(57)【要約】外陰および／または肛門の光線力学的治療のための携帯用自立型照射装置であって、外陰および／または肛門の治療部位への形状適合能を有する処置面２、外陰および／または肛門の治療部位上に光を向ける照射系４ならびに照射系用電源１８を含み、照射系がフルエンス率５０ｍＷ／ｃｍ2以下で光を提供するようになっている装置。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外陰および／または肛門の光線力学的治療のための携帯用自立型照射装置であって、外陰および／または肛門の治療部位への形状適合能を有する処置面、外陰および／または肛門の治療部位に光を向ける照射系ならびに照射系用電源を含み、照射系がフルエンス率５０ｍＷ／ｃｍ2以下で光を提供するようになっている装置。
【請求項２】
前記照射系が、数時間照射を行うようになっている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記照射系が、総光量レベル１０〜２００Ｊ／ｃｍ2で照射を行うようになっている、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記フルエンス率が、０．５〜４０ｍＷ／ｃｍ2の範囲、好ましくは２〜２０ｍＷ／ｃｍ2の範囲である、請求項１、２または３に記載の装置。
【請求項５】
前記照射系が、３００〜８００ｎｍの範囲の波長を有するかまたはそれらのみからなる光、例えば５００〜７００ｎｍの範囲の光を発するようになっている、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項６】
前記照射系が、６００〜６７０ｎｍの範囲の波長を有するかまたはそれらのみからなる光、最も好ましくは約６３０ｎｍの光を発するようになっている、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
外陰および／または肛門に適用している間に単独操作が可能であり、前記電源が、装置と一体化しており、かつ使用の際に処置面を患者の治療部位に適用する時に装置と一緒に運ばれるようになっている、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項８】
可撓性のハウジングを含み、前記電源および／または他の電気部品が前記ハウジング内に封止されている、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項９】
前記ハウジングが、外縁に沿って互いに封止された２つの可撓層を含む、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項１０】
前記処置面が、前記ＬＥＤ等の形態の照射系を組み込んだ可撓性シートを含む、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項１１】
前記照射系の発光部を包み込むシリコーン層を含む、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項１２】
前記シリコーン層が、前記可撓層の間に位置する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記処置面が、治療部位の形状に適合するのに十分な可撓性を有し、そのため、装置を使用した際に外陰および／または肛門と接触した状態が保たれる、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項１４】
前記処置面が、装置を使用した際に身体開口部、すなわち肛門または膣に挿入配置される突起部を含む、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項１５】
前記処置面が、最上層として着脱可能かつ／または洗浄可能な層を含む、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項１６】
前記着脱可能かつ／または洗浄可能な層が、衣服と結合して袋状部を形成しており、前記着脱可能かつ／または洗浄可能な層の下に挿入可能で前記袋状部の中に包含される、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
患者が日常生活を続けられるように、使用中に前記処置面が治療部位に置かれた状態で適当な位置に固定されるようになっている、請求項１〜１６のいずれかに記載の装置。
【請求項１８】
患者が着用した時に前記処置面が治療部位に保持されるようになっているパンティーまたはおむつを含む、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
装置を患者またはパンティー等の下着に接合するための連結部を含む、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
前記連結部が、装置の裏面の粘着剤および／または装置の側方部分に設けられた翼部の粘着剤等の、装置を衣服に貼り付けるための１つまたは複数の粘着パッチを含む、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記処置面が生体接着性を有する、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項２２】
光増感剤または光増感剤の前駆体を含む組成物を運搬するためのドラッグデリバリーシステムを含む、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項２３】
光増感剤または光増感剤の前駆体を含む組成物と組み合わせた、前記いずれかの請求項に記載の装置。
【請求項２４】
前記組成物が、光増感剤の前駆体、好ましくは５−ＡＬＡまたはその誘導体を含む、請求項２２および２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記組成物が、５−ＡＬＡエステル、好ましくは式（Ｉ）の５−ＡＬＡエステルおよび薬剤的に許容できるその塩からなる、請求項２４に記載の装置：
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2-ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1  （Ｉ）
式中、Ｒ1は置換または非置換のアルキル基を表し、Ｒ2は互いに独立して水素原子またはＲ1基を表す。
【請求項２６】
外陰および／または肛門の治療部位の光線力学的治療の方法であって、光増感剤または前駆体を含む組成物を治療部位に適用すること、装置を、装置に含まれる処置面を前記治療部位に接触させた状態で前記治療部位に配置すること、および前記装置に設けられた照射系を用いて前記治療部位に照射することを含み、前記照射がフルエンス率５０ｍＷ／ｃｍ2以下の光を含む方法。
【請求項２７】
数時間照射を行うことを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
総光量レベル１０〜２００Ｊ／ｃｍ2で照射を行うことを含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
０．５〜４０ｍＷ／ｃｍ2の範囲、好ましくは２〜２０ｍＷ／ｃｍ2の範囲のフルエンス率で照射を行うことを含む、請求項２６〜２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記照射が、３００〜８００ｎｍの範囲の波長を有する光、例えば５００〜７００ｎｍの範囲の光を含むか、またはそれのみからなる、請求項２６〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記照射が、６００〜６７０ｎｍの範囲の波長を有する光、好ましくは約６３０ｎｍの光を含むか、またはそれのみからなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、前記処置面上の組成物の層を介する等、ドラッグデリバリーシステムを介して治療部位に適用される、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
請求項２６〜３２のいずれかに記載の方法における、請求項１〜２５のいずれかに記載の装置の使用。
【請求項３４】
請求項１〜２５のいずれかに記載の装置と、光増感剤または光増感剤の前駆体を含む少なくとも１種の組成物とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外陰および／または肛門の疾患、病変および病態の光線力学的治療用照射装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
外陰を冒す病態として、女性性器疣贅およびＶＩＮ（外陰上皮内腫瘍）が挙げられる。肛門は、ＡＩＮ（肛門上皮内腫瘍）に冒されることがある。ＡＩＮはＶＩＮと同様のもので、同様の方法で治療することができる。
【０００３】
女性性器疣贅、ＶＩＮおよびＡＩＮは、多くの場合持続性ＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）感染症により引き起こされ、若い女性の間で徐々に広がりつつある。ＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）は、ヒトの皮膚や粘膜に侵入し得るウイルスである。１００を超える様々なタイプのＨＰＶが同定されている。いくつかのタイプのＨＰＶは性行為によって感染し、病原性であったり、発がん能を有したりする。ＨＰＶは米国において最も多い性感染症であると推定される。世界中で数億人の女性が一生に一度はＨＰＶに感染しており（７０〜８０％）、最も罹患率が高いのは２０〜２５歳の若い女性（２０〜３０％）である。
【０００４】
中等度から重度のＶＩＮ（ＶＩＮ２〜３）および中等度から重度のＡＩＮは、長期間治療せずに放置すると癌が発症し得るため、前癌状態と呼ばれる。肛門癌および子宮頚癌は、命に関わる疾患である。子宮頚癌は、世界中の女性の間で現在３番目に多い癌の形態である。癌の発症と外陰および肛門ＨＰＶ感染症を含む持続性ＨＰＶ感染症との間に強い相関関係があるということは、科学者の間でも意見が一致している。
【０００５】
女性性器疣贅およびＶＩＮ等の外陰の病態の標準治療はないが、治療の選択肢がない場合は手術が用いられている。再発率が高いため、手術は繰り返さなければならないことが多い。外科的処置を何度も行うと、外陰の外観が損なわれたり性機能が失われたりする場合がある。代わりの治療法として、数ヶ月間にわたって週に複数回適用される免疫反応調整剤であるイミキモド（Ａｌｄａｒａ（登録商標））の局所適用がある。しかしながらこの治療法は、何度も繰り返し適用する必要があるために煩雑であり、激しい有害反応が起こる可能性もあり、治療することによって矛盾する結果となってしまう（C.J. Jayne et al., J Reprod Med 2002; 47(5), 395-398を参照）。
【０００６】
ＶＩＮおよび女性性器疣贅の実験的治療として、ＰＤＴ（光線力学的療法；Photodynamic therapy）が使われている。ＰＤＴとは、光と光増感剤との組合せを使用した治療法である。好適な波長で照射を受けると、光増感剤、すなわち「ＰＤＴ薬」が組織の酸素と反応して、ミトコンドリアや細胞膜等の細胞器官と相互作用する活性酸素を生成する。この相互作用によって、細胞の壊死またはアポトーシス（プログラム細胞死）が起こる。現在ＰＤＴは、各種皮膚疾患を含むいくつかの疾患の治療に臨床使用されている。病巣が壊死およびアポトーシスを起こすと、ＰＤＴによって抗原、および熱ショックタンパク質等の免疫系の「デンジャーシグナル」のレベルが高まる。これにより患者の免疫系が刺激され、十分な治療反応にさらに寄与する細胞傷害性細胞（ＣＤ８＋）のレベルが高まる。
【０００７】
皮膚ＰＤＴに使用される代表的な製品として、Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）（ガルデルマ（Galderma）社、スイス）およびＬｅｖｕｌａｎ（登録商標）（デューサ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Dusa Pharmaceuticals Inc）、ウィルミントン、米国）がある。
【０００８】
現在、ＰＤＴによるＶＩＮの治療は治験中の段階である。公表されている多くの研究では、５−ＡＬＡ（５−アミノレブリン酸）の局所適用が用いられている。P. L. Martin-Hirsch et al. (Lancet 1998; 351 (9113), 1403)には、ＶＩＮ患者に対する５−ＡＬＡ（軟膏（メルク社）中２０ｗ／ｗ％）の局所使用が記載されている。局所鎮痛および４時間にわたる５−ＡＬＡのインキュベーションの後、病巣を波長６３０ｎｍの非レーザー光にさらした。光量５０Ｊ／ｃｍ2での処置では許容しがたいほど奏効率が低かったが、一方で光量１００Ｊ／ｃｍ2での処置ではクリアランス率が４０〜６０％となった。P.Hillemanns et al. (Int. J. Cancer; 85 (2000), 649-653)の報告では、ＶＩＮ１〜３の病巣が１１１箇所ある２５人の患者を、１０ｍｌの５−ＡＬＡ溶液（生理食塩水中２０ｗ／ｗ％）で局所的に処置している。遮蔽下で４〜５時間インキュベーションした後、６３５ｎｍの光を放つアルゴンイオンレーザー励起の色素レーザーに病巣をさらした。放射照度（フルエンス率）１５０ｍＷ／ｃｍ2にて、総光量１００Ｊ／ｃｍ2を照射した。患者をＰＤＴで繰り返し処置したところ、患者の５２％で完全寛解が達成された。A. Zawislak et al. (Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40)には、乾燥型の用量３８ｍｇ／ｃｍ2の５−ＡＬＡを含有する生体接着パッチ（３×５ｃｍ）の局所使用が記載されている。パッチを原位置に４〜６時間置いたままにして、１００Ｊ／ｃｍ2の光量を提供する波長６３０ｎｍの非レーザーランプを用いて２０〜３０分にわたってＰＤＴを実施した。ＰＤＴの間および後に、患者に局所麻酔を利用した。患者をＰＤＴで繰り返し処置した。クリアランス率５２％が達成された。
【０００９】
これらのクリアランス率はレーザー蒸着や局所切除のものと同等であるが、これはＶＩＮ疾患が多病巣性であることが主な理由である。しかしながら、治癒にかかる時間はかなり短く、瘢痕は見られなかった。
【００１０】
一連の５−ＡＬＡおよびその誘導体以外の光増感剤は科学文献から分かる。かかる化合物のあるタイプは、標的細胞または標的種に対してそれ自体が有毒であるか、または光にさらされると発光性を示す。かかる化合物は比較的分子量が大きく、多くの場合、フタロシアニン化合物、塩素化合物、ポルフィリン化合物およびソラーレン化合物等の錯体分子である。より臨床的に有用である別のタイプの化合物は、それ自体は光毒性ではないが細胞内に入ると生体内で光増感剤、例えばＰｐＩＸ（プロトポルフィリンＩＸ）等の内因性ポルフィリンに変換する、光増感剤前駆体である。かかる化合物は、典型的には５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステル等の５−ＡＬＡの誘導体であり、以下「前駆体」と呼ぶ。
【００１１】
外陰のＰＤＴ治療のための公知の方法および装置は、光活性化中、またその後数日間にかけて激痛を生じ得る。患者は通常、全身鎮痛または局所鎮痛（静脈内鎮静剤または脊髄麻酔）の後、断続的に繰り返される照射（パルス照射、分割照射等）で処置される。したがってこの処置においては、患者は、数時間にわたる光感作性配合物の適用、照射等の処置にさらされる可能性がある。患者は配合物を適用してもらうために婦人科医に通院しなければならず、典型的にはそこで３〜５時間仰臥位になったままになり、婦人科医に診てもらって再度照射を受けなくてはならない。その上患者の多くは１回目の処置には十分に反応しないため、処置を１回または数回受けなくてはならない。
【００１２】
ＶＩＮのＰＤＴは、通常は、キセノンアークランプ（パターソンランプ）、ＬＥＤランプおよびレーザー等の市販の外部光源による照射により行われる。
【００１３】
米国特許出願公開第２００２／００２９０７１には、円筒形腔内プローブの表面および腔内プローブの丸頭の表面にＬＥＤがそれぞれ配置されている（図２４および２５）、ＬＥＤ型ＰＤＴプローブが開示されている。これらのプローブは、外陰部および子宮頸部に使用するためのものである。ＬＥＤは、スペクトルの赤色領域において、必須である少なくとも３０ｍＷ／ｃｍ2のフルエンス率を提供している。この装置は、婦人科疾患（ＶＩＮ等）の治療方法において使用されることが提案されている。５−ＡＬＡ等の光増感剤または前駆体の適用およびそのインキュベーションの後、ＶＩＮ病巣を装置からの光に１５〜３０分さらす。
【００１４】
理解されるであろうが、これらの光源は全て医師による操作が必要なため、通常は病院や診療所等の医療機関内で使用される。患者は照射の間中じっとしたままでいなければならず、不便であり、各処置の時間の実質的な長さが制限される。その上、光増感剤または前駆体は装置を使用する前に治療部位に適用しなければならない。現在の方法では、患者が光増感剤／前駆体の適用と照射の間に数時間待つことが普通である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、ＶＩＮ、およびＡＩＮ（肛門上皮内腫瘍）等の体表面に関する同様の上皮内腫瘍のＰＤＴ治療における改善が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一態様によれば、本発明は、外陰および／または肛門の光線力学的治療のための携帯用自立型照射装置であって、外陰および／または肛門の治療部位への形状適合能を有する処置面、外陰および／または肛門の治療部位上に光を向ける照射系ならびに照射系用電源を含み、照射系がフルエンス率５０ｍＷ／ｃｍ2以下で光を提供するようになっている装置を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の大きな利点は、非常に低いフルエンス率で照射が行われるということである。フルエンス率（すなわち放射照度）とは、単位面積あたりに入射する放射束を指し、測定単位はＷ／ｃｍ2である。低いフルエンス率、すなわち５０ｍＷ／ｃｍ2未満の照射では、照射中（フォトキュアエイエスエイによる国際公開第２００８／０８４２４１号を参照）および全身または局所麻酔が必要なその後数日間の患者の苦痛（痛み）が大きく軽減され、また（前駆体から）内因性ポルフィリンが連続的に蓄積できることによりＰＤＴ効果が増進されることもあり、かつ照射中の酸素欠乏が防がれることが知られている（S. Jacques et al., "PDT with ALA PpIX is enhanced by prolonged light exposure putatively by targeting mitochondria"、SPIE Proceedings Vol. 2972, "Optical Methods for Tumor Treatment and Detection", ed. T. Dougherty, San Jose, February 1997, and M. Seshadri et al., Clin Cancer Res 14(9), 2796-2805 (2008)）。
【００１８】
好ましい実施形態においては、照射系は、１時間を超える時間、好ましくは２時間超、より好ましくは４時間超、例えば５時間または６時間照射を行うようになっている。後述するが、フルエンス率および処置時間は、所望の光量および治療する病状の程度に基づいて設定することができる。
【００１９】
本装置は、低いフルエンス率を使用するためより効果的であり、より長時間適用されることが好ましい。また本装置は、患者が治療中に医療施設に滞在する必要なく外陰および／または肛門の治療が可能なため、より「患者に優しい」。本装置を使用した場合、多くの場合医療施設に行くのは１回のみであり、この施設において、例えば処置面のサイズ等の観点から好適な装置を選択し、かつ／またはＶＩＮやＡＩＮ病巣をＰＤＴ治療に備えて準備することができ、その後患者は自由に帰ることができる。患者は自分自身で装置を使用することもできる。患者が通常の日常活動を続けている間、または一晩中等、処置が長期継続することもあるが、処置が完了したら患者は自分自身で装置を取り外すことができ、治療成功を確認するため以外には医療施設に再度通院する必要はなく、また通常は必要となるフォローアップ治療の必要もなく、その代わり、本装置を用いて患者自身により自宅で再び処置を行うことができる。したがって、本装置によれば、快適さが向上し、かつ患者の他の活動が乱されることが最小限に抑えられる。
【００２０】
照射系の単位時間当たりのエネルギー消費量は、組織の加熱が患者にとって過度の苦痛やダメージとならないようなものであるべきである。
【００２１】
照射は、総光量レベル１０〜２００Ｊ／ｃｍ2、例えば２０〜１５０Ｊ／ｃｍ2、好ましくは３０〜１００Ｊ／ｃｍ2、場合によっては２０〜４０Ｊ／ｃｍ2、例えば３７Ｊ／ｃｍ2または４０Ｊ／ｃｍ2で行ってもよく、この光量は数時間に分散させることが好ましい。照射系は、使用の際、フルエンス率５０ｍＷ／ｃｍ2未満、例えばフルエンス率０．５〜４０ｍＷ／ｃｍ2の範囲、好ましくは３０ｍＷ／ｃｍ2未満、最も好ましくは２〜２０ｍＷ／ｃｍ2の範囲、例えば５ｍＷ／ｃｍ2、６ｍＷ／ｃｍ2、８ｍＷ／ｃｍ2または１０ｍＷ／ｃｍ2となるように設定される。この低いフルエンス率によって総光量が数時間に分散され、診療所等における従来のＰＤＴ照射時間よりも長くなり得る。このことは、上述のとおり、患者の苦痛を大きく軽減する点、および治効を高める点の両方において有益である。
【００２２】
本装置は、処置面および／または治療部位から熱を除去するための熱交換器を含んでもよい。熱交換器は、処置面から、装置の低温部、例えば装置の反対面や装置の外側部分への熱伝導路を含んでもよい。熱伝導路は、銅、アルミニウム等の金属を含んでもよく、照射系の電気接続部でも使用される導体を用いて有利に形成することができる。熱交換器は、熱を空気中に移すためのヒートシンクを含んでもよいしヒートシンクに連結していてもよい。本装置には、顕熱および／または潜熱を保存するための材料が設けられてもよい。処置面および／または治療部位と熱伝導関係にあり治療部位から熱を除去する相変化材料が含まれてもよい。相変化材料は、平熱に近い温度または平熱よりやや高い温度で状態変化する材料であることが好ましい。平熱に近い温度または平熱よりやや高い温度で状態変化する相変化材料を選択することにより、使用者が温度の上昇を感知することなく治療部位から大量の熱を除去することが可能となる。
【００２３】
しかしながら、好ましい実施形態において本装置は熱交換器を含まない。
【００２４】
フルエンス率が５０ｍＷ／ｃｍ2未満、より好ましくはフルエンス率が２〜２０ｍＷ／ｃｍ2の範囲であれば、装置の使用中に発生する過剰熱は全て、問題や苦痛を生じることなく組織中に拡散することとなる。
【００２５】
照射系は、少なくとも１つのＬＥＤにより光が供給され得る、少なくとも１つの光源、好ましくは少なくとも１つのＬＥＤ、より好ましくは一列に並んだ複数のＬＥＤまたは光ファイバー導光器を含む。「ＬＥＤ」という用語には、ＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）やＬＥＣ（発光電気化学セル、A. Sandstr？m et al., Nat. Commun. 3, 2012, 1002に記載）等のいずれの形態の発光ダイオードも含まれることが意図されている。好ましい実施形態は、一列に並んだ３〜８０個のＬＥＤ、より好ましくは１０〜５０個のＬＥＤを含む。ＬＥＤは、ＰＤＴに好適な波長の光を提供することが知られており、本発明の装置に使用される低いフルエンス率を提供するように設定することができる。この少なくとも１つのＬＥＤは、処置面上にあってもよいし処置面の外側まで広がっていてもよい。かかる実施形態においては光が処置面を通る必要はなく、そのため不透明度には何の制約もない。しかしながら、好ましい実施形態においては、少なくとも１つのＬＥＤは処置面の下側に位置して、ＬＥＤからの光が処置面を通過して外陰および／または肛門の治療部位に到達するようになっている。
【００２６】
照射に用いる光の波長は、有効な光線力学的効果が得られるように選択すればよく、したがって、この効果に好適な光の波長を発する能力でＬＥＤを選択する。好ましい一実施形態においては、少なくとも１つのＬＥＤは、使用の際、３００〜８００ｎｍの範囲の波長を有する光、例えば５００〜７００ｎｍの範囲の光を発する。最も好ましい実施形態においては、特に本装置を５−ＡＬＡまたはその誘導体（そのエステル等）より選択される前駆体を含む組成物とともに使用する場合、治療する組織の細胞に入った際に、光増感剤化合物である５−ＡＬＡおよびその誘導体から変換したＰｐＩＸ（プロトポルフィリンＩＸ）に吸収されやすい波長を使用する。ＰｐＩＸは、様々な波長を吸収し、約４０５ｎｍに最大吸収を有し、約５１４ｎｍ、５４０ｎｍ、５７５ｎｍおよび６３０ｎｍにそれより小さいピーク吸収を有する。最大吸収は約４０５ｎｍにあるが、そのような波長の光は組織内に十分に侵入しないため、５−ＡＬＡまたはその誘導体とともにＰＤＴに使用するのは好ましくない。したがって、本装置を５−ＡＬＡまたはその誘導体（そのエステル等）より選択される前駆体を含む組成物とともに用いる好ましい実施形態においては、６００〜６７０ｎｍの範囲の光、好ましくは約６３０ｎｍの光を発する照射系、好ましくは少なくとも１つのＬＥＤを選択する。照射は、１つまたは複数の波長のみからなっていてもよいし、前述の範囲の波長からなっていてもよい。
【００２７】
いくつかの好ましい実施形態においては、照射系は、上述したようなある特定の波長範囲内の光のみが装置から発せられるようにするためのフィルターを含む。一実施形態においては、処置面がフィルターとして機能するように、すなわちこれらの好ましい波長を有する光のみを透過するように処置面を設計してもよい。別の好ましい実施形態においては、照射系は、少なくとも１つの光源、好ましくは目的の波長、すなわち６３０ｎｍ±５ｎｍの単色光を発するＬＥＤを含む。
【００２８】
好ましくは、本装置は、装置を外陰および／または肛門に適用している間に単独操作が可能であるという意味において自立型である。したがって、電源は装置と一体化しており、かつ使用の際に処置面を患者の治療部位に適用する時に装置と一緒に運ばれるようになっていることが好ましい。好都合なことに、低いフルエンス率およびＬＥＤ照明を使用すれば小さな電源があればよいため、装置に容易に組み込むことができ、装置が嵩張り過ぎて外陰および／または肛門の治療に快適に使用できないということもない。
【００２９】
電源は、１個または複数の電池を含むことが好ましい。体と接触中に装置が万が一壊れたり漏出したりすることを考慮すると、電池は患者への毒性が強過ぎない化学物質による電気化学反応によって作動することが好ましい。好適な電池としては、ＣＲ２リチウム電池等のリチウム電池、または最大で１０年間保存することもできる十分な容量の同等物が挙げられる。例えば「コイン」型の平面電池を用いることが好ましい。リチウムイオン電池は電荷の減少が遅くサイズが小さいことから、本装置の電源装置として使用するのに特に好適である。一実施形態においては、電池は一次電池である。別の実施形態においては、電池は二次電池、すなわち蓄電池である。ＶＩＮ／ＡＩＮ患者は、完全な治療成功を得るためには通常は光線力学的治療を複数回繰り返す必要があるため、後者の実施形態が有利である。
【００３０】
装置の安全性を高めるため、本装置はハウジング、好ましくは可撓性のハウジングを含み、このハウジング内に電源が封止されていることが好ましい。封止されているとは、使用の際に流体がハウジングに漏入したりハウジングから漏出したりすることを防ぐためにハウジングが液密であることを意味する。またハウジングは、照射系用の部品等の他の電気部品を含んでもよい。ハウジングは、一方が処置面となる、外縁で互いに封止された２つの可撓層を含んでもよい。あるいは、電源および／または電気部品をポリウレタン層またはシリコーン層等の好適な材料の層の中に埋め込んでハウジングを形成してもよい。この材料を電源および／または電気部品の周囲で成形してハウジングを形成してもよいし、場合によっては処置面を形成してもよい。好ましい実施形態は、照射系（ＬＥＤ等）を包み込むシリコーン層とシリコーン層の片面または両面のポリウレタン層とを含み、封止されたハウジングを形成している。
【００３１】
最も基本的には、照射系は、電源装置用および少なくとも１つのＬＥＤ用の電気接続部を含んでいればよい。この構成により、処置を開始したい時に、装置が起動して照射系が起動し、少なくとも１つのＬＥＤのスイッチがオンになる。治療部位の照射は、装置のスイッチをオフにして取り外すまで、規定の照射時間や電子プログラミングされた照射時間が終了するまで、または電源装置が空になるまで続けてもよい。
【００３２】
照射系の起動は、スイッチにより行われてもよい。装置の電源および他の部品を密閉するため、スイッチは、装置内に密閉され、装置内に封止されたまま作動するようになっていることが好ましい。スイッチは、装置の可撓部の下、例えばハウジングの可撓層または可撓成形部の下に位置する機械スイッチであってもよい。スイッチは、可撓部の反発力によって作動可能となる。あるいはスイッチは、ハウジングを透過した電場または磁場により作動させることもできる。磁力により作動するスイッチは、「通常は閉じている」リードスイッチを開いておくための、ハウジングの外側の磁石を使用することにより実行することができる。磁石を取り外すとリードスイッチが閉じ、これを使用して照射系を起動することができる。
【００３３】
電源およびＬＥＤ型照射系のみを用いた単純なシステムでは、電源装置の正確な寿命および出力が変化するため、光量の調節が困難である。その上、少なくとも１つのＬＥＤによる照射は一定である。許容できないレベルの組織の加熱を避けるためには、低いフルエンス率の光が使用され、また装置がパルス光を提供できることも有益である。
【００３４】
したがって本発明の装置の照射系は、マイクロコントローラーまたはマイクロプロセッサー等の、照射レベルを調節するための制御回路をさらに含むことが好ましい。照射系の制御回路は、上記のようにスイッチで起動してもよい。好ましい実施形態においては、制御回路はタイマーを含む。これにより照射系を、所定の時間に照射が開始かつ／または停止するようプログラムすることができる。例えば、前駆体を吸収して光増感剤へ変換させるため、例えば５−ＡＬＡまたはその誘導体等の前駆体の場合にポルフィリンを吸収して蓄積するためには、かかる前駆体の適用後にある一定の時間が必要とされる。したがって、上記のタイマーがあることで、前駆体の適用から照射開始までに十分な時間が経過することが確かなものとなる。また、制御回路は、所定の時間が経過して要求された光量が提供されると照射を切るように設定することができるため、照射の長さは厳密に制御することができる。最初の照射後に前駆体からの内因性ポルフィリンをさらに蓄積させるため、ある一定の時間、例えば３時間後に照射を繰り返すよう（再ＰＤＴ）、装置をプログラムしてもよい。
【００３５】
制御回路は、パルス照射をするように設定できる。これは、マイクロプロセッサー内に関数発生器を設けることにより実現できる。上述のとおり、パルス光は、許容できないレベルの組織の加熱を発生させないために好適である。さらに、照射に間隔を置くことで組織の酸素化およびＰＤＴの効果が高まる。さらに、繰り返し照射することで治療可能な生存細胞中に、内因性ポルフィリンを再蓄積させることができる。パルスの周波数と長さは、治療計画の条件に合わせて選択すればよく、制御回路の中で設定することができる。
【００３６】
一実施形態においては、制御回路は使用者がプログラムできる。このため、個々の処置に合わせて長さ、強度および照射パターンを調節することができる。
【００３７】
好適な書換え可能メモリーの形態としては、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュ等が挙げられるが、制御回路メモリーは、ＲＯＭ（読み取り専用）であり、製造時にプログラムされていることが好ましい。
【００３８】
制御回路へは、装置上のユーザーインターフェースによりアクセス可能である。使用者は一連の質問に答えることにより、初期遅延時間、照射時間、光パルスの数および長さ等を設定することができる。インターフェースは装置と一体になっていてもよい。したがって、好適なツールやリードスイッチで押せる小さなボタンを含んでもよい。各ボタンやスイッチによって、光量、強度、パルス光／一定光等の既定条件が起動できる。
【００３９】
照射系および電源の全ての電気部品は、使用中は装置内、例えば上記のハウジング内に封止されていることが好ましい。これにより安全性が高まり、流体の侵入による故障の可能性が最低限に抑えられる。したがって制御回路は、装置内に封止されていることが好ましい。
【００４０】
いくつかの実施形態においては、ユーザーインターフェースは装置の可撓領域を通じてアクセス可能であってもよい。あるいは、本装置は、インターフェースへのアクセスを提供する封止可能な開口部、例えばハウジング内の開口部を含んでもよい。
【００４１】
しかしながら、ユーザーインターフェースを設けると装置のサイズが大きくなってしまい、特定の用途においては望ましくない場合がある。したがって、別の方法として、制御回路が遠隔端末への接続受信機を含んでもよい。こうすれば、特定のプログラムコマンドをコンピューター等の遠隔端末から制御回路へ伝達することができる。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、受信機はケーブルに接続できるようになっている入力ポートを含む。かかる実施形態においては、入力ポートは、ＵＳＢや他のオスコネクター等を受け入れるのに好適な形状をしている。
【００４３】
入力ポートは、使用中には封止されているのが理想的である。したがってハウジングは、ポートに挿入するためのプラグを含み得る。使用中に制御回路をハウジング内に確実に封止するために、接続部は封止材を含む。
【００４４】
あるいは、プログラムコマンドは無線接続で装置に送達することもできる。例えば、受信機は赤外線受信機でもよいし電波受信機でもよい。このことには、物理的な入力ポートが不要であり、それどころか制御回路を装置内に永久的に封止できるという利点がある。
【００４５】
制御回路は、フィードバックシステムをさらに含むことが好ましい。これにより制御回路は、処置プログラムの調整をして、予測されるＬＥＤ性能の偏りを補うことができる。
【００４６】
例えば、フィードバックシステムは、患者に与えられた光量を測定するための光モニターまたは他の直接もしくは間接モニターを含んでもよい。かかるシステムにおいては、所定の時間ではなく所定の光量に到達した後にＬＥＤ（１つまたは複数）等の光源のスイッチを切るように、制御回路をプログラムできる。
【００４７】
あるいは、ＬＥＤ等の光源が予測した通りに作動しない場合は、タイマーより線量計を優先させてもよい。例えば、電源装置に欠陥がある場合はＬＥＤの出力を下げてもよい。したがって、完全な光量を達成するためには所定の時間を過ぎても照射を続けることが必要となる。逆にＬＥＤの出力が予想以上に強い場合は、所定の時間より早く照射を停止してもよいし、起こり得る組織の過熱を防ぐために各パルスの持続時間を短縮してもよい。
【００４８】
制御回路の任意ではあるがもう一つの特徴は、装置が正しく作動したか、または障害が発生したかどうかを患者に知らせるための１つまたは複数の性能表示灯である。制御回路は、処置が完了したら患者に信号を発して装置を取り外してもよいことを表示するように設定できる。例えば、アラーム音および／または光信号等の音響信号および／または視覚信号を発してもよい。代わりの方法または追加の方法として、処置の終了を示す信号として振動を用いてもよい。通常であれば患者は処置の長さを知っているので、信号は、予想される処置の終了の確認用に用いればよく、したがって過度に侵入的なものである必要はない。
【００４９】
好都合なことに、制御回路を用いて処置サイクルの終了時にＬＥＤを消す場合、処置時間を過ぎて装置を配置したままにしていても患者に重大な悪影響はない。しかしながら、患者は、いつ処置が終了したのか、またいつ装置を取り外すことができるのかを知りたいものと思われる。
【００５０】
上述した制御回路の特徴の一部または全部は、マイクロプロセッサーに搭載されていることが好ましい。
【００５１】
好ましい実施形態においては、処置面は、ＬＥＤ、帯状のＬＥＤまたは光ファイバー導光器等の形態の照射系を組み込んだ可撓性シートを含み、この照射系は、少なくとも１つのＬＥＤにより光が供給されてもよく、また織物（フィリップス社ルマリブ（Lumalive）等）に含まれていてもよいし、電流を流すと光を放つナノ材料を微量含有する発光ポリマーの層を用いるＦＩＰＥＬ（電界誘起高分子エレクトロルミネッセンス光）の形態でもよい。本装置は、軟質プラスチック等の、照射系や処置面を支持するための基材層を含んでもよい。処置面は、基材層の上または基材層と一体化して形成された上面であってもよく、処置面の下の基材層に照射系が埋め込まれる。処置面および／または基材は、ポリウレタンまたはシリコーンからなっていてもよい。処置面は、治療部位への形状適合能を有するため、装置を使用した際に外陰および／または肛門と接触する。好ましい実施形態においては、処置面は少なくともそのような接触が達成される程度の可撓性を有する。別の好ましい実施形態においては、処置面は、装置を使用した際に身体開口部、例えばＡＩＮの治療に用いる場合は肛門、ＶＩＮの治療に用いる場合は膣、に挿入配置される突起部を含む。かかる突起部は、細長い円筒形または円錐形であり、かつ開口部内に配置した際に開口部の壁と接触する好適な直径を有することが好ましい。突起部は、装置を使用した際に、開口部の内部約１〜３ｃｍ、好ましくは１〜２ｃｍに及ぶ。装置を使用した際に、照射系からの光は処置面を通過し、さらには突起部も通過する。それに伴って、肛門または膣の内部の病巣が治療され得る。
【００５２】
処置面は、照射系からの光が処置面を通過して必要とされるＰＤＴ治療を施すことができるように、少なくとも部分的に透明であることが好ましい。いくつかの実施形態においては、処置面は、ＰＤＴ治療に必要な波長を有し、かつ照射系によって放たれる光を完全に透過させてもよい。しかしながら、処置面の材料および／または処置面と照射系の発光部（１つまたは複数）の間の他の材料は、光を拡散するようになっていることが好ましく、それにより複数のＬＥＤまたは複数の光ファイバー導光器からの光が均一に分布することが可能となる。好ましい実施形態においては、米国特許出願公開第２００９／０１９８１７３号に開示されている拡散部材を用いるが、これにより所定の照射領域におけるＬＥＤ等の光源の数が減るため、使用中に装置によって発生する熱がさらに減少する。放射光の拡散体となる処置面の材料としては、透明または半透明のシリコーンを用いることが好ましい。シリコーン層は、照射系（ＬＥＤ等）を取り囲み、照射系の発光部の上方に広がってもよい。シリコーン層は、ポリウレタン基材層の上に配置してもよい。シリコーンの内部に白色顔料が存在してもよい。白色顔料を使用することは、光拡散の促進だけでなく治療部位方向への光の反射の助けにもなる。シリコーン層の上にポリウレタン保護層を配置してもよい。
【００５３】
処置面は、例えばシリコーン層の上、またはシリコーン層の上のポリウレタン層の上に位置する層であってもよい、着脱可能かつ／または洗浄可能な層を最上層として含むことが好ましい。着脱可能な層は、患者の体に接触して使用後に取り外すことができる。この層は洗浄してもよいし、装置を次に使用する時には新しい層に取り替えることができる使い捨ての層であってもよい。このように着脱可能な層を使用することで、適切に洗浄した後、同じ患者の複数回の処置または異なる患者の処置のために装置を再利用できる。着脱可能かつ／または洗浄可能な層は、ポリマーフォイル層またはポリマーフィルム層を含んでもよい。別の好ましい実施形態においては、処置面は、例えば乾燥フィルム等の乾燥組成物の形態の、光増感剤または前駆体を含む着脱可能な層を最上層として含み、かかる乾燥組成物は、フォトキュアエイエスエイによる国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１６８８号明細書またはA. Zawislak et al. in Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40)に記載の５−ＡＬＡまたはその誘導体を含むことが好ましい。
【００５４】
本装置は、治療部位全体に均一な照射を提供するようになっているレンズ系を含んでもよい。処置面がレンズ系の機能を果たすこともできる。例えば処置面は、シリコーン、または光を拡散させるための隆線形等の表面成分を含む別の材料からなっていてもよい。
【００５５】
本装置は、患者が日常生活を続けられるように、処置面が治療部位に置かれた状態で適当な位置に固定されるようになっていることが好ましい。したがって本装置は、おむつ、生理用ナプキン、パンティーライナー等の形態であってもよく、これにより処置面を快適かつ確実に外陰および／または肛門に押し当てることができる。例えば従来のおむつ、パンティーライナー、生理用ナプキン、生理用パッド、尿漏れパッド等に基づいた、いずれかの好適な形状および／または構造を用いてもよい。
【００５６】
本装置は、例えば再利用可能または使い捨ての衣服の中に装置を挿入したり、またはパンティー等の衣服に取り付けるのに好適な粘着剤を装置の裏面に設けたりして、パンティー等の衣服の中に組み込まれるようになっていてもよい。本装置は、患者の下着の代わり、または患者の下着の中に着用する、パンティーまたはおむつの形態を取ってもよい。衣服は、装置を挿入できる袋状部を含んでもよい。すなわち、上記の着脱可能かつ／または洗浄可能な層は、衣服と結合して袋状部を形成してもよく、この着脱可能かつ／または洗浄可能な層の下に装置が挿入される。この構成により、着脱可能かつ／または洗浄可能な層は３辺で衣服と結合して袋状部を形成することができ、開かれた第４の辺からアクセス可能となる。
【００５７】
好ましい実施形態においては、本装置は、装置を患者またはパンティー等の下着に接合するための連結部を含む。連結部は、粘着剤やベルクロファスナー等の、おむつ方式で患者に装置を固定するための留め具を含んでもよいし、ボタン、フック、アイレット等の機械式固定具であってもよい。あるいは連結部は、パンティー等の衣服に結合させるための連結部、好ましくはかかる衣服のまち部または股部の中もしくはそれら自体に結合させるための連結部を含んでもよい。すなわち連結部は、処置面の反対側の面である装置の裏面の粘着剤、または公知の生理用パッド等における翼部と同様の方法で衣服に結合させるための装置の側方部分の翼部の粘着剤等の、装置を衣服に接着させるための１つまたは複数の粘着パッチを含んでもよい。別の実施形態においては、処置面は生体接着性を有し、それにより装置は処置の間適当な位置にとどまることができる（例えば、A. Zawislak et al. in Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40を参照）。
【００５８】
本装置で使用する低いフルエンス率での照射は、治療効果を得るのに必要な目的の光量を達成するために比較的長い期間、例えば数時間にわたって照射を行うことが必要とされるため、臨床的状況（病院）においては非常に煩雑である。上記のように処置面を確実に治療部位に置くための連結部を設けることにより、本装置は、有利である低いフルエンス率を用いた非常に長い処置時間が可能である。
【００５９】
快適かつ効果的な治療を各患者に対して確実に行うため、本装置は、処置面を様々なサイズおよび／または形状にして、様々なサイズおよび／または形状で利用され得る。また、本装置はヒト患者の治療を意図して製造されたものであるが、他の動物の治療に使用することも可能である。
【００６０】
したがって、本装置および／または処置面の形状は、使用対象の動物の解剖学的構造によって異なり得る。
【００６１】
処置面は、治療部位との相補的適合性で選択されるサイズおよび／または形状を有することが好ましく、外陰全域、肛門全域または外陰と肛門とを合わせた領域をカバーするサイズ等の、ＰＤＴを要する全域をカバーするサイズであることが好ましい。照射系および処置面は、目的の治療効果を得るのに十分な近接度および強度で治療部位に向かって放射されるようになっていることが好ましい。
【００６２】
本装置は、適用および取り外しの際に装置を把持するための取っ手またはつまみを含んでもよい。
【００６３】
本装置を用いて、以下の方法によりＰＤＴを施してもよい。まず、患者または医師が、光増感剤またはその前駆体を含む組成物を、専用の塗布器を用いて塗布可能である治療部位に局所的に塗布する。組成物は、クリーム、軟膏、溶液、スプレー、粉末、泡またはローションの形態であることが好ましい。また組成物の粘度は、処置の間中、また処置で温度が上昇しても、組成物が塗布された部位に留まるようなものであることが好ましい。あるいは目的の部位は、系統的に作用する薬剤を用いて治療する。かかる系統的に作用する薬剤は、例えば静脈投与または経口投与することができる。ＶＩＮ／ＡＩＮ病変のタイプによっては、医師がランセットやリングキュレットで上部の角化細胞層を掻き取って、局所的に塗布した組成物を浸透させやすくすることが必要な場合もある。組成物の局所的塗布に先立ち、０．４％クロルヘキシジン水溶液等で治療部位を洗浄して細菌叢を減らしておくことが好ましい。次いで、患者が自宅で、または病院／個人開業の医師によって、装置を治療部位に適用する。装置のスイッチをオンにするのは、治療部位への適用前または後のいずれでもよい。その後患者は、治療部位では装置からの照射を受けながら、普通の日常生活を直ちに続けることができる。このようにして、患者に不都合を生じることなく、長時間にわたって処置を行うことができる。好ましい実施形態においては、一晩中処置を行う。例えば、光増感剤またはその前駆体を含む組成物を治療部位に適用した後に装置を当該部位に適用し、患者は就寝する。低いフルエンス率を使用しているため、熱はほとんど発生せず、痛みは大幅に軽減され、治効が高まる。処置完了後、患者は医療施設に戻って装置を取り外してもよいし、好ましくは自分で取り外してもよい。装置またはその部品は、廃棄してもよいし、医療施設に戻して処分してもよい。
【００６４】
本装置は、薬物、すなわち光増感剤または前駆体を含む組成物の局所適用の工程が患者に装置を適用することで実施可能となる、ドラッグデリバリーシステムを必要に応じて含んでもよい。ドラッグデリバリーシステムは、処置面、例えば処置面の着脱可能かつ／または洗浄可能な層や着脱可能な層それ自体に、薬物運搬部位を含んでもよい。これは光増感剤または前駆体の組成物を運搬するためのざらざらな面の場合もあるし、処置面または着脱可能かつ／もしくは洗浄可能な層自体が特に改変されることなくドラッグデリバリーシステムとして機能する場合もある。本装置は、適用直後または好ましくは後になってから自動的に照射を行うことができる。
【００６５】
必要に応じてドラッグデリバリーシステムは、デリバリーに関する物理的、機械的または電気的システムをさらに含む。かかる任意のシステムは、規定のドラッグデリバリープラン、またはｐＨ、オスモル濃度、温度、圧力、周囲の含水量等の物理的条件に基づいて光増感剤または前駆体を含む組成物を送達するようになっている、フィルター、膜、１つまたは複数のリザーバー等を含んでもよい。しかしながら最も単純かつ最も多くのケースにおいては、最も好ましいドラッグデリバリーシステムは、組成物を保持するための薬物運搬部位がたった一個あるだけあり、最も好ましい実施形態においては、ドラッグデリバリーシステムは処置面または着脱可能かつ／もしくは洗浄可能な層それ自体である。
【００６６】
この好ましい実施形態においては、使用方法は上記と同様であるが、ただし組成物は別々の工程で治療部位に適用するのではない。
【００６７】
その代わり、組成物は、処置面または着脱可能かつ／もしくは洗浄可能な層であってもよい薬物運搬部位に適用する。そのため、組成物は、装置の処置面を治療部位に当てると身体に適用される。続いて上記のように照射を行う。
【００６８】
組成物は装置と一緒に供給してもよい。その場合、ドラッグデリバリーシステム、すなわち薬物運搬部位またはリザーバー、好ましくは処置面には、使用するまで組成物を装置内に密封しておくための、フォイル、キャップ等の蓋が施されていてもよい。使用前に蓋を取り外して組成物が放出されるようにする。あるいは、装置は組成物と別に供給してもよい。これにより、医師は特定の症例に最適な組成物を選択することができ、また医師または患者は、装置の適用に先立ってこの組成物をドラッグデリバリーシステムに追加することが可能となる。
【００６９】
本装置と一緒に使用（装置と一緒に供給、または使用前に装置に添加）されるか、または個別に治療部位に適用される組成物は、いずれかの好適な光増感剤または光増感剤の前駆体を含んでもよい。
【００７０】
一連の光増感剤は科学文献において公知である。上記のとおり、かかる化合物のあるタイプは、標的細胞または標的種に対してそれ自体が有毒であるか、または光にさらされると発光性を示す化合物である。かかる化合物は比較的分子量が大きく、多くの場合、フタロシアニン化合物、塩素化合物、ポルフィリン化合物またはソラレン化合物等の錯体分子である。別のタイプは、それ自体は有毒でもないし発光もしないが、生体内で光増感剤となる化合物である。かかる化合物（本明細書中においては前駆体と呼ぶ）は、５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステル等の５−ＡＬＡの誘導体である。いずれのタイプの化合物、すなわち光増感剤または前駆体を本装置と一緒に使用または供給してもよい。
【００７１】
５−ＡＬＡおよびその誘導体は、当技術分野において公知である最も臨床的に有用な光増感剤の前駆体の一つである。これらの化合物は体内にて、光を吸収し酸素と接触すると一重項酸素を生成する光増感剤であるＰｐＩＸ（プロトポルフィリンＩＸ）等のポルフィリンに変換する。一重項酸素は極めて活性が高く、種々の細胞内の生体分子と急速に反応して細胞死に至らしめる。
【００７２】
５−ＡＬＡおよびその誘導体は広く知られており、皮膚や他の上皮器官または粘膜の種々の異常や障害、特に癌または前癌病変、さらに特定の非悪性病変、例えば乾癬、ＡＫ（光線性角化症）およびざ瘡等の皮膚疾患の治療のためのＰＤＴ（光線力学的療法）で使用されている。５−ＡＬＡ（Ｌｅｖｕｌａｎ（登録商標）、デューサ社）および５−ＡＬＡメチルエステル（Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）、ガルデルマ社、スイス）は、光線性角化症および基底細胞癌のＰＤＴ治療のための市販の治療薬である。
【００７３】
５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡエステル等のその誘導体をＰＤＴに使用することは科学文献および特許文献において周知のことである（例えば、国際公開第２００６／０５１２６９号、同第２００５／０９２８３８号、同第０３／０１１２６５号、同第０２／０９６９０号、同第０２／１０１２０号および米国特許第６０３４２６７号を参照）。かかる５−ＡＬＡの誘導体およびそれらの薬剤的に許容できる塩は全て、本明細書中に記載の装置と一緒に使用することが好適であり、好ましく使用される。
【００７４】
５−アミノレブリン酸およびそのＮ−置換誘導体のエステルは、本発明と一緒に使用する組成物中における好ましい前駆体である。５−アミノ基が非置換の化合物、すなわちＡＬＡエステルが特に好ましい。かかる化合物は一般に知られており、文献にも記載されている（例えば、フォトキュアエイエスエイの国際公開第９６／２８４１２号および同第０２／１０１２０号を参照）。
【００７５】
置換または非置換（好ましくは置換）のアルカノールを有する５−アミノレブリン酸のエステル、すなわちアルキルエステル、またはより好ましくは、置換アルキルエステルは、本発明と一緒に使用する組成物中における特に好ましい前駆体である。
【００７６】
かかる前駆体としては、式（Ｉ）の前駆体および薬剤的に許容できるその塩が挙げられる。
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2-ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1  （Ｉ）
式中、Ｒ1は置換または非置換のアルキル基を表し、Ｒ2は、互いに独立して水素原子またはＲ1基を表す。
【００７７】
本明細書で用いる「アルキル」という用語には、特に明記しない限り、長鎖、短鎖、環式、直鎖状、分岐状、飽和、不飽和のあらゆる脂肪族炭化水素基が含まれる。不飽和アルキル基は一価または多価不飽和であってもよく、アルケニル基とアルキニル基の両方が含まれる。特に明記しない限り、かかるアルキル基は４０個以下の炭素原子を含み得るが、３０個以下の炭素原子、好ましくは１０個以下、特に好ましくは８個以下、とりわけ好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。
【００７８】
式Ｉの化合物において、Ｒ1基は置換または非置換のアルキル基である。Ｒ1が置換アルキル基の場合、１個または複数の置換基が、アルキル基に結合する、かつ／またはアルキル基に割り込む。アルキル基に結合する好適な置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、ニトロ、オキソ、フルオロ、−ＳＲ3、−ＮＲ32および−ＰＲ32（Ｒ3は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基）より選択される置換基である。アルキル基に割り込む好適な置換基は、−Ｏ−、−ＮＲ3−、−Ｓ−または−ＰＲ3より選択される置換基である。
【００７９】
Ｒが置換アルキル基の場合、１個または複数のアリール置換基、すなわちアリール基、好ましくは１個のアリール基が好ましい。
【００８０】
本明細書で用いる「アリール基」という用語は、窒素、酸素または硫黄等のヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい芳香族基を表す。ヘテロ原子を含まないアリール基が好ましい。好ましいアリール基は、２０個以下の炭素原子、より好ましくは１２個以下の炭素原子、例えば１０個または６個の炭素原子を含む。アリール基の好ましい形態は、フェニルおよびナフチルであり、特にフェニルである。さらに、アリール基は、１個または複数、より好ましくは１個または２個の置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、アリール基は、メタ位またはパラ位、最も好ましくはパラ位で置換される。好適な置換基としては、ハロアルキル（トリフルオロメチル等）、アルコキシ（好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ）、ハロ（ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ等、好ましくはクロロおよびフルオロ）、ニトロおよび炭素数１〜６のアルキル（好ましくは炭素数１〜４のアルキル）が挙げられる。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが好ましく、メチルが特に好ましい。特に好ましいアリール置換基は、クロロおよびニトロであるが、アリール基は非置換であることがさらに好ましい。
【００８１】
かかるＲ1基として好ましいのは、ベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−［ｔ−ブチル］ベンジル、４−［トリフルオロメチル］ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−［ジクロロ］ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、３−ピリジニル−メチル、４−ジフェニル−メチルおよびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］である。かかるＲ1基としてより好ましいのは、ベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−メチルベンジル、４−ニトロベンジルおよび４−クロロベンジルである。最も好ましいのは、ベンジルである。
【００８２】
Ｒが置換アルキル基の場合、１個または複数のオキソ置換基が好ましい。
【００８３】
好ましくは、かかる基は、１個、２個または３個のオキソ基で置換された炭素数４〜１２の直鎖アルキル基である。かかる基の例としては、３，６−ジオキサ−１−オクチルおよび３，６，９−トリオキサ−１−デシルが挙げられる。
【００８４】
Ｒ1が非置換のアルキル基の場合、飽和の直鎖状または分岐状アルキル基であるＲ基が好ましい。Ｒが飽和直鎖アルキル基の場合、炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基が好ましい。好適な直鎖アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−オクチルが挙げられる。炭素数１〜６の直鎖アルキル基が特に好ましく、メチルおよびｎ−ヘキシルが最も好ましい。Ｒ1が飽和分岐アルキル基の場合、かかる分岐アルキル基は、１個または複数の炭素数１〜６のアルキル基、好ましくは炭素数１〜２のアルキル基によって分岐した、４〜８個、好ましくは５〜８個の直鎖炭素原子の幹部のみからなることが好ましい。かかる飽和分岐アルキル基としては、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチルおよび３，３−ジメチル−１−ブチルが挙げられる。
【００８５】
式Ｉの化合物において、Ｒ2は、それぞれ独立して水素原子またはＲ1基を表す。本発明に使用するのに特に好ましいのは、少なくとも１つのＲ2が水素原子である式Ｉの化合物である。特に好ましい化合物においては、Ｒ2はそれぞれ水素原子を表す。
【００８６】
本発明の装置とともに組成物に使用される最も好ましい前駆体は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1は、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル、より好ましくはｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖アルキルであり、Ｒ2はいずれも水素を表す）および薬剤的に許容できるその塩、すなわち５−ＡＬＡヘキシルエステルおよび薬剤的に許容できるその塩（好ましくはＨＣｌ塩）である。最も好ましい前駆体は、５−ＡＬＡヘキシルエステルであり、５−ＡＬＡヘキシルエステルの最も好ましい薬剤的に許容できる塩は、ＨＣｌ塩である。
【００８７】
本装置とともに使用される光増感剤または前駆体を含む組成物は、いずれの種類の医薬配合物であってもよく、当技術分野において利用される従来のいずれかの方法で調製できる（フォトキュアエイエスエイの国際公開第０２／１０１２０号を参照）。例えば５−ＡＬＡのエステルは、塩基存在下における５−ＡＬＡと適当なアルコールとの反応により調製できる。あるいは、本発明に使用する化合物は市販のものでもよい（例えばフォトキュアエイエスエイ（ノルウェー）製）。
【００８８】
好ましい配合物は、液体（水性および非水性）、粉末等の固体、フィルム等の乾燥組成物（好ましくは国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１６８８号明細書に開示されているような乾燥組成物）、クリーム、軟膏、ジェル、ペースト等の半固体（好ましくは国際公開第２０１０／１４２４５７号に開示されているような半固体）、泡配合物または他の発泡性（例えば体温に熱せられることによる）の配合物、およびパッチと同じような配合物／システムである。組成物中の成分（賦形剤、添加剤等）は、市販の医薬品の成分と同じであり、そのような成分の一覧は医薬品賦形剤のハンドブックに記載されている。
【００８９】
配合物は、治療対象の組織中に組成物が完全に吸収されるか、または照射を妨害しないように組成物が透明になるようなものであることが重要である。上記のとおり、患者に静脈投与される薬剤等、系統的に適用される組成物を使用することもできる。
【００９０】
別の態様から見ると、本発明は、外陰および／または肛門の治療部位の光線力学的治療の方法であって、光増感剤または前駆体を含む組成物を治療部位に適用すること、装置、好ましくは第１の態様の装置を、装置に含まれる処置面を前記治療部位に接触させた状態で前記治療部位に配置すること、および前記装置に設けられた照射系を用いて前記治療部位に照射することを含み、前記照射がフルエンス率５０ｍＷ／ｃｍ2以下の光を含む方法を提供する。
【００９１】
フルエンス率は、本発明の装置に関連して上述したようなものであってもよく、本方法においては、上記の特徴のいずれかを有する装置の使用を含んでもよい。光の波長は上述したようなものであってもよい。本方法は、１時間を超える時間、好ましくは２時間以上、好ましくは４時間超治療部位に照射することを含むことが好ましい。
【００９２】
本方法は、好適なサイズおよび／または形状の装置を選択する工程を含んでもよい。装置は、第一に当該患者に適合するように、第二に様々な患者の病状に適合するように選択すればよい。
【００９３】
組成物は、上記したとおり、装置の配置の前に治療部位に適用してもよい。装置は、組成物と別に供給してもよいし、ドラッグデリバリーシステム内に収容済の組成物と一緒に供給してもよい。
【００９４】
あるいは装置は、装置と、装置と一緒に使用するための光増感剤または光増感剤の前駆体を含む少なくとも１種の組成物とを含むキットの形態で供給してもよい。
【００９５】
すなわち、別の態様から見ると本発明は、本発明の装置と、光増感剤または光増感剤の前駆体を含む少なくとも１種の組成物とを含むキットを提供する。
【００９６】
本装置および光線力学的治療の方法は、他の治療薬の投与等の他の治療手段と併用してもよい。これらの治療薬は、装置を治療部位に配置する前または配置するのと同時に体内に投与してもよいし、他の投与経路（例えば経口、血管内、経皮等の局所）から投与してもよい。かかる治療薬の典型例としては、抗ウイルス薬、免疫調節薬またはそれらの薬剤の組合せが挙げられる。
【００９７】
以下、ほんの一例として、本発明のいくつかの好ましい実施形態について説明する。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】患者の下着に貼り付けるパッドの形態の照射装置である。
【図２】模式的に示した装置の断面図である。
【図３】装置がおむつ型衣服に含まれている別の構成である。
【図４】着脱可能な層の使用を示す、図３のおむつの股部のクローズアップ図である。
【図５】着脱可能な層に代えて衣服の股に袋状部を用いた照射装置である。
【００９９】
本明細書に記載のとおり、本装置の上側とは、使用中通常は上を向いている処置面がある側であり、下側とは処置面とは反対の側である。
【０１００】
図１は、本照射装置の第１の構成である。装置は、帯状またはシートの形態の、平面であるがやや可撓性の連続した上側処置面２を含む。処置面２は、処置面２から光を投射するための帯状のＬＥＤの形態のＬＥＤ６を有する照射系４を含む。処置面２は、外陰および／または肛門の治療部位に面するようになっている。この装置の例においては、装置を患者の下着に連結させるために翼部８が設けられている。翼部８は、下着の股部に巻いて折り畳んで固定できるように、下側に粘着剤を有する。図１の翼部の位置の代わりに、装置の前部または前後部に翼部を設けてもよい。必要に応じて装置の外縁部１０は、装置を適当な位置にとどまらせるために、その上面に粘着剤または皮膚粘着面（生体接着材料等）を含んでもよい。あるいは、パンティー等の衣服の適当な位置に装置をとどまらせるために、装置の裏面（図示せず）に粘着剤を含んでもよい。
【０１０１】
本装置の内部構造を、概略断面図として図２に示す。装置は積層構造を有する。上層はポリウレタン層１２であり、装置の他の部品と一体化した層として形成されてもよい。ポリウレタンは水密であり洗浄が容易であるため、上層１２に好適な材料である。
【０１０２】
上側のポリウレタン層１２の下にあるのは、ＬＥＤ６の上方および周囲に形成されたシリコーン層１４である。またシリコーン層１４は、装置の他の電気部品も包み込んでいる。シリコーンの種類にもよるが、シリコーン層はＬＥＤ６からの光を均一に分布させるのに役立ち得る。光を拡散させ、光をより均一に分布させ、後方散乱により光量を増加させるために、シリコーン層１４には白色顔料が含有されている。シリコーン層１４およびポリウレタン層１２の上には、着脱かつ洗浄できるポリマーフォイル／フィルム層２８がある（図２には示していない。図４および５に関連して後述する）。これは、図４および５に関連して後述するように、着脱可能かつ／または再利用可能な層であってもよい。
【０１０３】
すなわち本装置は、ＬＥＤ６を支持する基材シリコーン層１４、ポリウレタン保護上層１２、およびポリウレタン層１２の上の着脱可能／洗浄可能なポリマーフィルム２８を含む複数の部分（すなわち層）からなる処置面２を有する。ポリマーフィルム層２８は、例えば乾燥フィルム等の乾燥組成物の形態の、光増感剤または前駆体を含んでもよく、かかる乾燥組成物は、フォトキュアエイエスエイによる国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１６８８号明細書またはA. Zawislak et al. in Photodiagnosis and Photodynamic Therapy (2009), 6, 28-40)に記載の５−ＡＬＡまたはその誘導体を含むことが好ましい。
【０１０４】
本装置は、ＬＥＤ６用の制御回路１６および電源１８をさらに含む。制御回路１６は装置内に被包されており、またシリコーン層１４に包み込まれていてもよい。制御回路１６は、シリコーン層１４の下／裏のさらなる可撓性ポリウレタン層２０によって密閉されている。２つのポリウレタン層１２と２０とが一緒になってハウジングを形成し、電気部品６、１６、１８を封止している。２つの層は、装置の外縁部１０で結合して、外縁部１０に沿って封を形成している。制御回路１６のスイッチは下側の可撓層２０からアクセス可能であり、装置をオンにしたりオフにしたりできる。電源１８は、装置内において２つの可撓層１２と２０の間で封止された平面（コイン型）電池を含む。
【０１０５】
本装置は必要に応じて、治療部位から熱を除去するための熱交換器２２を含む。熱交換器は、患者から熱を取り去るために、治療部位に隣接する熱伝導部を含む。
【０１０６】
図３は、おむつ型衣服２４に組み込まれた装置である。おむつ２４は、好適な構造のものであれば特に制限はない。図３の例では、伸縮性の腰部および伸縮性の脚部を含んでおり、腰部は、幼児用のおむつやおしめと同様に使用中は体の両側に位置する２つの留め具２６を含んでいる。この例では、マジックテープ式の留め具（ベルクロ（登録商標）等）が留め具２６に使用されている。装置は、処置面２が体に向くように上になり、かつ照射系４が目的の治療部位に光が向けられるように配置されて、おむつ２４の股部に取り付けられている。照射系４がおむつ２４の中の様々な位置に置かれた光源を含む別の設計を用いて、外陰および／または肛門の治療部位の照射を行ってもよい。
【０１０７】
ポリマーフィルム層２８の一構成を示すために、おむつ２４の股部を拡大図にて図４に示す。この例では、粘着性を有する着脱可能な層となっており、装置を使用する前に患者の手によってポリウレタン層１２の上に配置して、処置終了後には図に示す矢印の方向に引っ張ってポリウレタン上層１２から剥がすことができる。したがってこのポリマーフィルム層２８は、患者の治療用に装置を使用した後で取り外して廃棄することができ、次の処置には交換用のポリマーフィルム層２８を用いる。この種の交換可能な層２８は、図１の装置でも同様の方法で使用することができる。
【０１０８】
図５は、着脱可能なフォイル層２８が両方の長辺３２および一方の短辺３４にてパンティー３０の股部に取り付けられた、別の構成のパンティー３０の股部の拡大図である。これによって袋状部が形成され、開口部を有するもう一方の短辺３６から、袋状部の中、かつポリマーフォイル層２８の下に装置の他の部品を挿入することが可能となる。処置面２および照射系４はフォイル層２８に向いた配置であるため、パンティー３０を着用した際に外陰および／または肛門の治療部位側を向くことになる。この構成のフォイル層２８は、装置を袋状部から取り出すことによって装置の残りの部分から着脱可能である。こうして、ポリウレタン層１２、２０、電源１８、制御回路１６、照射系４およびシリコーン層１４等の装置の部品の大部分は、新たなポリマーフォイル層２８とともに再利用可能な別の本体部分となる。あるいはパンティー３０は、次の処置に再利用する前に洗浄することができる非着脱式ポリマーフォイル層２８を含む。
【０１０９】
この構成におけるフォイル層２８は、両方の長辺３２および一方の短辺３４にて既存の衣服に取り付け可能にする好適な粘着部により、パンティー３０に個別に設けてもよい。あるいは、パンティー３０にフォイル層２８が設けられていてもよい。
【０１１０】
図５は、パンティーを使用したポリマーフォイル層２８の袋状構成であるが、図３のおむつ２４でも同様に問題なく使用できることが理解されるであろう。
【０１１１】
光を使用する前に、光線力学的療法用の光増感剤または前駆体を含む組成物を患者に適用する。これは、治療部位の表面に直接適用して行われるか、または静脈内投与もしくは経口投与された組成物によって系統的に行われる。組成物は、処置面２を治療部位に置いた時に組成物が患者に適用されるように、装置の処置面２に適用してもよい。
【０１１２】
本装置は、処置面２を外陰および／または肛門に向けて、またはポリマーフィルム２８があればそれを患者の体に接触させて外陰および／または肛門に適用する。照射系４は、装置をオンにすると起動するか、または制御回路１６によって設定された現在のタイミングに従って起動する。ＬＥＤ６からの光が、シリコーン層１４、ポリウレタン保護層１２およびポリマーフィルム２８を通過して、望ましいフルエンス率にて目的の治療部位に向かう。処置時間は制御回路１６のプログラミングによって制御されるが、装置の取り外しの時間やスイッチをオフにすることで設定することもできる。上述のとおり、照射系４の制御回路１６は、必要によりパルス照射を行うことができる。処置が完了したら装置を取り外す。装置は使い切りでもよいが、この好ましい実施形態においては再利用することが意図されている。ポリマーフィルム２８は洗浄するか、または取り外して廃棄し、装置の他の部品を次に使用する時には新たなフィルムを用いる。
【０１１３】
本明細書中に記載された構成は単なる例示に過ぎず、保護範囲を限定するものではない。当業者であれば、特許請求の範囲から逸脱することなく修正が可能であることを理解するであろう。例えば、制御回路の他の形態およびＬＥＤアレイ／光ファイバーアレイを用いてもよい。図１の翼部８は、装置のより中央寄りに配置してもよい。図４および５のポリマーフィルム層２８は、図１、２および３のいずれかの特徴または上述した他の特徴と組み合わせて用いてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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