(57)【要約】  本発明は、薬学的有効成分を含有するタブレットの形態のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）に関し、ＭＵＰＳがコートされていてももよい経口用即時放出剤形であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的有効成分を含むタブレットの形態のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）であって、ＭＵＰＳがコートされていてもよい経口投与用即時放出医薬剤形であることを特徴とする、ＭＵＰＳ。
【請求項２】
請求項１に記載された医薬剤形であって、
ＭＵＰＳタブレットが、治療上及び／又は予防上有効な量のダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする、
医薬剤形。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のＭＵＰＳタブレットであって、
ＭＵＰＳが未コートであることを特徴とする
ＭＵＰＳタブレット。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれかに記載されたＭＵＰＳタブレットであって、
タブレット重量が１００〜６００ｍｇである
ＭＵＰＳタブレット。
【請求項５】
ｐＨ依存の溶解特性を有し、ｐＨ＞５で１を超えるドーズナンバーを有する薬学的有効物質又はその薬学的に許容可能な塩を含有する経口投与用医薬組成物の調製方法であって、
ａ）有効物質を含むペレットを、１以上の賦形剤、１以上の潤滑剤、１以上の崩壊剤からなる群（１以上の滑剤を含んでもよい）から選ばれる添加剤と混合するステップと、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物をタブレットに圧縮するステップと、
を有する
調整方法。
【請求項６】
請求項５に記載された方法であって、
有効物質が、ダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする、
調整方法。
【請求項７】
請求項５又は６に記載された方法であって、
ステップａ）で使用されるペレットが、
ｉ）コア材料を、２０℃で１ｇ／２５０ｍｌを超える水溶性を有する１以上の薬学的に許容可能な有機酸から、パンメソッド、板のペレット化又は押出し／球形化により、コア材料を合成するステップ（バインダー又は他の工業助剤が添加されてもよい）と、
ｉｉ）１以上の水溶性の薬学的に許容可能なポリマーを含有する断熱層を、コア材料に塗布するステップ（可塑剤、分離剤及び／又は顔料が添加されてもよい）と、
ｉｉｉ）有効物質を、バインダーを含み、分離剤を含んでもよい分散液から塗布し、同時に又は続いて、分散剤を乾燥除去するステップと、
ｉｖ）フィルム形成剤及び可塑剤のコーティング（顔料を含有してもよい）を塗布してもよいステップと、
を含むプロセスにより得ることができることを特徴とする
方法。
【請求項８】
請求項５乃至７のいずれかに記載された方法であって、
ステップａ）で使用されるペレットが、ダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、実質的に胃のｐＨに対して独立しており、経口投与用であり、
Ａ）コア材料、
Ｂ）断熱層、及び
Ｃ）有効物質層
から合成され、ここで、更にＤ）コーティングから合成されてもよく、
コア材料は、２０℃で１ｇ／２５０ｍｌを超える水溶性を有する１以上の薬学的に許容可能な有機酸かならなり、バインダー又は他の工業助剤を含んでもよい
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項５乃至７のいずれかに記載された方法であって、
混合するステップａ）が、
ａ１）異なる賦形剤を混合するステップと、ここで滑剤が混合されてもよく、
ａ２）ステップａ１）の混合物を、薬学的有効物質を含有するペレットと混合するステップと、
ａ３）ステップａ２）の混合物を、１以上の潤滑剤と混合するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項５乃至９のいずれかに記載された方法であって、
更に、
ｃ１）コーティング溶液を調製するステップ、
ｃ２）タブレットコアをコーター中で予め加熱するステップ、
ｃ３）コーター中でコーティング溶液をタブレットコアの表面上にスプレーするステップ、及び
ｃ４）コートされたタブレットを乾燥させるステップ
を含むＭＵＰＳタブレットのコーティングステップを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項５に記載された方法であって、
本発明のステップａ）及びｂ）が、相対湿度０〜２０％の間で、互いに独立に実施されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項５乃至１１のいずれかに記載された方法であって、
ステップａ）の賦形剤が、ＭＣＣ、微細セルロース、スプレー乾燥ラクトースＭＨ、α−ラクトースＭＨ、β−ラクトースＡＨ、圧縮糖、デンプン、アルファデンプン、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルトース、ルディプレス、ファーマトース（ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）ＤＣＬ４０、セラクトース（ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ）、スターラック（ｓｔａｒｌａｃ）及びエムデックス（ｅｍｄｅｘ）からなる群から選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項５乃至１２のいずれかに記載された方法であって、
ステップａ）の滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン及びタルクからなる群から選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項５乃至１３のいずれかに記載された方法であって、
ステップａ）の潤滑剤が、水素化ステアリン酸カルシウム、植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項５乃至１４のいずれかに記載された方法により得ることができるＭＵＰＳタブレット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１.技術分野
本発明は、薬学的有効成分、好ましくは式（Ｉ）のダビガトランエテキシレートまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩、最も好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の多型Ｉ（polymorph Ｉ）を含有する、即時放出性を示す経口マルチユニットペレットシステム、及びその調製方法並びに投与方法に関する。
【化１】
2015500853.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
２.背景技術
式（Ｉ）の化合物は従来から知られており、ＷＯ９８／３７０７５で最初に開示されている。これは、例えば手術後の深部静脈血栓症の防止、卒中、特に心房細動患者の卒中防止に使用することができる、強力トロンビン阻害剤である。ＷＯ０３／０７４０５６は、ダビガトラン−エテキシレートのメタンスルホン酸添加塩（すなわち、ダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩）が特に有用であることを開示している。
【０００３】
その化合物は、通常、経口投与される。特に、例えばＷＯ０３／０７４０５６に開示されるように、いわゆるペレット製剤が用いられ得る。ＷＯ０５／０２８４６８によれば、ダビガトランエテキシレートのメタンスルホン酸添加塩には、異なる多形体が存在する。ＷＯ２００９／１１８３２２によれば、多形Ｉが好ましい多形である。
【０００４】
ＭＵＰＳ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｕｎｉｔ  ｐｅｌｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ）は、経口徐放剤との組み合わせによる、インビボ薬物吸収の個体内及び個体間変動性（Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｋ，  Ｐｅｔｅｒｅｉｔ  ＨＵ，  Ｄｒｅｈｅｒ  Ｄ  １９９３，  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｄ  ５５：９４０−９４７）の点で、優れていると見られている。これらのペレットは、硬カプセル剤に充填され得るか、適切な賦形剤及びバインダーと共にペレット含有崩壊ペレットに圧縮され得る。公知技術は、フィルムコートによって調節しているのか、有効成分を高分子マトリックスに埋め込むことによって調節しているのかに関わらず、単一ユニットの徐放性を維持することに主な焦点をあてている（Ａｂｄｕｌ  Ｓ，  Ｃｈａｎｄｅｗａｒ  ＡＶ，  Ｊａｉｓｗａｌ  ＳＢ  ２０１０．，  Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １４７：２−１６）。徐放性を目的としているのにもかかわらず、ペレットのＡＰＩの安定性を改善するために、シールコートされた即時放出ペレットが、第２ＡＰＩを含有するタブレットマトリックス中に配合されている（Ｐａｔｅｌ  ＨＰ，  Ｐａｔｅｌ  ＪＫ，  Ｐａｔｅｌ  ＲＲ  ２０１０，  Ｉｎｔｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２：４４８−４５６）。
【０００５】
しかしながら、ペレットを崩壊ペレットに圧縮する際の主な問題の１つは、放出制御ポリマーコーティングのダメージ、及び／又は、タブレット化中に形成され、粘着性のコーティングポリマーに起因するか、若しくは、ペレット高充填下でペレットが溶融することに起因する、非崩壊性ペレット凝集体の生成である（Ｌｏｐｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ＦＪ，  Ｔｏｒｒａｄｏ  ＪＪ，  Ｅｓｃａｍｉｌｌａ  Ｃ，  Ｃａｄｏｒｎｉｇａ  Ｒ，  Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ  ＬＬ，  Ｔｏｒｒａｄｏ  Ｓ  １９９３，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  １９：１３６９−１３７７）。最適な製品を得るために、次の要件が満たされるべきである（Ｗａｇｎｅｒ  ＫＧ，  Ｋｒｕｍｍｅ  Ｍ，  Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＰＣ  １９９９．画像分析を用いた単一タブレット中のペレット−分散性調査「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｅｌｌｅｔ−ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｔａｂｌｅｔｓ  ｖｉａ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  ４７：７９−８５）。
○賦形剤マトリックスは、圧縮エネルギーの主成分を吸収し、許容可能な引っ張り強度及び硬度を同時に与える必要がある。
○製剤中におけるペレットの分量は、６０〜７０％（ｗ／ｗ）を超えるべきではない。
○コーティングされたペレットをタブレットになるように処理する場合、ポリマーコーティングは、破裂することなくタブレット化中の変形に対処するため、適切な弾性を示す必要がある。
【０００６】
有効な塑性変形性を有することから、微結晶性セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＭＣＣ）が、理想的な賦形剤として提案されている（Ｂｅｃｈａｒｄ  ＳＲ，  Ｌｅｒｏｕｘ  ＪＣ  １９９２，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  １８：１９２７−１９４４）。微粒子サイズで賦形剤として使用することにより、ＭＣＣ含有タブレットは、圧縮されたペレット及び粗い性質のＭＣＣ顆粒と比較して、高い引っ張り強度を示す（Ａｌｄｅｒｂｏｒｎ  Ｇ，  Ｎｙｓｔｒｏｍ  Ｃ  １９８２．  ＩＶ，．  Ａｃｔａ  ｐｈａｒｍ  ｓｕｅｃｉｃａ  １９：３８１−３９０）。
同時に、微粒子サイズのＭＣＣタイプは、サイズ及び／又は密度勾配がより大きな混合物において、分離に対する安定剤として機能する（Ｈａｕｂｉｔｚ  Ｈ，  Ｍｅｈｎｅｒｔ  Ｗ，  Ｆｒｏｍｍｉｎｇ  ＫＨ  １９９６．  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｄ  ５８：８３−８６）。Ｒｅｙは、ペレット（６０％ｗ／ｗ，８５０〜１７００μｍ）及び微細グレードのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１から作成されたペレット含有タブレットにおけるタブレット重量が、大きな分散性を示し、これは混合物の流動性が乏しいためであることを述べている（Ｒｅｙ  Ｈ  ２００３．  ユニットサイズ及び賦形剤組成の機能としてのパイロットプラント条件下におけるマルチユニットタブレットの均一性「Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｕｎｉｔ  ｔａｂｌｅｔｓ  ｕｎｄｅｒ  ｐｉｌｏｔ  ｐｌａｎｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｉｔ  ｓｉｚｅ  ａｎｄ  ｆｉｌｌｅｒ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．」Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  Ｔｕｂｉｎｇｅｎ）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、治療上及び/又は予防上有効な量の薬学的有効成分、好ましくはダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩、最も好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩を投与するための、経口即時放出組成物を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、ダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩、好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩を含有する即時放出ＭＵＰＳタブレットを調製するために工業規模で使用できる方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、再現性がある品質で製剤を製造することができる方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の更に他の目的は、単一の多形相のダビガトランエテキシレート有効成分又はその薬学的に許容可能な塩、好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩を含有する医薬製剤を製造することができる、製造方法を提供することにある。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】種々のダビガトランペレット製剤（１１０ｍｇ）のインビトロ溶解性。●＝ダビガトランペレット、■及び□＝ペレット含有タブレット、◆＝ＨＰＭＣカプセル中のペレット
【図２Ａ】未コート及びコートされたＭＵＰＳタブレットのストレス安定性：乾燥剤無し密閉ツイストオフ褐色ガラス瓶中、６０℃で４週間後における分解率［％］及び溶解率（１０分後の溶解率、９００ｍｌの０．０１Ｍ  ＨＣｌ、パドル１００ｒｐｍ）
【図２Ｂ】コートされたＭＵＰＳタブレットの安定性：２５℃／６０％ｒｈ及び３０℃／７０％ＲＨ、アルミニウムブリスター及びＰＰボトル中、１２か月貯蔵後における、分解率［％］及び溶解率（１０分後の溶解率、９００ｍｌの０．０１Ｍ  ＨＣｌ、パドル１００ｒｐｍ）
【図３】ダビガトランエテキシレートペレットの構造。
【図４】ＭＵＰＳタブレット中のペレットの均一分散性
【発明を実施するための形態】
【００１１】
４.  発明の詳細な説明
驚いたことに、今回、上述の本発明の目的は、薬学的有効成分を含有するタブレット形態のマルチユニットペレットシステム（ＭＵＰＳ）に関する本発明によって達成できることが判明し、ここで、ＭＵＰＳは、コートされていてもよい経口投与用即時放出医薬剤形である。
【００１２】
本発明に係る医薬組成物は、経口使用されることを意図しており、未コートのＭＵＰＳタブレット又はフィルムコートされたＭＵＰＳタブレットの剤形で使用できる。
【００１３】
好ましくは、本発明は、治療上及び/又は予防上有効な量のダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩、好ましくはメタンスルホン酸塩、より好ましくは多形Ｉ、多形ＩＩ又はダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の多形Ｉ及びＩＩの混合物、最も好ましくは、ダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の多形Ｉを含有する、ＭＵＰＳタブレットである。
好ましくは、本発明に係るＭＵＰＳタブレットは、未コートである。
より好ましくは、本発明に係るＭＵＰＳタブレットは、１００〜１０００ｍｇ、好ましくは３００〜９００ｍｇ、最も好ましくは３６０〜８００ｍｇのタブレット重量を有し、３．５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは３．０％未満、最も好ましくは２．５％未満の乾燥損失を有している。
【００１４】
本発明の他の対象は、ｐＨ依存の溶解性を有し、ｐＨ＞５で１を超えるドーズナンバー（ｄｏｓｅ  ｎｕｍｂｅｒ）を有する有効物質を含有する経口投与用医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩の１つを調製する方法を提供するものであり、その方法は、以下のステップを含む。
ａ）薬学的有効物質、好ましくはダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩、より好ましくはメタンスルホン酸塩、最も好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の多形Ｉを含有するペレットを、１以上の賦形剤、１以上の潤滑剤、１以上の崩壊剤からなり、１以上の滑剤を含んでもよい群から選択される添加剤と混合するステップ、及び
ｂ）ステップａ）で得られた混合物をタブレットに圧縮するステップ。
【００１５】
好ましくは、本発明に係る方法は、ステップａ）で用いられるペレットがＵＳ２００５／００９５２９３又はＷＯ２００９１１８３２２に記載された方法により得ることができるものであり、以下のステップを含む。
ｉ）２０℃で１ｇ／２５０ｍｌを超える水溶性を有する１以上の薬学的に許容可能な有機酸から、パンメソッド（ｐａｎ  ｍｅｔｈｏｄ）、板のペレット化（ｐｅｌｌｅｔｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）、又は押出し若しくは球形化によりコア材料を合成し、ここでバインダーまたは他の工業助剤を添加してもよいステップ、
ｉｉ）１以上の水溶性の薬学的に許容可能なポリマーからなる断熱層（可塑剤、分離剤及び／又は顔料が追加されてもよい）をコア材料に塗布するステップ、
ｉｉｉ）バインダーを含む分散液（分離剤を含んでもよい）から有効物質を塗布し、同時に又は続いて分散剤を乾燥除去するステップ、及び
ｉｖ）フィルム形成剤及び可塑剤のコーティング（顔料を含んでもよい）を塗布してもよいステップ。
【００１６】
また、好ましくは、本発明に係る方法において、ステップａ）又はａ２）で使用されるペレットは、ダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩、より好ましくはメタンスルホン酸塩、最も好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸の多形Ｉを含有し、そのバイオアベイラビリティが実質的に胃のＰＨから独立しており、経口投与用であり、ＵＳ２００５／００９５２９３に記載される各ケースにおいて以下から合成される。
Ａ）コア材料、
Ｂ）断熱層、及び
Ｃ）有効物質層、
（更にＤ）コーティングを含んでもよい）
ここで、コア材料は、薬学的に許容可能であり、２０℃で１ｇ／２５０ｍｌを超える水溶性を有する１以上の有機酸からなり、バインダー又は他の工業助剤が追加されてもよい。
【００１７】
特に好ましくは、本発明に係る方法において、混合するステップａ）は、
ａ１）異なる賦形剤を混合するステップ（滑剤と混合してもよい）、
ａ２）ステップａ１）の混合物を、有効物質、好ましくはダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩、より好ましくはメタンスルホン酸塩、最も好ましくはダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の多形Ｉを含有するペレットと混合するステップ、及び
ａ３）ステップａ２）の混合物を、１以上の潤滑剤と混合するステップを含む。
より好ましくは、本発明に係る方法には、以下のステップを含む、ＭＵＰＳタブレットのコーティングステップｃ）が追加される。
ｃ１）コーティング溶液を調製するステップ、
ｃ２）コーター中でタブレットコアを予め加熱するステップ、
ｃ３）コーター中で、コーティング溶液をタブレットコアの表面にスプレーするステップ、
ｃ４）コートされたタブレットを乾燥させるステップ。
【００１８】
更に好ましくは、本発明に係る方法において、ステップａ）における賦形剤は、予め乾燥される。
【００１９】
特に好ましくは、本発明に係る方法において、ステップａ１）で使用される賦形剤は、１００〜５０℃、好ましくは８０〜６０℃、特に好ましくは７５〜６５℃の温度範囲で、予め乾燥される。
【００２０】
更に好ましくは、本発明に係る方法において、ステップａ）で使用される賦形剤は、ＭＣＣ、微細セルロース、スプレー乾燥ラクトースＭＨ、αーラクトースＭＨ、β−ラクトースＡＨ、圧縮糖、澱粉、アルファ澱粉、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルトース、ルディプレス（ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ）、ファーマトース（ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）ＤＣＬ４０、セラクトース（ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ）、スターラック（ｓｔａｒｌａｃ）及びエムデックス（ｅｍｄｅｘ）からなる群から選択され、好ましくはセラクトース、ルディプレス、α−ラクトース及びマンニトール、より好ましくは澱粉、微細セルロース、スプレー乾燥ラクトース及びスプレー乾燥マンニトール、特に好ましくは、ＭＣＣである。
【００２１】
更に好ましくは、本発明に係る方法において、ステップａ）の滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、澱粉及びタルクからなる群から選択され、好ましくは澱粉、より好ましくはタルク、特に好ましくはコロイド状二酸化ケイ素である。
【００２２】
更に好ましくは、本発明に係る方法において、ステップａ）の潤滑剤は、水素化ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、植物油、植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、ポリエチレングリコールおよびショ糖脂肪酸エステル、より好ましくはステアリン酸及びフマル酸ステアリルナトリウム、特に好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【００２３】
本発明の更なる対象は、本発明の方法により得ることができるＭＵＰＳタブレットである。
【００２４】
ＭＵＰＳタブレットは、どのようなサイズ及び形状であってもよく、好ましくは、ＭＵＰＳタブレットのサイズは、２１．０×１０．０×９．０〜１１．０×５．０×３．０ｍｍ、好ましくは２１．０×１０．０×９．０〜１４．０×６．０×４．０ｍｍ、最も好ましくは２１．０×１０．０×８．０ｍｍ〜１５．０×７．０×４．０ｍｍである。
【００２５】
好ましくは、１つのＭＵＰＳタブレットにおいて、ペレット中に含まれる有効成分、好ましくはダビガトランエテキシレート又はその薬学的に許容可能な塩の形態のダビガトランエテキシレートの量は、７５から１５０ｍｇまで、好ましくは１１０から１５０ｍｇまでとすることができ、好ましくは、１回で、１日２回投与の日用量を与えるのに十分な量であってもよい。
【００２６】
更に好ましくは、本発明の方法のステップａ）及びｂ）は、０から２０％の間の相対湿度（ｒ．ｈ．）で、互いに独立に実施される。
【００２７】
本発明は、更に、医薬として使用するための本発明のＭＵＰＳタブレットを対象とする。本発明は更に、手術後の深部静脈血栓症の予防、及び卒中、特に心房細動患者の卒中予防の治療を行うための本発明のＭＵＰＳタブレットを対象とする。
【００２８】
本発明の効果は、多種多様である。
例えば、
本発明に係る即時放出ＭＵＰＳタブレットは、ペレットに似た溶解挙動を示す。
カプセル中のペレットと比較して、崩壊時間に不足はない（図１）。
湿度に敏感なペレットであるのにも関わらず、ＭＵＰＳタブレットについての湿度及び安定性に対する要求が満たされる（図２Ａ及び図２Ｂ）。
本発明に係る即時放出ＭＵＰＳタブレットは、タブレット中で、ペレットの均一分散性を示す（図４）。
【００２９】
５.  使用される用語及び定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示及び前後関係を考慮して当業者であれば解釈するであろう意味としてとらえられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、次の用語及び略語は、特にそうでないと指定される場合を除き、以下に示される意味を有している。
【００３０】
略語
ＣＵ：均一性（Ｃｏｎｔｅｎｔ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）
ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）
ＭＣＣ：微結晶性セルロース（Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）
ＭＵＰＳ：マルチユニットペレットシステム（Ｍｕｔｉｐｌｅ  ｕｎｉｔ  ｐｅｌｌｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ）
ＴＡ：酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）
ＰＰ：ポリプロピレン（Ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）
【００３１】
表現「層（ｌａｙｅｒ）」は、最も広い意味で解釈されるべきであり、コーティング、フィルム又は薬学分野で用いられ、所定の厚みを有する、あらゆる種類の（部分的又は完全）包囲材を含む。
【００３２】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、好ましくは無機酸又は有機酸、特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される酸、最も好ましくはメタンスルホン酸との生理学的に許容可能な塩を指す。
【００３３】
融点Ｔm.p＝１８０±３℃であることを特徴とする、デビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の多形Ｉが好ましい。
【００３４】
ダビガトランエテキシレートメタンスルホン酸塩の多形ＩＩは、融点Ｔm.p＝１９０±３℃であることを特徴とする。
【００３５】
本明細書で使用される用語「インビトロ溶解性」は、インビトロ実験で通常使用される種類の液体媒体中で得られる放出特性を指し、ここで、即時放出製剤からの有効成分の放出は、例えばインビトロ溶媒中で実施されるだけでなく、体液中又は模擬体液中、より詳細には胃腸液中でも実施される。
【００３６】
本発明の範囲において、「即時」放出とは、ｐＨ値に依存して又は独立に、製剤が有効物質の全量を経口服用後に即座に放出するすることを意味する。好ましくは、服用量の少なくとも８５％が１５分以内に溶解する。これにより、経口液剤と比較して同等の性能のＭＵＰＳタブレットが得られる。
【００３７】
ｐＨに独立した放出特性とは、異なるｐＨ溶媒において放出特性が実質的に同じであることを示す。
【００３８】
有効物質のｐＨ依存の溶解特性とは、服用に応じ、従来の組成物の固形製剤により経口投与した場合に、胃に存在する液体のｐＨが十分に低い時にだけ患者の胃内で有効物質が完全に溶解すること、を意味してもよい。胃のｐＨが上昇した場合（これは、通常の生理的変動、病気、又は胃のｐＨを上昇させる医薬組成物との同時投与の結果として起こり得る）、有効物質は完全には溶解しないこともある。有効物質の服用によるバイオアベイラビリティに対する効果は、（無次元）ドーズナンバー（ｄｏｓｅ  ｎｕｍｂｅｒ；Ｄｏ）の概念により、定量的に記述することができる。ドーズナンバーは、以下のように定義される。
Ｄｏ＝（ｍｏ／ｖｏ）／ｃｓ
ここで、
Ｍｏ＝服用量（ｍｇ）、
Ｖｏ＝存在する液体体積（ｍｌ）、及び
Ｃｓ＝飽和溶解度（ｍｇ／ｍｌ）
である。
【００３９】
従来の仮説によれば、製剤服用後の胃の液体体積は、約２５０ｍｌである（Ｌｏｂｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．，Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．：モデムバイオアベイラビリティ、生物学的同等性、生物薬剤学分類システム。国際規制基準に対する新たな科学的アプローチ「Ｍｏｄｅｍ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｎｅｗ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ」（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５０（２０００）３−１２））。ドーズナンバーが１未満となるような服用量であれば、溶解性の問題は生じない。限界ドーズナンバーである１を超えた場合にのみ、溶解性が顕著に減少し、それによってバイオアベイラビリティが減少する。溶解した物質の少なくともいくらかは、吸収プロセスによって平衡から継続的に除去されるため、通常、実際に問題が起こるのは、１をかなり上回るドーズナンバーを与えるような服用量からである。本発明に係る経口製剤中に含まれる有効物質は、ｐＨ＜２（すなわち、十分に酸性の胃）での溶解性を基準として１未満の値のドーズナンバーを有し、ｐＨ＞５（すなわち、胃酸が無いかほとんど無い）での溶解性を基準として１をかなり上回る値のドーズナンバーを有しており、すなわち、本発明に係る経口製剤において、有効物質の溶解性のｐＨ依存性、及び有効物質の服用量の大きさの程度は、共に有意義である。
【００４０】
６.  好ましい実施態様
表１において特定される添加剤及び範囲の使用が、本明細書に記載される方法において好ましい。
【００４１】
表１  好ましい添加剤及び範囲（未コートＭＵＰＳタブレットの重量％）
【表１】
2015500853.tif 000003
【表２】
2015500853.tif 000004
2015500853.tif 000005
【表３】
2015500853.tif 000006
【００４２】
ＭＵＰＳ製剤中に更に含有されてもよい配合剤としては、既述の配合剤、例えば、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビドン、デンプン、アカシアゴム、ゼラチン、海草誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウム及びセルロースが挙げられ、好ましくは、有用な結合特性及び造粒特性を有する、微結晶性セルロース及びセルロース誘導体、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４３】
典型的には、本発明に係るＭＵＰＳタブレットのフィルムコートは、組成物のうちの２〜４％、好ましくは３％であり、フィルム形成剤、可塑剤、及び滑剤を含有し、１以上の顔料を含有してもよい。例示のコート組成物は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、及び二酸化チタンを含有し、酸化鉄を含有してもよい。
【００４４】
可塑剤は、クエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群から好ましく選択でき、特に好ましくはポリエチレングリコールであり、好ましくは、２０〜５０％（コーティングポリマーの乾燥質量に対して）の範囲で存在する。
フィルム形成剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールメタクリル酸共重合体−タイプＣ混合体及びアミノメタクリレート共重合体からなる群から好ましく選択でき、特に好ましくはヒプロメロースであり、好ましくは１〜３％（タブレットのコア重量に対して）の範囲で存在する。
【００４５】
顔料は、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄からなる群から好ましく選択でき、特に好ましくはタルク、二酸化チタン及び酸化鉄であり、好ましくは30〜100％（コーティングポリマーの乾燥質量に対して）の範囲で存在する。
【００４６】
７.  調製
７．１  ステップａ）で適用されるペレットの調製方法
ステップａ）で適用されるペレットは、以下により調製され得る。
７．１．１  ダビガトランペレットの配合原理
ダビガトランエテキシレートメシレートは、特に低ｐＨにおいて加水分解しやすい。それゆえ、薬物質と共に有機酸を近接して含有するあらゆる製剤には、特に湿気の存在下において分解しやすいという、とても高いリスクがある。それゆえ、例えば、酒石酸と有効成分とは、使用の瞬間に至るまで、製剤中で分けられた状態にされる。多粒ペレットアプローチが選択される。薬物質は、イソプロパノール系懸濁液から、直径が約０．６〜０．８ｍｍであるシールコートされた球形酒石酸の初期コア上に、塗布される（図３、ダビガトランエテキシレートペレットの構造）。
【００４７】
酒石酸初期コアは、物理的に酒石酸から有効物質を隔てる水溶性バリアフィルムによって、隔離されている。例えば、ヒプロメロースは、隔離シールコートとして適切であり、酒石酸からダビガトランエテキシレートメシレートを物理的に隔離することが判っている。ＵＳ２００５／００９５２９３及びＷＯ２００９１１８３２２に、ペレット調製の詳細な説明が述べられている。
【００４８】
摂取後、ＭＵＰＳタブレット及びペレットが溶解し、胃液が薬層を透過し、酒石酸を溶解させる。その結果得られる酒石酸溶液に、薬物質が溶解し得る。
【００４９】
７．１．２  ダビガトランペレットの製造
ダビガトランエテキシレートペレットの全体的な製造方法は、有効成分ペレットを積層するために回転パンコーティングを用いる（ＷＯ２００９／１１８３２２Ａ１）。別の製造方法は、有効成分ペレットを積層するために流動層プロセスを用いる（ＷＯ２０１０／００７０１６Ａ１）。
【００５０】
ペレット製造方法における主な工程が表２に例示されている。
表２  ペレット製造方法
【表４】
2015500853.tif 000007
【００５１】
例えば、ＵＳ２００５／００９５２９３によれば、使用されるコア材料は、２０℃で＞１ｇ／２５０ｍｌの水溶性を有する薬学的に許容可能な有機酸、例えば酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、及びそれらの水和物及び酸性塩を含み、１〜１０重量％、好ましくは３〜６重量％の少量の適切なバインダーが加えられてもよい。例えば、初期酸がパン積層プロセスによって製造される場合、バインダーの使用が必須になるかもしれない。使用される方法が押し出し又は球形化である場合、バインダーの代わりに、他の工業助剤、例えば、微結晶性セルロースが必要となるであろう。もし十分に狭い範囲の粒子径で得られるのであれば、純粋な（１００％）酸を初期材料として用いることも可能である。使用される薬学的に許容可能な有機酸は、好ましくは酒石酸、フマル酸、コハク酸、又はクエン酸であり、酒石酸が特に好ましい。バインダーとしては、アラビアゴム、又は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、N-ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体からなる群から選択される部分的若しくは完全合成ポリマー、若しくはこれらのポリマーの組み合わせを用いることができ、アラビアゴムが好ましい。球形のコア材料は、好ましくは、０．４〜１．５ｍｍの平均粒径を有する。薬学的に許容可能な有機酸の含有量は、通常、コア材料中で３０％から１００％の間である。
【００５２】
最終製品の耐久性を向上させるため、有効物質の適用前のコア材料を、水溶性の薬学的に許容可能なポリマーをベースとする断熱層によって被覆することが有利である。
そのような水溶性ポリマーの例としては、アラビアゴム、又は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体からなる群から選択される部分的若しくは完全合成ポリマー、若しくはこれらのポリマーの組み合わせが挙げられる。アラビアゴム又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく用いられる。もし望むのであれば、水溶性の薬学的に許容可能なポリマーによるコーティングは、適切な可塑剤、分離剤及び顔料、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール（可塑剤）、タルク及びケイ酸（分離剤）、二酸化チタン又は酸化鉄顔料（顔料）の添加と共に実施されてもよい。有効物質層は、バインダーと共に有効物質を含有し、分離剤を含有していてもよい。適切なバインダーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、又はこれらのポリマーの混合物が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース又はＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体が用いられる。分離剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はケイ酸の添加は、処理中の粒子の凝集の防止に寄与する。好ましい有効物質の含有量は、医薬組成物の６０％以下、好ましくは５０％以下である。
【００５３】
７．２  ステップａ）及びｂ）に係るＭＵＰＳタブレットの調製方法
スキーム１は、本発明に係る方法を示す。
【表５】
2015500853.tif 000008
【００５４】
滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）及び崩壊剤（例えば、クロスポビドン）は、分離ステップにおいて、賦形剤の混合物（例えば微結晶セルロースタイプ１０１及び２００）上でふるい（例えば、メッシュサイズ０．８ｍｍの円錐ふるい）にかけられる。続いて、得られた混合物は、ダビガトランペレットのフラクションが添加されて更なる混合ステップが行われる前に、適切なミキサー（例えばタンブルミキサー）中で混合される。混合物のタブレット化を完了するため、適切な潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が、得られた混合物上でふるいにかけられ、更に混合される（例えばタンブルブレンダー）。得られた混合物は、更に、適切なタブレット化機（例えば、回転タブレットプレス）を用いてタブレット化処理される。得られたタブレットコアは、好ましくは２．５％（ｗ／ｗ）未満の乾燥損失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｄｒｙｉｎｇ；ＬＯＤ）になるように、乾燥（例えば、トレイ乾燥機）させられる。乾燥ステップは、それぞれの流入空気条件及びスプレー条件を選択した上で、コーティングステップ（例えば、ドラムコーター）と組み合わせられてもよい。２．５％（ｗ／ｗ）未満のＬＯＤでタブレットコアを得るための他の選択肢は、予め乾燥した賦形剤（例えば、微結晶性セルロース）を使用し、更に、混合物を２０％ｒｈ未満の湿度で処理することである。
【００５５】
８.  実施例
以下の実施例は、本発明のＭＵＰＳタブレットの調製方法の実施例によって、実行される方法を例示するためのものである。これらは本発明の一例としてとらえられるべきであり、本発明はこれに限定されるものではない。
タブレットコアの調製：
賦形剤として微結晶性セルロースタイプ１０１及び２００を秤量し、ステンレススチール容器に投入する。崩壊剤（クロスポビドン）及びコロイド状二酸化ケイ素を秤量し、０．８ｍｍのふるいに通して賦形剤の混合物上に投入する。得られた混合物を、１０分間、３２ｒｐｍでタンブルミキサーにより混合し、次いで、ダビガトランペレットの各フラクションを添加して１０分間、３２ｒｐｍで更に攪拌する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを、添加剤−ペレット混合物上で０．８ｍｍのふるいに通し、１０分間、タンブルミキサーを用いて３２ｒｐｍで混合する。
【００５６】
得られたタブレット混合物を、回転タブレット化機（Ｆｅｔｔｅ  Ｐ１２００）で、１時間当たり５０．０００〜１２５．０００タブレットの条件で、更に処理する。５３０±１０ｍｇ（１１０ｍｇのダビガトラン遊離塩基に相当）のタブレットを、１６．２×７．９ｍｍの卵型工具を用いて、９±１ｋＮの主圧縮力で圧縮する。
【００５７】
続いて、タブレットコアを、２４時間、７０℃で、トレイ乾燥機中で乾燥させる。乾燥後、タブレットコアは、２．５％（ｗ／ｗ）未満の乾燥損失（１０５℃、１５分、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｈｇ６３）を示す。
【００５８】
若しくは、賦形剤である微結晶性セルロースタイプ１０１及び２００は、予め、２４時間、７０℃で、トレイ乾燥機で乾燥させられ、更に、２０％ｒｈ未満の雰囲気湿度で上述のように処理される。
【００５９】
タブレットコアのコーティング（行ってもよい）：
ヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ｐｒｅｍ）を水中で溶解し、続いて、ポリエチレングリコール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ  ６０００）を添加することにより、コーティング分散液を調製する。全てのポリエチレングリコールが溶解し、添加剤の溶解プロセスで生成した全ての泡が戻った後、全ての顔料（酸化鉄イエロー、レッド及びブラックをタルク、二酸化チタンと共に）を、ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ，５０００ｒｐｍ、１５分）を用いて、ポリマー溶液中に分散させる。
１．５ｋｇタブレットコアを、直径３０ｃｍドラムを用いて、回転数１５ｒｐｍで、ドラムコーター（Ｇｌａｔｔ  ＧＭＰＣ  Ｉ）中でコーティングする。１．２ｍｍの開口径のスプレーノズルを、圧力１．０ｂａｒ、スプレーレート１２ｇ／ｍｉｎで使用する。乾燥空気を、１００ｍ3／ｈ、６０℃で、コーティングドラムに流す。
【００６０】
実施例１
１１０ｍｇ（遊離有効物質塩基）のダビガトランＭＵＰＳタブレットの定性的及び定量的組成物の一実施例が、表３に示されている。
表３：
【表６】
2015500853.tif 000009
(1)１１０ｍｇの遊離有効物質塩基に対応
【００６１】
本実施例で使用したダビガトランペレットは、WO2010/007016A1に従って製造した。定性的及び定量的組成物が、表４に示されている。
表４
【表７】
2015500853.tif 000010
(2)１１０ｍｇ遊離有効物質塩基に相当
【００６２】
実施例２
ダビガトランＭＵＰＳタブレットの定性的及び定量的組成物の一実施例が表５に示される。本実施例で使用したダビガトランペレットは、実施例１（表４参照）に記載された組成と同じである。
表５
【表８】
2015500853.tif 000011
(3) １１０ｍｇの遊離有効物質塩基に相当
【００６３】
９.  機器及び分析方法
表６に挙げられた機器及び条件が本発明に係るプロセスに使用され得る。
表６：製造機器及び設定
【表９】
2015500853.tif 000012
【００６４】
表７に示された機器及び条件が、本発明の分析に用いられてよい。
表７
【表１０】
2015500853.tif 000013
【図１】
2015500853.tif 000014
【図２Ａ】
2015500853.tif 000015
【図２Ｂ】
2015500853.tif 000016
【図３】
2015500853.tif 000017
【図４】
2015500853.tif 000018
【国際調査報告】
2015500853.tif 000019
2015500853.tif 000020