(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、レギュレーテッドインCOPDキナーゼ活性を調節するのに有用である、3,5-ジアミノピラゾール、例えば、式IAの化合物、及びその医薬組成物である。また本明細書に提供されるのは、RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善するためのその使用方法である。  【化１】2015510895.tif 000174【選択図】なし
2015510895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IAの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
【化１】
2015510895.tif 000147
(式中:
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R2は、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、-C(O)N=CR4aR4b、又は-C(O)NR4aR4bであり;
ここで:
R4aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R4bは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R5は、-N=CR5aR5であり;
ここで:
R5aは、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R5bは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又はR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成するか;又はR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
【請求項２】
式Iの構造を有する、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
【化２】
2015510895.tif 000148
。
【請求項３】
式VIIの構造を有する、請求項2記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
【化３】
2015510895.tif 000149
。
【請求項４】
R2が、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R2が、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R2が、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R2が、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル又はシクロヘキシルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R2が、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである、請求項4記載の化合物。
【請求項９】
R2が、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、5又は6員ヘテロアリールである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、1以上の置換基Qで任意に置換されたピリジニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、その各々が1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている、請求項4記載の化合物。
【請求項１２】
各々の置換基Qが、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R2が、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルである、請求項4記載の化合物。
【請求項１４】
各々の置換基Qが、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
各々の置換基Qが、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
R2が、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3,4,5-テトラクロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-t-ブチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-メトキシフェニル、又はピリジン-3-イルである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである、請求項4記載の化合物。
【請求項１８】
式IVの構造を有する、請求項17記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
【化４】
2015510895.tif 000150
(式中:
各々のR6は、独立に、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-B(R1a)OR1d、-B(OR1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NRaC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;かつ
nは、0、1、2、3、4、又は5の整数である)。
【請求項１９】
式Xの構造を有する、請求項18記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ:
【化５】
2015510895.tif 000151
。
【請求項２０】
R5bが水素である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
R5aが、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R5aが、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択される、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
各々の置換基Qが、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R5aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである、請求項21記載の化合物。
【請求項２５】
R5aが、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル又はナフチルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
R5aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである、請求項21記載の化合物。
【請求項２７】
R5aが、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、又は4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニルである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
R5aが、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２９】
R5aが、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
R5aが、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項21記載の化合物。
【請求項３１】
各々の置換基Qが、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択される、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
各々の置換基Qが、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される、請求項30又は31記載の化合物。
【請求項３３】
R5aが、(i)フェニル又はナフト-1-イル;(ii)4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-チエン-2-イルフェニル、4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル、4-ピリジン-2-イルフェニル、4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル、3-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、2-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、2-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)フェニル、もしくは4-メチルスルホニルフェニル;(iii)2-フルオロ-6-クロロフェニル、4-フルオロ-3-シアノフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル、4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロ-5-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-ヒドロキシフェニル、4-ニトロ-3-ヒドロキシフェニル、5-ニトロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-メトキシフェニル、5-トリフルオロメチル-2-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル、3-メトキシ-4-(2-クロロチアゾール-5-イルメトキシ)フェニル、もしくは5-(ヒドロキシボリル)-2-メトキシフェニル;(iv)3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシフェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル、もしくは4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-ジメチルアミノフェニル;(v)5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イル、5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、1-フェニルスルホニルピロール-2-イル、チエン-2-イル、2-(ピリジン-2-イル)チエン-5-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル、1-メチル-3-フェニルチオメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、2-エチル-5-メチルイミダゾール-4-イル、2-フェニル-5-クロロイミダゾール-4-イル、5-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-クロロ-チアゾール-5-イル、2-アミノチアゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-5-イル、2-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-3-イル、3-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-5-イル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-3-イル、2-クロロピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-6-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、2-メトキシピリジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3,5-ジクロロピラジン-2-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル、2-メチルインドール-3-イル、1-メチル-2-クロロインドール-3-イル、4,5,6,7-テトラフルオロインドール-3-イル、6-フルオロ-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-8-イル、もしくはベンゾイミダゾール-2-イル;又は(vi)1-(ベンジルオキシカルボニル)テトラヒドロピロール-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、もしくは4-アセチルピペラジン-1-イルである、請求項21記載の化合物。
【請求項３４】
R3が水素である、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
R1が水素である、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R4がCNである、請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R4がアミノカルボニルである、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
R4が-C(O)N=CR4aR4bである、請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R4bが水素である、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R4aが、1以上の置換基(substituted)で任意に置換されたC6-14アリールである、請求項38又は39記載の化合物。
【請求項４１】
R4aが、1以上の置換基(substituted)で任意に置換されたフェニルである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
R4aがメトキシフェニルである、請求項40記載の化合物。
【請求項４３】
下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、並びにその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、及び同位体変種;並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ:
【化６】
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2015510895.tif 000161
2015510895.tif 000162
。
【請求項４４】
下記からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、並びにその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、及び同位体変種;並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ:
【化７】
2015510895.tif 000163
2015510895.tif 000164
2015510895.tif 000165
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2015510895.tif 000172
2015510895.tif 000173
。
【請求項４５】
請求項1〜51のいずれか一項記載の化合物、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
単一用量投与用に製剤化される、請求項45記載の医薬組成物。
【請求項４７】
経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤化される、請求項45又は46記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記経口剤形が錠剤又はカプセル剤である、請求項47記載の医薬組成物。
【請求項４９】
第二の治療剤をさらに含む、請求項45〜48のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５０】
対象におけるRCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法であって、該対象に、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物又は請求項46〜50のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
対象における好酸球関連の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法であって、該対象に、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物又は請求項45〜49のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
対象における好塩基球関連の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法であって、該対象に、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物又は請求項45〜49のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
対象における肥満細胞関連の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法であって、該対象に、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物又は請求項45〜49のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
対象における炎症性疾患の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法であって、該対象に、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物又は請求項46〜50のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
前記障害、疾患、又は疾病が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植拒絶反応、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増加症、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、及び心血管障害からなる群から選択される、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記障害、疾患、又は疾病が、喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive plumonary disease)、又はアレルギー性結膜炎である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物又は医薬組成物が第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項50〜56のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
RCキナーゼ活性を調節する方法であって、RCキナーゼを、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物又は請求項46〜50のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は、2012年3月16日に出願された米国仮特許出願第61/612,007号に対する優先権の恩典を主張するものであり、その開示は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
(分野)
本明細書に提供されるのは、レギュレーテッドインCOPDキナーゼ(RCキナーゼ)活性を調節するのに有用である3,5-ジアミノピラゾール、及びその医薬組成物である。また本明細書に提供されるのは、RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病の１以上の症状を治療、予防、又は改善するためのそれらの使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
レギュレーテッドインCOPDキナーゼ(RCキナーゼ)は、ストレス活性化タンパク質キナーゼ(SAPK)及び細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ(ERK)の経路を、それぞれ、SEK及びMEK1/2を活性化することによって直接調節するMAPKKK3と密接に関連している。米国特許第7,829,685号を参照されたく、その開示は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。RCキナーゼは、MKK4及びMKK6などのMAPキナーゼキナーゼをリン酸化することができる、MAPキナーゼシグナル伝達カスケードの上流アクチベーターである。MKK4の活性化は、JNK型MAPキナーゼのリン酸化を引き起こし、c-Junのリン酸化、ひいてはAP-1転写因子複合体の活性化を引き起こす。結果として、インターロイキン-8産生が増大し、好中球などの炎症細胞の動員を引き起こす。MKK6の活性化は、免疫応答及び炎症性サイトカイン発現の重要な調節因子の活性化において重要であるp38型MAPキナーゼのリン酸化を引き起こす。細胞ストレスの発生、転写因子の活性化、及びインターロイキン-8の過剰産生は、多くの炎症性疾患の特徴を示すものである。したがって、RCキナーゼ活性の調節は、炎症性疾患を有する患者にとって潜在的に有益である可能性がある。
【０００４】
RCキナーゼは、肺及び気管で高発現することが示されている。ヒトRCキナーゼの発現配列タグの一部は、肺上皮細胞及び原発性肺嚢胞性線維症上皮細胞でも発現している。慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者のマイクロアレイ解析により、RCキナーゼがCOPD患者の肺で上方調節されることが示されている。細胞レベルでは、RCキナーゼの発現が高浸透圧又は酸化ストレスに応答して上方調節されることが示されている。例えば、細胞内でのRCキナーゼの発現は、塩化カリウム又は過酸化水素への曝露後に顕著に増大する。塩化カリウムは、細胞を高浸透圧ストレスに曝す。過酸化水素は、細胞を酸化ストレスに曝し、これにより、特異的T細胞を刺激するB細胞の能力が損なわれる。高浸透圧又は酸化ストレスに応答した細胞内でのRCキナーゼのそのような上方調節は、COPD患者の肺でのRCキナーゼのより高度な発現が、タバコの煙中の刺激物によって引き起こされる細胞ストレス又はこれらの刺激物に対する炎症応答によって引き起こされるストレスの結果であり得ることを示唆している。
【０００５】
したがって、RCキナーゼ阻害剤は、COPDを含む炎症性疾患の治療に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【０００６】
(開示の概要)
本明細書に提供されるのは、式IAの3,5-ジアミノピラゾール、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１】
2015510895.tif 000003
(式中:
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R2は、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、-C(O)N=CR4aR4b、又は-C(O)NR4aR4bであり;
ここで:
R4aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R4bは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R5は、-N=CR5aR5bであり;
ここで:
R5aは、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R5bは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又はR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成するか;又はR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
【０００７】
また本明細書に提供されるのは、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書に開示される化合物、例えば、式IAの化合物;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物である。
【０００８】
さらに本明細書に提供されるのは、対象におけるRCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書に開示される化合物、例えば、式IAの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法である。
【０００９】
さらに本明細書に提供されるのは、RCキナーゼ活性を調節する方法であって、RCキナーゼを、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、本明細書に開示される化合物、例えば、式IAの化合物の治療的有効量と接触させることを含む、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
(詳細な説明)
本明細書に示される開示を理解しやすくするために、いくつかの用語を以下に定義する。
【００１１】
一般に、本明細書で使用される命名法並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学の検査法は、当技術分野で周知であり、かつ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語は全て、通常、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１２】
「対象」という用語は、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ネズミ、又はマウスを含む、動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象、一実施態様においては、ヒトに関して、本明細書で互換的に使用される。
【００１３】
「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」という用語は、障害、疾患、もしくは疾病、又は障害、疾患、もしくは疾病と関連する症状の1つもしくは複数を緩和又は解消すること;或いは障害、疾患、又は疾病自体の原因(複数可)を緩和又は根絶することを含むことが意図される。
【００１４】
「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、もしくは疾病、及び/又はその付随する症状の発症を遅延させ、及び/又は防止する方法;対象が障害、疾患、又は疾病に罹るのを阻止する方法;或いは対象が障害、疾患、又は疾病に罹るリスクを軽減する方法を含むことが意図される。
【００１５】
「治療的有効量」という用語は、投与されたときに、治療されている障害、疾患、もしくは疾病の症状の1つもしくは複数の発生を予防するか、又はそれをある程緩和するのに十分である化合物の量を含むことが意図される。「治療的有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって求められている、生体分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、もしくはDNA)、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分である化合物の量を指す。
【００１６】
「IC50」又は「EC50」という用語は、そのような応答を測定するアッセイにおいて最大応答の50％阻害に必要とされる化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。
【００１７】
「CC50」という用語は、宿主の生存能力の50％低下をもたらす化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。ある実施態様において、化合物のCC50は、化合物で処理されていない細胞と比較して、化合物で処理された細胞の生存能力を50％低下させるのに必要とされる化合物の量、濃度、又は投薬量である。
【００１８】
「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを指す。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合っているという意味において、「医薬として許容し得る」。レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版; Roweら編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版; Ash及びAsh編; Gower Publishing Company: 2007;医薬予備処方及び処方(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００１９】
「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、当業者によって決定された特定の値に対する許容誤差を意味し、これは、一つには、該値がどのように測定又は決定されるかによって決まる。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、1、2、3又は4標準偏差以内を意味する。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、所与の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【００２０】
「活性成分」及び「活性物質」という用語は、単独で又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて、障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善するために対象に投与される化合物を指す。本明細書で使用されるように、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体又は同位体変種であってもよい。
【００２１】
「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」という用語は、障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善するために対象に投与される化合物又はその医薬組成物を指す。
【００２２】
「アルキル」という用語は、線状又は分岐状飽和一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の線状飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1〜15個(C1-15)、1〜10個(C1-10)、もしくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜10(C3-10)個、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子を有する分岐状飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、線状C1-6及び分岐状C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体形態を含む)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体形態を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体形態を含む)、及びヘキシル(全ての異性体形態を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アルケニル」という用語は、1以上の、一実施態様において、1〜5つの、別の実施態様において、1つの炭素-炭素二重結合を含有する、線状又は分岐状一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルケニルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。「アルケニル」という用語は、当業者に理解されているように、「シス」もしくは「トランス」配置又はそれらの混合物、或いは「Z」もしくは「E」配置又はそれらの混合物を有するラジカルを包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルケニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜10個(C2-10)、もしくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の線状一価炭化水素ラジカル、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜10個(C3-10)、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、1以上の、一実施態様において、1〜5つの、別の実施態様において、1つの炭素-炭素三重結合を含有する、線状又は分岐状一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルキニルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施態様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜10個(C2-10)、もしくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の線状一価炭化水素ラジカル、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜10個(C3-10)、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐状一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(全ての異性体形態、例えば、1-プロピニル(-C≡CCH3)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)を含む)、ブチニル(全ての異性体形態、例えば、1-ブチン-1-イル及び2-ブチン-1-イルを含む)、ペンチニル(全ての異性体形態、例えば、1-ペンチン-1-イル及び1-メチル-2-ブチン-1-イルを含む)、並びにヘキシニル(全ての異性体形態、例えば、1-ヘキシン-1-イルを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、環状一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、該シクロアルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。一実施態様において、シクロアルキル基は、飽和もしくは不飽和であるが非芳香族の、及び/又はスピロの、及び/又は非スピロの、及び/又は架橋された、及び/又は架橋されていない、及び/又は縮合した二環式基であってもよい。ある実施態様において、シクロアルキルは、3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜10個(C3-10)、又は3〜7個(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含有する一価単環式芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を指し、ここで、該アリールは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。ある実施態様において、アリールは、6〜20個(C6-20)、6〜15個(C6-15)、又は6〜10個(C6-10)の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、環の1つが芳香族であり、その他のものが、飽和、部分不飽和、又は芳香族であり得る、二環式又は三環式炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)も指す。
【００２７】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、1以上のアリール基で置換された一価アルキル基を指し、ここで、該アラルキル又はアリールアルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。ある実施態様において、アラルキルは、7〜30個(C7-30)、7〜20個(C7-20)、又は7〜16個(C7-16)の炭素原子を有する。アラルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニルエチル、及び3-フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環を含有する一価単環式芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも1つの芳香環は、O、S、N、及びPから独立に選択される1以上のヘテロ原子を環中に含有する。ヘテロアリール基は、芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の各々の環は、1もしくは2個のO原子、1もしくは2個のS原子、1〜4個のN原子、及び/又は1もしくは2個のP原子を含有することができ、但し、各々の環中のヘテロ原子の総数は4以下であり、かつ各々の環は、少なくとも1個の炭素原子を含有する。ある実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００２９】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、1以上のヘテロアリール基で置換された一価アルキル基を指し、ここで、該アルキル及びヘテロアリールは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、ヘテロアラルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００３０】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、少なくとも1つの非芳香環を含有する一価単環式非芳香環系又は一価多環式環系を指し、ここで、該非芳香環原子の1つ又は複数は、O、S、N、及びPから独立に選択されるヘテロ原子であり;かつ残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様において、ヘテロシクリル又は複素環基は、3〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり、該環系は、スピロであっても、縮合していても、架橋されていてもよく、また、該環系において、窒素又は硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよく、いくつかの環は、部分的にもしくは完全に飽和されていても、芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合していてもよい。そのような複素環基の例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、1以上のヘテロシクリル基で置換された一価アルキル基を指し、ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、ヘテロアラルキルは、本明細書に記載の1以上の置換基Qで任意に置換されている。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、-O-アルキルを指し、ここで、該アルキルは、本明細書で定義されている通りである。例えば、「C1-6アルコキシ」という用語は、-O-C1-6アルキルを指す。
【００３３】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及び/又はヨウ素を指す。
【００３４】
「任意に置換される」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基などの基又は置換基が1以上の置換基Qで置換されていてもよいことを意味することが意図され、該置換基Qの各々は、独立に、例えば、(a)オキソ(=O)、ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、及びペンタフルオロスルファニル(-SF5);(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル;並びに(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換された、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。本明細書で使用されるように、置換されることができる基は全て、別途規定されない限り、「任意に置換される」。
【００３５】
一実施態様において、各々のQaは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル(-SF5);並びに(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキル;並びに(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルであるか;又は(ii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。
【００３６】
「光学活性のある」及び「エナンチオマー的に活性のある」という用語は、約50％以上、約70％以上、約80％以上、約90％以上、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以上のエナンチオマー過剰を有する分子群を指す。ある実施態様において、化合物は、当該ラセミ化合物の総重量に基づいて、約95％以上の1つのエナンチオマー及び約5％以下の他のエナンチオマーを含む。
【００３７】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSを用いて、分子の絶対配置をそのキラル中心(複数可)に関して示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左又は反時計回りに回転させることを示す。(+)の接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光度の記号である(+)及び(-)は、分子の絶対配置R及びSとは関連しない。
【００３８】
「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子の1つ又は複数において非天然の割合の同位体を含有する化合物を指す。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の1以上の同位体を含有し、該同位体としては、水素(1H)、ジュウテリウム(2H)、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、フッ素-18(18F)、リン-31(31P)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-35(35S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-127(127I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、安定型、すなわち、非放射性である。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の1以上の同位体を含有し、該同位体としては、水素(1H)、ジュウテリウム(2H)、炭素-12(12C)、炭素-13(13C)、窒素-14(14N)、窒素-15(15N)、酸素-16(16O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、フッ素-17(17F)、リン-31(31P)、硫黄-32(32S)、硫黄-33(33S)、硫黄-34(34S)、硫黄-36(36S)、塩素-35(35Cl)、塩素-37(37Cl)、臭素-79(79Br)、臭素-81(81Br)、及びヨウ素-127(127I)が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、不安定型、すなわち、放射性である。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合の1以上の同位体を含有し、該同位体としては、トリチウム(3H)、炭素-11(11C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、酸素-14(14O)、酸素-15(15O)、フッ素-18(18F)、リン-32(32P)、リン-33(33P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)、ヨウ素-129(129I)、及びヨウ素-131(131I)が挙げられるが、これらに限定されない。当業者の判断によって実現可能である場合、本明細書に提供される化合物において、任意の水素は、一例として、2Hであることができ、又は任意の炭素は、一例として、13Cであることができ、又は任意の窒素は、一例として、15Nであることができ、又は任意の酸素は、一例として、18Oであることができることが理解されるであろう。ある実施態様において、化合物の「同位体変種」は、非天然の割合のジュウテリウムを含有する。
【００３９】
「溶媒和物」という用語は、化学量論的又は非化学量論的量で存在する、1以上の溶質分子、例えば、本明細書に提供される化合物、及び1以上の溶媒分子によって形成される複合体又は凝集体を指す。好適な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、溶媒は、医薬として許容し得るものである。一実施態様において、該複合体又は凝集体は、結晶性形態である。別の実施態様において、該複合体又は凝集体は、非結晶性形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「天然の(naturally occurring)」又は「天然の(native)」という用語は、生体材料、例えば、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などに関連して使用される場合、天然に見出され、かつ人間によって操作されていない材料を指す。同様に、「非天然の(non-naturally occurring)」又は「非天然の(non-native)」という用語は、天然に見出されない材料、又は人間によって構造的に修飾されたかもしくは合成された材料を指す。
【００４１】
「RCキナーゼ」という用語は、レギュレーテッドインCOPDキナーゼ又はその変異体を指す。RCキナーゼ変異体には、天然のRCキナーゼと実質的に相同なタンパク質、すなわち、天然のRCキナーゼのアミノ酸配列と比較したとき、1以上の天然又は非天然のアミノ酸欠失、挿入、又は置換を有するタンパク質(例えば、RCキナーゼ誘導体、相同体、及び断片)が含まれる。RCキナーゼ変異体のアミノ酸配列は、天然のRCキナーゼと少なくとも約80％同一、少なくとも約90％同一、又は少なくとも約95％同一である。RCキナーゼのいくつかの例は、米国特許第7,829,685号に開示されており、その開示は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
【００４２】
「RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病」及び「RCキナーゼによって媒介される障害、疾患、又は疾病」という用語は、異常な又は異常調節された、例えば、正常を下回る又は正常を上回る、RCキナーゼ活性を特徴とする、障害、疾患、又は疾病を指す。異常なRCキナーゼ機能活性は、細胞内でのRCキナーゼ過剰発現、通常はRCキナーゼを発現しない細胞内でのRCキナーゼの発現、又は例えば、RCキナーゼの突然変異によって引き起こされる構成的活性化による異常調節の結果として生じ得る。RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病は、異常な又は異常調節されたRCキナーゼ活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。特に、RCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病は、RCキナーゼ活性の調節が、基礎にある障害、疾患、又は疾病に対して何らかの影響をもたらし、例えば、RCキナーゼ阻害剤が、治療されている患者の少なくとも一部において何らかの改善をもたらす障害、疾患、又は疾病である。
【００４３】
「その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」という語句は、「その中に言及される化合物の立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;その中に言及される化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ;又はその中に言及される化合物の立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ」という語句と同じ意味を有する。
【００４４】
(化合物)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAの3,5-ジアミノピラゾール、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２】
2015510895.tif 000004
(式中:
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R2は、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、-C(O)N=CR4aR4b、又は-C(O)NR4aR4bであり;
ここで:
R4aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R4bは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R5は、-N=CR5aR5bであり;
ここで:
R5aは、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R5bは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又はR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成するか;又はR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
【００４５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの3,5-ジアミノピラゾール、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３】
2015510895.tif 000005
(式中:
R1は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R2は、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R3は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、-C(O)N=CR4aR4b、又は-C(O)NR4aR4bであり;
ここで:
R4aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
R4bは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、又は-S(O)2NR1bR1cであり;
R5は、-N=CR5aR5bであり;
ここで:
R5aは、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R5bは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
各々のR1a、R1b、R1c、及びR1dは、独立に、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又はR1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成するか;又はR1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、1以上の置換基Qで任意に置換されており、ここで、各々のQは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Ra)ORd、-B(ORa)ORd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから選択され、ここで、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基Qaで任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
ここで、各々のQaは、独立に、(a)オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル-C1-6アルキル;並びに(c)-B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-SF5、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル-C1-6アルキルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成する)。
【００４６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されており;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、-C(O)N=CR4aR4b、又は-C(O)NR4aR4bであり;
R5は、-N=CR5aR5bであり;
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され;かつ
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5b、及びQaは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００４７】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択され;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、-C(O)N=CR4aR4b、又は-C(O)NR4aR4bであり;
R5は、-N=CR5aR5であり;
R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択され;かつ
R4a、R4b、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００４８】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、又は-C(O)N=CHR4aであり、
R5は、-N=CHR5aであり;
R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R4a及びQは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００４９】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されており;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、又は-C(O)N=CHR4aであり、
R5は、-N=CHR5aであり;
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaで任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され;かつ
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、及びQaは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００５０】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択され;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、又は-C(O)N=CH(メトキシフェニル)であり;
R5は、-N=CHR5aであり;かつ
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される。
【００５１】
なお別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3,4,5-テトラクロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-t-ブチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-メトキシフェニル、又はピリジン-3-イルであり;
R4は、シアノ、アミノカルボニル、又は-C(O)N=CH(4-メトキシフェニル)であり;
R5は、-N=CHR5aであり;かつ
R5aは、(i)フェニルもしくはナフト-1-イル;(ii)4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-チエン-2-イルフェニル、4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル、4-ピリジン-2-イルフェニル、4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル、3-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、2-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、2-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)フェニル、もしくは4-メチルスルホニルフェニル;(iii)2-フルオロ-6-クロロフェニル、4-フルオロ-3-シアノフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル、4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロ-5-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-ヒドロキシフェニル、4-ニトロ-3-ヒドロキシフェニル、5-ニトロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-メトキシフェニル、5-トリフルオロメチル-2-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル、3-メトキシ-4-(2-クロロチアゾール-5-イルメトキシ)フェニル、もしくは5-(ヒドロキシボリル)-2-メトキシフェニル;(iv)3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシフェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル、もしくは4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-ジメチルアミノフェニル;(v)5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イル、5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、1-フェニルスルホニルピロール-2-イル、チエン-2-イル、2-(ピリジン-2-イル)チエン-5-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル、1-メチル-3-フェニルチオメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、2-エチル-5-メチルイミダゾール-4-イル、2-フェニル-5-クロロイミダゾール-4-イル、5-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-クロロ-チアゾール-5-イル、2-アミノチアゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-5-イル、2-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-3-イ��、3-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-5-イル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-3-イル、2-クロロピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-6-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、2-メトキシピリジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3,5-ジクロロピラジン-2-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル、2-メチルインドール-3-イル、1-メチル-2-クロロインドール-3-イル、4,5,6,7-テトラフルオロインドール-3-イル、6-フルオロ-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-8-イル、もしくはベンゾイミダゾール-2-イル;又は(vi)1-(ベンジルオキシカルボニル)テトラヒドロピロール-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、もしくは4-アセチルピペラジン-1-イルである。
【００５２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されており;
R4は、アミノカルボニルであり;
R5は、-N=CR5aR5bであり;
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され;かつ
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5b、及びQaは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００５３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択され;
R4は、アミノカルボニルであり;
R5は、-N=CR5aR5bであり;
R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択され;かつ
R4a、R4b、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００５４】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり;
R4は、アミノカルボニルであり;
R5は、-N=CHR5aであり;
R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり;かつ
R4a及びQは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００５５】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されており;
R4は、アミノカルボニルであり;
R5は、-N=CHR5aであり;
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaで任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され;かつ
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、及びQaは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【００５６】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択され;
R4は、アミノカルボニルであり;
R5は、-N=CHR5aであり;かつ
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される。
【００５７】
なお別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IAもしくはIの化合物、又はそれらの立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり;
式中:
R1及びR3は、水素であり;
R2は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3,4,5-テトラクロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-t-ブチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-メトキシフェニル、又はピリジン-3-イルであり;
R4は、アミノカルボニルであり;
R5は、-N=CHR5aであり;かつ
R5aは、(i)フェニルもしくはナフト-1-イル;(ii)4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-チエン-2-イルフェニル、4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル、4-ピリジン-2-イルフェニル、4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル、3-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、2-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、2-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)フェニル、もしくは4-メチルスルホニルフェニル;(iii)2-フルオロ-6-クロロフェニル、4-フルオロ-3-シアノフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル、4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロ-5-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-ヒドロキシフェニル、4-ニトロ-3-ヒドロキシフェニル、5-ニトロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-メトキシフェニル、5-トリフルオロメチル-2-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル、3-メトキシ-4-(2-クロロチアゾール-5-イルメトキシ)フェニル、もしくは5-(ヒドロキシボリル)-2-メトキシフェニル;(iv)3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシフェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル、もしくは4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-ジメチルアミノフェニル;(v)5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イル、5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、1-フェニルスルホニルピロール-2-イル、チエン-2-イル、2-(ピリジン-2-イル)チエン-5-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル、1-メチル-3-フェニルチオメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、2-エチル-5-メチルイミダゾール-4-イル、2-フェニル-5-クロロイミダゾール-4-イル、5-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-クロロ-チアゾール-5-イル、2-アミノチアゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-5-イル、2-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-3-イ��、3-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-5-イル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-3-イル、2-クロロピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-6-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、2-メトキシピリジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3,5-ジクロロピラジン-2-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル、2-メチルインドール-3-イル、1-メチル-2-クロロインドール-3-イル、4,5,6,7-テトラフルオロインドール-3-イル、6-フルオロ-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-8-イル、もしくはベンゾイミダゾール-2-イル;又は(vi)1-(ベンジルオキシカルボニル)テトラヒドロピロール-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、もしくは4-アセチルピペラジン-1-イルである。
【００５８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４】
2015510895.tif 000006
(式中、R2、R3、R4、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００５９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化５】
2015510895.tif 000007
(式中、R1、R2、R4、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６０】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化６】
2015510895.tif 000008
(式中、R2、R4、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化７】
2015510895.tif 000009
(式中、R1、R2、R3、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式II-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化８】
2015510895.tif 000010
(式中、R2、R3、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式II-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化９】
2015510895.tif 000011
(式中、R1、R2、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６４】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式II-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１０】
2015510895.tif 000012
(式中、R2及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６５】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１１】
2015510895.tif 000013
(式中、R1、R2、R3、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式III-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１２】
2015510895.tif 000014
(式中、R2、R3、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６７】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式III-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１３】
2015510895.tif 000015
(式中、R1、R2、及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６８】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式III-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１４】
2015510895.tif 000016
(式中、R2及びR5は、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００６９】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１５】
2015510895.tif 000017
(式中:
各々のR6は、独立に、(a)シアノ、ハロ、もしくはニトロ;(b)その各々が1以上の置換基QもしくはQaで任意に置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル;又は(c)-B(R1a)OR1d、-B(OR1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NRaC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、もしくは-S(O)2NR1bR1cであり;
nは、0、1、2、3、4、又は5の整数であり;かつ
R1、R3、R4、R5、R1a、R1b、R1c、R1d、Q、及びQaは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１６】
2015510895.tif 000018
(式中、R3、R4、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１７】
2015510895.tif 000019
(式中、R1、R4、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７２】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１８】
2015510895.tif 000020
(式中、R4、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７３】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化１９】
2015510895.tif 000021
(式中、R1、R3、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式V-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２０】
2015510895.tif 000022
(式中、R3、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式V-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２１】
2015510895.tif 000023
(式中、R1、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７６】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式V-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２２】
2015510895.tif 000024
(式中、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７７】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２３】
2015510895.tif 000025
(式中、R1、R3、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VI-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２４】
2015510895.tif 000026
(式中、R3、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００７９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VI-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２５】
2015510895.tif 000027
(式中、R1、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８０】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VI-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２６】
2015510895.tif 000028
(式中、R5、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８１】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２７】
2015510895.tif 000029
(式中、R1、R2、R3、R4、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VII-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２８】
2015510895.tif 000030
(式中、R2、R3、R4、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VII-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化２９】
2015510895.tif 000031
(式中、R1、R2、R4、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８４】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VII-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３０】
2015510895.tif 000032
(式中、R2、R4、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８５】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIIの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３１】
2015510895.tif 000033
(式中、R1、R2、R3、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIII-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３２】
2015510895.tif 000034
(式中、R2、R3、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８７】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIII-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３３】
2015510895.tif 000035
(式中、R1、R2、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８８】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIII-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３４】
2015510895.tif 000036
(式中、R2、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００８９】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３５】
2015510895.tif 000037
(式中、R1、R2、R3、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IX-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３６】
2015510895.tif 000038
(式中、R2、R3、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IX-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３７】
2015510895.tif 000039
(式中、R1、R2、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９２】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IX-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３８】
2015510895.tif 000040
(式中、R2、R5a、及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９３】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Xの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化３９】
2015510895.tif 000041
(式中、R1、R3、R4、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式X-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４０】
2015510895.tif 000042
(式中、R3、R4、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式X-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４１】
2015510895.tif 000043
(式中、R1、R4、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９６】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式X-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４２】
2015510895.tif 000044
(式中、R4、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９７】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４３】
2015510895.tif 000045
(式中、R1、R3、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XI-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４４】
2015510895.tif 000046
(式中、R3、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【００９９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XI-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４５】
2015510895.tif 000047
(式中、R1、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【０１００】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XI-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４６】
2015510895.tif 000048
(式中、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【０１０１】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIIの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４７】
2015510895.tif 000049
(式中、R1、R3、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【０１０２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XII-aの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４８】
2015510895.tif 000050
(式中、R3、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【０１０３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XII-bの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化４９】
2015510895.tif 000051
(式中、R1、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【０１０４】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XII-cの化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;或いはそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである:
【化５０】
2015510895.tif 000052
(式中、R5a、R5b、R6、及びnは、各々、本明細書で定義されている通りである)。
【０１０５】
式IA、I〜XVII、I-a〜XVII-a、I-b〜XVII-b、及びI-c〜XVII-cを含む、本明細書に記載される式中の基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5a、R5b、及びnを本明細書でさらに定義する。そのような基について本明細書に提供される実施態様の組合せは全て、本開示の範囲内にある。
【０１０６】
ある実施態様において、R1は水素である。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R1は、は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1は、は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１０７】
ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、シクロプロピル又はシクロヘキシルである。
【０１０８】
ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、各々のQは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される。
【０１０９】
ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式C6-14アリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式C6-14アリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式C6-14アリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される。
【０１１０】
ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたフェニルである。ある実施態様において、R2は、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されたフェニルである。ある実施態様において、R2は、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R2は、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される。ある実施態様において、R2は、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されたフェニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、t-ブチル、及びメトキシから選択される。ある実施態様において、R2は、フェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、テトラクロロフェニル、ブチルフェニル、ジメチルフェニル、又はメトキシフェニルである。ある実施態様において、R2は、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3,4,5-テトラクロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-t-ブチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、又は4-メトキシフェニルである。
【０１１１】
ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロアリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された5又は6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された5員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたピリジニルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたピリジン-3-イルである。ある実施態様において、R2は、ピリジン-3-イルである。
【０１１２】
ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R2は、1以上の置換基Qで任意に置換された5又は6員ヘテロシクリルである。
【０１１３】
ある実施態様において、R2は、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々に任意に置換されている。ある実施態様において、R2は、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される。
【０１１４】
ある実施態様において、R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールである。ある実施態様において、R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される。
【０１１５】
ある実施態様において、R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルである。ある実施態様において、R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される。ある実施態様において、R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択される。ある実施態様において、R2は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、テトラクロロフェニル、ブチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、又はピリジニルである。
【０１１６】
ある実施態様において、R3は水素である。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R3は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R3は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R3は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１１７】
ある実施態様において、R4はシアノである。ある実施態様において、R4は、アミノカルボニル(-C(O)NH2)である。ある実施態様において、R4は-C(O)N=CR4aR4bであり、ここで、R4a及びR4bは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-C(O)N=CHR4aであり、ここで、R4aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4は-C(O)N=CHR4aであり、ここで、R4aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。ある実施態様において、R4は-C(O)N=CHR4aであり、ここで、R4aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。ある実施態様において、R4は-C(O)N=CHR4aであり、ここで、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R4は-C(O)N=CHR4aであり、ここで、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R4は-C(O)N=CH-フェニルであり、ここで、該フェニルは、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている。ある実施態様において、R4は、-C(O)N=CH-(メトキシフェニル)である。ある実施態様において、R4は、-C(O)N=CH-(4-メトキシフェニル)である。ある実施態様において、R4は-C(O)NR4aR4bであり、ここで、R4a及びR4bは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１１８】
ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式C6-14アリールである。ある実施態様において、R4aは、1以上のC1-6アルコキシ基で任意に置換された単環式C6-14アリールである。ある実施態様において、R4aは、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されたフェニルである。ある実施態様において、R4aは、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つのC1-6アルコキシ基で任意に置換されたフェニルである。ある実施態様において、R4aはメトキシフェニルである。ある実施態様において、R4aは4-メトキシフェニルである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R4aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１１９】
ある実施態様において、R4bは水素である。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたフェニルである。ある実施態様において、R4bはメトキシフェニルである。ある実施態様において、R4bは4-メトキシフェニルである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R4bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R4bは-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4bは-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4bは-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4bは-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4bは-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4bは-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4bは-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R4bは-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１２０】
ある実施態様において、R5は-N=CR5aR5bであり、ここで、R5a及びR5bは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R5は-N=CHR5aであり、ここで、R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。
【０１２１】
ある実施態様において、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。
【０１２２】
ある実施態様において、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R5aは、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)1以上の置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、及びメチルスルホニルから選択される。
【０１２３】
ある実施態様において、R5aは、1以上の置換基Qで各々任意に置換された、フェニル又はナフチルである。ある実施態様において、R5aは、各々、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換された、フェニル又はナフチルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)1以上の置換基Qaで各々任意に置換された、C1-6アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5aは、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで各々任意に置換された、フェニル又はナフチルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、及びメチルスルホニルから選択される。
【０１２４】
ある実施態様において、R5aは、(i)非置換C6-14アリール:フェニルもしくはナフチル;(ii)一置換C6-14アリール:クロロフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、ペンタフルオロスルファニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、(フルオロベンジルオキシ)フェニル、(ヒドロキシエトキシ)フェニル、(ヒドロキシカルボニルメトキシ)フェニル、(ピリミジニルオキシ)フェニル、(トリフルオロメチルピリミジニルオキシ)フェニル、(トリフルオロメチルピリジニルオキシ)フェニル、チエニルフェニル、トリアゾリルフェニル、ピリジニルフェニル、ベンゾイミダゾリルフェニル、メチルピペラジニルフェニル、もしくはメチルスルホニルフェニル;(iii)二置換C6-14アリール:ジクロロフェニル、フルオロ-クロロ-フェニル、フルオロ-シアノ-フェニル、フルオロ-メチル-フェニル、フルオロ-ヒドロキシ-フェニル、フルオロ-メトキシ-フェニル、フルオロ-トリフルオロメトキシ-フェニル、クロロ-ヒドロキシフェニル、ブロモ-ヒドロキシフェニル、ニトロ-メトキシ-フェニル、ヒドロキシ-ニトロ-フェニル、ヒドロキシ-メチル-フェニル、ヒドロキシ-ジフルオロメトキシ-フェニル、ヒドロキシ-メトキシ-フェニル、ジヒドロキシフェニル、メトキシ-トリフルオロメチル-フェニル、メトキシ-(クロロチアゾリルメトキシ)-フェニル、もしくは(ヒドロキシボリル)-メトキシフェニル;又は(iv)三置換C6-14アリール:ジフルオロ-ヒドロキシ-フェニル、ジメチル-メトキシ-フェニル、トリヒドロキシフェニル、ヒドロキシ-ジメチルフェニル、ヒドロキシ-ジメトキシフェニル、もしくはヒドロキシ-メトキシ-ジメチルアミノ-フェニルである。
【０１２５】
ある実施態様において、R5aは、(i)フェニルもしくはナフト-1-イル;(ii)4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-チエン-2-イルフェニル、4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル、4-ピリジン-2-イルフェニル、4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル、3-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、2-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、2-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)フェニル、もしくは4-メチルスルホニルフェニル;(iii)2-フルオロ-6-クロロフェニル、4-フルオロ-3-シアノフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル、4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロ-5-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-ヒドロキシフェニル、4-ニトロ-3-ヒドロキシフェニル、5-ニトロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-メトキシフェニル、5-トリフルオロメチル-2-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル、3-メトキシ-4-(2-クロロチアゾール-5-イルメトキシ)フェニル、もしくは5-(ヒドロキシボリル)-2-メトキシフェニル;又は(iv)3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシフェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル、もしくは4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-ジメチルアミノフェニルである。
【０１２６】
ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR1a、-NR1bR1c、又は-S(O)2R1aから選択され;ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りであり;かつここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、又はフェニルスルホニルから選択される。
【０１２７】
ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された5又は6員ヘテロアリールである。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR1a、-NR1bR1c、又は-S(O)2R1aから選択され;ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りであり;かつここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、又はフェニルスルホニルから選択される。
【０１２８】
ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された二環式ヘテロアリールである。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された二環式ヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR1a、-NR1bR1c、又は-S(O)2R1aから選択され;ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りであり;かつここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qaで各々任意に置換されている。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された二環式ヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、又はフェニルスルホニルから選択される。
【０１２９】
ある実施態様において、R5aは、その各々が、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、又は4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニルである。ある実施態様において、R5aは、その各々が、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、又は4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、ハロ、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR1a、-NR1bR1c、又は-S(O)2R1aから選択され;ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りであり;かつここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書で定義される1以上の置換基Qaで各々任意に置換されている。
【０１３０】
ある実施態様において、R5aは、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、又は4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニルであり、その各々は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシ、ピリジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、アミノ、又はフェニルスルホニルから選択される。
【０１３１】
ある実施態様において、R5aは、(i)非置換ヘテロアリール:ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、もしくはベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル;(ii)一置換ヘテロアリール:(クロロフェニル)フラニル、(ヒドロキシメチル)フラニル、フェニルスルホニル-ピロリル、(ピリジニル)チエニル、(フルオロフェニル)ピラゾリル、(フルオロフェニル)ピラゾリル、メチル-イソオキサゾリル、クロロ-チアゾリル、アミノ-チアゾリル、メチル-チアゾリル、テトラヒドロピロリル-ピリジニル、(モルホリニル)ピリジニル、フルオロ-ピリジニル、クロロ-ピリジニル、メトキシ-ピリジニル、メチル-インドリル、もしくはフルオロ-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル;(iii)二置換ヘテロアリール:クロロ-トリフルオロメチル-ピラゾリル、エチル-メチル-イミダゾリル、フェニル-クロロ-イミダゾリル、ジクロロピラジニル、もしくはクロロ-メチル-インドリル;又は(iv)三もしくは四置換ヘテロアリール:メチル-フェニルチオメチル-クロロ-ピラゾリル、メチル-トリフルオロメチル-クロロ-ピラゾリル、もしくはテトラフルオロインドリルである。
【０１３２】
ある実施態様において、R5aは、5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イル、5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、1-フェニルスルホニルピロール-2-イル、チエン-2-イル、2-(ピリジン-2-イル)チエン-5-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル、1-メチル-3-フェニルチオメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、2-エチル-5-メチルイミダゾール-4-イル、2-フェニル-5-クロロイミダゾール-4-イル、5-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-クロロ-チアゾール-5-イル、2-アミノチアゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-5-イル、2-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-3-イル、3-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-5-イル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-3-イル、2-クロロピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-6-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、2-メトキシピリジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3,5-ジクロロピラジン-2-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル、2-メチルインドール-3-イル、1-メチル-2-クロロインドール-3-イル、4,5,6,7-テトラフルオロインドール-3-イル、6-フルオロ-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-8-イル、又はベンゾイミダゾール-2-イルである。
【０１３３】
ある実施態様において、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、及び-S(O)2R1aから選択され;かつR1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及びメチルスルホニルから選択される。
【０１３４】
ある実施態様において、R5aは、1以上の置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、及び-S(O)2R1aから選択され;ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5aは、本明細書で定義される1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及びメチルスルホニルから選択される。
【０１３５】
ある実施態様において、R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、5又は6員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている、5又は6員ヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、及び-S(O)2R1aから選択され;ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換されている、5又は6員ヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及びメチルスルホニルから選択される。
【０１３６】
ある実施態様において、R5aは、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、及び-S(O)2R1aから選択され;かつR1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R5aは、1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基Qで任意に置換された、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、及びメチルスルホニルから選択される。ある実施態様において、R5aは、(ベンジルオキシカルボニル)テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、又はアセチルピペラジニルである。ある実施態様において、R5aは、1-(ベンジルオキシカルボニル)テトラヒドロピロール-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、又は4-アセチルピペラジン-1-イルである。
【０１３７】
ある実施態様において、R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaで任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１３８】
ある実施態様において、R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される。
【０１３９】
ある実施態様において、R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。
【０１４０】
ある実施態様において、R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaで任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１４１】
ある実施態様において、R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される。
【０１４２】
ある実施態様において、R5bは水素である。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R5bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１４３】
ある実施態様において、R6はシアノである。ある実施態様において、R6はハロである。ある実施態様において、R6は、フルオロ、クロロ、又はブロモである。ある実施態様において、R6はニトロである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R6は、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１４４】
ある実施態様において、R6は-B(Ra)ORdであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-B(ORa)ORdであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-C(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-C(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-C(NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OC(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OC(O)OR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OC(=NR1a)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OS(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OS(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-OS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aC(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aC(O)OR1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aC(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aC(=NR1d)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、R1c、及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aS(O)R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aS(O)2R1dであり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aS(O)NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-NR1aS(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1a、R1b、及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-SR1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-S(O)R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-S(O)2R1aであり、ここで、R1aは、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-S(O)NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。ある実施態様において、R6は-S(O)2NR1bR1cであり、ここで、R1b及びR1cは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１４５】
ある実施態様において、R1aは水素である。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1aは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１４６】
ある実施態様において、R1bは水素である。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1bは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１４７】
ある実施態様において、R1cは水素である。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1cは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１４８】
ある実施態様において、R1a及びR1cは、それらが結合しているC及びN原子と一緒に、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０１４９】
ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子と一緒に、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０１５０】
ある実施態様において、R1dは水素である。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルケニルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC2-6アルキニルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC3-10シクロアルキルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC6-14アリールである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたC7-15アラルキルである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロアリールである。ある実施態様において、R1dは、1以上の置換基Qで任意に置換されたヘテロシクリルである。
【０１５１】
ある実施態様において、nは1である。ある実施態様において、nは2である。ある実施態様において、nは2である。ある実施態様において、nは4である。ある実施態様において、nは5である。
【０１５２】
一実施態様において、
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されており;
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaでさらに任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され;かつ
R1a、R1b、R1c、R1d、及びQaは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１５３】
また別の実施態様において、
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択され;かつ
R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される。
【０１５４】
また別の実施態様において、
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり;かつ
R5aは、その各々が1以上の置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。
【０１５５】
また別の実施態様において、
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、1以上の置換基Qaで各々任意に置換されており;
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、及びペンタフルオロスルファニル;(b)その各々が1以上の置換基Qaで任意に置換されている、C1-6アルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-B(R1a)OR1d、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-OR1a、-NR1bR1c、及び-S(O)2R1aから選択され;かつ
R1a、R1b、R1c、R1d、及びQaは、各々、本明細書で定義されている通りである。
【０１５６】
また別の実施態様において、
R2は、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、シアノ、ニトロ、クロロ、メチル、ブチル、及びメトキシから選択され;かつ
R5aは、その各々が、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの置換基Qで任意に置換されている、フェニル、ナフチル、フラニル  ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾリル、4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり、ここで、各々の置換基Qは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フェニルチオメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、メチルピペラジニル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロベンジルオキシ、クロロチアゾリルメトキシ、ピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリミジニルオキシ、トリフルオロメチルピリジニルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシボリル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニル、及びフェニルスルホニルから選択される。
【０１５７】
なお別の実施態様において、
R2は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3,4,5-テトラクロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-t-ブチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-メトキシフェニル、ピリジン-3-イルであり;かつ
R5aは、(i)フェニルもしくはナフト-1-イル;(ii)4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-ペンタフルオロスルファニルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-チエン-2-イルフェニル、4-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル、4-ピリジン-2-イルフェニル、4-(ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル、4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル、3-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、2-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル、4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェニル、2-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)フェニル、もしくは4-メチルスルホニルフェニル;(iii)2-フルオロ-6-クロロフェニル、4-フルオロ-3-シアノフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル、4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル、5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロ-5-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-ヒドロキシフェニル、4-ニトロ-3-ヒドロキシフェニル、5-ニトロ-2-ヒドロキシフェニル、3-ニトロ-4-メトキシフェニル、5-トリフルオロメチル-2-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル、3-メトキシ-4-(2-クロロチアゾール-5-イルメトキシ)フェニル、もしくは5-(ヒドロキシボリル)-2-メトキシフェニル;(iv)3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル、2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシフェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-トリヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル、もしくは4-ヒドロキシ-5-メトキシ-3-ジメチルアミノフェニル;(v)5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イル、5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、1-フェニルスルホニルピロール-2-イル、チエン-2-イル、2-(ピリジン-2-イル)チエン-5-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、3-クロロ-5-トリフルオロメチルピラゾール-4-イル、1-メチル-3-フェニルチオメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-クロロピラゾール-4-イル、3-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、2-エチル-5-メチルイミダゾール-4-イル、2-フェニル-5-クロロイミダゾール-4-イル、5-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-クロロ-チアゾール-5-イル、2-アミノチアゾール-5-イル、4-メチルチアゾール-5-イル、2-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-3-イ��、3-テトラヒドロピロール-1-イルピリジン-5-イル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-3-イル、2-クロロピリジン-5-イル、2-クロロピリジン-6-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、2-メトキシピリジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3,5-ジクロロピラジン-2-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-5-イル、2-メチルインドール-3-イル、1-メチル-2-クロロインドール-3-イル、4,5,6,7-テトラフルオロインドール-3-イル、6-フルオロ-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-8-イル、もしくはベンゾイミダゾール-2-イル;又は(vi)1-(ベンジルオキシカルボニル)テトラヒドロピロール-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、もしくは4-アセチルピペラジン-1-イルである。
【０１５８】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、下記のもの、並びにその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、及び同位体変種;並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される:
【化５１】
2015510895.tif 000053
2015510895.tif 000054
2015510895.tif 000055
2015510895.tif 000056
2015510895.tif 000057
2015510895.tif 000058
2015510895.tif 000059
2015510895.tif 000060
2015510895.tif 000061
2015510895.tif 000062
。
【０１５９】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、下記のもの、並びにその立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、及び同位体変種;並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグから選択される:
【化５２】
2015510895.tif 000063
2015510895.tif 000064
2015510895.tif 000065
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2015510895.tif 000072
2015510895.tif 000073
。
【０１６０】
本明細書に提供される化合物は、特定の立体化学が規定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書に提供される化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何的なシス/トランス(もしくはZ/E)異性体のうちの1つ又は該異性体の混合物として存在し得る。構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む化合物では、プロトン互変異性;又は芳香族部分を含む化合物では、いわゆる、原子価互変異性の形を取ることができる。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性を示し得るということになる。
【０１６１】
本明細書に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋なもの、例えば、単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーであってもよく、又は立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーの混合物、例えば、2つのエナンチオマーのラセミ混合物;もしくは2以上のジアステレオマーの混合物であってもよい。したがって、当業者であれば、インビボでエピマー化を受ける化合物について、その(R)型の化合物の投与は、その(S)型の化合物の投与と等価であることを認識するであろう。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、又はエナンチオマー混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化と、その後の分離が挙げられる。
【０１６２】
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容し得る塩として提供することもできる。Bergeらの文献、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19;並びに医薬の塩、特性、及び使用のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use); Stahl及びWermuth編;Wiley-VCH and VHCA, Zurich, Switzerland, 2002を参照されたい。
【０１６３】
医薬として許容し得る塩の調製において使用される好適な酸としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
医薬として許容し得る塩の調製において使用される好適な塩基としては、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム;並びに有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本明細書に提供される化合物は、例えば、式IAの化合物の機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。プロドラッグは、多くの場合、有用であるが、それは、プロドラッグが、時として、親化合物よりも投与しやすい場合があるからである。例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解性を有する場合もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親薬物へと変換され得る。Harperの文献、Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294;プロドラッグ及び類似体による生物薬剤学的特性の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs); Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977; Gangwarらの文献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Bundgaardの文献、Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Farquharらの文献、J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325;薬物設計:事実又は空想(Drug Design: Fact or Fantasy); Jollesら編; Academic Press: London, 1984; pp 47-72のWernuthの文献;プロドラッグの設計(Design of Prodrugs); Bundgaardら編; Elsevier: 1985; Fleisherらの文献、Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-473;薬物の設計、理論、及び適用における薬物中の生体可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application); Roche編; APHA Acad. Pharm. Sci.: 1987; Bundgaardの文献、Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Wallerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507; Balantらの文献、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Freemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Bundgaardの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Nathwani及びWoodの文献、Drugs 1993, 45, 866-94; Friis及びBundgaardの文献、Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Browneの文献、Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Valentino及びBorchardtの文献、Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Paulettiらの文献、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizenらの文献、Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Wiebe及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Tanらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Balimane及びSinkoの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Wangらの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Hanらの文献、AAPS Pharmsci. 2000, 2, 1-11; Asgharnejadの文献、医薬システムにおける輸送プロセス(Transport Processes in Pharmaceutical Systems); Amidonら編; Marcell Dekker: 2000; pp 185-218; Sinhaらの文献、Pharm. Res. 2001, 18, 557-564; Anandらの文献、Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 607-620; Raoの文献、Resonace 2003, 19-27; Sloanらの文献、Med. Res. Rev. 2003, 23, 763-793; Pattersonらの文献、Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2131-2154; Huの文献、IDrugs 2004, 7, 736-742; Robinsonらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 14527-14532; Erionらの文献、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 554-560; Fangらの文献、Curr. Drug Discov. Technol. 2006, 3, 211-224; Stanczakらの文献、Pharmacol. Rep. 2006, 58, 599-613; Sloanらの文献、Pharm. Res. 2006, 23, 2729-2747; Stellaらの文献、Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 677-694; Gomesらの文献、Molecules 2007, 12, 2484-2506; Krafzらの文献、ChemMedChem 2008, 3, 20-53; Rautioらの文献、AAPS J. 2008, 10, 92-102; Rautioらの文献、Nat. Rev. Drug. Discov. 2008, 7, 255-270; Pavanらの文献、Molecules, 2008, 13, 1035-1065; Sandrosらの文献、Molecules 2008, 13, 1156-1178; Singhらの文献、Curr. Med. Chem. 2008, 15, 1802-1826; Onishiらの文献、Molecules, 2008, 13, 2136-2155; Huttunenらの文献、Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2346-2365;及びSerafinらの文献、Mini Rev. Med. Chem. 2009, 9, 481-497を参照されたい。
【０１６６】
(合成方法)
本明細書に提供される化合物は、当業者に公知の任意の方法によって調製、単離、又は入手することができ、以下の実施例は、単に代表的なものに過ぎず、他の関連する方法及び手順を排除するものではない。
【０１６７】
一実施態様において、例えば、式IAの化合物を、スキームIに示すように調製することができる。まず、化合物I-1を、二硫化炭素及びジメチルスルフェートと反応させることによって、化合物I-2に変換する。その後、化合物I-2は、R2NH2などのアミンと反応して、化合物I-3を形成する。その後、化合物I-3は、ヒドラジンと反応して、化合物I-4を形成し、その後、これを、アルデヒドR4aCHO又はケトンR4aCOR4bなどのカルボニル化合物で処理して、式IAの化合物、例えば、化合物I-5を形成させる。
【化５３】
2015510895.tif 000074
【０１６８】
別の実施態様において、例えば、式IAの化合物を、スキームIIに示すように調製することができる。化合物I-7は、R2NH2などのアミンと反応して、化合物I-8を形成する。或いは、化合物I-8は、イソチオシアネート(R2NCS)を、マロノニトリル及びヨウ化メチルと反応させることによって作製することができる。その後、化合物I-8をヒドラジンで処理して、化合物I-9を形成させ、これは、アルデヒドR4aCHO又はケトンR4aCOR4bなどのカルボニル化合物と反応して、式IAの化合物である化合物I-10を形成する。
【化５４】
2015510895.tif 000075
【０１６９】
また別の実施態様において、例えば、式IAの化合物を、スキームIIIに示すように調製することができる。化合物I-9のシアノ基を、例えば、過酸化水素と反応させることによって、アミノカルボニルに変換する。その後、化合物I-4を本明細書に記載の化合物I-5に変換することができる。
【０１７０】
なお別の実施態様において、例えば、式IAの化合物を、スキームIVに示すように調製することができる。まず、化合物I-7をヒドラジンと反応させて、化合物I-12を形成させ、その後、これを、アルデヒドR4aCHO又はケトンR4aCOR4bなどのカルボニル化合物で処理して、式IAの化合物である化合物I-13を形成させ、次いで、R2NH2などのアミンと反応させて、化合物I-10を形成させる。
【化５５】
2015510895.tif 000076
【化５６】
2015510895.tif 000077
【０１７１】
(医薬組成物)
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、例えば、活性成分としての、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物;及び医薬賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１７２】
好適な賦形剤は当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は本明細書に提供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定されないが、投与の方法を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含有し得る。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によって決まることもある。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝されたときに、促進されることがある。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような分解促進を特に受けやすい。したがって、本明細書に提供されるのは、ラクトース、又は他の単糖類もしくは二糖類を、含むとしても、ほとんど含まない、医薬組成物及び剤形である。本明細書で使用されるように、「ラクトース不含」という用語は、存在するラクトースの量が、あるとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを意味する。一実施態様において、ラクトース不含組成物は、本明細書に提供される活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含む。別の実施態様において、ラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及び／又はステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１７３】
本明細書に提供される化合物は、単独で、又は本明細書に提供される1以上の他の化合物と組み合わせて投与することができる。本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、及び局所投与用の様々な剤形で製剤化することができる。該医薬組成物は、遅延放出剤形、延長放出剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形、高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、及び胃内滞留剤形を含む、修飾放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる(レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy、上記;修飾放出薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)、第2版; Rathboneら編; Marcel Dekker社: New York, NY, 2008を参照されたい)。
【０１７４】
一実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、経口投与用の剤形で提供される。
【０１７５】
別の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、非経口投与用の剤形で提供される。
【０１７６】
また別の実施態様において、該医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物;及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、局所投与用の剤形で提供される。
【０１７７】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供することができる。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物の対象への投与に好適で、かつ当技術分野で公知であるように個別に包装された、物理的に分離した単位を指す。各々の単位用量は、必要とされる医薬担体又は賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の活性成分(複数可)を含む。単位剤形の例としては、アンプル、シリンジ、並びに個別に包装された錠剤及びカプセル剤が挙げられる。例えば、100mg単位用量は、包装された錠剤又はカプセル剤中に約100mgの活性成分を含有する。単位剤形は、その分数又は倍数で投与されてもよい。複数剤形は、分離された単位剤形で投与されるように、単一の容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、又はパイントもしくはガロンの瓶が挙げられる。
【０１７８】
本明細書に提供される医薬組成物は、1回で、又は時間間隔を置いて複数回で投与することができる。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている患者の年齢、体重、及び状態によって異なり得、また、公知の試験プロトコルを経験的に用いて、或いはインビボもしくはインビトロ試験又は診断データからの推定によって決定され得ることが理解される。任意の特定の個体のために、具体的な投薬レジメンを、個々の必要性、及び製剤の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって、経時的に調整すべきであることがさらに理解される。
【０１７９】
(A.経口投与)
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、又は液体剤形で提供することができる。本明細書で使用されるように、経口投与には、口腔内投与、舌投与、及び舌下投与も含まれる。好適な経口剤形としては、錠剤、ファストメルト、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ剤、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、経口ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)に加えて、該医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、着香剤、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液、有機酸、及び二酸化炭素源を含む、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができる。
【０１８０】
結合剤又は造粒剤は、錠剤が圧縮後に確実に原形を保つよう、錠剤に粘着性を付与する。好適な結合剤又は造粒剤としては、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH 1500);ゼラチン;糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース;天然又は合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモスの抽出物、パンワールゴム(panwar gum)、ガティガム(ghatti gum)、イサゴール外皮の粘液(mucilage of isabgol husks)、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、Veegum、カラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)、粉末化トラガカント、及びグアーガム;セルロース、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);微結晶性セルロース、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社, Marcus Hook, PA);並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できるものである。該結合剤又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物中、約50〜約99重量％で存在することができる。
【０１８１】
好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールは、十分な量で存在するとき、一部の圧縮錠に対して、咀嚼することにより口の中で崩壊することが可能になる特性を付与することができる。そのような圧縮錠は、チュアブル錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できるものである。
【０１８２】
好適な崩壊剤としては、寒天;ベントナイト;セルロース、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース;木製品;海綿;陽イオン交換樹脂;アルギン酸;ゴム、例えば、グアーガム及びVeegum HV;シトラスパルプ;架橋セルロース、例えば、クロスカルメロース;架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン;架橋デンプン;炭酸カルシウム;微結晶性セルロース、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム;ポラクリリンカリウム;デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン;粘土;アライン(align);並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変わり、当業者には容易に認識できるものである。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量％、又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含むことができる。
【０１８３】
好適な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱油;軽油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;グリコール、例えば、ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG);ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油を含む、硬化植物油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;エチルラウリエート(ethyl laureate);寒天;デンプン;石松子;シリカ又はシリカゲル、例えば、AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace社, Baltimore, MD)及びCAB-O-SIL(登録商標)(Boston, MAのCabot社);並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量％の滑沢剤を含むことができる。
【０１８４】
好適な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Boston, MAのCabot社)、及び石綿不含タルクが挙げられるが、これらに限定されない。好適な着色剤としては、認可され、保証された、水溶性FD&C色素、及びアルミナ白に懸濁された水不溶性FD&C色素、及びレーキ顔料のうちのいずれか、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。レーキ顔料は、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸着させることにより組み合わせて得られる、不溶性形態の色素である。好適な着香剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然フレーバー、並びに心地良い味覚を生じさせる化合物、例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルの合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びに人工甘味料、例えば、サッカリン及びアスパルテームが挙げられるが、これらに限定されない。好適な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、並びに界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(TWEEN(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80(TWEEN(登録商標)80)、及びオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な懸濁化剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegum、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸付加物(benzoic add)、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。乳剤中で利用される好適な非水性液の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な二酸化炭素の供給源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
多くの担体及び賦形剤が、同じ製剤中でさえも、複数の機能を果たし得ることを理解すべきである。
【０１８６】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠、粉薬錠、チュアブル舐剤、速溶錠、多重圧縮錠、又は腸溶性コーティング錠、糖衣錠、もしくはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用には耐えるが腸の中で溶解又は崩壊し、その結果、活性成分を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣によって囲まれた圧縮錠であり、糖衣は、不快な味又は臭いを隠すのに、及び該錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄い層又はフィルムで被覆されている圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を付与する。多重圧縮錠は、2回以上の圧縮サイクルによって作られる圧縮錠であり、これには、層錠、及びプレスコート錠又はドライコート錠が含まれる。
【０１８７】
錠剤剤形は、単独で、又は結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/もしくは着色剤を含む、本明細書に記載の1以上の担体もしくは賦形剤と組み合わせて、粉末化形態、結晶性形態、又は顆粒形態の活性成分から調製することができる。着香剤及び甘味剤は、チュアブル錠及び舐剤の形成において特に有用である。
【０１８８】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤として提供することができ、該カプセル剤は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作ることができる。硬ゼラチンカプセル剤は、乾燥充填カプセル剤(DFC)としても知られており、これは、一方がもう一方の上に滑り込むことによって、活性成分を完全に封入している2つの部分からなる。軟カプセル剤(SEC)は、軟らかい、球状のシェル、例えば、ゼラチンシェルであり、これは、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化されている。軟ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するために防腐剤を含むことができる。好適な防腐剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が含まれる。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体剤形は、カプセルに封入することができる。好適な液体及び半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤が挙げられる。そのような液剤を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号;第4,409,239号;及び第4,410,545号に記載の通りに調製することができる。該カプセルは、活性成分の溶解を修飾又は維持するために、当業者に知られているようにコーティングすることもできる。
【０１８９】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、液体及び半固体剤形で提供することができ、これには、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれる。乳剤は、一方の液体がもう一方の液体の全体に小球の形態で分散している二相系であり、これは、水中油型又は油中水型であることができる。乳剤は、医薬として許容し得る非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び防腐剤を含むことができる。懸濁剤は、医薬として許容し得る懸濁化剤及び防腐剤を含むことができる。水性アルコール溶液は、医薬として許容し得るアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール;並びに1以上の水酸基を有する水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール及びエタノールを含むことができる。エリキシル剤は、透明で、甘い、水アルコール性の溶液である。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含むこともできる。液体剤形については、例えば、投与用に好都合に測定されるように、ポリエチレングリコール中の溶液を、十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。
【０１９０】
他の有用な液体及び半固体剤形としては、本明細書に提供される活性成分(複数可)と、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550及び750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す)を含む、ジアルキル化されたモノアルキレングリコール又はポリアルキレングリコールとを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤は、1以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートをさらに含むことができる。
【０１９１】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、又はナノシステムの形態で提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載の通りに調製することができる。
【０１９２】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形へと再構成される、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び散剤として提供することができる。該非発泡性の顆粒剤又は散剤中で使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を挙げることができる。該発泡性の顆粒剤又は散剤中で使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、有機酸、及び二酸化炭素の供給源を挙げることができる。
【０１９３】
着色剤及び着香剤は、上記の剤形の全てにおいて使用することができる。
【０１９４】
経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出形態、持続放出形態、パルス放出形態、制御放出形態、標的放出形態、及びプログラム放出形態を含む、即時放出剤形又は修飾放出剤形として製剤化することができる。
【０１９５】
(B.非経口投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は埋込みにより、非経口的に投与することができる。本明細書で使用される非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が挙げられる。
【０１９６】
非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び液剤又は懸濁剤に好適な注射前の液体中の固体形態を含む、非経口投与に好適である任意の剤形で製剤化することができる。そのような剤形は、製薬科学の当業者に公知の従来法に従って調製することができる(レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照されたい)。
【０１９７】
非経口投与が意図される医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤を含むことができ、これには、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、pH調整剤、並びに不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
好適な水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水、又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンガー注射液が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非水性ビヒクルとしては、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、並びにヤシ油、及びパーム核油の中鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な水混和性ビヒクルとしては、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
好適な抗微生物剤又は防腐剤としては、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば、塩化ベンゼトニウム)、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これに限定されない。好適な懸濁化剤及び分散剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが含まれる。好適な乳化剤は、本明細書に記載されているものであり、これには、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート80、及びオレイン酸トリエタノールアミンが含まれる。好適な金属イオン封鎖剤又はキレート剤としては、EDTAが挙げられるが、これに限定されない。好適なpH調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な錯化剤としては、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標), CyDex社, Lenexa, KS)を含む、シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
本明細書に提供される医薬組成物が、複数回投薬量投与用に製剤化される場合、複数回投薬量非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤を含まなければならない。非経口製剤は全て、当技術分野で公知、かつ実施されているように、滅菌されていなければならない。
【０２０１】
一実施態様において、非経口投与用の医薬組成物は、すぐに使用可能な滅菌液剤として提供される。別の実施態様において、該医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性製品として提供される。また別の実施態様において、該医薬組成物は、すぐに使用可能な滅菌懸濁剤として提供される。また別の実施態様において、該医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施態様において、該医薬組成物は、すぐに使用可能な滅菌乳剤として提供される。
【０２０２】
非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出形態、持続放出形態、パルス放出形態、制御放出形態、標的放出形態、及びプログラム放出形態を含む、即時放出剤形又は修飾放出剤形として製剤化することができる。
【０２０３】
非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、埋込み型デポーとして投与するために、懸濁液、固体、半固体、又はチキソトロピック液として製剤化することができる。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、固体の内部マトリックスに分散しており、該マトリックスは、体液中では溶けないが、該医薬組成物中の活性成分を拡散させることができる外部高分子膜によって囲まれている。
【０２０４】
好適な内部マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分加水分解性ポリ酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
好適な外部高分子膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
(C.局所投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書で使用される局所投与としては、皮膚(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼、耳介、経皮、鼻腔、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与が挙げられる。
【０２０７】
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身効果のための局所投与に好適である任意の剤形で製剤化することができ、これには、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、フィルム剤、エアゾール剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、絆創膏、及び皮膚パッチが含まれる。本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、及びこれらの混合物を含むこともできる。
【０２０８】
本明細書に提供される局所製剤で使用するのに好適な医薬として許容し得る担体及び賦形剤としては、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、透過促進剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、並びに不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
該医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、又は極微針注射もしくは針無注射、例えば、POWDERJECT(商標)(Chiron社, Emeryville, CA)及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies社, Tualatin, OR)によって局所的に投与することもできる。
【０２１０】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、及びゲル剤の形態で提供することができる。好適な軟膏ビヒクルとしては、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、白色ワセリンを含む、油性ビヒクル又は炭化水素ビヒクル;乳化可能ビヒクル又は吸収ビヒクル、例えば、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート、及び無水ラノリン;水除去性ビヒクル、例えば、親水性軟膏;様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル;セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中水型(W/O)乳剤又は水中油型(O/W)乳剤のいずれかの乳剤ビヒクルが挙げられる(レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照されたい)。これらのビヒクルは、皮膚軟化剤であるが、通常、抗酸化剤及び防腐剤の添加を必要とする。
【０２１１】
好適なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型であることができる。好適なクリームビヒクルは、水洗い可能であり、かつ油相、乳化剤、及び水相を含むことができる。油相は、「内部」相とも呼ばれ、通常、ワセリンと、脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール又はステアリルアルコールとから構成される。水相は、通常、油相よりも容積が大きく、一般に、保湿剤を含むが、必ずしもそうである必要はない。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であることができる。
【０２１２】
ゲル剤は、半固体の懸濁型の系である。単相ゲル剤は、液体担体の全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含む。好適なゲル化剤としては、架橋アクリル酸ポリマー、例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びCARBOPOL(登録商標);親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール;セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロース;ゴム、例えば、トラガカント及びキサンタンガム;アルギン酸ナトリウム;並びにゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。均一なゲル剤を調製するために、分散剤、例えば、アルコールもしくはグリセリンを添加することができるか、又はゲル化剤を、粉砕化、機械的混合、及び/もしくは撹拌によって分散させることができる。
【０２１３】
本明細書に提供される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー剤、ブジー剤、湿布剤もしくはパップ剤、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、硬膏剤、避妊薬、軟膏剤、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン剤、ゲル剤、フォーム剤、スプレー剤、又は浣腸剤の形態で、直腸に、尿道に、膣に、又は膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記に記載されているような従来法を用いて製造することができる。
【０２１４】
直腸、尿道、及び膣用の坐剤は、身体の開口部に挿入するための固形体であり、これは、常温では固体であるが、体温では融解又は軟化して、該開口部の内部で活性成分(複数可)を放出する。直腸及び膣用の坐剤で利用される医薬として許容し得る担体としては、基剤又はビヒクル、例えば、本明細書に提供される医薬組成物とともに製剤化された場合に、体温に近い融点を生じさせる硬化剤;並びに亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されているような抗酸化剤が挙げられる。好適なビヒクルとしては、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白蝋及び黄蝋、脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドの適切な混合物、並びにヒドロゲル、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組合せを使用することもできる。直腸及び膣用の坐剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。直腸及び膣用の坐剤の一般的な重量は、約2〜約3gである。
【０２１５】
本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、乳剤、ゲル形成液剤、液剤用散剤、ゲル剤、眼球インサート、及びインプラントの形態で、眼科的に投与することができる。
【０２１６】
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に、又は気道への吸入により、投与することができる。該医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、例えば、電気流体力学を用いて微細な霧を生成させるアトマイザー、又はネブライザーを用いて、単独で、又は好適な噴射剤、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンと組み合わせて送達されるエアゾール剤又は液剤の形態で提供することができる。該医薬組成物は、単独で、又は不活性担体、例えば、ラクトースもしくはリン脂質と組み合わせて吹送される乾燥散剤;及び点鼻薬として提供することもできる。鼻腔内使用のために、該散剤は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体接着剤を含むことができる。
【０２１７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーで使用される液剤又は懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に提供される活性成分を分散させるか、可溶化するか、もしくは該活性成分の放出を延長するための好適な代替薬;溶媒としての噴射剤;及び/或いは界面活性剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸を含むように製剤化することができる。
【０２１８】
本明細書に提供される医薬組成物は、吸入による送達に好適なサイズ、例えば、約50マイクロメートル以下、又は約10マイクロメートル以下にまで微細化することができる。そのようなサイズの粒子は、当業者に公知の粉砕方法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成させるための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥を用いて調製することができる。
【０２１９】
吸入器又は吹送器で使用されるカプセル剤、ブリスター剤、及びカートリッジ剤は、本明細書に提供される医薬組成物の粉末混合物;好適な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプン;及び機能調節剤、例えば、l-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムを含むように製剤化することができる。ラクトースは、無水、又は一水和物の形態であってもよい。他の好適な賦形剤又は担体としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられるが、これらに限定されない。吸入投与/鼻腔内投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、好適なフレーバー、例えば、メントール及びレボメントール;並びに/又は甘味料、例えば、サッカリン及びサッカリンナトリウムをさらに含むことができる。
【０２２０】
局所投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出を含む、即時放出又は修飾放出となるように製剤化することができる。
【０２２１】
(D.修飾放出)
本明細書に提供される医薬組成物は、修飾放出剤形として製剤化することができる。本明細書で使用されるように、「修飾放出」という用語は、同じ経路で投与したとき、活性成分(複数可)の放出の速度又は場所が、即時剤形のものとは異なる剤形を指す。修飾放出剤形としては、遅延放出剤形、延長放出剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、拍動性放出剤形、制御放出剤形、加速及び高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、並びに胃内滞留剤形が挙げられるが、これらに限定されない。修飾放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知の種々の修飾放出デバイス及び方法を用いて調製することができ、これには、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。活性成分(複数可)の放出速度は、該活性成分(複数可)の粒径及び多形を変化させることによって修飾することもできる。
【０２２２】
修飾放出の例としては、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,958,458号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,270,798号;第6,375,987号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;第6,623,756号;第6,699,500号;第6,793,936号;第6,827,947号;第6,902,742号;第6,958,161号;第7,255,876号;第7,416,738号;第7,427,414号;第7,485,322号; Bussemerらの文献、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458;修飾放出薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)、第2版; Rathboneら編; Marcel Dekker AG: 2005; Maroniらの文献、Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871; Shiらの文献、Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058;薬物送達におけるポリマー(Polymers in Drug Delivery); Ijeomaら編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2006; Badawyらの文献、J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959;修飾放出薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)、上記; Conwayの文献、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8; Gazzanigaらの文献、Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18; Nagarwalらの文献、Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289; Gallardoらの文献、Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423; Chrzanowskiの文献、AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638; Chrzanowskiの文献、AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645; Kalantziらの文献、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63; Saigalらの文献、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70;及びRoyらの文献、J. Control Release 2009, 134, 74-80に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
(1.マトリックス制御放出デバイス)
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを用いて製造することができる。制御薬物送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery); Mathiowitz編; Wiley: 1999; 第2巻中のTakadaらの文献を参照されたい)。
【０２２４】
ある実施態様において、修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化され、該デバイスは、限定されないが、合成ポリマー、並びに天然ポリマー及び誘導体、例えば、多糖及びタンパク質を含む、水膨潤性、浸食性、又は可溶性ポリマーである。
【０２２５】
浸食性マトリックスを形成させるのに有用な材料としては、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン;寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガティゴム、グアーガム、キサンタンガム、及びスクレログルカン;デンプン、例えば、デキストリン及びマルトデキストリン;親水性コロイド、例えば、ペクチン;ホスファチド、例えば、レシチン;アルギネート;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC);ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標), Rohm America社, Piscataway, NJ);ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート);ポリ乳酸;L-グルタミン酸とエチル-L-グルタメートのコポリマー;分解性乳酸-グリコール酸コポリマー;ポリD-(-)-3-ヒドロキシ酪酸;並びに他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレート、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び塩化(トリメチルアミノエチル)メタクリレートのホモポリマー及びコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。活性成分(複数可)は、不活性マトリックスに溶解又は分散しており、ひとたび投与されると、主に、該不活性マトリックスを通した拡散によって放出される。非浸食性マトリックスデバイスとして使用するのに好適な材料としては、不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネートコポリマー;親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋部分加水分解性ポリ酢酸ビニル;並びに脂肪族化合物、例えば、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、及びトリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
マトリックス制御放出系では、所望の放出動態を、例えば、利用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマー及び/又は活性成分(複数可)の粒径、活性成分(複数可)対ポリマーの比率、並びに該組成物中の他の賦形剤又は担体によって制御することができる。
【０２２８】
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒の後の圧縮、及び溶融造粒後の圧縮を含む、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２２９】
(2.浸透圧制御放出デバイス)
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、浸透圧制御放出デバイスを用いて製造することができ、該デバイスには、1-チャンバーシステム、2-チャンバーシステム、非対称膜技術(AMT)、及び押出しコアシステム(ECS)が含まれるが、これらに限定されない。一般に、そのようなデバイスは、少なくとも2つの成分:(a)活性成分を含むコア;及び(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを備えた半透膜を有する。該半透膜は、該送達ポート(複数可)からの押出しによる薬物の放出を生じさせるように、使用の水性環境から該コアへの水の流入を制御する。
【０２３０】
活性成分(複数可)に加えて、浸透圧デバイスのコアは、使用の環境から該デバイスのコアに水を輸送する推進力を生み出す浸透圧剤を任意に含む。浸透圧剤の1つのクラスは、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる、水膨潤性親水性ポリマーである。浸透圧剤としての好適な水膨張性親水性ポリマーとしては、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー、疎水性モノマー、例えば、メタクリル酸メチル及び酢酸ビニルとのPVA/PVPコポリマー、大きなPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、並びにデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
浸透圧剤の他のクラスは、オスモゲンであり、これは、水を吸収して、周囲のコーティングのバリアを隔てた浸透圧勾配に影響を及ぼすことができる。好適なオスモゲンとしては、無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム;糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトール;有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸;尿素;並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
異なる溶解速度の浸透圧剤を利用して、活性成分(複数可)がどのくらい迅速に剤形から最初に送達されるかに影響を及ぼすことができる。例えば、非晶質糖、例えば、MANNOGEM(商標)EZ(SPI Pharma社, Lewes, DE)を用いて、最初の数時間により速い送達をもたらし、所望の治療効果を速やかに生じさせ、かつ残りの量の放出を段階的かつ連続的に生じさせて、所望のレベルの治療又は予防効果を長期間にわたって維持することができる。この場合、活性成分(複数可)は、代謝され、排出される該活性成分の量を補うような速度で放出される。
【０２３３】
コアは、剤形の性能を向上させるか、又は安定性もしくは処理を促進するための、本明細書に記載されているような多種多様な他の賦形剤及び担体を含むこともできる。
【０２３４】
半透膜を形成させるのに有用な材料としては、生理的に関連するpHで水透過性及び水不溶性であるか、又は架橋などの化学的変化によって水不溶性にしやすい、様々な等級のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体が挙げられる。コーティングを形成させるのに有用な好適なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸CA、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、カルバミン酸エチルCA、CAP、カルバミン酸メチルCA、コハク酸CA、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、ジメチルアミノ酢酸CA、炭酸エチルCA、クロロ酢酸CA、シュウ酸エチルCA、スルホン酸メチルCA、スルホン酸ブチルCA、スルホン酸p-トルエンCA、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、三酢酸βグルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びポリ(アクリル)エステル並びにポリ(メタクリル)酸及びポリ(メタクリル)エステル並びにこれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステル及びポリビニルエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスが挙げられる。
【０２３５】
半透膜は、疎水性微孔膜であることもでき、ここで、該孔は、米国特許第5,798,119号に開示されているように、実質的にガスで満たされており、水性媒体で湿らないが、水蒸気に透過性がある。そのような疎水性であるが水蒸気透過性である膜は、通常、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びポリビニルエーテル、天然ワックス、並びに合成ワックスから構成される。
【０２３６】
半透膜の送達ポート(複数可)は、コーティング後に、機械的穿孔又はレーザー穿孔によって形成させることができる。送達ポート(複数可)は、水溶性材料のプラグの浸食によるか、又はコアのくぼみの上の、膜のより薄い部分の破裂によって、インサイチュで形成させることもできる。さらに、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号に開示されているタイプの非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセスの間に形成させることができる。
【０２３７】
放出される活性成分(複数可)の総量、及び放出速度は、半透膜の厚み及び孔隙率、コアの組成、並びに送達ポートの数、サイズ、及び位置によって実質的に調節することができる。
【０２３８】
浸透圧制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の性能又は処理を促進するための、本明細書に記載されているような追加の従来の賦形剤又は担体をさらに含むことができる。
【０２３９】
該浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる。レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、上記;Santus及びBakerの文献、J. Controlled Release 1995, 35, 1-21;Vermaらの文献、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708;及びVermaらの文献、J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照されたい。
【０２４０】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、AMT制御放出剤形として製剤化され、該剤形は、活性成分(複数可)及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む。米国特許第5,612,059号及び国際公開WO 2002/17918号を参照されたい。AMT制御放出剤形は、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、及びディップコーティング法を含む、当業者に公知の従来の方法及び技術に従って調製することができる。
【０２４１】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、ESC制御放出剤形として製剤化され、該剤形は、活性成分(複数可)、ヒドロキシエチルセルロース、及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む。
【０２４２】
(3.多粒子制御放出デバイス)
修飾放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして製造することができ、該デバイスは、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレット含む。そのような多粒子は、乾式及び湿式造粒、押出し/球状化、ローラー圧縮、融解凝固、並びにスプレーコーティングシードコアによるものを含む、当業者に公知のプロセスによって作製することができる。例えば、多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery); Ghebre-Sellassie編; Marcel Dekker: 1994;及び医薬ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology); Ghebre-Sellassie編; Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
【０２４３】
本明細書に記載の他の賦形剤又は担体を該医薬組成物とブレンドして、多粒子の処理及び形成を助けることができる。得られる粒子は、それ自体、多粒子デバイスを構成することができるか、又は様々なフィルム形成材料、例えば、腸溶性ポリマー、水膨張性、及び水溶性ポリマーによってコーティングすることができる。該多粒子は、カプセル剤又は錠剤としてさらに処理することができる。
【０２４４】
(4.標的送達)
リポソーム、再封赤血球、及び抗体に基づく送達系を含む、本明細書に提供される医薬組成物は、治療すべき対象の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部分を標的とするように製剤化することもできる。例としては、米国特許第5,709,874号;第5,759,542号;第5,840,674号;第5,900,252号;第5,972,366号;第5,985,307号;第6,004,534号;第6,039,975号;第6,048,736号;第6,060,082号;第6,071,495号;第6,120,751号;第6,131,570号;第6,139,865号;第6,253,872号;第6,271,359号;第6,274,552号;第6,316,652号;第7,169,410号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
(使用方法)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象におけるRCキナーゼ媒介性の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を投与することを含む、方法である。
【０２４６】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象におけるRCキナーゼ活性の調節に応答する障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を投与することを含む、方法である。
【０２４７】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象におけるRCキナーゼ活性の阻害に応答する障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を投与することを含む、方法である。
【０２４８】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における好酸球関連の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を投与することを含む、方法である。
【０２４９】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における好塩基球関連の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を投与することを含む、方法である。
【０２５０】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における肥満細胞関連の障害、疾患、又は疾病の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を投与することを含む、方法である。
【０２５１】
なお別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における炎症性疾患の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であって、該対象に、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物を投与することを含む、方法である。
【０２５２】
一実施態様において、対象は、哺乳動物である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０２５３】
本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物;で治療可能な障害、疾患、又は疾病としては、(1)炎症性疾患又はアレルギー性疾患、例えば、全身アナフィラキシー及び過敏性疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、食物アレルギー(セリアック病などを含む)、並びに肥満細胞症;(2)炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎;(3)血管炎、及びベーチェット症候群;(4)乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、ヒトパピローマウイルス、HIV、又はRLV感染に由来するものを含む、ウイルス性皮膚病変、細菌性、真菌性、及び他の寄生虫性皮膚病変、並びに皮膚エリテマトーデス;(5)喘息及び呼吸器アレルギー疾患、例えば、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、及び慢性閉塞性肺疾患;(6)自己免疫疾患、例えば、関節炎(リウマチ性及び乾癬性を含む)、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、並びに糸球体腎炎;(7)移植片拒絶反応(同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主病を含む)、例えば、皮膚移植片拒絶反応、固形臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応;(8)発熱;(9)心血管障害、例えば、急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、及び血管狭窄;(10)脳血管障害、例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再灌流傷害、及び動脈瘤;(11)乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸、及び消化管(例えば、食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液、並びにリンパ系の癌;(12)線維症、結合組織病、及びサルコイドーシス、(13)生殖器及び生殖疾患、例えば、勃起不全;(14)消化器障害、例えば、胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、及び嘔吐;(15)神経障害、例えば、アルツハイマー病;(16)睡眠障害、例えば、不眠、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、及びピックウィック症候群;(17)疼痛;(18)腎障害;(19)眼障害、例えば、緑内障;並びに(20)感染症、例えば、HIVが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５４】
ある実施態様において、該障害、疾患、又は疾病は、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種異系移植拒絶反応、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性蕁麻疹、好塩基球性白血球増加症、湿疹、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、及び変形性関節症からなる群から選択される。
【０２５５】
ある実施態様において、該障害、疾患、又は疾病は、喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive plumonary disease)、又はアレルギー性結膜炎である。ある実施態様において、該障害、疾患、又は疾病は、COPDである。
【０２５６】
治療すべき障害、疾患、又は疾病、及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内(intracistemal)への注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入、鼻腔、膣、直腸、舌下、或いは局所(topical)(例えば、経皮又は局所(local))の投与経路によって投与することができ、単独で、又は好適な投薬量単位で各々の投与経路に適切な医薬として許容し得る賦形剤、担体、補助剤、及びビヒクルとともに、製剤化することができる。また本明細書に提供されるのは、活性成分が所定の期間にわたって放出される、デポー製剤中での本明細書に提供される化合物又は医薬組成物の投与である。
【０２５７】
該障害、疾患、及び疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善において、適切な投薬量レベルは、通常、1日に対象の体重1kg当たり約0.001〜100mg(mg/kg/日)、約0.01〜約75mg/kg/日、約0.1〜約50mg/kg/日、約0.5〜約25mg/kg/日、約1〜約20mg/kg/日の範囲であり、これは、単回用量又は複数回用量で投与することができる。この範囲内で、投薬量は、約0.005〜約0.05、約0.05〜約0.5、約0.5〜約5.0、約1〜約15、約1〜約20、又は約1〜約50mg/kg/日の範囲であることができる。ある実施態様において、投薬量レベルは、約0.001〜約100mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約0.01〜約75mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約0.1〜約50mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約0.5〜約25mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投薬レベルは、約1〜約20mg/kg/日の範囲である。
【０２５８】
経口投与について、本明細書に提供される医薬組成物は、治療すべき患者に対する投薬量の対症調整のために、約1.0〜約1,000mgの活性成分、一実施態様において、約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900、及び約1,000mgの活性成分を含む錠剤の形態で製剤化することができる。該医薬組成物は、1日に1回、2回、3回、及び4回を含む、1日に1〜4回のレジメンで投与することができる。
【０２５９】
しかしながら、特定の患者のための具体的な用量レベル及び投薬頻度は変えることができ、それらは、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の疾病の重症度、並びに療法を受ける宿主を含む、種々の因子によって決まることが理解されるであろう。
【０２６０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、RCキナーゼ活性を調節する方法であって、RCキナーゼを、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物と接触させることを含む、方法である。一実施態様において、RCキナーゼは、細胞によって発現される。
【０２６１】
本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物;は、本明細書に提供される化合物が有用である、限定されないが、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、感染性疾患、及び本明細書で言及されるそれらの病態を含む、障害、疾患、又は疾病の1以上の症状の治療、予防、又は改善において有用な他の薬剤と組み合わせるか、又は該薬剤と併用することもできる。
【０２６２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンを含む、当技術分野で公知の1以上のステロイド薬と組み合わせることができる。
【０２６３】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン(cefditorin)、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン、エルテペネム(ertepenem)、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、プロントジル、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンを含む、当技術分野で公知の1以上の抗菌剤と組み合わせることができる。
【０２６４】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アモロルフィン、アムホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾールを含む、当技術分野で公知の1以上の抗真菌剤と組み合わせることができる。
【０２６５】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトランを含む、当技術分野で公知の1以上の抗凝固剤と組み合わせることができる。
【０２６６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、t-PA(アルテプラーゼアクチバーゼ)、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、及びウロキナーゼを含む、当技術分野で公知の1以上の血栓溶解剤と組み合わせることができる。
【０２６７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチルサリチレート、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンを含む、当技術分野で公知の1以上の非ステロイド抗炎症剤と組み合わせることができる。
【０２６８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン、及びチロフィビン(tirofibin)を含む、当技術分野で公知の1以上の抗血小板薬と組み合わせることができる。
【０２６９】
本明細書に提供される化合物は、限定されないが、(1)αアドレナリン作動薬;(2)抗不整脈剤;(3)抗アテローム性動脈硬化剤、例えば、ACAT阻害剤;(4)抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン;(5)抗癌剤及び細胞毒性剤、例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼン;(6)抗凝固剤、例えば、アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトラン;(7)抗糖尿病剤、例えば、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド)、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、並びにPPAR-γ作動薬;(8)抗真菌剤、例えば、アモロルフィン、アムホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、及びボリコナゾール;(9)抗炎症薬、例えば、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチン;(10)代謝拮抗物質、例えば、葉酸拮抗薬、プリン類似体、及びピリミジン類似体;(11)抗血小板剤、例えば、GPIIb/IIIa遮断薬(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン)、P2Y(AC)拮抗薬(例えば、クロピドグレル、チクロピジン、及びCS-747)、シロスタゾール、ジピリダモール、並びにアスピリン;(12)抗増殖薬、例えば、メトトレキサート、FK506(タクロリムス)、及びミコフェノレートモフェチル;(13)抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルニミド(leflunimide);(14)aP2阻害剤;(15)βアドレナリン作動薬、例えば、カルベジロール及びメトプロロール;(16)胆汁酸隔離剤、例えば、クエストラン;(17)カルシウ��チャネル遮断薬、例えば、ベシル酸アムロジピン;(18)化学療法剤;(19)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ;(20)シクロスポリン;(21)細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド;(22)利尿薬、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド(furosenide)、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、及びスピロノラクトン;(23)エンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤、例えば、ホスホラミドン;(24)酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ;(25)第VIIa因子阻害剤及び第Xa因子阻害剤;(26)ファルネシル-タンパク質転移酵素阻害剤;(27)フィブラート;(28)成長因子阻害剤、例えば、PDGF活性の調節因子;(29)成長ホルモン分泌促進物質;(30)HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104(別名、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、又はニスバスタチン(nisbastatin))、及びZD-4522(別名、ロスバスタチン、アタバスタチン、又はビサスタチン);中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;(31)ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗薬、並びに酢酸オクトレオチド;(32)免疫抑制薬;(33)鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン;(34)微小管撹乱剤(microtubule-disruptor agent)、例えば、エクチナサイジン;(35)微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンA-F;(36)MTP阻害剤;(37)ナイアシン;(38)ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、PDE III阻害剤(例えば、シロスタゾール)、及びPDE V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル);(39)植物由来産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン;(40)血小板活性化因子(PAF)拮抗薬;(41)白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、及びカルボプラチン;(42)カリウムチャネル開口薬;(43)プレニル-タンパク質転移酵素阻害剤;(44)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;(45)レニン阻害剤;(46)スクアレン合成酵素阻害剤;(47)ステロイド、例えば、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロン;(48)TNF-α阻害剤、例えば、テニダップ;(49)トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン;(50)血栓溶解剤、例えば、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC);(51)トロンボキサン受容体拮抗薬、例えば、イフェトロバン;(52)トポイソメラーゼ阻害剤;(53)バソペプチターゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)、例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト;並びに(54)他の種々の薬剤、例えば、ヒド���キシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、及び金化合物を含む、他のクラスの化合物と組み合わせて投与することもできる。
【０２７０】
そのような他の薬剤、又は薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物と同時に又は連続的に投与することができる。本明細書に提供される化合物が1以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に提供される化合物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物を利用することができるが、必須ではない。したがって、本明細書に提供される医薬組成物には、本明細書に提供される化合物の他に、1以上の他の活性成分又は治療剤も含むものが含まれる。
【０２７１】
本明細書に提供される化合物と第二の活性成分との重量比は変えることができ、それは、各成分の有効用量によって決まる。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、本明細書に提供される化合物をNSAIDと組み合わせる場合、該化合物とNSAIDとの重量比は、約1,000:1〜約1:1,000、又は約200:1〜約1:200の範囲であることができる。本明細書に提供される化合物と他の活性成分との組合せも、通常、上述の範囲内となるであろうが、どの場合も、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０２７２】
本明細書に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を用いて製品として提供することもできる。例えば、米国特許第5,323,907号;第5,052,558号;及び第5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、並びに選択された製剤と意図される投与及び治療の様式とに好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
また本明細書に提供されるのは、医師が使用するときに、対象への適量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットである。ある実施態様において、本明細書に提供されるキットは、容器と、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物の剤形とを含む。
【０２７４】
ある実施態様において、該キットは、本明細書に提供される化合物、例えば、その立体異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、もしくは同位体変種;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む、式IAの化合物の剤形を含む容器を;本明細書に記載の1以上の他の治療剤を含む容器中に含む。
【０２７５】
本明細書に提供されるキットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、シリンジ、無針注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるキットは、活性成分の投与のためのコンドームを含むこともできる。
【０２７６】
本明細書に提供されるキットは、1以上の活性成分を投与するために使用し得る医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:水性ビヒクル、例えば、限定されないが、注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、及び乳酸加リンガー注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
本開示は、以下の非限定的な実施例によってさらに理解されるであろう。
【実施例】
【０２７８】
(実施例)
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかを問わず、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的に、限定されないが、以下の略語を、実施例中で、及び本明細書の全体を通じて使用することができる: g(グラム); mg(ミリグラム); mL(ミリリットル); μL(マイクロリットル); L(リットル); mM(ミリモル濃度); μM(マイクロモル濃度); Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ); mmol(ミリモル); eq.(当量); hr又はhrs(時間); min(分); MS(質量分析法); NMR(核磁気共鳴); ESI(エレクトロスプレーイオン化); ACN(アセトニトリル); CDCl3(重水素化クロロホルム); DCM(ジクロロメタン); DMF(N,N-ジメチルホルムアミド); DMSO(ジメチルスルホキシド); DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド); EtOAc(酢酸エチル); EtOH(エタノール); Et2O(ジエチルエーテル); MeOH(メタノール); PE(石油エーテル(petrolium ether)); TBDME(tert-ブチルジメチルエーテル); THF(テトラヒドロフラン); DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン); TEA(トリエチルアミン); DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン); DMAP(4-ジメチルアミノピリジン); AIBN(1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル); CDI(カルボニルジイミダゾール); EDCI又はEDC(N'-エチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド); TBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート); Me(メチル); Et(エチル); iPr(イソプロピル); tBu(tert-ブチル); Boc(tert-ブトキシルカルボニル); Cbz(ベンジルカルボメート(benzylcarbomate)); Fmoc(9-フルオレニルメチルカルボメート(fluorenylmethyl carbomate)); Bn(ベンジル); PMB(パラ-メトキシベンジル); Bs(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル); TMS(トリメチルシリル); TsOH(トシル酸); TsO(トシレート); DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレート)、DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル); AcCl(塩化アセチル); TFA(トリフルオロ酢酸); TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド);及びtBuOK(カリウムtert-ブトキシド)。
【０２７９】
以下の実施例の全てについて、当業者に公知の標準的な後処理及び精製方法を利用することができる。別途示されない限り、温度は全て、℃(セ氏温度)で表される。別途注記されない限り、反応は全て室温で実施される。本明細書における合成方法は、具体的な実施例の使用を通じて適用可能な化学を例示することを意図するものであって、本開示の範囲を示すものではない。
【０２８０】
本明細書に記載の実施例で使用される出発材料は、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０２８１】
(実施例1)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB3の合成)
【化５７】
2015510895.tif 000078
化合物B3をスキームI及び1に従って調製した。
【化５８】
2015510895.tif 000079
【０２８２】
(2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリルアミドI-2の調製)
2-シアノアセトアミドI-1(10g、118.9mmol)及び水酸化カリウム(6.661g、118.9)のACN(100mL)中の混合物を室温で1時間撹拌すると、溶液が形成された。該溶液に、二硫化炭素(9.054g、118.93mmol)を室温でゆっくりと添加した。該溶液を室温で3時間撹拌した後、ジメチルスルフェート(19.5g、154.60mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をEtOAcに再溶解させ、水及びブラインで順次洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥させると、化合物I-2(9.4g、42％収率、99.0％純度)が黄色の固体として得られた。
【０２８３】
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-2-シアノ-3-(メチルチオ)アクリルアミド3の調製)
2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリルアミドI-2(5.0g、59.47mmol)及び3-クロロアニリン(8.346g、65.42mmol)のEtOH(25mL)中の混合物を一晩還流させた。その後、反応混合物を室温に冷却しておいた。得られた固体を濾過し、乾燥させると、化合物3(6.75g、45％収率、100％純度)が白色の固体として得られた。
【０２８４】
(5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド4の調製)
化合物3(75mg、0.32mmol)及びヒドラジン(15mg、0.48mmol)のEtOH(4mL)中の混合物を70℃で一晩撹拌した。水を添加した後、反応混合物を氷浴中で1時間冷却した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、化合物4(50mg、72％収率、100％純度)が白色の固体として得られた。
【０２８５】
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB3の調製)
化合物4(500mg、1.99mmol)、4-メトキシベンズアルデヒド(271mg、1.99mmol)、及びピペリジン(0.010mL)のEtOH(10mL)中の混合物を65℃で週末かけて撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させると、化合物B3(610mg、82.9％収率、97％純度)が黄色の粉末として得られた。
【０２８６】
(実施例2)
(2-(((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル5の合成)
【化５９】
2015510895.tif 000080
化合物5をスキーム2に従って調製した。
【化６０】
2015510895.tif 000081
【０２８７】
2-(ジ(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルI-7(300mg、1.76mmol)及び4-tert-ブチルアニリン(263mg、1.76mmol)のEtOH(5mL)中の混合物を3日間還流させた。反応混合物を室温に冷却しておいた後、得られた固体を濾過し、最小量のEtOHで洗浄し、乾燥させると、化合物5(255mg、53.5％収率、98.9％純度)が白色の粉末として得られた。
【０２８８】
(実施例3)
(5-アミノ-3-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル7の合成)
【化６１】
2015510895.tif 000082
化合物7をスキームII及び3に従って調製した。
【化６２】
2015510895.tif 000083
【０２８９】
(2-((メチルチオ)(フェニルアミノ)メチレン)マロノニトリル6の調製)
マロノニトリル(1.0g、15.14mmol)のDMF溶液20mLに、トリエチルアミン(2.099mL、15.14mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した後、フェニルイソチオシネート(phenylisothiocynate)(2.047g、15.14mmol)を該混合物に滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。TLCにより決定して反応が終了した後、ヨウ化メチル(2.149g、15.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この時、TLCにより決定すると、反応は終了していた。反応混合物を100mLの氷水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、オーブン中で一晩乾燥させると、化合物6(3.226g、98.2％収率、97.4純度)が淡黄色の固体として得られた。
【０２９０】
(5-アミノ-3-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル7の調製)
化合物6(3.2258g、14.85mmol)及びヒドラジン(742mg、23.16mmol)のEtOH(20mL)中の混合物を30分間還流させた。この時、TLCにより決定すると、反応は終了していた。反応混合物を100mLの氷水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、化合物7(2.599g、88.1％収率、99.8％純度)が白色の粉末として得られた。
【０２９１】
(実施例4)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-ヒドロキシ-3-ニトロベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA5の合成)
【化６３】
2015510895.tif 000084
化合物A5をスキーム4に従って調製した。
【化６４】
2015510895.tif 000085
【０２９２】
化合物8(110mg、0.47mmol)、4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(79mg、0.47mmol)、及びピペリジン(0.002mL)のEtOH(5mL)中の混合物を3.5時間還流させた。反応混合物を室温に冷却しておき、その後、沈殿物を濾過し、冷エタノールで洗浄すると、化合物A5(134mg、74.4％収率、98％純度)が黄色の固体として得られた。
【０２９３】
(実施例5)
(5-アミノ-3-((ペルクロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド10の合成)
【化６５】
2015510895.tif 000086
化合物10をスキーム5に従って調製した。
【化６６】
2015510895.tif 000087
【０２９４】
化合物9(2.356g、6.99mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)のDMSO(7mL)中の混合物に、過酸化水素溶液(2.4mL、30％w/w溶液)を5分間かけて滴加した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この時、HPLCにより決定すると、反応は終了していた。その後、反応混合物を200mLの氷水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、オーブン中で一晩乾燥させると、化合物10(2.644g、99％純度)が褐色の粉末として得られた。
【０２９５】
(実施例6)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-ヒドロキシ-3-ニトロベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB2の合成)
【化６７】
2015510895.tif 000088
化合物B2をスキーム6に従って調製した。
【化６８】
2015510895.tif 000089
【０２９６】
化合物11(300mg、1.19mmol)、4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(199mg、1.19mmol)、及びピペリジン(0.003mL)のEtOH(3mL)中の混合物を一晩還流させた。反応混合物を濃縮すると、化合物B2(406mg、85.1％収率、97％純度)が黄色の粉末として得られた。
【０２９７】
(実施例7)
(3-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-5-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB125の合成)
【化６９】
2015510895.tif 000090
化合物B125をスキーム7に従って調製した。
【化７０】
2015510895.tif 000091
【０２９８】
化合物I-2(300mg、1.59mmol)及び3-クロロ-4-フルオロアニリン(231mg、1.59mmol)のEtOH(8mL)中の混合物を24時間還流させた。反応混合物を室温に冷却しておき、次いで、ヒドラジン(80mg、1.59mmol)を滴加した。HPLCにより決定して反応が終了するまで、反応混合物を還流させた。その後、該反応混合物を室温に冷却しておき、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(194mg、1.59mmol)及びピペリジン(5滴)を添加した。反応が終了するまで、反応混合物を還流させた。その後、該反応混合物を室温に冷却させ、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、化合物B125(260mg、44％収率、97％純度)が黄色の粉末として得られた。
【０２９９】
(実施例8)
(5-((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA57の合成)
【化７１】
2015510895.tif 000092
化合物A57をスキームIV及び8に従って調製した。
【化７２】
2015510895.tif 000093
【０３００】
(3-アミノ-5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルI-12の調製)
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル(5.0g、29.37mmol)のEtOH(20mL)溶液に、ヒドラジン水和物(64％水溶液)(1.469g、45.82mmol)のEtOH(10mL)溶液を撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温で1時間、その後、70℃で一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮した後、固体残渣をEtOAc及びヘキサンで粉砕した。得られた固体を濾過し、乾燥させると、化合物I-12(3.243g、71.7％収率、94.7％純度)が白色の粉末として得られた。
【０３０１】
(3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-5-(メチルチオ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル12の調製)
化合物I-12(1.7976g、11.66mmol)、4-ヒドロキシルベンズアルドヒド(4-hydroxylbenzaldhyde)(1.424g、11.68mmol)、及びピペリジン(0.057mL)のEtOH(15mL)中の混合物を一晩還流させた。この時、HPLCにより決定すると、反応は終了していた。その後、反応混合物を濃縮し、室温にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、化合物12(3.032g、100.7％収率、96％純度)が黄色の粉末として得られた。
【０３０２】
(5-((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA57の調製)
化合物12(100mg、0.39mmol)及び4-tert-ブチルアナリン(4-tert-butylanaline)(58mg、0.39mmol)のEtOH(3mL)中の混合物を一晩還流させた。その後、溶媒を除去し、混合物を1N HClに懸濁させ、濃縮した。得られた沈殿物を熱いEtOAc中で撹拌した。混合物を室温に冷却しておいた後、固体を濾過し、乾燥させると、化合物A57(69mg、49.1％収率、95％純度)が暗黄色の粉末として得られた。
【０３０３】
(実施例9)
(5-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB121の合成)
【化７３】
2015510895.tif 000094
2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリルアミドI-2(1.0g)をEtOH(15mL)に溶解させ、固体が溶解するまで75℃に加熱した。その後、3-アミノピリジン(1.0当量、0.608g)を添加し、溶液を2日間撹拌し続けた。沈殿物が形成し、これが生成物であることが分かった。反応液を室温に冷却し、濾過すると、2-((メチルチオ)(ピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロノニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３０４】
【化７４】
2015510895.tif 000095
2-((メチルチオ)(ピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロノニトリル
2-((メチルチオ)(ピリジン-3-イルアミノ)メチレン)マロノニトリル(0.4g)をEtOH(15mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1.5当量、0.086mL)を添加した。反応液を、HPLCにより終了する(出発材料が存在しなくなる、18時間)まで70℃で撹拌し、室温にした。その後、20mLのH2Oを添加すると、沈殿物が形成し、これを濾過すると、5-アミノ-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３０５】
【化７５】
2015510895.tif 000096
5-アミノ-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(100mg)をDMSO(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.50当量、50mg)を添加し、その後、過酸化水素溶液(40uLの50％H2O溶液)を氷浴上で10分間かけて滴加した。最後の添加の後、氷浴で2時間保持し、その後、室温に加熱し、TLCにより終了するまで撹拌した。24時間後、反応が終了していなかったので、追加(120uL)の過酸化水素を添加し、反応液を50℃に加熱した。50℃で3日間撹拌した後、反応はTLCにより終了しており、これを20mLの氷水に注ぎ入れたが、沈殿物は観察されなかった。EtOAcで3回抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。揮発性物質を真空により除去した。5-アミノ-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドが褐色の油状物(100mg、92％収率)として得られた。
【０３０６】
【化７６】
2015510895.tif 000097
5-アミノ-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
その後、5-アミノ-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(56mg、1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B121が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(80mg、54％収率)。
【０３０７】
(実施例10)
(5-((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルB122の合成)
【化７７】
2015510895.tif 000098
マロノニトリル(5.0g)をDMF(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1当量、10.49mL)を添加し、5分間撹拌した後、3-クロロフェニルイソチオシアネート(1当量、9.95mL)を滴加し、その後、TLCにより終了する(3-クロロフェニルイソチオシアネートが存在しなくなる、3時間)まで撹拌した。ヨウ化メチル(1当量、4.71mL)を滴加し、その後、中間体が完全に消費される(TLCで存在しなくなる、18時間)まで撹拌し; 500mLの氷水に注ぎ入れ、その後、得られた溶液を濾過すると、白色の粉末が生成物として得られた。
【０３０８】
【化７８】
2015510895.tif 000099
2-(((3-クロロフェニル)アミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル
2-(((3-クロロフェニル)アミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルをEtOH(100mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1当量、3.64mL)を添加し、その後、TLCにより終了する(出発材料が存在しなくなる、18時間)まで加熱還流させた。氷水に注ぎ入れ、濾過すると、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３０９】
【化７９】
2015510895.tif 000100
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルをDMSO(40mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.50当量、2.59g)を添加し、その後、過酸化水素溶液(3.5mLの30％H2O溶液)を氷浴上で10分間かけて滴加した。最後の添加の後、氷浴で2時間保持し、その後、室温に加熱し、TLCにより終了するまで撹拌した。24時間後、反応が終了していなかったので、過酸化水素の量を倍にした(3.5mL追加)。進行していたが、まだ不完全であったので、反応液を室温で週末かけて撹拌した。3日間撹拌した後、反応はTLCにより終了しており、これを350mLの氷水に注ぎ入れた。沈殿物が形成した後、溶液を濾過し、水で洗浄すると、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドが、灰色の粉末として、生成物として得られた。
【０３１０】
【化８０】
2015510895.tif 000101
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、4-メトキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B122が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(104mg、60％収率)。
【０３１１】
(実施例11)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-ヒドロキシ-3-ニトロベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA5の合成)
【化８１】
2015510895.tif 000102
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(110mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A5が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(134mg、74％収率)。
【０３１２】
(実施例12)
(5-((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA8の合成)
【化８２】
2015510895.tif 000103
マロノニトリル(5.0g)をDMF(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1当量、10.49mL)を添加し、5分間撹拌した後、フェニルイソチオシアネート(1当量)を滴加し、その後、TLCにより終了する(フェニルイソチオシアネートが存在しなくなる、3時間)まで撹拌した。ヨウ化メチル(1当量)を滴加し、その後、中間体が完全に消費される(TLCで存在しなくなる、18時間)まで撹拌し; 100mLの氷水に注ぎ入れ、その後、得られた溶液を濾過すると、2-((メチルチオ)(フェニルアミノ)メチレン)マロノニトリルが白色の粉末として得られた。
【０３１３】
【化８３】
2015510895.tif 000104
2-((メチルチオ)(フェニルアミノ)メチレン)マロノニトリル
2-((メチルチオ)(フェニルアミノ)メチレン)マロノニトリル(3.2g)をEtOH(100mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1当量)を添加し、その後、TLCにより終了する(出発材料が存在しなくなる、18時間)まで加熱還流させた。氷水に注ぎ入れ、濾過すると、5-アミノ-3-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３１４】
【化８４】
2015510895.tif 000105
5-アミノ-3-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、1-ナフタルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A8が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(135mg、80％収率)。
【０３１５】
(実施例13)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-(トリフルオロメチル)ベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA15の合成)
【化８５】
2015510895.tif 000106
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、α,α,α-トリフルオロ-p-トルアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A15が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(71mg、42％収率)。
【０３１６】
(実施例14)
(5-((4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジリデン)アミノ)-3-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA21の合成)
【化８６】
2015510895.tif 000107
5-アミノ-3-(フェニルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、バニリン(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A21が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(65mg、38.8％収率)。
【０３１７】
(実施例15)
(5-((4-クロロベンジリデン)アミノ)-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB4の合成)
【化８７】
2015510895.tif 000108
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、4-クロロベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B4が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(29mg、19％収率)。
【０３１８】
(実施例16)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-(((6-フルオロ-4H-ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-8-イル)メチレン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA29の合成)
【化８８】
2015510895.tif 000109
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、6-フルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-カルバルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A29が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(103mg、60％収率)。
【０３１９】
(実施例17)
(5-((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA32の合成)
【化８９】
2015510895.tif 000110
マロノニトリル(5.0g)をDMF(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1当量)を添加し、5分間撹拌した後、4-クロロフェニルイソチオシアネート(1当量)を滴加し、その後、TLCにより終了する(4-クロロフェニルイソチオシアネートが存在しなくなる、3時間)まで撹拌した。ヨウ化メチル(1当量)を滴加し、その後、中間体が完全に消費される(TLCで存在しなくなる、18時間)まで撹拌し; 100mLの氷水に注ぎ入れ、その後、得られた溶液を濾過すると、2-(((4-クロロフェニル)アミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルが白色の粉末として得られた。
【０３２０】
【化９０】
2015510895.tif 000111
2-(((4-クロロフェニル)アミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル
2-(((4-クロロフェニル)アミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルをEtOH(100mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1当量)を添加し、その後、TLCにより終了する(出発材料が存在しなくなる、18時間)まで加熱還流させた。氷水に注ぎ入れ、濾過すると、5-アミノ-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３２１】
【化９１】
2015510895.tif 000112
5-アミノ-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
その後、5-アミノ-3-((4-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A32が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(27mg、17％収率)。
【０３２２】
(実施例18)
(5-((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルB30の合成)
【化９２】
2015510895.tif 000113
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B30が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(46mg、31％収率)。
【０３２３】
(実施例19)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((2,5-ジヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB38の合成)
【化９３】
2015510895.tif 000114
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、2,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B38が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(82mg、55％収率)。
【０３２４】
(実施例20)
(3-(シクロプロピルアミノ)-5-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA48の合成)
【化９４】
2015510895.tif 000115
マロノニトリル(5.0g)をDMF(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1当量)を添加し、5分間撹拌した後、シクロプロピルイソチオシアネート(1当量)を滴加し、その後、TLCにより終了する(4-クロロフェニルイソチオシアネートが存在しなくなる、3時間)まで撹拌した。ヨウ化メチル(1当量)を滴加し、その後、中間体が完全に消費される(TLCで存在しなくなる、18時間)まで撹拌し; 100mLの氷水に注ぎ入れ、その後、得られた溶液を濾過すると、2-((シクロプロピルアミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルが白色の粉末として得られた。
【０３２５】
【化９５】
2015510895.tif 000116
2-((シクロプロピルアミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル
2-((シクロプロピルアミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルをEtOH(100mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1当量)を添加し、その後、TLCにより終了する(出発材料が存在しなくなる、18時間)まで加熱還流させた。氷水に注ぎ入れ、濾過すると、5-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３２６】
【化９６】
2015510895.tif 000117
5-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
その後、5-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(60mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A48が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(12mg、12％収率)。
【０３２７】
(実施例21)
((E)-5-(ベンジリデンアミノ)-3-((4-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB39の合成)
【化９７】
2015510895.tif 000118
マロノニトリル(5.0g)をDMF(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1当量)を添加し、5分間撹拌した後、4-ニトロフェニルイソチオシアネート(1当量)を滴加し、その後、TLCにより終了する(4-ニトロフェニルイソチオシアネートが存在しなくなる、3時間)まで撹拌した。ヨウ化メチル(1当量)を滴加し、その後、中間体が完全に消費される(TLCで存在しなくなる、18時間)まで撹拌し; 500mLの氷水に注ぎ入れ、その後、得られた溶液を濾過すると、2-((メチルチオ)((4-ニトロフェニル)アミノ)メチレン)マロノニトリルが白色の粉末として得られた。
【０３２８】
【化９８】
2015510895.tif 000119
2-((メチルチオ)((4-ニトロフェニル)アミノ)メチレン)マロノニトリル
2-((メチルチオ)((4-ニトロフェニル)アミノ)メチレン)マロノニトリルをEtOH(100mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1当量、3.64mL)を添加し、その後、TLCにより終了する(出発材料が存在しなくなる、18時間)まで加熱還流させた。氷水に注ぎ入れ、濾過すると、5-アミノ-3-((4-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３２９】
【化９９】
2015510895.tif 000120
5-アミノ-3-((4-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
5-アミノ-3-((4-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルをDMSO(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.50当量)を添加し、その後、過酸化水素溶液(1.8mLの30％H2O溶液)を氷浴上で10分間かけて滴加した。最後の添加の後、氷浴で2時間保持し、その後、室温に加熱し、TLCにより終了するまで撹拌した。24時間後、反応が終了していなかったので、過酸化水素の量を倍にした(3.6mL追加)。進行していたが、まだ不完全であったので、反応液を室温で週末かけて撹拌した。3日間撹拌した後、反応はTLCにより終了しており、これを100mLの氷水に注ぎ入れた。沈殿物が形成した後、溶液を濾過し、水で洗浄すると、5-アミノ-3-((4-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドが灰色の粉末として得られた。
【０３３０】
【化１００】
2015510895.tif 000121
5-アミノ-3-((4-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
その後、5-アミノ-3-((4-ニトロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、ベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B39が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(71mg、53％収率)。
【０３３１】
(実施例22)
(3-(シクロヘキシルアミノ)-5-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA49の合成)
【化１０１】
2015510895.tif 000122
マロノニトリル(5.0g)をDMF(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1当量)を添加し、5分間撹拌した後、シクロヘキシルイソチオシアネート(1当量)を滴加した。その後、TLCにより終了する(シクロヘキシルイソチオシアネートが存在しなくなる、3時間)まで撹拌した。ヨウ化メチル(1当量)を滴加し、その後、中間体が完全に消費される(TLCで存在しなくなる、18時間)まで撹拌し; 100mLの氷水に注ぎ入れ、その後、得られた溶液を濾過すると、2-((シクロヘキシルアミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルが白色の粉末として得られた。
【０３３２】
【化１０２】
2015510895.tif 000123
2-((シクロヘキシルアミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル
2-((シクロヘキシルアミノ)(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルをEtOH(100mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1当量)を添加し、その後、TLCにより終了する(出発材料が存在しなくなる、18時間)まで加熱還流させた。氷水に注ぎ入れ、濾過すると、5-アミノ-3-(シクロヘキシルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが黄色の粉末として得られた。
【０３３３】
【化１０３】
2015510895.tif 000124
5-アミノ-3-(シクロヘキシルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
その後、5-アミノ-3-(シクロヘキシルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(65mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、A49が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた(9mg、9％収率)。
【０３３４】
(実施例23)
(5-((5-ブロモ-2-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB49の合成)
【化１０４】
2015510895.tif 000125
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(100mg)をEtOH(4mL)に懸濁させ、5-ブロモサリチルアルデヒド(80mg、1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B49が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。(128mg、74％収率)
【０３３５】
(実施例24)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB61の合成)
【化１０５】
2015510895.tif 000126
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベズアルデヒド(bezaldehyde)(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３３６】
(実施例25)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-(((4-メチルチアゾール-5-イル)メチレン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB62の合成)
【化１０６】
2015510895.tif 000127
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、4-メチル-5-チアゾールカルボキシアルデヒド(thiazholecarboxaldehyde)(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B62が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３３７】
(実施例26)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB64の合成)
【化１０７】
2015510895.tif 000128
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、4-(2-ピリミジニルオキシ)ベンゼンカルバルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、B64が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３３８】
(実施例27)
(5-((4-(tert-ブチル)フェニル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルB68の合成)
【化１０８】
2015510895.tif 000129
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、4-(ジフルオロメトキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３３９】
(実施例28)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-(((1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-イル)メチレン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB71の合成)
【化１０９】
2015510895.tif 000130
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３４０】
(実施例29)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-(((5-(ヒドロキシメチル)フラン-2-イル)メチレン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB84の合成)
【化１１０】
2015510895.tif 000131
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、5-(ヒドロキシメチル)フルフラル(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３４１】
(実施例30)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB86の合成)
【化１１１】
2015510895.tif 000132
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３４２】
(実施例31)
(ベンジル 2-(((4-カルバモイル-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-5-イル)イミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートB89の合成)
【化１１２】
2015510895.tif 000133
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、ベンジル-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート (1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３４３】
(実施例32)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB92の合成)
【化１１３】
2015510895.tif 000134
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、4-メチルスルホニルベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３４４】
(実施例33)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドB104の合成)
【化１１４】
2015510895.tif 000135
その後、5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドをEtOHに懸濁させ、3-(2-ヒドロキシエトキシ)-ベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３４５】
(実施例34)
(3-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-((4-(ペンタフルオロルチオ(pentafluorolthio))ベンジリデン)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルA65の合成)
【化１１５】
2015510895.tif 000136
5-アミノ-3-((3-クロロフェニル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルをEtOHに懸濁させ、4-(ペンタフルオロチオ)ベンズアルデヒド(1当量)及びピペリジン(1滴)を添加した。中間体が存在しなくなるまで(HPLC)、還流状態で撹拌した。反応が終了した後(18時間)、それを室温にし、濾過すると、生成物が黄色の粉末として得られた。粉末をEtOHで洗浄した。生成物を真空下で1時間乾燥させておいた。
【０３４６】
(実施例I)
(キナーゼ阻害剤の融点及び質量分析データ)
キナーゼ阻害剤の融点及び質量分析データを以下の表1にまとめる。
【表１】
2015510895.tif 000137
2015510895.tif 000138
2015510895.tif 000139
2015510895.tif 000140
2015510895.tif 000141
2015510895.tif 000142
2015510895.tif 000143
2015510895.tif 000144
【０３４７】
(実施例II)
(キナーゼ阻害活性の酵素アッセイ)
1×MAPKバッファー(50mM HEPES、1mM EGTA、10mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT、及び0.01％ Tween 20)を用いて、試験化合物、Crebtide(基質)、キナーゼ、及びATPの溶液を調製した。試験化合物溶液は、10μM又は10×IC50のいずれかの化合物の濃度を有していた。Crebtide溶液は、200nMの濃度を有していた。RCキナーゼのキナーゼドメインタンパク質は、3mg/mLの濃度を有していた。RCキナーゼの全長キナーゼタンパク質は、40mg/mLの濃度を有していた。ATPは、本アッセイにおいて、キナーゼドメインタンパク質を使用する場合は4μM、又は全長タンパク質を使用する場合は12μMの濃度を有していた。
【０３４８】
各ウェルに、試験化合物(1μL)をまず(2連で)添加して、1μM又は1×IC50の化合物の最終濃度を達成した。その後、キナーゼ(5μL)を各ウェルに添加して、キナーゼドメインについては1mg/mL又は全長ドメインについては20mg/mLの最終濃度を達成した。各プレートは、2連のウェル中に陽性対照及び陰性対照を含んでいた。その後、Crebtide(2.5μL)を各ウェルに2連で添加して、50nMの最終濃度を達成した。全長キナーゼを使用する場合、プレートを室温で45分間インキュベートした後、さらに進めた。ATP(2.5μL)を各ウェルに添加して、キナーゼドメインについては1μM、及び全長については3μMの最終濃度を達成した。
【０３４９】
ATPの添加後、プレートを室温で45分間インキュベートした。インキュベーションの間に、EDTA溶液(40mM)及び抗Crebtide(16mM)を調製した。さらに、検出バッファーストック溶液を、使用前に10倍希釈した。
【０３５０】
インキュベーション後、抗Crebtide(5μL)及びEDTA(5μL)を各ウェルに添加して、それぞれ、4mM及び10mMのその最終濃度を達成した。プレートを室温で45分間発色させておいた。その後、Perkin Elmer Lanceマシンを用いて、プレートを665nm及び615nmで読み取った。
【０３５１】
RCキナーゼのキナーゼドメインタンパク質の阻害の生物学的結果を表2及び3にまとめる。表中、Aは、1μMでの少なくとも50％のRCキナーゼ活性の阻害を表し; Bは、1μMでの50％を超えないが、少なくとも20％のRCキナーゼ活性の阻害を表し; Cは、1μMでの20％を超えないが、少なくとも5％のRCキナーゼ活性の阻害を表し;かつDは、1μMでの5％を超えないRCキナーゼ活性の阻害を表す。
【表２】
2015510895.tif 000145
【表３】
2015510895.tif 000146
【０３５２】
上記の実施例は、当業者に、特許請求された実施態様の作製及び使用方法の十分な開示及び説明を与えるために提供されるのであって、本明細書に開示されるものの範囲を限定することが意図されるのではない。当業者には明白である変更は、以下のクレームの範囲内にあることが意図される。本明細書に引用される刊行物、特許、及び特許出願は全て、あたかも各々のそのような刊行物、特許、又は特許出願が具体的かつ個別的に引用により本明細書中に組み込まれることが示されるように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【国際調査報告】
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