(57)【要約】  本発明は、下記式(I)【化１】2015500220.tif 000103                                      (I)の新規ピペリジン誘導体、それらの薬物としての使用、それらの治療的使用方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし
2015500220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I
【化１】
2015500220.tif 000098
(I)
（式中、
XはNであり、YはCHであるか、
又はXはCHであり、YはNであり；
Ar1は下記基：
アリーレン及びヘテロアリーレン（全て任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい）から成る群Ar1-G1より選択され、
ここで、Ar1の隣接C原子に結合しているR1及びRAは互いに一緒に結び付いてC3-5-アルキレン架橋基を形成してよく、その1、2又は3個の-CH2-基はO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、前記アルキレン架橋は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよく；
RAは、下記基：
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルから成る群RA-G1より選択され、
ここで、各NH2-基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく；
R1は、下記基：
OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-から成る群R1-G1より選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキルは任意にF及びOHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ar2は、下記基：
フェニレン及びN、O、又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式芳香環から成る群Ar2-G1より選択され、
ここで、前記全ての基は任意に1個以上の置換基Lで置換されていてもよく；
R2は、H及びC1-4-アルキルから成る群R2-G1より選択され；
R3は、H及びC1-4-アルキルから成る群R3-G1より選択され；
R4は、下記基：
H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルから成る群R4-G1より選択され、
ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基が任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に、F、Cl、Br、CN、OH及び-O-(C1-4-アルキル)から成る群より独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
各アリール及びヘテロアリール基は任意に1個以上の置換基Lで置換されていてもよく；
或いはR3とR4が互いに結び付いて、それらが結合しているN原子と一緒に下記基：
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルから成る群R3R4N-G1より選択される基を形成してもよく、
ここで、これらの各基中、1又は2個のCH2-基が独立にN、O、S、C(=O)又はSO2と置き換わっていてもよく、及び／又は
これらの各基は1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく；
Lは、下記基：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-及びヘテロシクリルから成る群L-G1より選択され、
ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに／或いはOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
アリール又はヘテロアリール基に結合している2個の置換基Lが互いに結び付いてC2-5-アルキレン架橋基（その中の1又は2個の-CH2-基がO、S、NH及びN(C1-4-アルキル)-から互いに独立に選択される基と置き換わっていてもよい）を形成していてもよく、ここで、前記C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）
の化合物、
又はその塩。
【請求項２】
Ar1が下記基：
フェニレン、ピリジニレン及びピリミジニレンから成る群Ar1-G3から選択され、
ここで、前記各基は置換基RAで置換されていてもよく、かつ
RAは請求項1の定義どおりである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
RAが下記基：
H、F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-から成る群RA-G3より選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
Ar2が下記基：
任意に1又は2個の置換基Lで置換されていてもよいフェニレンから成る群Ar2-G2より選択され、
ここで、Lは請求項1の定義どおりである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Lが下記基：
F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-及びH2N-から成る群L-G3より選択され、
ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに／或いはOH、CH3-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R2がCH3であり、かつ
R3がHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R1が下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C3-6-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-から成る群R1-G3より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が下記基：
H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルから成る群R4-G2より選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に、F、Cl、Br、CN、OH及び-O-(C1-4-アルキル)から成る群より独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
各フェニル基は任意に1個以上の置換基Lで置換されていてもよく、
かつLは請求項5の定義どおりである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
XがNであり、YがCHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
XがCHであり、YがNである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
XがNであり、YがCHであるか、
又はXがCHであり、YがNであり；
Ar1が下記基：
フェニレン、ピリジニレン及びピリミジニレンから成る群Ar1-G3より選択され、
ここで、前記各基は置換基RAで置換されていてもよく；
RAが下記基：
H、F、CN、-CH3及び-OCH3から成る群RA-G4より選択され；
R1が下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C3-6-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-から成る群R1-G3より選択され；
Ar2が下記基：
【化２】
2015500220.tif 000099
から成る群Ar2-G3aより選択され；
R2がH及びCH3から成る群R2-G2より選択され；
R3がH及びCH3から成る群R3-G2より選択され；かつ
R4が下記基：
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、シクロプロピル-CH2-、フェニル及びフェニル-CH2-から成る群R4-G4より選択され、
ここで、各アルキル基は任意に1個の-OCH3で置換されていてもよく；
或いはR3とR4が互いに結び付いて、それらが結合しているN原子と一緒に下記基：
【化３】
2015500220.tif 000100
から成る群R3R4N-G3より選択される基を形成している、
請求項1に記載の式(I)の化合物、
又はその塩。
【請求項１２】
XがNであり、YがCHであるか、
又はXがCHであり、YがNであり；
Ar1が下記基：
【化４】
2015500220.tif 000101
（ここで、環式基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、環式基の左側のアスタリスクは、置換基R1に連結される結合を表す）
であり；
R1が下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びシクロプロピル-CH2-O-から成る群R1-G5aより選択され；
Ar2が下記基：
【化５】
2015500220.tif 000102
から成る群Ar2-G3aより選択され；
R2がCH3から成る群R2-G3より選択され；
R3がHから成る群R3-G3より選択され；かつ
R4が下記基：
C1-3-アルキル(特にエチル)、シクロプロピル及びフェニルから成る群R4-G6a´より選択される、請求項11に記載の式(I)の化合物、
又はその塩。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
肥満症又は2型糖尿病の治療用の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
アセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療が必要な患者の治療方法において、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物、特にピペリジン誘導体、該化合物の調製方法、それらのアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害薬としての使用、それらの特にアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態の治療的使用方法、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満症は、EU、USA、日本にとってのみならず、世界全体にとって主要な公衆衛生問題である。それは、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患及び脳血管疾患を含めたいくつかの重篤な疾患と関連する。
発症機序は未だ完全には理解されていないが、一般的に過剰な脂質の蓄積による標的組織におけるインスリン作用の障害が肥満症を続発性病態に結びつける重要な機序とみなされている(G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。従って、肥満症と関連する疾患の発生を解明するためにはインスリン標的組織内の細胞脂質代謝を理解することが重要である。
脂質代謝における中心事象は、2つの哺乳類ACCイソ型ACC1(ACC-α、ACCAとも称する)及びACC2(ACC-β、ACCBとも表される)によるアセチルCoAのカルボキシル化を介したマロニルCoAの生成である(Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。生成されたマロニルCoAはデノボ脂肪酸合成に用いられ、CPT-1のインヒビターとして作用し、それによってミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは、食物摂取を制御するために中心的に作用し、膵臓からのインスリン分泌の制御で重要な役割を果たし(GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節をコーディネートすることも記載されている。
従ってACC1及びACC2は脂肪酸代謝の主要なレギュレーターであることが分かっており、現在は肥満症、糖尿病及び心血管合併症というヒト疾患を調節するための魅力的な標的と考えられている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。
【０００３】
中間代謝におけるその特有の地位の結果として、ACCの阻害は脂質生成組織(肝臓及び脂肪組織)内でデノボ脂肪酸生成を阻害する能力を提供しながら同時に酸化的組織(肝臓、心臓、及び骨格筋組織)における脂肪酸酸化を刺激し、その結果、協奏的様式で、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び代謝症候群と関連する多数の心血管危険因子に好ましい影響を与えるための魅力的モダリティを提供する(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; Corbett JW, Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80)。
さらに最近のデータは、脂質によって媒介される細胞毒性(脂肪毒性)が糖尿病関連腎症への感受性に関わることを示している(精査のためにはM Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい)。日本の患者の大規模ゲノムワイド関連研究は、9つの独立コホートで再現された糖尿病腎症リスクと関連するACC2遺伝子(ACACB)の単一ヌクレオチド多型を同定した。腎臓では、脂肪酸レベル上昇につながる脂肪酸代謝の調節不全が腎糸球体及び尿細管機能障害につながると考えられている(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。従って脂質酸化に関与する重要な分子としてACCを標的とする阻害薬は、糖尿病腎症に好ましい影響を与えるのに有益である可能性がある。
さらに、インスリン抵抗性、脂質代謝調節不全、脂肪毒性及び筋肉内脂質の増加も1型糖尿病で役割を果たすと記載されている(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown,JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。従ってACC阻害薬は1型糖尿病の治療用の興味深い薬物とも考えられている。
さらにACC阻害薬は、急速な増殖を持続するために内因性脂質合成に依存する悪性細胞又は侵入微生物の急速な成長に起因する疾患の進行を遅らせる可能性をも有する。デノボ脂質生成は多くの腫瘍細胞の成長に必要とされることが知られており、多発性ヒト癌において急速な成長及び増殖のための癌細胞の要求を満たす脂質生成を促進するACC上方調節が認められている(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。このことはACC阻害薬を用いた研究でさらに実証されており、ACC阻害薬は癌細胞の成長停止及び選択的細胞傷害性を誘発し、またACCのRNA干渉媒介ノックダウンによって様々なタイプの癌細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘発した。さらに、ACC1は乳癌感受性遺伝子1(BRCA1)と結び付いて該遺伝子によって制御される。よく起こるBRCA1突然変異はACC1活性化及び乳癌感受性をもたらす(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。
【０００４】
さらに、限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかん等の中枢神経系障害ではニューロンのエネルギー代謝機能障害が記述されている(Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的にする処置は患者に有効であると立証することができる。そこで1つの有望な処置は、グルコースが低下したニューロン大脳性(neuronscerebral)脳ニューロンに代替基質としてケトン体を与えることである(ST Henderson Neurotherapeutics,  2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9)。それによって、脂肪酸酸化増加につながるACC阻害はケトン体の血中レベル上昇をもたらし、その結果、脳の代替エネルギー基質を与える。
前臨床及び臨床証拠は、ケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症及び神経膠腫のモデルに神経保護効果をもたらし(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16)、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることを示している(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。ケトンレベル上昇の最終結果はミトコンドリア効率の改善及び反応性酸素種生成の減少である(精査のためにはLC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照されたい)。
さらに、ACC阻害薬の抗真菌薬及び抗細菌薬としての可能性は十分に実証されている(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。さらに、ACC阻害薬を用いてウイルス感染症と闘うことができる。最近、ウイルスはそれらの細胞宿主の代謝ネットワークに頼ってウイルス複製のエネルギー及び構成要素(building block)を形成することが発見された(Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86)。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)によって誘発された代謝活性の変化を定量化するためのフラックス測定アプローチは、HCMVによる感染が解糖、トリカルボン酸回路及び脂肪酸生合成を含めた中央炭素代謝の多くを介してフラックスを著しく変えることを明らかにした。脂肪酸生合成の薬理学的阻害は、2つの異なるエンベロープウイルス(HCMV及びA型インフルエンザ)の複製を抑制し、脂肪酸合成が複製に必須であることを示唆している。これらの例は、アセチルCoAフラックス及びデノボ脂肪酸生合成が新たに合成された脂肪酸としてのウイルスの生存及び増殖にとって重大な意味を持ち、リン脂質がウイルスエンベロープの形成に重要であることを示している。利用できるリン脂質の絶対量に影響を与える代謝フラックスを変えると、エンベロープの化学組成及び物理的性質はウイルスの成長及び複製にマイナスの影響を及ぼす。従って、脂肪酸代謝に重要な酵素に作用するACC阻害薬は、抗ウイルス薬である可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、新規化合物、特にアセチルCoAカルボキシラーゼに対して活性な新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、新規化合物、特にACC2に対して活性な新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にin vitro及び／又はin vivoでアセチルCoAカルボキシラーゼに対して阻害効果を有し、薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にin vitro及び／又はin vivoでACC2に対して阻害効果を有し、薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば肥満症及び／又は糖尿病の治療に有効なACC阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と1種以上の追加治療薬の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にピペリジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び／又は中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、前述及び後述の記載並びに実施例によって当業者には明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の対象
本発明の範囲内で、驚くべきことに、後述する一般式(I)の新規化合物はアセチルCoAカルボキシラーゼに対して阻害活性を示すことを見い出した。
本発明の別の態様によれば、後述する一般式(I)の新規化合物はACC2に対して阻害活性を示すことを見い出した。
第1態様では、本発明は下記一般式(I)：
【０００７】
【化１】
2015500220.tif 000003
(I)
【０００８】
（式中、
XはNであり、YはCHであるか、
又はXはCHであり、YはNであり；
Ar1は下記基：
アリーレン及びヘテロアリーレン（全て任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい）から成る群Ar1-G1より選択され、
ここで、Ar1の隣接C原子に結合しているR1及びRAは互いに一緒に結び付いてC3-5-アルキレン架橋基を形成してよく、その1、2又は3個の-CH2-基はO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、該アルキレン架橋は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよく；
RAは、下記基：
H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルから成る群RA-G1より選択され、
ここで、各NH2-基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく；
R1は、下記基：
OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-から成る群R1-G1より選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキルは任意にF及びOHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ar2は、下記基：
フェニレン及びN、O、又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式芳香環から成る群Ar2-G1より選択され、
ここで、前記全ての基は任意に1個以上の置換基Lで置換されていてもよく；
R2は、H及びC1-4-アルキルから成る群R2-G1より選択され；
R3は、H及びC1-4-アルキルから成る群R3-G1より選択され；
R4は、下記基：
H、C1-6-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルから成る群R4-G1より選択され、
ここで、各カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基が任意に-C(=O)-と置き換わっていてもよく、
各アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは任意に、F、Cl、Br、CN、OH及び-O-(C1-4-アルキル)から成る群より独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
各アリール及びヘテロアリール基は任意に1個以上の置換基Lで置換されていてもよく；
或いはR3とR4が互いに結び付いて、それらが結合しているN原子と一緒に下記基：
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルから成る群群R3R4N-G1より選択される基を形成してもよく、
ここで、これらの各基中、1又は2個のCH2-基が独立にN、O、S、C(=O)又はSO2と置き換わっていてもよく、及び／又は
これらの各基は1個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく；
Lは、下記基：
F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-及びヘテロシクリルから成る群L-G1より選択され、
ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに／或いはOH、C1-3-アルキル-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
アリール又はヘテロアリール基に結合している2個の置換基Lが互いに結び付いてC2-5-アルキレン架橋基（その中の1又は2個の-CH2-基がO、S、NH及びN(C1-4-アルキル)-から互いに独立に選択される基と置き換わっていてもよい）を形成していてもよく、ここで、該C2-5-アルキレン架橋基は任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）
の化合物（そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて）、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物
を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物の調製方法及びこれらの方法における新規中間化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特に一般式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療が必要な患者の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を該患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、代謝疾患又は障害の治療が必要な患者の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を該患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、心血管疾患又は障害の治療が必要な患者の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を該患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、神経変性疾患又は障害の治療或いは中枢神経系の疾患又は障害の治療が必要な患者の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を該患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、癌、悪性障害又は腫瘍の治療が必要な患者の治療方法において、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を該患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の薬物製造のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と併用投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬との併用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、前述及び後述の明細事項及び実験パートから明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にX、Y、 Ar1、Ar2、RA、R1、R2、R3、R4、Lは、上記及び後記定義どおりである。例えばRC、RN1、RN2又はLのように、残基、置換基、又は基が化合物に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
X及びY：
X及びYは上記定義どおりである。
一実施形態では、XがNであり、YがCHである。
別の実施形態では、XがCHであり、YがNである。
【００１２】
Ar1：
Ar1-G1：
基Ar1は好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar1-G1から選択される。
Ar1-G2：
一実施形態では、基Ar1は下記基：
フェニレン、ナフチレン、ピリジレン、2H-ピリジン-2-オニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、キノリニレン、インダン-1-オニレン、ベンゾ[1,3]ジオキソリレン、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニレン及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニレンから成る群Ar1-G2より選択され、
ここで、前記二環式基は好ましくは該二環式基の芳香族又はヘテロ芳香族環を介して式(I)のコア構造の環に結合しており、かつ
全ての前記基は、任意に1個以上の置換基RAで置換されていてもよい。
Ar1-G3：
別の実施形態では、基Ar1は下記基：
フェニレン、ピリジニレン及びピリミジニレンから成る群Ar1-G3より選択され、
ここで、前記各基は置換基RAで置換されていてもよい。
Ar1-G3a：
別の実施形態では、基Ar1は、RAで置換されていてもよいフェニレンから成る群Ar1-G3より選択される。
Ar1-G4：
別の実施形態では、基Ar1は下記基：
【００１３】
【化２】
2015500220.tif 000004
【００１４】
（ここで、各基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、各基の左側にアスタリスクが存在する場合はこれは置換基R1に連結される結合を表し、さらに前記各基は任意に置換基RAで置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G4より選択される。
Ar1-G4a：
別の実施形態では、基Ar1は下記基：
【００１５】
【化３】
2015500220.tif 000005
【００１６】
（ここで、各基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、各基の左側にアスタリスクが存在する場合はこれは置換基R1に連結される結合を表し、さらに前記各基は任意にF、CN、-CH3又は-OCH3で置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G4aより選択される。
Ar1-G4b：
別の実施形態では、基Ar1は下記基：
【００１７】
【化４】
2015500220.tif 000006
【００１８】
（ここで、各基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、各基の左側にアスタリスクが存在する場合はこれは置換基R1に連結される結合を表し、さらに前記各基は任意にF、CN又は-OCH3で置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G4bより選択される。
Ar1-G4c：
別の実施形態では、基Ar1は下記基：
【００１９】
【化５】
2015500220.tif 000007
【００２０】
（ここで、各基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、各基の左側にアスタリスクが存在する場合はこれは置換基R1に連結される結合を表し、さらに前記各基は任意に-CH3で置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G4cより選択される。
Ar1-G5：
別の実施形態では、基Ar1は下記基：
【００２１】
【化６】
2015500220.tif 000008
【００２２】
（ここで、各基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、環式基の左側のアスタリスクは、置換基R1に連結される結合を表し、さらに前記環式基は任意にF、CN、-CH3又は-OCH3で置換されていてもよい）
から成る群Ar1-G5より選択される。
Ar1-G6：
別の実施形態では、基Ar1は下記基：
【００２３】
【化７】
2015500220.tif 000009
【００２４】
（ここで、環式基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、環式基の左側のアスタリスクは、置換基R1に連結される結合を表す）
から成る群Ar1-G6より選択される。
【００２５】
RA：
RA-G1：
基RAは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RA-G1から選択される。
RA-G2：
別の実施形態では、基RAは下記基：
H、F、Cl、Br、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、H2N-、C1-6-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-CH2-から成る群RA-G2より選択され、
ここで、各NH2-基中、一方又は両方の水素原子は独立にC1-4-アルキルと置き換わっていてもよい。
RA-G3：
別の実施形態では、基RAは下記基：
H、F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-から成る群RA-G3より選択される。
RA-G4：
別の実施形態では、基RAは下記基：
H、F、CN、-CH3及び-OCH3から成る群RA-G4より選択される。
RA-G5a：
別の実施形態では、基RAは下記基：
H、F、CN及び-OCH3から成る群RA-G4より選択される。
RA-G5b：
別の実施形態では、基RAは下記基：
H、F及び-CH3から成る群RA-G5より選択される。
【００２６】
R1
R1-G1：
基R1は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R1-G1から選択される。
R1-G2：
別の実施形態では、基R1は下記基：
OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-から成る群R1-G2より選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキルは任意にF及びOHから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
R1-G3：
別の実施形態では、基R1は下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C3-6-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-から成る群R1-G3より選択される。
R1-G4：
別の実施形態では、基R1は下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C3-5-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(CH3)-から成る群R1-G4より選択される。
R1-G5：
別の実施形態では、基R1は下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-、シクロプロピル-CH2-O-、(イソプロピル)NH-、(CH3)2N-及びシクロペンチル-N(CH3)-から成る群R1-G5より選択される。
R1-G5a：
別の実施形態では、基R1は下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びシクロプロピル-CH2-O-から成る群R1-G5aより選択される。
R1-G5b：
別の実施形態では、基R1は下記基：
C1-4-アルキル-O-、シクロブチル-O-及びシクロプロピル-CH2-O-から成る群R1-G5bより選択される。
R1-G5c：
別の実施形態では、基R1は下記基：
C1-4-アルキル-O-、(CH3)2N-及びシクロペンチル-N(CH3)-から成る群R1-G5cより選択される。
【００２７】
Ar2：
Ar2-G1：
基Ar2は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群Ar2-G1から選択される。
Ar2-G2：
別の実施形態では、基Ar2は下記基：
任意に1又は2個の置換基Lで置換されていてもよいフェニレンから成る群Ar2-G2より選択される。
Ar2-G2a：
別の実施形態では、基Ar2はフェニレンから成る群Ar2-G2aより選択される。
Ar2-G3：
別の実施形態では、基Ar2は下記基：
【００２８】
【化８】
2015500220.tif 000010
【００２９】
（ここで、前記基は任意に1個の置換基Lで置換されていてもよい）
から成る群Ar2-G3より選択される。
Ar2-G3a：
別の実施形態では、基Ar2は下記基：
【００３０】
【化９】
2015500220.tif 000011
【００３１】
から成る群Ar2-G3aより選択される。
【００３２】
R2
R2-G1：
基R2は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R2-G1から選択される。
R2-G2：
別の実施形態では、基R2はH及びCH3から成る群R2-G2より選択される。
R2-G3：
別の実施形態では、基R2はCH3から成る群R2-G3より選択される。
【００３３】
R3
R3-G1：
基R3は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R3-G1から選択される。
R3-G2：
別の実施形態では、基R3はH及びCH3から成る群R3-G2より選択される。
R3-G3：
別の実施形態では、基R3はHから成る群R3-G3より選択される。
【００３４】
R4：
R4-G1：
基R4は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R4-G1から選択される。
R4-G2：
一実施形態では、基R4は下記基：
H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルから成る群R4-G2より選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に下記基：F、Cl、Br、CN、OH及び-O-(C1-4-アルキル)から成る群より独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
各フェニル基は任意に1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
R4-G2a：
一実施形態では、基R4は下記基：
C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルから成る群R4-G2aより選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは任意に下記基：F、Cl、Br、CN、OH及び-O-(C1-4-アルキル)から成る群より独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
各フェニル基は任意に1個以上の置換基Lで置換されていてもよい。
R4-G3：
別の実施形態では、基R4は下記基：
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-CH2-、フェニル及びフェニル-CH2-から成る群R4-G3より選択され、
ここで、各アルキルは任意に下記基：
F及び-O-(C1-4-アルキル)から成る群より独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
R4-G3a：
別の実施形態では、基R4は下記基：
C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-CH2-、フェニル及びフェニル-CH2-から成る群R4-G3aより選択され、
ここで、各アルキルは任意に下記基：
F及び-O-(C1-4-アルキル)から成る群より独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
R4-G4：
別の実施形態では、基R4は下記基：
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、シクロプロピル-CH2-、フェニル及びフェニル-CH2-から成る群R4-G4より選択され、
ここで、各アルキル基は任意に1個の-OCH3で置換されていてもよい。
R4-G5：
別の実施形態では、基R4は下記基：
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル及びフェニルから成る群R4-G5より選択される。
R4-G5a：
別の実施形態では、基R4はC1-4-アルキルから成る群R4-G5aより選択される。
R4-G6：
別の実施形態では、基R4は下記基：
エチル、シクロプロピル及びフェニルから成る群R4-G6より選択される。
R4-G6a：
別の実施形態では、基R4は下記基：
エチル及びシクロプロピルから成る群R4-G6aより選択される。
R4-G6b：
別の実施形態では、基R4はエチルから成る群R4-G6bより選択される。
【００３５】
R3R4N-G1：
R3R4N-G1：
基R3R4Nは好ましくは前記及び後記定義どおりの群R3R4N-G1から選択される。
R3R4N-G2：
一実施形態では、基R3とR4が互いに結び付いて、それらが結合しているN原子と一緒に下記基：
ピロリジニル及びピペリジニルから成る群R3R4N-G2より選択される基を形成し、
ここで、これらの各基中、1又は2個のCH2-基が独立にN、O、S又はC(=O)と置き換わっていてもよく、並びに／或いは
これらの各基は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。
R4-G4a：
別の実施形態では、基R4は下記基：
C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、シクロプロピル-CH2-、フェニル及びフェニル-CH2-から成る群R4-G4aより選択され、
ここで、各アルキル基は任意に1個の-OCH3で置換されていてもよい。
R4-G5：
別の実施形態では、基R4は下記基：
C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル及びフェニルから成る群R4-G5より選択される。
R4-G5a：
別の実施形態では、基R4はC1-4-アルキルから成る群R4-G5aより選択される。
R4-G6：
別の実施形態では、基R4は下記基：
エチル、シクロプロピル及びフェニルから成る群R4-G6より選択される。
R4-G6a：
別の実施形態では、基R4は下記基：
エチル及びシクロプロピルから成る群R4-G6aより選択される。
R4-G6b：
別の実施形態では、基R4はエチルから成る群R4-G6bより選択される。
【００３６】
R3R4N-G1：
R3R4N-G1：
基R3R4Nは好ましくは前記及び後記定義どおりの群R3R4N-G1から選択される。
R3R4N-G2：
一実施形態では、基R3とR4が互いに結び付いて、それらが結合しているN原子と一緒に下記基：
ピロリジニル及びピペリジニルから成る群R3R4N-G2より選択される基を形成し、
ここで、これらの各基中、1又は2個のCH2-基が独立にN、O、S又はC(=O)と置き換わっていてもよく、並びに／或いは
これらの下記各基は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。
R3R4N-G3：
別の実施形態では、基R3とR4が互いに結び付いて、それらが結合しているN原子と一緒に下記基：
【００３７】
【化１０】
2015500220.tif 000012
【００３８】
から成る群R3R4N-G3より選択される基を形成している。
【００３９】
L：
L-G1：
基Lは好ましくは前記及び後記定義どおりの群L-G1から選択される。
L-G2：
別の実施形態では、基Lは下記基：
F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-及びヘテロシクリルから成る群L-G2より選択され；
ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに／或いはOH、CH3-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは前記及び後記定義どおりであるか又はヘテロシクリルは好ましくはC3-6-シクロアルキル環（ここで、1又は2個の-CH2-基が-O-、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選択される基で置き換わっている）を意味し；
アリール又はヘテロアリール基の隣接C原子に結合している2個の置換基Lが互いに結び付いて、任意に1又は2個のCH3-基で置換されていてもよい-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-O-架橋基を形成してもよい。
L-G3：
別の実施形態では、基Lは下記基：
F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-O-及びH2N-から成る群L-G3より選択され、
ここで、各アルキルは任意に1個以上のF原子並びに／或いはOH、CH3-O-及びCNから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の好ましい下位概念実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基群は前述の定義に従って定義され、式(I)の他の全ての置換基は前述の定義に従って定義される。
【００４１】
2015500220.tif 000013
【００４２】
実施形態E-1〜E-Xのそれぞれについて、X、Y及びLは以下のように定義される。
XがNであり、YがCHであるか、
又はXがCHであり、YがNであり；
Lは、群L-G1〜L-GXの1つから選択されるか又はLは存在しない。
一般式(I.1)、(I.2)、(I.1a)〜(I.1c)及び(I.2a)〜(I.2c)を用いて式(I)の化合物の下記好ましい実施形態を記述する。なお、これらのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容できる塩をも包含する。
【００４３】
【化１１】
2015500220.tif 000014
【００４４】
ここで、上記各式(I.1)、(I.2)、(I.1a)〜(I.1c)及び(I.2a)〜(I.2c)中、基Ar1、Ar2、RA、R1、R2、R3及びR4は前記及び後記定義どおりである。
本発明の上記式(I.1)、(I.2)、(I.1a)〜(I.1c)及び(I.2a)〜(I.2c)の好ましい実施形態を下表に示す。表中、各実施形態の各基Ar1、Ar2、RA、R1、R2、R3及びR4は前述の定義に従って定義され、式(I)の他の全ての置換基は前述の定義に従って定義される。好ましい実施形態として、以下のものが挙げられる。
【００４５】
2015500220.tif 000015
【００４６】
なお、これらのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容できる塩をも包含する。
本発明の好ましい実施形態は、式中、
XがNであり、YがCHであるか、
又はXがCHであり、YがNであり；
Ar1が下記基：
フェニレン、ピリジニレン及びピリミジニレンから成る群Ar1-G3より選択され；
ここで、前記各基は置換基RAで置換されていてもよく；
RAが下記基：
H、F、CN、-CH3及び-OCH3から成る群RA-G4より選択され；
R1が下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C3-6-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-から成る群R1-G3より選択され；
Ar2が下記基：
【００４７】
【化１２】
2015500220.tif 000016
【００４８】
から成る群Ar2-G3aより選択され；
R2がH及びCH3から成る群R2-G2より選択され；
R3がH及びCH3から成る群R3-G2より選択され；
R4が下記基： 
H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、シクロプロピル-CH2-、フェニル及びフェニル-CH2-から成る群R4-G4より選択され、
ここで、各アルキル基は任意に1個の-OCH3で置換されていてもよく；
或いはR3とR4が互いに結び付いて、それらが結合しているN原子と一緒に下記基：
【００４９】
【化１３】
2015500220.tif 000017
【００５０】
から成る群R3R4N-G3より選択される基を形成している、
一般式(I)の当該化合物
（そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて）、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物に関する。
【００５１】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式中、
XがNであり、YがCHであるか、
又はXがCHであり、YがNであり；
Ar1が下記基：
【００５２】
【化１４】
2015500220.tif 000018
【００５３】
（ここで、環式基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を表し、環式基の左側のアスタリスクは、置換基R1に連結される結合を表す）
であり；
R1が下記基：
C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びシクロプロピル-CH2-O-から成る群R1-G5aより選択され；
Ar2が下記基：
【００５４】
【化１５】
2015500220.tif 000019
から成る群Ar2-G3aより選択され；
R2がCH3から成る群R2-G3より選択され；
R3がHから成る群R3-G3より選択され；
R4が下記基：
C1-3-アルキル(特にエチル)、シクロプロピル及びフェニルから成る群R4-G6a′より選択される、一般式(I)の当該化合物
（そのいずれの互変異性体及び立体異性体をも含めて）、
又はその塩
又はその溶媒和物若しくは水和物に関する。
【００５５】
特に好ましい化合物（その互変異性体及び立体異性体、又はその塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物をも含めて）を実験セクションで後述する。
本発明の化合物は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。さらに完全に後述する、特に実験セクションに記載の調製方法に類似して本化合物を得るのが好ましい。
【００５６】
【化１６】
2015500220.tif 000020
【００５７】
一般式(I.1)の化合物は、ハロゲン化アリール又はアリールトリフラート(II)とピペリジン(III)のパラジウム媒介ブッフバルト(Buchwald)反応又は銅媒介ウルマン(Ullmann)反応によって調製可能である。式中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I又はOTf(トリフラート)を表す。
【００５８】
【化１７】
2015500220.tif 000021
【００５９】
これとは別に一般式(I.1)の化合物は、ハロゲン化アリール／ハロゲン化ヘテロアリール又はアリール／ヘテロアリールトリフラート(II)とピペリジン(III)の求核芳香族置換反応(SNAr)によって調製可能である。式中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I、S(=O)CH3又はトリフラートを表す。
【００６０】
【化１８】
2015500220.tif 000022
【００６１】
一般式(I)の化合物は、例えばTBTU、HOBt、HATU又はCDI等のカップリング試薬によって媒介されるアミン(V)とカルボン酸(IV)のアミドカップリング反応によって調製可能である。
【００６２】
【化１９】
2015500220.tif 000023
【００６３】
一般式(VI)は、ピリミジン(VII)と求核試薬HR1(VIII)の求核芳香族置換反応s(SNAr)によって調製可能である。式中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I、S(=O)CH3又はトリフラートを表し、HR1は、例えばアルコール又はアミン等の求核試薬であり、この反応はピリミジンの他の位置異性体又は他のヘテロアリールでも行なえる。アルコールを求核試薬として使用する前に適切な塩基で脱プロトンしてよい。
【００６４】
【化２０】
2015500220.tif 000024
【００６５】
一般式(I.2)の化合物は、ハロゲン化アリール又はアリールトリフラート(XI)とピペリジン(X)のパラジウム媒介ブッフバルト反応又は銅媒介ウルマン反応によって調製可能である。式中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I又はOTf(トリフラート)を表す。
【００６６】
用語と定義
ここで具体的に定義しない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対に指定のない限り、下記用語は指示する意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明の化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物をそれらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特にその医薬的に許容できる塩、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物を含めて表し、該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物が含まれる。
用語「治療」又は「治療する」は、防止的、すなわち予防的、又は療法的、すなわち、治癒的及び／又は対症的な両治療を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、特に顕性形態の既に発生した前記状態を有する患者の療法的治療を含む。療法的治療は、特有の適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を回復に向かわせるか若しくは一部回復に向かわせるか又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法を例えば一定期間にわたる療法的治療として並びに慢性療法のために使用することができる。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち、前述した状態の発生リスクのある患者の治療、ひいては前記リスクの低減を含む。
本発明が治療を必要とする患者に言及するとき、本発明は主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)本明細書に記載の特定の疾患又は状態を治療又は予防するか、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を弱めるか、改善するか、又は排除するか、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書では、用語「調節された」又は「調節すること」又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物によるアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害を意味する。
本明細書では、用語「媒介された」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)特定の疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の減弱、改善、又は排除、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を意味する。
本明細書では、用語「置換される」は、原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換が、容認できる安定な化合物をもたらすという条件で、指定原子、基又は部分上のいずれかの1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分において、基に先行して炭素原子数が指定されることが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブ基を含む基では、最後の命名サブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコア又は基にC1-3-アルキル基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形式及び式として表している場合、いずれの矛盾も式が優先するものとする。
サブ基ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、該置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子からから始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロポキシ-基」は、カルボキシ基がプロピル基の3番目の炭素原子に付着している、下記置換基を表す。
【００６７】
【化２１】
2015500220.tif 000025
【００６８】
用語「1-メチルプロピル-」「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基を表す。
【００６９】
【化２２】
2015500220.tif 000026
【００７０】
サブ基ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
基の定義中、用語「各X、Y及びZ基が任意に〜で置換されていてもよい」等は、各基X、各基Y及び各基Zがそれぞれ別々の基として又は構成された基の一部として定義どおりに置換されていてもよいことを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は任意に1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-のそれぞれにおいて、アルキル部分は定義どおりのLexで置換されていてもよいことを意味する。
以下、用語二環式にはスピロ環式が含まれる。
【００７１】
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられた化学式又は化学名は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにそのラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及びその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物を包含する。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を利用して妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸若しくは有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩若しくは有機塩等が挙げられる。上記酸以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩も本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００７２】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐若しくは直鎖炭化水素基を意味する。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖二価アルキル基を意味する。例えば用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定すると、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が二重結合で互いに結合している場合の基に用いられる。例えば用語C2-3-アルケニルには-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が含まれる。
用語「C2-n-アルケニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義で規定すると、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が二重結合で互いに結合している場合の基に用いられる。例えば用語C2-3-アルケニレンには-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-が含まれる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定すると、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が三重結合で互いに結合している場合の基に用いられる。例えば用語C2-3-アルキニルには-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが含まれる。
用語「C2-n-アルキニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義で規定すると、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が三重結合で互いに結合している場合の基に用いられる。例えば用語C2-3-アルキニレンには-C≡C-、-C≡≡C-CH2-、-CH2-C≡C-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせて使用する用語「C3-n-カルボシクリル」は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和若しくは不飽和炭化水素基を意味する。炭化水素基は好ましくは非芳香族である。好ましくは3〜n個のC原子が1又は2個の環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、環は互いに単結合を介して付着してよく、或いは縮合してよく或いはスピロ環式又は架橋環系を形成してもよい。例えば用語C3-10-カルボシクリルとしては、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。最も好ましくは用語C3-n-カルボシクリルはC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和非分岐炭化水素基を意味する。環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルケニル」（nは3〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに二重結合で結合している環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C3-7-シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【００７３】
単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味し、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「アリール」はフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味し、さらにカルボニル基を有してもよい。さらに好ましくは単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和、なおさらに好ましくは飽和の単環式、二環式又はスピロ環式環系を意味し、さらにカルボニル基を有してもよい。用語「ヘテロシクリル」は、全ての可能な異性形を含むように意図される。該基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルフォリノニルが挙げられる。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るのでラジカルとしては描写していない。
【００７４】
【化２３】
2015500220.tif 000027
【００７５】
【化２４】
2015500220.tif 000028
【００７６】
【化２５】
2015500220.tif 000029
【００７７】
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有してもよい。さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせて本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有してもよい。用語「ヘテロアリール」は、全ての可能な異性形を含むように意図される。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、適切な原子価が維持される限り各形態はいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るのでラジカルとしては描写していない。
【００７８】
【化２６】
2015500220.tif 000030
【００７９】
【化２７】
2015500220.tif 000031
【００８０】
式又は基の定義では上記用語の多くを繰り返し使用してよく、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
薬理学的活性
下記ACC2アッセイを利用して本発明の化合物の活性を実証することができる。
分光光度的384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラートによるマロニルCoA形成をATPの消費に化学量論的に関連付ける。共役乳酸デヒドロゲナーゼ／ピルビン酸キナーゼ反応を利用するACC反応中に生成されるADPを測定するNADH関連速度論的方法でACC2活性を測定する。
生物学的試験では、可溶性増加のためにN末端の128個のアミノ酸を欠くヒトACC2構築物(nt 385-6966、GenbankエントリーAJ575592)をクローン化する。次にバキュロウイルス発現系を用いて該タンパク質を昆虫細胞で発現させる。アニオン交換によりタンパク質精製を行なう。
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして10mMの濃度にする。
次にアッセイ反応を384ウェルプレート内で、適切な希釈度のhACC2及び最終アッセイ濃度(f.c.)の100mMのTris(pH 7.5)、10mMのクエン酸三ナトリウム、25mMのKHCO3、10mMのMgCl2、0.5mg/mlのBSA、3.75mMの還元型L-グルタチオン、15U/mlの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.5mMのホスホエノールピルビン酸、15U/mlのピルビン酸キナーゼ、0.1%の最終DMSO濃度で異なる濃度の化合物を用いて行なった。
次にNADH、アセチルコエンザイムA(両方とも200μMのf.c.)及びATP(500uMのf.c.)の混合物を添加して酵素反応を開始する。次に分光光度読取り装置で340nmの波長にて25℃で光学密度の減少(勾配S)を15分かけて測定する。
各アッセイのマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用コントロール(100%CTL；‘HIGH’)として化合物の代わりにビヒクルを有するウェル及び非特異的NADH分解用コントロール(0%CTL；‘LOW’)としてアセチルCoAのないウェルを含有する。
%CTL=(S(化合物)-S(‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))*100の計算には勾配Sを用いる。化合物は、100%CTL(非阻害)〜0%CTL(完全阻害)の値を与えるであろう。
IC50値決定のためには、低コントロールSの減算後の試験化合物の存在下のサンプル勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))を用いる。
異なる薬用量での低コントロールSの減算後の化合物勾配(S(化合物)-S(‘LOW’))から非線形回帰曲線フィッティングによってIC50値を導く(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))。
本発明の一般式(I)の化合物は例えば30000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満のIC50値を有する。
下表には、本発明の化合物のIC50(μM)として表した活性を提示してあり、前述したようにACC2アッセイでIC50値を決定する。用語「Ex.」は下記実験セクションの実施例番号を表す。
【００８１】
2015500220.tif 000032
2015500220.tif 000033
【００８２】
本発明の一般式(I)の化合物及びその対応塩は、アセチルCoAカルボキシラーゼを阻害するそれらの能力を考慮すると、理論的に、アセチルCoAカルボキシラーゼ活性、特にACC2活性の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される全ての当該疾患又は状態の予防的治療を含めた治療に適している。
従って、本発明は薬物としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、特にヒトのアセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療を必要とする患者、特にヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又状態は代謝疾患又は状態並びに／或いは心血管疾患又は状態並びに／或いは神経変性疾患又は状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物は糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、及び糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性（大血管又は微小血管障害等の合併症、例えば血栓症、凝固性亢進及び血栓形成促進性状態(動脈及び静脈)、高血圧、冠動脈疾患及び心不全、腹囲増大、過凝固状態、高尿酸血症、微小アルブミン血症等を含めて）の治療に特に適している。
別の態様によれば、本発明の化合物は過体重、肥満症（内臓(腹部)肥満症を含めて）、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び肥満関連障害、例えば体重増加又は体重維持の治療に特に適している。
肥満症及び過体重は一般的に肥満度指数(BMI)により定義され、これは総体脂肪に関連し、疾患の相対リスクを予測する。BMIは、キログラムの体重をメートルの身長の二乗で除して計算される(kg/m2)。過体重は、典型的に25〜29.9kg/m2のBMIと定義され、肥満症は30kg/m2以上のBMIと定義される。
別の態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病又は糖尿病関連障害、例えば1型(インスリン依存性糖尿病、「IDDM」とも呼ばれる)及び2型(非インスリン依存性糖尿病、「NIDDM」とも呼ばれる)糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、膵β細胞変性及び糖尿病合併症(例えば大血管及び微小血管障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、抹消血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、及び網膜症等)の予防、又は進行若しくは発生の遅延を含めた治療に特に適している。
さらに本発明の化合物は、一般的に脂質異常症、さらに詳しくは血液中及び組織内の脂質濃度上昇、LDL、HDL及びVLDLの調節不全、特に高血漿中トリグリセリド濃度、高食後血漿中トリグリセリド濃度、低HDLコレステロール濃度、低アポAリポタンパク質濃度、高LDLコレステロール濃度、高アポBリポタンパク質濃度（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満症、インスリン抵抗性及び／又は心血管障害を含めて）の治療に適している。
【００８３】
ACC阻害は食物摂取に中心的な刺激効果をもたらし得る。従って本発明の化合物は神経性食欲不振症等の摂食障害の治療に適している可能性がある。
さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症又は神経膠腫の患者に神経保護効果をもたらすことができ、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善することができる。
アセチル-CoAカルボキシラーゼの阻害薬によって媒介されるさらなる疾患及び状態は、限定するものではないが、下記を包含する。
A.  脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害；インスリン抵抗性が関与する障害；
B.  肝障害及びそれに関連する状態（以下のものが挙げられる：
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物誘発性肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス性肝炎）；
C.  皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸と関連する皮膚障害及び状態、例えば
-湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は阻止、粘膜脂肪酸組成物に関連する他の疾患；
D.  一次高トリグリセリド血症又は家族性組織球性細網症後の二次トリグリセリド血症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠損症(例えばアポCll又はアポE欠損症)；
E.  腫瘍性細胞増殖に関連する疾患又は状態、例えば良性又は悪性腫瘍、癌、腫瘍症、腫瘍転移、発癌；
F.  神経、精神又は免疫障害又は状態に関連する疾患又は状態；
G.  炎症反応、細胞分化及び／又は他のACC媒介態様、例えば下記のものが関与し得る他の疾患又は状態：
-アテローム性動脈硬化症、例えば(それらに限定するものではないが)、冠動脈硬化症、例えば狭心症又は心筋梗塞、脳卒中、虚血症、脳卒中及び一過性脳虚血発作(TIA)等、
-末梢閉塞性疾患、
-血管再狭窄又は再閉塞、
-慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、
-膵炎、
-副鼻腔炎、
-網膜症、虚血性網膜症、
-脂肪細胞腫瘍、
-脂肪腫性癌、例えば、脂肪肉腫等、
-固形腫瘍及び腫瘍症、例えば(それに限定するものではないが)、胃腸管、肝臓、胆道系及び膵臓の癌、内分泌性腫瘍、肺、腎臓及び尿路系、生殖器の癌、前立腺癌、乳癌(特にBRCA1突然変異を伴う乳癌)等、
-ACCが上方制御される腫瘍、
-急性及び慢性骨髄増殖性障害及びリンパ腫、血管新生
-神経変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇等、
-紅斑性-扁平上皮皮膚疾患、例えば、乾癬等、
-尋常性ざ瘡、
-PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態、
-湿疹及び神経皮膚炎、
-皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は紫外皮膚炎、
-角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光線誘発角化症又は毛包性角化症等、
-ケロイド及びケロイド予防、
-細菌感染症、
-真菌感染症、
-疣贅（コンジローマ又は尖圭コンジローマを含めて）
-ウイルス、例えばヒトB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルス(VV)、HCMV、A型インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス(HPV)の感染症、性病パピローマ、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白板症等、
-丘疹皮膚疾患、例えば、扁平苔癬等、
-皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫等、
-限局性良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑等、
-凍瘡；
-高血圧症、
-多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
-喘息、 
-嚢胞性線維症、
-変形性関節症、
-紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ等
-血管炎、
-消耗性疾患(悪液質)、
-痛風、
-虚血／再灌流症候群、
-急性呼吸促迫症候群(ARDS)
-ウイルス性疾患及び感染症
-リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態（薬物有害作用の治療のためにも）；
-ミオパチー及び脂質ミオパチー(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠損症)；
H.  筋肉の形成及び除脂肪体又は筋量形成。
【００８４】
1日に適用できる一般式(I)の化合物の用量範囲は通常患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、好ましくは患者の体重1kg当たり0.01〜8mgである。各投与単位は便宜上0.1〜1000mgの活性物質を含有し、好ましくはそれは0.5〜500mgの活性物質を含有する。
実際に治療的に有効な量又は治療投与量は当然に患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の要因によって決まるであろう。いずれの場合も、患者特有の条件に基づいて送達すべき治療的に有効な量を与える投与量及び様式で併用投与するであろう。
【００８５】
医薬組成物
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明らかでああり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲内であるのが有利である。
適切な錠剤は、例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤は数層から成ってもよい。
【００８６】
併用療法
本発明の化合物はさらに1種以上、好ましくは1種の追加治療薬と併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態の治療に有用な治療薬の群から選択される。
従って本発明の化合物は、抗肥満薬(食欲抑制薬を含めて)、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症の治療薬、例えば脂質低減薬、降圧薬、抗アテローム硬化薬、抗炎症活性成分、悪性腫瘍の治療薬、抗血栓薬、心不全治療薬及び糖尿病によって引き起こされるか又は糖尿病と関連する合併症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用してよい。
適切な抗肥満薬として、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD-1)阻害薬、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経模倣薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラノサイト刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、食欲低下薬、ニューロペプチドY拮抗薬(例えば、NPY Y5拮抗薬)、PYY3-36(その類似体を含めて)、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド作動薬又は拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド1作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、ヒスタミン3拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンU作動薬、MTP/アポB阻害薬(例えば腸選択的MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬等が挙げられる。
【００８７】
本発明の併用態様で使用するのに好ましい抗肥満薬としては、腸選択的MTP阻害薬CCKa作動薬、5HT2c作動薬、MCR4作動薬、リパーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オレイル-エストロン、オビネピチド(obinepitide)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(tesofensine)(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド(Byetta(登録商標))、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。
好適な抗糖尿病薬としては、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)10阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害薬、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、キオルプロパミド(chiorpropamide)、ジアビネス(diabinese)、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソールアミド、トラザミド、及びトルブタミド)、メグリチニド、αアミラーゼ阻害薬(例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びAL-3688)、αグルコシドヒドロラーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)、αグルコシダーゼ阻害薬(例えば、アジポシン(adiposine)、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Q、及びサルボスタチン)、PPARγ作動薬(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γ作動薬(例えばCLX-0940、GW-1536、GW-20 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994)、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン)、GLP-1誘導体、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、GLP-1受容体及びガルカゴン受容体共作動薬、グルカゴン受容体拮抗薬、GIP受容体拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬(例えば、トロズスクェミン(trodusquemine)、ヒルチオサール(hyrtiosal)抽出物)、SIRT-1活性化薬(例えばレスベラトロール)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)、インスリン分泌促進薬、GPR119作動薬、GPR40作動薬、TGR5作動薬、MNK2阻害薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体作動薬及びグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD 1型)阻害薬及びDPP-IV阻害薬(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)である。
【００８８】
好ましくは、本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を1種以上の追加治療薬と組み合わせて含んでなる医薬組成物を運動及び／又は食事制限と併せて投与する。
従って、別の態様では、本発明は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療又は予防のために前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物を治療的に有効な量の1種以上の前述及び後述の追加治療と併用投与する工程を含む方法に関する。
本発明の化合物の追加治療薬との併用は同時又は時間差で起こり得る。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬は両方とも一緒に1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に存在するか、又は別々に2つの同一若しくは異なる製剤に、例えばいわゆるキットの一部として存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、真菌の侵襲と闘い、及び／又は真菌の侵襲を阻止し、或いは作物に有害な雑草、昆虫、若しくはコナダニ等の有害物を防除するための作物保護薬としての本発明の化合物又はその塩の使用を包含する。本発明の別の態様は、植物病原性微生物、例えば植物病原性真菌を制御及び／又は防除するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。従って、本発明の一態様は、殺真菌薬、殺昆虫薬、ダニ駆除薬及び／又は除草剤としての式(I)の化合物又はその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の適切な担体と共に含んでなる農業用組成物に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を少なくとも1種の追加殺真菌薬及び／又は全身獲得抵抗性誘発物質と併せて、1種以上の適切な担体と共に含んでなる農業用組成物に関する。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例は、本発明をそれに限定することなく例証することを意図している。用語「周囲温度」及び「室温」は互換的に用いられ、約20℃の温度を意味する。
序文：
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmのUV光線を用いてRf値を決定する。
実験パート
上記及び後記で以下の略語を使用する。
【００９１】
2015500220.tif 000034
【００９２】
分析方法
1)  HPLC
【００９３】
方法A
2015500220.tif 000035
【００９４】
2015500220.tif 000036
【００９５】
2015500220.tif 000037
【００９６】
2015500220.tif 000038
【００９７】
2015500220.tif 000039
【００９８】
2015500220.tif 000040
【００９９】
2015500220.tif 000041
【０１００】
方法H
2015500220.tif 000042
【０１０１】
2015500220.tif 000043
【０１０２】
方法J
2015500220.tif 000044
【０１０３】
方法K
2015500220.tif 000045
【０１０４】
2015500220.tif 000046
【０１０５】
方法M
2015500220.tif 000047
【０１０６】
出発化合物の調製
実施例I
実施例I.1
1-ブロモ-4-シクロブトキシベンゼン
【０１０７】
【化２８】
2015500220.tif 000048
【０１０８】
2.50g(14.5mmol)の4-ブロモフェノール、2.05mL(21.7mmol)のシクロブチルブロミド及び7.99g(57.8mmol)のK2CO3を25mLのDMFに溶かして120℃で12時間撹拌する。その後反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をさらに精製せずに使用する。
C10H11BrO(M=227.1g/モル)
ESI-MS: 227 [M+H]+
Rt (HPLC):1.39分(方法A)
【０１０９】
実施例I.1に類似して下記化合物を調製する：
【０１１０】
【化２９】
2015500220.tif 000049
2015500220.tif 000050
* Rf (TLC):0.57 (シリカゲル， シクロヘキサン)
** Rf (TLC):0.79 (シリカゲル， シクロヘキサン/EtOAc 9:1)
*** Rf (TLC):0.47 (シリカゲル， シクロヘキサン/EtOAc 9:1)
**** Rf (TLC):0.42 (シリカゲル， シクロヘキサン/EtOAc 9:1)
【０１１１】
実施例II
実施例II.1
1-ブロモ-4-シクロプロポキシ-ベンゼン
【０１１２】
【化３０】
2015500220.tif 000051
【０１１３】
a) 55.0g(318mmol)の4-ブロモフェノール及び14.1g(352mmol)のNaOHを110mLの水に加える。41.1mL(477mmol)のジブロモエタンをゆっくり加えて反応混合物を16時間還流下で撹拌する。その後反応混合物をDCMで抽出し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，シクロヘキサン/EtOAc 4/1)で精製する。
b) 52.0g(186mmol)の1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンを300mLのTHFに加えて0℃に冷却する。30分以内にこの混合物に25.0g(223mmol)のKOtBuを数回に分けて加える。冷却を止めて反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を添加して反応をクエンチする。結果として生じる混合物をEtOAc(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。結果として生じる生成物をさらに精製せずに使用する。
c) 39.0g(176mmol)の1-ブロモ-4-ビニルオキシベンゼン及び32.4mL(441mmol)のクロロヨードメタンを500mLのジクロロエタンに加えて0℃に冷却する。1時間の間に200mL(200mmol)のジエチル亜鉛溶液(c=1mol/l(ヘキサン中))を加え、0℃で2時間撹拌を続ける。200mLのNH4Cl飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、TBME(2×)で抽出する。有機相を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，PE)で精製する。
C9H9BrO(M=213.1g/モル)
EI-MS: 212/214 [M]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル， PE)
【０１１４】
実施例II.1に類似して下記化合物を調製する。
実施例II.2では、適切なフェノールをMeOH/水(1/1)混合物中で室温にて1時間NaOHと反応させることによって工程a)のフェノラートを前もって生成する。次に真空中で溶媒を除去し、結果として生じるナトリウム塩をジブロモエタン(5当量)と100℃で24時間反応させる。水を添加して反応混合物をクエンチしてDCMで抽出する。
【０１１５】
【化３１】
2015500220.tif 000052
* Rf (TLC):0.40 (シリカゲル，石油エーテル)
【０１１６】
実施例III
実施例III.1
2-(4-ヨード-フェニル)-プロピオン酸
【０１１７】
【化３２】
2015500220.tif 000053
【０１１８】
15mLの水中の0.610g(14.6mmol)の水素化リチウム一水和物を20mLのTHFと12mLのMeOH中の2.12g(7.31mmol)の2-(4-ヨード-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010, 20, 896)に0℃で加える。冷却を止めて混合物を室温で2時間撹拌する。当該時間後、混合物を1N HClで酸性にしてpHを約1にし、DCMで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をさらに精製せずに実施例IV.1で使用する。
【０１１９】
実施例IV
実施例IV.1
N-エチル-2-(4-ヨード-フェニル)-プロピオンアミド
【０１２０】
【化３３】
2015500220.tif 000054
【０１２１】
1.97g(7.14mmol)の2-(4-ヨード-フェニル)-プロピオン酸(III.1)と1.25mL(7.14mmol)のDIPEAを70mLのDCM中の582mg(7.14mmol)のエチルアミン塩酸塩に加える。1.64g(8.57mmol)のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩と194mg(1.43mmol)の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを0℃で加える。引き続き、冷却を止めて混合物を室温で20時間撹拌する。当該時間後、混合物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘプタン:EtOAc 50:50)で精製する。
C11H14INO(M=303.1g/モル)
ESI-MS: 304 [M+H]+
【０１２２】
実施例IV.2
2-(4-ブロモ-フェニル)-N-シクロプロピル-プロピオンアミド
【０１２３】
【化３４】
2015500220.tif 000055
【０１２４】
18.0g(79.0mmol)の2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010, 20, 887)と68.4mL(393mmol)のDIPEAの90mLのDMF中の混合物に、50.5g(157mmol)のTBTUを加える。混合物を0℃で15分間撹拌する。当該時間後、16.3mL(236mmol)のシクロプロピルアミンを加えて混合物を室温で16時間撹拌する。当該時間後、氷水を加え、EtOAcで混合物を抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン/EtOAc 7:3)で精製して所望生成物を得る。
C12H14BrNO(M=268.1 g/モル)
ESI-MS: 270 [M+H]+
Rt (HPLC):7.19分(方法L)
【０１２５】
実施例IV.3
N-エチル-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオンアミド
【０１２６】
【化３５】
2015500220.tif 000056
【０１２７】
16.6g(130mmol)の塩化オキサリルを75mLのDC中の15.0g(65mmol)の2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010, 20, 887)に0℃で加える。冷却を止めて混合物を還流下で2時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を70mLのTHFに取る。3.20g(39mmol)のエチルアミン塩酸塩と66.0g(655mmol)のTEAを加えて混合物を室温で16時間撹拌する。当該時間後、氷水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製する。
C11H14BrNO(M=256.1g/モル)
ESI-MS: 258 [M+H]+
Rt (HPLC):5.62分(方法L)
【０１２８】
実施例V
実施例V.1
N-エチル-2-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド
【０１２９】
【化３６】
2015500220.tif 000057
【０１３０】
不活性ガス雰囲気下で36mg(0.049mmol)のPdCl2(dppf)xCH2Cl2、28mL(56mmol)の2N炭酸ナトリウム溶液及び3.35g(27.2mmol)のピリジン-4-ボロン酸を45mLの1,4-ジオキサンと15mLのメタノール中の7.50g(24.7mmol)のN-エチル-2-(4-ヨード-フェニル)-プロピオンアミド(VI.1)に加える。混合物を還流下で2日間撹拌する。当該時間後、水を加えて混合物をEtOAc(2×)で抽出す。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、150mLの1N HClを加える。水層を分離し、ろ過し、1N NaOHでアルカリ性にする。沈殿物をろ別して乾燥させる。
C16H18N2O(M=254.33g/モル)
ESI-MS: 255 [M+H]+
【０１３１】
実施例VI
実施例VI.1
N-エチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド
【０１３２】
【化３７】
2015500220.tif 000058
【０１３３】
4.4mLの1N HClを15mLのエタノール中の1.12g(4.40mmol)のN-エチル-2-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド(V.1)に加える。110mgの酸化白金(IV)を用いて室温で6時間混合物を水素化(5バール)する。当該時間後、触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発させる。残渣を水に取り、1N NaOHでアルカリ性にしてDCM(2×)で抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をHPLC(カラム：Gemini；溶出剤A：水+0.1% NH4O、溶出剤B：MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C16H24N2O(M=260.4g/モル)
ESI-MS: 261 [M+H]+
Rt (HPLC):0.77分(方法H)
【０１３４】
実施例VI.2
N-エチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド塩酸塩
【０１３５】
【化３８】
2015500220.tif 000059
【０１３６】
ジオキサン中4NのHClをN-エチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド(VI.1)に加えることによってN-エチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド塩酸塩を得る。混合物を1時間撹拌し、真空中で溶媒を除去する。残渣をジエチルエーテルに取り、20分間撹拌し、溶媒を蒸発させて所望生成物を得る。
C16H24N2O*HCl
ESI-MS: 261 [M+H]+
【０１３７】
実施例VII
実施例VII.1
4-[4-(1-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１３８】
【化３９】
2015500220.tif 000060
【０１３９】
不活性ガス雰囲気下で3.43g(2.97mmol)のPd(PPh3)4を200mLの1,2-ジメトキシエタンと30mLの水中の17.2g(59.4mmol)の2-(4-ヨード-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010, 20, 896)、20.2g(65.3mmol)の4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び18.9g(178mmol)の炭酸ナトリウムに加える。混合物を100℃で2時間撹拌し、80℃でさらに12時間撹拌する。当該時間後、水を加えて混合物をEtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させて残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ヘプタン:EtOAc 勾配100:0→60:40)で精製する。
C20H27NO4(M=345.4g/モル)
ESI-MS: 246 [M-Boc+H]+
【０１４０】
実施例VII.2
4-(4-メトキシカルボニルメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１４１】
【化４０】
2015500220.tif 000061
【０１４２】
この化合物は、遊離体として(4-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステル及び触媒としてPd(PPh3)2Cl2を用いて実施例VII.1に類似して調製される(溶媒：1,4-ジオキサン、反応条件：110℃で1時間)。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程で使用する。
C19H25NO4(M=331.4g/モル)
【０１４３】
実施例VIII
実施例VIII.1
4-[4-(1-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１４４】
【化４１】
2015500220.tif 000062
【０１４５】
5.55g(5.21mmol)のPd/Cを用いて400mLのメタノール中の18.0g(52.1mmol)の4-[4-(1-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(VII.1)を室温で1時間水素化する。当該時間後、触媒をろ過(セライト)して除き、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル；ヘプタン:EtOAc勾配100:0→60:40)。
C20H29NO4(M=347.4g/モル)
ESI-MS: 370 [M+Na]+
【０１４６】
実施例VIII.2
4-(4-メトキシカルボニルメチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１４７】
【化４２】
2015500220.tif 000063
【０１４８】
この化合物は、遊離体として4-(4-メトキシカルボニルメチル-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(VII.2)を用いて実施例VIII.1に類似して調製される(反応条件：5バール、室温)。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程で使用する。
C19H27NO4(M=333.4g/モル)
【０１４９】
実施例IX
実施例IX.1
4-[4-(1-カルボキシ-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１５０】
【化４３】
2015500220.tif 000064
【０１５１】
20mLのMeOH中の3.30g(9.50mmol)の4-[4-(1-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(VIII.1)に10.5mL(10.5mmol)の1N NaOH溶液を加えて混合物を70℃で1時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させて残渣をDCMで洗浄する。残渣を1N HClに取り、沈殿物をろ別し、真空中で乾燥させて所望生成物を得る。
C19H27NO4(M=333.4g/モル)
ESI-MS: 334 [M+H]+
Rt (HPLC):0.76分(方法G)
【０１５２】
実施例X
実施例X.1
4-[4-(1-シクロプロピルカルバモイル-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１５３】
【化４４】
2015500220.tif 000065
【０１５４】
5mLのDMF中の3.00g(9.00mmol)の4-[4-(1-カルボキシ-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(IX.1)と3.85mL(22.5mmol)のDIPEAの混合物に4.33g(13.5mmol)のTBTUを加える。混合物を室温で15分間撹拌する。当該時間後、0.94mL(13.5mmol)のシクロプロピルアミンを加えて混合物を室温で12時間撹拌する。当該時間後、水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をさらに精製せずに次工程で使用する。
C22H32N2O3(M=372.5g/モル)
ESI-MS: 373 [M+H]+
【０１５５】
実施例XI
実施例XI.1
N-シクロプロピル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド
【０１５６】
【化４５】
2015500220.tif 000066
【０１５７】
20mLのメタノール中の3.40g(9.13mmol)の4-[4-(1-シクロプロピルカルバモイル-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(X.1)に10.9mL(13.7mmol)のメタノール中1.25MのHClを加える。混合物を室温で12時間撹拌する。当該時間後、2.0mLの1.25M HCl(メタノール中)を加えて混合物を40℃で2日間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を1N NaOHに取ってEtOAcで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で溶媒を除去して所望生成物を得る。
C17H24N2O (M=272.4g/モル)
ESI-MS: 273 [M+H]+
Rt (HPLC):0.85分(方法J)
【０１５８】
実施例XI.2
(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-酢酸メチルエステル
【０１５９】
【化４６】
2015500220.tif 000067
【０１６０】
この化合物は、遊離体として4-(4-メトキシカルボニルメチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(VIII.2)及びHClの代わりにDCM中のTFAを用いて実施例XI.1に類似して調製される。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程で使用する。
C14H19NO2(M=233.3g/モル)
【０１６１】
実施例XI.3
2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【０１６２】
【化４７】
2015500220.tif 000068
【０１６３】
この化合物は、遊離体として4-[4-(1-メトキシカルボニル-エチル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(VIII.1)及びHClの代わりにDCM中のTFAを用いて実施例XI.1に類似して調製される。
C15H21NO2(M=247.3g/モル)
ESI-MS: 248 [M+H]+
Rt (HPLC):1.81分(方法C)
【０１６４】
実施例XII
実施例XII.1
2-{4-[1-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-N-エチル-プロピオンアミド
【０１６５】
【化４８】
2015500220.tif 000069
【０１６６】
355μL(2.53mmol)のTEAを25mLのDMF中の600mg(2.30mmol)のN-エチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド(VI.1)と377mg(2.53mmol)の2,4-ジクロロ-ピリミジンの混合物に加える。混合物を室温で3時間撹拌する。引き続き真空中で溶媒を除去し、逆相HPLC(水,0.3%NH4OAc/アセトン)を利用して残渣を精製して所望生成物を得る。
C20H25ClN4O (M=372.9g/モル)
ESI-MS: 373 [M+H]+ 
Rt (HPLC):1.75分(方法B)
【０１６７】
実施例XII.2
{4-[1-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-酢酸メチルエステル
【０１６８】
【化４９】
2015500220.tif 000070
【０１６９】
この化合物は、遊離体として(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-酢酸メチルエステル(XI.2)及び塩基として炭酸カリウムを用いて実施例XII.1に類似して調製される(溶媒：アセトン、反応条件：-10℃)。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程で使用する。
C18H20ClN3O2(M=345.8g/モル)
【０１７０】
実施例XIII
実施例XIII.1
(4-{1-[2-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-酢酸
【０１７１】
【化５０】
2015500220.tif 000071
【０１７２】
20mLのACN中の2.70g(7.81mmol)の{4-[1-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-酢酸メチルエステル(XII.2)に2.64mL(23.4mmol)のN-メチル-シクロペンチルアミンを加える。混合物をマイクロ波照射下150℃で2時間撹拌する。当該時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を60mLのエタノールに取って30mLの1N NaOHを加える。混合物を室温で1時間及び40℃で1時間撹拌する。引き続き、30mLの1N HClを加え、混合物を真空中で濃縮し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM:EtOH 80:20)で精製して所望生成物を得る。
C23H30N4O2(M=394.5g/モル)
ESI-MS: 395 [M+H]+
【０１７３】
実施例XIV
実施例XIV.1
2-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-プロピオン酸
【０１７４】
【化５１】
2015500220.tif 000072
【０１７５】
1.00g(4.04mmol)の2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(XI.3)を10mLの1,4-ジオキサン中813mg(4.04mmol)の1-ブロモ-4-エトキシ-ベンゼン、1.60g(97%,16.2mmol)のtert-酪酸ナトリウム、483mg(1.62mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び370mg(0.40mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)の混合物に加える。混合物を70℃で12時間撹拌する。当該時間後、沈殿物をろ別してACN及びジエチルエーテルで洗浄する。残渣をHPLC(カラム：Waters XBridge 5μM；溶出剤A：水+0.3%NH4OH、溶出剤B：MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C22H27NO3(M=353.5g/モル)
ESI-MS: 354 [M+H]+
Rt (HPLC):1.69分(方法C)
【０１７６】
実施例XV
実施例XV.1
4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン
【０１７７】
【化５２】
2015500220.tif 000073
【０１７８】
a) 4-(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン
不活性ガス雰囲気下で88mg(0.12mmol)のPdCl2(dppf)xCH2Cl2、13.6mL(27.2mmol)の2N炭酸ナトリウム溶液及び1.64g(13.3mmol)のピリジン-4-ボロン酸を18mLの1,4-ジオキサンと6mLのメタノール中の3.00g(12.1mmol)の1-エトキシ-4-ヨード-ベンゼンに加える。混合物を還流させながら2日間撹拌する。当該時間後、水を加える。沈殿物をろ別し、DCMに取って水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；勾配DCM:MeOH 100:0→95:5)で精製して所望生成物を得、そのまま次反応工程で使用する。
b) 4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン
410mg(2.06mmol)の4-(4-エトキシ-フェニル)-ピリジンを10mLの酢酸中で50mgの酸化白金(IV)を用いて室温で9時間水素化する(3バール)。当該時間後、触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発させる。残渣を1N NaOHに取ってEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM:MeOH 9:1、次にTHF:MeOH:NH4OH 1:1:0.1)で精製して所望生成物を得る。
C13H19NO(M=205.3g/モル)
ESI-MS: 206 [M+H]+
Rt (HPLC):1.86分(方法C)
下記化合物を実施例XV.1に類似して調製する。
【０１７９】
【化５３】
2015500220.tif 000074
2015500220.tif 000075
【０１８０】
最終化合物の調製
実施例1
実施例1.1
2-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-N-エチル-プロピオンアミド
【０１８１】
【化５４】
2015500220.tif 000076
【０１８２】
60mg(0.23mmol)のN-エチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド(VI.1)を1.0mLの1,4-ジオキサン中の46mg(0.23mmol)の1-ブロモ-4-エトキシ-ベンゼン、91mg(97%,0.92mmol)のtert-酪酸ナトリウム、28mg(0.09mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び21mg(0.02mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)の混合物に加える。混合物をマクロ波オーブン内で120℃にて1.5時間撹拌する。当該時間後、真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLC(カラム：Waters XBridge 5μM；溶出剤A：水+0.3%NH4OH、溶出剤B：MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C24H32N2O2(M=380.5g/モル)
ESI-MS: 381 [M+H]+
Rt (HPLC):2.15分(方法C)
一般式(1-1)の下記化合物は、列の見出し「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて実施例1.1に類似して調製される。或いは下記実施例では20〜120℃の反応温度での加熱を利用する。
【０１８３】
【化５５】
2015500220.tif 000077
2015500220.tif 000078
【０１８４】
実施例2
実施例2.1
2-{4-[1-(4-シクロプロピルメトキシ-2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-N-エチル-プロピオンアミド
【０１８５】
【化５６】
2015500220.tif 000079
【０１８６】
不活性ガス雰囲気下で2mLのDMSO中の100mg(0.38mmol)のN-エチル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド(VI.1)を99mg(0.38mmol)の1-ブロモ-4-シクロプロピルメトキシ-2-メトキシ-ベンゼン、106mg(0.77mmol)の炭酸カリウム、7.3mg(0.038mmol)のヨウ化銅(I)及び8.8mg(0.077mmol)の(L)-プロリンの混合物に加える。混合物を90℃で7日間撹拌し、100℃でさらに4日間撹拌する。当該時間後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させる。残渣をHPLC(カラム：Waters XBridge 5μM；溶出剤A：水+0.3%NH4OH、溶出剤B：MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C27H36N2O3(M=436.6g/モル)
ESI-MS: 437 [M+H]+
Rt (HPLC):2.26分(方法C)
一般式(2-1)の下記化合物は、列の見出し「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて実施例2.1に類似して調製される。
【０１８７】
【化５７】
2015500220.tif 000080
2015500220.tif 000081
【０１８８】
実施例3
実施例3.1
2-{4-[1-(2-シアノ-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-N-シクロプロピル-プロピオンアミド
【０１８９】
【化５８】
2015500220.tif 000082
【０１９０】
101mg(0.73mmol)の炭酸カリウムを2mLのDMA中の80mg(0.29mmol)のN-シクロプロピル-2-(4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-プロピオンアミド(XI.1)と56mg(0.29mmol)の5-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-ベンゾニトリル(I.8)の混合物に加える。混合物をマイクロ波照射下で150℃にて6時間撹拌する。引き続き真空中で溶媒を除去し、残渣を逆相HPLC(水,0.3% NH4OH/MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C28H33N3O2 (M=443.6g/モル)
ESI-MS: 444 [M+H]+ 
Rt (HPLC):1.28分(方法K)
一般式(3-1)の下記化合物は、列の見出し「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて実施例3.1に類似して調製される。
【０１９１】
【化５９】
2015500220.tif 000083
2015500220.tif 000084
【０１９２】
実施例4
実施例4.1
N-シクロプロピル-2-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-プロピオンアミド
【０１９３】
【化６０】
2015500220.tif 000085
【０１９４】
0.5mLのDMF中の150mg(0.42mmol)の2-{4-[1-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-プロピオン酸(XIV.1)と204mg(0.64mmol)のTBTUに180μL(1.06mmol)のDIPEAを加える。混合物を室温で15分間撹拌する。当該時間後、73mg(1.27mmol)のシクロプロピルアミンを加えて室温で12時間撹拌を続ける。溶媒を除去し、残渣をRP-HPLCで精製する(水,0.3% NH4OH/MeOH)。
C25H32N2O2(M=392.5g/モル)
ESI-MS: 393 [M+H]+
Rt (HPLC):2.15分(方法C)
一般式(4-1)の下記化合物は、列の見出し「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて実施例4.1に類似して調製される。
【０１９５】
【化６１】
2015500220.tif 000086
2015500220.tif 000087
2015500220.tif 000088
*カップリング試薬：TBTU/DIPEAの代わりにCDI
【０１９６】
実施例5
実施例5.1
2-(4-{1-[2-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-N-エチル-プロピオンアミド
【０１９７】
【化６２】
2015500220.tif 000089
【０１９８】
2.5mLのNMP中の26mg(0.26mmol)のN-メチル-シクロペンチルアミンに80mg(0.22mmol)の2-{4-[1-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-N-エチル-プロピオンアミド(XII.1)及び110μL(0.65mmol)のDIPEAを加える。混合物をマイクロ波照射下で100℃にて1時間及び120℃にて1時間撹拌する。当該時間後、混合物を直接HPLCで精製して(XBridge 10μM；水、0.3%NH4OH/MeOH)所望生成物を得る。
C26H37N5O(M=435.6g/モル)
ESI-MS:  436 [M+H]+
Rt (HPLC):1.41分(方法K)
一般式(5-1)の下記化合物は、列の見出し「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて実施例5.1に類似して調製される。
【０１９９】
【化６３】
2015500220.tif 000090
2015500220.tif 000091
【０２００】
実施例6
実施例6.1
2-{4-[1-(2-エトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-N-エチル-プロピオンアミド
【０２０１】
【化６４】
2015500220.tif 000092
【０２０２】
1mLの1,4-ジオキサン中の80mg(0.22mmol)の2-{4-[1-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-N-エチル-プロピオンアミド(XII.1)及び25μL(0.43mmol) エタノールに26mg(0.64mmol)の水素化ナトリウム(60%)を0℃で加える。混合物を室温で12時間撹拌する。当該時間後、混合物を直接HPLC(XBridge 10μM；水,0.3%NH4OH/MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C22H30N4O2(M=382.5g/モル)
ESI-MS:  383 [M+H]+
Rt (HPLC):1.21分(方法K)
一般式(6-1)の下記化合物は、列の見出し「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて実施例6.1に類似して調製される。
【０２０３】
【化６５】
2015500220.tif 000093
2015500220.tif 000094
【０２０４】
実施例7
実施例7.1
2-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-N-エチル-プロピオンアミド
【０２０５】
【化６６】
2015500220.tif 000095
【０２０６】
41mg(0.20mmol)の4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン(XV.1)を1mLの1,4-ジオキサン中の51mg(0.20mmol)の2-(4-ブロモ-フェニル)-N-エチル-プロピオンアミド(IV.3)、77mg(0.80mmol)のtert-酪酸ナトリウム、24mg(0.08mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び18mg(0.02mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)の混合物に加える。混合物を45℃で12時間撹拌する。当該時間後、真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLC(カラム：Waters XBridge 5μM；溶出剤A：水+0.1%NH4OH、溶出剤B：MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C24H32N2O2(M=380.5g/モル)
ESI-MS: 381 [M+H]+
Rt (HPLC):1.15分(方法H)
一般式(7-1)の下記化合物は、列の見出し「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて実施例7.1に類似して調製される。或いは下記実施例では20〜120℃の反応温度での加熱を利用する。
【０２０７】
【化６７】
2015500220.tif 000096
2015500220.tif 000097
【国際調査報告】
2015500220.tif 000104
2015500220.tif 000105
2015500220.tif 000106