(57)【要約】  ５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオールであるマグノロール類似体を高収率で製造する方法をここに記載する。2015500875.tif 000004
2015500875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化する工程； 
（ｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキオニル−ビフェニルを得るために、塩化アルキオニルを用いて２，２’−ジメトキシ−ビフェニルをアシル化する工程；
（ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキオニル−ビフェニルを還元する工程；
（ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニルを脱メチル化する工程；および
（ｖ）かくして得られた５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収する工程
を含む、５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオールの製造方法。
【請求項２】
工程（ｉ）が無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、水性媒体中で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）が塩化アルミニウムの存在下、無極非プロトン溶媒中で行われる前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉｉｉ）が熱、強酸、例えばＨＣｌ、および亜鉛触媒の存在下で行われる前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｖ）が３０℃〜６０℃の温度で行われる前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
「アルキ」または「アルキル」が直鎖、分枝鎖または環状のＣ２−１０アルキルを示す、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
生成物が５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオールであり、以下の工程：
（ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化する工程； 
（ｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピオニル−ビフェニルを得るために、塩化プロピオニルを用いて２，２’−ジメトキシ−ビフェニルをアシル化する工程；
（ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピル−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピオニル−ビフェニルを還元する工程；
（ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピル−ビフェニルを脱メチル化する工程；および
（ｖ）かくして得られた５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収する工程
を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
［0001］  オーラルケア組成物で使用するのに安全で効果的な抗菌剤と抗炎症薬についてのニーズがある。マグノリア抽出物が抗菌および／または抗炎症特性を有する化合物を含むことは知られており、該化合物はオーラルケア組成物での使用に相当の興味をもって注目されている。オーラルケア組成物における該化合物の使用は、たとえば、国際公開第２００１／０８５１１６号、国際公開第２０１１／１０６４９２号および国際公開第２０１１／１０６４９３号に記載され、該出願の開示内容は引用により本明細書中に組み込まれる。マグノロールを合成する方法は、例えば国際公開第２０１１／１０６００３号に開示されている。マグノリア抽出物の種々の成分の合成非天然類似体も抗菌活性を有することが知られているが、該化合物は合成するには高価な場合がある。
【０００２】
アリルの位置に低級アルキルを有するマグノリア類似体には特に興味があり、アルキルまたはアリル側鎖がヒドロキシ（hydoxy）基（イソマノロール：isomanolol）に対してパラ位よりはオルト位にある化合物であるからである。テトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオール）は、オーラルケア製品およびパーソナルケア製品に潜在的な応用性を有する広域抗菌スペクトルの抗菌剤および抗炎症剤である。それは、例えば、練り歯磨きにおいて抗菌剤／抗炎症剤として使用した場合に、歯ブラシの毛を汚さない点で、マグノロールに勝る利点を有する。しかしながら、マグノロール誘導体を製造するための既存の合成方法は、高コストの試薬を伴い、収率が低い。マグノロール誘導体を製造するための、より安価でより高収率な合成手順についてのニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００１／０８５１１６号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１０６４９２号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１０６４９３号
【特許文献４】国際公開第２０１１／１０６００３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（概要）
［0003］  マグノロールを製造するこれまでの合成アプローチは、一般に、５，５’−ジブロモ−ビフェニル−２，２’−ジオールを得るためのビフェニル−２，２’−ジオールの臭素化から出発し、次いで、メチルまたは他のＯ−保護基を用いたＯ−保護、保護形態のマグノロールを得るための臭化アリルとの反応、マグノロールを得るための脱保護であり、次いで、それを脱水素化して、プロピルマグノロールを得ることができる。類似化合物は同様にして生成される。我々は、スケールアップに際して、５，５’−ジブロモ−ビフェニル−２，２’−ジオールをＯ−保護する工程が、効率が悪く、遅いことを見出した。我々は、臭素化工程前にＯ−保護工程を行うことが、より効率的な反応およびより高収率をもたらすことを見出した。
【０００５】
［0004］  脱保護工程は、既存プロセスにおける別のコスト高で収率を制限する工程である。脱メチル反応について報告される方法は、しばしば高コストで、時に非常に低い温度（ＢＢｒ３を用いる場合−７８℃）および時に還流条件を要求する。該反応混合物を、分離して精製することは常に難しく、マグノロールの低い収率をもたらす結果となる。我々は、脱保護についての塩化アルミニウム/チオ尿素錯体の使用が、極端な温度または高価な試薬を要求せず、結果的に高収率となることを見出した。
【０００６】
［0005］  最終的に、我々は、臭素化工程もしくは水素化工程、または２，２’−ビアニソールのフリーデル・クラフツ（Ｆｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）アシル化によりアルキル基を導入し、続くアルキオニル（alkionyl）誘導体のクレメンセン還元によるマグノロールからのマグノロールアルキル類似体の困難な分離についての必要性を回避する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
［0006］  かくして、本発明は、５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオールの単純で比較的高収率な合成であって、
（ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化すること； 
（ｉｉ）対応する２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキオニル−ビフェニルを得るために、ハロゲン化アルキオニル、例えば塩化プロピオニルを用いて２，２’−ジメトキシ−ビフェニルをアシル化すること；
（ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキオニル−ビフェニルを還元すること；
（ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピル−ビフェニルを脱メチル化すること；および
（ｖ）かくして得られた５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収（recover）すること、を含み、
ここで、「アルキ（ａｌｋ）」または「アルキル（ａｌｋｙｌ）」が、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選択される直鎖、分枝鎖または環状のＣ２−１０アルキル、例えばｎ−プロピルを示す、合成を提供する。
【０００８】
［0007］  本発明の利用性のさらなる領域は、以下に提供される詳しい説明から明らかとなるであろう。詳しい説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、単なる例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは理解されるべきである
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳しい説明）
［0008］  かくして、本発明は、５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオール、例えば５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオールを製造する方法であって、
（ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化すること； 
（ｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキオニル−ビフェニルを得るために、塩化アルキオニルを用いて２，２’−ジメトキシ−ビフェニルをアシル化すること；
（ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキオニル−ビフェニルを還元すること；
（ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニルを脱メチル化すること；および
（ｖ）かくして得られた５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収することを含み、
ここで、「アルキ」または「アルキル」が、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選択される直鎖、分枝鎖または環状のＣ２−１０アルキル、例えば、ｎ−プロピルを示す、製造方法（方法１）を提供する。
【００１０】
１．１．  工程（ｉ）が無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、水性媒体中で行われる方法１。
１．２．  工程（ｉｉ）が、塩化アルミニウム触媒の存在下、無極非プロトン溶媒、例えば二塩化エチレン中で行われる前記方法のいずれか。
１．３．  工程（ｉｉｉ）が、熱、強酸、例えばＨＣｌ、および亜鉛触媒の存在下で行われる前記方法のいずれか。
１．４．  工程（ｉｖ）が温度３０℃〜６０℃で行われる前記方法のいずれか。
【００１１】
１．５．生成物が５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオールであり、
（ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化すること；
（ｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピオニル−ビフェニルを得るために、塩化プロピオニルを用いて２，２’−ジメトキシ−ビフェニルをアシル化すること；
（ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピル−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピオニル−ビフェニルを還元すること；
（ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジプロピル−ビフェニルを脱メチル化すること；および
（ｖ）かくして得られた５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収することを含む、前記方法のいずれか。
【００１２】
［0009］  ５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオールにつての反応スキームは以下のとおりである；他の５，５’−ジアルキル−ビフェニル−２，２’−ジオールは、塩化プロピオニルに代えて対応するアルキオニルハロゲン化物を用いて、同様にして製造される：
【化１】
2015500875.tif 000003
【００１３】
［0010］  本明細書を通じて用いられるように、範囲はその範囲内にある各数値それぞれを表す短縮形として用いられる。該範囲内にある値はいずれも、該範囲の上限下限として選択され得る。加えて、本明細書中で引用されるすべての参考文献は、引用によりその完全な内容でここに含まれる。本開示の定義と引用の定義とに齟齬がある場合、本開示により調整される。
【００１４】
［0011］  特に明記しない限り、ここに、および本明細書中の他の箇所に示されるパーセンテージおよび量はすべて、重量パーセントを意味すると理解されるべきである。所定の量は、物質の有効重量（active weight）に基づく。
【００１５】
実施例１：テトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオール）の合成：
［0012］  保護：ビフェノールを、水酸化ナトリウム中、硫酸ナトリウムで１〜２時間反応させる。固形物を分離し、水で洗浄して、６０〜６５℃で乾燥させる。
【００１６】
［0013］  アシル化：プロピオン酸クロライドを、１，２−ジクロロエタン中で無水塩化アルミニウムと合わせる。室温でビアニソールを加え、４〜６時間、攪拌する。希塩酸にて反応を停止させ、その有機層を分離する。蒸留により溶媒を除き、メタノールから結晶化する。
【００１７】
［0014］  還元：塩酸中、４，４’−ジプロピオニル２，２’−ビアニソールを亜鉛粉末と共に３〜５時間、還流する。メタノールを除き、撹拌しながら酢酸エチルを加える。濾過により亜鉛を除き、蒸留により溶媒を除く。
【００１８】
［0015］  脱メチル化：前記工程の生成物を塩化アルミニウム、チオ尿素および１，２−ジクロロエタンの混合物に５０℃で３時間かけてゆっくり加える。温度を維持し、さらに３〜４時間攪拌する。反応物を冷却し、塩酸に加えて、相を分離する。有機層をチャコールに加え、濾過し、そして溶媒を蒸留して、標記化合物を回収する。
【００１９】
［0016］  全体の収率は約５５％であり、純度は９８％超であった。
【国際調査報告】
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2015500875.tif 000006