(57)【要約】  本発明は遺伝子突然変異、例えば特定の癌患者の組織試料から同定される突然変異の影響をシミュレーションするようにカスタマイズすることが可能なプログラマブル癌細胞モデルに関する。前記シミュレーションを使用し、前記患者に安定な寛解をもたらす候補治療法の尤度を評価することができる。前記モデルは健康な細胞シグナル伝達関係を表すための行列と、１以上の遺伝子突然変異を表す入力疾患ベクトルを用いるファジィ認知マップ（ＦＣＭ）シミュレータを利用する。疾患状態ベクトルに行列を乗じると、複数回反復後に安定な疾患細胞状態ベクトルが得られる。その後、疾患細胞状態ベクトルに基づいて候補治療法を提案することができる。治療ベクトルで複数回反復後に、前記患者の特定の癌に対する前記提案された治療法の有効性を評価することができ、従来の試行錯誤アプローチへの依存性が減る。【選択図】図１
2015509224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータで実施する細胞状態のモデル化方法であって、
ファジー認知マップに基づく細胞モデルを使用して健康な細胞の少なくとも一部をモデル化する工程であって、前記細胞モデルは因子間の関係を規定すると共に、少なくともコンピュータに保存される、該工程と；
前記細胞を冒す疾患を表すように構成された疾患状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程と；
適用した前記疾患状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルの疾患細胞状態ベクトルを得る工程と；
前記細胞モデルの前記疾患細胞状態ベクトルを指示する第１の出力を提供する工程と；
を含む前記方法。
【請求項２】
少なくとも１台のコンピュータに接続されたネットワーク経由で前記疾患状態ベクトルの指標を受信する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１台のコンピュータに接続されたネットワーク経由で前記第１の出力を送信する工程を更に含む請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患細胞状態ベクトルを得るため、一連の反復適用される状態ベクトルに対するポリシーとして、前記疾患状態ベクトルが前記細胞モデルに適用される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
安定化した状態ベクトルを前記疾患細胞状態ベクトルとして選択する工程を更に含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患状態ベクトルが腫瘍の遺伝子プロファイルに基づく請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患状態ベクトルが前記細胞の遺伝子突然変異を表す請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記疾患状態ベクトルが癌の影響を表す請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞モデルが行列を含み、前記疾患状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程が、反復法で前記行列に疾患状態ベクトルを乗じて安定な疾患細胞状態ベクトルを得る工程を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患に対し提案された治療法を表すように構成された治療状態ベクトルを得るために前記疾患細胞状態ベクトルを修正する工程と；
前記治療状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程と；
適用した前記治療状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルの治療後細胞状態ベクトルを得る工程と；
前記細胞モデルの前記治療後細胞状態ベクトルを指示する第２の出力を提供する工程と；
を更に含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１台のコンピュータに接続されたネットワーク経由で前記治療状態ベクトルの指標を受信する工程を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の出力が、前記提案された治療法の有効性を指示する請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１台のコンピュータに接続されたネットワーク経由で前記第２の出力を送信する工程を更に含む請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療状態ベクトルが、少なくとも１種の細胞シグナル伝達プロセス又は経路に対する薬物、放射線療法、免疫療法、又はホルモン療法の１種以上の適用を表す請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療後細胞状態ベクトルを得るため、一連の反復適用される状態ベクトルに対するポリシーとして、前記治療状態ベクトルが前記細胞モデルに適用される請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
安定化した状態ベクトルを前記治療後細胞状態ベクトルとして選択する工程を更に含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞モデルが行列を含み、前記治療状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程が、反復法で前記行列に治療状態ベクトルを乗じて安定な治療後細胞状態ベクトルを得る工程を含む請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記細胞モデルが少なくとも細胞シグナル伝達経路を表す請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞モデルが少なくとも部分的に前記細胞シグナル伝達経路の経験データに基づく請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患状態ベクトルが、前記細胞シグナル伝達経路を冒す疾患を表すように構成されている請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１の出力がマーカー遺伝子の状態を表す請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞モデルが三価状態又は五価状態ファジー認知マップに基づく請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞モデルが連続状態ファジー認知マップに基づく請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ネットワークに接続され、複数の遠隔デバイスと通信するように構成されたサーバーを含む、細胞状態のモデル化システムであって、前記サーバーは更に、
健康な細胞の少なくとも一部の細胞モデル（但し、該細胞モデルは、ファジー認知マップに基づくもので、因子間の関係を規定する）を保存する；
前記複数の遠隔デバイスのうちの１個の遠隔デバイスから前記ネットワーク経由で疾患状態ベクトルの指標を受信する；
前記細胞を冒す疾患を表す前記疾患状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する；
適用した前記疾患状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルの疾患細胞状態ベクトルを得る；
前記細胞モデルの前記疾患細胞状態ベクトルを指示する第１の出力を前記ネットワーク経由で前記１個の遠隔デバイスに提供する；
前記１個の遠隔デバイスから前記ネットワーク経由で治療状態ベクトルの指標を受信する；
前記疾患に対し提案された治療法を表す前記治療状態ベクトルを得るために前記疾患細胞状態ベクトルを修正する；
前記治療状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する；
適用した前記治療状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルの治療後細胞状態ベクトルを得る；
前記細胞モデルの前記治療後細胞状態ベクトルを指示すると共に前記提案された治療法の有効性を指示する第２の出力を、前記ネットワーク経由で前記１個の遠隔デバイスに提供する；
ように構成されている、前記システム。
【請求項２５】
前記疾患状態ベクトルの前記指標が腫瘍の遺伝子プロファイルに基づく請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記疾患状態ベクトルが前記細胞の遺伝子突然変異を表す請求項２４又は２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記疾患状態ベクトルが癌の影響を表す請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２８】
前記疾患細胞状態ベクトルを得るため、一連の反復適用される状態ベクトルに対するポリシーとして、前記疾患状態ベクトルが前記細胞モデルに適用され、また前記疾患細胞状態ベクトルが、安定化した状態ベクトルである請求項２４〜２７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２９】
前記細胞モデルが行列を含み、前記疾患状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程が、前記行列に前記疾患状態ベクトルを乗じる工程を含む請求項２４〜２８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３０】
前記治療状態ベクトルの前記指標が、少なくとも１種の細胞シグナル伝達プロセス又は経路に対する薬物、放射線療法、免疫療法又はホルモン療法の１種以上の適用を表す請求項２４〜２９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記治療後細胞状態ベクトルを得るために、一連の反復適用される状態ベクトルに対するポリシーとして、前記治療状態ベクトルが前記細胞モデルに適用され、また前記治療後細胞状態ベクトルが、安定化した状態ベクトルである請求項２４〜３０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３２】
前記細胞モデルが行列を含み、前記治療状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程が、前記行列に前記治療状態ベクトルを乗じる工程を含む請求項２４〜３１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３３】
前記細胞モデルが少なくとも細胞シグナル伝達経路を表す請求項２４〜３２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３４】
前記細胞モデルが、少なくとも部分的に前記細胞シグナル伝達経路の経験データに基づく請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記疾患状態ベクトルが、前記細胞シグナル伝達経路を冒す疾患を表すように構成されている請求項３３又は３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記第１の出力がマーカー遺伝子の状態を表す請求項２４〜３５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３７】
前記細胞モデルが三価状態又は五価状態ファジー認知マップに基づく請求項２４〜３６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３８】
前記細胞モデルが連続状態ファジー認知マップに基づく請求項２４〜３６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３９】
疾患に対し提案された治療法の評価方法であって、
前記疾患の指標を入力インターフェースで受信する工程と；
前記細胞モデルの疾患状態を得るため、少なくとも細胞シグナル伝達経路を表す細胞モデルで前記疾患の前記指標を使用する工程と；
前記疾患状態の指標を出力インターフェースで出力する工程と；
前記提案された治療法の指標を前記入力インターフェースで受信する工程と；
前記細胞モデルの新しい状態を得るため、前記提案された治療法の前記指標を前記細胞モデルで使用する工程と；
前記新しい状態の指標を前記出力インターフェースで出力する工程と；
を含む前記評価方法。
【請求項４０】
前記疾患状態を得るために前記細胞モデルを修正する少なくとも１台のコンピュータにネットワーク経由で前記疾患の前記指標を送信する工程を更に含む請求項３９に記載の評価方法。
【請求項４１】
前記新しい状態を得るために前記細胞モデルを修正する少なくとも１台のコンピュータに前記ネットワーク経由で前記治療法の前記指標を送信する工程を更に含む請求項４０に記載の評価方法。
【請求項４２】
少なくとも１台のコンピュータから前記ネットワーク経由で前記新しい状態の前記指標を受信する工程を更に含む請求項４１に記載の評価方法。
【請求項４３】
前記新しい状態の前記指標を参照することにより前記疾患をもつ患者に前記提案された治療法を処方する工程を更に含む請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の評価方法。
【請求項４４】
前記新しい状態の前記指標を参照することにより前記疾患をもつ患者を治療する工程を更に含む請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の評価方法。
【請求項４５】
前記新しい状態の前記指標を参照することにより研究ターゲットを選択する工程を更に含む請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の評価方法。
【請求項４６】
前記疾患の前記指標が腫瘍の遺伝子プロファイルに基づく請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の評価方法。
【請求項４７】
別の提案された治療法の指標を前記入力インターフェースで受信する工程と；
前記細胞モデルの別の新しい状態を得るために前記別の提案された治療法の前記指標を前記細胞モデルで使用する工程と；
前記別の新しい状態の指標を前記出力インターフェースで出力する工程と；
を更に含む請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の評価方法。
【請求項４８】
前記細胞モデルが、ファジー認知マップに基づくものであり、且つ前記細胞モデル因子間の関係を規定する請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の評価方法。
【請求項４９】
請求項３９〜４８のいずれか一項に記載の評価方法を実施するため、前記入力及び出力インターフェースで構成された電子デバイス。
【請求項５０】
コンピュータを含む請求項４９に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記コンピュータが、スマートフォン、タブレット型コンピュータ、ノートパソコン、又はデスクトップパソコンを含む請求項５０に記載のデバイス。
【請求項５２】
請求項３９〜４８のいずれか一項に記載の評価方法を実施するため、前記入力及び出力インターフェースで構成されたシステム。
【請求項５３】
前記ネットワーク経由でサーバー及び遠隔コンピュータを接続して構成された請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
前記コンピュータが、スマートフォン、タブレット型コンピュータ、ノートパソコン、又はデスクトップパソコンを含む請求項５３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体細胞のコンピュータモデル化、より具体的にはヒト細胞、疾患経路及び治療法のコンピュータモデル化に関する。特に、本発明は遺伝子突然変異、例えば特定の癌患者の遺伝子プロファイルから同定される突然変異の影響をシミュレーションするためにカスタマイズすることが可能なプログラマブル癌細胞モデルに関する。前記シミュレーションを使用し、前記患者の癌の遺伝子プロファイルに基づいて、前記患者に安定な寛解をもたらす候補治療法の尤度を評価することができる。
【背景技術】
【０００２】
癌性細胞により使用される細胞シグナル伝達経路は、一般に腫瘍増殖因子のアップレギュレーション及び／又はプログラム細胞死の誘導を意味するアポトーシスプロセスのダウンレギュレーションをもたらす。これらはどちらも無制御の細胞増殖に繋がる可能性がある。細胞シグナル伝達経路は複雑であり、各々複数の経路に関与し得る複数の細胞内及び細胞外蛋白質が介在する。その結果、相互に隣接し合うシグナル伝達経路における特定の蛋白質及びその対応する遺伝子と他の蛋白質の間には多面的に絡み合った相互作用が生じる。
【０００３】
現行及び進化中の癌治療法は、一般に１つ以上の特定の蛋白質ターゲットの阻害又は刺激に主眼を置いていて、蛋白質ターゲットは、これらの蛋白質が介在するシグナル伝達経路により支配される細胞プロセスのアップレギュレーション又はダウンレギュレーションを誘引することができる。各ターゲットは複数の経路に影響を与えるので、一定期間後に癌性腫瘍は適応し、治療によりアップレギュレーション又はダウンレギュレーションされている経路に打ち勝って、新しい経路を見出すものと一般に知見されている。その結果、不安定な寛解となり、癌の再発を予防するために長期にわたって癌療法の調整（adjustment）が必要になる。そのため、癌患者には、一般に患者の癌の種類に応じてターゲットの異なる複数の化学療法薬の「カクテル」が投与される。適切なカクテルの決定には試行錯誤のアプローチを採ることが多く、このようなアプローチは、一定の割合の症例では有効であるが、特定種類の癌を示す全ての患者に普遍的に有効ではない歴史的又は統計的「ベストプラクティス」に従っている。
【０００４】
癌遺伝学と遺伝子プロファイリングに関する科学的理解の前進により、今日では組織又は血液試料から、特定患者の腫瘍のかなり正確な遺伝子プロファイルを得ることが可能である。癌専門医は、どの遺伝子突然変異が患者の癌の原因である可能性が高いかを調べるため、腫瘍の遺伝子プロファイルを使用することができ、適切な治療用カクテルを提案する際の指針として利用することができる。しかし、カクテルが安定な寛解をもたらすか否かを判断するには、患者に致命的となる場合もある試行錯誤アプローチが依然として採られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、特定の治療オプション又は化学療法薬のカクテルによりもたらされる安定な寛解の可能性を治療前に予測する方法があるならば望ましい。このような方法が特定の患者の遺伝子プロファイルを考慮できるならば望ましい。このような方法をラップトップ、ＰＤＡ、タブレット、携帯電話等のコンピュータデバイスで実施できるならば望ましい。スピードと正確さを確保するためにコンピュータデバイスで入出力し、このような方法をコンピュータネットワーク経由でサーバーにより実施できるならば望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１態様では、コンピュータで実施する細胞状態のモデル化方法が提供される。この方法は、ファジー認知マップに基づく細胞モデルを使用して健康な細胞の少なくとも一部をモデル化する工程であって、前記細胞モデルは、因子間の関係を規定すると共に、少なくともコンピュータに保存される、該工程と；前記細胞を冒す疾患を表すように構成された疾患状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程と；適用した前記疾患状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルの新しい疾患細胞状態ベクトルを得る工程と；前記細胞モデルの設定した前記疾患細胞状態ベクトルを指示する第１の出力を提供する工程と；を含む。
【０００７】
別の態様では、コンピュータで実施する前記細胞状態のモデル化方法であって、設定した前記疾患に対し提案された治療法を表すように構成された治療状態ベクトルを得るために前記疾患細胞状態ベクトルを修正する（modify）工程と；前記治療状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する工程と；適用した前記治療状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルから治療後細胞状態ベクトルを得る工程と；前記細胞モデルの設定した前記治療後細胞状態ベクトルを指示する第２の出力を提供する工程と；を更に含む方法が提供される。
【０００８】
更に別の態様では、細胞状態のモデル化システムが提供される。このシステムは、ネットワークに接続され、複数の遠隔デバイスと通信するように構成されたサーバーを含み、前記サーバーは更に、健康な細胞の少なくとも一部の細胞モデル（但し、該細胞モデルは、ファジー認知マップに基づくもので、因子間の関係を規定する）を保存する；前記複数の遠隔デバイスのうちの１個の遠隔デバイスから前記ネットワーク経由で疾患状態ベクトルの指標を受信する；前記細胞を冒す疾患を表す前記疾患状態ベクトルを前記細胞モデルに適用する；適用した前記疾患状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルの疾患細胞状態ベクトルを得る；前記細胞モデルの前記疾患細胞状態ベクトルを指示する第１の出力を前記ネットワーク経由で前記１個の遠隔デバイスに提供する；前記１個の遠隔デバイスから前記ネットワーク経由で治療状態ベクトルの指標を受信する；前記疾患に対し提案された治療法を表す前記治療状態ベクトルを得るために前記疾患細胞状態ベクトルを修正する；前記治療状態ベクトルを前記細胞モデルに適用し；適用した前記治療状態ベクトルに基づいて、前記細胞モデルの治療後細胞状態ベクトルを得る；次いで、前記細胞モデルの前記治療後細胞状態ベクトルを指示すると共に前記提案された治療法の有効性を指示する第２の出力を、前記ネットワーク経由で前記１個の遠隔デバイスに提供する；ように構成されている。
【０００９】
上記いずれの態様においても、細胞モデルは細胞シグナル伝達経路を表す因子を含むことができる。
【００１０】
以下、本発明の他の態様について説明する。
【００１１】
下記図面は単に例証として、本発明の実施形態を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】細胞の代表的なファジー認知マップの因果ダイアグラム形式である。
【００１３】
【図２】前記代表的なファジー認知マップの行列（matrix）表記である。
【００１４】
【図３】前記ファジー認知マップの代表的な状態の状態ベクトルを示す。
【００１５】
【図４】新しい状態ベクトルを得るためのベクトル行列乗算を含む反復式を示す。
【００１６】
【図５】新しい状態ベクトルの計算例を示す。
【００１７】
【図６】現在の状態と新しい状態の部分的な表である。
【００１８】
【図７】現在の状態と新しい状態の別の部分的な表である。
【００１９】
【図８】代表的な細胞モデル化方法のフローチャートである。
【００２０】
【図９】代表的な細胞モデル化システムの構成図である。
【００２１】
【図１０】疾患状態ベクトル生成用の代表的な入力インターフェースの構成図である。
【００２２】
【図１１】代表的な出力インターフェースの構成図である。
【００２３】
【図１２】治療状態ベクトル生成用の代表的な入力インターフェースの構成図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は代表的なファジー認知マップ（ＦＣＭ）１０の因果ダイアグラム表記を示す。以下に詳述するように、ＦＣＭ１０等のＦＣＭは、生物細胞状態をコンピュータモデル化するために使用することができる。
【００２５】
代表的なＦＣＭ１０は円により示される因子Ａ〜Ｅと、矢印により示される因子間の関係を含む。本例において、因子Ａ〜Ｅは生体系における蛋白質（即ち、第１〜第５の蛋白質）の発現、具体的には細胞間又は細胞内シグナル伝達経路に関与する蛋白質の発現を表す。蛋白質発現は遺伝子により引き起こされるので、因子Ａ〜Ｅはこれらの蛋白質に対応する遺伝子（即ち、第１〜第５の遺伝子）も表す。
【００２６】
ＦＣＭ１０は健康な細胞のシグナル伝達系の一部を表し、このような系により、前記細胞は基本的な細胞活動を行うと共に、細胞群間で活動を調和させることができる。本例において、ＦＣＭ１０は三価状態ＦＣＭである。因子Ａ〜Ｅは蛋白質が過剰発現されるか、正常発現されるか、又は抑制されるかを夫々＋１、０及び−１の数値により表す。因子間を結ぶ矢印は因子間の因果関係を表し、＋１、０及び−１の数値を取ることができ、矢印の向きは原因から結果の方向を示す。＋１の関係値は、矢印の始点の因子が矢印の先端の因子の発現を刺激することを意味する。０の関係値は、因子間が無関係であるか又は中立的な関係であることを示す（矢印は省略）。また−１の関係値は、始点の因子が先端に示す因子を抑制又は阻害することを意味する。
【００２７】
別の例では、五価状態ＦＣＭを使用し、状態及び／又は関係に−１．０、−０．５、０．０、＋０．５及び＋１．０の数値を割り当てることができる。更に別の例では、連続状態ＦＣＭを使用する。連続状態ＦＣＭでは、状態と関係は連続範囲の浮動小数点数値を取ることができる。
【００２８】
矢印の始点のみとなっている因子（即ち、因子Ａ）をトランスミッターと言う場合もあり、矢印の始点と終点になっている因子（即ち、因子Ｃ、Ｄ及びＥ）をオーディナリーと言う場合もあり、矢印の終点のみとなっている因子（即ち、因子Ｂ）をレシーバーと言う場合もある。
【００２９】
蛋白質の観点では、蛋白質Ａが発現されると、１以上の細胞シグナル伝達経路により蛋白質Ｃが発現される。なお、細胞シグナル伝達経路は複雑であるが、ＦＣＭ１０により簡略化されていて、この点が実際にＦＣＭ１０を使用する利点の１つである。モデル化した生体系において、蛋白質Ａは細胞上の受容体と相互作用することができ、分子規模の化学反応の連鎖を開始し、その結果、蛋白質Ｃが産生される。同様に、蛋白質Ａが発現されると、蛋白質Ｂが抑制される。例えば、蛋白質Ｃを産生する反応中に蛋白質Ｂは消費され得る。これらは単に説明のための例に過ぎない。
【００３０】
ＦＣＭ１０は蛋白質Ａ〜Ｅ間の因果関係に関する経験データ又は理論に基づいて作成することができる。因果関係が現在不明の場合には、０の数値（矢印なし）を割り当てることができる。新しい情報が発見されるのに従って、前記因果ダイアグラム及び関係行列は更新されて、新しい情報を反映する。こうして細胞シグナル伝達モデルは絶えず進化している。
【００３１】
図２を参照すると、次にＦＣＭ１０及び対応する細胞は、行列２０として表すことができる。行列２０の行２２は列２４に配置された蛋白質Ａ〜Ｅの各々の発現に及ぼす蛋白質Ａ〜Ｅの各々の影響を示す。従って、行列２０の各成分２６は＋１、０、又は−１の数値を取ることができる。例えば、１行目は蛋白質Ａが蛋白質Ｂを抑制し（−１）、蛋白質Ｃの発現を促進し（＋１）、蛋白質Ｄ及びＥには明白な影響又は既知の影響をもたないことを示す。同様に、４行目を参照すると、蛋白質Ｄは蛋白質Ｅの発現のみを引き起こす（＋１）。
【００３２】
図３に示すように、任意の所与時点のＦＣＭ１０の状態は、ベクトルにより表すことができる。本例において、ベクトルは蛋白質Ａ〜Ｅの各々に１個ずつ５個の数値を含む。上記のように、各蛋白質が発現されるか、発現されないか、又は抑制されるかに応じて数値は＋１、０、又は−１を取ることができる。
【００３３】
モデル化している細胞の任意の現在の状態について、蛋白質Ａ〜Ｅ間の関係を表す行列２０を現在の状態に乗じることにより、次の状態を得ることができる。図４の式は状態指数ｉによりこれを示す。所与状態ｉについて、次の状態ｉ＋１を容易に得ることができる。次の状態ｉ＋１に更に行列２０を乗じてその次の状態ｉ＋２を得、以下同様にすることができる。反復法に従って一連の状態を得ることができる。
【００３４】
第１の数値例では、蛋白質Ｃ及びＥが最初に発現されると仮定する。これは図３に示す状態ベクトルに対応する。生物学的には、これはモデル化した細胞の生命における特定の段階の間に遺伝子Ｃ及びＥが所定量の蛋白質Ｃ及びＥを産生していることを意味し得る。
【００３５】
行列２０に状態ベクトルを乗じることにより、この初期状態を変動として細胞モデルに適用することができる。行列の各列について、ベクトルの各成分に列の対応する成分を乗じる。次に乗算の結果を合計し、積ベクトルの対応する列の数値を得る。行列２０の全列についてこれを行うと、初期状態ベクトルと同一寸法の新しい状態ベクトルが得られる。例えば、得られた状態ベクトルの２番目の成分（蛋白質Ｂ）は、０＊（−１）＋０＊０＋１＊０＋０＊０＋１＊１＝１の数値を取る。同様に、蛋白質Ｃ（３番目の成分）は０＊１＋０＊０＋１＊０＋０＊０＋１＊１＝１の数値を取る。同様に、蛋白質Ａ、Ｄ及びＥは、夫々０、１及び０の数値を取る。乗算プロセスの結果として１よりも大きい数値又は−１よりも小さい数値になる場合には、得られる蛋白質状態を元のモデルに一致させるように、このような数値を夫々１又は−１に閾値化する。五価状態モデルの場合のように不連続非整数状態を使用する場合には、最近似状態に丸めるように閾値化することができる（即ち、０．６は０．５に丸め、−０．７９は−１に丸める等である）。連続状態モデルでは閾値化を省略することができる。閾値化をスカッシング（squascing）と言う場合もある。
【００３６】
再び図１を参照すると、この代表的な結果は、初期状態後に自然に生じることが分かる。蛋白質Ｃは蛋白質Ｄを発現させ、蛋白質Ｅは蛋白質Ｃ及びＢを同時に発現させた。細胞モデルの新しい状態に達した。
【００３７】
この新しい状態を次に関係行列２０にフィードバックし、次の新しい状態を得ることができる。蛋白質Ｂ、Ｃ及びＤの発現と蛋白質Ａ及びＥの不在を表す状態ベクトルを乗じる結果、図６の３番目の現在の状態ベクトルにより表される細胞状態（反復回数２参照）となり、即ち、蛋白質Ｄ及びＥのみの発現となる。この場合も、図１のＦＣＭ１０で示すように、最初に設定した因果関係に自然に従う。図６はそれ以降の反復回数も示し、周期的パターンが急速に出現することが分かる。この周期的パターンは反復回数１〜３の細胞状態により表すことができる。
【００３８】
生物学的には、この周期的パターンは健康な細胞の機能に対応し得る。蛋白質Ｅが細胞分裂に必須であると仮定すると、モデル細胞は２サイクルの分裂を経た後、細胞が分裂しない１サイクルを経る。これは健康な組織増殖を表すと考えられる。
【００３９】
図６の表は、上記演算を行うようにプログラムされたコンピュータの直接出力として提供することができる。別の例では、上記周期的パターンを保存することができ、コンピュータは単に細胞が健康であるという指標を出力することができる。
【００４０】
ＦＣＭ１０の別の態様によると、因子を特定の数値に固定することができる。これをＦＣＭ１０へのポリシー強制と言う場合もある。例えば、状態ベクトルと行列の乗算の結果に関係なく、常に１の数値を取るように因子Ｃを設定することができる。生物細胞モデルにおいて、これは蛋白質Ｃを上記数値例のように初期だけではなく継続して発現させるように遺伝子Ｃが突然変異を受ける場合に対応し得る。このような突然変異は疾患に対応し得る。
【００４１】
上記と同一の出発条件（即ち、蛋白質Ｃ及びＥのみが発現される条件）を使用し、図７は蛋白質Ｅを（単に初期変動として）正常に発現させながら蛋白質Ｃを継続発現させるように遺伝子Ｃが突然変異する場合の状況を数値で示す。反復回数１では次の状態で蛋白質Ｃは発現されていることが分かる。これは（蛋白質Ｃが発現されない図６の同一状態により示されるような）ベクトルと行列の乗算の計算結果ではなく、蛋白質Ｃは１の数値を取るように強制され、その継続発現の強制ポリシーを意味する。従って、図７に示す全ての状態で蛋白質Ｃは発現される。
【００４２】
このポリシーの１つの帰結として、細胞モデルは、蛋白質Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥが全ての状態で発現される安定状態に急速に収束する。上記と同様に蛋白質Ｅが細胞分裂に必須であり、更に細胞分裂を促進すると仮定するならば、その結果として正常よりも過剰に分裂する細胞になると思われる。遺伝子Ｃの突然変異は細胞の子孫にコピーされるので、モデル化した細胞により形成される組織は、健康な細胞により形成される組織よりも迅速に成長することができる（図６の例では、蛋白質Ｅは状態の３分の２の間でしか発現されなかったことを想起されたい）。従って、図７は癌性細胞の挙動を表すことができる。更に、因子Ｃを１の数値に維持するポリシーは、この特定の癌の遺伝子シグネチャーを表すことができる。全ての状態で発現される蛋白質Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの安定化ベクトルを疾患細胞状態ベクトルと言う場合もある。
【００４３】
再び図１を参照すると、ＦＣＭ１０は複合（compound）因子を使用することもできる。複合因子はＦＣＭ１０の基底構造に影響を与えるものではなく、入力ベクトル作成と出力解釈を容易にするための１種の簡略法である。入力ベクトル作成のために、複合因子は複数の因子のポリシーとして設定又は固定される数値を含むことができる。例えば、複合因子Ｑは蛋白質Ａ及びＥに夫々１及び−１の数値を含むことができる。従って、因子Ｑがポリシーとして１の数値に固定されるならば、Ａ及びＥの数値は夫々１及び−１に維持される。出力解釈については、ポリシーとして固定されない場合の因子ＱはＡ及びＥの数値が夫々１及び−１である任意反復回数において１の出力値を取る。このように、複合因子は多数の因子の影響を受ける癌寛解又はプログラム細胞死（アポトーシス）の一般可能性等のより大きな概念を表すことができる。
【００４４】
このように、ＦＣＭ１０は従来健康であった細胞を冒す遺伝子突然変異性疾患をモデル化する。以下に詳述するように、モデル化した細胞に対する治療法の効果をモデル化するために上記プロセスを使用することもできる。
【００４５】
上記プロセスは図８のフローチャートに示すようにコンピュータで実施する方法３０に体系化することができる。
【００４６】
開始後、方法３０は工程３２において健康な細胞の少なくとも一部（例えば１以上の健康な細胞シグナル伝達経路）についてＦＣＭをモデル化する。１例では、或る細胞の全ての既知経路をモデル化し、このようなモデルは何百種もの蛋白質を表すことができ、従って、数千以上の蛋白質間相関関係を網羅する。別の例では、選択したサブセットの経路のみをモデル化し、複数のモデルで細胞全体をモデル化し、必要な任意モデルを選択することができる。細胞モデルは例えば蛋白質間の関係を表現する行列（例えば図２の行列２０参照）を表すデータ構造として少なくともコンピュータ（例えばサーバー又はサーバー群）に保存される。従って、工程３２は特定の細胞モデルをロードする工程、細胞モデルの入力もしくは選択を受信する工程、又は入力もしくは受信した経験データに基づいて細胞モデルを生成又は修正する工程の１以上を含むことができる。
【００４７】
工程３２の１例では、１以上の細胞モデルをサーバーに保存し、必要時にサーバーの能動メモリにロードする。細胞モデルは医学刊行物又は他の情報源から得られる新しい査読データが入手可能になるにつれてオペレータにより定期的に更新される。
【００４８】
次に、工程３４で細胞状態ベクトルを得る。細胞状態ベクトルは蛋白質発現もしくは抑制の変動又は蛋白質発現、非発現もしくは抑制の固定化ポリシーの任意組合せを含むことができる。蛋白質Ｃが遺伝子突然変異により継続発現のポリシーとして維持され、蛋白質Ｅがモデルの正常で健康な変動として開始時に１回適用された図７の例を想起されたい。細胞状態ベクトルは所定の蛋白質の異常な発現に起因し、この発現を伝播する疾患（例えば特定の癌）を表すことができる。細胞状態ベクトルは治療法を表すこともできる。細胞状態ベクトルは細胞モデルを保存する同一サーバーのメモリから得ることもできるし、別のサーバーから得ることもできるし、サーバーに接続された入力デバイスから得ることもできるし、サーバーと通信するように構成された遠隔デバイスから得ることもできる。
【００４９】
１例では疾患状態ベクトルは、組織生検結果又は腫瘍の遺伝子プロファイルを入力した医師又は他の医療従事者が操作する遠隔デバイスで受信するデータ又は他の指標に基づいて生成される。その場合、疾患状態ベクトルはサーバーで生成することもできるし、遠隔デバイスで生成後にサーバーに送信することもできる。
【００５０】
別の例では、提案された治療法を入力した医師又は他の医療従事者が操作する遠隔デバイスで受信するデータ又は他の指標に基づいて治療状態ベクトルを生成する。その場合、治療状態ベクトルはサーバーで生成することもできるし、遠隔デバイスで生成後にサーバーに送信することもできる。
【００５１】
工程３６において、サーバーは細胞モデル関係行列に状態ベクトルを乗じる。先ず、工程３４で得られた状態ベクトルを使用する。その後の反復時には、得られた新しい状態ベクトルを閾値化し、次いで任意強制ポリシーを適用後に使用する。この乗算は上記原理に基づいてサーバーでプログラミングすることができる（図４及び５参照）。
【００５２】
工程３８では、新しい細胞状態を表すベクトルを決定する。この工程の結果をメモリに保存し、細胞の安定状態機能を指示する周期的又は反復パターンを確認する際に参照する。複雑な細胞モデルでは、サーバーのハードドライブ等の不揮発性メモリに細胞状態を保存することが賢明であると思われる。
【００５３】
次に、工程４０において、本方法は細胞状態に安定なパターンが存在するか否かを判定する。周期的パターン（例えば図６のパターン）を確認するにはパターン認識アルゴリズムを使用することができる。代表的なパターン認識は種々の状態について反復状態を試験する。単に２つの隣接する細胞状態を比較することにより反復パターン（図７参照）を試験することができる。
【００５４】
安定なパターンが検出されなかった場合には、工程３８で決定した細胞状態ベクトルに細胞モデル行列を乗じることにより工程３６を繰返し、新しい細胞状態ベクトルを得る。方法３０は細胞モデルの安定化に到達するまで一連の細胞状態ベクトルで工程３６，３８，４０を反復する。
【００５５】
細胞状態の安定なパターンが検出された場合又は（無限ループのエスケープとして）周期限界に達した場合には、方法３０は進行し、工程４２で結果を出力する。出力は実際の細胞状態又は細胞状態のパターンを含むことができる。上記に加え、又は上記の代わりに、結果は細胞状態又は細胞状態のパターンを表すことができる。
【００５６】
工程３４で疾患状態ベクトルを使用する場合には、出力は細胞の最終的な疾患状態を表す第１の出力である。
【００５７】
１例では第１の出力は、所定の形態の癌のマーカーであることが分かっている蛋白質に限定される。先述の数値例を参照すると、蛋白質Ｅは細胞分裂に関与するものであった。蛋白質Ｅが図６の周期的パターンのように発現される場合には、第１の出力は「マーカー蛋白質Ｅは正常である」等の指標テキストを含むことができる。他方、蛋白質Ｅが絶えず発現されることが認められる場合（図７参照）には、第１の出力は「マーカー蛋白質Ｅは異常である」等の指標テキストを含むことができる。指標はカラーコード化することができ、赤は癌マーカーを示し、黄色は癌の可能性のマーカー又は他の疾患マーカーを示し、緑は健康なマーカーを示す。医療従事者に容易に理解される任意指標形式を使用することができる。
【００５８】
治療法をモデル化するためには、先ず疾患状態ベクトルを使用して方法３０を適用することができる。従って、工程４２の第１の出力はこの場合も疾患細胞状態ベクトルである。次に、方法３０の２回目の適用時に工程３４で使用できる治療状態ベクトルを得るために疾患細胞状態ベクトルを修正し、第２の出力、即ち、提案された治療法の有効性を指示する治療後細胞状態ベクトルを得る。即ち、治療後細胞状態ベクトルが健康な細胞状態であるならば、提案された治療法は有効であり得る。
【００５９】
治療状態ベクトルは、例えば薬物、放射線療法、免疫療法又はホルモン療法を表すポリシーを適用することにより、疾患細胞状態ベクトルから得ることができる。例えば、薬物が蛋白質Ａの発現を阻害することが分かっている場合には、図７で得られる疾患細胞状態ベクトル（即ち、０１１１１）に基づく治療状態ベクトルは−１１１１１であり、全ての反復回数で蛋白質Ａの阻害（即ち、−１）が維持される。治療状態ベクトルを得るための疾患細胞状態ベクトルの修正としては、蛋白質数値のいずれかの変更、及び蛋白質数値のいずれかに対するポリシーの強制が挙げられる。従って、提案された治療法の指標は、疾患細胞状態ベクトルに適用する１以上の蛋白質数値又はポリシーとすることができる。次に、方法３０を使用して治療状態ベクトルを細胞モデルに適用した結果が上記と同様にして得られ、工程４２で第２の出力として提供することができる。
【００６０】
複数の治療法を反映させるため、上記のように疾患細胞状態ベクトルを修正することにより治療法を組合せることができる。図７で得られる疾患細胞状態ベクトル（即ち、０１１１１）に基づく組合せ治療状態ベクトルの１例は、−１１−１１１であり、蛋白質Ａ及びＣの阻害（即ち、−１）は２種類の異なる治療法により得られるので、全ての反復回数で固定される。
【００６１】
反復プロセス中に治療法を開始、停止、又は併用することができる。例えば、初期治療法が所望の結果を生じないと認められる場合があるので、数値を変更するか又は新しいポリシーを適用して現在の細胞状態ベクトルを修正することにより別の治療法を適用することができる。同様にシミュレーション中の任意時点で治療法を停止することができる。同一例に関して、蛋白質Ａにポリシーとして、それまで維持していた−１の数値を固定解除すると共に、その後の反復回数で蛋白質Ｃを−１の数値に固定することにより、蛋白質Ａのみを阻害する治療法を停止し、蛋白質Ｃを阻害する治療法を開始してもよい。
【００６２】
１例では、第２の出力は第１の出力と同様に、所定の形態の癌のマーカーであることが分かっている蛋白質に限定される。別の例では、治療後細胞状態ベクトルを既知の健康な細胞状態と比較し、第２の出力は単に成功か失敗かを指示する。
【００６３】
当然のことながら、方法３０の工程のいずれも統合することもできるし、更に分割することもでき、上記の説明は１例に過ぎない。
【００６４】
図９は上記方法３０を実施するシステム５０を示す。
【００６５】
データサーバー５２又は複数のデータサーバーは、１以上の細胞モデル５４とプログラム５６を保存し、受信した組織生検データ又は腫瘍プロファイル又は提案された治療法に基づいて状態ベクトルを生成し、状態ベクトルを細胞モデルに適用し、得られる状態又は状態サイクルを決定し、結果の出力を生成する。細胞モデル５４は、他の箇所に記載するようなもの（例えば行列２０）とすることができ、データベース、アレー又はアレーセット、データファイル等の任意の適切なデータ構造として保存することができる。プログラム５６は、ここに記載した全方法を具体化することができる。プログラム５６は、Ｃ言語ファミリー、Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ（登録商標）等の任意の適切な言語で記述することができる。プログラム５６は、スタンドアローンで実行可能なプログラム、サブルーチン、ファンクション、モジュール、クラス、オブジェクト又は別のプログラマチックエンティティの１以上を含むことができる。データサーバー５２は、中央処理装置（ＣＰＵ）、メモリ（例えばＲＡＭ／ＲＯＭ）、及び不揮発性記憶装置（例えばハードドライブ）等のプログラム５６を実行するためのハードウェアを含むコンピュータである。データサーバー５２は、市販品として容易に入手可能な種類のコンピュータとすることができる。
【００６６】
細胞状態ベクトルは、データサーバー５２に保存することができ、患者ＩＤ等の一意的ＩＤを付与することができる。提案された治療法の指標は患者ＩＤを参照し、適切な疾患細胞状態ベクトルを検索した後に、提案された治療法のベクトルを得るために修正することができる。
【００６７】
データサーバー５２にはローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）又はインターネット等のネットワーク６０を介してフロントエンドサーバー５８又は複数のフロントエンドサーバーが連結している。ハードウェアの観点では、フロントエンドサーバー５８はデータサーバー５２と同様又は同一にすることができる。
【００６８】
フロントエンドサーバーは入力スキーマ６２及び出力スキーマ６４を保存する。入力スキーマ６２は、疾患状態ベクトルや治療状態ベクトル等の状態ベクトルのデータ又は指標を遠隔デバイスから受信し、これをデータサーバー５２に提供するように構成されている。出力スキーマ６４は、データサーバー５２により提供される出力を遠隔デバイス上に表示するためにフォーマットするように構成されている。
【００６９】
入力及び出力スキーマ６２，６４は各々拡張可能なマークアップ言語（ＸＭＬ）、ハイパーテキストマークアップ言語（ＨＴＭＬ）、別の構造化規定言語又は任意の他の適切な方法で表現することができる。１例では入力及び出力スキーマ６２，６４は、ＨＴＭＬとカスケーディングスタイルシート（ＣＳＳ）で表現されたウェブページを含み、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ（登録商標）やＡｊａｘコード等のクライアントが実行可能なコードを含むことができる。別の例では入力及び出力スキーマ６２，６４は、クライアントサイドアプリケーションにより解釈されるＸＭＬで表現される。
【００７０】
別の例ではデータサーバー５２とフロントエンドサーバー５８は、同一の物理的サーバーで動作するプロセスである。更に別の例ではデータサーバー５２とフロントエンドサーバー５８は、１以上の物理的サーバー又はローカルコンピュータで動作する同一プログラムの一部である。
【００７１】
遠隔デバイスは、ノートパソコン６６、スマートフォン６８、デスクトップパソコン７０、タブレット型コンピュータ７２及び他の同様のデバイスのいずれでもよい。遠隔デバイス６６，６８，７０，７２及び他の同様のデバイスのいずれもコンピュータとみなすことができる。本例において、遠隔デバイス６６，６８，７０，７２は、ＬＡＮ、ＷＡＮ、又はインターネット等のネットワーク８０経由でフロントエンドサーバー５８と通信する。スマートフォン６８は、携帯電話会社ネットワーク８２も経由して通信するものとして示している。遠隔デバイス６６，６８及び７０は、入力及び出力スキーマ６２，６４を具体化するウェブページと相互作用するためにウェブブラウザを含む。他方、タブレット型コンピュータ７２は、入力及び出力スキーマ６２，６４を具体化するＸＭＬ又は他のコードで動作するように構成された特注の（purpose-built）クライアントアプリケーションを含む。
【００７２】
ネットワーク８０の構成は、世界中の医師又は他の個人に到達するように選択することができる。従って、ネットワーク８０はワールドワイドウェブ経由で情報を発信することができるインターネットを含むことができる。ネットワーク８０は上記に加え、又は上記の代わりに、遠隔地で使用するのに有用と思われる衛星通信ネットワークを含むことができる。
【００７３】
他の例では、デバイス６６，６８，７０，７２は上記と異なる方法でフロントエンドサーバーと通信する。
【００７４】
デバイス６６〜７２及びサーバー５２，５８により疾患状態ベクトル、疾患細胞状態ベクトル、治療状態ベクトル、及び治療後細胞状態ベクトル等の細胞状態ベクトルを種々の方法で参照することができる。例えば、ベクトル自体ではなく、ベクトルの指標を伝達、保存、出力又は入力として受信することができる。このような指標としては、他のベクトルとの相違、別のベクトルと比較した場合の蛋白質発現の有無の指標、ベクトルの別名（例えば一般的な治療法の名称）等が挙げられる。他方、完全なベクトル自体を参照することもできる。
【００７５】
公知技術を使用し、ＸＭＬ版入力及び出力スキーマ６２，６４で動作するように構成された特注のクライアントアプリケーションを上記言語等の任意のプログラミング言語で記述することができる。
【００７６】
図１０は入力インターフェース９０の１例を示す。入力インターフェース９０は、入力スキーマ６２に従って遠隔デバイス６６，６８，７０，７２上に提供表示する（provide）ことができる。入力インターフェース９０は、入力スキーマ６２により規定することができ、遠隔デバイス６６，６８，７０，７２により解釈し、且つ実施することができる。
【００７７】
入力インターフェース９０又はフォームは、患者の生検結果の一部を選択するための入力エレメント９２（本例ではドロップダウンリストコントロール）を含む。上記例に従って特定の遺伝子を選択することができる。
【００７８】
入力エレメント９２に対応するものとして別のドロップダウンリストコントロール等の別の入力エレメント９４が配置されている。入力エレメント９４は、選択された遺伝子に影響を与える突然変異を選択するために使用される。
【００７９】
別の遺伝子突然変異の選択用として入力エレメント９２，９４の別の対を挿入するために第３の入力エレメントであるボタン９６が配置される。フォーム９０は、必要数の入力エレメント９２，９４の対に適応させるために拡大することができる。
【００８０】
全遺伝子突然変異を入力したら、入力エレメント９８である送信ボタンを押し、生検結果をフロントエンドサーバー５８に送信することができる。入力した情報はデータサーバー５２に送られる。入力を取消してフォームをクリアするために、或いは先に表示したインターフェースに戻すためにボタン１００等の別の入力エレメントを配置することができる。
【００８１】
フロントエンドサーバー５８は、受信した入力をデータサーバー５２により消費用フォーマットに変換することもできるし、或いは単に受信したままの入力をデータサーバー５２に送ることもできる。
【００８２】
ここに記載した方法の１つを実施後、データサーバー５２は第１の出力で応答し、第１の出力は、出力スキーマ６４に従ってフロントエンドサーバー５８からネットワーク８０経由で要求元の遠隔デバイス６６，６８，７０，７２に送られる。図１１は出力インターフェース１１０を示し、出力インターフェースは出力スキーマ６４により規定することができ、また遠隔デバイス６６，６８，７０，７２により実施することができる。
【００８３】
出力エレメントは、本例ではテキストストリング１１２を含み、特定のマーカー遺伝子に対し細胞モデルの結果を指示する。テキストストリング１１２はカラーコード化するか、或いは他の方法で強調表示する（highlight）ことができる。
【００８４】
結果の保存及び印刷と、結果の詳細の表示及び治療法の提案を可能にするために３個１組の入力エレメント又はボタン１１４，１１６，１１８が配置されている。ボタン１１８を押すと、細胞モデルのより詳細な状態を提供するためにサーバー５８，５２に要求が送信される。ボタン１１９を押すと、図１２の入力インターフェース１２０が表示される。
【００８５】
図１２は入力インターフェース１２０の１例を示す。入力インターフェース１２０は、入力スキーマ６２に従って遠隔デバイス６６，６８，７０，７２上に提供することができる。入力インターフェース１２０は、入力スキーマ６２により規定することができ、また遠隔デバイス６６，６８，７０，７２により解釈及び実施することができる。
【００８６】
入力インターフェース１２０又はフォームは、患者に提案された治療法の一部を選択するための入力エレメント１２２（本例ではドロップダウンリストコントロール）を含む。
【００８７】
別の提案された治療法の選択用として別の入力エレメント１２２，９４を挿入するために別の入力エレメントであるボタン１２６が配置されている。フォーム１２０は、必要数の入力エレメント１２２に適応させるために拡大することができる。
【００８８】
提案された全治療法を入力したら、入力エレメント９８である送信ボタンを押し、提案された治療法をフロントエンドサーバー５８に送信することができ、入力した情報はデータサーバー５２に送られる。入力を取消してフォームをクリアするために、或いは先に表示したインターフェースに戻すためにボタン１００等の別の入力エレメントを配置することができる。
【００８９】
フロントエンドサーバー５８は受信した入力をデータサーバー５２用フォーマットに変換することもできるし、単に受信したままの入力をデータサーバー５２に送ることもできる。
【００９０】
ここに記載する方法の１つを実施後、データサーバー５２は細胞状態を指示する第２の出力（例えば図１１に示す出力）で応答する。第２の出力は、モデルに対する治療法の効果を医療従事者に示すことができる。このような出力としては、医療従事者による評価用の治療後細胞状態ベクトル（又はベクトル値により表される遺伝子）の出力又は提案された治療法が成功したか否かを明示する簡略解釈が挙げられる。提案された治療法が成功しなかった場合（例えば治療後細胞状態ベクトルの反復値のパターンにより示される安定な寛解に至らなかった場合）には、図１２に戻すことにより別の提案された治療法を評価するオプションを医療従事者に与えることができる。こうして、潜在的に患者に致命的になる可能性のある試行錯誤法に頼らずに、モデルを使用して複数の可能な治療オプションを評価することができる。
【００９１】
場合により、提案された治療法をデータサーバー５２が示唆するように、上記システム及び方法に付加的特徴を加えてもよい。１例では、公知種類又は公知遺伝子プロファイルの癌の治療に臨床的に認められているベストプラクティスのデータベースに基づいて、提案された治療法を提供することができる。この場合、図１２は、医療従事者が送信ボタン９８をクリックする前に承認又は調整することができる所定の予め選択された示唆される治療オプションを含むことができる。別の例ではサーバー５２は、患者の腫瘍の遺伝子プロファイルに基づいて、複数の提案された治療オプションを自動的に評価し、提案された各治療オプションに対応する第２の出力を提供し、医療従事者が比較評価できるようにする。更に別の例ではサーバー５２は、該当遺伝子をターゲットとする化学療法を使用した治療により持続性の異常な遺伝子発現を妨害する必要性に基づいて、提案された治療オプションを反復修正するために第２の出力を使用することができる。こうして、示唆された最適治療法と治療効果の指標の両方を含む最終出力が得られるように、サーバー５２は可能な治療オプションを評価することができる。
【００９２】
データサーバー５２の別の態様によると、実験室又は実際の生きた患者の転帰から得られた生体内結果と連動して腫瘍遺伝子プロファイルのデータベースを提供することができる。生体内結果は、生体内試験用齧歯類異種移植片を作製するために患者腫瘍生検から得られた遺伝子プロファイルを使用して実験室で得ることができる。１態様では、試験する治療オプションをＦＣＭモデルにより示唆することができる。他の例では、ＦＣＭモデルにより患者遺伝子プロファイルに基づいて予測するには、医学文献で入手可能なデータが不十分な場合もある。この場合には、提案された治療法を実験的に試行するために異種移植片を作製し、この治療法の転帰をデータベースにアップロードすればよい。こうして、データサーバー５２は、医学文献から得られたデータのみならず、実際の患者腫瘍生検に基づいて得られた新規の（de novo）データも含む。データサーバー５２内に保存されたこの拡張データを使用し、所与遺伝子プロファイルについて提案された治療オプションの予測に関してＦＣＭモデルの転帰を更に改善することができる。更に、患者を特定の治療オプションで治療して実際の患者結果を得る医師は、データベースを拡張するためにこれらの結果をデータサーバー５２に提供することができる。この方法を使用し、ＦＣＭモデルからの予測の正確性を更に強化することができる。データサーバー５２の別の態様によると、異種移植片に由来するか又は患者に由来するかに関係なく、生体内結果をモデル予測と相互参照させる。こうすると、妥当性確認が強化され、示唆された治療法の妥当性確認点の数が多いほど、治療法が成功する可能性は高いので、医師は得られた患者遺伝子プロファイルに基づいて所定の治療法を提案し易くなる。既定データフォーマットに従ってデータベースを遠隔拡張するための所定のアクセス権を所定の医師に提供することにより、恐らく世界的規模で地理的に分散している医師が患者結果をロードするのを容易化できる。
【００９３】
上記方法の１つの利点は個体の癌の遺伝子突然変異プロファイルに基づいて、治療介入をパーソナライズ及び最適化することができ、無効な治療に伴う健康危機の増加を抑えながら、疾患寛解の確率を改善できる点である。
【００９４】
ここに記載する技術の別の用途は、まだ開発されていない治療法や、実際の患者で使用するには十分なエビデンスが不足している治療法等の仮説的治療法に対応する治療ベクトルを選択することにより、研究ターゲットを同定することである。まだ臨床試験下の治療法の潜在的有効性を試験することもできる。
【００９５】
以下、実施例により上記システム及び方法を更に説明し、上記システム及び方法が特定の遺伝子プロファイルをもつ種々の癌の治療オプションを評価するのに有効であることを示す。
【実施例】
【００９６】
公開医学文献を参照すると共に上記方法を使用し、ヒト細胞及び同細胞に及ぼす癌誘導性遺伝子突然変異とその可能な治療法の影響をシミュレーションするために行列２０と同様の細胞モデル行列を作成した。細胞モデル行列はヒト細胞の種々の蛋白質及び細胞シグナル伝達経路の関係を規定する行及び対応する列を含む。複数の因子へのポリシーの固定を簡単にするために個々の因子を組合せて出力を解釈する手段として複合因子も使用した。このような因子と関係は容易に評価可能な公共入手可能な多数の情報源のうち、ここに援用するＫＥＧＧ：Ｋｙｏｔｏ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ／）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ）から入手可能な細胞経路図及び情報を含む公開医学文献から同定した。細胞モデル行列を形成するために使用した種々の関係に関してこのような情報源の一部のリストを以下に示す。これらの全情報源をここに援用する。
【００９７】
代表的な情報源
【００９８】
癌における経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２００
【００９９】
Ｗｎｔシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４３１０
【０１００】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４６３０
【０１０１】
ＥＲＢＢシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４０１２
【０１０２】
カルシウムシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４０２０
【０１０３】
ＭＡＰＫシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４０１０
【０１０４】
ＰＰＡＲシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０３３２０
【０１０５】
Ｐ５３シグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４１１５
【０１０６】
ＴＧＦ−βシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４３５０
【０１０７】
ＶＥＧＦシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４３７０
【０１０８】
ｍＴＯＲシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４１５０
【０１０９】
サイトカイン−サイトカイン受容体シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４０６０
【０１１０】
アポトーシス、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４２１０
【０１１１】
結腸・直腸癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１０
【０１１２】
膵臓癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１２
【０１１３】
膠芽腫突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１４
【０１１４】
甲状腺癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１６
【０１１５】
急性骨髄性白血病突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２２１
【０１１６】
慢性骨髄性白血病突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２２０
【０１１７】
基底細胞癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１７  
【０１１８】
ヘッジホッグシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４３４０
【０１１９】
多発性骨髄腫突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１８
【０１２０】
メラニン形成、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４９１６
【０１２１】
腎細胞癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１１
【０１２２】
膀胱癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１９ 
【０１２３】
前立腺癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１５
【０１２４】
子宮内膜癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２１３
【０１２５】
小細胞肺癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２２２
【０１２６】
非小細胞肺癌突然変異及びシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０５２２３
【０１２７】
インスリンシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４９１０
【０１２８】
ホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ−ｂｉｎ／ｓｈｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ？ｈｓａ０４０７０
【０１２９】
ＰＩ３Ｋ経路：潜在的卵巣癌治療ターゲット？、ｈｔｔｐ：／／ｈｅａｌｔｈｉｎｆｏｉｓｐｏｗｅｒ．ｗｏｒｄｐｒｅｓｓ．ｃｏｍ／２００９／１１／２０／ｐｉ３ｋ−ｐａｔｈｗａｙ−ａ−ｐｏｔｅｎｔｉａｌ−ｏｖａｒｉａｎ−ｃａｎｃｅｒ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ−ｔａｒｇｅｔ／
【０１３０】
癌治療のターゲットとしてのＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路、ｈｔｔｐ：／／ｂｌｏｇ．ｇｅｎｅｔｅｘ．ｃｏｍ／ｃｅｌｌ−ｓｉｇｎａｌｉｎｇ−ｐａｔｈｗａｙ／ｔｈｅ−ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ−ｉｓ−ｏｎ／
【０１３１】
ＥＧＦシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｉａｐｐ／ｅｇｆ．ｈｔｍｌ
【０１３２】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  ｐａｔｈｗａｙ
【０１３３】
細胞シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
【０１３４】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ａｋｔ  ＰＫＢ．ｈｔｍｌ
【０１３５】
分裂促進因子蛋白質キナーゼカスケード、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＭＡＰＫ  Ｃａｓｃａｄｅｓ．ｈｔｍｌ
【０１３６】
成長及び分化におけるＭＡＰＫ／Ｅｒｋ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＭＡＰＫ  ＥＲＫ  Ｇｒｏｗｔｈ．ｈｔｍｌ
【０１３７】
ＭＡＰＫ／ＥｒｋへのＧ蛋白質共役型受容体シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＭＡＰＫ  Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ．ｈｔｍｌ
【０１３８】
ＳＡＰＫ／ＪＮＫシグナル伝達カスケード、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＳＡＰＫ  ＪＮＫ．ｈｔｍｌ
【０１３９】
ｐ３８  ＭＡＰＫを活性化するシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＭＡＰＫ  ｐ３８．ｈｔｍｌ
【０１４０】
アポトーシス概要、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ．ｈｔｍｌ
【０１４１】
アポトーシスの阻害、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．ｈｔｍｌ
【０１４２】
細胞死受容体シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｄｅａｔｈ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ｈｔｍｌ
【０１４３】
アポトーシスのミトコンドリア制御、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ＿Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ．ｈｔｍｌ
【０１４４】
オートファジーシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．ｈｔｍｌ
【０１４５】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ結合パートナー、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ａｋｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ．ｈｔｍｌ
【０１４６】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ基質、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ａｋｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ．ｈｔｍｌ
【０１４７】
ＡＭＰＫシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＡＭＰＫ．ｈｔｍｌ
【０１４８】
ワーブルク効果、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ｗａｒｂｕｒｇ  ｅｆｆｅｃｔ．ｈｔｍｌ
【０１４９】
翻訳調節：ｅＩＦ２の調節、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｅＩＦ  ２．ｈｔｍｌ
【０１５０】
翻訳調節：ｅＩＦ４Ｅ及びｐ７０  Ｓ６キナーゼの調節、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｅＩＦ  ４．ｈｔｍｌ
【０１５１】
ｍＴＯＲシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ｍＴｏｒ．ｈｔｍｌ
【０１５２】
細胞周期制御：Ｇ１／Ｓチェックポイント、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｇ１Ｓ．ｈｔｍｌ
【０１５３】
細胞周期制御：Ｇ２／ＤＮＡ損傷チェックポイント、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｇ２Ｍ  ＤＮＡ．ｈｔｍｌ
【０１５４】
Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達：ＩＬ−６受容体ファミリー、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｊａｋ  Ｓｔａｔ  ＩＬ  ６．ｈｔｍｌ
【０１５５】
ＮＦ−κＢシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＮＦ  ｋａｐｐａＢ．ｈｔｍｌ
【０１５６】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｔｏｌｌ  Ｌｉｋｅ．ｈｔｍｌ
【０１５７】
Ｔ細胞受容体シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ｈｔｍｌ
【０１５８】
Ｂ細胞受容体シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｂ  Ｃｅｌｌ  Ａｎｔｉｇｅｎ．ｈｔｍｌ
【０１５９】
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｗｎｔ  ｂｅｔａ  Ｃａｔｅｎｉｎ．ｈｔｍｌ
【０１６０】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｎｏｔｃｈ．ｈｔｍｌ
【０１６１】
脊椎動物におけるヘッジホッグシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｈｅｄｇｅｈｏｇ．ｈｔｍｌ
【０１６２】
ＴＧＦ−βシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＴＧＦ  ｂｅｔａ．ｈｔｍｌ
【０１６３】
ＥＳＣ多分化能及び分化、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＥＳＣ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｃｙ．ｈｔｍｌ
【０１６４】
アクチンダイナミクスの調節、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ａｃｔｉｎ．ｈｔｍｌ
【０１６５】
微小管ダイナミクスの調節、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｔｕｂｅ．ｈｔｍｌ
【０１６６】
接着結合ダイナミクス、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ａｄｈｅｒｅｎｓ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ．ｈｔｍｌ
【０１６７】
血管新生、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ｈｔｍｌ
【０１６８】
ＥｒｂＢ／ＨＥＲシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／ＥｒｂＢ  ＨＥＲ．ｈｔｍｌ
【０１６９】
ユビキチン／プロテアソーム経路、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．ｈｔｍｌ
【０１７０】
Ｗｎｔ／β−カテニン経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ５５３３
【０１７１】
Ｂ細胞抗原受容体、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ６９０９
【０１７２】
サイトカイニンシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ９７２４
【０１７３】
上皮成長因子受容体経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １４９８７
【０１７４】
ＥＲＫ１／ＥＲＫ２  ＭＡＰＫ経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １０７０５
【０１７５】
エストロゲン受容体経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ７００６
【０１７６】
Ｆａｓシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ７９６６
【０１７７】
線維芽細胞増殖因子受容体経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １５０４９
【０１７８】
ヘッジホッグシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １９８８９
【０１７９】
低酸素症誘導因子１（ＨＩＦ−１）経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １９１７８
【０１８０】
β−アレスチンを介するＩＧＦ−１受容体シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １５９５０
【０１８１】
インスリンシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １２０６９
【０１８２】
インテグリンシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ６８８０
【０１８３】
インターロイキン１（ＩＬ−１）経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ２１２８６
【０１８４】
インターロイキン１３（ＩＬ−１３）経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ７７８６
【０１８５】
インターロイキン４（ＩＬ−４）経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ７７４０
【０１８６】
Ｊａｋ−ＳＴＡＴ経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ８３０１
【０１８７】
ＪＮＫ  ＭＡＰＫ経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １０８２７
【０１８８】
アポトーシスのミトコンドリア経路：抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー、ｈｔｔｐ．／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １７５２５
【０１８９】
アポトーシスのミトコンドリア経路：ＢＨ３−ｏｎｌｙ  Ｂｃｌ−２ファミリー、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ：ＣＭＰ  １８０１７
【０１９０】
アポトーシスのミトコンドリア経路：カスパーゼ、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １８０１９
【０１９１】
アポトーシスのミトコンドリア経路：マルチドメインＢｃｌ−２ファミリー、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １８０１５
【０１９２】
ナチュラルキラー細胞受容体シグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｒｎａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １３６２５
【０１９３】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｎｎａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋ＋ｅｃｍ；ＣＭＰ  １９０４３
【０１９４】
ｐ３８  ＭＡＰＫ経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １０９５８
【０１９５】
ＰＡＣ１受容体経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ８２３２
【０１９６】
ＰＩ３ＫクラスＩＢ経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １９９１２
【０１９７】
ＰＩ３Ｋ経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ：ＣＭＰ  ６５５７
【０１９８】
β−アレスチンを介する７回膜貫通型受容体シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １５６５４
【０１９９】
ＳＴＡＴ３経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ：ＣＭＰ  ９２２９
【０２００】
Ｔ細胞シグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｒｎａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ：ＣＭＰ  ７０１９
【０２０１】
発生におけるＴＧＦ−βシグナル伝達、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １８１９６
【０２０２】
Ｔｏｌｌ様受容体経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ８６４３
【０２０３】
トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）β経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ９８７６
【０２０４】
腫瘍壊死因子経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ７１０７
【０２０５】
Ｉ型インターフェロン（α／βＩＦＮ）経路、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  ８３９０
【０２０６】
Ｗｎｔ／Ｃａ２＋／サイクリックＧＭＰ、ｈｔｔｐ：／／ｓｔｋｅ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｃｍ／ｓｔｋｅｃｍ；ＣＭＰ  １２４２０
【０２０７】
インスリン受容体シグナル伝達（ＩＲＳ）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌ．ｃｏｍ／ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ／ｐａｔｈｗａｙ／Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ｈｔｍｌ
【０２０８】
カスパーゼカスケード、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｐａｔｈｗａｙ．ｐｈｐ？ｓｎ＝Ｃａｓｐａｓｅ  Ｃａｓｃａｄｅ
【０２０９】
このような図において、矢尻で終端する線には行列における１の関係値（例えば刺激）を割り当て、（矢尻ではなく）側線で終端する線には行列における−１の関係値（例えば阻害）を割り当てた。２因子間のフィードバック関係には２つの別個の相補的関係値を割り当てた。他の関係にはゼロの数値を割り当てた。細胞モデル行列でモデル化した因子（複合因子を含む）は以下の６０８個であり、一意的関係は３６９，６６４通り（６０８の二乗））である。
【０２１０】
寛解可能性、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ＡＫＴ２、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ／ＫＲａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、カスパーゼカスケード、アポトーシス、細胞増殖、細胞運動／遊走／広がり、血管新生、ワーブルク効果、オートファジー、Ｃａ＋＋、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、ＮＡＤＰＨ、３７６９４、２−ＨＧ、４ＥＢＰ１、５ＨＴ１、５ＨＴ１Ｒ、５ＨＴ２、５ＨＴ２Ｒ、５ＨＴ４、５ＨＴ４Ｒ、５ＨＴ５、５ＨＴ５Ｒ、５ＨＴ６、５ＨＴ６Ｒ、５ＨＴ７、５ＨＴ７Ｒ、Ａ２０、ＡＡ群、ＡＢＩＮ−２（ＴＮＩＰ−２）、アセチルＣｏＡ、アシドーシス、アデニル酸シクラーゼ、アディポネクチン、アディポネクチンＲ  ＡＰＰＬ、年齢、ＡＩＦ、Ａｊｕｂａ−ＬＩＭ、ＡＬＫ／ＣＤ３０、ＡＬＫキナーゼ、αＫＧ、ＡＭＬ１、ＡＭＬ１遺伝子、ＡＭＬ１−ＥＴＯ、ＡＭＰＫ、アンドロゲン、ＡＮＧＰＴ−１、ＡＮＧＰＴ−２、ＡＰ−１、Ａｐａｆ−１、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＳＫ１、ＡＴＦ１／２、ＡＴＧ１、ＡＴＭ、ＡＴＰ減少、ＡＴＲ、オーロラＡ、オーロラＢ、ＡＸＩＮ１、ＢＡＣＨ１、Ｂａｄ、ＢＡＧ１、Ｂａｋ、ｂ−アレスチン２、ＢＡＳＣ複合体、Ｂａｘ、ｂ−カテニン、ｂ−カテニンＴＣＦ、Ｂ細胞Ｒ、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ベクリン、ＢＥＣＮ１、ＢＨ３、Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、二極性紡錘体形成、分化阻害、ＢＮＩＰ３、ｂ−パルビン、Ｂ−Ｒａｆ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ１／ＢＡＲＤ１、ＢＲＣＡ２、Ｃ／ＥＢＰａ、Ｃ／ＥＢＰａ遺伝子、Ｃ３Ｇ、Ｃａ＋＋流入、ｃ−Ａｂｌ、ＣＡＤ、カルシニューリン（ＰＰ２Ｂ）、カルパイン、ＣａＭ、ＣａＭＫ、カスパーゼ１０、カスパーゼ１２、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、カベオリン、ＣＢＬ、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド、Ｃｄｃ２５、Ｃｄｃ３７、Ｃｄｃ４２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、セントロソーム複製及び機能、セントロソーム機能、セラミド、ｃ−Ｆｏｓ、シャペロン、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、染色体分割、クエン酸、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ＫＩＴ、ＣＫＳ１、ＣＬＡＳＰ、ＣＬＩＰ、ｃ−Ｍｙｂ、ｃ−Ｍｙｃ、コフィリン、コンデンシン１、ＣＯＰ１、ＣＯＸ２、ｃＰＬＡ２、ＣＲＥＢ、ＣＲＫ、ＣＲＫＬ、ＣＲＭＰ２、ＣＳＮＫ１、ＣＳＮＫ２、ｃｔＩＰ、Ｃｕｌ３、サイクリンＡ１、サイクリンＢ／Ｃｄｃ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＧ、シトクロムＣ、サイトカインＲ、サイトキネシス、ＤＡ、ＤＡＢ２ＩＰ、ＤＡＧ、ＤＡＰＫ、ＤＡＸＸ、ＤＣＣ、ＤＤＲ１、＋末端へのＭＴ輸送、糖尿病、糖尿病合併症、Ｄｉｇｈ１、Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ、ＤＫＫ１、３、Ｄｍｐ１、ＤＮＡ損傷ＧＳ、ＤＮＡ修復、ＤＮＡ−ＰＫ、ＤＯＣＫ、ＤＯＫＲ、ドーパミン１Ｒ、ドーパミン２Ｒ、ＤＵＳＰ１、Ｅ２Ｆ、ＥＢ１、Ｅ−カドヘリン、ＥＣＭ、ｅＥＦ２Ｋ、Ｅｇ５、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１、乳酸エナンチオマー、ｅＩＦ４Ｅ１、ＥＬＫ−１、ＥＭＴ、ＥｎｄｏＧ、ｅＮＯＳ、ＥＰＯ、ＥＲストレス、エストロゲンＲ、ＦＡＤＤ、ＦＡＫ、ＦＡＮ、ＦＡＮＣ複合体、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＤ２／ＢＲＣＡ２、Ｆａｓ、ＦａｓＬ、脂肪酸、ＦＧＦ、ＦＧＦＲ、ＦＬＩＣＥ、ＦＬＩＰ、ＦＬＴ３、Ｆ��Ｔ３ＬＧ、ＦＯＸＣ２、ＦＯＸＭ１、ＦＯＸＯ１／３、ＦＲＧ、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ、ＦＵＭＨ、ＦＵＳＥＤホモログ、Ｆｙｎ／Ｓｈｃ、Ｇ２Ｍチェックポイント、Ｇ６ＰＯ４、ＧＡＢ１、Ｇａｂ２、ＧＡＤＤ４５、ＧＡＤＳ、ＧＣＳＦＲ、遺伝子調節、ＧＨ、ＧＨＲ、ＧＬＩ、ＧＬＵ−４、グルコース、グルコーストランスポーター、グルタミン酸、グルタミン、グルタミン分解、グルタチオン／ＧＳＨ、解糖、ＧＭＣＳＦＲ、ＧＰＣＲ、Ｇタンパク質、グランザイムＢ、Ｇｒｂ２、ＧＳＫ３、グアニル酸シクラーゼ、Ｈ２ＡＸ、ＨｂＡＣ１、ＨＢＰ１、ｈｄｍ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ＨＩＣ１、ＨＩＦ１／２ａ、ＨＭＧＢ１、ＨＭＧ−ＣｏＡ−Ｒｔａｓｅ、ｈＭＬＨ１／ｈＭＳＨ２、ｈＭＳＨ３／ｈＭＳＨ６、ＨＯＸＤ１０、ＨＰＨ、Ｈｒｋ／ＤＰ５、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ９０、ｈＴＥＲＴ、ＨｔｒＡ２、ＨｕＲ、高血糖症、高インスリン血症、低酸素症、Ｉ−１、ＩＡＰ、ＩＣＡＤ、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＩＳ、ＩＤＨ１又は２、ＩＤＨ１又は２突然変異体、ＩＦＮ／ＩＬ１０、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦＲ、ＩｋＢ、ＩＫＫ、ＩＬ２／３、ＩＬ−６、ＩＬ−８、乳酸異性体、ＩＬＫ、ＩＮＧ２、ｉＮＯＳ、ＩＮＳ、ＩＮＳＲ、インスリン抵抗性、インテグリンａ５ｂ１、ＩＰ３、ＩＲＡＫ群、ＩＲＥ１、ＩＲＦ３、ＩＲＳ−１、虚血、イソクエン酸、ＩＴＧＡ／Ｂ、Ｊａｂ１、ＪＡＧ１、ＪＡＧ２、ＪＡＫ群、ＪＮＫ群、ＪｕｎＤ、キネトコア機能、ＫＩＴＬＧ、ＫＬＦ４、ＫＳＲ、ＬＡＴ、Ｌｃｋ、レプチン、ｌｅｔ−７オフ、ロイコトリエン、ＬＩＭＫ、リチウム＋、Ｌｉｖｉｎ、ＬＫＢ１、ＬＬ５ｂ、Ｌｙｎ、Ｍａｄ：Ｍａｘ、ＭＡＤＤ、ＭａｇＲａｃＧａｐ、リンゴ酸、ＭＡＰ１ｂ、ＭＡＰ２Ｋ６、ＭＡＰＫＫＫ群、ＭＡＲＫ、ＭＡＲＫ２、ＭＣＡＫ、Ｍｃｌ−１、ＭＣＳＦＲ、ＭＣＴ、ｍＤＩＡ、ＭＤＭ２、ＭＤＭ−Ｘ、ＭＥ１、ＭＥＦ２、ＭＥＫＫ、ＭＥＮ、メニン、ＭＥＴ、微小管ダイナミクス、中間帯形成、ｍｉＲ−１０６Ａオフ、ｍｉＲ−１０６Ａオン、ｍｉＲ−１０ｂオン、ｍｉＲ−１５／１６、ｍｉＲ−２０６オン、ｍｉＲ−２０ａオン、ｍｉＲ−２１オン、ｍｉＲ−３４ａオフ、ｍｉＲ−３７２／３７３、ＭＩＴＦ、ミトコンドリア、Ｍｉｚ１、ＭＫ２、ＭＫＫ群、ＭＫＰ、ＭＬＣＫ、ＭＬＫ１／３、ＭＮＫ１／２、ＭＳＫ１／２、ＭＳＴ１／２、ＭＴカタストロフ、ＭＴ重合、ＭＴ安定性、ｍＴＯＲＲｉｃｔｏｒ、Ｍｕｌｅ、Ｍｙｃ：Ｍａｘ、ＭＹＤ８８、ミオシン、Ｍｙｔ１、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、Ｎ−カドヘリン、Ｎｃｋ、ＮＥα１、ＮＥα１Ｒ、ＮＥα２、ＮＥα２Ｒ、ＮＥβ、ＮＥβＲ、ＮＥＤＤ４−１、ＮＥＫ２、ニューロフィブロミン、ＮＦ−１、ＮＦＡＴ、ＮＦ−ＩＬ−６、ＮＦ−ｋＢ、ＮＩＣＤ、ＮＩＫ、ＮＫ−１Ｒ、ＮＫＸ３．１、ＮＭＰ−ＡＬＫ  ＦＰ、ＮＯ、ＮＯＴＣＨ、ＮＯＴＣＨリガンド、Ｎｏｘａ、肥満症、Ｏｂ−Ｒｂ、ＯＣＴ１、ＯＮＯＯ−、ｐ１３０ＣＡＳ、ｐ１４（ＡＲＦ）、ｐ１５ＩＮＫ４ｂ、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、ｐ１９（ＡＲＦ）、ｐ２１Ｃｉｐ、ｐ２７Ｋｉｐ、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｐ４８、ｐ５３、ｐ５３ＡＩＰ、ｐ５３Ｒ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ７３、ｐ９０ＲＳＫ、ＰＡＫ、Ｐａｒ６、Ｐａｒ６／Ｐａｒ３、ＰＡＲＰ、ＰＡＲＰ開裂、パキシリン、ＰＤＣＤ４、ＰＤＥ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＨ、ＰＤＫ、ＰＤＫ１、ペントースリン酸経路、ＰＥＰ、ＰＦＫ１、ＰＦＫ２、ＰＧＥ２、ホスファチジン酸、ＰＩＡＳ、ＰＩＤＤ、ＰＩＧ群、Ｐｉｍ１／Ｐｉｍ２、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ５Ｋ、ｐｉｒｈ２、ＰＩＸ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＰＫＤ、ＰＫＭ２、ＰＫＲ、プラコグロビン、プラコグロビンＴＣＦ、ＰＬＣ、ＰＬＤ１、ＰＬＫ、ＰＬＺＦ−ＲＡＲａ、ＰＭＬ−ＲＡＲａ、Ｐｏｓｈ、ＰＰ１、ＰＰ２Ａ、ＰＰＡＲａ、ＰＰＡＲｂ、ＰＰＡＲｄ、ＰＰＡＲｇ、ＰＲＡＳ４０、Ｐ−Ｒｅｘ１、Ｐｒｏｇ  Ｒｅｃ、ＰＳＡ、ＰＴＣＨ、ＰＴＥＮ、Ｐｔｇ１Ｒ、ＰＴＰ１Ｂ、ＰＵ．１、ＰＵ．１遺伝子群、Ｐｕｍａ、Ｐ−ＹＣ１、ＰＹＫ２、ピルビン酸、Ｒａｃ１、ＲａｃＧＥＦ、Ｒａｄ５１、ＲＡＧＥ、ＲＡＩＤＤ、Ｒａｌ、ＲＡＬＢＰ１、ＲａｌＧＤＳ、Ｒａｐ、ＲＡＲａ遺伝子群、ＲＡＲｂ／ＲＸＲ、ＲＡＳＳＦ１Ａ  ＮＯＲＥＡ１Ａ、Ｒｂ、ＲＥＣＫ、Ｒｅｄｄ１／２、ＲｅｌＢ、レチノイン酸、Ｒｈｅｂ、ＲｈｏＡ、ＲｈｏＧＡＰ、ＲｈｏＧＥＦ、ＲＩＰ１、ＲＩＰ２、ＲＫＩＰ、ＲＮＲ、ＲＯＣＫ１、Ｒｏｋ−α、ＲＯＳ、ＲＲＭ１／ＲＲＭ２、Ｓ６、ＳＡＰＫ、Ｓｃｋ、ＳＣＯ２、ＳＥＳＮ群、ＳＦＲＰ１、ＳＧＫ、ＳＨＨ、ＳＨＩＰ、ＳＨＰ２、ＳＩＲＴ１、ＳＫＩＰ、Ｓｋｐ２、ＳＬＰ−７６、Ｓｌｕｇ、Ｓｍａｃ／Ｄｉａｂｌｏ、Ｓｍａｄ２／３、Ｓｍａｄ２／３／Ｓｍａｄ４、Ｓｍａｄ４、Ｓｍａｄ６／７、ＳＭａｓｅ、ＳＭＯ、Ｓｍｕｒｆ１／２、Ｓｎａｉｌ、ＳＯＣＳ、Ｓｏｓ、紡錘体チェックポイント、Ｓｐｒｅｄ１、ＳＰＲＹ、Ｓｒｃ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、スタスミン、サブスタンスＰ、スルビビン、Ｓｙｋ、ＴＡＢ１、ＴＡＣＣ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ、タウタンパク質、ｔＢｉｄ、ＴＣＡ、Ｔ細胞Ｒ、テロメラーゼ、ＴＥＳＫ、ＴＧＦａ、ＴＧＦｂ、ＴＧＦｂＲ１、ＴＧＦｂＲ２、酸化型チオレドキシン、チオレドキシンペルオキシダーゼ、還元型チオレドキシン、チオレドキシンレダクターゼ、ＴＩＥ−１、ＴＩＥ−２、ＴＩＧＡＲ、Ｔｉｒａｍ１、ＴＩＲＡＰ／Ｍａｌ、ＴＬＲ２／４、ＴＮＦａ、ＴＮＦ−Ｒ１、ＴＮＦ−Ｒ２、ＴＰＰＰ、ＴＰＸ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ６、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬＲ、Ｔｒｉｏ、ＴＳＣ２／ＴＳＣ１、Ｔｗｉｓｔ、ユビキチンリガーゼ、ＵＣＰ２、ＵＣＰ２／３、ｕＤＵＳＰＩ、折り畳み不全タンパク質１、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、ＶＣＡＭ−１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＰＴＰ、ＶＨＬ、ＶＨＲ、ビメンチン、ＶＲＡＰ、Ｗｅｅ１、Ｗｉｐ１、Ｗｎｔ、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、及びＺＡＰ７０。
【０２１１】
上記のうちで複合因子としては、寛解可能性、カスパーゼカスケード、アポトーシス、細胞増殖、細胞運動／遊走／広がり、血管新生、ワーブルク効果、及びオートファジーが挙げられ、同様に公開文献に基づいて構成した。上記因子の一部又は全部が細胞増殖に関連する細胞プロセス（例えばアポトーシス）の調節に関与している。総合すると、これらの細胞プロセスのアップレギュレーション又はダウンレギュレーションの程度は癌の寛解の確率を表す。以下、図８の方法３０を参照し、シミュレーションを実施するためにこの細胞モデル行列を使用する例について述べる。
【０２１２】
実施例１−小細胞肺癌
小細胞肺癌の遺伝子突然変異プロファイルとして、Ｍｙｃ、ｐ５３、網膜芽細胞腫遺伝子（Ｒｂ）、及びＰＴＥＮの遺伝子突然変異を含むプロファイルを準備した。方法３０の工程３４に記載したように、対応する疾患状態ベクトルを設定した。ｐ５３、Ｒｂ及びＰＴＥＮ遺伝子は腫瘍サプレッサー遺伝子であるため、蛋白質とその細胞シグナル伝達が抑制／阻害されるという意味でその突然変異値を−１に固定した。Ｍｙｃ遺伝子は癌遺伝子であるため、その突然変異値を１に固定した。疾患状態ベクトルの他の全数値は０に設定したが、強制ポリシーとしては固定しなかった。
【０２１３】
次に、工程３６〜４０に記載したように、疾患状態ベクトルを細胞モデル行列との一連の反復乗算の開始点として使用した。本実施例では、パターン安定化を確認するために合計２７回の反復を行ったが、５回の反復後に安定化した疾患細胞状態ベクトルに達した。
【０２１４】
工程４２の出力は表１に示すように、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て１の数値を示す安定化した疾患細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、この遺伝子突然変異プロファイルの初期疾患状態ベクトルはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路とＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が同時に活性化された持続性癌性状態を生じたことを示した。これらの経路の活性化をサーバー５８により解釈したところ、アポトーシスの複合値は−１であると判定され、アポトーシスが有効に阻害されたことを示した。寛解を表す別の複合変数の数値も−１であり、介入なしには寛解の妥当な確率にならなかったことを示した。
【０２１５】
ＰＴＥＮ突然変異の理由から、先ずＡＫＴ阻害剤による初期治療を評価用に選択した。ＡＫＴ値を−０．５以下に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように治療状態ベクトルを設定した。本実施例では、ＡＫＴ蛋白質発現／シグナル伝達の５０％阻害を表すために−０．５の数値を選択した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正しなかった。
【０２１６】
治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように、細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計３５回の反復を行ったが、９回の反復後に安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【０２１７】
工程４２の出力は表１に示すように、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て−１の数値を示す安定化した治療後細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、癌シグナル伝達プロファイルが逆転したことを示した。ＡＫＴの数値は初期に固定したので、−０．５に維持された。アポトーシスの数値は１であり、アポトーシスが回復したことを示した。寛解の数値は１であり、この遺伝子突然変異プロファイルを示す患者にＡＫＴ阻害剤を投与すると、安定な寛解が可能であることを示した。従って、この遺伝子プロファイルでは、他の治療オプションを評価しなかった。
【表１】
2015509224.tif 000003
【０２１８】
ここに援用する２０１０年１月２１日付けで公開されたＷＯ２０１０／００６４３８に、その開示内容全体を報告したように、実施例３はヒトＳＣＬＣのヌードマウスモデルを使用し、数種の公知化学療法剤と比較してＡｋｔ阻害剤の生体内有効性を評価した。ヌードマウスはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手し、転移性腫瘍異種移植片としてＳＨＰ−７７ヒトＳＣＬＣ細胞株を選択した。対照群は１０匹で構成され、各々所定体積の腫瘍細胞を両側大腿注射により投与した。投与群は各群５匹ずつ６群とし、夫々ＣＯＴＩ−２（ＡＫＴ阻害剤）、ＣＯＴＩ−４、ＣＯＴＩ−２１９、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、シスプラチン（登録商標）（シス−ジアンミン（diammin）ジクロロ白金）及びタルセバ（登録商標）（ＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブ）を投与した。腫瘍細胞注射から３日後に開始して１日おきに治療剤を腹腔内（ＩＰ）注射により投与した。投与群の各動物にも対照動物と同一の所定体積の腫瘍細胞を両側大腿注射により投与した。投与を３１日間続けた後、動物を安楽死させ、その後の分析のために組織を採取した。最終腫瘍サイズ（ｍｍ３）をＷＯ２０１０／００６４３８の図１に報告し、腫瘍数を図２に報告する。
【０２１９】
Ａｋｔ阻害剤ＣＯＴＩ−２は、対照及び従来薬の両方に比較して腫瘍増殖の顕著な低下を示した。対照動物は平均体積２６０±３３ｍｍ３の腫瘍を生じた。ＣＯＴＩ−２を投与した動物は平均体積９．９ｍｍ３の腫瘍を生じたが、ＣＯＴＩ−２１９を投与した動物は平均体積５３±２８ｍｍ３の腫瘍を生じた。これはシスプラチン（登録商標）を投与して平均体積１３２±２６ｍｍ３の腫瘍を生じた動物及びタキソテール（登録商標）を投与して平均体積１８３ｍｍ３の腫瘍を生じた動物と十分に比肩した。タルセバ（登録商標）を投与した動物は試験完了前の３１日目に死亡した。
【０２２０】
ＡＫＴ阻害剤ＣＯＴＩ−２は対照及び従来薬の両方に比較して腫瘍数の顕著な減少も示した。対照動物は注射部位当たり平均０．９個の腫瘍を生じたが、ＣＯＴＩ−２を投与した動物は０．２８個、ＣＯＴＩ−２１９を投与した動物は０．３８個、シスプラチン（登録商標）を投与した動物は０．４８個、タキソテール（登録商標）を投与した動物は０．４８個であった。タルセバ（登録商標）を投与した動物は試験完了前の３１日目に死亡した。
【０２２１】
上記データはＳＣＬＣ細胞株に対するＡｋｔ阻害剤の生体内有効性を示し、ＦＣＭシミュレーションを使用して行われた上記有効性予測を裏付けるものである。
【０２２２】
実施例２−神経膠腫
神経膠腫の遺伝子突然変異プロファイルとして、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１、ＭＤＭ２、ｐ１４ＡＲＦ、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、及びＰＴＥＮの遺伝子突然変異を含むプロファイルを準備した。方法３０の工程３４に記載したように、対応する疾患状態ベクトルを設定した。ｐ１４ＡＲＦ、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、及びＰＴＥＮ遺伝子は腫瘍サプレッサー遺伝子であるため、その突然変異値を−１に固定した。ＥＧＦＲ及びＭＤＭ２遺伝子は癌遺伝子であるため、その突然変異値を１に固定した。疾患状態ベクトルの他の全数値は０に設定したが、強制ポリシーとしては固定しなかった。
【０２２３】
次に、工程３６〜４０に記載したように、疾患状態ベクトルを細胞モデル行列との一連の反復乗算の開始点として使用した。本実施例では、安定化を確認するために合計１９回の反復を行ったが、４回の反復後に安定化した疾患細胞状態ベクトルに達した。
【０２２４】
工程４２の出力は表２に示すように、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て１の数値を示す安定化した疾患細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、この遺伝子突然変異プロファイルの初期疾患状態ベクトルは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路とＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が同時に活性化された持続性癌性状態を生じたことを示した。これらの経路の活性化をサーバー５８により解釈したところ、アポトーシスの複合値は−１であると判定され、アポトーシスが有効に阻害されたことを示した。寛解を表す別の複合変数の数値も−１であり、介入なしには寛解の妥当な確率にならなかったことを示した。
【０２２５】
ＰＴＥＮ突然変異の理由から、先ずＡＫＴ阻害剤による初期治療を評価用に選択した。ＡＫＴ値を−１に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正しなかった。
【０２２６】
治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。ＡＫＴを最大限に阻害するように構成した治療状態ベクトルは先ず、表２に示すように、ｍＴＯＲのサイレンシング、アポトーシスのスイッチオン及び寛解可能性の誘導を含む多少のプラスの変化を生じた。しかし、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路はサイレンシングされず、新しい安定状態で癌シグナル伝達プロファイルは回復し、寛解は可能ではなかった。アポトーシスは活性に維持されたが、無効であった。
【０２２７】
初期治療状態ベクトルが失敗したため、次にＰＩ３Ｋ阻害剤による治療を評価した。ＰＩ３Ｋ値を−０．７に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように第２の治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正せず、第１の治療ベクトルの固定したＡＫＴ値を解除した（即ち、０に設定し、固定解除した）。
【０２２８】
第２の治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように再度細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計７５回の反復を行ったが、６６回以内の反復で安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【表２】
2015509224.tif 000004
【０２２９】
工程４２の出力は表２に示すように、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て−１の数値を示す安定化した第２の治療後細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、癌シグナル伝達プロファイルが逆転したことを示した。ＰＩ３Ｋの数値は固定したので、−０．７に維持された。アポトーシスの数値は１であり、アポトーシスが回復したことを示した。寛解の数値は１であり、ＰＩ３Ｋを阻害することにより安定な寛解が可能であることを示した。寛解を可能にするには中枢神経系（ＣＮＳ）の内側でＰＩ３Ｋシグナル伝達の約７０％（−０．７）以上の阻害が必要であり、従って、阻害剤が有効であるためには血液脳関門を透過する必要がある。
【０２３０】
この遺伝子プロファイルの代替治療法もシミュレーションしたところ、その結果は以下の通りである。ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒを阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転せず、アポトーシスが−１に維持され、寛解の可能性の低い安定な細胞状態ベクトルとなった。Ｒａｆ−１を阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転せず、アポトーシスが−１に維持され、寛解の可能性の低い安定な細胞状態ベクトルとなった。ＭＥＫを阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転せず、アポトーシスが−１に維持され、寛解の可能性の低い安定な細胞状態ベクトルとなった。
【０２３１】
従って、この遺伝子突然変異プロファイルを示す患者には先ず血液脳関門を透過するＰＩ３Ｋ阻害剤をその神経膠腫治療に加えることが考えられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤が無効な場合の第２のオプションとしては、血液脳関門を透過するＡＫＴ阻害剤を加える。
【０２３２】
ＷＯ２０１０／００６４３８に報告したように、実施例７は神経膠腫に対するＡＫＴ阻害剤の生体内効果を示す。マトリゲル（登録商標）を基質として悪性Ｕ８７ヒト神経膠腫（脳腫瘍）細胞をヌードマウスの後足に皮下注射し、２００〜３００ｍｍ３まで増殖させた後、指定濃度のＡＫＴ阻害剤ＣＯＴＩ−２（不透明液として等張生理食塩水に溶解したものを１回の注射当たり総容量１ｍｌ）を週３回（月水金）投与した。キャリパー測定により腫瘍体積を推定した。結果をＷＯ２０１０／００６４３８の図６Ａ及び６Ｂに示す。
【０２３３】
腫瘍体積を平均±標準誤差（ＳＥ）としてグラフで表した（各データ点でｎ＝１１〜１４）。アステリスクは８ｍｇ／ｋｇ投与群と生理食塩水対照群及び４ｍｇ／ｋｇ投与群との間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。４ｍｇ／ｋｇ投与群と生理食塩水対照群の間に有意差はなかった。
【０２３４】
開始時の体積の差を補正するために、腫瘍体積を体積増加率±ＳＥとしてもグラフで表した。アステリスクは８ｍｇ／ｋｇ投与群と生理食塩水対照群及び４ｍｇ／ｋｇ投与群との間の有意差（ｐ＜０．０５）を示す。４ｍｇ／ｋｇ投与群と生理食塩水対照群の間に有意差はなかった。フラグは８ｍｇ／ｋｇ投与群と４ｍｇ／ｋｇ投与群の間ではなく、８ｍｇ／ｋｇ投与群と生理食塩水群の間の有意差を示す。
【０２３５】
これらの結果から明らかなように、ＡＫＴ阻害剤は、定着したヒト脳腫瘍の生体内治療に多少の限定効果がある。ＡＫＴ阻害剤を８ｍｇ／ｋｇの用量で週３回投与すると、腫瘍増殖は約２５％遅延した。４ｍｇ／ｋｇの用量では有意効果は認められなかった。これらの結果は、ＡＫＴ阻害剤には多少の限定効果があるが、最終的に神経膠腫の完全な寛解を定着させるには不十分であろうというＦＣＭシミュレーションの上記予測を裏付けるものである。
【０２３６】
実施例３−卵巣癌
卵巣癌の遺伝子突然変異プロファイルとして、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、及びＰＴＥＮの遺伝子突然変異を含むプロファイルを準備した。方法３０の工程３４に記載したように、対応する疾患状態ベクトルを設定した。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、及びＰＴＥＮ遺伝子は腫瘍サプレッサー遺伝子であるため、その突然変異値を−１に固定した。疾患状態ベクトルの他の全数値は０に設定したが、強制ポリシーとしては固定しなかった。
【０２３７】
次に、工程３６〜４０に記載したように、疾患状態ベクトルを細胞モデル行列との一連の反復乗算の開始点として使用した。本実施例では、安定化を確認するために合計１９回の反復を行ったが、６回の反復後に安定化した疾患細胞状態ベクトルに達した。
【０２３８】
工程４２の出力は表３に示すように、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て１の数値を示す安定化した疾患細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、この遺伝子突然変異プロファイルの初期疾患状態ベクトルはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路とＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が同時に活性化された持続性癌性状態を生じたことを示した。これらの経路の活性化をサーバー５８により解釈したところ、アポトーシスの複合値は−１であると判定され、アポトーシスが有効に阻害されたことを示した。寛解を表す別の複合変数の数値も−１であり、介入なしには寛解の妥当な確率にならなかったことを示した。
【０２３９】
ＰＴＥＮ突然変異の理由から、先ずＡＫＴ阻害剤による初期治療を評価用に選択した。ＡＫＴ値を−０．７５以下に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正しなかった。
【０２４０】
治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計３３回の反復を行ったが、２４回以内の反復で安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【０２４１】
工程４２の出力は表３に示すように、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て−１の数値を示す安定化した治療後細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、癌シグナル伝達プロファイルが逆転したことを示した。ＡＫＴの数値は初期に固定したので、−０．７５に維持された。アポトーシスの数値は１であり、アポトーシスが回復したことを示した。寛解の数値は１であり、この遺伝子突然変異プロファイルを示す患者にＡＫＴ阻害剤を投与すると、安定な寛解が可能であることを示した。寛解の数値は２回の反復後に１に安定化し、比較的早期に寛解の可能性が生じることを示した。
【表３】
2015509224.tif 000005
【０２４２】
この遺伝子プロファイルの代替治療法もシミュレーションしたところ、その結果は以下の通りである。ＰＩ３Ｋを阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが一部だけ逆転し、アポトーシスが−１に維持され、寛解が不確定である安定な細胞状態ベクトルとなった。ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒを阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転せず、アポトーシスが−１に維持され、寛解の可能性の低い安定な細胞状態ベクトルとなった。Ｒａｆ−１を阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転せず、アポトーシスが−１に維持され、寛解の可能性の低い安定な細胞状態ベクトルとなった。ＭＥＫを阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転せず、アポトーシスが−１に維持され、寛解の可能性の低い安定な細胞状態ベクトルとなった。
【０２４３】
従って、この遺伝子突然変異プロファイルを示す患者にＡＫＴ阻害剤又はＡＫＴ阻害剤とタキソール（登録商標）（パクリタキセル）を併用投与すると、成功確率が高い。
【０２４４】
実施例４−膵臓癌
膵臓癌の遺伝子突然変異プロファイルとして、ＢＲＣＡ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、Ｓｍａｄ４、ｐ５３、及びＫＲＡＳの遺伝子突然変異を含むプロファイルを準備した。方法３０の工程３４に記載したように、対応する疾患状態ベクトルを設定した。ＢＲＣＡ２、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、Ｓｍａｄ４、及びＰ５３遺伝子は腫瘍サプレッサー遺伝子であるため、その突然変異値を−１に固定した。Ｈｅｒ２／ｎｅｕ及びＫＲＡＳ遺伝子は癌遺伝子であるため、その突然変異値を１に固定した。疾患状態ベクトルの他の全数値は０に設定したが、強制ポリシーとしては固定しなかった。
【０２４５】
次に、工程３６〜４０に記載したように、疾患状態ベクトルを細胞モデル行列との一連の反復乗算の開始点として使用した。本実施例では、安定化を確認するために合計１８回の反復を行ったが、４回の反復後に安定化した疾患細胞状態ベクトルに達した。
【０２４６】
工程４２の出力は表４に示すように、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て１の数値を示す安定化した疾患細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、この遺伝子突然変異プロファイルの初期疾患状態ベクトルはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路とＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が同時に活性化された持続性癌性状態を生じたことを示した。これらの経路の活性化をサーバー５８により解釈したところ、アポトーシスの複合値は−１であると判定され、アポトーシスが有効に阻害されたことを示した。寛解を表す別の複合変数の数値も−１であり、介入なしには寛解の妥当な確率にならなかったことを示した。
【０２４７】
先ずＰＩ３Ｋ阻害剤による治療を評価用に選択した。ＰＩ３Ｋ値を−０．６に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正しなかった。
【０２４８】
治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計２８回の反復を行ったが、１９回以内の反復で安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【０２４９】
工程４２の出力は表４に示すように、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て−１の数値を示す安定化した第１の治療後細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、癌シグナル伝達プロファイルが逆転したことを示した。ＰＩ３Ｋの数値は固定したので、−０．６に維持された。アポトーシスの数値は１であり、アポトーシスが回復したことを示した。寛解の数値は１であり、ＰＩ３Ｋを阻害することにより安定な寛解が可能であることを示した。
【０２５０】
次に、ＭＥＫ阻害剤と量を変えたＰＩ３Ｋを使用した治療を評価用に選択した。ＭＥＫ１／２値を−０．５〜−０．７５に固定（−０．５を選択）し、ＰＩ３Ｋ値を−０．５に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように第２の治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正しなかった。
【０２５１】
第２の治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように再度細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計２７回の反復を行ったが、１８回以内の反復で安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【０２５２】
工程４２の出力は表４に示すように、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、及びＥＲＫ／ＭＡＰＫが全て−１の数値を示す安定化した第２の治療後細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、癌シグナル伝達プロファイルが逆転したことを示した。ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫ１／２の数値は固定したので、−０．５に維持された。アポトーシスの数値は１であり、アポトーシスが回復したことを示した。寛解の数値は１であり、ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫを阻害することにより安定な寛解が可能であることを示した。ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫ阻害を併用すると、潜在的に有効な用量の範囲が拡がった。
【０２５３】
この遺伝子プロファイルの代替治療法もシミュレーションしたところ、その結果は以下の通りである。ＡＫＴ及びＭＥＫを同時に阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転し、アポトーシスが１に維持され、寛解が可能である安定な細胞状態ベクトルとなった。ＡＫＴ及びＭＥＫ阻害を併用すると、有効用量の範囲が狭くなった。しかし、ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫが同時に約９０％以上阻害される限り、寛解は可能である。
【表４】
2015509224.tif 000006
【０２５４】
従って、この遺伝子突然変異プロファイルを示す患者には先ずＰＩ３Ｋ阻害剤とＭＥＫ阻害剤を投与することが考えられ、ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫが約５０％以上阻害される限り、寛解は可能であると思われる。
【０２５５】
実施例５−ＫＲＡＳ突然変異をもつ結腸・直腸癌
結腸・直腸癌の遺伝子突然変異プロファイルとして、ＡＰＣ、ＤＣＣ、ｐ５３、及びＫＲＡＳの遺伝子突然変異を含むプロファイルを準備した。方法３０の工程３４に記載したように、対応する疾患状態ベクトルを設定した。ＡＰＣ、ＤＣＣ、及びｐ５３遺伝子は腫瘍サプレッサー遺伝子であるため、その突然変異値を−１に固定した。ＫＲＡＳ遺伝子は癌遺伝子であるため、その突然変異値を１に固定した。疾患状態ベクトルの他の全数値は０に設定したが、強制ポリシーとしては固定しなかった。
【０２５６】
次に、工程３６〜４０に記載したように、疾患状態ベクトルを細胞モデル行列との一連の反復乗算の開始点として使用した。本実施例では、安定化を確認するために合計１８回の反復を行ったが、７回の反復後に安定化した疾患細胞状態ベクトルに達した。
【０２５７】
工程４２の出力は表５に示すように、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、及びＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１が全て１の数値を示す安定化した疾患細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、この遺伝子突然変異プロファイルの初期疾患状態ベクトルは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路とＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が同時に活性化され、且つＥＧＦＲシグナル伝達がオンである持続性癌性状態を生じたことを示した。これらの経路の活性化をサーバー５８により解釈したところ、アポトーシスの複合値は−１であると判定され、アポトーシスが有効に阻害されたことを示した。寛解を表す別の複合変数の数値も−１であり、介入なしには寛解の妥当な確率にならなかったことを示した。
【０２５８】
先ずＥＧＦＲ阻害剤（例えばセツキシマブ）による初期治療を評価用に選択した。しかし、この治療はＫＲＡＳ突然変異の存在により無効になる可能性が高いと予想された。ＥＧＦ値を−１に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正しなかった。
【０２５９】
治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計１６回の反復を行ったが、８回以内の反復で安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【０２６０】
工程４２の出力は表５に示すように、第１の治療後細胞状態ベクトルを含んでおり、ＥＧＦを阻害すると、癌シグナル伝達プロファイルが逆転せず、アポトーシスがオフ（−１）のままであり、寛解が不可能な新しい安定状態を生じたことを示した。ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１を介するシグナル伝達は一過的且つ不完全にしか阻害されないことも判明した。
【０２６１】
第１の治療状態ベクトルが失敗したため、次にＰＩ３Ｋ阻害剤による治療を評価した。ＰＩ３Ｋ値を−０．７５に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように第２の治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正せず、初期治療ベクトルで固定したＥＧＦ値を解除した（即ち、０に設定し、固定解除した）。
【０２６２】
第２の治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように再度細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計４０回の反復を行ったが、３１回以内の反復で安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【表５】
2015509224.tif 000007
【０２６３】
工程４２の出力は表５に示すように、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、及びＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１が全て−１の数値を示す安定化した第２の治療後細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、癌シグナル伝達プロファイルが逆転したことを示した。ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１を介するシグナル伝達は阻害されることが判明した。ＰＩ３Ｋの数値は固定したので、−０．７５に維持された。アポトーシスの数値は１であり、アポトーシスが回復したことを示した。寛解の数値は１であり、この遺伝子突然変異プロファイルを示す患者にＰＩ３Ｋ阻害剤を投与すると、安定な寛解が可能であることを示した。
【０２６４】
ＷＯ２０１０／００６４３８に報告したように、実施例２８はＫＲＡＳ突然変異体結腸・直腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６の治療に及ぼすＡＫＴ阻害剤（ＣＯＴＩ−２）とＥＧＦＲ阻害剤（アービタックス（登録商標）、別名セツキシマブ）の生体内効果を示す。５０％  ＲＰＭＩ／５０％マトリゲル（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）混液０．１ｍｌにＨＣＴ−１１６腫瘍細胞（約５×１０６個／匹）の懸濁液を加えたものを９０匹のマウスの右脇腹に皮下接種した。接種から３日後にバーニアキャリパーを使用して腫瘍を測定し、動物試験管理ソフトウェアＳｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｖ．１．６．８０（Ｓｔｕｄｙ  Ｌｏｇ）を使用して腫瘍重量を計算した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５９：１０４９−１０５３）。Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒを使用して平均群腫瘍サイズが１３６ｍｇのマウス７０匹（腫瘍サイズが７３〜１９４ｍｇのマウス）をランダム平衡化により１０匹ずつ７群にペアマッチングした（１日目）。マウスのペアマッチング時に体重を記録した後、全試験期間で週２回腫瘍測定と同時に記録した。少なくとも１日１回外観観察を行った。１日目に全群にその群割当に従って静脈内及び／又は腹腔内投与した（表４０参照）。ＣＯＴＩ−２単剤群は試験の第１週に１日おきに週３回投与した後、残りの試験中に週５回投与した。ＣＯＴＩ−２とアービタックス（登録商標）の併用投与群は、ＣＯＴＩ−２を１日おきに週３回投与した。アービタックス（登録商標）（１ｍｇ／回）は０．５ｍｌ／匹の投与用量で３日おきに５回（ｑ３ｄ×５）腹腔内投与した。個々のマウスの腫瘍体積が約２０００ｍｇに達したらＣＯ２の調節によりマウスを屠殺した。
【０２６５】
ＷＯ２０１０／００６４３８の表４０は、溶媒対照群と比較した場合にアービタックス（登録商標）単独投与群の平均生存率に有意差がないことを示す。これはＦＣＭシミュレーションの上記予測、即ち、ＥＧＦＲ阻害剤がＫＲＡＳ突然変異体結腸・直腸癌の治療に無効であるという予測を裏付けるものである。
【０２６６】
実施例６−ＫＲＡＳ突然変異のない結腸・直腸癌
結腸・直腸癌の伝子突然変異プロファイルとして、ＡＰＣ、ＤＣＣ、及びｐ５３の遺伝子突然変異を含むプロファイルを準備した。方法３０の工程３４に記載したように、対応する疾患状態ベクトルを設定した。ＡＰＣ、ＤＣＣ、及びｐ５３遺伝子は腫瘍サプレッサー遺伝子であるため、その突然変異値を−１に固定した。疾患状態ベクトルの他の全数値は０に設定したが、強制ポリシーとしては固定しなかった。
【０２６７】
次に、工程３６〜４０に記載したように、疾患状態ベクトルを細胞モデル行列との一連の反復乗算の開始点として使用した。本実施例では、安定化を確認するために合計２７回の反復を行ったが、８回の反復後に安定化した疾患細胞状態ベクトルに達した。
【０２６８】
工程４２の出力は表６に示すように、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、及びＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１が全て１の数値を示す安定化した疾患細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、この遺伝子突然変異プロファイルの初期疾患状態ベクトルはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路とＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が同時に活性化され、且つＥＧＦＲシグナル伝達がオンである持続性癌性状態を生じたことを示した。これらの経路の活性化をサーバー５８により解釈したところ、アポトーシスの複合値は−１であると判定され、アポトーシスが有効に阻害されたことを示した。寛解を表す別の複合変数の数値も−１であり、介入なしには寛解の妥当な確率にならなかったことを示した。
【０２６９】
先ずＥＧＦＲ阻害剤（例えばセツキシマブ）による初期治療を評価用に選択した。ＥＧＦ値を−１に固定するために疾患状態ベクトルを修正することにより、工程３４に記載したように治療状態ベクトルを設定した。疾患状態ベクトルについて先に決定した他の全数値は治療状態ベクトルでも修正しなかった。
【０２７０】
治療状態ベクトルを開始点として使用し、工程３６〜４０に記載したように細胞モデル行列との一連の反復乗算を行った。本実施例では、安定化を確認するために合計３５回の反復を行ったが、２６回以内の反復で安定化した治療後細胞状態ベクトルに達した。
【０２７１】
工程４２の出力は表６に示すように、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲＲａｐｔｏｒ、Ｒａｓ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ、及びＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１が全て−１の数値を示す安定化した治療後細胞状態ベクトルの指標を含んでおり、癌シグナル伝達プロファイルが逆転したことを示した。ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１を介するシグナル伝達は阻害されることが判明した。アポトーシスの数値は１であり、アポトーシスが回復したことを示した。寛解の数値は１であり、この遺伝子突然変異プロファイルを示す患者にＥＧＦＲ阻害剤を投与すると、安定な寛解が可能であることを示した。従って、この遺伝子プロファイルでは、他の治療オプションを評価しなかった。
【０２７２】
ＫＲＡＳ野生型（非突然変異体）結腸・直腸癌の標準治療法の１つはＥＧＦＲ阻害剤であるアービタックス（登録商標）の投与なので、ＦＣＭシミュレーションの予測はヒト治療における臨床結果により裏付けられる。
【表６】
2015509224.tif 000008
【０２７３】
実施例７−データベース拡張の生体内結果
癌性腫瘍から患者生検を得て、この生検をその遺伝子プロファイルについて分析する。癌性遺伝子を使用し、特定のマウス種等の適切な齧歯類種により提供される異種移植片腫瘍にトランスフェクトする。腫瘍が相当のサイズに達すると、医学文献から得られた遺伝子プロファイルの歴史的結果に基づくＦＣＭモデルにより治療レジメンが示唆される。適切な治療期間後に前記モデルにより示唆された治療法の有効性を判定する。有効性は腫瘍サイズ、齧歯類体重増減、齧歯類行動、又は齧歯類生存等の多数の入手可能なパラメータを比較することにより評価することができる。これらのパラメータを測定し、ＦＣＭモデルにより提案された治療法の有効性を判定するために使用する。考えられる１つの有効性パラメータとしては、ＦＣＭモデルにより示唆された治療オプションが異種移植片腫瘍の安定な寛解をもたらすか否かが挙げられる。別のパラメータとしては、示唆された治療法の用量依存性が挙げられる。結果をデータベースに加え、患者生検から得られた遺伝子プロファイルと相互参照させる。結果を入手可能な歴史的医学文献結果と相互参照させてもよい。場合により、少なくとも提案された治療法を使用して得られる安定な寛解の尤度に関する実際の患者データと結果を相互参照させてもよい。
【０２７４】
同定された遺伝子突然変異プロファイルについて上記の代表的シミュレーションを実施したところ、異なる遺伝子突然変異プロファイルは異なる結果を生じる可能性が高いようであった。
【０２７５】
以上、所定の非限定的な代表的実施形態について記載したが、当然のことながら、上記実施形態の組合せ、サブセット及び変形も予想される。請求する特許権は特許請求の範囲に記載する通りである。
【符号の説明】
【０２７６】
１０    ファジー認知マップ（ＦＣＭ）
２０    蛋白質Ａ〜Ｅ間の関係を表す行列
２２    行列２０の行
２４    行列２０の列
２６    成分
３０    コンピュータで実施する（細胞状態のモデル化）方法
５０    方法３０を実施するシステム
９０    入力インターフェース
１１０  出力インターフェース
１２０  入力インターフェース
Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ    蛋白質、遺伝子又は因子
【先行技術文献】
【特許文献】
【０２７７】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／００６４３８
【図１】
2015509224.tif 000009
【図２】
2015509224.tif 000010
【図３】
2015509224.tif 000011
【図４】
2015509224.tif 000012
【図５】
2015509224.tif 000013
【図６】
2015509224.tif 000014
【図７】
2015509224.tif 000015
【図８】
2015509224.tif 000016
【図９】
2015509224.tif 000017
【図１０】
2015509224.tif 000018
【図１１】
2015509224.tif 000019
【図１２】
2015509224.tif 000020
【国際調査報告】
2015509224.tif 000021
2015509224.tif 000022
2015509224.tif 000023