(57)【要約】  本願はβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストを含む医薬的な組み合わせ、およびそれらの使用のための方法を提供する。また、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状、例えば切迫の頻尿、夜間頻尿、および尿失禁の治療のための医薬的な組み合わせを使用した方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト；および、
（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニスト；
を含む、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるための相乗的な組み合わせ。
【請求項２】
前記過活動膀胱に関連する１以上の症状が、切迫の頻尿、尿意頻数、夜間頻尿、および尿失禁からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記β−３アドレナリン受容体アゴニストが、ソラベグロン、ＣＬ−３１６，２４３、ミラベグロン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記β−３アドレナリン受容体アゴニストが、ソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記β−３アドレナリン受容体アゴニストが、ミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和された医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、オキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、トルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、ソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および、
（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；
を含む、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるための相乗的な組み合わせ。
【請求項１１】
（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト；および、
（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニスト；
を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法。
【請求項１２】
前記過活動膀胱に関連する１以上の症状が、切迫の頻尿、尿意頻数、夜間頻尿、および尿失禁からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記β−３アドレナリン受容体アゴニストが、ソラベグロン、ＣＬ−３１６，２４３、ミラベグロン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記β−３アドレナリン受容体アゴニストが、ソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記β−３アドレナリン受容体アゴニストが、ミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、オキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、トルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ムスカリン性受容体アンタゴニストが、ソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および、
（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；
を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状の治療方法。
【請求項２１】
構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を同時に投与する、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
構成要素（ｉ）および（ｉｉ）が単一の剤形に含まれる、請求項１１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を別々に投与する、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の投与の間に時間遅延が存在する、請求項１１〜２０または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ソラベグロンの塩が塩酸塩を含む、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
前記ソラベグロンの塩が塩酸塩を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜１０または２５のいずれか１項に記載の組み合わせを含み、１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項２８】
過活動膀胱に関連する１以上の症状を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０または２５のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項２９】
請求項１〜１０または２５のいずれか１項に記載の組み合わせの治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法。
【請求項３０】
請求項２７に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物へ投与する工程を含む、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法。
【請求項３１】
構成要素（ｉ）が式（ＩＩＩ）の化合物をさらに含む、請求項１４または２６に記載の方法。
【化１】
2015509931.tif 000013
【請求項３２】
過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療のための、請求項１〜１０または２５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年２月９日に出願された米国仮特許出願第６１／５９６，８９３号に基づく優先権の利益を主張する。また、本出願は、２０１０年８月３日に出願された米国仮特許出願第６１／３７０，１７１に基づく優先権の利益を主張する２０１１年８月２日に出願された米国出願第１３／１９６，０６８号に基づく優先権を主張する。上述の出願は全て、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、医薬的な組み合わせおよびそれらの使用方法に関する。特に、本発明は、β−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト（以下「ムスカリン性受容体アンタゴニスト」または「抗ムスカリン」とも記載する）を含む医薬的な組み合わせ、および、例えば切迫の頻尿、尿意頻数、夜間頻尿のような過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療におけるそのような組み合わせの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
国際排尿制御学会（ＩＣＳ）は、急迫性尿失禁の有無にかかわらず頻尿および夜間頻尿を伴う緊急性の症状群として過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ、ＯＡＢ）を定義した。過活動膀胱の症状は、通常、膀胱の活動亢進の状態を生み出す排尿（膀胱）筋の不随意収縮と関係している。ＯＡＢは一般的に神経性の、突発性の、および閉塞のサブタイプに分類される。神経性ＯＡＢはパーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷または脳卒中のような神経障害との併存に起因する。基礎となる病態は、排尿の異なった規則正しい制御の中断であり、結果として上述の症候群が起こる。突発性ＯＡＢのあまりよく定義づけられていない；膀胱内のシグナリングにおける変更が関係している。最後に、ＯＡＢは、例えば、前立腺肥大症の結果である場合がある膀胱下尿道閉塞を患った患者において下部尿路における解剖学的な変化に関係し得る。最後に、ＯＡＢは、例えば、前立腺肥大症の結果である場合がある膀胱下尿道閉塞を患った患者においては、下部尿路における解剖学的な変化に関係し得る。
【０００４】
概して、ＯＡＢの発生率は、年齢と共に増加する。男性と女性との比率は年齢層に依存するが、一般的に女性のほうが男性よりも影響を受けやすい傾向がある。ＯＡＢは、患者に対して生活の質（ＱＯＬ、quality of life）の面で有意な負担を強いるものである。
【０００５】
Ｄｅｔｒｏｌ（商標登録）ＬＡ（トルテロジン）、Ｄｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（商標登録）（オキシブチニン）、およびＶｅｓｉｃａｒｅ（商標登録）（ソリフェナシンコハク酸塩）のようなムスカリン性受容体アンタゴニスト（抗ムスカリン薬、または抗コリン薬としても知られる）は、現在ＯＢＡの治療のための承認および市場に出される主要な薬理的な選択肢を代表する。膀胱平滑筋の収縮性を妨げることで抗ムスカリン薬は膀胱活動亢進を減少させると考えられている。医師と患者は、現在の治療法で満足しておらず、有効性と耐容性とが改善された医薬を望んでいる。特に、これらの薬剤に関連した口渇および便秘といった容認できない程の副作用が高く発生する。また、現行の医薬はＯＡＢの最も厄介な症状の１つである、切迫の頻尿に対し十分な効果を示さない。
【０００６】
従って、現在利用可能な利用法に加えて、過活動膀胱に関連した症状の治療における効果と耐容性とを改善した新規な薬剤と治療方法に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００７】
新しい相乗的な治療の組み合わせを使用した過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法が発見された。発明によると治療の組み合わせは、β−３アドレナリン受容体アゴニストと、ムスカリン性受容体アンタゴニストとを含む。本発明者らは、この組み合わせが、予期せぬほど、ＯＡＢに関連する１以上の症状に対して有効性と効能を増加し、役立つことを示した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト、および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニストを含む治療の組み合わせを包含し、この組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連した１以上の症状を和らげるのに有用である。過活動膀胱に関連する症状は、切迫の頻尿、尿意頻数、夜間頻尿、および尿失禁からなる群から選択される。本発明は、単一の剤形または別々の状態で、（ｉ）および（ｉｉ）を使用した、哺乳動物における過活動膀胱に関連した１以上の症状の治療方法も包含する。過活動膀胱に関連した１以上の症状の治療のための組み合わせの使用、医薬療法における組み合わせの使用、および過活動膀胱に関連した１以上の症状の治療のための医薬の製造における組み合わせの使用も提供される。
【０００９】
β−３アドレナリン受容体アゴニストは、ソラベグロン、ＣＬ−３１６，２４３、ミラベグロン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含むことができる。
【００１０】
ムスカリン性受容体アンタゴニストは、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含むことができる。
【００１１】
好ましい実施形態において、上記組み合わせは（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和された医薬的に許容されうる塩を含み、この組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００１２】
発明の他の側面は、（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト、および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニストを哺乳動物に投与すること含む、哺乳動物の過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法である。
【００１３】
上記方法の一実施形態において、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、ソラベグロン、ＣＬ−３１６，２４３、ミラベグロン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和された医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００１４】
上記方法のさらなる実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００１５】
さらなる実施形態は、（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法である。
【００１６】
前記方法は、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を同時投与することを含みうる。一実施形態においては、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）が単一の剤形に含まれる。他の実施形態においては、同時投与は別々に製剤化された構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を一緒に投与することを含む。
【００１７】
前記方法は、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を別々に投与することを含んでもよい。別々に投与する場合、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の投与の間に時間遅延（time delay）が存在しうる。
【００１８】
さらなる実施形態において、ソラベグロンの塩は塩酸塩を含む。
【００１９】
他の実施形態は、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせを含み、および１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、医薬組成物である。
【００２０】
さらなる実施形態は、上記で定義した構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせの治療有効量を必要な哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法である。
【００２１】
他の実施形態は、構成要素（ｉ）がソラベグロンを含み、この際、構成要素（ｉ）が式（ＩＩＩ）の化合物をさらに含む方法である。
【００２２】
【化１】
2015509931.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、実施例３の実験プロトコルのグラフを示す。
【図２】図２は、様々なβ−３アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせにおける様々な抗ムスカリン薬のＥＦＳ誘発性収縮（EFS-induced contractions）（基底からの％阻害（% inhibition from basal)））における影響を示している。
【図３】図３は、ラットの摘出膀胱のＥＦＳ誘発性収縮のＣＬ−３１６，２４３阻害における様々な抗ムスカリン薬の影響を示す。
【図４】図４は前回の結果を含む、ラットの摘出膀胱のＥＦＳ誘発性収縮のＣＬ−３１６，２４３阻害における抗ムスカリン薬の影響を示す。
【図５】図５は、ラットの摘出膀胱のＥＦＳ誘発性収縮のソラベグロン阻害における様々な抗ムスカリン薬の影響を示す。
【図６】図６は、ラットの摘出膀胱のＥＦＳ誘発性収縮のミラベグロン阻害における様々な抗ムスカリン薬の影響を示す。
【図７】図７は、単独（溶媒（vehicle））、または様々な１０ｎＭの抗ムスカリン薬の存在下における、様々なβ−３アドレナリン受容体アゴニストのＥｍａｘおよびｐＩＣ５０値を示す。
【図８】図８は、単独（溶媒（vehicle））、または様々な１０ｎＭの抗ムスカリン薬の存在下における、様々なβ−３アドレナリン受容体アゴニストのＥｍａｘおよびＩＣ５０値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
予期せぬことに、新しい相乗的な薬剤の組み合わせ（複合製剤）がＯＡＢに関連する１以上の症状の治療に役立つことが示された。これらの組み合わせは、（ｉ）β−３アドレナリン受容体アゴニスト、および（ｉｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニストを含む。これらの組み合わせは、驚くほどにＯＡＢに関連する少なくとも１以上の症状の治療に対する有効性と効能を増加し、役立つことが示された。
【００２５】
すなわち、本発明の一実施形態は、（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト、および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニストを含む治療上の組み合わせを包含する。ムスカリン性アンタゴニストの治療有効量以下の服用は組み合わせの相乗作用のために使用することができる。特に、一実施形態は、（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニストを含む相乗的な組み合わせを包含し、この組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して、相乗的に過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００２６】
さらなる実施形態は、（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニスト；を哺乳動物に投与すること含む、哺乳動物の過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法を包含する。（ｉ）および（ｉｉ）の両方の組み合わせを投与することは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して、相乗的に過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００２７】
したがって、一実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせは、過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療に使用することができる。別の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせは、医薬療法で使用することができる。さらなる実施形態において、（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせは、ＯＡＢに関連する１以上の症状の治療のための医薬の製造に使用することができる。
【００２８】
さらなる実施形態において、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）、またはそれらを含んだ医薬は、ＯＡＢに関連する１以上の症状の治療のために別々に投与することが可能であり、投与の間に時間遅延（time delay）が存在してもよい。
【００２９】
本明細書で使用される、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められる、薬物または医薬品の量、またはある組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の組み合わせの量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、任意の量を意味し、本発明の日における当技術分野で知られたように、そのような量を受けていない対応する対象と比較し、改善された治療、治癒、予防、または疾患の改善、障害、または副作用、疾患または障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。
【００３０】
従って、用語「治療有効量以下」は、本発明の日における当技術分野で知られたように、ムスカリン性受容体アンタゴニストのどのような量も表し、治療効果的ではない、または単独で治療に有効な最少量であるが、β−３アドレナリン受容体アゴニストの治療有効量との組み合わせにおいて相乗的な治療効果を示す。本願の請求項における組み合わせおよび方法の特定の実施形態において、抗ムスカリン薬の低用量（治療用量以下）は、抗ムスカリン剤の副作用を回避または最小限に抑えながら、２つの化合物の相乗効果のための組み合わせの優れた効果を生成するために使用できる。
【００３１】
発明のさらなる実施形態において、本発明の日付時点で、単剤のための当技術分野で定義されるように、β−３アドレナリン受容体アゴニストまたはムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはその両方は、治療有効量以下で組み合わせることができ、薬剤の組み合わせの相乗的な治療効果のため、治療に役立つ組み合わせも提供する。
【００３２】
本明細書で使用する、「相乗」または「相乗的に」の単語、または「相乗効果的な方法」との語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおける２つ以上の薬物の相互作用を示し、そのため共に投与した場合のこれらを組み合わせた効果は、それぞれを個別に投与した場合に観察される効果の合計よりも良い。すなわち、上記で定義される（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせを投与した効果は、所定の用量で（ｉ）および（ｉｉ）を単独で投与した場合の効果の合計よりも良い。
【００３３】
発明の一側面はＯＡＢに関連する１以上の症状の治療方法を含み、
（ｉ）治療有効量の式（Ｉ）に表されるβ−３アドレナリン受容体アゴニスト、
【００３４】
【化２】
2015509931.tif 000003
【００３５】
またはその医薬的に許容されうる塩（例えば、塩酸塩）、その医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および、
（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下の式（ＩＩ）に表されるムスカリン性受容体アンタゴニスト、
【００３６】
【化３】
2015509931.tif 000004
【００３７】
またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、を投与することを含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、３’−［（２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝エチル）−アミノ］−［１，１’ビフェニル］−３−カルボン酸という化学名を有し、ソラベグロンとして知られている。ソラベグロンは塩として投与されてもよく、この塩は無水物、水和物またはエタノールのような医薬的に許容されうる溶媒での溶媒和物であってもよい。特定の実施形態において、ソラベグロンは、塩酸塩として投与される。好ましい実施形態では、ソラベグロン塩酸塩は無水塩酸塩である。
【００３９】
遊離塩基、および、例えば塩酸塩のような、ソラベグロン（式（Ｉ））の医薬的に許容されうる塩は、例えば１９９９年６月９日に出願され、１９９９年１２月２３日にＷＯ９９／６５８７７として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３９５８、２０００年１２月８日に出願され、２００１年６月１７日にＷＯ０１／４２１９５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ００／０４６９７、および２００１年１２月１７日に出願され、２００２年８月２９日にＷＯ２００６／１１３６４９として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３５５に開示された手順に従って、製造することができる。
【００４０】
発明のさらなる実施形態においては、構成要素（ｉ）がソラベグロンの場合、式（ＩＩＩ）に示される、ソラベグロンの主要な活性型ヒト代謝物質を含んでもよい。
【００４１】
【化４】
2015509931.tif 000005
【００４２】
式（ＩＩ）の化合物はオキシブチニンという属名を持つ。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物の化学名は、４−ジエチルアミノバット−２− イニル  ２− シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２− フェニル  エタン（4-diethylaminobut-2-ynyl 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethanoate）であり、４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニル−α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンゼンアセテート（4-(diethylamino)-2-butynyl-・-cyclohexyl-・-hydroxybenzeneacetate）、４−（ジエチルアミノ）−２−ブチン−１−イル−シクロ−ヘキシル−（ヒドロキシ）フェニルアセテートとしても知られている。式（ＩＩ）の化合物は、例えば１９６１年７月２５日に出願され、１９６３年１０月３０日に公開された、英国特許明細書第ＧＢ９４０，５４０に記載される手順に従って、製造してもよい。オキシブチニンの（Ｓ）光学異性体は、ＥＰ０８０６９４８  Ｂ１に記載されている手順に従って製造することができる。オキシブチニンの（Ｒ）−光学異性体はＵＳ６，１２３，９６１の手順に従って製造することができる。オキシブチニンは、過活動膀胱の患者を治療することに安全かつ有効であることが証明されており、副作用が知られているが（上記参照）、世界的に販売されている。
【００４４】
さらなる実施形態において、例えば、限定するものではないが、１９９９年６月９日に出願され、１９９９年１２月２３日にＷＯ１９９９／６５８７７として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３９５８に教示されているように、または、例えば、アミベグロン（Amibegron）（SR-58611、サノフィ・アベンティス）、リトベグロン（ritobegron）（KUC-7483、キッセイ）、KRP204（N-5984、杏林製薬）、GS-332（田辺三菱）、YM-178（アステラス製薬）、または２０１１年２月３日に公開されたＵＳ２０１１／００２８４８１に開示されている化合物（メルク）、または、２０１２年６月２１日に公開されたＵＳ２０１２／０１５７４３２、２０１３年１月１５日に公開された米国特許第８３５４４０３に開示されたもの（メルク）、または２００９年１０月１０日に公開された国際公開ＷＯ２００９／１２４１６７（メルク）に開示されているもの、または、２０１１年３月３日に公開された国際公開ＷＯ２０１１／０２５６９０に開示されているもの（メルク）のように本発明は他の、または追加のβ−３アドレナリン受容体アゴニストを含んだ組成物、方法および使用を包含する。
【００４５】
他のまたは追加のβ−３アドレナリン受容体アゴニストの一つのクラスは、下記の一般構造によって表される。
【００４６】
【化５】
2015509931.tif 000006
【００４７】
上記のメルク社の特許および特許公報に開示されている。一つの具体的な化合物は以下の構造を有する。
【００４８】
【化６】
2015509931.tif 000007
【００４９】
上記の特許および特許出願はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
さらなる実施形態では、オキシブチニン以外の適切なムスカリン性受容体アンタゴニストも、本発明に従って使用することができる。このような抗ムスカリン薬としては、トルテロジン、ソリフェナシン、トロスピウム、ダリフェナシン、プロピベリン、およびフェソテロジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
従って、本発明が包含する治療の組み合わせは、（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト、および（ｉｉ）治療有効量または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニストを含む。この組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して、相乗的に過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。過活動膀胱に関連する症状は、切迫の頻尿、尿意頻数、夜間頻尿、および尿失禁を含むがこれらに制限されない。本発明の（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせは、ＯＡＢに関連する症状の様々な組み合わせを処置するために使用できる。そのようなＯＡＢの症状の組み合わせは以下のものを含むが、これらに制限されない：
切迫の頻尿および夜間頻尿；または
切迫の頻尿および尿失禁；または
夜間頻尿および尿失禁；または
切迫の頻尿および夜間頻尿および尿失禁；または
尿意頻数および夜間頻尿；または
尿意頻数および切迫の頻尿；または
尿意頻数および尿失禁；または
尿意頻数および切迫の頻尿および夜間頻尿；または
尿意頻数および切迫の頻尿および尿失禁；または
尿意頻数および夜間頻尿および尿失禁；または
尿意頻数および夜間頻尿および尿失禁および切迫の頻尿。
【００５２】
本発明はまた、単一の剤形で、または別々で（ｉ）および（ｉｉ）を使用した、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法を包含する。過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療のための組み合わせの使用、医薬療法における組み合わせの使用、および過活動膀胱に関連した１以上の症状の治療のための医薬の製造における組み合わせの使用も発明の実施態様である。
【００５３】
本発明の一実施形態では、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、ソラベグロン、ＣＬ−３１６，２４３、ミラベグロン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む。好ましい実施形態においては、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、約５０〜約８００ｍｇ、好ましくは約１００〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約２００〜約４００ｍｇの毎日の総経口投与量で、ソラベグロンを含む。他の好ましい実施形態では、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、約２５〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約２５〜約５０ｍｇの毎日の総経口投与量で、ミラベグロンを含む。さらに別の好ましい実施形態では、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、約０．５〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５〜約５０ｍｇの毎日の総経口投与量で、ＣＬ−３１６，２４３を含む。これらの薬物はこれらの薬物は、ダイビス（bis in die、ＢＩＤ）、つまり、一日二回、投与することができる。
【００５４】
本発明の一実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む。好ましい実施形態においては、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、約１〜約４０ｍｇ、好ましくは約１〜約２０ｍｇ、さらに好ましくは約２．５〜約１０ｍｇの毎日の総経口投与量で、オキシブチニンを含む。他の好ましい実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、約１〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約８ｍｇ、さらに好ましくは約１〜約４ｍｇの毎日の総経口投与量で、トルテロジンを含む。さらに別の好ましい実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、約１〜約２０ｍｇ、好ましくは約２．５〜約１５ｍｇ、さらに好ましくは約２．５〜約１０ｍｇの毎日の総経口投与量で、ソリフェナシンを含む。これらの薬物はこれらの薬物は、ダイビス、つまり、一日二回、投与することができる。
【００５５】
好ましい一実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。この組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００５６】
好ましい他の一実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のオキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００５７】
さらに好ましい他の一実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００５８】
１つの好ましい実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００５９】
他の１つの好ましい実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のオキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００６０】
他の１つの好ましい実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００６１】
他の１つの好ましい実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のＣＬ−３１６，２４３、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００６２】
他の１つの好ましい実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のＣＬ−３１６，２４３、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のオキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００６３】
他の１つの好ましい実施形態において、上記組み合わせは、（ｉ）治療有効量のＣＬ−３１６，２４３、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を含む。上記組み合わせは、個々の構成要素（ｉ）および（ｉｉ）に対して相乗的に、過活動膀胱（ＯＡＢ）に関連する１以上の症状を和らげるのに有用である。
【００６４】
本発明の別の態様は、（ｉ）治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のムスカリン性受容体アンタゴニスト；を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法である。
【００６５】
前記方法の一実施形態において、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、ソラベグロン、ＣＬ−３１６，２４３、ミラベグロン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む。好ましい実施形態においては、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、約５０〜約８００ｍｇ、好ましくは約１００〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約２００〜約４００ｍｇの毎日の総経口投与量で、ソラベグロンを含む。他の好ましい実施形態では、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、約２５〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約２５〜約５０ｍｇの毎日の総経口投与量で、ミラベグロンを含む。さらに別の好ましい実施形態では、β−３アドレナリン受容体アゴニストは、約０．５〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５〜約５０ｍｇの毎日の総経口投与量で、ＣＬ−３１６，２４３を含む。これらの薬物はこれらの薬物は、ダイビス（bis in die (BID)）、つまり、一日二回、投与することができる。
【００６６】
前記方法の一実施形態において、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、その医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、およびその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩からなる群から選択される化合物を含む。好ましい実施形態においては、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、約１〜約４０ｍｇ、好ましくは約１〜約２０ｍｇ、さらに好ましくは約２．５〜約１０ｍｇの毎日の総経口投与量で、オキシブチニンを含む。他の好ましい実施形態では、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、約１〜約１０ｍｇ、好ましくは約１〜約８ｍｇ、さらに好ましくは約１〜約４ｍｇの毎日の総経口投与量で、トルテロジンを含む。さらに別の好ましい実施形態では、ムスカリン性受容体アンタゴニストは、約１〜約２０ｍｇ、好ましくは約２．５〜約１５ｍｇ、さらに好ましくは約２．５〜約１０ｍｇの毎日の総経口投与量で、ソリフェナシンを含む。これらの薬物はこれらの薬物は、ダイビス（bis in die (BID)）、つまり、一日二回、投与することができる。
【００６７】
好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００６８】
他の好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のオキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００６９】
他の好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００７０】
他の好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００７１】
他の好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のオキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００７２】
他の好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００７３】
好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のＣＬ−３１６，２４３、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のトルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００７４】
好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のＣＬ−３１６，２４３、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のオキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００７５】
好ましい形態において、哺乳動物における過活動膀胱に関連する１以上の症状の治療方法は、（ｉ）治療有効量のＣＬ−３１６，２４３、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉ）治療有効量の、または治療有効量以下のソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；を哺乳動物に投与することを含む。
【００７６】
前記方法は、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を同時投与することを含みうる。一実施形態においては、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）が単一のまたは単位の剤形に含まれる。他の一実施形態においては、同時投与は別々に製剤化された構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を一緒に投与することを含む。
【００７７】
前記方法は、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）を別々に投与することも含みうる。別々に投与する場合、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の投与の間に時間遅延（time delay）が存在しうる。
【００７８】
一つの好ましい実施形態として、ソラベグロンの塩は、塩酸塩を含む。
【００７９】
他の実施形態は、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせを含み、および１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、医薬組成物である。一つの好ましい医薬組成物は、（ｉ）ソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、（ｉｉ）トルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉｉ）１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。一つの好ましい医薬組成物は、（ｉ）ミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、（ｉｉ）トルテロジン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉｉ）１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。他の一つの好ましい医薬組成物は、（ｉ）ソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、（ｉｉ）オキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉｉ）１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。他の一つの好ましい医薬組成物は、（ｉ）ミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、（ｉｉ）オキシブチニン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉｉ）１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。他の一つの好ましい医薬組成物は、（ｉ）ソラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、（ｉｉ）ソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉｉ）１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。さらに他の一つの好ましい医薬組成物は、（ｉ）ミラベグロン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩、（ｉｉ）ソリフェナシン、またはその医薬的に許容されうる塩、またはその医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和されたその医薬的に許容されうる塩；および（ｉｉｉ）１以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
【００８０】
さらなる実施形態は、上で定義した構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の組み合わせの治療有効量、またはそれらの医薬組成物を必要な哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過活動膀胱に関連した１以上の症状の治療方法である。
【００８１】
上記治療方法の他の実施形態は、ソラベグロンを含む方法に関し、構成要素（ｉ）が式（ＩＩＩ）のソラベグロンのｉｎ  ｖｉｖｏでの一次代謝産物をさらに含む。
【００８２】
【化７】
2015509931.tif 000008
【００８３】
本発明のある実施形態においては、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）の医薬的に許容されうる塩、医薬的に許容されうる溶媒和物、またはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和された医薬的に許容されうる塩の使用を包含する。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和（solvate）」または「溶媒和した塩（ｓａｌｔ ｓｏｌｖａｔｅｄ）」は、溶質（本発明において、化学式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物（またはその塩）である）および溶媒によって形成された可変化学量論の複合体（錯体）を意味する。本発明の目的のため、このような溶媒は、前記溶質の生物活性を妨げない。適宜な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、前記溶媒は、医薬的に許容されうる溶媒である。適宜な医薬的に許容されうる溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。より好ましい実施形態において、当該溶媒は、「水和物」を供給する水である。
【００８４】
β−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストは、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物（単一の剤形、ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）または（２）各々の組成物が前記化合物中の一つを含む別々の医薬組成物として同時に投与することによって組み合わせて用いられうる。また、前記組み合わせは、前記化合物を逐次的な方法で個別の投与を含んでもよく、例えば、まずβ−３アドレナリン受容体アゴニストまたはムムスカリン性受容体アンタゴニストのいずれか一方を投与し、次いで残りの片方を投与する。このような逐次的な投与は、短い時間間隔で投与してもよく、または長い時間間隔で投与してもよく、すなわち、当該投与は時間遅延（time delay）があってもよい。
【００８５】
一般的に、本発明にかかる塩は、医薬的に許容されうる塩である。「医薬的に許容されうる塩」を包含する塩は、本発明にかかる化合物の非毒性塩を意味する。本発明にかかる化合物の塩は、本発明にかかる化合物の置換基における窒素由来の酸付加塩を含んでいてもよい。代表的な医薬的に許容されうる塩として、下記のものを含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩, エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate,）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexyl-resorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムケート（mucate）、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩（polygalacturonate）、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トシラート、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩を含む。医薬的に受容可能ではないその他の塩は、本発明の化合物を調製するために使用することができ、それらは、本発明のさらなる態様を構成する。
【００８６】
医薬療法用の、β−３アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはその医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、もしくはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和した医薬的に許容されうる塩を、その化学化合物自体として投与することが可能であるが、当該有効成分または成分は医薬組成物として示すこともできる。したがって、本発明はさらに、治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト、および治療有効量もしくは治療有効量以下の量のムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはその医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、もしくはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和した製薬上許容可能な塩、および一以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。前記担体、希釈剤または賦形剤は、その他の製剤成分と相性がよく、製剤処方（医薬製剤）が可能であり、および受容体自体に対して有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明はまた、β−３アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはその医薬的に許容されうる塩、その医薬的に許容されうる溶媒和物、もしくはその医薬的に許容されうる溶媒で溶媒和した医薬的に許容されうる塩を一以上の医薬的に許容されうる担体、希釈剤または賦形剤と混合させることを含む医薬製剤を調製する方法を提供する。
【００８７】
医薬製剤は、単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）当たりの有効成分の既定量を含む単位剤形であってもよい。当業者に知られているように、用量当たりの有効成分の量は、治療状況、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状況に依存し、または前記医薬製剤は、単位用量当たりの有効成分の既定量を含む単位用量形態で存在し得る。好ましい単位用量製剤は、当該有効成分の、１日当たりの用量もしくはそれ以下（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適当なフラクションを含むものである。さらに、このような医薬製剤は、当業者に知られている任意の方法によって調整してもよい。
【００８８】
β−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストは、どんな適当な経路によって投与されうる。適切な経路は、経口、直腸、経鼻、および非経口（膀胱内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）を含む。投与は、膀胱ポンプ（bladder pump）または膀胱内の持続性の放出の方式によっても行われることができる。
【００８９】
好ましい経路が、例えば、前記組み合わせの受容体の状況によって異なることは言うまでもない。また、投与されたそれぞれの薬剤が同じまたは異なる経路によって投与できること、およびβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストが医薬組成物／製剤中に共に調合されうることも言うまでもない。
【００９０】
本発明の方法はまた、過活動膀胱に関連する１以上の症状を治療するためのその他の治療法と一緒に用いられてもよい。したがって、本発明による併用療法は、β−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストの投与も、その他のβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよび／またはムスカリン性受容体アンタゴニストを含むその他の治療薬の任意的な使用も含む。このような薬剤の組み合わせは、一緒に、または個別で投与してもよく、個別で投与される場合は、同時に投与してもよく、または任意の順番で短い時間間隔もしくは長い時間間隔で投与してもよい。望ましい組み合わせの治療効果を達成するために、β−３アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニストおよびその他の任意の医薬活性薬剤の複合物の量および相対的な投与タイミングは選択されうる。
【００９１】
さらに、本発明に係る組み合わせと方法は、構成要素（ｉ）および／または（ｉｉ）の同位体（すなわち、β−３アドレナリン受容体アゴニストおよび／またはムスカリン性受容体アンタゴニストは同位体的に標識されている）を含むことができる。一実施形態においては、同位体的に標識された化合物は、重水素またはトリチウムのいずれかで置換された１つ以上の水素原子を有している。他の一実施形態においては同位体的に標識された化合物は１以上の炭素原子は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃに置換されている。一つの好ましい実施形態において、β−３アドレナリン受容体アゴニストは重水素化されたソラベグロンを含む。
【００９２】
経口投与用の医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用できるフォームもしくはホイップ；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液のような個別のユニットで存在してもよい。
【００９３】
例えば、錠剤またはカプセルの形式で経口投与のために、前記活性薬剤成分が、エタノール、グリセロール、水などのような、経口で、非毒性の医薬的に許容されうる不活性担体と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適宜な細繊度に砕き、同様に細かく砕いた、例えば食用可能な炭水化物（例えば、でんぷんまたはマンニトール）のような医薬担体と混合させることで製造される。香味料、防腐剤、分散剤および着色剤も添加することもできる。
【００９４】
カプセルは、上述の粉末混合物を用意し、成形したゼラチンシース（gelatin sheath）に充填することによって製造される。例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体状ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤は、前記充填操作の前に前記粉末混合物に添加することができる。また、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または溶解補助剤も、カプセルが摂取される場合の薬剤の有効性を高めるために、添加することができる。
【００９５】
さらに、望ましいまたは必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を顆粒化に用いることもできる。前記粉末混合物は、錠剤機を通してもよく、成形された塊（ｓｌｕｇ）が不十分な場合に、それらを顆粒にしてもよく、前記顆粒を、潤滑剤を塗り、再度前記混合物に取り込むこともできる。適当な結合剤には、でんぷん、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−ラクトースのような天然糖、コーンシロップ、アラビア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに制限されない。タブレットは、例えば、粉末混合物を用意し、顆粒化または小塊化し、潤滑剤および崩壊剤を当該タブレット中に押し入れることによって製造される。粉末混合物は、適当に粉砕した前記化合物を上述した希釈剤または塩基と混合させ、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくは第二リン酸カルシウムのような吸収剤を選択的に混合することによって製造される。前記粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料のような結合剤で湿潤し、スクリーン（ｓｃｒｅｅｎ）を通させることによって顆粒化にすることができる。タブレット成形型に粘着するのを防ぐための別の方法としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加える方法がある。そして、前記潤滑化された混合物をタブレットに圧縮する。本発明にかかる化合物を自由流動性の不活性担体と組み合わせ、顆粒化または小塊化工程することなく、タブレットに圧縮することができる。セラックのシーリングコート層、糖もしくはポリマー材料のコート層、およびワックスの光沢コート層（ｐｏｌｉｓｈ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ ｗａｘ）のからなる、透明または不透明な保護層を施すことができる。染料は、異なる単位の製剤と区別するために、これらのコート層に添加することができる。
【００９６】
例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液は、前記化合物の所定量を含む所与の量を有するために、投与単位形態で調製することができる。シロップは、好適に風味付けされた水溶液中に前記化合物を溶解させることによって調製されるが、エリキシル剤は、非毒性アルコール媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を用いることによって調製することができる。懸濁液は、非毒性媒体中に前記化合物を分散させることによって製造することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油、天然甘味料、サッカリンまたはその他の人工甘味料などの香味用添加物などを添加することもできる。
【００９７】
適切な場合、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長または維持するように製造することも可能である。
【００９８】
本発明に従って使用される薬剤は、また、例えば、小型単層ベシクル（vesicle）、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルのようなリリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種のリン脂質から形成することができる。
【００９９】
本発明に従って使用するための薬剤は、また、化合物分子が結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることにより送達することもできる。前記化合物は、また、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルト−アミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むが、これらに制限されない。さらに、前記化合物は、例えば、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋した、または両親媒性ブロックポリマーに結合することができる。
【０１００】
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエント（recipient）の表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されることができる。
【０１０１】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤として提供することもできる。
【０１０２】
非経口投与に適応した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤を含む。前記製剤は、単位用量もしくは複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０３】
上述した成分に加えて、前記製剤は、前記製剤のタイプに関して当技術分野で慣用の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことを理解すべきである。
【０１０４】
また、β−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストを含む薬剤の組み合わせは本発明において意図されている。他の実施形態において、β−３アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、および選択的に少なくとも一つの追加のβ−アドレナリン受容体アゴニストもしくはムスカリン性受容体アンタゴニストを含む。β−３アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アンタゴニスト、および追加のβ−３アドレナリン受容体アゴニストもしくはムスカリン性受容体アンタゴニストは、上述の通りである。
【０１０５】
治療有効量のβ−３アドレナリン受容体アゴニスト、治療有効量の、または治療有効量以下の量のムスカリン性受容体アンタゴニスト、および選択的に追加のβ−３アドレナリン受容体アゴニストもしくはムスカリン性受容体アンタゴニストは、哺乳動物に投与される。典型的には、投与された本発明の薬剤の一つの治療有効量は、例えば、哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重篤度、製剤の性質、および投与経路などを含む多数の要因に依存する。最終的には、当該治療有効量は担当の医師または獣医の裁量による。さらに、抗ムスカリン剤の副作用を制御しながら、前記組み合わせの優れた効果を提供するために、当該抗ムスカリン剤をより低い用量（治療に十分でない用量、ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ）で投与することができる。
【０１０６】
本発明は、β−３アドレナリン受容体の受容体活性化作用（アゴニズム、ａｇｏｎｉｓｍ）またはムスカリン受容体の拮抗作用（アンタゴニズム、ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）の影響を受けやすい任意の状況、またはβ−３アドレナリン受容体の作動作用およびムスカリン受容体の拮抗作用の両方の影響を受けやすい状況の治療を包含する。
【０１０７】
任意の特定の理論に束縛されるものではないが、例えばソラベクロンのようβ−３アドレナリン受容体アゴニストはβ−３アドレナリン受容体と結合することにより効果を発揮し、膀胱平滑筋の弛緩をもたらすと考えられる。また、例えばオキシブチニンのようなムスカリン性受容体アンタゴニストは副交感神経介在性膀胱収縮の遮断を介して作用すると考えられる。これら２種類の異なる作用のメカニズムを与える薬剤は、これまでに知られていないかつ予期せぬ、相乗効果を与える。
【０１０８】
本発明のβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン性受容体アンタゴニストを含む組み合わせを使用する治療に適した、平滑筋の過活動（ｏｖｅｒ−ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関連する状況の例は、ＯＡＢ、過敏性大腸症候群（ＩＢＤ）のような胃腸症候群、潰瘍性大腸炎などを含む。したがって、本発明の医薬的な組み合わせは、このような状況の治療に対して有効であり得る。β−３アドレナリン受容体はすでに心臓組織で見出されていた。したがって、本発明の医薬的な組み合わせは心臓血管疾患の治療に有効であり得る。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図され、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１１０】
本明細書における、これらの方法、スキームおよび実施例に使用される符号および慣例は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙおよびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどの現代化学文献に用いられるものと一致している。特に記載がない限り、全ての原料を市販から入手し、さらに精製をせずに使用した。具体的には、以下の略称は、本明細書および実施例に用いられる：
ＢＩＤ １日２回、ＥＣＧ 心電図、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ＩＲ 即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル） ｍｏｌ（モル）
Ｍ（モル濃度、モーラー）、ｍＭ（ミリモーラー）、Ｎ（規定）、Ｋｇ（キログラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ＲＴ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ＱＩＤ １日４回、ＸＬ 持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）
実施例１．健康なヒト被検体における薬物間相互作用の試験
ソラベグロンおよびオキシブチニンの単独でまたは互いの組み合わせでの重複経口投与を用いて薬物間相互作用の試験を健康なヒトのボランティアにおいて行い、排尿後の残量（ｐｏｓｔ ｖｏｉｄ ｒｅｓｉｄｕａｌ、ＰＶＲ）を測定することにより薬物動態および薬力学的パラメーターを評価した。ＰＶＲは、定常状態下で、単独の各薬剤およびそれらの組み合わせで処置した被検体において測定された。
【０１１１】
前記試験は、健康成人被検体おける、二群ランダム（ｔｗｏ−ｃｏｈｏｒｔ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ）化された非盲検の、重複投与の、スリーウェークロスオーバー（３−ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）試験であった。オキシブチニンの二つの市販製剤を試験中に用いた：ｉ）即時放出（ＩＲ）型のオキシブチニンであるＤｉｔｒｏｐａｎ ＩＲ（登録商標）；およびｉｉ）持続放出（ＸＬ）型のオキシブチニンであるＤｉｔｒｏｐａｎ ＸＬ（登録商標）。１日の投与総量は２０ｍｇであった。ソラベグロンを錠剤として投与した。用いられたソラベグロンの錠剤組成物の詳細は表１（組成物Ａ）に示した。
【０１１２】
第１番目の群（ｎ＝１４被検体）に対して、まず五日間、ソラベグロンを２００ｍｇＢＩＤ（１００ｍｇ×２）で投与し、次いで第二段階において五日間、オキシブチニンＩＲを５ｍｇＱＩＤで投与し、そして最後の投与段階で五日間ソラベグロン２００ｍｇＢＩＤ（１００ｍｇ×２）とオキシブチニンＩＲ５ｍｇＱＩＤとの組み合わせを投与した。
【０１１３】
第２番目の群（ｎ＝１２被検体）に対して、まず五日間、ソラベグロンを２００ｍｇＢＩＤ（１００ｍｇ×２）で投与し、次いで第二段階で五日間、オキシブチニンＸＬを１０ｍｇＢＩＤで投与し、そして最後の投与段階で五日間、ソラベグロン２００ｍｇＢＩＤ（１００ｍｇ×２）とオキシブチニンＸＬ１０ｍｇＢＩＤとの組み合わせを投与した。
【０１１４】
各試験セッションは、少なくとも五日間のウォッシュアウト期間によって分離した。安全性評価は、尿閉（urinary retention）および有害事象の可能性を評価するために、バイタルサイン、外来血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）の身体検査、臨床安全性試験、１２−ｌｅａｄＥＣＧｓ、ＰＶＲ量を含んでいた。ＰＶＲはまた、健康被検体においてオキシブチニンと組み合わせたソラベグロンが、弛緩に対してそれぞれの化合物を単独で投与する場合に比べて、より優れた効果を与えた否かを決めるための膀胱平滑筋弛緩のバイオマーカーとしても利用された。
【０１１５】
最後に、血液サンプルを必要に応じて血漿濃度の薬物動態解析のために回収した：
−ソラベグロンおよび下記に示すような一次活性代謝産物；
−Ｒ−オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニンおよび以下に示すＲ−デスエチルオキシブチニン代謝産物およびＳ−デスエチルオキシブチニン代謝産物。
【０１１６】
ソラベグロンの一次活性代謝産物、化学式（ＩＩＩ）：
【０１１７】
【化８】
2015509931.tif 000009
【０１１８】
オキシブチニンの一次活性代謝産物はデスエチルオキシブチニンである、化学式（ＩＶ）：
【０１１９】
【化９】
2015509931.tif 000010
【０１２０】
ソラベグロン錠剤組成物Ａ
組成物Ａは、表１に示す成分（ａ）〜（ｅ）を適切な高剪断ミキサー／造粒機で、配合することおよび湿式顆粒化をすることによって製造した。成分（ｆ）〜（ｈ）はドライの顆粒に添加し、混合し、圧縮した。圧縮した錠剤は、水性フィルム層で被覆した。
【０１２１】
【表１】
2015509931.tif 000011
【０１２２】
薬物間相互作用試験の結果−ＰＶＲ量
ＰＶＲ量を測定するために膀胱の超音波スキャンを、各試験期間の、第１日目（投与期間より前の一日）および第６日目（投与期間の第６日目）に行った。
【０１２３】
ＰＶＲ量において、ソラベグロンを単独でまたはオキシブチニンＩＲを単独で投与した被検体は、ベースラインから、それぞれ４．４ｍＬおよび４５．７ｍＬの平均増加を示したが、一方ソラベグロンとオキシブチニンＩＲとの組み合わせを投与した被検体は、驚くべきことに、ベースラインから７９．８ｍＬの平均増加を示した。ＰＶＲ量においてオキシブチニンＸＬを単独で投与した被検体は、ベースラインから２０．２の平均増加を示したが、一方ソラベグロンとオキシブチニンＸＬとの組み合わせを投与した被検体は、驚くべきことに、ベースラインから５０．８の平均増加を示した。これらのデータは表２に示される。
【０１２４】
【表２】
2015509931.tif 000012
【０１２５】
これらのデータから、健康な被検体において、ソラベグロンを単独投与した場合ＰＶＲ量において最小の変化が示され、オキシブチニンＩＲまたはＸＬを単独投与した場合ＰＶＲ量においてささやかな変化が示されたが、ソラベグロンとオキシブチニンＩＲもしくはオキシブチニンＸＬのいずれか一方との組み合わせを投与した場合のＰＶＲ量において、この２種類の活性成分のそれぞれに期待された効果の合計に比べて、より大きな増加が示されたことが分かる。オキシブチニンＩＲが抗ムスカリン剤として使用される場合において、併用療法のＰＶＲは７９．８ｍＬであるのに対して、単独で投与した場合のＰＶＲの合計は５０．１ｍＬである。同様に、オキシブチニンＸＬが抗ムスカリン剤として用いられる場合において、併用療法のＰＶＲは５０．８ｍＬであるのに対して、単独投与した場合のＰＶＲの合計は２４．６ｍＬである。後者の比較は、単独投与治療に対して、組み合わせ治療の効果が１００％以上の増加を示している。
【０１２６】
これは、併用療法における薬理的な相乗効果の証拠として解釈される。つまり、ＰＶＲ試験においてより流体が多く保持され、膀胱筋がより弛緩し、それによって膀胱容量が増加することを示すことから、この試験は、ＯＡＢの１以上の症候の治療において強化された効力を示す。
【０１２７】
実施例２．ラットの膀胱収縮性におけるβ受容体アゴニストおよび抗ムスカリン剤の組み合わせによる効果
膀胱への遠心性神経の刺激がアセチルコリン（ＡＣｈ）の放出をもたらし、それによって、膀胱平滑筋における接合後部（ｐｏｓｔ−ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ）のムスカリン（Ｍ３）受容体を刺激し、その結果収縮および以降の排尿をもたらす。Ｍ２受容体は、ヒト膀胱平滑筋において機能的に発現し、膀胱収縮性においても役割を果たしうるが、しかしこれはおそらく間接的にＭ３媒介性の収縮を増強し、ベータ−３アドレナリン受容体に仲介される弛緩を阻害することによるものである。抗ムスカリン剤は、主にＭ３受容体を遮断することにより働き、このように過活動膀胱に関連する収縮を抑制するものと考えられる。
【０１２８】
過活動膀胱の治療に対する他のアプローチは、膀胱平滑筋上に位置するβ−３アドレナリン受容体を標的とすることを含む。接合後部（ｐｏｓｔ−ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ）β−３アドレナリン受容体の刺激は、ｃＡＭＰの産生および平滑筋の直接弛緩の誘発という結果となる。
【０１２９】
ムスカリン剤およびベータ受容体経路の組み合わせにおいて、可能な薬理的な相乗効果を研究するために、ムスカリンアンタゴニストオキシブチニンおよびβ−３アドレナリン受容体アゴニストＣＬ−３１６，２４３（非常に選択的かつおよび強力なげっ歯類のβ３−ＡＲアゴニスト）の組み合わせを、ラット膀胱条片（urinary bladder strip）のＥＦＳ（電場刺激）−誘発反応に対して試験を行った。
【０１３０】
ラット排尿筋の縦条片を酸素添加したクレブス溶液（ｐＨ７．４、３７℃で９５％Ｏ２および５％ＣＯ２のガスを供給）を含む浴槽（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）チャンバー中に懸濁した。α１−アドレナリン受容体をブロックするために、プラゾシン（１μＭ）を前記クレブス溶液中に加えた。膀胱応答は、アイソメトリックトランスデューサー（isometric transducer）を用いて測定し、データ収集システムを用いて記録した。組織を１．０ｇの静止張力下で６０分間平衡化した。平衡期間の後、それらの生存能力を測定するために条片をＫＣＬ（８０ｍＭ）にさらした。組織を洗浄し、さらに４５分間平衡化させた。その後膀胱条片を次のパラメーターを用いてＥＦＳに供した：最大電流８００ｍＡ、１５Ｈｚの周波数、０．１ｍｓの方形パルス、２分毎に４ｓの連続（ｔｒａｉｎｓ）。約１５分後（ＥＦＳ収縮が安定化したとき）、選択的なβ−アドレナリン受容体アンタゴニストＩＣＩ−１１８５５１（３０ｎＭ）を１５分間インキュベートした。当該収縮反応が安定化した後に、各膀胱条片に対応する濃度反応曲線が、ＣＬ−３１６，２４３またはオキシブチニン（１ｎＭ〜１０μＭ）（または対応するビヒクル）を加えることで、ｌｏｇ単位の濃度増加形式で得られた。
【０１３１】
最初の一連の実験では、１０ｎＭの濃度で、オキシブチニンが最小値（ＥＦＳ−誘発性膀胱条片収縮の約１５％阻害）を与えた。
【０１３２】
第二の一連の実験においては、１０ｎＭの単一濃度（最初の実験シリーズで決定された）のオキシブチニンを浴槽チャンバー中に添加し、その後、ＣＬ−３１６，２４３の様々な用量を用いて、ＣＬ−３１６，２４３に対する濃度反応曲線を得た。
【０１３３】
オキシブチニンの最小有効量の存在下で、ＣＬ−３１６，２４３のための濃度反応曲線の左側に約３．５−倍（３．５−ｆｏｌｄ）のシフトがあった。ＣＬ−３１６，２４３により膀胱収縮の抑制のＥＣ５０は７．２ｎＭであったが、オキシブチニン（１０ｎＭ）の存在下では、当該ＥＣ５０は２．１ｎＭであった。
【０１３４】
加えて、ＣＬ−３１６，２４３単独によるＥＦＳ−誘発性収縮の最大阻害は６５％であったが、しかし、オキシブチニン（１０ｎＭ）の存在下でのＣＬ−３１６，２４３による阻害は８０％に達した。
【０１３５】
ＥＣ５０値および最大応答の阻害の違いは、統計的に有意である（ｐ＜０．０５）。
【０１３６】
これらのデータは、抗ムスカリン剤と選択性のベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせが膀胱収縮の抑制に対する有意な薬学相乗効果を示唆した。
【０１３７】
実施例３．ＥＦＳ（電界刺激）によって誘発されるラット膀胱収縮における、さまざまなβアドレナリン受容体アゴニストおよび抗ムスカリン薬との組み合わせの効果、
この研究において、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび抗ムスカリン薬のさまざまな組み合わせは、単離されたラット膀胱片において試験した。
【０１３８】
膀胱平滑筋片を雌ラット（スプラーグ−ドーリー株（Sprague-Dawley strain）、体重240〜360グラム）から得た。膀胱ごとに２つの条片を作製し、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液を含有する５ｍｌの浴槽中で張力トランスデューサー（tension transducers）に接続した（３７℃、ｐＨ７．４に保持し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で通気）。プラゾシン（１μＭ）をβ１−アドレナリン受容体をブロックするためにクレブス溶液に添加した。条片は、組織を１５分毎に洗浄している間、１．０ｇの静止張力で少なくとも６０分間、平衡化した。次に、各条片は、その生存能力を確認するために８０ｍＭのＫＣｌにさらした。さらに４５分ウォッシュアウト（wash-out）期間の後、条片は、ＥＦＳに供した（電場刺激パラメーター（electrical field stimulation parameters）：定電流８００ｍＡ、１５Ｈｚの周波数、０．１ｍｓの方形パルス、２分毎に４ｓの連続（ｔｒａｉｎｓ））。安定化後、β２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＩＣＩ−１１８５５１（３０ｎＭ）を、１５分間インキュベートした。そしてオキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、またはそれらの共通溶媒（ビヒクル制御）をさらに１５分間条片に対して追加した。その後、ソラベグロン（１０ｎＭ−１０μＭ）、ミラベグロン（１０ｎＭ−１０μＭ）およびＣＬ−３１６２４３（１０ｎＭ−１０μＭ）の累積濃度を、半対数増加（half-log increments）で追加した。 ＣＲＣ’ｓの終了時に、１０μＭのフォルスコリン（ＦＳＫ）を最大弛緩を決定するために添加した（図１）。
【０１３９】
各ＣＲＣをＥｍａｘおよびｐＩＣ５０（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）値を得るために、非線形回帰（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア）を用いてフィットした。ビヒクルと処理された条片の平均ＣＲＣは、並列にフィットし、統計学的に比較した。第一のフィット（ｆｉｔ）は、Ｅｍａｘ値を比較するために使用し、これらの値が統計的に異ならないとき、第二のフィットは、曲線の各対についてのｐＩＣ５０値を得るために、Ｅｍａｘを共有して、実施した。帰無仮説が０．０５未満のリスクα（riskα）で排除することができたとき、差は統計的に有意であると考えられる。
【０１４０】
図に示されたデータにより証明されるように、オキシブチニンおよびトルテロジンの存在下で、ＣＬ−３１６２４３のＥｍａｘ値が著しく増加した。さらに、オキシブチニンの存在下で、ＣＬ−３１６２４３のＩＣ５０が大幅に減少した。
【０１４１】
ソラベグロンについては、オキシブチニン、トルテロジンおよびソリフェナシンによってＥｍａｘ値が大幅に増加した。さらに、ソラベグロンのＩＣ５０値は、オキシブチニンやトルテロジンの存在下で有意に低かった。
【０１４２】
ミラベグロンについては、トルテロジンの存在下でＥｍａｘ値が大幅に増加しているように見える。さらに、ミラベグロンのＩＣ５０値は、オキシブチニン、トルテロジン、およびソリフェナシンの存在下で有意に低かった。
【０１４３】
したがって、抗ムスカリン薬がβ−３アドレナリン受容体アゴニストの効力および有効性の両方に影響を与えることができることは明らかである。
【０１４４】
本明細書で引用される全ての参考文献は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2015509931.tif 000014
【図２】
2015509931.tif 000015
【図３】
2015509931.tif 000016
【図４】
2015509931.tif 000017
【図５】
2015509931.tif 000018
【図６】
2015509931.tif 000019
【図７】
2015509931.tif 000020
【図８】
2015509931.tif 000021
【国際調査報告】
2015509931.tif 000022
2015509931.tif 000023
2015509931.tif 000024
2015509931.tif 000025