(57)【要約】  ＨＩＶ複製の阻害剤として有用な、式（Ｉ）の化合物およびその医薬組成物（式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ3からなる群から選択され、Ｒ1は、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリルであり、Ｒ2は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ4は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。2015500843.tif 000178
2015500843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体、またはその塩。
【化１】
2015500843.tif 000174
（式中、
Ｒ1は、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリルであり、
各前記ヘテロシクリルおよび−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリルは、−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリルは、少なくとも１個の酸素原子を含有し、
Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）、−０（Ｃ1-6）アルキルおよびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはハロで置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキル、−０（Ｃ1-6）アルキルおよびＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21は、Ｈであるか、またはハロで１〜３回置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ22は、Ｈ、−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ2-6）アルケニルまたは−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、各前記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、ハロで１〜３回置換されていてもよく、
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ3からなる群から選択され、Ｒ3は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）、−０（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択され、各前記アルキルおよびシクロアルキルは、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｒ41および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ41からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ41は、独立して、−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、各前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）
【請求項２】
Ａ1、Ａ2およびＡ3が、ＣＲ3（式中、Ｒ3は請求項１で定義された通りである）からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つがＮであり、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの残りの２つが、それぞれ独立して、ＣＲ3（式中、Ｒ3は請求項１で定義された通りである）から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ1-3）アルキル−ヘテロシクリルであり、各前記ヘテロシクリルおよび−（Ｃ1-3）アルキル−ヘテロシクリルが、−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルが、１個の酸素原子を含有する５、６または７員のヘテロ環である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい
【化２】
2015500843.tif 000175
である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、−（Ｃ1-3）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-3）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）および−０（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ21がＨまたは−（Ｃ1-3）アルキルであり、
Ｒ22がＨ、−（Ｃ1-3）アルキルまたは−（Ｃ2-4）アルケニルである、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ2が、
【化３】
2015500843.tif 000176
からなる群から選択される５または６員のヘテロアリールであり、各前記ヘテロアリールが、−（Ｃ1-3）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-3）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）および−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21がＨまたは−（Ｃ1-3）アルキルであり、
Ｒ22が−（Ｃ1-3）アルキルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ3が、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよび−０（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ3が、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、および−ＣＨ3からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ4が、ハロおよびＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで１回置換されていてもよい−（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ4が、
【化４】
2015500843.tif 000177
からなる群から選択される５または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロおよびＯＨまたは−０（Ｃ1-3）アルキルで１回置換されていてもよい−（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
医薬としての、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＩＶ感染症を有するまたはそれを有するリスクのあるヒトにおける前記感染症の治療のための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、本明細書中に参照により組み込まれている、２０１１年１２月２０日に出願した米国特許出願第６１／５７８，００８号の利益を主張する。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）逆転写酵素活性のヌクレオチド競合阻害剤である三環式化合物に関する。特に、本発明は、ＨＩＶ複製の新規の阻害剤、このような化合物を含有する医薬組成物およびＨＩＶ感染症の治療においてこれらの化合物を使用するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス、特にＨＩＶ−１株により引き起こされる。ＨＩＶ感染症に対して最も一般的に認可されている治療法は、ウイルスの逆転写酵素およびタンパク質分解酵素をターゲットし、追加的認可薬物は、ウイルスのインテグラーゼ酵素およびウイルスのｇｐ４１タンパク質をターゲットとすることによって、ウイルスの侵入を阻害する。逆転写酵素（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉａｓｅ）阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤クラスの中で、既存の薬物に対するＨＩＶの耐性が問題となっている。したがって、新規抗レトロウイルス化合物を発見および開発することが重要である。
経口投与は、薬物投与の最も一般的で便利な経路である。化合物がその効果を発揮するための作用点に到達するという目的で全身循環に入るためには、腸の透過性が経口投与薬物のバイオアベイラビリティー（吸収）を制御する重要な要素であることは十分に理解されている。インビトロのＣａｃｏ−２透過性アッセイは、化合物の腸の透過性をモデル化し、予期するために一般的に使用される系である。実験は、Ｃａｃｏ−２透過性の低い化合物は、ヒトおよび他の前臨床種において低い経口バイオアベイラビリティーを示すことを実証した。対照的に、Ｃａｃｏ−２透過性の高い化合物は、ヒトおよび他の前臨床種においてより高いレベルのバイオアベイラビリティーを示す（Zheng Yang et. al., Journal of Pharmaceutical Science, 2010, Vol 99, No.4, 2135-2152）。
ＷＯ２０１０／１１５２６４は、ＨＩＶ感染症の治療において有用な化合物について記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ＨＩＶ複製に対する抑制活性および予想外に良好なインビトロのＣａｃｏ−２浸透性を有する新規の一連の化合物を提供する。本発明のさらなる目的は、以下の記載および例から当業者に対して生じる。
本発明の化合物の態様の代表的実施形態は以下に記載されており、本発明の化合物の態様の他の実施形態は、明細書全体にわたり、例えば、１２頁から始まる「好ましい実施形態」という表題下において記載されている。
【０００４】
本発明の実施形態１は式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【化１】
2015500843.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリルであり、
各前記ヘテロシクリルおよび−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリルは、−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリルは少なくとも１個の酸素原子を含有し
Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはハロで置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよびＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つまたは３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21は、Ｈであるか、またはハロで１〜３回置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ22は、Ｈ、−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ2-6）アルケニルまたは−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、各前記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、ハロで１〜３回置換されていてもよく、
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ3からなる群から選択され、Ｒ3は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ−、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択され、各前記アルキルおよびシクロアルキルは、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｒ41および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ41からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ41は、独立して、−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、各前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＯＨおよび−０（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）
【０００５】
実施形態２は、Ａ1、Ａ2およびＡ3が、ＣＲ3（式中、Ｒ3は、実施形態１で定義された通りである）からそれぞれ独立して選択される、実施形態１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
実施形態３は、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つがＮであり、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの残りの２つが、それぞれ独立して、ＣＲ3（式中、Ｒ3は実施形態１で定義された通りである）から選択される、実施形態１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００７】
実施形態４は、Ｒ1は、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ1-3）アルキル−ヘテロシクリルであり、各前記ヘテロシクリルおよび−（Ｃ1-3）アルキル−ヘテロシクリルは、−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、１個の酸素原子を含有する５、６または７員のヘテロ環である、実施形態１〜３のうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】
実施形態５は、Ｒ1が、−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい
【化２】
2015500843.tif 000004
である、実施形態１〜４のうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
実施形態６は、Ｒ2が、−（Ｃ1-3）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-3）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）および−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ21が、Ｈまたは−（Ｃ1-3）アルキルであり、
Ｒ22が、Ｈ、−（Ｃ1-3）アルキルまたは−（Ｃ2-4）アルケニルである、実施形態１〜５のうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００９】
実施形態７は、Ｒ2が、
【化３】
2015500843.tif 000005
からなる群から選択される５または６員のヘテロアリールであり、各前記ヘテロアリールは、−（Ｃ1-3）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-3）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）および−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21が、Ｈまたは−（Ｃ1-3）アルキルであり、
Ｒ22が−（Ｃ1-3）アルキルである、実施形態１〜６のうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
実施形態８は、Ｒ3が、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、および−ＣＨ3からなる群から選択される、実施形態１〜７のうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。  実施形態９は、Ｒ4が、ハロおよびＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで１回置換されていてもよい−（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである、実施形態１〜８のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
実施形態１０は、Ｒ4が、
【化４】
2015500843.tif 000006
からなる群から選択される５または６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロおよびＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで１回置換されていてもよい−（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい、実施形態１〜９のうちのいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明のさらなる別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本態様の実施形態によると、本発明による医薬組成物は、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を追加的に含む。
本発明はまた、ＨＩＶ感染症を有するまたはそれを有するリスクのあるヒトにおける前記感染症の治療のための、本明細書中上記に記載されている医薬組成物の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、ＨＩＶ感染症を有するまたはそれを有するリスクのあるヒトにおける前記感染症を治療する方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩をヒトに投与するステップを含む方法を含む。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ感染症を有するまたはそれを有するリスクのあるヒトにおける前記感染症を治療する方法であって、
治療有効量の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体との組合せをヒトに投与するステップを含む方法を含む。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ感染症を有するまたはそれを有するリスクのあるヒトにおける前記感染症を治療する方法であって、
治療有効量の、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤との組合せまたはその組成物をヒトに投与するステップを含む方法を含む。
【００１２】
また、ＨＩＶ感染症を有するまたはそれを有するリスクのあるヒトにおける前記感染症の治療のための、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用も本発明の範囲内にある。
本発明の別の態様は、ＨＩＶ感染症を有するまたはそれを有するリスクのあるヒトにおける前記感染症の治療のための医薬の製造のための、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明のさらなる態様は、ＨＩＶ感染症を治療するのに有効な組成物と、前記組成物がＨＩＶによる感染症を治療するために使用可能であることを示すラベルを含むパッケージ材料とを含み、前記組成物が、本発明による式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、物品を指す。
本発明のさらなる別の態様は、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩にウイルスを曝露するステップを含む、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関する。
本発明のさらなる別の態様は、ＨＩＶの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。
【００１３】
新規中間体、例えば、２９ｂ、７８ｅ、７８ｇ、８１ｈ、８７ｂ、１０３ｆ、１１５ｅのうちの１つまたは複数の化合物などが、本発明の範囲内にさらに含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書中に具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈を考慮して当業者により与えられる意味が与えられるべきである。しかし、明細書において使用される場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣例に従うものとする。以下に定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２つ以上のサブグループを含む基に対して、最初に命名されたサブグループはラジカルの付着点であり、例えば、置換基「−Ｃ1-3−アルキル−アリール」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、このアルキル基は、コアに、または置換基が付着している基に結合している。他に具体的に述べられていない限り、２つ以上のサブグループを含む基については、置換基はいずれかのサブグループに付着することができる。
【００１５】
本発明の化合物が化学名の形態および式として描写されている場合、何らかの矛盾がある場合には、式が優先されるものとする。
アスタリスクまたは記号表示、
【化５】
2015500843.tif 000007
を下位の式に使用することによって、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すことができる。
具体的に指摘されていない限り、明細書および特許請求の範囲全体にわたり、与えられた化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体）およびそのラセミ体ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを含めた塩を包含するものとする。
【００１６】
純粋な立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、または所望の不斉収率（ｅｅ）もしくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離もしくは分割、または（ｂ）当業者には公知のエナンチオ選択性の合成もしくはその組合せの多くの方法のうちの１つまたは複数により遂行される。
これらの分割方法は、一般的に不斉認識に依存し、これらに限定されないが、キラル固定相、エナンチオ選択性のホスト-ゲスト錯形成、キラル助剤を使用する分割または合成、エナンチオ選択性合成、酵素的および非酵素的な速度論的分割、または自発的なエナンチオ選択性結晶化を使用するクロマトグラフィーを含む。このような方法は、一般的にChiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000において開示されている。さらに、不斉収率または純度の定量法に対して同等に周知の方法が存在し、これらは、これらに限定されないが、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、またはＮＭＲなど、および、これらに限定されないが、ＣＤ、ＯＲＤ、エックス線結晶構造解析またはＮＭＲを含めた絶対配置および絶対配座の指定を含む。
【００１７】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書中で採用されることによって、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な損益比に見合うような化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、開示化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸性または塩基性の塩を作ることによって修飾される。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機酸塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩は、金属、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などからカチオンと共に形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
【００１８】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から従来の化学的手法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基性形態を、十分な量の適当な塩基または酸と、水または有機希釈剤、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはこれらの混合物などの中で反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述されたもの以外の他の酸の塩もまた本発明の一部を構成する。
【００１９】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、一般的にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「Ｃ1-n−アルキル」という用語（式中、ｎは２〜ｎの整数である）は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の、飽和した、分枝のまたは直線状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-3−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−およびＨ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−を包含する。
「Ｃ2-n−アルケニル」という用語は、前記基のこれら炭素原子のうち少なくとも２個が互いに二重結合により結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に対する定義において定義された通りの基に対して使用される。
【００２０】
「アリール」という用語は、本明細書で、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで使用される場合、芳香族、飽和または不飽和であってよい、少なくとも１つの他の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてもよい６個の炭素原子を含有する、炭素環式芳香族単環式基を意味する。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで使用される場合、１つ〜４つの間の環を含有する炭素のみからなる単環式または多重環式環構造を意味し、このような環は、ペンダント方式で一緒に付着するか、または縮合されていてもよい。「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、完全に飽和したおよび芳香族環系および部分的に飽和した環系を指す。「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、スピロ系、および架橋系を追加的に包含する。
【００２１】
「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式の、飽和した、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００２２】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子（ヘテロ原子のいずれも芳香族環の一部とはならない）を含有する芳香族環系を含めた飽和または不飽和の単環式または多環式の環系を意味する。「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は、すべての可能な異性体の形態、スピロ系、および架橋した系を含むことを意図する。したがって、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：
【００２３】
【化６】
2015500843.tif 000008
2015500843.tif 000009
2015500843.tif 000010
2015500843.tif 000011
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ｒ＝０、１または２である）から選択される１個または複数のヘテロ原子（ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は芳香族環の一部である）を含有する単環式または多環式の環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に付着していてもよいので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：
【００２５】
【化７】
2015500843.tif 000012
上記に与えられた用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用することができ、いずれの場合も、互いに独立して、上記に与えられた意味のうちの１つを有する。
【００２６】
「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、ＨＩＶ感染症の症状を軽減または排除する、および／または患者内のウイルス量を減少させるための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することを意図する。「治療」という用語はまた、個体がウイルスへ曝露された後、ただし疾患の症状が出現する前に、および／または血液中のウイルスが検出される前に、本発明による化合物または組成物を投与することによって、疾患の症状の出現を防止すること、および／またはウイルスの血液中の検出可能なレベルへの到達を防止すること、ならびに出産以前に母親に投与し、生後数日以内に子に投与することにより、本発明による化合物または組成物の投与が、母親から新生児へのＨＩＶ−１の出生時感染を防止することも包含する。  「抗ウイルス剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤を意味することを意図し、これには、ヒトに中でのウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのいずれかのメカニズムを妨げる薬剤が含まれるがこれらに限定されない。
【００２７】
好ましい実施形態
以下の好ましい実施形態では、本発明による式（Ｉ）の化合物の基および置換基が詳細に記載されている。
【化８】
2015500843.tif 000013
本明細書中で設定された、任意およびそれぞれ個々の定義は、本明細書中に設定された任意のおよびそれぞれ個々の定義と組み合わせることができる。
【００２８】
コア：
コア−Ａ：Ａ1、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ3（式中、Ｒ3は本明細書中で定義された通りである）からなる群から選択される。
コア−Ｂ：Ａ1、Ａ2およびＡ3は、ＣＲ3（式中、Ｒ3は本明細書中で定義された通りである）からそれぞれ独立して選択される。
コア−Ｃ：Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つはＮであり、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの残りの２つは、それぞれ独立して、ＣＲ3（式中、Ｒ3は本明細書中で定義された通りである）から選択される。
【００２９】
Ａ1、Ａ2およびＡ3がそれぞれ独立してＮおよびＣＲ3から選択される場合、少なくとも、以下の式Ｉａ〜Ｉｄの化合物が想定される（式中、Ｒ3は本明細書中で定義された通りである）ことは当業者には明らかである。式中にＲ3の１つより多くの事例が生じる場合、１つの事例でのＲ3は任意の他の事例のＲ3と同じであるか、または異なることができる。
【００３０】
【化９】
2015500843.tif 000014
Ｒ1：
Ｒ1−Ａ：Ｒ1は、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリルであり、
各前記ヘテロシクリルおよび−（Ｃ1-6）アルキル−ヘテロシクリルは、−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリルは、少なくとも１個の酸素原子を含有する。
Ｒ1−Ｂ：Ｒ1は、ヘテロシクリルまたは−（Ｃ1-3）アルキル−ヘテロシクリルであり、
各前記ヘテロシクリルおよび−（Ｃ1-3）アルキル−ヘテロシクリルは、−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、１個の酸素原子を含有する、５、６または７員のヘテロ環である。
Ｒ1−Ｃ：Ｒ1は、−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい、
【００３１】
【化１０】
2015500843.tif 000015
である。
【００３２】
Ｒ2：
Ｒ2−Ａ：Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよびヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはハロで置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよびＯＨからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21はＨであるか、またはハロで１〜３回置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ22は、Ｈ、−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ2-6）アルケニルまたは−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、各前記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、ハロで１〜３回置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ2−Ｂ：Ｒ2は、−（Ｃ1-3）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-3）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）および−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ21はＨまたは−（Ｃ1-3）アルキルであり、
Ｒ22はＨ、−（Ｃ1-3）アルキルまたは−（Ｃ2-4）アルケニルである。
【００３４】
Ｒ2−Ｃ：Ｒ2は、
【化１１】
2015500843.tif 000016
からなる群から選択される５または６員のヘテロアリールであり、各前記ヘテロアリールは、−（Ｃ1-3）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-3）ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）および−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21はＨまたは−（Ｃ1-3）アルキルであり、
Ｒ22は−（Ｃ1-3）アルキルである。
【００３５】
Ｒ3：
Ｒ3−Ａ：Ｒ3は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ−、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択され、各前記アルキルおよびシクロアルキルは、−０（Ｃ1-6）アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、Ｒ21はＨであるか、またはハロで１〜３回置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｒ22は、Ｈ、−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ2-6）アルケニルまたは−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、各前記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、ハロで１〜３回置換されていてもよい。
Ｒ3−Ｂ：Ｒ3は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキルからなる群から選択される。
Ｒ3−Ｃ：Ｒ3は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、および−ＣＨ3からなる群から選択される。
【００３６】
Ｒ4：
Ｒ4−Ａ：Ｒ4はアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、オキソ、Ｒ41および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ41からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ41は、独立して、−（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルであり、各前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ4−Ｂ：Ｒ4は、ハロ、−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキルおよびＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルで一置換されていてもよい−（Ｃ1-6）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｒ4−Ｃ：Ｒ4は、ハロおよびＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで一置換されていてもよい−（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。
【００３７】
Ｒ4−Ｄ：Ｒ4は、
【化１２】
2015500843.tif 000017
からなる群から選択される、５または６員のヘテロアリールであり、
各前記ヘテロアリールは、ハロおよびＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで一置換されていてもよい−（Ｃ1-3）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよい。
本発明の化合物の態様の代表的な実施形態１〜１０は上で定義されている。本発明のさらに下位の実施形態の例が以下の表に記載されており、この表の中で、各実施形態の各置換基が、上に記述されている定義に従い定義されている：
【００３８】
【表１】
2015500843.tif 000018
本発明による最も好ましい化合物の例は、化合物１００１、１００２、１００３、１００４、１００５、１００６、１００７、１００８、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０１９、１０２０、１０２１、１０２２、１０２３、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０３７、１０３８、１０３９、１０４０、１０４１、１０４２、１０４３、１０４４、１０４５、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０５１、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５６、１０５７、１０５８、１０５９、１０６０、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４、１０６５、１０６６、１０６７、１０６８、１０６９、１０７０、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７７、１０７８、１０７９、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８４、１０８５、１０８６、１０８７、１０８８、１０８９、１０９０、１０９１、１０９２、１０９３、１０９４、１０９５、１０９６、１０９７、１０９８、１０９９、１１００、１１０１、１１０２および１１０３と呼ばれるそれぞれ単一の化合物である。
【００３９】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適切な調製物は、当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的活性のある化合物（複数可）の含有量は、組成物全体の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲とすべきである。
【００４０】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または潤滑剤と混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層からなってもよい。
本発明の化合物の適用可能な１日当たりの投与量範囲は、普通０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。各用量単位は、５％〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することができるのが便利である。好ましくはこのような調製物は、２０％〜８０％の活性化合物を含有する。
実際の薬学的有効量または治療用量は、当業者に公知の要素、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患の重症度などにより当然異なることになる。いずれにせよ、組合せは、患者の独自の条件に基づき、薬学的有効量の送達を可能にするような用量および方式で投与されることになる。
【００４１】
併用療法
本発明の組成物が本発明の化合物と、１つまたは複数の追加的治療的または予防的薬剤の組合せを含む場合、化合物と追加的薬剤の両方は、単剤療法レジメンにおいて通常投与される用量の約１０〜１００％の間、より好ましくは約１０〜８０％の間の用量レベルで存在すべきである。したがって、一実施形態によると、本発明の医薬組成物は、１種または複数の抗ウイルス剤を追加的に含む。
【００４２】
このような併用療法における使用に対して想定される抗ウイルス剤として、ヒトにおいてウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物学的製剤）が挙げられ、これらは、ヒトにおいてウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのいずれかのメカニズムを妨げる薬剤を含むが、これらに限定されない。このような薬剤は、以下から選択することができる：
−ＨＩＶ非触媒部位インテグラーゼ阻害剤、Ｂｌ２２４４３６から選択される（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；
−ＨＩＶインテグラーゼストランド移動阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、以下からなる群から選択される：ラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）；エルビテグラビル（Ｇｉｌｅａｄ）；ソルテグラビル（ｓｏｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）；およびＧＳＫ  １２６５７４４（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）；
−ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、以下からなる群から選択される：アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標）；ＧＳＫ）；ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（登録商標）；ＢＭＳ）；テノホビル（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）；エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）；ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｓｈｉｒｅ）；スタブジン（ＺＥＲＩＴ（登録商標）；ＢＭＳ）；ジドブジン（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ）；エルブシタビン（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）；およびフェスティナビル（Ｏｎｃｏｌｙｓ）；
【００４３】
−非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、以下からなる群から選択される：ネビラピン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標）；Ｂｏｅｒｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ）；エファビレンツ（ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）；ＢＭＳ）；エトラビリン（ＩＮＴＥＬＥＮＣＥ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）；リルピビリン（ＴＭＣ２７８、Ｒ２７８４７４；Ｊ＆Ｊ）；フォスデビリン（ＧＳＫ／ＶｉｉＶ）；およびレルシビリン（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶｉｉＶ）；
−ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、以下からなる群から選択される：アタザナビル（ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）；ＢＭＳ）；ダルナビル（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）；インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）；ロピナビル（ＫＥＬＥＴＲＡ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）；ネルフィナビル（ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）；サキナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；チプラナビル（ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）；およびホスアンプレナビル（ＬＥＸＩＶＡ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ）；
−ＨＩＶ侵入阻害剤、以下から選択される：マラビロック（ＳＥＬＺＥＮＴＲＹ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）；エンフュービルタイド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標）；Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）；およびＢＭＳ−６６３０６８（ＢＭＳ）；ならびに
−ＨＩＶ成熟化阻害剤、以下から選択される：ベビリマット（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）。
【００４４】
さらに、本発明による化合物は、少なくとも１種の他の本発明による化合物または１種もしくは複数の抗真菌剤または抗菌剤（フルコナゾールを含むがこれに限定されない）と共に使用することができる。
【００４５】
実験
本明細書中に使用されている略語または記号は以下を含む：
Ａｃ：アセチル；ＡｃＯＨ：酢酸；Ａｃ2０：無水酢酸；ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｕ：ブチル；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＣＣ：Ν，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＣ50：５０％有効濃度；ＥＤＣＩ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートメタンアミニウム；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＳＳ：高強度シリカ；’Ｐｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）；ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸；ＭｓＣＩ：塩化メタンスルホニル；ＭＳ：質量分析法；ＭＴＢＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法；ＯＢＤ：最適床密度；Ｐｈ：フェニル；Ｐｒ：プロピル；Ｐｒｏ：プロリン；ＲＴ：室温（およそ１８℃〜２５℃）；ＳＭ：出発物質；Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−シジクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ：１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル）；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ：トリメチルシリル；ｔR：保持時間；Ｔｓ：トシル；ＵＰＬＣ−ＭＳ：超高速液体クロマトグラフィー質量分析法。
【００４６】
Ｇｒｅｌａ触媒＝
【化１３】
2015500843.tif 000019
【００４７】
一般的手順
本発明による式（Ｉ）の化合物の合成は、以下に概要が述べられている一般的手順に従い、および例において示されている通り、遂行するのが便利である。一般的手順Ａ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）
カルバメート（１当量）、ＰＰｈ3（２当量）およびアルコール（１．２当量）をＴＨＦ（０．２モル／Ｌ）中に溶解し、ＲＴに冷却し、ＤＩＡＤ（２当量）を混合物に滴加する。０℃で３０分間撹拌後、溶液をＲＴに温め、ＲＴで１８時間撹拌する。溶液を濃縮し、生成した残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を得る。
【００４８】
一般的手順Ｂ（けん化）
開始のエステル（１当量）をＴＨＦ（０．６モル／Ｌ）およびＭｅＯＨ（０．６モル／Ｌ）またはＥｔＯＨのいずれかに溶解し、次いでＮａＯＨ水溶液５Ｍ（１当量）を撹拌下で加える。１０分間撹拌後、１０％クエン酸溶液を加えて、溶液を中和する。混合物をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで２回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、濾過し、濃縮することによって、所望の生成物を得る。
【００４９】
一般的手順Ｃ（酸からのＷｅｉｎｒｅｂアミドの形成）
酸（１当量）およびアミン塩（１．２当量）を、ＤＭＦ（０．２モル／Ｌ）中に溶解し、塩基（２．５当量）を加える。溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１．５当量）を加え、ＲＴまでゆっくりと温めながら、１８時間（ｈ）撹拌する。溶液をＨ2０の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＨ2０、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、濃縮する。生成した原油を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得る。
【００５０】
一般的手順Ｄ１（Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング）
出発物質（１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１．５〜３当量）、ＮａＨＣ０3（２〜３当量）の脱気したジオキサン／Ｈ2０（４：１、０．１モル／Ｌ）中溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０５〜０．０１当量）を加える。混合物を８０℃で１６ｈまたはマイクロ波内で、１３０〜１５０℃で３０〜５０分間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物をＨ2０／ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ2０、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、真空下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得る。
一般的手順Ｄ２（Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング）
出発物質（１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１．５〜３当量）、Ｋ2ＣＯ3（２．５〜３．０当量）およびＣｓＦ（２．５当量）の脱気したジオキサン／Ｈ2Ｏ（４：１、０．１モル／Ｌ）中溶液に、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０５〜０．１当量）を加える。混合物をマイクロ波内で、１２０〜１３５℃で２０〜３０分間加熱し、ＲＴに冷却する。生成した残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーで精製するか、または分取ＨＰＬＣで精製する。
一般的手順Ｄ３（Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング）
出発物質（１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１．２〜２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（水中２Ｍ、２．５当量）の脱気したジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）中溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１当量）を加える。混合物をマイクロ波内で、１２０℃で１０分間加熱し、ＲＴに冷却する。生成した残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーで精製するか、または分取ＨＰＬＣで精製する。
一般的手順Ｄ４（Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング）
ＳＭ（１当量）およびスタンナン（１．５〜３当量）の脱気したＤＭＦまたはトルエン（０．１モル／Ｌ）中溶液に、パラジウム触媒（０．０５〜０．０２当量）を加える。混合物を油浴の中で、８０℃で１６ｈまたはマイクロ波内で、１２０〜１５０℃で３０分間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物をＨ2Ｏ／ＥｔＯＡｃの中に注ぎ入れ、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮する。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得る。カップリングが合成の最後のステップである場合、生成物はまた分取ＨＰＬＣで精製してもよい。
【００５１】
一般的手順Ｅ（Ｃ４添加）
ＳＭ（１当量）のＴＨＦ（０．１モル／Ｌ）中溶液に、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（４当量）を加える。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２〜３当量）溶液を滴加し、反応物を２０分間撹拌する。以下の方法のうちの１つを使用して反応混合物をクエンチする：
ａ）ＴＨＦ（１０％）中でＡｃＯＨを酸性化する。混合物をＲＴまで温め、シリカゲルを加え、揮発物を蒸発させる。
ｂ）Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ中に注入し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和した水性のＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮する。
ｃ）ＮＨ4Ｃｌ（飽和した）の中に注ぎ入れ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃで抽出する。
固体残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得る。
【００５２】
一般的手順Ｆ（環化）
ＳＭ（１当量）をＤＭＳＯまたはＮＭＰ（０．１モル／Ｌ）中に溶解し、酢酸アンモニウム（１２０ｍｍｏｌ）を加え、さらなる酢酸アンモニウムを毎時間加えながら（環化を促進させる必要がある場合）、スラリーを１３０℃で４ｈ加熱する。次いで、溶液をＲＴに冷却し、以下の方法のうちの１つまたは組合せにより生成物を精製する：
ａ）ＮａＯＨ  ５または１０Ｎでの中和。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。
ｂ）分取ＨＰＬＣによる。
ｃ）沈殿、続いて水の添加および懸濁液の濾過による。
ｄ）ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ2０、ヘキサンまたはこれらの組合せ中での粉砕による。
ｅ）ＤＣＭと水の間での分配、これに続くＤＣＭ抽出による。
【００５３】
一般的手順Ｇ（Ｎ１のアルキル化）
カルバメート（１当量）および求電子剤（メシレート、トシレート、ヨウ化物または臭化物）（１．３当量）のＤＭＳＯ（１モル／Ｌ）中溶液に、Ｃｓ2Ｃ０3（２．３当量）を加える。反応混合物をＲＴで２４ｈ撹拌する。溶液をＨＣｌ  １Ｎの中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、濃縮する。生成した残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。
【００５４】
一般的手順Ｈ（ＳＮＡｒ続いて環化）
封管内で、ＳＭ（１当量）およびアミン（２〜５当量）をＤＭＳＯ（０．１モル／Ｌ）中に溶解し、１００℃で１ｈ加熱する。酢酸アンモニウム（１２０ｍｍｏｌ）を加え、さらなる酢酸アンモニウムを毎時間加えながら（環化を促進させる必要がある場合）スラリーを１３０℃で４ｈ加熱する。次いで溶液をＲＴに冷却し、以下の方法のうちの１つまたは組合せにより、生成物を精製することができる：
ａ）分取ＨＰＬＣによる。
ｂ）沈殿、これに続く水の添加および懸濁液の濾過による。
ｃ）ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ2０、ヘキサンまたはこれらの組合せ中での粉砕による。
【００５５】
一般的手順Ｉ（エステルからのＷｅｉｎｒｅｂアミド）
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２当量）のＴＨＦ（０．８モル／Ｌ）中溶液を、−６０℃で、ｎ−ブチルリチウム（４．１当量）の溶液で処理する。混合物を１５分間撹拌し、エステル（１当量）のＴＨＦ（０．６モル／Ｌ）中溶液を滴加する。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０％）中ＡｃＯＨ、続いてＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液を加える。層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和した水性のＮａＨＣ０3、Ｈ2０、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ０4）、真空下で濃縮する。残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得る。
【００５６】
一般的手順Ｊ（置換ピランの合成）
【化１４】
2015500843.tif 000020
【００５７】
ステップ１
アルデヒド（１当量）およびホモアリル性アルコール（１当量）の混合物を２０％のＨ2Ｓ０4で処理し、封管内で、８０℃で３ｈ（またはＲＴで一晩）加熱する。反応混合物を必要に応じて冷却し、ＮａＯＨ（水性）またはＮＨ3（水性）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するかまたは蒸留する。
ステップ２
アルコール（１当量）、ＰＰｈ3（１．５〜５当量）、および酸（通常、ｐ−トルイル酸、ｐ−ニトロ安息香酸またはイソニコチン酸、１．１〜１．５当量使用される）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．５〜５当量）で処理する。混合物は、ＲＴで一晩撹拌させ、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。イソニコチン酸が使用される場合、生成物を酸−塩基抽出で精製する。
ステップ３
ステップ２（１当量）で得たエステルをＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ2０（３：１：１）中に溶解し、ＲＴで、ＬｉＯＨ（１０当量）で処理する。反応が完了するまで（ＴＬＣまたはＨＰＬＣで示される通り）、混合物をＲＴで撹拌させる。次いで、反応混合物を濃縮することによって、揮発性溶媒を除去し、少量のＨ2０で希釈し、Ｅｔ2０で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製するか、または蒸留する。
【００５８】
一般的手順Ｋ
化合物の塩形態は、当業者に公知の標準的方法に従い調製することができる。例えば、本発明の化合物のＴＦＡまたはＭｓＯＨの塩形態を以下の方法に従い調製することができる：
ａ）ＴＦＡ塩：ＴＦＡ／Ｈ2０／ＭｅＣＮを使用する分取ＨＰＬＣ後の凍結乾燥
ｂ）ＭｓＯＨ塩：生成物のＭｅＣＮ／Ｈ2０中への可溶化、次いで１〜２当量のＭｓＯＨの添加、続いて凍結乾燥。
【００５９】
他の手順により本発明の化合物を調製してもよく、他の手順は、当技術分野で周知であるか、または以下の例に記載されている。さらに、上記一般的手順および例において、当業者であれば、特定の変更または修正を行うことができ、これら等価物は、依然として、本出願に記載されている一般的手順または例の範囲内であることを理解されたい。例えば、一般的手順Ａ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）は、カルバメート、ＰＰｈ3およびアルコールを、非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの中で、好ましくは０℃で混合し、適当なアゾカルボキシレート、例えば、ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤなどを滴加することにより実施することができる。一般的手順Ｃ（酸からのＷｅｉｎｒｅｂアミド形成）は、適当な酸、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などを、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭなど、および塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎ、Ｅｔ2ｉＰｒＮなど、または他の非求核性有機塩基の中に溶解することによって実施することができる。好ましくは反応混合物を０℃で冷却した後、ペプチドカップリング剤、例えば、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣまたは他の誘導体などを加える。一般的手順Ｄ１、Ｄ２およびＤ３（Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング）は、出発物質、ボロン酸または類似体および塩基を、好ましくは脱気した有機溶媒、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたは水との混合物などの中に溶解することによって、実施することができる。パラジウム触媒は、例えば、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2もしくはＰｄ（ｔＢｕ3Ｐ）2または誘導体から選択することができる。一般的手順Ｄ４（Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング）は、出発物質およびスタンナンを、好ましくは脱気した有機溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはジオキサンなどの中に溶解することによって実施することができる。パラジウム触媒は、例えば、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2またはＰｄ（ｔＢｕ3Ｐ）2または誘導体から選択してもよい。一般的手順Ｅ（Ｃ４の添加）は、適当なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを、ＳＭのＴＨＦ中溶液に加えることによって実施することができる。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液を加え、所望の変換まで反応物を撹拌する。一般的手順Ｆ（環化）は、ＳＭをＤＭＳＯまたはＮＭＰ中に溶解し、酢酸アンモニウムを加え、所望の変換まで加熱することによって、当業者により実施することができる。さらなる酢酸アンモニウムを加えるか、または気体アンモニアを反応混合物にバブリングすることによって、環化を促進することができる。一般的手順Ｇ（Ｎ１のアルキル化）は、カルバメートおよび所望の求電子剤（メシレート、トシレート、ヨウ化物または臭化物）を適当な溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、アセトン、ＤＭＦまたはＴＨＦなどに溶解し、有機塩基または無機塩基、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｅｔ3ＮまたはＤＢＵなどを添加することによって、当業者により実施することができる。ＲＴで、または加熱による所望の変換まで、反応物を撹拌する。一般的手順Ｈ（ＳＮＡｒ、続いて環化）は、出発物質および適当なアミンを、適切な溶媒、例えば、��ＭＳＯ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの中に溶解することによって当業者により実施することができる。酢酸アンモニウムを加え、所望の変換までスラリーを加熱する。追加的酢酸アンモニウムまたは気体アンモニアを反応混合物に加えることによって、環化を促進することができる。一般的手順Ｉ（エステルからのＷｅｉｎｒｅｂアミド）は、適当な酸、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などのＴＨＦ中溶液を、ｎ−ブチルリチウムで処理することによって当業者により実施することができる。適当な溶媒、例えば、ＴＨＦなどの中のエステル溶液を加え、所望の変換まで反応物を撹拌する。
【実施例】
【００６０】
本発明の他の特徴は、例として、本発明の原理を例示する下記の非限定的例から明らかとなる。当業者には周知のように、反応は、反応成分を空気または水分から保護することが必要な場合、不活性雰囲気（これらに限定されないが、窒素またはアルゴンを含めた）中で行われる。温度は摂氏温度（℃）で示す。溶液の百分率および比は、特に断りのない限り、容量対容量の関係を表す。下記の例において使用される反応物は、本明細書に記載のように得てもよく、または本明細書に記載されていない場合、それら自体が市販であるか、もしくは当技術分野において公知の方法によって市販の材料から調製し得る。フラッシュクロマトグラフィーは、W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の手順によって、またはＴｅｌｅｄｅｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＲｆ機器を使用して、シリカゲル（ＳｉＯ2）上で行う。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレー質量分析法を使用して記録する。分取ＨＰＬＣは、下記で概要を述べる４つの条件の１つを使用して、Ｗａｔｅｒｓ機器を使用して行う。
【００６１】
Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、ＯＢＤ、５μｍ、３０×７５ｍｍ、１２０Å、０．０６％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配による溶出、６０ｍＬ／分。
Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、ＯＢＤ、５μｍ、１９×５０ｍｍ、１２０Å、０．０６％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配による溶出、３０ｍＬ／分。
Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、ＯＢＤ、５μｍ、１９×５０ｍｍ、ＲＴまたは４５℃で１２０Å、ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中のギ酸アンモニウム（１０ｍＭ）の勾配による溶出、ｐＨ３．８、３０ｍＬ／分。
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８カラム、ＯＢＤ、５μｍ、１９×５０ｍｍ、ＲＴまたは４５℃で１２０Å、ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中の炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）の勾配による溶出、ｐＨ１０、３０ｍＬ／分。
【００６２】
分析用ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳは、４つのカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＱ、ＨＳＳ  Ｃ１８またはＢＥＨ  Ｃ１８）の１つを使用して標準条件下で行い、特定の条件を下記に示す。
【００６３】
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０６％または０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０６％または０．１％ＴＦＡ
勾配：直線状、２％Ｂで０．６分間、４．９分で２％〜５０％Ｂ、１．８分で５０％〜１００％Ｂ、１００％Ｂでの均一濃度で０．６分間
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＱ、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ、４．６×５０ｍｍ
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
勾配：直線状、５％Ｂで０．５分間、５．５分で５％〜５０％Ｂ、４．５分で５０％〜１００％Ｂ、１００％Ｂでの均一濃度で１．０分間
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ中のギ酸アンモニウム（１０ｍＭ）、ｐＨ３．８
溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配：２．３分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂでの均一濃度で０．７分間
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０６％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ
勾配：２．２分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂでの均一濃度で０．８分間
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、２５℃または４５℃
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ中の炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）、ｐＨ１０．０
溶離液Ｂ：ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ
勾配：２．２分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂでの均一濃度で０．８分間
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、２５℃または４５℃
溶離液Ａ：Ｈ2Ｏ中の炭酸水素アンモニウム（１０ｍＭ）、ｐＨ１０．０
溶離液Ｂ：ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ
勾配：２．２分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂでの均一濃度で０．８分間
【００６４】
（例１）
中間体１ｅの合成
【化１５】
2015500843.tif 000021
【００６５】
ステップ１
１ａ（４０．０ｇ、３４４．８ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を−２５℃に冷却し、ＴＥＡ（６２．４ｍＬ、４４８．２ｍｍｏｌ）で処理する。次いで、ＥｔＯＣＯＣｌ（４２．４ｍＬ、４４８．２ｍｍｏｌ）を、同じ温度にて滴下で添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過する。濾液を０℃に冷却し、エーテル中の過剰なジアゾメタンで処理する。ＲＴに一晩温める間、混合物を撹拌する。溶液をＨＯＡｃで処理し、次いで、その容量の概ね２分の１に濃縮する。混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、ジアゾケトン１ｂを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ２
ジアゾケトン１ｂ（４０．０ｇ、２８５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、安息香酸銀（６．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（６７ｍＬ）溶液で処理する。混合物を光から保護し、ＲＴに温めている間に撹拌する。セライトパッドを通して粗反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣を真空（６０℃、２０ｍｍＨｇ）中で蒸留し、エステル１ｃ（（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸メチルエステル）を得る。
【００６６】
ステップ３
エステル１ｃ（２２．０ｇ、１５２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液を０℃にて、ＬｉＡｌＨ4（１１．６ｇ、３０５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）溶液で窒素雰囲気下にて少しずつ処理する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却槽を除去する。撹拌を３時間続け、溶液を０℃に再冷却し、５ＭのＮａＯＨ（４８．５ｍＬ）で処理する。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、アルコール１ｄを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ４
撹拌したアルコール１ｄ（２０．０ｇ、１７２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）およびＭｅＣＮ（４００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（６７．６ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）およびＩ2（６５．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加える。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させる。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル（石油エーテル中の１〜２．５％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、中間体１ｅを得る。
【００６７】
（例２）
中間体ラセミ２ａ（２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール）の調製
【化１６】
2015500843.tif 000022
ラセミのアルコール２ａは、エステル（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸メチルエステル１ｃをラセミの（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸メチルエステル（ＴＣＩ）と置換して、例１、ステップ３に記載されている手順と同様に調製する。
【００６８】
（例３）
中間体ラセミ３ｅ（２−エチル−テトラヒドロピラン−４−オール）の合成
【化１７】
2015500843.tif 000023
【００６９】
ステップ１
氷浴中で０℃に冷却した２５％Ｈ2ＳＯ4（１Ｌ、４つのフラスコ中に分離）に、３−ブテノール３ｂ（１６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびプロピオンアルデヒド３ａ（１３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の無溶媒混合物を滴下で添加する。完全に添加した後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、冷却槽を除去する。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、１０ＭのＮａＯＨ（ｐＨ約８）で中和させる。塩基性化層をＥｔ2Ｏ（４×）で抽出する。エーテル層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。水相をＮａＣｌで飽和させ、濾過し、ＤＣＭ（６×）で抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。有機層を合わせ、真空下で蒸留し、７５〜８０℃で沸騰する画分（約２ｍｍＨｇ）を集め、３ｃを得る。
ステップ２
ＴＨＦ（１．１Ｌ）中のイソニコチン酸（１１４．４ｇ、０．９３ｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３３３．２ｇ、１．２７ｍｏｌ）およびアルコール３ｃ（１１０ｇ、０．８５ｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＡＤ（２４９．５ｍＬ、１．３ｍｏｌ）で０℃にて滴下で処理する。３０分間撹拌した後、冷却槽を除去し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物を濾過し、次いで濃縮する。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、エーテル層を３０％ＨＣｌで抽出する。合わせた水相をＥｔ2Ｏ（２×）およびＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＨＰＯ4で約ｐＨ６に中和させる。中和した水相をＥｔ2Ｏ（５×）、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出する。合わせたエーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、エーテルでの抽出から得られた生成物と合わせ、エステル３ｄを得る。
ステップ３
エステル３ｄ（２７１．１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１Ｌ）溶液を、Ｈ2Ｏ（０．７Ｌ）、次いでＭｅＯＨ（０．７Ｌ）中のＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（４９０．４ｇ、１１．７ｍｏｌ）で処理する。混合物を一晩撹拌し、次いで、濃縮する。残渣をＨ2Ｏ−ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、層を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ2Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残渣を真空中で蒸留し、中間体３ｅを得る。
【００７０】
（例４）
中間体ラセミ４ａ（２−プロピル−テトラヒドロピラン−４−オール）の調製
【化１８】
2015500843.tif 000024
中間体４ａを、例３に記載されている手順と同様に調製し、ステップ１においてプロピオンアルデヒド３ａをブチルアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換え、反応は密封した反応槽中で８０℃にて３時間行う。ステップ２において、イソニコチン酸をｐ−トルイル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換え、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製する。
【００７１】
（例５）
中間体ラセミ５ａ（２，６−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−オール）の調製
【化１９】
2015500843.tif 000025
中間体５ａを、例４に記載されている手順と同様に調製し、ステップ１において、ブチルアルデヒドをアセトアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換え、ブテン−３−オールを４−ペンテン−３−オール（ＴＣＩ−ＵＳ）で置き換える。
【００７２】
（例６）
中間体ラセミ６ａ（２−エチル−６−メチルテトラヒドロピラン−４−オール）の調製
【化２０】
2015500843.tif 000026
中間体６ａを、例４に記載されている手順と同様に調製し、ステップ１においてブテン−３−オールを４−ペンテン−３−オール（ＴＣＩ−ＵＳ）で置き換える。
【００７３】
（例７）
中間体７ｃ（（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−テトラヒドロピラン−４−オール）の調製
【化２１】
2015500843.tif 000027
ステップ１
Ｓ−酸７ａ（１５０ｇ、０．６５ｍｏｌ、Harada et al., Chirality, 2004, 569に記載されている方法と同様に調製）、ＤＣＣ（２０８ｇ、１ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）、および１０−ショウノウスルホン酸（１６．３ｇ、０．０７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、ラセミ３ｅ（８５ｇ、０．６５ｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで一晩撹拌する。水（１Ｌ）を加え、撹拌を１時間続ける。混合物をセライトで濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のＨＰＬＣ（７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、７ｂを得る。
ステップ２
エステル７ｂ（７０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０Ｌ）溶液に、ＮａＯＭｅ（２００ｇ、３．７ｍｏｌ）を撹拌しながら加える。反応混合物を加熱還流させ、一晩撹拌する。水（０．５Ｌ）を溶液に加え、混合物をさらに３時間還流させながら撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去した後、混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、７ｃを得る。
【００７４】
（例８）
中間体８ａ（（２Ｓ，４Ｒ）−２−プロピル−テトラヒドロピラン−４−オール）の調製
【化２２】
2015500843.tif 000028
中間体８ａを、例７に記載されている手順と同様に調製し、３ｅを４ａで置き換える。
【００７５】
（例９）
中間体９ｆ１（（２Ｓ，４Ｒ）−２−エチル−オキセパン−４−オール）の合成
【化２３】
2015500843.tif 000029
【００７６】
ステップ１
９ａ（４．５ｇ、３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリクロロアセトイミデート（１３．７ｇ、６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（３９ｍＬ）およびヘキサン（７８ｍＬ）溶液に、トリフリン酸（０．６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。混合物をＲＴで４８時間撹拌し、過剰なＴＥＡを加えることによってクエンチし、真空下で濃縮する。粗材料をクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エーテル９ｂを得る。
ステップ２
ＤＣＭ（２４０ｍＬ）に溶解したエステル９ｂ（４．５８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。ＭｅＯＨを加え、混合物をＲＴに温める。酒石酸カリウムナトリウム溶液を加え、混合物を１５時間撹拌する。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。粗アルデヒド９ｃを、次のステップのためにそれ自体で使用する。
ステップ３
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のアルデヒド９ｃ（３．５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）に−７８℃で、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．７Ｍ、７０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を３０分に亘り加える。混合物を−７８℃で３０分間保持し、次いで、０℃に３０分間温める。反応混合物をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。粗生成物９ｄを、次のステップのためにそれ自体で使用する。
【００７７】
ステップ４  Ｎ2でパージしたジエン９ｄ（４．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５００ｍＬ）溶液に、Ｇｒｅｌａ触媒（７７１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１０分間撹拌する。エチルビニルエーテルを加え、１５分間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去し、粗材料をクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、９ｅを得る。
【００７８】
ステップ５  アルケン９ｅ（２．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に０℃にて、［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロブタジエン］（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（クラブトリー触媒）（５５４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加える。次いで、フラスコを水素でパージする（３×）。この溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴに温め、２時間撹拌する。揮発性物質を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｒａｎｓ−異性体９ｆ１およびｃｉｓ−異性体９ｆ２を得る。
【００７９】
（例１０）
中間体ラセミ１０ｅ（５−エチル−テトラヒドロ−フラン−３−オール）の合成
【化２４】
2015500843.tif 000030
【００８０】
ステップ１
５−ヘキセン−３−オール１０ａ（１０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、Ｐｆａｌｔｚ−Ｂａｕｅｒ）をピリジン（６５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。塩化ベンゾイル１０ｂ（１３．９ｍＬ、１１９．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、アルケン１０ｃを得る。
ステップ２
アルケン１０ｃ（７．１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ｍＣＰＢＡ（１５．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムを加えることによってクエンチする。この混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発性物質を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ｔｒａｎｓ−異性体１０ｄを得る。
ステップ３
エステル１０ｄ（４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解する。ＬｉＯＨ（１．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７２時間撹拌し、次いで濃縮する。水を加え、混合物をＥｔ2Ｏで抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、中間体１０ｅを得て、これをそれに続く反応においてそれ自体で使用する。
【００８１】
（例１１）
中間体１１ｂの調製
【化２５】
2015500843.tif 000031
アルコール１１ａ（３．７７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ−ＢＢ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５．６５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（６．６３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０ｍｇ）を加える。このように得られた混合物を、ＲＴで一晩撹拌する。溶液をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。シリカゲルを加え、次いで、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、中間体１１ｂを得る。
【００８２】
（例１２）
中間体１２ｄの調製
【化２６】
2015500843.tif 000032
【００８３】
ステップ１
フェノール１２ａ（２５．０ｇ、１２６．３ｍｍｏｌ、Ａｐｐｏｌｌｏ）、ブロモ酢酸エチル（３１．６ｇ、１８９．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２０．１ｇ、１８９．４ｍｍｏｌ）のアセトン（９００ｍＬ）懸濁液を、還流させながら一晩撹拌する。混合物を１ＮのＨＣｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、エーテル１２ｂを得て、これをそれに続くステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ２
エーテル１２ｂ（３１ｇ、１０９．１ｍｍｏｌ）をＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（２．５１ｇ、１０９．１ｍｍｏｌのナトリウムおよび９００ｍＬのＥｔＯＨから調製）に加え、このように得られた溶液をＲＴで３０分間撹拌する。固体を濾過し、乾燥させ、１２ｃを得て、これをそれに続くステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ３
アミン１２ｃ（２５ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（７００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５００ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＣＯＣｌ（７１．２ｍＬ、７４８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１００℃で６時間加熱し、ＲＴに冷却する。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、中間体１２ｄを得る。
【００８４】
（例１３）
中間体１３ｅの調製
【化２７】
2015500843.tif 000033
【００８５】
ステップ１
無水ＭｅＣＮ（３Ｌ）中のフェノール１３ａ（６０ｍＬ、６１２ｍｍｏｌ）および無水ＭｇＣｌ2（１６９．２ｇ、４．７ｍｏｌ）の混合物に、無水ＴＥＡ（４０２ｍＬ、２．３ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４０６．８ｇ、４．５ｍｏｌ）を加える。混合物を５時間加熱還流させる。ＲＴに冷却した後、ＨＣｌ（５％、３Ｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＨＣｌ（５％、５００ｍＬ×３）およびブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧下で蒸発させ、アルデヒド１３ｂを得る。
ステップ２
フェノール１３ｂ（８０．０ｇ、５７１．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、ＲＴで２時間撹拌しながらＢｒ2（８９．７ｇ、５７１．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で濃縮し、粗ブロモ−フェノール１３ｃを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ３
粗アルデヒド１３ｃ（１５０．０ｇ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１３０．５ｇ、１．２ｍｏｌ）の混合物を水（２Ｌ）に懸濁させ、次いで、６０℃に８時間加熱する。冷却後、混合物を水（２Ｌ）で希釈し、次いで氷浴中で冷却する。沈殿物を単純な濾過によって集め、真空下で乾燥させ、粗ニトリル１３ｄを得る。
ステップ４
粗ニトリル１３ｄを、例１２、ステップ１〜３に記載されている手順と同様に、中間体１３ｅに転換する。
【００８６】
（例１４）
中間体１４ａの調製
【化２８】
2015500843.tif 000034
中間体１４ａを、４−ブロモ−３−クロロフェノールから出発して、例１３（ステップ１、３および４）に記載されている手順と同様に調製する。
【００８７】
（例１５）
中間体１５ｄの調製
【化２９】
2015500843.tif 000035
ステップ１
２−クロロフェノール１５ａ（７０．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ2（９１．５ｇ、０．５７ｍｏｌ）をＲＴで２時間撹拌しながら滴下で添加する。溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で濃縮し、粗ブロミド１５ｂを得る。
ステップ２
粗ブロミド１５ｂ（１１６．５ｇ、０．５６ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４００ｍＬ）溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（１５７．６ｇ、１．１２ｍｏｌ）をＮ2下で２０分に亘り３分割で加える。混合物をＲＴで２０分間、次いで９０℃で一晩撹拌する。ＲＴに冷却した後、水（６５０ｍＬ）および硫酸の５０％水溶液（３０３ｍＬ）を、逐次的に加える。混合物をＲＴで２時間撹拌する。沈殿物を濾過によって集め、空気乾燥させ、粗アルデヒド１５ｃを得る。
ステップ３
例１３（ステップ３および４）に記載されている方法と同様に、粗アルデヒド１５ｃを中間体１５ｄに作製する。
【００８８】
（例１６）
中間体１６ａの調製
【化３０】
2015500843.tif 000036
中間体１６ａを、４−ブロモ−２−フルオロフェノールから出発して、例１５（ステップ２および３）に記載されている手順と同様に調製する。
【００８９】
（例１７）
中間体１７ｄの調製
【化３１】
2015500843.tif 000037
【００９０】
ステップ１
酸１７ａ（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ2下で０℃にてＤＣＭに溶解する。塩化オキサリル（０．８８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、それに続いて３滴のＤＭＦを加える。溶液をＲＴに温め、濃縮する。残渣をＴＨＦに０℃で溶解し、黄色となるまで溶液にＮＨ3（ｇ）をバブリングする。溶液を濃縮し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、粗アミド１７ｂを得る。
ステップ２
塩化チオニル（３．９７ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に０℃にて加え、溶液を２０分間撹拌する。粗アミド１７ｂ（２．６９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで１時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。残渣を粉砕し（ＤＣＭ）、ニトリル１７ｃを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ３
ニトリル１７ｃを、例１２に記載されている手順と同様に、中間体１７ｄに変換する。
【００９１】
（例１８）
中間体１８ｃの調製
【化３２】
2015500843.tif 000038
【００９２】
ステップ１
エチルグリコレート（１９．６ｍＬ、２０６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２２４．２ｇ、４１３．９ｍｍｏｌ）を少しずつＲＴで加える。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで１８ａ（４５ｇ、２０６．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、氷冷水を加え、溶液を濾過する。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１８ｂを得る。
ステップ２
アミン１８ｂ（２１ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１９５ｍＬ）およびトルエン（３１５ｍＬ）の混合物に溶解する。クロロギ酸エチル（２４ｇ、２２０．９８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間還流させる。溶媒を真空下で蒸発させ、ＭｅＣＮ中で残渣を粉砕し、濾過し、中間体１８ｃを得る。
【００９３】
（例１９）
中間体１９ｆの調製
【化３３】
2015500843.tif 000039
【００９４】
ステップ１
ＤＣＥ（２００ｍＬ）に懸濁させたヒドロキシ−ピリジン１９ａ（１３．４ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）に、ＮＢＳ（１８．７ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、これを１時間還流させる。溶液をＲＴに冷却し、濾過し、集めた固体をＨ2Ｏ、ＤＣＭですすぎ、乾燥させ、ブロモ−ピリジン１９ｂを得る。
ステップ２
ヒドロキシ−ピリジン１９ｂ（６９ｇ、０．３２ｍｏｌ）およびブロモエチルアセテート（６４．９ｇ、０．３９ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、７０℃で１８時間加熱する。溶液をＲＴに冷却し、次いで、水を加える。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エステル１９ｃを得る。
ステップ３
トルエン（３０ｍＬ）に懸濁させたアミン１９ｃ（３０ｇ、０．１００ｍｏｌ）に、クロロギ酸エチル（２１．８ｇ、０．２００ｍｏｌ）を加え、次いで、これを１８時間還流させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜２％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、カルバメート１９ｄを得る。
ステップ４
一般的手順Ｂによって、エステル１９ｄ（１２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、酸１９ｅに変換する。
ステップ５
一般的手順Ｂによって、酸１９ｅ（１０．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、中間体１９ｆに転換し、精製は、水の添加および濾過による。
【００９５】
（例２０）
中間体２０ｄの調製
【化３４】
2015500843.tif 000040
【００９６】
ステップ１
アルデヒド２０ａ（１００ｇ、７３５ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）のイソプロピルアルコール（２０００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０４ｇ、２９４１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱還流させ、次いで、ＲＴに冷却し、溶媒を真空中で除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、対応するオキシムを得る。塩化シアヌルが完全に消費されるまで（約１時間）、温度を２５℃未満に維持しながら、塩化シアヌル（１８０ｇ、９７８ｍｍｏｌ）を０℃にてＤＭＦ（１５００ｍＬ）に少しずつ加える。得られたオキシムをＤＭＦの溶液に同じ温度で加え、１時間撹拌する。水を加えることによって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、シアニド２０ｂを得る。
【００９７】
ステップ２
グリコール酸エチル（９５ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（４０ｇ、１６６６ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を５分間撹拌し、次いでフルオロピリジン２０ｂ（１００ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を０℃で１．５時間続ける。混合物を氷水でクエンチし、ＨＣｌ（１０％）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、粗２０ｃを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
【００９８】
ステップ３
粗アミン２０ｃ（１５０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２３０ｍＬ）およびトルエン（１５００ｍＬ）の混合物に溶解する。クロロギ酸エチル（２５９ｍＬ、２６３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間還流させる。溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＥｔ2Ｏ／ヘキサン（１０：１）中で粉砕し、濾過し、中間体２０ｄを得る。
【００９９】
（例２１）
中間体２１ｆの調製
【化３５】
2015500843.tif 000041
【０１００】
ステップ１
アルデヒド２１ａ（４．４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）のイソプロピルアルコール（１８０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．８ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１時間加熱還流させ、次いで、ＲＴに冷却し、溶媒を真空中で除去する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、対応するオキシムを得る。塩化シアヌルが完全に消費されるまで（約１時間）、温度を２５℃未満に維持しながら、塩化シアヌル（９．１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を０℃にてＤＭＦ（４０ｍＬ）に少しずつ加える。得られたオキシムをＤＭＦの溶液に同じ温度で加え、１時間撹拌する。水を加えることによって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、シアニド２１ｂを得る。
ステップ２
ピリジン２１ｂ（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４８ｍＬ）に懸濁させ、ＮＢＳ（４．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗ブロモ−ピリジン２１ｃを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
【０１０１】
ステップ３
撹拌した粗ヒドロキシ−ピリジン２１ｃ（４．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（３．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１時間還流させ、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗エステル２１ｄを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ４
撹拌した粗エーテル２１ｄ（６．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで、撹拌した水中のＨＣｌの１Ｍ溶液に加える。酸性水層をデカントし、ＥｔＯＡｃ中で残渣を粉砕し、濾過する。濾液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、次いで、溶液を濾過し、２１ｅを得る。
ステップ５
トルエン（２０ｍＬ）に溶解したアミン２１ｅ（２．２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸エチル（３．２９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１８時間還流させ、次いで、ＲＴに冷却し、Ｅｔ2Ｏを加える。懸濁液を濾過し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、中間体２１ｆを得る。
【０１０２】
（例２２）
中間体２２ｅの調製
【化３６】
2015500843.tif 000042
【０１０３】
ステップ１
ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１６０ｍＬ）中のピリジン２２ａ（４２．０ｇ、０．３５０ｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（６８ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を０℃にて撹拌しながら２時間に亘り少しずつ加える。次いで、溶液を０℃で５時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、粗ブロモ−ピリジン２２ｂを得る。
ステップ２
アセトン（１０００ｍＬ）中の粗ヒドロキシ−ピリジン２２ｂ（３０．０ｇ、０．１５１ｍｏｌ）、ブロモ−酢酸エチルエステル（１６．９ｍｌ、０．１５１ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４１．７ｇ、０．３０１ｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流させる。混合物をＲＴに冷却し、水（８００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムによって精製し、エステル２２ｃを得る。
【０１０４】
ステップ３
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のナトリウムエタノレート（６ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の混合物に、エーテル２２ｃ（２５．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）を加える。混合物を３時間撹拌する。氷浴中で飽和ＮＨ4Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えることによって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、２２ｄを得る。
ステップ４
アミン２２ｄ（２５．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（８２．７ｍＬ、０．８７７ｍｏｌ）のトルエン（８００．０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（３７．２ｇ、０．３５１ｍｏｌ）溶液を、一晩加熱還流させる。混合物を蒸発乾固し、残渣を再結晶化し、中間体２２ｅを得る。
【０１０５】
（例２３）
化合物１００１の調製
【化３７】
2015500843.tif 000043
【０１０６】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート２２ｅ（１．０６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を３ｅと共に使用し、２３ａを得る。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ２
一般的手順Ｂによって、粗エステル２３ａ（３．５ｇ）を使用して、粗酸２３ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｃによって、粗酸２３ｂ（３．４ｇ）を使用して、ワインレブアミド２３ｃを得る。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ４
一般的手順Ｄ１によって、塩化アリール２３ｃ（１．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、ピラゾール２３ｅを得る。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ５
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド２３ｅ（６４２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、ケトン２３ｇを得る。精製は、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による。
ステップ６
一般的手順Ｆによって、ケトン２３ｇ（６７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１００１を得る。精製は、沈殿および粉砕による。
【０１０７】
（例２４）
化合物１００２の調製
【化３８】
2015500843.tif 000044
化合物１００２は、ステップ４において２３ｄを２４ａで置き換えて、例２３に記載されている手順と同様に調製する。精製は、沈殿および粉砕による。
【化３９】
2015500843.tif 000045
【０１０８】
中間体２４ａの調製
乾燥フラスコ中にＮ2下で、乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および１，３−ジメチル−４−ブロモピラゾール（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加える。混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却する。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（３７ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を５分に亘り加え、これを−７８℃で３０分間撹拌する。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１度に加える。撹拌を−７８℃で１５分間続ける。反応混合物をＲＴに温め、次いで、３０分間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をヘキサン（６ｍＬ）に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、高真空下にて４８時間乾燥させ、ボロネートエステル２４ａを得る。
【０１０９】
（例２５）
化合物１００３の調製
【化４０】
2015500843.tif 000046
化合物１００３は、ステップ４において２３ｄを２５ａ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ）で置き換えて、例２３に記載されている手順と同様に調製する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１００３をＴＦＡ塩として得る。
【化４１】
2015500843.tif 000047
【０１１０】
（例２６）
化合物１００４の調製
【化４２】
2015500843.tif 000048
2015500843.tif 000049
【０１１１】
化合物１００３を、例２３（ステップ１、４、５および６）に記載されている手順と同様に調製する。アミド中間体を、２３ｄをピリミジン−５−ボロン酸（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）で置き換えて、一般プロトコルＤ３によって調製する。ワインレブアミドを一般的手順Ｉによって合成し、例２３のステップ５および６によって最終阻害剤に作製する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、ＴＦＡ塩として単離する。
【０１１２】
（例２７）
化合物１００５の調製
【化４３】
2015500843.tif 000050
化合物１００５を、例２６に記載されている手順と同様に調製し、ピリミジン−５−ボロン酸を２−メチルピリジン−５−ボロン酸水和物で置き換えて一般的手順Ｄ３によってステップ４を行う。ステップ４および５の順序を逆転させる。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１１３】
（例２８）
化合物１００６の調製
【化４４】
2015500843.tif 000051
化合物１００６を、例２６に記載されている手順と同様に調製し、ピリミジン−５−ボロン酸を３−ピリジンボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えることによって一般的手順Ｄ３によってステップ４を行う。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１１４】
（例２９）
化合物１００７の調製
【化４５】
2015500843.tif 000052
【０１１５】
ステップ１
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド２３ｃ（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆと共に使用し、ケトン２９ａを得る。精製は、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨ）による。
ステップ２
一般的手順Ｆによって、ケトン２９ａ（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を塩化アリール２９ｂに転換し、精製は沈殿および粉砕によって行う。粗塩化アリール２９ｂをそれ以上精製することなくそれ自体で使用する。
ステップ３
一般的手順Ｄ３によって、粗塩化アリール２９ｂ（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、化合物１００７に転換する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、そのＴＦＡ塩として単離する。
【０１１６】
（例３０）
化合物１００８の調製
【化４６】
2015500843.tif 000053
化合物１００８は、ステップ１において３ｅを５ａで置き換えて、例２３に記載されている手順と同様に調製する。得られたエステルを、１−メチル−４−ブロモピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して一般的手順Ｅによってケトンに直接変換する。一般的手順Ｋによって、分取ＨＰＬＣによる精製およびそのメタンスルホン酸塩への変換の後、化合物１００８を得る。
【０１１７】
（例３１）
化合物１００９の調製
【化４７】
2015500843.tif 000054
化合物１００９は、３ｅを６ａで置き換えて、例２３に記載されている手順と同様に調製する。得られたエステルを、１−メチル−４−ブロモピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して一般的手順Ｅによってケトンに直接変換する。一般的手順Ｋによって、分取ＨＰＬＣによる精製およびそのメタンスルホン酸塩への変換の後、化合物１００９を得る。
【０１１８】
（例３２）
化合物１０１０の調製
【化４８】
2015500843.tif 000055
【０１１９】
ステップ１
塩化アリール２３ｃ（７８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、アルゴンを１５分間バブリングすることによって脱気する。ジエチルアミン（０．９２１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ、２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。アルゴンを５分間バブリングし、次いで、系を密封し、１１５℃に３．５時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中の６０〜８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、シリル−アセチレン３２ａを得る。
【０１２０】
ステップ２
シリル−アセチレン３２ａ（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理する。１５分後ＲＴで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄する。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、アセチレン３２ｂを得る。
【０１２１】
ステップ３
アセチレン３２ｂ（３７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１１３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）／ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、銅（４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4の１Ｍ溶液（０．１７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。溶液をマイクロ波（１２０℃、２０分）で加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。ブラインを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗トリアゾール３２ｃを得て、これを次のステップのためにそれ自体で使用する。
ステップ４
粗トリアゾール３２ｃ（３６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０．４８ｍＬ、７．６ｍｍｏＬ）、それに続いてＣｓ2ＣＯ3（６２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、シリカゲルを加える。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、トリアゾール３２ｄ１および３２ｄ２を得る。
ステップ５
ワインレブアミド３２ｄ２を、例２３、ステップ５および６に記載されている手順と同様に化合物１０１０に変換する。精製は、沈殿および粉砕による。
【０１２２】
（例３３）
化合物１０１１の調製
【化４９】
2015500843.tif 000056
化合物１０１１は、ステップ１の出発材料の調製において、３ｅを５ａで置き換えて、例３２に記載されている手順と同様に調製し、３２ｄ１と同様の位置異性体を最終生成物に作製および環化する。生成物を沈殿および粉砕によって精製する。
【０１２３】
（例３４）
化合物１０１２の調製
【化５０】
2015500843.tif 000057
クロロピリジン２９ｂ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、４９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、それに続いてＫ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波中で１４０℃にて４０分間加熱し、次いで、水を加える。固体を濾過し、Ｅｔ2ＯおよびＥｔＯＡｃで粉砕する。残渣を粉砕によって精製し、化合物１０１２を得る。
【０１２４】
（例３５）
化合物１０１３の調製
【化５１】
2015500843.tif 000058
化合物１０１３は、ピラゾールを１，２，４−トリアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えて、例３４に記載されている手順と同様に調製する。精製は、沈殿および粉砕による。
【０１２５】
（例３５ａ）
化合物１０１４の調製
【化５２】
2015500843.tif 000059
【０１２６】
２９ｂ（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびスタンナン３５ａ１（１１９μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＤＣＭ複合体（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波で加熱し（１２０℃、２０分）、次いで、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈する。有機相をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）（セライト上で濾過し、懸濁物を除去する）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有する画分を濃縮し、アセトニトリルを除去し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で処理する。水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、化合物１０１４を得る。
【０１２７】
（例３６）
化合物１０１５の調製
【化５３】
2015500843.tif 000060
【０１２８】
ステップ１
ＭｅＣＮ（１２００ｍＬ）中のクロロピリジン３６ａ（１５０ｇ、０．７８ｍｏｌ）、２３ｄ（１７７．９ｇ、０．８５５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（９７２ｍＬ、１．９４３ｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱する。混合物をＨ2Ｏ（１５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、ピラゾール３６ｂを得る。
【０１２９】
ステップ２
Ｆｅ（５３３ｇ、９．５６ｍｏｌ）を、ニトロピリジン３６ｂ（５７０ｇ、２．３９ｍｏｌ）の酢酸（１０００ｍＬ）溶液に加える。混合物をＲＴで一晩保持し、次いで、ＥｔＯＡｃを加える。混合物を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。有機層を真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、アミノピリジン３６ｃを得る。
【０１３０】
ステップ３
ピリジン３６ｃ（２８０ｇ、１．３４２ｍｏｌ）の酢酸（２４００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ2（３６２ｇ、２．０１ｍｏｌ）をＲＴにて１．５時間滴下で添加する。混合物を、ＮａＯＨ（１０Ｎ）およびＮａ2ＣＯ3で中和させる。混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、ブロモピリジン３６ｄを得る。
ステップ４
アミノピリジン３６ｄ（２２６ｇ、０．７９ｍｏｌ）を、Ｈ2ＳＯ4（１８５０ｇ、１８．８６ｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（４３９ｇ、２４．３７ｍｏｌ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮａＮＯ2（６５．０７ｇ、０．９４ｍｏｌ）で０℃にて処理する。温度をＲＴに徐々に上昇させ、１時間撹拌し、次いで、溶液を８０℃に１．５時間加熱する。溶液を０℃に冷却し、次いで、概ねｐＨ＝９までＮａＯＨ（１０Ｎ）で中和させる。溶液を、リン酸二水素ナトリウムでｐＨ６へと穏やかに再び酸性化する。固体を吸引下で濾過し、集め、高真空下にて乾燥させ、粗ヒドロキシピリジン３６ｅを得る。
【０１３１】
ステップ５
ヒドロキシピリジン３６ｅ（１５２ｇ、０．５２７ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１４１ｇ、０．８４３ｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１８４．３ｇ、１．７３８ｍｏｌ）のアセトン（２０００ｍＬ）溶液を、６時間還流させる。水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、真空中で濃縮する。クロマトグラフィー（石油エーテル中の１〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、エステル３６ｆを得る。
ステップ６
ハロピリジン３６ｆ（１６７．４ｇ、０．４５ｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（１１５．４ｇ、０．９８３ｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１９．８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７００ｍＬ）に加える。混合物をＮ2でパージし、次いで、Ｐｄ2ｄｂａ3（１６．４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加える。反応混合物を１３０℃で１２時間加熱する。水を反応混合物に加える。沈殿物が形成され、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の１〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ニトリル３６ｇを得る。
【０１３２】
ステップ７
エーテル３６ｇ（５８ｇ、０．１８６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｃｓ2ＣＯ3（３２ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を加える。混合物を激しく撹拌しながら６０℃に１．５時間加熱し、冷却し、水を溶媒に加える。固体を濾過し、水で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で蒸発させ、３６ｈを得る。
ステップ８
トルエン（２６０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）中のアミン３６ｈ（２０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を、クロロギ酸エチル（ｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｆｏｒｍａｔｅ）（１３９ｇ、１．２８５ｍｏｌ）で処理する。反応混合物を一晩加熱還流させ、次いで、０℃に冷却する。残渣を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、高真空下にて乾燥させ、カルバメート３６ｉを得る。
【０１３３】
ステップ９
一般的手順Ａによって、カルバメート３６ｉ（９．８ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を７ｃと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、３６ｊを得る。
ステップ１０
一般的手順Ｉによって、エステル３６ｊ（５．７ｇ）を使用して、ワインレブアミド３６ｋを得る。
【０１３４】
ステップ１１
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド３６ｋ（１．８７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン３６ｌを得る。
ステップ１２
ＮＭＰ（３６ｍＬ）中のケトン３６ｌ（５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４７ｇ、６１１ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間窒素で脱気し、次いで、１３０℃に温める。次いで、ＮＨ3ガスを系中に４５分間バブリングする。混合物を、水（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）でクエンチする。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出する。合わせたＤＣＭ層を水（３００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。混合物を濃縮する。活性炭（ＳＸ−Ｕｌｔｒａ）による処理、およびＤＣＭによる粉砕によって、化合物１０１５を得る。
【０１３５】
（例３７）
化合物１０１６の調製
【化５４】
2015500843.tif 000061
化合物１０１６は、ステップ９において７ｃを５ａで置き換えて、例３６に記載されている手順と同様に調製する。ステップ１２を、一般的手順Ｆに記載されている手順と同様に行い、ケトン（１６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０１６を得る。
【０１３６】
（例３８）
化合物１０１７の調製
【化５５】
2015500843.tif 000062
化合物１０１７は、ステップ９において５ａを６ａで置き換えて、例３７に記載されている手順と同様に調製する。精製は、分取ＨＰＬＣによる。
【０１３７】
（例３９）
化合物１０１８の調製
【化５６】
2015500843.tif 000063
化合物１０１８は、ステップ９において５ａを８ａで置き換えて、例３７に記載されている手順と同様に調製する。ステップ１０を省略し、ピラゾールをステップ１１においてエステル上に直接加える。精製は、粉砕による。
【０１３８】
（例４０）
化合物１０１９の調製
【化５７】
2015500843.tif 000064
化合物１０１９は、ステップ１１においてピラゾール２３ｆを３−ヨードピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えて、例３６に記載されている手順と同様に調製する。ステップ１０を省略し、ピリジンをステップ１１においてエステル上に直接加える。精製は、分取ＨＰＬＣによる。
【０１３９】
（例４１）
化合物１０２０の調製
【化５８】
2015500843.tif 000065
フルオロピリジン４１ａ（ステップ１１においてピラゾール２３ｆを５−ブロモ−２−フルオロピリジン４１ｂ（Ｍａｔｒｉｘ）で置き換えて、例４０に記載されている手順と同様に調製）（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液、およびＴＨＦ中のメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）で４５分間。酢酸アンモニウム（４００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、溶液を１３５℃に加熱する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０２０を得る。
【０１４０】
（例４２）
化合物１０２１の調製
【化５９】
2015500843.tif 000066
【０１４１】
ステップ１
クロロピリジン４２ａ（Ｐａｒｋｗａｙ、２．８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ボロネートエステル２３ｄ（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で混合する。ＭｅＣＮおよび炭酸ナトリウム溶液（水中２Ｍ、４０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加える。溶液中にアルゴンを５分間バブリングする。反応混合物を撹拌し、１００℃で２４時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却する。ＮａＨＣＯ3（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％〜１０％ＭｅＯＨ）による精製によって、ピラゾール４２ｂを得る。
【０１４２】
ステップ２
アミノピリジン４２ｂ（３．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）懸濁液に、激しく磁気撹拌しながら臭素（１．３ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（水溶液、飽和＋固体）で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を、乾燥を伴わずに蒸発させ、４２ｃを得て、これを次のステップのためにそれ自体で使用する。
【０１４３】
ステップ３
アニリン４２ｃ（４．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を硫酸（２３ｍＬ）に懸濁させ、次いで、水（１０ｍＬ）を加える。懸濁液を超音波処理し、０℃に冷却し、次いで、固体ＮａＮＯ2で０℃にて処理する。温度をＲＴに徐々に上昇させ、次いで、混合物を１時間撹拌する。溶液を８０℃に１．５時間加熱し、次いで、０℃に冷却する。混合物をＮａＨＣＯ3で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、ヒドロキシ−ピリジン４２ｄを得て、これを次のステップのためにそれ自体で使用する。
ステップ４
ヒドロキシ−ピリジン４２ｄ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．９５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（０．９３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（３５ｍＬ）中で６時間還流（７５℃）させる。溶液を濃縮し、次いで、Ｈ2Ｏ／ＤＣＭで希釈する。水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、エステル４２ｅを得る。
【０１４４】
ステップ５
マイクロ波容器に、ブロモピリジン４２ｅ（９１１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（３９３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填する。次いで、溶液をＡｒでパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する前に超音波処理する。混合物をマイクロ波中で１３０℃にて３０分間加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、シアノピリジン４２ｆを得て、これを次のステップのためにそれ自体で使用する。
ステップ６
シアノピリジン４２ｆ（６５５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を激しく撹拌しながら６０℃に１．５時間加熱する。クエン酸（水中１０％）を加え、次いで、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、４２ｇを得て、これを次のステップのためにそれ自体で使用する。
【０１４５】
ステップ７
アミン４２ｇ（５４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）懸濁液を、クロロギ酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｆｏｒｍａｔｅ）（４．１５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌する。次いで、溶液をＲＴに冷却する。水、それに続いてＥｔＯＡｃを加える。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過する。シリカを加え、乾燥パックする。クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、４２ｈを得る。
ステップ８
一般的手順Ａによって、カルバメート４２ｈ（３５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をアルコール３ｅと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、４２ｉを得る。
【０１４６】
ステップ９
一般的手順Ｂによって、エステル４２ｉ（３４４ｍｇ、０．７１）を使用して、酸中間体を得て、これを一般的手順Ｃによって処理し、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｉｂ  ａｍｉｄｅ）４２ｊを得る。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
【０１４７】
ステップ１０
一般的手順Ｅによって、アミド４２ｊ（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆと共に使用し、ケトン４２ｋを得る。精製は、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による。
ステップ１１
一般的手順Ｆによって、ケトン４２ｋ（１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１０２１を得る。精製は、沈殿および粉砕による。
【０１４８】
（例４３）
化合物１０２２の調製
【化６０】
2015500843.tif 000067
【０１４９】
ステップ１
ブロモピリジン３６ｆをＤＭＦ（５９ｍＬ）に溶解し、次いで、ＣｕＣＮ（２．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１４０℃に２時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却する。反応混合物を４：１：３の溶液（ＮＨ4Ｃｌ（水溶液、飽和）：３０％ＮＨ4ＯＨ：水（５４０ｍＬ））に溶解し、１０分間撹拌する。残渣を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、ニトリル４３ａを得る。
ステップ２
エーテル４３ａ（４．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２３ｍＬ）に溶解し、次いで、炭酸セシウム（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃に加熱し、１．５時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却し、１０％クエン酸を加える。生成物をＤＣＭ（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、アリール４３ｂを得て、これを次のステップのためにそれ自体で使用する。
ステップ３
アミン４３ｂ（３．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）懸濁液を、クロロギ酸エチル（１２．１ｍＬ、１２７．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１１０℃で１５時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、固体が形成されるまで減圧下で蒸発させる。粉砕による精製によって、カルバメート４３ｃを得る。
【０１５０】
ステップ４
一般的手順Ａによって、カルバメート４３ｃ（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をラセミ３ｅと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、４３ｄを得る。
ステップ５
一般的手順Ｉによって、エステル４３ｄ（３．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ワインレブアミド４３ｅに転換する。
ステップ６
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド４３ｅ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆと共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン４３ｆを得る。
ステップ７
一般的手順Ｆによって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、ケトン４３ｆ（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物１０２２に転換する。
【０１５１】
（例４４）
化合物１０２３の調製
【化６１】
2015500843.tif 000068
【０１５２】
ステップ１
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ（ｇ）で３分間フラッシュし、次いで、化合物１０２２（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）を加える。Ａｒ（ｇ）を超音波処理（１０分）下にて反応槽中にバブリングし、溶液を事前加熱した油浴中で１００℃に１６時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）で中和させ、水を加える。生成物をＤＣＭ（３×）およびＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗ヒドロキシ−ピリジン４４ａを得る。
ステップ２
粗ヒドロキシ−ピリジン４４ａ（１４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８４．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、それに続いてＭｅＩ（０．１９５ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加える。溶液をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（４×）で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０２３を得る。
【０１５３】
（例４５）
化合物１０２４の調製
【化６２】
2015500843.tif 000069
【０１５４】
ステップ１
カルバメート１２ｄ（８．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、アルコール２ａ（６．５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１５．４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤで処理する（シリンジポンプ）。溶液をＲＴに一晩温める。シリカゲル（約４０ｇ）を加え、混合物を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４５ａを得る。
【０１５５】
ステップ２
ピリジン４１ｂ（０．９０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ＶＷＲ）およびエステル４５ａ（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（７．８ｍＬ；９．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。溶液をＡｃＯＨでクエンチし、ＲＴに温め、ＥｔＯＡｃに溶解する。溶液を洗浄し（飽和ＮＨ4Ｃｌ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ケトン４５ｂを得る。
【０１５６】
ステップ３
フルオロピリジン４５ｂ（１．３８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７．６８ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ（２１ｍＬ）に溶解し、５０℃で４時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄し（ブライン、３×）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アミノピリジン４５ｃを得る。
ステップ４
ケトン４５ｃ（０．９３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、ＮＨ4ＯＡｃ（１２６ｇ）を加える。反応混合物を１５０℃に加熱し、次いで、１時間撹拌する。混合物を冷却し、溶液を概ねｐＨ１０までＮａＯＨ（１０Ｍ）で処理する。水を加え、生成物をＤＣＭ（３×）で抽出し、洗浄し（Ｈ2Ｏ、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、臭化アリール４５ｄを得る。
【０１５７】
ステップ５
ボロネートエステル４５ｅ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６７２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで５分間撹拌し、次いで、ヨードエタン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、それに続いてＮａＩ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過し、濃縮し、ボロネートエステル４５ｆを得て、これをそれ自体で使用する。
ステップ６
臭化アリール４５ｄ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ中のボロネートエステル４５ｆ（７０．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液（０．５６ｍＬ）を、Ｋ2ＣＯ3（３９．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（４３．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と共にマイクロ波反応槽中で合わせる。混合物をジオキサン（１．３ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）に溶解し、Ａｒ（ｇ）下で１０分間脱気する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＤＣＭ（８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で１３５℃にて３０分間加熱する。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製する。適切な画分をプールし、凍結乾燥し、化合物１０２４を得る。
【０１５８】
（例４６）
化合物１０２５の調製
【化６３】
2015500843.tif 000070
化合物１０２５は、ステップ６においてボロネートエステル４５ｆを１−イソプロピル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）で置き換えて、例４５に記載されている手順と同様に調製する。
【０１５９】
（例４７）
化合物１０２６の調製
【化６４】
2015500843.tif 000071
化合物１０２６を、例４５に記載されている手順と同様に調製する。ステップ３においてメチルアミンをモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換え、ステップ６においてボロネートエステル４５ｆをボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）で置き換える。
【０１６０】
（例４８）
化合物１０２７の調製
【化６５】
2015500843.tif 000072
化合物１０２７は、ステップ６においてボロネートエステル４５ｆをボロネートエステル２９ｃ（Ｂｏｒｏｐｈａｒｍ）で置き換えて、例４５に記載されている手順と同様に調製する。
【０１６１】
（例４９）
化合物１０２８の調製
【化６６】
2015500843.tif 000073
一般的手順Ｄ２によって、臭化アリール４５ｄ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、チアゾール４９ａ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）で処理する。混合物をマイクロ波で１２０℃にて２０分間加熱する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０２８を得る。
【０１６２】
（例５０）
化合物１０２９の調製
【化６７】
2015500843.tif 000074
一般的手順Ｄ１によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、臭化アリール５０ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、化合物１０２９に変換する。
【０１６３】
臭化アリール５０ａの調製
臭化アリール５０ａは、カルバメート１２ｄをカルバメート１６ａで置き換えて、例４５（ステップ１〜４）に記載されている手順と同様に調製する。
【０１６４】
（例５１）
化合物１０３０の調製
【化６８】
2015500843.tif 000075
【０１６５】
ステップ１
氷で冷やした撹拌した、アルコール２ａ（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．４ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（４．３ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を１５分に亘り滴下で添加する。混合物を１時間に亘りＲＴに温める。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液（飽和）で処理し、層を分離させる。水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗メシレート５１ａを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ２
一般的手順Ｇによって、カルバメート１６ａ（３．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のメシレート５１ａ（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（６．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５１ｂを得る。
【０１６６】
ステップ３
一般的手順Ｄ２によって、臭化アリール５１ｂ（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）中のＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（２７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ボロネート２３ｄ（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（８５４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５１ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｅによって、エステル５１ｃ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のピリジン４１ｂ（９５４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＢｕＬｉ（１．８６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ケトン５１ｄを得る。
【０１６７】
ステップ５
一般的手順Ｈによって、フルオロピリジン５１ｄ（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ2の溶液（ＴＨＦ、０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、粗アミノピリジン５１ｅを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ６
一般的手順Ｆによって、粗ケトン５１ｅ（０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を、ＮＨ4ＯＡｃ（３００ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０３０を得る。
【０１６８】
（例５２）
化合物１０３１の調製
【化６９】
2015500843.tif 000076
化合物１０３１は、ステップ５においてＭｅＮＨ2をモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えて、例５１に記載されている手順と同様に調製し、化合物１０３１を得る。
【０１６９】
（例５３）
化合物１０３２の調製
【化７０】
2015500843.tif 000077
化合物１０３２は、１６ａを１３ｅで置き換えて、例５１に記載されている手順と同様に調製する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０３２を得る。
【０１７０】
（例５４）
化合物１０３３の調製
【化７１】
2015500843.tif 000078
化合物１０３３は、ステップ５においてＭｅＮＨ2をアゼチジン（Ａｐｏｌｌｏ）で置き換えて、例５３に記載されている手順と同様に調製する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０３３を得る。
【０１７１】
（例５５）
化合物１０３４の調製
【化７２】
2015500843.tif 000079
化合物１０３４は、ステップ５においてＭｅＮＨ2をジメチルアミン（Ａｄｒｉｃｈ）で置き換えて、例５３に記載されている手順と同様に調製する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０３４を得る。
【０１７２】
（例５６）
化合物１０３５の調製
【化７３】
2015500843.tif 000080
化合物１０３５は、ステップ２において１３ｅを１２ｄで置き換えて、例５３に記載されている手順と同様に調製する。一般的手順Ｄ２の条件下で、チアゾール４９ａによりステップ３を行う。最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥し、化合物１０３５をＴＦＡ塩として得る。
【０１７３】
（例５７）
化合物１０３６の調製
【化７４】
2015500843.tif 000081
化合物１０３６は、ステップ２において、それぞれ、５１ａおよび１６ａを１１ｂおよび１２ｄで置き換えて、例５１に記載されている手順と同様に調製する。
【０１７４】
（例５８）
化合物１０３７の調製
【化７５】
2015500843.tif 000082
化合物１０３７は、例５７（ステップ３〜６）に記載されている手順と同様に調製する。
【０１７５】
５８ａの調製
５８ａは、２ａをラセミ１０ｅと置換して、例４５（ステップ１）に記載されている手順と同様に調製する。
【０１７６】
（例５９）
化合物１０３８の調製
【化７６】
2015500843.tif 000083
【０１７７】
ステップ１
一般的手順Ａによって、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、カルバメート１２ｄ（０．９１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のラセミ３ｅ（０．５０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１．３５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．０１ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）で処理し、５９ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール５９ａ（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）中の２３ｄ（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（４３．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０．１３５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理する。標準的後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ピラゾール５９ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、エステル５９ｂ（９５．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中のピラゾール５９ｃ（４９．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＢｕＬｉ（０．１３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を標準的後処理に供し、粗ケトン５９ｄを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、粗ケトン５９ｄを、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）およびＮＨ4ＯＡｃ（５５０ｍｇ）で処理する。混合物を標準的後処理および分取ＨＰＬＣによる精製に供し、化合物１０３８を得る。
【０１７８】
（例６０）
化合物１０３９の調製
【化７７】
2015500843.tif 000084
化合物１０３９は、３ｅを５ａと置換して、例５９に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０３９を得る。
【０１７９】
（例６１）
化合物１０４０の調製
【化７８】
2015500843.tif 000085
化合物１０４０は、一般的手順Ｄ４の条件を使用して、２３ｄを３−ピリジルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と置換して、例５９に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０４０をそのＴＦＡ塩として得る。
【０１８０】
（例６２）
化合物１０４１の調製
【化７９】
2015500843.tif 000086
化合物１０４１は、一般的手順Ｄ１を使用して、２３ｄを１−エチル−ピラゾール−４−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と置換して、例５９に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０４１を得る。
【０１８１】
（例６３）
化合物１０４２の調製
【化８０】
2015500843.tif 000087
化合物１０４２は、ステップ１において１２ｄを１３ｅで置き換えて、例５９に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０４２を得る。
【０１８２】
（例６４）
化合物１０４３の調製
【化８１】
2015500843.tif 000088
【０１８３】
臭化アリール６４ａを、例６３、ステップ１、３および４に記載されている手順と同様に調製する。ステップ３において、ピラゾール２３ｆを、ケトン形成のために使用する。化合物１０４３は、Ｋ2ＣＯ3をＮａＨＣＯ3と置換して、一般的手順Ｄ２の条件を使用して調製する。臭化アリール６４ａ（９０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン−Ｈ2Ｏ（４：１、１．５ｍＬ）中の２５ａ（８３．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（２２．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６０．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（１０．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をマイクロ波で１２０℃にて２０分間加熱する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０４３を得る。
【０１８４】
（例６５）
化合物１０４４の調製
【化８２】
2015500843.tif 000089
化合物１０４４は、２５ａを６５ａ（Ｂｏｒｏｐｈａｒｍ）で置き換えて、例６４に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０４４を得る。
【化８３】
2015500843.tif 000090
【０１８５】
（例６６）
化合物１０４５の調製
【化８４】
2015500843.tif 000091
化合物１０４５は、２５ａを６６ａ（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル）で置き換えて、例６４に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０４５を得る。
【０１８６】
６６ａの調製：
【化８５】
2015500843.tif 000092
５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジン（Ｂｉｏｆｉｎｅ）（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（１２１．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１７．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（３２．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、マイクロ波バイアル中で合わせ、溶液中にＮ2をバブリングすることによって混合物を脱気する。バイアルをキャップし、次いで、油浴中で１３０℃にて３０分間加熱し、粗６６ａを得て、これをそれに続くステップにおいてそれ自体で使用する。
【０１８７】
（例６７）
化合物１０４６の調製
【化８６】
2015500843.tif 000093
化合物１０４６は、ボロネートエステル６６ａを６７ａで置き換えて、例６６に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０４６を得る。
【０１８８】
６７ａの調製：
【化８７】
2015500843.tif 000094
ボロネートエステル６７ａは、５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジンを（１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノール）で置き換えて、ボロネートエステル６６ａの調製について例６６に記載されている手順と同様に調製する。
【０１８９】
（１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノール）の調製：
ステップａ
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１５．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ）、ＤＩＰＥＡ（３８．８ｍＬ、２２２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．０１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１．４ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２４ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＲＴで４８時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を加える。混合物を高真空で約５０ｍＬに濃縮し、３００ｍＬのトルエンで希釈する。層を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）および１．０ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、６７ａ１を得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
【０１９０】
ステップｂ
アミド６７ａ１（９１９．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。混合物をＭｅＬｉ（３１．６ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１時間撹拌する。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、溶媒を蒸発させる。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６７ａ２を得る。
ステップｃ
水素化ホウ素ナトリウム（１０２．１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、ケトン６７ａ２のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に０℃にて少しずつ加える。溶液をＲＴで２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、ＤＣＭおよび水に分配する。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノールを得て、これをそれに続くステップにおいてそれ自体で使用する。
【０１９１】
（例６８）
化合物１０４７の調製
【化８８】
2015500843.tif 000095
ステップ１
ケトン６８ａ（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１６ａを１２ｄで置き換えて、例５１（ステップ１〜４）に記載されている手順と同様に調製）およびＮａ2ＣＯ3（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（８ｍＬ）の溶液を、Ｂｒ2（３６μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、臭素化ピラゾール６８ｂを得る。
ステップ２
ケトン６８ｂを、例５１（ステップ５および６）に記載されている手順と同様に、化合物１０４７に変換する。ステップ６において得た粗生成物をＨ2Ｏで希釈し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、化合物１０４７を得る。
【０１９２】
（例６９）
化合物１０４８の調製
【化８９】
2015500843.tif 000096
化合物１０４８は、１２ｄを１４ａで置き換えて、例５９に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０４８を得る。
【０１９３】
（例７０）
化合物１０４９の調製
【化９０】
2015500843.tif 000097
【０１９４】
ステップ１
脱気したＤＭＡ中の７０ａ（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、例６９、ステップ１〜３に記載されている手順と同様に調製）およびＺｎ（ＣＮ）2（１８４．８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の溶液を、Ｐｄ（（ＰｔＢｕ）3）2（Ｓｔｒｅｍ）で処理する。混合物を１３０℃にてマイクロ波で３０分間加熱する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄し（Ｈ2Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、粗ニトリル７０ｂを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ２
粗ケトン７０ｂをＤＭＳＯに溶解し、酢酸アンモニウムで処理し、溶液を１３０℃で２時間加熱する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０４９を得る。
【０１９５】
（例７１）
化合物１０５０の調製
【化９１】
2015500843.tif 000098
【０１９６】
ステップ１
塩化アリール７１ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、例６９、ステップ１および２に記載されている手順と同様に調製）、ＭｅＢ（ＯＨ）2（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（９０．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の脱気したジオキサン（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）の溶液を、Ｐｄ（ＰｔＢｕ3）2（Ｓｔｒｅｍ）で処理する。混合物を、マイクロ波で１２０℃にて２０分間加熱する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、７１ｂを得る。
ステップ２
エステル７１ｂを、例６９、ステップ３に記載されている手順と同様に、ケトン７１ｃに転換する。
ステップ３
ケトン７１ｃを、例６９、ステップ４に記載されている手順と同様に、化合物１０５０に転換する。
【０１９７】
（例７２）
化合物１０５１の調製
【化９２】
2015500843.tif 000099
化合物１０５１は、２３ｄを３−ピリジルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えて、例７０に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０５１を得る。
【０１９８】
（例７３）
化合物１０５２の調製
【化９３】
2015500843.tif 000100
化合物１０５２は、３ｅを５ａで置き換えて、例７０に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０５２を得る。
【０１９９】
（例７４）
化合物１０５３の調製
【化９４】
2015500843.tif 000101
化合物１０５３は、３ｅを６ａで置き換えて、例７０に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０５３を得る。
【０２００】
（例７５）
化合物１０５４の調製
【化９５】
2015500843.tif 000102
化合物１０５４は、２３ｄを２５ａ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ）で置き換えて、例７０に記載されている手順と同様に調製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０５４を得る。
【０２０１】
（例７６）
化合物１０５５の調製
【化９６】
2015500843.tif 000103
【０２０２】
ステップ１
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール１７ｄ（１．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）の脱気した混合物中の２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）（１．９４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（１．１８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（３８０．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理する。溶液を８０℃で３時間、次いで、９０℃で１時間加熱する。標準的後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ピラゾール７６ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ａによって、カルバメート７６ａ（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＰＰｈ3（１．０２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、アルコール３ｅ（３６９．７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理する。後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、粗アルキル化された生成物を得る。分離できない出発材料を除去するために、この中間体を、一般的手順Ｇによって、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５１ａ（３７６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（８４１．１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理する。後処理および精製によって、ＰＰｈ3Ｏが混入された７６ｂを得る。
ステップ３
例２３（ステップ２、３、５および６）に記載されている手順と同様に、エステル７６ｂを化合物１０５５に作製する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０５５を得る。
【０２０３】
（例７７）
化合物１０５６の調製
【化９７】
2015500843.tif 000104
【０２０４】
ステップ１
一般的手順Ｇによって、カルバメート７６ａ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の７７ａ（２ａを１ｄと置換して、例５１（ステップ１）に記載されている手順と同様に調製）およびＣｓ2ＣＯ3で処理する。標準的後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、７７ｂを得る。
ステップ２
例２３（ステップ２、３、５および６）に記載されている手順と同様に、エステル７７ｂを化合物１０５６に作製する。
【０２０５】
（例７８）
化合物１０５７の調製
【化９８】
2015500843.tif 000105
【０２０６】
ステップ１
一般的手順Ｂによって、エステル７８ａ（０．８０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加水分解し、粗酸７８ｂを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
エステル７８ａは、１２ｄを１５ｄで置き換えて、例５９（ステップ１および２）に記載されている手順と同様に調製する。
ステップ２
一般的手順Ｃによって、粗酸７８ｂ（０．６２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ワインレブアミド７８ｃに変換する。精製は、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
【０２０７】
ステップ３
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド７８ｃ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ケトン７８ｄに変換する。精製は、フラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、ケトン７８ｄ（８５ｍｇ、０．１６ｍｇ）を環化し、粗塩化アリール７８ｅを得る。水性後処理の後、粗塩化アリール７８ｅをそれに続くステップにおいてそれ自体で使用する。
【０２０８】
ステップ５
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、リガンド７８ｆ（２９．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＫＯＨ（５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および塩化アリール７８ｅ（７５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１．３ｍＬ）、および水（０．６３ｍＬ）に溶解する。溶液を脱気し（Ａｒをバブリングする）、油浴中で１００℃に１６時間加熱する。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和させ、水で希釈する。混合物をＤＣＭ（３×）およびＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、フェノール７８ｇを得る。
ステップ６
フェノール７８ｇ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液をＫ2ＣＯ3（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン（４×）で洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０５７を得る。
【０２０９】
（例７９）
化合物１０５８の調製
【化９９】
2015500843.tif 000106
【０２１０】
ステップ１
塩化アリール７８ａ（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＡ（２０ｍＬ）中のＭｅＢ（ＯＨ）2（２８４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ3）2（２０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）で処理する。溶液をマイクロ波で１５０℃にて３０分間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣによる精製によって、７９ａを得る。
ステップ２
エステル７９ａを、例５９（ステップ３および４）に記載されている手順と同様に、化合物１０５８に作製する。
【０２１１】
（例８０）
化合物１０５９の調製
【化１００】
2015500843.tif 000107
【０２１２】
ステップ１
脱気したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の臭化アリール５９ａ（０．９８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミン（１．０８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（１．７７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、それに続きＣｕＩ（７９．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２９３．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。このように得られた混合物を１１５℃で４時間加熱し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、洗浄する（Ｈ2Ｏ、ブライン）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、アルキン８０ａを得る。
【０２１３】
ステップ２
アルキン８０ａ（９３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ4水和物（４７．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１８９．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２４９．０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロ波で１２５℃にて１５分間加熱し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、洗浄する（Ｈ2Ｏブライン）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜４５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、トリアゾール８０ｂを得る。
【０２１４】
ステップ３
トリアゾール８０ｂ（１６８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（３５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、それに続いてＭｅＩ（０．０８０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで３時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄する（１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ4水溶液、Ｈ2Ｏ、ブライン）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、トリアゾール８０ｃを得る。
【０２１５】
ステップ４
一般的手順Ｅによって、エステル８０ｃ（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ピラゾール２３ｆ（８６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理する。水性後処理の後、粗ケトン８０ｄを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
ステップ５
一般的手順Ｆによって、粗ケトン８０ｄ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＮＨ4ＯＡｃで処理する。フラッシュクロマトグラフィー（１５：１のＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ）による精製によって、化合物１０５９を得る。
【０２１６】
（例８１）
化合物１０６０の調製
【化１０１】
2015500843.tif 000108
【０２１７】
ステップ１
一般的手順Ｄ１によって、４：１のジオキサン／Ｈ2Ｏ（４５ｍＬ）中のブロモフェノール８１ａ（９００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、ボロネート２３ｄ（１．７４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮａＨＣＯ3（１．０５ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＤＣＭ複合体（３４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ピラゾール８１ｂを得る。
ステップ２
アリール８１ｂ（５３６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＲＴで、Ｂｒ2（１２７μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加える。溶液をＲＴで４５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、臭化アリール８１ｃを得る。
【０２１８】
ステップ３
アルデヒド８１ｃのｉＰｒ−ＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５２２ｍｇ、７．５１ｍＬ）を加える。溶液を１時間加熱還流させ、０℃に冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、冷たいｉＰｒ−ＯＨで２回粉砕し、濾過し、オキシム８１ｄを得る。
ステップ４
塩化シアヌルをＤＭＦに少しずつ０℃にて加え、混合物をＲＴで１時間撹拌する。オキシム８１ｄをこの混合物に少しずつ加え、次いで、これをＲＴで１時間撹拌する。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加え、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗ニトリル８１ｅを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
【０２１９】
ステップ５
粗フェノール８１ｅ（５４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を、ブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩加熱還流させる。溶液をＨＣｌ（１Ｍ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（２１％、０．２ｍＬ）を加える。混合物を９０℃で３０分間加熱する。溶液を濃縮し（その容量の概ね１／３）、濾過し、アリール８１ｆを得る。
ステップ６
アミン８１ｆ（４３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液を、ＥｔＣＯ2Ｃｌ（０．５５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩加熱する。溶液を濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕し、濾過し、カルバメート８１ｇを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。
【０２２０】
ステップ７
例７８（ステップ１〜４）に記載されている手順と同様に、カルバメート８１ｇを環化アリール８１ｈに作製する。
ステップ８
ブロミド８１ｈ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＡ（３ｍＬ）中のＺｎ（ＣＮ）2（６３．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ3）2（２７．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）と合わせる。混合物をマイクロ波で加熱する（１２０℃、２０分）。混合物をＡｃＯＨおよびＴＦＡでクエンチし、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、濾過する（Ａｃｒｏｄｉｓｋ）。溶液を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０６０を得る。
【０２２１】
（例８２）
化合物１０６１の調製
【化１０２】
2015500843.tif 000109
【０２２２】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート１８ｃ（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をラセミ３ｅと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、８２ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｂによって、エステル８２ａ（４．５２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を、酸８２ｂに転換する。
【０２２３】
ステップ３
一般的手順Ｃによって、酸８２ｂ（４．２６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０〜７０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ワインレブアミド８２ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール８２ｃ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール８２ｄを得る。
ステップ５
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド８２ｄ（１１５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆ（Ａｐｏｌｌｏ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン８２ｅを得る。
ステップ６
一般的手順Ｆによって、ケトン８２ｅ（７５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用して、沈殿および粉砕による精製の後、化合物１０６１を得る。
【０２２４】
（例８３）
化合物１０６２の調製
【化１０３】
2015500843.tif 000110
【０２２５】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート１９ｆ（３．３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を３ｅと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、８３ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール８３ａ（２．５０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール８３ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド８３ｂ（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をピラゾール５９ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン８３ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、ケトン８３ｃ（９３６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、沈殿および粉砕による精製の後、化合物１０６２に転換する。
【０２２６】
（例８４）
化合物１０６３の調製
【化１０４】
2015500843.tif 000111
【０２２７】
ステップ１
一般的手順Ｇによって、カルバメート１８ｃ（１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を２ａと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、８４ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール８４ａ（６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール８４ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、エステル８４ｂ（７０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−６−エチルピリジン８４ｃと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン８４ｄを得る。
８４ｃの調製
ジエチル亜鉛の溶液（７．０５ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥フラスコ中窒素下でＴＨＦ（１２ｍＬ）に加える。フラスコに、３−ブロモ−６−ヨードピリジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、２．００ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、それに続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（４０７．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を充填する。溶液を１時間撹拌し、６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、８４ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、ケトン８４ｄ（５８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０６３に変換する。得られた生成物を、ＴＦＡ塩として単離する。
【０２２８】
（例８５）
化合物１０６４の調製
【化１０５】
2015500843.tif 000112
【０２２９】
ステップ１
エステル８４ｂの添加の前に−７８℃にてアニオンを事前形成させること以外は、一般的手順Ｅによって、エステル８４ｂ（１２４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を４−ブロモアニソール８５ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、ケトン８５ｂを得る。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ２
一般的手順Ｆによって、ケトン８５ｂ（１４０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣによる精製によって化合物１０６４を得る。
【０２３０】
（例８６）
化合物１０６５の調製
【化１０６】
2015500843.tif 000113
ステップ１
一般的手順Ｅによって、エステル８４ｂ（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−５−ブロモ−ピリジン８６ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の７０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン８６ｂを得る。
ステップ２
一般的手順Ｆによって、沈殿による精製の後、ケトン８６ｂ（２１１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を、化合物１０６５に変換する。
【０２３１】
（例８７）
化合物１０６６の調製
【化１０７】
2015500843.tif 000114
【０２３２】
ステップ１
一般的手順Ｅによって、エステル８４ａ（３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）をピリジン４１ｂ（Ｍａｔｒｉｘ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン８７ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｈによって、ケトン８７ａ（１１５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を使用して、沈殿による精製の後、アリール８７ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール８７ｂ（５７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を２９ｃ（Ｂｏｒｏｐｈａｒｍ）と共に使用し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０６６を得る。
【０２３３】
（例８８）
化合物１０６７の調製
【化１０８】
2015500843.tif 000115
【０２３４】
ステップ１
一般的手順Ｇによって、カルバメート１８ｃ（１．９２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を１１ｂと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、８８ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ２によって、臭化アリール８８ａ（１．２５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をボロネートエステル４５ｆと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール８８ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、エステル８８ｂ（４１０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をピリジン４１ｂ（Ｍａｔｒｉｘ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン８８ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｈによって、ケトン８８ｃ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０６７に転換する。
【０２３５】
（例８９）
化合物１０６８の調製
【化１０９】
2015500843.tif 000116
【０２３６】
ステップ１
８７ａ（１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（５．５５ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加える。混合物を密封したチューブ中で５０℃にて１時間加熱する。混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、アミン８９ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ２によって、臭化アリール８９ａ（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をボロネートエステル８９ｂ（ヨウ化エチルを（ブロモメチル）シクロプロパン、Ｍａｔｒｉｘで置き換えて、例４５、ステップ５に記載されている手順と同様に調製）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）による精製の後、ピラゾール８９ｃを得る。
ステップ３
一般的手順Ｆによって、ケトン８９ｃ（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を使用して、沈殿による精製の後、化合物１０６８を得る。
【０２３７】
（例９０）
化合物１０６９の調製
【化１１０】
2015500843.tif 000117
【０２３８】
ステップ１
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール８２ａ（７２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール９０ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｅによって、エステル９０ａ（３６５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）をピリジン４１ｂ（Ｍａｔｒｉｘ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン９０ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｈによって、ケトン９０ｂ（３７０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０６９に転換する。
【０２３９】
（例９１）
化合物１０７０の調製
【化１１１】
2015500843.tif 000118
一般的手順Ｅによって、エステル８４ｂ（５１ａを１ｅで置き換えて、例５１に記載されている手順と同様に調製）（７５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をピラゾール９１ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｆに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０７０を得る。
【０２４０】
（例９２）
化合物１０７１の調製
【化１１２】
2015500843.tif 000119
ステップ１
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール８２ａ（２５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をボロネートエステル４５ｆと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール９２ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｅによって、エステル９２ａ（９８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、ピラゾール５９ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｆに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０７１を得る。
【０２４１】
（例９３）
化合物１０７２の調製
【化１１３】
2015500843.tif 000120
一般的手順Ｅによって、エステル９２ａ（９８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、ピラゾール９１ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｆに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０７２を得る。
【０２４２】
（例９４）
化合物１０７３の調製
【化１１４】
2015500843.tif 000121
一般的手順Ｅによって、エステル８４ｂ（５１ａを１ｅで置き換えて、例５１に記載されている手順と同様に調製）（８６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をピリジル９４ａと共に使用する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｆに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０７３を得る。
【０２４３】
（例９５）
化合物１０７４の調製
【化１１５】
2015500843.tif 000122
【０２４４】
ステップ１
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール８８ａ（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール９５ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｅによって、エステル９５ａ（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をピラゾール５９ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｆに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０７４を得る。
【０２４５】
（例９６）
化合物１０７５の調製
【化１１６】
2015500843.tif 000123
【０２４６】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート１８ｃ（２６３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をラセミ１０ｅと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、９６ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール９６ａ（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール９６ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、エステル９６ｂ（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をピラゾール５９ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｆに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０７５を得る。
【０２４７】
（例９７）
化合物１０７６の調製
【化１１７】
2015500843.tif 000124
【０２４８】
ステップ１
カルバメート２０ｄ（５２．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（７７．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）および７ｃ（２３ｇ、１７６．４ｍｍｏｌ）の脱気したＴＨＦ（２０００ｍＬ）溶液に０℃で、内部温度を＜５℃に保持しながら３０〜４０分に亘りＤＩＡＤ（５９．４ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加える。溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥させ、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を充填し、再び濃縮乾燥させる。溶液にＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）、メチルシクロヘキサン（１５０ｍＬ）、およびヘプタン（１５０ｍＬ）を充填し、ＲＴで１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケークを混合溶媒（４５ｍＬのメチルシクロヘキサンおよび５ｍＬのＭＴＢＥ）、それに続いて（５０ｍＬのメチルシクロヘキサンおよび５０ｍＬのＭＴＢＥ）で逐次的にすすぐ。濾液を濃縮乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、９７ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール９７ａ（５２．５ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール９７ｂを得る。
【０２４９】
ステップ３
一般的手順Ｉによって、エステル９７ｂ（２３．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ワインレブアミド９７ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド９７ｃ（１７．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン９７ｄを得る。
【０２５０】
ステップ５
ケトン９７ｄ（１６．８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（１５８ｇ、２．５６ｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１６８ｍＬ）を充填し、Ｎ2で１０分間脱気する。溶液を、反応混合物からさらなる煙霧がなくなるまで１３０℃で加熱する。次いで、完全に変換するまで反応物にＮＨ3を１３０℃にて２〜４時間バブリングする。反応混合物をＲＴに冷却し、水およびＤＣＭで希釈する。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、濃縮する。ＥｔＯＡｃをスラリーに加え、沈殿物が形成されるまでさらに濃縮する。溶液を濾過する。得られたケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで２時間還流させながら粉砕する。懸濁液を濾過し、ケークを水で洗浄し、乾燥させ、化合物１０７６を得る。
【０２５１】
（例９８）
化合物１０７７の調製
【化１１８】
2015500843.tif 000125
一般的手順Ｅによって、エステル９７ｂ（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をピリジン４１ｂ（Ｍａｔｒｉｘ）と共に使用する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｈに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０７７を得る。
【０２５２】
（例９９）
化合物１０７８の調製
【化１１９】
2015500843.tif 000126
【０２５３】
ステップ１
８４ａ（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（Ｆａｒｃｈａｎ、１．８７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、それに続いてＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３０９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で４時間加熱し、ＲＴに冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、アルキン９９ａを得る。
ステップ２
アルキン９９ａ（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ4水和物（４２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１６８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２２１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波で１２５℃にて２５分間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、トリアゾール９９ｂを得る。
【０２５４】
ステップ３
トリアゾール９９ｂ（２１５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、それに続いてＭｅＩ（０．０７８ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで３時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、トリアゾール９９ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｅによって、エステル９９ｃ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をピリジン４１ｂ（Ｍａｔｒｉｘ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン９９ｄを得る。
ステップ５
一般的手順Ｈによって、ケトン９９ｄ（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、沈殿による精製の後、化合物１０７８に転換する。
【０２５５】
（例１００）
化合物１０７９の調製
【化１２０】
2015500843.tif 000127
【０２５６】
ステップ１
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール１９ｄ（４．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール１００ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ａによって、カルバメート１００ａ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を５ａと共に使用し、粗１００ｂを得て、これを次のステップにおいてそれ自体で使用する。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、粗エステル１００ｂ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、粗ケトン１００ｃを得て、これを次のステップのためにそれ自体で使用する。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、ＮａＯＨ（５Ｎ）による中和による精製、それに続く分取ＨＰＬＣによる精製の後、粗ケトン１００ｃ（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物１０７９に転換する。
【０２５７】
（例１０１）
化合物１０８０の調製
【化１２１】
2015500843.tif 000128
【０２５８】
ステップ１
−７８℃に冷却したピラゾール５９ｃ（４３５μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加する。この懸濁液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、ワインレブアミド８３ａ（１．３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃にてカニューレによって加える。混合物をＴＨＦ中のＡｃＯＨ（１０％）でクエンチし、次いで、ＲＴに温め、シリカゲルを加え、揮発性物質を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ケトン１０１ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｆによって、塩基性ｐＨが達成されるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）の添加による水中での沈殿による精製の後、ケトン１０１ａ（４８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、アリール１０１ｂに転換する。
ステップ３
一般的手順Ｄ２によって、臭化アリール１０１ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２９ｃ（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）と共に使用し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０８０を得る。
【０２５９】
（例１０２）
化合物１０８１の調製
【化１２２】
2015500843.tif 000129
【０２６０】
ステップ１
一般的手順Ｄ２によって、臭化アリール８２ｃ（７６８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２４ａと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール１０２ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１０２ａ（６４３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１０２ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｆによって、沈殿および粉砕による精製、ならびに活性炭素（Ｄａｒｃｏ  Ｇ６０）による処理の後、ケトン１０２ｂ（７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、化合物１０８１に転換する。
【０２６１】
（例１０３）
化合物１０８２の調製
【化１２３】
2015500843.tif 000130
【０２６２】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート２１ｆ（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を７ｃと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、１０３ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｂによって、エステル１０３ａ（３００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、酸１０３ｂに転換する。
ステップ３
一般的手順Ｃによって、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、酸１０３ｂ（２８３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、ワインレブアミド１０３ｃに転換する。
【０２６３】
ステップ４
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール１０３ｃ（２６５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をメチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、１０３ｄを得る。
ステップ５
一般的手順Ｄ２によって、塩化アリール１０３ｄ（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）による精製の後、粗ピラゾール１０３ｅを得る。
ステップ６
一般的手順Ｅによって、粗ワインレブアミド１０３ｅ（５５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をピラゾール５９ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１０３ｆを得る。
ステップ７
一般的手順Ｆによって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、ケトン１０３ｆ（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、化合物１０８２に転換する。
【０２６４】
（例１０４）
化合物１０８３の調製
【化１２４】
2015500843.tif 000131
【０２６５】
ステップ１
一般的手順Ｉによって、エステル１０４ａ（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ラセミ３ｅを７ｃで置換して、例８２に記載されている手順と同様に調製）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ワインレブアミド１０４ｂを得る。
ステップ２
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１０４ｂ（４４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン１０４ｃを得る。
ステップ３
一般的手順Ｆによって、Ｈ2Ｏによる希釈、塩基性化（１０ＭのＮａＯＨ、ｐＨ１０）および濾過による精製の後、ケトン１０４ｃ（５０２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアリール１０４ｄに転換する。
ステップ４
一般的手順Ｄ２によって、臭化アリール１０４ｄ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３−ピリジルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０８３を得る。
【０２６６】
（例１０５）
化合物１０８４の調製
【化１２５】
2015500843.tif 000132
【０２６７】
ステップ１
一般的手順Ａによって、２０ｄ（２５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を５ａと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、粗１０５ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｄ１によって、粗臭化アリール１０５ａ（３２９ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール１０５ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、エステル１０５ｂ（１１４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ピラゾール５９ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。このように得られた中間体をそれ以上精製することなく使用し、一般的手順Ｆに供し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０８４を得る。
【０２６８】
（例１０６）
化合物１０８５の調製
【化１２６】
2015500843.tif 000133
【０２６９】
ステップ１
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール９７ａ（１．３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を１０６ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、エステル１０６ｂを得る。
ステップ２
一般的手順Ｂによって、エステル１０６ｂ（３９０ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を、酸１０６ｃに転換する。
【０２７０】
ステップ３
一般的手順Ｃによって、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、酸１０６ｃ（２２４ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を、ワインレブアミド１０６ｄに転換する。
ステップ４
ピラゾール１０６ｄ（２４０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１４４ｍｇ、０．６６２ｍｇ）、それに続いてＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加える。この溶液をＲＴで一晩撹拌する。シリカゲルを加え、次いで、懸濁液を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ピラゾール１０６ｅを得る。
【０２７１】
ステップ５
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１０６ｅ（１５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１０６ｆを得る。
ステップ６
一般的手順Ｆによって、水の添加による沈殿、および水／ＭｅＣＮ中の粉砕による精製の後、ケトン１０６ｆ（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、アリール１０６ｇに転換する。
ステップ７
ピラゾール１０６ｇ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ブロミド１０６ｈ（０．０１０ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（６ｍｇ、油中６０％、０．１４８ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＡｃＯＨでクエンチする。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物１０８５を得る。
【０２７２】
（例１０７）
化合物１０８６の調製
【化１２７】
2015500843.tif 000134
【０２７３】
ステップ１
一般的手順Ｂによって、エステル９７ａ（１．０１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、酸１０７ａに転換する。
ステップ２
一般的手順Ｃによって、酸１０７ａ（８７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ワインレブアミド１０７ｂに転換し、これをそれに続くステップにおいてそのまま使用する。
ステップ３
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１０７ｂ（６６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆ（Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に使用し、粗ケトン１０７ｃを得て、これをそれに続くステップにおいてそのまま使用する。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）による精製の後、粗ケトン１０７ｃ（６８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、臭化アリール１０７ｄに転換する。
ステップ５
臭化アリール１０７ｄ（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．３３ｍＬ）、ボロン酸１０７ｅ（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波で１２０℃にて１５分間加熱し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＥｔＯＨ）によって精製し、化合物１０８６を得る。
【０２７４】
（例１０８）
化合物１０８７の調製
【化１２８】
2015500843.tif 000135
【０２７５】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート２０ｄ（２８６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を９ｆ２と共に使用し、粗１０８ａを得る。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ２
一般的手順Ｄ１によって、臭化アリール１０８ａ（３１０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２３ｄ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）と共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ピラゾール１０８ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｉによって、エステル１０８ｂ（１８５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ワインレブアミド１０８ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１０８ｃ（１９４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）をピラゾール２３ｆと共に使用し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１０８ｄを得る。
ステップ５
一般的手順Ｆによって、ケトン１０８ｄ（２０２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣ、それに続くクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）による精製の後、化合物１０８７を得る。
【０２７６】
（例１０９）
化合物１０８８の調製
【化１２９】
2015500843.tif 000136
一般的手順Ｄ３によって、臭化アリール１０７ｄ（９５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をボロネートエステル６５ａ（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）と共に使用し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０８８を得る。
【０２７７】
（例１１０）
化合物１０８９の調製
【化１３０】
2015500843.tif 000137
一般的手順Ｄ３によって、臭化アリール１０７ｄ（９５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をボロネートエステル２９ｃ（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）と共に使用し、分取ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１０８９を得る。
【０２７８】
（例１１１）
化合物１０９０の調製
【化１３１】
2015500843.tif 000138
ＭｅＯＮａ（０．０３７ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５％）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をＲＴで３０分間撹拌する。臭化アリール１０７ｄ（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７．４ｍｍｏｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１２０℃で２４時間加熱する。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０９０を得る。
【０２７９】
（例１１２）
化合物１０９１の調製
【化１３２】
2015500843.tif 000139
化合物１１２は、３−ピリジルボロン酸を１−メチル−４−トリブチルスタンニルイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置換して、例１０４に記載されている手順と同様に調製する。出発カルバメートは、一般的手順Ａによって、１８ｃを１２ｄで置き換えて、１０４ａについて使用した方法と同様に調製する。
【０２８０】
（例１１３）
Ｎ−エチルイミダゾールスタンナン（Ｎ−ｅｔｈｙｌｉｍｉｚａｄｏｌｅｓｔａｎａｎｅ）１１３ｃの調製
【化１３３】
2015500843.tif 000140
【０２８１】
ステップ１
１１３ａ（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃にて、ＮａＨ（油中６０％、１．１３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応物をＲＴに３０分間温め、次いで、０℃に冷却する。ＥｔＢｒを加え、反応物を１時間０℃で撹拌し、次いで、ＲＴに温める。反応物を希釈し、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（飽和）を加える。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。クロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、イミダゾール１１３ｂを得る。
ステップ２
ＥｔＭｇＢｒの溶液（１．９８ｍＬ、Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ）を、イミダゾール１１３ｂ（１．１０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にてＲＴにて滴下で添加する。このように得られた混合物を３０分間撹拌する。塩化トリブチルスズ（１．９４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間撹拌する。混合物をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜１０％）によって精製し、イミダゾール１１３ｃを得るが、これは対応する脱スタニル化副生成物が混入している。
【０２８２】
（例１１４）
中間体１１４ｂの調製
【化１３４】
2015500843.tif 000141
中間体１１４ｂは、例７に記載されている手順と同様に調製し、ステップ１において３ｅを６ａで置き換える。
【０２８３】
（例１１５）
化合物１０９２の調製
【化１３５】
2015500843.tif 000142
【０２８４】
ステップ１
２１ｆ（１．５０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８７ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のアルゴン脱気した無水ジオキサン（４５ｍＬ）懸濁液に、トリメチルアルミニウムの溶液（７．６６ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ）を加える。反応混合物を油浴中で６０℃にて１０分間撹拌する。冷却した反応混合物を、撹拌したクエン酸の１０％溶液に加える。ＥｔＯＡｃを溶液に加え、２つの層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上に事前吸着させ、クロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、アリール１１５ａを得る。
【０２８５】
ステップ２
一般的手順Ａによって、カルバメート１１５ａ（１．３９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を７ｃと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、１１５ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｉによって、エステル１１５ｂ（１．１１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ワインレブアミド１１５ｃを得る。
【０２８６】
ステップ４
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１１５ｃ（６８９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン１１５ｄを得る。
ステップ５
一般的手順Ｆによって、塩基性ｐＨが達成されるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）の添加による水中での沈殿による精製の後、ケトン１１５ｄ（４６２ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を、アリール１１５ｅに転換する。
ステップ６
一般的手順Ｄ４によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、アリール１１５ｅ（１５０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および１１３ｃを、化合物１０９２に転換する。
【０２８７】
（例１１６）
化合物１０９３および１０９４の調製
【化１３６】
2015500843.tif 000143
【０２８８】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート１４ａ（２．５０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を７ｃと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、１１６ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｉによって、エステル１１６ａ（２．１０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を使用して、ワインレブアミド１１６ｂを得る。
【０２８９】
ステップ３
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１１６ｂ（３．５１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１１６ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、塩基性ｐＨが達成されるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）の添加による水中での沈殿による精製の後、ケトン１１６ｃ（２．９４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、アリール１１６ｄに転換する。
【０２９０】
ステップ５
一般的手順Ｄ４によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、１１６ｄ（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびスタンナン（ｓｔａｎａｎｅ）３５ａ１を、化合物１０９３に転換する。
ステップ６
化合物１０９３（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（８７ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を加える。溶液をマイクロ波で１６０℃にて８０分間撹拌する。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＤＣＭで洗浄する。次いで、溶液をＮａＯＨで中性ｐＨまで塩基性化し、次いで、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。このように得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１０９４を得る。
【０２９１】
（例１１７）
化合物１０９５の調製
【化１３７】
2015500843.tif 000144
【０２９２】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート２２ｅ（９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を中間体１１４ｂと共に使用し、１１７ａを得る。精製は、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による。
ステップ２
一般的手順Ｉによって、エステル１１７ａ（１．０７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を使用して、ワインレブアミド１１７ｂを得る。
【０２９３】
ステップ３
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１１７ｂ（７２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜５％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１１７ｃを得る。
ステップ４
一般的手順Ｆによって、塩基性ｐＨが達成されるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）の添加による水中での沈殿による精製の後、ケトン１１７ｃ（４７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アリール１１７ｄに転換する。
【０２９４】
ステップ５
一般的手順Ｄ４によって、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜２０％）を使用したクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによる精製の後、１１７ｄ（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびスタンナン（ｓｔａｎａｎｅ）３５ａ１を、化合物１０９５に転換する。
【０２９５】
（例１１８）
化合物１０９６の調製
【化１３８】
2015500843.tif 000145
一般的手順Ｄ４によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、臭化アリール１０７ｄ（９１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびスタンナン（ｓｔａｎａｎｅ）１１８ａを、化合物１０９６に転換する。
【０２９６】
（例１１９）
化合物１０９７の調製
【化１３９】
2015500843.tif 000146
【０２９７】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート１６ａ（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を中間体７ｃと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、１１９ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｂによって、エステル１１９ａ（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をけん化し、１１９ｂを得る。
ステップ３
一般的手順Ｃによって、酸１１９ｂ（５２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を使用して、ワインレブアミド１１９ｃを得る。
【０２９８】
ステップ４
一般的手順Ｄ４によって、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）を使用したクロマトグラフィーによる精製の後、１１９ｃ（４４０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）およびスタンナン（ｓｔａｎａｎｅ）３５ａ１を、アリール１１９ｄに転換する。
ステップ５
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１１９ｄ（３８１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１１９ｅを得る。
ステップ６
一般的手順Ｆによって、ＤＣＭと水との間の分配、それに続くＤＣＭでの抽出および分取ＨＰＬＣによる精製の後、ケトン１１９ｅ（２６９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、化合物１０９７に転換する。
【０２９９】
（例１２０）
化合物１０９８の調製
【化１４０】
2015500843.tif 000147
【０３００】
ケトン１２０ａは、１６ａを１５ｄで置き換えて、例１１９（ステップ１〜５）に記載されている手順と同様に調製する。
ステップ１
一般的手順Ｆによって、ＮａＯＨ（５Ｎまたは１０Ｎ）による中和、およびＤＣＭによる抽出の後、ケトン１２０ａ（４３０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を、アリール１２０ｂに転換する。
ステップ２
アリール１２０ｂ（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）2（１１９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、（ｔＢｕ3Ｐ）2Ｐｄ（５２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波で１５０℃にて３０分間加熱する。このように得られた混合物を濾過する。残渣を集め、Ｈ2Ｏ／ＴＦＡに溶解する。このように得られた溶液を、アクロスディスク上で濾過する。水溶液をＮａＯＨ（１Ｎ）で中和させ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、化合物１０９８を得る（注：ＨＣＮを、後処理の間に生成し得る）。
【０３０１】
（例１２１）
化合物１０９９の調製
【化１４１】
2015500843.tif 000148
【０３０２】
ステップ１
一般的手順Ａによって、カルバメート１１５ａ（６８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１１４ｂと共に使用し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、１２１ａを得る。
ステップ２
一般的手順Ｂによって、エステル１２１ａ（６９８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、酸１２１ｂに変換する。
ステップ３
一般的手順Ｃによって、酸１２１ｂ（６５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ワインレブアミド１２１ｃを得る。
【０３０３】
ステップ４
一般的手順Ｅによって、ワインレブアミド１２１ｃ（７１８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を使用して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、ケトン１２１ｄを得る。
ステップ５
一般的手順Ｆによって、水中での沈殿による精製の後、ケトン１２１ｄ（３５０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を、アリール１２１ｅに転換する。
ステップ６
一般的手順Ｄ４によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、アリール１２１ｅ（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および３５ａ１を、化合物１０９９に転換する。
【０３０４】
（例１２２）
化合物１１００の調製
【化１４２】
2015500843.tif 000149
【０３０５】
ケトン１２２ａは、ステップ１においてピラゾール２３ｆを５−ブロモ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えて、例２９に記載されている手順と同様に調製する。
ステップ１
一般的手順Ｆによって、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１２２ａ（２２２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、アリール１２２ｂに転換する。
ステップ２
一般的手順Ｄ４によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、アリール１２２ｂ（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および３５ａ１を、化合物１１００に転換する。
【０３０６】
（例１２３）
化合物１１０１の調製
【化１４３】
2015500843.tif 000150
【０３０７】
ケトン１２３ａは、ステップ１においてピラゾール２３ｆを２−ブロモ−５−メトキシピリジン（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ）で置き換えて、例２９に記載されている手順と同様に調製する。
ステップ１
一般的手順Ｆによって、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製の後、ケトン１２３ａ（２２２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、アリール１２３ｂに転換する。
ステップ２
一般的手順Ｄ４によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、アリール１２３ｂ（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および３５ａ１を、化合物１１０１に転換する。
【０３０８】
（例１２４）
化合物１１０２の調製
【化１４４】
2015500843.tif 000151
ケトン１２４ａは、ステップ１においてピラゾール２３ｆを３−ヨードピリジン（ＴＣＩ−ＪＰ）で置き換えて、例２９に記載されている手順と同様に調製する。
ステップ１
一般的手順Ｆによって、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣによる精製の後、ケトン１２４ａ（２２２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、アリール１２４ｂに転換する。
ステップ２
一般的手順Ｄ４によって、分取ＨＰＬＣによる精製の後、アリール１２４ｂ（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および３５ａ１を、化合物１１０２に転換する。
【０３０９】
（例１２５）
化合物１１０３の調製
【化１４５】
2015500843.tif 000152
化合物１１０３は、２２ｅを２０ｄで置き換えて、例１１７（ステップ１〜５）に記載されている手順と同様に調製する。
【０３１０】
表１は、化合物１００１〜１１０３についてのＵＰＬＣまたはＨＰＬＣ保持時間およびＭ＋ピークを一覧表示する。各化合物についての保持時間（ｔR）は、例に記載した標準的分析用ＵＰＬＣまたはＨＰＬＣ条件を使用して測定する。当業者に周知であるように、保持時間値は、特定の測定条件に敏感である。したがって、たとえ溶媒、流量、直線勾配などの同一の条件が使用されても、例えば、異なるＵＰＬＣまたはＨＰＬＣ機器で測定したとき、保持時間値は変化し得る。同じ機器で測定したときでさえ、例えば、異なる個々のＵＰＬＣもしくはＨＰＬＣカラムを使用して測定したとき、値は変化し得、または、同じ機器および同じ個々のカラムで測定したとき、例えば、異なる機会に採取した個々の測定の間で、値は変化し得る。
【０３１１】
【表２】
2015500843.tif 000153
2015500843.tif 000154
【０３１２】
表２は、示すように、化合物１００１〜１１０３またはその塩についての1Ｈ−ＮＭＲを一覧表示する。化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を伴うテトラメチルシランからの百万分率で報告する。データは、下記のように報告する。化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｎ＝五重線、Ｓ＝七重線、ｍ＝多重線、およびｂまたはｂｒ＝広幅）、積分および結合定数（Ｈｚ）。
【０３１３】
【表３】
2015500843.tif 000155
2015500843.tif 000156
2015500843.tif 000157
2015500843.tif 000158
2015500843.tif 000159
2015500843.tif 000160
2015500843.tif 000161
2015500843.tif 000162
2015500843.tif 000163
2015500843.tif 000164
2015500843.tif 000165
2015500843.tif 000166
2015500843.tif 000167
2015500843.tif 000168
2015500843.tif 000169
2015500843.tif 000170
2015500843.tif 000171
【０３１４】
（例１２６）
Ｃ８１６６ＨＩＶ−１ルシフェラーゼアッセイ（ＥＣ50）
ＨＩＶ複製の阻害を測定するために使用するアッセイは、下記の修正を伴って、参照により本明細書中に組み込まれているＷＯ２００４／０５０６４３、７３〜７５頁に記載されている通りである。
【０３１５】
化合物の調製
ＨＩＶ−１阻害剤の段階希釈物を、ＤＭＳＯストック溶液からの完全培地中で調製する。１ｍＬのディープウェルタイタープレート（９６ウェル）中で、所望の濃度の１１の段階希釈物を調製する。１２番目のウェルは、阻害剤を有さない完全培地を含有し、陽性対照としての役割を果たす。全ての試料は、同じ濃度のＤＭＳＯ（＜０．１％ＤＭＳＯ）を含有する。９６ウェル組織培養処理クリアビューブラックマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒカタログ番号３９０４）の３連ウェルに阻害剤を加える。ウェル毎の総容量は、細胞および阻害剤を含有する２００μＬの培地である。最後の列は、バックグラウンドブランク対照としての役割を果たす非感染のＣ８１６６ＬＴＲＩｕｃ細胞のために確保し、第１列は、培地単独である。
【０３１６】
細胞の感染
Ｃ８１６６ＬＴＲＩｕｃ細胞を計数し、組織培養フラスコ中の最小容量の完全ＲＰＭＩ１６４０に入れる（例、１０ｍＬの培地中の３０×１０６個の細胞／２５ｃｍ2フラスコ）。細胞を０．００５の感染効率でＨＩＶ−１に感染させる。細胞を、５％ＣＯ2のインキュベーター中の回転ラック上で３７℃にて１．５時間インキュベートする。細胞を完全ＲＰＭＩに再懸濁させ、２５，０００個の細胞／ウェルの最終濃度を得る。細胞を、阻害剤を含有する９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに加える。２００μＬの完全ＲＰＭＩ中の２５，０００個の非感染Ｃ８１６６−ＬＴＲＩｕｃ細胞／ウェルを、バックグラウンド対照のために最後の列に加える。細胞を、５％ＣＯ2のインキュベーター中で３７℃にて３日間インキュベートする。
【０３１７】
ルシフェラーゼアッセイ
５０μＬのＳｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ（ルシフェラーゼ基質、Ｔ1/2＝５時間、Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２５２０）を、９６ウェルプレートの各ウェルに加える。ルシフェラーゼの相対発光単位（ＲＬＵ）を、ルミネッセンスプレートリーダーを使用して決定する。計算した阻害値％を使用して、ＥＣ50、スロープファクター（ｎ）および最大阻害（Ｉmax）を決定する。
【０３１８】
（例１２７）
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ
Ｃａｃｏ−２細胞は、冷凍したインスタント細胞として１*１０7細胞／バイアルの濃度でＣｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓから購入する。ＤＭＥＭ＋ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ培養培地は、Ｇｉｂｃｏから購入する（１０５６９）。ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）は、ＨｙＣｌｏｎｅから購入する（ＳＨ３０３９６．０３）。ペニシリン（Ｐｅｎｎｉｃｉｌｉｎ）／ストレプトマイシン抗生物質は、Ｇｉｂｃｏから購入する（１５１４０）。ＭＥＭ非必須アミノ酸は、Ｇｉｂｃｏから購入する（１１１４０）。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）は、Ｇｉｂｃｏから購入する（１４０２５）。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入する（Ａ７９０６）。低水分ＭＥＳは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入する（Ｍ３６７１）。ＨＥＰＥＳは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入する（Ｈ３３７５）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、ＥＭＤから購入する（ＭＸ１４５７−６）。
【０３１９】
完全ＤＭＥＭ培地を、１ＬのＦＢＳ、１００ｍＬのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび１１０ｍＬのＭＥＭ非必須アミノ酸を１０ＬのＤＭＥＭ＋ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉに加えることによって調製する。
頂側緩衝液は、０．２５％ＢＳＡおよび２５ｍＭのＭＥＳをＨＢＳＳに加え、ｐＨを６．０に調節することによって調製する。
側底緩衝液は、０．２５％ＢＳＡおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳをＨＢＳＳに加え、ｐＨを７．４に調節することによって調製する。
Ｃａｃｏ−２細胞を、Ｃｏｒｎｉｎｇ（３３９７）から購入したＨＴＳ  ｔｒａｎｓｗｅｌｌ２４ウェルプレート上に播種する。これらのポリカーボネート膜プレートは、６．５ｍＭの直径および０．４μｍの孔径を有する。小さな氷のペレットのみが残るまで、Ｃａｃｏ−２細胞のバイアルを３７℃の水浴中で解凍する。次いで、バイアルを層流フードに移し、その外面を７０％エタノールで広範に洗浄する。バイアルの総内容物（２ｍＬ）を、３８ｍＬの完全ＤＭＥＭを含有する５０ｍＬのチューブに移す。この希釈によって、最終細胞濃度は今や２５００００個の細胞／ｍＬである。播種を、Ｖｅｎｕｓプログラムで制御されたＨａｍｉｌｔｏｎ  ｓｔａｒロボットステーションによって行う。各ウェルは、６００μＬの完全ＤＭＥＭをその側底の側上に、および２００μＬの細胞をその頂側の側上に受ける。各ウェルは、５００００個の細胞を受ける。次いで、２４ウェルプレートを、３７℃、５％ＣＯ2および１００％湿度に設定した自動式Ｌｉｃｏｎｉｃ  ＳＴＸ１１０インキュベーターに戻す。細胞のための培養培地を、週末を除いて２日毎に交換する。透過性アッセイの操作の前に、これらの細胞を２週間の期間維持する。透過性アッセイは通常、最初の播種の１５日後および１８日後の間に行う。
【０３２０】
試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを試験化合物の粉末に加えることによって調製し、５ｍＭの濃度を達成する。アッセイのための対照は、タイトジャンクション決定についてマンニトールであり、および流出輸送体（Ｐ糖タンパク質）の発現についてジゴキシンである。アッセイの日に、各化合物を緩衝液中で１０μＭに希釈する（ＡからＢについて頂側）。６μｌのＤＭＳＯ（５ｍＭ）ストックを、蓋で覆われた１０ｍＬの２４ウェルディーププレート中で３ｍＬの緩衝液に加える。全ての希釈された化合物を含有するプレートを、ＨｅｔｔｉｃｈからのＲｏｔａｎｔａ４６ＲＳＣ遠心機で３０００ｒｐｍにて１０分間スピンさせ、不溶性化合物を除去する。この希釈物を使用して、インキュベーションの出発において加える。各化合物を、２連で試験する。
【０３２１】
アッセイの日に、２４ウェルプレートの培養培地を除去し、暖かいＨＢＳＳと置き換える。次いで、ＨＢＳＳをまた除去し、頂側緩衝液および側底緩衝液をｔｒａｎｓｗｅｌｌのこれらのそれぞれの側に加える。これらのステップは、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｓｔａｒロボットステーションによって行う。
次いで、プレートを３７℃のインキュベーター中に入れ、３０分間平衡化させる。３０分のインキュベーションの後、バックグラウンド試料（各ウェルから２５μＬ）をレシーバー側（ＡからＢについて側底）から採取し、温かい緩衝液で補充する。これらの試料およびその後の全ての他のものを、１ｍＬの９６ウェルプレート中に保持する。アッセイを開始するために、ドナーコンパートメント（ＡからＢについて頂側）を空にし、化合物を１０μＭで含有する新規な緩衝液と置き換える。化合物が加えられると、プレートを３７℃のインキュベーターに戻し、タイマーを開始する。どれだけの化合物が各ウェルに実際に加えられるかを決定するために、５０μＬの試料を各化合物の希釈物から採取し、この試料をロードと称する。これらのステップおよび下記は、Ｇｅｍｉｎｉソフトウェアによって制御されているＴｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯロボットステーションによって行う。
【０３２２】
ＡからＢへのアッセイ：試料（１９０μＬ）を、０分、６０分、１２０分および１８０分の時点で、または０分、３０分、６０分および９０分の時点で、各側底（レシーバー）チャンバーから採取する。採取した１９０μＬから、５０μＬを受取プレートに移し、１４０μＬを廃棄する。各試料を採取した後、チャンバーを温かい緩衝液（１９０μＬ）で補充する。１８０分または９０分時点となった後、２５μＬの試料を各ドナーウェルから採取し、３時間のインキュベーションの後にどれだけの化合物が残っているかを決定し、この試料をトップと称する。
【０３２３】
１．８μＬのＤＭＳＯストック（５ｍＭ）を受取プレートに加え、４５０μＬのＨＢＳＳ：ＭｅＯＨ（１：１）で希釈することによって、各化合物についての標準曲線を生じさせる。このウェルから、２５μＬを採取し、次のウェルに移し、ここで４５０μＬのＨＢＳＳ：ＭｅＯＨ（１：１）を再び加える。このウェルから、２５μＬを最終プレートに移し、４５０μＬのＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）をウェルに加える。最終的に、このウェルから別のウェルへと１：１０希釈を行い、２点標準曲線（５μＭおよび０．５μＭ）を生じさせる。この曲線を使用して、化合物の出発濃度を決定する。
【０３２４】
全ての試料を集めると、受取プレートを４５０μＬのＭｅＯＨでクエンチし、タンパク質を沈殿させ、プレートをＨｅｔｔｉｃｈからのＲｏｔａｎｔａ４６ＲＳＣ遠心機で３０００ｒｐｍにて１０分間スピンさせ、沈殿したタンパク質をペレット化する。プレートを遠心機から取り出した後、２５μＬの各試料を２ｍＬの９６ウェルディープウェルプレートに移し、４５０μＬのＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）を加える。試料を、ＡＰＩ５０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって分析する。
【０３２５】
各化合物の見掛けの透過性を、下記の式を使用して計算する。
Ｐapp＝レシーバー側での見掛けの正味速度／表面×６０×ロード面積＝ｃｍ／秒
表面は、１．１２ｃｍ2である。
６０は、変換係数（分から秒）である。
ロード面積は、使用溶液面積／ｍｌである。
ＡからＢへの透過性について、ドナー側は、頂側チャンバーであり、レシーバーは、側底である。
【０３２６】
例１２６に記載したアッセイおよび／または例１２７に記載したアッセイにおいて試験したときの化合物１００１〜１１０３についてのデータを、下記の表３に提供する。
【表４】
2015500843.tif 000172
2015500843.tif 000173
【０３２７】
本出願において引用した全ての特許、特許出願、および公開資料を含めた各参考文献は、これらのそれぞれが個々に組み込まれているのと同様に、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。さらに、本発明の上記の教示において、当業者は本発明に対して特定の変更または修正を行うことができ、これらの等価物はやはり本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であることが認識される。
【国際調査報告】
2015500843.tif 000179
2015500843.tif 000180