(57)【要約】  ＣＣＲ（４）に結合し、そして疾患、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶及び癌の治療のために有用である、アニリン化合物が提供される。
2015500242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015500242.tif 000015
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｍｅ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、及びＣ1-8アルコキシから成る群から選択されるメンバーであり；又は隣接する炭素原子と結合する２つのＲ2基は、任意に連結されて追加のＲ2基により任意に置換される５−又は６−員環を形成し；
Ｒ3は、水素、メチル及びＣ1-4ハロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、及びＣ1-8ヒドロキシアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
各下付き文字ｎは、独立して０〜３の整数であり；
Ｂは、結合、又はＣ（Ｏ）であり；
Ｑは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳＯ2から成る群から選択されるメンバーであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮから成る群から選択され、但しＱ及びＷは両者ともＮではなく；
Ｒ5及びＲ6は、不在であるか、又は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＨ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、Ｃ1-8アルキレン−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレンＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＳＯ2Ｒa及び−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒbから成る群から選択されるメンバーであり；
ここで
各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、及びＣ1-8アルコキシから成る群から独立して選択され；そして
Ｒ7は、不在であるか、又はＨ、Ｃ1-8アルキル及びＣ1-8ハロアルキルから成る群から選択される］
の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｘ及びＹが両者ともＮではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、Ｈであり、そして各Ｒ2が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから成る群から独立して選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（Ｉａ）：
【化２】
2015500242.tif 000016
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ又はＣＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記式（Ｉｂ）：
【化３】
2015500242.tif 000017
［式中、各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから成る群から選択されるメンバーである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記式（Ｉｃ）：
【化４】
2015500242.tif 000018
［式中、各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから成る群から選択されるメンバーであり；そして下付き文字ｎが０又は１である］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１であり、そしてＲ4が水素又はメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記式（Ｉｄ）：
【化５】
2015500242.tif 000019
［式中、各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから成る群から選択されるメンバーであり；そして下付き文字ｎが０又は１である］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１であり、そしてＲ4が水素又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式（Ｉｅ）：
【化６】
2015500242.tif 000020
［式中、各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから成る群から選択されるメンバーであり；そして下付き文字ｎが０又は１である］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、そしてＲ4が水素又はメチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式（Ｉｆ）：
【化７】
2015500242.tif 000021
［式中、各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから成る群から選択されるメンバーである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン及びピペリジンから成る群から選択される、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−２−イル、及びピペリジン−２−イルから成る群から選択され；そしてＲ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、結合である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、結合であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン、ピペリジン及びシクロヘキサンから成る群から選択される、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、結合であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキサンから成る群から選択される、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、結合であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキサンから成る群から選択され；そして、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外である、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、ＣＨ又はＮである、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
下記式：
【化８】
2015500242.tif 000022
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
医薬的に許容できる賦形剤及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
医薬的に許容できる賦形剤、及び＋＋又は＋＋＋活性を有する図２２に記載の化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬的に許容できる賦形剤、及び＋＋＋活性を有する図２２に記載の化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬的に許容できる賦形剤、及び下記式：
【化９】
2015500242.tif 000023
から成る群から選択される化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＣＣＲ（４）シグナル伝達により介在される疾患又は状態の治療方法であって、前記方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、これを必要とする対象に投与することを含んで成る、方法。
【請求項２８】
前記疾患又は状態が、（１）アレルギー性疾患、（２）炎症性腸疾患、（３）膣炎、（４）乾癬および炎症性皮膚病、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸器アレルギー性疾患、（９）自己免疫疾患、（１０）移植片拒絶、（１１）望ましくない炎症反応が阻害されるべきである他の疾患、及び癌から成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患又は状態が、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息から成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、＋＋又は＋＋＋活性を有する図２２に記載の化合物である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、＋＋＋活性を有する図２２に記載の化合物である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、２０１１年１２月１日に提出された米国仮出願第６１／５６５，９６８号に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発下で行われる発明に対する権利に関する声明
該当事項なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出される「配列表」、表又はコンピュータープログラムリスト付属書類への言及
該当事項なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球を誘引する多種多様な細胞により、炎症の部位に放出される走化性サイトカインである（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol. 6:865-873 (1994)及びMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に概説される）。走化性を刺激することに加えて、他の変化、例えば細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（[Ｃａ2+]）の濃度の過渡的上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリン上方制御、生体活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成及び白血球活性化に関連した呼吸性バーストは、応答性細胞においてケモカインにより選択的に誘発され得る。従って、ケモカインは、炎症性メディエーター放出、走化性、及び感染又は炎症の部位への溢出を引き起す炎症応答の初期トリガーである。
【０００５】
最初の２つのシステインが単一のアミノ酸により分離されているか（Ｃ−Ｘ−Ｃ）又は隣接する（Ｃ−Ｃ）かどうかに依存して、２種の主要クラスのケモカイン、すなわちＣＸＣ（α）及びＣＣ（β）が存在する。α−ケモカイン、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球−活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、主に好中球に対して走化性である一方で、β−ケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)）。ケモカインは、「ケモカイン受容体」とも呼ばれるＧタンパク質共役の７−膜貫通−ドメインタンパク質（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)を参照のこと）のファミリーに属する特異的細胞表面受容体と結合する。
【０００６】
それらの同種リガンドとの結合に基づいて、ケモカイン受容体は、関連するトリマーＧタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の急速な上昇をもたらす。β−ケモカインに対して結合又は応答する少なくとも１１種のヒトケモカイン受容体、及びα−ケモカインに対して結合する少なくとも７種のヒトケモカイン受容体が存在する。さらに、ＣＸ３ＣＲ１（フラクタルカイン受容体）は、最初の２つのシステイン間の一連の３種のアミノ酸により区別されるフラクタルカインケモカインと結合できる。ケモカイン受容体は、炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、例えば喘息及びアレルギー性疾患、並びに自己免疫病、例えばリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の重要なメディエーターとして示唆されてきた。
【０００７】
Power et al. (Power et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:19495-19500)により最初に同定されたＣＣケモカイン受容体４、すなわちＣＣＲ（４）は、ケモカイン、例えばマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ；末梢血Ｔ細胞、樹状細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のＴｈ２サブセットに対する化学誘引物質であることが報告されているＣＣケモカイン）としても知られているＣＣＬ２２、及び単球及び樹状細胞によってもまた生成される、ＴＡＲＣ（胸腺及び活性化調節ケモカイン）としても知られているＣＣＬ１７等のケモカインと結合するＧタンパク質共役受容体である。
【０００８】
完全長ヒトＣＣＲ（４）タンパク質（GenBank 受託番号 X85740; SWISS-PROT 受託番号P51679）は記載されており（例えば、Imai et al. (1998) J. Biol. Chem. 273:1764-1768を参照のこと）、そして配列番号１で示される配列を有する。
【０００９】
ＣＣＲ（４）の全体的な分布は未知であるが、受容体は主に、末梢血Ｔリンパ球において主に発現され、そして成人末梢血エフェクター／メモリーＣＤ４＋Ｔ細胞の約２０％で見出される。ＣＣＲ（４）は、皮膚及び肺に向かうＴリンパ球に関与し（例えば、Campbell et al. (1999) Nature 400:776-780, Gonzalo et al. (1999) J. Immunol. 163:403- 5 411, Lloyd et al. (2000) J. Exp. Med. 191:265-273, Kawasaki et al. (2001) J. Immunol. 166:2055-2062を参照のこと）、そして皮膚ホーミング表現型（skin homing phenotype）を有するほとんどすべてのＴ細胞、すなわちＣＴＬＡ＋Ｔ細胞上に見出される。従って、ＣＣＲ（４）は、白血球が参加する皮膚病変における重要なプレーヤーであり得る。ＣＣＲ（４）は、いくつかの他の細胞型、恐らく中でも単球／マイクロファージ及び樹状細胞上で発現される可能性がまた、高いと思われる。ＣＣＲ（４）の臨床的重要性の観点から、ＣＣＲ（４）機能を調節する化合物の同定は、新規治療剤の開発への魅力的手段を表している。それらの化合物及びそれらの使用方法が本明細書に提供される。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本開示によれば、下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2015500242.tif 000003
【００１２】
［式中、基/文字Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｂ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、下記の詳細な説明に提供される意味を有する］
が提供される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及びＣＣＲ（４）活性により調節される疾患及び状態を治療するための方法が提供される。さらに、本明細書に提供される化合物は、ＣＣＲ（４）−調節化合物についてのスクリーニング方法において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な３種の反応スキーム（式１、式２及び式３）を提供する。
【００１５】
【図２】図２は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な７種の反応スキーム（式４、式５、式６、式７、式８、式９、及び式１０）を提供する。
【００１６】
【図３】図３は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な４種の反応スキーム（式１１、式１２、式１３、及び式１４）を提供する。
【００１７】
【図４】図４は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な４種の反応スキーム（式１５、式１６、式１７、及び式１８）を提供する。
【００１８】
【図５】図５は、２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（実施例２を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００１９】
【図６】図６は、２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−（１−（（Ｓ）−３−ピペリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）アニリン（実施例３を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２０】
【図７】図７は、２−（（Ｓ）−３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（実施例４を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２１】
【図８】図８は、３−（（Ｓ）−３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸（実施例５を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２２】
【図９】図９は、５−（（Ｓ）−１，３’−ビピペリジン４−イル）−２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）アニリン（実施例６を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２３】
【図１０】図１０は、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−１，３’−ビピペリジン−１’−イル）酢酸（実施例７を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２４】
【図１１】図１１は、３−（（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−１，３’−ビピペリジン−１’−イル）プロパン酸（実施例８を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２５】
【図１２】図１２は、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例９を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２６】
【図１３】図１３は、（Ｒ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（実施例１０を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２７】
【図１４】図１４は、（１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）メタノン（実施例１１を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２８】
【図１５】図１５は、１−（１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（実施例１２を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２９】
【図１６】図１６は、（４−（３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノン（実施例１３を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３０】
【図１７】図１７は、（４−（３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノン（実施例１４を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３１】
【図１８】図１８は、３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１５を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３２】
【図１９】図１９は、（３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メタノール（実施例１６を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３３】
【図２０】図２０は、２−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−（４−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（実施例１７を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３４】
【図２１】図２１は、１−（１−（１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例１８を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３５】
【図２２−１】図２２は、本明細書に提供される代表的化合物についての構造及び活性を提供する（生物学的実施例１も参照のこと）。
【図２２−２】同上
【図２２−３】同上
【図２２−４】同上
【図２２−５】同上
【図２２−６】同上
【図２２−７】同上
【図２２−８】同上
【図２２−９】同上
【図２２−１０】同上
【図２２−１１】同上
【図２２−１２】同上
【図２２−１３】同上
【図２２−１４】同上
【図２２−１５】同上
【図２２−１６】同上
【図２２−１７】同上
【図２２−１８】同上
【図２２−１９】同上
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
Ｉ．略語及び定義
用語「アルキル」（alkyl）とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、指定される炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1-8は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を挙げることができる。用語「アルケニル」（alkenyl）とは、１又は２以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、用語「アルキニル」（alkynyl）とは、１又は２以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及び高級同族体及び異性体を挙げることができる。用語「シクロアルキル」（cycloalkyl）とは、示される数の環原子（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有し、そして十分に飽和されているか、又は環頂点間にわずか１つの二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」とは、二環式及び多環式炭化水素環、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等も意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」（heterocycloalkyl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、そして窒素原子は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等を挙げることができる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。
【００３７】
用語「アルキレン」（alkylene）とは、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−により例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、そして１０又はそれよりも少ない炭素原を有するそれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」（lower alkyl）又は「低級アルキレン」（lower alkylene）とは、一般的には４又はそれよりも少ない炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」（alkenylene）及び「アルキニレン」（alkynylene）とは、それぞれ、二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味する。
【００３８】
本明細書において使用される場合、本明細書において示される何れかの化学構造内の単結合、二重結合又は三重結合を交差する波線
【化２】
2015500242.tif 000004
は、分子の残部への単結合、二重結合又は三重結合の点連結を表す。
【化３】
2015500242.tif 000005
により表される結合は、任意の二重結合を示すことを意味する。このように、記号は、単結合又は二重結合の何れかを意味する。
【００３９】
用語「アルコキシ」（alkoxy）、「アルキルアミノ」（alkylamino）及び「アルキルチオ」（alkyltio）（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合されるそれらのアルキル基を意味する。さらに、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてまた、それぞれ結合される窒素原子と共に３−７員環を形成するために結合され得る。従って、ジアルキルアミノ又は−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことが意図されている。
【００４０】
用語「ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」（di-(C1-4aklyl) amino-Ｃ1-4alkyl）とは、同じであっても又は異なっていてもよい２つのＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル）を担持し、そしてＣ1-4アルキル基（１〜４個の炭素アルキレン結合基）を介して分子の残りの部分に結合されるアミノ基を意味する。ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル基の例としては、ジメチルアミノメチル、２−（エチル（メチル）アミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）ブチル等を挙げることができる。
【００４１】
用語「ハロ」（halo）又は「ハロゲン」（halogen）とは、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば「ハロアルキル」（haloalkyl）とは、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」（Ｃ1-4haloalkyl）とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を包含することを意味する。
【００４２】
用語「及び酸同配体」（and acid isosters）とは、特にことわらない限り、酸性官能性、及びカルボン酸に類似するレベルの活性（又は他の化合物の特性、例えば溶解性）を提供する立体的及び電子的特性を有する、カルボン酸を置換できる基を意味する。代表的な酸同配体は、ヒドロキサム酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシル−スルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、テトラゾール及びオキソ−オキサジアゾールを包含する。
【００４３】
用語「アリール」（aryl）とは、特にことわらない限り、一緒に縮合されるか又は共有結合される単環又は多環（三環までの）であり得る多不飽和、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」（heteroaryl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には、酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、そしてヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル（pyrimindinyl）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。上記に示される各アリール及びヘテロアリール環系の置換基は、下記に記載される許容できる置換基群から選択される。
【００４４】
用語「アリールアルキル」（arylalkyl）とは、アリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ベンジル、フェネチル等）を包含することを意味する。同様に、用語「ヘテロアリール−アルキル」（heteroaryl−alkyl）とは、ヘテロアリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ピリジルメチル、チアゾリルエチル等）を包含することを意味する。
【００４５】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）とは、幾つかの実施形態によれば、示される基の置換及び非置換形の両者を列挙するであろう。各タイプの基についての好ましい置換基は、下記に提供される。
【００４６】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとして、しばしば言及されるそれらの基を包含する）のための置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’はそのような基における炭素原子の合計数である）の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ2から選択された種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して、水素、置換されていないＣ1-8アルキル、置換されていないアリール、１−３個のハロゲンにより置換されたアリール、置換されていないＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ又はＣ1-8チオアルコキシ基、又は置換されていないアリール−Ｃ1-4アルキル基を意味する。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成するために、窒素原子と組み合わされ得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含することを意味する。
【００４７】
同様にアリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして一般的には、０〜芳香族環系上の開放原子価（open valence）の合計数の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−Ｎ3、ペルフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、及びペルフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル及びＣ2-8アルキニルから選択される。他の適切な置換基は、１−４個の炭素原子のアルキレンエーテルにより環原子に結合される各上記アリール置換基を包含する。
【００４８】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は単結合であり、そしてｑは０〜２の整数である）の置換基により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意には、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’―又は単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である）の置換基により置換され得る。そのようにして形成される新規環の１つの単結合は任意には、二重結合により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は任意には、式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−（式中、ｓ及びｔは独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である）の置換基により置換され得る。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は置換されていないＣ1-6アルキルから選択される。
【００４９】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」（heteroatom）とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
【００５０】
用語「医薬的に許容できる塩」（pharmaceutically acceptable salts）とは、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のそのような化合物と、十分な量の所望する塩基とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触させることにより得られる。医薬的に許容できる無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（manganic）、マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を包含する。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を包含する。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のそのような化合物と、十分な量の所望する酸とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触させることにより得られる。医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等に由来するそれらに塩、及び比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン等に由来する塩で包含する。アミノ酸、例えばアルギン酸等の塩、及び有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等も包含される（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物の塩基又は酸付加塩への変換を可能にする塩基性及び酸性官能基の両者を含む。
【００５１】
化合物の中性形態は、塩と塩基又は酸とを接触させ、そして親化合物を、従来の手段で単離することにより再生され得る。化合物の親形態は、ある物性、例えば極性溶媒における溶解性において、種々の塩形態とは異なるが、しかし他方では、その塩は本発明のための化合物の親形態と同様である。
【００５２】
塩形態の他に、本発明は、プロドラッグ形態で存在する化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供する、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けるそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境下で化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置される場合、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００５３】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例えば水和化形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶形態で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本発明により意図される使用に関して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【００５４】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は２以上の原子で不自然な割合の原子異性体も含むことができる。不自然な割合の同位体は、自然において見出される量から問題の原子１００％から成る量までの範囲として定義され得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14Ｃ）、又は非放射性同位体、例えば重水素（2Ｈ）又は炭素−１３（13Ｃ）を組み込むことができる。そのような同位体変形は、別な場所に記載されるそれらの利用性に対して追加の利用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変異体は、診断及び／又はイメージング試薬として、又は細胞毒性／放射性毒性治療剤としての追加の利用性を見出すことができるが、但しそれらだけには限定されない。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、治療の間、強化された安全生、耐容性又は有効性に寄与することができる、薬物動態学的及び薬力学的特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうと又はなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５５】
「対象」（subject）とは、動物、例えば哺乳類、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を包含するが、但しそれらだけには限定されないものとして、本明細書において定義される。
【００５６】
本明細書において使用される場合、語句「ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患」及び関連する語句及び用語とは、不適切な、例えば正常未満又は正常超のＣＣＲ（４）機能的活性により特徴づけられる状態又は疾患を意味する。不適切なＣＣＲ（４）機能的活性は、通常、ＣＣＲ（４）を発現しない細胞におけるＣＣＲ（４）発現、増加したＣＣＲ（４）発現（例えば、炎症性及び免疫調節障害及び疾患を導く）又は減少したＣＣＲ（４）発現の結果として生じる。不適切なＣＣＲ（４）機能的活性もまた、通常、ＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣを分泌しない細胞によるＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣ分泌、増加したＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣ発現（例えば、炎症性及び免疫調節障害及び疾患を導く）、又は減少したＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣ発現の結果として生じることができる。ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患は、不適切なＣＣＲ（４）機能的活性により、完全に又は部分的に介在され得る。しかしながら、ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患は、ＣＣＲ（４）の調節が根底にある状態又は疾患に対してある効果をもたらす（例えば、ＣＣＲ（４）アンタゴニストが少なくとも何人かの患者においては、患者の健康にいくらかの改善性をもたらす）ものである。
【００５７】
用語「治療的有効量」（therapeutically effective amount）とは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により求められる、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発できるであろう対象化合物の量を意味する。
【００５８】
ＩＩ．一般
本発明の化合物は、ＣＣＲ（４）機能を調節することができ、そして種々の炎症及び免疫調節障害及び疾患の治療において有用である。
【００５９】
ＩＩＩ．本発明の実施形態
Ａ．化合物
一側面によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【００６０】
【化４】
2015500242.tif 000006
【００６１】
[式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｍｅ及び −Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択され；
各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、及びＣ1-8アルコキシから選択され；又は隣接する炭素原子と結合する２つのＲ2基は、追加のＲ2基により任意に置換される５又は６員環を形成するために任意に連結し；
Ｒ3は、水素、メチル及びＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、及びＣ1-8ヒドロキシアルキルから選択され；
各下付き文字ｎは、独立して０〜３の整数であり；
Ｂは、結合、又はＣ（Ｏ）であり；
Ｑは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳＯ2から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮから選択され、但しＱ及びＷは両者ともＮではなく；
Ｒ5及びＲ6は、不在であるか、又は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＨ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキレン−ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、Ｃ1-8アルキレン−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレンＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルキレン−ＮＲaＲb、Ｃ1-8アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＳＯ2Ｒa及び−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒbから選択され；
ここで
各Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、及びＣ1-8アルコキシから独立して、選択され；そして
Ｒ7は、不在であるか、又はＨ、Ｃ1-8アルキル及びＣ1-8ハロアルキルから選択される］
の化合物及び医薬的に許容できるその塩を提供する。
【００６２】
実施形態の１群によれば、本明細書に提供される化合物は、Ｘ及びＹが両者ともＮではないそれらの化合物である。実施形態の別の群によれば、Ｒ3がＨであり、そして各Ｒ2は独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン及び−ＣＮから選択される。
【００６３】
実施形態の別の群によれば、本明細書に提供される化合物は、下記式（Ｉａ）：
【００６４】
【化５】
2015500242.tif 000007
【００６５】
を有し、ここで各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑ、Ｂ及び下付き文字ｎは、式Ｉに記載される通りである。選択された実施形態によれば、ＸはＣ又はＣＨである。
【００６６】
実施形態の別の群によれば、本明細書に提供される化合物は、下記式（Ｉｂ）：
【００６７】
【化６】
2015500242.tif 000008
【００６８】
を有し、ここで各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから選択され、そして各Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｑ、Ｂ及び下付き文字ｎは、式Ｉに記載される通りである。
【００６９】
実施形態の別の群によれば、本明細書に提供される化合物は、下記式（Ｉｃ）：
【００７０】
【化７】
2015500242.tif 000009
【００７１】
を有し、ここで各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから選択され；下付き文字ｎは０又は１であり；そして各Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＱは、式Ｉに記載される通りである。選択された実施形態によれば、ｎは１であり、そしてＲ4は水素又はメチルである。
【００７２】
実施形態の別の群によれば、本明細書に提供される化合物は、下記式（Ｉｄ）：
【００７３】
【化８】
2015500242.tif 000010
【００７４】
を有し、ここで各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから選択され；下付き文字ｎは０又は１であり；そして各Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｚ、及びＱは、式Ｉに記載される通りである。選択された実施形態によれば、ｎは１であり、そしてＲ4は水素又はメチルである。
【００７５】
実施形態の別の群によれば、本明細書に提供される化合物は、下記式（Ｉe）：
【００７６】
【化９】
2015500242.tif 000011
【００７７】
を有し、ここで各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから選択され；下付き文字ｎは０又は１であり；そして各Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｙ、Ｚ、及びＱは、式Ｉに記載される通りである。選択された実施形態によれば、ｎは１であり、そしてＲ4は水素又はメチルである。
【００７８】
実施形態の別の群によれば、本明細書に提供される化合物は、下記式（Ｉｆ）：
【００７９】
【化１０】
2015500242.tif 000012
【００８０】
を有し、ここで各Ｒ2は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから選択され；そして各Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、及びＱは、式Ｉに記載される通りである。選択された実施形態によれば、Ｒ4は水素又はメチルである。
【００８１】
さらに他の実施形態によれば、上記に提供される特定の実施形態を包含する、ＢがＣ（Ｏ）である、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を有する化合物が提供される。さらに、環頂点としてＺを有する環がピロリジン及びピペリジンから選択される、化合物が提供される。選択される実施形態によれば、環頂点としてＺを有する環がピロリジン−２−イル及びピペリジン−２−イルから選択され、そしてＲ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外である、化合物が提供される。
【００８２】
さらに他の実施形態によれば、上記に提供される特定の実施形態を包含する、Ｂは結合である、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を有する化合物が提供される。関連する実施形態によれば、Ｂは結合であり、そして環頂点としてＺを有する環がピロリジン、ピペリジン及びシクロヘキサンから選択される。特定の実施形態によれば、Ｂは結合であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキサンから選択される。さらに他の実施形態によれば、Ｂは結合であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキサンから選択され；そしてＲ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは、水素以外である。
【００８３】
実施形態の１つの群によれば、ＺはＣＨ又はＮである。
【００８４】
実施形態の選択された群によれば、下記構造：
【００８５】
【化１１】
2015500242.tif 000013
【００８６】
を有する化合物が提供される。
【００８７】
Ｂ．組成物
上記に提供される化合物の他に、ヒト及び動物においてＣＣＲ（４）活性を調節するための組成物は典型的には、医薬的担体又は希釈剤を含むであろう。
【００８８】
用語「組成物」（composition）とは、本明細書において使用される場合、特定成分を、特定量で含んで成る生成物、及び特定量での特定成分の組み合わせに、直接的又は間接的に起因する何れかの生成物を包含することが意図される。「医薬的に許容できる」（pharmaceutically acceptable）とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合し、そしてその受容者に有害であるべきではない。
【００８９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は便利には、単位剤形で存在することができ、そして薬学及び薬物送達の技術的分野で公知の任意の方法により調製され得る。すべての方法は、１又は２以上の補助成分を構成する担体と、活性成分とを会合する工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分と、液体担体又は微紛固体担体又は両者とを、均等に且つ密接に会合し、そして次に、必要なら、その生成物を所望する製剤に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、活性目的化合物は、疾病の工程又は状態に対する所望する効果を得るための十分な量で含まれる。
【００９０】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、米国特許出願第２００２―００１２６８０号に記載されるエマルジョン及び自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔内パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼可能錠剤、発泡性粉末及び発泡性錠剤として、経口使用のために適切な形で存在することができる。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造について公知の何れかの方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、医薬的に洗練され、且つ口当たりのより製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤及び保存剤から成る群から選択された１又は２以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造のために適切な非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に活性成分を含む。それらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えば澱粉又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース；ＰＥＧ、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていないか、又はそれらは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延するために既知方法により、腸溶性的に又は他の手段で被覆され、そしてそれにより、長期間にわたる持続作用を提供する。時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、制御放出用の浸透性治療剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２及び第４，２６５，８７４号に記載される技法によっても被覆され得る。
【００９１】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されているソフトゼラチンカプセルとしても提供され得る。さらに、エマルジョンが、非水混和性成分、例えば油により調製され、そして界面活性剤、例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル等により安定化され得る。
【００９２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１又は２以上の保存剤、例えばエチレン又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は２以上の着色剤、１又は２以上の風味剤、及び１又は２以上の甘味剤、例えばスクロース又はサックリンも含むことができる。
【００９３】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【００９４】
水の添加により水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び粒状物は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は２以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた、存在することができる。
【００９５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン形でも存在することができる。油相は、植物油、例えばオローブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【００９６】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合され得る。そのような製剤はまた、滑剤、保存剤、及び風味及び着色剤を含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組合して調製され得る。
【００９７】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記に言及されるそれらの適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液としても存在できる。使用され得る許容できるビークル及び溶媒の中で、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このためには、任意のブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。
【００９８】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形でも投与され得る。それらの化合物は、薬物を、通常温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調整され得、そして従って、直腸において溶融し、薬物が放出される。適切な材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。さらに、化合物は、溶液又は軟膏により、眼内送達を介して投与され得る。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン浸透バッチ等により達成され得る。局所使用のためには、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液、等が使用される。本明細書において使用される場合、局所適用とはまた、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことを意味する。
【００９９】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての適切なポリマーである担体にカップリングされ得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基により置換されるポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の調節された放出を達成するのに有用な種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親媒性ブロックコポリマーである担体にカップリングされ得る。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、造形品、例えば弁、ステント、管、補綴及び同様のものに形成され得る。
【０１００】
Ｃ．使用方法
別の側面によれば、本発明の開示は、ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患を有する対象に、治療的有効量の式Ｉの何れかの化合物を投与することにより、そのような状態又は疾患を治療するか又は予防するための方法を提供する。本発明の方法への使用のための好ましい化合物は、好ましい実施形態として本明細書に提供されるそれらの化合物、及び下記実施例、付随する図面に特別に示され、そして本明細書の特定の構造式を提供される化合物である。
【０１０１】
炎症、感染及び癌に関連する疾患及び状態は、本発明の化合物及び組成物により治療されるか又は予防され得る。実施状態の１つの群によれば、ヒト又は他の種の疾患又は状態、例えば慢性疾患は、ＣＣＦ（４）機能の阻害剤により治療され得る。それらの疾患又は状態として次のものを挙げることができる：（１）アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬及び皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、水疱性類天疱瘡、蕁麻疹及びそう痒、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息及び呼吸器アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患及び同様のもの、（９）自己免疫疾患、例えば関節炎（リウマチ様及び乾癬）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎等、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶及び移植片Ｖ−宿主病）、及び（１１）白血病、リンパ腫、及び他の血液由来の癌、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、急性リンパ芽球性白血病等、及び（１２）望ましくない炎症反応が阻害される他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、及び痛風。
【０１０２】
実施形態の別の群によれば、疾患又は状態は、ＣＣＲ（４）機能のアゴニストにより治療され得る。ＣＣＲ（４）アゴニストにより治療されるべき疾患の例としては、癌、血管新生又は新血管形成が役割を演じる疾患（腫瘍性疾患、網膜症及び黄斑変性）、感染性疾患（ウィルス感染、例えばＨＩＶ感染及び細菌感染）及び免疫抑制疾患、例えば器官移植状態及び皮膚移植状態を挙げることができる。用語「器官移植状態」（organ transplant conditions）とは、骨髄移植状態及び固形臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓又はそれらの組み合わせ）移植状態を含むことを意味する。
【０１０３】
好ましくは、本発明の方法は、アレルギー性疾患（皮膚アレルギー及びアレルギー性気道疾患）、アトピー性アレルギー症状、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、癌（固形腫瘍及び転移性疾患）及び喘息から選択された疾患又は状態の治療に向けられる。治療される疾患及び対象の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与され得、そして各投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビークルを含む適切な投与単位製剤として、単独で又は一緒に配合され得る。本発明はまた、デポ製剤での本発明の化合物の投与も企画する。
【０１０４】
当業者は、ＣＣＲ（４）活性を調節する剤が、他の治療剤及び／又は化学療法剤又は放射線と共に、治療レジメンにおいて組み合わされ得ることを理解しているであろう。ある場合、化学療法剤又は放射線の量は、本発明の組成物と組合しないで提供される場合、治療量以下の量である。当業者は、「組み合わせ」（combinations）が治療における組み合わせを包含することができる（すなわち、複数の薬物が、混合物として投与され得るか、又は少なくとも同時に、又は異なった時間で対象に投与され得るが、しかし両者とも同時に対象の血流中に存在する）ことを理解しているであろう。さらに、本発明の組成物は、第二治療レジメンの前又はそれに続いて、例えば一定用量の化学療法剤又は照射の前又はそれに続いて、投与され得る。
【０１０５】
ケモカイン受容体調節を要する状態の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日であり、これは単一又は複数用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５−０．５又は０．５〜５．９ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調節のためには、１．０−１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、1５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び １０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形で提供される。化合物は、１日当たり１〜４度、好ましくは１日当たり１又は２度のレジメンに基づいて投与され得る。
【０１０６】
しかしながら、何れかの特定患者のための特定用量レベル及び投与の頻度は変えることができ、そして種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、化合物の作用の代謝安定性及び長さ、対象の年齢、体重、遺伝的特性、一般的健康、性別及び食生活、投与のモード及び時間、排泄速度、薬物組み合わせ、及び治療を受ける対象のための特定状態の重症度に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【０１０７】
実施形態の一群によれば、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＣＣＲ（４）シグナル伝達に関連する癌及び疾患又は状態を予防し、そして治療するための関連有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は治療剤もまた含むそれらを包含する。別々に又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わされ得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、５ −フルオロウラシル、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、NSAID、５−リポキシゲナーゼの阻害剤、及びシタラビン。本発明の化合物：第二活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第二抗癌剤と組み合わされる場合、本発明の化合物：第二の剤の重量比は一般的に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１０８】
炎症の治療方法
さらに、本発明の化合物及び組成物は、炎症の治療のために有用であり、そして本発明の化合物による癌又は炎症の治療の前、後又は同時に、治療を必要とする治療上有用な他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。従って、組み合わせ方法及び組成物はまた、興味ある状態又は疾患、例えば炎症性又は自己免疫障害、状態及び疾患、例えば乾癬、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及び喘息、及び上記に示されるそれらの病状を予防し、そして治療するための本発明の部分でもある。
【０１０９】
例えば、炎症又は自己免疫性、又は例えば関節炎関連の骨損失の治療又は予防においては、本発明の化合物及び組成物は、抗炎症又は鎮痛剤、例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポオキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキしゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害、ＭＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤、又は酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と併合して、又はアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ等のような化合物と併合して使用され得る。同様に、本発明の化合物及び組成物は、上記に列挙される鎮痛剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ジュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は左旋性デスオキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタベンタイン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。
【０１１０】
指摘されるように、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用である、疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用される他の薬物と組合して使用され得る。そのような他の薬物は、通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は医薬剤をまた含むそれらを包含する。別々に、又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わされ得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：（a）VLA4アンタゴニスト；（b）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロール; （c）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンA、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリムス（FK506、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））及び他のFK506型免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えば、ミコフェノレートモフェチル（CellCept（登録商標））;（ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニル、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンのピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（e）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ザフィルルカスト及びSKB−106、203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、BAY1005）; （f）非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピ��ック（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）、及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニル）; （g）シクロオキシゲナーゼ-2（COX2）阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex（登録商標）)及びロフェコキシブ(Vioxx（登録商標）); (h) ホスホジエステラーゼタイプIVの阻害剤(PDE IV); (i) 金化合物、例えばオーラノフィン及びチオグルコース、(j) TNF-αモジュレーター、例えばエタネルセプト(Enbrel（登録商標）)、(k) 抗体療法、例えばオルソクローン（OKT3）、ダクリズマブ(Zenapax（登録商標）)、バシリキシマブ(Simulect（登録商標）)、B細胞モジュレーター、例えばリツキシマブ(Rituxan（登録商標）),及びインフリキシマブ(Remicade（登録商標）)、(l) ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にCCR1、CCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR(4)、CCR7、CCR9、CX3CR1及びCXCR6; (m) 潤滑剤又は皮膚軟化薬、例えばワセリン及びラノリン、(n) 角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（o）ビタミンD3誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール(Dovonex（登録商標）)、(p) PUVA、(q) アントラリン(Drithrocreme（登録商標）)、(r) エトレチナート(Tegison（登録商標）)及びイソトレチノイン、及び(s) 多発性硬化症の治療薬、例えばインターフェロン β−1β (Betaseron（登録商標）)、インターフェロン(β-1α (Avonex（登録商標）)、アザチオプリン (Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標）)、酢酸グラチラマー(Capoxone（登録商標）)、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、及びシクロホスファミド、(t) DMARDS、例えばメトトレキサート、(u) T細胞共刺激モジュレーター、例えばアバタセプト(Orencia（登録商標）)、(v)他の化合物、例えば5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ; ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン; 代謝拮抗剤，例えばアザチオプリン、6−メルカプトプリン及びメトトレキサート; DNA合成阻害剤、例えばヒドロキシ尿素及び微小管破壊剤、例えばコルヒチン。本発明の化合物：第二活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第二抗癌剤と組み合わされる場合、本発明の化合物：第二の剤の重量比は一般的に、約１０００：１約１：１０００、好ましくは約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【実施例】
【０１１１】
ＩＶ．実施例
次の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１２】
下記で使用される試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えばAldrich Chemical Co.  (Milwaukee, Wisconsin, USA)から得られる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光計上で記録された。有意なピークがＴＭＳを基準に表され、そして順番に表化した：多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、多重度）及びプロトン数。質量分析結果が、電荷に対する質量の比として、続いて各イオンの相対的存在量（括弧内）として記録される。実施例においては、単一ｍ／ｅ値が、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、示される場合、Ｍ−Ｈ）イオンについて報告される。同位体パターンは、すべての場合、予測される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分光分析が、サンプル送達のためのＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いて、Hewlett−Packard MSDエレクトロスプレー質量分析計上で行われた。通常、分析物が０．１ｍｇ／ｍｌでメタノールに溶解され、そしてその１μlが、質量分析計中に送達溶媒と共に注入され、１００−１５００ダルトンで走査された。すべての化合物は、送達溶媒として、１％蟻酸を含むアセトニトリル／水を用いて、陽性ＥＳＩモードで分析された。下記に提供される化合物はまた、送達溶媒として、アセトニトリル／水中、２ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを用いて、負のＥＳＩモードで分析され得た。
【０１１３】
次の略語が、実施例において、及び本発明の記載を通して使用される：ｒｔ、室温；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳＤ、液体クロマトグラフィー／質量選択検出器；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分光計；Ｐｄ2ｄｂａ3、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＫＨＭＤＳ、カリウムヘキサメチルジシラザン；ＥＳ、エレクトロスプレー；ｓａｔ．、飽和。
【０１１４】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている種々の反応を用いて、下記のようにして合成され得る。当業者はまた、別な方法が本発明の標的化合物を合成するために使用され得、そしてこの文書の本文内に記載されるアプローチは完全ではないが、しかし興味ある化合物への広く適用でき、且つ実際的経路を提供することも理解しているであろう。
【０１１５】
この特許に記載される特定の分子は、異なった鏡像異性体及びジアステレオマー形で存在することができ、そしてそれらの化合物のすべてのそのような変異体が請求項に記載される。
【０１１６】
このテキストにおいてキー化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、及びそれらに関連する構造的表現により記載される分子を導く。
【０１１７】
当業者は、有機化学の標準の作業手順の間、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認識するであろう。親化合物の塩は時々、それらが、本特許内に記載される実験手順の間、必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、生成される。
【０１１８】
化合物の調製
当業者は、請求項に表される分子の合成に利用できる種々の方法が存在することを認識するであろう。一般的に、請求項に表される化合物を合成するための有用な方法は、任意の順序で行われ得る、５つの部分：キラルアミンの形成、二環系の形成、キラルアミンと二環系との間のカップリング、Ｑ又はＷでの置換基のインストール、及び種々の置換基上の官能基のインストール及び／又は修飾から構成される。
【０１１９】
前記化合物の調製のためのいくつかの方法が図１〜８に示される（式１〜１８を参照のこと）。式１〜２は、キラルアミンの形成方法を示す。式３〜１０は、アミド結合形成又はアミン形成を通して、二環系を調製するためのいくつかの方法を示す。金属介在性カップリングを通して、キラルアミン、及び二環系のカップリングが式１１〜１４に示される。式１５〜１８は、Ｑ又はＷでの置換を導入するための方法が本発明の化合物をもたらすことを示す。
【０１２０】
実施例１：（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンの分解
【０１２１】
【化１２】
2015500242.tif 000014
【０１２２】
（Ｓ）−マンデル酸（４０．２ｇ、２６４．５ｍｍｏｌ）を、３：２の比率のイソプロピルアルコール（iPrOH）：エタノール（EtOH、５００ｍｌ）の溶液に、室温で添加し、そしてその懸濁液を、透明な溶液が形成するまで、６０℃で加熱した。ラセミ型２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン（５０ｇ、２６４．５ｍｍｏｌ）を、前記温溶液に添加し、次に、２時間にわたって３０℃に冷却し、そしてこの温度で２４時間、撹拌した。無色結晶を、濾過により集め、そしてアセトン（７０ｍｌ）により洗浄した。得られる塩（３７，３ｇ、約９０％ｅｅ、Mosher’s method, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 512により決定される）を、室温で３：２のiPrOH／EtOH（４００ｍｌ）に懸濁し、そしてその混合物を６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。次に、その溶液を室温に冷却し、そして２４時間、撹拌した。無色結晶を濾過し、そしてアセトン（４０ｍｌ）により洗浄し、所望する塩（３２．０ｇ、９６％以上のｅｅ、Mosherの方法により決定される）を得た。ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2、１００ｍｌ）中、前記塩の一部（１２．０ｇ）に、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍｌ）により抽出し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを、無色の液体（７．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、４０％）として得た。
【０１２３】
実施例２：２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの合成（図５を参照のこと）
ａ）０℃でのジクロロメタン中、３−ブロモ−４−クロロフェノール（２５．０ｇ、１２０．０ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（９．０ｇ、１３２．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）（１９．０ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、次に室温で１４時間、撹拌した。反応混合物を、脱イオン水により希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１０％酢酸エチル）により精製し、（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを、無色油状物（３７．０ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ、９８％）として得た。Ｃ12Ｈ19ＢｒＣｌＯＳｉについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝３２１．０、実測３２１）。
【０１２４】
ｂ）無水トルエン（２５０ｍｌ）中、（３−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−ｔ−ブチルメチルシラン（１５．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（９．７ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（１．７４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯ−ｔＢｕ）（６．３ｇ、６５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、窒素下で１１０℃で３時間、加熱した。室温への冷却の後、懸濁液を、セライトのプラグを通して濾過し、そして酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる残渣を脱イオン水により希釈し、そして酢酸エチル（５００ｍｌ）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１５％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−５−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−クロロ−Ｎ−(１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)アニリンを、粘性油状物（１８．５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.02 (s, 3 H), 0.01 (s, 3 H)。
【０１２５】
ｃ）０℃での無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中、（Ｒ）−５−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−クロロ−Ｎ−(１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)アニリン（１８．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、４３．０ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、撹拌し、そして次に、室温へ暖め、そしてさらに４時間、撹拌した。反応混合物を、脱イオン水により希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、脱イオン水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮し、（Ｒ)−４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェノールを、褐色固形物（１５．３ｇ）として得た。固形化合物を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１２６】
ｄ）０℃でのジクロロメタン（１５０ｍｌ）中、（Ｒ)−４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェノール（１８．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（９．６ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＴＦＡ）（１７．６ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間、撹拌し、次に室温に温め、そしてさらに１０分間、撹拌した。その溶液を、脱イオン水により希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０〜２５％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ)−４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル トリフルオロメタンスルホネートを、粘性油状物（１７．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.05 (d, J = 3.2, Hz, 1 H), 4.91-4.89 (m, 1 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。
【０１２７】
ｅ）ｐ−ジオキサン（１００ｍｌ）中、（Ｒ)−４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル トリフルオロメタンスルホネート（６．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（４．０８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）（０．３９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．９３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温により５分間、パージし、そして次に、９５℃で４時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）により希釈し、脱イオンス及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１５％酢酸エチル）により精製し、標記化合物を、白色固形物（４．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.03-4.98 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.27 (s, 6 H), 1.25 (s, 6 H); Ｃ20Ｈ24ＢＣｌ3ＮＯ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４２６．１、実測４２６。
【０１２８】
実施例３：２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−（１−（（Ｓ）−３−ピペリジル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）アニリンの合成（図６を参照のこと）
ａ）ヨウ化メチル（７．３ｍｌ、１１７．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍｌ）中、Ｎ−エチルピペリドン（１３．４ｍｌ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でゆっくり添加した。反応混合物を５時間、撹拌し、そして固形物を形成した。無色の固形物を、濾過により集め、アセトン（３０ｍｌ）により洗浄し、そして真空下で乾燥し、四級塩（２５ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０１２９】
ｂ）脱イオン水（３０ｍｌ）に溶解されたＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムヨウ化物（８．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、８０℃で、エタノール（１２５ｍｌ）中、（Ｓ）−１−ｂｏｃ−３−アミノピペリジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の還流溶液に添加した。加熱を４時間、続け、そして過剰の溶媒を真空下で除去した。水層を、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）により抽出し、そして組み合わされた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、１−５％メタノール）により精製し、所望する化合物（５．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、８２％）を得た。Ｃ15Ｈ27Ｎ2Ｏ3について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝２８３．２、実測２８３。
【０１３０】
ｃ）窒素下で−７８℃での無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、１−（（３Ｓ）−３−ピペリジル）ピペリジン−４−オン（３．３ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミノ（ＬＤＡ）の溶液（ＴＨＦ中、２Ｍの溶液、７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完結の後、反応混合物を、−２０℃で３０分間にわたって暖めた。溶液を−７８℃に再び冷却し、そして無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解されたＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（５．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温に６時間にわたって暖め、そして飽和塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）水溶液により急冷した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２０％酢酸エチル）により精製し、純粋化合物（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、５２％）を得た。Ｃ16Ｈ26Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４１５．４、実測４１５。
【０１３１】
ｄ）ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中、(Ｓ)−t−ブチル ３−（４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート (２．０ ｇ、４．８ ｍｍｏｌ)及び（Ｒ)−２−クロロ−Ｎ−(１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン（実施例２から調製された、２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルスルフィン）パラジウム（Ｏ）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸カリウムス溶液（６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温により５分間パージし、そして窒素下で８５℃で５時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、酢酸エチルにより希釈した。有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（流砂ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製し、純粋化合物（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。Ｃ16Ｈ26Ｆ3Ｎ2Ｏ5Ｓについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５６４．２、実測５６４。
【０１３２】
ｅ）トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を、室温で、ジクロロメタン（３ｍｌ）中、(Ｓ)−t−ブチル ３−（４−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその溶液を１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタンにより希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をジクロロメタンにより、さらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（０．６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９６％）。Ｃ24Ｈ29ＣｌＮ3について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４６４．１、実測４６４。
【０１３３】
実施例４：２−（（Ｓ）−３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成（図７を参照のこと）
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（０．８ｍｌ）中、粗２−クロロ−Ｎ−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−５−（１−((Ｓ)−３−ピペリジル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル)アニリン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルアセテート（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１２時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、脱イオン水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製し、所望する化合物（０．０４０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。Ｃ27Ｈ33Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５３６．２、実測５３６。得られるエステルを、メタノール（０．１４ｍｌ）及びＴＨＦ（０．６ｍｌ）に溶解し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で１時間、加熱し、そして室温に冷却した。溶液を、脱イオン水（１ｍｌ）により希釈し、そして粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離剤として、アセトニトリル−水及び０．１％ＴＦＡ）により精製し、淡黄色の固形物を、ＴＦＡ塩（０．０３７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.91 (bs, 1 H), 5.01 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.00-3.90 (m, 2 H), 3.70-3.44 (m, 6 H), 3.23-3.18 (m, 1 H), 3.00 (bs, 1 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.70 (bs, 2 H), 2.10-1.90 (m, 5 H), 1.84-1.74 (m, 1 H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); Ｃ26Ｈ31Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５２２．２、実測５２２。
【０１３４】
実施例５：３−（（Ｓ）−３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸の合成（図８を参照のこと）
標記化合物を、実施例４に示されるようにして調製し、淡黄色の固形物を、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 6.71 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.91 (bs, 1 H), 5.00 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.00-3.70 (m, 5 H), 3.60-3.40 (m, 6 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 3.00-2.92 (m, 1 H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.78-2.64 (m, 2 H), 2.30-2.10 (m, 2 H), 1.96-1.80 (m, 2 H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); Ｃ27Ｈ33Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５３６．１、実測５３６。
【０１３５】
実施例６：５−（（Ｓ）−１，３’−ビピペリジン４−イル）−２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）アニリンの合成（図９を参照のこと）
パールシェーカーフラスコにおいて、濃塩酸（濃ＨＣｌ）（０．２０ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）を含む、エタノール（３ｍｌ）中、粗２−クロロ−Ｎ−((1Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−５−(１−（（３Ｓ)−３−ピペリジル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル)アニリン（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酸化パラジウム（ＩＶ）（ＰｔＯ2）（５重量％、０．０４５ｇ）の混合物を、４０ｐｓｉで４５分間、水素化した。反応混合物を、エタノールにより希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られる残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）により希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、さらに精製しないで、使用した（０．２７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）。Ｃ24Ｈ31Ｃｌ3Ｎ3について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４６６．２、実測４６６。
【０１３６】
実施例７：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−１，３’−ビピペリジン１’−イル）酢酸の合成（図１０を参照のこと）
標記化合物を、実施例４に示されるようにして調製し、白色固形物を、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.01 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.74-3.39 (m, 6 H), 3.20-3.06 (m, 5 H), 2.87-2.80 (m, 1 H),  2.72-2.64 (m, 1 H), 2.10-1.78 (m, 9 H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); Ｃ26Ｈ33Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５２４．２、実測５２４。
【０１３７】
実施例８：３−（（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）−１，３’−ビピペリジン−１’−イル）プロパン酸の合成（図１１を参照のこと）
標記化合物を、実施例４に示されるようにして調製し、白色固形物を、ＴＦＡ塩として得た。。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.98 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.91-3.88 (m, 1 H), 3.74-3.66 (m, 1 H), 3.59-3.56 (m, 3 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 3.30-3.18 (m, 5 H), 3.00-2.92 (m, 1 H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.72-2.64 (m, 1 H), 2.28-2.15 (m, 2 H), 2.02-1.81 (m, 6 H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); Ｃ27Ｈ35Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５３８．２、実測５３８。
【０１３８】
実施例９：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成（図１２を参照のこと）
ａ）ｐ−序基酸（１００ｍｌ）中、（Ｒ)−4−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル トリフルオロメタンスルホネート (実施例２、工程ｄから調製された、５．０ｇ、１１．４ ｍｍｏｌ)，(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ボロン酸ピンコールエステル (５．８ ｇ、１４．８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2 (０．５ ｇ、０．０６８ ｍｍｏｌ)、及び 三塩基性リン酸カリウム （Ｋ3ＰＯ4） (６．０ ｇ、３４．２ ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）により希釈し、脱イオン水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（酢酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２０％メタノール）により精製し、所望する生成物（４．８ｇ、９．５ｍ盛る、８４％）を得た。
【０１３９】
ｂ）トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を、室温で、ジクロロメタン（６ｍｌ）中、（Ｒ)−t−ブチル ４−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート（４．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその溶液を１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタンにより希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をジクロロメタンにより、さらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、８９％）。
【０１４０】
ｃ）ジクロロメタン（４ｍｌ）中、粗（Ｒ)−２−クロロ−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)アニリン（０．６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）（０．０５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間、撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュククロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０−４０％酢酸エチル）により精製し、３−（４−(4−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)シクロヘキサンカルボン酸を、所望する生成物（０．０６４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７４％）として得た。
【０１４１】
ｄ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍｌ）中、３−（４−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)シクロヘキサンカルボン酸 (０．０７０ ｇ、０．１４ ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート （ＨＡＴＵ） (０．０６３ ｇ、０．１６５ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、アンモニア（ｐ−ジオキサン中、０．５Ｍ、２．７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０４５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を４５℃で３時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、脱イオン水により急冷し、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−１５％メタノール）により精製し、所望する生成物（０．０４２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０１４２】
ｅ）パールシェーカーフラスコにおいて、濃塩酸（４滴）を含む、エタノール（７ｍｌ）中、３−（４−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)シクロヘキサンカルボキサミド（０．１５４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム（Ｐｄ／ｃ）（１０重量％、０．０５ｇ）の混合物を、２５ｐｓｉで１時間、水素化した。反応混合物をエタノールにより希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル中、５％トリエチルアミン）により精製し、所望する異性体を、白色固形物（０．０３８ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２５％）として分離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.41 (m, 2 H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.99 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1 H), 3.76-3.71 (m, 1 H), 3.53-3.52 (m, 3 H), 3.20-3.12 (m, 2 H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 2.71-2.65 (m, 1 H), 2.47 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 1.99-1.82 (m, 6 H), 1.68-1.74 (m, 1 H), 1.64-1.51 (m, 6 H); Ｃ26Ｈ33Ｃｌ3Ｎ3Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０８．２、実測５０８．４。
【０１４３】
実施例１０：（Ｒ）−（１−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノンの合成（図１３を参照のこと）
ａ）トリエチルアミン（１２ｍｌ）中、（Ｒ)−４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル トリフルオロメタンスルホネート (実施例２、工程ｄ、１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ)、エチル ４−ピペリジンカルボキシレート (１．１８ｇ、８．４ｍｍｏｌ)、tBuDavePhoＳ (０．１２ ｇ、０．３４ ｍｍｏｌ)、及び 炭酸セシウム (ＣＳ2ＣＯ3) (２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素により５分間パージした。続いて、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、窒素により１分間パージした。次に、反応を１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１５％酢酸エチル）により精製し、カップリングされた生成物を、粘性油状物（０．８２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、５２％）として得た。
【０１４４】
ｂ）２：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中、（Ｒ)−エチル １−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボキシレート（３．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、脱イオン水（４ｍｌ）に溶解された水酸化ナトリウム（１．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間、撹拌し、そしてその混合物を、６Ｎの塩酸によりｐＨ約７に調節した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２５％メタノール）により精製し、（Ｒ)−１−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【０１４５】
ｃ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、（Ｒ)−１−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．７５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そして脱イオン水により急冷した。水層を、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）により抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離剤としてアセトニトリル−Ｈ2Ｏ及び０．１％ＴＦＡ）により精製し、白色固形物（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.90 (ddd, J = 6.4, 6.4, 12.4 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.68-3.63 (m, 5 H), 3.50-3.47 (m, 3 H), 2.64-2.48 (m, 3 H), 1.92-1.80 (m, 5 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); Ｃ24Ｈ29Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４９６．１、実測４９６．３。
【０１４６】
実施例１１：（１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）メタノンの合成（図１４を参照のこと）
標記化合物を、カップリングパートナーとして（３Ｓ）−メトキシピロリジンを用いて、実施例１０ｃに示されるようにし調製し、白色固形物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.87 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.06-3.92 (m, 1 H), 3.70-3.42 (m, 6 H), 3.32 (s, 3 H). 2.64-2.32 (m, 3 H), 2.18-1.70 (m, 6 H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); C25H31Cl3N3O2について計算されたMS:(ES)m/z([M+H]+=510.1、実測５１０。
【０１４７】
実施例１２：１−（１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−カルボニル）ピロリジン−３−カルボニトリルの合成（図１５を参照のこと）
標記化合物を、カップリングパートナーとして３−ピロリジンカルボニトリルを用いて、実施例１０ｃに示されるようにし調製し、白色固形物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.90 (ddd, J = 6.4, 6.4, 12.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.86-3.70 (m, 2 H), 3.67-3.58 (m, 1 H), 3.51-3.45 (m, 2 H), 3.23-3.12 (m, 1 H), 2.96 (s, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 2.61-2.53 (m, 2 H), 2.39-2.19 (m, 3 H), 1.87-1.72 (m, 3 H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); Ｃ25Ｈ28Ｃｌ3Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０５．１、実測５０５．２。
【０１４８】
実施例１３：（４−（３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノンの合成（図１６を参照のこと）
ａ）０℃でのジクロロメタン（５０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−フルオロフェノール（３．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）（３．６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、次に室温で１４時間、撹拌した。反応混合物を脱イオン水により希釈し、そしてジクロロメタン（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（５．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、９７％）。
【０１４９】
ｂ）２：１のｐ−ジオキサン/トリエチルアミン（１２ｍｌ）中、(５−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−t−ブチルジメチルシラン (１．２３ ｇ、４．０４ ｍｍｏｌ), Ｎ−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン (１．５８ ｇ、１０．１ ｍｍｏｌ)、tBuDavePhoＳ (０．１４ ｇ、０．４ ｍｍｏｌ)、及び ＣＳ2ＣＯ3 (３．５ ｇ、１１．７ ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素により１０分間パージした。続いて、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、窒素により１分間パージした。次に、反応を１００℃で４．５時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５−３０％酢酸エチル）により精製し、ｔ−ブチル−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０１５０】
ｃ）無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中、t−ブチル−４−（３−t−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、６．２ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間、撹拌した。その溶液を脱イオン水により希釈し、そして酢酸エチル(２×２０ｍｌ)により抽出した。組み合わされた有機層を脱イオン水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮し、ｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、８６％）を得た。その固形化合物を、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１５１】
ｄ）０℃でのジクロロメタン（１５０ｍｌ）中、ｔ−ブチル４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、撹拌し、次に室温に温め、そしてさらに３０分間、撹拌した。その溶液を、脱イオン水により希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５−２５％酢酸エチル）により精製し、t−ブチル ４−（４−フルオロ−３−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、７６％）として得た。
【０１５２】
ｅ）トリエチルアミン（３ｍｌ）中、t−ブチル ４−（４−フルオロ−３−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（０．５８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０２５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．８０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により３分間パージした。続いて、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０３４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を窒素により１分間パージした。得られる混合物を、窒素下で１００℃で４時間、加熱した。室温への冷却の後、その懸濁液を、セライトのプラグを通して濾過し、そして酢酸エチル（２５ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０−５０％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ)−t−ブチル ４−（３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
【０１５３】
ｆ）トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、（Ｒ)−t−ブチル ４−（３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその溶液を１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタンにより希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をジクロロメタンにより、さらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９４％）。
【０１５４】
ｇ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、（Ｒ)−Ｎ−(１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−２−フルオロ−５−(ピペラジン−１−イル)アニリン (０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ)及び（Ｒ)−１−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸 (０．０５３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０７５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そして脱イオン水により急冷した。水層を、ジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）により抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０−７０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０１５５】
ｈ）トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、（Ｒ)−t−ブチル ２−（４−（３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその溶液を１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタンにより希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をジクロロメタンにより、さらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮し、標記化合物を、白色固形物（０．０４２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1 H), 8.60-8.55 (m, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 9.2, 11.2 Hz, 1 H), 6.26-6.09 (m, 3 H), 4.83 (dd, J = 6.4, 13.6 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.76-3.48 (m, 4 H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.09-3.05 (m, 2 H), 2.90-2.84 (m, 2 H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.73-1.60 (m, 3 H), 1.45(d, J = 6.8 Hz, 3 H); Ｃ24Ｈ30Ｃｌ2ＦＮ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４７９．２、実測４７９．４。
【０１５６】
実施例１４：（４−（３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１７を参照のこと）
標記化合物を、カップリングパートナーとして、（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸を用いて、実施例１３、ｇ−ｈに示されるようにして調製し、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1 H), 8.47-8.44 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 1 H), 6.26 (bs, 1 H), 6.09 (bs, 1 H), 4.83 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.59 (ddd, J = 6.8, 6.8, 13.2 Hz, 1 H), 3.67-3.65 (m, 4 H), 3.24-3.13 (m, 2 H), 3.01 (s, 4 H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 1.93-1.76 (m, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); Ｃ23Ｈ28Ｃｌ2ＦＮ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４６５．２、実測４６５．３。
【０１５７】
実施例１５：３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成（図１８を参照のこと）
ａ）ジクロロメタン（４ｍｌ）中、（Ｒ)−２−クロロ−Ｎ−(１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−５−(ピペラジン−１−イル)アニリン（出発材料として５−ブロモ−２−クロロフェノールを用いて実施例１３に示されるようにして調製された；０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．１５３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間、撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷した。水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０−５０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．０９２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０１５８】
ｂ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍｌ）中、３−（４−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸(０．０７２ ｇ、０．１４ ｍｍｏｌ) 及びＨＡＴＵ(０．１１ ｇ、０．２８ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、アンモニア（ｐ−ジオキサン中、０．５Ｍ、０．５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を４５℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、脱イオン水により急冷し、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０−５０％酢酸エチル）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０１４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２０％）としてを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.43 (br, 1 H), 5.29 (br, 1 H), 4.93-4.88 (m, 1 H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.00-2.93 (m, 3 H), 2.65-2.63 (m, 3 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H),  2.11-2.09 (m, 1 H),  1.94-1.88 (m, 3 H), 1.60 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.46-1.15 (m, 4 H); Ｃ25Ｈ32Ｃｌ3Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０９．２、実測５０９．３。
【０１５９】
実施例１６：（３−（４−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メタノ−ルの合成（図１９を参照のこと）
ａ）０℃でのＴＨＦ（１ｍｌ）中、３−（４−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)シクロヘキサンカルボン酸（実施例１５に示されるようにして調製された、０．０７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（０．０１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び三フッ素化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ）（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０−４０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物を、白色固形物（０．００７４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J = 5.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.03-2.99 (m, 3 H), 2.59 (m, 3 H), 2.39-2.36 (m, 1 H), 2.05-1.95 (m, 1 H), 1.75-1.34 (m, 14 H); Ｃ25Ｈ33Ｃｌ3Ｎ3Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４９６．２、実測４９６．３。
【０１６０】
実施例１７：２−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−（４−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成（図２０を参照のこと）
ａ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で２０時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水により希釈し、そして褐色のゴム状材料を得た。水層をデカントし、そしてゴム状物を酢酸エチルに溶解し、脱イオン水及びブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（３．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ、９２％）。
【０１６１】
ｂ）２：１のｐ−ジオキサン/トリエチルアミン（３ｍｌ）中、（Ｒ)−４−ブロモ−２−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フベンゾニトリル (０．５１ ｇ、１．４ｍｍｏｌ)、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン(０．５１ｇ、２．８ｍｍｏｌ)、tBuDavePhoＳ (０．０４７ ｇ、０．１３ ｍｍｏｌ)、及びＣＳ2ＣＯ3)(１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素により１０分間パージした。続いて、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、窒素により１分間パージした。次に、反応を１００℃で１．５時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−２０％酢酸エチル）により精製し、カップリングされた生成物（０．３４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、５２％）として得た。
【０１６２】
ｃ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、（Ｒ)−t−ブチル ４−（４−シアノ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその溶液を１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタンにより希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をジクロロメタンにより、さらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮た。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１６３】
ｄ）１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（１．０ｍｌ）中、１−メチルピロリジノン (ＮＭＰ) (１．０ ｍＬ)中、（Ｒ)−２−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−４−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル (０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ)及び（Ｒ)−１−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸 (０．０４９ ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０５５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そして脱イオン水により急冷した。水層を、ジエチルエーテル(２×１０ｍｌ)により抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−２５％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．０９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
【０１６４】
ｅ）トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中、（（Ｒ)−t−ブチル ２−（４−（４−シアノ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペラジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその溶液を１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタンにより希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をジクロロメタンにより、さらに抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮し、標記化合物を、白色固形物として得た（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (br, 1 H), 8.62-8.52 (m, 1 H), 7.62-7.50 (m, 2 H), 7.37 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz,  1 H), 6.19 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 5.82 (d,  J = 2.6 Hz,  1 H), 5.68 (br, 1 H), 4.86 (br, 1 H), 3.70-2.80 (m, 9 H), 1.98-1.92 (m, 1 H), 1.78-1.58 (m, 4 H), 1.50-1.40 (m, 5 H); Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４８６．２、実測４８６。
【０１６５】
実施例１８：１−（１−（１−（４−クロロ−３−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素の合成（図２１を参照のこと）
ａ）トリエチルアミン（３２ｍｌ）中、（Ｒ)−４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル トリフルオロメタンスルホネート (実施例２、工程ｄ、５．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ)、４−ピペリドンエチレンアセタール(４．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ)、tBuDavePhoＳ (０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ)、及びＣＳ2ＣＯ3)(７．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素により５分間パージした。続いて、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、窒素により１分間パージした。次に、反応を１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、得られる粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−２０％酢酸エチル）により精製し、カップリングされた生成物を、粘性油状物として得た（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２７％）。
【０１６６】
ｂ）５％脱イオン水及び蟻酸（５ｍｌ）中、２−クロロ−Ｎ−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４．５]デカン−８−イル)アニリン（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１８時間、加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び脱イオン水に分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−６０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
【０１６７】
ｃ）ジクロロエタン (ＤＣＥ) (２ ｍＬ)中、（Ｒ)−１−（４−クロロ−３−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−オン (０．１３ ｇ、０．３２ ｍｍｏｌ)及び３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン (０．２４ ｇ、１．３ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．０９４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で４時間、撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュククロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタタン中、１−７％メタノール）により精製し、t−ブチル １−（１−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０９２ｇ、０．１６ｍモル、３１％）を得た。
【０１６８】
ｄ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、室温で、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、t−ブチル １−（１−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０９２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその溶液を３０分間、撹拌した。混合物をジクロロメタンにより希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。水層をジクロロメタンにより抽出し、そして有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（０．０５６ｇ、０．１２ｍモル、７５％）。
【０１６９】
ｅ）ＴＨＦ（１ｍｌ）及び酢酸（１滴）中、１−（１−（４−クロロ−３−(（Ｒ)−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)ピロリジン−３−アミン（０．０５６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中、（トリメチルシリル）イソシアネート（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、フラッシュククロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタタン中、２−１０％メタノール）により精製し、所望する生成物を、白色固形物として得た（０．０１６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.16 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.82 (br,1 H), 6.16 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 5.77 (br, 1 H), 5.23 (br, 1 H), 4.87 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.44-3.37 (m, 2 H), 3.08-2.82 (m, 3 H), 2.69-2.40 (m, 4 H), 2.25-1.85 (m, 6 H), 1.60-1.42 (m, 5 H); Ｃ24Ｈ31Ｃｌ3Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５１０．２、実測５１０。
【０１７０】
生物学的実施例
生物学的実施例１：リガンド結合アッセイ
リガンド結合アッセイを用いて、ＣＣＲ（４）と、そのリガンドＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）との間の相互作用を阻止する有能なＣＣＲ（４）アンタゴニストの能力を決定した。ＣＣＲ（４）受容体を自然下で発現するＣＥＭ細胞（ＡＴＣＣ、ＶＡ）を、遠心分離し、そしてアッセイ緩衝液（２０ ｍＭの ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．１、４０ ｍＭ のＮａＣｌ、１ ｍＭ のＣａＣｌ2、５ ｍＭの ＭｇＣｌ2、０．１％ アジ化ナトリウム 及び０．１％ ウシ血清アルブミン）により、５×１０5個の細胞／ｍｌの濃度まで再懸濁した。結合アッセイを次の通りに設定した。最初に、０．１ｍｌの細胞（５×１０4個の細胞／ウェル）を、化合物を含むアッセイプレートに添加し、スクリーニングのための約２−１０μＭの各化合物の最終濃度（又は化合物ＩＣ５０決定のための用量応答の一部）を得た。次に、約５０ｐＭの最終濃度（約３０，０００ｃｐｍ／ウェルを生成する）まで、アッセイ緩衝液により希釈された１２５Ｉ標識されたＴＡＲＣ（PerkinElmer; Waltham, MAから入手された）０．１ｍｌを添加し、プレートを密封し、そしてシェーカープラットホーム上で２５℃で約３時間インキュベートした。反応物を、真空細胞ハーベスター（Packard Instruments; Meriden, CT）上で、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液下でプレソーキングされたＧＦ／Ｂガラスフィルターに吸引した。シンチレーション液（５０μｌ；Microscint 20, Packard Instruments）を、各ウェルに添加し、プレートを密封し、そして放射能を、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Packard Instruments）で測定した。希釈剤のみ（総計数用）又は２０μMの化合物の何れかを含む対照ウェルを用いて、化合物についての総阻害率を計算した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca)からのコンピュータ・プログラム・プリズムを用いて、ＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、受容体に対する標識されたＴＡＲＣの結合を、５０％低めるのに必要とされるそれらの濃度である。１００ｎＭ未満の結合アッセイにおけるＩＣ５０値を有する図２２における化合物は、（＋＋＋）として分類され；１００−５００ｎＭは（＋＋）として分類され；そして５００ｎＭ以上は、（＋）として分類される。
【０１７１】
生物学的実施例２
血清走化性アッセイを用いて、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ（４）を通して介在する移行を阻止する有用な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、日常的に、５μｍの細孔サイズのポリカーボネート膜を備えたChemoTX（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて実施された。そのようなアッセイを開始するために、ケモカイン受容体発現細胞（例えば、ＣＣＲ（４）アッセイに関しては、ＣＥＭ細胞）を、室温で４００ｘｇでの遠心分離により集め、次に、ヒト血清において５０００万／ｍｌで懸濁した。次に試験される化合物又はその溶媒（ＤＭＳＯ）の等量が、０．２５％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度で、細胞／血清混合物に添加された。これとは別に、組換えヒトＣＣＬ２２（ＭＤＣ）を、走化性緩衝液（ＨＢＳＳ＋０．１％ＢＳＡ）により希釈し、これは一般的に０．０１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲に及び、この後、２９μｌの希釈されたケモカインをChemoTX（登録商標）プレートの下方のウェルに配置した。５μｍ（細孔サイズ）のポリカーボネート膜を、プレート上に配置し、そして２０μｌの細胞／化合物混合物を、膜の各ウェル上に移した。プレートを、３７℃で９０分間インキュベートし、この後、ポリカーボネート膜を除き、そして５μｌのＤＮＡ−挿入剤CyQUANT（Invitrogen, Carlsbad, CA）を、下方ウェルに添加した。移行した細胞の数に対応する蛍光の数を、Spectrafluor Plus プレートリーダー(TECAN, San Jose, CA)を用いて測定した。
【０１７２】
生物学的実施例３
本発明の化合物を、オキサゾロンにより誘発された、皮膚遅延型過敏症のマウスモデルにおいて評価した。手短には、生後８−１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスの毛剃りされた腹部上を、エタノールに溶解されたオキサゾロンの１％溶液により、ゼロ日で、局部的に増感した。増感後６日で、マウスは、ビークル、又は増加する用量の本発明の化合物１．１２７の何れかを、右耳上をエタノール中、オキサゾロンの０．５％溶液による局所攻撃の直前及び４時間後、経口投与された。次の日（７日目）、耳の厚さを、カリパス測定により測定した。化合物により処理された動物は、ビークル処理された対照に比較して、耳の腫張をかなり減少させ、このことは、化合物が、オキサゾロン誘発性皮膚過敏症の減少に介在したことを示唆する。
【０１７３】
生物学的実施例４
本発明のＣＣＲ（４）化合物を、アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて評価した。ゼロ日及び１０日目、ミョウバンアジュバント中、ＯＶＡによりマウスを増感することにより、生後８−１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、喘息を誘発した。２０日目、マウスを、ＰＢＳ中、ＯＶＡにより鼻腔内攻撃し、気道炎症を誘発した。マウス群は、ビークル、又は増加する用量の本発明の化合物１．１２７により、２０日目から出発して、２３日目まで続いて処理された。動物は続いて、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中、細胞浸潤のための鼻腔内ＯＶＡ攻撃の２３日後、分析された。本発明の化合物により処理されたマウスは、試験されたすべての用量で、ビークル処理されたマウスに比較して、ＢＡＬ白血球数の有意な減少を示した。
【０１７４】
生物学的実施例５
この実施例は、リウマチ様関節炎の処理についてＣＣＲ（４）アンタゴニストの効能を評価するための手順を記載する。リウマチ様関節炎の動物モデルを、選択されたアジュバント中、タイプIIコラーゲンを、齧歯動物に注入することにより、それらに誘発することができる。群当たり１５匹の遺伝的感受性のマウス又はラットから成る一連の３種類の齧歯群は、０日及び２１日で、完全フロントアジュバントにおいて乳化されたタイプIIコラーゲンを、皮下又は皮内注射される。１つのシリーズの齧歯類はさらに、初期増感で、及びその後の異なった投与スケジュールで、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％をｉ．ｐ．下で受ける。第二シリーズは、初期増感で及びその後の異なった投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受ける齧歯類の群から成る。正の対照として作用する第三シリーズの齧歯類は、初期増感で、及びその後の異なった投与スケジュールで、マウスＩＬ−１０  ｉ．ｐ．又は抗−ＩＮＦ抗体  ｉ．ｐ．処理される群から成る。動物は、腫れた関節又は足の進行について週３〜８までモニターされ、そして標準疾患重症度規模で格付けされる。疾患重症度は、関節の組織学的分析により確認される。
【０１７５】
生物学的実施例６
この実施例は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のためのＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。雌ＮＺＢ／Ｗ  ＦＩマウスは、タンパク尿、血清自己抗体、糸球体腎炎及び結果的に死亡により特徴づけられる、生後６カ月の時点で開始するＳＬＥ様病理を自発的に進行せしめる。群当たり２０匹のマウスを含む、３種のシリーズのＮＺＢ／Ｗ  ＦＩマウス群を、次の通りにＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、離乳後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、離乳後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウスの群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、離乳後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、与えられる抗−ＩＬ１０抗体により処理される群から成る。疾患の進行を、最終的な死亡率、腎組織学、血清自己抗体レベル及びタンパク質尿の面でモニターする。
【０１７６】
生物学的実施例７
この実施例は、悪性腫瘍の治療のためのＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。正常マウス株は、種々の十分に特徴づけられているマウス腫瘍系、例えばＯＶＡによるワクチン接種に続いての腫瘍特異的抗原応答の評価を容易にするために、ＯＶＡによりトランスフェクトされたマウス胸腺腫ＥＬ４により移植され得る。それらの腫瘍モデルの何れかからの３種のシリーズのマウス群を、次の通りに、ＣＣＲ（４）アンタゴニスト有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、腫瘍移殖後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、腫瘍移殖後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウスの群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、腫瘍移殖後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、i.p.下で与えられる抗−ＩＬ４抗体、抗−ＩＦＮｇ 抗体、ＩＬ４又はＴＮＦにより処理される群から成る。効率は、退行に対する腫瘍増殖を通してモニターされる。ＯＶＡトランスフェクトされたＥＬ４胸腺腫モデルの場合、細胞溶解性ＯＶＡ特異的応答が、インビトロでＯＶＡにより、排出するリンパ節細胞を刺激し、そして７２時間での抗原特異的細胞毒性を測定することにより、測定され得る。
【０１７７】
生物学的実施例８
この実施例は、乾癬におけるＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。乾癬の齧歯類モデルは、免疫不全受容体ＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウス中に、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から得られた精製Ｔ細胞集団（ＣＤ４５Ｒｂｈｉ  Ｔ細胞とも称する）を、静脈内トランスファーすることにより得られる。マウスは、その移行後８週までに、耳、足及び尾にヒト乾癬の徴候に類似する、発赤、腫張及び皮膚病変の徴候を発症する。群当たり１０−１５匹のＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウスを含む３種のシリーズのマウス群は、精製ＣＤ４５Ｒｂｈｉ  Ｔ細胞を注射される。１つのシリーズのマウスは、さらに、最初の細胞トランスファーで、及びその後の異なった投与スケジュールで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．下で受ける。第２シリーズは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウスの群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、ＩＦＮｇ又はＴＮＦ、又はサイトカインＩＬ−１０の何れかに対する抗体により処理される群から成る。動物は、細胞トランスファー後３ヶ月間、乾癬様病変の進行についてモニターされた。
【０１７８】
生物学的実施９
この実施例は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）におけるＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。ＩＢＤ（クローン病及び潰瘍性大腸炎も包含する）のいくつかのマウスモデルは開発されている。それらのいくつかは、一定のサイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ−１０又はＩＬ−２）が枯渇されている、遺伝的に操作されたトランスジェニックマウスにおいて生じる自発的モデルである。ＩＢＤの別のマウスモデルは、特定の表面マーカー表現型（すなわち、ＣＤ４５  ＲＢｈｉ）を担持するＣＤ４＋Ｔリンパ球の高度に精製された集団を、ＳＤＩＤマウス中にトランスファーすることにより得られる。それらのモデルの何れかからの３種のシリーズのマウス群が、次の通りに、ＣＣＲ（４）アンタゴニスト有効性を評価するために使用され得る。１つのマウス群は、さらに、トランスジェニックマウスにおける自発的モデルの場合、離乳後すぐに、又は細胞トランスファーモデルについては、ＳＣＩＤマウス中への細胞トランスファーの時点で、及びその後の種々の投与で、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％をｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、トランスジェニックマウスにおける自発的モデルの場合、離乳合すぐに、又は細胞トランスファーモデルについては、ＳＣＩＤマウス中への細胞トランスファーの時点で、及びその後の種々の投与で、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウス群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、トランスジェニックマウスにおける自発的モデルの場合、離乳合すぐに、又は細胞トランスファーモデルについては、ＳＣＩＤマウス中への細胞トランスファーの時点で、及びその後の種々の投与で、、ＩＦＮｇ又はＴＮＦ、又はサイトカインＩＬ−１０の何れかに対する抗体により処理される群から成る。マウスは、疾患の進行について６−８週間、評価され、最初に、体重減少及び／又は脱腸を通して、及び最終的に、動物の結腸及び腸管の組織学的評価によりモニターされる。
【０１７９】
生物学的実施例１０
マウスＲＥＮＣＡ腫瘍モデルは、特に肺への自発的転移を参照して、成人腎細胞癌の進行を模倣し、そして固形腫瘍についてのモデルとして役立つ。生後６−８週の雌のＢａｌｂ／ｃマウスが、約５×１０5個のＲＥＮＣＡ細胞（マウス腎腺細胞；ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２９４７）により、腎被膜下で接種され、そして腎腫瘍増殖が２２日間にわたって観察され、そして肺転移が早くも１５日目に観察される。動物は、ビークル又は本発明の化合物は、一次増殖に対する効果をモニターするために腫瘍移植の時点から、又は転移に対する化合物の効果をモニターするために、後の時点（例えば、７日目）で、毎日皮下投与される。一次腫瘍領域を、機械式キャリパーを用いて、週２度、測定する。腫瘍体積は、式ｖ＝ｐａｂ２／６（ここで、ａは最長径であり、そしてｂは、ａに対して垂直な次に長い直径である）により計算される。転移腫瘍体積又は発生率の低下は、この適応症における化合物の有効性を示している。
【０１８０】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は単なる例示目的であり、そして種々の修飾又は変更が当業者に示唆され、そして本出願及び添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであることは理解されている。
【０１８１】
本明細書に引用されるすべての出版物、特許及び特許出願は、すべての目的のために、その全体が参照として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２−１】
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【図２２−２】
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【図２２−３】
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【図２２−４】
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【図２２−５】
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【図２２−６】
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【図２２−７】
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【図２２−８】
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【図２２−９】
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【図２２−１０】
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【図２２−１１】
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【図２２−１２】
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【図２２−１３】
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【図２２−１４】
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【図２２−１５】
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【図２２−１６】
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【図２２−１７】
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【図２２−１８】
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【図２２−１９】
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【国際調査報告】
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