(57)【要約】本発明は、親油性物質中親水性物質型エマルション中に分散されたチオ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物と、個体における異所性石灰化および／またはその結果の治療のための局所投与のためのその使用とに関する。チオ硫酸ナトリウムは、さらに親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物の形態である。本発明はまたこれらの医薬組成物を調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオ硫酸ナトリウムと親油性物質中親水性物質型エマルションとを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記チオ硫酸ナトリウムの重量含量が、前記組成物の全重量に対して５％〜２５％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記親油性物質中親水性物質型エマルションは、室温で固体である親油性成分と、室温で液体である親油性成分と、室温で液体である親水性成分とを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記室温で固体である親油性成分は、前記組成物の全重量に対して５重量％〜２８重量％の含量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記室温で液体である親油性成分と、前記室温で液体である親水性成分との重量比が、０．８〜１．９である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記室温で液体である親油性成分と、前記室温で液体である親水性成分との重量比は、１〜１．９である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記エマルションは、前記エマルションの全重量に対して：
ａ）前記室温で固体である親油性成分７重量％〜３０重量％と；
ｂ）前記室温で液体である親油性成分４５重量％〜６５重量％と；
ｃ）前記室温で液体である親水性成分１５重量％〜４０重量％と
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記室温で液体である親油性成分は少なくとも１種類の植物油を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記室温で液体である親水性成分は、水と、場合により、１種類以上の溶媒および／または水溶性添加剤とを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記チオ硫酸ナトリウムの重量含量は前記組成物の全重量に対して８％〜１２％であり、前記親油性物質中親水性物質型エマルションはGalenワックスである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記チオ硫酸ナトリウムはさらに親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物の形態である、個体における異所性石灰化および／またはその結果の治療のための局所投与のための使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記石灰化は皮膚または皮下の石灰化である、請求項１１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記石灰化は、転移性石灰化、異栄養性石灰化か、医原性石灰化か、特発性石灰化か、カルシフィラキシーに関連した石灰化か、皮下異所性骨化かである、請求項１１または１２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
石灰化が、原発性甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ中毒、ミルク・アルカリ症候群、高カルシウム血症、続発性甲状腺機能亢進症、腎不全、高リン血症、特に遺伝性高リン血症、強皮症、皮膚筋炎、特に若年型皮膚筋炎、混合結合組織病、ループス、ＣＲＥＳＴ症候群、エーラス・ダンロス症候群、弾性線維性仮性黄色腫、ウェルナー症候群、遅発性皮膚ポルフィリン症、偽性副甲状腺機能低下症、偽性偽性副甲状腺機能低下症、（原発性または続発性）静脈不全症または動脈不全症、糖尿病、陰嚢石灰沈着症、骨化性筋炎、外傷後異所性骨化、および、特にヒドロキシアパタイトまたはピロリン酸カルシウムのカルシウム結晶沈着によって引き起こされる任意の他の疾病または病状からなる群より選択された疾病または病状に関連する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
前記親油性物質中親水性物質型エマルション中に前記チオ硫酸ナトリウムを分散するステップを含み、該チオ硫酸ナトリウムは、場合により、親水性溶液にあらかじめ溶解されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親油性物質中親水性物質型（hydrophile in lipophile）エマルション中に分散されたチオ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物、並びに、個体における異所性石灰化および／またはその結果の治療のための局所投与のためのその使用に関し、チオ硫酸ナトリウムは、さらに親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物の形態である。本発明はまた、これらの医薬組成物を調製するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
皮膚および皮下の石灰化（一般的には異所性石灰化と称される）は数多くの疾病を併発する。それらは異栄養性石灰化、転移性石灰化、特発性石灰化、または医原性石灰化、またはカルシフィラキシーに分類され得る。
【０００３】
異栄養性石灰化は、局所組織の異常の結果であり、正常な血漿中カルシウムおよびリンレベルにも関わらず発達する。これらの石灰化により発症し得る主な疾病は、結合組織病（強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、若年性皮膚筋炎、ループス）、皮膚および皮下感染（脂肪組織炎）、皮膚腫瘍（特に毛母腫）、特定の先天性疾患（エーラス・ダンロス病、ウェルナー症候群、弾性線維性仮性黄色腫）である。
【０００４】
転移性石灰化は、対照的に、カルシウムおよびリンの代謝の異常の結果である（高カルシウム血症および／または高リン血症）。それ故、これらの異常を引き起こす全ての疾病は、石灰化の発症の原因となり得る。
【０００５】
特発性石灰化は、組織病変またはカルシウムおよびリンの代謝の異常を伴うことなく起こる。この群の主な公知の疾病は、腫瘍性石灰沈着症、陰嚢石灰化、並びに表皮下石灰化小結節である。
【０００６】
医原性石灰化は、カルシウムまたはｐ−アミノサリチル酸の注射後に起こり得る。それらはまた、飽和塩化カルシウム電極の使用後にも記載されている。
【０００７】
カルシフィラキシーは、小さなサイズの血管および皮下脂肪組織の石灰化に相当する。殆どの場合、慢性腎不全に続発して起こり、しばしばカルシウムおよびリンの代謝異常に関連しているが、その特異な病態生理およびその特定の進展の様式を考えると、依然として別個の存在であり続けている。
【０００８】
異常な性質およびその存在が目に見えないことを超越して、これらの石灰化は、機能に関して（運動範囲および関節機能の制限）、疼痛に関して（いくつかの石灰化、特にカルシフィラキシーにおいては非常に痛みを伴う性質である）、または栄養レベルにおいて（皮膚および皮下組織の虚血および壊死）合併症を引き起こし得、これはそのような手段によってさらなる感染性の合併症がもたらされ得る。
【０００９】
これらの皮膚および皮下の石灰化のために多くの治療が試されおよび報告されているが（ビスホスホネート、カルシウムチャネル遮断剤、プロベネシド）、現在までに、十分な水準で証明されその効力が実証された既存の治癒的処置は全くない。
【００１０】
チオ硫酸ナトリウムは、シアン化物中毒の解毒剤として、およびシスプラチンによる腎毒性の予防に、米国で承認されている。いくつかの刊行物が、異所性石灰化、特にカルシフィラキシーの治療のためのチオ硫酸ナトリウムの効果の可能性を示唆している。シアン化物の解毒剤としてのその医薬品販売承認の脈絡において、および大半の公表された症例において、チオ硫酸ナトリウムは、好ましくは、静脈内経路によって投与された。ある文献は、経口投与によるその使用を報告している。例えば尿路結石症、腎石灰沈着症、腫瘍性石灰沈着症、カルシフィラキシー、または腎性線維化皮膚症によって引き起こされる石灰化の治療のための、全身療法によるチオ硫酸ナトリウムの使用の可能性に対する関心が高まっている。しかしながら、これらの全身経路による全身性副作用の可能性（消化器疾患、代謝性アシドーシス、全身的な骨に関連した結果など）に関する浸透している懸念は依然としてある。
【００１１】
また、米国で承認され、癜風の治療に適応される、商標名Versiclear（登録商標）で知られている、アセチルサリチル酸と組み合わせた、皮膚適用のための２５％チオ硫酸ナトリウムを含む、既存の濃縮ローションも存在する。その賦形剤中のプロピレングリコールおよびイソプロピルアルコールの存在も注記すべきである。
【００１２】
チオ硫酸ナトリウムの局所使用は、特に異所性石灰化の治療のために有利であり得る。
【００１３】
２つの文献が、皮膚経路によるチオ硫酸ナトリウムの投与の効果を報告している。第１の症例は、全身性エリテマトーデスに罹患し、脛骨に潰瘍を含む網状皮斑を呈する４１歳の女性に関し、前記病変には感染および異栄養性石灰化が合併している（Wolf et al. Arch Dermatol 2008; 144: 1560-2）。チオ硫酸ナトリウムを用いての皮膚治療は１週間に２回投与され、治療計画は、診療所（physician's practice）で、１０％のチオ硫酸ナトリウム湿布を貼ることにより行なわれ、その後、包帯で被覆された。この治療法は、潰瘍の周辺への局所副腎皮質ステロイドの適用により補完された。さらに、毎日、患者は酢酸湿布を貼り、その後、包帯がなされた。患者の治療は、適切な経口用抗生物質により補足された。６か月後、表在性石灰化は消滅し、同時に疼痛は次第に軽減され、抗生物質を減量することが可能であった。３か月後、罹患領域上でほぼ完全な再上皮化が起こったので、抗生物質療法を中止することができた。
【００１４】
第２の文献は、皮膚経路によって治療された２つの他の症例を報告している。第１の症例は、変形性関節症、多発性硬化症および偽性副甲状腺機能低下症に罹患し、皮膚へのカルシウム沈着および線維症とともに脚における潰瘍を呈する、７４歳の女性に関する（Bair et al, J Drugs Dermatol 2011; 10 : 1042-4）。患者は、潰瘍領域および周辺の皮膚に１日２回、酸化亜鉛中２５％のチオ硫酸ナトリウムの局所適用を受けた。この治療は、圧迫および脚の持ち上げを容易にする、伸縮性のある包帯の使用を伴った。潰瘍の容態は５週間後に有意に改善し、良好な再上皮化が起こり、１５週間の連続治療後に完全に治癒した。第２の症例は、脚における異栄養性石灰化によってもたらされた血清中高カルシウムレベル、軽度の腎不全および石灰化潰瘍を有する、８１歳の男性に関する。この患者は、第１の患者と同じ治療を受け、１２週間の治療の後に完全に治癒した。
【００１５】
これらの刊行された両方の文献が、チオ硫酸ナトリウムの皮膚投与は、皮膚異栄養性石灰化を伴う脚の潰瘍を治療できることを示す。しかしながら、これらの文献は、チオ硫酸ナトリウムの製剤に関する正確な詳細を示していない。
【００１６】
チオ硫酸塩の有効性を説明する２つの主な仮説が存在する。第１の仮説は、血管に付着したカルシウムとのキレート形成であり、その産物である非常に可溶性のチオ硫酸ナトリウムはその後、腎臓を通して排泄される。第２の機序は、チオ硫酸ナトリウム（これは２つの不対電子を有する）の抗酸化特性に関与し、これは、内皮機能の回復およびｅＮＯＳ酵素（内皮一酸化窒素シンターゼ）の産生に寄与する。
【００１７】
他の仮説も考えられ得る。チオ硫酸ナトリウム分子は、実際に、２つの不対電子を有し、これは、カルシフィラキシーに伴う内皮機能不全の最中に生じる反応性酸素種と反応するために利用され得る。生理学的な抗酸化剤であるグルタチオン（ＧＳＨ  γ−グルタミル−システイニル−グリシン）の産生が、この反応中に観察された。チオ硫酸ナトリウムはまた、Ｌ−システインが示す内因性基質に由来する酵素的硫黄転移反応を含むチオール化合物の関与する多種多様な反応からの、神経血管調節ガスであるＨ２Ｓの放出の原因であり得る。このＨ２Ｓ分子は、血管拡張特性、鎮痛特性および抗炎症特性を付与されていることが知られており、これは、報告されている全症例において観察される疼痛緩解作用を説明し得る。内皮機能不全の改善はまた、報告されている神経障害性疼痛の強力かつ迅速な緩解を説明し得る。
【００１８】
カルシウムに対するチオ硫酸ナトリウムのキレート形成特性は、疼痛性プラークまたは小結節の形態で発症する皮膚石灰化に対するその作用に関与し、前記作用は、長期間かけて行なわれ、数か月間の治療を必要とするが、その腎臓における出来事は、客観的に身体検査（触診）および画像診断によって実証される。
【００１９】
本発明者らは、親油性物質中親水性物質型エマルション中に分散されたチオ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物を開発した。本発明者らはまた、左肘の後側表面上の大きなサイズの皮膚石灰化（これが肘の可動化を制限した）を有する１２歳の少年に皮膚経路によってこの調製物を投与した。患者は、１０％（重量比）に達するチオ硫酸ナトリウム含量を有する約１〜１．５ｇの医薬組成物を毎晩局所的に適用した。患者は、チオ硫酸ナトリウムによる治療中には他のどの種類の治療も受けなかった。６か月間の治療後、検診は劇的な改善を示し、目に見える皮膚病変は全くなく、肘の可動化は正常な状態まで回復した。さらに、全身性または局所性副作用は全く観察されなかった。これらのデータは、チオ硫酸ナトリウムを、軟組織石灰化の効果的かつ安全な治療を提供する手段として、局所投与のために使用することができることを実証する。
【００２０】
従ってその結果、本発明は、任意の他の予防的または治療的な石灰化のための薬物療法または理学療法の施療の有無を問わず、個体における異所性石灰化および／またはその結果の治療のための局所投与を目的としたチオ硫酸ナトリウムの使用に関する。本発明はまた、本発明者らによって開発された親油性物質中親水性物質型エマルション中に分散されたチオ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物と、この医薬組成物を調製するための方法とに関する。
【００２１】
発明の説明
局所投与による異所性石灰化および／またはその結果の治療のためのチオ硫酸ナトリウムの使用
本発明は、まず第１に、個体における異所性石灰化および／またはその結果の治療のための局所投与のための使用のためのチオ硫酸ナトリウムに関し、該チオ硫酸ナトリウムは、さらに親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物の形態である。
【００２２】
「チオ硫酸ナトリウム」という用語は、無水の式Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を有する任意の化合物、または、以下の名称によって一般的に知られている任意の化合物を指す：チオ硫酸ナトリウム、ハイポサルフェートナトリウム（hyposulphate of sodium）、チオ硫酸二ナトリウム塩、ハイポサルフェートナトリウム（sodium hyposulphate）、チオ硫酸ナトリウム（natrii thiosulfas）、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム（natrium thiosulfuricum）、チオ硫酸ナトリウム（natrium thiosulfat）。
【００２３】
市販されているチオ硫酸ナトリウムは、しばしば水和物であり、一般的に五水和物Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（CAS番号 10102-17-7: IPCS, 1993）である。実験式Ｈ１０Ｎａ２Ｏ８Ｓ２を有するので、その分子量は２４８．２である。チオ硫酸ナトリウム五水和物は、顆粒または結晶の形態で存在する固体の生成物であり、これは無色または白色であり、無臭である。それは僅かに吸湿性であるので、加湿雰囲気中においては潮解性となる。チオ硫酸ナトリウム五水和物は４５℃で融解し、約４９℃のその結晶水中で溶解し、水に非常に可溶性である（２０℃で７８０ｇ/ｌ）。１００℃では、それはその水分子を失い、その温度を超えると分解して、硫黄酸化物および酸化ナトリウムを放出する。
【００２４】
チオ硫酸ナトリウムは、酸と接触すると、毒性のある二酸化硫黄を放出することによって分解する。それはヨウ化物、水銀、銀、鉛および他の重金属の塩、並びに酸化剤と反応する。さらに、それは強力な酸化剤（塩素酸、硝酸塩または過マンガン酸塩）との接触で爆発する場合もある。
【００２５】
水溶液は、酸によって加速される反応に基づいて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３→Ｎａ２ＳＯ３＋Ｓへと緩徐に分解し、酸素の存在下でＮａ２Ｓ２Ｏ３＋Ｈ２Ｏ→Ｎａ２ＳＯ４＋Ｈ２Ｓへと加速される。飽和水溶液の計算されたｐＨは８．１であるが、１０％まで濃縮された溶液は、６．０〜８．４までの中性に近いｐＨを有する。ｐＫａ１は１．４６〜１．７４である。１．２１％の濃度のリン酸ナトリウム・１２水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ）の添加された０．１５g/mLの注射溶液は、ｐＨ８．２〜８．８を有する。アンプルにパッケージングされているので、その後、３年間は安定である。これらの溶液は、熱によりさらにより急速に分解する。チオ硫酸ナトリウム五水和物は、空気との接触および光への暴露を防ぎながら、冷所環境で酸および酸化剤から遠ざけて保存されるべきである。
【００２６】
治療しようとする「個体」は、特に、哺乳動物、好ましくはヒトである。個体は、例えば、成人または小児であり得る。個体は、本発明による医薬組成物の他に、任意の他の予防的または治療的な石灰化のための薬物療法または理学療法の施療の有無を問わない。特定の態様によると、個体は、本発明による医薬組成物の他に、他の予防的または治療的な石灰化のための薬物療法または理学療法の施療を受けていない。
【００２７】
「局所投与」によって、例えば皮膚、開口部または粘膜上への、局所経路による任意の投与と理解される。本明細書において使用されるような局所投与は、皮膚、耳、鼻、膣、尿道、および直腸投与経路を含む。
【００２８】
チオ硫酸ナトリウムは、局所効果を得ることを目的とした局所投与に特に好適である剤形であるクリームに製剤化される。
【００２９】
本発明者らは、任意の他の治療を併用することなく、チオ硫酸ナトリウムおよび親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物を局所経路により投与することが、腫瘍性石灰沈着症症候群に罹患している１２歳の少年の肘における大きなサイズの皮膚石灰化を劇的に減少させることを可能としたことを報告した。結果として、チオ硫酸ナトリウムおよび親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物は、それ故、１つ以上の異所性石灰化を有する個体を治療するために局所経路を介して有利に使用され得る。さらに、本発明による医薬組成物は、好ましくは単独で使用され得、すなわち、他の治療治療と組合せない。
【００３０】
「異所性石灰化」という用語は、組織、特に軟組織または局所投与による治療の近づける任意の他の場所における、カルシウム塩の全ての病的な沈着または任意の骨の成長を指す。「軟組織」という用語は、骨組織以外の組織を指し、これは生体の他の構造および器官を接続、支持または取り囲む。軟組織は、腱、靭帯、筋膜、皮膚、線維組織、脂肪組織、滑膜、筋肉、神経および血管を含む。
【００３１】
皮膚は、３つの層からなる構造を有する：表皮、真皮および皮下組織（hypodermis）すなわち皮下組織（subcutaneous tissue）。皮下組織は、脂肪組織および結合組織を含み、これは、大血管および神経を収容する。大半の血管石灰化および異所性石灰化は、皮膚および皮下組織に位置する。さらに、これらの組織は、特に近づき易いために、チオ硫酸ナトリウムの局所投与が可能となる。結果として、治療しようとする石灰化は、好ましくは、皮膚または皮下の石灰化である。
【００３２】
局所経路によって投与されるチオ硫酸ナトリウムは、その原因が何であれ、あらゆる異所性石灰化の治療を可能とし得る。特に、チオ硫酸ナトリウムを使用して、転移性、異栄養性、医原性または特発性石灰化、カルシフィラキシーに関連した石灰化、または皮膚異所性骨化を治療することができる。
【００３３】
チオ硫酸ナトリウムは、好ましくは、原発性甲状腺機能亢進症、ビタミンＤ中毒、ミルク・アルカリ症候群、高カルシウム血症、続発性甲状腺機能亢進症、腎不全、高リン血症、特に遺伝性高リン血症、強皮症、皮膚筋炎、特に若年型、混合結合組織病、ループス、ＣＲＥＳＴ症候群、エーラス・ダンロス症候群、弾性線維性仮性黄色腫、ウェルナー症候群、遅発性皮膚ポルフィリン症、偽性副甲状腺機能低下症、偽性偽性副甲状腺機能低下症、（原発性または続発性）静脈不全症または動脈不全症、糖尿病、陰嚢石灰沈着症、骨化性筋炎、外傷後異所性骨化および特にヒドロキシアパタイトまたはピロリン酸カルシウムのカルシウム結晶沈着によって引き起こされた任意の他の疾病または病状からなる群より選択された疾病または病状に関連している石灰化を治療するために使用され得る。
【００３４】
局所経路によって投与されるチオ硫酸ナトリウムはまた、異所性石灰化の結果を治療するのに使用され得る。
【００３５】
「異所性石灰化の結果」という用語は、異所性石灰化の存在に関連した任意の合併症を指す。この種類の合併症は、例えば、機能的合併症（特に、運動範囲および関節機能の制限）、疼痛、栄養に関する合併症（特に、皮膚および／または皮下組織の虚血または壊死）、または感染の場合がある。
【００３６】
チオ硫酸ナトリウムの局所投与を容易にするために、および、治療しようとする石灰化部位への到達を容易にするために、チオ硫酸ナトリウムは、さらに親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物に製剤化される。
【００３７】
チオ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物
本発明による治療を実施するために使用される医薬組成物は、所望の目標を達成するのに効果的である量のチオ硫酸ナトリウムを含む。さらに、治療の実施に使用される医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物へのチオ硫酸ナトリウムの製剤化を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含み得る。「薬学的に許容される」という用語は、石灰化または骨化に対する活性成分の効力を負の方向へと干渉せず、かつ、投与される宿主に対して毒性ではない、任意の担体を包含する。特に、本発明による組成物に適した薬学的に許容される担体は、皮膚、開口部または粘膜上への前記組成物の適用に特に適した担体である。適切な薬学的に許容される担体は当技術分野において周知であり、例えば、この分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985)に記載されている。薬学的に許容される担体は、局所投与形態と、チオ硫酸ナトリウムの溶解度および安定性とに従って選択される。
【００３８】
チオ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物はクリームの剤形に製剤化される。
【００３９】
クリーム中に使用される薬学的に許容される担体は、分散された親水相および連続的な親油相を含む、親油性物質中親水性物質型（Ｈ／Ｌ）エマルションを含む。
【００４０】
それ故、本発明の別の局面は、チオ硫酸ナトリウムおよび親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物に関する。特に、本発明による組成物は、チオ硫酸ナトリウムおよび親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物であり得る。
【００４１】
「エマルション」は、水と油のように混和しない液体の親油相および親水相の巨視的には均一であるが顕微鏡的には不均一である混合物である。一方の相が第２の相に液滴の形態で分散されている。「親油性物質中親水性物質型エマルション」では、親水相が親油相に分散されている。
【００４２】
好ましくは、本発明による組成物中のチオ硫酸ナトリウムの重量含量は、前記組成物の全重量に対して５％〜２５％である。さらにより好ましくは、本発明による組成物中のチオ硫酸ナトリウムの重量含量は、前記組成物の全重量に対して、５％〜１５％、特に８％〜１２％、またはさらには９．５％〜１０．５％である。
【００４３】
用量は、個々のニーズ、所望の効果、石灰化のサイズおよび場所に基づいて投与される。投与される用量は、レシピエントの年齢、性別、健康状態および体重、並びに、併用療法（適用可能である場合）、治療頻度、および所望の効果の性質に依存することが理解される。各治療に必要とされる全用量は、複数回の用量で投与されても、１回量で投与されてもよい。本発明による組成物についての適応量は、例えば、約１〜１．５ｇであり得、これは毎日、例えば毎晩、局所的に適用され、一晩中作用し続ける。
【００４４】
好ましくは、本発明による親油性物質中親水性物質型（Ｈ／Ｌ）エマルションは、親水性成分、室温で液体である親油性成分、および室温で固体である親油性成分を含む。「室温」という用語は、１８℃〜２５℃の温度を指すと理解される。
【００４５】
室温で固体である親油性成分は、好ましくは、ワックスを含む。「ワックス」という用語は、室温で固体であるかまたは実質的に固体であり、その融点が一般的には３５℃を超える、化合物を指す。ワックスは、動物、植物、鉱物または合成起源であり得る。
【００４６】
室温で固体である親油性成分は、例えば、蜜蝋、例えば白ろうおよび黄ろう、鯨ろう、パルミチン酸セチル、カルナウバろう、カンデリラろう、オーリクリー（ouricurry）ろう、日本ろう、コルクファイバーワックス、またはサトウキビろう、パラフィンろう、ワセリンすなわち石油ゼリー、モンタンろう、微結晶ろう、ラノリンろう、オゾケライトまたはセレシン、硬化油、例えば硬化ヒマシ油、シリコンろう、植物ろう（すなわちバター）、室温で固体である脂肪族アルコール、合成ろう、例えばフィッシャー・トロプシュまたはポリエチレンろう、またはその混合物を含み得る。
【００４７】
本発明による組成物に含まれる各成分の重量含量は変化し得る。好ましくは、室温で固体である親油性成分は、前記組成物の全重量に対して、５重量％〜２８重量％、好ましくは８重量％〜２５重量％、さらにより好ましくは１０重量％〜２３重量の含量で存在する。
【００４８】
さらに、室温で液体である親油性成分と、室温で液体である親水性成分の重量比は、好ましくは０．８〜１．９、好ましくは１〜１．９、好ましくは１．１〜１．８、さらにより好ましくは１．１５〜１．７５である。優先的には、室温で液体である親油性成分と室温で液体である親水性成分の重量比は、医薬組成物を小児に使用する場合には１〜１．９である。それは、医薬組成物を成人に使用する場合には０．８〜１．９まで変化してもよい。
【００４９】
「液体の親油性成分」という用語は、疎水性特性を有する、同一または異なる分子からなり、室温で液体である、物質を指す。液体の親油性成分は、特に油を含み得る。油は、植物、動物、鉱物または合成起源であり得る。
【００５０】
室温で液体である親油性成分は、例えば、ミンク油、タラ肝油、またはハリバ肝油、ウミガメ油のような動物油、パラフィン油のような鉱物油、パーヒドロスクアレンのような合成油、脂肪族アルコール、脂肪族アミド、脂肪酸または脂肪族エステル、２−フェニル安息香酸エチル、パルミチン酸オクチル、ラノリン酸イソプロピル、トリグリセリド（カプリン酸／カプリル酸のエステルを含む）、炭酸ジカプリリル、エトキシル化またはプロポキシル化脂肪族エステルおよびエーテル；シリコン油（シクロメチコン、ポリジメチルシロキサンまたはＰＤＭＳ）またはフッ素オイル、およびポリアルキレン、トリメット酸トリアルキル、例えばトリメット酸トリデシル、植物油、またはその混合物を含み得る。好ましくは、本発明に記載の室温で液体である親油性成分は、少なくとも１種類の植物油を含む。
【００５１】
「植物」または「植物起源」という用語は、１種以上の植物の１種類以上の部分から抽出されるか、あるいは、それに由来する、物質を指す。それ故これは、特に、動物に由来する化合物を除外する。
【００５２】
本発明の１つ以上の植物油は、好ましくは、植物起源の油もしくは植物起源の油の混合物、植物起源のヘプタン酸もしくはオクタン酸のトリグリセリドのような４〜１０個の炭素原子を有する液体の脂肪酸のトリグリセリド、またはヒマワリ油、コーン油、大豆油、マローもしくはスクワッシュ種子油、ゴマ油、ヘーゼルナッツ油、アーモンド油、アプリコット油、甘扁桃油、マカダミア油、アララ油、コリアンダー油、ヒマシ油、アボカド油、ローズヒップオイル、ローズヒップフルーツオイル、ブドウ種子油、クロフサスグリオイル、ホホバ油、オリーブ油、ラッカセイ油、ココナッツ油、核油；例えば植物起源のカプリル酸／カプリン酸のトリグリセリドのような半合成油；ホホバ油、シアバター油；好ましくは７〜１４個の炭素原子を含む、植物起源の鎖状アルカン、およびその混合物のいずれか１種類からなる群より選択される。
【００５３】
「液体の親水性成分」、特に「水溶液」は、水並びにおそらく溶媒および／または水溶性添加剤を含み得る。水溶性溶媒により、特に、２〜８個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を有するアルコール、例えばエタノールを挙げることができる。ポリオールにより、例えば、グリセロール、ブチレングリコールおよびポリエチレングリコールを挙げることができる。水相は、場合により、水溶性活性物質、保存剤、塩、ゲル化剤、充填剤、水分散性または水溶性ポリマー、水溶性色素などのような他の添加剤を含み得る。
【００５４】
本発明による「添加剤」は、例えば、安定化剤、賦形剤、緩衝剤または保存剤であり得る。室温で液体である親水性成分中に場合により存在する溶媒および／または水溶性添加剤は、例えば、ガムと、陰イオン性、陽イオン性、両親媒性または非イオン性界面活性剤と、シリコン界面活性剤と、ガムと、樹脂と、分散剤と、半結晶ポリマーと、親水性構造化剤と、抗酸化剤と、保存剤と、芳香剤と、中和剤と、防腐剤と、ＵＶフィルターと、親水性ビタミン、保湿剤、皮膚軟化剤またはコラーゲン保護剤のような化粧品活性物質と、これらの混合物との中から選択され得る。
【００５５】
好ましくは、本発明は、チオ硫酸ナトリウムおよび親油性物質中親水性物質型エマルションを含む医薬組成物に関し、前記エマルションは、前記エマルションの全重量に対して：（ｉ）室温で固体である親油性成分７重量％〜３０重量％、好ましくは、１０重量％〜２５重量％と；（ｉｉ）室温で液体である親油性成分４５重量％〜６５重量％、好ましくは、５０重量％〜６０重量％と；（ｉｉｉ）室温で液体である親水性成分１５重量％〜４０重量％、好ましくは、２０重量％〜３５重量％とを含む。
【００５６】
好ましくは、室温で固体である親油性成分は、ワックスを含む。好ましくは、室温で液体である親油性成分は、植物油を含む。好ましくは、室温で液体である親水性成分は少なくとも水を含み、場合により１つ以上の溶媒および／または水溶性添加剤、特に芳香剤を含む。
【００５７】
特に、親油性物質中親水性物質型エマルションは、Galenワックスまたはコールドクリーム（Cold Cream）であり得る。
【００５８】
「Galenワックス」は、皮膚科用局方製剤の製剤化のための基剤として特に使用されるエマルションである。元来の処方は、蜜蝋（または白ろう）、甘扁桃油、バラ香水、およびホウ酸ナトリウムを含む。Galenワックスのための可能な処方の一例を、ここで以下に提供する：
白ろう              １３ｇ
甘扁桃油            ５３．５ｇ
バラ香水            ３３ｇ
ホウ酸ナトリウム      ０．５ｇ
【００５９】
「コールドクリーム」は、皮膚科用局方製剤の製剤化のための基剤として使用される別のエマルションであり、その処方は、Galenワックスとは、鯨ろう（すなわちパルミチン酸セチル）、ベンゾインチンキ、およびバラのエキスの存在だけ異なる。コールドクリームのための可能な処方の一例をここで以下に提供する：
白ろう                                ８ｇ
鯨ろうすなわちパルミチン酸セチル    １６ｇ
甘扁桃油                            ５５ｇ
バラ香水                            １６ｇ
バラのエキス                          ０．５ｇ
ベンゾインチンキ                      ４ｇ
ホウ酸ナトリウム                      ０．５ｇ
【００６０】
従って、本発明によるより特定の医薬組成物は、チオ硫酸ナトリウムの重量含量が、前記組成物の全重量に対して、５重量％〜２５重量％、特に８重量％〜１５重量％、または８重量％〜１２重量％、またはさらには９．５重量％〜１０．５重量％であり、親油性物質中親水性物質型エマルションがGalenワックスまたはコールドクリームである、組成物である。
【００６１】
本発明による医薬組成物の調製法
本発明の最終局面は、親油性物質中親水性物質型エマルション中にチオ硫酸ナトリウムを分散するステップを含む、本発明による組成物を調製するための方法に関し、前記チオ硫酸ナトリウムは、場合により、親水性溶液にあらかじめ溶解されている。
【００６２】
本発明による組成物を調製するための方法は、好ましくは、チオ硫酸ナトリウムを、例えばすりつぶすまたは微粉化によって、微細かつ均一な粉末へと小さくする第１ステップを含む。このようにして得られた粉末は、その後の段階で、親油性物質中親水性物質型エマルションである薬学的に許容される担体に分散され得る。
【００６３】
第１の態様によると、チオ硫酸ナトリウム粉末は、巨視的および／または顕微鏡的に均一な生成物が得られるまで、例えば、チオ硫酸ナトリウム粉末と親油性物質中親水性物質型エマルションの連続的な混合によって、親油性物質中親水性物質型エマルションに直接分散され得る。
【００６４】
第２の態様によると、第１ステップの間に得られたチオ硫酸ナトリウム粉末を、第２ステップで薬学的に許容される担体の組成物中に使用される親水性成分の一部に溶解し得、これによりチオ硫酸ナトリウムを含む水溶液を得ることができる。その後、第３のステップは、チオ硫酸ナトリウムを含むこの水溶液を、残りの薬学的に許容される担体と、すなわち、組成物に使用された薬学的に許容される担体の全部の親油性成分と、チオ硫酸ナトリウムを溶解するステップに使用されない薬学的に許容される担体の親水性成分の一部とを含むエマルションとを、混合することからなる。
【００６５】
特に、この第２の態様によると、本発明による組成物を調製するための方法は、以下からなるステップ：
１）微細かつ均一な粉末が得られるまで、チオ硫酸ナトリウムをすりつぶすまたは微粉化するステップ；
２）液体の薬学的に許容される担体の親油性成分中に、固体の薬学的に許容される担体の親油性成分を融解することにより、全体的に親油性の成分を得るステップ；
３）液体の薬学的に許容される担体の親水性成分を構成する成分を混合するステップ；
４）ステップ２）で得られた全体的に親油性の成分を、ステップ３）で得られた液体の親水性成分の第１画分と、均一な混合物が得られるまで一緒に混合するステップ；
５）ステップ１）で得られたチオ硫酸ナトリウム粉末を、ステップ３）で得られた液体の親水性成分の第２画分に溶解することにより、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液を得るステップ；
６）ステップ５）で得られたチオ硫酸ナトリウムを含む水溶液を、ステップ４）で得られた混合物に加え、均一な医薬組成物が得られるまで混合するステップ
を含み得る。
【００６６】
本発明による組成物の調製法のこの第２の態様によると、親水性成分を２つの画分（「第１画分および第２画分」と呼ばれる）に分離する。ステップ４）および５）は、任意の順序で実施され得る。好ましくは、ステップ５）は、水溶液中のチオ硫酸ナトリウムの分解を制限するために、ステップ６）の直前に実施される。
【００６７】
あるいは、この第２の態様によると、本発明による組成物の調製法は、以下からなるステップ：
１）微細かつ均一な粉末が得られるまで、チオ硫酸ナトリウムをすりつぶすまたは微粉化するステップ；
２）液体の薬学的に許容される担体の親油性成分中に、固体の薬学的に許容される担体の親油性成分を融解することにより、全体的に親油性の成分を得るステップ；
３）場合により、液体の薬学的に許容される担体の親水性成分を構成する成分の一部を混合するステップ；
４）ステップ２）で得られた全体的に親油性の成分を、ステップ３）で得られた液体の親水性混合物と、または液体の薬学的に許容される担体の親水性成分を構成する成分の１つと、均一な混合物が得られるまで一緒に混合するステップ；
５）ステップ１）で得られたチオ硫酸ナトリウム粉末を、ステップ４）で使用された／使用されなかった液体の薬学的に許容される担体の親水性成分を構成する成分に溶解することにより、チオ硫酸ナトリウムを含む水溶液を得るステップ；
６）ステップ５）で得られたチオ硫酸ナトリウムを含む水溶液を、ステップ４）で得られた混合物に加え、均一な医薬組成物が得られるまで混合するステップ
を含み得る。
【００６８】
得られた医薬組成物の均一性は、例えば、顕微鏡を用いて、連続的な親油相に分散された親水性小球のサイズ、並びに、所与の寸法の視野におけるその数を評価することによって監視および制御される場合がある。このような制御はまた、本発明による医薬組成物の調製法の良好な再現性を担保できる場合がある。さらに、活性成分の含量は、例えば、高速液体クロマトグラフィーを用いて制御され得る。最後に、特定の物理的および化学的パラメーターは、例えば本発明による医薬組成物のｐＨ範囲を制御することができる。
【００６９】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、ヒトへの使用のための医薬品に適した、内部が光沢仕上げされたアルミニウムチューブにパッケージングされ得る。このようなパッケージングは、実際に、医薬組成物と空気中の酸素（チオ硫酸ナトリウムの分解因子）との接触と、使用中の微生物による汚染とを制限することができる。その後、チューブは、好ましくは、冷所かつ乾燥した場所で、酸および酸化物質から遠ざけて保存される。
【００７０】
実施例１：材料および方法
漸増濃度のチオ硫酸ナトリウム（５％、１０％、１５％、２０％および２５％）を含む一連の製剤が調製された（表１参照）。続いて、調製された組成物は、以下の品質基準を満たすことが確認された：硫黄の臭気の放出がない、目視により均一である、および、広げた場合に均一である。
【００７１】
【表１】
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【００７２】
実施例２
左肘の後側表面上にかなりのサイズの皮下石灰化を呈する家族性腫瘍性石灰沈着症症候群に罹患している１２歳の少年。石灰化のサイズのために、肘の可動化が低下した。機能的障害と、手術による介入が限定される可能性とから、チオ硫酸ナトリウムを用いての経皮的な治療を行うことが決断された。調製物は、親油性基剤に分散されたチオ硫酸ナトリウム（１０／９０、重量／重量）からなるものであった（表１において「Ｆｉ１０」として示される製剤）。小児は、他のいかなる薬物療法または理学療法も受けなかった。
【００７３】
患者は、約１〜１．５ｇの治療製品を毎晩局所適用し、一晩中作用させた。全身性または局所性のいずれの副作用も報告または観察されなかった。６か月間の治療後、検診により、劇的な改善が確認され、目に見える皮下病変も全くなく、肘の可動化は正常状態まで回復した。Ｘ線分析により、改善がさらに確認された。
【００７４】
チオ硫酸ナトリウムは、皮下石灰化の治療のための有望な薬剤である。チオ硫酸ナトリウムの静脈内投与に関する刊行された論文は、有望な結果を報告している。しかしながら、消化器、代謝および骨に関連した副作用によりチオ硫酸ナトリウムの全身投与に対する安全性に関する懸念は依然としてある。結果として、チオ硫酸ナトリウムの局所適用は、この治療が有効で、全身副作用がほとんどないか全くないことを示した。２本の刊行された文献は、皮膚経路によって適用されたチオ硫酸ナトリウムを用いる顕微鏡的異栄養性石灰化のための治療の成功症例を報告しているが、どちらの文献においても、治療は他の療法と併用されていた。本発明者らの知る限りでは、本明細書に記載されているのは、他の治療とチオ硫酸ナトリウムを併用することなく、チオ硫酸ナトリウムの局所投与後に、かなりのサイズの皮下転移性石灰化が消失した最初に報告された症例である。石灰化の初期のサイズ、得られた劇的な改善、および比較的短期間での前向きな進展は、この進展が自発的ではあり得ないことを示唆する。
【００７５】
これらのデータは、チオ硫酸ナトリウムを局所投与に使用して、皮下転移性石灰化だけでなく、原因が何であれ、関与する機序に関係なく、全ての軟組織石灰化のための、効果的かつ安全な治療を提供することができることを示す。
【００７６】
実施例３
推定表面積１０cm×５cmの右足足首領域と、各推定表面積６cm×４cmの２箇所のパッチを有する膝窩領域における機能の制限の原因であるかなりの骨化を呈する、進行性骨異形成に罹患している体重２７kgの９歳の小児。非ステロイド系抗炎症薬およびエチドロン酸二ナトリウムを用いての治療にも関わらず改善は全く観察されなかった。急激な再燃に際し、親油性物質中親水性物質型エマルション中１０％の濃度で分散されたチオ硫酸ナトリウムに基づく本発明による組成物を用いての治療が試みられた（製剤は、表１において「Ｆｆ１０」として示されている）。小児は、他のいかなる薬物療法または理学療法も受けなかった。
【００７７】
６か月後の治療の効力を評価するために、画像診断（コンピューター断層撮影またはＣＴスキャナー）による探索的テストと、メトヘモグロビン血症について特にスクリーニングするための生物学的分析とが、とりわけ治療前および治療の６か月後に計画された。これらの探索的テストが、腎機能および肝機能の調査を含む通常の検査と、カルシウムおよびリンの検査とに加えて実施された。
【００７８】
治療３か月後、臨床医は、すでに骨化上の皮膚がより大きく動くことを認めた。
【００７９】
治療の効力の観点から、６か月後の結果は、皮膚がその下の化骨組織と接着していないことを確認した。さらに、カルシウムの皮膚からの排出は完全に消失した。最後に、スキャナーにより、局所治療の適用前には進展プロセスがあったにもかかわらず、骨化のサイズは安定化していたことが判明した。
【００８０】
耐容性の観点から、腎機能および肝機能の変化は全く観察されず、メトヘモグロビン血症は１％未満であった。
【００８１】
これらの結果はさらに、１５％というより高い濃度での治療を継続することを促した（製剤は表１において「Ｆｆ１５」として示されている）。
【００８２】
実施例４
第３の症例は、１５年以上前に診断されたＣＲＥＳＴ型の強皮症に罹患している７２歳の女性患者に関する。長い間、患者は指の石灰化を有し、時々潰瘍を合併し、最近になって両前腕の外表面上に集密的な石灰化を合併していた。この患者の通常の一般的な治療は、プレドニゾロン５mgおよびボセンタンを併用した。患者は局所的な治療を全く受けなかった。
【００８３】
石灰化の現象の広がり（前腕上への出現）と、対称性とにより、本発明による製剤の局所投与が、一方の腕には１０％の濃度（製剤は表１において「Ｆｆ１０」として示されている）、他方の腕には２５％の濃度（製剤は表１において「Ｆｆ２５」として示されている）と決定された。
【００８４】
３か月間の治療後、結果は、両方の濃度における完全な耐容性を示す。「僅かな改善」が患者に認められ、２５％の濃度で比較的より高い改善を示した。
【００８５】
強皮症に適切に適合された、実施例２で注記したのと同じタイプの評価が、６か月後に設定された。
【００８６】
実施例５
１部のカルシウム粉末を３０部の無菌飲用水中に混合することによって、以下のカルシウム塩の溶液を調製した：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、およびリン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、およびリン酸三カルシウム。これらの溶液の予想される挙動が、特に炭酸塩から塩化物へと、および他の塩を通して移行する場合に、水溶性の増加が確認された。
【００８７】
実施例１に記載された１部の各製剤が、１０部の各々の以前に調製されたカルシウム溶液（ＰＡ ｘ％／カルシウム塩）に加えられる。本発明による記載の医薬組成物との接触時間は、約７または８時間であり、インビトロにおけるシミュレーションは、６０rpmで設定された撹拌速度では４時間後、１２０rpmについては２時間後などと見積もられた。全混合物を、Rayneri攪拌機を用いて１２０rpmの速度で２時間混合する。
【００８８】
カルシウム塩の溶解に対する製剤の効果は、比濁法によって定量される。カルシウム塩の溶解に関する製剤の効力が大きくなればなるほど、その濁度は低くなる。逆に、調製物が、試験されるカルシウム塩に対して全く効果を及ぼさない場合には濁度は高い。
【００８９】
一部の混合物は、これらの方法に満足のいくやりかたで応答しないので、可視範囲の分光光度測定が実施される。最大感度を得るために、吸収ピークの波長が、吸光度の測定を実施する前にスキャンすることによって決定される。希釈は必要である限り行なわれる。
【００９０】
測定は、リファレンス対照溶液を伴う。
【国際調査報告】
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