(57)【要約】本発明は、選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）およびその製造方法、その疾患の処置および／または予防のための使用ならびに疾患、特に出血性障害、骨粗鬆症、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防、ホルモン補充療法、避妊用の医薬の製造のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2015500814.tif 000346
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトリル、アルキルスルホニルであるか、または芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか、または
−他の置換基の１つ以上がヒドロキシ、アルコキシ、ニトリルまたはアルキルスルホニルである場合、互いに独立してフッ素であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはニトリルであり、
Ｘは水素またはアルキル−、シクロアルキル−、アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり、これらはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮまたは重水素により、一置換または多置換されていてもよく、
Ｙは、完全にフッ素化されたかまたは部分的にフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキルまたは完全にフッ素化されたかまたは部分的にフッ素化されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ｍは４、５、６または７であり、
ｎは２、３、４、５、６または７であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは１、２、３または４である。］
化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、全ての結晶変態。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素、ヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルであるか、または芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか、または、
−他の置換基の１つ以上がヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルである場合−互いに独立してフッ素であり、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して水素、塩素またはフッ素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｘが水素であるか、またはヒドロキシ−もしくはメトキシ−置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｙが−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ(ＣＦ３)２であり、
ｍが５または６であり、
ｎが３、４、５または６であり、
ｐが０、１または２であり、
ｑが２、３または４である、
請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、全ての結晶変態。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルもしくは芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか；または
Ｒ３がフッ素であり、
Ｒ４がヒドロキシ、ニトリルまたはメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６が水素、塩素またはフッ素であるが、両方が塩素であることはなく、両方がフッ素であることもなく、
Ｘがヒドロキシ−もしくはメトキシ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｙが−ＣＦ３または−Ｃ２Ｆ５であり、
ｍが５または６であり、
ｎが３、４、５または６であり、
ｐが０、１または２であり、
ｑが２または３である、
請求項２記載の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、全ての結晶変態。
【請求項４】
式(II)
【化２】
2015500814.tif 000347
［式中、
Ｒ１２はフェニル、３−ヒドロキシフェニル−、４−ヒドロキシフェニル−、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−シアノフェニルまたは３−ピリジルであり、
Ｒ５およびＲ６は水素またはフッ素であるが、両方がフッ素であることはないか、または、
Ｒ５が水素である場合、Ｒ６は塩素であり、
Ｘはメチル、エチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり、
Ｙは−ＣＦ３または−Ｃ２Ｆ５であり、
ｍは５または６であり、
ｎは３、４、５または６であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは２または３である。］
で表される、請求項３に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、全ての結晶変態。
【請求項５】
以下の名称を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物：
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−{３−ヒドロキシ−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル}ベンゾニトリル
８−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬の製造のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
排卵の誘導方法において使用するため、精子成熟の阻害のため、男性更年期および更年期の症候の緩和のため、すなわち男性ホルモンおよび女性ホルモン補充療法のため、月経困難症を伴う障害、機能性子宮出血、ざ瘡、心血管疾患、高コレステロール血症および高脂血症、アテローム性動脈硬化、動脈平滑筋細胞の増殖、新生児の呼吸促迫症候群、原発性肺高血圧症、骨粗鬆症、閉経後の女性、子宮摘出女性、またはＬＨＲＨ作動薬もしくは拮抗薬で処置を受けている女性における骨量減少、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍、例えば乳がんもしくは子宮内膜がん、不妊、前立腺疾患、胸部の良性疾患、例えば、乳腺症、卒中、アルツハイマー病および神経細胞の細胞死に関連のある他の中枢神経系疾患の予防および処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
排卵誘導、精子成熟阻害、男性更年期および更年期の症候の緩和、すなわち男性ホルモンおよび女性ホルモン補充療法、月経困難症を伴う障害、機能性子宮出血、ざ瘡、心血管疾患、高コレステロール血症および高脂血症、アテローム性動脈硬化、動脈平滑筋細胞の増殖、新生児の呼吸促迫症候群、原発性肺高血圧症、骨粗鬆症、閉経後の女性、子宮摘出女性またはＬＨＲＨ作動薬もしくは拮抗薬で処置を受けている女性における骨量減少、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍、例えば乳がんもしくは子宮内膜がん、不妊、前立腺疾患、胸部の良性疾患、例えば乳腺症、卒中、アルツハイマー病および神経細胞の細胞死に関連のある他の中枢神経系疾患の予防および処置用の医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、１以上のさらなる有効化合物、特にアロマターゼ阻害剤、１７βＨＳＤ１阻害剤、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）阻害剤、ＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ拮抗薬、ＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬、キスペプチン受容体（ＫＩＳＳＲ）拮抗薬、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン、選択的プロゲステロン受容体調節剤(ＳＰＲＭ)、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン（プロゲステロン受容体拮抗薬）、経口避妊剤、エストロゲン、分裂促進因子活性化蛋白質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤およびＭＡＰキナーゼキナーゼ（Ｍｋｋ３／６、Ｍｅｋ１／２、Ｅｒｋ１／２）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢａ／β／γ；Ａｋｔ１／２／３）阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ１／２）阻害剤、低酸素誘導因子シグナル伝達経路阻害剤（ＨＩＦ１α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ活性化剤）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）（ＰＴＧＦＲ）拮抗薬および子宮内膜症の処置用の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、非活性で非毒性の、薬学的に適当な賦形剤とともに含む医薬。
【請求項１２】
排卵誘導、精子成熟阻害、男性更年期および更年期の症候の緩和、すなわち男性ホルモンおよび女性ホルモン補充療法用、月経困難症を伴う障害、機能性子宮出血、ざ瘡、心血管疾患、高コレステロール血症および高脂血症、アテローム性動脈硬化、動脈平滑筋細胞の増殖、新生児の呼吸促迫症候群、原発性肺高血圧症、骨粗鬆症、閉経後の女性、子宮摘出女性またはＬＨＲＨ作動薬もしくは拮抗薬で処置を受けている女性における骨量減少、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍、例えば乳がんもしくは子宮内膜がん、不妊、前立腺疾患、胸部の良性疾患、例えば乳腺症、卒中、アルツハイマー病および神経細胞の細胞死に関連のある他の中枢神経系疾患の予防および処置のための、請求項１０または１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体調節剤(ＳＥＲＭ)およびその製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、疾患、特に出血性疾患、骨粗鬆症、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防のための、ならびにホルモン置換治療および避妊法のための医薬の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＥＲＭは、組織選択的に、抗エストロゲン様/エストロゲン阻害作用あるいはエストロゲン様または部分的にエストロゲン様作用のいずれかを示す化合物であって、例えば、子宮の場合には、それらはエストロゲンの作用を阻害するが、骨の場合には、それらは中立的またはエストロゲン様作用を有する。タモキシフェン、ラロキシフェンおよびバゼドキシフェンは、かかる化合物の例示として言及されうる。ＳＥＲＭは、全ての組織においてエストロゲンの作用を阻害する、純粋に拮抗作用を有する純粋な抗エストロゲンとは区別されるべきであり、ある組織においてはエストロゲン様作用を全く示さないか、または部分的にエストロゲン様作用を示さない。ＳＥＲＤ(選択的エストロゲン受容体下流調節剤)は抗エストロゲンに属しており、蛋白質レベルにて、標的細胞内で該エストロゲン受容体の完全な分解をもたらす。フルベストラントという化合物は、純粋な抗エストロゲンまたはＳＥＲＤの例として言及されうる。
【０００３】
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン誘導体は、ＳＥＲＭとして記述されており、また出血性疾患、骨粗鬆症、子宮内膜症、筋腫、ホルモン依存性腫瘍の処置におけるその使用、ホルモン置換治療および避妊法のためのその使用は既に記述されている(国際公開第００/０３９７９号（特許文献１）参照)。
【化１】
2015500814.tif 000002
【０００４】
ＳＥＲＭに対して構造的により遠縁関係にある物質に対する別の情報、または特定疾患の処置における特定のＳＥＲＭの使用は、例えば、欧州特許第０５８４９５２号明細書（特許文献２）、国際公開第９６/２１６５６号（特許文献３）;J. Endocrinol. 1994, 141, 335(非特許文献１); 欧州特許第０１２４３６９号（特許文献４）; 米国特許第６６４５９５１号明細書（特許文献５）; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803−4819（非特許文献２）; 米国特許第６１５３７６８号明細書（特許文献６）; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659−4663（非特許文献３）; 独国特許第１９５２１６４６号明細書（特許文献７）、Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305−311（非特許文献４）; 米国特許第６１４７１０５号明細書（特許文献８）、独国特許第１０１１７４４１号明細書（特許文献９）、欧州特許第１３８５０４号明細書（特許文献１０）、独国特許第１９６２２４５７号明細書（特許文献１１）; 独国特許第１９６３６６２５号明細書（特許文献１２）、国際公開第９８/０７７４０号（特許文献１３）、国際公開第９９/３３８５５号（特許文献１４）、国際公開第００/１４１０４号（特許文献１５）、Mol. Pharmacol. 1991, 39：421−428（非特許文献５）; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053−2059（非特許文献６）; J. Med. Chem. 1988, 31, 1316−1326（非特許文献７）; 国際公開第００/５５１３７号（特許文献１６）、米国特許第２００３０１０５１４８号明細書（特許文献１７）、国際公開第２００９/０４７３４３号（特許文献１８）、Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832−837（非特許文献８）; 国際公開第０４/５８６８２号（特許文献１９）またはBioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554−9573（非特許文献９）に示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００/０３９７９号
【特許文献２】欧州特許第０５８４９５２号明細書
【特許文献３】国際公開第９６/２１６５６号
【特許文献４】欧州特許第０１２４３６９号
【特許文献５】米国特許第６６４５９５１号明細書
【特許文献６】米国特許第６１５３７６８号明細書
【特許文献７】独国特許第１９５２１６４６号明細書
【特許文献８】米国特許第６１４７１０５号明細書
【特許文献９】独国特許第１０１１７４４１号明細書
【特許文献１０】欧州特許第１３８５０４号明細書
【特許文献１１】独国特許第１９６２２４５７号明細書
【特許文献１２】独国特許第１９６３６６２５号明細書
【特許文献１３】国際公開第９８/０７７４０号
【特許文献１４】国際公開第９９/３３８５５号
【特許文献１５】国際公開第００/１４１０４号
【特許文献１６】国際公開第００/５５１３７号
【特許文献１７】米国特許第２００３０１０５１４８号明細書
【特許文献１８】国際公開第２００９/０４７３４３号
【特許文献１９】国際公開第０４/５８６８２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Endocrinol. 1994, 141, 335
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803−4819
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659−4663
【非特許文献４】Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305−311
【非特許文献５】Mol. Pharmacol. 1991, 39：421−428
【非特許文献６】J. Med. Chem. 1986, 29, 2053−2059
【非特許文献７】J. Med. Chem. 1988, 31, 1316−1326
【非特許文献８】Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832−837
【非特許文献９】Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554−9573
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、改善された物理化学特性を有するＳＥＲＭとして作用する代替物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2015500814.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトリル、アルキルスルホニルであるか、または芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか、または
−１つ以上の他の置換基がヒドロキシ、アルコキシ、ニトリルまたはアルキルスルホニルである場合、互いに独立してフッ素であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはニトリルであり、
Ｘは、水素またはアルキル−、シクロアルキル−、アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり、これらはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮまたは重水素により一置換または多置換されていてもよく
Ｙは全フッ素化または部分的にフッ素化されたＣ１−Ｃ４−アルキルまたは全フッ素化または部分的にフッ素化されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ｍは４、５、６または７であり、
ｎは２、３、４、５、６または７であり、
ｐは０、１または２であり
ｑは１、２、３または４である。］
の化合物およびその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、全ての結晶変態に関する。
【０００９】
上述したように、８位に結合する置換芳香族置換基を有し、所望により９位に結合する置換脂肪族鎖を有していてもよい、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン誘導体(Ｉ)がＳＥＲＭとして作用することが明らかになっている。本願発明の多くの６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン誘導体は、ＥＲα含量 (３０%未満または３０%に等しい残留相対ＥＲα含量)に対して脱安定化作用を示す。全ての構造範囲にわたって、これらの化合物は、試験管内で高い抗エストロゲン様作用(０.３μmolより低いＩＣ５０値)を示し、主にエストラジオール誘導性のルシフェラーゼ活性阻害に対して二桁ものまたは一桁のナノモルＩＣ５０値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物、およびその塩、その溶媒和物および該塩の溶媒和物であり、式(Ｉ)の範囲に含まれる以下に示した式の化合物、およびその塩、その溶媒和物および該塩の溶媒和物、および実施例として以下に示した式(Ｉ)の範囲に含まれる化合物、およびその塩、その溶媒和物および該塩の溶媒和物であるが、但し、式(Ｉ)の範囲に含まれる以下に記載した化合物は、予め塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物で存在していない。
【００１１】
本発明の化合物は、その構造によって、立体異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在可能である。式(Ｉ)の化合物において、硫黄原子(p=１について)および／または基Ｘ中の立体中心であり得る。本発明は、それ故にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーおよびその各々の混合物を含む。該立体異性体の均一構成成分を、公知の方法にて該エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。本発明の範囲内において、化合物は、９０％(＞９０％ee)より高いエナンチオマー過剰で鏡像異性的純粋である。
【００１２】
本発明の化合物が互変異性形態で存在する場合、本発明はあらゆる互変異性形態を含む。
【００１３】
本発明の範囲内にある塩として好ましいものは、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、医薬用途のためにはそれ自体で適当ではないが、例えば本発明の化合物の単離または精製のために使用できる塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、慣用される塩基の塩、好ましい例としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンなどから得られるアンモニウム塩、好ましい例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンを含む。
【００１６】
本発明において、溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体または液体状態にて錯体を形成する本発明の化合物の形態をさす。水和物とは、溶媒和物の特定の形態であり、ここで配位は水でおこる。水和物が、本発明の範囲内における溶媒和物として好ましい。
【００１７】
さらに、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。該用語「プロドラッグ」は、それ自体では生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内の滞留時間中に(例えば、代謝的または加水分解的に)本発明の化合物に変換される、化合物を含む。
【００１８】
本発明において、置換基は、特にことわらない限り、以下の意味である：
Ｃ３−Ｃ６−アルケニルは、一般的に３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基であり、好ましい例としては、プロパ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イルおよびブタ−３−エン−１−イルが挙げられる。
Ｃ３−Ｃ６−アルキニルは、一般的に３〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基であり、好ましい例としては、プロパ−２−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イルおよびブタ−３−イン−１−イルが挙げられる。
【００１９】
アルキルそれ自体およびアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノ−カルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル−アミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルにおける「アルコ」および「アルキル」は、一般的に１〜６個、好ましくは１〜４個、特に１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をさし、好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２０】
アルコキシの好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。
【００２１】
アルキルスルホニルの好ましい例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルが挙げられる。
【００２２】
アルコキシアルキルの好ましい例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピルが挙げられる。
【００２３】
シクロアルキルは一般的に３〜８個、好ましくは５〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表し、ここで該環は部分的に不飽和であってもよく、好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２５】
重水素またはＤは、物質中の該位置にて、天然の同位体比に比して重水素の割合が大きく増加されている物質、すなわち、例えば、１０〜１００%の同位体純度を有する化合物、特に５０、６０、７０、８０、９０%より高い同位体純度を有する化合物を表すのに用いられる。
【００２６】
全てフッ素置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルは、一般に１〜４個の、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する完全にフッ素置換された直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、好ましい例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタフルオロイソプロピルが挙げられる。
【００２７】
部分的にフッ素置換された−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、一般に、１〜４個の炭素原子を有する部分的にフッ素置換された直鎖または分枝鎖アルキル基を表し−以下から選択されるが、これらに限定するものではない；１,２,２,２−テトラフルオロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロ−１−(トリフルオロメチル)エチル、１,１,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピル、１,１,２,２,３,３,４,４−オクタフルオロブチル、１,２,２,３,３,３−ヘキサフルオロ−１−メチルプロピル、１,１,３,３,３−ペンタフルオロ−２−(トリフルオロメチル)プロピル、２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−１−(トリフルオロメチル)エチル、２−フルオロ−１,１−ビス(フルオロメチル)エチル、１,２,２,２−テトラフルオロエチル、１,１,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、１,１,２,３,３,３−ヘキサフルオロプロピルおよび２,２,２−トリフルオロ−１−(トリフルオロメチル)エチルが好ましく、２,２,２−トリフルオロ−１−(トリフルオロメチル)エチルおよび１,１,３,３,３−ペンタフルオロプロピルが特に好ましい。
【００２８】
全てフッ素置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは、一般に、３〜７個、好ましくは５〜６個の炭素原子を有する全てフッ素置換されたシクロアルキル基を表し、好ましい例としては、パーフルオロシクロペンチルおよびパーフルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
部分的にフッ素置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは、一般に、３〜７個の炭素原子を有する部分的にフッ素化されたシクロアルキル基を表し、以下から選択されるが、これらに限定するものではない：２,２−ジフルオロシクロヘプチル、２−フルオロシクロヘプチル、３,３−ジフルオロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４,４−ジフルオロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、３,３−ジフルオロシクロヘキシル、３−フルオロシクロヘキシル、２,２−ジフルオロシクロヘキシル、２−ジフルオロシクロヘキシル、３,３−ジフルオロシクロペンチル、３−フルオロシクロペンチル、２,２−ジフルオロシクロペンチル、２−フルオロシクロペンチル、３,３−ジフルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２,２−ジフルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、３,３−ジフルオロシクロヘキシル、３,３−ジフルオロシクロペンチル、３,３−ジフルオロシクロブチルおよび２,２−ジフルオロシクロプロピルが好ましい。４,４−ジフルオロシクロヘキシルは特に好ましい。
【００３０】
結合上の記号＊は、分子中の結合点を示す。
【００３１】
本発明の化合物中の基が置換される場合、とくにことわらない限り、該基は一置換または多置換されてもよい。本発明の範囲内で、１回以上存在する全ての基について、その意味は、互いに独立している。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換基が好ましい。１の置換基による置換が、特に極めて好ましい。
【００３２】
本発明はさらに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素、ヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルであるか、または芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか、または
−他の置換基がヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルである場合、互いに独立してフッ素であり、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して水素、塩素またはフッ素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｘが水素であるかまたは、ヒドロキシ−もしくはメトキシ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｙが−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ(ＣＦ３)２であり、
ｍが５または６であり
ｎが３、４、５または６であり、
ｐが０、１または２であり、
ｑが２、３または４である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、すべての結晶変態を提供する。
【００３３】
本発明はまた、
Ｒ１およびＲ２が水素であり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルであるか、または芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか；または
Ｒ３がフッ素であり、
Ｒ４がヒドロキシ、ニトリルまたはメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６が水素、塩素またはフッ素であるが、これら両方が塩素であることはなく、両方がフッ素であることもなく；
Ｘがヒドロキシ−もしくはメトキシ−置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｙが−ＣＦ３または−Ｃ２Ｆ５であり、
ｍが５または６であり、
ｎが３、４、５または６であり、
ｐが０、１または２であり、
ｑが２または３である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、全ての結晶変態を提供する。
【００３４】
本発明は、同様に、式（ＩＩ）
【化３】
2015500814.tif 000004
［式中、
Ｒ１２はフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−シアノフェニルまたは３−ピリジルであり、
Ｒ５およびＲ６は水素またはフッ素であるが、両方がフッ素であることはないか、またはＲ５が水素である場合、Ｒ６は塩素であり、
Ｘはメチル、エチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルであり、
Ｙは−ＣＦ３または−Ｃ２Ｆ５であり、
ｍは５または６であり、
ｎは３、４、５または６であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは２または３である。］
の化合物およびその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物、全ての結晶変態を提供する。
【００３５】
さらに、本発明は以下の化合物を提供する:
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−{３−ヒドロキシ−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル}ベンゾニトリル
８−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−クロロ−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
９−[５−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール。
【００３６】
本発明は、さらに、式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトリル、アルキルスルホニルであるか、または芳香族環中のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか、または互いに独立してフッ素である（ただし、少なくとも１つ以上の他の置換基がヒドロキシ、アルコキシ、ニトリル、アルキルスルホニルである場合に限られる）、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはニトリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、Ｘが、水素およびアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルからなる群より選択され、これらがハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮもしくは重水素により一置換または多置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、Ｙが完全にフッ素化されたかもしくは部分的にフッ素化された−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは完全にフッ素化されたかもしくは部分的にフッ素化されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
本発明はさらに、ｍが４、５、６または７である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４１】
本発明はさらに、ｎが２、３、４、５、６または７である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、ｐが０、１または２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
本発明はさらに、ｑが１、２、３または４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が互いに独立して水素、ヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルであるか、または芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか、または互いに独立してフッ素である (ただし、他の置換基の少なくとも１つがヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルである場合に限る)、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して水素、塩素またはフッ素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４６】
本発明はさらに、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、Ｘが水素または、ヒドロキシ−もしくはメトキシ−置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、Ｙが−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ(ＣＦ３)２である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４９】
本発明はさらに、ｍが５または６である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５０】
本発明はさらに、ｎが３、４、５または６である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、ｑが２、３または４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、ニトリル、メチルスルホニルであるか、または芳香族環内のＣＨ基の窒素原子による置換を表すか；または
Ｒ１、Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がフッ素であり、
Ｒ４がヒドロキシ、ニトリルまたはメチルスルホニルである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して水素、塩素またはフッ素であり、ただし、Ｒ５およびＲ６が両方フッ素であることはなく、両方塩素であることはなく、塩素とフッ素とを表すことはない、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
本発明はさらに、Ｘがヒドロキシ−もしくはメトキシ置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、Ｙが−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５６】
本発明はさらに、ｑが２または３である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、Ｒ１２がフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−シアノフェニルまたは３−ピリジルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して水素またはフッ素であるが、Ｒ５およびＲ６の両方がフッ素であることはないか；または、
Ｒ６が塩素であり、Ｒ５が水素である、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００５９】
本発明はさらに、Ｘがメチル、エチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００６０】
それぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせで用いられる基は、それぞれの基の組み合わせに依存せず、他の任意の基の組み合わせが含まれるような、基の定義を形成する。
【００６１】
上述の好ましい範囲の２つ以上を組み合わせるのが、特に好ましい。
【００６２】
上述の一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物および製造においてそれぞれ必要となる出発物質または中間体に同様にあてはまる。
【００６３】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法を提供する。本発明の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）のサブセットとしての式（ＩＩ）の化合物の製造は、以下の合成スキームで説明しうる。
【００６４】
国際公開第０３/０３３４６１号と同様に製造される中間体５の合成を、以下の一般式スキームに示す（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）と同じ意味である）（合成スキーム１）。
【化４】
2015500814.tif 000005
【００６５】
これらの条件下で安定な有機溶媒を添加して、または添加せずに、水中の塩基性触媒作用を用いて、中間体１のうちの１つ(例えばAldrich、ABCRより市販)と当業者には公知のアセトアルデヒドの縮合反応により中間体２を合成する(Organic Reactions 1968, 16, 1; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951, 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901)。１〜３０℃の間でジクロロメタンの添加による水酸化カリウムとの反応は特に好ましい。次いで、中間体２を、当業者には公知のクネーフェナーゲル条件下で、アリール酢酸 (例えばAldrich、ABCRより市販)と反応させる(Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013)。還流温度にて無水酢酸およびトリエチルアミンと反応させるのが、特に好ましい。中間体４を、当業者には知られているとおり接触水素化により合成する(Houben Weyl, 「Methoden der organischen Chemie」 [Methods of organic chemistry], Vol. 4/1c Part 1, p. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York)。中間体５を、当業者には公知のフリーデル・クラフツ方法にしたがって閉環して、製造する(Chem. Rev. 1970, 70, 553; J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615)。温度範囲０〜３０℃にてメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸中の五酸化リンの使用は、特に好ましいものとして言及しうる。
【００６６】
あるいは、中間体５を、合成スキーム２にしたがって製造しうる（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式(Ｉ)に示した意味を有するが、臭素ではない）
【化５】
2015500814.tif 000006
【００６７】
中間体５はまた、当業者には知られているとおり中間体Ｋのアリール化により製造しうる(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; J. Org. Chem. 2001, 66, 3284; J. Org. Chem. 2006, 71, 3816; Org. Lett. 2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett. 2003, 5, 1479; J. Org. Chem. 2006, 71, 685; Tetrahedron 2005, 61, 9716; Angew. Chem. 2005, 117, 2497; Angew. Chem. 2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789)。このために、パラジウム化合物(例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３)を、４０〜１６０℃の温度にて、溶媒中で(例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル エーテル)、リガンド(例えば、ＢＩＮＡＰ、２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、キサントホス、トリフェニルホスフィン、ＤＴＰＦ、１,１'−ビス(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)フェロセン、１,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−１,３,２−ジアザホスホリジン、２'−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン)と、塩基(例えば、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム ヘキサメチルジシラジド、リン酸三カリウム、炭酸セシウム)および芳香族性ハライドまたはトリフレートと共に反応させた。設定温度はまた、溶媒に依存する。使用されるパラジウム化合物もまた、予め対応するリガンド、例えばアリル[１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン]クロロパラジウム(II)、アリル[１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン]クロロパラジウム(II)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ、[ＰｄＢｒＰｔＢｕ]２に既に連結されていてもよい。酢酸パラジウム(ＩＩ)をＢＩＮＡＰまたはキサントホスまたはアリルクロロ(１,３−ビス(２,６−ジ−イソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン)パラジウムとともにこの反応に用いるのは特に好ましい。６０〜８０℃でのＴＨＦ中の塩基としてアルコールのアルカリ金属塩が、特に好ましい。還流下での、ＴＨＦ中の酢酸パラジウム(II)、キサントホス、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応は、特に極めて好ましい。ハロゲン化アリール過剰は可能な限り低量に保持されるべきであり、１当量のハロゲン化アリールおよび１当量のケトンのみを使用するのが好ましい。
【００６８】
中間体１０は、合成スキーム３にしたがって合成できる（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ならびにｍは式(Ｉ)と同じ意味を有する）。
【化６】
2015500814.tif 000007
中間体６は、当業者には公知の条件にしたがって製造しうる(Tetrahedron ：Asymmetry 1990, 1, 97; J. Org. Chem. 1996, 61, 8536;Synthesis 2002, 2064)。ノナフルオロブチル基が、例えばトリフルオロメチルに置き換えられている、類似の全てフッ素置換されたスルホニルエノールエーテルを製造することも可能である。エーテルまたはハロゲン化溶媒中の有機アミンの存在中の反応は、中間体６の製造のためには特に好ましい。０〜１５℃にて冷却しながら、テトラヒドロフラン/ｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル中のノナフルオロブチルスルホニルフルオリドと、塩基として２,３,４,５,７,８,９,１０−オクタヒドロピリド[１,２−４][１,３]ジアゼピンとの反応が、特に極めて好ましい。中間体７は、当業者には公知のように、ソノガシラカップリング(Sonogashira)にしたがって、非プロトン性溶媒中でパラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２および匹敵する触媒)およびアミノ塩基を用いて製造しうる(Chem. Rev. 2007, 107, 874;Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568)。６０〜１００℃でのＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリエチルアミンとの反応は、特に好ましい。中間体８は、当業者には公知の方法により、遷移金属触媒および水素を用いて合成しうる(J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541)。パラジウムを用いる水素化は特に好ましい。メタノール中の水酸化カリウムなどの塩基の添加による水素化は、特に極めて好ましい。中間体９を得るためには、メチルエーテルを、当業者には知られた方法 (「Protective Groups in Organic Synthesis」 3rd edition, p. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York) により、開裂させなければならない。三臭化ホウ素を用いる開裂が特に好ましく、また０〜１０℃で不活性溶媒 (例えば、ジクロロメタン) 中で冷却しながらピリジン誘導体(例えば、ルチジン)の添加と共に三臭化ホウ素を用いる、メチルエーテルの開裂が特に極めて好ましい。中間体９を、当業者には公知のとおり、ヒドロキシル基を臭素化することにより、中間体１０に変換する(J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett. 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51, 5291; J. Org. Chem. 1962, 27, 349)。０〜１０℃で不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中のトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いるのが特に好ましい。
【００６９】
中間体１５は、合成スキーム４にしたがって製造しうる（ここで、Ｙ、ｑ、ｎ、Ｘは式 (I)と同じ意味を有する）。
【化７】
2015500814.tif 000008
【００７０】
市販の中間体１１(例えば、Aldrich)を、当業者には公知の方法により、中間体12(J. Chem. Soc. 1939, 1248;Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671)に変換する。中間体１３は、当業者には公知の方法により合成しうる(J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700)。中間体１４を、当業者には公知の合成方法により製造する(Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998)。中間体１５を、当業者には公知の方法により合成する(Org. Synth. Coll. Vol. 1, 102, 1941; Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coll. Vol. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658)。
【００７１】
中間体１７は、合成スキーム５にしたがって製造しうる（ここで、Ｙ、q、ｎおよびＸは式（Ｉ）と同じ意味を有する。）
【化８】
2015500814.tif 000009
【００７２】
中間体１６は、当業者には公知の方法により製造できる(Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282)。メタ過ヨウ素酸を用いる酸化が特に好ましい。メタ過ヨウ素ナトリウムを用いる酸化が特に極めて好ましい。中間体１７は、中間体１５について記述したとおりに製造しうる。
【００７３】
中間体１９は、合成スキーム６にしたがって製造しうる（ここで、Ｙ、ｑ、ｎおよびＸは、式(Ｉ)と同じ意味を有する）。
【化９】
2015500814.tif 000010
【００７４】
中間体１８は、当業者には公知の方法により製造できる(J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1, 189)。過酸を用いる酸化が特に好ましい。中間体１９は、中間体１５について記述したとおりに製造しうる。
【００７５】
中間体１３もまた合成スキーム７にしたがって製造できる（ここで、Ｙおよびｑは、式(Ｉ)と同じ意味を有する）。
【化１０】
2015500814.tif 000011
【００７６】
中間体１３はまた、対応するハロゲン化合物から当業者には公知の方法により製造できる(J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231)。
【００７７】
中間体２３は、合成スキーム８にしたがって製造しうる。
【化１１】
2015500814.tif 000012
【００７８】
中間体２１は、中間体１４について記載したように合成しうる。中間体２２は、中間体１６と同様に製造する。中間体２３のアミノ官能基の脱保護は、当業者に公知の方法により行いうる (例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」3rd. edition, p. 565 f. (1999), John Wiley & Sons New York)。
【００７９】
実施例化合物は、中間体１５、１７、１９または２３を中間体１０と反応させることにより、合成スキーム９にしたがって合成しうる（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙは式(I)と同じ意味を有する）。
【化１２】
2015500814.tif 000013
【００８０】
該反応は、中間体１４の中間体１５への変換について記述したとおり、当業者には公知の方法により実施できる。非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中で、アルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属の炭酸塩の存在下での反応が特に好ましい。
【００８１】
本発明の化合物は、予測できない有用な薬理学的かつ薬物動態学的な作用範囲を示す。それ故に、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または疾患の予防のための医薬としての使用に適当である。本発明の範囲内において、用語「処置」は、予防を含む。本発明の化合物の医薬効力は、ＳＥＲＭとしてのそれらの作用により説明しうる。
【００８２】
本発明はさらに、疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関し、好ましくは、婦人科疾患、特に、男性の更年期および更年期の症候の緩和のため、すなわち、男性および女性ホルモン補充療法(ＨＲＴ)、すなわち予防および処置の双方のため;月経困難症を伴う問題の処置のため;機能不全子宮出血の処置; ざ瘡の処置;心血管疾患の予防および処置； 高コレステロール血症および高脂血症の処置;アテローム性動脈硬化症の予防および処置;動脈平滑筋細胞の増殖阻害のため;新生児呼吸不全症候群の処置; 原発性肺高血圧症の処置;骨粗鬆症の予防および処置のため (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.Ｆ., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. and Bryant, H.U.：Raloxifene[LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93：63−69, 1994); 閉経後の女性、子宮摘出女性またはＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬により処置されている女性における骨量減少を予防するため;精子成熟の阻害;リウマチ性関節炎の処置;アルツハイマー病の予防; 子宮内膜症の処置;筋腫の処置; ＬＨＲＨ類似体と併用した筋腫および子宮内膜症の処置;ホルモン依存性腫瘍、例えば、乳がんまたは例えば子宮内膜がんの処置、前立腺疾患の処置、良性の胸部疾患、例えば乳腺症の処置のための使用に関する。さらに、それらの薬理学的プロファイルに基づいて、本発明の化合物は、男性および女性双方の避妊に適当である。
【００８３】
本発明はさらに、不妊症の処置および排卵の誘導のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８４】
本発明はさらに、卒中およびアルツハイマー病および神経細胞の細胞死を伴う中枢神経系の他の疾患の処置および予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８５】
本発明はさらに、疾患、特に上述疾患の処置および／または予防のための医薬製品の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８６】
本発明はさらに、本発明の有効量の化合物を用いる、疾患、特に上述疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００８７】
本発明はさらに、疾患、特に上述疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８８】
本発明はさらに、上述疾患の処置および／または予防の方法における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００８９】
本発明はさらに、少なくとも一つの本発明の化合物および少なくとも１つ以上のさらなる有効化合物を含む医薬であって、特に上述疾患の処置および／または予防のための医薬を提供する。組合せのための適当な有効物質としての好ましい例として、以下が挙げられる：ゲスターゲン、エストロゲン（例えば、補充療法（add−back therapy）において）およびプロゲステロン受容体拮抗薬。
【００９０】
エストロゲンは、エストロゲン様効力を示す化合物(天然または合成のステロイドおよび非ステロイド化合物)である。かかる化合物は、例えば、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストロン、メストラノール、エストリオール、コハク酸エストリオールおよび抱合型エストロゲン、例えば抱合型エストロゲンを、例えば、エストロンスルフェート、１７β−エストラジオールスルフェート、１７α−エストラジオール スルフェート、イクイリンスルフェート、１７β−ジヒドロイクイリンスルフェート、１７α−ジヒドロイクイリンスルフェート、イクイレニンスルフェート、１７β−ジヒドロイクイレニンスルフェートおよび１７α−ジヒドロイクイレニンスルフェートである。特に興味深いエストロゲンは、エチニルエストラジオール、エストラジオール、スルファミン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオール−１５−ベンゾエート、エストロン、メストラノールおよびエストロンスルフェートである。エチニルエストラジオール、エストラジオールおよびメストラノールが、エストロゲンとして好ましく、エチニルエストラジオールが特に好ましい。
【００９１】
ゲスターゲンは、本発明の意味において天然のプロゲステロンそれ自体または合成の(ステロイド様および非ステロイド様)誘導体として理解されており、該誘導体はプロゲステロンそれ自体と同じように、プロゲステロン受容体に結合し、上述排卵阻害用量である投与量にて排卵を阻害する。以下のものが、ゲスターゲンの例示として挙げられる：レボノルゲストレル、ノルゲスチメート(norgestimate)、ノルエチステロン、ジドロテステロン、ドロスピレノン、３−β−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル(=エトノゲストレル)、１７−デアセチルノルゲスチメート、１９−ノルプロゲステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、アムゲストン、クロロマジノン、シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセテート、酢酸フルロゲストン、ゲストリノン、ゲストデン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、リネストレノール(=リノエストレノール)、ミクロゲストン(mecirogestone)、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、ノメゲストロール、ノレチンドロン(=ノルエチステロン)、ノルエチノドレル、ノルゲストレル(d−ノルゲストレル及びdl−ノルゲストレルを含む)、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、キンゲスタノール、(１７α)−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４,１５−ジエン−２０−イン−３−オン、チボロン、トリメゲストン、アルゲストンアセトフェニド、ネストロン、プロメゲストン、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロン、１７α−エチニル−テストステロン、１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン、d−１７β−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−エチニル−ゴナ−４−エン−３−オンオキシム、又は国際公開第００/６６５７０号に開示の化合物、特にタナプロゲット。レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロンおよびジエノゲストが好ましい。ドロスピレノン及びジエノゲストは特に好ましい。
【００９２】
プロゲステロン受容体拮抗薬は、受容体に対するプロゲステロンの作用を阻害する化合物である。例として、RU 486、オナプリストン、ロナプリサン(１１β−(４−アセチルフェニル)−１７β−ヒドロキシ−１７α−(１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル)エストラ−４,９−ジエン−３−オン、国際公開第９８/３４９４７号を参照)および国際公開第０８/５８７６７号の特許請求の範囲に記載された化合物を挙げることができる。
【００９３】
しかしながら、１以上のさらなる有効化合物、特に、アロマターゼ阻害剤、１７βＨＳＤ１阻害剤、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）阻害剤、ＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ拮抗薬、ＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬、キスペプチン受容体 (ＫＩＳＳＲ)拮抗薬、選択的アンドロゲン受容体調節剤 (ＳＡＲＭ)、アンドロゲン、選択的プロゲステロン受容体調節剤 (ＳＰＲＭ)、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン(プロゲステロン受容体拮抗薬)、経口避妊剤、分裂促進因子活性化蛋白質(ＭＡＰ) キナーゼ阻害剤およびＭＡＰキナーゼキナーゼ (Ｍｋｋ３/６、Ｍｅｋ１/２、Ｅｒｋ１/２)阻害剤、プロテインキナーゼＢ (ＰＫＢa/β/γ; Ａｋｔ１/２/３)阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ１/２)阻害剤、低酸素誘導因子シグナル伝達経路阻害剤（ＨＩＦ１α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ活性化剤）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）（ＰＴＧＦＲ）拮抗薬および子宮内膜症の処置用の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせることもまた可能なことである。
【００９４】
本発明はまた、一般式Ｉの少なくとも一つの化合物(または、その有機および無機酸との生理学的に許容される付加塩)を含む医薬製剤ならびに該医薬の製造、特に上述した適応症用の医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【００９５】
本化合物は、経口および非経口投与双方により上述した適応症に使用することができる。
【００９６】
本化合物を、骨形成のため、または骨量の損失をもたらす治療(例えば、グルココルチコイドによる治療、化学療法)のための補助的治療として、天然のビタミンＤ３またはカルシトリオール類似体と組合せて使用しうる。
【００９７】
一般式Ｉの化合物は、プロゲステロン受容体拮抗薬と組合せて、または純粋なエストロゲンと組合せても使用でき、特にホルモン補充療法および婦人科疾患の処置および女性の受精を制御するために使用できる。閉経期または閉経後状態の選択的エストロゲン治療のための、同時、逐次または個別使用のための、エストロゲンおよび純粋な抗エストロゲンを含有する治療薬は、既に欧州特許第０ ３４６ ０１４号明細書に記載されている。
【００９８】
一般式Ｉの化合物はまた、特に、子宮内膜症、筋腫または生理不順、例えば、月経困難症または過多月経などの婦人科疾患の処置またはホルモン依存性腫瘍、例えば、乳がんの処置のために、閉経前女性において使用するために、ゲスターゲンおよび黄体ホルモン作用を有する物質と組合せて、提供しうる。
【００９９】
一般式Ｉの化合物は、連続的(例えば、１日に１回)または断続的な投与計画で投与しうる。例えば、１週間に１回、１ヶ月に１回、数日間毎日、女性の月経周期の特定の日(例えば、分泌期間の１４日間の連続日または月経周期の中間の数日間)といったような投与計画が挙げられるが、これに限定されるものではない。一般式Ｉの化合物を、より長い処置期間(例えば、１４〜１６８日連続)にわたり連続的に投与して、その後処置を中断することもでき、これは、固定されても(例えば、１４〜８４日間)または変動可能であってもよく、次回の月経出血まで継続する。これらの断続的治療計画において、一般式Ｉの化合物を、単独または上述併用治療と組合せて投与でき、またこれらを、その順にて連続的または断続的に投与できる。一般式Ｉの化合物は、連続的(例えば、１日に１回)および断続的な治療方法の両方において投与できる。我々は、例えば(次のものに限らないが)治療計画、例えば、一週間に１回、１月に１回、数日間毎日、女性の月経周期の特定日(例えば、分泌期間の１４日間の連続日または月経周期途中の数日間)を言及しうる。一般式Ｉの化合物を、より長い処置期間(例えば、１４−１６８日連続)にわたり連続的に投与して、その後処置を中断できる、これは、固定されるか(例えば、１４−８４日間)または変動可能であって、次回の月経まで継続する。これらの断続的治療計画において、一般式Ｉの化合物を、単独または上述併用治療と組合せて投与でき、またこれらを、連続的または断続的に投与できる。
【０１００】
本発明の化合物は、全身および／または局所作用を有しうる。この目的のために、それらは、適当な方法、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜、経耳、またはインプラントまたはステントとして投与しうる。
【０１０１】
本願のこれらの経路について、本発明の化合物は、適当な剤形で投与しうる。
【０１０２】
本発明の化合物の急速および／または改変された放出を有する、結晶および／または非晶質および／または溶解形態にある本発明の化合物を含有する、既存技術にしたがって機能する剤形は、経口適用に適当であって、これは、例えば、錠剤(非被覆錠剤、あるいは本発明の化合物の放出を制御する経腸被覆または遅延溶解化被覆または不溶性被覆物による被覆などの被覆錠剤)、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム/ウェハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル剤(例えば、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、縣濁剤、エアゾールまたは液剤である。
【０１０３】
非経口投与は、吸収工程の回避して(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内)または吸収工程を含んで(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)を用いて行われうる。非経口適用のための適当な剤形は、特に、液剤、縣濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態のその他の注射および点滴製剤である。
【０１０４】
他の投与経路について適当な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態(とくに、粉末吸入具、ネブライザ)、点鼻用液滴、液剤およびスプレー剤；舌、舌下または口腔投与用錠剤、フィルム/ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤(ローション剤、振盪混合物)、親油性縣濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム(例えば、パッチ)、乳液、ペースト、泡状物質、散布剤、インプラント、子宮内システム、膣リングまたはステントである。
【０１０５】
本発明の化合物は、上述の投与形態へと変換しうる。これは、不活性、非毒性、薬学的に適当な補助剤と混合することにより、それ自体公知の方法で行い得る。これらの補助剤には、特に、ビヒクル(例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキソルビタンオレエート)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然のポリマー(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤)、着色剤(例えば、酸化鉄などの無機色素)および香味料および／または臭気矯正剤が含まれる。
【０１０６】
本発明はさらに、本発明の少なくとも一つの化合物を、通常、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適当な補助剤を共に含む医薬製品、および上述の目的のためのその使用に関する。
【０１０７】
経口投与の場合には、１日ごとの量は、約０.０１〜１００mg/kg 体重である。投与する一般式Ｉの化合物の量は、広範囲にわたって変わり、全ての有効量を網羅できる。処置すべき症状および投与方法により、投与される化合物の量は、０.０１〜１００mg/kg 体重/日でありうる。
【０１０８】
しかしながら、場合により、主に、体重、投与経路、有効物質に対する個々の応答、製剤型および投与を行う時点または間隔によって、記載された量から外れることが必要であるかもしれない。すなわち、ある場合には、上述の最小量未満を用いれば十分であるかもしれないが、他の場合においては上述した上限を超え無ければならない場合もある。比較的大量を投与する場合には、一日を通してこれらをいくつかの個別用量に分割することが望ましい。
【０１０９】
以下の試験および実施例における％は、とくにことわらない限り、重量％であり;部は重量部である。溶媒の割合、希釈比率、および液体/液体溶液についての濃度についての情報は、各々の場合において体積に対して相対的である。
【０１１０】
略語一覧、化学
【表１】
2015500814.tif 000014
【０１１１】
本発明の化合物の精製
ある場合において、本発明の化合物を、分取ＨＰＬＣ、例えば、市販の予め充填済みのＨＰＬＣカラム(例えば、XBridge カラム(Waters)、C18、5μm、30 x 100 mm)と組み合わせたWaters社の自動精製装置(UV−検出およびエレクトロスプレーイオン化による化合物の検出)を用いて精製できる。アンモニア、酢酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸またはギ酸を添加したアセトニトリル/水を、溶媒系として使用した。アセトニトリルの代わりに、メタノールなども使用できる。精製中の流速は５０mL/分であった。
【０１１２】
ある場合において、本発明の化合物を、以下の方法により精製した：
Waters HPLC autopurification System Pump 2525、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、ZQ 4000、カラム：XBridge C18、5 μm、100 x 30 mm、５０mL/分、移動相: 方法Ｘ(以下の列挙を参照)、検出/DADスキャン範囲 ２１０〜４００nm、ELSD、MS ESI (+)、ESI (−)、スキャン範囲 １６０〜１０００m/z。
方法１: 移動相： ０.２% アンモニア−アセトニトリル ５０:５０を含む水、０〜１分; ５０:５０ −> ２０:８０、１〜７.５分; ２０:８０ −> １:９９、７.５〜７.５２分; １:９９、７.５２〜１０分
方法２: 移動相： ０.２% アンモニア−アセトニトリル ９９:１を含む水、０〜１分; ９９:１ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
方法３: 移動相： ０.２% アンモニア−アセトニトリル ９９:１を含む水、０〜１分; ９９:１ −> １:９９、１〜７分; １:９９、７〜１０分
方法４: 移動相： ０.２% アンモニア−アセトニトリル ３０:７０を含む水、０〜１分; ３０:７０ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
方法５: 移動相： ０.１% アンモニア−アセトニトリル ３０:７０を含む水、０〜１分; ３０:７０ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
方法６: 移動相： ０.１% 酢酸アンモニウム−アセトニトリル ３０:７０を含む水、０〜１分; ３０:７０ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
方法７: 移動相： ０.１% 酢酸アンモニウム−アセトニトリル ９９:１を含む水、０〜１分; ９９:１ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
方法８: 移動相： ０.１% 酢酸アンモニウム−アセトニトリル ７０:３０を含む水、０〜１分; ７０:３０ −> ４０:６０、１〜７.５分; ４０:６０、７.５〜１０分
方法９: 移動相： ０.１% 酢酸アンモニウム−アセトニトリル ５０:５０を含む水、 ０〜１分; ５０:５０ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
方法１０: 移動相： ０.１% 酢酸アンモニウム−アセトニトリル ５０:５０を含む水、 ０〜１分; ５０:５０ −> ２０:８０、１〜７.５分; ２０:８０ −> １:９９、７.５〜７.５２分; １:９９、７.５２〜１０分
方法１１: 移動相： ０.１% ギ酸−メタノール ７０:３０を含む水、０〜１分; ７０:３０ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
方法１２: 移動相： ０.１% ギ酸−アセトニトリル ９９:１を含む水、０〜１分; ９９:１ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９、７.５〜１０分
【０１１３】
凍結乾燥または真空遠心分離を、ＨＰＬＣ溶媒混合物を除去するために使用した。このようにして得られる化合物は、TFA塩またはギ酸塩の形態にて存在でき、当業者には公知の標準的実験方法により各々遊離の塩に変換し得る。
【０１１４】
ある場合において、本発明の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製できた。この目的のために適当なのは、例えば、Flashmaster II chromatograph (Argonaut/Biotage)と組合せた予め充填済みのシリカゲルカートリッジ(例えば、Separtis社のIsolute(登録商標) Flash silicagel)、ならびにヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンおよびメタノールなどのクロマトグラフィー溶媒または溶媒混合物であり、またアンモニア水溶液も添加し得る。
【０１１５】
本発明の化合物の構造分析：
いくつかの場合において、本発明の化合物をＬＣ−ＭＳにより分析した：
使用した分析の一つの方法は、以下のパラメーターに基づく：
System Waters Acquity UPLC−MS：Binary Solvent Manager、Sample Manager/Organizer、Column Manager、PDA、ELSD、SQD 3001、カラム：Acquity BEH C18、1.7 μm、50x2.1 mm. ０.１% ＴＦＡまたは０.１% ギ酸を含む水を溶媒Ａとして使用した。溶媒Ｂはアセトニトリルからなる。勾配 ０〜１.６分 １〜９９%Ｂ、１.６〜２.０分 ９９%Ｂ、流速 ０.８mL/分、温度 ６０℃、試料溶液１.０mg/mL アセトニトリル/水 ７：３中、注入量 ２.０μl、検出/DAD スキャン範囲 ２１０〜４００nm、ELSD、MS ESI (+)、ESI (−)、スキャン範囲 １６０〜１０００m/z。
【０１１６】
いくつかの場合において、本発明の化合物をLC−MSにより分析した：ＬＣ−ＭＳ分析による保持時間Rt：検出：UV = ２００〜４００nm (Waters 社のAcquity HPLC System)/MS １００〜８００ ダルトン; ESIpos mode (陽電荷分子イオンの生成に対して)で２０ V (Micromass / Waters ZQ 4000)；HPLCカラム：X Bridge (Waters)、2.1 x 50 mm、BEH １.７μm； 溶媒：Ａ：水/０.０５% ギ酸、Ｂ：アセトニトリル。勾配：１.７分 １０〜９０% Ｂ、０.２分 ９０% Ｂ、０.６分 ９８〜２% Ｂ；流速：１.３mL/分。
【０１１７】
本発明の化合物のＮＭＲデータにおいて、以下の記号を用いる：
【表２】
2015500814.tif 000015
【０１１８】
国際公開第０３/０３３４６１号には記載されていないが、同様の方法により合成しうる物質を以下に記載する。
【実施例】
【０１１９】
中間体１−２
(Ｅ)−３−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド:
【化１３】
2015500814.tif 000016
２０%濃度の水酸化カリウム溶液５２mlを、ジクロロメタン１３０mlおよび水８０ml中の２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド２０g (０.１１７mol)に添加した。その後、水７７ml中のアセトアルデヒド２６mlを、温度を３０℃より低く保ちながら３時間かけて滴加した。該混合物を室温にて一晩撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を酢酸−水１:３を用いてｐＨを５〜６に調整し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１および４:１)。生成物９.２g (理論値の４０%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 3.94 (s, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.98−7.04 (m, 1H), 7.25−7.32 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 9.77 (d, 1H).
【０１２０】
中間体２−２
(Ｅ)−３−(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド:
【化１４】
2015500814.tif 000017
水酸化カリウム５０gを水２５０mLに溶解させ、ジクロロメタン２００mL中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド５０g (０.３２４mol)を添加した。水２５０mL中のアセトアルデヒド５７.１６gを、３時間かけて滴加した。その後、攪拌を室温にて一晩行い、さらに１日継続した。水６０mL中のアセトアルデヒド１５gを滴加した。該混合物を、さらに２４時間室温で攪拌した。該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を、酢酸−水 １：４を用いてｐＨを５〜６に調整して、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９５：５および９０：１０)。生成物３８g (理論値の６５%)を得た。
1H−NMR(400 MHz, クロロホルム−d1)：δ＝3.92 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.02−7.07 (m, 1H), 7.10−7.18 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.73 (d, 1H).
【０１２１】
中間体３−２
(Ｅ)−３−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド:
【化１５】
2015500814.tif 000018
２０%濃度の水酸化カリウム溶液１４２mLを、ジクロロメタン ２５０mL中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド５０g (０.３２４mol)に添加した。水２１０mL中のアセトアルデヒド７３mL (１.２９８mol)を、３０℃より低い温度で２時間かけて滴加した。該混合物を室温にて一晩撹拌した。４日後に、１mol当量のアセトアルデヒドを、６mLずつ３回にわけて滴加して、該混合物を一晩または週末の間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を、酢酸−水 １：３を用いてｐＨ５〜６に調整し、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０および７０：３０)。生成物１７.５６g (理論値の３０%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ=3.93 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 7.11−7.17 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 9.69 (d, 1H).
【０１２２】
中間体１−３
(４Ｅ)−５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−フェニルペンタ−２,４−ジエノン酸:
【化１６】
2015500814.tif 000019
フェニル酢酸６.２３２g (０.０４６mol) およびトリエチルアミン１２.６９ml (０.０９１mol) を(Ｅ)−３−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド ９.０g (０.０４６mol)および無水酢酸８.６４ml (０.０９１mol)に添加した。該混合物を１００℃にて４時間撹拌した。該反応液を５体積%の濃塩酸を含む氷／水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。併せた有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。ジイソプロピルエーテルを残渣に添加し、生成物を吸引濾去し、乾燥棚で乾燥させた。生成物６.５g (理論値の４５%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 3.90 (s, 3H), 6.76−6.88 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.29−7.34 (m, 2H), 7.37−7.53 (m, 4H), 7.80 (d, 1H).
【０１２３】
中間体２−３
(４Ｅ)−５−(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタ−２,４−ジエノン酸:
【化１７】
2015500814.tif 000020
(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)酢酸 ２.８１１g (０.０１５mol)およびトリエチルアミン４.２３ml (０.０３１mol)を(Ｅ)−３−(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド ２.５g (０.０１４mol)および無水酢酸２.８８ml (０.０３１mol)に添加した。該混合物を１００℃にて１０時間、室温にて一晩撹拌した。該反応液を、５体積%の濃塩酸を含む氷／水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。併せた有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。ジイソプロピルエーテルを残渣に添加し、生成物を吸引濾去し、乾燥棚で乾燥させた。生成物２.２g (理論値の４６%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.73−6.84 (m, 2H), 6.95−7.02 (m, 2H), 7.03−7.09 (m, 2H), 7.14−7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 1H).
【０１２４】
中間体３−３
(２Ｅ/Ｚ,４Ｅ)−２,５−ビス(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタ−２,４−ジエノン酸:
【化１８】
2015500814.tif 000021
(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)酢酸 ３０.０５g (０.１６３mol)およびトリエチルアミン４７.４ml (０.３４２mol) を(Ｅ)−３−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド２８.００g (０.１５５mol)および無水酢酸３２.３ml (０.３４２mol)に添加した。該混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。該反応液を５体積%の 濃塩酸を含む氷／水に注ぎ、１時間撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。併せた有機相を４回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。ジイソプロピルエーテル２００mlを残渣に添加し、該混合物を６０℃にて撹拌し、吸引濾去し、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥棚で４０℃にて乾燥させた。生成物３１.３g (理論値の５５%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): 主な異性体: δ = 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.88−7.10 (m, 5H), 7.14 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H).
【０１２５】
中間体４−３
(４Ｅ)−５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタ−２,４−ジエノン酸
【化１９】
2015500814.tif 000022
３−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド １２.２gおよび(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)酢酸 １２.６gの無水酢酸 １２.９mlおよびトリエチルアミン １８.９ml中の混合物を、１００℃にて７.５時間撹拌した。該混合物を氷−水 (５%濃度の塩酸溶液を用いて酸性化)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を氷冷したエーテルで沈殿させた。これにより、固体３.６gを得た。C19H16ClFO4 (362.79). MS (ESIpos) 質量測定値: 362.00.
【０１２６】
中間体４
４の製造のための一般的手法４: ジエンカルボン酸１gをテトラヒドロフラン ２０〜２５mlに溶解させ、１０重量%のパラジウム／活性炭素０.１〜０.２gを用いて、標準圧力下で、水素の取り込みが完了するまで水素化した。触媒をケイ藻土濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。該生成物を定量的な収量で得た。
【０１２７】
中間体１−４
５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−フェニルペンタン酸:
【化２０】
2015500814.tif 000023
(４Ｅ)−５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−フェニルペンタ−２,４−ジエノン酸 １０.０g (３１.８mmol)を一般的手法４にしたがって反応させた。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.47−1.72 (m, 2H), 1.78−1.93 (m, 1H), 2.07−2.22 (m, 1H), 2.65−2.88 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.74−6.81 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.21−7.35 m, 5H).
【０１２８】
中間体２−４
５−(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタン酸:
【化２１】
2015500814.tif 000024
(４Ｅ)−５−(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタ−２,４−ジエノン酸 ３６.０g (１０３.９mmol) を一般的手法４にしたがって反応させた。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.46−1.70 (m, 2H), 1.73−1.91 (m, 1H), 2.02−2.16 (m, 1H), 2.56−2.74 (m, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.62−7.07 (m, 6H).
【０１２９】
中間体３−４
２,５−ビス(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタン酸:
【化２２】
2015500814.tif 000025
(４Ｅ)−２,５−ビス(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタ−２,４−ジエノン酸３３.３g (９６.２mmol)を、一般的手法４にしたがって反応させた。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.44−1.69 (m, 2H), 1.70−1.89 (m, 1H), 1.99−2.14 (m, 1H), 2.48−2.66 (m, 2H), 3.50 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.63 (ddd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.80 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.91−7.05 (m, 2H).
【０１３０】
中間体４−４
５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタン酸
【化２３】
2015500814.tif 000026
(２Ｅ,４Ｅ)−５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタ−２,４−ジエノン酸３.６gを、一般的手法４にしたがって反応させた。これにより、表題化合物３.６gを得た。C19H20ClFO4 (366.82). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 1.48−1.70 (m, 2H), 1.81−1.90 (m, 2H), 2.04−2.19 (m, 1H), 2.71−2.80 (m, 1H), 3.54 (t, 1H), 6.75−6.86 (3H), 6.90 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H).
【０１３１】
中間体５
空気中の湿気を排除して５を製造するための一般的手法５：カルボン酸１gを、メタンスルホン酸５〜７.２mLに溶解させ、２.７〜２.８当量の五酸化リンを少量ずつ冷却しながら添加した。該混合物を、３〜１６時間室温で攪拌した。該反応混合物を、氷/水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機相を、２M 水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨを７〜８に調整し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。
空気中の湿気を排除して５を製造するための一般的手法５−Ａ：カルボン酸１gをトリフルオロメタンスルホン酸約５〜１０mLに溶解させた。２.８当量の五酸化リンを３回にわけて５〜２０℃にて添加した。該混合物を一晩撹拌した。該反応液を、氷/水中に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。該水相を、３回酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、水、塩化ナトリウム飽和溶液および炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを７〜８に調整し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
【０１３２】
パラジウム触媒作用を介する中間体５の製造
アルゴン雰囲気下でパラジウム触媒作用を介して５を製造するための一般的手法５−vPd：１.３当量のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、０.０５当量の酢酸パラジウム(ＩＩ)および０.０２４当量のキサントホスを、最初にアルゴン下でテトラヒドロフラン(２０mL/１g ケトン)に投入した。テトラヒドロフラン (５mL/１g ケトン)に溶解した１当量の２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン(ケトン)を滴加した。該混合物を１０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン (５mL/１g 臭化アリール)中の１当量の臭化アリールを滴加した。該混合物を、還流下にて１０〜２５時間攪拌した。該反応液を冷却して、リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７)に注いだ。該混合物を、酢酸エチルで４回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル６０を用いて精製した。
【０１３３】
中間体１−５
１−クロロ−２−メトキシ−６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化２４】
2015500814.tif 000027
５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−フェニルペンタン酸 １１.００g (３４.５mmol)を一般的手法５−Ａにしたがって反応させた。８gおよび４.５gの反応残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した(移動相： ヘキサン−ジクロロメタン １:１、ヘキサン−ジクロロメタン−アセトン １０:１０:１)。これにより、生成物１２.７５g (理論値の５８%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.76−1.94 (m, 1H), 2.04−2.26 (m, 3H), 2.84−2.97 (m, 1H), 3.51−3.62 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.02−7.38 (m, 5H), 7.53 (d, 1H).
【０１３４】
中間体２−５
１−フルオロ−６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化２５】
2015500814.tif 000028
５−(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタン酸３５g (９９.９０mmol) を一般的手法５にしたがって反応させた。該反応混合物を氷／水に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾去し、水で７回洗浄し、乾燥棚にて４０℃で乾燥させた。該物質をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９５:５および９:１)。これにより、生成物５.８g (理論値の１７%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.71−1.87 (m, 1H), 2.07−2.30 (m, 3H), 2.74−2.88 (m, 1H), 3.36−3.48 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 6.77 (ddd, 1H), 6.86−6.95 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H).
【０１３５】
中間体３−５
３−フルオロ−６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化２６】
2015500814.tif 000029
２,５−ビス(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタン酸３３.０g (９４.２mmol) を一般的手法５にしたがって反応させた。室温で３時間撹拌した後、該混合物を氷／水に注ぎ、３０分間撹拌した。該混合物をクロロホルムで３回抽出した。併せた有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該生成物をイソプロパノールおよび少量のアセトンより再結晶し、乾燥棚にて３５℃で乾燥させた。生成物２１.０６g (理論値の６７%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.73−1.89 (m, 1H), 2.03−2.28 (m, 3H), 2.91−3.02 (m, 1H), 3.05−3.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 6.75 (ddd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H).
【０１３６】
中間体４−５
１−クロロ−６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン
【化２７】
2015500814.tif 000030
５−(２−クロロ−３−メトキシフェニル)−２−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)ペンタン酸 ３.６gをトリフルオロメタンスルホン酸１９mlに溶解させ、五酸化二リン ３.９gを１０〜２０℃にて少量ずつ添加し、該混合物を一晩室温にて撹拌した。該反応混合物を氷／水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ注意深く、ｐＨが７になるまで添加した。酢酸エチルを添加し、短時間撹拌した後、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した後、併せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)による精製により、表題化合物１.０８gを得た。C19H18ClFO3 (348.80) MS (ESIpos) 質量測定値: 348.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 1.54−1.66 (m, 1H), 1.89−2.16 (m, 3H), 2.89−2.99 (m, 1H), 3.34−3.42 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (dd, 1H), 6.74−6.79 (m, 1H). 7.02 (dd, 1H), 7.05−7.12 (2H), 7.45 (d, 1H).
【０１３７】
中間体１−５−vPd
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化２８】
2015500814.tif 000031
一般的手法５−ｖＰｄにしたがって、２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン ２０g (１０５.１３mmol)を還流下にて１−ブロモ−４−メトキシベンゼン １３.１６ml (１０５.１３mmol) とともに１６時間撹拌した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９:１、８:２および６:４)。生成物２０.００g (理論値の６４%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.63−1.81 (m, 1H), 1.93−2.21 (m, 3H), 2.93 (mc, 1H), 3.12 (mc, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (dd, 1H), 6.79−8.87 (m, 4H), 7.11 (mc, 2H), 7.57 (d, 1H).
【０１３８】
中間体２−５−vPd
２−メトキシ−６−(３−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化２９】
2015500814.tif 000032
一般的手法５−ｖＰｄにしたがって、２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン ２０g (１０５.１３mmol)を、還流下にて１−ブロモ−３−メトキシベンゼン １９.６６g (１０５.１３mmol)とともに１６時間撹拌した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９:１)。２０.００g (理論値の６４%) を単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.52−1.70 (m, 1H), 1.79−2.18 (m, 3H), 2.88 (dt, 1H), 3.11 (mc, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.09 (dd, 1H), 6.73−6.89 (m, 5H), 7.17 (mc, 1H), 7.51 (d, 1H).
【０１３９】
中間体３−５−vPd
６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化３０】
2015500814.tif 000033
一般的手法５−ｖＰｄにしたがって、２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン２０g (１０５.１３mmol)を還流下にて４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン２１.５５g (１０５.１３mmol)、酢酸パラジウム(II) ０.１当量およびキサントホス０.０４８当量とともに７時間撹拌した。該残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９:１、８:２)。これにより、生成物１７.９２g (理論値の５４%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.75−1.88 (m, 1H), 2.02−2.23 (m, 3H), 2.95 (ddd, 1H), 3.11 (mc, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.99 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.90−6.98 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H).
【０１４０】
中間体４−５−vPd
６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化３１】
2015500814.tif 000034
一般的手法５−ｖＰｄにしたがって、２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン ２０g (１０５.１３mmol) を４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン２１.５６g (１０５.１３mmol) とともに、還流下にて２４時間撹拌した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９５:５、９０:１０)。これにより生成物１７.６g (理論値の５３%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.74−1.90 (m, 1H), 2.02−2.26 (m, 3H), 2.96 (mc, 1H), 3.12 (mc, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.73−6.79 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H).
【０１４１】
中間体５−５−vPd
２−メトキシ−６−(３−ピリジル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化３２】
2015500814.tif 000035
一般的手法５−ｖＰｄにしたがって、２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン２５g (１３１.４１mmol)を、還流下にて３−ブロモピリジン ２０.７６g (１３１.３９mmol)とともに１０時間撹拌した。抽出にはジクロロメタンを用いた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−アセトン ９５:５、９０:１０)。これにより、生成物２５g (理論値の７１%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.78−1.91 (m, 1H), 2.05−2.27 (m, 3H), 2.98 (mc, 1H), 3.17 (mc, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.09 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H).
【０１４２】
中間体６−５−vPd
６−(４−メシルフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン:
【化３３】
2015500814.tif 000036
一般的手法５−ｖＰｄにしたがって、２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン ５g (２６.２８mmol) を還流下にて１−ブロモ−４−メシルベンゼン ６.１８g (２６.２８mmol)とともに１６時間撹拌した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９:１、８:２)。生成物３.６５g (理論値の３９%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.79−1.92 (m, 1H), 2.05−2.27 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.98 (mc, 1H), 3.15 (mc, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.15 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.91 (d, 2H).
【０１４３】
中間体７−５−vPd
６−(３−メシルフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン
【化３４】
2015500814.tif 000037
２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン (２.７g) および１−ブロモ−３−メシルベンゼン (４.０g、１.２当量)を最初にＴＨＦ (５０ml)中に入れ、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド (５g) およびアリルクロロ[１,３−ビス(２,６−ジイソプロピル)イミダゾール−２−イリデン]パラジウム(II) (CAS ４７８９８０−０３−９) (５００mg)を添加し、該混合物を還流下にて１１５時間加熱した。水を添加し、ＴＨＦを殆ど取り除いた。その後、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相をとり、水相を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/アセトン)により、表題化合物 (粗製生成物)を固体として得た。C19H20O4S (344.43). 1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 1.81−1.98 (m, 1H), 2.1−2.35 (m, 3H), 2.97−3.08 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.14−3.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.17−4.26 (m, 1H), 6.81−6.91 (m, 2H), 7.57−7.68 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.85−7.93 (m, 2H).
【０１４４】
中間体８−５−vPd
４−(２−メトキシ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−６−イル)ベンゾニトリル
【化３５】
2015500814.tif 000038
４−ブロモベンゾニトリル５.７４gのＴＨＦ ２５ml中溶液を２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン５g (２６mmol)、リン酸カリウム １２.８g、９,９−ジメチル−４,５−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−キサンテン ４５６mgおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０) ３６１mgのＴＨＦ１００ml中の混合物に滴加した。該混合物を還流下にて２０時間加熱した後、９,９−ジメチル−４,５−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−キサンテン ２２８mgおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０) １８０mgをさらに添加し、該混合物を還流下にて１時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、粗製生成物７.４５gを得た。MS (ESIpos) 質量測定値: 291.00.
【０１４５】
中間体９−５−vPd
６−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン
【化３６】
2015500814.tif 000039
２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン１.５gを最初にＴＨＦ１２ml中に溶解させ、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド２.８g、２−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン １.２０mlおよびアリルクロロ[１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン]パラジウム(II) １３５mgを添加し、該混合物をマイクロ波容器（圧力容器）中で、１２０℃にて９０分間加熱した。２つの類似した反応を起こし、該バッチを併せ、水を添加し、ＴＨＦを減圧下で取り除いた。該残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン)による精製により、表題化合物２.２９gを得た。C19H19FO3 (314.36). MS (ESIpos) 質量測定値: 314.00.
【０１４６】
中間体６
アルゴン雰囲気下にて、６を製造するための一般的手法６−１：ケトン１gを、無水テトラヒドロフラン４.５〜１２.５mLに溶解させて、１.２当量の２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミド[１,２−a]アゼピンを３℃にて添加した。この温度で、無水テトラヒドロフラン中の１.２当量の１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド(０.６〜４.５mL中で１g)を滴加した。該混合物を、３℃にて２時間、室温にて一晩撹拌した。次いで、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１０〜２０mL溶液/ケトン１g)に注ぎ、メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル(約１０〜２０mL/ケトン１g)で３回抽出した。併せた有機相を、塩化ナトリウム飽和溶液(約５〜２０mL / ケトン１g)で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。ペンタンを、残渣に添加して、該混合物を１時間室温で攪拌した。該混合物を吸引濾去して、ペンタンで洗浄して、乾燥棚内で室温にて乾燥させた。
アルゴン雰囲気下にて６を製造するための一般的手法６−２：ケトン１gを無水テトラヒドロフラン/メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル(１：１〜４：３) ５〜７.５mLに溶解させ、２.４当量の２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミド[１.２−a]アゼピンを３℃にて添加した。この温度で、無水テトラヒドロフラン中の２.４当量の１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド(１mL中１g)を滴加した。該混合物を、３時間３℃で攪拌した。該反応液を室温まで加温し、飽和炭酸カリウム溶液を添加して、相を分配し、該水相を、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮乾固させた。
【０１４７】
中間体１−６
３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化３７】
2015500814.tif 000040
２−メトキシ−６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン １０.２g (３８.３mmol)を、一般的手法６−１にしたがって反応させた。生成物１９.７g (理論値の９４%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.26 (t, 2H), 2.40 (mc, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.30−7.36 (m, 1H), 7.38−7.49 (m, 5H).
【０１４８】
中間体２−６
３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化３８】
2015500814.tif 000041
２−メトキシ−６−(３−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン９g (３０.３７mmol) を、一般的手法６−１にしたがって反応させた。生成物１７.５７g (理論値の１００%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.20−2.29 (m, 2H), 2.39 (mc, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.84−6.90 (m, 2H), 6.97−7.04 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０１４９】
中間体３−６
３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化３９】
2015500814.tif 000042
２−メトキシ−６−(４−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン２０g (６７.４８mmol) を一般的手法６−２にしたがって反応させた。これにより、残渣６４.１２g (理論値の１６４%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.24 (t, 2H), 2.38 (mc, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.36−7.45 (m, 3H).
【０１５０】
中間体４−６
８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化４０】
2015500814.tif 000043
６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン ９g (２８.６３mmol)を一般的手法６−１にしたがって反応させた。これにより、生成物１７.０g (理論値の１００%)を得た。
MS (pos): m/z = 596 m+
【０１５１】
中間体５−６
８−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化４１】
2015500814.tif 000044
６−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン６.３g (２０.０４mmol)を一般的手法６−２にしたがって反応させた。粗製生成物２４.７g (理論値の２０７%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ= 2.18−2.26 (m, 2H), 2.37 (mc, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.15−7.22 (m, 2H), 7.42 (d, 1H).
【０１５２】
中間体６−６
３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化４２】
2015500814.tif 000045
２−メトキシ−６−(３−ピリジル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン１０g (３７.４１mmol) を無水テトラヒドロフラン ４５mlに溶解させ、２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミジド[１,２−a]アゼピン６.７１ml (４４.８８mmol) を氷浴上で添加した。この温度にて、無水テトラヒドロフラン ２０ml中の１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド８.１ml (４５.０２mmol) を滴加した。その後、該混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０mlに注ぎ、酢酸エチル１００mlで３回抽出した。併せた有機相を 水７０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮乾固させた。これにより、２０.５５g (理論値の１００%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.21−2.31 (m, 2H), 2.42 (mc, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H).
【０１５３】
中間体７−６
８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化４３】
2015500814.tif 000046
６−(４−メシルフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン ４.１７g (１２.１１mmol)を一般的手法６−２にしたがって反応させた。粗製生成物１５.７７g (理論値の２０８%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.27 (t, 2H), 2.43 (mc, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (mc, 2H), 7.98 (mc, 2H).
【０１５４】
中間体８−６
４−クロロ−３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化４４】
2015500814.tif 000047
１−クロロ−２−メトキシ−６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン１２.５０g (４１.６mmol)を一般的手法６−１にしたがって反応させた。粗製生成物２４.２２g (理論値の１００%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.23 (t, 2H), 2.41 (quin, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.30−7.46 (m, 6H).
【０１５５】
中間体９−６
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化４５】
2015500814.tif 000048
１−フルオロ−６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン ５.８０g (１７.５mmol)を 一般的手法６−１にしたがって反応させ、ペンタンでの処理は行わなかった。粗製生成物 １０.７g (理論値の１００%)を単離した。
【０１５６】
中間体１０−６
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート:
【化４６】
2015500814.tif 000049
３−フルオロ−６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン２１.００g (６３.２mmol)を一般的手法６−２にしたがって反応させた。粗製生成物 ４０.６８g (理論値の１０５%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.26 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 7.06−7.14 (m, 2H), 7.22 (d, 1H).
【０１５７】
中間体１１−６
８−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【化４７】
2015500814.tif 000050
一般的手法６−１と同様に、６−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン２.２０gを粗製生成物４.８gに変換した。C23H18F10O5S (596.44). MS (化学イオン化, NH3) 質量測定値 614.
【０１５８】
中間体１２−６
４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【化４８】
2015500814.tif 000051
一般的手法６−１と同様に、１−クロロ−６−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン １.００gを表題化合物 (粗製生成物) ２.８gに変換した。C23H17ClF10O5S (630.89). MS (ESIpos) 質量測定値: 630.00.
【０１５９】
中間体１３−６
８−(３−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【化４９】
2015500814.tif 000052
一般的手法６−１と同様に、６−(３−メシルフェニル)−２−メトキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−５−オン １.５gを表題化合物３.３gに変換した。C23H19F9O6S2 (626.52). MS (ESIpos) 質量測定値: 626.00.
【０１６０】
中間体１４−６
８−(４−シアノフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
【化５０】
2015500814.tif 000053
一般的手法６−１と同様に、４−(２−メトキシ−５−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−６−イル)ベンゾニトリル７.４５gを粗製生成物として、表題化合物１８.７gに変換した。
【０１６１】
中間体７
アルゴン雰囲気下にて湿気を排除して７を製造するための一般的手法７：ノナフラートエノールエーテル１gを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド約６〜１３mLに溶解させた。２.５〜２.６当量のアルキノール、４.１当量のトリエチルアミンおよび０.０３３当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を添加した。該混合物を、０.５〜１.５時間８０℃で攪拌した。該反応液を冷却して、揮発性成分を、油圧ポンプの真空ロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、酢酸エチル中に溶かし、水で３回洗浄した。該混合物を、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮乾固させた。残渣を、シリカゲル６０を用いて精製した。
【０１６２】
中間体１−７
５−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ペンタ−４−イン−１−オール:
【化５１】
2015500814.tif 000054
３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート５.５３g (１０.０８mmol)およびペンタ−４−イン−１−オール２.１８g (３０.５５mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ３９g (７１.１１mmol)およびペンタ−４−イン−１−オール１５.３７g (１８２.７２mmol) を一般的手法７にしたがって反応させた。両方の反応液を併せ、シリカゲル６０ (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２、３:１および１:１)で精製した。ヘキサンを残渣に添加し、該混合物を吸引濾去した。生成物を減圧下、室温にて乾燥させた。これにより、１５g (理論値の６３%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.67 (quin, 2H), 2.16−2.29 (m, 2H), 2.29−2.42 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.25−7.32 (m, 1H), 7.33−7.42 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.58−7.65 (m, 2H).
【０１６３】
中間体２−７
５−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール:
【化５２】
2015500814.tif 000055
３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート １７.５g (３０.２５mmol)およびペンタ−４−イン−１−オール６.５４g (７７.７５mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２、６:４および１:１)。生成物６.６g (理論値の６０%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.49 (t−broad, 1H), 1.68 (quin, 2H), 2.15−2.36 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.60 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.81−6.87 (m, 2H), 7.16 (dt, 1H), 7.24−7.33 (m, 2H), 7.50 (d, 1H).
【０１６４】
中間体３−７
６−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化５３】
2015500814.tif 000056
３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート １７.５g (３０.２５mmol) およびヘキサ−５−イン−１−オール８.５７ml (７７.７２mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。粗製生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２、２:１および１:１)。生成物８g (理論値の７０%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.30 (s−broad, 1H), 1.48−1.56 (m, 4H), 2.17−2.27 (m, 2H), 2.28−2.36 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 3.57 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.81−6.86 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (mc, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.51 (d, 1H).
【０１６５】
中間体４−７
５−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール:
【化５４】
2015500814.tif 000057
３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート１０.７g (１８.４３mmol) およびペンタ−４−イン−１−オール ３.８８g (４６.０８mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。粗製生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、４:１、３:１および１:１)。これにより、生成物３.５６g (理論値の５３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.37 (s−broad, 1H), 1.76 (quin, 2H), 2.18−2.40 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.95 (mc, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (mc, 2H).
【０１６６】
中間体５−７
６−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化５５】
2015500814.tif 000058
３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート１９.５g (３３.７１mmol)およびヘキサ−５−イン−１−オール ９.２９ml (８４.２８mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。粗製生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、４:１、３:１および１:１ならびに酢酸エチル)。これにより、生成物４.１８g (理論値の３３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.18 (t−broad, 1H), 1.48−1.61 (m, 4H), 2.14−2.26 (m, 2H), 2.27−2.35 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 3.59 (mc, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.90 (mc, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (mc, 2H).
【０１６７】
中間体６−７
６−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化５６】
2015500814.tif 000059
８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート１７g (２８.５０mmol) およびヘキサ−５−イン−１−オール ７.１９g (７３.２６mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。粗製生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２、６:４および１:１)。これにより、生成物６.９g (理論値の６１%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.58 (mc, 4H), 2.20−2.42 (m, 6H), 2.73 (t, 2H), 3.63 (mc, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.05−7.18 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H).
【０１６８】
中間体７−７
５−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール
【化５７】
2015500814.tif 000060
８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ７０.３gを同様に、ヨウ化銅１gおよびＰｄ(ＰＰｈ３)４５.４gの存在下で、４−ペンチン−１−オール １３.０mlと反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) による精製により、表題化合物２０.８g (理論値の４６%)を得た。
C24H25FO3 (380.46). 1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 1.89 (quint., 2H), 2.14−2.34 (m), 2.40 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.01−7.14 (m, 2H), 7.29−7.37 (m, 1H), 7.49 (d, 1H).
【０１６９】
中間体８−７
５−[８−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール:
【化５８】
2015500814.tif 000061
８−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ９.２８g (１５.５６mmol) およびペンタ−４−イン−１−オール ３.２７g (３８.８７mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。粗製生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、４:１、３:１および１:１)。生成物４.５６g (理論値の７８%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.34 (t, 1H), 1.74 (quin., 2H), 2.16−2.33 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.33 (mc, 1H), 7.46−7.53 (m, 2H).
【０１７０】
中間体９−７
５−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール:
【化５９】
2015500814.tif 000062
３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ７.８g (１４.２０mmol) およびペンタ−４−イン−１−オール３.０７g (３６.５０mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン−アセトン ９:１、７:３および１:１)。併せた画分を濃縮乾固させ、ジイソプロピルエーテルを添加し、該物質を吸引濾去し、乾燥棚にて室温で乾燥させた。生成物４g (理論値の８５%)を単離した。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 1.51 (quin., 2H), 2.15−2.26 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.63 (t−broad, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.41 (t, 1H), 6.85−6.90 (m, 2H), 7.38−7.43 (m, 2H), 7.97 (dt, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H).
【０１７１】
中間体１０−７
６−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化６０】
2015500814.tif 000063
３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート１０.２g (１８.５７mmol) およびヘキサ−５−イン−１−オール ５.２６ml (４７.７１mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−アセトン ９:１、８:２、７:３、６:４、１:１および１:３)。該混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、硫酸緩衝液（ｐＨ７）で１回、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮乾固させた。生成物５.６g (理論値の８７%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.27−1.43 (m, 4H), 2.07−2.26 (m, 6H), 2.58 (t−broad, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.33 (t, 1H), 6.82−6.87 (m, 2H), 7.33−7.40 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H).
【０１７２】
中間体１１−７
５−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール:
【化６１】
2015500814.tif 000064
８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ７.５８g (１２.１０mmol)およびペンタ−４−イン−１−オール ４.１７g (１２.１１mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、４:１、３:１および１:１)。生成物４.４４g (理論値の８９%)を単離した。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 1.52 (quin., 2H), 2.16−2.27 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.25−3.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (t, 1H), 6.85−6.90 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０１７３】
中間体１２−７
６−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化６２】
2015500814.tif 000065
８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ６.４g (１０.２２mmol)およびヘキサ−５−イン−１−オール ２.８２ml (２５.５４mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、４:１、３:１および１:１)。生成物３.６４g (理論値の８４%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.47 (mc, 4H), 2.15−2.34 (m, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.43−3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.79−7.84 (m, 2H), 7.89−7.94 (m, 2H).
【０１７４】
中間体１３−７
６−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化６３】
2015500814.tif 000066
３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ２５.７９g (４８.８６mmol) およびヘキサ−５−イン−１−オール１３.２８ml (１２０.４４mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２および１:１)。生成物１１.７８g (理論値の７３%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.14 (mc, 1H), 1.45−1.57 (m, 4H), 2.14−2.40 (m, 6H), 2.69 (t, 2H), 3.50−3.63 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.29 (mc, 1H), 7.33−7.41 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59−7.66 (m, 2H).
【０１７５】
中間体１４−７
６−(４−クロロ−３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化６４】
2015500814.tif 000067
４−クロロ−３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ２４.０g (４１.２mmol)およびヘキサ−５−イン−１−オール １０.３９g (１０５.８mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ３:１および１:１)。生成物 １４.８g (理論値の９４%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.52 (mc, 4H), 2.18−2.34 (m, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.57 (mc, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.29 (tt, 1H), 7.34−7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.60−7.64 (m, 2H).
【０１７６】
中間体１５−７
６−[４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化６５】
2015500814.tif 000068
４−フルオロ−３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート１０.７g (１７.４mmol) およびヘキサ−５−イン−１−オール ４.３９g (４４.７mmol)を一般的手法７にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２、６:４および１:１)。生成物５.７g (理論値の７９%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.53 (mc, 4H), 2.15−2.24 (m, 2H), 2.27−2.36 (m, 4H), 2.78 (dt, 2H), 3.59 (mc, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.03−7.12 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H).
【０１７７】
中間体１６−７
６−[２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール:
【化６６】
2015500814.tif 000069
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート４０.６０g (６６.１mmol) およびヘキサ−５−イン−１−オール １６.７g (１７０.１mmol) を一般的手法７にしたがって反応させたが、触媒は０.００３当量のみを用いた。該残渣をシリカゲル６０で２回精製した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２、７:３、６:４および１:１)。生成物７.３７g (理論値の２７%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.46−1.60 (m, 4H), 2.17−2.37 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 3.59 (mc, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.02−7.11 (m, 2H), 7.27−7.34 (m, 2H).
【０１７８】
中間体１７−７
６−[８−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール
【化６７】
2015500814.tif 000070
８−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート４.８０gを同様に、５−ヘキシン−１−オールと反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物２.５０gを得た。C25H27FO3 (394.5). MS (ESIpos) 質量測定値: 394.00. 1H NMR (選択シグナル, 400 MHz, クロロホルム−d): δ 1.41−1.48 (m, 4H), 2.19−2.31 (m, 6H), 2.67−2.74 (m, 2H), 3.50−3.57 (m, 2H), 6.75−6.86 (m, 3H), 6.97−7.07 (d, 2H), 7.49 (d, 1H).
【０１７９】
中間体１８−７
６−[４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール
【化６８】
2015500814.tif 000071
４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ２.７５gを同様に、５−ヘキシン−１−オール８５６mgと反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) による精製により、表題化合物１.００gを得た。C25H26ClFO3 (428.94). MS (ESIpos) 質量測定値: 428.00
【０１８０】
中間体１９−７
６−[８−(３−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール
【化６９】
2015500814.tif 000072
８−(３−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート ３.３gをＤＭＦ２０mlに溶解させ、５−ヘキシン−１−オール １.４５ml、トリエチルアミン３.０mlおよびＰｄ(ＰＰｈ３)４０.３０gを添加し、該混合物を保護ガス下で８５℃にて１０５分間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除き、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル) による精製により、黄色がかった油状物１.１６gを得た。C25H28O4S (424.6). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 1.47−1.55 (m, 4H), 2.22−2.37 (m, 6H), 2.66−2.73 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.55−3.61 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.76−6.78 (1H), 6.83−6.87 (1H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.81−7.86 (m, 2H), 8.31 (m, 1H).
【０１８１】
中間体２０−７
４−[９−(６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル
【化７０】
2015500814.tif 000073
８−(４−シアノフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル−１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート１８.７gを、同様に５−ヘキシン−１−オールと反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) による精製および、ジエチルエーテルによる粉砕により、４−[９−(６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル ２.０１gを粗製生成物として得た。C23H16F9NO4S (573.44). 1H NMR (選択シグナル, 300 MHz, DMSO−d6): δ 3.75 (s, 3H), 4.35 (t, 1H), 6.81−6.88 (m, 2H), 7.34−7.39 (m, 1H), 7.72−7.83 (m, 4H). MS (ESIpos) 質量測定値: 371.00.
【０１８２】
中間体８
中間体１−８
５−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ペンタン−１−オール:
【化７１】
2015500814.tif 000074
酢酸エチル８０mlおよびテトラヒドロフラン８０ml中の、５−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ペンタ−４−イン−１−オール７.５５g (２２.７１mmol) および１０重量%のパラジウム／活性炭素７５５mg を、室温にて、標準圧力下で、２mol当量の水素ガスが取り込まれるまで水素化した。該混合物をセライトを通して吸引濾去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。これにより、生成物７.６４g (理論値の１００%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10−1.48 (m, 6H), 2.07−2.19 (m, 4H), 2.41 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.21−7.30 (m, 4H), 7.32−7.40 (m, 2H).
【０１８３】
中間体２−８
５−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール:
【化７２】
2015500814.tif 000075
テトラヒドロフラン２５０ml中の５−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール ６.６g (１８.２１mmol)および１０重量%のパラジウム / 炭酸カルシウム６６０mgを室温および標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。これにより、生成物６.６７g (理論値の１００%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.29 (m, 4H), 1.38 (mc, 2H), 2.05−2.19 (m, 4H), 2.42 (mc, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.76−6.87 (m, 5H), 7.21−7.30 (m, 2H).
【０１８４】
中間体３−８
６−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール:
【化７３】
2015500814.tif 000076
テトラヒドロフラン２１０ml中の６−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール ７g (１８.５９mmol)および１０重量%のパラジウム／炭酸カルシウム７００mgを室温にて、標準圧力下で水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。これにより、生成物７.１g (理論値の１００%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10−1.27 (m, 6H), 1.37−1.46 (m, 2H), 2.06−2.17 (m, 4H), 2.40 (mc, 2H), 2.66 (t−broad, 2H), 3.53 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.76−6.87 (m, 5H), 7.21−7.30 (m, 2H).
【０１８５】
中間体４−８
５−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール:
【化７４】
2015500814.tif 000077
テトラヒドロフラン４０mlおよび酢酸エチル４０ml中の５−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール ３.５６g (９.８２mmol)および１０重量%のパラジウム／活性炭素３５６mgを室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。これにより、生成物３.４２g (理論値の９５%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.12−1.46 (m, 6H), 2.06−2.18 (m, 4H), 2.42 (mc, 2H), 2.65 (t−broad, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.84 (s, 6H), 6.77 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.90 (mc, 2H), 7.18 (mc, 2H), 7.23 (d, 1H).
【０１８６】
中間体５−８
６−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール:
【化７５】
2015500814.tif 000078
テトラヒドロフラン ４５mlおよび酢酸エチル ７０ml中の６−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール ４.１６g (１１.０５mmol)および１０重量%のパラジウム／活性炭素４２０mgを、室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。これにより、生成物４.２g (理論値の１００%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.09−1.30 (m, 6H), 1.36−1.49 (m, 2H), 1.59 (s−broad, 1H), 2.06−2.17 (m, 4H), 2.40 (mc, 2H), 2.65 (mc, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 6H), 6.77 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.90 (mc, 2H), 7.14−7.25 (m, 3H).
【０１８７】
中間体６−８
６−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール:
【化７６】
2015500814.tif 000079
テトラヒドロフラン２５０ml中の、６−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール６.５g (１６.４８mmol)および１０重量%のパラジウム／炭酸カルシウム ６５０mgを、室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。これにより、生成物６.５７g (理論値の１００%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10−1.30 (m, 6H), 1.37−1.49 (m, 2H), 2.05−2.17 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.54 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.75−6.86 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H).
【０１８８】
中間体７−８
５−[８−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール:
【化７７】
2015500814.tif 000080
酢酸エチル５０mlおよびテトラヒドロフラン５０ml中の５−[８−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール ４.５６g (１１.９９mmol)および１０重量%のパラジウム／活性炭素 ５３３.６mgを、室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。これにより、生成物４.５８g (理論値の９９%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.09−1.28 (m, 4H), 1.39 (mc., 2H), 2.03−2.16 (m, 4H), 2.41 (mc, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.90−7.02 (m, 3H), 7.22 (d, 1H).
【０１８９】
中間体８−８
５−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール:
【化７８】
2015500814.tif 000081
５−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール ５.４g (１６.２０mmol)および１０重量% パラジウム／活性炭素８００mgを室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮し、油真空ポンプで５０℃にて乾燥させた。生成物５.４g (理論値の９９%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.97−1.26 (m, 6H), 1.91−2.11 (m, 4H), 2.30 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (s−broad, 1H), 6.78−6.85 (m, 2H), 7.25 (mc, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.64 (dt, 1H), 8.42−8.49 (m, 2H).
【０１９０】
中間体９−８
６−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール:
【化７９】
2015500814.tif 000082
テトラヒドロフラン１００ml中の６−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール ５.１g (１４.６８mmol)および１０重量%のパラジウム／活性炭素７１４mgを室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮し、油真空ポンプで５０℃にて乾燥させた。生成物５.１g (理論値の９９%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.95−1.28 (m, 8H), 1.93−2.10 (m, 4H), 2.30 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.20 (s−broad, 1H), 6.78−6.86 (m, 2H), 7.25 (mc, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.67 (dt, 1H), 8.44−8.50 (m, 2H).
【０１９１】
中間体１０−８
５−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール:
【化８０】
2015500814.tif 000083
酢酸エチル４５mlおよびテトラヒドロフラン４５ml中の５−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール４.４g (１０.７２mmol)および１０重量%のパラジウム／活性炭素３８８.５mgを室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル １:１)。生成物３.７７g (理論値の８５%)を単離した。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 1.05−1.23 (m, 6H), 2.00−2.12 (m, 4H), 2.35 (mc, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 6.84−6.87 (m, 2H), 7.29 (mc, 1H), 7.52 (mc, 2H), 7.93 (mc, 2H).
【０１９２】
中間体１１−８
６−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール:
【化８１】
2015500814.tif 000084
酢酸エチル３５mlおよびテトラヒドロフラン３５ml中の６−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール ３.６４g (８.５７mmol) および１０重量%のパラジウム／炭酸カルシウム３３７.６mgを、室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ３:１および１:１)。これにより、生成物２.８g (理論値の７６%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.47 (m, 8H), 2.03−2.23 (m, 4H), 2.36 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.45 (mc, 2H), 7.93 (mc, 2H).
【０１９３】
中間体１２−８
６−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサン−１−オール:
【化８２】
2015500814.tif 000085
０.０２M メタノール中ＫＯＨ ３４０ml中の、６−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサ−５−イン−１−オール８.４５g (２４.３９mmol)および５重量%のパラジウム／活性炭素４２２.５mgを、室温、標準圧力下にて水素化した。生じた沈殿物をテトラヒドロフランに溶解させた。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物をメタノール６０mlに溶解させ、炭酸カリウム５.８４gを添加した。該混合物を室温にて２時間撹拌した。水１５０mlを添加し、該混合物をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。併せた有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、白色固体８.０g (理論値の９４%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.89 (t, 1H), 1.05−1.33 (m, 6H), 1.35−1.48 (m, 2H), 2.06−2.20 (m, 4H), 2.39 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.53 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.21−7.29 (m, 4H), 7.32−7.40 (m, 2H).
【０１９４】
中間体１３−８
６−(４−クロロ−３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサン−１−オール:
【化８３】
2015500814.tif 000086
６−(４−クロロ−３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサ−５−イン−１−オール１２.７g (３３.３mmol)を、水酸化カリウム ２gを含むメタノール ２００mlに溶解させた。５重量%のパラジウム／活性炭素１.５２gを添加し、該混合物を室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該物質をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ３:１および１:１)。これにより、生成物１２.５g (理論値の１００%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10−1.27 (m, 6H), 1.42 (mc, 2H), 2.02−2.18 (m, 4H), 2.40 (mc, 2H), 2.95 (mc, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.21−7.30 (m, 3H), 7.33−7.40 (m, 2H).
【０１９５】
中間体１４−８
６−[４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール:
【化８４】
2015500814.tif 000087
０.２%濃度の水酸化カリウムのメタノール中溶液１００ml中の６−[４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール５.７g (１３.８mmol)および５重量%のパラジウム／活性炭素０.６３２gを、室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、生成物５.４g (理論値の８４%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10−1.29 (m, 6H), 1.37−1.49 (m, 2H), 2.02−2.16 (m, 4H), 2.32−2.42 (m, 2H), 2.70−2.80 (m, 2H), 3.49−3.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.75 (ddd, 1H), 6.79−6.90 (m, 2H), 7.00−7.09 (m, 2H).
【０１９６】
中間体１５−８
６−[２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール:
【化８５】
2015500814.tif 000088
０.２%濃度の水酸化カリウムのメタノール中溶液２００ml中の、６−[２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール７.３５g (１７.８mmol)および５重量%のパラジウム／活性炭素０.７９６gを、室温、標準圧力下にて水素化した。該混合物をセライトに通して吸引濾去し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。これにより、生成物６.８２g (理論値の９２%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.09−1.29 (m, 6H), 1.37−1.49 (m, 2H), 2.03−2.19 (m, 4H), 2.28−2.37 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.54 (mc, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.75 (ddd, 1H), 6.79−6.85 (m, 2H), 7.00−7.09 (m, 2H).
【０１９７】
中間体１６−８
６−[８−(３−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール
【化８６】
2015500814.tif 000089
６−[８−(３−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール (粗製生成物) １.１gから出発して、表題化合物１.１０gを粗製生成物として、同様に製造した。C25H32O4S (428.6). MS (ESIpos) 質量測定値: 428.00.
【０１９８】
中間体１７−８
４−[９−(６−ヒドロキシヘキシル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル
【化８７】
2015500814.tif 000090
４−[９−(６−ヒドロキシヘキサ−１−イン−１−イル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル (粗製生成物) ２.００gから出発して、４−[９−(６−ヒドロキシヘキシル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル ２.３５gを同様に粗製生成物として得た。
【０１９９】
中間体１８−８
６−[８−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール
【化８８】
2015500814.tif 000091
６−[８−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール ２.５０gを同様に、１０%パラジウム／炭酸カルシウムの存在下で反応させ、表題化合物２.４８g (理論値の９８%) を得た。C25H31FO3 (398.52). MS (ES+) 質量測定値 399.
【０２００】
中間体１９−８
６−[４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール
【化８９】
2015500814.tif 000092
５% パラジウム／炭素を、６−[４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサ−５−イン−１−オール１.００gおよび水酸化カリウム ２００mgの、メタノール ２０ml中の混合物に添加し、該混合物を水素雰囲気下にて撹拌した。該混合物を濾過して濃縮し、粗製生成物１.３０gを得、これを精製せずにさらに反応させた。C25H30ClFO3 (432.97). MS (ESIpos) 質量測定値: 432.00.
【０２０１】
中間体２０−８
５−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール
【化９０】
2015500814.tif 000093
５−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタ−４−イン−１−オール ２０.８gを同様に、パラジウム／炭酸カルシウムの存在下で反応させた。これにより、粗製生成物２０.１g (理論値の９６%) を得た。
【０２０２】
中間体９
保護ガス雰囲気下にて湿気を除去して、９を製造するための一般的手法９−１: メチルエーテル１gを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド約１１.１〜２０.３mlに溶解させた。ナトリウム チオメトキシド２.７〜５.５当量を添加し、該混合物を１４０℃にて４〜９時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回または４回抽出し、抽出物を水、半飽和塩化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。
保護ガス雰囲気下にて湿気を除去して、９を製造するための一般的手法９−２：ジクロロメタン中の３.５当量の２,６−ジメチルピリジン(約４.４〜５.５mL/g)を、３〜５℃にて３.５当量の三臭化ホウ素に添加した(ジクロロメタン１.５〜４mL中１mmol 三臭化ホウ素)。ジクロロメタンに溶解した１当量のメチルエーテル(４.３〜６.１mL/g)を、３〜５℃で滴加して、該混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を、氷水に注ぎ、相を分離し、該水相をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
【０２０３】
中間体１−９
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９１】
2015500814.tif 000094
５−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ペンタン−１−オール７.４g (２１.９９mmol) およびナトリウム チオメトキシド ４.１４gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２、７:３および６:４)。該固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、吸引濾去して乾燥させた。これにより、生成物３.４２g (理論値の４８%)を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.06−1.36 (m, 6H), 1.99−2.14 (m, 4H), 2.37 (mc, 2H), 2.61 (mc, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.62−6.71 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.16−7.24 (m, 3H), 7.28−7.36 (m, 2H).
【０２０４】
中間体２−９
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９２】
2015500814.tif 000095
５−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール６.６g (１８.０１mmol) およびナトリウム チオメトキシド６.８２gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２、６:４および４:６)。これにより、生成物４g (理論値の６６%)を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.07−1.40 (m, 6H), 1.98−2.13 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.61−6.70 (m, 5H), 7.08−7.17 (m, 2H).
【０２０５】
中間体３−９
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９３】
2015500814.tif 000096
６−[３−メトキシ−８−(３−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール７.６g (１９.９７mmol) およびナトリウム チオメトキシド ７.５６gを手法９−１にしたがって反応させた。ジイソプロピルエーテル ４０mlを残渣に添加し、固体残渣を吸引濾去し、乾燥させた。これにより、生成物３.５２g (理論値の５０%)を得た。母液をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２、６:４および４:６)。生成物０.８２g (理論値の１２%)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 1.02−1.16 (m, 6H), 1.25 (mc, 2H), 1.93−1.98 (m, 2H), 1.98−2.06 (m, 2H), 2.33 (mc, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.26 (mc, 2H), 4.24 (t, 1H), 6.61−6.68 (m, 5H), 7.09−7.16 (m, 2H), 9.28 (s−broad, 1H), 9.32 (s−broad, 1H).
【０２０６】
中間体４−９
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９４】
2015500814.tif 000097
５−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール３.４g (９.２８mmol)およびナトリウム チオメトキシド ３.５１gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１および８:２)。生成物２.１２g (理論値の６８%) を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.08−1.26 (m, 4H), 1.32 (mc, 2H), 1.97−2.11 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.60−6.69 (m, 2H), 6.74 (mc, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10 (d, 1H).
【０２０７】
中間体５−９
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９５】
2015500814.tif 000098
６−[３−メトキシ−８−(４−メトキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール４.１９g (１１.０１mmol) およびナトリウム チオメトキシド４.１７gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。粗製生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２、７:３、６:４、１:１および２:３)。これにより、生成物３.４８g (理論値の９０%) を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.05−1.25 (m, 6H), 1.28−1.43 (m, 2H), 1.96−2.12 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 6.59−6.70 (m, 2H), 6.70−6.77 (m, 2H), 6.99−7.06 (m, 2H), 7.10 (d, 1H).
【０２０８】
中間体６−９
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９６】
2015500814.tif 000099
６−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール６.５g (１６.３１mmol) およびナトリウム チオメトキシド６.１７gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。ジイソプロピルエーテル ５０mlを残渣に添加し、該混合物を冷凍庫で一晩保存し、吸引濾去して乾燥棚にて一晩乾燥させた。白色結晶１.５５g (理論値の２５%)を得た。母液をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２、６:４および４:６)。白色生成物４.３５g (理論値の７２%) を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.05−1.26 (m, 6H), 1.28−1.43 (m, 2H), 1.95−2.15 (m, 4H), 2.37 (mc, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 6.58−6.70 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H).
【０２０９】
中間体７−９
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−(５−ヒドロキシペンチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９７】
2015500814.tif 000100
５−[８−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール ４.５８g (１１.９１mmol)およびナトリウム チオメトキシド ４.６２gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２、７:３、６:４および１:１)。これにより、生成物２.９g (理論値の６８%) を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.07−1.40 (m, 6H), 1.96−2.12 (m, 4H), 2.34−2.44 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.60−6.69 (m, 2H), 6.83−6.93 (m, 3H), 7.11 (d, 1H).
【０２１０】
中間体８−９
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９８】
2015500814.tif 000101
５−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール ５.４g (１６.００mmol) およびナトリウム チオメトキシド ３.０２gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。ジイソプロピルエーテルを残渣に添加し、該混合物を吸引濾挙止、該物質を乾燥棚にて一晩乾燥させた。これにより、生成物３.３５g (理論値の６８%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.94−1.23 (m, 6H), 1.88−2.08 (m, 4H), 2.27 (mc, 2H), 2.52 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 4.21 (t, 1H), 6.58−6.69 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 8.39−8.51 (m, 2H), 9.32 (s, 1H).
【０２１１】
中間体９−９
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化９９】
2015500814.tif 000102
６−[３−メトキシ−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール５.１g (１４.５１mmol)およびナトリウム チオメトキシド ２.７４gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル中で撹拌し、吸引濾去して乾燥させた。これにより、生成物１.８５g (理論値の３８%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.93−1.27 (m, 8H), 1.88−2.07 (m, 4H), 2.27 (mc, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.22 (mc, 2H), 4.22 (t, 1H), 6.59−6.67 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 8.39−8.47 (m, 2H), 9.32 (s, 1H).
【０２１２】
中間体１０−９
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１００】
2015500814.tif 000103
５−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール ３.７g (８.９３mmol) およびナトリウム チオメトキシド ３.３８gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル １:１および２:３)。これにより、生成物１.１８g (理論値の３３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.03−1.26 (m, 6H), 1.98−2.11 (m, 4H), 2.33 (mc, 2H), 2.57 (mc, 2H), 3.18−3.27 (m, 5H), 4.21 (t, 1H), 6.65−6.72 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 9.34 (s, 1H).
【０２１３】
中間体１１−９
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１０１】
2015500814.tif 000104
６−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール ２.８g (６.５３mmol) およびナトリウム チオメトキシド２.４７gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル １:１および１:４)。これにより生成物０.６３g (理論値の２３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06−1.29 (m, 6H), 1.40 (mc, 2H), 1.76 (s−broad, 1H), 2.00−2.17 (m, 4H), 2.34 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 6.32 (s−broad, 1H), 6.72−6.81 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
【０２１４】
中間体１２−９
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１０２】
2015500814.tif 000105
６−(３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサン−１−オール８.７５g (２４.９６mmol) およびナトリウム チオメトキシド ９.４５gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させ、真空乾燥棚にて４０℃で乾燥させた。生成物５.６g (理論値の６７%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.95−1.27 (m, 8H), 1.90−2.06 (m, 4H), 2.24−2.32 (m, 2H), 2.49−2.56 (m, 2H), 3.22 (mc, 2H), 4.20 (t, 1H), 6.59−6.66 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.16−7.25 (m, 3H), 7.29−7.37 (m, 2H), 9.26 (s, 1H).
【０２１５】
中間体１３−９
４−クロロ−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１０３】
2015500814.tif 000106
６−(４−クロロ−３−メトキシ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル)ヘキサン−１−オール１２.５g (３２.４７mmol)およびナトリウム チオメトキシド６.１４５gを一般的手法９−１にしたがって反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９７:３および９５:５)。生成物８.２g (理論値の６８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10−1.28 (m, 6H), 1.42 (mc, 2H), 2.04−2.19 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21−7.29 (m, 3H), 7.33−7.39 (m, 2H).
【０２１６】
中間体１４−９
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１０４】
2015500814.tif 000107
６−[４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール ５.４g (１２.９６mmol)を一般的手法９−２にしたがって反応させたが、三臭化ホウ素および２,６−ジメチルピリジンはそれぞれ４当量を用いた。該混合物を氷／水に注いだ後、沈殿物を吸引濾去し、水で洗浄して乾燥棚にて４０℃で乾燥させた。生成物３.８g (理論値の７５%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98−1.14 (m, 6H), 1.17−1.26 (m, 2H), 1.87−2.03 (m, 4H), 2.24−2.33 (m, 2H), 2.58 (mc, 2H), 3.23 (t, 2H), 6.59 (ddd, 1H), 6.74−6.82 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
【０２１７】
中間体１５−９
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１０５】
2015500814.tif 000108
６−[２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール ６.３g (１５.１３mmol)を一般的手法９−２にしたがって反応させたが、三臭化ホウ素および２,６−ジメチルピリジンはそれぞれ４当量用いた。該混合物を氷／水に注いだ後、該沈殿物を吸引濾去し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。生成物３.４６g (理論値の５９%) を得た。濾液の有機相を分離して廃棄した。水相をクロロホルムで３回抽出した。併せた有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。生成物１.２５g (理論値の２１%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.95−1.15 (m, 6H), 1.16−1.28 (m, 2H), 1.85−2.03 (m, 4H), 2.21−2.32 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 6.57 (ddd, 1H), 6.72−6.79 (m, 2H), 7.01−7.10 (m, 2H), 9.68 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
【０２１８】
中間体１６−９
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(３−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１０６】
2015500814.tif 000109
６−[８−(４−メシルフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール ５２１mg (１.２２mmol)のジクロロメタン６ml中の混合物を、氷浴中で冷却し、１Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液４.２５mlを添加した。５℃より低い温度にて、２,６−ルチジン４９６μlのジクロロメタン ２ml中溶液を添加した。該混合物を氷浴で冷却しながら２時間、室温で１８時間４５分間撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(移動相 ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表題化合物２６６mg (理論値の５３%)を得た。C24H30O4S (414.6). MS (ESIpos) 質量測定値: 414.00.
【０２１９】
中間体１７−９
４−[３−ヒドロキシ−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル
【化１０７】
2015500814.tif 000110
４−[９−(６−ヒドロキシヘキシル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル２.３５gを同様に反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル) による精製により、４−[３−ヒドロキシ−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル８１８mgを粗製生成物 (黄色がかった泡沫)として得た。C24H27NO2 (361.49). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δ 1.08−1.26 (m), 1.38−1.47 (m), 2.06−2.16 (m, 4H), 2.31−2.38 (m, 2H), 2.60−2.65 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.32−7.39 (m, 2H), 7.62−7.69 (m, 2H).
【０２２０】
中間体１８−９
８−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１０８】
2015500814.tif 000111
６−[８−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール２.４gを同様に反応させた。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン / メタノール)による精製により、表題化合物１.７３g(理論値の７８%)を得た。C23H27FO3 (370.47). MS (ESIpos) 質量測定値: 370.00.
【０２２１】
中間体１９−９
４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１０９】
2015500814.tif 000112
６−[４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ヘキサン−１−オール １.００gを同様に反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)による精製ならびに、続く分取ＨＰＬＣ (XBridge column （Waters）、溶媒：０.１% ギ酸を添加したアセトニトリル／水) による精製により、表題化合物３１６mgを得た。C23H26ClFO3 (404.91). MS (ESIpos) 質量測定値: 404.00. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.96−1.29 (m, 8H), 1.82−2.04 (m, 4H), 2.26−2.37 (m, 2H), 2.70−2.82 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 4.0−4.4 (broad s.), 6.55−6.63 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02−7.12 (2H), 9.7−10.1 (broad s.).
【０２２２】
中間体２０−９
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(５−ヒドロキシペンチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１１０】
2015500814.tif 000113
５−[８−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−９−イル]ペンタン−１−オール (粗製生成物) １０.６gを、同様に、ルチジンの存在下で三臭化ホウ素と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) による精製により、表題化合物２.１７gを得た。C22H25FO3 (356.44). MS (EI+): 質量測定値 356 [100]. 1H NMR (600 MHz, DMSO d6): δ 1.05−1.66 (m, 4H), 1.21 (quint. 2H), 1.92−1.97 (m, 2H), 1.99−2.05 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.51−2.55 (m, 水シグナルにより不明瞭), 3.24 (t, 2H), 4.17−4.31 (braod s., 1H), 6.60−6.68 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.22−9.35 (broad s., 1H), 9.69−9.83 (braod s., 1H).
【０２２３】
中間体１０
保護ガス雰囲気下にて湿気を除去して、１０を製造するための一般的手法１０： アルコール１gを、約１３〜３３mLのジクロロメタン、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランまたは純粋なテトラヒドロフランの混合物に溶解させた。１.５〜１.６当量のトリフェニルホスフィンおよび１.５〜１.６当量の四臭化炭素を、０〜５℃で少量ずつ添加した。該混合物を、とくにことわらない限り、３〜５℃でさらに２〜３時間攪拌した。該反応混合物を、ジクロロメタンまたはメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。次いで、該残渣を、シリカゲル６０を用いてクロマトグラフィーに付した。
【０２２４】
中間体１−１０
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１１】
2015500814.tif 000114
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３.３g (１０.２３mmol)を一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン４.１１gおよび四臭化炭素 ５.１９gと反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２および７:３)。ペンタンを残渣に添加し、該混合物を吸引濾去した。これにより、生成物３.５０g (理論値の８９%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.04−1.21 (m, 4H), 1.52 (mc, 2H), 1.90−2.07 (m, 4H), 2.29 (mc, 2H), 2.52 (mc, 2H), 3.28−3.35 (m, 2H および水), 6.58−6.67 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.16−7.26 (m, 3H), 7.28−7.38 (m, 2H), 9.27 (s, 1H).
【０２２５】
中間体２−１０
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１２】
2015500814.tif 000115
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ４g (１１.８２mmol)を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン４.７４gおよび四臭化炭素６gと反応させた。生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２および７:３)。生成物３.９５g (理論値の８３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.09−1.24 (m, 4H), 1.58 (mc, 2H), 1.92−2.08 (m, 4H), 2.34 (mc, 2H), 2.54 (mc, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.61−6.68 (m, 5H), 7.10−7.18 (m, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
【０２２６】
中間体３−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１３】
2015500814.tif 000116
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ４g (１１.３５mmol) を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン４.５５gおよび四臭化炭素 ５.７６gと反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２および７:３)。生成物 ３.１２g (理論値の６６%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.02−1.21 (m, 6H), 1.63 (mc, 2H), 1.91−2.07 (m, 4H), 2.30−2.38 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 6.60−6.68 (m, 5H), 7.09−7.18 (m, 2H), 9.26 (s−broad, 1H), 9.31 (s−broad, 1H).
【０２２７】
中間体４−１０
９−(５−ブロモペンチル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１４】
2015500814.tif 000117
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２.０g (５.９１mmol) を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン２.３７１gおよび四臭化炭素２.９９８gと反応させた。該混合物を室温にて一晩撹拌し、トリフェニルホスフィン２.７gおよび四臭化炭素３gをさらに添加した。さらに２４時間後、該反応液の後処理を行った。残渣をシリカゲル６０で精製した。生成物１.２０g (理論値の５１%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.06−1.20 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.89−2.02 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 6.57−6.63 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
【０２２８】
中間体５−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１５】
2015500814.tif 000118
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３.４５g (９.７９mmol) を一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン ３.９３gおよび四臭化炭素 ４.９７gと反応させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ８:２および１:１)。これにより、生成物２.４６２g (理論値の６１%) を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.04−1.26 (m, 6H), 1.65 (mc, 2H), 1.97−2.13 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.25−3.32 (m, 2H およびメタノールシグナル), 6.61−6.69 (m, 2H), 6.72−6.78 (m, 2H), 7.00−7.06 (m, 2H), 7.10 (d, 1H).
【０２２９】
中間体６−１０
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１６】
2015500814.tif 000119
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−(５−ヒドロキシペンチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール４２０mg (１.１８mmol)を一般的手法１０にしたがってトリフェニルホスフィン ５９８mgおよび四臭化炭素４７３mgと反応させた。３時間後、等量の試薬を添加し、次の朝に該反応液の後処理を行った。粗製生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル １:１)。これにより、生成物１７７mg (理論値の３６%) を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ = 1.12−1.31 (m, 4H), 1.62 (mc, 2H), 1.97−2.15 (m, 4H), 2.35−2.44 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 6.62−6.69 (m, 2H), 6.83−6.93 (m, 3H), 7.11 (d, 1H).
【０２３０】
中間体７−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１７】
2015500814.tif 000120
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ４.３５g (１１.７４mmol) を一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン４.７１gおよび四臭化炭素５.９６gと反応させた。該残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２および７:３)。残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで粉砕し、吸引濾去して乾燥棚にて５０℃で乾燥させた。白色生成物３.８５g (理論値の８１%) を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 1.05−1.20 (m, 6H), 1.63 (mc, 2H), 1.95 (t, 2H), 2.02 (mc, 2H), 2.33 (mc, 2H), 2.53 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 6.60−6.67 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).
【０２３１】
中間体８−１０
９−(５−ブロモペンチル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１１８】
2015500814.tif 000121
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(５−ヒドロキシペンチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ６.８５gを一般的手法１０にしたがって、テトラヒドロフラン中で反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) による精製により、表題化合物６.２５g(理論値の７８%) を得た。C22H24BrFO2 (419.34). 1H NMR (選択シグナル, 300 MHz, DMSO−d6): δ 1.04−1.22 (m, 4H), 1.54 (quint., 2H), 1.86−2.02 (m, 4H), 2.25−2.34 (m, 2H), 3.23−3.37 (m, 水シグナルにより部分的に不明瞭), 6.55−6.65 (m, 3H), 6.73−6.80 (m 1H), 7.01−7.13 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
【０２３２】
中間体９−１０
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１１９】
2015500814.tif 000122
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３g (９.２８mmol)を一般的手法１０にしたがってトリフェニルホスフィン ３.７２gおよび四臭化炭素 ４.７１gと反応させ、該反応液を室温にてさらに２時間撹拌した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９:１および８:２)。生成物２.０g (理論値の５６%) を単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.05−1.27 (m, 4H), 1.52−1.63 (m, 2H), 1.95−2.13 (m, 4H), 2.33 (mc, 2H), 2.54−2.63 (m, 2H), 3.33−3.40 (m, 2H および水), 6.65−6.71 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.67 (dt, 1H), 8.45−8.52 (m, 2H), 9.37 (s, 1H).
【０２３３】
中間体１０−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１２０】
2015500814.tif 000123
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １.８５g (５.４８mmol) を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン２.２gおよび四臭化炭素 ２.７８gと反応させ、該反応液を室温にてさらに２時間撹拌した。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−アセトン ９０:１０および８５:１５)。生成物１.０５g (理論値の４８%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.97−1.17 (m, 6H), 1.54−1.63 (m, 2H), 1.91−2.08 (m, 4H), 2.27 (mc, 2H), 2.52 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.60−6.67 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.62 (dt, 1H), 8.41−8.48 (m, 2H), 9.33 (s, 1H).
【０２３４】
中間体１１−１０
９−(５−ブロモペンチル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１２１】
2015500814.tif 000124
９−(５−ヒドロキシペンチル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１.１g (２.７５mmol)を、一般的手法１０にしたがってトリフェニルホスフィン １.１gおよび四臭化炭素１.３９gと反応させた。該残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル １:１)。これにより、生成物１.１４g (理論値の９０%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.17−1.29 (m, 4H), 1.66 (mc, 2H), 2.08−2.17 (m, 4H), 2.37 (mc, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.42−7.46 (m, 2H), 7.92−7.95 (m, 2H).
【０２３５】
中間体１２−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１２２】
2015500814.tif 000125
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール０.６g (１.４５mmol)を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン ０.５８gおよび四臭化炭素 ０.７３gと反応させた。該残渣をシリカゲルKP−SILでクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２および７:３)。これにより、生成物０.２８５g (理論値の４１%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.08−1.35 (m, 6H), 1.71 (mc, 2H), 2.07−2.18 (m, 4H), 2.35 (mc, 2H), 2.64 (mc, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.94 (s−broad, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.44 (dt, 2H), 7.93 (mc, 2H).
【０２３６】
中間体１３−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１２３】
2015500814.tif 000126
９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール５.６g (１６.６４mmol) を、一般的手法１０にしたがってトリフェニルホスフィン ６.６８gおよび四臭化炭素 ８.４４gと反応させた。該残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１および８:２)。これにより、生成物５.７９g (理論値の８７%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06−1.30 (m, 6H), 1.64−1.76 (m, 2H), 2.05−2.19 (m, 4H), 2.38 (mc, 2H), 2.64 (mc, 2H), 3.29 (t, 2H), 4.69 (s, 1H), 6.70−6.78 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.22−7.29 (m, 3H), 7.32−7.40 (m, 2H).
【０２３７】
中間体１４−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−４−クロロ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１２４】
2015500814.tif 000127
４−クロロ−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ４.８０g (１２.９４mmol)を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン５.１９gおよび四臭化炭素 ６.５７gと反応させた。該残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９５:５、９:１および８:２)。これにより、生成物４.６１g (理論値の８２%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.30 (m, 6H), 1.71 (quin, 2H), 2.03−2.20 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.20−7.30 (m, 3H), 7.32−7.41 (m, 2H).
【０２３８】
中間体１５−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１２５】
2015500814.tif 000128
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３.６g (９.２７mmol)を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン ３.７２gおよび四臭化炭素 ４.７０gと反応させた。該残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した(移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１および８:２)。これにより、生成物３.２g (理論値の７７%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.09−1.30 (m, 6H), 1.72 (quin, 2H), 2.03−2.15 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.69−2.75 (m, 2H), 3.31 (t, 2H), 5.09−5.13 (m, 2H), 6.71 (ddd, 1H), 6.86−6.92 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H).
【０２３９】
中間体１６−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化１２６】
2015500814.tif 000129
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール５.１g (１３.１３mmol) を、一般的手法１０にしたがって、トリフェニルホスフィン ５.６１gおよび四臭化炭素７.１gと反応させたが; 該混合物は酢酸エチルで希釈した。該残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付した (移動相： ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル ９:１、８:２および７:３)。生成物４.８g (理論値の８１%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10−1.31 (m, 6H), 1.72 (quin, 2H), 2.01−2.14 (m, 4H), 2.33 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 5.05 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 6.70 (ddd, 1H), 6.83−6.89 (m, 2H), 6.98−7.09 (m, 2H).
【０２４０】
中間体１７−１０
４−[９−(６−ブロモヘキシル)−３−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル
【化１２７】
2015500814.tif 000130
４−[３−ヒドロキシ−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル(粗製生成物) ８１４mgより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および分取ＨＰＬＣ (column Chiralpak AD−H 5μm 250x20 mm、ヘキサン / ２−プロパノール ８０:２０ + ０.１% ジエチルアミン)による精製後に、同様に、４−[９−(６−ブロモヘキシル)−３−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル (粗製生成物) ５２５mgを得た。1H NMR (選択シグナル, 400 MHz, DMSO−d6): δ 1.53−1.63 (m, 2H), 2.24−2.31 (m, 2H), 2.49−2.55 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 6.61−6.66 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.34 (s, 1H).
【０２４１】
中間体１８−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１２８】
2015500814.tif 000131
４−フルオロ−３−[９−(６−ヒドロキシヘキシル)−３−メトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]フェノール１.７gを一般的手法１０と同様に、ＴＨＦ(２ml)およびジクロロメタン (５０ml)の混合物中の、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素と反応させた。これにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)による精製の後、９−(６−クロロヘキシル)−８−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オールが混入した、表題化合物１.７５gを得た。C23H26BrFO2 (433.37). MS (ESIpos) 質量測定値: 433.00. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 1.95−2.05 (m, 2H), 2.18−2.27 (m, 2H), 2.49−2.55 (m, 2H), 3.36 (t), 6.53−6.57 (m, 1H), 6.59−6.66 (m, 3H), 6.96 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 9.28−9.31 (m, 1.6H).
【０２４２】
中間体１９−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１２９】
2015500814.tif 000132
４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−(６−ヒドロキシヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３００mgを一般的手法１０にしたがって、ＴＨＦ中の、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させた。これにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル)による精製後、表題化合物３５０mgを得た。C23H25BrClFO2 (467.81). MS (ESIpos) 質量測定値: 667.00. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 0.97−1.27 (m), 1.41−1.68 (m), 1.74−1.92 (m), 1.92−2.06 (m), 2.25−2.38 (m, 2H), 2.67−2.87 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 6.56−6.64 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02−7.13 (2H), 9.78 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
【０２４３】
中間体２０−１０
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化１３０】
2015500814.tif 000133
ジクロロメタン ５ml中の９−(６−ヒドロキシヘキシル)−８−(３−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２６６mgを一般的手法１０と同様に反応させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル)による精製後、表題化合物 ２７６mgを粗製生成物として得た。C24H29BrO3S (477.5); MS (ESIpos) 質量測定値: 477.00. 1H NMR (選択シグナル、300 MHz, クロロホルム d1): δ 2.07−2.17 (m, 4H), 2.29−2.40 (m, 2H), 2.69−2.71 (m, 2H), 3.20 (t), 6.71−6.81 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.53−7.59 (m, 2H), 7.81−7.87 (m, 2H).
【０２４４】
中間体１２
湿気を排除して、１２を製造するための一般的手法１２：１mol当量のアルコールを、５mol当量のピリジンに溶解させ、１.１mol当量の塩化トシルを、０〜５℃で添加した。次いで、該混合物を、２.５時間０℃で攪拌して、室温で１〜２時間または一晩攪拌した。該反応混合物を、氷水および濃硫酸(１０mL：１mL)の混合物に撹拌しながら注いだ。水(２９〜５３mL)/ピリジン(１０mL)を塩基として用いた。該混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出し、併せた有機相を、水および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
【０２４５】
中間体１−１２
４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１３１】
2015500814.tif 000134
４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンタン−１−オール ４０g (２２４.６mmol)を一般的手法１２にしたがって、塩化トシル ４７.０４gと反応させた。生成物３９.５g (理論値の５３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.90−2.00 (m, 2H), 2.01−2.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
【０２４６】
中間体２−１２
３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１３２】
2015500814.tif 000135
３,３,４,４,４−ペンタフルオロブタン−１−オール１９.８２g (１２０.８mmol) を一般的手法１２にしたがって、塩化トシル２５.３３gと反応させた。生成物２７.５g (理論値の７２%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.40−2.54 (m, 5H), 4.28 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
【０２４７】
中間体３−１２
３,３,３−トリフルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１３３】
2015500814.tif 000136
３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オール２５.５g (２２３.５mmol)を一般的手法１２にしたがって、塩化トシル ４５.９３gと反応させた。生成物４７.２６g (理論値の８０%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.43−2.59 (m, 5H), 4.22 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
【０２４８】
中間体１３
１３を製造するための一般的手法１３: １mol当量のトシレート/ヨウ化物/塩化物を還流下にて、１.６３mol当量のアセトン中チオ酢酸カリウム (物質１ｇあたりアセトン５.１〜８.１ml)とともに３〜３．５時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下にて除き、残渣を水に添加した。該混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。併せた有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回または２回洗浄し、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。
１３を製造するための一般的手法１３ａ：１mol当量のハロゲン化物を、３〜３.５時間、還流下で、アセトン (５.１〜８.１mL アセトン/g 物質)中の１.６３mol当量のチオ酢酸カリウムと攪拌した。冷却後、該混合物を吸引濾去して、該濾液を濃縮した。水を添加して、該混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
【０２４９】
中間体１−１３
Ｓ−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル) チオアセテート
【化１３４】
2015500814.tif 000137
４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル−４−メチルベンゼンスルホネート１５５g (４６６.５mmol)を、一般的手法１３にしたがって、チオ酢酸カリウム８６.９２gと反応させた。残渣を、常圧下で、短いVigreux column(１０cm)上で蒸留した。１７０℃にて、生成物８４.３g (理論値の７７%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.82−1.95 (m, 2H), 2.00−2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H).
【０２５０】
中間体２−１３
Ｓ−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)チオアセテート
【化１３５】
2015500814.tif 000138
３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート ３５.６g (１１１.９mmol)を、一般的手法１３にしたがって、チオ酢酸カリウム ２０.８２gと反応させた。該残渣を、常圧下で、短いVigreux column (１０cm)上で蒸留した。７０℃にて、生成物１６.６g (理論値の６７%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.24−2.44 (m, 5H), 3.07 (mc, 2H).
【０２５１】
中間体３−１３
Ｓ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)チオアセテート
【化１３６】
2015500814.tif 000139
３,３,３−トリフルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホネート ４４.８８g (１６７.３mmol) を一般的手法１３にしたがって、チオ酢酸カリウム３１.１８gと反応させた。該残渣を常圧下にて短いVigreux column (１０cm) 上で蒸留した。１３５〜１３７℃にて、生成物２０.７１g (理論値の７２%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.33−2.45 (m, 5H), 3.03 (mc, 2H).
【０２５２】
中間体４−１３
Ｓ−(４,４,４−トリフルオロブチル)チオアセテート
【化１３７】
2015500814.tif 000140
１,１,１−トリフルオロ−４−ヨードブタン１２５g (０.５２５mol)を、一般的手法１３ａにしたがって、チオ酢酸カリウム９７.８gと反応させた。該反応液を９５mbarで蒸留した。第１の画分は、３６.５７g (理論値の３７%；３５〜９５℃)含有し、第２の画分は４８.０２g (理論値の４９%；９５〜９８℃)を含有した。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.81−1.90 (m, 2H), 2.09−2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (t, 2H).
【０２５３】
中間体１４
１４を製造するための一般的手法１４：１mol当量のチオアセテートを、氷で冷却しながら１.１〜２.０mol当量の３０%濃度のナトリウムメトキシドのメタノール中溶液に滴加した。該混合物を、３０分間室温で攪拌した。この溶液を、室温で、１.３〜２mol当量の、メタノール中の１−ブロモ−ω−クロロアルカン(１.２〜１.７mL／g ハロゲン化物)に滴加した。該混合物を、さらに２〜４時間室温で攪拌した。ジエチルエーテルまたはメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルを添加して、相を分離し、該有機相を、水を用いて、必要であれば飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄して、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、小型のVigreux column(１０cm)において分画蒸留に供した。
【０２５４】
中間体１−１４
３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド
【化１３８】
2015500814.tif 000141
Ｓ−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)チオアセテート１３２g (５５８.５４mmol)を、一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−３−クロロプロパン１３１.９７g (５５８.８４mmol)と反応させた。生成物１２６g (理論値の８３%)を得た。BP１８mbar = １１７℃.
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.85−1.94 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.10−2.25 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２５５】
中間体２−１４
４−クロロブチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド
【化１３９】
2015500814.tif 000142
Ｓ−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)チオアセテート３０g (１２７.０１mmol)を、一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−４−クロロブタン３２.６７g (１９０.５１mmol)と反応させた。生成物３２.２８g (理論値の８９%)を得た。BP３.６mbar = １１０〜１１２℃。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.74−1.86 (m, 2H), 1.88−2.00 (m, 4H), 2.12−2.32 (m, 2H), 2.55−2.68 (m, 4H), 3.61 (t, 2H).
【０２５６】
中間体３−１４
３−クロロプロピル ３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル スルフィド
【化１４０】
2015500814.tif 000143
メタノール１０mL中のＳ−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)チオアセテート１６.６g (７４.７２mmol)を、一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−３−クロロプロパン１４.７mL (１４９.４３mmol)と反応させた。生成物１７.６g (理論値の９２%)を得た。BP５５mbar = ７０℃.
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.05 (quin, 2H), 2.24−2.44 (m, 2H), 2.69−2.77 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０２５７】
中間体４−１４
３−クロロプロピル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルフィド
【化１４１】
2015500814.tif 000144
メタノール６０mL中のＳ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)チオアセテート４０g (２３２.３３mmol)を、一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−３−クロロプロパン４７.５５g (３０２.０３mmol)と反応させた。該粗製生成物を、Vigreux columnを用いて減圧下で分画蒸留に供した。生成物３６.５g (理論値の７６%)を得た。BP１０mbar = ７５℃.
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.05 (quin, 2H), 2.32−2.46 (m, 2H), 2.67−2.75 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０２５８】
中間体５−１４
３−クロロプロピル ４,４,４−トリフルオロブチル スルフィド
【化１４２】
2015500814.tif 000145
メタノール１０mL中のＳ−(４,４,４−トリフルオロブチル)チオアセテート３.０g (１６.１１mmol)を、一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−３−クロロプロパン５.０７g (３２.２２mmol)と反応させた。全ての揮発性成分をポンプで除去した。生成物３.７g (理論値の１０４%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.82−1.91 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.16−2.33 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
【０２５９】
中間体６−１４
４−クロロブチル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルフィド
【化１４３】
2015500814.tif 000146
メタノール３０mL中のＳ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)チオアセテート１９.３g (０.１１２mol)を、一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−４−クロロブタノン(chlorobutanane)２４.９９g (０.１４６mol)と反応させた。溶媒を１５０mbarおよび４０℃にて除去した。該粗製生成物を、Vigreux columnを用いて分画蒸留に供した。生成物１８.５g (理論値の７５%)を得た。BP３mbar = ８５℃.
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.72−1.82 (m, 2H), 1.85−1.94 (m, 2H), 2.31−2.45 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66−2.72 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
【０２６０】
中間体７−１４
４−クロロブチル ４,４,４−トリフルオロブチル スルフィド
【化１４４】
2015500814.tif 000147
メタノール２０mL中のＳ−(４,４,４−トリフルオロブチル)チオアセテート６.０g (３２.２mmol)を、一般的手法１４にしたがって、メタノール２０mL中の１−ブロモ−４−クロロブタン６.０８g (３５.４mmol)と反応させ、該混合物を室温で一晩攪拌した。全ての揮発性成分をポンプで除去した。生成物７.０g (理論値の９３%)が残った。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.71−1.80 (m, 2H), 1.81−1.93 (m, 4H), 2.16−2.29 (m, 2H), 2.52−2.61 (m, 4H), 3.56 (t, 2H).
【０２６１】
中間体８−１４
５−クロロペンチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド
【化１４５】
2015500814.tif 000148
Ｓ−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル) チオアセテート ３０g (１２７.０１mmol) を一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−５−クロロペンタン ２５.１ml (１９０.５１mmol)と反応させた。生成物３２.７８g (理論値の８６%)を得た。B.p.３.８mbar = １２４〜１２５℃.
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.48−1.68 (m, 4H), 1.74−1.94 (m, 4H), 2.07−2.27 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.54 (t, 2H).
【０２６２】
中間体９−１４
６−クロロヘキシル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド
【化１４６】
2015500814.tif 000149
Ｓ−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)チオアセテート３０g (１２７.０１mmol) を一般的手法１４にしたがって、１−ブロモ−６−クロロヘキサン ３８.０１g (１９０.５１mmol)と反応させた。生成物３４.７１g (理論値の８７%) を得た。B.p.３.２ mbar = １３４〜１３６℃.
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.40−1.57 (m, 4H), 1.65 (mc, 2H), 1.77−1.99 (m, 4H), 2.11−2.32 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.58 (t, 2H).
【０２６３】
中間体１６
１６を製造するための一般的手法１６：１mol当量のチオエーテルを、アセトン(７.３〜１１.２mL中の１gの物質)、メタノール(４.３〜６.７mL中１gの物質)および水(２mL 水 /１g メタ過ヨウ素酸ナトリウム)に溶解させ、１.１mol当量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。該混合物を、室温で２４〜６０時間攪拌した。該沈殿物を、吸引濾去して、アセトンを用いて完全に洗浄した。該濾液を、濃縮乾固させ、残渣をメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルに溶解させて、水で洗浄して、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。
【０２６４】
中間体１−１６
(ＲＳ)−３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド
【化１４７】
2015500814.tif 000150
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルフィド１８g (６６.５mmol)を、一般的手法１６にしたがって反応させた。該粗製生成物を、熱ヘキサン中で温浸して、吸引濾去し、乾燥させた。白色結晶１７.３g (理論値の９１%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.15−2.41 (m, 6H), 2.75−3.01 (m, 4H), 3.69−3.83 (m, 2H).
【０２６５】
中間体２−１６
(ＲＳ)−４−クロロブチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド
【化１４８】
2015500814.tif 000151
４−クロロブチル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルフィド１３g (４５.６６mmol)を、一般的手法１６にしたがって反応させた。該粗製生成物を、熱ヘキサン中で温浸して、吸引濾去し、乾燥させた。白色結晶１２.７７g (理論値の９３%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.90−2.12 (m, 4H), 2.15−2.41 (m, 4H), 2.68−2.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H).
【０２６６】
中間体３−１６
(ＲＳ)−３−クロロプロピル ３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル スルホキシド
【化１４９】
2015500814.tif 000152
３−クロロプロピル−３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチルスルフィド５.０２g (１９.５６mmol)を、一般的手法１６にしたがって反応させた。生成物４.８g (理論値の９０%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.31 (quin, 2H), 2.50−2.66 (m, 2H), 2.83−3.01 (m, 4H), 3.66−3.78 (m, 2H).
【０２６７】
中間体４−１６
(ＲＳ)−３−クロロプロピル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド
【化１５０】
2015500814.tif 000153
３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルフィド１８g (８７.１mmol)を、一般的手法１６にしたがって反応させた。生成物１７.５g (理論値の９０%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.25−2.36 (m, 2H), 2.54−2.71 (m, 2H), 2.80−2.99 (m, 4H), 3.64−3.78 (m, 2H).
【０２６８】
中間体５−１６
(ＲＳ)−５−クロロペンチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド
【化１５１】
2015500814.tif 000154
５−クロロペンチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド１４g (４６.８６mmol) を一般的手法１６にしたがって反応させた。粗製生成物を熱ヘキサン中で温浸し、吸引濾去して乾燥させた。白色結晶１４.３１g (理論値の９７%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.54−1.74 (m, 2H), 1.77−1.90 (m, 4H), 2.09−2.35 (m, 4H), 2.60−2.82 (m, 4H), 3.56 (t, 2H).
【０２６９】
中間体６−１６
(ＲＳ)−６−クロロヘキシル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド
【化１５２】
2015500814.tif 000155
６−クロロヘキシル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド１５g (４７.９６mmol)を一般的手法１６にしたがって反応させた。粗製生成物を熱ヘキサン中で温浸し、吸引濾去して乾燥させた。白色結晶１４.５g (理論値の９２%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.47−1.67 (m, 4H), 1.75−1.97 (m, 4H), 2.12−2.40 (m, 4H), 2.65−2.85 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
【０２７０】
中間体７−１６
(ＲＳ)−４−クロロブチル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド
【化１５３】
2015500814.tif 000156
４−クロロブチル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルフィド ２０.０g (０.０９１mol)を一般的手法１６にしたがって反応させた。生成物１９g (理論値の９５%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.88−2.05 (m, 4H), 2.55−2.95 (m, 6H), 3.55−3.62 (m, 2H).
【０２７１】
中間体１８
１８を製造するための一般的手法１８：１mol当量のチオエーテルをクロロホルム中に溶解させた。氷浴上で、メタ−クロロ過安息香酸(濃度約８０〜９０%)を、温度が１０℃を超えないように少量ずつ添加した。該混合物を、１.５〜３時間室温で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した。過剰な過酸を、３９%濃度の亜硫酸水素溶液を用いる洗浄により、低減させた。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および／または飽和炭酸ナトリウム溶液および／または２M NaOH、所望により水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。
【０２７２】
中間体１−１８
３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン
【化１５４】
2015500814.tif 000157
クロロホルム２７mL中の３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルフィド２.７g (９.９７mmol)を、一般的手法１８にしたがって、メタ−クロロ過安息香酸３.４４g (１９.９５mmol)と反応させた。生成物２.８１g (理論値の９３%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.15−2.40 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
【０２７３】
中間体２−１８
４−クロロブチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン
【化１５５】
2015500814.tif 000158
クロロホルム１４３mL中の４−クロロブチル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルフィド１５g (５２.６８mmol)を、一般的手法１８にしたがい、２７.２７g (１５８.０５mmol)と反応させた。生成物１６.２５g (理論値の９７%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.91−2.12 (m, 4H), 2.14−2.38 (m, 4H), 2.99−3.11 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
【０２７４】
中間体３−１８
３−クロロプロピル ３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル スルホン
【化１５６】
2015500814.tif 000159
クロロホルム(７５mL)中の３−クロロプロピル−３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチルスルフィド７g (２７.２７mmol)を、一般的手法１８にしたがって、のメタ−クロロ過安息香酸１５.０６g (８７.２７mmol)と反応させた。生成物７.２８g (理論値の９２%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.38 (mc, 2H), 2.54−2.75 (m, 2H), 3.21−3.31 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
【０２７５】
中間体４−１８
３−クロロプロピル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホン
【化１５７】
2015500814.tif 000160
クロロホルム３００mL中の１８.２g (８８.０７mmol)の３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルフィドを、一般的手法１８にしたがって、メタ−クロロ過安息香酸４５.５９g (２６４.２mmol)と反応させた。該粗製生成物を、ヘキサンと共に攪拌して、吸引濾去し、乾燥棚内で乾燥させた。生成物２０.６g (理論値の９８%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.32−2.40 (m, 2H), 2.63−2.76 (m, 2H), 3.19−3.27 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
【０２７６】
中間体５−１８
４−クロロブチル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホン
【化１５８】
2015500814.tif 000161
クロロホルム２００mL中の４−クロロブチル３,３,３−トリフルオロプロピルスルフィド２０.０g (０.０９１mol)を、一般的手法１８にしたがって、メタ−クロロ過安息香酸４６.９２g (０.２７２mol)と反応させた。該粗製生成物を、ペンタンで粉砕し、吸引濾去し、乾燥棚内で乾燥させた。生成物２２.５g (理論値の９８%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.91−2.14 (m, 4H), 2.60−2.78 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.15−3.24 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
【０２７７】
中間体６−１８
４−クロロブチル ４,４,４−トリフルオロブチル スルホン
【化１５９】
2015500814.tif 000162
クロロホルム１０mL中の４−クロロブチルトリフルオロブチル スルフィド１g (４.２６mmol)を、一般的手法１８にしたがって、メタ−クロロ過安息香酸３g (１７.３８mmol)と反応させた。生成物１.１g (理論値の９７%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.90−2.22 (m, 6H), 2.25−2.43 (m, 2H), 2.98−3.10 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
【０２７８】
中間体７−１８
３−クロロプロピル ４,４,４−トリフルオロブチル スルホン
【化１６０】
2015500814.tif 000163
クロロホルム ５３ml中の３−クロロプロピル ４,４,４−トリフルオロブチル スルフィド５g (２２.７mmol)を、一般的手法１８にしたがって、メタクロロ過安息香酸１４.６６g (８５.０mmol)と反応させたが;該混合物は室温にて一晩撹拌した。ペンタンを残渣に添加し、該混合物を吸引濾去した。生成物４.９g (理論値の８６%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.11−2.24 (m, 2H), 2.26−2.43 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
【０２７９】
中間体８−１８
５−クロロペンチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン
【化１６１】
2015500814.tif 000164
クロロホルム １３５ml中の５−クロロペンチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド １５g (５０.２１mmol) を、一般的手法１８にしたがって、メタクロロ過安息香酸２６g (１５０.６４mmol)と反応させた。生成物１６.１１g (理論値の９７%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.59−1.68 (m, 2H), 1.80−1.94 (m, 4H), 2.15−2.36 (m, 4H), 3.01 (mc, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.56 (t, 2H).
【０２８０】
中間体９−１８
６−クロロヘキシル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン
【化１６２】
2015500814.tif 000165
クロロホルム １３０ml中の６−クロロヘキシル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド １５g (４７.９６mmol) を一般的手法１８にしたがって、メタクロロ過安息香酸２４.８３g (１４３.８７mmol) と反応させた。生成物１６.４４g (理論値の９９%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.45−1.55 (m, 4H), 1.75−1.93 (m, 4H), 2.15−2.36 (m, 4H), 3.00 (mc, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.54 (t, 2H).
【０２８１】
中間体１５、１７、１９
１５−１７−１９を製造するための一般的手法１５−１７−１９−Ａ：１mol当量の塩化物を、エタノール(１.７〜５.５mL/g 塩化物)に溶解させ、４０%濃度のメチルアミン水溶液(１２〜１８mL /g 塩化物)を添加した。該混合物を、４時間４０℃でオートクレーブ内で攪拌した。冷却後、該混合物を、メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルで３回抽出した。併せた有機相を、１M NaOHで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。
【０２８２】
１５−１７−１９を製造するための一般的手法１５−１７−１９−Ｂ：塩化物１gを、３３%濃度のメチルアミンのエタノール中溶液(１０〜２５mL)に溶解させ、４０℃にてオートクレーブ内で攪拌した。冷却後、該混合物を濃縮した。
【０２８３】
１５−１７−１９を製造するための一般的手法１５−１７−１９−Ｃ：塩化物１gを、メタノール(７〜１４mL)に溶解させ、６０℃で１.０５mol当量のトリエチルアミンおよび２〜５mol当量のアミンと攪拌した。あるいは、該混合物をマイクロ波中において攪拌してもよい。該反応混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、飽和炭酸ナトリウム溶液または水および２M 水酸化ナトリウム水溶液を添加して、該混合物をジクロロメタンまたはクロロホルムで３または４回抽出した。併せた有機相を、必要であれば水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
【０２８４】
１５−１７−１９を製造するための一般的手法１５−１７−１９−Ｄ：塩化物１gを、３３%濃度のメチルアミンのエタノール中溶液(１０〜６７mL)に溶解させ、オートクレーブ内で４０℃で攪拌した。冷却後、該混合物を濃縮した。残渣を水に溶かして、２回ジクロロメタンで抽出した。水相を、２M 水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＞１０に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。
【０２８５】
中間体１−１５
工程Ａ:
３−ヨードプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド
【化１６３】
2015500814.tif 000166
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルフィド１０g (３６.９４mmol)を、メチルエチルケトン(２２０mL)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム１７.６g (１１７.４mmol)を添加した。該混合物を、浴温度１００℃で５時間攪拌した。冷却後、水を添加して、該混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、生成物１３.３２g (理論値の９９%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.84−1.96 (m, 2H), 2.01−2.31 (m, 4H), 2.57−2.67 (m, 4H), 3.29 (t, 2H).
【０２８６】
工程Ｂ:
Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン−１−アミン
【化１６４】
2015500814.tif 000167
３−ヨードプロピル４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルフィド１３.２g (３６.４５mmol)を、エタノール２０mLおよび４０%濃度のメチルアミン水溶液１４０mLに溶解させた。該混合物をオートクレーブ内で、４０℃にて４時間攪拌した。冷却後、該混合物を、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。併せた有機相を、１M 水酸化ナトリウムで１回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、３：１、２：１、１：１およびメタノール)。これにより、生成物５.１５g (理論値の５３%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.78−1.93 (m, 4H), 2.05−2.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.74 (t, 2H).
【０２８７】
中間体１−１７
Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン
【化１６５】
2015500814.tif 000168
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホキシド３０g (１０４.６mmol)を、一般的手法１５−１７−１９−Ａにしたがって、４０℃で２４時間反応させた。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール １：１およびメタノール)。これにより、生成物１２.８４g (理論値の４４%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.12 (s−br, 1H), 1.90−2.05 (m, 2H), 2.08−2.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.70−2.81 (m, 6H).
【０２８８】
中間体２−１７
Ｎ−メチル−４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン−１−アミン
【化１６６】
2015500814.tif 000169
４−クロロブチル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホキシド１４g (４６.５６mmol)を、一般的手法１５−１７−１９−Ａにしたがって反応させた。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、３：１、２：１、１：１、および１体積% および１０体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物[１２.０９g 理論値の８８%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.56−1.93 (m, 4H), 1.96−2.36 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.60−2.83 (m, 6H).
【０２８９】
中間体３−１７
Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン−１−アミン
【化１６７】
2015500814.tif 000170
３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド４.２g (１８.８６mmol)を、一般的手法１５−１７−１９−Ｂにしたがって、２０時間反応させた。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２：１、１：１、および２体積%および５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１.８６g (理論値の４５%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)：δ= 1.72−1.88 (m, 2H), 2.25−2.33 (m, 3H), 2.54−2.92 (m, 7H), 2.96−3.06 (m, 1H).
【０２９０】
中間体４−１７
２−メチル−１−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール
【化１６８】
2015500814.tif 000171
３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド４g (１７.９６mmol)および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール５.６１mLを、一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって３０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、１：１およびメタノール)。これにより、生成物２.２g (理論値の４４%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, メタノール−d4)：δ= 1.23 (s, 6H), 2.09 (quin, 2H), 2.58−2.78 (m, 4H), 2.84−3.06 (m, 5H), 3.12 (ddd, 1H).
【０２９１】
中間体５−１７
２−メチル−１−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール
【化１６９】
2015500814.tif 000172
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホキシド６.１２６g (２１.４mmol)および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール４.８４g (５４.３mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって５日間６０℃で攪拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２：１、１：１および５体積%および１０体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物２.３g (理論値の３１%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.18 (s, 6H), 1.95−2.06 (m, 2H), 2.11−2.32 (m, 4H), 2.56 (AB, 2H), 2.69−2.88 (m, 6H).
【０２９２】
中間体６−１７
Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン
【化１７０】
2015500814.tif 000173
３−クロロプロピル−３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチルスルホキシド４.７５g (１７.４mmol)を、３３%濃度のメチルアミンのエタノール中溶液(１００mL)中で２０時間攪拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２：１、１：１および５体積%および１０体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物４.４５g (理論値の９６%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, メタノール−d4)：δ= 1.74 (mc, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.44−2.91 (m, 7H), 3.06 (ddd, 1H).
【０２９３】
中間体７−１７
Ｎ−メチル−５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンタン−１−アミン:
【化１７１】
2015500814.tif 000174
５−クロロペンチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド １４g (４４.４８mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ａにしたがって反応させた。生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２:１、１:１および１体積%および１０体積%の３３%濃度アンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１１.４g (理論値の８３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.43−1.62 (m, 2H), 1.72−1.92 (m, 4H), 2.04−2.32 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.71−2.84 (m, 2H), 2.91 (t, 2H).
【０２９４】
中間体８−１７
Ｎ−メチル−６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキサン−１−アミン:
【化１７２】
2015500814.tif 000175
６−クロロヘキシル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド １４g (４２.５８mmol) を一般的手法１５−１７−１９−Ａにしたがって反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２:１、１:１および１体積%および１０体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１２.９２g (理論値の９４%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.37−1.56 (m, 6H), 1.74−1.84 (m, 2H), 2.12−2.30 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.62−2.78 (m, 4H).
【０２９５】
中間体９−１７
Ｎ−エチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン−１−アミン:
【化１７３】
2015500814.tif 000176
３−クロロプロピル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド４g (１７.９６mmol) を ３０〜４０%濃度のエチルアミンのメタノール中溶液２５mlとともに、６０℃にて３０時間撹拌した。冷反応溶液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。生成物３.４g (理論値の８２%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10 (t, 3H), 1.28 (s−br, 1H), 1.87−2.04 (m, 2H), 2.51−2.70 (m, 4H), 2.73−2.97 (m, 6H).
【０２９６】
中間体１０−１７
２−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)エタノール:
【化１７４】
2015500814.tif 000177
３−クロロプロピル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド４g (１７.９６mmol)および２−アミノエタノール６.４１ml を一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって３０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４:１、１:１およびメタノール)。これにより、生成物１.６７g (理論値の３８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.98 (quin, 2H), 2.54−2.68 (m, 2H), 2.74−2.94 (m, 8H), 3.63 (t, 2H).
【０２９７】
中間体１１−１７
３−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール:
【化１７５】
2015500814.tif 000178
３−クロロプロピル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド４g (１７.９６mmol) および３−アミノプロパン−１−オール６.４１mlを一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって３０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４:１、１:１およびメタノール)。これにより、生成物 ２.１g (理論値の４５%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.70 (quin, 2H), 1.99 (quin, 2H), 2.54−2.69 (m, 2H), 2.72−2.94 (m, 8H), 3.79 (t, 2H).
【０２９８】
中間体１２−１７
Ｎ−エチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン:
【化１７６】
2015500814.tif 000179
−５℃にて、３０〜４０%濃度のエチルアミンのメタノール中溶液 ３５mlを、３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド６.５g (２２.６７mmol)に添加した。該混合物をオートクレーブ内で、４０℃にて１２０時間撹拌した。該混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を残渣に添加し、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４:１および２.１)。これにより、生成物３.０８g (理論値の４６%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.44 (t, 3H), 2.03−2.61 (m, 6H), 2.82−3.28 (m, 8H).
【０２９９】
中間体１３−１７
２−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)エタノール:
【化１７７】
2015500814.tif 000180
３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド７g (２４.４mmol) および２−アミノエタノール５.８５ml (９７.７mmol) を、一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって、１２０ワットマイクロ波中にて３０分間撹拌し、後処理を行った。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４:１、２:１、１:１および５体積%の３３% 濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、精製物２.８５g (理論値の３７%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.98 (quin, 2H), 2.05−2.33 (m, 6H), 2.67−2.87 (m, 8H), 3.64 (mc, 2H).
【０３００】
中間体１４−１７
３−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール:
【化１７８】
2015500814.tif 000181
３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド７g (２４.４mmol)および３−アミノプロパン−１−オール７.４５ml (９７.７mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって、１２０ワットマイクロ波中にて、３０分間撹拌し、後処理を行った。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４:１、１:１および５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物３.５４g (理論値の４５%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.71 (quin, 2H), 1.99 (quin, 2H), 2.10−2.32 (m, 4H), 2.70−2.83 (m, 6H), 2.89 (t, 2H), 3.80 (t, 2H).
【０３０１】
中間体１５−１７
Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン:
【化１７９】
2015500814.tif 000182
３−クロロプロピル４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド ６.２g (２１.６mmol) および２−メトキシエタン−１−アミン ６.５０g (８６.５mmol) を一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって、６０℃にて５日間反応させた。該混合物をシリカゲル６０で２回精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９０:１０、８０:２０、６７:３３および５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノールおよびジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９:１、４:１、２:１および５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物２.３０g (理論値の３３%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.96 (quin, 2H), 2.07−2.33 (m, 4H), 2.68−2.85 (m, 8H), 3.35 (s, 3H), 3.47 (t, 2H).
【０３０２】
中間体１６−１７
３−メトキシ−Ｎ−{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}プロパン−１−アミン:
【化１８０】
2015500814.tif 000183
３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホキシド ６.３g (２２.０mmol) および３−メトキシプロパン−１−アミン ７.８４g (８８.０mmol) を、一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって、６０℃にて５日間反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９０:１０、５０:５０および５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物３.３３g (理論値の４２%) を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.74 (quin, 2H), 1.94 (quin, 2H), 2.08−2.35 (m, 4H), 2.61−2.84 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (t, 2H).
【０３０３】
中間体１７−１７
Ｎ−メチル−４−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]ブタン−１−アミン:
【化１８１】
2015500814.tif 000184
４−クロロブチル ３,３,３−トリフルオロプロピル スルホキシド４.４０g (１８.６mmol)を３３%濃度のメチルアミンのエタノール中溶液 ７５ml中、４０℃にて２４時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除き、水５０mlを添加し、該混合物をジクロロメタンで２回洗浄した。２M水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１４に調整し、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。これらの併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。生成物２.５g (理論値の５８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.58−1.74 (m, 2H), 1.77−1.92 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.55−2.93 (m, 8H).
【０３０４】
中間体１−１９
Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン
【化１８２】
2015500814.tif 000185
３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン３０g (９９.１mmol) を、一般的手法１５−１７−１９−Ａにしたがって、４０℃にて２４時間反応させ、後処理を行った。これにより、生成物２７.８g (理論値の９４%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.22 (s−br, 1H), 2.00 (mc, 2H), 2.13−2.34 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.11 (mc, 2H).
【０３０５】
中間体２−１９
Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン
【化１８３】
2015500814.tif 000186
４−クロロブチル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホン１６.２g (５１.１５mmol)を、一般的手法１５−１７−１９−Ｂにしたがって、２０時間４０℃で反応させ、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２：１、１：１および１体積%および１０体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１４.２g (理論値の８９%)を得た。
1H−NMR (600 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.49 (s−br, 1H), 1.66 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.16−2.34 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.01−3.08 (m, 4H).
【０３０６】
中間体３−１９
Ｎ−メチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン−１−アミン
【化１８４】
2015500814.tif 000187
３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルホン５.８g (２４.２mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｂにしたがって２０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(溶媒：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２：１、１：１および１.５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物３.９２g (理論値の６９%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)：δ= 2.03 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.66−2.81 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.33−3.45 (m, 4H).
【０３０７】
中間体４−１９
Ｎ−エチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン−１−アミン
【化１８５】
2015500814.tif 000188
３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルホン４g (１６.７６mmol)を、３０〜４０%濃度のエチルアミンのメタノール中溶液２５mLと６０℃で３０時間攪拌した。冷反応溶液を濃縮して、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を、水で１回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。生成物３.６g (理論値の８７%)を単離した。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.05 (s−br, 1H), 1.09 (t, 3H), 1.96−2.07 (m, 2H), 2.59−2.81 (m, 6H), 3.13−3.25 (m, 4H).
【０３０８】
中間体５−１９
２−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール
【化１８６】
2015500814.tif 000189
３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルホン４g (１６.７６mmol)および２−アミノエタン−１−オール５.９８mLを、一般的手法１５−１７−１９Ｃにしたがって３０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、１：１およびメタノール)。これにより、生成物２.３g (理論値の５２%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.82 (s−br, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.62−2.74 (m, 2H), 2.75−2.84 (m, 4H), 3.14−3.23 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
【０３０９】
中間体６−１９
３−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール
【化１８７】
2015500814.tif 000190
３−クロロプロピルスルホニル３,３,３−トリフルオロプロピル スルホン４g (１６.７６mmol)および３−アミノプロパン−１−オール５.８８mLを、一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって３０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、１：１およびメタノール)。これにより、生成物２.７g (理論値の５８%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.70 (quin, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.61−2.74 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.79 (t, 2H).
【０３１０】
中間体７−１９
２−メチル−１−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール
【化１８８】
2015500814.tif 000191
３−クロロプロピル３,３,３−トリフルオロプロピル スルホン４g (１６.７６mmol)および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール５.２４mLを一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって、３０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１および１：１)。これにより、生成物２.１g (理論値の４３%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, メタノール−d4)：δ= 1.19 (s, 6H), 1.93−2.05 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.62−2.79 (m, 4H), 3.24 (mc, 2H), 3.30−3.42 (m, 2H).
【０３１１】
中間体８−１９
Ｎ−メチル−３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン
【化１８９】
2015500814.tif 000192
３−クロロプロピル−３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチルスルホン７.７g (２６.６７mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｂにしたがって２０時間撹拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２：１、１：１および１.５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物５.２１g (理論値の６９%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6)：δ= 2.03 (quin, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.57−2.77 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.45 (mc, 2H).
【０３１２】
中間体９−１９
２−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール
【化１９０】
2015500814.tif 000193
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホン７.３９g (２４.４mmol)および３−アミノプロパン−１−オール５.９７g (９７.７mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって、３０分間マイクロ波、１２０ワットにて攪拌して、クロロホルムで４回抽出した。抽出後、併せた有機相から白色沈殿物を吸引濾去し、乾燥させた。これにより、生成物３８５mg (理論値の５%)を得た。水相から、沈殿物を、吸引濾去して、クロロホルム中に溶解させ、水で１回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。白色生成物０.９２g (理論値の１２%)を得た。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、１：１および４体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１.３６g (理論値の１７%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.98−2.09 (m, 2H), 2.14−2.38 (m, 4H), 2.75−2.85 (m, 4H), 3.03−3.16 (m, 4H) 3.66 (mc, 2H).
【０３１３】
中間体１０−１９
３−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール
【化１９１】
2015500814.tif 000194
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホン７g (２３.１mmol)および３−アミノプロパン−１−オール６.９５g (９２.５mmol)を攪拌して、一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって７日間６０℃で撹拌し、後処理を行った。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、１：１および２体積%および５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。生成物４.１８g (理論値の５３%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.71 (quin, 2H), 1.98−2.08 (m, 2H), 2.14−2.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.03−3.11 (m, 4H) 3.79 (t, 2H).
【０３１４】
中間体１１−１９
２−メチル−１−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール
【化１９２】
2015500814.tif 000195
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホン６.５g (２１.５mmol)および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール４.８６g (５４.６mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって、８日間６０℃で撹拌し、後処理を行った。生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４：１、１：１および４体積%および５体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１.４５g (理論値の１９%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.19 (s, 6H), 2.03 (mc, 2H), 2.15−2.38 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H).
【０３１５】
中間体１２−１９
Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン
【化１９３】
2015500814.tif 000196
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホン８.００g (２６.４mmol)および２−メトキシエチルアミン５.９６g (７９.３mmol)を、一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって７日間６０℃で反応させた。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５：５、９０：１０、８０：２０、５０：５０および４体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物３.３６g (理論値の３７%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 2.02 (mc, 2H), 2.12−2.38 (m, 4H), 2.75−2.83 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (t, 2H).
【０３１６】
中間体１３−１９
３−メトキシ−Ｎ−{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}プロパン−１−アミン
【化１９４】
2015500814.tif 000197
３−クロロプロピル−４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチルスルホン８.００g (２６.４mmol)および３−メトキシプロピルアミン５.８９g (６６.１mmol)を、一般的手法１５−１７−１９−Ｃにしたがって７日間６０℃で反応させた。該生成物を、シリカゲル６０で精製した(移動相：ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５：５、９０：１０、７０：３０、５０：５０および４体積%の３３%濃度のアンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物３.９９g (理論値の４２%)を得た。
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.74 (quin, 2H), 2.00 (mc, 2H), 2.12−2.37 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (t, 2H).
【０３１７】
中間体１４−１９
Ｎ−メチル−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン−１−アミン
【化１９５】
2015500814.tif 000198
４−クロロブチル ３,３,３−トリフルオロプロピルスルホン５.０g (１９.８mmol)を、３３%濃度のメチルアミンのエタノール中溶液８０mL中で、４０℃にて２４時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去して、水５０mLを添加して、該混合物をジクロロメタンで２回洗浄した。２M 水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１４に調整し、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。これらの併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。生成物４.４g (理論値の９０%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, クロロホルム−d1)：δ= 1.65 (quin, 2H), 1.88−1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.66−2.75 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.15−3.21 (m, 2H).
【０３１８】
中間体１５−１９
Ｎ−メチル−３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン
【化１９６】
2015500814.tif 000199
３−クロロプロピル ４,４,４−トリフルオロブチル スルホン１.０g (３.９６mmol)を、一般的手法１５−１７−１９−Ｄにしたがって、３３%濃度のメチルアミンのエタノール中溶液５０ml中で２４時間撹拌し、後処理を行った。これにより、生成物０.５６g (理論値の５７%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.00 (mc, 2H), 2.10−2.19 (m, 2H), 2.25−2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H).
【０３１９】
中間体１６−１９
Ｎ−メチル−４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン−１−アミン
【化１９７】
2015500814.tif 000200
４−クロロブチル ４,４,４−トリフルオロブチル スルホン １５.０g (５６.２mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｄにしたがって、３３%濃度のメチルアミンのエタノール中溶液３００ml中で３６時間撹拌し、後処理を行った。これにより、生成物１２.８g (理論値の８７%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.87−1.97 (m, 2H), 2.10−2.20 (m, 2H), 2.26−2.41 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.00−3.07 (mc, 4H).
【０３２０】
中間体１７−１９
Ｎ−メチル−５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンタン−１−アミン:
【化１９８】
2015500814.tif 000201
５−クロロペンチル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン １６g (４８.３６mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｂにしたがって、４０℃にて２０時間反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２:１、１:１および１体積%および１０体積%の３３%濃度アンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１２.０２g (理論値の７６%) を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.49−1.62 (m, 2H), 1.66−1.78 (m, 2H), 1.86 (mc, 2H), 2.02−2.14 (m, 2H), 2.25−2.46 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.99 (mc, 2H), 3.14 (mc, 2H), 3.21 (t, 2H).
【０３２１】
中間体１８−１９
Ｎ−メチル−６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキサン−１−アミン:
【化１９９】
2015500814.tif 000202
６−クロロヘキシル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン １６.４g (４７.５７mmol)を一般的手法１５−１７−１９−Ｂにしたがって、４０℃にて１６時間反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ２:１、１:１および１体積%および１０体積%の３３%濃度アンモニア溶液を含むメタノール)。これにより、生成物１０.０７g (理論値の６２%) を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 1.30−1.36 (m, 2H), 1.37−1.43 (m, 2H), 1.53 (quin, 2H), 1.64−1.71 (m, 2H), 1.90−1.98 (m, 2H), 2.34−2.48 (m, 5H), 2.75 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.22 (t, 2H).
【０３２２】
中間体１９−１９
Ｎ−エチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン:
【化２００】
2015500814.tif 000203
３−クロロプロピル ４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル スルホン６.５g (２１.５mmol) を、３０〜４０%濃度のエチルアミンのメタノール中溶液３５mlとともに、オートクレーブ内で、４０℃にて２日間撹拌した。冷反応溶液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ４:１、１:１および５体積%の３３%濃度アンモニア溶液を含むメタノール)。生成物２.４８g (理論値の３７%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10 (t, 3H), 1.97−2.06 (m, 2H), 2.14−2.34 (m, 4H), 2.65 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H).
【０３２３】
中間体２１
２−{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン:
【化２０１】
2015500814.tif 000204
氷浴上で、３０%濃度ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液１mol当量を、メタノール２５ml中のＳ−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル) チオアセテート ５g (２１.１７mmol)に添加し、該混合物を氷浴上で３０分間撹拌した。２−(３−ブロモプロピル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン ５.６８g (２１.１８mmol) を少量ずつ添加し、該混合物を室温にて一晩撹拌した。該反応液を濃縮し、水に溶解させ、エーテルで３回抽出した。併せた有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。生成物８g (理論値の９９%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.82−1.91 (m, 2H), 1.97 (quin, 2H), 2.07−2.22 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 7.69−7.75 (m, 2H), 7.82−8.87 (m, 2H).
【０３２４】
中間体２２
２−{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン:
【化２０２】
2015500814.tif 000205
２−{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン ８g (２０.９８mmol) を一般的手法１７にしたがって反応させた。該残渣をヘキサンで温浸し、吸引濾去して乾燥させた。白色結晶７g (理論値の８４%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 2.07−2.33 (m, 6H), 2.66−2.83 (m, 4H), 3.80−3.94 (m, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.85 (dd, 2H).
【０３２５】
中間体２３
３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン:
【化２０３】
2015500814.tif 000206
２−{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン３.５g (８.８１mmol)を、３３%濃度の、メチルアミンのエタノール中溶液３０ml中、還流下にて４時間撹拌した。該混合物を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル６０で精製した (移動相： メタノールおよび１.５体積%の２５%濃度アンモニア溶液を含むメタノール)。回収した画分を濃縮乾固させ、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。ヘキサンを残渣に添加し、該物質を吸引濾去し、乾燥棚にて水酸化カリウム上で乾燥させた。生成物４００mg (理論値の１７%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 1.59−1.70 (m, 2H), 1.87 (quin, 2H), 2.24−2.46 (m, 2H), 2.56−2.88 (m, 6H).
【０３２６】
実施例
保護ガス雰囲気下にて湿気を除去してで実施例を製造するための一般的手法１１：臭化物１gを、ＤＭＦ約３０〜５５mLに溶解させた。１.２〜１.４当量のアミン(臭化物に対して)、０.５当量のヨウ化ナトリウム(臭化物に対して)および１.０当量の炭酸ナトリウム(臭化物に対して)を添加した。該混合物を、浴温度８０〜８５℃にて１０〜２４時間攪拌した。室温に冷却後、該溶液を、油圧ポンプにて真空のロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶かして、２または３回洗浄し(水、所望により飽和塩化ナトリウム溶液)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。次いで、該生成物を、シリカゲル６０を用いるクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣに供した。
【０３２７】
実施例１
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２０４】
2015500814.tif 000207
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３００mg (０.７８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン−１−アミン２８９.２mg (１.０９mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５)。これにより、生成物２４０mg (理論値の５４%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.08−1.46 (m, 6H), 1.74−1.97 (m, 4H), 2.08−2.71 (m, 21H), 6.70−6.78 (m, 2H), 7.20 (mc, 1H), 7.25−7.33 (m, 3H), 7.36−7.44 (m, 2H).
【０３２８】
実施例２
９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２０５】
2015500814.tif 000208
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３００mg (０.７８mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン３０６.６mg (１.０９mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物３３０mg (理論値の７２%)を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.15 (m, 2H), 1.16−1.35 (m, 4H), 1.90 (mc, 2H), 2.03−2.47 (m, 17H), 2.57−2.85 (m, 6H), 6.70−6.79 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.20−7.29 (m, 3H), 7.30−7.39 (m, 2H).
【０３２９】
実施例３
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２０６】
2015500814.tif 000209
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３００mg (０.７８mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ３２４mg (１.０９mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５)。ヘキサンを残渣に添加し、生成物を吸引濾去して乾燥棚にて５０℃で乾燥させた。これにより、生成物２８０mg (理論値の６０%)を得た。M.p.: １１１℃.
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.32 (m, 6H), 1.94 (mc, 2H), 2.04−2.44 (m, 17H), 2.63 (mc, 2H), 2.96−3.08 (m, 4H), 6.68−6.76 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.21−7.29 (m, 3H), 7.31−7.40 (m, 2H).
【０３３０】
実施例４
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２０７】
2015500814.tif 000210
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６２mmol) を手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ２４５mg (０.８７mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法２により精製した。これにより、生成物３６９mg (理論値の９８%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.13−1.23 (m, 2H), 1.23−1.32 (m, 2H), 1.40 (mc, 2H), 1.95−2.34 (m, 15H), 2.43 (t, 2H), 2.51 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.69−2.86 (m, 4H), 6.65−6.76 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (t, 1H).
【０３３１】
実施例５
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２０８】
2015500814.tif 000211
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６２mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ２５９mg (０.８７mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法２により精製した。これにより、生成物２８５mg (理論値の７４%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.16−1.34 (m, 4H), 1.46 (mc, 2H), 2.03−2.33 (m, 13H), 2.37 (mc, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.02−3.11 (m, 4H), 6.61−6.64 (m, 1H), 6.69−6.76 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (t, 1H).
【０３３２】
実施例６
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２０９】
2015500814.tif 000212
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６２mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン−１−アミン ２５８mg (０.８７mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法３により精製した。これにより、生成物３３９mg (理論値の８８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.16−1.35 (m, 4H), 1.45 (mc, 2H), 1.60−1.87 (m, 4H), 2.02−2.37 (m, 13H), 2.38−2.50 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.65−2.85 (m, 4H), 6.61−6.64 (m, 1H), 6.68−6.76 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
【０３３３】
実施例７
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１０】
2015500814.tif 000213
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６２mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ２７１mg (０.８７mmol)と反応させた。該物質を、ＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物３３９mg (理論値の８８%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.19−1.37 (m, 4H), 1.51 (mc, 2H), 1.69−1.78 (m, 2H), 1.84−1.93 (m, 2H), 2.02−2.31 (m, 11H), 2.36−2.50 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.98−3.06 (m, 4H), 6.58−6.60 (m, 1H), 6.68−6.76 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (t, 1H).
【０３３４】
実施例８
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１１】
2015500814.tif 000214
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６２mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンタン−１−アミン ２７０mg (０.８７mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物３４４mg (理論値の８８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.17−1.35 (m, 4H), 1.38−1.65 (mc, 6H), 1.83 (mc, 2H), 2.02−2.31 (m, 11H), 2.32−2.49 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.62−2.83 (m, 4H), 6.61−6.64 (m, 1H), 6.68−6.76 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
【０３３５】
実施例９
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１２】
2015500814.tif 000215
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６２mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンタン−１−アミン ２８４mg (０.８７mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物３１３mg (理論値の７８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.20−1.37 (m, 4H), 1.42−1.57 (m, 4H), 1.59−1.69 (m, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.02−2.12 (m, 2H), 2.13−2.34 (m, 9H), 2.37−2.51 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.95−3.05 (m, 4H), 6.57−6.60 (m, 1H), 6.67−6.77 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.23 (t, 1H).
【０３３６】
実施例１０
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１３】
2015500814.tif 000216
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６２mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキサン−１−アミン ２８２mg (０.８７mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物３５５mg (理論値の８８%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.17−1.39 (m, 6H), 1.41−1.62 (m, 6H), 1.79 (mc, 2H), 2.01−2.32 (m, 11H), 2.34−2.49 (m, 6H), 2.55−2.81 (m, 6H), 6.59−6.63 (m, 1H), 6.67−6.77 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
【０３３７】
実施例１１
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１４】
2015500814.tif 000217
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６２mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキサン−１−アミン ２９６mg (０.８７mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物３２０mg (理論値の７８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.20−1.40 (m, 6H), 1.43−1.66 (m, 6H), 1.85 (mc, 2H), 2.02−2.11 (m, 2H), 2.13−2.36 (m, 9H), 2.38−2.51 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.92−3.05 (m, 4H), 6.57−6.60 (m, 1H), 6.66−6.77 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.23 (t, 1H).
【０３３８】
実施例１２
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１５】
2015500814.tif 000218
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ２３７mg (０.８４mmol)と反応させた。該物質をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物２９０mg (理論値の７８%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.97−1.17 (m, 6H), 1.19−1.31 (m, 2H), 1.75 (mc, 2H), 1.85−2.47 (m, 17H), 2.52−2.57 (m, 2H), 2.59−2.78 (m, 3H), 2.80−2.89 (m, 1H), 6.59−6.69 (m, 5H), 7.08−7.17 (m, 2H), 9.20−9.36 (m, 2H).
【０３３９】
実施例１３
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１６】
2015500814.tif 000219
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６０mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ２５１mg (０.８４mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５)。これにより、生成物３００mg (理論値の７９%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98−1.17 (m, 6H), 1.19−1.38 (m, 2H), 1.78 (mc, 2H), 1.87−2.47 (m, 17H), 2.52−2.57 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 6.60−6.68 (m, 5H), 7.08−7.17 (m, 2H), 9.20−9.34 (m, 2H).
【０３４０】
実施例１４
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１７】
2015500814.tif 000220
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６０mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン−１−アミン２４９mg (０.８４mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物２９０mg (理論値の７７%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.28 (m, 6H), 1.40 (mc, 2H), 1.65−1.92 (m, 4H), 2.04−2.41 (m, 15H), 2.52 (mc, 2H), 2.59 (mc, 2H), 2.68−2.89 (m, 4H), 6.69−6.77 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (t, 1H).
【０３４１】
実施例１５
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１８】
2015500814.tif 000221
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６０mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン２６２mg (０.８４mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物３００mg (理論値の７７%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.28 (m, 6H), 1.46 (mc, 2H), 1.79 (mc, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.05−2.39 (m, 15H), 2.52−2.63 (m, 4H), 3.03−3.11 (m, 4H), 6.69−6.77 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
【０３４２】
実施例１６
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２１９】
2015500814.tif 000222
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６０mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンタン−１−アミン ２６１mg (０.８４mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物３００mg (理論値の７７%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.31 (m, 6H), 1.40−1.74 (m, 6H), 1.87 (mc, 2H), 2.01−2.47 (m, 15H), 2.49−2.62 (m, 4H), 2.65−2.87 (m, 4H), 6.68−6.77 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19 (t, 1H).
【０３４３】
実施例１７
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２２０】
2015500814.tif 000223
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンタン−１−アミン ２７４mg (０.８４mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物 ３００mg (理論値の７６%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.03−1.28 (m, 6H), 1.44−1.60 (m, 4H), 1.71 (mc, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.05−2.13 (m, 4H), 2.15−2.50 (m, 11H), 2.53−2.65 (m, 4H), 3.01−3.10 (m, 4H), 6.70−6.77 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
【０３４４】
実施例１８
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２２１】
2015500814.tif 000224
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキサン−１−アミン ２７２mg (０.８４mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９０:１０および８０:２０)。これにより、生成物２３０mg (理論値の５８%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.27 (m, 6H), 1.30−1.60 (m, 8H), 1.80 (mc, 2H), 2.06−2.10 (m, 4H), 2.11−2.44 (m, 13H), 2.56 (mc, 2H), 2.61−2.84 (m, 4H), 6.66−6.78 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.19 (t, 1H).
【０３４５】
実施例１９
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２２２】
2015500814.tif 000225
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキサン−１−アミン２８６mg (０.８４mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物３００mg (理論値の７４%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.03−1.29 (m, 6H), 1.44 (mc, 2H), 1.49−1.61 (m, 4H), 1.72 (mc, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.03−2.40 (m, 11H), 2.42−2.74 (m, 8H), 2.98−3.12 (m, 4H), 6.70−6.78 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (t, 1H).
【０３４６】
実施例２０
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２２３】
2015500814.tif 000226
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール５００mg (１.２０mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン−１−アミン ４７９mg (１.８１mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。該固体をジイソプロピルエーテルで温浸した。これにより、生成物３４８mg (理論値の４８%) を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.01−1.38 (m, 8H), 1.64−1.76 (m, 2H), 1.77−1.89 (m, 2H), 1.97−2.33 (m, 11H), 2.35−2.40 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.59 (t, 4H), 6.61−6.69 (m, 2H), 6.74 (dt, 2H), 7.03 (dt, 2H), 7.10 (d, 1H).
【０３４７】
実施例２１
８−(３−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化２２４】
2015500814.tif 000227
Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １６３mgおよび９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１９８mg、炭酸ナトリウム４４mgおよびヨウ化カリウム３４mgのＤＭＦ５ml中の混合物を、８５℃にて４時間撹拌した。その後、該混合物を水５０mlで希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、該抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物１６１mgを得た。C33H44F5NO4S2 (677.84). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d, 選択シグナル): δ 1.0−1.4 (m, 8H), 3.1 (s), 6.8−6.9 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5−7.7 (m, 2H), 7.8−7.9 (m, 2H). LC−MS (ESIpos) 質量測定値: 677.00.
【０３４８】
実施例２２
４−{３−ヒドロキシ−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル}ベンゾニトリル
【化２２５】
2015500814.tif 000228
４−[９−(６−ブロモヘキシル)−３−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−８−イル]ベンゾニトリル (粗製生成物) １００mg を同様に、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン８４mgと反応させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物８５mgを得た。
C33H41F5N2O3S (640.76). MS (ESIpos) 質量測定値: 640.28. 1H NMR (選択シグナル, 300 MHz, DMSO−d6): δ 1.66 −1.80 (m, 2H), 2.03 (s), 2.10 (t, 2H), 2.99−3.10 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.59−6.67 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
【０３４９】
実施例２３
８−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化２２６】
2015500814.tif 000229
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １００mgを一般的手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ９６mgと反応させた後、ＨＰＬＣ精製 (カラム XBridge (Waters, C18 5μm 30 x 100mm、アセトニトリル /水 + ０.１% アンモニア)を行い、凍結乾燥させて表題化合物５０mgを得た。C32H41F6NO4S. MS (ESIpos) 質量測定値: 649.27. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 0.93−1.29 (m, 8H), 1.67−1.76 (m, 2H), 1.83−1.93 (m, 4H), 1.95−2.05 (5H), 2.09 (t, 2H), 2.19−2.44 (m), 3.01−3.07 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.53−6.57 (m, 1H), 6.59−6.65 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 9.29 (s).
【０３５０】
実施例２４
４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化２２７】
2015500814.tif 000230
９−(６−ブロモヘキシル)−４−クロロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １７０mgを、一般的手法１１と同様に、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン１３０mgと反応させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物３０mgを得た。C32H40ClF6NO4S (684.19). MS ESI(pos) 質量測定値: 683.23. 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 0.94−1.26 (m, 8H), 1.66−1.78 (m, 2H), 1.81−2.01 (m), 2.02 (s), 2.11 (t, 2H), 2.24−2.41 (m), 2.99−3.08 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.55−6.63 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02−7.13 (m, 2H), 9.8−10.2 (broad s.).
【０３５１】
実施例２５
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール
【化２２８】
2015500814.tif 000231
９−(５−ブロモペンチル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１０６mg (０.２５mmol)を、一般的手法１１と同様に、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ９５mg (０.３０mmol)と反応させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物７２mg (理論値の４４%)を得た。C32H41F6NO4S (649.74). MS ESI(pos) 質量測定値: 649.27. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): d [ppm]= 0.96−1.26 (m, 6H), 1.43 (quin, 2H), 1.51−1.68 (m, 2H), 1.81−2.06 (9H,2.02 ppmでの一重項を含む), 2.06−2.17 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.25−2.44 (m), 3.02−3.12 (m, 2H), 3.12−3.22 (m, 2H), 6.55−6.64 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.95−7.18 (m, 2H), 8.17 (s).
【０３５２】
実施例２６
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２２９】
2015500814.tif 000232
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ５００mg (１.２０mmol) を手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ５０８mg (１.８１mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５、９０:１０および８０:２０)。これにより、生成物６１３mg (理論値の８３%)を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール−d4): δ = 1.01−1.40 (m, 8H), 1.85−1.97 (m, 2H), 1.98−2.12 (m, 6H), 2.20−2.43 (m, 9H), 2.47−2.63 (m, 4H), 2.70−2.96 (m, 4H), 6.61−6.68 (m, 2H), 6.74 (dt, 2H), 7.03 (dt, 2H), 7.10 (d, 1H).
【０３５３】
実施例２７
８−(４−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３０】
2015500814.tif 000233
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール５００mg (１.２０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ５３７mg (１.８１mmol)と反応させた。該生成物を、シリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５、９０:１０および８０:２０)。これにより、生成物４８９mg (理論値の６４%)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ = 1.02−1.24 (m, 6H), 1.25−1.36 (m, 2H), 1.92 (mc, 2H), 1.99−2.13 (m, 6H), 2.16−2.43 (m, 9H), 2.46 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.61−6.69 (m, 2H), 6.75 (dt, 2H), 7.03 (dt, 2H), 7.10 (d, 1H).
【０３５４】
実施例２８
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３１】
2015500814.tif 000234
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.５８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ２２７mg (０.８１mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５、９０:１０および８０:２０)。その後、該物質をＨＰＬＣ方法３により精製した。これにより、生成物１８４mg (理論値の５０%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.36 (m, 8H), 2.00 (mc, 2H), 2.04−2.12 (m, 4H), 2.13−2.37 (m, 11H), 2.50 (mc, 2H), 2.59 (mc, 2H), 2.73−2.88 (m, 4H), 6.66 (ddd, 1H), 6.70. (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
【０３５５】
実施例２９
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３２】
2015500814.tif 000235
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.５８mmolを、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ２４０mg (０.８１mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。その後、該物質をＨＰＬＣ方法３により精製した。これにより、生成物１７０mg (理論値の４５%) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 1.02−1.11 (m, 2H), 1.13−1.28 (m, 4H), 1.30−1.40 (m, 2H), 2.02−2.13 (m, 6H), 2.15−2.35 (m, 11H), 2.51 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.06−3.13 (m, 4H), 6.66−6.75 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H).
【０３５６】
実施例３０
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３３】
2015500814.tif 000236
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.５８mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン−１−アミン ２３９mg (０.８１mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５、９０:１０および８０:２０)。その後、該物質をＨＰＬＣ方法３により精製した。これにより、生成物１６２mg (理論値の４３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.03−1.38 (m, 8H), 1.60−1.89 (m, 4H), 2.03−2.34 (m, 15H), 2.35−2.43 (m, 2H), 2.59 (mc, 2H), 2.67−2.88 (m, 4H), 6.66 (ddd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
【０３５７】
実施例３１
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３４】
2015500814.tif 000237
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.５８mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ２５１mg (０.８１mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。その後、該物質をＨＰＬＣ方法２により精製した。これにより、生成物１４１mg (理論値の５７%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.11 (m, 2H) 1.15−1.30 (m, 4H), 1.33−1.43 (m, 2H), 1.69−1.79 (m, 2H), 1.86−1.96 (m, 2H), 2.03−2.12 (m, 4H), 2.15−2.34 (m, 11H), 2.43 (mc, 2H), 2.59 (mc, 2H), 3.03−3.10 (m, 4H), 6.64−6.70 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H).
【０３５８】
実施例３２
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３５】
2015500814.tif 000238
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.５８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−５−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ペンタン−１−アミン２５０mg (０.８１mmol) を得た。該物質をＨＰＬＣ方法２により精製した。これにより、生成物２１３mg (理論値の５６%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.29 (m, 6H), 1.32−1.65 (m, 6H), 1.85 (mc, 2H), 2.03−2.11 (m, 4H), 2.12−2.33 (m, 11H), 2.39 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.64−2.84 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
【０３５９】
実施例３３
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３６】
2015500814.tif 000239
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.５８mmol)を、手法１１にしたがってＮ−メチル−５−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ペンタン−１−アミン ２６３mg (０.８１mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法２により精製した。これにより、生成物２０１mg (理論値の５１%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.11 (m, 2H), 1.15−1.28 (m, 4H), 1.36−1.56 (m, 4H), 1.60−1.70 (m, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.01−2.11 (m, 4H), 2.15−2.35 (m, 11H), 2.45 (mc, 2H), 2.57 (mc, 2H), 2.99−3.09 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.15 d, 1H).
【０３６０】
実施例３４
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３７】
2015500814.tif 000240
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−６−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ヘキサン−１−アミン２６１mg (０.８１mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法２により精製した。これにより、生成物２３２mg (理論値の５９%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.26 (m, 6H), 1.31−1.64 (m, 8H), 1.81 (mc, 2H), 1.99−2.09 (m, 4H), 2.11−2.33 (m, 11H), 2.44 (mc, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.63−2.83 (m, 4H), 6.61 (ddd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H).
【０３６１】
実施例３５
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキシル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３８】
2015500814.tif 000241
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.５８mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−６−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ヘキサン−１−アミン２７４mg (０.８１mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法２により精製した。これにより、生成物３２１mg (理論値の８０%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.11 (m, 2H), 1.16−1.29 (m, 4H), 1.33−1.56 (m, 6H), 1.57−1.67 (m, 2H), 1.88 (mc, 2H), 2.03−2.12 (m, 4H), 2.14−2.34 (m, 11H), 2.40−2.47 (m, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.97−3.07 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H).
【０３６２】
実施例３６
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２３９】
2015500814.tif 000242
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ５００mg (１.１９mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン−１−アミン４５９mg (１.７３mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕した。これにより、生成物３７８mg (理論値の５３%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.38 (m, 6H), 1.70−1.93 (m, 4H), 2.02−2.33 (m, 13H), 2.37 (mc, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.56−2.65 (m, 4H), 6.70 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.94−7.02 (m, 2H), 7.16 (d, 1H).
【０３６３】
実施例３７
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４０】
2015500814.tif 000243
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２７０mg (０.６４mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ２７３mg (０.９７mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９０:１０)。これにより、生成物２９２mg (理論値の７３%) を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ = 1.08−1.35 (m, 6H), 1.85−1.97 (m, 2H), 1.99−2.14 (m, 6H), 2.18−2.43 (m, 9H), 2.46−2.53 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.71−2.94 (m, 4H), 6.63 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.82−6.93 (m, 3H), 7.11 (d, 1H).
【０３６４】
実施例３８
８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４１】
2015500814.tif 000244
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ５００mg (１.１９mmol)を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ５３２mg (１.７９mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した (移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物 ４７７mg (理論値の６３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.14 (m, 2H), 1.16−1.30 (m, 4H), 1.95 (mc, 2H), 2.03−2.42 (m, 17H), 2.60 (t, 2H), 3.00−3.08 (m, 4H), 6.70 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.94−7.00 (m, 2H), 7.16 (d, 1H).
【０３６５】
実施例３９
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４２】
2015500814.tif 000245
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３２０mg (０.８３mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン−１−アミン３０８mg (１.１６mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０により精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９２.５:７.５)。これにより、精製物 ３１０mg (理論値の６６%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.08−1.15 (m, 2H), 1.19−1.27 (m, 2H), 1.34 (mc, 2H), 1.77 (mc, 2H), 1.84−1.90 (m, 2H), 2.07−2.32 (m, 11H), 2.36 (mc, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.56 (dt, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H).
【０３６６】
実施例４０
９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４３】
2015500814.tif 000246
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３２０mg (０.８３mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン３２６mg (１.１６mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物２４０mg (理論値の４９%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07 (mc, 2H), 1.19−1.31 (m, 4H), 1.81−1.92 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 2.09−2.31 (m, 11H), 2.32−2.41 (m, 4H), 2.60−2.69 (m, 3H), 2.72−2.84 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.56 (dt, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H).
【０３６７】
実施例４１
９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４４】
2015500814.tif 000247
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３２０mg (０.８３mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ３４５mg (１.１６mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９２.５:７.５)。これにより、生成物３１０mg (理論値の６２%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06−1.13 (m, 2H), 1.19−1.30 (m, 4H), 1.96 (mc, 2H), 2.08−2.32 (m, 13H), 2.37 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.01−3.08 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.57 (dt, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H).
【０３６８】
実施例４２
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４５】
2015500814.tif 000248
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３３１mg (０.８３mmol)を手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン−１−アミン ３０８mg (１.１６mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９２.５:７.５)。これにより、生成物３００mg (理論値の６２%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.16 (m, 4H), 1.16−1.27 (m, 2H), 1.39 (mc, 2H), 1.78−1.92 (m, 4H), 2.06−2.23 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.33−2.41 (m, 4H), 2.51−2.66 (m, 8H), 6.74−6.79 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.57 (dt, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H).
【０３６９】
実施例４３
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４６】
2015500814.tif 000249
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３３１mg (０.８３mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン３２６mg (１.１６mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５、９２.５:７.５および９０:１０)。これにより、生成物３３０mg (理論値の６６%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.15 (m, 4H), 1.17−1.29 (m, 4H), 1.86−1.99 (m, 2H), 2.05−2.50 (m, 17H), 2.63 (mc, 2H), 2.76−2.86 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.78 dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.56 (dt, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H).
【０３７０】
実施例４４
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４７】
2015500814.tif 000250
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ピリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３３１mg (０.８３mmol)を手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ３４５mg (１.１６mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９２.５:７.５)。これにより、生成物３４０mg (理論値の６７%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.03−1.16 (m, 4H), 1.16−1.34 (m, 4H), 1.96−2.05 (m, 2H), 2.07−2.40 (m, 15H), 2.48 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.07 (mc, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.77 dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.57 (dt, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H).
【０３７１】
実施例４５
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４８】
2015500814.tif 000251
９−(５−ブロモペンチル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３００mg (０.６５mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロパン−１−アミン２５８mg (０.９７mmol) と反応させた。該組成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５および９０:１０)。これにより、生成物２５８mg (理論値の６０%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.16 (m, 2H), 1.17−1.35 (m, 4H), 1.72 (mc, 2H), 1.81−1.92 (m, 2H), 2.07−2.26 (m, 11H), 2.30−2.44 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.62−2.67 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 6.69−6.74 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.44 (dt, 2H), 7.92 (dt, 2H).
【０３７２】
実施例４６
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２４９】
2015500814.tif 000252
９−(５−ブロモペンチル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール３００mg (０.６５mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン２７３mg (０.９７mmol) と反応させた。生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９０:１０)。これにより、生成物３４６mg (理論値の８１%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.11 (m, 2H), 1.18−1.33 (m, 4H), 1.84−1.94 (m, 2H), 2.06−2.31 (m, 13H), 2.35 (t, 2H), 2.41 (mc, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.65−2.72 (m, 1H), 2.73−2.84 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.44 (mc, 2H), 7.92 (mc, 2H).
【０３７３】
実施例４７
８−(４−メシルフェニル)−９−[５−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５０】
2015500814.tif 000253
９−(５−ブロモペンチル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ５００mg (１.０８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ４８１mg (１.６２mmol) と反応させた。精製物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９０:１０)。これにより、生成物２５７mg (理論値の３５%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 2H), 1.17−1.29 (m, 4H), 1.93 (mc, 2H), 2.07−2.41 (m, 17H), 2.65 (t, 2H), 2.98−3.09 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.45 (dt, 2H), 7.93 (dt, 2H).
【０３７４】
実施例４８
８−(４−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５１】
2015500814.tif 000254
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３５mg (０.２８mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １１１.３mg (０.４０mmol)と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン −> ジクロロメタン−メタノール ９０:１０)。これにより、生成物１９０mg (理論値の９９%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.14 (m, 4H), 1.18−1.27 (m, 4H), 1.93 (mc, 2H), 2.08−2.31 (m, 13H), 2.35 (t, 2H), 2.39−2.50 (m, 2H), 2.63 (mc, 2H), 2.71−2.87 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.78 dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.44 (dt, 2H), 7.92 (dt, 2H).
【０３７５】
実施例４９
８−(４−メシルフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５２】
2015500814.tif 000255
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−メシルフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３５mg (０.２８mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン１１７.７mg (０.４０mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン −> ジクロロメタン−メタノール ９５:５)。これにより、生成物１００mg (理論値の５１%) を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 4H), 1.16−1.30 (m, 4H), 1.97 (mc, 2H), 2.08−2.37 (m, 15H), 2.42 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.02−3.09 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.44 (dt, 2H), 7.93 (dt, 2H).
【０３７６】
実施例５０
９−[５−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５３】
2015500814.tif 000256
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３００mg (０.７８mmol) を、手法１１にしたがって、３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ２９１mg (１.０９mmol) と反応させた。該生成物をシリカゲル６０で精製した(移動相： ジクロロメタン、ジクロロメタン−メタノール ９５:５、９０:１０および８０:２０)。これにより、生成物 ２８０mg (理論値の６３%) を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 1.02−1.18 (m, 4H), 1.19−1.27 (m, 2H), 1.77 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 1.97−2.07 (m, 4H), 2.28−2.46 (m, 6H), 2.56 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.65−2.82 (m, 3H), 2.82−2.88 (m, 1H), 6.62−6.69 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20−7.28 (m, 3H), 7.34−7.39 (m, 2H), 9.30 (s, 1H).
【０３７７】
実施例５１
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５４】
2015500814.tif 000257
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン １６７mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物１６０mg (理論値の５７%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06−1.17 (m, 4H), 1.18−1.23 (m, 2H), 1.35 (mc, 2H), 2.01−2.11 (m, 6H), 2.12−2.18 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (mc, 2H), 2.28−2.38 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.04−3.09 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.71−6.78 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (t, 1H).
【０３７８】
実施例５２
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５５】
2015500814.tif 000258
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン−１−アミン １７６.１mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該生成物をＨＰＬＣ方法１およびChiralpak IA (5μ、２50 x ２0 mm、２０ml/分、移動相： ０.１% ジエチルアミン−エタノール ８０:２０ を含むｎ−ヘキサン)を用いて精製した。これにより、生成物４５mg (理論値の１６%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.08−1.27 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.70 (mc, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.04−2.11 (m, 4H), 2.12−2.19 (m, 2H), 2.23−2.37 (m, 9H), 2.43 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.02−3.07 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.73−6.77 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.22 (t, 1H).
【０３７９】
実施例５３
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５６】
2015500814.tif 000259
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １８０mg と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物１２０mg (理論値の４１%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.17 (m, 4H), 1.18−1.26 (m, 2H), 1.31 (mc, 2H), 1.92−2.03 (m, 2H), 2.05−2.13 (m, 4H), 2.17−2.27 (m, 5H), 2.38 (mc, 2H), 2.43−2.53 (m, 2H), 2.53−2.67 (m, 4H), 2.77−2.83 (m, 1H), 2.87−3.00 (m, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.71−6.78 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.20 (t, 1H).
【０３８０】
実施例５４
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５７】
2015500814.tif 000260
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン １９１mg (０.６７mmol) と反応させた。その後、該生成物をＨＰＬＣ方法１およびChiralpak IA (5μ、250 x 20 mm、２０ml/分、移動相： ０.１% ジエチルアミン−エタノール ８０:２０を含むｎ−ヘキサン)により精製した。これにより、生成物 (理論値の３０%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.19 (m, 4H), 1.23 (mc, 2H), 1.34 (mc, 2H), 2.02−2.13 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.58−2.69 (m, 4H), 3.15 (mc, 2H), 3.23 (mc, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.72−6.77 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (t, 1H).
【０３８１】
実施例５５
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５８】
2015500814.tif 000261
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １４６mg (０.６７mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物 １７５mg (理論値の６６%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.16 (m, 4H), 1.17−1.24 (m, 2H), 1.29−1.35 (m, 2H), 1.93−2.04 (m, 2H), 2.05−2.12 (m, 4H), 2.18−2.27 (m, 5H), 2.37 (mc, 2H), 2.44−2.54 (m, 2H), 2.56−2.68 (m, 4H), 2.76−2.82 (m, 1H), 2.85−2.96 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.71−6.77 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (t, 1H).
【０３８２】
実施例５６
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２５９】
2015500814.tif 000262
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン−１−アミン １５７mg (０.６７mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１により精製した。これにより、生成物１２０mg (理論値の４４%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.18 (m, 4H), 1.19−1.29 (m, 2H), 1.31−1.37 (m, 2H), 2.01−2.13 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (mc, 2H), 2.37 (mc, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.64−2.73 (m, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.21 (mc, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.72−6.77 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (t, 1H).
【０３８３】
実施例５７
９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６０】
2015500814.tif 000263
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６３mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン １８５.８mg (０.７５mmol)と反応させた。その後、該物質を、ＨＰＬＣ方法５およびＨＰＬＣ方法６により精製した。これにより、生成物７７mg (理論値の２２%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 4H), 1.17−1.28 (m, 4H), 1.94 (mc, 2H), 2.09−2.20 (m, 11H), 2.27−2.41 (m, 6H), 2.64 (mc, 2H), 3.00−3.05 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23−7.27 (m, 3H), 7.33−7.34 (m, 2H).
【０３８４】
実施例５８
９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６１】
2015500814.tif 000264
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６３mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ２２９mg (０.８８mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法５およびChiralpak IB (5μ, 150 x 20 mm, ２５ml/分、移動相： ０.１% ジエチルアミン−エタノール ９０:１０を含むヘキサン)により精製した。これにより、生成物６７.８mg (理論値の１９%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.14 (m, 4H), 1.17−1.23 (m, 2H), 1.24−1.31 (m, 2H), 1.61 (mc, 2H), 1.86 (mc, 2H), 2.09−2.24 (m, 11H), 2.28−2.40 (m, 6H), 2.63 (mc, 2H), 2.99−3.05 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.23−7.26 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３８５】
実施例５９
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６２】
2015500814.tif 000265
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２５０mg (０.６３mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １９０.４mg (０.８８mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法４およびＨＰＬＣ方法９により精製した。これにより、生成物１４８mg (理論値の４４%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06−1.13 (m, 4H), 1.17−1.26 (m, 4H), 1.83−1.96 (m, 2H), 2.07−2.18 (m, 9H), 2.33−2.43 (m, 4H), 2.58−2.69 (m, 4H), 2.72−2.81 (m, 2H), 2.84−2.93 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23−7.27 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３８６】
実施例６０
９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６３】
2015500814.tif 000266
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６３mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン−１−アミン ２０４mg (０.８８mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法４により精製した。これにより、生成物１６０mg (理論値の４６%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.14 (m, 4H), 1.16−1.23 (m, 2H), 1.24−1.31 (m, 2H), 2.00 (mc, 2H), 2.07−2.14 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.60−2.72 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.23−7.27 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).
【０３８７】
実施例６１
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６４】
2015500814.tif 000267
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン、１８７.４mg (０.７０mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法４により精製した。これにより、生成物１０３mg (理論値の３５%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05 (mc, 2H), 1.14 (mc, 2H), 1.19−1.33 (m, 4H), 2.05−2.19 (m, 6H), 2.28−2.37 (m, 2H), 2.37−2.43 (m, 5H), 2.53−2.67 (m, 4H), 2.69−3.04 (m, 6H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22−7.28 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).
【０３８８】
実施例６２
９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６５】
2015500814.tif 000268
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン １９９mg (０.７０mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法４により精製した。これにより、生成物 ８５mg (理論値の２８%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 4H), 1.21 (mc, 2H), 1.24−1.31 (m, 2H), 2.06−2.15 (m, 6H), 2.26−2.32 (m, 5H), 2.39 (t, 2H), 2.58−2.69 (m, 6H), 3.16 (t, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22−7.27 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).
【０３８９】
実施例６３
９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６６】
2015500814.tif 000269
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２４０mg (０.６０mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ２５０mg (０.８４mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法９により精製した。これにより、生成物１８８mg (理論値の５１%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 4H), 1.17−1.29 (m, 4H), 1.95 (mc, 2H), 2.08−2.15 (m, 7H), 2.15−2.32 (m, 6H), 2.35−2.41 (m, 4H), 2.60−2.67 (m, 2H), 3.00−3.06 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23−7.27 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３９０】
実施例６４
９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６７】
2015500814.tif 000270
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６３mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ２４７mg (０.８８mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法６により精製した。これにより、生成物１９３mg (理論値の５１%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 4H), 1.15−1.26 (m, 4H), 1.82−1.95 (m, 2H), 2.06−2.30 (m, 13H), 2.32−2.43 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.69−2.85 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22−7.27 (m, 3H), 7.32−7.37 (m, 2H).
【０３９１】
実施例６５
９−[６−(エチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６８】
2015500814.tif 000271
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−エチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン−１−アミン １６６.７mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１０により精製した。これにより、生成物１００mg (理論値の３６%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.17 (m, 7H), 1.21 (mc, 2H), 1.42 (mc, 2H), 2.04−2.16 (m, 6H), 2.37 (t, 2H), 2.50 (mc, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.65−2.82 (m, 6H), 3.16 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H) 6.70 (d, 1H), 6.71−6.76 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
【０３９２】
実施例６６
９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２６９】
2015500814.tif 000272
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン−１−アミン ２０７mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物２５４mg (理論値の７８%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.12 (m, 2H), 1.12−1.24 (m, 4H), 1.31−1.38 (m, 2H), 1.75−1.96 (m, 4H), 2.08−2.32 (m, 8H), 2.39 (t, 2H), 2.46−2.55 (m, 5H), 2.59−2.69 (m, 3H), 2.70−2.87 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22−7.27 (m, 3H), 7.32−7.37 (m, 2H).
【０３９３】
実施例６７
９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７０】
2015500814.tif 000273
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン２１８.３mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物２３１mg (理論値の７３%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.14 (m, 4H), 1.16−1.24 (m, 2H), 1.30−1.36 (m, 2H), 1.73 (mc, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.06−2.14 (m, 4H), 2.15−2.32 (m, 4H), 2.33−2.41 (m, 7H), 2.55 (t, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.01−3.08 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22−7.27 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３９４】
実施例６８
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７１】
2015500814.tif 000274
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol) を手法１１にしたがって、 Ｎ−エチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ２０７mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１２１mg (理論値の３８%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.07 (m, 2H), 1.10−1.17 (m, 5H), 1.21−1.30 (m, 4H), 2.07−2.32 (m, 10H), 2.37−2.45 (m, 4H), 2.60−2.67 (m, 2H), 2.76−2.93 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22−7.27 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３９５】
実施例６９
９−[６−(エチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７２】
2015500814.tif 000275
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol) を手法１１にしたがって、Ｎ−エチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン２１８.３mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１４１mg (理論値の４５%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.95 (t, 3H), 1.04−1.14 (m, 4H), 1.17−1.25 (m, 4H), 1.91 (mc, 2H), 2.08−2.32 (m, 10H), 2.37 (t, 2H), 2.42−2.49 (m, 4H), 2.64 (mc, 2H), 3.01−3.07 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23−7.28 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３９６】
実施例７０
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７３】
2015500814.tif 000276
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって２−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)エタノール ２１８.３mg (０.７０mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物９０.６mg (理論値の２８%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.08 (m, 2H), 1.09−1.16 (m, 2H), 1.19−1.26 (m, 4H), 2.03−2.32 (m, 10H), 2.36−2.42 (m, 4H), 2.61−2.67 (m, 2H), 2.69−2.82 (m, 7H), 2.84−2.90 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22−7.28 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３９７】
実施例７１
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７４】
2015500814.tif 000277
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol) を、手法１１にしたがって、２−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール２２９.５mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物９５.８mg (理論値の２９%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.15 (m, 4H), 1.16−1.31 (m, 4H), 2.03−2.46 (m, 14H), 2.64 (mc, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.03−3.12 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０３９８】
実施例７２
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７５】
2015500814.tif 000278
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol) を、手法１１にしたがって、３−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール ２１８.３mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１４７.５mg (理論値の４５%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.03−1.18 (m, 4H), 1.19−1.28 (m, 4H), 1.77 (mc, 2H), 2.05−2.32 (m, 10H), 2.36−2.45 (m, 4H), 2.63 (mc, 2H), 2.72−2.90 (m, 8H), 3.74 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22−7.28 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０３９９】
実施例７３
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７６】
2015500814.tif 000279
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって３−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール ２３９.３mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１３７.４mg (理論値の４２%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 4H), 1.17−1.28 (m, 4H), 1.70 (mc, 2H), 2.01−2.42 (m, 14H), 2.58−2.71 (m, 6H), 3.04 (mc, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０４００】
実施例７４
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７７】
2015500814.tif 000280
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol) を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール ３０５.９mg (０.９０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物８８.４mg (理論値の２７%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.15 (m, 4H), 1.16−1.26 (m, 10H), 2.02 (mc, 2H), 2.08−2.32 (m, 8H), 2.35−2.45 (m, 4H), 2.46−2.51 (m, 2H), 2.59−2.68 (m, 2H), 2.70−2.82 (m, 5H), 2.84−2.90 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22−7.28 (m, 3H), 7.33−7.37 (m, 2H).
【０４０１】
実施例７５
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７８】
2015500814.tif 000281
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール２１３.６mg (０.６０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物４２.６mg (理論値の１２%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.30 (m, 14H), 1.96 (mc, 2H), 2.08−2.43 (m, 14H), 2.59−2.68 (m, 4H), 2.98−3.09 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０４０２】
実施例７６
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２７９】
2015500814.tif 000282
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−エチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １６２.１mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１７６mg (理論値の６３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.18 (m, 7H), 1.19−1.34 (m, 4H), 2.04−2.22 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.45 (mc, 2H), 2.57−2.70 (m, 4H), 2.76−3.01 (m, 8H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０４０３】
実施例７７
９−[６−(エチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８０】
2015500814.tif 000283
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−エチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン−１−アミン １７３.４mg (０.７０mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１８５mg (理論値の６５%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.36 (m, 11H), 2.06−2.17 (m, 4H), 2.22 (mc, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.53 (mc, 2H), 2.60−2.76 (m, 4H), 2.88 (q, 2H), 2.93 (mc, 2H), 3.18−3.29 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.31−7.38 (m, 2H).
【０４０４】
実施例７８
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８１】
2015500814.tif 000284
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol) を、手法１１にしたがって、２−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)エタノール１７３.４mg (０.７０mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより生成物１７６mg (理論値の６１%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.35 (m, 8H), 2.06−2.25 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 2.51 (mc, 2H), 2.59−2.71 (m, 4H), 2.78−3.01 (m, 8H), 3.76 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０４０５】
実施例７９
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８２】
2015500814.tif 000285
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５０mmol) を、手法１１にしたがって、２−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール １８４.６mg (０.７０mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１３６.５mg (理論値の４７%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.35 (m, 8H), 2.06−2.19 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.51 (mc, 2H), 2.58−2.76 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.24 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０４０６】
実施例８０
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８３】
2015500814.tif 000286
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol)を、手法１１にしたがって、３−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール １８３.２mg (０.７０mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１３５.６mg (理論値の４６%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.16 (m, 4H), 1.17−1.28 (m, 4H), 1.72 (mc, 2H), 1.98−2.16 (m, 6H), 2.30−2.42 (m, 4H), 2.56−2.83 (m, 10H), 2.87−2.99 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０４０７】
実施例８１
９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８４】
2015500814.tif 000287
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.５０mmol) を、手法１１にしたがって、３−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール１９４.４mg (０.７０mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより生成物１１５mg (理論値の３９%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.17 (m, 4H), 1.18−1.32 (m, 4H), 1.77 (mc, 2H), 2.06−2.20 (m, 6H), 2.39 (t, 2H), 2.45 (mc, 2H), 2.58−2.86 (m, 8H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (mc, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.74−6.79 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.21−7.29 (m, 3H), 7.32−7.39 (m, 2H).
【０４０８】
実施例８２
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８５】
2015500814.tif 000288
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６３mmol)を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール２４１.３mg (０.８８mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより生成物４３.８mg (理論値の１２%) を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.02−1.13 (m, 4H), 1.15−1.29 (m, 4H), 1.99 (mc, 2H), 2.06−2.17 (m, 4H), 2.34−2.47 (m, 6H), 2.58−2.85 (m, 8H), 2.89−2.95 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.32−7.38 (m, 2H).
【０４０９】
実施例８３
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８６】
2015500814.tif 000289
９−(６−ブロモヘキシル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２５０mg (０.６３mmol) を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール ２５５.３mg (０.８８mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物 ６０.４mg (理論値の１６%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.04−1.14 (m, 4H), 1.17−1.36 (m, 10H), 2.05−2.17 (m, 6H), 2.38 (t, 2H), 2.49−2.56 (m, 4H), 2.60−2.76 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.19−3.25 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22−7.28 (m, 3H), 7.32−7.39 (m, 2H).
【０４１０】
実施例８４
９−[５−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８７】
2015500814.tif 000290
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２１０.８mg (０.５５mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン−１−アミン２２６.２mg (０.７７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物２８７mg (理論値の８７%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.15 (m, 2H), 1.20−1.29 (m, 2H), 1.36−1.45 (m, 2H), 1.69−1.92 (m, 4H), 2.07−2.32 (m, 8H), 2.37−2.51 (m, 7H), 2.59−2.88 (m, 8H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21−7.28 (m, 3H), 7.33−7.38 (m, 2H).
【０４１１】
実施例８５
９−[５−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８８】
2015500814.tif 000291
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.５２mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ２２６.２mg (０.７３mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより生成物２９９.６mg (理論値の９４%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.14 (m, 2H), 1.19−1.26 (m, 2H), 1.39−1.46 (m, 2H), 1.78−1.85 (m, 2H), 1.86−1.93 (m, 2H), 2.07−2.15 (m, 4H), 2.15−2.22 (m, 2H), 2.23−2.32 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.55 (mc, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.03−3.10 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22−7.27 (m, 3H), 7.33−7.38 (m, 2H).
【０４１２】
実施例８６
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２８９】
2015500814.tif 000292
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−エチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １９９.１mg (０.６７mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１６４.２mg (理論値の５４%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.26 (m, 9H), 1.44−1.53 (m, 2H), 2.05−2.34 (m, 10H), 2.40 (t, 2H), 2.57−2.68 (m, 4H), 2.75−3.05 (m, 8H), 6.67−6.76 (m, 4H), 6.82 (t−br., 1H), 7.14−7.22 (m, 2H).
【０４１３】
実施例８７
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９０】
2015500814.tif 000293
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol)を、手法１１にしたがって、２−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)エタノール ２０９.９mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１６５.２mg (理論値の５３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.17 (m, 4H), 1.18−1.30 (m, 4H), 1.39−1.49 (m, 2H), 2.05−2.34 (m, 10H), 2.41 (t, 2H), 2.59−2.66 (m, 4H), 2.75−3.00 (m, 8H), 3.76 (t, 2H), 6.69−6.76 (m, 4H), 6.78 (s−br., 1H), 7.14−7.22 (m, 2H).
【０４１４】
実施例８８
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９１】
2015500814.tif 000294
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol)を、手法１１にしたがって、３−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール ２０９.９mg (０.６５mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１６９mg (理論値の５３%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.29 (m, 6H), 1.42−1.52 (m, 2H), 1.86 (mc, 2H), 2.04−2.33 (m, 10H), 2.40 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.66 (mc, 2H), 2.74−2.90 (m, 4H), 2.92−3.07 (m, 4H), 3.79 (t, 2H), 6.67−6.77 (m, 4H), 6.80 (s−br., 1H), 7.13−7.22 (m, 2H).
【０４１５】
実施例８９
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９２】
2015500814.tif 000295
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール２２８.８mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物５４mg (理論値の１７%) を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.07 (m, 2H), 1.12 (mc, 2H), 1.18−1.24 (m, 8H), 1.35 (mc, 2H), 2.02−2.32 (m,10H), 2.41 (mc, 2H), 2.46−2.57 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.70−2.90 (m, 6H), 6.70−6.76 (m, 4H), 6.77 (t, 1H), 7.16−7.21 (m, 2H).
【０４１６】
実施例９０
９−[６−(エチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９３】
2015500814.tif 000296
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがってＮ−エチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ２０９.９mg (０.６７mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１５３mg (理論値の４９%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.98−1.30 (m, 9H), 1.57 (mc, 2H), 2.02−2.14 (m, 4H), 2.15−2.41 (m, 8H), 2.57 (t, 2H), 2.77 (mc, 2H), 3.04−3.23 (m, 8H), 6.66−6.76 (m, 4H), 6.82 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H).
【０４１７】
実施例９１
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９４】
2015500814.tif 000297
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１４０mg (０.３４mmol) を、手法１１にしたがって２−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール １５４.５mg (０.４７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物６３.９mg (理論値の２９%) を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 0.99−1.09 (m, 4H), 1.09−1.15 (m, 2H), 1.18−1.25 (m, 2H), 1.73 (mc, 2H), 1.88−1.98 (m, 4H), 1.99−2.05 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.36−2.43 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.51−2.55 (m, 2H), 3.09 (mc, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 6.61−6.67 (m, 5H), 7.10−7.15 (m, 2H), 9.28 (s−br., 1H), 9.31 (s−br., 1H).
【０４１８】
実施例９２
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９５】
2015500814.tif 000298
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１４０mg (０.３４mmol) を、手法１１にしたがって ３−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール１６１.１mg (０.４７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物 ８２.９mg (理論値の３６%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98−1.16 (m, 6H), 1.21 (mc, 2H), 1.48 (mc, 2H), 1.74 (mc, 2H), 1.88−1.98 (m, 4H), 1.99−2.06 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.30−2.46 (m, 8H), 2.53 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 6.60−6.67 (m, 5H), 7.07−7.16 (m, 2H), 9.30 (s−br., 2H).
【０４１９】
実施例９３
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９６】
2015500814.tif 000299
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１００mg (０.２４mmol)を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール １０２.７mg (０.２９mmol) と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１４mg (理論値の８%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.31 (m, 12H), 1.42 (mc, 2H), 2.04−2.42 (m, 12H), 2.56−2.69 (m, 6H), 2.91 (t, 2H), 3.10 (mc, 4H), 6.70−6.78 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 7.20 (t, 1H).
【０４２０】
実施例９４
９−[６−(エチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９７】
2015500814.tif 000300
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがってＮ−エチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １５５.９mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法８、ＨＰＬＣ方法７およびＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１２８mg (理論値の４７%)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.00−1.16 (m, 6H), 1.21 (mc, 2H), 1.70 (mc, 2H), 1.93−1.98 (m, 2H), 1.99−2.05 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.37−2.44 (m, 4H), 2.52−2.55 (m, 2H), 2.58−2.73 (m, 3H), 2.75−2.84 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1H), 6.61−6.67 (m, 5H), 7.10−7.16 (m, 2H).
【０４２１】
実施例９５
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９８】
2015500814.tif 000301
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol)を、手法１１にしたがって、２−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)エタノール １６６.７mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１３６mg (理論値の４９%)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 0.99−1.16 (m, 6H), 1.17−1.25 (m, 2H), 1.64−1.75 (m, 2H), 1.93−1.98 (m, 2H), 1.99−2.06 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.59−2.73 (m, 3H), 2.76−2.84 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1H), 3.38 (t, 2H), 4.27 (s−br., 1H), 6.60−6.67 (m, 5H), 7.10−7.16 (m, 2H), 9.28 (s−br., 1H), 9.32 (s−br., 1H).
【０４２２】
実施例９６
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化２９９】
2015500814.tif 000302
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、３−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール １７６.１mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１３０mg (理論値の４５%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.91−1.24 (m, 8H), 1.44 (mc, 2H), 1.67 (mc, 2H), 1.86−2.04 (m, 4H), 2.16−2.42 (m, 8H), 2.54−2.84 (m, 5H), 2.98 (ddd, 1H), 3.35 (t, 2H), 6.56−6.64 (m, 5H), 7.05−7.14 (m, 2H).
【０４２３】
実施例９７
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３００】
2015500814.tif 000303
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール １８５.６mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物４３mg (理論値の１５%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.07 (m, 2H), 1.09−1.15 (m, 2H), 1.17−1.25 (m, 8H), 1.30−1.37 (m, 2H), 2.00−2.16 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 2.46−2.54 (m, 4H), 2.59−2.70 (m, 4H), 2.72−2.81 (m, 3H), 2.83−2.89 (m, 1H), 2.91−2.96 (m, 2H), 6.70−6.78 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.19 (t, 1H).
【０４２４】
実施例９８
９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０１】
2015500814.tif 000304
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、２−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール１７７.５mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１３６mg (理論値の４９%)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6): δ = 0.98−1.16 (m, 6H), 1.18−1.25 (m, 2H), 1.64−1.75 (m, 2H), 1.93−1.98 (m, 2H), 1.99−2.05 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.58−2.73 (m, 3H), 2.76−2.84 (m, 2H), 3.00 (ddd, 1H), 3.38 (t, 2H), 4.27 (s−br., 1H), 6.60−6.67 (m, 5H), 7.09−7.16 (m, 2H), 9.28 (s−br., 1H), 9.32 (s−br., 1H).
【０４２５】
実施例９９
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−ヒドロキシプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０２】
2015500814.tif 000305
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、３−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−１−オール １８６.９mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物１３４mg (理論値の４５%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.92−1.25 (m, 8H), 1.38−1.51 (m, 2H), 1.66−1.79 (m, 2H), 1.85−2.05 (m, 4H), 2.16−2.43 (m, 8H), 2.59−2.78 (m, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.32−3.40 (m, 4H), 6.56−6.66 (m, 5H), 7.04−7.15 (m, 2H).
【０４２６】
実施例１００
９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０３】
2015500814.tif 000306
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４８mmol) を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール １９６.４mg (０.６７mmol)と反応させた。その後、該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物２０.７mg (理論値の７%)を得た。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.32 (m, 14H), 1.95−2.02 (m, 2H), 2.06−2.15 (m, 4H), 2.36−2.44 (m, 6H), 2.60−2.74 (m, 6H), 3.06−3.10 (m, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70−6.77 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.20−7.23 (m, 1H).
【０４２７】
実施例１０１
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０４】
2015500814.tif 000307
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.２９mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン １１９.９mg (０.４０mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２０mg (理論値の１０%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.26 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.01−2.14 (m, 4H), 2.15−2.37 (m, 8H), 2.40−2.58 (m, 7H), 2.77 (t, 2H), 3.10−3.21 (m, 4H), 6.63 (ddd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.95−7.06 (m, 2H).
【０４２８】
実施例１０２
４−クロロ−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０５】
2015500814.tif 000308
９−(６−ブロモヘキシル)−４−クロロ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ３４０mg (０.７８mmol) を手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ３２６.２mg (１.１０mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。これにより、生成物２７１mg (理論値の５３%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ = 0.92−1.25 (m, 8H), 1.66−1.79 (m, 2H), 1.81−2.06 (m, 9H), 2.11 (t, 2H), 2.25−2.40 (m, 6H), 2.79 (mc, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.16−7.27 (m, 3H), 7.29−7.38 (m, 2H).
【０４２９】
実施例１０３
４−クロロ−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０６】
2015500814.tif 000309
９−(６−ブロモヘキシル)−４−クロロ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール２００mg (０.４６mmol)を、手法１１にしたがってＮ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ２００.９mg (０.６５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。これにより、生成物１６８.５mg (理論値の５５%)を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.07−1.26 (m, 6H), 1.35−1.46 (m, 2H), 1.75−1.85 (m, 2H), 1.87−1.96 (m, 2H), 2.05−2.35 (m, 8H), 2.39 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.02−3.10 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21−7.29 (m, 3H), 7.33−7.38 (m, 2H).
【０４３０】
実施例１０４
４−クロロ−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０７】
2015500814.tif 000310
９−(６−ブロモヘキシル)−４−クロロ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール ２００mg (０.４６mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １８１.６mg (０.６５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。生成物２４２.７mg (理論値の８３%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.29 (m, 6H), 1.31−1.43 (m, 2H), 2.02−2.33 (m, 10H), 2.34−2.42 (m, 5H), 2.46 (mc, 2H), 2.65−2.97 (m, 8H), 6.94 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20−7.29 (m, 3H), 7.32−7.39 (m, 2H).
【０４３１】
実施例１０５
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０８】
2015500814.tif 000311
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１００mg (０.２３１mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ９４.５mg (０.２７７mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。生成物１３.４mg (理論値の８%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.99−1.23 (m, 6H), 1.38 (mc, 2H), 2.00−2.38 (m, 12H), 2.48−2.61 (m, 4H), 2.78−2.89 (m, 4H), 3.12 (mc, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 6.65 (ddd, 1H), 6.68−6.76 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
【０４３２】
実施例１０６
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３０９】
2015500814.tif 000312
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１００mg (０.２４１mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン９８.６mg (０.２８９mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２８mg (理論値の１７%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.98−1.23 (m, 6H), 1.41 (mc, 2H), 2.01−2.40 (m, 12H), 2.51−2.65 (m, 4H), 2.92 (mc, 4H), 3.07−3.16 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 6.68−6.75 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (t, 1H).
【０４３３】
実施例１０７
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１０】
2015500814.tif 000313
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１００mg (０.２４１mmol) を、手法１１にしたがって、３−メトキシ−Ｎ−{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}プロパン−１−アミン１０２.７mg (０.２８９mmol) と反応させた。該物質を、ＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物５１mg (理論値の３０%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.96−1.23 (m, 6H), 1.48 (mc, 2H), 1.86 (mc, 2H), 2.02−2.42 (m, 12H), 2.56 (mc, 2H), 2.66 (mc, 2H), 2.94 (mc, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.10−3.18 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 6.68−6.75 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (t, 1H).
【０４３４】
実施例１０８
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１１】
2015500814.tif 000314
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １５０mg (０.３６mmol)を、手法１１にしたがって、３−メトキシ−Ｎ−{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}プロパン−１−アミン １４７.１mg (０.４３mmol)と反応させた。
該物質をＨＰＬＣ方法１１により精製した。生成物５０mg (理論値の２０%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.96−1.35 (m, 8H), 1.71 (mc, 2H), 1.88−2.44 (m, 14H), 2.51−2.67 (m, 6H), 2.69−2.90 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.67−6.79 (m, 5H), 7.11−7.22 (m, 2H).
【０４３５】
実施例１０９
４−クロロ−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１２】
2015500814.tif 000315
９−(６−ブロモヘキシル)−４−クロロ−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１５０mg (０.３５mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン−１−アミン １０２.６mg (０.４１mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物７５mg (理論値の３６%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.05−1.26 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 1.81 (quin, 2H), 1.93 (quin, 2H), 2.03−2.17 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (mc, 2H), 2.60−2.74 (m, 4H), 2.89 (mc, 2H), 3.11 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20−7.29 (m, 3H), 7.33−7.39 (m, 2H).
【０４３６】
実施例１１０
８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１３】
2015500814.tif 000316
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.３０mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン−１−アミン ８９.０mg (０.３６mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物８２mg (理論値の４６%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ = 1.08−1.27 (m, 6H), 1.48 (mc, 2H), 1.74−1.91 (m, 4H), 1.98−2.13 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.55−2.81 (m, 9H), 2.91 (mc, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.33−3.39 (m, 2H), 6.60−6.69 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H).
【０４３７】
実施例１１１
９−[５−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１４】
2015500814.tif 000317
９−(５−ブロモペンチル)−８−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.３４mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン−１−アミン １００.１mg (０.４０mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物１１５mg (理論値の６２%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.10 (quin, 2H), 1.22 (quin, 2H), 1.39 (mc, 2H), 1.75 (quin, 2H), 1.88 (quin, 2H), 2.04−2.16 (m, 4H), 2.33−2.49 (m, 7H), 2.54−2.73 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.15−3.22 (m, 2H), 6.69−6.76 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20−7.28 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).
【０４３８】
実施例１１２
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[５−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ペンチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１５】
2015500814.tif 000318
９−(５−ブロモペンチル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.３２mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン−１−アミン９６.１mg (０.３９mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物１００mg (理論値の５４%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ = 1.14−1.32 (m, 4H), 1.46 (mc, 2H), 1.74−1.90 (m, 4H), 2.00−2.15 (m, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.63−2.84 (m, 7H), 2.92−2.98 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.33−3.39 (m, 2H), 6.63−6.71 (m, 5H), 7.11−7.18 (m, 2H).
【０４３９】
実施例１１３
８−(３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１６】
2015500814.tif 000319
９−(６−ブロモヘキシル)−８−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.３１mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン−１−アミン ９２.９mg (０.３８mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物１２０mg (理論値の６６%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ = 1.09−1.28 (m, 6H), 1.49 (mc, 2H), 1.75−1.92 (m, 4H), 2.00−2.14 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.64−2.77 (m, 5H), 2.82 (mc, 2H), 2.96 (mc, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.36 (mc, 2H), 6.63−6.69 (m, 5H), 7.10−7.17 (m, 2H).
【０４４０】
実施例１１４
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１７】
2015500814.tif 000320
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.２９mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロパン−１−アミン １０２.８mg (０.３５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２４.４mg (理論値の１３%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.28 (m, 6H), 1.47 (m, 2H), 2.01−2.38 (m, 12H), 2.39−2.49 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.10−3.20 (m, 4H), 6.65 (ddd, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.90−6.98 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H).
【０４４１】
実施例１１５
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−ヒドロキシエチル){３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１８】
2015500814.tif 000321
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.２９mmol) を、手法１１にしたがって２−({３−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]プロピル}アミノ)エタノール １１３.１mg (０.３５mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物３.５mg (理論値の２%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.01−1.27 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.98−2.39 (m, 12H), 2.45 (m, 2H), 2.64−2.76 (m, 6H), 3.04−3.15 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 6.67 (ddd, 1H), 6.84−6.92 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H).
【０４４２】
実施例１１６
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３１９】
2015500814.tif 000322
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.２９mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ９７.９mg (０.３５mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２５.２mg (理論値の１３%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.28 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 2.01−2.15 (m, 4H), 2.20−2.36 (m, 4H), 2.45−2.56 (m, 5H), 2.57−2.76 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.21−3.34 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.91−6.99 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H).
【０４４３】
実施例１１７
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２０】
2015500814.tif 000323
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.２９mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン １０７.６mg (０.３５mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２５.３mg (理論値の１３%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.99−1.28 (m, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.79−2.12 (m, 8H), 2.14−2.38 (m, 6H), 2.43−2.56 (m, 5H), 2.63−2.77 (m, 4H), 3.08−3.16 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.91−6.98 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H).
【０４４４】
実施例１１８
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２１】
2015500814.tif 000324
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.２９mmol)を、手法１１にしたがってＮ−メチル−４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ９０.３mg (０.３５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物４１.９mg (理論値の２３%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06 (m, 2H), 1.13−1.26 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.85−2.01 (m, 4H), 2.02−2.11 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.27−2.40 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.12 (t, 4H), 6.60 (ddd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.92−6.97 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H).
【０４４５】
実施例１１９
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２２】
2015500814.tif 000325
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.２９mmol) を手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]ブタン−１−アミン ８５.５mg (０.３５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２５.７mg (理論値の１４%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06 (m, 2H), 1.14−1.27 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.87−2.14 (m, 8H), 2.32 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.64−2.75 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 6.62 (ddd, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.94−6.98 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H).
【０４４６】
実施例１２０
４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２３】
2015500814.tif 000326
９−(６−ブロモヘキシル)−４−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.２９mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]ブタン−１−アミン ７９.９mg (０.３５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物５９.８mg (理論値の３５%)を単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.06 (m, 2H), 1.12−1.26 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.80−1.96 (m, 4H), 2.01−2.13 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.58−2.99 (m, 10H), 6.60 (ddd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.91−6.97 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H).
【０４４７】
実施例１２１
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２４】
2015500814.tif 000327
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １２０mg (０.２７mmol)を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−４−[(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルホニル]ブタン−１−アミン １１５.９mg (０.３７mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物４４.８mg (理論値の２５%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.21 (m, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.80−2.12 (m, 8H), 2.14−2.38 (m, 6H), 2.42−2.60 (m, 7H), 2.76 (m, 2H), 3.12 (t, 4H), 6.60 (ddd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H).
【０４４８】
実施例１２２
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２５】
2015500814.tif 000328
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１２０mg (０.２７mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ８５.３mg (０.３２mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２０.３mg (理論値の１２%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.99−1.26 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.98−2.17 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.33−2.44 (m, 5H), 2.48−2.75 (m, 6H), 2.82−3.07 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.94−7.06 (m, 2H).
【０４４９】
実施例１２３
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２６】
2015500814.tif 000329
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １２０mg (０.２７mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(３,３,４,４,４−ペンタフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ９０.４mg (０.３２mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物４３.５mg (理論値の２５%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.98−1.22 (m, 6H), 1.47 (m, 2H), 2.00−2.14 (m, 4H), 2.18−2.31 (m, 4H), 2.44−2.75 (m, 9H), 2.86 (t, 2H), 3.20−3.33 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.93−7.06 (m, 2H).
【０４５０】
実施例１２４
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２７】
2015500814.tif 000330
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１２０mg (０.２７mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−４−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ブタン−１−アミン ９４.２mg (０.３２mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物５０.３mg (理論値の２８%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.99−1.23 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.74−1.96 (m, 4H), 1.98−2.10 (m, 4H), 2.11−2.35 (m, 6H), 2.41−2.58 (m, 7H), 2.61−2.90 (m, 6H), 6.59 (ddd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.92−7.05 (m, 2H).
【０４５１】
実施例１２５
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２８】
2015500814.tif 000331
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.２９mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロパン−１−アミン ７５.１mg (０.３５mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物２５.７mg (理論値の１５%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.29 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 2.01−2.14 (m, 6H), 2.23−2.41 (m, 7H), 2.52−2.72 (m, 6H), 2.82−2.98 (m, 4H), 6.63 (ddd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.97−7.06 (m, 2H).
【０４５２】
実施例１２６
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３２９】
2015500814.tif 000332
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.２９mmol) を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルホニル]プロパン−１−アミン ８０.６mg (０.３５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物３６.２mg (理論値の２１%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.98−1.27 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.01−2.14 (m, 4H), 2.15−2.32 (m, 4H), 2.38−2.60 (m, 7H), 2.62−2.84 (m, 4H), 3.17−3.31 (m, 4H), 6.64 (ddd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96−7.06 (m, 2H).
【０４５３】
実施例１２７
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３３０】
2015500814.tif 000333
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１３０mg (０.２９mmol)を、手法１１にしたがってＮ−メチル−３−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]プロパン−１−アミン ８５.５mg (０.３５mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物３１.８mg (理論値の１８%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.98−1.26 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.98−2.41 (m, 12H), 2.43−2.58 (m, 7H), 2.80 (m, 2H), 3.07−3.21 (m, 4H), 6.62 (ddd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.94−7.06 (m, 2H).
【０４５４】
実施例１２８
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブチル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３３１】
2015500814.tif 000334
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール１４０mg (０.３１mmol)を、手法１１にしたがってＮ−メチル−４−[(４,４,４−トリフルオロブチル)スルホニル]ブタン−１−アミン ９７.３mg (０.３７mmol) と反応させた。該物質をＨＰＬＣ(XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm、５０ml/分、移動相： ０.１% ギ酸−アセトニトリル ９０:１０を含む水, ０〜１分; ９０:１０ −> １:９９、１〜７.５分; １:９９,７.５〜１０分)により精製した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。生成物１２.４mg (理論値の６%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.35 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.70−1.99 (m, 4H), 2.00−2.41 (m, 15H), 2.45−2.58 (m, 4H), 3.02−3.12 (m, 4H), 6.63 (ddd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.95−7.06 (m, 2H).
【０４５５】
実施例１２９
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル){３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３３２】
2015500814.tif 000335
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １５０mg (０.３３mmol) を、手法１１にしたがって、２−メチル−１−({３−[(ＲＳ)−(３,３,３−トリフルオロプロピル)スルフィニル]プロピル}アミノ)プロパン−２−オール １２８.１mg (０.４７mmol)と４０時間反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物４.６mg (理論値の２%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 1.00−1.37 (m, 14H), 1.90−2.16 (m, 6H), 2.29−2.47 (m, 6H), 2.53−2.97 (m, 10H), 6.63 (ddd, 1H), 6.81−6.90 (m, 2H), 6.97−7.06 (m, 2H).
【０４５６】
実施例１３０
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−[６−(メチル{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ヘキシル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３３３】
2015500814.tif 000336
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １３０mg (０.２９mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−メチル−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １１１.０mg (０.４０mmol)と反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物 ５３mg (理論値の２８%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.99−1.25 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.97−2.35 (m, 12H), 2.37−2.56 (m, 7H), 2.68−2.91 (m, 6H), 6.60 (ddd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.93−7.05 (m, 2H).
【０４５７】
実施例１３１
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(２−メトキシエチル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３３４】
2015500814.tif 000337
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １５０mg (０.３３mmol) を、手法１１にしたがって、Ｎ−(２−メトキシエチル)−３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロパン−１−アミン １２９.７mg (０.４０mmol)と４０時間反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物３.７mg (理論値の２%) を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.98−1.27 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.92−2.37 (m, 12H), 2.47 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.68−2.92 (m, 8H), 3.33 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 6.61 (ddd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.95−7.05 (m, 2H).
【０４５８】
実施例１３２
２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−９−{６−[(３−メトキシプロピル){３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ]ヘキシル}−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール:
【化３３５】
2015500814.tif 000338
９−(６−ブロモヘキシル)−２−フルオロ−８−(４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[７]アヌレン−３−オール １５０mg (０.３３mmol)を、手法１１にしたがって、３−メトキシ−Ｎ−{３−[(ＲＳ)−(４,４,５,５,５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}プロパン−１−アミン１３５．３mg（０．４０mol）と４０時間反応させた。該物質をＨＰＬＣ方法１２により精製した。生成物１５mg (理論値の６%)を単離した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d1): δ = 0.98−1.25 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.96−2.38 (m, 12H), 2.43−2.59 (m, 4H), 2.67−2.91 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 6.60 (ddd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.94−7.05 (m, 2H).
【０４５９】
生物学的実施例
【表３】
2015500814.tif 000339
【０４６０】
本発明の化合物の試験管内薬理試験
実施例１３３(ＥＲα蛋白質の安定性に対する効果)：
ＥＲの転写活性の阻害に加えて、抗エストロゲンは、ＥＲの蛋白質分解刺激を介して、標的組織におけるＥＲの発現レベルに影響する。ＥＲ−Ｅ２複合体との比較において、純粋な抗エストロゲンフルベストラントと複合体中で結合したＥＲは、実質的に、より短い半減期を有する。反対に、全体としてＥＲ安定化が存在できるように、ＥＲ安定性はＳＥＲＭタモキシフェンにより増強される。あらゆる点から考えてみると、ＥＲ分解を誘導するための純粋な抗エストロゲンおよび特定のＳＥＲＭの能力は、化合物の全体的な作用に優位に貢献すると仮定できる。安定性を損なう性質を有するが、同時に所望の組織特異的作動薬様特性（例えば、骨の保護）を提示する化合物は、子宮内膜の刺激などの副作用をおこす可能性がより低いため、全体的に見ると、優れた薬理学的プロファイルを提示すると考えられる。
【０４６１】
本願の薬理化合物のＥＲの安定性に対する効果を、Ｔ４７Ｄ乳がん細胞において分析した(表１、標準化 ＥＲ−不安定化[%]の欄を参照のこと)。これらの細胞は、機能形態のＥＲを発現する。この細胞を、１μMの濃度の本願化合物と２４時間インキュベートした。細胞溶解後、ＥＲ蛋白質の含量をＥＬＩＳＡにより決定した。完全な不安定化剤のフルベストラントによる処置(０% ＥＲ)、安定剤のタモキシフェン(１００% ＥＲ)およびコントロール培地(約３０% ＥＲ)を比較として使用した。ＥＲ含量が３０%未満の化合物を不安定として分類した。
【０４６２】
記載したように、本願の薬理物質を、ＥＲα蛋白質の安定性に対するその作用について検討した(表１を参照のこと)。大部分の本発明の構造範囲にわたり、該薬理物質は、ＥＲα含量に対する不安定化作用を示した(３０%以下の相対ＥＲα含量が残っている)。
【表４】
2015500814.tif 000340
【０４６３】
実施例１３４ (ＭＶＬＮ細胞における抗エストロゲン様作用)：
本願の薬理化合物の抗エストロゲン様作用を、いわゆるＭＶＬＮ細胞においてインビトロで検討した。ＭＶＬＮ細胞は、当業者には公知のホルモン応答性ＭＣＦ７乳がん細胞の誘導株である。これらのＭＶＬＮ細胞は、機能的エストロゲン受容体(ＥＲ)と共に、ＥＲ活性化の下で、ルシフェラーゼを発現するレポーター構築体を発現する。誘導されたルシフェラーゼの活性を決定することにより、物質のエストロゲン特性に対して直接的な結論を得ることができる。該薬理化合物の抗エストロゲン特性を調べるために、エストラジオールにより誘導されたルシフェラーゼシグナルを阻害するその可能性について、エストロゲンの存在下で調べた。
【０４６４】
本願の薬理試験物質を、記載したようにその抗エストロゲン様の可能性について、ＭＶＬＮ細胞で調べた(表２を参照のこと)。全ての構造範囲にわたり、これらの化合物は、エストラジオール誘導性のルシフェラーゼ活性の阻害について、高い能力(０.３μMより低いＩＣ５０値)および主に二桁または一桁のナノモルＩＣ５０値を示す。
【表５−１】
2015500814.tif 000341
【表５−２】
2015500814.tif 000342
【０４６５】
子宮内膜症の処置のための本発明の化合物の適当性を、以下の動物モデルにおいて示すことができる。子宮に対する本発明の化合物の影響を、子宮成長試験(エストロゲン様作用)および抗子宮成長試験(抗エストロゲン様作用)により調べた。双方の試験をラットにおいて行った。
【０４６６】
実施例１３５(成体ラットにおける抗子宮成長試験)
エストロゲン置換されたラットの子宮は、抗エストロゲン様特性を有する物質の直接作用を決定するための試験モデルとして使用しうる。エストロゲン様作用のパラメーターは、ラットにおけるエストラジオール誘導性の子宮成長であり、これは抗エストロゲン様作用を有する物質の同時投与により阻害される。
【０４６７】
内在性エストロゲンの影響を排除するために、実験動物(n=５〜６動物/群)を、試験開始前に卵巣摘出した。６〜１０日間後に、該試験物質を、１.５μg/kg/日の置換用量の１７βエストラジオールと組合せて、３日間 (d１〜d３) 連続して皮下投与した。１７β−エストラジオールは単独では、陽性対照としてはたらき、該賦形剤は陰性対照としてはたらく。４日目(d４)に、該動物を屠殺して、子宮および膣を摘出して秤量した。臓器重量を、mg/１００g 体重に変換し、次いでこの平均値および標準偏差を、各投薬量について計算した。１７β−エストラジオールにより誘導された子宮または膣成長の阻害を、％阻害として示す。
【０４６８】
本発明の化合物は、１７β−エストラジオールにより誘導される子宮成長の非常に強力な成長阻害を示す。
【０４６９】
したがって、本発明の化合物は、本発明において、子宮へのその作用に関して、この臓器に対してエストロゲン様作用を示したとしても、作用が少ないという点で、先行技術の化合物よりも優れている。
【０４７０】
選択された本願物質を、子宮の重量に対するその抗エストロゲン様の阻害作用について、記述したように成体雌ラットで調べた。使用した用量にて、該物質は、生体内で顕著な抗エストロゲン様作用を示す(表３および表４)。
【表６】
2015500814.tif 000343
【表７】
2015500814.tif 000344
【０４７１】
実施例１３６ (卵巣のエストロゲン合成の刺激):
閉経前女性の処置のための純粋な抗エストロゲンおよび様々なＳＥＲＭ双方の臨床用途は、末梢エストラジオールレベルを増加させる視床下部−下垂体−性腺軸(HPG軸)の活性化により卵巣を刺激するというそれらの性質により制限される(Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., and Zullo, F.(2002). Raloxifene adinistration in premenopausal women with uterine leiomyomas：a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603−3608)。HPG軸のこの刺激は、血液−脳関門の通過および脳の通過と関連がある。本願の薬理化合物の卵巣刺激特性を調べるために、ホルモン的にインタクトな成体ラットを、該物質により１０日間毎日処理した。該試験のエンドポイントは、処置前後の末梢エストラジオール値の割合である。
【０４７２】
純粋な抗エストロゲンと標準的なＳＥＲＭ、例えばラロキシフェンまたはバゼドキシフェンとの比較において、選択された本願薬理化合物は、等用量でHPG軸の刺激が顕著に低下していることを示す。すなわち、それらは、閉経前女性における臨床的使用のための優れた特性を示す。
【０４７３】
選択された本願薬理物質を、HPG軸または卵巣エストラジオール合成に対するその刺激作用について記述したとおりに調べた。選択された物質は、対照化合物のラロキシフェンよりも、同じ用量でより卵巣の刺激を顕著に低下させることを示す(表５を参照のこと)。
【表８】
2015500814.tif 000345
【０４７４】
実施例１３７(ラットにおけるバイオアベイラビリティー)
試験物質の胃内適用後のバイオアベイラビリティーの決定を、最小０.２kg〜最大０.２５kgの体重を有する、意識のある雌ラットにおいて行った。このために、試験物質を、静脈内および胃内適用双方の溶解形態にて適用した、ここでPEG４００および／またはエタノールなどの相溶化剤を適合量にて使用した。
a)静脈内投与：
試験物質を、１５分間かけて即効点滴として、０.５〜１mg/kgの用量で投与した。２分、８分、１５分(点滴)、および点滴終了後５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間で、約１５０μLの血液試料を、カテーテルにより頚静脈から採血した。リチウム−ヘパリンを、抗血液凝固薬として血液試料に添加して、それらを、次の処理が必要となるまで冷蔵庫内に貯蔵した。１５分間３０００rpmで該試料を遠心分離した後、１００μLを、上清(血漿)から採取して、冷アセトニトリルまたはメタノール(無水メタノール)(４００μL)を添加して沈殿させた。この沈殿した試料を、−２０℃で一晩凍結させて(frozeｎ−out)、次いで濃度の決定のために透明な上清(１５０μL)を取り出す前に、１５分間、３０００rpmでもう一回遠心分離した。分析にはLCMS/MS検出器と連結したAgilent 1200 HPLC 系を使用した。
【０４７５】
ＰＫパラメーターの算出(ＰＫ算出ソフトウェア、例えばWinNonLin（登録商標）を用いる)：CLplasma：試験物質の全血漿クリアランス(l*kg/時間にて);CLblood：試験物質の全血クリアランス(l*kg/時間にて)、(CLblood = CLplasma ＊Cp/Cb)；Vss：見かけの定常状態の分布容量(l/kgにて)；t１/２：特定の期間内の半減期(最終t１/２、時間にて)；AUCnorm：体重について正規化した用量により割った(時間*kg/Lにて)、０時点から無限数に外挿された血漿濃度時間プロファイル下の面積；AUC(０−tn)norm：体重について正規化した用量(時間*kg/Lにて)により割った、０時点から血漿濃度を測定できる最終地点までの血漿濃度時間プロファイル下の積分面積；Cmax：血漿中の試験物質の最大濃度(μg/Lにて)；Cmax,norm：体重について正規化した用量により割った(kg/Lにて)血漿中の試験物質の最大濃度；Cb/Cp：血液対血漿濃度分布の比率。
【０４７６】
b)胃内投与：
試験物質を、補給チューブを用いるボーラスとして２〜５mg/kg 胃内投与で絶食雌ラットに投与した。８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間の時点で、約１５０μLの血液試料を、頸静脈からカテーテルを介して採血した。リチウム−ヘパリンを、血液試料に抗血液凝固薬として添加して、それらを、さらなる処置に必要となるまで冷蔵庫内で貯蔵した。１５分間、３０００rpmで試料を遠心分離した後に、１００μLを、上清から採取して(血漿)、冷アセトニトリルまたはメタノール(無水)(４００μL)を添加することにより沈殿させた。沈殿した試料を、−２０℃で一晩凍結させて、次いで透明な上清１５０μLを濃度決定のために取り出す前に、１５分間、３０００rpmで遠心分離した。分析を、LCMS/MS検出器と連結したAgilent 1200 HPLC 系を用いて行った。
【０４７７】
ＰＫパラメーターの計算(ＰＫ計算ソフトウェア、例えばWinNonLin(登録商標)を用いる)：AUCnorm：体重について正規化された用量(時間*kg/Lにて)により割った０時点から無限大まで外挿された血漿濃度時間プロファイル下の面積；AUC(０−tn) norm：体重について正規化された用量(時間*kg/Lにて)により割った、０時点から血漿濃度を測定できる最終時点までの血漿濃度時間プロファイル下の積分面積；Cmax：血漿中の試験物質の最大濃度(μg/Lにて)；Cmax,norm： 体重について正規化された用量により割った血漿中の試験物質の最大濃度(kg/Lにて)；t１/２：特定期間内の半減期(現時点：最終t１/２、時間にて);Fobs%：観察された経口バイオアベイラビリティー、静脈内投与後のAUC(０−tn)normにより割った胃内投与後のAUC(０−tn)norm；Tmax：血漿中で測定した試験物質の最大濃度の時点。
【０４７８】
医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、下記のような医薬製剤に変換できる。本願化合物は錠剤として投与できる。そのような錠剤に対して可能な組成物は下記外観を有し得る：
錠剤：
組成物：
実施例１の化合物１００mg、ラクトース(一水和物) ５０mg、トウモロコシデンプン(天然) ５０mg、ポリビニルピロリドン(PVP２５)(BASF, Ludwigshafen, Germany) １０mgおよびステアリン酸マグネシウム２mg。
錠剤重量２１２mg。直径８mm、凸面の半径１２mm。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５%のPVP/水溶液(w/w)と共に顆粒化する。乾燥後、該顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、慣用の錠剤圧で圧縮する(錠剤形状については上述を参照されたい)。１５kNの圧縮力を、圧縮のためのガイド値として使用する。
処方、成分、物質の量および調製方法は、これから外れてもよい。
【０４７９】
本願化合物は、経口適用のための懸濁剤として投与しうる。
かかる錠剤のための可能な組成物は、以下のような外観を有し得る：
【０４８０】
経口投与用の懸濁剤
組成物：
実施例１の化合物１０００mg、エタノール(９６%)１０００mg、Rhodigel(登録商標)( FMC社のキサンタンガム, Pennsylvania, USA) ４００mgおよび水９９g。
【０４８１】
本発明の化合物１００mgの個別用量は、経口懸濁剤１０mlに相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。該混合物をRhodigelが膨張しなくなるまで約６時間攪拌する。
処方、成分、物質の量および調製方法は、これから外れてもよい。
【０４８２】
本願化合物はまた、経口適用のための液剤として投与しうる。そのような液剤のために可能な組成物は、以下の外観を有し得る：
経口適用用の液剤：
組成物：
実施例１の化合物５００mg、ポリソルベート２.５gおよびポリエチレングリコール ４００  ９７g。本発明の化合物の個別用量１００mgは、経口液剤２０gに相当する
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌を続ける。
処方、成分、物質の量および調製方法は、これから外れてもよい。
【国際調査報告】
2015500814.tif 000348
2015500814.tif 000349
2015500814.tif 000350
2015500814.tif 000351