(57)【要約】式（Ｉ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項１に示す意味を有する化合物は、ＴＢＫ１およびＩＫＫεの阻害剤であり、とりわけ癌および炎症性疾患の処置のために使用することができる。
2015510511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015510511.tif 000118
式中、
Ｘは、ＯまたはＳを示し、
Ｒ１は、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、ＮＹ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃまたはＮＹ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹ、Ｏ（ＣＹＹ）ｍＮＹＹ、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ２、ＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＹ、ＮＹ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ２、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
Ｈｅｔ１は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、クロマニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＯＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ−ＮＹＹ、ＮＹ−ＣＯＡ、ＮＹ−ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ（ＣＹＹ）ｐＮＨ２、ＣＯ−ＮＹＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＣＯＯＡ、ＮＹ−ＣＯＡ、ＮＹ−ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＹＹ）ｐＮＨＣＯＡおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｙは、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置換されていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＮによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮもしくはＡによって単置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、  
ｍは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｈｅｔ２が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはイミダゾピリジルを示し、その各々が非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されている、
請求項１に記載の化合物、または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒがフェニルを示し、それが非置換であるか、または（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ（ＣＹＹ）ｐＮＨ２、ＣＯ−ＮＹＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＣＯＯＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＹＹ）ｐＮＨＣＯＡおよび／もしくはＣＯ−Ｈｅｔ１によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１または２に記載の化合物、または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｘが、ＯまたはＳを示し、
Ｒ１が、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、ＮＹ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃまたはＮＹ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２が、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
Ｈｅｔ１が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、クロマニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＯＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ２が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはイミダゾピリジルを示し、その各々が、非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
Ａｒが、フェニルを示し、それが非置換であるか、または（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ（ＣＹＹ）ｐＮＨ２、ＣＯ−ＮＹＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＣＯＯＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＹＹ）ｐＮＨＣＯＡおよび／もしくはＣＯ−Ｈｅｔ１によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｙが、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置換されていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基が、Ｏおよび／もしくはＮによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃが、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、それが、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮもしくはＡによって単置換されており、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示し、  
ｍが、１、２または３を示し、
ｐが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
以下の群
【表１】
2015510511.tif 000119
【表２】
2015510511.tif 000120
【表３】
2015510511.tif 000121
【表４】
2015510511.tif 000122
【表５】
2015510511.tif 000123
【表６】
2015510511.tif 000124
【表７】
2015510511.tif 000125
【表８】
2015510511.tif 000126
【表９】
2015510511.tif 000127
【表１０】
2015510511.tif 000128
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2015510511.tif 000129
式中、ＱはＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ＸおよびＲ２は請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩ
式中、Ｒ１は請求項１において示した意味を有し、
Ｌはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、ＣＯＯＨ基をアミド基に変換することにより変換し、
かつ／あるいは
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項８】
癌、敗血症性ショック、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／または神経変性疾患の処置のための使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞障害性薬物、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置のための使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、または、それらの生理学に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、１または２以上のキナーゼを阻害することができるピリジン化合物に関する。化合物には、癌、敗血症性ショック、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／またはアルツハイマー病などの神経変性疾患を含めた多様な障害の処置における用途が見出される。
【０００２】
本発明は、化合物、ならびにキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節における化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼにより誘発される疾患の処置のための化合物の使用に関する。
プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を含めたほとんどすべての細胞プロセスを調節するので、これらは様々な病状に対する治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、プロテインキナーゼが極めて重要な役割を果たしている、細胞周期制御および血管新生は、例えば、限定するものではないが、癌、炎症性疾患、異常血管新生およびこれらに関する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、糖尿病、肥満および疼痛などの多数の病態と関連する細胞プロセスである。
【０００３】
特に、本発明は、化合物ならびにＴＢＫ１およびＩＫＫεによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす化合物の使用に関する。
【０００４】
細胞制御が達成される主要なメカニズムの一つは、細胞内の生化学的経路を順に調節する膜を横断しての細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルが、分子から、最終的に細胞応答をもたらす分子に伝播する１つのコースを示す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に制御され、多くのプロテインキナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、しばしば重複している。タンパク質のリン酸化は、セリン、トレオニンまたはチロシン残基で優先的に生じ、したがって、プロテインキナーゼは、リン酸化部位、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼのそれらの特異性によって分類されている。リン酸化は細胞内でのかかるユビキタスプロセスであり、細胞表現型は、これらの経路の活性によって大きく影響されるので、現在、多くの病状および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると考えられている。したがって、これらのタンパク質およびそれらの活性を調節することができる化合物の特徴付けに、かなりの注目が向けられている（概説のために：Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照)。
【０００５】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いに、および他のＩｋＢキナーゼに対して高度に相同なセリン／トレオニンキナーゼである。２種のキナーゼは、自然免疫系において不可欠の役割を果たす。二本鎖ＲＮＡウイルスは、Toll様受容体３および４ならびにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５によって認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナルカスケードの活性化をもたらし、それによって、Ｉ型インターフェロン応答がもたらされる。
【０００６】
２００７年に、Boehmらは、新規乳がん癌遺伝子としてＩＫＫεを記載している（J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007）。３５４キナーゼは、ＭＡＰＫキナーゼＭＥＫの活性型と一緒にＲａｓ−形質転換表現型（Ras-transforming phenotype）を再現するそれらの能力に関して調査した。ＩＫＫεは、協調遺伝子としてここで同定された。さらに、当該著者らは、ＩＫＢＫＥを増幅し、多数の乳癌細胞系および腫瘍試料中で過剰発現することを示すことができた。乳癌細胞におけるＲＮＡ干渉による遺伝子発現の低減によって、アポトーシスが誘発され、その増殖が損なわれる。Eddy et al.は、類似した発見を２００５年に得、それは、ＩＫＫεの乳癌疾患における重要性を明確に示す[S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383]。
【０００７】
ＴＢＫ１のプロ腫瘍形成(protumorigenic)効果は、２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr et al.は、正確に３種の遺伝子、即ちＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３を同定し、それは、典型的には自然免疫防御において血管新生促進因子として関与する（C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006）。２００６年に、Chien et al. （Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006）は、ＴＢＫ１−／−細胞が発癌性Ｒａｓを用いて限られた程度に形質転換することができるに過ぎないことを公表し、それは、Ｒａｓによって媒介された形質転換におけるＴＢＫ１の関与を示唆する。さらに、彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉによって媒介されるノックダウンがＭＣＦ−７およびＰａｎｃ−１細胞におけるアポトーシスを誘発することを示すことができた。Barbie et al.は近年、ＴＢＫ１が突然変異したＫ−Ｒａｓを有する多数の癌細胞系において本質的に重要であることを公表し、それは、ＴＢＫ１介入が対応する腫瘍において治療的に重要であり得ることを示唆する（D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009）。
【０００８】
プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進によって特徴づけられる。異常な活性は、以下のいずれかに関連する：（１）これらのプロテインキナーゼを通常は発現しない細胞における発現；（２）所望でない細胞増殖、例えば癌をもたらす、増大したキナーゼ発現；（３）所望でない細胞増殖、例えば癌および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす、増大したキナーゼ活性。活動亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖疾患と相関し得る活性レベルの発生のいずれかに関連する（即ち細胞増殖疾患の１種または２種以上の症状の重篤度は、増大するキナーゼレベルに伴って増大する）。プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの１組の結合タンパク質の有無に影響され得る。
【０００９】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、１型インターフェロンおよび他のサイトカインの誘導を通じて、自然免疫応答に決定的に関与する高度に相同なセリン／トレオニンキナーゼである。これらのキナーゼは、ウイルス／細菌感染に応答して刺激される。ウイルスおよび細菌感染に対する免疫応答は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）、ウイルス性二本鎖ＲＮＡなどの抗原のToll様受容体への結合に、次に後続するＴＢＫ１経路の活性化に関与する。活性化されたＴＢＫ１とＩＫＫεはＩＲＦ３とＩＲＦ７をリン酸化し、これはこれらインターフェロン制御転写因子の二量化および核移行をトリガーし、最終的にＩＦＮ産生につながるシグナルカスケードを誘導する。
【００１０】
近年、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１はまた、癌に関係している。ＩＫＫεは、活性化ＭＥＫと協働してヒト細胞を形質転換することが示されている。さらに、ＩＫＫεは、乳癌細胞株および患者由来の腫瘍において頻繁に増幅／過剰発現される。ＴＢＫ１は、低酸素条件下で誘導され、多くの固形腫瘍において有意なレベルで発現される。
さらに、ＴＢＫ１は発癌性Ｒａｓ形質転換をサポートするために必要であり、ＴＢＫ１キナーゼ活性は、形質転換細胞において上昇し、培養におけるそれらの生存に必要である。同様に、ＴＢＫ１およびＮＦ−ｋＢのシグナル伝達がＫＲＡＳ変異腫瘍において必須であることが見出された。彼らは、ＴＢＫ１を、発癌性ＫＲＡＳの合成致死パートナーとして同定した。
文献：
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., nature, 1-5, 2009.
【００１１】
したがって、本発明の化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を、固形癌、例えば癌腫（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱もしくは結腸の）、骨髄性疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）を含む癌の処置のために投与する。
腫瘍は、さらに単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓ならびに／または乳癌を含む。
当該化合物はさらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）によって誘発された免疫不全の処置に適する。
【００１２】
癌様過剰増殖性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部の癌、頸部癌、食道癌、婦人科の癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と考えられるべきである。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的を表す疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用、ならびに１種または２種以上の本発明の化合物の、そのような投与を必要としている患者への投与を含む、前記疾患の処置のための方法に関する。
【００１３】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍増殖を抑制し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植片拒絶または神経学的損傷を抑制するなどする。本化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる「処置」の用語は、疾患の予防および既存の状態の処置の両方を指すために用いられる。顕性の疾患の発生の前に、例えば腫瘍増殖を防止するために、本発明の化合物を投与することによって増殖／生命力の阻止が達成される。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定化させるかまたは改善することによって、進行中の疾患の処置のために、当該化合物を用いる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置に対するモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験によって決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と共に、種々の濃度で、活性剤が細胞死を誘発する、または細胞増殖、細胞生命力もしくは遊走を抑制できるようにするのに十分な時間にわたって、通常約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。インビトロ試験を、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。次いで、処置後に残留する細胞の量を決定する。用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化させる。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望でない細胞集団を顕著に低減させ、同時に患者の生存能を維持するのに十分なものである。当該処置を一般的に、顕著な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が発生するまで継続し、望まれない細胞がもはや体内で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１６】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除と関連する多くの疾患がある。関連する状態は、以下のものを含むがこれらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症性細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、当該血管を通っての限定された血流がもたらされる種々の状態、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合の処置に適する。関連する閉塞性移植片血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植片狭窄、ペリアナストマチック補綴再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などを含む。
【００１７】
さらに、本発明の化合物を使用して、特定の既存の癌化学療法および放射線療法における相加的または相乗的効果を達成し、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の効果を回復させることができる。
【００１８】
用語「方法」は、所与の課題を達成するための様式、手段、手法および手順を指し、限定するものではないが、既知であるか、または化学的、薬理学的、生物学的、生化学的および医学的分野の実務者によって既知の様式、手段、手法および手順から容易に発展させた当該様式、手段、手法および手順を含む。
【００１９】
本明細書で使用する用語「投与する」は、化合物がキナーゼの酵素活性に直接的に；すなわちキナーゼ自体と相互作用することにより、あるいは間接的に；すなわちキナーゼの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することによって影響を与えることができるように、本発明の化合物および標的キナーゼを一緒にもたらすための方法を指す。本明細書で使用される場合、投与は、in vitro、すなわち試験管において、あるいはin vivo、すなわち生体の細胞または組織において達成することができる。
【００２０】
本明細書で、用語「処置する」は、疾患もしくは障害の進行を抑止する、実質的に阻害する、遅らせるもしくは逆転させる、疾患もしくは障害の臨床症状を実質的に改善する、または疾患もしくは障害の臨床症状の出現を実質的に防止することを含む。
本明細書で、用語「防止する」は、生物が最初の段階で障害または疾患に陥るのを妨げるための方法を指す。
【００２１】
本発明で使用される任意の化合物について、治療有効量はまた、本明細書において治療的に有効な量と呼び、細胞培養アッセイから初期に推定することができる。例えば、用量は、細胞培養において決定されるＩＣ５０またはＩＣ１００を含む循環濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて処方することができる。かかる情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。初期投与量はまた、in vivoデータから推定することもできる。これらの初期の指針を用いて、当業者はヒトにおける有効な投与量を決定することができるであろう。
【００２２】
さらに、本明細書に記載の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えばＬＤ５０およびＥＤ５０を決定することによって決定することができる。毒性と治療有効性の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用に対して毒性でない投薬量範囲を処方するのに用いることができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性のないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および利用される投与の経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な処方、投与の経路および投与量は、患者の状態を考慮して個別の医師が選択することができる（例えばFingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1を参照）
【００２３】
投薬量および間隔は、治療効果を維持するのに十分である活性化合物の血漿レベルを提供するように個別に調整し得る。経口投与のための通常の患者投与量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般的に約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日および最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日にわたる。
【００２４】
好ましくは、治療的に有効な血清レベルは、毎日複数回の用量を投与することによって達成される。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関連しなくてもよい。当業者は、過度の実験なしに治療的に有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【００２５】
本明細書中に記載した化合物が防止、処置および／または研究において有用であり得る好ましい疾患または障害は、細胞増殖性障害、特に癌、例えば限定するものではないが、乳頭腫、ブラストグリオーマ（blastoglioma）、カポジ肉腫、黒色腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病である。
【背景技術】
【００２６】
従来技術
抗腫瘍剤としての他の複素環式誘導体およびそれらの使用は、WO 2011/046970A1およびWO 2007/129044に記載されている
他のピリジンおよびピラジン誘導体は、癌の処置のためWO 2009/053737および他の疾患の処置のためWO 2004/055005の使用で記載されている。
他の複素環式誘導体は、ＩＫＫε阻害剤としてWO 2009/122180に開示されている。
ピロロピリミジンは、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１阻害剤としてWO 2010/100431に記載されている。
ピリミジン誘導体は、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１阻害剤としてWO 2009/030890に記載されている。
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2015510511.tif 000003
式中、
Ｘは、ＯまたはＳを示し、
Ｒ１は、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、ＮＹ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃまたはＮＹ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹ、Ｏ（ＣＹＹ）ｍＮＹＹ、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ２、ＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＹ、ＮＹ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ２、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
【００２８】
Ｈｅｔ１は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、クロマニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＯＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており、
【００２９】
Ｈｅｔ２は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ−ＮＹＹ、ＮＹ−ＣＯＡ、ＮＹ−ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されていてもよく、
【００３０】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ（ＣＹＹ）ｐＮＨ２、ＣＯ−ＮＹＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＣＯＯＡ、ＮＹ−ＣＯＡ、ＮＹ−ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、Ｏ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＹＹ）ｐＮＨＣＯＡおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００３１】
Ｙは、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置換されていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＮによって置き換えられていてもよく、
【００３２】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮもしくはＡによって単置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、  
ｍは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００３３】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
当然、本発明はさらに、塩の溶媒和物に関する。
【００３４】
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67（1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３５】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望の生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３７】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2015510511.tif 000004
式中、ＱはＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ＸおよびＲ２は請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｒ１−Ｌ      ＩＩＩ
式中、Ｒ１は請求項１において示した意味を有し、
Ｌはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
ｂ）ラジカルＲ２を他のラジカルＲ２に、ＣＯＯＨ基をアミド基に変換することにより変換し、
かつ／あるいは式Ｉで表される塩基もしくは酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３８】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２およびＸは、他に明白に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００３９】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００４０】
Ａは、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ中の１つまたは２つのＣＨおよび／またはＣＨ２基はまた、Ｎ、ＯまたはＳ原子によって置き換えられていてもよい。Ａは、したがってまた、例えば２−メトキシエチルを示す。
【００４１】
より好ましくは、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する分枝状または非分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよく、かつ／またはここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基はＯおよび／もしくはＮによって置き換えられていてもよい。
【００４２】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、
【００４３】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４４】
Ａｒは、特に好ましくはフェニルを示し、それは非置換であるかまたは（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ（ＣＹＹ）ｐＮＨ２、ＣＯ−ＮＹＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＣＯＯＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＹＹ）ｐＮＨＣＯＡおよび／もしくはＣＯ−Ｈｅｔ１によって単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００４５】
Ｈｅｔ１は、好ましくはジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、クロマニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＯＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されている。
【００４６】
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔ２は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４７】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔ２は、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００４８】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２、オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２、オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００４９】
Ｈｅｔ２は、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはイミダゾピリジルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されている。
【００５０】
Ｒ１は、特に好ましくはＯ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１を示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、ならびにＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５１】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前記ラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｃによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで一層詳細に表示していないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００５２】
Ｉａにおいて、Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはイミダゾピリジルを示し、その各々は非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており；
【００５３】
Ｉｂにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは非置換であるか、または（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ（ＣＹＹ）ｐＮＨ２、ＣＯ−ＮＹＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＣＯＯＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＹＹ）ｐＮＨＣＯＡおよび／もしくはＣＯ−Ｈｅｔ１によって単置換、二置換もしくは三置換されており；
【００５４】
Ｉｃにおいて、Ｘは、ＯまたはＳを示し、
Ｒ１は、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、ＮＹ（ＣＹＹ）ｎＨｅｔ１、Ｏ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃまたはＮＹ（ＣＹＹ）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２は、ＡｒまたはＨｅｔ２を示し、
【００５５】
Ｈｅｔ１は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、クロマニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＣＯＯＡ、ＯＹ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換もしくは二置換されており、
【００５６】
Ｈｅｔ２は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはイミダゾピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、
【００５７】
Ａｒは、フェニルを示し、それは非置換であるか、または（ＣＹＹ）ｐ−ＯＹ、（ＣＹＹ）ｐ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｐ−Ｈｅｔ１、（ＣＹＹ）ｐ−ＣＯＯＹ、ＣＯ（ＣＹＹ）ｐＮＨ２、ＣＯ−ＮＹＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｍＮＹＣＯＯＡ、ＣＯＮＹ（ＣＹＹ）ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＹＹ）ｐＮＨＣＯＡおよび／もしくはＣＯ−Ｈｅｔ１によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５８】
Ｙは、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／もしくはＣｌによって置換されていてもよく、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＮによって置き換えられていてもよく、
【００５９】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮもしくはＡによって単置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、  
ｍは、１、２または３を示し、
ｐは、０、１、２、３または４を示す、
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００６０】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、自体公知の変法を使用することができる。
【００６１】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式ＩＩおよび式ＩＩＩで表される化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、自体知られている方法によって製造することができる。
【００６２】
当該反応を、鈴木反応として当業者に知られている標準的な条件の下で行う。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化３】
2015510511.tif 000005
を示す。
【００６３】
使用する条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常０°〜１１０°、特に約６０°〜約１１０°である。
【００６４】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、メトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジオキサンおよび／または水である。
【００６５】
さらに、式Ｉで表される化合物を、好ましくは、ラジカルＲ２を別のラジカルＲ２に、ＣＯＯＨ基をアミド基に標準的な条件の下で変換することにより変換することにより得ることができ、それは当業者に知られている。
【００６６】
エーテルの切断を、当業者に知られている方法によって行う。
例えばメチルエーテルのエーテル切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【００６７】
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、例えば上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行う。
【００６８】
エステルを、例えば酢酸を使用するか、あるいは水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを使用して、０〜１００°の温度で鹸化することができる。
窒素上でのアルキル化を、当業者に知られているように標準的な条件の下で行う。
【００６９】
式Ｉで表される化合物を、さらに、それらをそれらの官能性誘導体から加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって遊離させることにより得ることができる。
【００７０】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、対応する保護されたアミノおよび／または水酸基を１つまたは２つ以上の遊離のアミノおよび／または水酸基の代わりに含むもの、好ましくはアミノ保護基をＮ原子に結合したＨ原子の代わりに担持するもの、例えば式Ｉに適合するものを担持するが、ＮＨＲ’基（ここでＲ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）をＮＨ２基の代わりに含むものである。
【００７１】
好ましいのは、さらに、水酸保護基を水酸基のＨ原子の代わりに担持する出発物質、例えば式Ｉに適合するが、Ｒ’’Ｏ−フェニル基（ここでＲ’’は水酸保護基を示す）をヒドロキシフェニル基の代わりに含むものである。
【００７２】
複数の−同一であるかまたは異なる−保護されたアミノおよび／または水酸基が出発物質の分子中に存在するのが、また可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、それらを、多くの場合において選択的に切断することができる。
【００７３】
表現「アミノ保護基」は、一般的用語において知られており、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）のに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、特に非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、それらのタイプおよびサイズはさらに重大ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。
【００７４】
表現「アシル基」は、本プロセスに関して最も広い意味において理解するべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。
【００７５】
かかるアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル、トリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００７６】
表現「水酸保護基」は、同様に一般的用語において知られており、水酸基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応が分子中の他の個所で行われた後に除去するのが容易である基に関する。かかる基の典型的なものは、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるので、水酸保護基の性質およびサイズは重大ではない；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基である。水酸保護基の例は、とりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態において保護される（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））。
【００７７】
式Ｉで表される化合物を、−使用する保護基に依存して−例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、それらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。
【００７８】
好適な不活性溶媒は、好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。前述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡを、好ましくは、さらなる溶媒を加えずに過剰において使用し、過塩素酸を、好ましくは酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態において比率９：１において使用する。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０°、好ましくは１５〜３０°（室温）である。
【００７９】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して、１５〜３０°で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％の溶液を使用して、１５〜３０°で切断することができる。
【００８０】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）を、例えば触媒（例えば、有利には担体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理によって切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を使用して、メタノール／ＤＭＦ中で２０〜３０°で良好に成功する。
【００８１】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００８２】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００８３】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００８４】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００８５】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８６】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【００８７】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８８】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００８９】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９０】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００９１】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００９２】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００９３】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【００９４】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【００９５】
例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【００９６】
より高い代謝安定性は、増加したｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【００９７】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【００９８】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００９９】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【０１００】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【０１０１】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【０１０２】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【０１０３】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【０１０４】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【０１０５】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【０１０６】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【０１０７】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１０８】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０１０９】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【０１１０】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１１１】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１１２】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１１３】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１１４】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【０１１５】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１１６】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１１７】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１１８】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【０１１９】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１２０】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１２１】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２２】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１２３】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１２４】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１２５】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも１種と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【０１２６】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１２７】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０１２８】
使用
本発明は、癌、敗血症性ショック、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／またはアルツハイマー病などの神経変性疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物に関する。
【０１２９】
本発明は、式Ｉで表される化合物の、癌、敗血症性ショック、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／またはアルツハイマー病などの神経変性疾患の処置のための医薬の調製のための使用に関する。
【０１３０】
本発明は、癌、敗血症性ショック、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／またはアルツハイマー病などの神経変性疾患から選択された疾患を有する哺乳動物を処置する方法であって、当該方法が哺乳動物に、治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１３１】
本化合物は、癌疾患および炎症性疾患の処置および抑制における哺乳動物、特にヒトのための医薬活性成分として適している。
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査に興味深い。
【０１３２】
特別の細胞の本発明の化合物での処理に対する感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、本発明の化合物と、様々な濃度で、活性な剤、例えば抗ＩｇＭが細胞応答、例えば表面マーカーの発現を引き起こすのを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料からの培養した細胞を使用して行うことができる。発現された表面マーカーの量を、フローサイトメトリーによって、マーカーを認識する特定の抗体を使用して評価する。
【０１３３】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団を縮小し、同時に患者の生存能を維持するのに相当に十分である。処理を、一般的に相当な縮小、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の縮小が生じるまで継続し、実質的に所望されない細胞がもはや身体において検出されなくなるまで継続してもよい。
【０１３４】
シグナル伝達経路の識別、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）および遺伝子導入動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用する化合物を、シグナルを変調させるために利用することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための、または本出願において述べた臨床的疾患における試薬として使用することができる。
【０１３５】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知である手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3、３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための包括的な試験系は、文献（例えばCampos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267、１４５３５頁）に記載されている。
【０１３６】
キナーゼ阻害剤の識別のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均質な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法として好適である(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【０１３７】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特定のホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、化学発光によって、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【０１３８】
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および溶媒和物の、癌の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。処置のための好ましい癌腫は、大脳の癌腫、尿生殖路癌腫、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌腸癌の群から起因する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫および乳癌である。
【０１３９】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および溶媒和物の、哺乳動物における腫瘍誘発疾患の処置および／または抑制のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の治療的に有効な量の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療的量は、特別の疾患に従って変化し、当業者によって過度の努力を伴わずに決定することができる。
【０１４０】
特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで当該癌は固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１４１】
固形腫瘍は、さらに好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。
【０１４２】
本発明はさらに、骨病理の処置のための本発明の化合物の使用に関し、ここで骨病理は骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群から始まる。
【０１４３】
式Ｉで表される化合物をまた、処置されている状態に対するそれらの特別の有用性について選択される他の周知の治療薬として同時に投与してもよい。
【０１４４】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに適している。これらの既知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適している。
【０１４５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にエストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、それらには限定されない。
【０１４６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にアンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５α還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンを含む。
【０１４７】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構とは無関係にレチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０１４８】
「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、または細胞ミオシス(cell myosis)を阻害するかもしくは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロツブリン(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１４９】
細胞毒性薬の例は、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium chloride)、パミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３  デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）を含むが、それらには限定されない。
【０１５０】
マイクロツブリン阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン(mivobulin isethionate)、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１５１】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えばトポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルトテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１５２】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexol)、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０１５３】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の下で列挙したもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、および腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３を含み、それは、組換えウィルス媒介遺伝子導入によって送達され得る（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１５４】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【０１５５】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１５６】
本明細書中で定義する抗がん処置を、単独の療法として適用してもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。かかる化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上を含んでもよい：
【０１５７】
（ｉ）医学的腫瘍学において使用する抗増殖／抗悪性腫瘍／ＤＮＡ損傷剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼインヒビター（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン）ならびに細胞分化剤（例えば全トランス型レチノイン酸、１３−シスレチノイン酸およびフェンレチニド）；
【０１５８】
（ｉｉ）細胞分裂インヒビター、例えば抗エストロゲン(antioestrogen)（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）ならびに５α還元酵素のインヒビター、例えばフィナステリド； 
【０１５９】
（ｉｉｉ）がん細胞侵入を抑制する剤（例えばメタロプロテイナーゼインヒビター、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能のインヒビター）；
【０１６０】
（ｉｖ）成長因子機能のインヒビター、例えばかかるインヒビターは、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（商標）］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば上皮成長因子ファミリーのインヒビター（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーのインヒビターおよび例えば肝細胞成長因子ファミリーのインヒビターを含む。
【０１６１】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を抑制するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（商標）］、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）および他の機構によって作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンのインヒビター）、
【０１６２】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物）；
【０１６３】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１６４】
（ｖｉｉｉ）例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む、遺伝子療法アプローチ；ならびに
【０１６５】
（ｉｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのex-vivoおよびin vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトした樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
【０１６６】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的でなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１６７】
【表１】
2015510511.tif 000006
【０１６８】
【表２】
2015510511.tif 000007
【０１６９】
【表３】
2015510511.tif 000008
【０１７０】
【表４】
2015510511.tif 000009
【０１７１】
【表５】
2015510511.tif 000010
【０１７２】
式Ｉで表される開示した化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、好ましくは免疫調節物質と、好ましくは抗ＰＤＬ−１−またはＩＬ−１２と組み合わせて投与することができる。
【０１７３】
ＩＫＫεの阻害についての試験
ＩＫＫε−キナーゼアッセイ（ＩＫＫエプシロン）
概要
キナーゼアッセイを、３４８ウェルフラッシュプレート(Flashplate)アッセイとして（例えばTopcount測定について）行う。
１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化ＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加した）を、５０μｌ（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、０．１％のＢｉｏＳｔａｂ、ｐＨ７．５）の全容積において、試験化合物と共に、または試験化合物なしで、３０℃で２時間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡで停止する。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを、１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的反応を、３μＭのＭＳＣ２１１９０７４（ＢＸ−７９５）の存在下で決定する。放射能を、TopCount(PerkinElmer)で測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、IT Departmentによって提供されるプログラムツール（例えばAssayExplorer, Symyx）で計算する。
【０１７４】
ＴＢＫ１の阻害についての試験
酵素試験
概要
キナーゼアッセイを、３４８ウェルフラッシュプレートアッセイとして（例えばTopcount測定について）行う。
０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化ＭＥＬＫ誘導ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加した）を、５０μｌ（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）の全容積において、試験化合物と共に、または試験化合物なしで、３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡで停止する。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを、１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的反応を、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で決定する。放射能を、TopCount(PerkinElmer)において測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、IT Departmentによって提供されるプログラムツール（例えばAssayExplorer, Symyx）を使用して計算する。
【０１７５】
細胞試験
Ｓｅｒ３８６におけるホスホ−ＩＲＦ３の用量応答阻害
細胞／ＭＤＡＭＢ４６８／ＩＮＨ／ＰＨＯＳ／ＩＭＡＧ／ｐＩＲＦ３
１．  範囲
ＴＢＫ１およびＩＫＫεが固有の免疫応答における重要なプレーヤーとして最良に知られているが、最近の発見は、ＴＢＫ１およびＩＫＫεについてのＲａｓ誘発発癌性形質転換における役割の方向に指摘した。ＴＢＫ１は、Ｒａｓ誘発形質転換に必要であるＲａｓ様（Ｒａｌ）−グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）経路におけるＲａｌＢエフェクターであると確認された。ＴＢＫ１は、リン酸化の際にホモ二量体化し、核に対して転位置させるＩＲＦ３を直接活性化し、ここでそれは、炎症、免疫調節、細胞生存および増殖と関連するプロセスを活性化する。
【０１７６】
このアッセイは、核局在化ホスホ−ＩＲＦ３、ＴＢＫ１の直接下流の標的の免疫細胞化学的検出に基づいてＴＢＫ１／ＩＫＫε阻害剤化合物の効能／効力を評価するために考案されている。
ポリイノシン−ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ）、二重らせんＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の合成類似体、ウイルス感染と関連し、Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）によって認識される分子パターンでの処理を使用して、Ｓｅｒ３８６でのＴＢＫ１／ＩＫＫｅ活性およびＩＲＦ３リン酸化を誘発する。
【０１７７】
２．  アッセイ概略
１日目：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、ＨｙＱ−Ｔａｓｅで脱離させ、計数し、３８４ウェルの透明底ＴＣ表面プレート中に、ウェルあたり１０，０００個の細胞の密度において、３５ｕｌの完全培地の全容積において播種する。あるいはまた、細胞を、凍結したバイアルから直接播種する。
【０１７８】
２日目：細胞を、阻害剤化合物で１時間、ポリ（Ｉ：Ｃ）刺激に先立って前処理する。ポリ（Ｉ：Ｃ）との２時間のインキュベーションの後、細胞を（パラ）ホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で固定し、メタノール（ＭｅＯＨ）で透過性にする。細胞を、次に遮断し、抗ｐＩＲＦ３抗体と共に４℃で一晩インキュベートする。
【０１７９】
３日目：一次抗体を洗浄除去し、AlexaFluor488結合二次抗体を加え、細胞をプロピジウムヨージドで対比染色し、続いてＩＭＸ超高含量読取機上で画像収集する。
【０１８０】
３．  試薬、材料
細胞：ＡＴＣＣ  ＨＴＢ  １３２、Burger lab（ＭＰ−ＣＢ  ２０１０−３２７またはＭＤＡ−ＭＢ−４６８／１０）
蒔く培地＝培養培地：
ＲＰＭＩ  １６４０、Invitrogen # 31870
１０％のＦＣＳ、Invitrogen # 10270-106
２ｍＭのGlutamax、Invitrogen #35050-038
１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、Invitrogen # 11360
１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ
３７℃、５％のＣＯ２
【０１８１】
プレート：黒色／透明底３８４ウェル底部細胞培養プレート、Falcon #35 3962またはGreiner #781090
サブ培養(subcultivation)：HyQ-Tase、Thermo Scientific (HyClone) # SV30030.01
【０１８２】
他の試薬：
ポリ（Ｉ：Ｃ）（ＬＭＷ）、Invivogen # tlrl-picw(20mg/mlの原液を無菌ＰＢＳ中に調製し、３０分間５５℃で水浴中で変性させ、ＲＴにゆっくり冷却し、−２０℃でアリコート中に保存する）
基準阻害剤：ＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５（ＩＣ５０：２００〜８００ｎＭ）
阻害対照：１０μＭのＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５
中性の対照：０．５％のＤＭＳＯ
ＭＳＣ２１１９０７４Ａ−４＝ＢＸ−７９５での１０点用量反応曲線は、各実験中に含まれる。
【０１８３】
Ｈｅｐｅｓ、Merck #1.10110
ＰＢＳ  １×ＤＰＢＳ、Invitrogen # 14190
ホルムアルデヒド（メタノール非含有、１６％、超高純度ＥＭ等級）、Polysciences # 18814（保存ＲＴ）、最終濃度：４％
メタノール、Merck # 1.06009.1011（−２０℃、前冷却）
ヤギ血清、PAA # B15-035（保存４℃、長期間−２０℃）、最終濃度：１０％
ＢＳＡ（ＩｇＧおよびプロテアーゼ非含有、３０％）、US-Biological # A1317（保存４℃、長期間−２０℃）、最終濃度：２％
【０１８４】
Tween 20洗浄剤、Calbiochem # 655204（保存ＲＴ）、（水に溶解した１０％原液を調製する；最終濃度：０．１％）
抗ｐＩＲＦ−３ウサギｍＡｂ、Epitomics # 2526-B（保存−２０℃）、最終濃度：１：２０００、ＰＢＳ／２％のＢＳＡ中
Alexa Fluorヤギ抗ウサギ−４８８、Invitrogen # A11034または# A11008（保存４℃、暗中）、最終濃度：１：２０００、ＰＢＳ／２％のＢＳＡ／０．１％のTween中
プロピジウムヨージド（ＰＩ）、Fluka # 81845、Ｈ２Ｏ中１ｍｇ／ｍｌ（保存４℃、暗中）、最終濃度：０．２μｇ／ｍｌ
【０１８５】
４．  手順
１０，０００個の細胞／ウェル／３５ｕｌの完全なＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳを、黒色／透明底３８４ウェル底部細胞培養プレート中に蒔く
↓
２時間室温で実験台上でインキュベートし、続いて３７℃、５％のＣＯ２および９０％ｒＨで２２時間さらにインキュベートする
↓
【０１８６】
化合物処理：５μｌのあらかじめ希釈した化合物、標準または対照試薬（８倍濃度）を加える。
２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２に溶解したＤＭＳＯ原液からの化合物希釈；最終ＤＭＳＯ濃度：０．５％
化合物の１０ｍＭ原液(Remp)からの１０ステップ、３．１６倍、ＤＭＳＯ中３０μＭ 、９．４９μＭ、３μＭ、０．９５μＭ、０．３μＭ、０．０９５μＭ、０．０３μＭ、０．００９５μＭ、０．００３μＭ、０．０００９５μＭの連続的希釈
３７℃、５％のＣＯ２および９０％ｒＨで６０分間インキュベートする。
↓
【０１８７】
刺激処理：１０μｌのポリ（Ｉ：Ｃ）を、刺激していない対照を除いてすべてのウェルに加え、１００ｕｇ／ｍｌの最終濃度を達成するようにする（原液２０ｍｇ／ｍｌ→１：４０、ＰＢＳ中）（５倍濃度）
３７℃、５％のＣＯ２および９０％ｒＨで１２０分間インキュベートする。
↓
【０１８８】
上清を完全に吸引する。
↓
細胞を固定する：ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド１００μｌを加える。ＲＴで１５分間インキュベートする。
↓
８０μｌのＰＢＳ(Tecan powerwasher)で３×洗浄し、上清を完全に吸引する。
プレートを氷上に配置する。
↓
細胞を透過性にする：１００μｌの−２０℃低温ＭｅＯＨを迅速に加える（あらかじめ冷却した容器）。ＲＴまたは４℃で１０分間インキュベートする。
↓
８０μｌのＰＢＳ(Tecan powerwasher)で１回洗浄し、上清を完全に吸引する。
↓
【０１８９】
非特異性結合を遮断する：ＰＢＳ／２％のＢＳＡ中の１０％ヤギ血清３０μｌを加える。
Multidrop Combi上で振盪する（１７秒）。
３７℃で６０分間インキュベートする。
↓
上清を完全に吸引する。
↓
一次染色：ＰＢＳ／２％ＢＳＡで１：２０００に希釈した一次抗体２５μｌを加える。
Multidrop Combi上で振盪する（１７秒）。
４℃でＯ／Ｎインキュベートする。
↓
８０μｌのＰＢＳ(Tecan powerwasher)で３×洗浄し、上清を完全に吸引する。
↓
【０１９０】
二次染色および核染色：２５μｌの二次抗体（１：２０００）ならびに
ＰＢＳ／２％ＢＳＡ／０．１％Tween中のプロピジウムヨージド０．２μｇ／ｍｌ
を加える。
Multidrop Combi上で振盪する（１７秒）。
３７℃で７５分間インキュベートする。
↓
【０１９１】
８０μｌのＰＢＳ(Tecan powerwasher)で３×洗浄し、上清を完全に吸引する。
↓
８０μｌのＰＢＳをすべてのウェル中に分配する。
↓
プレートを透明な接着シールで密封する。
↓
IMX Ultra（Metaexpress 3.1. 走査設定ＴＢＫ＿１０ｘ＿ｐｉｎ８）での画像収集
↓
画像解析（Metaexpress 3.1.＜細胞スコアリング＞、ＴＢＫ１細胞スコアリング）
↓
データ解析およびAssay explorerでの報告
【０１９２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ条件
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
４％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→４％のＢ：３．３分〜４分
流量：２．４ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：正のモード
１Ｈ  ＮＭＲ：結合定数Ｊ［Ｈｚ］。
【０１９３】
例
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
【化４】
2015510511.tif 000011
ステップ１：２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−ブロモピリジン−３−オール（４００ｇ、２．３ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｌ、４６．７６ｍｏｌ）に溶解する。エチニル−トリメチル−シラン（２４８．３７ｇ、２．５３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３．７８ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８０．６８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、加える。混合物を、２０℃で１５分間撹拌する。反応溶液に、トリエチルアミン（６９７．９０ｇ、６．９ｍｏｌ）を２０分にわたり加える。混合物を、５０℃で４時間撹拌し、１４時間室温に冷却し、蒸発させる。残留物を６ｌの酢酸エチルに溶解し、濾過し、次に有機層を水で抽出し、ブラインで洗浄し、次に分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除去する。生成物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでのクロマトグラフィーによって単離する；収量：２６８ｇの２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＝１９２；      
【０１９４】
【化５】
2015510511.tif 000012
【０１９５】
ステップ２：２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド
２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２６８ｇ、０．１４ｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｌ）に溶解し、０〜５℃で撹拌する。溶液に、３−クロロ過安息香酸を３０分にわたり加え、１時間撹拌し、室温まで加温する。１４時間後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液および水で抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除去する；収量：２９６ｇの２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０分、［Ｍ＋Ｈ］＝２０８；
【０１９６】
【化６】
2015510511.tif 000013
【０１９７】
ステップ３：７−クロロ−２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（２９６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ、９．４４ｍｏｌ）に溶解し、ＰＯＣｌ３に室温で滴加する。反応混合物を９５℃で４時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させる。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液および水で抽出する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過および溶媒の真空中での除去の後に、７−クロロ−２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジンを単離する；収量：２３０ｇの７−クロロ−２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＝２２６；
【０１９８】
【化７】
2015510511.tif 000014
【０１９９】
ステップ４：７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１８５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＡＣＮに溶解する。次に、ＫＦ（４７．６ｇ、０．８２ｍｏｌ）およびヨードスクシンイミド（５５３．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）を、加える。反応混合物を６０℃で１４時間撹拌し、次に室温に冷却する。反応混合物に、酢酸エチルエステル（５ｌ）および水（５ｌ）を加える。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム（５ｌ）溶液で洗浄し、次にＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除去する；収量：１３３ｇの７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＝２８０；
【０２００】
【化８】
2015510511.tif 000015
【０２０１】
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルの合成
【化９】
2015510511.tif 000016
ステップ１：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
テトラヒドロ−ピラン−４−オール（３．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加える。ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（５．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加する。反応を、４５℃で１６時間撹拌する。反応を室温に冷却し、反応を水（５００ｍｌ）中に注ぐことにより反応停止する。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥する；収量：；６．８ｇの５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．２７分、［Ｍ＋Ｈ］＝２８３。
【０２０２】
ステップ２：２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（６．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）に溶解した溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７８．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃に４時間加熱し、次に水（５０ｍｌ）で反応停止し、続いて酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除去する。生成物を、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって精製する；収量：５．６ｇの２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．５５３分、［Ｍ＋Ｈ］＝３３０。
【０２０３】
５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ１」）
【化１０】
2015510511.tif 000017
ステップ１：７−クロロ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−モルホリノフェニルボロン酸（７７．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解する。炭酸カリウム（０．１５ｇ）および水（０．２５ｍｌ）を、窒素の下で加える。ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発によって除去する。生成物をクロマトグラフィーによって単離する；収量：９２ｍｇの７−クロロ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４１１分、［Ｍ＋Ｈ］＝３１５。
【０２０４】
同様にして、以下の化合物を得る：
７−クロロ−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＝３１５；
４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＝３５９；
７−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび４−メトキシフェニルボロン酸から；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＝２６０；
【０２０５】
７−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−メトキシベンゼンボロン酸から；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＝２６２；
７−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび３−メトキシフェニルボロン酸から；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．７０分、［Ｍ＋Ｈ］＝２６２；
３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１９分、［Ｍ＋Ｈ］＝３５９；
【０２０６】
４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸から；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＝３０２；
７−クロロ−２−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＝２７８；
７−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］＝３２８；
【０２０７】
７−クロロ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＝３２８；
【化１１】
2015510511.tif 000018
【０２０８】
４−［４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．５０７分、［Ｍ＋Ｈ］＝４０３；
４−［４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび４−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＝４７２；
【０２０９】
４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、ピナコールエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４２５分、［Ｍ＋Ｈ］＝３１８；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルボロン酸から；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８４３分、［Ｍ＋Ｈ］＝２７０；
【化１２】
2015510511.tif 000019
【０２１０】
５−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．７５５分、［Ｍ＋Ｈ］＝２８６；
【化１３】
2015510511.tif 000020
【０２１１】
ステップ２：５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ１」）
表題化合物を、７−クロロ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから、ステップ１において７−クロロ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンについて記載したのと同一の方法を使用して得る；収量：６７ｍｇの５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＝４８２；
【０２１２】
【化１４】
2015510511.tif 000021
【０２１３】
以下の化合物を、同様にして得る：
５−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ２」）
７−クロロ−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＝４８２；
【０２１４】
【化１５】
2015510511.tif 000022
【０２１５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（「Ａ３」）
【化１６】
2015510511.tif 000023
４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミドおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．２０分、［Ｍ＋Ｈ］＝５２６；
【０２１６】
【化１７】
2015510511.tif 000024
【０２１７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（「Ａ４」）
【化１８】
2015510511.tif 000025
４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステルおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．６４分、［Ｍ＋Ｈ］＝３６９；
【化１９】
2015510511.tif 000026
【０２１８】
５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ５」）
【化２０】
2015510511.tif 000027
７−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．３３分、［Ｍ＋Ｈ］＝４２７；
【化２１】
2015510511.tif 000028
【０２１９】
５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ６」）
７−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＝４２７；
【化２２】
2015510511.tif 000029
【０２２０】
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ７」）
７−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＝４２７；
【化２３】
2015510511.tif 000030
【０２２１】
５−｛２−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ８」）
７−クロロ−２−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＝４４５；
【化２４】
2015510511.tif 000031
【０２２２】
５−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ９」）
【化２５】
2015510511.tif 000032
７−クロロ−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６５分、［Ｍ＋Ｈ］＝４９５；
【化２６】
2015510511.tif 000033
【０２２３】
５−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ１０」）
７−クロロ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＝４９５；
【化２７】
2015510511.tif 000034
【０２２４】
４−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（「Ａ１１」）
【化２８】
2015510511.tif 000035
４−［４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＝６３９；
【化２９】
2015510511.tif 000036
【０２２５】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（「Ａ１２」）
４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４１３分、［Ｍ＋Ｈ］＝４８５；
【化３０】
2015510511.tif 000037
【０２２６】
５−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ１３」）
【化３１】
2015510511.tif 000038
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；
ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．９７５分、［Ｍ＋Ｈ］＝４３７；
【化３２】
2015510511.tif 000039
【０２２７】
５−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ１４」）
【化３３】
2015510511.tif 000040
５−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８１１分、［Ｍ＋Ｈ］＝４５３；
【化３４】
2015510511.tif 000041
【０２２８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（「Ａ１５」）の合成
【化３５】
2015510511.tif 000042
ステップ１：４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（「Ａ１６ａ」）
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（１．６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールおよび１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、室温で１４時間撹拌する。エタノールを真空中で除去し、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化する。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、１６時間乾燥する；収量：１．４ｇの４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１２分、［Ｍ＋Ｈ］＝４４１；
【化３６】
2015510511.tif 000043
【０２２９】
以下の化合物を、同様にして得る。
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−安息香酸
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１３６分、［Ｍ＋Ｈ］＝４７１。
【０２３０】
ステップ２：［２−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］フロ［３，２ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（「Ａ１６」）
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解する。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）（８７．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（３４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４９．９μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を、溶液に加える。混合物を、室温で１６時間撹拌する。ＤＭＳＯを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによって単離する；収量：６１ｍｇの［２−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾイルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．３７分、［Ｍ＋Ｈ］＝５９７；
【化３７】
2015510511.tif 000044
【０２３１】
以下の化合物を、同様にして得る：
５−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ１７」）
【化３８】
2015510511.tif 000045
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸および１−メチル−ピペラジンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＝５２３；
【化３９】
2015510511.tif 000046
【０２３２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド（「Ａ１８」）
【化４０】
2015510511.tif 000047
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびアンモニアから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．９６分、［Ｍ＋Ｈ］＝４４０；
【化４１】
2015510511.tif 000048
【０２３３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（「Ａ１９」）
【化４２】
2015510511.tif 000049
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびメチルアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＝４５４；
【化４３】
2015510511.tif 000050
【０２３４】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−ベンズアミド（「Ａ２０」）
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびエチルアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１３分、［Ｍ＋Ｈ］＝４６８；
【化４４】
2015510511.tif 000051
【０２３５】
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド（「Ａ２１」）
【化４５】
2015510511.tif 000052
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸および２−ｔｅｒｔブトキシ−エチルアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＝５４０；
【化４６】
2015510511.tif 000053
【０２３６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（「Ａ２２」）
【化４７】
2015510511.tif 000054
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸および２−メトキシ−エチルアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＝４９８；
【化４８】
2015510511.tif 000055
【０２３７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（「Ａ２３」）
【化４９】
2015510511.tif 000056
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびジメチル−アミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０８分、［Ｍ＋Ｈ］＝４６８；
【化５０】
2015510511.tif 000057
【０２３８】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（「Ａ２４」）
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびエチル−メチルアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１７分、［Ｍ＋Ｈ］＝４８２；
【化５１】
2015510511.tif 000058
【０２３９】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（「Ａ２５」）
【化５２】
2015510511.tif 000059
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸および２−メチルアミノ−エタノールから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８９分、［Ｍ＋Ｈ］＝４９８；
【化５３】
2015510511.tif 000060
【０２４０】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（「Ａ２６」）
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸および（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．１１分、［Ｍ＋Ｈ］＝５１２；
【化５４】
2015510511.tif 000061
【０２４１】
３−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（「Ａ２６ａ」）
【化５５】
2015510511.tif 000062
【０２４２】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（「Ａ２７」）
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびＮ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６６分、［Ｍ＋Ｈ］＝５１１；
【化５６】
2015510511.tif 000063
【０２４３】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（「Ａ２８」）
【化５７】
2015510511.tif 000064
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６２分、［Ｍ＋Ｈ］＝５２５；
【化５８】
2015510511.tif 000065
【０２４４】
４−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（「Ａ２９」）
【化５９】
2015510511.tif 000066
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＝６０９；
【化６０】
2015510511.tif 000067
【０２４５】
５−｛２−［３−メトキシ−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（「Ａ３０」）
【化６１】
2015510511.tif 000068
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−安息香酸および２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩から；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．０４１分、［Ｍ＋Ｈ］＝５５２；
【化６２】
2015510511.tif 000069
【０２４６】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−エチル−２−メトキシ−ベンズアミド（「Ａ３１」）
【化６３】
2015510511.tif 000070
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−安息香酸およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−エチルエチレンジアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１，７２８分、［Ｍ＋Ｈ］＝５６９；
【化６４】
2015510511.tif 000071
【０２４７】
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−メトキシ−ベンズアミド（「Ａ３２」）
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−安息香酸およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１，７１３分、［Ｍ＋Ｈ］＝５４１；
【化６５】
2015510511.tif 000072
【０２４８】
ステップ３：４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ（２−メチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（「Ａ１５」）
［２−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解する。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、溶液に加える。混合物を、室温で１６時間撹拌する。溶媒を、真空中で除去する；収量：２０ｍｇの４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−メチル−アミノ−エチル）−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＝４９７；
【化６６】
2015510511.tif 000073
【０２４９】
以下の化合物を、同様にして得る：
４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド（「Ａ３３」）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミドから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＝４８４；
【化６７】
2015510511.tif 000074
【０２５０】
５−｛２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル×ＴＦＡ（「Ａ３４」）
４−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６０分、［Ｍ＋Ｈ］＝５０９；
【化６８】
2015510511.tif 000075
【０２５１】
５−｛２−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル×ＴＦＡ（「Ａ３５」）
４−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６３分、［Ｍ＋Ｈ］＝５３９；
【化６９】
2015510511.tif 000076
【０２５２】
４−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン×ＴＦＡ（「Ａ３６」）
【化７０】
2015510511.tif 000077
４−（４−｛７−［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５０分、［Ｍ＋Ｈ］＝４７０；
【化７１】
2015510511.tif 000078
【０２５３】
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの合成
【化７２】
2015510511.tif 000079
ステップ１：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−ボロン酸−２−イル）−ベンズアミド
３−カルボキシフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびエチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン（３７３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＳＯに溶解する。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（ＨＡＴＵ）（１７１８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、溶液に加える。混合物を、室温で２時間撹拌する。真空中での濃縮の後、生成物を、クロマトグラフィーによって単離する；収量：７００ｍｇのＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−ボロン酸−２−イル）−ベンズアミド；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．３９４分、［Ｍ＋Ｈ］＝２５２。
【０２５４】
以下の化合物を、同様にして得る：
３−メトキシ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸
３−メトキシ−４−カルボキシフェニルボロン酸およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレートから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．７６５分、［Ｍ＋Ｈ］＝３６５。
【０２５５】
ステップ２：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２００ｍｌの乾燥トルエン中の３−［エチル−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−ボロン酸（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジオール（３２９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および４８ｍｇのトルエン−４−スルホン酸を、Dean-Stark装置中で３還流させる。室温に冷却した後に、混合物を、水性重炭酸塩で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した後に、生成物を単離する；収量：８８０ｍｇのＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）ベンズアミド；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＝３３４。
【０２５６】
以下の化合物を、同様にして得る：
４−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メトキシ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸およびピナコールから；ＨＰＬＣ／ＭＳ：２．４６分、［Ｍ＋Ｈ］＝４４７；
【化７３】
2015510511.tif 000080
【０２５７】
１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化７４】
2015510511.tif 000081
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１４．１８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２．５８ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解する。懸濁液を８０℃で１６時間攪拌し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）で処理し、セライト上で濾過し、次に溶媒を真空中で除去する；収量：２５．４ｇの１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．８２分、［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
【０２５８】
１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジンの合成
【化７５】
2015510511.tif 000082
ステップ１：１−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
１−メチル−ピペラジン（１ｍｌ、８．９９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−ベンゼン（３ｍｌ、２４．８２ｍｍｏｌ）を、密封した管中で、マイクロ波照射下で３００分間（１５０Ｗ、９ｂａｒ）、２００℃に加熱する。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで抽出する。水層を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除去する；収量：７００ｍｇの１−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＝２５５。
【０２５９】
ステップ２：１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の１−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（０．７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃に３時間加熱し、水（１００ｍｌ）で反応停止し、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除去する。生成物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって単離する；収量：１９８ｍｇの１−メチル−４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＝３０３。
【０２６０】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表６】
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【０２６１】
【表７】
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【０２６２】
【表８】
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【０２６３】
【表９】
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【０２６４】
【表１０】
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【０２６５】
【表１１】
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【０２６６】
【表１２】
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【０２６７】
【表１３】
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【０２６８】
【表１４】
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【０２６９】
【表１５】
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【０２７０】
【表１６】
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【０２７１】
【表１７】
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【０２７２】
【表１８】
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【０２７３】
【表１９】
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【０２７４】
【表２０】
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【０２７５】
【表２１】
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【０２７６】
【表２２】
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【０２７７】
【表２３】
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【０２７８】
【表２４】
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【０２７９】
【表２５】
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【０２８０】
【表２６】
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【０２８１】
【表２７】
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【０２８２】
【表２８】
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【０２８３】
【表２９】
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【０２８４】
【表３０】
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【０２８５】
【表３１】
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【０２８６】
【表３２】
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【０２８７】
【表３３】
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【０２８８】
【表３４】
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【０２８９】
【表３５】
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【０２９０】
【表３６】
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【０２９１】
【表３７】
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【０２９２】
ＴＢＫ１およびＩＫＫεを阻害する本発明の化合物のＩＣ５０値
【表３８】
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【０２９３】
【表３９】
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【０２９４】
【表４０】
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【０２９５】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０２９６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２９７】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２９８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２９９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３００】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３０１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３０２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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