００７／１４７６４６Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２００８／０２５８２２Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２００８／０３０５７９Ａ２
【特許文献７】ＷＯ２００８／０５８１２６Ａ２
【特許文献８】ＷＯ２００９／０６０１９７Ａ１
【特許文献９】ＵＳ４，４０８，０４７
【特許文献１０】ＷＯ０３／０１８０２０Ａ１
【特許文献１１】ＷＯ２００８／０５２７３４Ａ１
【特許文献１２】ＷＯ２００８／０７２６８２Ａ１
【特許文献１３】ＷＯ２００８／０７９８８０Ａ１
【特許文献１４】ＷＯ２００９／０９１３７４Ａ２
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｊａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  １３，  １５５９−１５６８，  ２００５  および  Ｊａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ２５，  ４０２０−４０３２，  ２００６
【非特許文献２】Ｂｕｘａｄｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５３５９−５３７４，  Ｍａｙ  １，  ２００８
【非特許文献３】Ｂｕｘａｄｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５３５９−５３７４，  Ｍａｙ  １，  ２００８
【非特許文献４】Ｋｏｎｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ７：１６，  ２４６６−２４７１，  ２００８；  Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２４，  ６５３９−６５４９，  ２００４
【非特許文献５】Ｋｏｎｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ７：１６，  ２４６６−２４７１，  ２００８
【非特許文献６】Ｂｕｘａｄｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５３５９−５３７４，  Ｍａｙ  １，  ２００８
【非特許文献７】Ｂｌａｇｄｅｎ  ＳＰ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉｓ  ＡＥ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ８（５）：２８０−９１，  ２０１１
【非特許文献８】Ｙｏｓｈｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １６（１）：２４０−８，  ２０１０
【非特許文献９】Ｃｈｒｅｓｔｅｎｓｅｎ  Ｃ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ  １２，  １１３３−１１４０，  ２００７
【非特許文献１０】Ｃｈｒｅｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｃ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８２，  ４２４３−４２５２，  ２００７
【非特許文献１１】Ｗｅｎｄｅｌ  ＨＧ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２１（２４）：３２３２−７，  ２００７
【非特許文献１２】Ｋｏｎｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７１（５）：１８４９−５７，  ２０１１
【非特許文献１３】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ７６０４−７６１４,  ″Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｐｒｏｖｉｒａｌ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖｉｒｕｓ  （ＰＩＭ−１）  Ｋｉｎａｓｅ″
【非特許文献１４】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１０，  ５３，  ６６１８−６６２８,  ″Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  Ｋｉｎａｓｅ  １  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ−Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｖｉｒｔｕａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ″
【非特許文献１５】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｍａｒｃｈ  １，  ２０１１，  ７１，  １８４９−１８５７,  ″Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｌｏｃｋｓ  ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ４Ｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｌｕｎｇ  ｍｅｓｔａｓｔａｓｅｓ″
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
しかしながら、上記最新技術では、本明細書に定義した本発明の一般式（Ｉ）の特定のアミノ置換されたイミダゾピリダジン化合物、すなわち、本明細書で記載および定義される、３位に、下記の基：
【化１】
2015537017.tif 000003
【００２６】
の基を有し、６位に、下記構造の基：
【化２】
2015537017.tif 000004
【００２７】
（式中、
−＊は、当該基の分子の残りの部分への結合箇所を示し、
−Ｒ１は、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−基を表し、
−Ｒ２は、水素原子もしくは本明細書で定義の置換基を表す。）を有するイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル部分、またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物（以下、「本発明の化合物」と称する）、そしてそれらの薬理活性については記載されていない。
【００２８】
前記の本発明の化合物が驚くべきおよび有利な特性を有することが見出され、それが本発明の基礎を構成するものである。
【００２９】
特に、当該本発明の化合物は、驚くべきことに、ＭＫＮＫ−１キナーゼを有効に阻害することが分かった。従って、本発明の化合物は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１キナーゼによって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の治療または予防に用いられ得る。
【００３０】
上記の最新技術では、本明細書で定義の本発明の一般式（Ｉ）の特定のアミノ置換されたイミダゾピリダジン化合物がＭＫＮＫ−１キナーゼの阻害薬として非常に活性である可能性があることは示唆されていない。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含するものである。
【化３】
2015537017.tif 000005
【００３２】
式中、
【化４】
2015537017.tif 000006
【００３３】
は、
【化５】
2015537017.tif 000007
【００３４】
から選択される基を表し、
*は、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換され、互いに独立に
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、スピロとして結合している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２は水素原子を表し；
Ｒ３は、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒは、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎは０、１、２または３の整数を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書に記載する用語は、好ましくは、次の意味を有する。
【００３６】
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００３７】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチル基またはその異性体である。特に、当該基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より具体的には、１個、２個または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソプロピル基である。
【００３８】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、好ましくは、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語が上で定義のものであり、かつ、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子によって、すなわち互いに独立しているハロゲン原子によって、置き換えられている直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３９】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、好ましくは、式：−Ｏ−アルキル（ここで、「アルキル」という用語は上で定義のものである。）の直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体である。特に、前記「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、１、２もしくは３個の炭素原子を含むことができる（「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」）。
【００４０】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義の直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００４１】
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、好ましくは、１個以上の水素原子が、上で定義の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義の直鎖または分枝鎖の飽和一価アルキル基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基であり、ここで、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、上で定義のものであるか、またはその異性体である。
【００４２】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義の直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００４３】
「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」という用語は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、特に２個または３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ３−アルケニル」）、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、当該アルケニル基が１個より多い二重結合を含む場合、当該二重結合は互いに孤立していても共役していてもよいと理解される。当該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エンイル、（Ｚ）−ブタ−２−エンイル、（Ｅ）−ブタ−１−エンイル、（Ｚ）−ブタ−１−エンイル、ペンタ−４−エンイル、（Ｅ）−ペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−ペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−ペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−ペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−ペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−ペンタ−１−エンイル、ヘキサ−５−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エンイル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エンイル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エンイル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エンイル、１−メチルプロパ−２−エンイル、２−メチルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エンイル、３−メチルブタ−３−エンイル、２−メチルブタ−３−エンイル、１−メチルブタ−３−エンイル、３−メチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エンイル、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エンイル、（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エンイル、１，１−ジメチルプロパ−２−エンイル、１−エチルプロパ−１−エンイル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エンイル、３−メチルペンタ−４−エンイル、２−メチルペンタ−４−エンイル、１−メチルペンタ−４−エンイル、４−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エンイル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エンイル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エンイル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エンイル、３−エチルブタ−３−エンイル、２−エチルブタ−３−エンイル、１−エチルブタ−３−エンイル、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エンイル、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エンイル、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エンイル、２−エチルブタ−１−エンイル、（Ｅ）−１−エチルブタ−１−エンイル、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エンイル、２−プロピルプロパ−２−エンイル、１−プロピルプロパ−２−エンイル、２−イソプロピルプロパ−２−エンイル、１−イソプロピルプロパ−２−エンイル、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エンイル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エンイル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エンイル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、当該基はビニルまたはアリルである。
【００４４】
「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」という用語は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む、特に２個または３個の炭素原子を含む（「Ｃ２−Ｃ３−アルキニル」）、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−インイル、プロパ−２−インイル、ブタ−１−インイル、ブタ−２−インイル、ブタ−３−インイル、ペンタ−１−インイル、ペンタ−２−インイル、ペンタ−３−インイル、ペンタ−４−インイル、ヘキサ−１−インイル、ヘキサ−２−インイル、ヘキサ−３−インイル、ヘキサ−４−インイル、ヘキサ−５−インイル、１−メチルプロパ−２−インイル、２−メチルブタ−３−インイル、１−メチルブタ−３−インイル、１−メチルブタ−２−インイル、３−メチルブタ−１−インイル、１−エチルプロパ−２−インイル、３−メチルペンタ−４−インイル、２−メチルペンタ−４−インイル、１−メチルペンタ−４−インイル、２−メチルペンタ−３−インイル、１−メチルペンタ−３−インイル、４−メチルペンタ−２−インイル、１−メチルペンタ−２−インイル、４−メチルペンタ−１−インイル、３−メチルペンタ−１−インイル、２−エチルブタ−３−インイル、１−エチルブタ−３−インイル、１−エチルブタ−２−インイル、１−プロピルプロパ−２−インイル、１−イソプロピルプロパ−２−インイル、２，２−ジメチルブタ−３−インイル、１，１−ジメチルブタ−３−インイル、１，１−ジメチルブタ−２−インイルまたは３，３−ジメチルブタ−１−インイル基である。特に、当該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−インイルまたはプロパ−２−インイルである。
【００４５】
「Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル」という用語は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む（「Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル」）、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルであるか、あるいは、二環式炭化水素環、例えばパーヒドロペンタレニレンまたはデカリン環である。特に、当該環は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）。
【００４６】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ」という用語は、好ましくは式−Ｏ−シクロアルキルの３、４、５もしくは６個の炭素原子を含む飽和の１価炭化水素環（「シクロアルキル」という用語は上記で定義されている。）を意味するものと理解されるべきであり、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。
【００４７】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子のうちの一つが上記で定義のＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基によって置き換わっている上記で定義の飽和の１価アルコキシ基を意味するものと理解すべきであり、例えばシクロプロピルアルコキシ、シクロブチルアルコキシ、シクロペンチルアルコキシ、シクロヘキシルアルコキシ基（「アルコキシ」という用語は上記で定義されている。）またはそれの異性体である。
【００４８】
「Ｃ４−Ｃ１０−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含み、かつ、当該シクロアルケニル環のサイズが許せば、共役しているかまたは共役していない１個、２個、３個または４個の二重結合を含む、一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ４−Ｃ１０−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであるか、あるいは、二環式炭化水素、例えば
【化６】
2015537017.tif 000008
【００４９】
である。
【００５０】
「３から１０員複素環アルキル」という用語は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子を含み、かつ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表す。）から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該複素環アルキル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残りに結合することができる。
【００５１】
特に、当該３から１０員複素環アルキルは、２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基（「３から６員複素環アルキル」）を含んでよく、より具体的には、当該複素環アルキルは、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含んでよい（「５から６員複素環アルキル」）。
【００５２】
特に、限定されるものではないが、当該複素環アルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または、５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または、６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル、または、７員環、例えばジアゼパニル環などであり得る。適宜に、当該複素環アルキルは、ベンゾ縮合していてよい。
【００５３】
当該複素環は、二環式であってよく、例えば、限定されるものではないが、５，５−員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル環または５，６−員二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル環である。
【００５４】
上で記載した通り、当該窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってよく、すなわち、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば、限定されるものではないが、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または、４Ｈ−［１，４］チアジニル環などであるか、あるいは、ベンゾ縮合していてよく、例えば、限定されるものではないが、ジヒドロイソキノリニル環などである。
【００５５】
「４から１０員複素環アルケニル」という用語は、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子、および、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（ここで、Ｒａは、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表す。）から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、不飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該複素環アルケニル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残りに結合することができる。当該複素環アルケニルの例は、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−［１，４］チアジニル基であってよいか、あるいは、ベンゾ縮合していてよい。
【００５６】
「アリール」という用語は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する、一価の芳香族または部分的芳香族単環式または二環式または三環式炭化水素環（「Ｃ６−Ｃ１４−アリール」基）、特に６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６−アリール」基）、例えばフェニル基またはビフェニル基、または９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９−アリール」基）、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０−アリール」基）、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ１３−アリール」基）、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４−アリール」基）、例えばアントラニル基を意味すると理解されるべきである。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子を有し（「５から１４員ヘテロアリール」基）、特に５個または６個または９個または１０個の原子を有し、かつ、少なくとも１個の同一であっても異なっていてもよいヘテロ原子を含む、一価の単環式、二環式または三環式芳香環系を意味すると理解され、当該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらに、それぞれの場合でベンゾ縮合していてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。
【００５８】
概して、別段の断りのない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体の形態、例えばその位置異性体を含む。従って、いくつかの非限定的な例において、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イルエン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イルエン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イルエンを含み；または、チエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−２−イル、チエン−２−イルエン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イルエンを含む。
【００５９】
「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、本明細書を通して、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義の内容において用いられるとき、１から６個の限定数の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６であり；詳細にはＣ１−Ｃ４であり；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合には、さらに詳細にはＣ１−Ｃ２であると理解されるべきである。
【００６０】
同様に、本明細書で用いられるとき、「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、本明細書を通して、例えば「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」の定義の内容において用いられるとき、２から６個の限定数の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語「Ｃ２−Ｃ６」は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ２−Ｃ３であると理解されるべきである。
【００６１】
さらに、本明細書で用いられるとき、「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、本明細書を通して、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の内容において用いられるとき、３から６個の限定数の炭素原子、すなわち３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、それに含まれるあらゆる下位範囲、例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６を含むと解釈されるべきであり；特にＣ３−Ｃ６であると理解されるべきである。
【００６２】
「置換」という用語は、指定した原子が存在する状況下でその通常の原子価を越えない場合に、かつ置換が安定な化合物をもたらす場合に、指定した原子上の１個以上の水素が、示した基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変要素の組み合わせは、当該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６３】
「置換されていても良い」という用語は、特定の基または部分による任意の置換を意味する。
【００６４】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。
【００６５】
本明細書で用いられるとき、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１回以上」という用語は、「１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より具体的には１回、２回または３回、さらに具体的には１回または２回」を意味すると理解される。
【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常にまたは主に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義する。本発明の化合物に組み込める同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。ある本発明の化合物の同位体型、例えば１個以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウムおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、特に、その製造しやすさおよび検出可能性のために好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要用量の低減を提供することができ、従って、場合により好ましい。本発明の化合物の同位体型は、一般的に当業者に既知の慣用の方法によって、例えば例示的な方法によって、または、好適な試薬の適切な同位体型を使用して下の実施例に記載した製造によって製造できる。
【００６７】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形を本明細書で用いるとき、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとされる。
【００６８】
「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度での単離や、有効な治療剤への製剤化にも存続できるだけ十分に堅牢な化合物を意味する。
【００６９】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、１個以上の不斉中心を含んでよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置で存在しても（Ｓ）配置で存在してもよく、１個の不斉中心の場合にはラセミ混合物を得て、複数個の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物を得る。場合により、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限によっても不斉が存在し得る。
【００７０】
本発明の化合物は、不斉な硫黄原子を含んでもよく、例えば、
【化７】
2015537017.tif 000009
【００７１】
（式中、＊は、分子の残りの部分に結合できる原子を示す。）の構造の不斉なスルホキシドまたはスルホキシイミン基などである。
【００７２】
環上の置換基はまた、シス型で存在してもトランス型で存在してもよい。全てのこのような立体配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００７３】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離した純粋なまたは一部精製した異性体および立体異性体、または、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当分野で既知の標準的な方法によって行うことができる。
【００７４】
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基を使用したジアステレオマー塩の形成または共有結合ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマー混合物を、物理的および／または化学的相違に基づいて、当分野で公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶によって、個々のジアステレオマーに分離できる。光学活性な塩基または酸を、次いで、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離するための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするよう最適に選択された慣用の誘導体化を行うまたは行わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なきラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌによって製造され、例えば、とりわけＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪであり、全て通常通り選択できる。誘導体化を行うまたは行わない酵素の分離もまた有用である。光学活性な本発明の化合物は、同様に、光学活性な出発物質を使用するキラル合成によって得ることができる。
【００７５】
各種の異性体を互いに限定するために、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１  ３０，  １９７６）を参照する。
【００７６】
本発明は、単一の立体異性体としてまたはあらゆる比率の該立体異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体、例えばＲ−またはＳ−異性体、または、Ｅ−またはＺ−異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの、あらゆる適当な当分野の方法によって達成され得る。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の化合物はいずれも、例えば１Ｈ−互変異体または２Ｈ−互変異体として、または、さらにあらゆる量の２個の互変異体の混合物として存在でき、あるいは、トリアゾール部分は、例えば１Ｈ−互変異体、２Ｈ−互変異体または４Ｈ−互変異体、すなわち
【化８】
2015537017.tif 000010
【００７８】
として、またはあらゆる量の当該１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−互変異体の混合物として存在できる。
【００７９】
本発明は、単一の互変異体またはあらゆる比率の該互変異体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を含む。
【００８０】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義されるＮ−オキサイドとして存在できる。本発明は、全てのこのような可能なＮ−オキサイドを含む。
【００８１】
本発明はまた、本明細書に開示した化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、イン・ビボで加水分解可能なエステルおよび共沈殿物に関する。
【００８２】
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールなどを化合物の結晶格子の構成要素として含む、水和物または溶媒和物として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ、ヘミ（セミ）、１、セスキ、２、３、４、５などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００８３】
さらに、本発明の化合物は、遊離形で、例えば遊離塩基または遊離酸として、または双性イオンとして存在できるか、あるいは、塩の形態で存在できる。当該塩は、有機付加塩または無機付加塩のいずれの塩であってもよく、特に、薬学で一般に用いられるいずれかの医薬として許容される有機または無機付加塩である。。
【００８４】
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機または有機酸付加塩をいう。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ″，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００８５】
本発明の化合物の適当な医薬として許容される塩は、例えば十分に塩基性である、例えば鎖内または環内に窒素原子を持つ本発明の化合物の酸付加塩であり得る。例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸との酸付加塩、または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩であり得る。
【００８６】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、ハロゲン化長鎖、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤で四級化され得る。
【００８７】
当業者には、さらに、特許請求される化合物の酸付加塩が、多くの既知の方法のいずれかを介して、本化合物を適当な無機または有機酸と反応させることによって製造され得ることは明らかである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、多様な既知の方法を介して、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造される。
【００８８】
本発明は、単一の塩としてまたはあらゆる比率の塩のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシについての適当な医薬として許容されるエステルは、例えばアルキル、シクロアルキルおよび置換されていても良いフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成してもよい。
【００９０】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについてイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのこのようなエステルを包含する。
【００９１】
さらに、本発明は、単一の多形としてまたはあらゆる比率の複数の多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を含む。
【００９２】
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
【化９】
2015537017.tif 000011
【００９３】
が、
【化１０】
2015537017.tif 000012
【００９４】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎが０、１、２または３の整数を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００９５】
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
【化１１】
2015537017.tif 000013
【００９６】
が、
【化１２】
2015537017.tif 000014
【００９７】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＮＨＲ′、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎが０または１の整数を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
【００９８】
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、
【化１３】
2015537017.tif 000015
【００９９】
が、
【化１４】
2015537017.tif 000016
【０１００】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＮＨＲ′、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表し；
Ｒ′およびＲ″が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表し；
ｎが０または１の整数を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
【０１０１】
第１の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、
【化１５】
2015537017.tif 000017
【０１０２】
が、
【化１６】
2015537017.tif 000018
【０１０３】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示し；
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に
スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ２が水素原子を表し；
Ｒ３が、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨＲ′、−ＯＨ基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が水素原子を表し；
ｎが０または１の整数を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
【０１０４】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
【化１７】
2015537017.tif 000019
【０１０５】
が、
【化１８】
2015537017.tif 000020
【０１０６】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０７】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０８】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−基から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１０９】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ２が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１０】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１１】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１２】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１３】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、３から１０員の複素環アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ′）Ｒ″、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ′、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ′）Ｒ″基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１４】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ′およびＲ″が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１５】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  ｎが０、１、２または３の整数を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１６】
Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表す。
【０１１７】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨＲ′−基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１８】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ−基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１１９】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  ｎが０または１の整数を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２０】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２１】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、  Ｒ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に、
ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−；互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いヘテロアリール−；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ′、−Ｎ（Ｒ′）Ｒ″、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２２】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
【化１９】
2015537017.tif 000021
【０１２３】
が、
【化２０】
2015537017.tif 000022
【０１２４】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２５】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
【化２１】
2015537017.tif 000023
【０１２６】
が、
【化２２】
2015537017.tif 000024
【０１２７】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１２８】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
【化２３】
2015537017.tif 000025
【０１２９】
が、
【化２４】
2015537017.tif 000026
【０１３０】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３１】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
【化２５】
2015537017.tif 000027
【０１３２】
が、
【化２６】
2015537017.tif 000028
【０１３３】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３４】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
【化２７】
2015537017.tif 000029
【０１３５】
が、
【化２８】
2015537017.tif 000030
【０１３６】
から選択される基を表し、
＊が、前記基の分子の残りの部分との結合箇所を示す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３７】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に、
スピロとして連結している３から６員の複素環アルキル、互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３８】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それは１回以上ヒドロキシ基で置換されており、互いに独立に、
互いに独立にＲ置換基で１回もしくは２回置換されていても良いアリール−；互いに独立にＲ置換基で１回以上置換されていても良いアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ−から選択される１以上の置換基で置換されていても良い、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１３９】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基を表し、それ１回以上ヒドロキシ基で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４０】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ＯＨ−、−ＮＨＲ′−基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４１】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ−基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４２】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４３】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、
ＯＨ−基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４４】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、
−ＮＨＲ′−基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４５】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−基から選択される置換基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４６】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
Ｒ４が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４７】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
ｎが０の整数を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４８】
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、
ｎが１の整数を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【０１４９】
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
【０１５０】
本発明は、上記一般式（Ｉ）の本発明の化合物のあらゆる実施形態または態様におけるあらゆる下位組み合わせに関すると理解されるべきである。
【０１５１】
詳細には、本発明は、本明細書の下記の実験セクションに開示した一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１５２】
別の態様によれば、本発明は、本明細書の実験セクションに記載した工程を含む、本発明の化合物を製造する方法を包含する。
【０１５３】
さらなる実施形態によれば、本発明は、特に、本明細書に記載した方法において、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造に有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、下記一般式（Ｖ）の化合物を包含する。
【化２９】
2015537017.tif 000031
【０１５４】
式中、
Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、または、パーフルオロアルキルスルホネート基、例えば、トリフルオロメチルスルホネート基またはノナフルオロブチルスルホネート基を表す。
【０１５５】
また、他の態様によれば、本発明は、上で定義した一般式（Ｉ）の化合物の製造における一般式（Ｖ）の中間体化合物の使用を包含する。
【化３０】
2015537017.tif 000032
【０１５６】
式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基を表す。
【０１５７】
実験セクション
下記の表は、この段落と実施例で用いられる略号を記載している。
【表１】
2015537017.tif 000033
【０１５８】
下記に記載の図式１および手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る一般合成経路を説明するものであり、本発明を限定するものではない。図式１に例示の変換の順序は、各種の形で変更可能であることは当業者には明らかである。従って、図式１および図式２に例示の変換の順序は、本発明を限定するものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＡのいずれかの相互変換は、例示の変換の前および／または後に行うことが可能である。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者には公知の他の反応などであることができる。
【０１５９】
これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切名な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。具体的な例を、この後の段落で記載している。さらに、２以上の連続する段階を、当該段階間で後処理を行うことなく行う、例えば当業者には公知である「ワンポット」反応を行うことが可能である。
【０１６０】
図式１：
【化３１】
2015537017.tif 000034
【０１６１】
化合物の製造は、下記のように行うことができる。
【０１６２】
Ａ１）３−アミノ−６−ハロピラジンを、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＩＩに変換する。
【０１６３】
Ａ２）段階Ａ１からの生成物を、３−ハロ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＩＩＩに変換する。
【０１６４】
Ａ３）段階Ａ２からの生成物を、化合物ＮＨＲ１Ｒ２との反応によって、一般式ＶＩによる化合物に変換する。
【０１６５】
Ａ４）段階Ａ３からの生成物を、一般式Ｉによる化合物に変換する。
【０１６６】
または
Ｂ１）３−アミノ−６−ハロピラジンを、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＩＩに変換する。
【０１６７】
Ｂ２）段階Ｂ１からの生成物を、３−ハロ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＩＩＩに変換する。
【０１６８】
Ｂ３）段階Ｂ２からの生成物を、一般式Ｖによる化合物に変換する。
【０１６９】
Ｂ４）段階Ｂ３からの生成物を、一般式Ｉによる化合物に変換する。
【０１７０】
または
Ｃ１）３−アミノ−６−ハロピラジンを、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＩＩに変換する。
【０１７１】
Ｃ２）段階Ｃ１からの生成物を、化合物ＮＨＲ１Ｒ２との反応によって、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンＩＶに変換する。
【０１７２】
Ｃ３）段階Ｃ２からの生成物を、一般式ＶＩによる化合物に変換する。
【０１７３】
Ｃ４）段階Ｃ３からの生成物を、一般式Ｉによる化合物に変換する。
【０１７４】
前記反応は、下記のように行うことができる。
【０１７５】
Ａ１）３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る。
【０１７６】
Ａ２）段階Ａ１からの生成物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させて、３−ブロモ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る。
【０１７７】
Ａ３）段階Ａ２からの生成物を、ブッフバルト−ハートウィッグ交差カップリング反応での化合物ＮＨＲ１Ｒ２との反応によって、（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンに変換する。
【０１７８】
Ａ４）段階Ａ３からの生成物を、例えば基Ａ_［Ｒ３］ｎによって置換されたボロン酸もしくはスタンナンと反応させて、一般式Ｉによる化合物を得る。
【０１７９】
または、
Ｂ１）３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る。
【０１８０】
Ｂ２）段階Ｂ１からの生成物をＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させて、３−ブロモ−６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る。
【０１８１】
Ｂ３）段階Ｂ２からの生成物を、例えば基Ａ−［Ｒ３］ｎによって置換されているボロン酸と反応させて、化合物Ｖを得る。
【０１８２】
Ｂ４）段階Ｂ３からの生成物を、ブッフバルト−ハートウィッグ交差カップリング反応で化合物ＮＨＲ１Ｒ２と反応させることで、一般式Ｉによる化合物に変換する。
【０１８３】
または
Ｃ１）３−アミノ−６−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて、６−ハロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得る。
【０１８４】
Ｃ２）段階Ｃ１からの生成物を、交差カップリング反応で化合物ＮＨＲ１Ｒ２と反応させることで、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンに変換する。
【０１８５】
Ｃ３）段階Ｃ２からの生成物をＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させて、（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（Ｒ１）−（Ｒ２）−アミンを得る。
【０１８６】
Ｃ４）段階Ｃ３からの生成物を、例えば基Ａ−［Ｒ３］ｎによって置換されたボロン酸またはスタンナンと反応させて、一般式Ｉによる化合物を得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、特に好ましくは、合成経路Ｂ１からＢ４によって製造する。
【０１８８】
側鎖基を保護するため、前記合成経路で、保護基の使用を行うこともできる。そのような保護基記述は、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９から、当業者には知られている。
【０１８９】
段階Ａ１、Ｂ１およびＣ１は、例えば溶媒としてのｎ−ブタノール中、６０から１３０℃、特には１００から１３０℃で、１時間から１０日間、特には３から６日間の期間にわたり、例えば、クロロアセトアルデヒドとともに加熱することで行うことができる。
【０１９０】
アミノ化（それぞれ、段階Ａ３、Ｂ４およびＣ２）は、例えば適切なアミンとともに９０から１８０℃、特には９０℃で、１時間から７２時間、特には１時間から１６時間の期間にわたり加熱することで行うことができる。その加熱は、従来の加熱によって、または好適な装置によるマイクロ波照射によって行うことができる。例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの補助塩基の使用は常に必要とは限らない。例えば、アセトニトリル、エタノール、ｎ−ブタノールまたはＮＭＰなどの溶媒の使用は常に必要とは限らない。アミノ化には、例えばいわゆるブッフバルト−ハートウィッグ交差カップリング反応を用いることが可能である。ブッフバルト−ハートウィッグ交差カップリング反応は、例えば参考文献Ｄ．Ｚｉｍ、Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ５：２４１３−２４１５  （２００３）またはＳ．  Ｕｒｇａｏｎｋａｒ，  Ｍ．  Ｎａｇａｒａｊａｎ，  Ｊ．Ｇ．  Ｖｅｒｋａｄｅ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６８：４５２−４５９（２００３）のうちの一つに従って行うことができる。
【０１９１】
３−ブロモ中間体を得るための反応（段階Ａ２、Ｂ２およびＣ３）は、前駆体化合物をクロロホルムに入れ、−５から３０℃、特には０から１０℃でＮ−ブロモコハク酸イミドを加え、次に０から３０℃、特には１５から２５℃で１時間から２日間、特には５から１５時間反応させることで行うことができる。しかしながら、本発明の３−ハロ中間体を製造するための別途合成経路も、有機合成の当業者には知られている。
【０１９２】
段階Ａ４、Ｂ３およびＣ４は、例えば、前駆体化合物をジメトキシエタンに入れ、パラジウム（０）源、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、配位子、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンおよび塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下にボロン酸を加え、還流下に５から４０時間、特には１０から２０時間にわたって加熱することで行うことができる。
【０１９３】
原料化合物の製造が記載されていない場合、それらは公知であるか、公知の化合物または本明細書に記載の方法と同様にして製造することができる。
【０１９４】
異性体混合物は、異性体が互いに平衡状態でない限り、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成などの従来の方法によって分別して、例えばエナンチオマー、ジアステレオマーまたはＥ／Ｚ異性体などの異性体とすることができる。
【０１９５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成
Ａ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが一般式（Ｉ）について記載の意味を有する一般式Ｉの化合物は、図式１に描いた手順に従って合成することができる。図式１には、各種合成段階でＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎにおいて各種変形形態を可能とすることができる主要経路を例示している。しかしながら、有機合成の当業者の共通の一般知識に従って、他の経路を用いて標的化合物を合成することも可能である。
【０１９６】
１実施形態によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（Ｖ）の中間体化合物：
【化３２】
2015537017.tif 000035
【０１９７】
（Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基、ノナフルオロブチルスルホネート基などの脱離基を表す。）を、例えば、下記一般式（Ｖ′）の化合物：
【化３３】
2015537017.tif 000036
【０１９８】
（Ｒ１およびＲ２は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化３４】
2015537017.tif 000037
【０１９９】
（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記で定義の通りである。）を得る段階を含む方法に関するものでもある。
【０２００】
全般
化学名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１を用いて作成した。
【０２０１】
凍結乾燥は、Ｃｈｉｒｓｔ  Ｇａｍｍａ  １−２０凍結乾燥器で行った。
【０２０２】
ＮＭＰの留去は、Ｚｉｒｂｕｓ  ＺＴ−６遠心真空乾燥機で行った。
【０２０３】
ＨＰＬＣ法：
方法１：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＭＳ  ＺＱ４０００；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、勾配：０から１．６分：１から９９％Ｂ、１．６から２．０分：９９％Ｂ；流量：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０から４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
【０２０４】
方法２：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル、勾配：０から１．６分：１から９９％Ｂ、１．６から２．０分：９９％Ｂ；流量：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０から４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
【０２０５】
方法３：
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；装置ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｌｖ  Ｍｅｒｃｋ）；勾配：０．０分９９％Ａから１．６分１％Ａ−１．８分１％Ａ−１．８１分９９％Ａ−２．０分９９％Ａ；温度：６０℃；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ検出ＰＤＡ２１０から４００ｎｍ。
【０２０６】
方法４：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル、濃度勾配：０から１．６分：１から９９％Ｂ、１．６から２．０分：９９％Ｂ；流量：０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０から４００ｎｍ；ＥＬＳＤ。
【０２０７】
中間体
中間体１
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化３５】
2015537017.tif 000038
【０２０８】
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンは、ＤＥ１０２００６０２９４４７に記載の方法に従って合成した。
【０２０９】
中間体２
３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化３６】
2015537017.tif 000039
【０２１０】
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１３．９ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５０８ｍＬに懸濁させた。２−ベンゾフラニルボロン酸１０．１ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム−（０）２．７６ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１９．０ｇ（１７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して１００℃として２４時間経過させた。
【０２１１】
飽和塩化アンモニウム水溶液４００ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒留去後、得られた固体材料をジクロロメタンおよびメタノール（８：２）の混合物４０ｍＬで消化させ、濾過し、真空乾燥して、標題化合物５．４２ｇ（４４％）を固体取得物として得た。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．２３−７．４０（２Ｈ）、７．５１（１Ｈ）、７．５９−７．６７（２Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、８．３３−８．４０（２Ｈ）。
【０２１３】
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体３
６−クロロ−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化３７】
2015537017.tif 000040
【０２１５】
中間体１３１４ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）から出発して中間体２と同様にして、６−クロロ−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを製造して、固体取得物６２％を得た。
【０２１６】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例１
（トランス−３−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロブチル）メタノール
【化３８】
2015537017.tif 000041
【０２１８】
ブタン−１−オール４．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、（トランス−３−アミノシクロブチル）メタノール１８３．７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を１５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、６ｍｇ（３％）を得た。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．０３−２．１２（２Ｈ）、２．２８−２．３７（２Ｈ）、２．３８−２．４６（１Ｈ）、３．５５−３．６１（２Ｈ）、４．３２−４．４３（１Ｈ）、４．６３−４．６９（１Ｈ）、６．７３−６．７９（１Ｈ）、７．２４−７．３７（２Ｈ）、７．５２−７．５７（１Ｈ）、７．５８−７．６４（２Ｈ）、７．６７−７．７２（１Ｈ）、７．８０−７．８５（１Ｈ）、７．９０−７．９５（１Ｈ）。
【０２２１】
実施例２
トランス−３−（｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝メチル）シクロブタノール
【化３９】
2015537017.tif 000042
【０２２２】
ブタン−１−オール４．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、トランス−３−（アミノメチル）シクロブタノール塩酸塩（１：１）１８３．７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を１５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、７．０ｍｇ（４％）を得た。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．９５−２．０５（２Ｈ）、２．１０−２．１９（２Ｈ）、２．５２−２．６０（１Ｈ）、３．４１−３．４８（２Ｈ）、４．２８−４．３８（１Ｈ）、４．９４−５．００（１Ｈ）、６．７７−６．８２（１Ｈ）、７．２１−７．３５（３Ｈ）、７．５４−７．５７（１Ｈ）、７．５９−７．６５（１Ｈ）、７．６７−７．７３（１Ｈ）、７．７８−７．８４（１Ｈ）、７．９０−７．９５（１Ｈ）。
【０２２５】
実施例３
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール
【化４０】
2015537017.tif 000043
【０２２６】
ブタン−１−オール５．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）１８３．７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム１８６．９ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を１５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇ（１１％）を得た。
【０２２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．５４−２．１２（６Ｈ）、３．９６−４．０８（１Ｈ）、４．２９−４．３６（１Ｈ）、４．７０−４．７６（１Ｈ）、６．９０−６．９７（１Ｈ）、６．９９−７．０５（１Ｈ）、７．２０−７．３２（２Ｈ）、７．４７−７．５１（１Ｈ）、７．５６−７．６１（１Ｈ）、７．６４−７．７０（１Ｈ）、７．７４−７．８０（１Ｈ）、７．８７−７．９１（１Ｈ）。
【０２２９】
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール
【化４１】
2015537017.tif 000044
【０２３０】
ブタン−１−オール５．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）１８３．７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム１８６．９ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を１５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、３３ｍｇ（１８％）を得た。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．５１−１．６４（２Ｈ）、１．６６−１．９１（３Ｈ）、２．２２−２．３１（１Ｈ）、３．９５−４．０２（１Ｈ）、４．１１−４．１６（１Ｈ）、４．８１−４．８４（１Ｈ）、６．７７−６．８１（１Ｈ）、７．１４−７．１８（１Ｈ）、７．２４−７．３４（２Ｈ）、７．５９−７．６３（１Ｈ）、７．６４−７．６８（１Ｈ）、７．７７−７．８３（２Ｈ）、７．９２−７．９４（１Ｈ）。
【０２３３】
実施例５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化４２】
2015537017.tif 000045
【０２３４】
ブタン−１−オール５．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）１６８．７ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．４８ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）を１５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物１９ｍｇ（１０％）を得た。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．４０−１．５２（２Ｈ）、１．６３−１．８７（６Ｈ）、３．８８−３．９４（１Ｈ）、４．１３−４．１７（１Ｈ）、４．７０−４．７４（１Ｈ）、６．９５−７．０２（２Ｈ）、７．２７−７．３１（１Ｈ）、７．３２−７．３６（１Ｈ）、７．５２−７．５４（１Ｈ）、７．６２−７．６６（１Ｈ）、７．６８−７．７２（１Ｈ）、７．８０−７．８４（１Ｈ）、７．９３（１Ｈ）。
【０２３７】
実施例６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール
【化４３】
2015537017.tif 000046
【０２３８】
ブタン−１−オール５．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）１８３．７ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム１８６．９ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を１５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、当該化合物２９ｍｇ（１６％）を得た。
【０２３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．９１（５Ｈ）、２．１８−２．３２（１Ｈ）、３．９２−４．０１（１Ｈ）、４．０８−４．１５（１Ｈ）、４．７８−４．８２（１Ｈ）、６．７３−６．７９（１Ｈ）、７．１０−７．１６（１Ｈ）、７．２０−７．３２（２Ｈ）、７．５６−７．６６（２Ｈ）、７．７４−７．８２（２Ｈ）、７．８８−７．９２（１Ｈ）。
【０２４１】
実施例７
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロペンタノール
【化４４】
2015537017.tif 000047
【０２４２】
脱水ＤＭＦ７．５ｍＬ中の８９ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）水素化ナトリウム（オイル中６０％品）に、０から５℃で（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）１５３．１ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、それを室温で終夜撹拌した。
【０２４３】
反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に投入し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物２０ｍｇ（１１％）を得た。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．５３−２．１２（６Ｈ）、３．９６−４．０８（１Ｈ）、４．２９−４．３７（１Ｈ）、４．６９−４．７６（１Ｈ）、６．９０−６．９７（１Ｈ）、６．９９−７．０５（１Ｈ）、７．２０−７．３２（２Ｈ）、７．４８−７．５１（１Ｈ）、７．５６−７．６１（１Ｈ）、７．６５−７．７０（１Ｈ）、７．７５−７．８０（１Ｈ）、７．８７−７．９１（１Ｈ）。
【０２４６】
実施例８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化４５】
2015537017.tif 000048
【０２４７】
ブタン−１−オール５．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）１６８．７ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）および０．４８ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを１５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物１５ｍｇ（８％）を得た。
【０２４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．１９−１．２７（１Ｈ）、１．３１−１．３９（１Ｈ）、１．４０−１．５１（２Ｈ）、１．７１−１．８０（２Ｈ）、１．９６−２．０２（１Ｈ）、２．３３−２．３９（１Ｈ）、３．５１−３．５７（１Ｈ）、３．６３−３．６９（１Ｈ）、４．７３−４．７５（１Ｈ）、６．８６−６．９０（１Ｈ）、７．１３−７．１７（１Ｈ）、７．２８−７．３１（１Ｈ）、７．３２−７．３６（１Ｈ）、７．５８−７．６０（１Ｈ）、７．６３−７．６６（１Ｈ）、７．６８−７．７１（１Ｈ）、７．８１−７．８４（１Ｈ）、７．９２−７．９６（１Ｈ）。
【０２５０】
実施例９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化４６】
2015537017.tif 000049
【０２５１】
ブタン−１−オール５．０ｍＬ中の３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）１６８．７ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．４８ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）を１５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物１６ｍｇ（８％）を得た。
【０２５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．１９−１．２７（１Ｈ）、１．３１−１．３９（１Ｈ）、１．４０−１．５０（２Ｈ）、１．７１−１．８０（２Ｈ）、１．９６−２．０２（１Ｈ）、２．３４−２．３９（１Ｈ）、３．５１−３．５７（１Ｈ）、３．６３−３．６９（１Ｈ）、４．７３−４．７５（１Ｈ）、６．８６−６．９０（１Ｈ）、７．１３−７．１６（１Ｈ）、７．２８−７．３１（１Ｈ）、７．３２−７．３６（１Ｈ）、７．５８−７．６０（１Ｈ）、７．６３−７．６６（１Ｈ）、７．６８−７．７１（１Ｈ）、７．８１−７．８４（１Ｈ）、７．９３−７．９５（１Ｈ）。
【０２５４】
実施例１０
トランス−４−｛［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化４７】
2015537017.tif 000050
【０２５５】
３−（１−ベンゾフル−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン４０．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２５ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール１ｍＬ中混合物に、ＮＭＰ  ０．３ｍＬ中のトランス−４−アミノシクロヘキサｎ−１−オール２４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で８時間撹拌した。ＮＭＰ  ０．２ｍＬ中のトランス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール１９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃での振盪を８時間続けた。再度、ＮＭＰ  ０．２ｍＬ中のトランス−４−アミノシクロヘキサン−１−オール１９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃での振盪を８時間続けた。
【０２５６】
得られた混合物を溶媒留去によって濃縮して体積約１ｍＬとした。ＤＭＳＯを加えて、総体積２ｍＬとした。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７ｍｇ（１５％）を固体取得物として得た。
【０２５７】
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１１
トランス−３−｛［３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロブタノール
【化４８】
2015537017.tif 000051
【０２５９】
６−クロロ−３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７０ｍｇ）の１−ブタノール（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにトランス−３−アミノシクロブタノール（１２８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中加熱して１８０℃として３６時間経過させた。
【０２６０】
シリカゲルクロマトグラフィーとそれに続くアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体を得て、それをジクロロメタンで磨砕して、標題化合物１８ｍｇを得た。
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．１７−２．４２（４Ｈ）、４．１９−４．４４（２Ｈ）、５．１５（１Ｈ）、６．７６（１Ｈ）、７．５２−７．６１（２Ｈ）、７．６７（１Ｈ）、７．８２（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）、８．４４（１Ｈ）、８．９８（１Ｈ）。
【０２６２】
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
基準化合物
実施例Ｒ１、方法Ｂ
Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
（ＷＯ２００７／０１３６７３からの実施例１０２）
【化４９】
2015537017.tif 000052
【０２６４】
６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン７０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、８０％純度）、ベンジルアミン４２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム４．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、（Ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ  ６．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ  ５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍＬ中で加熱して１００℃とし、終夜経過させた。
【０２６５】
溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルおよび水の混合物に取った。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を溶媒留去し、得られた粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３１ｍｇ（３９％）を固体取得物として得た。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ、δ［ｐｐｍ］＝４．６４（２Ｈ）、４．８５−４．９５（１Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、７．３０−７．４９（４Ｈ）、７．７５（１Ｈ）、７．９０（２Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、８．６０（２Ｈ）。
【０２６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
表２に挙げた基準化合物は、方法Ｂと同様にして製造した。
【０２６９】
表２
【表２】
2015537017.tif 000053
2015537017.tif 000054
2015537017.tif 000055
2015537017.tif 000056
【０２７０】
表３で提供の基準化合物を、方法Ｂと同様にして製造した。表３で報告の保持時間は、ＬＣＭＳ方法２を用いて得られたものである。
【０２７１】
表３
【表３】
2015537017.tif 000057
【０２７２】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知であるいずれかの方法によって本明細書に記載の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に公知のいずれかの方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０２７３】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明に関して、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトなどの哺乳動物である。従って、本発明は、医薬として許容される担体および医薬として有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。医薬として許容される担体は、好ましくは、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に無毒性であり、かつ無害であり、従って担体に起因する何らかの副作用が有効成分の有益な効果を損なわない担体である。医薬として有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で公知の医薬として許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の単位製剤を使用して、経口投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、眼球投与、経耳投与、舌下投与、直腸投与、膣投与等することができる。
【０２７４】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、粉剤、液剤、懸濁液または乳濁液に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で公知の方法に従って製造できる。固体単位製剤は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチン型であることができるカプセル剤であり得る。
【０２７５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐための滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を高め、患者に受け入れやすくするための色素、着色料および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体製剤での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を変えるために存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。
【０２７６】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、有効成分を分散剤または湿展剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、香味剤および着色料が存在してもよい。
【０２７７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、（２）天然リン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含んでよい。
【０２７８】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。
【０２７９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、香味剤および着色料を含んでよい。
【０２８０】
本発明の化合物はまた、非経口で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、医薬として許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬補助剤を伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる生理的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。
【０２８１】
本発明の非経口製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸などがある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン系界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン系界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；ノニオン系界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【０２８２】
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小としたり無くすために、このような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有するノニオン系界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０２８３】
非経口製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０２８４】
医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿展剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム；天然リン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿展剤を使用して製剤することができる。
【０２８５】
滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、従来のように、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。
【０２８６】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２８７】
本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達装置（「貼付剤」）を使用する。このような経皮貼付剤を使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は当分野で周知である（例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（１９９１年６月１１日発行）（引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０２８８】
非経口投与のための徐放製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０２８９】
医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要である場合がある。薬剤送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのような埋込可能な送達系は、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【０２９０】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な製剤で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｍ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，  ５２（５），  ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，  Ｒ．Ｇ，  ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  （１９９９）  Ｐａｒｔ  １″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，  ５３（６），  ３２４−３４９；および  Ｎｅｍａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，  ５１（４），  １６６−１７１（それぞれ引用により本明細書に組み込まれる）。
【０２９１】
組成物を所期の投与経路用に製剤するのに適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものなどがある。
【０２９２】
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
吸着剤（例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗真菌保存料（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗微生物保存料（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
結合物質（例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
緩衝剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
輸送剤（例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
着色料（例としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．  ６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．  ２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．  ５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．  ８、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
清澄剤（例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
封入剤（例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
香味剤（例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
坐薬基剤（例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
懸濁剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース  ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびｖｅｅｇｕｍなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤抗付着剤（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤結合剤（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤直接圧縮添加物（例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑剤（例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤滑沢剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。）；
錠剤艶出し剤（例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
増粘剤（例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
等張化剤（例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；
粘度上昇剤（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。）；および
湿展剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）。
【０２９３】
本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
【０２９４】
滅菌静注用溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１から２ｍｇ／ｍＬに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。
【０２９５】
静注用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての所望の本発明の化合物１００から１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２から３２７ｍｇ／ｍＬ、および、（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００から３０００ｍｇで製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再生し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボラスまたは１５から６０分間に亘る静脈注入によって投与する。
【０２９６】
筋注用懸濁液：筋注のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
【０２９７】
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを含む。
【０２９８】
軟ゼラチンカプセル剤：消化可能な油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。
【０２９９】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見た目および安定性の改善または遅延吸収のために使用することができる。
【０３００】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口製剤である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。有効成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって固化されて、固体錠剤またはカプレットとされる。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出のための多孔性マトリックスを製造することができる。
【０３０１】
組み合わせ療法
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または、組み合わせが許容されない有害作用を起こさない場合に１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまた、このような組み合わせ剤に関する。例えば、本発明の化合物を、既知の抗過増殖剤または他の適用剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせできる。他の適用剤は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質または抗ホルモン剤を含むが、これらに限定されない。
【０３０２】
１実施形態によれば、本発明は、
上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第１の有効成分、および
１以上の化学療法抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分
を含む医薬組み合わせに関するものである。
【０３０３】
「化学療法抗癌剤」という用語は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル��パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ（メトキシペグ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール・ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン  スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンまたはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３０４】
さらに別の医薬は、アフィニトル（ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（Ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ（ｅｙｒｔｈｒｏ）−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α−２、インターフェロン−α−２Ａ、インターフェロン−α−２Ｂ、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソ���ル、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Ｍｏｄｒｅｎａｌ）、マイオセット（Ｍｙｏｃｅｔ）、ネダプラチン、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ  １１９、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド（ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（ｔｅｓｔｒｅｄ）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セツキシマブ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−γ、イントロン−Ｐ��Ｇ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、チモシン−α−１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであることができる。
【０３０５】
組成物に加えることができる適宜の抗過剰増殖剤には、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ第１１版（１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において癌化学療法薬投与法で挙げられている化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスタチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０６】
本発明の組成物との使用に好適な他の抗過剰増殖剤には、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），  ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌ．  ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ,  ｐａｇｅｓ  １２２５−１２８７,  （１９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）において腫瘍性疾患の治療で使用されることが認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｌ−アスパラギン酸Ｎ−ホスホノアセチル（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０７】
本発明の組成物と使用するのに好適な他の抗過剰増殖剤には、エポチロンおよびそれの誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンなどの他の抗癌剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０８】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与することもできる。癌または他の血管新生障害の処置および本発明の組成物と共に使用するのに適したこのようなタンパク質治療剤には、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）、（超作動性（ｓｕｐｒａａｇｏｎｉｓｔｉｃ）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキン  ジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫療法剤、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン（ａｖｉｓｃｕｍｉｎｅ）、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（ｔｉｇａｐｏｔｉｄｅ）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射線同位体架橋リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブ  セルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキン・ベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）または１３１ｌ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂなどがあるが、これらに限定されるものではない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体には、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ（ｇｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３（ｍｕｒｏｍｏｍａｂ−ＣＤ３）、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３０９】
本発明の化合物は、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ハーセプチン）または組換えタンパク質などの生物治療薬と組み合わせることもできる。
【０３１０】
１実施形態によれば、本発明は、
−１以上の上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にはそれの医薬として許容される塩もしくはそれらの混合物；
および
−ドセタキセル、パクリタキセル、ラパチニブ、スニチニブまたはタキソールなどのタキサン；イキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロンなどのエポチロン；ミトキサントロン；プレジニゾロン（Ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｌｏｎｅ）；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２′−デオキシアデノシン；チオグアニン；フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミドなどの抗アンドロゲン薬；ボルテゾミブ；シスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金誘導体；クロラムブシル；メトトレキセート；およびリツキシマブから選択される１以上の薬剤
を含む医薬組み合わせに関する。
【０３１１】
本発明の化合物は、例えばアバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの抗血管新生剤と組み合わせることもできる。プロテアソーム類の阻害薬またはｍＴＯＲ阻害薬、または抗ホルモン剤またはステロイド系代謝酵素阻害剤との組み合わせも可能である。
【０３１２】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせて細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤を用いることで、下記の効果がある。
【０３１３】
（１）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失さえさせる；
（２）より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする；
（３）単独薬剤での化学療法およびある種の他の併用療法で認められるよりも有害な薬理的合併症が少ないことで、患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおいてより広いスペクトルの癌の種類の治療を提供する；
（５）治療される処置患者の中で高い応答率を提供する；
（６）標準的な化学療法処置と比較して、治療される患者の生存期間が長い；
（７）腫瘍進行の期間を延長する、および／または
（８）他の癌処置剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
【０３１４】
放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物を用いて、放射線に対して細胞を感作することができる。すなわち、細胞の放射線治療前に本発明の化合物で細胞を処置することによって、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもＤＮＡ損傷および細胞死に感受性となる。１態様において、少なくとも１種の本発明の化合物で細胞を処置する。
【０３１５】
従って、本発明はまた、細胞に１種以上の本発明の化合物を従来の放射線療法と組み合わせて投与する、細胞死滅方法を提供する。
【０３１６】
本発明はまた、細胞に細胞死を起こすまたは誘発する処置前に、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置する、細胞を細胞死に対してより感受性とする方法を提供する。１態様において、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置した後、細胞を少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の方法またはその組み合わせで処置することで、正常細胞の機能を阻止するまたは細胞を死滅させることを目的としてＤＮＡ損傷を生じさせる。
【０３１７】
１実施形態において、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置することによって、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置して細胞を細胞死に対して感作した後、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置して細胞を死滅させる。本発明で有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤（例えば、シスプラスチン）、電離放射線（Ｘ線、紫外放射線）、発癌物質および突然変異誘発物質を含むが、これらに限定されない。
【０３１８】
別の実施形態において、細胞にＤＮＡ損傷を起こすまたは誘発する少なくとも１種の方法で処置することによって細胞を死滅させる。そのような方法には、経路が活性化したときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されたときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナル伝達経路の阻害および変化がＤＮＡ損傷を起こす場合に細胞における生化学変化の誘発などがあるが、それらに限定さるものではない。非限定的例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路が阻害されることで、ＤＮＡ損傷の修復が阻止され、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積が生じる。
【０３１９】
本発明の１態様において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷その他の誘発前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷その他の誘発と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷その他の誘発の開始直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０３２０】
別の態様において、細胞はイン・ビトロである。他の実施形態において、細胞はイン・ビボである。
【０３２１】
上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭＫＮＫ−１を効果的に阻害し、従って、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移を治療または予防するのに使用することができる。
【０３２２】
従って、別の態様によれば、本発明は、上記疾患の治療または予防で使用される、本明細書で記載および定義される一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にそれの医薬として許容される塩またはそれらの混合物を包含する。
【０３２３】
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬として許容される塩またはその混合物の使用である。
【０３２４】
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防する医薬組成物を製造する上での上記一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０３２５】
前出の二つの段落に記載した疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。
【０３２６】
本明細書に記載の、本発明の文脈での、特には「不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答」の文脈での「不適切な」という用語は、好ましくは、正常より低くまたは高く、かつその疾患の病状と関連する、その疾患の病状の原因となる、またはその疾患の病状を生じる応答を意味すると理解されるべきである。
【０３２７】
好ましくは、その使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０３２８】
過増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を治療するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の治療に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病などもある。
【０３２９】
乳癌の例には、浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３０】
呼吸器の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３１】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３２】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣癌などがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３３】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３４】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３５】
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３６】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３７】
皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３８】
頭頸部の癌には、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３９】
肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４０】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４１】
これらの障害はヒトにおいて十分に特性決定されているが、他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与によって治療できる。
【０３４２】
本明細書を通じて言及される「治療する」または「治療」という用語は、従来のように使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象者の管理またはケアである。
【０３４３】
キナーゼ障害の治療方法
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息など（これらに限定されるものではない）の異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の治療方法を提供する。
【０３４４】
有効量の本発明の化合物を、上記背景技術のセクションで言及した疾患（例えば、癌）などの障害の治療に使用できる。そうではあっても、このような癌その他の疾患を、作用機序および／またはキナーゼと障害の関係にかかわらず、本発明の化合物で治療できる。
【０３４５】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」という表現は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例には、遺伝子またはポリペプチドの過発現；遺伝子増幅；構成的活性型または機能亢進性キナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４６】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物（その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびそのジアステレオマーの形態を含む）を投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性の阻害方法を提供する。キナーゼ活性は細胞（例えば、インビトロ）でまたは哺乳動物対象者、特に処置を必要とするヒト患者の細胞で阻害できる。
【０３４７】
血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の治療方法を提供する。
【０３４８】
血管形成の不適切なおよび異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病態が、外来性血管の増殖と関連する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８］、加齢黄斑変性症［ＡＭＤ；  Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５参照］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などがある。さらに、癌性および新生物組織と関連する血液供給増加は増殖を促し、急速な腫瘍増大および転移にいたる。さらに、腫瘍における新血管およびリンパ管の増殖は反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成の阻害および／または減少によって、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他の種類を阻害、遮断、減少、低下などすることによって、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを起こすことによって、上記血管新生障害のいずれかの治療および／または予防に使用できる。
【０３４９】
用量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これらの状態の一つの治療に投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０３５０】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射および点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０３５１】
当然のことながら、各患者についての特定の開始および連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質および重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０３５２】
好ましくは、当該方法の疾患は、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
【０３５３】
本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖が予め処置されていても処置されていなくても、全ての適応症および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止に使用できる。
【０３５４】
特定の薬理特性または医薬特性の試験方法は当業者に周知である。
【０３５５】
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明する上で役立つものであり、本発明は示された実施例に限定されるものではない。
【０３５６】
生物アッセイ：
実施例について、選択された生物アッセイにおいて１回以上調べた。複数回試験した場合、データは、平均値か中央値のいずれかで記録される。
【０３５７】
ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、得られた値の合計を試験回数で割った値を表す。
【０３５８】
・中央値は、昇順または降順で並べた場合の数値群の中央の数値を表す。データセット中の値の個数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数の場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０３５９】
実施例は１回以上合成された。１回より多く合成した場合、生物アッセイのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。
【０３６０】
ＭＫＮＫ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性を、次の段落で記載の方法に従って、ＭＫＮＫ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３６１】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ、Ｎ末端）およびヒト全長ＭＫＮＫ１（アミノ酸１から４２４およびＴ３４４Ｄ、受託番号ＢＡＡ１９８８５．１）の組み換え融合タンパク質を、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号０２−１４５）から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＩＫＫＲＫＬＴＲＲＫＳＬＫＧ（アミド型のＣ末端）を用い、それは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ社（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できる。
【０３６２】
アッセイのために、ＤＭＳＯ  ５０ｎＬ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ塩化マグネシウム、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］２μＬ中のＭＫＮＫ１の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液３μＬ中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）および基質（０．１μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度０．０６μＭ）の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間４５分間でインキュベートした。ＭＫＮＫ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、代表的な濃度は０．０５μｇ／ｍＬの範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５μＬ中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（５ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗リボソームタンパク質Ｓ６（ｐＳｅｒ２３６）抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）［＃４４９２１Ｇ］および１ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識タンパク質Ｇ［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７１］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３６３】
得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０ｎｍで励起後、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの放出と６２２ｎｍでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続１：３．４希釈によってアッセイ前に別個に調製された一連の希釈液）、各濃度につき二連で試験し、ＩＣ５０値を４パラメータ適合によって計算した。
【０３６４】
表１：ＭＫＮＫ１  ＩＣ５０
【表４】
2015537017.tif 000058
【０３６５】
ＭＫＮＫ１キナーゼ高ＡＴＰアッセイ
ＭＫＮＫ１と前インキュベーションした後の本発明の化合物の高ＡＴＰでのＭＫＮＫ１阻害活性を、次の段落で記載の方法に従って、ＴＲ−ＦＲＥＴに基づくＭＫＮＫ１高ＡＴＰアッセイを用いて定量した。
【０３６６】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ、Ｎ末端）およびヒト全長ＭＫＮＫ１（アミノ酸１から４２４およびＴ３４４Ｄ、受託番号ＢＡＡ１９８８５．１）の組み換え融合タンパク質を、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号０２−１４５）から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＩＫＫＲＫＬＴＲＲＫＳＬＫＧ（アミド型のＣ末端）を用い、それは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ社（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できる。
【０３６７】
アッセイのために、ＤＭＳＯ  ５０ｎＬ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ塩化マグネシウム、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］２μＬ中のＭＫＮＫ１の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液３μＬ中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度２ｍＭ）および基質（０．１μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度０．０６μＭ）の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートした。ＭＫＮＫ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、代表的な濃度は０．００３μｇ／ｍＬの範囲内であった。ＥＤＴＡ水溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５μＬ中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（５ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗リボソームタンパク質Ｓ６（ｐＳｅｒ２３６）抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）［＃４４９２１Ｇ］および１ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識タンパク質Ｇ［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７１］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３６８】
得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０ｎｍで励起後、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの放出と６２２ｎｍでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、各濃度につき二連の値で２０μＭから０．１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度（例えば２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された一連の希釈液。正確な濃度は使用したピペッターに応じて変動し得る。）で試験し、ＩＣ５０値を４パラメータ適合によって計算した。
【０３６９】
表２：ＭＫＮＫ１高ＡＴＰ  ＩＣ５０
【表５】
2015537017.tif 000059
【０３７０】
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、次の段落で記載した方法に従って、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した。
【０３７１】
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現されグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、ＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質、および、ＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。これは、例えばＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できる。
【０３７２】
アッセイのために、ＤＭＳＯ  ５０ｎＬ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］２μＬ中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液３μＬ中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）および基質（１．２５μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度０．７５μＭ）の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、代表的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。５μＬのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）［＃５５８３８９］および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＤ００７７、代替物としてテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を用い得る］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３７３】
得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０ｎｍで励起後、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの放出と６２２ｎｍでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭから０．１ｎＭの範囲で１１種の異なる濃度で（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続１：３．４希釈によってアッセイ前に別個に調製された一連の希釈液）、各濃度につき二連で試験し、ＩＣ５０値を４パラメータ適合によって計算した。
【０３７４】
ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＰＤＧＦＲβ  ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
【０３７５】
キナーゼとして、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製された、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Ｆｒｅｉｂｕｒｇ  ｉ．Ｂｒｓｇ．，  Ｇｅｒｍａｎｙ］から購入したヒトＰＤＧＦＲβのＣ末端フラグメント（アミノ酸５６１から１１０６）を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）コポリマー（＃６１ＧＴ０ＢＬＡ）（Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｍａｒｃｏｕｌｅ，  Ｆｒａｎｃｅ））を用いた。
【０３７６】
アッセイのために、ＤＭＳＯ  ５０ｎＬ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭジチオスレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）］２μＬ中のＰＤＧＦＲβ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液３μＬ中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）および基質（２．２７μｇ／ｍＬ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１．３６μｇ／ｍＬ［約３０ｎＭ］）の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートした。アッセイ中のＰＤＧＦＲβの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、代表的な酵素濃度は、約１２５ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ体積中の最終濃度）の範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ  ７．５）５μＬ中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ］および１．４ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）［ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートの代わりにＰＴ６６−Ｔｂ−クリプテート（Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）も用い得る］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３７７】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートに結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０ｎｍでの励起後６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの放出と６２２ｎｍでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭから１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した一連の希釈液）、各濃度二連で試験し、ＩＣ５０値を４パラメータ適合によって計算した。
【０３７８】
Ｆｙｎキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現されたヒトＴ−ＦｙｎのＣ末端Ｈｉｓ６標識ヒト組換えキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入、Ｐ３０４２）をキナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドであるビオチン−ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶ（アミド型のＣ末端）を用いた。これは、例えばＢｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ社（Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入できる。
【０３７９】
アッセイのために、ＤＭＳＯ  ５０ｎＬ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、水性アッセイ緩衝液［２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．２、２５ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭジチオスレイトール、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、０．０３％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］２μＬ中のＴ−Ｆｙｎの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液３μＬ中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）および基質（２μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１．２μＭ）の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートした。Ｆｙｎの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、代表的な濃度は約０．１３ｎＭであった。水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中の１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）５μＬ中のＨＴＲＦ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ］および０．６６ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、ユーロピウム・キレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）［ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートの代わりにＰＴ６６−Ｔｂ−クリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）を用い得る］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３８０】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドを、ストレプトアビジン−ＸＬおよびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートに結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０ｎｍでの励起後６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ  （Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの放出と６２２ｎｍでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭから１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製された一連の希釈液）、各濃度につき二連で試験し、ＩＣ５０値を４パラメータ適合によって計算した。
【０３８１】
Ｆｌｔ４キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＦｌｔ４阻害活性は、次の段落に記載の方法に従って、Ｆｌｔ４  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３８２】
キナーゼとして、ヒトＦｌｔ４のＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質（アミノ酸７９９から１２９８、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Ｆｒｅｉｂｕｒｇ  ｉ．Ｂｒｓｇ．，  Ｇｅｒｍａｎｙ］から購入）を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ（アミド型のＣ末端、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ，  Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙから購入）を用いた。
【０３８３】
アッセイのために、ＤＭＳＯ  ５０ｎＬ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、水性アッセイ緩衝液［２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭジチオスレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび５ｍＭβ−ホスホ−グリセロール］２μＬ中のＦｌｔ４の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液３μＬ中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）および基質（１．６７μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１μＭ）の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間４５分間でインキュベートした。アッセイにおけるＦｌｔ４濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、代表的な酵素濃度は約１２０ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ体積中の最終濃度）の範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中の５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）５μＬ中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ］および１ｎＭ  ＰＴ６６−Ｔｂ−クリプテート、テルビウム−クリプテート標識抗−ホスホ−チロシン抗体（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）（Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３８４】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびＰＴ６６−Ｔｂ−クリプテートに結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、ＰＴ６６−Ｔｂ−クリプテートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。そのために、３５０ｎｍでの励起後６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ  （ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの放出と６２２ｎｍでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭから１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した一連の希釈液）、各濃度につき二連で試験し、ＩＣ５０値を４パラメータ適合によって計算した。
【０３８５】
ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＴｒｋＡ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＴｒｋＡ  ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
【０３８６】
キナーゼとしてヒトＴｒｋＡのＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質（アミノ酸４４３から７９６、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Ｆｒｅｉｂｕｒｇ  ｉ．Ｂｒｓｇ．，  Ｇｅｒｍａｎｙ］から購入）を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ  （４：１）コポリマー（＃６１ＧＴ０ＢＬＡ）（Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  （Ｍａｒｃｏｕｌｅ，  Ｆｒａｎｃｅ））を用いた。
【０３８７】
アッセイのために、ＤＭＳＯ  ５０ｎＬ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）にピペットで入れ、２μＬの水性アッセイ緩衝液［８ｍＭ  ＭＯＰＳ／ＨＣｌ  ｐＨ７．０、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ］中のＴｒｋＡの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液３μＬ中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１０μＭ）および基質（２．２７μｇ／ｍＬ→５μＬのアッセイ体積中の最終濃度１．３６μｇ／ｍＬ［約３０ｎＭ］）の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートした。アッセイ中のＴｒｋＡの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、代表的な酵素濃度は、約２０ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ体積中の最終濃度）の範囲であった。水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５）５μＬ中の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（３０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ］および１．４ｎＭ  ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）［ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートの代わりにＰＴ６６−Ｔｂ−クリプテート（Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）も用い得る］）の溶液を添加することによって、反応を停止させた。
【０３８８】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびＰＴ６６−Ｅｕ−キレートに結合させた。続いて、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０ｎｍでの励起後６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍでの放出と６２２ｎｍでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭから１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した一連の希釈液）、各濃度につき二連で試験し、ＩＣ５０値を４パラメータ適合によって計算した。
【０３８９】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９リン酸化アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９リン酸化アッセイを用いて、細胞溶解物中の内因性ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を測定した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ法は、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質を検出できる。このアッセイにおいて、分析物（ｐ−ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナー・ビーズおよびアクセプター・ビーズによって捕捉し、それらをごく近位に持ってくる。ドナー・ビーズの励起が一重項酸素分子の放出を誘発し、それがアクセプター・ビーズ中のエネルギー移動カスケードを引き起こし、５２０から６２０ｎｍの光の放出を起こす。
【０３９０】
２０％ＦＣＳ刺激でのＡ５４９細胞におけるＳｕｒｅｆｉｒｅ  ＥＩＦ４ｅ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ
アッセイのために、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐ−ｅＩＦ４Ｅ  Ｓｅｒ２０９  １０ＫアッセイキットおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＰｒｏｔｅｉｎＡキット（１０Ｋアッセイポイントにおいて）（共にＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いた。
【０３９１】
１日目に、５０．０００のＡ５４９細胞を、９６ウェルプレート中、ウェル当たり１００μＬの増殖培地（安定なグルタミン、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ’  Ｆ１２）中で平板培養し、３７℃でインキュベートした。細胞付着後、培地を飢餓培地（ＤＭＥＭ、０．１％ＦＣＳ、ブドウ糖なし、グルタミン有り、５ｇ／Ｌマルトースを添加）に交換した。２日目に、試験化合物を、飢餓培地５０μＬで最終ＤＭＳＯ濃度１％で連続希釈し、試験プレート中のＡ５４９細胞に、試験した化合物の活性に応じて高濃度１０μＭから低濃度１０ｎＭの最終濃度範囲で加えた。処置した細胞を３７℃で２時間インキュベートした。ＦＣＳ  ３７μＬをウェルに２０分間加えた（＝最終ＦＣＳ濃度２０％）。次いで、培地を除き、溶解緩衝液５０μＬを加えることによって、細胞を溶解した。次に、プレート振盪機で、プレートを１０分間激しく撹拌した。１０分の溶解時間後、溶解物４μＬを、３８４ウェルプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプター・ビーズ５μＬを含む反応緩衝液＋活性化緩衝液ミックスを加えた。プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着フィルムで密封し、プレート振盪機で、室温で２時間穏やかに撹拌した。その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナー・ビーズ２μＬを含む希釈緩衝液を柔らかな光の下で加え、プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａ接着フィルムで再度密封し、ホイルで覆った。さらに２時間にわたり、室温で緩やかに撹拌しながら、インキュベーションを行った。次いで、プレートを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプログラムを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した。各データ点（化合物の希釈）について三連で測定した。
【０３９２】
ＩＣ５０値を４パラメーター適合によって求めた。
【０３９３】
他のＭＫＮＫ−１キナーゼのためのアッセイが、適切な試薬を用いて同様に実施し得ることは、当業者には明らかである。
【０３９４】
従って、本発明の化合物は１種以上のＭＫＮＫ−１キナーゼを有効に阻害し、従って、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、さらに具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房その他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の治療または予防に適している。
【国際調査報告】
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2015537017.tif 000078