(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2015502385.tif 000118［式中、  Ｒは、フェニルまたはＳ、ＮおよびＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であって、いずれの環もｎ個の基Ｑで適宜置換されてもよく；  Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３および基−Ｏ［（ＣＲ１Ｒ２］ｐＱ１からなる群より選択されるか；あるいはＱは、基Ｑ２であってもよく；  Ｑ１は、フェニルであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、および基Ｑ２からなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよいか；あるいはＱ１は、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルであり；  Ｑ２は、少なくとも１つの窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリールであって、Ｃ１ Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；  Ｐは、６員ヘテロアリールまたは８〜１１員ニ環式ヘテロアリール基であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；  Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；  Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；  ｎは、１、２または３であり；並びに  ｐは、０、１または２であるが；但し、Ｒがフェニルの場合、Ｐは少なくとも１つのＣＦ３で置換される］の新規化合物、あるいはその立体異性体、ラセミ体もしくは混合物、または医薬的に許容される塩；これらの化合物の製造方法；式（Ｉ）の化合物の一つまたはそれ以上を含む医薬組成物；およびそれらのオレキシン１およびオレキシン２受容体のデュアルアンタゴニストとしての使用に関する。
2015502385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015502385.tif 000114
［式中、
Ｒは、フェニルまたはＳ、ＮおよびＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であって、いずれの環もｎ個の基Ｑで適宜置換されてもよく；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３および基−Ｏ［（ＣＲ１Ｒ２］ｐＱ１からなる群より選択されるか；あるいはＱは、基Ｑ２であってもよく；
Ｑ１は、フェニルであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、および基Ｑ２からなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよいか；あるいはＱ１は、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルであり；
Ｑ２は、少なくとも１つの窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリールであって、Ｃ１ Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｐは、６員ヘテロアリールまたは８〜１１員ニ環式ヘテロアリール基であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；並びに
ｐは、０、１または２であるが；
但し、Ｒがフェニルの場合、Ｐは少なくとも１つのＣＦ３で置換される］
の化合物、あるいはその立体異性体、ラセミ体もしくは混合物、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）のＲがチアゾリニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＩ）：
【化２】
2015502385.tif 000115
［式中、Ｐ、Ｑおよびｎは請求項１と同義である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）のＲがピリジニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015502385.tif 000116
［式中、Ｐ、Ｑおよびｎは請求項１と同義である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）のＲがフェニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＶ）：
【化４】
2015502385.tif 000117
［式中、
Ｐ１は、少なくとも基−ＣＦ３で置換されたピリジニル誘導体であり、並びに
Ｑおよびｎは請求項１と同義である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項５】
以下：
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（イソキノリン−１−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；および
（Ｓ）−（４−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
から選択される、請求項１〜４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
治療に用いるための、請求項１〜５のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
哺乳類において、オレキシン２受容体調節が有益である症状の治療に用いるための、請求項１〜５のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
肥満症、睡眠障害、強迫障害、物質乱用、または統合失調症の治療に用いるための、請求項１〜５のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスピロアミン誘導体およびそれらの医薬品としての使用に関する。本発明はまた、それらの化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物の一つまたはそれ以上を含む医薬組成物、およびそれらのオレキシン１およびオレキシン２受容体のデュアルアンタゴニストとしての使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン（またはヒポクレチン）シグナル伝達は、二つの受容体および二つのペプチドアゴニストを介して行われる。以下ではオレキシンと称される二つのオレキシンペプチド（オレキシンＡおよびオレキシンＢ）は、オレキシン１およびオレキシン２受容体と称される高親和性受容体の二つに結合する。オレキシン１受容体はオレキシンＡの方を好んで選択する一方で、オレキシン２受容体は両方のオレキシンと同様の親和性で結合する。オレキシンは、同じ遺伝子プレプロオレキシンの分解産物である。プレプロオレキシンを発現する中枢神経系ニューロンにおいて、オレキシンが生成する前駆体は脳弓周核、背側視床下部および外側視床下部に存在する（C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18 （23）, 9996-10015）。神経核中のオレキシン性細胞は、脳の多くの部分に投射され、吻側で嗅球および尾側で脊髄に伸張する（van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19 （8）, 3171-3182）。
【０００３】
オレキシン投射およびニューロン発現オレキシン受容体の広範なＣＮＳ分布は、摂食、飲水、覚醒、ストレス、報酬、代謝および生殖を含む多くの生理機能におけるオレキシン関与を示唆させる（T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8 （3）, 171-181）。プレプロオレキシン発現細胞のターゲット壊死が示唆することは、オレキシンの生理学的に最も重要な役割が、覚醒、摂食および代謝に対する効果であるかもしれないことである（J. Hara et al., Neuron, 2001, 30, 345-354）。心臓パラメータ（W.K. Samson et al., Brain Res., 1999, 831, 248-253; T. Shirasaka et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, R1780-R1785; C.-T. Chen et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, R692-R697）、胃酸分泌および胃運動（A.L. Kirchgessner and M.-T. Liu, Neuron, 1999, 24, 941-951; N. Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627）に対する中心的オレキシン効果（central orexin effects）は、迷走神経を介する顕著なオレキシンニューロン投射によって媒介されているかもしれない。
【０００４】
いくつかの証拠は、オレキシン系が覚醒の重要な修飾因子であることを示す。オレキシンを脳室内に投与されたげっ歯類は、より長い時間を覚醒して過ごした（Piper et al., J. Neurosci. 2000, 12, 726-730）。覚醒に対するオレキシン介在効果は、結節乳頭核（ＴＭＮ）におけるヒスタミン性ニューロンに対するオレキシンニューロン投射と結び付けられている（Yamanaka et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245）。ＴＭＮニューロンは主にオレキシン２受容体を発現し、オレキシン１受容体をより少ない量で発現する。プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされたげっ歯類または食欲促進ニューロンが損傷したげっ歯類は、ナルコレプシーと似た、変わった睡眠覚醒サイクルを示す（Chemelli et al., Cell 1999, 98, 437-451; Hara et al., 2001, supra）。ナルコレプシーのイヌモデルでは、オレキシン２受容体が変異または機能していないことが示されている（Lin et al., Cell 1999, 98, 365-376）。ヒトナルコレプシーは不十分なオレキシンシグナル伝達と関係付けて考えられ、外側視床下部中のオレキシン性ニューロンの免疫消失（Mignot et al., Am. J. Hum. Genet. 2001, 68： 686-699; Minot & Thorsby, New England J. Med. 2001 , 344, 692）、または稀なケースでは、オレキシン２遺伝子中の突然変異（Peyron et al., Nature Med. 2000, 6, 991 -997）に関連すると考えられる。デュアルオレキシン１／２受容体アンタゴニスト、ＡＣＴ−０７８５７３（Brisbare-Roch et al., Nature Medicine, 2007, 13, 150-155）で処理されたラット、イヌおよびヒトが注意力低下と併せて睡眠の特徴的臨床およびＥＥＧ（脳波）サインを示すという開示は、覚醒（arousal）、睡眠および覚醒状態（wake state）の制御におけるオレキシン系の役割を支持する証拠を提供する。ＥＥＧデータは、睡眠覚醒の調節において、オレキシン２がオレキシン１よりも重要かもしれないということを示す（P. Malherbe et al., Molecular Pharmacology （2009） 76 （3）：618-31; C. Dugovic et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 2009, 330 （1）, 142- 151）。従って、睡眠覚醒サイクル障害は、オレキシン２受容体アンタゴニスト治療のターゲットとなり得る。そのような障害の例には、睡眠覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、および神経障害［例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、および疼痛症候群（例えば、線維筋痛症、神経障害性疼痛）］に続発する睡眠障害が含まれる。オレキシン系はまた、脳ドパミン系とも相互作用する。マウスにおけるオレキシンの脳室内投与は、自発運動活性、毛づくろいおよび常同性を増加させ；これらの行動的影響は、Ｄ２ドパミン受容体アンタゴニストの投与によって逆になる（Nakamura et al., Brain Research, 873 （1）, 181-7）。従って、オレキシン２修飾因子は、例えば、カタトニーを治療するためのアゴニストまたはアップレギュレーター、パーキンソン病を治療するためのアンタゴニストまたはダウンレギュレーター、トゥレット症候群、不安症、譫妄およに痴呆のような様々な神経障害を治療するのに有用であり得る。
【０００５】
最近の研究では、アルツハイマー病疾患の病理発生におけるオレキシンの関与が示されている（Kang et al, Science Express, 2009, 1-10）。アミロイドベータの脳間質液レベルは、ヒトおよびげっ歯類の両方を昼に睡眠不足に変動させることを示し、げっ歯類においてはアミロイドベータの脳間質液レベルの顕著な増加をもたらした。げっ歯類におけるデュアルオレキシンアンタゴニストの注入は、アミロイドベータの間質性レベルを抑制し、アミロイドベータの自然な日内変動を破壊した。間質液アミロイドベータレベルの減少は、アルツハイマー病の特徴である、アミロイドプラーク形成の減少に関連しており、結果的に睡眠時間の制御は、アミロイドベータ凝集を潜在的に阻害し、またアルツハイマー病の進行を遅らせることができるかもしれない。
【０００６】
オレキシンニューロンは、報酬機能に関連する脳の領域の多くに投射され（T.Sakurai, supra）、薬物取り込み、報酬、および回復（reinstatement）の動物モデルに焦点をあてた研究は、オレキシン系および中毒の間の関連性を明白にした。包括的な一連のデータは、薬物乱用はオレキシン系を活性化させ、薬物報酬または薬物探究を促進させることを示唆する（G.Aston-Jones et al., Neuropharma-cology, 2009, 56 （Suppl 1） 1 12-121）。このように、ニコチン（J. K. Kane et al., Endocrinology, 2000, 141 （10）, 3623-3629; J. K. Kane et al., Neurosci. Lett, 2001 , 298 （1）, 1 -4）、モルヒネ（D. Georgescu, et al., J. Neurosci., 2003, 23 （8）, 3106-31 1 1）およびアンフェタミン（C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58 （1）, 185-94）とオレキシン系との間の相互作用が示されている。多数の研究室からの追加研究によって、オレキシン系およびエタノール消費の間の重要な関係が示された。例えば、アルコースを好むラットの系統におけるエタノール消費は、外側視床下部においてオレキシンｍＲＮＡを上方制御することが示され、オレキシン１受容体アンタゴニストはエタノールに関するオペラント応答を低下させた（Lawrence, et. al., Br. J. Pharmacol., 2006, 148, 752-759）。オレキシン１アンタゴニストでの処理もまた、エタノールに対するオペラント応答を減少させることが示されている（Richards, et. al., Psychopharmacology, 2008, 199 （1）, 109-1 17）。他の研究では、オレキシンニューロンのＦｏｓ活性化の増加はエタノール探求への前後関係復元（contextual reinstatement）を起こすことが示されている（Dayas, et. al., Biol. Psychiatry, 2008, 63 （2）, 152-157 and Hamlin, et. al., Neuroscience, 2007, 146, 525-536）。研究ではまた、エタノール消費の増加が、視床下部の側心室核（paraventricular nucleus）または外側視床下部中へのオレキシン注入を起こすことも示されている（Schneider, et. al., Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 37 （1 1）, 1858-1865）。これらの研究は、オレキシン系調節がアルコール嗜好性に影響し、従ってオレキシン受容体アンタゴニストはアルコール依存症治療に有用であり得るという証拠を提供する。
【０００７】
オレキシンおよびその受容体は腸内神経系の筋層間および粘膜下神経叢の両方に存在し、そこでオレキシンはインビトロ運動性を高めること（Kirchgessner & Liu, Neuron 1999, 24, 941-951）およびインビトロ胃酸分泌を刺激すること（Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 623-627）が示されている。迷走神経切除またアトロピンは胃酸分泌に対するオレキシンの脳室内投与を防ぐことから（Takahashi et al., 1999, supra）、腸に対するオレキシンによる効果は迷走神経による投射によって生じるかもしれない（van den Pol, 1999, supra）。従って、オレキシン受容体アンタゴニストまたは他のオレキシン受容体介在システムの下方制御は潰瘍、過敏性大腸症候群、下痢および胃食道逆流に対しての有望な処理である。体重もまた、食欲および代謝のオレキシン介在制御によって影響を受けるかもしれない（T. Sakurai et al., Cell, 1998, 92 （4）, 573-585; T. Sakurai, Reg. Pept, 1999, 85 （1）, 25-30）。代謝および食欲に対するオレキシンのいくつかの効果は腸において生じるかもしれず、上述の通り、腸では、オレキシンは胃運動および胃酸分泌に変化を与える。従って、オレキシン受容体アンタゴニストは、過体重または肥満症および過体重または肥満症に関連する症状（例えば、インスリン耐性、２型糖尿病、高脂血症、胆石症、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈、不妊、睡眠時無呼吸、背痛および関節痛、静脈瘤および骨関節炎）の治療に有用であり得る。逆に、オレキシン受容体アゴニストは、低体重および関連疾患（例えば、低血圧症）、徐脈、無月経症および関連する不妊、閉経並びに食事障害（例えば、摂食障害および過食症）の治療において有用であり得る。自由に行動する（覚醒している）動物（Samson et al., Brain Res. 1999, 831 , 248-253; Shirasaka et al., Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785）およびウレタン麻酔動物（Chen et al., Am. J. Physiol. 2000, 278, R692-R697）のいずれにおいても、脳室内に投与したオレキシンは、平均動脈圧および心拍を増加させるという同様の結果が示されている。
【０００８】
従って、オレキシン受容体アゴニストは低血圧症、徐脈およびそれに関連する心不全の治療の候補である一方で、オレキシン受容体アンタゴニストは高血圧症、頻脈および他の不整脈、狭心症および急性心不全の治療に有用であり得る。
【０００９】
上述の議論から分かることは、一態様においてオレキシン２受容体の修飾因子であるオレキシン受容体アンタゴニストの同定は、これらの受容体システムを通じて起こる多様な障害の治療剤の開発に大きな利点があるということである。
【００１０】
WO2011/006960には、以下の一般式：
【化１】
2015502385.tif 000003
（式中、ｍおよびｎは両方とも１であることができ、ＲおよびＰは文献中に記載されている）のスピロアミノ選択的オレキシン１アンタゴニストが開示されている。
【００１１】
Ｒがフェニルである場合、化合物の置換基を修飾すると、ＯＸ２受容体で化合物の活性が変わり得ることが知られている。
【００１２】
しかしながら、依然として、望ましい医薬特性を有する強力なオレキシンデュアル受容体アンタゴニストが必要とされている。
【００１３】
本発明の目的は、オレキシン１およびオレキシン２受容体でデュアルアンタゴニスト活性を有するスピロアミノ化合物を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2015502385.tif 000004
［式中、
Ｒは、フェニルまたはＳ、ＮおよびＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であって、いずれの環もｎ個の基Ｑで適宜置換されてもよく；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３および基−Ｏ［（ＣＲ１Ｒ２］ｐＱ１からなる群より選択されるか；あるいはＱは、基Ｑ２であってもよく；
Ｑ１は、フェニルであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、および基Ｑ２からなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよいか；あるいはＱ１は、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルであり；
Ｑ２は、少なくとも１つの窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリールであって、Ｃ１ Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｐは、６員ヘテロアリールまたは８〜１１員ニ環式ヘテロアリール基であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；並びに
ｐは、０、１または２であるが；
但し、Ｒがフェニルの場合、Ｐは少なくとも１つのＣＦ３で置換される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、アステリスク（＊）で示されるキラル炭素の（Ｓ）エナンチオマーとして提供される。本発明において意図されることとして、式（Ｉ）の立体配置（Ｓ）に富む立体化学的異性体は、一つの態様において、少なくとも９０％ｅｅ（鏡像体過剰率）に相当する。別の態様において、異性体は少なくとも９５％ｅｅに相当する。別の態様において、異性体は少なくとも９９％ｅｅに相当する。
【００１５】
本発明は、その保護範囲に全ての可能な異性体およびラセミ混合物を含む。さらなる対称中心が存在する場合、本発明は、全ての可能なジアステレオ異性体および関連混合物も含む。
【００１６】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）のＲがチアゾリニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＩ）：
【化３】
2015502385.tif 000005
［式中、Ｐ、Ｑおよびｎは上記と同義である］
の化合物を提供する。
【００１７】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）のＲがピリジニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2015502385.tif 000006
［式中、Ｐ、Ｑおよびｎは上記と同義である］
の化合物を提供する。
【００１８】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）のＲがフェニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＶ）：
【化５】
2015502385.tif 000007
［式中、
Ｐ１は、少なくとも基−ＣＦ３で置換されたピリジニル誘導体であり、並びに
Ｑおよびｎは上記とと同義である］
の化合物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物に関し；特に、肥満症、睡眠障害、強迫障害、薬物依存症、および統合失調症などの治療のように、ＯＸ１／ＯＸ２アンタゴニストのアンタゴニストが必要な症状の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
2015502385.tif 000008
［式中、
Ｒは、フェニルまたはＳ、ＮおよびＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であって、いずれの環もｎ個の基Ｑで適宜置換されてもよく；
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３および基−Ｏ［（ＣＲ１Ｒ２］ｐＱ１からなる群より選択されるか；あるいはＱは、基Ｑ２であってもよく；
Ｑ１は、フェニルであって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、および基Ｑ２からなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよいか；あるいはＱ１は、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルであり；
Ｑ２は、少なくとも１つの窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリールであって、Ｃ１ Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｐは、６員ヘテロアリールまたは８〜１１員ニ環式ヘテロアリール基であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｎは、１、２または３であり；並びに
ｐは、０、１または２であるが；
但し、Ｒがフェニルの場合、Ｐは少なくとも１つのＣＦ３で置換される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２２】
用語「５もしくは６員ヘテロアリール環」は、１〜３つのヘテロ原子（ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から選択される）および少なくとも１つの炭素原子を含有する、単環式５もしくは６員ヘテロ環基を指す。５および６員ヘテロアリール基には例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「８〜１１員二環式ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子の少なくとも１つを有しかつ少なくとも１つの炭素原子を含有する、８〜１１員芳香族二環式ヘテロ環を意味する。代表的な８〜１１員二環式ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルが含まれる。
【００２４】
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４つの炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなあらゆる異性体を含む。用語「ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、分岐していない、上述のアルキルを指す。
【００２５】
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのような、１〜４つの炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基を指す。
【００２６】
用語「ハロゲン」およびその略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。用語「ハロ」が別の基の前に用いられている場合、それは、その基が１、２または３つのハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１〜４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピル、および上述のＣ１〜４アルキル基から派生する他の基のような基を指し；用語「ハロＣ１〜４アルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上述のＣ１〜４アルコキシ基から派生する他の基のような基を指す。
【００２７】
これらの基はいずれも、残りの分子の、適当なあらゆる位置に結合し得る。
【００２８】
本明細書で用いるように、用語「塩」は、無機もしくは有機 酸もしくは塩基、第四級アンモニウム塩および内部形成塩（internally formed salts）から製造された本発明の化合物の塩のいずれかを指す。生理的に許容される塩は医薬用途に特に適しており、というのも、その水溶解度が親化合物に対して高いからである。そのような塩は、疑いもなく、生理的に許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適当な生理的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸と、並びに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオ酸、ムチン酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸（sulfinilic）、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸と形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、並びにＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインのような有機塩と形成される塩基付加塩；並びに内部形成塩が含まれる。生理的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩も、生理的に許容される塩の製造および／または治療以外（例えば、インビトロ環境）の使用のための有用な中間体として本発明の範囲内にある。
【００２９】
医薬的に許容される塩はまた、従来の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の他の塩（他の医薬的に許容される塩を含む）から製造されてもよい。
【００３０】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒とまたはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることを認識する。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。本化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒の結晶化または蒸発によって、溶媒分子と一緒に容易に単離することができ、対応する溶媒和物が得られる。
【００３１】
また、プロドラッグも、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で用いるように、用語「プロドラッグ」とは、体内で変換される（例えば、血中で加水分解によって、薬理作用を有する活性体になる）化合物を意味する。医薬的に許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery： solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews （1996） 19 （2） 115-130 において記載されており、これらはいずれも本明細書において参照によって援用される。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、共有的に結合された任意の担体である。プロドラッグは一般的に、日常的操作またはインビボのいずれかにより、修飾が切断されるような方法で官能基を修飾して親化合物を得て製造される。プロドラッグには、例えば、患者に投与された場合に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するように切断されるいかなる基に結合したヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を有する、本発明の化合物が含まれる。従って、プロドラッグの代表的な例には、これらに限定されないが、構造（Ｉ）の化合物のアルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体、スルフヒドリルおよびアミン官能基が含まれる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、例えばメチルエステルおよびエチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルはそれ自体で活性かもしれないし、および／または、ヒト体内インビボ条件下で加水分解性かもしれない。適当な医薬的に許容されるインビボ加水分解性エステル基には、容易にヒト体内で崩壊して親の酸または塩から離れるものが含まれる。
【００３２】
さらには、構造（Ｉ）の化合物の結晶形のいくつかは多形として存在してもよく、それらも本発明に含まれる。
【００３３】
以下では、本発明の態様において定義されるあらゆる、式（Ｉ）の化合物並びにその医薬的に許容される塩、および溶媒和物（但し、化学プロセスにおける中間体化合物以外）を、「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００３４】
当業者は、本化合物またはその溶媒和物の製造にあたって、望ましくない副作用を防ぐために、分子中の敏感な基（sensitive group）の一つまたはそれ以上を保護することが必要および／または望ましいかもしれないことを認識する。本発明において使用する適した保護基は、当業者に周知であり、従来の方法で使用され得る。例えば、 "Protective groups in organic synthesis" by T. W. Greene and P. G. M.Wuts （John Wiley & sons 1991） または "Protecting Groups" by P. J. Kocienski （Georg Thieme Verlag 1994） を参照。適したアミノ保護基の例には、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基［例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ］、脂肪族ウレタン保護基［例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル］およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が含まれる。適した酸素保護基の例には、例えば、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；並びに酢酸エステルなどのエステルが含まれ得る。
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要とされる場合、例えば、従来の方法を用いて、対応する、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物の分割によって、これを得ることができる。従って、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ手順を用いすることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得ることができるかもしれない。
【００３６】
本発明には同位体的標識化合物も含まれ、それは、１またはそれ以上の原子が、天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実以外は、式（Ｉ）に定義されるものと同一である。本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ）が含まれる。
【００３７】
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体的標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出感度に関して特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は特にＰＥＴ（ポジトロン断層法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は特にＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影）において有用であり、いずれもが脳イメージングにおいて有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）との置換は、より大きい代謝安定性の結果として生じるいくつかの治療的利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減をもたらす可能性があり、したがって、状況によっては好ましいこともある。式Ｉおよび後述の本発明の同位体的標識化合物は、同位体的標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体的標識された試薬を使用することにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することによって、一般に調製することができる。
【００３８】
本発明に含まれる特定の基／置換基は、異性体として存在するかもしれない。本発明は、その範囲内において、そのようなあらゆる異性体（例えば、ラセミ体、エナンチオマーおよびその混合物）を含む。式（Ｉ）の化合物に含まれる置換されたヘテロ芳香族基のいくつかは、１またはそれ以上の互変異性体型で存在するかもしれない。本発明は、その範囲内において、そのようなあらゆる互変異性体型（例えば、混合物）を含む。
【００３９】
一般に、本発明の化合物または塩から、（もしあれば）それ自体でかまたは水中のいずれかで、あまりにも化学的に不安定であることから経口、非経口またはそれ以外のいずれのあらゆる投与経路による医薬用途に明らかに不適切である化合物を除く、と解釈すべきである。そのような化合物は、当業者に知られている。一方で、生体外で安定であり、かつ哺乳類（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換できるプロドラッグまたは化合物は、本発明に含まれる。
【００４０】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）のＲがチアゾリニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＩ）：
【化７】
2015502385.tif 000009
［式中、Ｐ、Ｑおよびｎは上記と同義である］
の化合物を提供する。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物におけるＰが、２−ピリジル誘導体、２−イソキノリニル誘導体、２−ピリミジル誘導体、２−ベンゾチアゾリル誘導体、または２−ベンゾオキサゾリル誘導体であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されていてもよいものから選択される化合物を提供する。
【００４２】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）のＲがピリジニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2015502385.tif 000010
［式中、Ｐ、Ｑおよびｎは上記と同義である］
の化合物を提供する。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＰが、２−ピリジル誘導体、２−ピラジニル誘導体、または２−ベンゾオキサゾリル誘導体であって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ個の置換基で適宜置換されていてもよいものから選択される化合物を提供する。
【００４４】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）のＲがフェニル誘導体である化合物に相当する、式（ＩＶ）：
【化９】
2015502385.tif 000011
［式中、
Ｐ１は、少なくとも基−ＣＦ３で置換されたピリジニル誘導体であり、並びに
Ｑおよびｎは上記と同義である］
の化合物を提供する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物におけるＰが２−ピリジル誘導体であって、少なくとも基−ＣＦ３で置換されており、さらにＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣＮからなる群より選択されるｎ−１個の置換基で適宜置換されていてもよい化合物を提供する。
【００４６】
本化合物には例えば以下が含まれる：
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（イソキノリン−１−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−フェニルピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（６−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン；
およびそれらの医薬的に許容される塩。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、下記のスキームで示される以下のステップを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【化１０】
2015502385.tif 000012
ステップａ）において、式Ｐ−Ｘの化合物（式中、Ｐは上記の定義と同じであり、Ｘは脱離基である）を、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはＢＯＣ基のような、窒素の適当な保護基を意味する）に加えて、式（ＶＩ）の化合物を得て；ステップｂ）において、式（Ｖ）の化合物からＢＯＣ基を切断するように、保護基（ＰＧ）の切断をして、式（ＩＶ）の化合物を得て；ステップｃ）において、式（ＩＶ）の化合物を、ＲＣＯＯＨ（Ｒは上記の定義と同じである）またはその反応性誘導体（例えば、無水物または塩化アシル）と、カップリング試薬の存在下、塩基の存在下で反応させる。
【００４８】
「脱離基」は当業者に理解されており、すなわち、ＳＮ２、ＳＮ１またはＳＮＡｒ型反応などにおける求核剤（例えば、ハロゲンまたはメシレート、トシレート、トリフラートのようなアルキル／アリールスルホン酸の反応性残渣）によって置換することができる基である。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、WO2011/006960に従って製造した式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。あるいは、（WO2008/101665に従って製造した）式（ＶＩＩＩ）の化合物から得られた式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法は、下記のスキーム（スキーム１）によって表される：
スキーム１
【化１１】
2015502385.tif 000013
ステップｅ）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、トリメチルスルホキソニウムヨージドのような適当な試薬と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得て；ステップｆ）において、ＬｉＡｌＨ４のような適当な試薬で還元して、式（Ｘ）の化合物を得て；ステップｇ）において、式（Ｘ）の化合物を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃのような適当な触媒を用いて脱保護して、式（ＸＩ）のアミノアルコールを得て；ステップｈ）において、ＢＯＣのような保護基を導入して、式（ＸＩＩ）の化合物を得て；ステップｉ）において、アルコールを、フタルイミドのような前駆体を用いて、光延条件下でアミンに変換して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得て；ステップｌ）において、フタルイミドを、ヒドラジンのような適当な試薬を用いて脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、薬剤として、特にオレキシン１／オレキシン２受容体のアンタゴニストとして使用することができる。それらは、医薬的に許容される担体と組み合わせて（また適宜、適当な賦形剤とも組み合わせて）使用することによって医薬組成物を提供できる。用語「医薬的に許容される担体」は、本発明の化合物の投与において使用される溶媒、担体剤（carrier agent）、希釈剤などを意味する。そのような医薬組成物は、非経口、経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸、局所的なまたは経皮投与によって、投与することができる。経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、カシュ剤、散剤またはペレットのような分離単位、あるいは液体懸濁剤であることが好ましい。錠剤にはまた、前ゼラチン化デンプン、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、ステアリン酸、マンニトールのような、医薬分野において日常的に使用されている適当な賦形剤も含まれ得る。非経口投与のための組成物には、無菌製剤が含まれることが好都合である。局所的な投与のための組成物は、クリーム剤、ペースト剤、油剤、軟膏剤、乳濁剤、気泡剤、ゲル剤、滴下剤、スプレー液剤および経皮パッチ剤として製剤化されることが好都合であるかもしれない。
【００５１】
医薬組成物の製造は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および適宜組み合わされる他の治療上価値ある物質を、適当な、毒性を示さない、不活性な、治療上適合する（therapeutically compatible）固形または液体担体物質、必要に応じて通常の医薬的補助剤と一緒に、本草薬投与形態（galenical administration form）にすることによって、あらゆる当業者が精通している方法で行うことができる（例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition （2005）, Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkinsが発行]を参照）。
【００５２】
本発明はまた、患者に式（Ｉ）の化合物の医薬的有効量を投与することを特徴とする、本明細書に記載の疾患または障害の予防または治療方法にも関する。
【００５３】
本発明の治療方法において、本発明の医薬組成物の有効量は、そのような疾患、障害または症状に羅漢しているか、それらであると診断された患者に投与される。
【００５４】
「有効量」とは、指定された疾患、障害または症状に関して、処置が必要な患者において、目的の治療または予防利益を一般的にもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量または投与量を、日常的な方法（例えば、モデル化、用量増加研究および臨床試験）によって確認してもよく、また日常的なファクター（例えば、投与または薬物送達の様式または経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、または症状の重症度および経過、患者の過去または進行中の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに治療を受けている医師の判断）を考慮することもできる。投与量は例えば、単一または分割剤型（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日あたり、患者体重の１ｋｇに対して、約０.００１〜約２００ｍｇの化合物、好ましくは約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトについて、適当な投与量の例示的な範囲は、約０.０５〜約７ｇ／日、または約０.２〜約２.５ｇ／日である。
【００５５】
患者の疾患、障害、または症状の改善が生じた時点で、投与量は、予防または維持処理のために調整されてもよい。例えば、投与の投与量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、目的の治療または予防効果が維持されるレベルまで減少させてもよい。当然のことながら、症状が適当なレベルまで軽減されたら、治療を止めてもよい。しかしながら、患者は、症状のあらゆる再発に対して長期的な間欠治療を必要とするかもしれない。
【００５６】
いかなる誤解も生じないたいめに断っておくが、もし化合物が特定疾患の予防または治療に有用であると記載される場合、そのような化合物は、前記疾患の予防または治療のための薬剤の製造における使用においても同様に適している。式（Ｉ）の化合物は、オレキシン系関連疾患の予防または治療に有用である。
【００５７】
そのようなオレキシン系関連疾患は、あらゆる種類の睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症（特に、精神活性物質の使用、乱用、探索および再燃）、健常者並びに精神および神経障害における認知機能障害、摂食または摂水障害からなる群より選択されてもよい。
【００５８】
サブ態様（sub-embodiment）において、そのようなオレキシン系関連疾患は、あらゆる種類の不眠症、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群（shift-work syndrome）、睡眠相遅延もしくは前進症候群または精神障害に関連する不眠症の他の障害（特にあらゆる種類の不眠症、とりわけ原発性不眠症）を含む睡眠障害からなる群より選択されてもよい。
【００５９】
別のサブ態様において、そのようなオレキシン系関連疾患は、正常な、健康な、若年の、成人または老齢集団において一時的または慢性的に生じるか、あるいは精神、神経、心血管および免疫障害において一時的または慢性的に生じる、あらゆる種類の注意、学習および記憶機能における欠損を含む認知機能障害からなる群より選択されてもよい。
【００６０】
別のサブ態様において、そのようなオレキシン系関連疾患は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐過食または拒食症を含む食事障害からなる群より選択されてもよい。
【００６１】
別のサブ態様において、そのようなオレキシン系関連疾患は、あらゆる種類の心理的または身体依存並びにそれらに関連する耐性および依存因子を含むあらゆる種類の依存症（特に、精神活性物質の使用、乱用、探索および再燃）からなる群より選択されてもよい。
【００６２】
別のサブ態様において、そのようなオレキシン系関連疾患は、閉経；代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐過食または拒食症を含むと定義され得る食事障害からなる群より選択されてもよい。
【００６３】
食物摂取の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）；食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食または遮断）または水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害は、精神障害における多飲症およびあらゆる種類の過剰液体摂取を含む。
【００６４】
睡眠障害には、あらゆる種類の錯眠、不眠症、ナルコレプシーおよび過眠症の他の障害、睡眠関連失調症；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸症；時差ぼけ症候群；交代勤務症候群、睡眠相遅延もしくは前進症候群または精神障害に関連する不眠症が含まれる。
【００６５】
不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠症の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）またはストレスによる短期間の不眠症；悲嘆；疼痛または病気を含むものとして定義される。不眠症にははまた、心的外傷後ストレス障害並びに他のタイプおよびサブタイプの不安障害（例えば、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにあらゆる種類の恐怖症性不安および回避性障害など）を含むストレス関連症候群も含まれる。
【００６６】
依存症は、一つまたはそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に一つの報酬刺激に対する依存と定義されてもよい。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。精神活性物質の使用、乱用、探索および再燃は、あらゆる種類の心理的または身体依存並びにそれらに関連する耐性および依存因子として定義される。
【００６７】
認知機能障害には、正常な、健康な、若年の、成人または老齢集団において一時的または慢性的に生じるか、あるいは精神、神経、心血管および免疫障害において一時的または慢性的に生じる、あらゆる種類の注意、学習および記憶機能における欠損が含まれる。
【００６８】
加えて、式（Ｉ）の化合物に言及する本発明のあらゆる特徴（化合物それ自体、その塩、化合物またはその塩を含む組成物、化合物またはその塩の使用など）を適宜変更して、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に適用することができる。
【実施例】
【００６９】
続いて本発明は、いくつかの本化合物の製法およびＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体に対するそれらの活性の評価に関する以下の実施例によって詳細に説明される。
【００７０】
以下の手順では、出発物質の後に、実施例への言及が基本的にされている。出発物質は、必ずしも、本明細書に基づいて調製される必要は無い。絶対立体配置中心が維持される想定の下で実施例の立体化学は指定されている。
【００７１】
以下の実施例で使用する試薬は、様々な供給業者（例えば、Sigma-Aldrich、AcrosおよびApollo scientific）から市販品として入手可能であり、さらなる精製をせずに使用することができる。溶媒を乾燥形態で使用した。無水環境における反応は乾燥Ｎ２の陽圧下で行われた。
【００７２】
マイクロ波反応をBiotage Initiator 2.5 instrumentで行った。
【００７３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、Bruker Avance 400 MHz instrumentで記録した。残留溶媒ライン（residual solvent line）を内部標準として使用して、化学シフトをｐｐｍ（δ）で記録した。分裂パターンは以下で表す：ｓ、一重項；ｄ、ニ重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロードシグナル。
【００７４】
マススペクトル（ＭＳ）をIon Trap Thermo LCQ classic spectrometerで行い、ポジティブＥＳ（＋）およびネガティブＥＳ（−）イオン化モードで作動した。ＵＰＬＣスペクトルをWaters Acquity UPLC-SQD instrumentで行い、Acquity UPLC-BEH C18 column （１.７μＭ、５０×２.１ｍｍ）を用いた。
【００７５】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをBiotage automatic flash chromatography systems（Sp1およびIsolera systems）で行い、Biotage silica cartridgesを用いた。
【００７６】
薄層クロマトグラフィーをMerck TLC plates Kieselgel 60F-254を用いて行い、紫外線、過マンガン酸水溶液、ヨード蒸気で可視化した。
【００７７】
本明細書において以下の略語を使用する。ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＲＴ：室温；ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン；ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド；ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；ＴＥＭＰＯ：テトラメチルピペリジン １−オキシル。
【００７８】
記載１：（３’Ｒ、７ａ’Ｓ）−３’−フェニルジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン］−１，６’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５’−オン（Ｄ１）
【化１２】
2015502385.tif 000014
ＮａＨ（２.９０ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１００ｍＬ）にトリメチルスルホキソニウムヨージド（１７.５ｇ、７９.７ｍｍｏｌ）を０℃、乾燥Ｎ２の一定電流下で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物に、（３Ｒ，７ａＳ）−６−メチレン−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（WO2008/101665に従って製造）（１５.６ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと０℃で加え、室温で３時間攪拌した。Ｈ２０を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題化合物を白色の固形物として得た。収量（６.９０ｇ、４１％）。
1H NMR （400 MHz, CDCl３）： δ 0.78-0.80 （m, 1H）, 0.9-0.92 （m, 1H）, 1.20-1.23 （m, 1H）, 1.32-1.35 （m, 1H）, 2.03 （dd, J = 3,2, 13.2 Hz, 1H）, 2.44 （dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H）, 3.48 （dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H）, 4.11-4.13 （m, 1H）, 4.27 （dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1H）, 6.35 （s, 1H）, 7.33-7.39 （m, 3H）, 7.47-7.48 （m, 2H）. 
【００７９】
記載２：（（Ｓ）−５−ベンジル−５−アザ−スピロ［２.４］ヘプタ−６−イル）−メタノール（Ｄ２）
【化１３】
2015502385.tif 000015
水素化アルミニウムリチウム（１.６６ｇ、４３.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５０ｍＬ）に（Ｄ１）（５.００ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を還流で３時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷却し、湿潤（wet）Ｎａ２ＳＯ４を加えて、反応をクエンチさせた。固形物を次いで濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（３.５０ｇ、７４％）。
1H NMR （400 MHz, CDCl３）： δ 0.47-0.53 （m, 4H）, 1.76 （dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H）, 2.02 （dd, J = 8.8, 12.4 Hz, 1H）, 2.57 （s, 2H）, 2.86 （br, 1H）, 3.00-3.02 （br, 1H）, 3.37 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 3.46 （dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H）, 3.73 （dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H）, 4.02 （d, J = 12.8 Hz, 1H）, 7.25-7.32 （m, 5H）.
LCMS [移動相： 6分で、90% 水 （0.05% TFA） および 10% CH3CN から 10% 水 （0.05% TFA） および 90% CH3CN, 最終的にはこれらの条件で 0.5 分間] 純度 >95%, Rt = 2.40 min;
MS （ESI+）： 218 [MH+]
【００８０】
記載３：（Ｓ）−１−（５−アザ−スピロ［２.４］ヘプタ−６−イル）−メタノール（Ｄ３）
【化１４】
2015502385.tif 000016
（Ｄ２）（１４.０ｇ、６４.５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１.５０ｇ）を加え、混合物を室温でＨ２雰囲気下、３時間攪拌した。出発物質が消費されたことがＴＬＣにより認められ、この時点でＰｄ／Ｃを濾過し、溶媒を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ｐＨ＝８〜９になるまで加え；混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、水層はさらなる精製をせずに次のステップで用いた。
【００８１】
記載４：（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−５−アザ−スピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）
【化１５】
2015502385.tif 000017
上述の（Ｄ３）のＨ２０溶液（２００ｍＬ）に、ＮａＯＨ（３.８５ｇ、９６.２ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６.８ｇ、７７.０ｍｍｏｌ）を加え； 混合物を室温で ２時間 攪拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルおよび酢酸エチル＝６：１〜３：１）で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（１２.０ｇ、８２％）。
1H NMR （400 MHz, CDCl３）： δ 0.47-0.60 （m, 4H）, 1.40 （s, 9H）, 1.60-1.70 （m, 1H）, 2.00-2.03 （m, 1H）, 2.51-2.52 （m, 1H）, 3.30-3.34 （m, 2H）, 3.55-3.58 （m, 1H）, 3.80-3.81 （m, 1H）, 4.70-4.73 （m, 1H）.
LCMS [移動相： 6分で、80% 水 （0.02% NH4OAc） および 20% CH3CN から 20% 水 （0.05% TFA） および 80% CH3CN, 最終的にこれらの条件で 0.5 分] 純度 >95%, Rt = 2.80 min; MS 理論値： 227; MS 実験値： 228 （[M+1]+）.
【００８２】
記載５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（Ｄ５）
【化１６】
2015502385.tif 000018
丸底フラスコ中で窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（９４７ｍｇ、３.６１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（５４１ｍｇ、３.６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（４９８ｍｇ、２.１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。混合物を氷浴で冷却し、ＤＥＡD ４０％ｗｔのトルエン溶液（１.６ｍＬ、３.５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を終夜、室温で加温した。翌朝、混合物を少量のＭｅＯＨでクエンチし；次いで溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（５０ｇシリカカートリッジ、段階グラジエントで溶出：２カラム体積中にシクロヘキサン１００％、２カラム体積中にシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５、１０カラム体積中にリニアーグラジエントで最大で８５／１５、次いで４カラム体積中に均一濃度で８５／１５）。回収したフラクションを次いで蒸発させて、７５８ｍｇの（Ｄ５）を透明な油状物として得た（収率９７％）。
MS （ESI+）： 357 [MH+]; 379 [MNa+]; 301, 257 （Boc fragmentation）
【００８３】
記載６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（Ｄ６）
【化１７】
2015502385.tif 000019
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（７５２ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（５５０μｌ、１１.３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。大量の白色沈殿物が形成し、それを濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。液相を乾固するまで蒸発させ、残渣を再びジエチルエーテルに入れた。次いで生じた懸濁液を再び濾過し、さらにエーテルで全ての固形物を洗浄した。液相を全て集めて蒸発させて、４２０ｍｇの（Ｄ６）を透明な粘稠性油状物として得た（収率８８％）。
MS （ESI+）： 227 [MH+]; 249 [MNa+]; 171, 127 （Boc fragmentation）
【００８４】
記載７〜２２：（Ｄ７〜２２）
【化１８】
2015502385.tif 000020
【００８５】
一般的手順１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（WO2011/006960に従って製造、１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.２ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｒ１−Ｘ（ここで、Ｘはオルトクロロまたはフルオロ；１.６ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を１２０〜１５０℃で加熱し（マイクロ波）、出発物質の完全な変換を行った。生じた混合物を蒸発させて、得られた粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１から３／１）によって精製した。
【００８６】
一般的手順２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（WO2011/006960に従って製造、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ）およびＡｒ１−Ｘ（ここで、Ｘはオルトクロロまたはフルオロ；１.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０〜１００℃で加熱し（マイクロ波）、出発物質の変換を完了させた。生じた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し；有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
【００８７】
一般的手順３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（WO2011/006960に従って製造、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ）およびＡｒ１−Ｘ（ここで、Ｘはオルトクロロまたはフルオロ；１.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００〜１５０℃で加熱し（マイクロ波）、出発物質の変換を完了させた。生じた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し；有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１から３／１）で精製した。
【００８８】
一般的手順４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（WO2011/006960に従って製造、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｒ１−Ｘ（ここで、Ｘはオルトクロロまたはフルオロ；１.５ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を８０℃で加熱し（マイクロ波）、出発物質の変換を完了させた。生じた混合物を蒸発させ、得られた粗混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン／アセトン＝８／２）で精製した。
【００８９】
一般的手順１〜４に従って、以下の中間体を製造した。
【表１】
2015502385.tif 000021
2015502385.tif 000022
2015502385.tif 000023
【００９０】
記載２７〜４６：（Ｄ２７〜Ｄ４６）
【化１９】
2015502385.tif 000024
【００９１】
一般的手順５
（Ｄ７〜２６）（１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解して０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間および室温で３時間後に、溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再び溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。
【００９２】
一般的手順６
（Ｄ７〜２６）（１ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。ＴＦＡ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で０.５〜２時間振盪させた。反応混合液を少量のＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填し、次いでそれをＭｅＯＨ、続いて２.０Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを回収し、蒸発させた。
【００９３】
一般的手順５または６に従って、以下の中間体を製造した。
【表２】
2015502385.tif 000025
2015502385.tif 000026
2015502385.tif 000027
2015502385.tif 000028
【００９４】
記載４７：（Ｓ）−（３−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン（Ｄ４７）
【化２０】
2015502385.tif 000029
３−ヨード−６−メチル−ピコリン酸（２３０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ；WO2010/063663に従って製造）、Ｎ−メチルモルホリン（３３０μｌ；３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１９０ｍｇ；１.０８ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン懸濁液（３ｍｌ）を２５℃で０.５時間攪拌し、次いで（Ｄ２７）（２９０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた。２時間後、５０℃で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（０.１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して得た粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＡｃＯＥｔ）で精製して、白色の固形物を得た（３００ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 517-518[M+H]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 8.28 （s, 1H）, 8.06-7.90 （m, 2H）, 7.70 （d, J = 9.3 Hz, 1H）, 6.84-7.01 （m, 2H）, 4.71 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 4.06-3.82 （m, 2H）, 3.39-3.28 （m, 1H）, 3.12-3.03 （m, 1H）, 2.57-2.50 （m, 3H）, 2.38 （dd, J = 8.1, 13.0 Hz, 1H）, 1.78 （d, J = 12.7 Hz, 1H）, 0.91-0.49 （m, 4H）.
【００９５】
記載４８：（Ｓ）−（３−ブロモピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン（Ｄ４８）
【化２１】
2015502385.tif 000030
３−ブロモ−ピコリン酸（７３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−モルホリン（１１０μｌ；１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン懸濁液（２ｍｌ）を２５℃で０.５時間攪拌し、次いで（Ｄ２７）（９０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた。２時間後、５０℃で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（０.１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、得られた粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＡｃＯＥｔ）で精製して、白色の固形物を得た（１２５ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 456-458 [M+H]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 8.82-8.54 （m, 1H）, 8.51-8.21 （m, 1H）, 8.06-7.69 （m, 2H）, 7.28-7.05 （m, 2H）, 4.70 （br.s., 1H）, 4.11-3.79 （m, 3H）, 3.37-3.09 （m, 2H）, 2.36 （m, 1H）, 1.82 （m, 1H）, 0.89-0.48 （m, 4H）.
【００９６】
記載４９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ−［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（Ｄ４９）
【化２２】
2015502385.tif 000031
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボキシレート（WO2011/006960に従って製造； １３６ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）の アセトニトリル溶液（１.５ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０.９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１００μｌ、０.７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＲＴで反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し；有機相を蒸発させて得た油状物をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、９／１から７／３）で精製した。透明な油状物を得た（１６８ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 383[M+Na]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 7.47-7.31 （m, 5H）, 5.12 （br.s., 2H）, 4.22-3.99 （m, 1H）, 3.46 （br.s., 2H）, 3.07 （d, J = 10.3 Hz,, 1H）, 2.31-2.11 （m, 1H）, 1.64-1.37 （m, 11 H）, 0.75-0.48 （m, 3H）.
【００９７】
記載５０：（Ｓ）−ベンジル （５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−６−イルメチル）カルバメート（Ｄ５０）
【化２３】
2015502385.tif 000032
（D４９）（１６８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。ＴＦＡ（０.５ｍｌ） を加え、溶液を 室温で１時間振盪させた。反応混合液を少量のＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填し、次いでそれをＭｅＯＨ、続いて２.０Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを回収し、蒸発させた。透明な油状物を得た（１１０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 261-262 [M+H]+.
1H NMR （DMSO） δ ppm = 7.45-7.27 （m, 5H）, 7.25-7.12 （m, 1H）, 5.01 （s, 2H）, 3.25 （s, 2H）, 3.03 （t, J = 6.2 Hz, 2H）, 2.69 （d, J = 7.3 Hz, 2H）, 1.72-1.61 （m, 1H）, 1.47-1.36 （m, 1H）, 0.56-0.37 （m, 4H）.
【００９８】
記載５１：（Ｓ）−ベンジル （（５−（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）−５−アザスピロ［２.４］−ヘプタン−６−イル）メチル）カルバメート（Ｄ５１）
【化２４】
2015502385.tif 000033
６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（８１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、WO2010/063663に従って製造）、Ｎ−メチルモルホリン（７０μｌ、０.６４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６１ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（０.５ｍｌ）に溶解し、４０℃で１時間攪拌し、次いで（Ｄ５０）（８２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０.５ｍｌ）溶液を加えた。１.５時間後、８０℃で混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、活性炭素（Darco&#174、２０ｍｇ）を加え；懸濁液を濾過し、蒸発させた。粗生成物をカートリッジクロマトグラフィー（Biotage KP-NH、１１ｇ；移動相 シクロヘキサンからＡｃＯＥｔ）で精製して、表題化合物を得た（６５ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 458-459[M+H]+.
1H NMR （DMSO） δ ppm = 8.93-8.71 （m, 2H）, 8.65-8.29 （m, 1H）, 7.47-7.30 （m, 5H）, 7.27-6.44 （m, 2H）, 5.14 （d, J = 4.9 Hz, 1H）, 4.70-4.37 （m, 1H）, 4.03-3.75 （m, 1H）, 3.75-3.48 （m, 1H）, 3.48-3.31 （m, 1H）, 3.24-3.03 （m, 1H）, 2.76-2.55 （m, 3H）, 2.46-2.21 （m, 1H）, 1.77-1.49 （m, 3H）, 0.74 （s, 4H）.
【００９９】
記載５２：（Ｓ）−（６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（Ｄ５２）
【化２５】
2015502385.tif 000034
（Ｄ５１）（６５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、次いで、ギ酸アンモニウム（６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（１８ｍｇ）を加えた。混合物を１時間還流し、次いで、セライトパッドで濾過し、ＳＣＸカートリッジに充填し、次いでそれをＭｅＯＨ、続いて２.０Ｍ アンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを回収し、蒸発させた。透明な油状物を得た（４３ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 324-325 [M+H]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 9.00-8.47 （m, 2H）, 7.92-7.11 （m, 3H, under the solvent peak）, 4.73-3.67 （m, 1H）, 3.45-3.00 （m, 3H）, 2.74-2.60 （m, 3H）, 2.38 （br.s., 2H）, 2.33-1.96 （m, 1H）, 1.83-1.45 （m, 2H）, 1.43-0.86 （m, 1H）, 0.79-0.30 （m, 3H）.
【０１００】
記載５３：２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（Ｄ５３）
【化２６】
2015502385.tif 000035
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（４ｇ、０.０１６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、硫酸（１ｍｌ）を加えた。反応液を３時間還流させ、次いでＲＴで冷却した。水（２０ｍｌ）を加え、固形物を濾過し、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を油状物として得た（４.１７g）。
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.81 （d, 1H）, 7.61 （d, 1H）, 7.33 （dd, 1H）, 3.96 （s, 3H）.
【０１０１】
記載５４：５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ５４）
【化２７】
2015502385.tif 000036
（Ｄ５３）（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、次いでＣｓＦ（１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１.６ｍｍｏｌ）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０.８ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（１２ｍｍｏｌ；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って製造）を加えた。混合物を１３０℃で１０分間（マイクロ波）加温し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し；粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（１.５ｇ）。
MS （ESI） m/z： 249 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 8.82 （d, 2H）, 8.07 （d, 1H）, 7.71 （d, 1H）, 7.57 （dd, 1H）, 7.27 （t, 1H）, 3.80 （s, 3H）.
【０１０２】
記載５５：５−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（Ｄ５５）
【化２８】
2015502385.tif 000037
（Ｄ５４）（３００ｍｇ；１.２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜ＲＴで攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。ＨＣｌ（１Ｎ、４ｍｌ）を残渣に加え；沈殿物を回収し、水で洗浄した。表題化合物を白色の固形物として得た（２８０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 235 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 8.91 （d, 2H）, 8.26 （d, 1H）, 8.17 （d, 1H）, 7.63 （dd, 1H）, 7.41 （t, 1H）.
【０１０３】
記載５６：６−メチル−３−フェニルピコリン酸メチル（Ｄ５６）
【化２９】
2015502385.tif 000038
３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチル（１ｇ、３.６ｍｍｏｌ；WO2010/063663に従って製造）、フェニルボロン酸（４４０ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）およびＰｄテトラキストリフェニルホスフィン（４１７ｍｇ；０.３６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン懸濁液（１２ｍｌ）に、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（３.６ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウェーブオーブン中、５分間１２０℃で加熱した（この手順を４回繰り返した）。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０８.５ｍｇ；０.１８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２２０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに促進させた。混合物を、マイクロ波によって１４０℃で１０分間、２サイクル、加熱した。反応混合液をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をシリカゲルカラム（シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１）で精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（５０６ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 228 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.67 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.47-7.33 （m, 6H）, 3.77 （s, 3H）, 2.68 （s, 3H）.
【０１０４】
記載５７：６−メチル−３−フェニルピコリン酸（Ｄ５７）
【化３０】
2015502385.tif 000039
（Ｄ５６）（０.１２４ｇ、０.５４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水／ジオキサンの１／３混合物（２５ｍＬ）に懸濁した。ＬｉＯＨ（３４ｍｇ、０.８１８ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ）を加えて、生じた混合物を７０℃で１時間加熱した。次いでジオキサンを蒸留により除去し；得られた溶液を水でさらに希釈し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。塩基性水相を次いでＨＣｌ水溶液（４Ｍ）でｐＨ１に酸性化させた。生じた懸濁液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させて、（Ｄ５７）を黄色がかった固形物として得た（１２０ｍｇ）。
1H NMR （DMSO） δ ppm = 13.18 （br.s., 1H）, 7.78 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.49-7.37 （m, 6H）, 2.54 （s, 3H）.
【０１０５】
記載５８：２−ヨード−３−メチル安息香酸メチル（Ｄ５８）
【化３１】
2015502385.tif 000040
２−ヨード−３−メチル安息香酸（５９５ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１（５ｍｌ）に０℃で溶解し、次いでＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２（Ｅｔ２Ｏ溶液中で２Ｍ、１.４ｍｌ、２.８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１.５時間後、溶媒を蒸発させた。黄色の油状物を得た（６３０ｍｇ）。
1HNMR （CDCl3） δ ppm = = 7.42-7.32 （m, 2H）, 7.32-7.25 （m, 1H, under the solvent peak）, 2.55 （s, 3H）.
【０１０６】
記載５９：３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ５９）
【化３２】
2015502385.tif 000041
（Ｄ５８）（３５３ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、次いでＣｓＦ（４１０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（１５３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および ピリミジン−２−トリブチルスタンナン（５２８ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って製造）を加えた。混合物を１３０℃で１５分間加温し（マイクロ波）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し；粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）で精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１５０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 229[M+H]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 8.87 （d, J = 4.9 Hz, 1H）, 7.91 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.56-7.46 （m, 1H）, 7.43 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.34-7.21 （m, 2H, under the solvent peak）, 2.18 （s, 3H）.
【０１０７】
記載６０：３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（Ｄ６０）
【化３３】
2015502385.tif 000042
（Ｄ５９）（１７９ｍｇ；０.７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−水（１／１；５ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２０（７６ｍｇ；３.１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を食塩水（５ｍｌ）に入れ、生じた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した（４×１０ｍｌ）。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を白色の固形物として得た（１３８ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 215 [M+H]+.
1H NMR （DMSO） δ ppm = 8.86 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 7.74 （d, J = 7.3 Hz, 1H）, 7.59-7.37 （m, 3H）, 2.07 （s, 3H）.
【０１０８】
記載６１：２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（Ｄ６１）
【化３４】
2015502385.tif 000043
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（６.０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液（０.５Ｎ、７５ｍｌ）に、オキソン（２４ｇ）のＥＤＴＡ溶液（０.０００４Ｍ、９０ｍｌ）を加えた。ＲＴで１時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｇ、１００ｍｌの水溶液中）を加え；１０分後、ＨＣｌ（４Ｎ）を加えてｐＨ２にした。白色の固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下、７０℃で乾燥した。白色の固形物を得た（６ｇ）。
MS （ESI） m/z： 235 [M+H]+.
1H NMR （Acetone） δ ppm = 8.43 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.11 （dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 3.25 （s, 3H）
【０１０９】
記載６２：２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（Ｄ６２）
【化３５】
2015502385.tif 000044
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（４ｇ、０.０１６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１ｍｌ）を加えた。反応液をＲＴで７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製固形物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶媒を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、表題化合物を白色の固形物として得た（０.８８ｇ）。
MS （ESI） m/z： 249 [M+H]+.
1H NMR （Acetone） δ ppm = 8.37 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.12 （dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 3.98 （s, 3H）, 3.24 （s, 3H）
【０１１０】
記載６３：４−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル（Ｄ６３）
【化３６】
2015502385.tif 000045
（Ｄ６２）（４５０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３３０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびＰｄテトラキストリフェニルホスフィン（１０４ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン懸濁液（６ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウェーブオーブンで３０分間、１４０℃で加熱した。反応混合液をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ；粗混合物をシリカゲル（シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１）で精製して、表題化合物を白色の固形物として得た（３３０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 291 [M+H]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = = 8.42 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.11 （dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H）, 7.62 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.50-7.42 （m, 3H）, 7.38-7.30 （m, 2H）, 3.72 （s, 3H）, 3.15 （s, 3H）.
【０１１１】
記載６４：４−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（Ｄ６４）
【化３７】
2015502385.tif 000046
４−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）に、２Ｎ ＮａＯＨ（１.１ｍｌ；２.３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を食塩水（５ｍｌ）に入れ；生じた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、固形物を濾過し、乾燥し、表題化合物を白色の固形物として得た（１６０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 277 [M+H]+.
1H NMR （Acetone） δ ppm = 8.39 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 8.16 （dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 7.50-7.40 （m, 5H）, 3.27 （s, 3H）.
【０１１２】
記載６５：（３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｄ６５）
【化３８】
2015502385.tif 000047
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−オール（１００ｍｇ；０.７１９ｍｍｏｌ）；Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ；３.５９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（２４６ｍｇ；１.４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（１ｍｌ）中、ＲＴで１８時間攪拌し；溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ（０.１Ｎ、２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄し（３×１０ｍｌ）；水相をＮａ２ＣＯ３でｐＨ９に処理して、酢酸で抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色の固形物として得た（１１０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 230 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.34-7.41 （m, 5H）, 7.12 （d, J = 8 Hz, 1H）, 7.02 （d, J= 8Hz, 1H）, 5.12 （s, 2H）, 4.80 （s, 2H）, 4.51 （br.s. 1H）, 2.53 （s, 3H）.
【０１１３】
記載６６：３−（ベンジルオキシ）−６−メチルピコリン酸（Ｄ６６）
【化３９】
2015502385.tif 000048
（Ｄ６５）（１１０ｍｇ；０.４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に、ＴＥＭＰＯ（１１.３ｍｇ；０.０７２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０.６４Mの水溶液；２.０６ｍｌ）を加えた。溶液を３５℃で加温し、次いでＮａＯＣｌ２（２３５ｍｇ、１ｍＬの水溶液；２.６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（１２８μｌ、１ｍＬの水溶液）を同時に加えた。２時間後、ＮａＯＨ（２Ｎ）をｐＨ８になるまで加え、次いで混合物を氷およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、３０分間攪拌し、次いでＨＣｌを加えてｐＨ３にし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し；有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。淡黄色の固形物を得た（１０５ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 244 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.51-7.53 （m, 2H）, 7.39-7.42 （m, 3H）, 7.33-7.36 （m, 2H）, 5.32 （s, 2H）, 2.56 （s, 3H）.
【０１１４】
記載６７：（３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｄ６７）
【化４０】
2015502385.tif 000049
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−オール（１００ｍｇ；０.７１９ｍｍｏｌ）；Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ；３.５９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）−２，３−ベンゼン（２９６ｍｇ；１.４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液中（１ｍｌ）、ＲＴで１８時間攪拌し；溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ（０.１Ｎ、２０ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチルで洗浄し（３×１０ｍｌ）；水相をＮａ２ＣＯ３で処理してｐＨ９とし、酢酸で抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色の固形物として得た（１４４ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 266 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.11-7.24 （m, 4H）, 7.05 （d, J = 12 Hz, 1H）, 5.19 （s, 2H）, 4.78 （s, 2H）, 4.49 （br.s. 1H）, 2.54 （s, 3H）.
【０１１５】
記載６８：３−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピコリン酸（Ｄ６８）
【化４１】
2015502385.tif 000050
（Ｄ６７）（１４４ｍｇ；０.５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３.５ｍｌ）に、ＴＥＭＰＯ（１２.６６ｍｇ；０.０８１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０.６４Mの水溶液；２.３２ｍｌ）を加えた。溶液を３５℃で加温し、次いでＮａＯＣｌ２（２６３ｍｇ、１ｍＬの水溶液；２.６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（１４４μｌ、１ｍＬの水溶液）を同時に加えた。３０分後、ＮａＯＨ（２Ｎ）を加えてｐＨ８にし、次いで混合物を氷およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、３０分間攪拌し、次いでＨＣｌを加えてｐＨ３とし、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍｌ）；有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。淡黄色の固形物を得た（１０５ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 280 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.59-7.63 （m, 1H）, 7.40-7.48 （m, 2H）, 7.14-7.19 （m, 2H）, 5.36 （s, 2H）, 2.57 （s, 3H）.
【０１１６】
記載６９：（３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｄ６９）
【化４２】
2015502385.tif 000051
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−オール（１００ｍｇ；０.７１９ｍｍｏｌ）；Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ；３.５９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２７０ｍｇ；１.４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液中（１ｍｌ）、ＲＴで１８時間攪拌し；溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ（０.１Ｎ、２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄し（３×１０ｍｌ）；水相をＮａ２ＣＯ３で処理してｐＨ９にし、酢酸で抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色の固形物として得た（１１９ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 248 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.36-7.40 （m, 2H）, 7.02-7.12 （m, 4H）, 5.07 （s, 2H）, 4.78 （s, 2H）, 4.50 （br.s. 1H）, 2.53 （s, 3H）.
【０１１７】
記載７０：３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピコリン酸（Ｄ７０）
【化４３】
2015502385.tif 000052
（Ｄ６９）（１１９ｍｇ；０.４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に、ＴＥＭＰＯ（１０.９４ｍｇ；０.０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０.６４Mの水溶液；２.０６ｍｌ）を加えた。溶液を３５℃で加温し、次いでＮａＯＣｌ２（２３４ｍｇ、１ｍＬの水溶液；２.６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（１２７μｌ、１ｍＬの水溶液）を同時に加えた。３０分後、ＮａＯＨ（２Ｎ）を加えてｐＨ８とし、次いで混合物を氷およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、３０分間攪拌し、次いでＨＣｌを加えてｐＨ３とし、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍｌ）；有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。淡黄色の固形物を得た（１２３ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 262 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.51-7.54 （m, 2H）, 7.35-7.41 （m, 2H）, 7.08-7.12 （m, 2H）, 5.26 （s, 2H）, 2.56 （s, 3H）.
【０１１８】
記載７１：（３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｄ７１）
【化４４】
2015502385.tif 000053
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−オール（１００ｍｇ；０.７１９ｍｍｏｌ）；Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ；３.５９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）−２，４ジフルオロベンゼン（２９６ｍｇ；１.４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（１ｍｌ）中、ＲＴで１８時間攪拌し；溶媒を蒸発させ、残渣を０.１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄し（３×１０ｍｌ）；水相をＮａ２ＣＯ３で処理してｐＨ９とし、酢酸で抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を黄色の固形物として得た（１３３ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 266 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.40-7.46 （m, 1H）, 7.15-7.17 （m, 1H）, 7.03-7.06 （m, 1H）, 6.85-6.95 （m, 2H）, 5.11 （s, 2H）, 4.76 （s, 2H）, 4.46 （br.s. 1H）, 2.53 （s, 3H）.
【０１１９】
記載７２：３−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピコリン酸（Ｄ７２）
【化４５】
2015502385.tif 000054
（Ｄ７１）（１３３ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に、ＴＥＭＰＯ（１２.６ｍｇ；０.０８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０.６４Ｍの水溶液中；２.２８ｍｌ）を加えた。溶液を３５℃で加温し、次いでＮａＯＣｌ２（２４４ｍｇ、１ｍＬの水溶液中；２.７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（１３３μｌ、１ｍＬの水溶液中）を同時に加えた。３０分後、ＮａＯＨ（２Ｎ）を加えてｐＨ８とし、次いで混合物を氷およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、３０分間攪拌し、次いでＨＣｌを加えてｐＨ３にし、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍｌ）；有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。淡黄色の固形物を得た（１４３ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 280 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 7.79-7.85 （m, 1H）, 7.40-7.47 （m, 2H）, 6.95-7.0 （m, 1H）, 6.83-6.88 （m, 1H）, 5.29 （s, 2H）, 2.57 （s, 3H）.
【０１２０】
記載７３：（３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（Ｄ７３）
【化４６】
2015502385.tif 000055
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−オール（１００ｍｇ；０.７１９ｍｍｏｌ）；Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ；３.５９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）−３，５ジフルオロベンゼン（２９６ｍｇ；１.４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（１ｍｌ）中、ＲＴで１８時間攪拌し；溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ溶液（０.１Ｎ、２０ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチルで洗浄し（３×１０ｍｌ）；水相をＮａ２ＣＯ３で処理してｐＨ９にし、酢酸で抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を白色の固形物として得た（１８０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 266 [M+H]+.
1HNMR （CD3OD） δ ppm= 7.36 （d, J = 8 Hz, 1H）, 7.16 （d, J= 8Hz, 1H）, 7.10-7.13 （m, 2H）, 6.89-6.93 （m, H）, 5.19 （s, 2H）, 4.76 （s, 2H）, 2.49 （s, 3H）.
【０１２１】
記載７４：３−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピコリン酸（Ｄ７４）
【化４７】
2015502385.tif 000056
（Ｄ７３）（１８０ｍｇ；０.６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４.３ｍｌ）に、ＴＥＭＰＯ（１５.９ｍｇ；０.１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（０.６４Ｍの水溶液；２.２８ｍｌ）を加えた。溶液を３５℃で加温し、次いでＮａＯＣｌ２（３３２ｍｇ、１ｍＬの水溶液；２.７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣｌ（１８１μｌ、１ｍＬの水溶液）を同時に加えた。３０分後、ＮａＯＨ（２Ｎ）を加えてｐＨ８にし、次いで混合物を氷およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、３０分間攪拌し、次いでＨＣｌを加えてｐＨ３にし、ＤＣＭで抽出し（３×２０ｍｌ）；有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。淡黄色の固形物を得た（１８０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 280 [M+H]+.
1HNMR （CD3OD） δ ppm= 7.63 （d, J = 8 Hz, 1H）, 7.44 （d, J= 8Hz, 1H）, 7.16-7.18 （m, 2H）, 6.88-6.93 （m, H）, 5.26 （s, 2H）, 2.53 （s, 3H）.
【０１２２】
記載７５：５−ブロモ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ７５）
【化４８】
2015502385.tif 000057
５−ブロモ−２−ヨード安息香酸メチル（２.５２ｇ、７.４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に溶解し、次いでＣｓＦ（２.２５ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８５ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（８５５ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−トリブチルスタンナン（２.７３ｇ、７.４ｍｍｏｌ；Eur. J. Org. Chem. 2003, 1711-1721に従って製造）を加えた。混合物を１３０℃で１５分間（マイクロ波）加温し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し；粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）で精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（２００ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 294 [M+H]+.
【０１２３】
記載７６：５−ブロモ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（Ｄ７６）
【化４９】
2015502385.tif 000058
（Ｄ７５）（２００ｍｇ；０.６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水の溶液（２／１；１２ｍｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２０（７２ｍｇ；１.７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を５ｍｌの食塩水に入れ、生じた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した（４×１０ｍｌ）。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥させて、表題化合物を白色の固形物として得た（１２０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 279-281 [M+H]+.
【０１２４】
記載７７：２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（Ｄ７７）
【化５０】
2015502385.tif 000059
シュウ酸クロリド（２.５ｍＬ、２８.６６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ）を室温で、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（５.１ｇ、１９.１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ懸濁液（４０ｍＬ）に、窒素雰囲気下で加えた。数滴の乾燥ＤＭＦを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸留により除去した。得られた残渣をアセトニトリル中に取り込み、それを再び蒸留し、過剰な酸性を除去した。生じた茶色の油状物を乾燥ＤＣＭ溶液中に溶解し、得られた溶液を、炭酸カリウム（７ｇ、５０.６ｍｍｏｌ、２.６ｅｑ）の乾燥メタノール懸濁液（２０ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合液を次いで室温で終夜攪拌した。翌朝、固形物を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。減圧蒸留によって、液相の体積を減少させた。生じたスラリーをＤＣＭ中に取り込み、再び濾過した。清澄な液相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させ、（Ｄ７７）を黄色の油状物として得た（４.２７ｇ、１５.２５ｍｍｏｌ）。
MS （ESI） m/z： 219 [M+H]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 7.78-7.60 （m, 1H）, 7.28 （s, 1H）, 7.14 （dd, J = 3.7, 8.1 Hz, 2H）, 4.00 （s, 3H）.
【０１２５】
記載７８：２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ７８）
【化５１】
2015502385.tif 000060
２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（１７ｇ、６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２６.７ｇ、７２ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）を、乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。フッ化セシウム（１８.１ｇ、１１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ、高い吸湿性）を加え、窒素を懸濁液に５分間バブルさせた。バブルしている間、ヨウ化銅（１.１ｇ、５.７７ｍｍｏｌ、０.１ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６.９ｇ、５.９７ｍｍｏｌ、０.１ｅｑ）を加えた。混合物を１１５℃で４５分間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、多量のＡｃＯＥｔで希釈し、セライトで濾過した。生じた液相を徹底的に飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄してＤＭＦを除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させた。単離した粗製油状物を次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シクロヘキサンからＣｙ：ＡｃＯＥｔ ６／４のリニアグラジエントで溶出）。回収されたフラクションを蒸発させて、（Ｄ７８）を黄橙色の油状物として得た（９.７ｇ）。
MS （ESI） m/z： 233 [M+H]+.
【０１２６】
記載７９：２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（Ｄ７９）
【化５２】
2015502385.tif 000061
（Ｄ７８）（１.４８ｇ、６.４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、水／ＭｅＯＨ １／１混合液（２５ｍＬ）に懸濁した。ＬｉＯＨ（１.４８ｇ、３５.２７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、生じた混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、メタノール を蒸留により除去し； 得られた 溶液 をさらに水 で希釈し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。次いで、塩基性水相をＨＣｌ水溶液（４Ｍ）で酸性化してｐＨ１に低下させ、生じた懸濁液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させて、（Ｄ７９）を黄色固形物として得た（１.２８ｇ、５.８７ｍｍｏｌ）。
1H NMR （DMSO） δ ppm = 13.23 （br.s., 1H）, 8.91 （d, J = 4.4 Hz, 2H）, 8.01 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.73-7.57 （m, 1H）, 7.54-7.29 （m, 2H）.
【０１２７】
記載８０：３−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（Ｄ８０）
【化５３】
2015502385.tif 000062
３−フルオロ−６−ヨード安息香酸（５０ｇ；０.１８ｍｏｌ）のメタノール溶液（２２０ｍｌ）に硫酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を２４時間、還流で加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３×７０ｍｌ）、有機相を集め、炭酸水素塩で洗浄し（３×１００ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た（５１ｇ）。
【０１２８】
記載８１：５−フルオロ−２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ８１）
【化５４】
2015502385.tif 000063
（Ｄ８０）のＴＨＦ（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５４.３ｍｌ；３９０ｍｍｏｌ）溶液に室温で、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５ｇ；１９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後に酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３０ｍｇ；３.２５ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２ｇ；６.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、続いてＨ２０／ＡｃＯＥｔ（２Ｌ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（３×５００ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１×３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。（Ｄ８１）を、さらなる精製をせずにそのまま、次の工程で使用した。
【０１２９】
記載８２：５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（Ｄ８２）
【化５５】
2015502385.tif 000064
窒素流を炭酸ナトリウム（４１.３４ｇ；３９０ｍｍｏｌ）の水溶液（９０ｍｌ）中に１５分間バブルし、その後、２−クロロピリミジン（１７.９４ｇ；１５６ｍｍｏｌ）および（Ｄ８１）のテトラヒドロフラン溶液（２４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１０分間、室温で攪拌後、［１，１′］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、次いで水（６００ｍｌ）中に注ぎ、その後、酢酸エチルで抽出し（３×５００ｍｌ）；有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液にＳｉＯ２（１０ｇ）を加え、酢酸エチルを再び濾過し、シリカパッドを酢酸エチル（１００ｍｌ）で１回洗浄した。濾液を集め、蒸発させて、茶色の油状物を得て、それを、さらなる精製をせずにそのまま、次の工程で使用した。
MS （ESI） m/z： 233 [M+H]+.
【０１３０】
記載８３：５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（Ｄ８３）
【化５６】
2015502385.tif 000065
（Ｄ８２）（３６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１９５ｍＬ、２Ｎ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液中に懸濁し、生じた混合物を室温で３時間放置した。メタノールを蒸留により除去し；得られた溶液をさらに水で希釈し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。塩基性水相を次いでＨＣｌ（４Ｍ）で酸性化して、ｐＨ１に低下させた。生じた懸濁液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで蒸発させて、（Ｄ８３）を白色の固形物として得た（１３.７ｇ）。
MS （ESI） m/z： 219 [M+H]+.
1H NMR （DMSO-d6） δ ppm = 13.00 （br.s., 1H）, 8.88 （d, J = 4.9 Hz, 2H）, 8.22-7.80 （m, 1H）, 7.65-7.13 （m, 3H）.
【０１３１】
記載８４：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（Ｄ８４）
【化５７】
2015502385.tif 000066
５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸をWO2008/147518に記載の手順に従って製造した。
【０１３２】
記載８５：２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（Ｄ８５）
【化５８】
2015502385.tif 000067
２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸をUS3282927に記載の手順に従って製造した。
【０１３３】
記載８６：ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ８６）
【化５９】
2015502385.tif 000068
ピリジン−２，３−ジカルボン酸（５０.０ｇ、０.２９９ｍｏｌ）のメタノール溶液（５００ｍｌ）に、濃硫酸（２０ｍｌ）を加えた。２４時間還流で加熱後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８になるまで塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を集めて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｄ７８を白色の固形物として得た（４５.７ｇ）。
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 3.95 （s, 3H）, 4.01 （s, 3H）, 7.51 （m, 1H）, 8.18 （dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H）, 8.77 （dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H）.
【０１３４】
記載８７：ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル Ｎ−オキシド（Ｄ８７）
【化６０】
2015502385.tif 000069
ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ７８、４５.７ｇ、０.２３４ｍｏｌ）のトリクロロメタン溶液（７００ｍＬ）に、３−クロロ過安息香酸（１３７.１ｇ、０.７９７ｍｏｌ）を加えた。還流で終夜攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生じた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製し、Ｄ７９の最初の部分をを白色の固形物として得た（１７.９ｇ）。別の粗生成物をメタノールの再結晶によって精製し、Ｄ７９の第二の部分を白色の固形物として得た（６.９５ｇ）。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチルの石油エーテル溶液から２％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製し、、Ｄ７９の最後の部分を白色の固形物として得た（３.３ｇ）。全体で２８.１５ｇを得た。
1HNMR （DMSO-d6） δ ppm = 3.88 （s, 3H）, 3.89 （s, 3H）, 7.66 （m, 1H）, 7.90 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.57 （d, J = 6.4 Hz, 1H）.
【０１３５】
記載８８：６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ８８）
【化６１】
2015502385.tif 000070
ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル Ｎ−オキシド（Ｄ７９、１７.９ｇ、８４.８３ｍｍｏｌ）の三塩化リン（７０ｍｌ）混用溶液を還流で２時間加熱した。反応溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を集めて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液）で精製し、Ｄ８０を褐色の油状物として得た（１０.３１ｇ）。
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 3.92 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 7.49 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 8.151 （d, J = 8.0 Hz, 1H）
【０１３６】
記載８９：６−シクロプロピル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ８９）
【化６２】
2015502385.tif 000071
６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ８０、１６.８ｇ、７３.４ｍｍｏｌ）のトルエン（３４０ｍｌ）および水（３４ｍｌ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（７.５６ｇ、８８.１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４Ｈ２０（５８.６ｇ、２２０.２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２.０６ｇ、７.３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加え、その後、パラジウムジアセテート（０.８４ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間還流で攪拌後、混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水で分液処理した。抽出物を集めて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生じた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２.５％酢酸エチルの石油エーテル溶液）で精製し、Ｄ８１を黄色の固形物として得た（１２.６ｇ）。
1H NMR （DMSO-d6） δ ppm = 0.95-0.99 （m, 2H）, 1.05-1.10 （m, 2H）, 2.22-2.26 （m, 1H）, 3.83 （s, 3H）, 3.84 （s, 3H）, 7.54 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 8.4 Hz, 1H）
【０１３７】
記載９０：６−シクロプロピル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸（Ｄ９０）
【化６３】
2015502385.tif 000072
６−シクロプロピル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ８１、１２.６ｇ、５３.６２ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（９.０２ｇ、１６０.８６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。６０℃で２時間加熱後、ｐＨ＝５になるまで混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、次いで濃縮して、Ｄ８２を灰色の固形物として得た（２１.３４ｇ、ＫＣｌを含む）。
1H NMR （CD3OD） δ ppm = 1.11-1.13 （m, 4H）, 2.20-2.23 （m, 1H）, 7.39 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.19 （d, J = 8.4 Hz, 1H）.
【０１３８】
記載９１：６−シクロプロピル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−メチルエステル（Ｄ９１）
【化６４】
2015502385.tif 000073
６−シクロプロピル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸（Ｄ８２、１９.８ｇ、９５.６ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（１００ｍｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣にメタノール（１００ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌を続けた。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液）およびＣ−１８逆相カラム（５％メタノール／水からメタノール）で精製して、Ｄ８３を黄色の固形物として得た（１０.７ｇ）。
1H NMR （DMSO-d6） δ ppm = 0.88-0.91 （m, 2H）, 0.97-1.00 （m, 2H）, 2.14-2.15 （m, 1H）, 3.75 （s, 3H）, 7.35 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 8.09 （d, J = 8.4 Hz, 1H）
【０１３９】
記載９２：３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ９２）
【化６５】
2015502385.tif 000074
６−シクロプロピル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−メチルエステル（Ｄ８３、１０.７ｇ、４８.４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍｌ）に、トリエチルアミン（１３.５ｍＬ、９６.８ｍｍｏｌ）、ジフェニルアジドホスフェート（１４.６ｇ、５３.２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５６ｍｌ）を加えた。５時間還流した後、生じた混合物を室温に冷却し、乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、５％クエン酸（２００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを次のステップで用いた。上記残渣のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水およびジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得た粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液）、Ｄ８４を黄色の固形物として得た（３.６７ｇ）。
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 0.79-0.83 （m, 2H）, 0.91-0.98 （m, 2H）, 2.05-2.12 （m, 1H）, 3.98 （s, 3H）, 5.58 （s, 2H）, 6.89 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.97 （d, J = 8.4 Hz, 1H）.
【０１４０】
記載９３：６−シクロプロピル−３−ヨード−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ９３）
【化６６】
2015502385.tif 000075
３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ８４、２.０ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）およびＨＣｌ（６Ｎ、１０.４ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１.０８ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を０〜５℃で滴下して加えた。反応溶液を１時間攪拌し、次いでヨウ化カリウム（５.１８ｇ、３１.２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を１０℃以下で加えた。室温で終夜かけて攪拌後、反応溶液をｐＨ＝８になるまで飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を集めて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチルの石油エーテル溶液）で精製し、Ｄ８５を無色の油状物として得た（２.７８ｇ）。
1H NMR （CDCl3） δ ppm = 1.01-1.04 （m, 4H）, 2.00-2.05 （m, H）, 3.97 （s, 3H）, 6.89 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.00 （d, J = 8.4 Hz, 1H）.
【０１４１】
記載９４：６−シクロプロピル−３−フェニルピコリン酸メチル（Ｄ９４）
【化６７】
2015502385.tif 000076
６−シクロプロピル−３−ヨード−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ８５、２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８０.５ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）およびＰｄテトラキストリフェニルホスフィン（７６.３ｍｇ；０.０６６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン懸濁液（３ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ 水溶液、０.６６ｍｌ、０.６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブンで、２５分間１２０℃で加熱した。反応混合液をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ；粗混合物をシリカゲル（シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１）で精製して、表題化合物を白色の固形物として得た（１２５ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 254 [M+H]+.
1H NMR （CDCl3） δ ppm = = 7.62 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.50-7.31 （m, 5H）, 7.23 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 3.73 （s, 3H）, 2.17 （tt, J= 5.0, 8.0Hz, 1H）, 1.13-1.02 （m, 4H）.
【０１４２】
記載９５：６−シクロプロピル−３−フェニルピコリン酸（Ｄ９５）
【化６８】
2015502385.tif 000077
（Ｄ９４）（１２５ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を、水／ＭｅＯＨの１／１混合物（４ｍＬ）に懸濁した。ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８０℃で１時間加熱した。メタノールを次いで蒸留により除去し；得られた溶液を水でさらに希釈し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。塩基性水相を次いで酸性ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、蒸発させた。残渣を少量のＭｅＯＨに希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填し、次いでＭｅＯＨで洗浄し、その後、２.０ ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄した。塩基性フラクションを回収し、蒸発させた。８０ｍｇの白色の固形物を得た。
MS （ESI） m/z： 240 [M+H]+.
【０１４３】
記載９６：６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（Ｄ９６）
【化６９】
2015502385.tif 000078
６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸をWO2010/063663に記載の手順に従って製造した。
【０１４４】
記載９７：３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピコリン酸（Ｄ９７）
【化７０】
2015502385.tif 000079
３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピコリン酸をWO2010/063663に記載の手順に従って製造した。
【０１４５】
記載９８：６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸（Ｄ９８）
【化７１】
2015502385.tif 000080
６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸をWO2010/063663に記載の手順に従って製造した。
【０１４６】
記載９９：６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸（Ｄ９９）
【化７２】
2015502385.tif 000081
６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピコリン酸をWO2010/063663に記載の手順に従って製造した。
【０１４７】
記載１００：６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピコリン酸（Ｄ１００）
【化７３】
2015502385.tif 000082
６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピコリン酸をWO2010/063663に記載の手順に従って製造した。
【０１４８】
（実施例）
実施例１：化合物１ａ〜ｏの製造
【化７４】
2015502385.tif 000083
一般的カップリング手順１
カルボン酸（１.２ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１.６ｅｑ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１.６ｅｑ）をジクロロメタン溶液（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、２５℃で０.５〜２時間攪拌し、次いでジクロロメタンに溶解している（Ｄ２７〜４６）（１ｅｑ）を加えた。２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１またはシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１からＡｃＯＥｔ１００％）で精製した。
【０１４９】
一般的カップリング手順２
カルボン酸（１.２ｅｑ）、Ｎ−メチルモルホリン（３ｅｑ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１.２ｅｑ）を乾燥１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、２５℃で０.５時間攪拌し、次いで１，４−ジオキサンに溶解している（Ｄ２７〜４６）（１ｅｑ）を加えた。２〜４時間後、５０〜７０℃で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（０.１Ｎ）、ＮａＯＨ（１Ｎ）および食塩水で洗浄した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製した
【０１５０】
一般的カップリング手順３
カルボン酸、ＨＯＢＴ（１ｅｑ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１.５ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、２５℃で０.５〜２時間攪拌し、次いでジクロロメタンに溶解している中間体（Ｄ２７〜４６）を加えた。１８時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製した。
【０１５１】
一般的カップリング手順４
２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（１.３ｅｑ）およびＨＯＢＴ（２.３ｅｑ）を乾燥ＤＣＭに窒素雰囲気下で懸濁した。次いで、Ｓｉ−ＤＣＣ（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ社のシリカ担持カルボジイミド、２.５〜３ｅｑ）を加え、混合物を１０分間振盪させた。その後、（Ｄ２７〜４６）（１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン溶液加え、混合物を室温で１８時間振盪させた。担持試薬を次いで濾過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。液相を蒸発させ；得られた残渣をＤＣＭ中に取り込み、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を単離し、蒸発させた。残渣を次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１５２】
一般的カップリング手順５
カルボン酸（１.１ｑ）、ＨＯＢＴ（１.４５ｑ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１.３ｑ）をＤＭＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、２５℃で０.５〜２時間攪拌し、次いでＤＭＦに溶解している（Ｄ２７〜４６）（１ｅｑ）を加えた。２時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、最初に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１またはシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１からＡｃＯＥｔ１００％）で精製した。
【０１５３】
一般的カップリング手順６
カルボン酸（１.３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１.５ｅｑ）、ＨＢＴＵ（１.２５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）をＤＭＦ溶液（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、２５℃で１５分間攪拌し、次いでＤＭＦに溶解している（Ｄ２７〜４６）（１ｅｑ）を加えた。１８時間後、溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭ溶液（５０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に取り込み、ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン／アセトン＝７５／２５）で精製した。
【０１５４】
一般的カップリング手順７
カルボン酸（１.０ｑ）、ＨＯＢＴ（１.４ｑ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１.４ｑ）を乾燥ＤＣＭに窒素雰囲気下で懸濁し、２５℃で０.５〜２時間攪拌し、次いでＤＣＭに溶解している（Ｄ２７〜４６）（１ｅｑ）を加えた。２〜１８時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、最初に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１またはシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１からＡｃＯＥｔ１００％）で精製した。
【０１５５】
化合物１ｂを、市販品として入手可能なカルボン酸から製造した。
【０１５６】
一般的手順１〜６に従って、化合物１ａ〜ｏを製造した。
【表３】
2015502385.tif 000084
2015502385.tif 000085
2015502385.tif 000086
2015502385.tif 000087
2015502385.tif 000088
2015502385.tif 000089
2015502385.tif 000090
2015502385.tif 000091
【０１５７】
実施例２：化合物２ａ〜ｋの製造
【化７５】
2015502385.tif 000092
化合物２ａ〜ｉに関して、カルボン酸をUS 3,282,927に従って製造した。実施例１に記載の一般的手順１〜６に従って、化合物２ａ〜ｉを製造した。
【表４】
2015502385.tif 000093
2015502385.tif 000094
2015502385.tif 000095
【０１５８】
実施例３：化合物３ａ〜ｒの製造
【化７６】
2015502385.tif 000096
化合物３ａ〜ｊに関して、カルボン酸をWO2010/063663に従って製造した。実施例１に記載の一般的手順１〜６に従って、化合物３ａ〜ｏを製造した。
【表５】
2015502385.tif 000097
2015502385.tif 000098
2015502385.tif 000099
2015502385.tif 000100
2015502385.tif 000101
【０１５９】
実施例４：化合物４：（Ｓ）−（３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン（Ｅ４）の製造
【化７７】
2015502385.tif 000102
（Ｄ４７）（３０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（８.９３ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６.７ｍｇ、０.００５８ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（０.５５ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ；５８μｌ、０.０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃（マイクロ波）で１時間加熱し（６×１０分サイクル）、水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し（３×１０ｍｌ）；有機相を蒸発させて、得られた粗混合物をシリカゲル（ＤＣＭｔｏＡｃＯＥｔ）で精製して、最終生成物を得た（２０ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 499 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 8.16 （bs, 1H）, 7.85-7.98 （m, 2H）, 7.42-7.51 （m, 1H）, 7.26-7.30 （m, 2H）, 7.01-7.08 （m, 2H）, 4.28-4.47 （m, 1H）, 3.75-3.89 （m, 1H）, 3.62-3.67 （m, 1H）, 3.30-3.32 （m, 1H）, 2.97-3.12 （m, 1H）, 2.69-2.81 （m, 3H）, 2.43 （s, 3H）, 2.14-2.20 （m, 1H）, 1.65-1.69 （m, 1H）, 0.85-0.92 （m, 1H）, 0.43-0.73 （m, 4H）.
【０１６０】
実施例５：化合物５：（Ｓ）−（３−フェニルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン（Ｅ５）の製造
【化７８】
2015502385.tif 000103
（Ｄ４８）（３５ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４.５ｍｇ、０.００３８３ｍｍｏｌ）の、トルエン（０.５ｍｌ）および水（０.１ｍｌ）を懸濁した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃（マイクロ波）で３０分間加熱し、次いで水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し（３×１０ｍｌ）；有機相を蒸発させ、得られた粗混合物をシリカゲル（ＤＣＭからＡｃＯＥｔ）で精製して、最終生成物を得た（１７ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 453-454 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm = 8.49-8.65 （m, 1H）, 8.12-8.32 （m, 1H）, 7.69-7.81 （m, 1H）, 7.26-7.56 （m, 7H）, 6.59-6.65 （m, 1H）, 6.22-6.52 （m, 1H）, 4.62-4.68 （m, 1H）, 3.33-3.58 （m, 2H）, 3.14-3.16 （m, 1H）, 2.85-2.88 （m, 1H）, 2.07-2.12 （m, 1H）, 1.52-1.57 （m, 1H）, 0.37-0.62 （m, 4H）.
【０１６１】
実施例６：化合物６：（Ｓ）−（６−メチル−［３，３’−ビピリジン］−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン（Ｅ６）の製造
【化７９】
2015502385.tif 000104
（Ｄ４７）（２６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１０ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１ｍｇ、０.００１ｍｍｏｌ）の、トルエン（０.４ｍｌ）および水（０.１ｍｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃（マイクロ波）で１時間加熱し（２×３０分サイクル）、次いで水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し（３×１０ｍｌ）；有機相を蒸発させて、得られた粗混合物をシリカゲル（ＤＣＭからＡｃＯＥｔ）で精製して、最終生成物を得た（７ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 468 [M+H]+.
1HNMR （Acetone d6） δ ppm= 8.70-8.94 （m, 1H）, 8.57-8.66 （m, 1H）, 8.09-8.31 （m, 1H）, 7.85-7.92 （m, 2H）, 7.50-7.67 （m, 1H）, 7.37-7.46 （m, 2H）, 6.74-6.79 （m, 1H）, 6.34-6.70 （m, 1H）, 4.0-4.53 （m, 1H）, 3.58-3.69 （m, 2H）, 3.29-3.34 （m, 1H）, 3.02-3.20 （m, 1H）, 2.58 （s, 3H）, 2.10-2.16 （m, 1H）, 1.62-1.73 （m, 1H）, 0.42-0.71 （m, 4H）.
【０１６２】
実施例７：化合物７：（Ｓ）−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン（Ｅ７）の製造
【化８０】
2015502385.tif 000105
（Ｄ４８）（４０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（５２ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ、０.００１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２７ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３.４ｍｇ、０.０１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１ｍｌ）を１３０℃（マイクロ波）で１０分間加熱し、次いで水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍｌ）；有機相を蒸発させて、得られた粗製生成物をシリカゲル（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、最終生成物を得た（１４ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 454 [M+H]+.
1HNMR （Acetone d6） δ ppm= 8.55-8.72 （m, 2H）, 8.09-8.33 （m, 2H）, 7.85-7.97 （m, 1H）, 7.75-7.80 （m, 1H）, 7.54-7.64 （m, 1H）, 7.33-7.49 （m, 2H）, 7.02 （bs, 1H）, 6.19-6.67 （m, 1H）, 4.51-4.59 （m, 1H）, 3.69-3.84 （m, 2H）, 3.50-3.62 （m, 1H）, 3.16-3.24 （m, 1H）, 2.23-2.31 （m, 1H）, 1.55-1.78 （m, 1H）, 0.52-0.79 （m, 4H）.
【０１６３】
実施例８：化合物８：（Ｓ）−４−（６−メチル−２−（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（Ｅ８）の製造
【化８１】
2015502385.tif 000106
（Ｄ４７）（２６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、４−シアノ−フェニルボロン酸（１１ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１ｍｇ、０.００１ｍｍｏｌ）の、トルエン（０.４ｍｌ）および水（０.１ｍｌ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃（マイクロ波）で１時間加熱し（２×３０分サイクル）、次いで水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し（３×１０ｍｌ）；有機相を蒸発させて、得られた粗混合物をシリカゲル（ＤＣＭからＡｃＯＥｔ）で精製して、最終生成物を得た（７ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 492 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm = 8.13-8.34 （m, 1H）, 7.46-7.76 （m, 6H）, 7.18-7.34 （m, 1H）, 6.88 （bs, 1H）, 6.23-6.59 （m, 1H）, 4.60-4.66 （m, 1H）, 3.59-3.70 （m, 2H）, 3.22-3.29 （m, 1H）, 2.93-2.96 （m, 1H）, 2.62-2.65 （m, 3H）, 2.12-2.17 （m, 1H）, 1.40-1.65 （m, 1H）, 0.39-0.70 （m, 4H）.
【０１６４】
実施例９：化合物９：（（Ｓ）−（６−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（Ｅ９）の製造
【化８２】
2015502385.tif 000107
（Ｄ５２）（１０ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（６μｌ、０.０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（３００μｌ）中に溶解し、６０℃（マイクロ波）で１５分間加熱した。反応混合液をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、食塩水および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製生成物をフラッシュシリカカラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１からＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製した。表題化合物を白色の固形物として得た（６ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 441 [M+H]+.
1HNMR （CDCl3） δ ppm= 8.32-8.87 （m, 3H）, 7.02-7.51 （m, 7H）, 4.85 （bs, 1H）, 3.88-4.22 （m, 2H）, 3.38-3.46 （m, 1H）, 3.17-3.20 （m, 1H）, 2.70 （bs, 3H）, 2.40-2.57 （m, 1H）, 1.59-1.86 （m, 1H）, 0.46-0.78 （m, 4H）.
【０１６５】
実施例１０：化合物１０：（Ｓ）−（６−（（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（Ｅ１０）の製造
【化８３】
2015502385.tif 000108
（Ｄ５２）（２２ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１６ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ、J. Med. Chem. 1994, 37, 913-923 に従って製造）をＤＭＦ溶液（０.５ｍｌ）中に溶解し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、食塩水および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製生成物をＣ１８カラム（Ｉｓｃｏ Ｒｅｄｉｓｅｐ、１５ｇ）で精製した［溶出グラジエント：Ｈ２０（＋酢酸０.１％）／ＣＨ３ＣＮ（＋酢酸０.１％）＝９／１からＣＨ３ＣＮ（＋酢酸０.１％）］。フラクションを蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。表題化合物を白色の固形物として得た（１６ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 475 [M+H]+ Chlorine pattern.
1HNMR （Acetone d6） δ ppm= 8.66-8.94 （m, 2H）, 8.38-8.56 （m, 1H）, 7.74-7.81 （m, 1H）, 7.44-7.48 （m, 1H）, 7.32-7.39 （m, 1H）, 7.26-7.28 （m, 1H）, 7.14-7.17 （m, 1H）, 6.96-7.03 （m, 1H）, 4.61-4.64 （m, 1H）, 3.85-4.01 （m, 2H）, 3.51-3.60 （m, 1H）, 3.19-3.28 （m, 1H）, 2.55-2.58 （m, 3H）, 2.37-2.50 （m, 1H）, 1.62-1.84 （m, 1H）, 0.52-0.86 （m, 4H）.
【０１６６】
実施例１１：化合物１１：（Ｓ）−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル）メタノン（Ｅ１１）の製造
【化８４】
2015502385.tif 000109
（Ｄ４７）（２６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１ｍｇ、０.００１ｍｍｏｌ）の、トルエン（０.４ｍｌ）および水（０.１ｍｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃（マイクロ波）で１時間加熱し（２×３０分サイクル）、次いで水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し（３×１０ｍｌ）；有機相を蒸発させて得られた粗製生成物をシリカゲル（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、最終生成物を得た（７ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 503 [M+H]+
1HNMR （CDCl3） δ ppm = 8.13-8.34 （m, 1H）, 7.44-7.72 （m, 3H）, 7.13-7.30 （m, 2H）, 6.99-7.06 （m, 1H）, 5.63-6.48 （m, 2H）, 3.88-4.70 （m, 1H）, 3.58-3.61 （m, 1H）, 3.19-3.30 （m, 1H）, 2.92-2.95 （m 1H）, 2.60-2.64 （m, 3H）, 2.12-2.17 （m, 1H）, 1.48-1.62 （m, 1H）, 0.39-0.67 （m, 4H）.
【０１６７】
実施例１２：化合物１２：（Ｓ）−４−（ピリミジン−２−イル）−３−（６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−カルボニル）ベンゾニトリル（Ｅ１２）の製造
【化８５】
2015502385.tif 000110
（実施例１ｅ）（２０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム（３ｍｇ；０.００９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０.００１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.５ｍｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（５ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃でシールド管中、１８時間加熱し、次いで水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し（３×１０ｍｌ）；有機相を蒸発させて、得られた粗製生成物をシリカゲル（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）で精製して、最終生成物を得た（１.２８ｍｇ）。
MS （ESI） m/z： 479 [M+H]+
1H NMR （Acetone） δ ppm = 9.01-8.40 （m, 3H）, 8.37-8.01 （m, 1H）, 8.00-7.42 （m, 4H）, 7.04-6.67 （m, 1H）, 4.66 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 3.99-3.09 （m, 4H）, 2.38-2.24 （m, 1H）, 1.87-1.42 （m, 1H）, 0.99-0.40 （m, 5H）.
【０１６８】
実施例１３：生物学試験項
典型的な実験において、ヒトＯＸ１およびＯＸ２受容体に対するアンタゴニスト活性を各々、９６蛍光定量ウェルプレートにおいて２および３×１０４細胞／ウェルの濃度で播かれた、ヒト組換えＯＸ１およびＯＸ２受容体を遺伝子導入したＣＨＯ ｅ ＨＥＫ−２９３細胞を用いて決定した。プレートにカルシウム色素（Ｆｌｕｏ−４ＮＷ／ＨＢＳＳ中にプロベネシド、Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ、ｐＨ７.４；インビトロジェン）を３７℃で６０分間充填した。その後、温度を２２℃で１５分間平衡化させ、［Ｃａ２＋］ｉを蛍光プレートリーダー（CellLux Perkin Elmer）を用いてプレートで直接測定した。
【０１６９】
本化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＢＳＳ（ＤＭＳＯ、最終的に０.３％）で希釈し、ウェルに加えた。５分後、ＣＨＯ細胞をオレキシン−Ａ（３ｎＭ）で活性化し、一方でＨＥＫ−２９３細胞をオレキシン−Ｂ（１０ｎＭ）で活性化した。ＤＭＳＯに溶解され、培地（ＤＭＳＯ、最終的に０.３％）で希釈された本化合物を、１ｎＭ〜１μＭ濃度範囲で分析した（各濃度２回）。アンタゴニスト活性を、ｐＫｂとして表現した（修正したチェン−プルソフ式を用いて計算した、見かけの解離定数の常用対数）。
【０１７０】
結果を、試験化合物の存在下で得られたコントロール具体的アンタゴニスト応答のパーセント（（測定された具体的応答／コントロール具体的アゴニスト応答）×１００）として表現した。
【０１７１】
ＩＣ５０値（コントロール具体的アゴニスト応答が半数阻害を引き起こす濃度）を、ヒル式適合曲線を用いて、平均反復値で生じた濃度曲線の非線形回帰分析によって決定した。ＩＣ５０値を、少なくとも２つの実験の算術平均によって得た。
【０１７２】
本試験によって実験された以下の実施例の化合物は、以下のｐＫｂｓを有した：
【表６】
2015502385.tif 000111
2015502385.tif 000112
【０１７３】
実施例１３：WO2011/006960に開示の化合物とのデータ比較
WO2011006960に開示の化合物５１を、本発明の実施例１ｏおよび１ｎと比較する。フェニル環の特定の置換が、ＯＸ２受容体で、化合物の活性を変化させることが明らかである。
【表７】
2015502385.tif 000113
【国際調査報告】
2015502385.tif 000119
2015502385.tif 000120