(57)【要約】  本発明は、薬学的に許容される担体中に非イオン性Ｘ線造影剤を含む組成物に関し、水中での溶解温度が高いＸ線造影剤を含む、過飽和Ｘ線組成物に特に関する。特に、本発明は、安定で保存時の結晶化が回避された上述の組成物を提供する。好ましい態様では、Ｘ線造影剤はイオホルミノールであり、組成物は、核生成及び結晶成長阻害剤を含む。本発明は、さらに、かかる安定な診断用Ｘ線組成物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
造影剤イオホルミノールを含んでいて、一次核生成又は結晶成長の阻害剤として機能する第２の化合物をさらに含む組成物であって、上記阻害剤が非イオン性ヨウ素化二量体化合物を含んでいる、組成物。
【請求項２】
前記阻害剤が、組成物中に０．１重量％〜１５重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記阻害剤が次の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１又は請求項２記載の組成物。
Ｒ−Ｎ（Ｒ６）−Ｘ−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ
式（Ｉ）
式中、
ＸはＣ3〜Ｃ8直鎖又は枝分れアルキレン基であって、１又は２つのＣＨ2基が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ４基で適宜置換されていてもよく、上記アルキレン基は６個以下の−ＯＲ４基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子又はＣ1〜Ｃ4直鎖もしくは枝分れアルキル基であり、
Ｒ６は水素原子又はアシル官能基であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるもので、さらに２つのＲ５基で置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であり、各Ｒ５は同一又は異なるもので、水素原子又は非イオン性親水性基を表すが、少なくとも１つのＲ５基が親水性基であることを条件とする。
【請求項４】
Ｘ基が、１、２又は３個のヒドロキシル基で置換されたプロピレン、ブチレン及びペンチレンから選択されるアルキレン鎖を表す、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記阻害剤が、二量体化合物イオジキサノール又は下記の化合物ＩＩを含む、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の組成物。
【化１】
2015502383.tif 000007
【請求項６】
組成物中に一次核生成又は結晶成長の阻害剤を配合することによって、イオホルミノールを含む組成物の安定性を増大させる方法であって、阻害剤が非イオン性単量体、二量体又は三量体化合物を含む、方法。
【請求項７】
阻害剤が非イオン性ヨウ素化二量体化合物を含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
担体中に造影剤イオホルミノールを含む安定組成物の調製方法であって、一次核生成又は結晶成長の阻害剤を組成物に配合する段階を含んでいて、阻害剤が非イオン性単量体、二量体又は三量体化合物を含む、方法。
【請求項９】
ａ）イオホルミノール粉末と一次核生成又は結晶成長の阻害剤の粉末とを混合して混合粉末とし、混合粉末を担体に溶解し、混合加熱して完全に溶解させること、或いは
ｂ）イオホルミノール粉末を担体に溶解して第１の組成物を用意し、一次核生成又は結晶成長の阻害剤を担体に溶解して第２の組成物を用意し、第１の組成物と第２の組成物を混合し、加熱して完全に溶解させること、或いは
ｃ）担体中のイオホルミノールの組成物を加熱し、一次核生成又は結晶成長の阻害剤の粉末をイオホルミノールの組成物に添加して混合し、加熱して完全に溶解させること
のいずれかを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
濾過、希釈、充填、封入及びラベル付け、並びに充填後の加熱処理のいずれかの工程をさらに含む、請求項８又は請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記阻害剤が、化学構造においてイオホルミノールと類似又は同一の構成要素を有している、請求項８乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記阻害剤が、二量体化合物イオジキサノール又は下記の化合物ＩＩを含む、請求項８乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【化２】
2015502383.tif 000008
【請求項１３】
阻害剤が、組成物中に０．１重量％〜１５重量％の量で存在する、請求項８乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
請求項８乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法で調製されるＸ線診断用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容される担体中に非イオン性Ｘ線造影剤を含む組成物に関し、水中での溶解温度が高いＸ線造影剤を含む過飽和Ｘ線組成物に特に関する。特に、本発明は、安定で保存時の結晶化が回避された上述の組成物を提供する。好ましい態様では、Ｘ線造影剤はイオホルミノール（Ｉｏｆｏｒｍｉｎｏｌ）である。本発明は、さらに、かかる安定な診断用Ｘ線組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
すべての診断イメージングは、身体内部の様々な構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて、所与の身体構造を画像で視認できるようにするには、その構造によるＸ線減衰が周囲の組織のＸ線減衰と異なっていなければならない。身体構造とその周囲との間での信号の差は、コントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大な努力がなされてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高まり、診断を行う医師にとって価値が高まるからである。さらに、コントラストが大きいほど、イメージング法で可視化できる身体構造が小さくなる。換言すると、コントラストの増大は、空間解像度の向上をもたらすことができる。画像の診断品質は、イメージング法における固有ノイズレベルに強く依存し、コントラストレベルとノイズレベルとの比は、診断画像に関する有効な診断品質因子に相当することが分かる。かかる診断品質因子の改善を達成することは、以前から重要な目標であり、今以て重要な目標であることに変わりはない。
【０００３】
Ｘ線のような技術において診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、造影媒体として処方されたコントラスト増強物質をイメージングすべき身体領域中に導入することであった。即ち、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、不溶性の無機バリウム塩であり、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める。この５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性ヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む市販の造影媒体は、通常、ジアトリゾエート（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性単量体、イオキサグレート（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）という商品名で市販）のようなイオン性二量体、イオヘキソール（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）やイオパミドール（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）という商品名で市販）やイオメプロール（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）という商品名で市販）のような非イオン性単量体、及び非イオン性二量体イオジキサノール（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）という商品名で市販）に分類される。ヨウ素化Ｘ線造影媒体の臨床安全性は、イオン性単量体（Ｉｓｏｐａｑｕｅ（商標））から非イオン性単量体（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標））及び非イオン性二量体（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標））へと至る新薬の開発を通じて、この数十年間絶えず改良されてきた。
【０００４】
造影媒体の有用性は、その毒性、診断効果、造影媒体が投与された被験者に対する副作用、並びに製造、保存及び投与の容易さによって左右される。造影媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、処方製剤（即ち、診断用組成物）の成分（例えば、溶媒又は担体）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤のイオン）に起因し、その代謝産物にも起因する。
【０００５】
非イオン性Ｘ線造影媒体の製造は、医薬品原薬（ＡＰＩ）つまり一次生産における造影剤の生産と、その後の二次生産における医薬製品（本明細書ではＸ線組成物という）への製剤化を伴う。Ｘ線組成物の調製では、造影剤を、適宜生理学的に許容される担体（キャリア）に分散させた後、塩のような添加剤と混合する。添加剤を配合して組成物を調整する場合には、造影剤を担体中に完全に溶解させなければならない。Ｘ線組成物の周知の調製法では、完全に溶解させるため、担体（例えば注射用の水）中で造影剤を加熱する。例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）造影媒体の場合、二次生産プロセスは、造影剤イオジキサノールを注射用水に溶解して約９８℃に加熱することを含む。この温度で十分な時間加熱することによって、造影剤の完全な溶解を担保する。
【０００６】
しかし、Ｘ線造影剤の種類が異なると溶解度も異なる。例えば、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＳの国際公開第２００９／００８７３４号には、一群の新規化合物及びそれらのＸ線造影剤としての用途が開示されている。これらの化合物は、２つの連結されたヨウ素化フェニル基を含む二量体である。国際公開第２００９／００８７３４号の式Ｉに属する化合物１（イオホルミノールと呼ばれる）は、特に好ましい性質を有していることが本願出願人によって判明している。イオホルミノールは、関連する保存条件で過飽和する。
【０００７】
【化１】
2015502383.tif 000002
溶質（ＡＰＩ）の濃度が所与の温度での平衡溶質濃度を超える溶液は、過飽和であるといわれる。これが可能となるのは、溶液を飽和温度未満に冷却しても溶質はすぐには沈殿しないためである。かかる溶液は、過飽和と呼ばれる。
【０００８】
温度低下に伴ってイオホルミノールの溶解度が減少すると、過飽和度は増大する。室温でのイオホルミノールの溶解度には限界がある。室温で熱力学的平衡濃度よりも高濃度の溶液を得るため、イオホルミノールを室温よりも高い温度で溶解させる。透明な溶液が得られた後で溶液を冷却すれば、過飽和と定義される状態になる。
【０００９】
過飽和溶液は熱力学的に不安定であり、核生成し易く、保存時に析出（沈殿）する傾向がある。析出開始は、幾つかの因子の中でも特に、過飽和度、溶質の結晶の存在及び塵その他の不純物のような異物粒子の存在（つまり純度）、並びに溶液の保存温度によって左右される。
【００１０】
イオホルミノールの注射液、即ち投与用Ｘ線組成物は過飽和度が高い。保存状態での注射液中での核生成（析出）は非常に望ましくない。溶液の物理的安定性（つまり保存状態で所定期間核生成が防止されること）は、溶液をその飽和温度を十分に超える温度で十分な時間熱処理することによって実質的に向上させることができる。本出願人の国際公開第２０１１／１１７２３６号には、Ｘ線造影剤組成物の分解及び沈殿を防ぐため低いｐＨでの熱処理を含む方法が記載されている。しかし、種晶を含まない溶液を得るには高い熱負荷が必要とされる。このような熱負荷は生成物の分解を増やし、最終生成物のｐＨを低下させ、ヨウ素の解離を招く。そのため、製剤溶液に加えることができる総熱負荷が制限されてしまう。この問題を解決すべく、イオホルミノールを含む組成物を安定化させるための代替法が検討されてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０７９２０１号
【発明の概要】
【００１２】
そこで、溶解温度の高いＸ線造影剤を含む過飽和Ｘ線組成物で保存時の結晶化が起こらない安定な過飽和Ｘ線組成物が探し求められてきた。今回、かかるＸ線造影剤を含む組成物が、その造影剤と構造的に関連した第２の化合物をさらに含んでいると、組成物は安定な状態に保たれ、保存中に結晶化しなくなるという予想外の知見が得られた。
【００１３】
したがって、第１の態様では、本発明は、造影剤イオホルミノールと、該造影剤と構造的類似性をもつ第２の化合物にして一次核生成又は結晶成長の阻害剤として機能する第２の化合物とを含む組成物を提供する。したがって、この阻害剤は、イオホルミノール組成物を安定化させる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一次核生成又は結晶成長の阻害剤の使用は、結晶化の問題に対する実現可能で有効な解決策であることが判明した。例えば３２０ｍｇI／ｍｌ（約５０質量％）の濃度のイオホルミノール組成物は、室温（又は保存温度）では高度に過飽和している。注射用水を溶媒として用いるイオホルミノールの二次生産の場合、例えば２７０〜３８０ｍｇI／ｍｌの濃度範囲での溶解温度は、１１０℃からわずか数度異なるだけである。このことは、系が熱力学的に不安定であり、結晶化が前提とされることを意味する。そのため、かかる系の安定性は、結晶化の反応速度のみに依存する。結晶化を防ぐには、すべての結晶性又は不均質な核を溶液から除去又は不活性化し、一次核生成を阻止又は少なくとも最小限に抑制し、いずれは精製する結晶性核の成長を防ぐ必要がある。今回、一次核生成又は結晶成長の阻害剤をイオホルミノール組成物に配合することによってこれを達成できることが判明した。
【００１５】
核生成及び結晶成長の阻害の機序は幾つかあるが、主なものは以下の通りである。
・溶液の構造変化、つまり構造を壊すような溶媒間又は溶媒と溶質との相互作用。
・超臨界サイズへと凝集することができる能力を変化させるような、溶質分子との相互作用。
・クラスターが高度に組織化された結晶性核へと崩壊するのを防ぐ相互作用（エントロピー低下）。
・核成長又は二次的核生成に必要なエネルギーを増大させ、核の溶解確率を増大させる、核への吸着。
・核生成及び成長の重要な因子である界面張力の変化。
・成長中の表面への選択的に吸着によって、結晶格子の構築を防ぐこと。
【００１６】
安定化すべき造影剤化合物、好ましくはイオホルミノールが、重量基準で、本組成物の主要な化合物である。一実施形態では、イオホルミノールは、組成物中に８５〜９９．９９重量％の量で存在する。さらに好ましくは、イオホルミノールの重量百分率は８５〜９９重量％であり、最も好ましくは８５〜９５重量％である。組成物は阻害剤を、核生成又は結晶成長を防いで安定溶液を与えるに十分であるが、組成物に付随する他の特性（例えば粘度又は重量オスモル濃度など）を実質的に変化させるほどではない量で含んでいるべきである。必要量は、阻害剤の選択に依存する。阻害剤は、例えば、組成物中に０．１重量％〜１５重量％（例えば１重量％〜１５重量％）存在し、さらに好ましくは５〜１５重量％の量、最も好ましくは１０〜１５重量％存在する。
【００１７】
組成物に添加される阻害剤は、組成物の安定化だけでなく、認容性及び安定性に関する要件を満足するものでなければならない。今回、上述の機序のいずれかによって作用する核生成及び結晶成長阻害剤として十分に機能するためには、その少なくとも１つの構成要素（例えば、構成ブロック、部分又は成分）が、造影剤つまりイオホルミノールの化学構造と類似又は同一であるような化学構造を阻害剤が有しているべきであるとの知見が得られた。したがって、阻害剤の構造の他の構成要素は、造影剤の構造とは異なる。１、２又は３つのトリヨウ素化アリール基を含む化合物、つまり単量体、二量体及び三量体が、これに相当する阻害剤である。特に、ヨウ素原子を１位、３位及び５位に有するアリール基を含む化合物が好ましく、２−アミノ−イソフタル酸由来の構成要素のようなものが好ましい。これらの化合物は、非イオン性ヨウ素化Ｘ線造影化合物又は造影剤と呼ばれる化合物群をなす。好ましくは、かかる阻害剤は、構造的に類似した非イオン性ヨウ素化二量体化合物、非イオン性ヨウ素化単量体化合物又は非イオン性ヨウ素化三量体化合物のようなＸ線造影剤として作用し得る化合物を含む。好ましくは、阻害剤は、非イオン性ヨウ素化二量体化合物を含む。一実施形態では、阻害剤は、複数の異なる化合物の混合物を含む。
【００１８】
造影剤と阻害剤化合物との非類似性は、構造上の適当な変更として現れてもよい。好ましい変更は、構成要素の多重度の差、構成要素間の連結基の変更もしくは不在、又はカルボン酸アニリドの変更である。なお、ある阻害剤の有効性は、実証可能な手段でしか評価できない。上記の基準は、好ましい種類の分子を規定する手段にすぎず、必ずしも有効な阻害剤について説明したものではない。
【００１９】
一実施形態では、阻害剤は、式（Ｉ）の２つのトリヨウ素化フェニル基が連結した二量体化合物を含む。
【００２０】
Ｒ−Ｎ（Ｒ６）−Ｘ−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ
式（Ｉ）
式中、
ＸはＣ3〜Ｃ8直鎖又は枝分れアルキレン基であって、１又は２つのＣＨ2基が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ４基で適宜置換されていてもよく、上記アルキレン基は６個以下の−ＯＲ４基で適宜置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子又はＣ1〜Ｃ4直鎖もしくは枝分れアルキル基であり、
Ｒ６は水素原子又はアシル官能基であり、
各Ｒは独立に同一又は異なるもので、トリヨウ素化フェニル基、好ましくは２，４，６−トリヨウ素化フェニル基であって、さらに２つのＲ５基で置換されており、各Ｒ５は同一又は異なるもので、水素原子又は非イオン性親水性基を表すが、式（Ｉ）の化合物における少なくとも１つのＲ５基が親水性基であることを条件とする。
【００２１】
Ｘは好ましくは直鎖Ｃ3〜Ｃ8アルキレン鎖であり、適宜１〜６個の−ＯＲ４基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｘは、少なくとも１つの−ＯＲ４基を有する直鎖Ｃ3〜Ｃ5アルキレン鎖であり、好ましくは少なくとも１つのヒドロキシル基が、橋かけ窒素原子に近接していない位置にあるものである。さらに好ましくは、アルキレン鎖は１〜３個のヒドロキシル基で置換されたものであり、さらに一段と好ましくは、１、２又は３個のヒドロキシル基で置換された直鎖プロピレン、ブチレン又はペンチレンである。特に好ましいＸ基は２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン、２，４−ジヒドロキシペンチレン及び２，３，４−トリヒドロキシペンチレンから選択され、最も好ましくはＸは２−ヒドロキシプロピレンである。
【００２２】
Ｒ４は好ましくは水素原子又はメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
【００２３】
Ｒ６置換基は同一でも異なるものでもよく、好ましくは、Ｒ６は水素原子又は脂肪族有機酸、特にＣ1〜Ｃ5有機酸の残基であり、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基及びバレリル基などである。ヒドロキシル化及びメトキシル化アシル基も可能である。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物における１つのＲ６基がホルミル基であって１つのＲ６基がアセチル基であり、或いは２つのＲ６基がアセチルである。
【００２４】
ヨウ素化基Ｒは各々同一でも異なるものでもよく、好ましくは、フェニル基の残りの３位及び５位が２つの基Ｒ５でさらに置換された２，４，６−トリヨウ素化フェニル基である。非イオン性親水性基Ｒ５は、水溶性を高めるために従前用いられてきた非イオン性基のいずれであってもよい。したがって、Ｒ５置換基は同一でも異なるものでもよく、エステル、アミド及びアミン基を含む非イオン性親水性基を表し、適宜、直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基でさらに置換されていてもよいが、そのアルキル基も、酸素又は窒素原子基で適宜置換された１以上のＣＨ2又はＣＨ基を有していてもよい。Ｒ５置換基は、さらに、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体、硫黄及びリン原子で置換されたオキソから選択される１以上の基をさらに含んでいてもよい。直鎖又は枝分れアルキル基は各々、好ましくは１〜６個、さらに好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ５置換基は同一又は異なるもので、ポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル、及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合又はカルバモイル結合、好ましくはアミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００２５】
以下に挙げる式のＲ５基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＣＨ3−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）2ＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノヒドロキシル化、ビスヒドロキシル化又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノヒドロキシル化、ビスヒドロキシル化又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2）−水素、モノヒドロキシル化、ビスヒドロキシル化又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、及び、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2。
【００２６】
さらに一段と好ましくは、Ｒ５基は同一又は異なるもので、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2及び−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2の１以上の基である。さらに一段と好ましくは、２つのＲ基は同一であり、各ＲにおけるＲ２基は同一又は異なるもので、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2及び−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2である。特に好ましい実施形態では、２つのＲ基は同一であって、Ｒ５基はすべて式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨである。
【００２７】
好ましい実施形態では、阻害剤は、二量体化合物イオジキサノール又は以下に示す化合物ＩＩ或いはそれらの混合物である。化合物ＩＩは、イオホルミノールと非常に類似した構造の二量体であるが、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル橋かけ基に２つのホルミル基が結合したものではなく、１つのホルミルと１つのアセチル基が結合しているので、イオホルミノールの関連不純物として考えることができる。化合物ＩＩは、半イオジキサノール及び半イオホルミノールとみなすことができる。
【００２８】
【化２】
2015502383.tif 000003
別の実施形態では、阻害剤は非イオン性ヨウ素化単量体化合物を含むが、イオホルミノールとの構造的類似性を有しているべきである。阻害剤が単量体化合物を含む場合、阻害剤は、次の一般式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００２９】
【化３】
2015502383.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々同一又は異なるもので、水素原子又は非イオン性親水性基を表すが、式（ＩＩ）の化合物のＲ１基、Ｒ２基及びＲ３基の少なくとも１つが親水性基であることを条件とする。
【００３０】
式（ＩＩ）において、非イオン性親水性基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水溶性を高めるために従前用いられてきた非イオン性基のいずれであってもよい。したがって、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３置換基は同一でも異なるものでもよいが、好ましくはすべて式（Ｉ）のＲ５に関して定義した基であり、好ましい基についても同様である。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基の少なくとも２つは、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2又は−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨのものである。
【００３１】
阻害剤が単量体化合物を含む場合、阻害剤は、好ましくは、イオパミドール、イオメプロール、イオベルソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオペントール、イオヘキソール及び化合物ＩＩＩからなる群から選択される。以下に示す化合物ＩＩＩは、イオヘキソール及びイオホルミノールとの構造的類似性を有している。
【００３２】
【化４】
2015502383.tif 000005
好ましい単量体系阻害剤は、化合物イオヘキソール及び化合物ＩＩＩである。
【００３３】
最も好ましくは、阻害剤は、上述の二量体化合物である。
【００３４】
本発明の診断用組成物は、好ましくは、賦形剤及び添加剤（塩など）を含む。非イオン性造影剤の副作用は、ナトリウム及びカルシウムイオンのような金属イオンを診断用組成物に配合することによって低減できる。組成物のナトリウム化合物及びカルシウム化合物は塩の形態で提供できる。つまり、化合物は、例えば塩素、硫酸、リン酸及び炭酸水素イオンからなる群から選択される生理学的に認容される対イオンを含む。好ましくは、ナトリウム化合物は塩化ナトリウムであり、カルシウム化合物は塩化カルシウムである。造影剤を慣用の担体及び賦形剤と製剤化して、診断用組成物を得る。ナトリウム及びカルシウムイオンのような血漿イオンに加えて、溶存酸素を導入してもよい。さらに、溶液から金属イオンを封鎖するため、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）又はＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）のようなキレート剤を組成物標品に配合してもよい。ＥＤＴＡが好ましい。
【００３５】
今回開示したように、一次核生成及び結晶成長の阻害剤を配合することによって、水中で高い溶解温度を有するＸ線造影剤含有飽和Ｘ線組成物の安定性を増大させることは、イオホルミノール以外のＸ線薬剤に対しても有用であることがある。そこで、溶解度の低い造影剤を含む組成物は、その１以上の構成要素が造影剤の構造と類似又は同一であるような化学構造の阻害剤を配合し得る。したがって、一態様では、本発明は、イオパミドールのような単量体系造影剤と、一次核生成又は結晶成長の阻害剤とを含む組成物を提供する。第１の態様の場合、阻害剤は、その１以上の構成要素が造影剤の化学構造と類似又は同一である化学構造を有すべきである。
【００３６】
別の態様では、本発明は、溶解度の低い造影剤を含む組成物の安定性を、一次核生成又は結晶成長の阻害剤を該組成物に配合することによって増大させる方法を提供する。第１の態様の場合、造影剤は、好ましくはイオホルミノールである。阻害剤は、化学構造の少なくとも一部が造影剤び構造と類似又は同一であるような化学構造を有すべきである。本方法で使用される阻害剤の種類及び量は、本発明の第１の態様に従って選択されるが、好ましくは、阻害剤は、非イオン性ヨウ素化二量体化合物を含む。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、担体中に造影剤イオホルミノールを含む安定な組成物の調製方法であって、一次核生成又は結晶成長の阻害剤をイオホルミノール組成物に配合（例えば添加）する段階を含む方法を提供する。イオホルミノールと阻害剤は、幾つかの方法で組成物に配合することができる。これら２種類の固体化合物の適量を混合し、次いで必要な手段で担体に溶解させるか、或いは予め調製しておいた２種類の化合物の溶液を、適切な比率で混合する。以下に述べる組成物の処理は、適当な塩類バランス及び生理学的に許容されるｐＨを有する滅菌溶液を得るための確立された手順に従うものである。
【００３８】
したがって、本発明の方法は、
ａ）イオホルミノール粉末と一次核生成又は結晶成長の阻害剤の粉末とを混合して混合粉末とし、混合粉末を担体に溶解し、混合加熱して完全に溶解させること、或いは
ｂ）イオホルミノール粉末を担体に溶解して第１の組成物を用意し、一次核生成又は結晶成長の阻害剤を担体に溶解して第２の組成物を用意し、第１の組成物と第２の組成物を混合し、加熱して完全に溶解させること、或いは
ｃ）担体中のイオホルミノールの組成物を加熱し、一次核生成又は結晶成長の阻害剤の粉末をイオホルミノールの組成物に添加して混合し、加熱して完全に溶解させること
のいずれかを含む。
【００３９】
担体は、好ましくは薬学的に許容される担体、好ましくは水溶液、最も好ましくは純水である。
【００４０】
阻害剤の必要量及びどのような阻害剤を配合するかは、第１の態様について説明した通り選択すべきである。
【００４１】
イオホルミノール粉末を完全に溶解させるため、組成物は、完全な溶解が達成されるまで（例えば２０〜２４０分間）、例えば６０〜１３５℃で加熱すべきである。
【００４２】
上記の段階に加えて、本発明の方法は、さらに以下の段階を含んでいてもよい。
・造影剤を担体に完全に溶解させるための、成分（担体、造影剤、阻害剤及び任意成分としての添加剤）の混合。混合手段を用いてもよく、混合は当技術分野で周知の機械的混合法、例えばスタティックミキサーを用いた混合槽内での撹拌、混合式反応器などで実施することができる。
・精密濾過又は限外濾過などによる診断用組成物の濾過。濾過は、粒子、特に所定の限界（例えば１００００ダルトン超）の粒度の粒子の除去及び粒子量の低減、及び／又は加熱処理に耐えた内毒素の除去のため実施される。
・希釈、つまり組成物を所望の濃度に希釈すること。
・充填、封入、ラベル付け。
・最終加熱処理：本発明の安定化組成物をボトルに充填した後、ボトルをオートクレーブ滅菌するのが好ましい。例えば造影剤の飽和温度よりも高い適当な温度での充填密封ボトルの蒸気滅菌などによる最終加熱処理は、ホコリなどでボトルに持ち込まれた異物粒子の溶解、及び溶液中に存在する不溶性異物粒子の不活性化の点で重要である。
【００４３】
イオホルミノールは、国際公開第２００９／００８７３４号に記載されているようにして調製すればよい。一般的方法は１６〜２０頁に記載されており、具体的な調製方法は、国際公開第２００９／００８７３４号の例１に記載されている。国際公開第２００９／００８７３４号の開示内容は、その調製方法に関する記載とともに、援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【００４４】
本発明の方法で調製した診断用組成物は、そのまま使用できる濃度である。一般に、すぐに使える形態の組成物は、１００ｍｇI／ｍｌ以上（例えば１５０ｍｇI／ｍｌ以上）のヨウ素濃度、或いは３００ｍｇI／ｍｌ以上（例えば３２０ｍｇI／ｍｌ、さらには３５０ｍｇI／ｍｌ、３６０ｍｇI／ｍｌ又は４００ｍｇI／ｍｌ）の濃度を有するが、低い濃度であってよい。
【００４５】
本発明の診断用組成物は、好ましくはＸ線診断用のものである。組成物はボーラス注射として又は点滴によって投与することができる。さらに、組成物は、血管内、静脈内又は動脈内投与によって投与することができる。或いは、組成物を経口投与することもできる。
【実施例】
【００４６】
実施例１．イオジキサノールを用いたイオホルミノールの安定化
イオホルミノール製剤（３２０ｍｇI／ｍｌ）とＶｉｓｉｐａｑｕｅ（イオジキサノール  ３２０ｍｇI／ｍｌ）を、表１に記載の比率の混合物として１００ｍｌガラスバイアルに充填した。充填は、Ｆｌｅｘｉｃｏｎ  ＰＦ５ぜん動ポンプを用いて実施した。ストッパーと上蓋を含むクロジャーにより、バイアルを密封した。バイアルを２つの集団に分け、一方は１２１℃（オートクレーブ処理）で２０分間加熱蒸気滅菌し、他方はそれ以上処理せずに使用した。
【００４７】
【表１】
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物理的安定性の検討
各種混合物のオートクレーブ処理した試料と無処理の試料を、各々２５℃、４０℃及び６０℃で保存した。最初の５週間は週一回試料の目視検査を行い、その後は月一回検査を行った。
【００４８】
６０℃及び４０℃で保存したオートクレーブ処理試料に関しては、対照試料の結晶化がそれぞれ１週間後及び８週間後に始まった。２５℃で保存した対照試料又はＶｉｓｉｐａｑｕｅ含有混合物については、結晶化は観察されなかった。オートクレーブ処理試料に関しては、５％Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ含有混合物では６０℃で４週間後に最初の結晶化が観察されたのに対して、４０℃での結晶化は６ヶ月後に検出された。１５％Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ含有混合物に関しては、保存温度とは無関係に、結晶化は観察されなかった。
【００４９】
オートクレーブ処理していない試料に関しては、わずかな影響しか観察されなかった。
【００５０】
要約すると、５〜１５％又はそれ以上のＶｉｓｉｐａｑｕｅとイオホルミノールとの混合物は、オートクレーブ処理試料での結晶化が大幅に遅れることを示している。これは、イオジキサノール（ＶｉｓｉｐａｑｕｅにおけるＡＰＩ）が一次核生成に対する有力な阻害剤であり、イオホルミノールの結晶化を阻止できることを示している。
【国際調査報告】
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