(57)【要約】      （修正有）【課題】それぞれが生体試料の特性を微視的なレベルで検出する第一マイクロセンサと、チャネルを形成する内壁と、を備える疾患を検出または治療するためのマイクロデバイスを提供する。【解決手段】同じマイクロデバイス３１１を複数有する本考案の疾患検出装置１２２である。検出装置に配置されるまたは検出装置を移動する血液試料などの生体試料２１１を、一以上の特性に関して微視的なレベルで検査することができる。一以上の特性には、電気的特性（表面電荷、表面電位、電流、インピーダンス、他の電気的特性など）、磁気特性、電磁気特性、機械的特性（密度、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力および付着性など）、生物学的特徴、化学的特性（例えばｐＨまたはイオン強度）、生化学的特性、熱的特性（例えば温度）、および光学的特性が含まれる。【選択図】図２Ａ
0003191355.tif 000002
【実用新案登録請求の範囲】
【請求項１】
疾患を検出または治療するためのマイクロデバイスであって、生体試料の特性を微視的なレベルで検出する第一マイクロセンサと、チャネルを形成する内壁と、を備え、
第一マイクロセンサは、内壁に配置され、生体試料の特性を微視的なレベルで検出し、生体試料はチャネル内で輸送され、
第一マイクロセンサは、内壁の一体的部分として製造され、あるいは、第一マイクロセンサは、内壁とは別体として製造された後、内壁に接合された、
マイクロデバイス。
【請求項２】
請求項１のマイクロデバイスであって、さらに、第一マイクロセンサと近接して同じ内壁に配置される少なくとも一のさらなるマイクロセンサを備えているマイクロデバイス。
【請求項３】
請求項１のマイクロデバイスであって、さらに、第一マイクロセンサと近接して第一マイクロセンサと同じ内壁に配置される少なくとも三つのさらなるマイクロセンサを備えているマイクロデバイス。
【請求項４】
請求項３に記載のマイクロデバイスであって、すべてのマイクロセンサは一のグループとして配置されるマイクロデバイス。
【請求項５】
請求項３に記載のマイクロデバイスであって、すべてのマイクロセンサは少なくとも二つのグループとして配置されるマイクロデバイス。
【請求項６】
請求項２に記載のマイクロデバイスであって、少なくとも二つのマイクロセンサは、生体試料の異なる特性を検出し、異なる特性のそれぞれは、生体被検体の独立した、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせである、または、少なくとも二つのマイクロセンサは異なる機能を実行するマイクロデバイス。
【請求項７】
請求項６に記載のマイクロデバイスであって、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであり、熱的特性は、温度または振動周波数であり、光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であり、化学的特性は、ｐＨ値、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さであり、物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積であり、生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ値、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性であり、音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、または音響共鳴であり、機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性である、マイクロデバイス。
【請求項８】
請求項６に記載のマイクロデバイスであって、マイクロセンサの少なくとも一つは、プロービングセンサであり、生体試料に擾乱信号を印加することができる、マイクロデバイス。
【請求項９】
請求項１に記載のマイクロデバイスであって、第一マイクロセンサは平坦なパネル上に製造され、内壁によって形成されたチャネルに露出される、マイクロデバイス。
【請求項１０】
請求項１に記載のマイクロデバイスであって、対称な内部チャネルまたは外部構成を有するマイクロデバイス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のマイクロデバイスであって、楕円形、円形、三角形、正方形もしくは長方形の内部チャネルまたは外部構成を有するマイクロデバイス。
【請求項１２】
請求項１１に記載のマイクロデバイスであって、正方形または長方形の内部のチャネルを有し、内壁には４つの側面があるマイクロデバイス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のマイクロデバイスであって、すべてのマイクロセンサは、内壁の一側面または対向する二つの側面に配置されるマイクロデバイス。
【請求項１４】
請求項１２に記載のマイクロデバイスであって、二つのパネルを備え、マイクロセンサと読出し回路とを備えており、マイクロセンサはパネルの内壁に配置されており、該内壁はマイクロデバイスの他の内壁とともにマイクロデバイスの内部チャネルを形成しているマイクロデバイス。
【請求項１５】
請求項１４のマイクロデバイスであって、さらに、前記二つのパネルの間に配置され、前記二つのパネルと接合される二つのマイクロシリンダを備え、
マイクロシリンダのそれぞれは、中実、中空または多孔性であるマイクロデバイス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダは中実であるマイクロセンサを備えるマイクロデバイス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダにおけるマイクロセンサは、マイクロデバイスのパネルのマイクロセンサと同じまたは異なる特性を検出するマイクロデバイス。
【請求項１８】
請求項１６に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダにおけるマイクロセンサは、検査される生体試料に探測信号を印加するマイクロデバイス。
【請求項１９】
請求項１６に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダの少なくとも一つは、少なくとも二つのマイクロセンサを備え、少なくとも二つのマイクロセンサのシリンダ内における位置は、パネルにおけるアレイ状のマイクロセンサがマイクロシリンダ内の二つのマイクロセンサの間に位置するように配置されるマイクロデバイス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダにおける二つのセンサの間隔は、０．１ミクロン〜５００ミクロン、０．１ミクロン〜５０ミクロン、１ミクロン〜１００ミクロン、２．５ミクロン〜１００ミクロン、５ミクロン〜２５０ミクロンの範囲で、距離を空けて配置されるマイクロデバイス。
【請求項２１】
請求項２０に記載のマイクロデバイスであって、パネルの少なくとも一つは、少なくとも二つのアレイ状に配置される少なくとも二つのマイクロセンサを備えており、該アレイ状の少なくとも二つのマイクロセンサはそれぞれシリンダにおける少なくとも一のマイクロセンサによって分離されているマイクロデバイス。
【請求項２２】
請求項２０に記載のマイクロデバイスであって、パネルにおける少なくとも一つのアレイ状のマイクロセンサは、二つ以上のマイクロセンサを備えるマイクロデバイス。
【請求項２３】
請求項２２に記載のマイクロデバイスであって、マイクロデバイスは二つのパネルを備え、二つのパネルのそれぞれは少なくとも一のマイクロセンサと読出し回路とを備えており、マイクロセンサは各パネルの内壁に配置されており、該内壁はマイクロデバイスの他の内壁とともにマイクロデバイスの内部チャネルを形成しているマイクロデバイス。
【請求項２４】
請求項２３に記載のマイクロデバイスであって、各パネルは、アレイ状に配置された少なくとも二つのマイクロセンサを備えるマイクロデバイス。
【請求項２５】
請求項２４のマイクロデバイスであって、さらに、前記二つのパネルの間に配置され、前記二つのパネルと接合される二つのマイクロシリンダを備え、
マイクロシリンダのそれぞれは、中実、中空または多孔性であるマイクロデバイス。
【請求項２６】
請求項２５に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダは中実であり、マイクロシリンダの少なくとも一つはマイクロエレクトロニクス技術によって製造されたマイクロセンサを備えるマイクロデバイス。
【請求項２７】
請求項２６に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダにおけるマイクロセンサは、マイクロデバイスのパネルのマイクロセンサと同じまたは異なる特性を検出し、
各特性は、独立した、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせであるマイクロデバイス。
【請求項２８】
請求項２７に記載のマイクロデバイスであって、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであり、熱的特性は、温度または振動周波数であり、光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であり、化学的特性は、ｐＨ値、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さであり、物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積であり、生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性であり、音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、または音響共鳴であり、機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性であるマイクロデバイス。
【請求項２９】
請求項２７に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダにおけるマイクロセンサは、検査される生体試料にプロービング信号を印加し、そして生体試料が信号を生成することにより応答するマイクロデバイス。
【請求項３０】
請求項２９に記載のマイクロデバイスであって、マイクロシリンダの少なくとも一つは、マイクロエレクトロニクス技術によって製造された少なくとも二つのマイクロセンサを備え、少なくとも二つのマイクロセンサのシリンダ内における位置は、パネルにおけるアレイ状のマイクロセンサがマイクロシリンダ内の二つのマイクロセンサの間に位置するよう配置されるマイクロデバイス。
【請求項３１】
請求項３０に記載のマイクロデバイスであって、パネルの少なくとも一つは、少なくとも二つのアレイ状に配置される少なくとも二つのマイクロセンサを備えており、該アレイ状の少なくとも二つのマイクロセンサはそれぞれシリンダにおける少なくとも一のマイクロセンサによって分離されているマイクロデバイス。
【請求項３２】
請求項３１に記載のマイクロデバイスであって、パネルにおける少なくとも一つのアレイ状のマイクロセンサは、二つ以上のマイクロセンサを備えるマイクロデバイス。
【請求項３３】
請求項１に記載のマイクロデバイスであって、マイクロデバイスは二つのパネルを備え、パネルの少なくとも一方はマイクロセンサと読出し回路とを備えており、マイクロセンサはパネルの内壁に配置されており、該内壁はマイクロデバイスの他の内壁とともにマイクロデバイスの内部チャネルを形成しており、
前記二つのパネルの間に配置され、前記二つのパネルと接合される二つのマイクロシリンダを備え、
マイクロシリンダのそれぞれは、中実、中空または多孔性であり、任意選択的にマイクロエレクトロニクス技術によって製造され、
マイクロデバイスの他の構成要素とともに、パネルの一つまたはマイクロシリンダに内部に接合されるまたは集積されるアプリケーション専用集積回路チップが、マイクロデバイスの内部チャネルを形成するマイクロデバイス。
【請求項３４】
請求項３３のマイクロデバイスであって、さらに、パネルまたはマイクロシリンダに集積される光学デバイス、撮像デバイス、カメラ、観察ステーション、音響検出器、圧電的検出器、ピエゾフォトロニック検出器、圧電フォトロニック検出器、電気光学検出器、電気熱検出器、生物電気的検出器、バイオマーカ検出器、生物化学的検出器、化学的センサ、熱検出器、イオン放出検出器、または熱レコーダを備えるマイクロデバイス。
【請求項３５】
請求項３３に記載のマイクロデバイスであって、各マイクロセンサは、独立した電気的センサ、磁気的センサ、電磁気センサ、熱的センサ、光学的センサ、音響センサ、生物学的センサ、化学的センサ、電気機械的センサ、電気化学的センサ、電気光学的センサ、電気熱的センサ、電気化学機械的センサ、生物化学的センサ、生物機械的センサ、生物光学的センサ、生物熱的センサ、生物物理的特性、生物電気機械的センサ、生物電気化学的センサ、生物電気光学的センサ、生物電気熱的センサ、生物機械光学的センサ、生物機械熱的センサ、生物熱光学的センサ、生物電気化学光学的センサ、生物電気機械光学的センサ、生物電気熱光学的センサ、生物電気化学機械的センサ、物理的センサ、機械的センサ、圧電的センサ、圧電フォトロニックセンサ、ピエゾフォトロニックセンサ、圧電光学センサ、生物電気的センサ、バイオマーカセンサ、イメージセンサ、または放射センサであるマイクロデバイス。
【請求項３６】
請求項１に記載のマイクロデバイスであって、第一マイクロセンサは、電気的センサ、磁気的センサ、電磁気センサ、熱的センサ、光学的センサ、音響センサ、生物学的センサ、化学的センサ、電気機械的センサ、電気化学的センサ、電気光学的センサ、電気熱的センサ、電気化学機械的センサ、生物化学的センサ、生物機械的センサ、生物光学的センサ、生物熱的センサ、生物物理的特性、生物電気機械的センサ、生物電気化学的センサ、生物電気光学的センサ、生物電気熱的センサ、生物機械光学的センサ、生物機械熱的センサ、生物熱光学的センサ、生物電気化学光学的センサ、生物電気機械光学的センサ、生物電気熱光学的センサ、生物電気化学機械的センサ、物理的センサ、機械的センサ、圧電的センサ、圧電フォトロニックセンサ、ピエゾフォトロニックセンサ、圧電光学センサ、生物電気的センサ、バイオマーカセンサ、イメージセンサ、または放射センサであるマイクロデバイス。
【請求項３７】
請求項３６に記載のマイクロデバイスであって、熱的センサには、抵抗性温度マイクロセンサ、マイクロ熱電対、熱ダイオードおよび熱トランジスタ、および表面弾性波（ＳＡＷ）温度センサが含まれるマイクロデバイス。
【請求項３８】
請求項３６に記載のマイクロデバイスであって、イメージセンサは、電荷結合素子（ＣＣＤ）またはＣＭＯＳ画像センサ（ＣＩＳ）から構成されるマイクロデバイス。
【請求項３９】
請求項３６に記載のマイクロデバイスであって、放射センサは、光導電デバイス、光起電デバイス、ピロ電気デバイス、またはマイクロアンテナから構成されるマイクロデバイス。
【請求項４０】
請求項３６に記載のマイクロデバイスであって、機械的センサは、圧力マイクロセンサ、マイクロ加速度測定器、フロー計測器、粘度測定ツール、マイクロジャイロメータ、またはマイクロフローセンサから構成されるマイクロデバイス。
【請求項４１】
請求項３６に記載のマイクロデバイスであって、磁気センサは、磁気ガルヴァニック・マイクロセンサ、磁気抵抗性センサ、磁気ダイオードまたは磁気トランジスタから構成されるマイクロデバイス。
【請求項４２】
請求項３６に記載のマイクロデバイスであって、生物化学的センサは、伝導性測定デバイスまたは電位差計デバイスから構成されるマイクロデバイス。
【考案の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年３月２４日出願の米国特許出願シリアル番号６１／４６７，０９７、２０１１年６月２０日出願の米国特許出願シリアル番号６１／４９８，９５４、２０１１年６月３０日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４２６３７、および２０１１年１０月５日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５４９７９の優先権を主張し、その内容全体を参照によって援用する。
【背景技術】
【０００２】
癌および心疾患を含む罹患率および死亡率が高い多くの重篤な疾患は、正確に分析するのが非常に難しい。現在の疾患診断技術は、典型的には、体温、血圧および身体のスキャン画像などの巨視的なデータおよび情報に依存している。癌などの重篤な疾患を検出するため、今日一般に用いられる診断装置の多くは、Ｘ線、ＣＴスキャンおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む画像技術に依存している。これらの装置によって、疾患診断において種々の程度の有用性が得られるが、これらの装置のほとんどは、癌などの重篤な疾患を初期段階で、正確、絶対安全に、費用対効果が得られるように診断することができない。さらに、既存の診断技術および関連装置の多くは、侵襲的であり、場合によっては、特に僻地や農村地域においては容易に受診することができない。
【０００３】
新たに登場したＤＮＡ検査などの技術でさえ、迅速、信頼性高く、正確、費用対効果が得られるように、広範な疾患を診断するのに有効であるとは証明されていない。近年、ナノ・テクノロジーを種々の生物学的用途（アプリケーション）に用いる努力が払われているが、その大部分は遺伝子地図作製に焦点が当てられており、疾患検出の分野における進展はわずかである。たとえば、Ｐａｎｔｅｌらは、インビトロで血液および骨髄において癌細胞を検出するために微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）センサの使用を検討し（たとえば、Ｋｌａｕｓ  Ｐａｎｔｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００８、８、３２９参照）、Ｋｕｂｅｎａらは、米国特許第６，９２２，１１８号明細書において生物学的原因物質を検出するためのＭＥＭＳの展開を開示し、Ｗｅｉｓｓｍａｎらは、米国特許第６，３３０，８８５号明細書において生物学的物質の付着物を検出するためにＭＥＭＳセンサを利用することを開示している。
【０００４】
しかしながら、現在まで、上記した技術のほとんどは、比較的簡単な構成で寸法が大きく、多くの場合機能が限定的で、感度および特異性を欠くシステムを用いて検知する、孤立した例に限られていた。さらに、ナノ粒子および生物学的アプローチを利用するある既存の技術では、複雑な試料調製手順（化学的マーカーまたは生物学的マーカーを使用するなど）を必要とし、データ解釈が難しく、また診断の手段として視覚変化および発色変化に依存しすぎる（主観的であり、解像度が限られている）という欠点があり、こうした技術は、たとえば癌などの重篤な疾患の初期疾患の検出、特に日常業務としての病院スクリーニングおよび／または定期的な身体検査には不向きであった。あるものは、感度と特異性とを高い次元で同時に達成することができない。
【０００５】
これらの欠点を克服するだけでなく、低コストで早期疾患検出の精度、感度、特異性、効率、非侵襲性、実用性、容易さおよび速度を向上する解決法が求められている。
【考案の概要】
【考案が解決しようとする課題】
【０００６】
本考案は、概して、革新的な疾患検出装置に関するものであって、この装置に集積された新規なマイクロデバイス（または機能）を利用して、単細胞、単一の生物学的分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、単一の生体被検体（例えば一のウイルス）または他の十分に小さい単位、または基本的な生物学的組成を微視的なレベルで、インビボまたはインビトロで、診断する装置に関する。これらの装置の類は、最先端技術のマイクロデバイス製造技術および集積回路製造技術などの新しいプロセスフローを用いることにより製造できる。ここで用いる「疾患検出装置」という用語は、マイクロデバイスを集積した疾患検出デバイスもしくは疾患検出装置などの用語、または同じ意味の他のあらゆる類似用語で置き換えることができる。本考案の装置は、分析される生体試料の複数のパラメータを検出できる複数のマイクロデバイスを有する。これらの疾患検出装置は、高い次元の感度、特異性、速度、容易さ、実用性、利便性（例えば装置サイズの低減）または手軽さ（例えばコストの低減）で、そして侵襲性や副作用が実質的にない程度に低減しながら、疾患を初期段階で検出できる。
【０００７】
検出装置の１つの主な構成要素は、新規なマイクロデバイス、および革新的な製造方法に関するものであり、これらの新規なマイクロデバイスは、検出感度、特異性、容易さ、実用性ならびに速度を大きく改善し、そして侵襲性や副作用が実質的にない程度に低減することにより、従来の疾患検出装置や技術よりはるかに高いレベルで動作することができる。ここに記載するマイクロデバイスを製造するのに用いることができる製造技術の例には、機械的技術、化学的技術、物理・化学的技術、化学・機械的技術、電気的技術、物理的技術、生物学的技術、生物物理的技術、生物物理・機械的技術、電気機械技術、生物電気機械的技術、マイクロ電子機械技術、電気化学機械的技術、電気・生物化学機械的技術、ナノ製造技術、および集積回路ならびに半導体製造技術およびプロセスが含まれるが、これらに限定されない。適用可能な製造技術のいくつかの概説に関しては、例えば、Ｒ．ＺａｏｕｋらのＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｓ．Ｍｉｎｔｅｅｒ編）、２００６、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、およびＭｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、第１版（Ｇｅｓｃｈｋｅ、ＫｌａｎｋならびにＴｅｌｌｅｍａｎ編）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．、２００４を参照されたい。マイクロデバイスの機能には、疾患診断のための検知、検出、測定、診断、監視、分析が少なくとも含まれる。同じパラメータまたは異なるパラメータセットを測定する能力を有する複数のマイクロデバイスを検出装置の一部に集積し、これにより、装置をより進歩的かつ高性能となるよう、測定感度、特異性、速度および機能性をさらに高めることができる。
【０００８】
装置の任意選択的な構成要素には、各プローブからの情報のアドレス指定、制御、引き出し、受信、増幅、操作、処理、分析、決定実行（例えば論理決定）または記憶を行う機能を少なくとも実施するための手段が含まれる。このような構成要素を、たとえば、制御回路、アドレス指定ユニット、増幅回路、論理処理回路、アナログデバイス、メモリユニット、アプリケーション専用チップ、信号送信器、信号受信器、またはセンサを含む中央制御装置であってもよい。
【０００９】
具体的には、本考案は一の態様では、疾患を検出する装置する。こららの装置のそれぞれが第一マイクロデバイスと、その第一マイクロデバイスを支持する第一基板とを備えている。第一マイクロデバイスは、分析される生物学的実体と接触し、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物機械的特性、生物熱的特性、生物光学的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、光電気特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで分析し測定できる。装置は、特性の測定からデータの読み取りを行うデバイスを任意にさらに有することができる。
【００１０】
ある態様では、被検査生物学的材料と疾患のない対象からの生体試料との間の測定された特性の差が、初期の疾患が生じている可能性を示す。
【００１１】
ある態様では、電気的特性は、表面電荷、表面電位、電気信号の振動（例えばイオンの振動、パルシング電場、パルシング表面電荷、パルシング電圧）、静電容量、電磁パラメータ、電場、電場分布、電荷分布、またはインピーダンスである。熱的特性は温度である。化学的特性はｐＨ値、イオン強度、結合強さである。物理的特性は、密度、流量、体積、および表面積である。機械的特性は、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、弾力性または密度である。これらの特性は、静的または動的特性であってもよい。例えば、電流は、定電流（ＤＣ）または交流電流（ＡＣ）であってもよい。また、静的状態から動的状態への移行期間の値を測定し、記録できる。
【００１２】
ある態様では、プロービング・検出デバイスは、生体被検体に約１ｍＶ〜約１０Ｖ、または約１ｍＶ〜約１．０Ｖの範囲の電圧を印加する
ある態様では、第一マイクロデバイスは、導電材料、電気的絶縁材料、生物学的材料、または半導体材料から構成される
ある態様では、各装置は、少なくとも一つまたは複数の追加マイクロデバイスをさらに備える。これらの態様では、装置に含まれる各マイクロデバイスは、導電性材料、電気的絶縁材料または半導体材料を備え、各マイクロデバイスは、同じまたは異なる材料を備えることができ、同じまたは異なる時間に同じまたは異なる特性を測定できる。
【００１３】
ある態様では、プロービングデバイスおよびマイクロデバイスは、互いに所望の距離を空けて配置される。これらの複数のマイクロデバイスを、たとえば基板上に少なくとも１０オングストロームの距離で、または約５ミクロン〜約１００ミクロンの範囲の距離で、間隔を空けて配置できる。
【００１４】
疾患検出装置に集積される複数のマイクロデバイスは、巨視的レベルおよび／または微視的レベルで検出される生体被検体から種々のパラメータを順次および／または同時に測定できる。ある場合には、複数のマイクロデバイスを有する装置において、あるマイクロデバイスは、生体被検体を擾乱して、生体被検体からの応答を引き起こすプロービングデバイスとして機能でき、一方、その装置における他のマイクロデバイスは、その引き起こされた生体被検体による応答を測定する検出デバイスとして機能することができる。本願の他の態様の考案は、測定の際に、ある場合には、測定される生体試料に印加されるパラメータの少なくとも一つ、または周囲媒体（生体試料が入っている）における特性の少なくとも一つが、意図的に、静的状態（一定の値）から動的状態（例えばパルス値または交流値）に、または一つの値から新しい値に、変更される。一例として、測定において、生体試料に印加されるＤＣ電流は、意図的にＡＣ電流に変更される。他の例においては、生体試料に加えられる一定温度は、より高温度、またはパルス状の熱線に（例えば３０℃〜５０℃になり、その後５０℃〜３０℃に戻る）に、変更される。
【００１５】
ある実施形態では、各マイクロデバイスのサイズは、約１オングストローム（Å）〜約５ミリメートル（例えば５Å〜１ミリメートル）の範囲である。
【００１６】
ある実施形態では、装置は、マイクロデバイスが配置される一以上の追加基板を備える。各基板は同じまたは異なる材料（例えば導体材料または絶縁体）からなることができ、同じまたは異なる形状（例えばスラブまたチューブ）とでき、それぞれの基板は二次元または三次元物体であってもよい。さらに測定感度、特異性、速度、試料のサイズを改善し、そしてコストおよびサイズを低減するよう、円筒形、長方形、立方体、スラブ、キャビティー、長いチャネル、長く狭いチャネル、チャンバ、チャネルが接続されたチャンバ、または他の所望の形状および構成の態様とすることができる。
【００１７】
複数のマイクロデバイスを集積する検出装置に関しては、一の新規の検出装置の設計において、速度を高めて疾患を検出するよう、測定感度を向上するために、マイクロデバイスを、狭い間隔で離れて配置された二つのスラブに装着し、試料が二つのスラブの間で測定された状態で、用いることができる。複数のマイクロデバイスは、試料における細胞、ＤＮＡおよび所望のものを同時に測定することができる。スラブに可能な限り多くのマイクロデバイスを配置し、測定効率および速度を高めるために、スラブの表面積を可能な限り大きくできる。任意選択的に、スラブの表面上に集積される複数のマイクロデバイスを、細胞、ＤＮＡおよび測定されるものと一致する間隔で近接して配置することができる。
【００１８】
他の新規な構成において、マイクロデバイスが集積された検出装置は、円筒形の態様であり、複数のマイクロデバイスには円筒形の内面に検出プローブが集積／装着されており、測定される試料（血液、尿、汗、涙液または唾液など）が円筒形を流れる。
【００１９】
さらに他の革新的な構成において、マイクロデバイスが集積された検出装置は、角形パイプの態様であり、複数のマイクロデバイスには角形パイプの内面に検出プローブが集積／装着されており、測定される試料（血液、尿、汗、涙液または唾液など）が角形パイプを流れる。
【００２０】
他の態様において、本考案は、検出される生体被検体を送達するシステムと、生体被検体をプロービングし検出するプロービング・検出デバイスと、を備える、生体被検体の疾患を検出するための他のセットの装置を提供する。
【００２１】
被検出生物学的材料および標準生体試料の測定された特性の差異は、疾患が生じている可能性を示す。
【００２２】
ある態様では、プロービング・検出デバイスは、第一マイクロデバイスと、その第一マイクロデバイスを支持する第一基板と、を備える。第一マイクロデバイスは、分析される生体被検体と接触し、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物熱的特性、生物光学的特性、生物化学物理的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、光電気特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定できる。例えば、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、またはインピーダンスであってもよい。熱的特性は、温度、または生物学的なものもしくは分子の振動周波数であってもよい。光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であってもよい。化学的特性は、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動または結合強さであってもよい。物理的特性は、密度または幾何学的なサイズであってもよい。音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、または音響共鳴である。機械的特性は、内圧、硬度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性である。
【００２３】
装置のある態様では、プロービング・検出デバイスは、生体被検体に約１ｍＶ〜約１０Ｖ、または約１ｍＶ〜約１．０Ｖの範囲の電圧を印加する。
【００２４】
装置のある態様では、第一マイクロデバイスは、導電材料、電気的絶縁材料、生物学的材料、または半導体材料から構成される。
【００２５】
装置のある態様では、第一マイクロデバイスのサイズは、約１オングストローム〜約５ミリメートルの範囲である
装置のある態様では、プロービング・検出デバイスは、一以上のさらなるマイクロデバイスを備える。さらなるマイクロデバイスのそれぞれは、生物学的実体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、光電気特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定できる。電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであってもよい。熱的特性は、温度、または生物学的なものもしくは分子の振動周波数であってもよい。光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、蛍光発光または光電気的パラメータであってもよい。化学的特性は、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、生物熱的パラメータ、生物光学的パラメータ、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動または結合強さであってもよい。物理的特性は、密度または幾何学的なサイズ（例えば体積または表面積）であってもよい。音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴であってもよい。機械的特性は、内圧、硬度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性であってもよい。
【００２６】
装置のある態様では、さらなるマイクロデバイスのそれぞれは、導電材料、電気的絶縁材料、生物学的材料、または半導体材料から構成される。さらに、さらなるマイクロデバイスのそれぞれは、第一マイクロデバイスの材料と同じまたは異なる材料から構成されており、第一マイクロデバイスが測定するのと同じまたは異なる生体被検体の特性を測定することができる。
【００２７】
装置のある態様では、第一マイクロデバイスおよびさらなるマイクロデバイスのそれぞれは、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、インピーダンス、静電容量、表面積、光電気的パラメータ、温度、振動周波数、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、蛍光発光、化学的特性は、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、結合強さ、密度、幾何学的なサイズ、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、音響共鳴、内圧、硬度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性を測定することができる。第一マイクロデバイスおよびさらなるマイクロデバイスは、同時または異なる時間に同じまたは異なる特性を測定する。
【００２８】
装置のある態様では、プロービングデバイスおよびマイクロデバイスは、互いに所望の距離を空けて配置される。
【００２９】
装置のある態様では、さらなるマイクロデバイスのそれぞれのサイズは、約１オングストローム〜約５ミリメートルの範囲である。
【００３０】
装置のある態様では、マイクロデバイスは、基板上に少なくとも１０オングストローム（例えば約５ミクロン〜約１００ミクロン）の距離で間隔を空けて配置される。
【００３１】
装置のある態様では、基板の形状は、スラブ、長方形、立方体、チューブ、管列、キャビティー、長いチャネル、長く狭いチャネル、チャンバ、またはチャネルが接続されたチャンバである。あるいは、基板は三次元物体である。
【００３２】
装置のある態様では、プロービング・検出デバイスはさらに、第一基板と同じまたは異なる材料の第二基板を備える。
【００３３】
ある態様では、装置はさらに、プロービング・検出デバイスによる特性の測定からデータの読み取りを行うデバイスを備える。
【００３４】
ある態様では、装置はそれぞれさらに、圧力発生器と、圧力調整器と、絞り弁と、圧力計と、分配キットと、を備える、流体を送達するシステムを備える。圧力発生器は、モータピストンシステムと、圧縮ガスを貯蔵する貯蔵器と、を有することができる。圧力調整器は、圧力を所望の値へと低下させるまたは増加させるよう調整できる。圧力計は、測定値を絞り弁へとフィードバックし、そして、これにより圧力が目標値に近づくよう調整される。
【００３５】
装置において送達される流体は、液体または気体であってもよい。液体の例には、血液、尿、唾液、涙液、生理食塩水および汗が含まれる。一方、気体の例には、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノンまたはラドンが含まれる。
【００３６】
装置のある態様では、プロービング・検出デバイスはさらに、前置増幅器、ロックイン増幅器、電気計測器、熱計測器、スイッチングマトリクス、システムバス、不揮発性記憶デバイス、ランダムアクセスメモリ、プロセッサ、またはユーザ・インターフェースを備えるシステムコントローラを備える。インターフェースは、例えば熱センサ、フロー計測器、光学センサであってもよいセンサ、または１つ以上のピエゾ電気材料を備えるセンサを有することができる。
【００３７】
ある態様では、装置はさらに、生物学的インターフェース、試料インゼクターと試料処理かつ／または検出ユニットとの間のインターフェース、システムコントローラ、または医療用廃棄物を回収または処理する少なくとも一のシステムを有することができる。医療廃棄物の回収および処理は、同システムまたは二つの別々のシステムによって実行される。
【００３８】
ある態様では、装置はさらに、検査試料送達システム、検査試料分布システム、分配チャネル、前処理ユニット、検出デバイス、地球測位システム、運動デバイス、信号送信器、信号受信器、センサ、メモリ記憶ユニット、論理処理ユニット、アプリケーション専用チップ、検査試料再利用・回収ユニット、マイクロ電子機械デバイス、多機能デバイス、または手術、洗浄もしくは医療機能を実行するマイクロ器具を有することができる。このようなさらなる構成要素はそれぞれ、当該技術において既知の方法によって製造できる。既知の方法は、例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１００１、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４６７２、米国特許出願１２／４１６，２８０、および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４２６３７に開示されている。ここに引用したすべての参照は、その全体が参照によって援用される。
【００３９】
装置のある態様では、生体被検体を送達するためのシステムは、検出される生体被検体が内部をある一定の方向に移動する少なくとも一つのチャネルを備えており、プロービング・検出デバイスは、少なくとも一のプロービングマイクロデバイスと少なくとも一の検出マイクロデバイスとを備えており、少なくとも一プロービングマイクロデバイスは、生体被検体が移動する方向に対して少なくとも一の検出マイクロデバイスの前に配置されており、プロービングマイクロデバイスおよび検出するマイクロデバイスは、チャネルの内壁または外壁に取り付け可能である。
【００４０】
ある態様では、プロービング・検出デバイスは、生体被検体の同じまたは異なる特性を微小なレベルで測定することができる少なくとも二つの検出するマイクロデバイスを備える。
【００４１】
さらにある態様では、検出マイクロデバイスは、表面電荷、表面電位、静止電位、活動電位、電圧、電流、電場分布、表面電荷分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、電気的特性における動的変化、電位における動的変化、表面電荷における動的変化、電流における動的変化、電場における動的変化、電圧における動的変化、電気的分布における動的変化、電子雲分布における動的変化、静電容量、インピーダンス、温度、振動周波数、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、蛍光発光、光電気的パラメータ、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、結合強さ、密度、幾何学的なサイズ、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、音響共鳴、内圧、硬度、体積、剪断断強さ、表面積、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性を微視的なレベルで表面電荷を測定することができる。
【００４２】
装置のある態様では、チャネルの異なる部分の形状およびサイズを、同じとすることも異なるようにすることもできる。また、チャネルの幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍの範囲である。また、チャネルは、直線状、曲線状とするまたは角を付けることができる。また、チャネルの内壁は、円形、楕円形、または多角形空間を形成する。また、チャネルの内壁は、円形、長方形空間を形成する。また、チャネルは円形状カーボンナノチューブである。
【００４３】
装置のある態様では、カーボンナノチューブの直径が約０．５ｎｍ〜約１００ｎｍであり、長さが約５．０ｎｍ〜約１０ｍｍである。
【００４４】
装置のある態様では、チャネルの内壁は、プロービングまたは検出マイクロデバイスと同じ部分に配置可能な少なくとも一の凹溝を有する。凹溝は、立方体状空間または角が付けられた空間であってもよい。また、凹溝の深さは約１０ｎｍ〜約１ｍｍの範囲であってもよい。
【００４５】
装置のある態様では、チャネル内での生体被検体の移動または分離を促進するために、生体被検体がプロービングマイクロデバイスを通る前後のいずれかに、擾乱流体がチャネルに注入される。擾乱流体を、前記チャネルへと、チャネル壁の開口部に接続される擾乱流体チャネルを通じて注入できる。
【００４６】
さらに他の革新的な態様では、洗浄流体を、装置を洗浄にするために、特に、装置における狭くて小さい空間であって生物学的残留物や付着物（例えば、血液やタンパク質が試料においてまたは試料として用いられる場合には乾いた血液やタンパク質）がその空間に蓄積し閉鎖する空間を洗浄にするために、用いることができる。このような洗浄流体の望ましい特性には、例えば低粘度、生物学的残留物および付着物を溶解する能力が含まれる。
【００４７】
装置は、二つ以上の生体被検体の疾患を検出する装置とでき、チャネルは、生体被検体の同じ特性の異なるレベルに基づいて生体被検体を分離または分割するデバイスを内部に備える。分離または分割するデバイスはスリットとでき、生体被検体をその表面電荷などの特性に基づいて分離または分割する。
【００４８】
装置はさらに、検出のために生体被検体から関連のない対象を除去するため濾過デバイスを有することができる。
【００４９】
生体被検体は、ＤＮＡ、ＤＮＡのテロメア、ＲＮＡ、染色体、細胞、細胞の下位構造、タンパク質、組織、ウィルス、血液、尿、汗、涙液または唾液であってもよい。
【００５０】
ある態様では、装置はさらに、生体被検体を送達するユニット、チャネル、検出ユニット、データ記憶ユニット、データ分析ユニット、中央制御ユニット、生体試料再循環ユニット、廃棄物処理ユニット、前処理ユニット、信号処理ユニット、または処分物処理ユニット有することができる。さらなる構成要素はすべて、単一デバイスに、または送達システムおよびプロービング・検出プローブとともに基板に集積できる。前処理ユニットは、試料濾過ユニット所望のイオン、生物学的構成要素または生物化学的構成要素を送達する送達ユニット、補給ユニット、定圧送達ユニット、および試料前プロービング・擾乱ユニットを備えることもできる。試料濾過ユニットは、入口チャネルと、擾乱流体通路と、加速チャンバと、スリットと、を備えることもできる。信号処理ユニットは、ロックイン増幅器、Ａ／Ｄ（アナログからデジタルまたは交流から直流）コンバータ、マイクロコンピュータ、マニピュレータ、ディスプレイ、およびネットワーク接続を備えることもできる。信号処理ユニットは二つ以上の信号を収集する、多重信号を同時に収集する、信号を異なる場所で同時に収集することもでき、そして、ノイズを相殺するまたは信号対雑音比を向上させるよう、信号を積分させることができる。収集された信号を１つ以上のロックイン増幅器を通じて処理することもでき、これにより信号対雑音比を向上させ、その結果、検出感度および反復性が改善される。
【００５１】
装置のある態様では、生物学的に適合した流体が、生体被検体を分離するために擾乱流体チャネルに注入されるまたは、生物学的に適合した流体が、擾乱流体チャネルの入口から注入され、入口チャネル壁の開口部へと送達される。生物学的に適合した流体は、生理食塩水、水、酸素を豊富に含む液体、または血漿から構成される。
【００５２】
装置のある態様では、入口チャネルと擾乱流体チャネルとの角度は、約０°〜約１８０°、約３０°〜約１５０°、約６０°〜約１２０°もしくは約７５°〜約１０５°、または約９０°である。また、各チャネルの幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍの範囲である。また、チャネルの少なくとも一つは、チャネルの側壁に取り付けられた、一のプロービングデバイスを備えており、該プロービングデバイスは、生体被検体の、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、物理的特性または機械的特性を微視的なレベルで測定することができる。試料濾過ユニットは、入口チャネル、生物学的に適合したマイクロフィルタ、または出口チャネルを備えることもできる。
【００５３】
装置のある態様では、生物学的に適合したマイクロフィルタは、物理的サイズ、硬度、弾力性、剪断強さ、重さ、表面特徴、光学的特性、光電気的特性、音響特性、熱的特性、化学的特性、物理的特性、機械的特性、電気的特性、生物学的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物機械的特性、生物電気的特性、生物熱的特性、生物化学的機械的特性、生物電気機械的特性、生物光学的特性、生物電気光学的特性、生物化学光学的特性、電気的特性、電気化学的特性、磁気特性、電磁気特性、電気機械的特性、電気化学機械的特性、および電気化学生物学的特性から選択された少なくとも一の特性に基づいて、生体被検体を濾過する。
【００５４】
ある態様では、チャネルの少なくとも一つが、チャネルの側壁に取り付けられた少なくとも二つのプロービングデバイスを備える。プロービングデバイスは、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、光電気特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、物理化学的特性、生物物理的特性、生物物理機械的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定できる。
【００５５】
装置のある態様では、補給ユニットは、栄養または呼吸気体もしくは流体を補給する。栄養は、生物学的に適合した強いもしくは弱い電解質、アミノ酸、鉱物、イオン、触媒、酸素、酸素を豊富に含む液体、点滴、グルコース、またタンパク質を含むことができ、また、呼吸気体は酸素を含むことができる。
【００５６】
ある態様では、検査される生体被検体は、血液、尿、唾液、涙液、食塩水または汗から構成される。
【００５７】
ある態様では、信号処理ユニットは、増幅器、ロックイン増幅器、Ａ／Ｄコンバータ、マイクロコンピューター、マニピュレーター、ディスプレイ、またはネットワーク接続を備える。信号処理ユニットは、二つ以上の信号を収集し、ノイズを低減（つまり相殺）し、信号対雑音比を向上させるよう、二つ以上の信号を積分させることができる。
【００５８】
さらに他の態様において、本考案は、生体被検体における疾患を検出する他の装置を提供する。装置はそれぞれ、プロービング対象を所望の速度および方向に発射する発射チャンバ、検出ユニット、検出対象、検出構成要素、検査される生体被検体およびプロービング対象を輸送するためのチャネルを備える。
【００５９】
これらの装置のある態様では、発射チャンバは、プロービング対象を放出するためのピストンと、プロービング対象を方向付けるチャネルと、を備える。
【００６０】
ある態様では、検出ユニットまたは検出構成要素は、生体被検体の電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、物理化学的特性、生物物理的特性、生物熱的特性、生物光学的特性、生物物理機械的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定できる
本考案によって提供されるさらに他のセットの生体被検体における疾患を検出するための装置は、基板を配置し、第一材料および第二材料を基板上に二つの層として順次積層し材料スタックを形成し、第一所望特徴を形成するよう第二材料をパターン化し、第二材料を覆うよう第三材料を材料スタック上に積層し、任意選択的に第二所望特徴を形成するよう第一材料および第三材料をパターン化し、任意選択的に第四材料を材料スタック上に積層する方法によって製造される。検出デバイスは、生体被検体と相互作用し、応答信号を生成することができる。所望により、装置の機能性、装置における検出器などの構成要素の密度、および装置の測定速度を高めるために、一以上の上記ステップを繰り返すことができる。一の態様では、上記のフローを、このような特徴の垂直に積み重ねられ複数の層（構成要素）を生成するよう繰り返すことができ、これにより、多くの生体試料を同時に測定し、測定速度および効率を大きく向上できる。これは、例えば、典型的には非常に低い濃度（例えば１０億当たり一つ）で存在する循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の検出には、有用となろう。
【００６１】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、第二材料をマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化することができる。
【００６２】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、第一材料および第三材料を同じまたは異なる材料であってもよい。
【００６３】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、第二材料に対する選択的なリソグラフィやエッチングのプロセスによって第一材料および第三材料がパターン化され、第三材料および第一材料の層に少なくとも一のタイプのトレンチ特徴を形成する。
【００６４】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、製造方法はさらに、材料スタックの上部をキャップして閉じたトレンチを形成することを含むことができる。閉じたトレンチを、例えば、生体被検体の特徴および挙動を観察し記録するために用いることができる。キャップすることには、例えば、材料スタックの上部に、第二デバイス（第二デバイスをキャップされる検出デバイスと同一のデバイスであってもよい）、一片のガラスもしくは結晶、または機能デバイスを配置すること、を含めることができる。機能デバイスは、撮像デバイスと、センサ（例えば光学センサ）と、メモリ記憶器と、信号伝送器と、論理処理構成要素と、データ記憶、信号伝送、信号受信および信号処理のための回路と、からなる群から選択される。
【００６５】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、第一特徴または第二特徴は、区分けされたチャンバ、チャネルと接続されるチャンバ、チャネル、プローブ生成器（プローブ）、検出プローブ、電気的に接続された相互接続線、光学的伝送線、ピエゾ・フォトニック線、圧電・フォトロニック線、およびピエゾ電気線からなる群から選択される。例えば、区分けされたチャンバは、初期スクリーニングのための生体被検体の前処理、およびさらなる検査のための疾病のある生体被検体の高濃度化のためのものであってもよい。チャネルと接続されるチャンバは、前処理および検出のためのものである。チャネルは、生体被検体が流れるためのものであってもよい。プローブ生成器（プローブ）を、プローブの生成のために利用でき、応答信号を引き起こすために生体被検体に信号を擾乱することができる。検出プローブは、生体被検体の特性および応答信号を測定するものであってもよい。電気的に接続された相互接続線は信号の伝送のためのものであってもよい。光学的伝送線は信号の伝送のためのものであってもよい。ピエゾ電気線を、生体被検体をプロービングするためにピエゾ電気的効果を用いることができる。
【００６６】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、検出プローブなどの所望の構成要素を形成するよう、第一材料に対して選択的なリソグラフィやエッチングプロセスを用いて、第二材料がパターン化される。
【００６７】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、第二材料に対する選択的なリソグラフィやエッチングプロセスを用いて第一材料および第三材料がパターン化され、第二材料が適当にトレンチの壁と並んで配置された状態で、第三材料および第一材料の層に少なくとも一のタイプのトレンチ特徴を形成する。
【００６８】
ある態様では、装置の製造のために用いられるこれらの方法において、第四材料の厚さは第三材料より薄い。
【００６９】
ある態様では、第二材料および第四材料は検出プローブを形成する。
【００７０】
ある態様では、第二材料および第四材料は、プローブおよび検出器をそれぞれ形成する。
【００７１】
ある態様では、装置はさらに、生体被検体の特性および挙動を観察し記録するための撮像デバイスを有することができる。
【００７２】
ある態様では、装置はさらに、さらなる検査のために疾患のある生体被検体を予めスクリーニングし強調するためのチャンバを有する前処理ユニット、流体試料が流れて運ばれるチャネル、応答信号を生成するために、検査される生体被検体をプロービングし擾乱するプローブ、生体被検体の特性および応答信号を測定するための検出プローブ、および、イオン放射検出器または生体被検体の特性および挙動を観察し記録のための撮像デバイス、カメラ、観察ステーション、音響検出器、熱検出器、熱記録器を有することができる。
【００７３】
ある態様では、装置はさらに、メモリ記憶ユニット、信号伝送構成要素、論理処理構成要素、または、データ記憶、信号伝送、信号受信もしくは信号処理のための回路を有することができる。これらのさらなるデバイスは、第一材料が積層される基板上にマイクロエレクトロニクス技術プロセスによって製造することができる。
【００７４】
ある態様では、装置の典型的な寸法は、正方形状のチャネルもしくは長方形状のチャネルでは断面領域を約２ミクロン×２ミクロン〜約１００ミクロン×１００ミクロンの範囲とすることができ、円形状のチャネルでは断面領域を半径約１ミクロン〜約２０ミクロンの範囲とすることができ、また、典型的なプローブ寸法は、正方形状のプローブでは断面領域を約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約２０ミクロン×２０ミクロンの範囲とすることができる。
【００７５】
ある態様では、装置の典型的な寸法は、断面が正方形状のチャネルでは約６ミクロン×６ミクロン〜約１４ミクロン×１４ミクロンとすることができ、円形状のチャネルでは断面領域を半径約３ミクロン〜約８ミクロンの範囲とすることができ、また、典型的なプローブ寸法は、正方形状のプローブでは断面領域を約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約１０ミクロン×１０ミクロンの範囲とすることができる。
【００７６】
ある態様では、第一材料および第四材料はそれぞれ、非ドープ酸化物（ＳｉＯ2）、窒化シリコン、ドープ酸化物、ポリマー材料、ガラスまたは電気絶縁材料から構成される。任意選択的に、適合性（生体試料と、その生体試料に接する装置の表面との間の）のため、洗浄を容易にするため、および装置の信頼性や寿命のために、上述の材料を少なくとも一つの被覆材料で被覆できる。
【００７７】
ある態様では、第二材料および第三材料それぞれは、導電材料、アルミニウム、アルミニウム合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、銀合金、導電性高分子材料、カーボンナノチューブまたはピエゾ電気材料から構成される。ピエゾ電気材料の例には、限定するものではないが、クォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ4、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ3、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリ弗化ビニリデンが含まれる。
【００７８】
さらにある態様では、第二材料および第四材料はそれぞれ、導電材料またはピエゾ電気材料から構成される。導電材料の例には、限定するものではないが、アルミニウム、アルミニウム合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、銀合金が含まれ、一方、ピエゾ電気材料の例には、限定するものではないが、クォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ4、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ3、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリ弗化ビニリデンが含まれる。
【００７９】
装置のある態様では、検出デバイスは、少なくとも一つのプローブ、少なくとも一つの検出器、または少なくとも一ペアのプローブおよび検出器を備える。プローブは、生体被検体へのプロービング信号または擾乱信号を生成して、応答信号を生じさせ、そして、検出器は、こうして生成された応答信号を測定する。
【００８０】
装置のある態様では、第一所望特徴を形成するよう、第二材料がマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化され、任意選択的に、第二所望特徴を形成するよう、第一材料および第三材料がマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化され、そして、第一材料および第三材料は同じまたは異なる材料であってもよい。
【００８１】
ある態様では、装置を製造する方法はさらに、閉じられたトレンチを形成するよう、材料スタックの上部をキャップすることを含む。このようなトレンチは検査試料輸送または検出場所に用いられる。
【００８２】
本願の重要な新規な面の一つは、微視的なレベルでかつ三次元空間において、生体被検体（例えば単細胞、またはＤＮＡやＲＮＡなどの単一の生物学的分子）と接触し生体被検体の特性を測定する、マイクロデバイスの設計ならびに製造プロセスフローおよびマイクロデバイスを用いる方法である。マイクロデバイスは、細胞、ＤＮＡおよびＲＮＡと同じくらいの特徴的サイズであり、生体被検体を捕集する、を分関する、をプロービングする、を測定する、と通信する、を移動させる、と接触する、をスライスする、を切断する、を操作する、またはを変更することができる、三次元的に配置されたマイクロプローブを有する。
【００８３】
本考案の他の態様は、マイクロデバイスを製造する方法に関する。方法は、種々の材料を基板上に積層し、二つの材料を積層するごとに、マイクロエレクトロニクス技術および関連するプロセスによって材料をパターン化する。マイクロデバイスは、マイクロデバイスが接触する生体被検体の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、光電気的特性、ピエゾ電気的特性、ピエゾ・フォトニック特性、ピエゾ電気・フォトロニック特性、音響特性、生物学的特性、機械的特性、化学的特性、物理的特性、物理・化学的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物機械的特性、生物電気的特性、生物熱的特性、生物光学的特性、生物化学機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学機械的特性、電気化学機械的特性、微小電気機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。
【００８４】
本考案のさらに他の態様は、基板上に第一材料を積層するステップと、マイクロエレクトロニクスプロセスによって少なくとも一つのパターンを残し基板表面の一部分を第一材料によって被覆されない状態とするステップと、処理された第一材料および基板上に第二非導電性材料を積層するステップと、第二材料に開口部を形成し第一材料の残されたパターンを露出させるステップと、第二材料の開口部を第三材料と埋めるステップと、を含むマイクロデバイスを製造する方法に関する。ある態様では、マイクロエレクトロニクスプロセスは、薄膜積層、フォトリソグラフィ、エッチング、洗浄、または化学・機械的研磨である。
【００８５】
さらにまた他の態様において、本考案は、基板上に第一材料を積層する第一ステップと、第一材料上に第二材料を積層し、そしてマイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスで第二材料をパターン化する第二ステップと、第一材料もしくは第二材料と同じまたは異なるものであってもよい材料で第二ステップを少なくとも一回繰り返すステップと、を含むマイクロデバイスを製造する方法を提供する。複数回繰り返されるステップにおいて用いられる材料を、第一材料もしくは第二材料と同じまたは異なるものであってもよい。ある態様では、マイクロデバイスを製造するのに用いられる材料の少なくとも一つが、圧電材料または導電材料である。
【００８６】
ある態様では、さらに高度な装置を構成するよう、物理的方法または電気的方法によって連結、接合、接続、集積可能な複数のマイクロデバイスを製造する。
【００８７】
ある態様では、本考案の装置を、単一デバイス（例えば半導体処理技術を用いて）に集積するまたは、または回路基板（例えばコンピューターパッケージング技術を用いて）に組み立てることができる。
【００８８】
ある態様では、製造は、マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセス（例えば、基板に絶縁体、導電体または半導体として種々の材料を積層する化学蒸着法、物理蒸着法、原子層堆積、設計から構造にパターンを転写するリソグラフィやエッチングまたは化学機械的研磨、化学機械的平坦化、粒子汚染物質除去のための化学洗浄、結晶欠陥を低減する熱スパイクアニール、元素を特定の層へドーピングするための拡散またはイオン注入）によって行われる。ある実施態様では、パターニングは、化学的研磨、機械研磨または化学的機械研磨による平坦化である。
【００８９】
他のいくつかの態様では、本方法はさらに、複数の層の材料のスタック（積層部分）をウェットエッチングもしくはプラズマエッチング、または気相エッチングによって除去することをさらに含む。
【００９０】
ある態様では、マイクロデバイスは任意の方向に移動できる。例えば、二つのマイクロデバイスは反対方向に移動することができる。
【００９１】
ある態様では、このように製造されたマイクロデバイスは、生体被検体を捕集する、を分関する、をプロービングする、を測定する、と通信する、を操作する、と接触する、を移動させる、をスライスする、を切断する、またはを変更することができるよう、または細胞の細胞膜を貫通できるよう、パターン化される。
【００９２】
さらに他の態様にかかる本考案は、生体被検体における疾患を検出するデバイスまたは装置を製造する方法に関する。方法では、基板を配置し、第一材料および第二材料を基板上に二つの異なる層として順次積層し材料スタックを形成し、第一所望特徴を形成するよう第二材料をマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化し、第三材料を材料スタック上に積層し、任意選択的に第二所望特徴を形成するよう第一材料および第三材料をマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化し、任意選択的に第四材料を材料スタック上に積層する。限定するものではないが、生体試料を輸送するチャネル、生体試料を処理、治療または測定するチャンバ、プローバー、検出器および他の構成要素を含むさらに同一の、変更された、異なる構造を形成するよう、上記のプロセスおよびフローの一つ、いくつかまたはすべてを繰り返すことができる。
【００９３】
ある態様では、方法はさらに、第一材料および第二材料を層として基板に順次積層する前に、さらなる構成要素を基板に製造する（限定するものではないが、積層、パターニング、研磨、洗浄を含むプロセスを処理を利用して）ステップを含む。さらなる構成要素は、データ記憶構成要素、信号処理構成要素、メモリ記憶構成要素、信号送信構成要素（信号を受信し送信する）、論理処理構成要素、またはＲＦ（高周波）構成要素から構成される。
【００９４】
他のいくつかの態様では、方法はさらに、第一材料および第二材料を層として基板に順次積層する前に、少なくとも一の回路を基板に製造するステップを含む。回路は、データ記憶回路、信号処理回路、メモリ記憶回路、信号送信回路または論理処理回路を備える。
【００９５】
さらに他のいくつかの態様では、本考案の方法はさらに、第三材料を材料スタック上に積層するステップの後であって第一材料および第三材料をパターン化するステップの前に、化学的機械研磨プロセスまたはエッチバックプロセスを用いて第三材料を平坦化するステップを含む。
【００９６】
適当なマイクロエレクトロニクスプロセスの例には、限定するものではないが、マイクロエレクトロニクス技術において典型的に用いられる薄膜積層、リソグラフィ、エッチング、研磨、洗浄、イオン注入、拡散、アニーリングおよびパッケージングが含まれる。
【００９７】
第一材料および第三材料は、同じまたは異なる材料であってもよい。第一材料および第三材料は、例えば、酸化物、ドープ酸化物、窒化ケイ素またはポリマーなどの電気的絶縁材料とすることができる。
【００９８】
第二材料は、導電材料、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料、圧電フォトロニック材料、半導体材料、熱検知材料、光学材料、圧力検知材料、イオン放射検知材料、またはそのあらゆる組み合わせであってもよい。例えば、第二材料は、銅、アルミニウム、タングステン、金、銀、ガラス、アルミニウム合金、銅合金、タングステン合金、金合金、銀合金、クォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ4、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ3、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリ弗化ビニリデンであってもよい。
【００９９】
ある態様では、第一所望特徴はプローブとでき、一方、第二所望特徴は、第一材料および第三材料の層における凹状形状またはトレンチ形状であってもよい。
【０１００】
さらに他のいくつかの態様では、本考案の方法はさらに、第四材料を材料スタック上に積層し、そして、孔などの凹領域を選択された位置に形成するよう第四材料をパターン化する。さらに、任意選択的に、さらなる材料および層を、さらなる特徴および構成要素を形成するよう、追加し処理することができる。
【０１０１】
さらに他の態様では、本考案の方法はさらに、第四材料と基板との間に検出チャンバを形成するよう、ウェットエッチングまたは気相エッチングによって材料スタックから第三材料を除去するステップを含む。さらに、本考案の方法はまた、チャネルを形成するよう、ウェットエッチングまたは気相エッチングによって材料スタックから第一材料を除去するステップを含むことができる。チャネルは、生体試料を輸送するよう、形成された検出チャンバをさらなるチャンバに接続できる。
【０１０２】
さらに他の態様では、本考案の方法はさらに、閉じられたトレンチを形成するよう、材料スタックの上部を封止するまたはキャップするステップを含む。このステップの一例では、材料スタックの上部は、その材料スタック上に形成されるさらなるデバイスによって封止またはキャップされる。このようなさらなるデバイスの例には、限定するものではないが、撮像デバイス、通信デバイスおよび検出プローブが含まれる。材料スタック上の上述した前記デバイスは、光学デバイス、撮像デバイス、カメラ、観察ステーション、音響検出器、圧電検出器、ピエゾフォトロニック検出器、圧電フォトロニック検出器、電気的センサ、熱検出器、イオン放射検出器および熱記録器から構成される。
【０１０３】
他の態様では、本考案は、それぞれが、生体試料の特性を微視的なレベルで検出する第一マイクロセンサと、チャネルを形成する内壁と、を備える疾患を検出または治療するためのマイクロデバイスであって、マイクロセンサは、マイクロデバイスの内壁に配置されて、生体試料の特性を微視的なレベルで検出するとともに、生体試料がチャネル内で輸送されるマイクロデバイスを提供する。チャネルのサイズは、円形状のチャネルでは、半径０．５ミクロン〜８０ミクロンの範囲とすることができ、長方形状のチャネルでは、各辺の長さを１ミクロン〜１００ミクロンの範囲とすることができる。測定する特性は、たとえば、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物物理的特性、生物電気的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物電磁気特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせであってもよい。
【０１０４】
ある態様では、第一マイクロセンサまたはマイクロデバイスはマイクロエレクトロニクス技術によって製造される。例えば、第一マイクロセンサを、マイクロデバイスの内壁の一体的部分として製造できる、あるいは、第一マイクロセンサを、マイクロデバイスとは別体として製造し、マイクロデバイスの内壁に接合することができる。
【０１０５】
ある態様では、マイクロデバイスのそれぞれがさらに、マイクロセンサに接続され、第一マイクロセンサから記録デバイスにデータを転送する読出し回路を備える。読出し回路と第一マイクロセンサとの間の接続は、デジタル接続（例えば符号化・復号化技術を用いる）、アナログ接続（例えば電子もしくは陽子移動、または無線を通じた）、光学的接続、電気的接続、または機械的接続（例えばナノサイズのワイヤーを用いた）である。
【０１０６】
ある態様では、マイクロデバイスのそれぞれがさらに、第一マイクロセンサと近接して同じ内壁に配置される少なくとも一のさらなるマイクロセンサを備えており、該少なくとも一のさらなるマイクロセンサはマイクロ技術プロセスで製造される。例えば、各マイクロデバイスはさらに、第一マイクロセンサと近接して同じ内壁に配置される少なくとも三つ（例えば５、８または１５個の）さらなるマイクロセンサを備えており、該少なくとも三つのさらなるマイクロセンサはマイクロ技術プロセスで製造される。これらのマイクロセンサを、一のグループまたは少なくとも二つのグループに（ある幾何学的な順で）配置することができる。
【０１０７】
ある態様では、マイクロセンサの二つごとに、生体試料の同じまたは異なる特性を検出することができる。あるいは、マイクロセンサの二つごとに、同じまたは異なる機能を実行することができる。例えば、マイクロセンサの少なくとも一つはプロービングセンサとでき、生体試料に擾乱信号を印加することができる、一方、少なくとも他のマイクロセンサは、単に、生体試料（プロービングセンサによってプロービングされたまたは擾乱を受けた）の信号または特性を微視的なレベルで検出する。
【０１０８】
ある態様では、マイクロセンサは平坦なパネル上に製造され、マイクロデバイスの内壁によって形成されたチャネルに露出される。
【０１０９】
ある態様では、本考案の各マイクロデバイスは対称な内部チャネルまたは外部構成を有する。例えば、マイクロデバイスは、楕円形、円形、六角形、三角形、正方形もしくは長方形の内部構成またはチャネルを有することができる。
【０１１０】
ある態様では、本考案のマイクロデバイスは、正方形、楕円形、円形、六角形、三角形、または長方形の内部のチャネルを有し、内壁には四つの側面がある。ある態様では、すべてのマイクロセンサを、内壁の一側面または対向する二つの側面に配置できる。
【０１１１】
ある態様では、本考案のマイクロデバイスは二つのパネルを備え、パネルの少なくとも一方はマイクロエレクトロニクス技術によって製造されるとともに、マイクロセンサと読出し回路とを備えており、マイクロセンサはパネルの内壁に配置されており、該内壁はマイクロデバイスの他の内壁とともにマイクロデバイスの内部チャネルを形成している。
【０１１２】
ある態様では、本考案のマイクロデバイスはさらに、二つのパネルの間に配置され、二つのパネルと接合される二つのマイクロシリンダを備える。マイクロシリンダのそれぞれは、中実、中空または多孔性である。例えば、マイクロシリンダは中実とでき、マイクロシリンダの少なくとも一つはマイクロエレクトロニクス技術によって製造されたマイクロセンサを備える。マイクロシリンダにおけるマイクロセンサは、マイクロデバイスのパネルのマイクロセンサと同じまたは異なる特性を検出することができる。例えば、マイクロシリンダにおけるマイクロセンサはプロービングセンサとでき、検査される生体試料にプロービング信号または擾乱信号を印加し、一方、パネルにおけるマイクロセンサは、擾乱信号を与えることなく、単に生体試料の特性を微視的なレベルで検出する。
【０１１３】
ある態様では、マイクロシリンダの少なくとも一つは、マイクロエレクトロニクス技術によって製造された少なくとも二つのマイクロセンサを備え、少なくとも二つのマイクロセンサの二つはシリンダ内に、パネルにおけるアレイ状のマイクロセンサがマイクロシリンダ内の二つのマイクロセンサの間に位置するよう、配置される。例えば、パネルの少なくとも一つは、少なくとも二つのアレイ状に配置される少なくとも二つのマイクロセンサを備えており、該アレイ状の少なくとも二つのマイクロセンサはそれぞれシリンダにおける少なくとも一のマイクロセンサによって分離されている。あるいは、パネルにおける少なくとも一つのアレイ状のマイクロセンサは、二つ以上（例えば４、９または１６個）のマイクロセンサを備えることができる。
【０１１４】
マイクロシリンダにおける二つのセンサを、０．１ミクロン〜５００ミクロン、０．１ミクロン〜５０ミクロン、１ミクロン〜１００ミクロン、２．５ミクロン〜１００ミクロン、５ミクロン〜２５０ミクロンの範囲の距離を空けて配置できる。
【０１１５】
ある態様では、本考案のマイクロデバイスは二つのパネルを備え、二つのパネルのそれぞれは少なくとも一のマイクロセンサと読出し回路とを備えており、マイクロセンサは各パネルの内壁に配置されており、該内壁はマイクロデバイスの他の内壁とともにマイクロデバイスの内部チャネルを形成している。例えば、各パネルは、アレイ状に配置された少なくとも二つのマイクロセンサを備えることができる。
【０１１６】
マイクロデバイスはさらに、二つのパネルの間に配置され、二つのパネルと接合される二つのマイクロシリンダを備えることができる。マイクロシリンダのそれぞれを、中実、中空または多孔性とでき、任意選択的にマイクロエレクトロニクス技術によって製造することができる。例えば、マイクロシリンダは中実とでき、マイクロシリンダの少なくとも一つはマイクロエレクトロニクス技術によって製造されたマイクロセンサを備える。
【０１１７】
マイクロシリンダにおけるマイクロセンサは、マイクロデバイスのパネルのマイクロセンサと同じまたは異なる特性を検出することができる。例えば、マイクロシリンダにおけるマイクロセンサは、検査される生体試料にプロービング信号を印加でき、そして生体試料が信号を生成することにより応答できる。
【０１１８】
ある態様では、マイクロシリンダの少なくとも一つは、マイクロエレクトロニクス技術によって製造された少なくとも二つのマイクロセンサを備え、少なくとも二つのマイクロセンサの二つはシリンダ内に、パネルにおけるアレイ状のマイクロセンサがマイクロシリンダ内の二つのマイクロセンサの間に位置するよう、配置される。
【０１１９】
ある態様では、パネルの少なくとも一つは、少なくとも二つのアレイ状に配置される少なくとも二つのマイクロセンサを備えており、該アレイ状の少なくとも二つのマイクロセンサはそれぞれシリンダにおける少なくとも一のマイクロセンサによって分離されている。ある態様では、パネルにおける少なくとも一つのアレイ状のマイクロセンサは、二つ以上のマイクロセンサを備える。
【０１２０】
さらなるある態様では、本考案の各マイクロデバイスは、二つのパネルと、二つのマイクロシリンダと、アプリケーション専用集積回路チップと、を備える。
【０１２１】
二つのパネルの少なくとも一方はマイクロエレクトロニクス技術によって製造されるとともに、マイクロセンサと読出し回路とを備えており、マイクロセンサはパネルの内壁に配置されており、該内壁はマイクロデバイスの他の内壁とともにマイクロデバイスの内部チャネルを形成しており、
二つのマイクロシリンダは、二つのパネルの間に配置され、二つのパネルと接合される。マイクロシリンダのそれぞれは、中実、中空または多孔性である。
【０１２２】
アプリケーション専用集積回路チップは、パネルの一つまたはマイクロシリンダに内部に接合されるまたは集積され、マイクロデバイスの他の構成要素とともにマイクロデバイスの内部チャネルを形成する。
【０１２３】
これらの態様において、マイクロデバイスはさらに、パネルまたはマイクロシリンダに集積される光学デバイス、圧電検出器、ピエゾフォトロニック検出器、圧電フォトロニック検出器、電気的検出器、撮像デバイス、カメラ、観察ステーション、音響検出器、熱検出器、イオン放射検出器または熱記録器を備える。
【０１２４】
各マイクロセンサは、熱センサ、電気的センサ、電磁気センサ、圧電センサ、ピエゾフォトロニックセンサ、ピエゾ光学電子センサ、イメージセンサ、光学センサ、放射センサ、機械的センサ、磁気センサ、バイオセンサ、化学的センサ、生物化学的センサまたは音響センサであってもよい。
【０１２５】
マイクロセンサの例には、熱センサ、圧電センサ、ピエゾフォトロニックセンサ、ピエゾ光学電子センサ、電気的センサ、電磁気センサ、イメージセンサ、光学センサ、放射センサ、機械的センサ、磁気センサ、バイオセンサおよび化学的センサ、生物化学的センサおよび音響センサが含まれる。熱的センサの例には、抵抗性温度マイクロセンサ、マイクロ熱電対、熱ダイオードおよび熱トランジスタ、および表面弾性波（ＳＡＷ）温度センサが含まれる。イメージセンサの例には、電荷結合素子（ＣＣＤ）およびＣＭＯＳ画像センサ（ＣＩＳ）が含まれる。放射センサの例には、光導電デバイス、光起電デバイス、ピロ電気デバイス、またはマイクロアンテナが含まれる。機械的センサの例には、圧力マイクロセンサ、マイクロ加速度測定器、マイクロジャイロメータ、およびマイクロフローセンサが含まれる。磁気センサの例は、磁気ガルヴァニック・マイクロセンサ、磁気抵抗性センサ、磁気ダイオードおよび磁気トランジスタが含まれる。生物化学的センサの例には、導電性計量デバイスおよびポテンシオ計量デバイスをが含まれる。
【０１２６】
さらに他のいくつかの態様では、本考案のマイクロデバイスはさらに、生体試料の測定された特性に関するマイクロセンサによって収集されたデータを受信するまたは転送する読出しデバイスを有することができる。
【０１２７】
疾患を検出するまたは治療するためのマイクロデバイスを製造する方法が、上述のマイクロデバイスと関連する。方法のそれぞれは、マイクロエレクトロニクス技術によって第一パネルを製造するステップと、マイクロエレクトロニクス技術によって少なくとも一つのマイクロセンサを製造し、第一パネルに集積するステップと、任意選択的に、少なくとも一のマイクロシリンダおよび第二パネルを提供または製造するステップと、第一パネルと任意選択的な第二パネルと任意選択的なマイクロシリンダとを接合し、これにより、パネルの内壁と任意選択的なマイクロシリンダとでマイクロデバイスの内部チャネルを形成し、マイクロセンサが内部チャネルにおいて露出されるステップと、を含むことができる。これら方法のある例では、少なくとも一つのマイクロセンサは、第一パネルと同時に第一パネルの内部部分として製造される。他のある例では、第一パネルを製造するステップは、デジタル、アナログまたは機械的手段によってパネルにおけるマイクロセンサに接続される、読出し回路を形成する。
【０１２８】
上述マイクロデバイスと関連する方法が、疾患検出を必要とする対象における疾患を検出する。方法はそれぞれ、対象から生体試料を採取するステップと、疾患のない対象から生体試料を採取するステップと、請求項１〜４５のいずれかのマイクロデバイスを用いて、特性を微視的なレベルで測定する二つの生体試料を分析するステップと、二つの生体試料の測定された特性を比較するステップと、を含む。測定する特性は、たとえば、生体試料の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、圧電特性、ピエゾ・フォトロニック特性、圧電フォトロニック特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学的機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物物理的特性、生物熱的特性、生物光学的特性、生物電気機械的特性および生物電気化学的特性、生物電気物理的特性、生物電気熱的特性、生物電気光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせであってもよい。
【０１２９】
さらに他の態様において、本考案は、生体被検体における疾患を検出するデバイスを製造する方法を提供する。方法では、基板を配置し、第一材料および第二材料を基板上に層として順次積層し材料スタックを形成し、任意選択的にリソグラフィやエッチングプロセスによって、または直接描画プロセスによって、第二材料の層に凹溝を形成するよう、第二材料をパターン化し、第三材料を材料スタック上に積層し、エッチバックおよび／または研磨プロセス（エッチバック、エッチバックし研磨する、または研磨プロセス）によって、第二材料上の第三材料の一部を除去し、任意選択的にリソグラフィやエッチングプロセスによって、または直接描画プロセスによって、第三材料の層に凹溝の少なくとも一部を形成するよう、第三材料をパターン化し、第四材料を材料スタック上に積層し、第二材料の少なくとも一部と第四材料とが同じ層となるよう、エッチバックまたは研磨プロセスによって第三材料上の第四材料の一部を除去する。
【０１３０】
所望により、より多くの特徴、構成要素、層、機能性および複雑性を有するさらなる構造を形成するよう、異なる材料のより多くの層を、積層する、パターン化する、洗浄する、または平坦化することができる。
【０１３１】
本考案の方法において用いられる第一材料および第三材料は、同じまたは異なる材料であってもよい。ある態様では、第一材料および第三材料は同じ材料であってもよい。第一材料および第三材料は、例えば電気的絶縁材料であってもよい。第一材料および第三材料の例には、限定するものではないが、酸化物、ドープ酸化物、窒化ケイ素またはポリマーが含まれる。
【０１３２】
ある態様では、第三または第四材料を積層し処理した後、少なくともさらに一つの材料を積層し処理して最上層が形成され、その下方には検出チャンバまたはチャネルが形成される。
【０１３３】
第二材料の例には、限定するものではないが、導電材料、圧電材料、圧電フォトロニック材料、半導体材料、熱検知材料、圧力検知材料、イオン放射検知材料、光学材料またはそのあらゆる組み合わせが含まれる。
【０１３４】
ある態様では、検出チャンバおよび／または検査試料輸送のためのチャネルを備える新規な検出装置は、次の方法によって形成される。方法は、第一材料を積層するステップと、少なくとも凹溝を形成するよう、第一材料（「材料Ａ」）をパターン化するステップと、第二材料（「材料Ｂ」）を積層するステップと、研磨および／またはエッチバックプロセスを用いることにより第一材料（「材料Ａ」）上の領域から第二材料（「材料Ｂ」）を除去するステップと、第一材料層における凹溝に第二材料（「材料Ｂ」）を残すステップと、第一材料（「材料Ａ」）および第二材料（「材料Ｂ」）を覆うよう、第三材料（「材料Ｃ」）を積層するステップと、第三材料層における凹溝より小さい孔を第三材料層上に少なくとも形成するよう、第三材料（「材料Ｃ」）をパターン化するステップと、任意選択的に気相エッチングもしくはウェットエッチングまたは加熱を用いることにより第二材料（「材料Ｂ」）を除去するステップと、第一材料層に閉じられたキャビティーを形成するステップと、を含む。
【０１３５】
新規なマイクロデバイスおよびそのマイクロデバイスを製造するための製造プロセスに加えて、このようなデバイスをパッケージングすることもまた、（ａ）そのデバイスが適切に機能することを保証すること、そして（ｂ）このような生体被検体を処理する、を分関する、を検出する、をプロービングする、と通信する、場合によっては、を操作し、を変更し、を治療するマイクロデバイスに生体試料をどのように取り入れる（マイクロデバイスへ輸送する）か、が重要である。具体的には、製造後、外部環境からの保護のための、および外界との接続（例えば電気接続による）の構成のために、典型的にはマイクロデバイスをパッケージングする必要がある。
【０１３６】
本願において、マイクロデバイスを保護し、外界へと接続し、生体試料をマイクロデバイスへ適切かつ効果的に輸送することを目標とする、１セットの新規な設計、構成、プロセスおよび材料を開示する。この面に関するある態様では、製造後、マイクロデバイスを、マイクロデバイスの周囲に保護層またはパッケージング層を形成するパッケージング材料で覆うことができる。またパッケージングプロセスにより、外部デバイスとの、例えばデータ伝送および命令通信のための接続（例えば磁気または電気接続）のために、パッケージング材料上にリードピンを形成することもできる。パッケージング材料は、有機高分子材料、無機高分子材料、または成形化合物であってもよい。
【０１３７】
他のいくつかの態様では、新規なキャビティーを、マイクロデバイスの入口と接続する少なくとも一つの開口部と、注入デバイスなどの外部デバイスと接続する少なくとも一つの他の開口部と、を有するパッケージングまたは保護層に形成することができる。このように、生体試料を、開口部（例えばインゼクターとの接続により）によってキャビティーへ注入し、マイクロデバイス入口に接続する別の開口部を通じてマイクロデバイスへ輸送することができる。
【０１３８】
さらにある用途では、注入デバイスなどの外部デバイスを、生体試料を輸送するためのマイクロデバイスの入口に直接的に接続する、またはマイクロデバイスに嵌入することができる。この場合、入口がマイクロデバイスおよび外部デバイス（インゼクターなど）に接続された両端で漏れがないことが重要である。これを達成するために、相当高い粘度を有する第一材料をまず、入口とマイクロデバイスとの間、または外部デバイスとマイクロデバイスとの間の継ぎ目および割れ目を封止するよう用いることができる。第一材料を、固体材料、または非常に高い粘度を有する材料とすることもできよう。安定を確保し、第一材料およびデバイスとで起こりうる付着問題を解決するために、第二材料（例えば、より低い粘度を有し、溶解したときまたは溶液においては粘着性のある）を適用することもできる。このような材料の例には、エポキシ、接着剤、およびにかわが含まれる。溶液にある場合には第二材料の乾燥プロセスを促進するために、熱を印加することができる（例えば４０℃以上の気流）。
【０１３９】
さらに他のいくつかの態様では、新規な検出装置に、少なくとも一つのマイクロインゼクターおよび少なくとも一つの検出器を集積できる。マイクロインゼクターは、検査される生体被検体に、所望の対象を注入し、生体被検体に応答を生じさせることができる。また、検出器は、こうして生体被検体が生じた応答を検出する。
【０１４０】
本考案さらには、生体被検体の信号に対する動的応答を検出する方法を提供する。これら方法では、二つのマイクロデバイスであって、一方がプロービングマイクロデバイスであり、他方が検出マイクロデバイスでありプロービングマイクロデバイスから距離を空けて配置されている、二つのマイクロデバイスを備える装置を配置し、生体被検体をプロービングマイクロデバイスと接触させ、これにより、プロービングマイクロデバイスは、生体被検体の特性を微視的なレベルで測定する、または生体被検体の刺激（擾乱）信号を送信し、検出マイクロデバイスは、生体被検体の特性を微視的なレベルで測定することによって生体被検体の応答を測定する。任意選択的に、検出マイクロデバイスは、測定の際に、生体被検体と接触する。上述の刺激（擾乱）信号をどのように印加するか（例えば信号が印加される速度）、およびその大きさが、検査される生体試料からの最良かつ／または最大の応答を得るのに重要となる場合がある。例えば、温度波が刺激（擾乱）信号として用いられる場合、その初期値から最終値（例えば３０℃〜４０℃）にどのくらい早く上昇するかが、生体試料からの応答信号を最大化するのに重要な影響となりうる。
【０１４１】
ある態様では、刺激（擾乱）または応答信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、圧電信号、ピエゾ・フォトロニック信号、圧電・フォトロニック信号、温度信号、光学信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気光学的信号、電気熱的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物機械的信号、生物物理的信号、生物光学的信号、生物熱的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせである。
【０１４２】
ある他の態様では、微視的なレベルの特性は、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、圧電特性、ピエゾ・フォトロニック特性、圧電・フォトロニック特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物化学的物理的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物物理的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせである。
【０１４３】
刺激（擾乱）および応答信号の両方に関して、電気的特性の例には、限定するものではないが、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布ならびに／もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメア（付着端またはＤＮＡ端部ともいう）の電気的特性、静電容量、またはインピーダンスが含まれる。熱的特性の例には、温度、および生物学的なものならびに分子の振動周波数が含まれる。光学的特性の例には、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光が含まれる。化学的特性の例には、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、追加された化学的構成要素、および結合強さが含まれる。物理的特性の例には、密度、および幾何学的形状ならびにサイズ（体積や表面積）が含まれる。音響的特性の例には、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、および音響共鳴が含まれる。機械的特性の例には、内圧、流量、粘度、硬度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、および圧縮性が含まれる。生物学的特性の例には、生体被検体の表面特性（表面形状、表面積、表面電荷、および表面の生物学的化学的特性など）、および生体被検体が入っている溶液の特性（ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、生物学的特性、電気的特性、物理的特性、および化学的特性など）が含まれる。一以上の特性を微視的なレベルで測定することによるデータは、疾患、例えば初期段階における癌を検出するために、または生体被検体の患者の平均余命を見積もるために、用いることができる。
【０１４４】
ある他の態様では、装置はさらに、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスとは異なる第三マイクロデバイスを有する。第三マイクロデバイスは、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスが行うのと同様に、生体被検体の同じまたは異なる特性を測定する。
【０１４５】
さらにある他の態様では、装置はさらに、プロービングマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスとは異なるクロック・マイクロデバイスを有する。あるタイプのクロック・マイクロデバイスは、プロービングするマイクロデバイスおよび検出マイクロデバイスの前に一定の距離で配置され、生体被検体が通過するときに特有の信号を用いてクロック・デバイスとして機能する。
【０１４６】
さらにある他の態様では、信号対雑音比を向上させて、測定感度を改善するために、検出マイクロデバイスによって記録されたデータは、位相ロック・イン技術によってフィルタリングされ、クロック信号と同期していないノイズを除去する。例えば、生体試料から測定された応答信号を強調しノイズを低減するために、刺激（擾乱）信号は、パルス形式（例えば所望の周波数のパルスレーザ・ビーム）または交流パターン（例えば交流電流）の態様であってもよい。また、ロックイン増幅器を、刺激（擾乱）信号の周波数と同期される測定された応答信号の部分のみを増幅するよう、利用することができる。
【０１４７】
本考案の他の態様は、生体被検体における疾患を検出する方法に関する。方法は、チャネル、検出プローブ、撮像デバイス、メモリ記憶構成要素、信号送信構成要素、信号受信構成要素または論理処理構成要素を備える装置を配置し、生体被検体を前処理してその濃度を増加させ、生体被検体の特性を測定し、任意選択的に、チャネルを通じて生体被検体をプロービング構成要素（プロービングマイクロデバイスまたはプロービング先端部）と接触させ、応答信号を引き起こすまたは生じさせ、生体被検体からの応答信号を検出するよう検出プローブ（例えば検出マイクロデバイスまたは検出構成要素）を用い、任意選択的に応答信号に基づいて疾患のある生体被検体を健康な生体被検体から分離し、任意選択的にさらなる検査のために分離された疾患の疑いがある生体被検体を送出し、応答信号を分析し、診断の結論を得る。生体被検体は、ＤＮＡ、細胞におけるより小さい構造、細胞、またはタンパク質でありうる。
【０１４８】
ある態様では、本考案の方法はさらに、応答信号、および少なくとも２つの生体被検体間または少なくとも一つの生体被検体と少なくとも一つの非生体被検体との間に生じた相互作用またはイベントの挙動の検出を含む。少なくとも二つの生体被検体は、構成のタイプが、異なるまたは同一であってもよい。少なくとも２つの生体被検体間に生じた相互作用またはイベントの例には、限定するものではないが、他のＤＮＡとぶつかるＤＮＡ、他の細胞と激突する細胞、細胞に衝突するＤＮＡ、他のタンパク質とぶつかるタンパク質、またはタンパク質に衝突するＤＮＡが含まれる。少なくとも一つの生体被検体と少なくとも一つの非生体被検体との間に生じた相互作用またはイベントの例には、限定するものではないが、生体被検体とぶつかる無機粒子、生体被検体とぶつかる有機粒子、または生体被検体とぶつかる複合粒子が含まれる。
【０１４９】
応答信号の例には、限定するものではないが、電気信号、磁気信号、電磁気信号、温度信号、光学信号、圧電信号、圧電・フォトロニック信号、ピエゾ・フォトロニック信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気物理的信号、電気熱的信号、電気光学的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物物理的信号、生物光学的信号、生物熱的信号、生物電磁信号、生物化学物理的信号、生物機械的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせが含まれる。
【０１５０】
本考案の他の態様は、生体被検体における疾患を検出する方法に関する。方法は、前処理ユニットと、少なくとも一つの検出デバイスと、これらを接続するチャネルを有する区分けされたチャンバと、注入デバイス（例えば、検査される生体被検体にプロービング材料を注入するための）と、を備える装置を配置し、生体被検体からの応答信号を測定する。プロービング材料は、有機粒子、無機粒子、生物学的物体、または化合物ベースの物体からなる。
【０１５１】
本考案のさらに他の態様は、生体被検体における疾患を、生体被検体とプロービング物体との相互作用によって、検出する方法に関する。方法は、発射チャンバと検出ユニットとチャネルとを備える装置を配置し、生体被検体上にプロービング物体を発射し、プロービング物体と生体被検体との間で衝突に生じさせ応答信号を発生し、衝突の際および衝突の後の応答信号を記録し検出する。プロービング物体を、有機粒子、無機粒子、生物学的物体、または化合物ベースの物体から構成できる。
【０１５２】
さらに他の態様にかかる本考案は、生体被検体における初期段階の疾患を検出する方法に関する。これらの方法は、疾患を潜在的に有する生体被検体の組織または器官の第一試料（細胞または生物学的分子を含む）を収集するステップと、疾患がない第二対象から同じ組織または器官の第二試料を収集するステップと、第一試料および第二試料を別々に本考案の疾患検出装置と接触させるステップと、第一試料および第二試料の測定からのデータを比較するステップと、を含む。上述の通り、本考案の疾患検出装置は、マイクロデバイスと、マイクロデバイスを支持する基板と、を有する。マイクロデバイスは、生体試料の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。
【０１５３】
本考案のまたさらなる態様は、細胞通信の方法に関する。マイクロデバイスは、細胞間の生物通信を刺激する人工的な微視的なカルシウム（または他の要素）振動を生成することができる。この人工的な信号を、細胞のタンパク質、核と相互作用するようコード化することができ、最終的には細胞の運命決定や死を調整し、その結果、細胞のレベルで生体被検体の通信、プロービング、変更、操作または制御が得られ、したがって、細胞のレベルでまたは初期段階で疾患を分析または治療できる。
【０１５４】
本考案のまたさらなる態様は、信号に対する細胞または分子の応答を決定する方法に関する。方法は、細胞または生物学的分子を本考案の疾患検出装置と接触させるステップを有する。本考案の疾患検出装置は、第一マイクロデバイスと、第二マイクロデバイスと、第一マイクロデバイスおよび第二マイクロデバイスを支持する第一基板と、を有する。装置における第一マイクロデバイスは、細胞の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、圧電特性、ピエゾ・フォトロニック特性、圧電・フォトロニック特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気熱的特性、電気光学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物物理的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、または組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。第二マイクロデバイスは、細胞または生物学的分子と接触し、細胞または生物学的分子を信号を用いて刺激する。
【０１５５】
これらの方法のある態様では、装置はさらに第三マイクロデバイスを備える。第一マイクロデバイスと同じように、第三マイクロデバイスは、その細胞または生物学的分子の、同じ電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、圧電特性、ピエゾ・フォトロニック特性、圧電・フォトロニック特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気熱的特性、電気光学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物物理的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。
【０１５６】
ある他の態様では、細胞は、順に、第一マイクロデバイス、第二マイクロデバイスおよび第三マイクロデバイスと接触する。
【０１５７】
さらにある態様では、信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、圧電信号、ピエゾ・フォトロニック信号、圧電・フォトロニック信号、温度信号、光学信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気熱的信号、電気光学的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物機械的信号、生物物理的信号、生物光学的信号、生物熱的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせである。
【０１５８】
本考案の装置のある態様では、生体被検体を送達するためのシステムは、検出される生体被検体が内部をある一定の方向に移動する少なくとも一つのチャネルを有しており、プロービング・検出デバイスは、少なくとも一のプロービングマイクロデバイスと少なくとも一の検出マイクロデバイスとを有しており、少なくとも一プロービングマイクロデバイスは、生体被検体が移動する方向に対して少なくとも一の検出マイクロデバイスの前に配置されており、プロービングマイクロデバイスおよび検出するマイクロデバイスは、チャネルの内壁または外壁に取り付け可能である。他のいくつかの態様では、異なる幾何構造を有する多重チャネルが利用される。
【０１５９】
これら態様のある例では、プロービング・検出デバイスは、生体被検体の同じまたは異なる特性を微小なレベルで測定することができる少なくとも二つの検出するマイクロデバイスを有する。電気的特性の例には、限定するものではないが、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布ならびに／もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスが含まれる。熱的特性の例には、温度、および生物学的なものならびに分子の振動周波数が含まれる。光学的特性の例には、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光が含まれる。化学的特性の例には、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、および結合強さが含まれる。物理的特性の例には、密度および幾何学的サイズが含まれる。生物学的特性の例には、生体被検体の表面特性（表面形状、表面積、表面電荷、および表面の生物学的化学的特性など）、および生体被検体が入っている溶液の特性（ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、生物学的特性、電気的特性、物理的特性、および化学的特性など）が含まれる。音響的特性の例には、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、および音響共鳴が含まれる。機械的特性の例には、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、および圧縮性が含まれる。例えば、検出マイクロデバイスは、生体被検体の、表面電荷、電位、明るさ、蛍光発光、幾何学的なサイズ、形状、周波数、内圧または温度を微視的なレベルで測定することができる。
【０１６０】
ある他の態様では、チャネルの異なる部分の形状およびサイズを、同じとすることも異なるようにすることもできる。チャネルの幅は、約１ｎｍ〜１ｍｍ（例えば１〜７５０ｎｍ、１〜６００ｎｍ、１００〜８００ｎｍ、２００〜７５０ｎｍ、または４００〜６５０ｎｍ）である。チャネルは、直線状、曲線状とするまたは角を付けることができる。チャネルの内壁は、円形、楕円形、または多角形（例えば長方形）空間を形成する。
【０１６１】
適当なチャネルの一例は、直径が例えば約０．５〜１００ｎｍであり、長さが例えば約５．０ｎｍ〜１０ｍｍである、円形状のカーボンナノチューブである。
【０１６２】
ある態様では、チャネルの内壁は、プロービングまたは検出マイクロデバイスと同じ部分に配置可能な少なくとも一の凹溝を有する。凹溝は、例えば立方体状空間または角が付けられた空間であってもよい。その深さは、例えば約１０ｎｍ〜１ｍｍであってもよい。
【０１６３】
他のいくつかの態様では、チャネル内での生体被検体の移動または分離を促進するために、生体被検体がプロービングマイクロデバイスを通る前後のいずれかに、擾乱流体をチャネルに注入できる。適当な擾乱流体は、生物学的に適合した液体または溶液、例えば水または生理食塩水である。擾乱流体を、チャネルへと、チャネル壁の開口部に接続される擾乱流体チャネルを通じて注入できる。このような擾乱流体を利用することにより、特に、チャネル（生体被検体が移動する）の面の準備、チャネルの洗浄、装置の消毒、および装置の測定感度向上ができる。
【０１６４】
さらに他の態様では、洗浄流体を、本考案の装置を洗浄にするために、特に、装置における狭くて小さい空間であって生物学的残留物や付着物（例えば、血液やタンパク質が装置によって検査される試料として用いられるまたは試料に含まれている乾いた血液やタンパク質）がその空間に蓄積し閉鎖する空間を洗浄にするために、用いることができる。このような洗浄流体の望ましい特性には、低粘度、生物学的残留物および付着物を溶解する能力が含まれる。例えば、本考案の装置が疾患を検出するために用いられる場合、血液などのある生体試料は、血液が乾く可能性があるときには、狭いチャネルなどの装置における狭くて小さい空間を詰まらせることもありうるであろう。清浄液が生体試料を溶かすことによってこの問題に対処できると予想される。
【０１６５】
さらに他のいくつかの態様では、本考案の装置は、二つ以上の生体被検体の疾患を検出する装置とでき、チャネルは、生体被検体の同じ特性の異なるレベルに基づいて生体被検体を分離または分割するデバイスを内部に備える。このような分離または分割するデバイスの一例は、生体被検体を例えば表面電荷、界面化学、表面の生物学的特徴ならびに特性、密度、サイズ、または電気的特性、熱的特性、光学的特性、化学的特性、物理的特性、生物学的特性、音響特性、磁気特性、電磁気特性ならびに機械的特性などの他の特性に基づいて分離または分割するスリットである。電気的特性の例には、限定するものではないが、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布ならびに／もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスが含まれる。熱的特性の例には、温度、および生物学的なものならびに分子の振動周波数が含まれる。光学的特性の例には、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光が含まれる。化学的特性の例には、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、および結合強さが含まれる。生物学的特性の例には、生物学的なものの、表面形状、表面積、表面電荷ならびに表面の生物学的化学的特性を含む表面特性、および生物学的物質が入っている溶液の特性（ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、生物学的特性、電気的特性、物理的特性、および化学的特性）が含まれる。物理的特性の例には、密度、および形状ならびに幾何学的サイズ（体積や表面積）が含まれる。音響的特性の例には、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、および音響共鳴が含まれる。機械的特性の例には、内圧、流量、粘度、硬度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、および圧縮性が含まれる。
【０１６６】
さらに他のいくつかの態様では、本考案の装置はさらに、検出のために生体被検体から関連のない対象を除去するため濾過デバイスを有することができる。
【０１６７】
他の態様において、本考案は、生物学的な材料の動的情報を得る方法を提供する。方法はそれぞれ、生体被検体（例えば、限定するものではないが、細胞、細胞膜などの細胞の下位構造、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質またはウィルスを含む）を装置と接触させる。装置は、第一マイクロデバイスと、第二マイクロデバイスと、第一マイクロデバイスおよび第二マイクロデバイスを支持する第一基板と、を備える。第一マイクロデバイスは、生体被検体の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。第二マイクロデバイスは生体被検体と接触し、信号を用いて生体被検体を刺激する。
【０１６８】
さらに他の態様では、検出装置におけるマイクロデバイスは、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウィルス、組織またはタンパク質などの生体被検体と通信することができる。さらに、マイクロデバイスは、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウィルス、組織またはタンパク質などの生体被検体を捕集、分類、分析、処理、変更することができる。具体的には、所望に配置されたアレイ状のマイクロデバイスは、ＤＮＡ構造、を捕集する、を分関する、をプロービングする、を検出する、と通信する、を操作する、を移動させる、と接触する、を変更することができる。
【０１６９】
ある態様では、装置はさらに、第一マイクロデバイスと同様に、細胞の、同じ電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物電気的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物磁気特性、生物電磁特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気物理的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物化学的機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる第三マイクロデバイスを備える。ある他の態様では、細胞は、順に、第一マイクロデバイス、第二マイクロデバイスおよび第三マイクロデバイスと接触する。さらに他のいくつかの態様では、信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、温度信号、光学信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、物理的信号、電気光学的信号、電気化学的信号、電気機械的信号、生物化学的信号または生物化学機械的信号である。
【０１７０】
他の態様において、本考案は、生体被検体の動的情報を検出する他の方法を提供する。方法はそれぞれ、クロックマイクロデバイスとプロービングマイクロデバイスと第一検出マイクロデバイスとを備える装置であって、プロービングマイクロデバイスがクロックマイクロデバイスと検出マイクロデバイスとの間に配置される装置を配置し、生体被検体をクロックマイクロデバイスと接触させ、これにより、クロックマイクロデバイスは、生体被検体の到着を記録し、任意選択的に生体被検体の特性を微視的なレベルで測定し、生体被検体をプロービングデバイスと接触させ、周期的プロービング信号を生体被検体上に送達し、生体被検体からの応答信号を検出するために検出マイクロデバイスを用い、プロービング信号の周波数と同期していない信号成分をフィルタリングによって除去するよう位相ロック・イン技術を用いて検出マイクロデバイスによって検出された信号を処理し、プロービング信号と同期した信号を増幅する。
【０１７１】
これらの方法のある態様では、クロックマイクロデバイスと第一検出マイクロデバイスとの間には少なくとも１０オングストロームの距離が空けられる。
【０１７２】
ある他の態様では、応答信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、温度信号、光学信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気光学的信号、電気熱的信号、電気化学的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物電気的信号、生物光学的信号、生物熱的信号、生物物理的信号、生物機械的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気光学的信号、生物電気熱的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせである。
【０１７３】
ある他の態様では、第一プロービングマイクロデバイスは、任意選択的に、生体被検体の、第一検出マイクロデバイスが行うのと同じ特性を微視的なレベルで測定する。
【０１７４】
さらに他の態様では、方法において用いられる装置はさらに、第一プロービングマイクロデバイスによって送信された信号とは異なる生体被検体に対する刺激信号を送信できる第二プロービングマイクロデバイスを備える。
【０１７５】
さらに他の態様では、方法において用いられる装置はさらに、生体被検体の、第一検出マイクロデバイスが行うのと同じ特性を微視的なレベルで測定できる第二検出マイクロデバイスを備える。
【０１７６】
またさらに他の態様では、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであり、熱的特性は、温度、または生物学的なものもしくは分子の振動周波数であり、光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であり、化学的特性は、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動または結合強さであり、物理的特性は、密度、形状または幾何学的サイズ（体積や表面積）であり、生物学的特性の例には、生体被検体の表面特性（表面形状、表面積、表面電荷、および表面の生物学的化学的特性など）、および生体被検体が入っている溶液の特性（ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、生物学的特性、電気的特性、物理的特性、および化学的特性など）が含まれ、音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴であり、機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性である。
【０１７７】
ある態様では、第一検出マイクロデバイスによって記録されたデータは、位相ロックイン技術によってフィルタリングされ、第一プロービングマイクロデバイスまたはクロックマイクロデバイスによって記録されたデータと同期していないノイズを除去する。フィルタリングされたデータの信号対雑音比を高めることができる。
【０１７８】
本考案の他の革新的な面は、リアル・タイム・データおよび情報を細胞構造レベルで得るための、マイクロデバイスの使用である。マイクロデバイスの使用は、例えば、マイクロ電圧コンパレータ、四点プローブおよび他の回路設計の使用であり、正常細胞と癌細胞とを区別するよう、静止電位、局所的・大域的電場分布、局所的・大域的電子雲分布、静電容量、および表面電荷を含む、細胞表面またはバルク電気的特性を測定する。細胞表面電荷を区別することにより、細胞が健康な状態かまたは不健康な状態かを判断するのに重要な要因となりえ、したがってその適切な治療を判断するのに重要な要因となりうる。
【０１７９】
例えば、生体被検体（例えば細胞、細胞の下位構造、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、またはウィルス）に関する動的情報を得る飛行時間アプローチにおいて、まず、第一マイクロデバイスが、分析される生体被検体に外乱を与える信号を送信するよう用いられて、次に、第二マイクロデバイスが、生体被検体からの応答を正確に測定するよう用いられる。一の構成において、第一マイクロデバイスおよび第二デバイスは、望ましい距離Ｌを空けて配置され、測定される生体被検体が、第一マイクロデバイスから第二マイクロデバイスに向かって流れる。生体被検体試料が第一マイクロデバイスを通過するとき、第一マイクロデバイスは通過する生体試料に刺激（擾乱）信号を送信し、その後、第二マイクロデバイスは、生物学的実体への外乱信号の応答または保持を検出する。二つのマイクロデバイス間の距離、時間間隔、第一マイクロデバイスによる外乱の性質、および飛行時間中の生体被検体の測定された変化から、生体被検体の微視的かつ動的特性を測定し、データを取得できる。他の構成において、第一マイクロデバイスは、信号（例えば電荷）をまず印加することによって生体被検体をプロービングするよう用いられ、そして次に生体被検体からの応答を時間の関数として第二マイクロデバイスによって検出する。
【０１８０】
本願の他の新規な領域は、生体被検体のある範囲な物理的特性（例えば機械的特性）を測定するためのマイクロ押込みプローブおよびマイクロプローブである。このような物理的特性の例として、限定するものではないが、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、および疾患診断において重要な要素となりえる細胞膜と関係する特性が含まれる。
【０１８１】
本考案のさらに他の態様は、疾患検出装置における種々の構成要素の設計、製造および集積である。これらの構成要素には、例えば、試料封止・送達ユニット、アレイ状の試料送達チャネル、複数の検出プローブを備える中央疾患検出ユニット、論理処理ユニットを備える中央制御ユニット、メモリユニット、センサ、信号送信器、信号受信器ならびにアプリケーション専用チップ、および使用された試料を処理する、再利用する、再使用のために処理する、または廃棄することができる廃棄物処理ユニットが含まれる。
【０１８２】
本願の他の重要な新規な面は、非常に弱い信号で比較的高いノイズ背景にある複雑な環境下で疾患を検出するために、生物系における非常に弱い信号に対して非常に高感度で高度な測定を行うことができるマイクロデバイスの設計、集積および製造プロセスフローである。本考案において開示される疾患検出のためのマイクロデバイスに関するものを用いるその新規な能力には、例えば、動的測定、リアルタイム計測（例えば飛行時間測定法、およびプロービング信号の使用ならびに応答信号の検出の組み合わせ）、暗騒音を低減する位相ロックイン技術、非常に弱い信号を測定する４点プローブ技術、生体試料の種々の電子、電磁気および磁気特性を単細胞、生体被検体（例えばウィルス）または分子（例えばＤＮＡまたはＲＮＡ）レベルで測定する独特で新規なプローブが含まれる。例えば、動的測定の測定感度をさらに高めるために、測定の際に、測定される生体試料に印加されるパラメータにおける少なくとも一つ、または周囲媒体（生体試料が入っている）における特性に少なくとも一つが、意図的に、静的状態（一定の値）から動的状態（例えばパルス値または交流値）に、または一つの値から新しい値に、変更される。新規な一例として、測定において、生体試料に印加されるＤＣ電流は、意図的にＡＣ電流に変更される。他の新規な例においては、生体試料に加えられる一定温度は、より高温度、またはパルス状の熱線に（例えば３０℃〜５０℃になり、その後５０℃〜３０℃に戻る）に、変更される。
【０１８３】
最後に、本考案の他の態様は、生体被検体における疾患を検出する装置に関する。基板を配置し、第一材料および第二材料を基板上に二つの層として順次積層し材料スタックを形成し、第一所望特徴を形成するよう第二材料をマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化し、第二材料を覆うよう第三材料を材料スタック上に積層し、任意選択的に第二所望特徴を形成するよう第一材料および第三材料をマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化し、任意選択的に第四材料を材料スタック上に積層する方法によって製造される検出デバイスを、装置は備える。第一材料および第三材料は、同じまたは異なる材料であってもよい。検出デバイスは、検出される生体被検体をプロービングし、応答信号を生じさせることができる。
【０１８４】
ある態様では、製造方法はさらに、材料スタックの上部をキャップして閉じたトレンチを形成することを含むことができる。
【０１８５】
ある態様では、キャップすることには、材料スタックの上部を、その材料スタック上の撮像デバイスによって封止またはキャップすることが含まれる。
【０１８６】
さらに他のいくつかの態様では、装置はさらに、さらなる検査のために疾患のある生体被検体を予めスクリーニングし強調するための前処理ユニット（チャンバ）、流体試料が流れて運ばれるチャネル、応答信号を生成するために、検査される生体被検体をプロービングし擾乱するプローブ、生体被検体の特性および応答信号を測定するための検出プローブ、および、生体被検体の特性および挙動を観察し記録のための撮像デバイスを有することができる。
【０１８７】
さらに他のいくつかの態様では、検出デバイスの典型的な寸法は、正方形状のチャネルでは断面領域を約２ミクロン×２ミクロン〜約１００ミクロン×１００ミクロンの範囲とすることができ、円形状のチャネルでは断面領域を半径約０．５ミクロン〜約８０ミクロンの範囲とすることができ、また、典型的なプローブ寸法は、正方形状のプローブでは断面領域を約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約２０ミクロン×２０ミクロンの範囲とすることができる。あるいは、検出デバイスの典型的な寸法は、正方形状のチャネルでは断面領域を約６ミクロン×６ミクロン〜約８０ミクロン×８０ミクロンの範囲とすることができ、円形状のチャネルでは断面領域を半径約３ミクロン〜約６０ミクロンの範囲とすることができ、また、典型的なプローブ寸法は、正方形状のプローブでは断面領域を約０．５ミクロン×０．５ミクロン〜約１０ミクロン×１０ミクロンの範囲とすることができる。
【０１８８】
さらに他のいくつかの態様では、第一材料および第四材料はそれぞれ、非ドープ酸化物（ＳｉＯ2）、ドープ酸化物、窒化シリコン、ポリマー材料、ガラスまたは電気絶縁材料から構成される。第二材料および第三材料はそれぞれ、導電材料、アルミニウム、アルミニウム合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、銀合金、光学材料、熱検知材料、磁性材料、電磁気材料、電気光学的材料、圧力検知材料、機械的応力検知材料、イオン放射検知材料、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料、圧電・フォトロニック材料から構成される。
【０１８９】
さらに他のいくつかの態様では、第二および第四材料が、検出器と、またはプローブおよび検出器と同じレベルで製造することができる場合、第一材料および第三材料はそれぞれ、非ドープ酸化物（ＳｉＯ2）、ドープ酸化物、窒化シリコン、炭化ケイ素、ポリマー材料、ガラスまたは電気絶縁材料から構成される。第二および第四材料は、導電材料（アルミニウム、アルミニウム合金、銅、銅合金、タングステン、タングステン合金、金、金合金、銀、または銀合金、耐火金属、カーボンナノチューブ）、光学材料（例えば、異方性光学材料、ガラス、ガラスセラミック、レーザ利得媒質、非線形光学材料、蛍光材料、蛍光体およびシンチレーター、透明材料）、熱検知材料、磁性材料、電磁気材料、圧力検知材料、機械的応力検知材料、イオン放射検知材料、ピエゾ電気材料（例えば、クォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ4、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ3、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウム、ポリ弗化ビニリデン）、ピエゾ・フォトロニック材料、圧電・フォトロニック材料、電気光学的材料、電気熱的材料から構成される。
【０１９０】
さらなる態様では、検出デバイスは、少なくとも一つのプローブ、少なくとも一つの検出器、少なくとも一ペアのプローブおよび検出器を備える。プローブは、生体被検体へのプロービング信号または擾乱（刺激）信号を生成して、応答信号を生じさせ、そして、検出器は、こうして生成された応答信号を測定する。
【０１９１】
他の態様において、本考案は、積層、リソグラフィ、エッチング、洗浄、直接描画、分子自己集合、レーザアブレーション、電子ビーム描画、Ｘ線描画、拡散、アニーリング、イオン注入、洗浄、研磨、平坦化またはパッケージングを含むことができるマイクロエレクトロニクスプロセスによって、本考案のマイクロデバイスまたはマイクロ検出器を製造する方法を提供する。
【０１９２】
ある態様では、マイクロデバイスまたはマイクロ検出器を製造する方法は、方法は、種々の材料を基板上に積層し、二つの材料を積層するごとに、マイクロエレクトロニクスプロセスによって積層された材料の一部または全部をパターン化する。このように製造されたマイクロデバイスまたはマイクロ検出器は、マイクロデバイスまたはマイクロ検出器と接触する生体被検体の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気物理的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物物理的特性、生物機械的特性、生物電気的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物磁気特性、生物電磁特性、生物物理化学的特性、生物化学機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物電磁光学的特性、生物機械光学的特性、生物化学光学的特性、生物電気化学機械的特性、生物化学機械光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気化学光学的特性、物理的特性もしくは機械的特性、または組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。
【０１９３】
電気的特性には、表面電荷、表面電位、静止電位、活動電位、電圧、電流、電場分布、表面電荷分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、電気的特性における動的変化、電位における動的変化、表面電荷における動的変化、電流における動的変化、電場における動的変化、電圧における動的変化、電気的分布における動的変化、電子雲分布における動的変化、静電容量、またはインピーダンスを含めることができる。熱的特性には、温度、または生物学的なものもしくは分子の振動周波数を含めることができる。光学的特性には、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光を含めることができる。化学的特性には、ｐＨ値、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さを含めることができる。物理的特性には、密度、形状または幾何学的サイズ（体積や表面積）を含めることができる。生物学的特性の例には、生体被検体の表面特性（表面形状、表面積、表面電荷、および表面の生物学的・化学的特性など）、および生体被検体が入っている溶液の特性（ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、生物学的特性、電気的特性、物理的特性、および化学的特性など）が含まれる。音響的特性には、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、または音響共鳴を含めることができる。機械的特性には、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性を含めることができる。
【０１９４】
ある他の態様では、製造方法はそれぞれ、
基板を配置するステップと、
第一材料を基板上に積層するステップと、
第一材料上に第二材料を積層し、そしてマイクロエレクトロニクスプロセスで第二材料をパターン化するステップと、
以前に積層された材料のうちのいずれかと同じまたは異なる材料で第二ステップを少なくとも一度繰り返すステップと、を含む。
【０１９５】
方法はさらに、ウェットエッチング、ドライエッチング、気相エッチング、直接描画、レーザアブレーションなどのアブレーション、または選択除去（例えば、局部加熱、イオンによる局所的衝撃または局所的音響エネルギーを用いて）によって、複数層の材料のスタックを除去することを含むことができる。
【０１９６】
これらの方法では、複数回繰り返されるステップにおいて用いられる材料を、第一材料もしくは第二材料と同じまたは異なるものであってもよい。マイクロデバイスを製造するのに用いられる材料の少なくとも一つは、生物学的材料、生物化学的材料、バイオ無機化合物材料、ポリマー、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料、圧電・フォトロニック材料、熱材料、光学材料、電気光学的材料、半導体材料、電気的絶縁材料または導電材料である。
【０１９７】
このように製造されたマイクロデバイスは、任意の方向に移動すること、生体被検体、を分関する、プロービングする、を測定する、を検出する、を操作する、を移動させる、を切断する、をスライスする、と通信する、または、を変更することができること、のうち一つ以上の特徴または機能を有することができる。
【０１９８】
また、方法はさらに一つ以上の以下のステップを含むことができる。
【０１９９】
第三材料を第二材料上に積層し、その後、平坦化プロセスによって第三材料をパターン化するステップ。
【０２００】
第三材料上に第四材料を積層し、マイクロエレクトロニクスプロセスによって第四材料をパターン化するステップ。
【０２０１】
第四材料をハードマスクとして機能させながら、マイクロエレクトロニクスプロセスを用いて、第三材料をパターン化するステップ。
【０２０２】
このように製造された対称である二つのデバイスを連結して、チャネルを有する検出デバイスを形成する、または信号を生体被検体へ送信しその結果応答させることができるプロービングデバイスを形成するステップ。
【０２０３】
三つ以上のマイクロデバイスを集積し、アレイ状のチャネルを有する高度なデバイスを形成するステップ。
【０２０４】
またさらに、方法は、
第二材料を積層する前に、マイクロエレクトロニクスプロセスによって少なくとも一つのパターンを残し基板表面の一部分を第一材料によって被覆されない状態とするステップと、
第二材料に開口部を形成し、第一材料の残されたパターンの一部分を露出させるステップと、
第二材料の開口部を第三材料で埋めるステップであって、第二材料は非導電材料であるステップと、
任意選択的に、第三材料は第二材料の凹溝に残るよう、第三材料を平坦化するステップと、
任意選択的に、第四材料を積層するステップと、
任意選択的に、第四材料に開口部を形成するステップと、
任意選択的に、第一材料、第二材料および第四材料が十分に残るよう、選択的に第三材料を十分に除去するステップと、
任意選択的に、第五材料を積層することにより第四材料における開口部を封止するステップと、を含むことができる。
【０２０５】
上記のプロセスフローにおいて、第三材料の平坦化を、エッチバック、エッチバック後に研磨、または研磨プロセスにより実行することができる。さらに、第四材料の積層後の第三材料の除去を、ウェットエッチング、気相エッチングまたは加熱（第三材料の蒸発温度が他の材料のものより高い場合）を用いて行うことができる。
【０２０６】
このように得られたマイクロデバイスは、側壁を有するマイクロトレンチ（またはチャネル）と、マイクロトレンチまたはチャネルの側壁に埋設されたプローブと、を有することができる。各チャネルの入口は、任意選択的に、鐘形の口であってもよい。各チャネルの断面形状は、長方形、楕円、円、楕円形、または多角形である。マイクロトレンチの寸法は約０．１μｍ〜約５００μｍの範囲であってもよい。
【０２０７】
マイクロデバイスのマイクロトレンチを、フラット・パネルでキャップすることができる、または二つのマイクロトレンチを連結して一以上のチャネルを形成することができる。フラット・パネルを、シリコン、ＳｉＧｅ、ＳｉＯ2、Ａｌ2Ｏ3、アクリレートポリマー、ＡｇｌｎＳｂＴｅ、合成アレキサンドライト、三セレン化砒素、三硫化二砒素、弗化バリウム、ＣＲ−３９、セレン化カドミウム、塩化セシウム・カドミウム、方解石、弗化カルシウム、カルコゲナイドガラス、燐化ガリウム、ＧｅＳｂＴｅ、ゲルマニウム、二酸化ゲルマニウム、ガラスコード、水素シルセスキオキサン、氷州石、液晶、弗化リチウム、ルミセラ、ＭＥＴＡＴＯＹ、弗化マグネシウム、酸化マグネシウム、負屈折率メタマテリアル、ニュートロンスーパーミラー、蛍光体、ピカリン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、臭化カリウム、サファイア、スコトファー、スペクトラロン、スペキュラム合金、スプリットリング共振器、弗化ストロンチウム、イットリウム・アルミニウム・ガーネット、イットリウム・弗化リチウム、イットリウムオルトバナジウム酸塩、ＺＢＬＡＮ、セレン化亜鉛、硫化亜鉛、蛍光材料、燐を含む材料または電気光学的材料から構成できる。
【０２０８】
他のいくつかの態様では、本考案のマイクロデバイスまたはマイクロ検出器を製造する方法は、
基板を配置するステップと、
第一材料および第二材料を基板上に二つの層として順次積層し材料スタックを形成するステップと、
第一所望特徴を形成するよう第二材料をマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化するステップと、第三材料を材料スタック上に積層するステップと、
任意選択的に第二所望特徴を形成するよう第一材料および第三材料をマイクロエレクトロニクスプロセスによってパターン化するステップと、
任意選択的に第四材料を材料スタック上に積層するステップと、を含むことができる。
【０２０９】
方法はさらに、
第一材料および第二材料を層として基板に順次積層する前に、少なくとも一のさらなる構成要素を基板に製造するステップを含む。そのさらなる構成要素は、データ記憶構成要素、信号処理構成要素、メモリ記憶構成要素、信号受信器、信号送信構成要素、論理処理構成要素、データデコーダ、アプリケーション専用チップ構成要素またはＲＦ構成要素を備える。あるいは、方法はさらに、
第一材料および第二材料を層として基板に順次積層する前に、少なくとも集積回路を基板に製造するステップを含む。その集積回路は、データ記憶回路、信号処理回路、メモリ記憶回路、信号送信回路、センサまたは論理処理回路を備える。あるいは、上記構成要素（データ記憶構成要素、信号処理構成要素、メモリ記憶構成要素、信号受信器、信号送信構成要素、論理処理構成要素、データデコーダ、アプリケーション専用チップ構成要素またはＲＦ構成要素を備える、さらなる構成要素）を、別の基板上にチップとして製造することができ、そしてその後、材料スタック（チャンバ、チャネルおよび検出構成要素を備える）を有する基板に接合または集積できる。これは、フリップチップ、ウェハボンディング、シリコン貫通（ＴＳＶ）技術などの技術を利用して、達成できる。
【０２１０】
ある例では、第一材料および第三材料は同じ材料であり、第一材料および第三材料は、電気的絶縁材料（例えば、酸化物、ドープ酸化物、窒化ケイ素、炭化ケイ素またはポリマー）であり、第一材料および第四材料は同じ材料であり、第一材料および第四材料は電気的絶縁性であり、第二材料または第三材料は、導電材料、磁性材料、電磁気材料、光学材料、熱検知材料、圧力検知材料、イオン放射検知材料、圧電材料、圧電・フォトロニック材料、ピエゾ・フォトロニック材料、電気光学的材料、電気熱的材料、生物化学的材料、生物機械的材料またはバイオ無機材料である。
【０２１１】
他のある例では、第二材料は、導電材料、圧電材料、圧電材料、圧電・フォトロニック材料、ピエゾ・フォトロニック材料、電気光学的材料、電気熱的材料、生物化学的材料、生物機械的材料、バイオ無機材料、半導体材料、熱検知材料、磁性材料、圧力検知材料、機械的ストレス検知材料、イオン放射検知材料、光学材料またはその組み合わせである。例えば、銅、アルミニウム、タングステン、金、銀、高融点金属、蛍光材料、燐を含む材料、その合金またはガラスを含むことができる。
【０２１２】
このように製造された検出器は、測定される生体被検体をプロービングするまたは擾乱する（刺激する）こともでき、第三材料および第一材料の層における凹形状またはトレンチ形状であってもよい。検出器においては、第二材料を、第三材料および第一材料の層におけるトレンチ形状の壁と並べて配置できる。
【０２１３】
ある例では、製造方法はさらに、材料スタックの上部をキャップして第三材料を覆い、閉じたトレンチを形成するステップを含むことができる。一例として、キャップするステップには、材料スタックの上部を、材料スタック上に形成される材料の層、撮像デバイス、カメラ、観察ステーション、音響検出器、熱検出器、イオン放射検出器、圧電検出器、ピエゾフォトロニック検出器、圧電フォトロニック検出器、電気光学的検出器または熱記録器によって、封止するまたはキャップすることを含めることができる。
【０２１４】
他のある例では、方法はまたさらに一つ以上の以下のステップを有することができる。
【０２１５】
第一材料および第二材料を層として基板に順次積層する前に、少なくとも一の集積回路を基板に製造するステップ。その回路は、データ記憶回路、信号処理回路、メモリ記憶回路、信号送信回路、センサまたは論理処理回路を備える。
【０２１６】
材料スタック上に第三材料を積層した後であってかつ第一材料および第三材料をパターン化する前に、化学・機械的研磨プロセスまたはエッチバックプロセスを用いて、第三材料を平坦化するステップ。
【０２１７】
化学・機械的研磨プロセスまたはエッチバックプロセスを用いて、第三材料を平坦化し、生体被検体からの応答信号を検出できる検出器を形成するステップ。
【０２１８】
材料スタック上に第四材料を積層した後、選択された位置に孔を形成するよう、第四材料をパターン化するステップ。
【０２１９】
第四材料と基板との間に検出チャンバを形成するよう、ウェットエッチングまたは気相エッチングによって材料スタックから第三材料を除去するステップ。
【０２２０】
チャネルを形成するよう、ウェットエッチング、気相エッチングまたは加熱によって材料スタックから第一材料を除去するステップ。
【０２２１】
閉じたトレンチまたはチャネルを形成するよう、材料スタックの上部をキャップするステップ。
【０２２２】
生体被検体を観察し記録できる閉じたチャネルを形成するよう、第五材料で材料スタックの上部を封止またはキャップするステップ。
【０２２３】
材料スタック上に形成される撮像デバイス、検出器、光学センサ、カメラ、観察ステーション、音響検出器、熱検出器、電気的検出器、イオン放射検出器、圧電検出器、ピエゾフォトロニック検出器、圧電フォトロニック検出器、電気光学的検出器または熱記録器で、材料スタックの上部を封止またはキャップするステップ。
【０２２４】
さらにある態様では、本考案のマイクロデバイスを製造する方法は、
基板を配置するステップと、
第一材料および第二材料を基板上に層として順次積層し材料スタックを形成するステップと、
第二材料における凹溝の少なくとも一部を形成するよう（例えば検出のための下位構成要素を有するプローブ、検出器または集積化ユニットを形成するよう）、マイクロエレクトロニクスプロセスによって第二材料をパターン化するステップと、
第二材料を覆うよう第三材料を材料スタック上に積層し、エッチバックまたは研磨プロセスによって第二材料上の第三材料の一部を除去するステップと、
少なくとも第三材料の一部を除去するよう、リソグラフィおよびエッチングプロセスによって第三材料をパターン化するステップと、
第二材料および第三材料を覆うよう第四材料を材料スタック上に積層し、エッチバックまたは研磨プロセスによって第二材料および第三材料上の第四材料の一部を除去するステップと、
任意選択的に、第五材料を積層し、第三材料に用いた上記プロセスシーケンスを繰り返すステップと、を含む。
【０２２５】
ある例では、方法はさらに一つ以上の以下のステップを有することができる。
【０２２６】
第一材料および第二材料を層として基板に順次積層する前に、少なくとも一のさらなる構成要素を基板に製造するステップを含む。そのさらなる構成要素は、データ記憶構成要素、信号処理構成要素、メモリ記憶構成要素、信号送信構成要素、論理処理構成要素、データデコーダ、アプリケーション専用チップ構成要素またはＲＦ構成要素を備える。
【０２２７】
第一材料および第二材料を層として基板に順次積層する前に、少なくとも一の集積回路を基板に製造するステップ。その集積回路は、データ記憶回路、信号処理回路、メモリ記憶回路、信号送信回路、センサ、データデコーダ、アプリケーション専用チップ構成要素または論理処理回路を備える。
【０２２８】
基板は、シリコン、ポリシリコン、窒化ケイ素または高分子材料でありうるし、第一材料は、酸化物、ドープ酸化物、窒化ケイ素、炭化ケイ素または高分子材料でありうる。第二材料および第四材料は同じ材料であってもよい（例えば、両方とも、導電材料、半導体材料、圧電材料、圧電・フォトロニック材料、ピエゾ・フォトロニック材料、電気光学的材料、電気熱的材料、生物化学的材料、生物機械的材料、バイオ無機材料、熱検知材料、イオン放射検知材料、磁性材料、圧力検知材料、機械的応力検知材料または光学材料である）。適当な材料の具体例には、アルミニウム、銅、タングステン、金、銀、耐火金属、その合金、クォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ4、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ3、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウム、ポリ弗化ビニリデン、蛍光材料、燐を含む材料、電気光学的材料、生物光学的材料、生物電気光学的材料が含まれる。
【０２２９】
さらなる態様では、本考案は、圧電マイクロ検出器、ピエゾフォトロニック検出器および圧電フォトロニック検出器を提供する。これらマイクロ検出器のそれぞれは、基板、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料、圧電・フォトロニック材料、導電材料、圧電的でなく導電性でない材料、を備える。圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、導電材料と、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニック材料でなく、導電性でもない材料と、の間に配置される。圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもない材料は、基板と、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料と、の間に配置される。マイクロ検出器は、検出される対象の特性を微視的なレベルで検出することができる。
【０２３０】
ある態様では、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料の一部は、マイクロ検出器の他の部分から突出しており、マイクロ検出器における他の材料によって支持または取り囲まれていない。突出する圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、例えば、層状または棒状とでき、最小長さを１オングストロームとすることができる。
【０２３１】
ある態様では、突出する圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、基板の面と実質的に平行な軸を有する。
【０２３２】
突出する圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、検出される対象の特性を微視的なレベルで検出することができる。特性は、検出される対象の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、電気機械光学的特性、電気機械的熱的特性、電気熱光学的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物電気化学機械的特性、生物機械光学的特性、生物機械的熱的特性、生物化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせであってもよい。例えば、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、表面電荷分布、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであってもよい。熱的特性は、温度、または生物学的なものもしくは分子の振動周波数であってもよい。光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であってもよい。化学的特性は、ｐＨ値、化学的反応、生物化学的反応、生物電気化学的反応、反応速度、反応エネルギー、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さであってもよい。物理的特性は、密度、形状または幾何学的サイズ（体積や表面積）であってもよい。生物学的特性の例には、生物学的なものの、表面形状、表面積、表面電荷ならびに表面の生物学的化学的特性を含む表面特性、および生物学的物質が入っている溶液の特性（ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、生物学的特性、電気的特性、物理的特性、および化学的特性）が含まれる。音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴であってもよい。機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性であってもよい。
【０２３３】
ある態様では、導電材料は、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料に接続され、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料から測定器または記録デバイスに信号を送達できる。
【０２３４】
ある態様では、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、検査する対象から電気的特性を検出したとき、拡張する、あるいは、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、機械的応力を検出したとき、電流を生じる。
【０２３５】
圧電材料は、クリスタル、セラミックス、酸化亜鉛、窒化アルミニウム、ポリ弗化ビニリデン、タンタル酸リチウム、ケイ酸ガリウムランタンまたは酒石酸ナトリウムカリウムから構成される。適当なクリスタルの例には、トルマリン、トルマリン、トパーズ、クォーツ、ロッシェル塩、バーリナイトおよびオルト燐酸ガリウムが含まれる。一方、適当なセラミックスの例には、ＢａＴｉＯ3、ＫＮｂＯ3、Ｂａ2ＮａＮｂ5Ｏ5、ＬｉＮｂＯ3、ＳｒＴｉＯ3、Ｐｂ（ＺｒＴｉ）Ｏ3、Ｐｂ2ＫＮｂ5Ｏ15、ＬｉＴａＯ3、ＢｉＦｅＯ3、およびＮａｘＷＯ3が含まれる。
【０２３６】
ある態様では、導電材料は、導電体または半導体から構成される。導電体には、金属または黒鉛を含めることができる。また、半導体には、クリスタルまたはセラミックスを含めることができる。
【０２３７】
ある態様では、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもない材料は、ウェットエッチング停止材料である。
【０２３８】
上述の圧電マイクロ検出器、ピエゾフォトロニック検出器、または圧電フォトロニック検出器は、マイクロエレクトロニクス技術を含むプロセスによって製造することができる。したがって、本考案はさらに、圧電マイクロ検出器、ピエゾフォトロニック検出器または圧電フォトロニック検出器を製造する方法を提供する。各方法は、
基板を配置するステップと、
第一材料を基板上に積層するステップと、
任意選択的に、第一材料を平坦化するステップと、
任意選択的に平坦化された第一材料上に第二材料を積層するステップであって、第二材料が、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもないステップと、
第二材料に少なくとも一つの凹溝を形成するよう、第二材料をパターン化するステップと、
第二材料における凹溝を埋めるとともに第二材料を覆うよう、第二材料上に、第三の、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料を積層するステップと、
圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料に少なくとも一つの凹溝を形成するよう、第三の、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料をパターン化するステップと、
第三の、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料上に、その凹溝を埋めるよう、そして任意選択的に第三の、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料を覆うよう、第四材料を積層するステップであって、第四材料は第二材料と同じまたは異なる材料でありうるし、第四材料が、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもないステップと、
任意選択的に第四材料を、ある構成とするよう、パターン化するステップと、
任意選択的にパターン化された第四材料上に第五材料を任意選択的に積層するステップであって、第五材料は第二材料と同じまたは異なる材料でありうるし、第五材料は第四材料とは異なる材料であり、第五材料が、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもないステップと、
第三の、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料を露出させる開口部を形成するよう、第四材料および任意選択的な第五材料をパターン化するステップと、
第四材料および任意選択的な第五材料における開口部を埋めるよう、そして任意選択的に第五材料の一部分を覆うよう、第六の導電性材料を積層するステップと、
材料をすべて露出させるよう、基板上の材料をすべてパターン化するステップと、
圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料を間に挟持している第二材料および第四材料を、少なくとも圧電材料の一部を露出させるよう、パターン化するステップと、を含む。
【０２３９】
所望により、より多くの特徴、機能性および複雑性を有するさらなる構造を形成するよう、さらなる材料層（例えば第七材料層、または第七および第八材料層）を、積層する、パターン化する、洗浄する、または平坦化することができる。
【０２４０】
ある態様では、第二材料または第五材料は、ウェットエッチング停止材料である。
【０２４１】
ある態様では、パターニングプロセスは、リソグラフィおよびエッチングを含む。
【０２４２】
ある態様では、パターン化された圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料の一部は、接続されている他の材料から突出している。突出する圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、層状または棒状である。例えば、突出する圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、基板の面と実質的に平行な軸を有する。
【０２４３】
さらに他の態様では、本考案は、生体被検体の機械的または電気的特性を微視的なレベルで検出する方法を提供する。各方法は、基板、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料、圧電・フォトロニック材料、導電材料、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもない材料を備える圧電マイクロ検出器、ピエゾフォトロニック検出器または圧電フォトロニック検出器を配置するステップであって、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料は、導電材料と、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもない材料と、の間に配置され、圧電的でなく、ピエゾ・フォトロニックでなく、圧電・フォトロニックでなく、導電性でもない材料は、基板と、圧電材料、ピエゾ・フォトロニック材料または圧電・フォトロニック材料と、の間に配置されるステップと、圧電マイクロ検出器、ピエゾフォトロニック検出器または圧電フォトロニック検出器を検出される生体被検体と接触させるステップであって、圧電マイクロ検出器、ピエゾフォトロニック検出器または圧電フォトロニック検出器は、この接触により、生体被検体の機械的特性、光学的特性または電気的特性を検出し、その機械的特性、光学的特性または電気的特性を変換して、電気的、光学的または機械的特性を生成し、このように生成された電気的、光学的または機械的特性を導電材料を通じて記録デバイスへ転送するステップと、を含む。
【０２４４】
ここで用いる用語「または（もしくは）」は「および（ならびに）」と「または（もしくは）」の両方を含む意味で用いる。「または」を「および／または」で置き換えることができる。
【０２４５】
ここで用いる単数形名詞はその複数形の意味を含む意味で用いる。例えば、マイクロデバイスは、一のマイクロデバイスまたは複数のマイクロデバイスを意味することができる。
【０２４６】
ここで用いる用語「パターニング（パターン化する）」とは、材料を、ある物理的形状すなわちパターンへと形作ることを意味し、ある物理的形状すなわちパターンには平面も含まれる（この場合「パターニング」は「平坦化」を意味することになる）。
【０２４７】
ここで用いる、分析または検査または診断のための「生体被検体」、または「生体試料」という用語は、疾患検出装置によって分析される対象をいう。分析される対象は、単細胞、単一の生物学的分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、一の生体被検体（例えば単細胞または一のウィルス）、他の十分に小さい単位または基本的な生物学的組成、または疾患もしくは障害がある可能性がある対象の器官または組織の試料であってもよい。
【０２４８】
個々で用いる用語「疾患」は、「障害」という用語に置き換え可能であり、一般に、生体被検体（例えば哺乳動物または生物学的種）の異常な微視的特性または状態（たとえば物理状態）をいう。
【０２４９】
ここで用いる用語「対象」は通常哺乳動物例えば人間をいう。
【０２５０】
ここで用いる用語「微視的なレベル」は、本考案の疾患検出装置によって分析される対象が微視的な性質であり、単細胞、単一の生物学的分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、一の生体被検体（例えば単細胞または一のウィルス）、および他の十分に小さい単位または基本的な生物学的組成であってもよいことをいう。
【０２５１】
ここで用いる「マイクロデバイス」または「マイクロデバイス」は、広範な材料、特性、形状、および広範な複雑性ならびに集積化のいずれかであってもよい。この用語は、単一材から、複数の下位ユニットおよび複数の機能を有する複数の材料を備える非常に複雑なデバイスまでの応用に関する一般的な意味を含んでいる。本考案において考えられる複雑性は、１セットの所望の特性を有する非常に小さな単一粒子から種々の機能ユニットが含まれる相当に複雑で集積化されたユニットにわたる。例えば、簡単なマイクロデバイスは、所望の硬度、所望の表面電荷または所望の有機化学成分が表面に吸着される１００オングストローム程度の小さな直径で製造された単一球状物であってもよい。より複雑なマイクロデバイスは、センサ、簡単な計算器、メモリユニット、論理ユニットおよび切断器のすべてが集積されている１ミリメートルのデバイスであってもよい。前者の場合、さまざまな構成要素が集積されるデバイスは、さまざまな集積回路製造プロセスを使用して製造することができる。種々の構成要素が集積されたデバイスは、種々の集積回路製造プロセスを用いて製造することができる。
【０２５２】
本考案において用いられるマイクロデバイスは、約１オングストロームのオーダー〜約５ミリメートルのオーダーのサイズ（例えば直径）の範囲であってもよい。例えば、約１０オングストロームのオーダー〜１００ミクロンのオーダーの範囲にあるサイズのマイクロデバイスを、生物学的分子、生物学的実体またはセル構造、ＤＮＡおよびバクテリアなどの小さいサイズの構成を対象とする本考案において、用いることができる。あるいは、約１ミクロンのオーダー〜約５ミリメートルのオーダーの範囲にあるサイズのマイクロデバイスを、人間の器官の一部などの比較的大きい生物学的物質を対象とする本考案において、用いることができる。例として、本願に定義される簡単なマイクロデバイスは、選択的に吸着するまたは標的のタイプの細胞に吸着される所望の表面特性を有する（例えば表面電荷または化学的被膜を有する）１００オングストローム未満の直径の単一粒子であってもよい。
【０２５３】
本考案はさらに、前処理ユニットと、プロービング・検出ユニットと、信号処理と、処分物処理ユニットと、を備える、生体被検体における疾患を検出するための装置を提供する。
【０２５４】
装置のある態様では、前処理ユニットは、試料濾過ユニットと、補給ユニットと、定圧配達ユニットと、試料前プロービング擾乱ユニットと、を備える。これにより、関心のある物質（癌細胞など）の収縮比を増加させ、したがって装置が、標的生体被検体（癌細胞など）を検出するのに、より有効かつ効率的となる。
【０２５５】
ある態様では、濾過ユニットは、物理的濾過（例えば、物質の電子的電荷もしくはサイズに基づいた）によって、または化学的反応（したがって、望ましくない物質を完全に除去する）、生物化学的反応、電気機械的反応、電気化学的反応、または生物学的反応による分離によって、不要な物質を濾過によって取り除くことができる。
【０２５６】
ある態様では、試料濾過ユニットは、入口チャネル、擾乱流体チャネル、加速チャンバおよびスリットを有することができる。スリットと、入口チャネルの内壁と、により、二つのチャネル（例えば上部チャネルおよび底部チャネル）が形成される。生体被検体を、その特性の差異（例えば電気的または物理的特性）により分離することができる。
【０２５７】
ある態様では、生物学的に適合した流体を、生体被検体を分離するために擾乱流体チャネルに注入することができる。例えば、生物学的に適合した流体を、擾乱流体チャネルの入口から注入し、入口チャネル壁の開口部へと送達することができる。生物学的に適合した流体は、生理食塩水、水、血漿、酸素を豊富に含む液体、またはその任意の組み合わせを含む液体または半液体であってもよい。
【０２５８】
他のいくつかの態様では、入口チャネルと擾乱流体チャネルとの角度は、約０°〜約１８０°（たとえば、約３０°〜約１５０°、約６０°〜約１２０°もしくは約７５°〜約１０５°または約９０°）である。
【０２５９】
他のいくつかの態様では、各チャネルの幅は、約１ｎｍ〜約１ｍｍ（例えば約２ｎｍ〜約０．６ｍｍ、または約１０ｎｍ〜約０．２ｍｍ）の範囲であってもよい。
【０２６０】
他のいくつかの態様では、チャネルの少なくとも一つが、チャネルの側壁に取り付けられた一のプロービングデバイスを備える。プロービングデバイスは、生体被検体の、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせ微視的なレベルで測定できる。電気的特性の例には、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電場分布、電気双極子、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、およびインピーダンスが含まれる。熱的特性の例には、温度および振動周波数が含まれる。光学的特性の例には、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光が含まれる。化学的特性の例には、ｐＨ値、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、および結合強さが含まれる。物理的特性の例には、密度、および形状ならびに幾何学的サイズ（体積や表面積）が含まれる。生物学的特性の例には、生物学的なものの、表面形状、表面積、表面電荷ならびに表面の生物学的化学的特性を含む表面特性、および生物学的物質が入っている溶液の特性（ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、生物学的特性、電気的特性、物理的特性、および化学的特性）が含まれる。音響特性の例には、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、および音響共鳴が含まれる。機械的特性の例には、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、および圧縮性が含まれる。
【０２６１】
ある態様では、チャネルの少なくとも一つが、チャネルの側壁に取り付けられた少なくとも二つのプロービングデバイスを備える。プロービングデバイスは、生体被検体の、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせ微視的なレベルで測定できる。プロービングデバイスは、同時または異なる時間に同じまたは異なる特性を測定する。
【０２６２】
二つ以上のプロービングデバイスを、互いに所望の距離（少なくとも１０オングストローム）を空けて配置することができる。所望の距離の例には、約５ｎｍ〜約１００ｍｍ、約１０ｎｍ〜約１０ｍｍ、約１０ｎｍ〜５ｍｍ、約１０ｎｍ〜１ｍｍ、約１５ｎｍ〜約５００ｎｍが含まれる。
【０２６３】
ある態様では、本考案のマイクロデバイスは、少なくとも一のプローブと少なくとも一の検出器とを備える。プローブは、生体被検体をプロービングする（つまり擾乱するまたは刺激する）ために、プロービング（擾乱または刺激）信号を発射するよう利用することができ、そして検出器は、生体被検体のプロービング信号に対する応答（信号）を検出することができる。一例として、少なくとも一の音響プローブ（音響変換器またはマイクロホンなど）および少なくとも一の検出器（音響信号受信器など）を有するマイクロデバイスが、生体被検体を検出するために利用される。音響プローブおよび検出器を、特に、一つ以上の圧電材料で構成することができる。この例において、音響信号がまず発射され、その周波数範囲（例えば１Ｈｚより小さい周波数〜１ＭＨｚを超える周波数）にわたってプローブによって走査される。そして、プローブによって発射された音響信号に対する応答信号が、検出器によって収集され、次に、記録され、増幅され（例えばロックイン増幅器によって）、分析される。応答信号には、検査される生体被検体の固有情報が含まれる。例えば、被検査生体被検体のある特性に応じて、検出器によって検出された音響の共鳴振動数、強度、周波数対強度スペクトルまたは強度分布が、被検査生体被検体に関する固有情報を示す場合がある。このような情報には、生体被検体の密度、密度分布、吸収特性、形状、表面特性および他の静的・動的特性が含まれる。
【０２６４】
ある態様では、試料濾過ユニットは、入口チャネル、生物学的に適合したフィルタ、出口チャネルまたはその任意の組み合わせを有することができる。生体被検体が出口チャネルへ向かって入口チャネルを通り抜けるとき、濾過孔より大きなサイズの生体被検体は出口チャネルへの移動が阻止され、その結果、小さい生体被検体が出口チャネルを通って流れ出る。フィルタの周囲に蓄積された生体被検体を運ぶために、生物学的に適合した流体は出口から排出され、チャネルから流れ出る。その後、大きいサイズの生体被検体は濾し取られ、装置の検出構成要素または検出ユニットにおいてより詳細に分析され検出される。
【０２６５】
ある態様では、試料前プロービング擾乱ユニットは、チャネルと、チャネル内に配置されたスリットと、任意選択的にチャネルの外側の二つプレートと、を有する一のマイクロデバイスを有することができる。二つプレートは、チャネルを通って移動している生体被検体に信号（例えば電子電圧）を印加し、生体被検体が運んでいる電子的電荷に基づいて分離することができる。チャネルのスリットおよび内部チャネルは、分離された生体被検体が入り任意選択的にその特性が微視的なレベルで検出される二つのチャネルを形成する。
【０２６６】
ある態様では、試料前プロービング擾乱ユニットは、生体被検体に、電気信号、磁気信号、電磁気信号、温度信号、光学信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気光学的信号、電気熱的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物機械的信号、生物光学的信号、生物熱的信号、生物物理的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気光学的信号、生物電気熱的信号、生物機械光学的信号、生物機械熱的信号、生物熱光学的信号、生物電気化学光学的信号、生物電気機械光学的信号、生物電気熱光学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせを印加する。この信号は、例えば上述した二つのプレートまたは他の手段（その信号の性質に応じて）を用いて、印加することができる。印加される信号を、パルス化することも一定にすることもできる。
【０２６７】
ある態様では、補給ユニットは、栄養または呼吸気体（酸素など）を補給する。あるいは、また生体被検体の代謝物質を洗浄することもできる。このような補給ユニットによって、試料における生体被検体の生命安定性が維持され、長く使用でき、したがって、より正確で、信頼できる検出結果が得られる。栄養の例には、生物学的に適合した強いもしくは弱い電解質、アミノ酸、鉱物、イオン、酸素、酸素を豊富に含む液体、点滴、グルコース、またタンパク質が含まれる。栄養の他の例は、ある生体被検体（例えば細胞またはウィルス）が選択的に吸着できるナノ粒子を含んでいる溶液である。
【０２６８】
補給システムは、装置の他の構成要素とは別体かつその外部に配置できる。あるいは、他の構成要素のうちの一つ（例えばプロービング・検出ユニット、または処分物処理ユニット）の内部に配置することもできる。
【０２６９】
他のいくつかの態様では、信号処理ユニットは、増幅器（例えばロックイン増幅器）と、Ａ／Ｄ（交流／直流、またはアナログからデジタル）コンバータと、マイクロコンピューターと、マニピュレーターと、ディスプレイと、ネットワーク接続と、を備える。
【０２７０】
ある例では、信号処理ユニットは二つ以上の信号（つまり多重信号）を収集する。ノイズを相殺するまたは信号対雑音比を向上させるよう、多重信号を積分させることができる。多重信号は、複数の位置からまたは複数の時点からの信号であってもよい。
【０２７１】
本考案はさらに、疾患検出を必要とする対象の疾患を高感度で検出する方法を提供する。方法は、  対象から生体試料を取り出すとともに疾病のない対象から生体試料を取り出し、任意選択的に生物学的に適合した媒体内に生体試料を配置し、生体試料の特性を微視的なレベルで検出する第一マイクロセンサと、チャネルを形成する内壁と、を備えるマイクロデバイスであって、マイクロセンサが、マイクロデバイスの内壁に配置されて、生体試料の特性を微視的なレベルで検出するとともに、生体試料がチャネル内で輸送されるマイクロデバイスを用いて、特性を微視的なレベルで測定する二つの生体試料を分析し、二つの生体試料の測定された特性を比較する。
【０２７２】
ある態様では、マイクロデバイスはさらに、微視的なレベルで検出される特性の性質または値を変化させるまたは最適化する（強調する）よう生体試料または任意選択的な媒体にプロービング信号を印加する第二マイクロセンサを備える。このプロセスにより、検出される特性の値が増幅または強調され、その結果、特性の検出や測定が容易になり、したがって、検出や測定の感度が向上する。プロービング信号と検出される特性とは同じ種類または異なる種類のものであってもよい。例えば、プロービング信号および検出される特性は両方とも、電気的特性または光学的特性または機械的特性または熱的特性であってもよい。あるいは、プロービング信号および検出される特性をそれぞれ、例えば、光学的特性および電気的特性、光学的特性および磁気特性、電気的特性および機械的特性、機械的特性および電気的特性、化学的特性および生物学的特性、物理的特性および電気的特性、電気的特性および熱的特性、生物化学的特性および物理的特性、生物電気機械的特性および熱的特性、生物化学的特性および電気的特性、生物化学的特性および光学的特性、生物化学的特性および熱的特性、生物化学的特性および化学的特性、生物学的特性および電気的特性、生物学的特性および光学的特性、また生物学的特性および熱的特性であってもよい。
【０２７３】
プロービング信号および検出される特性のそれぞれは、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的物性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせである。例えば、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、電場分布、電気双極子、電気双極子、電気四重極子、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであってもよい。熱的特性は、温度または振動周波数であってもよい。光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であってもよい。化学的特性は、ｐＨ値、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さであってもよい。物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積であってもよい。生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性であってもよい。音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴であってもよい。機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性であってもよい。
【０２７４】
ある態様では、特性の変化は、静的状態から動的状態もしくはパルス状態、または低い値から高い値に変更される。
【０２７５】
ある他の態様では、検出される特性をさらに強調し、したがってマイクロデバイスの測定感度を最適化するために、プロービング信号、または測定される生体被検体がいる環境設定のパラメータに少なくとも一つを、一つの値から新しい値へ、または静的状態から動的状態へ変更する。このようなパラメータもしくはプロービング信号には、限定するものではないが、電気的パラメータもしくは信号、電気磁気パラメータもしくは信号、光学パラメータもしくは信号、温度パラメータもしくは信号、生物化学的パラメータもしくは信号、化学的パラメータもしくは信号、機械的パラメータもしくは信号、物理的なパラメータもしくは信号、音響パラメータもしくは信号、生物電気的パラメータもしくは信号、生物光学的パラメータもしくは信号、電気光学的パラメータもしくは信号、またはその組み合わせが含まれる。具体的には、プロービング信号または媒体の特性の例には、限定するものではないが、レーザ強度、温度、触媒濃度、音響エネルギー、バイオマーカ濃度、電圧、電流、蛍光染料濃度、生体試料の運動の量、および流体流量が含まれる。
【０２７６】
具体的には、測定感度を向上させて正常な生体試料と疾患のある生体試料との間の信号における差異を最大限にするために、印加されるプロービング（擾乱）信号、および／または生体試料がある周辺環境のパラメータの少なくとも一つを、意図的に、一つの値から新しい値に、または静的な値（ＤＣ値）からパルス値（ＡＣ値）に変更される。新しい値を、生体試料から最大反応を引き出すために最適化することができる。新しい値もまた、正常な生体試料と疾患のある試料との間の測定された信号における差異を強調するよう、最適化することができ、その結果、測定感度が向上する。例えば、動的測定の測定感度をさらに高めるために、測定の際に、測定される生体試料に印加されるパラメータにおける少なくとも一つ、または周囲媒体（生体試料が入っている）における特性に少なくとも一つが、意図的に、静的状態（一定の値）から動的状態（例えばパルス値または交流値）に、または一つの値から新しい値に、変更される。新規な例として、測定において、生体試料に印加されるＤＣ電流は、意図的にＡＣ電流に変更される。他の新規な例においては、生体試料に加えられる一定温度は、より高温度、またはパルス状の熱線に（例えば３０℃〜５０℃になり、その後５０℃〜３０℃に戻る）に、変更される。上に開示した本考案の方法（動的なプロービング（擾乱または刺激）信号、最適化したプロービング（擾乱または刺激）値およびプロービング信号の速度向上の利用）もまた、限定するものではないが、位相ロックイン技術および／またはプロービング信号の周波数と同期させて信号増幅されたパルスプロービング信号もしくは交流プロービング信号の使用を含む種々のロックイン技術とともに用いることができる。
【０２７７】
装置によって検出できる生体被検体には、例えば血液、尿、唾液、涙液、および汗が含まれる。検出結果は、生体被検体において疾患が発現するまたは存在している可能性（例えばその初期段階におけるもの）を示すことができる。
【０２７８】
ここで用いる用語「吸着」は、典型的には表面とその表面に付着する（この場合その表面に吸着される）材料と間の物理的な結合を意味する。一方、用語「吸着」は、一般的には二つの間の強い化学的結合を意味する。これらの特性は本考案にとって非常に重要である。微視的なレベルでの測定のための所望のマイクロデバイスによる対象への付着に効果的に用いることができるからである。
【０２７９】
ここで用いる用語「接触」（「第一マイクロデバイスは、生物学的実体と接触する」などの場合）には、「直接的」（つまり物理的）接触、および「非直接的」（つまり間接的あるいは非物理的）接触の両方が含まれる。二つの対象が「直接」接触している場合、一般に、これらの二つの対象の接点の間には測定できる空間あるいは距離がない。
【０２８０】
ここで用いる用語「プローブ」または「プロービング」は、辞書におけるその意味に加えて、対象へ信号（例えば電気的信号、音響信号、磁気信号または温度信号）を印加して、対象を刺激しその対象にある種の固有の応答をさせる意味も含まれる。
【０２８１】
ここで用いる用語「電気的特性」は、分析される生体被検体の表面電荷、表面電位、電場、電荷分布、電場分布、静止電位、活動電位またはインピーダンスである。
【０２８２】
ここで用いる用語「磁気的特性」は、反磁性的、常磁性または強磁性的特性をいう。
【０２８３】
ここで用いる用語「電気磁気特性」は、電気的・磁気的次元を有する特性をいう。
【０２８４】
ここで用いる用語「熱的特性」は、温度、凝固点、融点、蒸発温度、ガラス転移温度、または熱伝導率振動エネルギーをいう。
【０２８５】
ここで用いる用語「光学的特性」は、反射、光学的吸収、光学的散乱、波長依存特性、色、艶、輝度、シンチレーション、または分散をいう。
【０２８６】
ここで用いる用語「音響特性」は、音波に関する音の品質を決定する構造内において検知される特性をいう。一般的には、吸音係数によって測定できる。たとえば、米国特許第３，９１５，０１６号明細書「ｍｅａｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ａｎ  ａｃｏｕｓｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｏｆ  ａ  ｍａｔｅｒｉａｌ」、Ｔ．Ｊ．Ｃｏｘら、「Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ａｂｓｏｒｂｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｕｓｅｒｓ」、２００４、Ｓｐｏｎ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
【０２８７】
ここで用いる用語「生物学的特性」は、生体被検体の化学物理的特性を一般的に含む意味である。
【０２８８】
ここで用いる用語「化学的特性」は、生体試料内のｐＨ値、イオン強度、または結合強さをいう。
【０２８９】
ここで用いる用語「物理的特性」は、値が所定の瞬間における物理系の状態を記述する、あらゆる測定可能な特性をいう。生体試料の物理的特性には、限定するものではないが、吸収、アルベド、面積、脆性、沸点、静電容量、色、濃度、密度、誘電性、電荷、導電率、電気インピーダンス、電場、電位、放射、流量、流動性、周波数、インダクタンス、固有インピーダンス、強度、放射束密度、輝度、艶、展性、磁場、磁束、質量、融点、運動量、透過率、誘電率、圧力、ラジアンス、溶解度、比熱、強さ、温度、張力、熱伝導率、流量、速度、粘度、体積、表面積、形状および電波インピーダンスが含まれる。
【０２９０】
ここで用いる用語「機械的特性」は、生体試料の強度、硬度、流量、粘度、頑丈さ、弾力性、塑性、脆性、延性、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、または付着性をいう。
【０２９１】
ここで用いる用語「導電材料」（あるいはそれと等価な「導電体」）は、移動可能な電荷を有する材料である。導電材料は、金属（例えば銅、銀もしくは金）、または非金属（例えば黒鉛、塩溶液、血漿もしくは導電性高分子材料）であってもよい。銅またはアルミニウムなどの金属導電体において、移動可能な荷電粒子は電子である（電気伝導を参照）。陽電荷もまた、格子における原子の電子がつまっていない態様（ホールとして知られている）で、電池の電解質などにおけるイオンの態様で、移動可能であってもよい。
【０２９２】
ここで用いる用語「電気的絶縁材料」（「絶縁体」または「誘電体」としても知られている）は、電流を流さない材料をいう。絶縁材料は、価電子が強固に結合している原子を有する。電気的絶縁材料の例には、ガラス、または有機高分子（例えばゴム、プラスチックもしくはテフロン（登録商標））が含まれる。
【０２９３】
ここで用いる用語「半導体」（また「半導体材料」としても知られている）は、電子の流れ（イオン伝導度とは対照的）による導電率の大きさが導電体と絶縁体の間の中間にある材料をいう。無機半導体の例には、シリコン、シリコンベースの材料、およびゲルマニウムが含まれる。有機半導体の例には、多環芳香族化合物ペンタセン、アントラセンならびにルブレンなどの芳香族炭化水素、およびポリ（３−ヘキシルチオフェン）、ポリ（ｐ−フェニレンビニレン）、ポリアセチレンおよびその誘導体などの高分子有機半導体が含まれる。半導体材料は、結晶性固体（たとえばシリコン）、非晶体（たとえば、水素化アモルファスシリコン、および種々の比率の砒素、セレンおよびテルリウムの混合物）、または液体であってもよい。
【０２９４】
ここで用いる用語「生物学的材料」は、当業者によって理解される「バイオマテリアル」と同じ意味を有する。その意味を限定するものではないが、生物学的材料すなわちバイオマテリアルは、一般的に、有機化合物（たとえば、有機小分子もしくは高分子（ポリマー））、または無機化合物（たとえば、金属化合物またはセラミック）を利用する種々の化学的アプローチを用いて自然界で生成したり、実験室で合成したりすることができる。生物学的材料を、一般的に、医療用途に使用しまたは適合させることができる。生物学的材料は、生体構造の全体または一部、あるいは、自然機能を実行、強化または置換する生物医学デバイスの全体または一部を構成する。このような機能は、心臓弁に使用されるような人に優しいものとでき、またはヒドロキシアパタイトで被覆される股関節のインプラントなどよりインタラクティブな機能による生物活性とすることもできる。バイオマテリアルを、歯科用途、外科およびドラッグデリバリーにおいて毎日用いるものであってもよい。例えば、医薬品を含浸させた構成物を身体に配置でき、これにより、薬物の持続放出が可能になる。バイオマテリアルはまた、移植材料として用いることができる自家移植片、異型移植、または異種移植片であってもよい。他の医療分野または生物医学分野において応用されたすべてのこれら材料も、本考案において用いることができる。
【０２９５】
ここで用いる用語「マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセス」は、一般的に、マイクロ電子構成要素および光学電子構成要素を製造する技術またはプロセスが含まれる。例として、リソグラフィ、エッチング（例えばウェットエッチング、ドライエッチングまたは気相エッチング）、酸化、拡散、注入、アニーリング、膜積層、洗浄、直接描画、研磨、平坦化（例えば化学機械的研磨による）、エピタキシャル成長、金属処理、プロセス集積、シミュレーション、またはその任意の組み合わせが含まれる。マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスに関するさらなる説明は、たとえば、Ｊａｅｇｅｒ、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ、２００２、Ｒａｌｐｈ  Ｅ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｍｏｄｅｒｎ  ＧａＡｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２版、Ａｒｔｅｃｈ  Ｈｏｕｓｅ、１９９０、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｆ．Ｐｉｅｒｒｅｔ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ、２００２、Ｓ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００１に記載されており、これら内容のすべては、その全体が参照によって援用される。
【０２９６】
ここで用いる用語「選択的」、例えば、「材料Ａに対して選択的にマイクロエレクトロニクス技術プロセスを用いて材料Ｂをパターニングする」に含まれている「選択的」は、マイクロエレクトロニクス技術プロセスが材料Ａにではなく材料Ｂに対して有効に行われる、または材料Ｂよりも材料Ｂに対して有効に行われる（例えば、その結果、除去率が材料Ａよりも材料Ｂにおいて相当に高くなり、したがって材料Ａよりも材料Ｂを相当に多く除去する）ことを意味する。
【０２９７】
ここで用いる用語「カーボンナノチューブ」は、一般的に、円筒状ナノ構造を有する炭素の同素体をいう。カーボンナノチューブに関するより詳細な情報は、たとえば、「Ｃａｒｂｏｎ  Ｎａｎｏｔｕｂｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｐ．Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００９を参照されたい。
【考案の効果】
【０２９８】
単一のマイクロデバイスまたは疾患検出装置へ集積された複数のマイクロデバイスの組み合わせを使用することによって、侵襲性および副作用の低減とともに、感度、特異性、速度、コスト、装置サイズ、機能性、および使い易さの点で、疾患検出能力を大きく改善できる。疾患検出のために生体試料の広範な微視的特性を測定できる多数のマイクロデバイスのタイプを、ここに開示する微細加工技術および新規なプロセスフローを用いて、単一の検出装置に集積して製造することができる。実証と例示のために、マイクロエレクトロニクス技術またはナノ製造技術および関連するプロセスフローがどのように非常に高感度で多機能であり小型化された検出デバイスを製造するために利用できるかに関して、いくつかの新規で詳細な例をここに示すが、高性能検出デバイスの設計および製造におけるマイクロエレクトロニクス技術およびナノ製造技術を使用する原理および一般的なアプローチを考察し教示するものである。限定するものではないが、薄膜積層、パターニング（リソグラフィとエッチング）、平坦化（化学・機械的研磨を含む）、イオン注入、拡散、洗浄、種々の材料、そして種々のプロセスシーケンスならびにフロー、およびその組み合わせを含む製造プロセスの種々の組み合わせに、これら原理および一般的なアプローチを、拡張でき、また拡張すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２９９】
【図１（ａ）】生体試料が配置されるまたは生体試料が通過することによって検査できる、本考案の疾患検出装置の斜視図である。
【図１（ｂ）】複数の独立した検出マイクロデバイスを備える装置を示す。
【図１（ｃ）】複数の独立した検出マイクロデバイスを備える装置を示す。
【図２（ａ）】複数のマイクロデバイスを有する本考案の疾患検出装置の斜視断面図である。生体試料が装置内に配置されているまたは生体試料が通過しており、生体試料の一以上の微視的特性が複数のマイクロデバイスを用いて測定されている。
【図２（ｂ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｃ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｄ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｅ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｆ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｇ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｈ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｉ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｊ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｋ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｌ）】マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。
【図２（ｍ）】複数の独立したマイクロデバイスを備える装置の断面図である。
【図２（ｎ）】複数の独立したマイクロデバイスを備える装置の断面図である。
【図３】検出プローブが異なる複数のマイクロデバイスを有する本考案の疾患検出装置の斜視断面図である。生体試料が装置内に配置されているまたは生体試料が通過しており、試料の一以上の微視的特性が複数のマイクロデバイスを用いて測定されている。
【図４】本考案の疾患検出装置の斜視図である。ＣＴＣ検出装置は、狭い間隔を空けて配置された二つのスラブを有する。分析される生体試料はスラブ間に配置される。複数のマイクロデバイスがスラブの内面に配置されており、試料の一以上の所望のパラメータを微視的なレベルで測定する。
【図５】マイクロエレクトロニクス技術を利用する、本考案の疾患検出装置を製造する新規なプロセスフローを示す。
【図６】本考案の方法によって製造された疾患検出装置の斜視図である。この装置は、単細胞をプロービングし、その微視的特性を測定できる。
【図７】本考案の疾患検出装置の斜視断面図である。複数のマイクロデバイスは、高い感度、特異性および速度で時間依存情報すなわち動的情報を含む飛行時間測定を行うために、望ましい間隔を空けて配置されている。
【図８】生体試料（例えば細胞、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウィルスまたは組織試料）の種々の電子状態もしくは磁気状態、構成、または他の特性を検出するため、本考案の疾患検出装置に備えられる１セットの新規な微視的プローブの斜視図である。
【図９】生体試料（例えば細胞、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウィルスまたは組織試料）における弱い電子信号を検出するため、本考案の疾患検出装置に備えられる新規な四点プローブの斜視図である。
【図１０】生体被検体（例えば細胞、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウィルスまたは組織試料）を微視的なレベルで三次元空間において捕集、分類、プロービング、測定、処理、または変更することができるマイクロデバイスに関するものを製造するための新規なプロセスフローを示している。
【図１１】機械的特性（例えば硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力）および細胞膜と関連する他の特性など生体被検体（例えば細胞、ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子、ＤＮＡもしくは染色体のテロメア、ウィルスまたは組織試料）の物理的特性を測定できるマイクロデバイスに関するものを製造するための新規なプロセスフローを示す。
【図１２】力が印加されたときに反対方向に移動できる二つのマイクロプローブを有するマイクロデバイスが、どのように生体被検体の特性（例えば細胞膜の機械的特性）をプロービングするのに利用することができるかを示す。
【図１３】クロック信号発生器および信号検出プローブの両方が用いられる、疾患検出用途のための新規な飛行時間検出構成を、概略的に記録されたクロック信号、プロービング信号（プロービングマイクロデバイスにより検出された信号）、および検出された信号を強調するよう位相ロックインを用いた信号フィルタリング後の処理され強調された信号とともに、示している。
【図１４】クロック信号発生器、プロービング信号生成器および信号検出プローブが用いられる、他の飛行時間ＣＴＣ検出構成を、概略的に記録されたクロック信号、プロービング信号に応答してプロービングマイクロデバイスによって検出された信号、および時間の関数（この場合、応答信号の時間的な遅延）としての検出された応答信号を示す検出された信号を強調するよう位相ロックインを用いた信号フィルタリング後の処理され強調された信号とともに、示している。
【図１５】サイズ、重さ、形状、電気的特性または表面特性などの種々の特有の特性を用いて生体被検体を分離することによって生体被検体を検出するよう１セットの新規なマイクロフィルタが利用されている、他の新規な飛行時間疾患検出用途を示している。
【図１６】疾患検出装置の前処理部であり、試料または補助材料を所望の圧力および速度でデバイスへと送達する流体送達システムを示す。
【図１７（ａ）】信号がどのように単細胞において処理され応答されるのかを示している。
【図１７（ｂ）】細胞信号を刺激し、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせの信号であってもよい細胞の応答を受信することにより、単細胞レベルで細胞通信できる新規なデバイスを示している。
【図１７（ｃ）】細胞信号を刺激し、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせの信号であってもよい細胞の応答を受信することにより、単細胞レベルで細胞通信できる新規なデバイスを示している。
【図１８】種々の機能モジュールを備える疾患検出装置のシステムブロック図を示す。
【図１９】ＤＮＡと通信する、ＤＮＡを捕集する、分関する、分析する、処理する、または変更することができ、そしてＤＮＡの種々の特性（例えば電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせ）を測定することができるマイクロデバイスを示す。
【図２０】生体被検体の表面電荷を検出でき、電荷に基づいてスリットによって生体被検体を分離できる本考案の装置を示す。
【図２１】１セットの光学センサを用いて生体被検体の光学的特性を検出できる本考案の他の装置を示す。
【図２２】幾何学的なサイズが異なる生体被検体を分離することができ、それら生体被検体の特性をそれぞれ検出できる本考案の他の装置を示す。
【図２３】生体被検体の音響特性を測定できる本考案の装置を示す。
【図２４】生体被検体の内圧を測定できる本考案の装置を示す。
【図２５】チャネルの底部または天井部のプローブの組の間に凹溝を有する本考案の装置を示す。
【図２６】図２５に示したものとは異なる形状の凹溝を有する本考案の他の装置を示す。
【図２７】階段状チャネルを有する本考案の装置を示す。
【図２８】１セットの熱計量器を有する本考案の装置を示す。
【図２９】ＤＮＡが中に入っているチャネルとしてのカーボンナノチューブを有する本考案の装置を示す。
【図３０】検出デバイスおよび光学センサを有する本考案の集積装置を示す。
【図３１】図３１は、検出デバイスおよび論理回路を有する本考案の集積装置を示す。
【図３２】検出デバイスおよびフィルタを有する本考案の装置を示す。
【図３３】ＤＮＡの幾何学的要素を測定するために、本考案のマイクロデバイスをどのように用いることができるかを示している。
【図３４】チャネルを形成するために溝（トレンチ）の上にカバーを有する本考案のマイクロデバイスを製造するプロセスを示す。
【図３５】生体被検体の疾患を検出するための本考案の装置の略図である。
【図３６】試料濾過ユニットの例を示す。
【図３７】試料濾過ユニットの他の例を示す。
【図３８】本考案の装置の前処理ユニットの略図である。
【図３９】本考案の装置の情報処理ユニットの略図である。
【図４０】ノイズを除去し、信号対雑音比を向上させる、多重信号の積分を示す。
【図４１】少なくとも一つの検出チャンバと少なくとも一つの検出器とを有する検出デバイスを製造する本考案の製造プロセスの一の実施形態を示す。
【図４２】閉じられた検出チャンバと、検出器と、流体試料などの生体試料を輸送するチャネルと、を有する検出デバイスを製造する本考案のプロセスの他の実施形態を示す。
【図４３】少なくとも一つのプロービング物体を生体被検体への所望の速度および方向に発射し衝突させる新規な疾患検出方法を示す。
【図４４】同じデバイスレベルで異なる材料を有する複数の構成要素を形成する本考案の新規な製造プロセスを示す。
【図４５】疾患検出デバイスを用いて、生体被検体を検出する本考案のプロセスを示す。
【図４６】疾患のある生体被検体と健康な生体被検体とを分離し、疾患のある生体被検体をさらに検査するよう送達する疾患検出プロセスの他の実施形態を示す。
【図４７】一連の検出デバイスが一の装置へと製造された、アレイ状の生物学的検出デバイスである。
【図４８】デバイスの入口および出口と、生体被検体が通過するチャネルと、チャネルの壁に沿って配置された検出デバイスと、を有する本考案の疾患検出デバイスの他の実施形態を示す。
【図４９】本考案の圧電マイクロ検出器を製造するための流れを示す。
【図５０】パッケージングされ、使用できるよう準備された本考案のマイクロデバイスの例を示す。
【図５１】パッケージングされ、使用できるよう準備された本考案のマイクロデバイスの他の例を示す。
【図５２】パッケージングされ、使用できるよう準備された本考案のマイクロデバイスのさらに他の例を示す。
【図５３】チャネル（トレンチ）とアレイ状のマイクロセンサとを有する本考案のマイクロデバイスを示す。
【図５４】２つのパネルと二つのマイクロシリンダとを備える本考案の他のマイクロデバイスを示す。パネルはアレイ状のマイクロセンサを有する。
【図５５】２つのパネルと二つのマイクロシリンダとを備える本考案のマイクロデバイスを示す。パネルはアレイ状のマイクロセンサを有する。マイクロシリンダは両方ともプロービングセンサを有する。
【図５６】複数の「下位デバイス」を備える本考案の他のマイクロデバイスを示す。
【図５７】Ｉ／Ｏパッドを有する特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）チップを有する、本考案のマイクロデバイスの例を示す。
【考案を実施するための形態】
【０３００】
本考案の一の態様は、インビボまたはインビトロで生体被検体（例えば人間、器官、組織、または培養における細胞）における疾患の検出のための装置に関する。各装置は、生物学的流体送達システムとプロービング検出デバイスとを有する。装置は、生体試料の微視的特性を測定することができる。定圧流体送達システムによって、微視的な生体被検体を、装置の診断マイクロデバイスの上にまたはマイクロデバイスの内部に送達することができる。従来の検出装置または技術と比較して、本考案によって提供される装置は、コストおよびサイズを低減しながら、検出感度、特異性および速度を高めるという利点を有する。装置はさらに、生物学的インターフェース、プロービング制御データ分析回路、または医療廃棄物を回収するもしくは処理するシステムを有することができる。検出能力を高めるために、さらなるマイクロデバイス（例えば第二検出デバイス）を備えるまたは集積することもできる。
【０３０１】
装置の重要な構成要素として、マイクロデバイスは、各プローブからの情報のアドレス指定、制御、引き出し、受信、増幅、または記憶を行う機能を少なくとも実施するための手段を有する必要がある。一例として、このような構成要素を、制御回路、アドレス指定ユニット、増幅回路、論理処理回路、メモリユニット、アプリケーション専用チップ、信号送信器、信号受信器、またはセンサセンサを含む中央制御装置であってもよい。
【０３０２】
ある実施形態では、流体送達システムは、圧力発生器と、圧力調整器と、絞り弁と、圧力計と、分配キットと、を備える。これらの実施形態の例として、圧力発生器は、モータピストンシステムと、圧縮ガスを貯蔵する貯蔵器と、を有することができる。圧力調整器（複数の調整器から構成できる）は、圧力を所望の値へと低下させるまたは増加させるよう調整できる。圧力計は、測定値を絞り弁へとフィードバックし、そして、これにより圧力が目標値に近づくよう調整される。
【０３０３】
送達される生物学的流体は、疾患を検出するための生体被検体の試料、または疾患の検出には必ずしも必要でないものであってもよい。ある実施形態においては、送達される流体は、液体である（例えば血液試料、尿試料または食塩水）、または気体（例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノンまたはラドン）である。圧力調整器は、一の圧力調整器、または複数の圧力調整器であってもよい。複数の圧力調整器は、連続して配置され、特に初圧が高すぎてまたは低すぎて一の調整器では所望のレベルまたは末端デバイスまたは標的が受けることができるレベルへと調整できない場合、圧力を所望のレベルへと低下させるまたは増加させるよう調整できる。
【０３０４】
他のある実施形態では、システムコントローラは、前置増幅器、ロックイン増幅器、電気計測器、熱計測器、スイッチングマトリクス、システムバス、不揮発性記憶デバイス、ランダムアクセスメモリ、プロセッサ、またはユーザ・インターフェースを有する。インターフェースは、センサを有することができる。このセンサは、熱センサ、フロー計測器、ピエゾ計測器または他のセンサであってもよい。
【０３０５】
あるさらに他の実施形態では、本考案の装置はさらに、生物学的インターフェース、システムコントローラ、または医療廃棄物を回収するもしくは処理するシステムを有する。医療廃棄物の回収および処理は、同システムまたは二つの別々のシステムによって実行できる。
【０３０６】
本考案の他の態様は、細胞と相互作用する装置を提供する。この装置は、細胞へ信号を送信するとともに、任意選択的に細胞からその信号に対する応答を受信するデバイスを有する。
【０３０７】
ある実施形態では、細胞との相互作用は、符号化信号の検出、プロービング、通信、処理または変更であってもよい。符号化信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱的信号、光学的信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物機械的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせであってもよい。
【０３０８】
他のある実施形態において、装置に備えられるデバイスは、一以上の要素または要素の組み合わせで被覆される複数の面と、その要素を放出するための制御システムと、を有することができる。ある例では、制御システムは、熱エネルギー、光学的エネルギー、音響エネルギー、電気エネルギー、電磁気エネルギー、磁気エネルギー、放射エネルギー、または機械的エネルギーを制御しながら、デバイス面から要素の放出を行うことができる。エネルギーは、所望の周波数のパルス形式であってもよい。
【０３０９】
他のある実施形態では、装置に備えられるデバイスは、細胞の面上にまたは細胞内に一の要素または要素の組み合わせを蓄積させるまたは放出させる第一構成要素と、要素の放出を制御するための第二構成要素（例えば要素の放出を制御するための回路）と、を有する。要素は、生物学的構成要素、化学的化合物、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせであってもよい。パルス状の信号または一定の信号は、放出された要素または要素の組み合わせの態様とでき、溶液、気体またはその組み合わせよって運ぶことができる。ある例では、信号の周波数を約１×１０-4Ｈｚ〜約１００ＭＨｚもしくは約１×１０-4〜約１０Ｈｚの範囲とでき、または振動（変動）濃度を約１．０ｎｍｏｌ／Ｌ〜約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌであってもよい。また、信号は、生物学的構成要素、化学化合物、イオン、触媒、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせの、例えば所望の振動周波数の振動であってもよい。
【０３１０】
ある実施形態では、細胞へ送信される信号は、振動する要素、化合物、または生物学的構成要素の振動する密度の態様であってもよい。また、細胞からの信号に対する応答は、振動する要素、化合物、または生物学的構成要素の振動する密度の態様である。
【０３１１】
ある実施形態では、デバイスを、例えばデバイスと細胞の間の適合性を高めるために生物学的膜で被覆できる。
【０３１２】
他のある実施形態では、デバイスは、細胞へ送信すべき信号を生成する構成要素と、細胞からの信号に対する応答を受信する構成要素と、応答を分析する構成要素と、応答を処理する構成要素と、デバイスと細胞の間を接続する構成要素と、を有することができる。
【０３１３】
本考案のさらに他の態様は、それぞれが、マイクロフィルタと、シャッタと、細胞カウンタと、セレクタと、マイクロ外科キットと、タイマと、データ処理回路と、を有するデバイスを提供する。マイクロフィルタは、物理的特性（例えば寸法、形状または速度）、機械的特性、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性（温度）、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、または生物化学的特性によって、異常細胞を識別することができる。また、デバイスはそれぞれ一以上のマイクロフィルタを有することができる。これらのマイクロフィルタのそれぞれには、二つの細胞カウンタを集積できる。二つの細胞カウンタのうちの一方は各フィルタウェルの入口に設置されるとともに、他方が各フィルタウェルの出口に設置される。マイクロフィルタのウェルの形状は長方形、楕円、円、または多角形である。また、マイクロフィルタの寸法は、約０．１μｍ〜５００μｍ、または約５μｍ〜約２００μｍの範囲である。ここで用いる用語「寸法」は、フィルタ開口部の物理的または形状（例えば直径、長さ、幅、高さ）を意味する。フィルタを、例えばデバイスと細胞の間の適合性を高めるために生物学的膜または生物学的に適合した膜で被覆できる。
【０３１４】
これらのデバイスのある実施形態では、二つのフィルタ膜の間に配置されたシャッタをタイマによって制御できる（したがって時間シャッタ）。タイマを細胞カウンタによって起動できる。例えば、細胞がフィルタ入口の細胞カウンタを通り抜けると、クロックが起動してシャッタをデフォルト位置にリセットし、予め設定された速度で細胞経路に向かって移動させ、そして、細胞が出口側の細胞カウンタを通り抜ける時間をタイマが記録する。
【０３１５】
本考案のさらなる態様は、マイクロトレンチと、マイクロトレンチの側壁に埋設されるプローブと、を有するマイクロデバイスを製造する方法を提供する。マイクロトレンチは、閉じていないトンネル（例えば図２（ｉ）、２０３０参照）である。閉じていないトンネルは、他の逆向きの対称形のトレンチ（例えば図２（ｋ）、２０３１参照）と連結でき、これにより、閉じたチャネル（例えば図２（ｌ）、２０２０参照）を形成する。方法は、基板上に種々の材料を積層する化学蒸着法、物理蒸着法もしくは原子層堆積、設計から構造へとパターンを転写するリソグラフィもしくはエッチング、表面を平坦化する化学・機械平坦化、粒子を除去する化学洗浄、元素を特定層にドーピングする拡散またはイオン注入、または結晶欠陥を低減し拡散されたイオンを活性化する熱的アニーリングを含むことができる。このような方法の例は、第一材料を基板上に積層するステップと、第二材料を第一材料上に積層し、検出端部を形成するようマイクロエレクトロニクスプロセス（例えば、リソグラフィまたはエッチング）によって第二材料をパターン化するステップと、第三材料を第二材料上に積層し、その後、平坦化プロセスによって第二材料をパターン化するステップと、第三材料上に第四材料を積層し、まずマイクロエレクトロニクスプロセス（例えばリソグラフィまたはエッチング）によって第四材料をパターン化し、そしてその後のマイクロエレクトロニクスプロセス（例えば他のエッチング）では第四材料をハードマスクとして機能させるステップと、を含む。ハードマスクは、一般に、ポリマーまたは他の有機「ソフト」材料の代わりにエッチング・マスクとして半導体プロセシングにおいて用いられる材料（例えば無機誘電体または金属化合物）をいう。
【０３１６】
ある実施形態では、方法はさらに、このように製造され、対称形（つまり反転鏡像）であり、検出デバイスを形成する二つのデバイスを連結するステップを含む。各チャネルの入口は、任意選択的に鐘状に開口することができ、例えば、これにより、チャネルの開口端部（入口）のサイズはチャネルの本体より大きくなり、その結果、細胞がチャネルへとより入り易くなる。各チャネルの断面形状は、長方形、楕円、円または多角形であってもよい。二つの連結されるマイクロデバイスのマイクロトレンチを、マイクロデバイスのレイアウトで設計された位置合せマークの基準寸法によって位置合わせすることができる。マイクロトレンチの寸法は約０．１μｍ〜約５００μｍの範囲であってもよい。
【０３１７】
あるいは、方法はまた、マイクロデバイスのマイクロトレンチを平らなパネルで覆うステップを含むことができる。このようなパネルは、シリコン、ＳｉＧｅ、ＳｉＯ2、Ａｌ2Ｏ3、または他の光学材料から構成できる、または形成できる。適当に用いうる光学材料の他の例には、アクリレートポリマー、ＡｇｌｎＳｂＴｅ、合成アレキサンドライト、三セレン化砒素、三硫化二砒素、弗化バリウム、ＣＲ−３９、セレン化カドミウム、塩化セシウム・カドミウム、方解石、弗化カルシウム、カルコゲナイドガラス、燐化ガリウム、ＧｅＳｂＴｅ、ゲルマニウム、二酸化ゲルマニウム、ガラスコード、水素シルセスキオキサン、氷州石、液晶、弗化リチウム、ルミセラ、ＭＥＴＡＴＯＹ、弗化マグネシウム、酸化マグネシウム、負屈折率メタマテリアル、ニュートロンスーパーミラー、蛍光体、ピカリン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、臭化カリウム、サファイア、スコトファー、スペクトラロン、スペキュラム合金、スプリットリング共振器、弗化ストロンチウム、イットリウム・アルミニウム・ガーネット、イットリウム・弗化リチウム、イットリウムオルトバナジウム酸塩、ＺＢＬＡＮ、セレン化亜鉛および硫化亜鉛が含まれる。
【０３１８】
他の実施形態では、方法はさらに、アレイ状のチャネルを有する高度なデバイスを作り出すよう製造された三つ以上のマイクロデバイスを集積するステップを含むことができる。
【０３１９】
本考案のさらに他の態様は、マイクロトレンチと、トレンチの側壁または底床に埋設されたプローブと、プローブを移動させる支持構造と、制御回路と、を備えるマイクロデバイスであって、マイクロデバイスがＤＮＡを捕集、分類または変更し、そしてその特性（例えば電気的特性、熱的特性、または光学的特性）を測定できるマイクロデバイスに関する。マイクロトレンチはＤＮＡ二重螺旋を囲むよう利用することができる。
【０３２０】
ある実施形態においては、マイクロトレンチの幅は、約１ｎｍ〜約１０μｍの範囲である、マイクロトレンチの深さは、約１ｎｍ〜約１０μｍの範囲である、またはマイクロトレンチの長さは約１ｎｍ〜約１０ｍｍの範囲である。プローブは、導電材料と、任意選択的にプローブを拡張または収縮させる柔軟な支持構成と、を有する、またはから構成することができる。また、プローブはトレンチに先端部を有することができ、この先端はＤＮＡの主溝または副溝のいずれかと空間的に一致する。先端部は、ＤＮＡの織り合わせた溝と（ＤＮＡのインターレースド・グルーブと）空間的に一致することができる。飛び越し状の溝（インターレースド・グルーブ）は、可変であってもよい。先端はまた、ＤＮＡ螺旋の各鎖の端部と一致することができる。ある実施形態においては、先端部の直径は、約１オングストローム〜約１０μｍの範囲であってもよい。
【０３２１】
ある実施形態においては、マイクロデバイスはさらに、例えば、効率を高めるためにアレイ状のトレンチを有することができる。
【０３２２】
本考案の他の態様は、生体試料の微視的特性の測定よる疾患検出において応用されるマイクロデバイス（マイクロプローブおよびマイクロ押込みプローブを含む）を製造する１セットの新規なプロセスフローに関する。マイクロデバイスは、一以上の特性を微視的なレベルで測定する本考案の疾患検出装置に集積化できる。
【０３２３】
本考案の他の態様は、細胞通信に関するものとでき、生成信号を用いて細胞の判断または応答（分化、脱分化、細胞分裂および細胞死など）を調整できる。これをさらに、疾患を検出し治療するよう用いうる。
【０３２４】
さらに測定性能を高めるために、少なくとも一のプロービングマイクロデバイスおよび一の検知マイクロデバイスが予め設定された既知の距離で配置される飛行時間技術を用いる一の検出装置に、複数のマイクロデバイスを実装することができる。プロービングマイクロデバイスは、測定される生体試料に、信号（例えば電圧、電荷、電場、レーザ光線、または音波）を印加することができる。そして試料が既知の距離を移動した所望の時間後、検出（検知）マイクロデバイスは、生体試料からの応答または生体試料の応答を測定することができる。例えば、プロービングマイクロデバイスはまず細胞に電荷を印加することができ、そして、所望の時間（Ｔ）が経過して細胞がある距離（Ｌ）を移動した後、次に検出（検知）マイクロデバイスは表面電荷を測定する。
【０３２５】
本考案の装置に備えられるマイクロデバイスは、その多様な特性、高いフレキシビリテイ、集積化能力、および小型化能力により、広範な設計、構造、機能性、および用途を有することができる。これらマイクロデバイスには、たとえば電圧比較器、四点プローブ、計算器、論理回路、メモリユニット、マイクロカッター、マイクロハンマー、マイクロシールド、マイクロダイ、マイクロピン、マイクロナイフ、マイクロニードル、マイクロスレッドホルダ、マイクロピンセット、マイクロ光学吸収体、マイクロミラー、マイクロホイーラー、マイクロフィルタ、マイクロチョッパー、マイクロシュレッダー、マイクロポンプ、マイクロ吸収体、マイクロ信号検出器、マイクロドリラー、マイクロ吸引器、マイクロテスター、マイクロ容器、信号送信器、信号発生器、摩擦センサ、電荷センサ、温度センサ、硬度検出器、音波発生器、光学波発生器、熱発生器、マイクロ冷却器および電荷発生器が含まれる。
【０３２６】
なお、製造技術の進歩により、いまでは、広範なマイクロデバイスの製造および種々の機能の同一デバイスへの集積が、高度に実現可能となり、そのコスト効率化が高まっていることを付言しておく。典型的なヒト細胞サイズは、約１０ミクロンである。最先端技術の集積回路製造技術を用いて、マイクロデバイス上に形成される最小特徴寸法は０．１ミクロン程度またはそれより小さくできる。したがって、開示するマイクロデバイスを生物学的用途に利用することは理想的である。
【０３２７】
マイクロデバイスの材料に関して、一般的原則または考慮すべき事項は材料の生体被検体との適合性である。意図する用途に応じて、マイクロデバイスが生体試料（例えば細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡもしくはタンパク質などの生物学的分子、または組織もしくは器官の試料）と接触する時間が異なるので、マイクロデバイスの形成に異なる材料または材料の異なる組み合わせを用いることができる。ある特定の場合では、制御しながら材料を所定のｐＨで溶かし、これにより適切な材料として選択することもできる。他の考慮すべき事項には、コスト、容易さ、使い易さ、および実現性が含まれる。集積回路製造技術などの微細加工技術の著しい進歩により、０．１ミクロン程度の最小特徴寸法の高度集積デバイスをいまでは費用対効果が得られるように商業的に製造できる。集積回路産業の広範な用途において現在用いられているマイクロ電子・機械デバイスの設計および製造（ＭＥＭＳ）が、一つのよい例である。
【０３２８】
本考案の疾患検出装置に集積される革新的なマイクロデバイスに関するものを含む本考案の装置およびその装置の製造方法の例示または実施例を以下に説明する。
【０３２９】
図１は、血液試料などの生体試料２１１が配置されるまたは生体試料が通過することによって検査される、本考案の疾患検出装置１１１の斜視図である。この図において、疾患検出装置１１１の一例は、円筒形の態様である。検出装置を流れる（図において左側から右側に）生体試料２１１を、一以上の特性に関して微視的なレベルで検査することができる。
【０３３０】
検出速度および感度を高めるために、多数のマイクロデバイスを本考案の一の疾患検出装置に集積できる。たとえば、図１（ｂ）および図１（ｃ）に示す装置のように、マイクロデバイスは、生体試料における多数の所望の存在（細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質など）を測定するために、間隔を空けて配置される。上記の要求を達成するために、検出装置を、生体試料と接触するためにその表面積を最大限にし、この最大限とした面に多数のマイクロデバイスを集積して、最適化する必要がある。
【０３３１】
図２（ａ）は、同じマイクロデバイス３１１を複数有する本考案の疾患検出装置１２２の斜視断面図である。検出装置に配置されるまたは検出装置を移動する血液試料などの生体試料２１１を、一以上の特性に関して微視的なレベルで検査することができる。一以上の特性には、電気的特性（表面電荷、表面電位、電流、インピーダンス、他の電気的特性など）、磁気特性、電磁気特性、機械的特性（密度、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力および付着性など）、生物学的特徴、化学的特性（例えばｐＨまたはイオン強度）、生化学的特性、熱的特性（例えば温度）、および光学的特性が含まれる。
【０３３２】
疾患診断のための生体被検体の単一の特性の測定に代わって、複数の特性を検出するために種々のマイクロデバイスを検出装置へ集積できる。図３は、検出プローブが異なる複数のマイクロデバイス３１１、３１２、３１３、３１４および３１５を有する本考案の疾患検出装置１３３の斜視断面図である。この検出装置では、検出装置に配置されるまたは検出装置を移動する血液試料などの生体試料２１１を、複数の特性に関して微視的なレベルで検査することができる。複数の特性には、限定するものではないが、電気的特性（表面電荷、表面電位、電流およびインピーダンス）、磁気特性、電磁気特性、機械的特性（密度、硬度および付着性など）、熱的特性（例えば温度）、生物学的特性、化学的特性（例えばｐＨ）、物理的特性、音響特性、および光学的特性が含まれる。
【０３３３】
図２（ｂ）〜図２（ｎ）は、生体被検体（例えば単細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕集、分類し、プロービングし、測定し、変更するマイクロデバイスを製造するための本考案のプロセスフローを示している。まず、材料２００２（例えば非導電材料）および他の材料２００３（例えば導電材料）が、基板２００１上に順に積層される（図２（ｂ）および図２（ｃ）参照）。そして次に、第一材料２００３は、リソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される（図２（ｄ）参照）。その後、他の材料２００４が積層され（図２（ｅ）に示す）、平坦化される（図２（ｆ）に示す）。材料２００５の他の層が積層され（図２（ｇ）に示す）、ハードマスクとしてパターン化され（図２（ｈ）に示す）、その後、エッチングが続いて行われ、基板２００１まで達すると停止される（図２（ｊ）に示す）。図２（ｉ）は、デバイスの斜視図である。また図２（ｊ）は、デバイスの上面図である。
【０３３４】
図２（ｋ）に示すように、デバイス２０８０と、その鏡像状すなわち対称形のデバイス２０８１を、一体に連結することができる（図２（ｌ）に示す）。こうして、プローブが側壁に埋設された経路を有する装置が製造される。
【０３３５】
図２（ｍ）および図２（ｎ）に示すように、検出効率を高めるために、多数の検出マイクロデバイスを一体に集積できる。
【０３３６】
ここに例示するように、測定表面積を最大限にするよう検出装置設計を最適化することが望ましい。表面積が大きくなるほど、試料を同時に測定するのに、より多くのマイクロデバイスを検出装置に配置することができ、したがって、検出速度を向上でき、また検査に必要とされる試料の量を最小限にできるからである。図４は、本考案の疾患検出装置１４４の斜視図である。検出装置は、狭い間隔を空けて配置された二つのスラブを有する。分析される血液試料などの試料はスラブ間に配置される。複数のマイクロデバイスがスラブの内面に配置されており、試料の一以上の所望の特性を微視的なレベルで測定する。
【０３３７】
本考案のさらに他の態様は、疾患検出目的のためのマイクロデバイスを形成する１セットの新規な製造プロセスフローに関する。図５は、マイクロエレクトロニクス技術およびプロセスを利用する、疾患検出装置を製造する新規なプロセスフローを示す。まず、材料４１２が基板４１１上に積層される（図５（ａ））。その後、フォトリソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される（図５（ｂ））。積層に続いて、図５（ｄ）に示すように、材料４１３は化学機械研磨を用いて平坦化される。次に、図５（ｅ）に示すように、孔パターンの態様の凹溝が、フォトリソグラフィおよびエッチングのプロセスを用いて材料４１３に形成され、その後、材料４１４の積層が行われる（図５（ｆ））。材料４１３の面上の材料４１４は化学機械研磨によって除去され（図５（ｇ））、その後、材料４１５の積層が行われる。次に、材料４１５は、フォトリソグラフィおよびエッチングプロセスを用いてパターン化される（図５（ｉ））。次に材料４１４が積層される。そして、基板４１５上のその余材が化学機械研磨によって除去される（図５（ｊ）および図５（ｋ））。最後に、軽いエッチングまたは短い化学機械研磨を、材料４１５を引っ込めるよう材料４１５に行い、選択的に材料４１４に行うことによって（図５（ｌ））、材料４１４をわずかに突出させる。材料４１２は圧電材料であってもよい。電圧が正方向に印加されると、圧電材料は拡張し押し出ることになり、その結果、材料４１４において中央の先端部が上方に移動する。このように、上記の新規な製造プロセスフローを用いて、生体試料のある範囲の特性（機械的特性および電気的特性を含む）を測定できる二つのプローブを有するマイクロデバイスが製造される。
【０３３８】
本願において開示するマイクロデバイスが集積された検出装置は、単細胞、一のＤＮＡ、一のＲＮＡ、または個々のサイズが小さい生物学的物質レベルの予め選択された特性を十分に検出することができる。図６は、本特許出願において開示する新規なプロセスフロー（例えば図５に関して上に例示した新規なプロセスフロー）によって製造されたマイクロデバイス５５５の斜視図であり、このようなデバイスがどのように単細胞６６６をプロービングし、その細胞を測定して意図したパラメータを収集できるのかを示している。図６（ａ）は，１ペアのマイクロプローブ５３１および５２０を有するマイクロデバイス５５５の斜視断面である。マイクロプローブ５３１は先端部が突き出た態様であり、マイクロプローブ５２０はリング形状の態様である。マイクロプローブ５３１および５２０はともに導電性とでき、生体試料の電気的特性を測定する１ペアのプローブとして機能することができる。マイクロプローブ５３１は、圧電材料であってもよいベース５１８に接触している。圧電材料で形成されるベース５１８に電圧が印加されると、ベース５１８は拡張し、マイクロプローブ先端部５３１を押し上げることができる。これは、単細胞などの生体試料の種々の特性を測定するのに有用である。図６（ｂ）においては、プローブリング５２０が細胞膜６１１と細胞膜の外表面で接触している状態で、細胞膜６１１を貫通して細胞の内部空間６２２へ入り込むプローブ先端５３１を用いて、単細胞６６６を測定するマイクロデバイス５５５が示されている。このように、マイクロデバイス５５５は、細胞に関する種々の測定を行うことができる。種々の測定には、その電気的特性（例えば、電位、細胞膜をわたる電流、細胞膜上の表面電荷、およびインピーダンス）、機械的特性（例えば、プローブ先端部５３１がマイクロ押込みプローブとして設計されている場合は硬度）、熱的物性（例えば温度）、物理的特性、および化学的特性（例えばｐＨ）が含まれる。
【０３３９】
他のさらなる態様では、本考案は、非常に弱い信号で比較的高いノイズ背景にある複雑な環境下での疾患検出のために、生物系における非常に弱い信号に対して非常に高感度で高度な測定を行うことができるマイクロデバイスの設計、集積および製造プロセスフローである。本考案において開示される疾患検出のためのマイクロデバイスに関するものを用いるその新規な能力には、限定するものではないが、動的測定、リアルタイム計測（例えば飛行時間測定法、およびプロービング信号の使用ならびに応答信号の検出の組み合わせ）、暗騒音を低減する位相ロックイン技術、非常に弱い信号を測定する４点プローブ技術、単細胞（例えばＤＮＡまたは染色体のテロメア）、単一分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質）、一の生体被検体（例えばウィルス）レベルにおける生体試料の種々の電子、電磁気および磁気特性を測定する独特で新規なプローブが含まれる。
【０３４０】
例えば、生体試料（例えば細胞、細胞の下位構造、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはウィルス）に関する動的情報を得る飛行時間アプローチにおいて、まず、第一マイクロデバイスが、分析される生体被検体に外乱を与える信号を送信するよう用いられて、次に、第二マイクロデバイスが、生体被検体からの応答を正確に測定するよう用いられる。一の実施形態において、第一マイクロデバイスおよび第二マイクロデバイスは、望ましいまたは予め決められた距離Ｌを空けて配置され、測定される生体被検体が、第一マイクロデバイスから第二マイクロデバイスに向かって流れる。生体被検体が第一マイクロデバイスを通過するとき、第一マイクロデバイスは通過する生体被検体に信号を送信し、その後、第二マイクロデバイスは、生体被検体への外乱信号の応答または保持を検出する。二つのマイクロデバイス間の距離、時間間隔、第一マイクロデバイスによる外乱の性質、および飛行時間中の生体被検体の測定された変化から、生体被検体の微視的かつ動的特性を取得できる。他の実施形態において、第一マイクロデバイスは、信号（例えば電子的電荷）を印加することによって生体被検体をプロービングするよう用いられ、そして生体被検体からの応答は時間の関数として第二マイクロデバイスによって検出される。
【０３４１】
さらに検出感度を向上するために、飛行時間技術を利用する、疾患を検出する新規な検出プロセスは用いられる。図７は、本考案のＣＴＣ検出装置１５５の斜視断面図である。複数のマイクロデバイス３２１および３３１は、高い測定感度、特異性および速度で生体試料２１１（例えば細胞）に関する動的情報を得るよう、飛行時間測定法に関する望ましい間隔７００を空けて配置されている。この飛行時間測定において、試料２１１が第一マイクロデバイス３２１を通過するときに、生体試料２１１の一以上の特性がまず測定される。その後、試料２１１が、距離７００を移動して、第二マイクロデバイス３３１を通過するとき、同じ特性が再び測定される。マイクロデバイス３２１からマイクロデバイス３３１での試料２１１の特性の変化は、試料がどのように周辺環境（例えば特定の生物学的環境）とその期間に反応するかを示す。また、その特性が時間とともにどのように発展するかについての情報を提供し洞察を与える可能性がある。あるいは、図７に示す構成において、マイクロデバイス３２１を、試料はマイクロデバイス３２１を通過するときにプロービング信号（例えば電荷）を試料２１１に印加するプローブとしてまず用いることもできる。次に、プロービング信号に対する試料の応答を、試料がマイクロデバイス３３１を通過するときにマイクロデバイスによって検出することができる（例えば、飛行中の試料上の電荷の変化）。生体試料２１１の測定は接触測定または非接触測定を通じて行うことができる。一の実施形態において、アレイ状のマイクロデバイスを所望の間隔で展開して生体被検体の特性を時間にわたって測定することもできる。
【０３４２】
上述した図７に示すマイクロデバイス（例えば、本考案の製造プロセスフローを用いることにより製造された）の利用は、既存の検出技術において考慮されていない生体試料（例えば細胞、細胞の下位構造、またはＤＮＡやＲＮＡやタンパク質などの生物学的分子）の１セットの新しい微視的特性を検出するのに有用となりえる。このような微視的特性は、単一の生体被検体（細胞、細胞の下位構造、生物学的分子−例えばＤＮＡ、ＲＮＡもしくはタンパク質−、または組織または器官の試料など）である生体試料の、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせであってもよい。生物学的物質は、ＯＨ、ＣＯおよびＣＨ結合などの基礎的結合から、ＤＮＡおよびＲＮＡなどの複雑な三次元構造まで有することが知られている。生物学的物質のなかには、電子配置によって独特なサインを有するものがある。これらのなかには、独特な電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、ならびに構成、およびその組み合わせを有する場合がある。正常な生体被検体と疾患のある生体被検体とは、上記特性に関してサインが異なりうる。しかしながら、上述のパラメータまたは特性のどれも疾患検出特性としては通常用いられていない。本考案の一以上のマイクロデバイスを有する疾患検出装置を用いることによって、これらの特性を、疾患検出、特に癌などの重篤な疾患の初期段階検出のための実用的な信号として検出し、測定し、利用することができる。
【０３４３】
図８は、単細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および組織、または試料であってもよい、生体試料２１２、２１３、２１４および２１５の種々の電子状態、磁気状態もしくは電磁気状態、構成または他の特性を微視的なレベルで検出するよう設計され構成される、１セットの新規な微視的なプローブ３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７の斜視図である。電子的特性の測定から見ると、図８における生体試料２１２、２１３、２１４および２１５の形状は、電子単極子（試料２１２）、双極子（試料２１３および２１４）および四重極子（試料２１５）を表しうる。マイクロデバイス３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７は、限定するものではないが電子状態、電子電荷、電子雲分布、電場および磁気・電磁気特性を含む前記パラメータの測定感度を最大化するよう最適化される。また、マイクロデバイスは、三次元構成で設計し配置することができる。癌などのある種の疾患については、電子状態および対応する電子特性は正常細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび組織と癌細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび組織との間で異なるであろう。したがって電子特性、磁気特性および電磁気特性を細胞レベル、ＤＮＡレベルおよびＲＮＡレベルを含む微視的なレベルで測定することによって、疾患検出感度および特異性を改善できる。
【０３４４】
単細胞における電気的特性（例えば電荷、電子状態、電子電荷、電子雲分布、電場、電流、電位、インピーダンス）、機械的特性（例えば硬度、密度、剪断強さおよび破壊強度）ならびに化学的特性（例えばｐＨ）の測定、および図８の生体試料の電気的状態、磁気状態もしくは電磁気状態、または構成を細胞レベルや生物学的分子（例えばＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質）レベルでの測定における上記の例に加えて、感度のよい電気測定のための他のマイクロデバイスを本願において開示する。
【０３４５】
図９は、細胞などの生体試料の弱い電子信号を検出するための四点プローブの斜視図である、四点プローブ３４８は、生体試料２１６の電気的特性（インピーダンス、および弱い電流）を測定するよう設計されている。
【０３４６】
本考案の重要な面の一つは、微視的なレベルでかつ三次元空間において生体被検体（例えば細胞、細胞の下位構造、ＤＮＡおよびＲＮＡ）を捕獲および／または測定するマイクロデバイスの設計ならびに製造過程のフロー、およびマイクロデバイスを用いる方法である。マイクロデバイスは、三次元的に配置されたマイクロプローブを有し、特徴サイズが細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡと同じくらい小さく、生体被検体の捕集、分類、プロービング、測定、または変更を行うこであってもよい。このようなマイクロデバイスは、集積回路を製造するのに用いられるものなどの最先端技術のマイクロエレクトロニクス技術加工技術を用いることによって、製造することができる。分子エピタキシー・ビーム（ＭＥＢ）および原子層堆積（ＡＬＤ）などの薄膜積層技術を用いることによって、数層の単分子膜と同じくらい薄い膜厚を達成できる（例えば４Å〜１０Å）。電子ビームまたはＸ線リソグラフィを用いることによって、ナノメーターのオーダーのデバイス特徴サイズを得ることができ、これにより、マイクロデバイスが生体被検体（例えば単細胞、一のＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕集、プロービング、測定、変更することができる。
【０３４７】
図１０は、生体被検体（例えば単細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕集し、分類し、プロービングし、測定し、変更する本考案のマイクロデバイスを製造するためのプロセスフローを示している。このプロセスフローにおいては、マイクロエレクトロニクス技術プロセスが、上述の独特な機能を達成するようマイクロデバイスを製造するために利用される。具体的には、第一材料７１２（典型的に導電材）が、まず基板７１１（図１０（ａ）および図１０（ｂ））上に積層される。次に、第一材料７１２は、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いることによってパターン化される（図１０（ｃ））。その後、第二材料７１３が積層されて、化学機械研磨プロセスを用いて、第一材料７１２上の過剰な第二材料７１３を除去するよう平坦化される（図１０（ｅ）に示す）。材料７１４の他の層が積層されパターン化され、その後、７１２の他の層が積層されそして化学・機械研磨による平坦化される（図１０（ｆ））。次に、第三材料７１５が、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いて積層されパターン化され（図１０（ｇ）および図１０（ｈ））、その後、第四材料７１６、典型的には犠牲材料が積層され平坦化される（図１０（ｉ）および図１０（ｊ））。パターン化材料７１２または材料７１５の選択的な積層と、材料７１６の積層および材料７１６の化学・機械研磨による平坦化（図１０（ｋ）〜図１０（ｍ））と、のプロセスフローを繰り返すことによって、デバイスの少なくとも複数の部分において材料７１２（例えば導電材料）と材料７１５（例えば絶縁材料）とを交互に有する多層を備えるフィルムスタックが形成される。最後に、フィルムスタック７７１および７７２の間の材料７１６は、ウェットエッチング、ドライエッチング（リソグラフィプロセスが必要な場合もある）または気相エッチングを他の材料すべてに選択的に行うことによって除去される（図１０（ｎ））。図１０（ｏ）に示すように、７１２が電気回路または電源（例えば電荷源）に接続される導電材料である場合にはスタック（例えば７８１および７８２）上に７１２によって形成された各プローブ先端部は、表面（例えば７８１および７８２）に電荷または電場を有することができる。この電荷または電場（各プローブ先端部）には、陽電荷もしくは負電荷を、または正の電場もしくは負の電場を与えるよう選択できる。これに対して、このようなプローブ先端部はまた、測定されている生体被検体の種々の特性（例えば電子雲、場、電荷、またはプローブ先端部が熱検出器である場合は温度、またはプローブ先端部が光学センサである場合は光放出）を検知することもできる。電気回路または電源を用いることによって、図１０（ｏ）および図１０（ｐ）に示すように、電荷分布または電場の種々の組み合わせをマイクロデバイス上に形成でき、細胞およびＤＮＡ分子などの種々の生体被検体を分類し捕集するために用いることができる。例えば、図１０（ｐ）における電荷分布と逆の電荷分布を有する生体被検体は、図１０（ｐ）に示すマイクロデバイスによって捕集することができる。種々の電荷分布または電場分布を有するアレイ状のマイクロデバイスが、それぞれの生体被検体を高速で捕集することができ、分類デバイスとして機能することができる。図１０（ｑ）は、ＤＮＡを捕集できる、またはＤＮＡの種々の特性（例えば電気的特性、熱的特性または光学的特性）を測定できるマイクロデバイスの使用を示す。各プローブ先端部は、二重螺旋ＤＮＡの主溝または副溝のいずれかと空間的にぴったり一致している。図１０（ｒ）は、プローブ先端部がどのように電気回路に接続されるか示している。ここでは、電気配線だけを示している。なお、この例において示すマイクロデバイスを、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質および他の生体被検体を高速で捕集し分関するために、このようなマイクロデバイスを１０億以上、単一チップ上に集積できることを付言しておく。
【０３４８】
本考案の他の態様は、生体被検体のある範囲の物理的特性（例えば機械的特性）を測定するためのマイクロ押込みプローブおよびマイクロプローブである。機械的特性の例として、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、および疾患診断において重要な要素となると考えられる細胞膜と関係する他の特性が含まれる。
【０３４９】
図１１は、細胞膜の機械的特性（例えば細胞膜の機械強度）など生体被検体のある範囲の特性をプロービングできるマイクロデバイスのための新規な製造プロセスフローを示す。このプロセスフローにおいて、材料８１２がまず基板８１１上に積層され、その後、他の材料８１３が積層される（図１１（ａ））。リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いる材料８１３のパターニングに続いて、材料８１４が積層され（図１１（ｂ））、平坦化される（図１１（ｃ））。材料８１３の他の層が次に積層され、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いて材料８１３を部分的に除去してパターン化される。その後、材料８１５（圧電材料でありうるし、駆動器として機能できる）が積層され、平坦化される（図１１（ｄ））。材料８１３の他の層が次に積層され、その後、８１３のさらに他の層が積層され、パターン化され、そして、材料８１６が積層され、平坦化される（図１１（ｅ））。次に、材料８１６が厚さを低減するようエッチングされ、パターン化される。その後、材料８１３の三重層（図１１（ｆ））がパターン化される。８１４の他の層が、積層され（図１１（ｇ））、化学・機械研磨によって平坦化され（図１１（ｈ））、そしてパターン化される（図１１（ｉ））。最後に、８１３の多重層が、ウェットエッチング、プラズマエッチングまたは気相エッチングによって除去される（図１１（ｊ））。図１１（ｋ）は、図１１（ｊ）の面に垂直な面（図１１（ｊ）からの９０度回転）におけるマイクロデバイスの斜視断面図である。図１１（ｌ）は、二つのマイクロ先端部８７１および８７２を有するマイクロデバイスを示す。二つのマイクロ先端部は、電圧が圧電駆動器８８１および８８２に印加されたとき、反対方向に移動できる。マイクロデバイスは、細胞などのプローブ生体被検体をプロービングするよう用いることができる。
【０３５０】
図１２は、図１１に示した新規な製造工程を用いて製造されたマイクロデバイスがどのように機能するかを示す図である。図１２においては、二つのマイクロプローブ８６６および８５５を有するマイクロデバイス８５０が、印加された力に応じて反対方向に移動することができる（図１２（ａ））。二つのプローブの先端部が細胞８７０へ貫通すると、印加される力により二つのマイクロプローブ間の距離が大きくなるので、細胞が引き延ばされる。最後に、印加される力が限界値に達すると、細胞は破断し二片になる（図１２（ｂ））。印加される力への細胞の動的応答は、特に細胞膜の機械的特性（例えば弾力性）に関する細胞の情報を提供する。細胞が分裂する点での力は、細胞の強度を反映しており、破断点ということもできる。細胞膜の機械強度が大きいほど、破断点における力は大きい。
【０３５１】
本考案によって提供される他の新規なアプローチは、暗騒音を低減し、効果的に信号対雑音比を向上させる、疾患検出のための位相ロックイン測定の使用である。一般に、この測定アプローチにおいては、周期信号が生体試料をプロービングするために用いられ、そして、この周期的なプロービング信号の周波数にコヒーレントな応答が検出され増幅されるとともに、プロービング信号の周波数にコヒーレントではない他の信号はフィルタリングされ、これにより、効果的に暗騒音を低減する。本考案における実施形態の一つにおいては、プロービングマイクロデバイスは、生体被検体に周期的なプロービング信号（例えばパルスレーザの組、パルス温度波または交流電場）を送信することができ、プロービング信号に対する生体被検体による応答を検出マイクロデバイスによって検出することができる。位相ロックイン技術を、不要なノイズをフィルタリングし、かつプロービング信号の周波数と同期する応答信号を強調するよう用いることができる。次の二つの例は、弱い信号を強調ししたがって疾患検出測定における検出感度を高める、位相ロックイン検出技術と組み合わせた飛行時間検出構成の新規な特徴を示す。
【０３５２】
図１３は、疾患検出用途のための新規な飛行時間検出構成を示す図である。具体的には、図１３（ａ）は、検出プローブ９３３およびクロック生成器９２２を用いて、生体被検体９１１を測定するために機構を示す。図１３（ｂ）は、構造９２２による記録信号９２１と、信号プローブ９３３によって記録された信号９３１と、記録された信号９３１におけるノイズをフィルタリングしてクロック信号９２１と同期した応答だけが保持されている、位相ロックイン技術を用いて処理された信号９４１と、を示している。図１３（ａ）に示される機構においては、細胞９１１など生体被検体が構造９２２を通過するとき、明瞭な信号（例えば９２２が光源の場合は光散乱信号、９２２が抵抗器におけるオリフィス構造である場合は電圧の急激な上昇）が生成される。したがって、９２２を、生体被検体の到達を表すよう用いることができ、９２２の複数の構造が周期的な距離に配置されている場合には、図１３（ｂ）において記録された信号パターン９２１に示すようなクロックとして用いることができる。また、９２２がプローブ９３３の前方で既知の距離で配置されている場合、９３３に向かって来る生体被検体の到達が表される。９３３において記録された信号の応答は、９２２によって生成された信号から時間ｔだけ遅延する。ここで、ｔは９２２と９３３との間の距離を生体被検体の移動速度で除したものである。図１３（ｂ）に示すように、構造９２２による信号９２１は明瞭であり、構造９２２間の距離に比例した周期性で周期的であるが、一方、生体被検体と関係する、プローブ９３３によって測定された信号は高い雑音レベルを含んでおり、その信号は比較的弱い。クロック信号９２１と同期されていない検出プローブ９３３によって記録された信号９３１におけるノイズをフィルタリングして除去する位相ロックイン技術を利用して図１３（ｂ）における処理された信号９４１に示すように信号対雑音比を大きく向上させることができる。
【０３５３】
図１４は、概略的な、記録クロック信号９２１、合計記録応答信号９５１（クロック信号以外）、および位相ロックイン技術を用いた処理信号９５２とともに、クロック信号生成器９２２、プロービング信号生成器９４４、および信号検出プローブ９５５を用いる、さらに他の飛行時間疾患検出構成を示す。この構成においては、プロービング信号生成器９４４が、生体被検体９１１に外乱を与えるよう（例えば、光学ビームを用いて９１１を加熱して、または９１１に電荷を加えて）用いられ、次にプロービング信号に対する応答がアレイ状の検出プローブ９５５を用いて時間の関数として測定される。９５２におけるフィルタリングされた信号は、時間につれて減衰する、９４４によるプロービング信号に対する動的応答を示している。正常細胞と異常細胞とのプロービング信号に対する応答が異なる場合があるので、適切なマイクロプローブを有するこの構成を癌などの疾患を検出するために利用することができる。この機構（図１４に示す）を利用する他の実施形態においては、プロービング信号生成器９４４が生体被検体９１１に周期信号を送信することができる。また、プロービング信号の周波数と同期されていないノイズをフィルタリングによって除去し、そして、プロービング信号周波数と同期された信号が増幅されるよう、位相ロックイン技術を用いて、検出プローブ９５５によって検出される生体被検体からの応答信号を処理することができる。
【０３５４】
図１５は、新規な多重特性マイクロフィルタの斜視図である。時間シャッタ１５０２が、ウェルを有する二つのフィルタ膜１５０１の間に配置される。生体被検体１５１１がウェルの経路を通って移動すると、これを、障壁パネル１５０２のクロックを生成するカウンタ１５１２がまず検出する。その後、より大きな細胞がフィルタの孔１００１によってフィルタリングで除去される、またはブロックされるとともに、時間シャッタ１５０２がフィルタ経路を閉じる（図１５（ｂ）参照）前に、十分な速度を有する特定の対象だけが経路１５０３を通過できる。他の場合では、図１５（ｃ）に示すように時間シャッタ１５０２が経路をブロックするよう移動するので、塞がれることになる。
【０３５５】
図１６は、圧力発生器と、圧力調整器と、絞り弁と、圧力計と、分配キットと、を有する流体送達システムを示す。圧力生成器１６０５は、所望の圧力に流体を保持する。そして、圧力は、調整器１６０１によってさらに調整され、次に、絞り弁１６０２によって正確に操作される。一方、圧力は、圧力計１６０３によってリアルタイムでモニタリングされ、絞り弁１６０２にフィードバックされる。調整された流体は、その後、流体試料を駆動するために定圧を必要とする複数のデバイスへと平行に案内される。
【０３５６】
図１７は、本考案の疾患検出装置におけるマイクロデバイスがどのように生体被検体の微視的なレベルでの通信、プロービング、検出、任意選択的な処理および変更を行うことができるかを示している。図１７（ａ）は、信号認識から細胞運命決定までの細胞イベントのシーケンスを示す。まず、信号１７０１が細胞表面上のレセプター１７０２によって検出されると、細胞は、その信号をカルシウム振動１７０３などの生物学的に理解可能なメッセージへ結びつける、いわば、その信号をカルシウム振動１７０３などの生物学的に理解可能なメッセージへと符号化することになる。したがって、細胞における対応するタンパク質１７０４はそのメッセージと相互作用し、その後、変更され、したがってイオンと相互作用したタンパク質１７０５へ変換することになる。転座によって、これらの変更されるタンパク質１７０５は運ばれたメッセージを核タンパク質へ伝達し、そして、核タンパク質の変更（修飾）の制御によって、転写、翻訳、後成（エピジェネティク）プロセスおよびクロマチン修飾を含む遺伝子１７０７の発現が調節されることになる。メッセンジャーＲＮＡ１７０９によって、メッセージが最終的に特定のタンパク質１７１０に伝達されて、その結果、その特定のタンパク質の濃度が変化し、これにより、その後、分化、分裂または場合によっては死などの細胞の決定または活動を判断する。
【０３５７】
図１７（ｂ）は、接触手段または非接触手段によって、単細胞を検出できる、単細胞と通信できる、単細胞を処理、変更またはプロービングできる本考案の装置を示す。装置は、制御回路構成１７２０によってアドレス指定され調節される、マイクロプローブおよびマイクロインゼクターを有する。個々の独立したマイクロインゼクターには、設計された化学薬品または化合物を収容する異なるマイクロカートリッジが配置される。
【０３５８】
本考案の装置を、細胞内信号を刺激するためにどのように用いることができるかを例示するために、カルシウム振動を例示機構として説明する。まず、Ｃａ2+放出活性チャネル（ＣＲＡＣ）を最大限開口させる必要がある。これは、種々のアプローチによって達成できる。応用可能なアプローチの一例では、カートリッジ１７２４に収容された生化学の材料（例えばタプシガルジン）が、インゼクター１７２５によって細胞へと放出され、ＣＲＡＣが生体被検体の刺激で開口することになる。応用可能なアプローチの他の例では、インゼクター１７２４が特定の電圧を細胞膜に印加し、これにより、ＣＲＡＣを開口させる。
【０３５９】
Ｃａ2+を含む溶液１７２６とＣａ2+を含んでいない溶液１７２７とを所望の組み合わせとすることで、インゼクター１７２８におけるＣａ2+溶液の濃度を調整できる。インゼクター１７３０はＣａ2+を含んでいない溶液を収容しており、この場合、インゼクター１７２８および１７３０が所望の周波数で交互に切り換えられる。こうして、Ｃａ2+振動が達成され、そして、細胞膜内の内容物がＣａ2+振動を受ける。この結果、細胞の活動または運命が、装置によって生成された調整信号によって操作されることになる。
【０３６０】
同時に、細胞の応答（例えば、電気的、磁気、電磁気、熱的、光学的、音響、機械的特性またはその組み合わせの態様）を、この装置における集積化されたプローブによってモニタリングし記録することができる。
【０３６１】
図１７（ｃ）は、単細胞との通信を構成できる装置の他の設計を示す。装置は、生物学的に適合した化合物または要素、例えばＣａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、またはＺｎで被覆されたマイクロプローブを有する。これらのプローブは、細胞と相互作用する、このような要素または化合物による振動化学信号を生成することができ、その結果、上述の通り、細胞の活動または最終的な運命に影響を与える応答をもたらす。同様に、この装置は、細胞の応答（例えば、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせ）をプロービングし、記録できる。
【０３６２】
図１８は、本考案の疾患検出装置のシステムブロック図である。この例は、流体送達システム１８０１と、生物学的インターフェース１８０２と、プロービング・検出デバイス１８０３と、システムコントローラ１８０５と、医療廃棄物回収・処理システム１８０４と、を有する。生体試料または材料は、流体送達システム１８０１によってインターフェース１８０２へ輸送される、同時に、流体パラメータ（または特性）が、システムコントローラ１８０５に報告される。システムコントローラは、論理処理ユニットと、メモリユニットと、アプリケーション専用チップと、センサと、信号送信器と、信号受信器と、を備える。その後、システムコントローラ１８０５はシステムにさらなるコマンドを与えることができる。インターフェース１８０２は、流体試料と検出デバイスとをつなぐアセンブリであり、さらに生体試料のパラメータまたは特性（例えば圧力、温度、粘着性または流量）をモニタリングし、そして、システムコントローラ１８０５にデータを報告すると同時に、生体試料をプロービング・検出デバイス１８０３に特定の速度または圧力（システムコントローラ１８０５によって命令できる）で分配する。
【０３６３】
システムコントローラ１８０５は、全システム（または装置）の中央指揮装置であり監視装置である。ここで、種々のモジュールからのすべてのパラメータおよび情報が処理され交換され、命令が与えられる。また、コマンドが発送される。システムコントローラ１８０５は、例えば、前置増幅器と、電気計測器と、熱的計測器と、スイッチングマトリクスと、システムバスと、不揮発性記憶デバイスと、ランダムアクセスメモリと、プロセッサと、ユーザ・インターフェースと、を有することができる。ユーザ・インターフェースを通じて、装置のユーザは、装置を操作し、構成し、そして動作パラメータと最終結果を読み取ることができる。前置増幅器は、未処理の信号を計測器が認識可能な信号に処理することができる。計測器は、例えば、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱的信号、光学的信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物機械的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせであってもよい対応する信号を引き出し測定することができる。スイッチングマトリクスは、異なるアレイのプロービング下位装置の検査端子を切り換えることができる。ユーザ・インターフェースは入出力アセンブリを有し、流体送達システムおよびプロービング・検出デバイスを一体に封止するアセンブリである。
【０３６４】
プロービング・検出デバイス１８０３は、本考案の疾患検出装置の中核的機能モジュールである。なぜなら、生体試料をプロービングし、関連する細胞の信号（または応答）を収集するユニットであるからである。医療廃棄物回収・処理システム１８０４は、生物学的宿主のプライバシーを保護するために廃棄生体試料を回収するとともに、環境汚染を防ぐ。
【０３６５】
図１９（ｂ）〜図１９（ｎ）は、生体被検体（例えば単細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕集、分類、プロービング、測定、処理、または変更するマイクロデバイスを製造するためのプロセスフローを示している。第一材料１９０２（例えば圧電導電材料）および第二材料１９０３（例えば導電材料）が、基板１９０１上に順に積層される（図１９（ｂ）および図１９（ｃ）参照）。次に、第二材料１９０３は、リソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される（図１９（ｄ）参照）。次に、第三材料１９０４が積層され（図１９（ｅ）に示す）、平坦化される（図１９（ｆ）参照）。次に、第四材料１９０５の層が積層され（図１９（ｇ）に参照）、ハードマスクとしてパターン化され（図１９（ｈ）参照）、その後、エッチングが続いて行われ、第三材料および第一材料が所望の領域から除去され、基板１９０１まで達すると停止される。図１９（ｉ）は、デバイスの斜視図である。また図１９（ｊ）は、同じデバイスの上面図である。
【０３６６】
図１９（ｋ）は、ＤＮＡ１９２０を捕集することができ、ＤＮＡの種々の特性（例えば電気的特性、磁気特性、物理的特性、熱的特性、化学的特性、生物学的特性、生物化学的特性または光学的特性）を測定するマイクロデバイスの使用を示している。各プローブ先端部１９１２は、二重螺旋ＤＮＡの主溝または副溝のいずれかと空間的に一致する。同時に、トレンチの端部に構成された二つのプローブ（１９１１および１９１０）が、ＤＮＡの二重螺旋の各鎖の端部への信号を引き出すまたは測定することができる。プローブは、導電材料で形成することができ、所望の距離で前後に延びることができる圧電サポート構造を任意選択的に有する。プローブすべてに、回路構成によって、番号およびアドレスが付さられ、制御される。
【０３６７】
図１９（ｌ）は、図１９（ｋ）に示したデバイスの単純化した態様を示す。このデバイスにおいて、プローブ先端部は、飛び越し状に二重螺旋ＤＮＡの溝と空間的に一致する。隣接するプローブの間の溝間隔の数は変更できる。必要に応じて、ＤＮＡを移動させることができる（例えばプローブ１９１０および１９１１によって引っ張ることによって）、または、プローブをトレンチ方向に沿って移動させることができ、ＤＮＡ全体または一部の特性をマッピングすることができる。
【０３６８】
図２０は、生体被検体２０１０の表面電荷を検出または測定できる本考案の装置を示す。装置は、チャネルと、１ペアのプレート２０２２と、スリット２０３０と、を有する。スリットは、チャネルを上部チャネル２０４１と底部チャネル２０５１とに分離する。表面電荷（図２０（ａ）に示す陽電荷）を保持する生体被検体２０１０がチャネルを通過するとき、プレート２０２２に印加された電圧の影響により（上部プレートにおける正電圧および底部プレートにおける負電圧により）、図２０（ｂ）に示すように、この生体被検体は底部プレートに移動することになる。したがって、スリット２０３０に達するときには、生体被検体２０１０は底部チャネル２０５１を通過することになる。（生体被検体２０１０が負電荷を保持していれば、上部チャネル２０４１を通過することになる。）  こうして、未知の荷電タイプ（負または正電荷）を有する生体被検体を、この装置を用いることにより決定することができる。
【０３６９】
このデバイスは、少なくとも２つの部分のチャネルを備える。一方は、生体被検体が帯電または変更されるチャネル２０６０である。また、他方は、生体被検体を分離するための少なくとも一つのプレートまたはスリットを備える（例えば生体被検体が分離されるチャネル）。
【０３７０】
表面電荷が生体被検体の形状に影響することになるので、新規な複数のプレートを用いることによって、生体被検体の形状および電荷分布についての情報を得ることができる。マイクロデバイスの一般原理および設計は、より広い範囲に拡張することができ、したがって、イオン勾配、温度勾配、光学ビームまたは他の形式のエネルギーなど他のパラメータを印加することによる分離を通じて、生体被検体についての他の情報を得ることも可能になる。
【０３７１】
図２１は、チャネルと、１セットのプローブ２１２０と、１セットの光学センサ２１３２と、を有するマイクロデバイス（図２１（ａ）参照）を利用することにより、生体被検体２１１０の微視的特性を検出または測定する本考案の他の装置を示している。検出感度および特異性を高めるために、プローブ２１２０によって検出される信号を、光学センサ２１３２によって収集された画像を含む情報と関連づけることができる。光学センサは、例えばＣＣＤカメラ、蛍光検出器、ＣＭＯＳ画像センサ、またはあらゆる組み合わせであってもよい。
【０３７２】
あるいは、プローブ２１２０を、疾患のある細胞のなどの標的生体被検体における蛍光放出２１４３などの光学的放出を誘因するよう設計することができ、その後、図２１（ｃ）に示すように、光学的放出を光学プローブ２１３２によって検出することができる。具体的には、生体被検体を、疾患のある細胞と選択的に反応することができるタグ溶液で、まず処理することができる。次に、プローブ２１２０と（接触または非接触で）反応する際、疾患のある細胞から光学的放出が生じ、それを光学センサ２１３２によって検出することができる。本考案のマイクロデバイスを用いるこの新規なプロセスは、従来の蛍光分光法としての従来の方法より感度がよい。放出誘因点が光学プローブのすぐ隣にあるからである。そして、誘因信号２１４３を、リアルタイムにその場で、信号損失を最小限として記録することができる。
【０３７３】
図２２は、幾何学的なサイズが異なる生体被検体を分離し、それら生体被検体の特性をそれぞれ検出するよう用いることができる本考案の他の実施形態の装置を示す。装置は少なくとも、入口チャネル２２１０と、擾乱流体チャネル２２２０と、加速チャンバ２２３０と、二つの選択チャネル２２４０および２２５０と、を有する。２２２０と２２１０との間の角度は、０°と１８０°の間である。生体被検体２２０１は、ｘ方向に２２１０から２２３０へと流れることができる。生物学的に適合した擾乱流体２２０２が２２２０から２２３０へと流れることができる。その後、流体２２０２は、２２０１をｙ方向に加速することになる。しかしながら、その加速は、生体被検体の半径と関連し、大きいものは小さいものよりも加速されにくい。したがって、大小の対象は、異なるチャネルへと分離される。一方、プローブを、任意選択的に、２２１０、２２２０、２２３０、２２４０および２２５０の側壁に組み付けることができる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせを微視的なレベルで検出することができる。一方、所望により、洗浄流体をシステムに注入し、装置における狭くて小さい空間における生物学的残留物および付着物（例えば乾いた血およびンパク質）を溶解するかつ／または洗浄するとともに、検査される生体被検体が装置を確実にスムーズに通過させることもできる。
【０３７４】
本考案の装置に備えられるチャネルの幅は、例えば、１ｎｍ〜１ｍｍであってもよい。装置は、少なくとも一つの入口チャネルと、少なくとも二つの出口チャネルと、を有する必要がある。
【０３７５】
図２３は、生体被検体２３０１の音響特性を測定するための音響検出器２３２０を有する本考案の他の装置を示す。この装置は、チャネル２３１０と、チャネルの側壁に沿って配置された少なくとも超音波発生器および超音波受信器と、を有する。生体被検体２３０１がチャネル２３１０を通過するとき、２３２０から発生された超音波信号が、２３０１についての情報を得た後に、受信器２３３０によって受信されることになる。超音波信号の周波数は例えば２ＭＨｚ〜１０ＧＨｚとでき、チャネルのトレンチ幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍであってもよい。音響変換器（つまり超音波発生器）は、圧電材料（例えばクォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ4、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ3、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリ弗化ビニリデン）を用いて製造することができる。
【０３７６】
図２４は、生体被検体２４０１に対する圧力検出器を有する本考案の他の装置を示す。装置は、少なくとも一つのチャネル２４１０と、その経路上に少なくとも一つの圧電気検出器２４２０と、を有する。生体被検体２４０１がチャネルを通過するとき、圧電検出器２４２０が２４０１の圧力を検出し、情報を電気信号に変換し、信号読み取り器に送信する。同様に、装置のトレンチ幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍであってもよい。圧電材料は、例えば、クォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ4、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ3、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムまたはポリ弗化ビニリデン）であってもよい。
【０３７７】
図２５は、チャネルの底部または天井部のプローブの組の間に、凹溝２５３０を有する本考案の他の装置を示す。生体被検体２５１０が通過する場合、凹溝２５３０は、特定の幾何学的特性を有する生体被検体を選択的に捕集することができ、プロービングをより効率的にできる。凹溝の投射形状は、長方形、多角形、楕円または円であってもよい。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせを検出することができる。同様に、トレンチ幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍであってもよい。図２５（ａ）はこの装置の上下方向の図であり、図２５（ｂ）は側面図であり、図２５（ｃ）は斜視図である。
【０３７８】
図２６は、同じくチャネルの底部または天井部に凹溝２６３０（図２５に示したものとは異なる形状の）を有する本考案の他の装置である。生体被検体２６１０が通過するとき、凹溝２６３０は乱流状態の流体の流れを生み出すことになり、これにより、特定の幾何学的特性を有する微小（マイクロ）生体被検体を選択的に捕集することができる。プローブは、例えば、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせを検出することができる。凹溝の深さは例えば１０ｎｍ〜１ｍｍとでき、流路幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍであってもよい。
【０３７９】
図２７は、階段状チャネル２７１０を有する本考案の装置を示す。生体被検体２７０１がチャネル２７１０を通過するとき、異なる距離のプローブの組が異なる微視的特性を測定するために、または同じ微視的特性であっても種々の段（２７２０、２７３０、２７４０）において異なる感度で各段の側部のプローブによって測定するために、用いることができる。この機構を位相ロックインアプリケーションにおいて用いて、同じ微視的特性の信号を蓄積することができる。プローブは、微視的な電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせを検出または測定することができる。
【０３８０】
図２８は、熱計測器２８３０を有する本考案の他の装置を示す。装置は、チャネルと、１セットのプローブ２８２０と、１セットの熱計測器２８３０と、を有する。熱計測器２８３０は、赤外線センサ、トランジスタのサブスレッショルドリーク電流検査器、またはサーミスタであってもよい。
【０３８１】
図２９は、内部にチャネル２９１０と、微視的な電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせを微視的なレベルで検出することができるプローブ２９４０と、を有するカーボンナノチューブ２９２０を有する本考案の特定の装置を示す。図示するように、カーボンナノチューブ２９２０には二重螺旋ＤＮＡ分子２９３０が入っている。カーボンナノチューブは、側部のプローブ２９４０によって電気信号を引き出し、検知することができる。カーボンナノチューブ直径は例えば０．５ｎｍ〜５０ｎｍとでき、その長さは例えば５ｎｍ〜１０ｍｍの範囲であってもよい。
【０３８２】
図３０は、検出デバイス（図３０（ａ）に示す）と、光学センサ（図３０（ｂ）に示す）と、を有する本考案の集積装置を示す。光学センサは、例えばＣＭＯＳ画像センサ（ＣＩＳ）、電荷結合素子（ＣＣＤ）、蛍光検出器、他のイメージセンサであってもよい。検出デバイスは、少なくともプローブとチャネルとを備える。また、画像デバイスは少なくとも一の画素を備える。図３０（ｃ−１）および図３０（ｃ−２）は、検出デバイスおよび光学センサが集積されたデバイスを示す。図３０（ｄ）に示すように、生体被検体３００１、３００２、３００３がチャネル３０２０のプローブ３０１０を通過するとき、その電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせをプローブ３０１０（図３０（ｅ）を参照）によって検出しうると同時に、その画像を光学センサ（図３０（ｆ））によって同期して記録しうる。プロービングされた信号および画像の両方を互いに組み合わせることによって、診断と、検出感度および特異性の向上と、を提供する。このような検出デバイスおよび光検知デバイスを、システム・オン・チップに設計する、または一のチップにパッケージングすることができる。
【０３８３】
図３１は、検出マイクロデバイス（図３１（ａ））および論理回路（図３１（ｂ））を有する装置を示す。検出デバイスは、少なくともプローブとチャネルとを備える。また、論理回路は、アドレッサと、増幅器と、ＲＡＭと、を備える。生体被検体３１０１がチャネルを通過するとき、その特性をプローブ３１３０によって検出することができ、そして、その信号をリアルタイムにアドレス指定、分析、記憶、処理、そしてプロットすることができる。図３１（ｃ−１）および図３１（ｃ−２）は、検出デバイスおよび回路が集積されたデバイスを示す。同様に、検出デバイスおよび集積回路を、システム・オン・チップに設計する、または一のチップにパッケージングすることができる。
【０３８４】
図３２は、検出デバイス（図３２（ａ））およびフィルタ（図３２（ｂ））を備える本考案の装置を示す。生体被検体３２０１がデバイスを通過するとき、フィルタにおいて濾過が実行され、関連のない対象を除去することができる。その後、濾過されずに残った対象の特性を、プロービングデバイス（図３１（ａ））によって検出することができる。プロービング前の濾過により、デバイスの精度を向上できることになる。またチャネルの幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍの範囲であってもよい。
【０３８５】
図３３は、ＤＮＡの副溝（３３１０）における間隔などのＤＮＡ３３３０の幾何学的要素が領域における静電特性の空間分布に影響を与え、その結果このＤＮＡのセグメントにおける局所的な生物化学的反応または化学的反応に影響しうることを示している。開示する検出器およびプローブ３３２０を用いた、ＤＮＡの空間的特性（副溝の間隔など）のプロービング、測定および変更によって、ＤＮＡの欠陥などの特性を検出し、ＤＮＡのセグメントにおける反応／プロセスを予測し、そしてＤＮＡのセグメントにおける生物化学的反応または化学的反応に影響する幾何学的特性したがって静電場／電荷の空間分布を修復または操作しうる。例えば、先端部３３２０は副溝３３１０の間隔を物理的に増加させるよう用いることができる。
【０３８６】
図３４は、チャネルを形成するために溝の上に平坦なカバーを有する本考案のマイクロデバイスを製造するプロセスを示す。これにより、チャネルを形成するよう二つのトレンチを連結しなければならない、完全な整列を求められるうんざりする仕事を不要にできる。カバーは透明とでき、顕微鏡による観察を可能とすることができる。カバーを、シリコン、ＳｉＧｅ、ＳｉＯ2、種々のタイプのガラスまたはＡｌ2Ｏ3で構成、または形成することができる。
【０３８７】
図３５は、生体被検体の疾患を検出するための本考案の装置の略図である。この装置は、前処理ユニットと、プロービング・検出ユニットと、信号処理と、処分物処理ユニットと、を有する。
【０３８８】
図３６は、異なる寸法またはサイズを有する細胞を分離することができる、前処理ユニットにおける試料濾過下位ユニットの例を示している。装置は、少なくとも一つの入口チャネル３６１０と、一つの擾乱流体チャネル３６２０と、一つの加速チャンバ３６３０と、二つの選択チャネル（３６４０および３６５０）と、を有する。３６２０と３６１０との間の角度３６６０は、０°と１８０°の間である。
【０３８９】
生体被検体３６０１は、ｘ方向に入口チャネル３６１０から加速チャンバ３６３０へと流れることができる。生物学的に適合した流体３６０２は、擾乱流体チャネル３６２０から加速チャンバ３６３０へと流れ、その後、生体被検体３６０１をｙ方向に加速する。その加速は、生体被検体の半径と関連し、大きいものは小さいものよりも加速されにくい。そして、大小の対象は、異なる選択チャネルへと分離される。一方、プローブを、任意選択的に、チャネル３６１０、３６２０、３６３０、３６４０および３６５０の側壁に組み付けることができる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、生物化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、物理的特性、機械的特性またはその組み合わせを微視的なレベルで検出することができる。
【０３９０】
図３７は、本考案の装置における試料濾過ユニットの他の例の略図である。３７０１は小さい細胞を表し、３７０２は大きい細胞を表している。バルブ３７０４が開いていて、他のバルブ３７０３が閉じられている場合、生体被検体（３７０１および３７０２）は出口Ａに向かって流れる。濾過孔よりサイズが大きい、大きい細胞は出口Ａに向かえずブロックされるが、小さい細胞は出口Ａを通り抜けて流れ出る。その後、入口バルブ３７０４および出口Ａバルブ３７０７が閉じられ、そして、生物学的に適合した流体が流体入口バルブ３７０６を通って注入される。流体は大きな細胞を運び、出口Ｂから流れ出る。その後、大きい細胞は分析され、本考案の検知部において検出される。
【０３９１】
図３８は、本考案の装置の前処理ユニットの略図である。このユニットは、試料濾過ユニットと、補給ユニットまたは栄養または気体を生体被検体に補給するシステムと、定圧送達ユニットと、試料前プロービング擾乱ユニットと、を有する。
【０３９２】
図３９は、本考案の装置の情報または信号処理ユニットの略図である。このユニットは、信号を増幅する増幅器（ロックイン増幅器など）と、Ａ／Ｄ変換器と、およびマイクロコンピューター（例えばコンピュータ・チップまたは情報処理下位デバイスを有するデバイス）と、マニピュレーターと、ディスプレイと、ネットワーク接続と、を有する。
【０３９３】
図４０は、ノイズを除去しおよび信号／雑音比を向上させる、多重信号の積分を示す。この図において、生物学的４００１は、ｔ１とｔ２の間ではプローブ１によって検査され、そしてｔ３とｔ４の間ではプローブ２によって検査される。４００２はプローブ１からの４００１の検査信号であり、４００３はプローブ２からの検査信号である。信号４００４は、信号４００２および４００３からの積分結果である。ノイズは、ある程度互いに相殺し、その結果、信号強度または信号対雑音比が改善される。同じ原理を、２つを超えるマイクロデバイスまたはプロービングユニットから収集されたデータに適用できる。
【０３９４】
図４１は、少なくとも一つの検出チャンバと少なくとも一つの検出器とを有する検出デバイスを製造する本考案の製造プロセスフローの一の実施形態を示す。この例では、データ記憶構成要素、データ処理構成要素および分析構成要素（トランジスタ、メモリ・デバイス、論理回路およびＲＦデバイスを含む）を製造する任意選択的なプロセスフローに続いて、材料４１２２がまず基板４１１１上に積層され、その後、他の材料４１３３（さらなる検出器の材料）が積層される。材料４１３３は、導電材料、圧電材料、半導体材料、熱検知材料、イオン放射検知材料、圧力検知材料、機械的応力検知材料または光学材料から選択することができる。任意選択的に、材料４１３３を、複合材料または所望の材料スタックから構成することもできる。必要に応じて、１セットの下位構成要素を有する集積化検出器を、このレベルに配置することができる。材料４１３３は次に、図４１（ｃ）に示す１セットの所望の特徴を形成するよう、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いて、パターン化される。次に、材料４１２２と同じまたは異なる材料であってもよい他の材料４１４４が積層される。材料４１２２は、酸化物（ＳｉＯ2）、ドープ酸化物、窒化ケイ素または高分子材料などの電気的絶縁材料とすることができる。次に、任意選択的に、材料４１４４は、研磨（例えば、化学・機械的研磨を用いる）またはエッチバックプロセスを用いて、平坦化される。その後、材料スタックが、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いてパターン化される。リソグラフィおよびエッチングプロセスは、基板４１１１で停止される。最後に、図４１（ｇ）に示すように、キャッピング層または他の構成要素４１５５の表面が、材料スタック上に配置され（したがって材料スタックを封止またはキャップする）、生体試料検出のための検出器４１７７を有する閉じられた検出チャンバ４１６６が形成される。
【０３９５】
図４２は、閉じられた検出チャンバと、検出器と、流体試料などの生体試料を輸送するチャネルと、を有する検出デバイスを製造する本考案のプロセスの製造方法の他の実施形態を示す。この実施形態では、データ記憶構成要素、データ処理構成要素および分析構成要素（トランジスタ、メモリ・デバイス、論理回路およびＲＦデバイスを含む）を製造する任意選択的なプロセスフローに続いて、材料４２２２がまず基板４２１１上に積層され、その後、他の材料４２３３（さらなる検出器の材料）が積層される。材料４２３３は、導電材料、圧電材料、半導体材料、熱検知材料、イオン放射検知材料、圧力検知材料、機械的応力検知材料または光学材料から選択することができる。任意選択的に、材料４２３３は、複合材料または所望の材料スタックを有することもできる。必要に応じて、１セットの下位構成要素を有する集積化検出器を、このレベルに配置することができる。
【０３９６】
次に、材料４２２２および４２３３は、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いることによってパターン化される（図４２（ｃ））。これらの二層（４２２２および４２３３）を、デバイス設計、材料のタイプおよびエッチングの性質に応じて、別々のパターニングプロセスで順にパターン化することができ、あるいは同じプロセスでパターン化することができる。図４２（ｄ）に示すように、次に基板４２１１がエッチングされ、４２１１に凹溝（キャビティー）を形成する。このエッチングプロセスの際にスタック４２２２および４２３３はハードマスクとして用いることができる。
【０３９７】
材料４２４４は凹溝に積層される、そして、材料４２３３上の材料４２４４の一部が、研磨（化学的または機械的な）またはエッチバックプロセスを用いて除去される。材料４２４４は、酸化物、ドープ酸化物、窒化ケイ素および高分子材料から選択することができる。その後、層４２５５が材料４２４４上に積層され、選択された位置に小さい孔を形成するようパターン化される。次に、材料４２４４を除去するよう、ウェットエッチングまたは気相エッチングが用いられ、閉じられた検出チャンバ４２６６が形成される。
【０３９８】
任意選択的に、図４２（ｉ）に示すように、また、材料４２２２をウェットエッチング・プロセスまたは気相エッチングプロセスを用いて除去される、種々の検出チャンバを接続するチャネル４２８８を形成し、これにより、検出器４２７７を有する検出チャンバが形成される。検出器は、検出チャンバの壁と並んで配置される。気体状または流体状の生体試料が、このチャンバを流れる。最後に、検出チャンバの上面は、他の材料の層（例えば４２５５）で封止される。
【０３９９】
図４３は、少なくとも一つのプロービング物体を生体被検体への所望の速度および方向に発射し衝突させる、本考案の新規な疾患検出方法を示す。衝突の際および／または衝突の後の生体被検体による応答が検出され記録され、これにより、重さ、密度、弾力性、剛性、構造、結合（生体被検体における異なる構成要素間の）、電荷等の電気的特性、磁気特性、構造的情報、および表面特性などの、生体被検体に関する詳細で微視的な情報を提供することができる。例えば、同じタイプの細胞では、癌細胞が、その密度の高さ、重量の大きさ、場合によっては体積の大きさのために、衝突の後の移動距離が正常細胞より小さくなることが予想される。図４３（ａ）に示すように、プロービング物体４３１１が生体被検体４３２２に向かって発射される。図４３（ｂ）に示すように、プロービング物体４３１１との衝突の後、生体被検体４３２２はその特性に応じた距離だけ押し出される（散乱される）ことになる。
【０４００】
図４３（ｃ）は、プロービング物体発射チャンバ４３４４と、アレイ状の検出器４３３３と、プロービング物体４３２２と、検査される生体被検体４３１１と、を有する新規な疾患検出デバイスの概略図を示す。一般的には、検査対象は、無機粒子、有機粒子、複合粒子または生体被検体自体であってもよい。発射チャンバは、物体を発射するためのピストンと、命令のために電子回路またはコンピューターへ接続された制御システムと、物体を方向付けるチャネルと、を備える。
【０４０１】
図４４は、同じデバイスレベルで異なる材料を有する複数の構成要素を形成する新規な製造プロセスを示す。まず、第一材料４４２２が、基板４４１１（図４４（ａ）を参照）上に積層され、次に、第二材料４４３３が積層される。次に、第二材料４４３３が、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いて、層４４３３に少なくとも凹溝の一部を形成するよう、次にパターン化される（図４４（ｃ）参照）。次に、第三材料４４４４が積層される。第三材料は第二材料４４２２と同じまたは異なる材料であってもよい。
【０４０２】
第二材料直上の第三材料は、エッチ・バックおよび／または研磨（化学・機械的研磨など）プロセスによって除去される（図４４（ｅ）参照）。任意選択的に、第三材料が、層４４４４に少なくとも凹溝の一部を形成するよう、パターン化される（図４４（ｆ）参照）。その後、第四材料４４５５が積層される。任意選択的に、第三材料４４４４または第二材料ならびに第三材料直上の第四材料４４５５の一部が、エッチ・バックおよび／または研磨（化学・機械的研磨など）によって除去される。上記のプロセスを、同じデバイスレベルで同じまたは異なる材料を用いて、複数の特徴を形成するよう、繰り返し続けることができる。したがって、このプロセスフローにより、同じデバイスレベルで異なる材料または同じ材料で、少なくとも二つの構成要素４４６６および４４７７が形成される。例えば、一の実施形態において、一の構成要素をプローバーとして用いることができ、他方を検出器として用いることができる。
【０４０３】
図４５は、生体被検体における疾患を検出する方法を示す。生体被検体４５０１は速度ｖでチャネル４５３１を通過する。プローブ４５１１は、生体被検体の特性を高速で大まかに検出できるプローブである。
【０４０４】
プローブ４５１２は、圧電材料によって覆われた、精度のよいプロービングデバイスである。プローブ４５１１とプローブ４５１２との間の距離をΔＬとする。
【０４０５】
生体被検体が４５１１を通り抜ける際に検査されるとき、その実体が異常である疑いがあると特定された場合、システムは、圧電プローブ４５１２をチャネル内へと延びるよう作動させ、Δｔの時間遅れの後に特定の特性をプロービングすることができる。そして、プローブ４５１２は疑いがある実体が通過した後に、チャネルから引っ込む。
【０４０６】
プロービングデバイスは、生体被検体の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。
【０４０７】
マイクロチャネルの幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍの範囲であってもよい。
【０４０８】
図４６は、生体被検体における疾患を検出するプロセスを示す。生体被検体４６０１は、速度ｖでチャネル４６３１を通過する。プローブ４６１１は、生体被検体の特性を高速で大まかに検出できるプローブである。４６２１および４６２２は、マイクロチャネル４６３１および４６３２を制御する圧電バルブである。４６１２は、生物学的特性をより詳細にプロービングできる精度のよいプロービングデバイスである。４６３１は、正常な生体被検体を速く流れ出させる高流量チャネルである。４６３２は、検出チャネルであり、疑いがある実体がこのチャネルにおいて精度よく検出される。
【０４０９】
生体被検体が４６１１を通り抜ける際に検査されるときに、それが正常である場合、高流量チャネルのバルブ４６２１が開かれるとともに、検出チャネルのバルブ４６２２は閉じられており、生体被検体は速く流れ出て、精度のよい検出に時間を浪費することがない。
【０４１０】
生体被検体が４６１１を通り抜ける際に検査されるときに、それが異常であるまたは疾患がある疑いがある場合、高流量チャネルのバルブ４６２１は閉じられるとともに、検出チャネルのバルブ４６２２は開かれており、生体被検体は検出チャネルへと案内されて、より詳細にプロービングされる。
【０４１１】
マイクロチャネルの幅は約１ｎｍ〜約１ｍｍの範囲であってもよい。
【０４１２】
プロービングデバイスは、生体被検体の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。
【０４１３】
図４７は、アレイ状の生物学的検出デバイスを示す。図４７（ａ）に示すように、４７０１はフルイディクスおよび生体被検体が通り抜けることができる、アレイ状のマイクロチャネルである。４７０２は、チャネルの側方に埋設されたプロービングデバイスである。センサは、ビットライン４７２１およびワード線４７２２によって接続される。信号は、デコーダ行（Ｒ＼ｒｏｗ）セレクト４７４２およびデコーダ列（ｃｏｌｕｍｎ）セレクト４７４１によって印加され、取り出される。図４７（ｂ）に示すように、マイクロチャネルのアレイ状の生物学的検出デバイス４７００を、マクロチャネル４７０１に埋設できる。マイクロチャネルの寸法は約１μｍ〜約１ｍｍの範囲である  マイクロチャネルの形状は、長方形、楕円、円または多角形であってもよい。
【０４１４】
プロービングデバイスは、生体被検体の、電気的特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定することができる。
【０４１５】
図４８は、本考案の疾患検出のためのデバイスを示す。４８０１は検出デバイスの入口であり、４８０２はデバイスの出口である。４８２０は、生体被検体が通過するチャネルである。４８１１は、検出デバイスの光学的構成要素である。
【０４１６】
図４８（ｂ）に示すように、光学的構成要素４８１１は、光発生器４８１２と光受信器４８１３とから構成される。生体被検体４８０１が光学的構成要素を通過するとき、光発生器は光学的パルス（例えばレーザ光パルス）を発し、そして光学センサが光学的パルスの回析を検出し、そのうえ、実体の形態を特定する。
【０４１７】
図４９は、本考案の圧電マイクロ検出器を製造するための流れを示す。詳細には、図４９（ａ）において、基板４９０１に、材料Ａのウェットエッチング停止層４９０２と、材料Ｂの犠牲層４９０３とが、順に積層される。その後、犠牲層４９０３はリソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される。その後、図４９（ｂ）に示すように、圧電材料Ｃの層４９０４が、犠牲層４９０３の表面に積層され、そして平坦化される。図４９（ｃ）に示すように、その後、層４９０４はリソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される。次に、図４９（ｄ）および図４９（ｅ）に示すように、第二犠牲層４９０５（材料Ｂと同じまたは異なる材料であってもよい）および第二ウェットエッチング停止層４９０６（材料Ａと同じまたは異なる材料であってもよい）が積層される。リソグラフィおよびエッチングを用いるパターニングプロセスは、層４９０６および４９０５に行われ、そして、エッチングは圧電層４９０４で停止される。続いて、材料Ｄの導電性層４９０７が積層され、そして、導電性層がパターン化される。図４９（ｇ）を参照されたい。その後続いて、パターニングプロセスが行われ、エッチングが基板で停止されて、これにより、トレンチが形成される。図４９（ｈ）を参照されたい。その後続いて、材料Ｂに等方性のウェットエッチングを選択的に行い、圧電プローブ（片持ち梁）４９０８を形成する。図４９（ｉ）を参照されたい。
【０４１８】
図５０は、試料送達システムおよびデータ記録デバイスと集積されるよう準備された本考案のマイクロデバイスの例を示す。図５０（ａ）に示すように、デバイス５００１は、ここに説明したマイクロエレクトロニクス技術プロセスによって製造され、少なくとも、マイクロトレンチ５０１１とプローブ５０２２と接着パッド５０２１とを有する。デバイスの最上層の表面は、ＳｉxＯyＮz、Ｓｉ、ＳｉxＯy、ＳｉxＮy、またはＳｉ、ＯおよびＮの元素を含んでいる化合物を有することができる。構成要素５００２は、平板ガラス製パネルである。図５０（ｂ）は、平板パネル５００２がマイクロトレンチ側でマイクロデバイス５００１と接合されることを示している。接着は、化学的手段、熱的手段、物理的手段、光学手段、音響手段もしくは電気的手段、またはそのあらゆる組み合わせによって達成することができる。図５０（ｃ）は、接着パッドによって接合されパッドの側部から延設されている導電線を示す。図５０（ｄ）に示すように、その後、デバイス５００１は、導電線のみが露出された状態で、プラスチックの箱体にパッケージングされる。図５０（ｅ）においては、円錐状チャネル５０２０はパッケージング材料によって切頭状にされ、デバイスの内部チャネルと接続されている。図５０（ｆ）に示すように、円錐状チャネルの大きい方の開口部により、試料送達インゼクターをデバイスに装着するのに使用可能となりかつ便利となる。これにより、試料を比較的大きいサイズのインゼクター針を有するインゼクターから比較的小さいチャネルを有するデバイスへと送達しやすくなる。
【０４１９】
図５１は、試料送達システムおよびデータ記録デバイスと集積されるよう準備された本考案のマイクロデバイスの他の例を示す。図５１（ａ）に示すように、マイクロデバイス５１００は、国際出願番号ＰＣＴ  ＵＳ２０１１／０４２６３７（考案の名称「疾患検出のための装置」に記載された一以上のマイクロエレクトロニクス技術プロセスによって製造される。マイクロデバイス５１００は、少なくとも、マイクロトレンチ５１０４とプローブ５１０３と接続ポート５１０２と接着パッド５１０５とを有する。デバイス５１００の最上部の表面層は、ＳｉxＯyＮz、Ｓｉ、ＳｉxＯy、ＳｉxＮy、またはＳｉ、ＯおよびＮから構成される化合物から構成される。表面層は、平板ガラスパネル５１０１でカバーされる。つまり、平板ガラスパネルが、マイクロデバイス５１００に装着される。図５１（ｂ）を参照されたい。装着は、化学的手段、熱的手段、物理的手段、光学手段、音響手段または電気的手段によって行うことができる。図５１（ｃ）に示すように、導電線が、接着パッドによって接合され、パッドの側部から延設されている。図５１（ｄ）は、その後、マイクロデバイス５１００を、導電線のみが露出された状態で、箱体にパッケージングできることを示している。パッケージング箱体は、プラスチック、セラミック、金属、ガラスまたはクォーツなどのパッケージング材料から構成できる。その後、図５１（ｅ）に示すように、トンネル５１４１が、箱体への孔開けによって、トンネルが接続ポート５１０２に達するまで形成される。さらに図５１（ｆ）に示すように、その後、トンネル５１４１は、検査される試料をマイクロデバイス５１００へと送達できる他のパイプに接続され、試料を検査した後試料を流し出す。
【０４２０】
図５２は、試料送達システムおよびデータ記録デバイスと集積されるよう準備された本考案のマイクロデバイスのさらに他の例を示す。図５２（ａ）に示すように、デバイス５２００は、少なくとも一のマイクロチャネル５２０１を有する、マイクロフルイディクスデバイスである。５２０３は、流体試料を案内するパイプである。マイクロチャネル５２０１および案内パイプ５２０３が位置合わせされ、液体、例えば水に浸漬される。図５２（ｂ）は、マイクロデバイスおよび案内パイプが浸漬される液体の温度が凝固点以下に低下されたときの、液体が固体５２０４へと凝固する状態を示している。図５２（ｃ）に示すように、液体の温度を凝固点以下に維持すると同時に、組み合わせ（固体５２０４、案内パイプ５２０３およびデバイス５２００を含む）が、案内パイプのみが露出された状態で、融解温度が固体５２０４より高いパッケージング材料５２０５内に閉ざされる。図５２（ｄ）は、温度が固体５２０４の融点よりも高く上昇した後、固体材料５２０４が溶解して液体となり、その後、案内パイプ５２０３から排出される状態を示している。固体材料５２０４が入っていた空間５２０６は、いまでは利用可能であり、つまり空であり、チャネル５２０１および案内パイプ５２０３は、いまでは空間５２０６によって接続され空間において封止されている。
【０４２１】
図５３は、チャネル（トレンチ）とアレイ状のマイクロセンサとを有する本考案のマイクロデバイスを示す。図５３（ａ）において、５３１０はマイクロエレクトロニクス技術によって製造されたデバイスである。５３１０は、マイクロセンサ・アレイ５３０１と、アドレス指定・読出し回路５３０２と、を備える。マイクロセンサ・アレイは熱センサ、圧電センサ、ピエゾフォトロニックセンサ、ピエゾ光学的電子センサ、イメージセンサ、光学センサ、放射センサ、機械的センサ、磁気センサ、バイオセンサ、化学的センサ、生物化学的センサ、音響センサ、またはそれらの組み合わせを有することができる。熱的センサの例には、抵抗性温度マイクロセンサ、マイクロ熱電対、熱ダイオードおよび熱トランジスタ、およびＳＡＷ（表面弾性波）温度センサが含まれる。イメージセンサの例には、ＣＣＤ（電荷結合素子）およびＣＩＳ（ＣＭＯＳ画像センサ）が含まれる。放射センサの例には、光導電デバイス、光起電デバイス、ピロ電気デバイス、またはマイクロアンテナが含まれる。機械的センサの例には、圧力マイクロセンサ、マイクロ加速度測定器、マイクロジャイロメータ、およびマイクロフローセンサが含まれる。磁気センサの例は、磁気ガルヴァニック・マイクロセンサ、磁気抵抗性センサ、磁気ダイオードおよび磁気トランジスタが含まれる。生物化学的センサの例には、伝導性測定デバイスおよび電位差計デバイスが含まれる。図５３（ｂ）は、マイクロトレンチ５３２１を有するマイクロデバイス５３２０を示す。図５３（ｃ）に示すように、５３１０および５３２０が一体に接合されて、トレンチまたはチャネル５３３１を有する、新しいマイクロデバイス５３３０が形成される。マイクロセンサ・アレイ５３０１はチャネル５３３１に露出されている。
【０４２２】
図５４は、二つのパネルと二つのマイクロシリンダとを備える本考案の他のマイクロデバイスを示す。パネルはアレイ状のマイクロセンサを有する。具体的には、図５４（ａ）は、マイクロ・エレクトロニック技術によって製造された、マイクロセンサ・アレイ５４３１および読出し回路５４３２を備える、マイクロデバイス５４３０を示す。５４１０は他のマイクロセンサ・アレイチップであり、５４２０はマイクロシリンダである。図５４（ｂ）に示すように、マイクロセンサ・アレイが露出された状態で、マイクロトレンチを形成するよう、マイクロセンサ・アレイチップ５４３０と二つのマイクロシリンダ５４２０が接合される。図５４（ｃ）に示すマイクロデバイスにおいては、５４１０は、ひっくり返されてマイクロトレンチ・デバイス５４３１上に接合されて、デバイス５４５０が形成される。デバイス５４５０は、上部側および底部側に埋設されたマイクロセンサ・アレイを有するチャネルを有する。図５４（ｄ）はマイクロデバイスのＸ断面を示す。一方、図５４（ｅ）はマイクロデバイスのｙ断面を示す。
【０４２３】
図５５は、二つのパネルと二つのマイクロシリンダとを備える本考案のマイクロデバイスを示す。パネルはアレイ状のマイクロセンサを有する。マイクロシリンダは両方ともプロービングセンサを有する。具体的には、図５５（ａ）において、チャネル５５１１と、チャネルにあるプローブ５５１３と、読出し回路５５１２と、を備えるデバイス５５１０が、マイクロエレクトロニクス技術技術によって製造される。図５５（ｂ）はデバイスのＸ断面を示す。一方、図５５（ｃ）はデバイスのｙ断面を示す。プローブ５５１３は、チャネル５５１１を通過する実体に擾乱信号を印加することができる。
【０４２４】
図５６は、複数の「下位デバイス」を備える本考案の他のマイクロデバイスを示す。具体的には、図５６（ａ）に示すように、デバイス５６１０は「下位デバイス」５６１１、５６１２、５６１３および５６１４から構成される。５６１１および５６１３は、擾乱信号を印加できるデバイスである。５６１２および５６１４は、マイクロセンサ・アレイである。図５６（ｂ）は、デバイス５６１０の機能図を示す。検査される生体試料５６２１がチャネル５６１０を通過するとき、５６１１によって印加された信号Ａによって擾乱され、そして、５６１２の検出センサアレイ１により検査され記録される。その後、生体試料がアレイ２のプローブ５６１３によって擾乱され、アレイ２の検出センサ５６１４により検査される。アレイ１の擾乱プローブ５６１１およびアレイ２の擾乱プローブ５６１３は、同じまたは異なる信号を印加することができる。同様に、アレイ１の検出センサ５６１２およびアレイ２の検出センサ５６１４は、同じまたは異なる特性を検知または検出することができる。
【０４２５】
図５７は、Ｉ／Ｏパッドを有する特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）チップを有する、本考案のマイクロデバイスの例を示す。具体的には、図５７に示すように、５７１０は、マイクロフルイディクスデバイス５７１２とＩ／Ｏパッド５７１１とを有するマイクロデバイスである。５７２０は、Ｉ／Ｏパッド５７２１を有する特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）チップである。５７２０および５７１０を、Ｉ／Ｏパッドの接着によって一体的に配線することができる。このため、ＡＳＩＣ回路５７２０を用いて、マイクロフルイディクス検出デバイス５７１０はより複雑な演算および分析機能を実行できる。
【０４２６】
実証と例示のために、マイクロエレクトロニクス技術および／またはナノ製造技術および関連するプロセスフローがどのように非常に高感度で多機能で強力であり小型化された検出デバイスを製造するために利用できるかに関して、上に引用した新規で詳細な例を示すが、高性能検出デバイスの設計および製造におけるマイクロエレクトロニクス技術およびナノ製造技術を使用する原理および一般的なアプローチを考察し教示するものである。限定するものではないが、薄膜積層、パターニング（リソグラフィとエッチング）、平坦化（化学・機械的研磨を含む）、イオン注入、拡散、洗浄、種々の材料、そして種々のプロセスシーケンスならびにフロー、およびプロセスならびにステップの組み合わせを含む製造プロセスの種々の組み合わせに、これら原理および一般的なアプローチを、拡張でき、また拡張すべきである。例えば、他の検出デバイス設計および製造プロセスフローにおいては、具体的なニーズおよび性能目標に応じて、含まれる材料の数を、四つの材料（上記の例において用いられた）より少なくまたは多くすることができ、また、プロセスステップの数をすでに例示したプロセスシーケンスより少なくまたは多くすることができる。例えば疾患検出の応用において、検出先端部と測定される生体被検体との間の接触を向上させ、測定感度を向上するために、生物学的材料ベースの薄膜など第五材料を金属検出先端部を被覆する用いることができる。
【０４２７】
本考案の検出装置および方法の用途には、疾患（例えば初期段階における）、特に癌などの重篤な疾患の検出が含まれる。癌細胞と正常細胞とは、電位、表面電荷、密度、付着およびｐＨなど考えうる微視的な特性における相違を含む点で、異なるので、ここに開示する新規なマイクロデバイスはこれらの相違を検出することができることから、したがって、疾患（例えば癌）、特にその初期段階を検出する能力を向上するよう利用できる。電位および電荷のパラメータを測定するためのマイクロデバイスに加えて、機械的特性測定（例えば密度）を行うことができるマイクロデバイスもここに開示するように製造し使用することができる。早期疾患検出のための機械的特性測定においては、疾患のある細胞または癌細胞を正常細胞と区別する可能性がある機械的特性に焦点が当てられることになる。一例として、マイクロ押込み測定を行うことができるマイクロデバイスが集積化された本考案の検出装置を用いることによって、癌細胞を正常細胞と区別することができる。
【０４２８】
本考案の特定の実施形態を例示したが、本考案の精神から逸脱することなくあらゆる変更および変形を行いうることは当業者には明らかであろう。上記例および例示は、本考案の範囲を限定するものではない。本考案の検出装置、マイクロデバイス、製造プロセス、および用途のあらゆる組み合わせは、あらゆる自明な拡張や類似するものと同じく、本考案の範囲内に含まれる。さらに、本考案が、同じ目的を達成すると理解されるあらゆる構成、および添付した特許請求の範囲内にあるあらゆるこのような変形ならびに変更をすべて含むを意図している。
【０４２９】
上に引用したすべての出版物または特許出願は、その全体が参照によって援用される。本願明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）において開示したすべての特徴は、特に明示しない限り、同一、均等または同様な目的で機能する代替的な特徴によって置き換えることができる。したがって、特に明示しない限り、開示した各特徴は、一般的な一連の均等なまたは同様な特徴の一例である。
【０４３０】
他の実施形態
本考案を、詳細な説明によって説明したが、上記の説明は例示のためのものであり、本考案の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることは理解されよう。他の態様、利点および変更は、特許請求の範囲によって定義される範囲に含まれる。ここに引用したすべての参照は、その全体が参照によって援用される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７（ａ）】
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【図１７（ｂ）】
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【図１７（ｃ）】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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