(57)【要約】  本発明は、アセトン検出用組成物と、その調製プロセスとを提供する。この組成物は、γ−酸化鉄（III）（γ−Ｆｅ2Ｏ3）と、アンチモン（Ｓｂ）塩と、白金（Ｐｔ）とを含んでいる。当該組成物を用いて作製したセンサは、通常呼気中に存在する多量の水分存在下において、呼気中の低濃度のアセトンを選択的に感知する糖尿病バイオマーカーである。このような糖尿病モニタリング用半導体センサは、安価で、堅牢で、患者に優しく、しかも非侵襲的である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトン検出用組成物であって、
（ａ）γ−酸化鉄（III）（γ−Ｆｅ2Ｏ3）と、
（ｂ）アンチモン（Ｓｂ）塩と、
（ｃ）白金（Ｐｔ）と、
を含む、組成物。
【請求項２】
前記アンチモン塩は、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記白金は、金属、塩化物、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記γ−酸化鉄（III）の濃度は８７．５〜９５．７重量％の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記アンチモン塩の濃度は２．９〜９．９重量％の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記白金の濃度は０．５〜２．６重量％の範囲にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物を調製するプロセスであって、
前記組成物は、
（ａ）硝酸鉄（III）九水和物塩（Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ）の水溶液と、水と塩酸を加えて１００℃で加熱することによってアンチモン塩の水溶液および白金塩の水溶液とを調製する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された水溶液を、ここで説明するような所要の割合で混合することにより混合液を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された前記混合液を超音波処理し、超音波処理中にヒドラジンを添加することにより沈殿物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された前記沈殿物を遠心、洗浄、および乾燥することによりγ−酸化鉄（III）系粉体を得る工程と、
を含む音響化学的方法によって調製される、プロセス。
【請求項８】
前記アンチモン塩は、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項７に記載の組成物を調製するプロセス。
【請求項９】
前記白金は、金属、塩化物、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項７に記載の組成物を調製するプロセス。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物を用いてセンサを作製するプロセスであって、
（ａ）前記γ−酸化鉄（III）系粉体をイソプロパノールと混合することにより懸濁液を形成する工程と、
（ｂ）基板を取って、１０００℃の温度で加熱することにより、金電極と白金線とを前記基板に取り付ける工程と、
（ｃ）前記工程（ａ）において調製した前記懸濁液を取って、回転している前記基板上に滴下被覆することにより滴下被覆基板を作る工程と、
（ｄ）前記滴下被覆基板を２００℃〜４５０℃の範囲の温度で硬化させる工程と、
（ｅ）カンタル加熱コイルを前記滴下被覆基板内に挿入する工程と、
（ｆ）前記センサで被覆された基板を、ワイヤーボンディング／はんだ付けによりトランジスタアウトライン（ＴＯ）形パッケージ上に固定することによりセンサを形成する工程と、
を含む、プロセス。
【請求項１１】
前記センサは、基板上の厚膜もしくは薄膜の形および／またはバルクの形でできている、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記基板は、アルミナもしくは絶縁材から選ばれ、チューブ、平面構造、もしくは微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）系マイクロヒータの形をしている、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記組成物を用いたセンサは、多量の水分存在下で、１ｐｐｍおよび１ｐｐｍ未満の濃度のアセトンを検出する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、異常なアセトン濃度による糖尿病および関連疾患の診断に用いられる、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断方法および組成物の分野に関する。特に、アセトン検出用組成物に関する。より詳細には、糖尿病の診断に有用な、呼気中アセトン検出用組成物、およびその調製プロセスに関する。本発明の組成物は、γ−酸化鉄（III）（γ−Ｆｅ2Ｏ3）と、アンチモン（Ｓｂ）塩と、白金（Ｐｔ）とを含んでいる。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の脅威は地球全体に広がっており、糖尿病患者数も増加の一途をたどっている。ほどなくインドは糖尿病の都と化すであろう。しかし、糖尿病を初期段階で発見できれば、この命に係わる病に潜む危険性を低下させることができる。血糖モニタリング（空腹時血漿ブドウ糖および経口ブドウ糖負荷試験）は、長年の実績のある信頼性の高い糖尿病検出方法である。しかしながら、そのプロセスは費用がかかり、しかも侵襲的である。この問題を克服するため、赤外線分光測定、偏光線の旋光、電波インピーダンス、涙の分析、皮膚から採取した体液の分析、一滴の血液から糖尿病をモニタするバイオセンサといった様々な非侵襲的、低侵襲的手法について研究がなされてきた。これまでのところ、糖尿病モニタリング市場において、非侵襲的な家庭用装置は市販されていない。
【０００３】
これまで、糖尿病モニタリングのために、様々な非侵襲的、低侵襲的手法（上記）が試みられてきた（非特許文献１〜２）。ところで、糖尿病患者の場合、呼気中のアセトン濃度が上昇するということが以前より知られている。呼気中のアセトン濃度が０．９ｐｐｍ未満であれば健康な人の正常値とみなされるが、アセトン濃度が１．７ｐｐｍを超えると糖尿病を示すとされている（非特許文献１〜２）。また、呼気中のアセトン濃度と血糖値との間には十分な相関関係がある（非特許文献３）。呼気中のアセトン測定に関する研究の多くが、ＧＣ−ＭＳ、ＳＦＦＴ−ＭＳ、キャビティリングダウン分光法といった極めて精巧な器具についておこなわれている（非特許文献４〜５）。その他の方法としては、Ｃ−１３標識ピルビン酸を用いた測定法（特許文献１〜３）、イオン移動度分光光度計（特許文献４）、分光計併用型マイクロプラズマ（特許文献５〜６、非特許文献６〜７）、などがある。ところで最近、低濃度アセトンの検出のため、ＳｎＯ2、ＷＯ3、ＺｎＯ、ＴｉＯ2といった金属酸化物半導体の研究がおこなわれている（特許文献７、非特許文献７〜２０）。半導体センサは安価で、堅牢で、使い勝手がよいためである。例えば、銀ナノ粒子改質ＴｉＯ2センサによるアセトン蒸気の検出限界は１０ｐｐｍであるが（非特許文献８）、ＺｎＯナノワイヤおよびダンベル型ＺｎＯ微小結晶によるアセトン検出限界はさらに下がって、それぞれ５ｐｐｍおよび１ｐｐｍである（非特許文献１４〜１５）。１５０度という中程度の動作温度において、ドープもしくは非ドープ型γ−Ｆｅ2Ｏ3センサを用いて１ｐｐｍ未満のアセトンを感知できることが以前より報告されている（非特許文献１および９）。１０モル％ＳｉＯ2ドープ型ε−ＷＯ3組成物は、４００度の動作温度において、低濃度（１００ｐｐｂから９００ｐｐｂ）のアセトン蒸気について十分な感度を示している（非特許文献２０）。
【０００４】
これまで研究された金属酸化物半導体センサの欠点は以下の通りである。
１）低ｐｐｍもしくは１ｐｐｍ未満の濃度のアセトン検出感度は、装置を作製するに足るほど高くない。
２）先行技術に報告されたセンサは感湿センサであるため、(通常呼気中に存在する）高水分存在下では、アセトンを選択的に感知することはできない。
【０００５】
先行技術によるセンサの欠点を考慮して、本発明者らは、このような先行技術によるセンサの欠点を克服する組成物を開発した。請求項に係る組成物を用いて作製したセンサは、１ｐｐｍ以下の濃度のアセトンに対する十分な感度と高い選択性を示すと同時に、呼気中に存在する多量の水分は感知しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７１１８９１９号明細書
【特許文献２】米国再発行特許第３８５７５号明細書
【特許文献３】国際公開第１９９９／５６７９０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６７９４６４５号明細書
【特許文献５】米国特許第７４１７７３０号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／１３７６３７号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１１／０６８９７６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】S. Chakraborty, D. Banerjee, I. Ray, A. Sen, Detection of biomarker in breath:  A step towards noninvasive diabetes monitoring, Current Sci., 94, 237 (2008).
【非特許文献２】C.E.F.D. Amaral, B. Wolf, Current development in non-invasive glucose monitoring, Med. Engg. Phys., 30, 541 (2008).
【非特許文献３】C.N. Tassopoulos, D. Barnett, T.R. Frasen, Breath-acetone and blood-sugar measurements in diabetes, Lancet, 293, 1282 (1969).
【非特許文献４】C. Wang, S.T. Scherrer, D. Hossain, Measurements of cavity ringdown spectroscopy of acetone in the ultraviolet and near-infrared spectral regions: potential for development of a breath analyzer, Applied Spectroscopy, 58, 784 (2004).
【非特許文献５】J.M. Sanchez, R.D. Sacks, GC analysis of human breath with a series-coupled column ensemble and a multibed sorption trap, Anal. Chem., 75, 2231 (2003).
【非特許文献６】Q. Zhang, P. Wang, J. Li, X. Gao, Diagnosis of diabetes by image detection of breath using gas-sensitive laps, Biosens Bioelect., 15, 249 (2000).
【非特許文献７】D. Chen, X. Hou, T. Li, L. Yin, B. Fan, H. Wang, X. Li, H. Xu, H. Lu, R. Zhang, J. Sund, Effects of morphologies on acetone-sensing properties of tungsten trioxide nanocrystals, Sensors and Actuators B 153, 373 (2011).
【非特許文献８】X. Cheng, Y. Xu, S. Gao, H. Zhao, L. Huo, Ag nanoparticles modified TiO2 spherical heterostructures with enhanced gas-sensing performance, Sensors and Actuators B 155, 716 (2011).
【非特許文献９】R.C. Biswal, Pure and Pt-loaded gamma iron oxide as sensor for detection of sub ppm level of acetone, Sensors and Actuators B 157, 183 (2011).
【非特許文献１０】P. Sun, L. You, D. Wang, Y. Sun, J. Ma, G. Lu, Synthesis and gas sensing properties of bundle-like α-Fe2O3 nanorods, Sensors and Actuators B 156, 368 (2011).
【非特許文献１１】J. Shi, G. Hua, Y. Sun, M. Geng, J. Wu, Y. Liu, M. Ge, J. Tao, M. Cao, N. Dai, WO3 nanocrystals: synthesis and application in highly sensitive detection of acetone, Sensors and Actuators B 156, 820 (2011).
【非特許文献１２】D. Chen, J. Xu, Z. Xie, G. Shen, Nanowires assembled SnO2 nanopolyhedrons with enhanced gas sensing properties, ACS Appl. Mater. Interfaces 3, 2112 (2011).
【非特許文献１３】M. Righettoni, A. Tricoli, S.E. Pratsinis, Thermally stable, silica-doped ε-WO3 for sensing of acetone in the human breath, Chem. Mater., 22, 3152 (2010).
【非特許文献１４】S-J. Chang, T-J. Hsueh, I-C. Chen, S-F. Hsieh, S-P. Chang, C-L. Hsu, Y-R. Lin, B-R. Huang, Highly Sensitive ZnO nanowire acetone vapor sensor with Au adsorption, IEEE Transactions on Nanotechnology, 7, 754 (2008).
【非特許文献１５】Q. Qi, T. Zhang, L. Liu, X. Zheng, Q. Yu, Y. Zeng, H. Yang, Selective acetone sensor based on dumbbell-like ZnO with rapid response and recovery, Sensors and Actuators B 134, 166 (2008).
【非特許文献１６】E. Rezlescu, C. Doroftei, N. Rezlescu, P. D. Popa, Preparation, structure and gas-sensing  properties of γ-Fe2O3 and γ-Fe2O3-TiO2 thick films, Phys. Stat. Sol. (a) 205, 1790 (2008).
【非特許文献１７】M. Yang, L. Huo, H. Zhao, S. Gao, Z. Rong, Electrical properties and acetone-sensing characteristics of LaNi1-xTixO3 perovskite system prepared by amorphous citrate decomposition, Sensors and Actuators B 143, 111 (2009).
【非特許文献１８】Y. Zeng, T. Zhang, M. Yuan, M. Kang, G. Lu, R. Wang, H. Fan, Y. He, H. Yang, Growth and selective acetone detection based on ZnO nanorod arrays, Sensors and Actuators B 143, 93 (2009).
【非特許文献１９】L. Wang, A. Teleki, S. E. Pratsinis, P. I. Gouma, Ferroelectric WO3 nanoparticles for acetone selective detection, Chem. Mater., 20, 237 (2008).
【非特許文献２０】M. Righettoni, A. Tricoli, S.E. Pratsinis, Si: WO3 Sensors for highly selective detection of acetone for easy diagnosis of diabetes by breath analysis, Anal. Chem., 82, 3581 (2010).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の主な目的は、アセトン検出用組成物と、その調製プロセスを提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、呼気中の低濃度（１ｐｐｍ以下の）アセトン検出用の改良型組成物と、その調製プロセスを提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、呼気中の高水分存在下における呼気中の低濃度アセトン選択的検出用の金属酸化物半導体系組成物と、その調製プロセスを提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、糖尿病の診断に有用な、呼気中の高水分存在下における呼気中の低濃度アセトン検出用の金属酸化物半導体系組成物と、その調製プロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、呼気中アセトン検出用組成物と、その調製プロセスを提供する。当該アセトン検出用組成物は、γ−酸化鉄（III）（γ−Ｆｅ2Ｏ3）と、アンチモン（Ｓｂ）塩と、白金（Ｐｔ）とを含む。この組成物は、１ｐｐｍ以下の濃度のアセトンに対して十分な感度を示すが、通常呼気中に存在する多量の水分は感知しない。本発明は、糖尿病患者の呼気中のアセトンを検出するための組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、実施例１のγ−Ｆｅ2Ｏ3系センサの、動作温度３００℃における、空気（相対湿度４５％以下）中および飽和水分中の１ｐｐｍアセトン蒸気に対する反応を表している。
【図２】図２は、実施例１のγ−Ｆｅ2Ｏ3系センサの、動作温度３００℃における、空気（相対湿度４５％以下）中の様々な濃度のアセトン蒸気に対する反応を表している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
よって、本発明は、γ−酸化鉄（III）（γ−Ｆｅ2Ｏ3）と、アンチモン（Ｓｂ）塩と、白金（Ｐｔ）とを含むアセトン検出用組成物を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態は、γ−酸化鉄（III）と、アンチモン塩と、白金とを含むアセトン検出用組成物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様において、前記アンチモン塩は、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている。
【００１７】
本発明の別の態様において、前記白金は、金属、塩化物、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている。
【００１８】
本発明の別の態様において、前記γ−酸化鉄（III）の濃度は８７．５〜９５．７重量％の範囲にある。
【００１９】
本発明の別の態様において、前記アンチモン塩の濃度は２．９〜９．９重量％の範囲にある。
【００２０】
本発明の別の態様において、前記白金の濃度は０．５〜２．６重量％の範囲にある。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、前記組成物は、
（ａ）水と塩酸を加えて１００℃で加熱することにより、硝酸鉄（III）九水和物塩（Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ）の水溶液、アンチモン塩の水溶液、および白金塩の水溶液を調製する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された水溶液を、ここで説明するような所要の割合で混合することにより混合液を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された前記混合液を超音波処理し、超音波処理中にヒドラジンを添加することにより沈殿物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された前記沈殿物を遠心、洗浄、および乾燥することによりγ‐酸化鉄（III）系粉体を得る工程と、
を含む音響化学的方法によって調製される。
【００２２】
本発明の別の態様において、前記アンチモン塩は、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている。
【００２３】
本発明の別の態様において、前記白金は、金属、塩化物、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、前記組成物を用いてセンサを作製するプロセスは、
（ａ）前記γ‐酸化鉄（III）系粉体をイソプロパノールと混合することにより懸濁液を形成する工程と、
（ｂ）基板を取って、１０００℃の温度で加熱することにより、金電極と白金線とを前記基板に取り付ける工程と、
（ｃ）前記工程（ａ）において調製した前記懸濁液を取って、回転している前記基板上に滴下被覆することにより滴下被覆基板を作る工程と、
（ｄ）前記滴下被覆基板を２００℃〜４５０℃の範囲の温度で硬化させる工程と、
（ｅ）カンタル加熱コイルを前記滴下被覆基板内に挿入する工程と、
（ｆ）前記センサで被覆された基板を、ワイヤーボンディング／はんだ付けによりトランジスタアウトライン（ＴＯ）形パッケージ上に固定することによりセンサを形成する工程と、
を含む。
【００２５】
本発明の別の態様において、前記センサは、基板上の厚膜もしくは薄膜の形および／またはバルクの形でできている。
【００２６】
本発明の別の態様において、前記基板は、アルミナもしくは絶縁材から選ばれ、チューブ、平面構造、もしくは微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）系マイクロヒータの形をしている。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、前記組成物を用いたセンサは、多量の水分存在下で、１ｐｐｍおよび１ｐｐｍ未満の濃度のアセトンを検出する。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、前記組成物は、異常なアセトン濃度による糖尿病および関連疾患の診断に用いられる。
【００２９】
本発明のさらに別の実施形態は、糖尿病診断のための、呼気中アセトン検出用センサ組成物、およびその調製プロセスを提供する。この組成物は、約８７．５〜約９５．７重量％のγ−Ｆｅ2Ｏ3と、約２．９〜約９．９重量％のＳｂ2Ｏ3と、約０．５〜約２．６重量％の白金とを含む。
【００３０】
糖尿病診断用半導体センサを実生活に応用するためには、およそ１ｐｐｍの濃度のアセトン（糖尿病の呼気バイオマーカー）を感知できるものでなくてはならない。また、呼気中のアセトンを選択的に感知できなくてはならず、しかも呼気中に存在する多量の水分は感知しない、もしくはほとんど感知してはならない。水分への感度が高いことで知られる半導体センサとしては、最後の基準を満たすことは難しい。
【００３１】
本発明は、上記の基準、特に満たすことが難しい最後の基準を満たす組成物を提供する。予備的な研究によると、本発明の組成物を使って本発明者らが作製したセンサは、健康な人の呼気中アセトンレベルが食事の前後で変化することを示している。また、予備的な研究によると、本発明の組成物を用いて作ったセンサは、糖尿病患者の呼気中の高レベルのアセトンを検出することができる。
【００３２】
通常、Ｆｅ2Ｏ3は、α−Ｆｅ2Ｏ3として簡単に得ることができる。しかし、「ガンマ」相のＦｅ2Ｏ3を得るには、加工工程の調整が必要である。興味深いことに、従来の化学沈殿経路によってα−Ｆｅ2Ｏ3が提供されるのに対し、音響化学的方法によってナノサイズのγ−Ｆｅ2Ｏ3が提供される。これは、キャビテーション（空洞化現象）により局所的に高温、高圧部分が生じるからである。感度、反応および回復時間を改善するには、センサを作るための組成物の粒子はナノサイズでなくてはならないが、音響化学的方法により、そのようなナノサイズの粒子が簡単に得られる。
【００３３】
センサ組成物（約８７．５〜約９５．７重量％のγ−Ｆｅ2Ｏ3と、約２．９〜約９．９重量％のＳｂ2Ｏ3と、約０．５〜約２．６重量％のＰｔ）を調整するために、鉄塩（Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ）の水溶液と、塩酸（ＨＣｌ）を加えて１００℃で加熱することによってアンチモン塩（ＳｂＣｌ3）の水溶液および白金塩（無水ＰｔＣｌ4）の水溶液とを作る。これら溶液を所要の割合で混合し、得られた混合液を超音波処理し、超音波処理中にヒドラジンを混合液に加える。沈殿物を遠心分離し、蒸留水で洗浄し、乾燥炉で乾燥させて、γ−Ｆｅ2Ｏ3系粉体を得る。しかし、γ−Ｆｅ2Ｏ3は、先行技術において既に報告されている固体法、ソフト化学法、気相法といった方法でも調製することができる。
【００３４】
当技術分野において公知の以下の手法により、本発明の組成物を用いて、厚膜、薄膜、またはバルクのガスセンサを作製する。センサのプラットホームは、筒状のアルミナもしくはその他絶縁性基板、平面状のアルミナもしくはその他絶縁性基板、またはＭＥＭＳ系マイクロヒータ／マイクロホットプレートでもよい。代表的な手法の例をここで説明する。
【００３５】
約０．００１５ｇのγ−Ｆｅ2Ｏ3系粉体を１ｍＬのイソプロパノールと混合して懸濁液を作製した。約４０μＬの前記懸濁液をマイクロピペットに取って、各端部に２つの金電極と白金線が配置されたアルミナ管（長さ約４ｍｍ、外径１．５ｍｍ、および内径１ｍｍ）を回転させながらその上に滴下被覆した。ペーストを塗布する前に系全体を高温（１０００℃以下）で硬化させることにより、金電極と白金リード線を各管の端部に取り付けた。被覆されたアルミナ管を、約３００℃で１時間、５０℃／ｈの加熱速度で焼成した。次いで、カンタル加熱コイルをＡｌ2Ｏ3管の内部に置いて、最適動作温度を作り出した。センサで被覆されたアルミナ管を、ワイヤーボンディング／はんだ付けによりＴＯ（トランジスタアウトライン）形パッケージに固定した。感度を測定する前に、まずセンサを２５０℃で７２時間寝かして所望の安定性を達成した。各センサの電気抵抗、反応率、回復および反応時間を、デジタルマルチメータ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｕ１２５２Ａ）および定電圧／電流源（Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  ２２８Ａ）を使って、温度を変えながら（２００℃〜３５０℃）測定した。測定対象のセンサを石英管（直径２ｃｍ、長さ１０ｃｍ）の中央に配置し、デジタルマルチメータおよび定電圧／電流源を通じて外部と接続して、センサの抵抗値を記録した。動作温度を変えて、空気中および飽和水分中の低濃度アセトン蒸気、および飽和水分環境下の低濃度アセトン蒸気にセンサをさらした。低濃度アセトン蒸気は、デシケータ中で連続希釈法により作製した。反応率Ｓ（感度に相当）は以下の通り定義される。
【００３６】
【数１】
2015516071.tif 000003
【００３７】
ここで、Ｒaは動作温度での空気中におけるセンサ抵抗、Ｒgは同じ温度での対象蒸気中におけるセンサ抵抗である。
【００３８】
呼気中の低濃度のアセトンを選択的に感知するが、呼気中に存在する多量の水分は感知しないこの組成物の発見には非自明な進歩性がある。白金は貴金属触媒の１つであり、センサのアセトンに対する感度を向上させる。しかし、白金は、アセトンに対する感度の向上に伴って、水分に対する感度も上昇させる。アンチモン酸化物を加えると、アセトンに対する感度は影響を受けずに、水分に対する感度が劇的に低下する。この現象は、次のような事実により起こるものと考えられる。すなわち、ＯＨ-イオンよりもＯ2-イオンのほうがカチオンと結合しやすいため、一般に鉄のような重金属の水酸化物は、水を分解して酸化物もしくは水和酸化物に変わる傾向を示す。しかし湿気の多い環境では、ＯＨ-イオンの一部がＦｅ3+に付着する可能性がある。一方、アンチモンイオンが鉄酸化物内に存在する場合、ＯＨ-イオンは優先的にアンチモンイオンに付着するはずである。なぜなら、アンチモンイオンは自身の配位数を上げて、すでに配位したＯ2-イオンに加え新たにＯＨ-イオンをも取り込むことができるからである。従って、アンチモンを添合することにより、水分に対するγ−Ｆｅ2Ｏ3の感度が低下することになる。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は、実際の本発明の実施を例示するものであるが、かかる実施例によって本発明の範囲が限定されるものではない。
【００４０】
［実施例１］
５．７重量％のＳｂ2Ｏ3、１．４重量％のＰｔ、および９２．９重量％のγ−Ｆｅ2Ｏ3を有する組成物を調製するため、以下の溶液を調製した。（ａ）２５０ｍＬの蒸留水に２．４２４ｇのＦｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ（Ｍｅｒｃｋ社製、純度９９％）を加えたもの、（ｂ）２５０ｍＬの蒸留水に６．２５ｇのＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（ヒドラジン）（Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ社製、純度９９％）を加えたもの、（ｃ）２ｍＬの濃塩酸の存在下で、２０ｍＬの蒸留水に０．０１２４ｇの無水ＰｔＣｌ4（Ｍｅｒｃｋ社製）を加え、１００℃で１時間撹拌し続けたもの、および（ｄ）３ｍＬの濃塩酸の存在下で、２０ｍＬの蒸留水に０．００４６ｇのＳｂＣｌ3（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、純度９９％）を加え、１００℃で１時間撹拌し続けたもの。
【００４１】
鉄塩水溶液、アンチモン塩水溶液、白金塩水溶液を５００ｍＬのビーカー内で混合し、得られた溶液の量が最終的に３００ｍＬになるよう調整した後、１０分間撹拌した。ビーカー内の溶液をソニケーター（Ｓｏｎｉｃｓ社製超音波処理器、１５００ワット、型名ＶＣＦ１５００）に入れ、プローブ(直径２ｃｍ以下）が溶液に浸かる長さを４ｃｍ以下とした。超音波処理中（超音波処理時間２時間）、０．５Ｍのヒドラジン（Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ）水溶液(上記）を滴下して、溶液のｐＨを所望の８以下のｐＨとすることにより、完全に沈殿させた。そのまま溶液を冷ました結果、反応の最後に泥色の沈殿物を得た。超音波処理の完了後、溶液を１００００ｒｐｍで１５分間遠心することにより得られた粒子を分離した。蒸留水中で遠心することにより粒子を数回洗浄した。最後に、泥色の粉体を１００℃の真空乾燥炉で１６時間乾燥した。
【００４２】
前項に示したように合成した粉体からセンサを作製し、前項で説明したようにガス感知挙動について検討した。
【００４３】
本発明は、本明細書に添付されている図面の図１および２に図示されている。これら図面において、図1は、実施例１のγ−Ｆｅ2Ｏ3系センサの、動作温度３００℃における、空気（相対湿度４５％以下）中および飽和水分中の１ｐｐｍアセトン蒸気に対する反応を表し、図２は、実施例１のγ−Ｆｅ2Ｏ3系センサの、動作温度３００℃における、空気（相対湿度４５％以下）中の様々な濃度のアセトン蒸気に対する反応を表している。
【００４４】
【表１】
2015516071.tif 000004
【００４５】
［実施例２］
２．９重量％のＳｂ2Ｏ3、１．４重量％のＰｔ、および９５．７重量％のγ−Ｆｅ2Ｏ3を有する組成物を調製するため、以下の溶液を調製した。（ａ）２５０ｍＬの蒸留水に２．４２４ｇのＦｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ（Ｍｅｒｃｋ社製、純度９９％）を加えたもの、（ｂ）２５０ｍＬの蒸留水に６．２５ｇのＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ社製、純度９９％）を加えたもの、（ｃ）２ｍＬの濃塩酸の存在下で、２０ｍＬの蒸留水に０．０１２４ｇの無水ＰｔＣｌ4（Ｍｅｒｃｋ社製）を加え、１００℃で１時間撹拌し続けたもの、および（ｄ）３ｍＬの濃塩酸の存在下で、２０ｍＬの蒸留水に０．００２３ｇのＳｂＣｌ3（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、純度９９％）を加え、１００℃で１時間撹拌し続けたもの。
【００４６】
鉄塩水溶液、アンチモン塩水溶液、白金塩水溶液を５００ｍＬのビーカー内で混合し、得られた溶液の量が最終的に３００ｍＬになるよう調整した後、１０分間撹拌した。ビーカー内の溶液をソニケーター（Ｓｏｎｉｃｓ社製超音波処理器、１５００ワット、型名ＶＣＦ１５００）に入れ、プローブ(直径２ｃｍ以下）が溶液に浸かる長さを４ｃｍ以下とした。超音波処理中（超音波処理時間２時間）、０．５Ｍのヒドラジン（Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ）水溶液(上記）を滴下して、溶液のｐＨを所望の８以下のｐＨとすることにより、完全に沈殿させた。そのまま溶液を冷ました結果、反応の最後に泥色の沈殿物を得た。超音波処理の完了後、溶液を１００００ｒｐｍで１５分間遠心することにより得られた粒子を分離した。蒸留水中で遠心することにより粒子を数回洗浄した。最後に、泥色の粉体を１００℃の真空乾燥炉で１６時間乾燥した。
【００４７】
前項に示したように合成した粉体からセンサを作製し、前項で説明したようにガス感知挙動について検討した。
【００４８】
［実施例３］
９．９重量％のＳｂ2Ｏ3、２．６重量％のＰｔ、および８７．５重量％のγ−Ｆｅ2Ｏ3を有する組成物を調製するため、以下の溶液を調製した。（ａ）２５０ｍＬの蒸留水に２．４２４ｇのＦｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ（Ｍｅｒｃｋ社製、純度９９％）を加えたもの、（ｂ）２５０ｍＬの蒸留水に６．２５ｇのＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ社製、純度９９％）を加えたもの、（ｃ）２ｍＬの濃塩酸の存在下で、２０ｍＬの蒸留水に０．０２４８ｇの無水ＰｔＣｌ4（Ｍｅｒｃｋ社製）を加え、１００℃で１時間撹拌し続けたもの、および（ｄ）３ｍＬの濃塩酸の存在下で、２０ｍＬの蒸留水に０．００８５ｇのＳｂＣｌ3（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、純度９９％）を加え、１００℃で１時間撹拌し続けたもの。
【００４９】
鉄塩水溶液、アンチモン塩水溶液、白金塩水溶液を５００ｍＬのビーカー内で混合し、得られた溶液の量が最終的に３００ｍＬになるよう調整した後、１０分間撹拌した。ビーカー内の溶液をソニケーター（Ｓｏｎｉｃｓ社製超音波処理器、１５００ワット、型名ＶＣＦ１５００）に入れ、プローブ(直径２ｃｍ以下）が溶液に浸かる長さを４ｃｍ以下とした。超音波処理中（超音波処理時間２時間）、０．５Ｍのヒドラジン（Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ）水溶液(上記）を滴下して、溶液のｐＨを所望の８以下のｐＨとすることにより、完全に沈殿させた。そのまま溶液を冷ました結果、反応の最後に泥色の沈殿物を得た。超音波処理の完了後、溶液を１００００ｒｐｍで１５分間遠心することにより得られた粒子を分離した。蒸留水中で遠心することにより粒子を数回洗浄した。最後に、泥色の粉体を１００℃の真空乾燥炉で１６時間乾燥した。
【００５０】
前項に示したように合成した粉体からセンサを作製し、前項で説明したようにガス感知挙動について検討した。
【００５１】
本発明の利点
１．本組成物は、１ｐｐｍ以下の濃度のアセトンを検出する。
２．本組成物は、高水分環境下の低濃度アセトンを検出する。
３．予備的研究からわかるように、本組成物は、呼気中のアセトン、特に呼気中の高水分存在下にあるアセトンを選択的に検出する。
４．本組成物は、人間の呼気から糖尿病の診断をおこなうための、費用効率がよく、簡便で、堅牢で、患者に優しく、かつ非侵襲的なセンサの有望な候補である。
【図１】
2015516071.tif 000005
【図２】
2015516071.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月9日(2015.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトン検出用組成物であって、
（ａ）８７．５〜９５．７重量％の範囲のγ−酸化鉄（III）（γ−Ｆｅ2Ｏ3）と、
（ｂ）２．９〜９．９重量％の範囲のアンチモン（Ｓｂ）塩と、
（ｃ）０．５〜２．６重量％の範囲の白金（Ｐｔ）と、
を含む、組成物。
【請求項２】
前記γ−Ｆｅ2Ｏ3は、音響化学的またはその他合成経路により調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アンチモン塩は、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記白金は、金属、塩化物、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物を調製するプロセスであって、
前記組成物は、
（ａ）硝酸鉄（III）九水和物塩（Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ）の水溶液と、水と塩酸を加えて１００℃で加熱することによってアンチモン塩の水溶液および白金塩（最終的には分解して金属白金になる）の水溶液とを調製する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された水溶液を、ここで説明するような所要の割合で混合することにより混合液を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された前記混合液を超音波処理し、超音波処理中にヒドラジンを添加することにより沈殿物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された前記沈殿物を遠心、洗浄、および乾燥することによりγ−酸化鉄（III）系組成物を得る工程と、
を含む音響化学的方法によって調製される、プロセス。
【請求項６】
前記アンチモン塩は、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項５に記載の組成物を調製するプロセス。
【請求項７】
前記白金は、金属、塩化物、硝酸塩、またはその他の塩の形で添合されている、請求項５に記載の組成物を調製するプロセス。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を用いてセンサを作製するプロセスであって、
（ａ）前記γ−酸化鉄（III）系組成物をイソプロパノールと混合することにより懸濁
液を形成する工程と、
（ｂ）基板を取って、１０００℃の温度で加熱することにより、金電極と白金線とを前記基板に取り付ける工程と、
（ｃ）前記工程（ａ）において調製した前記懸濁液を取って、回転している前記基板上に滴下被覆することにより滴下被覆基板を作る工程と、
（ｄ）前記滴下被覆基板を２００℃〜４５０℃の範囲の温度で硬化させる工程と、
（ｅ）カンタル加熱コイルを前記滴下被覆基板内に挿入する工程と、
（ｆ）前記センサで被覆された基板を、ワイヤーボンディング／はんだ付けによりトランジスタアウトライン（ＴＯ）形パッケージ上に固定することによりセンサを形成する工程と、
を含む、プロセス。
【請求項９】
前記センサは、基板上の厚膜もしくは薄膜の形および／またはバルクの形でできている、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記基板は、アルミナもしくは絶縁材から選ばれ、チューブ、平面構造、もしくは微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）系マイクロヒータの形をしている、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記作製したセンサは、多量の水分存在下で、１ｐｐｍおよび１ｐｐｍ未満の濃度のアセトンを検出する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記組成物は、異常なアセトン濃度による糖尿病診断用センサの作製、および糖尿病患者のモニタリングに用いられる、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の別の実施形態において、前記組成物は、
（ａ）水と塩酸を加えて１００℃で加熱することにより、硝酸鉄（III）九水和物塩（
Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ）の水溶液、アンチモン塩の水溶液、および白金塩の水溶液を調
製する工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）において形成された水溶液を、ここで説明するような所要の割合で混合することにより混合液を形成する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）において形成された前記混合液を超音波処理し、超音波処理中にヒドラジンを添加することにより沈殿物を生成する工程と、
（ｄ）前記工程（ｃ）において形成された前記沈殿物を遠心、洗浄、および乾燥することによりγ‐酸化鉄（III）系組成物を得る工程と、
を含む音響化学的方法によって調製される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の別の実施形態において、前記組成物を用いてセンサを作製するプロセスは、
（ａ）前記γ‐酸化鉄（III）系組成物をイソプロパノールと混合することにより懸濁
液を形成する工程と、
（ｂ）基板を取って、１０００℃の温度で加熱することにより、金電極と白金線とを前記基板に取り付ける工程と、
（ｃ）前記工程（ａ）において調製した前記懸濁液を取って、回転している前記基板上に滴下被覆することにより滴下被覆基板を作る工程と、
（ｄ）前記滴下被覆基板を２００℃〜４５０℃の範囲の温度で硬化させる工程と、
（ｅ）カンタル加熱コイルを前記滴下被覆基板内に挿入する工程と、
（ｆ）前記センサで被覆された基板を、ワイヤーボンディング／はんだ付けによりトランジスタアウトライン（ＴＯ）形パッケージ上に固定することによりセンサを形成する工程と、
を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の別の実施形態において、前記組成物は、異常なアセトン濃度による糖尿病診断および糖尿病患者のモニタリングに用いられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本発明のさらに別の実施形態は、糖尿病診断のための、呼気中アセトン検出用センサ組成物、およびその調製プロセスを提供する。この組成物は、約８７．５〜約９５．７重量％のγ−Ｆｅ2Ｏ3と、約２．９〜約９．９重量％のアンチモン塩と、約０．５〜約２．６重量％の白金とを含んでいる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
センサ組成物（約８７．５〜約９５．７重量％のγ−Ｆｅ2Ｏ3と、約２．９〜約９．９重量％のアンチモン塩と、約０．５〜約２．６重量％のＰｔ）を調整するために、鉄塩（
Ｆｅ(ＮＯ3)3・９Ｈ2Ｏ）の水溶液と、塩酸（ＨＣｌ）を加えて１００℃で加熱すること
によってアンチモン塩（ＳｂＣｌ3）の水溶液および白金塩（無水ＰｔＣｌ4）の水溶液とを作る。これら溶液を所要の割合で混合し、得られた混合液を超音波処理し、超音波処理中にヒドラジンを混合液に加える。沈殿物を遠心分離し、蒸留水で洗浄し、乾燥炉で乾燥させて、γ−Ｆｅ2Ｏ3系組成物を得る。しかし、γ−Ｆｅ2Ｏ3は、先行技術において既に報告されている固体法、ソフト化学法、気相法といった方法でも調製することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
約０．００１５ｇのγ−Ｆｅ2Ｏ3系組成物を１ｍＬのイソプロパノールと混合して懸濁液を作製した。約４０μＬの前記懸濁液をマイクロピペットに取って、各端部に２つの金電極と白金線が配置されたアルミナ管（長さ約４ｍｍ、外径１．５ｍｍ、および内径１ｍｍ）を回転させながらその上に滴下被覆した。ペーストを塗布する前に系全体を高温（１０００℃以下）で硬化させることにより、金電極と白金リード線を各管の端部に取り付けた。被覆されたアルミナ管を、約３００℃で１時間、５０℃／ｈの加熱速度で焼成した。次いで、カンタル加熱コイルをＡｌ2Ｏ3管の内部に置いて、最適動作温度を作り出した。センサで被覆されたアルミナ管を、ワイヤーボンディング／はんだ付けによりＴＯ（トランジスタアウトライン）形パッケージに固定した。感度を測定する前に、まずセンサを２５０℃で７２時間寝かして所望の安定性を達成した。各センサの電気抵抗、反応率、回復および反応時間を、デジタルマルチメータ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｕ１２５２Ａ）および定電圧／電流源（Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  ２２８Ａ）を使って、温度を変えながら（２００℃〜３５０℃）測定した。測定対象のセンサを石英管（直径２ｃｍ、長さ１０ｃｍ）の中央に配置し、デジタルマルチメータおよび定電圧／電流源を通じて外部と接続して、センサの抵抗値を記録した。動作温度を変えて、空気中および飽和水分中の低濃度アセトン蒸気、および飽和水分環境下の低濃度アセトン蒸気にセンサをさらした。低濃度アセトン蒸気は、デシケータ中で連続希釈法により作製した。反応率Ｓ（感度に相当）は以下の通り定義される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
呼気中の低濃度のアセトンを選択的に感知するが、呼気中に存在する多量の水分は感知しないこの組成物の発見には非自明な進歩性がある。白金は貴金属触媒の１つであり、センサのアセトンに対する感度を向上させる。しかし、白金は、アセトンに対する感度の向上に伴って、水分に対する感度も上昇させる。アンチモン塩を加えると、アセトンに対する感度は影響を受けずに、水分に対する感度が劇的に低下する。この現象は、次のような事実により起こるものと考えられる。すなわち、ＯＨ-イオンよりもＯ2-イオンのほうが
カチオンと結合しやすいため、一般に鉄のような重金属の水酸化物は、水を分解して酸化物もしくは水和酸化物に変わる傾向を示す。しかし湿気の多い環境では、ＯＨ-イオンの
一部がＦｅ3+に付着する可能性がある。一方、アンチモンイオンが鉄酸化物内に存在する場合、ＯＨ-イオンは優先的にアンチモンイオンに付着するはずである。なぜなら、アン
チモンイオンは自身の配位数を上げて、すでに配位したＯ2-イオンに加え新たにＯＨ-イ
オンをも取り込むことができるからである。従って、アンチモンを添合することにより、
水分に対するγ−Ｆｅ2Ｏ3の感度が低下することになる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
前項に示したように合成した組成物からセンサを作製し、前項で説明したようにガス感知挙動について検討した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
前項に示したように合成した組成物からセンサを作製し、前項で説明したようにガス感知挙動について検討した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
前項に示したように合成した組成物からセンサを作製し、前項で説明したようにガス感知挙動について検討した。
【国際調査報告】
2015516071.tif 000007
2015516071.tif 000008