(57)【要約】  骨充填剤組成物は、液体構成成分及びリン酸カルシウム系粉末構成成分から形成される硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤と、粒子形態のビスホスホネートを含む製剤との混合物を含む。ビスホスホネートの粒子は、製剤が注入される際に吸収する高分子材料の粒子中に埋め込まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤との混和に用いる製剤であって、粒子形態のビスホスホネートを含み、前記ビスホスホネートの前記粒子が、前記製剤が注入される際に吸収される高分子材料の粒子中に埋め込まれる、製剤。
【請求項２】
前記ビスホスホネートの前記粒子が、融解処理技術を使用して前記高分子材料に埋め込まれる、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記高分子材料の前記粒子の９０重量％が、約１００μｍ以下の粒径を有する、請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ビスホスホネートの重量比は、前記製剤の重量に対する割合として表すと、約３０％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記ビスホスホネートの重量比は、前記製剤の重量に対する割合として表すと、少なくとも約０．５％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記高分子材料の前記粒子中に埋め込まれる前記ビスホスホネートの前記粒子は、約７０μｍ以下の粒径を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記高分子材料が疎水性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記高分子材料が、疎水特性を有するモノマー及び親水特性を有するモノマーを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記高分子材料鎖が、親水性種で終端化されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記高分子材料が半結晶質である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記高分子材料が非晶質である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記高分子材料がラクチドポリマーを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記高分子材料がラクチドグリコリドコポリマーである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記高分子材料が少なくとも約２．４９×１０−２３ｋｇ（約１５ｋＤ）の分子量を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記高分子材料が約３．３２×１０−２２ｋｇ（約２００ｋＤ）以下の分子量を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記高分子材料の前記粒子が繊維形態である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記繊維が押出加工によって形成される、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
液体構成成分とリン酸カルシウム系粉末構成成分とから形成される硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤と、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤との混合物を含む、骨充填剤組成物。
【請求項１９】
前記粉末構成成分が、前記骨充填剤の前記粉末構成成分の総重量に対する割合として表すと、少なくとも５０重量％のβ−リン酸三カルシウムを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ビスホスホネート担持高分子材料粒子が、前記骨充填剤の粉末構成成分の総重量に対する割合として表すと、約５０重量％以下の量で存在する、請求項１８または請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ビスホスホネート担持高分子材料粒子は、前記骨充填剤の粉末構成成分の総重量に対する割合として表すと、少なくとも約１重量％の量で存在する、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤との混和に用いるビスホスホネート製剤及びビスホスホネート製剤を含む骨充填剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスホスホネートが骨粗鬆症の治療に使用できることは既知である。ビスホスホネートは、骨の表面に結合して作用し、その結果、骨吸収速度が減少する。ビスホスホネートは、骨の表面に破骨細胞の前駆体が移動し、その結果、骨表面に活発な吸収性破骨細胞が形成されるのを抑制すると考えられている。ビスホスホネートが破骨細胞形成の上昇を引き起こすことが示唆されている（Ｒｅｉｎｈｏｌｚ  Ｇ  Ｇらによる論文（題目「Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ」（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ発行、ｖｏｌ．６０，６００１〜６００７，２０００）を参照のこと）。
【０００３】
国際公開第ＷＯ−Ａ−０２／０６２３５２号は、骨吸収速度を減少するのを目的としてビスホスホネートを送達するデバイスを開示している。ビスホスホネートは、薬剤が患者の循環中に放出され得る埋め込み可能なデポー剤として機能し得る持続放出性剤形において提供されている。あるいは、その剤形は、放出される際、薬剤が拡散によって作用部位に到達し得るように所望の作用部位の近くに埋め込まれ得る。薬剤は、液体中に懸濁されることが可能であるか、又はポリマーマトリックス中に溶け込むことが可能である。
【０００４】
リン酸カルシウム系骨充填剤材料は、骨粗鬆症の患者の治療における使用が提案されている。材料を椎体に注入することが可能であり、そこで材料は椎体を増強するために硬化する。国際公開第ＷＯ−Ａ−０２／０６２３５１号は、骨粗鬆症骨組織の形成を引き起こし得る骨壊死の治療におけるビスホスホネートの使用に関する。この文献は、有効量のビスホスホネートと組み合わせたリン酸三カルシウム、及び担体媒体として吸収性有機材料を含有し得る骨補填材の骨表面に対する直接的な適用を開示している。
【０００５】
リン酸カルシウム系骨充填剤にビスホスホネート粒子を組み込むことで、骨充填剤の硬化速度に影響を及ぼし得ることが分かっている。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＳＯＷエマルジョン法を使用した薬剤溶出微小粒子の調製フローチャートである。
【図２】Ｗ‐Ｏ１‐Ｏ２エマルジョン法を使用した薬剤溶出微小粒子の調製のフローチャートである。
【図３】押出加工による薬剤溶出繊維の調製のフローチャートである。
【図４】薬剤を加えたβ‐ＴＣＰセメント、薬剤を含むポリマー微小粒子を加えたβ‐ＴＣＰセメント及び薬剤を含まないポリマー微小粒子を加えたβ‐ＴＣＰセメントのハンドリング特性における効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤との混和に用いる製剤を提供し、これは、粒子形態のビスホスホネートを含み、このビスホスホネート粒子は、製剤が埋め込まれる際に吸収する高分子材料の粒子中に埋め込まれる。
【０００８】
本発明の製剤は、充填剤が骨粗鬆症の治療に使用できることを意味する特性をリン酸カルシウム系骨充填剤に付与することが可能であるという利点を有する。更には、ビスホスホネート粒子を、吸収性高分子材料の粒子中に埋め込んで提供することで、硬化反応における反応によって硬化するときにリン酸カルシウム骨充填剤の速度に及ぼす悪影響を低減するのに役立つことが分かっている。これは、充填剤の骨充填剤構成成分とカプセル化ビスホスホネート粒子とを混合してから、注入可能な状態に到達するまでの時間は、カプセル化ビスホスホネート粒子を含まない充填剤が同じ状態に到達するまでにかかるその対応す時間より著しく長くはないことを意味する。これは、カプセル化ビスホスホネート粒子を含む充填剤が注入され得るあるいは操作され得る期間の持続時間は、カプセル化ビスホスホネート粒子を含まない充填剤の場合のその対応する期間よりも著しく短くはないことを意味する。これらは、外科医にとっては著しい実用面での利点を示している。
【０００９】
本発明の製剤は、ポリマー中に埋め込まれるビスホスホネートを含有するリン酸カルシウム系骨充填剤組成物の機械的特性（例えば、引張強度、圧縮強さ、及び強靭性（耐破壊性）のうちの１つ以上）は、ポリマー中に埋め込まれるビスホスホネートを含有しないリン酸カルシウム系骨充填剤組成物のその対応する機械的特性と比較して向上され得るという利点を有する。いくつかの状況下においては、本発明の組成物の機械的特性は、ビスホスホネートを含有しないリン酸カルシウム系骨充填剤組成物の機械的特性と少なくとも同程度であると予測される。
【００１０】
薬剤におけるビスホスホネートの種別は、ピロホスフェートのホスフェート−酸素−ホスフェート結合（Ｐ−Ｏ−Ｐ）（骨において強力な親和力を有する、幅広く分布している天然のヒト代謝物）に基づくものである。酸素を炭素原子で置換する（Ｐ−Ｃ−Ｐ）ことで、ピロホスフェートを破壊する通常の酵素によって代謝されない骨選択性薬剤の群が生成される（Ｇａｔｔｉ  Ｄ及びＡｄａｍｉ  Ｓによる論文（題目「Ｎｅｗ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」（Ｄｒｕｇｓ  ＆  Ａｇｉｎｇから発行、ｖｏｌ．１５，２８５〜２９６ページ、１９９９）を参照のこと）。本発明で有用なビスホスホネートは、一般的には、抗異化特性を有する。ビスホスホネート化合物の例は、米国特許第６０９０４１０号、米国特許第６００８２０７号、米国特許第６００８２０６号、米国特許第５９９４３２９号、米国特許第５９５８９０８号、米国特許第５８５４２２７号、米国特許第５８４９７２６号、米国特許第５８０４５７０号、米国特許第５６８１５９０号、米国特許第５５８３１２２号、米国特許第５５７４０２４号、米国特許第５４３１９２０号、米国特許第５３５８９４１号、米国特許第５３５６８８７号、米国特許第５３４４８２５号、米国特許第５２７０３６５号、米国特許第５２３７０９４号、米国特許第５２２７５０６号、米国特許第５１８３８１５号、米国特許第５０７０１０８号、米国特許第５０４１４２８号、米国特許第４９８０１７１号、米国特許第４９６３６８１号、米国特許第４９４２１５７号、米国特許第４９２７８１４号、米国特許第４９２２００７号、米国特許第４８７６２４８号、米国特許第４７１１８８０号、米国特許第４６２１０７７号、米国特許第４２６７１０８号及び米国特許第４０５４５９８号に開示されている。
【００１１】
本発明の製剤において有用であり得るビスホスホネート化合物の具体例としては、アレンドロネート（elendronate）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホネート（Ｇｅｎｔｉｌｉ，Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ）、エチドロネート（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホネート（Ｇｅｎｔｉｌｉ；Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）、クロドロネート（ジクロロメチレン（dichlorormethylene））ビスホスホネート（Ａｓｔｒａ；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ；Ｇｅｎｔｉｌｉ；Ｌｅｉｒａｓ；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）、チルドロネート［［（４−クロロフェニル）チオ］−メチレン］ビスホスホネート（Ｓａｎｏｆｉ）、パミドロネート（３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビスホスホネート（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ；Ｇａｄｏｒ）、ネリドロネート（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホスホネート（Ｇｅｎｔｉｌｉ）、シマドロネート［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］ビスホスホネート（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、ＥＢ−１０５３［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］ビスホスホネート（Ｌｅｏ）、オルパドロネート［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホネート（Ｇａｄｏｒ）、イバンドロネート［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］ビスホスホネート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、リセドロネート（［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］ビスホスホネート（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）、ＹＨ  ５２９［１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）−ピリジン−３−イルエチリデン］ビスホスホネート（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、及びゾレドロネート［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エチリデン］ビスホスホネート（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）が挙げられる。
【００１２】
本発明の製剤から得られる利点は、高分子材料が、硬化の際にリン酸カルシウム材料に及ぼすビスホスホネートの効果を遮蔽するという能力によって影響される。高分子材料は、リン酸カルシウム材料が硬化する間、水性媒体中で実質的に不溶性でなければならない。高分子材料は、本発明の製剤が埋め込まれた後に、溶解、又は別の機構、又は機構の組み合わせの結果として高分子材料が消失するように、長時間吸収が可能でなければならない。高分子材料の吸収には、溶解が含まれ得る。高分子材料の吸収には、例えば加水分解などの、製剤が埋め込まれる際に接触する材料との反応が含まれ得る。かかる加水分解は、高分子材料の鎖切断をもたらし得る。
【００１３】
高分子材料は、疎水特性を有することが好ましい。かかる材料は、少なくとも９０°の水接触角によって特徴付けられる。
【００１４】
高分子材料は、疎水特性を有するモノマー及び親水特性を有するモノマーを含み得る。かかる材料は、９０°以下の水接触角によって特徴付けられる。
【００１５】
高分子材料は、ポリマー鎖を構成する繰り返し単位とは異なる末端基を含み得る。この鎖末端基は、製剤において、高分子材料と他の構成成分との相互作用に影響を及ぼし得る。鎖末端基は、製剤が埋め込まれる際に接触する高分子材料と材料との間の相互作用に影響を及ぼし得る。例えば、高分子鎖を形成する繰り返し単位が疎水特性を有する場合、鎖はより高い親水特性を有する末端基を含み得る。これは、例えば、高分子材料と、高分子材料に埋め込まれたビスホスホネート粒子との間の相互作用を向上するのに使用され得る。親水性末端基の一例は、酸基である。高分子は、疎水特性を有する基によって終端化され得る。かかる末端基は、エステル基であり得る。
【００１６】
高分子材料は、ラクチドポリマーを含み得る。このポリマーは、例えば、ラクチド／グリコリドコポリマーとして、又はε−カプロラクトン又はδ−バレロラクトンとともに、コポリマー中にラクチド基を含み得る。ラクチドは、Ｄ−エナンチオマーであり得る。ラクチドは、Ｌ−エナンチオマーであり得る。ラクチドは、Ｄ−エナンチオマー及びＬ−エナンチオマーを含み得る。
【００１７】
高分子材料は、グリコリドポリマーを含み得る。
【００１８】
本発明の製剤に有用であり得る高分子材料の好適な例としては、グリコリド／ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−ＤＬ−ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、Ｌ−ラクチド／Ｄ−ラクチドコポリマー、Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポリマー、ラクチド／ε−カプロラクトンコポリマー、及びラクチド／δ−バレロラクトンコポリマーが挙げられる。
【００１９】
ラクチドポリマー又はラクチド／グリコリドコポリマーに基づく高分子材料は、酸基によって終端化され得る。かかる末端基は、親水特性を有し得る。酸末端ポリマーは、求核置換反応において別の種と反応し得る。これは、吸収プロセスに対するポリマーの抵抗性を高めるのに役立ち得る。例えば、酸末端ポリマーは、エステル末端ポリマーを形成するために、アルコールと反応され得る。生じた末端基は、疎水特性を有し得る。吸収プロセスに対する感受性は、置換基（例えば、ポリマー最終生成物がエステル末端ポリマーである場合にはアルコール）の分子量に影響され得る。置換基として使用されるアルコールは、Ｃ５以下であり、より好ましくはＣ４以下であり、特にＣ３以下であり、例えばエタノールであるのが好ましい。
【００２０】
埋め込み後に吸収する高分子材料の能力は、高分子材料の結晶度によって変化し得る。ポリマーの結晶度は、示差走査熱量計法を使用して測定され得る。比較的高い結晶度を有するポリマーは、比較的低い結晶度を有するポリマーよりもゆっくりと吸収される。本発明において、製剤が埋め込まれた後に、高分子材料を適度に短い時間にわたって収させるためには、低い結晶度を有する高分子材料を使用するのが好ましい。しかしながら、高い結晶度を有する（例えば、少なくともいくつかのポリ（Ｌ−ラクチドを含む））ポリマーは、長期間にわたってビスホスホネートが放出される用途において使用することを意図する有用な製剤において使用され得る。
【００２１】
埋め込み後に吸収する高分子材料の能力は、高分子材料の分子量によって変化し得る。比較的高分子量の高分子材料に基づく製剤は、低分子量の高分子材料を使用する際の時間よりも長い時間にわたってビスホスホネートを放出するであろう。高分子量を有する高分子材料は、少なくとも約１．６６×１０−２３ｋｇ（約１０ｋＤ）、より好ましくは少なくとも約２．４９×１０−２３ｋｇ（約１５ｋＤ）、特に少なくとも約３．３２×１０−２３ｋｇ（約２０ｋＤ）の分子量を有するのが好ましい。いくつかの用途において、少なくとも約４．１５×１０−２３ｋｇ（約２５ｋＤ）の分子量を有するのが適切であり得る。一般的には、高分子材料は、約２．４９×１０−２２ｋｇ（約１５０ｋＤ）以下、好ましくは約２．３２×１０−２２ｋｇ（約１４０ｋＤ）以下、特に約２．１６×１０−２２ｋｇ（約１３０ｋＤ）以下の分子量を有するであろう。本文書で表される分子量の値は、重量平均分子量である。
【００２２】
高分子材料は、ラクチドポリマー、又は、例えば、（Ｄ，Ｌ）ラクチド／グリコリドコポリマーなどのラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリ（Ｄ，Ｌ）ラクチドであるのが好ましい。グリコール酸ポリマーは、部分非晶質性及び部分結晶質（半結晶質）である。それらは、親水性である傾向がある。ラクチド酸ホモポリマーは、半結晶質であって、疎水性である。高分子材料は、好ましくは疎水性であるべきである。材料は、好ましくは非晶質であるか、又は半結晶質であるべきである。高分子材料は、好ましくは少なくとも約２．４９×１０−２３ｋｇ（約１５ｋＤ）の分子量を有するべきである。高分子材料は、好ましくは約３．３２×１０−２２ｋｇ（約２００ｋＤ）以下、より好ましくは約２．９０×１０−２２ｋｇ（約１７５ｋＤ）以下、特に約２．４９×１０−２２ｋｇ（約１５０ｋＤ）以下、例えば、約２．３２×１０−２２ｋｇ（約１４０ｋＤ）以下の分子量を有するべきである。好ましい材料の多くは、約２．１６×１０−２２ｋｇ（約１３０ｋＤ）以下の分子量を有する。
【００２３】
好ましくは、ラクチドポリマー又はラクチド／グリコリドコポリマーである高分子材料の固有粘度の中点は、少なくとも約０．１０ｄｌ．ｇ−１であり、より好ましくは少なくとも約０．１５ｄｌ．ｇ−１である。好ましくは、ラクチドポリマー又はラクチド／グリコリドコポリマーである高分子材料の固有粘度の中点は、約６．０ｄｌ．ｇ−１以下であり、より好ましくは約４．５ｄｌ．ｇ−１以下であり、例えば、３．０ｄｌ．ｇ−１以下であるか、又は約１．５０ｄｌ．ｇ−１以下であり、又は約１．０ｄｌ．ｇ−１以下であるか、又は約０．６０ｄｌ．ｇ−１以下である。これらのポリマーにおける固有粘度は、毛細管粘度計において、２５℃で、ＣＨＣｌ３中１．０ｇ．ｄｌ−１のポリマー溶液を使用して測定され得る。
【００２４】
本発明に使用するのに好適な高分子材料は、少なくとも約０．２０ｄｌ．ｇ−１の固有粘度中点を有する酸末端ポリ−ＤＬ−ラクチドである。この材料の一例は、商標名ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ−０２ＡでＰｕｒａｃ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＳＭ  Ｎ  Ｖから入手可能である。
【００２５】
本発明の製剤に使用するのに好適な高分子材料は、少なくとも約０．５０ｄｌ．ｇ−１の固有粘度中点を有するエステル末端ポリ−ＤＬ−ラクチドである。この材料の一例は、商標名ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬ−０５でＰｕｒａｃ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＳＭ  Ｎ  Ｖから入手可能である。
【００２６】
本発明の製剤に使用するのに好適なコポリマーは、ラクチド／グリコリドコポリマーである。好ましくは、好適なコポリマーにおける（Ｄ，Ｌ）ラクチド及びグリコリドのモル比の値は、少なくとも約０．７５、特に少なくとも約０．９、例えば少なくとも約１．０である。好ましくは、このモル比の値は、約４．５以下、より好ましくは約４．０以下、例えば約３．５以下である。
【００２７】
好適な酸末端コポリマー材料の例は、商標名ＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬＧ−５００２Ａ、ＰＤＬＧ−５００４Ａ及びＰＤＬＧ−７５０２ＡでＰｕｒａｃ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＳＭ  Ｎ  Ｖから入手可能である。これらの材料の特性は、以下の表に記されている。
【００２８】
【表１】
2015509018.tif 000003
【００２９】
好適なエステル末端コポリマー材料の例は、商標名ＰＵＲＡＳＯＲＢ、ＰＤＬＧ−５００４、ＰＤＬＧ−５０１０及びＰＤＬＧ−７５０７で、Ｐｕｒａｃ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＳＭ  Ｎ  Ｖから入手可能である。これらの材料の特性は、以下の表で記されている。
【００３０】
【表２】
2015509018.tif 000004
【００３１】
コポリマーのラクチド構成成分及びグリコリド構成成分の比率の変動は、埋め込み後にポリマーが吸収される際の速度を制御するのに使用され得る。
【００３２】
ビスホスホネートの重量比は、製剤の重量に対する割合として表すと、約３０％以下、より好ましくは約２５％以下、特に約２０％以下、例えば約１５％以下であるのが好ましい。ビスホスホネートの重量比は、製剤の重量に対する割合として表すと、少なくとも約０．５％、より好ましくは少なくとも約１．０％、特に少なくとも約１．５％であるのが好ましい。
【００３３】
ビスホスホネート粒子が埋め込まれる高分子材料の粒子は、低アスペクト比を有する。低アスペクト比を有する粒子は、粒子の最大横方向寸法と最小横方向寸法との間の差が小さい。しばしば、高分子材料の粒子は略球形である。球形粒子は、アスペクト比が１である。楕円形態の高分子材料の粒子は、１を超えるアスペクト比を有する。本発明の粒子は、約３以下、又は約２以下、又は約１．５以下のアスペクト比を有し得る。かかる粒子は、乳化技術を使用して形成され得る。乳化技術に関する情報は、Ｎａｆｅａらによる論文「Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ＰＬＧＡ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｄｅｎｔａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，２００７，Ｖｏｌ２４（６），ｐｐ  ５２５〜５２８）に含まれている。好適な技術としては、固体−油−水技術などのシングルエマルジョン技術、及び水−油−油技術などのダブルエマルジョン技術が挙げられる。水−油−油技術は、二成分溶媒系に溶解するポリマーからなる有機相Ｏ１中の薬剤の内部水溶液の乳化を含む。第１  Ｗ／Ｏ１エマルジョンは、乳化剤を含有する非水性処理媒体Ｏ２に乳化されて、Ｗ−Ｏ１−Ｏ２エマルジョンが形成された。一晩エマルジョンを撹拌して、溶媒が蒸発により除去された。容積比が変動可能なＷ−Ｏ１−Ｏ２相が使用された。使用したポリマー溶液の濃度は、６．２５％（ｗ／ｖ）であった。水−油−油技術を使用することは、薬剤が粒子中に取り込まれる際の効率を上げることが可能であるため、ポリマー中の水溶性薬剤をカプセル化するのが望ましい場合に利点を有し得る。
【００３４】
本発明の製剤は、ポリマーが流体相に存在している状態で、薬剤をポリマーと混合する融解処理技術を使用して作成され得る。このプロセスは、ポリマーの粒子と薬剤の粒子との混合物を熱に曝して、ポリマーを融解することで実行され得る。このプロセスは、ポリマーが融解した後に、薬剤の粒子をポリマーに加えることで実行され得る。次に、ポリマーと薬剤との混合物を硬化させる。この方法は、ポリマー粒子と薬剤粒子との混合物を成形する工程を含む。例えば、これは、ポリマー粒子と薬剤粒子との混合物を押出加工することでなされ得る。この技術は、例えば、繊維形態のような細長い高分子材料の粒子を作製するのに使用され得る。押出加工で生成された繊維は、続けて、例えば、伸張、紡績などの処理工程によって、好ましくは繊維は加熱されながら修飾され得る。細長い粒子は、本発明の製剤が混合される際に、骨充填剤材料を補強するのに役立ち得るという利点を有し得る。細長い粒子の横方向寸法は、少なくとも約０．１ｍｍ、より好ましくは約０．５ｍｍ、例えば少なくとも約１．０ｍｍであるのが好ましい。細長い粒子の横方向寸法は、約５．０ｍｍ以下、例えば、約３．０ｍｍ以下であるのが好ましい。細長い粒子の長さは、少なくとも約１．０ｍｍ、より好ましくは少なくとも約２．０ｍｍ、例えば少なくとも約３．０ｍｍであるのが好ましい。細長い粒子の長さは、約２５ｍｍ以下、より好ましくは約１５ｍｍ以下、特に約１０ｍｍ以下、例えば約７ｍｍ以下であるのが好ましい。
【００３５】
したがって、高分子材料の粒子は、繊維形態であるのが好ましい。繊維は、一般的に、その長さに沿って、一定の断面を有する。繊維は、横方向寸法（断面が円形の場合、繊維の直径）の平均の少なくとも２倍の長さをしばしば有する。いくつかの用途において、繊維の長さと繊維の横方向寸法の平均との比率の値は、少なくとも約１．５、又は少なくとも約２．０、又は少なくとも約２．５、例えば少なくとも約３．０であるのが好ましい。
【００３６】
ポリマー粒子の寸法の選択に影響を及ぼす因子としては、ポリマー粒子からの薬剤の放出速度、及びポリマー粒子の物理的特性に対する効果が挙げられる。薬剤が体液に近づきにくいため、より大きな粒子を使用することで、薬剤が高分子粒子から放出されるのにかかる時間は増加され得る。
【００３７】
粒子を形成するために、融解処理技術を使用することは、粒子から薬剤が放出される速度とエマルジョンから作成される粒子とを比較することができるという利点を有する。これは、気孔率がより低いからであり得る。
【００３８】
高分子材料の粒子に埋め込まれるビスホスホネート粒子の９０重量％は、約５０μｍ以下、より好ましくは約３０μｍ以下、特に約２５μｍ以下の粒径（Ｄ９０）を有することが好ましい。小さなビスホスホネートの粒子を使用することで、高分子材料による薬剤粒子のカプセル化が容易になり得る。
【００３９】
ビスホスホネート粒子が埋め込まれる高分子材料の粒子の９０重量％は、約１００μｍ以下、より好ましくは約８５μｍ以下、特に約７０μｍ以下の粒径（Ｄ９０）を有することが好ましい。好ましくは、９０重量％の高分子材料の粒子は、通常、少なくとも約５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する。
【００４０】
製剤は、リン酸カルシウム粉末とともに使用されるのが好ましく、ここで９０重量％のリン酸カルシウムは、約７５μｍ以下、好ましくは約５０μｍ以下、より好ましくは約３０μｍ以下、特に約２５μｍ以下の粒径（Ｄ９０）を有する。小さな粒径を有するリン酸カルシウム粉末を使用することは、所望の機械的特性を有する硬化済み骨充填剤をもたらすのに役立ち得る。
【００４１】
製剤は、リン酸カルシウム粉末とともに使用されるのが好ましく、ここでリン酸カルシウム粉末の粒径Ｄ９０と、高分子材料の粒子の粒径Ｄ９０との比率は、少なくとも約０．１、好ましくは少なくとも約０．２、より好ましくは少なくとも約０．３、例えば少なくとも約０．４である。製剤は、リン酸カルシウム粉末とともに使用されるのが好ましく、ここでリン酸カルシウム粉末の粒径Ｄ９０と、高分子材料の粒子の粒径Ｄ９０との比率は、少なくとも約１．５以下、好ましくは約１．１以下である。高分子材料の粒子の粒径と同じ粒径を有するリン酸カルシウム粉末を使用することで、所望の機械的特性を有する硬化済み骨充填剤をもたらすことに役立ち得る。
【００４２】
リン酸カルシウムと接触するために曝されているビスホスホネート粒子の表面積を小さくし、ビスホスホネート粒子が高分子材料中にほぼ又は実際に完全にカプセル化されるように、ビスホスホネート粒子を高分子材料に埋め込むのが好ましい。いくつかの実施形態において、ポリマー／ビスホスホネート粒子をリン酸カルシウム粉末と混合する際、ポリマー粒子の表面に曝されるいくつかのビスホスホネートが存在し、それによって、リン酸カルシウムと接触し得ることが予想される。
【００４３】
ビスホスホネート粒子が少なくとも部分的に高分子材料で覆われるように、ビスホスホネート粒子が高分子材料に埋め込まれるのが好ましい。ビスホスホネート粒子は、高分子材料に少なくとも部分的に覆われるように、ビスホスホネート粒子に塗布される高分子材料のコーティングを有し得ることが想定される。これらの実施形態では、ビスホスホネート粒子の寸法は、ビスホスホネート粒子が埋め込まれる高分子材料の粒子の寸法よりもほんの少し小さいであろう。
【００４４】
ビスホスホネート粒子の少なくともいくつかは、ビスホスホネート粒子が高分子材料で完全に覆われるように高分子材料の粒子中に完全に埋め込まれているのが好ましい。
【００４５】
各高分子材料の粒子に複数のビスホスホネートの粒子を有し、高分子材料の任意の粒子中の各ビスホスホネート粒子が、高分子材料に少なくとも部分的に覆われ、好ましくは完全に覆われた状態で、ビスホスホネート粒子は高分子材料に埋め込まれ得る。これは、ビスホスホネート粒子の寸法が、高分子材料の粒子の寸法よりも著しく小さいときにに、例えば、９０重量％が、約２５μｍ以下の粒径を有し、高分子粒子の寸法が少なくとも約５０μｍであるように、ビスホスホネート粒子が調製される際にしばしばある。ビスホスホネート粒子のサンプルは、９０重量％が、約２５μｍ以下の粒径を有するように調製され、サンプルは粒径が３０μｍより著しく小さい粒子を大量に含むことが理解されるであろう。例えば、２５μｍ以下の粒径Ｄ９０を有するビスホスホネート粒子のサンプルは、以下の粒度分布を有し得る：
【００４６】
【表３】
2015509018.tif 000005
【００４７】
したがって、ポリマー粒子は、高分子材料に完全に覆われている１つ以上のビスホスホネート粒子、及び高分子材料に部分的に覆われている１つ以上のビスホスホネート粒子を含み得る。
【００４８】
リン酸カルシウム系骨充填剤は、液体又はペースト状から固体状まで変形し、反応の最終生成物はリン酸カルシウムであるＣａ３（ＰＯ４）２−Ｈ３ＰＯ４−Ｈ２Ｏ系に基づいている。この系は、通常、１種以上のリン酸カルシウム粉末及び１種以上の水性溶液の濃縮混合物を含む。
【００４９】
リン酸カルシウム最終生成物は、材料が埋め込まれる際に吸収する能力を有するべきである。好適なリン酸カルシウム最終生成物は、ブルシャイトと呼ばれるリン酸ニカルシウム二水和物である。これは、開始ホスフェートがβ−リン酸酸カルシウムである場合に形成され得る。反応生成物としてのブルシャイトの形成は、反応中に酸性条件を使用することによって制御され得る。
【００５０】
ブルシャイトがβ−リン酸酸カルシウム開始生成物から形成される際の、反応の一例は以下である：
β−Ｃａ３（ＰＯ４）２＋Ｈ３ＰＯ４＋６Ｈ２Ｏ→３ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ
【００５１】
好ましくは、リン酸カルシウム系骨充填剤を形成する粉末構成成分は、骨充填剤の粉末構成成分の全重量の少なくとも約８５重量％、より好ましくは約９０重量％、特に少なくとも９７．５重量％の量でβ−リン酸三カルシウムを含有する。粉末構成成分は、例えば、ピロリン酸ナトリウム及びヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）などの他の材料を含み得る。
【００５２】
好ましくは、硬化済み骨充填剤材料中のブルシャイト含有量は、骨充填剤材料（ビスホスホネートを担持しないポリマー粒子）の総重量に対する割合として表すと、少なくとも約５０重量％、より好ましくは少なくとも約６０重量％、特に少なくとも約７０重量％である。
【００５３】
その他の態様では、本発明は、液体構成成分及びリン酸カルシウム系粉末構成要素から形成される硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤と、前述したような製剤との混合物を含む。
【００５４】
骨充填剤の粉末構成要素は、骨充填剤の粉末構成要素の総重量に対する百分率として表すと、少なくとも５０重量％のβ−リン酸三カルシウムを含む。
【００５５】
ビスホスホネート担持高分子材料粒子は、骨充填剤の粉末構成要素の総重量に対する百分率として表すと、約６０重量％以下、より好ましくは約５０重量％以下、例えば、４５重量％以下、又は、４０重量％以下の量で存在するのが好ましい。
【００５６】
ビスホスホネート担持高分子材料粒子は、骨充填剤の粉末構成要素の総重量に対する百分率として表すと、少なくとも約１０重量％の量で存在するのが好ましい。粒子が乳化技術によって作製される際、組成物中のビスホスホネート担持高分子材料の量は、少なくとも約１０％であるのが特に適切であり得る。
【００５７】
骨充填剤組成物中のビスホスホネート担持高分子材料粒子は、骨充填剤の粉末構成要素の総重量に対する百分率として表すと、約２５重量％以下、より好ましくは約２０重量％以下、例えば、１５重量％以下の量で存在するのが好ましい。ビスホスホネート担持高分子量材料粒子中のビスホスホネート量が、溶媒におけるビスホスホネートの溶解度によって限定されない場合、融解処理技術によって粒子が作成される場合には、組成物中のビスホスホネート担持高分子材料の量は、２５％以下（又は前記の下限以下）であるのが特に適切である。
【００５８】
ビスホスホネート担持高分子材料粒子は、骨充填剤の粉末構成要素の総重量に対する百分率として表すと、少なくとも約１重量％、より好ましくは少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５重量％の量で骨充填剤組成物中に存在するのが好ましい。
【００５９】
ビスホスホネートの重量比は、組成物の重量に対する割合として表すと、約６重量％以下、より好ましくは約５重量％以下、例えば、約４重量％以下であるのが好ましい。ビスホスホネートの重量比は、製剤の重量に対する割合として表すと、少なくとも約０．０１重量％、より好ましくは少なくとも約０．０５重量％、特に少なくとも約１．０重量％、例えば少なくとも約１．５重量％であるのが好ましい。組成物中のビスホスホネートの量は、粒子が乳化技術によって作製される場合、６％以下（又は前記の下限以下）であるのが特に適切である。
【実施例】
【００６０】
実施例１−固体−油−水乳化法
粒子の調製
以下の材料を使用して粒子を製造した：
・酸末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−５００４Ａ（ＩＶ＝０．４１ｄｌ．ｇ−１；分子量＝５３ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・酸末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−５００２Ａ（ＩＶ＝０．２１ｄｌ．ｇ−１；分子量＝２０ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・酸末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−７５０２Ａ（ＩＶ＝０．１８ｄｌ．ｇ−１；分子量＝１７ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・酸末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ−０２Ａ（ＩＶ＝０．２１ｄｌ．ｇ−１；分子量＝２２ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・エステル末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−５００４（ＩＶ＝０．４１ｄｌ．ｇ−１；分子量＝４２ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・エステル末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−５０１０（ＩＶ＝１．０４ｄｌ．ｇ−１；分子量＝１２８ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・エステル末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−７５０７（ＩＶ＝０．７６ｄｌ．ｇ−１；分子量＝１０１ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・エステル末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−０５（ＩＶ＝０．５０ｄｌ．ｇ−１；分子量＝６２ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・アレンドロン酸ナトリウム（Ｐｏｌｐｈａｒｍａ  Ｓ  Ａから供給）、２５μｍ未満の粒径Ｄ９０まで研磨したもの。
・ポリ（ビニルアルコール）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから供給）、１３〜１２４ｋＤの分子量を有する８７〜８９％加水分解物（製品コード３６３１７０）。
・ジクロロメタン、ＨＰＬＣ等級（ＢＤＨ  Ｐｒｏｌａｂｏ  ＶＷＲから供給）。
・塩化ナトリウム、Ｐｈ  Ｅｕｒ等級（ＢＤＨ  Ｐｒｏｌａｂｏ  ＶＷＲから供給）。
・脱イオン水（商標名ＥＬＧＡ  Ｐｕｒｅｌａｂ  Ｏｐｔｉｏｎ  Ｑ  ＤＶ２５でＶｅｏｌｉａ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｓ  Ａから入手可能な精製機を使用して精製したもの）。
【００６１】
以下の固体−油−水乳化法を使用して、９％の含有量の標的薬剤を有するアレンドロネートカプセル化ポリマー粒子を調製するためにこれらの材料を使用した。
【００６２】
１．００ｇのポリマーを４ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解した。その溶液に１００ｍｇのアレンドロン酸ナトリウムを加えた。ポリマーが溶解するまで、その懸濁液をボルテックスミキサーで、最高速度で均質化した。
【００６３】
マグネチックスターラーで撹拌しながら、生じた懸濁液を、１０ｍＬのガラスシリンジから、０．１％（ｗ／ｗ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）及び４％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウムの溶液にゆっくりと注入した。
【００６４】
次に、ＩＫＡ  Ｔ２５ローターステーターホモジナイザーを６４００ｒｐｍで使用して、水中のポリマー粒子の懸濁液を均質化し、ＤＣＭ溶媒が蒸発し得る条件下でマグネチックスターラーで更に撹拌した。
【００６５】
遠心分離及び濾過によって液相からポリマー粒子を分離した後、脱イオン水で洗浄した。次に、ポリマー粒子を凍結乾燥した。
【００６６】
この固体−油−水法を、図１に示す。
【００６７】
薬剤カプセル化効率及びポリマー粒子の粒径を以下で評価した：
【００６８】
薬剤カプセル化効率の測定
ＨＰＬＣ
クロマトグラフィー分析は、コロナ荷電化粒子検出器（ＥＳＡ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）において実行し、ポリマー粒子中にカプセル化されたアレンドロン酸ナトリウムの含有量を測定する。使用する移動相は、移動相Ａとして脱イオン水（ＥＬＧＡ，Ｐｕｒｅｌａｂ  Ｏｐｔｉｏｎ  Ｑ  ＤＶ２５）中５％のアセトニトリル（ＢＤＨ  Ｐｒｏｌａｂｏ  ＶＷＲ）、及び移動相Ｂとして０．０３％のトリフルオロ酢酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む脱イオン水中５％のアセトニトリルである。勾配は、２分間の保持時間を含む、５分間で３０％（Ｂ）〜１００％（Ｂ）で直線状に増加させた。流速は、１０μＬの注入容量で、０．５ｍＬ．分−１である。商標名Ｐｒｉｍｅｓｅｐ  ＳＢで、Ｓｉｅｌｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから供給される、寸法：３．２×５０ｍｍ、厚み５μｍのカラムで分離を行う。カラム温度を４０℃で維持する。標準物質を、希釈剤（移動相Ａ）中０．５ｍｇ．ｍＬ−１濃度のアレンドロン酸ナトリウム（Ｐｏｌｐｈａｒｍａ  ＳＡ）で複数個作成する。ポリマー粒子をジクロロメタン（ＢＤＨ  Ｐｒｏｌａｂｏ  ＶＷＲ）で超音波分解し、ポリマーを溶解することでサンプルを調製する。次に、脱イオン水を加え、アレンドロン酸ナトリウムを溶解する。アレンドロン酸ナトリウムはＤＣＭに溶解せず、水とＤＣＭには相溶性がないために、２つのサンプル層が形成され、その上層には水及びアレンドロン酸ナトリウムが含まれる。上層からのサンプルを、３５００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけ（Ｃｌｉｆｔｏｎ）、分析のためにその上澄みを濾過してＨＰＬＣバイアル瓶に入れる。
【００６９】
紫外可視吸光度測定法
１００ｍＬのメスフラスコに１６２．５ｍｇ測り取ったアレンドロン酸ナトリウムを使用して、アレンドロン酸ナトリウム溶液（１０６２５ｍｇ．ｍＬ−１）を作成する。メスフラスコを脱イオン水でおよそ半分満たし、アレンドロネートが全て溶解するまで（およそ５〜１０分間）、溶液を４０℃に設定した水浴で加熱する。溶液を脱イオン水で既定の容積に仕上げ、室温まで冷却する。冷却された後は、必要であれば既定の容積まで脱イオン水を溶液に注ぎ足す。
【００７０】
誘導体化試薬（５．５ｍＭのＣｕＳＯ４、３ｍＭのＨＮＯ３）を、０．８７７８ｇのＣｕＳＯ４及び０．１９ｍＬの７０％硝酸を使用して作成し、１０００ｍＬのメスフラスコに脱イオン水を使用して仕上げた。
【００７１】
１００ｍＬのメスフラスコに、１．０ｍＬ、３．０ｍＬ、５．０ｍＬ及び１０．０ｍＬのアレンドロネート溶液のアリコートを移して較正溶液を作製する。５０ｍＬの誘導体化試薬をフラスコに加え、溶液に、脱イオン水を既定の容量まで注ぎ足す。標準溶液の最終濃度は、０．０１６２５、０．０４８７５、０．０８１２５及び０．１６２５ｍｇ．ｍＬ−１となる。誘導体化溶液及び水を使用して、同様にブランク標準溶液を作成する。
【００７２】
アッセイされるアレンドロネート／ポリマー粒子の５５ｍｇサンプルを、４．０ｍＬのジクロロメタンで１５分間超音波分解する。１０ｍＬの脱イオン水を加えた後、５分間更に超音波分解する。上部の水層からサンプルを５．０ｍＬ引き抜き、遠心管に移し、次に、５分間３５００ｒｐｍで遠心分離する。上澄みのサンプルを２．０ｍＬバイアル瓶に移し、２．０ｍＬの誘導体化試薬と反応させる。
【００７３】
２３５ｎｍの吸光度を測定し、較正曲線を作製した。サンプル中のアレンドロネート濃度は、この較正曲線から得られる。
【００７４】
薬剤カプセル化粒子の粒径測定
ＨＥＬＯＳ  ＆  ＲＯＤＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）レーザー回折式粒度分布測定装置（ＰＳＡ）を使用して、粒径を測定した。粒子をＶＩＢＲＩシュート部に載置し、ＲＯＤＯＳ乾式分散法で分析した。全試験を３回繰り返した。シュート部の前面の材料を、３０％の供給速度及び０．２５ＭＰａ（２．５バール）の圧力で、分散漏斗に移した。各分析前に、参照として空気流の測定を実行した。測定結果を、粒度分布測定装置によるフラウンフォーファー等式を使用して分析し、粒径を算出した。
【００７５】
得られた結果は、以下の表で示される。
【００７６】
【表４】
2015509018.tif 000006
【００７７】
同じ方法をあ使用するが、アレンドロン酸ナトリウムを含まずに対照粒子を調製した。
【００７８】
リン酸カルシウムセメント調製
４つの粉末ブレンドを以下のようにして調製した：
Ｉ：対照（薬剤及びポリマーを含まないリン酸カルシウムセメント）：２５μｍ未満の粒径Ｄ９０を有する９．７５ｇのβ−リン酸三カルシウム粉末（Ｐｌａｓｍａ  Ｂｉｏｔａｌ  Ｌｔｄから供給）と、０．２５ｇのピロリン酸ナトリウム（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  ＧｍｂＨから供給）とを粉末ブレンダ−を使用してブレンドした。粉末ブレンダ−は、３５〜９０ｒｐｍ間のブレンド速度で、粉末が完全に混合されるまで、１０〜９０分の間作動させた。混合条件は、粉末混合物の総質量によって変動する。
【００７９】
ＩＩ：薬剤を含むリン酸カルシウムセメント：２５μｍ未満の粒径Ｄ９０を有する９．７ｇのβ−リン酸三カルシウム粉末、０．２５ｇのピロリン酸ナトリウム及び０．０５ｇアレンドロン酸ナトリウム（Ｐｏｌｐｈａｒｍａ  ＳＡから供給）を粉末ブレンダ−を使用してブレンドした。
【００８０】
ＩＩＩ：対照（薬剤を含まないポリマー粒子を含むリン酸カルシウムセメント）：２５μｍ未満の粒径Ｄ９０を有する８．５８７ｇのβ−リン酸三カルシウム粉末、０．２５ｇのピロリン酸ナトリウム及び１．１６３ｇのブランク薬剤非含有ポリマー粒子を粉末ブレンダ−を使用してブレンドした。
【００８１】
ＩＶ：薬剤がカプセル化されたポリマー粒子を含むリン酸カルシウムセメント：２５μｍ未満の粒径Ｄ９０を有する８．５８７ｇのβ−リン酸三カルシウム粉末、０．２５ｇのピロリン酸ナトリウム及び１．１６３ｇのアレンドロネートカプセル化粒子を粉末ブレンダ−を使用してブレンドした。
【００８２】
４Ｍのオルトリン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と０．１Ｍの硫酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）との水溶液と粉末ブレンドを混合した。このアプローチの詳細は、米国特許第６０１８０９５号で開示されている。生成物は、吸収性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物（ブルシャイト）である。液体対粉末の比率は、０．５ｍＬ．ｇ−１であり、スパチュラを使用してブレンドを３０〜６０秒間混合し、混合物を乳状形態からペーストまで変形させた。ペーストの一部分を１０ｍＬのシリンジに載置し、残りは、最終凝結時間の測定用に保持した。
【００８３】
ギルモア針装置（Ｌａｂｑｕｉｐ  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｌｔｄから供給）を使用して、ＡＳＴＭ  Ｃ６６−９９に従って凝結時間を測定し、最終凝結時間（ｔｉ及びｔｆ）を決定した。装置は、１１３．４±０．５ｇ質量の軽量針及びｔｉを決定するための直径２．１２±０．０５ｍｍの針先、並びに４５３．６±０．５ｇ質量の重量針及びｔｆを決定するための直径１．０６±０．０５ｍｍの針先、から構成されている。
【００８４】
１０ｇの粉末バッチを５ｍＬの液体と１分間混合した。高さ６ｍｍ及び直径１２ｍｍの試料シリンダを３個備えるＰＴＦＥ型の中に、手で適用するのには、最大で４分間が可能である。型を臨床環境を示す３７℃の炉中に載置した。セメント表面上に針を載置し、セメント試料を１分毎に試験した。セメント試料が軽量針によって目に見える刻み目がつかなくなる時間として、初期凝結時間を定義する。最終凝結時間は、重量針によって目に見える刻み目がつかなくなる時間である。
【００８５】
現段階での取り扱う全特性に応じて、１５〜４５秒の設定された間隔でシリンジからガラスブロック上にセメントを押出した。作用時間帯の開始は、セメントが練り歯磨き状の稠度を示した時に記録し、この段階前の時間は、混合及び待機時間と呼ぶ。セメント材料における作用時間帯は、材料の稠度が、約０．３〜０．５ｍＬ量でガラス表面上に押し出される際に、材料が自由に流動せず、高度に自立する時、開始する。作用時間帯の終了は、セメントの稠度が、約２ｍｍの直径を有するカニューレを通して、シリンジから手動でセメントを押し出すことが不可能となった際に到達する。これは、表４に示されるように、凝結時間帯の開始として記録する。
【００８６】
実施例２−水−油−油乳化法
粒子の調製
以下の材料を使用して粒子を製造した：
・エステル末端ラクチド／グリコリドコポリマーＰｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−５００４（ＩＶ＝０．４１ｄｌ．ｇ−１；分子量＝４２ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・アレンドロン酸ナトリウム（Ｐｏｌｐｈａｒｍａ  Ｓ  Ａから供給）、２５μｍ未満の粒径Ｄ９０まで研磨されたもの。
・液体パラフィン（Ｍｅｒｃｋから供給）。
・ソルビタントリオレエート界面活性剤（商標名Ｓｐａｎ  ８５でＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈから供給）。
・ｎ−ヘキサン（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから供給）。
・ジクロロメタン（ＨＰＬＣ等級、ＢＤＨ  Ｐｒｏｌａｂｏ  ＶＷＲから供給）。
・アセトニトリル（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから供給）。
【００８７】
５０ｍｇのアレンドロン酸ナトリウムを小さなバイアル瓶に測り入れた。ある量の脱イオン水（以下の表参照）をバイアル瓶に加えて、ゆっくりと撹拌した。乳化剤として、０．４％（ｗ／ｖ）ポリ（ビニルアルコール）を水相に加えて、第１エマルジョンを形成した。アレンドロネート溶液を４０〜５０℃まで加熱して、アレンドロネートを溶解した。２５０ｍｇのＰＬＧＡコポリマー（ＰＤＬＧ  ５００４）をガラスシリンジに測り入れ（蓋を閉めて）、ジクロロメタンとアセトニトリルの混合物（１：１）中に溶解した。このシリンジを穏やかに撹拌し、ポリマーを溶解した。ポリマー溶液を含有するシリンジにアレンドロネート水溶液を加え、１７５０ｇ（１４４００ｒｐｍ）で１分間均質化し、第１Ｗ−Ｏ１エマルジョンを形成した。
【００８８】
第１エマルジョンＷ−Ｏ１をパラフィンとソルビタントリオレエート界面活性剤の混合物（９６：４（ｗ／ｗ））に加えて、第２非水相（Ｏ２）を生じさせ、２回均質化して第２エマルジョン（Ｗ−Ｏ１−Ｏ２）を形成した。３０分後、生じたエマルジョンをマグネチックスターラーで撹拌し、溶媒を蒸発させた。撹拌後、エマルジョンを遠心分離した。各回１５ｍＬずつのｎ−ヘキサンで析出物を８回洗浄し、パラフィンを洗い落とせる設定速度で遠心分離した。生じた析出物を２ｍＬのｎ−ヘキサン中に分散させ、一晩蒸発させて、微小粒子を得た。
【００８９】
水−油−油法の工程を、図２に示す。
【００９０】
【表５】
2015509018.tif 000007
【００９１】
【表６】
2015509018.tif 000008
【００９２】
実施例３−融解処理
粒子の調製
以下の材料を使用して粒子を製造した：
・エステル末端Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポリマー（７０：３０）Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＬＲ７０６（ＩＶ＝４．０ｄｌ．ｇ−１（３．３〜４．２ｄｌ．ｇ−１））（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから供給）。
・ポリ（ε−カプロラクトン）Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｃ（ＩＶ＝１．０ｄｌ．ｇ−１）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから供給）。
・酸末端ラクチド／グリコリドコポリマー  Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ−５００４Ａ（ＩＶ＝０．４１ｄｌ．ｇ−１；分子量＝５３ｋＤ）（Ｐｕｒａｃから供給）。
・アレンドロン酸ナトリウム（Ｐｏｌｐｈａｒｍａ  Ｓ  Ａから供給）、２５μｍ未満の粒径Ｄ９０まで研磨されたもの。
【００９３】
３ｍｍのダイ直径を備える二軸押し出し機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ｔｙｐｅ  ＺＳＥ  １８  ＨＰ−４０Ｄ）を使用して、繊維を含有する製剤を製造した。スクリューは、１８ｍｍの直径を有し、スクリューの長さ／直径の比率は４０である。製剤を、１：４の製剤：ポリマーの重量比でポリマーに加えた。上述の各ポリマーからサンプルを製造した。３つのポリマーの押出し温度は、それぞれ、１７０〜１７５℃、７０〜７５℃、及び１００〜１１０℃であった。
【００９４】
ポリマー製剤混合物を振とう器（ＲＥＴＳＣＨ，ＡＳ  ２００ｂａｓｉｃ）で均質化し、真空炉（＜５００Ｐａ（５ｍバール））において４０℃で２４時間乾燥させた。
【００９５】
所望のダイ直径を使用するか、ダイから押し出された繊維からの引抜きによって、繊維を生成した。細い繊維を生成するために、溶融紡糸が使用され得る。
【００９６】
融解処理法の工程を、図３に図示する。
【００９７】
粒子の特性
粒子中のアレンドロネート濃度を、紫外可視吸光度測定法を使用して測定した（以下）：
【００９８】
【表７】
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【００９９】
〔実施の態様〕
（１）  硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤との混和に用いる製剤であって、粒子形態のビスホスホネートを含み、前記ビスホスホネートの前記粒子が、前記製剤が注入される際に吸収される高分子材料の粒子中に埋め込まれる、製剤。
（２）  前記ビスホスホネートの前記粒子が、融解処理技術を使用して前記高分子材料に埋め込まれる、実施態様１に記載の製剤。
（３）  前記高分子材料の前記粒子の９０重量％が、約１００μｍ以下の粒径を有する、実施態様１又は実施態様２に記載の製剤。
（４）  前記ビスホスホネートの重量比は、前記製剤の重量に対する割合として表すと、約３０％以下である、実施態様１〜３のいずれかに記載の製剤。
（５）  前記ビスホスホネートの重量比は、前記製剤の重量に対する割合として表すと、少なくとも約０．５％である、実施態様１〜４のいずれかに記載の製剤。
【０１００】
（６）  前記高分子材料の前記粒子中に埋め込まれる前記ビスホスホネートの前記粒子は、約７０μｍ以下の粒径を有する、実施態様１〜５のいずれかに記載の製剤。
（７）  前記高分子材料が疎水性である、実施態様１〜６のいずれかに記載の製剤。
（８）  前記高分子材料が、疎水特性を有するモノマー及び親水特性を有するモノマーを含む、実施態様１〜７のいずれかに記載の製剤。
（９）  前記高分子材料鎖が、親水性種で終端化されている、実施態様１〜８のいずれかに記載の製剤。
（１０）  前記高分子材料が半結晶質である、実施態様１〜９のいずれかに記載の製剤。
【０１０１】
（１１）  前記高分子材料が非晶質である、実施態様１〜１０のいずれかに記載の製剤。
（１２）  前記高分子材料がラクチドポリマーを含む、実施態様１〜１１のいずれかに記載の製剤。
（１３）  前記高分子材料がラクチドグリコリドコポリマーである、実施態様１〜１１のいずれかに記載の製剤。
（１４）  前記高分子材料が少なくとも約２．４９×１０−２３ｋｇ（約１５ｋＤ）の分子量を有する、実施態様１〜１３のいずれかに記載の製剤。
（１５）  前記高分子材料が約３．３２×１０−２２ｋｇ（約２００ｋＤ）以下の分子量を有する、実施態様１〜１４のいずれかに記載の製剤。
【０１０２】
（１６）  前記高分子材料の前記粒子が繊維形態である、実施態様１〜１５のいずれかに記載の製剤。
（１７）  前記繊維が押出加工によって形成される、実施態様１６に記載の製剤。
（１８）  液体構成成分とリン酸カルシウム系粉末構成成分とから形成される硬化性リン酸カルシウム系骨充填剤と、実施態様１〜１７のいずれかに記載の製剤との混合物を含む、骨充填剤組成物。
（１９）  前記粉末構成成分が、前記骨充填剤の前記粉末構成成分の総重量に対する割合として表すと、少なくとも５０重量％のβ−リン酸三カルシウムを含む、実施態様１８に記載の組成物。
（２０）  前記ビスホスホネート担持高分子材料粒子（bisphosphonate loaded polymeric material particles）が、前記骨充填剤の粉末構成成分の総重量に対する割合として表すと、約５０重量％以下の量で存在する、実施態様１８または実施態様１９に記載の組成物。
【０１０３】
（２１）  前記ビスホスホネート担持高分子材料粒子は、前記骨充填剤の粉末構成成分の総重量に対する割合として表すと、少なくとも約１重量％の量で存在する、実施態様１８〜２０のいずれかに記載の組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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