(57)【要約】本開示は、抗ウイルス剤として有用である式Ｉ2015530993.tif 000081の化合物の調製のための方法を提供する。本開示はまた、式の化合物に対する合成中間体である化合物も提供する。一実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを作製するための方法を提供する。
2015530993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化６０】
2015530993.tif 000064
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩：
【化６１】
2015530993.tif 000065
を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、前記式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得ることを含む方法。
【請求項２】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶ：
【化６２】
2015530993.tif 000066
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式ＸＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物と接触させて、
【化６３】
2015530993.tif 000067
［式中、
Ｘ１は、ハロゲン、
【化６４】
2015530993.tif 000068
からなる群から選択される］
前記式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項３】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩ：
【化６５】
2015530993.tif 000069
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化反応条件下で式Ｘの化合物と接触させて、
【化６６】
2015530993.tif 000070
［式中、
Ｘ２は、ハロゲン、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］
前記式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得ることを含む方法。
【請求項４】
式Ｉ：
【化６７】
2015530993.tif 000071
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、
ａ）（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化反応条件下で式Ｘの化合物と接触させて、
【化６８】
2015530993.tif 000072
［式中、
Ｘ２は、ハロゲン、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩
【化６９】
2015530993.tif 000073
を得るステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式ＸＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物：
【化７０】
2015530993.tif 000074
［式中、
Ｘ１は、ハロゲン、
【化７１】
2015530993.tif 000075
からなる群から選択される］
と接触させて、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩
【化７２】
2015530993.tif 000076
を得るステップと、
ｃ）式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、前記式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップと
を含む方法。
【請求項５】
前記Ｎ−アリール化反応条件が、触媒を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒が、パラジウム、白金または銅ベースの触媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトネート、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｎ−アリール化反応条件が、リガンドをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記リガンドが、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、アセチルアセトン、アセチルシクロヘキサノン、イソブチリルシクロヘキサノン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｌ−プロリン、ＢＩＮＡＰ、およびＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｎ−アリール化反応条件が、塩基を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−アミル酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、三塩基性リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｎ−アリール化反応条件が、相間移動触媒を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記相間移動触媒が、臭化セチルトリメチルアンモニウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＩＩの化合物が、遊離塩基である、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＩＩの化合物が、塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記式ＩＩの化合物が、塩酸塩または（Ｓ）−マンデル酸塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アシル化反応条件が、塩基を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アシル化反応条件が、約−４５℃〜約４５℃の温度を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記アシル化反応条件が、約０℃〜約２０℃の温度を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記カルボキシル化反応条件が、約３倍当量の前記塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジン、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、リチウムテトラメチルピペリジドおよびリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルボキシル化反応条件が、約−７８℃〜約４５℃の温度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記カルボキシル化反応条件が、約−２０℃〜約２０℃の温度を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩ：
【化７３】
2015530993.tif 000077
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩。
【請求項２６】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶ：
【化７４】
2015530993.tif 000078
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩。
【請求項２７】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン金属塩という名称の式Ｖ：
【化７５】
2015530993.tif 000079
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物［式中、各Ｍは独立に、金属である］。
【請求項２８】
Ｍが、リチウムである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩ：
【化７６】
2015530993.tif 000080
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩。
【請求項３０】
前記式ＩＩの化合物が、遊離塩基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記式ＩＩの化合物が、塩である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記式ＩＩの化合物が、塩酸塩または（Ｓ）−マンデル酸塩である、請求項３１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６１／６８４，５４３号（２０１２年８月１７日出願）、および米国出願第１３／８０１，０３９号（２０１３年３月１３日出願）に対する優先権を主張する。これらの両方の全体は、本明細書中に参照によって組み込まれる。
背景
本開示は、概して、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス阻害剤化合物およびそれらの合成中間体の調製のための有機合成方法論の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーを含むウイルスは、ペスチウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓ）、フラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓ）およびヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓ）を包含する少なくとも３つの区別可能な属を包含する（Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁）。ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、豚コレラ）およびボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）などのペスチウイルスは、多くの経済的に重要な動物疾患を引き起こす一方で、ヒト疾患におけるそれらの重要性は、あまり十分には特性化されていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，  Ｖ．ら、Ａｄｖ．  Ｖｉｒ．  Ｒｅｓ．、１９９２年、４８巻、５３〜９８頁）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などの重要なヒト疾患に関与する一方で、ヘパシウイルスは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーにより引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介脳炎ウイルス、ジュンジン（Ｊｕｎｊｉｎ）ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーからの複合感染は、世界中で著しい死亡率、罹患率および経済的損失を引き起こす。抗Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス活性を有する化合物が開示されているが、これらはどれも、現在臨床上認可されている抗ウイルス治療剤ではない。したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染に有効な処置を開発することは、依然として必要とされている。本明細書中に記載するような式Ｉの化合物を包含するＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に適した化合物は、国際公開第２０１１／０８８３４５号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０８８３４５号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｇ，  Ｖ．ら、Ａｄｖ．  Ｖｉｒ．  Ｒｅｓ．、１９９２年、４８巻、５３〜９８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本開示は、一実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化１】
2015530993.tif 000003
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを作製するための方法を提供する。
【０００６】
式Ｉの化合物は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の治療に有効であることが公知である（ＷＯ２０１１／０８８３４５）。したがって、大規模でのその生産に適した方法が本明細書において開示される。具体的には、本明細書において開示される方法は、試薬および／または生成物の立体化学的完全性が維持されるように、後期段階の中間体に対して保護基を使用せずに、また穏やかな反応条件下で式Ｉの化合物を提供する。
【０００７】
本明細書において開示される方法は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩：
【化２】
2015530993.tif 000004
を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得ることを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶ：
【化３】
2015530993.tif 000005
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を作製するための方法であって、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式ＸＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物と接触させて、
【化４】
2015530993.tif 000006
［式中、
Ｘ１は、ハロゲン、
【化５】
2015530993.tif 000007
からなる群から選択される］
式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得ることを含む方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩ：
【化６】
2015530993.tif 000008
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を作製するための方法であって、（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化反応条件下で式Ｘの化合物と接触させて、
【化７】
2015530993.tif 000009
［式中、
Ｘ２は、ハロゲン、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］
式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得ることを含む方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩ：
【化８】
2015530993.tif 000010
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶ：
【化９】
2015530993.tif 000011
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン金属塩という名称の式Ｖ：
【化１０】
2015530993.tif 000012
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物［式中、各Ｍは独立に、金属である］を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本開示は、（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩ：
【化１１】
2015530993.tif 000013
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。
【００１４】
より詳細な実施形態が以下に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
定義
【００１６】
本明細書において使用されるように、以下の単語および語句は、それらが使用される文脈が別のものを示す場合を除いて、全般的に、以下に示される意味を有するものとする。
【００１７】
用語「アルキル」とは、本明細書において、示される数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、以下のものには限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含むものとする。アルキル基は、非置換であっても、任意選択で、本明細書の全体にわたって記載されるような１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
用語「置換アルキル」とは、以下を指す。
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、（いくつかの実施形態では、１、２または３つの置換基）を有する、上で定義されるアルキル基。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基が、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい；または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断されている、上で定義されるアルキル基。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい；または
３）上で定義される１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ、上で定義されるような１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断もまたされている、上で定義されるアルキル基。
【００１９】
用語「アルキレン」とは、いくつかの実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などといった基によって例示される。
【００２０】
用語「アラルキル」とは、アリールおよびアルキレンが、本明細書に定義される、アルキレン基と共有結合によって結合しているアリール基を指す。「任意選択で置換されているアラルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合によって結合している任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００２１】
用語「アラルキルオキシ」とは、基−Ｏ−アラルキルを指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」とは、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合によって結合している任意選択で置換されているアラルキルを指す。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、およびフェニルエチルオキシなどによって例示される。
【００２２】
用語「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基として、エテニル（またはビニル、すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、およびイソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２３】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルケニルを指す。
【００２４】
用語「置換アルケニル」とは、置換アルキルについて定義されるような１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるようなアルケニル基を指す。
【００２５】
用語「アルキニル」とは、いくつかの実施形態では、２〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロピニル、すなわち、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
【００２６】
用語「置換アルキニル」とは、置換アルキルについて定義されるような、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるようなアルキニル基を指す。
【００２７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨを指す。
【００２８】
用語「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルまたは−Ｙ−Ｚである（ここで、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルである）基−Ｏ−Ｒを指し、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書において定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００２９】
用語「シクロアルキル」とは、単環式環または多環式縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基として、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどといった単環構造またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくは結合点が環式アルキル基を経由するという条件で、アリール基と縮合している環式アルキル基、例えば、インダニルなどといった複数環構造が挙げられる。
【００３０】
用語「シクロアルケニル」とは、単環式環または多環式縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、いくつかの実施形態では、１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
【００３１】
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。用語「置換シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基の環状炭素原子のうち１個または複数が、オキソ基と結合しているシクロアルキル基を含む。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００３２】
用語「シクロアルコキシ」とは、基−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００３３】
用語「シクロアルケニルオキシ」とは、基−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００３４】
用語「アリール」とは、単一環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または多環式縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含む。
【００３５】
アリール置換基について定義によって別に制約されない限り、このようなアリール基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００３６】
用語「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−アリールを指し、ここで、アリール基は、上で定義されるとおりであり、同様に上で定義されるような任意選択で置換されているアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を指し、ここで、Ｒは、アリールについて定義されるとおりである。
【００３７】
用語「アリーレン」とは、本明細書において、アリールからの水素原子の形式的除去によって二価となっている、上で定義されるとおりの「アリール」のジラジカルを指す。
【００３８】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、単一環または多環式縮合環を有し、環内に１〜４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子を有するモノラジカル飽和基を指す。
【００３９】
複素環式置換基について、定義によって別に制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。複素環式環の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロシクロオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環内に、１〜１５個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単一環または複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」の総称的用語である。用語「芳香族ヘテロアリール」とは、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が、芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。用語「部分飽和ヘテロアリール」は、基本的な芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールであって、該基本的な芳香族ヘテロアリールの芳香環中の１個または複数の二重結合が飽和しているヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、および２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【００４２】
ヘテロアリール置換基について、定義によって別に制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または多環式縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、以下のものには限らないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなどならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【００４３】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００４４】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。
【００４５】
用語「置換アミノ」とは、各Ｒが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基−ＮＲＲを指すが、ただし、両Ｒ基は、水素または基−Ｙ−Ｚではなく、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００４６】
用語「アルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨ２を指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００４７】
用語「ジアルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで、各Ｒは独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００４８】
用語「トリアルキルアミン」とは、ＮＲ３を指し、ここで、各Ｒは独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００４９】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮを指す。
【００５０】
用語「アジド」とは、基
【化１２】
2015530993.tif 000014
を指す。
【００５１】
用語「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏを指す。
【００５２】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００５３】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、Ｒが、任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００５４】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここで、Ｒは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルケニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである。
【００５５】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書において定義されるとおりであり、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい。
【００５６】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両Ｒ基は結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００５７】
用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００５８】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい。
【００５９】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒｃは、水素または任意選択で置換されているアルキルである。
【００６０】
用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、Ｒｄは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００６１】
用語「チオール」とは、基−ＳＨを指す。
【００６２】
用語「チオカルボニル」とは、基＝Ｓを指す。
【００６３】
用語「アルキルチオ」とは、基−Ｓ−アルキルを指す。
【００６４】
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００６５】
用語「ヘテロシクリルチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロシクリルを指す。
【００６６】
用語「アリールチオ」とは、基−Ｓ−アリールを指す。
【００６７】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は、上で定義されるとおりであり、同様に上で定義されるとおりである任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む。
【００６８】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、Ｒが、本明細書において定義されるとおりである、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指す。
【００６９】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、Ｒが、本明細書において定義されるとおりである、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。
【００７０】
用語「アミノスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７１】
用語「ヒドロキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＨを指す。
【００７２】
用語「アルコキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＲを指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００７３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００７４】
用語「トリフレート」とは、トリフルオロメタンスルホネート基（−ＯＳＯ２−ＣＦ３）を指す。
【００７５】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後に記載される事象または状況は、起こる場合も起こらない場合もあり、当該記載は、前記事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むということを意味する。
【００７６】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子と結合している（例えば、分枝を形成する）実施形態を含み、また、置換基が、該置換されている基の２個の隣接する原子と結合しているジラジカル架橋基であり得、それによって、該置換されている基に縮合環を形成する実施形態も含む。
【００７７】
所与の基（部分）が、第２の基と結合していると本明細書において記載され、結合部位は明確ではない場合には、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位で、第２の基の任意の利用可能な部位と結合し得る。例えば、「アルキル置換フェニル」は、結合部位が明確ではない場合は、フェニル基の任意の利用可能な部位に、アルキル基の任意の利用可能な部位が結合していてもよい。この関連で、「利用可能な部位」は、当該基の水素が、置換基で置換され得る基の部位である。
【００７８】
上で定義されるすべての置換基において、さらなる置換基を有する置換基をそれ自体に対して定義することによって達せられるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体が置換されている置換基として、置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれないものとするということは理解される。また、置換基が同一であろうが、異なっていようが、無数の置換基は含まれない。このような場合には、このような置換基の最大数は、３である。したがって、上記の定義の各々は、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに制限されるという制限によって制約される。
【００７９】
所与の式の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本開示の化合物ならびにこのような化合物の塩（例えば、医薬上許容される塩）、医薬上許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、共結晶、共形成剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）、および／またはプロドラッグを包含するものとする。さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として製造され得る。所与の式の任意の所与の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に応じて変わる（ｎが不斉中心の数である場合には、２ｎ種の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を合成のある適当な段階で分割することによって、または従来の手段で化合物を分割することによって得られ得る。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、そのすべては、別に具体的に示されない限り、本明細書の構造によって表されるものとする。
【００８０】
「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００８１】
「立体異性体」は、同じ結合性を含有する不斉中心原子を含有するが、原子が空間に配置される様式のみが異なる異性体である。用語「立体異性体」は、本明細書において使用する場合、「鏡像異性体」および「ジアステレオマー」の両方を包含する。
【００８２】
「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像であり、対称面を含有しない立体異性体の対である。鏡像異性体対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切である場合にラセミ混合物を指すのに使用される。
【００８３】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉中心原子を有し、対称面を含有し得るが、対称面の非存在下では互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００８４】
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲＳ表示法に従って特定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合には、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向（右旋型または左旋型）に応じて、（＋）または（−）と示される。
【００８５】
表される構造とその構造に与えられる名称の間に矛盾がある場合には、表される構造が支配する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字、楔形または破線で示されない場合には、構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００８６】
用語「溶媒和物」は、式Ｉまたは本明細書中に開示するような任意の他の式の化合物、および溶媒の組合せにより形成される複合体を指す。本明細書において使用する場合、用語「溶媒和物」は、水和物（すなわち、溶媒が水である場合の溶媒和物）を包含する。
【００８７】
用語「水和物」とは、本明細書において開示される式Ｉの化合物または任意の式の化合物、および水を組み合わせることによって形成される複合体を指す。
【００８８】
用語「共結晶」は、式Ｉまたは本明細書中に開示する任意の式の化合物、および１つまたは複数の共結晶形成剤（すなわち、分子、イオンまたは原子）を組み合わせることにより形成される結晶性材料を指す。ある特定の場合では、共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオンなど）または親化合物の塩と比較した場合に改善された特性を有し得る。改善された特性は、溶解度の増加、溶解の増加、バイオアベイラビリティーの増加、用量応答の増加、吸湿性の減少、通常は非晶質化合物の結晶性形態、塩にする（ｓａｌｔ）のが困難な化合物または塩にすることができない（ｕｎｓａｌｔａｂｌｅ）化合物の結晶性形態、形態多様性の減少、より望ましい形態などであり得る。共結晶を作製して、共結晶を特徴付ける方法は、当業者に公知である。
【００８９】
用語「共形成剤」または「共結晶形成剤」とは、式Ｉ、または本明細書において開示される任意の式の化合物と、１つまたは複数の分子、イオンまたは原子との非イオン性会合を指す。例示的な共形成剤は、化合物と、無機もしくは有機塩基および／または酸とを用いて提供され得る。
【００９０】
本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式を含めた、本明細書において示される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体で標識された形態も表すものとする。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されている点を除いて、本明細書において示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物中に組み込まれ得る同位体の例として、以下のものには限らないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本開示の種々の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体で標識された化合物が考慮される。このような同位体で標識された化合物は、代謝研究、反応速度研究、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、または患者の放射性処置において有用であり得る。
【００９１】
本開示はまた、炭素原子と結合している１〜「ｎ」個の水素が、重水素によって置き換えられており、ｎが、分子中の水素の数である、本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式の化合物を含んだ。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を示し、従って、哺乳動物に投与された場合に、式Ｉの任意の化合物の半減期を増大するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発物質を使用することによって合成される。
【００９２】
本開示の重水素標識されたまたは置換された治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）と関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有する。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要件の低減に起因する特定の治療上の利点を提供し得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究において有用であり得る。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることによって、以下に記載されるスキームにおいて、または実施例および調製において開示される手順を実施することによって、調製され得る。さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要件の低減または治療係数の改善に起因する特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈で重水素は、本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式の化合物において置換基とみなされるということは理解される。
【００９３】
このようなより重い同位体、具体的には、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に示されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別に記載されない限り、「Ｈ」または「水素」として、位置が具体的に示される場合には、その位置は、その天然の存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に示される任意の原子は、重水素を表すものとする。
【００９４】
多くの場合において、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成できる。
【００９５】
所与の化合物の用語「医薬上許容される塩」とは、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくないものではない塩を指す。Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （編）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；改定第２版の版（２０１１年５月１６日）を参照のこと。医薬上許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。医薬上許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製される塩であってもよく、医薬上許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製される塩であってもよい。
【００９６】
本明細書中に開示する化合物の塩は、特定の化合物上に存在する官能基の反応性に応じて、塩基付加塩または酸付加塩であり得る。塩基付加塩は、無機または有機塩基に由来し得る。無機塩基に由来する塩として、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩として、以下のものには限らないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、アミン上の置換基のうち少なくとも２個が異なっており、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式環などからなる群から選択される、混合ジアミンおよび混合トリアミンなどの、第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。また、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のアミンであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち１個を水素として有するのに対し、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち、水素として有するものはない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルなどといった種々の置換基から選択される。上記のアミンは、窒素上の１、２または３個の置換基いずれかが、名称に列挙されるとおりである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」とは、シクロアルケニル−ＮＨ２を指し、ここで、「シクロアルケニル」は、本明細書に定義されるとおりである。用語「ジヘテロアリールアミン」とは、ＮＨ（ヘテロアリール）２を指し、ここで、「ヘテロアリール」は、本明細書に定義されるとおりである、などである。
【００９７】
適したアミンの特定の例として、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００９８】
酸付加塩は、無機酸または有機酸から誘導され得る。無機酸に由来する塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。
【００９９】
本明細書中で開示する塩のいずれも、任意に医薬上許容可能であり得る。
【０１００】
用語「アシル化反応条件」は、アシル部分が適切な基質上へ付着される反応条件を指し、ここで用語「アシル」は、本明細書で定義されるとおりである。「アシル化反応条件」は、典型的には、ハロゲン化アシルなどのアシル化剤、およびアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイロプロピルエチルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）などの適した塩基を含む。
【０１０１】
用語「Ｎ−アリール化反応条件」は、アミン部分が適切な芳香族基質上へ付着される反応条件を指し、ここで用語「アミン」は、本明細書で定義されるとおりである。「Ｎ−アリール化反応条件」は、本明細書中で開示する場合、典型的には、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、アセチルアセトン、アセチルシクロヘキサノン、イソブチリルシクロヘキサノン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｌ−プロリン、ＢＩＮＡＰまたはＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドなどのリガンドの存在下でのパラジウム、白金または銅ベースの触媒などの触媒を含む。
【０１０２】
用語「カルボキシル化反応条件」は、カルボキシル部分が適切な基質上へ付着される反応条件を指し、ここで用語「カルボキシル」は、本明細書で定義されるとおりである。「カルボキシル化反応条件」は、典型的には、基質の炭素原子を脱プロトン化することが可能である塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジン、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、リチウムテトラメチルピペリジドまたはリチウムジイソプロピルアミド）および二酸化炭素を含む。
【０１０３】
さらに、略語は、本明細書において、以下のとおり、それぞれの意味を有する：
【表１−１】
2015530993.tif 000015
【表１−２】
2015530993.tif 000016
【０１０４】
方法
上記に全般的に記載されるように、本開示は、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を作製するための方法を提供する。
【０１０５】
一実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化１３】
2015530993.tif 000017
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、
ａ）（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化反応条件下で式Ｘの化合物と接触させて、
【化１４】
2015530993.tif 000018
［式中、
Ｘ２は、ハロゲン、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩
【化１５】
2015530993.tif 000019
を得るステップと、
ｂ）式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式ＸＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物：
【化１６】
2015530993.tif 000020
［式中、
Ｘ１は、ハロゲン、
【化１７】
2015530993.tif 000021
からなる群から選択される］
と接触させて、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩
【化１８】
2015530993.tif 000022
を得るステップと、
ｃ）式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップと
を含む方法を提供する。
【０１０６】
したがって、本開示の一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化１９】
2015530993.tif 000023
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを作製するための方法であって、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩：
【化２０】
2015530993.tif 000024
を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得ることを含む方法を提供する。
【０１０７】
一実施形態では、本開示のカルボキシル化反応条件は、約３倍当量の塩基を含む。塩基がチオフェンを脱プロトン化することが可能であれば、様々な塩基が上記反応における使用に適している。適した塩基の限定されない例として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジン、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、リチウムテトラメチルピペリジドおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。ある特定の実施形態では、第１の塩基は、式ＩＶのヒドロキシル基のみを脱プロトン化するのに使用され得、続いてチオフェンを脱プロトン化することが可能なより強力な塩基を使用してもよい。例えば、一実施形態は、まず式ＩＶの化合物を、グリニャール試薬（例えば、アルキルマグネシウムハロゲン化物またはアリールマグネシウムハロゲン化物）で、続いて上記で開示されているような塩基（例えば、リチウム塩基）で処理することを包含する。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、カルボキシル化温度は、約−７８℃〜約４５℃である。他の実施形態では、カルボキシル化反応温度は、約−２０℃〜約２０℃である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶ：
【化２１】
2015530993.tif 000025
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を作製するための方法であって、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式ＸＩの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物と接触させて、
【化２２】
2015530993.tif 000026
［式中、
Ｘ１は、ハロゲン、
【化２３】
2015530993.tif 000027
からなる群から選択される］
式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得ることを含む方法を提供する。
【０１１０】
一実施形態では、アシル化反応条件は、塩基を含む。適した塩基として、置換または非置換の第三級アミンが挙げられ、この第三級アミンは、３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になってヘテロアリール基を形成するアミンを包含する。さらなる実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンである。
【０１１１】
別の実施形態では、本開示のアシル化反応条件は、約−４５℃〜約１００℃、もしくは約−４５℃〜約４５℃の温度を含み、または一実施形態では、アシル化反応条件は、約０℃〜約２０℃の温度を含む。
【０１１２】
様々なアシル化剤（例えば、カルボジイミド、Ｎ−メチルイミダゾールなど）および／または式ＸＩの他の誘導体（例えば、活性エステル、混合酸無水物、アシルトリアジン、活性ホスフェート、有機リンエステルなど）が、アシル化反応における使用に適している。上記で開示されている方法のある特定の実施形態では、Ｘ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はクロロである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩ：
【化２４】
2015530993.tif 000028
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を作製するための方法であって、（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化反応条件下で式Ｘの化合物と接触させて、
【化２５】
2015530993.tif 000029
［式中、
Ｘ２は、ハロゲン、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］
式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得ることを含む方法を提供する。
【０１１４】
様々な他のＮ−アリール化剤もまた、Ｎ−アリール化反応における使用に適している。限定されない例として、ボロキシン、ボロネートなどの環状有機ホウ素化合物が挙げられる。上記で開示されている方法のある特定の実施形態では、Ｘ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はブロモである。
【０１１５】
一実施形態では、本開示のＮ−アリール化反応条件が、触媒を含む。さらなる実施形態では、触媒は、パラジウム、白金または銅ベースの触媒である。別の実施形態では、触媒は、塩化銅（Ｉ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトネート、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）からなる群から選択される。
【０１１６】
別の実施形態では、本開示のＮ−アリール化反応条件は、リガンドをさらに含む。さらなる実施形態では、リガンドは、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、アセチルアセトン、アセチルシクロヘキサノン、イソブチリルシクロヘキサノン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｌ−プロリン、ＢＩＮＡＰ、およびＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドからなる群から選択される。
【０１１７】
別の実施形態では、本開示のＮ−アリール化反応条件は、塩基をさらに含む。例示的な塩基として、金属の水酸化物、炭酸塩、アルコキシドなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−アミル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ａｍｙｌａｔｅ）、炭酸セシウム、水酸化セシウム、三塩基性リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択される。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、本開示のＮ−アリール化反応条件は、相間移動触媒をさらに含む。例えば、いくつかの実施形態では、相間移動触媒は、臭化セチルトリメチルアンモニウムである。
【０１１９】
上記で開示されている方法では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を包含する任意の形態、例えば、その遊離塩基または塩であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、遊離塩基である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、塩である。式ＩＩの塩の限定されない例として、塩酸塩または（Ｓ）−マンデル酸塩などの塩が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、その（Ｓ）−マンデル酸塩である。
【０１２０】
式Ｉの合成のための方法における中間体は、精製して、または精製せずに次のステップで使用することができる。精製の従来の手段として、再結晶、クロマトグラフィー（例えば、吸着剤、イオン交換およびＨＰＬＣ）などが挙げられる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、精製の手段は、式Ｉの合成のための方法における１つもしくは複数の中間体および／または式Ｉの鏡像異性純度を増大させるためのキラル分割を包含し得る。かかる方法としては、例えば、結晶化、キラル分割剤および／またはキラルクロマトグラフィーが挙げられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、シンコニンアルカロイドを用いた結晶化によりさらに精製することができる。
【０１２２】
化合物
他の実施形態では、本開示は、本明細書において記載される方法において有用である中間体化合物を提供する。したがって、例えば、一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェンという名称の式ＩＩＩ：
【化２６】
2015530993.tif 000030
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩である。
【０１２３】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェンという名称の式ＩＶ：
【化２７】
2015530993.tif 000031
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。
【０１２４】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン金属塩という名称の式Ｖ：
【化２８】
2015530993.tif 000032
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物［式中、各Ｍは独立に、金属である］を提供する。いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、カリウムまたはナトリウムである。ある特定の実施形態では、金属はリチウムである。ある特定の実施形態では、各Ｍは、同じ金属を表す。他の実施形態では、式Ｖを得るために式ＩＶにおけるヒドロキシル基およびチオフェンを脱プロトン化するのに異なる塩基および／または有機金属試薬が使用され得るので、各Ｍは、異なる金属を表し得る。かかる場合では、適した金属の例として、リチウム、カリウム、ナトリウム、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛などが挙げられる。
【０１２５】
別の実施形態では、本開示は、（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミンという名称の式ＩＩ：
【化２９】
2015530993.tif 000033
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、遊離塩基である。しかしながら、他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、塩である。式ＩＩの塩酸塩または（Ｓ）−マンデル酸塩を包含するが、これらに限定されない各種塩が、本明細書において考慮される。ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アンモニウム（Ｓ）−マンデル酸塩という名称の式ＩＩＡ：
【化３０】
2015530993.tif 000034
で表されるそれらの（Ｓ）−マンデル酸塩、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩である。
【０１２６】
本明細書において開示される式のいずれか１つの共形成剤および／または共結晶も提供される。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミン（Ｓ）−マンデル酸共結晶などの共結晶を形成し得る。
本開示は、本実施例に開示される特定の実施形態による範囲に制限されず、これは、本開示のいくつかの実施形態の例示であることが意図されており、また、本開示は、本開示の範囲内で機能的に同等である任意の実施形態によって制限されない。実際、本明細書に示され、記載されたものに加え、本開示の種々の改変が、当業者には明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。この目的に対し、１個または複数の水素原子またはメチル基が、このような有機化合物の許容される簡便な表記法と一致して描かれた構造から省略され得ること、および有機化学の当業者ならば、その存在を容易に理解するであろうということは留意されたい。
【実施例】
【０１２７】
本開示の化合物は、本明細書において開示される方法および本明細書中の開示を考慮して明らかであるそれらの慣用的な修飾ならびに当該技術分野で周知の方法を使用して調製され得る。従来の、かつ周知の合成方法は、本明細書中の教示に加えて使用され得る。本明細書において記載される化合物の合成は、以下の実施例で記載するように遂行され得る。利用可能である場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給業者から市販で購入してもよい。別記しない限り、以下の反応に関する出発物質は、市販の供給源から入手され得る。
【０１２８】
実施例１：  ５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｉ）の調製
【化３１】
2015530993.tif 000035
Ｉ．出発物質の合成：
Ａ．中間体６を得るためのエポキシ化、エーテル化、脱ケタール化、還元的アミノ化、および脱保護：
【化３２】
2015530993.tif 000036
ｉ．中間体２を調製するためのエポキシ化：
【化３３】
2015530993.tif 000037
２を得るための１のエポキシ化は、以下の手順を使用して実施した。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１４ｋｇ、１．１当量）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．１２ｋｇ、１．１当量）を、ジャケット温度を２３℃に設定した、不活性にさせた（ｉｎｅｒｔｅｄ）７０Ｌの反応器に入れる。ＤＭＳＯ（１３．８ｋｇ）を入れて、２０〜２５℃の間で１時間、内容物を激しく混合する。１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（１）（２．０２ｋｇ、１．０当量）を反応器に入れる。反応が一旦完了したら、確実に反応温度が４０℃を超えないような速度で、反応器にブライン（１８Ｌ、１５重量％）を入れる。ブラインを含有する均質な反応混合物をＭＴＢＥ（３×３０ｋｇ）で抽出して、生成物を含有する有機物を合わせる。周囲圧力での蒸留により、合わせた有機物を濃縮する。ＭＴＢＥを５倍容量（１０Ｌ）にまで留去させて、ＭＴＢＥ中の２の溶液を得る。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３０】
しかしながら、すぐ上に記載されたエポキシ化試薬および／または反応条件に対する代替物もまた、本開示において包含される。
【０１３１】
例えば、エポキシ化試薬は、塩化トリメチルスルホキソニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、もしくは塩化トリメチルスルホニウムであってもよく、塩基は、ｔｅｒｔ−アミル酸カリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水酸化カリウムであってもよく、溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタンもしくはＤＭＦであってもよく、そして／または温度は、約０〜約４０℃の間であってもよい。
【０１３２】
同様に、他の実施形態によれば、ジブロモメタンなどの他のエポキシ化試薬下で、テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムにより１をエポキシ化することも可能である。
【０１３３】
ｉｉ．中間体３を調製するためのエーテル化：
【化３４】
2015530993.tif 000038
３を得るための２のエーテル化は、以下の手順を使用して実施した。ＭＴＢＥ中の２の溶液、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．２５ｋｇ、１．１当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５９ｋｇ、１．１当量）を、不活性にさせた７０Ｌの反応器に入れて、内容物を５５〜６０℃へ加熱する。反応が完了したら、反応器内容物を周囲温度へ冷却して、ＭＴＢＥ中の３の溶液を得る。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１９−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．１，  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７６−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。  
【０１３５】
しかしながら、すぐ上に記載されたエーテル化試薬および／または反応条件に対する代替物もまた、本開示において包含される。
【０１３６】
他の実施形態では、ｔｅｒｔ−アミル酸カリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、金属カリウムおよび金属ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの代替的な塩基が、上記反応で適している。テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、２−メチルテトラヒドロフランなどの他の溶媒も適している。許容可能な温度は、約１０〜約７０℃の範囲であり得る。
【０１３７】
ｉｉｉ．中間体４を調製するための脱ケタール化：
【化３５】
2015530993.tif 000039
４を得るための３の脱保護は、以下の手順に従って遂行した。ＨＣｌ（１３．３Ｌ、１．５Ｎ）をＭＴＢＥ中の３の溶液（２．４ｋｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を含む反応器に入れる。二相性反応混合物を１８〜２５℃の間で混合する。反応が一旦完了したら、撹拌を止めて、二相を分離させる。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０Ｌ）で抽出する。反応器中で有機相を合わせる。ＮａＨＣＯ３水（１５Ｌ、７．５重量％）を入れて、１時間混合して、静置させて、相を分割する。有機相を反応器に戻す。有機物を５倍容量（１０Ｌ）にまで濃縮する。エタノール１２Ｌを入れて、８．５Ｌにまで濃縮して、ＥｔＯＨ中の溶液として４を得る。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ＡＢ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ６．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ６．７Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１３９】
しかしながら、すぐ上に記載された試薬および／または反応条件に対する代替物もまた、本開示において包含される。例えば、脱ケタール化触媒は、塩酸のほかに、硫酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、トリフル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸ピリジニウムまたは酢酸であってもよい。さらなる溶媒および溶媒の組合せも用いることができる。これらとしては、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸およびジオキサンが挙げられる。許容可能な温度は、約１０〜約４５℃の範囲であり得る。
【０１４０】
ｉｖ．中間体５を調製するための還元的アミノ化：
【化３６】
2015530993.tif 000040
中間体５は、以下の還元的アミノ化試薬および反応条件下でベンジルアミンを使用して、４から調製された。４のＥｔＯＨ溶液を７０Ｌの反応器に入れて（７．８４ｋｇ、３０．３重量％、１Ｈ−ＮＭＲによる）、ジャケット温度を２０℃に設定する。３０℃未満の反応温度を保つような速さで、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４．０ｋｇ、１．２５当量）を入れる。３５℃未満の反応温度を保つような速度で、ベンジルアミン（１．２ｋｇ、１．０当量）を入れる。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を−４℃へ冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｇ、０．５当量）をＥｔＯＨ（５．８Ｌ）中に溶解させて、０℃以下の反応温度を維持するような速度で反応混合物に入れる。１時間後、２０重量％のクエン酸三ナトリウム溶液（３８Ｌ）および４−メチルペンタン−２−オン（ＭＩＢＫ、１９．２Ｌ）を添加して、ジャケット温度を２０℃に設定する。混合物を３０分間激しく撹拌して、層を安定させる。水層を廃棄して、有機相を１５重量％のＮａＣｌ（１９Ｌ）で洗浄する。有機相を減圧下で、油状物にまで濃縮する。ＭＩＢＫ（７．１Ｌ、３倍容量）を入れて、混濁溶液を０．６ミクロンフィルターに通してポリッシュフィルター濾過する。濾液を７０Ｌの反応器に移して、（Ｓ）−マンデル酸（１．７ｋｇ、１．０当量）、続いて少量の種晶を入れる。スラリーを少なくとも１時間熟成させて、続いてＭＴＢＥ（９．６Ｌ、４倍容量）を１５分かけて添加する。スラリーを濾過して、ケークを２／１のＭＩＢＫ／ＭＴＢＥ  ８．７Ｌで洗浄する。減圧オーブン中で固体を乾燥させて、白色固体として５を得る。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６０−７．３８  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３２−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４６．９，  ２４．１，  ３．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ３．７Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１４２】
しかしながら、すぐ上に記載されたものに対する代替的な還元的アミノ化試薬および／または反応条件もまた、本開示において包含される。
【０１４３】
例えば、代替的な還元的アミノ化試薬を使用することができ、これらとしては、チタンテトラエトキシドが挙げられるが、これに限定されない。水素化ホウ素ナトリウムのほかに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリ−メトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリ−（２−エチルヘキサノイルオキシ）水素化ホウ素ナトリウムなどの他の還元剤も用いられ得る。
【０１４４】
他の溶媒および溶媒の組合せが、還元的アミノ化に適している。例えば、これらとしては、イソプロパノール、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエンおよびジメチルアセトアミドが挙げられる。
【０１４５】
許容可能な温度は、約−１５〜約２５℃の範囲であり得るが、典型的には−４〜約５℃である。
【０１４６】
ｖ．中間体６を調製するための水素化分解：
【化３７】
2015530993.tif 000041
６を得るための５の脱保護は、以下の手順を使用して実施した。５（２．２０ｋｇ、１当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２ｋｇ、２０重量％（無水ベース）、０．０２当量）を７０Ｌの反応器に入れる。反応器を不活性にさせて、ＭｅＯＨ（２５．８Ｌ、１０倍容量）およびギ酸アンモニウム（１．５２ｋｇ、５．０当量）を入れる。反応器内容物を正の窒素圧下で４８〜５０℃へ加温して、撹拌する。反応が完了したら、反応混合物を１８〜２５℃へ冷却して、反応混合物を濾過して、固体を除去する。減圧下での蒸留により、最終容量１２Ｌ（５倍容量）を目標としてイソプロパノール（ＩＰＡ）に溶媒交換する。スラリーを濾過して、ケークをＩＰＡ（４Ｌ、２倍容量）で洗浄する。固体を減圧オーブン中で４０℃で乾燥させて、白色固体として６を得る。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５０−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７−１．５９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５５−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１４８】
しかしながら、すぐ上に記載されたものに対する代替的な脱保護条件もまた、本開示において包含される。例えば、任意の適したパラジウム触媒を使用することができ（例えば、炭素担持水酸化パラジウム、または炭素担持パラジウム）、任意の適した水素供給源を使用することができ（例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸、水素ガス、ギ酸トリエチルアンモニウム、シクロヘキセンなど）、温度は、約２０〜約５０℃の範囲であってもよく、溶媒は、任意の適した溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなど）であり得る。
【０１４９】
Ｂ．中間体９の合成：
１．中間体９を得るための臭素化、脱臭素化、およびアルキニル化：
【化３８】
2015530993.tif 000042
ｉ．中間体７を調製するための臭素化：
【化３９】
2015530993.tif 000043
以下の手順に従って、チオフェンを臭素化して、７を得た。反応器に、臭化水素酸水溶液（４７．６％、１２５．０ｋｇ、５当量）を入れた。チオフェン（１２．５ｋｇ、純度９９％、１当量）を２５〜３０℃でそれに添加した。臭化テトラブチルアンモニウム（０．６２５ｋｇ、０．１３当量）を反応塊に添加した。反応塊を５０〜５５℃に加熱した。５０％過酸化水素水溶液（３１．３ｋｇ、３．１当量）を、５０〜５５℃の範囲の温度を保ちながら１０時間かけて反応塊に添加した。次に、反応塊を７０〜７５℃へ加熱した。反応が完了した後、反応塊を２０〜２５℃へ冷却して、２０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１７Ｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６２Ｌ）で洗浄して、粗製生成物を分別蒸留に共して、２，３，５−トリブロモチオフェンを得た。この分子のスペクトル特性は、市販の材料と一致している。
【０１５０】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および／または反応条件もまた、臭素化反応に用いられ得る。例えば、臭素、臭素酸ナトリウムおよび硫酸、またはＮ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬を使用してもよい。代替的な溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム、酢酸、ジクロロメタンまたはＤＭＦが挙げられ、許容可能な温度は、約−７８〜７５℃の範囲である。
【０１５１】
ｉｉ．中間体８を調製するための脱臭素化：
【化４０】
2015530993.tif 000044
以下の手順に従って、７の選択的脱臭素化により８が得られた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、３３０Ｌ）を反応器に入れた。２，３，５−トリブロモチオフェン（３３ｋｇ、１．０当量）を撹拌しながら反応塊に入れた。反応塊を１５〜２０℃へ冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｋｇ、２．０当量）を、温度１５〜２０℃を維持して２．０時間のうちに、反応塊へロット毎に入れた。反応塊を２０〜２５℃へ加熱して、反応が完了するまで維持した。反応塊を１０〜１５℃で水（６６０Ｌ）中でクエンチして、生成物をトルエン（５×１６５Ｌ）へ抽出した。合わせた有機層を水（１６５Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（８．０ｋｇ）で乾燥させて、５０℃未満で減圧下で濃縮して、２，４ジブロモチオフェンを得た。この分子のスペクトル特性は、市販の材料と一致している。
【０１５２】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および／または反応条件もまた、脱臭素化反応で用いられ得る。例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、ブチルリチウム、亜鉛、マグネシウムまたは酢酸鉛（ＩＩ）などの還元剤が利用され得る。脱臭素化反応に適した他の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸、水またはジクロロメタンが挙げられる。許容可能な温度は、約−７８〜約７７℃の範囲であり得る。
【０１５３】
ｉｉｉ．中間体９を得るためのアルキニル化：
【化４１】
2015530993.tif 000045
９を得るための８のアルキニル化は、以下の手順を使用して実施した。反応器を排気して、窒素（超高純度）でフラッシュした。ジメチルホルムアミド（５６０Ｌ）および２，４−ジブロモチオフェン（３７．５ｋｇ、１．０当量）を反応器に入れた。反応塊を２０〜２５℃へ冷却した。塩化パラジウムビストリフェニルホスフィン複合体（３ｋｇ、０．０３当量）を、続いてヨウ化第一銅（１．６ｋｇ、０．０６当量）、ｔ−ブチルアセチレン（１３．０ｋｇ、１．１当量）およびトリエチルアミン（４３ｋｇ、３．０当量）を反応塊に入れた。反応器を再び窒素でフラッシュして、０．５０ｋｇの窒素（超高純度）圧で加圧した。反応塊を２５〜３０℃へ加熱して、反応の完了まで撹拌した（約６時間）。反応塊を濾過して、フィルターケークをジメチルホルムアミド（３７．５Ｌ）で洗浄した。濾液を５０℃未満の温度で減圧下で濃縮した。残渣を２５〜３０℃でヘプタン（１８７．５Ｌ）中に溶解させた。固体を濾別して、ヘプタン（３×５６Ｌ）で洗浄した。濾液を５％アンモニア溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順番に洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させて、７０℃未満の温度で減圧下で濃縮した。粗製油状物は、分別蒸留により精製して、９を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１５５】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および反応条件もまた、アルキニル化反応で用いられ得る。例えば、モルホリン、ジイソプロピルアミン、ピペリジンまたはピロリジンなどの試薬、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィン、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒、ベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドンまたはピロリジンなどの溶媒、ならびに約２０〜約７０℃の範囲の温度を用いてもよい。
【０１５６】
２．中間体９を得るためのアシル化／臭素化、脱臭素化、ビニルクロリド形成、脱塩化水素：
【化４２】
2015530993.tif 000046
ｉ．中間体１４を調製するためのアシル化／臭素化
【化４３】
2015530993.tif 000047
以下の手順に従って、チオフェンをアシル化および臭素化して、１４を得た。反応容器にＡｌＣｌ３（３６．７ｇ、２７５ｍｍｏｌ、２．２当量）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）を入れた。得られた内容物を−５℃〜０℃へ冷却して、１０℃未満の内容物温度を維持しながら、ＤＣＭ（５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）中の塩化３，３−ジメチルブチリル（１９．１ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。１５分間撹拌した後、１０℃未満の内容物温度を維持しながら、ＤＣＭ（５０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）中のチオフェン（１０ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。得られた赤色混合物を、ＨＰＬＣによりモニタリングする場合の反応の完了まで撹拌した。次に、臭素（１４ｍｌ、２７５ｍｍｏｌ、２．２当量）を２時間かけて徐々に添加した。ＨＰＬＣによりモニタリングする場合の完了まで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を、氷水（２００ｍｌ；２０ｍｌ／ｇ）を含む容器へ移して、ＤＣＭ（２５ｍｌ、２．５ｍｌ／ｇ）および水（２５ｍｌ、２．５ｍｌ／ｇ）ですすいで、１時間撹拌して、層を分離させた。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ水（１００ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）および１５％ＮａＣｌ水（１００ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を除去するための濾過後に、有機層を減圧下でおよそ１００ｍｌ（およそ１０ｍｌ／ｇ）容量にまで濃縮し、減圧下でイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１００ｍｌ）と共蒸発させて、最終容量をおよそ１００ｍｌ（およそ１０ｍｌ／ｇ）に調節した。次に、ジブロミド４の種晶（１０ｍｇ、１ｍｇ／ｇ）を添加した。１時間撹拌した後、水（２５ｍｌ、２．５ｍｌ／ｇ）を１５分かけて添加して、混合物を周囲温度で１時間、続いて０℃〜５℃で１時間撹拌した。固体を濾過により収集して、濾液および５０％ＩＰＡ水（２０ｍｌ、２ｍｌ／ｇ）ですすいで、減圧オーブン中で３５℃で乾燥させて、淡黄色固体としてジブロミド１４（３５．４ｇ、収率８３％）を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０５  （Ｓ，  ９Ｈ）。
【０１５８】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および反応条件もまた、用いられ得る。例えばアシル化反応では、ヘキサフルオロリン酸Ｎ−ブチル−Ｎ’−メチルイミダゾリウム、３，３−ジメチルブタン酸無水物、塩化インジウム（ＩＩＩ）、３，３−ジメチルブタン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、リン酸、錫（ＩＩ）トリフレート、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート、亜鉛トリフレート、トリフルオロ酢酸、ブチルリチウム、塩化錫（ＩＶ）、五酸化リン、塩化錫（ＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、三フッ化ホウ素エーテラート、リチウムジイソプロピルアミドまたは塩化チタン（ＩＶ）などの試薬、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、ニトロメタン、トリフルオロ酢酸、ニトロベンゼン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ペンタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒、および約−２０〜約１１５℃の範囲の温度を用いてもよい。例えば臭素化反応では、臭化水素酸、臭化ナトリウム、臭素酸ナトリウム、硫酸、Ｎ−ブロモスクシンイミド、三塩化アルミニウム、酢酸カリウム、臭素酸ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化亜鉛または１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの試薬、水、ジエチルエーテル、クロロホルム、エタノール、ジクロロエタン、酢酸、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、四塩化炭素またはシクロヘキサンなどの溶媒、および約０〜約１００℃の範囲の温度を用いてもよい。
【０１５９】
ｉｉ．中間体１４を調製するための脱臭素化
【化４４】
2015530993.tif 000048
以下の手順に従って、中間体１４を脱臭素化して、１５を得た。反応容器にジブロミド１４（３５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、亜鉛末（７．０７ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）および水（２１０ｍｌ、６ｍｌ／ｇ）を入れた。得られた懸濁液に、ＡｃＯＨ（５２．５ｍｌ、１．５ｍｌ／ｇ）を添加した。ＨＰＬＣによりモニタリングする場合の反応完了まで、反応混合物を８０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度へ冷却して、ヘキサン（１７５ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、層を分離して、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水（１７５ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）および１５％ＮａＣｌ水（１７５ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）で洗浄して、濾過剤（１７．５ｇ、０．５ｇ／ｇ）に通して、ヘキサン（３５ｍｌ、１ｍｌ／ｇ）ですすいで、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下でおよそ７０ｍｌ（およそ２ｍｌ／ｇ）にまで濃縮した。得られた懸濁液に、イソプロパノール（ＩＰＡ、７０ｍｌ、２ｍｌ／ｇ）を添加して、溶液を減圧下でおよそ７０ｍｌ（およそ２ｍｌ／ｇ）にまで濃縮した。得られた懸濁液を撹拌して、非常に濃厚な混合物を得た。固体を濾過により収集して、フィルターケークを液体およびＩＰＡ（３５ｍｌ、１ｍｌ／ｇ）ですすいだ。固体を減圧オーブン中で３５℃で乾燥させて、オフホワイト色固体としてブロミド１５（１８．３ｇ、収率６８％）を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０７  （Ｓ，  ９Ｈ）。
【０１６１】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および反応条件もまた、脱臭素化反応で用いられ得る。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、エチルマグネシウムブロミド、ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体またはイソプロピルマグネシウムブロミドなどの還元剤、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ素、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリフェニルホスフィンなどの還元試薬、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘキサン、テトラヒドロフランまたはエタノールなどの溶媒、および約−７０〜約１００℃の範囲の温度を用いてもよい。
【０１６２】
ｉｉｉ．中間体１６の調製：
【化４５】
2015530993.tif 000049
以下の手順に従って、中間体１６（式中、ＬＧ＝Ｃｌ）は１５から得られた。反応容器にブロミド１５（２．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、６０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、五塩化リン（１６．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４８時間で撹拌して、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、氷（１００ｇ）およびＩＰＡｃ（１００ｍＬ）の強撹拌混合物へクエンチした。層を分離して、水層をＩＰＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を減圧で濃縮して、液体（５ｇ）を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてヘキサン）により精製して、油状物としてビニルクロリド１５（１．５３ｇ、収率５５％）を得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １．２６  （Ｓ，  ９Ｈ）。
【０１６４】
あるいは、以下の手順に従って、１６（式中、ＬＧ＝ＯＴｓ）は１５から得られた。反応容器に１５（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、６０％オイル分散液）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱して、この温度で６時間撹拌した。反応混合物を−５℃〜０℃へ冷却して、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．８０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、周囲温度に加温した。ＨＰＬＣによりモニタリングする場合の完了まで、反応混合物を撹拌して、この時点で、反応混合物を、ｐＨ４の０．２５Ｍリン酸緩衝液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の強撹拌混合物へ移して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離して、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、残渣を冷ヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により収集して、熱を加えずに減圧オーブンで一晩乾燥させて、淡黄褐色固体として４−ブロモ−２−（１−クロロ−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）チオフェン（１．４０ｇ、収率６７％）を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝１０．８），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）  １．２６  （Ｓ，  ９Ｈ）。
【０１６６】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および反応条件もまた、用いられ得る。例えば、塩化アセチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化亜鉛（ＩＩ）またはスカンジウム（ＩＩＩ）トリフレートなどの試薬、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒、および約２０〜約１８０℃の範囲の温度を用いてもよい。
【０１６７】
ｉｖ．中間体９の調製：
【化４６】
2015530993.tif 000050
以下の手順に従って、中間体９は１６（式中、ＬＧ＝Ｃｌ）から得られた。フラスコにビニルクロリド１６（１．０５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を入れて、−５℃〜０℃へ冷却して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で２時間撹拌した後、周囲温度へ加温して、１時間撹拌した。反応の進行は、完了に関してＨＰＬＣによりモニタリングした。完了しない場合、反応内容物を冷却して、新鮮なカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣによりモニタリングする場合の反応完了まで、混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を、ｐＨ４の０．２５Ｍリン酸緩衝液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の強撹拌混合物へ移して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、分離して、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、液体（２ｇ）を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてヘキサン）により精製して、透明な液体として９（７１０ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１６９】
あるいは、以下の手順に従って、９は１６（式中、ＬＧ＝ＯＴｓ）から得られた。フラスコに４−ブロモ−２−（１−クロロ−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）チオフェン（８３１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を入れた。溶液が形成されるまで、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。反応混合物を−５℃〜０℃へ冷却して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｎ溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌して、周囲温度へ加温した。ＨＰＬＣによりモニタリングする場合の完了まで、反応を撹拌して、この時点で、反応混合物を、ｐＨ４の０．２５Ｍリン酸緩衝液（１００ｍＬ）および氷（１００ｇ）の強撹拌混合物へ注いで、トルエン（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離して、水層をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてヘキサン）により精製して、透明な液体として９（２４０ｍｇ、４９％）を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７１】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および反応条件もまた、１６を９へ変換するのに用いられ得る。例えば、ナトリウムアミド、インジウム（０）、亜鉛（０）、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウデンカ−７−エン、フッ化カリウム、アルミナ、酢酸セシウム、１８−クラウン−６、重炭酸ナトリウム、重硫酸テトラブチルアンモニウム、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、または塩化テトラブチルアンモニウムなどの試薬、アンモニア、水、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、キシレン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、エタノール、ジエチルエーテル、２−プロパノールまたはピリジンなどの溶媒、および約−７０〜約１３８℃の範囲の温度を用いてもよい。
【０１７２】
ｖ．中間体１５からの中間体９の調製：
【化４７】
2015530993.tif 000051
また、以下の手順に従って、中間体９は１５から直接得られる。フラスコにブロミド１５（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を−５℃〜０℃の間へ冷却して、フッ化ペルフルオロブタン−１−スルホニル（１．３５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（３．８５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。次に、反応を周囲温度へ加温して、ＨＰＬＣによりモニタリングする場合の完了するまで撹拌して、分液漏斗に移して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄して、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、油状物（３ｇ）を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてヘキサン）により精製して、透明な油状物として９（１．０３ｇ、収率８４％）を得た。
【０１７３】
ｖｉ．中間体９の代替的な実施形態の調製：
【化４８】
2015530993.tif 000052
ブロミドのほかに、９の相当する塩化物およびヨウ化物類縁体が調製されて、本明細書において記載される反応で使用されてもよい。例えば、１４の塩化物類縁体は、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは次亜塩素酸ナトリウムなどの適した塩素化試薬を使用して調製することができるのに対して、１４のヨウ化物類縁体は、ヨウ素、ヨウ素酸またはＮ−ヨードスクシンイミドなどの適したヨウ素化試薬を使用して調製することができる。
【０１７４】
ｖｉｉ．中間体１６に関する代替的な実施形態としてのビニルブロミドまたはビニルヨージドの調製：
【化４９】
2015530993.tif 000053
上記で示される中間体１６中のＬＧ基のほかに、１６のビニルブロミドまたはビニルヨージド類縁体が調製されて、本明細書において記載される反応で使用されてもよい。例えば、ビニルブロミドは、三臭化リン、ジブロモトリフェニルホスフィンまたはジブロモトリフェニルホスファイトなどの適した試薬を使用して得ることができる。１６のビニルヨージド類縁体は、相当するヒドラゾンから得られ得る。ヒドラゾンは、１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドラジン、またはヒドラジン、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの適した試薬を使用して調製することができる。次に、ヒドラゾンは、ヨウ素を使用してビニルヨージドに変換することができる。
【０１７５】
ｖｉｉｉ．中間体１６に関する代替的な実施形態としてのエノールスルホン酸エステル、リン酸エステルの調製：
【化５０】
2015530993.tif 000054
上記で示される中間体１６中のＬＧ基に加えて、１６のエノールスルホン酸エステルおよびリン酸エステル類縁体が調製されて、本明細書において記載される反応で使用されてもよい。例えば、１６のエノールスルホン酸エステルおよびリン酸エステル類縁体は、適切な塩基、続くアシル化剤を使用して得られ得る。例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミンまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、およびトリフル酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）、塩化メタンスルホニル、クロロリン酸ジエチルなどのアシル化剤を用いてもよい。
【０１７６】
Ｃ．中間体１３を得るためのディールス・アルダー、および鹸化：
【化５１】
2015530993.tif 000055
以下の手順を使用して、中間体１３が得られた。（Ｓ）−ジフェニルプロリノール（１．２６ｋｇ、０．０６２５当量）およびトリ−ｏ−トリルボロキシン（０．５９ｋｇ、０．０２１３当量）およびトルエン（４０Ｌ）を反応器に入れる。反応器内容物を１０Ｌのおおよその容量にまで、大気圧力で濃縮する。反応混合物を０℃へ冷却して、確実に反応温度が１０℃を超えないような速度で、無水ＤＣＭ（７．３Ｌ）中のトリフルイミド（１．１１ｋｇ、０．０５当量）の溶液を入れる。確実に温度が１０℃を超えないような速度で、アクリル酸２，２，２−トリフルオロエチル（１２．２ｋｇ、１．０当量）を入れる。混合物を０℃へ冷却して、０℃の反応温度を維持しておよそ４時間かけて、イソプレン（８．０５ｋｇ、２．０当量）を徐々に入れる。反応が完了したら、ＤＣＭの含有量が、中間体エステルに対して２０％未満になるまで、反応混合物を濃縮する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６９Ｌ）を入れて、溶液を４０℃へ加熱する。水４６Ｌ中の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、４．０ｋｇ、１．２当量）の溶液を１時間かけて入れて、ＴＬＣにより決定される場合に鹸化反応が完了するまで撹拌する。ＮＭＲにより、２０ｍｏｌ％未満のＴＨＦが１３に対して残存するまで、反応混合物を濃縮する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０Ｌ）を入れて、水（６．１Ｌ）で洗浄する。水層をＭＴＢＥ（２×５０Ｌ）で逆抽出する。合わせた有機物を廃棄して、５ｍｏｌ％未満のＭＴＢＥが１３に対して残存するまで、生成物含有水相を濃縮する。水性混合物に、ヘプタン（４６Ｌ）およびＤＣＭ（２．４Ｌ）を入れる。二相性混合物を４Ｍ  ＨＣｌ（３１ｋｇ）で洗浄する。水層をｎ−ヘプタン（５２Ｌ）で逆抽出して、合わせた有機物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｋｇ）および２０％ブライン（３８ｋｇ）で洗浄する。ＤＣＭ／ヘプタン中の１３の有機溶液に、モルホリン（６．９ｋｇ、１．０５当量）を２０℃で２時間かけて入れる。得られたスラリーを濾過して、フィルターケークをｎ−ヘプタン（３６Ｌ）で洗浄する。固体を３５℃で減圧下で乾燥させることにより、１３が得られる（９８．４％ｅｅ）。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３９−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８−２．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１７８】
同様に、他の実施形態によれば、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウムまたはトリフル酸などの活性化剤とともに（Ｓ）−ジフェニルプロリノールおよびトリ−ｏ−トリルボロキシンに由来するディールス・アルダー触媒を使用して、エナンチオ選択的ディールス・アルダー反応を実施することも可能である。ベンゼン、キシレンまたはテトラヒドロフランなどの代替的な溶媒、および約−４５〜約４５℃の範囲の温度も、用いられ得る。
【０１７９】
さらに、鹸化反応に対する代替物が用いられてもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはＣＨ２Ｃｌ２の水性混合物などの任意の適した溶媒とともに使用され得る。許容可能な温度は、周囲温度から、使用される溶媒の還流温度までの範囲であり得る。
【０１８０】
本開示は、別の実施形態では、中間体１３に対する先述の手順に対する代替物を提供する。下記スキームは、この実施形態を示す：
【化５２】
2015530993.tif 000056
【０１８１】
ｉ．中間体１０を調製するための環化
【化５３】
2015530993.tif 000057
以下の手順を使用して、１０を得るための（Ｓ）−リンゴ酸の環化は実施した。反応器中で、トルエン（５０Ｌ）中の（Ｓ）−リンゴ酸（１０．０ｋｇ、１．０当量）の撹拌溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中で３０重量％、１１．３Ｌ、１．２２当量）を添加した。混合物を還流するまで加熱して、ＥｔＯＨを大気圧蒸留により除去した。蒸留を続けて、反応中に形成される水を共沸的に除去した。トルエン留出物を水から分離させて、反応に戻した。反応が完了したら、混合物を冷却して、最終容量１４Ｌにまで、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（４０Ｌ）およびシリカゲル（１０ｋｇ）を反応混合物に添加して、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過して、固体を酢酸エチル１１Ｌで洗浄した。合わせた有機物を１０Ｌにまで濃縮して、得られたスラリーを０℃で３時間、撹拌しながら熟成させた。混合物を濾過して、固体をｎ−ヘプタン（１０Ｌ）で洗浄した。減圧下でオーブン中で固体を乾燥させた後、１０を単離した（８８％ｅｅ）。スペクトルデータは、市販の１０と一致している。
【０１８２】
上記で開示されているものに対する代替的な試薬および反応条件もまた、環化反応で用いられ得る。例えば、水中のメチルアミン溶液またはメチルアミンガスなどの代替的な試薬、塩化アセチルまたは無水酢酸などの脱水試薬、キシレン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの代替的な溶媒、および約０〜約１１０℃の範囲の温度が、本開示において包含されるべきである。
【０１８３】
ｉｉ．中間体１２を調製するためのアシル化およびディールス・アルダー：
【化５４】
2015530993.tif 000058
以下の手順を使用して、１１を得るための１０のアシル化、続くディールス・アルダー下でのイソプレンへのその曝露により１２を得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ、３８Ｌ）および１０（４．８１ｋｇ、１当量）を７０Ｌの反応器に入れて、スラリーを−１０〜−５℃へ冷却する。トリエチルアミン（５．２８ｋｇ、１．４当量）を入れて、混合物が一旦均質になったら、確実に反応温度が−５℃を超えないような速度で、塩化アクリロイル（３．７ｋｇ、１．１当量）を反応器に入れる。反応が完了したら、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｋｇ）で洗浄して、混合物を周囲温度へ加温させる。有機物を５％ＮａＨＣＯ３（２４．３ｋｇ）および５％ブライン（２３．８ｋｇ）で洗浄する。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４（５．５ｋｇ）を用いて乾燥させて、固体を濾過して、フィルターケークをヘキサン（８Ｌ）で洗浄して、溶液中に１１を得る。最終容量５１Ｌを達成するように適切な量のＤＣＭ（１２Ｌ）をこの溶液に入れる。この混合物を２つの反応器に均一に分割して、これらの反応器の内容物を−１０℃へ冷却する。確実に温度が−９℃を超えないような速度で、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、４．４ｋｇ、０．２４当量）を各反応器に入れる。各反応器においてイソプレン（７．２５ｋｇ、５．８当量）を、得られたスラリーに入れる。反応が完了するまで、混合物を−１０℃で撹拌する。固体Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ（２．２６ｋｇ）を各反応混合物に入れて、反応器の内容物を２３℃へ加温する。２時間以上撹拌して、反応混合物を別個のフィルターにおいて濾過する。２つのフィルターケークをＤＣＭ（それぞれ２Ｌ）ですすいで、各濾過からの合わせた濾液およびすすぎ液を水（それぞれ２０Ｌ）で洗浄する。各有機混合物をＮａ２ＳＯ４（それぞれ２．６ｋｇ）を用いて乾燥させて、固体を濾別する。フィルターケークを適切な量のＤＣＭですすぐ。両方の１２含有ＤＣＭ溶液を油状物にまで、別個に濃縮する。各濃縮油状物を、別個のきれいな反応器に戻して、７倍容量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、それぞれ３０．８Ｌおよび２９．５Ｌ）を入れて、混合物を５５℃へ加熱する。各溶液に対して、以下の操作を別個に実施した：４倍容量のヘプタン（それぞれ、１７．６Ｌおよび１６．５Ｌ）を入れて、混合物を５５℃に戻す。１Ｈ−ＮＭＲにより溶媒比が確実に適切であるようにして、そうでなければ調節する。得られた微細スラリーおよび粘着性固体を５５℃のままで濾過して、得られた濾液を濃縮する。得られた固体を４５℃で５倍容量のイソプロパノール（ＩＰＡ、それぞれ２３Ｌおよび２０Ｌ）中に溶解させて、３時間かけて−３〜１５℃へ冷却して、スラリーを１８時間熟成させる。得られたスラリーを濾過して、最少容量の冷ＩＰＡですすぐ。得られた固体を減圧下でオーブン中で４０℃で乾燥させて、１２を得る（９６：４ｄｒ）。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｂｒ．  ｓ，  ３Ｈ），  １．６９−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１８５】
上記で開示されているものに対する代替的な試薬および／または反応条件は、本開示において包含されるべきである。
【０１８６】
アシル化ステップに関する許容可能な代替物としては、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンまたはイミダゾールなどの塩基、および約−４８〜約３５℃の範囲の温度が挙げられる。
【０１８７】
ディールス・アルダーステップに関する許容可能な代替物としては、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、三塩化アルミニウムＴＨＦ複合体、四塩化錫、ＴｉＣｌ２（ＯｉＰｒ）２、ならびにＴｉＣｌ４と（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインおよび／または（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾインとの複合体などの触媒、トルエン、メシチレンまたはキシレンなどの溶媒、ならびに約−４８〜約３５℃の範囲の温度が挙げられる。
【０１８８】
ｉｉｉ．中間体１３を調製するための鹸化：
【化５５】
2015530993.tif 000059
以下の手順を使用して、１３を得るための１２の鹸化は実施した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３４Ｌ）中の１２（３．０ｋｇ、１．０当量）溶液を７０Ｌの反応器に入れる。反応器に水（２７Ｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．５１ｋｇ、５当量）を入れて、反応が完了するまで、二相性混合物を２０〜２７℃で撹拌する。完了した反応を濃縮して、ＴＨＦを除去して、撹拌しながら、得られた水性混合物のｐＨを、５Ｎ  ＨＣｌ（４０Ｌ）を添加することにより１〜２に調節する。酸性溶液をヘキサン：ジクロロメタンの９８：２の混合物（２５Ｌ）で抽出する。水層をヘキサン：ジクロロメタンの９８：２の混合物（１２．２Ｌ）で逆抽出して、合わせた有機物を硫酸ナトリウム（１．７ｋｇ）を用いて乾燥させる。固体を濾別して、フィルターケークをヘキサン：ジクロロメタンの１：１の混合物（１０Ｌ）ですすぐ。合わせた有機物を乾固するまで濃縮して、得られた固体を減圧下でオーブン中で４０℃で乾燥させ続けて、１３を得る（９０％ｅｅ）。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４６−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９０】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および反応条件もまた、用いられ得る。例えば、ある特定の代替的な実施形態では、上記鹸化反応は、塩化アセチルもしくは無水酢酸などの脱水試薬、キシレンおよびメタノールから選択される溶媒、ならびに／または約０〜約１１０℃の温度を用いることができる。
【０１９１】
１３を得るための上記方法に加えて、いくつかの実施形態では、１３のエナンチオ純度は、キラル分割により増大させることができる。かかる方法は、当該技術分野で周知である。
【０１９２】
ＩＩ．５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｉ）の合成：
Ａ．式Ｉを得るためのＮ−アリール化、アシル化およびカルボキシル化：
【化５６】
2015530993.tif 000060
ｉ．５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］チオフェン（ＩＩＩ）を調製するためのＮ−アリール化：
【化５７】
2015530993.tif 000061
以下の手順を使用して、ＩＩＩを得るためのＮ−アリール化反応は実施した。１２５ｍＬの反応容器に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）、ｔ−Ｂｕ−ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（０．６３ｇ、７ｍｏｌ％）およびＫＯＨ（３．５ｇ、３．０当量）を入れる。容器を不活性にさせて、ｔ−アミルアルコール（４０ｍＬ、８倍容量）、水（２ｍＬ、０．４倍容量）、６（９．１ｇ、１．２当量）および９（５．０ｇ、１．０当量）を入れる。容器を不活性にさせて、反応が完了するまで、反応器内容物を９０℃へ加熱する。反応混合物を２３℃へ冷却して、減圧下で混合物を濃縮して、褐色固体を得る。粗製固体をＥｔＯＡｃ中でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体としてＩＩＩを得る（アキラルＨＰＬＣにより、９９．９：０．１のジアステレオマー比）。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２  ．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．２，  ８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２７  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１９４】
上記で開示されているＮ−アリール化試薬および反応条件に対する代替物は、本開示において包含されるべきである。
【０１９５】
例えば、Ｎ−アリール化触媒は、塩化銅（Ｉ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトネート、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）などの任意の適したパラジウム、白金または銅ベースの触媒であり得る。５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、アセチルアセトン、アセチルシクロヘキサノン、イソブチリルシクロヘキサノン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｌ−プロリン、ＢＩＮＡＰ、またはＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドなどの任意の適したリガンドを用いてもよい。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、他の適した塩基が使用される。これらとしては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−アミル酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、三塩基性リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが挙げられる。トルエン、水、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたは２−メチル−ＴＨＦなどの任意の適した溶媒を用いてもよい。反応を実行するのに適した温度は、約５０〜約１１０℃の範囲である。
【０１９７】
ｉｉ．５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン（ＩＶ）を得るためのアシル化：
【化５８】
2015530993.tif 000062
以下の手順を使用して、ＩＶを得るためのＩＩＩのアシル化は実施した。磁気撹拌子および窒素入口を装備した１５ｍＬのフラスコに、１３（５５７ｍｇ、１．５当量）、２−メチル−ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ一滴（約２μＬ）を入れた。氷浴を使用して、反応混合物を４℃へ冷却した。反応混合物に、塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、１．４当量）を１分かけて滴下により添加した。反応混合物を３０分かけて１９℃へ加温して、１９℃で３時間熟成させた。磁気撹拌子および窒素入口を装備した５０ｍＬのフラスコに、ＩＩＩ（１．００ｇ、１．０当量）、２−メチル−ＴＨＦ（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、３当量）を添加して、氷浴を使用して、内容物を７℃へ冷却した。ＩＩＩのスラリーに、塩酸の溶液を５分かけて滴下により添加した。反応混合物を３０分かけて１７℃へ加温して、３時間熟成させた。反応混合物は、１０重量％クエン酸水（１０ｍＬ）でクエンチして、相を分離した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（２５ｍＬ）中に溶解して、約５ｍＬにまで濃縮した。溶液に、水（５ｍＬ）を１０分かけて添加し、ＩＶの種晶（５ｍｇ、０．５重量％）を添加した。スラリーを室温で１６時間熟成させて、濾過した。フィルターケークを、１／１  ｉＰＡ／水（６ｍＬ）ですすいで、減圧オーブン中で２４時間乾燥させて、ＩＶを得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．６７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５６−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３０  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１９９】
上記で開示されているアシル化試薬および反応条件に対する代替物もまた、用いられ得る。
【０２００】
例えば、ハロゲン化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヘキサフルオロリン酸クロロトリピロリジノホスホニウム、トリエチルアミン、イミダゾールまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの任意の適したハロゲン化試薬であり得る。さらに、１３のハロゲン化は、上述するようにｉｎ  ｓｉｔｕで、またはＩＩＩと反応する前に別個の容器で実施され得る。
【０２０１】
２−メチル−ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルまたはジクロロメタンなどの任意の適した溶媒を用いることができ、温度は、約−４５〜約１００℃の範囲であり得る。
【０２０２】
アシル化反応条件は、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの任意の適した塩基を含み得る。
【０２０３】
さらに、１３によるＩＩＩのアシル化は、標準的なペプチドカップリング条件下で実施することができ、これらの条件は、当該技術分野で周知である。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール、エチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬を使用して、ＩＩＩと接触する前に１３を活性化することができる。
【０２０４】
ｉｉｉ．５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｉ）を得るためのカルボキシル化：
【化５９】
2015530993.tif 000063
以下の手順を使用して、Ｉを得るためのＩＶのカルボキシル化は実施した。５０ｍＬのフラスコ中に、ＩＶ（１．００ｇ、１．０当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れて、アセトン／氷浴を使用して、溶液を−１１℃へ冷却した。溶液に、−３℃未満の内部温度を維持して１０分かけて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、３当量）を添加した。反応混合物を、−１２℃〜−１０℃の間で１時間熟成させた。二酸化炭素（圧力調整器を装備したレクチャーボトル）を、針を通じて導入し、バブリングを１０分間続けた。反応混合物を−１０℃で１時間熟成させて、１０重量％クエン酸水（１０ｍＬ）でクエンチして、１９℃へ加温した。層を分離して、有機溶液を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を約５ｍＬにまで、減圧下で濃縮した。次に、溶液にベンジルアミン（０．２２ｍＬ、１当量）添加した。スラリーを３０分間熟成させて、濾過した。フィルターケークをｉＰＡｃ（１０ｍＬ）ですすいだ。５０ｍＬのフラスコ中に、Ｉの湿ったケーク、ｉＰＡｃ（１０ｍＬ）および１０重量％クエン酸水（１０ｍＬ）を添加した。すべての固体が溶解するまで、混合物を撹拌して、相を分離させた。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄して、ｉＰＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を約５ｍＬにまで濃縮して、Ｉの種晶（５ｍｇ、０．５重量％）を添加した。スラリーにヘプタン（１０ｍＬ）を２時間かけて添加して、スラリーを濾過した。フィルターケークを、２／１ヘプタン／ｉＰＡｃ（６ｍＬ）で洗浄して、減圧オーブン中で乾燥させた。注記：ＮＭＲタイムスケールに関する２つの回転異性体間のゆっくりとした相互変換により、ＮＭＲシグナルの２つの組が生じる。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．２１，  ｓ；  ７．１６，  ｓ，  （１Ｈ），  ５．２８，  ｍ；  ５．２４，  ｍ，  （１Ｈ）；  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．９９  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ）；  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １５．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．６５  （ｄｄｄ  Ｊ  ＝  ８．０，  １５．２，  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０，  ｍ；  ２．０９，  ｍ，  （１Ｈ）；  ２．０５，  ｍ；  １．９０，  ｍ，  （１Ｈ）；  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．８６，  ｍ；  １．８２，  ｍ，  （１Ｈ）；  １．８０，  ｍ；  １．７６，  ｍ，  （１Ｈ）；  １．７０，  ｍ；  １．６４，  ｍ  （１Ｈ）；  １．６８，  ｍ；  １．６３，  ｍ  （１Ｈ）；  １．５５，  ｍ；  １．３８，  ｍ  （１Ｈ）；  １．５４，  ｍ；  １．４２，  ｍ  （２Ｈ）；  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．４８，  ｍ；  １．１６，  ｍ  （２Ｈ）；  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．３０，  ｓ，  １．２９，  ｓ  （９Ｈ）。
【０２０６】
しかしながら、上記で開示されているものに対する代替的な試薬および／または反応条件もまた、カルボキシル化反応に用いられ得る。例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジン、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、リチウムテトラメチルピペリジドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの他の許容可能な塩基を用いることができる。また、ジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔブチルエーテルなどの代替的な溶媒が使用されてもよく、約−７８〜約４５℃の範囲の任意の適した温度が、上述の方法で使用されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、キナアルカロイドを用いた結晶化によりさらに精製することができる。
【国際調査報告】
2015530993.tif 000082
2015530993.tif 000083