(57)【要約】  本発明は、許容できる毒性レベルを維持しつつ、抗腫瘍活性を最大化する投薬計画を特徴とする、化合物Ａを含む新たな医薬品を提供する。2015510906.tif 000011【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤として化合物Ａ
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を含む医薬品において、
約８００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の量の前記化合物Ａを、後に最大約２１日間の休薬期間が続く、最大約７日間毎日投与し、前記投与が２８日間の治療サイクルの初日に開始することを特徴とする、医薬品。
【請求項２】
約８００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の量を、後に最大約２３日間の休薬期間が続く、最大約５日間毎日投与し、前記投与が２８日間の治療サイクルの初日に開始することを特徴とする、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
化合物Ａが約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
化合物Ａが約１２５０ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の量で投与される、請求項３に記載の医薬品。
【請求項５】
治療サイクルが２８日ごとに最大で約１２回繰り返される、請求項１に記載の医薬品。
【請求項６】
化合物Ａが１日２回、同量で投与される、請求項１に記載の医薬品。
【請求項７】
癌の治療のための請求項１に記載の医薬品。
【請求項８】
固形腫瘍の治療のための請求項１に記載の医薬品。
【請求項９】
結腸癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌又は乳癌の治療のための請求項１に記載の医薬品。
【請求項１０】
肉腫の治療のための請求項１に記載の医薬品。
【請求項１１】
本明細書に実質的に記載する新規の製品、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療における４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸（以下「化合物Ａ」という。) の改良された投与方法に関する。特に、本発明は、許容可能なレベルの毒性を伴って所望の抗腫瘍効果を提供する、化合物Ａの改良された投与方法に関する。本発明の方法は、比較的高濃度の化合物Ａを少ない頻度で投与することを特徴とする。このプロトコルは、高頻度で低濃度の投薬又は断続的な期間での大量投薬よりも安全で、少なくともそれらの投薬と同程度の効果を有し、場合によってはより効果的であると期待されている。
【０００２】
本発明はまた、化合物Ａを活性剤として含み、上記に記載する改良されたプロトコルに従って前記化合物Ａを投与することを特徴とする、医薬品に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ａは、ＭＤＭ２のｐ５３への結合を阻害する、経口投与されるピロリジンであり、従って癌の治療に有用である。化合物Ａは、以下の化学構造を有する。
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【０００４】
化合物Ａは、最近、固形腫瘍の治療に関する臨床試験の第Ｉ相試験に入った。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子ＮＣＴ０１４６２１７５を参照のこと。この化合物は、米国特許出願公開第２０１０／０１５２１９０号に開示されている。この公開特許公報は、参照により必要な範囲で本明細書に援用される。化合物Ａ及びその製造方法は、国際公開第２０１１／０９８３９８号においても開示されている。
【０００５】
出願人らは、化合物Ａが、本明細書に記載する特定の用量で、特定のプロトコルに従って投与される場合、癌治療において特に効果的で、最も許容性があることを発見した。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、後に約２１日間から約２３日間、好ましくは最大約２３日間の休薬期間が続く、２８日間の治療サイクルの最大約７日間、好ましくは、第１日目から第７日目又は好ましくは第１日目から第５日目の、最大約５日間の投与期間において、約８００から約３０００ｍｇ／日、約１０００から約２５００ｍｇ／日又は約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量の化合物Ａを、癌、特に結腸、乳房、前立腺、肺又は腎臓の癌又は骨肉腫に罹患した患者へ投与することを含む、治療方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、化合物Ａを活性剤として含み、上記に示す総量及び用量で前記化合物Ａを投与することを特徴とする、医薬品に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、５日間連続投与スケジュールを含むさまざまな投与スケジュールにおける化合物Ａの単剤療法の抗腫瘍活性を、平均腫瘍体積の継時変化によって証明して示している。
【図２】図２は、図１で反映されたさまざまな投与スケジュールにおいて、化合物Ａを用いて治療された複数のマウスの延長寿命を示している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「腫瘍制御」とは、測定可能な病変部の直交径が、前回の計測から２５％若しくはそれ以上増加していないことを意味する。例えば、世界保健機関（「ＷＨＯ」）Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)を参照のこと。腫瘍制御又は縮小（「退縮」ともいう。）の決定は、周知の方法によってなされる。例えば、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＭＲＩ若しくはＣＡＴスキャン、又はその他の一般に認められている評価法による。
【００１０】
一実施態様において、本発明は、化合物Ａを活性剤として含み、後に約２１日間から約２３日間、好ましくは最大約２３日間の休薬期間が続く、２８日間の治療サイクルの最大約７日間、好ましくは、第１日目から第７日目又は好ましくは第１日目から第５日目の、最大約５日間の投与期間において、約８００から約３０００ｍｇ／日、約１０００から約２５００ｍｇ／日又は約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量の前記化合物Ａを投与することを特徴とする、医薬品に関する。約１４日から約２８日の間のサイクルが考慮されているが、好ましいサイクルのコースは約２８日間である。腫瘍がコントロールされた状態で維持され、投薬計画が臨床的に許容されている限り、この治療サイクルは繰り返される。この治療サイクルは、例えば最大１２回繰り返され得る。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、後に約２１日間から約２３日間、好ましくは最大約２３日間の休薬期間が続く、２８日間の治療サイクルの最大約７日間、好ましくは、第１日目から第７日目又は好ましくは第１日目から第５日目の、最大約５日間の投与期間において、約８００から約３０００ｍｇ／日、約１０００から約２５００ｍｇ／日又は約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量の化合物Ａを、癌、特に結腸、乳房、前立腺又は腎臓の癌及び骨又は組織肉腫に罹患した患者へ投与することを含む、治療方法に関する。約１４日から約２８日の間のサイクルが考慮されているが、好ましいサイクルのコースは約２８日間である。腫瘍がコントロールされた状態で維持され、投薬計画が臨床的に許容されている限り、この治療サイクルは繰り返される。
【００１２】
化合物Ａの投与量は、体表面積（「ＢＳＡ」）に適合する用量（ｍｇ／ｍ２／日）又は以下の一律の投薬量（ｍｇ／日）のいずれかとして適用できる。化合物Ａは、１日単回投与、又は１日複数回に分けた投与で投与され得る。
【００１３】
平方メートル（「ｍ２」）での患者の体測値は、典型的には約１．４ｍ２から約２．２ｍ２の範囲内である。従って、ＢＳＡに適合する用量を使用した治療サイクルで送達される化合物Ａの合計量（ｍｇ）は、以下の式で計算される。
【００１４】
［用量強度（ｍｇ／ｍ２／週）］×［ＢＳＡ（ｍ２）］×［治療サイクルにおける週数］
【００１５】
一実施態様において、本製品又は方法は、後に２３日間の休薬期間が続く、治療サイクルの第１日目から第５日目の約５日間において、化合物Ａが毎日投与されること（「５日間投薬／２３日間休薬」）を特徴とする。固形腫瘍において、最大アポトーシスは約４８時間の連続暴露後にのみ起こること、及び、長期間のスケジュールは遅延型血小板減少症（「ＴＣＰ」）の発生を呈すると見受けられることを現在進行中の第I相研究が示しているため、５日間投薬／２３日休薬の治療スケジュールは、一時的なスケジュール又は長期間スケジュールよりも優れていることが期待される。従って、有効性及び毒性を考慮すると、３日間から５日間の治療スケジュールは、最も高い便益率を提供することが期待される。
【００１６】
ある特定の実施態様において、本製品又は方法は、化合物Ａが毎日、１日１回又は２回（ｂｉｄ）のいずれか、好ましくは１日１回、投与されることを特徴とする。この化合物は、経口単位製剤で、最も好ましくは錠剤型で患者に投与される。
【００１７】
好ましくは、５日間の治療スケジュールは、２８日ごとに、又は腫瘍がコントロールされているか退縮しており、かつ患者が投薬計画を許容する限り、毒性からの回復により許容されるとすぐに繰り返される。好ましくは、これらの治療サイクルは、合計で最大約１２サイクル繰り返される。
【００１８】
一実施態様において、本製品又は方法は、２８日間のサイクルの第１日目から第５日目の最大約５日間において、約８００から約３０００ｍｇ／日の量で化合物Ａが毎日投与されることを特徴とする。
【００１９】
別の実施態様において、本製品又は方法は、２８日間のサイクルの第１日目から第５日目の最大約５日間において、約１０００から約２５００ｍｇ／日の量で化合物Ａが毎日投与されることを特徴とする。
【００２０】
別の実施態様において、本製品又は方法は、２８日間のサイクルの第１日目から第５日目の最大約５日間において、約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量で化合物Ａが毎日投与されることを特徴とする。
【００２１】
さらに、別の実施態様において、本製品又は方法は、下記の実施例１の表１に開示される用量及びスケジュールに従って化合物Ａが投与されることを特徴としており、各スケジュール（すなわち、実施例１の表１の２から１３）は、本発明に従って、別個の実施態様を形成する。
【００２２】
さらに、別の実施態様において、癌、特に固形腫瘍、より具体的には、結腸、乳房、前立腺又は腎臓癌並びに骨又は組織肉腫の治療のための、上記で定義された医薬品を提供する。
【００２３】
本発明は、以下の実施例に示す通り、比較前臨床動物実験によって例示され得、これは、本発明を限定せずに説明する。
【実施例】
【００２４】
固形腫瘍に関する本発明の５日間の投薬計画の優位性は、以下の実験によって証明される。
【００２５】
本明細書中で使用される略語は、以下の通りである。
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【００２６】
毒性
以下の実施例では、体重減少は、式：（（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０））×１００を使用して群平均の体重のパーセント変化として図示した。「Ｗ」は特定の日の治療群の平均体重を表し、「Ｗ０」は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最大体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間任意の時に観察された最大体重減少を示した。毒性は、所定の群のマウスの≧２０％が≧２０％の体重減少及び／又は死亡を証明するとして定義される。
【００２７】
腫瘍増殖の阻害（ＴＧＩ）及び生存／延長寿命（ＩＬＳ）の評価
有効性データは、平均腫瘍体積±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として図示した。加えて、治療群の腫瘍体積は、式：１００×（（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０））を使用して対照群の腫瘍体積のパーセント（％Ｔ／Ｃ）として示した。「Ｔ」は実験の間特定の日の治療群の平均腫瘍体積を表し、「Ｔ０」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表し、「Ｃ」は実験の間特定の日の対照群の平均腫瘍体積を表し、「Ｃ０」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表した。
【００２８】
腫瘍体積（立方ミリメートル）は、楕円体の式：（Ｄ×(ｄ２)）／２を使用して計算した。「Ｄ」は腫瘍の大径を表し、「ｄ」は小径を表す。場合によっては、腫瘍の退縮及び／又は腫瘍体積のパーセント変化は、式：（（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０）×１００を使用して計算した。「Ｔ」は特定の日の治療群の平均腫瘍体積を表し、「Ｔ０」は同じ治療群の治療開始時の平均腫瘍体積を表す。
【００２９】
統計分析は、順位和検定並びに一元配置分散分析及び事後Bonferroni t検定によって決定した（SigmaStat, version 2.0, Jandel Scientific社, San Francisco, CA, USA）。群間の差は、確率値（ｐ）が≦０．０５のとき、有意とした。
【００３０】
生存評価に関し、延長寿命（ＩＬＳ）のパーセントは、１００×［（治療群の生存期間中央値−対照群の生存期間中央値）／対照群の生存期間中央値］として計算した。生存期間中央値は、カプラン・マイヤーの生存分析を利用して決定した。治療群の生存を、ビヒクル群と統計学的に比較し、ログランク検定（グラフパッド プリズム, La Jolla, CA, USA）を使用して、群間の生存比較を行った。群間の差は、確率値（ｐ）が≦０．０５のとき、有意とした。
【００３１】
実施例１
免疫不全マウスにおけるヒト骨肉種異種移植モデルＳＪＡＳＡ１中の化合物Ａの抗腫瘍活性を、さまざまなスケジュールを使用して評価した。
【００３２】
試験化合物Ａ
化合物Ａを３０％の薬剤材料と７０％のＨＰＭＣ‐ＡＳポリマーを含む非晶質固体分散体であるマイクロバルク沈殿（ＭＢＰ）粉末として調剤し、投与する直前にクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）／ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）中の懸濁液として再構成し、残りの懸濁液は投薬後に廃棄した。全用量レベルは、薬剤及びポリマーを含む量ではなく、化合物Ａの実際の投与量として報告する。
【００３３】
Ｂ：インビボ試験
動物
Charles River Laboratories社（Wilmington, DE）により得られた雌の無胸腺Ｃｒｌ：ＮＵ‐Ｆｏｘｎ１ｎｕマウス（10匹／群）を利用した。マウスはおよそ１０から１２週齢、体重は２３から２５ｇであった。マウスの健康評価は、総括的観察及び共有飼育ラックで飼育されるセンチネル動物から採取した血液サンプルの分析により、毎日行った。全ての動物に対し、順化のため、及び輸送関連のストレスからの回復のため、実験使用前に最低７２時間の時間を与えた。オートクレーブ処理した水と照射食（5058-ms Pico Labマウスチャウ、Purina Mills社、Richmond, IN）を適宜与え、動物を１２時間の明暗サイクルで維持した。ケージ、寝床及び採水器は使用前にオートクレーブ処理し、毎週取り替えた。全ての動物実験は、「実験動物の管理及び使用に関する指針（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）」、地方条例及びRoche Animal Care and Use Committeeが承認したプロトコルに準拠して、ＡＡＡＬＡＣ認証施設において実施した。
【００３４】
腫瘍 
ＳＪＳＡ細胞（ＡＴＣＣ）は、ＲＰＭＩ１６４０培地＋１０％（ｖ／ｖ）の加熱不活性化ＦＢＳ＋１％（ｖ／ｖ）の２００ｎＭのＬ‐グルタミンで維持した。各マウスは、全量が０．２ｍｌで、リン酸緩衝生理食塩水とマトリゲルが１：１の混合液中の５×１０６の細胞を受けた。細胞は、１ｃｃシリンジ及び２６ゲージ針を使用して、右側腹部に皮下移植した。
【００３５】
研究デザイン: 
化合物Ａのために選択された投薬及び本研究で利用されるスケジュールは、以下表１に示す。
【００３６】
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【００３７】
治療
化合物Ａは、１ｃｃシリンジ及び１８ゲージの給餌針を使用して経口投与（ｐｏ）された（０．２ｍｌ／動物）。治療期間は２から４週間であった。腫瘍生着日、治療開始日（研究開始日）及び治療終了日（研究終了日）は下記表６に記載する。本研究の開始時の腫瘍体積は約２２０ｍｍ３であった。腫瘍体積及び動物の体重は週３回測定し、動物は臨床兆候について毎日監視した。
【００３８】
実験結果は、以下の表１から３並びに図１及び２に要約される。それらから分かるように、５日間治療スケジュールは、合理的な毒性を伴って、最も大きなパーセント増加の延長寿命（％ＩＬＳ）及び高いパーセントの腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ）を生じさせた。図１はまた、５日間投薬／２３日間休薬の治療スケジュールの好ましい増殖阻害活性を示した。
【００３９】
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【００４０】
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【００４１】
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【００４２】
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【００４３】
全体的には、考慮されている他の投薬計画と比較すると、５日間投薬／２３日間休薬のスケジュールは、抗腫瘍効果をさらに維持しつつ、固形腫瘍の治療中である人間の体内のＭＤＭ２阻害物質により誘発される血小板減少症を減少させると予測される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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