(57)【要約】  本発明は、有効成分として(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンまたはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む、高脂血症を予防または治療するための医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む、高脂血症を予防または治療するための医薬組成物。
【化１】
2015500231.tif 000010
【請求項２】
前記アンジオテンシンII受容体遮断薬が、オルメサルタンまたはその塩、オルメサルタンメドキソミルまたはその塩、テルミサルタンまたはその塩、ロサルタンまたはその塩、およびバルサルタンまたはその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記アンジオテンシンII受容体遮断薬がオルメサルタンメドキソミルまたはその塩である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記高脂血症が高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記高トリグリセリド血症に関連する疾患がアテローム性動脈硬化症または膵炎である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記高脂血症が高コレステロール血症である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記高脂血症が複合型高脂血症である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が経口投与のための剤形に製剤化される請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記経口投与のための剤形が、10〜300mg/日の投与に適した量の前記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記経口投与のための剤形が、5〜320mg/日の投与に適した量の前記アンジオテンシンII受容体遮断薬を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
高脂血症を予防または治療するための薬剤を製造するための、下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む有効成分の使用。
【化２】
2015500231.tif 000011
【請求項１２】
高脂血症の治療を必要とする患者に下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とアンジオテンシンII受容体遮断薬の治療有効量とを投与することを含む、高脂血症の治療方法。
【化３】
2015500231.tif 000012
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症を予防または治療するための医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、有効成分として(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンまたはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む高脂血症を予防または治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、血中の脂質および/またはリポタンパク質のいずれかまたはすべてのレベルが異常に上昇している状態を言う。高脂血症は、増加する脂質の種類によって、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および複合型高脂血症に分類することができる。トリグリセリドは、アテローム性動脈硬化症の独立した危険因子の１つとして知られている。高トリグリセリド血症とアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患との関連は未だ明らかにはなっていないが、高トリグリセリド血症によりアテローム性動脈硬化症のリスクが増すことが知られている(Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000; 86:943-9、Le NA, Walter MF. The role of hypertriglyceridemia in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2007; 9:110-5、Stalenhoef AF, de Graaf J. Association of fasting and nonfasting serum triglycerides with cardiovascular disease and the role of remnant-like lipoproteins and small dense LDL. Curr Opin Lipidol 2008; 19:355-61)。また、膵炎は、トリグリセリドレベルが1000mg/dLまたは12mmol/Lを超える人々に発生することが報告されている。
【０００３】
一方、下記式（１）の化合物は、化学名が(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンであり、コレステロールエステル転送タンパク質（CETP）を選択的に阻害する活性を有する。該化合物は、アテローム性動脈硬化症を予防または治療するための医薬として開発中である（国際公開2006/014357号パンフレット）。
【０００４】
【化１】
2015500231.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、高脂血症に対して有効な治療効果を提供することができる薬物または薬物の組み合わせを開発するために様々な研究を行った。驚くべきことに、本発明者らは、式（１）の化合物とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを同時に投与すると、式（１）の化合物の単独投与に比べて血中トリグリセリド濃度を顕著に抑制することができ、また血中ＨＤＬコレステロールを増加させることができることを見出した。
【０００６】
したがって、本発明は、有効成分として式（１）の化合物とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む、高脂血症を予防または治療するための医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によれば、有効成分として下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む、高脂血症を予防または治療するための医薬組成物が提供される。
【化２】
2015500231.tif 000003
【０００８】
本発明の医薬組成物において、前記アンジオテンシンII受容体遮断薬は、オルメサルタンまたはその塩、オルメサルタンメドキソミルまたはその塩、テルミサルタンまたはその塩、ロサルタンまたはその塩、およびバルサルタンまたはその塩からなる群から選択されてもよい。前記アンジオテンシンII受容体遮断薬は、オルメサルタンメドキソミルまたはその塩であることが好ましい。
【０００９】
本発明の一実施形態において、前記高脂血症は、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患であってもよい。前記高トリグリセリド血症に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症または膵炎を含む。本発明の別の実施形態において、前記高脂血症は、高コレステロール血症であってもよい。本発明のさらにまた別の実施形態において、前記高脂血症は、複合型高脂血症であってもよい。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、経口投与のための剤形に製剤化されてもよい。該経口投与のための剤形は、10〜300mg/日の投与に適した量の前記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および/または5〜320mg/日の投与に適した量の前記アンジオテンシンII受容体遮断薬を含んでいてもよい。
【発明の効果】
【００１１】
式（１）の化合物と、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、ロサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンII受容体遮断薬とを同時に投与すると、式（１）の化合物の単独投与と比べて血中トリグリセリド濃度を顕著に抑制することができ、また血中のＨＤＬコレステロールを増加させることができることが、本発明により新たに明らかになった。したがって、本発明の医薬組成物は、高トリグリセリド血症（高トリグリセリド血症に関連する疾患を含む）、高コレステロール血症、複合型高脂血症を含む高脂血症の予防または治療に有効に適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、有効成分として下記式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む、高脂血症を予防または治療するための医薬組成物を提供する。
【化３】
2015500231.tif 000004
【００１３】
式（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、国際公開第2006/014357号パンフレットの開示に従って製造してもよい。国際公開第2006/014357号パンフレットは、参考文献として本明細書に組み込まれる。
【００１４】
アンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）は、オルメサルタンまたはその塩、オルメサルタンメドキソミルまたはその塩、テルミサルタンまたはその塩（例えばナトリウム塩など）、ロサルタンまたはその塩（例えばカリウム塩など）、およびバルサルタンまたはその塩（例えばナトリウム塩、カルシウム塩など）を含む。アンジオテンシンII受容体遮断薬は、オルメサルタンメドキソミルまたはその塩であることが好ましい。
【００１５】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物であってもよい。高トリグリセリド血症に関連する疾患とは、血中トリグリセリドレベルの異常な上昇に起因する疾患を言う。高トリグリセリド血症に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症、膵炎を含むが、これらに限定されるものではない。高トリグリセリド血症に関連する疾患の好ましい例には、アテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００１６】
別の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、高コレステロール血症を予防または治療するための医薬組成物であってもよい。
【００１７】
さらにまた別の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、複合型高脂血症を予防または治療するための医薬組成物であってもよい。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、経口用または非経口用の剤形に製剤化することができ、経口投与用の剤形に製剤化することが好ましい。また、本発明の医薬組成物は、式（１）の化合物とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを１つの単位剤形に製剤化することによって得られた形態であってもよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、式（１）の化合物およびアンジオテンシンII受容体遮断薬を別々の剤形に製剤化した後、これらの製剤を１つの包装単位に包装することによって得られた形態であってもよい。
【００１９】
単位剤形を１つまたは２つ有する本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば希釈剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤および/または香味剤などの薬学的に許容される担体を含むことができ、慣用の方法に従って錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤またはシロップ剤などに製剤化することができる。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシデンプンなどの担体およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および/または乾燥トウモロコシデンプンが希釈剤として使用できる。経口投与に水性懸濁剤が必要とされる場合、有効成分に乳化剤および/または懸濁化剤を配合することができる。所望により、特定の甘味剤および/または香味剤を使用してもよい。単位剤形を１つまたは２つ有する非経口投与(例えば筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与)用医薬組成物の場合、通常は有効成分の滅菌溶液を調製し、溶液のｐＨを適切に調節し、等張化剤および/または緩衝剤を使用して緩衝する。
【００２０】
本発明の医薬組成物に含まれる式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約10〜300mgの範囲にある治療有効量で患者に投与してもよい。また、前記アンジオテンシンII受容体遮断薬は、１日当たり、約5〜320mgの範囲にある治療有効量で患者に投与してもよい。当然のことながら、前記投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状などに応じて変更してもよい。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与のための剤形に製剤化されてもよい。該経口投与のための剤形は、10〜300mg/日の投与に適した量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および/または5〜320mg/日の投与に適した量の前記アンジオテンシンII受容体遮断薬を含んでいてもよい。当然のことながら、前記のアンジオテンシンII受容体遮断薬の1日当たりの投与量は、その種類によって異なる。
【００２１】
本発明はまた、高脂血症を予防または治療するための薬剤を製造するための、式（１）の化合物(すなわち、(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン)またはその薬学的に許容される塩とアンジオテンシンII受容体遮断薬とを含む有効成分の使用を提供する。本発明の使用において、高脂血症は、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患であってもよい。高トリグリセリド血症に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症、膵炎を含むが、これらに限定されるものではない。高トリグリセリド血症に関連する疾患の好ましい例には、アテローム性動脈硬化症が含まれる。また、本発明の使用において、高脂血症は、高コレステロール血症または複合型高脂血症であってもよい。
【００２２】
本発明は、高脂血症の治療を必要とする患者に式（１）の化合物(すなわち、(4S,5R)-5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3-({2-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン)またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とアンジオテンシンII受容体遮断薬の治療有効量とを投与することを含む、高脂血症の治療方法を含む。本発明の高脂血症の治療方法において、高脂血症は、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患であってもよい。高トリグリセリド血症に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症、膵炎を含むが、これらに限定されるものではない。高トリグリセリド血症に関連する疾患の好ましい例には、アテローム性動脈硬化症が含まれる。また、本発明の高脂血症の治療方法において、高脂血症は、高コレステロール血症または複合型高脂血症であってもよい。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例を参照しつつ、本発明についてさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明を例示的に説明するためのものに過ぎず、発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００２４】
実施例１：高コレステロール血症が誘発された動物におけるトリグリセリド抑制活性の評価
(１)試験方法
雄性ニュージーランド白色家兎を試験動物として使用した。G１群の動物(陰性コントロール群、n=4)を除くすべての動物に対し、放射線照射により滅菌した高コレステロール血症飼料、すなわちDYET＃620007(1％コレステロール含有固形飼料Purina ＃5321、 Dyets,Inc., Bethlehem, PA 18017)をCentral Lab. Animal Inc.から購入して給餌した。高コレステロール血症を誘発するために、該飼料を試験動物に8週間以上給餌した。試験動物から血液サンプルを採取した後、血清生化学的分析を実施した。総コレステロールレベルが約870mg/dLである動物をコレステロール血症が誘発された動物として選択した。試験物質は、0.5％のカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび1％のトウィーン80を含む生理食塩水に溶解し、4週間にわたって毎日１回、ラテックスカテーテルを備えた経口注射器を用いて胃内に直接投与した。試験群は、下記表１に示す通りである。
【００２５】
【表１】
2015500231.tif 000005
【００２６】
血液サンプルは、高コレステロール血症飼料の給餌を開始した日(すなわち給餌前)と、試験物質の投与開始から2週間後および4週間後(採血前12〜16時間絶食)に、動物の頸静脈から採取した。
【００２７】
(２)結果
前記のようにして高コレステロール血症が誘発された動物におけるトリグリセリド濃度を以下の表２に示す。表２の値は、各群のトリグリセリド濃度の平均値(mg/dL)を示す。
【００２８】
【表２】
2015500231.tif 000006
【００２９】
表２に示すように、式（１）の化合物および/またはアンジオテンシンII受容体遮断薬を４週間繰り返し経口投与した場合、式（１）の化合物の単独投与群(G3、投与開始後４週356.7mg/dL)と比べて、同時投与群(G4〜G7)は、著しく高いトリグリセリド抑制活性を示した。特に、式（１）の化合物とテルミサルタンとの同時投与群(G5)は、最も強力なトリグリセリド抑制活性を示した。したがって、式（１）の化合物とオルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、ロサルタン、またはバルサルタンなどのアンジオテンシンII受容体遮断薬との組み合わせは、高トリグリセリド血症または高トリグリセリド血症に関連する疾患の予防または治療に有効に適用できることが期待される。
【００３０】
実施例２：高トリグリセリド血症および高コレステロール血症が誘発された動物における活性の評価
(１)試験方法
雄性ニュージーランド白色家兎を試験動物として使用した。G１群の動物(陰性コントロール群)を除くすべての動物に対し、放射線照射により滅菌した高トリグリセリド血症および高コレステロール血症の飼料、すなわちDYET#621082(0.5%コレステロール、14%ココナツオイル、2%マルトースデキストリン含有固形飼料Purina #5321、Dyets、Inc.、Bethlehem、PA 18017)をSaeronbio Inc.から購入して給餌した。高トリグリセリド血症および高コレステロール血症を誘発するために、該飼料を試験動物に4週間以上給餌した。試験動物から血液サンプルを採取した後、血清生化学的分析を実施した。無処理群と比較して総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルが有意に変化した動物を選択した。選択された動物を、総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルに基づいて4群に分けた。このとき、いずれの群においても総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルの平均値が実質的に同等となるようにした。試験物質は、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび1％トウィーン80を含む生理食塩水に溶解し、4週間にわたって毎日１回、ラテックスカテーテルを備えた経口注射器を用いて胃内に直接投与した。試験群は、下記表３に示す通りである。
【００３１】
【表３】
2015500231.tif 000007
【００３２】
血液サンプルは、試験物質の投与を開始した日(すなわち群分け時、0週)と、試験物質の投与開始から4週間後(採血前12〜16時間絶食)に、動物の頸静脈から採取した(n=4〜7)。
【００３３】
(２)結果
前記のようにして高トリグリセリド血症および高コレステロール血症が誘発された動物におけるトリグリセリド濃度を以下の表４に示す。表４の値は、各群のトリグリセリド濃度の平均値(mg/dL)を示す。
【００３４】
【表４】
2015500231.tif 000008
【００３５】
表４に示すように、式（１）の化合物および/またはオルメサルタンメドキソミルを4週間繰り返し経口投与した場合、式（１）の化合物の単独投与群(G3)およびオルメサルタンメドキソミルの単独投与群(G4)は、G2群と比べて、血中トリグリセリドレベルにおいてそれぞれ10.2％および33.4％の抑制を示した。しかし、同時投与群(G5)は、G2群と比べて、トリグリセリドレベルにおいて57.3％の抑制を示した。G5のトリグリセリド抑制活性(すなわち57.3％の抑制)は、G3およびG4のトリグリセリド抑制活性の合計(すなわち43.6％の抑制)よりも強かった。したがって、式（１）の化合物とオルメサルタンメドキソミルなどのアンジオテンシンII受容体遮断薬との組み合わせは、トリグリセリドレベルの抑制において、強い相乗効果をもたらすことが認められる。
【００３６】
血液サンプルにおけるＨＤＬコレステロール濃度を以下の表５に示す。表５の値は、各群の血液サンプルの測定から得た平均ＨＤＬコレステロール濃度（mg/dL)を示す。
【００３７】
【表５】
2015500231.tif 000009
【００３８】
表５に示すように、式（１）の化合物および/またはオルメサルタンメドキソミルを4週間繰り返し経口投与した場合、式（１）の化合物の単独投与群(G3)およびオルメサルタンメドキソミルの単独投与群(G4)は、G2群と比べて、血中ＨＤＬコレステロールレベルにおいてそれぞれ37.9%と2.6%の増加を示した。しかし、同時投与群(G5)は、G2群と比べて、血中のＨＤＬコレステロールレベルにおいて58.7％の増加を示し、G3およびG4群それぞれと比べて強い相乗効果を示した。したがって、式（１）の化合物とオルメサルタンメドキソミルなどのアンジオテンシンII受容体遮断薬との組み合わせは、高トリグリセリド血症(高トリグリセリド血症に関連する疾患を含む)だけでなく、高コレステロール血症および複合型高脂血症の予防または治療に有効に適用できることが期待される。
【国際調査報告】
2015500231.tif 000013
2015500231.tif 000014
2015500231.tif 000015
2015500231.tif 000016