(57)【要約】  本開示は、少なくとも部分的に、マグネシウム及びその合金上にセラミック層を生成する方法、この方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラント、並びに生体適合性セラミック層であって、前記生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう材料を実質的に含まない、生体適合性セラミック層を有するマグネシウム製インプラントに関する。例示的な実施形態において、マグネシウム及びその合金上でのセラミック層の生成方法は、（ａ）インプラント及び金属シートを水性電解浴中に浸漬する工程であって、前記水性電解浴が、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム及び尿素を含み、前記インプラントが、マグネシウム又はその合金で作製されている、工程と、（ｂ）前記インプラントと前記金属シートとの間を、前記水性電解浴を通じて、通電させることにより陽極酸化を行う工程であって、前記インプラントが、電流源の陽極に接続され、前記金属シートが、電流源の陰極に接続される、工程と、（ｃ）前記インプラント上で火花を形成するように選択される電流密度を印加することにより、前記インプラント上にセラミック層を形成する工程と、を含む。
2015502193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウム及びその合金上にセラミック層を生成する方法であって、
インプラント及び金属シートを水性電解浴中に浸漬する工程であって、前記水性電解浴が、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム及び尿素から本質的になり、前記インプラントが、マグネシウム又はその合金で作製されている、工程と、
前記インプラントと前記金属シートとの間を、前記水性電解浴を通じて通電させることにより陽極酸化を行う工程であって、前記インプラントが、電流源の陽極に接続され、前記金属シートが、前記電流源の陰極に接続される、工程と、
前記インプラント上で火花を形成するように選択される電流密度を印加することにより、前記インプラント上にセラミック層を形成する工程と、を含む、方法。
【請求項２】
２５体積％のアンモニアの濃度が１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌであり、リン酸水素二アンモニウムの濃度が０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌであり、尿素の濃度が０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水性電解浴が、１０．３〜１１．６のｐＨ値、及び１８℃〜２２℃の温度を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記電流密度が少なくとも１Ａ／ｄｍ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記電流密度が１Ａ／ｄｍ２〜３Ａ／ｄｍ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
コーティングされない表面領域を電気的に絶縁することによって、前記コーティングを前記インプラントに選択的に適用する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記水性電解浴中に前記インプラントを浸漬するに先立って、ラッカー、フィルム又は箔等を前記コーティングされない表面領域に適用することにより、前記コーティングされない領域の電気的な絶縁を達成する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が、酸化物セラミック層、水酸化物セラミック層若しくはリン酸塩セラミック層又はこれらの組み合わせであり、５０μｍまでの厚さを有する、マグネシウム製インプラント。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が２μｍ〜２０μｍの厚さを有する、マグネシウム製インプラント。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２及びマグネシウムの合金元素の酸化物からなる群から選択される、マグネシウム製インプラント。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が、骨組織癒着性を改善し、生体適合性を損なう物質を実質的に含まない、マグネシウム製インプラント。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層がアミン分解生成物を含まない、マグネシウム製インプラント。
【請求項１３】
生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう材料を実質的に含まない、前記生体適合性セラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記生体適合性セラミック層は５０μｍまでの厚さを有し、前記生体適合性セラミック層は、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、マグネシウムの合金元素の酸化物及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む、マグネシウム製インプラント。
【請求項１４】
前記インプラントが、擬似体液中に浸漬されたとき、前記セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、水素放出を遅延させ、かつ、減少させる、請求項８〜１３のいずれか一項に記載のマグネシウム製インプラント。
【請求項１５】
前記水素放出を、４０日までの浸漬期間にわたり、前記セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、マグネシウムの腐食質量に関して１０％〜５０％減少させる、請求項１４に記載のセラミック層を有するマグネシウム製インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１１年１１月７日に出願された米国特許仮出願第６１／５５６，５６３号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本開示は、少なくとも部分的に、マグネシウム及びその合金上にセラミック層を生成する方法、この方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラント、並びに生体適合性セラミック層であって、前記生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう材料を実質的に含まない、生体適合性セラミック層を有するマグネシウム製インプラントに関する。
【背景技術】
【０００３】
従来の骨接合法及び骨切り法では、鋼鉄又はチタン製の永久的な金属製インプラントが使用されていた。しかしながら、これらの丈夫な金属製インプラントは異物であり、それらを受け入れる患者は局所炎症の大きな危険にさらされる可能性がある。更に、これらのインプラントは機械的な暴露から治癒中の骨を永久的に保護してしまう傾向があり、実は、このストレス防護効果により、剛性を得、かつ維持するために、機械的な負荷を必要としている骨組織の安定化が未然に防がれてしまう。この問題に対する解決策の１つでは、永久的な金属製インプラントを取り除くために、事後手術が必要となる。しかし、このような事後手術は治癒中の骨が再度折れてしまうリスクを増大させ、かつ／又は患者が、回復の遅れ及び更なる費用の負担等の不要な面倒をこうむることになる。
【０００４】
金属マグネシウム及び特定のマグネシウム合金を使用した他のインプラントは、生分解性で、かつ医療用途に好適である可能性があることが明らかになってきた。しかしながら、マグネシウムの電気化学的な活性が原因となり、このようなインプラントの腐食速度は、インプラントの組成、環境の種類又は埋め込みの場所、及びインプラントの表面状態（処理しているのか、又は処理していないのか）等の要因に大きく依存している。処理していないマグネシウム製インプラントの表面が空気にさらされると、酸素と反応し、表面に水酸化マグネシウムの層が構築され、それによって、更なる化学反応が鈍化する。人体組織の環境内のような、生理食塩水媒体中では、処理していないマグネシウム製インプラントは、初期的には非常に急速に腐食し、大量の水素ガス及び水酸化マグネシウムを発生させる。制御されないマグネシウム製インプラントの腐食は、応力腐食割れ及び／又は腐食疲労により、負荷のかかったインプラントの早期破損を引き起こす場合がある。更に、初期的な大量のガス放出が原因となり、皮下にガス空洞が形成される恐れもある。それ故、腐食性能を改善したマグネシウム系インプラントに対するニーズが存在する。
【０００５】
初期的な大量のガス放出及びインビボでの気泡の形成は、埋め込みに先立って、マグネシウム製インプラントの表面にコーティングを適用することにより、回避できる可能性がある。コーティングにより金属製インプラントの腐食速度が遅くなり、それによってインプラントの腐食によるガス放出の速度が安定する。マグネシウムの腐食性能を改善するため、濃縮アルカリ水酸化物溶液、又はフッ化水素酸若しくは酸フッ化物塩の溶液中での陽極酸化によるコーティングを含む、複数の試みが報告されている。
【０００６】
濃縮アルカリ水酸化物の塩基性溶液を使用したマグネシウムの陽極酸化は、一般的に、５０ボルト〜１５０ボルトの直流電流を供給することで行われる。浴内で火花を形成することで、マグネシウム上にコーティングを形成する。マグネシウム要素の表面全体での火花のトラッキングにより、マグネシウム上にゆっくりとコーティングが配置される。この処理を通じて火花が使用されるため、比較的大量の電流の使用、及び浴自体による大きな熱吸収につながる。それ故、陽極酸化処理中は、浴の温度を下げるために、冷却が必要な場合がある。
【０００７】
マグネシウムの陽極酸化において、フッ化水素酸若しくは酸フッ化物塩を使用することにより、マグネシウム表面にフッ化マグネシウムの保護層が形成される。この保護層は水に溶けないため、マグネシウム金属の更なる反応を防ぐ。
【０００８】
マグネシウム又はマグネシウムの合金の陽極酸化に対する他の方法では、被膜がマグネシウムの表面に形成される際に、他の化学種がこの被膜に組み込まれる。一部の陽極酸化処理では、ケイ酸塩が使用され、他の陽極酸化処理では種々のセラミック材料が用いられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、報告されているマグネシウムコーティングの多くは毒性がある恐れがある。それ故、生体適合性コーティング組成物に対するニーズが存在し、コーティング処理では、分解プロセスを完全に防ぐことができない再吸収性生体材料がマグネシウム製インプラントの表面上に生成されるであろう。そのため、インプラントをどのようにコーティングするかということ、及び／又はインプラントをコーティングするために使用する基材の腐食特性によって、インプラントの性能を調整することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示のある態様は、マグネシウム及びその合金上にセラミック層を生成する方法を提供する。本発明による、ある例示的な方法は、（ａ）インプラント及び金属シートを水性電解浴中に浸漬する工程であって、前記水性電解浴はアンモニア（ammoniac）（ＮＨ３）、リン酸水素二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）及び尿素（ＣＨ４Ｎ２Ｏ）から本質的になり、インプラントは、マグネシウム又はその合金で作製されている、工程と、（ｂ）インプラントと金属シートとの間を、水性電解浴を通じて通電させることにより陽極酸化を行う工程であって、インプラントが、電流源の陽極に接続され、金属シートが、電流源の陰極に接続される、工程と、（ｃ）前記インプラント上で火花を形成するように選択される電流密度を印加することにより、前記インプラント上にセラミック層を形成する工程と、を含む。ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度が１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌ、リン酸水素二アンモニウムの濃度が０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌであり、尿素の濃度が０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。
【００１１】
本発明による、他の例示的な方法は、（ａ）インプラント及び金属シートを水性電解浴中に浸漬する工程であって、前記水性電解浴が、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム及び尿素からなり、インプラントが、マグネシウム又はその合金で作製されている、工程と、（ｂ）インプラントと金属シートとの間を、水性電解浴を通じて通電させることにより陽極酸化を行う工程であって、インプラントが、電流源の陽極に接続され、金属シートが、電流源の陰極に接続される、工程と、（ｃ）前記インプラント上で火花を形成するように選択される電流密度を印加することにより、前記インプラント上にセラミック層を形成する工程と、を含む。ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度が１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌであり、リン酸水素二アンモニウムの濃度が０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌであり、尿素の濃度が０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。
【００１２】
ある実施形態においては、水性電解浴は、１０．３〜１１．６のｐＨ値、及び１８℃〜２２℃の温度を有する。他の実施形態においては、電流密度が、少なくとも１Ａ／ｄｍ２である。他の実施形態においては、電流密度が、１Ａ／ｄｍ２〜３Ａ／ｄｍ２である。更なる他の実施形態においては、コーティングされない表面領域を電気的に絶縁することによって、コーティングをインプラントに選択的に適用する。他の実施形態においては、ラッカー、フィルム、又は箔等を適用することにより、コーティングされない表面領域の電気的な絶縁を達成し、ラッカー、フィルム、又は箔等は、コーティング処理の後に（例えば、手作業での剥離により）取り除かれてよい。
【００１３】
本開示の他の態様は、本発明に係る例示的な方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントを提供する。セラミック層を有する前記マグネシウム製インプラントのある例示的な実施形態においては、前記層は、酸化物セラミック層、水酸化物セラミック層、若しくはリン酸塩セラミック層、又はそれらの組み合わせであり、厚さは５０μｍまでである。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントの他の実施形態においては、前記セラミック層は２μｍ〜２０μｍの範囲の厚さを有する。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントの他の実施形態においては、前記セラミック層は、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２及びマグネシウムの合金元素の酸化物からなる群から選択される。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントの更なる他の実施形態においては、前記セラミック層は、コーティングしていないマグネシウム製インプラントと比較して、骨組織癒着性を改善し、生体適合性を損なう物質を実質的に含まない。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記マグネシウム製インプラントは生体適合性を損なう物質を実質的に含まない。そのような一実施形態においては、前記物質には、アミン分解生成物が含まれる。
【００１４】
本発明のマグネシウム製インプラントの他の例示的な実施形態によると、前記マグネシウム製インプラントは、生体適合性セラミック層であって、前記生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう材料を実質的に含まない、生体適合性セラミック層を有し、前記生体適合性セラミック層の厚さは５０μｍまでである。ある実施形態においては、前記生体適合性セラミック層は、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、マグネシウムの合金元素の酸化物及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む。そのような一実施形態においては、前記生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう前記材料には、アミン分解生成物が含まれる。
【００１５】
セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態では、前記インプラントは、擬似体液中に浸漬したとき、前記生体適合性酸化物セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、水素放出を遅延及び減少させる。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントの更なる他の実施形態においては、前記水素放出を、４０日までの浸漬期間にわたり、前記セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、マグネシウムの腐食質量に関して１０％〜５０％減少させる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
これまでの発明の概要並びに以降の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明を説明する目的で、図面には、現在好適な実施形態が図示されている。しかしながら、本発明は、異なる形態で具体化することができ、したがって、本明細書に記載される実施形態に限定して解釈されるべきではないことを理解されたい。
【図１】粗大気孔を有する本発明の実施形態に係るコーティングのＳＥＭ画像である。
【図２】微細気孔を有する本発明の他の実施形態に係るコーティングのＳＥＭ画像である。
【図３】ミニブタの鼻骨上における、埋め込み後の本発明の実施形態に係る強度保持プレートの位置を示す。
【図４】本発明の実施形態に係る分解された長方形プレートの３点曲げ試験を示す。
【図５】擬似体液（ＳＢＦ）に１２週間まで浸漬した、本発明の特定の実施形態に係る、コーティングした長方形プレート、及びコーティングしていない長方形プレートの平均ガス放出速度を示す（データポイント毎に６試験の平均）。
【図６】ＳＢＦに１２週間まで浸漬した、本発明の特定の実施形態に係る、コーティングした長方形プレート、及びコーティングしていない長方形プレートの重量減少の関数としてのガス放出を示す（データポイント毎に６試験の平均）。
【図７】ミニブタに埋め込んだ、本発明の実施形態に係るコーティングしていないマグネシウムプレートの、１週間後のＸ線画像を示す。
【図８】ミニブタに埋め込んだ、本発明の実施形態に係るコーティングしたマグネシウムプレートの、１２週間時点での安楽死前のＸ線画像を示す。
【図９】本発明の特定の実施形態に係る、インビボ及びインビトロで分解された長方形プレートの降伏強度の低下を示す。
【図１０】コーティングしていないＷＥ４３マグネシウム合金試料、及び本発明の特定の実施形態に従ってコーティングしたＷＥ４３マグネシウム合金試料の、擬似体液（ＳＢＦ）浸漬中でのインビトロにおける分解挙動を示す。
【図１１】ＳＢＦ浸漬中での、本発明の特定の実施形態に従って処理した、引張されたＷＥ４３マグネシウム合金試料の平均積算ガス放出を示す。
【図１２】ＳＢＦ浸漬中での、本発明の特定の実施形態に従って処理した、引張されたＷＥ４３マグネシウム合金試料の強度保持（残存曲げ力（remaining bending force））測定を示す。
【図１３】ＷＥ４３マグネシウム合金試料における、本発明の特定の実施形態に係るコーティングの変形例（変形例毎に６標本）の関数として、破損時間を示す。
【図１４Ａ】本発明のある実施形態に従って処理し、直径１６ｍｍのシリンダ周りで塑性変形させた後の、例示的なＷＥ４３マグネシウム合金試料を示す。
【図１４Ｂ】本発明のある実施形態に従って処理し、試料ホルダで引張して、位置決めした後の、例示的なＷＥ４３マグネシウム合金試料を示す。
【図１５Ａ】本発明のある実施形態に従って処理し、強度保持試験のためのねじ固定手段を備えたホルダに位置決めした、例示的なＷＥ４３マグネシウム合金試料を示す。
【図１５Ｂ】本発明のある実施形態に従って処理し、ＳＢＦ中で浸漬するに先立った強度保持試験のためのねじ固定手段を備えたホルダにある、例示的なＷＥ４３マグネシウム合金試料を示す。
【図１５Ｃ】ＳＢＦ中で６週間浸漬した後の図１５ＢのＷＥ４３マグネシウム合金試料を示す。
【図１５Ｄ】ホルダから取り外した後の図１５ＣのＷＥ４３マグネシウム合金試料を示す。
【図１６Ａ】本発明のいくつかの実施形態に従った例示的な骨プレート構成を示す。
【図１６Ｂ】本発明のいくつかの実施形態に従った例示的な骨プレート構成を示す。
【図１６Ｃ】本発明のいくつかの実施形態に従った例示的な骨プレート構成を示す。
【図１６Ｄ】本発明のいくつかの実施形態に従った例示的な骨プレート構成を示す。
【図１７Ａ】本発明の更なる実施形態に従った他の例示的な骨プレート構成を示す。
【図１７Ｂ】本発明の更なる実施形態に従った他の例示的な骨プレート構成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の主題は、代表的な実施形態が示されている添付図面及び実施例を参照しながら、以下に更に十分に説明される。しかしながら、本発明の主題は、異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載される実施形態に限定して解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、説明目的で及び当業者に可能性を与えるために提供されている。別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本主題が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書において言及される出版物、特許出願、特許、及びその他の参考文献は全て、その全体が参照により組み込まれるものとする。
【００１８】
金属マグネシウム製インプラントの分解の間、腐食反応により、水素ガス及び水酸化マグネシウムが形成される。放出されたガスの量が周囲の組織の吸収能力及び拡散能力を上回っていた場合、気泡が形成され、大抵は、それらの気泡をＸ線写真で見ることができる。露出した０金属表面が、埋め込み直後の初期的なガス放出を増大させるが、金属表面が分解生成物に覆われると間もなく、ガス放出速度は安定し、十分なガス輸送ができるのに十分なほど低くなるであろう。コーティングの適用により、初期的な大量のガス放出及び気泡の形成を回避することができる。また、適切なコーティングにより、応力腐食割れ及び／又は腐食疲労により、負荷のかかったインプラントの早期破損が効果的に回避されるであろう。更に、コーティングは生体適合性があり、毒又は有害である可能性のある物質を使用することなく得られるものであるべきである。
【００１９】
したがって、本発明のある態様は、マグネシウム及びその合金上にセラミック層を生成する方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態において、本方法はマグネシウム製又はマグネシウム合金製インプラントを、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム及び尿素を含み、それらからなり、又はそれらから本質的になる水性電解液に露出させる工程を含む。ある実施形態においては、前記方法は、（ａ）インプラント及び金属シートを水性電解浴中に浸漬する工程であって、前記水性電解浴が、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム及び尿素から本質的になり、前記インプラントが、マグネシウム又はその合金で作製されている、工程と、（ｂ）前記インプラントと前記金属シートとの間を、前記水性電解浴を通じて通電させることにより陽極酸化を行う工程であって、前記インプラントが、電流源の陽極に接続され、前記金属シートが、前記電流源の陰極に接続される、工程と、（ｃ）前記インプラント上で火花を形成するように選択される電流密度を印加することにより、前記インプラント上にセラミック層を形成する工程と、を含む。本出願の目的のため、から本質的になる、とは、列挙した成分に加えて、水性電解浴がマグネシウム製インプラントのセラミック層の特性に大きく影響しない他の成分を含んでもよいことを意味する。いくつかの実施形態において、このような特性には、コーティングしていないマグネシウム製インプラントとそれぞれ比較した、インプラントの骨組織癒着性、生体適合性、アミン分解生成物が存在しないこと、及び水素ガス発生の減少のうちの１つ以上が含まれてよい。
【００２０】
ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度は１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌである。他の実施形態においては、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌである。他の実施形態においては、尿素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度は１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０であり、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌである。ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度は１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０であり、尿素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。ある実施形態においては、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌであり、尿素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。
【００２１】
他の例示的な実施形態において、本発明は、マグネシウム及びその合金上にセラミック層を生成する方法を提供し、前記方法は、（ａ）インプラント及び金属シートを水性電解浴中に浸漬する工程であって、前記水性電解浴が、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム及び尿素からなり、前記インプラントが、マグネシウム又はその合金で作製されている、工程と、（ｂ）前記インプラントと前記金属シートとの間を、前記水性電解浴を通じて通電させることにより陽極酸化を行う工程であって、前記インプラントが、電流源の陽極に接続され、前記金属シートが、前記電流源の陰極に接続される、工程と、（ｃ）前記インプラント上で火花を形成するように選択される電流密度を印加することにより、前記インプラント上にセラミック層を形成する工程と、を含む。
【００２２】
ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度は１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌである。他の実施形態においては、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌである。他の実施形態においては、尿素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度は１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌであり、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌである。ある実施形態においては、２５体積％のアンモニアの濃度は１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌであり、尿素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。ある実施形態においては、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌであり、尿素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである。
【００２３】
本方法のいくつかの実施形態において、２５体積％のアンモニアの濃度は、１．０ｍｏｌ／Ｌ、１．１ｍｏｌ／Ｌ、１．２ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．４ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍｏｌ／Ｌ、１．６ｍｏｌ／Ｌ、１．７ｍｏｌ／Ｌ、１．８ｍｏｌ／Ｌ、１．９ｍｏｌ／Ｌ、２ｍｏｌ／Ｌ、２．１ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍｏｌ／Ｌ、２．３ｍｏｌ／Ｌ、２．４ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ、２．６ｍｏｌ／Ｌ、２．７ｍｏｌ／Ｌ、２．８ｍｏｌ／Ｌ、２．９ｍｏｌ／Ｌ、３ｍｏｌ／Ｌ、３．１ｍｏｌ／Ｌ、３．２ｍｏｌ／Ｌ、３．３ｍｏｌ／Ｌ、３．４ｍｏｌ／Ｌ、３．５ｍｏｌ／Ｌ、３．６ｍｏｌ／Ｌ、３．７ｍｏｌ／Ｌ、３．８ｍｏｌ／Ｌ、３．９ｍｏｌ／Ｌ、４ｍｏｌ／Ｌ、４．１ｍｏｌ／Ｌ、４．２ｍｏｌ／Ｌ、４．３ｍｏｌ／Ｌ、４．４ｍｏｌ／Ｌ、４．５ｍｏｌ／Ｌ、４．６ｍｏｌ／Ｌ、４．７ｍｏｌ／Ｌ、４．８ｍｏｌ／Ｌ、４．９ｍｏｌ／Ｌ、５ｍｏｌ／Ｌ、５．１ｍｏｌ／Ｌ、５．２ｍｏｌ／Ｌ、５．３ｍｏｌ／Ｌ、５．４ｍｏｌ／Ｌ、５．５ｍｏｌ／Ｌ、５．６ｍｏｌ／Ｌ、５．７ｍｏｌ／Ｌ、５．８ｍｏｌ／Ｌ、５．９ｍｏｌ／Ｌ、６ｍｏｌ／Ｌ、及びその間の値からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、２５体積％のアンモニアの濃度は少なくとも１．０ｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態において、２５体積％のアンモニアの濃度は１．０ｍｏｌ／Ｌ超である。いくつかの実施形態において、２５体積％のアンモニアの濃度は６ｍｏｌ／Ｌ未満である。いくつかの実施形態において、２５体積％のアンモニアの濃度は６ｍｏｌ／Ｌ以下である。
【００２４】
本方法のいくつかの実施形態において、リン酸水素二アンモニウムの濃度は、０．０５ｍｏｌ／Ｌ、０．０６ｍｏｌ／Ｌ、０．０７ｍｏｌ／Ｌ、０．０８ｍｏｌ／Ｌ、０．０９ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．１１ｍｏｌ／Ｌ、０．１２ｍｏｌ／Ｌ、０．１３ｍｏｌ／Ｌ、０．１４ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍｏｌ／Ｌ、０．１６ｍｏｌ／Ｌ、０．１７ｍｏｌ／Ｌ、０．１８ｍｏｌ／Ｌ、０．１９ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｏｌ／Ｌ、及びその間の値からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、リン酸水素二アンモニウムの濃度は少なくとも０．０５ｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態において、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．０５ｍｏｌ／Ｌ超である。いくつかの実施形態において、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．２ｍｏｌ／Ｌ未満である。いくつかの実施形態において、リン酸水素二アンモニウムの濃度は０．２ｍｏｌ／Ｌ以下である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、尿素の濃度は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ、０．０２ｍｏｌ／Ｌ、０．０３ｍｏｌ／Ｌ、０．０４ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍｏｌ／Ｌ、０．０６ｍｏｌ／Ｌ、０．０７ｍｏｌ／Ｌ、０．０８ｍｏｌ／Ｌ、０．０９ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．１１ｍｏｌ／Ｌ、０．１２ｍｏｌ／Ｌ、０．１３ｍｏｌ／Ｌ、０．１４ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍｏｌ／Ｌ、０．１６ｍｏｌ／Ｌ、０．１７ｍｏｌ／Ｌ、０．１８ｍｏｌ／Ｌ、０．１９ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍｏｌ／Ｌ、０．２１ｍｏｌ／Ｌ、０．２２ｍｏｌ／Ｌ、０．２３ｍｏｌ／Ｌ、０．２４ｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｍｏｌ／Ｌ、０．２６ｍｏｌ／Ｌ、０．２７ｍｏｌ／Ｌ、０．２８ｍｏｌ／Ｌ、０．２９ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍｏｌ／Ｌ、０．３１ｍｏｌ／Ｌ、０．３２ｍｏｌ／Ｌ、０．３３ｍｏｌ／Ｌ、０．３４ｍｏｌ／Ｌ、０．３５ｍｏｌ／Ｌ、０．３６ｍｏｌ／Ｌ、０．３７ｍｏｌ／Ｌ、０．３８ｍｏｌ／Ｌ、０．３９ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍｏｌ／Ｌ、０．４１ｍｏｌ／Ｌ、０．４２ｍｏｌ／Ｌ、０．４３ｍｏｌ／Ｌ、０．４４ｍｏｌ／Ｌ、０．４５ｍｏｌ／Ｌ、０．４６ｍｏｌ／Ｌ、０．４７ｍｏｌ／Ｌ、０．４８ｍｏｌ／Ｌ、０．４９ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ、０．５１ｍｏｌ／Ｌ、０．５２ｍｏｌ／Ｌ、０．５３ｍｏｌ／Ｌ、０．５４ｍｏｌ／Ｌ、０．５５ｍｏｌ／Ｌ、０．５６ｍｏｌ／Ｌ、０．５７ｍｏｌ／Ｌ、０．５８ｍｏｌ／Ｌ、０．５９ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍｏｌ／Ｌ、０．６１ｍｏｌ／Ｌ、０．６２ｍｏｌ／Ｌ、０．６３ｍｏｌ／Ｌ、０．６４ｍｏｌ／Ｌ、０．６５ｍｏｌ／Ｌ、０．６６ｍｏｌ／Ｌ、０．６７ｍｏｌ／Ｌ、０．６８ｍｏｌ／Ｌ、０．６９ｍｏｌ／Ｌ、０．７ｍｏｌ／Ｌ、０．７１ｍｏｌ／Ｌ、０．７２ｍｏｌ／Ｌ、０．７３ｍｏｌ／Ｌ、０．７４ｍｏｌ／Ｌ、０．７５ｍｏｌ／Ｌ、０．７６ｍｏｌ／Ｌ、０．７７ｍｏｌ／Ｌ、０．７８ｍｏｌ／Ｌ、０．７９ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍｏｌ／Ｌ、０．８１ｍｏｌ／Ｌ、０．８２ｍｏｌ／Ｌ、０．８３ｍｏｌ／Ｌ、０．８４ｍｏｌ／Ｌ、０．８５ｍｏｌ／Ｌ、０．８６ｍｏｌ／Ｌ、０．８７ｍｏｌ／Ｌ、０．８８ｍｏｌ／Ｌ、０．８９ｍｏｌ／Ｌ、０．９ｍｏｌ／Ｌ、０．９１ｍｏｌ／Ｌ、０．９２ｍｏｌ／Ｌ、０．９３ｍｏｌ／Ｌ、０．９４ｍｏｌ／Ｌ、０．９５ｍｏｌ／Ｌ、０．９６ｍｏｌ／Ｌ、０．９７ｍｏｌ／Ｌ、０．９８ｍｏｌ／Ｌ、０．９９ｍｏｌ／Ｌ、１ｍｏｌ／Ｌ、及びその間の値からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、尿素の濃度は少なくとも０．０１ｍｏｌ／Ｌである。いくつかの実施形態において、尿素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ超である。いくつかの実施形態において、尿素の濃度は１ｍｏｌ／Ｌ未満である。いくつかの実施形態において、尿素の濃度は１ｍｏｌ／Ｌ以下である。
【００２６】
ある実施形態においては、水性電解浴は、約６〜約１４、約６〜約１３、約６〜約１２、約６〜約１１、約６〜約１０、約６〜約９、約６〜約８、又は約６〜約７の範囲のｐＨ値を有する。他の実施形態においては、水性電解浴は、約７〜約１４、約７〜約１３、約７〜約１２、約７〜約１１、約７〜約１０、約７〜約９、又は約７〜約８の範囲のｐＨ値を有する。他の実施形態においては、水性電解浴は、約８〜約１４、約８〜約１３、約８〜約１２、約８〜約１１、約８〜約１０、又は約８〜約９の範囲のｐＨ値を有する。他の実施形態においては、水性電解浴は、９〜約１４、約９〜約１３、約９〜約１２、約９〜約１１、又は約９〜約１０の範囲のｐＨ値を有する。他の実施形態においては、水性電解浴は、１０〜約１４、約１０〜約１３、約１０〜約１２、又は約１０〜約１１の範囲のｐＨ値を有する。他の実施形態においては、水性電解浴は、１１〜約１４、約１１〜約１３、又は約１１〜約１２の範囲のｐＨ値を有する。いくつかの実施形態において、水性電解浴は、６超のｐＨ値を有する。いくつかの実施形態において、水性電解浴は、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１のｐＨ値を有する。いくつかの実施形態において、水性電解浴は、１４未満、１３未満、又は１２未満のｐＨ値を有する。いくつかの実施形態において、水性電解浴は、１４以下のｐＨ値を有する。更なる他の実施形態においては、水性電解浴は、１０．３〜１１．６のｐＨ値を有する。
【００２７】
ある実施形態においては、水性電解浴は、約０℃〜約５℃、約１０℃〜約１５℃、約２０℃〜約２５℃、約３０℃〜約３５℃、約４０℃〜約４５℃、約４５℃〜約５０℃、約０℃〜約５℃、約０℃〜約１０℃、約０℃〜約１５℃、約０℃〜約２０℃、約０℃〜約２５℃、約０℃〜約３０℃〜約３５℃、約０℃〜約４０℃、約０℃〜約４５℃、約０℃〜約４５℃、０℃〜約５０℃、約５℃〜約１０℃、約５℃〜約１５℃、約５℃〜約２０℃、約５℃〜約２５℃、約５℃〜約３０℃、約５℃〜約３５℃、約５℃〜約４０℃、約５℃〜約４５℃、５℃〜約５０℃、約１０℃〜約１５℃、約１０℃〜約２０℃、約１０℃〜約２５℃、約１０℃〜約３０℃、約１０℃〜約３５℃、約１０℃〜約４０℃、約１０℃〜約４５℃、１０℃〜約５０℃、約１５℃〜約２０℃、約１５℃〜約２５℃、約１５℃〜約３０℃、約１５℃〜約３５℃、約１５℃〜約４０℃、約１５℃〜約４５℃、１５℃〜約５０℃、約２０℃〜約２５℃、約２０℃〜約３０℃、約２０℃〜約３５℃、約２０℃〜約４０℃、約２０℃〜約４５℃、２０℃〜約５０℃、約２５℃〜約３０℃、約２５℃〜約３５℃、約２５℃〜約４０℃、約２５℃〜約４５℃、２５℃〜約５０℃、約３０℃〜約３５℃、約３０℃〜約４０℃、約３０℃〜約４５℃、３０℃〜約５０℃、約３５℃〜約４０℃、約３５℃〜約４５℃、約３５℃〜約４５℃、３５℃〜約５０℃、約４０℃〜約４５℃、４０℃〜約５０℃、又は４５℃〜約５０℃の温度を有する。他の実施形態においては、水性電解浴は、１８℃〜２２℃の温度を有する。
【００２８】
ある実施形態においては、電流密度は、１Ａ／ｄｍ２〜１．２Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜１．３Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜１．４Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜１．５Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜１．６Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜１．７Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜１．８Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜１．９Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．１Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．２Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．３Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．４Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．５Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．６Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．７Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．８Ａ／ｄｍ２、１Ａ／ｄｍ２〜２．９Ａ／ｄｍ２、又は１Ａ／ｄｍ２〜３Ａ／ｄｍ２である。他の実施形態においては、電流密度が、少なくとも１Ａ／ｄｍ２である。いくつかの実施形態においては、電流密度は１Ａ／ｄｍ２超である。いくつかの実施形態においては、電流密度は３Ａ／ｄｍ２未満である。いくつかの実施形態においては、電流密度は３Ａ／ｄｍ２以下である。
【００２９】
ある実施形態においては、本発明の方法は、インプラントの表面領域の選択された部分にセラミックコーティングを形成する工程を提供する。ある実施形態においては、インプラントの、電気的に絶縁されていない表面部位の選択的な陽極酸化が可能なように、インプラントの表面領域の選択された部分が電気的に絶縁される。ある実施形態においては、コーティングしない領域の電気的絶縁は、ラッカー、フィルム又は箔等をインプラント表面領域の所望の部位に適用することにより達成され、コーティング処理の後で、適用したラッカー、フィルム又は箔を、（例えば、手作業での剥離により）取り除く。
【００３０】
インプラントに対しては、様々な種類のコーティングパターンがデザインされること、又は適用されてよいことが、当業者に理解されるであろう。また、当業者は、インプラントの表面領域において選択的にコーティングした部位の位置及び寸法は、コーティングしたインプラントの腐食性能を調整するために変更してよいことも、理解するであろう。例えば、反応物質は、インプラントの反応表面のコーティングした表面に到達する前に、まずそのコーティングを貫通、又は腐食せねばならないため、インプラントの選択的にコーティングした部位は、コーティングしていない部位より低速度で分解することが予想されるであろう。
【００３１】
セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、酸化物、水酸化物、リン酸塩又はそれらの組み合わせを含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、酸化物を含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、水酸化物を含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、リン酸塩を含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、酸化物及び水酸化物を含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、酸化物及びリン酸塩を含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、水酸化物及びリン酸塩を含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントの他の実施形態においては、前記セラミック層は、酸化物、水酸化物及びリン酸塩を含む。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントの他の実施形態においては、前記セラミック層は、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、及びマグネシウムの合金元素の酸化物からなる群から選択される。
【００３２】
セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、５０μｍまでの厚さを有する。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、約１μｍ〜約５μｍ、約１０μｍ〜約１５μｍ、約２０μｍ〜約２５μｍ、約３０μｍ〜約３５μｍ、約４０μｍ〜約４５μｍ、約４５μｍ〜約５０μｍ、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約１０μｍ、約１μｍ〜約１５μｍ、約１μｍ〜約２０μｍ、約１μｍ〜約２５μｍ、約１μｍ〜約３０μｍ〜約３５μｍ、約１μｍ〜約４０μｍ、約１μｍ〜約４５μｍ、約１μｍ〜約４５μｍ、１μｍ〜約５０μｍ、約５μｍ〜約１０μｍ、約５μｍ〜約１５μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約２５μｍ、約５μｍ〜約３０μｍ、約５μｍ〜約３５μｍ、約５μｍ〜約４０μｍ、約５μｍ〜約４５μｍ、５μｍ〜約５０μｍ、約１０μｍ〜約１５μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約２５μｍ、約１０μｍ〜約３０μｍ、約１０μｍ〜約３５μｍ、約１０μｍ〜約４０μｍ、約１０μｍ〜約４５μｍ、１０μｍ〜約５０μｍ、約１５μｍ〜約２０μｍ、約１５μｍ〜約２５μｍ、約１５μｍ〜約３０μｍ、約１５μｍ〜約３５μｍ、約１５μｍ〜約４０μｍ、約１５μｍ〜約４５μｍ、１５μｍ〜約５０μｍ、約２０μｍ〜約２５μｍ、約２０μｍ〜約３０μｍ、約２０μｍ〜約３５μｍ、約２０μｍ〜約４０μｍ、約２０μｍ〜約４５μｍ、２０μｍ〜約５０μｍ、約２５μｍ〜約３０μｍ、約２５μｍ〜約３５μｍ、約２５μｍ〜約４０μｍ、約２５μｍ〜約４５μｍ、２５μｍ〜約５０μｍ、約３０μｍ〜約３５μｍ、約３０μｍ〜約４０μｍ、約３０μｍ〜約４５μｍ、３０μｍ〜約５０μｍ、約３５μｍ〜約４０μｍ、約３５μｍ〜約４５μｍ、約３５μｍ〜約４５μｍ、３５μｍ〜約５０μｍ、約４０μｍ〜約４５μｍ、４０μｍ〜約５０μｍ、又は４５μｍ〜約５０μｍの範囲の厚さを有する。セラミック層を有するマグネシウム製インプラントの他の実施形態においては、前記セラミック層は、２μｍ〜２０μｍの厚さを有する。いくつかの実施形態においては、セラミック層は、厚さが少なくとも１μｍ若しくは１μｍ超、厚さが少なくとも２μｍ若しくは２μｍ超、厚さが少なくとも５μｍ若しくは５μｍ超、厚さが少なくとも１０μｍ若しくは１０μｍ超、厚さが少なくとも１５μｍ若しくは１５μｍ超、厚さが少なくとも２０μｍ若しくは２０μｍ超、厚さが少なくとも２５μｍ若しくは２５μｍ超、厚さが少なくとも３０μｍ若しくは３０μｍ超、厚さが少なくとも３５μｍ若しくは３５μｍ超、厚さが少なくとも４０μｍ若しくは４０μｍ超、厚さが少なくとも４５μｍ若しくは４５μｍ超、又は厚さが少なくとも５０μｍ若しくは５０μｍ超である。いくつかの実施形態においては、セラミック層は、厚さが、５０μｍ以下である。
【００３３】
本発明の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントは、有利に、骨組織癒着性を改善するだけでなく、生体適合性を損なう物質を実質的に含まないセラミック層を有する。ある実施形態においては、生体適合性セラミック層は、前記生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう材料を実質的に含まないものである。ある実施形態においては、典型的には、前記生体適合性セラミック層は、５０μｍまでの厚さを有するであろう。そのような一実施形態においては、前記生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう前記材料には、アミン分解生成物が含まれる。他の実施形態においては、生体適合性セラミック層は、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、マグネシウムの合金元素の酸化物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む。本発明の方法によって作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントの他の利点は、例えば、擬似体液中に浸漬したときに、前記生体適合性セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、前記インプラントが水素放出を遅延、かつ／又は減少させるということである。
【００３４】
したがって、本発明に係るセラミック層を有するマグネシウム製インプラントのある実施形態においては、前記セラミック層は、水素放出を、４０日までの浸漬期間にわたり、前記セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、マグネシウムの腐食質量に関して１０％〜５０％減少させる。ある実施形態においては、前記セラミックコーティングしたマグネシウム製インプラントは、水素放出を、５日〜１０日、５日〜１５日、５日〜２０日、５日〜２５日、５日〜３０日、５日〜３５日、５日〜４０日、１０日〜１５日、１０日〜２０日、１０日〜２５日、１０日〜３０日、１０日〜３５日、１０日〜４０日、１５日〜２０日、１５日〜２５日、１５日〜３０日、１５日〜３５日、１５日〜４０日、２０日〜２５日、２０日〜３０日、２０日〜３５日、２０日〜４０日、２５日〜３０日、２５日〜３５日、２５日〜４０日、３０日〜３５日、３０日〜４０日、又は３５日〜４０日間の浸漬期間にわたり、前記セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、マグネシウムの腐食質量に関して、約１０％〜約１５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約２５％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約３５％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約４５％、１０％〜約５０％、約１５％〜約２０％、約１５％〜約２５％、約１５％〜約３０％、約１５％〜約３５％、約１５％〜約４０％、約１５％〜約４５％、１５％〜約５０％、約２０％〜約２５％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約３５％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約４５％、２０％〜約５０％、約２５％〜約３０％、約２５％〜約３５％、約２５％〜約４０％、約２５％〜約４５％、２５％〜約５０％、約３０％〜約３５％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約４５％、３０％〜約５０％、約３５％〜約４０％、約３５％〜約４５％、約３５％〜約４５％、３５％〜約５０％、約４０％〜約４５％、４０％〜約５０％、又は４５％〜約５０％減少させる。
【００３５】
本発明の実施形態に係る材料及びインプラントは、マグネシウム又はその合金から構成される、当該技術分野において既知である任意の医療用インプラントとして使用するために構成されてよい。いくつかの実施形態において、本発明のインプラントは、骨インプラントとして、固定具として、及び／又は骨接合用として、有用である。いくつかの実施形態において、本発明のインプラントは、生分解性となるよう構成される。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載した材料から作製した骨プレートを含む。いくつかの実施形態において、本発明の骨プレートは、マグネシウム又はその合金から構成される。いくつかの実施形態において、骨プレートは、全体が、又は少なくとも部分的に、本明細書に記載するようなコーティング又はセラミック層によりコーティングされる。いくつかの実施形態においては、骨プレートは、部分的にのみコーティングされる。本発明のいくつかの実施形態に係る骨プレートは、１つ以上の骨又は骨片へ取り付けるように構成され、骨の固定、骨接合、圧縮、及び／又は骨の癒着用途に好適な、当該技術分野において既知である任意の一般的な形状を有してよい。いくつかの実施形態において、骨プレートは、骨へ取り付けるための骨ねじ、鋲（tack）、釘（nail）、又は他の固定具を受け入れるための、１つ以上の固定孔を含む。いくつかの実施形態において、骨プレートは、実質的に直線状又は縦長の構成を有してよい。いくつかの実施形態において、例えば、骨プレートは、実質的に直線状に、又は１列に配列した複数の固定孔を有してよい。他の実施形態においては、骨プレートは、複数の列（例えば、２次元配列）に配列した複数の固定孔を含んでもよい。
【００３６】
図１６Ａ〜１６Ｄは、本発明の実施形態に係る、様々な考え得る構成を示す、例示的な骨プレート１００、１１０、１２０、及び１３０を示す。骨プレート１００、１１０、１２０、及び１３０は、固定具（例えば、骨ねじ１０２、１１２、１２２、及び１３２）を受け入れるための１つ以上の孔を含んでよい。いくつかの実施形態において、骨プレート１００、１１０、１２０、及び１３０は、マグネシウム又は生体適合性マグネシウム合金から作製されてよく、全体が、又は少なくとも部分的に、本明細書に記載するようなセラミックコーティング又は層でコーティングされてよい。いくつかの実施形態において、骨プレート１００、１１０、１２０、及び１３０は、部分的にのみコーティングされる。いくつかの実施形態において、骨ねじ１０２、１１２、１２２、及び１３２は、それぞれ骨プレート１００、１１０、１２０、及び１３０と同一の材料から作製される。いくつかの実施形態において、骨ねじ１０２、１１２、１２２、及び１３２は、マグネシウム又は生体適合性マグネシウム合金から作製され、全体が、又は少なくとも部分的に、本明細書に記載するようなセラミックコーティング又は層でコーティングされてよい。いくつかの実施形態において、骨プレート１００、１１０、１２０、及び１３０、並びに／又は骨ねじ１０２、１１２、１２２、及び１３２のコーティングする部分は、本明細書に記載するような、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム、及び尿素を含有し、それらからなり、又はそれらから本質的になる水性電解浴に露出することによりコーティングされる。
【００３７】
図１７Ａ及び１７Ｂは、本発明の実施形態に係る更なる例示的な骨プレート１４０及び１５０を示す。いくつかの実施形態において、骨プレート１４０及び１５０は、それぞれ、骨ねじ、鋲又は、釘等の固定具（図示していない）を受け入れるための孔１４２及び１５２を含む。いくつかの実施形態において、骨プレート１４０及び１５０は、孔１４２及び１５２の周囲に、皿モミ１４４及び１５４を更に含んでよい。いくつかの実施形態において、骨プレート１４０及び１５０は、マグネシウム又は生体適合性マグネシウム合金から構成されてよい。いくつかの実施形態において、骨プレート１４０及び１５０は、全体が又は少なくとも部分的に、本明細書に記載するようなセラミックコーティング又は層によりコーティングされる。いくつかの実施形態において、骨プレート１４０及び１５０は、部分的にのみコーティングされる。例えば、いくつかの実施形態においては、孔１４２及び１５２の内面はコーティングされないまま残す。いくつかの実施形態において、皿モミ１４４及び１５４はコーティングしないまま残す。いくつかの実施形態において、骨プレート１４０及び１５０のコーティングする部分は、本明細書に記載するような、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム、及び尿素を含有し、それらからなり、又はそれらから本質的になる水性電解浴に露出することによりコーティングされる。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態に従って使用されてよい他の例示的な骨プレート構成は、米国特許出願公開第２００３／０００４５１５（Ａ１）号及び第２００８／０００９８７２（Ａ１）号において見出すことができ、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３９】
本発明のこれら及び他の態様は、後述する実施例を考慮することで、更に理解されるであろう。また、これらの実施例は、本発明のある特定の実施形態を説明することを意図するものであり、特許請求の範囲によって定義される、発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００４０】
実施例１：希薄電解液の組成
直流０．１６Ａ、最大電圧４００Ｖ及びコーティング時間１０分で、選択した電解液の組成中に浸漬した、１０ｃｍ２の表面積を有する長方形のマグネシウムプレート上に、コーティングを施した。使用した電解液の組成は以下のとおりである。
電解液Ａの組成：リン酸水素二アンモニウム０．１３ｍｏｌ／Ｌ、アンモニア（２５％）１．０７ｍｏｌ／Ｌ、及び尿素０．５０ｍｏｌ／Ｌ。
電解液Ｂの組成：リン酸水素二アンモニウム０．０５ｍｏｌ／Ｌ、アンモニア（２５％）５．３６ｍｏｌ／Ｌ、及び尿素０．５０ｍｏｌ／Ｌ。
【００４１】
図１は、電解液Ａを用いて生成した、粗大気孔を有する、マグネシウムプレート上のコーティングの、塑性変形後のＳＥＭ画像である。図２は、電解液Ｂを用いて生成した、微細気孔を有する、マグネシウムプレート上のコーティングの、塑性変形後のＳＥＭ画像である。これら２つの試料間で他のパラメータが全て同一であったことから、電解液の組成が気孔のサイズに対する主要なパラメータであった。
【００４２】
気孔のサイズ及び分布は、インプラントの破損挙動にとって重要な場合がある。塑性変形及び弾性引張の後では、粗大気孔を有する試料（図１）には、割れ目がより細くかつ均一に分布していた微細気孔を有する試料（図２）よりも、幅広な割れ目が見られた。腐食が、粗大な気孔に、より局在化して起こる場合があり、それらの粗大な気孔が応力集中部として機能しているものと推測される。
【００４３】
実施例２：インビボでの分解
実験：
全ての動物実験は、スイス動物保護法に従って行われた。この予備研究では、それぞれ３０〜３６月齢で、かつ平均体重５３±７ｋｇの骨格的に成熟したミニブタを１４頭使用した。
【００４４】
眼窩下部の約２ｃｍ下から１１〜１２ｃｍ長の中央の切れ目が始まる、Ｔ字状の切り込みによって、ミニブタの顔面の中程にアプローチした。前頭骨を露出させた後、２枚の長方形プレートを収容するのに十分大きく、及び鼻骨の直線部分を有効に利用するために十分に深い、軟組織のポケットがラスプ（rasp）で作製された。そのため、プレートを予め曲げておくことを回避できた。図３は、本実施例による、ブタ頭蓋骨１２上における埋め込み後のプレート１０ａ及び１０ｂの位置を示す。それぞれのミニブタには、２枚のコーティングしたマグネシウムプレート又は２枚のコーティングしていないマグネシウムプレートのいずれかを埋め込んだ。コーティングされたプレートには、後述の実施例３に従ってコーティングを行った。
【００４５】
手術後の頭部Ｘ線写真に加えて、１、４、８、及び１２週間時点の中間のＸ線写真（Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＢＶＰｕｌｓｅｒａ）も撮影された。図７は、ミニブタに埋め込んだコーティングしていないマグネシウムプレートの、１週間後のＸ線画像を示す。図８は、ミニブタに埋め込んだコーティングしたマグネシウムプレートの、１２週間時点での安楽死前のＸ線画像を示す。これらの動物は１２又は２４週間後に屠殺した。安楽死後、コンピューターＸ線断層撮影（ＣＴ）を行った。鼻の長軸に沿って、約１０ｃｍ長の中央の切り込みを入れ、インプラントを取り除いた。インプラント床のｐＨを、使用前に蒸留水で濡らした、ｐＨ感受性ストリップ（Ｍｅｒｃｋ  １．０９５５７．０００３、ｐＨ  ６．４〜８．０）を用いて判定した。取り除いたプレートを、密封したガラス瓶内の７０％エタノール中で保存した。機械的試験場へ輸送した後、マグネシウムプレートをガラス瓶から取り出し、ペーパータオルで軽くたたくように拭き、空気乾燥させた。
【００４６】
ＴＨＥＲＭＯ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製ｕｌｔｒａ  ｄｒｙ  ＥＤＸ  ｄｅｔｅｃｔｏｒを用い、Ｚｅｉｓｓ  ＥＶＯ６０走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて、エネルギー分散形Ｘ線分光法（ＥＤＸ）による測定が行われた。測定したスペクトルを、Ｃ、Ｏ、Ｍｇ、Ｐ、Ｃａ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｎａ及びＫ元素を対象に分析した。塩素（Ｃｌ）は、スペクトルのいずれにも検出できなかったため、分析から除外した。ＥＤＸスペクトルを判定するためそれぞれの試料について、約１００μｍ×１００μｍの領域を３か所測定した。ネイルブラシを用いて分解生成物を除去した後、重量減少を判定した。加えて、プレートを、Ａ．Ｋｒａｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｔｉｂｉａｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０，４５，６２４〜６３２、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されているように、少なくとも５分間、４０％のフッ化水素酸中に浸漬してから、蒸留水及びエタノールで洗浄し、送風機で乾燥させた。
【００４７】
結果：
気泡の発生を、インビボの分解の指標として使用することができた。マグネシウムプレートの露出面が非常に広かったため（２×９ｃｍ２）、一日あたり０．３ｍＬ／ｃｍ２のインビトロのガス放出速度を用いた場合、一日あたり約５ｍＬの放出が予想できた。これだけの量のガスを運び去ることができなかった場合、プレート表面上の厚い柔組織内に気泡が形成されるであろう。気泡の発生及び長方形プレートの保全性を確認するために、中間のＸ線写真を使用した。コーティングしていないプレートでは、１週間後には、ほとんどの動物で、気泡を観察することができた。ある１頭の動物の場合、観察された大きな気泡は４週間で消滅した。コーティングしたプレートでは、気泡の発生が遅延した。ガスポケットの最初の兆候は、大抵ネジ穴の周囲で発生し、４週間で出現が始まった。コントロールのチタンプレートの周囲に組織の緩みの兆候を見つけることはできなかった。付加的なＣＴ画像により、安楽死後及び前記プレートを取り除く前の状態が示される。取り外しの際、プレートはさほど腐食されていないようであった。２４週で取り外されたプレートは１２週におけるプレートより、より広い領域で白色の腐食生成物が見られた。プレートの両面の腐食は同程度ではなく、柔組織に接触していた上面側は、前頭骨と接触していた底面側よりも、より腐食しているようであった。骨に水平方向の段差が形成されたようであったため、プレートは周囲の組織とよく融合したようであった。それぞれの２４週群のうちの１頭の動物において、プレートを取り除いた後、インプラント床のｐＨを判定した。チタンの基準試料と比較して、コーティングした群及び、コーティングしていない群に、ｐＨの違いは見られなかった。典型的には、ｐＨ値は７．０〜７．２であった。インビトロな条件と比較して、白色のエナメル状の分解生成物はより密集しており、より付着力があるようであった。結果として、ブラシによる分解生成物の除去は十分ではなく、完全な重量減少を判定するため、追加してフッ化水素酸浴を用いた。どちらの種類のプレートも、平均重量減少は、１２週間後で約５〜６％であり、２４週間後では１３〜１４％に増加した。ブラシによる除去に先立った、インビボの分解生成物のＥＤＸ分析の結果から、コーティングされたマグネシウムプレートについて、腐食金属のミリグラムあたりの著しく高いカルシウム及びリン含有量が示され、結果を以下の表Ｉにまとめた。
【００４８】
【表１】
2015502193.tif 000003
【００４９】
実施例３：合金及びコーティング
マグネシウム合金ＷＥ４３の組成（化学組成：Ｍｇ−Ｙ−Ｎｄ重希土類）に基づき、新たな合金を開発した。同一ロットからのインプラントを全ての実験で用いた（ＭＩ００１８Ｂロット、Ｔ５熱処理済、押出形材６．４×１９ｍｍ）。６０ｍｍ×６．０ｍｍ×１．５０ｍｍの長方形プレートを、超硬工具を用いて乾式（ｗ／ｏ潤滑剤）で機械加工した。エッジ部は全て０．５ｍｍのアールで丸めた。全部で３６枚のプレートについて試験が行われ、半分のプレートにはコーティングがされず、他の半分にはＡＨＣ（Ｋｅｒｐｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のプラズマ電解コーティングを施した。標準的なＭＡＧＯＸＩＤ（商標）電解液を使用し、コーティングを生成するために、４００Ｖまでで、１．４Ａ／ｄｍ２の直流を印加した。初め、コーティングしていないプレートは９４０±５ｍｇの重量であった。ＭＡＧＯＸＩＤ（商標）コーティングは、１０μｍの典型的な厚さを有し、１５ｍｇの追加的な質量となった。プレートの総表面積は９ｃｍ２である。超音波支援（ultrasound assistance）によりプレートを９０〜１００％エタノール中で洗浄してから、空気乾燥し、２枚を対にして二重真空袋内に詰め、２５〜３０ｋＧｙの放射線量でγ線滅菌した。
【００５０】
実施例４：インビトロでの浸漬試験
実験：
コーティングした試料及びコーティングしていない試料に対して、それぞれ、２５０ｍＬの擬似体液（ＳＢＦ）が入った別々の浸漬ユニットの内部で試験を行った。コーティングした試料は、上述した実施例３に従って用意された。浸漬ユニットは、内径が２５ｍｍで長さが２４０ｍｍの目盛りの付いたガラスシリンダ、及び２５０ｍＬのプラスチック瓶からなる。それぞれのマグネシウム試料をガラスシリンダの内部に入れてから、ガラスシリンダをＳＢＦで満たした。プラスチック瓶を、ガラスシリンダの上に、上下逆さまにして被せた。シリンダ／瓶組立体を素早く傾けて、液体が流れ出ることを防ぎ、残ったＳＢＦは瓶とガラスシリンダとの間の隙間に注いだ。最後に、瓶の蓋（３３ｍｍの孔を有する）を、組立体を固定するために、ガラスシリンダの上へスライドさせた。瓶を、３７℃に調節された水槽内に入れた。
【００５１】
擬似体液は、Ｌ．Ｍｕｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｆ．Ａ．Ｍｕｌｌｅｒ［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＢＦ  ｗｉｔｈ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ＨＣＯ３−ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｐａｔｉｔｅｓ」Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ２（２００６）１８１〜９、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする］に記載されているような、原液から、トリスバッファ、及びＨＣＯ３−含有量が２７ｍｍｏｌ／Ｌとなる製法を用いて調製した。細菌の増殖が見られないことから、また、媒質へＮ２が放出されることを回避できることから、ＮａＮ３の添加は省略した。媒質は１週間に１度取り換えた。インビトロの分解試験とインビボの分解試験とでは、同一の材料ロット、コーティング及び形状を使用した。これらの試料を４、８及び１２週間浸漬した。ガス放出は、約±１ｍＬの精度の、段階分けされたガラスシリンダに対して、通常の目視検査を行って判定した。平均質量減少は、浸漬期間の終了の際に、一般的なネイルブラシで腐食生成物を除去することによって判定した。
【００５２】
結果：
ＳＢＦ中での浸漬中の平均ガス放出を図５で見ることができる。図５は、ＳＢＦに１２週間まで浸漬した、コーティングした長方形プレート、及びコーティングしていない長方形プレートの平均ガス放出速度を表すグラフを示す（データポイント毎に６試験の平均）。コーティングしていない試料は、浸漬の直後にガス放出が始まった。初期的なガス放出速度は、初めの２、３日の間で最も高く（一日あたり＞１ｍＬ／ｃｍ２）、その後、一日あたり約０．３ｍＬ／ｃｍ２で安定した。一方で、コーティングした試料は、初めの２週間、ほとんどガス放出を示さなかった。その後、ガス放出速度は増加を始め、一日あたり約０．２ｍＬ／ｃｍ２で安定した。コーティングしていないマグネシウム試料の分解は、浸漬時間全体を通して一定であった。１２週間時点でのコーティングしたマグネシウム試料には多少の局所的な腐食が発生しているようであったが、これは６５日目前後（９〜１０週間）でガス放出速度がわずかに増加したことと関連する可能性がある。ＳＢＦに１２週間まで浸漬した、コーティングしたプレート及びコーティングしていないプレート（データポイント毎に６試験の平均）の重量減少の関数として、ガス放出を表したグラフである、図６で示されているように、試料の質量減少（パウダー状の白色の腐食生成物をブラシで除去することにより判定された）は、観測されたガス放出と関連を有すると考えられる。コーティングしていない試料については、腐食反応全体から理論的に予想されるように、腐食マグネシウム１ｍｇにつき、約１ｍＬのガスが放出されている。しかしながら、コーティングしたマグネシウムについては、予想されたよりもガスの放出は少なく、約０．６ｍＬのガスが回収できただけであった。
【００５３】
実施例５：機械的試験
実験：
小型のＺｗｉｃｋ／Ｒｏｅｌｌ製万能試験機（ＢＺ２．５／ＴＮ１Ｓ型）をＩＳＯ  ＥＮ  １７８に従った試験装置と共に用いて、実施例２及び４の、インビボで分解された試料、及びインビトロで分解された試料の３点曲げ試験を行った。図４は、２つの支持用ブラケット２２ａ及び２２ｂの上に位置決めされ、下方へ移動するプランジャ２４によって曲げられている、試料２０を示す３点曲げ試験を表す図である。全てのプレートに対して、間隔は４０ｍｍとした。支持用ブラケットのアールは２ｍｍである。プランジャの直径は４ｍｍであり、１ｍｍ／分の速度で下方へ移動させた。１０ｍｍ変位した後、試験を終了した。力は、±０．５％の精度で記録された（２ｋＮフォースゲージ）。
【００５４】
結果：
測定した最大の曲げ力、曲げ応力、降伏強度、及び曲げ弾性率について、コーティングしていないインプラントは以下の表ＩＩに、コーティングしたインプラントは以下の表ＩＩＩに示す。それぞれの値は、インビトロの場合に対しては個々の瓶からの、及びインビボの場合（２枚からなる対）においては３頭の異なる動物からの、６試料の平均である。図９は、インビトロ及びインビボで分解された、コーティングした又はコーティングしていない長方形プレートに対する、経時的な降伏強度の低下を更に示すグラフである。
【００５５】
【表２】
2015502193.tif 000004
【００５６】
【表３】
2015502193.tif 000005
【００５７】
インビボで分解された全てのプレートが、破断することなく最終曲げ位置まで変形できた。インビボ又はインビトロで分解されたプレートについての、これらの３点曲げ試験に加えて、分解されたプレートの寸法の変化によって、正しく強度が測定できるかどうかを確認するために、間隔を４０ｍｍに固定した選択的な３点曲げ試験構成で、一連の長方形プレートを用いた検証を行った。プレートの厚さと幅を０．２ｍｍ刻みで、厚さ０．５ｍｍ及び幅５．０ｍｍまで減少させることにより、均一な分解を「シミュレーション」した。理論上は、曲げ力Ｆは、次のように、厚さｄと幅ｂに依存することが予想される。
【数１】
2015502193.tif 000006
Ｌは間隔、σｂは曲げ応力
一定な曲げ応力を仮定すると（σｂ＝ＭＰａ）、測定した最大力（結果は示していない）と理論値とがよく一致した（ΔＦ≦２Ｎ）。この相関は分解されたプレートの芯の厚さを計算するために使用してもよいし、分解の均一性を調査するために使用してもよい。
【００５８】
実施例６：陽極酸化
実験：
この実験で用いたＷＥ４３合金のマグネシウム製インプラントの表面積は０．１ｄｍ２であった。マグネシウム製インプラントを脱脂し、無菌水に漬けて、すすいだ。ＷＥ４３合金を、以下の成分からなる水性電解浴で処理した。
【００５９】
【表４】
2015502193.tif 000007
【００６０】
マグネシウム製インプラントを、水性電解浴内に吊るし、この正極を直流電源に接続した。また、ステンレス鋼のシートを水性電解浴内に置き、直流電源の陰極に接続した。電流密度は１．４Ａ／ｄｍ２に設定した。マグネシウム製インプラントの「セラミック化」を８分間行った。最終電圧は３６０Ｖに設定した。
【００６１】
結果：
得られたセラミック層は１１μｍの厚さを有した。「セラミック化」マグネシウム製インプラントを電解浴から取り出し、無菌、脱イオン水でよくすすぎ、その後、乾燥させた。ＷＥ４３−マグネシウム製インプラント上に生成したセラミック層の化学分析により、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、並びに少量のＭｇ３（ＰＯ４）２、酸化イットリウム及び希土類元素の酸化物が示された。
【００６２】
ＡＺ９１、ＡＭ５０、ＡＳ４１等の鋳造用マグネシウム合金と同様に、ＷＥ５４、ＺＫ４０、ＺＫ、６０、ＡＺ３１等の他の展伸用マグネシウム合金も同様に、実施例６の手順を用いて、（例えば、カソード材料としてステンレス鋼やプラチナを用いて）セラミック化することができる。
【００６３】
実施例７：ＷＥ４３試料のインビトロでの分解挙動
実験：
擬似体液（ＳＢＦ）中での浸漬の間の、コーティングしていないＷＥ４３マグネシウム合金試料、及びコーティングしたＷＥ４３マグネシウム合金試料の、インビトロでの分解挙動が図１０に示されている。３つの異なる電解液由来のコーティングを有するマグネシウムＷＥ４３試料は、コーティングしていないＷＥ４３合金試料と比較して、水素放出が著しく減少した。３つの電解液には、以下が含まれる。
電解液１：リン酸水素二アンモニウム及びアンモニア
電解液２：リン酸水素二アンモニウム、アンモニア、及び尿素
電解液３：クエン酸、ホウ酸、リン酸、及びアンモニア
【００６４】
実施例８：ＳＢＦ中に浸漬した引張されたＷＥ４３試料のガス放出及び強度保持性
実験：
ＷＥ４３合金の長方形試料（６０ｍｍ×８．０ｍｍ×０．５０ｍｍ）を、超硬工具を用いて乾式（ｗ／ｏ潤滑剤）で機械加工した。試料の一部分を、ＡＨＣ（Ｋｅｒｐｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のプラズマ電解コーティングでコーティングした。プラズマ電解コーティングに使用した電解液の組成は、標準的なＭＡＧＯＸＩＤ（商標）電解液を改変したものである。コーティングを生成するために、４００Ｖまでで、１．４Ａ／ｄｍ２の直流を印加した。他の試料のロットは、リン酸水素二アンモニウム、アンモニア（濃度２５体積％）、及び尿素を様々な割合で含む、別々の希薄電解液を使用してコーティングされ、それらの比は以下の表ＩＶに示されている。
【００６５】
長方形試料は、両端を直径１６ｍｍのシリンダ周りで曲げることにより、手作業で変形させた。曲げの量は、緩和状態での長方形試料の両端間の間隔により定義される。手作業により変形した試料３０の例を表す、図１４Ａに示されている試料には、約４２ｍｍの間隔が適用された。その後、試料の各端を、ＵＨＭＷＰＥ製の試料ホルダ内の約１２ｍｍ離間したスロット内に挿入し、曲げられた試料を張力下に置いた。図１４Ｂは、各端を、試料ホルダ３２内のスロット３４ａ及び３４ｂ内に挿入した後の、張力下にある例示的な試料３０を示す。
【００６６】
引張した試料を、実施例４で記載した処理に類似した方法で、２５０ｍＬのＳＢＦが入った別々の浸漬ユニットの内部に、合計６週間配置することにより、引張した試料の浸漬試験を行った。２５０ｍＬのＳＢＦは１週間に１度取り換えた。ガスの量は作業日毎に２回記録され、破損の発生は試料ごとに目視で確認された。
【００６７】
また、浸漬した試料に対し、ねじ固定手段を備えた試料ホルダを用いて、強度保持試験が行われた（図１５Ａ〜１５Ｄ）。ＳＢＦの週間変動の間、ホルダのねじが緩み、ホルダを超過したばね力を押しピン（図１５Ａの矢印で示されている）によって測定した。この手順の間、ホルダから試料を取り外す必要はなかった。（例えば、図１５Ｃ及び１５Ｄに示されているように）試料が最終的に破損（破断）したにせよ、試料は６週間ＳＢＦ中に放置された。
【００６８】
結果：
試験を行った全てのコーティングは、基材に対して良好な付着性を有し、試料に大きな塑性変形を適用している間でも剥離することはなかった。塑性変形により、付加的な引張の間拡げられて、腐食性のＳＢＦ媒質により多く触れていたコーティングにマイクロクラックが引き起こされた。厳しい試験条件にも関わらず、希薄電解液コーティングした試料のガス放出速度は一日あたり約０．２ｍＬ／ｃｍ２〜一日あたり約０．４ｍＬ／ｃｍ２であり、一日あたり約０．４ｍＬ／ｃｍ２〜一日あたり約０．６ｍＬ／ｃｍ２であるコーティングしていない基材の値を概して下回ることがわかった。張力下でＳＢＦに浸漬した、希薄電解液コーティングした長方形試料の経時的な平均積算ガス放出を図１１のグラフに示す。希薄電解液コーティングした試料の強度保持測定は浸漬時間の関数としての残存曲げ力を表すグラフである、図１２に示されている。
【００６９】
ＳＢＦに浸漬中の、引張された長方形試料の破損時間は、種々のコーティング間の違いを示す図１３の箱ひげ図に示されている。５枚のコーティングしていない試料のうちの４枚が３２日の浸漬の後に破損した。希薄電解液コーティングした標本は、より大きな程度のばらつきを示し、破損することなく４２日の浸漬に耐えた試料がある一方で、コーティングしていない試料より先に破損したものもあった。コーティングした試料にのみ適用された、強度保持（残存曲げ力）試験によって、コーティングしていない試料と比較して、コーティングした試料の破損が加速されたのかもしれない。更に、試料を曲げる、又は引張するために加えた手作業による力のばらつきが、この広く分散した結果に寄与しているのかもしれない。希薄電解液コーティングした試料の破損時間及びガス放出速度の更なるデータを、以下の表ＩＶに示す。
【００７０】
【表５】
2015502193.tif 000008
【００７１】
様々な変更、代用、及び修正が、添付の特許請求の範囲で定義する本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。特定の実施形態に属する本明細書において特定される個々の要素が、本発明の他の実施形態に含まれてもよいことも同様に理解されたい。更に、本願の範囲は、本明細書に記載したプロセス、機械、製造法、物質組成、手段、方法、及び工程の特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。当業者は上の本開示から容易に理解することが推察されるように、本明細書において説明される対応する実施形態と実質的に同じ機能を実施するか、又は実質的に同じ結果を達成する、現在存在するか、又は後に開発される、プロセス、機械、製造法、物質組成、手段、方法、又は工程が、本発明に従って利用され得る。
【００７２】
〔実施の態様〕
（１）  マグネシウム及びその合金上にセラミック層を生成する方法であって、
インプラント及び金属シートを水性電解浴中に浸漬する工程であって、前記水性電解浴が、アンモニア、リン酸水素二アンモニウム及び尿素から本質的になり、前記インプラントが、マグネシウム又はその合金で作製されている、工程と、
前記インプラントと前記金属シートとの間を、前記水性電解浴を通じて通電させることにより陽極酸化を行う工程であって、前記インプラントが、電流源の陽極に接続され、前記金属シートが、前記電流源の陰極に接続される、工程と、
前記インプラント上で火花を形成するように選択される電流密度を印加することにより、前記インプラント上にセラミック層を形成する工程と、を含む、方法。
（２）  ２５体積％のアンモニアの濃度が１．０ｍｏｌ／Ｌ〜６．０ｍｏｌ／Ｌであり、リン酸水素二アンモニウムの濃度が０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．２ｍｏｌ／Ｌであり、尿素の濃度が０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌである、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記水性電解浴が、１０．３〜１１．６のｐＨ値、及び１８℃〜２２℃の温度を有する、実施態様１又は２に記載の方法。
（４）  前記電流密度が少なくとも１Ａ／ｄｍ２である、実施態様１〜３のいずれかに記載の方法。
（５）  前記電流密度が１Ａ／ｄｍ２〜３Ａ／ｄｍ２である、実施態様１〜３のいずれかに記載の方法。
【００７３】
（６）  コーティングされない表面領域を電気的に絶縁することによって、前記コーティングを前記インプラントに選択的に適用する、実施態様１〜５のいずれかに記載の方法。
（７）  前記水性電解浴中に前記インプラントを浸漬するに先立って、ラッカー、フィルム又は箔等を前記コーティングされない表面領域に適用することにより、前記コーティングされない領域の電気的な絶縁を達成する、実施態様６に記載の方法。
（８）  実施態様１〜７のいずれかに記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が、酸化物セラミック層、水酸化物セラミック層若しくはリン酸塩セラミック層又はこれらの組み合わせであり、５０μｍまでの厚さを有する、マグネシウム製インプラント。
（９）  実施態様１〜７のいずれかに記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が２μｍ〜２０μｍの厚さを有する、マグネシウム製インプラント。
（１０）  実施態様１〜７のいずれかに記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２及びマグネシウムの合金元素の酸化物からなる群から選択される、マグネシウム製インプラント。
【００７４】
（１１）  実施態様１〜７のいずれかに記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層が、骨組織癒着性を改善し、生体適合性を損なう物質を実質的に含まない、マグネシウム製インプラント。
（１２）  実施態様１〜７のいずれかに記載の方法により作製されたセラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記セラミック層がアミン分解生成物を含まない、マグネシウム製インプラント。
（１３）  生体適合性セラミック層の生体適合性を損なう材料を実質的に含まない、前記生体適合性セラミック層を有するマグネシウム製インプラントであって、前記生体適合性セラミック層は５０μｍまでの厚さを有し、前記生体適合性セラミック層は、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、マグネシウムの合金元素の酸化物及びこれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む、マグネシウム製インプラント。
（１４）  前記インプラントが、擬似体液中に浸漬されたとき、前記セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、水素放出を遅延させ、かつ、減少させる、実施態様８〜１３のいずれかに記載のマグネシウム製インプラント。
（１５）  前記水素放出を、４０日までの浸漬期間にわたり、前記セラミック層を有さないマグネシウム製インプラントと比較して、マグネシウムの腐食質量に関して１０％〜５０％減少させる、実施態様１４に記載のセラミック層を有するマグネシウム製インプラント。
【図１】
2015502193.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
2015502193.tif 000024
【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【国際調査報告】
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