(57)【要約】本明細書には、少なくとも１つの求核の化合物またはモノマー単位、少なくとも１つの求電子の化合物またはモノマー単位、および随意に治療薬剤及び／又は粘度増強剤を含む、生体適合性の網膜用のパッチを形成する、インビボでゲル化する眼科用前製剤が提供される。幾つかの実施形態では、網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、網膜裂孔の部位に付着する。本明細書にはまた、インビボでゲル化する眼科用前製剤をヒトの眼内の網膜裂孔の部位に送達することによって、網膜剥離を処置する方法が提供され、ここで、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、網膜用のパッチを形成する。【選択図】図２０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インビボでゲル化する眼科用前製剤であって、該インビボでゲル化する眼科用前製剤は、
（ａ）１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；
（ｂ）１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物；
（ｃ）約６．０乃至約８．５のｐＨ範囲の水性緩衝液；および
（ｄ）粘度増強剤、を含み、
ここで、該インビボでゲル化する眼科用前製剤は、少なくとも部分的に、眼の標的部位で重合及び／又はゲル化し、生体適合性の網膜用のパッチを形成する、ことを特徴とする、インビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２】
標的部位が網膜裂孔である、請求項１に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３】
生体適合性の網膜用のパッチが、標的部位に少なくとも部分的に付着する、請求項１または２に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項４】
治療薬剤をさらに含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項５】
粘度増強剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項６】
求核基が、チオールまたはアミノ基である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項７】
第１化合物が、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項８】
第１化合物が、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項９】
第１化合物が、ペンタエリスリトールまたはヘキサグリセロール誘導体である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１０】
第１化合物が、エトキシル化ペンタエリスリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールアミノ酢酸、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、およびエトキシル化ヘキサグリセロールアミノ酢酸から成る群から選択される、請求項１乃至９のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１１】
第１化合物が、トリメチロールプロパン トリメルカプト酢酸、トリメチロールプロパン トリ−３−メルカプトプロピオン酸、ペンタエリスリトールテトラメルカプト酢酸、ペンタエリスリトールテトラ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化トリメチロールプロパントリメルカプト酢酸、エトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化ペンタエリスリトールテトラメルカプト酢酸、およびエトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸から成る群から選択される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１２】
第１化合物の分子量が、約１００から１００，０００の間である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１３】
第１化合物が水溶性である、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１４】
求電子基が、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジルグルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミドまたはＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１５】
第２化合物が、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１６】
第２化合物が、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１７】
第２化合物が、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、またはヘキサグリセロール誘導体である、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１８】
第２化合物が、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、およびエトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミドから成る群から選択される、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項１９】
第２化合物が、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、およびトリメチロールプロパンポリグリシジルエーテルから成る群から選択される、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２０】
第２化合物の分子量が、約１００から１００，０００の間である、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２１】
第２化合物が水溶性である、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２２】
生体適合性の網膜用のパッチのゲル化時間が、水性緩衝液のｐＨ、緩衝液の種類、緩衝液の濃度、緩衝液中の第１化合物及び／又は第２化合物の濃度、または求電子基の性質によって制御される、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２３】
ゲル化時間が、約２０秒から１０分の間である、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２４】
水性緩衝液のｐＨが、約８からである、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２５】
インビボでゲル化する眼科用前製剤が、生体適合性の網膜用のパッチを形成するために予め決められた時間でゲル化する、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２６】
生体適合性の網膜用のパッチが、生体吸収性ポリマーである、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２７】
生体適合性の網膜用のパッチが、約１乃至７０日以内に生体吸収される、請求項１乃至２６のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２８】
生体適合性の網膜用のパッチが、実質的に非生体吸収性である、請求項１乃至２７のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項２９】
治療薬剤が、生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、生体適合性の網膜用のパッチから放出される、請求項２乃至２８のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３０】
治療薬剤が、最初に、拡散を介して生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項２９に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３１】
治療薬剤が、１８０日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項２９に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３２】
治療薬剤が、１４日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項２９に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３３】
治療薬剤が、２４時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項２９に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３４】
治療薬剤が、１時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項２９に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３５】
第１化合物および第２化合物が、生体適合性の網膜用のパッチの形成中に治療薬剤と反応しない、請求項３乃至３４に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３６】
生体適合性の網膜用のパッチが、治療薬剤と相互作用し、ここで、治療薬剤の１０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項３乃至３５のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３７】
治療薬剤の３０％以上が、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項３乃至３６のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３８】
生体適合性の網膜用のパッチが、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する、請求項３６に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項３９】
生体適合性の網膜用のパッチが、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で非共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する、請求項３６に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項４０】
治療薬剤が、生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に放出される、請求項３乃至３９のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項４１】
治療薬剤の放出が、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される、請求項３乃至４０のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項４２】
生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い、請求項１乃至４１のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項４３】
生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い、請求項１乃至４１のいずれか１項に記載のインビボでゲル化する眼科用前製剤。
【請求項４４】
請求項１の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項４５】
（ａ）１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；
（ｂ）１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物；
（ｃ）約６．０乃至約８．５のｐＨ範囲の水性緩衝液；
（ｄ）粘度増強剤；および
（ｅ）随意に、治療薬剤、
を混合することによって作られた、生体適合性の網膜用のパッチであって、
ここで混合が、ヒトの眼の外側で行われ、生体適合性の網膜用のパッチが、少なくとも部分的に、ヒトの眼内の標的部位でゲル化することを特徴とする、生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項４６】
粘度増強剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される、請求項４５に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項４７】
標的部位が網膜裂孔である、請求項４５または４６に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項４８】
生体適合性の網膜用のパッチが、標的部位に少なくとも部分的に付着する、請求項４５乃至４７のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項４９】
求核基が、チオールまたはアミノ基である、請求項４５乃至４８のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５０】
第１化合物が、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である、請求項４５乃至４９のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５１】
第１化合物が、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項４５乃至５０のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５２】
第１化合物が、エトキシル化ペンタエリスリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールアミノ酢酸、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、エトキシル化トリメチロールプロパン トリ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化ヘキサグリセロールアミノ酢酸から成る群から選択される、請求項４５乃至５１のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５３】
求電子基が、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジルグルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミド、またはＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである、請求項４５乃至５２のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５４】
第２化合物が、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である、請求項４５乃至５３のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５５】
第２化合物が、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項４５乃至５４のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５６】
第２化合物が、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミド、およびソルビトールポリグリシジルエーテルから成る群から選択される、請求項４５乃至５５のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５７】
第１化合物および第２化合物の分子量が、約１００から１００，０００の間である、請求項４５乃至５６のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５８】
第１化合物が水溶性である、請求項４５乃至５７のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項５９】
第２化合物が水溶性である、請求項４５乃至５８のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６０】
生体適合性の網膜用のパッチのゲル化時間が、水性緩衝液のｐＨ、緩衝液の種類、緩衝液の濃度、緩衝液中の第１化合物及び／又は第２化合物の濃度、または求電子基の性質によって制御される、請求項４５乃至５９のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６１】
ゲル化時間が、約２０秒から１０分の間である、請求項４５乃至６０のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６２】
生体適合性の網膜用のパッチが、予め決められた時間にゲル化する、請求項４５乃至６１のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６３】
生体適合性の網膜用のパッチが、生体吸収性ポリマーである、請求項４５乃至６２のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６４】
生体適合性の網膜用のパッチが、約１乃至７０日以内に生体吸収される、請求項６３に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６５】
生体適合性の網膜用のパッチが、実質的に非生体吸収性である、請求項４５乃至６２のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６６】
放射線不透性物質または薬学的に許容可能な色素をさらに含む、請求項４５乃至６５のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６７】
治療薬剤が、生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、生体適合性の網膜用のパッチから放出される、請求項４５乃至６６のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６８】
治療薬剤が、最初に、拡散を介して生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項６７に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項６９】
治療薬剤が、１８０日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項６７に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７０】
治療薬剤が、２４時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項６７に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７１】
第１化合物および第２化合物が、生体適合性の網膜用のパッチの形成中に治療薬剤と反応しない、請求項４５乃至７０のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７２】
生体適合性の網膜用のパッチが、治療薬剤と相互作用し、ここで、治療薬剤の１０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項４５乃至７１のいずれか１項に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７３】
治療薬剤の放出が、生体適合性の網膜用のパッチの組成物によって決定される、請求項６７に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７４】
治療薬剤が、生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に放出される、請求項７３に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７５】
治療薬剤の放出が、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される、請求項７３に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７６】
治療薬剤の少なくとも一部分が、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間の前に放出される、請求項７５に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７７】
生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い、請求項７５に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７８】
生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い、請求項７５に記載の生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項７９】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチであって、該インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、
（ａ）少なくとも１つのアミド、チオエステル、またはチオエーテル結合を介して、少なくとも１つの第２モノマー単位に結合された少なくとも１つの第１モノマー単位；
（ｂ）少なくとも１つの第１モノマー単位に結合された少なくとも１つの第２モノマー単位；
（ｃ）粘度増強剤；および
（ｄ）随意に、治療薬剤、を含み、
ここで、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、ヒトの眼内の網膜裂孔で重合されることを特徴とする、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８０】
粘度増強剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される、請求項７９に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８１】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが、少なくとも部分的に、眼の網膜に付着する、請求項７９に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８２】
第１モノマー単位が、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である、請求項７９または８０に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８３】
第１モノマー単位が、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項７９乃至８２のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８４】
第２モノマー単位が、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である、請求項７９乃至８３のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８５】
第２モノマー単位が、１つ以上のポリエチレングリコール部分を含む、請求項７９乃至８４のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８６】
第１モノマー単位および第２モノマー単位の分子量が、約１００から１００，０００の間である、請求項７９乃至８５のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８７】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが、生体吸収性ポリマーである、請求項７９乃至８６のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８８】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが、約１乃至７０日以内に生体吸収される、請求項７９乃至８７のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項８９】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが、実質的に非生体吸収性である、請求項７９乃至８６のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９０】
放射線不透性物質または薬学的に許容可能な色素をさらに含む、請求項７９乃至８９のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９１】
治療薬剤が、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから放出される、請求項７９乃至９０のいずれか１項に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９２】
治療薬剤が、最初に、拡散を介してインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項９１に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９３】
治療薬剤が、１８０日以内に、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項９１に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９４】
治療薬剤が、２４時間以内に、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項９１に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９５】
治療薬剤の放出が、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの組成物によって決定される、請求項９１に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９６】
治療薬剤が、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に、放出される、請求項９５に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９７】
治療薬剤の放出が、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される、請求項９５に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９８】
治療薬剤の少なくとも一部分が、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間の前に放出される、請求項９７に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項９９】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い、請求項９７に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項１００】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い、請求項９７に記載のインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチ。
【請求項１０１】
網膜剥離を処置する方法であって、該方法は、ヒトの眼内の網膜裂孔の部位に、インビボでゲル化する眼科用前製剤を送達する工程を含み、該インビボでゲル化する眼科用前製剤は、
（ａ）１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；
（ｂ）１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物；
（ｃ）約６．０乃至約８．５のｐＨ範囲の水性緩衝液；および
（ｄ）粘度増強剤、を含み、
ここで、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、少なくとも部分的に、ヒトの眼内の網膜裂孔の部位で重合及び／又はゲル化し、生体適合性の網膜用のパッチを形成することを特徴とする、方法。
【請求項１０２】
生体適合性の網膜用のパッチが、少なくとも部分的に、網膜裂孔の部位に付着する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
生体適合性の網膜用のパッチが、網膜裂孔の部位を閉じる、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
インビボでゲル化する眼科用前製剤が、治療薬剤をさらに含む、請求項１０１乃至１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
粘度増強剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される、請求項１０１乃至１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
求核基が、チオールまたはアミノ基である、請求項１０１乃至１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
第１化合物が、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である、請求項１０１乃至１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
第１化合物が、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項１０１乃至１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
第１化合物が、ペンタエリスリトールまたはヘキサグリセロール誘導体である、請求項１０１乃至１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
第１化合物が、エトキシル化ペンタエリスリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールアミノ酢酸、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、およびエトキシル化ヘキサグリセロールアミノ酢酸から成る群から選択される、請求項１０１乃至１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
第１化合物が、トリメチロールプロパントリメルカプト酢酸、トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸、ペンタエリスリトールテトラメルカプト酢酸、ペンタエリスリトールテトラ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化トリメチロールプロパントリメルカプト酢酸、エトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化ペンタエリスリトールテトラメルカプト酢酸、およびエトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸から成る群から選択される、請求項１０１乃至１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
第１化合物の分子量が、約１００から１００，０００の間である、請求項１０１乃至１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
第１化合物が水溶性である、請求項１０１乃至１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
求電子基が、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジルグルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミドまたはＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである、請求項１０１乃至１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
第２化合物が、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である、請求項１０１乃至１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
第２化合物が、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む、請求項１０１乃至１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
第２化合物が、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、またはヘキサグリセロール誘導体である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
第２化合物が、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、およびエトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミドから成る群から選択される、請求項１０１乃至１１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
第２化合物が、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、およびトリメチロールプロパンポリグリシジルエーテルから成る群から選択される、請求項１０１乃至１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
第２化合物の分子量が、約１０，０００から１００，０００の間である、請求項１０１乃至１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
第２化合物が水溶性である、請求項１０１乃至１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
生体適合性の網膜用のパッチのゲル化時間が、水性緩衝液のｐＨ、緩衝液の種類、緩衝液の濃度、緩衝液中の第１化合物及び／又は第２化合物の濃度、または求電子基の性質によって制御される、請求項１０１乃至１２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
ゲル化時間が、約２０秒から１０分の間である、請求項１０１乃至１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
水性緩衝液のｐＨが、約８からである、請求項１０１乃至１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
インビボでゲル化する眼科用前製剤が、生体適合性の網膜用のパッチを形成するために予め決められた時間でゲル化する、請求項１０１乃至１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
生体適合性の網膜用のパッチが、生体吸収性ポリマーである、請求項１０１乃至１２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
生体適合性の網膜用のパッチが、約１乃至７０日以内に生体吸収される、請求項１０１乃至１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
生体適合性の網膜用のパッチが、実質的に非生体吸収性である、請求項１０１乃至１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
治療薬剤が、生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、生体適合性の網膜用のパッチから放出される、請求項１０２乃至１２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
治療薬剤が、最初に、拡散を介して生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
治療薬剤が、１８０日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
治療薬剤が、１４日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３３】
治療薬剤が、２４時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
治療薬剤が、１時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３５】
第１化合物および第２化合物が、生体適合性の網膜用のパッチの形成中に治療薬剤と反応しない、請求項１０４乃至１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
生体適合性の網膜用のパッチが、治療薬剤と相互作用し、ここで、治療薬剤の１０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項１０４乃至１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
治療薬剤の３０％以上が、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される、請求項１０４乃至１３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
生体適合性の網膜用のパッチが、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
生体適合性の網膜用のパッチが、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で非共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４０】
治療薬剤が、生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に放出される、請求項１０４乃至１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
治療薬剤の放出が、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される、請求項１０４乃至１４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い、請求項１０１乃至１４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間が、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い、請求項１０１乃至１４１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜剥離の処置のための生体適合性ヒドロゲル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜剥離は、網膜が支持組織のその下層から剥がれる目の障害である。網膜が剥離されると、血管領域からの出血は、眼の内側を曇らせ得、そこは通常、硝子体液が充填される。良好な視力の要因である網膜の部分である黄斑が剥離されると、中心視力は深刻な影響を受ける。最も一般的なタイプの網膜剥離は、しばしば、網膜中の裂孔または孔が原因である。眼の液体は、この開口部を通って漏出し得る。これによって、壁紙下の泡のように、網膜を下層組織から分離させる。これは、後部硝子体剥離と呼ばれる疾病によって最も頻繁に引き起こされる。別のタイプの網膜剥離は、牽引性の剥離と呼ばれる。これは、抑制されない糖尿病を有する、以前に網膜手術を受けた、または慢性炎症を有する人に見られる。処置が手遅れになると、それは結果的に盲目につながる。最初の剥離は局所的であり得るが、迅速な処置がないと、全体的な網膜が剥離しかねず、視力喪失および盲目につながる。
【０００３】
網膜剥離のほとんどの人々は手術を必要とする。手術は、すぐに又は短期間経った後に行われ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書には、インビボでゲル化する眼科用前製剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が提供され、該インビボでゲル化する眼科用前製剤は、（ａ）１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；（ｂ）１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物；（ｃ）約６．０乃至約８．５のｐＨ範囲の水性緩衝液；および（ｄ）粘度増強剤、を含み、ここで、該インビボでゲル化する眼科用前製剤は、少なくとも部分的に、眼の標的部位で重合及び／又はゲル化し、生体適合性の網膜用のパッチ（ｒｅｔｉｎａｌ ｐａｔｃｈ）を形成する。幾つかの実施形態では、標的部位は、網膜裂孔である。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、標的部位に付着する。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、治療薬剤をさらに含む。幾つかの実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
【０００５】
インビボでゲル化する眼科用前製剤の特定の実施形態では、求核基は、チオールまたはアミノ基である。幾つかの実施形態では、第１化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。幾つかの実施形態では、第１化合物は、ペンタエリスリトールまたはヘキサグリセロール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物は、エトキシル化ペンタエリスリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールアミノ酢酸、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、およびエトキシル化ヘキサグリセロールアミノ酢酸から成る群から選択される。特定の実施形態では、第１化合物は、トリメチロールプロパントリメルカプト酢酸、トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸、ペンタエリスリトールテトラメルカプト酢酸、ペンタエリスリトールテトラ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化トリメチロールプロパントリメルカプト酢酸、エトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化ペンタエリスリトールテトラメルカプト酢酸、およびエトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸から成る群から選択される。幾つかの実施形態では、第１化合物の分子量は、約１００から１００，０００の間である。特定の実施形態では、第１化合物は、水溶性である。幾つかの実施形態では、求電子基は、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジルグルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミドまたはＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである。
【０００６】
インビボでゲル化する眼科用前製剤の特定の実施形態では、第２化合物は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である。幾つかの実施形態では、第２化合物は、１以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態では、第２の化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、またはヘキサグリセロール誘導体である。幾つかの実施形態では、第２化合物は、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、およびエトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミドから成る群から選択される。特定の実施形態では、第２化合物は、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、およびトリメチロールプロパンポリグリシジルエーテルから成る群から選択される。幾つかの実施形態では、第２化合物の分子量は、約１００から１００，０００の間である。特定の実施形態では、第２化合物は、水溶性である。
【０００７】
インビボでゲル化する眼科用前製剤の幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチのゲル化時間は、水性緩衝液のｐＨ、緩衝液の種類、緩衝液の濃度、緩衝液中の第１化合物及び／又は第２化合物の濃度、または求電子基の性質によって制御される。特定の実施形態では、ゲル化時間は、約２０秒から１０分の間である。幾つかの実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約８からである。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、生体適合性の網膜用のパッチを形成するために予め決められた時間でゲル化する。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、生体吸収性ポリマーである。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、約１乃至７０日以内に生体吸収される。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、実質的に非生体吸収性である。
【０００８】
インビボでゲル化する眼科用前製剤の特定の実施形態では、治療薬剤は、生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、生体適合性の網膜用のパッチから放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、最初に、拡散を介して生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、１８０日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１４日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、２４時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。特定の実施形態では、第１化合物および第２化合物は、生体適合性の網膜用のパッチの形成中に治療薬剤と反応しない。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、治療薬剤と相互作用し、ここで、治療薬剤の１０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。特定の実施形態では、治療薬剤の３０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で非共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤の放出は、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い。
【０００９】
本明細書にはまた、（ａ）１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；（ｂ）１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物；（ｃ）約６．０乃至約８．５のｐＨ範囲の水性緩衝液；（ｄ）粘度増強剤；および（ｅ）随意に治療薬剤、を混合することによって作られた、生体適合性の網膜用のパッチが提供され、ここで、混合は、ヒトの眼の外部の外側で行われ、生体適合性の網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、ヒトの眼内の標的部位でゲル化する。
【００１０】
生体適合性の網膜用のパッチの幾つかの実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
【００１１】
生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、標的部位は、網膜裂孔である。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、標的部位に付着する。
【００１２】
生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、求核基は、チオールまたはアミノ基である。幾つかの実施形態では、第１化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態では、第１化合物は、エトキシル化ペンタエリスリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールアミノ酢酸、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、エトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化ヘキサグリセロールアミノ酢酸から成る群から選択される。
【００１３】
生体適合性の網膜用のパッチの幾つかの実施形態では、求電子基は、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジルグルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミド、またはＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである。特定の実施形態では、第２化合物は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である。幾つかの実施形態では、第２化合物は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態では、第２化合物は、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミド、およびソルビトールポリグリシジルエーテルから成る群から選択される。
【００１４】
生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、第１化合物および第２化合物の分子量は、約１００から１００，０００の間である。幾つかの実施形態では、第１化合物は、水溶性である。特定の実施形態では、第２化合物は、水溶性である。
【００１５】
生体適合性の網膜用のパッチの幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチのゲル化時間は、水性緩衝液のｐＨ、緩衝液の種類、緩衝液の濃度、緩衝液中の第１化合物及び／又は第２化合物の濃度、または求電子基の性質によって制御される。特定の実施形態では、ゲル化時間は、約２０秒から１０分の間である。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、予め決められた時間にゲル化する。
【００１６】
生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、生体吸収性ポリマーである。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、約１乃至７０日以内に生体吸収される。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、実質的に非生体吸収性である。
【００１７】
生体適合性の網膜用のパッチの幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、放射線不透性物質または薬学的に許容可能な色素をさらに含む。
【００１８】
生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、治療薬剤は、生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、生体適合性の網膜用のパッチから放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、最初に、拡散を介して生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、１８０日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、２４時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。
【００１９】
生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、第１化合物および第２化合物は、生体適合性の網膜用のパッチの形成中に治療薬剤と反応しない。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、治療薬剤と相互作用し、ここで、治療薬剤の１０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。特定の実施形態では、治療薬剤の放出は、生体適合性の網膜用のパッチの組成物によって決定される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤の放出は、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される。幾つかの実施形態では、治療薬剤の少なくとも一部分は、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間の前に放出される。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い。
【００２０】
本明細書にはさらに、インビボでの重合された生体適合性の網膜用のパッチが提供され、該インビボでの重合された生体適合性の網膜用のパッチは、（ａ）少なくとも１つのアミド、チオエステル、またはチオエーテル結合を介して、少なくとも１つの第２モノマー単位に結合された少なくとも１つの第１モノマー単位；（ｂ）少なくとも１つの第１モノマー単位に結合された少なくとも１つの第２モノマー単位；（ｃ）粘度増強剤；および（ｄ）随意に治療薬剤、を含み、ここで、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、ヒトの眼内の網膜裂孔で重合される。幾つかの実施形態では、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、眼の網膜に付着する。特定の実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
【００２１】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの幾つかの実施形態では、第１モノマー単位は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である。特定の実施形態では、第１モノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。幾つかの実施形態では、第２モノマー単位は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である。特定の実施形態では、第２モノマー単位は、１つ以上のポリエチレングリコール部分を含む。幾つかの実施形態では、第１モノマー単位および第２モノマー単位の分子量は、約１００から１００，０００の間である。
【００２２】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、生体吸収性ポリマーである。幾つかの実施形態では、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、約１乃至７０日以内に生体吸収される。特定の実施形態では、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、実質的に非生体吸収性である。
【００２３】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの幾つかの実施形態では、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、放射線不透性物質または薬学的に許容可能な色素をさらに含む。
【００２４】
インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの特定の実施形態では、治療薬剤は、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、最初に、拡散を介してインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１８０日以内に、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、２４時間以内に、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤の放出は、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの組成物によって決定される。特定の実施形態では、治療薬剤は、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に、放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤の放出は、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される。特定の実施形態では、治療薬剤の少なくとも一部分は、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間の前に放出される。幾つかの実施形態では、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い。特定の実施形態では、インビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い。
【００２５】
本明細書にはまた、網膜剥離、網膜裂孔、または網膜円孔を処置する方法が提供され、該方法は、ヒトの眼内の網膜裂孔の部位に、インビボでゲル化する眼科用前製剤を送達する工程を含み、該インビボでゲル化する眼科用前製剤は、（ａ）１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物；（ｂ）１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物；（ｃ）約６．０乃至約８．５のｐＨ範囲の水性緩衝液；および（ｄ）粘度増強剤、を含み、ここで、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、少なくとも部分的に、ヒトの眼内の網膜裂孔の部位で重合及び／又はゲル化し、生体適合性の網膜用のパッチを形成する。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、網膜裂孔の部位に付着する。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、網膜裂孔の部位を閉じる。
【００２６】
方法の幾つかの実施形態において、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、治療薬剤をさらに含む。特定の実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。
【００２７】
方法の特定の実施形態では、求核基は、チオールまたはアミノ基である。幾つかの実施形態では、第１化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。幾つかの実施形態において、第１化合物は、ペンタエリスリトールまたはヘキサグリセロール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物は、エトキシル化ペンタエリスリトールエチルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールプロピルアミンエーテル、エトキシル化ペンタエリスリトールアミノ酢酸、エトキシル化ヘキサグリセロールエチルアミンエーテル、エトキシル化ヘキサグリセロールプロピルアミンエーテル、およびエトキシル化ヘキサグリセロールアミノ酢酸から成る群から選択される。幾つかの実施形態では、第１化合物は、トリメチロールプロパン トリメルカプト酢酸、トリメチロールプロパン トリ−３−メルカプトプロピオン酸、ペンタエリスリトール テトラメルカプト酢酸、ペンタエリスリトールテトラ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化トリメチロールプロパン トリメルカプト酢酸、エトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸、エトキシル化ペンタエリスリトールテトラメルカプト酢酸、およびエトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸から成る群から選択される。特定の実施形態では、第１化合物の分子量は、約１００から１００，０００の間である。幾つかの実施形態において、第１化合物は、水溶性である。
【００２８】
方法の幾つかの実施形態では、求電子基は、エポキシド、Ｎ−スクシンイミジルスクシナート、Ｎ−スクシンイミジルグルタラート、Ｎ−スクシンイミジルスクシンアミドまたはＮ−スクシンイミジルグルタルアミドである。特定の実施形態では、第２化合物は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリグリセロール誘導体である。幾つかの実施形態では、第２化合物は、１つ以上のポリエチレングリコール部分をさらに含む。特定の実施形態では、第２化合物は、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、またはヘキサグリセロール誘導体である。幾つかの実施形態では、第２化合物は、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタラート、エトキシル化ペンタエリスリトールスクシンイミジルグルタルアミド、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルスクシナート、エトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタラート、およびエトキシル化ヘキサグリセロールスクシンイミジルグルタルアミドから成る群から選択される。特定の実施形態では、第２化合物は、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、およびトリメチロールプロパンポリグリシジルエーテルから成る群から選択される。幾つかの実施形態では、第２化合物の分子量は、約１０，０００から１００，０００の間である。特定の実施形態では、第２化合物は、水溶性である。
【００２９】
方法の特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチのゲル化時間は、水性緩衝液のｐＨ、緩衝液の種類、緩衝液の濃度、緩衝液中の第１化合物及び／又は第２化合物の濃度、または求電子基の性質によって制御される。幾つかの実施形態では、ゲル化時間は、約２０秒から１０分の間である。特定の実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約８からである。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、生体適合性の網膜用のパッチを形成するために予め決められた時間でゲル化する。
【００３０】
方法のいくつかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、生体吸収性ポリマーである。方法の特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、約１乃至７０日以内に生体吸収される。方法の幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、実質的に非生体吸収性である。
【００３１】
方法の特定の実施形態では、治療薬剤は、生体適合性の網膜用のパッチの拡散、浸透、分解、またはその任意の組み合わせを介して、生体適合性の網膜用のパッチから放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、最初に、拡散を介して生体適合性の網膜用のパッチから放出され、その後、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、１８０日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１４日以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、２４時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１時間以内に生体適合性の網膜用のパッチから実質的に放出される。特定の実施形態では、第１化合物および第２化合物は、生体適合性の網膜用のパッチの形成中に治療薬剤と反応しない。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、治療薬剤と相互作用し、治療薬剤の１０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。特定の実施形態では、治療薬剤の３０％以上は、生体適合性の網膜用のパッチの分解を介して放出される。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチは、生体適合性の網膜用のパッチと治療薬剤との間で非共有結合を形成することによって、治療薬剤と相互作用する。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、生体適合性の網膜用のパッチが分解している間に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤の放出は、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間まで、本質的に阻害される。幾つかの実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、生体適合性の網膜用のパッチの架橋度が高ければ高いほど、より長い。特定の実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチが分解し始める時間は、第１化合物または第２化合物中のエステル基の濃度が高ければ高いほど、より短い。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
本発明の新しい特徴は、特に添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、および以下の添付図面を参照することによって得られる。
【００３３】
【図１】図１は、以下の２つの製剤のための０．１０Ｍのリン酸反応緩衝液へのモノマー付加に対するｐＨの効果を示す：１）０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ；２）０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。
【図２】図２は、０．０５Ｍのリン酸緩衝液を使用する、５％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧのポリマー製剤のためのゲル化時間に対する反応緩衝液ｐＨの効果を示す。
【図３】図３は、ｐＨ７．４でリン酸緩衝液を使用する、５％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧのポリマー製剤のためのゲル化時間に対する反応緩衝液のリン酸塩濃度の効果を示す。
【図４】図４は、ｐＨ７．４で０．０５Ｍのリン酸緩衝液を使用する、ゲル化時間に対するポリマー濃度の効果を示す。
【図５】図５は、以下の２つの製剤のためのゲル化時間に対する温度の効果を示す：１）０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ；２）０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。
【図６】図６は、ゲル化点に対する時間の％に応じたゲル化点までのポリマー溶液の粘度を示す。
【図７】図７は、１対１のアミン対エステルのモル比での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ、および８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧを含む製剤のためのおよそ５６週間にわたるバルクモノマーの安定性を示す。ポリマーの％溶液は、５％±０．５％であった。異なる反応緩衝液が経時的に使用されたが、組成物は、典型的に、７．４±０．１のｐＨでの０．０５８Ｍのリン酸塩であった。
【図８】図８は、分解時間に対する分解性の酢酸アミン８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡまたは４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡの付加の効果を示す。分解は、３７℃でリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に生じた。
【図９】図９は、分解時間に対する分解緩衝液ｐＨの効果を示す。分解は３７℃で生じた。
【図１０】図１０は、円滑な分解プロセスの例として、０．３％のＨＰＭＣ製剤を有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡを描写する幾つかの写真を示す。ポリマーは、視覚化目的のための食品用染料を用いて円筒状に作られた。分解緩衝液中のポリマーの初期状態が示される（Ａ）。数日後、ポリマーは膨潤したが、その形状を保持した（Ｂ）。分解点が近づくと、ポリマーは柔軟になり、その形状を失った（Ｃ）。最終的に、ポリマーは、溶液中に分解された（Ｄ）。
【図１１】図１１は、断片化する（ｆｒａｇｍｅｎｔｉｎｇ）分解プロセスの例として、２つの異なる製剤を描写する写真を示す。ポリマーは、視覚化目的のための食品用染料を用いて円筒状に作られた。０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（６０／４０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡは、分解点の近くに示される（Ａ）。０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡは、分解点の近くに示される（Ｂ）。
【図１２Ａ】図１２Ａは、以下の製剤のための、ゲル化時間に対するポリマー溶液の効果を示す：０．３％のＨＰＭＣを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、以下の製剤のための、硬度に対するポリマー溶液の効果を示す： ０．３％のＨＰＭＣを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。 エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、以下の製剤のための、粘着度に対するポリマー溶液の効果を示す： ０．３％のＨＰＭＣを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。 エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、以下の製剤のための、弾性率に対するポリマー溶液の効果を示す： ０．３％のＨＰＭＣを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。 エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。
【図１２Ｅ】図１２Ｅは、以下の製剤のための、膨潤に対するポリマー溶液の効果を示す： ０．３％のＨＰＭＣを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。 エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。
【図１３】図１３は、膨潤に対する、ポリマー製剤への０、０．３および１．０％でのハイプロメロース（ＨＰＭＣ）の付加の効果を示す。
【図１４】図１４は、純水に関連するポリマー溶液の比重を示す。
【図１５】図１５は、０．０、１．０、２．０、５．０および１０．０％（ｗ／ｖ）の濃度のための溶液粘度に対する硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）の効果を示す。
【図１６】図１６は、硬度の試験を実行するＴｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｅｘｐｏｎｅｎｔのソフトウェアによって作り出されたサンプルプロットを示す。ピーク力はポリマー硬度として記録され、これは、４ｍｍの標的の浸透深さがプローブによって到達された点を表わす。
【図１７】図１７は、圧縮下での弾性率の試験を実行するＴｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｅｘｐｏｎｅｎｔのソフトウェアによって作り出されたサンプルプロットを示す。弾性率は、曲線の最初の傾きから最大圧縮応力の１０％まで計算された。
【図１８】図１８は、付着性の試験を実行するＴｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｅｘｐｏｎｅｎｔのソフトウェアによって作り出された典型的なプロットを示す。１００．０ｇの接触力が１０秒間適用された。粘着度は、サンプルからプローブを持ち上げた後のピーク力として測定された。付着エネルギーまたは付着仕事量は、粘着力を表わす曲線下面積（点１から２）として計算された。曳糸性（ｓｔｒｉｎｇｉｎｅｓｓ）は、粘着力（１と２を指示する）に影響を及ぼしながらプローブによって移動された距離として定義された。
【図１９】図１９は、強度に対する、ポリマー製剤への０、０．３および１．０％でのハイプロメロース（ＨＰＭＣ）の付加の効果を示す（Ａ）。強度に対する、ポリマー製剤への０、７０および１００％での分解性の酢酸アミン８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡの付加の効果（Ｂ）。
【図２０】図２０は、弾性率に対する、ポリマー製剤への０、０．３および１．０％でのハイプロメロース（ＨＰＭＣ）の付加の効果を示し（Ａ）、弾性率に対する、ポリマー製剤への０、７０および１００％での分解性の酢酸アミン８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡの付加の効果を示す（Ｂ）。
【図２１Ａ】図２１Ａは、一般的な以下のポリマー製剤の硬度の比較を示す：０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）の付箋に対する測定値は、参照として含まれる。
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、一般的な以下のポリマー製剤の粘着度の比較を示す： ０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。 Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）の付箋に対する測定値は、参照として含まれる。
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、一般的な以下のポリマー製剤の付着エネルギーの比較を示す： ０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。 Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）の付箋に対する測定値は、参照として含まれる。
【図２１Ｄ】図２１Ｄは、一般的な以下のポリマー製剤の曳糸性の比較を示す： ０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（ｘ／ｙ）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。 Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）の付箋に対する測定値は、参照として含まれる。
【図２２】図２２は、以下のポリマー製剤のためのパーセントとして図示された硬度対分解時間を示す：０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ。エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。ポリマーに対する分解時間は１８日間であった。
【図２３】図２３は、キットで使用するための直接接続したシリンジの一般的な組立てを示す。
【図２４】図２４は、混合用の組立ての一般的な設計を示す（食品用染料が明瞭さの目的で加えられた）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
網膜剥離を処置するための現在の方法は、手術、その後の縫合またはレーザー療法に続いて、眼内を不活性ガスまたはシリコーン油で充填することを含む。手術後は、結果的に内部の眼内圧につながり、２−４週間視力がない。もし不活性ガスで充填されると、新しい位置での大気圧の起こり得る変化が原因で、この期間における移動も不可能性である。しかしながら、腔がシリコーン油で充填されると、治癒プロセスが完了した後に、シリコーン油を取り除くために、別の手術が必要となる。さらに、現在の網膜用のパッチは、適所にとどめるのが難しく、一方で、現在市販されている接着剤は、網膜に十分に接合せず、部位に送達するのが難しい。
【００３５】
それ故、本明細書には、狭口径の針を使用して、影響を受けた領域に又はその近くに注入され得る、および生体適合性の網膜用のパッチを形成する、インビボでゲル化する生体適合性の眼科用前製剤のファミリーが提供される。一旦標的位置が眼内に確認されると、反応混合物の正確な容量が内部に注入される。一旦部位にあると、液体は、網膜の表面を濡らし、孔を充填する。前設定時間の後に、液体は、固体に変わり、２つの層を一緒に結合し、網膜を付着して、網膜用のパッチを形成する孔も充填する。製剤の粘度は、液体が標的部位で局所化されたままであるように制御される。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する生体適合性の眼科用前製剤はまた、眼内の部位に付着する。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤の粘度および粘着性は、狭口径の針を介する部位への容易な送達に適しており、一方で同時に、網膜裂孔の部位で適所にとどまること、および網膜裂孔を囲む組織に付着することにも適している。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、前製剤が、ゲル化プロセスの間に眼内の標的部位にとどまる及び／又は付着することを確かなものにするために、粘度増強剤を含む。バイオポリマーの物理化学的性質は、周囲の組織および網膜に合わせられ、その結果、自然大気からの圧力の変化はほとんどない。
【００３６】
さらなる実施形態では、生体適合性の網膜用のパッチを形成するためのインビボでゲル化する眼科用前製剤は、硝子体への直接的な薬剤の投与を可能にする。ポリマーは、液体の前製剤として始まり（ｓｔａｒｔｓ ｏｕｔ）、１つ以上の随意の治療薬剤と一緒に、低侵襲技術を使用して疾患の部位に送達される。一旦眼内にあると、液体の前製剤は、幾つかの例において組織に付着し、疾患の部位でポリマー／薬物の組み合わせを維持する、固体のヒドロゲルへと重合する。幾つかの例では、重合および分解の時間は、ヒドロゲルポリマーの適切な適用および配置を可能にするモノマーおよび緩衝液の組成物を変えることによって制御される。幾つかの実施形態では、薬物は、正確且つ一貫した方法で放出される。特定の例では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、定義された期間にわたって生体吸収される。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、標的部位で治療薬剤の持続放出を提供する。特定の実施形態では、持続且つ制御された放出は、治療薬剤への全身曝露を減少させる。制御されたゲル化および分解は、１つ以上の治療薬剤を、疾患によって影響を受けた組織に直接送達し、それによって、治療薬剤への全身曝露を最小限にする、生体適合性のヒドロゲルポリマーの使用を可能にする。
【００３７】
幾つかの例では、治療薬剤は、長時間にわたって生体適合性のヒドロゲルポリマーから放出される。特定の例では、生体適合性のヒドロゲルポリマーにおける治療薬剤の送達は、（例えば、皮膚の下の）治療薬剤のデポー（ｄｅｐｏｔ）を提供し、ここでデポーは、長時間にわたって（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、３週、４週の間）治療薬剤を放出する。幾つかの例では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、遅延バースト（ｄｅｌａｙｅｄ ｂｕｒｓｔ）として遅延後に治療薬剤を放出する。
【００３８】
幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、眼の硝子体液と完全に取って代わる。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、眼の硝子体液と部分的に取って代わる。
【００３９】
インビボでゲル化する眼科用前製剤は、眼の網膜剥離および他の疾病を処置するのに有用である。眼内の網膜裂孔の部位に送達された後、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、少なくとも部分的に、眼内の網膜裂孔の部位で重合及び／又はゲル化し、網膜用のパッチを形成する。網膜用のパッチは、少なくとも部分的に、網膜裂孔に付着し、網膜剥離を処置する孔を閉じ、それを治癒する。
【００４０】
さらに、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、眼の疾病、例えば、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、白内障、眼内圧（緑内障）、または増殖性硝子体網膜症を処置するために、眼内に治療薬剤を送達するのに有用である。
【００４１】
典型的なヒドロゲル成分
本明細書には、インビボでゲル化する眼科用前製剤が提供され、該インビボでゲル化する眼科用前製剤は、１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物、１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第２化合物、約５．０乃至約９．５のｐＨ範囲の水性緩衝液、および随意に１つ以上の治療薬剤を含む。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、少なくとも１つの第１化合物、少なくとも１つの第２化合物、および随意の水性緩衝液中の治療薬剤を混合し、生体適合性のヒドロゲルポリマーが、少なくとも部分的に標的部位に重合及び／又はゲル化するように、混合物を標的部位に送達することによって、ヒトの標的部位で生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、水性緩衝液中で第１化合物および第２化合物を混合した後に形成され、ここで、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、標的部位でゲル化する。特定の実施形態では、第１化合物、第２化合物、および随意の水性緩衝液中の治療薬剤を混合し、混合物をヒトの標的部位に送達することによって、インビボでゲル化する眼科用前製剤が生成され、結果として、それは、少なくとも部分的に標的部位で重合及び／又はゲル化し、生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成する。
【００４２】
幾つかの実施形態では、１つを超える求核基または求電子基を含む第１化合物または第２化合物は、ポリオール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物または第２化合物は、樹状ポリオール誘導体である。幾つかの実施形態では、第１化合物または第２化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセリン、ペンタエリスリトール（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｉｏｌ）、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリングリセリン誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物または第２化合物は、グリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキサグリセロール、またはトリペンタエリスリトール誘導体である。幾つかの実施形態では、第１化合物または第２化合物は、トリメチロールプロパン、グリセロール、ジグリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ヘキサグリセロール、トリペンタエリスリトール、またはポリングリセリン誘導体である。幾つかの実施形態では、第１化合物または第２化合物は、ペンタエリスリトール、ジ−ペンタエリスリトール、またはトリ−ペンタエリスリトール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物または第２化合物は、ヘキサグリセロール（２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、トリメチロールプロパン）誘導体である。幾つかの実施形態では、第１化合物または第２化合物は、ソルビトール誘導体である。特定の実施形態では、第１化合物または第２化合物は、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、またはポリグリセリン誘導体である。
【００４３】
幾つかの実施形態では、第１化合物及び／又は第２化合物は、１乃至２００のエチレングリコールのサブユニットを含む、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖をさらに含む。特定の実施形態では、第１化合物及び／又は第２化合物は、１乃至２００のプロピレングリコールのサブユニットを含む、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）鎖をさらに含む。ポリオールから伸びるＰＥＧまたはＰＰＧの鎖は、ポリオールコアを求核または求電子の基に連結する「アーム（ａｒｍｓ）」である。
【００４４】
典型的な求核モノマー
インビボでゲル化する眼科用前製剤は、１つを超える求核基を含む少なくとも１つの第１化合物を含む。幾つかの実施形態では、求核基は、ヒドロキシル、チオール、またはアミノ基である。好ましい実施形態では、求核基は、チオールまたはアミノ基である。
【００４５】
特定の実施形態では、求核基は、適切なリンカーを介してポリオール誘導体に接続される。適切なリンカーは、限定されないが、エステル（例えば、酢酸塩）またはエーテルを含む。幾つかの例では、エステルリンカーを含むモノマーは、生物分解をより受けやすい。求核基を含むリンカーの例は、限定されないが、メルカプト酢酸、アミノ酢酸（グリシン）および他のアミノ酸エステル（例えば、アラニン、β−アラニン、リジン、オルニチン）、３−メルカプトプロピオン酸、エチルアミンエーテル、またはプロピルアミンエーテルを含む。幾つかの実施形態では、ポリオールコア誘導体は、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールのサブユニットに結合され、これは求核基を含むリンカーに接続される。第１化合物（求核モノマー）の分子量は、約１００乃至１００，０００である。特定の実施形態では、第１化合物（求核モノマー）の分子量は、約１００、約５００、約１，０００、約２，０００、約３，０００、約４，０００、約５，０００、約６，０００、約７，０００、約８，０００、約９，０００、約１０，０００、約１２，０００、約１５，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００、約３５，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、または約１００，０００である。特定の実施形態では、第２化合物の分子量は、約５００乃至４０，０００である。幾つかの実施形態では、第１化合物の分子量は、約５００乃至２，０００である。特定の実施形態では、第１化合物の分子量は、約１５，０００乃至約４０，０００である。幾つかの実施形態では、第１化合物は、水溶性である。
【００４６】
１つを超える求核基を含むモノマーの構成の例は、トリメチロールプロパンまたはペンタエリスリトールコアポリオールとともに以下に示される。示される化合物は、酢酸塩、プロピオン酸塩またはエチルエーテルのリンカー（例えば、ＥＴＴＭＰ（Ａ；ｎ＝１）、４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２（Ｂ；ｎ＝１）、および４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＡＡ（Ｃ；ｎ＝１）の下記の構造）を介して可変長ＰＥＧサブユニットに接続される、チオールまたはアミンの求電子基を有する。他のポリオールコアを使用するモノマーは、類似した方法で構築される。
【００４７】
【化１】
2015516240.tif 000003
【００４８】
（アミン−エステルの化学作用（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で使用される）求核基を含む適切な第１化合物は、限定されないが、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコールアミン（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、５，０００、１０，０００、または２０，０００）、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコールアミノ酢酸（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＡＡ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、５，０００、１０，０００、または２０，０００）、ヘキサグリセリン ポリエチレングリコールアミン（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００、２０，０００、または４０，０００）、またはトリペンタエリスリトール グリコールアミン（８ＡＲＭ（ＴＰ）−ＰＥＧ−ＮＨ２）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００、２０，０００、または４０，０００）を含む。
化合物のこの種類内で、４（または８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＡＡは、エステル（または酢酸塩）の基を含み、一方で、４（または８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＮＨ２モノマーは、エステル（または酢酸塩）の基を含まない。
【００４９】
（チオール−エステルの化学作用で使用される）求核基を含む他の適切な第１化合物は、限定されないが、グリコール ジメルカプト酢酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＧＤＭＡ）、トリメチロールプロパントリメルカプト酢酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＴＭＰＭＡ）、ペンタエリスリトール テトラメルカプト酢酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＥＴＭＡ）、グリコールジ−３−メルカプトプロピオン酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＧＤＭＰ）、トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＴＭＰＭＰ）、ペンタエリスリトールテトラ−３−メルカプトプロピオン酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＥＴＭＰ）、ポリオール−３−メルカプトプロピオン酸）、ポリエステル−３−メルカプトプロピオン酸、プロピレングリコール−３−メルカプトプロピオン酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＰＧＭＰ ８００）、プロピレングリコール−３−メルカプトプロピオン酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＰＰＧＭＰ ２２００）、エトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＥＴＴＭＰ−７００）、およびエトキシル化トリメチロールプロパントリ−３−メルカプトプロピオン酸（ＴＨＩＯＣＵＲＥ（登録商標）ＥＴＴＭＰ−１３００）を含む。
【００５０】
典型的な求電子モノマー
インビボでゲル化する眼科用前製剤は、１つを超える求電子基を含む少なくとも１つの第１化合物を含む。幾つかの実施形態では、求電子基は、エポキシド、マレイミド、スクシンイミジル、またはアルファ−ベータの不飽和エステルである。好ましい実施形態では、求電子基は、エポキシドまたはスクシンイミジルである。
【００５１】
特定の実施形態では、求電子基は、適切なリンカーを介してポリオール誘導体に接続される。適切なリンカーは、限定されないが、エステル、アミド、またはエーテルを含む。幾つかの例では、エステルリンカーを含むモノマーは、生物分解を受けやすい。求電子基を含むリンカーの例は、限定されないが、スクシンイミジルスクシナート、スクシンイミジルグルタラート、スクシンイミジルスクシンアミド、スクシンイミジルグルタルアミド、またはグリシジルエーテルを含む。幾つかの実施形態では、ポリオールコア誘導体は、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールのサブユニットに結合され、これは求電子基を含むリンカーに接続される。第２化合物（求電子モノマー）の分子量は、約１００乃至１００，０００である。特定の実施形態では、第２化合物（求電子モノマー）の分子量は、約１００、約５００、約１，０００、約２，０００、約３，０００、約４，０００、約５，０００、約６，０００、約７，０００、約８，０００、約９，０００、約１０，０００、約１２，０００、約１５，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００、約３５，０００、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００、約８０，０００、約９０，０００、または約１００，０００である。特定の実施形態では、第２化合物の分子量は、約５００乃至４０，０００である。幾つかの実施形態では、第２化合物の分子量は、約５００乃至２，０００である。特定の実施形態では、第２化合物の分子量は、約１５，０００乃至約４０，０００である。幾つかの実施形態では、第２化合物は、水溶性である。
【００５２】
１つを超える求電子基を含むモノマーの構成の例は、ペンタエリスリトールコアポリオールとともに以下に示される。示される化合物は、スクシンイミジル求電子基、グルタラートまたはグルタルアミドのリンカー、および可変長ＰＥＧサブユニット（例えば、下記の構造、４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧ（Ｄ；ｎ＝３）および４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡ（Ｅ；ｎ＝３）の以下の構造）を有する。他のポリオールコアまたは異なるリンカー（例えば、スクシナート（ＳＳ）またはスクシンアミド（ＳＳＡ））を使用するモノマーは、類似した方法で構築される。
【００５３】
【化２】
2015516240.tif 000004
【００５４】
求電子基を含む適切な第２化合物は、限定されないが、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコールマレイミド（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＭＡＬ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００または２０，０００）、およびペンタエリスリトール ポリエチレングリコール スクシンイミジルスクシナート（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＳ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００または２０，０００）、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール スクシンイミジルグルタラート（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００または２０，０００）、ペンタエリスリトール ポリエチレングリコール スクシンイミジルグルタルアミド（４ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００または２０，０００）、ヘキサグリセリン ポリエチレングリコール スクシンイミジルスクシナート（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＳ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００または２０，０００）、ヘキサグリセリン ポリエチレングリコール スクシンイミジルグルタラート（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００、１５，０００、２０，０００、または４０，０００）、ヘキサグリセリン ポリエチレングリコール スクシンイミジルグルタルアミド（８ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００、１５，０００、２０，０００、または４０，０００）、トリペンタエリスリトール ポリエチレングリコール スクシンイミジルスクシナート（８ＡＲＭ（ＴＰ）−ＰＥＧ−ＳＳ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００または２０，０００）、トリペンタエリスリトール ポリエチレングリコール スクシンイミジルグルタラート（８ＡＲＭ（ＴＰ−ＰＥＧ−ＳＧ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００、１５，０００、２０，０００、または４０，０００）、またはトリペンタエリスリトール ポリエチレングリコール スクシンイミジルグルタルアミド（８ＡＲＭ（ＴＰ）−ＰＥＧ−ＳＧＡ）（約５，０００乃至約４０，０００から選択された分子量、例えば、１０，０００、１５，０００、２０，０００、または４０，０００）を含む。４（または８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧモノマーは、エステル基を含み、一方で、４（または８）ＡＲＭ−ＰＥＧ−ＳＧＡモノマーは、エステル基を含まない。
【００５５】
求電子基を含む他の適切な第２化合物は、限定されないが、ソルビトール ポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−６１１）、ソルビトール ポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−６１２）、ソルビトール ポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−６１４）、ソルビトール ポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−６１４Ｂ）、ポリグリセロール ポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−５１２）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−５２１）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−４２１）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−３１３）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−３１３）、トリメチロールプロパン ポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＸ−３２１）、ソルビトール ポリグリシジルエーテル（ＤＥＮＡＣＯＬ（登録商標）ＥＪ−１９０）を含む、ソルビトール ポリグリシジルエーテルである。
【００５６】
粘度増強剤
インビボでゲル化する眼科用前製剤、生体適合性の網膜用のパッチ、およびインビボで重合された生体適合性の網膜用のパッチは、粘度増強剤を含む。幾つかの例では、粘度増強剤は、前製剤の粘度を増加させることで、前製剤が拡散することを防ぎ、前製剤が標的部位にとどまることを可能にする。粘度増強剤は、限定されないが、アカシア、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、エチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヘクトライト、水素化した植物油型Ｉ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ハイプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルアルコール、塩化カリウム、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、サポナイト、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリルアルコール、スクロース、スルホブチルエーテル（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ）（３−シクロデキストリン）、トラガント、キサンタンガム、並びにそれらの誘導体および混合物、を含む。特定の実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンから選択される。幾つかの実施形態では、粘度増強剤は、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい実施形態では、粘度増強剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５７】
幾つかの実施形態では、粘度増強剤は、生体接着性であるか、または生体接着性のポリマーである。特定の例では、生体接着剤は、生体組織及び／又は生体液と相互作用する任意の接着剤である。生体接着性のポリマーは、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン、アルギナート、キサンタンガム、アクリルポリマー（例えば、カルボマー、ポリカルボフィル）、並びにその誘導体および混合物を含む。
【００５８】
幾つかの実施形態では、緩衝液中の粘度増強剤の濃度は、０．１乃至２０％の範囲にある。特定の実施形態では、緩衝液中の粘度増強剤の濃度は、５乃至２０％の範囲にある。他の実施形態では、緩衝液中の粘度増強剤の濃度は、０．１乃至２％の範囲にある。具体的な実施形態では、緩衝液中の粘度増強剤の濃度は、０．１乃至０．５％の範囲にある。幾つかの実施形態では、粘度増強剤の濃度は、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．８％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．２％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満である。幾つかの実施形態では、粘度増強剤の濃度は、少なくとも１０％、少なくとも８％、少なくとも６％、少なくとも５％、少なくとも４％、少なくとも２％、少なくとも１．８％、少なくとも１．６％、少なくとも１．５％、少なくとも１．４％、少なくとも１．２％、少なくとも１％、少なくとも０．９％、少なくとも０．８％、少なくとも０．７％、少なくとも０．６％、少なくとも０．５％、少なくとも０．４％、少なくとも０．３％、少なくとも０．２％、または少なくとも０．１％である。幾つかの実施形態では、粘度増強剤の濃度は、約２０％、約１５％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１．８％、約１．６％、約１．５％、約１．４％、約１．２％、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、または約０．１％である。
【００５９】
特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤の粘度は、４，０００ｃＰ未満、２，０００ｃＰ未満、１，０００ｃＰ未満、８００ｃＰ未満、６００ｃＰ未満、５００ｃＰ未満、４００ｃＰ未満、２００ｃＰ未満、１００ｃＰ未満、８０ｃＰ未満、６０ｃＰ未満、５０ｃＰ未満、４０ｃＰ未満、２０ｃＰ未満、１０ｃＰ未満、８ｃＰ未満、６ｃＰ未満、５ｃＰ未満、４ｃＰ未満、３ｃＰ未満、２ｃＰ未満、１ｃＰ未満である。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤の粘度は、少なくとも４，０００ｃＰ、少なくとも２，０００ｃＰ、少なくとも１，０００ｃＰ、少なくとも８００ｃＰ、少なくとも６００ｃＰ、少なくとも５００ｃＰ、少なくとも４００ｃＰ、少なくとも２００ｃＰ、少なくとも１００ｃＰ、少なくとも８０ｃＰ、少なくとも６０ｃＰ、少なくとも５０ｃＰ、少なくとも４０ｃＰ、少なくとも２０ｃＰ、少なくとも１０ｃＰ、少なくとも８ｃＰ、少なくとも６ｃＰ、少なくとも５ｃＰ、少なくとも４ｃＰ、少なくとも３ｃＰ、少なくとも２ｃＰ、少なくとも１ｃＰである。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤の粘度は、約４０００ｃＰ、約２，０００ｃＰ、約１，０００ｃＰ、約８００ｃＰ、約６００ｃＰ、約５００ｃＰ、約４００ｃＰ、約２００ｃＰ、約１００ｃＰ、約８０ｃＰ、約６０ｃＰ、約５０ｃＰ、約４０ｃＰ、約２０ｃＰ、約１０ｃＰ、約８ｃＰ、約６ｃＰ、約５ｃＰ、約４ｃＰ、約３ｃＰ、約２ｃＰ、約１ｃＰである。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤の粘度は、約５ｃＰと５０ｃＰの間である。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤の粘度は、約５ｃＰと５００ｃＰの間である。
【００６０】
ヒドロゲルの形成
特定の実施形態では、１つを超える求核基または１つを超える求電子基を含む、第１化合物および第２化合物は、哺乳動物の身体内、例として眼内、例えば、網膜裂孔の部位で安全に重合される。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、部分的に又は完全に、眼内での硝子体と取って代わる。幾つかの実施形態では、第１化合物および第２化合物は、第１化合物中の求核基の第２化合物中の求電子基との反応を介してポリマーを形成するモノマーである。特定の実施形態では、モノマーは、予め決められた時間に重合される。幾つかの実施形態では、モノマーは、軽度および略中性のｐＨ条件下で重合される。特定の実施形態では、ヒドロゲルポリマーは、硬化後に容量を変化させない。
【００６１】
幾つかの実施形態では、第１化合物および第２化合物は、反応し、アミド、チオエステル、またはチオエーテルの結合を形成する。チオール求核試薬が、スクシンイミジル求電子と反応するときに、チオエステルは形成される。アミノ求核試薬が、スクシンイミジル求電子と反応するときに、アミドは形成される。
【００６２】
幾つかの実施形態では、アミノ基を含む１つ以上の第１化合物は、スクシンイミジルエステル基を含む１つ以上の第２化合物と反応し、アミド結合した第１モノマー単位および第２モノマー単位を形成する。特定の実施形態では、チオール基を含む１つ以上の第１化合物は、スクシンイミジルエステル基を含む１つ以上の第２化合物と反応し、チオエステル結合した第１モノマー単位および第２モノマー単位を形成する。幾つかの実施形態では、アミノ基を含む１つ以上の第１化合物は、エポキシ基を含む１つ以上の第２化合物と反応し、アミン結合した第１モノマー単位および第２モノマー単位を形成する。特定の実施形態では、チオール基を含む１つ以上の第１化合物は、エポキシ基を含む１つ以上の第２化合物と反応し、チオエーテル結合した第１モノマー単位および第２モノマー単位を形成する。
【００６３】
幾つかの実施形態では、第１化合物は、１つ以上の第２化合物に加える前に、異なる第１化合物と混合される。他の実施形態では、第２化合物は、１つ以上の第１化合物に加える前に、異なる第２化合物と混合される。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤および生体適合性のヒドロゲルポリマーの特性は、少なくとも１つの第１モノマーおよび少なくとも１つの第２モノマーの混合物の特性によって制御される。
【００６４】
幾つかの実施形態では、１つの第１化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で使用される。特定の実施形態では、２つの異なる第１化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で混合且つ使用される。幾つかの実施形態では、３つの異なる第１化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で混合且つ使用される。特定の実施形態では、４つ以上の異なる第１化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で混合且つ使用される。
【００６５】
幾つかの実施形態では、１つの第２化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で使用される。特定の実施形態では、２つの異なる第２化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で混合且つ使用される。幾つかの実施形態では、３つの異なる第２化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で混合且つ使用される。特定の実施形態では、４つ以上の異なる第２化合物が、生体適合性のヒドロゲルポリマー中で混合且つ使用される。
【００６６】
幾つかの実施形態では、求核基へのエーテル結合を含む第１化合物は、求核基へのエステル結合を含む異なる第１化合物と混合される。これによって、結果として生じる生体適合性のヒドロゲルポリマー中のエステル基の濃度の制御が可能となる。特定の実施形態では、求電子基へのエステル結合を含む第２化合物は、求電子基へのエーテル結合を含む異なる第２化合物と混合される。幾つかの実施形態では、求電子基へのエステル結合を含む第２化合物は、求電子基へのアミド結合を含む異なる第２化合物と混合される。特定の実施形態では、求電子基へのアミド結合を含む第２化合物は、求電子基へのエーテル結合を含む異なる第２化合物と混合される。
【００６７】
幾つかの実施形態では、アミノ酢酸求核試薬を含む第１化合物は、指定されたモル比（ｘ／ｙ）でエチルアミンエーテル求核試薬を含む異なる第１化合物と混合される。特定の実施形態では、モル比（ｘ／ｙ）は、５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５０／５０、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、または９５／５である。特定の実施形態では、２つの第１化合物の混合物は、ｘおよびｙの合計と等しいモル量で、１つ以上の第２化合物と混合される。幾つかの実施形態では、２つの第１化合物の組み合わさったモル量の、第２化合物のモル量に対する比率は、同等ではない。
【００６８】
幾つかの実施形態では、第１化合物の組み合わさったモル量の、第２化合物の組み合わさったモル量に対するモル比は、１より多い。特定の実施形態では、第１化合物の組み合わさったモル量の、第２化合物の組み合わさったモル量に対するモル比は、１未満である。幾つかの実施形態では、第１化合物の組み合わさったモル量の、第２化合物の組み合わさったモル量に対するモル比は、約１である。特定の実施形態では、第１化合物の組み合わさったモル量の、第２化合物の組み合わさったモル量に対するモル比は、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。幾つかの実施形態では、第１化合物の組み合わさったモル量の、第２化合物の組み合わさったモル量に対するモル比は、約１：１０、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、または約１：１である。
特定の実施形態では、第１化合物（例えば、アミン）の組み合わさったモル量の、第２化合物（例えば、エステル）の組み合わさったモル量に対するモル比が、１より高いと、結果として生じる網膜用のパッチの粘着性が増加される。
【００６９】
幾つかの実施形態では、１つを超える求核基を含む第１化合物および治療薬剤は、水性緩衝液中で予め混合される。一旦予めの混合が完了すると、１つを超える求電子基を含む第２化合物は、予めの混合物に加えられる。最終的な混合の直後に、ヒドロゲルポリマーは、標的部位に送達される。特定の実施形態では、随意の放射線不透性物質は、予めの混合物に、第２化合物に、あるいはヒドロゲルポリマー混合物の標的部位への送達の直前に混合物に加えられる。
【００７０】
他の実施形態では、１つを超える求電子基を含む第２化合物および治療薬剤は、水性緩衝液中で予め混合される。一旦予めの混合が完了すると、１つを超える求核基を含む第１化合物は、予めの混合物に加えられる。最終的な混合の直後に、ヒドロゲルポリマーは、標的部位に送達される。特定の実施形態では、随意の放射線不透性物質は、予めの混合物に、第１化合物に、あるいはヒドロゲルポリマー混合物の標的部位への送達の直前に混合物に加えられる。
【００７１】
幾つかの実施形態では、１つを超える求核基を含む第１化合物および１つを超える求電子基を含む第２化合物は、約５．０乃至約９．５のｐＨ範囲で水性緩衝液中で一緒に混合され、それによって、生体適合性のヒドロゲルポリマーが形成される。特定の実施形態では、１つを超える求核基を含む第１化合物及び／又は１つを超える求電子基を含む第２化合物は、約５．０乃至約９．５のｐＨ範囲で水性緩衝液中に個別に希釈され、ここで、個別の希釈または純粋な（ｎｅａｔ）モノマーは、混合され、それによって、生体適合性のヒドロゲルポリマーが形成される。幾つかの実施形態では、水性緩衝液は、約６．０乃至約８．５のｐＨ範囲にある。特定の実施形態では、水性緩衝液は、約８のｐＨ範囲にある。
【００７２】
特定の実施形態では、水性緩衝液中のモノマーの濃度は、約１％乃至約１００％である。幾つかの実施形態では、希釈は、モノマー希釈の粘度を調整するために使用される。特定の実施形態では、水性緩衝液中のモノマーの濃度は、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。
【００７３】
幾つかの実施形態では、求電子モノマーおよび求核モノマーは、混合物中にある求電子基のわずかな超過があるような比率で混合される。特定の実施形態では、この過剰は、約１０％、約５％、約２％、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％または０．１％未満である。
【００７４】
特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間または硬化時間は、第１化合物および第２化合物の選択によって制御される。幾つかの実施形態では、第１化合物または第２化合物中の求核基または求電子基の濃度は、インビボでゲル化する眼科用前製剤のゲル化時間に影響を及ぼす。特定の実施形態では、温度は、インビボでゲル化する眼科用前製剤のゲル化時間に影響を及ぼす。幾つかの実施形態では、水性緩衝液のタイプは、インビボでゲル化する眼科用前製剤のゲル化時間に影響を及ぼす。特定の実施形態では、水性緩衝液の濃度は、インビボでゲル化する眼科用前製剤のゲル化時間に影響を及ぼす。幾つかの実施形態では、モノマーの求核基および求電子基の求核性及び／又は求電子性は、インビボでゲル化する眼科用前製剤のゲル化時間に影響を及ぼす。
【００７５】
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間または硬化時間は、水性緩衝液のｐＨによって制御される。特定の実施形態では、ゲル化時間は、ｐＨの増加とともに減少する。幾つかの実施形態では、ゲル化時間は、緩衝液濃度の増加とともに減少する。特定の実施形態では、ゲル化時間は、温度の上昇とともに減少する。幾つかの実施形態では、ゲル化時間は、溶液（モノマー）濃度の増加とともに減少する。
【００７６】
特定の実施形態では、ゲル化時間は、約２０秒から１０分の間である。幾つかの実施形態では、ゲル化時間は、３０分未満、２０分未満、１０分未満、５分未満、４．８分未満、４．６分未満、４．４分未満、４．２分未満、４．０分未満、３．８分未満、３．６分未満、３．４分未満、３．２分未満、３．０分未満、２．８分未満、２．６分未満、２．４分未満、２．２分未満、２．０分未満、１．８分未満、１．６分未満、１．４分未満、１．２分未満、１．０分未満、０．８分未満、０．６分未満、または０．４分未満である。特定の実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約５乃至約９．５である。幾つかの実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約７．０乃至約９．５である。特定の実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約８である。幾つかの実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約５、約５．５、約６．０、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約９．０、または約９．５である。
【００７７】
特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間または硬化時間は、水性緩衝液のタイプによって制御される。幾つかの実施形態では、水性緩衝液は、生理学的に許容可能な緩衝液である。特定の実施形態では、水性緩衝液は、限定されないが、水性生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、ホウ酸塩緩衝食塩水、ホウ硼酸緩衝液およびリン酸緩衝液の組み合わせ（各成分は個別の緩衝液中に溶解される）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジンＮ’−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、２−（［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ）エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシ−メチル）エチルアミノ］−２−ヒドロキシエチル］−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、トリス［ヒドロキシメチル］−アミノメタン（ＴＨＡＭ）、およびトリス［ヒドロキシメチル］メチル アミノメタン（ＴＲＩＳ）、を含む。幾つかの実施形態では、チオール−エステルの化学作用（例えば、ＳＧＡまたはＳＧの求電子とのＥＴＴＭＰ求核試薬）は、ホウ酸塩緩衝液中で行われる。特定の実施形態では、アミン−エステルの化学作用（ＳＧＡまたはＳＧの求電子とのＮＨ２またはＡＡの求核試薬）は、リン酸緩衝液中で行われる。
【００７８】
幾つかの実施形態では、網膜用のパッチの粘着度は、約４０ｍＮである。特定の実施形態において、網膜用のパッチの粘着度は、約２０ｍＮから約１００ｍＮの間である。幾つかの実施形態では、網膜用のパッチの粘着度は、約３０ｍＮから約５０ｍＮの間である。特定の実施形態において、網膜用のパッチの硬度は、約３０ｇから約１００ｇの間である。幾つかの実施形態では、網膜用のパッチの硬度は、約４５ｇから約９０ｇの間である。特定の実施形態では、網膜用のパッチの弾性率は、約５０Ｐａから約５００Ｐａの間である。幾つかの実施形態では、網膜用のパッチの弾性率は、約１００Ｐａから約４００Ｐａの間である。
【００７９】
特定の実施形態では、第１化合物および第２化合物は、生体適合性のヒドロゲルポリマーの形成中に治療薬剤と反応しない。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、第１化合物および第２化合物（すなわち、モノマー）の重合後も変わらない。特定の実施形態では、治療薬剤は、ヒドロゲルポリマーの特性を変化させない。幾つかの実施形態では、治療薬剤およびヒドロゲルポリマー製剤の生理化学的特性は、モノマーの重合によって影響を受けない。
【００８０】
処置の領域−標的部位
特定の実施形態では、標的部位は、哺乳動物内にある。幾つかの実施形態では、標的部位は、ヒト内にある。特定の実施形態では、標的部位は、ヒトの身体上にある。幾つかの実施形態では、標的部位は、手術によってアクセス可能である。特定の実施形態では、標的部位は、低侵襲手術によってアクセス可能である。幾つかの実施形態では、標的部位は、内視鏡装置よってアクセス可能である。特定の実施形態では、標的部位は、眼内に、または眼の上にある。幾つかの実施形態では、網膜裂孔、網膜円孔、または網膜剥離を処置する方法は、局所麻酔下の、孔、裂目、または剥離の部位に、インビボでゲル化する眼科用前製剤を送達する工程を含む。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、鋭い２４乃至２８ゲージの注射針を介して送達される。
【００８１】
幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤または生体適合性のヒドロゲルポリマーは、治療薬剤とともに、またはそれなしで、密封材または接着剤として使用される。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤または生体適合性のヒドロゲルポリマーは、ヒトの眼内の網膜裂孔を密封するために使用される。他の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤または生体適合性のヒドロゲルポリマーは、ヒトの身体における腔、例えば、硝子体液の部分的または完全な置換としての眼を充填するために使用される。
【００８２】
標的部位へのヒドロゲル製剤の送達
幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、標的部位で生体適合性のヒドロゲルポリマーを形成するために、カテーテルまたは針を介する標的部位へのインビボでゲル化する眼科用前製剤として送達される。特定の実施形態では、針またはカテーテルは、送達装置に付けられるか、またはその一部分である。
【００８３】
他の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、シリンジおよび針を使用して、眼内の標的部位に送達される。幾つかの実施形態では、送達装置は、インビボでゲル化する眼科用前製剤を標的部位に送達するために使用される。幾つかの実施形態では、針は、約４ｍｍ、約３．８ｍｍ、約３．６ｍｍ、約３．４ｍｍ、約３．２ｍｍ、約３．０ｍｍ、約２．８ｍｍ、約２．６ｍｍ、約２．４ｍｍ、約２．２ｍｍ、約２．０ｍｍ、約１．８ｍｍ、約１．６ｍｍ、約１．４ｍｍ、約１．２ｍｍ、約１．０ｍｍ、約０．８ｍｍ、または約０．６ｍｍの外径を有している。好ましい実施形態では、針は約１．２ｍｍ以下の外径を有している。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤の粘度は、混合物をカテーテルを介して腫瘍の部位に送達するとき、水の粘度に接近する。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルを形成するインビボでゲル化する眼科用前製剤は、前製剤がゲル化プロセスの間に標的部位に適所にとどまることを保証するために、薬学的に許容可能な粘度増強剤をさらに含む。
【００８４】
特定の実施形態では、随意に治療薬剤を含む、１ｍＬから３ｍＬの間のインビボでゲル化する眼科用前製剤は、標的部位に送達される。幾つかの実施形態では、随意に治療薬剤を含む、約１２ｍＬ、約１１ｍＬ、約１０ｍＬ、約９ｍＬ、約８ｍＬ、約７．５ｍＬ、約７．０ｍＬ、約６．５ｍＬ、約６．０ｍＬ、約５．５ｍＬ、約５．０ｍＬ、約４．５ｍＬ、約４．０ｍＬ、約３．５ｍＬ、約３．０ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．０ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．０ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．１ｍＬ、約０．０５ｍＬ、または約０．０１ｍＬのインビボでゲル化する眼科用前製剤は、標的部位に送達される。特定の実施形態では、随意に治療薬剤を含む、約１２ｍＬ未満、約１１ｍＬ未満、約１０ｍＬ未満、約９ｍＬ未満、約８ｍＬ未満、約７．５ｍＬ未満、約７．０ｍＬ未満、約６．５ｍＬ未満、約６．０ｍＬ未満、約５．５ｍＬ未満、約５．０ｍＬ未満、約４．５ｍＬ未満、約４．０ｍＬ未満、約３．５ｍＬ未満、約３．０ｍＬ未満、約２．５ｍＬ未満、約２．０ｍＬ未満、約１．５ｍＬ未満、約１．０ｍＬ未満、約０．５ｍＬ未満、０．２ｍＬ未満、０．１ｍＬ未満、０．０５ｍＬ未満、または０．０１ｍＬ未満のインビボでゲル化する眼科用前製剤は、標的部位に送達される。特定の実施形態では、随意に治療薬剤を含む、約０．０５乃至５ｍＬのインビボでゲル化する眼科用前製剤は、標的部位に送達される。
【００８５】
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間は、ヒドロゲルポリマー混合物を標的部位に送達する医者の優先度に従って設定される。ほとんどの例では、医師は、１５秒から３０秒以内に、ヒドロゲルポリマー混合物を標的に送達する。幾つかの実施形態では、ヒドロゲルポリマー混合物は、標的部位での送達後にゲル化し、標的部位を覆う。
【００８６】
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間または硬化時間は、水性緩衝液のｐＨによって制御される。特定の実施形態では、ゲル化時間は、約２０秒から１０分の間である。好ましい実施形態では、ゲル化時間は、約９０秒である。幾つかの実施形態では、ゲル化時間は、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、１０分未満、９分未満、８分未満、７分未満、６分未満、５分未満、４．８分未満、４．６分未満、４．４分未満、４．２分未満、４．０分未満、３．８分未満、３．６分未満、３．４分未満、３．２分未満、３．０分未満、２．８分未満、２．６分未満、２．４分未満、２．２分未満、２．０分未満、１．８分未満、１．６分未満、１．５分未満、１．４分未満、１．２分未満、１．０分未満、０．８分未満、０．６分未満、または０．４分未満である。特定の実施形態では、ゲル化時間は、１２０分を超える時間、９０分を超える時間、６０分を超える時間、５０分を超える時間、４０分を超える時間、３０分を超える時間、２０分を超える時間、１０分を超える時間、９分を超える時間、８分を超える時間、７分を超える時間、６分を超える時間、５分を超える時間、４．８分を超える時間、４．６分を超える時間、４．４分を超える時間、４．２分を超える時間、４．０分を超える時間、３．８分を超える時間、３．６分を超える時間、３．４分を超える時間、３．２分を超える時間、３．０分を超える時間、２．８分を超える時間、２．６分を超える時間、２．４分を超える時間、２．２分を超える時間、２．０分を超える時間、１．８分を超える時間、１．６分を超える時間、１．５分を超える時間、１．４分を超える時間、１．２分を超える時間、１．０分を超える時間、０．８分を超える時間、０．６分を超える時間、または０．４分を超える時間である。幾つかの実施形態では、ゲル化時間は、約１２０分、約９０分、約６０分、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４．８分、約４．６分、約４．４分、約４．２分、約４．０分、約３．８分、約３．６分、約３．４分、約３．２分、約３．０分、約２．８分、約２．６分、約２．４分、約２．２分、約２．０分、約１．８分、約１．６分、約１．５分、約１．４分、約１．２分、約１．０分、約０．８分、約０．６分、または約０．４分である。特定の実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約５．０乃至約９．５である。幾つかの実施形態では、水性緩衝液のｐＨは、約６．０乃至約８．５である。幾つかの実施形態において、水性緩衝液のｐＨは、約８．０である。幾つかの実施形態では、ｐＨは、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．９、約９、約９．１、約９．２、約９．３、約９．４、または約９．５である。
【００８７】
特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーのゲル化時間または硬化時間は、第１化合物および第２化合物の選択によって制御される。幾つかの実施形態では、第１化合物または第２化合物中の求核基または求電子基の濃度は、インビボでゲル化する眼科用前製剤のゲル化時間に影響を及ぼす。
【００８８】
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、投与後に確認される。特定の実施形態では、確認は、インビボの送達部位で行われる。他の実施形態では、確認は、エキソビボで行われる。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、視覚的に確認される。生体適合性のヒドロゲルポリマーの流れの欠如は、生体適合性のヒドロゲルポリマーがゲル化され、ヒドロゲルが十分に硬化されていることを示している。さらなる実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、送達装置中の残留物、例えば、気管支鏡装置または他の内視鏡装置のカテーテル中の残留物、または生体適合性のヒドロゲルポリマーを送達するために使用されるシリンジ中の残留物の評価によって確認される。他の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーの硬化は、１枚の紙上に、または小さな容器に小さなサンプル（例えば、〜１ｍＬ）を堆積させ、続いて、ゲル化時間が過ぎた後に流れ特性を評価することによって確認される。
【００８９】
幾つかの実施形態では、随意に１以上の治療薬剤を含む、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、それが主として標的部位を覆うように、標的部位に送達される。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、病変組織の露出した部分を実質的に覆う。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、他の位置に故意には広がらない。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、病変組織を実質的に覆い、健康な組織を著しく覆うことはない。特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、健康な組織を著しく覆うことはない。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、標的部位上でゲル化し、病変組織を完全に覆う。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、組織に付着する。
【００９０】
ヒドロゲルの生体吸収
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、生体吸収性のポリマーである。特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約５日から３０日以内に生体吸収される。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約３０日から１８０日以内に生体吸収される。好ましい実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約１日から７０日以内に生体吸収される。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、約３６５日、１８０日、約１５０日、約１２０日、約９０日、約８０日、約７０日、約６０日、約５０日、約４０日、約３５日、約３０日、約２８日、約２１日、約１４日、約１０日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、または約１日以内に生体吸収される。特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、３６５日未満、１８０日、１５０日未満、１２０日未満、９０日未満、８０日未満、７０日未満、６０日未満、５０日未満、４０日未満、３５日未満、３０日未満、２８日未満、２１日未満、１４日未満、１０日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、または１日未満で生体吸収される。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、３６５日以上、１８０日、１５０日以上、１２０日以上、９０日以上、８０日以上、７０日以上、６０日以上、５０日以上、４０日以上、３５日以上、３０日以上、２８日以上、２１日以上、１４日以上、１０日以上、７日以上、６日以上、５日以上、４日以上、３日以上、２日以上、または１日以上で生体吸収される。幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、実質的に非生体吸収性である。
【００９１】
生体適合性のヒドロゲルポリマーは、ゆっくりと、生体吸収され、溶解され、及び／又は分泌される。幾つかの例では、生体吸収の速度は、生体適合性及び／又は生分解性のヒドロゲルポリマー中のエステル基の数によって制御される。他の例では、エステル単位の濃度が生体適合性のヒドロゲルポリマー中で高ければ高いほど、身体内の寿命はより長くなる。さらなる例では、エステル単位のカルボニルでの電子密度は、身体内のヒドロゲルポリマーの寿命を制御する。特定の例では、エステル基のない生体適合性のヒドロゲルポリマーは、本質的に生分解性ではない。追加の例では、第１化合物および第２化合物の分子量は、身体内のヒドロゲルポリマーの寿命を制御する。さらなる例では、ポリマーのグラム当たりのエステル基の数は、身体内のヒドロゲルポリマーの寿命を制御する。
【００９２】
幾つかの例では、ヒドロゲルポリマーの寿命は、ヒドロゲルポリマーを緩衝液に晒しながら、生理学的レベルに温度およびｐＨを制御するモデルを使用して、推定され得る。特定の例では、ヒドロゲルポリマーの生分解は、実質的に非酵素的分解である。
【００９３】
幾つかの実施形態では、反応条件の選択は、ヒドロゲルポリマーの分解時間を決定する。特定の実施形態では、第１化合物および第２化合物のモノマーの濃度は、結果として生じるヒドロゲルポリマーの分解時間を決定する。幾つかの例では、より高いモノマー濃度は、結果として生じるヒドロゲルポリマー中のより高い架橋度につながる。特定の例では、より多くの架橋は、ヒドロゲルポリマーの遅い分解につながる。
【００９４】
特定の実施形態では、第１化合物及び／又は第２化合物中のリンカーの組成物は、結果として生じるヒドロゲルポリマーの分解の速度に影響を及ぼす。幾つかの実施形態では、エステル基がヒドロゲルポリマー中に多くあればあるほど、ヒドロゲルポリマーの分解は速くなる。特定の実施形態では、メルカプトプロピオン酸（ＥＴＴＭＰ）、酢酸アミン（ＡＡ）、グルタル酸塩またはスクシナート（ＳＧまたはＳＳ）のモノマーの濃度が高ければ高いほど、分解の速度は速くなる。
【００９５】
網膜疾患の処置における網膜用のパッチまたは縫合
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるインビボでゲル化する眼科用前製剤は、網膜剥離を処置するために、眼の標的部位に送達される。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、盲目を処置するために、眼の標的部位に送達される。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、眼内の標的部位で生体適合性の網膜用のパッチを形成する。特定の実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、眼内の標的部位で網膜用の接着（ｒｅｔｉｎａｌ ｇｌｕｅ）として作用する。幾つかの実施形態では、インビボでゲル化する眼科用前製剤は、網膜用の縫合（ｒｅｔｉｎａｌ ｓｕｔｉｒｅ）を形成する。特定の実施形態では、少なくとも目の内部の標的部位の部品の網膜用のパッチ、網膜の接着剤または網膜の縫合線ゲル剤。幾つかの実施形態では、網膜用のパッチ、網膜用の接着、または網膜用の縫合は、少なくとも部分的に眼内の網膜裂孔でゲル化する。特定の実施形態では、網膜用のパッチ、網膜用の接着、または網膜用の縫合は、少なくとも部分的に眼内の標的部位で重合する。幾つかの実施形態では、網膜用のパッチ、網膜用の接着、または網膜用の縫合は、少なくとも部分的に眼内の網膜裂孔で重合する。幾つかの実施形態では、網膜用のパッチ、網膜用の接着、または網膜用の縫合は、少なくとも部分的に標的部位に付着する。
【００９６】
特定の実施形態では、インビボでゲル化するヒドロゲルポリマーは、「液体縫合（ｌｉｑｕｉｄ ｓｕｔｕｒｅ）」または直接眼内の標的部位に薬剤を輸送するための薬物送達プラットフォームとして使用される。幾つかの実施形態では、ヒドロゲル製剤の、展延性、粘度、光学的透明度、および接着性は、網膜剥離の処置のための液体縫合（剥離した網膜の再結合）として理想的な物質を作り出すために最適化される。特定の実施形態では、ゲル化時間は、５０秒から１５分までの間で制御される。
【００９７】
治療薬剤の放出速度の制御
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、経時的に数時間から数日の範囲にわたって、拡散及び／又は浸透によって治療薬剤を標的部位にゆっくり送達する。特定の実施形態では、薬物は、直接標的部位に送達される。幾つかの実施形態では、必要に応じて、治療薬剤を含む生体適合性のヒドロゲルポリマーを標的部位に送達する手順は、数回繰り返される。他の実施形態では、治療薬剤は、ヒドロゲルポリマーの生分解を介して、生体適合性のヒドロゲルポリマーから放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、拡散、浸透、及び／又はヒドロゲル分解の機構の組み合わせによって放出される。特定の実施形態では、ヒドロゲルポリマーからの治療薬剤の放出特性は、単峰性である。幾つかの実施形態では、ヒドロゲルポリマーからの治療薬剤の放出特性は、二峰性である。特定の実施形態では、ヒドロゲルポリマーからの治療薬剤の放出特性は、多峰性である。
【００９８】
幾つかの実施形態では、治療薬剤は、拡散または浸透を介して生体適合性のヒドロゲルポリマーから放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、１８０日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１４日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、２４時間以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１時間以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、約１８０日、約１５０日、約１２０日、約９０日、約８０日、約７０日、約６０日、約５０日、約４０日、約３５日、約３０日、約２８日、約２１日、約１４日、約１０日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、約１日、約０．５日、約６時間、約４時間、約２時間、または約１時間以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、１８０日を超える期間、１５０日を超える期間、１２０日を超える期間、９０日を超える期間、８０日を超える期間、７０日を超える期間、６０日を超える期間、５０日を超える期間、４０日を超える期間、３５日を超える期間、３０日を超える期間、２８日を超える期間、２１日を超える期間、１４日を超える期間、１０日を超える期間、７日を超える期間、６日を超える期間、５日を超える期間、４日を超える期間、３日を超える期間、２日を超える期間、１日を超える期間、０．５日を超える期間、６時間を超える期間、４時間を超える期間、２時間を超える期間、または１時間を超える期間、生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、１８０日未満、１５０日未満、１２０日未満、９０日未満、８０日未満、７０日未満、６０日未満、５０日未満、４０日未満、３５日未満、３０日未満、２８日未満、２１日未満、１４日未満、１０日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、１日未満、０．５日未満、６時間未満、４時間未満、２時間未満、または１時間未満で生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。幾つかの実施形態では、治療薬剤は、約１日から約１４日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。特定の実施形態では、治療薬剤は、約１日から約７０日以内に生体適合性のヒドロゲルポリマーから実質的に放出される。
【００９９】
幾つかの実施形態では、治療薬剤は、生体分子であり、ヒドロゲルポリマーからの生体分子の放出は、ヒドロゲルポリマーの組成物によって制御される。特定の実施形態では、生体分子は、ヒドロゲルポリマーが分解し始めるときに放出される。幾つかの実施形態では、ヒドロゲルポリマーの孔径は、生体分子の初期放出（すなわち、ヒドロゲルポリマーの分解前の放出）を予防することができるほどに十分小さい。特定の実施形態では、ヒドロゲルポリマーの孔径は、生体分子の初期放出を可能にすることができるほどに十分大きい。幾つかの実施形態では、生体分子の大きさに対するヒドロゲルポリマーの孔径の比率は、生体分子の放出速度を決定する。
【０１００】
典型的な抗真菌剤
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、治療薬剤として抗真菌剤を含む。特定の実施形態では、抗真菌剤は、ポリエン抗真菌剤、イミダゾール、トリアゾール、またはチアゾール抗真菌剤、トリアゾール抗真菌剤、チアゾール抗真菌剤、アリルアミン誘導体、またはエキノカンジン誘導体である。抗真菌剤の例は、限定されないが、ナタマイシン、リモシジン（ｒｉｍｏｃｉｄｉｎ）、フィリピン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、カンジシン（ｃａｎｄｉｃｉｎ）、ハマイシンのような、ポリエン誘導体；ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾールのような、イミダゾール誘導体；フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、アルバコナゾールのような、テトラゾール誘導体；アバファンジン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）のような、チアゾール誘導体；テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｆｉｎｅ）、ナフチフィン、ブテナフィンのような、アリルアミン誘導体；アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンのような、エキノカンジン誘導体；ポリゴジアール、安息香酸、シクロピロックス、トルナフタート（ｔｏｎａｆｔａｔｅ）、ウンデシレン酸、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、炭酸水素ナトリウム、ピロクトンオラミン、ピリチオン亜鉛、硫化セレン、タール、またはティーツリー油のような、他の抗真菌剤、を含む。
【０１０１】
典型的な抗生物質
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、抗生物質を含む。特定の実施形態では、抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、またはテトラサイクリンである。抗生物質の例は、限定されないが、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシンのような、アミノグリコシド誘導体；ゲルダナマイシン、ハービマイシンのような、アンサマイシン誘導体；ロラカルベフのようなカルバセフェム誘導体、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネムのような、カルバペネム誘導体；セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セホキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロールのような、セファロスポリン誘導体；テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシンのような、グリコペプチド誘導体；クリンダマイシン、リンコマイシンのような、リンコサミド；ダプトマイシンのような、リポペプチド誘導体；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシンのような、マクロライド誘導体；テリスロマイシン、スペクチノマイシン；アズトレオナムのような、モノバクタム誘導体；フラゾリドン、ニトロフラントインのような、ニトロフラン誘導体；アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリンのような、ペニシリン誘導体；アモキシシリン／クラブラン、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブランのような、ペニシリンの組み合わせ；バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢのような、ポリペプチド誘導体；シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシンのような、キノロン誘導体；マフェナイド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム／スルファメトキサゾールのような、スルホンアミド誘導体；デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンのような、テトラサイクリン誘導体；クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド（ｅｔｈｉｏａｍｉｄｅ）、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシンのような、ミコバクテリアに対する誘導体；あるいは、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールのような、他の抗生物質、を含む。
【０１０２】
典型的な抗ウイルス剤
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、抗ウイルス剤を含む。特定の実施形態では、抗ウイルス剤は、核酸系逆転写酵素阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、核酸アナログ、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤である。抗ウイルス剤の例は、限定されないが、アバカビル、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アムプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピリミジン、サキナビル、スタブジン、ティーツリー油、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（Ｖａｌｔｒｅｘ）、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、を含む。
【０１０３】
典型的な免疫抑制剤
幾つかの実施形態において、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、免疫抑制剤を含む。特定の実施形態では、免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、抗増殖剤（例えば、アルキル化剤または代謝拮抗剤）、グルココルチコステロイド、抗体、またはイムノフィリンに作用する薬剤である。免疫抑制剤の例は、限定されないが、シクロスポリン、タクロリムスのような、カルシニューリン阻害剤；シロリムス、エベロリムスのような、ｍＴＯＲ阻害剤；アザチオプリン、ミコフェノール酸のような、抗増殖剤；プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンのような、コルチコステロイド；バシリキシマブ、ダクリズマブのような、モノクローナル抗−ＩＬ−２Ｒα受容体抗体；抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）のような、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体；リツキシマブのような、モノクローナル抗ＣＤ２０抗体；ダクリズマブ、バシリキシマブ、アナキンラ、リロナセプト、ウステキヌマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、カナキヌマブ、ブリアキヌマブのような、インターロイキン阻害剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、アフェリモマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブのような、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤；ムロモナブ−ＣＤ３、抗リンパ性免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、ミコフェノール酸、シロリムス、レフルノミド、アレファセプト、エベロリムス、グスペリムス、エファリズマブ、アベチムス、ナタリズマブ、アバタセプト、エクリズマブ、ベリムマブ、フィンゴリモド、ベラタセプトのような、選択的免疫抑制剤；またはアザチオプリン、サリドマイド、メトトレキサート、レナリドミドのような、他の免疫抑制剤、を含む。
【０１０４】
典型的な止血剤
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、止血剤（または抗出血剤）を含む。特定の実施形態では、止血剤は、抗線維素溶解薬（アミノ酸またはプロティナーゼ阻害剤）、ビタミンＫ、フィブリノゲン、局所性止血薬、または血液凝固因子である。止血剤の例は、限定されないが、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アミノメチル安息香酸のような、アミノ酸；アプロチニン、アルファ１抗トリプシン、Ｃ１阻害剤、カモスタットのような、プロテイナーゼ阻害剤；フィトメナジオン、メナジオンのような、ビタミンＫ；ヒトフィブリノゲンのような、フィブリノゲン；吸収ゼラチンスポンジ、酸化セルロース、テトラガラクツロン酸、ヒドロキシメチルエステル（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）、アドレナロン、トロンビン、コラーゲン、アルギン酸カルシウム、エピネフリン、ヒトフィブリノゲンのような、局所性止血薬；凝固ＩＸ因子、ＩＩ因子、ＶＩＩ因子およびＸ因子の組み合わせ、凝固ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子阻害物質の迂回活性、凝固ＩＸ因子、凝固ＶＩＩ因子、フォンビルブラント因子および凝固ＶＩＩＩ因子の組み合わせ、凝固ＸＩＩＩ因子、エプタコグアルファ、ノナコグアルファ、トロンビンのような、血液凝固因子；エタンシラート、カルバゾクロム、バトロキソビン、ロミプロスチム、エルトロンボパグのような、他の全身性止血薬、を含む。
【０１０５】
典型的な非ステロイド性抗炎症剤
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、抗炎症剤を含む。特定の実施形態では、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。他の実施形態では、抗炎症剤は、グルココルチコステロイドである。幾つかの実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、ブチルピラゾリジン（ｂｕｔｙｌｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ）、酢酸誘導体、オキシカム、プロピオン酸誘導体、フェナム酸、またはコキシブである。抗炎症剤の例は、限定されないが、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾンのような、ブチルピラゾリジン；インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、アルクロフェナック、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、インドメタシンの組み合わせ、ジクロフェナクの組み合わせのような、酢酸誘導体および関連物質；ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムのような、オキシカム；イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸（ｔｉｏｐｒｏｆｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノドのような、プロピオン酸誘導体；メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸のような、フェナム酸；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブのような、コキシブ；ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルファート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸塩のような、他の抗炎症性および抗リウマチ性の薬剤、を含む。
【０１０６】
典型的な鎮痛剤および麻酔薬
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、鎮痛剤または麻酔薬を含む。特定の実施形態では、鎮痛剤または麻酔薬は、パラセタモール、オピエート、ジプロクアロン（ｄｉｐｒｏｑｕａｌｏｎｅ）、アンチピリン、コカイン、またはリドカインを含む。特定の実施形態では、オピオイドは、天然のケシアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、またはモルフィナン誘導体である。幾つかの実施形態では、鎮痛剤は、サリチル酸誘導体、ピラゾロン、またはアニリドである。他の実施形態では、鎮痛剤は、麦角アルカロイド、コルチコステロイド誘導体、または選択的セロトニン（５ＨＴ１）アゴニストである。局所麻酔薬の例は、限定されないが、メタブテサミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカインのような、アミノ安息香酸のエステル；ブピカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカインのような、アミド；コカインのような、安息香酸のエステル；塩化エチル、ディクロニン、フェノール、カプサイシンのような、他の局所麻酔薬、を含む。
【０１０７】
典型的なタンパク質および他の生体分子
幾つかの実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、タンパク質または他の生体分子を含む。タンパク質および他の生体分子の例は、限定されないが、アバレリクス、アバタセプト、アカルボース、アダリムマブ、アルグルコシダーゼ アルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、組み換え型抗血友病因子、抗トロンビン組換え型の再構成のための凍結乾燥粉末、ベラタセプト、ベリムマブ、ベバシズマブ、Ａ型ボツリヌス毒素、カナキヌマブ、セルトリズマブペゴール、セトロタイド（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ）、セツキシマブ、絨毛性のヒト組換え型ゴナドトロピン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、凝固ＩＸ因子（組換え型）、コラゲナーゼ クロストリジウム−ヒストリチカム、接合エストロゲン、シアノコバラミン、ダーベポエチンアルファ、 デノスマブ、吸収されたジフテリア破傷風混合トキソイドおよび非細胞性百日咳ワクチン（Ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ ａｎｄ Ｔｅｔａｎｕｓ Ｔｏｘｏｉｄｓ ａｎｄ Ａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ Ｖａｃｃｉｎｅ Ａｄｓｏｒｂｅｄ）、吸収されたジフテリア破傷風混合トキソイドおよび非細胞性百日咳ワクチン、ドルナーゼアルファ、ドロトレコギンアルファ［活性化］、エカランチド、エクリズマブ、エンフビルチド、エノキサパリンナトリウム、エポエチンアルファ、エタネルセプト、エクセナチド、フィルグラスチム、フォリトロピンアルファ、フォリトロピンベータ、フラグミン、ガルスルファーゼ、ジェムツツマブオゾガミシン、酢酸グラチラマー、グルカゴン、ゴリムマブ、酢酸ゴセレリン、ヘモフィルスｂ結合型ワクチン（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｂ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅ）−破傷風トキソイド抱合体、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウクセタン、イデュルスルファーゼ、インコボツリヌムトキシンＡ（ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ）、インフリキシマブ、インフルエンザウイルスワクチン、インスリン誘導体、インスリンアスパルト、インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］、インスリンスリプロ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、イピリムマブ、日本脳炎ワクチン−不活性化された−吸収された（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ Ｖａｃｃｉｎｅ − Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ − Ａｄｓｏｒｂｅｄ）、酢酸ランレオチド、ラロニダーゼ、デポー懸濁液用の酢酸ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、リナグリプチン、リラグルチド、メカセルミン、メノトロピン、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ、ナタリズマブ、 オファツムマブ、オマリズマブ、オナボツリヌス毒素Ａ（ｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ Ａ）、パリビズマブ、パンクレリパーゼ、パンクレリパーゼ、パニツムマブ、ペガプタニブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペグロチカーゼ、ペグビソマント、ペントサンポリサルフェートナトリウム、プラムリンチド、４価のヒトパピローマウイルス（型６、１１、１６、１８）組換え型ワクチン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、組換え型ヒトパピローマウイルスの二価の（型１６および１８）ワクチン、組換え型インターフェロンアルファ−２ｂ、レテプラーゼ、リツキシマブ、ロミプロスチム、サルグラモスチム、セクレチン、セベラマーカーボネート、セベラマー塩酸塩、シプリューセル−Ｔ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、ソマトロピン、ソマトロピン［ｒＤＮＡ由来］、テリパラチド、トシリズマブ、トラスツズマブ、トリプトレリンパモエート、ウステキヌマブ、注入用のベラグルセラーゼアルファ、を含む。
【０１０８】
特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、薬学的に活性な生体分子としてタンパク質を含む。タンパク質の例は、限定されないが、オクトレオチド、エプチフィバチド、デスモプレシン、ロイプロリド／リュープロレリン、ゴセレリン、シクロスポリン、ビバリルジン、グルカゴン、カルシトニン、リパラチド、エンフビルチド、エカランチド、ロミプロスチムを含む。幾つかの実施形態では、生体適合性のポリマーは、薬学的に活性な生体分子として組換え型タンパク質を含む。組換え型タンパク質の例は、限定されないが、インスリン、レピルジン、ソマトロピン、アルデスロイキン、インターフェロンγ１ｂ、アナキンラ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ１ａ、ＰＥＧインターフェロンアルファ２ａ、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、レテプラーゼ、デニロイキンジフチトクス、フォリトロピンアルファ、ｒｅｃＦＳＨ、チロトロピンアルファ、イミグルセラーゼ、ベカプレルミン、サルグラモスチム、ダーベポエチン、エリスロポエチン、ＤＮＡｓｅ、ＶＩＩａ因子、ＩＸ因子、ＸＩＩＩ因子、ドロトレコギン、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、モロクトコグアルファ（ｍｏｒｏｃｔｏｃｏｇ ａｌｆａ）（ＢＤＤｒＦＶＩＩＩ）、ＶＩＩＩ因子−２、ＶＩＩＩ因子、ペグインターフェロン、リバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）、クロストリディウムコラゲナーゼ、アルグルコシダーゼアルファ２、インコボツリヌムトキシンＡ、ペグロチカーゼ、パリフェルミン、ガルスルファーゼ、イデュルスルファーゼ、を含む。特定の実施形態では、生体適合性のヒドロゲルポリマーは、薬学的に活性な生体分子として抗体を含む。抗体の例は、限定されないが、エタネルセプト、アブシキシマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、アダリムマブ、パリビズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、インフリキシマブ、アレムツズマブ、エファリズマブ、セツキシマブ、ゴリムマブ、アボボツリヌス毒素Ａ、カナキヌマブ、ウステキヌマブ、オファツムマブ、セルトリズマブペゴール、トシリズマブ、デノスマブ、アバタセプト、ラニビズマブ、パニツムマブ、エクリズマブ、ブレンツキシマブ、イピリムマブ、ベリムマブ、リロナセプト、を含む。
【実施例】
【０１０９】
以下の具体的な例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであり、方法はどうであれ、開示の残りを限定するものとして、解釈されるべきではない。
【０１１０】
モノマーおよびポリマーの以下の一般的特徴は、副作用をもたらすことなく、網膜を結合することに成功させるために必要とされる。
【０１１１】
【表１】
2015516240.tif 000005
【０１１２】
以下は、幾つかの接着性ポリマー特性である。
【０１１３】
【表２】
2015516240.tif 000006
【０１１４】
現場での適用のために、所望のゲル化時間は、１２０秒を下回る。さらに、粘度は、標的の処置領域のまわりの過度の展着を防ぐのに十分高くあるべきだが、その部位で任意の小さな腔に入るのに十分低くあるべきである。また、反応緩衝液は、生理学的条件に近くあるべきである。所望の分解時間およびポリマー孔径は、適用によって変化する。ポリマーは、身体内の分断（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に抵抗するのに十分な弾性および強度を有するべきである。
【０１１５】
ポリマーの化学成分は表１にリストされる。化学的モノマーは、略語によって引用される。幾つかのＵＳＰグレードの眼病用の使用が認可された粘度増強剤を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、２５℃で貯蔵した。それらは、ＭＣと略されたメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ＭＣ、１０−２５ＭＰＡ．Ｓ）；ＨＰＭＣと略されたハイプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）；およびＰＶＰと略されたポビドンＫ−３０（ポリビニルピロリドン）、を含む。モノマーを、５℃で貯蔵し、使用前に室温まで暖め、これは典型的に３０分かかった。使用後、内容物を、パラフィルムにより密封し、５℃に戻す前に、およそ３０秒間Ｎ２でパージした。
【０１１６】
０．１５Ｍのリン酸緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に９．００ｇ（０．０７５ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を溶解することによって作った。その後、５０％の水性のＮａＯＨを滴下で加えることによって、ｐＨを７．９９に調整した。幾つかの他のリン酸緩衝液を同様の方法：ｐＨ９での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．８での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．７２での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．４６での０．１０Ｍのリン酸、ｐＨ７．９４での０．１５Ｍのリン酸、ｐＨ７．９０での０．１５Ｍのリン酸、ｐＨ９での０．４Ｍのリン酸、およびｐＨ７．４０での０．０５Ｍのリン酸、で調整した。
【０１１７】
０．３０％のＨＰＭＣによるｐＨ７．５８での無菌の０．１０Ｍのリン酸緩衝液を、キットでの使用のために調製した。最初に、１．４１７ｇのＨＰＭＣを、活発な振盪によってｐＨ７．５８で０．１０Ｍのリン酸緩衝液、４７１ｍＬ中に溶解した。粘性溶液を、一晩浄化させた。溶液を、光真空の適用によって０．２２μｍのフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃４３１０９７）を通してろ過した。結果として生じる溶液の粘度を、２０℃で８．４８ｃＳｔ＋／−０．０６であると測定した。
【０１１８】
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を、活発な振盪によって２５℃で４００ｍＬの蒸留水中に２つのＰＢＳ錠剤（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｐ４４１７）を溶解することによって調製した。溶液を以下の組成およびｐＨを有する：０．０１Ｍのリン酸、０．００２７Ｍの塩化カリウム、０．１３７Ｍの塩化ナトリウム、ｐＨ７．４６。
【０１１９】
０．０５８Ｍのリン酸緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に３．４５ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を溶解することによって作った。その後、５０％の水性のＮａＯＨを滴下で加えることによって、ｐＨを７．９７に調整した。０．０５Ｍのホウ酸塩緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に９．５３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０ Ｈ２Ｏを溶解することによって作った。その後、６．０ＮのＨＣｌを滴下で加えることによって、ｐＨを７．９３または８．３５に調整した。
【０１２０】
アミンまたはチオールの成分（典型的に、０．１ｍｍｏｌのアーム（ａｒｍｓ）の同等物の範囲内）を、５０ｍＬの遠心分離管に加えた。溶液中の固形物の終末濃度が約５パーセントとなるように、大量の反応緩衝液をピペットを介して管に加えた。混合物を、エステルまたはエポキシドの適正量を加える前に、固形物を溶解するためにそっと回転させた（ｓｗｉｒｌｅｄ）。エステルまたはエポキシドを加えた直後に、全体の溶液を、静止させる前に１０秒間振動させた。
【０１２１】
すべての事例に対するゲル化時間を、エステルまたはエポキシドの付加から始めて、溶液のゲル化まで測定した。１ｍＬの反応混合物をピペットで移し、粘度の滴下での増加を観察することによって、ゲル化点を示した。５０ｍＬの遠心分離管中でｃａ．５ｇの物質に５乃至１０ｍＬのリン酸緩衝食塩水を加え、３７℃で混合物をインキュベートすることによって、ポリマーの分解を行った。リン酸緩衝液の付加の日から、溶液へのポリマーの溶解が完了するまで、分解時間を測定した。
【０１２２】
【表３】
2015516240.tif 000007
【０１２３】
実施例１：ヒドロゲルの製造（アミン−エステルの化学作用）
約２．５ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液（緩衝液ｐＨ７．３６）中え約０．１３ｇの固体のモノマーを溶解することによって、８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＮＨ２の溶液を、Ｆａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。別のＦａｌｃｏｎチューブでは、０．１０ｇの８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧを、上記のように同じリン酸緩衝液中で溶解した。混合物を、約１０秒間振動させ、この時点で、すべての粉末を溶解した。８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧ溶液を、８ＡＲＭ−２０Ｋ−ＮＨ２溶液へとすぐに注ぎ、タイマーを起動した。混合物を、約１０秒間振動且つ混合し、１ｍＬの混合物の溶液を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。１ｍＬの液体のゲル化時間を、収集し、その後、残りの液体のための流れの欠如とともに確認した。製剤のゲル化時間のデータを記録し、それは約９０秒であった。
【０１２４】
実施例２：ヒドロゲルの製造（アミン−エステルの化学作用）
約１８ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液（緩衝液ｐＨ７．３６）中で約０．４ｇの固体の４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡおよび約０．２ｇの固体の８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２を溶解することによって、アミンの溶液をＦａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。この溶液に、０．３ｇの８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧを加えた。混合物を、すべて粉末が溶解するまで、約１０秒間混合且つ振動した。１ｍＬの混合物の溶液を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。製剤のゲル化時間を、上記のプロセスを用いて収集した。ゲル化時間は、約９０秒であった。
【０１２５】
実施例３：ヒドロゲルの製造（チオールエステルの化学作用）
約５ｍＬの硼酸ナトリウム緩衝液（緩衝液ｐＨ８．３５）中で約０．０４ｇのモノマーを溶解することによって、ＥＴＴＭＰ−１３００の溶液をＦａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。この溶液に、０．２０ｇの８ＡＲＭ−１５Ｋ−ＳＧを加えた。粉末が溶解するまで、混合物を約１０秒間振動した。１ｍＬの混合物の溶液を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。ゲル化時間が、約７０秒であることが分かった。
【０１２６】
実施例４：ヒドロゲルの製造（チオール−エポキシドの化学作用）
約５ｍＬのホウ酸ナトリウム緩衝液（緩衝液ｐＨ８．３５）中で約０．０４ｇのモノマーを溶解することによって、ＥＴＴＭＰ−１３００の溶液をＦａｌｃｏｎチューブ中で調製した。完全な溶解が得られるまで、混合物を、周囲温度で約１０秒間振動させた。Ｆａｌｃｏｎチューブを、周囲温度で静置させた。この溶液に、０．１０ｇのＥＪ−１９０を加えた。完全な溶解が得られるまで、混合物を、約１０秒間振動した。１ｍＬの混合物の溶液を、機械的な高精度ピペットを使用して移した。ゲル化時間が約６分であることが分かった。
【０１２７】
実施例５：インビトロでの生体吸収試験
ｐＨ７．４０の０．１０のモル緩衝液を、脱イオン水によって調製した。この溶液の５０ｍＬを、Ｆａｌｃｏｎチューブに移動した。サンプルポリマーを、２０ｃｃのシリンジ中で調製した。硬化後、ポリマースラグ（ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｌｕｇ）から２−４ｍｍの厚い切片を切断し、Ｆａｌｃｏｎチューブに入れた。循環水浴を、準備し、３７℃で維持した。ポリマーを用いるＦａｌｃｏｎチューブを、水浴内に入れ、時間を計り始めた。ポリマーの溶解を、モニタリングし、記録した。溶解時間は、サンプルポリマーのタイプに依存して、１−９０日の範囲であった。
【０１２８】
実施例６：アミン−エステルのポリマーのゲル化および分解の時間
研究したアミンは、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２であった。製剤の詳細および物質特性を表２に示す。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２では、０．０５８Ｍのリン酸および７．９７のｐＨを有するリン酸緩衝液が、約１００秒の許容可能なゲル化時間を得るのに必要であったことが分かった。終わった７．４１のｐＨを有する０．０５Ｍのリン酸緩衝液を使用すると、結果として、ゲル化時間（２７０秒）は２倍以上増加した。
【０１２９】
８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２では、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率は、５０：５０から９０：１０までで様々であった。ゲル化時間は一貫したままであったが、およそ８０：２０の比率で分解時間に著しい変化があった。７５：２５および５０：５０の比率を有する製剤に対して、分解時間は、１か月まで及びそれを超えて急上昇した。より少ない量の４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（８０：２０、８５：１５、９０：１０）を使用すると、結果として、分解時間は、７日未満となった。
【０１３０】
比較として、４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２を、８０：２０の、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率で、製剤中で使用した。予期されるように、分解時間は、一貫したままであり、これは、分解の機構がアミンの変化に影響されなかったことを示唆している。しかしながら、ゲル化時間は、６０秒増加し、これは、高分子量の８ＡＲＭアミンおよび低分子量の４ＡＲＭアミン中の反応基の相対的な利用可能性を反映しているかもしれない。
【０１３１】
【表４】
2015516240.tif 000008
【０１３２】
実施例７：チオール−エステルのポリマーのゲル化および分解の時間
研究したチオールは、４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨおよびＥＴＴＭＰ−１３００であった。製剤の詳細および物質特性を表３に示す。７．９３のｐＨを有する０．０５Ｍのホウ酸塩緩衝液が、約１２０秒のゲル化時間をもたらしたことが分かった。製剤中で４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの量が増加することで、ゲル化時間は、最大３９０秒（０：１００の、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率）までの、１９０秒（２５：７５の、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率）に増加した。８．３５のｐＨを有する０．０５Ｍのホウ酸塩緩衝液を使用すると、ゲル化時間は、結果として、約２倍の減少である、６５秒になった。したがって、ゲル化時間は、単に反応緩衝液のｐＨを調整することによって合わせられ得る。
【０１３３】
４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する比率は、０：１００から１００：０までで様々である。すべての事例において、分解時間は、著しく変化することはなく、典型的に３乃至５日であった。分解が代替経路によって生じる傾向がある。
【０１３４】
【表５】
2015516240.tif 000009
【０１３５】
実施例８：アミン−エステルおよびチオール−エステルのポリマーのゲル化および分解の時間
アミン（４ＡＲＭ−５ｋ−ＮＨ２）およびチオール（４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨ）を、エステル４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＧを用いて研究した。製剤の詳細および物質特性を表４に示す。７．９７のｐＨを有する０．０５８Ｍのリン酸緩衝液は、アミンにより１５０秒のゲル化時間をもたらした。８．３５のｐＨを有する０．０５Ｍのホウ酸塩緩衝液は、チオールにより７５秒のゲル化時間をもたらした。
【０１３６】
アミンベースのポリマーは、分解可能な基の欠如から予期されるように、分解の徴候を示さないようであった。しかしながら、チオールベースのポリマーは５日で分解した。これは、４ＡＲＭ−１０ｋ−ＳＳおよび４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡを有するチオール製剤中で観察されるように（上記参照）、分解が代替経路によって生じることを示唆している。
【０１３７】
【表６】
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【０１３８】
実施例９：チオール−ソルビトールのポリグリシジルエーテルポリマーのゲル化および分解の時間
高いｐＨ（１０）などのＥＴＴＭＰ−１３００条件では、高い溶液濃度（５０％）、または高いホウ酸塩濃度（０．１６Ｍ）が、混合物をゲル化するのに必要であった。ゲル化時間は、約３０分から長時間にわたる範囲であった。調査された条件は、以下のものを含む：７から１２までのｐＨ；５％から５０％までの溶液濃度；０．０５Ｍから０．１６Ｍまでのホウ酸塩濃度；および１：２から２：１までのチオールのエポキシドに対する比率。
【０１３９】
反応を生じさせるのに必要な高いｐＨは、結果的に、チオールの分解をもたらし得る。したがって、ＥＪ−１９０および４ＡＲＭ−５ｋ−ＳＨを有するポリマーを調製した。１３％の溶液製剤は、９乃至１０のｐＨで２３０秒のゲル化時間を示した。分解時間は３２日間であった。約８のより低いｐＨでは、混合物は、１乃至２時間の範囲のゲル化時間を示した。
【０１４０】
実施例１０：インビボで重合可能な物質の調製のための一般的手順
幾つかの代表的な粘着性の製剤を、インビボで重合可能な物質の調製のための具体的な反応の詳細とともに表５にリストする。ポリマーを、リン酸緩衝液中でアミン成分またはホウ酸塩緩衝液中でチオール成分を最初に溶解することによって調製した。その後、適正量のエステル成分を加え、全体の溶液を１０乃至２０秒間活発に混合した。ゲル化時間を、エステルの付加から始めて溶液のゲル化まで測定した。
【０１４１】
【表７−１】
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【０１４２】
【表７−２】
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【０１４３】
【表８】
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【０１４４】
【表９】
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【０１４５】
ゲル化時間は、６０秒乃至３００秒の範囲であり、反応緩衝液ｐＨ、緩衝液濃度、またはポリマー濃度の調整によって容易に調節されることが分かった。単一の製剤に対するゲル化時間の制御の例を、表６に示し、ここで、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２／４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡ（１／１）ポリマーに対するゲル化時間は、１．５分から１５．５分までで様々である。
【０１４６】
特定の例では、ポリマーの粘着性は、成分のモル当量の不適合から生じる。２，０００乃至２０，０００の分子量の４または８アームの（４ ｏｒ ８ ａｒｍｅｄ）アミンおよび１，０００乃至２０，０００の分子量の４または８アームのエステルの組み合わせを使用する様々な粘着性の物質を生成した。８アームのと比較して、４アームのとエステルは、結果的に、より粘着性のある物質をもたらした。アミン成分に関して、より小さな分子の量が、より粘着性のある物質およびより高いアミン対エステルのモル比につながることが分かった。
【０１４７】
少なくとも３の不適合（アミン対エステルのモル比）は、粘着性を質的に感知することが必要とされた。より好ましくは、約５の比率は、ポリマーの強度と組み合わせた粘着性の望ましいレベルをもたらした。５より高いアミン対エステルのモル比を有するポリマーも、形成され得るが、ポリマー濃度などの幾つかの反応条件は、合理的なゲル化時間を得るために調整される必要があるかもしれない。さらに、粘度を増強した溶液の使用が、ポリマーを、その強度および弾性を高めることにより改善し、より高いアミン対エステルのモル比を可能にすることが分かった（実施例１１、表８）。
【０１４８】
形成された物質は、典型的に、透明且つ弾性であった。粘着性を、質的に触って試験した。したがって、粘着性の物質は、ヒトの指または他の表面に付着し、取り除かれるまでその場所に残った。分解時間は、１日から５３日までで様々であった。特定の例では、ゲル化および分解の時間、孔径、膨潤などのポリマー特性は、粘着性を失うことなく、異なる適用のために最適化され得る。
【０１４９】
実施例１１：増強した粘度を有する溶液の調製のための一般的手順
増強した粘度を有するポリマー溶液を、粘度増強剤を反応緩衝液に加えることによって調製した。表８のＢは、形成されたポリマーの特性についての観察を含む、研究された粘度増強剤をリストする。反応緩衝液の貯蔵溶液を、様々な濃度のメチルセルロース（ＭＣ）、ハイプロメロース（ＨＰＭＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）によって調製した。例として、緩衝液中の２％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ溶液を、ｐＨ７．８０で０．２ｇのＨＰＭＣを０．１０Ｍのリン酸緩衝液、９．８ｍＬに加え、その後、活発な振動によって作り出した。溶液を、一晩静置させた。０．０１％乃至２．０％の範囲のＨＰＭＣ濃度を有する緩衝液を、同様の方法で調製した。５％乃至２０％の範囲のＰＶＰ濃度を有する緩衝液および１．０乃至２．０％の範囲のＭＣ濃度を有する緩衝液も、同様の方法で調製した。
【０１５０】
ポリマーを、粘着性の物質の調製のための一般的手順において記載されるのと同じ方法で形成した（実施例１０）。典型的な手順は、粘度増強剤の所望の濃度を含有しているリン酸緩衝液中のアミン成分を最初に溶解することを含んだ。その後、適正量のエステル成分を加え、全体の溶液を、１０乃至２０秒間活発に混合した。ゲル化時間を、エステルの付加から始めて溶液のゲル化まで測定した。
【０１５１】
幾つかの代表的な製剤を、具体的な反応の詳細とともに表７にリストする。モル当量による分解可能な酢酸アミン成分のパーセントを、括弧で指定した比率によって表わす。例えば、７５％の分解可能なアミンを有する製剤は、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）として記載される。ポリマーを、リン酸緩衝液中のアミン成分を最初に溶解することによって調製した。その後、適正量のエステル成分を加え、全体の溶液を、１０乃至２０秒間活発に混合した。ゲル化時間を、エステルの付加から始めて溶液のゲル化まで測定した。
【０１５２】
ゲル化時間は、以下の幾らかの因子に依存する：ｐＨ、緩衝液濃度、ポリマー濃度、温度および使用されるモノマー。先の実験は、一旦成分が溶液中にあると、混合の程度が、ゲル化時間に対してほとんど効果がないことを示し、その時間は、典型的に、１０秒までである。図１は、緩衝液ｐＨに対するモノマーの付加の効果を示す。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤について、緩衝液ｐＨは、モノマーの付加でわずかに７．４２から７．３６まで低下する。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤については、緩衝液ｐＨは、モノマーの付加で７．４から７．２９まで低下する。ｐＨのさらなる減少が、分解可能な酢酸アミン中の酸性残留物から生じることが分かった。同じｐＨ低下の現象は、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡアミンに対しても観察された。特定の例では、酢酸アミン溶液のｐＨに対する品質管理の規格（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が、分解可能な製剤の整合性を改善するために必要とされ得る。
【０１５３】
図２は、ゲル化時間に対する反応緩衝液ｐＨの効果を描写する。ゲル化時間は、およそ直線的に、ヒドロニウムイオンの濃度の増加とともに増加する。より一般には、ゲル化時間は、緩衝液ｐＨの増加とともに減少する。図３は、ゲル化時間に対する反応緩衝液リン酸濃度の効果を示す。ゲル化時間は、リン酸濃度の増加とともに減少する。図４は、ゲル化時間に対するポリマー濃度の効果を例証する。ゲル化時間は、ポリマー濃度の増加とともに著しく減少する。ゲル化時間が５分より長い低いポリマー濃度では、エステルの加水分解反応は、ポリマーの形成と競合し始める。図５で見られるように、ゲル化時間に対する温度の効果は、アレニウス式に従っているようである。ゲル化時間は、ポリマー溶液の反応進行度に直接関連し、したがって、この作用は異常ではない。
【０１５４】
図６では、ゲル化プロセスの間のポリマーのレオロジーを、ゲル化点に対するパーセント時間に応じて示す。したがって、１００％は、ゲル化点を表わし、５０％は、ゲル化点前の時間の半分を表わす。反応溶液の粘度は、ゲル化点の約８０％まで比較的一定したままである。その後、粘度は劇的に増加し、これは、固形ゲルの形成を表わす。
【０１５５】
図７は、約１年にわたる、モノマーの同じロットを使用する、単一の製剤のゲル化時間の安定性を示す。モノマーを、上に概説する標準プロトコルに従って処理した。ゲル化時間は、比較的安定したままであり、反応緩衝液の幾らかの変化は、ゲル化時間の差の原因であり得る。
【０１５６】
【表１０−１】
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【０１５７】
【表１０−２】
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【０１５８】
【表１０−３】
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【０１５９】
【表１０−４】
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【０１６０】
【表１１−１】
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【０１６１】
【表１１−２】
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【０１６２】
【表１１−３】
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【０１６３】
細胞毒性および溶血反応の評価
幾つかのポリマーサンプルを、細胞毒性および溶血反応の評価のためにＮＡＭＳＡに送った。細胞毒性を、ＩＳＯ １０９９３−５のガイドラインに従って評価した。溶血反応を、ＡＳＴＭ Ｆ７５６およびＩＳＯ １０９９３−４に基づいた手順に従って評価した。
【０１６４】
０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液でのポリマー８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡが、非細胞毒性且つ非溶血性であることが分かった。０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液でのポリマー８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡが、非細胞毒性且つ非溶血性であることが分かった。さらに、４ＡＲＭ−２０ｋＡＡおよび８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧを含む製剤もまた、非細胞毒性且つ非溶血性であった。
【０１６５】
ゲル化および分解の時間の測定
すべての事例に対するゲル化時間を、エステルの付加から始めて溶液のゲル化まで測定した。１ｍＬの反応混合物をピペットで移し、混合物が流れが止まるまで粘度の滴下での増加を観察することによって、ゲル化点を示した。ポリマーの分解を、５０ｍＬの遠心分離管中で１ｇの物質につき１乃至１０ｍＬのリン酸緩衝食塩水を加え、混合物を３７℃でインキュベートすることによって行った。デジタル式の水浴を、温度を維持するために使用した。リン酸緩衝液の付加の日から、溶液へのポリマーの溶解が完了するまで、分解時間を測定した。
【０１６６】
ゲル化時間に対する、反応緩衝液ｐＨ、リン酸濃度、ポリマー濃度および反応温度の効果を特徴づけした。緩衝液ｐＨは、５０％の水性のＮａＯＨまたは６．０ＮのＨＣｌのいずれかを滴下で加えることによって、７．２から８．０までで様々であった。０．０１、０．０２および０．０５Ｍのリン酸濃度を、調製し、ｐＨ７．４に調整した。２乃至２０％の溶液のポリマー濃度を研究した。モノマー、緩衝液、および反応混合物を適温で維持することによって、５、２０、および３７℃の反応温度を試験した。冷蔵庫によって５℃の環境を提供し、３７℃の温度を水浴によって維持した。室温が２０℃であることが分かった。
【０１６７】
分解時間に対するポリマー製剤中の分解緩衝液ｐＨおよび分解可能なアミンの割合の効果を調査した。分解緩衝液ｐＨは、５０％の水性のＮａＯＨまたは６．０ＮのＨＣｌのいずれかを滴下で加えることによって、７．２から９．０までで様々であった。研究した分解可能なアミン成分は、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡまたは８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡのいずれかであり、分解可能なアミンの非分解性のアミンに対するパーセントは、５０から１００％までで様々であった。
【０１６８】
分解時間は、緩衝液ｐＨ、温度、および使用されるモノマーに大きく依存する。分解は、主として、エステル結合の加水分解を介して生じ、生体系では、酵素経路も役割を果たし得る。図８は、変化する量での、製剤の分解時間と４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡおよび８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡとを比較する。一般に、非分解性のアミンと比べた分解可能な酢酸アミンの量の増加は、分解時間を減少させる。さらに、幾つかの例では、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡは、モル当量当たりの４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡよりも長い分解時間を示し、これは、酢酸アミンのパーセントが７０％未満に低下するときに特に明白となる。
【０１６９】
図９は、分解時間に対する緩衝液ｐＨの効果を示す。７．２乃至９．０のｐＨ範囲を研究した。一般に、高いｐＨ環境は、結果的に、大幅に加速された分解をもたらす。例えば、およそ７．４乃至７．７のｐＨの増加は、分解時間を約半分に減少させる。
【０１７０】
製剤中で使用されるモノマーは、ポリマーが分解する方法で役割を果たすことが分かった。８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡポリマーについては、分解は、物質の全体にわたって均質的に生じ、結果的に「円滑な（ｓｍｏｏｔｈ）」分解プロセスにつながり、これは図１０に描写される。ポリマーの初期状態を、図１０のＡに示す。ポリマーは、水を吸収し、わずかに最初の数日間にわたってわずかに膨潤した（図１０のＢ）。その後、ポリマーは、その形状をまだ維持しながら、徐々により柔らかくなった（図１０のＣ）。最終的に、ポリマーは、その形状を失い、高い粘性の流体になった（図１０のＤ）。ポリマーが１４日目までその形状を維持したため、その２１日の分解期間にもかかわらず、７０／３０の製剤を、１４日の眼科用の適用のために選択した。１４日目から２１日目まで、ポリマーは、その形状を失い始め、粘性流体の段階に入った。
【０１７１】
分解プロセスを細分化する例を、図１１に示す。分解可能なアミンの量が低くなるときに、ポリマー中の非分解性の領域が生まれ得る。図１１のＡは、およそ８０日後の、８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（６０／４０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤を描写する。図１１のＢは、幾つかの大きなフラグメントに分解した、４ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡの製剤を描写する。ポリマーが大きな力にさらされる場合の適用のために、ポリマーが、経時的により柔らかくなる且つ弱くなると、分断も生じ得る。
【０１７２】
ポリマー濃度
より希薄なポリマー溶液は、機械的性質の最小の変化とともに利用され得る。４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡおよび０．３％のＨＰＭＣを有する製剤８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ−２０Ｋ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７５／２５）については、３．０、３．５および４．０％のポリマー濃度を研究した。図１２Ａは、ゲル化時間を示し、これは、ポリマー濃度が低下するとともに着実に増加した。ポリマー濃度が低下するとともに、硬度はわずかに減少した（図１２Ｂ）。粘着度を図１２Ｃに示す。ポリマーの接着性の変化は本質的になかった。ポリマー濃度が低下するとともに、弾性率はわずかに減少した（図１２Ｄ）。膨潤または水の吸収を、図１２Ｅに示す。
【０１７３】
【表１２】
2015516240.tif 000022
【０１７４】
【表１３】
2015516240.tif 000023
【０１７５】
【表１４】
2015516240.tif 000024
【０１７６】
メチルセルロース（ＭＣ）が、ハイプロメロース（ＨＰＭＣ）と同様に作用することが分かり、０乃至２％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で実用可能な粘性溶を提供した。しかしながら、ＨＰＭＣは、ＭＣよりも容易に溶解し、ＨＰＭＣ溶液は、より高い光学的透明度を有し；したがって、ＨＰＭＣの使用が好まれた。ポビドン（ＰＶＰ）は、緩衝液中に容易に溶解したが、２０％（ｗ／ｗ）でさえ最小限の粘度増強を提供した。
【０１７７】
大部分で、ポリマーは、低濃度のＨＰＭＣまたはＰＶＰを加えることによって変わらないままである。しかしながら、切断なしで通常よりも延長する物質の能力によって証拠づけられるように、増強された弾性によって特徴づけられる、ポリマーの約０．３％のＨＰＭＣの顕著な変更があった。１．５％のＨＰＭＣを超えて、ポリマーは、わずかに柔らかくなり、より少ないバウンスを示した。ゲル化時間はまた、増粘剤のない製剤に対するゲル化時間の１０秒以内のままであった。ＰＶＰの場合には、ポリマーの著しい変化は、１０％のＰＶＰを超えて生じた。ポリマーは、弾性および粘着性の顕著な増加にとともにより不透明になった。１５％乃至２０％のＰＶＰで、ポリマーは、粘着性の物質に類似したが、よい優れた機械強度を有した。ゲル化時間はまた、増粘剤のない製剤と比べて、およそ２０分増加した。したがって、ポリマー溶液へのより低い濃度のＰＶＰまたはＨＰＭＣの付加は、ポリマーの弾性および潤滑性の改善において有益であり得る。
【０１７８】
ヒドロゲル表面の展着試験の結果は、ほとんどの製剤がカテゴリー２に属することを示す。
【０１７９】
これらの観察に基づいて、０．３％のＨＰＭＣを利用する製剤を、さらなる評価のために選択した。１．０％を超えるＨＰＭＣでは、溶液は、混合するのがかなり難しくなり、モノマーの溶解が問題となった。０．５％のＨＰＭＣおよびそれを超えると、混合中の大気泡の形成が際立った。さらに、溶液は、大気泡を取り除くために０．５μｍのシリンジフィルターを介してろ過するのは容易ではなかった。しかしながら、０．３％のＨＰＭＣ溶液は、中程度の混合後でさえ容易にろ過され、結果として、大気泡のない、光学的に透明なポリマーをもたらした。
【０１８０】
粘度測定
結果として生じる緩衝液の粘度を、Ａｃｅ Ｇｌａｓｓからの適切にサイズが合わせられたＣａｎｎｏｎ−Ｆｅｎｓｋｅの粘度計チューブによって測定した。使用した粘度計のサイズは２５から３００までの範囲であった。選択した溶液の測定を、２０℃および３７℃の両方で３回繰り返して行った。結果を表８のＢに示す。およその動粘度を計算するために、すべての緩衝液が水と同じ密度を有していると仮定した。
【０１８１】
ゲル化プロセスの間のポリマーのレオロジーを特徴づけるために、サイズ３００の粘度計を、およそ１５分後にゲル化するように設計した製剤とともに使用した。使用した製剤は、２．５％の溶液および０．３％のＨＰＭＣで４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２を含んだ。反応が、７．２のｐＨで０．０５Ｍのリン酸緩衝液中に生じた。したがって、サイズ３００の粘度計での１回の粘度測定が、約１分で得られ、事後測定は、ゲル化点まで立て続けに得られ得る。
【０１８２】
ヒドロゲル表面の展着試験
網膜の表面が極端に親水性であり、これによって、液体の滴下が投与の所望部位を越えて展着する傾向があるため、展着を、極端に親水性である表面を使用してモデル化した。親水性表面上のポリマー溶液の効能をモデル化するために、約３０°傾斜での高含水量のヒドロゲル表面上の液滴の展着および滴下の程度を記録した。ペトリ皿においてｐＨ７．４で７ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液中の０．１０ｇ（０．０４ｍｏｌのアームｅｑ．）の８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２を溶解し、その後、０．０７５ｇ（０．０４ｍｏｌのアームｅｑ．）の８ＡＲＭ−１５ｋ−ＳＧエステルを加えることによって、ヒドロゲルを作り上げた。溶液を、１０乃至２０秒間スパーテルによって撹拌し、ゲル化させ、これには、典型的に５乃至１０分かかった。結果として生じるポリマーの含水量は、９７．５％であった。
【０１８３】
最初にポリマー溶液を通常の方法で調製することによって、試験を行った。徹底的い混合した後、ポリマー溶液を、２２ゲージの注射針を介してヒドロゲル表面上に滴下で調剤した。結果を、表８のＢに示し、以下の３つの一般的なカテゴリーに分類した：１）展着なし、適所にとどまる密な滴剤；２）軽度の展着、滴剤をゆっくり下に落ちる；３）重度の展着、完全に湿潤面に落ちる。水はカテゴリー３にある。水は、カテゴリー３にある。
【０１８４】
膨潤の測定
分解プロセスの間のポリマー中の膨潤の程度を、ポリマーの液体吸収として定量化した。既知の質量のポリマーを、３７℃でＰＢＳに入れた。規定時間の間隔で、ポリマーを、緩衝液から分離し、ペーパータオルで水気を取り、計量した。質量のパーセント増加を、最初の質量から計算した。
【０１８５】
０、０．３および１．０％のＨＰＭＣを有する８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２／４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡのポリマーによる水の吸収のパーセントを、図１３に示す。１．０％のＨＰＭＣポリマーは、２０日目までの水におけるその重量の３０％までを吸収した。２０日後、ポリマーは、水におけるその重量の約１０％まで戻った。それに比べて、０％のＨＰＭＣポリマーは、最初に、水におけるその重量の１０％までを吸収したが、徐々に水を失い始め、水におけるその重量は約５％にとどまった。０．３％のＨＰＭＣポリマーは、中間の方法（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｆａｓｈｉｏｎ）で作用した。それは、最初に、水におけるその重量の２０％までを吸収したが、一週間後に水におけるその重量の約１０％まで戻り、水をゆっくりと失い続けた。
【０１８６】
比重の測定
ポリマーの比重を、通常の方法でポリマー溶液を調製し、１．００ｍＬの徹底的に混合した溶液を化学天秤上にピペットで移すことによって得た。測定を、２０℃で３回繰り返して行った。比重を、参照として４℃での水の密度を使用することによって計算した。
【０１８７】
比重に対して得た値を、図１４に示す。ポリマーの比重は、緩衝液のみの比重と著しく異なることはなく、その両方は、水の比重と本質的に同じであった。ポリマー溶液がろ過されず、大気泡がポリマーマトリックスに埋め込まれるときに、例外が生じ得る。
【０１８８】
硫酸バリウムの懸濁液
撮像目的のために、硫酸バリウムを、放射性造影剤として幾つかのポリマー製剤に加えた。１．０、２．０、５．０および１０．０％（ｗ／ｖ）の硫酸バリウム濃度を調査した。結果として生じるポリマー溶液の粘度を測定し、ポリマーゲル時間に対する硫酸バリウムの付加の効果および注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）の特性も研究した。
【０１８９】
１．０、２．０、５．０および１０．０％（ｗ／ｖ）の硫酸バリウム濃度を調査した。不透明で、乳白色の懸濁液は、不透明且つ白色のポリマーを同様に形成した。ゲル化時間の変化は観察されなかった。質的に、ポリマーは、硫酸バリウムのないポリマーの特性に類似した特性を有するように見えた。すべての製剤を、２２ゲージの注射針を介して容易に調剤することができた。
【０１９０】
１．０、２．０、５．０および１０．０％の硫酸バリウム濃度に対する粘度測定の結果を、図１５に示す。粘度は、２．０％まで比較的安定したままであり、５．０％で、粘度は約２．５ｃＰまでわずかに増加した。濃度が１０．０％に接近すると、ほぼ１０ｃＰまでの粘度の急増があった。したがって、５．０％の硫酸バリウム濃度を、高コントラストの強度と変更されていないポリマー製剤との類似性との間のバランスとして選択した。
【０１９１】
ヒドロゲル硬度、弾性率、および付着
ポリマーの硬度を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアのバージョン６．０．６．０を有するＴｅｘｔｕｒｅ ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．ｐｌｕｓによって特徴付けた。方法は、ゼラチンの硬度の測定のための工業規格「Ｂｌｏｏｍ Ｔｅｓｔ」に従った。この試験では、ポリマーサンプルを定義された深さまで浸透させて、その後、サンプルから原位置に戻すために、ＴＡ−８ １／４”のボールプローブを使用した。測定したピーク力を、サンプルの「硬度」として定義する。研究したポリマーについて、０．５０ｍｍ／秒の試験速度、４ｍｍの浸透深さ、および５．０ｇの引き金作用を使用した。ポリマーを、直接、５ｍＬのサイズのバイアル中の２．５ｍＬのスケール上で調製し、一貫したサンプル寸法を確かなものとした。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥのサンプルバイアル、ｐｒｏｄｕｃｔ＃ ６２５０−０００５（ＬＯＴ＃ ７１６３２８１０６０）であった。測定を２０℃で行った。ポリマーを、測定前のおよそ１時間、室温で静止させた。測定を、少なくとも３つのサンプルに対して３回繰り返して行った。硬度の試験を実行するＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作り出されたサンプルプロットを、図１６に示す。プロットのピークは、４ｍｍの標的の浸透深さに達した時点を表わす。
【０１９２】
ポリマーの弾性率を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアのバージョン６．０．６．０を有するＴｅｘｔｕｒｅ ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．ｐｌｕｓによって特徴付けた。この試験では、ポリマーの破損が生じるまで、既知の寸法のポリマーシリンダーを圧縮するために、ＴＡ−１９ ｋｏｂｅのプローブを使用した。プローブは、１ｃｍ２の定義された表面積を有する。弾性率を、最大圧縮応力の１０％まで最初の傾きとして計算した。研究したポリマーについて、５．０ｍｍ／ｍｉｎの試験速度および５．０ｇの引き金作用を使用した。サンプルの高さを、プローブによって自動検出した。ポリマーを、直接、５ｍＬのサイズのバイアルキャップ中の２．５ｍＬのスケール上で調製し、一貫したサンプル寸法を確かなものとした。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥのサンプルバイアル、ｐｒｏｄｕｃｔ＃ ６２５０−０００５（ＬＯＴ＃ ７１６３２８１０６０）であった。測定を２０℃で行った。ポリマーを、測定前のおよそ１時間、室温で静止させた。測定を、少なくとも３つのサンプルに対して行った。弾性率の試験を実行するＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作り出されたサンプルプロットを、図１７に示す。ほぼ直線的なプロットによって証拠づけられるように、ポリマーは、典型的に、最初の圧縮のために弾性に作用した。
【０１９３】
ポリマーの接着性を、Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアのバージョン６．０．６．０を有するＴｅｘｔｕｒｅ ＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．ｐｌｕｓによって特徴付けた。接着性の試験では、特定の期間、ポリマーサンプルを定義された力に接触させ、その後、サンプルから原位置に戻すために、ＴＡ−５７Ｒ ７ｍｍ直径のパンチプローブを使用した。粘着性の試験を実行するＥｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアによって作られた典型的なプロットを、図１８に示す。プローブがポリマーの表面を当たるときに、プロットは始まる。標的作用は、定義された単位時間の間、サンプルに適用され、これは、プロットにおける特定の作用領域によって表わされる。その後、プローブは、サンプルから原位置に戻り、プローブとサンプルとの間の付着力を、「粘着度」として測定し、これは、サンプルからプローブを取り除くのに必要なピーク力である。測定された他の特性は、付着エネルギーまたは付着仕事量、および物質の「曳糸性」を含む。付着エネルギーは、単純に、粘着力を表わす曲線下面積である。したがって、高い粘着度および低い付着エネルギーを有するサンプルは、質的に非常に粘着性に感じるが、迅速に引くことによって清潔に取り除かれる得、高い粘着度および高い接着エネルギーを有するサンプルも、非常に粘着性に感じるが、物質の除去は、より困難になり、ポリマーの伸張、繊維形成および粘着性の残留物が付随し得る。ポリマーの弾性は、測定された「曳糸性」に比例し、これは、ポリマーが、接着の失敗前にプローブに付着される中で伸長する距離である。研究したポリマーについては、０．５０ｍｍ／秒の試験速度、２．０ｇの引き金作用、および１００．０ｇの接触力および１０．０秒の接触時間を使用した。ポリマーを、直接、５ｍＬのサイズのバイアル中の１．０乃至２．５ｍＬのスケール上で調製し、一貫したサンプル表面を確かなものとした。使用したバイアルは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｎａｌｇｅｎｅ ＬＤＰＥのサンプルバイアルであった。測定を２０℃で行った。ポリマーを、測定前のおよそ１時間、室温で静止させた。参照物質として、基準のＰｏｓｔ−Ｉｔ Ｎｏｔｅ（登録商標）およびＳｃｏｔｃｈ Ｔａｐｅ（登録商標）の接着性を測定した。すべての測定を、３回繰り返して行った。平均および標準偏差を計算した。
【０１９４】
ポリマーの機械的性質に対するＨＰＭＣの付加の効果を、分解可能な８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡアミンを加える効果とともに調査した。結果を図１９および図２０に示す。硬度の試験の明示された条件下では、０．３％のＨＰＭＣの付加が、ポリマーの硬度をおよそ半分減少させたことが分かった（図１９のＡ）。これは、弾性率のわずかな減少に相当する（図２０のＡ）。１．０％のＨＰＭＣポリマーは、０．３％のＨＰＭＣポリマーと略同じ硬度を有したが、弾性率のわずかな減少があった。硬度と弾性率の試験との間の相違は、恐らく実験誤差が原因である。ポリマー溶液は、ろ過されず、そのため、大気泡の存在は誤差を増加させる傾向にあった。ポリマーの含水量はまた、ポリマーが空気中に静置していると変化し得、これは、本質的に、物質の物理的性質を変化させる。
【０１９５】
分解可能な８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡアミンを加えることによって、硬度または弾性率の測定値を実質的に変化させなかったことが分かった（図１９のＢおよび図２０のＢ）。付着検査の結果を図２１に示す。標準の商用のＰｏｓｔ−Ｉｔ（商標）Ｎｏｔｅに対する測定値も、参照として含まれる。ポリマー粘着度は、約４０ｍＮであることが分かり、これは、Ｐｏｓｔ−Ｉｔ（商標）Ｎｏｔｅの約３分の１であった。ポリマーの接着性は、分解可能なアミンを加えることで変化しないことが分かった。
【０１９６】
図２２は、０．３％のＨＰＭＣを有する４．８％の溶液での８ＡＲＭ−２０ｋ−ＡＡ／８ＡＲＭ−２０ｋ−ＮＨ２（７０／３０）および４ＡＲＭ−２０ｋ−ＳＧＡに対する硬度対分解時間を示す。エラーバーは３つのサンプルからの標準偏差を表わす。ポリマーに対する分解時間は１８日間であった。ポリマーの硬度は、分解の程度に強く相互関連した。
膨潤はまた、初期段階の間に役割を果たし得る。
【０１９７】
光学的透明度
Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧＥＮＥＳＹＳ １０Ｓ ＵＶ−Ｖｉｓの分光光度計を、粘性溶液の光学的透明度を測定するために使用した。クォーツキュベットに、１．５ｍＬのサンプル溶液をピペットで移した。添加剤のない緩衝液を、参考として使用した。サンプルの安定した％透過を、６５０ｎｍで記録し、結果を表８のＣにリストする。
【０１９８】
考察中の粘性溶液のすべてが、使用される濃度範囲下で優れた光学的透明度に対して許容可能であることが分かった（９７％より高い透過率）。高い粘性の溶液について、混合中の空気泡の形成を観察し、これは、消泡剤を加えることよって、またはシリンジフィルターの使用を介して分解され得る。
【０１９９】
実施例１２：インビボで重合可能な薄膜の調製おための一般的手順
粘着性および非粘着性両方の膜のための幾つかの代表的な製剤を、具体的な反応の詳細とともに表９にリストする。膜は、１００乃至５００μｍの範囲の厚さを有し、複合膜中の異なる製剤によって層状にされ得る。
【０２００】
【表１５】
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【０２０１】
【表１６】
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【０２０２】
実施例１３：キットの準備およびその使用
幾つかのキットを、以前に試験したポリマー製剤とともに準備した。キットを集めるために使用される物質を、表１０にリストし、使用される製剤を、表１１にリストする。キットは、典型的に、２つのシリンジから成り、１つは固体成分を含み、もう１つは液体緩衝液を含んでいる。シリンジは、混合管および一方向弁を介して接続される。シリンジの内容物は、１０から２０秒間繰り返しで、バルブを開き、１つのシリンジの内容物を他方へ移動させることによって混合される。その後、使用済みのシリンジおよび混合管を、取り除き、廃棄し、実行中のシリンジに、針またはカニューレなどの調剤ユニットを備え付け、ポリマー溶液を、ゲル化の発生まで放出する。他の実施形態では、粘性溶液は、固体成分の溶解を妨げるため、第３シリンジが利用される。第３シリンジは、一旦すべての成分が溶解すると、溶液の粘度を増強する濃縮した粘性緩衝液を含む。幾つかの実施形態では、結果として生じるポリマーの光学的透明度は、シリンジフィルターを加えることによって改善される。
【０２０３】
試験した製剤をすべて、２２ゲージの注射針を介して容易に調剤した。２つのシリンジ間の混合作用は激しく（ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ）、かなりの量の大気泡の導入が明白であった。軽い混合は、結果として、気泡がない透明な物質をもたらす。あるいは、シリンジフィルターの使用が、ポリマー特性が変化することなく、気泡を取り除くことが分かった。
【０２０４】
【表１７】
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【０２０５】
【表１８】
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【０２０６】
幾つかの追加のキットを、最初の試験で最良に効果を発揮したポリマー製剤とともに準備した。キットを集めるために使用される物質を、表１２にリストする。キットは、典型的に、２つのシリンジから成り、１つは固体成分を含み、もう１つは液体緩衝液を含んでいる。プランジャーを取り除き、成分を加えて、２０秒間窒素ガスの軽く流してパージし、その後、プランジャーを取り替えることによって、シリンジを充填した。最終的に、プランジャーを、シリンジの内容積を減少させるのにできるだけ抑圧した。キット中の化学成分の量に対する仕様を、表１３のＡにリストする。準備したキットのロットを記載する概要を、表１３のＢにリストする。
【０２０７】
シリンジを、蓋を外した後に直接、雌部へとロックする雄部に接続した（図２３）。シリンジの内容物を、１０乃至２０秒間繰り返しで、１つのシリンジの内容物を他方へ移動させることよって混合した。その後、使用済みのシリンジを、取り除き、廃棄し、実行中のシリンジに、針またはカニューレなどの調剤ユニットを備え付け、ポリマー溶液を、ゲル化の発生まで放出した。他の実施形態では、粘性溶液は、固体成分の溶解を妨げるため、第３シリンジを利用した。第３シリンジは、一旦すべての成分が溶解すると、溶液の粘度を増強する濃縮した粘性緩衝液を含んだ。
【０２０８】
試験した製剤をすべて、２２ゲージの注射針を介して容易に調剤した。２つのシリンジ間の混合作用は激しく、かなりの量の大気泡の導入が明白であった。シリンジフィルターの使用が、ポリマー特性が変化することなく、気泡を取り除くことが分かった。
【０２０９】
準備したキットを、パウチ当たり１つの酸素を吸収するパケットとともにフォイルパウチに入れた。パウチを、ＣＨＴＣ−２８０ ＰＲＯＭＡＸの卓上用のチャンバシーリングユニットによって熱融着した。シーリングの２つの異なるモードを、窒素下および真空下で調査した。窒素下に密封するための設定は、次のとおりであった：３０秒の真空、２０秒の窒素、１．５秒の熱融着、および３．０秒の冷却。真空下に密封するための設定は、次のとおりであった：６０秒の真空、０秒の窒素、１．５秒の熱融着、３．０秒の冷却。
【０２１０】
【表１９】
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【０２１１】
【表２０】
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【０２１２】
【表２１】
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【０２１３】
実施例１４：採取したブタの眼内の網膜用のパッチ
採取したブタの眼内の、付着性、粘着性、厚さ、および透明性に関してポリマーを評価するために、表１４にリストする製剤を使用して試験した。０．１５Ｍのリン酸緩衝液を、磁気撹拌によって２５℃で５００ｍＬの蒸留水中に９．００ｇ（０．０７５ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４を溶解することによって作った。その後、５０％の水性のＮａＯＨを滴下で加えることによって、ｐＨを７．９９に調整した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を、活発な振盪によって２５℃で４００ｍＬの蒸留水中に２つのＰＢＳ錠剤（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｐ４４１７）を溶解することによって調製した。溶液を以下の組成およびｐＨを有する：０．０１Ｍのリン酸、０．００２７Ｍの塩化カリウム、０．１３７Ｍの塩化ナトリウム、ｐＨ７．４６。
【０２１４】
【表２２】
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【０２１５】
送達装置の一般的設計を、図２４に示す。キットは、２つのシリンジから成り、１つは固体成分を含み、もう１つは液体を含んでいる。シリンジは、混合管および一方向弁を介して接続される。シリンジの内容物を、１０乃至２０秒間繰り返しで、一方向弁を開いて、１つのシリンジの内容物を他方へ移動させた後に混合した。その後、使用済みのシリンジおよび混合管を、取り除き、廃棄し、実行中のシリンジに針を備え付け、ポリマー溶液を、まだ液体状態である間に所望の部位に注入する。液状ポリマーは、所望の部位で予め設定した時間に固体に変わり、組織に粘着する。シリンジフィルターの付加を介して大気泡を取り除くことによって、結果として生じるポリマーの光学的透明度は、改善される。
【０２１６】
網膜組織の試験
ブタの眼を、適切に得て、保存した。手術は慎重に行い、硝子体液を網膜から分離し、次に、網膜を、幾つかの位置で切断し、その後、適切にスタイロフォーム基材にピンで留め、基本的に平らな網膜表面を作り出した。表１４の液体の縫合製剤を、上記の混合手順によって混合し、網膜表面にわたって慎重に一滴ずつ堆積させた。その位置からの滴剤の展着を、慎重に観察し、記録した。試験サンプルが約６０秒乃至１２０秒でゲル化した後、付着の付着強度を評価した。すべての３つの製剤を、同じ方法で適用した。結果を表１５に概説する。
【０２１７】
【表２３】
2015516240.tif 000033
【０２１８】
３つの製剤はすべて満足な結果を提供したが、試験した３つの製剤のタイプのうち、製剤「Ｃ」が最も成功した。
【０２１９】
透明度を改善し、ポリマーの展着を制御するために、気泡の形成および滴剤の展着を評価した。
【０２２０】
気泡の形成を回避するために、混合手順を変更するか、より広い直径の混合管を使用するか、シリンジのサイズは変更するか、消泡剤を加するか、ＤＭＳＯなどの有機溶剤を製剤に加えるか、またはフィルターを使用した。すべての選択肢を検査した後、５ミクロンのフィルターの使用が、最も有効且つ実際的な手順であると考えられた。気泡の形成を、注入プロセス中に５ミクロンのフィルターを使用することによって除去した。０．２ミクロンのフィルターはまた、フィルターを詰まらせるより高い粘度の物質を除いて、許容可能であった。
【０２２１】
幾つかの例では、より高い粘度の物質は、より低い粘度の物質ほど速く広がらない。それ故、幾つかの粘度増強剤を、表１６に示されるような最初の製剤とともに製剤した。粘度に対する最初の結果を、表１１に含む。光学的透明度のデータを、表８に含む。
【０２２２】
【表２４】
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【０２２３】
２０のブタの眼を、研究に使用した。３ポートの経毛様体扁平部硝子体切除術の後（フェイコによる白内障摘出術後）、２３ゲージの経結膜の技術を使用して、網膜裂孔または網膜円孔を作り出した。インビボでゲル化する眼科用前製剤を、空気／流体交換の後に２３ゲージの眼内のカニューレを介して送達し、網膜の病変上に網膜用のパッチを作り出した。ポリマーが、網膜裂孔領域を覆い、損傷した網膜上のパッチを作り出したことが確認された。約１分後、液体は、固体になり、網膜の病変領域に付着した。パッチの抵抗性を評価するために、染色された液体（トリパンブルー）を、網膜下腔に注入した。光学的透明度は期待に沿うものであった。
【０２２４】
実施例１５：生きた動物（ラビット）における網膜用のパッチ
この研究は、付着性、粘着性、厚さ、および透明度の点で、最良のポリマーを選択するように設計されており；これによって、送達システムと技術の設計を改善し；網膜用のパッチの付着を維持しながら、網膜用のパッチの効果を評価し；および網膜に対する炎症反応または他の毒性作用の点で、ポリマーの安全性を評価する。
【０２２５】
４０のラビットを、研究で使用し、ここで４０の眼は、処置にさらされ、一方で他眼は対照の眼として使用される。３ポートの毛様体扁平部硝子体切除術の後（フェイコによる白内障摘出術後）、網膜裂孔または網膜円孔を作り出す。２０のラビットにおいて網膜病変上に網膜用のパッチを作り出すために、インビボでゲル化する眼科用前製剤を送達し、一方で、全体の硝子体腔を、他の２０のラビットにおいてポリマーで充填する。
【０２２６】
眼を、スリットランプ評価、眼底の評価、および眼内圧検査によって、１、７、１５、および３０日目に眼内の炎症に対して評価する。眼を、（パッチと接触しているか又はしていない）網膜の解剖病理学的（ａｎａｔｏｍｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ）評価、多局所ＥＲＧおよび＋／−ＤＮＡ分析によって、１、７、１５、および３０日目に網膜毒性に対して評価する。
【０２２７】
実施例１６：局所麻酔を使用して網膜裂孔を処置する方法
この研究は、局所麻酔を使用して、網膜裂孔を処置するように設計されている。網膜円孔、網膜裂孔、または網膜剥離の部位を、既存の及び十分に確立された技術を使用して特定する。一旦、網膜円孔／網膜裂孔/網膜剥離位置が特定されると、キットを、実施例１３に従って準備する。鋭い２４乃至２８ゲージの注射針を使用して、約１０乃至５００マイクロリットルのポリマーを、網膜円孔のまわり及びその上に注入し、全体の表面領域がポリマー混合物で完全に覆われていることを確かなものにする。反応混合物の粘度は、注入の部位を通りすぎる液体の過度の流れを可能にしないものである。安定位置で被験体を維持することによって、網膜円孔、網膜裂孔、または網膜剥離の部位の近くにポリマー注入を維持するために、あらゆる試みがなされる。別の領域での少量の流れであっても、それは、約１４乃至１７日で溶解して消える。網膜裂孔が覆われた後、ポリマーは、混合が始まった時間から３分未満で凝固する。ポリマーは、１４乃至１７日間その部位にとどまり、その後、溶解して消える。
【０２２８】
実施例１７：手術後のヒドロゲル製剤による網膜剥離の処置のための臨床試験
研究の目的は、毛様体扁平部硝子体切除術後の患者において、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を使用することによって、網膜の神経線維層の厚さに対する典型的なヒドロゲル製剤Ｃの影響を評価することである。研究は、裂孔原性網膜剥離および増殖性硝子体網膜症に対して、毛様体扁平部硝子体切除術によって外科的に処置される、本明細書で提供される製剤Ｃを用いる６０人の患者を含む。すべての被験体は、眼科検診、ＯＣＴ検診による網膜の神経線維層の厚さの測定、Ｏｃｔｏｐｕｓ計算した視野計（自動化した静的周辺視野計測法）およびＦＤＴ視野測定の使用（両方とも手術前）、および術後期間中の検査のための管理訪問（ｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｖｉｓｉｔｓ）を完了するように抑圧される。術後検診によって提供されるすべての結果は、互いに比較される。研究は、網膜の神経線維層の厚さに対する典型的な製剤Ｃの効果に関するデータを提供すると期待される。研究はまた、眼内の製剤Ｃを用いる患者の経過観察における選択の方法として、ＯＣＴの可能性および利点を示すように計画される。
【０２２９】
【表２５】
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【０２３０】
研究タイプ：観察。研究設計：観察上のモデル：ケースコントロール。時間的展望：見込み有り。
【０２３１】
資格
研究に適格な年齢：１８歳乃至８０歳
【０２３２】
研究に適格な性別：両方
【０２３３】
健康なボランティアの参加：なし
サンプリング方法：確率サンプル基準
【０２３４】
包含基準：裂孔原性網膜剥離を有する患者
【０２３５】
除外基準：
先在の緑内障
過去の網膜手術
手術中の強膜バックルの配置
【０２３６】
さらなる研究の詳細：
主要評価項目：光干渉断層撮影によって測定された網膜の神経線維層の厚さの変化の証拠、時間枠：６ヶ月。
【０２３７】
光干渉断層撮影によって測定された網膜の神経線維層の厚さの変化は、典型的な製剤Ｃを有する患者における医療判断に新しい見識を提供し得る、さらなるパラメーターとなり得る。
【０２３８】
副次的評価項目：製剤Ｃ、時間枠に続発する上昇した眼内圧を有する患者における網膜の神経線維層の厚さの変化、時間枠：６ヶ月。
【０２３９】
製剤Ｃに続発する上昇した眼内圧を有する患者において網膜の神経線維層の厚さの変化を評価すること。
【０２４０】
【表２６】
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【０２４１】
実施例１８：製剤Ｃを充填した眼を用いる光干渉断層撮影の臨床試験
この研究の目的は、製剤Ｃを充填した眼内で、スペクトルドメインの光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）によって黄斑円孔の状態を検出する条件を決定することである。黄斑領域は、術後１、３、７、および３０日目に、黄斑円孔の閉塞を検出するために、黄斑円孔に対する硝子体手術を受けた患者において、ＳＤ−ＯＣＴ（ＯＣＴ−４０００、Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｍｅｄｉｔｅｃ）によってスキャンされる。
【０２４２】
２６の眼は、特発性黄斑円孔（ＭＨ）で研究され、７の眼は、ＭＨ網膜剥離（ＭＨＲＤ）で研究され、および４の眼は、近視の牽引黄斑症を有するＭＨで研究される。これは前向き研究である。年齢、性別、病気にかかった眼の側性、Ｇａｓｓ分類に基づくＭＨの段階、およびＳｎｅｌｌｅｎの最高矯正視力（ＢＣＶＡ）が記録される。軸方向長に対する網膜剥離の影響を回避するために、軸方向長は、手術前にＭＨを有する眼内で、および手術後にＭＨＲＤおよび近視の牽引黄斑症を有する眼内で測定される。後部の血管アーケード内の後極ブドウ膜腫の存在は、検眼鏡検査法および超音波検査によって決定される。
【０２４３】
【表２７】
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【０２４４】
研究タイプ：観察
【０２４５】
研究設計：観察上のモデル：コホート
【０２４６】
時間的展望：見込み有り。
【０２４７】
資格
研究に適格な年齢：３５歳乃至８５歳。研究に適格な性別；両方。健康なボランティアの参加：なしサンプリング方法：非確率サンプル。
【０２４８】
研究群。黄斑円孔、黄斑円孔の網膜剥離、近視の牽引黄斑症のための硝子体手術、および検査されたスペクトルドメインの光干渉断層撮影を手術前および手術後に受ける患者。
【０２４９】
基準
包含基準：黄斑円孔、黄斑円孔の網膜剥離、近視の牽引黄斑症を有する黄斑円孔のための硝子体手術、および検査されたスペクトルドメインの光干渉断層撮影を手術前および手術後に受ける患者。
【０２５０】
除外基準：他の疾患に対する硝子体手術を受けた患者；スペクトルドメインの光干渉断層撮影の術後検診を受けなかった患者。
【０２５１】
さらなる研究の詳細
主要評価項目：スペクトルドメインの光干渉断層撮影によって検出された黄斑円孔の閉塞、時間枠：手術前の状態から術後の３０日目までの変化。製剤Ｃを用いる眼内での黄斑円孔の閉塞は、スペクトルドメインの光干渉断層撮影によって検出される。
【０２５２】
副次的評価項目：手術前および術後の視力。視力は、手術前および術後３０日目に測定される。手術前および術後の視力が測定される。
【０２５３】
【表２８】
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【０２５４】
標準的な毛様体扁平部硝子体切除術を行う。内境界膜（ＩＬＭ）を、すべての眼内でトリアムシノロンアセトニドまたはインドシアニングリーンによって可視にした後に取り除く。手術前の白内障を、軽度（核性硬化１＋）または中程度から高度（核性硬化２＋または３＋）までとして類別し、眼内レンズの挿入による水晶体乳化を、グレード１より高いすべての白内障の眼の上で行う。製剤Ｃを、網膜に充填するために使用する。
【０２５５】
すべての手術を、球後麻酔下で行い、書面のインフォームドコンセントを、処置の目的および起こり得る合併症の十分な説明後にすべての患者から得る。全体の黄斑領域を、ＭＨを逃さないように、静置する位置でＳＤ−ＯＣＴによってスキャンする。５ラインのラスターモードを、術後１、３、７、および３０日目に、高画質の画像を得るために使用する。ＳＤ−ＯＣＴによって、閉塞したＭＨまたは中心窩の剥離またはスキーシスの状態を検出する能力を評価し、ＯＣＴ画像に影響を与えた手術前および術後の因子を調査する。
【図１０（Ａ）】
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【図１０（Ｂ）】
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【図１０（Ｃ）】
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【図１０（Ｄ）】
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【図１１（Ａ）】
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【図１１（Ｂ）】
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【図２３（Ａ）】
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【図２３（Ｂ）】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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