(57)【要約】本発明は、一般式（ＩＶ）のステロイドボレートを介する鈴木カップリングによるか、または一般式（ＩＩ）のステロイドヒドラゾンを介するＣ−Ｃカップリングにより、アビラテロンおよびアビラテロンアセテートなどのその誘導体を得る方法、ならびに前記方法に有用な中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015502384.tif 000057
（式中、Ｒ１はＨおよびヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものである）
またはその塩もしくは溶媒和物を得る方法であって、
式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2015502384.tif 000058
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものであり；
ＺおよびＺ’は、各々独立して、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものであるか、または、ＺおよびＺ’は一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキレンジオキシ基または場合により置換されていてもよいＣ６アリールジオキシ基を形成するものである）と、
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2015502384.tif 000059
（式中、ＸはハロゲンまたはＯＳＯ２ＣＦ３である）とを、
パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることを含んでなる、方法。
【請求項２】
前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｃｙｐｐ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２およびＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、アルコキシド、水酸化物およびハロゲン化物から選択されるものである、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
ＺおよびＺ’が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシであるか、または一緒になって、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジメチルプロピレンジオキシ、トリメチルプロピレンジオキシ、テトラメチルプロピレンジオキシまたはベンゼン−１，２−ジオキシ基を形成するものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法
【請求項５】
前記方法が、ＴＨＦ、トルエンおよび水；またはＴＨＦと水；または水から選択される溶媒または溶媒混合物の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＶ）の化合物が、
ａ）式（ＩＩａ）の化合物：、
【化４】
2015502384.tif 000060
（式中、
Ｒ１はＨおよびヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものであり；
Ａｒは場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである）と、
リチウム塩基および式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2015502384.tif 000061
（式中、
ＺおよびＺ’は、各々独立して、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものであるか、または、ＺおよびＺ’は、一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキレンジオキシ基または場合により置換されていてもよいＣ６アリールジオキシ基を形成するものであり、
Ｚ’’は、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものである）と
を反応させることにより調製されるか、
または、前記式（ＩＶ）の化合物が、
ｂ）一般式（ＩＸ）の化合物：
【化６】
2015502384.tif 000062
（式中、
Ｒ１はＨおよびヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものであり；
Ｘ’はブロモまたはヨードである）と、
リチウム塩基および式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2015502384.tif 000063
（式中、
ＺおよびＺ’は、各々独立して、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものであるか、または、ＺおよびＺ’は、一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキレンジオキシ基または場合により置換されていてもよいＣ６アリールジオキシ基を形成するものであり、
Ｚ’’は、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルから選択されるものである）と
を反応させることにより調製される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｚ、Ｚ’およびＺ’’が、ＯＨ、メトキシ、エトキシまたはｉ−プロポキシであるか、または、ＺおよびＺ’が、一緒になって、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジメチルプロピレンジオキシ、トリメチルプロピレンジオキシ、テトラメチルプロピレンジオキシまたはベンゼン−１、２−ジオキシ基を形成するものであるか、Ｚ’’が、ＯＨ、メトキシ、エトキシおよびｉ−プロポキシから選択されるものである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記リチウム塩基が、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉおよびヘキシル−Ｌｉから選択されるものである、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の化合物：、
【化８】
2015502384.tif 000064
（式中、Ｒ１はＨとヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものである）
またはその塩もしくは溶媒和物を得る方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物： 
【化９】
2015502384.tif 000065
（式中、Ｒ１は既に定義した通りのものであり、Ｒ２はＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択されるものである）と、
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2015502384.tif 000066
（式中、ＸはハロゲンまたはＯＳＯ２ＣＦ３である）と
を、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１０】
前記パラジウム触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｃｙｐｐ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＣＮＭｅ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２およびＰｄ（ＯＡｃ）２から選択されるものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応媒体にリガンドを添加することをさらに含んでなり、前記リガンドが好ましくは、Ｘ−ホス（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ｄｐｐｐ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、Ｓ−ホス（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ｄｐｐｍ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−メタン）、ｄｉｐｐｅ（１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、ｄｍｐｅ（１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンおよびｄｐｐｅ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンから選択されるものである、請求項９または１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のアルコキシドおよび炭酸塩、好ましくはｔ−ＢｕＯＬｉ、ＭｅＯＬｉ、ＭｅＯＮａおよびＣｓＣＯ３から選択されるものである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｔｏｌ、ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）およびＳＯ２（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）から選択されるものである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、
一般式（ＶＩ）のケトン：
【化１１】
2015502384.tif 000067
（式中、Ｒ１はＨとヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものである）と、
一般式（ＶＩＩ）のヒドラジン：
【化１２】
2015502384.tif 000068
（式中、Ｒ２はＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択されるものである）］と
を反応させることにより調製される、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳｉｔＢｕＭｅ２（ＴＢＤＭＳ）およびＳｉＰｈＭｅ２（ＤＭＰＳ）からなる群から選択されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（ここで、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択されるものである）のシリル保護基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
結晶化および/または塩形成により、一般式（Ｉ）の化合物を精製することをさらに含んでなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）の他の化合物において得られる、前記一般式（Ｉ）の化合物を変換することをさらに含んでなり、当該変換が下記工程：
ｉ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基である）を、脱保護反応により、アビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）に変換する工程であって、前記脱保護反応がＲ１基の性質により、
ａ）酸性媒体または塩基性媒体における加水分解、
ｂ）フッ化物試薬の使用、または
ｃ）酸化または還元
を含んでなる工程；
ｉｉ）アビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）をエステル化して、アビラテロンアセテート（Ｒ１＝Ａｃ）を得る工程
の１つまたはそれ以上を含んでなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
先行する請求項のいずれか一項に記載の方法を含んでなる、アビラテロンの調製方法。
【請求項２１】
先行する請求項のいずれか一項に記載の方法を含んでなる、アビラテロンアセテートの調製方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１３】
2015502384.tif 000069
（式中、
Ｒ１はＨおよびヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものであり；
Ｒ２はＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ７は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択されるものである）
但し、以下の化合物を除く：
【化１４】
2015502384.tif 000070
。
【請求項２３】
式（ＩＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１５】
2015502384.tif 000071
（式中、
Ｒ１はヒドロキシル保護基であり、
Ｘ’はブロモまたはヨードである）。
【請求項２４】
式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１６】
2015502384.tif 000072
（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基である）。
【請求項２５】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１７】
2015502384.tif 000073
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびヒドロキシル保護基からなる群から選択されるものであり；
ＺおよびＺ’は、各々独立して、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであるか、または、ＺおよびＺ’は一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキレンジオキシ基または場合により置換されていてもよいＣ６アリールジオキシを形成するものである）。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
【化１８】
2015502384.tif 000074
（式中、
Ｒ１はＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるものである）。
【請求項２７】
下記式の化合物：
【化１９】
2015502384.tif 000075
【請求項２８】
請求項２６に記載の式（Ｉ）の化合物の塩の調製方法であって、任意の適切な溶媒中の遊離塩基の溶液を適当な酸で処理し、前記溶液から塩を回収することにより、前記塩を調製し、ここで好ましくは前記式（Ｉ）の化合物が３−ＴＢＤＭＳ−アビラテロンであり、および/または、前記酸が塩酸であり、したがって前記塩が塩酸塩である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アビラテロンおよびアビラテロンアセテートなどのその誘導体の製造方法、ならびに当該方法に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アビラテロンアセテート［１７−（３−ピリジル）−５，１６−アンドロスタジエン−３β−アセテート］は、１７−α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７−２０−リアーゼ酵素を選択的且つ効率的に阻害するステロイド化合物であり、この酵素は、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンのテストステロンへの転化を触媒する酵素である。この酵素の阻害により、患者のテストステロンレベルが著しく減少し、したがって、この薬剤は、前立腺がんなどの化学療法に耐性のあるホルモン依存性腫瘍の治療に使用される。この化合物は、以下の化学式で表される：
【化１】
2015502384.tif 000002
【０００３】
この生成物は、ＷＯ９３／２００９７号で最初に報告され、この文献はまた、最終工程として、鈴木カップリングによるエノールトリフレートとピリジンボレートとの反応を含む前記生成物を調製するための合成法を提供する（下記スキーム参照）。しかしながら、この方法は、主に２の１７位にエノールトリフルオロスルホネートを調製することが困難であるため、実施可能性がなく、またこの工程は、低転化かつ低収率で進行するだけでなく、カラムクロマトグラフィーによってのみ除去することができるトリ不飽和不純物である３を収率１０％で生じさせ、またさらに、これに続く鈴木カップリングの後に得られる生成物も、上記文献に提供される実施例に準じてカラムクロマトグラフィーにより精製する必要がある。
【化２】
2015502384.tif 000003
【０００４】
上記した不純物は、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵまたはトリエチルアミンなどの従来用いられていた別の塩基（すなわち、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン）により、後の方法（ＥＰ１７８１６８３号およびＥＰ１７８９４３２号）では抑制された。しかしながら、これらの文献に記載の唯一の例において、最終生成物がカラムクロマトグラフィーを用いることなく得られるが、総収率は辛うじて２１％であり、純度は９６．４％にすぎない。
【化３】
2015502384.tif 000004
【０００５】
ＥＰ０７２１４６１号は、以下のスキームにおいて示されるように、エノールトリフレートではなく、ヨウ化ビニル中間体または臭化ビニル中間体を使用することを提案している：
【化４】
2015502384.tif 000005
【０００６】
しかしながら、ヨード−エノールはピリジンボランとのカップリングにおいてトリフレートよりもはるかに反応性が低く、その結果反応時間が長く（４８時間〜４日間）、出発物質の一部が未反応の状態であり、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製によってのみ除去可能な二量体不純物が５％以下得られる：
【化５】
2015502384.tif 000006
【０００７】
したがって、１７−（３−ピリジル）−５，１６−アンドロスタジエン−３β−オールおよび関連化合物を得る新規な方法を開発する必要性が依然ある。これらの化合物には治療的に価値があるものがあり（例えば、アビラテロンアセテート）、当該先行技術に属する既知の方法に関連する欠点の全てまたは一部を克服する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、１７−（３−ピリジル）−５，１６−アンドロスタジエン−３β−オールおよびその誘導体、具体的にはアビラテロンアセテートを得る方法を提供するという課題に向けられたものであり、本発明とは異なる先行技術の合成法に存在する上記した欠点を解決するものである。
【０００９】
本発明によれば、これまでに開示されている方法に対し有利な手法により工業的な規模での調製を可能する、アビラテロンおよびその誘導体（式（Ｉ）で表されるものを含む）を得る新規な合成方法が提供される。
【００１０】
一つの態様によれば、本発明は、パラジウム触媒と塩基との存在下で式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製方法に関する。
【化６】
2015502384.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ１、ＺおよびＺ’は、以下に示す意味を有する。）
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、パラジウム触媒および塩基の存在下で一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製方法に関する。
【化７】
2015502384.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は以下に示す意味を有する。）
【００１２】
また、本発明は、先行技術における既知の方法、好ましくは以下の工程の全てまたは一部分により、前記方法により得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物（とりわけアビラテロンアセテート)に変換および/またはそれを精製することをさらに含んでなる方法に関する：
ｉ）結晶化および/または塩形成により式（Ｉ）の化合物を精製する工程；
ｉｉ）式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基である）の化合物を脱保護反応によりアビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）に変換する工程であって、前記脱保護反応がＲ１基の性質により、
ａ）酸性媒体または塩基性媒体における加水分解、
ｂ）フッ化物試薬の使用、または
ｃ）酸化または還元
を含んでなることができる工程と；
ｉｉｉ）アビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）をエステル化して、アビラテロンアセテート（Ｒ１＝Ａｃ）を得る工程。
【００１３】
さらなる態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＩＸ）の化合物、それらの塩もしくは溶媒和物に関する。さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５またはその塩もしくは溶媒和物である）に関する。
【００１４】
さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５である）の塩の調製方法であって、遊離塩基の溶液をいずれかの好適な溶媒中で適当な酸で処理して前記塩を回収することによる方法に関する。好ましくは、上記酸は、塩酸である。
【００１５】
これらの態様およびそれらの好ましい実施態様は、以下の詳細な説明から明確となり、また特許請求の範囲からも明確になる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本発明に関し、次の用語の意味を以下に詳細に説明する。
【００１７】
本発明において使用される用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリールおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルカン由来のラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどに関する。置換アルキルの一例として、ベンジル（メトキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、フェニルなどで置換されていてもよい）が挙げられる。
【００１８】
本発明において使用される用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４  アリールおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシクロアルカン由来のラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどに関する。
【００１９】
本発明において使用される用語「Ｃ６−Ｃ１４アリール」は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素由来のラジカル、例えば、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルに関する。
【００２０】
本発明において使用される用語「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい１〜８個の炭素原子を有するＯ−アルキルラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどに関する。
【００２１】
本発明において使用される用語「Ｃ２−Ｃ３アルキレンジオキシ」は、Ｃ６−Ｃ１４  アリールおよびＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選択された１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｒ−Ｏ−［式中、Ｒは２個または３個の炭素原子を有するアルキレン基である］で表される二価基である。アルキレンジオキシ基としては、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−などが挙げられる。
【００２２】
本発明において使用される用語「Ｃ６アリールジオキシ」は、Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｒ−Ｏ−［式中、Ｒは６個の炭素原子を有するアリール基である］により表される二価基である。好ましくは、ベンゼン−１，２−ジオキシである。
【００２３】
本発明において使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素に関する。
【００２４】
本発明において使用される用語「ヒドロキシル保護基」（ＨＰＧ）は、ヒドロキシル基を保護することのできるいずれの基も含む。ヒドロキシル保護基の実例が、Ｇｒｅｅｎ  ＴＷ等、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編  （ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）に記載されている。実質的にいずれのヒドロキシル保護基も、本発明を実施するのに使用することができる。特定の実施態様によれば、ヒドロキシル保護基は、緩和な条件下でヒドロキシル基に転化できるエステル基またはエーテル基である。ＨＰＧの具体例として、エステル類（ＣＯＲ）、炭酸塩（ＣＯＯＲ）、アミド類（ＣＯＮＲＲ’）、シリルラジカル［Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）］、およびエーテル類（Ｒ６）
（ここで
ＲおよびＲ’は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から独立して選択されたものであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択されたものであり；
Ｒ６は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択されたものである）などがあるが、これらには限定されない。
【００２５】
ＨＰＧとしてのエステル類および炭酸塩の代表例は、Ｒがメチルまたはベンジルであるものである。
【００２６】
ＨＰＧとしてのアミド類の代表例は、Ｒおよび/またはＲ’がメチルおよびベンジルから独立して選択されたものであるアミドである。
【００２７】
ＨＰＧとしてのシリル基の代表例は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されたものであり、好ましくは独立してメチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されたものである。より好ましくは、シリル基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル  （ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。
【００２８】
ＨＰＧとしてのエーテル類の代表例は、メチルエーテル類（ＣＨ２ＯＲ８）、エチルエーテル類（ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ８）およびベンジルエーテル類［式中、Ｒ８は、メトキシメチル、１−エトキシエチルなどのＣ１−Ｃ８アルキルである］。
【００２９】
本発明による方法で使用される化合物は、遊離形態または溶媒和物形態で得ることができる。両方の場合において、好ましくは結晶形態、両方とも遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物、アルコール和物など）として得られ、両方の形態は本発明の範囲内に含まれる。溶媒和法は、一般的に先行技術において周知である。
【００３０】
また、本発明によれば、本明細書に記載の化合物の「塩」が提供される。具体例として、前記塩は、酸付加塩、塩基性付加塩または金属塩であることができ、当業者により公知の従来の化学的方法により、塩基部分または酸部分を含有する親化合物から合成することができる。このような塩は、一般的に、例えば、遊離酸または塩基形態の前記化合物を、化学量論量の好適な塩基または酸と、水中または有機溶媒中または水と有機溶媒との混合物中で反応させることにより調製される。エーテル、エチルアセテート、エタノール、アセトン、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体は、一般的に好ましい。前記酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、しゅう酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩などの有機酸付加塩などが挙げられる。塩基付加塩の具体例としては、例えば、アンモニウム塩などの無機塩基塩および、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基性塩などの有機塩基塩などが挙げられる。金属塩の具体例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウム塩などが挙げられる。
【００３１】
用語「薬学的に許容可能な」は、生理学的に許容され且つ通常ヒトに投与したときに、アレルギー反応または胃の不快感、めまいなどの同様な副作用を生じない分子成分および組成物に関する。好ましくは、本明細書に使用される用語「薬学的に許容可能な」は、政府の監督官庁により承認されるか、または米国薬局方もしくは動物、より詳細にはヒトにおける使用のための別の一般的に認識されている薬局方に記載ささていることを意味する。
【００３２】
当業者には、本発明の範囲は、薬学的に許容可能な塩を得るのに可能な手段としての薬学的に許容可能でない塩も含むことは明らかであろう。
【００３３】
特記のない限り、本発明の化合物には、１個以上の同位体標識元素の存在において異なる化合物も含まれる。実例として、少なくとも１つの水素のデューテリウムまたはトリチウムによる置換、または少なくとも１つの炭素の１３Ｃもしくは１４Ｃを付加した炭素による置換、または少なくとも１個の窒素の１５Ｎを付加した窒素による置換を除く本明細書に定義した構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３４】
用語「錯体」は、中性の分子またはアニオン（リガンドと称される）が配位共有結合により中央の金属原子（またはイオン）に結合している分子構造を意味する。Ｒｏｂｅｒｔ  Ｈ．  Ｃｒａｂｔｒｅｅ  「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ（遷移金属の有機金属化学）」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第４版、２００５などの文献に配位化学について詳細に記載されている。
【００３５】
用語「触媒」は、当該技術分野において認められており、反応における総標準ギブスエネルギーの変化を修正することなく、且つ自身が反応において消費されることなく、反応速度を増加する物質を意味する。触媒を使用することにより反応速度を変化させることは、触媒作用と称される。ここで使用ささる触媒は、反応剤に対して不足当量、すなわち、触媒量で使用ささる。好ましい触媒量は、ここではカップリングを受けるステロイド化合物に対して０．００１〜２０モル％であると考えられる。
【００３６】
用語「リガンド」は、金属中心に対して直接結合（すなわち、共有的に結合）している分子またはイオンを指す。
【００３７】
本明細書で使用される用語「約」は、規定した値のわずかなバラツキを、好ましくは規定した値の１０％以内を意味する。しかしながら、用語「約」は、例えば、使用される実験技術によってより大きなバラツキの許容度を意味することができる。前記規定値のバラツキは、当業者により理解されており、本発明の範囲内である。さらに、簡潔に説明するために、本明細書で与えられている量的な表現の一部は、用語「約」で特定されない。用語「約」が明確に使用されるかどうかとは無関係に、本明細書に記載の全ての量は、実際の一定値を指すことを意味し、また、一定値についての実験条件および/または測定条件による当量および近似値を含む、当業者により合理的に推定されるであろう一定値に対する近似値を指すことを意味する。
【００３８】
有機ホウ素ステロイド化合物（ＩＶ）を介した鈴木カップリング反応
アビラテロンおよび関連化合物の調製方法について広範に研究した後、本発明者らは驚くべきことに、従来の当該技術分野において開示されている方法とは逆に、有機ホウ素化合物がステロイド上に位置し、求電子化合物が３−置換ピリジンである鈴木型カップリングを実施するのがより容易且つ簡便であることを見いだした。
【００３９】
したがって、一つの態様によれば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の３−置換ピリジンとを、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒および塩基の存在下で反応させることによる式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製に関する。
【化８】
2015502384.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよびヒドロキシル保護基（ＨＰＧ）からなる群から選択されたものであり；
Ｘは、ハロゲンまたはＯＳＯ２ＣＦ３であり；
ＺおよびＺ’はヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものであるか、またはＺおよびＺ’は一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキレンジオキシ基または場合により置換されていてもよいＣ６アリールジオキシ基を形成するものである］。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、Ｐｄ触媒作用下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄ２（ｄｂａ）３などのＰｄ（０）触媒、またはＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）２Ｃｌ２（ｄｐｐｅ＝（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｃｙｐｐ）Ｃｌ２（ｄｃｙｐｐ＝ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２もしくはＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２などのインサイチュでＰｄ（０）に還元されるＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下で実施される。好ましくは、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのホスフィンリガンドを有するＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒である。より好ましくは、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。典型的には、Ｐｄ触媒の量は、約０．０１モル％〜約６モル％などの約０．００１モル％〜約６モル％である。ある実施態様によれば、Ｐｄ触媒の量は、約０．２モル％〜約６モル％、好ましくは約０．５〜２モル％である。
【００４１】
本方法では、塩基が存在する必要がある。好適な塩基としては、アルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、アルコキシド、水酸化物およびハロゲン化物などが挙げられる。好ましくは、塩基は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩である。より好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウムから選択されたものである。さらにより好ましくは、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムである。
【００４２】
さらに、特定の実施態様によれば、反応は、均一系または二相系において水の存在下で進行する。
【００４３】
特定の実施態様によれば、このカップリング反応、有機溶媒または溶媒混合物、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、１，３−ジオキソランなど）または芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）またはそれらの混合物の存在下で実施される。特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）および式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、有機溶媒の混合物中、好ましくはＴＨＦおよびトルエン中、不定量の水の存在下（水の量は、典型的には用いられる有機溶媒の量に対して約１０〜約１００％の範囲である）で実施される。特定の実施態様によれば、水の量は、用いられる有機溶媒の量に対して約２％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。別の特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）および式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、水の存在下でＴＨＦ中で実施される。
【００４４】
同様に、カップリング反応は、加熱下で、例えば、約４０℃〜約１１０℃、好ましくは約６０℃〜約９０℃または沸点で好適に実施される
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、典型的には式（ＩＶ）の化合物の各当量について約１．０〜約３．０当量、好ましくは約１．２〜約１．６当量の範囲の量で使用される。
【００４６】
特定の実施態様によれば、Ｘは、ブロモ、ヨードおよびＯＳＯ２ＣＦ３から選択されたものである。式（ＩＩＩ）の化合物の特定および好ましい例としては、３−ブロモピリジンである。  
【００４７】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈおよび式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）のシリル保護基から選択されたものである。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから独立して選択されたものであり；より好ましくは独立してメチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されたものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。好ましくはＲ１は、ＴＢＤＭＳである。
【００４８】
特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳｉｔＢｕＭｅ２（ＴＢＤＭＳ）およびＳｉＰｈＭｅ２（ＤＭＰＳ）からなる群から選択されたものである。好ましくはＲ１は、ＴＢＤＭＳである。
【００４９】
別の特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物において、ＺおよびＺ’は、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシであるか、一緒になって、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジメチルプロピレンジオキシ、トリメチルプロピレンジオキシ、テトラメチルプロピレンジオキシまたはベンゼン−１，２−ジオキシ基を形成する。好ましくは、ＺおよびＺ’は、ＯＨまたはエトキシである。より好ましくは、ＺおよびＺ’は、ＯＨである。
【００５０】
Ｒ１基および反応条件に応じて、式（Ｉ）の化合物におけるラジカルＲ１は、式（ＩＶ）の出発化合物におけるラジカルＲ１とは同じでも異なっていてもよい。特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物におけるＲ１は、カップリング反応条件下で開裂して式（Ｉ）［Ｒ１  はＯＨである］の化合物を生じるＨＰＧである。別の実施態様によれば、ＨＰＧはカップリング反応条件下では開裂せず、したがって、Ｒ１  は式（ＩＶ）の化合物および式（Ｉ）の得られた化合物におけるＨＰＧである。
【００５１】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は、式（ＩＶ）の化合物および式（Ｉ）の化合物において同じであり、Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳｉｔＢｕＭｅ２（ＴＢＤＭＳ）およびＳｉＰｈＭｅ２（ＤＭＰＳ）からなる群から選択されたものである。より好ましくは、Ｒ１は、ＴＢＤＭＳである。
【００５２】
特定の実施態様によれば、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ＴＢＤＭＳである］の化合物は、式（ＩＶ）［式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はＯＨである］の化合物を３−ブロモピリジンと反応させることにより得られる。好ましくは、この反応は、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２および塩基としてのＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣａＣＯ３の存在下で実施される。また、好ましくは、この反応は、ＴＨＦとトルエンと水との混合物の存在下、またはＴＨＦと水との混合物の存在下、または水の存在下で実施される。
【００５３】
好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳである］の化合物は、式（ＩＶ）［式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はＯＨである］の化合物を３−ブロモピリジンと、６モル％のＰｄ（ＰＰｈ３）４  および１．５当量のＮａ２ＣＯ３およびＴＨＦとトルエンと水との混合物の存在下で反応させることにより得られる。
【００５４】
別の好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳである］の化合物は、式（ＩＶ）［Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はＯＨである］の化合物を３−ブロモピリジンと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、塩基としての炭酸塩および水の存在下で反応させることにより得られる。
【００５５】
別の好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳである］の化合物は、式（ＩＶ）［式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はＯＨである］の化合物を３−ブロモピリジンと、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２およびＣａＣＯ３およびＴＨＦと水との混合物の存在下で反応させることにより得られる。
【００５６】
反応が完了したら、水洗し、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチルアセテートまたは他の好適な溶媒などの有機溶媒で抽出することにより無機塩を除去してもよい。
【００５７】
有機相に含まれている生成物は、Ｒ１の性質によって、溶媒除去および好適な溶媒中での残留物の結晶化によるか、クロルヒドレート、ブロモヒドレート、スルフェート、メタンスルホネート、マレートなどの塩の形態における沈殿によるか、両方の方法の組み合わせにより単離される。保護基の開裂を回避するために、Ｒ１がシリルラジカルなどの一定のＨＰＧで保護されているとき、酸の希薄溶液を使用することが好ましい。
【００５８】
別法として、反応が完了したら、溶媒除去後、ＨＣｌ水溶液を添加して生成物を塩酸塩として沈殿させ、そして例えば、濾過により単離することにより生成物を単離することができる。
【００５９】
一般式（ＩＩ）のヒドラゾンを介するＣ−Ｃカップリング
パラジウム触媒Ｃ−Ｃカップリング反応では、通常、有機ホウ素（鈴木）、有機亜鉛（根岸）、有機スタンナン（Ｓｔｉｌｌｅ）などの有機金属化合物により表される求核特性を有する成分の存在を必要とする。最近、塩基の存在下でのヒドラゾンは、有機金属種を必要とすることなく同じようにして求核試薬として作用できることが見いだされた（Ａ．Ｔａｋｅｍｉｙａ、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００６、１２８、１４８００）。
【００６０】
より最近では、この方法は、塩基、ハロゲン化アリールおよびＰｄ触媒の存在下ででのトシルヒドラゾンからジ−およびトリ−置換オレフィンの調製に適用された（Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、２００７、４６、５５８７−９０およびＪ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ等、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００８、１４、４７９２−５）。
【００６１】
これに関連して、本発明者らは、驚くべきことに且つ予想外にも、この方法を、一般式（ＩＩ）のステロイドヒドラゾンと一般式（ＩＩＩ）の３−置換ピリジンとをＰｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒および塩基の存在下で反応させることによる一般式（Ｉ）の化合物（アビラテロンも含まれる）などのビニル−アリール（ヘテロアリール）誘導体の調製に広げることができることを見いだした。
【化９】
2015502384.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびヒドロキシル保護基（ＨＰＧ）からなる群から選択されるものであり；
Ｒ２はＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ７は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択されるものであり；
Ｘは、ハロゲンまたはＯＳＯ２ＣＦ３である。）
【００６２】
先行技術の手法と比較して、本方法では、１７位のケトン基のエノール化も、ホウ素有機金属試薬の使用も要しない。さらに発明の背景において開示した先行技術の手法におけるような不純物は生じないので、精製を要しない。これらの全てにより、これまでのこの種の基質を得るのに報告された方法よりも収率がよく、より清浄で且つより連続した方法が得られる。さらに、以下で説明するように、中間化合物の単離なしで、すなわちワンポット法で、出発ケトンステロイドから、一般式（Ｉ）のアビラテロンおよび関連化合物を得ることが可能となる。
【００６３】
一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、Ｐｄ触媒の下で実施される。使用可能なＰｄ触媒の例として、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（ｄｂａ＝トランス、トランス−ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｐｄ（ｄｃｙｐｐ）Ｃｌ２（ｄｃｙｐｐ＝ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン）、ＰｄＣｌ２（ＣＮＭｅ）２、Ｐｄ（ＯＨ）２およびＰｄ（ＯＡｃ）２（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０、１２（１８）、４０４２−４０４５）などが挙げられるが、これらには限定されない。好ましくは、触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２およびＰｄＣｌ２（ＣＮＭｅ）２から選択されたものであり、より好ましくはＰｄ触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。典型的には、触媒の量は、約０．５モル％〜約１０モル％の範囲であり、好ましくは約１モル％〜約６モル％である。
【００６４】
Ｐｄ触媒とともに、Ｐｄ原子と会合することができるリガンドを使用して反応を容易にして、パラジウム錯体を反応媒体中で形成させる。好ましい実施態様によれば、リガンドはホスフィンリガンドである。ホスフィンリガンドは、一般的に有機触媒反応使用されるので、当業者に広く知られている。好適なリガンドの具体例として、Ｘｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ｄｐｐｐ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、Ｓ−ホス  （２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ｄｐｐｍ  （１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−メタン）、ｄｉｐｐｅ  （１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、ｄｍｐｅ（１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ｄｐｐｅ  （１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンなどが挙げられるが、これらには限定されない。好ましくは、リガンドはＸｐｈｏｓまたはｄｐｐｐであり、より好ましくはＸｐｈｏｓである。リガンドの使用量は、パラジウム触媒の量に依存する。一般的に、リガンドの量は、約１モル％〜約２０モル％、好ましくは約２モル％〜約１２モル％の範囲である。
【００６５】
カップリングは、塩基性媒体で実施される。アルカリおよびアルカリ土類金属のアルコキシドおよび炭酸塩、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、ＫおよびＣｓのアルコキシドおよび炭酸塩などが、特に有用であることが判明した。カップリング工程のための好適な塩基の具体例として、ｔ−ＢｕＯＬｉ、ＭｅＯＬｉ、ＭｅＯＮａおよびＣｓＣＯ３などが挙げられるが、これらには限定されない。好ましい実施態様によれば、塩基は、ｔ−ＢｕＯＬｉである。塩基の量は、好ましくは式（ＩＩ）の化合物の各当量について約２〜約２０当量の範囲、より好ましくは約４〜約１５当量の範囲である。一般的に、約７．５当量の塩基が、反応には好適である。
【００６６】
特定の実施態様によれば、このカップリング反応は、有機溶媒または溶媒の混合物中、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ｄｉメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、１，３−ジオキソランなど）または芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）中で実施される。より特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、ジオキサン中で実施される。
【００６７】
同様に、カップリング反応は、例えば、約４０℃〜約１４０℃、好ましくは約６５℃〜約１１０℃、より好ましくは約８０℃〜約１１０℃の温度での加熱下で好適に実施される。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、典型的には式（ＩＩ）の化合物の各当量について約１．１〜約３当量、好ましくは約１．３〜約１．６当量の範囲の量で使用される。式（ＩＩＩ）の化合物の特定且つ好ましい例は、３−ブロモピリジンである。
【００６９】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈおよび式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）のシリル保護基から選択されたものである。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されたものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されたものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。好ましくは、Ｒ１は、ＴＢＤＭＳである。
【００７０】
特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳｉｔＢｕＭｅ２（ＴＢＤＭＳ）およびＳｉＭｅ２Ｐｈ（ＤＭＰＳ）からなる群から選択されるものである。より好ましくは、Ｒ１はＴＢＤＭＳである。
【００７１】
別の特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２はＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｐｈ、Ｔｏｌ、２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルなどの場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである）である。
【００７２】
得られる式（Ｉ）の生成物は、遊離塩基としての生成物のカラムクロマトグラフィーにより、好ましくは例えば、結晶化プロセスによるものなどの工業的に許容できるプロセスにより、より好ましくは付加塩（例えば、クロルヒドレート、ブロモヒドレート、スルフェート、メタンスルホネート、マレートなど）の形成により精製できる。塩としての沈殿のプロセス中、生成物は、中性の性質の全ての不純物から精製される。前記結晶化に好適な溶媒の具体例として、ＴＨＦ、エチルアセテートおよびイソプロピルエーテルが挙げられるが、これらには限定されない。同様に、ＨＣｌおよびリンゴ酸の付加塩が、好ましい。保護基の開裂を回避するためにＲ１がシリルラジカルなどの一定のＨＰＧで保護されているとき、酸の希薄溶液が好ましく使用される。
【００７３】
とりわけ好ましい実施態様によれば、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１７−ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン−アンドロスタ−５−エンを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３６モル％、Ｘｐｈｏｓ１２モル％、ｔＢｕＯＬｉ７．５当量および３−ブロモピリジン１．５当量と、２０〜３０容積のジオキサン中、９０℃〜１００℃の温度で、６〜１５時間反応させる。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残留物を、ＴＨＦに再溶解し、生成物を室温で沈殿させて（１〜２ＭＨＣｌ水溶液を用いて）ＨＣｌの酸付加塩として得る。したがって、得られた塩は、直接使用するか、または中和して中性型の生成物を得ることができる。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１７−（３−ピリジル）−アンドロスタ−５−エンのクロロハイドレートを得るこの方法を、以下に示す：
【化１０】
2015502384.tif 000011
【００７４】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）のケトンおよび一般式（ＶＩＩ）のヒドラジンから容易に調製することができる：
【化１１】
2015502384.tif 000012
【００７５】
この反応は、好適な溶媒中、好ましくは４０℃〜１１０℃で、両方の成分を等モル量で混合するか、または過剰量のヒドラジン（例えば、約１０％）と混合することにより都合よく実施できる。実験の観点から、ジオキサン、ＴＨＦなどの続いての工程において用いられるものと同じ溶媒を使用するのが好ましい（Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ等、Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．Ｊ．２００８、１４、４７９２−５）。さらに、反応を、約０．０５〜０．１当量のＴｓＯＨを使用することによるか、または反応を促進する他の好適な酸を使用することにより触媒することができる。触媒反応下、この方法を５０〜９０℃で約２時間実施する。
【００７６】
このようにして得られたヒドラゾンは、Ｒ１の性質に応じて、任意に水に添加して沈殿させるか、溶媒蒸発させてからジエチルエーテル、トルエン、ヘプタンまたは他の好適な溶媒を添加して残留物を沈殿させることにより単離できる。
【００７７】
一般式（ＶＩ）のケトンおよび一般式（ＶＩＩ）のヒドラジンの縮合は、Ｒ１の性質に応じて、３位のヒドロキシル保護基の加水分解によりある程度進行させることができる。したがって、場合によっては、前記縮合は、最初５−デヒドロエピアンドロステロン（５−ＤＨＥＡ）で実施して対応するヒドラゾン（ＩＩ−Ｈ）を得て、続いて当該技術分野において既知の一般的な方法でヒドロキシル基を保護することができる（下記スキーム参照）：
【化１２】
2015502384.tif 000013
【００７８】
好ましい実施態様によれば、一般式（ＩＩ）のヒドラゾンの形成は、ＴＨＦ中、０．１当量のＴｓＯＨおよび１．１当量のｐ−トルエンスルホニルヒドラジドを用いて、５０℃〜９０℃で実施することができる。完了後、反応混合物を、攪拌下で水に注いで固体を得て、それを続いて濾過する。
【００７９】
この方法が容易であるので、一般式（Ｉ）の化合物を一般式（ＶＩ）の化合物から、中間化合物（ＩＩ）を単離することなく、すなわち、以下に示すワンポット法で直接得ることもできる可能性が開かれる。
【化１３】
2015502384.tif 000014
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の変換および/または精製
本発明の方法は、さらに先行技術において既知の方法、好ましくは以下の工程の一部または全てを介して式（Ｉ）の化合物を変換および/または精製することを含んでなる：
ｉ）結晶化および/または塩形成により式（Ｉ）の化合物を精製する工程；
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基である）を、脱保護反応により、アビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）に変換する工程であって、前記脱保護反応がＲ１基の性質により、
ａ）酸性媒体または塩基性媒体における加水分解、
ｂ）フッ化物試薬の使用、または
ｃ）酸化または還元
を含んでなることができる工程；
ｉｉｉ）アビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）をエステル化して、アビラテロンアセテート（Ｒ１＝Ａｃ）を得る工程。
【００８１】
工程ｉ）結晶化および/または塩形成による式（Ｉ）の化合物の精製
得られる式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基としての生成物のカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によるか、より好ましくは例えば、結晶化プロセスによるものなどの工業的に許容できるプロセスにより、より好ましくは付加塩（例えば、クロルヒドレート、ブロモヒドレート、スルフェート、メタンスルホネート、マレートなど）の形成により精製できる。塩としての沈殿のプロセス中、生成物は、中性の不純物から精製できる。前記結晶化に好適な溶媒の具体例として、ＴＨＦ、エチルアセテートおよびイソプロピルエーテルが挙げられるが、これらには限定されない。同様に、ＨＣｌおよびリンゴ酸の付加塩が、好ましい。このようにして得られる塩を直接使用してもよいし、または中和してもよい。
【００８２】
塩化酸の水溶液の添加による沈殿によりクロルヒドレート塩として単離することができる式（Ｉ）の特定の化合物は、Ｒ１がＨ、ＣＯＭｅ、ＴＭＳ、ＤＭＰＳおよびＴＢＤＭＳから選択されたものである化合物である。
【００８３】
工程ｉｉ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基である）のアビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）への変換
アビラテロンは、当業者において既知の従来の脱保護方法により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基である）から調製できる（Ｇｒｅｅｎ  ＴＷ等、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編（ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）。
【００８４】
例えば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１は、エステル（ＣＯＲ）、カーボネート（ＣＯＯＲ）またはアミド（ＣＯＮＲＲ’）である）は、先行技術の十分に確立された方法に準じて、塩基性または酸性媒体中、加水分解によりアビラテロンに容易に転化できる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ１はシリルラジカル（ＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５）を表す）は、フッ化物塩またはＨＦなどのフッ化物試薬、酸性媒体、酸化性媒体などを使用することによりアビラテロンに容易に転化することができる。
【００８６】
特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はシリル基、好ましくはＴＢＤＭＳである）は、有機溶媒の存在下で、テトラブチルアンモニウムフロリドで処理することによりアビラテロンに変換される。より特定の実施態様によれば、Ｒ１がＴＢＤＭＳであるとき、以下の脱保護条件を用いる：シリル誘導体をＴＨＦに溶解し、ＴＨＦに添加したテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ）を室温で添加する。この反応の進行を、ＴＬＣにより容易にモニターできる。アルコールを単離する。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はエーテル（Ｒ６）を表す）は、酸性媒体（例えば、メチルエーテル（ＣＨ２ＯＲ８）について）中での加水分解、水素化（例えば、ベンジルエーテルについて）、酸化（例えば、アリールエーテルについて）などにより容易にアビラテロンに転化できる。
【００８８】
工程ｉｉｉ）アビラテロン（Ｒ１＝Ｈ）をエステル化してアビラテロンアセテート（Ｒ１＝Ａｃ）を得る工程
アビラテロンのそのアセテートへのエステル化は、当業者おいて既知の従来の化学プロセスに準じて実施してもよい。特定の実施態様によれば、このエステル化は、触媒としてのＤＭＡＰの存在下で、アシル化剤として塩化アセチルおよび溶媒としてピリジンを使用することによるか、またはアシル化剤として塩化アセチルおよび溶媒としてエチルエーテルを使用することにより実施される（欧州特許０７２１４６１Ｂ、米国特許５，６１８，８０７Ａ）。
【００８９】
特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳである）は、式（ＩＶ）の化合物（Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はＯＨである）を３−ブロモピリジンと反応させ、さらに好ましくはテトラブチルアンモニウムフロリドなどのフッ化物試薬の存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はヒドロキシル基の脱保護によるＨである）に変換することにより得られる。特定の実施態様によれば、この方法は、さらに、好ましくは塩化アセチルの存在下で、アビラテロンをアビラテロンアセテートにエステル化することを含んでなる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の精製は、合成のいずれの段階、すなわち、アビラテロンへの変換の前および/または後および/またはアビラテロンアセテートへの変換の前および/または後に実施することができる。
【００９１】
式（ＩＶ）の中間化合物の合成
式（ＩＶ）のホウ素誘導体は、以下の順序で式（ＩＩａ）のヒドラゾンから得てもよい（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８、１３０、８４８１−８４９０）：
【化１４】
2015502384.tif 000015
（式中、
Ｒ１は既に定義した通りのものであり、
Ａｒは場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである。好ましくは、Ａｒはフェニル、トリル、２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルであり、
ＺおよびＺ’は既に定義した通りのものであり、そして
Ｚ’’はヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものである）。
【００９２】
式（ＩＩａ）の化合物は、次に、上記で定義した式（ＩＩ）の化合物に類似した式（ＶＩ）のケトン類および以下で定義する式（ＩＩｂ）の化合物から調製することができる。
【００９３】
式（Ｖ）のエノールリチウム化合物は、式（ＩＩａ）のヒドラゾン、およびｎ−ＢｕＬｉ、ヘキシル−Ｌｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉなどの一般的なアルキルリチウム塩基を含むリチウム塩基からＳｈａｐｉｒｏ反応により調製できる。次に、エノールリチウム化合物を、式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて式（ＩＶ）のビニルボレートを得る。
【００９４】
別法として、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、以下のスキームに準じてリチウム塩基および式（ＶＩＩＩ）の化合物による処理により得ることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５、５０、２４３８−４３）：
【化１５】
2015502384.tif 000016
（式中、
Ｒ１、Ｚ、Ｚ’およびＺ’’は既に定義した通りのものであり、
Ｘ’はブロモまたはヨードである）。
【００９５】
特定の実施態様によれば、Ｘ’はヨードである。
【００９６】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）のシリル保護基である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されるものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１はトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。好ましくは、Ｒ１はＴＢＤＭＳである。
【００９７】
特定の実施態様によれば、Ｚ、Ｚ’およびＺ’’はＯＨ、メトキシ、エトキシまたはｉ−プロポキシであるか、ＺおよびＺ’が一緒になって、エチレンジオキシ基、テトラメチルエチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ジメチルプロピレンジオキシ基、トリメチルプロピレンジオキシ基、テトラメチルプロピレンジオキシ基またはベンゼン−１，２−ジオキシ基を形成し、Ｚ’’はＯＨ、メトキシ、エトキシまたはｉ−プロポキシから選択されるものである。好ましくは、Ｚ、Ｚ’およびＺ’’は、ＯＨ、メトキシまたはエトキシである。より好ましくは、Ｚ、Ｚ’およびＺ’’は、エトキシである。
【００９８】
リチウム塩基は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、ヘキシル−Ｌｉなどのアルキルリチウム塩基から選択されるものであることができる。好ましくは、リチウム塩基は、ｎ−ＢｕＬｉまたはヘキシル−Ｌｉである。
【００９９】
式（ＩＶ）の化合物の調製に好適な溶媒として、非環状エーテルまたは環状エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）またはそれらの混合物などの有機溶媒などが挙げられる。特定の実施態様によれば、溶媒は、非環状エーテルまたは環状エーテルであり、好ましくはＴＨＦである。
【０１００】
上記方法に準じて得られる式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応に直接使用することもできるし、予め式（ＩＶ）の異なる化合物に変換することもできる。特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＺおよびＺ’はＯＨである）は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚ、Ｚ’およびＺ’’はＣ１−Ｃ８アルコキシド、好ましくはメトキシ、エトキシまたはｉ−プロポキシから選択されるものである）と反応させた後、得られたボロン酸エステルを続いて加水分解してボロン酸とすることにより得ることができる。ボロン酸エステルを加水分解してボロン酸とするために好適な条件は、当該技術分野において周知である。特定の実施態様によれば、前記反応は、酸性条件下で実施される。
【０１０１】
特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はエトキシである）は、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、Ｘ’はＩである）をｎ−ＢｕＬｉおよび式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚ、Ｚ’およびＺ’’はエトキシである）と、好ましくはＴＨＦの存在下で反応させることにより得られる。この化合物をさらに加水分解して、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はＯＨである）を得ることができる。
【０１０２】
式（ＩＸ）の中間体化合物の合成
上記で定義した式（ＩＸ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法（例えば、欧州特許０７２１４６１に開示されている方法）により得ることができる。
【０１０３】
特定の実施態様によれば、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物を臭化物源またはヨウ化物源と、塩基の存在下で反応させることにより得られる：
【化１６】
2015502384.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＸ’は既に定義した通りのものである）。
【０１０４】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈおよび式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されるものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである）のシリル保護基から選択されるものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）およびジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）から選択されたものである。好ましくは、Ｒ１はＨまたはＴＢＤＭＳであり、より好ましくはＲ１はＨである。
【０１０５】
好ましい実施態様によれば、Ｘ’はＩである。
【０１０６】
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｘ’はＢｒである）は、臭化物源としてＢｒ２またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いることにより得ることができる。
【０１０７】
式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｘ’はＩである）は、Ｉ２またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）をヨウ化物源として使用することにより得ることができる。
【０１０８】
この反応に好適な塩基として、非求核塩基、好ましくは非求核有機塩基、例えば、非求核アミン類、アミジン類またはグアニジン塩基などが挙げられる。好適な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）またはジシクロヘキシルグアニジンなどが挙げられる。特定の実施態様によれば、塩基は、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である。
【０１０９】
式（ＩＸ）の化合物の調製に好適な溶媒には、非環状エーテル類または環状エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、炭化水素溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）またはそれらの混合物などの有機溶媒などが挙げられる。特定の実施態様によれば、溶媒は、非環状エーテル類または環状エーテル類、好ましくはＴＨＦである。
【０１１０】
特定の実施態様によれば、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｘ’はＩである）は、式（ＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ１はＨである）をＩ２およびＴＭＧと、好ましくはＴＨＦの存在下で反応させることにより得られる。前記化合物を、さらに保護して式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、Ｘ’はＩである）を得ることができる。
【０１１１】
特定の実施態様によれば、式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物をヒドラジン化することにより得ることができる：
【化１７】
2015502384.tif 000018
（式中、
Ｒ１は既に定義した通りのものであり、
Ｒ２はＨおよびＳＯ２Ａｒ（ここで、Ａｒは場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである）から選択されるものである。好ましくは、Ａｒは、フェニル、トリル、２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである）。
【０１１２】
特定の実施態様によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、ヒドラジンまたはそれの溶媒和物である。さらなる実施態様によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、ヒドラジン水和物またはヒドラジン硫酸塩である。
【０１１３】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈおよび式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されるものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである）のシリル保護基から選択されるものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）およびジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）から選択されるものである。好ましくは、Ｒ１はＨまたはＴＢＤＭＳであり；より好ましくは、Ｒ１はＨである。
【０１１４】
この反応は、ｐ−ＴｓＯＨまたはヒドラジン硫酸塩などの好適な酸を用いることにより触媒することができる。
【０１１５】
式（ＶＩ）のケトンおよび式（ＶＩＩ）のヒドラジンの縮合は、Ｒ１の性質に応じて、３位のヒドロキシル保護基の部分加水分解とともに進行することが見いだされた。したがって、特定の実施態様によれば、前記反応を、最初に式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨである）を用いて実施して式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ１はＨである）を得て、それを続いて、先行技術において既知の一般的な方法によるさらなる合成工程で保護してもよい。
【０１１６】
特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はＨである）は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＨである）をヒドラジン水和物と、好ましくはヒドラジン硫酸塩および水の存在下で反応させることにより得られる。前記化合物は、さらに保護されて、式（ＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ１はＴＢＤＭＳである）を得ることができる。
【０１１７】
このようにして得られた式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）の化合物は、任意に、Ｒ１の性質に応じて、水に添加して沈殿させることによるか、溶媒蒸発およびさらにジエチルエーテル、トルエン、ヘプタンまたはいずれかの他の好適な溶媒などの有機溶媒を添加して沈殿させることにより単離することができる。
【０１１８】
３位のヒドロキシル基（−ＯＲ１）の保護および脱保護は、合成のいずれかの段階で実施できる。前記保護および/または脱保護に最も好適な段階は、当業者により容易に決定できる。特定の実施態様によれば、３位のヒドロキシル基は、式（ＩＸ）の化合物において保護され、カップリング反応後、式（Ｉ）の化合物において脱保護する。
【０１１９】
本方法における中間化合物
さらなる態様によれば、本発明は、本発明の方法における中間体として有用な化合物に関する。
【０１２０】
一つの態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する：
【化１８】
2015502384.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびヒドロキシル保護基（ＨＰＧ）からなる群から選択されるものであり；
Ｒ２はＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ７は、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択されるものである）、
但し、以下の化合物は除かれる：
【化１９】
2015502384.tif 000020
【０１２１】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）のシリル保護基である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されるものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１はトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。好ましくは、Ｒ１は、ＴＢＤＭＳである。
【０１２２】
特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳｉｔＢｕＭｅ２（ＴＢＤＭＳ）およびＳｉＭｅ２Ｐｈ（ＤＭＰＳ）からなる群から選択されるものである。より好ましくは、Ｒ１は、ＴＢＤＭＳである。
【０１２３】
別の特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２はＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はＰｈ、Ｔｏｌ、２，４，６−トリメチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルなどの場合により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである）である。
【０１２４】
一つの態様によれば、本発明は、式（ＩＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する：
【化２０】
2015502384.tif 000021
（式中、
Ｒ１はヒドロキシル保護基であり、
Ｘ’はブロモまたはヨードである）。
【０１２５】
特定の実施態様によれば、Ｘ’はヨードである。
【０１２６】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）のシリル保護基である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されるものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。好ましくは、Ｒ１はＴＢＤＭＳである。
【０１２７】
特定の実施態様によれば、Ｘ’はＩであり、Ｒ１はＴＢＤＭＳである。
【０１２８】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する：
【化２１】
2015502384.tif 000022
式中、Ｒ１はヒドロキシル保護基である）。
【０１２９】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は、式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）のシリル保護基である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されるものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。好ましくは、Ｒ１は、ＴＢＤＭＳである。
【０１３０】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する：
【化２２】
2015502384.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、Ｈおよびヒドロキシル保護基（ＨＰＧ）からなる群から選択されるものであり；
ＺおよびＺ’は、各々独立して、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルコキシおよび場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるものであるか、ＺおよびＺ’は一緒になって、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ３アルキレンジオキシ基または場合により置換されていてもよいＣ６アリールジオキシを形成するものである）。
【０１３１】
特定の実施態様によれば、Ｒ１は、式Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ５）のシリル保護基である。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールから選択されるものであり；より好ましくは各々独立して、メチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから選択されるものである。さらなる実施態様によれば、Ｒ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ジメチルフェニルシリル（ＤＭＰＳ）またはジメチル−ｔ−ブチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。好ましくは、Ｒ１は、ＴＢＤＭＳである。
【０１３２】
特定の実施態様によれば、ＺおよびＺ’は、ＯＨ、メトキシ、エトキシまたはｉ−プロポキシであるか、または、ＺおよびＺ’は一緒になって、エチレンジオキシ基、テトラメチルエチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ジメチルプロピレンジオキシ基、トリメチルプロピレンジオキシ基、テトラメチルプロピレンジオキシ基またはベンゼン−１，２−ジオキシ基を形成するものである。好ましくは、ＺおよびＺ’は、ＯＨ、メトキシまたはエトキシである。より好ましくは、ＺおよびＺ’は、ＯＨまたはエトキシである。
【０１３３】
特定の実施態様によれば、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はエトキシである。
【０１３４】
別の実施態様によれば、Ｒ１はＴＢＤＭＳであり、ＺおよびＺ’はＯＨである。
【０１３５】
さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５である）またはその塩もしくは溶媒和物に関する。３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロン（３−ＴＢＤＭＳ−アビラテロン）およびそのクロルヒドレート塩は、本発明の好ましい化合物である。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物のシリルエーテルの塩は、いずれかの好適な溶媒または溶媒の混合物に添加した遊離塩基の溶液を対応の酸で処理することにより、この溶液から回収できる。好適な溶媒として、エステル類およびエーテル類などが挙げられる。使用可能なエステル類としては、メチルアセテート、エチルアセテートおよびイソプロピルアセテートなどの酢酸とのエステルなどが挙げられる。使用可能なエーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびとりわけテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（特に良好な塩回収率が得られた）などが挙げられる。好ましくは、酸は、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）などの塩酸である。
【０１３７】
好ましい実施態様によれば、３−ＴＢＤＭＳ−アビラテロンのクロルヒドレート塩は、いずれかの好適な溶媒、より好ましくはＴＨＦに遊離塩基を添加した溶液を塩酸で処理することにより、この溶液から塩を回収することにより調製される。
【０１３８】
さらなる好ましい実施態様によれば、本発明の中間体および化合物における種々の置換基、ならびに調製方法の条件についての上記した好ましいものを組み合わせる。また、本発明は、上記した化学式における好ましい置換基およびそれを得るための方法の条件の組み合わせに関する。
【０１３９】
以下の実施例は、単に本発明の特定の実施態様を説明したものであり、本発明を何ら限定するものとみなしてはならない。
【実施例】
【０１４０】
実施例１．  ５−デヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾンの合成
【化２３】
2015502384.tif 000024
ヒドラジン一水和物（９．７５ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）と、水（１ｍＬ）に硫酸ヒドラジン（０．０３２５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を、５−ＤＨＥＡ１（１４．４ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、室温で約３日間撹拌した後、ＴＬＣをおこなった。反応混合物を、水（１Ｌ）に注ぎ、得られた白色沈殿物を濾過し、水（３ｘ３０ｍｌ）とエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。標題化合物を、結晶固体として得た（収率９５％）。
【０１４１】
実施例２．  １７−ヨード−５，１６−アンドロスタジエン−３−オールの合成
【化２４】
2015502384.tif 000025
化合物２（１４ｇ、４６．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に添加して調製した溶液を、Ｉ２（２４．６７ｇ、９７．１９ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２９ｍｌ、２３１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９２０ｍＬ）に添加して調製した氷のように冷たい溶液に、添加漏斗を介してゆっくりと添加（約１時間かけて）した。反応が完了したとき、混合物を濾過し、漏液を真空下で濃縮して褐色油を得た。この油を、エーテルに溶解し、水相が酸性になるまで１ＭＨＣｌで洗浄した後、０．５ＭＮａＯＨ、１ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３および水で順次洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、真空濃縮して精製物を得て、エーテル/ヘプタンから結晶化した（収率９０％）。
【０１４２】
実施例３．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１７−ヨード−５，１６−アンドロスタジエンの合成
【化２５】
2015502384.tif 000026
イミダゾール（２．８７ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ）を、化合物３（３．５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に添加した。得られた混合物を、試薬が完全に溶解するまで１０分間撹拌した。次に、ＴＢＤＭＳＣｌを、添加した（１．８５ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）。反応混合物を、室温で１時間撹拌した後、ＴＬＣをおこなった。溶媒を真空蒸発して、白色沈殿物を得て、１ＭＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄後水洗した（収率９０％）。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４１．９，１３７．５，１２０．６，１１２．７，７２．５，５４．８，５０．５，４９．９，４２．７，３７．２，３６．８，３６．１，３３．７  ３２．０，３１．２，３１．０，２５．９，２０．８，  １９．３，１８．３，１５．１，−４．６．
【０１４４】
実施例４．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，１６−アンドロスタジエン−１７−ボロン酸の合成
【化２６】
2015502384.tif 000027
Ｂ（ＯＥｔ）３（１．５ｍｌ、８．７６ｍｍｏｌ）を、化合物４（１．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に添加して調製した溶液に−７８℃で添加した。１０分間撹拌後、ｎ−ＢｕＬｉ（４．５ｍＬ、２Ｍ）を約−６５℃で添加した。混合物を１０分間攪拌後、水（１００ｍＬ）上に注いだ。反応混合物を、エチルアセテートで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄して白色固体（収率９０％）を得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：６．８６（ｄ,Ｊ＝７．２  Ｈｚ, １Ｈ）,５．３４（ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ）,３．４９（ｓ,１Ｈ）,１．０６（ｄ,Ｊ＝３．２Ｈｚ,３Ｈ）,０．８９（ｓ,９Ｈ）,０．８６（ｄ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）,０．０６（ｓ,６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：１５０．８,１４１．９,１２０．９,７２．６,５７．１,５０．８,４７．２,４７．１,４２．９,３７．３,３６．８,３３．６,３２．１,３２．０,３０．７,２５．９,２５．６,２５．２,２１．０,１９．４,１９．３,１８．２,１６．８,１６．７,１３．９,−４．６。
【０１４６】
実施例５．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンの合成
【化２７】
2015502384.tif 000028
不活性雰囲気下でＮａ２ＣＯ３（０．０７９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を水（０．４ｍＬ）に添加して溶液を調製した。化合物５（０．２１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。トルエン（３ｍＬ）を得られた溶液に添加して、白色沈殿物を生じさせた。溶媒を脱酸素し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６％、０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（１．２当量、０．０６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩還流した。揮発物を、真空下で蒸発させ、６ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、得られた白色固体を濾過し、水洗した。１ＭＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物をエチルアセテートで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、乾燥して白色固体を得た（収率８３％）。
【０１４７】
実施例６．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンの合成
【化２８】
2015502384.tif 000029
不活性雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．９１７ｇ）を水（４．５ｍＬ）に添加して溶液を調製した。化合物５（２．５ｇ）および乾燥ＴＨＦ（２８ｍＬ）を添加して白色沈殿物を形成させた。溶媒を脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２３２ｇ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を、一晩還流した。反応混合物を、冷却し、濾去した。液相を、食塩水で洗浄した。揮発物を、真空下で蒸発させ、イソプロピルエーテルを添加し、真空下で蒸発させた。６ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、得られた白色固体を濾過し、水洗し、乾燥して白色固体を得た（収率７２％）。
【０１４８】
実施例７．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンの合成
【化２９】
2015502384.tif 000030
不活性雰囲気下で水（１８．５ｍＬ）にＮａ２ＣＯ３（３．６７ｇ）を添加して溶液を調製した。化合物５（１０．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。トルエン（１００ｍＬ）および水（１８．６ｍＬ）を添加して、白色沈殿物を形成させた。溶媒を脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１４０  ｇ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（２．８ｍｌ）を添加した。反応混合物を、一晩還流した。反応混合物を冷却し、濾去した。液相を、食塩水で洗浄した。揮発物を真空下で蒸発させ、イソプロピルエーテルを添加し、真空下で蒸発させた。  １ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、得られた白色固体を濾過し、水洗し、乾燥して白色固体を得た（収率７７％）。
【０１４９】
実施例８．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンからのアビラテロンの合成
【化３０】
2015502384.tif 000031
丸底フラスコにおいて、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロン０．４６３ｇ（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド１ＭＴＨＦ溶液７．５ｍｌを添加した。反応を、ヒドロキシル基が完全に脱保護されるまでＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、多少の量の水を反応混合物に添加して懸濁液を得た。形成した固体を、濾過により単離し、水洗（３ｘ５ｍｌ）し、真空下で乾燥して、純粋アビラテロン ０．３１ｇ（収率８９％）が得られたことをＮＭＲで確認した。
【０１５０】
実施例９．  ５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３１】
2015502384.tif 000032
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、５−ＤＨＥＡ１  １０ｇ（３４．６７  ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨＴ  ７．３２ｇ（３８．１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸０．６６ｇ（１０％）およびＴＨＦ７０ｍｌを連続的に添加した。得られた溶液を沸点まで加熱し、ＴＬＣにより反応が完了したと確認されるまで約２〜３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体残留物を得て、それをエチルエーテルに再懸濁し、濾過して対応の５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン７を得た（１５．６ｇ、収率９８％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５１】
実施例１０．  ５−デヒドロエピアンドロステロン−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３２】
2015502384.tif 000033
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、５−ＤＨＥＡ１  ２ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラジン１．６３ｇ（７．６２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸０．１３３ｇ（１０％）およびＴＨＦ３０ｍｌを連続的に添加した。得られた溶液を、沸点まで加熱し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで約２〜３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体残留物を得て、それをメタノールに再懸濁し、濾過して対応の５−デヒドロエピアンドロステロン−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラゾン８を得た（３ｇ、収率８９％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、２．６６  （ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０１５２】
実施例１１．  ５−デヒドロエピアンドロステロンベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３３】
2015502384.tif 000034
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、５−ＤＨＥＡ１  ２ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２−Ｐｈ１．４３ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸０．１３３ｇ（１０％）およびＴＨＦ３０ｍｌを連続的に添加した。得られた溶液を、沸点まで加熱し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで約２〜３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体残留物を得て、それをエーテルに再懸濁し、濾過して対応の５−デヒドロエピアンドロステロンベンゼンスルホニルヒドラゾン９を得た（２．７５ｇ、収率８９％）。
【０１５３】
実施例１２．  ５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３４】
2015502384.tif 000035
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、５−ＤＨＥＡ１  ０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン０．４５ｇ（１．５２  ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸０．０２６ｇ（１０％）およびＴＨＦ５ｍｌを連続的に添加した。得られた溶液を、沸点まで加熱し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで約２〜３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体残留物を得て、それをヘプタンに再懸濁し、濾過した。母液を部分濃縮し、冷却して沈殿物を得て、それを再び濾過した。固形物を合わせ、乾燥して対応のデヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾン１０を得た（０．５３ｇ、収率６７％）。
【０１５４】
実施例１３．  ３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロンベンゼンスルホニル  ヒドラゾンの合成
【化３５】
2015502384.tif 000036
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、５−ＤＨＥＡ−アセテート１１  １５ｇ（４５．３９  ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨＳＯ２−Ｐｈ９．３８ｇ（５４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸０．８６ｇ（１０％）およびＴＨＦ６０ｍｌを連続的に添加した。得られた溶液を、沸点まで加熱し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで約２〜３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体残留物を得て、それをエーテルに再懸濁し、濾過して、対応の３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロンベンゼンスルホニルヒドラゾン１２（２０．８０ｇ、収率９４％）を、反応条件下でのアセテート基の部分加水分解から生じた不純物としてのアルコール化合物１０％とともに得た。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．５１  （ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ），１．０２（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５５】
実施例１４．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３６】
2015502384.tif 000037
丸底フラスコにおいて、５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン７（１０ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌの懸濁液に、不活性雰囲気下で、イミダゾール７．１５ｇ（４．８当量）を添加した。反応混合物を、黄色溶液が得られるまで室温で攪拌した（約１０分間）。得られた溶液に対して、ＴＢＤＭＳｉＣｌ４．４２ｇ（１．３当量）を添加し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで２時間攪拌を継続した。
【０１５６】
溶媒を、減圧下で蒸発して、油状残留物を得た。アセトン２０ｍｌと水１００ｍｌを連続添加し、混合物を攪拌して白色固体を沈殿物として得た。
【０１５７】
水１００ｍｌを再び懸濁液に添加し、濾過した。得られた固体を水洗し、減圧下で乾燥して対応の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３を得た（１０．９３ｇ、収率８８％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），  ３．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），  ０．８８（ｓ，９Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１５８】
実施例１５．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３７】
2015502384.tif 000038
丸底フラスコにおいて、５−デヒドロエピアンドロステロン−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラゾン８を１ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌの懸濁液に、不活性雰囲気下で、イミダゾール  ０．６７ｇ（４．８当量）を添加した。反応混合物を、黄色溶液が得られるまで室温で攪拌した（約１０分間）。得られた溶液に対して、ＴＢＤＭＳｉＣｌ０．６２ｇ（２当量）を添加し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで３時間さらに攪拌を継続した。
【０１５９】
溶媒を、減圧下で蒸発して、固体残留物を得て、それを水に再懸濁した。次に、濾過し水洗し、減圧乾燥して、対応の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルヒドラゾン１４を得た（１．１９ｇ、収率９６％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０１６０】
実施例１６．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３８】
2015502384.tif 000039
丸底フラスコにおいて、５−デヒドロエピアンドロステロンベンゼンスルホニルヒドラゾン９  ４ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌの懸濁液に、不活性雰囲気下で、イミダゾール２．９５ｇ（４．８当量）を添加した。反応混合物を、黄色溶液が得られるまで室温で攪拌した（約１０分間）。得られた溶液に対して、ＴＢＤＭＳｉＣｌ２．１１ｇ（１．５当量）を添加し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで３時間さらに攪拌を継続した。
【０１６１】
溶媒を、減圧下で蒸発して、油状残留物を得た。アセトン８ｍｌと水５０ｍｌとを連続添加し、混合物を攪拌して白色固体を沈殿物として得た。
【０１６２】
懸濁液を濾過し、得られた固体を水洗し、減圧下で乾燥して、対応の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンベンゼンスルホニルヒドラゾン１５を得た（４．７９ｇ、収率９３％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝  ５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、９Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、７Ｈ）。
【０１６３】
実施例１７．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾンの合成
【化３９】
2015502384.tif 000040
丸底フラスコにおいて、５−デヒドロエピアンドロステロン−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾン１０  ０．５ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌの懸濁液に、不活性雰囲気下で、イミダゾール０．２９ｇ（４．８当量）を添加した。反応混合物を、黄色溶液が得られるまで室温で攪拌した（約１０分間）。得られた溶液に対して、ＴＢＤＭＳｉＣl０．２ｇ（１．５当量）を添加し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで３時間攪拌を継続した。
【０１６４】
溶媒を、減圧下で蒸発して、油状残留物を得た。アセトン１ｍｌと水２５ｍｌとを連続添加し、混合物を攪拌して白色固体を沈殿物として得た。
【０１６５】
懸濁液を濾過し、得られた固体を水洗し、減圧下で乾燥して、対応の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン  ２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾン１６を得た（０．５ｇ、収率７３％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．４８−５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１８Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．７４（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０１６６】
実施例１８．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンの合成
【化４０】
2015502384.tif 000041
丸底フラスコにおいて、５−デヒドロエピアンドロステロン１  ２ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌの懸濁液に、不活性雰囲気下で、イミダゾール２．２６ｇ（４．８当量）を添加した。反応混合物を、黄色溶液が得られるまで室温で攪拌した（約１０分間）。得られた溶液に対して、ＴＢＤＭＳｉＣl１．４ｇ（１．３当量）を添加し、ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されるまで３時間さらに攪拌を継続した。
【０１６７】
溶媒を、減圧下で蒸発して、油状残留物を得た。アセトン５ｍｌおよび水４０ｍｌを連続的に添加し、混合物を攪拌して白色固体を沈殿物として得た。
【０１６８】
懸濁液を濾過し、得られた固体を水洗し、減圧下で乾燥して、対応の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン１７を得た（２．３３ｇ、収率８３％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１２Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０１６９】
実施例１９．  アビラテロンの合成
【化４１】
2015502384.tif 000042
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン７  ０．２３５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．００９２ｇ（０．０１ｍｍｏｌ、２％）、ＸPｈｏｓ０．００９５ｇ（０．０２ｍｍｏｌ、４  ％） およびｔＢｕＯＬｉ０．２６４ｇ（１．６５ｍｍｏｌ、３.３当量）を連続的に添加した。その後、乾燥ジオキサン６ｍｌおよび３−ブロモピリジン０．０６７ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ、１．４当量）も添加した。得られた懸濁液を４時間加熱還流した後、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物において、アビラテロンをＮＭＲにより検出して確認した。
【０１７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６−５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．５、１１．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、−０．００（ｓ、２Ｈ）。
【０１７１】
実施例２０．  ３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロントルエンスルホニルヒドラゾンからアビラテロンアセテートの合成
【化４２】
2015502384.tif 000043
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロントルエンスルホニルヒドラゾン１８  ０．３９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０２５ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ、３，４％）、ＸPｈｏｓ０．０２７ｇ（０．０５６ｍｍｏｌ、７．１８％）を連続的に添加した。その後、乾燥ジオキサン５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を得て、３−ブロモピリジン０．１１ｍｌ（１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔＢｕＯＬｉ０．４１ｇ（５．１５ｍｍｏｌ、６.６当量）も懸濁液に連続的に添加した。反応混合物を４時間加熱還流した後、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて残留物を得た。この残留物において、アビラテロンアセテート１９をＮＭＲにより主要生成物の一つとして検出し確認した。
【０１７２】
実施例２１．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンから３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンの合成
【化４３】
2015502384.tif 000044
ａ）一般反応：
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３  １ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０３２ｇ（０．０３５ｍｍｏｌ、２％）、ＸPｈｏｓ０．０３３ｇ（０．０６９ｍｍｏｌ、４％）およびｔ−ＢｕＯＬｉ０．３５ｇ（４．３７ｍｍｏｌ、２.５当量）を連続して添加した。次に、乾燥ジオキサン３０ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、それに対して、３−ブロモピリジン０．２５  ｍｌ（２．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
【０１７３】
反応混合物を４時間加熱還流した後、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３  ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液をを合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物（４５％）、出発原料（５％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（２４％）を含有する残留物を得た。
【０１７４】
ｂ）より多くの触媒の使用
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３  ０．５７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０５５ｇ（０．０６ｍｍｏｌ、６％）、ＸPｈｏｓ０．０５７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１２％）およびｔ−ＢｕＯＬｉ０．２ｇ（２．５ｍｍｏｌ、２.５当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン１５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．１４  ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
【０１７５】
反応混合物を１１０℃で１５時間加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物（４３％）、出発原料の２分子から生じた二量体不純物（８．５％）を含有する残留物を得た。
【０１７６】
ｃ）より多くの触媒および塩基を使用
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３  ０．５７ｇ（１ｍｍｏｌ）、  Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０５５ｇ（０．０６ｍｍｏｌ、６％）、ＸPｈｏｓ０．０５７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１２％）およびｔ−ＢｕＯＬｉ０．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ、７.５当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン１５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．１４ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
【０１７７】
反応混合物を１１０℃で１５時間加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物（６２％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（１５．４％）を含有する残留物を得た。
【０１７８】
残留物をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）１７ｍｌを添加し、懸濁液を得た。得られた固体を室温で濾過し、水および冷ヘプタンで洗浄して、不純物を含まない３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンクロルヒドレート０．２７ｇを得た（収率５７％）。特徴的なＮＭＲシグナル：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５９  （ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝５．１  Ｈｚ、６Ｈ）、３．４９  （ｓ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０１７９】
ｄ）温度を下げてより多くの触媒および塩基を使用
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３  ０．５７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０５５ｇ（０．０６ｍｍｏｌ、６％）、ＸPｈｏｓ０．０５７ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、１２％）およびｔ−ＢｕＯＬｉ０．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ、７.５当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン１５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．１４ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
【０１８０】
反応混合物を９０℃で１５時間加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物（６５％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（６．４％）を含有する残留物を得た。
【０１８１】
残留物をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）１７ｍｌを添加し、懸濁液を得た。得られた固体を室温で濾過し、水および冷ヘプタンで順次洗浄して、ＨＰＬＣで測定した純度ほぼ９５％である３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンクロルヒドレート０．３ｇを得た（収率６０％）。  
【０１８２】
ｅ）少量の水の使用
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３   ０．２８５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０２７５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ、６％）、ＸPｈｏｓ０．０２８０ｇ（０．０６ｍｍｏｌ、１２％）およびｔ−ＢｕＯＬｉ０．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ、１５当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン１５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．０７２ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。最後に、水（１当量）０．０１８ｍｌも添加した。
【０１８３】
反応混合物を９０℃で７時間加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物（６５％）、出発原料の２分子から生じた二量体不純物（６．５％）を含有する残留物を得た。
【０１８４】
実施例２２．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリメチルスルホニルヒドラゾンから３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンの合成
【化４４】
2015502384.tif 000045
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリメチルスルホニルヒドラゾン  １４  ０．２９９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０２７５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ、６％）、ＸPｈｏｓ０．０２７５ｇ（０．０６ｍｍｏｌ、１２  ％）およびｔ−ＢｕＯＬｉ０．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ、１５当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン７．５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．０７２ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）および水０．０１８ｍｌを添加した。
【０１８５】
反応混合物を９０℃で６時間加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物（７０％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（わずか３．４％）を含有する残留物を得た。
【０１８６】
残留物をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）１０ｍｌを添加し、懸濁液を得た。得られた固体を室温で濾過し、水および冷ヘキサンで順次洗浄して、ＮＭＲで測定した純度が９５％を超える３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンクロルヒドレートを得た。
【０１８７】
実施例２３．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリイソプロピルスルホニルヒドラゾンから３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンの合成
【化４５】
2015502384.tif 000046
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロン２，４，６−トリイソプロピルスルホニルヒドラゾン１６  ０．１７０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０１４ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、６％）、ＸPｈｏｓ０．０１４ｇ（０．０３ｍｍｏｌ、１２％）およびｔ−ＢｕＯＬｉ０．１５０ｇ（１．８７５ｍｍｏｌ、７．５当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン３．７５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．０３６ｍｌ（０．３７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
【０１８８】
反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物（６０％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（１５．６％）を含有する残留物を得た。
【０１８９】
実施例２４．  ３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロントルエンスルホニルヒドラゾンからアビラテロンアセテートの合成
【化４６】
2015502384.tif 000047
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロントルエンスルホニルヒドラゾン１８  ０．２５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．０１ｇ（０．０１ｍｍｏｌ、２％）、ＸPｈｏｓ０．０１２ｇ（０．０２４ｍｍｏｌ、５％）およびＣｓ２ＣＯ３０．３６ｇ（２．２当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン７．５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．０７２ｍｌ（１．５当量）も添加した。反応混合物を１１０℃で５時間加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、アビラテロンアセテート１９（１０％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（８０％）を含有する残留物を得た。
【０１９０】
実施例２５．  ３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロントルエンスルホニルヒドラゾンからアビラテロンアセテートの合成
【化４７】
2015502384.tif 000048
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−アセチル−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１８  ０．１２４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＮＭｅ）２０．００３ｇ（５％）、ｄｐｐｐ０．０１ｇ（１０％）および  Ｃｓ２ＣＯ３０．２４ｇ（３当量）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．０２９ｍｌ（１．５当量）も添加した。反応混合物を9０℃で５２時間加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、アビラテロンアセテート１９（１５％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（４２％）を含有する残留物を得た。
【０１９１】
実施例２６．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンから３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンの合成
【化４８】
2015502384.tif 000049
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３  ０．５７０ｇ（１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＮＭｅ）２０．０１３ｇ（５％）、ｄｐｐｐ０．０４１ｇ（１０％）およびＣｓ２ＣＯ３０．９７ｇ（３ｍｍｏｌ）を連続添加した。その後、乾燥ジオキサン１５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン０．１４４ｍｌ（１．５当量）も添加した。
【０１９２】
反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、不溶残留物をＴＨＦ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロン６（３１％）および出発原料の２分子から生じた二量体不純物（３８％）を含有する残留物を得た。
【０１９３】
実施例２７．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンからアビラテロンの合成
【化４９】
2015502384.tif 000050
丸底フラスコにおいて、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロン６  ０．４６３ｇ（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ＴＨＦに添加したテトラブチルアンモニウムフロリド１Ｍ溶液７．５ｍｌを添加した。反応を、ヒドロキシル基の脱保護が完了するまでＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、溶媒を減圧下で部分蒸発し、多少の水を反応混合物に添加して懸濁液を得た。形成した固体を濾過により単離し、水洗（３ｘ５ｍｌ）し、真空乾燥して、ＮＭＲで純粋アビラテロンを得られたことを確認した（０．３１ｇ、収率８９％）。
【０１９４】
実施例２８．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラジンからアビラテロンクロルヒドレートの合成
【化５０】
2015502384.tif 000051
丸底フラスコにおいて、不活性雰囲気下で、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−デヒドロエピアンドロステロンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン１３  １３ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．７８ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、ＸPｈｏｓ１．３ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＬｉ１７．５３ｇ（２１９ｍｍｏｌ、９．５当量）を連続添加した。その後、ジオキサン１９５ｍｌを添加して攪拌しながら懸濁液を形成し、その懸濁液に対して３−ブロモピリジン３．２５ｍｌ（３４．２ｍｍｏｌ）および水０．３９ｍｌ（２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。
【０１９５】
反応混合物を、５時間加熱還流し、冷却し、濾過した。水（２２０ｍｌ）およびエチルアセテート（２２０ｍｌ）を濾液に添加し、形成した２相を傾しゃし、水相をエチルアセテート１００ｍｌで再び抽出し、有機相を合わせ、減圧下で蒸発して、所望の生成物を含有する残留物を得た。
【０１９６】
残留物をイソプロピルエーテル２８０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ）１８．３ｍｌおよび水５００ｍｌを添加した。固体が現れはじめ、懸濁液が得られた。得られた固体を室温で濾過し、水と冷ヘプタンで順次洗浄して、ＨＰＬＣにより測定した純度がほぼ９５％であるアビラテロンクロルヒドレート（６ｇ、収率６８％）を得た。
【０１９７】
実施例２９．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンクロルヒドレートの合成
【化５１】
2015502384.tif 000052
不活性雰囲気下で、水（４．６ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（０．９２ｇ）を添加して溶液を調製した。化合物５（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）を添加した。溶媒を脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０５０ｇ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を、１５時間還流した。反応混合物を、冷却し、濾去した。液相を食塩水で洗浄し、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物を、イソプロピルエーテル２５ｍｌに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ）１．８ｍｌおよび水１２５ｍｌを添加した。室温で１時間攪拌後、固体が現れ始め、懸濁液が得られた。得られた固体を室温で濾過し、水および冷ヘプタンで洗浄して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンクロルヒドレートを得た（２．６１ｇ、モル収率９０％）。
【０１９８】
実施例３０．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンブロモヒドレートの合成
【化５２】
2015502384.tif 000053
不活性雰囲気下で、水（４．６ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（０．９２ｇ）を添加して溶液を調製した。化合物５（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）を添加した。溶媒を脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０５０ｇ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を、１７時間還流した。反応混合物を、冷却し、濾去した。液相を食塩水で洗浄し、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物を、イソプロピルエーテル２５ｍｌに溶解し、５０％ＨＢｒ水溶液３．７ｍｌおよび水１２５ｍｌを添加した。室温で１時間攪拌後、固体が現れ始め、懸濁液が得られた。得られた固体を室温で濾過し、水および冷ヘプタンで洗浄して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンブロモヒドレート（２．８４ｇ、モル収率９０％）。
【０１９９】
実施例３１．  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンマレートの合成
【化５３】
2015502384.tif 000054
不活性雰囲気下で、水（４．６ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（０．９２ｇ）を添加して溶液を調製した。化合物５（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２９ｍＬ）を添加した。溶媒を脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０５０ｇ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を、１８時間還流した。反応混合物を、冷却し、濾去した。液相を食塩水で洗浄し、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物を、イソプロピルエーテル２５ｍｌに溶解し、０．０９ｇ添加した。室温で１時間攪拌後、固体が現れ始め、懸濁液が得られた。得られた固体を室温で濾過し、水および冷ヘプタンで洗浄して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アビラテロンマレート（２．７７ｇ、モル収率８０％）。
【０２００】
実施例３２．  アビラテロンクロルヒドレートの合成
【化５４】
2015502384.tif 000055
不活性雰囲気下で、水（１８ｍＬ）にＣａＣＯ３（３．７ｇ）を添加して溶液を調製した。化合物５（１０．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。溶媒を脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１５ｇ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（２．８ｍｌ）を添加した。反応混合物を、１８時間還流した。反応混合物を冷却し、水（４２ｍＬ）を添加し、混合物を濾去した。液相を食塩水で洗浄し、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物を、エチルアセテート６０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ）３．３ｍｌを添加した。室温で１時間攪拌後、固体が現れ始め、懸濁液が得られた。得られた固体を室温で濾去し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ウエットケーキを、メタノール（６０ｍＬ）ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ）４．０ｍｌで懸濁し、室温で０．５時間攪拌した。揮発物を真空下で濃縮した。得られた固体を室温で濾去し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥（５０℃）して、アビラテロンクロルヒドレートを得た（６．１７ｇ、モル収率６９％）。
【０２０１】
実施例３３．  アビラテロンクロルヒドレートの合成
【化５５】
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不活性雰囲気下で、水（１．８ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（０．３７ｇ）を添加して溶液を調製した。化合物５（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および水（５．０ｍＬ）を添加した。溶媒を脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０１５ｇ）を添加した。最後に、３−ブロモピリジン（０．２７ｍｌ）を添加した。反応混合物を、１６時間還流した。反応混合物を冷却し、水（４．２ｍＬ）を添加し、混合物を濾去した。液相を食塩水で洗浄し、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物を、エチルアセテート６．０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１０Ｍ）０．３ｍｌを添加した。室温で１時間攪拌後、固体が現れ始め、懸濁液が得られた。得られた固体を室温で濾去し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ウエットケーキを、メタノール（６．０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１０Ｍ）０．５ｍｌで懸濁し、室温で０．５時間攪拌した。揮発物を真空下で濃縮した。得られた固体を室温で濾去し、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥（５０℃）して、アビラテロンクロルヒドレートを得た（０．６３ｇ、モル収率７０％）。
【国際調査報告】
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