(57)【要約】  本発明は、薬物分子の設計及びスクリーニングに関し、特に、分子体積の計算方法及び２つの分子の形状の比較方法に関する。前記方法は、第１分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報が第１分子中の各原子の種類及びその座標値を含むステップと、第１分子中の各原子の種類に基づいて対応するファンデルワールス半径を得、三次元構造情報を、第１分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換するステップと、各ペアのガウス球組の重複体積を計算するステップと、各ガウス球の重み値を計算するステップと、第１分子の自己重複体積を計算し、第１分子の自己重複体積を第１分子の体積とするステップとを含む。本発明は、分子形状の数学的表現、薬物分子間の形状の比較、薬物分子のファーマコフォアの比較に適用可能であり、これらの比較方法は、薬物分子の仮想スクリーニングに使用される。【選択図】図３
2015502611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステップ（１１）、第１分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報が第１分子中の各原子の種類及びその座標値を含むステップと、
ステップ（１２）、第１分子中の各原子の種類に基づいて対応するファンデルワールス半径を得、前記三次元構造情報を、第１分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径と対応する原子のファンデルワールス半径とが同一であり、且つ、各ガウス球の位置と対応する原子の座標とが同一であるステップと、
ステップ（１３）、各ペアのガウス球組の重複体積を計算し、前記第ｉｊ組のガウス球組が第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第ｉｊ組のガウス球組の重複体積がｖｉｊであるステップと、
ステップ（１４）、各ガウス球の重み値を計算し、第ｉ個目のガウス球の重み値が
【数１】
2015502611.tif 000036
であり、ここで、ｖｉが第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋが定数であるステップと、
ステップ（１５）、第１分子の自己重複体積を
【数２】
2015502611.tif 000037
により計算し、第１分子の自己重複体積を第１分子の体積とし、ここで、ｗｉが第ｉ個目のガウス球の重み値、ｗｊが第ｊ個目のガウス球の重み値、ｖｉｊが第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球の重複体積、Ａが第１分子の全てのガウス球の集合であるステップと、
を含む、分子体積の計算方法。
【請求項２】
ｋの値が０．５〜１．０である、請求項１に記載の分子体積の計算方法。
【請求項３】
ステップ（３１）、システムが第１分子と第２分子との三次元構造情報を読み込み、第１分子と第２分子との自己重複体積を計算するステップであって、当該ステップ（３１）は、
第１分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報が第１分子中の各原子の種類及びその座標値を含むことと、
第１分子中の各原子の種類に基づいて対応するファンデルワールス半径を得、前記三次元構造情報を、第１分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径と対応する原子のファンデルワールス半径とが同一であり、且つ、各ガウス球の位置と対応する原子の座標とが同一であることと、
第１分子中の各ペアのガウス球組の重複体積を計算し、前記第ｉｊ組のガウス球組が第１分子中の第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第１分子中の第ｉｊ組のガウス球組の重複体積がｖｉｊであることと、
第１分子中の各ガウス球の重み値を計算し、第１分子中の第ｉ個目のガウス球の重み値が
【数３】
2015502611.tif 000038
であり、ここで、ｖｉが第１分子中の第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋが定数であることと、
第１分子の自己重複体積を
【数４】
2015502611.tif 000039
により計算し、ここで、Ａが第１分子の全てのガウス球の集合であることと、
第２分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報が第２分子中の各原子の種類及びその座標値を含むことと、
第２分子中の各原子の種類に基づいて、対応するファンデルワールス半径を得、前記三次元構造情報を、第２分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径と対応する原子のファンデルワールス半径とが同一であり、且つ、各ガウス球の位置と対応する原子の座標とが同一であることと、
第２分子中の各ペアガウス球組の重複体積を計算し、前記第ｉｊ組のガウス球組が第２分子中の第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第２分子中の第ｉｊ組のガウス球組の重複体積がｖｉｊ’であることと、
第２分子中の各ガウス球の重み値を計算し、第２分子中の第ｉ個目のガウス球の重み値が
【数５】
2015502611.tif 000040
であり、ここで、ｖｉ’が第２分子中の第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋ’が定数であることと、
第２分子の自己重複体積を
【数６】
2015502611.tif 000041
により計算し、ここで、Ｂが第２分子の全てのガウス球の集合であることと、を有するステップと、
ステップ（３２）、第１分子と第２分子との複数種の重複状態における分子間体積を計算し、そのうちの最大値を最大分子間体積とするステップと、
ステップ（３３）、第１分子の体積と、第２分子の体積と、最大分子間体積とに基づいて、第１分子と第２分子との類似度を計算し、前記類似度を２つの分子の形状の比較結果とするステップと、
を含む、２つの分子の形状の比較方法。
【請求項４】
前記ステップ（３２）における分子間体積は分子間重複体積であり、
前記ステップ（３２）は、
第１分子と第２分子との複数種の重複状態における分子間重複体積を、
【数７】
2015502611.tif 000042
により計算し、分子間体積とし、ここで、ｖｉｊ’’が第１分子中の第ｉ個目の原子と第２分子中の第ｊ個目の原子との重複体積であり、これらのうちの最大値Ｖ１２Ｍａｘを最大分子間体積とすることを含み、
前記ステップ（３３）は、
第１分子と第２分子との類似度を
【数８】
2015502611.tif 000043
により計算し、類似度Ｓ１２を２つの分子の形状の比較結果とすることを含む、請求項３に記載の２つの分子の形状の比較方法。
【請求項５】
前記ステップ（３２）における分子間体積が第１分子と第２分子との分子間の総合重複体積であり、
前記ステップ（３２）は
ステップ（５１）、各分子中のファーマコフォア及びその位置を見つけ出すステップと、
ステップ（５２）、各分子中の各ファーマコフォアの種類を特定するステップと、
ステップ（５３）、第１分子の自己総合重複体積を
【数９】
2015502611.tif 000044
により計算し、ここで、Ｆｉｊが第１分子中の第ｉ個目のフォーマコフォアと第ｊ個目のフォーマコフォアとの間の重複体積であり、且つＦｉｊの総和が同種類のフォーマコフォアの間に限られるステップと、
ステップ（５４）、第２分子の自己総合重複体積を
【数１０】
2015502611.tif 000045
により計算し、ここで、Ｆｉｊ’が第２分子中の第ｉ個目のフォーマコフォアと第ｊ個目のフォーマコフォアとの間の重複体積であり、且つＦｉｊ’の総和が同種類のフォーマコフォアの間に限られるステップと、
ステップ（５５）、第１分子と第２分子との分子間総合重複体積を
【数１１】
2015502611.tif 000046
により計算し、ここで、Ｆｉｊ’’が第１分子中の第ｉ個目のフォーマコフォアと第２分子中の第ｊ個目のフォーマコフォアとの間の重複体積であり、且つＦｉｊ’’の総和が同種類のフォーマコフォアの間に限られるステップと、
ステップ（５６）、第１分子と第２分子との複数種の重複状態における分子間総合重複体積Ｏ１２を計算して分子間体積とし、これらのうちの最大値Ｏ１２Ｍａｘを最大分子間体積とするステップと
を含み、
前記ステップ（３３）は、
第１分子と第２分子との類似度を
【数１２】
2015502611.tif 000047
により計算し、類似度Ｓ１２を、２つの分子の形状を比較する結果とすることを含む、請求項３に記載の２つの分子の形状の比較方法。
【請求項６】
前記ｋの値が０．５〜１．０であり、前記ｋ’の値が０．５〜１．０である請求項３〜５のいずれか１項に記載の２つの分子の形状の比較方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物分子の設計及びスクリーニングに関し、特に、分子の体積を計算する方法及び２つの分子の形状を比較する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２つの分子の三次元の形状とファーマコフォア（分子中における特性を示す原子団）との互いのマッチング及び定量比較は、薬物設計における主要方法である。分子の体積は形状に関連し、形状は分子の物理化学的特性を決め、さらに、このような特性は分子の生物的活性を決める。
【０００３】
従来、分子の形状は、一組の互いに重複する剛体球モデルにより計算され、各剛体球が１つ原子に対応し、球の半径が原子のファンデルワールス半径である。各剛球体に対応する体積密度関数は、球体内において１であり、球体外において０である。このような体積密度の計算は、単一の原子剛体球の体積密度から、下記に示す式（１）に展開可能である。
【０００４】
【数１】
2015502611.tif 000003
【０００５】
ここで、ｆｉ（ｒ）は原子ｉの体積密度である。図１に示すように、２原子分子の体積は、２つの原子の体積の合計からこれらの重複体積を除いた体積の値であり、すなわち、Ｖ＝ＶＡ＋ＶＢ−ＶＡＢである。３原子分子の場合、複数の「包含」と「排除」との交替項からなり、Ｖ＝ＶＡ＋ＶＢ＋ＶＣ−ＶＡＢ−ＶＡＣ−ＶＢＣ＋ＶＡＢＣである。任意の分子の場合、その体積も、一連の「包含」と「排除」との交替項からなり、下記の式（２）に基づいて計算する。
【０００６】
【数２】
2015502611.tif 000004
【０００７】
ここで、Ｖｉが原子ｉの体積、Ｖｉｊが原子ｉとｊの（二次）重複体積、ｖｉｊｋが原子ｉ、ｊ及びｋの（三次）重複体積であり、その他も同様である。Ｎ個の原子を有する分子の場合、上述した総和は、Ｎ−１次原子の重複まで行われる必要がある。
【０００８】
上述した方法を用いて分子形状を計算する際の主な欠点は、剛球体モデルにより得られた体積が原子座標の導関数に対して不連続的であり、計算時間が長くなり、精度が低下することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
分子体積を計算する時間が長く、精度が高くない従来の技術的課題を解決するために、本発明は、分子体積の計算方法及び２つの分子の形状の比較方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記の技術的方案を採用する。
【００１１】
分子体積の計算方法であって、当該計算方法は、
ステップ１１、第１分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報が第１分子中の各原子の種類及びその座標値を含むステップと、
ステップ１２、第１分子中の各原子の種類に基づいて対応するファンデルワールス半径を得、三次元構造情報を、第１分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径と対応する原子のファンデルワールス半径とが同一であり、且つ、各ガウス球の位置と対応する原子の座標とが同一であるステップと、
ステップ１３、各ペアのガウス球組の重複体積を計算し、前記第ｉｊ組のガウス球組が第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第ｉｊ組のガウス球組の重複体積がｖｉｊであるステップと、
ステップ１４、各ガウス球の重み値を計算し、第ｉ個目のガウス球の重み値が
【００１２】
【数３】
2015502611.tif 000005
【００１３】
であり、ここで、ｖｉが第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋが定数であるステップと、
ステップ１５、第１分子の自己重複体積を
【００１４】
【数４】
2015502611.tif 000006
【００１５】
により計算し、第１分子の自己重複体積を第１分子の体積とし、ここで、ｗｉが第ｉ個目のガウス球の重み値、ｗｊが第ｊ個目のガウス球の重み値、ｖｉｊが第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球との重複体積、Ａが第１分子の全てのガウス球の集合であるステップと、
を含む。
【００１６】
さらに、ｋの値が０．５〜１．０である。
【００１７】
２つの分子の形状の比較方法であって、当該比較方法は、
ステップ３１、システムが第１分子と第２分子との三次元構造情報を読み込み、第１分子と第２分子との自己重複体積を計算するステップであって、
当該ステップ３１は、
第１分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報が第１分子中の各原子の種類及びその座標値を含むことと、
第１分子中の各原子の種類に基づいて対応するファンデルワールス半径を得、三次元構造情報を、第１分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径と対応する原子のファンデルワールス半径とが同一であり、且つ、各ガウス球の位置と対応する原子の座標とが同一であることと、
第１分子中の各ペアのガウス球組の重複体積を計算し、前記第ｉｊ組のガウス球組が第１分子中の第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第１分子中の第ｉｊ組のガウス球組の重複体積がｖｉｊであることと、
第１分子中の各ガウス球の重み値を計算し、第１分子中の第ｉ個目のガウス球の重み値が
【００１８】
【数５】
2015502611.tif 000007
【００１９】
であり、ここで、ｖｉが第１分子中の第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋが定数であることと、
第１分子の自己重複体積を
【００２０】
【数６】
2015502611.tif 000008
【００２１】
により計算し、ここで、Ａが第１分子の全てのガウス球の集合であることと、
第２分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報が第２分子中の各原子の種類及びその座標値を含むことと、
第２分子中の各原子の種類に基づいて、対応するファンデルワールス半径を得、三次元構造情報を、第２分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径と対応する原子のファンデルワールス半径とが同一であり、且つ、各ガウス球の位置と対応する原子の座標とが同一であることと、
第２分子中の各ペアガウス球組の重複体積を計算し、前記第ｉｊ組のガウス球組が第２分子中の第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第２分子中の第ｉｊ組のガウス球組の重複体積がｖｉｊ’であることと、
第２分子中の各ガウス球の重み値を計算し、第２分子中の第ｉ個目のガウス球の重み値が
【００２２】
【数７】
2015502611.tif 000009
【００２３】
であり、ここで、ｖｉ’が第２分子中の第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋ’が定数であることと、
第２分子の自己重複体積を
【００２４】
【数８】
2015502611.tif 000010
【００２５】
により計算し、ここで、Ｂが第２分子の全てのガウス球の集合であることと、を有するステップと、
ステップ３２、第１分子と第２分子との複数種の重複状態における分子間体積を計算し、そのうちの最大値を最大分子間体積とするステップと、
ステップ３３、第１分子の体積と、第２分子の体積と、最大分子間体積とに基づいて、第１分子と第２分子との類似度を計算し、前記類似度を２つの分子の形状の比較結果とするステップと、
を含む。
【００２６】
さらに、
前記ステップ３２における分子間体積は分子間重複体積であり、
前記ステップ３２は、
第１分子と第２分子との複数種の重複状態における分子間重複体積を、
【００２７】
【数９】
2015502611.tif 000011
【００２８】
により計算し、分子間体積とし、ここで、ｖｉｊ’’が第１分子中の第ｉ個目の原子と第２分子中の第ｊ個目の原子との重複体積であり、これらのうちの最大値Ｖ１２Ｍａｘを最大分子間体積とすることを含み、
前記ステップ３３は、
第１分子と第２分子との類似度を
【００２９】
【数１０】
2015502611.tif 000012
【００３０】
により計算し、類似度Ｓ１２を２つの分子の形状の比較結果とすることを含む。
【００３１】
さらに、
前記ステップ３２における分子間体積が第１分子と第２分子との分子間の総合重複体積であり、
ステップ３２は
ステップ５１、各分子中のファーマコフォア及びその位置を見つけ出すステップと、
ステップ５２、各分子中の各ファーマコフォアの種類を特定するステップと、
ステップ５３、第１分子の自己総合重複体積を
【００３２】
【数１１】
2015502611.tif 000013
【００３３】
により計算し、ここで、Ｆｉｊが第１分子中の第ｉ個目のフォーマコフォアと第ｊ個目のフォーマコフォアとの間の重複体積であり、且つＦｉｊの総和が同種類のフォーマコフォアの間に限られるステップと、
ステップ５４、第２分子の自己総合重複体積を
【００３４】
【数１２】
2015502611.tif 000014
【００３５】
により計算し、ここで、Ｆｉｊ’が第２分子中の第ｉ個目のフォーマコフォアと第ｊ個目のフォーマコフォアとの間の重複体積であり、且つＦｉｊ’の総和が同種類のフォーマコフォアの間に限られるステップと、
ステップ５５、第１分子と第２分子との分子間総合重複体積を
【００３６】
【数１３】
2015502611.tif 000015
【００３７】
により計算し、ここで、Ｆｉｊ’’が第１分子中の第ｉ個目のフォーマコフォアと第２分子中の第ｊ個目のフォーマコフォアとの間の重複体積であり、且つＦｉｊ’’の総和が同種類のフォーマコフォアの間に限られるステップと、
ステップ５６、第１分子と第２分子との複数種の重複状態における分子間総合重複体積Ｏ１２を計算して分子間体積とし、これらのうちの最大値Ｏ１２Ｍａｘを最大分子間体積とするステップと、
を含み、
前記ステップ３３は、
第１分子と第２分子との類似度を
【００３８】
【数１４】
2015502611.tif 000016
【００３９】
により計算し、類似度Ｓ１２を、２つの分子の形状を比較する結果とすることを含む。
【００４０】
さらに、前記ｋの値が０．５〜１．０であり、前記ｋ’の値が０．５〜１．０である。
【００４１】
本発明は、分子の三次元形状の定量比較の計算複雑度を低減し、計算精度を向上させる。本発明は、分子形状の数学的表現、薬物分子間の形状の比較、薬物分子のファーマコフォアの比較に適用可能であり、これらの比較方法は、薬物分子の仮想スクリーニングに使用される。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】分子重複体積の計算の模式図である。
【図２Ａ】本発明における計算された分子体積（ＧＳＶ）と剛球体モデルにより得られた値（ＨＳＶ）との比較図である。
【図２Ｂ】簡単な和の計算方法により計算された分子体積と剛球体モデルにより得られた値（ＨＳＶ）との比較図である。
【図３】本発明における分子体積を計算するフローチャートである。
【図４】本発明における分子最大重複を計算し、及び形状の類似度を比較するフローチャートである。
【図５】本発明における２つの分子形状及びフォーマコフォアの総合類似度を比較するフローチャートである。
【図６】本発明における一組の分子を重複するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、図面及び具体的な実施例を参照して、本発明についてより詳細に説明する。
【００４４】
本発明に係る分子の三次元の形状の定量的比較方法は、分子の三次元形状の定量比較のための計算の複雑性を低減させ、計算精度を向上する。
【００４５】
式（１）及び式（２）には、剛体球の密度関数ｆｉ（ｒ）の代わりに、ガウス関数ｇｉ（ｒ）が用いられ、式（１）及び式（２）のその他の部分が変わらない。分子中の各原子に対応するガウス体積密度が
【００４６】
【数１５】
2015502611.tif 000017
【００４７】
である。
【００４８】
ここで、ｒは任意の一点の座標であり、ｒｉは原子ｉの座標であり、σｉは当該原子のファンデルワールス半径である。ｐは調整可能パラメーターであり、通常、その値が２．７である。ガウス関数は、積分及び導関数を求めやすいため、計算の複雑性を低減させる。しかしながら、式（２）を用いて分子の形状を計算する場合、高次の総和の数が爆発的に増加し、計算方法の設計に困難性をもたらす。したがって、式（１）を次の式（４）
【００４９】
【数１６】
2015502611.tif 000018
【００５０】
によって近似させ、すなわち、分子の体積密度を原子体積密度の簡単な合計に単純化する。
【００５１】
当該近似によれば、計算が簡単化されるものの、原子間の体積の重複を完全に無視しているため、計算精度が低下する。
【００５２】
式（４）により計算される分子の自己重複体積は、分子の実際体積より高く、高く計算された比率は２〜６である。分子の形状の類似度の計算は、分子間と分子の自己重複体積に関連する。すなわち、
【００５３】
【数１７】
2015502611.tif 000019
【００５４】
である。
【００５５】
式（４）を用いる場合、類似度の計算に大きな誤差をもたらす。式（４）をさらに修正することにより、分子の三次元形状の定量的比較方法を得る。
【００５６】
Ｎ個の原子からなる任意の１つの分子について、その形状は体積密度関数により表現でき、次の式により計算される。
【００５７】
【数１８】
2015502611.tif 000020
【００５８】
ここで、ｗｉは原子ｉの重み係数であり、ｒは任意一点の座標であり、ｒｉは原子ｉの座標であり、σｉは当該原子のファンデルワールス半径であり、調整可能パラメーターＰは、ここで、その値が２√２であり、このような値は、原子ガウス球とその自身と重複する体積を原子自身の体積に等しくさせることができ、すなわち、４πσｉ３／３である。
【００５９】
本発明のキーポイントは、重み係数の決定である。当該係数は、簡単の総和及び近似によりもたらす誤差を最大限に回避可能である。誤差の元は、原子間の相互重複の体積が計算中で重複計算されるため、算出された分子の自己重複体積はその正確値より数倍も高い結果となる。重み係数は、原子の分子における環境に関連する一つの経験的関数であり、この経験的関数は下記の条件を満たす。
【００６０】
すなわち、当該原子が分子中のその他の原子から離れる場合（例えば、不活性ガスに１つの原子のみが含まれる）、その重み係数が１である。一方、当該その他の原子と重複する場合、その値が１より小さい。また、その重複が大きければ大きいほど、重み値が小さい。本発明は、下記の式（７）
【００６１】
【数１９】
2015502611.tif 000021
【００６２】
による方法で重み値を確定する。ここで、ｋが普遍的経験定数であり、あてはめ（フィッティング）により得られ、その値が０．５〜１．０である。これにより、２つの分子の分子間の重複体積は、下記の式で計算される。
【００６３】
【数２０】
2015502611.tif 000022
【００６４】
ここで、ｗｉが第１分子の第ｉ個目の原子の重み値であり、ｗｊ’が第２分子の第ｊ個目の原子重み値であり、ｖｉｊ’’が第１分子の第ｉ個目の原子と第２分子の第ｊ個目の原子の重複体積であり、Ａが第１分子の全ての原子の集合であり、Ｂが第２分子の全ての原子の集合である。
【００６５】
もし、第１分子と第２分子との三次元構造が同一であれば、ｖ１２が分子の自己重複体積になり、分子自身の体積に等しい。上記の式中のｋ定数は、一組の分子の自己重複体積と、分子が剛体球モデルにより得られる体積とのあてはめにより得られる。図２Ａは、式（８）により得られる分子の自己重複体積と、分子の実際の体積との比較関係を示し、両者の相関性が１に近い。図２Ｂは、文献における簡単の総和方法により得られた自己重複体積と分子の実際体積との関係を示し、図２Ｂから、式（４）の方法により算出される自己重複体積は、分子体積よりはるかに高く、且つ両者の相関性は、図２Ａにおける本発明において得られた相関性よりはるかに低いことが明らかに分かる。
【００６６】
本発明によれば、分子間の重複体積の精度を高めるため、式（５）により分子間の形状類似度の計算精度も向上する。
【００６７】
また、重み値は、経験定数として、分子中における原子のトポロジー性質（原子のヘテロ化状態、結合の種類及び数、隣の原子の種類等）に基づいて確定される。このように確定される重み値は、分子配位とは無関係であり、このような特性は、分子間のフレキシブル重複及び分子形状の類似度のフレキシブルｎ比較の複雑性を低減可能である。
【００６８】
（実施例１：分子体積の計算）
図３に示すように、以下のステップＳ３０１〜ステップＳ３０５を含む。
【００６９】
ステップＳ３０１、第１分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報は、第１分子中の各原子の種類及びその座標値を含む。
【００７０】
ステップＳ３０２、第１分子中の各原子の種類に基づいて対応するファンデルワールス半径を得、三次元構造情報を、第１分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径と対応する原子のファンデルワールス半径とが同一であり、かつ、各ガウス球の位置と、対応する原子の座標とが同一であり、ガウス関数の具体的な表現は、式（３）により得られる。
【００７１】
ステップＳ３０３、各ペアのガウス球組の重複体積を計算し、ここで、第ｉｊ組のガウス球は、第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第ｉｊ組のガウス球の重複体積はｖｉｊであり、ガウス関数の積は同様にガウス関数であるため、重複積分は容易に得られ、得られた重複積分は二次元の数列に保存され、後ほどの計算で重複に使用するために供する。
【００７２】
ステップＳ３０４，各ガウス球の重み値を計算すると共に、一次元の数列に保存し、後ほどの使用に供する。ここで、第ｉ個目のガウス球の重み値が
【００７３】
【数２１】
2015502611.tif 000023
【００７４】
であり、ｖｉは第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋは定数である。
【００７５】
ステップＳ３０５、第１分子の自己重複体積が
【００７６】
【数２２】
2015502611.tif 000024
【００７７】
であり、第１分子の自己重複体積を第１分子の体積であり、ここで、ｗｉは第ｉ個目のガウス球の重み値であり、ｗｊは第ｊ個目のガウス球の重み値であり、ｖｉｊは第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球との重複体積であり、Ａは第１分子の全てのガウス球の集合である。
【００７８】
（実施例２：２つの分子の最大重複体積及び形状の類似度の計算）
本実施例は、分子間の重複体積の最適化に関し、そのプロセスは図４に示すように、以下のステップＳ４０１〜ステップＳ４０７を含む。
【００７９】
ステップＳ４０１、システムが第１分子と第２分子とを読み込み、実施例１の方法で、各分子の自己重複体積、各原子の重み値を計算すると共に、計算機の記憶部に記憶する。その具体的な方法は、次の通りである。
【００８０】
第１分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報は、第１分子中の各原子の種類及びその座標値を含む。
【００８１】
第１分子中の各原子の種類に基づいて対応するファンデルワールス半径を得、三次元構造情報を、第１分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径は、対応する原子のファンデルワールス半径と同一であり、かつ、各ガウス球の位置と、対応する原子の座標とが同一である。
【００８２】
第１分子中の各ペアのガウス球組の重複体積を計算し、ここで、第ｉｊ組のガウス球組は、第１分子中の第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第１分子中の第ｉｊ組のガウス球組の重複体積はｖｉｊである。
【００８３】
第１分子中の各ガウス球の重み値を計算し、第１分子中の第ｉ個目のガウス球の重み値は、
【００８４】
【数２３】
2015502611.tif 000025
【００８５】
であり、ここで、ｖｉが第１分子中の第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋが定数である。
【００８６】
第１分子の自己重複体積を、
【００８７】
【数２４】
2015502611.tif 000026
【００８８】
に基づいて計算し、Ａは、第１分子中の全てのガウス球の集合を示す。
【００８９】
第２分子の三次元構造情報を読み込み、前記三次元構造情報は、第２分子中の各原子の種類及びその座標値を含む。
【００９０】
第２分子中の各原子の種類に基づいて、対応するファンデルワールス半径を得、三次元構造情報を、第２分子中の各原子を代表する一組のガウス球に変換し、各ガウス球の半径は、対応する原子のファンデルワールス半径と同一であり、かつ、各ガウス球の位置は、対応する原子の座標と同一である。
【００９１】
第２分子中の各ペアガウス球組の重複体積を計算し、ここで、第ｉｊ組のガウス球組は、第２分子中の第ｉ個目のガウス球と第ｊ個目のガウス球とを含み、第２分子中の第ｉｊ組のガウス球組の重複体積は、ｖｉｊ’である。
【００９２】
第２分子中の各ガウス球の重み値を計算し、第２分子中の第ｉ個目のガウス球の重み値は
【００９３】
【数２５】
2015502611.tif 000027
【００９４】
であり、ここで、ｖｉ’は第２分子中の第ｉ個目のガウス球の体積であり、ｋ’は定数である。
【００９５】
第２分子の自己重複体積は、
【００９６】
【数２６】
2015502611.tif 000028
【００９７】
であり、ここで、Ｂは、第２分子中の全てのガウス球の集合を示す。
【００９８】
ステップＳ４０２、２つの分子が初期重複を行い、２つの分子の最大体積重複の初期として、予め２つの分子の重心を重複させる。分子の重複体積を最適化するため、当該初期重複が十分に精確ではなくてもよい。一つの簡単な重心重複とは、各分子における各原子の平均位置を重心として、重複させるように移動することである。
【００９９】
重複を最適化する場合、そのうちの１つの分子（例えば第１分子）を固定させ、他の分子Ｂを剛体回転移動変換させ、これにより、分子間の重複体積を式（８）に基づいて計算して最大値が得られる。剛体回転移動変換は、６つの自由度にかかわり、本実施例では、ニュートン−ラフソン（Ｎｅｗｔｏｎ−Ｒａｐｈｓｏｎ）法を用いてこの６つの自由度を最適化し、ステップＳ４０３を行う。
【０１００】
ステップＳ４０３、現在の重複に対して、第１分子と第２分子との分子間重複体積を、
【０１０１】
【数２７】
2015502611.tif 000029
【０１０２】
に基づいて計算し、ここで、ｖｉｊ’’が第１分子中の第ｉ個目の原子と第２分子中の第ｊ個目の原子との重複体積であり、ｖ１２が第２分子中の各原子の座標に対する一次及び二次導関数を計算し、各原子座標の一次及び二次導関数を、第２分子が全体回転移動する変量の一次及び二次導関数に変換することで、ｖ１２が第２分子の６つの自由度の回転移動に対する一次及び二次導関数が得られる。
【０１０３】
ステップＳ４０４、ニュートン−ラフソン法により、第２分子を６つの自由度で回転移動させる変化値を求めると共に、第２分子を座標変換し、ステップＳ４０５を行う。
【０１０４】
ステップＳ４０５、収束を判断し、収束の条件を満たす場合、ステップＳ４０６を実行する一方、そうでなければ、ステップＳ４０３に戻り、実行を続ける。
【０１０５】
最適化における典型的な問題は、マルチプル極値であり、ここで、求められるのは全体的な最大重複面積である。この問題を解決するために、複数の初期重複（初期方位）を用いると共に、最適化後の結果から最大値を選出する。通常、異なる複数の初期重複は、任意の一つの重複が異なる軸に沿って回転することにより得られる。
【０１０６】
ステップＳ４０６、現在の初期重複下の分子間重複体積を記憶し、実行されていない初期重複があれば、実行されていない１つの初期重複を選び、現在の初期重複とし、ステップＳ４０３を実行する一方、そうでなければ、全ての初期重複下で得られた分子間重複体積の最大値ｖ１２Ｍａｘを最大重複体積とし、ステップＳ４０７を実行する。
【０１０７】
ステップＳ４０７、第１分子と第２分子との類似度を
【０１０８】
【数２８】
2015502611.tif 000030
【０１０９】
に基づいて計算し、類似度Ｓ１２を２つ分子の形状の比較結果として出力する。
【０１１０】
上記ステップＳ４０５の収束条件は、通常、一次導関数のモジュールが所定の閾値より小さいことである。
【０１１１】
（実施例３：２つの分子の形状及びファーマコフォアの総合的類似度）
実施例３は、ファーマコフォアが分子の類似度比較に対する寄与を追加し、そのプロセスは図５に示し、下記のステップＳ５０１〜ステップＳ５０７を含む。
【０１１２】
ステップＳ５０１、システムが第１分子と第２分子との三次元構造情報を読み込み、各分子の自己重複体積、各原子の重み値を計算し、各分子におけるファーマコフォア及びその位置を特定すると共に、これらの結果を計算機の記憶部に記憶する。各ファーマコフォアは、半径が２オングストロームの１つのガウス球で示し、その種類を異なる色で印しつける（例えば、水素結合の供与体が緑色、水素結合の受容体がピン色、疏水基が薄青色、正電荷が赤色、負電荷が濃青色等である）。総合的な類似度を得るために、２つの分子の重複を最適化する必要がある。実施例２と異なるのは、ここで、最適化の目標関数は、２つの分子の重複体積のほかに、２つの分子中の同種類のファーマコフォア間の重複寄与が加算されている点である。通常、同種類のファーマコフォアが同一分子において相対的に分散するため、重み値の校正を考慮しなくてもよい。最適化のための目標関数は、
【０１１３】
【数２９】
2015502611.tif 000031
【０１１４】
である。ここで、Ｖ１２は分子間の重複体積であり、式（８）により得られ、Ｆｉｊ’’は第１分子中の第ｉ個目のファーマコフォアと第２分子中の第ｊ個目のファーマコフォアとの間の重複体積であり、かつ、Ｆｉｊ’の総和は、同種類（同色）のファーマコフォアの間に限られる。
【０１１５】
式（９）で計算して得られた第１分子の自己総合重複体積は、
【０１１６】
【数３０】
2015502611.tif 000032
【０１１７】
であり、ここで、Ｆｉｊが第１分子中の第ｉ個目のファーマコフォアと第ｊ個目のファーマコフォアとの重複体積であり、且つ、Ｆｉｊの総和は、同種類のファーマコフォアの間に限られ、計算により得られた第２分子の自己総合重複体積は
【０１１８】
【数３１】
2015502611.tif 000033
【０１１９】
であり、ここで、Ｆｉｊ’が第２分子中の第ｉ個目のファーマコフォアと第ｊ個目のファーマコフォアとの間の重複体積であり、且つ、Ｆｉｊ’の総和は同種類のファーマコフォアの間に限られる。
【０１２０】
ステップＳ５０２、２つの分子を初期重複させ、２つの分子の最大体積重複の初期として、予め、２つの分子の重心を重複させる。各分子における各原子の平均位置を重心として移動し、重複させる。
【０１２１】
重複を最適化する場合、そのうちの１つの分子（例えば第１分子）を固定し、もう１つの分子Ｂを剛体回転移動変換させ、これにより、分子間の総合的重複体積を（９）に基づいて計算して最大値が得られる。剛体回転移動変換は、６つの自由度にかかわり、本実施例では、ニュートン−ラフソン（Ｎｅｗｔｏｎ−Ｒａｐｈｓｏｎ）法でこの６つの自由度を最適化し、ステップＳ５０３を実行する。
【０１２２】
ステップＳ５０３、現在の重複に対して、第１分子と第２分子との分子間総合的重複体積を
【０１２３】
【数３２】
2015502611.tif 000034
【０１２４】
に基づいて計算し、Ｏ１２が第２分子中の各原子の座標に対する一次及び二次導関数を計算し、さらに、各原子座標の一次及び二次導関数を、第２分子が全体的回転移動する変量の一次及び二次導関数に変換することで、Ｏ１２が第２分子の６つの自由度の回転移動に対する一次及び二次導関数が得られる。
【０１２５】
ステップＳ５０４、ニュートン−ラフソン法により、第２分子を６つの自由度で回転移動させる変化値を求めるとともに、これに基づいて、第２分子に対して座標変換を行い、ステップＳ５０５を行う。
【０１２６】
ステップＳ５０５、収束を判断し、収束条件を満たす場合、ステップＳ５０６を実行する一方、そうでなければ、ステップＳ５０３を実行する。
【０１２７】
最適化における典型的な問題は、マルチプル極値であり、ここで、求められるのは全体的な最大重複面積である。この問題を解決するために、複数の初期重複を用いると共に、最適化後の結果から最大値を選出する。通常、異なる複数の初期重複は、任意の一つの重複が異なる軸に沿って回転することにより得られる。
【０１２８】
ステップＳ５０６、現在の初期重複下の分子間重複体積を記憶し、実行されていない初期重複があれば、実行されていない１つの初期重複を選び、現在の初期重複とし、ステップＳ５０３を実行する一方、そうでなければ、全ての初期重複下で得られた分子間重複体積の最大値Ｏ１２Ｍａｘを最大重複体積とし、ステップＳ５０７を実行する。
【０１２９】
ステップＳ５０７、第１分子と第２分子との類似度を
【０１３０】
【数３３】
2015502611.tif 000035
【０１３１】
に基づいて計算し、類似度Ｓ１２を２つ分子の形状の比較結果として出力する。
【０１３２】
上記ステップＳ５０５の収束条件は、通常、一次導関数のモジュールが所定の閾値より小さいことである。
（実施例４：一組の分子の重複）
本実施例は、実施例２の展開であり、そのフローは図６に示し、以下のステップＳ６０１〜Ｓ６０４を含む。
【０１３３】
ステップＳ６０１、システムが一組の分子を読み込み、各分子の体積、各分子中の各原子の重み値を計算し、その結果を計算機の記憶部に記憶する。
【０１３４】
ステップＳ６０２、さらに、この組の分子から１つを選び目標分子とする。目標分子の選定は、第１分子であってもよく、体積が最も大きな分子であってもよく、必要に応じて特別に指定する。目標分子を選定した後、当該分子を固定する。
【０１３５】
ステップＳ６０３、目標分子以外のその他の分子は、目標分子と最大限に重複するように実施例２により開示された方法で回転移動する。マルチプルな極値のため、各重複分子は、複数の初期重複位置を用いて、さらに、最適な重複結果を選定してもよい。
【０１３６】
ステップＳ６０４、目標分子と、それに重複した分子との座標を出力する。このように得られた一組の重複分子は、三次元定量構造活性相関（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ＱＳＡＲ）法で分析し、又は、ファーマコフォアモデルの構築に用いられる。
【図１】
2015502611.tif 000048
【図２Ａ】
2015502611.tif 000049
【図２Ｂ】
2015502611.tif 000050
【図３】
2015502611.tif 000051
【図４】
2015502611.tif 000052
【図５】
2015502611.tif 000053
【図６】
2015502611.tif 000054
【国際調査報告】
2015502611.tif 000055
2015502611.tif 000056
2015502611.tif 000057
2015502611.tif 000058