(57)【要約】【課題】高濃度であっても長期に亘ってゲル化や白濁を生ぜず、生理的条件下であるｐＨ６．５〜８．５の範囲内においても物理化学的に安定なグリチルリチン酸又はその塩の提供。【解決手段】グリチルリチン酸又はその塩のたとえば２００ｍｇ／ｍＬ以上の高濃度溶液に、０．１〜５．０ｖ／ｖ％の精油又は精油成分を含有させたものが、上記課題を解決した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
精油又は精油成分を含んでなるグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項２】
精油が、チョウジ油、ウイキョウ油又はハッカ油である請求項１記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項３】
精油成分がオイゲノール、メントール、アネトール、リモネン及びリナロールから選ばれた少なくとも一種である請求項１記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項４】
グリチルリチン酸塩が、グリチルリチン酸アルカリ塩又はアンモニウム塩である請求項１又は２記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項５】
グリチルリチン酸塩がグリチルリチン酸モノアンモニウム塩である請求項１又は２記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項６】
グリチルリチン酸又はその塩の濃度が２００ｍｇ／ｍＬ以上である請求項１〜５のいずれかに記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項７】
精油又は精油成分の含有量が、０．０１〜５．０ｖ／ｖ％である請求項１〜６のいずれかに記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項８】
水溶液のｐＨが６．５〜８．５の範囲内にある請求項１〜７のいずれかに記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液。
【請求項９】
緩衝剤を含んでいてもよい水にグリチルリチン酸又はその塩および精油又は精油成分を加え、加温下に攪拌又は放置した後室温に戻し、精油又は精油成分が水面に浮遊している場合はこれを除去するグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液の製造法。
【請求項１０】
グリチルリチン酸塩又はその塩の量が２００ｍｇ／ｍＬ以上であり、精油又は精油成分の添加量が０．１〜５．０ｖ／ｖ％であり、加温が３５〜８０℃である請求項９記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝疾患などの治療に有効なグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリチルリチン酸はグリチルリチンとも呼ばれ、甘草の主成分である。このグリチルリチン酸およびその塩は、抗アレルギー、抗炎症、抗ウイルス、ステロイド様作用等多くの生理活性を有しており、慢性肝疾患等の治療薬として重要である。
グリチルリチン酸又はその塩を水に高濃度、たとえば、２００ｍｇ／ｍＬ以上溶解させようとすると、粘度が著しく高くなり、ゲル化してガラス様の固体となる。これら高粘度のグリチルリチン酸又はその塩は経口投与した場合消化管からの収率が悪く、十分な治療効果を発揮させることができない。
【０００３】
グリチルリチン酸又はその塩を低粘度で水に溶解させるには、ポリエチレングリコールなどの高分子化合物あるいは、エチルアルコールなどアルコール類を可溶化剤又は乳化剤として添加する方法が知られているが、体内に投与した場合それら添加剤の生体に対する影響が現れるので、好ましいものではない。
グリチルリチン酸又はその塩の消化管からの吸収を高めるために脂肪酸グリセリドの配合と腸溶被覆を施した経口剤（特許文献１）や、脂肪乳剤又は複合脂質の混合物を配合した経口剤（特許文献２）なども提案されているが、グリチルリチンの薬効を十分に発揮させるに足る血中濃度は得られてはいない。
【特許文献１】特開平３−２５５０３７号
【特許文献２】特開平６−１９２１０７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
もしグリチルリチン酸又はその塩をポリエチレングリコール、アルコール、油脂系乳化剤などを使用せずに高濃度で溶解させることができ、且つその高濃度溶液が低粘度であれば、軟カプセル剤や液剤の製造上極めて有利である。本発明は、従来の有機溶媒や可溶化剤を用いずに、グリチルリチン酸又はその塩の高濃度且つ低粘度の水溶液およびその製造法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、グリチルリチン酸又はその塩の水溶液に少量のチョウジ油、ウイキョウ油、ハッカ油などの精油を少量加えることにより、長期に亘って安定な低粘度且つ高濃度のグリチルリチン酸又はその塩水溶液がえられることを突き止めた。そして更に検討を重ね、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１）精油又は精油成分を含んでなるグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（２）精油が、チョウジ油、ウイキョウ油又はハッカ油である（１）記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（３）精油成分がオイゲノール、メントール、アネトール、リモネン及びリナロールから選ばれた少なくとも一種である（１）記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（４）グリチルリチン酸塩が、グリチルリチン酸アルカリ塩又はアンモニウム塩である（１）又は（２）記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（５）グリチルリチン酸塩がグリチルリチン酸モノアンモニウム塩である（１）又は（２）記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（６）グリチルリチン酸又はその塩の濃度が２００ｍｇ／ｍＬ以上である（１）〜（５）のいずれかに記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（７）精油又は精油成分の含有量が、０．０１〜５．０ｖ／ｖ％である（１）〜（６）のいずれかに記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（８）水溶液のｐＨが６．５〜８．５の範囲内にある（１）〜（７）のいずれかに記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液、
（９）緩衝剤を含んでいてもよい水にグリチルリチン酸又はその塩および精油又は精油成分を加え、加温下に攪拌又は放置した後室温に戻し、精油又は精油成分が水面に浮遊している場合はこれを除去するグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液の製造法、
（１０）グリチルリチン酸又はその塩の量が２００ｍｇ／ｍＬ以上であり、精油又は精油成分の添加量が０．１〜５．０ｖ／ｖ％であり、加温が３５〜８０℃である（９）記載のグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液の製造法、
である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の高濃度グリチルリチン酸又はその塩の水溶液は、たとえば２５℃以下の室温に長期間放置しておいてもまたｐＨが６．５〜８．５に中性域においてもゲル化や白濁が起こらない。したがって各種製剤の調製に極めて有利であり且つ経口投与した場合の消化管からの吸収率や生物学的利用率(Bioavailability)も高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
精油は、植物の枝葉、根茎、木皮、果実、樹脂、などを水蒸気蒸留により得られる香気成分の主成分で、チョウジ油、ハッカ油、ウイキョウ油、ショウノウ油などが代表的なものとして挙げられる。
チョウジ油は、フトモモ科に属するEugenia caryophyllata Thunb.の乾燥したつぼみ、花柄、葉を水蒸気蒸留して得られる精油である。この精油の主成分は、オイゲノール（７０〜９０％）で、その他酢酸オイゲノール、カリオフィレン、バリン、サリチル酸メチルなどが含まれている。
ウイキョウ油は、セリ科の多年生草 Foeniculum vurugare Miller の果実を粉砕し、水蒸気蒸留して得るか、あるいは全草の蒸留によって得られるものである。その主成分はアネトールで５０〜６０％含まれ、その他にd−α−ピネン、カンフェン、フェランドレン、ジペンテン、フェンチョン、エスドラゴール、アニスアルデヒドなどが含まれている。
【０００８】
ハッカ油は、ハッカ Mentha arvensis L. var piperascens Holmesまたはその同属の植物の葉および茎を乾燥後水蒸気蒸留して得られる精油である。この精油は、主成分であるＬ−メントールの外、メントン、Ｌ−リモネン、α−ピネン、カンフェンなど多くの精油成分を含んでいる。
ショウノウ油は、クスノキ Cinnamomum camphora(L.)Nees et Ebern.の各部を水蒸気蒸留して得られる精油で、ショウノウ、α−ピネン、β−ピネン、カンフェン、リモネン、サフロール、シネオール等の精油成分を含む。
これらの精油成分の中で、特に効果が顕著なものとして、オイゲノール、メントール、アネトール、リモネン、リナロール等が挙げられる。
【０００９】
グリチルリチン酸は、マメ科の多年草である甘草 Glycyrrhiza glabra L.などの根に含まれている配糖体で、分子中にカルボキシル基を有していることからグリチルリチン酸と呼ばれるが、単にグリチルリチンとも呼ばれる。
このグリチルリチン酸は、アンモニウム塩やアルカリ金属塩たとえばナトリウム塩、カリウム塩などの塩を形成する。グリチルリチン酸又はその塩は、６０℃以上の温水や熱水には易溶であるが、４℃以下の水には難溶である。したがって、たとえば２００ｍｇ／ｍＬといった高温度のグリチルリチン酸アンモニウム塩水溶液は、６０℃では低粘度で澄明であるが、４℃においてはゲル化する。またこのグリチルリチン酸またはその塩の水溶液は、ｐＨ９附近で最も高い溶解性を示すが、生理的条件の中性附近（ｐＨ７〜８）では溶解度は低下し、高濃度水溶液は得られない。
このグリチルリチン酸又はその塩の水溶液に精油又は精油成分を添加すると、グリチルリチン酸又はその塩の濃度が高くても、また溶液のｐＨが６．５〜８．５の範囲内にあっても、ゲル化や白濁の現象を起こさない。
【００１０】
本発明のグリチルリチン酸又はその塩の水溶液におけるグリチルリチン酸又はその塩の濃度は、１００〜３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１５０〜２５０ｍｇ／ｍＬである。このグリチルリチン酸又はその塩の水溶液における精油又は精油成分の使用量は０．０１〜５ｖ／ｖ％、好ましくは０．０５〜３ｖ／ｖ％である。使用量がこの範囲より少ない場合は本発明の効果が充分には得られず、また多い場合は、水溶液の液面に浮遊する油を除去すれば問題はないが、更なる効果は奏されず、経済的には得策ではない。
【００１１】
本発明の低粘度且つ高濃度グリチルリチン酸又はその塩の水溶液の調製は、まずグリチルリチン酸又はその塩に、必要により適当な緩衝液、たとえばリン酸緩衝液を加え、ｐＨを６．５〜８．５好ましくは７．０〜８．０に調整し、これに精油又は精油成分の適量を添加し、３５〜８０℃、好ましくは４５〜７０℃に加温しながら１〜２４時間、好ましくは５〜２０時間攪拌または放置する。室温に戻して表面に油が浮遊している場合は、必要により除去してグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液を得てもよい。
【００１２】
緩衝液としては、医薬製造において使用可能なものであればどのようなものでもよいが、リン酸緩衝液が好適に使用される。リン酸緩衝液の濃度としては通常３００〜５００ｍＭ、好ましくは３５０〜４５０ｍＭである。
このようにして得られたグリチルリチン酸又はその塩の濃厚水溶液は低温下でも安定的にゲル化や白濁が生じない。たとえばグリチルリチン酸アンモニウム塩を２００ｍｇ／ｍＬ溶解した溶液を２週間以上４℃で保持した場合もゲル化や白濁を起こさない。
以下に実施例、試験例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
【実施例１】
【００１３】
（１）実施例１で用いた機器は、次の通りである。
高速液体クロマトグラフィー(LC−10、島津製作所）
ホットプレートスターラー(DP−1L、アズワン）
振とう機(VR−36、タイテック)
恒温水浴（DX−10、タイテック）
恒温室(DS−61、ヤマト）
冷却器(80LF、タイテック）
遠心機（2100、株式会社クボタ）
HPLC用示唆屈折計(RID−10A、島津製作所）
質量分析装置(JMS−SX102A、JEOL）
回転粘度計（(RE500、東機産業）
ロータリー式ミクロトーム(PR−50、大和光機)
カプセル立て（日新EM）
実体顕微鏡（カートン光学）
生物顕微鏡(BH、オリンパス光学工業）
顕微鏡用デジタルカメラ（株式会社ニコン）
【００１４】
（２）リン酸緩衝液の調製
Ｎａ２ＨＰＯ４．１２Ｈ２Ｏ  １４．３２ｇを正確に量り取り、約８０ｍＬの蒸留水に溶解させ、蒸留水を加えて、その全量を１００ｍＬとした（４００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４）。  ＫＨ２ＰＯ４  ５．４４ｇを正確に量り取り、約８０ｍＬの蒸留水に溶解させ、蒸留水を加えて、その全量を１００ｍＬとした（４００ｍＭ  ＫＨ２ＨＰＯ４）。４００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４  ５０ｍＬをビーカーにとり、
４００ｍＭ  ＫＨ２ＨＰＯ４を徐々に加えながらその混液のｐＨを７．０もしくは８．０にあわせた。
緩衝液濃度が４００ｍＭ以下のものについては４００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および４００ｍＭ  ＫＨ２ＨＰＯ４を必要な濃度に希釈後、その両者を用いてｐＨをあわせた。
【００１５】
（３）精油含有グリチルリチン酸モノアンモニウム塩（ＧＺ）含有処方の調製
１．０００ｇのＧＺを５０ｍＬのスクリューバイアル瓶（マルエム）に正確に量り取った。
表１及び表２に示す通り、リン酸緩衝液、精油（チョウジ油、ウイキョウ油あるいはハッカ油）あるいは植物油（オリーブ油）を種々の割合で加え全量を５．００ｍＬとした。
そのＧＺを含むバイアル瓶を７０℃に設定したホットプレートスターラー（バイアル瓶中の溶液の温度は６０℃になる）に１６時間放置したのち、室温に戻して保管した。
【００１６】
（４）粘度の測定
回転粘度計試料注入部及びＧＺ処方を１０℃に維持した。円板内各ＧＺ処方約３ｍＬを入れ、５分の条件で測定した。各ＧＺ処方の１０℃における性状と粘度を表１に示した。
【００１７】
【表１】
2005126362.tif 000002
【００１８】
（５）ＧＺ処方のゲル化温度の測定
前記（３）と同様の操作により、ホットプレートスターラーを用いて６０℃で調製したＧＺ処方を６０℃に設定した水浴に移した。水浴の温度は１０分おきに１℃低下させた。なお、３０℃からは冷却器を用いて１０分に１℃の割合で５℃まで低下させた。各ＧＺ処方がゲル化した温度を表２に示した。
【００１９】
【表２】
2005126362.tif 000003
【００２０】
（６）結果
(i)精油添加のＧＺのゲル化防止効果に及ぼす影響
局方ウイキョウ油あるいは局方ハッカ油の添加濃度とゲル化との関係について検討した。
まず、４００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０を用いて２００ｍｇ／ｍＬＧＺ処方を調製後、３℃の冷蔵庫に９０分間放置した。ウイキョウ油を添加しない処方がゲル化していることを確認してから、すべての処方を１０℃の恒温水浴に浸した。  表１から明らかなように、精油濃度を高めることによりゲル化が防止されたが、ウイキョウ油とハッカ油の間で防止効果に違いは認められなかった。また、ＧＺ処方の上層に浮いた精油を除去した状態でもゲル形成は認められなかった。従ってこのゲル化防止効果は、精油成分の中の水可溶性成分がＧＺの分子間に入り込むことによって達成されるものと考えられる。精油の使用量を５ｖ／ｖ％に高めても効果は殆ど変わらなかったことから、精油の至適濃度は約２％と推察される。
【００２１】
(ii)ＧＺのゲル化防止効果に及ぼす精油と植物油との比較
表２から明らかなように、２００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０を用いた時に、精油あるいは植物油を含まない条件では溶液は４０℃でゲル化した。オリーブ油１ｖ／ｖ％添加でも影響を受けずゲル化温度は４０℃であった。
一方、精油であるウイキョウ油１％、ハッカ油１％及びチョウジ油１％含有の処方では、４０℃ではゲル化せず、２６℃において初めてゲル化した。これらの結果より、ＧＺのゲル化を阻害するためには精油が有効であることが明らかになった。
【００２２】
(iii)ウイキョウ油添加濃度とゲル化温度との関係
ウイキョウ油を０．１、０．２、０．５、１．０あるいは２．０％添加して３００ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．０を用いてＧＺ処方を調整後、温度を１０分に１℃の割合で低下させて、ゲル化した温度を測定した。その結果を図１に示す。ウイキョウ油濃度が０．５％以下では、ウイキョウ油を含まない処方とゲル化温度が等しいか１℃しか変わらず、ウイキョウ油添加の影響が余り見られなかった。１％処方ではゲル化温度は１７℃になり、ウイキョウ油を含まない処方と比べて７℃もゲル化温度が低下した。さらに２％の処方ではゲル化温度が９℃となった。これらの結果から、ウイキョウ油の添加は１％以上においては顕著にＧＺのゲル化を阻止したことが分かった。なお、２％処方中（２００ｍｇＧＺ／ｍＬ）の下層部から試料の一部を採取し、ＨＰＬＣにてＧＺ含量を測定したところ、２０８ｍｇ／ｍＬであった。このことによりＧＺは水層に溶解しておりウイキョウ油にはほとんど溶解しないことが明らかになった。また液表面に浮いたウイキョウ油を除去後、見かけの性状（色と粘性）を観察したところ、１週間室温（約２０℃）で放置後においても変化は認められなかった。
【実施例２】
【００２３】
精油成分試料として、ハッカ油、チョウジ油、ウイキョウ油の成分の中から、メントール（ハッカ油の主成分）、リモネン（ハッカ油、ウイキョウ油の成分）、オイゲノール（チョウジ油の主成分）、リナロール（ハッカ油の成分）、アネトール（ウイキョウ油の主成分）およびピネン（ハッカ油、ウイキョウ油の成分）を用いて実験を行った。
【００２４】
（１）使用した材料
グリチルリチン酸モノアンモニウム塩（GZ、注射用原末、光輝）
ハッカ水（オリエンタル薬品工業）
Ｌ−（−）−メントール（和光純薬工業）
（Ｒ）−（＋）−リモネン（和光純薬工業）
オイゲノール（和光純薬工業）
リナロール（和光純薬工業）
アネトール（和光純薬工業）
（−）−α−ピネン（和光純薬工業）
スクリューバイアル瓶（No.4、マルエム）
【００２５】
（２）使用機器
高速液体クロマトグラフィー（LC−10、島津製作所）
データ処理装置（C−R7A plus、島津製作所）
ＵＶ検出器（SPD−6AV、島津製作所）
オートサンプラー（AS−4000、日立製作所）
ホットプレートスターラー（DP−1L、アズワン）
恒温水浴（DX−10、タイテック）
冷却器（80LF、タイテック）
【００２６】
（３）グリチルリチン酸モノアンモニウム塩（ＧＺ）含有処方の調製
２００ｍｇのＧＺを正確に秤量し、スクリューバイアル瓶に取った。ついで蒸留水あるいはハッカ水（ハッカ油中の水可溶性成分を含む。）または蒸留水に、精油成分（メントール、リモネン、オイゲノール、リナロール、アネトール、ピネン）を加えたものを種々の割合で加え全量を５．００ｍＬとした。そのＧＺを含むバイアル瓶を７０℃に設定したホットプレートスターラー（バイアル瓶中の溶液の温度は６０℃になる）に１６時間放置した。
本実験に用いた処方を表３に示す。
【００２７】
【表３】
2005126362.tif 000004
【００２８】
（４）ＧＺ処方のゲル化温度の測定
ホットプレートスターラーを用いて６０℃で調製したＧＺ処方をそのまま放置し、１０分おきに２℃ずつ低下させた。なお、２４℃からは恒温水浴と冷却器を用いて１０分に１℃の割合で５℃まで低下させた。そして、各ＧＺ処方がゲル化した温度を表４に示した。
【００２９】
【表４】
2005126362.tif 000005
【００３０】
（５）ＧＺの定量分析
液体高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、常法に従って定量した。
（６）結果
(i)ＧＺ処方の物性とゲル化温度との関係
何も添加しないコントロール処方は４０ｍｇ／ｍＬのＧＺ水溶液であり、３２℃で無色透明のままゲル化した。
処方３、４、５、７および８はゲル化温度が２〜４℃低下した。この結果からこれらの精油成分がＧＺのゲル形成を遅らせる作用有することが明らかとなった。しかし表２に示した１ｖ／ｖ％精油（ウイキョウ油、チョウジ油、ハッカ油）添加処方が４０℃のゲル化温度を２６℃まで低下させたのに比べると、そのゲル形成抑制作用は弱かった。
一方、チョウジ油の主成分であるオイゲノール（２ｖ／ｖ％）はコントロール処方のゲル化温度３２℃に比べて７℃と、ゲル形成温度を顕著に低下させた。このように、オイゲノールはリン酸緩衝剤の存在無しに、また多成分系でなくともＧＺのゲル形成を単独で抑制できる成分である。
【００３１】
(ii)オイゲノール添加ＧＺ処方におけるＧＺの分配性
まず、２ｖ／ｖ％オイゲノール処方を調製後、室温の条件でこの処方からオイゲノールを除去し、水溶液中のＧＺを定量した。その結果、そのＧＺ濃度は４１．４±０．３０ｍｇ／ｍＬ（平均値±標準偏差）、収率１０１．４％であった。すなわち、ＧＺはオイゲノール処方中で水溶液中に安定に存在し、オイゲノール中には全く分配されていないことが明らかになった。
【００３２】
(iii)オイゲノール添加濃度とＧＺ処方のゲル化温度の関係
オイゲノールを０．１、０．５、１．０および２．０ｖ／ｖ％添加して４０ｍｇ／ｍＬのＧＺ処方を調製後、同様の操作でゲル化した温度を測定した。その結果を図１に示す。オイゲノール濃度が２、１、０．５、および０．１％と低下するにつれてそのＧＺ処方がゲル化した温度は７、２２、２４、３０℃と上昇した。この結果はオイゲノールのゲル形成抑制作用がオイゲノールの濃度に依存していることを示している。特に２ｖ／ｖ％オイゲノール濃度でのゲル温度低下が著しいことで、更なる高い濃度のオイゲノールは用いていないが２ｖ／ｖ％で充分な効果を発揮したと考えらる。
試験例１
【００３３】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によるゲルの断面の観察
（１）試料の調製
試料A（グリチルリチン酸モノアンモニウム）
０．６ｇのＧＺを５０ｍＬのスクリューバイアル瓶（マルエム）に量り取り、４００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０００ｍＬを加えた。このＧＺを含むバイアル瓶を７０℃に設定したホットプレートスターラー（溶液の温度は６０℃）に１６時間放置した後、６０℃に調製した水浴に移した。浴温を液がゲル化するまで１０分間に１℃の割合で低下させた。液は３２℃で完全にゲル化した。
試料Ｂ（グリチルリチン酸モノアンモニウム＋２ｖ／ｖ％オイゲノール）
０．６０ｇのＧＺを５０ｍＬのスクリューバイアル瓶の量り取り、その中に４００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）４．９５ｍＬ、オイゲノール０．０５ｍＬを加えた。その後は試料Ａにおける同様の操作により、ゲルを得た。（ゲル化温度７℃）。
【００３４】
（２）分析方法
ゲル化した試料ＡおよびＢをそれぞれ液体窒素下で凍結、破断し、断面作成した。断面作成した資料を簡易臨界点乾燥し、形状を保持させた。各試料を試料台に固定した後、表面に金属を蒸着し、ＳＥＭで断面の写真撮影を行った。その結果を図２（試料Ａ）、図３（試料Ｂ）に示した。
【００３５】
（３）装置、測定条件
ＳＥＭ      日本電子（株）製  ＪＳＭ−５８００ＬＶ型
観察モード  高真空モード
加速電圧    ５ｋＶ
観察倍率    ×１００、×１０００倍
検出器      二次電子検出器
前処理      試料調製、凍結破断、簡易臨界点乾燥、蒸着
【００３６】
（４）写真観察の結果
試料Ａは水を溜める部屋が規則的に並び、壁が厚く強固な構造を示している。一方試料Ｂは、水を溜める部屋が不規則になり、壁が薄くなっている。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明のグリチルリチン酸又はその塩の高濃度溶解液は、ポリエチレングリコール、アルコール、油脂系乳化剤などを使用せずとも高濃度のグリチルリチン酸又はその塩溶解をさせることができ、その粘度は低く、低温下やｐＨが６．５〜８．５に中性域においてもゲル化や白濁が起こらない。しかも、これら低粘度のグリチルリチン酸又はその塩は、経口投与した場合消化管からの収率が良く、グリチルリチン酸又はその塩の投与が有効な各種疾患の治療に十分な効果を発揮させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ＧＺ処方（３００ｍＭ緩衝液、ｐＨ７．０）中のチョウジ油濃度とゲル化温度の関係
【図２】オイゲノール無添加ＧＺゲルのＳＥＭで断面の写真
【図３】オイゲノール添加ＧＺゲルのＳＥＭで断面の写真
【図１】
2005126362.tif 000006
【図２】
2005126362.tif 000007
【図３】
2005126362.tif 000008