(57)【要約】本出願は、ａｌ  ｎＡＣｈＲの新規の正のアロステリック調節因子である式Ｉにより表される化合物に関する。本出願は、有効量の式Ｉの化合物を投与することによる、哺乳動物におけるａｌ  ｎＡＣｈＲに及ぼすアセチルコリン作用の増強に応答する障害の処置も開示する。【選択図】なし  【化１】2015516431.tif 000033
2015516431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015516431.tif 000024
（式中、
【化２】
2015516431.tif 000025
は、以下の：
【化３】
2015516431.tif 000026
からなる群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘ１は、Ｏ−Ｒ１またはＮＨ−Ｒ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣ−Ｒ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｘ５は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣ−Ｒ７であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣ−Ｒ８であり；
Ｘ９は、ＮまたはＣ−Ｒ９であり；
Ｘ１０は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１０であり；
Ｘ１１は、ＮまたはＣ−Ｒ１１であり；
Ｘ１２は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２であり；
Ｘ１３は、ＮまたはＣ−Ｒ１３であり；
Ｘ１４は、ＮまたはＣ−Ｒ１４であり；
Ｘ１５は、ＮまたはＣ−Ｒ１５であり；
Ｘ１６は、ＮまたはＣ−Ｒ１６であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化４】
2015516431.tif 000027
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化５】
2015516431.tif 000028
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化６】
2015516431.tif 000029
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項５】
式Ｖ：
【化７】
2015516431.tif 000030
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化８】
2015516431.tif 000031
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項７】
式ＶＩＩ：
【化９】
2015516431.tif 000032
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ２およびＲ３、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項８】
式中、Ｒ１が、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
請求項２、４〜７のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項９】
式中、Ｒ１が、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
請求項８記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１０】
式中、Ｒ１が、任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
請求項９記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１１】
式中、Ｒ１が任意置換ベンジルである
請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１２】
以下の：
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［（２−フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メチルベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
［２−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン；および
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［６−クロロ−［３−（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−４−イル］メタノン
から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、および製薬上許容可能な担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
α７ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、あるいは請求項１３記載の薬学的組成物を投与することを包含する方法。
【請求項１５】
抑うつ、神経変性疾患、老人性痴呆、精神分裂病、アルツハイマー病、学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷による認知障害、自閉症スペクトラム障害およびトゥーレット症候群から選択される障害の処置方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項１６】
学習または記憶に関連した認知障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与することを包含する方法。
【請求項１７】
障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ（α７ｎＡＣｈＲ受容体での電流の正のアロステリック調節に関する活性を有する）を投与することを包含する方法であり、この場合、変調電流が、前記化合物あるいは製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの非存在下で観察される受容体の迅速ネイティブ動力学およびネイティブ脱感作を保持する方法。
【請求項１８】
前記障害が神経変性障害である請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が老人性痴呆である請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記障害がアルツハイマー病である請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が精神分裂病である請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
前記障害が軽度の認知障害である請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
前記障害がパーキンソン病である請求項１５記載の方法。
【請求項２４】
前記障害が炎症である請求項１４記載の方法。
【請求項２５】
前記障害が免疫系障害である請求項１４記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病または過敏性腸症候群を処置するために投与される請求項１４記載の方法。
【請求項２７】
前記処置される症状が自閉症スペクトラム障害である請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の許認可権
本発明は、米国国立精神衛生研究所により授与される助成金Ｒ２１−ＭＨ０８２２４１下での米国政府の支援でなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願
本出願は、米国特許第６１／６４４，４１４号（２０１２年５月８日出願）;ならびに米国特許第６１／６４６，１２２号（２０１２年５月１１日出願）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
本出願の開示は、医薬品化学の分野である。特に、本出願は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）をアロステリック調節し、α７  ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害を処置するために用いられ得る新規の化合物の一クラスを開示する。
【０００４】
α７  ｎＡＣｈＲは、Ｃｙｓループ受容体のリガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーに属する。Ｃｙｓループスーパーファミリーは、筋肉およびニューロンｎＡＣｈＲ、５−ヒドロキシトリプタミン３型（５ＨＴ３）、γ−アミノ酪酸Ａ（ＧＡＢＡＡ）、ＧＡＢＡＣおよびグリシン受容体を包含する。α７  ｎＡＣｈＲは、内因性オルソステリックリガンドとしてアセチルコリンおよびコリンを認識し、さらにまた、オルソステリック部位にニコチンを結合するイオンチャネルである。α７  ｎＡＣｈＲは、受容体当たり５つのオルソステリック受容体部位を含有する。オルソステリック部位に結合しているアゴニストは、濃度およびアゴニスト適用の動力学によって、受容体の機能的状態を達成する。α７  ｎＡＣｈＲに関しては、４つの機能的状態が記載されている：すなわち、１つの開放状態と３つの閉鎖状態（休止、迅速開始脱感作化、緩徐開始脱感作化）である。アゴニストとは違って、α７  ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子は、オルソステリック部位と結合せず、それ自体によりイオンチャネルの機能的状態に影響を及ぼし得ない。α７  ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子は、チャネルを活性化するためにアゴニストの存在を要し、そこでアゴニストの作用を強力にする。脳においては、ニューロンα７  ｎＡＣｈＲの活性化は、迅速なシナプス伝達を媒介し、主要な抑制性および興奮性神経伝達物質であるＧＡＢＡおよびグルタミン酸塩によりシナプス伝達を制御する。
【０００５】
α７  ｎＡＣｈＲは、海馬ニューロンにおいて優勢なニコチン性電流を媒介する。α７  ｎＡＣｈＲは、他のｎＡＣｈＲに対して〜４０％の配列相同性を示すα−ブンガロトキシン結合タンパク質としてヒヨコ脳ライブラリーから最初に同定された。α７  ｎＡＣｈＲは、他のニューロンおよび筋肉ｎＡＣｈＲの類似の特徴、例えば五量体Ｃｙｓループ受容体構造およびチャネル細孔の各サブユニットライニングのＭ２セグメントを共有するが、しかしながら、α７  ｎＡＣｈＲは、アフリカツメガエル卵母細胞中で再構成される場合、ホモ五量体構造を示し、これはα８およびα９  ｎＡＣｈＲに関してのみ共有される特質である。アフリカツメガエル卵母細胞において非相同的に発現されるホモマーα７  ｎＡＣｈＲは、高親和性を有するα−ブンガロトキシンにより不活性化され、一方、その他のｎＡＣｈＲはそうではない。α７  ｎＡＣｈＲは、海馬ニューロンにおいてニコチン性アゴニストにより引き出される別個の型の細胞全体電流によっても薬理学的に同定されている。種々のニコチン性アゴニストに曝露された場合、培養海馬ニューロンからの細胞全体の記録は、概して、非常に短い開放時間、高コンダクタンス、非常に高いＣａ＋＋透過性を有し、迅速に減衰し、メチルリカコニチン（ＭＬＡ）およびα−ブンガロトキシンによる遮断に対して感受性であるＩＡ型電流を示す。海馬ニューロンにおけるこれらのニコチン性電流の特性は、卵母細胞中で発現されるα７  ｎＡＣｈＲにより媒介される電流に対応する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
要するに、本発明は一般的に、α７  ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子に、ならびにそれらの製造方法および使用に、そしてそれを含有する薬学的組成物に関する。さらに具体的には、本発明のアロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、一般構造：
【化１】
2015516431.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５およびＸ１６は、以下で定義されるものと同じである）
により表される化合物（その製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを含める）である。
【０００７】
さらに本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩの２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１４Ｃおよび１２５Ｉ標識化化合物に、ならびに安定的同位体的標識化類似体としての、あるいはα７  ｎＡＣｈＲ複合体上のそれらの結合部位に関する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。
【０００８】
本発明は、本明細書中に記載されるような有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を投与することによる、哺乳動物におけるα７  ｎＡＣｈＲに及ぼすアセチルコリン作用の増強に対して応答性の障害の処置方法にも関する。本発明の化合物は、種々の障害、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）を処置するために用いられ得る。ＣＮＳおよびＰＮＳのこのような障害としては、神経変性疾患、老人性痴呆、精神分裂病、アルツハイマー病、学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷による認知障害およびトゥーレット症候群が挙げられる。本発明の化合物は、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト療法に関連した運動異常症の処置（治療的または予防的）、防止または進行の遅延にも有用である。さらに、本発明の化合物は、免疫系障害、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症および関節リウマチを処置するために用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群およびクローン病を処置するために用いられ得る。本発明の化合物は、禁煙処置に（Ｂｒｕｎｚｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  ２０１１，  １−１０）、糖尿病の処置に（Ｍａｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＰＥＴ，  ２００９，  ３３２，  １７３）、そして時差ぼけの処置に有用である。さらに本発明の化合物は、免疫系障害、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群およびダウン症候群を処置するに際しても有用である。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物を含む薬学的処方物にも関する。このような処方物は、治療的有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに１つ以上の製薬上許容可能な担体または希釈剤を含有する。
【００１０】
本発明の付加的実施形態および利点は、一部は以下の説明に記述されており、そして一部はその説明から明らかになり、あるいは本発明の実行により学習され得る。本発明の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せにより実現され、獲得される。
【００１１】
前記の一般的説明ならびに以下の詳細な説明はともに、単に例示的および説明的なものであって、特許請求されるように本発明を限定するものではない、と理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2015516431.tif 000004
（式中、
【化３】
2015516431.tif 000005
は、以下の：
【化４】
2015516431.tif 000006
からなる群から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｘ１は、Ｏ−Ｒ１またはＮＨ−Ｒ１であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣ−Ｒ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣ−Ｒ３であり；
Ｘ４は、ＮまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｘ５は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり；
Ｘ６は、ＮまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ７は、ＮまたはＣ−Ｒ７であり；
Ｘ８は、ＮまたはＣ−Ｒ８であり；
Ｘ９は、ＮまたはＣ−Ｒ９であり；
Ｘ１０は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１０であり；
Ｘ１１は、ＮまたはＣ−Ｒ１１であり；
Ｘ１２は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２であり；
Ｘ１３は、ＮまたはＣ−Ｒ１３であり；
Ｘ１４は、ＮまたはＣ−Ｒ１４であり；
Ｘ１５は、ＮまたはＣ−Ｒ１５であり；
Ｘ１６は、ＮまたはＣ−Ｒ１６であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）であるか；あるいは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルカミノ、Ｃ１−８ハロアルカミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ３−８シクロアルクチオ、シクロアルケニルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルケニルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７および−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ１３およびＲ１４、またはＲ１４およびＲ１５、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、非置換または置換縮合５または６−員不飽和または部分不飽和環（任意に、１つの−Ｏ−、−ＮＲ２０−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により中断される）を形成し；そして
Ｒ１７は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１８は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルケニルオキシ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ１９は、各々独立して、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルケニルアミノ（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
【００１３】
定義
本明細書中の他の箇所に具体的に記述しない限り、用いられる用語の定義は、有機合成および薬学の技術分野で用いられる標準的定義である。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンラジカルを指す。
【００１５】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎを指す。
【００１６】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００１７】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００１８】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「アルキル」は、分枝鎖および非分枝鎖の両方のアルキル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。「アルキル」の例としては、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、および３〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基であるアルキル基が挙げられる。「アルキル」としては、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、および３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）等といったような基により例示される。それは、「Ａｌｋ」と略され得る。「ａｌｋ」または「アルキル」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アルキル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「アルキルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアルキル基を指す。
【００１９】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子に取って代わられるアルキル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。この用語は、トリフルオロメチルのような基を含むが、これに限定されない。一実施形態では、ハロアルキル基は、１つ以上のフルオロまたはクロロで置換されるアルキル基である。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して第二の基に連結されるハロアルキル基を指す。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。「アルケニル」は、各々任意に、部分的にまたは完全にハロゲン化された分枝鎖および非分枝鎖の両方のアルケニル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。「アルケニル」の例としては、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖アルケニル基、および３〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖アルケニル基であるアルケニル基が挙げられる。他の例としては、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルケニル基、および３〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルケニル基であるアルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アルケニル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアルケニル基を指す。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。一または多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する。「アルキニル」は、各々任意に、部分的にまたは完全にハロゲン化された分枝鎖および非分枝鎖の両方のアルキニル基を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。「アルキニル」の例としては、２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖アルキニル基、および４〜１０個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキニル基であるアルキニル基が挙げられる。他の例としては、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキニル基、および４〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキニル基であるアルキニル基が挙げられる。この用語は、エチニル、プロピニル、オクチニル等といったような基により例示される。「アルキニル」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アルキニル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アルキニルオキシ」、「アルキニルチオ」、「アルキニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアルキニル基を指す。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、上記のようなアルキル基の単環式または多環式類似体を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、シクロアルキル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子において置換され得る。シクロアルキル基の例は、３〜１０個の炭素原子を含有する飽和シクロアルキル基である。他の例としては、３〜８個の炭素原子または３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「シクロアルキル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるシクロアルキル基を指す。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語は、上記のようなアルケニル基の単環式または多環式類似体を指す。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、シクロアルケニル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子において置換され得る。シクロアルケニル基の例は、４〜１０個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。他の例としては、４〜８個の炭素原子または４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基が挙げられる。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネン等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル」を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「シクロアルケニル」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」、「シクロアルケニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるシクロアルケニル基を指す。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの１つ以上が、独立して、窒素、酸素またはイオウ原子から選択される１つ以上の原子により取って代わられる「シクロアルキル」の単環式または多環式構造を指す。任意の窒素原子は、任意に酸化されるかまたは第四級化され得るし、任意のイオウ原子は任意に酸化され得る。一般的に、異種原子は、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群から選択され得る。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、ヘテロシクロアルキル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子または異種原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子または異種原子において置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の例は、２〜９個の炭素原子および１〜４個の異種原子を含有する飽和ヘテロシクロアルキル基である。一般的に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群から独立して選択される３〜６個の炭素原子および１〜２個の異種原子を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、ピラジノ、テトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。「炭素結合ヘテロシクロアルキル」は、構成成分炭素原子を介して結合されるヘテロシクロアルキル基を指す。フェニルと縮合されるヘテロシクロアルキルとしては、以下の：
【化５】
2015516431.tif 000007
が挙げられるが、これらに限定されない。５〜６員ヘテロアリールと縮合されるヘテロシクロアルキルとしては、以下の:
【化６】
2015516431.tif 000008
が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキルオキシ」、「ヘテロシクロアルキルチオ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるヘテロシクロアルキル基を指す。
【００２５】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、炭素原子のうちの１つ以上が、独立して、窒素、酸素またはイオウ原子から選択される１つ以上の原子により取って代わられる「シクロアルケニル」の単環式または多環式構造を指す。任意の窒素原子は、任意に酸化されるかまたは第四級化され得るし、任意のイオウ原子は任意に酸化され得る。炭素のうちの１つ以上が、Ｃ（＝Ｏ）に酸化され得る。別記しない限り、ヘテロシクロアルケニル環は、安定構造を生じる任意の炭素原子または異種原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子または異種原子において置換され得る。ヘテロシクロアルケニル基の例は、２〜９個の炭素原子および１〜４個の異種原子を含有する飽和ヘテロシクロアルケニル基である。一般的に、５〜７員ヘテロシクロアルケニル基は、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群から独立して選択される３〜６個の炭素原子および１〜２個の異種原子を含有する。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されない。「炭素結合ヘテロシクロアルケニル」は、構成成分炭素原子を介して結合されるヘテロシクロアルケニル基を指す。「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルチオ」、「ヘテロシクロアルケニルアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるヘテロシクロアルケニル基を指す。
【００２６】
「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキルの一価ラジカル、すなわち、カルボニル基Ｃ（＝Ｏ）を介して第二基に連結されるアルキルまたはシクロアルキル基を指し、この場合、上記アルキルは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでさらに置換され得る。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−シクロプロピル（シクロプロピルアセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ（フェニルアセチル）等が挙げられる。
【００２７】
「アリール」という用語は、６〜１０員単環式または多環式芳香族炭素環、例えばフェニルおよびナフチルを指す。別記しない限り、アリール環は、安定構造を生じる任意の炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な炭素原子において置換され得る。「アリール」という用語は、非置換アリール、ならびに１つ以上の置換基で任意に置換されるアリールを指す。アリールは、「Ａｒ」と略され得る。「ａｒ」または「アリール」という接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、炭素原子の数を含めて、「アリール」の上記の定義に従った類似体を指す、と理解されるべきである。例えば、「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるアリール基を指す。
【００２８】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されるアルキル基を指し、そしてｓｐ３炭素原子を介して別の基と連結されるアリール基を指す。例としては、ベンジル、α−メチルベンジルおよびフェネチル基が挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜８員単環式または８〜１１員二環式芳香族複素環ラジカルを指す。一実施形態では、単環式基は、５または６員である。各ヘテロアリールは、１〜１０個の炭素原子、ならびに窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１〜５個の異種原子を含有し、この場合、任意のイオウ異種原子は任意に酸化され得るし、任意の窒素異種原子は任意に酸化されるかまたは第四級化され得る。別記しない限り、ヘテロアリール環は、安定構造を生じる任意の適切な異種原子または炭素原子において結合され得るし、置換される場合、安定構造を生じる任意の適切な異種原子または炭素原子において置換され得る。「ヘテロアリール」という用語は、非置換であるかまたは任意に置換されるヘテロアリール基を包含する。一般的に、ヘテロアリール基は、１〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択される１〜４個の異種原子を含有する。「ヘテロアリール」を用いる任意の組合せ用語は、炭素および異種原子の数を含めて、ヘテロアリールの上記の定義に従う類似体を指す、と理解されるべきである。「ヘテロアリール」の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルのようなラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアリールアミノ」といった用語は、それぞれ酸素、イオウまたは窒素原子を介して第二の基に連結されるヘテロアリール基を指す。
【００３０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基を指し、そしてｓｐ３炭素原子を介して第二基に連結されるヘテロアリール基を指す。例としては、２−、３−および４−ピリジルメチルおよび２（２−ピリジル）エチル基が挙げられる。
【００３１】
「アミノ」基という用語は、−ＮＨ２である。例えばアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、基−ＮＨＲ２１および−ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル基である）を包含する。このような基の例としては、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロヘキシル、−ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）２等が挙げられる。有用なジアルキルアミノ基としては、上記Ｃ１−１０アルキル基（各々、置換または非置換）のいずれかが挙げられる。さらにまた、置換アミノ基は、例えば−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨシクロヘキシル、−ＮＨＣＨ２フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）２等、ならびに−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ等を包含し得る。有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノは、−ＮＨＲ２１および−ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｃ１−１０アルキル基である（各々非置換であるか、または前記ジアルキルアミノ基のいずれかにより置換される））である。一態様では、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、Ｃ１−１０アルキル基である。ジアルキルアミノ基、例えば−ＮＲ２１Ｒ２２は、Ｒ２１およびＲ２２が、それらが結合される窒素と組み合わされて、環、例えば３員、４員、５員または６員環、ならびにそれらの縮合二環式類似体を形成し、その各々は、さらに、本明細書中に記載されるように置換され得る基を包含する。このような環の例としては、アジリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられ得るが、これらに限定されない。窒素含有環のある変形では、環は１つ以上の二重結合を含み得るし、完全または部分不飽和であり得る。
【００３２】
上記の基はすべて、以下に記載されるように、任意に置換され得る。
【００３３】
「任意の」および「任意に」という用語は、後に記載される事象または環境が起こり得るし、起きないこともあるということを、そして記述は、事象または環境が起きる場合、ならびにそれが起きない場合を包含する、ということを意味する。例えば、「任意置換アリール」は、アリールラジカルが置換され得るし、そうでないこともあるということを、そして記述が置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を包含するということを意味する。一態様では、任意の置換は、以下に記載される基の０〜５つの置換である。任意置換基としては、以下の基のうちの１つ以上が挙げられる：ハロゲン、Ｃｌ−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、アミド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ−または−Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１−Ｃ６カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、チオール、Ｃｌ−Ｃ６アルキルチオおよびＣｌ−Ｃ６カルボン酸。このような置換基は、任意に選択される基でさらに置換されて、安定構造を形成し得る。
【００３４】
本明細書中で用いる場合、「溶媒和物」は、溶質（例えば、式Ｉの化合物、あるいはその塩、エステルまたはプロドラッグ）および溶媒により生成される可変化学量の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げ得ない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一般的に、用いられる溶媒は、製薬上許容可能な溶媒である。適切な製薬上許容可能な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一般的に、用いられる溶媒は水である。
【００３５】
「異性体」は、同一分子式を有するが、しかし空間における原子の結合または整列の性質または順序における差異を有する任意の化合物を意味する。このような異性体の例としては、例えば、二重結合のＥ−およびＺ−異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。二重結合に付着される直線または「波線」表示で結合を表す本発明の化合物は、別記しない限り、以下で示されるような二重結合の単一異性体および／または両異性体を包含するよう意図され、同一分子式を有するがしかし空間における原子の結合または整列の性質または順序における差異を有する任意の化合物を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いる場合、α７  ｎＡＣｈＲの「アロステリック調節因子」は、α７  ｎＡＣｈＲとアロステリックに結合し、それにより細胞におけるアゴニスト惹起性応答を増大する（正のアロステリック調節因子）か、または減少させる（負のアロステリック調節因子）化合物を指す。
【００３７】
本明細書中で用いる場合、「α７  ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害」は、神経変性疾患、老人性痴呆、精神分裂病、アルツハイマー病、学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）による認知障害およびトゥーレット症候群を指す。さらに、このような障害としては、免疫系障害、例えばＩ型糖尿病、多発性硬化症および関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。「α７  ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害」としては、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および時差ぼけも挙げられる。自閉症スペクトラム障害、炎症および軽度の認知障害も含まれる。
【００３８】
本明細書中で用いる場合、「学習または記憶に関連した認知障害」は、軽度の認知障害，加齢関連認知低下、老人性痴呆およびアルツハイマー病を指す。
【００３９】
処方物
本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量投与〜約１００ｍｇ／ｋｇ／用量投与、代替的には、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量投与〜約１０ｍｇ／ｋｇ／用量投与の総１日用量で経口投与される。活性成分の放出速度を制御するための持続放出製剤の使用が、用いられ得る。用量投与は、便宜上、多数回に分けた用量投与で施され得る。他の方法が用いられる場合（例えば、静脈内投与）、化合物は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間、代替的には０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／時間の割合で、患部組織に投与される。これらの化合物が以下で考察されるように静脈内投与される場合、このような割合は容易に保持される。
【００４０】
本発明の目的のために、化合物は、製薬上許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する処方物中で、種々の手段により、例えば経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、または直腸に、投与され得る。非経口的という用語は、本明細書中で用いる場合、種々の注入技法を伴う皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射を包含する。動脈内および静脈内注射は、本明細書中で用いる場合、カテーテルを介した投与を包含する。経口投与が、一般的に用いられる。
【００４１】
活性成分を含有する薬学的組成物は、意図された投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば経口的使用のために用いられる場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシルが調製され得る。経口的使用のために意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得るし、このような組成物は、口に合う製剤を提供するために、１つ以上の作用物質、例えば甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容可能な賦形剤と混ぜ合わせて活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆され得ないし、または既知の技法、例えば消化管中での崩壊および吸着を遅延し、それにより長期間に亘る持続性作用を提供するためのマイクロカプセル化により被覆され得る。例えば時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが、単独で、または蝋とともに用いられ得る。
【００４２】
経口的使用のための処方物は、さらにまた、硬質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、あるいは軟質ゼラチンカプセルとして（この場合、活性成分は、水または油媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される）提示され得る。
【００４３】
本発明の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤としては、沈澱防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散または湿潤剤、例えば天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の風味剤および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【００４４】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより処方され得る。経口懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば上記のもの、ならびに風味剤が付加されて、口に合う経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の付加により保存され得る。
【００４５】
水の付加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、沈澱防止剤、ならびに１つ以上の防腐剤と混合して、活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤、ならびに沈澱防止剤は、上記で開示されたものにより例示される。付加的賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【００４６】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳濁液の形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズレシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。乳濁液は、甘味および風味剤も含有し得る。
【００４７】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースで処方され得る。このような処方物は、粘滑剤、防腐剤、風味剤または着色剤も含有し得る。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記された適切な分散または湿潤剤ならびに沈澱防止剤を用いて、既知の技術によって処方され得る。滅菌注射用製剤は、さらにまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得るし、あるいは凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の一つが、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として便利に用いられ得る。この目的のために、任意の口当たりの良い不揮発性油、例えば合成モノまたはジグリセリドが用いられ得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、同様に注射用製剤中に用いられ得る。
【００４９】
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与方式によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される徐放性処方物は、総組成物の約５％から約９５％まで変わり得る適量または便宜量の担体物質と調合される約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するよう調製され得る。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約３０ｍｌ／時間の割合で適切な容積の注入が起こり得るために、約３〜３３０μｇの活性成分／溶液１ミリリットルを含有すべきである。
【００５０】
上記のように、経口投与に適した本発明の処方物は、予定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェ剤または錠剤のような離散型ユニットとして；粉末または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;あるいは水中油型液体乳濁液または油中水型液体乳濁液として提示され得る。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【００５１】
錠剤は、圧縮または成形により、任意に１つ以上の副成分を伴って製造され得る。圧縮錠剤は、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤と混合される、粉末または顆粒のような流動性形態中の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は、任意に被覆されるかまたは刻み目を入れられ得るし、例えば、所望の放出プロフィルを提供するために種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の活性成分の緩徐または制御放出を提供するよう処方され得る。錠剤は、任意に、腸溶性コーティングを伴って提供されて、胃以外の腸の部分における放出を提供する。このような化合物が酸加水分解に感受性である場合、これは、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物に関して特に有益である。
【００５２】
口腔中での局所投与に適した処方物としては、風味基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に活性成分を含む香錠;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【００５３】
直腸投与のための処方物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する座薬として提示され得る。
【００５４】
膣投与に適した処方物は、活性成分のほかに、例えば適切であることが当該技術分野で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提示され得る。
【００５５】
非経口投与に適した処方物としては、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にさせ得る水性および非水性等張滅菌注射溶液；ならびに沈澱防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。処方物は、単位用量または多用量密封容器中、例えばアンプルおよびバイアル中で提示され得るし、冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され、使用直前に注射のために滅菌液体担体、例えば水を付加するだけでよい。注射用の溶液および懸濁液は、前記種類の滅菌性粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００５６】
適切な単位投与量処方物は、１日用量または単位、１日用量以下またはその適切な画分の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物である。
【００５７】
しかしながら、任意の特定患者に関する具体的用量レベルは、当業者に十分に理解されているように、種々の因子、例えば用いられる具体的化合物の活性;処置されている個体の全身的健康、性別および食餌；投与時間および経路；排出速度;予め投与された他の薬剤;ならびに治療を受けている特定疾患の重症度によって決まる、と理解される。
【００５８】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＮＨ−Ｒ１であり、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ３であり、Ｘ４はＣ−Ｒ４であり、Ｘ１１はＣ−Ｒ１１であり、Ｘ１２はＮ−Ｒ１２であり、Ｘ１３はＣ−Ｒ１３であり、Ｘ１４はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１５はＣ−Ｒ１５であり、Ｘ１６はＣ−Ｒ１６であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＩＩの構造：
【化７】
2015516431.tif 000009
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００５９】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６０】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００６１】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６２】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００６３】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；かつ
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００６４】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００６５】
本発明の一実施形態では、Ｘ１はＯ−Ｒ１であり、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ３であり、Ｘ４はＣ−Ｒ４であり、Ｘ１１はＣ−Ｒ１１であり、Ｘ１２はＮ−Ｒ１２であり、Ｘ１３はＣ−Ｒ１３であり、Ｘ１４はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１５はＣ−Ｒ１５であり、Ｘ１６はＣ−Ｒ１６であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＩＩＩの構造：
【化８】
2015516431.tif 000010
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、Ｘ１はＮＨ−Ｒ１であり、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ３であり、Ｘ４はＣ−Ｒ４であり、Ｘ１１はＮであり、Ｘ１２はＮ−Ｒ１２であり、Ｘ１３はＣ−Ｒ１３であり、Ｘ１４はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１５はＣ−Ｒ１５であり、Ｘ１６はＣ−Ｒ１６であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＩＶの構造：
【化９】
2015516431.tif 000011
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００６７】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６８】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００６９】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００７０】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００７１】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００７２】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００７３】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｘ１はＮＨ−Ｒ１であり、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣ−Ｒ４であり、Ｘ１１はＣ−Ｒ１１であり、Ｘ１２はＮ−Ｒ１２であり、Ｘ１３はＣ−Ｒ１３であり、Ｘ１４はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１５はＣ−Ｒ１５であり、Ｘ１６はＣ−Ｒ１６であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式Ｖの構造：
【化１０】
2015516431.tif 000012
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００７４】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００７５】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；そして
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００７６】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００７７】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００７８】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００７９】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００８０】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｘ１はＮＨ−Ｒ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣ−Ｒ３であり、Ｘ４はＣ−Ｒ４であり、Ｘ１１はＣ−Ｒ１１であり、Ｘ１２はＮ−Ｒ１２であり、Ｘ１３はＣ−Ｒ１３であり、Ｘ１４はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１５はＣ−Ｒ１５であり、およびＸ１６はＣ−Ｒ１６であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＶＩの構造：
【化１１】
2015516431.tif 000013
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００８１】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００８２】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００８３】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００８４】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００８５】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００８６】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００８７】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｘ１はＮＨ−Ｒ１であり、Ｘ２はＣ−Ｒ２であり、Ｘ３はＣ−Ｒ３であり、Ｘ４はＮであり、Ｘ１１はＣ−Ｒ１１であり、Ｘ１２はＮ−Ｒ１２であり、Ｘ１３はＣ−Ｒ１３であり、Ｘ１４はＣ−Ｒ１４であり、Ｘ１５はＣ−Ｒ１５であり、Ｘ１６はＣ−Ｒ１６であって、式Ｉに関して定義されるような残りの基を伴い、したがって、本発明の代表的アロステリックα７  ｎＡＣｈＲ調節因子は、式ＶＩＩの構造：
【化１２】
2015516431.tif 000014
を有する化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００８８】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００８９】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−８アルカミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルカミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルケニルアミノ、Ｃ１−８アルクチオ、Ｃ１−８ハロアルクチオおよびＣ３−８シクロアルクチオからなる群から選択され；そして
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩およびプロドラッグから選択される。
【００９０】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル（各々、任意に置換される）からなる群から選択され；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００９１】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００９２】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換アリールアルキルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００９３】
別の実施形態では、このような化合物は、
式中、Ｒ１が、任意置換ベンジルであり；
Ｒ１２が、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３が、水素であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、各々独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１６が水素である
化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００９４】
一態様において、式Ｉの化合物は、以下の：
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物２）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物３）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物４）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物５）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物６）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物７）；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物８）；
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物９）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１０）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［（２−フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１１）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物１２）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１３）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１４）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１５）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１６）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１７）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メチルベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１８）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物１９）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物２０）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン（化合物２１）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン（化合物２２）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン（化合物２３）；
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物２４）；
［２−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物２５）；
［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物２６）；
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン（化合物２７）；および
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［６−クロロ−［３−（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−４−イル］メタノン（化合物２８）
から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含する。
【００９５】
別の態様では、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む薬学的組成物が提供される。
【００９６】
さらに別の態様では、α７ｎＡＣｈＲの調節に容易に応じる障害の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを包含する方法が提供される。一実施形態では、障害は神経変性疾患である。別の実施形態では、障害は老人性痴呆である。別の実施形態では、障害は精神分裂病である。別の実施形態では、障害はアルツハイマー病である。別の実施形態では、障害は学習、認知および注意力欠損、記憶喪失、レビー小体型痴呆、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安、躁病、躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、抑うつ、筋委縮性側索硬化症、脳炎、外傷性脳損傷による認知障害およびトゥーレット症候群である。別の実施形態では、障害は、疼痛、炎症、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群である。さらに別の態様では、炎症の処置方法が提供される。さらに別の態様では、本発明の化合物は、禁煙処置に、ならびに免疫系障害の処置に有用である。別の実施形態では、障害は抑うつであって、処置は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの投与、ならびに５−ＨＴ放出を増大し、５−ＨＴ再取り込みを遮断する薬剤であるＳＳＲＩ薬の投与を包含する。さらに別の実施形態では、障害は免疫障害である。
【００９７】
別の態様では、学習および記憶に関連した障害、例えば軽度の認知障害、加齢関連認知低下、老人性痴呆およびアルツハイマー病の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを投与することを包含する方法が提供される。一実施形態では、このような障害の処置は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物あるいはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグの作用を媒介する部位を介した一価および二価陽イオン導電率の変調により達成される。
【００９８】
別の態様では、免疫系障害、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群およびダウン症候群の処置方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物、その製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することによる方法が提供される。
【００９９】
医療における使用のために、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の塩は、製薬上許容可能な塩である。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適切な製薬上許容可能な塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、製薬上許容可能な酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を含む場合、適切なその製薬上許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;ならびに適切な有機リガンドを用いて生成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含み得る。製薬上許容可能な塩およびそれらの処方物の調製のための標準方法は、当該技術分野で周知であり、種々の参考文献、例えば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡに開示されている。
【０１００】
本発明は、上記の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のプロドラッグを包含する。概して、このようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉ〜ＶＩＩの必要とされる化合物に容易に変換される式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的手法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。このようなプロドラッグとしては、アルコールおよび酸からのエステルプロドラッグ、アルコールのホスフェートプロドラッグ、ならびにヘテロアリール部分のＮ−オキシド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、化学的安定性改良、患者の承諾および遵守改良、生物学的利用能改良、作用持続期間延長、器官選択性改良、処方物改良（例えば水溶解性増大）、および／または副作用（例えば毒性）減少という目標を達成するための処方物であり得る。
【０１０１】
本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらは、したがって、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上の不斉ちゅうしんを有する場合、それらは付加的に、ジアステレオマーとして存在し得る。このような立体異性体および任意の割合でのその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含される、と理解されるべきである。化合物が幾何異性体を保有する場合、このような異性体および任意の割合でのその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含される。
【０１０２】
本発明の化合物の互変異性体は、本出願に包含される。したがって、例えばカルボニルは、そのヒドロキシル互変異性体を含む。
【実施例】
【０１０３】
標準手法および化学的変換および関連方法は当業者に周知であり、このような方法および手法は、例えば、Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−８３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．：  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９のような標準参考文献に記載されている。本明細書中で引用される出典および参考文献はすべて、これらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【０１０４】
官能基を有する化合物を用いる反応は、保護され得る官能基を有する化合物で実施され得る。「保護される」化合物または誘導体は、１つ以上の反応性部位（単数または複数）または官能基が保護基で遮断される化合物の誘導体を意味する。保護化誘導体は、本発明の化合物の調製において、あるいはそれ自体において有用である；保護化誘導体は、生物学的に活性な作用物質であり得る。適切な保護基を列挙する広範な出典の一例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出され得る。
【０１０５】
式ＩＩの化合物は、式Ａの市販のインドールで出発して、スキーム１に示されているように調製され得る。０℃でのジクロロメタン中のジエチルアルミニウムクロリドで式Ａの適切に置換されたインドールを処理し、その後、２−クロロニコチノイルクロリドを付加し、徐々に周囲温度に温めて、一連の操作により、対応するインドール３−カルボニルＢを得る（Ｏｋａｕｃｈｉ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，１４８５−１４８７と比較）。さらに、適切なアミンとの反応により、式ＩＩの分子を得る（Ｇｉａｎｎｏｕｌｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１７１６−１７１９と比較）。
【化１３】
2015516431.tif 000015
試薬／溶媒：ａ．  ０℃のＥｔ２ＡｌＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、２−クロロニコチノイルクロリド  ｂ．  Ｒ１ＮＨ２、ＤＭＳＯ、１２５℃。
【０１０６】
式ＩＶの化合物は、式Ｃの化合物で出発して、スキーム２で示されるように調製され得る。ヒドラジンとの反応により、式Ｄの化合物を得る。さらに、臭素との反応により、式Ｅの化合物を得る。−７８℃での、塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉとのＥの反応と、その後の、適切に置換されたニコチノイルクロリドとの反応により、中間体Ｆを得る。次に、アミンＨＮＲ５Ｒ６との反応により、式ＩＶの化合物を得る。
【０１０７】
インドール−３−カルボニルＢも、スキーム３で示されるように調製され得る。還流でＤＭＦ中で適切に置換された２−ニトロトルエンＧをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（ＤＭＦＤＭＡ）と反応させると、エナミンＨが生じる（Ｂａｔｃｈｏ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ  Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，Ｗ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８５，６３，２１４）。トリアルキルアミンまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下で、適切に置換された２−クロロニコチノイルクロリドと反応させて、エナミノンＩを得る（Ｓｈａｈｒｉｓａ,Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００９，４６，２７３）。次に、ニトロ基の還元（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中のＺｎ金属、またはＭｅＯＨ／Ｈ２中のＶでドープ処理されたＰｔ／Ｃ）により、インドール−３−カルボニルＢを得る（ＷＯ  ２０１０／０５１３７３;ＷＯ  ２０１１／１３７３４２；Ｂｒｙａｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００９，８６，３６およびＢａｕｍｅｉｓｔｅｒ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｔａｌ．Ｌｅｔｔ．１９９７，４９，２１９）。反応は、他の適切に置換されたヘテロアリールカルボニルクロリド、例えばピラジンカルボニルクロリドおよびピリダジンカルボニルクロリドを用いても実行され得る。
【化１４】
2015516431.tif 000016
試薬／溶媒：ａ．  Ｈ２ＮＮＨＲ１、ピリジン、ＤＭＡＰ（１００℃で）；ｂ．  ＮＢＳ、ＡＣＮ（還流で）；ｃ．  ｎ−ＢｕＬｉ、次いでｔ−ＢｕＬｉ（ジエチルエーテル中で−７８℃で）、その後、適切に置換された２−クロロニコチノイルクロリドを付加し、室温に温める；ｄ．  Ｒ１ＮＨ２、ＤＭＳＯ（１２５℃）。
【化１５】
2015516431.tif 000017
試薬／溶媒：  ａ．  ＤＭＦＤＭＡ／ＤＭＡ（還流）；ｂ．  適切に置換された２−クロロニコチノイルクロリド／Ｅｔ３Ｎ／トルエン；ｃ．  Ｚｎ金属／ＮＨ４Ｃｌ（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中）。
【０１０８】
卵母細胞電気生理学：  ヒト受容体を発現する卵母細胞を用いて、α７  ｎＡＣｈＲでの最大下ニコチン惹起性電流の変調に関して、個々の化合物を試験した。各卵母細胞に関して、最大ニコチン惹起性電流を、３μＭニコチンに対する応答において確定した。他の電流すべてを、この値を基準にして決定した。ニコチンの濃度を、約０．０５の分画電流（最大の５％、または「ＥＣ５」）を惹起するよう調節し、この濃度のニコチンを用いて、ＥＣ５制御電流を発生させた。漸増濃度の試験化合物を、単独で（前処理）、次いで、ＥＣ５濃度のニコチンと組合せて（同時適用）、卵母細胞に適用した。このプロトコールは、α７  ｎＡＣｈＲに及ぼす試験化合物の直接作用、ならびにニコチン惹起性応答に及ぼす化合物の調節作用の両方の測定を可能にした。慣用的技法を用いて、ヒトニコチン性受容体サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンから、ｍＲＮＡを調製し、保存した。卵母細胞の調製、マイクロインジェクションおよび保持を、以前に詳細に報告されたとおりに実施した（Ｗｈｉｔｔｅｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５０：  １３６４−１３７５，  １９９６）。個々の卵母細胞に、５〜５０ｎｇの各サブユニットｍＲＮＡを注入した。多重サブユニット組合せに関しては、ｍＲＮＡ比は、以下のとおりである：（１）α４β２およびα３β４  ｎＡＣｈＲｓ（１：１混合物）；注入後、卵母細胞をバース培地中で１６〜１７℃に保持した。別記しない限り、−７０ｍＶの保持電流でｍＲＮＡ注入の３〜１４日後に、二電極電圧クランプ記録を行なった。Ｃａ＋＋−無含有リンガー溶液（ｍＭ：ＮａＣｌ、  １１５；ＫＣｌ、  ２；ＢａＣｌ２、  １．８；ＨＥＰＥＳ、  ５；ｐＨ７．４）中でニコチン性記録を実行して、Ｃａ＋＋−活性化塩化物およびムスカリン性電流を限定した。アゴニストの迅速適用を可能にするために、微小毛細管「線状アレイ」（Ｈａｗｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：８９７−９０６，１９９６）を用いて、薬剤および洗浄溶液を適用した。電流をチャート式記録計で、および／またはその後の解析のためにＰＣ−ベースのコンピューターで記録した。０．００１〜１０ｍＭの濃度範囲に亘ってＤＭＳＯ中に試験化合物を作製して、試験直前に適切な生理食塩水中に１０００〜３０００倍に希釈した（最終［ＤＭＳＯ］＜０．１％）。ＧｒａｐｈＰａｄ「Ｐｒｉｓｍ」曲線適合ソフトウェアを用いて、調節の濃度依存性を解析した。
【０１０９】
ＨＥＫ−２９３および細胞培養ニューロンを含めた細胞株中で一過性に発現されるα７  ｎＡＣｈＲを介したカルシウム流の画像処理により、正のアロステリック調節因子も解析し得る（例えば、国際公開出願ＷＯ２００６／０７１１８４参照）。
【０１１０】
実施例１
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノン
【化１６】
2015516431.tif 000018
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン．０℃で５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−クロロインドール（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃に保持しながら、滴下されるジエチルアルミニウムクロリド（４．５５ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、溶液を２−クロロニコチノイルクロリド（固体、２．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌを一度に）で処理した。その結果生じた混合物を室温に上げさせて、ロッシェル塩の１０％水溶液でクエンチした。二相性混合物をセライトを通して濾過し、さらにＣＨ２Ｃｌ２を付加して、層を分離し、水性層を捨てた。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、真空濃縮し、オフホワイト固体（３．１ｇ）を得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１１１】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  固体（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン（０．１５０ｇ）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に溶解した。過剰量のシクロペンチルアミンを付加し、混合物を数時間、１００℃に加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、ＲＰＨＬＰＣにより精製して、白色固体（０．０９５ｇ）を得た。ＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
上記の手順を用いることにより、以下の化合物を調製した：
【０１１３】
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノンに関する手順を用いて、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンをベンジルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを２−アミノメチルピリジンに取り替えた。ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンをフェネチルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノンに関する手順を用いて、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンを調製したが、但し、６−クロロインドールを６−フルオロインドールに取り替え、シクロペンチルアミンをベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを４−アミノメチルピリジンに取り替えた。ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノンに関する手順を用いて、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンを調製したが、但し、６−クロロインドールを５−クロロインドールに取り替え、シクロペンチルアミンをベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェネチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、６−クロロインドールを５−クロロインドールに取り替え、シクロペンチルアミンをベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、６−クロロインドールを５−クロロインドールに取り替え、シクロペンチルアミンをアニリンに取り替えた。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−フルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを４−フルオロアニリンに取り替えた。ＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［（２−フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［（２−フェニルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンをアニリンに取り替えた。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノンに関する手順を用いて、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンを調製したが、但し、６−クロロインドールを７−クロロインドールに取り替え、シクロペンチルアミンをベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを４−フルオロベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを４−メトキシベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを３，４−ジフルオロベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを２，４−ジフルオロベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを４−クロロベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メチルベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（４−メチルベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを４−メチルベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに取り替えた。ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンをシクロプロピルメチルアミンに取り替えた。ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンに関する手順を用いて、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル］メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンをプロピルアミンに取り替えた。  ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
［２−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノンに関する手順を用いて、［２−（ベンジルアミノ）−６−メチルピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンを調製したが、但し、２−クロロニコチノイルクロリドを２−クロロ−６−メチルニコチノイルクロリドに取り替え、シクロペンチルアミンをベンジルアミンに取り替えた。ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノンに関する手順を用いて、［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンを調製したが、但し、シクロペンチルアミンを４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピランに取り替えた。ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例２
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
【化１７】
2015516431.tif 000019
６−クロロインダゾール．１２ｍＬのピリジン中の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン水和物（１０当量、１０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３．８５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を数時間、１００℃に加熱した。混合物を室温に冷まして、ＥｔＯＡで希釈し、希酸で数回洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、オフホワイト固体として６−クロロインダゾール（３．８６ｇ）を得た。
【０１３６】
（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン  ６−クロロインダゾール（３．８６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液に付加し、正味Ｂｒ２（０．８５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）と、室温で数時間、反応させた。反応液を中和すると、生成物３−ブロモ−６−クロロインダゾールが白色固体（４．２ｇ）として沈殿した。ジエチルエーテル（６ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロインダゾール（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；１．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。付加完了後、ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ；２．３６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌して、その後、２−クロロニコチノイルクロリド（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を固体として付加した。溶液を室温に上げさせて、次に、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を真空濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇの（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノンをオフホワイト色固体として得た。
【０１３７】
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン  （６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（２−クロロピリジン−３−イル）メタノン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、ベンジルアミン（０．０７４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を付加した。溶液を１時間、１３０℃に加熱し、次いで室温に冷ました。生成溶液をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン（０．０１５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
上記の手順を用いることにより、以下の化合物を調製した：
【０１３９】
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン  ［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノンに関して記載された方法を用いて、［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノンを調製したが、但し、６−クロロインダゾールをインダゾールに取り替えた。ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例３
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン
【化１８】
2015516431.tif 000020
［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。水素化ナトリウム（６０％分散液；０．０１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に付加した。これに、ヨウ化メチル（０．０１９ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を付加し、溶液を３０分間撹拌した。溶液を希酸でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分利して、真空濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製して、０．０５ｇの［２−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンを得た。ＭＳ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例４
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン
【化１９】
2015516431.tif 000021
３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸  Ｎ２下でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に懸濁されたメチル３−アミノ−２−ピラジンカルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ；２．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で処理した。反応液を温めて、室温で５０分間撹拌した。ＭｅＯＨを、一部真空除去した（４５ｍＬの液体を除去）。その結果生じた混合物を氷／水浴中で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を付加した（７０ｍＬ）。混合物は最初のうちは溶液を生じ、さらに酸を付加すると、ｐｐｔが生成した。固体を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥後に１．４８ｇの生成物を得た。
参照：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２０１０，４０，２９８８およびＷＯ２０１１／１４３１２９。
【０１４２】
３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボン酸  水（１１．５ｍＬ）中の３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３．７５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液（８０ｍＬの水および２０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４から作製したストック溶液；１１．５ｍＬ）で処理した。固体の大半が溶解した。溶液が生じるまで、混合物を５０℃で油浴中に入れた（１１：１０ａｍ〜１１：２０ａｍ）。反応混合物を室温に冷まして、次に、３．３ｍＬの水中のＮａＮＯ２（８４０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を３５分間に亘って滴下することにより、１０〜１５℃（ｐｐｔが生じた）で処理した。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で油浴中に入れて、温度を１００℃に増大し、３０分間還流加熱した。一旦室温に下げて、混合物を濾過し、固体を５ｍＬの水で洗浄して、粗生成物を得た。この物質を５ｍＬの水中に懸濁して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。その結果生じた混濁溶液を濾過し、フィルターを水（２×５ｍＬ）で洗浄した。次に、褐色溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１３ｍＬ）で処理した。ｐｐｔを収集し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄して、１．０３ｇの酸を得た。
参照:ＷＯ２０１１／１４３１２９。
【０１４３】
３−クロロ−２−ピラジンカルボニルクロリド  ＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボン酸（４５５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を３滴のピリジンで処理して、２時間還流加熱した。一旦室温に下げて、反応液を濃縮乾燥した。残渣をトルエン中に溶解し、真空濃縮して、次に、ヘキサン（４×１０ｍＬ）で粉砕した。ヘキサン洗浄液をデカントして、併合し、濃縮した。１滴のＤＭＦを含有するトルエン（１０ｍＬ）中のこの物質を、正味ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）で処理し、３時間還流加熱した。混合物をデカントして、真空濃縮した。残渣をトルエン中に溶解し、濃縮して、３５５ｍｇの紫色液体を得て、これを放置して固化した。
【０１４４】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（２−クロロピラジン−３−イル）メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の６−クロロインドール（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ；２２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を氷／水浴中で冷却し、正味Ｅｔ２ＡｌＣｌ（ＭＷ  １２０．５６、ｄ  ０．９６１；０．３ｍＬ）を注射器を介して付加した。反応液を、３０分間撹拌冷却した。３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−クロロ−２−ピラジンカルボニルクロリド（３３１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間に亘って注射器で滴下した。暗色混合物を２時間、冷却撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。次に反応物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｐＨ６〜７の２Ｍリン酸カリウム緩衝液（１０ｍＬ）でクエンチした。その結果生じた混合物をセライトを通して濾過し、セライトを４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。分離有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、混合物を濾過し、濃縮して、２８０ｍｇの粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、５４ｍｇの生成物を暗褐色固体として得た。
【０１４５】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピラジン−３−イル］メタノン  ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（２−クロロピラジン−３−イル）メタノン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、正味４−フルオロベンジルアミン（Ａｃｒｏｓ；９５μＬ、１０４ｇｍ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。暗色反応液を、１２０℃で２時間、油浴中に入れた。一旦室温に下げて、反応液を氷／水に付加し、その結果生じたｐｐｔを収集し、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、プールされた有機層を水（３×）およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、５５ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２７ｍｇの表題化合物を薄黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０１４６】
実施例５
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［６−クロロ−［３−（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−４−イル］メタノン
【化２０】
2015516431.tif 000022
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド  ２滴のＤＭＦを含有するトルエン（２０ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ；１．１３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を、正味ＳＯＣｌ２（４ｍＬ）で処理した。混合物を３時間還流加熱し、次いで、冷却させた。その結果生じた赤−橙色混合物をデカントして、真空濃縮した。残渣をトルエン中に溶解し、濃縮して、１．２２ｇの生成物を得た。
【０１４７】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）メタノン  ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−クロロインドール（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ；６３２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を氷／水浴中で冷却し、正味Ｅｔ２ＡｌＣｌ（ＭＷ  １２０．５６、ｄ  ０．９６１；０．８５ｍＬ、８１７ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を注射器を介して滴下した。反応液を、３０分間撹拌冷却し、次いで、２０分間に亘って注射器を介して付加されるＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド（１．２２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応液を２時間冷却撹拌して、一晩室温に温めた。暗色混合物を氷／水浴中で冷却し、ｐＨ７の２Ｍリン酸塩緩衝液で処理した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過して、２９１ｍｇの黄褐色固体を取り出した。ＣＨ２Ｃｌ２洗浄液をプールし、濃縮して、さらに５８２ｍｇの固体を得た。固体を併合し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中にできるだけ多く溶解した。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２４２ｍｇの当該生成物を得た。
【０１４８】
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［６−クロロ−［３−（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリダジン−４−イル］メタノン  ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）メタノン（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、正味４−フルオロベンジルアミン（５当量、１７０μＬ、１８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で２時間加熱した。一旦室温に下げて、反応液を撹拌しながら氷／水に付加した。その結果生じたｐｐｔを収集し、水で洗浄して、黄褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１４ｍｇの表題化合物を明黄色固体として得た。ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４１５（１００）、４１７（６０）。
【０１４９】
実施例６
４−クロロ−２−ニトロトルエンからの（２−クロロピリド−３−イル）（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノンの合成
【化２１】
2015516431.tif 000023
４−クロロ−１−［（２−ジメチルアミノ）エテニル］−２−ニトロベンゼン  ドライＤＭＦ（２１ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．２９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、正味Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（Ａｌｄｒｉｃｈ；６．５ｍＬ、ｇ、ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１１０℃で一晩加熱して、次いで濃縮乾燥した。粗生成物をヘキサンで粉砕して、６．００ｇの当該生成物を暗色固体として得た。
【０１５０】
１−（２−クロロピリド−３−イル）−２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−α［（ジメチルアミノ）メチレン］−エタノン  トルエン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−［（２−ジメチルアミノ）エテニル］−２−ニトロベンゼン（１．０３２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（６５０μＬ、４７２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、固体２−クロロニコチノイルクロリド（８０２ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を分けて付加した。その結果生じた深紅色溶液を室温で、次いで９０℃で１０分間撹拌した。室温に冷却後、反応液を２０ｍＬのトルエンで希釈し、濾過して、収集した固体をトルエン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄して、１．２２ｇの当該生成物を得た（収率７３％）。ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋  ３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ＋）、３８８、３９０（Ｍ＋Ｎａ＋）。参照：ＷＯ  ２０１０／０５１３７３、ページ７２およびＷＯ２０１１／１３７３４２。
【０１５１】
（２−クロロピリド−３−イル）（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン  ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（２−クロロピリド−３−イル）−２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−α［（ジメチルアミノ）メチレン］−エタノン（２１７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を、固体ＮＨ４Ｃｌ（３１８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＺｎダスト（４０９ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で９０分間撹拌後、混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、９２ｍｇの当該生成物を固体として得た。ＴＯＦ  ＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２９１、２９３。
【０１５２】
卵母細胞電気生理学
本発明の化合物の調節を、上記のようにヒトα７  ｎＡＣｈＲを発現する卵母細胞で確定した。好ましい化合物は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも１００％調節を示した。段落[００６０]の化合物は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも１００％調節を示した。さらに好ましい化合物は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも５００％調節を示した。さらに好ましい化合物は、１０μＭでニコチンＥＣ５の少なくとも１０００％調節を示した。
【０１５３】
本明細書中で列挙される特許および出版物は、当該技術分野で一般的な技能を記載しており、それらは、全目的のために、そして各々が具体的におよび個別に参照により援用されることが示される場合と同程度に、それらの記載内容は参照により本明細書中で援用される。引用参考文献と本明細書との間で何らかの矛盾がある場合、本明細書が統制する。本出願の実施形態を記載するに際しては、分かり易くするために具体的用語が用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択される特定の用語に限定されるよう意図されない。本明細書中には、本発明の範囲を限定するとみなされるものはない。提示される実例はすべて、代表的なものであって、限定的なものではない。上記の教示にかんがみて、当業者に理解されるように、本発明の範囲を逸脱しない限り、上記の実施形態は修正され得るし、あるいは変更され得る。したがって、特許請求の範囲内、ならびにそれらの等価物の範囲内で、具体的に記載された以外のやり方で本発明は実行され得る、と理解されるべきである。
【国際調査報告】
2015516431.tif 000034
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