(57)【要約】  本発明は、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置のための、麻痺性貝毒に関する。
2015509971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための麻痺性貝毒（ＰＳＰ）であって、ここでＰＳＰは、次の式（Ｉ）：
【化１】
2015509971.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ５は独立して、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、−ＯＳＯ３−および−ＳＯ３からなる群から選択され；およびＲ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ３−および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、
で表されるサキシトキシンまたは三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンであるか、またはＰＳＰは、サキシトキシンもしくは三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの塩である、前記麻痺性貝毒。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３のいずれか一方が−ＯＳＯ３−であるか、またはＲ４が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ３−である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１に記載のＰＳＰ。
【請求項３】
三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンが、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはゴニアウトキシン（ＧＴＸ）、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１または２に記載のＰＳＰ。
【請求項４】
ＰＳＰが、そのラセミ体、純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、または立体異性体の混合物、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態、中性形態、酸または塩基の形態、または塩の、特に生理学的に許容し得る塩の形態、または溶媒和物の、特に水和物の形態である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項５】
ＰＳＰが、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５であり、ここでサキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５が、合成的に合成されるか、生物学的供給源から単離される、特にシアノバクテリアから、渦鞭毛藻類から、または汚染された貝類から、特にA. catenellaで汚染された貝類から単離されることを特徴とする、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項６】
ＰＳＰが、０．０１μｇ／日〜１０００μｇ／日の量で、特に０．１〜１００μｇ／日、より特に１〜１０μｇ／日の量で使用するサキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項７】
ＰＳＰが、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンであり、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンが、合成的に合成されるか、または生物学的供給源から単離される、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項８】
痒みが、掻痒感応性の性質の、神経性の性質の、神経障害性の性質の、心因性の性質の、炎症過程による、虫刺されによる、炎症過程、特に手術や治癒による炎症過程による、感染過程、特にウイルス、細菌、真菌またはプリオンによって引き起こされる感染過程による、循環する起痒物質による、全身性病理、特に胆石症または急性もしくは慢性腎不全による、任意のアレルゲンへの暴露による、タバコへの暴露、特に無煙タバコへの暴露による、化学物質への暴露による、または呼吸性の原因によるものである、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項９】
ＰＳＰが、単回使用または１〜７日の期間にわたって使用するための、複数の処置サイクルで使用するための、および／または長期的処置で使用するためのものである、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項１０】
ＰＳＰが、経口投与による使用のため、注射、特に筋肉内、静脈内、皮内または皮下注射による使用のため、局所投与による使用のため、特に皮膚パッチ、クリーム、軟膏またはスプレーの使用による、および／または物理的経皮送達方法の使用による、特にイオン浸透療法、音波浸透法、ソノマクロポレーション、温度調節または磁気調節による、または物理的デバイス、特に呼吸装置、特に噴霧器の使用によるためのものである、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つのＰＳＰ、および薬理学的に許容し得る担体を含む、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＳＰを、０．０１〜１０００μｇ、特に０．１〜１００μｇ、より特に１〜１０μｇのＰＳＰを１日当たり投与するのに適した量で含有する、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＳＰを、０．０１〜１０００μｇ／ｍｌ、特に０．１〜１００μｇ／ｍｌ、より特に１〜１０μｇ／ｍｌの濃度で含有する、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、注射のため、特に筋肉内、静脈内、皮内または皮下注射のために調製される、局所投与のため、特に表面投与のために調製される、または全身投与のため、特に経口投与のために調製される、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
表面投与のために調製された医薬組成物が、皮膚パッチ、クリーム、軟膏、またはスプレーである、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物がさらに、少なくとも１つの止痒化合物を、特に抗ヒスタミン化合物、特にクロルフェナミン、ロラタジンまたはデスロラタジン、コルチコステロイド、特にベタメタゾン、クロベタゾールまたはモメタゾン、または非ステロイド性抗炎症薬、特にイブプロフェン、ケトプロフェンまたはジクロフェナクを含む、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＳＰが、リポソームまたはマイクロエマルジョンに含有されていることを特徴とする、および／または医薬組成物がさらに、皮膚を介したＰＳＰの輸送を促進する少なくとも１つの物質を、特に以下からなる群から選択される物質を含むことを特徴とする、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物：アルコール、アミン、アミド、アミノ酸、アミノ酸エステル、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、ピロリドン、テルペン、脂肪酸、脂肪酸エステル、大環状化合物、界面活性剤、スルホキシド、リポソーム、トランスフェルソーム、レシチン小胞、エトソーム、アニオン性、カチオン性および非イオン性界面活性剤、ポリオール、精油、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、レシチン、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メチルプロピオン酸塩、オレイン酸エチル、セスキオレイン酸ソルビタン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アルカノン、サリチル酸、サリチル酸塩、クエン酸、およびコハク酸。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＰＳＰ、または請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法。
【請求項１９】
ＰＳＰまたは医薬組成物が、注射により、特に筋肉内、静脈内、皮内または皮下注射により、局所投与により、特に表面投与により、または全身投与により、特に経口投与により投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
投与が、物理的に、特にイオン浸透療法、音波浸透法、ソノマクロポレーション、温度調節または磁気調節により、サポートされている、請求項１８または１９に記載の方法。 
【請求項２１】
ＰＳＰまたは医薬組成物が、１〜７日間の期間にわたり、および／または複数処置サイクルにおいて投与される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは他の哺乳動物の処置のための麻痺性貝毒、およびこの麻痺性貝毒を含む医薬組成物、ならびに処置方法に関する。
痒みは、皮膚病の主な症状であり、全身性疾患の重要な皮膚の徴候である。マイクロニューログラフィ（微小神経電図検査）技術により、ヒスタミンに応答して痒み（および温度変化）のみを伝達する、遅い伝導性の専用の無髄Ｃニューロン（dedicated slow-conducting unmyelinated C neurons）の存在が証明され――したがって痒みが単に、痛みの穏やかなバージョンであるという概念の誤りが証明された。全体の約５％のみを占めるこれらのニューロンは、慢性掻痒性皮膚疾患において選択的に活性化されることも示されている。マイクロニューログラフィはまた、視床に痒みを伝える反対側の伝達ニューロンが、ラミナ１脊髄視床路ニューロンの特定のサブクラスで構成されていることも証明し、こうして、専用のニューロンが、痒みを、末梢性だけでなく中心性にも伝達することを証明した。
【背景技術】
【０００２】
掻痒症は、病態生理学的に４つのカテゴリーに分類することができる：
・掻痒感応性（pruritoceptive）――通常は炎症性または他の可視性の病理学的プロセスによって、たとえば疥癬、蕁麻疹によって、皮膚で生成される、
・神経性――胆汁うっ滞でのように循環する起痒物質（pruritogen）に応答して、または髄腔内モルヒネに応答して、中枢神経系で生成される、
・神経障害性――中枢または末梢神経系の構造的病変、例えば神経のエントラップメント、腫瘍などによる、および
・心因性、これは寄生虫妄想症を含む。
【０００３】
抗ヒスタミン剤は、掻痒症がヒスタミンによって主に媒介されていない限り（例えば蕁麻疹）、掻痒症の処置に通常はあまり効果的ではないが、ただし、第一世代のＨ１抗ヒスタミン剤の鎮静作用は、慢性掻痒症の他のケースにおいては有用となる場合がある。 
コルチコステロイドは本質的に止痒剤ではなく、皮膚の炎症性変化の結果として生じる掻痒の緩和のみに有効である。
狭帯域紫外線Ｂ型光線療法（３１１ｎｍ）は、ほとんどの原因による全身性の痒みに有益であり、末期腎不全の掻痒に特に有用である。
【発明の開示】
【０００４】
三環式化合物のドキセピンは、アドレナリンおよびノルアドレナリンのシナプス後再取り込みの非特異的阻害剤であり、これは強力な止痒剤であり、Ｈ１抗ヒスタミン剤として任意の他の利用可能なＨ１拮抗薬よりも強い効力を有し、また、抗うつ薬としても広く使用されている。これは、最初は低用量で処方すべきであり、肝臓または心臓血管疾患を有する患者においては、十分に注意して使用しなければならない。急に中止してはならないし、または他の抗うつ薬と同時に処方してはならない。これは腎不全の存在下では禁忌ではなく、したがって、これらの患者において非常に有用である。また、肝臓のチトクロームＰ４５０  ３Ａ経路を介して代謝されるため、マクロライド系抗生物質またはイミダゾール抗真菌剤と同時に投与してはならない。
【０００５】
経口ナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬は、一部の患者に、特に胆汁うっ滞性の痒みを有する患者において有効である。薬物のこのクラスは、重篤な肝疾患の患者、オピオイド中毒患者、およびオピオイド鎮痛を受けている患者には禁忌である。オピオイド拮抗薬は、胆汁うっ滞による痒みを有する患者において禁断症状および徴候を引き起こすようであり、用量は最初は低い値から開始して徐々に増加し、この合併症を避けるべきである。
ブトルファノールはμ−受容体拮抗薬とκ−受容体作動薬の組み合わせであり、経鼻スプレーとして投与され、難治性掻痒症の管理にかなりの有望性を示している。γ−アミノ酪酸の構造類似体で抗痙攣薬であるガバペンチンは、強力な止痒剤として提唱されており、血液透析患者における少なくとも１つの二重盲検プラセボ対照試験からの支持を受けている。試すことができる他の薬物としては、セロトニン３型受容体拮抗薬のミルタゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のパロキセチン、およびサリドマイドが挙げられる。
【０００６】
ナトリウムチャネル遮断薬リドカインおよび他の局所麻酔薬は、痒みおよび／または局所的過敏性反応などの副作用を引き起こすことが報告されている。局所ノボカインなどの他のＮａチャネル遮断薬もまた、痒みなどのアレルギー反応を引き起こすことが報告されている。 
Villamil, A. G. et al., The American Journal of Medicine (2005) 118, pages 1160-1163からは、リドカインを、慢性胆汁うっ滞性肝疾患の患者における掻痒症の処置に使用することが知られている。処置のために、リドカインは静脈内に投与される。 
US2011/0086899 A1からは、スピロオキシインドール化合物を、掻痒症の処置のために経口投与により使用することが知られている。
【０００７】
Roberson, D. P. et al., Society for Neuroscience, Abstract Viewer and Itinerary Planner, vol. 39, 2009, 39th Annual Meeting of the Society for Neuroscience, Chicago, IL, USA, October 17 to 21, 2009には、ＴＲＰＶ１媒介性の非透過性ナトリウムチャネル遮断薬ＱＸ−３１４の掻痒受容器（pruriceptor）への送達が、痒みをブロックすることが開示されている。しかしながらこれには、ＴＲＰＶ１作動薬とＱＸ−３１４を同時適用することが必要である。
2011/098539 A1からは、ナトリウムチャネル遮断薬サキシトキシンおよびその誘導体の、表面感受性および触覚の低下または喪失の処置方法のための使用が知られている。この出願には、表面感受性が処置によって大幅に増加するため、表面感受性および触覚の低下または喪失が、少なくとも部分的に回復されることが開示されている。
【０００８】
2010/111777 A1からは、テトロドトキシンガラクトピラノシドを痒みの処置に使用することが知られている。 
CN1680382 Aには、テトロドトキシンの止痒剤としての使用が開示されている。 
本発明が解決しようとする問題は、ヒトまたは他の哺乳動物において、処置の影響を受けた神経による神経支配領域における感受性を喪失することなく、痒みを処置するためのさらなる物質、さらなる医薬組成物およびさらなる方法を提供することである。
この問題は、請求項１、１１および１８の主題により解決される。本発明の態様は、請求項２〜１０、１２〜１７、および１９〜２１の主題である。
【０００９】
本発明によれば、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、麻痺性貝毒（ＰＳＰ）が提供される。このＰＳＰは、次の式（Ｉ）：
【化１】
2015509971.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ５は独立して、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、−ＯＳＯ３−および−ＳＯ３からなる群から選択され；およびＲ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ３−および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、で表されるサキシトキシンまたは三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンである。このＰＳＰはまた、サキシトキシンまたは三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの、塩であってもよい。
【００１０】
麻痺性貝毒は、１回、１〜７日の期間にわたって、複数の処置サイクルにおいて、および／または長期的処置において、投与してよい。
本発明者らは、本発明のＰＳＰが、リドカインなどの他のナトリウムチャネル遮断薬の効果とは異なる、抗痒み効果を有することを認識している。現在までのところ、リドカインおよび他の非ＰＳＰ局所麻酔薬の副作用は、ＰＳＰでは見出されていない。痒みをリドカインで処置した場合、感受性は、処置の影響を受けた神経により神経支配される領域で失われる。痒みを本発明のＰＳＰによって処置する場合、痒みの低下または消失を引き起こすことだけに十分であり、感受性の喪失を引き起こすには不十分な濃度および量であれば、これは生じない。かかる濃度および量は、例えば異なる濃度および量を、例えば皮膚に適用して試験することにより、決定することができる。本発明のＰＳＰの抗痒み効果は、完全に新しい効果である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、掻痒に対するＧＴＸ対リドカインの効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
WO2011/098539 A1には、発明者らによって痒みの処置に有用であると認識されているものと同じナトリウムチャネル遮断薬が、開示されている。しかし、2011/098539 A1に開示されるナトリウムチャネル遮断薬は、低下または喪失した表面感受性または触覚が少なくとも部分的に回復するように、皮膚の感受性を増強する。感受性の増強により、痒みを増強することが予想されるであろう。したがって、これらの感受性を増強する物質を、痒みを低減するために使用できることは、非常に驚くべきことである。
本発明の一態様においては、Ｒ２およびＲ３の一方は−ＯＳＯ３−であり、またはＲ４は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ３−である。三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンは、次の表に示す式Ｉで表されるサキシトキシンまたはゴニアウトキシン（以後「ＧＴＸ」）の、誘導体の１つであってよい。
【表１】
2015509971.tif 000004
一態様において、本発明によるＰＳＰは、そのラセミ体、純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、または立体異性体の混合物、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態、中性形態、酸または塩基の形態、または塩の、特に生理学的に許容し得る塩の形態、または溶媒和物の、特に水和物の形態である。
【００１３】
一態様において、本発明によるＰＳＰは、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５であり、ここでサキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５は、合成的に合成されるか、生物学的供給源から、特にシアノバクテリアから、渦鞭毛藻類から、または汚染された貝類から、特にA. catenellaで汚染された貝類から、単離される。
サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５は、０．０１μｇ／日〜１０００μｇ／日の量で、特に０．１〜１００μｇ／日、より特に１〜１０μｇ／日の量で使用してよい。
【００１４】
本発明によるＰＳＰはまた、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンであってよく、ここで該三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンは、合成的に合成されるか、生物学的供給源から単離される。
処置される痒みは、掻痒感応性（pruritoceptive）の性質の、神経性の性質の、神経障害性の性質の、心因性の性質の、炎症過程による、虫刺されによる、炎症過程、特に手術や治癒による炎症過程による、感染過程、特にウイルス、細菌、真菌またはプリオンによって引き起こされる感染過程による、循環する起痒物質による、全身性病理、特に胆石症または急性もしくは慢性腎不全による、任意のアレルゲンへの暴露による、タバコへの暴露、特に無煙タバコへの暴露による、化学物質への暴露による、または呼吸性の原因によるものであってよい。炎症過程は、過程の本質的な原因に関わらず、任意の炎症過程であってよい。
【００１５】
本発明によるＰＳＰは、経口投与による使用のため、注射、特に筋肉内、静脈内、皮内または皮下注射による使用のため、局所投与による使用のため、特に皮膚パッチ、クリーム、軟膏またはスプレーの使用により、および／または物理的経皮送達方法の使用により、特にイオン浸透療法、音波浸透法、ソノマクロポレーション（sonomacroporation）、温度調節または磁気調節により、または物理的デバイス、特に呼吸装置、特に噴霧器の使用によるためのものであってよい。
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの麻痺性貝毒および薬理学的に許容し得る担体を含む、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法における使用のための、医薬組成物に関する。担体は、局所的、特に表面的な薬物の投与に適した、任意の材料であってよい。担体としては、使用される量において非毒性であり、かつ組成物の他の成分と有害な様式で相互作用しない、当分野で知られている任意のかかる材料が挙げられる。
【００１６】
一態様において本発明のＰＳＰは、医薬組成物中に、０．０１〜１０００μｇ、特に０．１〜１００μｇ、より特に１〜１０μｇのＰＳＰを１日当たり投与するのに適した量で含有される。本発明のＰＳＰは、医薬組成物中に、０．０１〜１０００μｇ／ｍｌ、特に０．１〜１００μｇ／ｍｌ、より特に１〜１０μｇ／ｍｌの濃度で含有されてもよい。
本発明による医薬組成物は、注射のため、特に筋肉内、静脈内、皮内または皮下注射のために調製される、局所投与のため、特に表面投与のために調製される、または全身投与のため、特に経口投与のために調製される、医薬組成物であってよい。
【００１７】
表面投与のために調製される医薬組成物は、皮膚パッチ、クリーム、軟膏、またはスプレーであることができる。
本発明の一態様によれば、医薬組成物はさらに、少なくとも１つの止痒化合物を含む。止痒化合物は、限定はされないが、クロルフェナミン、ロラタジンもしくはデスロラタジンなどの抗ヒスタミン化合物、ベタメタゾン、クロベタゾールもしくはモメタゾンなどのコルチコステロイド、またはイブプロフェン、ケトプロフェンもしくはジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬であってよい。
【００１８】
本発明の医薬組成物中のＰＳＰは、リポソームまたはマイクロエマルジョン中に含まれていてもよい。マイクロエマルジョンは、油、水および界面活性剤の安定な等方性液体混合物であり、しばしば補助界面活性剤とも組み合わせられる。混合物は、水中に分散された油、または油中に分散された水とのエマルジョンであり、その分散相は、分散相によって可視光が散乱されないような小さなドメインを形成している。したがって、マイクロエマルジョンは透明である。 
【００１９】
代替的に、または追加して、ＰＳＰを含有する医薬組成物はさらに、皮膚を介したＰＳＰの輸送を促進する少なくとも１つの物質を含むことができる。かかる物質は、当技術分野において浸透促進剤として知られている。物質は、以下からなる群から選択される物質であってよい：アルコール、アミン、アミド、アミノ酸、アミノ酸エステル、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、ピロリドン、テルペン、脂肪酸、脂肪酸エステル、大環状化合物、界面活性剤、スルホキシド、リポソーム、トランスフェルソーム、レシチン小胞、エトソーム（ethosomes）、アニオン性、カチオン性および非イオン性界面活性剤、ポリオール、精油、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー、ポリソルベート２０（Tween 20＝ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（Tween 40＝ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（Tween 60＝ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（Tween 80＝ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、レシチン、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン（dodecylcyclazacycloheptan）−２−オン、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メチルプロピオン酸塩、オレイン酸エチル、セスキオレイン酸ソルビタン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アルカノン、サリチル酸、サリチル酸塩、クエン酸、およびコハク酸。
【００２０】
ポロキサマー（ポリエチレン−ポリプロピレングリコール、分子式ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ；式中、ａおよびｂは整数である）は、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央の疎水性鎖に、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖が隣接して構成された、合成非イオン性トリブロックブロックコポリマーである。これは、ポロキサマー２３１、ポロキサマー１８２、またはポロキサマー１８４などのいくつかの種類で利用可能である。 
【００２１】
本発明はさらに、本発明のＰＳＰまたは医薬組成物をヒトまたは他の哺乳動物に投与する、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法に関する。ＰＳＰまたは医薬組成物は、注射により、特に筋肉内、静脈内、皮内または皮下注射により、局所投与により、特に表面投与により、または全身投与により、特に経口投与により投与してよい。投与は、物理的にサポートされてよく、特にイオン浸透療法、音波浸透法、ソノマクロポレーション、温度調節または磁気調節によりサポートされていてよい。ＰＳＰまたは医薬組成物は、１〜７日間の期間にわたり、および／または複数処置サイクルにおいて投与してよい。
【００２２】
実施態様
ＰＳＰ毒素の痒みに対する効果を評価可能な試験を設計するために、ラットにおいて最も一般的に使用される２つの痒みモデル、セロトニンまたはヒスタミンの皮下注射を比較した。かかる注射剤は、注射ゾーンにおける引っ掻き行動の増加を誘導することが報告されている。 
以下の製剤を、動物試験のために使用した。 
ａ）セロトニン溶液：生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に溶解した、２．５ｍｇ／Ｋｇの塩酸セロトニン（Enzo Life Sciences）。 
ｂ）ゲル試験製剤ｖ１  ２３４：ＧＴＸ２／３（Cetiol SB-45、Panalene L-14-E、Ceteary Alc - Ceteareth 20、Glucamate SS、Glucamate SSE 20、プロピルパラベン、メチルパラベン、Carbopol 2020、グリセリン、水、トリエタノールアミン、シリコーンDC 345、Microcare PM5、Sepigel 305。
【００２３】
ｃ）１１０２１４  ＰＢ  ＧＴＸ：生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中のＧＴＸ２／３。 
ｄ）３種のＧＴＸ毒素製剤：ＧＴＸ２／３＋リポソーム（水、アボカド油、プロピレングリコール、スクアラン、ワセリン、ジメチコーン、ＰＥＧ−２０セスキステアリン酸メチルグルコース、セチルアセテート（ｙ）アセチル化ラノリンアルコール、ジアゾリジニル尿素（ｙ）メチルパラベン（ｙ）、プロピルパラベン（ｙ）プロピレングリコール、ステアリン酸グリセリル、メチルグルコース、セスキステアレート、トリエタノールアミン、オゾケライト、カルボマーアクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、トコフェロール（ｙ）アスコルビルパルミテート（ｙ）レシチン、（ｙ）グリステアリン酸グリセリル（ｙ）グリセリルオレエート（ｙ）クエン酸）。組成は、ＧＴＸ２／３の５、１０および２０μｇ／ｇのクリームについて前述した通り。
ｅ）ビヒクル：「ｄ」と同様、ただしＧＴＸ２／３なし（プラセボ）。
ｆ）リドカインゲル４％：塩酸リドカイン  ＬＣＨゲル４％＋賦形剤
【００２４】
１．皮下のセロトニン誘発性の痒みにおける毒素の影響
理論的根拠：目的は、ラットにおいて痒みを実現するために最も一般的に使用される効果的な方法である、皮下のセロトニン（５−ＨＴ）誘発性の痒みにおける、毒素の影響を試験することである。毒素クリーム製剤が皮膚の上にのみ効果を示すため、我々は、クリーム製剤の皮膚上への効果および、セロトニンと毒素の皮下同時注射の効果を試験することにした。
【００２５】
方法：順化およびトリミングの後、雄ラットを３群に分けた。第１の群には、セロトニンを皮下注射した（５０μｇの５ＨＴ（２．５ｍｇ／ｋｇ））。第２の群には、ゲル試験製剤ｖ１  ２３４（８０〜１００ｍｇ）を、セロトニンの皮下注射（上記と同一用量）の１時間前に、トリミング領域に適用した。第３の群には、毒素（１０μｇ／ｋｇの１１０２１４  ＰＢ  ＧＴＸ）およびセロトニン（５０μｌ中２．５ｍｇ／ｋｇ）の混合物を同時注射した。動物の行動を、皮下注射から３０分間測定した。 
結果：セロトニンの首への皮下注射は、引っ掻きの増加を誘発し（５ＨＴ）、これは毒素とセロトニンの同時注射により軽度に改善された（５ＨＴ−毒素）。毒素ゲルの適用は、引っ掻きの有意でない増加を誘発した。 
結論：データは、毒素とセロトニンを皮下に同時注射すると、痒みに効果があることを示唆する。
【００２６】
２．皮膚のセロトニン誘発性の痒みにおける毒素の効果 
理論的根拠：目的は、皮膚のセロトニン（５−ＨＴ）誘発性痒みにおける毒素の効果を試験することであった。 
方法：順化およびトリミングの後（上記参照）、雄ラットに、ゲル試験製剤ｖ１  ２３４（８０〜１００ｍｇ）を、セロトニンの皮膚への適用（上記と同一用量）の１時間前にトリミング領域に適用した。
結果：動物における引っ掻き行動の大幅な減少が、皮膚への毒素適用後に観察される。 
結論：ゲル中のＧＴＸは、ラットにおいて皮膚のセロトニン誘発性の痒みにおける痒みの６０％以上の減少を誘導する。 
【００２７】
３．リドカインとの比較
方法：体重２５０〜３００ｇの雄のSprague Dawleyラットを、１日１回５日間処理した。試験の日に、ラットは首の右側の２×２ｃｍの領域をトリミングした。動物を６つの群（それおぞれＮ＝８）に分けた。最初の４つの群は、セロトニン適用の１時間前に、ＧＴＸ毒素製剤またはビヒクルのどちらかで、裸の皮膚に８０〜１００ｍｇを擦り込むことにより処置した。１群のラットは、セロトニン適用の５分前に、リドカインゲル４％（８０〜１００ｍｇ）で皮膚を処置した。最後の群には、いかなる皮膚の処置も行わなかった。セロトニン（１００μｌ、２．５ｍｇ／ｋｇ）を、全ての動物の皮膚に適用した。次にラットを個別のホームケージに入れ、動物の行動を、セロトニン適用から３０分以内の引っ掻き回数として記録した。２つの連続した引っ掻きは、それらの間に１秒の間隔がある場合に、異なるものとした。 
結果：図に見られるように、３つのＧＴＸの濃度（５、１０および２０μｇ／ｇのクリーム）は、セロトニン誘発性の引っ掻き行動における有意な減少をもたらした（２０μｇ／ｇのクリームについて、５０％を超える減少；ｐ＜０．０１）。ビヒクルおよびリドカインゲルのいずれもが、セロトニン誘発性の掻痒に対して顕著な効果を有さなかった。
【００２８】
４．治療への応用
次のクリーム組成物を、以下に記載される全ての治療的応用のために使用した。
【表２】
2015509971.tif 000005
【００２９】
アクリレート（単数または複数）は、Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー（単数または複数）であってよい。 
首を蚊に刺された６０歳男性。クリーム組成物を局所適用して、１０〜１５分以内に痒みが軽減された。患者によれば、さらなる適用は不要だったとのことである。 
両方の足に、激しい痒みと軽度〜中等度の腫れを伴う皮膚アレルギー反応がある７０歳男性。クリーム組成物を局所適用して、約半時間以内に症状が軽減された。患者によれば、２４時間の間にＧＴＸ製剤を２、３回適用して、症状が完全に消えたとのことである。
【００３０】
Hyde結節性湿疹による激しい痒みを有する７９歳女性は、クリーム組成物の適用により、ＶＡＳアナログスケールで８から２への、痒みの即時の軽減を得た。
発汗異常性手湿疹の５７歳男性の重度の痒みは、ＶＡＳアナログスケールで５に分類されていた。クリーム組成物の１回の適用後、痒みは０へと低下した。効果はほぼ正確に２４時間持続した。
４０歳女性は、背中に極度の痒みと炎症性の茶色の斑を有していた。最初の適用後、痒みが消えた。この効果は、１日１回の適用で２４時間持続した。クリームの適用をやめると、痒みが再発した。
【図１】
2015509971.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月1日(2014.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの局所的処置方法で使用するための麻痺性貝毒（ＰＳＰ）であって、ここでＰＳＰは、次の式（Ｉ）： 
【化１】
2015509971.tif 000008
式中、Ｒ１およびＲ５は独立して、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、−ＯＳＯ３−および−ＳＯ３からなる群から選択され；およびＲ４は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ３−および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、
で表されるサキシトキシンまたは三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンであるか、またはＰＳＰは、サキシトキシンもしくは三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンの塩である、前記麻痺性貝毒。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３のいずれか一方が−ＯＳＯ３−であるか、またはＲ４が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ３−である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１に記載のＰＳＰ。
【請求項３】
三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンが、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはゴニアウトキシン（ＧＴＸ）、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１または２に記載のＰＳＰ。
【請求項４】
ＰＳＰが、そのラセミ体、純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、または立体異性体の混合物、特にエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態、中性形態、酸または塩基の形態、または塩の、特に生理学的に許容し得る塩の形態、または溶媒和物の、特に水和物の形態である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項５】
ＰＳＰが、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５であり、ここでサキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５が、合成的に合成されるか、生物学的供給源から単離される、特にシアノバクテリアから、渦鞭毛藻類から、または汚染された貝類から、特にA. catenellaで汚染された貝類から単離されることを特徴とする、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項６】
ＰＳＰが、０．０１μｇ／日〜１０００μｇ／日の量で、特に０．１〜１００μｇ／日、より特に１〜１０μｇ／日の量で使用するサキシトキシン、ネオサキシトキシン、デスカルバモイルサキシトキシン、またはＧＴＸ、特にＧＴＸ−１、ＧＴＸ−２、ＧＴＸ−３、ＧＴＸ−４、またはＧＴＸ−５である、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項７】
ＰＳＰが、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンであり、三環式３，４−プロピノペルヒドロプリンが、合成的に合成されるか、または生物学的供給源から単離される、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項８】
痒みが、掻痒感応性の性質の、神経性の性質の、神経障害性の性質の、心因性の性質の、炎症過程による、虫刺されによる、炎症過程、特に手術や治癒による炎症過程による、感染過程、特にウイルス、細菌、真菌またはプリオンによって引き起こされる感染過程による、循環する起痒物質による、全身性病理、特に胆石症または急性もしくは慢性腎不全による、任意のアレルゲンへの暴露による、タバコへの暴露、特に無煙タバコへの暴露による、化学物質への暴露による、または呼吸性の原因によるものである、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項９】
ＰＳＰが、単回使用または１〜７日の期間にわたって使用するための、複数の処置サイクルで使用するための、および／または長期的処置で使用するためのものである、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項１０】
ＰＳＰが、皮膚パッチ、クリーム、軟膏またはスプレーの使用により、および／または物理的経皮送達方法の使用により、特にイオン浸透療法、音波浸透法、ソノマクロポレーション、温度調節または磁気調節により、または物理的デバイス、特に呼吸装置、特に噴霧器の使用により、局所投与で用いるための、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＰＳＰ。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つのＰＳＰ、および薬理学的に許容し得る担体を含む、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための医薬組成物であって、医薬組成物が局所投与のために調製される、前記医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＳＰを、０．０１〜１０００μｇ、特に０．１〜１００μｇ、より特に１〜１０μｇのＰＳＰを１日当たり投与するのに適した量で含有する、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＳＰを、０．０１〜１０００μｇ／ｍｌ、特に０．１〜１００μｇ／ｍｌ、より特に１〜１０μｇ／ｍｌの濃度で含有する、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
局所投与のために調製された医薬組成物が、皮膚パッチ、クリーム、軟膏、またはスプレーである、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物がさらに、少なくとも１つの止痒化合物を、特に抗ヒスタミン化合物、特にクロルフェナミン、ロラタジンまたはデスロラタジン、コルチコステロイド、特にベタメタゾン、クロベタゾールまたはモメタゾン、または非ステロイド性抗炎症薬、特にイブプロフェン、ケトプロフェンまたはジクロフェナクを含む、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＰＳＰが、リポソームまたはマイクロエマルジョンに含有されていることを特徴とする、および／または医薬組成物がさらに、皮膚を介したＰＳＰの輸送を促進する少なくとも１つの物質を、特に以下からなる群から選択される物質を含むことを特徴とする、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法で使用するための、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物：アルコール、アミン、アミド、アミノ酸、アミノ酸エステル、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、ピロリドン、テルペン、脂肪酸、脂肪酸エステル、大環状化合物、界面活性剤、スルホキシド、リポソーム、トランスフェルソーム、レシチン小胞、エトソーム、アニオン性、カチオン性および非イオン性界面活性剤、ポリオール、精油、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、レシチン、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メチルプロピオン酸塩、オレイン酸エチル、セスキオレイン酸ソルビタン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、尿素、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、アルカノン、サリチル酸、サリチル酸塩、クエン酸、およびコハク酸。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＰＳＰ、または請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物を、ヒトまたは他の哺乳動物に局所投与により投与することを特徴とする、ヒトまたは他の哺乳動物における痒みの処置方法。
【請求項１８】
投与が、物理的に、特にイオン浸透療法、音波浸透法、ソノマクロポレーション、温度調節または磁気調節により、サポートされている、請求項１７に記載の方法。 
【請求項１９】
ＰＳＰまたは医薬組成物が、１〜７日間の期間にわたり、および／または複数処置サイクルにおいて投与される、請求項１７または１８に記載の方法。
【国際調査報告】
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