(57)【要約】  本発明においては、低薬用量のブプレノルフィンを１日２回（又は１日１回）経粘膜薬物送達デバイスにより投与することにより慢性疼痛を治療する方法を提供する。方法及びデバイスは重大な副作用なく慢性疼痛を有効に治療する。一つの実施形態では、ブプレノルフィン送達デバイスは緩衝されたポリマー拡散環境に配置された治療的に有効な量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層を含み、ここで、ポリマー拡散環境は約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である。【選択図】図１
2015500886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性疼痛を治療する方法であって、治療を必要とする被検体に粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを投与することを含んでおり、
デバイスは１日に２回投与され、ここで、デバイスは約100μg〜約0.9mgのブプレノルフィンを含み、
デバイスが、被検体の慢性疼痛が治療されるように、約0.1〜約1.2ng/mLの範囲の血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxを提供する、前記方法。
【請求項２】
デバイスが１日に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
慢性疼痛が慢性的な腰痛である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
慢性的な腰痛が中等度から重度の慢性的な腰痛である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
被検体がいずれの重度の共通したオピオイド副作用を経験することなく治療される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
被検体が軽度のもしくは中等度の共通したオピオイド副作用を経験して、又は共通したオピオイド副作用を経験しないで治療される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
患者が重大な便秘症がなく治療される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
被検体が重大な吐き気がなく治療される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
被検体がオピオイド未経験である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
被検体がオピオイド経験である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
被検体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が、200μg、220μg、240μg、280μg、300μg、320μg、350μg、360μg、400μg、450μg、480μg、500μg、550μg、600μg、620μg、650μg、700μg、720μg、750μg、800μg、860μg、900μg、960μg、1000μg、1100μg、1200μg、1250μg、1300μg、1400μg、1500μg、1600μg及び1800μgのブプレノルフィンからなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
デバイスが緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層を含み、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスが、粘膜表面へ適用された際にブプレノルフィンの迅速で効率的な送達のための一方向勾配を与えるように粘膜付着性層に隣接して配置されたポリマーバリア環境を含むバリア層を更に含み、ここで、一方向勾配は粘膜表面へ適用された際に緩衝されたポリマー拡散環境を横切ってブプレノルフィンを送達する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
被験体に対して、１日に２回の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを被検体の口腔粘膜表面に投与する工程であって、デバイスが
緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、を含み、
被験体に投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量が中等度から重度の慢性的な腰痛を治療するのに有効である前記工程、
を含む中等度から重度の慢性的な腰痛を有する被験体を治療する方法。
【請求項１５】
デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
方法が
被検体の神経障害性疼痛が治療されるように、被験体に対して、１日に２回の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを被検体の口腔粘膜表面に投与する工程であって、デバイスが
緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、を含む前記工程、
を含む神経障害性疼痛を有する被験体を治療する方法。
【請求項１７】
デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
被検体の骨関節炎性疼痛が治療されるように、被験体に対して、１日に２回の粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスを被検体の口腔粘膜表面に投与する工程であって、デバイスが
緩衝されたポリマー拡散環境に配置された有効量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層、ここで、ポリマー拡散環境が約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である、を含む前記工程、
を含む骨関節炎性疼痛を有する被験体を治療する方法。
【請求項１９】
デバイスが約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層を更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
デバイスが
約4.0〜約6.0のpHに緩衝された有効量のブプレノルフィンを含む粘膜付着性層；及び
約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング層
を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
慢性疼痛は、外傷から生じた場合には、予期される回復期間を超えて持続する疼痛であり、いらだつ不快感から重大な苦痛へと進行し得る。慢性疼痛は、うつや不安を伴う著しい行動変化、日常の活動における制限並びに罹患者における薬物及び医療サービスの過剰使用の原因となり得る。慢性疼痛の治療は困難であり、しばしば不十分であり、高い経済的かつ精神的な損失を伴う。
【０００２】
ブプレノルフィンは、部分的なμ−オピエート受容体アゴニスト、高親和性であり、ゆっくりとした解離速度を有するORL1/ノシセプチン受容体アゴニスト、及びκ−オピエート受容体アンタゴニストである。ブプレノルフィンは、肝臓で、シトクロムP450酵素系のCYP3A4アイソザイムによって（N-脱アルキル化により）ノルブプレノルフィン及び他の代謝物質に代謝される。ブプレノルフィンは、非常に高い初回通過代謝のために低い経口バイオアベイラビリティーを有する。
【０００３】
ブプレノルフィンは鎮痛剤であり、Temgesic（登録商標）0.2mg舌下錠として、更に0.3mg/ml非経口製剤のBuprenex（登録商標）として市販されている。ブプレノルフィンはまた、舌下調剤（Subutex（登録商標））として、更にナロキソンとの舌下乱用防止製剤（Suboxone（登録商標））として市販されている。FDAは、Suboxone／Subutexを2002年にオピオイド依存の治療薬として承認した。舌下ブプレノルフィンは、オピオイドの解毒及び管理のために使用されている。
【０００４】
最近の非盲検（open-label）研究では、舌下ブプレノルフィン（Suboxone（登録商標））を慢性疼痛の治療のために常習的なオピオイド使用者に使用した（Malinoffら、2005、American Journal of Therapeutics 12、379-384）。患者は2〜20mg（平均8mg）の範囲の1日のブプレノルフィン薬用量により治療された。治療は2.4月〜16.6月（平均8.8月）継続した。論文は、患者の状態が改善し、彼らの疼痛の感覚は減少したと報告している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Malinoffら、2005、American Journal of Therapeutics 12、379-384
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
副作用を伴わない慢性疼痛を治療する有効な方法が、特にオピオイド未経験又はオピオイド経験患者にとって相変わらず必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、粘膜付着性生体侵食性薬物送達デバイスにより1日に2回（又は1日に1回）低薬用量のブプレノルフィンを投与することにより慢性疼痛を治療する方法を提供する。本方法及びデバイスは重大な副作用なく慢性疼痛を有効に治療し、例えば15%未満（好適には10%未満、より好適には5%未満）の患者が便秘症を経験する。
【０００８】
本デバイスは、約100μg〜0.9mgのブプレノルフィンを含み、約0.1〜約1.2ng／mLの範囲の血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxを提供し、その結果、被検体の慢性疼痛が治療される。
【０００９】
1つの実施形態では、ブプレノルフィン送達デバイスは、緩衝されたポリマー拡散環境に配置された治療的に有効な量のブプレノルフィンを含む生体侵食性粘膜付着性層を含み、ここで、ポリマー拡散環境は約4〜約6のpHを有する緩衝された環境である。別の実施形態では、ブプレノルフィン送達デバイスは、粘膜表面への適用（貼付）の際にブプレノルフィンの迅速で効率的な送達のための一方向勾配を与える粘膜付着性層に隣接して配置されたポリマーバリア環境を含むバリア層を更に含み、ここで、一方向勾配は粘膜表面への適用の際に緩衝されたポリマー拡散環境を横切ってブプレノルフィンを送達する。更なる別の実施形態では、本デバイスは、有効量のブプレノルフィンを含み、約4.0〜約6.0のpHに緩衝された粘膜付着性層及び約4.0〜約4.8のpHに緩衝されたバッキング（裏打）層を含む。
【００１０】
1つの実施形態では、デバイスは、約120μg〜0.9mgのブプレノルフィンを含む。
【００１１】
本明細書において記載される方法及びデバイスは、中等度から重度の慢性的な腰痛等の慢性的な腰痛を有する被験体、又は神経障害性疼痛もしくは骨関節炎性疼痛を有する被験体を治療するために使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、慢性的な腰痛を有する被験体におけるBEMAブプレノルフィンの1日に2回の投与の有効性及び安全性を評価するための臨床研究の設計の概略図である。
【図２】図２は、慢性的な腰痛を有する被験体におけるBEMAブプレノルフィンの1日に2回の投与の有効性及び安全性を評価するための臨床研究に参加した被検体の処分の概略図である。
【図３】図３は、BEMAブプレノルフィンの1日に2回の投与後の慢性的な腰痛を有する被験体により経験された1日の疼痛強度におけるベースラインからの変化の平均値を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、慢性疼痛を低薬用量のブプレノルフィンにより治療する方法を提供する。疼痛を治療する本方法はまた、重大なオピオイドの副作用がない。例えば、被検体は、重度の共通したオピオイド副作用を経験することなく治療される。あるいは、被検体は、軽度のもしくは中等度の共通したオピオイド副作用を経験して、又は共通したオピオイド副作用を経験しないで治療される。
【００１４】
本発明はまた、1日に2回のブプレノルフィンの投与による有効な慢性疼痛の軽減を提供する。本発明は、低薬用量のブプレノルフィンを含む経粘膜薬物送達デバイスが慢性的な腰痛等の慢性疼痛の有効な管理及び除去のために1日に2回オピオイド経験被験体に投与され得るという驚くべき発見に、少なくとも部分的に基づいている。本発明はまた、この治療が便秘症や吐き気等のオピオイドに関連する実質的な副作用を生じないという発見に基づく。
【００１５】
定義
以下の定義は、本明細書に用いる特定の用語の意味に関する指針として提供される。
【００１６】
本明細書において使用される、単数形の用語は、別に示さない限り、「1つ又は複数」又は「少なくとも1つ」を意味する。すなわち、単数形による本発明の任意の要素への言及は、その要素が1つより多く存在する可能性を排除しない。
【００１７】
本明細書において使用される、用語「急性疼痛」は、短い期間、例えば3〜6ヶ月により特徴づけられる疼痛を示す。急性疼痛は典型的には組織損傷に関連し、容易に説明し、観察することができる様式で現れる。例えば、発汗又は心拍数の増加を引き起こし得る。急性疼痛はまた、時間と共に増大し、及び/又は断続的に生じ得る。
【００１８】
本明細書において使用される、用語「バイオアベイラビリティー」（生物学的利用率）は、21 CFR Section 320.1において定義されており、活性成分又は活性部分が薬物製品から吸収され、作用部位で利用可能となる割合及び程度を示す。用語「バイオアベイラビリティー」、「絶対バイオアベイラビリティー」又は「総バイオアベイラビリティー」は、口腔粘膜を通して（すなわち、経粘膜的に）及び下方胃腸管の胃腸粘膜を通して吸収される量を含む、総計のバイオアベイラビリティーを示す。いくつかの実施形態では、本発明の経粘膜薬物送達デバイスは、65%〜85%のブプレノルフィンのバイオアベイラビリティーを提供する。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンのバイオアベイラビリティーは80%である。
【００１９】
本明細書において使用される、用語「バイオイクイバレンス」又は「バイオイクイバレント」（生物学的同等性）は、21 CFR Section 320.1において定義されており、適切に設計された研究において同様の条件下で同じモルの薬用量を投与された場合に、製剤学的同等製剤又は製剤学的代替製剤における活性成分又は活性部分が薬物作用部位で利用可能となる割合及び程度において、有意な差がないことを意味する。バイオイクイバレントな活性分に対する薬物動態パラメータCmax及びAUCは、互いの80%〜125%の範囲内に収まる。
【００２０】
本明細書において使用される、用語「慢性疼痛」は、外傷又は疾病に対する通常の回復期間を超えて持続する疼痛を示す。1つの実施形態では、慢性疼痛は1週間より長く続く疼痛である。慢性疼痛は持続性又は断続的であり得る。慢性疼痛の共通原因は、関節炎、癌、反射性交感神経性ジストロフィー症候群（RSDS）、反復性ストレス障害、帯状疱疹、頭痛、線維筋痛症、及び糖尿病性神経障害を含むが、それらに限定されない。
【００２１】
本明細書において使用される、用語「慢性的な腰痛」は、筋骨格障害であって、被検体が腰椎部又は腰部の領域に少なくとも12週間疼痛を経験するものを示す。特定の実施形態では、被検体は少なくとも3ヵ月間慢性的な腰痛を経験する。
【００２２】
本明細書において使用される、用語「中等度から重度の慢性的な腰痛」は、例えば、11点の数値評価スケール（Numerical Rating Scale、NRS、ここで、0は疼痛がなく、10は最も強い疼痛を示す）において5以上の疼痛強度により特徴づけられる慢性的な腰痛を示す。
【００２３】
本明細書において使用される、用語「神経障害性疼痛」は、通常、組織損傷と同時に起こり、体性感覚システムに影響を与える損傷又は疾患から生じる複合的な慢性疼痛を示す。神経障害性疼痛では、神経線維そのものが、破損、機能性障害、又は損傷され得る。これらの破損した神経線維は、誤った信号を他の痛覚中枢に送る。神経線維損傷の影響は、損傷部位と損傷部周辺の両方の神経機能における変化を含む。
【００２４】
本明細書において使用される、用語「骨関節炎性疼痛」は、骨関節炎、変性関節疾患及び最も一般的な種類の関節炎から生じる疼痛を示す。それは、正常な関節において骨の末端を覆い、クッションとなる軟骨の劣化及び損失を伴う。骨関節炎では、関節の軟骨が硬くなって、その弾性を失い、その結果より損傷しやすくなる。時間が経過すると、軟骨が擦り減らされ得る場所が出てきて、緩衝材として作用するその能力が大きく低下する。軟骨が擦り減ると、腱及び靭帯が伸びて疼痛を引き起こす。状況が更に悪化すれば、骨がお互いに擦れ合い、より一層の疼痛及び動きの喪失を引き起こし得る。
【００２５】
本明細書において使用されるように、特段の記載がなければ、用語「ブプレノルフィン」は、ブプレノルフィンのあらゆる薬学上許容される形態を含み、その塩、エステル、及びプロドラッグを含むが、それらに限定されない。本明細書において使用される、用語「ブプレノルフィン誘導体」は、ブプレノルフィンと類似の構造及び機能を有する化合物を示す。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン誘導体は下記式のもの又はその薬学上許容される塩もしくはエステルを含む。
【化１】
2015500886.tif 000003
【００２６】
式中、
【化２】
2015500886.tif 000004
【００２７】
は二重結合又は単結合であり；R3はC1〜4アルキル基又はシクロアルキル置換C1〜4アルキル基から選択され；R4はC1〜4アルキルから選択され；R5は-OHであり、又はR4及びR5は一緒になり、=O基を形成し；R6は-H又はC1〜4アルキル基から選択される。
【００２８】
ブプレノルフィン誘導体は、エトルフィン及びジプレノルフィンを含むが、それらに限定されない。一般のブプレノルフィン誘導体は国際公開第2008/011194号に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
本明細書において使用されるように、特に記載がなければ、用語「ナロキソン」は、ナロキソンの任意の薬学上許容される形態を含み、その塩、エステル、及びプロドラッグを含むが、それらに限定されない。
【００３０】
本明細書において使用される、用語「非経口でない（non-parenteral）」は、薬物の直接全身送達による以外の投与の方法を示す。よって、「非経口でない」は、薬物の投与において、静脈内（IV）注射、筋肉内（IM）注射、腹腔内（IP）注射、皮下（SC）注射等の使用を除外し、一般に、経皮、経口経粘膜投与、及び胃腸管による投与を含む。
【００３１】
本明細書において使用される、用語「粘膜付着性層」又は「ポリマー拡散環境」は、粘膜表面への付着により勾配が生成すると、薬物の粘膜表面への流れを可能にすることができる環境を示す。輸送される薬物の流れは、環境の拡散性と比例関係であり、その環境は、薬物のイオン性及び/又は環境に含まれる1つ又は複数のポリマーのイオン性を考慮して、例えば、pHを調節することにより操作することができる。
【００３２】
本明細書において使用される、用語「バッキング層」又は「バリア環境」又は「非付着性ポリマー環境」は、例えば、粘膜付着性層から口腔中への薬物の流れを減速させ、又は減少させることができる、層又はコーティング又はバリア層の形態の環境を示す。いくつかの実施形態では、バッキング層は唾液中に溶解するよう意図された第２の薬物を含み得る。このよう場合では、バッキング層のpHは、経粘膜吸収が起こり得る、薬物の粘膜付着性層への流れを妨げるように調節される。本明細書において使用される、用語「一方向勾配」は、実質的に1つの方向で、例えば、被験体の口腔粘膜に向かって、デバイスを通る、例えばポリマー拡散環境を通る薬物（例えば、ブプレノルフィン）の流れを可能にする勾配を示す。例えば、ポリマー拡散環境は、バッキング層又は膜に隣接して配置された層又は膜の形態の粘膜付着性ポリマー拡散環境であり得る。経口粘膜に適用されると、粘膜付着性ポリマー拡散環境と粘膜との間に勾配が生成され、薬物は粘膜付着性ポリマー拡散環境から、実質的に一方向で、粘膜に向かって、バッキング層が溶解するまで流れる。
【００３３】
本明細書において使用される、被験体の「治療」又は「処置」は、疾患もしくは障害、又は疾患もしくは障害の症状を予防し、治療し、治癒させ、軽減し、緩和し、変化させ、是正し、寛解させ、改善し、安定化させ、又は影響を与える目的で（例えば、疼痛を軽減するため）の、薬物の被験体への投与を含む。
【００３４】
用語「被験体」は、ヒト、イヌ、ネコ、及び他の哺乳類等の生物を示す。本発明のデバイスに含まれる薬物の投与は、被験体の治療に有効な薬用量及び期間で実施することができる。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、本発明のデバイスの薬物動態プロファイルは、雄および雌被験体で同様である。
【００３５】
治療効果を達成するために必要な薬物の「有効量」は、被験体の年齢、性別、及び体重等の因子により変動し得る。薬用量の設計は、最適治療応答が得られるように調節することができる。例えば、薬用量を1日に1回で投与し得る、又は、1日に2回の投与のために2つの別個の薬用量に分割し得る。薬用量はまた、治療状況の緊急性により示されるように比例的に減少され得る。
【００３６】
本明細書において使用される、用語「経粘膜」は、粘膜を介する任意の投与経路を示す。例として、頬側（buccal）、舌下、経鼻、膣内、及び直腸を含むが、それらに限定されない。1つの実施形態では、投与は頬側である。1つの実施形態では、投与は舌下である。本明細書において使用される、用語「直接経粘膜」は、口腔粘膜、例えば頬側及び/又は舌下による粘膜投与を示す。
【００３７】
本明細書において使用される、用語「水浸食性」又は「少なくとも部分的に水浸食性」は、無視できる〜完全に水浸食性であるという範囲の水浸食性を示す物質を示す。物質は水中に容易に溶解し得る、又は長期にわたりやっとのことで水に部分的にのみ溶解し得る。更に、物質は、体液のより複雑な性質のために、水と比べて体液中で異なる侵食性を示し得る。例えば、水中で無視できるほどしか侵食性を示さない物質は、体液中でわずか〜中程度の侵食性を示し得る。しかしながら、他の場合、水及び体液中での侵食性は大体同じであり得る。
【００３８】
本明細書において使用される、被験体に関連する「依存症治療」は、依存性物質の欲求を減らすことを目的とした薬物の被験体への投与を含む。
【００３９】
本明細書において使用される、用語「オピオイド耐性」は、被検体がオピオイド薬物の前の投与の結果としてオピオイド薬物の効果を受けにくい現象を示す。「急性耐性」は、オピオイドを単回投与又は短期間で与えられる数回投与のいずれかの後に、非常に迅速に発現する耐性を示す。「慢性耐性」は、長期間にわたるオピオイド投与により効果が減少する観測を示す。関連性耐性は、長い投与間隔でのオピオイドの少量投与により最良に表現され、行動的又は環境的介入により容易に修正される。非関連性耐性は、短い投与間隔での薬物の多量投与により最良に表現され、行動的又は環境的介入により修正されない。
【００４０】
本明細書において使用される、用語「オピオイド耐性被験体」は、オピオイド治療を現在受けている被験体を示す。1つの実施形態では、以下の表1において特定されるように、被検体は1日に>60mgの経口モルヒネ又は等鎮痛性薬用量の別のオピオイドを1週間又はそれ以上受けている。
【表１】
2015500886.tif 000005
【００４１】
本明細書において使用される、用語「オピオイド経験被験体」は、オピオイド治療を現在受けている被験体を示す。1つの実施形態では、被検体のオピオイドの1日の使用は上記表1において特定される1日のオピオイド薬用量を超えない。
【００４２】
本明細書において使用される、用語「オピオイド未経験被験体」は、オピオイド治療を現在受けていない被験体を示す。1つの実施形態では、被検体は、1週間又はそれ以上オピオイドに曝されていない。
【００４３】
本明細書において使用される、用語「乱用」又は「乱用方法」は、経口経粘膜投与を越える、例えば薬物を抽出し、注射又は吸引によってデバイスを使用することを示す。
【００４４】
本明細書において使用される、用語「ブプレノルフィンの低薬用量（少量投与）」は、ブプレノルフィンの1.8mg未満（例えば、約200μg〜約1800μg、又は約240μg〜1800μg）の1日の薬用量（投与）を示す。
【００４５】
本明細書において使用される、用語「定常状態血漿中濃度」は、血漿中薬物濃度の変動が、それぞれの投与後に同じであるか同様である状態を示す。用語「血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmax」は、ブプレノルフィンの投与後最大血漿中濃度が、投与によって異ならない状態を示す。用語「血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmin」は、ブプレノルフィンの投与後最小血漿中濃度が、投与によって異ならない状態を示す。1つの実施形態では、本発明において使用されるデバイスは、約0.1〜約1.0ng/mLの範囲内で血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxを提供する。別の実施形態では、本発明において使用されるデバイスは、約0.1〜約0.5ng/mLの範囲内で血漿中ブプレノルフィン濃度の定常状態Cmaxを提供する。
【００４６】
本明細書において使用される、用語「共通したオピオイド副作用」は、オピオイド鎮痛剤を受けている被験体により共通して経験される副作用を示す。これらの共通したオピオイド副作用は、頭痛、便秘症、吐き気又は嘔吐、掻痒症、傾眠症又は認知障害、口渇症、耐性又は依存及び尿閉等を含む。
【００４７】
用語「軽度の共通したオピオイド副作用」は、特別な治療を必要としない副作用を示し、被検体の日々の活動に干渉しない。用語「中等度の共通したオピオイド副作用」は、低レベルの不快感又は憂いを被検体にもたらす副作用を示し、日々の活動に干渉し得るが、通常、簡単な治療手段により改善される。用語「重度の共通したオピオイド副作用」は、通常の日々の活動を干渉する副作用を示し、全身性薬物治療又は他の治療を典型的に必要とする。
【００４８】
用語「重大な便秘症」は、モルヒネ又は他のオピオイドの継続的使用に関連する慢性的又は重篤な便秘症を示す。
【００４９】
用語「重大な吐き気」は、通常当該技術分野で知られる重度の状態の吐き気を示す。いくつかの実施形態では、用語「重大な吐き気」は、0〜100mmスケールにおいて、25mm以上の視覚的アナログスケール（VAS）スコアにより定義される。
【００５０】
本明細書において使用される、用語「配置された」は、成分・要素の別の成分・要素内の均一又は不均一な分布を示す。
【００５１】
疼痛管理
本発明の特定の側面は、それを必要とする被検体への疼痛管理及び／又は除去の提供方法を含む。疼痛は、全ての疾患、障害、状態及び／又は状況に起因する当該技術分野で知られる全ての疼痛であり、慢性疼痛又は急性疼痛であり得る。慢性疼痛は、癌、反射性交感神経性ジストロフィー症候群（RSDS）、及び偏頭痛を含む多くの原因から生じ得る。急性疼痛は典型的に組織損傷に直接関連し、比較的短い期間、例えば数時間から数日、又は7日間まで続く。別の実施形態では、疼痛は突出的な癌疼痛である。
【００５２】
いくつかの側面では、本発明は、被検体における慢性疼痛を管理又は治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記で定義したように、被検体はオピオイド経験、オピオイド耐性又はオピオイド未経験である。特定の実施形態では、被検体はオピオイド耐性である。別の実施形態では、被検体は、非ステロイド性抗炎症薬の最大薬用量による以前の治療に応答していない。
【００５３】
いくつかの実施形態では、慢性疼痛は慢性的な腰痛（CLBP）である。いくつかの実施形態では、慢性的な腰痛は、中等度から重度の慢性的な腰痛である。他の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛又は骨関節炎性疼痛である。特定の実施形態では、中等度から重度の慢性的な腰痛の治療を受ける被検体は、オピオイド経験被験体である。
【００５４】
本発明の経粘膜薬物送達デバイスによる低薬用量のブプレノルフィンの1日に2回（又は1日に1回）の投与が、オピオイド鎮痛剤に関連する共通したオピオイド副作用の低い発生又は欠如に関係することも現在判明している。1つの実施形態では、副作用は吐き気である。別の実施形態では、副作用は便秘症である。
【００５５】
ブプレノルフィンの投与及び投薬
いくつかの実施形態では、本発明の経粘膜薬物送達デバイス（例えば、BEMAブプレノルフィン）は、1日に1回又は1日に2回投与される。いくつかの実施形態では、投与されるブプレノルフィンの1日の総投薬量は、200μg〜1800μg、例えば、200μg、220μg、240μg、280μg、300μg、320μg、350μg、360μg、400μg、450μg、480μg、500μg、550μg、600μg、620μg、650μg、700μg、720μg、750μg、800μg、860μg、900μg、960μg、1000μg、1100μg、1200μg、1250μg、1300μg、1400μg、1500μg、1600μg及び1800μgである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明の経粘膜薬物送達デバイスは低薬用量のブプレノルフィンを含む。1つの実施形態では、デバイスに含まれるブプレノルフィンの低薬用量は、ブプレノルフィンの約100μg〜約900μgの薬用量として定義される。いくつかの実施形態では、本発明の粘膜付着性デバイスに含まれるブプレノルフィンの低薬用量は、100μg、110μg、120μg、140μg、150μg、160μg、175μg、180μg、200μg、225μg、240μg、250μg、275μg、300μg、310μg、325μg、350μg、360μg、375μg、400μg、430μg、450μg、480μg、500μg、550μg、600μg、625μg、650μg、700μg、750μg、800μg、900μg、1000μg、1200μg、1250μg、1300μg、1400μg、1500μg、1600μg及び1800μgである。
【００５７】
経粘膜薬物送達デバイス
経粘膜薬物送達デバイスの調製は、例えば、1996年10月18日に出願された米国特許出願第08/734,519号であって、1998年9月1日に発行された米国特許第5,800,832号;1998年9月1日に出願された米国特許出願第09/144,827号であって、2000年12月12日に発行された米国特許第 6,159,498号;2005年3月1日に出願された米国特許出願第11/069,089号であって、2009年8月25日に発行された米国特許第7,579,019号;2006年12月13日に出願された米国特許出願第11/639,408号であって、米国特許出願公開第2007/0148097号として公開;2007年9月6日に出願された米国特許出願第11/817,915号であって、米国特許出願公開第2010/0015183号として公開;2011年7月15日に出願された米国特許出願第13/834,306号であって、2012年4月3日に発行された米国特許第8,147,866号;2012年8月20日に出願された米国特許出願第13/590,094号;2009年8月7日に出願された米国特許出願第12/537,571号であって、米国特許出願公開第2011/0033541号として公開;及び2009年8月7日に出願された米国特許出願第12/537,580号であって、米国特許出願公開第2011/0033542として公開された米国特許出願に以前から記載されており、これらの出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
ｉ．粘膜付着性層
いくつかの実施形態では、本発明のデバイスは、適用（貼付）後約5秒以内に被検体の粘膜表面に付着する。いくつかの実施形態では、本発明のデバイスは、オピオイドアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、本発明のデバイスは、生体侵食性又は水浸食性粘膜付着性層を含み、オピオイドアゴニストは粘膜付着性層に含まれる。1つの実施形態では、オピオイドアゴニストはブプレノルフィンである。本発明のデバイスに組み入れることができるブプレノルフィンの薬用量は、投与すべき所望の治療薬用量に依存し、約20μg〜約20mg、又は約120μg〜約2000μgのブプレノルフィンに及び得る。
【００５９】
ｉｉ．バッキング層
いくつかの実施形態では、デバイスは、少なくとも1つの追加の非付着性ポリマー環境、例えばバッキング層を更に含む。この層、例えばバッキング層は粘膜付着性ポリマー拡散環境に隣接して配置され、ブプレノルフィン等のオピオイドアゴニストの粘膜への送達を容易にするように機能する。この追加の層は、粘膜付着性ポリマー拡散環境又は非付着性ポリマー拡散環境と同じ又は異なる組み合わせのポリマーを含み得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、バッキング層は、本発明のデバイスを乱用抵抗性にするためにオピオイドアンタゴニスト等の追加の薬物を含む。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストはナロキソンである。本発明のデバイスのバッキング層に組み入れることができるナロキソンの薬用量は約2.5μg〜約5mgのナロキソンに及び得る。いくつかの実施形態では、デバイス内に配置されるブプレノルフィンの量及びナロキソンの量は、混合物が注射（注入）又は吸引された場合にブプレノルフィンの効果がナロキソンにより打ち消されるように選択される比率で存在する。いくつかの実施形態では、デバイスに配置されるブプレノルフィンの量及びナロキソンの量は4：1w/wの比率で存在する。
【実施例】
【００６１】
本発明は、以下の実施例により更に理解される。しかしながら、特定の実験の詳細が例示されているだけであり、本明細書に記載され、別添する特許請求の範囲により定義される本発明を限定することを意味するものではないことを当業者は容易に理解することができる。
【００６２】
実施例1．本発明のデバイスの調製
経粘膜デバイスを、角を丸くした長方形のディスクの形態で、頬の片方又は両側を黄色で構成する。ブプレノルフィンは粘膜付着性層内に存在し、この側を頬粘膜（頬内側）と接触させて配置する。ディスクが口の中で侵食されるにつれ、薬物が粘膜内に送達される。非付着性バッキング層はディスクの浸食速度を制御し、初回通過代謝を受けるより少ない吸収の経路において、唾液中に溶解し、最後に飲み込まれるブプレノルフィンの量を最小に抑える。粘膜付着性ポリマー拡散層及びバッキング層は、互いに結合され、適用中又は適用後に剥離しない。
【００６３】
所望の薬用量のブプレノルフィンを含む本発明の経粘膜デバイスの粘膜付着性層は、精製水、プロピレングリコール（乾燥重量で、総製剤の約4.6%）、安息香酸ナトリウム（乾燥重量で、総製剤の約0.5%）、メチルパラベン（乾燥重量で、総製剤の約0.9%）、プロピルパラベン（乾燥重量で、総製剤の約0.2%）、ビタミンE酢酸塩（乾燥重量で、総製剤の約0.06%）、クエン酸（乾燥重量で、総製剤の約0.5%）、黄酸化鉄（乾燥重量で、総製剤の約0.5%）、一塩基性リン酸ナトリウム（乾燥重量で、総製剤の約3.4%）を混合することにより調製される。上記成分を混合容器に逐次添加する。成分を溶解した後、ブプレノルフィンHCl（乾燥重量で、総製剤の約1.3%）を添加し、容器を120°F〜130°Fまで加熱した。溶解後、ポリマー混合物（ヒドロキシプロピルセルロース（乾燥重量で、総製剤の約6.8%）、ヒドロキシエチルセルロース（乾燥重量で、総製剤の約20.3%）、ポリカルボフィル（乾燥重量で、総製剤の約6.3%）、及びカルボキシメチルセルロース（乾燥重量で、総製剤の約54.3%）を容器に添加し、分散するまで撹拌する。その後、熱を混合容器から除去する。最後の追加工程として、三塩基性リン酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを添加し、混合物を所望のpHに調節する。混合物を真空下で数時間混合する。各調製混合物をコーティング作業で使用するまで、気密容器に保存する。
【００６４】
バッキング層は精製水を混合容器に添加し、続いて、安息香酸ナトリウム（乾燥重量で、総製剤の約0.5%）、メチルパラベン（乾燥重量で、総製剤の約0.4%）、プロピルパラベン（乾燥重量で、総製剤の約0.1%）、クエン酸（乾燥重量で、総製剤の約0.5%）、ビタミンE酢酸塩（乾燥重量で、総製剤の約0.05%）、サッカリンナトリウム（乾燥重量で、総製剤の約0.5%）を逐次追加することにより調製する。その後、ヒドロキシプロピルセルロース（乾燥重量で、総製剤の約63%）及びヒドロキシエチルセルロース（乾燥重量で、総製剤の約32%）のポリマー混合物を添加し、約120°F〜130°Fの温度で、均一に分散するまで撹拌する。室温まで冷却し、二酸化チタン（乾燥重量で、総製剤の約2.5%）及びペパーミント油（乾燥重量で、総製剤の約0.8%）をその後、容器に添加し、撹拌する。調製した混合物を、コーティング作業で使える状態になるまで、気密容器に保存する。
【００６５】
層をSt. Gobainポリエステルライナー上に連続して鋳造する。第1に、バッキング層をナイフオンブレードコーティング法を用いて鋳造する。その後、バッキング層を約65℃〜95℃の連続オーブン内において硬化し、乾燥する。2回のコーティング及び乾燥の繰り返し後、約8ミル（203〜213μm）の厚さのバッキング層が得られる。その後、粘膜付着性ポリマー拡散環境をバッキング層上に鋳造し、約65℃〜95℃のオーブンにおいて硬化し、乾燥する。その後、デバイスをキスカット法により打ち抜きし、鋳肌から除去する。
【００６６】
実施例2．中等度から重度の慢性的な腰痛を有する被験体におけるBEMAブプレノルフィンの有効性を評価するためのプラセボ対照、2重盲検研究
12週間の、プラセボ対照、2重盲検ランダム化退薬研究を実施し、中等度から重度の慢性的な腰痛を有する被験体において、増強した取り込み（BEMAブプレノルフィン）を伴う経粘膜薬物送達デバイスによる、1日に2回送達されたブプレノルフィンの有効性及び安全性を評価した。研究はまた、中等度から重度の慢性的な腰痛の管理にとって有効的なBEMAブプレノルフィン薬用量の範囲を定義するために設計された。
【００６７】
ｉ．研究設計
研究は、4週間継続する非盲検薬用量漸増（open label dose titration）期間、続いて、12週間のランダム化、2重盲検、プラセボ対照治療期間から構成された。被検体は、初めの適格検査期間（-14〜-1日）及び非盲検薬用量漸増期間の0/1日前12〜24時間までの間、彼らの現在の疼痛治療を継続した。投与前評価を非盲検漸増期間0日目において実施し、研究薬物の初めの投与を非盲検漸増期間1日目に行った。
【００６８】
非盲検漸増期間中、被検体は約12時間毎にBEMAブプレノルフィンを投与され、安定した薬用量（すなわち、有意義な疼痛軽減を提供し、十分に許容される薬用量）が判明するまで、薬用量の調節を4週間までの期間にわたって間隔をあけて実施した。BEMAブプレノルフィンの漸増順序を以下の表4において説明する。安定した薬用量を見つけることができない被検体は研究を中断した。
【表２】
2015500886.tif 000006
【００６９】
安定した薬用量を確認した被検体であって、その薬用量を最後の7日間にわたって少なくとも12回受けた被検体は、12週間、2重盲検治療期間に参加し、そこにおいて、被検体の半分は、BEMAプラセボを受け、半分は安定化薬用量でBEMAブプレノルフィンを継続して受けた。全体の研究における各被検体の参加は19週間続いた。研究設計を示す概略図を図1に示す。
【００７０】
ｉｉ．研究に使用された被検体対象集団
研究に含めるために選択された被検体は、本明細書中で先に定義したようなオピオイド未経験又はオピオイド経験であった。オピオイド経験被検体は、1日に60mg以下の経口薬用量のモルヒネ又は等鎮痛性薬用量の別の許容オピオイドを1週間又はそれ以上受けている被験体であった。オピオイド未経験被検体は、いずれのオピオイドも1週間又はそれ以上受けていなかった。
【００７１】
総計334人の被験体が研究に参加し、そのうち332人の被検体が4週間の非盲検薬用量漸増期間に参加した。97人の被検体が非盲検漸増期間中に処置を中断し、総計235人の被検体が12週間の2重盲検治療期間を継続した。BEMAブプレノルフィンを受けた117人の被検体のうち、28人が処置を中断し、89人の被検体が研究を完了した。プラセボを受けた118人の被検体のうち、37人が処置を中断し、81人の被検体が研究を完了した。研究中の被検体の処分を図2にまとめ、研究に参加した対象集団の特徴を以下の表5にまとめる。
【表３】
2015500886.tif 000007
【００７２】
ｉｉｉ．BEMAブプレノルフィンの鎮痛有効性
鎮痛有効性を、被検体に彼らの平均的な疼痛強度を過去24時間にわたって0〜10のスケールで記録させることにより毎日評価した。ここで、0は疼痛がなく、10は最も強い疼痛を示す（11点の数値評価スケール、NRS）。2重盲検治療期間中の最終診断時に対して、1日の疼痛強度におけるベースラインからの変化（CBL）の平均値を以下の表6〜12に示す。表6〜8は異なる被検体群の変化データの平均値を示し、表9〜12は異なる薬用量のブプレノルフィンにより治療した被検体群の変化データの平均値を示す。
【表４】
2015500886.tif 000008
【表５】
2015500886.tif 000009
【表６】
2015500886.tif 000010
【００７３】
表７に示すように、プラセボと比較したBEMAブプレノルフィンの1日の疼痛スコアの平均値におけるベースラインからの変化は、オピオイド経験対象集団において、ほぼ統計学上有意である。
【表７】
2015500886.tif 000011
【表８】
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【表９】
2015500886.tif 000013
【表１０】
2015500886.tif 000014
【００７４】
図3におけるグラフは、全被検体；2×Aμg、3×Aμg又は4×Aμg、BEMAブプレノルフィンを受けている全被検体；全オピオイド経験被験体；及び2×Aμg、3×Aμg又は4×AμgBEMAブプレノルフィンを受けている全オピオイド経験被験体、の1日の疼痛強度におけるベースラインからの変化の平均値である。
【００７５】
ｉｖ．有害事象の発生
有害事象（AE）を研究における全被験体において記録した。AEは医薬製品を投与される患者又は臨床的検討被験体における全ての有害な医療的発生として定義され、これは、必ずしもこの治療と因果関係があるわけではない。非盲検漸増期間及び2重盲検治療期間の両方で記録された有害事象の総数を以下の表13に記載する。
【表１１】
2015500886.tif 000015
【００７６】
AEの強度は、以下のように、軽度、中等度、又は重度として特徴づけられた。
【００７７】
軽度：一時的なAEであり、特別な治療を必要とせず、被検体の日々の活動に干渉しなかった。
【００７８】
中等度：被検体に対し低レベルの不快感又は憂いをもたらすAEであり、日々の活動に干渉し得るが、通常、簡単な治療手段により改善された。
【００７９】
重度：被検体の通常の日々の活動を干渉するAEであり、全身性薬物治療又は他の治療を典型的に必要とした。
【００８０】
以下の表14は、330人の被検体を含む非盲検漸増期間中にTEAEを経験した被検体の数及びパーセントを示し、全てのTEAEは事象強度及び研究薬物に対する関係により特徴づけられる。以下の表15は、2重盲検治療期間の117人の被検体を含むブプレノルフィン治療群の類似のデータを示す。各事象での記録上最大の強度及びその強度での薬物関係が有害事象を分類するために使用された。「薬物関連」分類は「R」として記載され、「多分」又は「おそらく」薬物に対して研究者が評価した関係を有する有害事象を含む。「非薬物関連」分類は「NR」として記載される。
【表１２】
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【表１３】
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【００８１】
実施例3.BEMAブプレノルフィンの薬物動態プロファイル
慢性疼痛の治療において使用されたBEMAブプレノルフィン薬用量の薬物動態パラメータが、別々の、多数の薬用量研究において測定された。BEMAブプレノルフィンは2×Aμg及び4×Aμgのブプレノルフィン薬用量を含んだ。各薬用量は1日に2回、3日間投与され、連続血液サンプルが採取された。選択された薬物動態パラメータを以下の表16に示す。
【表１４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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