(57)【要約】  眼で架橋反応を起こさせるシステム及び方法では、フィードバックシステムが、眼に適用された架橋剤の光活性化処理に応じて眼の生物力学的強度をモニタする。フィードバックシステムは、眼へ力を適用する摂動システム、及び、眼への力の効果を決定する評価システムを備える。力の効果は、眼の生物力学的強度の指標を提供する。評価システムは、力によって引き起こされる変形の量又は変形からの回復率を測定することによって、眼への力の効果を決定する。
2015500670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼で架橋反応（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を発生させるシステムであり、
前記眼に適用された架橋剤（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を光活性化（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｅ）するために前記眼に光を向ける光源と、
前記架橋剤の前記光活性化処理（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に応じて、前記眼の生物力学的強度（ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）をモニタするように構成されたフィードバックシステムであって、前記フィードバックシステムが前記眼に力（ｆｏｒｃｅ）を適用する摂動（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）システム及び前記眼への前記力の効果（ｅｆｆｅｃｔ）を決定する評価（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）システムを備え、前記力の効果が前記眼の前記生物力学的強度の指標（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）を提供するフィードバックシステムと、
を備えるシステム。
【請求項２】
前記フィードバックシステムからの前記眼の前記生物力学的強度の前記指標を分析し、
前記眼の前記生物力学的強度の前記指標に基づいて、前記架橋剤の前記光活性化処理を決定し、
所定パターンに従って前記架橋剤を光活性化するために、前記光源を介して、前記光を前記眼に向ける
ように構成された制御装置を更に備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記評価システムが、前記力によって引き起こされる変形の量又は前記変形からの回復率を測定することによって、前記眼への力の効果を決定するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記摂動システムが、眼内圧を前記眼に適用する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記摂動システムが、可聴音圧力波又は超音波圧力波（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｏｒ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗａｖｅｓ）を前記眼に適用する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記摂動システムが、剪断超音波（ｓｈｅａｒ  ｓｕｐｅｒｓｏｎｉｃ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）を適用する、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記摂動システムが、前記眼への適用のために構成された変換器（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ）を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記摂動システムが、レーザシステムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記評価システムが、位相シフト干渉計を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記評価システムが、角膜形状測定システムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記評価システムが、シャインプルーフ（Ｓｃｈｅｉｍｐｆｌｕｇ）システムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記評価システムが、光干渉断層撮影（ｏｃｕｌａｒ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）システムを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
眼で架橋反応（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を発生させる方法であり、
前記眼に適用された架橋剤（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を光活性化（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖｅ）するために、光源を介して、前記眼に光を向けるステップと、
前記架橋剤の前記光活性化処理（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に応じて、フィードバック装置を介して、前記眼の生物力学的強度（ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）をモニタするステップであって、前記眼をモニタするステップが前記眼に力（ｆｏｒｃｅ）を適用するステップと前記眼への前記力の効果（ｅｆｆｅｃｔ）を決定するステップとを含み、前記力の前記効果が前記眼の前記生物力学的強度の指標（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）を提供するステップと、
を含む方法。
【請求項１４】
前記フィードバックのシステムからの前記眼の前記生物力学的強度の前記指標を分析するステップと、
前記眼の前記生物力学的強度の前記指標に基づいて、前記架橋剤の前記光活性化処理を決定するステップと、
所定パターンに従って前記架橋剤を光活性化するために、前記光源を介して、追加的な光を前記眼に向けるステップと、
を更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記眼への前記力の前記効果を決定するステップが、前記力によって引き起こされる変形の量又は前記変形からの回復率を測定するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記力を適用するステップが、眼内圧を前記眼に適用するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記力を適用するステップが、可聴音圧力波又は超音波圧力波（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｏｒ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗａｖｅｓ）を前記眼に適用するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記力を適用するステップが、剪断超音波（ｓｈｅａｒ  ｓｕｐｅｒｓｏｎｉｃ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）を適用するステップを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記力を適用するステップが、前記眼への適用のために構成された変換器（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ）を作動させるステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記力を適用するステップが、レーザを前記眼に適用するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記眼への前記力の前記効果を決定するステップが、位相シフト干渉計によって前記効果を決定するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記眼への前記力の前記効果を決定するステップが、角膜形状測定システムによって前記効果を決定するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記眼への前記力の前記効果を決定するステップが、シャインプルーフ（Ｓｃｈｅｉｍｐｆｌｕｇ）システムによって前記効果を決定するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記眼への前記力の前記効果を決定するステップが、光干渉断層撮影（ｏｃｕｌａｒ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）システムによって前記効果を決定するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１０月２日出願の米国特許仮出願番号第61/542,269号、２０１１年１０月２４日出願の米国特許仮出願番号第61/550,576号、及び、２０１２年２月９日出願の米国特許仮出願番号第61/597,137号の優先権を主張し、その出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本発明は、眼組織を強化及び安定化するシステム及び方法に関する。より詳細には、角膜組織での架橋剤の適用及び活性化処理の間、架橋反応をモニタするシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来技術の説明
近視、円錐角膜及び遠視といった、様々な眼の障害は、角膜の異常成形を伴う。レーザ光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）は、角膜を通過する光が眼底に位置する網膜に適正に焦点を結ぶように角膜を再形成する多くの矯正処置の１つである。ＬＡＳＩＫ眼手術では、角膜の薄いフラップを切るためにマイクロケラトームと呼ばれる器具が使用される。続いて、角膜の被覆が剥がされ、エキシマレーザで下部の角膜組織が所望の形状まで除去される。所望の形状への角膜の再形成後、角膜フラップが所定の位置に戻され、手術は完了する。
【０００４】
角膜を再形成する別の矯正処置としては、角膜熱形成術が、角膜にマイクロ波又は高周波（ＲＦ）帯の電気エネルギーを適用する非侵襲性の処置を提供する。詳細には、角膜内のコラーゲン線維が約６０℃で収縮するまで、電気エネルギーが角膜温度を上昇させる。収縮の発現は急速であり、この収縮から生じる応力が、角膜表面を再形成する。したがって、円形又は環状のパターンを含むがこれに限定されない、特定のパターンに従ったエネルギーの適用により、角膜の外観を平坦化し、眼の視力を改善することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
近視、円錐角膜及び遠視といった眼障害に対処する際の、ＬＡＳＩＫ又は角膜熱形成術といった処置の成功は、処置が行われた後の角膜構造の変化の安定性に左右される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
本開示の態様による実施形態は、眼組織を強化及び安定化するシステム及び方法を提供する。特に、システム及び方法は、角膜組織での架橋剤の適用及び活性化処理（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）の間、架橋反応（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）をモニタする。
【０００７】
一部の実施形態では、眼で架橋反応を発生させるシステム及び方法は、眼に適用された架橋剤を光活性化するために、眼に光を向ける光源を備える。フィードバックシステムは、架橋剤の光活性化に応じて、眼の生物力学的強度をモニタする。フィードバックシステムは、眼に力（ｆｏｒｃｅ）を適用する摂動（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）システム及び眼への力の効果（ｅｆｆｅｃｔ）を決定する評価（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）システムを備え、力の効果が、眼の生物力学的強度の指標を提供する。実施形態は、フィードバックシステムからの眼の生物力学的強度（ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の指標（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）を分析し、眼の生物力学的強度の指標に基づいて架橋剤（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の光活性化処理（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を決定し、そして、所定パターンに従って架橋剤を光活性化するために光源を介して光を眼に向けるように構成された、制御装置を含むことができる。評価システムは、力によって引き起こされる変形の量又は変形からの回復率を測定することによって、眼への力の効果を決定することができる。
【０００８】
摂動システムは、眼内圧を眼に適用することができる。摂動システムは、可聴音圧力波又は超音波圧力波（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｏｒ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗａｖｅｓ）を眼に適用することができる。摂動システムは、剪断超音波（ｓｈｅａｒ  ｓｕｐｅｒｓｏｎｉｃ  ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）を眼に適用することができる。摂動システムは、眼への適用のために構成された変換器を備えることができる。摂動システムは、レーザ光を眼に適用するためのレーザシステムを備えることができる。
【０００９】
評価システムは、位相シフト干渉計を備えることができる。評価システムは、角膜形状測定システムを備えることができる。評価システムは、シャインプルーフ（Ｓｃｈｅｉｍｐｆｌｕｇ）システムを備えることができる。評価システムは、光干渉断層撮影（ｏｃｕｌａｒ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）システムを備えることができる。
【００１０】
本開示のこれらの及び他の態様は、添付図面と併せて考察した場合に、本開示の実施形態の以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】角膜内の角膜コラーゲンの分子架橋を開始するために、架橋剤及び活性化因子を眼の角膜に送達するための例示的な送達システムのブロック図である。
【図２Ａ】架橋剤及び開始要素（ｉｎｉｔｉａｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）を使用して角膜組織内の架橋を活性化するための、本開示の態様に従った例示的な実施形態を示すフローチャートである。
【図２Ｂ】リボフラビンを架橋剤として局所的に適用し、紫外線を開始要素として適用する、図２Ａと類似したフローチャートである。
【図３】レーザ走査技術を用いて、光を角膜２に送達するための送達システムの例である。
【図４】フィードバックシステムを組み入れた送達システムを示す。
【図５】眼組織の生物力学的強度の指標を測定するために動作するアクティブフィードバックシステムの交互に組み合わせ可能な機構を示す。
【図６Ａ】角膜組織を摂動させるために眼内圧を、結果として生じる摂動の効果を検出するために位相シフト干渉計デバイスを利用した、図５に全般的に示されるシステムのアクティブフィードバックシステムの一例を示す。
【図６Ｂ】角膜組織を摂動させるために超音波剪断超音波を、結果として生じる摂動の効果を検出するために光学干渉断層撮影システムを利用した、図５に全般的に示されるシステムのアクティブフィードバックシステムの一例を示す。
【図６Ｃ】角膜組織を摂動させるために変換器構成を、結果として生じる摂動の効果を検出するために光学干渉断層撮影システムを利用した、図５に全般的に示されるシステムのアクティブフィードバックシステムの一例を示す。
【図６Ｄ】角膜組織を摂動させるためにレーザシステムを、結果として生じる摂動の効果を検出するために光学干渉断層撮影システムを利用した、図５に全般的に示されるシステムのアクティブフィードバックシステムの一例を示す。
【図７】光学干渉断層撮影による測定用に角膜組織を摂動させるために利用される例示的な変換器構成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
図１は、角膜２内の角膜コラーゲンの分子架橋を開始するために、架橋剤１３０及び活性化因子を眼１の角膜２に送達するための例示的な送達システム１００のブロック図を提供する。架橋は、角膜組織を安定化し、その生物力学的強度を改善することができる。送達システム１００は、架橋剤１３０を角膜２に適用するアプリケータ１３２を備える。送達システム１００は、光源１１０、及び、光を角膜２に方向づける光学素子１１２を備える。送達システム１００は、また、アプリケータ１３２及び光学素子１１２に結合された制御装置１２０を備える。アプリケータ１３２は、角膜組織内で架橋を生じさせるために有利な角膜２上の特定のパターンに従って、架橋剤１３０を適用するように適合された装置とすることができる。アプリケータ１３２は、架橋剤１３０を、角膜表面２Ａ（例えば、上皮）又は眼１の他の場所に適用することができる。特に、アプリケータ１３２は、角膜２を通しての中深度領域２Ｂへの架橋剤の移送又は浸透を容易にするために、角膜表面２Ａの剥離又は切れ目に架橋剤１３０を適用することができる。
【００１３】
送達システム１００の例示的な動作を記載した図２Ａ及び図２Ｂに関連して以下で説明されるように、架橋剤１３０は、アプリケータ１３２を使用して角膜２に適用される。架橋剤１３０が角膜２に適用されると、光源１１０（すなわち、開始要素）が架橋剤１３０を開始し、酸素フリーラジカルを角膜２内に放出するのに十分なエネルギーを架橋剤１３０に吸収させる。一度放出されると、酸素フリーラジカル（すなわち、一重項酸素）は角膜コラーゲン線維間に共有結合を形成し、それにより、角膜コラーゲン線維を架橋し角膜２の構造を変化させる。例えば、光学素子１１２を通過して角膜２に送達される光源１１０による架橋剤１３０の活性化処理は、角膜２の中深度領域２Ｂの架橋をもたらし、その結果、角膜２の構造を強化及び硬化させる。
【００１４】
眼治療処置により初めは角膜２の所望の再形成を実現できるが、所望の再形成を実現した後に角膜２内のコラーゲン原線維が変化し続ける場合、角膜２の再形成の所望の効果が、少なくとも部分的に軽減又は逆転することがあり得る。実際に、処置後の角膜２の更なる変化の結果として合併症が生じる場合がある。例えば、ＬＡＳＩＫ手術によって生じる角膜２の恒久的な菲薄化及び弱化のために、ＬＡＳＩＫ後拡張症として知られる合併症が発生し得る。ＬＡＳＩＫ後拡張症では、角膜２が進行性の急勾配化（膨隆）を起こす。
【００１５】
本開示の態様は、角膜組織を安定化し、その生物力学的強度を改善するために、角膜コラーゲンの分子架橋を開始するアプローチを提供する。例えば、実施形態は、ＬＡＳＩＫ手術又は角膜熱形成術といった眼治療処置から生じる所望の角膜構造及び形状を保存するための機器及びアプローチを提供することができる。更に、本開示の態様は、角膜組織の形状、分子架橋及び生物力学的強度をモニタし、角膜コラーゲンの架橋の反復的開始を提供するシステムにフィードバックを提供する機器及びアプローチを提供することができる。本明細書において説明されるように、本明細書で開示される機器及びアプローチは、角膜２の角膜組織を安定化することによって、眼治療処置の後に所望の形状又は構造変化を保存するために使用することができる。本明細書で開示される機器及びアプローチは、また、眼治療処置から離れて、角膜組織の強度又は生物力学的構造の整合性を強化するために使用することができる。
【００１６】
したがって、本開示の態様は、ＬＡＳＩＫ手術又は角膜熱形成術といった眼の処置から生じる所望の角膜構造及び形状を保存するための機器及びアプローチを提供する。詳細には、実施形態は、所望の形状変化が実現された後に、角膜組織を安定化しその生物力学的強度及び剛度を改善するために、角膜コラーゲンの分子架橋を開始するアプローチを提供することができる。更に、実施形態は、角膜組織の架橋を誘発するシステムにフィードバックを提供するために、角膜コラーゲンの架橋及びその結果生じる生物力学的強度の変化をモニタする装置及びアプローチを提供することができる。
【００１７】
いくつかのアプローチは、例えばＬＡＳＩＫ手術又は角膜熱形成術によって構造変化が誘発された角膜２の処置ゾーンで、分子架橋を開始する。しかしながら、この処置ゾーンで直接架橋を開始することは、望ましくない混濁形成をもたらす可能性があることが発見された。したがって、本開示の態様は、また、混濁形成を最小化するように架橋を開始する代替技術を提供する。詳細には、処置ゾーン外側の角膜コラーゲンの選択されたエリアで架橋を開始することによって、角膜２の構造変化を安定化する。この架橋は、処置ゾーン付近の角膜組織を強化し、処置ゾーン内の実際の構造変化を支持及び安定化する。
【００１８】
図１を参照にすると、光学素子１１２は、架橋剤１３０を活性化処理するのに適した角膜２上の特定のパターンへ、光源１１０により放出された光を方向づけ、焦点を合わせるための、１つ以上の鏡又はレンズを備えることができる。光源１１０は、紫外線源とすることができ、光学素子１１２を通して角膜２に方向づけられる光は、架橋剤１３０の活性化因子とすることができる。光源１１０は、また、紫外線光子よりも大きな又は小さなエネルギーレベルで、代替的に又は追加的に光子を放出することができる。送達システム１００は、また、光学素子１１２又はアプリケータ１３２若しくはその両方の動作を制御する制御装置１２０を備える。光学素子１１２及びアプリケータ１３２の動作の側面を制御することにより、制御装置１２０は、架橋剤１３０を受け、光源１１０に曝露される角膜２の領域を制御することができる。架橋剤１３０及び光源１１０を受ける角膜２の領域を制御することにより、制御装置１２０は、角膜コラーゲン原線維の架橋によって強化及び安定化される角膜２の特定の領域を制御することができる。一実施態様では、架橋剤１３０は、強化を必要とする角膜２の特定の領域に関係なく、眼１に広く適用できるが、光源１１０は、強化を必要とする角膜２の特定の領域に方向づけられ、その結果、光源１１０に曝露される角膜２の領域を制御することによって架橋が開始される角膜２の領域を制御することができる。
【００１９】
中深度領域２Ｂを含む焦点面といった、角膜２内の特定の焦点面に光源１１０が放出した光の焦点を合わせるために、光学素子１１２を使用することができる。更に、特定の実施形態によると、光学素子１１２は、光源１１０が放出した光線を分割する１つ以上のビームスプリッタを備えることができ、光源１１０が放出した光を吸収する１つ以上の放熱板を備えることができる。光学素子１１２は、光源１１０が放出する光の波長を部分的に遮断し、架橋剤１３０を活性化処理するために角膜２に方向づけられる光の特定の波長を有利に選択するための、フィルタを更に備えることができる。例えば、光源１１０の電源スイッチを切り替えることによって光源１１０を制御するように、制御装置１２０を適合することも可能である。
【００２０】
一実施態様では、制御装置１２０は、ハードウェア及び／又はソフトウェア要素を備えることができ、コンピュータとすることができる。制御装置１２０は、プロセッサ、記憶装置、マイクロコントローラ、デジタル論理要素、コンピュータプロセッサ上で動作するソフトウェア、又は、任意のその組み合わせを備えることができる。図１に示される送達システム１００の代替的実施態様では、制御装置１２０を、２つ以上の別々の制御装置又はプロセッサと置き換えることができる。例えば、アプリケータ１３２の動作を制御し、それにより、角膜２への架橋剤１３０の適用の正確な速度及び位置を制御するために、１つの制御装置を使用することができる。光学素子１１２の動作を制御し、それにより、波長、帯域幅、強度、力、位置、浸透の深さ、及び、治療時間の任意の組み合わせを制御して光源１１０（すなわち、開始要素）の角膜２への送達を正確に制御するために、別の制御装置を使用することができる。更に、制御装置１２０の機能を、部分的又は全体的に手動操作と置き換えることができる。例えば、制御装置１２０の支援なしで、架橋剤１３０を角膜２に送達するために、アプリケータ１３２を手動で操作することができる。更に、制御装置１２０は、送達システム１００のオペレータによってリアルタイムで動的に提供される入力に従って、アプリケータ１３２及び光学素子１１２を操作することができ、又は、予めプログラムされたシークエンス又はルーチンに従って、動作することができる。
【００２１】
図２Ａを参照にすると、本開示の態様に従った例示的な実施形態２００Ａが図示される。具体的には、ステップ２１０で、角膜組織が、架橋剤１３０で処置される。ステップ２１０を、例えば、角膜の構造変化を発生させ、所望の形状変化をもたらすために処置が加えられた後に行うことができる。代替として、ステップ２１０を、例えば、角膜組織に安定化又は強化が必要であると決定された後に行うことができる。架橋剤１３０は、その後、ステップ２２０で開始要素２２２によって活性化される。例示的な構成では、開始要素２２２を図１に示される光源１１０とすることができる。架橋剤１３０の活性化処理を、例えば、マイクロ波又は光の適用によって熱的に開始させることができる。
【００２２】
図２Ｂの例示的な実施形態２００Ｂが更に示すように、ステップ２１０で、架橋剤２１４としてリボフラビンを角膜組織へ局所的に適用することができる。図２Ｂで同様に示されるように、リボフラビンで処置された角膜エリアで架橋を開始させるために、ステップ２２０で開始要素２２４として紫外（ＵＶ）線を適用することができる。具体的には、角膜組織における反応性酸素ラジカルの放出を、適用されたリボフラビンに引き起こさせることにより、紫外線は架橋反応を開始させる。詳細には、リボフラビンが、角膜組織内で架橋を生じさせる一重項酸素にＯ２を変換するための、増感剤の役割を果たす。
【００２３】
一アプローチによると、リボフラビンを角膜表面に局所的に適用することができ、経上皮送達によってリボフラビンを角膜支質に適用させることができる。一般に、架橋剤の適用として、より強くそしてより安定な構造が望まれる角膜組織の中深度領域にリボフラビンが十分に導入される。
【００２４】
開始要素が紫外線である場合には、架橋を活性化するために、角膜２の角膜表面２Ａ（例えば、上皮）に紫外線を広く適用することができる。しかしながら、安定化を必要とする角膜２の領域が、角膜表面２Ａから角膜支質の中深度領域２Ｂまで広がる場合があり得る。角膜表面２Ａに紫外線を全般的に適用したのでは、角膜の中深度領域で必要な架橋を活性化するために紫外線が十分に浸透できない場合がある。したがって、本発明の態様に従った実施形態は、より強くより安定した角膜構造が必要な中深度領域２Ｂに、正確かつ精密に紫外線を送達する送達システムを提供する。詳細には、処置により、中深度領域２Ｂでの角膜構造の所望の変化を発生させることができる。
【００２５】
図３は、レーザ走査技術を用いて光を角膜２に送達するレーザ走査機器３００として適合された例示的な送達システムを提供する。レーザ走査機器３００は、対物レンズ３４６を通してレーザビームを角膜２内の小さな焦点体積に送達する光源１１０を有する。レーザ走査機器３００は、また、反射鏡アレイ３４４を使用して角膜２に送達される光の強度プロファイルを制御するための、そして、対物レンズ３４６の焦点面を制御するための、制御装置１２０を備える。光源１１０を、ＵＶレーザを放出する紫外（ＵＶ）線源とすることができる。光線３４１は、光源１１０（例えば、ＵＶレーザ）から放出され、反射鏡アレイ３４４へと移る。反射鏡アレイ３４４内で、光源１１０からの光線３４１は、アレイ状に適合された複数の鏡上で走査される。例えば、各鏡に次々と向かう光線３４１を方向づけるために、１つ以上の調節可能な鏡を使用して、反射鏡アレイ３４４の鏡上で光線３４１を走査することができる。光線３４１を、各鏡上で１つずつ走査することができる。あるいは、光線３４１を、例えば、ビームスプリッタを使用して１つ以上の追加的な光線に分割することができ、続いて、結果として生じる複数の光線を反射鏡アレイ３４４の複数の鏡上で同時に走査することができる。
【００２６】
光線３４１を反射鏡アレイ３４４の鏡上で迅速に走査することにより、反射鏡アレイ３４４は、２次元の強度パターンを有する光パターン３４５を出力する。光パターン３４５の２次元の強度パターンは、例えば、光線３４１が反射鏡アレイ３４４の各鏡上で走査される時間に応じて、反射鏡アレイ３４４で発生する。詳細には、光パターン３４５を、反射鏡アレイ３４４の１つの鏡によって各画素が表される画素化された強度パターンと考えることができ、光パターン３４５の各画素の光の強度は、各画素に対応する反射鏡アレイ３４４の鏡上で光線３４１が走査する時間に比例する。光パターン３４５を発生させるために光線３４１が反射鏡アレイ３４４の各鏡上で次々と走査する一実施態様では、任意の特定の時点での光パターン３４５の出力が画素化された光パターン３４５の１つだけの画素の光を構成できるので、光パターン３４５は時間平均化された光パターンであると適正に考えられる。一実施態様では、送達システム３００のレーザ走査技術は、Digital Light Processing（商標）（DLP（登録商標））表示技術で用いられる技術と類似する。
【００２７】
反射鏡アレイ３４４は、鏡位置決めモータ３４７によって制御される小さな振動鏡のアレイを備えることができる。鏡位置決めモータ３４７は、反射鏡アレイ３４４の鏡が、光源３４０からの光線３４１を角膜２に向かって交互に反射するように回転させる、サーボモータであり得る。制御装置１２０は、鏡位置決めモータ３４７を使用して、反射鏡アレイ３４４で発生する光パターン３４５を制御することができる。更に、制御装置１２０は、角膜表面２Ａに対して対物レンズ３４６の焦点深度の位置を制御することによって、光パターン３４５の焦点を合わせる角膜２内の深さを制御することができる。制御装置は、反射鏡アレイ３４４から放射される光パターン３４５の焦点面６を調節するために対物レンズ３４６を上昇及び／又は下降させる対物レンズ位置決めモータ３４８を利用することができる。対物レンズモータ３４８を使用して光パターン３４５の焦点面６を調節し、鏡位置決めモータ３４７を使用して光パターン３４５の２次元の強度プロファイルを制御することによって、制御装置１２０は、３次元での角膜２への光源１１０の送達を制御するように適合される。３次元のパターンは、角膜表面２Ａから角膜支質内の中深度領域２Ｂに広がる、（焦点面６に平行な）連続面上の選択された領域５に紫外線を送達することによって発生する。選択された領域５に導入された架橋剤１３０は、先に記載したように活性化処理される。
【００２８】
角膜２内の特定の深さの、面６の選択された領域５上へ走査することにより、制御装置１２０は、３次元のプロファイルに従って角膜２内の架橋剤１３０の活性化処理を制御することができる。詳細には、制御装置１２０は、レーザ走査機器３００のレーザ走査技術を利用して、角膜２内の３次元のパターンで架橋を活性化することによって角膜組織を強化及び硬化することができる。一実施態様では、反射鏡アレイ３４４から放出される光パターン３４５の焦点を正確に合わせるために、対物レンズ３４６を、鏡及び／又はレンズからなる光学縦列と置き換えることができる。加えて、対物レンズモータ３４８を、対物レンズ３４６に対して眼１の位置を調節するための、空間に固定することのできる、電動機器と置き換えることができる。例えば、対物レンズ３４６に対して眼１の位置を調節するために、細かいモータステップ調節を行い、眼の処置中に患者を保持するように適合された、椅子又はリフトを利用することができる。
【００２９】
有利には、角膜２の角膜表面２Ａを越えて、例えば、構造変化が眼治療処置によって発生した場所などの、より強くそしてより安定した角膜構造が望まれる深さで、レーザ走査技術の使用により、架橋を活性化させることができる。言い換えると、開始要素（すなわち、光源１１０）は、選択された３次元のパターンに従って精密に適用され、その適用は、角膜２の角膜表面２Ａの２次元のエリアに限定されない。本明細書において説明される実施形態は、例えば、角膜熱形成術アプリケータによって定められる環状パターンに従って角膜の架橋を開始することができるが、他の実施形態での開始パターンは特定の形状に限定されない。実際、非環状パターンでエネルギーを角膜に適用することができ、そして、結果として生じる角膜構造の非環状変化に対応する角膜のエリアで架橋を開始させることもできる。エネルギーを角膜に適用し得る非環状形状の例は、２００８年５月１日出願の米国特許出願番号第12/113,672号に記載されており、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
一部の実施形態は、例えば紫外線といった、開始光の適用を空間的及び時間的に調節するために、デジタルマイクロミラーデバイス（ＤＭＤ）技術を用い得る。ＤＭＤ技術を使用して、制御された光源は、（ＤＭＤ）として知られる、半導体チップ上のマトリクスに置かれた微視的に小さな鏡によって生成される精密な空間パターンの開始光を発射する。各鏡は、発射光のパターンの１つ以上の画素を表す。光が発射される力及び継続時間は、他の文献に記載されるように決定される。
【００３１】
実施形態は、また、多光子励起顕微鏡法の態様を用いることができる。詳細には、特定の波長の単一の光子が角膜２に送達されるのではなく、送達システム（例えば、図１の１００）によって、組み合わせて架橋を開始するより長い波長、すなわち、より低いエネルギーの複数の光子が送達される。有利には、長い波長は短い波長よりも低い度合で角膜２内で散乱し、そのため、長い波長の光を短い波長の光よりも効率的に角膜２に浸透させることができる。例えば、一部の実施形態では、各光子が、酸素ラジカルを放出する架橋剤１３０の分子を励起するために必要なエネルギーの約半分を持つ場合、２つの光子が利用され得る。架橋剤分子が両方の光子を同時に吸収する時に、角膜組織に反応性酸素ラジカルを放出するのに十分なエネルギーを吸収する。実施形態では、架橋剤分子が反応性酸素ラジカルを放出するために、例えば３、４又は５個の光子を同時に吸収しなければならないように、より低いエネルギーの光子も利用し得る。複数の光子をほぼ同時に吸収する可能性は低いため、高流束の励起光子が必要とされ、フェムト秒レーザによって高流束が送達され得る。架橋剤分子の活性化処理のために複数の光子が吸収されるので、活性化の可能性は強度とともに増加する。したがって、光源１１０からの光の送達がより拡散している場合と比較して、しっかりと焦点が合わせられている場合に、より多くの活性化が発生する。光源１１０は、レーザビームを角膜２に送達することができる。事実上、架橋剤３３０の活性化処理は、光源３１０が高流束で角膜２に送達される小さな焦点体積に制限される。この局在化は、有利には、角膜２内の架橋が活性化される場所のより正確な制御を可能にする。
【００３２】
図１を再び参照にすると、多光子励起顕微鏡法を用いる実施形態は、また、光源１１０によって角膜２に同時に適用される複数の光線を任意に用いることができる。例えば、第１及び第２の光線を、それぞれ、光学素子１１２から角膜２の重複領域へ方向づけることができる。２つの光線の交差領域を、架橋が生じることが望ましい角膜２中の体積とすることができる。光源３１０から放出された光線を分割し、結果として生じる複数の光線を角膜２の重複領域に方向づける光学素子１１２の態様を使用して、複数の光線を角膜２に送達することができる。更に、多光子励起顕微鏡法を用いる実施形態は、結果として生じる複数の光線が、架橋が生じることが望ましい角膜２の体積中で重複又は交差するように、それぞれが角膜２に方向づけられた光線を放出する複数の光源を用いることができる。交差領域を、例えば、角膜２の中深度領域２Ｂとすることができ、角膜表面２Ａより下とすることができる。多光子顕微鏡法を実現するために重複光線を用いる本開示の態様は、角膜２内の３次元プロファイルに従って架橋剤１３０の活性化処理を制御するための追加的アプローチを提供することができる。
【００３３】
望ましい架橋を達成するのに必要な時間を短縮するために、本発明の態様、例えば架橋剤の送達及び活性化処理のためにパラメータの調節、を用いることができる。例示的な実施態様では、時間を数分から数秒へ短縮させることができる。いくつかの構成は、５J/cm2の流束量で開始要素（すなわち、光源１１０）を適用することができるが、本開示の態様は、所望の架橋を実現するのに必要な時間を短縮させるために、より大きな量の開始要素（例えば、５J/cm2の倍数）を適用させることができる。下記の高速ビデオ眼追跡システムなど、図４に示すようなフィードバックシステム４００と組み合わせて（図３に提供された送達システム３００などの）レーザ走査技術を使用する場合に、高度に加速された架橋が特に可能となる。
【００３４】
処置時間を減少させ、角膜２内により強い架橋を有利に発生させるために、開始要素（例えば、図１に示される光源１１０）を、３０mWと１Ｗの間の電力で適用させることができる。角膜２に吸収されるエネルギーの総量は、有効量として説明することができ、これは角膜表面２Ａの領域を通過して吸収されるエネルギー量である。例えば、角膜２の領域に対する有効量は、例えば、５J/cm2、又は、２０J/cm2若しくは３０J/cm2の高さにもなり得る。実際に説明されたエネルギー流束を送達する有効量を、エネルギーの単回適用、又は、エネルギーの反復適用によって送達することができる。角膜２の領域に有効量を送達するためにエネルギーの反復適用が用いられる例示的な実施態様では、エネルギーの後の各適用は、同一、又は、フィードバックシステム４００によって提供される情報に応じて異なるものとすることができる。
【００３５】
架橋を活性化することによる角膜２の処置は、角膜支質に構造変化をもたらす。一般的に、角膜の光学機械特性はストレス下で変化する。このような変化としては、コラーゲン原線維の波形の平坦化、個々の層板のずれ並びに回転、及び、凝集分子の高次構造のより小さな単位への破壊が挙げられる。このような場合、架橋剤１３０の適用は、より強くより安定な構造が望まれる角膜組織の中深度領域２Ｂに十分な量の架橋剤を導入する。眼治療処置を受けた角膜組織及び／又は処置された組織周辺のエリアに、架橋剤１３０を、直接適用することができる。
【００３６】
架橋剤の適用及び活性化処理の安全性及び有効性を向上させるために、本開示の態様は、図４に示されるフィードバックシステム４００によって、コラーゲン原線維の変化をリアルタイムでモニタする技術を提供する。適切な量の架橋剤１３０が処置中に適用されたかどうかを確認するために、及び／又は、架橋剤１３０が開始要素（例えば、光源１１０）によって十分に活性化処理されたかどうかを決定するために、これらの技術を用いることができる。量に関する一般的な研究も、これらのモニタリング技術を適用することができる。
【００３７】
更に、フィードバックシステム４００によるリアルタイムのモニタリングを、開始要素（例えば、光源１１０）の更なる適用によって追加的な架橋がいつ生じなくなるかを特定するために、用いることができる。開始要素が紫外線である場合には、開始要素の適用の終点を決定することにより、紫外線への不必要な曝露から角膜組織が保護される。したがって、架橋処置の安全性が向上する。フィードバックシステム４００のリアルタイムのモニタリングにより、追加的な架橋が生じていないと決定される場合に、架橋送達システムの制御装置１２０は、紫外線の更なる適用を自動的に停止することができる。
【００３８】
図４は、フィードバックシステム４００を組み入れた送達システムを示す。フィードバックシステム４００は、眼１からの測定値４０２を収集し、フィードバック情報４０４を制御装置１２０に伝えるように適合される。測定値４０２は、角膜組織の強化及び安定化の進行を表すことができる。測定値４０２は、また、眼１の位置に関する位置情報（「標的情報」）を提供することができ、角膜２、特に安定化を必要とする角膜組織の領域の動きを検出することができる。フィードバック情報４０４は、測定値４０２に基づき、制御装置１２０に入力を提供する。制御装置１２０は、次に、開始要素、例えば、光源１１０、の適用をどのように調節するのか決定するためにフィードバック情報４０４を分析し、それに応じて指令信号４０６を光源１１０に送出する。更に、図１に示される送達システム１００は、フィードバックシステム４００を組み入れるように適合でき、フィードバックシステム４００から受け取ったフィードバック情報４０４に基づいて、角膜２内の架橋剤１３０の活性化を制御するために、光学素子１１２、アプリケータ１３２又は光源１１０の任意の組み合わせを調節することができる。
【００３９】
図５は、眼組織の生物力学的強度の指標を測定するために動作するアクティブフィードバックシステム５００の交互に組み合わせ可能な機構を示す。実施態様では、制御装置１２０は、眼１を外乱するために摂動源５１０を動作するように構成され、同時に、摂動指標評価システム５２０を介して眼への摂動の効果を観察する。本明細書で更に説明されるように、摂動源５１０及び摂動指標評価システム５２０をどちらも様々な技術により実施することができる。しかしながら、一般に、摂動システム５１０は、一時的に角膜２を変形させる角膜２上への若干の物理的力（すなわち、摂動）を導入する。そして、評価システム５２０を使用して、例えば、角膜２の変形の量及び／又は回復率を測定することにより、摂動の効果が特徴づけられる。一部の実施態様では、角膜強度の三次元モデル（「マッピング」）を作成できるような、角膜２を横切り、そして、角膜２の深さに渡る、十分な分解能の摂動の指標を、評価システム５２０が提供する。
【００４０】
また、一般に、制御装置１２０は、指令信号５０２を摂動源５１０に送信し、角膜２に標準化された摂動を提供するように摂動源５１０に指示する。続いて、角膜２を歪め、変形し、又は、外乱するように、物理的効果５０４が、摂動源５１０によって角膜２に与えられる。続いて、摂動の指標値５０６を、評価システム５２０が受け、次に、指標５０８に基づくデータ信号５０８が、追加的な処理のために、制御装置１２０へと戻される。
【００４１】
図５に示されるように、時変眼内圧５１２として、摂動源５１０を実施することができる。時変眼内圧５１２として摂動源５１０を実施する特定の例では、指令信号５０２が摂動源５１０に送信されないことに特に留意すべきである。時変眼内圧５１２は、心拍サイクルの間に、眼１の後部が経験する圧力を変更することによって、角膜２を摂動させる。（例えば、眼１の最小背圧から眼１の最大背圧への）眼内圧の変化は、異なる個人間で通常標準化されないが、圧力の変化は、それぞれの個人に比較的安定した物理的効果５０４を提供することができる。したがって、架橋の開始前後の、特定の個人の心拍サイクル間の歪みの量の比較は、個人の角膜生物力学的強度の有用な指標値５０６を提供することができる。
【００４２】
また、摂動源５１０を、例えば、標準的な力５０４を角膜表面２Ａに適用するように設計された接触する物体からの、又は、角膜２上に標準的な力５０４を発生させる制御可能な空気の流れからの、外圧５１４の源とすることができる。また、角膜組織２に向けられる圧力波として、摂動源５１０を実施することができる。圧力波を、例えば、角膜組織２に一般に適用可能な、又は、特定の領域で焦点に結ぶことが可能な、音波及び／又は超音波圧力波５０４とすることができる。追加的に又は代替的に、角膜２を通過する剪断方向に伝搬する超音波５１８として、摂動源５１０を実施することができる。例えば、超音波剪断イメージング（「ＳＳＩ」）システムで利用されるシステムによって、剪断超音波を発生させることができる。角膜２を摂動させる物理的力５０４を提供するための、剪断超音波の発生に有用なＳＳＩシステムの例示的な実施態様は、例えば、M. Tanter et al., High-Resolution Quantitative Imaging of Cornea Elasticity Using Supersonic Shear Imaging, IEEE Transactions on Medical Imaging, vol. 28, no. 12, Dec. 2009, pp. 1881-1893に説明され、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
また、評価システム５２０を、様々な異なる技術によって実施することができる。例えば、評価システム５２０を、位相シフト干渉計５２２として実施することができる。位相シフト干渉計５２２は、互いに干渉する偏光コヒーレント光線を利用し、結果として生じる干渉パターンが、画像捕捉システム（「カメラ」）で捕えられる。一方の光線が、角膜表面２Ａから反射し、他方の、干渉光線が参照面から反射することで、干渉パターンが、参照面と角膜表面２Ａ間の面の相違の指標を提供する。したがって、摂動５０４の適用後及び／又は適用と同時の角膜表面２Ａの高速測定５０６は、摂動５０４に対する角膜組織２の生物力学的反応の指標を提供する。角膜表面を動的に特徴づけるための、位相シフト干渉計システムの例は、譲受人が共通である２０１１年３月１８日出願の米国特許出願第13/051,699号に提供され、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
更に、評価システム５２０を、波面検出システムなどの、角膜形状測定システム５２４として実施することができる。位相シフト干渉計５２２と同様に、形状測定システム５２４は、摂動５０４から生じる角膜２の運動の量を特徴づけるために角膜表面２Ａ形状を動的に監視することにより、角膜２の生物力学的強度を特徴づけることができる。
【００４５】
また、評価システム５２０を、眼の一連の断面画像１を獲得するように構成された、シャインプルーフシステム５２６として実施することができる。シャインプルーフシステム５２６は、角膜組織２の照射のための光のスリットを利用する。物体面、レンズ面及び像面が互いに平行ではないが、共通の直線で交差するという点で、シャインプルーフイメージングは従来の技術とは異なる。シャインプルーフ幾何学的配置の大きな利点は、大きな焦点深度が実現されることである。シャインプルーフの原理は、角膜２の前面から水晶体の後面まで、眼１の前区すべての光学切片を獲得するために、眼科学で適用されている。このタイプの画像化は、前部及び後部角膜形状、前房深度並びに水晶体の前部及び後部の形状の検査を可能にする。いくらかの市販の眼科用シャインプルーフシステムが、今日利用可能である。これらのシステムとしては、Oculus製のPentacam corneal topography system（http://www.pentacam.com/sites/messprinzip.php）、並びに、Ziemer Group製のGALILEI及びGALILEI G2 corneal topography systems（http://www.ziemergroup.com/products/g2-main.html）が挙げられる。
【００４６】
また、評価システム５２０を、光干渉断層撮影（ｏｃｕｌａｒ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）システム５２８（「ＯＣＴ」）として実施することができる。ＯＣＴシステム５２８は、通常、白色光又は近赤外光の低コヒーレンス干渉法を一般に利用する。ＯＣＴシステム５２８での長いコヒーレンス長を有するコヒーレント干渉法技術（例えば、レーザ光源を利用するコヒーレント干渉法技術）と比べて、広帯域光源（例えば、広範囲の周波数の光を放出することができる源）の使用により、干渉は、マイクロメートルの間隔に短縮される。ＯＣＴシステムの光は、角膜２に向けられる試料ビーム及び参照面に向けられる参照ビームの、２つのビームに分割される。角膜及び参照面からの反射光の組み合わせは干渉し、干渉パターンをもたらす。２つのビームからの光がコヒーレンス長の範囲内の光路長を移動する場合にだけ、強めあう干渉が一般に発生する。参照面（例えば、参照鏡）を走査することにより、角膜の反射率プロファイルを、角膜組織２の異なる深さで獲得することができる。通常、多くの光量を反射する角膜２の領域は、反射しない領域より大きな干渉を発生させる。短いコヒーレンス長の範囲外のどんな光も、干渉はしない。したがって、参照面を調節することによって、ＯＣＴシステム５２８を角膜２の特定の深さに調整することができる。このような反射率プロファイル（「干渉パターン」）は、Ａスキャンと呼ばれる。断面断層撮影（Ｂスキャン）を作成するために、これらの軸深さ走査（Ａスキャン）を、横方向に組み合わせることができる。したがって、ＯＣＴシステム５２８は、角膜組織２の高分解能（マイクロメートルスケール）三次元（ミリメートル深さの）プロファイルを提供する。
【００４７】
異なった時間間隔で角膜２の様々な深さを走査する時間領域ＯＣＴとして、ＯＣＴシステム５２８が上で説明されるが、これは例示的な目的のみのためである。ＯＣＴシステム５２８を、周波数領域ＯＣＴ、スペクトル領域ＯＣＴ、フーリエ領域ＯＣＴ、時間符号化周波数領域ＯＣＴ及び波長掃引ＯＣＴを含む数多くの利用可能なＯＣＴシステムの１つとして実施できることに特に留意すべきである。一般に、角膜組織２の異なる深さに対応する戻し信号からの寄与を特定するために受信データにフーリエ変換を実行することによって、周波数領域ＯＣＴシステムは動作する。参照アームの位置が調節されないので、周波数領域ＯＣＴは、通常、時間領域ＯＣＴと比較してより少ない時間で眼１の完全な三次元モデルを作り出すことが可能である。ＣＣＤ検出器アレイの異なる領域を介して戻し信号の異なる波長を明確に検出するために、例えば、ＣＣＤ検出器アレイの前に位置する回折格子を利用する空間的に符号化された検出器で周波数領域ＯＣＴシステムを実施することができる。適時に変化する特性周波数を有した参照光源によって、時間符号化周波数領域ＯＣＴは実施される。つまり、時間符号化周波数領域ＯＣＴでは、光の様々な波長によって角膜２が調べられ、そのため、戻し信号は角膜組織２の様々な深さに対応する。
【００４８】
ＯＣＴシステム５２８の様々な実施態様は、走査深さ、距離分解能、測定スピード及び信号対ノイズ比の形で異なるパフォーマンス基準を供する。これらのパフォーマンス基準が、設計者のシステムの選択に影響を与えることになる。例えば、周波数領域ＯＣＴシステムは、強化された測定スピードを供し、（参照面の位置などの）ＯＣＴシステム５２８の物理的特徴を修正せずに角膜２の完全な三次元モデルを作り出すことができるので、ＯＣＴシステム５２８を周波数領域ＯＣＴシステムとして実施することが望ましい場合がある。しかしながら、多様なＯＣＴシステムのそれぞれが、角膜２の三次元プロファイルを作り出すために動作可能である。
【００４９】
ＯＣＴシステム５２８を使用して角膜２の三次元プロファイルを動的に収集することによって、摂動５０４の効果を高分解能で正確に特徴づけることができる。例えば、角膜組織は、複数の結合したマイクロメートルスケールの体積領域で特徴づけられ、眼１に作用する摂動５０４の結果として、基準出発位置から最大変位位置へのそれぞれの体積領域の変位を測定することができる。したがって、角膜２のそれぞれのセグメントの変位の量は、マイクロメートルスケールで角膜組織２の生物力学的強度の指標を提供することができる。ＯＣＴシステムの一例としては、Stratus ＯＣＴ（商標）（Carl Zeiss Meditec社）が挙げられる。
【００５０】
更に、Michael Sullivan-Mee, The Role of Ocular Biomechanics In Glaucoma Management, Review of Optometry, Oct. 15, 2008, pp. 49-54に説明されるように、Reichert社から入手可能な、光学的圧力の変化に応じて角膜ヒステリシスを測定するOcular Response Analyzerとして、評価システム５２０を実施することができ、この文献の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
開示された様々な摂動源５１０（例えば、眼内圧５１２、外圧源（単数又は複数）５１４、圧力波５１６及び／又は剪断超音波５１８）の任意の組み合わせを、開示された様々な評価システム５２０（例えば、位相シフト干渉計５２２、角膜形状システム５２４、シャインプルーフシステム５２６及び／又は光干渉断層撮影システム５２８）の任意の組み合わせと組み合わせることができる点に特に留意すべきである。更に、本開示は、本明細書に開示される摂動源５１０の特定の例（５１２、５１４、５１６、５１８、５１９）に限定されず、また、本開示は、本明細書に開示される評価システム５２０の特定の例（５２２、５２４、５２６、５２８）に限定されない。
【００５２】
図６Ａは、図５に全般的に示されるシステム５００の、アクティブフィードバックシステムの一例６００Ａを示す。システム６００Ａは、角膜組織２を摂動させるために眼内圧５１２を、結果として生じる摂動の効果を検出するために位相シフト干渉計５２２デバイスを利用する。フィードバックシステム６００Ａは、有利には、眼１を摂動させるために適用される外力５０４のための人工的な手段に依存しない。眼１は、眼内圧５１２の変動力のみによって摂動する。更に、位相シフト干渉計が、単一の心拍サイクルの間に角膜表面２Ａの多くの形状プロファイルを捕捉するために、高速で動作する。
【００５３】
図６Ｂは、図５に全般的に示されるシステム５００の、アクティブフィードバックシステムの別の例６００Ｂを示す。システム６００Ｂは、角膜組織２を摂動させるために（例えば、ＳＳＩシステムによって発生する）超音波剪断超音波５１８を、結果として生じる摂動の効果を検出するために光学干渉断層撮影システム５２８を利用する。ＳＳＩシステム５１８からの摂動５０４が、およそ１ミクロン程度の角膜組織２の定型的な変位を発生させ、角膜２の変位５０６をモニタするＯＣＴシステム５２８が、およそ１マイクロメートル程度の角膜組織２の構造の特徴を分解できるように有利には構成されることに特に留意すべきである。ＳＳＩ５１８及びＯＣＴ５２８システム両方の高分解能（マイクロメートルスケール）は、角膜生物力学特性の高分解能評価を同様に可能にする。更に、角膜表面２Ａ下の深さでの角膜２の生物力学的特性の指標を提供するために、ＯＣＴシステム５２８は、数ミリメートル程度の貫入深さを供する。
【００５４】
図６Ｃは、図５に全般的に示されるシステム５００の、アクティブフィードバックシステムの更に別の例６００Ｃを示す。システム６００Ｃは、角膜組織２を摂動させるために変換器（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ）５３０構成を、結果として生じる摂動の効果を検出するために光学干渉断層撮影システム５２８を利用する。図７は、角膜組織２の縁に沿って配置される複数の超音波変換器５３０Ａ−Ｎの例示的な構成を示す。所望の摂動を得るために、角膜組織２の周りの任意の位置（単数又は複数）に任意の数の変換器５３０を利用できることが理解される。例えば、コンタクトレンズに似ており、超音波信号を変換器に眼１へと送達させるデバイスに、変換器５３０を組み立ててもよい。このようなマイクロ変換器システムは、例えば、Sensimed AG（ローザンヌ、スイス）によって提供される。制御装置１２０は、角膜組織２を摂動させる信号をもたらすように、変換器５３０を作動させる。図７に示されるように、変換器５３０Ａ−Ｎは、超音波信号によるうなり周波数をもたらす配列で作動する。うなり周波数は角膜組織２の定在波を次々にもたらし、上記の実施形態と同様の方法で、角膜組織２を、ＯＣＴシステム５２８により測定することができる。
【００５５】
図６Ｄは、図５に全般的に示されるシステム５００の、アクティブフィードバックシステムの更に別の例６００Ｄを示す。システム６００Ｃは、角膜組織２を摂動させるためにレーザシステム５１９を、そして、本明細書において説明されるような、評価システム５２０を利用する。衝撃波又は同様の組織の変形を引き起こす程度に高速な方法で、角膜組織２に十分に吸収させることが可能な任意のレーザを、摂動力を適用するためにレーザシステム５１９は含むことができる。例示的な実施形態では、レーザシステム５１９は、エキシマレーザ、エルビウムヤグレーザ又はフェムト秒レーザを利用することができる。しかしながら、同様の特性を有する他のレーザを応力波発生のために利用してもよいことが理解される。
【００５６】
エキシマレーザは、高い最高出力で非常に短いパルス（例えば、約１〜５０nsec）をもたらし、そして、必要な衝撃波をもたらすことが可能である。所望の刺激をもたらすことが可能なエキシマレーザとしては、約１９３nmから３０８nmの波長を有するものが挙げられる。例えば、約１９３nmの波長を有するエキシマレーザは、概して１ミクロン未満に貫入を制限しながら、組織へ高く吸収される。実際、エキシマレーザアブレーションは、組織の表面に沿って、組織を通過して伝搬する力学的な波をもたらすことが知られている。これらの誘発される波の仕組みは、角膜のために十分に特徴づけられている。ブロードビームエキシマレーザは、眼組織に何十気圧もの圧力波をもたらすことが可能で、そして、眼組織上に応力を誘発することが可能である。
【００５７】
したがって、例示的な一実施形態では、メチルセルロースの液滴といった、公知の粘度の物質が、例えば約４６ミクロンの厚さで、角膜に適用される。一態様では、エキシマレーザの適用の間、層が角膜を保護する。エキシマレーザ、例えば、約１９５nmの波長を有するエキシマレーザが、層をアブレートし、対応して、変形させる力が、角膜に適用される。既知の適用間隔、力、波長等によって、角膜に適用される力を、アブレーションの速度から決定することができる。層の半透明性により、ＯＣＴといった技術を使用しエキシマレーザによって層を介して適用される力の効果を特徴づけることができる。
【００５８】
エルビウムヤグレーザは、レイジング媒質がエルビウムをドープしたイットリウムアルミニウムガーネットである固体レーザである。特に、約２９４０nmの波長で、エルビウムヤグレーザは水に強く吸収される。そのため、約５ミクロンから２０ミクロンの厚み（流束量による）の組織層に吸収が制限される。吸収のため通常約５０μsから２５０μsのパルス幅で、エルビウムヤグレーザは、エキシマレーザで見られる組織の応力波と同様の応力波をもたらすことが可能である。エキシマレーザのように、エルビウムレーザは、表面吸収され、そのため、応力波伝搬が表面上に生じ、（池の波動に同様に）組織を通過して、円周方向に伝搬する。
【００５９】
フェムト秒レーザは、非常に短い波長を有し、高い最高出力の非常に狭い領域にエネルギーを集中させることによって、アブレーション及び衝撃波の発生を可能にする。角膜用に利用可能な波長は、約１０５３nmである。この波長はそれほど吸収されないが、ハイフォーカス及び短く高い最高出力のパルスが、プラズマ及び関連した応力波の発生を可能にする。
【００６０】
アクティブフィードバックシステム６００Ｄは、レーザ焦点の位置決めを制御する。一部の実施形態では、測定される領域と実質的に一致した大きなスポットが設定される。比較的均一な圧力を組織に適用し、組織を圧縮及び／又は歪めるために、ブロードビームが角膜全体に利用される。大きなスポットによって、より多くのエネルギーが適用され、そのため、より大きな変形を生じさせることができる。
【００６１】
他の実施形態では、測定される領域に隣接した大きなスポットが設定される。角膜を横切って伝搬する波をもたらすために、対象領域の隣にブロードビームが利用される。このアプローチは、物質を横切る組織又は表面波伝搬時間を測定してもよい。隣接適用は、（角膜測定のために強膜上といった）測定領域外の同じ組織上に、又は、（眼へ伝搬するために眼窩縁上のような）標的組織と音響的に通じた隣接した構造上に、ビームを適用することを意味する。
【００６２】
更なる実施形態では、測定される領域に一致するか又は隣接した単一の小さなスポットが設定される。限極性応力が付与され、取り囲む組織を通過して水での小石からの波動のように伝搬する。
【００６３】
更に他の実施形態では、測定される領域に一致するか又は隣接して設定された小さなスポットの線又はアレイが、組織構造の全体マップを決定するために使用できる局所測定のための組織を刺激する。
【００６４】
レーザの物理的適用を、順次にパターン化しても又はランダムにパターン化してもよい。更に、エネルギーを変化させながら、レーザを物理的に適用してもよい。
【００６５】
アクティブフィードバックシステム６００Ｄのレーザシステム５１９は、様々なビーム形状によりレーザを適用することができる。例えば、レーザを、広い円盤状、小さな局所的な点、（内部、外部及び／又は環内の波伝搬を評価するための）環状、線、楕円、螺旋、長方形、三角形又はこれらの任意の組み合わせとして適用することができる。ビーム形状は、高さ、幅、長さ、直径、回転又はこれらの任意の組み合わせを増減することができる。
【００６６】
また、アクティブフィードバックシステム６００Ｄによるレーザの適用は、時間的に制御される。一部の実施形態では、レーザシステム５１９は、単一のパルスを適用する。短パルスレーザアブレーションは、衝撃又はデルタ関数と近似することができる。そのため、応力衝撃及び付随した組織変位が引き起こされる。変位の伝搬は、適切な方法及び解析によって構造を定めることができる（不足減衰した、精確に減衰した又は過減衰した）粘弾性の変形に従う。
【００６７】
他の実施態様では、領域マップを構築するか又は複合波伝搬を誘発するために、パルスの順次アレイとしてレーザが適用される。更なる実施形態では、定在又は伝搬音波を組織内に構築するために、組織の高調波に同調された律動的なパルスとしてレーザが適用される。更に他の実施形態では、パルス間の屈折を減衰させる程度にパルスバーストが高速な、階段、傾斜又は他の関数に近づけるために、パルスのバーストによってレーザが適用される。追加的な実施形態では、パルス幅を変化させながら及び／又は衝撃係数を変化させながら、レーザを適用することができる。
【００６８】
衝撃又は疑似連続的圧力による応力−歪み関係を評価しながら、変形の伝搬を、時間領域で評価することができる。追加的に又は代替的に、衝撃、疑似連続的及び高調波の衝撃による変形を、時間データの高速フーリエ変換（ＦＦＴ）により周波数領域に変換してもよい。周波数領域では、弾性及び粘性の判定パラメータが、より簡単に算出される。
【００６９】
先に記載したように、架橋処理を開始する前、後及び／又はその間に、角膜２の生物力学的特性（例えば、角膜強度、剛性）を特徴づけるために、アクティブフィードバックシステム５００、６００Ａ、６００Ｂ、６００Ｃ及び６００Ｄを利用することができる。データ信号５０８に従って架橋治療が動的に調節される実施態様では、最初の架橋処理の後に角膜２の生物力学的特性の変化量（「結果」）を決定するように、及び、第１結果に基づいて架橋開始の次の量を決定するように、制御装置１２０を適合することができる。開始要素のエネルギーレベル、開始要素の電力、架橋剤の濃度及び／若しくは量、開始要素適用の強度パターン及び／若しくは期間、並びに／又は、これらの任意の組み合わせによって、量を特徴づけることができる。
【００７０】
一般に、架橋剤１２２を、眼科用液剤、例えば点眼の形で、角膜組織に適用することができる。いくらかの場合には、覆っている上皮を適用前に除去することにより、架橋剤１２２が、角膜組織に効果的に適用される。しかしながら、他の場合には、下層の角膜組織に上皮を経て移行する液剤で、すなわち上皮を除去せずに、架橋剤１２２が、効果的に適用される。例えば、経上皮液剤として、蒸留水に約０．１％の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）と、リボフラビンを組み合わせることができる。代替的に、経上皮液剤として、約０．４％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び約０．０２％のＢＡＣを含有する液剤などの、他の塩混合物を挙げることができる。追加的に、決定された浸漬時間液剤を眼上に留まらせる所望の粘度を提供するために、経上皮液剤に、メチルセルロース、デキストランなどを含有させることができる。
【００７１】
本開示の実施形態は、ＬＡＳＩＫ手術及び角膜熱形成術といった、処置後の角膜構造の安定化を説明するが、本開示の態様は、角膜組織の安定した３次元構造を架橋により形成することが有利な任意の状況に適用できると理解される。
【００７２】
先に記載したように、角膜の三次元プロファイルを作り出すために、ＯＣＴシステムが利用される場合がある。また、上皮の厚さのマップを作成するために、ＯＣＴシステムを使用することができる。このようなＯＣＴシステムは、支質と上皮を区別するのに十分な解像度を提供する。シャインプルーフ、ＯＣＴ又は他の同様のシステムによって提供されるような、角膜の厚さ及び形状マップと組み合わせて、上皮の厚さに関する情報を使用してもよい。この場合、上皮の厚さ、支質の厚さ、並びに、角膜の前部切片及び後部切片の形状マップに関する情報が組み合わせられる。この組み合わせた情報を、個々の患者用の事前処置計画を作成するために、医師が使用してもよい。これは、特に経上皮に有利である。円錐角膜では、多くの場合、上皮の厚さが変化するので、前もってこれらの変化を知ることで、事前処置計画は、行われる矯正に対して、より的確なものとなる。一部の実施形態では、実際の経上皮処方が上皮を通過してどのように拡散しているかを測定するために、蛍光線量計を利用することができる。いろいろな厚さの上皮に特有の処方の拡散及び角膜濃度のマップ作成を予め可能にするために、アルゴリズムを開発することができる。
【００７３】
本開示は、情報を処理しそして入力に基づいて結果を決定するための、様々な機能を提供する制御装置を有したシステムを含む。一般に、（本開示全体に渡って説明される制御装置１２０といった）制御装置を、ハードウェア及びソフトウェア要素の組み合わせとして実施することができる。マイクロプロセッサ、論理回路、通信／ネットワーキングポート、デジタルフィルタ、メモリ又は論理回路を含む動作可能に結合されたハードウェアコンポーネントの組み合わせを、ハードウェア面は備えることができる。コンピュータ可読媒体上に保存可能な、コンピュータ実行可能コードによって指定された操作を行うように、制御装置を適合させることができる。
【００７４】
先に記載したように、制御装置１２０を、従来の外部コンピュータ又はオンボード書き替え可能ゲートアレイ（ＦＰＧＡ）若しくはデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）といった、ソフトウェア又は保存された命令を実行するプログラム可能な処理装置とすることができる。一般に、コンピュータ及びソフトウェア技術の当業者には明白であるように、任意の処理又は判定のために本開示の実施形態で用いられる物理的プロセッサ及び／又はマシンは、本開示の例示的な実施形態の教示に従ってプログラムされた、１つ以上のネットワーク又は非ネットワーク汎用コンピュータシステム、マイクロプロセッサ、書き替え可能ゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、マイクロコントローラなどを備えることができる。物理的プロセッサ及び／又はマシンは、画像捕捉装置（例えば、ＣＣＤ検出器６６０、カメラ７６０、又はカメラ８６０）と外部的にネットワーク化されているか、又は、画像捕捉装置内に存在するように統合され得る。ソフトウェア技術の当業者には明白であるように、例示的な実施形態の教示に基づいて、通常のプログラマによって、適切なソフトウェアを容易に準備することができる。更に、電気技術（単数又は複数）の当業者には明白であるように、例示的な実施形態の機器及びサブシステムを、特定用途の集積回路の準備によって、又は、従来の部品回路の適切なネットワークを相互接続することによって、実施することができる。したがって、例示的な実施形態は、ハードウェア回路及び／又はソフトウェアのいくらかの特定の組み合わせに限定されない。
【００７５】
コンピュータ可読媒体のいずれか１つ又はその組み合わせに保存させることで、本開示の例示的な実施形態は、例示的な実施形態の機器及びサブシステムを制御するための、例示的な実施形態の機器及びサブシステムを動かすための、例示的な実施形態の機器及びサブシステムが人間のユーザと情報をやり取りできるようにするための、等のソフトウェアを備えることができる。このようなソフトウェアとしては、デバイスドライバ、ファームウェア、オペレーティングシステム、開発ツール、アプリケーションソフトウェアなどを挙げることができるが、これらに限定されない。このようなコンピュータ可読媒体は、更に、実施態様で行われる処理のすべて又は（処理が分散されている場合には）一部を行うための、本開示の実施形態のコンピュータプログラム製品を備えることができる。本開示の例示的な実施形態のコンピュータコード装置は、スクリプト、解釈可能なプログラム、動的リンクライブラリ（ＤＬＬ）、Ｊａｖａクラス及びアプレット、完全実行可能プログラムなどを含むがこれらに限定されない任意の適切な解釈可能又は実行可能なコード機構を備えることができる。更に、本開示の例示的な実施形態の処理の一部を、より適切な性能、信頼性、費用などのために、分散することができる。
【００７６】
コンピュータ可読媒体の一般的な形式としては、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の適切な磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、ＣＤＲＷ、ＤＶＤ、任意の他の適切な光学媒体、パンチカード、紙テープ、光学マークシート、穴若しくは他の光学的に認識可能な表示のパターンを備えた任意の他の適切な物理的な媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ−ＥＰＲＯＭ、任意の他の適切なメモリチップ若しくはカートリッジ、搬送波、又は、コンピュータが読み取ることができる任意の他の適切な媒体を挙げることができる。
【００７７】
本開示が、多くの例示的な実施形態及び実施態様と関連して説明されたが、本開示は、これに限定されず、むしろ様々な修正物及び等価的な構成を網羅する。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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