(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、TNF-αの異常に高いレベル又は活性と関連する疾患又は状態を治療又は予防するのに有用である2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの合成のためのアミノスルホン中間体の新しい調製方法である。本明細書にさらに提供されるのは、(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミンの商業的生産方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を調製する方法であって:
【化１】
2015509496.tif 000026
(式中:
Rは、-CH(C1-C6アルキル)Ar又は水素であり;
R1は、C1-C6アルキルであり;
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2であり;かつ
Arは、アリールである):
(a)任意に置換されたベンゾニトリルをジアルキルスルホンとカップリングさせること;
(b)該カップリング生成物を加水分解して、β-ケトスルホンを生じさせること;
(c)該β-ケトスルホンをキラル補助基と反応させて、キラルエナミンを形成させること;
(d)該キラルエナミンを還元して、N-保護アミノスルホンを生じさせること;及び
(e)該N-保護アミノスルホンを任意に脱保護すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
RがHであり;R1が-CH3であり;R2がHであり;R3がHであり;R4が-OCH3であり;R5が-OCH2CH3であり;かつR6がHである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
Rが-CH(CH3)フェニルであり;R1が-CH3であり;R2がHであり;R3がHであり;R4が-OCH3であり;R5が-OCH2CH3であり;かつR6がHである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記式(I)の化合物が(+)-又は(-)-エナンチオマーである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記カップリングが塩基性条件下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記ジアルキルスルホンがブチルリチウムで脱プロトン化される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記加水分解が酸性条件下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記還元が水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記ベンゾニトリルが3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリルである、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記ジアルキルスルホンがジメチルスルホンである、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記キラル補助基がスルホンアミドである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記キラル補助基が(S)-α-メチルベンジルアミン又は(R)-tert-ブチルスルフィンアミドである、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記キラル補助基が(S)-α-メチルベンジルアミンである、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記キラル補助基が(R)-tert-ブチルスルフィンアミドである、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
キラル補助基との前記反応が酸の存在下で行われる、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
前記酸がチタンテトラエトキシド又はパラ-トルエンスルホン酸である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記N-保護アミノスルホンの脱保護が脱ベンジル化によるものである、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
前記脱ベンジル化が接触水素化によるものである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記ベンゾニトリルが3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリルであり、前記ジアルキルスルホンがジメチルスルホンであり、前記キラル補助基が(S)-α-メチルベンジルアミンであり、キラル補助基との前記反応がチタンテトラエトキシド又はパラ-トルエンスルホン酸の存在下で行われ、かつ前記N-保護アミノスルホンの脱保護が接触水素化によるものである、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を調製する方法であって:
【化２】
2015509496.tif 000027
(式中:
R1は、C1-C6アルキルであり;かつ
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2である):
(a)キラル補助基をアルデヒド又はケトンと縮合させること;
(b)求核剤を該縮合生成物に付加すること;及び
(c)該付加生成物を脱保護すること
を含む、前記方法。
【請求項２１】
R1が-CH3であり;R2がHであり;R3がHであり;R4が-OCH3であり;R5が-OCH2CH3であり;かつR6がHである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記求核剤の付加が塩基性条件下で行われる、請求項20記載の方法。
【請求項２３】
前記付加生成物の脱保護が酸性条件下で行われる、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
前記アルデヒドが3-エトキシ-4-メトキシベンズアルデヒドである、請求項20記載の方法。
【請求項２５】
前記キラル補助基が(R)-(+)-第三級ブチルスルフィンアミド又は(S)-α-メチルベンジルアミンである、請求項20記載の方法。
【請求項２６】
前記キラル補助基が(R)-(+)-第三級ブチルスルフィンアミドである、請求項20記載の方法。
【請求項２７】
前記キラル補助基が(S)-α-メチルベンジルアミンである、請求項20記載の方法。
【請求項２８】
前記求核剤がジメチルスルホンのリチウムアニオンである、請求項20記載の方法。
【請求項２９】
前記アルデヒドが3-エトキシ-4-メトキシベンズアルデヒドであり、前記キラル補助基が(R)-(+)-第三級ブチルスルフィンアミド又は(S)-α-メチルベンジルアミンであり、かつ前記求核剤がジメチルスルホンのリチウムアニオンである、請求項20記載の方法。
【請求項３０】
式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を調製する方法であって:
【化３】
2015509496.tif 000028
(式中:
R1は、C1-C6アルキルであり;かつ
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2である)、
スチリルスルホンへのキラル補助基の付加、酵素的アミノ基転移、エルマン付加物のジアステレオ選択的ホウ化水素還元、キラル補助基によるアルドイミンへのアリールアニオンの立体選択的付加、不斉エポキシ化、及び硫黄求核剤による開環、並びにそれらの組合せ:からなる群から選択される合成変換を含む、前記方法。
【請求項３１】
R1が-CH3であり;R2がHであり;R3がHであり;R4が-OCH3であり;R5が-OCH2CH3であり;かつR6がHである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形:
【化４】
2015509496.tif 000029
(式中:
R1はC1-C6アルキルであり;かつ
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2である)。
【請求項３３】
R1が-CH3であり;R2がHであり;R3がHであり;R4が-OCH3であり;R5が-OCH2CH3であり;かつR6がHである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形:
【化５】
2015509496.tif 000030
(式中:
Rは、C1-C6アルキルであり;
R1は、C1-C6アルキルであり;
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2であり;かつ
Arは、アリールである)。
【請求項３５】
前記式(IV)の化合物がラセミ体である、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
前記式(IV)の化合物が(+)-又は(-)-エナンチオマーである、請求項34記載の化合物。
【請求項３７】
Rが-CH3であり;R1が-CH3であり;R2がHであり;R3がHであり;R4が-OCH3であり;R5が-OCH2CH3であり;R6がHであり;かつArがフェニルである、請求項34記載の化合物。
【請求項３８】
下記化合物である、請求項33記載の化合物:
【化６】
2015509496.tif 000031
。
【請求項３９】
塩酸塩である、請求項37又は38記載の化合物。
【請求項４０】
イソプロパノール溶媒和物塩酸塩である、請求項37又は38記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、引用によりその全体があらゆる目的のために本明細書中に組み込まれる、2012年2月21日に出願された米国仮特許出願第61/601,226号に対する優先権の恩典を主張するものである。
【０００２】
(1.分野)
本明細書に提供されるのは、TNF-αの異常に高いレベル又は活性と関連する疾患又は状態を予防又は治療するのに有用である2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの合成のためのアミノスルホン中間体の新しい調製方法である。本明細書にさらに提供されるのは、(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミンの商業的生産方法である。
【背景技術】
【０００３】
(2.背景)
関節炎、関連する関節炎状態(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、及び乾癬性関節炎)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、敗血症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、並びに慢性閉塞性肺疾患、慢性炎症性肺疾患などの炎症性疾患は、一般的でかつ解決の難しい病気である。TNF-α産生の増強又は上方調節は、炎症応答において中心的な役割を果たしており、そのアンタゴニストの投与は、炎症性疾患の動物モデルにおける慢性及び急性応答を遮断する。多くの小分子阻害剤が、TNF-αにより影響を受ける炎症性疾患を治療又は予防する能力を示している(総説については、Loweの文献(1998) Exp. Opin. Ther. Patents 8: 1309-1332を参照されたい)。1つのそのようなクラスの分子は、米国特許第6,020,358号;第6,962,940号;第7,208,526号;及び第7,659,302号、並びに米国特許公開第2008/0234359号に記載されているような置換フェネチルスルホンであり、これらの文献は全て、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている。例えば、アプレミラストとしても知られる2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの(+)エナンチオマー、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝体、多形、塩、溶媒和物、もしくは包摂化合物は、PDE4を特異的に阻害し、ヒトリウマチ様滑膜細胞からのTNF-αの自然産生を阻害し、実験的関節炎を改善する、新規の経口多能性免疫修飾物質である。(McCannらの文献、Arthritis Res. Ther. 2010, 12(3): R107)。この化合物は、迅速な乾癬治療プログラムの下にある。
【０００４】
理論により制限されるものではないが、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの(+)エナンチオマーは、以下の構造を有する(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド(化合物A)であると考えられる。
【化１】
2015509496.tif 000002
【０００５】
化合物Aを合成する既存の方法は、「(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン:その使用方法及び組成物」というタイトルの米国特許第6,962,940号、又は米国特許公報第2010/0168475号に記載されており、これらの文献は各々、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている。一般に、ラセミ体2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる米国特許第6,020,358号に記載の方法を用いて容易に調製することができる。対応する(+)エナンチオマーは、当技術分野で公知の技術により、該ラセミ化合物から単離することができる。例としては、キラル塩の形成及びキラル又は高速液体クロマトグラフィー「HPLC」の使用、並びにキラル塩の形成及び結晶化が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Jacques, J.らの文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33: 2725(1977); Eliel, E. L.の文献、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H.の文献、分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)、p.268(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame、1972年)を参照されたい。
【０００６】
具体的な方法において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの(+)エナンチオマーは、3-アセトアミドフタル酸無水物と(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)のキラルアミノ酸塩とから合成される。
【化２】
2015509496.tif 000003
【０００７】
(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミンのキラルアミノ酸塩としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、オルニチン、4-アミノ酪酸、2-アミノイソ酪酸、3-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、及びN-アセチル-L-ロイシンのL異性体とともに形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。具体的なキラルアミノ酸塩は、(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミンN-アセチル-L-ロイシン塩であり、これは、メタノール中で1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン及びN-アセチル-L-ロイシンから分割される。
【０００８】
これらの方法は、化合物Aを調製するために実施可能かつ有用であるが、より効率的で、費用効果が高く、商業的に実現可能で、かつ安全な合成をもたらし得る改変の可能性がある。
【０００９】
本出願の第2節における任意の参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１０】
(3.概要)
本明細書に提供されるのは、アプレミラスト、すなわち、アミノスルホン(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)の調製における重要な中間化合物の生成方法であって、費用効果が高くかつ市販の試薬で容易に規模を変更でき、かつ典型的なキラル分離を含まない、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、アミノスルホンを調製する方法であって:(a)任意に置換されたベンゾニトリルをジアルキルスルホンとカップリングさせる工程;(b)該カップリング生成物を加水分解して、β-ケトスルホンを生じさせる工程;(c)該β-ケトスルホンをキラル補助基と反応させて、キラルエナミンを形成させる工程;(d)該キラルエナミンを還元して、N-保護アミノスルホンを生じさせる工程;及び(e)該N-保護アミノスルホンを任意に脱保護する工程を含む、方法である。
【００１１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、アミノスルホンを調製する方法であって:(a)キラル補助基をアルデヒド又はケトンと縮合させる工程;(b)求核剤を該縮合生成物に付加する工程;及び(c)該付加生成物を脱保護する工程を含む、方法である。
【００１２】
また他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、スキーム1に示されるような、アミノスルホンを調製する方法であって、R及びR1〜R6が下記の通りである、方法である。
【００１３】
なお他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、スキーム2及び3に示されるような、アミノスルホンを調製する方法であって、R1〜R6が下記の通りである、方法である。
【００１４】
なお別の実施態様において、本明細書に提供される方法は、アミノスルホン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を調製するのに有用である。また別の実施態様において、本明細書に提供される方法は、TNF-αの異常に高いレベル又は活性と関連する疾患又は状態を予防又は治療するのに有用な化合物を調製するのに有用である。また別の実施態様において、本明細書に提供される方法は、炎症状態を治療又は予防するのに有用な化合物を調製するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
(4.詳細な説明)
(4.1  用語)
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「ハロ」、「ハロゲン」という用語、又は類似の用語は、-F、-Cl、-Br、又は-Iを意味する。
【００１６】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「低分子量ハロ」という用語は、-F又は-Clを意味する。
【００１７】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「高分子量ハロ」という用語は、-Br又は-Iを意味する。
【００１８】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アルキル」という用語は、飽和した一価の非分岐又は分岐状炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、(C1-C6)アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。より長いアルキル基としては、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル基が挙げられる。アルキル基は非置換であるか、又は1以上の好適な置換基で置換され得る。
【００１９】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の基に結合しているアルキル基(すなわち、-O-アルキル)を意味する。アルコキシ基は非置換であるか、又は1以上の好適な置換基で置換され得る。アルコキシ基の例としては、(C1-C6)アルコキシ基、例えば、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-2-メチル-1-プロピル、-O-2-メチル-2-プロピル、-O-2-メチル-1-ブチル、-O-3-メチル-1-ブチル、-O-2-メチル-3-ブチル、-O-2,2-ジメチル-1-プロピル、-O-2-メチル-1-ペンチル、3-O--メチル-1-ペンチル、-O-4-メチル-1-ペンチル、-O-2-メチル-2-ペンチル、-O-3-メチル-2-ペンチル、-O-4-メチル-2-ペンチル、-O-2,2-ジメチル-1-ブチル、-O-3,3-ジメチル-1-ブチル、-O-2-エチル-1-ブチル、-O-ブチル、-O-イソブチル、-O-t-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、及び-O-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「低級アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、及び第三級ブチル(tBu、又はt-ブチル)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の基に結合している低級アルキル基(すなわち、-O-低級アルキル)を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、及び第三級ブトキシ(tOBu、又はt-ブトキシ)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アルコール」という用語は、-OH基で置換された任意の化合物を意味する。
【００２３】
別途示されない限り、反応性官能基(例えば、限定するものではないが、カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分)を含有する、本明細書に提供される化合物の調製に有用な中間体を含む、本明細書に提供される化合物には、その保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」とは、反応性部位(1つ又は複数)が1以上の保護基(別名、遮断基)で遮断されている化合物である。カルボキシ部分の好適な保護基としては、ベンジル、t-ブチルなどが挙げられる。アミノ及びアミド基の好適な保護基としては、アセチル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としては、ベンジルなどが挙げられる。他の好適な保護基は当業者に周知である。保護基の選択及び使用並びに保護基を導入及び除去する反応条件は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる、T. W. Greenの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版、Wiley, New York, 1999に記載されている。
【００２４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、化合物又は化学的部分を説明するために使用される「置換された」という用語は、その化合物又は化学的部分の少なくとも1つの水素原子が第二の化学的部分と置き換えられていることを意味する。一実施態様において、第二の化学的部分は、化合物の所望の活性に悪影響を及ぼさない任意の所望の置換基であり得る。置換基の例は、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見出されるもの、並びにハロゲン;C1-8アルキル;C2-8アルケニル;C2-8アルキニル;ヒドロキシル;C1-6アルコキシル;アミノ;ニトロ;チオール;チオエーテル;イミン;シアノ;アミド;ホスホネート;ホスフィン;カルボキシル;チカルボニル;スルホニル;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;酸素(=O);ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル);単環式又は縮合もしくは非縮合多環式であり得る炭素環式シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、或いは単環式又は縮合もしくは非縮合多環式であり得るヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチアジニル);炭素環式又は複素環式、単環式又は縮合もしくは非縮合多環式アリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル);アミノ(第一級、第二級、又は第三級);o-低級アルキル;o-アリール、アリール;アリール-低級アルキル;CO2CH3;CONH2;OCH2CONH2;NH2;SO2NH2;OCHF2;CF3;OCF3;-NH((C1-C8)アルキル);-N((C1-C8)アルキル)2;-NH((C6)アリール);-N((C6)アリール)2;-CHO;-CO((C1-C8)アルキル);-CO((C6)アリール);-CO2((C1-C8)アルキル);及び-CO2((C6)アリール)であり;かつそのような部分はまた、縮合環構造又は架橋、例えば、-OCH2O-により任意に置換されていてもよい。これらの置換基は、任意に、そのような基から選択される置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、該組成物が、約20重量％未満、より好ましくは約10重量％未満、さらにより好ましくは約5重量％未満、及び最も好ましくは約3重量％未満の該化合物を含有することを意味する。
【００２６】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「立体化学的に純粋な」という用語は、ある化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。本明細書で使用される特定の実施態様において、約99％、95％、90％、85％、又は80％のエナンチオマー過剰(「ee」)を有する組成物は、立体化学的に純粋である。
【００２７】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「ラセミ体の」又は「ラセミ化合物」という用語は、分子中の全てのキラル中心に関して、約50％の1つのエナンチオマー及び約50％の対応するエナンチオマーを意味する。本開示は、本明細書に提供される化合物の全てのエナンチオマー的に純粋な混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、ジアステレオマー的に純粋な混合物、ジアステレオマー的に濃縮された混合物、及びラセミ混合物を包含する。
【００２９】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「本明細書に提供される方法(process(es))」という用語は、本明細書に提供される化合物を調製するのに有用である本明細書に開示される方法(methods)を指す。本明細書に開示される方法(methods)(例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製)の変更もまた、本実施態様により包含される。
【００３０】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「添加する」という用語又は類似の用語は、ある反応物質、試薬、溶媒、触媒などを別の反応物質、試薬、溶媒、触媒などと接触させることを意味する。反応物質、試薬、溶媒、触媒などは、個々に、同時に、又は別々に添加することができ、かつ任意の順序で添加することができる。それらは、熱の存在下又は非存在下で添加することができ、かつ任意に不活性雰囲気下で添加することができる。
【００３１】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「カップリングさせる」という用語又は類似の用語は、化学反応を介して2種以上の反応物質を共有結合させることを意味する。該結合は、酸(複数可)、塩基(複数可)、活性化剤(複数可)、触媒(複数可)などにより促進することができる。該結合は、熱、光、音(超音波処理)、マイクロ波放射などの存在下又は非存在下で行うことができ、かつ任意に不活性雰囲気下で行うことができる。
【００３２】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「実質的に完了して」いる又は「実質的な完了」にまで推進されている反応とは、該反応が、パーセント収率で約80％超、より好ましくはパーセント収率で約90％超、さらにより好ましくはパーセント収率で約95％超、及び最も好ましくはパーセント収率で約97％超の所望の生成物を含有することを意味する。
【００３３】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、医薬として許容し得る無毒な無機酸又は有機酸から調製された塩を指す。好適な無毒な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、具体的な医薬として許容し得る塩は、塩酸塩、マレイン酸塩、及び酒石酸塩である。
【００３４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力で結合した化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を意味する。
【００３５】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「溶媒和物」という用語は、1以上の溶媒分子と本明細書に提供される化合物との会合から形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。
【００３６】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「多形」という用語は、本明細書に提供される化合物又はその錯体の固体結晶形態を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的、及び/又は分光学的特性を示し得る。
【００３７】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「互変異性体」という用語は、互いに平衡状態にあることができる化合物の異性形態を指す。該異性形態の濃度は、化合物が見出される環境によって決まり、例えば、化合物が固体であるのか、それとも、有機溶液又は水溶液中に存在するのかによって異なり得る。例えば、エナミン及びイミンは、互いの互変異性体と呼ばれる、以下の異性形態を示し得る。
【化３】
2015509496.tif 000004
【００３８】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「TNF-αの異常に高いレベル又は活性と関連する疾患又は状態」という語句は、TNF-αのレベルもしくは活性がより低い場合には発生することも、持続することも、症状を引き起こすこともない疾患もしくは状態、又はTNF-αレベルもしくは活性を低下させることにより予防もしくは治療することができる疾患もしくは状態を意味する。
【００３９】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「治療する(treat)」、「治療」、「治療する(treating)」という用語、又は類似の用語は、疾患もしくは状態の進行、重症度、及び/もしくは持続期間の低減もしくは改善、又は1種以上の療法(例えば、1種以上の治療剤、例えば、本明細書に提供される化合物)の投与の結果として生じる疾患もしくは状態の1以上の症状(好ましくは、1以上の認識できる症状)の改善を指す。
【００４０】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「予防する(prevent)」、「予防」、「予防する(preventing)」という用語、又は類似の用語は、所与の疾患もしくは状態を獲得もしくは発症するリスクの低減、又は所与の疾患もしくは状態の1以上の症状の再発、開始、もしくは発症の低減もしくは阻害を指す。
【００４１】
基又は試薬に関する頭字語又は記号は、以下の定義を有する: ProtG＝保護基;Cbz＝ベンジルオキシカルボニル;Boc＝t-ブチルオキシカルボニル;Fmoc＝9-フルオレニルメトキシカルボニル;p-TsOH＝パラ-トルエンスルホン酸;TFA＝トリフルオロ酢酸;TMSCl＝トリメチルシリルクロリド;DMAP＝N,N-ジメチルアミノピリジン;DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン;CDI＝1,1'-カルボニルジイミダゾール;NBS＝N-ブロモスクシンイミド;VAZO(登録商標)＝1,1'-アゾビス-(シクロヘキサンカルボニトリル);DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド;THF＝テトラヒドロフラン;DCM＝ジクロロメタン;MTBE＝メチルtert-ブチルエーテル。
【００４２】
図示された構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合、図示された構造がより重視されるべきである。さらに、構造又はその一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合、該構造又はその一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【００４３】
本明細書に提供される実施態様は、本発明の非限定的な実施態様を例示することが意図される以下の詳細な説明及び例示的実施例を参照することにより、より完全に理解されることができる。
【００４４】
(4.2  方法)
本明細書に提供されるのは、TNF-αの異常に高いレベル又は活性と関連する疾患又は状態を予防又は治療するのに有用である、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン(アプレミラスト)の合成のための中間体となり得るキラルアミノスルホンの費用効果が高くかつ効率的な商業的生産方法である。特に、本明細書に提供されるのは、(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)の商業的生産方法である。
【００４５】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、キラリティを導入し、かつ典型的な分割の必要性を排除するためのキラル補助基を利用する。他の実施態様において、本明細書に提供される方法は、酵素的アミノ基転移を利用する。他の実施態様において、本明細書に提供される方法は、不斉エポキシ化及び開環を利用する。
【００４６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形:
【化４】
2015509496.tif 000005
(式中:
Rは、-CH(C1-C6アルキル)Ar又は水素であり;
R1は、C1-C6アルキルであり;
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2であり;かつ
Arは、アリールである)を調製する方法であって、
選択的な一連の工程:(a)任意に置換されたベンゾニトリルをジアルキルスルホンとカップリングさせる工程;(b)該カップリング生成物を加水分解して、β-ケトスルホンを生じさせる工程;(c)該β-ケトスルホンをキラル補助基と反応させて、キラルエナミンを形成させる工程;(d)該キラルエナミンを還元して、N-保護アミノスルホンを生じさせる工程;及び(e)該N-保護アミノスルホンを任意に脱保護する工程を含む、方法である。
【００４７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは-CH(CH3)フェニルである)を調製する上記方法である。
【００４８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは水素である)を調製する上記方法である。
【００４９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【００５０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００５１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは-CH(C1-C6 アルキル)アリールであり、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００５２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは-CH(CH3)フェニルであり、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００５３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００５４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００５５】
いくつかの実施態様において、上記方法におけるカップリング工程は、塩基性条件下で行われる。いくつかの実施態様において、上記方法における加水分解工程は、酸性条件下で行われる。いくつかの実施態様において、上の方法に記載のキラル補助基との反応は、酸の存在下で行われる。いくつかの実施態様において、キラルエナミンをアキラル条件で還元すると、N-保護アミノスルホンが得られる。
【００５６】
一実施態様において、該ベンゾニトリルは、3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリルである。一実施態様において、該ジアルキルスルホンは、ジメチルスルホンである。一実施態様において、該キラル補助基は、(S)-フェニルエチルアミンとしても知られる、(S)-α-メチルベンジルアミンである。一実施態様において、該キラル補助基は、(R)-tert-ブチルスルフィンアミドである。一実施態様において、キラル補助基と反応させるときに使用される酸は、ルイス酸である。一実施態様において、キラル補助基と反応させるときに使用される酸は、ルイス酸のチタンテトラエトキシド(Ti(OEt)4)である。一実施態様において、キラル補助基と反応させるときに使用される酸は、ブロンステッド酸のパラ-トルエンスルホン酸(p-TsOH)である。一実施態様において、該N-保護アミノスルホンの脱保護は、脱ベンジル化によるものである。一実施態様において、該脱ベンジル化は、接触水素化によるものである。一実施態様において、該還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)である。
【００５７】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム1に示されるような、キラル補助基から誘導されるエナミンのジアステレオ選択的還元を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化５】
2015509496.tif 000006
【００５８】
これらの実施態様において、R、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、上で定義されている通りである。スキーム1の一実施態様において、工程1は、カップリングと特徴付けられ、工程2は、エナミン加水分解であり、工程3は、キラル補助基によるエナミン形成であり、工程4は、ジアステレオ選択的エナミン還元であり、工程5は、N-保護アミノスルホンの任意の脱保護である。
【００５９】
スキーム1の一実施態様において、工程1において、ジメチルスルホン(R1＝-CH3)をブチルリチウムで脱プロトン化し、得られたアニオンに、3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリル1(ここで、R2＝R3＝R6＝H;R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)を添加する。その後、得られたエナミン2(ここで、R1＝-CH3である)を、工程2において、水性HClで加水分解すると、β-ケトスルホン3が得られる。その後、この中間体を、工程3において、キラル補助基の(S)-α-メチルベンジルアミンと、2.0当量のチタンテトラエトキシド又は触媒量(0.2当量)のパラ-トルエンスルホン酸の存在下で反応させると、キラルエナミン4(ここで、R＝(S)-α-メチルベンジルである)が形成され、これを単離するのではなく、その代わりに、工程4において、水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸の添加により、その場で還元させると、ベンジル保護アミノスルホン5が得られる。一実施態様において、化合物5を、任意に、塩(例えば、塩酸塩)への変換により精製し、その後、(例えば、イソプロパノール溶媒和物HCl塩として)単離してもよい。最終工程5において、メタノール中の10％Pd-C又は5％Pd-C触媒での接触水素化による脱ベンジル化により、α-メチルベンジル基「R」が選択的に除去され、アミノスルホン6が得られる。これは、化合物B(ここで、R＝R2＝R3＝R6＝H;R1＝-CH3、R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)である。
【００６０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは-CH(CH3)フェニルである)を調製する上記方法である。
【００６１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは水素である)を調製する上記方法である。
【００６２】
スキーム1の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【００６３】
スキーム1の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００６４】
スキーム1の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは-CH(C1-C6 アルキル)アリールであり、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００６５】
スキーム1の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、Rは-CH(CH3)フェニルであり、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００６６】
スキーム1の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００６７】
スキーム1の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物(式中、R、R2、R3、及びR6は各々Hであり、R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００６８】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形:
【化６】
2015509496.tif 000007
(式中:
R1は、C1-C6アルキルであり;かつ
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2である)を調製する方法であって;
選択的な一連の工程:(a)キラル補助基とアルデヒド又はケトンとを縮合させる工程;(b)求核剤を該縮合生成物に付加する工程;及び(c)該付加生成物を脱保護する工程を含む、方法である。
【００６９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【００７０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００７１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００７２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4＝-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００７３】
いくつかの実施態様において、上記方法における付加工程は、塩基性条件下で行われる。いくつかの実施態様において、該付加生成物の脱保護は、酸性条件下で行われる。
【００７４】
本方法の一実施態様において、該アルデヒドは、3-エトキシ-4-メトキシベンズアルデヒドである。本方法の一実施態様において、該キラル補助基は、(R)-(+)-第三級ブチルスルフィンアミド又は(R)-tert-ブチルスルフィンアミド(いわゆる、エルマン補助基)である。Liuらの文献、JACS,(1997)119: 9913を参照されたい。本方法の別の実施態様において、該キラル補助基は、(S)-α-メチルベンジルアミンである。本方法の一実施態様において、該求核剤は、ジメチルスルホンのリチウムアニオンであり、これは、ブチルリチウムによる脱プロトン化により任意に調製することができる。
【００７５】
市販のtert-ブタンスルフィンアミドとアルデヒド及びケトンとの縮合は、穏やかな条件下で進行し、tert-ブタンスルフィニルイミンを高収量で生じさせる。tert-ブタンスルフィニル基は、多くの異なる種類の求核剤の付加のために、これらのイミンを活性化する。その後の穏やかな条件下での該tert-ブタンスルフィニル基の除去により、アミン生成物がきれいに生じる。これらのtert-ブタンスルフィニルイミンは、多くの汎用ビルディングブロックの不斉合成における中間体として使用されており(Ellmanらの文献、Acc. Chem. Res.,(2002)35: 984)、該汎用ビルディングブロックには、β-アミノ酸及びエステルが含まれる(例えば、Jacobsen及びSkrydstrupの文献、J. Org. Chem.,(2003)68: 7122; Tang及びEllmanの文献、J. Org. Chem.,(2002)67: 7819; Tang及びEllmanの文献、J. Org. Chem.,(1999)64: 12を参照されたい)。
【００７６】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム2に示されるような、キラル補助基から誘導されるイミンへのジアステレオ選択的付加を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化７】
2015509496.tif 000008
【００７７】
これらの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに、上で定義されている通りである。スキーム2の一実施態様において、工程1は、イミン形成と特徴付けられ、工程2は、ジアステレオ選択的付加であり、工程3は、N-保護アミノスルホンの脱保護である。
【００７８】
スキーム2の一実施態様において、工程1において、3-エトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド7(ここで、R2＝R3＝R6＝H;R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)を(R)-(+)-第三級ブチルスルフィンアミド(いわゆる、エルマン補助基)8と縮合させると、イミン9が得られる。工程2において、ジメチルスルホン(R1＝-CH3)をブチルリチウムで脱プロトン化し、その後、イミン9に付加する。最終工程3において、その後、得られた付加生成物中間体10を穏やかな条件(例えば、メタノール中のHCl)下で脱保護すると、アミノスルホン6が得られる。これは、化合物B(ここで、R2＝R3＝R6＝H;R1＝-CH3、R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)である。
【００７９】
スキーム2の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【００８０】
スキーム2の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００８１】
スキーム2の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００８２】
スキーム2の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム3に示されるような、キラル補助基から誘導されるイミンへのジアステレオ選択的付加を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化８】
2015509496.tif 000009
【００８４】
これらの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに、上で定義されている通りである。スキーム3の一実施態様において、工程1は、イミン形成と特徴付けられ、工程2は、ジアステレオ選択的付加であり、工程3は、N-保護アミノスルホンの脱保護である。
【００８５】
スキーム3の一実施態様において、工程1において、3-エトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド 7(ここで、R2＝R3＝R6＝H;R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)を(S)-α-メチルベンジルアミン11と縮合させると、イミン12が得られる。工程2において、ジメチルスルホン(R1＝-CH3)をブチルリチウムで脱プロトン化し、その後、イミン12に付加する(イミンへのジアステレオ選択的付加の例については、例えば、アリルグリニャールが、3,4-メチレンジオキシベンスアルデヒドの(S)-α-メチルベンジルアミンに82％収率及び99％d.e.で添加された、米国特許第5,932,749号を参照されたい)。最終工程3において、その後、得られた付加生成物中間体13(これは、上記スキーム1の特定の実施態様において化合物5として誘導することができるものと同じ生成物であることに留意されたい)を脱保護(例えば、接触水素化)して、アミノスルホン6を得ることができる。これは、化合物B(ここで、R2＝R3＝R6＝H;R1＝-CH3、R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)である。
【００８６】
スキーム3の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【００８７】
スキーム3の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００８８】
スキーム3の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００８９】
スキーム3の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００９０】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム4に示されるような、アキラルなスルホンへのキラル補助基のジアステレオ選択的付加を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化９】
2015509496.tif 000010
【００９１】
これらの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに、上で定義されている通りである。スキーム4の一実施態様において、工程1は、求核付加と特徴付けられ、工程2は脱水であり、工程3はジアステレオ選択的付加であり、かつ工程4は、N-保護アミノスルホンの脱保護である。
【００９２】
スキーム4の一実施態様において、工程1及び2において、3-エトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド7(ここで、R2＝R3＝R6＝H;R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)をジアルキルスルホン(例えば、ブチルリチウムで脱プロトン化されたジメチルスルホン、ここで、R1＝-CH3である)と縮合させると、α,β-不飽和スチリルスルホン14が得られる。工程3において、(例えば、ブチルリチウム塩基で)脱プロトン化され得る又は中性形態であり得るキラル補助基の(S)-α-メチルベンジルアミン11を付加生成物14に付加すると、中間体生成物13(これは、上記スキーム1の特定の実施態様において化合物5として誘導することができるものと同じ生成物である)が得られる。最終工程4において、その後、生成物13を脱保護(例えば、接触水素化)すると、アミノスルホン6が得られる。これは、化合物B(ここで、R2＝R3＝R6＝H;R1＝-CH3、R4＝-OCH3、R5＝-OCH2CH3である)である。
【００９３】
スキーム4の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【００９４】
スキーム4の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００９５】
スキーム4の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【００９６】
スキーム4の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【００９７】
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム5に示されるような、酵素的アミノ基転移を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化１０】
2015509496.tif 000011
【００９８】
これらの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに、上で定義されている通りである。生体触媒によるアミンの生成では、アミノ基をイソプロピルアミンなどの供与体有機化合物からケトン又はアルデヒド受容体に転移するアミノ基転移酵素クラスの酵素が使用される(Curr. Org. Chem,(2010), 14: 1914-1927; API形成段階での酵素的アミノ基転移の使用例については、Angew. Chem. Int. Ed.,(2011), 50: 1974-1976を参照されたい)。本明細書に提供される特定の実施態様において、基質は、β-ケトスルホン3であり、これは、本明細書に記載のスキームにおける中間体でもある。
【００９９】
スキーム5の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【０１００】
スキーム5の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１０１】
スキーム5の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１０２】
スキーム5の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【０１０３】
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム6に示されるような、キラル補助基付加物のジアステレオ選択的ホウ化水素還元を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化１１】
2015509496.tif 000012
【０１０４】
これらの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに、上で定義されている通りである。R1'〜R4'は、出現するごとに独立に、水素又はC1-C6アルキルである。スキーム6aの特定の実施態様において、β-ケトスルホン3をキラルスルフィンアミド8と縮合させる。その後、得られたキラルスルフィニルイミン17を、水素化ホウ素ナトリウムを用いてジアステレオ選択的に還元すると、アミノスルホン6が得られる。これは、スキーム1に記載の経路と類似しており、ここでは、キラル補助基が、α-メチルベンジルアミンではなく、スルフィンアミドである。スキーム6aの一実施態様において、キラルスルホンアミド8は、エルマン補助基のtert-ブチルスルフィンアミドである。スキーム6bに示される別の実施態様において、その後、ベンゾニトリル1と、ブチルリチウムで脱プロトン化されたジアルキルスルホンとのカップリングから誘導されるリチウムエナミド18を、キラルオキサチアゾリジン-2-オキシド誘導体15と反応させると、スルフィネートケチミン19が形成される。これは、その後、水素化ホウ素ナトリウムによる処理により、ジアステレオ選択的還元を受けて、アミノスルホン6を生じる(例えば、Org. Proc. Res. Dev.,(2006), 10: 327-333を参照されたい)。
【０１０５】
スキーム6の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【０１０６】
スキーム6の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１０７】
スキーム6の特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１０８】
スキーム6の特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【０１０９】
なお他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム7に示されるような、キラル補助基によるアルドイミンへのアリールアニオンの立体選択的付加を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化１２】
2015509496.tif 000013
【０１１０】
これらの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに、上で定義されている通りである。スキーム7の特定の実施態様において、ブロモベンゼン20から作られた金属化アレン21を、2-(メチルスルホニル)アセトアルデヒドのキラルスルフィニルイミン誘導体22(例えば、キラルtert-ブチルスルフィニルイミン)と反応させる。スキーム7のいくつかの実施態様において、該スルフィニルイミンを、例えば、三フッ化ホウ素などのルイス酸で活性化させる必要がある。ジアステレオ選択的付加により、スルホンアミドが得られ、その後、後続の加水分解により、キラルアミノスルホン6が得られる。同様の変換が文献に報告されている(JACS,(1997), 119: 9913-9914; Tet. Lett.,(2001), 42: 2051-2054)。
【０１１１】
スキーム7の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【０１１２】
スキーム7の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１１３】
スキーム7の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１１４】
スキーム7の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【０１１５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、下記のスキーム8に示されるような、不斉エポキシ化及び硫黄求核剤による開環を含む、アミノスルホンの調製方法である。
【化１３】
2015509496.tif 000014
【０１１６】
これらの実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに、上で定義されている通りである。スキーム8の特定の実施態様において、ベンズアルデヒド7から対応するスチレン23への変換は、様々なメチレン化反応、例えば、ウィッティヒ反応により達成することができる。その後、後続の不斉エポキシ化により、キラルエポキシド24が得られる;エナンチオマー的に濃縮されたスチレンオキシドを提供するためのスチレンの不斉エポキシ化の様々な方法が文献に知られている(Tet.,(2010), 66: 6309-6320; J. Inorg. Organomet. Polym,(2010), 20: 675-683)。このエポキシドをチオメトキシド(R1＝-CH3)などの硫黄求核剤で開環させて、2-(アルキルチオ)エタノール誘導体25を得ることができる。その後、例えば、光延反応による、通常の官能基相互変換を用いて、該アルコールを(遊離又は保護)アミン26に変換し、必要に応じて、立体配置を保持し又は反転させる。スルフィドからスルホンへの酸化、次いで、任意の窒素脱保護により、キラルアミノスルホン6が得られる。
【０１１７】
スキーム8の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R1は-CH3である)を調製する上記方法である。
【０１１８】
スキーム8の一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１１９】
スキーム8の特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1はC1-C6アルキルであり、R4はC1-C6アルコキシであり、かつR5はC1-C6アルコキシである)を調製する上記方法である。
【０１２０】
スキーム8の特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり;R1は-CH3であり、R4は-OCH3であり、かつR5は-OCH2CH3である)を調製する上記方法である。
【０１２１】
(4.3  化合物)
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、及び多形:
【化１４】
2015509496.tif 000015
(式中:
R1は、C1-C6アルキルであり;かつ
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2である)である。
【０１２２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III)の化合物(式中、R1は-CH3である)である。
【０１２３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III)の化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)である。
【０１２４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III)の化合物(式中、R1はアルキルであり;R2はHであり;R3はHであり;R4はC1-C6アルコキシであり;R5はC1-C6アルコキシであり;かつR6はHである)である。
【０１２５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III)の化合物(式中、R1は-CH3であり;R2はHであり;R3はHであり;R4は-OCH3であり;R5は-OCH2CH3であり;かつR6はHである)である。
【０１２６】
一実施態様において、式(III)の化合物は:
【化１５】
2015509496.tif 000016
である。
【０１２７】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、及び多形である:
【化１６】
2015509496.tif 000017
(式中:
Rは、C1-C6アルキルであり;
R1は、C1-C6アルキルであり;
R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は、出現するごとに独立に、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-CF3、-CN、又は-NO2であり;かつ
Arは、アリールである)。
【０１２８】
特定の実施態様において、式(IV)の化合物は、ラセミ体である。特定の実施態様において、式4の化合物は、(+)-又は(-)-エナンチオマーである。
【０１２９】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV)の化合物(式中、R1は-CH3である)である。
【０１３０】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV)の化合物(式中、R2、R3、及びR6は各々Hであり、かつR4及びR5は各々C1-C6アルコキシである)である。
【０１３１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV)の化合物(式中、Rは-CH3であり、かつArはフェニルである)である。
【０１３２】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV)の化合物(式中、RはC1-C6アルキルであり;R1はC1-C6アルキルであり;R2はHであり;R3はHであり;R4はC1-C6アルコキシであり;R5はC1-C6アルコキシであり;かつR6はHである)である。
【０１３３】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV)の化合物(式中、Rは-CH3であり;R1は-CH3であり;R2はHであり;R3はHであり;R4は-OCH3であり;R5は-OCH2CH3であり;R6はHであり;かつArはフェニルである)である。一実施態様において、該化合物は、塩酸塩である。一実施態様において、該塩酸塩は、イソプロパノール溶媒和物である。
【０１３４】
一実施態様において、式(IV)の化合物は:
【化１７】
2015509496.tif 000018
である。
【０１３５】
本明細書に提供される特定の実施態様は、上記スキーム中のアミノスルホン化合物Bの合成により例示されている。化合物Bの合成の特定の実施態様における、反応溶媒、反応時間、反応温度、試薬、出発材料、及び官能基を含むが、これらに限定されない、変数の変更は、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１３６】
(5.実施例)
(実施例1)
(スキーム1による(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)の合成)
第一の工程において、3-エトキシ-4-メトキシベンゾニトリル(100g、0.564mol)を、n-BuLi(640ml、1.019mol、1.8当量、n-ヘキサン溶液中、15％)とともに、溶媒としてのテトラヒドロフラン(900ml)中、ジメチルスルホンのアニオン(106.2g、1.128mol、2.0当量)で処理すると、エナミンが得られた。これを、水性2N塩酸(800ml)でその場加水分解すると、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエタノン(135〜143g)(化合物C)が、HPLCにより、収率88〜93％で、かつ化学的純度＞98％で得られた。
【０１３７】
第二の工程において、ケト誘導体(100g、0.367mol)の化合物Cを、触媒パラ-トルエンスルホン酸(14.0g、0.073mol、0.2当量)とともに、溶媒としてのトルエン(500ml)中、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(150ml、1.165mol、3.17当量)で処理し、ディーンスターク蒸留により水を除去すると、中間体イミンが形成された。これを、単離しないで、酸性媒体中、水素化ホウ素ナトリウム(20.8g、0.551mol、1.5当量)で処理し、次いで、得られたボレートを水性の水酸化ナトリウム又は塩酸で加水分解すると、アミノスルホンである[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-(1-フェニルエチル)アミンのキラルN-ベンジル化誘導体(化合物D)が得られた。この生成物を、その塩酸塩のイソプロパノール溶媒和物として単離すると、純粋な生成物(137〜141g)が、2工程かけて収率79〜81％で、化学的純度＞99％及びキラル純度＞99％で得られた。エナミン形成は、強ルイス酸Ti(OEt)4を用いて、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で達成することもできる。
【０１３８】
最後に、N-ベンジル化アミノスルホン誘導体の化合物D(100g、0.211mol)を、メタノール溶媒(1000ml)中、室温で、5％Pd/C(5.0g)で水素化すると、純粋なS-アミノスルホン化合物B(49〜54g)が、収率86〜94％並びにキラル及び化学的純度＞99％で得られた。
【化１８】
2015509496.tif 000019
【０１３９】
(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエタノン(化合物C)に関するデータ)
該化合物は、白色の固体である; M R(℃) 140.1〜142.0; ESI MS: 271.3[M-1]。
IR(cm-1) 3448.8、3325.7、2977.1、2929.3、1671.9、1594.0、1580.0、1522.7、1405.1、1343.2、1270.1、1248.2、1207.2、1179.8、1162.1、1124.5、1041.0、1015.0、961.1、949.1、825.1、804.7、777.7。
【化１９】
2015509496.tif 000020
【０１４０】
((1S,1'S)-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル]エチル-N-(1'-フェニルエチル)アミン(化合物D)に関するデータ)
該化合物は、白色の固体である; M R(℃) 143.8〜147.3; ESI MS: 378.2[M+1]。
IR(cm-1) 3297.2、2981.3、2941.0、2629.5、2463.6、1595.7、1520.0、1456.7、1442.5、1304.6、1266.5、1147.1、1133.0、1028.9、945.9、873.1、762.6、702.9。
【化２０】
2015509496.tif 000021
【０１４１】
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)に関するデータ)
該化合物は、白色の固体である; M R(℃) 107.6〜108.7; ESI MS: 274.3[M+1]。
IR(cm-1) 3390.8、3321.0、2973.0、2933.6、1590.9、1523.9、1478.3、1448.5、1435.4、1396.1、1328.8、1267.3、1247.5、1137.2、1048.9、1024.7、963.4、777.7。
【化２１】
2015509496.tif 000022
【０１４２】
この経路は、100kg規模で示されている。化合物C及び化合物Dは、これまで文献に知られていなかった。これらは、(S)-アミノスルホンの合成に使用される新規の中間体である。
【０１４３】
全収率は15％であったが、これが45％にまで向上した。これは、従来法で通常観察される30％の全収率よりも良好である。
【０１４４】
(実施例2)
(スキーム2による(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)の合成)
第一の工程において、反応フラスコに、3-エトキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(2.0g、11mmol)、(R)-tert-ブチルスルフィンアミド(エルマン補助基)(1.5g、12.2mmol、1.1当量)、及びTHF(20vol)を仕込み、その後、Ti(OEt)4(4.6ml、22mmol、2.0当量、〜20％Ti)で処理した。反応液を65〜67℃で〜6時間加熱し、その後、20〜25℃に冷却し、2％水性NaCl(20vol)に添加した。スラリーを濾過し、白色の沈殿物(チタン塩)をEtOAcで洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると、(E)-N-(3-エトキシ-4-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(化合物E)が得られた。
【０１４５】
第二の工程において、反応フラスコに、化合物E(1.0g、3.5mmol)、THF(7vol)中のAlMe3(1.9ml、3.9mmol、1.1当量)を仕込み、その後、-78℃に冷却した。Me2SO2(0.4g、4.2mmol、1.2当量)、n-BuLi(1.4ml、3.5mmol、1.0当量)のTHF(3vol)溶液を滴加した。反応混合物を30分間撹拌し、その後、20〜25℃に加温し、3〜4時間撹拌した。i-PrOH(1.0ml、1.2当量)中の6N HCl、次いで、MTBE(10〜15ml)を添加し、その後、12時間撹拌した。固体を濾過により回収し、MTBEで洗浄すると、N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(化合物F)が得られた。
【０１４６】
最後に、反応フラスコに、MeOH(10vol)中の化合物Fを20〜25℃で仕込み、その後、2N HCl/Et2O(〜2ml、2.0当量)で処理し、12時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた固体を水/EtOAcに溶解させた。水性部分を中和し、その後、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、その後、濃縮すると、(S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)が得られた。
【化２２】
2015509496.tif 000023
【０１４７】
((E)-N-(3-エトキシ-4-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(化合物E)に関するデータ)
HPLCパラメータ: Aquity UPLC C18、2.1×150mm、1.7μm、10:90〜90:10、CH3CN: 0.1％H3PO4水、35℃、0.85mL/分、240nm、98％面積。
【化２３】
2015509496.tif 000024
【０１４８】
((E)-N-(3-エトキシ-4-メトキシベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(化合物F)に関するデータ)
LC/MS ES+(M+1) 378; HPLCパラメータ: Aquity UPLC C18、2.1×150mm、1.7μm、10:90〜90:10、CH3CN: 0.1％H3PO4水、35℃、0.85mL/分、240nm、＞98％面積。
【０１４９】
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(化合物B)に関するデータ)
HPLCパラメータ: Aquity UPLC C18、2.1×150mm、1.7μm、10:90〜90:10、CH3CN: 0.1％H3PO4水、35℃、0.85mL/分、240nm、＞89％面積。
【０１５０】
キラルHPLCパラメータ: ChiralPak AD、250×4.6mm、10μm、55/45/0.1 v/v、ヘプタン/IPA/ジエチルアミン、25℃、1mL/分、240nm、R(10％)、S(90％)、80％ee。
【化２４】
2015509496.tif 000025
【０１５１】
本明細書に記載の方法は、キラルアミノスルホンの調製のための、効率的で、費用効果が高く、商業的に実現可能で、環境に優しく、かつ安全な合成経路を提供し、従来法で必要とされるような、不要なエナンチオマーをラセミ混合物から分離する典型的な分割を回避する。特に、本明細書に提供される特定の方法は、キラルアミノスルホンの化合物Bを合成するためのキラル分離を必要とせず、キラルN-アセチル-L-ロイシンをキラル分割に使用する必要性を排除する。キラル純粋な標的の単一エナンチオマーのアミノスルホンを単離し、かつ化合物アプレミラストへと向かう下流の化学反応でのロイシン塩の形成を回避する(すなわち、余分な重量の不要なN-アセチル-L-ロイシン及び(R)-異性体を排除する)能力は、既存の製造施設内でのより大きいバッチサイズを可能にする追加の利点である。
【０１５２】
本明細書に提供される方法は、余分なエナンチオマー(例えば、標的の(S)-アミノスルホンである化合物Bを分離した後の(R)-アミノスルホン異性体)の除去を回避する。本明細書に提供される方法は、不要なエナンチオマーの形成がなく、したがって、不要な異性体を処理又は焼却処分する必要がないため、より効率的で、かつより環境に優しく;したがって、標的異性体の収量及び品質が改善される。これは、グリーンケミストリーの開発である。収量が改善されるため、生産性が増大し、操作に必要な時間がより少なくなる。
【国際調査報告】
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