(57)【要約】本発明は、ラクタムモルヒナンを調製するための改良されたプロセスに関する。このプロセスは、一般的には、ヒドロキシアミンスルホン酸試薬を用いてケト−モルヒナンを７員環ラクタムモルヒナンに変換し、高収率および良い選択性で進行する。本発明は、ヒドロキシアミンスルホン酸を用いる、７員環ラクタムモルヒナンの合成に関する。このプロセスにより、高収率で、望ましくない副生成物がほとんどない７員環ラクタムモルヒナンが製造される。さらに、反応は、オキシム中間体を単離することなく、ケト−モルヒナンから進行し、ケト−モルヒナンから７員環ラクタムへのより容易な変換をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７員環ラクタムモルヒナンの製造のためのプロセスであって、ケト−モルヒナンをヒドロキシアミンスルホン酸と接触させて、７員環ラクタムモルヒナンを形成することを含む、プロセス。
【請求項２】
前記ケト−モルヒナンは、式（Ｉ）を含む６−ケト−モルヒナンであり、前記７員環ラクタムモルヒナンは、式（ＩＩＩ）を含む、請求項１に記載のプロセス。
【化１２】
2015500245.tif 000013
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され； 
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択される。）
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１４が水素であり、Ｒ３が｛−｝ＯＣＨ３であり、Ｒ１７がメチルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０が水素であり、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ１４がヒドロキシルであり、Ｒ１７がメチル、シクロプロピルメチルまたはアリルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ケト−モルヒナンは、式（ＩＩ）を含む６−ケト−モルヒナンであり、前記７員環ラクタムモルヒナンは、式（ＩＶ）を含む、請求項１に記載のプロセス。
【化１３】
2015500245.tif 000014
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。）
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０が水素であり、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ１４がヒドロキシルであり、Ｒ１７がシクロプロピルメチルであり、Ｒ１８がメチルであり、Ｘが臭素である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ヒドロキシアミンスルホン酸がヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸であり、前記ケト−モルヒナンと前記ヒドロキシアミンスルホン酸が、約１：１から約１：５のモル対モル比で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
中間体化合物が形成され、該中間体化合物は、前記ケト−モルヒナンが式（Ｉ）を含む化合物であるときは、式（Ｉ）（ａ）を含む化合物であり、または、該中間体化合物は、前記ケト−モルヒナンが式（ＩＩ）を含む化合物であるときは、式（ＩＩ）（ａ）を含む化合物である、請求項７に記載のプロセス。
【化１４】
2015500245.tif 000015
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１８は、存在するときは、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｘは、存在するときは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。）
【請求項９】
前記接触は、プロトン供与体の存在下で行われ、前記ケト−モルヒナンと該プロトン供与体は、約１：１０から約１：８０のモル対モル比で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記製造方法を約０℃から約５０℃の範囲の温度で実施する、前記請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記製造方法がさらにプロトン受容体の添加を含み、該プロトン受容体は水溶液中に存在し、該水溶液は約２０％から約６０％ｖ／ｖの該プロトン受容体を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
７員環ラクタムモルヒナンの単一位置異性体が、約７５％を超える収率を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記ヒドロキシアミンスルホン酸がヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸であり、前記ケト−モルヒナンと前記ヒドロキシアミンスルホン酸が、約１：１．５のモル対モル比で存在し、前記プロトン供与体がギ酸であり、前記プロトン供与体に対する前記ケト−モルヒナンのモル対モル比が約１：４０であり、反応が約２５℃の温度で実施され、前記プロトン受容体が、約２９％ｖ／ｖの水中のアンモニアである、前記請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記７員環ラクタムモルヒナンが（＋）−モルヒナンまたは（−）−モルヒナンである、前記請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）を含む化合物のＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択される立体配置を有し、但し、Ｃ−１５とＣ−１６の両方は当該分子の同じ側にある、請求項２〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１１年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６１／５６６，７６３号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ラクタムモルヒナンを調製するための改良されたプロセスに関する。このプロセスは、一般的には、ヒドロキシアミンスルホン酸試薬を用いてケト−モルヒナンを７員環ラクタムモルヒナンに変換する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
モルヒナン化合物は、種々の活性を示す重要な医薬品である。コアモルヒナン構造に対する修飾によって、増大したまたは変化した生物学的活性を示すことができる。具体的には、コア環構造の修飾は、新しい治療薬のための望ましい足場である。いくつかの環拡大反応が、ほとんど官能基を有さない低分子を拡大するために知られているが、それらのモルヒナンへの適用の成功は限られていた。例えば、シュミット反応は、アジ化水素酸を利用する環拡大反応である。シュミット反応は、モルヒナン化合物中の環構造の拡大よりもむしろ、モルヒナンエーテル環の開裂をもたらす。ベックマン転位もモルヒナンで試みられている。一般的に、ベックマン反応は、オキシムから進行し、オキシムはその後、酸と接触されてアミドまたはラクタムとなる。モルヒナンオキシムにベックマン転位を利用する従前の試みは、低収率および生成物の混合物をもたらした。
【０００４】
したがって、高い選択性と良好な収率で７員環ラクタムを製造するためのプロセスが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、７員環ラクタムモルヒナンの製造のためのプロセスに関する。
【０００６】
一つの態様では、本発明は、７員環ラクタムモルヒナンの製造のためのプロセスを提供する。このプロセスは、ケト−モルヒナンをヒドロキシアミンスルホン酸と接触させて７員環ラクタムモルヒナンを形成することを含む。
【０００７】
一つの態様（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）では、ケト−モルヒナンは、式（Ｉ）を含む化合物であり、７員環ラクタムモルヒナンは、式（ＩＩＩ）を含む化合物である：
【化１】
2015500245.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択される。）
【０００８】
別の態様では、ケト−モルヒナンは、式（ＩＩ）を含む化合物であり、７員環ラクタムモルヒナンは、式（ＩＶ）を含む化合物である：
【化２】
2015500245.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。）
【０００９】
本開示の他の特徴および態様は、本明細書においてより詳細に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
したがって、簡潔に述べると、本発明は、ヒドロキシアミンスルホン酸を用いる、７員環ラクタムモルヒナンの合成に関する。このプロセスにより、高収率で、望ましくない副生成物がほとんどない７員環ラクタムモルヒナンが製造される。さらに、反応は、オキシム中間体を単離することなく、ケト−モルヒナンから進行し、ケト−モルヒナンから７員環ラクタムへのより容易な変換をもたらす。
【００１１】
コアモルヒナン構造は、一般的に、以下に示すような縮合環構造からなる。以下の構造は、アルカロイド環構造の個々の原子に関連した番号付けを示す。本明細書に記載されるプロセスは、コア構造の修飾をもたらす。このプロセスは、６員環から７員環への拡大をもたらす。本明細書に記載されるように、コア構造を置換することができる。これらの化合物は、立体中心を有し、したがって、各立体中心は、Ｃ−１５およびＣ−１６の両方が、分子の同じ側にあるようなＲ配置またはＳ配置を有することができる。
【化３】
2015500245.tif 000004
【００１２】
（１）．反応条件
一般的に、７員環ラクタムモルヒナンの製造のためのプロセスは、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、このプロセスはさらに、７員環ラクタムを反応混合物から単離することができるようにプロトン供与体または有機溶媒による後処理を含む。
【００１３】
ケト−モルヒナンは、ケトン基を有するモルヒナン化合物である。ケト−モルヒナンは、天然由来のモルヒナンでもよく、合成的に調製することもできる。好ましい実施形態では、ケト−モルヒナンは、ケトン基の炭素原子がコアモルヒナン構造の６位にあることを意味する６−ケト−モルヒナンである。本発明のいくつかの態様では、ケト−モルヒナンは、式（Ｉ）を含む化合物である：
【化４】
2015500245.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択される。）
【００１４】
いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３およびＲ１４は水素、｛−｝ＯＨおよび｛−｝ＯＣＨ３から選択され；Ｒ１７はアリル、シクロプロピルメチルおよびメチルから選択される。一つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１４は水素であり；Ｒ３は｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ１７はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；１７はシクロプロピルメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；Ｒ１７はメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；Ｒ１７はアリルである。
【００１５】
本発明の他の態様では、ケト−モルヒナンは式（ＩＩ）を含む化合物である：
【化５】
2015500245.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。）
【００１６】
いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；Ｒ１７はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１８はメチルであり；Ｘは臭素である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ケト−モルヒナンは、特定の立体化学配置を有することができる。一般的に、ケト−モルヒナンは、Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ１４において、少なくとも四つの立体中心を有する。ケト−モルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４炭素は、Ｃ−１５およびＣ−１６の両方が、当該分子の同じ側にある限り、ＲまたはＳのいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、ケト−モルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体中心は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択される。別の態様では、ケト−モルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体中心は、それぞれ、ＲＲＳＲ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳおよびＳＳＲＳから選択される。別の実施形態では、ケト−モルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体中心は、それぞれ、ＲＲＳＲである。さらに別の実施形態では、ケト−モルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体中心は、それぞれ、ＳＳＲＳである。本発明のいくつかの態様では、ケト−モルヒナンは、（＋）−モルヒナンである。本発明の他の態様では、ケト−モルヒナンは、（−）−モルヒナンである。例示的な実施形態では、ケト−モルヒナンは、（−）−ヒドロコドン、（＋）−ヒドロコドン、（−）−ナロキソン、（＋）−ナロキソン、（−）−ナルトレキソン、（＋）−ナルトレキソン、（−）−ナルトレキソンメチルブロミド、（＋）−ナルトレキソンメチルブロミド、（−）−オキシコドンおよび（＋）−オキシコドンから選択される。
【００１８】
上記プロセスはさらに、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸とを接触させることを含む。ヒドロキシアミンスルホン酸は、ヒドロキシアミン基、およびそれらの種々の塩を含むスルホン酸基の両方を含む。塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウム塩を含む、当技術分野で公知の任意の塩でもよい。一つの実施形態では、ヒドロキシアミンスルホン酸は、ＨＯＮ（ＳＯ３Ｎａ）２の化合物を含む。好ましい実施形態では、ヒドロキシアミンスルホン酸は、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸、すなわちＨ２ＮＯＳＯ２ＯＨである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸は、それぞれ、約１：０．５から約１：１０の範囲のモル対モル比で混合される。代替的な実施形態では、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸は、それぞれ、約１：１から約１：５の範囲のモル対モル比で混合される。他の実施形態では、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸は、それぞれ、約１：１から約１：２、約１：２から約１：３、約１：３から約１：４、または約１：４から約１：５の範囲のモル対モル比で混合される。例示的な実施形態では、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸は、それぞれ、約１：２のモル対モル比で混合される。別の例示的な実施形態では、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸は、それぞれ、約１：１．５のモル対モル比で混合される。
【００２０】
反応混合物はさらに、一つ以上の溶媒を含んでよい。溶媒は、上記プロセスにおいて使用される基材に依存して変動することができ、また変動するであろう。溶媒は、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。プロトン性溶媒の好適な例としては、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ギ酸、酢酸、水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好適な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、メチレンクロリド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トリクロロメタン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。非極性溶媒の好適な例としては、限定されないが、アルカンおよび置換されたアルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、およびこれらの組み合わせなどが挙げられる。使用することができる具体的な非極性溶媒としては、例えば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一つ以上の有機溶媒が反応中に存在するときには、それらの溶媒は限定されることなく任意の比率で存在してよい。好ましい一つの実施形態では、例えば、溶媒は、９６％ギ酸水溶液であり得る。
【００２１】
一般的に、ケト−モルヒナンに対する溶媒の重量比は、約０．５：１から約１００：１の範囲であり得る。種々の実施形態では、ケト−モルヒナンに対する溶媒の重量比は、０．５：１から約５：１、約５：１から約２５：１、または約２５：１から約１００：１の範囲であり得る。好ましい実施形態では、ケト−モルヒナンに対する溶媒の重量比は、約２：１から約１０：１の範囲であり得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、反応はさらに、プロトン供与体を含んでよい。プロトン供与体は、一般的に、約６未満のｐＫａを有する。この特性を有する好適なプロトン供与体としては、限定されないが、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００２３】
プロトン供与体に対するケト−モルヒナンのモル比は、約１：０．５から約１：１００の範囲であり得る。種々の実施形態では、プロトン供与体に対するケト−モルヒナンのモル比は、１：１０から約１：８０、または約１：２０から約１：６０の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、プロトン供与体に対するケト−モルヒナンのモル比は、約１：１、または約１：５、または約１：１０、または約１：２０、または約１：３０、または約１：４０、または約１：５０、または約１：６０、または約１：８０、または約１：１００の範囲であり得る。例示的な実施形態では、プロトン供与体に対するケト−モルヒナンのモル比は約１：４０であり得る。
【００２４】
ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸との反応は、基材に依存して、約−５℃から約１００℃の範囲の種々の温度で実施することができ、該温度は反応の経過に従って変動することもできる。例えば、反応は、約２０℃、または約２５℃、または約３０℃、または約３５℃、または約４０℃、または約４５℃、または約５０℃、または約５５℃、または約６０℃、または約６５℃、または約７０℃、または約７５℃、または約８０℃、または約８５℃、または約９０℃、または約９５℃、または約１００℃、または約１０５℃、または約１１０℃、または約１１５℃で実施することができる。種々の実施形態では、反応は、約２０℃から約３０℃の範囲の温度で実施することができる。例示的な一つの実施形態では、反応は、約２５℃の温度で実施することができる。
【００２５】
一般的に、ケトモルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸との反応は、反応が実質的に完了するまで十分な時間進行させることができる。反応の完了は、クロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣまたはＬＣ）などの当業者に公知の任意の方法によって決定することができる。反応時間は、約２時間から５日を超える範囲であり得る。いくつかの実施形態では、反応は、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、または約８４時間進行させてよい。この文脈において、「完了した反応」とは、一般に、反応混合物が、有意に減少した量のケト−モルヒナンを含有することを意味する。典型的には、反応混合物中に残存するケト−モルヒナンの量は、約１０％未満、またはより好ましくは約５％未満であり得る。
【００２６】
本発明のいくつかの態様では、ケト−モルヒナンとヒドロキシアミンスルホン酸試薬との間の反応は、スルホン化イミン中間体をもたらす。本明細書で用いられるスルホン化イミンとは、スルホン酸基でＮ−置換されたイミン基を指す。いくつかの態様では、ヒドロキシアミンスルホン酸はヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸であり、ケト−モルヒナンは６−ケト−モルヒナンであり、中間体は、以下の式（Ｉ）（ａ）の化合物を含む：
【化６】
2015500245.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択される。）
【００２７】
代替的な実施形態では、ヒドロキシアミンスルホン酸がヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸であり、ケト−モルヒナンが６−ケト−モルヒナンである場合に、中間体は、以下の式（ＩＩ）（ａ）の化合物を含む：
【化７】
2015500245.tif 000008
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。）
（ＩＩ）．後処理
【００２８】
上記プロセスはさらに、７員環ラクタムモルヒナンを得るための、一つ以上の後処理工程を含むことができる。いくつかの実施形態では、中間体化合物は、プロトン受容体の添加によって７員環ラクタムモルヒナンに変換することができる。一般的に、プロトン受容体は、約９を超えるｐＫａを有するであろう。このような特性を有する好適なプロトン受容体としては、アンモニア、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＬｉＣＯ３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３など）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、有機塩基（例えば、ピリジン、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、および上記のいずれかの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、プロトン受容体は、アンモニア、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり得る。例示的な実施形態では、プロトン受容体は、アンモニアであり得る。
【００２９】
プロトン受容体は、溶媒中に加えてよい。溶媒は、プロトン供与体の前に、後に、または同時に添加することができる。いくつかの実施形態では、プロトン受容体は、水溶液中に存在し得る。このような実施形態では、水中のプロトン受容体の濃度は、約１％ｖ／ｖ溶液から約９９％ｖ／ｖ溶液まで変動し得る。他の実施形態では、水中のプロトン受容体の濃度は、約２０％ｖ／ｖ溶液から約６０％ｖ／ｖ溶液まで変動し得る。他の態様では、水中のプロトン受容体の濃度は、約２０％ｖ／ｖ溶液から約３０％ｖ／ｖ溶液まで変動し得る。一つの実施形態では、水中におけるプロトン受容体の濃度は、約２９％ｖ／ｖ溶液である。例示的な実施形態では、プロトン受容体は、約２９％のアンモニア水溶液であり得る。
【００３０】
反応の後処理のために添加されるプロトン受容体の総量は変動することができ、また変動するであろう。いくつかの実施形態では、反応混合物のｐＨが９を超えるまで、プロトン受容体が添加される。他の実施形態では、反応混合物のｐＨが約９、または約９．２、または約９．４、または約９．６になるまで、プロトン受容体が添加される。
【００３１】
別の実施形態では、反応は有機溶媒の添加によって後処理される。有機溶媒は任意の量で反応に添加することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒を反応混合物に過剰に添加する。一般的に、有機溶媒に対するケト−モルヒナンの重量比は、約１：１０から約１：１００の範囲であり得る。種々の実施形態では、有機溶媒に対するケト−モルヒナンの重量比は、１：１から約１：５、約１：５から約１：２５、または約１：２５から約１：１００の範囲であり得る。好ましい実施形態では、有機溶媒に対するケト−モルヒナンの重量比は約１：５０である。有機溶媒は、セクション（Ｉ）に挙げたものから選択することができる。例示的な実施形態では、有機溶媒はアセトンである。
【００３２】
種々の態様では、反応の後処理は約−１０℃から約５０℃の範囲の温度で起こる。いくつかの態様では、７員環ラクタムの形成は、約−５℃、または約０℃、または約５℃、または約１０℃、または約２０℃、または約３０℃で起こる。種々の実施形態では、７員環ラクタムの形成は、１時間から約１日にわたって起こる。
【００３３】
一般的に、反応の後処理により沈殿物が得られ、当技術分野で公知のように、沈殿物は濾過され、洗浄され、そして乾燥させることができる。７員環ラクタムモルヒナンは粗沈殿物として使用することができるか、または抽出、クロマトグラフィー、濾過、エバポレーション、結晶化、および乾燥（真空、オーブンおよび化学試薬によるものを含む）などによる技術によってさらに精製することができる。
【００３４】
７員環ラクタムモルヒナンの収率は変動することができ、また変動するであろう。典型的には、７員環ラクタムモルヒナンの収率は少なくとも約６０％であろう。一つの実施形態では、７員環ラクタムモルヒナンの収率は約６０％から８０％の間の範囲であり得る。別の実施形態では、７員環ラクタムモルヒナンの収率は約８０％から約９０％の間の範囲であり得る。さらなる実施形態では、７員環ラクタムモルヒナンの収率は約９０％と約９５％の間の範囲であり得る。さらに別の実施形態では、７員環ラクタムモルヒナンの収率は約９５％より大きいこともあり得る。
【００３５】
７員環ラクタムモルヒナンを用いることができ、またはそれを、当業者になじみのある技術を使用して他の化合物に変換することもできる。例えば、７員環ラクタムモルヒナンは、薬学的に許容され得る塩に変換することができ、またはさらに化学的に誘導体化することができる。
【００３６】
７員環ラクタムは、位置選択性の高いレベルで製造することができる。反応が一つを超える構造異性体をもたらす可能性を有する場合、単一異性体の優先的な製造は位置選択性と呼ばれる。本明細書に記載されるケト−モルヒナンからのラクタムの形成は、異なる位置への窒素の挿入をもたらし得る。例えば、６−ケト−モルヒナンからのラクタムの形成が、５位とカルボニルの間、または実施例１に示されるように７位とカルボニルの間への窒素原子の挿入をもたらし得る。本発明のいくつかの態様では、反応は位置選択性の高いレベルで進行する。いくつかの実施形態では、反応により、約７０％より高い、約７５％より高い、約８０％より高い、約８５％より高い、または約９０％より高い収率で単一の位置異性体が製造される。さらに別の実施形態では、反応により、約９５％より高い収率で単一の位置異性体が製造される。
【００３７】
一つの態様では、反応スキーム１に示されるように、上記プロセスにより式（ＩＩＩ）を含む化合物が製造される。
【化８】
2015500245.tif 000009
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択される。）
【００３８】
いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３およびＲ１４は水素、｛−｝ＯＨおよび｛−｝ＯＣＨ３から選択され；Ｒ１７はアリル、シクロプロピルメチルおよびメチルから選択される。一つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１４は水素であり；Ｒ３は｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ１７はメチルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；Ｒ１７はシクロプロピルメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；Ｒ１７はメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；Ｒ１７はアリルである。
【００３９】
別の形態では、反応スキーム２に従って、上記プロセスにより式（ＩＶ）を含む化合物が製造される。
【化９】
2015500245.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１７は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１８は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。）
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素であり；Ｒ３はヒドロキシルであり；Ｒ１４はヒドロキシルであり；Ｒ１７はシクロプロピルメチルであり；Ｒ１８はメチルであり；Ｘは臭素である。
【００４１】
別の態様では、反応は立体選択性を持って起こり得る。一つの実施形態では、反応物は、約５０％よりも多い、または約６０％よりも多い、または約７０％よりも多い、または約８０％よりも多い、または約９０％よりも多い量の単一の鏡像異性体を含む。
【００４２】
７員環ラクタムモルヒナンは、偏光の回転に対して、（−）または（＋）配向を有し得る。より具体的には、モルヒナンの各キラル中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。いくつかの実施形態では、７員環ラクタムモルヒナンは、少なくとも四つのキラル中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４を有する。したがって、Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体配置は、それぞれラクタムモルヒナンの立体中心であり得、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択される。別の態様では、７員環ラクタムモルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体中心は、それぞれ、ＲＲＳＲ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳおよびＳＳＲＳから選択される。別の実施形態では、７員環ラクタムモルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体中心は、それぞれ、ＲＲＳＲである。さらに別の実施形態では、７員環ラクタムモルヒナンのＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４の立体中心は、それぞれ、ＳＳＲＳである。本発明のいくつかの態様では、ケト−モルヒナンは、（＋）−モルヒナンである。本発明の他の態様では、ケト−モルヒナンは（−）−モルヒナンである。
【００４３】
定義
本明細書に記載の実施形態の要素を導入するときに、冠詞「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、一つ以上の要素があることを意味するように意図している。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であって、列挙した要素以外の追加の要素があり得ることを意味するように意図している。
【００４４】
本明細書中に記載の化合物は不斉中心を有する。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態および構造のすべての幾何異性体が意図される。
【００４５】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アシル」は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からのヒドロキシル基の除去によって形成された部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＲ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ２は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を示す。
【００４６】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アシルオキシ」は、酸素連結（Ｏ）を介して結合した上述したアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義されたのと同じである）を示す。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「アリル」は、単純なアリル基（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を含有する化合物だけでなく、置換されたアリル基または環系の一部を形成するアリル基を含有する化合物も指す。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、好ましくは、主鎖に１個から８個の炭素原子を含有し２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基をいう。それらは、直鎖または分枝鎖状または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを包含する。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、好ましくは、主鎖に２個から８個の炭素原子を含有し２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基をいう。それらは、直鎖または分枝鎖状または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを包含する。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「アルコキシド」または「アルコキシ」はアルコールの共役塩基である。アルコールは、直鎖、分枝鎖状、環状、であってよく、アリールオキシ化合物を包含する。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、好ましくは、主鎖に２個から８個の炭素原子を含有し２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基をいう。それらは、直鎖または分枝鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを包含する。
【００５２】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「芳香族」は、非局在化した電子を含む、必要に応じて置換された単素環または複素環式共役平面環または環系を示す。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に５個から１４個の原子を含有する、単環式基（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式基または三環式基である。用語「芳香族」は、以下に定義する「アリール」基を包含する。
【００５３】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アリール」または「Ａｒ」は、必要に応じて置換された単素環芳香族基、好ましくは、環部分に６個から１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式基（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル）を示す。
【００５４】
用語「富化」は、全てのキラル中心がアルファまたはベータである等しい確率を有しているとした場合に、統計的分布より多い量を意味する。
【００５５】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「カルボシクロ」または「炭素環」は、環中の全ての原子が炭素原子であり、好ましくは各環において５個または６個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された芳香族または非芳香族の単素環または環系を示す。例示的な置換基としては、一つ以上の以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオが挙げられる。
【００５６】
本明細書で用いられる用語「エポキシ」または「エポキシド」は、環状エーテルを意味する。環構造は、一般に２個から５個の炭素原子を環に含む。
【００５７】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００５８】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を指す。
【００５９】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「ヘテロ芳香族」は、少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは各環において５個または６個の原子を有する、必要に応じて置換された芳香族基を示す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環において１個または２個の酸素原子および／または１個から４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合している。例示的な基としては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、一つ以上の以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオが挙げられる。
【００６０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは各環において５個または６個の原子を有する、任意に置換された、完全に飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環において１個または２個の酸素原子および／または１個から４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している。例示的なヘテロシクロ基としては、上記したヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基としては、一つ以上の以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオが挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いられる「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、炭素元素と水素元素のみからなる有機化合物またはラジカルをいう。これらの部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これらの部分はまた、他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分（例えば、アルカリール、アルケンアリールおよびアルキンアリール）が挙げられる。別の記載がない限り、これらの部分は、好ましくは１個から２０個の炭素原子を含む。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「保護基」は、特定部分を保護することができる基であって、分子の残りの部分に影響を与えることなく、保護が行われる反応の後にこの保護基を除去することができる、基を示す。各種の保護基およびその合成は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。
【００６３】
本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも一つの原子で置換されたヒドロカルビル部分であり、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分、および炭素鎖がさらなる置換基を含む部分が挙げられる。これらの置換基としては、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロおよびチオが挙げられる。
【００６４】
本明細書で記載されるスルホン化イミンは、結合した基を含む硫黄を有するイミン基である。
【００６５】
本発明を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく改変および変更が可能であることは明らかであろう。
【実施例】
【００６６】
実施例１
チオニルクロリドを用いたラクタムモルヒナンからの７員環ラクタムモルヒナンの調製
ナルトレキソンのオキシム誘導体を、室温下で１，４−ジオキサンおよびチオニルクロリドの溶液に添加した。得られた生成物は、以下に示すようにＬＣ／ＭＳにより位置異性体の混合物として同定された。
【化１０】
2015500245.tif 000011
実施例２
トシルクロリド用いた７員環ラクタムモルヒナンの調製
【００６７】
ナルトレキソンのオキシム誘導体をアセトン中のトシルクロリドの溶液に添加した。重炭酸ナトリウムを加え、混合物を室温で反応させた。ＬＣ／ＭＳにより以下の生成混合物を同定した。
【化１１】
2015500245.tif 000012
実施例３
（−）−ナルトレキソンからの７員環ラクタムの調製
【００６８】
（−）−ナルトレキソン（２．３６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を室温で９８％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた。反応物を１５分間撹拌して、確実に完全に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（１．９５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。反応混合物を５℃で２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ中に滴下した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、蒸留水（２５ｍＬ）で洗浄した。室温で一晩放置した後、追加の生成物を形成した。第二の沈殿物を濾過し、蒸留水（５．０ｍＬ）で洗浄した後、２時間漏斗上で乾燥させた。両方の沈殿物を合わせ、固形物を真空下で４８時間５０℃で乾燥させ、生成物（２．０２ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
実施例４
（−）−ヒドロコドンからの７員環ラクタムの調製
【００６９】
（−）−ヒドロコドン（２．１５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を室温で９８％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（１．２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。溶液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えた後、溶液を０℃から５℃の間に冷却した。ｐＨは、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下して９．４に調整した。沈殿物を形成した。０℃から５℃にて１時間冷却後、沈殿物を濾過し、蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、１時間漏斗上で乾燥させた。固形物を乾燥皿に移し、真空下で４８時間４０℃で乾燥し、生成物（２．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
実施例５
（−）−オキシコドンからの７員環ラクタムの調製
【００７０】
（−）−オキシコドン（２．４６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を室温で９６％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１５分間撹拌して、確実に完全に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（２．２１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で７２時間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。溶液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えた後、溶液を０℃から５℃の間に冷却した。ｐＨは、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下して９．４に調整した。沈殿物を形成した。０℃から５℃にて１時間冷却後、沈殿物を濾過し、蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄し、１時間漏斗上で乾燥させた。固形物を乾燥皿に移し、真空下で２４時間４５℃で乾燥し、生成物（１．９１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
実施例６
（−）−ナルトレキソンメチルブロミドからの７員環ラクタムの調製
【００７１】
（−）−ナルトレキソンメチルブロミド（１．０６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を室温で９６％ギ酸（５．０ｍＬ）に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（０．６９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で５日間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。溶液にアセトン（５．０ｍＬ）を加え、溶液を０℃から５℃の間に冷却した。沈殿物は生じなかった。溶媒をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）にて減圧下で除去した。アセトン（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、アセトン（２５ｍＬ）で洗浄し、１時間漏斗上で乾燥させた。固形物を乾燥皿に移し、真空下で４８時間５０℃で乾燥し、生成物（０．８６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
実施例７
（−）−ナロキソンからの７員環ラクタムの調製
【００７２】
（−）−ナロキソン（２．８６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で９６％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１５分間撹拌して、確実に完全に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（１．４８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。反応混合物を、５℃に維持した２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）に滴下した。沈殿物を形成した。０℃から５℃にて４時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、漏斗上で乾燥させた。固形物を乾燥皿に移し、真空下で２４時間４５℃で乾燥し、生成物（２．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
実施例８
（＋）−ナロキソンからの７員環ラクタムの調製
【００７３】
（＋）−ナロキソン（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で９６％ギ酸（４．０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１５分間撹拌して、確実に完全に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（０．２７８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。反応混合物を２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏの冷溶液に滴下した。沈殿物を形成し、５℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、蒸留水（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、漏斗上で乾燥させた。濾液をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４（約１．０ｇ）で乾燥し、濾過し、エバポレートさせた。生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する重力ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｇ６０、７０から２３０メッシュ）により単離した。所望の画分を合わせ、エバポレートさせ、次いで、４８時間４０℃で真空オーブンでエバポレートさせて、泡状物として生成物（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
実施例９
（＋）−オキシコドンからの７員環ラクタムの調製
【００７４】
（＋）−オキシコドン（１．８８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を室温で９６％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１５分間撹拌して、確実に完全に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（１．３４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。溶液に蒸留水（５０ｍＬ）を加え、次いで溶液を２５℃に冷却した。ｐＨは、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下して、９．２に調整した。ゴム状の沈殿物を形成した。溶液をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４（約２．０ｇ）で乾燥し、濾過し、エバポレートさせた。生成物を、０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出する重力ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｇ６０、７０から２３０メッシュ）により単離した。所望の画分を合わせ、エバポレートさせ、次いで、４８時間４０℃で真空オーブンで乾燥させて、オフホワイトの泡状物として生成物（１．６７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
実施例１０
（＋）−ナルトレキソンからの７員環ラクタムの調製
【００７５】
（＋）−ナルトレキソン（１．５３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を室温で９６％ギ酸（１０ｍＬ）に溶解させた。この混合物を１５分間撹拌して、確実に完全に溶解させた。ヒドロキシアミンＯ−スルホン酸（１．０１ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に全て加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、反応がＬＣにより完了したと見なされた。溶液に蒸留水（５０ｍＬ）を加え、次いで溶液を２５℃に冷却した。ｐＨは、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下して、９．２に調整した。ゴム状の沈殿物を形成した。溶液をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ＭｇＳＯ４（約２．０ｇ）で乾燥し、濾過し、エバポレートさせた。生成物を０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出する重力ＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｇ６０、７０から２３０メッシュ）により単離した。所望の画分を合わせ、エバポレートさせ、次いで、４８時間４０℃で真空オーブン中で乾燥させ、オフホワイトの泡状物として生成物（１．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【国際調査報告】
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