(57)【要約】本発明は、記号が明細書のとおりである式（Ｉ）2015500851.tif 000085のヌクレオシド誘導体、及び医薬的に受容可能なその塩、並びにこのような化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。
2015500851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2015500851.tif 000079
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここにおいて、アリールはフェニル或いはナフチルであり、一つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＣＯＲ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ又はシアノで所望により置換されていてもよく；
それぞれのＲ１ａは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
それぞれのＲ１ｂは、独立に−ＯＲ１ａ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
それぞれのＲ１ｃは、低級アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂ  は、（ｉ）独立にＨ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多いヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノで所望により置換されていることができ；（ｉｉ）Ｒ２ａは、Ｈであり、そしてＲ２ｂ及びＲ４は、一緒に（ＣＨ２）３を形成するか；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成するか；或いは、（ｉｖ）Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方共低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキルであるか、又はＲ２ｂ及びＲ４は、一緒に（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ１ａ）、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＮＲ４Ｒ７）であり；
Ｒ６は、以下の式：
【化２】
2015500851.tif 000080
であり；
ｍは、０ないし３であり；
ｎは、４又は５であり；
ｐは、０ないし２であり；そして
ｒは、１ないし６である］
の化合物、又は薬理学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が以下の式：
【化３】
2015500851.tif 000081
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がナフチル又はフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａがＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ｂがメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がイソプロピル、エチル、又はベンジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ｃがエチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が以下の式：
【化４】
2015500851.tif 000082
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が以下の式：
【化５】
2015500851.tif 000083
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が以下の式：
【化６】
2015500851.tif 000084
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−ヒドロキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；及び
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療又は予防のための、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療又は予防のための、請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
治療的に有効な量の請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法。
【請求項１９】
請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
本明細書中に先に記載されたとおりの本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶのレプリコンＲＮＡ複製の阻害剤としてのヌクレオシド誘導体に関する。特に、本発明は、サブゲノムのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ複製の阻害剤としての、プリン及びピリミジンヌクレオシド誘導体及びこのような化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中の慢性肝臓疾患の主要な原因である。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変、そしてその後の肝細胞癌を発症する危険性を有し、そして従って、ＨＣＶは、肝臓移植のための主要な指標である。僅か二つの認可された療法のみが、現時点でＨＣＶ感染症の治療のために使用可能である（Ｒ．Ｇ．Ｇｉｓｈ，Ｓｅｍ．Ｌｉｖｅｒ．Ｄｉｓ．，１９９９，１９，３５）。これらは、インターフェロン−αの単剤療法、そして更に最近では、ヌクレオシド類似体のリバビリン（ビラゾール）とインターフェロン−αとの組合せ療法である。
【０００３】
ウイルス感染症の治療のために認可された多くの薬物は、ヌクレオシド又はヌクレオシド誘導体であり、そしてこれらのヌクレオシド類似体薬物の殆どは、対応する三リン酸への転換に続いて、ウイルスポリメラーゼ酵素の阻害によりウイルスの複製を阻害する。この三リン酸への転換は、普通、細胞キナーゼによって仲介され、そして従って、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接の評価は、唯一、細胞ベースアッセイを使用して好都合に行われる。ＨＣＶのために、真の細胞ベースウイルス複製アッセイ又は感染の動物モデルの利用可能性が欠如している。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科に属する。これはＲＮＡウイルスであり、ＲＮＡゲノムはプロセシング後に、後代ＲＮＡの合成を確実にするために必要な複製機構を産生する大きいポリタンパク質をコードする。ＨＣＶのＲＮＡゲノムによってコードされる非構造性タンパク質の殆どが、ＲＮＡ複製に関係していると信じられる。Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．［Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８５，１１０−１１３］は、サブゲノムのＨＣＶのＲＮＡ分子が導入され、そして高い効率で複製することを示すヒト肝細胞癌（Ｈｕｈ７）細胞系の構築を記載している。これらの細胞系中のＲＮＡ複製の機構が、感染された肝細胞中の全長のＨＣＶのＲＮＡゲノムの複製と同一であると信じられる。これらの細胞系の分離のために使用されるサブゲノムのＨＣＶのｃＤＮＡクローンは、ＨＣＶ複製のヌクレオシド類似阻害剤を確認するための細胞ベースアッセイの開発のための基礎を形成している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒ．Ｇ．Ｇｉｓｈ，Ｓｅｍ．Ｌｉｖｅｒ．Ｄｉｓ．，１９９９，１９，３５；
【非特許文献２】Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８５，１１０−１１３。
【発明の概要】
【０００６】
式Ｉの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって仲介される疾病の治療のため、そしてこのような化合物を含んでなる医薬組成物のために有用である。
本出願は、以下の式Ｉ
【０００７】
【化１】
2015500851.tif 000003
【０００８】
の化合物、又は薬理学的に受容可能なその塩を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＣＯＲ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ又はシアノで所望により置換されていてもよいフェニル或いはナフチルであり；
それぞれのＲ１ａは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
それぞれのＲ１ｂは、独立に−ＯＲ１ａ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
それぞれのＲ１ｃは、低級アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、（ｉ）独立にＨ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多いヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノで所望により置換されていることができ；（ｉｉ）Ｒ２ａは、Ｈであり、そしてＲ２ｂ及びＲ４は、一緒に（ＣＨ２）３を形成するか；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成するか；或いは、（ｉｖ）Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方共低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキルであるか、又はＲ２ｂ及びＲ４は、一緒に（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ１ａ）、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＮＲ４Ｒ７）であり；
Ｒ６は、以下の式：
【０００９】
【化２】
2015500851.tif 000004
【００１０】
であり；
ｍは、０ないし３であり；
ｎは、４又は５であり；
ｐは、０ないし２であり；そして
ｒは、１ないし６である。
【００１１】
本出願は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる、組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
式Ｉの化合物は、肝細胞癌細胞系中のサブゲノムのＣ型肝炎ウイルス複製の阻害剤であることが示されている。これらの化合物は、ヒトのＨＣＶ感染症の治療のための抗ウイルス薬物として有効である潜在性を有する。
【００１３】
用語“アルキル”は、本明細書中で使用する場合、１ないし１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を意味する。好ましくは、用語“アルキル”は、１ないし７個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を意味する。最も好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチルである。アルキルは、非置換であるか又は置換されていることができる。置換基は、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルの一つ又はそれより多くから選択される。
【００１４】
用語“シクロアルキル”は、本明細書中で使用する場合、３ないし７個の炭素原子を含有する所望により置換されていてもよいシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。
【００１５】
用語“アルコキシ”は、本明細書中で使用する場合、“アルキル”部分が上記で定義されたとおりの所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のアルキル−オキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシを意味し、これらの異性体を含む。
【００１６】
用語“アルコキシアルキル”は、本明細書中で使用する場合、上記で定義したとおりのアルキル基に結合した上記で定義したとおりのアルコキシ基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルであり、これらの異性体を含む。
【００１７】
用語“アルケニル”は、本明細書中で使用する場合、２から７個までの炭素原子、好ましくは２個から４個までの炭素原子を有し、そして一つ又は二つのオレフィン性二重結合、好ましくは一つのオレフィン性二重結合を有する非置換の又は置換された炭化水素鎖ラジカルを意味する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
【００１８】
用語“アルキニル”は、本明細書中で使用する場合、２から７個までの炭素原子、好ましくは２個から４個までの炭素原子を有し、そして一つ又は可能な場合二つの三重結合、好ましくは一つの三重結合を有する非置換の又は置換された炭化水素鎖ラジカルを意味する。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル又は３−ブチニルである。
【００１９】
用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で使用する場合、１、２、３個又はそれより多い水素原子がヒドロキシ基によって置換された上記で定義したとおりの直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等である。
【００２０】
用語“ハロアルキル”は、本明細書中で使用する場合、１、２、３個又はそれより多い水素原子が、ハロゲンによって置換された上記で定義したとおりの直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−フブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル等である。
【００２１】
用語“アルキルチオ”は、本明細書中で使用する場合、“アルキル”部分が上記で定義したとおりの直鎖又は分枝鎖の（アルキル）Ｓ−基を意味する。例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオである。
【００２２】
用語“アリール”は、本明細書中で使用する場合、所望により置換されていてもよいフェニル及びナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル又は３−ナフチル）を意味する。アリールのための適した置換基は、アルキルのために指定したものから選択することができるが、然しながら、更にハロゲン、ヒドロキシ並びに所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールオキシは、選択に加えることができる置換基である。
【００２３】
用語“ヘテロシクリル”は、本明細書中で使用する場合、一つ又はそれより多い窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子を含有し、更に所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和又は芳香族の単環式炭素環或いは複素環に縮合していることができる、所望により置換されていてもよい飽和、部分的に不飽和又は芳香族の単環、二環或いは三環の複素環系を意味する。
【００２４】
適した複素環の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）−ピリジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、トリアゾリル例えば１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル（例えば、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば、４−チオモルホリニル）、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、チアジアゾリル例えば１，２，３−チアジアゾリル、４−メチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。
【００２５】
ヘテロシクリルのための適した置換基は、アルキルのために指定したものから選択することができるが、然しながら、更に所望により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基（＝Ｏ）又はアミノスルホニルは、選択に加えることができる置換基である。
【００２６】
用語“アシル”（“アルキルカルボニル”）は、本明細書中で使用する場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここにおいて、Ｒは、水素、１ないし７個の炭素原子を含有する非置換の又は置換された、直鎖又は分枝鎖炭化水素残基、或いはフェニル基である。最も好ましいアシル基は、Ｒが、水素、１ないし４個の炭素原子を含有する非置換の直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基であるもの、或いはフェニル基である。
【００２７】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素を表す。
本出願を通して与えられる化合物の図的記述において、濃い先細の線
【００２８】
【化３】
2015500851.tif 000005
【００２９】
は、不斉炭素が属する環の平面上にある置換基を示し、そして点線
【００３０】
【化４】
2015500851.tif 000006
【００３１】
は、不斉炭素が属する環の平面下にある置換基を示す。
式Ｉの化合物は、立体異性を示す。これらの化合物は、式Ｉの化合物のいずれもの異性体、又はこれらの異性体の混合物であることができる。一つ又はそれより多い不斉炭素原子を有する本発明の化合物又は中間体は、分割することができる立体異性体のラセミ混合物として得ることができる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができ、これは、本発明の化合物が、容易な相互変換が可能である二つ又はそれより多い化学化合物として存在することができることを意味する。多くの場合、これは、単に、それが共有結合を形成するいずれか二つの他の原子間の水素原子の交換を意味する。互変異性の化合物は、互いの可動性の平衡中に存在し、従って、分離した物質を調製するための試みは、通常、混合物の形成をもたらし、これは、成分の構造に基づき予想される全ての化学的及び物理的特質を示す。
【００３３】
互変異性の最も普通の種類は、カルボニル、又はケト化合物及び不飽和のヒドロキシル化合物、又はエノールが関係するものである。構造の変化は、結合の再配置を伴う、炭素及び酸素の原子間の水素原子の移動である。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドにおいて、ケト型が主要なものであり；フェノールにおいて、エノール型が主要な成分である。
【００３４】
塩基性である式Ｉの化合物は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸、等と、そして有機酸と（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸、等と）医薬的に受容可能な塩を形成することができる。このような塩の形成及び単離は、当技術において既知の方法によって行うことができる。
【００３５】
ＨＣＶの阻害剤
本出願は、以下の式Ｉ：
【００３６】
【化５】
2015500851.tif 000007
【００３７】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、低級ハロアルキル、又はアリールであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多い低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、アシルアミノ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＣＯＲ１ｂ、−ＳＯ２（Ｒ１ｃ）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１ｃ）、ニトロ又はシアノで所望により置換されていてもよいフェニル或いはナフチルであり；
それぞれのＲ１ａは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
それぞれのＲ１ｂは、独立に−ＯＲ１ａ又は−Ｎ（Ｒ１ａ）２であり；
それぞれのＲ１ｃは、低級アルキルであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂ  は、（ｉ）独立にＨ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ１ａ）２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、アリール及びアリール低級アルキルであり、ここにおいて、アリールは、一つ又はそれより多いヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノで所望により置換されていることができ；（ｉｉ）Ｒ２ａは、Ｈであり、そしてＲ２ｂ及びＲ４は、一緒に（ＣＨ２）３を形成するか；（ｉｉｉ）Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、一緒に（ＣＨ２）ｎを形成するか；或いは、（ｉｖ）Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、両方共低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキルであるか、又はＲ２ｂ及びＲ４は、一緒に（ＣＨ２）３を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ１ａ）、又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）（ＮＲ４Ｒ７）であり；
Ｒ６は、以下の式：
【００３８】
【化６】
2015500851.tif 000008
【００３９】
であり；
ｍは、０ないし３であり；
ｎは、４又は５であり；
ｐは、０ないし２であり；そして
ｒは、１ないし６である］
の化合物、又は薬理学的に受容可能なその塩を提供する。
【００４０】
本出願は、Ｒ４が、Ｈである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ６が、以下の式：
【００４１】
【化７】
2015500851.tif 000009
【００４２】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ６が以下の式：
【００４３】
【化８】
2015500851.tif 000010
【００４４】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ６が以下の式：
【００４５】
【化９】
2015500851.tif 000011
【００４６】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００４７】
【化１０】
2015500851.tif 000012
【００４８】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００４９】
【化１１】
2015500851.tif 000013
【００５０】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００５１】
【化１２】
2015500851.tif 000014
【００５２】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチル又はフェニルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、Ｒ１がフェニルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がフェニルであり、そしてＲ４がＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００５４】
【化１３】
2015500851.tif 000015
【００５５】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００５６】
【化１４】
2015500851.tif 000016
【００５７】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、そしてＲ４がＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００５８】
【化１５】
2015500851.tif 000017
【００５９】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００６０】
【化１６】
2015500851.tif 000018
【００６１】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２ａがＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２ｂがメチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本出願は、Ｒ２ａがＨであり、そしてＲ２ｂがメチルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００６３】
【化１７】
2015500851.tif 000019
【００６４】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００６５】
【化１８】
2015500851.tif 000020
【００６６】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、そしてＲ２ｂがメチルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００６７】
【化１９】
2015500851.tif 000021
【００６８】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ３がイソプロピルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ３がエチルである式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
本出願は、Ｒ３がベンジルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、そしてＲ３がイソプロピルである式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ３がイソプロピルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が、以下の式：
【００７１】
【化２０】
2015500851.tif 000022
【００７２】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００７３】
【化２１】
2015500851.tif 000023
【００７４】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００７５】
【化２２】
2015500851.tif 000024
【００７６】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００７７】
【化２３】
2015500851.tif 000025
【００７８】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００７９】
【化２４】
2015500851.tif 000026
【００８０】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００８１】
【化２５】
2015500851.tif 000027
【００８２】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００８３】
【化２６】
2015500851.tif 000028
【００８４】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が、以下の式：
【００８５】
【化２７】
2015500851.tif 000029
【００８６】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００８７】
【化２８】
2015500851.tif 000030
【００８８】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００８９】
【化２９】
2015500851.tif 000031
【００９０】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が以下の式：
【００９１】
【化３０】
2015500851.tif 000032
【００９２】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ６が、以下の式：
【００９３】
【化３１】
2015500851.tif 000033
【００９４】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、そしてＲ５がＨである式Ｉの化合物を提供する。
【００９５】
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００９６】
【化３２】
2015500851.tif 000034
【００９７】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【００９８】
【化３３】
2015500851.tif 000035
【００９９】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が、以下の式：
【０１００】
【化３４】
2015500851.tif 000036
【０１０１】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂが、メチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１０２】
【化３５】
2015500851.tif 000037
【０１０３】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が、以下の式：
【０１０４】
【化３６】
2015500851.tif 000038
【０１０５】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が、以下の式：
【０１０６】
【化３７】
2015500851.tif 000039
【０１０７】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１０８】
【化３８】
2015500851.tif 000040
【０１０９】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１１０】
【化３９】
2015500851.tif 000041
【０１１１】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１１２】
【化４０】
2015500851.tif 000042
【０１１３】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１１４】
【化４１】
2015500851.tif 000043
【０１１５】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１１６】
【化４２】
2015500851.tif 000044
【０１１７】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１１８】
【化４３】
2015500851.tif 000045
【０１１９】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｃである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｃであり、そしてＲ６が以下の式：
【０１２０】
【化４４】
2015500851.tif 000046
【０１２１】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１ｃがエチルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がナフチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＲ６が以下の式：
【０１２２】
【化４５】
2015500851.tif 000047
【０１２３】
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は：
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−ヒドロキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；及び
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１２４】
本出願は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
本出願は、免疫系調節剤又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、或いはこれらの組合せを投与することを更に含んでなる、上記の方法を提供する。
【０１２５】
本出願は、前記免疫系調節剤が、インターフェロン又は化学的に誘導されたインターフェロンである、上記の方法を提供する。
本出願は、前記抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される、上記の方法を提供する。
【０１２６】
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
【０１２７】
本出願は、ＨＣＶの治療のための医薬に製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、本明細書中に記載されるとおりの化合物、組成物、又は方法を提供する。
化合物
本発明に包含され、そして本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表に提供される。それに続くこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明を更に明確に理解し、そして実施することを可能にするために提供される。これらが、本発明の範囲を制約すると考えるべきではなく、むしろ単に、その例示及び代表であると考えるべきである。
【０１２８】
一般的に、本出願中で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の発生のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのコンピューター化された系のＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０に基づいている。描写された構造及びその構造に与えられた名称間に矛盾がある場合、描写された構造に更なる重要性を与えるべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は点線で描写されていない場合、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性多を包含すると解釈されるべきである。
【０１２９】
【表１−１】
2015500851.tif 000048
【０１３０】
【表１−２】
2015500851.tif 000049
【０１３１】
合成法
本出願は、Ｓｍｉｔｈ，Ｄａｖｉｄ  Ｂ．；Ｋａｌａｙａｎｏｖ，Ｇｅｎａｄｉｙ；Ｓｕｎｄ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ｗｉｎｑｖｉｓｔ，Ａｎｎａ；Ｍａｌｔｓｅｖａ，Ｔａｔｉａｎａ；Ｌｅｖｅｑｕｅ，Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｊ．−Ｐ．；Ｒａｊｙａｇｕｒｕ，Ｓｏｎａｌ；Ｌｅ  Ｐｏｇａｍ，Ｓｏｐｈｉｅ；Ｎａｊｅｒａ，Ｉｓａｂｅｌ；Ｂｅｎｋｅｓｔｏｃｋ，Ｋｕｒｔ；ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００９），５２（９），２９７１−２９７８の論文に関連する。
【０１３２】
一般的スキーム
上記で考察された方法は、以下で更に詳細に記載される：
商業的に入手可能なヌクレオシド３’−フルオロ−３’−デオキシウリジン（１）は、更にＧｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００６），Ｖｏｌ．７１，Ｎｏ．７，９９１−１０１０によって記載されている方法によって調製することもできる。ヨウ素化、それに続く塩基性条件下のヨウ素の除去により、中間体３に導くことができる。中間体３の４’位におけるアジド基の導入、それに続く中間体４中の５’−ヨウ化物のｍ−クロロ過安息香酸による酸化的置換により５を得ることは、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），５２（９），２９７１−２９７８によって記載されている方法によって達成することができる。中間体５中の５’ｍ−クロロベンゾイル基の脱保護は、ウリジン中間体６を与える（スキーム１）。
【０１３３】
【化４６】
2015500851.tif 000050
【０１３４】
シチジン中間体１０は、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），５２（９），２９７１−２９７８によって開示されている。別の方法として、１０は、更にスキーム２に概略記載した合成経路によっても効率よく調製することができる。
【０１３５】
【化４７】
2015500851.tif 000051
【０１３６】
グアノシン中間体１２は、中間体８からの保護されたグアニンとのアミノ基転移反応、それに続く脱保護反応によって調製することができる（スキーム３）。
【０１３７】
【化４８】
2015500851.tif 000052
【０１３８】
本発明のホスホルアミド酸化合物は、ヌクレオシド６又は１０或いは１２の適当に置換されたホスホクロリド酸化合物１１との、強塩基の存在中の縮合によって調製することができる（スキーム４）。縮合は、非保護のヌクレオシド６又は１０或いは１２にＹ対して行うことができる。式Ｉ中のカップリングした生成物１６は、最初、カップリング反応下で二つのジアステレオ異性体の混合物として得られ、そしてキラルカラム、キラルＨＰＬＣ、又はキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって、その対応するキラルな鏡像異性体に分離することができる。
【０１３９】
【化４９】
2015500851.tif 000053
【０１４０】
縮合反応は、更に保護されたヌクレオシド６又は１０或いは１２に対して行うこともできる。例えば、ヌクレオシド６は、２’位で保護して、中間体１７を得ることができる。１７との縮合反応は、式Ｉ中の化合物１８に改良された収率で導くことができる。Ｒ５がトリエチルシリルである場合、２’−トリエチルシリルを除去ための、室温における酢酸又はギ酸による処理によって１８を選択的に脱保護して、Ｒ６がシチジンである化合物１６を産生することができる。
【０１４１】
【化５０】
2015500851.tif 000054
【０１４２】
投与量及び投与
上記の表に示したように、式Ｉの化合物は、ヒトのＨＣＶ感染症の治療のための抗ウイルス薬物として効果的であるか、又はこのような活性を示す化合物に代謝される潜在性を有する。
【０１４３】
本発明のもう一つの態様において、活性化合物又はその誘導体或いは塩は、もう一つの抗ウイルス剤、例えば式Ｉのものを含む抗肝炎剤との組合せで投与することができる。活性化合物又はその誘導体或いは塩が、もう一つの抗ウイルス剤との組合せで投与される場合、活性は、親化合物より増加することができる。これは、誘導体を調製し、そして本明細書中に記載される方法によってその抗ＨＣＶ活性を試験することによって、容易に評価することができる。
【０１４４】
活性化合物の投与は、連続（静脈内点滴）から一日当たり数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であることができ、そして他の投与経路の中で、経口、局所  非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むことができる）、頬側及び座薬投与を含むことができる。
【０１４５】
４’−置換されたヌクレオシド誘導体、並びにその医薬的に使用可能な塩は、いずれもの医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳液、シロップ、又は懸濁液の形態で経口的に、或いは例えば、座薬の形態で直腸的にのいずれかで、経腸的に投与することができる。これらは、更に非経口的（筋肉内、静脈内、皮下又は胸骨内注射或いは注入技術）に、例えば、注射溶液の形態で、鼻腔的に例えば鼻腔噴霧、又は吸入噴霧の形態で、局所的に等で投与することができる。
【０１４６】
医薬製剤の製造のために、４’−置換されたヌクレオシド誘導体、並びにその医薬的に使用可能な塩は、治療的に不活性な無機又は有機の賦形剤と共に、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の製造のために処方することができる。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、医薬的に受容可能な担体との混合物中に処方することができる。例えば、本発明の化合物は、薬理学的に受容可能な塩として経口的に投与することができる。本発明の化合物が殆ど水溶性であるために、これらは、生理的食塩溶液中で（例えば、約７．２−７．５のｐＨに緩衝されて）静脈内的に投与することができる。慣用的な緩衝液、例えば、リン酸塩、重炭酸塩又はクエン酸塩を、この目的のために使用することができる。勿論、当業者は、本発明の組成物を不安定にするか又はこれらの治療的活性を損なうことなく、本明細書の教示内で処方を改変して、投与の特定の経路のために多くの製剤を提供することができる。特に、水又は他のベヒクル中に更に可溶性にする本発明の化合物の改変は、例えば、小さい改変（塩の形成、エステル化、等）によって容易の達成することができ、これらは、十分に当技術の通常の技能の範囲内である。患者の最大の有益な効果のための本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与の経路及び投与計画を変更することも、更に十分に当技術の通常の技能の範囲内である。
【０１４８】
非経口製剤のために、担体は、分散を助けるものを含む他の成分を含むことができるが、通常、滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含んでなるものである。勿論、滅菌水が使用され、そして滅菌のまま維持される場合、組成物及び担体も更に滅菌されなければならない。注射用懸濁液も、更に調製することができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。
【０１４９】
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルのために適した賦形剤は、例えば、ラクトース、コーンスターチ及びこれらの誘導体、タルク並びにステアリン酸又はその塩である。
【０１５０】
所望する場合、錠剤又はカプセルは、標準的な技術による腸溶性又は持続性放出であることができる。
軟質ゼラチンカプセルのための適した賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。
【０１５１】
注射用溶液のために適した賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン又は植物油である。
座薬のために適した賦形剤は、例えば、天然油及び硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールである。
【０１５２】
経腸的使用のための溶液及びシロップのために適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。
本発明の医薬製剤は、更に持続性放出製剤又は他の適当な製剤として提供することができる。
【０１５３】
医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧の調整のための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することもできる。
【０１５４】
医薬製剤は、更に、当技術において既知の他の治療的に活性な薬剤を含有することもできる。
投与量は、広い限界内で変化することができ、そして、勿論、それぞれの特定の事例の個々の要求に対して調節されるものである。経口投与のために、一日当たり約０．０１及び約１００ｍｇ／ｋｇ体重間の日量が、単剤療法及び／又は組合せ療法において適当である筈である。好ましい日量は、一日当たり、約０．１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０ないし約１００ｍｇ体重間である。典型的な製剤は、約５％から約９５％まで（重量／重量）の活性化合物を含有するものである。日量は、一回投与として、又は典型的には一日当たり１ないし５投与間の分割投与で投与することができる。
【０１５５】
ある種の剤形において、特に本発明の化合物のアシル化された（アセチル化又はその他の）誘導体、ピリジンエステル及び各種の塩の形態を含む、化合物のプロドラッグの形態が好ましい。当業者は、宿主生物体又は患者の標的部位への活性化合物の供給を容易にするためのプロドラッグの形態に本発明の化合物を、如何に容易に改変するかを認識するものである。当業者は、更に、化合物の意図する効果を最大にするために宿主生物体又は患者の標的部位に本発明の化合物を供給することに適用可能な場合、プロドラッグの形態の好ましい薬物動態パラメーターを活用するものである。
【０１５６】
治療の指示及び方法
本発明の化合物及びその異性体の形態並びに医薬的に受容可能なこれらの塩は、ＨＣＶ感染症を治療及び予防することにおいて有用である。
【０１５７】
本出願は、治療的に有効な量の式Ｉのいずれか一つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
【０１５８】
本出願は、式Ｉのいずれか一つの化合物を投与することを含んでなる、細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
組合せ療法
本発明の化合物及びその異性体の形態並びに医薬的に受容可能なこれらの塩は、単独で、又はＨＣＶの生活環に関係するウイルス又は細胞要素或いは機能を標的とする他の化合物との組合せ中で使用される場合、ＨＣＶ感染症を治療及び予防することにおいて有用である。本発明において有用な化合物のクラスは、制約されるものではないが、全ての抗ＨＣＶウイルス剤のクラスを含む。
【０１５９】
組合せ療法のために、本発明の化合物と組合せた場合に有用であることができる薬剤の機構的なクラスは、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤及び配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬剤、並びにＨＣＶ細胞付着又はウイルス進入、ＨＣＶのＲＮＡの翻訳、ＨＣＶのＲＮＡの転写、複製又はＨＣＶの成熟、組み立て或いはウイルス放出を阻害する他の医薬を含む。これらのクラスの、そして本発明において有用な具体的な化合物は、制約されるものではないが、大環状、複素環及び直鎖ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５  １８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ａ．ｋ．ａ．ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−  １３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０  ＥＰ−０１３４２０（及び同種物）及びＶＢＹ−３７６を含む；本発明において有用なヌクレオシドのＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤は、制約されるものではないが、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８及びＰＳＩ−８７９並びに（制約されるものではないが）２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、及び７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導されたものを含む各種の他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体並びにＨＣＶ阻害剤を含む。本発明において有用な非ヌクレオシドのＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤は、制約されるものではないが、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８及びＧＬ−６０６６７を含む。
【０１６０】
更に、本発明の化合物は、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｎ）及びイムノフィリン（ｉｍｍｕｎｏｐｈｙｌｌｉｎ）アンタゴニスト（例えば、制約されるものではないが、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、並びにシクロスポリン及びその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質の阻害剤（例えば、ＨＳＰ９０及びＨＳＰ７０）、制約されるものではないが、インターフェロン（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダ又は合成）、例えば、イントロンＡ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、キャンフェロン−Ａ３００、アドバフェロン、インファーゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、フモフェロン（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ）、スミフェロンＭＰ、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、ＩＦＮ−β、フェロン等を含むことができる他の免疫調節剤；ポリエチレングリコール誘導（ペグ化）インターフェロン化合物、例えば、ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（ペガシス）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧイントロン）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１等；インターフェロン化合物の長時間作用型製剤及び誘導体、例えば、アルブミン縮合インターフェロン、アルブフェロン、ロクテロン、等；各種の制御された供給系を伴うインターフェロン（例えば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下供給系によって供給されるオメガ−インターフェロン）；細胞中のインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えば、レシキモド等；インターロイキン；１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を向上する化合物、例えば、ＳＣＶ−０７等；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、例えば、ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ））、イソトラビン、ＡＮＡ７７３等；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５及びＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリジェン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えば、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＸＴＬ−６８６５等、並びに予防及び治療ワクチン、例えば、ＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  ＥＩＥ２／ＭＦ５９等との組合せで使用することができる。更に、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−α）及びＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−γ）を投与することに関連する上記の方法のいずれかは、有効な量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与によって増強することができる。例示として、このような組合せ療法において使用するために適した非制約的ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、及びＨＵＭＩＲＡを含む。
【０１６１】
更に、本発明の化合物は、抗原虫剤及びＨＣＶ感染症の治療において有効であると考えられる他の抗ウイルス剤、例えば、制約されるものではないが、プロドラッグのニタゾキサニドとの組合せで使用することができる。ニタゾキサニドは、本発明中に開示される化合物との組合せ、並びにＨＣＶ感染症の治療において有用な他の薬剤、例えばペグインターフェロンα−２ａ及びリバビリンとの組合せ中の薬剤として使用することができる。
【０１６２】
本発明の化合物は、更に、インターフェロンの別の形態及びペグ化インターフェロン、リバビリン又はその類似体（例えば、タラババリン（ｔａｒａｂｖａｒｉｎ）、レボビロン（ｌｅｖｏｖｉｒｏｎ））、ミクロＲＮＡ、小さい干渉性ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ等）、ヌクレオチド又はヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、肝保護剤、抗炎症剤及びＮＳ５Ａの他の阻害剤と共に使用することができる。ＨＣＶの生活環中の他の標的の阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５等；ベクターによりコードされた低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９等；進入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ等；アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂ等；ＫＰＥ−０２００３００２及びＢＩＶＮ４０１並びにＩＭＰＤＨ阻害剤を含む。他の例示的なＨＣＶ阻害剤化合物は、次の公開：米国特許第５，８０７，８７６号；６，４９８，１７８号；６，３４４，４６５号；及び６，０５４，４７２号；ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９７／４００２８；ＷＯ９８／４０３８１；ＷＯ００／５６３３１、ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０３／００７９４５；ＷＯ０３／０１０１４１；ＷＯ０３／０００２５４；ＷＯ０１／３２１５３；ＷＯ００／０６５２９；ＷＯ００／１８２３１；ＷＯ００／１０５７３；ＷＯ００／１３７０８；ＷＯ０１／８５１７２；ＷＯ０３／０３７８９３；ＷＯ０３／０３７８９４；ＷＯ０３／０３７８９５；ＷＯ０２／１００８５１；ＷＯ０２／１００８４６；ＷＯ９９／０１５８２；ＷＯ００／０９５４３；ＷＯ０２／１８３６９；ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ００／０５６３３１；ＷＯ９８／２２４９６；ＷＯ９９／０７７３４；ＷＯ０５／０７３２１６、ＷＯ０５／０７３１９５及びＷＯ０８／０２１９２７中に開示されているものを含む。
【０１６３】
更に、例えば、リバビリン及びインターフェロンの組合せは、少なくとも一つの本発明の化合物との多剤組合せ療法として投与することができる。本発明は、前述のクラス又は化合物に制約されるものではなく、そして既知の及び新しい化合物並びに生物学的に活性な薬剤の組合せを意図している。本発明の組合せ療法が、この組み合わせが、この本発明のグループの化合物の抗ウイルス活性又は医薬組成物それ自体の抗ウイルス活性を取り除かない限り、この本発明のグループの化合物と、本発明のグループの他の化合物又は本発明のグループ以外の他の化合物との、任意の化学的に適合可能な組合せを含むことは意図される。
【０１６４】
組合せ療法は、連続的、即ち、最初に一つの薬剤による、そして次いで二番目の薬剤による治療（例えば、それぞれの治療剤が本発明の異なった化合物を含んでなる場合、又は一つの治療剤が本発明の化合物を含んでなり、そして他方が一つ又はそれより多い生物学的に活性な薬剤を含んでなる場合）であることができるか、又はこれは、両方の薬剤による同時の治療であることができる（同時発生的）。連続療法は、一番目の治療の完了後と二番目の治療の開始の前に、妥当な時間を含むことができる。両方の薬剤による同時の治療は、同一日量で、又は別個の投与量であることができる。組合せ療法は、二つの薬剤に制約する必要はなく、そして三つ又はそれより多い薬剤を含むことができる。同時発生的及び連続的組合せ療法の両方のための投与量は、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝及び排出速度、並びに当業者にとって既知の他の因子に依存するものである。投与量の値は、更に、緩和される症状の重篤度により変化するものである。いずれもの特定の患者のために、具体的な投与計画及び予定は、個々の必要性及び組合せ療法投与を管理又は監督する当業者の判断によって、時間をかけて調節することができることは更に理解されることである。
【０１６５】
本出願は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物のいずれか一つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
【０１６６】
本出願は、更に、ＨＣＶの複製を阻害する免疫系調節剤又は抗ウイルス剤、或いはこれらの混合物を投与することを含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、前記免疫系調節剤が、インターフェロン又は化学的に誘導されたインターフェロンである、上記の方法を提供する。
【０１６７】
本出願は、前記抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、ＨＣＶ融合阻害剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される、上記の方法を提供する。
【実施例】
【０１６８】
一般的条件
本発明の化合物は、以下の実施例の節に記載される例示的な合成反応中に記載される各種の方法によって製造することができる。
【０１６９】
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、商業的供給者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能であるか、又は参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０中に記載される方法に従って当業者にとって既知の方法によって調製されるかのいずれかである。実施例の節に示される合成反応スキームは、単に、それによって本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の例示であり、そしてこれらの合成反応スキームに対して各種の改変を行うことができ、そして本出願に含有されている開示を参照する当業者に対して示唆するものであることは、認識されるものである。
【０１７０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望する場合、制約されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等を含む慣用的な技術使用して、単離及び精製することができる。このような物質は、物理的定数及びスペクトルデータを含む慣用的な手段を使用して特徴づけすることができる。
【０１７１】
逆に規定されない限り、本明細書中に記載される反応は、典型的には常圧の不活性雰囲気下で、約−７８℃から約１５０℃まで、しばしば約０℃から約１２５℃までの範囲、そして更にしばしば、そして好都合には、概略室温（又は周囲温度）、例えば２０℃の反応温度で行われる。
【０１７２】
本発明の化合物上の各種の置換基は、出発化合物中に存在するか、中間体のいずれか一つに加えるか、又は最終生成物の形成後に、置換又は転換反応の既知の方法によって加えることができる。置換基それ自体が反応性である場合、置換基は、それら自体を、当技術において既知の技術によって保護することができる。各種の保護基が当技術において既知であり、そして使用することができる。多くの可能な基の例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９中に見出すことができる。例えば、ニトロ基は、ニトロ化によって加えることができ、そしてニトロ基は、他の基に、例えば還元によってアミノに、そしてアミノのジアゾ化及びジアゾ基のハロゲンによる置換によってハロゲンに転換することができる。アシル基は、フリーデルクラフトアシル化によって加えることができる。次いで、アシル基は、ウォルフキシュナー還元及びクレメンゼン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｏｎ）還元を含む各種の方法によって対応するアルキル基に転換することができる。アミノ基は、アルキル化して、モノ−及びジ−アルキルアミノ基を形成することができる；そして、メルカプト及びヒドロキシ基は、アルキル化して、対応するエーテルを形成することができる。第一アルコールは、当技術において既知の酸化剤によって酸化して、カルボン酸又はアルデヒドを形成することができ、そして第二アルコールは、酸化されて、ケトンを形成することができる。従って、置換又は変更反応は、出発物質、中間体、又は単離された精製物を含む最終生成物の分子中に、各種の置換基を提供するために使用することができる。
【０１７３】
略語
本出願中で使用される略語は：アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、大気（Ａｔｍ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロ炭酸又はｂｏｃ酸無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ｍ−クロロ安息香酸（ＭＣＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ又はＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）  三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル、ＤＩＡＤ、平方インチ当たりポンド（ｐｓｉ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、室温、ｒｔ又はＲＴ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ、（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）を含む。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）第三級（���ｅｒｔ−）及びｎｅｏを含む慣用的な命名法は、アルキル分子と共に使用された場合、その通例の意味を有する（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ，Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ．）。
【０１７４】
調製実施例
調製例１
中間体のキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１７５】
【化５１】
2015500851.tif 000055
【０１７６】
キラルな３’−デオキシ−３’−  −フルオロ−ウリジン（Ｇｒｅｅｎ  ＣｈｅｍＰｈａｒｍａ）（５．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（７．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ／ピリジン（９５：５、２５０ｍＬ）中に溶解した。ヨウ素（７．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温のＮ２下で１２時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、そして溶媒を減圧下で乾燥状態まで蒸発した。ＣＨ３ＣＮとの、そして次いでＣＨＣｌ３との共沸蒸留を行って、残留する水を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２−４％ＥｔＯＨ）によって精製して、表題生成物（５ｇ）を得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７１（ｍ，２Ｈ），５．００−４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
調製例２
中間体のキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１７９】
【化５２】
2015500851.tif 000056
【０１８０】
メタノール（６５０ｍＬ）中のキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１０．７ｇ）に、ＮａＯＭｅ（１６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、樹脂（Ｈ＋、水によって洗浄）を、ｐＨが６〜７に達するまで０℃で分割して加えた。樹脂を濾過によって除去し、そしてメタノールで洗浄し、そして濾液を減圧下で乾燥状態まで蒸発した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤として酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（２．３ｇ）として得た。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ  １Ｈ），６．０８−６．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．１９（ｄｄ，Ｊ＝５５．８Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．２。
【０１８２】
調製例３
中間体のキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１８３】
【化５３】
2015500851.tif 000057
【０１８４】
［Ｂｎ（Ｅｔ）３Ｎ］Ｃｌ（１７ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、無水のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして室温で一晩撹拌した。得られた微細な懸濁液を、キラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチレン−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液中に濾過した。４−メチルモルホリン（０．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を氷水浴上で冷却し、そして無水のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨウ素（８ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を６０分の時間をかけて滴下により加えた。反応混合物を０−９℃で１６時間撹拌した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システインを加え、そして溶液を発泡が鎮まるまで撹拌した。溶媒を半分の体積まで減圧下で濃縮し、次いで０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３の溶液及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＨで抽出し、そして食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ；２００：１００：３］によって精製して、粗製の所望の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ＥｔＯＨ）によって二回精製して、表題化合物を、白色の固体（０．７３ｇ、２１％）として得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．２６（ｄｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
調製例４
中間体のキラルな３−クロロ−安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステルの調製
【０１８７】
【化５４】
2015500851.tif 000058
【０１８８】
キラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の溶液を、（Ｂｕ）４ＮＨＳＯ４（７９６ｍｇ、２．３５  ｍｍｏｌ）及びｍ−クロロ安息香酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＫ２ＨＰＯ４（１．７５Ｍ、４０ｍＬ）中の混合物と混合した。二相系を室温で激しく撹拌し、そしてｍ−クロロ過安息香酸の一部（３．６ｇ）［３−クロロ安息香酸（１０％）及び水（３５％）の残りの５５％］を加えた。１時間後、３×１．２ｇのこの試薬の混合物を、１時間間隔で加えた。最後の添加後、混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液（０．１Ｍ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（ｐＨ７〜８）を加えた。混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３％ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（０．３５ｇ、４３％）として得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
調製例５
中間体のキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの調製
【０１９１】
【化５５】
2015500851.tif 000059
【０１９２】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）を、キラルな３−クロロ−安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の固体（３４．５ｍｇ、５１％）として得た。
【０１９３】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．７７（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９４】
調製例６
中間体のキラルな安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステリン（ｅｓｔｅｒｉｎｅ）−２，４−ジオンの調製
【０１９５】
【化５６】
2015500851.tif 000060
【０１９６】
調製例３で調製されたキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．８７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中０℃の窒素雰囲気下の溶液に、ＢｚＣｌ（０．６７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、食塩水及びＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から２：１へ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（１．７８ｇ、９４％）として得た。
【０１９７】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２。
調製例７
中間体のキラルな安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−５−ベンゾイルメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステリン−２，４−ジオンの調製
【０１９８】
【化５７】
2015500851.tif 000061
【０１９９】
キラルな安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−５−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステリン−２，４−ジオン（１．７８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中の混合物に、安息香酸ナトリウム（２．５６ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．１８７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下の１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで食塩水及び水で洗浄した。有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（１．３０ｇ、７４％）として得た。
【０２００】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
調製例８
中間体のキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【０２０１】
【化５８】
2015500851.tif 000062
【０２０２】
キラルな安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−５−ベンゾイルメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステリン−２，４−ジオン（０．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（０．２８３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５ｍＬ）中の０℃の窒素雰囲気下の溶液に、ホスホロジクリド酸４−クロロフェニル（０．２９７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０−５℃で５分間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、そして５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び飽和のＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製のスキーム２中の１Ｈ−テトラゾール中間体９を得て、そして次の工程のために更なる精製を伴わずに直接使用した。１Ｈ−テトラゾール生成物９（０．２ｇ）をジオキサン（７０ｍＬ）中に室温で溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮＨ３のメタノール性溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の固体（５０ｍｇ、５０％）として得た。
【０２０３】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７５２−７．７２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．３５２（ｂｒ，２Ｈ），６．２２０−６．１９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．０１８−５．９９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３），５．８１６−５．７９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），５．７５８−５．７１９（ｔ，１Ｈ），５．１９５−５．００１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，Ｊ＝５３．４），４．５４８−４．４３６（ｍ，１Ｈ），３．５３９−３．４６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
調製例９
中間体のキラルな安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アセチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イル）−５−アジド−４−フルオロ−５−ベンゾイルメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルの調製
【０２０５】
【化５９】
2015500851.tif 000063
【０２０６】
Ｎ−（６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）−アセトアミド（１５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＢＳＡ（３２５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこれが透明な溶液になるまで６０℃で加熱した。調製例７のキラルな安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−５−ベンゾイルメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステリン−２，４−ジオン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中の溶液を加え、続いてＴＭＳＯＴｆ（３５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下で１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、粗製の表題化合物（１２０ｍｇ、５１％）を得た。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５７７．２；ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ＝５９９．１。
調製例１０
中間体のキラルな２−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−プリン−６−オンの調製
【０２０８】
【化６０】
2015500851.tif 000064
【０２０９】
粗製のキラルな安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−アセチルアミノ−６オキソ−１，６−ジヒドロ−プリン−９−イル）−５−アジド−４−フルオロ−５−ベンゾイルメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、アンモニアのメタノール性溶液（２ｍｌ、７Ｎ）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、分離用ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を、白色の固体（１５ｍｇ、２２％）として得た。
【０２１０】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝３２７．０。
実施例１
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【０２１１】
【化６１】
2015500851.tif 000065
【０２１２】
工程Ａ。
（Ｓ）−２−アミノプロパン酸イソプロピル塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ、３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びホスホロジクロリド酸フェニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、３９７ｍｇ、２８０μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を、無水のＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（３６２ｍｇ、４９８μｌ、３．５８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、そして５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピルを、明るい黄色の油状物（０．５ｇ、９１％）として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
【０２１３】
工程Ｂ。
調製例５で調製したキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５４ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（４７０μｌ、４７０μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピル（９４０μｌ、４７０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の０−１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２２ｍｇ、２１％）として得た。
【０２１４】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５５７．０。
実施例２
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステルの調製
【０２１５】
【化６２】
2015500851.tif 000066
【０２１６】
工程Ａ。
（Ｓ）−２−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びホスホロジクロリド酸フェニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、４３４ｍｇ、３０６μｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を、無水のＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（３９５ｍｇ、５４４μｌ、３．９１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、そして５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸エチルを、明るい黄色の油状物（０．５ｇ、８８％）として得て、そして更なる精製を伴わず使用した。
【０２１７】
工程Ｂ。
調製例５で調製したキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）（４３５μｌ、４３５μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸エチル（８７０μｌ、４３５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の０−１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（７ｍｇ、７．４％）として得た。
【０２１８】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５４３．０。
実施例３
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アジド−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの調製
【０２１９】
【化６３】
2015500851.tif 000067
【０２２０】
工程Ａ。
ナフタレン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（Ｖ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、７６７ｍｇ、４６６μｌ、５．００ｍｍｏｌ）を、無水のエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして温度を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（５０５ｍｇ、６９５μｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、そして一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製のホスホロジクロリド酸ナフタレン−１−イルを、明るい黄色の油状物（１．３ｇ、１００％）として得て、そして更なる精製を伴わずに次の工程のために使用した。
【０２２１】
工程Ｂ。
（Ｓ）−２−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びホスホロジクロリド酸ナフタレン−１−イル（５１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、無水のＤＣＭ（３０ｍＬ）中に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（３９５ｍｇ、５４４μｌ、３．９１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温まらせ、そして５時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸エチルを、明るい黄色の油状物（０．６ｇ、９０％）として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
【０２２２】
工程Ｃ。
調製例５で調製したキラルな１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（９０ｍｇ、３１３μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（６．２５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）（７８３μｌ、７８３μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸エチル（１．５７ｍＬ、７８３μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の０−１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、明るい褐色の固体（７０ｍｇ、３８％）として得た。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５９３．０。
調製例１１
中間体のキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−３−トリエチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【０２２４】
【化６４】
2015500851.tif 000068
【０２２５】
調製例８で調製されたキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２４．５ｍＬ）中の−５℃の溶液に、クロロトリエチルシラン（Ｆｌｕｋａ、４４０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を滴下により１５分の時間をかけて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５−１５％ＭｅＯＨ）によって直接精製して、表題化合物を、白色の固体（０．２９ｇ、６９％）として得た。
【０２２６】
調製例１２
中間体（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−トリエチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【０２２７】
【化６５】
2015500851.tif 000069
【０２２８】
工程Ａ。
（Ｓ）−２−アミノプロパン酸イソプロピル塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ、０．７０６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及び実施例３工程Ａで調製したホスホロジクロリド酸ナフタレン−１−イル（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を、無水のＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（８５２ｍｇ、１．１７ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして５時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を乾燥エチルエーテルで洗浄し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピルを、明るい黄色の油状物（１．３ｇ、８７％）として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
【０２２９】
工程Ｂ。
調製例１１で調製したキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−３−トリエチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（０．２９ｇ、７２４μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（４２ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピル（３．６２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでその後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及び粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピル（１．８１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を連続して加えた。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の２−１８％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（４３０ｍｇ、８３％）として得た。
【０２３０】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝７２０．３。
実施例４
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【０２３１】
【化６６】
2015500851.tif 000070
【０２３２】
調製例１２で調製した（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−トリエチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（０．４３ｇ、５９７μｍｏｌ）を、酢酸（８０％、２８ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留酢酸をＭｅＯＨとの３回の共沸濃縮によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２−１８％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（０．２ｇ、５５％）として得た。
【０２３３】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６０６．１。
実施例５
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸ベンジルエステルの調製
【０２３４】
【化６７】
2015500851.tif 000071
【０２３５】
工程Ａ。
（Ｓ）−２−アミノプロパン酸ベンジル塩酸塩（Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ、０．６６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び実施例３工程Ａで調製したホスホロジクロリド酸ナフタレン−１−イル（０．８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、無水のＤＣＭ（１５ｍＬ）中に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６１９ｍｇ、８５２μｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして５時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を乾燥エチルエーテルで洗浄し、そして濾過した。濾液を濃縮して、粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸ベンジルを、明るい黄色の油状物（１ｇ、８１％）として得て、そして更なる精製を伴わずに使用した。
【０２３６】
工程Ｂ。
調製例８で調製したキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（８５ｍｇ、２９２μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（７４２μＬ、７４２μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸ベンジルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（１．４８ｍＬ、７４２μｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでその後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（３７１μＬ、３７１μｍｏｌ）及び粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸ベンジルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（０．７４ｍＬ、３７１μｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体（１０ｍｇ、５％）として得た。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６５４．１。
実施例６
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸エチルエステルの調製
【０２３８】
【化６８】
2015500851.tif 000072
【０２３９】
調製例８で調製したキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（４３７μＬ、４３７μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで実施例３工程Ｂで調製した粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸エチルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（８７３μＬ、４３７μｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでその後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（２１９μＬ、２１９μｍｏｌ）及び粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸ベンジルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（４３７μＬ、２１９μｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０−１６％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（５ｍｇ、５％）として得た。
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５９２．２。
実施例７
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【０２４１】
【化６９】
2015500851.tif 000073
【０２４２】
調製例８で調製したキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（４３ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（３７６μＬ、３７６μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで実施例１工程Ａで調製した粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（７５１μＬ、３７６μｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでその後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（１８８μＬ、１８８μｍｏｌ）及び粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸ベンジルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（３７６μＬ、１８８μｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で更に一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０−１８％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（３ｍｇ、４％）として得た。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５５６．０。
調製例１３
中間体のキラルな４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オンの調製
【０２４４】
【化７０】
2015500851.tif 000074
【０２４５】
実施例８で調製したキラルな４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）及びイミダゾール（１１９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２．６２ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回、そして食塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュ（ｆｌａｓｈｙ）クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−１８％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（３６ｍｇ、３９％）として得た。
【０２４６】
調製例１４
中間体の（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【０２４７】
【化７１】
2015500851.tif 000075
【０２４８】
キラルな４−アミノ−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（２０ｍｇ、３８．１μｍ）の無水のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（９５．３μＬ、９５．３μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで調製例１２工程Ａで調製した粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（１９１μＬ、９５．３μｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでその後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（４８μＬ、４８μｍｏｌ）及び調製例１２工程Ａで調製した粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（９６μＬ、４８μｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で更に一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の２−１８％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（２２ｍｇ、６８％）として得た。
【０２４９】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝８４４．２。
実施例８
キラルな（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−ヒドロキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【０２５０】
【化７２】
2015500851.tif 000076
【０２５１】
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（１８ｍｇ、２１．３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８８ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ）（２１．３μＬ、２１．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の固体（６ｍｇ、５９％）として得た。
【０２５２】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝４７９．９。
実施例９
（Ｓ）−２−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３−フルオロ−４−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの調製
【０２５３】
【化７３】
2015500851.tif 000077
【０２５４】
キラルなプロピオン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−アジド−４−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（調製は別個に開示されるものである、２５ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（１８３μＬ、１８３μｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで調製例１２工程Ａで調製した粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（３６５μＬ、１８３μｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでその後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１Ｍ）（９２μＬ、９２μｍｏｌ）及び調製例１２工程Ａで調製した粗製の（２Ｓ）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソプロピルのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（１８３μＬ、９２μｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中の２−１８％ＭｅＯＨ）で、次いで分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を、白色の固体（２８ｍｇ、５８％）として得た。
【０２５５】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６６２．２。
生物学的実験
ＨＣＶレプリコンアッセイ
このアッセイは、ＨＣＶのＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力を、そして従って、ＨＣＶ感染症の治療のためのその潜在的有用性を測定する。このアッセイは、細胞内ＨＣＶのレプリコンのＲＮＡレベルに対する簡単な読取りとしてレポーターを使用する。ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼ遺伝子を、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列の直後の発現型１ｂレプリコン構築物ＮＫ５．１（Ｎ．Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１  ７５（１０）：４６１４）の最初のオープンリーディングフレームに導入し、そして口蹄疫ウイルスからの自己開裂性ペプチド２Ａを経由してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合した（Ｍ．Ｄ．Ｒｙａｎ  ＆  Ｊ．Ｄｒｅｗ，ＥＭＢＯ  １９９４  １３（４）：９２８−９３３）。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの転写後、ＲＮＡを、ヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞に電気穿孔し、そしてＧ４１８耐性コロニーを分離し、そして拡大した。安定的に選択された細胞系２２０９−２３は、複製ＨＣＶのサブゲノムＲＮＡを含有し、そしてレプリコンによって発現されるウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。このアッセイを、化学化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性を測定し、並行して、観察された活性が減少した細胞増殖又は細胞死のためではないことを確認するために、一つは不透明な白色の、そして一つは透明の二重のプレートで行った。
【０２５６】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現するＨＣＶのレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１００８２−１４７）を伴うダルベッコのＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、そしてウェル当たり５０００細胞で９６ウェルプレートに入れ、そして一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地中の化学化合物の異なった稀釈物を細胞に加え、次いでこれを３７℃で３日間更にインキュベートした。インキュベーション時間の終りに、白色プレート中の細胞を回収し、そしてルシフェラーゼ活性を、Ｒ．ルシフェラーゼアッセイ装置（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２８２０）を使用することによって測定した。以下の段落中に記載される全ての試薬は、製造業者のキットに含まれ、そして試薬の調製のために、製造業者の説明書に従った。細胞を、ウェル当たり１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で一回洗浄し、そして１×の２０μｌのＲ．ルシフェラーゼアッセイ溶菌緩衝液で溶解してから、室温で２０分間インキュベートした。次いでプレートを、Ｃｅｎｔｒｏ  ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に挿入し、そして１００μｌのＲ．ルシフェラーゼアッセイ緩衝液をそれぞれのウェルに注入し、そしてシグナルを２秒遅延、２秒測定のプログラムを使用して測定した。非処理細胞の対照値に対して、レプリコンレベルを５０％減少するために必要な薬物の濃度であるＩＣ５０は、先に記載したように、薬物濃度に対するルシフェラーゼ活性の減少パーセントのプロットから計算することができる。
【０２５７】
Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（カタログ番号１６４４８０７）からのＷＳＴ−１試薬を、細胞毒性アッセイのために使用した。１０マイクロリットルのＷＳＴ−１を、ブランクとしての培地のみを含有するウェルを含む透明プレートのそれぞれのウェルに加えた。次いで細胞を２時間３７℃でインキュベートし、そしてＯＤ値を、ＭＲＸ顕色マイクロタイタープレートリーダー（Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍ）を、４５０ｎｍ（６５０ｎｍの参照フィルター）で使用して測定した。再び、非処理細胞の対照値に対して細胞増殖を５０％減少するために必要な薬物の濃度であるＣＣ５０は、先に記載したように、薬物濃度に対するＷＳＴ−１値の減少パーセントのプロットから計算することができる。
【０２５８】
代表的な生物学的データを、以下の表ＩＩに示す：
【０２５９】
【表２】
2015500851.tif 000078
【０２６０】
本明細書中の治療に対する言及が、予防、並びに既往の症状の治療にも拡張され、そして動物の治療が、ヒト、並びに他の哺乳動物の治療も含むことは理解されるものである。更に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療は、本明細書中で使用する場合、更にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症に伴う、或いはそれによって仲介される疾病又は症状、或いはこれらの臨床的徴候の治療又は予防を含む。
【０２６１】
その具体的な形態又は開示された機能を行うための手段に関して、或いは開示された結果を達成するための方法又は過程で適宜に表現された、前述の説明、又は以下の特許請求の範囲、或いは付属する図面中に開示される特徴は、本発明をその多様な形態で実現するために、別個に又はこのような特徴のいずれもの組合せにおいて使用することができる。
【０２６２】
前述の発明は、明白さ及び理解の目的のために、例示及び実施例によってある程度詳細に記載されている。変化及び改変を付属する特許請求の範囲の範囲内で実施することができることは当業者にとって明白であるものである。従って、上記の説明が、例示的であることを意図し、そして制約的なものではないことは理解されることである。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、しかし代わりに、このような特許請求の範囲が権利を与えている均等物の全ての範囲と共に、以下に付属する特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０２６３】
本出願に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、本明細書中に、それぞれの個々の特許、特許出願又は刊行物が、個々に表示されていると同程度に、全ての目的のためにその全てが参考文献として援用される。
【国際調査報告】
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