(57)【要約】ＰＥＧ含有粒子の凝集を防止するための凍結保護物質として、任意で糖と組み合わせて、ポリマー性賦形剤、具体的にはポリビニルアルコールを使用することが、本明細書中で提供される。そのようなポリマー性賦形剤を含むＰＥＧ含有粒子も提供される。一局面において、薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥調製物または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここで上記粒子は、ＰＥＧでコーティングされ、上記方法は、上記粒子を含む水性組成物にＰＶＡを添加する工程、および上記水性組成物を凍結乾燥または凍結する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥調製物または凍結調製物を調製する方法であって、ここで前記粒子は、ＰＥＧでコーティングされ、前記方法は、前記粒子を含む水性組成物にＰＶＡを添加する工程、および前記水性組成物を凍結乾燥または凍結する工程を包含する、方法。
【請求項２】
薬物を含む粒子を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁または凍結および解凍の際の、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法であって、ここで前記粒子は、ＰＥＧでコーティングされ、前記方法は、凍結乾燥または凍結の前に、ＰＶＡを水性粒子組成物に添加する工程を包含する、方法。
【請求項３】
前記水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度が、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の間である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度が、約０．１％〜約０．３％である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＶＡが、約３Ｋ〜約１２５Ｋである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＶＡが、約１３Ｋまたは約３１Ｋである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＶＡが、少なくとも約５０％加水分解されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＶＡが、少なくとも約７５％加水分解されている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
得られた前記組成物における前記ＰＶＡ対前記粒子の重量比が、約０．２：１未満である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記水性粒子組成物中の前記粒子の濃度が、約１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記粒子が、ＰＥＧでコーティングされたポリマーコアマトリクスを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記粒子がＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記粒子組成物中の前記粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記粒子の平均サイズが、凍結乾燥および再懸濁または凍結および解凍の際に約１０％を超えて変化しない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
凍結乾燥または凍結の前に糖を前記水性粒子組成物に添加する工程をさらに包含する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記糖がスクロースである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記水性粒子組成物中のスクロースの濃度が、約５％〜約２０％の間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記糖および前記ＰＶＡが、前記粒子組成物に同時にまたは逐次的に添加される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＶＡが添加される前記水性粒子組成物が、ＰＶＡを含まない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＥＧが、前記粒子の表面に共有結合されるか、または疎水性相互作用もしくは電荷相互作用によって前記粒子の表面に係留される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＥＧが、前記粒子の構造成分のうちの１つである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬物がパクリタキセルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
薬物を含む粒子を含む薬学的組成物であって、前記粒子はＰＥＧでコーティングされ、前記組成物はさらにＰＶＡを含み、かつ前記薬学的組成物中の全ＰＶＡのうち約２％未満が前記粒子と結合している、薬学的組成物。
【請求項２４】
凍結乾燥または凍結される、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
凍結乾燥組成物または凍結組成物から再懸濁された水性懸濁物である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
水性懸濁物である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記粒子組成物中のＰＶＡの濃度が、約０．０５％〜約１％の間である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記粒子組成物中のＰＶＡの濃度が、約０．１％〜約０．３％である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＰＶＡが約３Ｋ〜約１２５Ｋである、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ＰＶＡが、約１３Ｋまたは約３１Ｋである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記ＰＶＡが、少なくとも約５０％加水分解されている、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ＰＶＡが、少なくとも約７５％加水分解されている、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記粒子が、ＰＥＧでコーティングされたポリマーマトリクスコアを含む、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記粒子がＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記粒子組成物中の前記粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下である、請求項２２〜３４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
糖をさらに含む、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記糖がスクロースである、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記粒子組成物中のスクロースの濃度が、約５％〜約２０％の間である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記ＰＥＧが、前記粒子の表面に共有結合されるか、または疎水性相互作用もしくは電荷相互作用によって前記粒子の表面に係留される、請求項２２〜３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記ＰＥＧが、前記粒子の構造成分のうちの１つである、請求項２２〜３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記組成物における前記ＰＶＡ対前記粒子の重量比が、約０．２：１未満である、請求項２２〜４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記水性粒子組成物中の前記粒子の濃度が、約１％（ｗ／ｖ）〜約２５％（ｗ／ｖ）である、請求項２２〜４１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記薬学的組成物が、密封されたバイアル中に含まれる、請求項２２〜４２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法によって生成された薬学的組成物。
【請求項４５】
前記薬物がパクリタキセルである、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
疾患を処置するための、請求項２３〜４５のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４７】
前記疾患が癌である、請求項４６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１１年１２月１４日に出願された仮特許出願第６１／５７０，７３５号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する利益を主張する。
【０００２】
本出願は、凍結乾燥または凍結時に安定である、薬物を含むペグ化粒子の組成物に属する。
【背景技術】
【０００３】
多くの薬物の治療的有効性は、その水中での溶解度および組織への透過性の欠如によって低減される。近年、ポリマー性粒子が、魅力的な薬物投与システムとして出現した。粒子を、送達の制御および可溶化の改善のために、様々な薬物を被包するために使用する。そのサイズがより小さいために、それらは一般的により大きな細胞内取り込みを示し、そして経口、非経口、および眼でのような、様々な経路による薬物の投与に適当である。（Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．７：７１−８６（１９９１）；Ｇｒｅｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６３：１６００−１６０３（１９９４）；ＺｉｍｍｅｒおよびＫｒｅｕｔｅｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．１６：６１−７３（１９９５））。薬物の徐放は、短い生物学的半減期を有する分子の効果を延長することを可能にし、過量投与を予防し、そして毒性の副作用を低下させる。さらに、異なる物理化学的特徴を有する分子を組み込むことによって、これらの担体を修飾して様々な放出速度を達成し得る、または特定の臓器または細胞を標的化し得る。
【０００４】
その潜在的な利点にも関わらず、従来の粒子は、その薬物投与における使用に関して重大な欠点を有する。胃腸の流体における不安定性、低い程度の腸管吸収、および非特異的接着が、経口投与におけるその有用性を低下させる。非経口投与は、薬物をある臓器に特異的に標的化することによって、これらの問題のいくつかを克服し得る。しかし、粒子は、その静脈内投与の後、単核食細胞系（ＭＰＳ）のマクロファージによって、迅速に認識され、取り込まれ、そして血液循環から除去される。この現象は、徐放におけるその機能を制限し、そして組織における有効濃度を低減する。
【０００５】
ポリマーマトリックスおよび粒子の表面の特徴の修飾は、上記で記載した問題のいくつかに対する解決策を提供し得る。１つの可能性のある修飾は、ペグ化、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を粒子へ結合することである。ポリエチレングリコールの粒子への結合は、消化液における酵素の攻撃からそれらを保護する。ＰＥＧでコーティングされた粒子は、循環の延長、およびより長い血漿半減期を示した。（Ｇｒｅｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６３：１６００−１６０３（１９９４）：Ｓｔｏｌｎｉｋら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１：１８００−１８０８（１９９４）；Ｖｅｒｒｅｃｃｈｉａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌ．３６：４９−６１（１９９５））。可撓性かつ親水性のＰＥＧ鎖は、タンパク質相互作用およびマクロファージによる取り込みを低減する立体的安定性を提供するようである。（Ｔ．Ｍ．Ａｌｌｅｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１０６８：１３３−１４１（１９９１）；Ｍｏｓｑｕｉｅｒａら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２２：２９６７−２９７９（２００１））。
【０００６】
しかし、これらの粒子を長期間保存した場合、物理的不安定性（凝集）および／または化学的不安定性（加水分解）が観察された。また、タンパク質は微生物の増殖のための良好な基質であるので、タンパク質を含む水性処方物は、微生物の混入を受けやすい。これらの問題を回避するために、水をこれらの系から除去しなければならない。従って、取り扱いおよび輸送の容易さを保証するために、注射用粒子を、好ましくは乾燥粉末として保存する。溶液または懸濁物を固体へ変換する、通常使用される処理は、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）である。それは、減圧下での昇華および脱離によって、凍結サンプルから水を除去することを含む。粒子のそのような固体乾燥形式を形成する間に直面する重大な困難は、粒子をその元のサイズに再構成する困難である。溶液または懸濁物を固体へ変換する、別の通常使用される処理は、凍結である。凍結懸濁物もまた、解凍時に粒子をその元のサイズに回復することにおいて同様の困難を示す。ＰＥＧ鎖の存在が、凍結乾燥のサイクルの間に、もつれ、および続くＰＥＧ鎖の結晶化によって、個々の粒子の凝集を引き起こす。しかし、粒子の静脈内投与に関して、１００−２００ｎｍの平均粒子サイズおよび均一なサイズ分布が、塞栓症のリスクを回避するために、および滅菌ろ過を可能にするために必要である。
【０００７】
特許出願および公開を含む、本明細書中で引用される全ての参考文献は、その全体として参考文献に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．（１９９１）７：７１〜８６
【非特許文献２】Ｇｒｅｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４）２６３：１６００〜１６０３
【非特許文献３】ＺｉｍｍｅｒおよびＫｒｅｕｔｅｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）１６：６１〜７３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、１つの局面において、薬物を含む粒子を含む組成物の、凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法を提供し、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、その粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前に、水性粒子組成物にＰＶＡを加えることを含む。
【００１０】
上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのＰＶＡは、少なくとも約５０％加水分解されている、例えば少なくとも約７５％加水分解されている。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、できた組成物におけるＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物における粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その粒子は、ＰＥＧでコーティングされたポリマー性コアマトリックスを含む。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、粒子組成物中の粒子の平均粒子サイズは、約２００ｎｍ以下である。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである（例えば、その粒子はＰＥＧ−ＰＬＧＡまたはＰＥＧ−ＰＬＡコブロックを含み得る）。
【００１１】
上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約１０％を超えて変化しない。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、ＰＶＡを加える水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００１２】
上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その方法はさらに、凍結乾燥または凍結の前に、その水性粒子組成物に糖（例えばスクロース）を加えることを含む。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中のスクロースの濃度は、約５％から約２０％の間である。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に逐次的に加える。
【００１３】
別の局面において、上記で記載した方法のいずれか１つによって産生された薬学的組成物が提供される。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含む（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含む、およびここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が粒子と結合している。いくつかの実施態様において、その組成物を凍結乾燥する。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結乾燥組成物から再懸濁した水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結組成物である。いくつかの実施態様において、その組成物を、凍結組成物から解凍する。いくつかの実施態様において、ＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００１４】
上記で記載した薬学的組成物のいずれかによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％の間を含む、約０．０５％から約１％の間である。上記で記載した薬学的組成物のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。上記で記載した薬学的組成物のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのＰＶＡは、少なくとも約５０％が加水分解されている（例えば少なくとも約７５％加水分解されている、を含む）。
【００１５】
上記で記載した薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その粒子は、ＰＥＧでコーティングされたポリマー性マトリックスコアを含む。上記で記載した薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。上記で記載した薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均粒子サイズは、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である（例えば、その粒子はＰＥＧ−ＰＬＧＡまたはＰＥＧ−ＰＬＡコブロックを含み得る）。
【００１６】
上記で記載した薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖を含む。いくつかの実施態様において、その糖はスクロースである。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中のスクロースの濃度は、約５％から約２０％の間である。
【００１７】
上記で記載した薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。上記で記載した薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。
【００１８】
上記で記載した薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その薬学的組成物は、密封したバイアルに含まれる。
【００１９】
本明細書中で記載される様々な実施態様の性質の１つ、いくつか、または全てを、本発明の他の実施態様を形成するために組み合わせ得ることが理解される。本発明のこれらおよび他の局面が、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む（例えばそれでコーティングされている）粒子に含まれる薬物の処方物を調製する方法が、本明細書中で提供され、そのような処方物は凍結乾燥または凍結時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの変化が低減される。その方法は、凍結乾燥または凍結処理の前に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、ＰＥＧを含む薬物粒子の水性組成物に加えることを含む。その方法はさらに、その水性懸濁物に糖（例えばスクロース）を加えることを含む。ＰＶＡは以前、粒子を作製する処理の間に安定剤として使用されたが、以前には、ＰＥＧを含む粒子が完全に形成された後にＰＶＡを加える、本発明と同じ方式で使用されていない。驚くべきことに、ＰＶＡを、粒子が完全に形成された後に加えた場合、それは凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）として作用し、そしてＰＥＧを含む粒子が凝集および／またはサイズ変化を起こすことを防止することが見出された。
【００２１】
従って、本発明は、１つの局面において、薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥（または凍結）調製物を調製する方法を提供し、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法はその粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥（または凍結）することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む水性組成物の、凍結乾燥および再懸濁（または凍結および解凍）時の粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前に、その水性粒子組成物にＰＶＡを加えることを含む。
【００２２】
別の局面において、本明細書中で記載された方法によって調製された薬学的組成物が提供される。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が粒子と結合している。
【００２３】
本発明の方法
本発明は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥（または凍結）調製物を調製する方法を提供し、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥（または凍結）することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、その粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００２４】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；そしてここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００２５】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００２６】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００２７】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；およびここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００２８】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００２９】
凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法も提供される。例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００３０】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；およびここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００３１】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および／または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にＰＶＡをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００３２】
いくつかの実施態様において、その方法はさらに、凍結乾燥または凍結の前に、その水性粒子組成物に糖（例えばスクロース）を加えることを含む。従って、例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に逐次的に加える。
【００３３】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；およびここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に逐次的に加える。
【００３４】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、ＰＶＡおよび糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の濃度のスクロース）を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である；ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；およびここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。上記で記載した方法のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖（例えばスクロース）およびＰＶＡを、その粒子組成物に逐次的に加える。
【００３５】
そのＰＶＡを、凍結乾燥または凍結の直前にその水性組成物に加え得る。例えば、いくつかの実施態様において、ＰＶＡをその粒子と、凍結乾燥または凍結の少なくとも約５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、０．７５時間、０．５時間、０．２５時間前のいずれかに混合する。いくつかの実施態様において、ＰＶＡをその粒子と、凍結乾燥または凍結の約５時間から約４時間、約４時間から約３時間、約３時間から約２時間、約２時間から約１時間、約１時間から約０．７５時間、約０．７５時間から約０．５時間、約０．５時間から約０．２５時間前のいずれかに混合する。いくつかの実施態様において、ＰＶＡをその粒子と、凍結乾燥または凍結の５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、０．７５時間、０．５時間、０．２５時間前のいずれかで混合し得る。いくつかの実施態様において、ＰＶＡをその粒子と、凍結乾燥前または凍結前の約０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間以内に混合する。
【００３６】
使用する場合、その糖（例えばスクロース）を、ＰＶＡと逐次的に、またはＰＶＡと同時に加え得る。いくつかの実施態様において、糖およびＰＶＡを、ストック溶液において前もって混合し得、そしてその糖およびＰＶＡのストック溶液混合物を、凍結乾燥または凍結前にその粒子組成物と混合する。いくつかの実施態様において、その糖およびＰＶＡを、その粒子組成物に逐次的に加える。
【００３７】
例えば、もしその処方物が無定形であるなら、その処方物のおよそのガラス転移温度より低く、またはもしその処方物が結晶性であるなら、およその共晶温度より低く冷却することによって、凍結乾燥中のその凍結粒子組成物の凝固を達成し得る。いくつかの実施態様において、昇華工程の間に達する最高温度は、およそその処方物の崩壊温度である。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、少なくとも約１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、約１％から約０．５％、約０．５％から約０．１％、約０．１％から約０．０５％、約０．０５％から約０．０１％のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、約１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、約０．０１％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％以下のいずれかになるまで続ける。
【００３８】
本明細書中で記載される方法をまた、以下の目的の１つまたはそれより多くのために使用し得る：１）凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する；２）凍結した凍結乾燥粒子組成物を解凍する時間を低減する；３）その粒子組成物の滅菌および／または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する；４）その粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する；５）投与した粒子組成物の循環時間を増大させる；６）投与した粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる；および７）その粒子組成物の治療的有効性を改善する。従って、本出願はまた、これらの局面のいずれか１つまたはそれより多くを含む。
【００３９】
従って、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００４０】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００４１】
いくつかの実施態様において、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｚｅｄ）（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物の滅菌および／または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｚａｔｉｏｎ）（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含む。いくつかの実施態様において、凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物の滅菌および／または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物の滅菌および／または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物の滅菌および／または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００４２】
いくつかの実施態様において、凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含む。  いくつかの実施態様において、凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）した粒子組成物の滅菌および／または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００４３】
いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含む。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００４４】
いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含む。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００４５】
いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥（または凍結）組成物である、または凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含む。いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥（または凍結）組成物である、または凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％を含む、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の間である。いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥（または凍結）組成物である、または凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥（または凍結）組成物である、または凍結乾燥（または凍結）組成物から再懸濁（または解凍）され、そして薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含み、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、その方法は、凍結乾燥（凍結）の前に、当該粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えることを含み、ここでＰＶＡの少なくとも約５０％（例えば少なくとも約７５％）が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、ＰＶＡを加えるその水性粒子組成物は、ＰＶＡを加える前には、実質的にＰＶＡを含まない（例えば含まない）。
【００４６】
薬学的組成物
本明細書中で記載された方法によって産生された薬学的組成物も提供される。例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均直径を有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物は、その粒子を含む水性組成物にＰＶＡを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含む方法によって産生される。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の間の濃度のスクロース）を含む。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対その粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００４７】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合している。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結乾燥または凍結されている。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結乾燥または凍結組成物から再懸濁された水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の間の濃度のスクロース）を含む。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対その粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００４８】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％の間を含む、約０．０５％から約１％の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでＰＶＡは、少なくとも約５０％加水分解されている（例えば少なくとも約７５％加水分解されている、を含む）。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の間の濃度のスクロース）を含む。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対その粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００４９】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％の間を含む、約０．０５％から約１％の間である；ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでそのＰＶＡは、少なくとも約５０％加水分解されている（例えば少なくとも約７５％加水分解されている、を含む）。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の間の濃度のスクロース）を含む。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対その粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００５０】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％の間を含む、約０．０５％から約１％の間である；ここでそのＰＶＡは、少なくとも約５０％加水分解されている（例えば少なくとも約７５％加水分解されている、を含む）。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の間の濃度のスクロース）を含む。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対その粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００５１】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；そしてここでそのＰＶＡは、少なくとも約５０％加水分解されている（例えば少なくとも約７５％加水分解されている、を含む）。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の間の濃度のスクロース）を含む。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対その粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００５２】
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子（例えば約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する粒子）を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はＰＥＧを含み（例えばそれでコーティングされている）、ここでその組成物はさらにＰＶＡを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のＰＶＡの濃度は、例えば約０．１％から約０．３％の間を含む、約０．０５％から約１％の間である；ここでそのＰＶＡは、例えば約１３Ｋまたは約３１Ｋを含む、約３Ｋから約１２５Ｋである；そしてここでそのＰＶＡは、少なくとも約５０％加水分解されている（例えば少なくとも約７５％加水分解されている、を含む）。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧの分子量は、少なくとも約２ｋＤａ、３ｋＤａ、５ｋＤａ、６ｋＤａ、または８ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対その粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００５３】
上記で記載された薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１未満である。上記で記載された薬学的組成物のいずれか１つによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約１％から約２５％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施態様において、その粒子はＰＬＡまたはＰＬＧＡを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖（例えばスクロース、例えば約５％から約２０％の間の濃度のスクロース）を含む。
【００５４】
いくつかの実施態様において、その薬学的組成物は、密封されたバイアルのようなバイアルに含まれる。
【００５５】
その粒子と結合するＰＶＡの量を、当該分野で公知の方法を行うことによって決定し得る（例えば、Ｗｅｎｄｏｒｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．９５、１２、（２００６）を参照のこと）。例えば、その粒子を、適当な溶媒相に懸濁し、その懸濁物を遠心分離し、そして上清を分離することによって、それらを残りの組成物から分離し得る。ＰＶＡを含む粒子および上清を、２ＮのＮａＯＨ中で加水分解し、そしてヨウ素溶液の存在下でホウ酸と反応させる。ＰＶＡのヨウ素およびホウ酸との反応は、緑がかった複合体を生じ、その吸収を測定し、そしてＰＶＡの濃度を計算する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、その組成物を、例えば約５．０から約８．０、約６．５から約７．５、および約６．５から約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含む、約４．５から約９．０の範囲のｐＨを有するように処方する。いくつかの実施態様において、その組成物のｐＨを、例えば約６．５、７、または８以上のいずれか（例えば約８）を含む、約６以上に処方する。その組成物をまた、グリセロールのような適当な張度改変剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を加えることによって、血液と等張であるように産生し得る。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、水性組成物は、例えば、媒体の重量に基づいて、重量で５０％またはそれより多い水である媒体を含む組成物である。いくつかの水性組成物は、媒体の重量に基づいて、重量で７５％またはそれより多い、あるいは９０％またはそれより多い水である。水以外の成分を、水性媒体に溶解し得る、水性媒体に分散し得る、またはそのあらゆる組み合わせであり得る。
【００５８】
本明細書中で記載される組成物は、その組成物の性質を改善するために、他の作用物質、賦形剤、または安定剤を含み得る。例えば、粒子の負のゼータ電位を増大させることによって安定性を増大させるために、ある負に荷電した成分を加え得る。そのような負に荷電した成分は、胆汁酸塩、胆汁酸、グリコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール（ｌｉｔｏｃｈｏｌｉｃ）酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸および他；パルミトイルオレオイルホスファチジル−コリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、レシチン（卵黄）に基づくリン脂質を含むリン脂質を含むがこれに限らない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。負に荷電した界面活性剤または乳化剤、例えばコレステリル硫酸ナトリウム等も、添加物として適当である。
【００５９】
ＰＶＡ
本明細書中で記載される場合、ＰＶＡは、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールおよびそれを含む混合物を含む、ポリビニルアルコールをいう。本明細書中で使用されるＰＶＡという用語はまた、そのコポリマー中のＰＶＡ成分が、約５０％（ｗ／ｗ）超である限り、ＰＶＡ−ＰＶＰポリマーまたはＰＶＡ−ＰＥＧポリマーのようなコポリマー中に含まれるＰＶＡを含む。いくつかの実施態様において、そのＰＶＡは、ＰＶＡとメチルメタクリレートおよび／またはアルケンのコポリマーを含み得る。その組成物中のＰＶＡの望ましい比を得られるように、加えるコポリマーの量を調節する。
【００６０】
いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるＰＶＡの濃度は、少なくとも約０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるＰＶＡの濃度は、約０．０５から約０．１％、約０．１％から約０．２％、約０．２％から約０．３％、約０．３％から約０．４％、約０．４％から約０．５％、約０．５％から約０．６％、約０．６％から約０．７％、約０．７％から約０．８％、約０．８％から約０．９％、約０．９％から約１．０％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるＰＶＡの濃度は、約０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるＰＶＡの濃度は、多くても約１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％のいずれかである。
【００６１】
いくつかの実施態様において、ＰＶＡの分子量は、少なくとも約１ｋＤａ、５ｋＤａ、７ｋＤａ、１０ｋＤａ、１１ｋＤａ、１２ｋＤａ、１３ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３１ｋＤａ、４０ｋＤａ、６０ｋＤａ、８５ｋＤａ、７５ｋＤａ、９０ｋＤａ、１００ｋＤａ、１１５ｋＤａ、１２０ｋＤａ、１２２ｋＤａ、１２３ｋＤａ、１２４ｋＤａ、１２５ｋＤａ、１２６ｋＤａ、１２７ｋＤａ、１３０ｋＤａ、１４０ｋＤａ、１５０ｋＤａのいずれかであり得る。いくつかの実施態様において、ＰＶＡの分子量は、約１ｋＤａから約２５ｋＤａ、約２５ｋＤａから約５０ｋＤａ、約５０ｋＤａから約７５ｋＤａ、約７５ｋＤａから約１００ｋＤａ、約１００ｋＤａから約１２５ｋＤａ、約１２５ｋＤａから約１５０ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＶＡの分子量は、約１ｋＤａ、５ｋＤａ、７ｋＤａ、１０ｋＤａ、１１ｋＤａ、１２ｋＤａ、１３ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３１ｋＤａ、４０ｋＤａ、６０ｋＤａ、８５ｋＤａ、７５ｋＤａ、９０ｋＤａ、１００ｋＤａ、１１５ｋＤａ、１２０ｋＤａ、１２２ｋＤａ、１２３ｋＤａ、１２４ｋＤａ、１２５ｋＤａ、１２６ｋＤａ、１２７ｋＤａ、１３０ｋＤａ、１４０ｋＤａ、１５０ｋＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＶＡの分子量は、約１５０ｋＤａ、１４０ｋＤａ、１３０ＫＤａ、１２７ｋＤＡ、１２６ＫＤａ、１２５ＫＤａ、１２４ＫＤａ、１２３ＫＤａ、１２２ＫＤａ、１２０ＫＤａ、１１５ＫＤａ、１００ＫＤａ、９０ＫＤａ、７５ＫＤａ、８５ＫＤａ、６０ＫＤａ、４０ＫＤａ、３１ＫＤａ、２５ＫＤａ、２０ＫＤａ、１５ＫＤａ、１３ＫＤａ、１２ＫＤａ、１１ＫＤａ、１０ＫＤａ、７ＫＤａ、５ＫＤａ、１ＫＤａのいずれか以下である。
【００６２】
いくつかの実施態様において、そのＰＶＡは加水分解されている。例えば、いくつかの実施態様において、そのＰＶＡは、少なくとも約５０％加水分解されている。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたＰＶＡのパーセンテージは、少なくとも約１．０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９９％のいずれかである。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたＰＶＡのパーセンテージは、約１．０％から約１０％、約１０％から約２０％、約２０％から約３０％、約３０％から約４０％、約４０％から約５０％、約５０％から約６０％、約６０％から約７０％、約７０％から約８０％、約８０％から約９０％、約９０％から約９９％のいずれかである。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたＰＶＡのパーセンテージは、約１．０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％のいずれかである。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたＰＶＡのパーセンテージは、多くても約９９％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１．０％のいずれかである。
【００６３】
いくつかの実施態様において、その組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、例えば約０．０１：１から約０．０５：１、約０．０５：１から約０．１：１、約０．１：１から約０．１５：１、約０．１５：１から約０．２：１のいずれかを含む、約０．２：１未満である。いくつかの実施態様において、その組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．０１：１、０．０５：１、０．１：１、０．１５：１、０．２：１のいずれか以下である。いくつかの実施態様において、そのできた組成物中のＰＶＡ対粒子の重量比は、約０．２：１、０．１５：１、０．１：１、０．０５：１、０．０１：１のいずれか以上である。
【００６４】
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、その組成物中の重量によるＰＶＡの濃度は、約０．０５％から約１％の間、ＰＶＡの分子量は約１ＫＤａから約１５０ＫＤａ、そして加水分解されたＰＶＡの重量によるパーセンテージは、約１％から約９９％の間である。
【００６５】
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、重量によるＰＶＡの濃度は、約０．１％から約０．３％の間、ＰＶＡの分子量は約１ＫＤａから約１５０ＫＤａ、そして加水分解されたＰＶＡの重量によるパーセンテージは、約１％から約９９％の間である。
【００６６】
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、重量によるＰＶＡの濃度は、約０．１％から約０．３％の間、ＰＶＡの分子量は約１３ＫＤａから約３１ＫＤａ、そして加水分解されたＰＶＡの重量によるパーセンテージは、約１％から約９９％の間である。
【００６７】
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、重量によるＰＶＡの濃度は、約０．１％から約０．３％の間、ＰＶＡの分子量は約１３ＫＤａから約３１ＫＤａ、そして加水分解されたＰＶＡの重量によるパーセンテージは、約７５％から約８５％の間である。
【００６８】
ＰＥＧを含む粒子
「粒子」という用語は、主に固体粒子をいうために使用されるが、本明細書中で記載される方法はまた、それらが本明細書中で記載されたようにＰＥＧを含む（例えばＰＥＧでコーティングされている）限り、リポソーム、ミセル等にも適用可能であることが理解される。従って、本出願において記載される方法および組成物はまた、リポソームおよびミセルを含む。
【００６９】
いくつかの実施態様において、その粒子は、約１ミクロン以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍのいずれか以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約２００ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約１５０ｎｍ、１００ｎｍ、９０ｎｍ、または８０ｎｍ以下の平均粒子サイズを有する。平均粒子サイズを、当該分野で公知のあらゆる方法によって決定し得る。例えば、いくつかの実施態様において、その平均粒子サイズは、動的光散乱のような、日常的な方法によって決定される、粒子の集団のＺ−平均をいう。
【００７０】
いくつかの実施態様において、その粒子は、約１ミクロン以下の粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍのいずれか以下の粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約２００ｎｍ以下の粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約１５０ｎｍ、１００ｎｍ、９０ｎｍ、または８０ｎｍ以下の粒子サイズを有する。
【００７１】
いくつかの実施態様において、本明細書中で記載された粒子は、約２００ｎｍ以下の平均サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均サイズは、少なくとも約１０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍのいずれかである。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均サイズは、約１０００ｎｍから約９００ｎｍ、約９００ｎｍから約８００ｎｍ、約８００ｎｍから約７００ｎｍ、約７００ｎｍから約６００ｎｍ、約６００ｎｍから約５００ｎｍ、約５００ｎｍから約４００ｎｍ、約４００ｎｍから約３００ｎｍ、約３００ｎｍから約２００ｎｍ、約２００ｎｍから約１００ｎｍ、約１００ｎｍから約５０ｎｍのいずれかである。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均サイズは、約５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍのいずれか以下である。いくつかの実施態様において、その粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％のいずれかを超えて変化しない。いくつかの実施態様において、その粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約０％から約１％、約１％から約２％、約２％から約３％、約３％から約４％、約４％から約５％、約５％から約６％、約６％から約７％、約７％から約８％、約８％から約９％、約９％から約１０％、約１０％から約１１％、約１１％から約１２％、約１２％から約１３％、約１３％から約１４％、または約１４％から約１５％のいずれか変化する。
【００７２】
いくつかの実施態様において、水性組成物中の粒子の濃度（ｗ／ｖ）は、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％のいずれかであり得る。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の粒子の濃度は、約１％から約５％、約５％から約１０％、約１０％から約１５％、約１５％から約２０％、約２０％から約２５％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の粒子の濃度は、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％のいずれかである。いくつかの実施態様において、水性組成物中の粒子の濃度は、多くても約２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％のいずれかである。
【００７３】
本明細書中で記載される粒子は、ＰＥＧを含む。本明細書中で使用される「ＰＥＧ」という用語は、エチレングリコールのいくつかの縮合ポリマーのいずれかを意味する。ＰＥＧはまた、ポリオキシエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリグリコール、およびポリエーテルグリコールとして公知である。例えば、標的化部分（例えば抗体または抗体断片）を結合するために、非反応性基または反応性基を含むように、ＰＥＧの末端基を様々な方法で誘導体化し得る。例えば、いくつかの実施態様において、ＰＥＧは、２または３つの炭素原子によって結合したエーテル基を含む、水中で可溶性のあらゆる親水性ポリマーであり得る。いくつかの実施態様において、ＰＥＧは、分岐ポリエチレングリコール、非分岐ポリエチレングリコール、および分岐および非分岐ポリエチレングリコールの混合物を含み得る。いくつかの実施態様において、ＰＥＧは、ポリプロピレングリコール、およびまた２つの型のユニットを含むブロックまたはランダムコポリマーを含み得る。その用語はまた、末端ヒドロキシル基の誘導体を含み、これは、アルコキシ、アクリレート、メタクリレート、アルキル、アミノ、ホスフェート、イソチオシアネート、スルフヒドリル、メルカプト、および／またはスルフェート基を導入するために修飾され得る（一方または両方の末端）。いくつかの実施態様において、ＰＥＧはアルキレン基に置換基を有し得る。本発明のいくつかの実施態様において、そのポリエチレングリコールは、置換されたヒドロキシル基もアルキレン基も有さない。
【００７４】
いくつかの実施態様において、その粒子はＰＥＧでコーティングされている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の表面に共有結合している。あるいは、いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのＰＥＧは、粒子の構造成分の１つである。例えば、そのＰＥＧは、粒子の構造成分のコアを形成するコポリマーの一部であり得る。
【００７５】
いくつかの実施態様において、ＰＥＧの分子量は、少なくとも約４００Ｄａ、１ＫＤａ、５ＫＤａ、１０ＫＤａ、１５ＫＤａ、２０ＫＤａ、２５ＫＤａ、３０ＫＤａ、３５ＫＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧの分子量は、約４００Ｄａから約１ＫＤａ、約１ＫＤａから約５ＫＤａ、約５ＫＤａから約１０ＫＤａ、約１０ＫＤａから約１５ＫＤａ、約１５ＫＤａから約２０ＫＤａ、約２０ＫＤａから約２５ＫＤａ、約２５ＫＤａから約３０ＫＤａ、約３０ＫｄＤａから約３５ＫＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧの分子量は、約４００Ｄａ、１ＫＤａ、５ＫＤａ、１０ＫＤａ、１５ＫＤａ、２０ＫＤａ、２５ＫＤａ、３０ＫＤａ、３５ＫＤａのいずれかである。いくつかの実施態様において、ＰＥＧの分子量は、約３５ＫＤａ、３０ＫＤａ、２５ＫＤａ、２０ＫＤａ、１５ＫＤａ、１０ＫＤａ、５ＫＤａ、１ＫＤａ、４００Ｄａのいずれか以下である。
【００７６】
いくつかの実施態様において、ＰＥＧ対粒子の重量比は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。
【００７７】
いくつかの実施態様において、以下のポリエチレングリコール誘導体を使用し得る：
ポリオキシエチレンエステル：ＰＥＧモノメチルエーテルモノスクシンイミジルスクシネートエステル；ＰＥＧモノメチルエーテルモノカルボキシメチルエーテル；ＰＥＧアジペート；ＰＥＧジステアレート；ＰＥＧモノステアレート；ＰＥＧヒドロキシステアレート；ＰＥＧジラウレート；ＰＥＧジオレエート、ＰＥＧモノオレエート、ＰＥＧモノリシノレート；ＰＥＧココナッツオイルエステル。
【００７８】
ポリオキシエチレンアルキルエーテル：ＰＥＧモノメチルエーテルまたはメトキシＰＥＧ（ｍＰＥＧ）；ＰＥＧジメチルエーテル。
【００７９】
他：ポリ（エチレングリコールテレフタラート）；ポリオキシエチレン誘導体およびソルビタンエステルおよび脂肪酸；エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドコポリマー；アクリルアミドコポリマーを含むエチレンオキシド。
【００８０】
ＰＥＧ誘導体：Ｏ，Ｏ’−ビス−（２−アミノエチル）ポリエチレングリコール（ＤＡＥ−ＰＥＧ２０００）；Ｏ，Ｏ’−ビス−（２−アミノプロピル）ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール。
【００８１】
本発明のいくつかの実施態様において、使用するポリエチレングリコールは、アミノ基、フェノール、アルデヒド、イソチオシアネート、−ＳＨ基等のような、ヒドロキシル基と異なる末端官能基を有する。例えば、これらの基は、次に置換され、そして官能基を有し得る。従って、１つの実施態様において、ＰＥＧでコーティングされた粒子の製造において使用するポリエチレングリコールは、Ｏ，Ｏ’−ビス−（２−アミノエチル）ポリエチレングリコール２０００（ＤＡＥ−ＰＥＧ２０００）である。この場合、ＰＥＧでコーティングされた粒子の構造は、その鎖が２つの末端で結合して、「ループ」タイプの形状を生じるので、「ブラシ」タイプ構造ではない。そのポリエチレングリコール誘導体は、分岐、非分岐、またはその混合物であり得る。
【００８２】
異なる型の官能基を有する、前に述べた基に対応するポリアルキレングリコールのいくつかの化学構造を、下記で例証として提供する：
ａ）Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ
ｂ）Ｈ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ
ｃ）Ｈ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
ｄ）Ｈ２ＮＣＨＣＨ３ＣＨ２（ＯＣＨＣＨ３ＣＨ２）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３）ＮＨ２  。
【００８３】
具体例は以下を含むが、これに限らない：
ａ）ポリエチレングリコール４００、１０００、または２０００（ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００またはＰＥＧ２０００）；
ｂ）ポリエチレングリコールメチルエーテル２０００（ｍＰＥＧ２０００）；
ｃ）Ｏ，Ｏ’−ビス−（２−アミノエチル）ポリエチレングリコール２０００（ＤＡＥ−ＰＥＧ２０００）；
ｄ）Ｏ，Ｏ’−ビス−（２−アミノプロピル）ポリプロピレングリコールポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール（ＤＡＰ−ＰＥＧ２０００）；。
【００８４】
いくつかの実施態様において、その粒子は薬物を含む固体コアおよび表面にポリ（アルキレングリコール）部分を有する。いくつかの実施態様において、そのポリ（アルキレングリコール）の末端ヒドロキシル基を、生物学的に活性な分子、または粒子の電荷、親油性または親水性に影響する分子を、粒子の表面に共有結合するために使用し得る。
【００８５】
いくつかの実施態様において、薬物、およびポリ（アルキレングリコール）のポリ（乳酸コ−グリコール酸）またはポリ乳酸とのジブロック、トリブロック、またはマルチブロックコポリマーを含む粒子が提供される。別の実施態様において、薬物、およびポリ（アルキレングリコール）のポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酪酸、乳酸のホモポリマー以外のポリオルトエステル、ポリシロキサン、ポリカプロラクトン、またはこれらのポリマーのモノマーから調製されるコポリマーとのコポリマーを含む粒子が提供され、ここでそのコポリマーはジブロック、トリブロック、またはマルチブロック構造であり得る。あるいは、その粒子は薬物、および形態ポリ（アルキレングリコール）−［ポリ（乳酸コグリコール酸）またはポリ（乳酸）］−ポリ（アルキレングリコール）のコポリマーを含み得る。さらに別の実施態様において、その粒子は、薬物、およびポリ（乳酸）またはポリ（グリコール酸）の、ポリ（アルキレングリコール）の２つまたはそれより多い部分とのコポリマーを含む。あるいは、その粒子は、薬物、およびポリ（乳酸コグリコール酸）、ポリ（乳酸）、またはポリ（グリコール酸）の、ポリ（アルキレングリコール）とのコポリマーを含み得、ここでそのコポリマーを、ポリ（乳酸コグリコール酸）とブレンドする。別の実施態様において、そのポリ（アルキレングリコール）を、粒子の電荷または親油性または親水性に影響を与える化合物に結合し得る。
【００８６】
いくつかの実施態様において、その粒子は、生分解性である。いくつかの実施態様において、その粒子は、生体適合性である。いくつかの実施態様において、本発明は、生分解性ポリマーから形成されるＰＥＧを含む粒子に関連する。粒子の形成を引き起こす、技術水準で公知の生分解性ポリマーを使用し得る。これらのポリマーは、特に、ポリ乳酸およびポリグリコール酸およびそのコポリマー（例えばＰＬＧＡ）のような、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリエステルおよび多糖類、例えばキトサンを含む。この説明における「生分解性」という用語は、一旦それらがｐＨ６−９の生理学的溶液および２５℃および４０℃の間の温度にさらされたら、望ましい適用、この場合はインビボ治療に関して許容可能な一定の時間で溶解または分解するポリマーをいう。
【００８７】
薬物のＰＥＧ含有粒子を作製する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｖａｕｔｈｉｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」、第２６巻、第５号、２００９；Ｄｅ  Ｊａｅｇｈｅｒｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｃｏ−ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｎ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｅｌｌ  ｕｐｔａｋｅ」、第１６巻、第６号、１９９９を参照のこと。例として、その薬物を、水／油エマルション中で、ＰＥＧ−ＰＬＧＡのようなＰＥＧ含有ポリマーと混合する。次いで、例えば高圧ホモジナイザーを使用することによって、この混合物をホモジナイズする。次いで有機溶媒を、蒸発、噴霧乾燥、または希釈によって除去し得る。
【００８８】
本明細書中で記載された方法を行うために、ＰＶＡを、凍結乾燥または凍結の前に、その水性組成物に加え得る。いくつかの実施態様において、糖およびＰＶＡを、凍結乾燥または凍結の前に、その粒子組成物と混合し得る。
【００８９】
ＰＥＧ含有粒子を作製する方法はさらに、滅菌の工程を含み得る。滅菌ろ過およびガンマ線照射のような滅菌方法が、当該分野で公知である。ＰＶＡを、滅菌工程の前または後のいずれかに加え得る。いくつかの実施態様において、ＰＥＧ含有粒子を作製する方法において記載された１つまたはそれより多くの工程を、無菌条件下で行う。ＰＶＡを、その無菌（ａｓｐｅｃｔｉｃ）過程の前、その際中、またはその後に加え得る。
【００９０】
薬物
本明細書中で記載された薬物は、水溶性の薬物および水溶性が乏しい薬物を含み、それは例えば、例えば約５、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０２、または０．０１ｍｇ／ｍｌのいずれか未満の溶解度を有する薬物を含む、約２０−２５℃で約１０ｍｇ／ｍｌ未満の水中での溶解度を有する薬物であり得る。本明細書中で記載された薬物は、例えば抗癌または抗腫瘍薬、微小管阻害薬（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔ）、免疫抑制剤、麻酔薬、ホルモン、心臓血管障害で使用するための薬剤、抗不整脈薬、抗生物質、抗真菌薬（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ）、抗高血圧薬、喘息治療薬、抗炎症剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）、抗関節炎薬、血管作用性薬、鎮痛薬／解熱薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌剤（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｇｅｎｔ）、抗炎症薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｉｅｓ）、抗不安薬、免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、抗片頭痛薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ  ａｇｅｎｔ）、鎮静薬、抗狭心症薬（ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ  ａｇｅｎｔ）、抗精神病薬、抗躁病薬（ａｎｔｉｍａｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、関節炎治療剤（ａｎｔｉａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗痛風薬（ａｎｔｉｇｏｕｔ  ａｇｅｎｔ）、抗凝固薬、血栓溶解剤（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗線維素溶解剤、血行動態学的薬剤（ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗血小板薬、抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、抗ヒスタミン／かゆみ止め、カルシウム調節に有用な薬剤、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗感染薬（ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ）、気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒｓ）、ホルモン、血糖降下薬（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗高脂血症薬（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗潰瘍薬（ａｎｔｉｕｌｃｅｒ）／抗逆流薬（ａｎｔｉｒｅｆｌｕｘａｇｅｎｔ）、抗嘔吐薬／制吐薬、およびオイル−２５可溶性ビタミン（例えばビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等）であり得る。いくつかの実施態様において、その薬物は、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡを含む）等のいずれか１つである。
【００９１】
いくつかの実施態様において、その薬物は、抗腫瘍薬である。いくつかの実施態様において、その薬物は、化学療法剤である。適当な薬物は、タキサン（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル、および他のタキサン）、ロミデプシン、エポチロン、カンプトテシン、コルヒチン、ゲルダナマイシン（ｇｅｌａｄａｎａｍｙｃｉｎ）、アミオダロン、甲状腺ホルモン、アンホテリシン、コルチコステロイド、プロポフォール、メラトニン、シクロスポリン、ラパマイシン（シロリムス）および誘導体、タクロリムス、ミコフェノール酸、イホスファミド、ビノレルビン、バンコマイシン、ゲムシタビン、ＳＵ５４１６、チオテパ、ブレオマイシン、診断用造影剤（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ）、およびその誘導体を含むがこれに限らない。本発明の組成物において有用である、他の水溶性が乏しい医薬品は、例えば米国特許第５，９１６，５９６、６，０９６，３３１、６，７４９，８６８、および６，５３７，５３９号において記載されている。薬物のさらなる例は、水溶性が乏しく、かつＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１２版、１９９６）の「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃａｔｅｇｏｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ」に列挙されている化合物を含む。
【００９２】
いくつかの実施態様において、その薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、または他のタキサンまたはタキサンアナログ、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、１８−誘導体化ゲルダナマイシン、カンプトテシン、プロポフォール、アミオダロン、シクロスポリン、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、コンブレタスタチン、ラパマイシン、アンホテリシン、リオチロニン、エポチロン、コルヒチン、チオコルヒチンおよびそのダイマー、甲状腺ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、コルチコステロイド、メラトニン、タクロリムス、ミコフェノール酸、エポチロン、ラディシコール、コンブレタスタチンおよびそのアナログまたは誘導体のいずれかである（およびいくつかの実施態様において、それらからなる群より選択される）。いくつかの実施態様において、その薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセルまたは他のタキサン、ゲルダナマイシン、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、チオコルヒチンおよびそのダイマー、ラパマイシン、シクロスポリン、エポチロン、ラディシコール、およびコンブレタスタチンのいずれかである（およびいくつかの実施態様において、それらからなる群より選択される）。いくつかの実施態様において、その薬物はラパマイシンである。いくつかの実施態様において、その薬物は１７−ＡＡＧである。いくつかの実施態様において、その薬物はチオコルヒチンダイマー（例えばＩＤＮ５４０４）である。
【００９３】
いくつかの実施態様において、その薬物はタキサンまたはその誘導体であり、それは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびＩＤＮ５１０９（オルタタキセル）、またはその誘導体を含むがこれに限らない。いくつかの実施態様において、その組成物は、非結晶性および／または無定形タキサン（例えばパクリタキセルまたはその誘導体）を含む。いくつかの実施態様において、その組成物を、無水タキサン（例えば無水ドセタキセルまたはその誘導体）を用いることによって調製する。無水ドセタキセルは、ドセタキセル三水和物または半水和物のような水和したドセタキセルで作製し得る処方物よりも安定な処方物を産生することが示された。
【００９４】
糖
いくつかの実施態様において、その粒子組成物に糖を加える。代表的な糖は、例えばスクロース、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、およびデキストリンを含む。
【００９５】
いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％（ｗ／ｖ）のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、約１％から約５％、約５％から約１０％、約１０％から約１５％、約１５％から約２０％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、約１％、５％、１０％、１５％、２０％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、多くても約２０％、１５％、１０％、５％、１％のいずれかである。
【００９６】
いくつかの実施態様において、その糖は、その組成物中の薬物の化学的安定性を増大させるために有効な量である。いくつかの実施態様において、その糖は、その組成物のろ過性を改善するために有効な量である。いくつかの実施態様において、その糖は、乾燥（例えば凍結乾燥または凍結）組成物の再構成中に、発泡を低減するために有効な量である。これらの改善を、糖を含まない組成物と比較する。
【００９７】
いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、約５％および約２０％の間である。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量によるスクロースの濃度は、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、約１％から約５％、約５％から約１０％、約１０％から約１５％、約１５％から約２０％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、約１％、５％、１０％、１５％、２０％のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖（例えばスクロース）の濃度は、多くても約２０％、１５％、１０％、５％、１％のいずれかである。
【００９８】
いくつかの実施態様において、グルタミン酸モノナトリウムまたはヒスチジンのようなアミノ酸；ベタインのようなメチルアミン；硫酸マグネシウムのような親液性の塩；三価アルコールまたは高級糖アルコールのようなポリオール、例えばグリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、およびソルビトール；プロピレングリコール；プルロニック；およびその組み合わせを含む、凍結乾燥または凍結前の水性組成物に、さらなる安定化賦形剤を加え得る。その粒子の物理的および化学的安定性および完全性が、凍結乾燥または凍結時に保持されるように、その賦形剤を、凍結乾燥または凍結前の処方物に適当な量で加える。いくつかの実施態様において、ＰＶＡおよび糖以外、他の安定化賦形剤を加えない。
【００９９】
薬学的組成物を使用する方法
本発明の組成物を使用する方法も、本明細書中で提供される。いくつかの実施態様において、薬物およびＰＥＧを含む粒子を含む組成物を投与することを含む、薬物に反応性の疾患または状態を処置する方法が提供され、ここでその粒子はさらにＰＶＡを含み、ここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満がその粒子に結合している。例えば、いくつかの実施態様において、さらにＰＶＡを含む、ＰＥＧでコーティングした粒子中に有効な量の水溶性が乏しい抗腫瘍薬（例えばタキサン）を含む組成物を被験体に投与することを含む、個体（例えばヒト）において癌を処置する方法が提供され、ここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％未満がその粒子に結合している。本明細書中で使用される「有効な量」という用語は、その症状のうちの１つまたはそれより多くを、改善する、緩和する、減少させる、および／または遅らせるような、特定の障害、状態、または疾患を処置するために十分な化合物または組成物の量をいう。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、有効な量は、腫瘍の縮小を引き起こす、および／または腫瘍の増殖速度を減少させる（例えば腫瘍の増殖を抑制する）ために十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効な量は、発症（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を遅らせるために十分な量である。いくつかの実施態様において、有効な量は、発生および／または再発を予防するために十分な量である。有効な量を、１回またはそれより多くの投与で投与し得る。
【０１００】
本明細書中で記載される組成物（例えばタキサン、ラパマイシン、または１７−ＡＡＧのような抗腫瘍薬を含む組成物）によって処置される癌は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病を含むがこれに限らない。本明細書中で記載される組成物によって処置し得る癌の例は、扁平上皮癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）癌（胃腸癌を含む）、膵臓癌、膀胱癌、神経膠芽腫、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｃａｌ）または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝臓の癌腫、頭頸部癌、結腸直腸癌、直腸癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変（ｂｕｌｋｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄腫、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、および母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、およびメグズ症候群を含むがこれに限らない。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、転移癌（すなわち、原発腫瘍から転移した癌）を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、細胞増殖および／または細胞遊走を低減する方法が提供される。いくつかの実施態様において、過形成を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、進行した段階の癌を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、例えば、進行した乳癌、ステージＩＶの乳癌、局所的に進行した乳癌、および転移乳癌を含む、乳癌（それはＨＥＲ２陽性またはＨＥＲ２陰性であり得る）を処置する方法が適用される。いくつかの実施態様において、その癌は、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば進行性ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、例えば進行性ＳＣＬＣ）、および肺の進行した固形腫瘍悪性疾患を含む、肺癌である。いくつかの実施態様において、その癌は、卵巣癌、頭頸部癌、胃の悪性疾患、黒色腫（転移黒色腫を含む）、結腸直腸癌、膵臓癌、および固形腫瘍（例えば進行した固形腫瘍）である。いくつかの実施態様において、その癌は、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、グリオーマ、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、および多発性骨髄腫のいずれかである（およびいくつかの実施態様において、それらからなる群より選択される）。いくつかの実施態様において、その癌は、固形腫瘍である。
【０１０２】
本明細書中で記載される組成物を受容するために適当な個体は、薬物の性質、および処置または予防されるべき疾患／状態／障害に依存する。よって、個体という用語は、脊椎動物、哺乳類、およびヒトのいずれかを含む。いくつかの実施態様において、その個体は、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含むがこれに限らない哺乳類である。いくつかの実施態様において、その個体はヒトである。
【０１０３】
本明細書中で記載される組成物を、単独で、または水溶性が乏しい医薬品を含む他の医薬品と組み合わせて投与し得る。例えば、その組成物がタキサン（例えばパクリタキセル）を含む場合、それを、カルボプラチン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ）、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、ハーセプチン、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、アリムタ（ａｌｉｍｔａ）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）等を含むがこれに限らない、１つまたはそれより多くの他の化学療法剤と同時投与し得る。いくつかの実施態様において、そのタキサン組成物を、代謝拮抗剤（ヌクレオシドアナログを含む）、プラチナに基づく薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤からなる群より選択される化学療法剤と同時投与する。これらの他の医薬品は、薬物（例えばタキサン）と同じ組成物中に、または薬物（例えばタキサン）を含む組成物と同時にまたは逐次的に投与される別の組成物中に存在し得る。タキサンの粒子処方物と他の薬剤（または治療方法）を用いた併用療法の方法は、例えば国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０６／００６１６７、ＰＣＴ／ＵＳ０９／０６７７６６、ＰＣＴ／ＵＳ１０／０２７１５９、およびＰＣＴ／ＵＳ１１／０３７４５０において記載されている。
【０１０４】
個体（例えばヒト）に投与される本発明の組成物の用量は、その特定の組成物、投与方法、および処置されるべき特定の疾患によって変動する。その用量は、望ましい反応、例えば特定の疾患に対する治療的または予防的反応を引き起こすために十分であるべきである。例えば、組成物中のパクリタキセルの投与量は、３週間のスケジュールで投与する場合１００−４００ｍｇ／ｍ２、または１週間のスケジュールで投与する場合５０−２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。それに加えて、もし規則正しいレジメン（例えば毎日、または１週間に数回）で投与するなら、その投与量は、約５から約７５ｍｇ／ｍ２の範囲、例えば約５から約１０ｍｇ／ｍ２、約１０から約２５ｍｇ／ｍ２、約２５から約４０ｍｇ／ｍ２、約４０から約５０ｍｇ／ｍ２、約５０から約６０ｍｇ／ｍ２、約６０から約６５ｍｇ／ｍ２、約６５から約７０ｍｇ／ｍ２、約７０から約７５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つの範囲であり得る。
【０１０５】
本明細書中で記載される組成物を、例えば静脈内、動脈内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、くも膜下腔内、経粘膜、および経皮を含む、様々な経路によって個体（例えばヒト）に投与し得る。例えば、その本発明の組成物を、気道の状態を処置するために、吸入によって投与し得る。その組成物を使用して、肺線維症、閉塞性細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｅｏｌｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）、肺癌、気管支肺胞癌腫等のような呼吸器の状態を処置し得る。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、本発明は、さらにＰＶＡを含む、薬物を含むＰＥＧでコーティングされた粒子の薬学的組成物を提供し、ここでその薬学的組成物中の全ＰＶＡの約２％の未満が、粒子と結合しており、そしてここでその薬学的組成物は、密封されたバイアルに含まれる。適当な包装容器（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）に、本明細書中で記載される組成物を含む製造物も提供される。本明細書中で記載される組成物のために適当な包装容器は、当該分野で公知であり、そして例えば、バイアル（例えば密封されたバイアル）、容器、アンプル、ビン、広口ビン、柔軟な包装容器（例えば密封したマイラ、またはプラスチックバッグ）等を含む。これらの製造物をさらに、滅菌および／または密封し得る。本明細書中で記載される組成物を含む単位剤形も提供される。これらの単位剤形を、単一または複数単位投与量で、適当な包装容器で保存し得、そしてまたさらに滅菌および密封し得る。
【０１０７】
本発明はまた、本明細書中で記載される組成物（または単位剤形および／または製造物）を含むキットを提供し、そしてさらにその組成物を使用する方法、例えば本明細書中でさらに記載される使用についての指示を含み得る。いくつかの実施態様において、本発明のキットは、上記で記載された包装容器を含む。他の実施態様において、本発明のキットは、上記で記載された包装容器および緩衝液を含む２番目の包装容器を含む。本明細書中で記載されるキットはさらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書中で記載されるあらゆる方法を実施するための指示を含む添付文書を含む、商業的に、および使用者の立場から望ましい他の材料を含み得る
長期間、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれより長く、個体に有効な処置を提供するために、本明細書中で開示されるような薬物（例えばパクリタキセル）の十分な投与量を含むキットも提供され得る。キットはまた、その薬物および薬学的組成物の複数の単位用量および使用のための指示を含み、そして薬局、例えば病院の薬局および調剤薬局における保存および使用のために十分な量で包装される。
【０１０８】
以下は、本発明の方法および組成物の実施例である。上記で提供された一般的な説明を考慮して、様々な他の実施態様を実施し得ることが理解される。
【実施例】
【０１０９】
実施例１
この実施例は、凍結−解凍または凍結乾燥または凍結後の、粒子の再構成のための賦形剤の調査を説明する。粒子処方物のバッチを、水／油（Ｗ／Ｏ）エマルション法を用いて調製した。簡単には、１２０ｍｇのＰＥＧ−ＰＬＧＡ（５Ｋ：３３Ｋ）、７８ｍｇのＰＬＧＡ（Ｌ：Ｇ＝８５：１５）、および９ｍｇのパクリタキセルを含む、６ｍｌの酢酸エチル／ジクロロメタン溶液を調製した。その有機混合物を、３０ｍｌの水相に加えた。その混合物を乳化し、そして次いで高圧ホモジナイゼーションにかけた。次いでその有機溶媒を除去した。同じ処方組成物を用いて３つのバッチを調製し、一緒にプールし、そしてろ過した。その懸濁物を、冷水で洗浄し、そしてさらに２０ｍｌの最終容積まで濃縮し、そして氷上に置いた。
【０１１０】
水中で５０％（５００ｍｇ／ｍｌ）のスクロースを、ストック溶液として調製した。このストック溶液に、様々な量の７５％加水分解ＰＶＡ（Ａｃｒｏｓ  ｌｏｔ＃ＡＯ１３７８５７０）、ＰＶＰポビドンＫ−９０（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ）およびＰＥＧ６０００（Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を加えて、５倍濃縮ストック溶液を産生した。１．３３ｍｌのこれらのストック溶液を、２ｍｌの粒子懸濁物に加えて、望ましい最終賦形剤濃度を生じた。その粒子組成物を凍結乾燥または凍結した。表１は、様々な賦形剤を加えた時の凍結−解凍実験の結果を提供する。
【０１１１】
その粒子懸濁物を、動的光散乱装置（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて分析した。産生された粒子は、ろ過の後かつ凍結乾燥または凍結の前に、１３７ｎｍのＺａｖｇ直径を有していた。
【０１１２】
表１に示す結果は、賦形剤として使用されたスクロースおよびＰＥＧ／スクロースは、粒子懸濁物における凝集物または沈殿物の形成を防止したが、粒子のサイズは、凍結−解凍サイクル後、増大を示したことを示す。それと比較して、賦形剤としてのＰＶＡ／スクロースの使用は、粒子サイズの回復の改善を示した。そのサイズは、粒子の元の凍結前のサイズとほぼ同じであった。より低い濃度のＰＶＡ（１％と比較して０．５％）で、その回復はより良好であった（１７４．１ｎｍと比較して１３６．３ｎｍ）。これは、粒子の良好な凍結−解凍安定性を与える最適なＰＶＡの濃度が存在することを示す。
【０１１３】
【表１】
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実施例２
この実施例は、凍結乾燥または凍結後の、粒子の再構成のための賦形剤としての、異なるグレードのＰＶＡの調査を説明する。粒子処方物のバッチを、水／油（Ｗ／Ｏ）エマルション法を用いて調製した。簡単には、６００ｍｇのＰＥＧ−ＰＬＧＡ（Ｌ：Ｇ＝５０：５０）（５Ｋ：３３Ｋ）、３９０ｍｇのｄ、ｌＰＬＡ（８０Ｋ）、および４５ｍｇのパクリタキセルを含む、３０ｍｌの酢酸エチル／ジクロロメタン溶液を調製した。その有機混合物を、１８０ｍｌの水相に加えた。その混合物を乳化し、そして次いで高圧ホモジナイゼーションにかけた。次いでその有機溶媒を除去した。同じ処方組成物を用いて３つのバッチを調製し、一緒にプールし、そしてろ過した。その懸濁物を、冷水で洗浄し、そしてさらに４３ｍｌの最終容積まで濃縮し、そして氷上に置いた。
【０１１４】
水中で５０％のスクロースを、５倍ストック溶液として調製した。様々な量の７５％加水分解ＰＶＡ（Ａｃｒｏｓ  ｌｏｔ＃ＡＯ１３７８５７０）、およびＰＶＡ１５Ｋ（ＭＰ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ）を含むストック溶液を調製して、２つのＰＶＡの５倍濃縮ストック溶液を産生した。５％のＰＶＡストック溶液は、１％の最終ＰＶＡ濃度を生じ、一方１％のＰＶＡストック溶液は、０．２％の最終ＰＶＡ濃度を生じた。０．６６ｍｌのスクロースストック溶液および０．６６ｍｌのＰＶＡストック溶液をそれぞれ、２ｍｌの粒子懸濁物に加えて、望ましい最終賦形剤濃度を生じた。生じた粒子は、ろ過後１１４．３ｎｍのサイズを有していた。Ｇｅｎｅｓｉｓ２５ＥＬパイロットスケール凍結乾燥器（ＳＰ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）で、表２で記載する以下の凍結−乾燥サイクルを用いて、凍結乾燥を行った。
【０１１５】
凍結乾燥後、その粒子を、３ｍｌの食塩水を用いて再構成した。その結果および観察を表３に示す。これらの結果は、スクロースと組み合わせてＰＶＡを使用することは、粒子処方物の再構成を有意に改善することを示す。ＰＶＡ１５Ｋによって、ＰＶＡ濃度および凍結乾燥または凍結サンプルで観察される再構成後の最終的なサイズの間に相関が存在し、ここでより低い濃度のＰＶＡが、より少ない凝集を引き起こした。ＰＶＡを加えた時、実質的なサイズの変化は観察されなかった。
【０１１６】
【表２】
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【０１１７】
【表３】
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実施例３
本実施例は、凍結乾燥または凍結の間の、粒子の賦形剤としての様々な分子量のＰＶＡグレードおよびスクロースの調査を説明する。粒子処方物のバッチを、水／油エマルション法を用いて調製した。簡単には、１．５ｇのＰＥＧ−ＰＬＧＡ（Ｌ：Ｇ＝５０：５０）（５Ｋ：３３Ｋ）、０．９７５ｇのｄ、ｌＰＬＡ、および１１２ｍｇのパクリタキセルを含む、７５ｍｌの酢酸エチル／ジクロロメタン溶液を調製した。その有機混合物を、３７５ｍｌの水相に加えた。その混合物を乳化し、そして次いで高圧ホモジナイゼーションにかけた。次いでその有機溶媒を除去した。水を用いて、最終的な粒子溶液を２５０ｍｌにした。次いでその懸濁物をろ過した。その懸濁物を冷水で洗浄し、そしてさらに４倍に濃縮し、そして氷上に置いた。その粒子は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳによって測定すると、ろ過後に１２９．８ｎｍのサイズを有していた。分子量１３，０００、３１，０００、８５，０００、および１２４，０００のＰＶＡ（８５％加水分解）を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから得た。表４に記載されるように、ＰＶＡを１０％（ｗｔ）のスクロースと共に、異なる濃度で粒子溶液に加えた。
【０１１８】
【表４】
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ＰＶＡ／スクロースを添加して粒子溶液を調製した後、そのバイアルをＧｅｎｅｓｉｓ２５ＥＬ凍結乾燥器に入れ、そして表２に記載した凍結乾燥または凍結サイクルにかけた。その粒子を、凍結乾燥または凍結サイクルが完了した後に、粉末形態まで乾燥した。乾燥粒子の再構成を研究するために、２．５ｍｌのＤＩ水を、各バイアルに静かに加え、そしてさらなる分析の前に、その粒子を５分間平衡化させた。再構成時、その粒子懸濁物を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ＮａｎｏＺＳを用いて分析した。得た結果を表５に示す。
【０１１９】
賦形剤としてＰＶＡ  ８５Ｋおよび１２４Ｋを用いて凍結乾燥した全てのバイアルは、眼に見える凝集物を含み首尾よく再構成されないことが観察された。ＰＶＡ１３Ｋおよび３１Ｋを０．１および０．２％（ｗｔ）の濃度で用いて凍結乾燥したバイアルは、眼に見える粒子も顕微鏡で観察可能な凝集物もなく、首尾よく再構成された。
【０１２０】
ＰＶＡ  １３Ｋおよび３１Ｋを０．１および０．２％（ｗｔ）の濃度で用いて凍結乾燥したバイアルは、凍結乾燥の前に懸濁物において測定された粒子サイズより１０％以下大きい、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳによって測定された粒子サイズに再構成されたことも観察された。ＰＶＡ  １３Ｋを０．２％（ｗｔ）の濃度で加えた場合、その粒子サイズは、凍結乾燥前のサイズより４％未満増大した。
【０１２１】
【表５】
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前述の発明は、理解の明確さのために、説明および実施例によっていくらか詳細に説明されたが、その説明および実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
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