(57)【要約】本発明は概して、ＭｅｔＡＰ−２阻害剤の量の有効を使用して視床下部性肥満症に罹患する患者を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
視床下部性肥満症の治療および／または最小化を必要とする患者においてそれを治療および／または最小化する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記視床下部性肥満症は、浸潤性疾患、腫瘍、神経系外科手術、放射線、または頭部外傷による視床下部損傷の結果である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記視床下部性肥満症は、頭蓋咽頭腫、または頭蓋咽頭腫の外科もしくは放射線治療後の結果である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記腫瘍は、上皮腫、血管肉腫、コレステリン腫、松果体腫、胚細胞腫、内皮腫、過誤腫、脊索腫、コロイド嚢胞、類表皮腫、神経節神経種、上衣腫、グリア腫、髄膜腫、巨大下垂体腫瘍、奇形腫、白血病、ランゲルハンス細胞、または転移である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患は、サルコイドーシス、結核、くも膜炎、組織球増殖症Ｘ、または脳炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記視床下部性肥満症は、頭蓋放射線療法または脳動脈瘤の結果である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記視床下部性肥満症は、プラダー・ウィリー症候群またはバーデット・ビードル症候群に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記視床下部性肥満症は、単一の遺伝子突然変異に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
統合失調症または抑うつ症に関して治療されている患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
統合失調症または抑うつ症に関して治療されている前記患者は、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、クロミプラミン、マプロチイン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、パロキセチン、ミルタザピン、デオプラミン（ｄｅｏｐｒａｍｉｎｅ）、イソカルボキサジド、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマザピン、クロザピン、オランゼピン、ゾテピン、クエチアピン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、リスペリドン、クロペンチオキソール、またはスルピリドを投与される、または投与されていた、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
頭蓋咽頭腫外科手術または頭蓋咽頭腫の放射線治療から回復中である、またはそれらを開始する患者において、体重を実質的に維持するまたは体重増加の量を低減する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
プラダー・ウィリー症候群またはバーデット・ビードル症候群に罹患する患者において体重を実質的に維持するまたは体重増加を最小化する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記患者は、ヒトである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者は、１８歳未満の小児である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記小児は、同年齢および同性別の小児に関して９５パーセンタイルより上であるか、またはより低い体格指数であるが、視床下部性肥満症の明確な原因である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭｅｔＡＰ−２阻害剤は、実質的に不可逆的阻害剤である、請求項１〜１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＭｅｔＡＰ−２阻害剤は、フマギリン、フマギロールもしくはフマギリンケトン、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、抗体、またはアンチセンス化合物からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＭｅｔＡＰ−２阻害剤は、Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールおよびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭｅｔＡＰ−２阻害剤は、可逆的阻害剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者は、少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２の初期体格指数を有する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者は、少なくとも約４０ｋｇ／ｍ２の体格指数を有する、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項２２】
投与することは、皮下または静脈内投与を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
投与することは、経口投与を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、前記患者に、薬学的に有効量のＯ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールまたはその薬学的に許容される塩を週に２または３回非経口投与することを含む、方法。
【請求項２５】
非経口投与することは、皮下投与することである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
約０．００５〜約０．０４９ｍｇ／ｋｇのＯ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１８または２４に記載の方法。
【請求項２７】
約０．００５〜約０．９ｍｇ／ｋｇのＯ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１８または２４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月８日に出願された米国仮特許出願第６１／６４４，０５１号に対する優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
視床下部性肥満症は、視床下部を損傷する病理学的プロセスの後、またはそれに関連して生じる。この症候群は、深刻な過食を伴うことのある急速で弱まることのない体重増加を特徴とする。視床下部性肥満症の体重増加は、カロリー制限とともにさえ生じるという点で、通常の肥満と異なる。例えば、視床下部病変後に、患者は、抑えることが困難な猛烈な過食を発症する。さらに、視床下部性肥満症は典型的には、食事療法および運動に応答しない。
【０００３】
視床下部性肥満症は、視床下部のエネルギー制御の中枢への任意の損害またはその欠陥とともに生じ得る。具体的には、視床下部性肥満症は、脳腫瘍の一部の生存者、特に小児期に診断された者における不運な合併症である。頭蓋咽頭腫の全生存者のうちの最大７５％が、診断および治療後に深刻な肥満を発症し、腫瘍の外科的切除後に体重が急速に加速すると見積もられている。
【０００４】
視床下部性肥満症はまた、例えば、レプチンまたはレプチン受容体、ＣＡＲＴ（コカインおよびアンフェタミン関連転写）、ＰＯＭＣ（プロオピオメラノコルギン）、プロプホルモン変換酵素、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン−４受容体）、シングルマインディッド１（視床下部における視索上核およびＰＶＮ核の形成に不可欠な転写因子）、およびＴｒｋＢにおける突然変異を有する患者において等、遺伝的症候群に伴って生じることもある。プラダー・ウィリー症候群は、染色体１５ｑ１１−ｑ１３上の父性的刷り込み遺伝子の欠失によって引き起こされ、ＢＢＳ（バルデー・ビードル症候群）もまた、視床下部性肥満症を引き起こし得る。さらに、多数の向精神薬、例えば、クロザピンおよびオランザピン等も、視床下部性様肥満につながる。
【０００５】
視床下部は、食物の摂取とエネルギー消費と体脂肪組織量とを精密にバランスをとることによって、体重を調節する。エネルギー調節に関与する主な視床下部（損害を受けると、視床下部性肥満症を引き起こす）としては、視床下部腹内側部、室傍核、弓状核、および視床下部外側野が挙げられる。さらに、体内の脂肪組織塊（レプチンを含む）および消化管（ｇ  ＧＬＰ−１、ＰＹＹ、および／または膵インスリン／アミリンを含む）からのシグナルは、視床下部中枢に影響を及ぼす。これらの任意の種類の視床下部とのシグナル相互作用に関与する障害、または視床下部への損害は、病的な視床下部性肥満症につながる可能性がある。体重増加は、視床下部中枢の正常なホメオスタシス機能の乱れから生じ、満腹および空腹の制御の損失、エネルギーバランス調節の不能、エネルギー消費の低減、ならびに／または高インスリン血症および糖尿病への頻繁な進行を伴う。対照的に、「単純な」肥満は、環境要因、心理的／情動状態、および／または体重調節メカニズムにおける患者多様性の結果として生じるようである。
【０００６】
視床下部性肥満症のメカニズムのある程度の理解にかかわらず、視床下部性肥満症に関する治療は、不十分で大幅に不足したままであり、一部には、十分に確立された予防的または治療的戦略の不在が原因である。さらに、視床下部性肥満症は、例えば、これらの患者の世話をする家族等への深刻な喪失の負の影響を伴う、著しい疾病率および死亡率をもたらす。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は概して、肥満または過体重の患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む方法に関する。視床下部損傷に罹患する患者において体重損失を最適化する方法であって、該患者に一定量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む方法も、本明細書に提供される。
【０００８】
例えば、頭蓋咽頭腫外科的切除または頭蓋咽頭腫の放射線治療から回復中である、またはそれらを開始する患者において、体重を実質的に維持するまたは体重増加の量を低減する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む方法が提供される。
【０００９】
統合失調症または抑うつ症に関して治療されている患者において視床下部性肥満症を治療、予防、または改善する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む方法も提供される。統合失調症または抑うつ症に関して治療されているかかる患者は、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、クロミプラミン、マプロチイン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、パロキセチン、ミルタザピン、デオプラミン（ｄｅｏｐｒａｍｉｎｅ）、イソカルボキサジド、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマザピン、クロザピン、オランザピン、ゾテピン、クエチアピン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、リスペリドン、クロペンチオキソール、またはスルピリドを投与される、または投与されていた。
【００１０】
開示される方法における使用に関して企図されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤としては、実質的に不可逆的な阻害剤、例えば、フマギリン、フマギロールもしくはフマギリンケトン、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、抗体、またはアンチセンス化合物、またはＯ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤が挙げられる。可逆的阻害剤も企図される。
【００１１】
ヒト患者は、少なくとも約３０ｋｇ／ｍ２、少なくとも約３５ｋｇ／ｍ２、または少なくとも４０ｋｇ／ｍ２の初期体格指数を有し得る。青年期患者または小児は、同年齢および同性別の小児に関して９５パーセンタイルより上の体格指数を有し得、またはより低い体格指数であるが、早期の介在により利益を受けるであろう視床下部性肥満症の明確な原因である。また、視床下部損傷に罹患する患者において視床下部性肥満症を実質的に予防する方法であって、ＭｅｔＡＰ−２阻害剤（例えば、開示されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤）を投与することを含み、該患者は、非肥満体格指数（例えば、正常または過体重の範囲内）を有するが、視床下部性肥満症を発症する危険性がある、方法も本明細書に企図される。
【００１２】
企図される投与としては、経口投与、皮下投与、および／または静脈内投与が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】０．５ｇ／ｋｇの金チオグルコースの単回投薬で治療し、４０日後に０．１ｍｇ／ｋｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（ＺＧＮ−４４０）の連日皮下投薬を開始した、Ｃ５７／ＢＬ６マウスの体重変化（パーセント）を示す。
【図２】０．１ｍｇ／ｋｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの連日皮下投薬後、金チオグルコースで治療していない正常なマウスのレベルに対して正規化したＧＴＧマウスにおける食物摂取を示す。
【図３】さもなくばミルタザピン、セルトラリン、イミプラミン、パロキセチン、またはアミトリプチリンを用いて抑うつ症に関して治療される肥満のヒト患者において、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（ＺＧＮ−４４０、１．４４ｍｇの平均投薬量で皮下投与によって週に２回投与した、ｎ＝５）または偽薬（皮下投与によって週に２回投与した、ｎ＝２）を用いた最大７週の治療による、体重のパーセント低減を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
方法
視床下部性肥満症の治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法、および／または視床下部損傷に罹患する患者において体重増加を低減するための方法が、本明細書に提供され、該患者に、治療的に有効量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む一投薬量の製剤を毎日または毎日未満投与することを含む。かかる方法は、患者に、単回投薬量の製剤を、約１日おき（例えば、２日毎）、週に２回（例えば、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、または例えば、投薬間に約２〜約３日の間隔をおいて投与される）、週に１回、１週おき、月に２回、月に１回、またはさらにはそれより少ない頻度で投与することを含んでもよい。本方法は、これより少ない頻度で単回投薬を投与することを含み、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される他の方法を用いた治療の後に、例えば、より最適な体重等の特定の体重を維持することに関する方法であってもよいことが、理解され得る。開示される方法は、例えば、一投薬量の開示される化合物を、所望の体重が達成されるまで毎日未満投与することを含んでもよい。
【００１５】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、浸潤性疾患、腫瘍（例えば、上皮腫、血管肉腫、コレステリン腫、松果体腫、胚細胞腫、内皮腫、過誤腫、脊索腫、コロイド嚢胞、類表皮腫、神経節神経種、上衣腫、グリア腫、髄膜腫、巨大下垂体腫瘍、奇形腫、白血病、ランゲルハンス細胞、または転移性腫瘍）、神経系外科手術、放射線、または頭部外傷に起因する視床下部損傷の結果である、視床下部性肥満症を治療することに関する。例えば、患者における頭蓋咽頭腫または頭蓋咽頭腫の外科もしくは放射線治療後の結果である視床下部性肥満症を、治療、改善、および／または実質的に予防する方法が、本明細書に開示される。
【００１６】
例えば、サルコイドーシス、結核、くも膜炎、組織球増殖症Ｘ、または脳炎等の疾患に起因する視床下部性肥満症を有する患者を治療する（又は、それらに起因する視床下部性肥満症を有する危険性のある患者を治療する）方法が、本明細書に企図される。他の実施形態では、視床下部性肥満症を有する患者を治療する方法であって、視床下部性肥満症は、頭蓋放射線療法もしくは脳動脈瘤の結果である、プラダー・ウィリー症候群もしくはバーデット・ビードル症候群に起因する、または単一もしくは複数の遺伝子突然変異に起因する方法が企図される。
【００１７】
例えば、頭蓋咽頭腫外科手術または頭蓋咽頭腫の放射線治療から回復している、またはそれらを開始する患者において、体重を実質的に維持する、または体重増加の量を低減する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。また、プラダー・ウィリー症候群またはバーデット・ビードル症候群に罹患する患者において、体重を実質的に維持するまたは体重増加を最小化する方法であって、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む方法も、本明細書に提供される。
【００１８】
統合失調症もしくは抑うつ症、および／または他の関連する精神障害に関して治療されている患者において視床下部性肥満症を治療する方法であって、該患者は、副作用として視床下部性様肥満（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、クロミプラミン、マプロチイン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、パロキセチン、ミルタザピン、デオプラミン、イソカルボキサジド、リチウム、バルプロ酸塩、カルバマザピン、クロザピン、オランザピン、ゾテピン、クエチアピン、クロルプロマジン、チオリダジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、リスペリドン、クロペンチオキソール、またはスルピリド）を有する薬を投与されるまたは投与されていた、そして、有効量の開示されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【００１９】
企図される患者は、ヒト（例えば、成人、または１８歳未満の小児）であってもよく、またはネコもしくはイヌ等のペットであってもよい。
【００２０】
視床下部性肥満症の治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法、および／あるいは視床下部損傷に罹患する患者において、体重を低減する、または著しい体重増加を最小化もしくは実質的に防止するための方法が、本明細書に提供され、該患者に、一投薬量の治療的に有効量の化合物６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を、第１の期間に投与し、第２の期間に保留し、また所望により第３の期間に、例えば、代替的な投薬計画で投与することを含む。例えば、第１の期間において、患者は、開示される製剤を毎日、１日おき、３、４、もしくは５日毎、隔週、毎月、または毎年投与されてよく、第２の期間中（例えば、１日、１週、２週、１ヵ月）は、投薬が投与されず、また例えば、第３の期間中、患者は、第１の期間と同様のまたは異なる投薬計画で、例えば、１日おき、３、４、もしくは５日毎、隔週、毎月、または毎年投与されてもよい。各投与または期間において、投与経路は、別の期間と異なってもよく、同一であってもよい。
【００２１】
上述のもののような、開示される方法において投与される治療的に有効量は、初回投薬後でさえ、または２回分の投薬量の投与後に、または第１の期間後の投与後に、初めの患者体重の約０．３％〜約２％、約０．４％〜約２％、または約０．５％〜約２％以上、または約０．５ｋｇ〜約２ｋｇ以上の体重損失を患者に提供することができ、例えば、かかる方法は、単回投薬量の投与（非経口（例えば、静脈内）投与）の３または４日以上後に体重損失を招くことができる。例えば、患者は、第１の投薬量を受容した後および／またはその後の投薬量を受容した後に、開示される化合物のさらなる投与を伴わずに、３または４日以上にわたって減量し続けることができる。いくつかの実施形態では、初めの第１の投薬量の投与、または第１および第２の投薬量の投与（例えば、どちらも同じ週に投与される）は、約０．５ｋｇ〜約２ｋｇ以上の体重損失を提供することができる。その後の投与は、標的患者体重が達成されるまで、さらなる体重損失をもたらすことができる。
【００２２】
一実施形態では、新規の視床下部損傷を受けた患者において実質的な体重増加を、例えば、開示されるＭｅｔＡＰ２阻害剤を、かかる損傷の直後または実質的に直後、例えば、損傷後１日以内、１週、２週、または３週以内、または１ヵ月以内またはそれ以上に投与することによって、改善または予防する方法。
【００２３】
別の実施形態では、血管新生を実質的に変調または抑制しない可能性がある、有効な用量、例えば、ＭｅｔＡＰ２阻害剤の１日分の用量が、本明細書に提供される。例えば、体重損失に有効であるが、血管新生を変調および／または抑制するのに必要な量（典型的には、約１２．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ以上を必要とし得る）より著しく少ない投薬量であるＭｅｔＡＰ２阻害剤の投薬量を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。例えば、本明細書に開示される方法におけるＭｅｔＡＰ２阻害剤の企図される用量は、約２５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日、または約０．０１ｍｇ／日を投与することを含んでもよい。
【００２４】
例えば、患者における体重損失に関する有効量の薬物は１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０００１ｍｇ〜約２５ｍｇであってもよい。例えば、企図される用量は、体重１ｋｇあたり約０．００１〜１０ｍｇ（例えば、１日または１日おきにつき）、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜１ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜０．１ｍｇ、または体重１ｋｇあたり約０．００５〜約０．０４ｍｇもしくは約０．００５〜約０．０４９ｍｇ、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約０．０３ｍｇ、または約０．００５〜約０．０２ｍｇ／ｋｇであってもよい。一実施形態では、本明細書に開示されるようなＭｅｔＡＰ２阻害剤（例えば、Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール）は、患者の体重１ｋｇあたり約０．００５〜約０．０４ｍｇ、または本明細書に開示される別の用量で投与されてもよい。
【００２５】
毎日未満に投与される、企図される投薬量は、固定された投薬量であってもよく、例えば、約０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、１．５ｍｇ、１．８ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、またはさらには６ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約３．０ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約２ｍｇであってもよい。他の実施形態では、治療的に有効量は、過剰体重（または過剰脂肪組織）に基づき、例えば、患者の過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約３０μｇの開示される化合物、または患者の過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約４０μｇ以上、例えば、過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり約３０μｇ〜１ｋｇあたり約６０μｇ、１ｋｇあたり約４０μｇ〜１ｋｇあたり約６０μｇ、または１ｋｇあたり約３５μｇ〜１ｋｇあたり約４５μｇ、または過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり約３５μｇ〜１ｋｇあたり約５０μｇである。
【００２６】
例えば、肥満の治療を必要とする患者において肥満を治療するための方法であって、該患者に、非経口で（例えば、静脈内に）または非経口でなく（経口で）、約０．００５〜約０．０４ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇのＯ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールおよびその薬学的に許容される塩（例えば、シュウ酸塩）から選択されるＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。かかる方法は、例えば、毎日または毎週、約３、４、５、または６カ月以上にわたる、該ＭｅｔＡＰ２阻害剤の投与に際して、患者のもとの体重を基準として少なくとも１０％、２０％、３０％、または４０％以上の体重損失をもたらすことができる。
【００２７】
治療的に有効な投薬量は、例えば、体表面積（ＢＳＡ）を基準として算出することができ、体表面積は、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ（Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ  ＲＤ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８７  Ｏｃｔ  ２２；３１７（１７）：１０９８）に説明されるもの等の式を用いて決定することができ、その中でＢＳＡは、ＳＩ単位でＢＳＡ（ｍ2）＝（［身長（ｃｍ）ｘ体重（ｋｇ）］／３６００）1/2（例えば、ＢＳＡ＝ＳＱＲＴ（（ｃｍ＊ｋｇ）／３６００））として、またはＢＳＡ（ｍ2）＝（［身長（ｉｎ）ｘ体重（ｌｂｓ）］／３１３１）1/2であるＵＳ単位で算出されている。いくつかの実施形態では、開示される方法を用いて患者に（例えば、静脈内に）投与される治療的に有効量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２、または約０．９ｍｇ／ｍ２（または総体重１キロあたり約１０〜２０μｇ）以上の開示される化合物である。他の実施形態では、治療的に有効量は、過剰体重（または過剰脂肪組織）に基づき、例えば、患者の過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約３０μｇの開示される化合物、または患者の過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり少なくとも約４０μｇ以上、例えば、過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり約３０μｇ〜１ｋｇあたり約６０μｇ、１ｋｇあたり約４０μｇ〜１ｋｇあたり約６０μｇ、または１ｋｇあたり約３５μｇ〜１ｋｇあたり約４５μｇ、または過剰脂肪組織（または過剰体重）１ｋｇあたり約３５μｇ〜１ｋｇあたり約５０μｇである。
【００２８】
別の実施形態では、肥満の治療を必要とする患者において肥満を治療する方法が提供され、有効量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することを含み、該有効量は、該患者の過剰体重に比例する。例えば、いくつかの実施形態では、かかる有効量は、総体重に比例しなくてもよい。また、肥満の治療を必要とする患者において肥満を治療する方法も提供され、該患者の過剰体重または過剰脂肪組織を決定することと、該患者の過剰体重または脂肪組織に基づいて有効なＭｅｔＡＰ−２の投薬量を決定することと、該患者に有効な投薬量を投与することとを含む。
【００２９】
例えば、開示される方法は、患者に、患者の過剰脂肪組織１ｋｇあたり、少なくとも約４０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール、またはその薬学的に許容される塩の単回投薬量を、例えば、毎日、毎日未満等投与すること（例えば非経口投与すること）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、かかる方法は、患者の過剰体重１ｋｇあたり、少なくとも約４０μｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールまたはその薬学的に許容される塩の第２の投薬量を、単回投薬量の投与の少なくとも約４日後に投与することをさらに含んでもよい。例えば、第２の投薬量は、例えば、３または４日以上の間隔で投与されてもよい。別の実施形態では、開示される方法は、後続投薬量のＭｅｔＡＰ２阻害剤（例えば、−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール）を、約４日〜１ヵ月の間の間隔で投与することをさらに含んでもよい。
【００３０】
また、体重損失治療を受けておりかつ視床下部損傷に罹患する患者において体重損失を最適化する方法も提供され、ａ）該患者に一定量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することと、ｂ）該患者におけるアディポネクチンの増加を決定することと、ｃ）患者におけるアディポネクチンの変化が、ＭｅｔＡＰ−２阻害剤の投与前の患者のアディポネクチンレベルと比較して約６０％以上（または５０％以上、例えば、３０％〜約６０％の増加より少ない場合に、患者に投与するＭｅｔＡＰ−２阻害剤の量を増加させることと、を含む。
【００３１】
別の実施形態では、体重損失治療を受けておりかつ視床下部損傷に罹患する患者において体重損失を最適化する方法が提供され、ａ）該患者に一定量のＭｅｔＡＰ−２阻害剤を投与することと、ｂ）該患者におけるアディポネクチンの増加を決定することと、ｃ）患者の血漿中のレプチンのアディポネクチンに対する比率における低減が、５０％以下、または４０％以下である、例えば、レプチンのアディポネクチオンに対する比率の低減が、約１０％、２０％、３０％、または４０％低減する場合に、患者に投与するＭｅｔＡＰ−２阻害剤の量を増加させることと、を含む。
【００３２】
別の実施形態では、視床下部性肥満症の治療または改善を必要とする患者においてそれを治療または改善する方法であって、開示されるＭｅｔＡＰ−２阻害剤を、肥満外科手術と併せて、例えば、かかる外科手術の前および／または後に、患者に投与することを含む、方法。
【００３３】
視床下部に関連する過体重または肥満であることに加えて、患者は、他の過体重または肥満に関連する共疾病状態、すなわち、過体重または肥満であることに関連付けられる、それによって悪化する、またはそれによって引き起こされる疾患および他の有害な健康状態に罹患している場合がある。過体重または肥満であることは、例えば、糖尿病等の他の有害な健康状態または共疾病状態と関連付けられるため、ＭｅｔＡＰ２阻害剤を投与することは、これらの過体重または肥満に関連する疾病または共疾病状態を改善する、その発症を阻む、またはいくつかの場合では排除することにさえ利益をもたらす可能性がある。いくつかの実施形態では、開示される方法は、例えば、視床下部損傷を有する患者に必要とされることがある成長ホルモン等のホルモンの共投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＭｅｔＡＰ２阻害剤に加えて少なくとも１つの他の薬剤、例えば、これらの過体重または肥満に関連する疾病の治療に関する薬剤等を投与することをさらに含んでもよい。
【００３４】
企図される他の薬剤としては、２型糖尿病を治療するために投与されるもの、例えば、スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）；ビグアナイド（例えば、メトホルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン）；グルカゴン様１ペプチド模倣剤（例えば、エクセナチドおよびリラグルチド）；ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤（例えば、ダパグリフロジン）、レニン阻害剤、およびα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール）等、ならびに／または、過体重もしくは肥満と関連している高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、発作、静脈血栓塞栓性疾患、および肺高血圧症等の心臓の障害および疾病を治療するために投与されるもの、例えば、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持性利尿薬（例えば、塩酸アミロライド、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）；末梢性の薬剤（例えば、レセルピン）；中枢性α−アゴニスト（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、およびメチルドパ）；α−遮断剤（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、および塩酸テラゾシン）；β−遮断剤（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ニソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、およびマレイン酸チモロール）；α−遮断剤とβ−遮断剤との組み合わせ（例えば、カルベジロールおよび塩酸ラベタロール）；直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジン及びミノキシジル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル）；ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）；ＡＣＥ阻害剤（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン）；およびそれらの組み合わせ、ならびに、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン、セフバスタチン（ｃｅｆｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチン等の典型的には異脂肪血症の治療用であるスタチンが挙げられる。
【００３５】
共投与（例えば、連続してまたは同時に）されてもよい他の薬剤としては、スタチン、ニトラート（例えば、二硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、β−遮断剤、およびカルシウムチャネルアンタゴニストを含む、虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤、変力剤（例えば、ジゴキシン）、利尿薬（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈剤（例えば、ソトロール（Ｓｏｔｏｌｏｌ）、アミオダロン、およびジソピラミド）、およびβ−遮断剤を含む、心筋症を治療するために投与される薬剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、直接血管拡張薬、β遮断剤、抗不整脈剤、および血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ）を含む、心筋梗塞を治療するために投与される薬剤、抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロビジン）、抗凝固剤（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解剤を含む、発作を治療するために投与される薬剤、抗血小板剤、抗凝固剤、および血栓溶解剤を含む、静脈血栓塞栓性疾患を治療するために投与される薬剤、変力剤、抗凝固剤、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール、およびシルデナフィルを含む、肺高血圧症を治療するために投与される薬剤、気管支拡張薬、抗炎症剤、ロイコトリエン遮断剤、および抗Ｉｇｅ剤を含む、喘息を治療するために投与される薬剤が挙げられる。具体的な喘息剤としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、およびゾペネックスが挙げられ、睡眠時無呼吸を治療するために投与される薬剤としては、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられ、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される薬剤としては、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン増感薬（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン）、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、および脂質低下剤が挙げられ、荷重関節の骨関節炎を治療するために投与される薬剤としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸）、および人工関節液が挙げられ、プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される薬剤としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、および体重減少剤（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（Ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、およびトパマックス）が挙げられ、多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤としては、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲストロンとの組み合わせ、スピロノラクトン、エフロルニチン、およびクロミフェンが挙げられ、勃起不全を治療するために投与される薬剤としては、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィル、およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカノイド（例えば、ヨヒンビン）、およびテストステロンが挙げられ、不妊症を治療するために投与される薬剤としては、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデックス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組み換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンα、およびフォリトロピンβが挙げられ、分娩合併症を治療するために投与される薬剤としては、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルフォンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、クエン酸スフェンタニル、および分娩促進剤が挙げられ、抑うつ症を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン、およびデキストロアンフェタミン）；精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、およびアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール）；および情緒安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキスカルバゼピン、およびトピラメート）が挙げられ、不安症を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤、情緒安定剤、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびβ−遮断剤、ならびにセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害を含む他の体重減少剤；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤；および腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。具体的な体重減少剤としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（Ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、およびトパマックスが挙げられる。
【００３６】
開示される方法において企図されるＭｅｔ−ＡＰ２阻害剤の投与の様式としては、皮下、静脈内、または経口投与が挙げられる。例えば、注射可能な調製物が本明細書に企図され、例えば、減菌の注射可能な水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当該技術分野において既知の技術に従って製剤化されてもよい。
【００３７】
開示または企図される治療計画は、矯正段階を含むことができ、そこでは、過剰な脂肪蓄積の低減を提供するのに十分であるＭｅｔＡＰ２阻害剤投薬量が、例えば、初めに視床下部損傷（例えば、外科手術の後）に際して投与され、維持段階がその後に続き、そこでは、過剰な脂肪蓄積の再発症を予防するのに十分なより低量または同等のＭｅｔＡＰ２阻害剤投薬量が投与されてもよい。
【００３８】
肥満および過体重であることは、除脂肪体重に比例して過剰な脂肪を指す。過剰な脂肪の集積は、脂肪組織細胞の大きさ（肥大）および数（過形成）における増加に関連付けられる。肥満は、絶対体重、体重：身長比率、過剰な体脂肪の度合い、皮下および／または内臓脂肪の分布、ならびに社会的および美観的基準の観点から、様々に測定される。体脂肪の一般的な測定は、体格指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩとは、体重（キログラムで表す）の身長の２乗（メートルで表す）に対する比率を指す。体格指数は、式：ＳＩ単位：ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／（身長２（ｍ２）、またはＵＳ単位：ＢＭＩ＝（体重（ｌｂ）＊７０３）／（身長２（ｉｎ２）を用いて正確に算出することができる。
【００３９】
米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）によると、過体重の成人は、２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満の成人は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的肥満または極度の肥満を示す。小児に関しては、過体重および肥満の定義は、年齢、背丈、および性別を考慮に入れ、何故なら、それらは何が適正な体脂肪量であるかに関連しているためであり、またＢＭＩ算出に完全には頼らない。ある特定の患者（例えば、ある特定の民族集団、例えば、アジア人）に関しては、より低いＢＭＩが過体重または肥満と考慮される可能性があることが理解され得る。
【００４０】
ＢＭＩは、過剰な脂肪は、身体の異なる部位に選択的に生じ得、また脂肪組織の発達は、身体のある部分においては身体の他の部分におけるよりも健康に対して危険であり得るという事実を考慮していない。例えば、「中心性肥満」は、典型的には「リンゴ型」体型に関連付けられ、特に、腹部の脂肪および腹腔内または内臓脂肪を含む腹部領域における過剰な脂肪蓄積によりもたらされ、特に臀部の過剰な脂肪蓄積によりもたらされる「洋ナシ型」体型に典型的に関連付けられる「末梢性肥満」よりも高い共疾病状態の危険性を有する。胴／臀部周囲比率（ＷＨＲ）の測定は、中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示す最小ＷＨＲは様々に設定されており、典型的には、中心性肥満の成人は、女性の場合は約０．８５以上、男性の場合は約０．９以上のＷＨＲを有する。過剰脂肪組織の除脂肪体重に対する比率の説明となる、対象が過体重または肥満であるかを決定する方法は、対象の身体組成を得ることを含むことができる。身体組成は、腹部、肩甲下部、腕、臀部、および大腿部等の身体の複数の場所における皮下脂肪の厚さを測定することによって、得ることができる。次に、これらの測定は、総体脂肪を約４パーセントの誤差の範囲で概算するために使用される。別の方法は、生体インピーダンス分析（ＢＩＡ）であり、これは、身体を通る電流の抵抗を用いて体脂肪を概算する。別の方法は、大型の水槽を用いて身体の浮力を測定する。体脂肪が増加すると、結果として浮力は大きくなり、それに対し筋肉量が増加すると、結果として沈みやすくなるであろう。また別の方法は、ファンビーム二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）である。ＤＥＸＡは、身体組成、特に総体脂肪および／または局所脂肪量を、非侵襲的に決定することを可能にする。
【００４１】
過剰体重は、例えば、治療を必要とする患者の体重を、所望の、例えば、非肥満のＢＭＩ（例えば、約２５、またはそれ未満の所望のＢＭＩ）を達成することになる同じ患者の体重と比較することによって評価することができる。例えば、身長１．６ｍ体重８９．６ｋｇ（および３５のＢＭＩを有する）の患者の過剰体重は、２５のＢＭＩに必要とされる体重（すなわち、約６４ｋｇ）を算出することによって見出すことができ、そのような患者の初期の過剰体重は、約８９．６−６４＝２５．６ｋｇとなる。
【００４２】
ＭｅｔＡＰ２阻害剤
ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、ＭｅｔＡＰ２の活性、例えば、新規に合成されたタンパク質のＮ末端メチオニン残基を開裂して、活性型のタンパク質を産生するＭｅｔＡＰ２の能力、または真核生物翻訳開始因子−２（ｅＩＦ２）のサブユニットがリン酸化するのを防止することによってタンパク質合成を調節するＭｅｔＡＰ２の能力等を阻害または変調する分子の種類を指す。
【００４３】
例示的なＭｅｔＡＰ２阻害剤としては、ＭｅｔＡＰ２に共有結合する不可逆的阻害剤を挙げることができる。例えば、かかる不可逆的阻害剤としては、フマギリン、フマギロール、およびフマギリンケトンが挙げられる。
【００４４】
フマギリンの誘導体および類似体、ならびにその薬学的に許容される塩は、不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害剤として本明細書に企図され、例えば、Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール（本明細書において、化合物Ａとも称する）、Ｏ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）フマギロール、Ｏ−（４−クロロシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−アミノシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−メトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ジメチルアミノシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ヒドロキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４−メチレンジオキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ニトロシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４−ジメトキシ−６−アミノシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−エチルアミノシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−エチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３−ジメチルアミノメチル−４−メトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−アセトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−シアノシンナモイル）フマギロール；４−（４−メトキシシンナモイル）オキシ−２−（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−３−メトキシ−−１−クロロメチル−１−シクロヘキサノール；Ｏ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（４−ジメチルアミノシンナモイル）フマギロール；Ｏ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）オキシ−２−（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−３−ｍ−エトキシ−１−クロロメチル−１−シクロヘキサノール；Ｏ−（４−ジメチルアミノシンナモイル）オキシ−２−（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル）−３−ｍｅ−トキシ−１−クロロメチル−１−シクロヘキサノール；Ｏ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）フマギロールもしくはＯ−（クロロアセチル−カルバモイル）フマギロール（ＴＮＰ−４７０）、および／またはその薬学的に許容される塩（例えば、Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシシンナモイル）フマギロールオキサレート）等である。
【００４５】
フマギリンおよびそのいくつかの誘導体は、カルボン酸部分を有し、遊離酸の形態で投与することができる。別法として、フマギリン、フマギロール、およびそれらの誘導体の薬学的に許容される塩、が本明細書に企図される。
【００４６】
薬学的に許容される塩としては、例証的に、次の基剤を用いて作製することができるものが挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザセン（ｂｅｎｚａｔｈｅｎｅ）、ベタイン、ビスマス、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアルニン（ｄｉｅｔｈｙｌａｒｎｉｎｅ）、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカルニン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｒｎｉｎｅ）、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、水酸化亜鉛、ジクリクロヘキシルアミン、または任意の他の電子対供与体（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｓｔａｎ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ，ＶＨＣＡ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ，Ｕｃｈｓｅｎｆｕｒｔ−Ｈｏｈｅｓｔａｄｔ  Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２に説明されるようなもの）。企図される薬学的に許容される塩は、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸を含んでもよい。
【００４７】
本発明のエステルは、例えば、フマギリンまたはフマギロールを、文献（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に説明される標準的エステル化条件下で適切な酸と反応させることによって調製することができる。好適なフマギリンエステルとしては、エチルメタノエート、エチルエタノエート、エチルプロパノエート、プロピルメタノエート、プロピルエタノエート、およびメチルブタノエートが挙げられる。
【００４８】
別の実施形態では、企図されるＭｅｔＡＰ２の不可逆的阻害剤としては、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、抗体、またはＭｅｔＡＰ２のアンチセンス化合物を挙げることができる。
【００４９】
可逆的および不可逆的ＭｅｔＡＰ２阻害剤のさらなる例は、次の参考文献内に提供され、その各々は参照により本明細書に援用される：Ｏｌｓｏｎら（米国特許第７，０８４，１０８号および国際公開第２００２／０４２２９５号）、Ｏｌｓｏｎら（米国特許第６，５４８，４７７号、米国特許第７，０３７，８９０号、米国特許第７，０８４，１０８号、米国特許第７，２６８，１１１号、および国際公開第２００２／０４２２９５号）、Ｏｌｓｏｎら（国際公開第２００５／０６６１９７号）、Ｈｏｎｇら（米国特許第６，０４０，３３７号）、Ｈｏｎｇら（米国特許第６，０６３，８１２号および国際公開第１９９９／０５９９８６号）、Ｌｅｅら（国際公開第２００６／０８０５９１号）、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら（米国特許第５，１６６，１７２号、米国特許第５，６９８，５８６号、米国特許第５，１６４，４１０号、および同第５，１８０，７３８号）、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら（米国特許第５，１８０，７３５号）、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら（米国特許第５，２８８，７２２号）、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら（米国特許第５，２０４，３４５号）、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら（米国特許第５，４２２，３６３号）、Ｌｉｕら（米国特許第６，２０７，７０４号、米国特許第６，５６６，５４１号、および国際公開第１９９８／０５６３７２号）、Ｃｒａｉｇら（国際公開第１９９９／０５７０９７号）、Ｃｒａｉｇら（米国特許第６，２４２，４９４号）、ＢａＭａｕｎｇら（米国特許第７，０３０，２６２号）、Ｃｏｍｅｓｓら（国際公開第２００４／０３３４１９号）、Ｃｏｍｅｓｓら（米国特許第２００４／０１５７８３６号）、Ｃｏｍｅｓｓら（米国特許第２００４／０１６７１２８号）、Ｈｅｎｋｉｎら（国際公開第２００２／０８３０６５号）、Ｃｒａｉｇら（米国特許第６，８８７，８６３号）、Ｃｒａｉｇら（米国特許第２００２／０００２１５２号）、Ｓｈｅｐｐａｒｄら（２００４，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４：８６５−８６８）、Ｗａｎｇら（２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３：７８６１−７８６９）、Ｗａｎｇら（２００７，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７：２８１７−２８２２）、Ｋａｗａｉ  ら（２００６，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６：３５７４−３５７７）、Ｈｅｎｋｉｎら（国際公開第２００２／０２６７８２号）、Ｎａｎら（米国特許第２００５／０１１３４２０号）、Ｌｕｏら（２００３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２６３２−２６４０）、Ｖｅｄａｎｔｈａｍら（２００８，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，１０：１９５−２０３）、Ｗａｎｇら（２００８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５１（１９）：６１１０−２０）、Ｍａら（２００７，ＢＭＣ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：８４）およびＨｕａｎｇら（２００７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：５７３５−５７４２）、Ｅｖｄｏｋｉｍｏｖら（２００７，ＰＲＯＴＥＩＮＳ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，６６：５３８−５４６）、Ｇａｒｒａｂｒａｎｔら���２００４，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ７：９１−９６）、Ｋｉｍら（２００４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４：２９８４−２９８７）、Ｔｏｗｂｉｎら（２００３，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８（５２）：５２９６４−５２９７１）、Ｍａｒｉｎｏ  Ｊｒ．（米国特許番号第７，３０４，０８２号）、Ｋａｌｌｅｎｄｅｒら（米国特許出願番号第２００４／０１９２９１４号）、ならびにＫａｌｌｅｎｄｅｒら（米国特許出願番号第２００３／０２２０３７１号および第２００５／０００４１１６号）。本明細書に企図される他のＭｅｔＡＰ２阻害剤は、米国特許出願番号第６１／３１０，７７６号、同第６１／２９３，３１８号、同第６１／３６６，６５０号、および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１０／５２０５０号に開示される（上記のすべては、参照によりその全体が本明細書に援用される）。
【００５０】
例えば、企図されるＭｅｔＡＰ２阻害剤としては、
【化１】
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を挙げることができる。
【００５１】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、開示される方法の態様を例証するために提供されるものである。本発明の多数の他の実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【実施例１】
【００５２】
視床下部損傷のマウスモデル
金チオグルコース（ＧＴＧ）は、視床下部損傷のモデルとして使用される化学的処置である。Ｃ５７／ＢＬ６マウスを、０．５ｇ／ｋｇの金チオグルコースの単回投薬量で処置した。４０日後、コホートを、０．１ｍｇ／ｋｇの６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（ＺＧＮ−４４０）の連日皮下投薬量で開始した。
【００５３】
著しい体重損失が、処置したマウスにおいて観察され、他の肥満モデルにおいて我々が観察した体重損失に近似していた。（図１）。ＧＴＧで処置したマウスの食物摂取レベルは、３ｇ／日／マウス超まで増加し、ＺＧＮ−４４０で処置したＧＴＧマウスにおいて、食物摂取は、金チオグルコースで治療していない正常なマウスのレベルまで減少した（３ｇ／日未満）。（図２）。
【実施例２】
【００５４】
さもなくば視床下部性肥満症を引き起こすことが既知である抗うつ剤を用いて治療される、ヒトの治療の効果
体重増加および肥満を誘発することが既知である抗うつ薬（例えば、ミルタザピン、セルトラリン、イミプラミン、パロキセチン、およびアミトリプチリン）も服用している肥満のヒトの最大７週の治療の周期にわたって、著しい体重損失が観察された。これらの患者のうちの５名に、ＺＧＮ−４４０（１．４４ｍｇの平均投薬量、皮下投与によって週に２回投与した）も投与した。平均して、患者は、７週間の治療中に彼らのベースライン体重の５．４パーセントを損失した。対照的に、偽薬を用いて、皮下投与によって週に２回投与して治療した同様の患者（ミルタザピン、セルトラリン、イミプラミン、パロキセチン、およびアミトリプチリンを含む、体重増加および肥満を誘発することが既知である抗うつ薬も服用している）は、体重を損失することができなかった。ベースラインにて、平均（±平均誤差（ＳＥＭ））体重は、１００．２±３．２ｋｇであり、平均体格指数は、３８．８±１．７ｋｇ／ｍ２であった。体重損失は、示される通り、ＺＧＮ−４４０対偽薬に関して統計的に有意であった（ｐ値は、ベースラインからの体重のパーセント変化に関してスチューデントのｔ検定を用いて求めた）。（図３）。
【００５５】
参照による援用
特許、特許出願、特許公報、学術雑誌、書籍、論文、ウエブコンテンツ等の他の文献への参照および引用が、本開示を通してなされている。すべてのかかる文献は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００５６】
等価物
本明細書に示され、また説明されるものに加えて、本発明の種々の修正およびその多数のさらなる実施形態は、本明細書に引用される科学文献および特許文献への参照を含む本文書のすべての内容から、当業者に明らかとなるであろう。本明細書における主題は、本発明の実践に、その種々の実施形態およびその等価物において適合することができる、重要な情報、例示、および助言を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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