(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の単環式ヘテロアリールシクロアルキルジアミン誘導体、その製造方法、医薬としてのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。2015516462.tif 000044
2015516462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化３１】
2015516462.tif 000039
（式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、二重結合の位置に応じて、互いに独立してＣＨ、ＮＨまたはＮであり、曲がった結合は、環系が芳香族性であることを示し、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロであり、また
【化３２】
2015516462.tif 000040
式（Ｉ）の化合物中の上記の部分構造（Ｌ）は、メンバーＹ１、Ｙ２およびＹ３のいずれかで表される、少なくとも１個の窒素原子を含有する完全な芳香族二環系である）。
【請求項２】
Ｘ１がＮであり、
Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＨであるか、または
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘ１がＮであり、
Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化３３】
2015516462.tif 000041
（式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｘ１がＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈまたはフルオロである、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘ１がＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｘ１がＮであり、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈまたはフルオロである、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｘ１がＮであり、Ｒ１およびＲ２が共に水素である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化３４】
2015516462.tif 000042
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【請求項１１】
Ｒがメチルであり、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはフルオロである、
請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化３５】
2015516462.tif 000043
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはフルオロである、
請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ２がＨである、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
前記化合物が、
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド；
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド；および
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド
から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、および１種または複数の治療活性併用剤を含む組合せ。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、対象におけるＳＹＫ活性を調節する方法。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＳＹＫ活性により媒介されるか、もしくはそれに感受性を示す疾患または障害を処置するための医薬製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単環式ヘテロアリールシクロアルキルジアミン誘導体、その製造方法、医薬としてのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、ＺＡＰ７０と共に、チロシンキナーゼのＳＹＫ−ファミリーメンバーであると説明されてきた。
【０００３】
ＳＹＫは、Ｂ−細胞内シグナルの活性化を伝播する際に、中心的な役割を果たし得るということもさらに説明されている。したがって、ＳＹＫの阻害は、自己免疫疾患の処置において有益と思われる。
【０００４】
上皮悪性腫瘍におけるＳＹＫの役割は、現在のところ、論争の的になっている。数人の著者は、異常なＳｙｋ機能が鼻咽頭の癌、ならびに頭部および頚部がんにおける形質転換を促進すると提唱している一方、その他の著者らは、乳がんおよび胃がんにおける腫瘍抑制因子の役割をしていると提唱している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、強力なＳＹＫ阻害を一般に示し、したがって、幅広い範囲の障害の処置、例えば自己免疫系に関連する疾患および／または障害の処置に有用となる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【０００７】
【化１】
2015516462.tif 000003
（式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、二重結合の位置に応じて、互いに独立してＣＨ、ＮＨまたはＮであり、曲がった結合は、環系が芳香族性であることを示し、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、またはハロ（Hal）であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロである）。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物中の部分構造（Ｌ）は、メンバーＹ１、Ｙ２およびＹ３のいずれかで表される、少なくとも１個の窒素原子を含有する完全な芳香族二環系である。
【０００９】
【化２】
2015516462.tif 000004
【００１０】
（Ｌ）に関する代表的な例は、１−インドール、２−インドール、１−インダゾール、２−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、およびそれらの互変異性体である。
【００１１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物中の部分構造（Ｌ）は、アスタリスク（＊）によって示される位置で分子の残りの部分に結合している。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＮであり、
Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＣＨであるか、または
Ｙ１がＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３がＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＮであり、
Ｙ１がＮＨであり、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する
【００１５】
【化３】
2015516462.tif 000005
（式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈまたはフルオロである、
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＮであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＮであり、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈまたはフルオロである、
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、Ｘ１がＮであり、Ｒ１およびＲ２が共に水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒが、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、
式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
【化４】
2015516462.tif 000006
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒがメチルであり、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはフルオロである、
式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２５】
【化５】
2015516462.tif 000007
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、またはフルオロである、
式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２がＨである、
式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する
【００２９】
【化６】
2015516462.tif 000008
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒが、Ｈまたはメチル、特にメチルであり、
Ｒ１およびＲ２がＨである、
式（Ｖ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
【００３２】
【化７】
2015516462.tif 000009
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロである）。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、
Ｒが、水素またはＣ１〜４アルキル、特にメチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、共に水素である、
式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド；
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド；
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド；および
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド
から選択される化合物を提供する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルとは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用する場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書で記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる他の立体異性体を生じ得る。
【００３８】
出発材料および手順の選択に依存して、本化合物は、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ体混合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または慣用技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置をとり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、このシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。互変異性体もすべて、含まれることが意図される。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「塩（単数）または（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００４０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩により形成することができる。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、本出願の実験の節において開示および記載されている、本発明の個々の化合物のいずれか１つに関するものであり、各化合物は、上で列挙した個々の酸の各々により薬学的に許容される塩を形成する。
【００４２】
塩に誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００４３】
塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、本出願の実験の節において開示および記載されている、本発明の個々の化合物のいずれか１つに関するものであり、各化合物は、上で列挙した個々の酸の各々により薬学的に許容される塩を形成する。
【００４５】
塩に誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導される。特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００４６】
塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタアミンが含まれる。
【００４７】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法によって、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、およびStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見出すことができる。
【００４８】
本明細書において与えられているいかなる式も、非標識体、および本化合物の同位体標識体を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物中に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど）が含まれる。本発明は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどのその中に非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）に、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、当業者に公知の慣用技法によって、または付随する実施例および調製において記載されているものと類似の方法によって、以前に使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
【００４９】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の低減または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００５０】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物、例えば、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、本発明の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で本発明の化合物を共結晶形成剤と、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に公知と思われる通り（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company（編）、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、染料など、およびそれらの組合せが含まれる。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００５３】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅らせるもしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）ＳＹＫにより媒介される、もしくは（ｉｉ）ＳＹＫ活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＳＹＫの活性（正常または異常）を特徴とする、状態あるいは障害あるいは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／あるいは改善、あるいは（２）ＳＹＫの活性の低下または阻害、あるいは（３）ＳＹＫの発現の低減または阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、もしくは組織、または非細胞生物材料、あるいは媒体に投与すると、ＳＹＫの活性の少なくとも部分的な低下もしくは阻害、またはＳＹＫの発現の少なくとも部分的な低減もしくは阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。
【００５４】
本明細書で使用する「対象」という用語は、動物を指すことができる。動物は、哺乳動物であってもよい。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、または障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
【００５６】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の改善（すなわち、疾患もしくはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止あるいは低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、患者によって認識できないことがあるものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方の調節を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患もしくは障害の発現または発症あるいは進行の予防あるいは遅延を指す。
【００５７】
本明細書で使用する場合、対象が処置「を必要とする」は、このような対象が、こうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ることになる場合である。
【００５８】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で特に断りのないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００５９】
本明細書で記載される方法のすべては、本明細書において特に断りがないか、またはそうでなければ文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。実施例のいずれかおよびすべての使用、または本明細書において提示されている例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００６０】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−体またはトランス−（Ｅ）−体で存在し得る。
【００６１】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【００６２】
得られた異性体の混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００６３】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成される塩の分別結晶により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００６４】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶化のために用いられる他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬技術分野で一般的に用いられており、レシピエントに無害であることが知られているもの（例えば、水、エタノールなど）である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６５】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは設計により多形を形成することがある。
【００６６】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、または緩衝化剤（buffering agent）、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤（buffer）など）を含有することができる。典型的には、本医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００６７】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従い、フィルムコーティングされているか、腸溶コーティングされているかのいずれであってもよい。
【００６８】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された（elegant）、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【００６９】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、それらは、他の治療上価値のある物質も含有してもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法により調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するか、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００７０】
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【００７１】
例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。このような局所送達系は、皮膚施用、例えば皮膚がんの処置のため、例えば日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤などの予防的使用に特に適していよう。したがって、局所送達系は、当技術分野で周知の化粧用を含む局所用製剤に使用するのに特に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【００７２】
本明細書で使用する場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で便利に送達することができる。
【００７３】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【００７４】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分もしくは低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保管されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤用キットに含ませることができるよう、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【００７５】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【００７６】
合成方法
本発明の薬剤、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の定義による化合物は、以下に提示されているか、または実験の節（以下を参照されたい）の反応スキームにおいて明示的に示されている反応順序により、調製することができる。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
【００７８】
【化８】
2015516462.tif 000010
（式中、
Ｘ１はＮであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、二重結合の位置に応じて、ＣＨ、ＮＨまたはＮであり、曲がった結合は、環系が芳香族性であることを示し、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロである）
以下に示されるスキーム、すなわち
溶媒の存在下または非存在下、例えば非プロトン性溶媒（ＮＭＰなど）の存在下、カルボン酸誘導体（１）（Ａｌｋはアルキルであり、典型的には、エチルである）を、アミノ誘導体（２）と反応させて中間体（３）を得て、この中間体（３）は、遊離アミノ基が存在する場合、前記アミノ基を任意選択の保護工程において、例えば、典型的には、塩基（ＤＭＡＰなど）および溶媒（ＴＨＦなど）の存在下、中間体（３）と保護基を生じる薬剤（ＢＯＣ２Ｏなど）とを反応させることにより保護して保護中間体（４）を得て、これを、典型的には、溶媒（メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合物など）の存在下、アンモニアと反応させて、カルボン酸アミド（５）を得て、このアミド（５）を、まず、例えば過安息香酸またはＭＣＰＢＡなどの有機ペルオキシ酸との反応により活性化させ、次に、典型的には、塩基（トリエチルアミンなど）および溶媒（ＤＭＦなど）の存在下、シクロヘキサンジアミン誘導体（６）と反応させて、保護誘導体（７）を得て、この誘導体（７）を、典型的には、溶媒（ジクロロメタンまたはメタノールなど）の存在下、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど）と反応させて保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るか、または代替として、保護誘導体（７）を低温で酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させて保護基の１つを除去し、その後、塩基（例えば、ＮａＯＣＨ３）と反応させて、第２の保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を得て、
【００７９】
【化９】
2015516462.tif 000011
式（Ｉ）の化合物は、場合により、適切な酸と反応させて、塩、例えば薬学的に許容される塩を得る、
というスキームに従って製造する方法に関する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
【００８１】
【化１０】
2015516462.tif 000012
（式中、
Ｘ１はＣＨであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、二重結合の位置に応じて、ＣＨ、ＮＨまたはＮであり、曲がった結合は、環系が芳香族性であることを示し、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロである）
以下に示されるスキーム、すなわち
典型的には、塩基（トリエチルアミンなど）および溶媒（ＤＭＦなど）の存在下、カルボン酸誘導体（１２）（Ａｌｋはアルキルであり、典型的には、エチルである）を、シクロヘキサンジアミン誘導体（６）と反応させて誘導体（１３）を得て、この誘導体（１３）を、溶媒（ジオキサンなど）、塩基（Ｋ２ＣＯ３など）、パラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）、および配位子（Ｘａｎｔｐｈｏｓなど）の存在下、中間体（２）と反応させて、中間体（１５）を得て、この中間体（１５）を、溶媒（ジオキサンおよび水など）の存在下、金属水酸化物（ＬｉＯＨなど）と反応させて、カルボン酸（１６）を得て、このカルボン酸を、塩基（ＤＩＰＥＡなど）および溶媒（ＤＭＦなど）の存在下、アミドカップリング試薬（ＣＯＭＵなど）により活性化し、次に、ＮＨ３と反応させてアミド（１７）を得て、アミド（１７）を酸（ＨＣｌなど）と反応させて保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得て、
【００８２】
【化１１】
2015516462.tif 000013
式（Ｉ）の化合物は、場合により、適切な酸と反応させて、塩、例えば薬学的に許容される塩を得る、
というスキームに従って製造する方法に関する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩
を製造する方法であって、
【００８４】
【化１２】
2015516462.tif 000014
（式中、
Ｘ１はＣＨであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、二重結合の位置に応じて、ＣＨ、ＮＨまたはＮであり、曲がった結合は、環系が芳香族性であることを示し、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはハロである）
以下に示されるスキーム、すなわち
典型的には、塩基（トリエチルアミンなど）および溶媒（ＤＭＦなど）の存在下、ニトリル誘導体（１８）を、シクロヘキサンジアミン誘導体（６）と反応させて誘導体（１９）を得て、この誘導体（１９）を、溶媒（ジオキサンなど）、塩基（Ｋ２ＣＯ３など）、パラジウム塩（Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）、および配位子（Ｘａｎｔｐｈｏｓなど）の存在下、アミノ誘導体（２）と反応させて、中間体（２０）を得て、この中間体（２０）を、溶媒（ＤＭＳＯおよびＥｔＯＨなど）の存在下、金属水酸化物（ＮａＯＨなど）およびＨ２Ｏ２と反応させてアミド（２１）を得て、アミド（２１）を酸（ＨＣｌなど）と反応させて保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物を得て、
【００８５】
【化１３】
2015516462.tif 000015
式（Ｉ）の化合物は、場合により、適切な酸と反応させて、塩、例えば薬学的に許容される塩を得る、
というスキームに従って製造する方法に関する。
【実施例】
【００８６】
実験の節
１．分析法
液体クロマトグラフィー：
ＵＰＬＣ／ＭＳ：  Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ＋Ｗａｔｅｒｓ、ＺＱ２０００ＭＳ
ＵＶ−ＰＤＡ：  ２１０〜４５０ｎＭ
ＭＳ範囲：１００〜１２００Ｄａ
カラム：  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ  １．８μ、６０℃
移動相：Ａ：水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
【００８７】
【表１】
2015516462.tif 000016
２．分取ＨＰＬＣ
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ、ＳｕｎＦｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ
流速：  ２０ｍｌ／分
溶媒：  アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ（グラジエント）
【００８８】
略語：
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド）
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【００８９】
化合物が反応スキームおよび／または実験部全体の範囲内に記載される範囲で、これらの化合物は市販されているか、またはそうではない場合、従来技術において十分に記載されており、したがって、対応する反応工程を実施するのに応じて得ることができる。
【００９０】
[実施例１．１]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【００９１】
【化１４】
2015516462.tif 000017
【００９２】
工程１：１（５００ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液にインドール化合物２（２８３ｍｇ）を加え、この混合物を２５℃で１５分間、撹拌した。この混合物を水に加え、沈殿物を集めて乾燥すると、化合物３（６６０ｍｇ）がベージュ色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３２９．９としてＣ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．０７分。
【００９３】
工程２：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３（６６０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（２２．５ｍｇ）の懸濁液に、（Ｂｏｃ）２ＯのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、この残さをシリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント、シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、化合物４（５５５ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．０としてＣ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．２８分。
【００９４】
工程３：４（２６０ｍｇ）およびＮＨ３（メタノール中、７モル濃度溶液を２ｍＬ）の混合物を２５℃で４５分間撹拌した。この混合物を氷水に加え、沈殿物を集めて乾燥すると、化合物５（１８３ｍｇ）が得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０１．０としてＣ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．０９分。
【００９５】
工程４：５（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＭＣＰＢＡ（１９９ｍｇ）を加え、この混合物を４５分間撹拌した。ＮＥｔ３（０．３１ｍＬ）および６（９５ｍｇ）を加え、この混合物を６５℃で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、この残さをＨＰＬＣにより精製すると、化合物７（２２２ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋５６７．２としてＣ２８Ｈ３８Ｎ８Ｏ５であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．１３分。
【００９６】
工程５：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．０２ｍＬ）中の７（２２２ｍｇ）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物を０℃で１６時間、および２５℃で１時間維持した。溶媒を蒸発させて、残さをＨＰＬＣにより精製した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して水性ＮａＯＨにより抽出すると、実施例１．１（６２ｍｇ）が黄色固体として得られた。1H-NMR (400MHz; CD3OD, 25℃): 7.52 (1H, d); 7.23 (1H, d); 7.16 (1H, d); 7.04 (1H, t); 6.51 (1H, d); 3.58 (1H, m); 2.82 (1H, m); 1.75-1.15 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．１としてＣ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６４分。
【００９７】
代替工程５：
工程５．１：ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍｌ）の混合物中の化合物７（４．５６ｇ）の溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４０．２ｍｌ、４Ｎ）を０℃で滴下して加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、重炭酸塩溶液により洗浄した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄した。短層のＮａ２ＳＯ４を含んでいる相分離カラムに、この有機相を通して、ソルベンド（solvend）を除去すると、黄色固体すなわち化合物７ａが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４６７．１としＣ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７７分。
【００９８】
【化１５】
2015516462.tif 000018
【００９９】
工程５．２：ＴＨＦ（１２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物中の化合物７ａ（３．４８ｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ溶液（８．２９ｍｌ、５．４Ｎ）を２５℃で１５分以内に加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄した。この水溶液を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機相を、重炭酸塩溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機相を相分離カラムに通し、ソルベンドを除去すると黄色固体が得られた。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨカラム（酢酸エチル中の０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用してこの粗製物質を精製すると、実施例１．１が黄色固体として得られた（１．９０ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＰＬＣ／ＭＳは、工程５において提示されているデータを参照のこと。
【０１００】
したがって、別の実施形態では、本発明は、以下のスキームに示されている通り、式（ＩＩ）の化合物を製造する方法であって、式中、Ｘ１はＮであり、さらなる可変基（variable）は上で定義されている通りであり（例えば、請求項１にある通り）、Ａｌｋは上で定義されているアルキル、とりわけＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
カルボン酸誘導体（１）（Ａｌｋは典型的には、エチルである）を７−アミノ−インドール誘導体（２）と反応させて、インドール中間体（３）を得て、次に、中間体（３）の遊離アミノ基を、保護工程、例えば、典型的には、塩基（ＤＭＡＰなど）および溶媒（ＴＨＦなど）の存在下、インドール誘導体（３）と、例えば保護剤（ＢＯＣ２Ｏなど）とを反応させることにより保護して、保護インドール（４）を得て、このインドール（４）を、典型的には、溶媒（メタノールもしくはエタノール、またはそれらの混合物など）の存在下、アンモニアと反応させてカルボン酸アミド（５）を得て、このアミド（５）を、まず、例えば過安息香酸またはＭＣＰＢＡなどの有機ペルオキシ酸との反応により活性化させ、次に、典型的には、塩基（トリエチルアミンなど）および溶媒（ＤＭＦなど）の存在下、シクロヘキサンジアミン誘導体（６）と反応させて、保護誘導体（７）を得て、この誘導体（７）を、典型的には、溶媒（ジクロロメタンまたはメタノールなど）の存在下、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど）と反応させて保護基を除去して式（ＩＩ）の化合物を得るか、または代替として、保護誘導体（７）をまず、一般に溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、エタノールなど）の存在下、および典型的には、室温より低い温度、典型的には０℃で酸（典型的には、ＨＣｌ）と反応させて、保護基を１つだけ有する中間体を得て、この中間体を次に、一般に溶媒（例えば、メタノール）の存在下、塩基（例えば、ＮａＯＭｅ）と反応させて、最終の式（ＩＩ）の化合物を得て、場合によりこの化合物は、適切な酸と反応させて、塩、とりわけ薬学的に許容される塩を得る。
【０１０１】
【化１６】
2015516462.tif 000019
【０１０２】
実施例１．２、１．３、および１．４は、実施例１．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。上記の反応スキームにおいて、逸脱している反応パートナーだけが、化合物２として上記のスキームにおいて列挙されている異なる置換インドール化合物であった。
【０１０３】
[実施例１．２]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１０４】
【化１７】
2015516462.tif 000020
【０１０５】
この化合物は、反応工程２において、反応パートナーを３−メチル−５−フルオロ−７−アミノ−インドールとすることにより得られた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; CD3OD, 25℃): 7.27 (1H, m); 7.10 (2H, m), 3.70 (1H, m); 3.00 (1H, m); 2.30 (3H, s); 1.70-1.25 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．１としてＣ１９Ｈ２３ＦＮ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６９分。
【０１０６】
３−メチル−５−フルオロ−７−アミノ−インドールの調製
【０１０７】
【化１８】
2015516462.tif 000021
オートクレーブ中、７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−インドール（２．５ｇ）、Ｃｕ（０．７７ｇ）、ＣｕＢｒ（１．５７ｇ）およびＮＨ３（３３％水溶液を３０ｍＬ）の混合物を１７０℃で２時間加熱した。この混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を乾燥して溶媒を除去すると、３−メチル−５−フルオロ−７−アミノ−インドール（１．８４ｇ）がオイルとして得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋１６５．２として、Ｃ９Ｈ９ＦＮ２であることが分かった。
【０１０８】
[実施例１．３]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１０９】
【化１９】
2015516462.tif 000022
【０１１０】
この化合物は、反応工程２において、反応パートナーを３−メチル−７−アミノ−インドールとすることにより得られた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 100℃): 10.78 (1H, s); 10.14 (1H, s); 7.34 (1H, d); 7.23 (1H, d); 7.00 (1H, s), 6.96 (1H, t); 3.66 (1H, m); 2.95 (1H, m); 2.27 (3H, s); 1.90-1.55 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３８１．１としてＣ１９Ｈ２４Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６３分。
【０１１１】
[実施例１．４]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１１２】
【化２０】
2015516462.tif 000023
【０１１３】
この化合物は、反応工程２において、反応パートナーを４−アミノ−インドールとすることにより得られた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; CD3OD, 25℃): 7.58 (1H, d); 7.45 (1H, d); 7.43 (1H, d); 7.23 (1H, t); 6.63 (1H, d); 4.40 (1H, m); 3.70 (1H, m); 2.00-1.55 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．０としてＣ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５２分。
【０１１４】
[実施例２．１]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１１５】
【化２１】
2015516462.tif 000024
【０１１６】
工程１：０℃で１（３００ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に化合物８（２８３ｍｇ）を加え、この混合物を１０分間、撹拌した。撹拌を２５℃で４５分間継続した。メタノール（３ｍＬ）を加え、沈殿物を集めて乾燥すると、化合物９（３８９ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．１としてＣ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．９９分。
【０１１７】
工程２：９（３６２ｍｇ）およびＮＨ３（メタノール中、７モル濃度溶液を５ｍＬ）の混合物を４５℃で４５分間撹拌した。沈殿物を集めて乾燥すると、化合物１０（３２９ｍｇ）が得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３１６．０としてＣ１３Ｈ１３Ｎ７ＯＳであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．８６分。
【０１１８】
工程３：１０（３１５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（４４８ｍｇ）を０℃で加え、この混合物を４５分間、撹拌した。撹拌を４５℃で１．５時間継続しながら、ＤＭＦ（５ｍｌ）を小分けにして加えた。ＮＥｔ３（０．６９７ｍＬ）および６（２３６ｍｇ）を加え、この混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この混合物を水に加え、沈殿物を集めて乾燥すると、１１（４０９ｍｇ）がオレンジ色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４８２．１としてＣ２３Ｈ３１Ｎ９Ｏ３であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．９６分。
【０１１９】
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）および水（０．０１ｍＬ）の１１（４０９ｍｇ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、残さをＨＰＬＣにより精製した。Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムに実施例２．１のＴＦＡ塩を通すと、実施例２．１（３７ｍｇ）の遊離塩基が黄色固体として得られた。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 100℃): 11.84 (1H, s); 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, s); 7.38 (1H, t), 7.33 (1H, d); 4.05 (3H, s); 3.95 (1H, m); 3.15 (1H, m); 1.75-1.25 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３８２．１としてＣ１８Ｈ２３Ｎ９Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５６分。
【０１２０】
実施例２．２〜２．６は、実施例２．１について記載されているものと同様の手順に従って調製した。
【０１２１】
[実施例２．２]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１２２】
【化２２】
2015516462.tif 000025
【０１２３】
実施例２．２の合成において、反応パートナー８、すなわち１−メチル−４−アミノ−１Ｈ−インダゾールを、２−メチル−４−アミノ−２Ｈ−インダゾールにより置きかえた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 100℃): 11.57 (1H, s); 8.18 (1H, s), 7.81 (1H, d); 7.31 (1H, d), 7.19 (1H, t); 4.18 (3H, s); 3.92 (1H, m); 3.13 (1H, m); 1.75-1.30 (8H, m);
ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３８２．１としてＣ１８Ｈ２３Ｎ９Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５２分。
【０１２４】
[実施例２．３]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１２５】
【化２３】
2015516462.tif 000026
【０１２６】
実施例２．３の合成において、上記スキームにおける反応パートナー８、すなわち１−メチル−４−アミノ−１Ｈ−インダゾールを、３−クロロ−７−アミノ−１Ｈ−インドールにより置きかえた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; CD3OD, 25℃): 7.50 (1H, d); 7.28 (1H, s), 7.27 (1H, d); 7.25 (1H, t); 3.50 (1H, m); 2.82 (1H, m); 1.70-1.15 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４０１．０としてＣ１８Ｈ２１ＣｌＮ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６７分。
【０１２７】
[実施例２．４]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１２８】
【化２４】
2015516462.tif 000027
【０１２９】
実施例２．４の合成において、上記スキームにおける反応パートナー８、すなわち１−メチル−４−アミノ−１Ｈ−インダゾールを、３−シアノ−７−アミノ−１Ｈ−インドールにより置きかえた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; CD3OD, 25℃): 7.99 (1H, s); 7.62 (1H, m), 7.31 (2H, m); 3.40 (1H, m); 2.78 (1H, m); 1.70-1.10 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．０としてＣ１９Ｈ２１Ｎ９Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５８分。
【０１３０】
[実施例２．５]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１３１】
【化２５】
2015516462.tif 000028
【０１３２】
実施例２．５の合成において、上記スキームにおける反応パートナー８、すなわち１−メチル−４−アミノ−１Ｈ−インダゾールを、４−アミノ−１Ｈ−インダゾールにより置きかえた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 100℃): 11.82 (1H, s); 8.02 (1H, s), 7.96 (1H, d); 7.31 (2H, m), 7.33 (1H, d); 4.01 (1H, m); 3.24 (1H, m);1.75-1.30(8H,m); ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３６８．１としてＣ１７Ｈ２１Ｎ９Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．５０分。
【０１３３】
[実施例２．６]
３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド
【０１３４】
【化２６】
2015516462.tif 000029
【０１３５】
実施例２．６の合成において、上記スキームにおける反応パートナー８、すなわち１−メチル−４−アミノ−１Ｈ−インダゾールを、５−フルオロ−７−アミノ−１Ｈ−インドールにより置きかえた。ＨＰＬＣによる精製に際して、この化合物を同定した。
1H-NMR (400MHz; CD3OD, 25℃): 7.32 (1H, d); 7.25 (1H, m), 7.18 (1H, m); 6.50 (1H, d); 3.67 (1H, m); 2.93 (1H, m); 1.70-1.25 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３８５．１として、Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ８Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６１分。
【０１３６】
５−フルオロ−７−アミノ−インドールの調製
【０１３７】
【化２７】
2015516462.tif 000030
【０１３８】
オートクレーブ中、７−ブロモ−５−フルオロ−インドール（１ｇ）、Ｃｕ（０．３１ｇ）、ＣｕＢｒ（０．６４ｇ）およびＮＨ３（３３％水溶液を３０ｍＬ）の混合物を１５５℃で１．５時間加熱した。この混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を除去すると、５−フルオロ−７−アミノ−インドール（０．６７ｇ）がオイルとして得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋１５１．０として、Ｃ８Ｈ７ＦＮ２であることが分かった。
【０１３９】
[実施例３．１]
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド
【０１４０】
【化２８】
2015516462.tif 000031
【０１４１】
工程１：６（２．９５ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、１２（２．５９ｇ）およびＮＥｔ３（１．７４４ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃で加え、２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）により希釈し、水（５０ｍｌ）により洗浄した。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント、シクロヘキサン／酢酸エチル）により、１３（９５０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋１）＋３８５．０としてＣ１７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．０３分。
【０１４２】
工程２：１３（３００ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、アルゴン下、２５℃で１４（１７１ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７７ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７５ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９．０２ｍｇ）を加えた。この混合物を９０℃で１６時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）により希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）により洗浄した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を、重炭酸塩溶液およびブラインにより洗浄した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント、シクロヘキサン／酢酸エチル）により、１５（２４２ｍｇ、６２．８％）が得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋１）＋４９５．１としてＣ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ４であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．２９分。
【０１４３】
工程３：１５（２４２ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（８２ｍｇ）および水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ）により希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌで酸性にして酢酸エチル（２０ｍｌ）により抽出した。有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて乾燥すると、１６（１８９ｍｇ、８０％）が得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋１）＋４８１．１としてＣ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ４であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．２０分。
【０１４４】
工程４：１６（１８９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍｌ）、続いてＣＯＭＵ（１８５ｍｇ）を加え、得られた混合物を２５℃で５分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２５％水溶液を０．３３７ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍｌ）を加え、撹拌を３０分間継続した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、重炭酸塩溶液（２０ｍｌ）で洗浄して乾燥し、溶媒を除去すると、１７（１５４ｍｇ）が得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４８０．１としてＣ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ３であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．１７分。
【０１４５】
工程５：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の１７（１５４ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４９５ｍｌ）を加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、重炭酸塩溶液（２０ｍｌ）により洗浄して乾燥した。ほとんどの溶媒を除去し、シクロヘキサンを加えて、沈殿物を集めた。実施例３．１を、黄−茶色固体として（１０３ｍｇ）単離した。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 100℃): 11.85 (1H, s); 8.17 (1H, m); 7.72 (1H, m); 7.47 (1H, s); 7.41 (1H, m); 7.31 (1H, d); 7.24 (1H, m); 7.95 (2H, m); 6.51 (1H, d); 3.97 (1H, m); 3.79 (3H, s); 3.02 (1H, m); 1.80-1.30 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．１として、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７１分。
【０１４６】
[実施例４．１]
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド
【０１４７】
【化２９】
2015516462.tif 000032
【０１４８】
工程１：１８（５００ｍｇ）およびＮＥｔ３（０．４０１ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃でＤＭＦ（２ｍｌ）中の６（７３９ｍｇ）を加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）により希釈し、水（５０ｍｌ）により洗浄した。水相（aqueous）を酢酸エチル（３０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント、シクロヘキサン／酢酸エチル）により、１９（９０５ｍｇ）が無色固体として得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３５２．０としてＣ１６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．１３分。
【０１４９】
工程２：ジオキサン（２ｍｌ）中の１９（３００ｍｇ）に、アルゴン下、２（１３５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１７８ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９１ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９．９ｍｇ）を加えた。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、ＨＣｌ（０．１Ｎ、３０ｍｌ）により洗浄した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を重炭酸塩溶液およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント、シクロヘキサン／酢酸エチル）により、２０（３６８ｍｇ）が得られた。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４４８．１としてＣ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ２であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．１９分。
【０１５０】
工程３：ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の２０（３６８ｍｇ）に、０℃でＮａＯＨ（１．０３ｍｌ）およびＨ２Ｏ２（０．３８２ｍｌ）を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、この混合物を水と酢酸エチル（それぞれ３０ｍｌ）の間に分配した。この有機相を重炭酸塩溶液およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去すると粗製２１（３２０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋４６６．１としてＣ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ３であることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間１．１８分。
【０１５１】
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の２１（３２０ｍｇ）に、ＨＣｌ（４Ｎ、３．４４ｍｌ）を加え、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）により希釈し、重炭酸塩溶液およびブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４により乾燥し、溶媒を除去した。ＫＰ−ＮＨカラム（グラジエント、ＭｅＯＨ／酢酸エチル、グラジエント）を使用するクロマトグラフィーにより、実施例４．１（７４ｍｇ）が黄色固体として与えた。1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 11.04 (1H, s); 10.71 (1H, s); 7.67 (1H, m); 7.42 (1H, s); 7.32 (1H, d); 7.28 (1H, d); 7.24 (1H, m); 7.22 (1H, m); 7.18 (1H, m); 6.93 (1H, t); 6.44 (1H, m); 3.65 (1H, m); 2.87 (1H, m); 1.55-1.03 (8H, m);ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３６６．１としてＣ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．６５分。
【０１５２】
実施例４．２は、実施例４．１について記載されているのと同様の手順に従い調製した。すなわち、反応工程２において、７−アミノ−１Ｈ−インドールを３−メチル−７−アミノ−１Ｈ−インドールに置きかえた。
【０１５３】
[実施例４．２]
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸アミド
【０１５４】
【化３０】
2015516462.tif 000033
【０１５５】
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 25℃): 11.06 (1H, s); 10.35 (1H, s); 7.67 (1H, m); 7.42 (1H, s); 7.33 (1H, d); 7.25 (1H, m); 7.24 (1H, d); 7.17 (1H, m); 7.02 (1H, m); 6.92 (1H, t); 3.66 (1H, m); 2.88 (1H, m); 2.26 (3H, s);1.60-1.08(8H,m); ＵＰＬＣ／ＭＳにより、（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．１として、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏであることが分かった。ＵＰＬＣ保持時間０．７１分。
【０１５６】
バイオ医薬の部
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある本発明の化合物は、以下の試験（例えばインビトロおよびインビボ試験）において記載されている、有用な薬理学的特性を示し、したがって治療に適応される。
【０１５７】
Ｓｙｋ酵素アッセイ
本発明のいくつかの化合物は、チップを用いたマイクロ流体移動度シフトアッセイで評価した。アッセイはすべて、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行った。各アッセイ用プレートは、４０種の試験化合物について、８点段階希釈液、および参照化合物としてスタウロスポリンの４種の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含有した。液体の取り扱いおよびインキュベート工程は、Ｉｎｎｏｖａｄｙｎｅ  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ  ＣａｔＸワークステーションで行った。ピペット操作工程の間、チップは、洗浄サイクルにおいて洗浄用緩衝液を使用して清浄した。このアッセイ用プレートは、ウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎｌを添加することにより調製した。キナーゼ反応は、ペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータグリセロホスフェート、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、４μＭペプチド（５−Ｆｌｕｏ−Ａｈｘ−ＧＡＰＤＹＥＮＬＱＥＬＮＫＫ−Ａｍｉｄ）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ社から購入、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）をウェルあたり４．５μｌ、および酵素溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータグリセロホスフェート、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４ｎＭ  Ｓｙｋ（Ｓｙｋ（２−６３５）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：ＫＳＹＫ＿ＨＵＭＡＮ、Ｐ４３４０５）（昆虫細胞から自製）をウェルあたり４．５μｌを段階的に加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いてウェルあたりストップ溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）１６μｌを添加することにより終了させた。読み取るために、キナーゼ反応を終了させたプレートをＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティシフト技法を使用して分離した。手短に言えば、終了させたキナーゼ反応由来の試料をチップに吸わせた。分析物を一定流速の緩衝液により、チップを介して移送し、基質ペプチドの移動を、その標識の蛍光シグナルによりモニターする。リン酸化ペプチド（生成物）および非リン酸化ペプチド（基質）を、その電荷／質量比により電場中で分離する。キナーゼ活性は、形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。ＩＣ５０値は、非線形回帰解析により、様々な化合物濃度における阻害率の値から決定した。
【０１５８】
化合物希釈液の調製
試験化合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、１．４ｍＬ水平底または独特な２Ｄマトリックスを保持しているＶ字形マトリックスチューブに移注した。ストック溶液は、直ちに使用しない場合、＋２℃で保管した。試験手順については、バイアルを解凍してスキャナによって特定し、これにより、後の作業工程を案内する作業用シートを作成した。
【０１５９】
化合物希釈液は、９６ウェルプレート中で作製した。このフォーマットにより、４種の参照化合物を含む、８種の濃度（単一点）において、最大４０種の個々の試験化合物のアッセイが可能になった。希釈プロトコルは、「希釈前プレート」、「マスター用プレート」および「アッセイ用プレート」の作製を含んだ。
【０１６０】
希釈前プレート：ポリプロピレン製９６ウェルプレートを希釈前プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０の各々に１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含む、合計４枚の希釈前プレートを調製した。希釈ステップはすべて、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
【０１６１】
マスター用プレート：以下の濃度、すなわちＤＭＳＯ９０％中にそれぞれ１’８１０、３６２、７２．５、５４．６、１４．５、２．９、０．５８および０．１２μＭを含む、３８４「マスター用プレート」に、上記４枚の「希釈前プレート」の標準化合物および対照を含む個々の化合物希釈液３０μＬを移注した。
【０１６２】
アッセイ用プレート：次に、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ３８４−チャネル分注器により、「マスター用プレート」の化合物希釈液の各々の５０ｎＬをＨ３８４−ウェル「アッセイ用プレート」にピペット操作で加えることにより、同一「アッセイ用プレート」を調製した。これらのプレートは、９．０５μＬの全体積中で実施したアッセイについて直接使用した。これにより、アッセイでは、最終化合物濃度１０、２．０、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４および０．０００１２８μＭ、ならびに最終ＤＭＳＯ濃度０．５％になった。
【０１６３】
このアッセイでは、本発明の化合物は、以下に提示されているＩＣ５０値を有していた。
【０１６４】
【表２】
2015516462.tif 000034
【０１６５】
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏｇｏ関連遺伝子）チャネル（マニュアルパッチクランプアッセイ）の阻害
ｈＥＲＧパッチクランプアッセイは、文献中の方法の推奨および説明を基本に、および現在のガイドライン（ICH S7B、The non clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization(QT interval prolongation)by human pharmaceuticals、2005年）に準拠して、Genetic Toxicology and Safety Pharmacologyにおいて使用されている標準的手順に従って行った。この試験の目的は、ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡにより安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞から記録される末尾電流に対する、試験品ＡＢＣ１２３の影響を評価することである。ＨＥＫ２９３細胞は、ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡにより安定してトランスフェクトされたものであるが、この細胞は、本目的に適しているものと見なされているモデルである（Zhouら、1998年）。心臓の心室筋細胞の再分極は、主に外部のカリウム電流によるものである。ヒトにおける最も重要な電流は、遅延整流カリウム電流ＩＫであり、これは、迅速および緩除（ＩＫｒおよびＩＫｓ）に活性化している成分の両方を有している（SanguinettiおよびJurkiewicz、1990年）。ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）は、ＩＫｒの基礎となる主要なタンパク質をコードする。したがって、ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害により、心臓再分極遅延（Sanguinettiら、1995年）がもたらされることがある。心臓の再分極の延長は、一部の薬物療法に関係している恐れがある、副作用である。この不整脈誘発性変化は、体表面心電図におけるＱＴ間隔の延長を特徴としており、特に、トルサードドポアントのような多形性心室性頻拍を発症する恐れがあるので、特に懸念される（総説は、Vandenberg、Walker、およびCampbell、2011年を参照されたい）。インビトロでｈＥＲＧ電流を阻害する化合物は、ヒトにおいて、心筋活動電位を延長する可能性を有すること、およびこうしてＱＴ間隔を延長することが示されている（Fickerら、1998年、Kiehnら、1996年、Mohammadら、1997年）。
【０１６６】
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから得たＨＥＲＧ  ＨＥＫ（ｈＥＲＧ  ｃＤＮＡにより安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞）を使用した。実験に関すると、この細胞を６ウェルプレート中、滅菌Ｔｈｅｒｍａｎｏｘプラスチックカバーガラス（Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）上でプレート培養した。皿を加湿ガスインキュベータ中に保管した。細胞を含むカバーガラスを記録室に移し、ビヒクルにより連続的に灌流（約１〜２ｍｌ／分）した。浴チャンバ内のビヒクル温度は、３５℃±２．０℃に温度制御することにより調節した。ｈＥＲＧ電流は、ホールセルパッチクランプコンフィギュレーションで測定した。一旦安定なパッチクランプコンフィギュレーションに達すると、細胞を最初に−７５ｍＶに固定して、電圧クランプモードで記録を開始した。安定したｈＥＲＧの末尾電流応答が誘発され得る場合、ｈＥＲＧ電流を観測して記録した。試験品を浴により灌流した後、流体交換を約１〜２分間かけて行い、名目試験品濃度にした。
【０１６７】
ｈＥＲＧ  ＨＥＫ２９３細胞は、試験品によりおよそ９分間処理した。以下の電位プロトコルを適用し、ｈＥＲＧ電流を誘起した。−７５ｍＶから＋１０ｍＶへのステップは、外向き電流（すなわち、電流は細胞から流れる）を活性化し、＋１０ｍＶから−４０ｍＶへのステップは末尾電流（末尾電流とは、この電流が止まるのにかかった時間を表す）が生じる。５００ｍｓの間、電圧を＋１０ｍＶ、および５００ｍｓの間、−４０ｍＶに維持し、全体で１ｓのパルス長を与えた。ｈＥＲＧ電流に対する試験品の効果を決定するため、０．１Ｈｚの周波数で電圧プロトコルを適用した。リーク電流を記録し、電圧パルス（０．１Ｈｚ）間のＰ／３ｎパルスを差し引いた。
【０１６８】
上記のｈＥＲＧ−実験における引用参照文献
ICH S7B: The non clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals, 2005.
[Ficker E, Jarolimek W, Kiehn J, et al.(1998)]. Molecular determinants of dofetilide block of HERG K+ channels. Circ Res; 82(3): 386-395.
[Kiehn J, Lacerda AE, Wible B, Brown AM (1996)]. Molecular physiology and pharmacology of HERG. Single-channel currents and block by dofetilide. Circulation; 94(10): 2572-2579.
[Mohammad S, Zhou Z, Gong Q, January CT (1997)]. Blockage of the HERG human cardiac K+ channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride. Am J Physiol; 273(5 Pt 2): H2534-H2538.
[Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT (1995)].A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell; 81(2): 299-307.
[Sanguinetti MC and Jurkiewicz NK (1990)]. Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents. J Gen Physiol; 96(1): 195-215.
[Trudeau M, Warmke JW, Ganetzky B, Robertson GA (1995)]. HERG, a human inward rectifier In the voltage-gated potassium channel family. Science; 269: 92-95.
[Vandenberg JI, Walker BD, Campbell TJ (2001)]. HERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci; 22(5): 240-246.
[Zhou Z, Gong Q, Ye B, Fan Z, Makielski JC, Robertson GA, January CT (1998)]. Properties of HERG channels stably expressed in HEK 293 cells studied at physiological temperature. Biophys J; 74(1): 230-241.
【０１６９】
このアッセイでは、本発明の化合物は、以下に提示されている％阻害値を有している。
【０１７０】
【表３】
2015516462.tif 000035
【０１７１】
インビトロ細胞アッセイ：
Ｂ細胞受容体：
ラモスＢ細胞における、ＢＬＮＫ（ＢＬＮＫ＝Ｂ細胞リンカー（ＳＬＰ６５＝６５ｋＤａの白血球タンパク質を含むＳＨ２ドメイン）の抗ＩｇＭ誘発性のリン酸化
体積２５μｌ中のラモスＢ細胞を、所望の最終濃度の２倍の化合物溶液２５μｌと共に、３７℃で３０分間、インキュベートした。次に、５０μＬの抗ＩｇＭを加えて混合し、３７℃で１５分間、インキュベートした。各実験では、化合物の８倍段階希釈液を試験した。固定化するために、ＰＦＡ（パラホルムアルデヒド）／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（最終濃度２％ＰＦＡ）１００μＬ／ウェルを添加することにより刺激を停止して３７℃で１５分間インキュベートし、次に１３００ｒｐｍで３分間遠心分離にかけ、細胞ペレットを９０％メタノール１００μＬ中に再懸濁させることにより透過化させて、４℃で３０分間、さらにインキュベートした。次に、この細胞を洗浄し、蛍光的に標識した抗ＢＬＮＫ（ｐＹ８４）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、フローサイトメトリーによりリンタンパク質（phosphoprotein）を検出した。
【０１７２】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて以下の有効性を有した。
【０１７３】
【表４】
2015516462.tif 000036
【０１７４】
Ｆｃガンマ受容体アッセイ：
ヒト全血単球中のＦｃＲ刺激誘発性ＳＬＰ−７６のリン酸化
ヘパリン−抗血液凝固化ヒト全血（９０μＬ／ウェル）を試験すべき化合物の段階希釈液（ウェルあたり１０μＬ）と３７℃で３０分間混合し、次いで抗ＣＤ３２抗体クローン６Ｃ４により３７℃で５分間刺激した。赤血球および洗浄物の溶解後、細胞ペレットを氷冷９０％メタノールにより透過化させた。透過化細胞を洗浄し、抗ＣＤ１４（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）により染色して、単球および抗Ｐ−ＳＬＰ７６（ｐＹ１２８）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を検出し、フローサイトメトリーにより定量した。
【０１７５】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて以下の有効性を有した。
【０１７６】
【表５】
2015516462.tif 000037
【０１７７】
Ｂ細胞リンパ腫の細胞増殖：
細胞増殖は、細胞の代謝活性を測定するＷＳＴ−１アッセイ（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ドイツ）を使用して決定した。手短に言えば、５×１０５個細胞／ウェルのＴＭＤ−８、ＯＣＩ−Ｌｙ３、およびＯＣＩ−Ｌｙ１０、および１０×１０５個細胞／ウェルのＨＢＬ−１を９６ウェルプレートに三連で播種し、試験すべき化合物を様々な濃度で３日間インキュベートした。２００μｌの培地中で培養した細胞タイプに応じて、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１（１０μｌ／ウェル）を１〜２時間、これらの細胞に加えた。次に、吸光度を酵素結合免疫吸着アッセイ用プレートリーダにより、４５０ｎｍの波長で測定した。５０％の増殖阻害に必要な濃度（ＧＩ５０）を評価した。
【０１７８】
実施例１．１について、以下の効果を測定した。
【０１７９】
【表６】
2015516462.tif 000038
【０１８０】
有用性の節
したがって、本発明の化合物は、例えばＳＹＫ阻害が役割を果たす障害または疾患、例えばＢリンパ球、骨髄性細胞、好中球、肥満細胞、血小板、好塩基球、および／もしくは好酸球により媒介される疾患または障害、例えば、器官もしくは組織への同種または異種移植片の急性あるいは慢性拒絶、アテローム性動脈硬化、血管損傷による血管閉塞（血管形成術、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患など）、ＣＮＳ疾患（アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など）、がん、感染症（ＡＩＤＳ、敗血症ショックまたは成人型呼吸窮迫症候群など）、虚血／再灌流障害（例えば、心筋梗塞、卒中、腸管虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショック、痛風）、じんましん（急性もしくは慢性の特発性じんましんまたはアレルギー性じんましん、自己免疫溶血性貧血など）、ＩｇＡ腎症などの腎症、シェーグレン症候群、Ｉ型、ＩＩ型またはＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症などのクリオグロブリン血症、炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎など）、アテローム性動脈硬化、および骨粗鬆症の予防または処置において有用である。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、特に、急性もしくは慢性の特発性じんましんまたはアレルギー性じんましんなどの、じんましんの予防および／あるいは処置に使用することができる。
【０１８２】
本発明の薬剤はまた、急性もしくは慢性炎症性疾患または障害、あるいは自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、変形性骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、およびそれらに伴う障害、自己免疫疾患および炎症性疾患（脈管炎）の血管性症状発現、呼吸器疾患（喘息または炎症性肝臓障害など）、炎症性糸球体損傷、免疫学的媒介性障害または疾病の皮膚性症状発現、炎症性および過増殖性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏症皮膚炎など）、炎症性眼疾患（例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎、またはブドウ膜炎）、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、免疫性および／または特発性血小板減少症、アレルギー、創傷治癒、および移植片対宿主病の処置および／あるいは予防にも有用である。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、特に、急性もしくは慢性炎症性疾患または障害、あるいは自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、変形性骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症の予防および／または処置に使用することができる。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、特に、免疫性および／もしくは特発性血小板減少症の予防ならびに／または処置に使用することができる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、腫瘍、例えば脳および他の中枢神経系腫瘍（例えば、髄膜、脳、脊髄、脳神経、および中枢神経系の他の部分の腫瘍、例えば、神経膠芽腫または髄芽細胞腫）；頭部および／または頚部がん；乳房腫瘍；循環系腫瘍（例えば、心臓、縦隔、および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管の腫瘍、ならびに腫瘍関連性維管束組織）；排出系腫瘍（例えば、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、他のおよび非特定泌尿器官）；消化管腫瘍（例えば、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門、および肛門管）、肝臓および肝臓内胆管、胆嚢、他のおよび非特定の胆管部、膵臓、他のおよび消化器官に関わる腫瘍）；頭部および頚部；口腔（唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、ならびに唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽腔、梨子状窩、下咽頭、および唇における他の部位、口腔、ならびに咽頭）；生殖器系腫瘍（例えば、外陰部、膣、子宮頚、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器官に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、睾丸、および男性生殖器官に関連する他の部位）；呼吸器官の腫瘍（例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、および肺（例えば、小細胞肺がん、または非小細胞肺がん））；骨格系腫瘍（例えば、四肢の骨および関節軟骨、骨関節軟骨、および他の部位）；皮膚腫瘍（例えば、皮膚の悪性黒色腫、非黒色腫皮膚がん、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫）；ならびに末梢神経および自律神経系、結合組織および軟部組織、腹膜後腔および腹膜、眼および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺、ならびに関連構造体を含む他の組織に関わる腫瘍、リンパ節の続発性および非特定悪性新生物、呼吸器系および消化系の続発性悪性新生物、他の部位の続発性悪性新生物、血液およびリンパ系の腫瘍（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性形質細胞腫、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ球性白血病、単球性白血病、特定の細胞タイプの他の白血病（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、非特定細胞タイプの白血病、他のおよび非特定のリンパ球の悪性新生物、造血性組織および関連組織（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または皮膚Ｔ細胞リンパ腫）の予防または処置にも有用である。骨髄性がんには、例えば急性または慢性骨髄性白血病が含まれる。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、特に、特定の細胞タイプの白血病、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫の予防および／または処置に使用することができる。
【０１８７】
前述および後述において、腫瘍、腫瘍疾患、癌、またはがんについて言及されている場合、その腫瘍および／または転移の位置がどのようであろうとも、元々の器官もしくは組織、および／または他の任意の位置における転移もやはり、代替的にまたは追加的に含まれる。
【０１８８】
投与量、投与：
上記の用途については、当然ながら、必要投与量は、投与形式、処置すべき具体的な状態、および所望の効果に応じて変わることになろう。一般に、体重あたり約０．０２〜２５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で、満足な結果が全身的に得られることが示されている。より大きな哺乳動物（例えば、ヒト）において示される１日投与量は、典型的には、約０．２ｍｇ〜約２ｇの範囲で、例えば最大で１日４回までの分割用量で、または遅延形態で都合よく投与することができる。経口投与に適した単位剤形は、典型的には、約０．１〜５００ｍｇの活性成分を含むことができる。
【０１８９】
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に非経口的に、例えば注射可能な溶液剤や懸濁剤の形態で、経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤やカプセル剤の形態で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤の形態で、または経鼻、あるいは坐剤の形態で投与することができる。局所投与は、例えば、皮膚に対するものとすることができる。局所投与のさらなる形態は、眼に対するものとすることができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に本発明の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによる、従来の方法で製造することができる。
【０１９０】
本発明の化合物は、遊離形態、または例えば上で示されているような薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。こうした塩は、従来の方法で調製することができ、一般に遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
【０１９１】
組合せ：
本発明の化合物は、活性成分を単独として、または腫瘍性疾患、炎症性障害に対して、もしくは免疫調節レジメンにおいて有用な他の薬物と一緒に投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、上で記載した様々な疾患に有効な活性のある薬剤と、例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、またはアスコマイシン、あるいはそれらの免疫抑制性アナログもしくは誘導体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、Ｉｓａ  ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、シロリムスまたはエベロリムス；ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；促進性リンパ球ホーミング活性を有するＳ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、ＦＴＹ７２０またはそのアナログ、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体へのモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、またはそれらのリガンド；あるいは他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ；
Ｊａｋ阻害剤、抗ＩＬ−１７、ＩＬ−１、抗ＴＮＦ、ＴＮＦ受容体遮断剤、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ１９、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、またはＢｔｋ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖剤と組み合わせて利点をもたらすよう使用することもできる。こうした抗増殖剤には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、抗増殖抗体、およびテモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が含まれる。
【０１９３】
本明細書で使用する「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステネジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタン、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、なかでもとりわけレトロゾールが含まれる。アロマターゼ阻害剤である抗腫瘍剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性乳房腫瘍の処置に特に有用となり得る。
【０１９４】
本明細書で使用する「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルで拮抗させる化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。
【０１９５】
本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシン、およびその巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１）が含まれる。
【０１９６】
本明細書で使用する場合、「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、アントラサイクリン系のドキソルビシン（リポソマール製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系のミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン系のエトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【０１９７】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、タキサン系のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド系、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、およびエポチロン（エポチロンＢおよびＤなど）を含む、微小管安定化剤ならびに微小管不安定化剤に関する。
【０１９８】
本明細書で使用する「アルキル化剤」という用語には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、およびメルファランが含まれる。
【０１９９】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」とは、ヒストンデアセチラーゼを阻害して抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２００】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害して抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２０１】
用語「ＣＯＸ−２阻害剤」は、２型シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−２）を阻害して抗増殖活性を有する化合物（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）など）に関する。
【０２０２】
用語「ＭＭＰ阻害剤」は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害して抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０２０３】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシル、テガフル、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、エダトレキセート、およびこうした化合物の塩、ならびにさらにはＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））、およびＯＧＴ７１９が含まれる。
【０２０４】
本明細書で使用する「プラチン化合物」という用語には、以下に限定されないが、カルボプラチン、シス−プラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
【０２０５】
「タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらに抗血管新生化合物」という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、例えば血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、およびインスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）、およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を低下させる化合物、ならびにタンパク質キナーゼ活性を低下させる以外の別の作用機序を有する抗血管新生化合物が含まれる。
【０２０６】
本明細書で使用する「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリン、および酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４において開示されている。
【０２０７】
本明細書で使用する「抗アンドロゲン」という用語には、以下に限定されないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれ、これは、例えば、ＵＳ４，６３６，５０５において開示されている通り、製剤化することができる。
【０２０８】
用語「ベンガミド」は、抗増殖特性を有する、ベンガミド、およびその誘導体に関する。
【０２０９】
本明細書で使用する「ビスホスホネート」という用語には、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が含まれる。
【０２１０】
本明細書で使用する「抗増殖抗体」という用語には、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、および２Ｃ４抗体が含まれる。
【国際調査報告】
2015516462.tif 000045
2015516462.tif 000046
2015516462.tif 000047