(57)【要約】  とりわけ、（ｉ）有効成分としての微粒子の形態のその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド若しくはその製薬学的に許容できる塩；（ｉｉ）担体としての微粒子乳糖；ならびに（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤を含んでなる、吸入のためのドライパウダー製薬学的製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）有効成分としての微粒子の形態のその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する、６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド若しくはその製薬学的に許容できる塩である、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2015509972.tif 000018
（ｉｉ）担体としての微粒子乳糖；ならびに
（ｉｉｉ）ステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる、吸入のためのドライパウダー製薬学的製剤。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物がその遊離塩基の形態にある、請求項１に記載の製薬学的製剤。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が固体の結晶の形態にある、請求項１若しくは請求項２に記載の製薬学的製剤。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が無水の形態にある、請求項３に記載の製薬学的製剤。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、実質的に図１に示されるところのＸ線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項４に記載の製薬学的製剤。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、（±０．２）１７．６、１８．４、２２．５および２４．２°２θから選択される１、２、３若しくは４個のピークを含有するＸ線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項４に記載の製薬学的製剤。
【請求項７】
有効成分が微粉化されている、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の製薬学的製剤。
【請求項８】
安定化剤がステアリン酸の金属塩である、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の製薬学的製剤。
【請求項９】
安定化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項８に記載の製薬学的製剤。
【請求項１０】
乳糖がα−乳糖一水和物である、請求項１ないし９のいずれか１つに記載の製薬学的製剤。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の製薬学的製剤の１若しくはそれ以上の用量を含んでなる吸入装置。
【請求項１２】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、小児喘息を包含する喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、悪液質から選択される状態の処置若しくは予防、ならびに非小細胞肺癌を包含する肺腫瘍の増殖および転移の阻害での使用のための請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の製薬学的製剤若しくは請求項１１に記載の吸入装置。
【請求項１３】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、小児喘息を包含する喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、悪液質
から選択される状態の処置若しくは予防、ならびに非小細胞肺癌を包含する肺腫瘍の増殖および転移の阻害のための医薬品の製造における請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の製薬学的製剤の使用。
【請求項１４】
請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の製薬学的製剤の有効量を被験体に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、小児喘息を包含する喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、悪液質
から選択される状態の処置、ならびに非小細胞肺癌を包含する肺腫瘍の増殖および転移の阻害の方法。
【請求項１５】
化学的分解に対する式（Ｉ）の化合物の安定性を増大させるための式（Ｉ）の化合物および乳糖を含有する製薬学的製剤中でのステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が固体の結晶性の無水の形態にある、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、実質的に図１に示されるところのＸ線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、（±０．２）１７．６、１８．４、２２．５および２４．２°２θから選択される１、２、３若しくは４個のピークを含有するＸ線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
安定化剤がステアリン酸の金属塩である、請求項１５ないし１８のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２０】
安定化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤の安定化量を前記製剤中に包含することを含んでなる、化学的分解に対する式（Ｉ）の化合物および乳糖を含有する製薬学的製剤の安定性の増大方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が固体の結晶性の無水の形態にある、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、実質的に図１に示されるところのＸ線粉末回折パターンを有する
固体の結晶の形態にある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、（±０．２）１７．６、１８．４、２２．５および２４．２°２θから選択される１、２、３若しくは４個のピークを含有するＸ線粉末回折パターンを有する固体の結晶の形態にある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
安定化剤がステアリン酸の金属塩である、請求項２１ないし２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
安定化剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する化合物の吸入のための新規ドライパウダー製薬学的製剤、ならびに治療、とりわけＣＯＰＤおよび喘息のような炎症性疾患の処置におけるそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
脂質キナーゼは、細胞の移動および接着を包含する広範な生理学的過程の調節に関与する種を産生するように脂質のリン酸化を触媒する。ＰＩ３キナーゼは膜会合タンパク質であり、そしてそれら自身が細胞膜と会合している脂質のリン酸化を触媒する酵素の分類に属する。ＰＩ３キナーゼδイソ酵素（ＰＩ３キナーゼδ）は多様な３’−リン酸化ホスホイノシチドの生成を司るＩ型ＰＩ３キナーゼの４種のアイソフォームの１種であり、それは、細胞シグナル伝達を媒介しかつ炎症、成長因子シグナル伝達、悪性形質転換および免疫性に関与している（非特許文献１による総説を参照されたい）。
【０００３】
炎症の制御におけるＰＩ３キナーゼの関与は、ＬＹ−２９４００２およびウォルトマンニンのような汎ＰＩ３キナーゼ阻害剤を使用するいくつかのモデルで確認されている（非特許文献２）。最近の研究は、選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤を使用して若しくは特定の酵素アイソフォームを欠くノックアウトマウスにおいてのいずれかで実施されている。これらの研究は炎症でＰＩ３キナーゼ酵素により制御される経路の役割を示した。ＰＩ３キナーゼδ選択的阻害剤ＩＣ−８７１１４が、卵アルブミンで感作され卵アルブミンで攻撃されたマウスで、気道応答性亢進、ＩｇＥ放出、炎症前サイトカイン発現、肺への炎症細胞蓄積および血管透過性を阻害することが見出された（非特許文献３および非特許文献４）。加えて、ＩＣ−８７１１４はＴＮＦαにより刺激されたマウスの肺における好中球蓄積および好中球機能を低下した（非特許文献５）。ＰＩ３キナーゼδアイソフォームは、インスリンおよび他の成長因子ならびにＧタンパク質共役型タンパク質シグナル伝達、ならびに炎症性サイトカインにより活性化される。最近、ＰＩ３キナーゼデュアルδ／γ阻害剤ＴＧ１００−１１５が、エアロゾル化により投与される場合にマウスモデルにおいて肺好酸球増加およびインターロイキン−１３ならびにムチン蓄積ならびに気道応答性亢進を阻害することが報告された。同一の著者は、該化合物が、ＬＰＳ若しくはタバコ煙いずれかにより導き出される肺好中球増加を阻害することが可能であったこともまた報告した（非特許文献６）。
【０００４】
それは酸化的ストレスによってもまた活性化されるため、ＰＩ３キナーゼδアイソフォームは、高レベルの酸化的ストレスが関与する疾患における治療的介入の標的として適切であることがありそうである。ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の下流メディエーターは、Ａｋｔ（セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ）、およびラマパイシンの哺乳動物標的、すなわち酵素ｍＴＯＲを包含する。最近の研究は、Ａｋｔのリン酸化につながるＰＩ３キナーゼδの活性化が、そうでなければコルチコステロイド感受性細胞においてコルチコステロイド耐性の状態を誘導することが可能であることを示唆している（非特許文献７）。これらの観察結果は、このシグナル伝達カスケードがＣＯＰＤに苦しめられる患者ならびに喫煙する喘息患者の肺で観察される炎症のコルチコステロイド非感受性の原因である１つの機序であり得、それによりそれらの肺を増大された酸化的ストレスにさらしているという仮説に至った。事実、ＣＯＰＤおよび喘息の双方の処置で使用される化合物テオフィリンは、ＰＩ３キナーゼδにより制御される経路との相互作用を必要とする機序によりステロイド非感受性を逆転させることが示唆されている（非特許文献７）。
【０００５】
特許文献１は、実施例８３としてその中に開示されている、遊離塩基の形態の６−（２
−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミドを包含するＰＩ３キナーゼとりわけＰＩ３キナーゼδの阻害剤である多数の化合物を開示している。この化合物は特許文献２にもまた開示されている。
【０００６】
【化１】
2015509972.tif 000002
【０００７】
上で挙げられた化合物は「式（Ｉ）の化合物」若しくは「式（Ｉ）の化合物の遊離塩基」と本明細書で称される。
【０００８】
該発明者のより以前の開示（特許文献１）の前は、今日までに記述されたＰＩ３キナーゼ阻害剤は典型的に経口投与を意図していた。しかしながら、このアプローチの望ましくない一結果は、標的とされない身体組織、具体的には肝および腸管が、薬理学的有効濃度の該薬物に曝露されることがありそうであることである。一代替戦略は、炎症を起こした器官に該薬物が局所治療を介して直接投与される治療計画を設計することである。肺における炎症を制御する（若しくは別の治療効果を提供する）場合、これは該薬物の吸入により達成することができ、それは該薬物を主に肺に保持してそれにより全身毒性の危険性を最小限とするという利益を有する。持続的作用持続期間を達成するために、有効成分の「貯蔵所」を生成する適切な製剤を使用することができる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、従って、肺への局所投与に有用であると記述されている（特許文献１を参照されたい）。
【００１０】
標的器官に対する親和性および持続的有効性を提供することだけでなく、吸入を介する肺への局所投与のための薬物は、予測可能な用量の該薬物を提供するようにもまた処方されなければならず、それは順に予測可能かつ再現可能な特性を有しなければならない。製剤中での該薬物の許容できかつ再現可能な化学的および物理的安定性を達成することは、全部の種類の製薬学的剤形について製薬学的製品の製品開発における重要な最終目標である。
【００１１】
吸入使用のため、３種の主要な剤形、すなわちドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）および水性に基づくネブライザー（携帯式若しくは卓上式）が存在する。しかしながら、吸入製品の世界の売上の大部分はＤＰＩであり、そして従って吸入による十分に許容される薬物送達方法を提供する。Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ（フルチカゾンプロピオン酸エステル）、Ａｄｖａｉｒ（フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテ
ロール）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（ブデソニド／ホルモテロール）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（ブデソニド）、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（サルメテロール）およびＦｏｒａｄｉｌ（ホルモテロール）のような多数の商品化されたＤＰＩ製品が存在する。
【００１２】
ドライパウダー吸入製剤は、典型的に、希釈剤、典型的には乳糖との薬物粒子（１０ミクロンより下かつ通常は５ミクロンより下の大きさ）のブレンドよりなる。吸入治療に必要とされる通常用量はマイクログラム範囲にあるため、希釈剤は、製薬学的加工、および患者へのその後の投与のための個別の用量の例えばカプセル若しくはブリスター中への分注またはバルクリザーバからの用量の計量を助長する。従って、典型的に、希釈剤（最も一般的には乳糖である）の質量は薬物のものより大きいことができる。この環境において、数種の製品の許容できる製剤は該薬物を乳糖と単純に混和することにより達成し得る。他の製品は、該製品が規制当局の要件を満たすために他の付加的な賦形剤若しくは他の加工段階を必要としうる。
【００１３】
１つのこうした付加的な賦形剤は、それを含有する製剤のある種の特性を改良することで既知であるステアリン酸マグネシウムである。従って、特許文献３は、吸入のためのドライパウダー製剤へのステアリン酸マグネシウムの添加が該製剤の耐湿性を改良しかつ高い微粒子投薬量若しくは微粒子画分が湿潤条件下で維持されることを可能にすることを開示している。特許文献４は、ある種の薬物の微粒子用量を増大させる場合に可能である吸入のためのドライパウダー製剤で使用されるべき滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを記述している。特許文献５は、乳糖との化学的相互作用に感受性のある種の有効成分物質、乳糖およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる吸入可能な固体の製薬学的製剤を開示している。ステアリン酸マグネシウムが、おそらく、有効成分上のアミン基の乳糖との反応を伴うメイラード反応を介する有効成分の乳糖誘発性の分解を阻害することが開示されている。特許文献６は、（乳糖粒子のような）担体粒子を含んでなる吸入のための粉末製剤中の炭酸基、カルバメート基およびエステル基よりなる群から選択される加水分解に感受性の基を担持する有効成分の化学的分解の阻害若しくは低下方法を開示し、前記方法は、前記担体粒子の表面の少なくとも一部分をステアリン酸マグネシウムで被覆することを含んでなる。
【００１４】
従って、喘息、ＣＯＰＤおよび肺の他の炎症性疾患において治療的有効性を提供する可能性を有する、吸入治療における使用のための選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤の製剤を提供する必要性が存続する。具体的には、適切な物理および化学的安定性、ならびに吸入治療の他の必要な特性を有する式（Ｉ）の化合物の製剤を提供することが、一目的のままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願第ＷＯ２０１１／０４８１１１号明細書
【特許文献２】第ＷＯ２０１２／０５２７５３号明細書
【特許文献３】第ＵＳ７１８６４０１Ｂ２号明細書（Ｊａｇｏｔｅｃ  ＡＧら）
【特許文献４】第ＷＯ００／５３１５７号明細書（Ｃｈｉｅｓｉ）
【特許文献５】第ＵＳ２００６／０２３９９３２号明細書（Ｍｏｎｔｅｉｔｈ）
【特許文献６】第ＵＳ２０１２／００８２７２７号明細書（Ｃｈｉｅｓｉ）
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ，Ｌ．Ｅ．とＣａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、２７４：８３４７−８３５０
【非特許文献２】Ｉｔｏ，Ｋ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００７、３２１：１−８
【非特許文献３】Ｌｅｅ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００６、１１８：４０３−４０９
【非特許文献４】Ｌｅｅ，Ｋ．Ｓ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００６、２０：４５５−６５
【非特許文献５】Ｓａｄｈｕ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００３、３０８：７６４−９
【非特許文献６】Ｄｏｕｋａｓ，Ｊ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００９、３２８：７５８−７６５
【非特許文献７】Ｔｏ，Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２０１０、１８２：８９７−９０４
【発明の概要】
【００１７】
［発明の要約］
第一の局面において、本発明は、
（ｉ）有効成分としての微粒子の形態のその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド（式（Ｉ）の化合物）、若しくはその製薬学的に許容できる塩；
（ｉｉ）担体としての微粒子乳糖；ならびに
（ｉｉｉ）（ステアリン酸マグネシウムのような）ステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる、吸入のためのドライパウダー製薬学的製剤を提供する。
【００１８】
こうした製剤は下で「本発明の製剤」と称される。
【００１９】
実施例で説明されるとおり、本発明の製剤は、良好な物理的安定性（ＸＲＰＤおよびＩＲ分析により確認されるところの）ならびに良好な化学的安定性（ＨＰＬＣ分析により確認されるところの）を有するようである。理論により制限されることなく、発明者の発見から、式（Ｉ）の化合物のアルキン基が該アルキンの水和を伴う金属に触媒される酸化的分解に感受性であるようである。また、発明者の発見から、式（Ｉ）の化合物のピリミジノン環が加水分解的切断に感受性であるようでもある。発明者により実施された実験は、乳糖およびステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩を含有する本発明の製剤が、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩を含有しない対応する製剤より優れた化学的安定性を有することを確認した。発明者の知るところ、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩が、（具体的にはアルキンの水和を伴う金属に触媒される酸化的分解に関して）ドライパウダー吸入製剤中のアルキン含有化合物の化学的分解に対して保護剤として作用し得ることは、以前に報告されていなかった。発明者の知るところ、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩が、ピリミジノン環を含有する薬物の加水分解的切断に対する保護剤として作用し得ることもまた以前に報告されていなかった。発明者は、ステアリン酸の金属塩でのこれらの知見をフマル酸ステアリルの金属塩に外挿する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物のサンプルで取得されたＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】Ｌａｃｔｏｈａｌｅ２００(R)およびステアリン酸マグネシウムとの無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物のブレンドのサンプルのＩＲスペクトルを示す。
【図３】Ｌａｃｔｏｈａｌｅ２００(R)およびステアリン酸マグネシウムとの無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物のブレンドのサンプルで取得されたＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［発明の詳細な記述］
有効成分としての式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物はデュアルＰＩ３ＫδＰＩ３Ｋγ阻害剤であり、本明細書で使用されるところの阻害剤という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイで標的タンパク質例えばＰＩ３Ｋδイソ酵素の生物学的活性を低下（例えば最低５０％だけ）若しくは排除する化合物を指すことを意図している。本明細書で使用されるところのδ／γ阻害剤という用語は、該化合物が、必ずしも同一の程度まででないとは言え双方の酵素アイソフォームを何らかの程度まで阻害するという事実を指すことを意図している。式（Ｉ）の化合物は細胞に基づくスクリーニング系で活性であり、そしてそれにより、それが細胞に浸透するために適する特性を所有しかつそれにより細胞内の薬理学的効果を発揮することを示している。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法は第ＷＯ２０１１／０４８１１１号明細書に開示され（その内容はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）、そして実施例１のものに類似の方法を使用し得る。式（Ｉ）の化合物の特定の一合成方法が実施例に提供されている第ＷＯ２０１２／０５２７５３号明細書（その内容はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）もまた参照されたい。
【００２３】
適しては、式（Ｉ）の化合物は、例えば褐色ガラス器具若しくは光不浸透性包装（例えばホイル包装）の使用により合成の間および後に光から保護される。
【００２４】
本発明のドライパウダー製薬学的製剤は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を治療上有効な量で含んでなる。式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、ある治療プロトコルで一被験体に投与される場合に前記被験体で治療上意味のある効果を達成するための所定の一用量若しくは複数の分割用量に十分な量と定義する。
【００２５】
一態様において、該ドライパウダー製薬学的製剤は、該ドライパウダー製薬学的製剤の重量に基づきかつ遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物の重量に基づき約０．００４ｗｔ．％から約５０ｗｔ．％まで；例えば約０．０２ｗｔ．％から約５０ｗｔ．％まで、約０．０２ｗｔ．％から約２５ｗｔ．％まで、約０．０２ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％まで、若しくは約０．０２ｗｔ．％から約１５ｗｔ．％までの式（Ｉ）の化合物を含んでなる。好ましくは、該ドライパウダー製薬学的製剤は、該ドライパウダー製薬学的製剤の重量に基づきかつ遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物の重量に基づき約０．１ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％まで、例えば約０．１ｗｔ．％から約５ｗｔ．％までの式（Ｉ）の化合物を含んでなる。
【００２６】
本発明の製薬学的製剤は単一有効成分として式（Ｉ）の化合物を含有しうる。しかしながら該製薬学的製剤はさらなる有効成分を含有しうる。該製薬学的製剤は、１種若しくはそれ以上の他の有効成分（または１種若しくはそれ以上の有効成分を含有する１種若しくはそれ以上の製薬学的製剤）と一緒に共投与してもまたよい。例示的なさらなる有効成分を下に挙げる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、それがドライパウダー吸入に適するような微粒子の形態で製造される。本発明の製薬学的製剤は、典型的に、約０．５μｍから約１０μｍまで、とりわけ
約１μｍから約５μｍまでの体積中位径（Ｄ５０）を有する薬物粒子を含有しうる。
【００２８】
粒子径の適する一測定方法は、例えばＭａｌｖｅｒｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００Ｓ機器を使用するレーザー回折である。機器はＳｙｍｐａｔｅｃからもまた入手可能である。粒子径分布について、中央値Ｄ５０は半分がより上かつ半分がより下で粒子径分布を分割するミクロンの大きさである。レーザー回折から得られる主要な結果は体積分布であり、従って、Ｄ５０は実際にはＤｖ５０（体積分布の中央値）であり、そして本明細書で使用されるとおり、レーザー回折を使用して得られる粒子径分布を指す。Ｄ１０およびＤ９０値（レーザー回折の文脈で使用される場合、平均Ｄｖ１０およびＤｖ９０値を意味するように解釈される）は、それぞれ、分布の１０％がＤ１０値より下にありかつ分布の９０％がＤ９０値より下にある粒子径を指す。
【００２９】
ドライパウダー吸入製剤での使用のための適する大きさの粒子は、当業者に既知のいずれの適する方法により製造してもよい。吸入のための適する大きさの薬物粒子は、粉砕すること、若しくはより好ましくは例えば（例えば細川アルパインにより製造されるところの）ジェットミル微粉化装置を使用する微粉化を包含する粒子径低下方法により製造しうる。あるいは、適する大きさの微粒子は、最初の例で、噴霧乾燥、噴霧凍結、制御結晶化アプローチ例えば制御沈殿、超臨界流体結晶化、超音波結晶化（ｓｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）若しくは例えば連続結晶化装置中での他の適する結晶化手順により製造しうる。
【００３０】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形態、製薬学的に許容できる塩の形態、若しくはいずれかの溶媒和物の形態にある。適しては、式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形態、例えば無水の形態にある。
【００３１】
適しては、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物は固体の結晶の形態にある。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる塩
一態様において、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる塩が提供される。
【００３３】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んでなることを意味している。これらの製薬学的に許容できる酸付加塩は、便宜的に、こうした適切な酸で遊離塩基を処理することにより得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
【００３４】
かように、式（Ｉ）の化合物の塩の特別の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩を包含する。
【００３５】
溶媒和物
本発明は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物にもまた広がる。溶媒和物の例は、水和物、およびチャネル水和物（ｃｈａｎｎｅｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）のような吸湿性生成物を包含する。
【００３６】
無水の形態の式（Ｉ）の化合物
一態様において、無水の形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。具体的には、式（Ｉ）の化合物を１−プロパノールから結晶化することにより得られる固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。適しては、１−プロパノールは乾燥、例えば最大約０．９％ｗ／ｗの水を含有する。一態様において、１−プロパノールは最大０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％若しくは０．０５％ｗ／ｗの水を有する。適しては、１−プロパノールは最大０．２％の水を有する。適しては、結晶化は金属スカベンジャーの存在下で実施する。適する金属スカベンジャーは、目的の化合物（すなわち式（Ｉ）の化合物）から容易に分離可能である一方で金属を吸着する物質である。例えば、官能化シリカは、金属が一旦吸着されれば金属−シリカ錯体をその後濾過により目的の化合物から容易に分離することができるため、金属スカベンジャーとしてとりわけ有用である。金属イオンと安定な錯体を形成する官能基は、１個若しくはそれ以上の窒素および／若しくはイオウ中心を含有する基を包含し、そして当業者に公知である。
【００３７】
適する商業的に入手可能な金属スカベンジャーの一例はＳｉｌｉａＭｅｔＳ(R)チオール（Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、ＡｇおよびＰｂを包含する多様な金属を除去するのに適するチオール誘導体化シリカゲル）である。適しては、金属スカベンジャーは、生じる金属イオン濃度が２０ｐｐｍより下、好ましくは１０ｐｐｍより下であることを確実にするのに十分な量で存在する。一態様において、金属スカベンジャーは、式（Ｉ）の化合物の重量に基づき１〜１０％ｗ／ｗ、例えば２〜８％ｗ／ｗ若しくは５％ｗ／ｗで存在する。適しては、結晶化は、式（Ｉ）の化合物および溶媒の溶液を、上昇された温度（例えば８０〜９５℃）から連続して（すなわち連続冷却）若しくは段階的に（すなわち冷却することおよび特定の一温度で溶液を保持することの間を交替して）冷却することにより実施する。冷却のための適する温度勾配（連続若しくは別個の）は、９５〜１５℃、９５〜２０℃、９０〜２０℃、８０〜２０℃  ９５〜９０℃、９５〜８５℃、９５〜８０℃  ９０〜８５℃および８０〜２０℃を包含する。一態様において、溶液は約８０〜９５℃から周囲温度（例えば約２０〜２２℃）まで冷却する。こうした固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物の詳細な製造法を実施例２に提供する。固体の結晶の形態の式（Ｉ）の化合物の結晶は通常の分離技術により（例えば濾過若しくは遠心分離により）収集することができる。
【００３８】
一態様において、実質的に図１に示されるところのＸＲＰＤパターンを有する固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。ＸＲＰＤデータを得る方法は一般的手順に記述され、そして該データを実施例３で論考する。
【００３９】
従って、５．６、７．９、１１．２、１２．３、１５．６、１７．６、１８．４、２１．４、２２．５、２４．２（±０．２°、２θ値）に最低１個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９個若しくは１０個全部）のピークをもつＸ線粉末回折パターンを有する結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物が提供され、これらのピークは結晶性の無水の形態に特徴的である。１７．６、１８．４、２２．５および２４．２のピークは無水の形態にとりわけ特徴的であり、そして従ってこれらのピークの最低１個（例えば１、２、３個若しくは４個全部）を見ることが好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）の無水の形態の乳糖との化学的適合性を検討した。
【００４１】
化学的適合性を評価するため、無水の形態の式（Ｉ）の化合物の乳糖との組成物をＨＰＬＣにより分析した。結果を実施例４に要約し、ここで、ある種の条件下で無水の形態および乳糖の組成物が分解を受けたことが示される。分解生成物を検討し、そして主分解物を、質量分析により、Ｄ０１９３２８として示される２種の物質の一方若しくは双方であると同定した。すなわち、
【００４２】
【化２】
2015509972.tif 000003
【００４３】
この分解生成物は、アルキン三重結合全体への水の付加の結果であることがありそうであり、そして、該三重結合全体への水の付加の方向に依存して同一質量をもつ２形態の一方として存在しうる（若しくは双方の形態で存在しうる）。同一の分解物が、無水の形態の式（Ｉ）の化合物の金属イオンでの強制分解の間に観察された。さらなる研究の結果として、無水の形態の式（Ｉ）の化合物の分解が金属イオンおよび水を必要としかつ上昇された温度により加速されるようである。
【００４４】
加速安定性試験（すなわち閉鎖されたバイアル中で８０℃への薬物の曝露、実施例７を参照されたい）を伴うさらなる検討が、少なくともスキーム１（下）でＤ０１９４９２として示される分解生成物が生成されることを確認することに発明者を導いた。さらに、発明者は、さらなる分解生成物（Ｄ０１９４９３）が、ピリミジノン環の加水分解的切断およびアルキン基とのその後の分子内反応から生じ得ることもまた結論づけた。Ｄ０１９３４９は、安定性試験にて温度およびＲＨのある種の環境で観察された推定される中間分解生成物である（データは示されない）。
【００４５】
【化３】
2015509972.tif 000004
【００４６】
無水の形態の式（Ｉ）の化合物および乳糖の組合せへのステアリン酸マグネシウムの添加を検討した。乳糖およびステアリン酸マグネシウムを含む無水の形態の式（Ｉ）の化合物の組合せは物理的に安定であることが見出された（実施例５）。しかしながら、驚くことに、ステアリン酸マグネシウムの添加は、無水の形態の式（Ｉ）の化合物および乳糖の組合せの化学的安定性の増大を引き起こしたことが見出された（実施例６）。同様の安定化効果が、ステアリン酸の他の金属塩、具体的にはステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウムを使用して見出された（実施例７）。
【００４７】
理論により束縛されることを願わず、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩（若しくは、フマル酸ステアリルの金属塩）が、式（Ｉ）の化合物中のアルキン基の化学的分解、および、無水の形態の式（Ｉ）の化合物が乳糖との混合物中にある場合に観察される式（Ｉ）の化合物中のピリミジノン環の化学的分解に対する保護剤として作用し得るようである（若しくは、と考えられる）。
【００４８】
担体としての微粒子乳糖
本明細書で使用されるところの「乳糖」という用語は、α−乳糖一水和物、β−乳糖一水和物、α−乳糖無水物、β−乳糖無水物および無定形乳糖を包含する乳糖含有成分を指す。乳糖成分は、微粉化、篩過、粉砕、圧縮、集塊形成若しくは噴霧乾燥により加工しうる。多様な形態の商業的に入手可能な形態の乳糖、例えばＬａｃｔｏｈａｌｅ(R)（吸入等級乳糖；Ｆｒｉｅｓｌａｎｄｆｏｏｄｓ）、ＩｎｈａＬａｃ(R)７０（ドライパウダー吸入器用の篩過乳糖；Ｍｅｇｇｌｅ）およびＲｅｓｐｉｔｏｓｅ(R)（篩過された吸入等級乳糖；ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）製品もまた包含される。一態様において、乳糖成分はα−乳糖一水和物、α−乳糖無水物および無定形乳糖よりなる群から選択される。好ましくは乳糖はα−乳糖一水和物である。
【００４９】
肺にまで十分に浸透させるため、微粒子有効成分（この場合は化合物（Ｉ））は上述されたところの適する大きさでなければならない。これらの小粒子は集塊形成する傾向を有することができる。乳糖のような担体の使用はこの集塊形成を予防しかつ流動性を改良し得る。さらに、担体の使用は、正しいかつ一貫した投薬量が肺に達することを確実にする。有効成分は通常、より大きな乳糖粒子上で単層を形成することができ、その後吸入の間に有効成分および担体が分離されかつ有効成分が吸入される一方、担体の大部分はされない。であるから、有効成分のための担体としての微粒子乳糖の使用は、該ドライパウダー製薬学的製剤の各用量が同一量の有効成分を放出することを確実にする。
【００５０】
一般に、小さい活性粒子の集塊形成を予防するため、有効成分のもののおよそ若しくは最低１０倍の粒子径をもつ乳糖を使用する（例えば、有効成分のもののおよそ若しくは最低１０倍のＤ５０を有する乳糖を使用する）。
【００５１】
一態様において、本発明のドライパウダー製剤は範囲４０〜１５０μｍのＤ５０を有する微粒子乳糖を含んでなる。
【００５２】
本発明のドライパウダー製薬学的製剤は、有効成分の正しいかつ一貫した投薬量が肺に達することを確実にするのに十分な量の担体としての微粒子乳糖を含んでなる。一態様において、該ドライパウダー製薬学的製剤は、ドライパウダー製薬学的製剤の重量に基づき約４０ｗｔ．％から約９９．８８ｗｔ．％まで、例えば約５０ｗｔ．％から約９９．８８ｗｔ．％まで、例えば約６５ｗｔ．％から約９９．８８ｗｔ．％まで、例えば約７５ｗｔ．％から約９９．９９ｗｔ．％までの微粒子乳糖を含んでなる。好ましくは、該ドライパウダー製薬学的製剤は、ドライパウダー製薬学的組成物の重量に基づき約８０ｗｔ．％から約９９．９８ｗｔ．％まで、若しくは例えば約８０ｗｔ％から約９９．９ｗｔ％まで、例えば約８５ｗｔ．％から約９９．９８ｗｔ．％まで、例えば約９５ｗｔ．％から約９９ｗｔ．％までの微粒子乳糖を含んでなる。
【００５３】
安定化剤としてのステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の微粒子金属塩若しくはフマル酸ステアリルの金属塩
ステアリン酸の一例の金属塩はステアリン酸マグネシウムである。
【００５４】
使用しうるステアリン酸の代替の金属塩は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸リチウムのような第Ｉ族および他の第ＩＩ族の金属と形成されるステアリン酸の塩を包含する。挙げることができるステアリン酸の他の金属塩はステアリン酸亜鉛およびステアリン酸アルミニウムを包含する。
【００５５】
フマル酸ステアリルの金属塩（例えばフマル酸ステアリルナトリウム）はステアリン酸の金属塩のものに類似の特性を有するようである（Ｓｈａｈら、Ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ｐｈａｒｍａｃｙ  １９８６、Ｖｏｌ．１２  Ｎｏ．８−９、１３２９−１３４６を参照されたい）。発明者の意見では、それらは本発明でステアリン酸の金属塩に対する代替物として使用し得る。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「ステアリン酸マグネシウム」という用語は、ステアリン酸マグネシウム三水和物、ステアリン酸マグネシウム二水和物、ステアリン酸マグネシウム一水和物および無定形ステアリン酸マグネシウムを包含する。本明細書で定義されるところのステアリン酸マグネシウムは、「ステアリン酸マグネシウム」と定義されるいかなる物質も２５％まで（例えば１０％まで、例えば５％まで、例えば１％まで）のパルミチン酸塩を含有しうる許容範囲を包含する。
【００５７】
より一般的には、ステアリン酸の金属塩若しくはフマル酸ステアリルの金属塩は、無水の形態で若しくは水和物として使用することができ、および２５％まで（例えば１０％まで、例えば５％まで、例えば１％まで）のパルミチン酸塩を含有しうる。
【００５８】
本明細書で使用されるところの「ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤」という表現は、ステアリン酸および／若しくはフマル酸ステアリルの金属塩の混合物を包含し得るとは言え、単一塩の使用が好ましいことができる。
【００５９】
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩若しくはフマル酸ステアリル
の金属塩は、典型的に、微粉化される必要がない微粉末として得られる。適しては、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩若しくはフマル酸ステアリルの金属塩のＤ５０は、５μｍ以上、例えば約１０μｍ若しくは１０μｍ以上、例えば５ないし１００μｍの範囲、例えば５ないし５０μｍ、例えば５ないし２０μｍ、例えば１０ないし２０μｍである。ステアリン酸マグネシウムは例えばＡｖａｎｔｏｒ（Ｈｙｑｕａｌ  ２２５７ブランド）若しくはＰｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎから得ることができる。ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウムは例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得ることができる。フマル酸ステアリルナトリウムは例えばＳｃｉｅｎｃｅＬａｂから得ることができる。
【００６０】
本発明のドライパウダー製薬学的製剤は、製剤の化学的安定性を確実にするのに十分な量（「安定化量」）のステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤を含んでなる。化学的安定性は、例えば、分解物Ｄ０１９３２８（一方若しくは双方の物質）の生成が式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の５０℃で４週間の保存後に０．２％ｗｔ．％未満のレベルである場合に示される。あるいは、若しくは加えて、化学的安定性は、例えば、分解物Ｄ０１９４９３の生成が式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の８０℃で２週間の保存後に０．５％ｗｔ．％未満のレベルである場合に示される。あるいは、若しくは加えて、化学的安定性は、例えば、分解物Ｄ０１９４９２の生成が式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の８０℃で２週間の保存後に０．４％ｗｔ．％未満のレベルである場合に示される。一態様において、該ドライパウダー製薬学的製剤は、ドライパウダー製薬学的製剤の重量に基づき約０．０１ｗｔ．％から約１５ｗｔ．％まで、例えば０．１ｗｔ．％ないし約１０ｗｔ．％、１０ｗｔ．％、５ｗｔ．％、２ｗｔ．％若しくは１ｗｔ．％のステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤を含んでなる。好ましくは、該ドライパウダー製薬学的製剤は、ドライパウダー製薬学的組成物の重量に基づき約０．５ｗｔ．％から約５ｗｔ．％まで、例えば１〜２%ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤を含んでなる。適しては、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤は、該製剤の物理的安定性を確実にするのに十分な量で存在する。物理的安定性は、例えば、組成物のＩＲスペクトルおよびＸＲＰＤパターン（具体的には式（Ｉ）の化合物の特徴的なピークに関して）が、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の５０℃で４週間の保存後に実質的に不変である場合に示される。
【００６１】
一態様において、本発明の吸入のためのドライパウダー製薬学的製剤は、
（ｉ）有効成分としての微粒子の形態の約０．０２から５０ｗｔ．％までのその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体ならびにその溶媒和物を包含する６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド若しくはその製薬学的に許容できる塩；
（ｉｉ）約４０ｗｔ．％から約９９．８８ｗｔ．％までの微粒子乳糖；ならびに
（ｉｉｉ）約０．１ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までのステアリン酸の金属塩（ステアリン酸マグネシウムのような）およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる。
【００６２】
さらなる一態様において、本発明の吸入のためのドライパウダー製薬学的製剤は、
（ｉ）約０．０２から５０ｗｔ．％までの遊離塩基の形態の６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル
）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド；
（ｉｉ）約４０ｗｔ．％から約９９．８８ｗｔ．％までの微粒子乳糖；ならびに
（ｉｉｉ）約０．１ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までのステアリン酸の金属塩（ステアリン酸マグネシウムのような）およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される微粒子安定化剤
を含んでなる。
【００６３】
本発明のさらなる一局面は、（とりわけ式（Ｉ）の化合物のアルキン基への水の金属イオンに触媒される付加および／若しくはピリミジノン環の加水分解に関しての）化学的分解に対する式（Ｉ）の化合物の安定性を増大させるための式（Ｉ）の化合物および乳糖を含有する製薬学的製剤中でのステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤の使用、ならびに、安定化量のステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤を前記製剤中に包含することを含んでなる、（とりわけ式（Ｉ）の化合物のアルキン基への水の金属イオンに触媒される付加および／若しくはピリミジノン環の加水分解に関しての）化学的分解に対する式（Ｉ）の化合物および乳糖を含有する製薬学的製剤の安定性の増大方法に関する。適しては、式（Ｉ）の化合物は固体の結晶性の無水の形態にある。
【００６４】
好ましい安定化剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００６５】
製薬学的用途および投与方法
本発明の一局面により、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての本発明の製薬学的製剤の使用が提供される。
【００６６】
一態様において、吸入によるすなわち肺への局所投与によるＣＯＰＤおよび／若しくは喘息、具体的にはＣＯＰＤ若しくは重度喘息の処置のための本発明の製薬学的製剤の使用が提供される。有利には、肺への投与は該化合物の有益な効果が患者に対する副作用を最低限にしつつ実現されることを可能にする。
【００６７】
一態様において、本発明の製薬学的製剤はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。
【００６８】
該製薬学的製剤は単位剤形で便宜的に投与することができ、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン、（１９８５）に記述されるところの製薬学的技術分野で公知の方法のいずれかにより製造しうる。
【００６９】
肺への局所投与は吸入装置の使用により達成される。
【００７０】
従って、本発明の一局面は本発明の製薬学的製剤の１若しくはそれ以上の用量を含んでなる吸入装置を包含する。ドライパウダー製剤のための吸入装置は、典型的に、用量が装置から引き出されかつマウスピースから吸入することにより被験体の肺の力を使用して該被験体に投与されるような、呼吸で操作される。しかしながら、場合によっては外部エネルギーを用量の投与を補助するために提供しうる。典型的に、吸入装置は複数の用量の本発明の製薬学的製剤、例えば２若しくは４若しくは８若しくは２８若しくは３０若しくは６０またはそれ以上の用量を含んでなることができる。従って、吸入装置は用量の１か月の供給を含みうる。場合によっては、例えば１用量が吸入装置からの２（若しくはそれ以上の）吸入を使用して投与されるような用量が分割される。本発明の一態様により、製剤
の用量は吸入装置中で事前計量される。例えば、事前計量された用量がブリスターストリップ若しくはディスクのパウチ中またはカプセル内に含有されることができる。一態様において、１用量が、吸入に際して被験体にカプセルの内容物を送達するよう適合された吸入装置での１回ごとの使用のためにカプセル中に計量される。本発明の別の態様によれば用量は使用時に計量される。かように、吸入装置はドライパウダーのリザーバを含有し、そして装置が投与の前若しくは投与時点で（典型的には固定された容量に基づいて）１用量のパウダーを計量する。
【００７１】
例のドライパウダー吸入装置は、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ−ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＤＩＳＫＵＳ、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ、ＯＲＩＥＬドライパウダー吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ、ＰＲＯＨＡＬＥＲおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲを包含する。別の例はＭＯＮＯＤＯＳＥ吸入器である。
【００７２】
場合によっては、吸入装置は水分の侵入に対し保護するために保存のため上包装されうる。乾燥剤を場合によっては上包内若しくは装置内で使用しうる。適しては、吸入装置中の本発明の製薬学的製剤は光から保護される。
【００７３】
本発明の製薬学的製剤は、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気腫）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシスおよび特発性肺線維症を包含する呼吸障害、ならびにとりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤの処置でもまた有用でありうる。
【００７４】
本発明の製薬学的製剤は、単独の有効成分として式（Ｉ）の化合物を含みうるか、若しくは、付加的な有効成分、例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分を含みうる。例えば、呼吸障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロン）、β刺激薬（例えばテルブタリン、バンブテロール、サルブタモール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ブロキサテロール、インダカテロール、レプロテロール、プロカテロール、ビランテロール）および／若しくはキサンチン（例えばテオフィリン）、ムスカリン受容体拮抗薬（例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、グリコピロレート、アクリジニウム、トロスピウム）、ロイコトリエン拮抗薬（例えばザフィルルカスト、プランルカスト、ジロートン、モンテルカスト）ならびに／またはｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組合せを包含する。前述の有効成分のいずれも製薬学的に許容できる塩の形態で使用しうることが理解されるであろう。
【００７５】
一態様において、本発明の製薬学的製剤は抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ(R)）、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ(R)）若しくはインターフェロンと組合せで投与される。
【００７６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物および他の有効成分（１種若しくは複数）の組合せが本発明の製薬学的製剤中で共処方される。別の態様において、該他の有効成分（１種若しくは複数）は１種若しくはそれ以上の別個の製薬学的製剤中で投与される。
【００７７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えば後者の予防を包含する喘息、ＣＯＰＤ若しくは肺癌の維持療法での使用のため、コルチコステロイドと本発明の製薬学的製剤中に共処方されるか若しくは別個の製剤中で共投与される。
【００７８】
一態様において、本発明の製薬学的製剤は吸入により投与され、かつ、コルチコステロイドは組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。
【００７９】
本発明の製薬学的製剤は、以前に該患者の状態があるコルチコステロイドに対し抵抗性となったことがあった場合は、該患者の状態をそれでの処置に対し再感作することもまたできる。
【００８０】
本発明の一態様において、使用される製薬学的製剤の用量は、単剤療法としての使用に適するものと等しいが、しかしコルチコステロイドと組合せで投与される。
【００８１】
一態様において、単一の剤として治療的以下であるとみられる製薬学的製剤の用量を使用し、そして、該患者があるコルチコステロイドに対し以前に抵抗性となったことがあった場合は、それと組合せで投与して、それにより後者に対する患者の応答性を復帰させる。
【００８２】
加えて、本発明の製薬学的製剤は抗ウイルス活性を表すことがあり、そして喘息および／若しくはＣＯＰＤのような炎症状態のウイルス性の悪化の処置で有用と判明している。
【００８３】
本発明の製薬学的製剤は、インフルエンザウイルス、ライノウイルスおよび／若しくはＲＳウイルスの予防、処置若しくは軽減でもまた有用でありうる。
【００８４】
一態様において、現在開示される製薬学的製剤は、癌、具体的には肺癌のとりわけ肺への局所投与による処置若しくは予防で有用である。
【００８５】
従って、さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置での使用のための本明細書に記述されるところの製薬学的製剤を提供する。
【００８６】
さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの製薬学的製剤を提供する。
【００８７】
さらなる一局面において、本発明は、有効量のその本発明の製薬学的製剤を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の処置方法を提供する。
【００８８】
本明細書に記述される製薬学的製剤は、上で同定された疾患の１種若しくはそれ以上の処置のための医薬品の製造でもまた使用しうる。
【００８９】
「処置」という語は予防ならびに治療的処置を包含することを意図している。
【００９０】
別の方法で明記されない限り、本明細書で使用されるところの％値は重量％値（ｗｔ．％）である。
【００９１】
本発明の製薬学的製剤は、それらが、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の金属塩およびフマル酸ステアリルの金属塩から選択される安定化剤を含有しない類似の製剤と比較して、改良された物理的安定性（例えばＸＲＰＤおよび／若しくはＩＲ分析により測定されるところの）、改良された化学的安定性（例えばＨＰＬＣにより測定される
ところの）、乳糖との改良された物理的適合性、乳糖との改良された化学的適合性、投与に際しての改良された粒子径分布（改良された微細粒子質量により明示されるような）を有するという利点を有しうるか、または他の好都合な特性を有しうる。
【００９２】
略語
ａｑ                      水性
ＣＯＰＤ                  慢性閉塞性肺疾患
ｄ                        二重項
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＩ                    ドライパウダー吸入器
ＤＳＣ                    示差走査熱量測定
ＤＶＳ                    動的水蒸気吸着
ＥＤＣ．ＨＣｌ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩
（ＥＳ+）                 エレクトロスプレーイオン化、正イオンモード
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ            高速液体クロマトグラフィー質量分析
ｈｒ                      時間（１若しくは複数）
ＩＲ                      赤外
ＬＰＳ                    リポ多糖
（Ｍ＋Ｈ）+               プロトン化分子イオン
ＭＤＩ                    定量噴霧式吸入器
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＥＫ                    メチルエチルケトン
ＭＨｚ                    メガヘルツ
ｍｉｎ                    分（１若しくは複数）
ｍｍ                      ミリメートル（１若しくは複数）
ｍｓ                      質量分析
ｍＴＯＲ                  哺乳類ラパマイシン標的タンパク質
ｍ／ｚ                    質量電荷比
ＮＨ4ＯＡｃ               酢酸アンモニウム
ＮＭＲ                    核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2     １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）
ｐｐｍ                    百万分率
ｑ                        四重項
ｑｕｉｎ                  五重項
ＲＨ                      相対湿度
ＲＲＴ                    相対保持時間
Ｒt                       保持時間
ＲＴ                      室温
ｓ                        一重項
ｔ                        三重項
ＴＢＤＭＳＣｌ            塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＧＡ                    熱重量測定分析
ＴＮＦα                  腫瘍壊死因子α
ＸＲＰＤ                  Ｘ線粉末回折
【実施例】
【００９３】
一般的手順
ＨＰＬＣ−ＭＳ
４ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する４０℃のＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム、（１．８μｍ、４．６×３０ｍｍ）および２．５〜４．５ｍＬ  ｍｉｎ-1の流速を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１２００装置で実施される。勾配情報：０−３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜される；３．００−３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持される、流速４．５ｍＬ  ｍｉｎ-1に増大される；３．０１−３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持される；３．５０−３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻される；流速３．５０ｍＬ  ｍｉｎ-1に低下される；３．６０−３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持される；３．９０−４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持される、流速２．５ｍＬ  ｍｉｎ-1に低下される。ＵＶ検出はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１４Ｂ可変波長検出器を使用して２５４ｎｍで実施した。
【００９４】
質量スペクトル（ＭＳ）
Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ｂを使用して１．６秒／サイクルのサンプリング速度で範囲ｍ／ｚ  ６０ないし２０００にわたり、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤを使用して２Ｈｚのサンプリング速度でｍ／ｚ  １５０ないし８５０にわたり、若しくはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳ装置を使用して２Ｈｚのサンプリング速度でｍ／ｚ  １００ないし１０００にわたり、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して得られた。
【００９５】
ＮＭＲスペクトル
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（実施例７のものを除く）は、参照として残留非重水素化溶媒を使用して４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で取得した。
【００９６】
実施例７の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照として残留非重水素化溶媒を使用して６００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計で取得した。
【００９７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ  ＬＦＦ  Ｘ線管（４５ｋＶ；４０ｍＡ；Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ；スピナーステージ）を装備されたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ  ＭＰＤ回折計で取得されたは、Ｃｕ  Ｋα放射および以下の測定条件すなわち
走査モード：      連続
走査範囲：        ３ないし５０°２θ
ステップサイズ：  ０．０２°／ステップ
計数時間：        ３０秒／ステップ
スピナー回転時間：            １秒
放射タイプ：ＣｕＫα
入射ビーム路
プログラム。分岐スリット：    １５ｍｍ
ソーラースリット：            ０．０４ｒａｄ
ビームマスク：                １５ｍｍ
抗散乱スリット：              １°
ビームナイフ：                ＋
回折ビーム路
長抗散乱シールド：            ＋
ソーラースリット：            ０．０４ｒａｄ
Ｎｉフィルター：              ＋
検出器：                      Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
を使用して取得した。
【００９８】
サンプルはゼロバックグラウンドサンプルホルダー上に広げることにより調製した。
【００９９】
赤外分光法（ＩＲ）
微小全反射減衰吸光（Ｍｉｃｒｏ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）（ｍｉｃｒｏＡＴＲ）を使用し、また、サンプルは適するｍｉｃｒｏＡＴＲ付属品および以下の測定条件すなわち
装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴＩＲ分光計
走査数：      ３２
分解能：      １ｃｍ-1
波長範囲：      ４０００ないし４００ｃｍ-1
検出器：      ＫＢｒ窓を伴うＤＴＧＳ
ビームスプリッター：      ＫＢｒ上Ｇｅ
ｍｉｃｒｏＡＴＲ付属品：      Ｓｉ結晶を伴うＨａｒｒｉｃｋスプリットピア
を使用して分析した。
【０１００】
化学的安定性−高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ分析は以下の稼働条件すなわち
カラム        Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０×３．０×３．５ｍｍ）
若しくは同等物（カラムは、ＳＳＴで指定されるところの性能が適合され
かつ全部の関連化合物の匹敵する分離が示される場合に同等と見なされる
）
カラム温度    ３５℃
サンプル温度  １０℃
流速          ０．４５ｍｌ／ｍｉｎ
注入量        注入量は、装置の適格性限界が超えられず（検出器および注入装置）なら
びに主化合物のピーク形状が許容できる限り調節し得る。指標として３０
μｌが適すると見なされる。
検出          ２５５ｎｍでのＵＶ検出
移動相        調製および組成：
Ａ            １０ｍＭ酢酸アンモニウム（０．７７１ｇ／ｌ）＋水中０．１％、ｖ／ｖ
トリフルオロ酢酸
Ｂ            アセトニトリル
勾配          分析運転時間は４１分である
【０１０１】
【表１】
2015509972.tif 000005
【０１０２】
を使用して実施した。
【０１０３】
このＨＰＬＣ法を用いて、分解物Ｄ０１９４９２はＲＲＴ０．８６に溶出する。
【０１０４】
化学的安定性−超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）
ＵＰＣＬ分析は以下の稼働条件すなわち
カラム        Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ18；２．１×１５０ｍｍ；１．７μｍ、若しく
は同等物（カラムは、ＳＳＴで指定されるところの性能が適合されかつ全
部の関連化合物の匹敵する分離が示される場合に同等と見なされる）
カラム温度    ３５℃
サンプル温度  １０℃
流速          ０．４０ｍｌ／ｍｉｎ
注入量        注入量は、装置の適格性限界が超えられず（検出器および注入装置）なら
びに主化合物のピーク形状が許容できる限り調節し得る。指標として４μ
ｌが適すると見なされる。
検出          ２５５ｎｍでのＵＶ検出
移動相        調製および組成：
Ａ            １０ｍＭ酢酸アンモニウム（０．７７１ｇ／ｌ）＋水中０．１％、ｖ／ｖ
トリフルオロ酢酸
Ｂ            アセトニトリル
勾配          分析運転時間は２３分である
【０１０５】
【表２】
2015509972.tif 000006
【０１０６】
を使用して実施した。
【０１０７】
このＵＰＬＣ法を用いて、分解物Ｄ０１９４９２はＲＲＴ＝０．９２〜０．９３に溶出し、また、分解物Ｄ０１９４９３はＲＲＴ＝０．８６〜０．８７に溶出する。
【０１０８】
試薬および供給元
Ｌａｃｔｏｈａｌｅ２００(R)：Ｆｒｉｅｓｌａｎｄｆｏｏｄｓにより供給される。粒子径（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）：Ｄ１０：５〜１５μｍ；Ｄ５０：５０〜１００μｍ；Ｄ９０：１２０〜１６０μｍ。
【０１０９】
ステアリン酸マグネシウム：等級Ｈｙｑｕａｌ(R)  ２２５７；Ａｖａｎｔｏｒにより供給される。粒子径：Ｄ１０：典型的に３μｍ；Ｄ５０：典型的に１１．５μｍ（１０．５〜１６．５μｍ）；Ｄ９０：典型的に２４μｍ（１８〜２８μｍ）。微粉末として供給される。
【実施例１】
【０１１０】
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミドの製造
【０１１１】
５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２）。
【０１１２】
【化４】
2015509972.tif 000007
【０１１３】
氷浴中で０℃に冷却されたトルエン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ安息香酸（３．０６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ピリジン（０．６０ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）次いでトルエン（７５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（２．２６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたり１滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに温まらせ、そして１１５℃で３ｈｒ加熱し、そしてその後ＲＴに冷まさせた。溶媒容量を真空中での蒸発により半分だけ低下させた。一夜静置することに際して、生成物が沈殿し、そして濾過により収集して、２−ブロモ−６−（２−クロロアセトアミド）安息香酸（１ａ、Ｘ＝Ｃｌ）（１．４４ｇ）を白色固形物：ｍ／ｚ  ２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をエタノール／ヘプタンとともに摩砕して、２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシアセトアミド）安息香酸（１ｂ  Ｘ＝ＯＨ）（１．０２ｇ、合わせられた収率、５９％）：ｍ／ｚ  ２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）を提供した。１ａおよび１ｂ双方はさらなる精製なしに次の段階で使用し得る。
【０１１４】
トルエン（２５０ｍＬ）中の化合物（１ａ）（７．５０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、２−クロロベンジルアミン（５．００ｍＬ、４１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物にトルエン（２５０ｍＬ）中の三塩化リン（２．６０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を１ｈｒにわたり１滴ずつ添加した。該反応混合物を１１０℃に２４ｈｒ加熱し、それに際して熱溶液を傾斜しかつ真空中で濃縮した。残渣をプロパン−２−オール（５０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物（２）（６．４１ｇ、５９％）を黄色固形物：Ｒt  ２．６７ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３９７／３９９（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０１１５】
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６）。
【０１１６】
【化５】
2015509972.tif 000008
【０１１７】
脱気されたＤＭＦ／水（３：２、１４０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３）（８．２２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、３−フェノ
ールボロン酸（１３．０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１０．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を窒素で洗い流し、１２０℃で２ｈｒ加熱し、そしてその後ＲＴに冷まさせた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および塩酸（２Ｍ、５００ｍＬ）で希釈し、そして生じる懸濁液を濾過した。濾液を塩酸（２Ｍ、２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせられた水性抽出液を炭酸ナトリウムの飽和水性溶液でｐＨ１０に塩基性化した。形成された沈殿物を濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせられた有機抽出液を乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で除去して灰色固形物を提供した。作業処置の間に生成された全部の固形物質を合わせ、そしてＤＣＭとともに摩砕して、３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール（５）（６．０４ｇ、８４％）を灰色固形物：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０１１８】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のフェノール（５）（４．６９ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）およびイミダゾ−ル（２．１０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（４．７０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１６ｈｒ後にイミダゾ−ル（２．１０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．７０ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、そして該混合物を４８ｈｒ攪拌した。該反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈しかつＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機抽出液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過しかつ容量を真空中での蒸発によりおよそ１００ｍＬに低下させた。生じるスラリーを濾過しかつ固形物をヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（６）（６．０５ｇ、８５％）を灰白色固形物：ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）として提供した。
【０１１９】
中間体Ａ：２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
【０１２０】
【化６】
2015509972.tif 000009
【０１２１】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物にＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６）（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。炭酸カリウム（３×３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を３０ｈｒ．にわたり３部分で添加し、その後溶媒を真空中で除去し、そして粗物質をＤＣＭ中４．５％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物、中間体Ａ、（９４ｍｇ、６４％）を灰白色固形物：Ｒt  ２．０１ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）+、（ＥＳ+）として提供した
。
【０１２２】
中間体Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド。
【０１２３】
【化７】
2015509972.tif 000010
【０１２４】
０℃のＤＣＭ（６００ｍＬ）中のヘキス−５−イン酸（７．１１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１４．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミン（９．３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴに２０ｈｒ加温し、そしてその後塩酸（１Ｍ、２×５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥しかつ真空中で蒸発させて、表題化合物、中間体Ｂを黄色油状物（１６ｇ、９７％）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．８８（３Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｍ）、３．３２（６Ｈ、ｓ）、３．５１（４Ｈ、ｍ）、３．５５（４Ｈ、ｍ）として提供した。
【０１２５】
６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド（Ｉ）
【０１２６】
【化８】
2015509972.tif 000011
【０１２７】
中間体Ａ（（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−５−ブロモ−３−（２−クロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６５．７ｇ、１．０ｅｑ．））、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０６ｇ、０．０５モル／ｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．９２ｇ、０．０５モル／ｍｏｌ）、中間体Ｂ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド（６３．４２ｇ、２．５モル／ｍｏｌ）およびジエチ
ルアミン（８３７．０５ｍＬ；５９１．２１ｇ、７．５Ｌ／ｍｏｌ）を２Ｌ反応槽に添加し、そして該混合物をアルゴンパージで脱気した。該反応混合物を３０ｍｉｎにわたり５５℃（還流温度）に加温し、そしてその後５５℃で攪拌した。２時間後、該混合物を、真空中で濃縮される前に２２℃に冷却して、暗褐色半固形物残渣（２０１．０ｇ）を生じた。残渣をその後ＭＥＫ（７８１ｍＬ）に溶解しかつ水を添加した（２２３ｍＬ）。５分間強く攪拌した後に層を分離しそして水層を廃棄した。有機層を、ＭＥＫ中の不均質混合物（２３０ｇ）まで真空中で部分的に濃縮される前に、１０％ｗ／ｖ水性ＮＨ4ＯＡｃ（３００ｍＬ）および２％ｗ／ｖ水性ＮａＣｌ（１１２ｍＬ）で洗浄した。該混合物を１６時間攪拌し、その後濾過し、そして沈殿物をＭＥＫ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。生じる固形物を真空中５０℃で１８時間乾燥して、「粗」６−（２−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ヘキス−５−インアミド（式（Ｉ）の化合物）（５４．１３ｇ；０．６６等量；６５．９７％収率）を生じた。
【０１２８】
式（Ｉ）の粗化合物（５３．５ｇ；１．００等量）、メタノール（７．２８ｍＬ、０．１Ｌ／ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１４５．５３ｍＬ、２Ｌ／ｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応槽中２２℃で攪拌した。４時間後に固形物を濾過し、そして真空中４０℃で１８時間乾燥される前にジクロロメタン（２９ｍＬ）で洗浄して、式（Ｉ）の化合物（表題化合物）（４５．３ｇ；０．８５等量；８４．６７％結晶化収率）を灰白色固形物として得た。
【実施例２】
【０１２９】
固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物の製造
本実施例内に記述される全反応は窒素ガス流下で実施した。実施例１で製造されたところの式（Ｉ）の化合物（１４．０ｇ）および１−プロパノール（２１０ｍＬ、１５Ｌ／ｋｇ）を４００ｍＬ結晶化容器に添加した。生じる不均質な混合物を攪拌しかつ９０℃に加温した（混合物は８５℃で均質になった）。溶液が９０℃に一旦達したら金属スカベンジャー（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ(R)チオール０．７ｇ（５％ｗ／ｗ））を添加し、そして該混合物を９５℃に加温した。９５℃で１５分間攪拌した後に該混合物を９０℃に冷却し、そして９０℃でさらなる２時間攪拌した。金属スカベンジャーをその後濾過し、そして均質な濾液を再度攪拌し、そして８５℃に冷却されかつ８時間攪拌される前に９５℃に加温した。濾液をその後８時間にわたり２０℃に冷却しそして２０℃で追加の６時間攪拌した。生成物をその後濾過し、そして真空中５０℃で１８時間乾燥される前に１−プロパノール（６ｍＬ）で洗浄して、無水の形態の式（Ｉ）の化合物（１２．６ｇ、９０％）を白色固形物として提供した。
【０１３０】
上の方法は、場合によってはシーディングを用いて結晶化を助長するように適合させてよい。
【実施例３】
【０１３１】
固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物のＸＲＰＤ分析
無水の形態の式（Ｉ）の化合物（実施例２）のＸＲＰＤ分析を、一般的手順に記述された方法を使用して着手した。生じる回折パターンを図１に示す。該ＸＲＰＤパターンはハロの存在を伴わない回折ピークを示し、これにより双方の物質が結晶性であることを示す。該形態の特徴的なピークを下に表１に示す。すなわち、
【０１３２】
【表３】
2015509972.tif 000012
【実施例４】
【０１３３】
乳糖を伴う固体の結晶性の無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物のＨＰＬＣ分析
乳糖と組合せの固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物（微粉）の化学的適合性をＨＰＬＣ分析により確認した。
【０１３４】
微粉の無水の形態の式（Ｉ）の化合物は、以下の粒子径分布すなわちＤ１０＝１．４０μｍ；Ｄ５０＝２．７７μｍおよびＤ９０＝５．２９μｍを生じるよう、ジェットミル微粉化装置（１．５ｂａｒ）（細川アルパインにより製造された）を使用して調製した（粒子径分布はレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ機器）を使用して測定した。
【０１３５】
試験バッチを、３．５１９ｍｇの無水の形態の式（Ｉ）の化合物（微粉）および６００６．６４ｍｇのＬａｃｔｏｈａｌｅ２００を含有するストックから採取した。
【０１３６】
該混合物を、時間０および異なる保存条件後にＨＰＬＣにより分析した。サンプルは以下の条件すなわち（ｉ）５０℃で１、２、３および４週（ｉｉ）８０℃で１週（ｉｉｉ）４０℃／７５％ＲＨで１、２、３および４週下で保存した。
【０１３７】
表２に示されるデータは、有意の分解が８０℃で１週間保存後に観察され、また、分解が５０℃で４週間保存後にもまた観察されたことを示す。これらの結果は、無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物が乳糖と組合せで化学的に安定でないことを示唆し、従って該２成分は製薬学的製剤中で適合性でないとみられる。
【０１３８】
ＲＲＴ  ０．８６のピークは上で示された水和された誘導体（１種若しくは複数）Ｄ０１９３２８に帰属された。
【０１３９】
【表４】
2015509972.tif 000013
【実施例５】
【０１４０】
乳糖およびステアリン酸マグネシウムを伴う固体の結晶性の無水の形態の式（Ｉ）の化合物のＸＲＰＤ／ＩＲ分析
固体の結晶性の無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物の乳糖との混合物を、１％ステアリン酸マグネシウムの添加を伴い調製した（実施例４に記述されるところの式（Ｉ）の化合物の微粉化）。
【０１４１】
ブレンド製造法：約５００ｍｇのＬａｃｔｏｈａｌｅ２００(R)および約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、乳棒およびプラスチック製ブレード（Ｆｅｔｏｎ）を使用して５分間混合される前にメノウ製乳鉢に添加した。約５００ｍｇの無水の式（Ｉ）の化合物（微粉）を該混合物に添加し、そしてブレンドをさらなる５分間混合した。
【０１４２】
該混合物を異なる温度および湿度下で保存し、そして時間０ならびに保存１週および４週後にＸＲＰＤおよびＩＲにより分析した。１週保存の条件は：４０℃／７５％ＲＨ開放；１週５０℃閉鎖；および１週８０℃閉鎖であった。４週安定性保存の条件は：４週５０℃閉鎖；４週４０℃／７５％ＲＨ開放であった。
【０１４３】
時間０で取得されたＩＲスペクトルを図２に示す。ＩＲスペクトルは安定性試験におけるサンプルについて作成した。１および４週安定性サンプルのＩＲ分析スペクトルならびに時間０でのＩＲスペクトルの間に差違は観察されなかった。無水の形態；乳糖およびステアリン酸マグネシウムの間の相互作用は観察されず、また、無水の形態は全部の保存条件下で安定のままであった。
【０１４４】
時間０で取得されたＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。ＸＲＰＤスペクトルは安定性試験におけるサンプルについて作成した。１および４週安定性サンプルの生成されたＸＲＰＤパターンは時間０での回折パターンと同様であった。無水の形態の典型的な回折ピークはＬａｃｔｏｈａｌｅ２００(R)およびステアリン酸マグネシウムの存在下で変わらなかったことが明らかに明白であり、無水の形態が乳糖およびステアリン酸マグネシウムの存在下で物理的に安定であることを示した。
【０１４５】
ＩＲスペクトルは、無水の形態、乳糖およびステアリン酸マグネシウムの間の相互作用を示さず、また、ＸＲＰＤの結果は無水の形態の固体状態の転化が存在しなかったことを示した。結果として、該無水の形態は乳糖およびステアリン酸マグネシウムと物理的に適
合性であると結論しうる。
【実施例６】
【０１４６】
乳糖およびステアリン酸マグネシウムを伴う無水の形態の式（Ｉ）の化合物のＨＰＬＣ分析
乳糖および１％ステアリン酸マグネシウムと組合せの固体の結晶性の無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物の化学的適合性をＨＰＬＣ分析により確認した（実施例４に記述されるところの式（Ｉ）の化合物の微粉化）。
【０１４７】
試験バッチは、３．７０４ｍｇの無水の形態の式（Ｉ）の化合物（微粉）、６０１７．９０ｍｇのＬａｃｔｏｈａｌｅ２００および６７．３３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有するストックから採取した。
【０１４８】
表３に示されるデータは、８０℃で１週間保存後に観察された少量の分解のみにより明示されるところのステアリン酸マグネシウムの非存在下での同一組成物（表２を参照されたい）と比較された化学的安定性の有意の増大を示す（例えばＲＲＴ  ０．８６、０．２８％を参照されたい）。これらの結果は、乳糖を伴う無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物の化学的安定性が、該組成物へのステアリン酸マグネシウムの添加により大きく改良されることを示唆する。であるから、ステアリン酸マグネシウムの添加は、それらが製薬学的製剤中で適合性であり得るような、乳糖と組合せの無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物の化学的適合性を改良する。
【０１４９】
【表５】
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【実施例７】
【０１５０】
乳糖およびステアリン酸の金属塩を伴う無水の形態の式（Ｉ）の化合物のＵＰＬＣ分析
乳糖および１％のステアリン酸の金属塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸カルシウム）と組合せの固体の結晶性の無水の形態（微粉）の式（Ｉ）の化合物の化学的適合性を、ＵＰＬＣ分析により確認した（実施例４に記述されるところの式（Ｉ）の化合物の微粉化）。
【０１５１】
試験サンプルは下の表４に記述されるとおり調製した。すなわち
【０１５２】
【表６】
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【０１５３】
サンプルをバイアルに分注し、蓋で封止しかつ８０℃で１若しくは２週間保管した。
【０１５４】
サンプル１は１週試験に使用し、また、サンプル２は２週試験に使用した。
【０１５５】
結果を下の表５に示す。すなわち
【０１５６】
【表７】
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【０１５７】
質量分析法の分析は、ＲＲＴ＝０．８７をもつ物質がＤ０１９４９３でありかつＲＲＴ＝０．９２をもつ物質がＤ０１９４９２であることを示す（ＮＭＲにより確認される）（スキーム１を参照されたい）。Ｄ０１９４９２のＮＭＲ共鳴帰属を表６に示す。すなわち
【０１５８】
【表８】
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【０１５９】
表５に示されるデータは、８０℃で１若しくは２週間保存後に観察される比較的少量の分解により明示されるところの、ステアリン酸の金属塩の非存在下での同一組成物と比較されたステアリン酸の金属塩を含有する製剤の化学的安定性の有意の増大を示す。これらの結果は、乳糖を伴う無水の形態の式（Ｉ）の化合物の化学的安定性が該組成物へのステアリン酸の金属塩の添加により大きく改良されることを示唆する。従って、ステアリン酸の金属塩の添加は、それらが製薬学的製剤中で適合性であり得るような、乳糖と組合せの無水の形態の式（Ｉ）の化合物の化学的適合性を改良する。
【実施例８】
【０１６０】
本発明の製薬学的製剤の製造
本発明の例示的一製薬学的製剤は、０．５ｗｔ．％の式（Ｉ）の化合物（固体の結晶性の無水の形態、微粉）、９８．５ｗｔ．％の乳糖一水和物（吸入等級）および１．０ｗｔ．％のステアリン酸マグネシウムよりなり、ここで全成分のｗｔ．％は乾燥製薬学的製剤の重量に基づく。
【０１６１】
本明細および後に続く請求の範囲を通じ、文脈が別の方法で要求しない限り、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなること（ｃｏｍｐｉｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、述べられる整数、段階、整数の群若しくは段階の群の包含を意味しているがしかしいかなる他の整数、段階、整数の群若しくは段階の群の除外も意味していないことが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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