(57)【要約】  本発明は、治療の必要がある被験体において、非小細胞肺癌を治療するための方法であって、被験体に式（Ｉ）のビス（チオヒドラジドアミド）化合物の有効量を投与する工程を含み：式中、変数が本明細書に定義する通りである、前記方法である。さらに、医薬組成物、併用療法、そしてその使用もまた、本出願に提供する。
2015500341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療の必要がある被験体において、非小細胞肺癌を治療する方法であって、
式（Ｉ）：
【化１】
2015500341.tif 000025
のビス（チオヒドラジドアミド）化合物あるいは薬学的に許容されうるその塩または遷移金属キレートの有効量を被験体に投与する工程を含み、式中：
Ｙは共有結合または置換されていてもよい直鎖アルキル基であるか、あるいはＹは結合している両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒に、置換されていてもよい芳香環であり；
Ｒ１〜Ｒ４は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ３はこれらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、そして／またはＲ２およびＲ４はそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、芳香環に融合していてもよい、非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいアリール基であり；そして
各Ｚは、独立に、ＯまたはＳである
前記方法。
【請求項２】
ＺがＯであり、Ｒ１およびＲ２が同じであり、そしてＲ３およびＲ４が同じである、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；そして
Ｒ５およびＲ６が、各々独立に、−Ｈ、アルキルまたは置換アルキル基であり、あるいはＲ５が−Ｈであり、そしてＲ６は置換されていてもよいアリール基であり、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが付着している炭素原子と一緒に、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である、
請求項１の方法。
【請求項４】
化合物が、以下の構造式：
【化２】
2015500341.tif 000026
によって示されるか、あるいは薬学的に許容されうるその塩または遷移金属キレートである、請求項１の方法。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々、置換されていてもよいアリール基であり；そして
Ｒ３およびＲ４が、各々、置換されていてもよいアルキル基である
請求項１の方法。
【請求項６】
Ｒ５が−Ｈであり、そしてＲ６が−Ｈ、アルキルまたは置換アルキル基である、請求項１の方法。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、そしてＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１の方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、各々、フェニル基で置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項９】
Ｒ１によって示されるフェニル基およびＲ２によって示されるフェニル基が：−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ，−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａより選択される１またはそれより多い基で置換されていてもよく；
Ｒａ〜Ｒｄが、各々独立に、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか；あるいは−Ｎ（ＲａＲｂ）が一緒に、置換されていてもよい非芳香族環を形成し、ここで、Ｒａ〜Ｒｄによって示されるアルキル、芳香族および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）によって示される非芳香族複素環基が、各々、独立に、Ｒ＃によって示される１またはそれより多い基で置換されていてもよく；
各Ｒ＃は、独立に、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり；そして
二級環アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２によって示される非芳香族複素環基が、場合によってアシル化されているかまたはアルキル化されているという条件で、Ｒ＋が、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、あるいはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか；あるいは−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環である
請求項１の方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２によって示されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項９の方法。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２によって示されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、そしてＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項１０の方法。
【請求項１２】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１およびＲ２が、どちらも、置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル基であり；
Ｒ５が−Ｈであり；そして
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基である
請求項１の方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、どちらも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が、どちらも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり；そしてＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１の方法。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、どちらも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１の方法。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２がどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもエチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもエチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもエチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がエチルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、Ｒ５がｎ−プロピルであり、そしてＲ６が−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらもメチルであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもエチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がエチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもフェニルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもｔ−ブチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもメチルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもフェニルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がどちらもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；
Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ２がどちらもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４がどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６がどちらも−Ｈである
請求項１の方法。
【請求項１７】
化合物が、以下の構造式：
【化３】
2015500341.tif 000027
の１つによって示されるか、あるいは薬学的に許容されうるその塩または遷移金属キレートである、請求項１の方法。
【請求項１８】
被験体がヒトである、請求項１の方法。
【請求項１９】
非小細胞肺癌が、腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、またはＮＯＳ（別に特定されない）非小細胞肺癌である、請求項１の方法。
【請求項２０】
腺癌が、腺房腺癌、乳頭腺癌、細気管支肺胞癌、またはムチン産生を伴う固形腺癌である、請求項１の方法。
【請求項２１】
非小細胞肺癌が、転移しているかまたは切除不能である、請求項１の方法。
【請求項２２】
ビス−（チオヒドラジドアミド）化合物を、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて投与する、請求項１の方法。
【請求項２３】
１またはそれより多い療法剤がタキサンである、請求項１の方法。
【請求項２４】
タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセルまたはアブラキサン（登録商標）である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
１またはそれより多いさらなる療法剤が白金化合物である、請求項１の方法。
【請求項２６】
１またはそれより多い療法剤が、ゲムシタビン、ペメトレキセドまたはビノレルビンである、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、全内容が本明細書に援用される、２０１１年１２月１２日出願の米国出願第１３／３１６８７８号に関連し、そして該出願に優先権を請求する。
【発明の概要】
【０００２】
[0002]癌は、細胞分化および増殖の制御不全によって特徴付けられる疾患群であり、そして進行した病期では、生命の維持に必要不可欠な臓器および骨を含む、体の他の領域に広がる。制圧されなければ、これらの疾患は致死である可能性もある。
【０００３】
[0003]検出、手術および療法オプション、特にターゲティング化療法の分野の進歩を通じて、患者の予後は、一般的に改善しつつあり、そして多くの癌に関して５年生存率が上昇しつつある。にもかかわらず、治療オプションを連続して改善する余地は大きく：米国癌協会は、米国において、今年、１４０万の新規癌症例が診断されると概算しており、２００６年、米国において、５６４，８３０例の癌関連死があり、そして全世界ではこの数値の約１０倍であると概算される（ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ）。
【０００４】
[0004]悪性癌細胞を引き起こすゲノム異常の解明に際して、非常に多くの進歩があったが、現在利用可能な化学療法は、満足できないままであり、そして癌と診断された患者の大部分の予後は思わしくないままである。大部分の化学療法剤は、悪性表現型の発展に関与すると考えられる特異的分子ターゲットに対して作用する。しかし、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが細胞増殖を制御し、そして悪性癌の大部分は、これらの経路において、多数の遺伝子異常によって促進される。したがって、１つの分子ターゲットに作用する療法剤が、癌を有する患者を治癒させる際に完全に有効である可能性は低い。
【０００５】
[0005]肺腺癌の発生は、過去数十年で、多くの先進西側諸国において増加してきており、これらの国々では、喫煙者において、そして生涯非喫煙者において、肺癌の最も一般的な主要タイプとなってきている。この癌は、どちらもより中心に位置する傾向がある小細胞肺癌および扁平細胞肺癌とは対照的に、通常、肺の辺縁で見られるが、中心病巣としてもまた生じる可能性もある。未知の理由によって、しばしば、肺腺癌は、辺縁肺瘢痕に関連して生じる。腺癌は、肺癌のおよそ４０％を占める。一般的に、腺癌は、よりゆっくりと増殖し、そして他のサブタイプよりもより小さい塊を形成する。しかし、これらは、初期段階で広く転移を形成する傾向がある。腺癌は、非小細胞肺癌であり、そしてこうしたものとして、小細胞肺癌ほど放射線療法に反応性でない傾向があり、むしろ外科的に治療される。腺癌は、非常に異種性の腫瘍であり、そしていくつかの主要組織学的サブタイプが現在、認識されている：１）腺房腺癌；２）乳頭腺癌；３）細気管支肺胞癌；および４）ムチン産生を伴う固形腺癌。
【０００６】
[0006]非小細胞肺癌、そして特に腺癌を治療する多くの療法措置が利用可能であるにもかかわらず、多くの患者は、いかなる治療にも反応しない。標準療法に反応する患者でも、薬剤に対する耐性が発展するため、効果は通常、短期である。こうしたものとして、当該技術分野には、療法に反応する患者の比率および与えられる生存利益の両方に関して、癌療法の改善のための緊急の必要性がある。
【０００７】
[0007]現在、特定のビス（チオヒドラジド）アミドは、現在利用可能な療法と比較して、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する際に有効であることが見出されてきている。さらに、本明細書に提供する方法および分析は、本発明のビス（チオヒドラジド）アミドがＮＳＣＬＣを治療するだけでなく、パクリタキセルおよびカルボプラチン併用療法のみと比較して、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた本発明の化合物、例えば化合物（１）（本明細書において、以後「ＰＣＳ併用」）で治療された患者においては、疾患の進行までの時間の統計的に有意な増加が示されることを立証する。したがって、本発明は、単独の、または例えばパクリタキセルおよびカルボプラチンを含む他の抗癌剤と組み合わせた本発明の化合物で、ＮＳＣＬＣの被験体を治療する方法に向けられる。さらに、組み合わせ産物を含む医薬組成物もまた、本出願に提供される。
【０００８】
[0008]こうしたものとして、本発明の１つの側面は、治療の必要がある被験体において、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌を治療する方法であって、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2015500341.tif 000003
【００１０】
のビス（チオヒドラジドアミド）化合物、
[0009]あるいは薬学的に許容されうるその塩または遷移金属キレートの有効量を被験体に投与する工程を含み、式中：
[0010]Ｙは共有結合または置換されていてもよい直鎖アルキル基であるか、あるいはＹは結合している両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒に、置換されていてもよい芳香族基であり；
[0011]Ｒ１〜Ｒ４は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ３はこれらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、そして／またはＲ２およびＲ４はこれらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、芳香環に融合していてもよい、非芳香族複素環を形成し；
[0012]Ｒ７〜Ｒ８は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいアリール基であり；そして
[0013]各Ｚは、独立に、ＯまたはＳである、前記方法を提供する。特定の側面において、本発明は、本発明の化合物をパクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与してもよい方法を提供する。特に、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた本発明のビス（チオヒドラジドアミド）化合物は、例えばパクリタキセルおよびカルボプラチンのみと比較して、ＩＩＩ期またはＩＶ期の非小細胞肺癌の被験体を、許容されうる副作用プロファイルで治療する際に驚くほど有効である。
【００１１】
[0014]本発明の１つの側面において、本発明の化合物がより有益である患者／被験体集団を選択することも可能である。したがって、特定の側面において、本発明はさらに、治療の必要がある被験体において、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌を治療する方法であって、上述のような式（Ｉ）のビス（チオヒドラジドアミド）化合物の有効量を被験体に投与する工程を含み、被験体が最適な乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）プロファイルを所持することによって区別される、前記方法を提供する。最適なＬＤＨプロファイルを持つ被験体は、正常の（≦１．０  ＵＬＮ）または低い（≦０．８  ＵＬＮ）ベースラインＬＤＨを所持する；ここで、当該技術分野で標準的であるような正常の上限（ＵＬＮ）は比に対応し、例えば、１．０  ＵＬＮは、特定の態様において、２３４単位／Ｌと同等であろう。
【００１２】
[0015]本発明の特定の側面において、本発明の方法は、被験体のＬＤＨプロファイルを、例えば適切な測定（例えば血清測定）を通じて分析して、本発明の化合物を投与すべきかどうかを決定するさらなる工程を含む。特定の側面において、本発明の方法は、本発明の化合物での治療を受けるために最適なＬＤＨを持つ被験体を選択する工程をさらに含む。本発明の方法の特定の側面は、上昇したＬＤＨ（＞１  ＵＬＮ）を持つ患者が、本発明の化合物での治療を受けるために選択されない工程を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
[0016]本発明は、単独の、または例えばパクリタキセルおよびカルボプラチンを含む他の抗癌剤と組み合わせた、本発明の化合物で、ＮＳＣＬＣ被験体を治療する方法に向けられる。さらに、組み合わせ産物を含む医薬組成物もまた、本出願に提供される。本発明は、化合物、方法、および医薬組成物を含めて、便宜上、以下に示す、以下の定義を参照して記載されるであろう。別に特定しない限り、本明細書で用いる以下の用語は、以下のように定義される：
Ａ．定義
[0017]用語「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）」は、予後および管理が同様であるために一緒にグループ化される肺癌グループとして認識される。３つの主なサブタイプ：扁平上皮肺癌、腺癌、および大細胞肺癌がある。本発明の特定の態様において、ＮＳＣＬＣは、腺癌（例えば、１）腺房腺癌；２）乳頭腺癌；３）細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）；および４）ムチン産生を伴う固形腺癌）である。
【００１４】
[0018]細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）は、初期に特定の非侵襲性増殖パターンを示す遠位細気管支または肺胞で生じる肺癌の特定の変形を記載する用語である。ＢＡＣは、根底にある組織、血管、またはリンパの検出可能な侵襲または破壊を伴わずに、あらかじめ存在する気道構造に沿った鱗状様式で増殖する腫瘍と定義される。侵襲は除外されるはずであるため、ＢＡＣは、生検または細胞学試料を用いずに、全腫瘍の完全な切片作製および検査の後でのみ、診断可能である。ＢＡＣは、さらなる突然変異および進行後、最終的に侵襲性腺癌を生じる、侵襲前悪性病変と見なされる。ＢＡＣは、２つの主な組織病理学的変形、ムチン性ＢＡＣ（ｍ−ＢＡＣ、症例の２０％〜２５％）および非ムチン性ＢＡＣ（ｎｍ−ＢＡＣ、症例の７５％〜８０％）で生じる。非ムチン性ＢＡＣは、古典的ＥＧＦＲ突然変異と非常に関連し、そしてしたがって、しばしば、エルロチニブおよびゲフィニチブでのターゲティング化化学療法に反応性である。Ｋ−ｒａｓ突然変異は、ｎｍ−ＢＡＣでは稀である。ムチン性ＢＡＣは、対照的に、Ｋ−ｒａｓ突然変異および野生型ＥＧＦＲとはるかにより高く関連し、そしてしたがって、通常、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に非感受性である。最近の研究によって、非ムチン性およびムチン性ＢＡＣが肺癌の非常に異なるタイプであることが明らかになってきた。ムチン性ＢＡＣは、非ムチン性ＢＡＣよりも、多数の片側性腫瘍で、そして／または片側性または両側性肺炎型を提示する可能性がはるかにより高い。ムチン性ＢＡＣ患者の全体の予後は、非ムチン性ＢＡＣ患者よりも有意により悪い（Ｙｏｕｓｅｍ  ＳＡ，  Ｂｅａｓｌｅｙ  ＭＢ，  Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｉｓｓｕｅｓ．  Ａｒｃｈ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ  ２００７；  １３１：１０２７−３２を参照されたい）。
【００１５】
[0019]本明細書において、用語「アルキル」は、１〜１０炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖、非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれ；一方、代表的な分枝鎖アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等が含まれる。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝鎖、非環状炭化水素を意味する。本発明の化合物中に含まれるアルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。不飽和アルキルの例には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル等が含まれる。本発明の化合物中に含まれるアルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
[0020]本明細書において、用語「シクロアルキル」は、３〜２０炭素原子を有する飽和または不飽和、単環または多環非芳香族炭化水素を意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロペンタレニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘキシニル等が含まれる。本発明の化合物中に含まれるシクロアルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
[0021]本明細書において、用語「アルキレン」は、２つの付着点を有するアルキル基を指す。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有するアルキレン基を指す。直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の限定されない例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）等が含まれる。アルキレン基は飽和または不飽和であってもよく、そして１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
[0022]本明細書において、用語「低級」は、最大４までの原子を有する基を指す。例えば「低級アルキル」は、１〜４炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低級アルコキシ」は、「−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を指す。
【００１９】
[0023]本明細書において、用語「ハロアルキル」は、１またはすべてを含めて１より多くの水素ラジカルがハロ基（単数または複数）によって置換されているアルキル基を意味し、ここで各ハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉより独立に選択される。例えば、用語「ハロメチル」は、１〜３の水素ラジカル（単数または複数）がハロ基によって置換されているメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチル等が含まれる。
【００２０】
[0024]本明細書において、「アルコキシ」は、酸素リンカーを通じて、別の部分に付着しているアルキル基である。本発明の化合物中に含まれるアルコキシ基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
[0025]本明細書において、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを通じて、別の部分に付着しているハロアルキル基である。
【００２２】
[0026]本明細書において、用語「アリール」は、６〜１５炭素原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環または多環炭化水素を意味する。適切なアリール基の例には、限定されるわけではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ融合炭素環部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが含まれる。本発明の化合物中に含まれるアリール基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。好ましいアリール基はフェニルである。１つの態様において、アリール基は単環であり、環は６炭素原子を含み、本明細書において、「（Ｃ６）アリール」と称される。
【００２３】
[0027]本明細書において、用語「アラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基によって別の基に付着するアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチル等が含まれる。本発明の化合物中に含まれるアラルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
[0028]本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、単環または多環、飽和または不飽和、非芳香環または環系を意味し、典型的には５〜２０員および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。複素環系は、飽和環（単数または複数）または不飽和非芳香環（単数または複数）、あるいはその組み合わせを含有してもよい。３員〜１０員複素環は、最大５ヘテロ原子を含有してもよく、そして７〜２０員複素環は、最大７ヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、複素環は、少なくとも１つの炭素原子環員を有する。各ヘテロ原子は、酸化されていてもよい（例えばＮ（Ｏ））しまたは四級化されていてもよい窒素、スルホキシドおよびスルホンを含む酸素およびイオウより独立に選択される。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を通じて付着してもよい。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。ヘテロ原子は、一般の当業者に知られる保護基で置換されてもよく、例えば、窒素原子は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されてもよい。さらに、本発明の化合物中に含まれるヘテロシクリルは、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。こうした置換複素環基の安定な異性体のみが、この定義中に意図される。
【００２５】
[0029]本明細書において、用語「ヘテロアリール」または同様の用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環または多環不飽和ラジカルを意味する。多環ヘテロアリール環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有しなければならないが、多環ヘテロアリール部分のすべての環がヘテロ原子を含有する必要はない。各ヘテロ原子は、酸化されていてもよい（例えばＮ（Ｏ））しまたは四級化されていてもよい窒素、スルホキシドおよびスルホンを含む酸素およびイオウより独立に選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、およびベンゾチエニルが含まれる。１つの態様において、ヘテロ芳香環は、５〜８員単環ヘテロアリール環より選択される。ヘテロ芳香環またはヘテロアリール環の付着点は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであってもよい。本発明の化合物中に含まれるヘテロアリール基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。本明細書において、用語「（Ｃ５）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素、イオウまたは窒素で置換されている５員ヘテロ芳香環を意味する。代表的な（Ｃ５）ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル等が含まれる。本明細書において、用語「（Ｃ６）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素またはイオウで置換されている６員芳香族複素環を意味する。代表的な（Ｃ６）ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル等が含まれる。
【００２６】
[0030]本明細書において、用語「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンによって別の基に付着しているヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾル−４−イル−メチル等が含まれる。本発明の化合物中に含まれるヘテロアラルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
[0031]本明細書において、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００２８】
[0032]アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基に適した置換基には、本発明の化合物の反応性または生物学的活性に有意に不都合に影響を及ぼすことなく、例えば、本発明の化合物の抗癌活性に実質的に干渉することなく、本発明の安定な化合物を形成する置換基が含まれる。置換基を持たない化合物と比較して、置換基を持つ化合物において、約５０％より多く抗癌活性が減少している場合、置換基は抗癌活性に実質的に干渉する。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルのための置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ（各々、場合によってそして独立に置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｐＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、グアナジノ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３１、−Ｃ（ＮＲ３２）ＳＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ３３、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２が含まれる。さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基の任意の飽和部分はまた、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−Ｒ３２で置換されてもよい。各Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ２８またはＲ２９によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアルキルは、場合によって、そして独立に置換されていてもよい。Ｒ３１およびＲ３３は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ３１またはＲ３３によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、場合によってそして独立に非置換であってよい。各Ｒ３２は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ３３、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２８Ｒ２９であり、ここで、Ｒ３２によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルは、場合によってそして独立に置換されていてもよい。変数ｐは、０、１または２である。いくつかの態様において、適切な置換基には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ、またはヒドロキシルが含まれる。
【００２９】
[0033]特定の態様において、適切な置換基の例には、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、
[0034]−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａが含まれる。Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立に、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は一緒に、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄによって示されるアルキル、芳香族、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）によって示される非芳香族複素環基は、各々、場合によって、そして独立に、Ｒ＃によって示される１またはそれより多い基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒａ〜Ｒｄは非置換である。Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、
[0035]−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、
[0036]−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、あるいはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基である。好ましくはＲ＋は非置換である。場合によって、−Ｎ（Ｒ＋）２基は、二級環アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２によって示される非芳香族複素環基が、場合によってアシル化されているかまたはアルキル化されているという条件で、非芳香族複素環基である。Ｒ１〜Ｒ４によって示されるフェニル基を含む、フェニル基に好ましい置換基には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２または−ＣＮが含まれる。Ｒ１〜Ｒ４によって示されるフェニル基を含むフェニル基により好ましいものには、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいＲ１およびＲ２が含まれる。Ｒ１およびＲ２によって示されるシクロアルキル基を含む、シクロアルキル基に好ましい置換基は、アルキル基、例えばメチル基またはエチル基である。
【００３０】
[0037]ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、これは置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は酸化されていてもまたは四級窒素であってもよい。
【００３１】
[0038]本明細書において、用語「被験体」、「患者」および「哺乳動物」は交換可能に用いられる。用語「被験体」および「患者」は、動物（例えばニワトリ（ｃｈｉｋｅｎ）、ウズラ（ｑｕａｉｌ）またはシチメンチョウ（ｔｕｒｋｅｙ）などの鳥類、あるいは哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えばウシ（ｃｏｗ）、ブタ（ｐｉｇ）、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ウサギ（ｒａｂｂｉｔ）、モルモット（ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ）、ラット（ｒａｔ）、ネコ（ｃａｔ）、イヌ（ｄｏｇ）、およびマウス（ｍｏｕｓｅ））および霊長類（例えばサル（ｍｏｎｋｅｙ）、チンパンジー（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ）およびヒト（ｈｕｍａｎ））を含む哺乳動物、そしてより好ましくはヒトを指す。１つの態様において、被験体は農場動物（例えばウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えばイヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい態様において、被験体はヒトである。
【００３２】
[0039]別に示さない限り、反応性官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、チオールおよびアミノ部分などを含有する本発明の化合物にはまた、その対応する保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」は、単数または複数の反応性部位が、１またはそれより多い保護基でブロックされている化合物である。ヒドロキシル基に適した保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート等が含まれる。適切なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルオキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。適切なチオール保護基の例には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、メトキシメチル等が含まれる。他の適切な保護基は、一般の当業者に周知であり、そしてこれには、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１）に見られるものが含まれる。
【００３３】
[0040]本明細書において、用語「本発明の化合物（単数または複数）」および類似の用語は、本明細書記載の化合物、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）、または化合物１〜１８より選択される化合物、あるいはその互変異体または薬学的に許容されうる塩を指す。本発明の範囲にやはり含まれるのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物、または化合物１〜１８より選択される化合物の溶媒和物、包接体、水和物、多形、プロドラッグ、または保護誘導体である。
【００３４】
[0041]本明細書において、そして別に示さない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下で（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで）、加水分解するか、酸化するか、または別の方式で反応して、本発明の化合物を提供することが可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下、こうした反応に際して活性になることも可能であるし、またはこれらは未反応型で活性を有することも可能である。本発明で意図されるプロドラッグの例には、生体加水分解可能部分、例えば生体加水分解可能アミド、生体加水分解可能エステル、生体加水分解可能カルバメート、生体加水分解可能カーボネート、生体加水分解可能ウレイドおよびリン酸類似体を含む、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  （Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ監修，  第５版（１９９５））  １７２−１７８，  ９４９−９８２に記載されるものなどの周知の方法を用いて調製可能である。
【００３５】
[0042]開示された方法のいくつかは、特に、癌が「薬剤耐性」または「多剤耐性」となった被験体を治療する際に有効でありうる。抗癌薬剤に最初に反応性であった癌は、抗癌薬剤が癌被験体を治療する際にもはや有効でなくなった際、該抗癌薬剤に耐性となる。例えば、多くの腫瘍は、最初に、サイズを減少させるかまたはさらに寛解させることによって抗癌薬剤での治療に反応するが、結局、その薬剤に対する耐性を発展させるだけで終わるであろう。「薬剤耐性」腫瘍は、抗癌薬剤の増加した投薬量の投与にも関わらず、その増殖の再開および／または寛解に至ったようであった後の再出現によって特徴付けられる。２またはそれより多い抗癌薬剤に耐性を発展させた癌は、「多剤耐性」と呼ばれる。例えば、癌が３またはそれより多い抗癌剤に耐性になることは一般的であり、しばしば５またはそれより多い抗癌剤、そしてときに、１０またはそれより多い抗癌剤に耐性となることが一般的である。
【００３６】
[0043]他の抗増殖または抗癌療法を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患および癌を治療することも可能である。本発明の本抗癌剤と組み合わせて使用することも可能な他の療法または抗癌剤には、手術、放射線療法（限定されるわけではないが、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾剤（限定されるわけではないが、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、いかなる副作用も減弱させる剤（例えば制吐剤）、および他の認可された化学療法薬剤が含まれる。
【００３７】
[0044]本明細書において、用語「薬学的に許容されうる塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物、および薬学的に許容されうる無機または有機塩基から調製された塩を指す。適切な塩基には、限定されるわけではないが、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物：アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等が含まれる。用語「薬学的に許容されうる塩」はまた、塩基性官能基、例えばアミン官能基を有する、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物、および薬学的に許容されうる無機または有機酸から調製された塩を指す。適切な酸には、限定されるわけではないが、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、亜硫酸水素塩、リン酸、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、糖酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ）酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パモン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【００３８】
[0045]本明細書において、用語「薬学的に許容されうる溶媒和物」は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物の１つへの、１またはそれより多い薬学的に許容されうる溶媒分子の会合から形成される溶媒和物である。用語、溶媒和物には、水和物、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等が含まれる。
【００３９】
[0046]本明細書において、用語「有効量」は、疾患または障害の重症度、期間、進行、または開始を減少させるかまたは寛解させるか、疾患または障害の開始を遅延させるか、疾患または障害の進行を遅延させるかまたは停止するか、疾患または障害の退行を引き起こすか、疾患または障害と関連する症状の再発、発展、開始または進行を防止するかまたは遅延させるか、あるいは別の療法の療法的効果（単数または複数）を増進させるかまたは改善するのに十分な、本発明の化合物の量を指す。本発明の１つの態様において、疾患または障害は増殖性障害である。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特性、例えば全身健康状態、年齢、性別、体重および薬剤に対する耐性に応じるであろう。例えば、増殖性疾患または障害に関して、有効量の決定はまた、細胞増殖の度合い、重症度およびタイプにも応じるであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて、適切な投薬量を決定可能であろう。他の療法剤と同時投与する際、例えば抗癌剤と同時投与する際、任意のさらなる療法剤（単数または複数）の「有効量」は、用いる薬剤のタイプに応じるであろう。適切な投薬量は、認可される療法剤に関して知られており、そして被験体の状態、治療中の状態（単数または複数）のタイプ、および用いられる本発明の化合物の量にしたがって、当業者によって調整可能である。量が明確に示されていない場合、有効量を仮定しなければならない。本発明の化合物の有効量の限定されない例を、本明細書の以下に提供する。特定の態様において、本発明は、ＮＳＣＬＣ、例えば腺癌、あるいは１またはそれより多いその症状を治療する方法であって、治療の必要がある被験体に、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２〜１日あたり約１０グラム／ｍｍ２の間の範囲、そして好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２〜約５グラム／ｍｍ２の間の範囲の本発明の化合物の用量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００４０】
[0047]「突然変異」は、細胞ゲノムのＤＮＡ配列における変化であり、そして放射線、ウイルス、トランスポゾンおよび突然変異誘発化学薬品、ならびに減数分裂またはＤＮＡ複製中に起こるエラーによって引き起こされる。これらには、点突然変異、挿入または欠失が含まれうる。非突然変異ＤＮＡ配列は、「野生型」と分類される。
【００４１】
[0048]「転位置」は、１つの染色体の一部が別の染色体に移動する際に起こる。２つの主なタイプの転位置がある。相反性転位置においては、２つの異なる染色体由来のセグメントが交換されている。ロバートソン転位置においては、染色体全体が中心体で別の染色体に付着している。ヒトにおいては、これらは、染色体１３、１４、１５、２１および２２でのみ起こる。
【００４２】
[0049]本明細書において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、１またはそれより多い療法（例えば本発明の化合物などの１またはそれより多い療法剤）の投与から生じる、疾患または障害の進行、重症度および／または期間の減少または軽減、疾患または障害の開始の遅延、あるいは疾患または障害の１またはそれより多い症状（好ましくは、１またはそれより多い識別可能な症状）の軽減を指す。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」はまた、疾患または障害を発展させるリスクの減少、および疾患または障害の再発の遅延または阻害も含む。１つの態様において、治療される疾患または障害は、癌などの増殖性障害である。特定の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能でなくともよい、疾患または障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータ、例えば腫瘍増殖の軽減を指す。他の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、物理的に、識別可能な症状の安定化によって、生理学的に、物理的パラメータの安定化によって、あるいは両方での、疾患または障害、例えば増殖性障害の進行の阻害を指す。別の態様において、用語、増殖性疾患または障害を「治療する」、その「治療」およびこれらを「治療すること」は、腫瘍サイズまたは癌性細胞数の減少または安定化、および／または腫瘍形成の遅延を指す。別の態様において、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」はまた、予防手段としての本発明の化合物の、本明細書記載の任意の疾患または障害に対する素因（遺伝的または環境的）を持つ患者への投与も含む。
【００４３】
[0050]本明細書において、用語「（単数の）療法剤」および「（複数の）療法剤」は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の治療に使用可能な任意の剤（単数または複数）を指す。特定の態様において、用語「療法剤」は、本発明の化合物を指す。特定の他の態様において、用語「療法剤」は、本発明の化合物を指さない。好ましくは、療法剤は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の治療に有用であることが知られるか、あるいはこうした治療に用いられたことがあるか、または現在用いられている剤である。
【００４４】
[0051]本明細書において、句「副作用」は、療法剤の望ましくないそして有害な効果を含む。副作用は常に望ましくないが、望ましくない影響は必ずしも有害ではない。療法剤由来の有害な影響は、被験体に対して害があるかまたは快適でないかまたはリスクがある可能性もある。副作用には、限定されるわけではないが、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸の潰瘍およびびらんを含む）、吐気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭状壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベル上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少症および貧血を含む）、口渇、金気、妊娠延長、脱力感、傾眠、疼痛（筋肉疼痛、骨疼痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、アカシジア、心臓血管障害および性的不能が含まれる。
【００４５】
[0052]本明細書において、用語「組み合わせて」は、１より多い療法剤の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害、例えば増殖性障害を有する被験体に前記療法剤を投与する順序を制限しない。第一の療法剤、例えば本発明の化合物を、疾患または障害、例えば増殖性障害、例えば癌を有する被験体への第二の療法剤、例えば抗癌剤の投与の前に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、投与と同時に、あるいは投与に続いて（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与してもよい。
【００４６】
[0053]本明細書において、用語「（複数の）療法」および「療法」は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の防止、治療、管理、または軽減において使用可能な任意のプロトコル（単数または複数）、方法（単数または複数）、および／または剤（単数または複数）を指すことも可能である。
【００４７】
[0054]本明細書において、化合物を「実質的に」含む組成物は、該組成物が重量約８０％より多く、より好ましくは重量約９０％より多く、さらにより好ましくは重量約９５％より多く、そして最も好ましくは重量約９７％より多く化合物を含有することを意味する。
【００４８】
[0055]本明細書において、ラセミ混合物は、約５０％の１つのエナンチオマーおよび約５０％の分子のキラル中心に対して、その対応するエナンチオマーを意味する。本発明は、本発明の化合物のすべてのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、およびラセミ混合物を含む。
【００４９】
[0056]エナンチオマー性およびジアステレオマー性混合物を、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高性能液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、その構成要素エナンチオマーまたはジアステレオマーに分解することも可能である。エナンチオマーおよびジアステレオマーはまた、周知の非対称性合成法によって、ジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることも可能である。
【００５０】
[0057]本発明の化合物は、キラル構造および／または化学名によって、本明細書において定義される。化合物が、化学構造および化学名の両方で称され、そして化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性の決定因子である。
【００５１】
[0058]被験体に（例えば獣医学的使用のため、または家畜改善のため非ヒト動物に、あるいは臨床使用のためヒトに）投与する際、本発明の化合物を、単離型で、あるいは医薬組成物において単離型で、投与する。本明細書において、「単離」は、本発明の化合物が：（ａ）天然供給源、例えば植物または細胞、好ましくは細菌培養、あるいは（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の構成要素から分離されていることを意味する。好ましくは、本発明の化合物は、慣用技術によって精製される。本明細書において、「精製」は、単離された際に、単離体が、単離体重量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の化合物を、立体異性体の混合物として、あるいはジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な単離物としてのいずれかで、含有することを意味する。
【００５２】
Ｂ．本発明の化合物
[0059]開示する発明に使用するビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式Ｉによって示され、そして構造式Ｉによって示される化合物の薬学的に許容されうる塩または遷移金属キレートである。
【００５３】
[0060]１つの態様において、構造式Ｉ中のＹは、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（Ｃ≡Ｃ）−基、好ましくは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である。Ｒ１〜Ｒ４は、構造式Ｉに関して上述されるとおりである。Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、−Ｈ、脂肪族または置換脂肪族基であるか、あるいはＲ５は−Ｈであり、そしてＲ６は置換されていてもよいアリール基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、一緒に、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。１つの態様において、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容されうる塩の形である。１つの態様において、構造式Ｉの化合物は、１またはそれより多い薬学的に許容されうるカチオンと組み合わされた薬学的に許容されうる塩の型である。薬学的に許容されうるカチオンは、以下に詳細に記載するとおりである。
【００５４】
[0061]特定の態様において、Ｙは、結合している両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒に、置換されていてもよい芳香環である。この例において、特定のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩ：
【００５５】
【化２】
2015500341.tif 000004
【００５６】
[0062]式中、環Ａは、置換されるかまたは非置換であり、そしてＶは−ＣＨ−または−Ｎ−である
によって示される。構造式ＩＩの他の変数は、構造式ＩまたはＩＩＩａに関して本明細書において記載する通りである。
【００５７】
[0063]特定の態様において、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａ：
【００５８】
【化３】
2015500341.tif 000005
【００５９】
[0064]式中、Ｒ１〜Ｒ８は、構造式Ｉに関して上述する通りである
によって示される。
【００６０】
[0065]構造式Ｉ〜ＩＩＩａにおいて、Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なり、そして／またはＲ３およびＲ４は同じであるかまたは異なり；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は同じであり；そしてＲ３およびＲ４は同じである。構造式ＩおよびＩＩＩａにおいて、Ｚは好ましくはＯである。典型的には、構造式ＩおよびＩＩＩａにおいて、ＺはＯであり；Ｒ１およびＲ２は同じであり；そしてＲ３およびＲ４は同じである。より好ましくは、ＺはＯであり；Ｒ１およびＲ２は同じであり；Ｒ３およびＲ４は同じであり、そしてＲ７およびＲ８は同じである。
【００６１】
[0066]他の態様において、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａによって示され；Ｒ１およびＲ２は、各々、置換されていてもよいアリール基、好ましくは置換されていてもよいフェニル基であり；Ｒ３およびＲ４は、各々、置換されていてもよい脂肪族基、好ましくは−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、そしてＲ６は−Ｈまたはメチル、より好ましくは−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチル基であり、そしてＲ６は、−Ｈ、あるいは−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルであり；そしてＲ５およびＲ６は、上述の通りであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、そしてＲ６は好ましくはＨ、脂肪族または置換脂肪族基である。
【００６２】
[0067]あるいは、Ｒ１およびＲ２は、各々、置換されていてもよいアリール基であり；Ｒ３およびＲ４は、各々、置換されていてもよい脂肪族基であり；Ｒ５は−Ｈであり、そしてＲ６は、−Ｈ、脂肪族または置換脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々、置換されていてもよいアリール基；Ｒ３およびＲ４は、各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり；そしてＲ５は−Ｈであり、そしてＲ６は−Ｈまたはメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々、置換されていてもよいフェニル基、好ましくは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基であり；Ｒ３およびＲ４は、各々、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルであり；そしてＲ５は−Ｈであり、そしてＲ６は−Ｈまたはメチルである。Ｒ１およびＲ２によって示されるアリール基に適切な置換基、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ６によって示される脂肪族基に適切な置換基は、アリールおよび脂肪族基に関して、以下に記載する通りである。
【００６３】
[0068]別の態様において、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａによって示され：Ｒ１およびＲ２は、各々、置換されていてもよい脂肪族基、好ましくは、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、より好ましくは、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉに関して上述する通りであり、好ましくはどちらも置換されていてもよいアルキル基であり；そしてＲ５およびＲ６は上述の通りであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、そしてＲ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族または置換脂肪族基、より好ましくは−Ｈまたはメチルである。
【００６４】
[0069]あるいは、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａによって示され：Ｒ１およびＲ２は、各々、置換されていてもよい脂肪族基であり；Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉに関して上述する通りであり、好ましくはどちらも置換されていてもよいアルキル基であり；そしてＲ５は−Ｈであり、そしてＲ６は−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、どちらも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；Ｒ３およびＲ４は、どちらも、構造式Ｉに関して上述する通りであり、好ましくはアルキル基であり；そしてＲ５は−Ｈであり、そしてＲ６は、−Ｈ、あるいは脂肪族または置換脂肪族基である。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、どちらも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり；Ｒ３およびＲ４は、どちらも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、そしてＲ６は−Ｈまたはメチルであり；そしてＲ５は−Ｈであり、そしてＲ６は、−Ｈまたはメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、どちらも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルであり；Ｒ３およびＲ４は、どちらも、アルキル基、好ましくは−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルであり；そしてＲ５は−Ｈであり、そしてＲ６は−Ｈまたはメチルである。
【００６５】
[0070]特定の態様において、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩｂ：
【００６６】
【化４】
2015500341.tif 000006
【００６７】
[0071]式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＺは、構造式ＩＩＩａに関して上に定義する通りである
によって示される。
【００６８】
[0072]特定の態様において、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、式ＩＶａ：
【００６９】
【化５】
2015500341.tif 000007
【００７０】
[0073]式中：Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもエチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもエチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもエチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はエチルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、そしてＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもエチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもフェニルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもｔ−ブチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもフェニルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈであるか；あるいはＲ１およびＲ２はどちらもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもメチルであり、そしてＲ５およびＲ６はどちらも−Ｈである
によって示される。
【００７１】
[0074]特定の態様において、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＶｂ：
【００７２】
【化６】
2015500341.tif 000008
【００７３】
[0075]式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、構造式ＩＶａに関して上に定義する通りである
によって示される。
【００７４】
[0076]特定の態様において、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式Ｖ：
【００７５】
【化７】
2015500341.tif 000009
【００７６】
[0077]式中：Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもｎ−プロピルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｐ−シアノフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｐ−ニトロ−フェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジメトキシフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもｎ−ブチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｐ−クロロフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３−ニトロフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３−シアノフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３−フルオロフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−フラニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−メトキシフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３−メトキシフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，３−ジメトキシフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジフルオロフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２，５−ジメチルフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも３，６−ジメトキシフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらも２−エチルフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−メチル−５−ピリジルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；またはＲ１はフェニルであり；Ｒ２は２，５−ジメトキシフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもｐ−ＣＦ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨであるか；そしてＲ３およびＲ４はどちらもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも以下の構造式：
【００７７】
【化８】
2015500341.tif 000010
【００７８】
によって示され、そしてＲ３およびＲ４はどちらもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｎ−ブチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｎ−ペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はどちらもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらも２−ピリジルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロヘキシルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらも２−エチルフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらも２，６−ジクロロフェニルであるか；Ｒ１〜Ｒ４はすべてメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもｔ−ブチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもエチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもｔ−ブチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロプロピルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロプロピルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−メチルシクロプロピルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−メチルシクロプロピルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも１−フェニルシクロプロピルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらも２−フェニルシクロプロピルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロブチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はどちらもシクロペンチルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルであるか；Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４はどちらもメチルである
によって示される。
【００７９】
[0078]ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の好ましい例には、化合物（１）〜（１８）ならびに薬学的に許容されうるその塩および溶媒和物が含まれる：
【００８０】
【化９−１】
2015500341.tif 000011
【００８１】
【化９−２】
2015500341.tif 000012
【００８２】
【化９−３】
2015500341.tif 000013
【００８３】
【化９−４】
2015500341.tif 000014
【００８４】
[0079]本明細書において、用語「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）」および本発明の構造式に対する言及にはまた、これらの化合物および構造式の薬学的に許容されうる塩および溶媒和物も含まれる。許容されうる塩および溶媒和物の例は、本明細書に各々、その全内容が援用される、米国公報第２００６０１３５５９５号および２００６年５月１１日に出願の米国特許出願第１１／４３２，３０７号、表題「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成」に記載される。
【００８５】
[0080]これらの化合物は、適切な有機または無機塩基と反応して、塩基付加塩を形成することが可能な、１またはそれより多い、十分に酸性のプロトンを有してもよい。塩基付加塩には、無期塩基に由来するもの、例えばアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等、ならびに有機塩基、例えばアルコキシド、アルキルアミド、アルキルおよびアリールアミン等が含まれる。したがって、本発明の塩を調製する際に有用なこうした塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム等が含まれる。
【００８６】
[0081]例えば、本明細書で使用するビス（チオ−ヒドラジド）アミド（例えば構造式Ｉ〜ＶＩ、化合物１〜１８に示されるもの）の薬学的に許容されうる塩は、適切な塩基の１当量と化合物との反応によって形成されて、一価塩（すなわち、化合物は、薬学的に許容されうる対カチオン、例えば一価カチオンによって平衡化される単一の負電荷を有する）を形成するか、または適切な塩基の２当量と化合物との反応によって形成されて、二価塩（例えば、化合物は、２つの薬学的に許容されうる対カチオン、例えば２つの薬学的に許容されうる一価カチオンまたは単一の薬学的に許容されうる二価カチオンによって平衡化される２電子負電荷を有する）を形成するものである。ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の二価塩が好ましい。「薬学的に許容されうる」は、カチオンが被験体への投与に適していることを意味する。例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋およびＮＲ４＋、式中、各Ｒは、独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族基（例えばヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基またはアンモニウムアルキル基）または置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは２つのＲ基が一緒に、芳香環に融合していてもよい、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成する、が含まれる。一般的に、薬学的に許容されうるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋であり；そしてより典型的には、塩は二ナトリウムまたは二カリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩である。
【００８７】
[0082]十分に塩基性である基、例えばアミンを有する、本明細書で使用するビス（チオ−ヒドラジド）アミドは、有機酸または無機酸と反応して、酸付加塩を形成することも可能である。塩基性基を持つ化合物から、酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等である。こうした塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が含まれる。
【００８８】
[0083]開示するビス（チオヒドラジドアミド）の塩は、互変異性型を有する可能性もある。例えば、二塩の１つの互変異性型は：
【００８９】
【化１０】
2015500341.tif 000015
【００９０】
である。
【００９１】
[0084]Ｙは共有結合、あるいは置換または非置換直鎖ヒドロカービル基である。Ｒ１〜Ｒ４は、独立に、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ３は、これらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、そして／またはＲ２およびＲ４は、これらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、芳香環に融合していてもよい、非芳香族複素環を形成する。Ｚは−Ｏまたは−Ｓである。Ｍ＋は、薬学的に許容されうる一価カチオンであり、そしてＭ２＋は、薬学的に許容されうる二価カチオンである。
【００９２】
[0085]１つの態様において、構造式（ＶＩ）の変数は、以下に定義する通りである：Ｍ＋は、薬学的に許容されうる一価カチオンである。Ｍ２＋は、薬学的に許容されうる二価カチオンである。「薬学的に許容されうる」は、カチオンが被験体への投与に適していることを意味する。Ｍ＋またはＭ２＋の例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、およびＮＲ４＋、式中、各Ｒは、独立に、水素、置換もしくは非置換脂肪族基（例えばヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基またはアンモニウムアルキル基）、または置換もしくは非置換アリール基であるか、あるいは２つのＲ基が一緒に、芳香環に融合していてもよい、置換または非置換非芳香族複素環を形成する、が含まれる。好ましくは、薬学的に許容されうるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、Ｎ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、アルギニンまたはリジンである。より好ましくは、薬学的に許容されうるカチオンは、Ｎａ＋またはＫ＋である。Ｎａ＋がさらにより好ましい。
【００９３】
[0086]Ｙが−ＣＨ２−である構造式（ＶＩ）によって示される二塩化合物の例示的な互変異性型を以下に示す：
【００９４】
【化１１】
2015500341.tif 000016
【００９５】
[0087]化合物（１）の二塩の代表的な互変異性型を以下に示す：
【００９６】
【化１２】
2015500341.tif 000017
【００９７】
[0088]本発明のビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の好ましい例は以下である：
【００９８】
【化１３】
2015500341.tif 000018
【００９９】
[0089]２Ｍ＋およびＭ２＋は、構造式（ＶＩ）に関して上述する通りである。好ましくは、薬学的に許容されうるカチオンは２Ｍ＋であり、式中、Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋である。より好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋またはＫ＋である。さらにより好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋である。
【０１００】
[0090]開示する化合物の１つの互変異性型を構造的に示す場合、もう一方の互変異性型もまた含まれることが理解されるものとする。
【０１０１】
[0091]本発明の化合物は、１またはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、そしてしたがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。本発明にしたがって、本明細書に示す化学構造は、本発明の化合物を含めて、対応する化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体のすべて、すなわち立体化学的に純粋な型（例えば幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）および異性体混合物（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体混合物）の両方を含む。本発明には、本発明の化合物のすべての異性体型およびラセミ混合物、ならびに純粋な異性体およびラセミ混合物を含む混合物の両方で被験体を治療する方法が含まれる。
【０１０２】
[0092]いくつかの場合、１つのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体は、他の異性体に比較して、優れた活性、あるいは改善された毒性または動力学的プロファイルを所持するであろう。これらの場合、本発明の化合物のこうしたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。任意の適切な方法、例えばクロマトグラフィを用いて、立体異性体を分離し、そして単離することも可能である。
【０１０３】
[0093]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、特定の態様において、化合物の溶媒和物（例えば水和物）または薬学的に許容されうるその塩もまた含まれることが理解されるものとする。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化中に結晶格子内に取り込まれている結晶型を指す。溶媒和物には、水または非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルが含まれてもよい。水が、溶媒和物の結晶格子内に取り込まれた溶媒分子である場合、これは典型的には、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、ならびに多様な量の水を含有する組成物が含まれる。
【０１０４】
[0094]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、特定の態様において、溶媒和物を含む化合物は、結晶型、非結晶型、またはその混合物で存在してもよいことが理解されるものとする。化合物または溶媒和物はまた、多形（すなわち異なる結晶型で存在する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶型は、典型的には、「多形」として知られる。名前が挙げられるかまたは構造によって示されている場合、開示する化合物および溶媒和物（例えば水和物）にはまた、そのすべての多形も含まれることが理解されるものとする。多形は、同じ化学組成を有するが、パッケージング、幾何配置および結晶固形状態の他の記述特性が異なる。したがって、多形は、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性を有する可能性もある。多形は、典型的には異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉体回折パターンを示し、これらを同定に用いることも可能である。一般の当業者は、例えば化合物を結晶化させる際に用いる条件を変化させるかまたは調整することによって、異なる多形を産生可能であることを認識するであろう。例えば、温度、圧または溶媒の変化は、異なる多形を生じさせうる。さらに、特定の条件下では、１つの多形が、別の多形に自発的に変換する可能性もある。
【０１０５】
[0095]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、特定の態様において、化合物の包接体（「包接化合物」）、あるいは薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物または多形もまた含まれることが理解されるものとする。「包接体」は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば溶媒または水）を有する空間（例えばチャネル）を含有する結晶格子の形である、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【０１０６】
Ｉ．本発明の化合物を作製するための方法
[0096]本明細書に開示するビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、米国公報第２００６０１３５５９５号、第２００３／００４５５１８号および第２００３／０１１９９１４号、２００６年５月１１日出願の米国出願第１１／４３２，３０７号、表題「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成」、２００５年８月１６日出願の米国仮特許第６０／７０８／９７７号、表題「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）配合物」に記載される方法によって、そしてまた米国公報第２００４／０２２５０１６  Ａ１号、表題「癌治療」に記載される方法にしたがって調製可能である。これらの出願の全解説は、本明細書に援用される。
【０１０７】
Ｃ．医薬組成物
[0097]本発明の１つの態様において、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、ＮＳＣＬＣ、例えば腺癌を治療するための医薬組成物の形で、被験体に投与してもよい。特定の態様において、こうした医薬組成物を、最適なＬＤＨプロファイルで、患者への投与のために配合する。
【０１０８】
[0098]本明細書において、「医薬組成物」は、被験体への投与に適した形で、開示する化合物を含有する配合物であってもよい。医薬組成物は、バルク、または単位投薬型であってもよい。単位投薬型は、例えばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入装置上の単一ポンプ、またはバイアルを含む、多様な形のいずれであってもよい。組成物の単位用量中の活性成分（すなわち開示する化合物またはその塩の配合物）の量は、有効量であってもよく、そして関与する特定の治療にしたがって多様でありうる。患者の年齢および状態に応じて、投薬量にはルーチンの変動がありうることが認識されうる。投薬型はまた、投与経路にも応じうる。適切な投薬型の例は、本明細書にその全内容が援用される、２００６年４月１３日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１、表題「ビス（チオヒドラジド）アミド化合物での併用癌療法」に記載されるものである。局所、経口、肺、直腸、膣経路、経皮、皮下、静脈内、筋内、腹腔内および鼻内を含む非経口経路を含む、多様な経路が意図される。
【０１０９】
[0099]本明細書記載の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩を、薬学的に許容されうるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて、薬学的調製物中で用いてもよい。薬学的に許容されうるキャリアーは、該化合物（単数または複数）の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有することも可能である。薬学的に許容されうるキャリアーは、生体適合性であり、すなわち非毒性で非炎症性、非免疫原性であり、そして被験体への投与に際して他の望ましくない反応がないものでなければならない。標準的な薬学的配合技術、例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ，  Ｊ．  Ｐ．，  ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  第１７版，  １９８５）に記載されるものなどが使用可能である。非経口投与に適した薬学的キャリアーには、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌生理食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス溶液、リンゲル乳酸溶液等が含まれる。硬ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティング中など、組成物を被包するための方法が当該技術分野に知られる。ＢＡＫＥＲら，  ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴＳ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９８６）を参照されたい。適切な薬学的に許容されうるキャリアーには、不活性固形充填剤または希釈剤および無菌水性または有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書記載の範囲で望ましい投薬量を提供するのに十分な量で、こうした医薬組成物中に存在してもよい。本発明の化合物の配合および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第１９版，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  ペンシルバニア州イーストン（１９９５）に見出されうる。本明細書に開示するビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、本明細書にその全体が援用される、米国仮特許第６０／７０８，９７７号、２００５年８月１６日出願、表題「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）配合物」によって調製可能である。
【０１１０】
[00100]１つの態様において、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）中のタキソールの溶液に添加する。１つの態様において、タキソールは６ｍｇ／ｍＬであり、そしてビス（チオ−ヒドラジドアミド）（例えば化合物（１））は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）溶液中の１６ｍｇ／Ｌである。場合によって、次いで、溶液を生理食塩水溶液で希釈する。具体的には、静脈内投与のため：注入前にタキソールを希釈し、例えば、タキソールを０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ、またはリンゲル注射液中の５％デキストロース中で、０．３〜１．２ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈する。
【０１１１】
[00101]経口投与のため、本発明の化合物またはその塩を、適切な固形または液体キャリアーまたは希釈剤と合わせて、カプセル、錠剤、ピル、粉末、シロップ、溶液、懸濁物等を形成してもよい。
【０１１２】
[00102]錠剤、ピル、カプセル等は、活性成分約１〜約９９重量パーセント、および結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および／または甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してもよい。単位投薬型がカプセルである場合、これは、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体キャリアーを含有してもよい。
【０１１３】
[00103]多様な他の材料を、コーティングとして、または投薬単位の物理的型を修飾するために、提示してもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖または両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびフレーバー、例えばチェリーまたはオレンジフレーバー等も含有してもよい。
【０１１４】
[00104]非経口投与に関しては、ビス（チオ−ヒドラジド）アミドを無菌水性または有機媒体と組み合わせて、注射可能溶液または懸濁物を形成してもよい。例えば、ゴマ油またはピーナツ油、水性プロピレングリコール等の中の溶液、ならびに化合物の水溶性の薬学的に許容されうる塩の水溶液を用いてもよい。グリセロール、液体プロピレングリコールおよび油中のその混合物中で、分散物もまた調製してもよい。保存および使用の一般的な条件下で、これらの調製物は、微生物増殖を防止する保存剤を含有する。
【０１１５】
[00105]先に記載する配合物に加えて、化合物をデポ調製物として配合することもまた可能である。このタイプの適切な配合物には、架橋または水不溶性多糖配合物、重合可能酸化ポリエチレン配合物、含浸膜等を用いた、生体適合性および生物分解性ポリマー性ヒドロゲル配合物が含まれる。こうした長期作用配合物を、移植または経皮送達（例えば皮下または筋内）、筋内注射または経皮パッチによって、投与してもよい。典型的には、これらを、罹患した臓器または組織の微小環境中に移植してもよいし、またはこうした環境に適用してもよく、例えば開示する化合物に含浸した膜を、開放創傷または火傷創傷に適用してもよい。したがって、例えば、適切な重合性または疎水性材料とともに、例えば許容されうる油中のエマルジョン、またはイオン交換樹脂中で、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として、化合物を配合してもよい。
【０１１６】
[00106]局所投与のため、適切な配合物には、生体適合性油、ワックス、ジェル、粉末、ポリマー、あるいは他の液体または固形キャリアーが含まれてもよい。罹患した組織に直接適用することによってこうした配合物を投与してもよく、例えば結膜組織の感染を治療するための液体配合物を、被験体の目に一滴ずつ投与してもよいし、クリーム配合物を創傷部位に投与してもよいし、または包帯を配合物に含浸させるなどしてもよい。
【０１１７】
[00107]直腸投与のため、適切な医薬組成物は、例えば、局所調製物、座薬または浣腸である。
【０１１８】
[00108]膣投与のため、適切な医薬組成物は、例えば局所調製物、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレーである。
【０１１９】
[00109]さらに、また、肺投与によって、例えば手動ポンプスプレー、ネブライザーまたは加圧計測用量吸入装置から、活性剤を含有するエアロゾル配合物の投与によって活性剤を送達するように化合物を配合することもまた可能である。このタイプの適切な配合物にはまた、他の剤、例えば本発明の化合物を有効なエアロゾルに維持するための帯電防止剤も含まれてもよい。
【０１２０】
[00110]用語「肺性」は、本明細書において、その主な機能が、患者内で、外部環境とのガス交換、すなわちＯ２／ＣＯ２交換である、任意の部分、組織または臓器を指す。「肺性」は、典型的には、呼吸器の組織を指す。したがって、句「肺投与」は、本明細書記載の配合物を、その主な機能が、外部環境とのガス交換である、任意の部分、組織または臓器（例えば口、鼻、咽頭、中咽頭、咽頭喉頭部、喉頭、気管、竜骨、気管支、細気管支、肺胞）に投与することを指す。本発明の目的のため、「肺性」はまた、呼吸器に随伴する組織または腔、特に副鼻腔を含むよう意味される。
【０１２１】
[00111]エアロゾルを送達するための薬剤送達デバイスは、記載されるような薬学的エアロゾル配合物を含有する計測バルブを備えた適切なエアロゾルキャニスター、およびキャニスターを保持し、そして薬剤送達を可能にするように適応させたアクチュエーター筐体を含んでもよい。薬剤送達デバイス中のキャニスターは、キャニスターの総体積の約１５％より多くに相当するヘッドスペースを有する。しばしば、肺投与に意図されるポリマーは、溶媒、界面活性剤および噴霧剤の混合物中に溶解されるか、懸濁されるか、または乳化される。混合物は、計測バルブで密封されているキャニスター中、加圧下で維持される。
【０１２２】
[00112]鼻投与のため、固形または液体キャリアーを用いてもよい。固形キャリアーには、例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末が含まれ、そしてこうした配合物を、鼻経路を通じた迅速な吸入によって投与する。液体キャリアーを用いる場合、鼻スプレーまたは点鼻剤として、配合物を投与してもよいし、そしてこれには、活性成分の油または水溶液が含まれてもよい。
【０１２３】
[00113]上述の配合物に加えて、配合物は、場合によって１またはそれより多いさらなる薬剤を含んでもよいし、あるいはこうした薬剤と同時投与されてもよい。配合物はまた、保存剤、可溶化剤、化学的緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤、着臭剤および甘味剤もまた含有してもよい。
【０１２４】
Ｉ．  併用療法
[00114]ビス（チオヒドラジドアミド）を：抗癌剤／薬剤、生物学的療法（例えば免疫療法薬剤）、放射線療法、抗血管新生療法、遺伝子療法またはホルモン療法より選択される抗癌療法の有効量と組み合わせて投与してもよい。
【０１２５】
[00115]特定の配合物、投薬型および投与様式は、各々、本明細書にその全内容が援用される、米国公報第２００６０１３５５９５号および２００６年４月１３日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号、表題「ビス（チオヒドラジド）アミド化合物での併用癌療法」に記載される通りである。
【０１２６】
[00116]したがって、１つの態様において、本発明は、ＮＳＣＬＣ、例えば腺癌の被験体を治療する方法であって、本発明の化合物、例えば化合物（１）とともに、１またはそれより多いさらなる抗癌薬剤の有効量を投与する工程を含む、前記方法である。抗癌薬剤の例を以下に記載する。好ましくは、同時投与される抗癌薬剤は、微小管を安定化させる剤、例えばタキソールまたはタキソールの類似体である。特定の態様において、被験体は、最適なＬＤＨプロファイルを有する。
【０１２７】
[00117]１つの態様において、抗癌剤／薬剤は、例えば、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン：ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ダウゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸；エルブロゾール；エソルビシン塩酸；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸；イホスファミド；イルモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒＩＬ２を含む）、インターフェロン・アルファ−２ａ；インターフェロン・アルファ−２ｂ；インターフェロン・アルファ−ｎ１；インターフェロン・アルファ−ｎ３；インターフェロン・ベータ−Ｉａ；インターフェロン・ガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストール；メルファラン；メノグラリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸；ピューロマイシン；ピュー��マイシン塩酸；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナー；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガファー；テロキサントロン塩酸；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；チュブロゾール塩酸；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン：ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンリューロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸である。
【０１２８】
[00118]他の抗癌剤／薬剤には、限定されるわけではないが：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポリフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデミンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテファー；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリ���；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸；フォルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多重腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；硝酸調節剤；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスフ���ミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル・ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン、脱メチル化；エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソナーミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガファー；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン類似体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；バーディン；バーテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコーブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。好ましいさらなる抗癌薬剤は、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０１２９】
[00119]使用可能な療法抗体の例には、限定されるわけではないが、転移性乳癌患者の治療用のヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、カリフォルニア）；血餅形成の防止のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体である、ＲＥＯＰＲＯ（登録商標）（アブシキシマブ）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；急性腎同種移植片拒絶の防止のための免疫抑制性ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体である、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、スイス）；ネズミ抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸＴＭ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ネズミ抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）；キメラ抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧ抗体である、ＩＭＣ−Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）；ヒト化抗−αＶβ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体である、Ｃａｍｐａｔｈ  １Ｈ／ＬＤＰ−０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ  Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮＴＭ（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；  ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ  Ｙ−９０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；  Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ（Ｔｃ−９９ｍ標識；  放射線画像化；  Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ヌヴィオン（ＣＤ３に対する；  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＣＭ３（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ）；霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／三菱）；放射標識ネズミ抗ＣＤ２０抗体であるＺＥＶＡＬＩＮＴＭ（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ）；霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ−１５２（ＩＤＥＣ／生化学）；ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）；ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体であるＤ２Ｅ７（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂ断片であるＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；  ＣＤ２０−ストレプトアビジン（＋ビオチン−イットリウム９０；  ＮｅｏＲｘ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ  ＯＫＴ４Ａ（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡＴＭ（Ｂｉｏｇｅｎ）；ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＥＧＲＥＮＴＭ（Ｅｌａｎ）；およびヒト抗ＴＧＦ−β２抗体であるＣＡＴ−１５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ）が含まれる。
【０１３０】
[00120]本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて本発明の方法で使用可能な剤には、限定されるわけではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、またはホルモンが含まれる。本発明の方法で有用なアルキル化剤の例には、限定されるわけではないが、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（ダカルバジン等）が含まれる。本発明の方法で有用な代謝拮抗剤の例には、限定されるわけではないが、葉酸類似体（例えばメトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。本発明の方法で有用な天然産物の例には、限定されるわけではないが、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えばアクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）、または生物学的反応修飾剤（例えばインターフェロンアルファ）が含まれる。本発明の方法および組成物において、癌の治療または防止に有用なホルモンおよびアンタゴニストの例には、限定されるわけではないが、副腎皮質コステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばプロピオン酸テストステロン、フロキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えばリュープロリド）が含まれる。癌の治療または防止のための本発明の方法において、そして本発明の組成物とともに使用可能な他の剤には、白金配位複合体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換ウレア（例えばヒドロキシウレア）、メチルヒドラゾン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えばミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０１３１】
[00121]１つの態様において、ミクロチューブリン安定化剤を、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて、本発明の方法において用いてもよい。本明細書において、「ミクロチューブリン安定化剤」は、微小管の安定化のため、Ｇ２−Ｍ期に細胞を抑止することによって作用する抗癌剤／薬剤を意味する。ミクロチューブリン安定化剤の例には、パクリタキセル（登録商標）およびタキソール（登録商標）類似体が含まれる。ミクロチューブリン安定化剤のさらなる例には、限定なしに、以下の市販薬剤および開発中の薬剤が含まれる：ディスコダーモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としてもまた知られる）；エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしてもまた知られる）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢともまた称される）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；  １６−アザ−エポチロンＢ；  ２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としてもまた知られる）；  ２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしてもまた知られる）、２６−フルオロエポチロン）；  ＦＲ−１８２８７７（藤沢、ＷＳ−９８８５Ｂとしてもまた知られる）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としてもまた知られる）；  ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしてもまた知られる）；  ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしてもまた知られる）；フジアノリドＢ；ラウリマリド；カリバエオシド；カリバエオリン；タカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマリド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体が含まれる。
【０１３２】
[00122]本明細書において、「ミクロチューブリン阻害剤」は、チューブリン重合または微小管集合を阻害することによって作用する抗癌剤を意味する。ミクロチューブリン阻害剤の例には、限定なしに、以下の市販薬剤および開発中の薬剤が含まれる：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としてもまた知られる）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としてもまた知られる）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としてもまた知られる）；ビンクリスチン；  ＮＳＣ−６３９８２９；  ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔ、Ｅ−７０１０としてもまた知られる）；アルトリルチン（例えばアルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）；スポンジスタチン（例えばスポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）；セマドチン塩酸（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としてもまた知られる）；オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としてもまた知られる）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としてもまた知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としてもまた知られる）；  ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしてもまた知られる）；  ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；  ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；硫酸ビンクリスチン；  ＤＺ−３３５８（第一）；  ＧＳ−１６４（武田）；  ＧＳ−１９８（武田）；  ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；  ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；  ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；  ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）；  ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；  ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）；  ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としてもまた知られる）；ビチレブアミド；チューブリシンＡ；カナデンソル；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としてもまた知られる）；  Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としてもまた知られる）；  ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としてもまた知られる）；  Ｈ１０（カンザス州立大学）；  Ｈ１６（カンザス州立大学）；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしてもまた知られる）；  ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；  ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；  ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしてもまた知られる）；  ３−ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としてもまた知られる）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としてもまた知られる）；ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアスター��ン；  ３−ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としてもまた知られる）；  ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）；アセチルアセトン酸バナドセン；  Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール；イナコシン（ＮＳＣ−６９８６６６としてもまた知られる）；  ３−ＩＡＡＢＥ（細胞骨格／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；  Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；  Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としてもまた知られる）；  ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エリュテロビン（例えばデスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビン）；ハリコンドリンＢ；  Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；  Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；  Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；  ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；  ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；  Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオゾスタチン；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としてもまた知られる）；  Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；  Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ミオセベリンＢ；  Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としてもまた知られる）；  Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；  Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；  ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としてもまた知られる）（Ｗｙｅｔｈ）；  Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；  Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；  ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；リン酸レスベラスタチンナトリウム；  ＢＰＲ−０Ｙ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；  ＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）；コンブレスタチンＡ４；ならびにその類似体および誘導体が含まれる。
【０１３３】
[00123]タキソールはまた「パクリタキセル」としても知られ、微小管形成を増進し、そして安定化させることによって作用する周知の抗癌薬剤である。タキソールの多くの類似体が知られ、タキソテールが含まれる。タキソテールはまた「ドセタキセル」としても知られる。他のタキソール（登録商標）類似体の構造は、その全内容が本明細書に援用される、米国出願公報第２００６／０１３５５９５号に示される。
【０１３４】
[00124]これらの化合物は、共通の構造特徴として基本的タキサン骨格を有し、そしてまた、微小管の安定化によって、Ｇ２−Ｍ期に細胞を抑止する能力を有することもまた示されてきている。したがって、生物学的活性に不都合な影響を与えることなく、非常に多様な置換基がタキサン骨格を修飾可能である。タキソール（登録商標）類似体のシクロヘキサン環のゼロ、１つまたは両方が、示す位で二重結合を有することも可能であることもまた明らかである。明確にする目的で、基本的タキサン骨格を構造式（Ｘ）に以下に示す：
【０１３５】
【化１４】
2015500341.tif 000019
【０１３６】
[00125]二重結合は構造式（Ｘ）に示すタキサン骨格中のシクロヘキサン環からは省略されている。基本的タキサン骨格には、以下の構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示すように一方または両方のシクロヘキサン環にゼロまたは１つの二重結合が含まれてもよい。タキソール（登録商標）類似体に構造的変動が一般的に存在する部位を示すため、構造式（Ｘ）からは多くの原子が省略されている。例えば、単純に酸素原子でのタキサン骨格上の置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは別の酸素所持置換基がこの部位で一般的に見られることを示す。タキサン骨格上のこれらのおよび他の置換は、微小管形成を増進させ、そして安定化させる能力を失うことなく、実行可能である。したがって、用語「タキソール類似体」は、本明細書において、基本的タキソール骨格を有し、そして微小管形成を促進する化合物を意味するよう定義される。タキソール（登録商標）類似体はナノ粒子コロイド性組成物として配合可能であり、注入時間を改善し、そしてある患者において過敏性反応を引き起こすクレモフォールを用いて薬剤を送達する必要性を除去する。ナノ粒子コロイド性組成物として配合されるタキソール（登録商標）類似体の例は、生理食塩水中で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド性組成物であるＡＢＩ−００７である。
【０１３７】
[00126]典型的には、本明細書で使用するタキソール（登録商標）類似体は、構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）によって示される：
【０１３８】
【化１５】
2015500341.tif 000020
【０１３９】
[00127]Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９または−ＯＲ１９である。
【０１４０】
[00128]Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
【０１４１】
[00129]Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）である。
【０１４２】
[00130]Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３、またはＲ１４と一緒に、−ＣＨ２−である。
【０１４３】
[00131]Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）またはＲ２０と一緒に二重結合である。
【０１４４】
[00132]Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）である。
【０１４５】
[00133]Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルである。
【０１４６】
[00134]Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換、低級アルキル、（低級アルコキシ）メチルまたは（低級アルキル）チオメチルである。
【０１４７】
[00135]Ｒ１８は−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７、ならびにＲ１７およびＲ１８が結合している炭素原子と一緒に、五員または六員非芳香族複素環である。
【０１４８】
[00136]Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
【０１４９】
[00137]Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンである。
【０１５０】
[00138]Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【０１５１】
[00139]好ましくは、構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）中の変数は、以下のように定義される：
Ｒ１０は、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２またはパラ−クロロフェニルであり；Ｒ１１は、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピルまたはパラ−トルイルであり；Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり；Ｒ１３はメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は一緒に−ＣＨ２−であり；
[00140]Ｒ１４は、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ１５は、ＣＨ３ＣＯ−であり；
[00141]Ｒ１６はフェニルであり；Ｒ１７は−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８は一緒に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり；
[00142]Ｒ１８は−Ｈであり；Ｒ２０は、−Ｈまたは−Ｆであり；そしてＲ２１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１５２】
[00143]タキソール（登録商標）類似体はまた、薬学的に許容されうるポリマー、例えばポリアクリルアミドに結合するかまたはこれにペンダントであってもよい。このタイプのポリマーの１つの例は、ＵＳ出願第１１／１５７，２２１３号に示される。用語「タキソール類似体」には、本明細書において、こうしたポリマーが含まれる。
【０１５３】
[00144]いくつかの態様において、タキソール（登録商標）類似体は、構造式ＩＸ、式中、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲである、によって示されるタキサン骨格を有する。構造式ＩＸに示されるタキサン骨格を有するタキソール（登録商標）類似体は、タキサン骨格に付着した多様な置換基を有することも可能であるし、そしてシクロヘキサン環のゼロ、１つまたは両方に二重結合を有することも可能である。
【０１５４】
【化１６】
2015500341.tif 000021
【０１５５】
[00145]多様なタキソール（登録商標）類似体およびタキソール（登録商標）配合物が、本明細書にその全内容が援用される、Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔら（２００６）  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １７：７３５−７４９；  Ｇｒａｄｉｓｈａｒ（２００６）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ７（８）：１０４１−５３；  Ａｔｔａｒｄら（２００６）  Ｐａｔｈｏｌ  Ｂｉｏｌ  ５４（２）：７２−８４；  Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒら（２００５）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ３９１：９７−１１７；  Ｔｅｎ  Ｔｉｊｅら（２００３）  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ４２（７）：６６５−８５；およびＮｕｉｊｅｎら（２００１）  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．  １９（２）：１４３−５３に記載される。
【０１５６】
[00146]タキサンと組み合わせて用いられる本発明の化合物のための特定の投薬レジメンの例を以下に提供する。免疫療法と組み合わせた際、有効量の免疫療法がまた用いられることが理解される。
【０１５７】
[00147]１つの投薬レジメンには、３〜５週に渡って、２４３μｍｏｌ／ｍ２〜３１５μｍｏｌ／ｍ２の間の量のタキサン（例えば約２１０〜２７０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルに同等である）；および約１４７３μｍｏｌ／ｍ２〜約１７２２μｍｏｌ／ｍ２の間の量のビス（チオヒドラジドアミド）（例えば構造式Ｉに示される通り）（例えば約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２の化合物（１））を、被験体に同時投与する工程が含まれる。
【０１５８】
[00148]別の投薬レジメンにおいて、タキサンおよびビス（チオヒドラジド）アミドを、各々、４週の期間の３週間に渡って、週ごとに等しい用量で３回、投与してもよい。好ましい態様において、癌が寛解するまで、４週の投与期間を反復してもよい。タキサンは、本明細書に定義する任意のタキサンであってもよい。特定の態様において、タキサンは、約９４μｍｏｌ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２）の毎週用量で静脈内投与されるパクリタキセルである。典型的には、ビス（チオヒドラジドアミド）を約５００μｍｏｌ／ｍ２〜約５６２μｍｏｌ／ｍ２の間の毎週用量で、またはより典型的には、約５３２μｍｏｌ／ｍ２の毎週用量（例えば約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２の化合物（１））で静脈内投与してもよい。
【０１５９】
[00149]別の投薬レジメンには、約９４μｍｏｌ／ｍ２の量のパクリタキセル；および約５３２μｍｏｌ／ｍ２の量の化合物（１）あるいは薬学的に許容されうるその塩または溶媒和物の３回の同等の毎週用量を；４週間、被験体に静脈内投与する工程が含まれる。
【０１６０】
[00150]別の投薬レジメンにおいて、被験体に、３週ごとに１回、約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２の間のビス（チオヒドラジドアミド）（例えば約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２の化合物（１））を、一般的には約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２の間（例えば約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２の化合物（１））、典型的には、約６２４μｍｏｌ／ｍ２〜約１１２４μｍｏｌ／ｍ２の間（例えば約２５０〜４５０ｍｇ／ｍ２の化合物（１））、より典型的には、約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２の間（例えば約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２の化合物（１））、または特定の態様において、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（例えば約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物（１））で静脈内投与してもよい。特定の態様において、被験体に、３週ごとに1回、約５８２μｍｏｌ／ｍ２〜約６６４μｍｏｌ／ｍ２の間のビス（チオヒドラジドアミド）（例えば約２３３〜２６６ｍｇ／ｍ２の化合物（１））を、静脈内投与してもよい。特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）は、約６６４μｍｏｌ／ｍ２の量（例えば約２６６ｍｇ／ｍ２の化合物（１））である。
【０１６１】
[00151]別の投薬レジメンにおいて、被験体に、３週ごとに１回、パクリタキセルとしての約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２６３μｍｏｌ／ｍ２の間のタキサン（例えば約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル）を静脈内投与してもよい。いくつかの態様において、被験体に、３週ごとに１回、パクリタキセルとしての約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２３４μｍｏｌ／ｍ２の間のタキサン（例えば約１７５〜２００ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル）を静脈内投与してもよい。特定の態様において、約２３４μｍｏｌ／ｍ２（２００ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセルを投与する。特定の態様において、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセルを投与する。
【０１６２】
[00152]１つの態様において、タキサン、例えばパクリタキセル、およびビス（チオヒドラジドアミド）、例えば化合物（１）は、単一医薬組成物中で一緒に投与可能である。
【０１６３】
[00153]１つの態様において、本発明の方法には、被験体を、３週ごとに１回、独立にまたはタキサンと一緒に、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（例えば約１７５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル）；および約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２の間の量の構造式Ｉによって示されるビス（チオヒドラジドアミド）あるいは薬学的に許容されうるその塩または溶媒和物（例えば約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２の化合物（１））で治療する工程が含まれる。典型的には、タキサンは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２の量で静脈内投与されるパクリタキセルである。ビス（チオヒドラジドアミド）は、典型的には、約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２の間（例えば約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２の化合物（１））、より典型的には約７４９μｍｏｌ／ｍ２〜約９９９μｍｏｌ／ｍ２の間（例えば、約３００〜４００ｍｇ／ｍ２の化合物（１））、いくつかの態様において、約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２の間（例えば約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２の化合物（１））で静脈内投与されてもよい。特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）は、約８７４μｍｏｌ／ｍ２の間（約３５０ｍｇ／ｍ２）で静脈内投与される化合物（１）であってもよい。
【０１６４】
[00154]特定の態様において、本発明の方法は、３週間の期間に、被験体に、単一用量で：約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセル；および約８７４μｍｏｌ／ｍ２（３５０ｍｇ／ｍ２）の量の化合物（１）あるいは薬学的に許容されうるその塩または溶媒和物を静脈内投与する工程を伴う。
【０１６５】
[00155]本発明の特定の態様において、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を、ＮＳＣＬＣ、例えば腺癌を患う被験体に、微小管安定化剤（例えばタキソールまたはタキソテール）の有効量および本明細書に記載するような別の抗癌剤の有効量と組み合わせて投与する。
【０１６６】
[00156]特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、タキソール（登録商標）またはタキソテールの有効量、ならびにダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名、テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしてもまた知られる）、フォテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ソラフェニブおよびブレオマイシンからなる群より選択される抗癌剤の有効量と組み合わせて投与する。別の特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、タキソールまたはタキソテールの有効量、ならびにカルボプラチン、タモキシフェンおよびノルバデックスからなる群より選択される抗癌剤の有効量と組み合わせて投与する。別の特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、タキソールまたはタキソテールの有効量、ならびにビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦおよびナベルビンからなる群より選択される抗癌剤の有効量と組み合わせて投与する。別の特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、タキソールまたはタキソテールの有効量、ならびにダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦまたはカルボプラチンおよびソラフェニブより選択される薬剤の組み合わせより選択される抗癌剤の有効量と組み合わせて投与する。別の特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、タキソールまたはタキソテールの有効量、ならびにダカルバジンおよび顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、カルボプラチンおよびソラフェニブ、ダカルバジン、カルムスチンシスプラチン、およびタモキシフェン、またはシスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジンより選択される薬剤の組み合わせより選択される抗癌剤の有効量と組み合わせて投与する。
【０１６７】
[00157]本発明の特定の態様において、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名、テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしてもまた知られる）、フォテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、およびその組み合わせより選択される抗癌剤の有効量と組み合わせて投与する。別の特定の態様において、抗癌剤は、ソラフェニブ、カルボプラチン、タモキシフェン、ノルバデックスビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦおよびナベルビンからなる群より選択される。
【０１６８】
[00158]本発明の方法の別の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、例えば、有効量のダカルバジン、カルムスチン、シスプラチン、およびタモキシフェン、シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン、またはナベルビンおよびノルバデックス、ならびに場合によってミクロチューブリン安定化剤と組み合わせて投与する。
【０１６９】
[00159]特定の態様において、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、インターフェロン、インターロイキン、生化学療法、ワクチン療法、ならびに抗体に基づく療法および場合によってミクロチューブリン安定化剤からなる群より選択される生物学的療法と組み合わせて投与する。
【０１７０】
[00160]特定の態様において、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、サリドマイド、エンドスタチンおよびインターフェロンからなる群より選択される抗血管新生療法と組み合わせて、あるいはインターフェロンと他の血管新生阻害剤、例えばサリドマイドおよびエンドスタチン、ならびに場合によってミクロチューブリン安定化剤との組み合わせで、投与する。
【０１７１】
[00161]本発明の特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮアルファ−２ａ、ＩＦＮ）、ＭＤＸ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジン、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジン、またはノルバデックス、あるいは以下の群より選択されるものと組み合わせたＩＦＮ（インターフェロン）より選択される療法と組み合わせて投与する：
生物学的反応修飾剤：
[00162]インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
[00163]インターフェロン（ＩＦＮアルファ−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学療法
[00164]ＩＦＮ（インターフェロン）と以下の組み合わせ
[00165]ＭＤＸ０１０＋ＩＬ−２
[00166]ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
[00167]ダカルバジド＋ゲナセンス
[00168]ダカルバジド＋シスプラチン＋ＩＦＮ
[00169]ダカルバジド＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
[00170]シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
[00171]カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
[00172]本発明の特定の態様において、ビス（チオヒドラジドアミド）を、タキソールまたはタキソテール、ならびにインターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮアルファ−２ａ、ＩＦＮ）、ＭＤＸ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジン、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジン、またはノルバデックス、あるいは以下の群より選択されるものと組み合わせたＩＦＮ（インターフェロン）より選択される療法と組み合わせて投与する：
生物学的反応修飾剤：
[00173]インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
[00174]インターフェロン（ＩＦＮアルファ−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学療法
[00175]ＩＦＮ（インターフェロン）と以下の組み合わせ
[00176]ＭＤＸ０１０＋ＩＬ−２
[00177]ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
[00178]ダカルバジド＋ゲナセンス
[00179]ダカルバジド＋シスプラチン＋ＩＦＮ
[00180]ダカルバジド＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
[00181]シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
[00182]カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
[00183]好ましい態様において、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、免疫療法と組み合わせて投与する。免疫療法（生物学的反応修飾剤療法、生物学的療法、生物療法、免疫療法、または生物学的療法とも称される）は、疾患と闘う免疫系の部分を用いる治療である。免疫療法は、免疫系が癌細胞を認識するのを補助するか、または癌細胞に対する反応を増進することも可能である。免疫療法には、能動的および受動的免疫療法が含まれる。能動的免疫療法は、体自体の免疫系を刺激する一方、受動的免疫療法は、一般的に、体の外部で生成された免疫系構成要素を用いる。
【０１７２】
[00184]能動的免疫療法の例には、限定されるわけではないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞療法と合わせた、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家性または同種性）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルスワクチン、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンを含むワクチンが含まれる。
【０１７３】
[00185]受動的免疫療法の例には、限定されるわけではないが、モノクローナル抗体および毒素含有ターゲティング化療法が含まれる。モノクローナル抗体には、裸の抗体およびコンジュゲート化抗体（タグ化、標識、または装填抗体とも称される）が含まれる。裸のモノクローナル抗体は、付着した薬剤または放射性物質を持たない一方、コンジュゲート化モノクローナル抗体は、例えば、化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射標識）、または毒素（免疫毒素）に連結されている。
【０１７４】
[00186]本発明の特定の態様において、受動免疫療法、例えば裸のモノクローナル抗体薬剤を、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて用いて、癌を治療してもよい。これらの裸のモノクローナル抗体薬剤の例には、限定されるわけではないが、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫を治療するために用いられるＣＤ２０抗原に対する抗体、リツキシマブ（リツキサン）；例えば進行乳癌を治療するために用いられるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体、トラスツズマブ（ハーセプチン）；例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）を治療するために用いられるＣＤ５２抗原に対する抗体、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）；例えば進行結腸直腸癌および頭頸部癌を治療するために、例えばイリノテカンと組み合わせて用いられるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体、セツキシマブ（エルビタックス）；ならびにＶＥＧＦタンパク質に対して作用する抗血管新生療法であり、そして例えば転移性結腸直腸癌を治療するため、例えば化学療法と組み合わせて用いられる、ベバシズマブ（アバスチン）が含まれる。
【０１７５】
[00187]使用可能な療法抗体のさらなる例には、限定されるわけではないが、転移性乳癌患者の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、カリフォルニア）；血餅形成の防止のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体である、ＲＥＯＰＲＯ（登録商標）（アブシキシマブ）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；急性腎同種移植拒絶防止のための免疫抑制性ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、スイス）；ネズミ抗−１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸＴＭ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；ネズミ抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）；キメラ抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮＴＭ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体である、Ｃａｍｐａｔｈ  １Ｈ／ＬＤＰ−０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ  Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；キメラ抗ＣＤ２０  ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮＴＭ（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；  ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ  Ｙ−９０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；リンホスキャン（Ｔｃ−９９ｍ標識；放射線画像化；  Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ヌヴィオン（ＣＤ３に対する；  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＣＭ３（ＩＣＯＳ  Ｐｈａｒｍ）；霊長類化抗ＣＤ８０抗体であるＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／三菱）；放射標識ネズミ抗ＣＤ２０抗体であるＺＥＶＡＬＩＮＴＭ（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体であるＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）；霊長類化抗ＣＤ４抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ）；霊長類化抗ＣＤ２３抗体であるＩＤＥＣ−１５２（ＩＤＥＣ／生化学）；ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧであるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂ）；ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体であるＤ２Ｅ７（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α  Ｆａｂ断片であるＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ−１５１（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）；  ＣＤ２０−ストレプトアビジン（＋ビオチン−イットリウム９０；  ＮｅｏＲｘ）；ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；ヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；��ト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ  ＯＫＴ４Ａ（Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡＴＭ（Ｂｉｏｇｅｎ）；ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＥＧＲＥＮＴＭ（Ｅｌａｎ）；およびヒト抗ＴＧＦ−β２抗体であるＣＡＴ−１５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｂ  Ｔｅｃｈ）が含まれる。
【０１７６】
[00188]本発明の特定の態様において、受動的免疫療法、例えばコンジュゲート化モノクローナル抗体を、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて用いて、癌を治療してもよい。これらのコンジュゲート化モノクローナル抗体の例には、限定されるわけではないが、癌性Ｂリンパ球に直接放射能を送達し、そしてこれを用いて、例えばＢ細胞非ホジキンリンパ腫を治療する放射標識抗体イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ）；例えば特定のタイプの非ホジキンリンパ腫を治療するために用いられる放射標識抗体トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）；およびカリケアマイシンを含有し、そして例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するために用いられる免疫毒素ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｇ）が含まれる。ＢＬ２２は、例えば毛様細胞白血病を治療するためのコンジュゲート化モノクローナル抗体、例えば白血病、リンパ腫、および脳腫瘍を治療するための免疫毒素、ならびに例えば結腸直腸癌および卵巣癌のためのＯｎｃｏＳｃｉｎｔなどの放射性抗体、ならびに例えば前立腺癌のためのＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔが含まれる。
【０１７７】
[00189]本発明の特定の態様において、毒素含有ターゲティング化療法を、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて用いて、癌を治療してもよい。毒素含有ターゲティング化療法は、増殖因子に連結された毒素であり、そして抗体を含有せず、例えば皮膚リンパ腫（皮膚性Ｔ細胞リンパ腫）を本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて治療するのに使用可能なデニロイキン・ディフチトックス（Ｏｎｔａｋ）がある。
【０１７８】
[00190]本発明にはまた、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせたアジュバント免疫療法の使用も含まれ、こうしたアジュバント免疫療法には、限定されるわけではないが、サイトカイン、例えば顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−アルファ、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファを含む）、およびインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、およびＩＦＮ−ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペット（Ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ）ヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミゾール；およびジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにその組み合わせ、例えばインターロイキン、例えばＩＬ−２と他のサイトカイン、例えばＩＦＮ−アルファの組み合わせが含まれる。
【０１７９】
[00191]別の好ましい態様において、本明細書記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、免疫療法およびタキソールまたはタキソテールと組み合わせて投与する。
【０１８０】
Ｄ．  本発明の化合物の使用法
[00192]本発明は、ビス（チオヒドラジドアミド）、例えば医薬組成物を使用して、被験体において、非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。１つの態様において、非小細胞肺癌は腺癌である。
【０１８１】
[00193]１つの態様において、非小細胞肺癌は大細胞癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌は扁平上皮癌腫である。１つの態様において、非小細胞肺癌は、未分化癌である。方法には、構造式Ｉ：
【０１８２】
【化１７】
2015500341.tif 000022
【０１８３】
に示されるビス（チオヒドラジドアミド）
[00194]あるいは薬学的に許容されうるその塩または遷移金属キレートの有効量を被験体に投与する工程を含み、式中：
[00195]Ｙは共有結合または置換されていてもよい直鎖アルキル基であるか、あるいはＹは結合している両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒に、置換されていてもよい芳香環であり；
[00196]Ｒ１〜Ｒ４は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ３はこれらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、そして／またはＲ２およびＲ４はそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒に、芳香環に融合していてもよい、非芳香族複素環を形成し；
[00197]Ｒ７〜Ｒ８は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいアリール基であり；そして
[00198]各Ｚは、独立に、ＯまたはＳである。特定の態様において、本発明は、本発明の化合物を、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせて投与してもよいことを提供する。特に、パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた本発明のビス（チオヒドラジドアミド）化合物は、驚くべきことに、例えば、パクリタキセルおよびカルボプラチンのみと比較した際、許容されうる副作用プロファイルで、ＩＩＩ期またはＩＶ期の非小細胞肺癌を持つ被験体を治療する際に有効である。
【０１８４】
[00199]ＮＳＣＬＣ、例えば腺癌の被験体を治療する方法には、治療が必要な被験体に、式（Ｉ）〜（Ｖ）記載の本発明の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物の有効量を投与する工程が含まれる。１つの態様において、腺癌タイプはＢＡＣである。１つの態様において、本発明の化合物は単一剤として投与される。別の態様において、本発明の化合物を、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて投与する。１つの態様において、被験体は、非ムチン性ＢＡＣを有する。別の態様において、被験体はムチン性ＢＡＣを有する。これらの態様の任意の１つにおいて、本発明の化合物は、表１に示す化合物である。１つの態様において、肺腺癌は、ＥＧＦＲ、Ｋ−ｒａｓ、ＨＥＲ２ｎｅｕ、Ｂ−ｒａｆ、ＰＩ３ＫおよびまたはＡＬＫタンパク質において、突然変異または転位置を有する。１つの態様において、肺腺癌は野生型ＥＧＦＲおよびＫ−ｒａｓを有する。１つの態様において、肺腺癌は、ＥＧＦＲにおける突然変異および野生型Ｋ−ｒａｓを有する。１つの態様において、腺癌は野生型ＥＧＦＲおよびＫ−ｒａｓタンパク質における突然変異を有する。１つの態様において、腺癌は、ＡＬＫ−ｅｌｍ４転位置を有する。１つの態様において、腺癌はＨＥＲ２ｎｅｕ突然変異を有する。１つの態様において、腺癌はＰＩ３Ｋにおける突然変異を有する。１つの態様において、腺癌は、Ｂ−ｒａｆタンパク質における突然変異を有する。
【０１８５】
[00200]特定の態様において、本発明は、治療の必要がある被験体において、ＮＳＣＬＣ、例えば腺癌を治療する方法であって、被験体に、式（Ｉ）〜（Ｖ）記載の本発明の化合物または化合物１〜１８より選択されるような化合物、および１またはそれより多い療法（例えば、現在用いられている、用いられたことがある、１またはそれより多い療法剤は、増殖性障害、例えば癌、あるいは前記増殖性障害に関連する１またはそれより多い症状の治療または軽減において使用するために有用であることが知られているか、こうした使用のために開発されている）を被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１８６】
[00201]本発明の併用療法の療法剤を連続してまたは同時に投与してもよい。特定の態様において、本発明の併用療法は、化合物と一緒に機能して、付加的効果または相乗効果を有することによって、本発明の１またはそれより多い化合物の療法効果を改善する。特定の態様において、本発明の併用療法は、療法（例えば療法剤）に関連する副作用を減少させる。特定の態様において、本発明の併用療法は、１またはそれより多い療法の有効投薬量を減少させる。
【０１８７】
[00202]併用療法の療法剤を、同じ医薬組成物中で、被験体、好ましくはヒト被験体に投与してもよい。別の態様において、併用療法の療法剤を、別個の医薬組成物中で、被験体に同時に投与してもよい。同じまたは異なる投与経路によって、療法剤を被験体に投与してもよい。
【０１８８】
[00203]本発明および／または他の療法の組み合わせを、当業者に知られる任意の経路によって、被験体に投与してもよい。投与経路の例には、限定されるわけではないが、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、鼻内、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。
【０１８９】
[00204]１つの態様は、式（Ｉ）〜（Ｖ）記載の本発明の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物の有効量を投与することによる、被験体における薬剤耐性肺腺癌の治療法である。１つの態様において、薬剤耐性腺癌の療法には、式（Ｉ）〜（Ｖ）記載の本発明の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物に加えた、１またはそれより多い療法剤の投与が含まれてもよい。
【０１９０】
[00205]１つの態様において、本発明には、治療が必要な被験体において、ＮＳＣＬＣ、例えば腺癌を治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）〜（Ｖ）記載の本発明の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物の使用が含まれる。１つの態様は、治療が必要な被験体において、ＢＡＣを治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）〜（Ｖ）記載の本発明の化合物または化合物１〜１８より選択される化合物の使用である。
【０１９１】
[00206]本発明の１つの態様において、本発明の化合物がより有益である患者集団を選択してもよい。したがって、特定の態様において、本発明は、治療が必要な被験体において、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌を治療する方法であって、被験体に、上述のような式（Ｉ）のビス（チオヒドラジドアミド）化合物の有効量を投与する工程を含み、被験体が最適な乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）プロファイルを所持することによって区別される、前記方法をさらに提供する。最適なＬＤＨプロファイルを持つ被験体は、正常の（≦１．０  ＵＬＮ）または低い（≦０．８  ＵＬＮ）ベースラインＬＤＨを所持し；ここで当該技術分野において標準的であるような正常の上限（ＵＬＮ）は比に相当し、例えば１．０  ＵＬＮは、特定の態様において、２３４単位／Ｌと同等であろう。
【０１９２】
[00207]本発明の特定の態様において、本発明の方法は、適切な測定（例えば血清測定）を通じて、本発明の化合物を投与すべきかどうかを決定するため、被験体のＬＤＨプロファイルを分析するさらなる工程を含む。特定の態様において、本発明の方法は、本発明の化合物での治療を受ける最適なＬＤＨを持つ被験体を選択する工程をさらに含む。本発明の方法の特定の態様は、ＬＤＨが上昇した（＞１  ＵＬＮ）患者は、本発明の化合物での治療を受けるように選択されないことを提供する。
【実施例】
【０１９３】
[00208]本発明は、以下の実施例によって例示され、これらはいかなる意味でも限定することを意図しない。
【０１９４】
実施例１
最適なＬＤＨプロファイルの決定
[00209]病期ＩＩＩＢまたは病期ＩＶの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の化学療法未経験患者の治療のために、化合物（１）、またはＳＴＡ−４７８３（エレスクロモール）と、パクリタキセルおよびカルボプラチンを組み合わせた、第２相臨床試験を行った。これは、推奨される第２相用量のパクリタキセルおよびＡＵＣ＝６ｍｇ・分／ｍＬカルボプラチンと比較した際の、推奨される第２相用量のＳＴＡ−４７８３（エレスクロモール）およびパクリタキセルおよびＡＵＣ＝６ｍｇ・分／ｍＬカルボプラチンを評価する、多施設ランダム化二重盲検２アーム研究であった。
【０１９５】
[00210]以下の分析は、第２相非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）研究が、ベースライン乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルに基づいて、エレスクロモールでの治療に異なる反応を示したことを有効に立証する。低いベースラインＬＤＨ（≦０．８  ＵＬＮ）集団（ＵＬＮは正常の上限であり、これは、少なくとも１つの研究室において、２３４単位／Ｌであり、有意偏差が低かった）において、無進行生存（ＰＦＳ）および全体生存（ＯＳ）が改善された。上昇したＬＤＨ（＞１  ＵＬＮ）集団において、ＰＦＳおよびＯＳに関して、負の影響が観察された。
【０１９６】
１．無進行生存データ分析
[00211]表１は、高い、正常の、および低いベースラインＬＤＨレベルのＩＴＴ（治療を意図する）患者集団に関するＰＦＳ転帰を示す。ベースラインＬＤＨあたりのＰＦＳ分析は、エレスクロモールおよびパクリタキセル＋カルボプラチンでの治療が、異なる患者集団において、示差的転帰を有することを示す。低いベースラインＬＤＨレベルを持つ患者において、４．６対３．１ヶ月の中央値を持つ治療に関して、ＰＦＳが改善され（ＨＲ＝０．８８）、ここでＨＲはハザード比を意味する。正常ベースラインＬＤＨを持つ患者において、中央値ＰＦＳは治療および対照アームに関して類似であり（それぞれ３．３および４．０ヶ月）、ＨＲは１．１７であった。高いベースラインＬＤＨを持つ患者において、中央値ＰＦＳは、治療および対照アームに関して、それぞれ、２．８および６．３ヶ月であった（ＨＲ＝５．９８）。
【０１９７】
表１  ＰＦＳ分析の要約
【０１９８】
【表１】
2015500341.tif 000023
【０１９９】
ＰＣＳ＝パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた化合物（１）で治療された患者
ＰＣ＝パクリタキセルおよびカルボプラチン併用療法のみで治療された患者
[00212]データは、ＬＤＨが治療転帰の予後を示すことを示す。ＵＬＮより高いベースラインＬＤＨを持つ患者は不都合な転帰を有し、一方、正常ベースラインＬＤＨを持つ患者は不都合な転帰を示さなかった。
【０２００】
２．全体生存（ＯＳ）データ分析
[00213]ＯＳにおいて、同様の傾向が観察された。表２は、高い、正常のおよび低いベースラインＬＤＨレベルを持つＩＴＴ集団に関するＯＳ分析の要約を提示する。低いベースラインＬＤＨレベルを持つ患者において、１０．７対８．５ヶ月の中央値で、治療に関してＯＳが改善された（ＨＲ＝０．７４）。正常ベースラインＬＤＨを持つ患者において、治療および対照アームに関して中央値ＯＳは類似であり（それぞれ、８．４および８．４ヶ月）、ＨＲは０．９１であった。高いベースラインＬＤＨを持つ患者において、中央値ＰＦＳは、治療および対照アームに関して、それぞれ５および１０ヶ月であった（ＨＲ＝１．６４）。
【０２０１】
表２  ＯＳ分析の要約
【０２０２】
【表２】
2015500341.tif 000024
【０２０３】
ＰＣＳ＝パクリタキセルおよびカルボプラチンと組み合わせた化合物（１）で治療された患者
ＰＣ＝パクリタキセルおよびカルボプラチン併用療法のみで治療された患者
[00214]データは、低いＬＤＨ集団において、エレスクロモール＋パクリタキセル＋カルボプラチンは活性であり、そしてＯＳの有意な延長を与えたことを示す。
【０２０４】
[00215]本明細書に引用する特許、公開特許出願および他の参考文献すべての全内容は、本明細書に明らかに援用される。
【０２０５】
[00216]当業者は、ルーチンの実験以上のものを用いずに、本明細書記載の特定の方法に対する多くの同等物を認識するか、または確認することが可能であろう。こうした同等物は、本発明の範囲内にあると見なされ、そして以下の請求項に含まれる。さらに、本明細書に提供するいかなる数値またはアルファベットの範囲も、こうした範囲の上部および下部の値の両方を含むと意図される。さらに、少なくとも１つの態様において、いかなる列挙または分類も、独立の態様を列挙する、単純であるかまたは好適な方式に相当すると意図され；こうしたものとして、リストの各メンバーは、別個の態様と見なされるべきである。
【国際調査報告】
2015500341.tif 000028
2015500341.tif 000029
2015500341.tif 000030
2015500341.tif 000031