(57)【要約】吸入用の噴霧乾燥粉末組成物であって、（ａ）５〜５０重量％の少なくとも一つのアモルファス状態であるが結晶構造ではないアゾール誘導体と、（ｂ）ソルビトール、マンニトール及びキシリトールのようなポリオール；グルコース及びアラビノースのような単糖類；ラクトース、マルトース、サッカロース及びデキストロースのような二糖類；コレステロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる、組成物への少なくとも一つのマトリックス物質とを含有する粒子（Ｘ）を含み、組成物は、前記アゾール誘導体の溶解速度として、米国薬局方の２型溶出装置にて、ｐＨ１．２に調整され０．３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒体９００ミリリットル中、５０回転／分、３７℃で試験した場合に、１０分以内に少なくとも５％、２０分以内に１０％、そして６０分以内に４０％の溶解速度を提供する、吸入用の噴霧乾燥粉末組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入組成物用の噴霧乾燥粒子であって、
ａ）５〜５０重量％の少なくとも一つのアモルファス状態のアゾール誘導体；及び
ｂ）ソルビトール、マンニトール及びキシリトールのようなポリオール；グルコース及びアラビノースのような単糖類；ラクトース、マルトース、サッカロース及びデキストロースのような二糖類；コレステロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる、組成物への少なくとも一つのマトリックス物質
を含む吸入組成物用の噴霧乾燥粒子。
【請求項２】
マトリックス物質がマンニトール又はコレステロールである、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
アゾール誘導体／マトリックス物質の重量比が、０．５／９９．５〜４０／６０、好ましくは１／９９〜３５／６５、さらに好ましくは１０／９０〜３５／６５である、請求項１又は２に記載の粒子。
【請求項４】
界面活性剤をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の粒子。
【請求項５】
０．１〜５重量％の界面活性剤を含む、請求項４に記載の粒子。
【請求項６】
前記界面活性剤が、レシチン、リン脂質誘導体、例えば、ホスファチック酸、ホスファチジルコリン（飽和及び不飽和）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベノイルホスファチジルコリン、ジトリコサノイルホスファチジルコリン、ジリグノセロイルファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ピパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、さらに選択的には水素化誘導体から選ばれ、又は改質ビタミンはα−トコフェロール誘導体を含む、請求項４又は５に記載の粒子。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の粒子(Ｘ)を含む吸入用の噴霧乾燥粉末組成物であって、前記組成物は少なくとも５０％のマトリックス物質を含み、前記アゾール誘導体の溶解速度として、米国薬局方の２型溶出装置にて、ｐＨ１．２に調整され０．３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒体９００ミリリットル中、５０回転／分、３７℃で試験した場合に、１０分以内に少なくとも５％、２０分以内に１０％、そして６０分以内に４０％の溶解速度を提供する噴霧乾燥粉末組成物。
【請求項８】
ヨーロッパ薬局方２．９．１８章のマルチステージリキッドインピンジャー装置Ｃを用いる方法“吸入用製剤：微粒子の評価”に従って、粉末中にアゾールの全名目用量の少なくとも３５％のアゾール誘導体の微粒子画分を提供する、請求項７に記載の噴霧乾燥組成物。
【請求項９】
請求項４〜６のいずれかに記載の粒子（Ｙ）をさらに含む、請求項７又は８のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
【請求項１０】
粒子（Ｙ）が、０．５〜５重量％の界面活性剤を含有する、請求項９に記載の噴霧乾燥粉末組成物。
【請求項１１】
平均サイズ０．１〜１μｍを有する結晶構造のアゾール誘導体のナノ粒子を２０重量％まで含有する粒子（Ｚ）をさらに含む、請求項７〜１０のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
【請求項１２】
５分以内に５〜５０％、１０分以内に１０〜６０％、２０分以内に１５〜９０％、そして６０分以降４０〜１００％のアゾール誘導体の溶解速度を提供する、請求項９〜１１のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
【請求項１３】
アゾール誘導体が、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、ラブコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、好ましくはイトラコナゾールから選ばれる、請求項７〜１２のいずれかに記載の噴霧乾燥粉末組成物。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載の噴霧乾燥粒子の製造法であって、下記工程：すなわち、
ａ）液体組成物を製造する工程であって、液体組成物は、
ｉ．ヨーロッパ薬局方によるクラス３溶媒から選ばれる液体担体、例えば、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、又はそれらの混合物、又はそのような溶媒と水との混合物と；
ii．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体と；そして
iii．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質と
を含み、アゾール誘導体／マトリックス物質の重量比は、０．５／９９．５〜４０／６０、好ましくは１／９９〜３５／６５、さらに好ましくは１０／９０〜３５／６５である工程、
ｂ）乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために液体組成物を噴霧乾燥する工程
を含む方法。
【請求項１５】
さらに下記工程：すなわち、
ｃ）クラス３溶媒又は二つ以上のそのような溶媒の任意の混合物（水を含むことも又は含まないこともある）から選ばれる液体担体及び前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質を含む別の液体組成物を製造する工程であって、液体組成物はさらに、
ｉ．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体及び少なくとも一つの界面活性剤；及び／又は
ii．平均サイズ０．１〜１μｍを有する少なくとも一つのアゾール誘導体のナノ粒子
を含む工程、
ｄ）乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために、工程（ｃ）によって提供された前記液体組成物を噴霧乾燥する工程
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）によって得られた粒子及び工程（ｄ）によって得られた粒子を物理的にブレンドする工程を含む、請求項９〜１１に記載の組成物の製造法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の液体組成物。
【請求項１８】
少なくとも一つの界面活性剤及び／又は平均サイズ０．１〜１μｍを有する少なくとも一つのアゾール誘導体のナノ粒子をさらに含む、請求項１７に記載の液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アスペルギルス症はアルペルギルス属の菌種によって引き起こされる一連の病理のことを言う。アスペルギルスは、より正確には不完全菌亜門に分類される子嚢菌綱の糸状菌である。
【０００２】
侵襲性アスペルギルス症（ＩＡ）は、分生子発芽後にアスペルギルスがコロニー化した進行状態であり、しばしば免疫不全（ＩＣ）患者の罹病及び死亡に関係する感染症の原因となる。この２０年間、ＩＡ感染の発生率は劇的に増加している。例えば、８０年代から１９９７年にかけて、侵襲性アスペルギルス症に関連した死亡率の傾向は３５７％の増加を示している。日和見疾患であるので、このことは臨床診療で今日遭遇するＩＣ患者数の増加によって説明できる。
【０００３】
この病原体への主な入口（ＩＡの８０〜９０％）は、播種状態を招きうる侵襲の出発点になることが多く、９０％を超える症例において致死的である。真菌は、肺組織の侵襲後、血流を通じて播種され、肝臓、脾臓、腎臓、脳及びその他の臓器に到達することができる。侵襲状態に至るのは主に、分生子の吸入後、それらの発芽と、ひいては組織及び毛細血管を通じて汚染領域で菌糸増殖を防止する（主に好中球）十分な免疫防御（主にマクロファージ）を持たないＩＣ集団においてである。
【０００４】
臨床ガイドラインは、肺侵襲性アスペルギルス症の一次治療としてアンホテリシンＢの使用を推奨している。しかしながら、アンホテリシンＢはあまり耐容されず、多くの重度有害反応を示す。さらに、吸入されたアンホテリシンＢは、化学療法又は自己骨髄移植後に長期の好中球減少症を患う患者における予防として無効であることが示されている。こうした理由から、それらの使用は禁忌とされることが多く、ゴールドスタンダードクラスと見なされている一次治療（第一選択薬）はアゾール誘導体である（イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール）。それらの現行療法（経口及び静脈内）にもかかわらず、ひとたび侵襲段階に達すると、死亡率は５０から９０％になる（集団のカテゴリー及び研究を考慮した場合）。大部分のＩＣ患者の場合、進行は恐ろしく速くなりうる（例えば発症から死亡まで７〜１４日）。この高い失敗率は、いくつかの要因の組合せによって説明できる。まず第一に、侵襲性肺アスペルギルス症は疾患の初期段階で診断が困難であること、そして最初の症状発現が起きたときには多くの場合既に進行した侵襲状態に達していることである。失敗の別の重要な理由は、既存療法（経口、静脈内）が、適切な肺濃度を得るために高度な全身暴露を必要とするため、多くの副作用及び代謝的相互作用を誘発することである。さらに、アゾール誘導体の乏しい水溶性のために（例えば、イトラコナゾールの場合、＜１μｇ／ｍｌ）、経口療法は、バイオアベイラビリティに関して高い個人間及び個人内変動を示し、肺組織において治療下濃度(infra therapeutic concentration)をもたらしかねない。別の重要な要因も、高率の治療の失敗の説明において考慮に入れるべきである。実際、最適な抗真菌活性のためには、肺上皮及び肺組織において最小阻害濃度（ＭＩＣ）が維持されねばならない。従来の療法（経口、ＩＶ）では、高い全身濃度にもかかわらず、真菌病変の内部ではその濃度に達し得ない。
【０００５】
そのような理由から、肺送達は侵襲性肺アスペルギルス症の予防及び／又は治療にとって興味ある代替となり得る。抗真菌薬を肺の感染部位に直接送達することによって、ＭＩＣ９０％を超える濃度を肺組織内で効果的にそして直接維持しつつ、全身暴露、よって副作用及び代謝的相互作用は最小化できる。しかしながら、その結果に到達するためには、水に難溶性の活性成分を肺に効率的に送達し、その場でなるべく多く溶解されるようにしなければならない。
【０００６】
ここ何年か、肺への薬物送達は広く開発されてきた。この特別の投与経路における関心は、それが克服する多くの問題や特定の状況下でそれが提供する利益を考えると、正当化できるであろう。実際、肺への薬物送達は、全身疾患又は肺疾患を治療するための全身送達にも局所送達にも効果的でありうる。この非侵襲的投与経路は、例えば活性医薬成分（医薬品有効成分）（ＡＰＩ）の不活性化又は有毒代謝産物の形成をもたらしうる肝臓の初回通過効果を回避する。肺への薬物送達は、同等の肺治療効果を達成するために経口経路より少ない用量しか必要としないことが示されている。このことは、全身的副作用及び代謝的相互作用を引き起こす抗感染薬（アゾール誘導体として）の吸入によって治療される肺感染症の場合、特に興味深いものとなりうる。実際、肺への薬物送達は、全身濃度ひいては副作用を最小化しながら、直接感染部位への有効な肺濃度の維持を可能にする。抗感染薬の肺への直接投与は、全身濃度の最小化、よって一般的な抗真菌薬で非常に顕著な薬物の全身的副作用及び代謝的相互作用の最小化を可能にする。これらの相互作用及び副作用は、異なる患者集団においても治療失敗の理由となることが多い。
【０００７】
経口吸入（肺送達）を達成するためのいくつかの手法がある。吸入装置は三つの異なるタイプに分類できる。すなわち、液体噴霧器（ネブライザー）、加圧エアロゾル定量吸入器（ｐＭＤＩ）、及び乾燥粉末（ドライパウダー）分散装置である。前者二つは、それらの欠点が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の使用によって克服できるため、関心が失われつつある。液体噴霧で遭遇する主な問題は、貯蔵中の薬物の不安定性、全噴霧を達成するために比較的長時間を要すること、細菌汚染のリスク、高コスト、低効率及び乏しい再現性である。ｐＭＤＩに関しては、投与手順の主な失敗源の一つは、用量活性化と呼吸とを同期させる必要性である。こうした理由から、ＤＰＩが今日では肺送達分野における研究関心の頂点にある。
【０００８】
上記の根底にある問題を考慮すると、解決されるべき問題は、患者に、高い肺沈着を提供し、水に難溶性の活性成分のその場における適切な溶解プロフィールを可能とし、ゆえに薬物製品の最適な薬効を可能とする抗真菌吸入組成物を提供することである。さらに、吸入組成物は、容認可能な安全性プロフィールを提供すべきであり、安定であるべきであり、再現可能かつ正確な様式での投与が容易であるべきである。前記組成物の製造法は、短時間、単純、安価、生態学的(ecological)で、信頼でき、かつ環境に優しい（ＵＳＰのクラス１又は２の溶媒不使用）ものであるべきである。
【０００９】
第一に、製剤が所有すべき重要な特徴は、改良された最適なインビトロ溶解プロフィールである（非製剤化薬物と比べて）。製造法は、最適な薬物動態プロフィールを得るため、従って最適な治療応答を提供するために、活性成分の溶解速度を制御する柔軟性を提供せねばならない。最適な薬物動態プロフィールは、肺滞留時間を最大化しながら全身吸収及び排泄を最小化することに相当する。アゾール化合物は水に難溶性の物質であり（例えば、イトラコナゾールのｐＨ７における溶解度＜１μｇ／ｍｌ）、不溶性粉末の吸入は、（ｉ）乏しい耐容性及び／又は（ii）効果の欠如を招きうる。水難溶性活性成分の低い湿潤性は、吸入後、肺粘膜に対して刺激及び炎症を引き起こしかねない。吸入粒子の湿潤性が増強されねばならない。さらに、効果的であるために、抗真菌薬は、投与後（この場合吸入による）、対象真菌のＭＩＣより高い肺濃度を達成せねばならない。薬物の活性形は溶解状態であることが一般に認められている。言い換えれば、吸入用量の溶解割合は、肺上皮及び肺組織においてアスペルギルスのＭＩＣより高く維持されねばならない。そして、薬物の溶解速度は、その抗真菌活性を発揮できる沈着用量の割合に直接影響する。上記のように、アゾール化合物は難溶性で、微粉化バルク材料は極めて乏しい溶解速度しか提供しない。その溶解速度と湿潤性の改良が、下気道での肺胞マクロファージによる薬物の非溶解画分の過剰な排除と上気道での粘膜絨毛（粘液線毛）クリアランスを避けるために、ここでは必要となる。しかしながら、活性成分の溶解速度の加速化は、速すぎる溶解速度は溶解画分の全身区画(コンパートメント）への過剰吸収、ひいては有害事象をもたらしかねないので、好ましくは一定の程度に制限されねばならない。本発明が満たさねばならない要件は、乾燥粉末組成物を、良好な粉末流動性及び高度な分散特性を維持しながら、その溶解速度を改良及び／又は調節するために変更することの可能性である。活性成分の溶解速度は所定の範囲内に維持されねばならず、また、その場での溶解速度を変え、従って治療効果及び副作用を変えるために、溶解プロフィールを変えることが可能であるべきである（溶解範囲内で同じ時点における溶解活性物質の量を多く又は少なくする）。
【００１０】
第二に、抗真菌アゾール化合物は、経口吸入後、感染部位に到達せねばならない。乾燥粉末は、最適化された空気力学的挙動を示すべきである。つまり、乾燥粉末は、可能性ある分生子の沈着部位（そこで真菌は増殖し、周辺の組織領域を侵襲しうる）に到達せねばならない。このことを考えると、乾燥粉末吸入器からの用量作動(dose actuation)後、既定画分の生成粒子は、肺に適切な抗真菌用量を提供するために、真菌分生子（１．９〜６μｍ）と類似の空気動力学径範囲を提供せねばならないことは明らかである。呼吸条件で吸入装置から生成した粒子は、６μｍ未満の空気動力学径を有する粒子を高率に提供せねばならない。このパーセンテージは、真に肺に到達する用量に直接影響する。粒子の空気力学的挙動はそれらのサイズ及び組成によって決定される。前述のように、製剤は、インビボで最適な薬物動態プロフィールを得るために、最適化された溶解プロフィールを示さねばならない。最適化された組成物が開発されたら、粉末の微粒子画分を調節して適切な用量沈着を達成し、（その溶解速度プロフィールに応じて）その真菌活性を正確に果たすために、その空気力学的挙動を変更することが可能であるべきである。
【００１１】
第三に、別の根本的な点(primordial point)も考慮に入れる。実際、吸入後、乾燥粉末は、良好な安全性プロフィールを提供し、肺膜と適合して、過敏反応、咳、気道痙攣又は炎症を回避する必要がある。溶解速度の改良は、この特別なケースには必要なことであるが、有害反応を引き起こしうる又は肺への投与に適切でない特定の賦形剤の使用を必要とすることが多い。吸入賦形剤の安全性プロフィールに関する文書は極めて限られているので、吸入後の肺毒性を回避するために、生理学的成分、一般に安全と認められた（ＧＲＡＳ）及び公認された賦形剤の使用が、肺製剤では優先されねばならない（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡデータベース））。公認された賦形剤は極めて限られており、肺に対しては主に内因性物質又は内因性物質の誘導体しかＧＲＡＳ賦形剤として認められていないので、これは真の制限である。さらに、製剤の安全性プロフィールを再考すると、製造法は、選択的に米国薬局方協会（ＵＳＰ）及びヨーロッパ薬局方のクラス１及び２の溶媒の使用を、それらの高毒性及び医薬製剤中の低耐容残留レベルのために、回避すべきである。生態学的(ecological)観点からすれば、クラス３溶媒及び安全な賦形剤のみの使用は、無視できない見返りである汚染及び操作者の有害汚染リスクをかなり削減する。これはまた、操作者の可能性ある汚染又は環境への漏洩を回避するために実践せねばならない(物的人的)資源を削減することにより、製造コストも削減する。
【００１２】
第四に、乾燥粉末吸入器に使用するための粉末は、工業規模での容易な加工のために、良好な流動性、低い凝集傾向を示さねばならない。
最後に、製造法は、単純、連続的で、最終乾燥製品の生産が一段階又は二段階で実現できるように設計されねばならない。
【００１３】
ここに、（ｉ）活性成分の溶解速度の改良及び／又は制御を可能にし、（ii）溶解速度の改良及び／又は変更を維持しながら粒子の空気力学的挙動の変更を可能にし、（iii）良好な流動特性を示し、（iv）単純で信頼性のある、再現可能な、そして比較的安価な製造法を伴う、肺侵襲性アスペルギルス症を治療するための吸入用乾燥粉末を製造するために、ＧＲＡＳ公認賦形剤及び低毒性溶媒のみを用いる単純で柔軟性のある方法を開発する必要がある。
【００１４】
本発明は、吸入された分生子と同じ空気動力学径を示す粒子を高率に有する乾燥粉末の製造を可能にする。この粒子画分は、非製剤化薬物と比べて改良された及び／又は制御された溶解プロフィールを示す。この放出プロフィールは、内因性又はＧＲＡＳ物質及び低毒性溶媒のみの使用によって変更できる。全工程は一又は二段階手順である。
【背景技術】
【００１５】
難溶性化合物を肺投与するのに適切な製剤を開発するためのいくつかの手段が開発されている。それらの発明の大部分は方法又は製剤に関する方策を開示しているが、そのいずれも上記のすべての要求を満たしていない。
【００１６】
上記の根底にある問題を考慮すると、解決されるべき問題は、患者に、高い肺沈着を提供すると同時に水に難溶性の活性成分のその場における適切な溶解プロフィールを可能とし、ゆえに薬物製品の最適な薬効を可能とする抗真菌吸入組成物を提供することである。さらに、吸入組成物は、容認可能な安全性プロフィールを提供すべきであり、安定であるべきであり、再現可能かつ正確な様式での投与が容易であるべきである。前記組成物の製造法は、短時間、単純、安価、生態学的(ecological)で、信頼でき、かつ環境に優しい（ＵＳＰのクラス１又は２の溶媒不使用）ものであるべきである。
【００１７】
多数の発明者が、噴霧に適切な、難溶性活性成分の懸濁液、ナノ懸濁液及び溶液を開発している（米国特許第６，２６４，９２２  Ｂ１号、独特許公開第１０１  ４５  ３６１  Ａ１号、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ０３０３５０３１号、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ２００９／１３７６１１  Ａ２号）。しかし、前述のように、噴霧による肺投与は、薬物の不安定性、全用量の投与を達成するために長時間を要すること、細菌汚染のリスク、高コスト、低効率及び乏しい再現性といった問題及び不利益を提示する。さらに、これらの方策は、薬物ナノ粒子の固有の溶解度のために、薬物溶解速度の最適化ができない。
【００１８】
ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ２００９／１０６３３３  Ａ１号は、改良された純度プロフィールを有する抗真菌アゾール誘導体の新規ナノ懸濁液について記載している。この高純度プロフィールは、装置に由来しうる製剤の汚染を最小化した高品質製造法によって担保されている。これにより、無機不溶性不純物によって引き起こされうる最小毒性を確保している。
【００１９】
カナダ特許公開第２０１４４０１  Ａ１号は、吸入による侵襲性真菌感染治療のための医薬組成物に関する。吸入用の乾燥粉末について記載され、そこでは微粉化された活性成分が容認可能な担体とブレンドされている。その組成物は活性成分の肺への深部浸透を可能にするが、溶解速度を促進することはない。
【００２０】
多くのその他の研究グループは、溶解度の改良を示す吸入用乾燥粉末として製剤化された薬物の開発に関心を深めている。
米国特許第６，６４５，５２８  Ｂ１号に、多孔性薬物マトリックスの製造法が開示されている。これは、同じ薬物のバルク材料及び無孔性薬物マトリックスよりも速い溶解速度を示す。このマトリックス製品は乾燥粉末として吸入により投与できる。製造手順において、活性成分を揮発性溶媒中に溶解し、薬物溶液を形成させる。細孔形成剤を薬物溶液に合わせ、エマルション、懸濁液又は第二の溶液を形成させる。次に揮発性溶媒及び細孔形成剤を除去して（好ましくは噴霧乾燥により）、薬物の多孔性マトリックスを得る。細孔形成剤は、揮発性液体でも又は揮発性固体でもよいが、好ましくは、揮発性溶媒と非混和性の揮発性塩である。著者らは、細孔形成剤の使用は活性成分の溶解速度増強のための重要な特徴であったと述べている。しかしながら、彼らは、この方法によって吸入粒子のインビトロ溶解速度及び空気力学的挙動が最適化できたとは言及も実証もしていない。さらに、吸入用乾燥粉末のために特別に設計されたインビトロの衝突(impaction)及び溶解試験の例も開示されていない。別の側面において、全実施例に使用されている溶媒及び賦形剤は、肺投与の分野における毒性要件に従っていなかった。この製剤の概念は、投与前に溶液中への再分散工程を必要とする非経口製剤を製造するために選択的に開発された。米国特許出願公開第２００４／０１０５８２１  Ａ１号は、この概念を吸入用乾燥粉末に適用して吸入用の徐放性製剤を製造し、説明の中にはアゾール誘導体のような抗真菌薬への応用も含まれているが、実施例は提供されていない。
【００２１】
米国特許第７，５１２，０６８  Ｂ２号は、ナノ粒子分散エアロゾル、乾燥粉末ナノ粒子エアロゾル製剤、及び噴射剤ベースのエアロゾル製剤に関する製剤及び関連製造手順について記載している。そこに記載の水性分散液又は乾燥粉末は、表面に表面改質剤を有する不溶性薬物粒子（アゾール誘導体を含む）を含有している。表面改質剤には有機及び無機医薬賦形剤が含まれている。そのような賦形剤は、各種ポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤などである。乾燥粉末製剤は、水性ナノ懸濁液の乾燥によって得られる。乾燥の前に、薬物及び表面改質剤の水性分散液は、糖のような溶解希釈剤を含有することもできる。
【００２２】
溶解速度が根本(primordial)である我々の特別な状況（肺滞留時間を最大化しながら全身吸収及び排出を最小化する）を考えると、この発明はいくつかの不利益を提示する。実際、サイズ縮小が溶解速度の改良に有利であることは、ネルンスト−ブルナー／ノイエス−ホイットニーの式(Nernst-Brunner/Noyes-Whitney equation)によって説明されているように固体ＡＰＩ溶解速度と溶解に利用できるその表面積との間に比例関係があるので、正しく強調されていた。しかし、製剤中に存在する固体ナノ粒子の溶解速度を変更することはこの製造法では不可能である。吸入後の固体ＡＰＩの溶解速度はナノ粒子の溶解速度に固有であるので、それが全身区画において過剰吸収を招きかねず、ひいては有害反応、薬物−薬物相互作用及び代謝的相互作用の可能性を増強し、治療失敗を誘導しうる。ナノ粒子の溶解速度は一般的に猛烈に速く、この発明は、活性成分の溶解速度を遅延、低下、又は制御する可能性を明確には確立していない。さらに、表面改質剤はナノ懸濁液安定化のために必要であり、それが粒子の表面湿潤の増強、結果的にそれらの溶解速度の増強をもたらすことになろう。さらに、水性ナノ懸濁液の乾燥工程の前に添加できる希釈剤及び賦形剤は、記載された分散物の水性性質のために、親水性成分に限定され、疎水性成分ではあり得ない。この希釈剤は、吸入後、水性の肺胞界面活性物質と接触すると、その溶解が速くなり、ナノ粒子の溶解速度、従ってそれらの全身吸収を変更できなくなり、過剰排出をもたらす。
【００２３】
ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ２００４／０６０９０３  Ａ２号は、真菌感染を治療する又はそれに対する予防を提供するために、吸入後の特にアンホテリシンＢのための有効な肺濃度及び滞留時間を開示している。しかしながら、最近のデータは、この製剤タイプに関連した毒性が、肺投与には容認できない重大な制限があることを指摘している（Ｓｐｉｃｋａｒｄ  ａｎｄ  Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９４，１５４（６），６８６）。さらに、アンホテリシンＢは、化学療法又は自己骨髄移植後に長期の好中球減少症を患う患者における予防として無効であることが示されている。そこに記載の製剤は、アンホテリシンＢの脂質複合体ベースの製剤であり、アゾール誘導体にはそれらの難溶性のために不都合でありうる。発明の記載の中にはアゾール誘導体も含まれているが、この医薬クラスの例は提供されていない。それらの濃度及び滞留時間の最適化を可能にするための具体的な製造手順も明確に示されていない。脂質／リン脂質ベースの製剤の製造法は記載されているが、それらの方法はアンホテリシンＢに特異的であり(複合体形成)、アゾール誘導体のような異なる化合物には適用できない。
【００２４】
米国特許出願公開第２００７／０２８７６７５  Ａ１号には、吸入用組成物及びそのような組成物の製造法が記載されている。組成物は、一つ又は複数の難溶性活性薬を含む一つ又は複数の呼吸域凝集体(respirable aggregates)で構成されている。吸入後、これらの組成物は少なくとも０．２５μｇ／ｇの最大肺濃度に達することができ、それを一定期間維持できる。発明者らは、それらの呼吸域凝集体の製造に使用できる一連の方法を記載している。それらの方法は、超急速凍結法(Ultra rapid freezing)（米国特許出願公開第２００４／０１３７０７０号）、低温スプレー法(Spray freezing into liquid)（米国特許第６，８６２，８９０号）、溶媒蒸発法(Evaporative precipitation into aqueous solution)（米国特許第６，８６２，８９０号）、制御沈殿法(control precipitation)（米国特許出願公開第２００３／００４９３２３号）、高内相溶液法(High Internal Phase solutions)（米国特許第５，５３９，０２１号及び５，６８８，８４２号）を含む。彼らは、比較例で異なるインビトロ溶解速度を有する凝集体提供の可能性を示しているが、同じ製造法を用いたものではない。彼らの方法は所定割合の界面活性剤の使用を伴う。それらの割合は固定されているが、制御された粒径を生成するためであって、薬物物質の溶解性を変更するためではない。吸入用乾燥粉末のために特別に設計された衝突(impaction)試験の例もインビトロ結果も開示されていない。そこに提供されているすべての実施例において、吸入後有毒なクラス１及び２の溶媒の使用が、イトラコナゾールの全可溶化のために必要とされている。
【００２５】
共溶媒又はミセル溶液中での薬物の可溶化は、難溶性活性成分の溶解速度を改良及び／又は変更するための他の可能性である。しかしながら、そのような種類の製剤も、吸入用乾燥粉末としてではなく、噴霧(nebulization)によって投与するために設計されている。シクロデキストリンとの錯体化は、吸入用乾燥粉末として製剤化された場合、難溶性物質の溶解速度を改良するための別の方策である。しかしながら、シクロデキストリンは、吸入後、炎症反応徴候を誘導することが示されており、その安全性プロフィールは今日十分明らかになっていない。ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのコポリマーのようなポリマー性界面活性剤がいくつかのＤＰＩ製剤に使用され、改良されたインビトロ溶解速度を示している（ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅら，２００６）。これらのポリマーは、吸入毒性試験で２週間の暴露後、わずかに肺胞炎を生じることが認められている。増強された溶解プロフィールを有する塩形の形成及び固体分散物の形成も、製剤分野では難溶性物質の溶解速度を改良するための一般的な技術である。
【００２６】
薬物の溶解速度を改良するための別の可能性は、乾燥活性成分の物理的形態の変更である。乾燥結晶粒子のナノ化も薬物のアモルファス乾燥形の形成も物質の溶解速度の改良を誘導する。しかしながら、粒子の乾燥は、一般的に、それらの凝集と、そして溶解媒体に利用できる全表面積の減少のために溶解速度改良の喪失とを誘導する。さらに、ここでは、吸入後、アスペルギルスのコロニー化部位の感染部位に到達するために既定の空気動力学径を有する粒子を形成させる必要性がある(それらの空気動力学径を考慮して）。吸入用として容認可能な賦形剤中にそれらのナノサイズ結晶及び／又はアモルファス粒子を分散させることは、適切な空気動力学径を有する粒子を形成させ、肺粘膜上にひとたび沈着した後、生成乾燥粒子の溶解速度の改良を維持するための興味深い手法である。マトリックス物質(matricial agent)の性質は、活性成分の溶解速度を増強又は遅延する特性を持つべきである(別の製剤と比べて）。使用されるすべての賦形剤及び溶媒は、吸入後又は製造中の潜在的毒性を最小化し、有害な環境汚染を削減するために、生理学的に耐容されるか又は安全と認められるものでなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】米国特許第６，２６４，９２２  Ｂ１号
【特許文献２】独特許公開第１０１  ４５  ３６１  Ａ１号
【特許文献３】ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ０３０３５０３１号
【特許文献４】ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ２００９／１３７６１１  Ａ２号
【特許文献５】ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ２００９／１０６３３３  Ａ１号
【特許文献６】カナダ特許公開第２０１４４０１  Ａ１号
【特許文献７】米国特許第６，６４５，５２８  Ｂ１号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／０１０５８２１  Ａ１号
【特許文献９】米国特許第７，５１２，０６８  Ｂ２号
【特許文献１０】ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ  ２００４／０６０９０３  Ａ２号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００７／０２８７６７５  Ａ１号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００４／０１３７０７０号
【特許文献１３】米国特許第６，８６２，８９０号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００３／００４９３２３号
【特許文献１５】米国特許第５，５３９，０２１号
【特許文献１６】米国特許第５，６８８，８４２号
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｓｐｉｃｋａｒｄ  ａｎｄ  Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９４，１５４（６），６８６
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅら，２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
本発明は、安全な及び公認された賦形剤／溶媒のみを使用してこのタイプの乾燥粉末を製造するための一段階又は二段階手順を提供する。この乾燥粉末は良好な流動性を示す。製造された乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器から放出されると、適切な空気力学的特徴を示す（吸入された分生子を考慮して）。製剤の概念は、全身吸収を最小化しながら肺におけるその滞留時間、ひいてはその効果を最大化する製剤を得るために、難溶性活性成分の溶解速度の改良及び／又は変更／制御．．．を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明の主題は添付の独立クレームに定義されている。好適な態様は従属クレームに定義されている。
第一の態様において、本発明の主題は、（ａ）５〜５０重量％の少なくとも一つのアモルファス状態のアゾール誘導体と、（ｂ）ソルビトール、マンニトール及びキシリトールのようなポリオール；グルコース及びアラビノースのような単糖類；ラクトース、マルトース、サッカロース及びデキストロースのような二糖類；コレステロール、及びそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる、組成物への少なくとも一つのマトリックス物質(matricial agent)とを含む吸入組成物用の噴霧乾燥粒子（Ｘ）である。好ましくは、前記マトリックス物質はマンニトール又はコレステロールである。有益には、アゾール誘導体／マトリックス物質の重量比は、０．５／９９．５〜４０／６０、好ましくは１／９９〜３５／６５、さらに好ましくは１０／９０〜３５／６５である。前記アゾール誘導体は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランサプラゾール(lansaprazole)、パントプラゾール及びラベプラゾールからなる群の化合物を含まない。
【００３１】
特に、前記粒子はさらに界面活性剤を含み、好ましくは０．１〜５重量％の界面活性剤を含む。有益には、前記界面活性剤は、レシチン、リン脂質誘導体、例えば、ホスファチック酸(phosphatic acids)、ホスファチジルコリン（飽和及び不飽和）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベノイルホスファチジルコリン、ジトリコサノイルホスファチジルコリン、ジリグノセロイルファチジルコリン(dilignoceroyl-phatidylcholine)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ピパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン(pipalmitoleoylphasphatidylethanol-amine)、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール(dipalmitolcoyl-phosphatidylglycerol)、さらに選択的には水素化誘導体から選ばれ、又は改質ビタミンはα−トコフェロール誘導体を含む。
【００３２】
また、本発明の主題は、粒子(Ｘ)を含む吸入用の噴霧乾燥粉末組成物でもあり、前記組成物は少なくとも５０％のマトリックス物質を含み、前記アゾール誘導体の溶解速度として、米国薬局方の２型溶出装置にて、ｐＨ１．２に調整され０．３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒体９００ミリリットル中、５０回転／分、３７℃で試験した場合に、１０分以内に少なくとも５％、２０分以内に１０％、そして６０分以内に４０％の溶解速度を提供する。前記組成物は、好ましくは、ヨーロッパ薬局方２．９．１８章のマルチステージリキッドインピンジャー(Multi-stage Liquid Impinger) 装置Ｃを用いる方法“吸入用製剤：微粒子の評価”に従って、粉末中にアゾールの全名目用量の少なくとも３５％のアゾール誘導体の微粒子画分を提供する。
【００３３】
有益には、前記組成物はさらに、（ａ）５〜５０重量％の少なくとも一つのアモルファス状態のアゾール誘導体、（ｂ）少なくとも一つのマトリックス物質、及び（ｃ）界面活性剤を含有する別のタイプの粒子（Ｙ）を含む。前記粒子（Ｙ）は、好ましくは０．５〜５重量％の界面活性剤を含有する。
【００３４】
有益には、前記組成物はさらに、平均サイズ０．１〜１μｍを有する２０重量％までの結晶構造のアゾール誘導体のナノ粒子をさらに含有する別のタイプの粒子（Ｚ）を含む。
特に、前記組成物は、５分以内に５〜５０％、１０分以内に１０〜６０％、２０分以内に１５〜９０％、そして６０分以降４０〜１００％のアゾール誘導体の溶解速度を提供する。
【００３５】
好ましくは、アゾール誘導体は、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、ラブコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、好ましくはイトラコナゾールから選ばれる。
【００３６】
また、本発明の主題は、前記噴霧乾燥粒子及び組成物の製造法でもあり、該方法は下記工程：すなわち、
ａ）液体組成物を製造する工程であって、液体組成物は、
ｉ．ヨーロッパ薬局方によるクラス３溶媒から選ばれる液体担体、例えば、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、又はそれらの混合物、又はそのような溶媒と水との混合物と；
ii．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体と；そして
iii．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質と
を含み、アゾール誘導体／マトリックス物質の重量比は、０．５／９９．５〜４０／６０、好ましくは１／９９〜３５／６５、さらに好ましくは１０／９０〜３５／６５である工程、
ｂ）乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために液体組成物を噴霧乾燥する工程
を含む。
【００３７】
好ましくは、前記方法はさらに、下記工程：すなわち、
ｃ）クラス３溶媒又は二つ以上の溶媒の任意の混合物（水を含むことも又は水を含まないこともある）から選ばれる液体担体及び前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質を含む別の液体組成物を製造する工程であって、液体組成物はさらに、
ｉ．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体及び少なくとも一つの界面活性剤；及び／又は
ii．平均サイズ０．１〜１μｍを有する少なくとも一つのアゾール誘導体のナノ粒子
を含む工程、
ｄ）乾燥粉末組成物用の粒子を製造するために、工程（ｃ）によって提供された前記液体組成物を噴霧乾燥する工程；及び
ｅ）工程（ｂ）及び（ｄ）によって得られた粒子を物理的にブレンドする工程
を含む。
【００３８】
また、本発明の主題は液体組成物でもあり、該液体組成物は、
ｉ．ヨーロッパ薬局方によるクラス３溶媒から選ばれる液体担体、例えば、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、又はそれらの混合物、又はそのような溶媒と水との混合物と；
ii．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのアゾール誘導体と；そして
iii．前記液体担体中の溶液中の少なくとも一つのマトリックス物質と
を含み、アゾール誘導体／マトリックス物質の重量比は、０．５／９９．５〜４０／６０、好ましくは１／９９〜３５／６５、さらに好ましくは１０／９０〜３５／６５である。
【００３９】
好ましくは、前記液体組成物はさらに、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は平均サイズ０．１〜１μｍを有する少なくとも一つのアゾール誘導体のナノ粒子を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、噴霧乾燥イトラコナゾールのＭＤＳＣ加熱曲線を示す。
【図２】図２は、微粉化結晶バルクイトラコナゾール、純アモルファスイトラコナゾール、及び親水性マトリックス及びイトラコナゾールを含む本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例１Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示す。
【図３】図３は、Ａｘｈａｌｅｒ（登録商標）装置によるＭｓＬＩで測定された、本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例２Ａ〜２Ｄ）のインビトロ沈着パターンを示す（平均±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝３）。結果は装置及びインパクターの各部（スロート、ステージ１、２、３、４及びフィルター）から回収されたイトラコナゾールのパーセンテージとして表されている（名目用量の関数で表現）。下記条件が使用された。１００ｍｌ／分、２．４秒。２．５ｍｇのイトラコナゾールに相当する量の製剤を充填された３個のＮｏ．３  ＨＰＭＣカプセルを試験ごとに使用した。
【図４】図４は、バルク結晶イトラコナゾール及び本発明による噴霧乾燥製剤（実施例２Ａ〜２Ｄ）のインビトロ溶解プロフィールを示す。
【図５】図５は、本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例３Ａ〜３Ｅ）及び噴霧乾燥イトラコナゾール（実施例３Ｆ）の倍率１０００倍のＳＥＭ写真を示す。
【図６】図６は、本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例３Ａ〜３Ｅ）、噴霧乾燥イトラコナゾール（実施例３Ｆ）及び噴霧乾燥マンニトールのＭＤＳＣ加熱曲線を示す。
【図７】図７は、Ａｘｈａｌｅｒ（登録商標）装置によるＭｓＬＩで測定された、本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例３Ａ〜３Ｅ）のインビトロ沈着パターンを示す（平均±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝３）。結果は装置及びインパクターの各部（スロート、ステージ１、２、３、４及びフィルター）から回収されたイトラコナゾールのパーセンテージとして表されている（名目用量の関数で表現）。下記条件が使用された。１００ｍｌ／分、２．４秒。２．５ｍｇのイトラコナゾールに相当する量の製剤を充填された３個のＮｏ．３  ＨＰＭＣカプセルを試験ごとに使用した。
【図８】図８は、微粉化結晶バルクイトラコナゾール、噴霧乾燥アモルファスイトラコナゾール（実施例３Ｆ）、及び本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例３Ａ〜３Ｅ）のインビトロ溶解プロフィールを示す。
【図９】図９は、本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例３Ａ〜３Ｅ）のインビトロ溶解プロフィールと、１０分以内に５％、２０分以内に１０％、そして６０分以内に４０％という溶解速度を定義する曲線Ａを示す。
【図１０】図１０は、本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例３Ａ〜３Ｅ）のインビトロ溶解プロフィールと、５分以内に５％、１０分以内に１０％、２０分以内に１５％、そして６０分以内に４０％の溶解速度、及び５分以内に５０％、１０分以内に６０％、２０分以内に９０％、そして６０分以内に１００％の溶解速度をそれぞれ定義する曲線Ｂ及びＢ’を示す。
【図１１】図１１は、微粉化結晶バルクイトラコナゾールと、イトラコナゾール、コレステロール及びホスホリポンを含む本発明による噴霧乾燥粉末製剤（実施例４）のインビトロ溶解プロフィールを示す。
【図１２】図１２は、微粉化結晶バルクイトラコナゾールと、本発明によるイトラコナゾール及びマンニトールを含む噴霧乾燥粉末製剤、すなわちイトラコナゾールの結晶ナノ粒子を含有しない粒子（実施例５Ａ）及びイトラコナゾールの結晶ナノ粒子を含有する粒子（実施例５Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、アゾール誘導体、ただし前記アゾール誘導体は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランサプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールのファミリーからなる群の化合物ではない、の吸入用乾燥粉末製剤及びそれを提供するための方法に関する。
【００４２】
アゾール誘導体は、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ビホナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、ラブコナゾール、エコナゾール、テルコナゾールからなる群から選ぶことができる。
【００４３】
本発明の乾燥粉末は、吸入装置からの吸入後、適切な空気動力学径範囲を示す粒子の割合を最大化するために高い分散能力を示すことができる。
適切な空気動力学的範囲とは、吸入された分生子を示す空気動力学径のことである。呼吸条件で吸入装置から生成した粒子は、最適な治療標的及び効果のために、吸入されたアスペルギルス分生子（１．９〜６μｍ）と同じ動力学的範囲を示して、可能性ある感染部位に到達せねばならない。
【００４４】
有益には、乾燥粉末組成物は、吸入後の良好な安全性プロフィールを保証するため、及び肺膜と適合して、過敏反応、咳、気道痙攣又は炎症を回避するために、もっぱら生理学的成分の賦形剤、安全で一般に安全と認められた（ＧＲＡＳ）賦形剤、吸入療法用のＦＤＡ公認賦形剤の使用を基にしている。
【００４５】
製造法は、最終乾燥製品を得るのに一又は二段階を必要とするのみで、使用されるすべての技術は、工業的バッチサイズ生産への容易なスケールアップに向いている。乾燥粉末自体は、工業規模での容易な加工のために増強された流動特性を有するように設計されている。
【００４６】
乾燥粉末は、肺侵襲性アスペルギルス症を治療する又はそれに対する予防を提供するために、経口吸入用として特別に設計されている。アゾール誘導体は、溶解速度を、乾燥粉末の組成を変えることによって異なる程度に改良できる及び／又は変更できることを可能にする形態である。改良は、乾燥粉末の組成及び／又は活性医薬成分（ＡＰＩ）の物理的状態を変更することによって又は投与前に本発明の異なる態様を組み合わせることによって制御できる。
【００４７】
溶解速度の変更は、インビボにおけるクリアランス及び吸収機序を克服でき、それが感染部位における薬物割合の低減をもたらすので、これは有益である。
乾燥粉末はマトリックス微粒子で構成される。マトリックス微粒子は安全な生理学的成分又は吸入用ＦＤＡ公認賦形剤で構成され、そこに活性成分が変更された物理的状態で分散されている。それらの微粒子の吸入後、マトリックスの溶解又は崩壊後、活性成分は、同じ用量の純噴霧乾燥活性成分微粒子よりも高表面積を肺粘膜に対して露出するので、溶解速度の改良が得られる。
【００４８】
マトリックス物質の性質は、活性成分の溶解プロフィールに直接影響する。マトリックス物質は、（ｉ）肺粘膜と接触した場合に活性成分を直ちに放出するために親水性、（ii）活性成分の放出を遅らせるために疎水性、（iii）中間的な放出プロフィールを得るために親水性と疎水性の混合物（異なる割合で）でありうる。マトリックス物質は、できる限り肺毒性又は全身毒性を回避するために、生理学的成分の賦形剤、ＧＲＡＳ賦形剤；吸入療法用のＦＤＡ公認賦形剤である。マトリックス物質は、乾燥粉末に所望の流動特性、空気力学的特性及び溶解特性を付与するために組み合わせることもできる。マトリックス物質は組成物中に必要である。
【００４９】
マトリックス物質は、糖アルコール、ポリオール、例えばソルビトール、マンニトール及びキシリトール、及び結晶糖、例えば単糖類（グルコース、アラビノース）及び二糖類（ラクトース、マルトース、サッカロース、デキストロース）及びコレステロールからなる群から選ぶことができる。
【００５０】
本発明の一態様において、ＡＰＩは大部分アモルファス状態である。アモルファス活性成分の割合は（本発明の活性成分の全量に対するパーセンテージで）５１％〜１００％、好ましくは７０％〜１００％、さらに好ましくは１００％である。
【００５１】
アモルファス化合物を得るための一つの方法は、それを溶液から噴霧乾燥することである。なぜならば、乾燥工程中の急速な溶媒蒸発は、固体粒子に再結晶するための十分な時間を与えないからである。しかしながら、アゾール化合物、特にイトラコナゾールは、ジクロロメタン及びクロロホルムのような塩化物溶媒にわずかに溶けるのみで、これらの溶媒はそれらの高毒性のために医薬製剤の製造に推奨されていない。本発明は、クラス３溶媒のみを用いた溶液からＡＰＩを噴霧乾燥することによってアモルファス生成物を得る方法を提供する。それらの溶媒は低毒性溶媒と見なされているので、残留物を吸入した場合でもより良好な安全性プロフィールを提供する。このカテゴリーの溶媒は、酢酸、ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸、又はそれらの混合物などである。
【００５２】
活性成分の有機溶液を噴霧乾燥することによって、乾燥工程後、アモルファス状態の活性成分を吸入療法に適切な幾何学的サイズ（＜５μｍ）で得ることができる。これは薬物飽和有機溶液から実施することができる。しかしながら、イトラコナゾールのようなアゾール誘導体のクラス３溶媒中の溶解度は極度に低い。このような低濃度は、噴霧乾燥後、乾燥粉末の良好な回収にとって最適でない。噴霧乾燥後、乾燥粉末の良好な回収を得るためには、イトラコナゾールの代わりに高溶解度を有するアゾール誘導体を選択してもよい。この種の溶液を噴霧乾燥する前にマトリックス物質を加えると全溶質濃度を高めることができる。イトラコナゾールのような難溶性アゾール化合物の溶解度を増強するためには、予熱された有機クラス３溶媒中に磁気撹拌下で酸を加えるとよい。アゾール化合物を含む有機溶液を磁気撹拌下で高温に加熱してもアゾール化合物の溶解度を増強することができる。これらの選択肢のみが溶液中の疎水性賦形剤の溶解を可能にする。それらの溶液タイプの一つに所定量の水を加えると、難溶性活性成分、親水性及び疎水性賦形剤の両方を溶解させることができる。このことは、活性成分の溶解速度、粒径、空気力学的挙動及び流動特性を変更するのに特に興味深い。水対有機溶媒の選択的比率は（体積対体積のパーセンテージで）、０〜５０％、好ましくは０％〜３０％、さらに好ましくは１０％〜３０％、なおさらに好ましくは２０％〜３０％である。
【００５３】
熱力学的観点からは、アモルファス化合物は、それらが未組織化構造であるため、同じ結晶化合物よりも高い溶解度を有するという利点を示す。実際には、溶解中、アモルファス化合物は、初期生成物よりも溶解度が低い低エネルギー結晶状態にしばしば再結晶化する。本発明は、活性化合物がアモルファス状態で、その溶解が完全な薬物再結晶化の前に起こるため、改良された溶解速度の生成物がもたらされるように製剤化された製剤を提供する。実際、患者の局所部位に到達した乾燥粉末製剤の表面積の改良及び拡大は、活性成分の溶液を親水性マトリックス物質と共に噴霧乾燥することによって得ることができる。これは、マトリックス物質中に分散されたアモルファス状態の活性成分を含む粒子を提供する。表面積のそのような改良は、溶解前の過剰な再結晶化を防止して、活性成分の溶解速度を加速化できる。
【００５４】
アモルファス薬物の再結晶化は貯蔵中にも起こり、溶解性能の低下した製品をもたらしうる。本発明の一側面は、活性成分のマトリックス物質中固体分散物として製剤化された場合、安定なアモルファス製品を提供する。
【００５５】
本発明の組成物では、マトリックス物質に配合できるアゾール誘導体の量は、０．５〜４０％、好ましくは１〜３５％、さらに好ましくは１０〜３５重量％である。
驚くべきことに、噴霧乾燥溶液の濃度又はマトリックス物質／ＡＰＩ比を変えることによって、生成粒子の空気力学的挙動を変更することが可能である。溶液中濃度又はマトリックス物質／ＡＰＩ比を変えることは、乾燥粒子の幾何学的直径及び密度、ひいてはそれらの空気動力学径を直接変更できるので、それらの空気力学的挙動も直接変更されることになる。これらのパラメーターの一つを変更することにより、異なる空気力学的挙動を示しつつ同様の溶解速度を示す粒子の形成がもたらされる。このことは、肺に十分な量浸透して所定の名目用量から適切な抗真菌用量を提供する、最適化された溶解速度を有する乾燥粉末を提供するのに役立ちうる。従って、これらのパラメーターの変更は、改良された溶解速度を維持しながら、噴霧乾燥粉末の微粒子用量（ＦＰＤ，fine particle dose）の最適化を可能にする。
【００５６】
好ましくは、液体組成物に添加されるアゾール誘導体の量は、液体組成物の体積に対するアゾール誘導体の重量で、０．１％〜５％、好ましくは０．５％〜２％である（ｇ／１００ｍＬ）。
【００５７】
活性成分の溶解速度の増強を改良するために、本発明による乾燥粉末製剤に含まれる粒子のマトリックスに界面活性剤を添加することができる。界面活性剤は、親水性及び疎水性の特徴の両方を有する両親媒性化合物である。活性成分とマトリックス物質及び界面活性剤の両方を含有する溶液を噴霧乾燥することによって、活性成分と界面活性剤が分散されたマトリックス微粒子を製造することができる。界面活性剤は、活性成分に対して湿潤増強作用を果たすので、界面活性剤を含まないマトリックス微粒子と比べた場合に、粒子凝集の低減及びその溶解速度の加速化／改良が得られる。
【００５８】
界面活性剤は、何らかの肺毒性又は全身毒性を回避するために、生理学的成分、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められた）賦形剤、吸入療法用のＦＤＡ公認賦形剤からなる群から選ぶことができる。
【００５９】
添加される界面活性剤の量はアゾール化合物の溶解速度改良に影響を与えうる．界面活性剤の好適な量は、乾燥粉末組成物中に０．１〜５重量％含まれる。
選択的に、界面活性剤は、リン脂質、レシチン、脂質又はＧＲＡＳ変性ビタミン、又はそのような界面活性剤の組合せでありうる。使用できるリン脂質は、リン酸(phosphatic acids)、ホスファチジルコリン（飽和及び不飽和）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールを含む。そのようなリン脂質の例は、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ピパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール(dipalmitolcoylphosphatidylglycerol)、さらに選択的には水素化誘導体などである。ＧＲＡＳ改質ビタミンの例はα−トコフェロール誘導体を含む。
【００６０】
製剤中に界面活性剤の量が多すぎると、噴霧乾燥中に重要な粒径の増大を誘導しうる。界面活性剤は、融点が低いため、噴霧乾燥中に軟化又は融解して粒径を増大する。マトリックス物質中での界面活性剤の希釈は、この作用を遮蔽でき、適切な特徴を有する小粒子の製造をもたらす。
【００６１】
本発明の一つの特別な態様は、当該技術分野で記述されている方法によって、結晶ナノ粒子の形態の活性成分を得ることからなる。
本発明を記載するために使用されている用語“ナノ粒子”は、サイズが１ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲の固体分散粒子(solid discrete particles)の意味を持つ。噴霧乾燥粒子中におけるアゾール誘導体の結晶ナノ粒子の存在及び粒子中に含まれる結晶ナノ粒子の重量比は、粉末Ｘ線回折、及び示差走査熱量測定をＨＰＬＣ薬物定量と同時に使用することによって決定できる。
【００６２】
次に、これらのナノ粒子をマトリックス物質中に分散させて、適切な粒径、流動特性、溶解速度及び空気力学的挙動を製剤に付与する。それらのナノ粒子の溶解速度は即時的で（５分以内）、非常に顕著なバースト効果(burst effect)を持つ。これはナノ粒子の固有の溶解速度のために遅延させることはできない。
【００６３】
この製剤タイプ（すなわち活性成分の結晶ナノ粒子とマトリックス物質を含有する粒子）の製造は、製造手順に二つの工程を含む。第一の工程は薬物ナノ粒子の製造であり、第二の工程は乾燥手順である。ナノ粒子は当該技術分野で記述されている方法によって製造できる。好ましくは、ナノ粒子は高圧ホモジナイズ法によって製造される。マトリックス物質はサイズ縮小工程の前又は噴霧乾燥手順の前に添加できる。
【００６４】
本発明の一つの特別な態様においては、活性成分を、結晶ナノ粒子及びアモルファス化合物の両方の形態でマトリックス物質中に分散させる。この態様は、溶液中のマトリックス物質と活性成分の両方を活性成分のナノ粒子と共に噴霧乾燥することの結果でありうる。この態様の別の側面は、本発明による乾燥粉末製剤を、結晶ナノ粒子とマトリックス物質を含む懸濁液の噴霧乾燥によって又は結晶活性成分の機械的粉砕によって得られる活性成分のナノ粒子と、溶液中の活性成分の噴霧乾燥によって得られるアモルファスマトリックス製剤との単純ブレンドによって製造することである。このブレンド粉末は、カプセル、ブリスター又は多用量装置に充填される。
【００６５】
望ましい結果は、製剤中のナノ粒子／アモルファス化合物の割合を最適化することによって、制御された溶解プロフィールを製剤に付与することである。この溶解プロフィールは、製剤中のナノ粒子のみでは達成できない。ナノ粒子／アモルファスの割合の変更によって様々な溶解プロフィールが可能となる。好ましくは、アモルファスマトリックス粒子／ナノ結晶マトリックス組成物の比率（ｗ／ｗ）は、１００／０〜８０／２０を含む。
【００６６】
別の態様では、活性成分をナノ粒子又は微粒子として同じ活性成分のマトリックス中に分散させる。活性成分のマトリックスはアモルファス状態である。
ナノ懸濁液は、マトリックス形成剤を含有する活性成分の溶液と一緒に噴霧乾燥できる。アモルファスとナノ粒子の溶解速度の間に存在する差によって、製剤の溶解速度の変更が可能となる。溶液中のＡＰＩは、ナノ粒子を被包するマトリックス形成剤として使用することもできる。これにより、興味深い溶解速度と最適な空気力学的特徴を示す製剤を提供することができる。
【実施例】
【００６７】
実施例１：
出発材料は、体積平均直径３．５μｍ、粒子の９０％が６．２μｍ未満の結晶微粉化イトラコナゾール（ＩＴＺ）で構成される。純アモルファスイトラコナゾール（実施例１Ａ）及びイトラコナゾール乾燥粉末の親水性マトリックス製剤（実施例１Ｂ；発明）を、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１ａ（Ｂｕｃｈｉ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，スイス）を用いて噴霧乾燥することにより、実験室規模で製造した。二つの原料溶液を調製し、次いで別々に下記条件で噴霧乾燥した。噴霧空気流、８００  ｌ／ｈ；乾燥空気流、３５ｍ３／ｈ；溶液供給速度、２．７ｇ／分；ノズルサイズ、０．５ｍｍ；入口温度、９０℃；得られた出口温度５３℃。原料溶液の組成を表１にまとめた。各成分を、磁気撹拌下（６００ｒｐｍ）、７０℃に加熱された水−アルコール溶液（２０水−８０イソプロパノール）中に溶解した。噴霧乾燥中、溶液は６０〜７０℃の温度に維持された。
【００６８】
【表１】
2015500268.tif 000002
【００６９】
乾燥サンプルの結晶化度プロフィールは、ＭＤＳＣ（温度変調示差走査熱量測定）及びＰＸＲＤ（粉末ｘ線回折）を用いて評価した。これら二つの技術は補完的なもので、サンプルの多形に関する最大の情報を提供してくれる。
【００７０】
ＭＤＳＣの実験は、冷却システムを備えたＱ  ２０００  ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて実施した。ＭＤＳＣは、二つの同時加熱速度をサンプルに適用できるという点において標準ＤＳＣとは異なる。すなわち、直線的な昇温の上に正弦波状の変調が加わる。測定されたトータルヒートフローは古典的ＤＳＣにおける標準ヒートフローに対応する。ＭＤＳＣの加熱条件は、特別の熱事象を単独で検出できるリバーシング及びノンリバーシングヒートフローの解析を行う可能性を提供する。従って、結晶化現象はノンリバーシングヒートフローで観察され、ガラス転移はリバーシングヒートフローで観察されたが、融解はトータルヒートフローで観察された。全サンプルとも以下の同じ条件で分析された。２〜３ｍｇのサンプルを低質量アルミニウム密封パンに正確に秤量した。５℃／分の温度速度と６０秒ごとの＋/−０．８℃の変調を２５℃から１８５℃の間でサンプルに適用した。装置はインジウムを標準として用いて温度を較正した。ヒートフロー及び熱容量信号は標準のサファイアサンプルを用いて較正した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェアを用いてそれぞれの熱事象を統合した。
【００７１】
ＰＸＲＤは、各種化合物の結晶形を評価するために広く使用されている強力なツールである。生成物の構造的物理的状態を決定するのに役立つ。所与の結晶格子において所与のＰＸＲＤスペクトルが対応するが、逆に所与のカオス系(アモルファス状態のような）は回折ピークを何ら提供しない。従って、これは、噴霧乾燥後に得られた多形を評価し、瞬時にサンプル内のアモルファス相の割合を推定するのに役立つ。粉末は、デバイ−シェラー(Debye-Scherrer)法によって分析された。サンプルに銅のＫα線、単色光(λ＝１．５４０Å)を当てた。実装前記反射ブラッグ−ブレンターノ(Bragg-Brentano)を備えた回折計（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００，ドイツ）をモノクロメーター及びチャンネルプログラムＤｉｆｆｒａｃｐｌｕｓに接続した。測定は、４０ＫＶ、４０ｍＡ、２シータで角度範囲２°〜６０°、ステップ幅０．０２°、ステップあたりのカウント速度１．２秒、サンプルの回転速度１５ｒｐｍで決定される。各サンプルを密封プラスチック容器に貯蔵し、８、２５、４０℃で保管した。それらを噴霧乾燥直後、及び２ヶ月の貯蔵後に異なる温度で分析した。
【００７２】
所与の化合物中の結晶相のパーセンテージを定量することは可能である。いくつかの計算技術が開発されている。この場合、曲線下面積の測定を使用してサンプル中のアモルファス相のパーセンテージを決定した。実際、ベースラインからの偏差より上の回折ピークの曲線下面積（Ａｃ）と回折図(diffractogram)の全面積（Ａｔｏｔ）の比とサンプル中の結晶相の量との間には比例関係がある。サンプル内の結晶化度を計算するには、ベースラインからの偏差を統合せずに回折ピークの曲線下面積（Ａｃ）を測定すれば十分である。なぜならば、その偏差はノイズ及びサンプル中に存在するアモルファス領域に由来するものだからである。次いで、回折図の全曲線下面積（ＡＴ）を統合する。結晶相のパーセンテージは、等式１として表される。％で表されるアモルファス含量は、１００％から推定結晶化度を引いて推定された。
【００７３】
等式１：
％結晶化度＝（Ａｃ／ＡＴ）×１００
ＭＤＳＣ分析（図１）は、アモルファスイトラコナゾール（実施例１Ａ）は約４９℃でガラス転移を示したことを示している。
【００７４】
発熱性の再結晶化ピークが１００℃〜１２５℃の間で観察された。この後、１６４℃付近で吸熱ピークが見られたが、これは早期形成結晶材料の融解に対応していた。この結晶イトラコナゾールは、同じ条件下で分析した場合、バルク材料より低い温度で融解した（約１６８℃）。これらの熱事象はガラス状イトラコナゾールの特徴である。
【００７５】
ＰＤＲＸで実施例１Ａ及び１Ｂのイトラコナゾールのアモルファス状態を確認した。Ｔ０月時点で、実施例１Ａの回折図に回折ピークは現れなかった。このサンプルにおける概算の計算アモルファス相は１００％に等しかった。これは、サンプル中に結晶構造が何らないことを示していた。
【００７６】
【表２】
2015500268.tif 000003
【００７７】
８℃及び２５℃での貯蔵２ヶ月後も再結晶化は起きなかった。アモルファス相のパーセンテージは１００％のままで、結晶イトラコナゾールの回折ピーク特徴は回折図に観察されなかった。４０℃で貯蔵した場合、アモルファスイトラコナゾールは再結晶化し、概算アモルファス相は６３％に移行した。再結晶化のピークは、バルク結晶イトラコナゾールの元の回折角で出現し、アモルファスイトラコナゾールがその元のより安定な形に再結晶化したことを示していた。
【００７８】
Ｔ０で実施例１Ｂの回折図は多少の回折ピークを示していた。しかしながら、それらのピークのどれも結晶イトラコナゾールには対応しなかった。α、β及びδマンニトールの回折プロフィールが存在した。サンプル内のアモルファス相の全概算量は５２％に等しかった。この値は、サンプル中のイトラコナゾールの実際の含量より高かった。これは、おそらく、噴霧乾燥後にアモルファスだったマンニトールの割合に由来している。８℃、２５℃及び４０℃で貯蔵した場合、サンプル中の概算アモルファス相にはわずかな変動しか観察されなかった（表２参照）。実施例１Ａとは反対に、イトラコナゾールの再結晶化の証拠は、その特徴的回折角には存在しなかった。マンニトール中にアモルファスイトラコナゾールを分散させることは（両成分を含有する溶液の噴霧乾燥により）、アモルファスＡＰＩの安定化をもたらした。
【００７９】
乾燥粉末吸入器からの用量作動後に生成した粒子の空気力学的挙動は、マルチステージリキッドインピンジャー（ＭｓＬＩ）を用いて評価した。使用された乾燥粉末吸入器はＡｘａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＳＭＢラボラトリーズ）であった。各作動ごとに、２．４秒中１００Ｌ／分の流速（４ｋＰａの圧力降下に対して調整）を装置に適用した。装置には、２．５ｍｇのイトラコナゾールに相当するおよその量の乾燥粉末が充填されたＨＰＭＣ  ｎ°３カプセルが装填された。３回の放出で１回の試験が実現した。３回の用量作動後、全沈着乾燥粉末をインパクターの各部について適切で有効なＨＰＬＣ法で定量化した。各試験を３回反復した。各試験について、微粒子用量（ＦＰＤ）を、ヨーロッパ薬局方７．２に記載されている微粒子の空気力学的評価、装置Ｃ（ＭｓＬＩ）の方法によって推定した。表された結果は、一定のイトラコナゾール名目用量２．５ｍｇに重み付けされた。微粒子画分（ＦＰＦ）は名目用量の％で表されたＦＰＤである。
【００８０】
空気力学的微粒子評価試験中に、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ（登録商標）レーザー回折装置を用いて粒径分布（ＰＳＤ）を測定した。レーザー光をスロートとインパクターの間に直接配置し、生成した乾燥粉末クラウドのＰＳＤを測定した。乾燥粉末クラウドは、その後、模擬吸入条件中にＭｓＬＩの中でその空気動力学径に従って分割された。平均ＰＳＤは、各サンプルの３個の複製から測定された。結果は、Ｄ［４，３］、ｄ（０．５）及びｄ（０，９）を用いて表された。これらはそれぞれ、体積平均直径、及びミクロンで表されたサイズで、そのサイズで粒子の５０％及び９０％が残りの分布より小さくなる。結果を表３に示す。
【００８１】
【表３】
2015500268.tif 000004
【００８２】
粒径分析によって、本発明の体積平均直径は、肺深部沈着のための第一基準である５μｍ未満であることが明らかになった。これは、空気力学的微粒子評価試験によって確認された。本発明は、４６．９±１．９％に等しい高いＦＰＦを示した。
【００８３】
溶解（溶出）試験は、ＵＳＰ３３  ２型パドル装置（Ｄｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２１００Ｃ，Ｄｉｓｔｅｋ  Ｉｎｃ．，米国）を用いて実施した。溶解媒体は、０．３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、ｐＨ１．２（ＨＣｌ  ０．０６３Ｎ）に設定された脱イオン水で構成された。この溶解は、試験の間、シンク(SINK)条件を維持された。媒体を３７℃に加熱し、試験中この温度に維持した。パドル速度は５０ｒｐｍに設定し、溶解容器には９００ｍｌの溶解媒体を満たした。１０ｍｇのイトラコナゾールに相当する正確に秤量された量の乾燥粉末を溶解媒体上に散布した（＝Ｔ０）。イトラコナゾールを適切で有効なＨＰＬＣ法を用いて所定の間隔（０、２、５、１０、２０、３０、６０、及び１２０分）で定量化した。５ミリリットルの溶解媒体を溶解溶液から取り出し、すぐに新鮮な溶解媒体で置換した。所定の時間間隔時に未溶解の粒子の定量を避けるために、これらの５ミリリットルを０．２μｍ直径のフィルターに通して直接ろ過した。薬物放出の累積量を計算し、初期薬物装填量のパーセンテージで表し、時間に対してプロットした。各試験を３回反復した。
【００８４】
溶解プロフィールを図２に示す。結晶微粉化（バルクＩＴＺ）及び純アモルファスＩＴＺ（実施例１Ａ）の溶解曲線を比較しても、薬物放出曲線に何の差もないことが示唆された。この観察は、アモルファスＩＴＺの方が結晶ＩＴＺと比べてより速い溶解プロフィールを有すると予想されていたので、興味深かった。これは、薬物物質が高疎水性であるために水性溶解媒体による湿潤（濡れ）不良を招き、薬物溶解の改良を妨げるという事実に由来するのであろう。
【００８５】
溶解中にはアモルファスＩＴＺの進行性の再結晶化も発生しうるので、アモルファス形の溶解を遅延する。しかしながら、驚いたことに、ＩＴＺをマンニトール微粒子中に分散させた本発明による実施例１Ｂの製剤は、バルク微粉化結晶ＩＴＺ及び純アモルファスＩＴＺと比べて、ＩＴＺの溶解速度の著しい改良を提供したことが発見された。すなわち、１０分で１１．４％、２０分で１５．２％、６０分で４６．７％である。マンニトール微粒子中に分散させた場合、アモルファスＩＴＺの溶解媒体に利用できる表面積が増加したことが、この溶解速度の顕著な加速化（図２）の説明となりうる。マンニトールは準即時的に溶解されるので、残ったＩＴＺ粒子は、純噴霧乾燥アモルファス粒子よりも高表面積を溶解媒体に露出すると考えられた。マンニトールは球形マトリックスを形成し、そこにアモルファスＩＴＺが分散されている。マンニトールが溶解すると、マンニトールの溶解によって形成された無数の孔のために、多孔性アモルファスＩＴＺ粒子が溶解容器に少し放出される。溶解媒体に利用できる表面積の増大は、溶解速度を増大し、過剰の再結晶化を防止するので、溶解度、従って溶解速度を増強する。
【００８６】
実施例２：
本実施例の目的は、噴霧乾燥用の液体組成物中の賦形剤／ＡＰＩ比及び全溶質を変更することによって、乾燥粉末の空気力学的挙動をその溶解速度を変更することなく変更する本発明の能力を実証することであった。
【００８７】
４個の製剤を、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１ａ（Ｂｕｃｈｉ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，スイス）を用いて噴霧乾燥することにより、実験室規模で製造した。４種類の原料溶液を別個に調製し、噴霧乾燥した。所定量のイトラコナゾール及びマンニトール（表４参照）を、磁気撹拌下（６００ｒｐｍ）、７０℃に加熱された１００ｍｌの水−アルコール溶液（２０水−８０イソプロパノール）中に溶解した。実施例２Ａ及び２Ｂの溶液中の全乾燥製品の量は同様である（１．５６ｇ）。二つの製剤間の唯一の違いは、イトラコナゾール／マンニトールの比率である。製剤２Ａ、２Ｃ及び２Ｄの場合、イトラコナゾール／マンニトールの比率は一定であったが、液体組成物における溶液中の溶質の全量は異なっていた。噴霧乾燥条件は実施例１と同じである。
【００８８】
【表４】
2015500268.tif 000005
【００８９】
サンプルの結晶化度プロフィールは、ＰＸＲＤ（粉末ｘ線回折）を用い、実施例１に記載されているのと同じ条件で評価した。
４製剤の回折図はいくつかの回折ピークを示した。しかしながら、それらの回折ピークのどれも結晶イトラコナゾールには対応しなかった。つまり、イトラコナゾールはそれらの製剤中でアモルファス状態であったことを意味する。マンニトールは大部分結晶状態であった。その３種類の異なる多形（α、β及びδ）が全サンプル中に存在していたが、割合は異なっており、δ形が大部分であった。
【００９０】
粉末の流動性は、実施例１に記載のようにＣａｒｒの圧縮度（ＣＩ）によって評価した。４０％より高いＣａｒｒの圧縮度の値は一般的に乏しい粉末流動性に関係するが、２０％未満の値は極めて良好な粉末流動性に関係する。４つとも２０．９％〜２８．８％の範囲のＣＩ値を示している。これらの値は、どちらの製剤にも良好な粉末流動性を示している。
【００９１】
粉末の粒径分布は、Ｓｉｒｏｃｃｏ  ２０００（登録商標）（Ｍａｌｖｅｒｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）乾燥粉体分散ユニットを介して、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（登録商標）（Ｍａｌｖｅｒｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いてレーザー散乱によって評価した。粒径測定は、＋/−５０ｍｇのサンプルに対して、４バールの圧力及び４０％に設定された供給速度振動で実施された。これらの条件は、非常に過激な分散条件であるため、実際的に完全に解凝集された(desagglomerated)粉末の粒径分布の測定を可能にする。１．４８に等しい実数部及び０．１の虚数部を有する粒子屈折率が選ばれた。これらの値は、低加重残渣（＜２％）を確保にするので、結果の完全性を示す。
【００９２】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ（登録商標）を実施例１に記載のように使用した。両技術とも、平均ＰＳＤは各サンプルの３個の複製から測定された。結果は、Ｄ［４，３］、ｄ（０．５）及びｄ（０，９）を用いて表された。これらはそれぞれ、体積平均直径、及びミクロンで表されたサイズで、そのサイズで粒子の５０％及び９０％が残りの分布より小さくなる。結果を表５に示す。
【００９３】
生成粒子の空気力学的挙動は、実施例１に記載のような衝突(impaction)試験によって評価した。微粒子画分は、５μｍ未満の空気動力学径を有する、名目用量の％で表されたＦＰＤである（ＦＰＦ）。放出用量は計算されており、試験中、ＭｓＬＩのインダクションポート及び５つのステージから回収された用量と一致する。放出用量は名目用量のパーセンテージで表され、効果的に装置及びカプセルを出た名目用量のパーセントと対応する。結果を表６及び図３に示す。
【００９４】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｉｒｏｃｃｏ（登録商標）測定によって、４製剤は同様の質量中央径ｄ（０，５）を示し、製剤２Ｂ及び２Ｃの体積平均直径値（Ｄ［４，３］）は、表５に表されているように他の二つの製剤のそれより大きいことが示された。それら二つの製剤ではわずかに大きい粒子の形成が起きたようであった。さらに、それらの解凝集は、模擬呼吸条件下Ｓｐｒａｙｔｅｃ（登録商標）を用いて２Ｂ及び２Ｃ製剤で得られた高いｄ（０，５）及びＤ［４，３］値を考えると、より困難なようであった。
【００９５】
【表５】
2015500268.tif 000006
【００９６】
それらの大きい粒径及びそれらの低い解凝集効率にもかかわらず、２Ｂ及び２Ｃ製剤は製剤２Ａ及び２Ｄよりも高いＦＰＦを有している。これは、これら二つの製剤（２Ｂ及び２Ｃ）の高い放出用量に直接関連している。極めて微細な粒度分布(granulometry)のため、低い解凝集傾向及びわずかに大きい粒径にもかかわらず、これら二つの製剤は、製剤２Ａ及び２Ｄよりもインパクターのより深部に浸透し、高いＦＰＦをもたらす。
【００９７】
【表６】
2015500268.tif 000007
【００９８】
溶解試験は実施例１に記載のようにして実施した。得られた溶解プロフィールを図４に示す。４製剤は、バルク微粉化結晶イトラコナゾールとは異なる、そして速い溶解速度を示した(図４）。実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄの溶解プロフィールは同様であった。
【００９９】
これらの結果を考慮すると、活性成分／マトリックス形成剤の比率、溶質の全量又は噴霧乾燥溶液の溶液中の活性成分の濃度を変更することによって、類似の溶解プロフィールは維持しながら、生成粒子の空気力学的挙動を変更することが可能である。空気力学的挙動の変更は、賦形剤のタイプ又は噴霧乾燥パラメーターを変えずに実施された。このことは、ＡＰＩ溶解速度を変更することなく粒子の空気力学的挙動を変えるためのこの柔軟な一段階工程の可能性を示している。使用されたすべての賦形剤はＧＲＡＳであった。４製剤は良好な粉末流動性を示した。
【０１００】
実施例３：
本実施例の目的は、製剤の溶解速度の加速化を、良好な流動特性及び空気力学的特徴を維持しながら変更する本発明の能力を示すことであった。
【０１０１】
３種類の製剤を、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１ａ（Ｂｕｃｈｉ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，スイス）を用いて原料溶液を噴霧乾燥することによって実験室規模で製造した。５個の実施例について、所定量のイトラコナゾール、マンニトール及び９０％を超える水素化ホスファチジルコリンを含む水素化大豆レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ）（表７参照）を、磁気撹拌下（６００ｒｐｍ）、７０℃に加熱された１００ｍｌの水−アルコール溶液（２０水：８０イソプロパノール）中に溶解した。噴霧乾燥条件は実施例１と同じである。
【０１０２】
【表７】
2015500268.tif 000008
【０１０３】
予想薬物含量と実際の薬物含量を比較するために薬物含量測定法を使用した。そのために所定量の乾燥粉末を希釈相中に溶解し、２０分間超音波処理した。これらの溶液をＨＰＬＣ−ＵＶによって分析し、それを基に薬物含量（ｗｔ％）を決定した。平均含量（ｗｔ％）と標準偏差を５個の分析から計算した。異なる製剤のイトラコナゾール含量の測定結果を表８にまとめた。測定値は予想値と非常に近く、相対誤差は−３．９％〜３．０％の範囲であった。製剤中のイトラコナゾール含量の低さとともにリン脂質の導入もこの相対誤差の低減を誘導した。活性成分は粒子内に均一に分配されているようであった。というのも、サンプルはランダムに選択されており、全５個の試験サンプルの変動係数は３．２５％を超えなかったからである。これらの正確なＩＴＺ含量値は、正確な名目用量を決定するために、空気力学的粒径分析時に使用された。噴霧乾燥工程中にＩＴＺの分解（劣化）は起こらないようであった。純噴霧乾燥イトラコナゾール（実施例３Ｆ）の測定及び予想ＩＴＺ含量間の相対誤差は０．７％に等しかった。
【０１０４】
【表８】
2015500268.tif 000009
【０１０５】
定性的な形態学的評価を、走査型電子顕微鏡法により、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＸＬ３０  ＥＳＥＭ−ＦＥＧ（ＦＥＩ，オランダ）を用いて実施した。サンプルをカーボン接着剤バンドの上に広げた後、４０ｍＡで９０秒間、アルゴン下６．１０−２ｍｂａｒで、金で被覆した。観察は、サンプルに応じて５〜２５ＫＶの加速電圧で実施した。
【０１０６】
噴霧乾燥製剤の定量的組成を考えると、マンニトールが主成分であるので、マトリックス粒子の形成の対象となり、その中にＩＴＺ及び該当する場合ＰＬが分散された。形態学的評価によれば、マンニトール及びイトラコナゾールを含有し、ＰＬは含有しない噴霧乾燥溶液から、平滑な表面を有する非常に小さい球形粒子（〜１−２μｍ、サブミクロンサイズの粒子も存在）が形成されたことが示された（実施例３Ａ及び３Ｂ；図５）。異なる割合のアモルファス含量及びマンニトールの多形にもかかわらず、これらの製剤の間に形態学的差違は観察されなかった。しかしながら、実施例３Ｂはわずかに大きい球形粒子で構成されているようである。ＰＬの存在は、粒状外見(granular appearance)を有する大粒子の形成を誘導する。ＰＬ含量が最も高い製剤の場合(実施例３Ｄ)、この粒状外見はより著明で、粒子間連結(interparticular links)が観察された(図５）。これらの連結は、ＰＬの軟化又は融解が粒子凝集を誘導するため、おそらく噴霧乾燥工程中に形成されたとみられる。ＰＬ含量の低減により(実施例３Ｃ及び３Ｅ)、この粒状外見(grainy aspect)はかなり減少した。
【０１０７】
様々な乾燥粉末の残留水分及び溶媒含量を、熱重量分析(ＴＧＡ)を用い、Ｑ５００装置（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国ニューカッスル）及びＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  バージョン４．４Ａソフトウェア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ベルギー・ゼリック）で評価した。残留水分及び溶媒含量は、２５℃〜１２５℃の間の重量減として計算し、初期サンプル質量のパーセンテージとして表した。実験は、２５℃〜３００℃、１０℃／分の加熱速度の設定で、約１０ｍｇのサンプル質量に対し、３回実施した。サンプルを２５℃〜１２５℃に加熱中に測定された重量減は、どの製剤も非常に低かった（＜０．５％）。
【０１０８】
ＭＤＳＣを実施例１に記載のようにして実施し、結果を図６に示す。前述のように(実施例１Ａ)、そのような条件で噴霧乾燥されたＭＴＤＳＣ分析によれば、イトラコナゾールは、噴霧乾燥工程後、その特別なアモルファスガラス状態を取り戻したことが示された(ここでは実施例３Ｆ)。この特別なプロフィールは、最高割合のイトラコナゾールを含有する製剤のＭＤＳＣサーモグラム上でも観察された（実施例３Ａ、３Ｃ及び３Ｄ；図６）。ガラス転移が約４９℃でリバーシングヒートフローに存在し、低温結晶化発熱が１００℃付近でノンリバーシングヒートフローに存在した。これらの熱事象は、最小割合のイトラコナゾール（〜１０％；実施例３Ｂ及び３Ｅ）を含有する製剤では、おそらく希釈組成物に対する熱検出感度不足のために、検出されなかった。噴霧乾燥マンニトール及びイトラコナゾールは同じ温度付近で融解した（トータルヒートフロー）。約１６４℃で一つの単一融点がすべての製剤で観察された。一つの補助的吸熱ピークの後、１５０℃付近で発熱ピークが実施例３Ｅで観察された。これらの転移は、δ−マンニトールの融解とその後のβ多形への結晶化に対応している。その他の製剤はこのような熱事象を示さなかった。おそらく、この製剤ではマンニトールが唯一ほぼ完全に（９８．５％）δ形であったためであろう（ＰＸＲＤの結果参照）。
【０１０９】
ＰＸＲＤ分析を実施例１に記載のようにしてすべての噴霧乾燥粉末に対して実施した。回折図下面積を用いて計算したアモルファス含量を表９にまとめた。高ＩＴＺ含量を有する製剤は、高いアモルファス含量を示した。計算アモルファス含量とＨＰＬＣによるイトラコナゾール測定含量との間に良好な相関関係が得られた（Ｒ２＞０．９）。
【０１１０】
それぞれのマンニトール多形が全結晶ネットワーク形成に関与している割合を、参照強度比(reference intensity ratio)法を用いて評価した。計算はＤｉｆｆｒａｃｐｌｕｓ  ＥＶＡソフトウェア上で実施した。この半定量的推定法は、参照パターン(ＩＣＤＤデータベースより）との比較による標本中の異なる相の同定と、同定された相に起因するピーク強度の比較による多相標本中の異なる相の割合の相対的推定とからなる。
【０１１１】
【表９】
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【０１１２】
回折された乾燥粉末に存在しうる他の結晶構造でない一つの特異的回折ピークを各多形用として選択した。４３．９２、１６．８１及び２２．０９°の２θにおける特異的回折ピークをそれぞれα、β及びδ−マンニトール用として使用し、計算のためにそれらの各ＩＣＤＤスペクトルをそれらの回折光に適合させた。結果は製剤中の各多形のパーセンテージの推定値として表し、表９にまとめた。
【０１１３】
流動特性は、実施例２に記載のようにＣａｒｒの圧縮度（ＣＩ）を決定することによって評価した。良好な粉末流動性は、最終的に工業規模での容易な加工のために必要な特徴である。さらに、吸入用乾燥粉末についてより具体的には、良好な流動性は、それ以前に吸入装置からの乾燥粉末の適切な計量、分散及び流動化をもたらすことと関連している。全製剤とも１５．６％〜２６．４％の範囲のＣＩ値を示し(表１０参照)、この製剤タイプの流動特性として優れた可能性を示唆していた。
【０１１４】
粒径分析は二つの異なる方法を用いて実施した。第一の方法（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（登録商標）を使用）は、完全に個別化された粒子に対応したサイズ結果を提供した．第二の方法（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ（登録商標）を使用）は、吸入装置からの分散後に生じる解凝集速度における粒径の評価を可能にした。
【０１１５】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（登録商標）の結果は、全製剤とも非常に微細な粒度分布(granulometry)を示し、体積平均直径が１．００μｍ〜２．０４μｍの範囲、質量体積中央径が０．７４μｍ〜１．８１μｍを含むことを示していた(表１０）。ＰＬを含まない製剤(実施例３Ａ及び３Ｂ)のＰＳＤは非常に近く、それぞれ０．７４μｍ及び０．８８μｍのｄ(０，５)値を有していた。しかしながら、ＳＥＭによって観察された通り、少割合の大粒子が実施例３Ｂでは形成されていた。これはＤ［４，３］及びｄ(０，５)の増加によって示されていた。
【０１１６】
【表１０】
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【０１１７】
空気力学的微粒子評価は実施例２に記載のようにして実施した。結果を表１０に示す。全製剤とも、ＦＰＦは４０％まで、実施例３Ｂ及び３Ｅに至っては６０％までと計算された。言い換えれば、装置に充填された製剤の４０％超が、装置からの放出後、吸入された真菌胞子の可能性ある沈着部位に沈着するとみられる。沈着パターンは図７に示されている。
【０１１８】
溶解試験は実施例１に記載の条件下で実施した。どの製剤も、アモルファス噴霧乾燥イトラコナゾール(実施例３Ｆ)及び結晶バルクＩＴＺより異なる速い溶解速度を示した(図８)。図９に示されているように、本発明によるＩＴＺ、３Ａ〜３Ｅのすべての溶解速度は、米国薬局方の２型溶出装置にて、ｐＨ１．２に調整され０．３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒体９０００ミリリットル中、５０回転／分、３７℃で試験した場合に、１０分以内に少なくとも５％、２０分以内に１０％、そして６０分以内に４０％である。すなわち、これらの溶解速度は、１０分以内に５％、２０分以内に１０％、及び６０分以内に４０％の溶解速度を定義する曲線Ａの上部領域に見出される。図１０に示されているように、３Ａ〜３ＥによるＩＴＺの溶解速度は、曲線ＢとＢ’の間の領域、すなわち、米国薬局方の２型溶出装置にて、ｐＨ１．２に調整され０．３％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒体９０００ミリリットル中、５０回転／分、３７℃で試験した場合に、５分以内に５％、１０分以内に１０％、２０分以内に１５％、そして６０分以内に４０％の溶解速度、及び５分以内に５０％、１０分以内に６０％、２０分以内に９０％、そして６０分以内に１００％の溶解速度をそれぞれ定義する曲線ＢとＢ’の間の領域にも含まれる。
【０１１９】
リン脂質の添加は、イトラコナゾールの溶解速度の加速化を誘導した。すなわち、５分時の溶解速度＞２０％、１０分時＞３５％、２０分時＞６０％、６０分時＞９０％である。結果を表１１に示す。
【０１２０】
【表１１】
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【０１２１】
製剤中に配合されたリン脂質の量を増加させると、ＡＰＩの溶解速度の加速化を誘導した。実際、例として、実施例３Ｃは１％（ｗ／ｗ）のリン脂質（イトラコナゾールの重量による表示）を含有していたが、実施例３Ｄは１０％（ｗ／ｗ）を含有していた。製剤３Ｅも、イトラコナゾールの重量で表して１０％（ｗ／ｗ）のリン脂質を含有しているが、同じく１０％（ｗ／ｗ）のリン脂質を含有する実施例３Ｄと同様の溶解プロフィールを示した。最終の乾燥形中のリン脂質の全量は実施例３Ｅの場合ずっと少ないが（実施例３Ｅの場合０．９９％）、この製剤は、最終乾燥形中のリン脂質の全量が高い（３．４７％）実施例３Ｄと異なる溶解プロフィールは示さなかった。
【０１２２】
このことは、そのような条件下で評価された場合、イトラコナゾール／リン脂質の比率がＡＰＩ溶解速度増強の主要因のようであることを示している。従って、この比率を変えることによって、この範囲内で溶解速度を変動／調節することが可能である。これは、インビボで薬物の肺内薬物動態の様々な可能性を提供するという利点になりうる。
【０１２３】
このことを考えると、高い微粒子画分と、バルク材料よりも速い溶解速度を有する製剤を製造することが可能である。しかし、配合界面活性剤の量を変えることによって、この加速化を制御／調節することも可能である。
【０１２４】
実施例４：
本実施例の目的は、高い微粒子画分、改良された湿潤性、異なる溶解プロフィール及び良好な流動特性を有するマトリックス乾燥粉末を、健康安全性の高い疎水性マトリックス形成剤を用いて製造する本発明の能力を示すことである。
【０１２５】
製剤を、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１ａ（Ｂｕｃｈｉ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，スイス）を用いて噴霧乾燥することにより、実験室規模で製造した。所定量のイトラコナゾール、コレステロール及び９０％を超える水素化ホスファチジルコリンを含む水素化大豆レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｈ）（表１２参照）を、磁気撹拌下（６００ｒｐｍ）、７０℃に加熱された１００ｍｌのイソプロパノール中に溶解した。溶液は下記条件で噴霧乾燥された。５０℃に加熱された噴霧空気流、８００  ｌ／ｈ；乾燥空気流、３５ｍ３／ｈ；溶液供給速度、２．７ｇ／分；ノズルサイズ、０．５ｍｍ；入口温度、７０℃；得られた出口温度４５℃。
【０１２６】
【表１２】
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【０１２７】
ＣＩ値を実施例１に記載のようにして推定したところ、良好な粉末流動性を示す１８．９％であった。
粒径測定分析（表１３）は、製剤４がＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（登録商標）で約１．１μｍ、Ｓｐｒａｙｔｅｃ（登録商標）で２．９μｍの体積中央径を示したことを示していた。高いｄ（０．９）値を有する製剤中には多少の凝集体が存在しているようであった。それらは、おそらく、噴霧乾燥工程中にリン脂質の一定の軟化によって形成されたのであろう。出口温度がそのガラス転移に近いためである。
【０１２８】
【表１３】
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【０１２９】
この凝集体の存在は、実施例１に記載のようにして実施された微粒子の空気力学的評価試験中に評価された粒子沈着に影響を与えた。しかしながら、実施例４の装填用量の４４％はインパクターの三つの下部ステージに到達した（表１４）。
【０１３０】
【表１４】
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【０１３１】
溶解試験は実施例１に記載のようにして実施したが、溶解媒体は、１％のラウリル硫酸ナトリウムを含有し、ｐＨ１．２（ＨＣｌ  ０．０６３Ｎ）に設定された脱イオン水で構成された（図１１）。製剤４は結晶微粉化バルクイトラコナゾールよりも速い溶解速度を示した。
【０１３２】
疎水性ＧＲＡＳマトリックス形成剤の使用は、分散されたＡＰＩの放出プロフィールを直接変更したが、良好な空気力学的特徴及び流動特性を提供した。
実施例５：
本実施例の目的は、製剤中のＡＰＩの物理的状態（アモルファス対結晶ナノ粒子）の影響を示すことである。量的組成が同じ二つの製剤を製造し、特徴付けした。しかしながら、ＡＰＩの物理的状態は各製剤で異なっていた。
【０１３３】
製剤５Ａ及び５Ｂを、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１ａ（Ｂｕｃｈｉ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，スイス）を用いて、溶液又はナノ懸濁液をそれぞれ噴霧乾燥することによって得た。
【０１３４】
実施例５Ａの場合、賦形剤とＡＰＩの両方を含む原料溶液を噴霧乾燥することによって乾燥粉末を製造した。０．１０ｇのイトラコナゾール、０．９ｇのマンニトール及び０．０１ｇのＴＰＧＳ  １０００を、磁気撹拌下（６００ｒｐｍ）７０℃に加熱された１００ｍｌの水−アルコール溶液（２０水：８０イソプロパノール）中に溶解した。この溶液を下記条件で噴霧乾燥した。噴霧空気流、８００  ｌ／ｈ；乾燥空気流、３５ｍ３／ｈ；溶液供給速度、２．７ｇ／分；ノズルサイズ、０．５ｍｍ；入口温度、９０℃；得られた出口温度５３℃。
【０１３５】
実施例５Ｂの場合、噴霧乾燥の前に添加された所定量のＡＰＩナノ懸濁液を再懸濁させた賦形剤の原料溶液を噴霧乾燥することによって乾燥粉末を製造した。この手順は二つの工程で構成されていた。第一の工程は、微粉化ＡＰＩ懸濁液をナノサイズ範囲の懸濁液へにサイズ縮小することであった。第二の工程は、製造された所定量のナノ粒子をマトリックス物質を含有する原料溶液中に再懸濁させ、それを噴霧乾燥することであった。
【０１３６】
ナノ懸濁液は以下のように製造した。７５ｍｌの水−アルコール溶液（イソプロパノール２５：水５０）中に、７５ｍｇのＴＰＧＳ  １０００を磁気撹拌下（６００ｒｐｍ）で溶解した。７５０ｍｇの微粉化イトラコナゾールをこの溶液中にＣＡＴ高速ホモジナイザーＸ６２０（ＨＳＨ）（ＣＡＴ  Ｍ．Ｚｉｐｐｅｒｅｒ，ドイツ・シュタウフェン）を２４，０００ｒｐｍで５分間用いて懸濁させた。次に、この懸濁液を２４０００  ＰＳＩの高圧ホモジナイザーＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ  Ｃ５（Ａｖｅｓｔｉｎ  Ｉｎｃ．，カナダ・オタワ）中で、粒子が３００ｎｍ未満のｄ（０，５）及び２．５μｍ未満のｄ（０，９）を示すまで循環させた。ホモジナイズされた懸濁液の粒径分布分析を、レーザー回折により湿式サンプリングシステム（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ，Ｈｙｄｒｏ  ２０００，Ｍａｌｖｅｒｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，英国）を用いて実施した。測定については、粒子の溶解及び凝集を回避するために、２％のポロキサマー４０７を含有するイトラコナゾール飽和脱イオン水中にサンプルを分散させた。屈折率１．６１及び吸収係数０．０１を測定のために用いた。高圧ホモジナイズは、サンプル温度を１０℃未満に維持するために、ホモジナイズバルブの前に設置された熱交換器を用いて実施した。２００ｍｌのイソプロパノールと７０ｍｌの水で構成され、そこに２．７ｇのマンニトールを磁気撹拌下で溶解させた２７０ｍｌの水−アルコール溶液を調製した。この溶液を氷浴中に維持し、製造されたナノ懸濁液３０ｍｌを磁気撹拌下（２００ｒｐｍ）で加えた。この最終懸濁液を噴霧乾燥した。下記条件を噴霧乾燥時に使用した。噴霧空気流、８００  ｌ／ｈ；乾燥空気流、３５ｍ３／ｈ；溶液供給速度、２．７ｇ／分；ノズルサイズ、０．５ｍｍ；入口温度、８０℃；得られた出口温度４５℃。
【０１３７】
最終乾燥生成物の組成を表１５に示す。
【０１３８】
【表１５】
2015500268.tif 000016
【０１３９】
製造したナノ懸濁液の粒径分布測定を実施した。懸濁液は、それぞれ０．２５７＋/−０．００５μｍ及び１．７８４＋/−０．０１０μｍのｄ（０，５）及びｄ（０，９）を示した。二つの乾燥サンプルは良好な粉末流動性を示した。Ｃａｒｒの圧縮度の値は、実施例５Ａ及び５Ｂでそれぞれ１９．９％及び２４．７％であった。
【０１４０】
ＰＤＲＸ分析は、製剤５Ａの場合、結晶イトラコナゾールの特徴的回折ピークは存在しなかったが、実施例５Ｂの回折図は明白にそれを示したことを示している。従って、イトラコナゾールは製剤５Ａではアモルファス状態で存在したが、製剤５Ｂではナノ結晶状態であった。
【０１４１】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｉｒｏｃｃｏ（登録商標）粒径分析から、両製剤ともサイズ分布値が非常に近いことが明らかになった。結果を表１６に示す。これらの結果とは対照的に、Ｓｐｒａｙｔｅｃ測定からは、吸入装置からの放出後、製剤５Ｂは全く異なるサイズ分布プロフィールを示すことが明らかになった（表１６参照）。実際、重度の凝集体の存在がグラフ上で観察され、ｄ（０，９）値が６４．５０±１９．９μｍに激増したことでも示されていた。
【０１４２】
【表１６】
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【０１４３】
製剤５Ｂは、模擬呼吸条件下で製剤５Ａよりも低い解凝集効率しか提供しないようであった。しかしながら、この重度の凝集体の存在にもかかわらず、製剤５Ｂは実施例１に記載のようにして決定された高い微粒子画分を提供した（表１７参照）。
【０１４４】
【表１７】
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【０１４５】
溶解試験を実施例１に記載の方法を用いて実施した。二つの製剤は異なる溶解速度を提供した。製剤５Ｂは製剤５Ａより速い溶解速度を示したが、二つの製剤ともバルクイトラコナゾールよりは速い溶解速度を提供した。
【０１４６】
実施例６：
本発明は、活性成分の溶解プロフィールを所望範囲で変動させるために、結晶ナノ粒子マトリックス製剤とアモルファスマトリックス製剤とのブレンドであってもよい。ブレンドは、カプセル充填の前又は最中に実施できる。ナノ粒子によって提供されるバースト効果によって所定濃度のＩＴＺが誘導されるが、これは、溶解速度を最適化できるアモルファスマトリックス製剤の溶解によって所望速度で増強することができる。最終ブレンド中のマトリックスナノ粒子製剤の割合は、バースト効果（薬物の急速な初期溶解）をどの程度顕著にするかを決定する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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