(57)【要約】  本発明は、フェンテルミンの即時放出性ペレット及びトピラマートの徐放性ペレットを含む組み合わせ物であって、前記トピラマートのペレットが：ａ）空洞のペレットコア；ｂ）トピラマートを含み、結合剤を含まない活性薬剤層であって、前記空洞のペレットコアの表面上に配置される、前記活性薬剤層；ｃ）エチルセルロース及びＰＶＰ  Ｋ３０を含む徐放性コーティング層であって、前記活性薬剤層の外側に配置される、前記徐放性コーティング層、を含む、前記組み合わせ物を提供する。本発明はさらに、当該組み合わせ物の調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンテルミン又はその塩、及びトピラマートの徐放性ペレットを含む組み合わせ物であって、前記トピラマートの徐放性ペレットが、空洞のペレットコア、薬剤層及び徐放性コーティング層を含み、前記薬剤層が結合剤を含まないことを特徴とする、前記組み合わせ物。
【請求項２】
前記結合剤が、デンプンスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、例えばＰＶＰ  Ｋ３０）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアゴムから選択される１種、又は２種以上のそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記徐放性コーティング層中の徐放性材料が、エチルセルロース、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30Dから選択される１種、又は２種以上のそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記徐放性コーティング層が、エチルセルロース及びＰＶＰ  Ｋ３０を含む、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との重量比が、（１：０．２０）〜（１：０．４５）であり、例えば（１：０．２５）〜（１：０．４０）であり、例えば（１：０．３０）〜（１：０．３５）である、請求項４に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記徐放性コーティングからの重量増加が、２％〜３０％であり、例えば３％〜２０％であり、例えば５％〜１５％であり、例えば５％〜１０％であり、例えば５％〜８％であり、例えば６％〜８％である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層がトピラマートからなる、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記空洞のペレットコアが、１５０μｍ〜１５００μｍ、例えば２５０μｍ〜１０００μｍ、例えば３００μｍ〜９００μｍ、例えば４００μｍ〜８５０μｍ、例えば６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記フェンテルミン又はその塩の剤形が即時放出性ペレットである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
カプセル又は錠剤である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ物中における、トピラマートの徐放性ペレットを調製するための方法であって、以下のステップ：
ａ）適当量の溶媒で薬剤層成分を溶解し、得られた薬剤溶液で空洞のペレットコアをコーティングして薬剤をロードしたペレットを得；
ｂ）徐放性コーティング層の成分を用いて、ステップａ）で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む、前記方法。
【請求項１２】
ステップｂ）が、以下のステップ：
徐放性コーティング層の成分を溶媒に溶解し、得られた溶液を用いて、ステップａ）で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、クロロホルム又はそれらの混合物であり、例えば前記溶媒が水とエタノールとの混合物である、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
体重を減少させるための、血液中の脂質を減少させるための、血圧を低下させるための、そして精神性又は神経性疾患を治療するための医薬の製造における、或いは、高脂血症、高血圧、糖尿病又は冠状動脈性心疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ物の使用。
【請求項１５】
対象における体重減少、血液中の脂質減少、抗高血圧を実現するための、及び対象における精神性又は神経性疾患を治療するための方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組み合わせ物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェンテルミン (phentermine) 及びトピラマート (topiramate) を含む組み合わせ物、並びにその調製方法に関する。特に本発明は、フェンテルミン及び、トピラマートの徐放性ペレットを含む組み合わせ物、並びにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、体内の脂肪の過剰の蓄積及び／又は異常分布、ボディマス増加を指し、多因性の慢性代謝疾患であり、肥満の発生率は、遺伝的要因、身体活動の低下などにより、年々増加している。普遍的な内分泌代謝疾患としての肥満は、ヒトの健康を脅かす世界的な流行病であるだけでなく、高脂血症、高血圧、糖尿病、冠状動脈性心疾患などに密接に関連している（HE Ren, et al., Drug therapy of obesity and advance thereof, Strait Pharmaceutical Journal, 2011, 23(1):88-90）。従って、肥満の予防及び治療は非常に重要である。現在、肥満の予防及び治療のための対策は、食事療法、スポーツ療法、薬物療法、手術などを含む。しかし、中程度の又はより重症の肥満患者にとっては、体重減少は長期のプロセスであり、食事やスポーツ療法のみでは通常この問題を解決することができず、そのような状況では薬物療法が必要である。
【０００３】
現在、肥満の予防と治療のための薬物は、主に食欲抑制剤、特に中央食欲抑制、例えばアンフェタミン、アンフェプラモン、シネフリン、フェンフルラミン、シブトラミン、並びに抗うつ薬のフルオキセチン、及びリパーゼ阻害剤オルリスタット（商品名：Xenical）などである。しかし、上記の薬物はすべて、心血管系の機能不全、心臓弁の機能不全、不整脈、肺高血圧症、呼吸器系の機能不全などの、有害反応や副作用を異なる程度で持っている。
【０００４】
フェンテルミン（２−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミン）（式１）は、米国における肥満者のために開発された最も有名な食欲抑制剤であり、短期の補助的な抗肥満薬として、昔からＦＤＡにより承認されており、運動、生活習慣の変化、及びカロリー摂取の減少と組み合わせて使用して、患者の体重減少の効果を達成することができる。これは短期的な神経伝達物質の調節因子であり、深刻な体重の問題を有する人が食事習慣を矯正するのに役立ち、かつ食習慣を変えることにより、恒久的に体形を改造する目標を達成することができる。現在、臨床で使用されているその剤型は、以下のとおりである：８ｍｇの錠剤、１５ｍｇ及び３０ｍｇの錠剤やカプセル、１８．７５ｍｇと３７．５ｍｇの錠剤やカプセル、１５ｍｇの及び３０ｍｇの口腔内崩壊錠、及び１５ｍｇの及び３０ｍｇの徐放性カプセル。フェンテルミンの治療効果は、投与量、患者の年齢、性別、生理学的及び精神状態などの多くの要因に依存する。しかし、フェンテルミンの長期使用は、依存症及び他の有害な症状（心拍数及び血圧の上昇）のリスクを有することがある。
【化１】
2015510900.tif 000002
【０００５】
トピラマート（２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート）（式２）は、１９９５年にＦＤＡによって承認された広域スペクトルの神経治療薬であり、いくつかのてんかん発作の治療と偏頭痛の予防（E. Faught, et al., (1996) Neurology 46:1684-1690）のために、長年臨床で使用されており、多くの文献が、糖尿病の治療（ＵＳ７１０９１７４Ｂ２号及びＵＳ６３６２２２０Ｂ１号）、排尿障害（ＵＳ６９０８９０２Ｂ２号）、うつ病（ＵＳ６６２７６５３Ｂ２号）、精神障害（ＵＳ６６２０８１９Ｂ２号）、頭痛（ＵＳ６３１９９０３Ｂ１号、及び高血圧（ＵＳ６２０１０１０Ｂ１号）の治療における、トピラマートの優れた治療効果を開示した。
【化２】
2015510900.tif 000003
【０００６】
トピラマートは、白色の結晶性粉末であり、苦味を有し、アセトン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、エタノール等の有機溶媒に溶けやすく、水酸化ナトリウム又はリン酸ナトリウム溶液などのｐＨ９〜１０を有するアルカリ溶液に非常によく溶け、わずか約９．８ｍｇ／ｍの溶解度で水にほんのわずかに溶け、その飽和溶液のｐＨは６．３である（Physician's Desk Reference, 56th ed., pp. 2590-2595 (2002)）。トピラマートは線形の薬物動態学的特徴を有し、生体内で迅速かつ完全に吸収されることができる。健常ボランティアにより４００ｍｇの用量で摂取された後、これは、２時間以内に平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達することができる。トピラマートの血漿濃度は、１００ｍｇ〜８００ｍｇの１日用量範囲で投与量と線形関係を示し、経口投与の低クリアランス（２２〜３６ｍｌ／分）と、長い血漿半減期（１９〜２５時間）を有する。０．５〜２５０μｍ／ｍｌの血漿濃度範囲内では、トピラマートは、１５〜４１％のヒト血漿タンパク質結合比を有し、これは、血漿中濃度の上昇と共に減少する。
【０００７】
低用量のトピラマートと低用量のフェンテルミンの組み合わせが、有害反応の少ない肥満の治療に有効であることが、最近発見された。この化合物調製物（フェンテルミン３．７５ｍｇ／トピラマート２３ｍｇ）の主な観察指数は、別々にＥＱＵ  ＩＰとＣＯＮＱＵＥＲと名付けられた２つの第ＩＩＩ相臨床試験において、プラセボと比較して予想通りであり、患者の体重を大幅に減少させ、さらに重要なことに、この化合物調製物は優れた安全性を示し、この薬剤が、ＱＴ延長をもたらしたり、認知的及び心理学的機能への影響を与えたりすることは、観察されなかった。この試験において、催奇形作用症例は無く、有害な反応は、単に口渇や手足の指の麻痺のみであり、これらの有害反応は多くの水を飲むことによって軽減することができた（Progress in Pharmaceutical Sciences, 2009, 33(12):576-577）。
【０００８】
トピラマートの血漿濃度の変動は、通常、運動失調、注意障害、錯乱、めまい、疲労感、感覚異常、眠気、異常思考などの主に中枢神経系に関連した症状であるいくつかの有害反応を引き起こすため、トピラマートは狭い治療域を有する（Physician's Desk Reference, 60th ed., pp. 2538-2447(2006)）。従って、患者のコンプライアンスや効果を向上させるためには、フェンテルミンとトピラマートとの組成物におけるトピラマートの持続放出製剤の一日一回の投与量を提供することが必要である。
【０００９】
ＣＮ１０２１１２１２６Ａ号は、低用量の即時放出フェンテルミンと低用量のトピラマートの徐放性組成物とを含む組成物（この組成物の単位用量は、３．７５ｍｇのフェンテルミンと２３ｍｇのトピラマートとを含む）を開示し、ここでは、４０％ｗ／ｗのトピラマートと５６．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース（AvicelPH102）とを用いて、押出し球状化法（extrusion spheronization）により、３．５％ｗ／ｗのメチルセルロース（Methocel A15LV，MC）を結合剤として使用して、まずトピラマート薬剤をロードしたマトリックスコアを調製し、次に、徐放性コーティングに付し、最後に、制御放出機能を有するトピラマートペレットを形成することにより、トピラマートの徐放性組成物が製造される。しかし押出し球状化法は非常に複雑であり、徐放性ペレットの調製を満たすために、押出し球状化装置とコーティング装置の両方とも必要であり、従って、製造工程サイクルは比較的長く、半製品を１つの装置から別の装置に転送しなければならず、薬剤の放出率を制御するための２つの方法（すなわち、フレームワークとコーティング）の使用は、薬物放出の特徴のさらなる不確実性をもたらす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、簡単な調合、所望の薬物放出性、高い安定性、及び優れた薬物放出の一貫性を有する、フェンテルミンと徐放性トピラマートとを含む組み合わせ物を提供する必要性が、依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の研究の膨大な量により、本発明は、フェンテルミンと徐放性トピラマートとを含む組み合わせ物を提供し、トピラマートのこの徐放性ペレットは、従来技術と比較して、薬剤層に結合剤を含まず、優れた徐放性効果、単純な処方、簡単操作、安定した品質、優れた制御性、及び優れた再現性などの利点を有する。具体的には、本発明は以下の形態に関する。
【００１２】
本発明の１つの形態は、フェンテルミン又はその塩とトピラマートの徐放性ペレットとを含む組み合わせ物であって、トピラマートの徐放性ペレットが、空洞のペレットコア、薬剤層及び徐放性コーティング層を含み、前記薬剤層が結合剤を含まないことを特徴とする、上記組み合わせ物を提供する。
【００１３】
薬剤層はトピラマートを含み、空洞のペレットコアの表面上に配置されており、徐放性コーティング層は薬剤層の外部表面を覆う（この構造は、例えば図４に見ることができる）。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例６のトピラマートの３つのバッチの徐放性コーティングペレットについての、水中の放出プロフィールを示す。
【図２】実施例６のトピラマートの最初のバッチの徐放性コーティングペレットについての、異なる放出媒体中の放出プロフィールを示す。
【図３】実施例６のトピラマートの最初のバッチの徐放性コーティングペレットについての、異なる回転速度の条件下での放出プロフィールを示す。
【図４】本発明のトピラマートの徐放性ペレットの構造の模式図を示す。
【図５】本発明のトピラマートの徐放性ペレットのインビボの血漿濃度曲線を示す。
【図６】フェンテルミンペレットの溶出曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の組み合わせ物において、結合剤は当技術分野で公知の任意の結合剤であることができ、例えば、特に限定されないが、デンプンスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、例えばＰＶＰ  Ｋ３０）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、及びそれらの混合物がある。空洞のペレットコアが、結合剤を使用せずに薬物がロードされると、薬剤をローディングする時間は短く、ペレットの密着度が低くなる。さらに、トピラマートと結合剤との直接接触が回避されるため、トピラマート薬剤の安定性が著しく改善される。
【００１６】
本発明の組み合わせ物において、徐放性コーティング層は、徐放性材料及び他の医薬的に許容し得る賦形剤を含み、徐放性材料は、当技術分野で公知の任意の徐放性材料とすることができ、例えば、特に限定されないが、エチルセルロース、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D、及びそれらの混合物を含む。
【００１７】
本発明の組み合わせ物において、徐放性コーティング層はさらに、１種又はそれ以上の可塑剤、細孔形成剤、抗付着剤、着色剤、光遮蔽剤、香味剤、甘味剤などを含むことができ、ここで、可塑剤は、特に限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸エステル、もしくはセバシン酸ジブチル又はそれらの混合物、好ましくはグリセロールトリアセテートを含む；細孔形成剤は、特に限定されないが、ポリエチレングリコール、ポビドン、ショ糖、塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの混合物、好ましくはポビドン（ＰＶＰ  Ｋ３０）を含む；抗付着剤は、特に限定されないが、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル又はそれらの混合物、好ましくはタルク粉末を含む；光遮蔽剤は、特に限定されないが、二酸化チタン等を含む；着色剤は、特に限定されないが、黄酸化鉄、酸化鉄赤、カルミン、レモンイエロー、サンセットイエロー、インディゴブルーなどを含む；香味剤は、特に限定されないが、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、シリンギルアルコールなどを含む；及び、甘味剤は、特に限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス又はそれらの混合物を含む。
【００１８】
本発明のある態様において、徐放性コーティング層は、エチルセルロース及びＰＶＰ  Ｋ３０を含む。
【００１９】
多くの実験により、本発明者らは、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０の組み合わせを含む徐放性コーティング層が使用される時、他の徐放性材料を有するコーティング層と比較して、上記トピラマート薬剤をロードしたペレットが、予想外の優れた効果を有することを見出した。すなわち、徐放性コーティング層材料としてエチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０とを用いて調製したトピラマートペレットは、薬剤放出においてより優れた安定性を有し、これは、異なるバッチの試料における薬物放出の一貫性を確保し、従ってコーティング後の熱処理無しで、予想される徐放性効果を達成することができる。このため、コーティング工程が簡略化され、コーティング後の熱処理による薬物放出への影響も同様に回避される。
【００２０】
好ましくは、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との重量比は、（１：０．２０）〜（１：０．４５）であり、例えば（１：０．２５）〜（１：０．４０）であり、例えば（１：０．３０）〜（１：０．３５）である。
【００２１】
本発明の組み合わせ物において、徐放性コーティングからの重量増加（徐放性材料とコーティングマトリックスとの重量パーセント）の範囲は、試験により測定することができ、一般に徐放性コーティングからの重量増加の範囲は、２％〜３０％であり、例えば３％〜２０％であり、例えば５％〜１５％であり、例えば５％〜１０％であり、例えば５％〜８％であり、例えば６％〜８％である。
【００２２】
本発明による組み合わせ物において、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層はトピラマートを含み、さらに、他の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば、界面活性剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、付着防止剤、光遮蔽剤などを含むことができる。界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤を含み、例えば、特に限定されないが、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、オクタデカノール硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのポリマー、モノステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、オキシラントリブロック共重合体、エポキシプロパントリブロック共重合体、モノパルミチン酸ソルビタン（Span-40）、モノステアリン酸ソルビタン（Span-60）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリオキシエチレン又はそれらの混合物を含む；崩壊剤は、特に限定されないが、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、アルファ化デンプン、アルギン酸、デンプン、発泡性崩壊剤又はそれらの混合物を含む；付着防止剤は、特に限定されないが、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル、好ましくはタルク粉を含む；光遮蔽剤は、特に限定されないが、二酸化チタンなどを含む；香味剤は、特に限定されないが、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、シリンギルアルコールなどを含む；甘味剤は、特に限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工的エッセンスなどを含む。
【００２３】
本発明のある態様において、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層はトピラマートからなる。
【００２４】
本発明において、空洞のペレットコアは、生理学的活性の無いペレットコアを指し、特に限定されないが、糖ペレット、微結晶セルロースペレット、デンプンペレット又は二酸化ケイ素ペレットなどを含んでよい。本発明のある態様において、空洞のペレットコアは糖ペレットである。空洞のペレットコアは、１５０μｍ〜１５００μｍ、例えば２５０μｍ〜１０００μｍ、例えば３００μｍ〜９００μｍ、例えば４００μｍ〜８５０μｍ、例えば６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する。空洞のペレットコアは、購入できるか、又は、押出し球状化法又は流動床法などの従来法により調製することができる。
【００２５】
本発明の組み合わせ物において、トピラマートの徐放性ペレットで、活性成分としてのトピラマートは、組み合わせ物の総重量に対して、１０％〜５０％、好ましくは１５％〜４５％、さらに好ましくは２０％〜４０％の量である。単位製剤では、活性成分は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ，好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇ、最適には２３ｍｇである。
【００２６】
本発明の別の好適な態様において、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層はトピラマートを含み、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロースを使用し、細孔形成剤としてＰＶＰ  Ｋ３０を使用し、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との使用量比は１：０．２０〜１：０．４５である。
【００２７】
本発明の別の好適な態様において、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層はトピラマートを含み、徐放性コーティング層は、徐放性コーティング材料としてエチルセルロースを使用し、細孔形成剤としてＰＶＰ  Ｋ３０を使用し、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との使用量比は１：０．２０〜１：０．４５であり、徐放性コーティングからの重量増加の範囲は５％〜１５％である。
【００２８】
本発明の別の好適な態様において、空洞のペレットコアは糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層はトピラマートを含み、徐放性コーティング層において、エチルセルロースは徐放性コーティング材料であり、ＰＶＰ  Ｋ３０は細孔形成剤であり、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との使用量比は１：０．２０〜１：０．４５であり、徐放性コーティングからの重量増加の範囲は５％〜１５％である。
【００２９】
本発明のさらに別の好適な態様において、空洞のペレットコアは６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層はトピラマートを含み、徐放性コーティング層において、エチルセルロースは徐放性コーティング材料であり、ＰＶＰ  Ｋ３０は細孔形成剤であり、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との使用量比は１：０．２５〜１：０．４であり、徐放性コーティングからの重量増加の範囲は５％〜１０％である。
【００３０】
本発明のさらに別の好適な態様において、空洞のペレットコアは６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層は活性薬剤としてトピラマートを含み、徐放性コーティング層において、エチルセルロースは徐放性コーティング材料であり、ＰＶＰ  Ｋ３０は細孔形成剤であり、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との使用量比は１：０．２５〜１：０．４であり、徐放性コーティングからの重量増加の範囲は５％〜８％である。
【００３１】
本発明の特別な態様において、空洞のペレットコアは６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層はトピラマートを含み、徐放性コーティング層において、エチルセルロースは徐放性コーティング材料であり、ＰＶＰ  Ｋ３０は細孔形成剤であり、エチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０との使用量比は１：０．３〜１：０．３５であり、徐放性コーティングからの重量増加の範囲は６％〜８％である。
【００３２】
本発明の組み合わせ物において、そのトピラマートの徐放性ペレットは、２４時間ごとに１回の投与により優れた治療効果をもたらすことができ、薬剤のインビボ血漿濃度は安定し、ピーク濃度は著しく低下し、優れた徐放性作用が達成される。本発明のトピラマートの徐放性ペレットは、以下のインビトロ放出率を有する：１時間以内に、３５％以下、４時間以内に３５％〜６０％、８時間以内６０％〜９０％、１６時間以内に９０％以上；好ましくは、１時間時間以内に２５％以下、４時間時間以内に３５％〜５５％、８時間以内に６０％〜８５％、１６時間以内に９０％以上；最も好ましくは、１時間以内に２５％以下、４時間以内に３５％〜５５％、８時間以内６５％〜８５％、１６時間以内に９０％以上。
【００３３】
本発明の放出率を測定するための好適な条件は、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版の第２部の溶出率測定（付録ＸＣ）の第２の方法（スラリー法）に記載されている装置を使用する、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版の第２部の放出率測定（付録ＸＤ）の第１の方法（徐放性調製物又は制御放出性調製物）に従い、ここで、異なる特定の時間に試料が採取され、放出媒体として水（５００ｍｌ）を使用し、３７℃で回転速度１００ｒｐｍで、分析される。
【００３４】
本発明の組み合わせ物において、フェンテルミン又はその塩は迅速放出性ペレットであり、これは、経口投与後、迅速に放出される。
【００３５】
本発明の組み合わせ物において、フェンテルミンの塩は、例えば塩酸塩、すなわち塩酸フェンテルミンである。
【００３６】
本発明の組み合わせ物において、フェンテルミンの即時放出性ペレットは活性薬剤としてフェンテルミンと、充填剤と、結合剤とを含み、充填剤は、特に限定されないが、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖などを含む；結合剤は、特に限定されないが、デンプンスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、例えばＰＶＰ  Ｋ３０）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムなどを含む。フェンテルミンのペレットはさらに、他の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば界面活性剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、抗付着剤、光遮蔽剤、可塑剤などを含む。界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤を含み、例えば特に限定されないが、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、オクタデカノール硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのポリマー、モノステアリン酸ポリオキシエチレン４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、オキシラントリブロック共重合体、エポキシプロパントリブロック共重合体、モノパルミチン酸ソルビタン（Span-40）、モノステアリン酸ソルビタン（Span-60）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ポリオキシエチレン又はそれらの混合物を含む；崩壊剤は、特に限定されないが、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、アルファ化デンプン、アルギン酸、デンプン、発泡性崩壊剤又はそれらの混合物を含む；付着防止剤は、特に限定されないが、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル、好ましくはタルク粉を含む；光遮蔽剤は、特に限定されないが、二酸化チタンなどを含む；香味剤は、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、シリンギルアルコールなどを含む；甘味剤は、特に限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工的エッセンスなどを含む；甘味剤は、特に限定されないが、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工的エッセンスなどを含む；可塑剤は、特に限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸エステル及びセバシン酸ジブチルなどを含む。
【００３７】
本発明の組み合わせ物において、フェンテルミンの即時放出性ペレット中の活性成分としてのフェンテルミンは、フェンテルミンペレットの総重量に対して、１％〜３０％、好ましくは２％〜２０％、さらに好ましくは３％〜１５％である。単位製剤は、１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ〜３５ｍｇ、さらに好ましくは３ｍｇ〜３０ｍｇ、最も好ましくは３．５ｍｇ〜２０ｍｇ、最適には３．７５ｍｇ〜１５ｍｇの量で、活性成分を有することができる。フェンテルミンの量又は投与量は、フェンテルミン自体の量又は投与量を指し、フェンテルミンの塩が使用される時は、変換を行う必要があり、例えば、フェンテルミンの投与量が３．７５ｍｇである時、これは、４．９２ｍｇの塩酸フェンテルミンに相当する。
【００３８】
本発明の組み合わせ物において、フェンテルミンの即時放出性ペレットは、少なくとも８０％又はそれ以上の標識内容物が３０分以内に溶出される溶出率を有する；好ましくは、その溶出率は、少なくとも８０％又はそれ以上の標識内容物が１５分以内に溶出されるものである；及び最も好ましくは、溶出率は、少なくとも８０％又はそれ以上の標識内容物が５分以内に溶出されるものである。
【００３９】
本発明で調製されるフェンテルミンの即時放出性ペレットは、１５０μｍ〜１５００μｍ、好ましくは３００μｍ〜１０００μｍ、さらに好ましくは４００μｍ〜８５０μｍ、最も好ましくは６１０μｍ〜７５０μｍの粒径を有する。
【００４０】
本発明のフェンテルミンのペレット及びトピラマートのペレットは、さらに処理されて種々の適切な調製物を形成することができ、例えばカプセルにロードされて、フェンテルミン−トピラマートカプセルを形成することができ、又は錠剤化して錠剤を形成することができる。
【００４１】
本発明の組み合わせ物は、カプセル又は錠剤である。本発明のある態様において、組み合わせ物はカプセルである。
【００４２】
本発明の組み合わせ物において、単位製剤中のトピラマートの含量は、１ｍｇ〜５００ｍｇであり、フェンテルミンの含量は１ｍｇ〜４０ｍｇであることができる；好ましくはトピラマートの含量は５ｍｇ〜３００ｍｇであり、フェンテルミンの含量は２ｍｇ〜３５ｍｇである；さらに好ましくはトピラマートの含量は１０ｍｇ〜２５０ｍｇであり、フェンテルミンの含量は３ｍｇ〜３０ｍｇである；最も好ましくはトピラマートの含量は２０ｍｇ〜１００ｍｇであり、フェンテルミンの含量は３．５ｍｇ〜２０ｍｇである；最適には、トピラマートの含量は２３ｍｇ〜９２ｍｇであり、フェンテルミンの含量は３．７５ｍｇ〜１５ｍｇである。
【００４３】
本発明のある態様において、単位製剤は、２３ｍｇのトピラマートと３．７５ｍｇのフェンテルミンとを含む；本発明の別の態様において、単位製剤は、４６ｍｇのトピラマートと７．５ｍｇのフェンテルミンとを含む；本発明のさらに別の態様において、単位製剤は、９２ｍｇのトピラマートと１５ｍｇのフェンテルミンとを含む。
【００４４】
本発明の別の形態は、本発明の組み合わせ物中のトピラマートの徐放性ペレットを調製するための方法であって、以下のステップ：
ａ）適当量の溶媒を用いて薬剤層成分を溶解し、得られた薬剤溶液で空洞のペレットコアをコーティングして薬剤をロードしたペレットを得；
ｂ）徐放性コーティング層の成分を用いて、ステップａ）で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む方法に関する。
【００４５】
本発明の調製法において、ステップｂ）は、以下のステップ：
徐放性コーティング層の成分を溶媒に溶解し、得られた溶液を用いて、ステップａ）で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む。
【００４６】
本発明のある態様において、トピラマートの徐放性ペレットを調製するための方法は、以下のステップ：
ａ）適当量の溶媒を用いて、加熱と攪拌条件下で、薬剤層のトピラマートと任意の他の賦形剤とを溶解し、ワンステップペレット化のための流動床コーティングパン中に空洞のペレットコアを置き、得られた溶液で空洞のペレットコアを攪拌条件下でコーティングして、薬剤をロードしたペレットを得；
ｂ）徐放性コーティング層の徐放性コーティング材料と任意の他の賦形剤とを、加熱と攪拌条件下で、溶媒に溶解し、均一に混合し、１００メッシュの篩に通過させて、徐放性コーティング溶液を得；
ｃ）薬剤をロードしたペレットの表面に、流動床中で徐放性コーティング溶液を噴霧して、トピラマートの徐放性ペレットを得ること
を含む。
【００４７】
本発明の調製法において、溶媒は、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、クロロホルム又はそれらの混合物であり、例えば、溶媒は水とエタノールの混合物であり、例えば、５０％エタノール水溶液、７０％エタノール水溶液、９５％であってもよい。
【００４８】
本発明の具体的な態様において、トピラマートペレットを調製するための方法は、以下を含む：
ａ）トピラマートを主薬として提供し、エタノール溶液を用いて溶解し、１５〜２５％（ｗ／ｖ）、好ましくは２０％（ｗ／ｖ）濃度の薬剤ローディング及びコーティング溶液を調製する。空洞のペレットコアを、ワンステップペレット化のための流動床コーティングパンに置き、上記薬剤ローディング及びコーティング溶液を、攪拌下で薬剤ローディング及びコーティングのために使用して、薬剤をロードしたペレットコアを得る。
ｂ）徐放性コーティング材料としてエチルセルロースをエタノール溶液に溶解し、３〜８％（ｗ／ｖ）、好ましくは５〜７％（ｗ／ｖ）の濃度とし、適当量の特異的細孔形成剤（ＰＶＰ  Ｋ３０）を加え、攪拌条件下で加熱溶解し、均一に攪拌し、１００メッシュの篩に通過させた後、得られた溶液を微粒化し、そして、流動床底部噴霧コーティングパン中で、薬剤をロードしたペレットコアにトピラマートの活性薬剤層を噴霧して、徐放性コーティングを行う。
【００４９】
流動床中の薬剤ロードとコーティング及び徐放性コーティングのプロセスパラメータは、実際の状況に応じて制御され、好適なプロセスパラメータは以下の通りである：
【００５０】
薬剤ローディング及びコーティング  −  流入空気温度は５０〜７０℃である（パンの内部温度を４０±２℃に維持するため）；流入空気圧は０．３〜０．５バールである；微粒化圧は１．０〜２．０バールである；溶液噴霧速度は５〜１５ｇ／分である。
【００５１】
徐放性コーティング  −  流入空気温度は４０〜４５℃である（パンの内部温度を３０〜３５℃に維持するため）；流入空気圧は０．３〜０．５バールである；微粒化圧は１．０〜２．０バールである；溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分である。
【００５２】
本発明において、フェンテルミンのペレットは、ペレットの調製のための従来法、例えば遠心分離ペレット化、押出し球状化、及び流動床薬剤ローディング及びコーティング法により、調製することができる。
【００５３】
具体的には、以下の方法を調製のために使用することができる：４００ｇのブランクショ糖ペレットコアを遠心分離ペレタイザーに入れ、フェンテルミン又はその塩を秤量し、ペレタイザーのフィーダーに添加し、結合剤と他の賦形剤を噴霧することによりコア上に均一に積層し、次に、得られた生成物を取り出し、乾燥して、フェンテルミンの即時放出薬剤ロードペレットを得る。以下の方法を調製のために使用することもできる：フェンテルミン又はその塩を秤量し、充填剤及び他の賦形剤と均一に混合し、結合剤を加えて適切な軟材料を得て、この軟材料を球状化機に入れ、押出し、球状化し、得られたペレットを乾燥し、篩にかけて、フェンテルミンの即時放出性ペレットを得る。以下の方法を調製に使用することもできる：フェンテルミン又はその塩及び的等量の結合剤及び他の賦形剤を秤量し、適切な溶媒で溶解して、薬剤含有コーティング溶液を得る。空洞のペレットコアを秤量し、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、空洞のペレットコアが流動状態にあるときに、薬剤含有コーティング溶液を空洞のペレットコアの表面に、底部噴霧の方法で噴霧する。薬物ローディング後５分間、材料を流動化させ、次に取り出して、フェンテルミンの即時放出薬剤をロードしたペレットを得る。
【００５４】
本発明はさらに、体重を減少させるための、血液中の脂質を減少させるための、血圧を低下させるための、そして精神性又は神経性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の組み合わせ物の使用に関する。
【００５５】
本発明はさらに、高脂血症、高血圧、糖尿病又は冠状動脈性心疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の組み合わせ物の使用に関する。
【００５６】
本発明はさらに、対象における体重減少、血液中の脂質減少、抗高血圧、及び精神性又は神経性疾患の治療を実現するための方法であって、本発明の組み合わせ物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法に関する。
【００５７】
本発明において、単位製剤は、物理的に分散した単位であり、これは適切には、個体の治療のための単位用量として使用される。すなわちこの組成物は、分散用量単位として調製され、それぞれが所定の「単位用量」で活性物質を含有し、その量は、必要な医薬的に許容し得る担体とともに、予測される治療効果をもたらすように算出される。
【００５８】
本発明において、この徐放性ペレットはまた、制御放出ペレット又は徐放性／制御放出性微小球とも呼ぶことができる。
【００５９】
本発明において、用語「組み合わせ物」は、フェンテルミン又はその塩及びトピラマートが組み合わせて使用される物を指す。この組み合わせ物は、２つの活性成分としてフェンテルミン又はその塩とトピラマートからなる医薬組成物、又は、それぞれ、フェンテルミン又はその塩とトピラマートを用いて調製される２つの医薬組成物でもよい。好ましくは、２つの別の医薬組成物は：フェンテルミン又はその塩を含む即時放出性調製物、好ましくは即時放出性ペレット；及び、トピラマートを含む徐放性又は制御放出性調製物、好ましくは徐放性ペレット、である。この組み合わせ物において、フェンテルミン又はその塩及びトピラマートは、同時に又は別々に、そのような治療の必要な個体に投与することができる：又はフェンテルミン又はその塩が最初に投与され、次にある時間間隔後、トピラマートが投与される；又は、トピラマートが最初に投与され、次にある時間間隔後、フェンテルミン又はその塩が投与される；この時間間隔は、２つの薬剤の薬理学的又は薬物動態的特性に従って決定することができる。
【００６０】
具体的実施方式
本発明の態様は、以下の実施例を用いてさらに例示される。当業者は、以下の例が単に本発明を例示するために使用されるものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解するであろう。実施例中に具体的な条件が与えられていない場合、製造業者により推奨される通常の条件が使用された。使用された試薬又は装置の製造業者が与えられていない場合、これらはすべて、市販されている通常の製品であった。
【００６１】
以下の例において、特に明記されない場合は、得られたパラメータはすべて以下の式に従って計算された：
ペレット薬剤ローディング率（％）＝（Ｗペレットの総重量−Ｗ空洞のペレットコア重量）／Ｗバルク薬剤の量×１００％
徐放性コーティングからの重量増加（％）＝（Ｗ徐放性コーティング後のペレットの総重量−Ｗ徐放性コーティング前のペレットの総重量）／Ｗ徐放性コーティング後のペレットの総重量×１００％
ペレットの接着速度＝（Ｗコーティング後のペレットの総重量−Ｗ接着の無いペレットの総重量）／Ｗコーティング後のペレットの総重量×１００％
【００６２】
本発明の実施例において、特に明記されない場合は、トピラマートの放出率は以下の方法により測定された。中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版の第２部の放出率測定（付録ＸＤ）の第１の方法（制御放出性調製物又は徐放性調製物）に従って、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版の第２部の溶出率測定（付録ＸＣ）の第２の方法（スラリー法）に記載されている装置を使用して、放出媒体として水（５００ｍｌ）を使用し、３７℃で回転速度１００ｒｐｍで測定を行った。特定の時点で試料（５ｍｌ、この時、等量の媒体が補足された）を取り、ろ過し、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー（付録ＶＤ、第２部、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版）が使用され、オクチルシラン結合シリカゲルが充填剤として使用され、カラム温度は３５°Ｃであり、５０％メタノールが移動相であり、示差屈折検出器が使用され、流速は毎分１．５ｍｌであった。試験溶液２００μｌが採取され、液体クロマトグラフに注入され、主薬としてのトピラマートのピーク面積が記録された；トピラメートは、別に対照試料として採取され、同じ方法で測定され、異なる時点での薬物の累積放出百分率が、外部標準法により算出された。
【実施例】
【００６３】
実施例１
結合剤有り及び無しの場合の薬剤含有溶液間の薬剤ローディング及びコーティングの比較
【表１】
2015510900.tif 000004
【００６４】
調製法：
４部のトピラメート原料（２３０ｇ／部）を秤量し、適当量の５０％エタノールを別々に加え、４０℃〜５０℃の加熱下で攪拌し溶解させた；次に、ＨＰＭＣ（Ｅ５）、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＨＰＣ（それぞれ６．９ｇ）を別々に秤量し、順に第１部、第２部及び第３部の溶液に加え、一方、第４部は結合剤を含まなかった；次に、得られた試料を、攪拌し４０℃〜５０℃で加熱して溶解し、次に各部に５０％エタノールを加えて１１５０ｍｌにして、異なる結合剤を有する薬剤含有コーティング溶液を得た。
【００６５】
５００ｇのショ糖ペレットコア（６１０〜７５０μｍ）を、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を４０±２℃に維持するために）５５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は５〜１５ｇ／分であった（流動化状態に応じて絶えず制御された）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にある時に、薬物含有コーティング溶液は、ショ糖ペレットコアの表面上に底部噴霧の方法で噴霧され、薬物ローディングの終了後、材料は４５℃でさらに５分間流動化されて、異なる結合剤を有する薬剤をロードしたペレットを得、これは秤量され、結果を表１に示した。
【表２】
2015510900.tif 000005
【００６６】
実施例２
溶解剤として異なる溶媒を有する薬剤含有コーティング溶液を使用する薬剤ローディング及びコーティングの結果
【００６７】
４部のトピラメート原料（２３０ｇ／部）を秤量し、適当量の５０％エタノール、７０％エタノール、９５％エタノール、及び無水エタノールを別々に加え、４０℃〜５０℃で加熱攪拌して溶解させた；次に、対応する溶媒を補足して１１５０ｍｌにして、溶解として異なる溶媒を有する薬剤含有コーティング溶液を得た。
【００６８】
５００ｇのショ糖ペレットコア（６１０〜７５０μｍ）を、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を４０±２℃に維持するために）５５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は５〜１５ｇ／分であった（流動化状態に応じて絶えず制御された）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にある時に、溶解剤として異なる溶媒を有する薬物含有コーティング溶液は、ショ糖ペレットコアの表面上に底部噴霧の方法で噴霧され、薬物ローディングの終了後、材料は４５℃でさらに５分間流動化されて、溶解剤として異なる溶媒を有する薬剤をロードしたペレットを得、これは秤量され、結果を表２に示した。
【表３】
2015510900.tif 000006
【００６９】
実施例３
トピラマートの徐放性ペレットと異なる粒径を有する空洞のペレットコアとの放出率の比較
【表４】
2015510900.tif 000007
【００７０】
調製法：
（１）２３０ｇのトピラマートを秤量し、適当量の５０％エタノールを加え、４０〜５０℃で加熱攪拌して溶解させ、５０％エタノールを加えて１１５０ｍｌにして、薬剤含有コーティング溶液を得た。
【００７１】
３００μｍ〜４００μｍ、５００μｍ〜６１０μｍ、６１０μｍ〜７５０μｍのショ糖ペレットコアを別々に秤量し（各５００ｇ）、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を４０±２℃に維持するために）５５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は５〜１５ｇ／分であった（流動化状態に応じて絶えず制御された）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にある時に、薬物含有コーティング溶液は、ショ糖ペレットコアの表面上に底部噴霧の方法で噴霧され、薬物ローディングの終了後、材料は４５℃でさらに５分間流動化されて、トピラマートの薬剤をロードしたペレットを得た。
【００７２】
（２）調合量のエチルセルロース（ＥＣ）を秤量し、適当量の９５％エタノールを加えて溶解し、次に調合量のＰＶＰ  Ｋ３０を加え、溶解し、９５％エタノールを適当量加えて、徐放性コーティング溶液を得た。
【００７３】
（３）異なる粒径を有するトピラマートの上記薬剤をロードしたペレットを別々に秤量し（各５００ｇ）、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を４０±２℃に維持するために）４０〜４５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、上記３つの調合の徐放性コーティング溶液を、異なる粒径を有する薬剤をロードしたペレットの表面上に底部噴霧の方法で噴霧して、異なる粒径を有するトピラマートの徐放性ペレットを得て、ここで、徐放性コーティングからの重量増加は、それぞれ１０．９％、８．８％、６．７％であった。計算によると、ペレットの接着度は別々に、それぞれ２．２％、２．１％、１．８％であった。
【００７４】
調製されるトピラマートの徐放性ペレットの薬剤放出率の測定結果を，表３に示した。
【表５】
2015510900.tif 000008
【００７５】
実施例４
Eudragit徐放性材料を用いるトピラマートの徐放性ペレットの調製
【表６】
2015510900.tif 000009
【００７６】
調製法：
調合量のEudragit RS30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RL30Dの水性分散液を別々に秤量し、等量の水を加え、均一に攪拌した；残りの水に調合量のタルク粉末を加え、高剪断ホモジナイザーで３分間ホモジナイズし、得られた懸濁液をゆっくり上記水性分散液に注ぎ、均一に攪拌し、８０メッシュの篩に通して、徐放性コーティング溶液を得た。
【００７７】
実施例１の調製４に従って調製された薬剤をロードしたペレット５００ｇを、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を２３〜２５℃に維持するために）２５〜３０℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は３〜５ｇ／分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、上記３つの徐放性コーティング溶液を、薬剤をロードしたペレットの表面上に底部噴霧の方法で噴霧して、徐放性コーティング材料としてそれぞれEudragit RS30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RL30Dを有する３種類のトピラマートの徐放性ペレットを得て、徐放性コーティングからの重量増加は、それぞれ９．７％、１１．９％、１３．９％であった。得られたトピラマートの徐放性ペレットは、４０℃の高温オーブンで２４時間エージングと加熱処理に付された。計算によると、ペレットの接着度は、それぞれ２．８％、２．７％、３．０％であった。
【００７８】
薬剤放出率の測定結果を表４に示した。
【表７】
2015510900.tif 000010
【００７９】
実施例５
トピラマートの徐放性ペレットの調製
【表８】
2015510900.tif 000011
【００８０】
調製方法：
上記調製物の量比に従って、適当量の９５％エタノールを用いてエチルセルロースを溶解し、次に別々に比例量のＰＶＰ  Ｋ３０を別々に加え、溶解して、徐放性コーティング溶液を得た。
【００８１】
実施例１の結合剤の無い薬剤含有コーティング溶液を用いて調製された薬剤をロードしたペレット５００ｇを、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を３０〜３５℃に維持するために）４０〜４５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、異なる比率のエチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０とを有する徐放性コーティング溶液を、薬剤をロードしたペレットの表面上に底部噴霧の方法で別々に噴霧して、徐放性コーティングからの重量増加は、別々に６．５６％、６．６５％、６．７９％であり、異なる比率のエチルセルロースとＰＶＰ  Ｋ３０とを有するトピラマートの徐放性ペレットを得た。計算によると、ペレットの接着度は、それぞれ２．３％、２．４％、２．１％であった。薬剤放出率の測定結果を表５に示した。
【表９】
2015510900.tif 000012
【００８２】
実施例６
プロセス繰り返し性の実験
（１）結合剤の無いトピラマートの薬剤をロードしたペレットコアの調製
２７６ｇのトピラマート原料を秤量し、適当量の７０％エタノールを加え、４０〜５０℃で加熱攪拌し、溶解し、７０％エタノールを加えて１３８０ｍｌとして、薬剤含有コーティング溶液を得た。
【００８３】
６００ｇの６１０μｍ〜７５０μｍショ糖ペレットコアを秤量し、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を４０±２℃に維持するために）５５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は５〜１５ｇ／分であった（流動化状態に応じて絶えず制御された）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にある時に、薬物含有コーティング溶液は、ブランクショ糖ペレットコアの表面上に底部噴霧の方法で噴霧された。薬物ローディングの終了後、材料は４５℃でさらに５分間流動化されて、結合剤を含まないトピラマート薬剤をロードしたペレットを得て、これは秤量され、薬物搭載の終了後のペレットの総重量Ｗtotalが記録され、ペレットの薬物ローディング率と生成物収率が算出され、表６に示した。
【表１０】
2015510900.tif 000013
【００８４】
（２）トピラマートの徐放性コーティングペレットの調製
４８ｇのエチルセルロースを秤量し、適当量の９５％エタノールを加え、４０℃〜５０℃で加熱攪拌し、溶解し、次に、約１６．２ｇのＰＶＰ  Ｋ３０を加え、４０℃〜５０℃で加熱攪拌し、溶解し、均一に攪拌し、９５％エタノールを加えて１１５２ｍｌとして、徐放性コーティング溶液を得た。
【００８５】
上記のように調製された薬剤をロードしたペレット８００ｇを、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を３０〜３５℃に維持するために）４０〜４５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、徐放性コーティング溶液を、薬剤をロードしたペレットの表面上に底部噴霧の方法で噴霧して、３バッチのトピラマートの徐放性ペレットを得て、徐放性コーティングからの重量増加は、別々に６．８７％、６．９８％、７．０８％であった。計算によると、ペレットの接着度は、それぞれ２．１％、２．０％、２．１％であった。結果を図１と表７に示した。
【表１１】
2015510900.tif 000014
【００８６】
実施例７
トピラマートの徐放性ペレットの放出率に及ぼす異なる溶解媒体の影響
酸性、塩基性溶媒媒体が、本発明の徐放性ペレットの放出率に影響を与えるかどうかを検証するために、０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（ｐＨ１．２）を人工胃液として調製し、０．２ｍｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を人工腸液として調製し、これらの媒体と水（５００ｍｌ）を別々に放出媒体として使用し、回転速度を１００ｒｐｍ、３７℃とした。試料５ｍｌを、１、２、４、８、１２、１６、２０、２４時間目に別々に取り（この時、等量の媒体が補足された）、ろ過し、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー（付録ＶＤ、第２部、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版）が使用され、オクチルシラン結合シリカゲルが充填剤として使用され、５０％メタノールが移動相であり、示差屈折検出器が使用され、流速は毎分１．５ｍｌであった。試験溶液２００μｌが採取され、液体クロマトグラフに注入され、主薬としてのトピラマートのピーク面積が記録された；さらに、トピラメートは参照試料として採取され、同じ方法で測定され、異なる時点での薬物の累積放出百分率が、外部標準法により算出された。上記媒体中の実施例６（２）のバッチ１の試料の放出プロフィールを描き、その結果を図２に示した。結果は、人工胃液、水、及び人工腸液中で、トピラマートの徐放性ペレットの放出プロフィールが実質的に一定である（トピラマートは、ｐＨ１．２の人工胃液中で不安定であり、分解反応を有したため、本実験で人工胃液中の放出率は、主薬トピラマートと分解生成物の合計から得られた）ことを示し、これは、生成物が、消化管の異なる部位に一貫して薬物を放出させ、活性成分としてのトピラマートの安定な薬理学的作用を確実にすることを示唆した。
【００８７】
実施例８
トピラマートの徐放性ペレットの放出率に及ぼす異なる回転速度の影響
消化管運動性が本発明の徐放性ペレットの放出率に影響を与えるであろうかどうかを検証するために、回転速度をそれぞれ５０ｒｍｐ、７５ｒｐｍ、及び１００ｒｐｍに設定し、水（５００ｍｌ）３７℃を放出媒体として使用した。試料５ｍｌ（この時、等量の媒体が補足された）を、１、２、４、８、１２、１６、２０、２４時間目に別々に取り、ろ過し、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー（付録ＶＤ、第２部、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版）が使用され、オクチルシラン結合シリカゲルが充填剤として使用され、５０％メタノールが移動相であり、示差屈折検出器が使用され、流速は毎分１．５ｍｌであった。試験溶液２００μｌが採取され、液体クロマトグラフに注入され、主薬としてのトピラマートのピーク面積が記録された；トピラメートは、別に参照試料として採取され、同じ方法で測定され、異なる時点での薬物の累積放出百分率が、外部標準法により算出された。上記の異なる回転速度下の実施例６（２）のバッチ１の試料の放出プロフィールを描き、その結果を図３に示した。
【００８８】
結果は、回転速度５０〜１００ｒｐｍで攪拌のトピラマートの徐放性ペレットの放出プロフィールが実質的に一定であることを示し、これは、生成物が、消化管運動性の異なる条件下で、一貫して薬物を放出させ、活性成分としてのトピラマートの安定な薬理学的作用を確実にすることを示唆した。
【００８９】
実施例９
薬剤放出一貫性の試験
調合８〜１０の調製は、実施例４の方法に従って３回繰り返され、薬剤放出の一貫性を調べた。結果を表８に示した。
【表１２】
2015510900.tif 000015
【００９０】
実施例１０
【表１３】
2015510900.tif 000016
【００９１】
調製法：
（１）上記調合量の薬剤層の成分を秤量し、適当量の５０％エタノールを加え、４０℃〜５０℃で加熱攪拌し、溶解した（調合１４と１５）か、又は懸濁し（調合１６）、５０％エタノールを加えて１１５０ｍｌとして、薬剤含有コーティング溶液（調合１４、１５）又は懸濁液（調合１６）を得た。
【００９２】
６１０μｍ〜７５０μｍのショ糖ペレットコア５００ｇを秤量し、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を４０±２℃に維持するために）５５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は５〜１５ｇ／分であった（流動化状態に応じて絶えず制御された）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にある時に、薬物含有コーティング溶液又は懸濁液を、空洞のペレットコアの表面上に底部噴霧の方法で噴霧した。薬物ローディングの終了後、材料は４５℃でさらに５分間流動化されて、トピラマートの薬剤をロードしたペレットを得た。
【００９３】
（２）調合量のエチルセルロース（ＥＣ）を秤量し、９５％エタノールを加え、４０℃〜５０℃で加熱攪拌し、溶解し、次に調合量のＰＶＰ  Ｋ３０を加え、溶解し、４０℃〜５０℃で加熱攪拌し、均一に攪拌し、調合量のエアロジルを加え、９５％エタノールを調合量まで加え、攪拌して、徐放性コーティング溶液を得た。
【００９４】
上記のように調製されたトピラマート薬剤をロードしたペレットコアを別々に秤量（各５００ｇ）し、流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を３０〜３５℃に維持するために）４０〜４５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、徐放性コーティング溶液の３種の調合を、異なる対応する粒径を有する薬剤をロードしたペレットの表面上に底部噴霧の方法で噴霧して、異なる粒径を有するトピラマートの徐放性ペレットを得て、徐放性コーティングからの重量増加は、別々に６．８５％、６．７４％、及び６．８９％であった。計算により、ペレットの接着度は、それぞれ１．９％、２．０％、１．７％であった。放出率の測定結果を表９に示した。
【表１４】
2015510900.tif 000017
【００９５】
実施例１１
フェンテルミンペレットの調製
【００９６】
調合１７（遠心分離ペレット化）：
塩酸フェンテルミン                  ７４．７ｇ
ブランクショ糖ペレットコア          ４００ｇ
ヒドロプロピルメチルセルロース      １．３５ｇ
【００９７】
調製法：
ブランクショ糖ペレットコア（０．７１〜０．８５ｍｍ）４００ｇを遠心分離ペレタイザーに入れた；８０メッシュの篩に通過させておいた７４．７ｇ（フェンテルミンの６０ｇに相当）の塩酸フェンテルミンを秤量し、ペレタイザーのフィーダーに添加し、主エンジンの回転速度を２５０〜３３０ｒｐｍに設定し、送風フローは４００Ｌ／分であり、空気注入流は１５〜２０Ｌ／分であり、空気注入圧は０．５〜０．６ＭＰａであり、３％（ｗ／ｖ）のヒドロプロピルメチルセルロース水溶液（ＨＰＭＣ）４５ｍｌを結合剤として使用し、溶液噴霧速度は３〜６ｍｌ／分であり、粉末フィーダーの回転速度は１０〜２０ｒ／分であり、従って、薬剤粉末はマザーコアに均一に積層され、材料は粉末供給の終了後に取り出し、６０℃で２時間乾燥させて、フェンテルミンの迅速放出性ペレットを得た。
【００９８】
調合１８（押出し−球状化法）：
塩酸フェンテルミン                  ７４．７ｇ
微結晶セルロース                    ４００ｇ
ヒドロプロピルメチルセルロース      ０．４０ｇ
【００９９】
調製法：
８０メッシュの篩に通過させておいた７４．７ｇ（フェンテルミンの６０ｇに相当）の塩酸フェンテルミンを秤量し、４００ｇの微結晶セルロースと均一に混合し、３％（ｗ／ｖ）のヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の水溶液約１３．５ｍｌを結合剤として加えて、適切な軟材料を作成した。この軟材料を球状化機（spheronizator）に入れ、押出し速度を３０ｒｐｍに設定し、球状化速度を３５０ｒｐｍとし、球状化時間は５分とし、得られたペレットを４０℃オーブンで４時間乾燥し、篩にかけて、５００〜８００μｍの標的ペレットを、フェンテルミンの即時放出性ペレットとして得た。
【０１００】
調合１９（流動床ペレットコア薬剤ローディング及びコーティング法）：
塩酸フェンテルミン                ７４．７ｇ
ブランクショ糖ペレットコア        ４００ｇ
ヒドロプロピルメチルセルロース    ６．０ｇ
【０１０１】
調製法：
８０メッシュの篩に通過させておいた塩酸フェンテルミン７４．７ｇ（フェンテルミンの６０ｇに相当）を秤量し、６．０ｇのヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を結合剤として秤量し、これらに水２００ｍｌを加え、４０℃〜５０℃の加熱下で攪拌し溶解し、水を加えて３００ｍｌとして、薬剤含有コーティング溶液を得た。４００ｇのショ糖ペレットコア（０．７１〜０．８５ｍｍ）を流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度を５０〜７５℃に設定し、流入空気圧は０．３５バールであり、微粒化圧は１．０〜２．０バールであり、溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分であった（流動化状態に応じて絶えず制御された）。ショ糖ペレットコアが流動化状態にある時に、薬物含有コーティング溶液を、空洞のペレットコアの表面上に底部噴霧の方法で噴霧し、薬物ローディングの終了後、材料は４５℃でさらに５分間流動化されて、フェンテルミンの薬剤をロードしたペレットを得た。
【０１０２】
フェンテルミンの即時放出性ペレットの溶出率の測定：
調合１７、調合１８、及び調合１９のフェンテルミンのペレットの適切な量（７．５ｍｇのフェンテルミンに相当する）を別々に秤量し、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版の第２部の溶出率測定（付録ＸＣ、スラリー法）の第２の方法に従って、放出媒体として水５００ｍｌを使用し、３７℃で回転速度５０ｒｐｍで測定して、異なる時点で薬剤溶出率を測定した。試料５ｍｌを、５分、１５分、３０分、４５分、及び６０分の時点で採取し（この間、等量の媒体が補足された）、ろ過し、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー（付録ＶＤ、第２部、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）２０１０版）が使用され、オクチルシラン結合シリカゲルが充填剤として使用され、カラム温度は３５°Ｃであり、４０％メタノールが移動相であり、検出波長は２５４ｎｍであり、流速は毎分１．５ｍｌであった。試験溶液２０μｌを取り、液体クロマトグラフに注入し、主薬としてのフェンテルミンのピーク面積が記録された；さらに、フェンテルミンは参照試料として採取され、同じ方法で測定され、異なる時点での薬物の累積放出パーセントが、外部標準法により算出された。３種の調合（調合１７、調合１８、及び調合１９）の溶出率の結果を表１０に示し、溶出率曲線を図６に示した。３種の調合のフェンテルミンのペレットはすべて、５分以内に標識内容物の９０％以上の溶出率を有し、従って所望の迅速放出作用を有した。
【表１５】
2015510900.tif 000018
実施例１２
トピラマートの徐放性ペレットの調製
【表１６】
2015510900.tif 000019
【０１０３】
調製法：
調合量の主薬剤としてのトピラマートと充填剤としての微結晶セルロースを篩に通し、均一に混合した；７０％エタノールを使用してメチルセルロース（Methocel（登録商標）A15LV）を溶解して、結合剤として適切な濃度の溶液を得て、次にこれを使用して軟材料を得た；軟材料を、あるメッシュ篩と押出し速度を使用して押出し機中に入れて、ロッド様の顆粒を押出した；押出した顆粒を球状化機に入れ、ある球状化速度で３〜５分間球状化し、得られたペレットを４０℃のオーブンで２時間乾燥して、トピラマート薬剤をロードしたペレットコアを得た。
【０１０４】
調合量のエチルセルロースとポビドン（Povidone K30）を秤量し、８２０ｍｌの９５％エタノールを加え、攪拌し溶解して、徐放性コーティング溶液を生成した。上記の調製されたトピラマート薬剤をロードしたペレットコアを流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度は（パン内部温度を３０〜３５℃に維持するために）４０〜４５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、徐放性コーティング溶液を、薬剤をロードしたペレットの表面上に噴霧して、トピラマートの徐放性ペレットを得て、徐放性コーティングからの重量増加は、６．６８％であった。
【０１０５】
実施例１３
トピラマートの徐放性ペレットの調製
実施例１の調合１に従って調製されたトピラマート薬剤をロードしたペレットコア（この薬剤層は結合剤ＨＰＭＣを含有した）５００ｇを秤量し、流動床底部噴霧コーティングパンに入れた。７２０ｍｌの９５％エタノールを使用して、それぞれ３０ｇのエチルセルロースと１０ｇのＰＶＰ  Ｋ３０とを含有する徐放性コーティング溶液を調製した。流入空気温度は（パン内部温度を３０〜３５℃に維持するために）４０〜４５℃に設定された；流入空気圧は０．３５バールであった；微粒化圧は１．５バールであった；溶液噴霧速度は３〜１２ｇ／分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、徐放性コーティング溶液を、薬剤をロードしたペレットの表面上に底部噴霧の方法で噴霧して、結合剤ＨＰＭＣを含有する薬剤層を有するトピラマートの徐放性ペレットを得て、徐放性コーティングからの重量増加は、６．８６％であった。
【０１０６】
実施例１４
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの調製
実施例１２で調製されたトピラマートの徐放性ペレットと、実施例１１の調合１９に従って調製されたフェンテルミンペレットとを、内容量の算出によりある重量比で均一に混合し、次にカプセルに充填して、各カプセルが、２３ｇのトピラマートと４．６７ｍｇの塩酸フェンテルミン（３．７５ｍｇのフェンテルミンに相当する）とを含有するようにした。
【０１０７】
実施例１５
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの調製
実施例１３で調製されたトピラマートの徐放性ペレットと、実施例１１の調合１９に従って調製されたフェンテルミンペレットとを、内容量の算出によりある重量比で均一に混合し、次にカプセルに充填して、各カプセルが、２３ｇのトピラマートと４．６７ｍｇの塩酸フェンテルミン（３．７５ｍｇのフェンテルミンに相当する）とを含有するようにした。
【０１０８】
実施例１６
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの調製
実施例６で調製されたトピラマートの徐放性ペレットの第１のバッチと、実施例１１の調合１９に従って調製されたフェンテルミンペレットとを、内容量の算出によりある重量比で均一に混合し、次にカプセルに充填して、各カプセルが、２３ｇのトピラマートと４．６７ｍｇの塩酸フェンテルミン（３．７５ｍｇのフェンテルミンに相当する）とを含有するようにした。
【０１０９】
実施例１７
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの安定性の試験
実施例１４、実施例１５及び実施例１６のカプセルの試料を、飽和ＮａＣｌ溶液を有する密封乾燥機にそのまま入れ、次に乾燥機を高温（６０°Ｃ）オーブンに入れ、高温高湿度の加速条件（６０℃、ＲＨ７５％）を設定し、試料を、それぞれ０日目、５日目、及び１０日目に採取した。
【０１１０】
ペレット試料の内容物を注ぎ出し、１０ｍｌのメスフラスコに入れ、超音波下で適当量のメタノールで溶解し、次に５倍容量の水で目盛りまで希釈して、主薬の濃度が約５ｍｇ／ｍｌになるようにし、０．４５μｍの有機マイクロろ過膜を使用してろ過し、１次ろ液は廃棄され、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー（付録ＶＤ、第ＩＩ部、中国薬局方（Chinese Pharmacopoeia）、２０１０年版）を使用し、オクチルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、カラム温度は３５°Ｃであり、４０％メタノールが移動相であり、示差屈折検出器が使用され、流速は毎分１．５ｍｌであった。試験溶液２００μｌを採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、クロマトグラムの主ピークの保持時間の３倍の時間になるまでクロマトグラム記録し、試験溶液が不純物のピークを有していた場合は、不純物の合計含有量を、ピーク面積標準化法により算出し、結果を表１１に示した。本発明に開示した試料（トピラマート薬剤層が結合剤を含まないコーティングタイプの薬剤をロードしたペレットコア、実施例１６の試料）は、マトリックスタイプの薬剤をロードしたペレットコア（実施例１４の試料）及びコーティングタイプの薬剤をロードしたペレットコア（実施例１５の試料）（これらはすべて、トピラマート薬剤層中に結合剤を含有した）よりも優れた安定性を有していた。
【表１７】
2015510900.tif 000020
【０１１１】
実施例１８
フェンテルミン−トピラマートペレットのインビボ薬物動態の試験
試験試料：実施例６で調製されたトピラマート薬剤をロードしたペレットコア（即時放出性ペレット）の第１のバッチを参照調製物として使用し、実施例６で調製されたトピラマートの徐放性ペレットの第１のバッチを試験調製物として使用した。投与量はいずれも、主薬としてのトピラマートで表して２３ｍｇであった。
【０１１２】
試験対象：６匹のビーグル犬、オス３匹とメス３匹、ビーグル犬の体重は８．９７±１．０５ｋｇであった。
【０１１３】
投与処方：
６匹のビーグル犬を二重サイクルランダムクロスオーバー試験デザインに付し、主薬としてトピラマート２３ｍｇを含む試験調製物と、主薬としてトピラマート２３ｍｇを含むと参照調製物の、等量を１回だけ別々に経口投与し、２つのサイクルの間に１５日間の休薬期間を設けた。ビーグル犬の足の静脈から血液試料（２ｍｌ）を、投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８時間目に、別々に採取し、ヘパリンナトリウムで処理した陰圧ガラス管に入れ、４０００ｒ／分で１０分間遠心分離して血漿を分離し、血漿１ｍｌをＥＰ管に移し、試験番号、ビーグルのランダム番号、及び血液サンプリング時間を付し、血液試料を処理と分析とのために−２０℃で保存した。
【０１１４】
血液試料の処理：投与後のビーグル犬の血漿１００μｌを取り、１．５ｍｌの遠心分離管に入れ、２０μｌの水を加え、２０μｌの内部標準溶液（５００ｎｇ／ｍｌ  ニメスリド溶液）を加え、０．５ｍｌのメタノールを沈殿剤として加え、３分間渦を巻かせ、１０分間（９５００ｒｐｍ）遠心分離し、上清（２０μｌ）を別に吸引し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて以下のクロマトグラフィー条件で分析し、クロマトグラムを記録した。
【０１１５】
クロマトグラフィー条件：分析カラムはZorbax C8、粒径５μｍ、１５０×４．６ｍｍ内径（Agilent Company of US）であり；プレカラムはＣ１８保護カラム、４×３．０ｍｍ内径（Phenomenex Company, USA）であり；カラム温度は２５℃であり；移動相はメタノール−０．５ｍＭ酢酸アンモニウム（７５：２５、ｖ／ｖ）であり；流速は０．５ｍｌ／分であり；内部標準はニメスリド（５００ｎｇ／ｍｌ）であった。
【０１１６】
質量分析条件：API 3000タイプのタンデム四重極質量分析計。イオン源は、大気圧化学イオン源（ターボイオンスプレー源）であり；検出は、負イオン様式で実施し；吐出電圧は−４２００Ｖであり；ソース温度は４５０℃であり；ネブライザーガス（ＮＥＢ）は８であり；カーテンガス（ＣＵＲ）は１１であり；衝突ガス（ＣＡＤ）は５であり；走査法は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）であり、定量分析のためのイオン反応は別個であり：ｍ／ｚ  ３３８→  ｍ／ｚ  ７８（トピラマート、ＣＥ  −  ５５  Ｖ）、ｍ／ｚ  ３０７  →  ｍ／ｚ  ２２９（内部標準ニメスリド、ＣＥ  −  ２０Ｖ）；走査時間は１５０ミリ秒であった。
【０１１７】
薬物動態データ処理法：血漿濃度データは、DAS2.0分析ソフトウェアを用いて分析した。
【０１１８】
測定結果：ビーグル犬に等量（２３ｍｇ）の参照調製物（実施例６のトピラマート薬剤をロードしたペレットコアの第１のバッチ）と試験調製物（実施例６のトピラマートの徐放性ペレットの第１のバッチ）を経口投与後、異なる時点での平均血漿濃度（μｇ／ｍｌ）を図５に示し、主要な薬物動態パラメータを表１２に示した。
【表１８】
2015510900.tif 000021
【０１１９】
図５と表１２の結果は、本発明により提供されるトピラマートの徐放性組成物（実施例６のトピラマートの徐放性ペレットの第１のバッチ、２３ｍｇのトピラマートを含有する）を経口投与されたビーグル犬が、即時放出トピラマート薬剤をロードしたペレットコア（参照調製物、実施例６のトピラマートペレットコアの第１のバッチ、２３ｍｇのトピラマートを含有する）と比較して、顕著に延長したＴmaxと顕著に低下したＣmaxを示し、さらに重要なことに、試験調製物の相対的バイオアベイラビリティが、参照調製物の相対的バイオアベイラビリティの９２．８７％であることを証明した。これは、本発明により提供されるトピラマート徐放性組成物が、参照調製物と生物学的同等性を有することを示し、徐放性調製物の顕著な特徴、すなわち、ピーク濃度が顕著に低下し、作用時間が顕著に延長されたことを示した。
【０１２０】
本発明の具体的実施形態を詳細に説明したが、当業者は、これらの詳細が当開示の全ての教示に従って修正又は変更できることを理解し、すべてのこれらの変更が本発明の保護範囲にあることを理解するであろう。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の等価物で与えられる。
【図１】
2015510900.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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