(57)【要約】本発明は、小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を提供する。本発明はさらに、小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を含む固体組成物を提供する。本発明はさらに、たとえば１型糖尿病、２型糖尿病、または肥満症を処置するための、小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の使用を提供する。さらに、蒸発残渣および結合剤、たとえば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体配合物も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩。
【請求項２】
塩中のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸の化学量論的比率が１：１である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を含む固体組成物。
【請求項４】
塩中のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸の化学量論的比率が１：１である、請求項３に記載の固体組成物。
【請求項５】
固体組成物がさらに蒸発残渣を含む、請求項３または４に記載の固体組成物。
【請求項６】
蒸発残渣が、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の少なくとも一部を含む、請求項５に記載の固体組成物。
【請求項７】
蒸発残渣がさらに結合剤を含む、請求項６に記載の固体組成物。
【請求項８】
結合剤が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群から選択される、請求項７に記載の固体組成物。
【請求項９】
結合剤が酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項８に記載の固体組成物。
【請求項１０】
蒸発残渣がさらに水溶性界面活性剤を含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１１】
水溶性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の固体組成物。
【請求項１２】
水溶性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１１に記載の固体組成物。
【請求項１３】
固体組成物がさらに医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１４】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤が、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、またはその混合物である、請求項１３に記載の固体組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤が、炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムの混合物である、請求項１４に記載の固体組成物。
【請求項１６】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、２型糖尿病を処置する方法。
【請求項１７】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、１型糖尿病を処置する方法。
【請求項１８】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、肥満症を処置する方法。
【請求項１９】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、血糖を低下させる方法。
【請求項２０】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、胃内容物排出を遅延させる方法。
【請求項２１】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させる方法。
【請求項２２】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、グルコース依存性インスリン分泌を増大させる方法。
【請求項２３】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、グルカゴン分泌を抑制する方法。
【請求項２４】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、摂食障害を処置する方法。
【請求項２５】
対象に、請求項１もしくは２に記載の化合物または請求項３〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物を投与することを含む、ヒトＧＬＰ１受容体を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を提供する。本発明はさらに、小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を含む固体組成物を提供する。本発明はさらに、たとえば１型糖尿病、２型糖尿病、または肥満症を処置するための、小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は代謝障害であり、その疾患進行は下記のうち１以上により特徴づけることができる：末梢組織インスリン抵抗性、高血糖症、島ｂ細胞代償、高インスリン血症、異脂肪血症、肝グルコース新生亢進、または最終的なｂ細胞の質量および機能の損失。グルコースおよび脂質の異常代謝の病態生理学的結果は、腎臓、眼、末梢ニューロン、脈管系および心臓などの臓器に対する毒性である。したがって、糖血制御の改善およびｂ細胞の質量および機能の改善により疾患進行を遅延させることができる薬剤が求められている。
【０００３】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）は、食物摂取に応答して腸のＬ細胞から分泌されるインクレチンファミリーの神経内分泌ペプチドホルモンのメンバーである。ＧＬＰ１は、抗糖尿病薬として魅力的な多数の代謝作用をもつ。ＧＬＰ１の鍵機能は、膵ｂ細胞上のそれの受容体ＧＬＰ１Ｒを活性化して、グルコース依存性インスリン分泌を増大させることである。ＧＬＰ１のプラスの代謝有益性には、過剰グルカゴン産生の抑制、食物摂取の低減、胃内容物排出の遅延、ならびにｂ細胞の質量および機能の改善を含めることができるが、これらに限定されない。ｂ細胞の質量および機能に対するＧＬＰ１のプラスの効果は、ＧＬＰ１ベースの療法が早期疾患進行を遅延させる可能性があることを予想させる。さらに、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、たとえば１型糖尿病患者においてインスリンとの併用療法に有用な可能性もある。残念ながら、ＧＬＰ１が急速にタンパク質分解されて不活性な代謝産物になることが、療法剤としてのそれの使用を制限している。
【０００４】
治療法としてのＧＬＰ１Ｒアゴニストの確証は、エキセンディン−４(Exendin-4)（ＢＹＥＴＴＡ，Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、すなわち数か国で２型糖尿病の治療用として最近承認されたペプチド系ＧＬＰ１受容体アゴニストにより達成された。皮下投与によるエキセンディン−４の投与は、血糖を低下させ、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させる；これらは疾患管理のための重要なバイオマーカー測定値である。したがって、経口ＧＬＰ１受容体アゴニストは、血糖管理を提供し、一方で経口投与の簡便さをもたらすはずである。
【０００５】
ＧＬＰ１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）は、重要な生理学的プロセスおよび病態生理学的プロセスを調節するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのクラスＢ受容体サブクラスに属する。すべてのＧＰＣＲファミリーメンバーに特徴的な７回膜貫通ドメインのほかに、クラスＢのＧＰＣＲ類は比較的大きなＮ末端ドメインを含む。大型の天然ペプチドリガンドによるこれらの受容体の結合および活性化には、この受容体のＮ末端ドメインと膜貫通ドメインの両方が必要であると考えられる。クラスＢのＧＰＣＲ類を結合して活性化する低分子量の非ペプチド分子の同定は困難であることが証明されている。
【０００６】
ＧＬＰ１などのペプチドは経口薬剤として考慮するのに十分な経口による生物学的利用能が欠如している可能性があるので、経口による生物学的利用能を備えた小分子のＧＬＰ１Ｒ調節剤が望まれている。WO 2009/111700には、種々の小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえば（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸が記載されており、これを以下において“オキサジアゾアントラセン誘導体１”または“ＯＤＡＡＤ１”と定める。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO 2009/111700
【発明の概要】
【０００８】
１観点において、本発明は、ＯＤＡＡＤ１のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（“トリス”）塩、すなわち“トリス−ＯＤＡＡＤ１塩”と呼ばれるものを提供する。
【０００９】
他の観点において、本発明は、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む。
【００１０】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより２型糖尿病を処置する方法を提供する。
【００１１】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより１型糖尿病を処置する方法を提供する。
【００１２】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより対象の血糖を低下させる方法を提供する。
【００１３】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより対象の肥満症を処置する方法を提供する。
【００１４】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより胃内容物排出を遅延させる方法を提供する。
【００１５】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりＨｂＡ１ｃレベルを低下させる方法を提供する。
【００１６】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりグルコース依存性インスリン分泌を増大させる方法を提供する。
【００１７】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりグルカゴン分泌を抑制する方法を提供する。
【００１８】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより摂食障害を処置する方法を提供する。
【００１９】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）にトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりヒトＧＬＰ１受容体を調節する方法を提供する。
【００２０】
本発明のさらに他の特徴および観点を以下に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＤＡＡＤ１は、膵臓ｂ細胞上のＧＬＰ１受容体であるＧＬＰ１Ｒを活性化して対象のグルコース依存性インスリン分泌を増大させることができるので、糖尿病の処置に有用な可能性がある。小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストはタンパク質ベースのＧＬＰ１Ｒアゴニストより経口による生物学的利用能が高い可能性があるという追加の利点をもつ。
【００２２】
ＯＤＡＡＤ１およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩類
ＯＤＡＡＤ１は小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストである。この化合物およびそれの合成は、WO 2009/111700に記載されている。ＴＨＡＭまたはトロメタミンとしても知られるトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（“トリス”）は有機化合物である。
【００２３】
１観点において、本発明は、ＯＤＡＡＤ１のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（“トリス”）塩類、すなわち“トリス−ＯＤＡＡＤ１塩類”と呼ばれるものを提供する。本明細書中で用いる用語“塩”または“塩類”は、医薬技術分野におけるそれの標準的な慣用される意味をもつ。医薬用塩類の全般的記載は、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)にある。一般に、本発明は固体状態の形態のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩類を提供する。固体状態の形態の塩は、非晶質、結晶質、または部分結晶質であってもよい。さらに、本発明はいずれか特定量の固体に限定されず、２つの対イオンの単一対合ほどの少量を含むことができる。トリス−ＯＤＡＡＤ１塩において、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン分子は少なくとも部分的な陽電荷をもち、一方、ＯＤＡＡＤ１分子は少なくとも部分的な陰電荷をもつ。ある態様において、塩中のトリスとＯＤＡＡＤ１の比率は、その試料中に存在するそれぞれの対イオンの分子の総数に基づいて、０．８０から１．２０まで（すなわち、０．８０：１から１．２０：１まで）、または０．９０から１．１０まで、または０．９５から１．０５まで、または０．９７から１．０３まで、または０．９９から１．０１までである。ある態様において、塩中のトリスとＯＤＡＡＤ１の比率は、その試料中に存在するそれぞれの対イオンの分子の総数に基づいて、１：１である。１：１のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を、あるいは“ＯＤＡＡＤ１のモノ−トリス塩”と呼ぶことができる。
【００２４】
本発明のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩類は、他の固体状態の形態のＯＤＡＡＤ１の存在下で存在することができる。たとえば、トリス−ＯＤＡＡＤ１は固体組成物中に存在することができ、その際、固体組成物はＯＤＡＡＤ１の遊離酸／塩基をも含むことができ、あるいは他の塩形態のＯＤＡＡＤ１（たとえば、ＯＤＡＡＤ１の塩酸塩）をも含むことができる。ある態様において、本発明は、トリス−ＯＤＡＡＤ１を含む固体組成物を提供し、その際、固体組成物中のＯＤＡＡＤ１分子（遊離および塩の両形態）の少なくとも２５％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩の形態である。
【００２５】
トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含む固体組成物
他の観点において、本発明はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含む固体組成物を提供する。本明細書中で用いる用語“固体組成物”は、いずれかの固体状態組成物であって、固体医薬剤形であるものまたは固体医薬剤形にすることができるものを表わす。したがって、ある態様において、固体組成物はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含むバルク粉末である。しかし、他の態様において、固体組成物は対象に経口投与するのに適した剤形、たとえばカプセル剤、マイクロカプセル剤、ナノカプセル剤、錠剤、懸濁液剤、サッシェなどであり、その際、それらの剤形はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含む。さらに、用語“固体”は、必ずしも液状またはガス状の媒体が全く存在しないことを意味するわけではない。たとえば、固体は多様な間隙を含む可能性があり、それらは他のガス状および／または液状の媒体で部分的または完全に満たされていてもよい。したがって、本発明は、液状媒体に懸濁した（すなわち、実質的ではないとしても少なくとも部分的には不溶性のままである）固体組成物、たとえばシロップ剤、エリキシル剤などを含む。
【００２６】
本発明の固体組成物は、いずれか適切な量のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含むことができる。ある態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩は療法有効量で存在する。本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、組織、系、または対象において、研究者、獣医、医師、患者または他の臨床家が求める生物学的または医学的な応答を誘発するトリス−ＯＤＡＡＤ１塩の量を表わし、その応答には処置される疾患の症状の低減または軽減が含まれる。
【００２７】
本明細書中で用いる用語“対象”には、たとえばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、ならびに霊長類、たとえばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、およびヒトが含まれる。ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は２型糖尿病の症状を示している。
【００２８】
たとえばいずれか特定の対象の処置に必要なトリス−ＯＤＡＡＤ１塩の実際量は、下記を含めた多様な要因に依存するであろう：処置される障害；それの重症度；使用する個々の固体組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与の様式；投与の時間；投与の経路；その療法剤の排出速度；処置の期間；その療法剤と組み合わせてまたは同時に使用するいずれかの薬物；ならびに当業者に周知である他のそのような要因。多様な態様において、たとえば固体組成物は１ｍｇ以上、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、１００ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、または５００ｍｇ以上のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩をその剤形中に含有することができる。ある態様において、たとえば固体組成物は４００ｍｇ未満のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩、または８００ｍｇ未満のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩をその剤形中に含有することができる。あるさらなる態様において、固体組成物は約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇのトリス−ＯＤＡＡＤ１塩をその剤形中に含有することができる。あるさらなる態様において、固体組成物は５ｍｇ〜５００ｍｇ、または２５ｍｇ〜２５０ｍｇのトリス−ＯＤＡＡＤ１塩をその剤形中に含有することができる。
【００２９】
トリス−ＯＤＡＡＤ１塩類（前記態様のいずれかによるもの）は、ＧＬＰ１Ｒの活性化が有益である多様な疾患または状態を処置するのに有用な可能性がある。したがって、本発明の固体組成物は、対象にたとえば療法有効量で投与すると、下記を処置するのに有用である：１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、グルコース不耐性、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ１Ｒの活性化が有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症：これには神経障害、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
ある態様において、本発明の固体組成物は医薬組成物である。本明細書中で用いる用語“医薬組成物”は、医薬活性成分（たとえば、ＯＤＡＡＤ１またはその塩）および少なくともキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する固体組成物（たとえば、散剤）を表わし、その際、固体組成物中に一般にその投与量で生物学的に望ましくない成分はない。
【００３１】
トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を医薬配合物中で、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤といずれか適切な様式で組み合わせることができる。ある態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を医薬組成物全体に均一に分布させる。たとえば、固体状態の乾燥トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を、混合物内の各成分の分布が均一になるまで他の固体状態成分と乾式混合することができる。他の態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩は医薬組成物全体に均一に分布していなくてもよい；たとえば、医薬組成物が多層顆粒を含有し、それらの層が異なる濃度のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含む場合。
【００３２】
トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含む医薬配合物をキャリヤーまたは結合剤に付与してもよく、付与しなくてもよい。ある態様において、たとえばトリス−ＯＤＡＡＤ１塩をキャリヤーなしで、たとえばトリス−ＯＤＡＡＤ１塩の乾燥粉末として医薬組成物に導入する。他の態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩をキャリヤーまたは結合剤に付与する。トリス−ＯＤＡＡＤ１塩をキャリヤーまたは結合剤に付与する態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩をキャリヤーまたは結合剤にいずれか適切な手段で付与することができ、これには湿式造粒、噴霧造粒、または噴霧乾燥が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
水溶性界面活性剤
本発明のある態様において、固体組成物はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩（前記態様のいずれかによるもの）を含み、さらに水溶性界面活性剤を含む。界面活性剤は当技術分野で一般に知られている。水溶性界面活性剤は、希望する濃度で用いた場合に水に溶解する界面活性剤である。クラスとしての水溶性界面活性剤は当技術分野で周知である。水溶性界面活性剤はいずれか適切な界面活性剤から選択でき、これには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：硫酸アルキルエステル塩、たとえばラウリル硫酸ナトリウム；胆汁酸塩、たとえばタウロコール酸ナトリウムおよびグリココール酸ナトリウム；プロピレングリコール脂肪酸モノ−またはジエステル、たとえば商品名ＭＩＧＬＹＯ（登録商標）  ８４０（Ｓａｓｏｌ  Ｏｌｅｆｉｎｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，米国テキサス州ヒューストン）で販売されているもの；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、たとえばポリエチレングリコールモノオレエートおよびポリエチレングリコールモノステアレート；ポリソルベート、たとえば商品名ＴＷＥＥＮ  ２０、ＴＷＥＥＮ  ４０およびＴＷＥＥＮ  ８０（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇａｒｄｅｎａ、米国カリフォルニア州）で販売されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー系の界面活性剤、たとえばポロキサマー１８８、ポロキサマー２３５、ポロキサマー４０４およびポロキサマー４０７ならびに商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ８７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ４４、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｐ１２３およびＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｐ８５（ＢＡＳＦ，米国ニュージャージー州マウントオリーブ）で販売されているもの；天然の油およびワックスのポリオキシエチレン誘導体、たとえばポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、たとえば商品名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（ＢＡＳＦ，米国ニュージャージー州マウントオリーブ）で販売されているもの；トコフェロール類またはトコトリエノール類のポリオキシエチレン誘導体、たとえばビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）；ならびにソルビタン脂肪酸エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンおよびモノカプリル酸ソルビタン：それぞれ商品名ＳＰＡＮ  ８０、ＳＰＡＮ  ６０、ＳＰＡＮ  ４０、ＳＰＡＮ  ２０およびＳＥＦＳＯＬ  ４１８（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，英国グール）で販売されている。水溶性界面活性剤の選択および量は、一部は、それと固体組成物中の他の成分との適合性、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩の量、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩の形態（たとえば、結晶質など）、および水溶性界面活性剤を含有する固体組成物を一般的な投与量で投与した際にその界面活性剤がヒト対象に対して全般的に有害でないという配慮に基づくことができる。ある態様において、水溶性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえばポ���ソルベート８０である。ある態様において、水溶性界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。ある態様において、水溶性界面活性剤はビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。ある態様において、水溶性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはビタミンＥ  ＴＰＧＳのうち１種類以上の混合物である。
【００３４】
本明細書中で用いる用語“混合物”または“その混合物”は、それぞれその句の前または後にあるリストに含まれる２種類以上の物質のいずれかの混合物および／または組成物を表わす。この句はいずれか特定のタイプの混合物を表わすものではない。したがって、“混合物”は必ずしも密な混合物、均質な混合物などではない。さらに、“混合物”はそのリスト内のそれぞれの要素の代表例を含有する必要はない。たとえば、ある組成物が“Ａ、Ｂ、Ｃ、またはその混合物”を含む場合、その用語はＡおよびＢの混合物（Ｃは存在しない）、ＢおよびＣの混合物（Ａは存在しない）、ＡおよびＣの混合物（Ｂは存在しない）、ならびにＡ、ＢおよびＣの混合物を考慮する。さらに他の例として、Ａ、ＢまたはＣが総称カテゴリー（たとえば、ポリソルベート）を規定し、その際、たとえばＡ１およびＡ２が属Ａに含まれる種または亜属であるとする。その例において、組成物が“Ａ、Ｂ、Ｃ、またはその混合物”を含む場合、その用語はＡ１およびＡ２の混合物も考慮する（その際、ＢおよびＣはその混合物中に存在しない）。
【００３５】
固体組成物はいずれか適切な量の水溶性界面活性剤を含むことができる。水溶性界面活性剤の量は多様な要因に依存する可能性があり、それには水溶性界面活性剤のアイデンティティー、固体組成物中に存在する他の成分のアイデンティティーおよび濃度などが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、固体組成物は、固体組成物の全重量を基準として０．１重量％〜１０重量％、または０．１重量％〜７重量％、または０．３重量％〜５重量％、または０．５重量％〜３．５重量％、または１．０重量％〜３．０重量％、または１．５重量％〜２．５重量％の水溶性界面活性剤を含む。ある態様において、固体組成物は、固体組成物の全重量を基準として約０．５重量％、または約１重量％、または約１．５重量％、または約２重量％、または約２．５重量％、または約３重量％、または約３．５重量％、または約４重量％、または約５重量％の水溶性界面活性剤を含む。あるさらなる態様において、固体組成物中のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩と界面活性剤の重量／重量比は１０：１〜１：１、または８：１〜２：１、または６：１〜３：１、または約５：１である。あるさらなる態様において、固体組成物の蒸発残渣中のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩と界面活性剤の重量／重量比は１０：１〜１：１、または８：１〜２：１、または６：１〜４：１、または約５：１である。
【００３６】
以下に記載するように、ある態様において、固体組成物は蒸発残渣を含む。あるそのような態様において、蒸発残渣は水溶性界面活性剤（前記態様のいずれかによるもの）を含む。
【００３７】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤
本発明のある態様において、固体組成物はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩、および所望により水溶性界面活性剤（前記態様のいずれかによるもの）を含み、さらに医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む。本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる塩基性賦形剤”は、酸の金属塩のいずれかであって塩基性（ブロンステッド(Bronsted)またはルイス(Lewis)のいずれかの意味で）を示すものを表わし、それはすべてのプロトンが一価または多価の金属イオンで置き換えられた塩類を含み、また酸の金属塩であってプロトンを含むけれどもかなりの量で水に溶解した際に７より大きいｐＨをもつ水溶液を生じるであろう塩類にまで及ぶ。多くのそのような塩類、特に無機酸および多くの有機酸の塩類が水溶性である可能性がある。しかし、水溶性は塩基性賦形剤を選択する際の制限因子ではない。界面活性剤の金属塩は、水溶性または水分散性のいずれであっても、同様に本明細書中で定める塩基性賦形剤の範囲に含まれる。本発明の医薬的に許容できる塩基性賦形剤は、少なくとも使用する投与量では一般に安全であると考えられる。
【００３８】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤には、無機酸、短鎖モノ−、ジ−もしくはトリ−カルボン酸の塩類、または種々の長鎖脂肪酸もしくはスルホン化脂肪酸およびアルコール類ならびに関連する界面活性剤のいずれかの塩類が含まれるが、これらに限定されない。選択した塩類は、その剤形を投与される対象に対してそれら自体が何らかの有害または不都合な薬理作用を示すことが予想または想定されないという意味で、不活性でなければならない。
【００３９】
無機酸の医薬的に許容できる塩基性賦形剤には、たとえば下記のものが含まれる：リン酸の塩基性アルカリ金属塩、たとえばリン酸二ナトリウム、リン酸二カリウムおよびリン酸カルシウム；オルトリン酸、次亜リン酸およびピロリン酸の塩基性アルカリ金属塩、たとえば二および三ナトリウム形のオルトリン酸塩、二および三カリウム形のオルトリン酸塩、オルトリン酸マグネシウム、ならびにピロリン酸マグネシウム、次亜リン酸ナトリウムまたはカリウム、ピロリン酸ナトリウムまたはカリウム、次亜リン酸カルシウムおよびオルトリン酸カルシウム（一、二もしくは三カルシウム形を含む）、ピロリン酸カルシウム、ならびにこれら種々のリン酸の混合アルカリ金属塩；硝酸のアルカリ金属塩、たとえば硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カルシウムおよび硝酸マグネシウム；硫酸のアルカリ金属塩、たとえば硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウムおよび硫酸カルシウム；ならびにホウ酸のアルカリ金属塩、たとえばホウ酸ナトリウムまたはホウ酸カリウム。
【００４０】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤には、さらに種々のモノ−、ジ−もしくはトリ−カルボン酸の塩基性アルカリ金属塩が含まれ、たとえば炭酸のアルカリ金属塩、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムナトリウム、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムを本発明に使用できる。
【００４１】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤には、さらに有機酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸およびマンデル酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が含まれる。
【００４２】
前記のように、本発明のある態様において、固体組成物はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩、および所望により水溶性界面活性剤（前記に示した態様のいずれかによるもの）、および少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む。あるそのような態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、またはその混合物から選択される。他のそのような態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの混合物である。ある他のそのような態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は炭酸ナトリウムである。ある他のそのような態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は炭酸水素ナトリウムである。
【００４３】
多様な態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩に対する医薬的に許容できる塩基性賦形剤の相対量が胃および／または小腸上部でのトリス−ＯＤＡＡＤ１塩の効果的な溶解を可能にするのに適切となる量で固体組成物中に存在する。トリス−ＯＤＡＡＤ１塩と医薬的に許容できる塩基性賦形剤の適切な比率は、下記を含む種々の要因（それらに限定されない）に依存する可能性がある：固体組成物中の他の賦形剤の存在または非存在（およびそれらの相対量）；固体組成物がパッケージされる剤形；医薬的に許容できる塩基性賦形剤の化学的アイデンティティー（ｐＫｂ値（単数または複数）を含む）；固体組成物を調製するための方法；および剤形中に存在するトリス−ＯＤＡＡＤ１塩の全量。ある態様において、固体組成物中のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩と医薬的に許容できる塩基性賦形剤の重量／重量比は、５：１から１：１０まで、または２：１から１：７まで、または１：１から１：５まで、または１：２から１：４まで、または１：３から１：１０まで、または１：４から１：８までの範囲である。医薬的に許容できる塩基性賦形剤の量は、一部は選択する個々の塩基性賦形剤によっても異なる可能性がある。
【００４４】
結合剤
本発明のある態様において、固体組成物はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩、および所望により水溶性界面活性剤（前記態様のいずれかによるもの）を含み、さらに結合剤を含む。適切な結合剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および酢酸ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリレート、アクリル酸メチルメタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｏｘ）、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびその混合物。
【００４５】
ある態様において、結合剤は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ある態様において、結合剤は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。ある態様において、結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。ある態様において、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００４６】
ある態様において、固体組成物中に存在する結合剤の量は、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩と結合剤の重量／重量比が３：１から１：３まで、または２：１から１：２まで、または３：２から２：３までの範囲になる量である。ある態様において、固体組成物中のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩と結合剤の重量／重量比は、約１．２：１、または約１．１：１、または約１：１、または約１：１．１、または約１：１．２である。本発明の固体組成物中の結合剤の量は、一部はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩の量を含めて固体組成物の個々の特徴に応じて異なる可能性がある。
【００４７】
本発明の他の態様において、固体組成物の蒸発残渣中に存在する結合剤の量は、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩と結合剤の重量／重量比が３：１から１：３まで、または２：１から１：２まで、または３：２から２：３までの範囲になる量である。ある態様において、固体組成物の蒸発残渣中のトリス−ＯＤＡＡＤ１塩と結合剤の重量／重量比は、約１．２：１、または約１．１：１、または約１：１、または約１：１．１、または約１：１．２である。
【００４８】
蒸発残渣
本発明のある態様において、固体組成物は蒸発残渣を含み、それはトリス−ＯＤＡＡＤ１塩（前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む。あるそのような態様において、蒸発残渣はさらに他の賦形剤を含む。あるそのような態様において、蒸発残渣はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩および水溶性界面活性剤（前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む。あるさらなるそのような態様において、蒸発残渣はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩、水溶性界面活性剤、ならびに医薬的に許容できる塩基性賦形剤および／または結合剤のうち一方または両方（それぞれ、前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む。他の態様において、蒸発残渣はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含むが、何ら実質量の医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含有しない（たとえば、蒸発残渣の全重量の５重量％未満、または３重量％未満、または１重量％未満、または０．５重量％未満）。
【００４９】
本明細書中で用いる用語“蒸発残渣”は、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を単独でまたは他の成分と組み合わせて含む溶液および／または懸濁液から溶媒を実質的に除去した後に残留する固体を表わす。たとえば、蒸発残渣は蒸発残渣の全重量を基準として１重量％未満、または０．５重量％未満、または０．２重量％未満の溶媒を含有する。ある態様において、溶液または懸濁液からの溶媒の除去は、溶液または懸濁液を噴霧乾燥させて粉末を形成することを含む。他の態様において、蒸発により、たとえば回転式蒸発器または平床乾燥機の使用により溶液を分離して、蒸発残渣を形成する。
【００５０】
追加成分
本発明のある態様において、固体組成物はさらに少なくとも１種類の追加の医薬成分を含む。本明細書中で用いる用語“追加の医薬成分”は、粉末状の医薬的に許容できるキャリヤー以外の成分または賦形剤を表わす；ただし、固体組成物を投与量で投与した際にその物質が一般にヒト対象に対して有害でない限りにおいてである。追加成分の限定ではない例には下記のものが含まれる：
ａ）流動促進剤および滑沢剤、たとえばコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム；
ｂ）崩壊剤および可溶化剤、たとえば寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、α化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、寒天(agar)、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、およびある種のケイ酸塩；
ｃ）溶解遅延剤、たとえばポリマー、たとえば生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルスパラフィン(hydrogelsparaffin)の架橋型または両親媒性ブロックコポリマー、ならびにワックス、たとえばパラフィン；
ｄ）吸収促進剤、たとえば第四級アンモニウム化合物；
ｅ）吸収剤、たとえば第四級アンモニウム化合物、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム；
ｆ）増量剤、たとえば無水乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、α化デンプン、およびショ糖。
【００５１】
少なくとも１種類の追加の医薬成分、およびその追加成分（単数または複数）の量を選択するのは、当業者の能力の範囲内である。少なくとも１種類の追加の医薬成分の選択および量は、一部はそれと配合物中の他の成分との適合性、固体組成物中のトリス−ＯＤＡＡＤ１の量、およびそれが固体組成物を投与量で投与した際に全般的にヒト対象に対して有害でないという配慮に基づく。
【００５２】
固体組成物を調製する方法
本発明の医薬組成物は、医薬配合技術分野で既知の多様な手段により調製できる。適切な方法には下記のものが含まれるが、それらに限定されない；下記を含む湿式造粒方法：標準湿式造粒法、および特殊湿式造粒法、たとえば高剪断混合物造粒、流動床造粒、押出し、および球体化(spheronization)、噴霧造粒（たとえば、噴霧乾燥造粒)など；下記を含む乾式造粒法：標準乾式造粒法、および特殊乾式造粒法、たとえばスラグ化、ローラー圧縮など；蒸気造粒法；溶融造粒法、たとえば熱可塑性溶融造粒；湿分活性化乾式造粒法(moisture-activated dry granulation technique)（ＭＡＤＧ）；湿分造粒法(moist granulation technique)（ＭＧＴ）；熱接着造粒法(thermal adhesion granulation processe)（ＴＡＧＰ）；発泡造粒法など。本発明のある態様において、湿式造粒法を用いて、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩（前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む医薬組成物を調製する。ある態様において、流動床湿式造粒法を用いて、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩（前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む固体組成物を調製する。ある態様において、噴霧造粒法を用いて、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩（前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む固体組成物を調製する。ある態様において、噴霧乾燥法を用いて、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩（前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む固体組成物を調製する。
【００５３】
上記の手法により、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩（前記に示した態様のいずれかによるもの）を含む固体組成物を調製することができる。顆粒の粒度および粒度分布を既知の手法に従って調整して、放出プロフィール、溶解性などを達成できる。あるそのような態様において、それらの顆粒の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％（重量）が１μｍ〜１ｍｍの粒度をもつ。さらに、あるそのような態様において、それらの顆粒の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９８％（重量）が１μｍ〜５００μｍの粒度をもつ。
【００５４】
噴霧造粒
ある態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１を噴霧造粒法によりキャリヤーに付与する。そのような噴霧造粒法は医薬技術分野で周知である。一般に、噴霧造粒は溶液を固体粉末上に噴霧することを伴ない、これにより一般に粉末粒子を軽く凝集させる。大部分の場合、凝集プロセスで乾燥が起きるが、それはある場合には、得られる顆粒を乾燥させて残留湿分を駆出するために望ましい可能性がある（たとえば、流動床の場合）。顆粒形成に続いて、顆粒を分粒することができる（たとえば、メッシュスクリーンを使用）。ある場合には、希望サイズを達成するために顆粒をミリングする。
【００５５】
噴霧造粒法には結合剤の溶液または懸濁液を用いることができ、それを固体粒子上に噴霧する。結合剤の溶液または懸濁液は、溶媒に溶解または懸濁した結合剤および他の材料を含有する。溶媒が蒸発すると、結合剤の溶液または懸濁液中の残留成分が前記の蒸発残渣を形成する。許容できる溶媒には、水、または他の極性溶媒、たとえばアルコール類、たとえばエタノールおよびイソプロパノール、ケトン類、たとえばアセトン、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。多様な態様において、溶媒は水、エタノール、アセトン、またはその混合物から選択される。ある態様において、溶媒は水である。他の態様において、溶媒はより極性が低い溶媒、たとえばＴＨＦである。
【００５６】
結合剤の溶液または懸濁液は結合剤を含むことができる。ある態様において、結合剤の溶液または懸濁液はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩をも含む。あるそのような態様において、結合剤の溶液または懸濁液はさらに他の賦形剤を含む。あるさらなる態様において、上記態様のいずれかの蒸発残渣はさらに結合剤を含むかまたは含まない可能性がある。
【００５７】
適切な結合剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および酢酸ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリレート、アクリル酸メチルメタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｏｘ）、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびその混合物。
【００５８】
ある態様において、結合剤は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ある態様において、結合剤はＨＰＭＣＡＳである。他の態様において、結合剤はＰＶＰである。他の態様において、結合剤はＨＰＭＣである。
【００５９】
ある態様において、噴霧造粒法は溶液または懸濁液を医薬的に許容できる固体キャリヤー上に噴霧することを含む。本明細書中で用いる当技術分野で既知の用語“医薬的に許容できるキャリヤー”は、本明細書に記載する医薬的に許容できる塩基性賦形剤、医薬的に許容できる不活性キャリヤー、および／またはその混合物を表わす。本明細書中で用いる当技術分野で既知の用語“医薬的に許容できる不活性キャリヤー”は、生理的に無害でありかつ塩基性ではない無機および有機のキャリヤーを表わす。前記に挙げた医薬的に許容できる塩基性賦形剤のほかに、医薬的に許容できるキャリヤーには食用炭水化物、たとえばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコースおよびマンニトール、ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、クロスポビドン、ならびにカオリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
噴霧乾燥
ある態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１を噴霧乾燥法によりキャリヤー（たとえば、結合剤）に付与する。そのような噴霧乾燥法は医薬技術分野で周知である。一般に噴霧乾燥は溶液または懸濁液をチャンバー内へ噴霧することを伴なう。一般に、液滴サイズおよびチャンバー条件は、溶液をチャンバー内へ噴霧するのに伴なって溶媒の蒸発を誘発するように設定される。溶媒が蒸発するのに伴なって、蒸発残渣が残留する。多くの場合、噴霧された溶液がチャンバーの底に到達する前に乾燥が起きるが、それはある場合には、得られる蒸発残渣を乾燥させて残留湿分を駆出するために望ましい可能性がある（たとえば、流動床の場合）。次いで、所望により蒸発残渣を分粒することができる（たとえば、メッシュスクリーンを使用）。ある場合には、希望サイズが達成されるように蒸発残渣粒子をミリングする。
【００６１】
噴霧乾燥法には一般に結合剤の溶液または懸濁液を使用し、それをチャンバー内へ噴霧する。結合剤の溶液または懸濁液は、溶媒に溶解または懸濁した結合剤および他の材料を含有する。溶媒が蒸発すると、結合剤の溶液または懸濁液中の残留成分が前記の蒸発残渣を形成する。許容できる溶媒には、水、または他の極性溶媒、たとえばアルコール類、たとえばエタノールおよびイソプロパノール、ケトン類、たとえばアセトン、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない。多様な態様において、溶媒は水、エタノール、アセトン、またはその混合物から選択される。ある態様において、溶媒は水である。他の態様において、溶媒はより極性が低い溶媒、たとえばＴＨＦである。
【００６２】
ある態様において、結合剤の溶液または懸濁液はトリス−ＯＤＡＡＤ１塩をも含む。あるそのような態様において、結合剤の溶液または懸濁液はさらに界面活性剤を含む。あるさらなる態様において、上記態様のいずれかの蒸発残渣はさらに結合剤を含むかまたは含まない可能性がある。
【００６３】
適切な結合剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および酢酸ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリレート、アクリル酸メチルメタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｏｘ）、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびその混合物。
【００６４】
ある態様において、結合剤は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ある態様において、結合剤はＨＰＭＣＡＳである。他の態様において、結合剤はＰＶＰである。他の態様において、結合剤はＨＰＭＣである。
【００６５】
剤形
本発明はさらに、経口投与用の形態の固体組成物を、たとえば個別の単位、たとえばカプセル剤または錠剤として提供する。経口投与を意図した形態の固体組成物の調製は当業者の能力の範囲内にあり、それには医薬としてふさわしい美味な製剤を提供するために前記に挙げたグループから医薬的に許容できる追加成分を選択することが含まれる。たとえば、本発明の固体組成物は、医薬配合技術分野で既知の方法により調製できる；たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照。
【００６６】
多様な態様において、カプセル剤は、たとえばトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含む粉末混合物を調製し、その粉末をゼラチンまたは他のある適宜な外殻材料で封入することにより調製できる。封入する前に、追加成分、たとえば前記に述べた流動促進剤および滑沢剤ならびに崩壊剤および可溶化剤を含めた成分を、粉末に添加することができる。
【００６７】
他の多様な態様において、錠剤は、たとえば前記に多様な態様において記載したような粉末混合物を調製し、その混合物をプレスして錠剤にすることにより調製できる。プレスして錠剤にする前に、追加成分、たとえば前記に述べた流動促進剤および滑沢剤、崩壊剤および可溶化剤、結合剤、溶解遅延剤、ならびに吸収剤を含めた成分を、粉末に添加することができる。この粉末混合物を、結合剤、たとえばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿、またはセルロース系もしくはポリマー系の材料の溶液と共に湿式造粒し、そしてスクリーンを通して押し出すことができる。あるいは、他の態様において、粉末混合物を錠剤製造機内で走行させ、生成するスラグを破壊して顆粒にすることができる。次いで顆粒を滑沢処理し、次いで圧縮して錠剤にする。さらなる態様において、粉末混合物を造粒またはスラグ化せずに直接に圧縮して錠剤にすることができる。
【００６８】
本発明のある態様において、錠剤はマルチパーツ錠または多層錠である。たとえば、トリス−ＯＤＡＡＤ１および少なくとも１種類の追加成分を圧縮して、マルチパーツ錠または多層錠の１パーツまたは１層を形成する。少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩基性賦形剤をを圧縮して、マルチパーツ錠または多層錠のもうひとつのパーツまたはもうひとつの層を形成する。少なくとも１つの態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩のパーツまたは層および塩基性賦形剤のパーツまたは層を結合させて、マルチパーツ錠または多層錠を形成する。さらなる態様において、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩のパーツまたは層と塩基性賦形剤のパーツまたは層を、追加成分、たとえばトリス−ＯＤＡＡＤ１塩と反応することができるかまたはそれの安定性を低下させることができる成分を含む追加のパーツまたは層により分離する。
【００６９】
本発明の錠剤は、コーティングなしまたはコーティング付きであってよい。多様な態様において、錠剤を透明または不透明な保護コーティングでコートする；コーティングは、たとえばセラックのシーリングコート、糖もしくはポリマー材料のコーティング、および／またはワックスの光沢コーティングを含むことができる。多様な態様において、錠剤をコートして胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、これにより長期間にわたる持続作用を付与する。そのようなコーティングは、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含むことができる。さらに、異なる単位剤形を識別するためにこれらのコーティングに色素を添加することができる。
【００７０】
トリス−ＯＤＡＡＤ１塩が医薬組成物中に含有されるいずれかの態様において、そのような医薬組成物は経口用に適した剤形、たとえば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、または油性懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってもよい。経口使用を意図した組成物はいずれか既知の方法に従って調製でき、そのような組成物は、医薬としてふさわしい美味な製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適した医薬的に許容できる無毒性賦形剤と混合して含有することができる。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコートしなくてもよく、あるいはそれらを既知の手法でコートして胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、これにより長期間にわたる持続作用を付与してもよい。たとえば、遅延材料、たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用できる。それらをU.S. Patent No. 4,356,108; 4,166,452;および4,265,874に記載された手法によりコートして、浸透圧による制御放出のための療法錠を作成できる。
【００７１】
本発明の固体組成物は、トリス塩の形のＯＤＡＡＤ１を含有しない固体組成物に対比して、またはトリス塩の形のＯＤＡＡＤ１を含有せずかつ結合剤を含有しない固体組成物に対比して、改善された生物学的利用能または改善された安定性を示すことができる。
【００７２】
投与量
本発明の態様において、ある量のＯＤＡＡＤ１（またはその塩）を対象（たとえば、ヒト）に投与する。ＯＤＡＡＤ１（またはその塩）の投与量は、対象の体重、対象の疾患の性質および／または程度など（これらに限定されない）を含めた多様な要因に応じて異なる可能性がある。ある態様において、ＯＤＡＡＤ１（またはその塩）を対象（たとえば、ヒト）に、１０ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日まで、または２５ｍｇ／日から８００ｍｇ／日まで、または３７ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日まで、または７５ｍｇ／日から７００ｍｇ／日まで、または１００ｍｇ／日から６００ｍｇ／日まで、または１５０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日まで、または２００ｍｇ／日から４００ｍｇ／日までの範囲の量で投与する。
【００７３】
処置方法
トリス−ＯＤＡＡＤ１塩は、ＧＬＰ１Ｒの活性化が有益である多様な疾患または状態を処置するために使用できる。たとえば、本発明の固体組成物は、対象にたとえば療法有効量で投与すると下記のために有用である：１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、グルコース不耐性、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ１Ｒの活性化が有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症：これには神経障害、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
１観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより２型糖尿病を処置する方法を提供する。
【００７５】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより１型糖尿病を処置する方法を提供する。
【００７６】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより血糖を低下させる方法を提供する。
【００７７】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより肥満症を処置する方法を提供する。
【００７８】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより胃内容物排出を遅延させる方法を提供する。
【００７９】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりＨｂＡ１ｃレベルを低下させる方法を提供する。
【００８０】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりグルコース依存性インスリン分泌を増大させる方法を提供する。
【００８１】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりグルカゴン分泌を抑制する方法を提供する。
【００８２】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することにより摂食障害を処置する方法を提供する。
【００８３】
他の観点において、本発明は、対象（たとえば、ヒト）に前記の各セクションに記載した態様のいずれかによるトリス−ＯＤＡＡＤ１塩を投与することによりヒトＧＬＰ１受容体を調節する方法を提供する。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例に、下記の化合物または組成物を挙げる。それらの定義は下記のとおりである：
ＯＤＡＡＤ１は、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸である；
ＴＷＥＥＮ  ８０は、計算分子量１，３１０ダルトンをもつポリエチレンソルビトールエステルであり、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国カリフォルニア州ガーデナ）から入手できる；
ＨＰＭＣＡＳは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである；
ＡＱＯＡＴ  ＭＧは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤であり、信越化学工業株式会社（日本国東京）から入手できる；
ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１１３は、微結晶性セルロースであり、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ（米国デラウェア州ニューアーク）から入手できる；
ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬは、クロスポビドンであり、ＢＡＳＦ（ドイツ国ルードウィッヒスハーフェン）から入手できる；
ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５Ｐは、コロイドシリカであり、Ｃａｂｏｔ（米国イリノイ州タスコラ）から入手できる；
Ｓｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭは、デンプンであり、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（米国ペンシルベニア州ウェストポイント）から入手できる。
【００８５】
実施例１：トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する錠剤の製造
３５．８４ｇのＯＤＡＡＤ１塩酸塩（１：１）を６４０ｍＬのアセトンに撹拌しながら溶解する。溶液を撹拌しながら、６．４ｇのＴＷＥＥＮ  ８０を添加し、溶解させる。別個の容器内で、８．９６ｇのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）を１８．０ｍＬの水に溶解する。このトリス水溶液を次いでＯＤＡＡＤ１溶液に添加する。得られた混合物を１０分間撹拌する。メディアムフリット(medium frit)を備えた２４／４０フィルターろうと（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）を用いて、真空下で沈殿を溶液から分離する。沈殿の初回採集後に、この沈殿を１０ｍＬのアセトンで洗浄する。濾液に３２．０ｇのＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ  ＭＧ）を添加し、ＨＰＭＣＡＳが溶解するまで溶液を撹拌する。得られた溶液を噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ  Ｂ２９０；高性能サイクロンおよび１．５ｍｍのノズルを備えたもの）で噴霧乾燥させる。噴霧乾燥のための条件は下記のとおりである：アスピレーターを１００％に設定し、入口温度は８０℃であり、出口温度は２９℃であり、ノズル圧は８０ｐｓｉｇであり、流体ポンプ百分率は７５である。トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する噴霧乾燥材料を採集する。
【００８６】
４１０．０ｇのＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭをＶ型ブレンダーに装填する。次いで、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する噴霧乾燥材料１３００ｇをブレンダーに添加する。次いで３２５ｇのクロスポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ）をブレンダーに装填し、得られた混合物を１０分間ブレンドする。得られた粉末をブレンダーから取り出し、＃３０メッシュのスクリーンに通して、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体ブレンドを得る。３６７．５ｇのセルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１１３）および７５０ｇの炭酸ナトリウム（無水，ミリング処理したもの）をブレンダーに装填する。この混合物に、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体ブレンドを添加する。同様に７５０ｇの炭酸水素ナトリウム、７５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、および５０．０ｇのコロイドシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５Ｐ）を、他の固体成分を含むブレンダーに添加する。得られた混合物を１５分間ブレンドする。得られたブレンド１５．０ｇを、ポリエチレンバッグ内のステアリン酸マグネシウム１５．０ｇに添加し、２分間混合する。このステアリン酸マグネシウムブレンドを＃３０メッシュのスクリーンに通し、このステアリン酸マグネシウムブレンドを、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する残りの混合物を含むブレンダーに添加する。得られた混合物を５分間ブレンドする。
【００８７】
ローラー（平滑または溝付き）付き圧縮機に、１．２５ｍｍのスクリーンを造粒機上にセットアップする。固体状態の混合物をローラー圧縮機内へ造粒して、連続した脆いリボンの流れを形成する。＃８０メッシュのハンドスクリーンを通過するミリング処理材料をローラー圧縮機へ再循環させる。得られた顆粒を＃３０メッシュのハンドスクリーンにより分粒する。スクリーン上に保持された顆粒を、０３９Ｒスクリーンを備えた６０％速度設定のＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌに通し、それらの顆粒を他の顆粒と合わせて、ミリング処理、圧縮した顆粒内粉末(intragranular powder)を得る。
【００８８】
下記成分の半量をブレンダーに装填する：１２２．５ｇのセルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１１３）、２７０．０ｇのクロスポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ）、２５０．０ｇの炭酸ナトリウム（無水，ミリング処理したもの）、２５０．０ｇの炭酸水素ナトリウム、１３５．０ｇのデンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭ）、および３７５．０ｇのクエン酸（無水）。次いで、ミリング処理、圧縮した顆粒内粉末をブレンダーに装填する。次いで他方の半量の成分をブレンダーに添加し、得られた混合物を１５分間ブレンドする。得られたブレンド２５．０ｇを、ポリエチレンバッグ内のステアリン酸マグネシウム２５．０ｇに添加し、２分間混合した。このステアリン酸マグネシウムブレンドを＃３０メッシュのスクリーンに通し、このステアリン酸マグネシウムブレンドを、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する残りの混合物を含むブレンダーに添加した。得られた混合物を５分間ブレンドした。得られた粉末をブレンダーから取り出し、圧縮して錠剤にする。
【００８９】
実施例２：トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体組成物の成分
トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体組成物を実施例１に記載したものと同様な操作により調製した。得られた成分の相対量を表１に示す（固体組成物の全重量を基準とする重量％）。
【００９０】
【表１】
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【００９１】
実施例３：トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する錠剤の製造
７５０ｇのＯＤＡＡＤ１塩酸塩（１：１）を１１．４６Ｌのアセトンに撹拌しながら溶解する。溶液を撹拌しながら、１４０ｇのＴＷＥＥＮ  ８０を添加し、溶解させる。別個の容器内で、１９６ｇのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）を１９６ｍＬの水に溶解する。このトリス水溶液を次いでＯＤＡＡＤ１溶液に添加する。得られた混合物を１０分間撹拌する。１２μｍフィルターを用いて、沈殿を溶液から分離する。
【００９２】
濾液に７０１ｇのＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ  ＭＧ）を添加し、溶液を約１時間撹拌してＨＰＭＣＡＳを溶解させる。得られた溶液を、７０℃の入口温度、３２℃の出口温度、および５０バールの圧力のＳｃｈｌｉｃｋ高圧ノズルにより作動する噴霧乾燥機で噴霧乾燥する。トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する噴霧乾燥材料を採集する。
【００９３】
２８７ｇのα化トウモロコシデンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭ）を３０メッシュのふるいに通し、１６クォートのＶ型ブレンダーに装填する。次いで、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する噴霧乾燥材料８７５ｇを３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに添加する。次いで、２２８ｇのクロスポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ）を３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに装填し、得られた混合物を１０分間ブレンドする。得られた粉末をブレンダーから取り出し、＃３０メッシュのふるいに通して、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体ブレンドを得る。３０３ｇの微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１１３）を３０メッシュのふるいに通し、１６クォートのＶ型ブレンダーに装填する。５２５ｇの炭酸ナトリウム（無水）を、６１０μｍのスクリーンおよび０．２５０インチのスペーサーを備えた１３２５ＲＰＭで作動するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いてミリングし、ミリングした粉末をブレンダーに装填する。この混合物に、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体ブレンドを添加する。５２５ｇの炭酸水素ナトリウムを３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに装填する。５３ｇのラウリル硫酸ナトリウムを３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに装填する。５０．０ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５Ｐ）を３０メッシュのふるいに通し、他の固体成分を含むブレンダーに添加する。得られた混合物を１５分間ブレンドする。得られたブレンド１１．０ｇを１１．０ｇのステアリン酸マグネシウムに添加し、３０メッシュのふるいを通してポリエチレンバッグ内に予備選別し、２分間混合する。このステアリン酸マグネシウムブレンドを、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する残りの混合物を含むブレンダーに添加する。得られた混合物を５分間ブレンドする。
【００９４】
ローラー（平滑または溝付き）付きローラー圧縮機を、スクリュー速度７０ＲＰＭ、ローラー速度１．５ＲＯＭ、および圧縮圧１７００ｐｓｉでセットアップする。固体状態の混合物をローラー圧縮機に供給して、連続した脆いリボンの流れを形成する。ローラー圧縮した材料を８０メッシュふるいにより分粒し、＃８０メッシュのハンドスクリーンを通過したミリング処理材料をローラー圧縮機へ再循環する。８０メッシュふるいに保持された圧縮プレブレンドを、１６メッシュスクリーンを備えた振動装置を用いてミリングする。得られた顆粒を３０メッシュのハンドスクリーンにより分粒する。スクリーンに保持された顆粒を、０３９Ｒスクリーンを備えた６０％速度設定のＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌでミリングし、それらの顆粒を他の顆粒と合わせて、ミリング処理、圧縮した顆粒内粉末を得る。
【００９５】
下記成分の半量をブレンダーに装填する：８６ｇの微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１１３）、１８９ｇのクロスポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ）、１７５ｇの炭酸ナトリウム（無水，ミリング処理したもの）、１７５ｇの炭酸水素ナトリウム、９５ｇのα化トウモロコシデンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭ）、および２６３ｇのクエン酸（無水）。次いで、ミリング処理、圧縮した顆粒内粉末をブレンダーに装填する。次いで他方の半量の成分をブレンダーに添加し、得られた混合物を１５分間ブレンドする。１７ｇのステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのふるいに通し、上記から得られたブレンド１７ｇとポリエチレンバッグ内で２分間混合する。このステアリン酸マグネシウムブレンドを再び３０メッシュのスクリーンに通し、このステアリン酸マグネシウムブレンドを、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する残りの混合物を含むＶ型ブレンダーに添加する。得られた混合物を５分間ブレンドする。得られた粉末をブレンダーから取り出し、圧縮して錠剤にする（全重量が約１グラム）。
【００９６】
実施例４：トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する錠剤の製造
３２７ｇのα化トウモロコシデンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭ）を３０メッシュのふるいに通し、１６クォートのＶ型ブレンダーに装填する。次いで、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する噴霧乾燥材料（実施例３を参照）４３８ｇを３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに添加する。次いで、２６７ｇのクロスポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ）を３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに装填し、得られた混合物を１０分間ブレンドする。得られた粉末をブレンダーから取り出し、＃３０メッシュのスクリーンに通して、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体ブレンドを得る。
【００９７】
２９２ｇの微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１１３）を３０メッシュのふるいに通し、１６クォートのＶ型ブレンダーに装填する。５６５ｇの炭酸ナトリウム（無水）を、６１０μｍのスクリーンおよび０．２５０インチのスペーサーを備えた１３２５ＲＰＭで作動するＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを用いてミリングし、ミリングした粉末をブレンダーに装填する。この混合物に、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する固体ブレンドを添加する。５６５ｇの炭酸水素ナトリウムを３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに装填する。５３．０ｇのラウリル硫酸ナトリウムを３０メッシュのふるいに通し、ブレンダーに装填する。３５．０ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５Ｐ）を３０メッシュのふるいに通し、他の固体成分を含むブレンダーに添加する。得られた混合物を１５分間ブレンドする。得られたブレンド１１．０ｇを１１．０ｇのステアリン酸マグネシウムに添加し、３０メッシュのふるいを通してポリエチレンバッグ内に予備選別し、２分間混合する。このステアリン酸マグネシウムブレンドを、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する残りの混合物を含むブレンダーに添加する。得られた混合物を５分間ブレンドする。
【００９８】
ローラー（平滑または溝付き）付きローラー圧縮機を、スクリュー速度７０ＲＰＭ、ローラー速度１．５ＲＯＭ、および圧縮圧１７００ｐｓｉでセットアップする。固体状態の混合物をローラー圧縮機に供給して、連続した脆いリボンの流れを形成する。ローラー圧縮した材料を８０メッシュふるいにより分粒し、＃８０メッシュのハンドスクリーンを通過したミリング処理材料をローラー圧縮機へ再循環する。８０メッシュふるいに保持された圧縮プレブレンドを、１６メッシュスクリーンを備えた振動装置を用いてミリングする。得られた顆粒を３０メッシュのハンドスクリーンにより分粒する。スクリーンに保持された顆粒を、０３９Ｒスクリーンを備えた６０％速度設定のＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌでミリングし、それらの顆粒を他の顆粒と合わせて、ミリング処理、圧縮した顆粒内粉末を得る。
【００９９】
下記成分の半量をブレンダーに装填する：１２４ｇの微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１１３）、２２９ｇのクロスポビドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＣＬ）、２１５ｇの炭酸ナトリウム（無水，ミリング処理したもの）、２１５ｇの炭酸水素ナトリウム、１３４ｇのα化トウモロコシデンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭ）、および３０１ｇのクエン酸（無水）。次いで、ミリング処理、圧縮した顆粒内粉末をブレンダーに装填する。次いで他方の半量の成分をブレンダーに添加し、得られた混合物を１５分間ブレンドする。１７．０ｇのステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのふるいに通し、上記から得られたブレンド１７．０ｇとポリエチレンバッグ内で２分間混合する。このステアリン酸マグネシウムブレンドを再び３０メッシュのスクリーンに通し、このステアリン酸マグネシウムブレンドを、トリス−ＯＤＡＡＤ１塩を含有する残りの混合物を含むＶ型ブレンダーに添加する。得られた混合物を５分間ブレンドする。得られた粉末をブレンダーから取り出し、圧縮して１０８２ｍｇの錠剤にする（全重量）。
【国際調査報告】
2015510947.tif 000003
2015510947.tif 000004