(57)【要約】  本明細書には、エストロゲン受容体モジュレーターである化合物が記載される。また、エストロゲン受容体媒介性または依存性の疾患または疾病を処置するための、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および薬剤の他に、そのようなエストロゲン受容体モジュレーターを、単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法も記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であって：
【化１】
2015500346.tif 000264
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【化２】
2015500346.tif 000265
を形成し；
【化３】
2015500346.tif 000266
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（ｏ−トリル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−エチニルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−モルホリノプロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とすることを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｐは、０または１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｐは、０または１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５は、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項５】
化合物が、以下の構造を有することを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物：
【化４】
2015500346.tif 000267
【請求項６】
化合物が、以下の構造の１つを有することを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物：
【化５】
2015500346.tif 000268
【請求項７】
Ｒ９は−ＯＨ、または−ＯＲ１１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項８】
式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であって：
【化６】
2015500346.tif 000269
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【化７】
2015500346.tif 000270
を形成し；
【化８】
2015500346.tif 000271
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とすることを特徴とする、化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｐは、０または１であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択されることを特徴とする、請求項８または請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ９が、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であることを特徴とする、請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１２】
各Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈであることを特徴とする、請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１３】
化合物が、以下の構造の１つを有することを特徴とする、請求項８乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【化９】
2015500346.tif 000272
【請求項１４】
式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であって：
【化１０】
2015500346.tif 000273
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【化１１】
2015500346.tif 000274
を形成し；
【化１２】
2015500346.tif 000275
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを特徴とする、化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｐは、０または１であることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択されることを特徴とする、請求項１４または請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ９が、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であることを特徴とする、請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１８】
各Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｈであることを特徴とする、請求項１４乃至１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１９】
化合物が、以下の構造の１つを有することを特徴とする、請求項１４乃至１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物：
【化１３】
2015500346.tif 000276
【請求項２０】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【化１４】
2015500346.tif 000277
を形成し；
【化１５】
2015500346.tif 000278
は、単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択されることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【化１６】
2015500346.tif 000279
を形成し；
【化１７】
2015500346.tif 000280
は、単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択され；
ｔは、１、２、３、または４であることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項２２】
【化１８】
2015500346.tif 000281
は、
【化１９】
2015500346.tif 000282
であることを特徴とする、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項２３】
【化２０】
2015500346.tif 000283
は、
【化２１】
2015500346.tif 000284
であることを特徴とする、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ１は、−ＣＨ３であり；
Ｒ２３は、−ＣＨ３であることを特徴とする、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項２５】
請求項１乃至２４のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはＮ−オキシド、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または局所投与のために製剤されることを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁液、ゲル剤、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤であることを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
哺乳動物における癌の処置に使用するための、請求項１乃至２４のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはＮ−オキシド。
【請求項２９】
エストロゲン受容体モジュレーターでの処置に適用可能な哺乳動物における癌の処置に使用するための、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはＮ−オキシド。
【請求項３０】
哺乳動物における、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌または子宮癌の処置に使用するための、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはＮ−オキシド。
【請求項３１】
哺乳動物における、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置に使用するための、請求項１乃至２４のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはＮ−オキシドであって、該エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病が、癌、子宮疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥、心臓血管系欠陥、血液系欠陥、免疫性および炎症性の疾患、感染に対する感受性、代謝障害、神経障害、精神障害および生殖欠陥から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項３２】
哺乳動物における、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚癌、肺癌、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、アルコール中毒、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、眩暈、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病、精神病、初経年齢、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、または不妊症の処置に使用するための、請求項１乃至２４のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはＮ−オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１１年１２月１４日に出願の米国仮特許出願第６１／５７０，７５６号（発明の名称「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」）の利益を主張し、その全体が、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、またはエストロゲン受容体媒介性である、疾患または疾病を処置、予防、または診断するための、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物質、プロドラッグを含む、化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性エストロゲンとのその相互作用によって様々な生物学的作用の誘発を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。内因性エストロゲンは、１７β−エストラジオールおよびエストロンを含む。ＥＲは、２つのアイソフォーム、ＥＲ−αおよびＥＲ−βを有することが分かった。
【０００４】
エストロゲンおよびエストロゲン受容体は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌などの多くの疾患または疾病の他に、他の疾患または疾病にも関係している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、エストロゲン受容体とのエストロゲンの効果を減少させる及び／又はエストロゲン受容体の濃度を低下させ、それ故、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体の作用が、疾患または疾病の病因または病理に関係するか又は疾患または疾病の少なくとも１つの症状に寄与する、疾患または疾病の処置または予防のための薬剤として有用である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物が示され、ここで、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体のそのような作用は、望ましくはない。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体のディグレーダー化合物（ｄｅｇｒａｄｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）である。
【０００６】
１つの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物は、限定されないが、癌（骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌および子宮癌）に関係するＥＲ−α機能不全、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥（アルコール中毒、偏頭痛）、心臓血管系欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠陥（深部静脈血栓症）、免疫性および炎症性の疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、眩暈）、精神障害（神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病、精神病）、子宮疾患（例えば平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、子宮内膜症）、および生殖欠陥（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）を含む、ＥＲ関連の疾患または疾病の処置に有用である。
【０００７】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物質およびプロドラッグが記載される。本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーと同様にエストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すか、またはエストロゲン受容体アゴニスト活性を示さない。幾つかの実施形態では、癌の処置との関連で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物は、完全な又はより長く持続する腫瘍退縮、処置に対する耐性の進行のより低い頻度または割合、及び／又は腫瘍侵襲の減少によって特徴付けられた、改善した治療活性を提供し得る。
【０００８】
１つの態様では、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が提供され：
【０００９】
【化１】
2015500346.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【００１０】
【化２】
2015500346.tif 000003
を形成し；
【００１１】
【化３】
2015500346.tif 000004
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３は、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール（ｏｌ）；（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（ｏ−トリル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−エチニルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−モルホリノプロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【００１２】
本明細書に記載される実施形態のいずれか及びすべてに関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたは−ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００１３】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；およびｐは、０または１である。
【００１４】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり、各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【００１５】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；各Ｒ８は、Ｈである。
【００１６】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する：
【００１７】
【化４】
2015500346.tif 000005
【００１８】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【００１９】
【化５】
2015500346.tif 000006
【００２０】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、−ＯＨ、または−ＯＲ１１であり；ｍは、０または１であり；ｎは、０または１である。
【００２１】
別の態様では、本明細書には、以下の式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【００２２】
【化６】
2015500346.tif 000007
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【００２３】
【化７】
2015500346.tif 000008
を形成し；
【００２４】
【化８】
2015500346.tif 000009
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３は、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【００２５】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【００２６】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【００２７】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１である。
【００２８】
幾つかの実施形態では、各Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；各Ｒ８は、Ｈである。
【００２９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【００３０】
【化９】
2015500346.tif 000010
【００３１】
また別の態様では、本明細書には、以下の式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【００３２】
【化１０】
2015500346.tif 000011
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【００３３】
【化１１】
2015500346.tif 000012
を形成し；
【００３４】
【化１２】
2015500346.tif 000013
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【００３５】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【００３６】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【００３７】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１である。
【００３８】
幾つかの実施形態では、各Ｒ６は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；各Ｒ８は、Ｈである。
【００３９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【００４０】
【化１３】
2015500346.tif 000014
【００４１】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【００４２】
【化１４】
2015500346.tif 000015
を形成し；
【００４３】
【化１５】
2015500346.tif 000016
は、単環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択される。
【００４４】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【００４５】
【化１６】
2015500346.tif 000017
を形成し；
【００４６】
【化１７】
2015500346.tif 000018
は、単環式ヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択され；およびｔは、１、２、３、または４である。
【００４７】
幾つかの実施形態では、
【００４８】
【化１８】
2015500346.tif 000019
は、
【００４９】
【化１９】
2015500346.tif 000020
である。
【００５０】
幾つかの実施形態では、
【００５１】
【化２０】
2015500346.tif 000021
は、
【００５２】
【化２１】
2015500346.tif 000022
である。
【００５３】
幾つかの実施形態では、Ｒ２３は、−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり；およびＲ２３は、−ＣＨ３である。
【００５４】
本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体に対して高特異性を有し、望ましい、組織選択的な薬理活性を有する。望ましい、組織選択的な薬理活性は、限定されないが、乳腺細胞においてＥＲアンタゴニスト活性を含み、子宮細胞においてはＥＲアゴニスト活性を含まない。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、取るに足らない又は最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性とともに十分なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示す、エストロゲン受容体ディグレーダーである。
【００５５】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、最小限の又は取るに足らないエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【００５６】
幾つかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物の、活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグから選択される化合物が示される。本明細書にはまた、治療上有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または局所投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁液、ゲル剤、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤である。
【００５７】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、以下のものから選択される１つ以上の追加の治療活性薬剤をさらに含む：コルチコステロイド、制吐薬、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症薬、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤。
【００５８】
幾つかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性またはエストロゲン受容体依存性である疾患または疾病を有するヒトに投与する工程を含む方法が提供される。幾つかの実施形態では、ヒトは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上の追加の治療活性薬剤を既に投与されている。幾つかの実施形態では、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上の追加の治療活性薬剤を投与する工程をさらに含む。
【００５９】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上の追加の治療活性薬剤は、以下のものから選択される：コルチコステロイド、制吐薬、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症薬、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、およびアロマターゼ阻害剤。
【００６０】
本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所または経皮投与の経路を含む、様々な方法で、哺乳動物に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、固体剤形、粉末剤、即時放出製剤、徐放製剤、速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性放出製剤、多重微粒子製剤、および混合した即時放出製剤と徐放製剤を含む。
【００６１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口で投与される。
【００６２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、全身に投与される。
【００６３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物は、静脈内に投与される。
【００６４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、皮下に投与される。
【００６５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、局所に投与される。そのような実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、洗髪剤、スクラブ（ｓｃｒｕｂｓ）、ラブ（ｒｕｂｓ）、スミア（ｓｍｅａｒｓ）、薬用スティック、薬用包帯、鎮痛剤、クリーム剤または軟膏剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと製剤される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
【００６６】
別の態様では、エストロゲン受容体の活性が疾患または疾病の病理及び／又は症状に寄与する疾患、障害または疾病を処置するための薬剤の製造において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が使用される。１つの態様では、疾患または疾病は、本明細書で特定される疾患または疾病のいずれかである。
【００６７】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は：（ａ）哺乳動物に全身に投与される；及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口で投与される；及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内に投与される；及び／又は（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される；及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所に投与される；及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身に又は局所に投与される、さらなる実施形態がある。
【００６８】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が１回投与され；（ｉｉ）化合物が１日にわたって複数回哺乳動物に投与され；（ｉｉｉ）断続的に；または（ｉｖ）継続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【００６９】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が、単回投与として継続的に又は間欠的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が、６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が、８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が、１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が、２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬は、再開される。１つの実施形態では、休薬期間は、２日から１年の間で異なる。
【００７０】
また、哺乳動物においてＥＲ活性を減少させる方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、該方法は、哺乳動物において、乳腺細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、または子宮細胞におけるＥＲ活性を減少させる工程を含む。幾つかの実施形態では、該方法は、哺乳動物において、乳腺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、または子宮細胞におけるＥＲ活性を減少させる工程を含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物においてＥＲ活性を減少させる方法は、哺乳動物においてエストロゲンのエストロゲン受容体への結合を減少させる工程を含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物においてＥＲ活性を減少させる方法は、哺乳動物においてＥＲ濃度を減少させる工程を含む。
【００７１】
１つの態様において、哺乳動物における子宮の疾患または疾病の処置または予防において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が使用される。幾つかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、または子宮内膜症である。幾つかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の癌性の疾患または疾病である。幾つかの他の実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の非癌性の疾患または疾病である。
【００７２】
１つの態様では、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性である疾患または疾病の処置のための薬剤の製造において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が使用される。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、乳癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、または子宮癌である。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載される。
【００７３】
幾つかの場合において、本明細書には、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性である疾患または疾病の処置または予防における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が開示される。幾つかの実施形態では、疾患または疾病は、本明細書に記載される。
【００７４】
本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、哺乳動物は、ヒトである。
【００７５】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を縮小する、減少させる、または除去するために使用される。
【００７６】
パッケージング材；パッケージング材内の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいはその組成物；および化合物またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいははその組成物、あるいはその組成物が、エストロゲン受容体の効果を減少させる、縮小する、または除去するために、またはエストロゲン受容体活性の減少または除去から恩恵を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防または改善のために使用されることを示すラベル、を含む製品が提供される。
【００７７】
本明細書に記載される、化合物、方法および組成物の他の目的、特徴及び利点は、後述する詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な説明と具体的な例は、具体的な実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内での様々な変更及び修正が、この詳細な説明から当業者に明白となるため、例示目的としてのみ与えられることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）およびエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、大きな核受容体スーパーファミリーのメンバーである、ステロイドホルモン受容体である。核受容体は、共通のモジューラ構造を共有し、これは、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限に含む。ステロイドホルモン受容体は、リガンドを制御した転写因子として作用する、可溶性の、細胞内タンパク質である。脊椎動物は、５つの密接に関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を含有し、これらは、広範囲の生殖、代謝および発生の活性を制御する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオールおよびエストロンを含む、内因性エストロゲンの結合によって調節される。
【００７９】
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１に位置付けられ、５９５ ＡＡ タンパク質をコード化する。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上で存在し、５３０ ＡＡ タンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシングおよび翻訳開始部位が原因で、これらの遺伝子の各々は、複数のアイソフォームを生じさせ得る。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）およびリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体は、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣおよびＥのドメインを連結するヒンジ（Ｄ）ドメイン、およびＣ末端伸張（Ｆドメイン）（Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｌａｕｄｅｔ； Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｏｆｉｌｅ ２： １１７３−１３０８， １９９５）を含んでいる。ＥＲ−αおよびＥＲ−βのＣおよびＥのドメインは、かなり保護される（それぞれ、９５％および５５％のアミノ酸の同一性）が、Ａ／Ｂ、ＤおよびＦのドメインの保護は、乏しい（３０％より下のアミノ酸の同一性）。両方の受容体は、女性の生殖器系の制御および発達に関係するだけでなく、中枢神経系、心臓血管系および骨代謝において様々な役割を果たす。
【００８０】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋め込まれている。結合すると、リガンドは、このドメインの疎水性コアの一部になる。結果的に、ほとんどのステロイドホルモン受容体は、ホルモンがないと不安定であり、ホルモン結合の能力を維持するために、Ｈｓｐ９０などの、シャペロンからの助けを必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用もまた、これらの受容体の核移行を調節する。リガンド結合は、受容体を安定させ、およびシャペロンを放出させ、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変更し、ならびにこれらの受容体が核へと移行し、ＤＮＡと結合し、且つクロマチンリモデリング複合体および転写装置との相互作用に従事することを可能にするタンパク質相互作用表面を再構築する（ｒｅｍｏｄｅｌ）、連続する構造変化を開始する。ＥＲは、Ｈｓｐ９０と相互作用することができるが、この相互作用は、ホルモン結合に必要ではなく、細胞状況によって、ａｐｏ−ＥＲは、細胞質および核の両方であり得る。生物物理学的研究は、リガンド結合よりもむしろＤＮＡ結合が、受容体の安定性に寄与することを示した（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４０： ６６４６−６６５２， ２００１）。
【００８１】
ＥＲは、直接的にエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）（古典経路）と呼ばれる特異的ＤＮＡ配列モチーフに結合することによって、または間接的にタンパク質間相互作用（非古典経路）を介してのいずれかで、ＤＮＡと相互作用することができる（Ｗｅｌｂｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ １６： １０７３−１０８９， ２００９）。非古典経路では、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１およびＮＦ−κＢを含む他の転写因子に繋がると示された。これらの相互作用は、細胞の増殖および分化を制御するＥＲの能力に重大な役割を果たすようである。
【００８２】
両方のタイプのＥＲ ＤＮＡ 相互作用は、結果的に、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって動員される転写コレギュレーターに依存した、遺伝子の活性化または抑制をもたらす（Ｋｌｉｎｇｅ， Ｓｔｅｒｏｉｄ ６５： ２２７−２５１， ２０００）。コレギュレーターの動員は、主として、２つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２およびＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２は、ＥＲ Ｅ−ドメインに位置付けられ、その配座は、リガンドによって直接的に制御される（Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３８９： ７５３−７５８， １９９７）。完全アゴニストは、補活性化因子の動員を促進するようであるが、一方で弱いアゴニストおよびアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を促進する。ＡＦ１によるタンパク質の制御は、それほど十分に理解されていないが、セリンリン酸化によって調節され得る（Ｗａｒｄ ａｎｄ Ｗｅｉｇｅｌ， Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ ３５： ５２８−５３６， ２００９）。関係するリン酸化部位の１つ（Ｓ１１８）は、タモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を調節するようであり、これは、乳癌の処置に重要な役割を果たす。完全アゴニストは、特定の配座においてＥＲを阻止するようであるが、弱いアゴニストは、異なる配座間で平衡してＥＲを維持する傾向があり、共役因子（ｃｏ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）のレパートリー（ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓ）の細胞依存的違いによって、細胞依存的方法でＥＲの活性が調節されることが可能となる（Ｔａｍｒａｚｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １７： ２５９３−２６０２， ２００３）。ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解を含む（Ｒｅｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １１： ６９５−７０７， ２００３）。ＥＲのリガンドとの分解は、利用可能な抗ホルモンの処置に対してエストロゲンの感受性及び／又は耐性のある疾患または疾病に、魅力的な処置戦略を提供している。
【００８３】
ＥＲシグナル伝達は、乳房を含む女性生殖器の発達および維持、子宮内膜の排卵および肥厚にとって重要である。ＥＲシグナル伝達はまた、骨量、脂質代謝、癌などにおいても役割を有する。乳癌の約７０％は、ＥＲ−α（ＥＲ−α陽性）を発現し、成長および生存のためにエストロゲンに依存する。例えば、卵巣癌および子宮内膜癌などの、他の癌もまた、成長および生存のためにＥＲ−αシグナル伝達に依存すると考えられる。Ｅｒ−αアンタゴニストタモキシフェンは、閉経前後両方の女性において初期の及び高度なＥＲ−α陽性の乳癌を処置するために使用されてきた。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストである、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ(商標））は、タモキシフェンによる治療にもかかわらず進行した、女性における乳癌を処置するために使用される。ステロイドおよび非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もまた、ヒトの癌を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、ステロイドおよび非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性においてアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロゲンの産生を遮断し、それによって、癌におけるＥＲ依存的な成長を遮断する。これらの抗ホルモン薬剤に加えて、進行性のＥＲ陽性の乳癌は、例えば、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｌｉｎｅｓ）、プラチン（ｐｌａｔｉｎｓ）、タキサンなどの、様々な他の化学療法剤によって、幾つかの場合において処置される。幾つかの場合では、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅（ｇｅｎｅｔｉｃ ａｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を持つ（ｈａｒｂｏｒ）ＥＲ陽性の乳癌は、モノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））または小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブによって処置される。抗ホルモン治療、化学療法ならびに小分子および抗体ベースの標的治療のこのバッテリー（ｂａｔｔｅｒｙ）にもかかわらず、ＥＲ−α陽性の乳房を有する多くの女性は、進行性の転移性疾患を進行させ、新しい治療を必要としている。重要なことに、現存する抗ホルモン治療に加えて、他の治療上で進行するＥＲ陽性の腫瘍お大多数は、成長および生存のためにＥＲ−αに依存したままであると考えられる。したがって、転移性疾患および獲得抵抗性の設定（ｓｅｔｔｉｎｇ）において活性を有する新しいＥＲ−αの標的薬剤が必要とされている。１つの態様では、本明細書には、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物が記載される。具体的な実施形態では、本明細書に記載されるＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。幾つかの実施形態において、細胞ベースのアッセイでは、本明細書に記載される化合物は、結果的に、安定状態のＥＲ−αレベル（すなわちＥＲ分解）の低下をもたらし、エストロゲン感受性の疾患または疾病、及び／又は抗ホルモン療法に耐性のある進行した疾患または疾病の処置に有用である。
【００８４】
乳癌の発達および進行におけるＥＲ−αの中心的役割を考慮すると、本明細書に開示される化合物は、単独での、または限定されないが、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２および３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲの軸（ａｘｉｓ）、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰまたはヒストンデアセチラーゼを標的とするものを含む、乳癌における他のクリティカルパスを調節することができる他の薬剤と組み合わせての、乳癌の処置に有用である。
【００８５】
乳癌の発達および進行におけるＥＲ−αの中心的役割を考慮すると、本明細書に開示される化合物は、単独での、または限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含む、乳癌を処置するために使用される他の薬剤と組み合わせての、乳癌の処置に有用である。乳癌を処置するために使用される例示的な薬剤は、限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロンの他に、本明細書に記載される他のものも含む。
【００８６】
ＥＲ関連の疾患または疾病は、癌（骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌および子宮癌）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥（アルコール中毒、偏頭痛）、心臓血管系欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠陥（深部静脈血栓症）、免疫性および炎症性の疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変）、感染症に対する感受性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝障害（骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、眩暈）、精神障害（神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病、精神病）および生殖欠陥（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関係する、ＥＲ−α機能不全を含む。
【００８７】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置に使用される。
【００８８】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥、心臓血管系欠陥、血液系欠陥、免疫生および炎症生の疾患、感染に対する感受性、代謝障害、神経障害、精神障害および生殖欠陥から選択される。
【００８９】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール中毒、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、眩暈、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病、精神病、初経年齢、子宮内膜症、および不妊症から選択される。
【００９０】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において癌を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または子宮癌である。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または子宮癌である。幾つかの実施形態では、癌は、乳癌である。幾つかの実施形態では、癌は、ホルモン依存性の癌である。幾つかの実施形態では、癌は、エストロゲン受容体依存性の癌である。幾つかの実施形態では、癌は、エストロゲン感受性の癌である。幾つかの実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に耐性がある。幾つかの実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に耐性のあるエストロゲン感受性の癌またはエストロゲン受容体依存性の癌である。幾つかの実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に耐性のあるホルモン感受性の癌またはホルモン受容体依存性の癌である。幾つかの実施形態では、抗ホルモン処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド生アロマターゼ阻害剤、および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤による処置を含む。
【００９１】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、抗エストロゲン治療後に疾患進行を有する閉経後の女性において、ホルモン受容体陽性の転移性乳癌を処置するために使用される。
【００９２】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において乳房または生殖器系のホルモン依存性の良性または悪性の疾患を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、良性または悪性の疾患は、乳癌である。
【００９３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかに使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであり；エストロゲン受容体アンタゴニストであり；最小限の又は取るに足りないエストロゲン受容体アゴニスト活性を有し；あるいはそれらの組み合わせである。
【００９４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物による処置の方法は、哺乳動物に対して放射線療法を施す工程を含む処置レジメンを含む。
【００９５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物による処置の方法は、外科手術の前または後に化合物を投与する工程を含む。
【００９６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物による処置の方法は、哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【００９７】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において癌を処置するために使用され、ここで、哺乳動物は、化学療法を受けていない。
【００９８】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における癌の処置に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において癌を処置するために使用され、ここで、哺乳動物は、少なくとも１つの抗癌剤によって癌を処置されている。１つの実施形態では、癌は、ホルモン抵抗性癌である。
【００９９】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮の疾患または疾病の処置または予防に使用される。幾つかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症、または子宮内膜症である。幾つかの実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の癌性の疾患または疾病である。幾つかの他の実施形態では、子宮の疾患または疾病は、子宮の非癌性の疾患または疾病である。
【０１００】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の処置に使用される。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の処置に使用される。幾つかの実施形態では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、または小腸平滑筋腫である。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における類線維腫の処置に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における子宮類線維症 の処置に使用される。
【０１０２】
＜化合物＞
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する又はエストロゲン受容体アゴニスト活性のない、エストロゲン受容体ディグレーダーおよびエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は：エストロゲン受容体アゴニスト作用を示さない；及び／又は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌の細胞株に対する増殖抑制作用、及び／又は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、頚部の細胞株に対するインビトロでの最大の増殖抑制効果、及び／又はヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株において最小限のアゴニスト作用を示す；及び／又はヒトの子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株においてアゴニスト作用、及び／又はインビボでの未熟なラットの子宮のアッセイにおいてアゴニスト作用を示さない：及び／又はインビボでの未熟なラットの子宮のアッセイにおいて逆アゴニスト作用、及び／又はインビボでの異種移植片のアッセイにおける乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌の細胞株、またはこれらの癌の他の齧歯類モデルにおいて抗腫瘍活性を示す、エストロゲン受容体ディグレーダーおよびエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ｈＥＲＧ（ヒトのＥｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎ）チャネルとの減少した又は最小限の相互作用を有する及び／又はＱＴ延長の可能性の減少及び／又はトルサードドポアンのような心室性頻脈性不整脈の危険性の減少を示す。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、視床下部にアクセスすることの減少した又は最小限の可能性を有する及び／又は視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）軸を調節することの減少した又は最小限の可能性を有する及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす可能性の減少を示す及び／又は卵巣毒性の可能性の減少を示す。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、閉経前の女性における疾患または疾病の処置で使用するための本明細書に記載される化合物は、視床下部にアクセスすることの減少した又は最小限の可能性を有する及び／又は視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）軸を調節することの減少した又は最小限の可能性を有する及び／又は卵巣の過刺激を引き起こす可能性の減少を示す及び／又は卵巣毒性の可能性の減少を示す。幾つかの実施形態では、閉経前の女性における疾患または疾病は、子宮内膜症である。幾つかの実施形態では、閉経前の女性における疾患または疾病は、子宮の疾患または疾病である。
【０１０７】
１つの態様では、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物質またはプロドラッグが提供され：
【０１０８】
【化２２】
2015500346.tif 000023
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１０９】
【化２３】
2015500346.tif 000024
を形成し；
【０１１０】
【化２４】
2015500346.tif 000025
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２である。
【０１１１】
本明細書に記載される実施形態のいずれか及びすべてに関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたは−ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ７はＨである。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−である。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ９は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり；ｐは、０または１である。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、ｐは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、ｐは、０または１である。幾つかの実施形態では、ｐは、１である。幾つかの実施形態では、ｐは、０である。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、ｎは、０または１である。幾つかの実施形態では、ｎは、０である。幾つかの実施形態では、ｎは、１である。幾つかの実施形態では、ｎは、１または２である。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３または４である。幾つかの実施形態では、ｍは、１、２、３または４である。幾つかの実施形態では、ｍは、０、１、２、または３である。幾つかの実施形態では、ｍは、０、１、または２である。幾つかの実施形態では、ｍは、０または１である。幾つかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。幾つかの実施形態では、ｍは、１または２である。幾つかの実施形態では、ｍは、１である。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１１９】
【化２５】
2015500346.tif 000026
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１２０】
【化２６】
2015500346.tif 000027
を形成し；
【０１２１】
【化２７】
2015500346.tif 000028
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２である。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｒ９は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−である。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり；ｐは、０または１である。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１２６】
【化２８】
2015500346.tif 000029
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１２７】
【化２９】
2015500346.tif 000030
を形成し；
【０１２８】
【化３０】
2015500346.tif 000031
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２である。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１３１】
【化３１】
2015500346.tif 000032
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１３２】
【化３２】
2015500346.tif 000033
を形成し；
【０１３３】
【化３３】
2015500346.tif 000034
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（ｏ−トリル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−エチニルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−モルホリノプロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロポキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する：
【０１３６】
【化３４】
2015500346.tif 000035
【０１３７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１３８】
【化３５】
2015500346.tif 000036
【０１３９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１４０】
【化３６】
2015500346.tif 000037
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１４１】
【化３７】
2015500346.tif 000038
を形成し；
【０１４２】
【化３８】
2015500346.tif 000039
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、１または２であり、
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オールでないことを条件とする。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【０１４４】
幾つかの実施形態では、各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；各Ｒ１０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０１４５】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１４６】
【化３９】
2015500346.tif 000040
【０１４７】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１４８】
【化４０】
2015500346.tif 000041
【０１４９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１５０】
【化４１】
2015500346.tif 000042
【０１５１】
幾つかの実施形態では、各Ｒ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨであり；Ｒ１１は、Ｈである。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１５４】
【化４２】
2015500346.tif 000043
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１５５】
【化４３】
2015500346.tif 000044
を形成し；
【０１５６】
【化４４】
2015500346.tif 000045
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−である。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１５９】
【化４５】
2015500346.tif 000046
【０１６０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１６１】
【化４６】
2015500346.tif 000047
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１６２】
【化４７】
2015500346.tif 000048
を形成し；
【０１６３】
【化４８】
2015500346.tif 000049
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；５−フルオロ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【０１６４】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−である。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１６６】
【化４９】
2015500346.tif 000050
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１６７】
【化５０】
2015500346.tif 000051
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１６８】
【化５１】
2015500346.tif 000052
を形成し；
【０１６９】
【化５２】
2015500346.tif 000053
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール（；３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１７２】
【化５３】
2015500346.tif 000054
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１７３】
【化５４】
2015500346.tif 000055
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１７４】
【化５５】
2015500346.tif 000056
を形成し；
【０１７５】
【化５６】
2015500346.tif 000057
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０１７８】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１である。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１８０】
【化５７】
2015500346.tif 000058
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１８１】
【化５８】
2015500346.tif 000059
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１８２】
【化５９】
2015500346.tif 000060
を形成し；
【０１８３】
【化６０】
2015500346.tif 000061
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２であり；
但し、化合物が、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール；３−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール、でないことを条件とする。
【０１８４】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−であり；ｐは、０または１である。
【０１８５】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、Ｒ９は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１である。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【０１８８】
【化６１】
2015500346.tif 000062
【０１８９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１９０】
【化６２】
2015500346.tif 000063
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１９１】
【化６３】
2015500346.tif 000064
を形成し；
【０１９２】
【化６４】
2015500346.tif 000065
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２である。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｘは、−Ｏ−である。
【０１９４】
幾つかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり；Ｒ９は、−ＯＨまたは−ＯＲ１１であり；ｐは、０または１である。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下の式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
【０１９６】
【化６５】
2015500346.tif 000066
式中、
Ｒ２は、ＨまたはＲ１２であり、
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、またはＲ１２であり；
またはＲ２およびＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０１９７】
【化６６】
2015500346.tif 000067
を形成し；
【０１９８】
【化６７】
2015500346.tif 000068
は、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
または同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
または隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
または１つのＲ２３が、Ｒ１、およびＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成し；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のアリール）、および−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ１３−であり；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０、１、または２である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｒ７は、Ｈであり；各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、或いは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨ又は−ＯＲ１１であり；Ｒ９は、−ＯＨ又は−ＯＲ１１であり；ｐは、０又は１である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が記載され：
【０２０２】
【化６８】
2015500346.tif 000069
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＲ１２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、及び置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
各Ｒ１２は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のアリール）、及び−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−（置換又は非置換のヘテロアリール）から独立して選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、又は−ＮＲ１３−であり、；Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｐは、０、１、又は２である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、或いは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２であり；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｙは、−Ｏ−であり；Ｘは、−Ｏ−である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、化合物は以下の構造を有する：
【０２０５】
【化６９】
2015500346.tif 000070
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＲ１２であり；Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＲ１２であり；Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＲ１２であり；Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＲ１２であり；Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２１１】
【化７０】
2015500346.tif 000071
を形成する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２１３】
【化７１】
2015500346.tif 000072
を形成する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２１５】
【化７２】
2015500346.tif 000073
を形成し；ｔは、１、２、３、又は４である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２１７】
【化７３】
2015500346.tif 000074
を形成し；ｔは、１、２、３、又は４である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６フルオロシクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＲ１２であり；Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２であり；或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２１９】
【化７４】
2015500346.tif 000075
を形成する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＲ１２であり；Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、又はＲ１２であり；或いは、Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２２１】
【化７５】
2015500346.tif 000076
を形成する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、
【０２２３】
【化７６】
2015500346.tif 000077
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、又はオクタヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピロリルである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、
【０２２５】
【化７７】
2015500346.tif 000078
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアゼパニルである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、
【０２２７】
【化７８】
2015500346.tif 000079
は、ピロリジニルである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２２９】
【化７９】
2015500346.tif 000080
を形成し；
【０２３０】
【化８０】
2015500346.tif 000081
は、単環式ヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、
【０２３２】
【化８１】
2015500346.tif 000082
を形成し；
【０２３３】
【化８２】
2015500346.tif 000083
は、単環式ヘテロシクロアルキルであり；各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択され；ｔは、１、２、３、又は４である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択され；或いは、同一の炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）を形成し；或いは、隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；或いは、１つのＲ２３は、Ｒ１、及びＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択され；或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、−Ｃ（＝Ｏ）を形成し；或いは、隣接する炭素原子上の２つのＲ２３は、それらが付けられている炭素原子と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；或いは、１つのＲ２３は、Ｒ１、及びＲ２３をＲ１に接続する介在原子と一緒に取り込まれ、５−７員環を形成する。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから独立して選択される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、
【０２３９】
【化８３】
2015500346.tif 000084
は、
【０２４０】
【化８４】
2015500346.tif 000085
である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、
【０２４２】
【化８５】
2015500346.tif 000086
は、
【０２４３】
【化８６】
2015500346.tif 000087
である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、
【０２４５】
【化８７】
2015500346.tif 000088
は、
【０２４６】
【化８８】
2015500346.tif 000089
である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、
【０２４８】
【化８９】
2015500346.tif 000090
は、
【０２４９】
【化９０】
2015500346.tif 000091
である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＯＨから独立して選択される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、
【０２５３】
【化９１】
2015500346.tif 000092
は、
【０２５４】
【化９２】
2015500346.tif 000093
である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、
【０２５６】
【化９３】
2015500346.tif 000094
は、
【０２５７】
【化９４】
2015500346.tif 000095
である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、
【０２５９】
【化９５】
2015500346.tif 000096
は、
【０２６０】
【化９６】
2015500346.tif 000097
である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、
【０２６２】
【化９７】
2015500346.tif 000098
は、
【０２６３】
【化９８】
2015500346.tif 000099
である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、
【０２６５】
【化９９】
2015500346.tif 000100
は、
【０２６６】
【化１００】
2015500346.tif 000101
である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、−ＣＨ３である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、置換又は非置換のピロリジニルを形成する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり；Ｒ４は、−ＣＨ３である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり；Ｒ２３は、−ＣＨ３である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であり；Ｒ４は、−ＣＨ３であり；Ｒ２３は、−ＣＨ３である。
【０２７２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、限定されないが、以下の表中の化合物を含む。
【０２７３】
【表１−１】
2015500346.tif 000102
【０２７４】
【表１−２】
2015500346.tif 000103
【０２７５】
【表１−３】
2015500346.tif 000104
【０２７６】
【表１−４】
2015500346.tif 000105
【０２７７】
【表１−５】
2015500346.tif 000106
【０２７８】
【表１−６】
2015500346.tif 000107
【０２７９】
【表１−７】
2015500346.tif 000108
【０２８０】
【表２−１】
2015500346.tif 000109
【０２８１】
【表２−２】
2015500346.tif 000110
【０２８２】
【表２−３】
2015500346.tif 000111
【０２８３】
【表２−４】
2015500346.tif 000112
【０２８４】
【表３−１】
2015500346.tif 000113
【０２８５】
【表３−２】
2015500346.tif 000114
【０２８６】
【表３−３】
2015500346.tif 000115
【０２８７】
【表３−４】
2015500346.tif 000116
【０２８８】
【表３−５】
2015500346.tif 000117
【０２８９】
【表３−６】
2015500346.tif 000118
【０２９０】
【表３−７】
2015500346.tif 000119
【０２９１】
【表３−８】
2015500346.tif 000120
【０２９２】
【表４−１】
2015500346.tif 000121
【０２９３】
【表４−２】
2015500346.tif 000122
【０２９４】
【表４−３】
2015500346.tif 000123
【０２９５】
【表４−４】
2015500346.tif 000124
【０２９６】
【表４−５】
2015500346.tif 000125
【０２９７】
【表４−６】
2015500346.tif 000126
【０２９８】
【表４−７】
2015500346.tif 000127
【０２９９】
【表４−８】
2015500346.tif 000128
【０３００】
【表４−９】
2015500346.tif 000129
【０３０１】
【表４−１０】
2015500346.tif 000130
【０３０２】
【表４−１１】
2015500346.tif 000131
【０３０３】
【表４−１２】
2015500346.tif 000132
【０３０４】
【表４−１３】
2015500346.tif 000133
【０３０５】
【表４−１４】
2015500346.tif 000134
【０３０６】
【表４−１５】
2015500346.tif 000135
【０３０７】
【表４−１６】
2015500346.tif 000136
【０３０８】
【表５−１】
2015500346.tif 000137
【０３０９】
【表５−２】
2015500346.tif 000138
【０３１０】
【表５−３】
2015500346.tif 000139
【０３１１】
【表５−４】
2015500346.tif 000140
【０３１２】
【表６−１】
2015500346.tif 000141
【０３１３】
【表６−２】
2015500346.tif 000142
【０３１４】
【表７−１】
2015500346.tif 000143
【０３１５】
【表７−２】
2015500346.tif 000144
【０３１６】
【表７−３】
2015500346.tif 000145
【０３１７】
【表８−１】
2015500346.tif 000146
【０３１８】
【表８−２】
2015500346.tif 000147
【０３１９】
【表８−３】
2015500346.tif 000148
【０３２０】
【表８−４】
2015500346.tif 000149
【０３２１】
【表８−５】
2015500346.tif 000150
【０３２２】
【表８−６】
2015500346.tif 000151
【０３２３】
【表８−７】
2015500346.tif 000152
【０３２４】
【表８−８】
2015500346.tif 000153
【０３２５】
【表８−９】
2015500346.tif 000154
【０３２６】
【表８−１０】
2015500346.tif 000155
【０３２７】
【表９−１】
2015500346.tif 000156
【０３２８】
【表９−２】
2015500346.tif 000157
【０３２９】
【表９−３】
2015500346.tif 000158
【０３３０】
【表９−４】
2015500346.tif 000159
【０３３１】
【表９−５】
2015500346.tif 000160
【０３３２】
【表９−６】
2015500346.tif 000161
【０３３３】
【表９−７】
2015500346.tif 000162
【０３３４】
【表９−８】
2015500346.tif 000163
【０３３５】
【表９−９】
2015500346.tif 000164
【０３３６】
【表９−１０】
2015500346.tif 000165
【０３３７】
【表９−１１】
2015500346.tif 000166
【０３３８】
【表９−１２】
2015500346.tif 000167
【０３３９】
【表９−１３】
2015500346.tif 000168
【０３４０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、化合物の上記の表中のいずれか１つの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【０３４１】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載の化合物は、標準的な合成技術を用いて、又は本明細書に記載の方法と組み合わせて当該技術分野で既知の方法を用いて合成される。さらに、本明細書に提示の溶媒、温度及び他の反応条件は、異なり得る。
【０３４２】
本明細書に記載の化合物の合成に用いられる出発物質は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＡｌＦａ  Ａｅｓａｒ等などの商業的供給源から合成又は得られる。本明細書に記載の化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技術及び物質を用いて、或いは、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）において見られるものを含むその他の既知の技術又は物質を用いて合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により変更することができる。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、以下のスキームに概説されるように本明細書に記載の化合物を調製する。
スキーム１：
【０３４４】
【化１０１】
2015500346.tif 000169
【０３４５】
適切な溶媒における適切なルイス酸の存在下で、構造ＩＩのフェニル酢酸で構造Ｉのフェノールを処理することにより、構造ＩＩＩのケトンを提供する。いくつかの実施形態では、適切なルイス酸は、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏである。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、トルエンである。いくつかの実施形態では、反応物は加熱される。いくつかの実施形態では、反応物は、２時間９０℃に加熱される。適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で、構造ＩＩＩのケトンを構造ＩＶのベンズアルデヒドと反応させて、構造Ｖの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ピペリジン、及び１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ｓ−ブタノール及び／又はｉ−プロパノールである。いくつかの実施形態では、ｓ−ブタノールにおけるピペリジン、ＤＢＵの存在下で、３時間還流で、構造ＩＩＩのケトンを構造ＩＶのベンズアルデヒドと反応させ、次いで、ｉ−プロパノールを添加し、反応物を１〜３日間室温で撹拌する。構造Ｖの化合物を適切な有機金属試薬で処理して、第三級アルコールを提供する。次いで、該第三級アルコールを脱水して、構造ＶＩのクロメンを提供する。いくつかの実施形態では、適切な有機金属試薬は、Ｒ４−Ｌｉ又はＲ４−ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、適切な有機金属試薬は、メチルリチウム、メチル塩化マグネシウム、又はメチル臭化マグネシウムである。いくつかの実施形態では、構造Ｖの化合物をテトラヒドロフランに溶解し、１時間、−７８℃〜室温で、メチルリチウムで処理し、又は２時間、０℃〜室温で、メチル塩化マグネシウムで処理する。次いで、生成された第三級アルコールを酢酸／水で処理して、クロメンを除去する。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、スキーム２に概説されるように構造ＩＶのベンズアルデヒドを調製する。
スキーム２：
【０３４７】
【化１０２】
2015500346.tif 000170
【０３４８】
いくつかの実施形態では、適切な結合条件下で、構造ＶＩＩａの４−ヒドロキシベンズアルデヒドを構造Ｘのアミノ化合物と結合する。いくつかの実施形態では、適切な結合条件は、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、及びテトラヒドロフランの使用を含む。いくつかの実施形態では、結合は、室温で行われる。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、適切な結合条件下で、構造ＶＩＩｂ（例えば、Ｘ１はＢｒ又はＩである）の４−ハロベンズアルデヒド、又は構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドを構造Ｘのアミノ化合物と結合する。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＩかつＸがＯのとき、適切な反応条件は、ＣｕＩ、炭酸カリウム、ブチロニトリルの使用を含み、反応温度は、約１２５℃に加熱される。代替の実施形態では、Ｘ１がＩかつＸがＯのとき、適切な反応条件は、ＣｕＩ、炭酸セシウム、ｍ−キシレンの使用を含み、反応温度は、約１２５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、フェナントロリンが、これらの銅媒介結合反応条件（ｃｏｐｐｅｒ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）において使用される。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＢｒかつＸがＮのとき、適切な反応条件は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム、及びトルエンの使用を含み、反応温度は、約１００℃に加熱される。いくつかの実施形態では、Ｘ１がＢｒかつＸがＳのとき、適切な反応条件は、水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミド又は炭酸セシウム及びＮ−メチルピロリジノンの使用を含み、反応は、加熱される。いくつかの実施形態では、水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミド、又はジメチルホルムアミドにおけるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドを構造Ｘ（ＸはＯである）のアミノ化合物と結合する。いくつかの実施形態では、還流加熱により、炭酸カリウム及びジメチルホルムアミドを使用して、又は還流加熱により、エタノールにおいて炭酸カリウムを使用して、構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドを構造Ｘ（ＸはＮである）のアミノ化合物と結合する、或いは、反応物は、加熱される。いくつかの実施形態では、室温で、水素化ナトリウム及びジメチルホルムアミドを使用して、構造ＶＩＩｃの４−フルオロベンズアルデヒドを構造Ｘ（ＸはＳである）のアミノ化合物と結合する。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、スキーム３に概説されるように化合物を調製する。
スキーム３：
【０３５１】
【化１０３】
2015500346.tif 000171
【０３５２】
いくつかの実施形態では、スキーム１に概説されるように構造ＩＩＩのケトンを調製し、次いで、適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で、構造ＶＩＩｄの４−ハロベンズアルデヒドと反応させて、構造ＶＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ピペリジン、及び１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ｓ−ブタノール及びｉ−プロパノールである。次いで、構造ＶＩＩＩの化合物を適切な有機金属試薬で処理し、続いて、第三級アルコールの脱水を行って、構造ＩＸのクロメンを提供する。
いくつかの実施形態では、適切な有機金属試薬は、Ｒ４−Ｌｉ又はＲ４−ＭｇＣｌである。いくつかの実施形態では、室温で、適切な溶媒において、構造ＶＩＩＩの化合物をＣｓＦとＣＦ３ＴＭＳと反応させ、続いて、ＴＭＳ保護基の脱保護を行い、次いで結果として得られた第三級アルコールの脱水を行って、構造ＩＸ（Ｒ４は−ＣＦ３である）のクロメンを提供する。次いで、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件下で、構造ＩＸのクロメン構造を構造Ｘのアミノ化合物と反応させて、構造ＶＩのクロメンを提供する。Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件は、銅塩の使用を含む。いくつかの実施形態では、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件は、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、及びブチロニトリルの使用を含み、反応温度は、約１２５℃に加熱される。いくつかの実施形態では、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件は、ＣｕＩ、ビピリジン、及びＫ２ＣＯ３の使用を含み、反応温度は、約１４０℃に加熱される。いくつかの他の実施形態では、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件は、ＣｕＩ、炭酸カリウム、及びブチロニトリルの使用を含み、反応温度は、約５日間、約１２５℃に加熱される。
【０３５３】
代替的な実施形態では、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件下で、構造ＩＸのクロメンを構造ＸＩＩの化合物と反応させ、続いて、−ＯＨを適切な脱離基（ＬＧ１）に変換して、構造ＸＩのクロメンを提供する。いくつかの実施形態では、Ｘは、構造ＸＩＩの化合物におけるＯであり、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件下、ＣｕＩ、炭酸カリウム、及びブチロニトリルの使用を含み、反応温度は、約１２５℃に加熱される。適切な脱離基（ＬＧ１）の例は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｆ、ＯＭｓ、及び−ＯＴｓを含む。いくつかの実施形態では、約０℃で、ジクロロメタンにおいて、−ＯＨをＭｓＣｌ及びトリエチルアミンで処理することによって、−ＯＨをＯＭｓに変換する。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンにおいて、−ＯＨをＴＦ２Ｏ及びトリエチルアミンで処理することによって、−ＯＨを−ＯＴｆに変換する。処理温度は、約−７８℃から室温に温められる。
【０３５４】
次いで、適切な反応条件下で、構造ＸＩのクロメンを構造ＸＩＩＩのアミンで処理して、構造ＶＩのクロメンを提供する。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＭｓであるとき、適切な反応条件は、炭酸カリウム、アセトニトリルの使用を含み、反応温度は、約８０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＴｆであるとき、適切な反応条件は、ジイソプロピルエチルアミン、塩化メチレンの使用を含み、反応温度は、約−７８℃から室温に温められる。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、スキーム４に概説されるように構造ＩＩＩのケトンを調製する：
スキーム４：
【０３５６】
【化１０４】
2015500346.tif 000172
【０３５７】
構造ＸＩＶの安息香酸化合物を構造ＸＶのＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換する。いくつかの実施形態では、２時間、室温で、構造ＸＩＶの安息香酸化合物を塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で処理し、続いて、１時間、０℃〜室温で、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ、ＤＣＭで処理して、構造ＸＶのＷｅｉｎｒｅｂアミドを提供する。次いで、構造ＸＶのＷｅｉｎｒｅｂアミドを構造ＸＶＩの適切な有機金属試薬で処理して、構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、フェノール保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００がメチルであるとき、約３０分間、−７８℃〜０℃で、構造ＸＶＩＩのケトンをＢＢｒ３、ＤＣＭで処理して、構造ＩＩＩのケトンを提供する。
【０３５８】
いくつかの他の実施形態では、スキーム５に概説されるように構造ＩＩＩのケトンを調製する：
スキーム５：
【０３５９】
【化１０５】
2015500346.tif 000173
【０３６０】
いくつかの実施形態では、構造ＸＶＩＩＩの適切に保護されたフェノールを構造ＩＩのポリリン酸及びフェニル酢酸で処理して、構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、フェノール保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、メチルである。次いで、スキーム４に概説されるように構造ＸＶＩＩのケトンを構造ＩＩＩのケトンに変換する。
【０３６１】
さらにいくつかの他の実施形態では、スキーム６に概説されるように構造ＩＩＩのケトンを調製する：
スキーム６：
【０３６２】
【化１０６】
2015500346.tif 000174
【０３６３】
構造ＸＸの化合物のなどのフェニル酢酸のアルキルエステルを適切な塩基で処理し、次いで、構造ＸＩＸの酸塩化物と反応させて、ケト−エステルを提供する。ケト−エステルは、脱カルボキシル化されて、構造ＸＶＩＩのケトンを提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１００は、メチルである。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、約１５分間、−７８℃で、テトラヒドロフランにおけるＬｉＨＭＤＳで構造ＸＸの化合物を処理し、次いで、約１時間、−７８℃で、構造ＸＩＸの酸塩化物と反応させる。いくつかの実施形態では、ケト−エステルの脱カルボキシル化は、Ｋｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化条件を用いて達成される。いくつかの実施形態では、Ｋｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化条件は、ジメチルスルホキシド、ブラインを含み、Ｋｒａｐｃｈｏ脱カルボキシル化の温度は、約５時間、約１５０℃に加熱される。他の脱カルボキシル化条件は、約３時間、１３０℃でエタノールにおける濃塩酸の使用を含む。次いで、スキーム４に記載されるように、構造ＸＶＩＩのケトンからＲ１００を除去して、構造ＩＩＩのケトンを提供する。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが付けられているＮ原子と一緒に取り込まれ、置換又は非置換の複素環を形成するときには、スキーム７に概説されるように置換又は非置換の複素環を調製する。
スキーム７：
【０３６５】
【化１０７】
2015500346.tif 000175
【０３６６】
いくつかの実施形態では、適切な条件下で、構造ＸＸＩＩ（Ｒ３００はｔ−ＢＯＣ又はＣｂｚなどの保護基である）の置換又は非置換の複素環を先ず脱保護し、次いで、構造ＸＸＩ（ＬＧ１は脱離基である）の化合物と反応させて、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ３００がｔ−ＢＯＣであるとき、脱保護は、室温で、ジオキサンにおいて塩酸を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＭｓであるとき、適切な反応条件は、炭酸カリウム（又は炭酸セシウム）、アセトニトリル（又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はテトラヒドロフラン）の使用を含み、反応は、随意に加熱される。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＭｓであるとき、適切な反応条件は、加熱により、反応ニート（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｎｅａｔ）（すなわち、溶媒としてのアミン）を行うことを含む。いくつかの実施形態では、ＬＧ１が−ＯＴｆであるとき、適切な反応条件は、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタンの使用を含み、反応は、最初に−７８℃で行われ、次いで室温に温められる。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、Ｘに対して適切な保護基である。いくつかの実施形態では、Ｘは酸素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２００は、トリチル又はベンジルである。いくつかの実施形態では、構造ＸＸＩＩＩの化合物からＲ２００を除去して、構造ＸＸＶＩＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、適切な脱保護条件は、ジオキサン（又はテトラヒドロフラン）における塩酸；又はジエチルエーテルにおけるギ酸；又は酢酸エーテル（Ｒ２００がトリチルのとき）の使用を含む。
【０３６７】
代替的には、適切な反応条件下で、構造ＸＸＶＩのアミンを構造ＸＸＶＩＩ（ＬＧ２は適切な脱離基である）の活性化されたアルカンと反応させることにより、構造ＸＸＩＩＩの化合物を提供する。適切な脱離基は、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、メシラート、及びトリフラートを含む。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、室温での炭酸カリウム、アセトニトリル、又はニートを含む。
【０３６８】
代替的には、約３０分間、約８５℃で、構造ＸＸＶの二塩基酸を無水酢酸と反応させることにより、酸無水物を提供する。次いで、この酸無水物を構造ＸＸＶＩのアミン、続いて無水酢酸で処理して、構造ＸＸＩＶのアミドを提供する。次いで、構造ＸＸＩＶのアミドを還元して、構造ＸＸＩＩＩのアミンを提供する。いくつかの実施形態では、還元はテトラヒドロフランＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ、又はＤＩＢＡＬ，ＴＨＦにおいて水素化アルミニウムリチウムを用いて行われる。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、適切な反応条件下で、構造ＸＸＶＩのアミンを構造ＸＸＸの化合物と反応させて、構造ＸＸＩＸの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、適切な反応条件は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドにおける炭酸カリウムの使用を含む。いくつかの実施形態では、次いで、構造ＸＸＩＸのアミドを還元して、上記のような構造ＸＸＩＩＩのアミンを提供する。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、スキーム８に概説されるように本明細書に記載の化合物を調製する。
スキーム８
【０３７１】
【化１０８】
2015500346.tif 000176
【０３７２】
Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件下で、構造ＸＸＸＩＩＩのヨウ化アリール（ａｒｙｌｌｉｏｄｉｄｅ）をエチレングリコールで処理することにより、構造ＸＸＸＩＶのアルコールを提供する。Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件は、銅塩の使用を含む。いくつかの実施形態では、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件は、ヨウ化銅、１,１０−フェナントロリン、炭酸カリウム、及びブチロニトリルの使用を含み、反応温度は、約２〜３日間、約１２５℃に加熱される。構造ＸＸＸＩＶのアルコール基を適切な脱離基に変換して、構造ＸＸＸＶの化合物を提供する。好適な脱離基は、限定されないが、臭化物、ヨウ化物、メシレート、及びトリフレートを含む。いくつかの実施形態では、約１時間、０℃で、構造ＸＸＸＩＶのアルコールを塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンで処理して、構造ＸＸＸＶの化合物を提供する。いくつかの他の実施形態では、−７８℃で、構造ＸＸＸＩＶのアルコールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ジイソプロピルエチルアミン、及びジクロロメタンで処理して、構造ＸＸＸＶの化合物を提供する。次いで、構造ＸＸＸＶの化合物の脱離基を構造ＸＸＸＶＩのアミンで置き換えて、構造ＸＸＸＶＩＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、約３〜２４時間、約８０℃で、構造ＸＸＸＶ（ＬＧがメシレートである）の化合物を構造ＸＸＸＶＩのアミン、炭酸カリウム、及びアセトニトリルで処理し、続いて、室温で、８０％のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏで処理する。いくつかの実施形態では、約−７８℃で、構造ＸＸＸＶ（ＬＧはトリフレートである）の化合物を構造ＸＸＸＶＩのアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＣＭで処理し、次いで、約２〜４時間、室温に温め、続いて、室温で、８０％のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏで処理する。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、スキーム９に記載するようなシアノ基又はアルキルスルホンを用いて、本明細書に記載の化合物を官能化する。
スキーム９：
【０３７４】
【化１０９】
2015500346.tif 000177
【０３７５】
いくつかの実施形態では、遷移金属触媒及びシアン化物の供給源を使用して、構造ＸＸＸＶＩＩＩのハロゲン化アリールから構造ＸＸＸＩＸのシアン化アリールを調製する。いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、銅塩である。いくつかの実施形態では、約１４０℃で、構造ＸＸＸＶＩＩＩのハロゲン化アリールをＣｕＩ、１−ブチルイミダゾール、フェロシアン化カリウム三水和物、及びｍ−キシレンで処理して、構造ＸＸＸＩＸのシアン化アリールを提供する。他の実施形態では、遷移金属触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、約９０℃で、構造ＸＸＸＶＩＩＩのハロゲン化アリールをパラジウムトリフルオロアセテート、亜鉛粉末、シアン化亜鉛［１,１'−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びジメチルアセトアミドで処理して、構造ＸＸＸＩＸのシアン化アリールを提供する。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、銅触媒及びメタンスルフィン酸ナトリウムを使用して、構造ＸＸＸＶＩＩＩのハロゲン化アリールから構造ＸＸＸＸのアルキルアリールスルホンを調製する。いくつかの実施形態では、約９５℃で、構造ＸＸＸＶＩＩＩのハロゲン化アリールをメタンスルフィン酸ナトリウム、ヨウ化銅、ＤＬ−プロリン、水酸化ナトリウム、及びジメチルスルホキシドで処理して、構造ＸＸＸＸのアルキルアリールスルホンを提供する。いくつかの他の実施形態では、約９０℃で、構造ＸＸＸＶＩＩＩのハロゲン化アリールをメタンスルフィン酸ナトリウム、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体、トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン、及びジメチルスルホキシドで処理して、構造ＸＸＸＸのアルキルアリールスルホンを提供する。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、スキーム１０に概説されるように本明細書に記載の化合物を調製する。
スキーム１０：
【０３７８】
【化１１０】
2015500346.tif 000178
【０３７９】
適切な条件下で、構造ＸＸＸＸＩの２−ヒドロキシアセトフェノン化合物を構造ＸＸＸＸＩＩのベンズアルデヒド化合物で処理して、構造ＸＸＸＸＩＩＩのクロマン−４−オン化合物を提供する。いくつかの実施形態では、約２日間、約５０℃に加熱される温度で、構造ＸＸＸＸＩＩのベンズアルデヒド化合物、ピロリジン、及びメタノールで構造ＸＸＸＸＩの２−ヒドロキシアセトフェノン化合物を処理して、構造ＸＸＸＸＩＩＩのクロマン−４−オン化合物を提供する。次いで、約１１０℃で、構造ＸＸＸＸＩＩＩのクロマン−４−オン化合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、炭酸水素カリウム、適切な臭化アリール、及び１,４−ジオキサン／水（４:１）と反応させて、構造ＸＸＸＸＩＶのクロマン−４−オン化合物を提供する。次いで、約０℃で、テトラヒドロフランにおいて、ＸＸＸＸＩＶ構造のクロマン−４−オン化合物をメチル塩化マグネシウムで処理し、続いて、８０％のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏで処理し、約９０℃に温めて、構造ＸＸＸＸＶの化合物を提供する。
【０３８０】
一態様では、実施例に概説されるように本明細書に記載の化合物を合成する。
【０３８１】
明細書全体を通して、基及びそれらの置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように当業者によって選択される。
【０３８２】
保護基の作成及びそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載される。これらは、そのような開示について参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８３】
＜化合物の更なる形態＞
一態様では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、Ｒ又はＳ配置のいずれかで、独立して存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザンメン（Ｚ）の異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態では、一対のジアステレオマー化合物／塩を形成するために光学活性分割剤と化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、本明細書に記載の化合物は、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の違いに基づいて、分離／分割技術によって分離される。他の実施形態では、異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、又はジアステレオマー塩を形成し、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離によって、或いはそれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１参照。いくつかの実施形態では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【０３８４】
本明細書に記載の方法及び組成物は、非晶質形態、ならびに結晶形態（多形としても知られる）の使用を含む。一態様では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶媒を有する非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されていると考えられる。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグはしばしば有用である。なぜなら、いくつかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るからである。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物における溶解性を向上させることができる。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増大させる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本明細書に記載の化合物である。この化合物は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されて、活性な実体（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｉｙ）を提供する。いくつかの実施形態では、活性な実体は、本明細書に記載されるようなフェノール性化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であるかもしれず、該ペプチドは、活性部分を明らかにするために代謝される。特定の実施形態では、インビボ投与の際に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、又は治療的に活性な形態に化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程又はプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、又は治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。
【０３８６】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基、アミノ酸複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ  ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８参照。これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物におけるヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するように使用される。ここでは、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル等に組み込まれる。
【０３８７】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、本明細書に記載の特許請求の範囲内に含まれる。ここでは、プロドラッグは、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するためにインビボで代謝される。いくつかの場合において、本明細書に記載の化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであってもよい。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の芳香族環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすい。芳香族環構造上への適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化、又は排除する。具体的の実施形態では、芳香族環の代謝反応の受けやすさを減少又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素、又はアルキル基である。
【０３８９】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体でもって）標識化されるか、或いは、限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含む別の他の手段によって、標識化される。
【０３９０】
本明細書に記載の化合物は、同位体標識化合物を含む。これら化合物は、本明細書に提示される様々な式及び構造において列挙されたものと同一であるが、実際には、１つ以上の原子は、自然界において通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体を含む。一態様では、本明細書に記載の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。一態様では、例えば、重水素などの同位体による置換は、ある治療上の利点を与える。これは、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少などの代謝安定性がより大きくなったことに起因する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物中に存在する１つ以上の水素原子は、１つ以上の重水素原子で置き換えられる。
【０３９１】
追加の又はさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、代謝物質を生成するのに必要である生物に投与されると代謝される。この代謝物質は、次いで、所望の治療効果を含む所望の効果を生成するように使用される。
【０３９２】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な」は、化合物の生物学的活性及び特性を無効せずかつ比較的非毒性である、担体又は希釈剤などの物質を指す。すなわち、当該物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、また、それが含まれる組成物の成分のうちのいずれかと有害に相互作用することなく、個体に投与することができる。
【０３９３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こすことなく、また、化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の製剤を指す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、本明細書に記載の化合物を塩基と反応させて、塩を形成することによって得られる。
【０３９４】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成及び／又は使用することができる。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形を薬学的に許容可能な：無機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩等を形成することによって；もしくは、有機酸と反応させて、塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１,２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４,４'−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩等を形成することによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム塩、又はカルシウム塩）、又はアルミニウムイオン（例えば、アルミニウム塩）によって置き換えられる場合に形成される塩を含む。いくつかの場合において、本明細書に記載の化合物は、有機塩基と強調（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｗｉｔｈ）して、塩、例えば、限定されないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩を形成する。他の場合において、本明細書に記載の化合物は、限定されないが、アルギニン塩、リジン塩などのアミノ酸とともに塩を形成することができる。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するように使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含む。
【０３９５】
なお、薬学的に許容可能な塩への言及は、溶媒付加形態を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含み、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化の過程中に形成され得る。溶媒が水のときには水和物が形成され、或いは、溶媒がアルコールのときにはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に好適に調製又は形成することができる。加えて、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。
【０３９６】
＜特定の用語＞
特に他に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。他に示されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来法が用いられる。本出願において、「又は」又は「及び」の使用は、特に他に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含んでいる」、ならびに他の形態「含む（単数）」、「含む（複数）」及び「含まれる」の使用は、限定的ではない。本明細書で使用されるセクション（ｓｅｃｔｉｏｎ）の見出しは、構成目的のためでしかなく、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３９７】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、飽和又は不飽和である。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖又は直鎖であってもよい。「アルキル」基は、１〜６つの炭素原子を有し得る（本明細書に表示されるときはいつでも、「１〜６」といった数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜６つの炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子等、６つを含む最大６つの炭素原子からなり得ることを意味する。ただ、本定義はまた、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の表示も網羅する）。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ビニル、アセチレン、ｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ、ｂｕｔ−３−ｅｎｙｌ等を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基の１つ以上の水素原子は、１つ以上の重水素原子で置き換えられる。
【０３９８】
用語「アルキレン」は、二価アルキルラジカルを指す。上述した任意の単価のアルキル基は、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等を含む。
【０３９９】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りである。
【０４００】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１、及びｘ＝２、ｙ＝０の基から選択される。
【０４０１】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは、整数である。芳香族化合物は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式、又は縮合環の多環式（すなわち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
【０４０２】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である環又は環系を指す。従って、この用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有する複素環から炭素環を区別する。
【０４０３】
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール基は、随意に置換される。一態様では、アリールは、フェニル又はナフタレニルである。一態様では、アリールは、フェニルである。一態様では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アリーレン基）であってもよい。いくつかの実施態様では、アリールの１つ以上の水素原子は、１つ以上の重水素原子で置き換えられる。
【０４０４】
用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である単環式又は多環式の脂肪族、非芳香族基を指す。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは、芳香族環と縮合していてもよく、結合点（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）は、芳香族環の炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換又は非置換であってもよい。構造によっては、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、限定されないが、シクロプロパン−１,１−ジイル、シクロブタン−１,１−ジイル、シクロペンタン−１、１−ジイル、シクロヘキサン−１,１−ジイル、シクロヘキサン−１,４−ジイル、シクロヘプタン−１,１−ジイル等などのシクロアルキレン基）であり得る。一態様では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０４０５】
用語「ハロ」又は代替的に「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化合物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【０４０６】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０４０７】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、スルホキシド、又はスルホン又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、アルキルの１つ以上の骨格原子が、酸素（例えば、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル）であるアルキル基である。いくつかの実施形態では、炭素以外であるヘテロアルキルの１つ以上の骨格原子は、ヘテロアルキルの内部又は末端の位置にある。
【０４０８】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環内に１〜４つのヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環（またヘテロアリールとしても知られる）及びヘテロシクロアルキル環（またヘテロ脂環式基としても知られる）を指し、ここで、環中の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、各複素環式基は、その環系に４〜１０個の原子を有するが、いずれの環も、２つの隣接するＯ及びＳ原子を含まないという条件付きである。非芳香族複素環式基（またヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３つの原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系に少なくとも５つの原子を有さなければならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。３員複素環式基の例は、アジリジニルである。４員複素環式基の例は、アゼチジニルである。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基は、Ｃ−付着（ａｔｔａｃｈｅｄ）（又はＣ−結合（ｌｉｎｋｅｄ））されてもよく、可能であればＮ−付着されてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付着）又はピロール−３−イル（Ｃ−付着）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（ともにＮ−付着）又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル又はイミダゾール−５−イル（すべてＣ−付着）であってもよい。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピ���リジン−２−オンなどの１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されてもよい。
【０４０９】
用語「ヘテロアリール」又は代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、以下の部分を含む：
【０４１０】
【化１１１】
2015500346.tif 000179
等。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。いくつかの実施形態では、
ヘテロアリールは、その環中に０〜３つのＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、その環中に１〜３つのＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、その環中に０〜３つのＮ原子、０〜１つのＯ原子、及０−１つのＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員又は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造によっては、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であってもよい。
【０４１１】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキルの炭素原子のうちの少なくとも１つが、窒素（非置換又は置換、例えば、−ＮＨ−、−ＮＲ２３−）酸素（−Ｏ−）、又は硫黄（例えば、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−）で置き換えられるシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合してもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びインドリニルから選択される。用語ヘテロ脂環式はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含む炭水化物のすべての環形態を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、単環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、その環中に０〜２つのＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、その環中に０〜２つのＮ原子、０〜２つのＯ原子、及び０〜１つのＳ原子を含む。
【０４１２】
用語「結合（ｂｏｎｄ）」又は「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、２つの原子間又は２つの部分間の化学結合を指す。このとき、結合によって連結した２つの原子は、より大きな構造の一部であるとみなされる。一態様では、本明細書に記載の基が単結合であるとき、参照された基が存在せず、それによって、残りの同定された基の間で結合を形成することを可能にする。
【０４１３】
用語「部分」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は分子に付加された化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｙ）として認識される。
【０４１４】
用語「随意に置換した」又は「置換した」は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、一及び二置換のアミノ基を含むアミノ、及びそれらの保護誘導体から個々にかつ独立して選択される、１つ以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、前述の基のうちの１つ又は２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（芳香族の炭素原子を除く、非環式又は環式、飽和又は不飽和炭素原子）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０４１５】
特定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、Ｒ又はＳ配置のいずれかで、独立して存在する。本明細書に示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。所望であれば、立体選択的合成及び／又はキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって、立体異性体は得られる。
【０４１６】
本明細書に記載の方法及び製剤は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形としても知られる）、又は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、もしくは（ＶＩＩＩ）を有する化合物の薬学的に許容可能な塩、ならびに、同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶媒を有する非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０４１７】
本明細で使用されるように、製剤、組成物又は成分に対する「許容可能な」という用語は、処置されている被検体の一般的健康に持続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【０４１８】
本明細書で使用されるように、用語「調節する」は、ほんの一例であるが、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、又は標的の活性を延長することを含む標的の活性を変化させるように直接的又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０４１９】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、直接的又は間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、ディグレーダーです。
【０４２０】
本明細書で使用されるように、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」は、異なる組織においてエストロゲン受容体の活性を特異的に調節する分子を指す。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてＥＲアゴニスト活性を示し、他の組織においてＥＲアンタゴニスト活性を示す。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてＥＲアンタゴニスト活性を示し、他の組織において最小のＥＲアゴニスト活性を示すか又は全くＥＲアゴニスト活性を示さない。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織、及び／又は子宮頸部の組織においてＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織において最小のＥＲアゴニスト活性を示すか又は全くＥＲアゴニスト活性を示さない。
【０４２１】
本明細書で使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、その後、核ホルモン受容体のアゴニスト誘導転写活性を減少させる小分子薬剤を指す。
【０４２２】
本明細書で使用されるように、用語「アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、その後、既知のアゴニストの不存在下で核ホルモン受容体転写活性を増加させる小分子薬剤を指す。
【０４２３】
本明細書で使用されるように、用語「逆アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて既知のアゴニストの非存在下で存在する核ホルモン受容体転写活性の基礎レベルを減少させる小分子薬剤を指す。
【０４２４】
本明細書で使用されるように、用語「ディグレーダー」は、核ホルモン受容体に結合し、その後、該受容体の定常状態タンパク質レベルを低下させる小分子薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ディグレーダーは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、定常状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ディグレーダーは、少なくとも６５％、定常状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ディグレーダーは、少なくとも８５％、定常状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる。
【０４２５】
本明細書で使用されるように、用語「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「ＳＥＲＤ」は、他の受容体に比べてエストロゲン受容体に優先的に結合し、その後、定常状態エストロゲン受容体レベルを低下させる小分子薬剤を指す。
【０４２６】
本明細書で使用されるように、用語「ＥＲ依存性」は、エストロゲン受容体の非存在下では、生じない又は同程度までしか生じない疾患又は疾病を指す。
【０４２７】
本明細書で使用されるように、用語「ＥＲ媒介性」は、エストロゲン受容体の非存在下では、生じないが、エストロゲン受容体の存在下では、生じ得る疾患又は疾病を指す。
【０４２８】
本明細書で使用されるように、用語「ＥＲ−感受性」は、エストロゲン受容体の非存在下では、生じない又は同程度までしか生じない疾患又は疾病を指す。
【０４２９】
本明細書で使用されるように、用語「がん」は、無制限に増殖し、場合によっては、転移する（拡がる）傾向がある細胞の異常成長を指す。がんの種類は、限定されないが、転移の有無にかかわらず、疾患の任意の段階における固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ又は基底細胞がん）、又は血液学的腫瘍（白血病及びリンパ腫など）を含む。
【０４３０】
がんのさらなる非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳及び脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、グリオーマ、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、原発性（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ）マクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、Ｔ−細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、原発性クログロブリン血症、腎芽腫（Ｗｉｌｍｓ  ｔｕｍｏｒ）を含む。
【０４３１】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」等は、選択した治療薬剤の１人の患者への投与を包含することを意味し、治療薬剤が同じ又は異なる投与経路で、或いは同じ又は異なる時間で投与される処置レジメンを含むことが意図される。
【０４３２】
本明細書で使用されるように、用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、処置されている疾患又は疾病の１つ以上の症状をある程度和らげる、投与されている少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の変更であり得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状において臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量増加試験などの技術を使用して決定することができる。
【０４３３】
本明細書で使用されるように、用語「増強する」、又は「増強すること」は、その効力又は持続期間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるか又は延ばすことを意味する。従って、治療薬剤の効果を増強することについて、用語「増強すること」は、その効力又は持続時間のいずれかにおいて、系上の他の治療薬剤の効果を増大させる又は延ばす能力を指す。本明細書で使用されるように、「増強有効量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、所望の系において別の治療薬剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０４３４】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つを超える活性成分の混合又は組み合わせの結果として生じ生成物であって、活性成分の固定及び非固定の組み合わせの両方を含む生成物を意味する。用語「固定の組み合わせ（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、活性成分（例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び共薬剤）の両方が、単一の物質（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｎｔｉｔｙ）の形態又は剤形で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ（ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、活性成分（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び共薬剤）が、別々の物質として、同時に、共に、又は特定の中断時間制限なく連続的に患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体において有効なレベルの２つ以上の薬剤を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
【０４３５】
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として使用される。
【０４３６】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用されるように、用語「代謝された（ｍｅｔｈａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、特定の物質が生物によって変化されるプロセス（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特異的な構造変化をもたらすことができる。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応と還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基へ活性化したグルクロン酸分子の転移を触媒する。宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析によって、又は、肝細胞を有する化合物のインビトロにおけるインキュベーション及び結果として生じる化合物の分析によって、本明細書に開示される化合物の代謝物質は、随意に同定される。
【０４３７】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、及び他の類人猿及びサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【０４３８】
本明細書で使用されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を緩和、寛解、又は改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること（例えば、疾患又は疾病の進行を阻止すること）、疾患又は疾病を軽減すること、疾患又は疾病の退行を引き起こすこと、疾患又は疾病によって引き起こされた状態を緩和すること、或いは、疾患又は疾病の症状を予防的に及び／又は治療的に停止させることを含む。
【０４３９】
＜投与経路＞
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、及び局所投与を含む。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内、及び鼻腔内の注射を含む。
【０４４０】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、しばしばデポー製剤又は持続放出製剤で、例えば器官に化合物を直接的に注入することによって、全身的態様よりもむしろ局所的態様で投与される。具体的な実施形態では、長期作用製剤は、注入（例えば、皮下又は筋肉内）、又は筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、薬物は、標的化薬物送達系で、例えば臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態では、リポソームは、器官によって標的化され、選択的に取り込まれる。さらなる他の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、急速放出製剤の形態で、拡張放出製剤の形態で、又は中間放出型製剤の形態で提供される。さらなる他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与され
【０４４１】
＜医薬組成物／製剤＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）において見ることができる。これらは、そのような開示について参照により本明細書に組み込まれる。
【０４４２】
本明細書において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、併用療法におけるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩が他の活性成分と混合される医薬組成物として投与される。他の実施形態では、医薬組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバント、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液を含む。さらなる他の実施形態では、医薬組成物は、他の治療上有用な物質を含む。
【０４４３】
本明細書で使用されるように、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの１つ以上の組合せなどの他の化学成分（すなわち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の哺乳動物への投与を容易にする。
【０４４４】
治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用する化合物の効力、及び他の要因に応じて広く変えることができる。化合物は、単独で、又は１つ以上の治療薬剤と組み合わせて混合物の成分として使用することができる。
【０４４５】
本明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路を含む適切な投与経路で被験体に投与される。本明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末剤、即時放出製剤、徐放製剤、速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性放出製剤、多重微粒子製剤、及び混合した即時放出製剤と徐放製剤を含む。
【０４４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ほんの一例として、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮のプロセスなどによって、従来のやり方で製造される。
【０４４７】
医薬組成物は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態で、又は薬学的に許容可能な塩の形態で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）のうちの少なくとも１つの化合物を活性成分として含む。また、本明細書に記載の方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶質相、ならびに、同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質の使用を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容可能な溶媒を有する非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されていると考えられる。
【０４４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないが、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、徐放製剤、速溶解製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性放出製剤、多重微粒子製剤、ならびに混合した即時放出製剤と徐放製剤を含む任意の適切な剤形に製剤される。
【０４４９】
経口投与される医薬製剤は、ゼラチンからなる押し出し型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤ならびにゼラチンからなる軟性の密封カプセル剤、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに随意に安定剤と組み合わせた活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、押し出し型カプセル剤は、カプセルシェルと有効成分以外の他の成分を含まない。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体において溶解されるか又は懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。
【０４５０】
経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した用量である。
【０４５１】
一態様では、固体経口剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と、以下の１つ以上とを混合することによって調製される：抗酸化剤、香味剤、ならびに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤及び希釈剤などの担体物質。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤、急速溶解錠剤、咬合崩壊錠剤、急速崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレ（ｃａｐｌｅｔ）を含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固体分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、徐放製剤、拍動性放出剤形、多重微粒子剤形、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の実施形態では、医薬製剤は、粉末剤の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態である。他の実施形態では、医薬製剤は、カプセル剤の形態である。
【０４５３】
いくつかの例の実施形態では、固体剤形、例えば錠剤、発泡錠、及びカプセル剤、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能なその塩の粒子と、１つ以上の医薬賦形剤とを混合することによって調製されて、バルクブレンド（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ）を形成する。バルクブレンドは、均等に有効な単位剤形（錠剤、丸剤、及びカプセル剤など）に容易に細分化される。いくつかの実施形態では、個々の単位剤形は、フィルムコーティングを含む。これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。
【０４５４】
従来の製剤技術は、例えば、以下の１つの方法又は方法の組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式又は非水性造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出し等を含む。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、錠剤は、最終的な圧縮錠剤を取り囲む膜を含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能なその塩の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンス（ｐａｔｉｅｎｔ  ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。
【０４５６】
カプセル剤は、カプセル剤の内部に、上述の化合物の製剤のバルクブレンドを入れることによって、調製することができる。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は、軟ゼラチンカプセル剤に入れられる。他の実施形態では、製剤は、標準ゼラチンカプセル剤、又はＨＰＭＣを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセル剤に入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクルカプセル剤に入れられ、ここで、カプセル剤全体が飲み込まれるか、カプセル剤が開封され、その中身が摂食前に食事に振りかけられる。
【０４５７】
様々な実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物の粒子、或いはそれらの薬学的に許容可能なその塩の粒子、及び１つ以上の賦形剤は、乾式混合され、錠剤などの塊に圧縮される。この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内に実質的に崩壊する医薬組成物を提供するのに十分な硬さを有し、それによって、製剤を胃腸液中に放出する。
【０４５８】
さらに他の実施形態では、発泡性粉末剤も調製される。発泡性塩は、経口投与用に水中に医薬を分散させるために使用されてきた。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、医薬固体経口剤形は、活性化合物の制御放出を提供するように製剤される。制御放出は、剤形からの活性化合物の放出を指し、そこでは、剤形が長期間にわたる所望のプロファイルに従って組み込まれている。制御放出プロファイルは、例えば、持続放出プロファイル、長期（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）放出プロファイル、拍動性放出プロファイル、及び遅延放出プロファイルを含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロファイルに従って長期間にわたって被験体への薬剤の送達を可能にする。このような放出速度は、長期間にわたって治療上有効なレベルの薬剤を提供し、それにより、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑えながら、より長い薬理学的応答の期間を提供することができる。このようなより長い応答の期間は、対応する短期作用、即時放出製剤では達成されない多くの固有の利点を提供する。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶性遅延放出経口剤形として、すなわち、小腸又は大腸での放出に影響を与える腸溶コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として製剤される。一態様では、腸溶性コーティング剤形は、コーティングされている又はコーティングされていない活性成分及び／又は他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、又は粒子を含有する圧縮された又は成形された又は押出された錠剤／鋳型（ｍｏｌｄ）（コーティングされた又はコーティングされていない）である。一態様では、腸溶性コーティングされた経口剤形は、ペレット、ビーズ又は顆粒を含有するカプセル剤の形態である。
【０４６１】
スプレー又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術がコーティングを付与するために使用される。コーティングの厚さは、腸管における局所送達の所望の部位に到達するまで、経口剤形が無傷のままであることを保証するのに十分でなければならない。
【０４６２】
他の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、拍動性剤形を使用して送達される。拍動性剤形は、制御された遅延時間後の所定の時点において、又は特定の部位において、１つ以上の即時放出パルスを提供することが可能である。例示的な拍動性剤形及びそれらの製造方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号、５，８４０，３２９号、及び５，８３７，２８４号に開示されている。一実施形態では、拍動性剤形は、各々が本明細書に記載の製剤を含む少なくとも２つの群の粒子（すなわち、多粒子）を含む。第１の群の粒子は、哺乳動物によって摂取されると、実質的に即時の用量（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｄｏｓｅ）の活性な化合物を提供する。第１の群の粒子は、コーティングされていなくてもよく、或いはコーティング及び／又はシーラントを含んでもよい。一態様では、第２の群の粒子は、コーティングされた粒子を含む。第２の群の粒子のコーティングは、第２の用量の放出前に、摂取後約２時間〜約７時間の遅延を提供する。医薬組成物に適したコーティングは、本明細書又は当該技術分野において記載されている。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、被験体への経口投与のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物の粒子、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩の粒子、及び少なくとも１つの分散剤又は懸濁剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤及び／又は顆粒剤であってもよく、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０４６４】
一態様では、経口投与用の液体製剤剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、及びシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）参照。式（Ｉ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は、例えば以下の添加剤を含む：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤；（ｅ）粘度増強剤；（ｆ）少なくとも１つの甘味剤；及び（ｇ）少なくとも１つの香味剤。いくつかの実施形態では、水性分散剤はさらに、結晶阻害剤を含むことができる。
【０４６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む口腔製剤は、当該技術分野で既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、このような製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、４，５９６，７９５号、４，７５５，３８６号、及び５，７３９，１３６号を含む。加えて、本明細書に記載の口腔剤形はさらに、頬粘膜に該剤形を接着するように働きもする生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体を含むことができる。口腔又は舌下投与の場合、組成物は、従来のやり方で製剤された錠剤、トローチ剤、又はゲル剤の形態をとることができる。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、経皮剤形として調製される。一実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも以下の３つの成分を含む：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、又は（ＸＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩の製剤；（２）浸透増強剤；及び（３）水性アジュバント。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤等などの追加の成分を含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤はさらに、吸収を増強し、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐために織布又は不織布の裏打ち物質を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために飽和又は過飽和の状態を維持することができる。
【０４６７】
一態様では、本明細書に記載の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用い、またポリマー又は粘着剤中に溶解及び／又は分散した親油性エマルジョン又は緩衝水溶液であり得る。一態様では、このようなパッチは、薬剤の連続送達、拍動送達、又はオンデマンド送達のために構築される。さらに、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ等によって達成することができる。一態様では、経皮パッチは、活性化合物の制御送達を提供する。一態様では、経皮デバイスは、裏打ち部材と、随意に、担体と共に化合物を含むリザーバーと、随意に、長期間にわたって、制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御障壁と、皮膚にデバイスを固定するための手段と、を含む包帯の形態である。
【０４６８】
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、筋肉内、皮下、又は静脈内の注射に適した医薬組成物に製剤される。一態様では、筋肉内、皮下、又は静脈内の注射に適した製剤は、滅菌注射用溶液又は分散液内に、再構成のための生理学的に許容可能な滅菌水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び滅菌粉末剤を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモホール等）、植物油、及びオレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。いくつかの実施形態では、皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加剤を含有する。注射可能な医薬形態の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって延長され得る。
【０４６９】
静脈内注射のために、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液において製剤される。
【０４７０】
経粘膜投与のために、浸透される障壁に適した浸透剤が製剤において使用される。このような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。他の非経口注射のために、適切な製剤は、水性又は非水性の溶液を、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液又は賦形剤とともに含む。このような賦形剤は、既知である。
【０４７１】
非経口注射は、ボーラス注射又は連続注入を含んでもよい。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形、例えばアンプル又は複数用量容器で提示することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又はエマルジョンとして非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。一態様では、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリーの水で構成するための粉末剤の形態である。
【０４７２】
特定の実施形態では、例えば、リポソーム及びエマルジョンなどの医薬化合物のための送達系を用いることができる。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーを含むことができる。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所投与することができ、また、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム、又は軟膏のなどの様々な局所投与可能な組成物に製剤することができる。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤、及び防腐剤を含有することができる。
【０４７４】
＜投薬方法及び処置レジメン＞
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、エストロゲン受容体活性の減少から利益を受ける哺乳動物における疾患又は疾病の処置のための医薬の調製において使用される。このような処置を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載の疾患又は疾病のいずれかを処置するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な溶媒和物の少なくとも１つを含む医薬組成物を前記哺乳動物に治療上有効な量で投与することをともなう。
【０４７５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防上及び／又は治療上の処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状のうちの少なくとも１つを治癒する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病に罹患している患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０４７６】
予防的適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害又は疾病にかかりやすい、さもなくば該特定の疾患、障害又は疾病の危険性のある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量又は用量」として定義される。この使用において、正確な量もまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に使用されるとき、この使用に有効な量は、疾患、障害又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防的処置は、疾患又は疾病の症状の再発を防止するために、治療している疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験しかつ現在寛解にある哺乳動物に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する。
【０４７７】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、患者の疾患又は疾病の症状を改善さもなくば制御又は制限するために、医師の裁量で、慢性的に、すなわち患者の寿命の期間全体にわたってを含む長期間、化合物が投与される。
【０４７８】
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、投与されている薬剤の投与量を一時的に減少させることができ、又は一定期間（すなわち、「休薬期間」）、一時的に中断させることができる。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例であるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日より長い日を含む２日から１年の間である。休薬期間中の減量は、ほんの一例であるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む１０％〜１００％である。
【０４７９】
患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。次に、具体的な実施形態では、改善した疾患、障害又は疾病が保持されるレベルまで、症状に応じて、投薬量又は投与頻度、或いはその両方を減少させる。特定の実施形態では、しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的に断続的な治療を必要とする。
【０４８０】
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする被験体又は宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して異なるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、投与される被験体又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に応じて決定することができる。
【０４８１】
しかしながら、一般的に、成人の人の処置に用いられる用量は、典型的には、１日あたり０.０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲のである。一態様では、成人の人の処置に用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の用量は、単回投与、又は同時にもしくは適切な間隔で（例えば、１日あたり２回、３回、４回以上の副用量として）投与される分割用量で好適に提示される。
【０４８２】
一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩に適切な１日の投与量は、体重当たり約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、１日の投与量又は、剤形中の活性物質（ａｃｔｉｖｅ）の量は、個々の処置レジメンについての変数の数に基づいて、本明細書に示された範囲よりも少なく又は多くなる。様々な実施形態では、１日の投与量及び単位投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置されるべき疾患又は疾病、投与様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断を含む多くの変数に依存して変更される。
【０４８３】
このような治療処置レジメンの毒性及び治療効力は、限定されないが、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定付けを含む細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順により決定される。毒性と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトを含む哺乳動物において使用される治療上有効な１日の投与量の範囲及び／又は治療上有効な単位投与量の製剤に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の１日の投与量は、毒性が最小限のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日の投与量の範囲及び／又は単位投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変化する。
【０４８４】
＜併用処置＞
特定の例では、１つ以上の他の治療薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つ化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。
【０４８５】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバントそれ自体は最小限の治療効果を有し得るが、別の治療薬剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。又は、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、同様に治療効果を有する（また、処置レジメンを含む）別の治療薬剤とともに、本明細書に記載の化合物のうちの１つを投与することによって増加する。
【０４８６】
１つの特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いは薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬剤ともに同時投与される。ここでは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び第２の治療薬剤は、処置されている疾患、障害又は疾病の異なる側面（ａｓｐｅｃｔ）を調節し、それによって、いずれかの治療薬剤の単独の投与よりもより大きな全体的な効果をもたらす。
【０４８７】
いずれにしても、処置されている疾患、障害又は疾病に関わらず、患者が受ける全体的な効果は、単純に２つの治療薬剤を足したものであり得、又は、患者は、相乗的な効果を受け得る。
【０４８８】
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物が、追加的な治療上有効な薬物、アジュバント等などの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されるときには、本明細書に開示の異なる治療上の有効な投与量の化合物は、医薬組成物の製剤の際に及び／又は処置レジメンにおいて利用される。併用治療レジメンにおいて使用される治療上有効な投与量の薬物及び他の薬剤は、活性物質自体について上記で述べたものと同様の手段によって決定することができる。さらに、本明細書に記載の予防／処置の方法は、毒性の副作用を最小限にするために、メトロノーム投与の使用、すなわち、より頻繁に低用量を提供することを包含する。いくつかの実施形態では、併用処置レジメンは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載の第２の薬剤を用いた処置の前、間、もしくは後に開始され、第２の薬剤を用いた処置の間の任意の時点まで、又は第２の薬剤を用いた処置の終了後まで継続する、処理レジメンを包含する。それはまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び組み合わせて使用される第２の薬剤は、同時に又は異なる時間に、及び／又は処置期間中に小さくなる又は大きくなる間隔で投与される。併用治療はさらに、患者の臨床管理を支援するために、様々な時点において開始され、停止される定期的な処置を含む。
【０４８９】
軽減が求められる状態を治療、予防、又は改善するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が罹患している疾患、障害又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事及び医学的状態）に従って修正されることが理解される。従って、いくつかの例では、実際に用いられる投与レジメンは、変更され、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の投与レジメンから逸脱する。
【０４９０】
本明細書に記載の併用療法に関して、同時投与される化合物の用量は、用いる併用剤の種類、使用する具体的な薬剤、処置されている疾患又は疾病等に応じて変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療薬剤と同時投与するときに、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬剤と同時に、又は順次投与される。
【０４９１】
併用療法では、複数の治療薬剤（そのうちの１つは、本明細書に記載の化合物のうちの１つである）は、任意の順序で投与され又は同時にさえ投与される。投与が同時である場合には、複数の治療薬剤は、ほんの一例でしかないが、単一の統一された形態で、又は複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は２つの別々の丸剤として）、提供される。
【０４９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、ならびに併用療法は、疾患又は疾病の発生の前、間、後に投与され、ならびに施され、また、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは、変化する。従って、一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、予防薬として使用され、疾患又は疾病の発生を防止するために、疾病又は疾患を発症する傾向を有する被験体に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物及び組成物は、症状の発症中に、又は発症後すぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患又は疾病が検出又は疑われた後、化合物が実用可能になったらすぐに、及び疾患の処置に必要な期間、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は変化し、処置の期間は、各被験体の特定のニーズに合うように調整される。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年間投与される。
【０４９３】
＜併用療法において使用される例示的な薬剤＞
いくつかの実施形態では、がんを含む増殖性障害などのエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、少なくとも１つの追加の治療薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せと組み合わせられる。
【０４９５】
ホルモン遮断療法は、エストロゲンの産生を遮断するか、又はエストロゲン受容体を遮断する薬剤の使用を含む。いくつかの実施形態では、ホルモン遮断治療は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化された誘導体）、及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンなどを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾール及びレトロゾールなどを含む。
【０４９６】
化学療法は、抗がん剤の使用を含む。
【０４９７】
モノクローナル抗体は、限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）を含む。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される少なくとも１つの追加の治療薬剤は、以下のうちの１つ以上を含む：アビラテロン；アバレリックス；アドリアマイシン；アクチノマイシン（ａａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミフォスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンダムスチン塩酸塩；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；ブレオマイシン；ブレオマイシン硫酸塩；ボルテゾミブ；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；カペシタビン；セデフィンゴル；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸塩；ダクチノマイシン；ダルベポエチンα；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デキソルマプラチン；デクスラゾキサン塩酸塩；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドーゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エラサミトルチン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エポエチンα；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸塩；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ナトリウムフォストリエシン；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；ゴセレリン酢酸塩；ヒストレリン酢酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌａ；インター���ェロンγ−ｌｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；イクサベピロン；ランレオチド酢酸塩；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；ロイコボリンカルシウム；ロイプロリド酢酸塩；レバミゾール；リポソームシタラビン；リアロゾール塩酸塩；ナトリウムロメトレキソール；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲストロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸塩；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；パゾパニブ塩酸塩；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキセート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ナトリウムポルフィマー；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；キナクリン；ラロキシフェン塩酸塩；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ二価ワクチン；組換えＨＰＶ４価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；スニチニブリンゴ酸塩；タリソマイシン；タモキシフェンクエン酸；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド、チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸塩；トレミフェン；トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；トレストロン酢酸塩；トレチノイン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシドン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボリノスタット；ボロゾール��ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；又はゾルビシン塩酸塩。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の化学療法剤は、ほんの一例であるが、以下から選択される：アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化又は非ペグ）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン）を含む薬物のクラス、又はホルモンアナログを放出するゴナドトロピン、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼなどや阻害剤、或いは、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような治療によって誘導された徴候や症状を治療するための薬剤。
【０５００】
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与又は製剤される。いくつかの実施形態では、抗がん剤の１つ以上は、アポトーシス促進剤である。抗がん剤の例は、限定されないが、以下の任意のものを含む：ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２'−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル及びパクリタキセルのアナログ。共通の構造特徴として基本タキサン骨格を有する化合物はまた、安定化した微小管によりＧ２−Ｍ期において細胞を阻止する能力を有することが示されており、本明細書に記載する化合物と組み合わせて、がんを処置するのに有用であり得る。
【０５０１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される抗がん剤のさらなる例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）を含む。
【０５０２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される抗がん剤のさらなる例は、アロマターゼ阻害剤を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、エキセメスタンを含む。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、限定されないが、アナストロゾール及びレトロゾールを含む。
【０５０３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用されるさらなる他の抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗剤の例は、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０５０４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される天然物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロンα）を含む。
【０５０５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用されるアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、以下と組み合わせてがんを処置するために使用される：第２の抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）。
【０５０７】
がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の方法及び組成物において使用することができる他の薬剤は、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチ）を含む。
【０５０８】
安定化した微小管によりＧ２−Ｍ期において細胞を阻止することにより作用する抗がん剤の例は、限定されないが、以下の市販薬や開発中の薬を含む：Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ、Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０、Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎイセチオネート、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ＮＳＣ−６３９８２９、Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ、ＡＢＴ−７５１、Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ａ、及びＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ｃなど）、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ２、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ３、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ４、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ５、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ６、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ７、Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ８、及びＳｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  ９）、Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ塩酸塩、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｃ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｄ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｅ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｆ、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ  Ｎ−オキシド、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロン、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ＰＥ、Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ硫酸塩、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ５２、Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ、Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ａ、Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ、Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ、Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ  Ａ１  Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ  Ｂ、Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ、Ｎａｓｃａｐｉｎｅ、Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ、Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅアセチルアセトネート、Ｉｎｄａｎｏｃｉｎｅ  Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ、Ｉｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ  Ａ、及びＺ−Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ、Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ、Ｄｉａｚｏｎａｍｉｄｅ  Ａ、Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ、Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ、（−）−Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ、Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ  Ｂ、Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎリン酸ナトリウム。
【０５０９】
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、
血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリナックス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ１０４８と同時投与される。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、又は（ＸＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、抗がん剤及び／又は放射線療法の使用から生じ得る悪心又は嘔吐を治療するために抗嘔吐剤と組み合わせて使用される。
【０５１１】
抗嘔吐剤は、限定されないが、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はその他等）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン剤（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、大麻、マリノール、ドロナビノールなど）、及びその他（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォール）を含む。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、貧血の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。このような貧血治療薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化剤（例えば、エポエチン−αなど）である。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子を含む。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを含む。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、限定されないが、以下を含む：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフランカルボン酸、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾール。
【０５１５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８など）を含む。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、鎮痛剤と同時投与される。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の化合物、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩は、放射線療法（又は放射線治療）と組み合わせて使用される。放射線療法は、電離放射線によるがん及び他の疾患の処置である。放射線療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は頚部のがんなどの局所的な固形腫瘍を処置するために使用することができる。それはまた、白血病及びリンパ腫（それぞれ、造血細胞のがん及びリンパ系のがん）を処置するために使用することができる。
【０５１８】
がん細胞に放射線を送達するための技術は、腫瘍又は体腔内に直接的に放射性インプラントを配置することである。これは、内部放射線療法（近接照射療法、組織内照射、及び腔内照射は、内部放射線療法のタイプである）と呼ばれる。内部放射線療法を使用すると、放射線量が小さな領域に集中し、患者は２、３日間病院に入院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸、及び子宮頸部のがんに頻繁に使用される。
【０５１９】
用語「放射線療法」又は「電離放射線」は、限定されないが、α、β、γ放射線、及び紫外線を含むすべての形態の放射線を含む。
【０５２０】
＜キット／製品＞
本明細書に記載の治療用途における使用について、キット及び製品もまた、本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどのような１つ以上の容器を受容するように区画化されるキャリア、パッケージ又は容器を含むことができ、容器の各々は、本明細書の記載の方法において使用される別個の要素のうちの１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、例えば、ガラス又はプラスチックを含む任意の許容可能な材料から形成される。
【０５２１】
例えば、容器は、随意に、組成物中に、又は本明細書に開示の別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載の１つ以上の化合物を含むことができる。容器は、随意に、滅菌アクセスポート（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有するバイアルでもよい）を有する。このようなキットは、随意に、特定する記述又はラベル、或いは本明細書に記載される方法におけるその使用に関する説明書とともに化合物を含む。
【０５２２】
キットは、典型的には、１つ以上の追加の容器を含む。１つ以上の追加の容器の各々は、本明細書に記載の化合物を使用するための商業的見地及び使用者の見地から望ましい（随意に濃縮形態の試薬及び／又はデバイスなどの）様々な物質のうちの１つ以上を有する。このような物質の非限定的な例は、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；使用のための内容物及び／又は説明書をリストアップするキャリア、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、及び使用のための説明書を有するパッケージ挿入物を含む。説明書のセットもまた、典型的には含まれる。
【０５２３】
ラベルは、容器上に置かれ又は容器に付けることができる。ラベルを形成する文字、数字やその他の記号が容器に貼り付けられ、或いは容器自体に成形又はエッチングされるときには、ラベルは、容器上に置くことができ；例えばパッケージ挿入物としての容器をも保持するレセプタクル又はキャリア内に容器が存在するときには、ラベルは、容器に付けることができる。ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを示すように使用することができる。ラベルはまた、例えば、本明細書に記載される方法における内容物の使用のための指示を示すことができる。
【実施例】
【０５２４】
これらの例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限しない。
【０５２５】
中間体１
Ｎ，２，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０５２６】
【化１１２】
2015500346.tif 000180
【０５２７】
塩化オキサリル（３．６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，５−ジメトキシ安息香酸（６．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を混合物に加えた。溶液を２時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質を３０分間真空下に置き、残余の塩化オキサリルを取り除いた。トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４８．７８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の残基及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０３ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下で加えた。溶液を３０分間、０℃で撹拌し、その後さらに３０分間、室温で撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、経時的に凝固した透明な油としてＮ，２，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７．３２ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０５２８】
中間体２
１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
【０５２９】
【化１１３】
2015500346.tif 000181
【０５３０】
工程１：１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン
【０５３１】
【化１１４】
2015500346.tif 000182
【０５３２】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−メトキシベンジル塩化物（１２．８ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ部分を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のマグネシウム（２．８８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）とヨウ素（１つの結晶）の混合物に加えた。反応混合物を色が消えるまで撹拌し、３−メトキシベンジル塩化物の残りの溶液を４５分間、滴下で加えた。混合物を１時間、６０℃で加熱し、その後０℃に冷却した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体１（６．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間、この混合物に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（７．９９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０５３３】
工程２：１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン
【０５３４】
【化１１５】
2015500346.tif 000183
【０５３５】
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に１Ｍ、４８．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（３．３５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。反応混合物を０℃にまで暖め、３０分間撹拌し、−７８℃まで再冷却し、その後、メタノール（１５ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を室温にまで暖め、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．７８ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）。
【０５３６】
工程３：１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
【０５３７】
【化１１６】
2015500346.tif 000184
【０５３８】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）とピリジウムｐ−トルエンスルホン酸（３２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーで生成し、経時的に固体化される黄色油として１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（２．４２ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５−２．０７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３９】
中間体３
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
【０５４０】
【化１１７】
2015500346.tif 000185
【０５４１】
工程１：２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン
【０５４２】
【化１１８】
2015500346.tif 000186
【０５４３】
ｓ−ブタノール（１０ｍＬ）中の中間体２（２．４１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（１．３７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（３０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐを使用して、溶媒の半分（５ｍＬ）を４５分にわたって収集し、反応物を更に４５分間更に濃縮することなく、還流で維持した。反応混合物を９０℃にまで冷却し、ｉ−プロパノール（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温にまで冷却し、一晩撹拌することを可能にした。結果として生じる沈澱物をろ過によって集め、白色固形物として２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（３．１７ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．９０（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４４】
工程２：３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０５４５】
【化１１９】
2015500346.tif 000187
【０５４６】
メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中に３Ｍ、４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（１．９９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。反応物を１５時間、０℃で撹拌し、室温にまで暖めることを可能にした。２時間の撹拌後に、溶液を０℃にまで冷却し、飽和した塩化アンモニウムによりクエンチし、その後、室温にまで暖めることを可能にした。酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機質層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白い泡（１．７５ｇ）を得た。この精製された物質を９０℃で一晩、８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中で加熱した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベージュの固形物として３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（０．９９ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０５４７】
工程３：２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン
【０５４８】
【化１２０】
2015500346.tif 000188
【０５４９】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（９９０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（１１５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を３時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白い泡として２−（４−ヨードフェニル）４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（１．３０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．９９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５０】
中間体４
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０５５１】
【化１２１】
2015500346.tif 000189
【０５５２】
工程１：（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイルジメタンスルフォナート
【０５５３】
【化１２２】
2015500346.tif 000190
【０５５４】
トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジオール（３０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を−２０℃にまで冷却し、塩化メタンスルホニル（４９ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）を、激しい撹拌により３０分にわたり滴下で加えた。結果として生じる混合物を更に１時間撹拌し、その間に温度を−２０と−１５℃の間で維持した。混合物を０℃にまで暖めることを可能にし、その後、冷たい１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）に注いだ。有機質層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）によって抽出した。混合した有機抽出物を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、真空下で乾燥した。結果として生じる生成物（７５．９ｇ、適量（ｑｕａｎｔ））を次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４１−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｑ，２Ｈ），３．０２（ｄ，６Ｈ），２．１３（ｔｄ，１Ｈ），１．９５（ｔｄ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ）。
【０５５５】
工程２：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０５５６】
【化１２３】
2015500346.tif 000191
【０５５７】
（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイルジメタンスルフォナート（３７．５ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を、きれいな（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（５４．８ｇ、０．７３０ｍｏｌ）に加えた。混合物を室温の水槽で撹拌し、発熱を最小にした。２４時間後、反応物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、飽和した水性のＫ２ＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、及び十分な水（６０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる沈澱物を溶解した。有機質層を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、（Ｎａ２ＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１０：７；酢酸エチル：ヘキサン→１０：７：２：１；酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：トリエチルアミン）、薄い黄色油として（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１７．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３３（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
中間体５
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０５５９】
【化１２４】
2015500346.tif 000192
【０５６０】
工程１：（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール
【０５６１】
【化１２５】
2015500346.tif 000193
【０５６２】
ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（５．１７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）とトリチルクロライド（１９．２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６８．６ｍｍｏｌ）を、この混合物に滴下で加えた。溶液を室温にまで暖めることを可能にし、一晩撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール（１８．６ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４３−７．２２（ｍ，１５Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０５６３】
工程２：（Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン
【０５６４】
【化１２６】
2015500346.tif 000194
【０５６５】
トリフリン無水物（ＤＣＭ中に１Ｍ、１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−オール（５０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１時間にわたり−２０℃にまで暖めることを可能にした。ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、混合物を３時間にわたり室温にまで暖めることを可能にした。反応混合物を、２×１０ｍＬの飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、１０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン（４２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０−７．２０（ｍ，１５Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）。
【０５６６】
工程３：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール
【０５６７】
【化１２７】
2015500346.tif 000195
【０５６８】
塩化水素（Ｅｔ２Ｏ中に２Ｎ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−１−（トリチルオキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン（４２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２×２０ｍＬの飽和した水性のＫ２ＣＯ３で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色油として（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３１（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）。
【０５６９】
表１０の以下の中間体を、中間体５について記載された手順に従い、市販のアミンから調製した。
【０５７０】
【表１０】
2015500346.tif 000196
【０５７１】
中間体９
（Ｓ）−２−モルホリノプロパン−１−オール
【０５７２】
【化１２８】
2015500346.tif 000197
【０５７３】
ビス（２−ブロモエチル）エーテル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、激しい撹拌により室温で（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（３．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）に加えた。反応物をゆっくり発熱し（ｅｘｏｔｈｅｒｍｅｄ）、内部温度は１９分後に４２℃のピークに達した。２４時間後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性の炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。固形物が溶解するまで、水（〜２．５ｍＬ）を不均質混合物に加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１０：７；酢酸エチル：ヘキサン→１０：７：２：１；酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：トリエチルアミン）、１．２７ｇの（Ｓ）−２−モルホリノプロパン−１−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，  ５Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
中間体１０
４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド
【０５７５】
【化１２９】
2015500346.tif 000198
【０５７６】
中間体４（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（４．６３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、銅ヨウ化物（４１２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、及びｍ−キシレン（２２ｍＬ）の混合物を、真空／窒素循環（３ｘ）によって脱気した。反応混合物を一晩、１４０℃で加熱し、室温にまで冷却することを可能にし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。セライトを介して溶液を通すことにより不溶性物質をろ過して除去し、セライトを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機質層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、茶色油として４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド（４．５８ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）。
【０５７７】
中間体１１
２−（３−ブロモフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン
【０５７８】
【化１３０】
2015500346.tif 000199
【０５７９】
１，４−ジメトキシベンゼン（７．０２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）酢酸（６．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、及びＰＰＡ（４０ｍＬ）の混合物を一晩７５℃で加熱し、５０℃にまで冷却した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物を室温にまで冷却することを可能にした。更に水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を洗浄し（１００ｍＬのＨ２Ｏ、１００ｍＬのブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルカラム上で精製し、２−（３−ブロモフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン（６．１２ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
中間体１２
３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン
【０５８１】
【化１３１】
2015500346.tif 000200
【０５８２】
工程１：２−（３−ブロモフェニル）−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン
【０５８３】
【化１３２】
2015500346.tif 000201
【０５８４】
−７８℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体１１（６．１２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（７．０ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を０℃にまで暖めることを可能にし、３０分間撹拌し、−７８℃にまで再冷却し、その後、メタノール（２５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温にまで暖めることを可能にし、洗浄し（２×１００ｍＬの飽和した水性のＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルカラム上で精製し、黄色固形物として２−（３−ブロモフェニル）−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（４．９７ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０５８５】
工程２：２−（３−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン
【０５８６】
【化１３３】
2015500346.tif 000202
【０５８７】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の３−（３−ブロモフェニル）−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エタノン（４．７９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（８１５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．２ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を洗浄し（１００ｍＬの飽和した水性のＮａＨＣＯ３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルカラム上で精製し、黄色固形物として２−（３−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（５．２８ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），  ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０５８８】
工程３：３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン
【０５８９】
【化１３４】
2015500346.tif 000203
【０５９０】
ｓ−ブタノール（２７ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（５．２８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンズアルデヒド（３．２９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．６６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．４４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐを使用して、溶媒の半分（１３ｍＬ）を４０分にわたって除去し、反応物を更に４．５時間、更なる濃縮無しで、還流で保持した。反応混合物を９０℃にまで冷却し、ｉ−プロパノール（２７ｍＬ）を加え、反応物を室温にまで冷却することを可能にした。大きな固片をスパチュラで壊し、懸濁液を一晩撹拌した（注＃１）。沈澱物をろ過によって集め、白色固形物として３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）クロマン−４−オン（７．２３ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０５９１】
注＃１：この化合物及びこの反応を使用して合成された他の化合物について、室温にまで冷却した後の撹拌時間は、より長くなり得る（２−３日）。
【０５９２】
中間体１３
３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン
【０５９３】
【化１３５】
2015500346.tif 000204
【０５９４】
工程１：３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０５９５】
【化１３６】
2015500346.tif 000205
【０５９６】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１２（７．２３ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中で３Ｍ、１２．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を１５時間、０℃で撹拌し、室温にまで暖めることを可能にした。２．５時間の撹拌後に、溶液を０℃にまで冷却し、飽和した水性の塩化アンモニウム（１２ｍＬ）でクエンチし、その後、室温にまで暖めることを可能にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機質層を洗浄し（１００ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、ベージュの泡（７．２６ｇ）を得た。この精製された物質を、９０℃で３日間、８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）中で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を洗浄し（５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬの飽和した水性のＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルカラム上で精製し、ベージュの固形物として３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（４．９５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０５９７】
工程２：３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン
【０５９８】
【化１３７】
2015500346.tif 000206
【０５９９】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−６−オール（４．９５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（４８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間、室温で撹拌し、洗浄し（１００ｍＬの飽和した水性のＮａＨＣＯ３、５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬのブライン）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、未精製の物質をシリカゲルカラム上で精製し、オフホワイトの泡として３−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン（５．１３ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
【０６００】
中間体１４
（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−メチルピロリジン
【０６０１】
【化１３８】
2015500346.tif 000207
【０６０２】
ブチロニトリル（１８ｍＬ）中の中間体１３（２．７８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、中間体４（２．６６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、銅ヨウ化物（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間窒素を泡立たせることにより脱気した。反応混合物を一晩、１２５℃で加熱し、室温にまで冷却することを可能にし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を洗浄し（２×５０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルカラム上で精製し、ベージュの泡として（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）−３−メチルピロリジン（１．９１ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：６１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
中間体１５
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン
【０６０４】
【化１３９】
2015500346.tif 000208
【０６０５】
０℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の中間体１（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分にわたってシリンジを介して４−クロロベンジル塩化マグネシウム（ジエチルエーテル中で０．２５Ｍ、１００ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間、０℃で撹拌し、１時間にわたり室温にまで暖めることを可能にした。混合物を０℃にまで冷却し、１．０Ｍの水性のＨＣｌ溶液により中和した。層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を洗浄し（２００ｍＬのＨ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。未精製の物質をシリカゲルカラム上で精製し、淡黄色油として２−（４−クロロフェニル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノン（３．１ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０６０６】
基本手順Ａ：フリーデル・クラフツアシル化
【０６０７】
【化１４０】
2015500346.tif 000209
【０６０８】
１，４−ジメトキシベンゼン（１．８等量（ｅｑｕｉｖ））、アリールフェニル酢酸（１．０等量）、及びポリリン酸（１．３−１．５Ｍ）の混合物を５−２４時間、７５℃で加熱し、５０℃にまで冷却した。水（ＰＰＡ  ｖ／ｖの１−２倍（ｆｏｌｄ））を加え、混合物を室温にまで冷却することを可能にした。更に水（ＰＰＡ  ｖ／ｖの１−２倍）を加え、混合物をＤＣＭ（又はエーテル）で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
【０６０９】
基本手順Ｂ
工程１：ワインレブアミドの合成
【０６１０】
【化１４１】
2015500346.tif 000210
【０６１１】
塩化オキサリル（１．２５等量）をＤＣＭ（０．３３Ｍ）中のジアルコキシ安息香酸（１．０等量）の溶液に加えた。その後、ＤＭＦ（塩化オキサリルの５％ｖ／ｖ）を混合物に加えた。溶液を２時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質を３０分間真空下に置き、残りの塩化オキサリルを除去した。トリエチルアミン（１．２等量）を、０℃のＤＣＭ（０．３３Ｍ）中の残基とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．０等量）の溶液に滴下で加えた。溶液を３０分間、０℃で撹拌し、その後更に３０分間、室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で２度洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するワインレブアミドを得た。
【０６１２】
工程２：ワインレブアミドへのグリニャールの追加
【０６１３】
【化１４２】
2015500346.tif 000211
【０６１４】
アリールベンジル塩化マグネシウム（１．９等量）を、３０分にわたり、０℃のＴＨＦ（０．５Ｍ）中のワインレブアミド（１．０等量）の溶液にシリンジを介して加えた。反応物を３０分間、０℃で撹拌し、１時間にわたり室温にまで暖めることを可能にした。混合物を０℃にまで冷却し、１．０Ｍの水性のＨＣｌ溶液でクエンチした。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。組み合わせた有機質層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するアルコキシアリールケトンを得た。
【０６１５】
基本手順Ｃ
工程１：脱メチル化
【０６１６】
【化１４３】
2015500346.tif 000212
【０６１７】
きれいな三臭化ホウ素（３等量）を、−７８℃のＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のアルコキシアリールケトン（１．０等量）の溶液に滴下で加えた。反応混合物を０℃にまで暖めることを可能にし、３０分間撹拌し、−７８℃にまで再冷却し、その後、メタノールで注意深くクエンチした（注１）。混合物を室温にまで暖めることを可能にし、水で洗浄し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で２度洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するジヒドロキシアリールケトンを得た。
【０６１８】
注１：幾つかの例において、物質がメタノールでクエンチした後に溶液からくだける（ｃｒａｓｈｅｓ）と、酢酸エチルを加えてワークアップ前に物質を溶かした。
【０６１９】
工程２：フェノールの選択的なＴＨＰ保護
【０６２０】
【化１４４】
2015500346.tif 000213
【０６２１】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０等量）を、室温のＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のジヒドロキシアリールケトン（１等量）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（０．２０等量）の混合物に加えた。結果として生じる混合物を２−２４時間、この温度で撹拌した。混合物を水で洗浄し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するＴＨＰ保護したヒドロキシアリールケトンを得た。
【０６２２】
工程３：クロマノンへの環化
【０６２３】
【化１４５】
2015500346.tif 000214
【０６２４】
ｓ−ブタノール（１．０Ｍ）中の保護されたヒドロキシアリールケトン（１．０等量）、４−ヨードベンズアルデヒド（１．０等量）、ピペリジン（０．３５等量）、及びＤＢＵ（０．３５等量）の溶液を、還流で加熱した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  Ｔｒａｐを使用して、溶媒の半分を３０−４０分にわたって除去し、反応物を更に４−８時間、更なる濃縮無しで、還流で保持した。反応混合物を９０℃にまで冷却し、ｉ−プロパノール（ｓ−ブタノールｖ／ｖの０．７−１．０倍）を加え、反応物を室温にまで冷却することを可能にした。物質の任意の大きな一片をスパチュラで壊し、懸濁液を一晩撹拌した（注＃１＆２）。沈殿物をろ過によって集め、対応するクロマノンを得た。
【０６２５】
注１：幾つかの例において、室温までの冷却後の撹拌時間は、より長くなり得る（２−３日）。
【０６２６】
注２：幾つかの例において、固形が外に沈殿しない場合、ワークアップ手順を使用する。混合物を有機溶媒（ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ）で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０６２７】
基本手順Ｄ
工程１：グリニャールの追加及び除去
【０６２８】
【化１４６】
2015500346.tif 000215
【０６２９】
グリニャール試薬（例えば、メチル塩化マグネシウム  ３．７５等量、ＴＨＦ中で３Ｍ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（０．２５Ｍ）中のクロマノン（１等量）の溶液に滴下で加えた。反応物を１５−３０分間、０℃で撹拌し、室温にまで暖めることを可能にした。２−２．５時間の撹拌後に、溶液を０℃にまで冷却し、飽和した塩化アンモニウムによりクエンチした。混合物を室温にまで温めることを可能にし、酢酸エチルと水で希釈し、層を分離した。有機質層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、対応する第三アルコールを得た。この未精製の物質を８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中で懸濁し、３−５日間、９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した（注１）。有機相を水で洗浄し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で２度洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するクロメンを得た。
【０６３０】
注１：幾つかの例において、反応混合物を水で直接希釈し、酢酸エチルで３度抽出した。有機質層を結合し、水／ブライン混合物で２度洗浄し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で２度洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するクロメンを得た。
【０６３１】
工程２：フェノールの保護
【０６３２】
【化１４７】
2015500346.tif 000216
【０６３３】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５−５等量）を、ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中のヒドロキシアリールクロメン（１．０等量）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（０．２０−０．２５等量）の溶液に加え、４−５時間室温で撹拌した。混合物を飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するＴＨＰ保護したクロメンを得た。
【０６３４】
基本手順Ｅ：ウルマン結合
【０６３５】
【化１４８】
2015500346.tif 000217
【０６３６】
ブチロニトリル（０．５Ｍ）中のＴＨＰ保護したヨードクロメン（１．０等量）、対応する中間体４−９（２．０等量）、ヨウ化銅（０．１０等量）、及び炭酸カリウム（２．０等量）の混合物を、１５分間窒素を泡立たせることにより脱気した。反応混合物を１−５日間、１２５℃で加熱し、室温にまで冷却することを可能にし、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で２度洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するウルマン結合した生成物を得た。
【０６３７】
注：幾つかの場合において：ｉ）反応時間は、アミノアルコールに依存して異なり（一晩乃至５日；進行をＬＣＭＳによってモニタリングした）、ｉｉ）炭酸セシウムを炭酸カリウムの代わりに使用した。
【０６３８】
基本手順Ｆ
工程１：ウルマン結合
【０６３９】
【化１４９】
2015500346.tif 000218
【０６４０】
ブチロニトリル（０．５Ｍ）中のＴＨＰ保護したヨードクロメン（１．０等量）、ジオール（４．０等量）、ヨウ化銅（０．１０等量）、１，１０−フェナントロリン（０．２０等量）、及び炭酸カリウム（２．０等量）の混合物を、脱気した。反応混合物を３日間、１２５℃で加熱し、室温にまで冷却することを可能にし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で２度洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するウルマン結合した生成物を得た。
【０６４１】
工程２：メシル化
【０６４２】
【化１５０】
2015500346.tif 000219
【０６４３】
メタンスルホニルクロライド（１．３等量）を、０℃のＤＣＭ（０．１Ｍ）中のアルコール（１．０等量）とトリエチルアミン（１．５等量）の溶液に滴下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、１Ｎの水性のＨＣｌでクエンチした。層を分離し、有機質層を水で洗浄し、飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮して、所望のメシル酸を得た。
【０６４４】
工程３：アルキル化
【０６４５】
【化１５１】
2015500346.tif 000220
【０６４６】
アセトニトリル（０．１Ｍ）中のメシル酸（１．０等量）、アミン（２−３等量）、及び炭酸カリウム（２．０等量）の懸濁液を３−２４時間、８０℃で加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（０．０１Ｍ）で希釈した。結果として生じる沈殿物をろ過して取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するアルキル化生成物を得た。
【０６４７】
基本手順Ｇ：ハロゲン化アリールのシアノ化及びＴＨＰグループの脱保護
【０６４８】
【化１５２】
2015500346.tif 000221
【０６４９】
対応する臭化アリール（１．０等量）、１−ブチルイミダゾール（２０．０等量）、銅ヨウ化物（１．０等量）、フェロシアン化カリウム三水酸基化合物（２．０等量）、及びｍ−キシレン（０．１Ｍ）の混合物を、３つの真空／窒素循環によって脱気した。反応混合物を１−３日間、１４０℃で加熱した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、この未精製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するアリールニトリルを得た（注１）。この精製された物質（１．０等量）を３−２４時間、室温で８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（０．２５Ｍ）中で撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残基を逆相ＨＰＬＣによって精製した（注２）。精製された画分を貯蔵し、容量のおよそ１／３まで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機質層を飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる固形物を酢酸エチル（０．０５Ｍ）中で溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で２Ｎ、２．０等量）で処理した。溶剤を減圧下で除去し、対応する塩酸塩を得た。
【０６５０】
注１：代替手順も使用され得る：臭化アリール（又は塩化アリール）（１．０等量）、亜鉛粉末（０．７２等量）、［１，１’−ビナフタレン］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．３０等量）、シアン化亜鉛（２．１等量）、及びジメチルアセトアミド（０．１２−０．１４Ｍ）の混合物を、３つの真空／窒素循環によって脱気した。パラジウムトリフルオロ酢酸（０．１３等量）を、３つの追加の真空／窒素循環により再び脱気した。反応混合物を３．５−５時間、９５℃で加熱し、室温にまで冷却することを可能にし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するアリールニトリルを得た。
【０６５１】
注２：幾つかの化合物に関して、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、画分を減圧下で濃縮し、任意の更なる取扱無しで対応するトリフルオロアセテート塩を得た。
【０６５２】
基本手順Ｈ：スルホニル化
【０６５３】
【化１５３】
2015500346.tif 000222
【０６５４】
ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中の臭化アリール（１．０等量）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．２等量）、銅ヨウ化物（１．１等量）、ＤＬ−プロリン（２．０等量）、及び水酸化ナトリウム（２．４等量）の混合物を３つの真空／窒素循環によって脱気し、一晩９５℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するメチルスルホンを得た。（注１）この精製された物質（１．０等量）を３−２４時間、室温で８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（０．２５Ｍ）中で撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残基を逆相ＨＰＬＣによって精製した（注２）。精製された画分を貯蔵し、容量のおよそ１／３まで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機質層を飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる固形物を酢酸エチル（０．０５Ｍ）中で溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で２Ｎ、２．０等量）で処理した。溶剤を減圧下で除去し、対応する塩酸塩を得た。
【０６５５】
注１：代替手順も使用され得る：ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中の臭化アリール（１．０等量）、メタンスルホン酸ナトリウム（３．０等量）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルフィナートベンゼン（１．０等量）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４．４．０等量）の混合物を一晩、９０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。その後、この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応するメチルスルホンを得た。
【０６５６】
注２：幾つかの化合物に関して、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、画分を減圧下で濃縮し、任意の更なる操作無しで対応するトリフルオロアセテート塩を得た。
【０６５７】
基本手順Ｉ：ＴＨＰ保護基の除去
【０６５８】
【化１５４】
2015500346.tif 000223
【０６５９】
ＴＨＰ保護されたクロメン（１．０等量）を３−２４時間、室温で８０％の酢酸／Ｈ２Ｏ（０．２５Ｍ）中で撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残基を逆相ＨＰＬＣによって精製した（注１）。精製された画分を貯蔵し、容量のおよそ１／３まで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機質層を飽和した水性のＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（又はＭｇＳＯ４）により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる固形物を酢酸エチル（０．０５Ｍ）中で溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中で２Ｎ、２．０等量）で処理した。溶剤を減圧下で除去し、対応するヒドロコロライド塩を得た。
【０６６０】
注１：幾つかの化合物に関して、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、画分を減圧下で濃縮し、任意の更なる操作無しで対応するトリフルオロアセテート塩を得た。
【０６６１】
実施例１乃至４を、基本手順Ａの１，４−ジメトキシベンゼン及び適切なフェニル酢酸、及び基本手順Ｅの中間体４を使用して、基本手順Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＩに従って調製した。
【０６６２】
実施例１
３−（３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６６３】
【化１５５】
2015500346.tif 000224
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＨＣｌ塩）：１０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），６．５１−６．４５（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
実施例２
３−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６６６】
【化１５６】
2015500346.tif 000225
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＨＣｌ塩）：１０．５５（ｂｒ  ｓ），１０．４０（ｂｒ  ｓ），９．８３（ｓ），９．６９（ｓ），９．０２（ｓ），９．００（ｓ），７．４４（ｄ），７．２８−７．２１（ｍ），６．９１（ｄ），６．８６（ｄ），６．８２（ｄ），６．７７（ｄ），６．６５−６．６０（ｍ），６．５５−６．５１（ｍ），６．４８−６．４５（ｍ），６．２７（ｄ），５．８３（ｓ），５．６７（ｓ），４．１８−４．１４（ｍ），３．６７（ｍ），３．５１（ｍ），３．１５（ｍ），３．００（ｍ），２．７２（ｍ），２．４０（ｍ），２．２７（ｍ），２．１０−２．０４（ｍ），１．８３（ｍ），１．５６−１．４７（ｍ），１．３５（ｔ），１．２３（ｓ），１．０３（ｔ）。各シグナルに関するプロトンの数（＃Ｈ）は、ＮＭＲの複雑性（制限回転から恐らく結果として生じる）のために報告されなかった；ＬＣＭＳ：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
実施例３
３−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６６９】
【化１５７】
2015500346.tif 000226
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ），７．７０（ｄｄ），７．５３（ｍ），７．４２（ｍ），７．２８−７．１３（ｍ），６．８８−６．８０（ｍ），６．７８（ｄ），６．５８−６．４８（ｍ），５．９０（ｓ），５．７３（ｓ），３．９８（ｍ），３．７２（ｍ），２．６５（ｍ），２．１０（ｍ），１．８３（ｓ），１．８１（ｓ），１．４０−１．２０（ｍ），１．０８（ｍ），０．９７（ｍ）。各シグナルに関するプロトンの数（＃Ｈ）は、ＮＭＲ（制限回転から恐らく結果として生じる）の複雑性のために報告されなかった；ＬＣＭＳ：５３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
実施例４
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−メチル−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−オール
【０６７２】
【化１５８】