(57)【要約】  次式Ｉの化合物：2015502331.tif 000143式中：  Ｒ7は次のものから選択される：ＯＲA（ここで、ＲAは、フェニル（クロロ置換基を有していてよい）、ピリジル及びフラニルで置換されていてよいＣ1〜4飽和アルキルから選択される）；クロロ；ＮＨ2；−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ；  Ｒ8はＯＰｒｏｔOであり、ここで、ＯＰｒｏｔOは、ＲCに対して直交的であるケイ素系酸素保護基であり；  Ｒ9は、Ｈ、メチル及びメトキシから選択され；  ＲSは、ＣＦ3、（ＣＦ2）3ＣＦ3、ＣＨ3及び2015502331.tif 000144から選択され；そしてＲCは次のものから選択される：（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1（ここで、ＲC1は、飽和Ｃ1〜4アルキル基である）；（ｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2（ここで、ＲC2はメチル又はフェニルである）；（ｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3はＣ1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される）；及び（ｉｖ）−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）（ここで、それぞれのＹは、独立してＯ又はＳであり、ＲC3及びＲC4は、独立して飽和Ｃ1〜4アルキル基であるか、又は一緒になってＣ2〜3アルキレンを形成する）。
2015502331.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物：
【化１】
2015502331.tif 000102
式中：
Ｒ7は次のものから選択される：ＯＲA（ここで、ＲAは、フェニル（クロロ置換基を有していてよい）、ピリジル及びフラニルで置換されていてよいＣ1〜4飽和アルキルから選択される）；クロロ；ＮＨ2；−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ；
Ｒ8はＯＰｒｏｔOであり、ここで、ＯＰｒｏｔOは、ＲCに対して直交的であるケイ素系酸素保護基であり；
Ｒ9は、Ｈ、メチル及びメトキシから選択され；
ＲSは、ＣＦ3、（ＣＦ2）3ＣＦ3、ＣＨ3及び
【化２】
2015502331.tif 000103
から選択され；
そして
ＲCは次のものから選択される：
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1（ここで、ＲC1は、飽和Ｃ1〜4アルキル基である）；
（ｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2（ここで、ＲC2はメチル又はフェニルである）；
（ｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3はＣ1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される）；及び
（ｉｖ）−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）（ここで、それぞれのＹは、独立してＯ又はＳであり、ＲC3及びＲC4は、独立して飽和Ｃ1〜4アルキル基であるか、又は一緒になってＣ2〜3アルキレンを形成する）。
【請求項２】
次式ＩＢの対応する化合物のいずれも実質的に有しない請求項１に記載の化合物：
【化３】
2015502331.tif 000104
【請求項３】
Ｒ7がＯＲA（ここで、ＲAは、フェニル、ピリジル及びフラニルで置換されていてよいＣ1〜4飽和アルキルから選択される）である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲAが非置換Ｃ1〜4飽和アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＲAがメチルである、請求項４の化合物。
【請求項６】
ＲSがＣＦ3である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＲC1がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）がＴＢＤＭＳである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の次式Ｉの化合物：
【化４】
2015502331.tif 000105
を次式ＩＩの化合物:
【化５】
2015502331.tif 000106
から合成する方法であって、該ＩＩを不活性雰囲気下で乾燥有機溶媒中において−３５℃以下の温度で適切な無水物及び無水２，６−ルチジン又は無水２，６−ｔＢｕ−ピリジンで処理することを含む方法。
【請求項１０】
前記反応を−４０℃以下の温度で実施する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
次式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2015502331.tif 000107
式中：ＲC、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり；
Ｒ2は次のものから選択される：
（ｉ）置換されていてもよいＣ5〜20アリール基；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ1〜5アルキル基；及び
（ｉｉｉ）Ｈ。
【請求項１２】
次式ＩＩＩＢの対応する化合物のいずれも実質的に有しない、請求項１１に記載の化合物:
【化７】
2015502331.tif 000108
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の次式ＩＩＩの化合物：
【化８】
2015502331.tif 000109
を請求項１〜８のいずれかに記載の次式Ｉの化合物：
【化９】
2015502331.tif 000110
から、
（ｉ）式Ｉの化合物と適切なアリールホウ素誘導体とのスズキカップリング；
（ｉｉ）適切なアルケン、アクリルアミド又はアクリレートとのヘックカップリング；
（ｉｉｉ）適切な有機スズ試薬とのスティルカップリング；
（ｉｖ）適切なアルキンとのソノガシラカップリング；又は
（ｖ）トリエチルシランを使用したヒドリド移動
によって合成する方法。
【請求項１４】
次式ＩＶの化合物：
【化１０】
2015502331.tif 000111
式中：Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり、Ｒ2は請求項１１で定義されたとおりであり；
ＲDは次のものから選択される：
（ｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2（ここで、ＲC2はメチル又はフェニルである）；
（ｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3はＣ1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される。）；及び
（ｉｖ）−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）（ここで、それぞれのＹは、独立してＯ又はＳであり、ＲC3及びＲC4は、独立して飽和Ｃ1〜4アルキル基であるか、又は一緒になってＣ2〜3アルキレンを形成する）。
【請求項１５】
対応する次式ＩＶＢの化合物のいずれも実質的に有しない、請求項１４に記載の化合物：
【化１１】
2015502331.tif 000112
【請求項１６】
−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）がＴＢＤＭＳである、請求項１４又は１５に記載の化合物。  
【請求項１７】
ＲC2がメチルである、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１４〜１７のいずれかに記載の次式ＩＶの化合物：
【化１２】
2015502331.tif 000113
を請求項１２に記載の次式IIIの化合物：
【化１３】
2015502331.tif 000114
から、
（ｉ）ＲCが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1の場合には、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1から−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2又は−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）への転化、その後
（ｉｉ）ＲCが−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2の場合には、酢酸中での亜鉛によるニトロ基の還元又はＲCが−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、エタノール中５％ギ酸中における亜鉛を使用したニトロ基の還元；
（ｉｉｉ）ＲCが−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）の場合には、Ｃｄ／Ｐｂ対、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズＩＩを使用したニトロ基の還元
によって合成する方法。
【請求項１９】
次式Ｖの化合物：
【化１４】
2015502331.tif 000115
式中：Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり、Ｒ2は請求項１１で定義されたとおりであり、そしてＲDは請求項１４〜１７のいずれかにおいて定義されたとおりであり、
Ｒ10は、パラジウムに不安定である及び／又は次の基：
【化１５】
2015502331.tif 000116
を付加する条件下では不安定であるカルバメート系窒素保護基、或いはパラジウムに不安定である及び／又は次の基：
【化１６】
2015502331.tif 000117
を付加するために使用される条件下で不安定である部分を含む。
【請求項２０】
次式ＶＢの対応する化合物のいずれも実質的に有しない、請求項１９に記載の化合物：
【化１７】
2015502331.tif 000118
【請求項２１】
Ｒ10が次のものから選択される、請求項１９又は２０に記載の化合物：
【表１】
2015502331.tif 000119
（ここで、アスタリスクは、Ｎ１０位への結合点を示す。）。
【請求項２２】
Ｒ10が次式：
【化１８】
2015502331.tif 000120
（ここで、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｇ1は細胞結合剤への結合を形成するための官能基であり、Ｌ1は切断可能なリンカーであり、Ｌ2は共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に自壊性リンカーを形成する。）
である、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１９〜２２のいずれかに記載の次式Ｖの化合物：
【化１９】
2015502331.tif 000121
を請求項１４〜１７のいずれかに記載の次式ＩＶの化合物：
【化２０】
2015502331.tif 000122
から、該ＩＶとトリホスゲンとを反応させてイソシアネートを得、その後Ｒ10−ＯＨと反応させることによって合成する方法。
【請求項２４】
次式ＶＩの化合物：
【化２１】
2015502331.tif 000123
式中：Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり、Ｒ2は請求項１１で定義されたとおりであり、ＲDは請求項１４〜１７のいずれかにおいて定義されたとおりであり、そして
Ｒ10は請求項１９〜２２のいずれかで定義されたとおりである。
【請求項２５】
次式ＶＩＢの対応する化合物のいずれも実質的に有しない、請求項２４に記載の化合物：
【化２２】
2015502331.tif 000124
【請求項２６】
請求項２４又は２５に記載の次式VIの化合物：
【化２３】
2015502331.tif 000125
を請求項１９〜２２のいずれかに記載の次式Ｖの化合物：
【化２４】
2015502331.tif 000126
から、
（ａ）（ｉ）ＲDが−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅの場合には、アセテート保護基を水性メタノール中の炭酸カリウム又は水素化トリエチルホウ素リチウムで除去し；
（ｉｉ）ＲDが−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ；水性ＴＨＦ中の酢酸；ＤＭＦ中のＣｓＦ；又はピリジン中のＨＦを使用してシリルエーテル保護基を除去し；そして
（ｂ）工程（ａ）の生成物を酸化し；又は
（ｃ）  ＲDが−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）の場合には、アセタール若しくはチオアセタールを、それぞれ酸により若しくはＨｇ（ＩＩ）塩との反応により除去すること
によって合成する方法。
【請求項２７】
前記酸化をデス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）により実施する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
次式ＶＩＩの化合物：
【化２５】
2015502331.tif 000127
式中：Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり、Ｒ2は請求項１１で定義されたとおりであり、Ｒ10は請求項１９〜２２のいずれかにおいて定義されたとおりであり、そして
ＲEは、Ｏ−Ｃ1〜2アルキル；Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3は上で定義したとおりである。）；Ｏ−ＣＨ2ＯＣＨ3（ＯＭＯＭ）、Ｏ−ＣＨ2ＯＣ2Ｈ4ＯＣＨ3（ＯＭＥＭ）、ＯＣ5Ｈ10（ＴＨＰ）よりなる群から選択される。
【請求項２９】
次式ＶＩＩＢの対応する化合物のいずれも実質的に有しない、請求項２８に記載の化合物：
【化２６】
2015502331.tif 000128
【請求項３０】
ＲEがＯ−ＴＢＳである、請求項２８又は２９に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２８〜３０のいずれかに記載の次式ＶＩＩの化合物：
【化２７】
2015502331.tif 000129
を請求項２４又は２５に記載の次式ＶＩの化合物：
【化２８】
2015502331.tif 000130
から、保護基をＯＨに付加してＲEを生じさせることによって合成する方法。
【請求項３２】
次式ＶＩＩＩの化合物：
【化２９】
2015502331.tif 000131
式中：Ｒ7及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり、Ｒ2は請求項１１で定義されたとおりであり、Ｒ10は請求項１９〜２２のいずれかにおいて定義されたとおりであり、ＲEは請求項２８〜３０のいずれかで定義されたとおりである。
【請求項３３】
次式ＶＩＩＩＢの対応する化合物のいずれも実質的に有しない、請求項３２に記載の化合物：
【化３０】
2015502331.tif 000132
【請求項３４】
請求項３２又は３３に記載の次式ＶＩＩＩの化合物：
【化３１】
2015502331.tif 000133
を請求項２８〜３０のいずれかに記載の次式ＶＩＩの化合物：
【化３２】
2015502331.tif 000134
から、Ｒ8における保護基を除去してＯＨを生じさせることによって合成する方法。
【請求項３５】
次式ＩＸの化合物：
【化３３】
2015502331.tif 000135
式中：Ｒ7及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり、Ｒ2は請求項１１で定義されたとおりであり、Ｒ10は請求項１９〜２２のいずれかにおいて定義されたとおりであり、ＲEは請求項２８〜３０のいずれかで定義されたとおりであり、ｎは１〜１２であり、ＨａｌはＩ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【請求項３６】
次式ＩＸＢの対応する化合物のいずれも実質的に有しない、請求項３５に記載の化合物：
【化３４】
2015502331.tif 000136
【請求項３７】
ＨａｌがＩである、請求項３５又は３６に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項３５〜３７のいずれかに記載の次式ＩＸの化合物：
【化３５】
2015502331.tif 000137
を請求項３２又は３３に記載の次式ＶＩＩＩの化合物：
【化３６】
2015502331.tif 000138
から、次式Ｘの化合物：
【化３７】
2015502331.tif 000139
（式中、ＱはＩ、Ｃｌ及びＢｒから選択される）
との反応によって合成する方法。
【請求項３９】
ＱがＩである、請求項に３８に記載の方法。
【請求項４０】
次式ＸＩの化合物：
【化３８】
2015502331.tif 000140
式中：Ｒ7及びＲ9は請求項１〜８のいずれかに定義されたとおりであり、Ｒ2は請求項１１で定義されたとおりであり、Ｒ10は請求項１９〜２２のいずれかにおいて定義されたとおりであり、ＲEは請求項２８〜３０のいずれかで定義されたとおりであり、ここで、Ｒ2’、Ｒ7'、Ｒ9'、Ｒ10'及びＲE'は、独立して、それぞれＲ2、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10及びＲEと同じ基から選択される。
【請求項４１】
請求項４０に記載の次式ＸＩの化合物：
2015502331.tif 000141
の合成方法であって、それぞれ請求項３２又は３３及び請求項３５〜３７のいずれかに記載された次式ＶＩＩＩの化合物と次式ＩＸの化合物：
2015502331.tif 000142
とをカップリングさせることを含む方法。
【請求項４２】
前記反応をＫ2ＣＯ3の存在下で環流アセトン中において実施する、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、特にＣ２置換及びＮ１０保護を有するピロロベンゾジアゼピンの合成に有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＰＢＤは次の一般構造のものである：
【化１】
2015502331.tif 000003
【０００３】
Ｃ２置換化合物
ＷＯ２００４／０４３９６３号には、Ｃ２位にアリール基を有する多様な細胞傷害性化合物、例えば：
【化２】
2015502331.tif 000004
が記載されている。これらの化合物の合成は、次の中間体を介して達成された：
【化３】
2015502331.tif 000005
その合成は、ＷＯ００／１２５０８号に詳細に記載されている。同様の二量体中間体がＷＯ２０１０／０１０３４７号に記載されている。
【０００４】
ＷＯ２００５／０８５２５１号には、Ｃ２に芳香族置換基又は不飽和置換基を有する多数の細胞毒性化合物を中間体から合成することが記載されている：
【化４】
2015502331.tif 000006
【０００５】
これらの中間体は、Ｎ１０−Ｃ１１イミン結合を有するＣ２置換ＰＢＤ又はＷＯ２０１０／０１０３４７号のようにこれらから容易に誘導できる化合物、例えば亜硫酸水素塩変種を合成するのに非常に有用である。使用されるＮ１０保護基は、例えばパラジウム触媒を使用するスズキカップリングにおいて、Ｃ２アリール置換基を付加するために使用される条件下では不安定ではない。
【０００６】
Ｃ２アリール又は不飽和基は、Ｃ２エノールトリフレートを形成し、その後パラジウム触媒スズキ反応により導入される。上記の方法による合成において可能な限り遅くＣ２アリール又は不飽和置換基を付加することが有利であり、この手段として、多様な置換基を単一の「コア」に付加することができる。
【０００７】
しかし、Ｎ１０で望まれる保護基又はリンカーがトリフレート化条件下で不安定である目的の化合物（例えば置換ｐ−アミノベンジル又はｐ−ヒドロキシカルバメート）又はパラジウム触媒作用下で不安定な目的化合物（例えばＡｌｌｏｃ）が存在する。以下参照。
【０００８】
このような基は、好ましくは、Ｂ環が環化によって形成される前に、ＰＢＤの合成の時点で導入される。そうでなければ、これらの基は、クロロホルメートを介してＰＢＤのイミン結合に付加される必要があると考えられる。さらに、ＰＢＤの環化は、プロＮ１０窒素が１個のみの水素を結合した場合、すなわち、保護基が既に定位置にある場合に実施するのが最もよい。
【０００９】
ＷＯ２００５／０８５２５９号には、ＰＢＤ二量体の合成における中間体として有用なＰＢＤ化合物が記載されている。これらの中間体は、Ｃ７又はＣ８位にヒドロキシ基を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４３９６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／１２５０８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０１０３４７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０８５２５９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の開示
本発明者は、パラジウムの影響を受けやすいＮ１０保護基を有する置換ＰＢＤの製造用の重要な中間体及びその合成方法を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の態様では、本発明は、次式Iの化合物を含む：
【化５】
2015502331.tif 000007
式中：
Ｒ7は次のものから選択される：ＯＲA（ここで、ＲAは、フェニル（このフェニルはクロロ置換基を有していてよい）、ピリジル及びフラニルで置換されていてよいＣ1〜4飽和アルキルから選択される。）；クロロ；ＮＨ2；及び−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ；
Ｒ8はＯＰｒｏｔOであり、ここで、ＯＰｒｏｔOは、ＲCに対して直交的であるケイ素系酸素保護基であり；
Ｒ9は、Ｈ、メチル及びメトキシから選択され；
ＲSは、ＣＦ3、（ＣＦ2）3ＣＦ3、ＣＨ3及び
【化６】
2015502331.tif 000008
から選択され；
そして
ＲCは次のものから選択される：
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1（ここで、ＲC1は、飽和Ｃ1〜4アルキル基である）；
（ｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2（ここで、ＲC2はメチル又はフェニルである）；
（ｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3は、独立して、Ｃ1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から選択される）；及び
（ｉｖ）−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）（ここで、それぞれのＹは、独立してＯ又はＳであり、ＲC3及びＲC4は、独立して飽和Ｃ1〜4アルキル基であるか、又は一緒になってＣ2〜3アルキレンを形成する）。
【００１３】
式Ｉの化合物は、好ましくは、次式ＩＢの対応する化合物のいずれも実質的に含まない：
【化７】
2015502331.tif 000009
式中：Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲCは、式Ｉの化合物において定義したとおりである。「実質的に含まない」とは、式Ｉの化合物の量と比較して、式ＩＢの化合物の５重量％未満しか存在しないことを意味する。より好ましくは、式ＩＢの化合物の１重量％又は０．１重量％未満しか存在しない。
【００１４】
第二の態様では、本発明は、本発明の第一の態様において定義された式Ｉの化合物を次式ＩＩの化合物から合成する方法であって：
【化８】
2015502331.tif 000010
（ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲCは第１の態様で定義したとおりである。）
ＩＩを不活性雰囲気下で乾燥有機溶媒中において−３５℃以下の温度で適切な無水物及び無水２，６−ルチジン又は無水２，６−tＢｕ−ピリジンで処理することを含むものを提供する。
【００１５】
これまでに次の反応が開示されている（Ｋａｎｇ，Ｇ−Ｄ．外，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００３，１６８０−１６８９）：
【化９】
2015502331.tif 000011
この反応を、−７８℃で（トリフルオロメタンスルホニル）アミノピリジンを使用して実施し、その後、ＬＤＡ（リチウムジエチルアミド）又はＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）のいずれかで処理した。ＬＤＡを含む方法が比１：４でＡとＢの混合物を与えたのに対し、ＮＨＤＭＳ方法はＢしか与えなかった。
【００１６】
式Ｉの化合物は、次の工程によりＮ１０保護ＰＢＤ化合物に転化できる：
【化１０】
2015502331.tif 000012
ここで、Ｒ2は次のものから選択される：
（ｉ）置換されていてもよいＣ5〜20アリール基；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ1〜5アルキル基（Ｃ2〜5アルケニル基及びＣ2〜5アルキニル基を含む）；及び
（ｉｉｉ）Ｈ。
【００１７】
これらの転化は、パラジウム触媒を用いて実施され、かつ、次のものを含む：適切なホウ素誘導体とのスズキカップリング；アクリルアミド及びアクリル酸エステルを含め、アルケンとのヘックカップリング；アルキルスズ試薬などの有機スズ試薬とのスティルカップリング；アルキンとのソノガシラカップリング；及びトリエチルシランを使用したヒドリド移動。
【００１８】
Ｒ2が任意に置換されたＣ5〜20アリール基である転化（スズキカップリング）は、Ｉと適切なアリールボロン誘導体とのパラジウム触媒クロスカップリングによって実施される。パラジウム触媒は任意の好適な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ3）2、ＰｄＣｌ2又はＰｄ（ｄｂａ）3であることができる。
【００１９】
また、スズキカップリングを使用してアルキルホウ素種をクロスカップリングさせることができる。ギブスらのグループは、エノールトリフレートをメチル置換アルケンに転化させることに成功したことを報告した（Ｐｄ（ＰＨＣＮ）2Ｃｌ2触媒を使用）（Ｍｕ，Ｙ．Ｑ及びＧｉｂｂｓ，Ｒ．Ａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６，５６６９−５６７２，１９９５）：
【化１１】
2015502331.tif 000013
【００２０】
Ｄｅｎｇのグループは、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）2Ｃｌ2触媒を使用してシクロプロピルボロン酸と環状トリフレートとのカップリングを達成することに成功した（Ｙａｏ及びＤｅｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１６０９）。
【化１２】
2015502331.tif 000014
シクロプロピルＭＩＤＡボロネートを徐放条件下で塩化アリールに結合させることに成功している；そのままのＭＩＤＡボロネートは、そのピラミッド型のハイブリダイゼーションのため、標準的なスズキ条件に対して抵抗性がある（Ｋｎａｐｐ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００９，１３１，６９６１−６９６３）。また、これらの条件は、エノールトリフレートにも適用できる。
【化１３】
2015502331.tif 000015
Ｋｎａｐｐ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００９，１３１，６９６１−６９６３。
【００２１】
Ｍｏｌａｎｄｅｒ（Ｍｏｌａｎｄｅｒ及びＩｔｏ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，  ３，３９３−３９６）は、アリール及びビニルトリフレートのためのスズキカップリングの相手としてカリウムアルキルトリフルオロボレートを開発した。
【化１４】
2015502331.tif 000016
【００２２】
また、スズキカップリングを使用してアルケニルホウ素種をクロスカップリングさせることもできる。鈴木及び共同研究者は、環状トリフレート及びベンゾジオキソールボロール化合物のカップリングを実証した（Ｓｕｚｕｋｉ外，Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９０，２２１；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９３，５８，２２０１）。
【化１５】
2015502331.tif 000017
【００２３】
また、アルケニルボロン酸も、ＰＢＤのＣ環エノールトリフレートに結合した（ＷＯ２００５／０８５２５１）：
【化１６】
2015502331.tif 000018
【００２４】
アクリリルボロン酸のピナコールエステルが知られており：
【化１７】
2015502331.tif 000019
かつ、スズキカップリング反応に有用な場合がある。
【００２５】
ＰＢＤエノールトリフレートをヘック条件下でアクリルアミド及びアクリレートに結合させることに成功した（Ｃｈｅｎ外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，（２００４），１５４７−１５４９）：
【化１８】
2015502331.tif 000020
【００２６】
アルキニルスズ試薬を、ＰＢＤトリフレートにスティル条件下で結合させた（Ｔｉｂｅｒｇｈｉｅｎ外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，（２００４）、５０４１−５０４４）：
【化１９】
2015502331.tif 000021
【００２７】
また、アルキニル置換基をソノガシラ反応により導入することもできる（Ｎｉｓｈｉｈａｒａ外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１７８０−１７８７）：
【化２０】
2015502331.tif 000022
【００２８】
他のパラジウム触媒反応は、クロスカップリング反応においてトリアルキルインジウム試薬を使用することを含む（Ｐｅｒｅｚ外，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，１９９９，１，１２６７−１２６９）：
【化２１】
2015502331.tif 000023
【００２９】
また、このアプローチを使用して、アリール基、ビニル基及びアルキニル基を導入することもできる。
【００３０】
また、パラジウム触媒作用を、アルケンを生成させるためのトリエチルシランとのヒドリド移動反応に使用することもできる（Ｃｒａｍｅｒ外，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，８２０−８２２）：
【化２２】
2015502331.tif 000024
ここで、ＲDは次のものから選択され：
（ｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2（ここで、ＲC2はメチル又はフェニルである）；
（ｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3は、独立して、Ｃ1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から選択される）；及び
（ｉｖ）−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）（ここで、それぞれのＹは、独立してＯ又はＳであり、ＲC3及びＲC4は、独立して飽和Ｃ1〜4アルキル基であるか、又は一緒になってＣ2〜3アルキレンを形成する）、
そしてＲDはＰｒｏｔOに対して直交的である。
【００３１】
ＲCが−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2又は−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、ＩＩＩのＩＶへの転化は、ニトロ基の還元によるものである。
【００３２】
ＲCが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1の場合には、ＩＩＩのＩＶへの転化は、まずエステルを還元し、そしてアセテート又はシリルエーテルとして再保護することにより達成される。還元は、標準的な手段、例えば、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＢＨ4又はＮａＢＨ4（ただし、好ましくはＬｉＢＨ4）によって達成できる。アセテートとしての再保護は、例えば、塩化アセチルとの反応により達成できる；ベンゾエートとしての再保護は、例えば、塩化ベンゾイルとの反応により達成できる；シリルエーテルとしての再保護は、例えば、適切な塩化シリルとの反応によって達成できる。その後、ニトロ基の還元を上記のように実施する。
【００３３】
【化２３】
2015502331.tif 000025
ここで、Ｒ10はカルバメート系の窒素保護基であり、このものは、パラジウムに不安定であり及び／又は次の基を付加するために使用される条件下では不安定であり：
【化２４】
2015502331.tif 000026
又はパラジウムに不安定である及び/又は次の基を付加するために使用される条件下で不安定である部分を含む：
【化２５】
2015502331.tif 000027
すなわち、パラジウムの存在下で又は次の基を付加するために使用される条件下で除去されるように不安定である：
【化２６】
2015502331.tif 000028
本願において、これらの保護基を「単純」及び「複雑」と分類する。
【００３４】
ＩＶからＶへの転化は、通常、ＩＶとトリホスゲンとを反応させてイソシアネートを得、その後Ｒ10−ＯＨと反応させることによって達成される。このアプローチは、ＷＯ２００５／０２３８１４号に記載されている。
【００３５】
あるいは、単純な窒素保護基は、クロロホルメート、フルオロホルメート又はアジドホルメートとしても導入できる。より複雑な窒素保護基並びに単純な窒素保護基は、Ｏ−スクシンアミドカーボネート、Ｏ−ペンタフルオロフェニルカーボネート及びＯ−ニトロフェニルカーボネートとして導入できる。
【００３６】
【化２７】
2015502331.tif 000029
【００３７】
ＲDが−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅの場合には、ＶからＶＩへの転化は、水性メタノール中の炭酸カリウム又はリチウムトリエチルホウ化水素によりアセテート保護基を最初に除去することによって達成できる。デス・マーチンペリオジナン（或いはＴＰＡＰ／ＮＭＯ、ＴＦＡＡ／ＤＭＳＯ、ＳＯ3、ピリジン錯体／ＤＭＳＯ、ＰＤＣ、ＰＣＣ、ＢＡＩＢ／ＴＥＭＰＯ又はＳｗｅｒｎ条件下）での酸化は、閉環生成物を与える。
【００３８】
ＲDが−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈの場合には、ＶからＶＩへの転化は、水性メタノール中の水酸化ナトリウムによりベンゾエート保護基を最初に除去し、その後上述のように酸化することによって達成できる。
【００３９】
ＲDが−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、ＶからＶＩへの転化は、例えば、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ、水性ＴＨＦ中の酢酸、ＤＭＦ中のＣｓＦ又はピリジン中のＨＦを使用して、シリルエーテル保護基を最初に除去し、その後上記のように酸化することによって達成できる。除去条件は、ＰｒｏｔOを除去しないように選択する必要がある。
【００４０】
ＲDが−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）の場合には、ＶからＶＩへの転化は、アセタール又はチオアセタール保護基をそれぞれ酸により又はＨｇ（ＩＩ）塩との反応により（環化が自発的に起こる）除去することによって達成できる。
【００４１】
【化２８】
2015502331.tif 000030
式中、ＲEは次のものから選択される：Ｏ−Ｃ1-2アルキル；Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3は上で定義したとおりである。）；Ｏ−ＣＨ2ＯＣＨ3（ＯＭＯＭ）、Ｏ−ＣＨ2ＯＣ2Ｈ4ＯＣＨ3（ＯＭＥＭ）、ＯＣ5Ｈ10（ＴＨＰ）。ＰｒｏｔOは、ＲEに対して直交的である必要があるので、ＲEは、このことを考慮して選択する必要がある。いくつかの実施形態では、ＲEはＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅであることもできる。
【００４２】
ＯＨは、従来の方法によってＲEに転化される。例えば、ＲEがＯ−Ｃ1-2アルキルの場合には、転化は、ＤＩＰＥＡの存在下でＤＣＭ中においてＣ1-2アルキル及び酸化銀又は（Ｃ1-2アルキル）3Ｏ+ＢＦ4-と反応させることにより実施できる。ＲEがＯＭＯＭ又はＯＭＥＭの場合には、転化は、ＤＩＰＥＡの存在下でＤＣＭ中において適切な塩化物との反応によって実施できる。ＲEがＴＨＰの場合には、転化は、酸の存在下でＤＨＰと反応させることにより実施できる。ＲEがＯ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、転化は、２，６−ルチジンの存在下で適切なトリフレートと反応させることにより実施できる。
【００４３】
【化２９】
2015502331.tif 000031
【００４４】
フェノールヒドロキシ基の脱保護は、例えば、酢酸リチウムにより実施される。除去条件は、ＲEを除去しないように選択しなければならない。
【００４５】
【化３０】
2015502331.tif 000032
ここで、ＨａｌはＩ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、ｎは１〜１２である。
【００４６】
ＶＩＩＩからＩＸへの転化は、次式Ｘの化合物との反応によって達成される：
【化３１】
2015502331.tif 000033
ここで、Ｑは、Ｉ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。反応は、例えば、Ｋ2ＣＯ3などの塩基を有する還流アセトン中において実施される。所望の生成物を達成するためには式Ｘの化合物の過剰量が必要である。
【００４７】
H：また、本発明は、式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物を結合させて式ＸＩの化合物を得る方法も提供する：
【化３２】
2015502331.tif 000034
ここで、Ｒ2’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ10’及びＲE’は、独立して、それぞれＲ2、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10及びＲEと同じ基から選択される。反応は、例えば、Ｋ2ＣＯ3などの塩基を有する還流アセトン中において実施される。
【００４８】
また、本発明は次のものも提供する：
（ａ）次式ＩＩＩの化合物：
【化３３】
2015502331.tif 000035
好ましくは実質的に次のものを有しない：
【化３４】
2015502331.tif 000036
（ｂ）次式ＩＶの化合物：
【化３５】
2015502331.tif 000037
好ましくは実質的に次のものを有しない：
【化３６】
2015502331.tif 000038
（ｃ）次式Ｖの化合物：
【化３７】
2015502331.tif 000039
好ましくは次のものを実質的に含まない：
【化３８】
2015502331.tif 000040
（ｄ）次式ＶＩの化合物：
【化３９】
2015502331.tif 000041
好ましくは次のものを実質的に有しない：
【化４０】
2015502331.tif 000042
（ｅ）次式ＶＩＩの化合物：
【化４１】
2015502331.tif 000043
好ましくは次のものを実質的に有しない：
【化４２】
2015502331.tif 000044
（ｆ）次式ＶＩＩＩの化合物：
【化４３】
2015502331.tif 000045
好ましくは次のものを実質的に有しない：
【化４４】
2015502331.tif 000046
及び
（ｇ）次式ＩＸの化合物：
【化４５】
2015502331.tif 000047
好ましくは次のものを実質的に有しない：
【化４６】
2015502331.tif 000048
【００４９】
用語「実質的に含まない」とは、所望の化合物の量と比較して、望ましくない化合物（すなわち、Ｂ変種）の化合物の５重量％未満しか存在しないことを意味する。より好ましくは、１重量％又は０．１重量％未満しか存在しない。
【００５０】
また、本発明は次のものも提供する：
（ａ）  式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造する工程を含む、式ＶＩＩＩの化合物の製造方法；
（ｂ）式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造する工程を含む、式ＩＸの化合物を製造する方法；
（ｃ）式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造する工程を含む、式Ｘの化合物を製造する方法。
【００５１】
本発明の上記のさらなる態様において、中間体化合物中における定義された置換基は、同じように指定された最終生成物中における置換基と同じである（例えば、Ｒ9は合成方法全体を通して同じである）。
【００５２】
本発明の上記のさらなる態様において、方法は、上で示したような中間工程を含むこともできる。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
定義
ケイ素系酸素保護基
ケイ素系酸素保護基は、当該技術分野において周知である。多数の好適な基が、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社，１９９９の１１３〜１４８頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。
【００５４】
これらの基は、それらが結合している酸素と共にシリルエーテルを形成し、かつ、一般には次式のものである：
【化４７】
2015502331.tif 000049
ここで、ＲSi1、ＲSi2及びＲSi3は、独立して、Ｃ1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から選択される。例は次のとおりである:
【００５５】
【表１】
2015502331.tif 000050
【００５６】
直交
第二保護基に対して直交的である第一保護基とは、該第一保護基が、該第二保護基を除去することなく両方の保護基を保持する化合物から除去できることを意味する。
【００５７】
上述したように、ＲDは、ＰｒｏｔOに対して直交的であり、ＰｒｏｔOはＲEに対して直交的である。
【００５８】
カルバメート系窒素保護基 
カルバメート系窒素保護基は当技術分野において周知である。多数の好適な基が、グリーン，Ｔ．Ｗ．及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の５０３〜５４９頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。
【００５９】
使用されるカルバメート系窒素保護基は、パラジウムに影響を受けやすい又は次の基を付加するのに必要な条件に影響を受けやすいものであることができる：
【化４８】
2015502331.tif 000051
【００６０】
【表２】
2015502331.tif 000052
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態において、カルバメート窒素保護基は、Ｃｂｚ（ベンジルカルバメート）、ＰＮＺ（ｐ−ニトロベンジルカルバメート）、又は３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメートではない。
【００６２】
また、本発明における使用に適しているのは、複雑な構造を有するカルバメート系窒素保護基（「複雑な窒素保護基」）である。これらの基は、例えば、ＷＯ００／１２５０７に記載された基の構成要素であることができ又はそれを含むことができる。これらのカルバメート系窒素保護基は、パラジウムに影響を受けやすい又は次の基を付加するために使用される条件に影響を受けやすい構成要素を含むことができる：
【化４９】
2015502331.tif 000053
【００６３】
これらの構成要素は、上記の表１に列挙された構造のいずれかであることができる。
【００６４】
一実施形態では、カルバメート系窒素保護基は、抗体への結合のためのリンカーＲLである：
【化５０】
2015502331.tif 000054
ここで、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｇ1は細胞結合剤への結合を形成するための官能基であり、Ｌ1は切断可能なリンカーであり、Ｌ2は共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に自壊性リンカーを形成する。
【００６５】
一実施形態では、保護基ＲLをＮ１０位から除去し、それによってＰＢＤのイミン又はカルビノールアミン形態を与えることができる。
【００６６】
Ｌ1は、好ましくは切断可能なリンカーであり、そしてこれを切断のためのリンカーの活性化のためのトリガーと呼ぶこともできる。
【００６７】
Ｌ1及びＬ2（存在する場合）の性質は、広く変更できる。これらの基は、ＰＢＤ分子が送達される部位での条件によって決定され得るそれらの切断特性に基づいて、例えば、抗体薬剤結合体として選択される。酵素の作用によって切断されるこれらのリンカーが好ましいが、ｐＨの変化（例えば、酸又は塩基不安定性）、温度又は照射（例えば、光分解性）により切断可能なリンカーを使用することもできる。また、還元又は酸化条件下で切断可能なリンカーも本発明で使用することができる。
【００６８】
Ｌ1は、アミノ酸の連続配列を含むことができる。アミノ酸配列は、酵素的切断のための標的基質とすることができ、それによってＮ１０位からＲ10の脱離を可能にする。
【００６９】
一実施形態では、Ｌ1は、酵素の作用によって切断可能である。一実施形態では、酵素は、エステラーゼ又はペプチダーゼである。
【００７０】
一実施形態では、Ｌ2は存在し、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと共に自壊性リンカーを形成する。
【００７１】
一実施形態では、Ｌ1が酵素の作用によって切断可能であり、かつ、Ｌ2が存在する場合には、酵素は、Ｌ1及びＬ2の間の結合を切断する。
【００７２】
Ｌ1とＬ2とは、次のものから選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−。
【００７３】
Ｌ2に結合するＬ1のアミノ基は、アミノ酸のＮ−末端であることができ、又は、アミノ酸側鎖、例えば、リジンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導できる。
Ｌ2に結合するＬ1のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であることや、アミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えばグルタミン酸のアミノ酸側鎖から誘導されることができる。
Ｌ2に結合するＬ1のヒドロキシ基は、アミノ酸側鎖、例えば、セリンアミノ酸側鎖のヒドロキシル基から誘導できる。
【００７４】
一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって次の基を形成する：
【化５１】
2015502331.tif 000055
ここで、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、波線はリンカーＬ1への結合点を示し、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは０〜３である。フェニレン環は、ここで記載される１、２又は３個の置換基で置換されていてよい。一実施形態では、フェニレン基は、ハロ、ＮＯ2、Ｒ又はＯＲで置換されていてよい。
【００７５】
一実施形態では、ＹはＮＨである。
一実施形態では、ｎは０又は１であり、好ましくは、ｎは０である。
【００７６】
ＹがＮＨであり、かつ、ｎが０である場合に、自壊性リンカーを、ｐ−アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）と呼ぶことができる。
【００７７】
自壊性リンカーは、リモート部位が活性化されたときに、以下に示す線に沿って進む（ｎ＝０に対して）保護化合物の脱離を可能にする：
【化５２】
2015502331.tif 000056
ここで、Ｌ*は、リンカーの残部の活性化形態である。これらの基には、保護される化合物から活性化部位を分離するという利点がある。上記のように、フェニレン基は置換されていてもよい。
【００７８】
ここで説明する一実施形態では、基Ｌ*はここで記載されるようなリンカーＬ1であり、このものはジペプチド基を含むことができる。
【００７９】
別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって次のものから選択される基を形成する：
【化５３】
2015502331.tif 000057
ここで、アスタリスク、波線、Ｙ、及びｎは、上で定義したとおりのものである。各フェニレン環は、ここで記載した１個、２個又は３個の置換基で置換されていていよい。一実施形態では、Ｙ置換基を有するフェニレン環は、随意に置換されており、Ｙ置換基を有しないフェニレン環は置換されていない。一実施形態では、Ｙ置換基を有するフェニレン環は置換されておらず、また、Ｙ置換基を有しないフェニレン環は随意に置換されている。
【００８０】
別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって次のものから選択される基を形成する：
【化５４】
2015502331.tif 000058
ここで、アスタリスク、波線、Ｙ及びｎは上で定義したとおりであり、ＥはＯ、Ｓ又はＮＲであり、ＤはＮ、ＣＨ又はＣＲであり、ＦはＮ、ＣＨ又はＣＲである。
【００８１】
一実施形態では、ＤはＮである。
一実施形態では、ＤはＣＨである。
一実施形態では、ＥはＯ又はＳである。
一実施形態では、ＦはＣＨである。
【００８２】
好ましい実施形態では、リンカーは、カテプシン不安定性リンカーである。
【００８３】
一実施形態では、Ｌ1はジペプチドを含む。このジペプチドは−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−と表すことができ、ここで、−ＮＨ−及び−ＣＯ−は、それぞれアミノ酸基のＸ1及びＸ2のＮ及びＣ末端を表す。ジペプチド中のアミノ酸は天然アミノ酸の任意の組み合わせであることができる。リンカーがカテプシン不安定性リンカーである場合には、ジペプチドはカテプシン仲介切断の作用部位であることができる。
【００８４】
さらに、カルボキシル又はアミノ側鎖官能基を有するアミノ酸基、例えばそれぞれＧｌｕ及びＬｙｓについて、ＣＯ及びＮＨは、その側鎖官能基を表すことができる。
【００８５】
一実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の基−Ｘ1−Ｘ2−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−
ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。
【００８６】
好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の基−Ｘ1−Ｘ2−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
【００８７】
最も好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−における基−Ｘ1−Ｘ2−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。いくつかの実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−における基−Ｘ1−Ｘ2−は、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−である。
【００８８】
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ外（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００２，１３，８５５−８６９）に記載されたものを含めて、他のジペプチドの組み合わせを使用することができる。この文献を参照により本明細書に含める。
【００８９】
一実施形態では、アミノ酸側鎖は適宜化学的に保護される。側鎖保護基は、基のＲLに関連して以下に説明するような基であることができる。本発明者は、保護されたアミノ酸配列が酵素によって切断可能であることを実証した。例えば、本発明者は、Ｂｏｃで側鎖保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列がカテプシンにより切断可能であることを実証した。
【００９０】
アミノ酸の側鎖のための保護基は、当技術分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社のカタログに記載されている。追加の保護基戦略が、グリーン及びウッツのＯｒｇａｎｉｃ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｓにおけるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓに記載されている。
【００９１】
可能な側鎖保護基を、反応性側鎖官能基を有するアミノ酸について以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ａｌｌｏｃ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。
【００９２】
本発明の他の実施形態では、選択されたアミノ酸は、反応性側鎖官能基を有さないものである。例えば、アミノ酸は次のものから選択できる：Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ及びＶａｌ。
一実施形態では、ジペプチドは自壊性リンカーと併用される。自壊性リンカーは、−Ｘ2−に結合できる。
【００９３】
一実施形態では、ジペプチドは自壊性リンカーと併用される。自壊性リンカーは、−Ｘ2−に結合できる。
【００９４】
自壊性リンカーが存在する場合、−Ｘ2−は自壊性リンカーに直接結合する。好ましくは、基−Ｘ2−ＣＯ−はＹ（ここで、ＹはＮＨである）に結合され、それによって基−Ｘ2−ＣＯ−ＮＨ−を形成する。
【００９５】
−ＮＨ−Ｘ1−はＡに直接結合する。Ａは官能基−ＣＯ−を含むことができ、それによって−Ｘ1−とアミド結合形成することができる。
【００９６】
一実施形態では、Ｌ1及びＬ2は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に基ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−ＰＡＢＣ−を有する。ＰＡＢＣ基は、Ｎ１０位に直接結合する。好ましくは、自壊性リンカー及びジペプチドは一緒になって以下に例示される基−ＮＨ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯ−ＮＨ−ＰＡＢＣ−を形成する：
【化５５】
2015502331.tif 000059
ここで、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、波線はリンカーＬ1の残部への結合点又はＡへの結合点を示す。好ましくは、波線はＡへの結合点を示す。リジンアミノ酸の側鎖は、例えば、上記のように、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＡｌｌｏｃで保護できる。
【００９７】
或いは、自壊性リンカー及びジペプチドは一緒になって以下に例示される基−ＮＨ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＣＯ−ＮＨ−ＰＡＢＣ−を形成する：
【化５６】
2015502331.tif 000060
ここで、アスタリスク及び波線は上で定義したとおりである。
【００９８】
一実施形態では、Ｌ2は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に次のものを表す：
【化５７】
2015502331.tif 000061
ここで、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、波線はＬ1への結合点を示し、ｎは０〜３であり、Ｙは共有結合又は官能基であり、そしてＥは、例えば酵素作用や光などによって活性化し、それによって自壊性単位を生成することのできる基である。フェニレン環は、本明細書に記載されるような１個、２個又は３個の置換基でさらに置換されていてよい。一実施形態では、フェニレン基は、ハロ、ＮＯ2、Ｒ又はＯＲでさらに置換されていてよい。好ましくは、ｎは０又は１であり、最も好ましくは０である。
【００９９】
Ｅは、基が、例えば、光又は酵素の作用による活性化に感受性であるように選択される。Ｅは−ＮＯ2又はグルクロン酸であることができる。前者はニトロレダクターゼの作用を受けやすく、後者はβ−グルコロニダーゼの作用を受けやすい。
【０１００】
この実施形態では、自壊性リンカーは、Ｅが活性化されたときに保護化合物の脱離を可能にするところ、以下に示す線に沿って進行する（ｎ＝０）：
【化５８】
2015502331.tif 000062
ここで、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｅ*はＥの活性型あり、そしてＹは上記のとおりである。これらの基には、保護される化合物から活性化部位を分離するという利点がある。上記のように、フェニレン基は、さらに置換されていてよい。
【０１０１】
基Ｙは、Ｌ1への共有結合であることができる。
基Ｙは、次のものから選択される官能基であることができる：
−Ｃ（＝Ｏ）−、
−ＮＨ−、
−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−及び
−Ｓ−。
【０１０２】
Ｌ1がジペプチドである場合、Ｙは−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、それによってＬ1とＹとの間でアミド結合を形成することが好ましい。この実施形態では、ジペプチド配列は、酵素活性のための基質である必要はない。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｇは、細胞結合剤にＬ1を間接的に結合するのに好適なスペーサー基を形成することを目的とするものである。
【０１０４】
Ｌ1とＧ1とは、次から選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−。
【０１０５】
一実施形態では、官能基Ｇ1は、細胞結合剤上の適切な基との反応のためのアミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、チオール又はマレイミド基であり又はこれを含む。好ましい実施形態では、Ｇ1はマレイミド基を含む。
【０１０６】
一実施形態では、基Ｇ1はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中に存在する、例えば抗体中に存在するチオール基、特にシステインチオール基との反応に好適である。
【０１０７】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化５９】
2015502331.tif 000063
ここで、アスタリスクはＬ1への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０１０８】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化６０】
2015502331.tif 000064
ここで、アスタリスクはＬ1への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０１０９】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化６１】
2015502331.tif 000065
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７、最も好ましくは３又は７である。
【０１１０】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化６２】
2015502331.tif 000066
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７、最も好ましくは３又は７である。
【０１１１】
上記各実施形態では、別の官能基を以下に示すマレイミド基の代わりに使用できる：
【化６３】
2015502331.tif 000067
ここで、アスタリスクはＧ基の残部分への結合を示す。
【０１１２】
一実施形態では、マレイミド誘導基は、次の基で置換される：
【化６４】
2015502331.tif 000068
ここで、アスタリスクは、Ｇ基の残りの部分への結合を示す。
【０１１３】
一実施形態では、マレイミド基は、次のものから選択される基で置換される：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−ＯＨ、
−ＮＨ2、
−ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｘ（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）、
−ＣＨＯ、
−ＮＨＮＨ2、
−Ｃ≡ＣＨ及び
−Ｎ3（アジド）。
【０１１４】
特定の実施形態では、マレイミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｉで置換できる。したがって、特定の実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化６５】
2015502331.tif 000069
ここで、アスタリスクはＬ1への結合点を示し  そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは０である。
【０１１５】
特定の実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化６６】
2015502331.tif 000070
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７であり、最も好ましくは３又は７である。
【０１１６】
特定の実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化６７】
2015502331.tif 000071
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７であり、最も好ましくは３又は７である。
【０１１７】
一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1は、−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＳＨである。
【０１１８】
一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1は−ＮＨ2又は−ＮＨＭｅである。いずれかの基がＬ1アミノ酸配列のＮ末端であることができる。
【０１１９】
一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1は−ＮＨ2であり、Ｌ1は、Ｒ10に関連して上で定義したようなアミノ酸配列−Ｘ1−Ｘ2−である。
【０１２０】
一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1はＣＯＯＨである。この基は、Ｌ1アミノ酸配列のＣ末端であることができる。
【０１２１】
一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1はＯＨである。
一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1はＳＨである。
【０１２２】
基Ｇ1は、一方の官能基から別方のものに変換可能であることができる。一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1は−ＮＨ2である。この基は、マレイミド基を含む別の基Ｇ1に変換できる。例えば、基−ＮＨ2は、上で示したマレイミドを含むＧ1基の酸又は活性化酸（例えば、Ｎ−スクシンイミド形態）と反応できる。
【０１２３】
したがって、基Ｇ1は、細胞結合剤との反応により適切な官能基に変換できる。
【０１２４】
他の実施形態では、ＲLは、官能基を備えるリンカーの前駆体となる基である。
【０１２５】
上述したように、一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1は−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＳＨである。さらなる実施形態では、これらの基は、化学的に保護された形態で与えられる。したがって、化学的に保護された形態は、官能基を備えるリンカーに対する前駆体である。
【０１２６】
一実施形態では、Ｇ1は、化学的に保護された形態の−ＮＨ2である。この基は、カルバメート保護基で保護できる。カルバメート保護基は、以下のものよりなる群から選択できる：
Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺ。
好ましくは、Ｇ1が−ＮＨ2である場合、このものはＡｌｌｏｃ又はＦｍｏｃ基で保護される。
【０１２７】
一実施形態では、化合物が二量体である場合には特に、ＰＢＤ単位の一方の窒素保護基が基ＲLであり、ＰＢＤ単位の他方の窒素保護基がキャッピング基ＲCapである：
【化６８】
2015502331.tif 000072
ここで、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｇ2は末端基であり、Ｌ3は共有結合又は切断可能なリンカーＬ1であり、Ｌ2は共有結合であり又はＯＣ（＝Ｏ）と共に自壊性リンカーを形成する。
【０１２８】
保護基ＲCは、Ｎ１０位から除去可能であり、それによってＰＢＤのイミン又はカルビノールアミン形を与える。用語「キャッピング基」は、ＲCが抗体などの細胞結合剤と反応することを防ぐことを示すために使用される。その代わりに、基ＲLは細胞結合剤への結合用である。
【０１２９】
Ｌ3及びＬ2が両方とも共有結合の場合には、Ｇ2及び−ＯＣ（＝Ｏ）−は、一緒になって表１に示すようなカルバメート保護基を形成する。
【０１３０】
Ｌ1は、ＲLに関連して上で定義したとおりである。
Ｌ2は、ＲLに関連して上で定義されたとおりである。
【０１３１】
一実施形態では、Ｌ3は切断可能なリンカーＬ1であり、Ｌ2は、ＯＣ（＝Ｏ）と共に自壊性リンカーを形成する。この実施形態では、Ｇ2は、Ａｃ（アセチル）若しくはＭｏｃ、又は次から選択されるカルバメート保護基である：
Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｐｓｅｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺ。
【０１３２】
一実施形態では、Ｌ3は切断可能なリンカーＬ1であり、Ｌ2は、ＯＣ（＝Ｏ）と共に自壊性リンカーを形成する。この実施形態では、Ｇ2は、ＯＣ（＝Ｏ）と共に、上記の表１から選択されるカルバメート保護基である。
【０１３３】
Ｇ2はＧ1とは異なる。さらに、Ｇ1は、Ｇ1を除去しない条件下でも除去可能であることが好ましい。
【０１３４】
置換基
本明細書で使用するときに、「置換されていてよい」という語句は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。
【０１３５】
特に断りのない限り、ここで使用するときに、用語「置換」とは、1個以上の置換基を保持する親基をいう。用語「置換基」は、ここでは従来の意味で使用され、共有結合している化学的部分又は適切な場合には、親基に融合された化学的部分を意味する。多種多様な置換基がよく知られており、様々な親基へのそれらの形成及び導入方法もよく知られている。
【０１３６】
置換基の例を以下で詳しく説明する。
【０１３７】
Ｃ1〜12アルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ1〜12アルキル」とは、脂肪族又は脂環式であってよくかつ飽和又は不飽和であってもよい（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分をいう。したがって、用語「アルキル」には、以下に説明するサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる。
【０１３８】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）及びヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）及びｎ−ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
飽和分岐アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓ−ブチル（Ｃ4）、ｔ−ブチル（Ｃ4）、イソペンチル（Ｃ5）、及びネオペンチル（Ｃ5）が挙げられる。
【０１４１】
Ｃ2〜12アルケニル：ここで使用するときに、用語「Ｃ2〜12アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。
【０１４２】
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
Ｃ2〜12アルキニル：本明細書で使用する用語「Ｃ2〜12アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。
【０１４４】
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（エチニル、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
Ｃ3〜12シクロアルキル：ここで使用するときに、用語「Ｃ3〜12シクロアルキル」とは、シクリル基でもあるアルキル基をいう；すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分であって、該部分が３〜７個の環原子を含めて３〜７個の炭素原子を有するものである。
【０１４６】
シクロアルキル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ7）；シクロヘキサン（Ｃ7）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
【０１４７】
Ｃ3〜20ヘテロシクリル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ3〜20ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子であるものをいう。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
【０１４８】
本明細書において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ3〜7、Ｃ5〜6など）は、炭素原子かヘテロ原子かどうかを問わず、環原子の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6ヘテロシクリル」とは、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基をいう。
【０１４９】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；並びに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【０１５０】
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の形態の糖類から誘導されるものが挙げられる。例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ5）並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、ガラクトピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノース（Ｃ6）。
【０１５１】
Ｃ5〜20アリール：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ5〜20アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有するものを意味する。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【０１５２】
本明細書において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ5〜7、Ｃ5〜6など）は、炭素原子又はヘテロ原子かどうかを問わず、環原子の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6アリール」とは、５又は６個の環原子を有するアリール基をいう。
【０１５３】
環原子は、「カルボアリール基」のように、全て炭素原子である。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）及びピレン（Ｃ16）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
複数の縮合環であってそのうちの少なくとも一つが芳香環であるものを有するアリール基の例としては、次のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない：インダン（例：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）及びアセアントレン（Ｃ16）。
【０１５５】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソオキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；及び
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
【０１５６】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
次のものから誘導されるＣ9（２個の縮合環を有する）：ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）；
次のものから誘導されるＣ10（２個の縮合環を有する）：クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導されるＣ11（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）から誘導されるＣ13（３個の縮合環を有する）；及び
次のものから誘導されるＣ14（３個の縮合環を有する）：アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）。
【０１５７】
上記の基は、単独か別の置換基の一部かどうかを問わず、それら自体がそれら自体及び以下に示す追加の置換基から選択される１個以上の基で随意に置換されていてもよい。
【０１５８】
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基中のＮ原子は、適宜Ｃ1〜12アルキルでされていてよい。
【０１５９】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。
【０１６０】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【０１６１】
エーテル：−ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（以下に述べるＣ1〜7アルコキシ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルオキシ基ともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールオキシ基ともいう）であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。
【０１６２】
アルコキシ：−ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えばＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中：Ｒ1及びＲ2は、独立して、アセタール置換基は、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基であり、或いは、「環状」アセタール基の場合には、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６４】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中：Ｒ1は、ヘミアセタールの置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、アセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ケタールとしては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）。
【０１６６】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1はヘミアセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のヘミケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
オキソ（ケト  −オン）：＝Ｏ。
【０１６８】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【０１６９】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【０１７１】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中：Ｒは、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアシル若しくはＣ1〜7アルカノイルともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールアシルともいう）、好ましくは、Ｃ1〜7アルキル基である。アシル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）。
【０１７２】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【０１７３】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【０１７４】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【０１７５】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【０１７６】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【０１７７】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【０１７８】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
【０１７９】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒはアシルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈ。
【０１８０】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
【０１８１】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は独立してアミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアミノ若しくはジ−Ｃ1〜7アルキルアミノともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、若しくはＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ若しくはＣ1〜7アルキル基、又は、「環状」アミノ基の場合には、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ2）、第二級（−ＮＨＲ1）又は第三級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であることができ、また、陽イオン形態では、第四級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であることができる。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−ＮＨＰｈ。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、並びにＲ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルのような複素環構造を形成するアミド基。
【０１８３】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3。
【０１８４】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、式中：Ｒ1はアミドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基であり、Ｒ2は、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ。Ｒ1及びＲ2は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルのように環状構造を形成してもよい：
【化６９】
2015502331.tif 000073
【０１８５】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2。
【０１８６】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立に、アミノ基について定義したとおりのアミノの置換基であり、Ｒ1は、ウレイドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。ウレイド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2。
【０１８７】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【０１８８】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する芳香族５員環：
【化７０】
2015502331.tif 000074
【０１８９】
イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノの置換基であり、例えば水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒはアミジンの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。アミジン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2。
【０１９１】
ニトロ：−ＮＯ2。
【０１９２】
ニトロソ：−ＮＯ。
【０１９３】
アジド：−Ｎ3。
【０１９４】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【０１９５】
イソシアノ：−ＮＣ。
【０１９６】
シアナト：−ＯＣＮ。
【０１９７】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【０１９８】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【０１９９】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【０２００】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【０２０１】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここで、Ｒはチオエーテルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルチオ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルキルチオ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＣＨ3及び−ＳＣＨ2ＣＨ3。
【０２０２】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィドの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基（ここでは、Ｃ1〜7アルキルジスルフィドともいう）である。Ｃ1〜7アルキルジスルフィド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＳＣＨ3及び−ＳＳＣＨ2ＣＨ3。
【０２０３】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィン置換基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
【０２０４】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは、フッ素化又は過フッ素化Ｃ1〜7アルキル基を含めてＣ1〜7アルキル基である。スルホン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）及び５−ジメチルアミノナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）。
【０２０５】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
【０２０６】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【０２０７】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィネートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）。
【０２０８】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；スルホン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；スルホン酸エチル）。
【０２０９】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
【０２１０】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）。
【０２１１】
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフェートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3。
【０２１２】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ。
【０２１３】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈ。
【０２１４】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ。
【０２１５】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5。
【０２１６】
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5。
【０２１７】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（Ｐｈ）2。
【０２１８】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
【０２１９】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒはホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2。
【０２２０】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０２２１】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここでＲは、ホスホネートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
【０２２２】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０２２３】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2Ｒは、ホスフェートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
【０２２４】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
【０２２５】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2、ここでＲは、ホスファイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスファイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−ＯＰ（ＯＰｈ）2。
【０２２６】
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22、ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホラミダイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2及び−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
【０２２７】
ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22、ここでＲ1及びＲ2は、ホスホラミデートの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミデート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
【０２２８】
アルキレン
Ｃ3〜12アルキレン：ここで使用するときに、用語「Ｃ3〜12アルキレン」とは、脂肪族又は脂環式であることができ、かつ、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であることができる３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物（特に断らない限り）の２個の水素原子（両方とも同じ炭素原子からのもの又は２個の異なる炭素原子のいずれかからのもの）を除去することにより得られる二座部分をいう。したがって、「アルキレン」という用語には、以下に説明するサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
【０２２９】
直鎖飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）。
【０２３０】
分岐飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−。
【０２３１】
直鎖部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−。
【０２３２】
分岐部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−。
【０２３３】
脂環式飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、１，３−シクロペンチレン）及びシクロヘキシレン（例えば１，４−シクロヘキシレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
脂環式部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１−イレン）、及びシクロヘキセニレン（例えば２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
他の形態の包含
特に断らない限り、上に含まれるのは、周知のイオン、塩、溶媒和物及びこれらの置換基の保護された形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、陰イオン性（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ-）、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に対する言及には、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に対する言及には、陰イオン形態（−Ｏ-）、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。
【０２３６】
異性体、塩及び溶媒和物
所定の化合物は、１種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型；Ｅ−及びＺ型；ｃ、ｔ及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール及びエノラート型；ｓｙｎ型及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；軸及び赤道型；舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及び半いす型；並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」（又は「異性体型」）と呼ぶ。
【０２３７】
好ましくは、式ＶＩの化合物は、Ｃ１１位に以下の立体化学を有する：
【化７１】
2015502331.tif 000075
【０２３８】
互変異性型について以下で説明される場合を除き、ここで使用するときに用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造異性体（すなわち、単に空間的な原子の位置ではなく原子間の結合が異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3に対する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨに対する言及であると解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及であると解釈すべきではない。しかし、構造の種類に対する言及は、その種類内に入る構造的異性体を含むことができる（例えば、Ｃ1〜7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み；ブチルは、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０２３９】
上記の除外は、例えば、次の互変異性体対と同様に、互変異性形態、例えばケト、エノール及びエノラート型には関連しない：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／アシ−ニトロ。
【化７２】
2015502331.tif 000076
【０２４０】
用語「異性体」に具体的に含まれるのは、一つ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Ｈは1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）及び3Ｈ（Ｔ）を含めた任意の同位体形態であることができ；Ｃは12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃを含めた任意の同位体形態であることができ；Ｏは16Ｏ及び18Ｏを含めた任意の同位体形態などであることができる。
【０２４１】
特に明記しない限り、特定の化合物への言及には、（全体的又は部分的に）そのラセミ体及び他の混合物を含めて、そのようなすべての異性体が含まれる。このような異性体形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィー手段）のための方法は、当技術分野で知られており、又はここで教示した方法若しくは既知の方法を既知の態様で適合させることによって容易に得られる。
【０２４２】
特に断らない限り、特定の化合物への言及には、例えば以下に説明するような、そのイオン、塩、溶媒和物及び保護形態が含まれる。
【０２４３】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し及び／又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で議論されている。
【０２４４】
化合物が陰イオン性である又は陰イオン性であることができる官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ-であることができる）、適切な陽イオンで塩が形成され得る。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、及びＡｌ+3などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4+である。
【０２４５】
化合物が陽イオン性である又は陽イオン性であることのできる官能基を有する場合（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3+であることができる）、適切な陰イオンで塩を形成させることができる。好適な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
【０２４６】
好適な有機アニオンの例としては、限定以下の有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：2−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適な高分子有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０２４７】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は処理することが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいうために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
【０２４８】
一般的な合成経路
次式ＩＩの化合物：
【化７３】
2015502331.tif 000077
を次式Ａの化合物から：
【化７４】
2015502331.tif 000078
例えばＴＣＣＡ及びＴＥＭＰＯ；ＢＡＩＢ及びＴＥＭＰＯ；ＴＰＡＰ；デス・マーチン条件；又はＳｗｅｒｎ条件を使用した酸化により合成できる。
【０２４９】
式Ａの化合物は、式Ｂ及びＣ又はそれらの活性化誘導体の適切な化合物をカップリングさせることにより合成できる：
【化７５】
2015502331.tif 000079
【０２５０】
式Ｂ及びＣの化合物は、一般に市販されており又は容易に合成できる。
【０２５１】
化合物Ｂが二量体である場合には、これは、ＷＯ００／１２５０８号に記載されているとおりに合成できる。
【０２５２】
追加の実施形態
以下の追加の実施形態を、適宜互いに組み合わせることができる。
【０２５３】
Ｒ7
Ｒ7は次のものから選択される：ＯＲA（ここで、ＲAは、フェニル（このフェニルはクロロ置換基を有していてよい）、ピリジル及びフラニルで置換されていてよいＣ1〜4飽和アルキルから選択される。）；クロロ；ＮＨ2；及び−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ；又はＲ7及びＲ8は一緒になって基−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ここでｍは１又は２である）を形成する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ7はＯＲA（ここで、ＲAは、フェニル、ピリジル及びフラニルで置換されていてよいＣ1〜4飽和アルキルから選択される）とすることができる。
【０２５５】
これらの実施形態のいくつかでは、ＲAは非置換Ｃ1〜4飽和アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル及びブチルである。ＲAはメチルであることが好ましい場合がある。
【０２５６】
これらの実施形態の他の形態では、ＲAは、フェニル、ピリジル及びフラニルから選択される基で置換されたＣ1〜4飽和アルキルである。置換基はフェニルであることが好ましい場合がある。ＲAはフェニル−メチル（すなわちベンジル）であることが好ましい場合がある。
【０２５７】
Ｒ8
Ｒ8はＯＰｒｏｔOであり、ＰｒｏｔOはケイ素系酸素保護基であり、そのためＲDはＰｒｏｔOに対して直交的である。好ましいＰｒｏｔO基としてはＴＩＰＳ及びＴＢＳが挙げられる。
【０２５８】
Ｒ9
Ｒ9は、Ｈ、メチル及びメトキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ9は水素である。
【０２５９】
ＲS
ＲSはＣＦ3、ＣＨ3及び
【化７６】
2015502331.tif 000080
から選択される。
【０２６０】
ＲSがＣＦ3である場合、Ｃ2基はトリフレートである。
【０２６１】
ＲSがＣＨ3である場合、Ｃ2基はメシレートである。
【０２６２】
ＲSが
【化７７】
2015502331.tif 000081
である場合、Ｃ2基はトシレートである。
【０２６３】
ＲSが（ＣＦ2）3ＣＦ3である場合、Ｃ2基はノナフレートである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、ＲSは好ましくはＣＦ3である。
【０２６５】
ＲC
ＲCは次のものから選択される：
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1（ここで、ＲC1は、飽和Ｃ1〜4アルキル基である）；
（ｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2（ここで、ＲC2はメチル又はフェニルである）；
（ｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3はＣ1〜6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択される）；そして
（ｉｖ）−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）（ここで、それぞれのＹは、独立してＯ又はＳであり、ＲC3及びＲC4は、独立して飽和Ｃ1〜4アルキル基であるか、又は一緒になってＣ2〜3アルキレンを形成する）。
【０２６６】
ＲC1は飽和Ｃ1〜4アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル及びブチルである。いくつかの実施形態では、ＲC1は好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。
【０２６７】
ＲC2がメチルである場合には、ＲCはアセテート基を含む。ＲC2がフェニルである場合には、ＲCはベンゾエート基を含む。いくつかの実施形態では、ＲC2はメチルであることが好ましい。
【０２６８】
−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）はシリル保護基であり、このものは当技術分野において周知である。本発明で特に興味深い基は、次のとおりである：
【０２６９】
【表３】
2015502331.tif 000082
【０２７０】
いくつかの実施形態では、好ましいシリル保護基はＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳあり、又はＴＢＤＭＳがより好ましい。
【０２７１】
ＲC3は飽和Ｃ1〜4アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル及びブチルとすることができる。いくつかの実施形態では、ＲC3は好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。
【０２７２】
ＲC4は飽和Ｃ1〜4アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル及びブチルとすることができる。いくつかの実施形態では、ＲC4は好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。
【０２７３】
ＲC3及びＲC4が一緒になってＣ2〜3アルキレン基を形成する場合、ＲCは次のものから選択される：
【化７８】
2015502331.tif 000083
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ＹはＯである。他の実施形態では、ＹはＳである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、ＲCは−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）であることが好ましい。
【０２７６】
第二の態様
第二態様の方法では、式ＩＩの化合物を、不活性雰囲気下で乾燥有機溶媒中において−３５℃以下の温度で、適切な無水物及び無水２，６−ルチジン又は無水２，６−tＢｕ−ピリジンで処理する。
【０２７７】
したがって、式Ｉの化合物がＣ２にトリフレート基を有する場合には、式ＩＩの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理する。式Ｉの化合物がＣ２にメシレート基を有する場合には、式ＩＩの化合物をメシル無水物で処理する。式Ｉの化合物がＣ２にトシレート基を有する場合、式ＩＩの化合物をトシル無水物で処理する。式Ｉの化合物がＣ２にノナフレート基を有する場合、式ＩＩの化合物をノナフルオロブタンスルホン酸無水物で処理する。
【０２７８】
塩基は２，６−ルチジン又は２，６−ピリジン−tＢｕであることができる。塩基は２，６−ルチジンであることが好ましい場合がある。
【０２７９】
反応は、−３５℃以下の温度で実施できる。いくつかの実施形態では、反応は、−４０℃、−４５℃、又は−５０℃で実施される。さらなる実施形態では、反応は、−７８℃で実施される。
【０２８０】
Ａ
Ｒ2は次のものから選択される：
（ｉ）置換されていてもよいＣ5〜20アリール基；
（ｉｉ）置換されていてもよいＣ1〜5アルキル基（Ｃ2〜5アルケニル基及びＣ2〜5アルキニル基を含む）；及び
（ｉｉｉ）Ｈ。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は任意に置換されたＣ5〜20アリール基である。
【０２８２】
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ2は、好ましくは、任意に置換されたＣ5〜7アリール基であり、最も好ましくは任意に置換されたフェニル基である。
【０２８３】
これらの実施形態の他の形態では、Ｒ2はＣ9〜12アリール基、例えば１−ナフチル又は２−ナフチル、好ましくは２−ナフチル−イルである。Ｃ9〜12アリール基のさらなる例としては、キノリニル、例えばキノリン−２−イル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが挙げられる。
【０２８４】
これらの実施形態の他の形態では、Ｒ2は、Ｃ5〜7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルである。これらのうち、チオフェニルが好ましく、例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルである。
【０２８５】
Ｃ5〜20アリール基は任意の置換基を有していてもよい。このものは、好ましくは１〜３個の置換基を保持し、１〜２個がより好ましく、単独で置換された基が最も好ましい。
【０２８６】
特にフェニルのために好ましいＣ5〜20アリール置換基としては、ハロ（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）；Ｃ1〜7アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）；ジＣ1〜4アルキルアミノ−Ｃ1〜7アルコキシ；Ｃ1〜7アルキル（例えばメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）；ビスオキシアルキレン（例えばビスオキシメチレン、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−）；及びＮ−Ｃ1〜4アルキルピペラジニルが挙げられる。
【０２８７】
特に好ましい置換Ｃ5〜20アリール基としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル及び６−エトキシ−２−ナフチル。
【０２８８】
特に好ましい非置換Ｃ5〜20のアリール基としては、２−チオフェニル、２−ナフチル、３−キノリニル及び６−キノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
アリール基は、触媒としてのテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン及び塩基としての炭酸ナトリウムを用いて０℃で適切なボロン酸（又はピナコールエステル）により導入できる。立体障害又は電子欠乏ボロン酸は６０℃に加熱が必要な場合があり、高温や長時間加熱が必要な場合には、トリエチルアミンが塩基として炭酸ナトリウムよりも好ましい。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ2は置換されていてもよいＣ1〜5アルキル基（Ｃ2〜5アルケニル基及びＣ2〜5アルキニル基を含む）である。
【０２９１】
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ2は置換されていてもよいＣ1〜5（飽和）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）であり、これは、環状であることができる（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）。好ましい基は、メチル、エチル、プロピルだけでなく、シクロプロピルを挙げることができる。
【０２９２】
これらの実施形態の他の形態では、Ｒ2は、環状であってもよい任意に置換されたＣ2〜5アルケニル基である。この基は、完全不飽和又は部分不飽和であることができ、したがって次のものを挙げることができる：エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、プロペニル（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、ブテニル（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−ＣＨ3）、ブタジエニル（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、-Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ＝ＣＨ2）、ペンテニル（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3）、ペンタジエニル（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）及びシクロペンテニル。
【０２９３】
これらの実施形態の他の形態では、Ｒ2は、任意に置換されたＣ2〜5アルキニル基である。この基は、完全不飽和又は部分不飽和であることができ、したがって次のものを挙げることができる：エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（例えば−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）、ブチニル（例えば−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）、ペンチニル（例えば−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）及びシクロペンチニル。
【０２９４】
不飽和を含有する上記基について、不飽和結合の少なくとも一つは、ＰＢＤのＣ−環のＣ２とＣ３との間に存在する二重結合に共役できる。すべての不飽和結合が共役する場合もあり得る。
【０２９５】
任意に置換されたＣ1〜5アルキル基（Ｃ2〜5アルケニル基及びＣ2〜5アルキニル基を含む）のための任意の置換基としては、特に次のものが挙げられる：
（ｉ）Ｒ2基について上述したようにそれ自体が置換されていてよいＣ5〜20アリール基；
（ｉｉ）シアノ（−ＣＮ）；
（ｉｉｉｉ）アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2）；
（ｉｖ）エステル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ）；
（ｖ）−ＯＲ；
（ｖｉ）追加の基をカップリングさせるのに好適なボロン酸基、例えば次のもの：
【化７９】
2015502331.tif 000084
（ｖｉｉ）追加の基をカップリングさせるのに好適なスズ基、例えば−Ｓｎ（Ｒ）3（ＲはＣ1〜7アルキル基である）。
【０２９６】
アミド基は上記で定義したとおりである。いくつかの実施形態では、アミノ置換基は、Ｃ1〜7アルキル又はさらに好ましくはＣ1〜4アルキルから選択でき、それにより、アミド基は、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2となる。
【０２９７】
エステル基は上記で定義したとおりである。いくつかの実施形態では、エステル置換基は、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ1〜4アルキル基であり、そのため、エステル基は、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3である。
【０２９８】
エーテル基は上で定義したとおりである。いくつかの実施形態では、エーテル置換基はＣ1〜7アルキル基又はＣ1〜4アルキル基であり、したがってこのエーテル置換基は、例えば−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3及び−ＯＣ（ＣＨ3）3である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ2はＨである。
【０３００】
特に関心のあるＲ2基としては次のものが挙げられる：
【表４】
2015502331.tif 000085
【０３０１】
Ｂ
ＲCが−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2又は−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、ＩＩＩのＩＶへの転化は、ニトロ基の還元によるものである。ＲCが−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲC2の場合には、この還元は、酢酸中の亜鉛を用いて実施される。選択肢としては、Ｃｄ／鉛対、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化錫ＩＩが挙げられる。ＲCが−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、この還元は、弱酸、例えばエタノール中５％ギ酸中における亜鉛を用いて実施される。ＲCが−Ｃ（−ＹＲC3）（−ＹＲC4）の場合には、この還元は、カドミウム／鉛対、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズＩＩを用いて実施できる。
【０３０２】
ＲCが−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲC1の場合には、ＩＩＩのＩＶへの転化は、まずエステルを還元し、そしてアセテート又はシリルエーテルとして再保護することにより達成される。還元は、標準的な手段、例えばＬｉＢＨ4又はＬｉＥｔ3ＢＨ4によって達成できる。アセテートとしての再保護は、例えば、塩化アセチルとの反応により達成できる；ベンゾエートとしての再保護は、例えば、塩化ベンゾイルとの反応により達成できる；シリルエーテルとしての再保護は、例えば、ＤＭＦ中で、イミダゾールの存在下で適切な塩化シリルと反応させることによって達成できる。
【０３０３】
Ｃ
Ｒ10は、パラジウムに不安定であるか又はパラジウムに不安定な部分を含むカルバメート系窒素保護基である。
【０３０４】
Ｒ10が単純な窒素保護基である場合、このものは、好ましくは次の部分を含む基：
【化８０】
2015502331.tif 000086
例えば、Ａｌｌｏｃ、Ｉｐａｏｃ、Ｃｏｃ、Ｎｏｃ、Ｐａｌｏｃから選択され、好ましくはＡｌｌｏｃであることができる。
【０３０５】
Ｒ10が複雑窒素保護基である場合、これは、好ましくは、カテプシン不安定基であることができる。
【０３０６】
窒素保護基は、好ましくは、ＩＶとトリホスゲンとを反応させてイソシアネートを得、その後Ｒ10−ＯＨと反応させることによって導入される。ＩＶとトリホスゲンとの反応は、好ましくは非極性である無水で非ヒドロキシルの有機溶媒中で実施されるべきである。適切な溶媒としては、無水ジクロロメタン及び無水トルエンが挙げられる。反応は室温で実施できる。Ｒ10−ＯＨとのその後の反応は、好ましくは、非極性である無水でかつ非ヒドロキシルの有機溶媒中で実施すべきである。適切な溶媒としては、無水ジクロロメタン及び無水トルエンが挙げられる。反応は、塩基の存在下で実施すべきであり、適切な塩基としては、ピリジン又はＴＥＡが挙げられる。反応は、０℃で又は反応速度を高めるためにそれよりも高い温度で実施できる。
【０３０７】
Ｄ
ＰＢＤのＢ環は、好ましくは、デス・マーチン・ペルヨージナンを使用して閉環される。
【０３０８】
Ｅ
ＲEは次のものから選択される：Ｏ−Ｃ1-2アルキル；Ｏ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）（ここで、ＲSi1、ＲSi2、ＲSi3は上で定義したとおりである。）；Ｏ−ＣＨ-2ＯＣＨ3（ＯＭＯＭ）、Ｏ−ＣＨ2ＯＣ2Ｈ4ＯＣＨ3（ＯＭＥＭ）、ＯＣ5Ｈ10（ＴＨＰ）。さらに、ＰｒｏｔOはＲEに対して直交的である必要がある。ＲEがＯ−Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）の場合には、Ｓｉ−（ＲSi1）（ＲSi2）（ＲSi3）は上記のようなケイ素系酸素保護基である。これらの実施形態では、ＲEは好ましくはＯ−ＴＢＳであることができる。
【０３０９】
Ｇ
いくつかの実施形態では、Ｈａｌ及びＱは同じものであり、そのため式Ｘの化合物は対称である。Ｈａｌは、好ましくはＩであることが好ましい。また、ＱがＩであることが好ましい。したがって、いくつかの実施形態では、ＨａｌとＱの両方がＩであることが好ましい。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物に対して約３当量の式Ｘを使用する。
【０３１１】
Ｈ
示された優先は、この本発明の態様にも適用できる。
【０３１２】
直交的保護基
本発明のいくつかの実施形態では、ＲDはＴＢＳであり、ＰｒｏｔOはＴＩＰＳである。
【０３１３】
他の実施形態では、ＲDはＯＡｃであり、ＰｒｏｔOはＴＩＰＳ又はＴＢＳのいずれかである。
【０３１４】
本発明のいくつかの実施形態では、ＰｒｏｔOはＴＩＰＳであり、ＲEはＯＴＢＳである。
【０３１５】
本発明の他の実施形態では、ＰｒｏｔOはＴＩＰＳであり、ＲEはＯＭｅ、ＯＭＥＭ、ＴＨＰ又はＯＭＯＭである。
【０３１６】
本発明のさらなる実施形態では、ＰｒｏｔOはＴＢＳであり、ＲEはＯＭｅ、ＯＭＥＭ、ＴＨＰ又はＯＭＯＭである。
【０３１７】
本発明の特に好ましい実施形態において、ＲDはＴＢＳであり、ＰｒｏｔOはＴＩＰＳであり、ＲEはＴＢＳである。
【実施例】
【０３１８】
実施例
一般的な情報 
反応の進行を、アルミニウムプレート上の蛍光標識により、メルクキーゼルゲル６０  Ｆ２５４シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した。特に明記しない限り、ＴＬＣの可視化は、ＵＶ光又はヨウ素蒸気を用いて達成された。フラッシュクロマトグラフィーは、メルクキーゼルゲル６０  Ｆ２５４シリカゲルを用いて行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（英国）から購入し、そしてさらに精製せずに使用した。全ての化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ又はＢＤＨから購入した。
【０３１９】
ＬＣ／ＭＳ条件は次のとおりである：方法１（特定しない場合にはデフォルト）ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：１．０分にわたり初期組成５％、続いて３分以内に５％Ｂから９５％Ｂ。この組成を９５％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．３分で５％Ｂに戻した。総勾配実行時間は５分に相当する。流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。
【０３２０】
方法２：ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：１．０分にわたり初期組成５％Ｂ、次いで２．５分かけて５％Ｂから９５％Ｂまで。組成物を９５％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．１分で５％Ｂに戻し、そこで０．９分間保持した。総勾配実行時間は５分に相当する。流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。
【０３２１】
例１
【化８１】
2015502331.tif 000087
出発物質の合成は、特開２００８−０５０３２１号公報に記載されている。
【０３２２】
（ａ）化合物１
そのままの塩化トリイソプロピルシリル（８６ｍＬ）をイミダゾール（５４．７ｇ）とフェノール（４ｇ）との混合物に転化した（一緒に粉砕）。混合物を、フェノール及びイミダゾールが溶融し、そして液体になるまで加熱した（１１０℃）。反応混合物を５分間撹拌し、次いで冷却したところ、固形物がフラスコの底に形成することのが観察された。反応混合物をシリカゲル上に直接ロードし、シリカパッドをヘキサンで洗浄した。所望の生成物をヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出した。過剰の溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して、生成物１の定量的な量を得た（１１２．４５４ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ  ＲＴ  ４．２５分、ｍ／ｚ  ＥＳ+３５３．８５。
【０３２３】
（ｂ）化合物２
亜塩素酸ナトリウム（６０．６ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム（５３．２ｇ）（ＮａＨ2ＰＯ4）の水溶液（８００ｍＬ）を室温で化合物１（１１２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に添加した。過酸化水素（６０％ｗ／ｗ、１７９．０２ｍＬ）をただちに激しく撹拌した二相混合物に添加した。反応を１Ｍ塩酸の添加により開始して、反応混合物のｐＨを５〜６の間に低下させた。反応混合物はガス（酸素）を放出し、出発物質を溶解し、そして反応混合物の温度を４０℃に上昇させた。反応が進行するに従いｐＨが低下し続け、そして固体リン酸二水素ナトリウム（１〜２ｇ）の添加により５〜６の間に維持した。１時間後、ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したことが明らかになった。この反応混合物を氷浴で冷却し、そして塩酸（１Ｍ）を添加してそのｐＨを１〜２に低下させた。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して生成物２を定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ  ３．９３分、ｍ／ｚ  ＥＳ-３６７．７４。
【０３２４】
（ｃ）化合物３
酸２（５８．６０ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．５９ｇ）及びＤＣＣ（３９．１２ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を３０分間撹拌し、その時点でＣ環（３６．７０ｇ）及びトリエチルアミン（３３ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下において０℃で添加した。カップリング反応は迅速に進行し、そしてＬＣ／ＭＳで監視したときに、１時間以内に完了した。反応混合物を濾過し、そしてジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を冷希塩酸（０．１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。残渣にカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配４０％酢酸エチルのヘキサン溶液から８０％酢酸エチルのヘキサン溶液まで）を施した。過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物中に白色固体が観察され、これを残留物をジエチルエーテルに溶解させることによって除去した。減圧下で回転蒸発によりジエチルエーテルを除去して、純粋な生成物３（３８．８０ｇ、４２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ４．４３分、ｍ／ｚ  ＥＳ+５８２．９２。
【０３２５】
（ｄ）化合物４
ＴＣＣＡ（８．８２ｇ）を、３（３１．６７ｇ）及びＴＥＭＰＯ（０．８５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）への撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２０分間激しく撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）から出発物質の完全な消費が明らかになった。反応混合物をセライトに通して濾過し、そしてろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ中９ｇ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下での回転蒸発により生成物４を定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ  ４．５２分、ｍ／ｚ  ＥＳ+５８１．０８。
【０３２６】
（ｅ）化合物５
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．７ｍＬ）溶液を−５０℃（アセトン／ドライアイス浴）で２，６−ルチジン（２５．６ｍＬ、ふるいで乾燥）の存在下に、化合物４（３１．８６ｇ）の乾燥ジクロロメタン（９００ｍＬ）への激しく撹拌した懸濁液に一度に注入した。反応混合物を、ミニ検査（水／ジクロロメタン）後のＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが明らかになったときに１．５時間撹拌した。水をまだ冷たい反応混合物に加え、有機層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブライン及び硫酸マグネシウムで洗浄した。有機相を濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。残留物にカラムフラッシュクロマトグラフィーを施し（シリカゲル；ヘキサン中１０％酢酸エチル）、過剰溶出液の除去により生成物５を得た（４５．５０ｇ，９６％収率）ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ４．３２分、ｍ／ｚ  ＥＳ-７１２．８９。
【０３２７】
（ｆ）化合物６
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１４ｇ）を  アルゴン雰囲気下で乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物中においてトリフレート５（２３．４０ｇ）、Ｅ２−プロペニルボロン酸（４．０５ｇ）及び三塩基性リン酸カリウム（１３．９３ｇ）に添加した。溶液が黒色に変化し、そしてＬＣ／ＭＳで監視したときに反応を３０分後に完了する迅速に行った。この反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相をろ過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；５％酢酸エチル／１０％ヘキサン）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰の溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物６を得た（３０．５ｇ、８２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ  ４．４３分、ｍ／ｚ  ＥＳ+６０５．１１。
【０３２８】
（ｆ）化合物７
亜鉛粉末（１０６ｇ）をエタノール（２７０ｍＬ）中５％ギ酸への化合物６（２７．０６ｇ）の溶液に添加した。得られた発熱を、反応混合物の温度を２０℃に維持するために氷浴を用いて制御した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中１０％酢酸エチル）。純粋な画分を回収して一緒にし、過剰分を減圧下で回転蒸発により除去して生成物７を得た（１４．６３ｇ，４８％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ４．４２分。
【０３２９】
（ｇ）化合物８
クロロギ酸アリル（１．７５ｍＬ）を−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）で、乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中乾燥ピリジン（２．６６ｇ）の存在下にアミン７（８．６０２ｇ）の溶液に添加した。添加が完了した後、浴を取り除き、反応混合物を室温にまで温めた。この反応混合物を希塩酸（０．０１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して生成物８を得、これを次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ４．０８分。
【０３３０】
（ｈ）化合物９
粗生成物８を酢酸／水／テトラヒドロフラン（３０／１０／１０ｍＬ）の３／１／１混合物に溶解し、そして室温で撹拌した。脱保護は、予想よりも緩やかであったため、メタノール／酢酸／水（３０／３０／３０ｍＬ）の混合物を添加し、反応をさらに早く進行させた。６時間後、反応は９０％完了したことが分かり、酸分解を回避するために反応混合物を一晩スパークフリー冷凍庫に−２０℃で保存した。すべての出発物質が消費されるまで反応を翌日まで室温で続行した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル、勾配；４０／６０〜５０／５０の酢酸エチルのヘキサン溶液）。純粋な画分を回収して一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物９を得た（１ｇ、７０％）。
【０３３１】
（ｉ）化合物１０
ジメチルスルホキシド（１．７５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、炉内に注入し、塩化オキサリル（１ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を含有するオーブン乾燥密閉マイクロ波バイアルに注入した。１５分後に、９（５．３６ｇ）の乾燥ジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を依然として−７８℃の温度でゆっくりと加えた。１５分後に、トリエチルアミン（６．８７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥）を注入し、そしてドライアイス／アセトン浴を除去した。反応混合物を室温に到達させ、そして冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去して生成物１０を定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ３．６８分、ｍ／ｚ  ＥＳ+５４３．０３。
【０３３２】
（ｊ）化合物１１
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（４．７１３ｍＬ）を化合物１０（３．７１３ｇ）及び２，６−ルチジン（３．１８７ｍＬ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に添加し、アルゴン下で０℃に冷却した。１時間後、反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相をマグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰分を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中５％酢酸エチル〜ヘキサン中２０％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物１１を得た（３．０５ｇ、６８％収率）  。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ４．０５分、ＥＳ+６５７．１６。
【０３３３】
（ｋ）化合物１２
酢酸リチウム（０．４７ｇ）を化合物１１（３．０５ｇ）の湿潤ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、５０：１ＤＭＦ／水）の溶液に添加した。１時間と４分の３時間後に、反応が完了したことが観察され、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸、水（０．６ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中２５％酢酸エチル〜７５％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物１２を得た（２．１２ｇ、９１％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ３．５５分、ＥＳ+５０１．１２。
【０３３４】
（ｌ）化合物１３
ジヨードペンタン（３７７μＬ）をアルゴン雰囲気下で化合物１２（２５４ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７０ｍｇ）と共に添加した。反応混合物を２時間にわたり６０℃で加熱し、その時点で、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。過剰のアセトンを減圧下で回転蒸発により除去した。残留物（無機物を含む）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配ヘキサン中２０％酢酸エチル〜ヘキサン中３３％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして減圧下で回転蒸発により過剰溶離液を除去して生成物１３を得た（２８２ｍｇ、８０％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ４．０３分、ｍ／ｚ  ＥＳ+６９６．７３。
【０３３５】
例２
【化８２】
2015502331.tif 000088
【０３３６】
（ａ）化合物１４
トリエチルアミン（０．７４５ｍＬ）を５℃（氷浴）でアミン７（１．４ｇ）及びトリスホスゲン（２６０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）への撹拌溶液に添加した。イソシアネート反応の進行を、反応混合物からアリコートをメタノールでクエンチして定期的に除去し、そしてＬＣ／ＭＳ分析を実施することによって監視した。イソシアネートの形成が完了したら、ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（１．３８ｇ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を新たに準備したイソシアネートに迅速に注射することにより添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去し、そして残留物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーカラムに乾式装填した。勾配溶離（ヘキサン中２０％酢酸エチル〜ヘキサン中５０％酢酸エチル）により生成物１４を得た（１．７２ｇ、７２％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ  ４．３７分、ＥＳ+９５８．３０。
【０３３７】
（ｂ）化合物１５
ＴＢＳエーテル１４を、酢酸、テトラヒドロフラン及び水の３／１／１混合物中において室温で３時間にわたり撹拌し、その時点で反応が終了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中８０％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして減圧下で回転蒸発により過剰溶離液を除去して生成物１５を得た（１．４ｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ３．７５分、ＥＳ+８６４．２６。
【０３３８】
（ｃ）化合物１６
ジメチルスルホキシド（２８８μＬ）を、アルゴン雰囲気下−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、塩化オキサリル（１．６５μＬ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を含有するオーブン乾燥密閉マイクロ波バイアルに滴下して添加した。２０分後、１５（１．４ｇ）の乾燥ジクロロメタンを（１５ｍＬ）溶液をさらに−７８℃の温度でゆっくりと添加した。１５分後に、４Åモレキュラーシーブで乾燥させたトリエチルアミン（１．１３ｍＬ）を滴下して添加し、そしてドライアイス／アセトン浴を除去した。反応混合物を２０℃に到達させ、そして冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配ヘキサン中５０％酢酸エチル〜ヘキサン中７４％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして減圧下で回転蒸発により過剰溶離液を除去して生成物１６を得た（９３０ｍｇ、７０％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ  ３．６０分、ｍ／ｚ  ＥＳ+８６２．０８。
【０３３９】
（ｄ）化合物１７ 
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（７４４μＬ）を化合物１６（９３０ｍｇ）及び２，６−ルチジン（５０２μＬ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に添加し、そしてアルゴン下で０℃にまで冷却した。ＴＬＣ（酢酸エチル）により、４５分後に濃度２５％の生成物の形成が明らかになった。追加の２，６−ルチジン（５０２μＬ）及びＴＢＳトリフレート（７４４μＬ）を注入し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点でＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄したジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をマグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰分を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中４０％酢酸エチル〜ヘキサン中６０％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物１７を得た（５８０ｍｇ、６４％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ５．３７分、ＥＳ+９７６．４２。
【０３４０】
（ｅ）化合物１８
酢酸リチウム（５９．５ｍｇ）を化合物１７（５７０ｍｇ）の湿潤ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に添加した。３時間後、反応が完了したことが観察され、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中５０％酢酸エチル〜ヘキサン中８０％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物１８を得た（４７６ｍｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ３．５２分、ＥＳ+８２０．２３。
【０３４１】
例３
【化８３】
2015502331.tif 000089
【０３４２】
化合物１９
炭酸カリウム（１３．８８ｍｇ）と共に１３（７０ｍＬ）及びフェノール１８（８２．４ｍＬ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解してなる溶液をアルゴン下で１０時間にわたり６５℃で加熱した。反応混合物を減圧下で回転蒸発により乾燥するまで蒸発させた。残留物（無機物を含む）をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配ヘキサン中６０％酢酸エチル〜ヘキサン中７５％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物１９を得た（８６ｍｇ、６２％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ４．３３分、ｍ／ｚ  ＥＳ+  １３８９．６３。
【０３４３】
例４
【化８４】
2015502331.tif 000090
（ａ）化合物２０：（Ｓ）−（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン
トリフェニルアルシン（１．７１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、０．４当量）を乾燥ジオキサン（８０ｍＬ）中のトリフレート５（１０．００ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）とメチルボロン酸（２．９４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、３．５当量）と酸化銀（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ、４当量）と三塩基性リン酸カリウム（１７．８ｇ、８４ｍｍｏｌ、６当量）との混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。反応物をアルゴンで３回フラッシュし、そして塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（５４０ｍｇ、１．４０ｍｍｌ、０．１当量）を添加した。反応物をアルゴンで３回以上フラッシュしてから、直ちに１１０℃に温めた（ＤｒｙＳｙｎ加熱ブロックをフラスコの添加前に予め１１０℃に温めた）。１０分後、反応物を室温にまで冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；１０％酢酸エチル／ヘキサン）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰の溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物２０を得た（４．５ｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．２７分（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）５７９．１８（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４４】
（ｂ）化合物２１：（Ｓ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン
亜鉛粉末（２８ｇ、４３０ｍｍｏｌ、３７当量）を約１５℃で化合物２０（６．７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のエタノールｖ／ｖ（７０ｍＬ）中５％ギ酸への溶液に添加した。得られた発熱を氷浴を用いて制御して反応混合物の温度を３０℃未満に維持した。３０分後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中１０％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して生成物２１を得た（５．１ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．２３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５５０．２１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６４−４．５３（ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．２６−１．１３（ｍ，３Ｈ）、１．０８−０．９９（ｍ，１８Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．０３−−０．０３（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４５】
（ｃ）化合物２２：（Ｓ）−アリル（２−（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバメート
クロロギ酸アリル（０．３０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ピリジン（０．４８ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、２．２当量）の存在下でアミン２１（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）で添加した。３０分後、浴を除去し、そして反応混合物を室温にまで温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和硫酸銅水溶液を添加した。次いで、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して生成物２２を得、これを次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．４５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６３２．９１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３４６】
（ｄ）化合物２３：（Ｓ）−アリル（２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバメート
粗生成物２２を、酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水（２８：４：４：８ｍＬ）の７：１：１：２混合物に溶解し、そして室温で撹拌した。３時間後、出発物質の完全な消失をＬＣ／ＭＳにより観察した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル）。純粋な画分を回収して一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物２３を得た（１ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．７０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１９．１３（［Ｍ＋Ｈ］+.，９５）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、３．８９−３．７０（ｍ，５Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，１０Ｈ）、１．１０（ｓ，８Ｈ）。
【０３４７】
（ｅ）化合物２４：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（０．３５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で塩化オキサリル（０．２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下して添加した。１０分後、２３（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液をさらに−７８℃の温度でゆっくりと添加した。１５分後、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥、９．６５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下して添加し、そしてドライアイス／アセトン浴を除去した。反応混合物を室温に到達させ、そして冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰ジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去して製品２４を得た（６５８ｍｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１７．１４（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７５−６．６３（ｍ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．８９−５．６４（ｍ，Ｊ＝９．６，  ４．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．２３−５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６８−４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．０５−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３−１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ）。
【０３４８】
（ｆ）化合物２５：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（０．７０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）を化合物２４（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．４６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、４当量）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にアルゴン下０℃で添加した。１０分後、冷浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰分を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中１０％酢酸エチル〜ヘキサン中２０％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物２５を得た（５４０ｍｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．４２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６５３．１４（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７１−６．６４（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０−５．６８（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４−５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．１２−１．０１（ｍ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１８Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，３Ｈ）、０．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３４９】
（ｇ）化合物２６：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
酢酸リチウム（８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を化合物２５（５４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の湿潤ジメチルホルムアミド（６ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に添加した。４時間後、反応が完了し、そして反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（ｐＨ〜３）、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中２５％〜７５％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物２６を得た（４００ｍｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ，方法２，（３．３３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４７５．２６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３５０】
（ｈ）化合物２７：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−インドペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ジヨードペンタン（０．６３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）をフェノール２６（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（４ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥）に添加した。次いで、反応混合物を６０℃に温め、そして６時間撹拌した。アセトンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；５０／５０ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を除去して２７を９０％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．９０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６７０．９１（［Ｍ］+，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３−５．６８（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５−５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，３Ｈ）、０．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
例５
【化８５】
2015502331.tif 000091
（ａ）化合物２８：アリル３−（２−（２−（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）ヒドラジニル）プロパンアミド）−４−メチル−２−オキソペンタノエート
トリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１８．０４ｍｍｏｌ、２．２当量）を５℃（氷浴）でアミン２１（４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（７７８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、０．３６当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）への撹拌溶液に添加した。イソシアネート反応の進行を、反応混合物からアリコートを定期的に取出し、メタノールでクエンチし、そしてＬＣ／ＭＳ分析を行うことによって監視した。イソシアネート形成が完了したら、ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（４．１２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を新たに調製されたイソシアネートに注入することによって迅速に添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ジクロロメタン中１％メタノール〜５％メタノール）。（また、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用する別のクロマトグラフィー条件も成功した）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物２８を得た（３．９ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．２３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９５２．３６（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．０３−５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１３．５Ｈｚ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０７−−０．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０３５２】
（ｂ）化合物２９：アリル３−（２−（２−（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）ヒドラジニル）プロパンアミド）−４−メチル−２−オキソペンタノエート
ＴＢＳエーテル２８（１．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水（１４：２：２：４ｍＬ）の７：１：１：２混合物に溶解し、そして室温で撹拌した。３時間後、もはや出発物質はＬＣ／ＭＳでは観察されなかった。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル、ジクロロメタン中２％メタノール）。純粋な画分を回収して一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物２９を得た（９２０ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．６０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３８．１８（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、５．９７−５．８２（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１−５．１５（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６−４．４２（ｍ，５Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，５Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５３】
（ｃ）化合物３０：（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、アルゴン雰囲気下−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に滴下して添加した。１０分後、２９（９２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をさらに−７８℃の温度でゆっくりと添加した。１５分後、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥、５．５０ｍｍｏｌ、５当量）を滴下して添加し、そしてドライアイス／アセトン浴を除去した。反応混合物を室温に到達させ、そして冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配ジクロロメタン中２％メタノール〜５％メタノール）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして減圧下で回転蒸発により過剰溶離液を除去して生成物３０を得た（５５０ｍｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．４３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３６．０１（［Ｍ］+.，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．６０−６．４７（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７−５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．３８−４．９０（ｍ，６Ｈ）、４．６８−４．５２（ｍ，Ｊ＝１８．４，５．５Ｈｚ，４Ｈ）、４．０４−３．９４（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９−０．９８（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１８Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５４】
（ｄ）化合物３１：（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（０．３８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３当量）を化合物３０（４５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、４当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にアルゴン下０℃で添加した。１０分後、冷浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；５０／５０ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物３１を得た（３３４ｍｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．１８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９５０．５０（［Ｍ］+.，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２−６．６１（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．９７−５．７９（ｍ，Ｊ＝２４．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．４１−５．０８（ｍ，５Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．０９（ｍ，Ｊ＝３４．８，１９．４，１１．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．２３（ｓ，３Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
（ｅ）化合物３２：（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
酢酸リチウム（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を化合物３１（４７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の湿潤ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に添加した。４時間後に反応が完了し、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸（ｐＨ〜３）、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、５０／５０〜２５／７５ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物３２を得た（４００ｍｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７９４．１８（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２−６．６１（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．９７−５．７９（ｍ，Ｊ＝２４．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．４１−５．０８（ｍ，５Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．０９（ｍ，Ｊ＝３４．８，１９．４，１１．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、０．２３（ｓ，３Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
例６
【化８６】
2015502331.tif 000092
化合物３３：（１１Ｓ）−アリル８−（（５−（（（１１Ｓ）−１０−（（（４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１当量）を２７（３７０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びフェノール３２（４００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（２５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を７０℃で８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、全ての出発物質が消費されなかったことが示されたので、反応物を室温で一晩撹拌し、次の日にさらに２時間攪拌した。アセトンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中８０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物３３を得た（３８５ｍｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．０７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３３６．５５（［Ｍ＋Ｈ］+.，５０）。
【０３５７】
例７
【化８７】
2015502331.tif 000093
（ａ）化合物３４：（Ｓ）−（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を乾燥ジオキサン（１７０ｍＬ）中のトリフレート５（３４．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１当量）と４−フルオロフェニルボロン酸（８．００ｇ、５７．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）と三塩基性リン酸カリウム（２０．２ｇ、９５．１６ｍｍｏｌ、２当量）との混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。反応物をアルゴンで３回フラッシュし、そして１２時間にわたり周囲温度で撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そして有機相を水及びブラインで洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；１０％酢酸エチル／ヘキサン）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰の溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物３４を得た（１９ｇ、６１％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．２８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６５９．１７（［Ｍ＋Ｈ］+.，６０）。
【０３５８】
（ｂ）化合物３５：（Ｓ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン
亜鉛粉末（４４．２ｇ、６７６ｍｍｏｌ、３７当量）を約１５℃で化合物３４（１２ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）のエタノールｖ／ｖ（１２０ｍＬ）中５％ギ酸への溶液に添加した。得られた発熱を氷浴を用いて制御して反応混合物の温度を３０℃未満に維持した。３０分後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中５％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して生成物３５を得た（１１ｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６３０．１９（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３５９】
（ｃ）化合物３６：（Ｓ）−アリル（２−（２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバメート
クロロギ酸アリル（０．９ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）で乾燥ピリジン（１．４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、２．２当量）の存在下でアミン３５（５．０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に添加した。３０分後、浴を除去し、そして反応混合物を室温にまで温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和硫酸銅水溶液を添加した。次いで、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して生成物３６を得、これを次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７１２．８６（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３６０】
（ｄ）化合物３７：（Ｓ）−アリル（２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバメート
粗生成物３６を、酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水（２８：４：４：８ｍＬ）の７：１：１：２混合物に溶解し、そして室温で撹拌した。３時間後、出発物質の完全な消失をＬＣ／ＭＳにより観察した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル）。純粋な画分を回収して一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物３７を得た（２工程で３．０ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．８５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９８．６９（［Ｍ＋Ｈ］+.，９５）。
【０３６１】
（ｅ）化合物３８：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル２−（４−フルオロフェニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（０．８９ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で塩化オキサリル（０．５１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。１０分後、３７（３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液を、さらに−７８℃の温度でゆっくりと添加した。１５分後、トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥、２５．０２ｍｍｏｌ、５当量）を滴下して添加し、そしてドライアイス／アセトン浴を除去した。反応混合物を室温に到達させ、そして冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰ジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去して製品３８を得た（２．４ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．７０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５９６．６７（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３６２】
（ｆ）化合物３９：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（３．０ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン下０℃で化合物３８（２．６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（２．０ｍＬ、１７．４４ｍｍｏｌ、４当量）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、冷浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰分を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中１０％酢酸エチル〜ヘキサン中２０％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物３９を得た（２．２３ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７１０．８２（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３６３】
（ｇ）化合物４０：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
酢酸リチウム（３１１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を化合物３９（２．１６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の湿潤ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に添加した。２時間後に反応が完了し、そして反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その後クエン酸水溶液（ｐＨ〜３）、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ヘキサン中２５％〜７５％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物４０を得た（１．７ｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、（３．５７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５５４．９３（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３６４】
（ｈ）化合物４１：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−（（５−インドペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ジヨードペンタン（１．０７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）をフェノール４０（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ、モレキュラーシーブ上で乾燥）溶液に添加した。次いで、反応混合物を６０℃に温め、そして６時間撹拌した。アセトンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；５０／５０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を除去して４１を得た（８００ｍｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．００分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７５０．６６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３６５】
（ｉ）化合物４２：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−（３−ヨードプロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ジヨードプロパン（０．５２ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、５当量）及び炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）を、フェノール４０（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ、モレキュラーシーブ上で乾燥）溶液に添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加温し、３時間撹拌した。アセトンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；５０／５０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を除去して４２を得た（４５０ｍｇ、７０％、脱離反応のためいくらかの不純物を有する）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．９０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７２２．３３（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３６６】
例８
【化８８】
2015502331.tif 000094
【０３６７】
（ａ）化合物４３：アリル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
トリエチルアミン（４．３４ｍＬ、３１．１５ｍｍｏｌ、２．２当量）を５℃（氷浴）でアミン３５（８．９１ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１．５１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、０．３６当量）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）への撹拌溶液に添加した。イソシアネート反応の進行を、反応混合物からアリコートを定期的に取出し、メタノールでクエンチし、そしてＬＣ／ＭＳ分析を行うことによって監視した。イソシアネート形成が完了したら、ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（８．０２ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（２．９６ｍＬ、２１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、新たに調製されたイソシアネートへの注入により迅速に添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、ジクロロメタン中１％メタノール〜５％メタノール）。（また、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用した別のクロマトグラフィー条件も成功した）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物４３を得た（８．７８ｇ、６０％）。：ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．２８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０３２．５６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３６８】
（ｂ）化合物４４：アリル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（２−（（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
ＴＢＳエーテル４３（８．７８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を酢酸／テトラヒドロフラン／水（５６：８：１６ｍＬ）の７：１：２混合物に溶解し、そして室温で撹拌した。１６時間後、出発物質はもはやＬＣ／ＭＳにより観察されなかった。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル、クロロホルム中２％〜５％メタノール）。純粋な画分を回収して一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物４４を得た（３．４３ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．７５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９１８．０１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３６９】
（ｃ）化合物４５：（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（０．６０ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）をアルゴン雰囲気下−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、塩化オキサリル（０．３５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に滴下して添加した。１０分後、４４（３．１２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液をさらに−７８℃の温度でゆっくりと添加した。１５分後に、トリエチルアミン（２．３７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥、１７．０１ｍｍｏｌ、５当量）を滴下して添加し、そしてドライアイス／アセトン浴を除去した。反応混合物を室温に到達させ、そして冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配クロロホルム中０％〜２％メタノール）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして減圧下で回転蒸発により過剰溶離液を除去して生成物４５を得た（２．２７ｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．５８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９１６．１７（［Ｍ］+.，１００）。
【０３７０】
（ｄ）化合物４６：（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（１．６１ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン下０℃で化合物４５（２．１３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１．０９ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ、４当量）の乾燥ジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、冷浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；５０／５０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物４６を得た（１．１２ｇ、４７％）。：ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．３０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０３０．２７（［Ｍ］+.，１００）。
【０３７１】
（ｅ）化合物４７：（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
酢酸リチウム（１１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を化合物４６（１．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の湿潤ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に添加した。４時間後に反応が完了し、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸（ｐＨ〜３）、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；勾配、５０／５０〜０／１００ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物４７を得た（９４０ｍｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、３．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７４．１１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３７２】
例９
（ａ）化合物４８：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（２−（２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
【化８９】
2015502331.tif 000095
炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１当量）を４１（４２９ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、１当量）及びフェノール４７（５００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を６０℃で４８時間撹拌した。アセトンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中６６％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物４８を得た（３２３ｍｇ、３８％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．２２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４９７．１６（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０３７３】
（ｂ）化合物４９：（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
【化９０】
2015502331.tif 000096
炭酸カリウム（５０．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、０．８当量）を４２（４９７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びフェノール４７（４００ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（４０ｍＬ）溶液に添加した。この反応物を７０℃で８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、全ての出発物質が消費されなかったことが示されたので、反応物を室温で一晩撹拌し、次の日にさらに２時間攪拌した。アセトンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中８０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）。純粋な画分を集めて一緒にし、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物４９を得た（４４０ｍｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．１７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４６７．６９（［Ｍ＋Ｈ］+.、５０）。
【０３７４】
次の例についての一般的な実験
ＬＣＭＳデータを、エレクトロスプレーイオン化と共にＡｇｉｌｅｎｔ６１１０四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＬＣ／ＭＳを用いて得た。移動相Ａ−水中０．１％酢酸。移動相Ｂ−アセトニトリル中０．１％。１．００ｍＬ／分の流量。勾配を３分かけて５％Ｂから９５％Ｂに上昇させ、１分間にわたって９５％Ｂで保持し、次いで６秒間で５％Ｂまで落とす。総実行時間は５分である。カラム：フェノメネックスジェミニ−ＮＸ３μｍＣ１８、３０×２．００ｍｍ。クロマトグラムは２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づく。質量スペクトルを、ＭＳをポジティブモードで用いて達成した。プロトンＮＭＲ化学シフト値を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００を用いて４００ＭＨｚでデルタスケールで測定した。以下の略語を用いた：ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項；ｂｒはブロードである。カップリング定数はＨｚで報告する。特に明記しない限り、（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ２７９５  ＨＰＬＣ分離モジュールに連結されたＷａｔｅｒｓマイクロマスＬＣＴ機器を用いて収集した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルアルミニウムプレート（メルク６０、Ｆ254）で行った。他の全ての化学物質及び溶媒は、シグマ・オルドリッチ社又はフィッシャーサイエンティフィック社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。
【０３７５】
旋光度は、ＡＤＰ２２０旋光計（ベーリング・スタンリー社）で測定し、濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与える。融点はデジタル融点装置（電熱）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、パーキン・エルマー・スペクトラム１０００ＦＴ  ＩＲ分光計で記録した。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカーアバンスＮＭＲ分光計をそれぞれ４００及び１００ＭＨｚで用いて３００Ｋで得た。化学シフトをＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対して報告し、そしてシグナルを、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）又はｍ（多重項）として示し、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で与える。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６  ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ２６９５  ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置を用いて収集した。使用したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメーターは、毛細管（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；エクストラクター（Ｖ）、３．０；源温度（℃）、１００；脱溶媒和温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流量（Ｌ／ｈ）、２５０であった。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦグローバルによりポジティブＷモードで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルアルミニウムプレート（メルク６０、Ｆ254）上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク６０、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ社）及び固体担持試薬（アルゴノート社）を除き、他の全ての化学物質及び溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。無水溶媒を、適切な乾燥剤の存在下に乾燥窒素雰囲気下で蒸留することによって調製し、４Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤを通して保存した。石油エーテルとは、４０〜６０℃で沸騰する留分をいう。
【０３７６】
一般的なＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：１．０分にわたり初期組成５％Ｂ、続いて３分以内に５％Ｂから９５％Ｂ。この組成を９５％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．３分で５％Ｂに戻した。総勾配実行時間は５分に相当する。流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。
【０３７７】
重要な中間体の合成
（ｉ）
【化９１】
2015502331.tif 000097
（ａ）（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（Ｉ２）
クロロギ酸アリル（３６．２ｍＬ、３４０．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）をＬ−バリン（Ｉ１）（３３．２５ｇ、２８３．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（５９．２７ｇ、４２５．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）の水（６５０  ｍＬ）及びＴＨＦ（６５０ｍＬ）への撹拌溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮し、残りの溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水性部分を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して無色のオイルとして生成物を得た（５７．１ｇ、１００％収率と推定）。ＬＣ／ＭＳ（１．９６６分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．９６−５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，３．４，１．７Ｈｚ）、５．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．９，１．６Ｈｚ）、４．４８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，６．０Ｈｚ）、２．０３（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０３７８】
（ｂ）（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（Ｉ３）
保護酸Ｉ２（６０．６ｇ、３０１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３４．６６ｇ、３０１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）への攪拌溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミド（６２．１４ｇ、３０１．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、固形物をＴＨＦで洗浄し、そして混合したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに再溶解し、そして０℃で３０分間放置した。懸濁液を濾過し、そして冷ＤＣＭで洗浄した。減圧下でのろ液の濃縮により、粘稠な無色のオイルとしての生成物（８４．７ｇ、収率１００％）と仮定）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（２．１９４分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９７−５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，３．０，１．７Ｈｚ）、５．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．７，１．４Ｈｚ）、４．５２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ）、４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ）、２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３７９】
（ｃ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（Ｉ４）
スクシンイミドエステルＩ３（１２．９９ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｌ−アラニン（４．０７ｇ、４５．７３ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮａＨＣＯ3（４．０２ｇ、４７．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を、ＴＨＦを減圧下で除去したときに室温で７２時間撹拌した。ｐＨをクエン酸で３〜４に調整して白色のガムを沈殿させた。酢酸エチルで抽出した後（６×１５０ｍＬ）、混合した有機物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルでの粉砕により白色粉末として生成物を得、これを濾過により回収し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（５．７８ｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ（１．９２５分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ）、５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑｕｉｎ，  １Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ）、１．９５（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３８０】
（ｄ）アリル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ｉ５）
ＥＥＤＱ（５．５１ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）をｐ−アミノベンジルアルコール（２．７４ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び酸Ｉ４（５．７８ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加し、そして７２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた褐色の固体をジエチルエーテルで磨砕し、その後の洗浄により過剰のジエチルエーテルでろ過して生成物をオフホワイトの固体として得た（７．１ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ（１．９８０分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０３８１】
（ｉｉ）
【化９２】
2015502331.tif 000098
１−ヨード−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザ−１８−オクタデカン酸（Ｉ７）
ヨード酢酸無水物（０．２５０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、アミノ−ＰＥＧ(4)−酸Ｉ６（０．１７０ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で一晩暗所で撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、クロロホルム中３％ＭｅＯＨ及び０．１％ギ酸〜クロロホルム中１０％ＭｅＯＨ及び０．１％ギ酸）オレンジ色のオイルとして生成物を得た（０．１１８ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ（１．６２３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：４３３．９８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０６９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ，１４Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０３８２】
例１０
【化９３】
2015502331.tif 000099
（ａ）（Ｓ）−５−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（５）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．４ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ケトン４（１９．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、２，６−ルチジン（１４．４ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を含有するＤＣＭ（５５０ｍＬ）への激しく攪拌した溶液に、−５０℃で２５分かけて滴下して添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、そのときにＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。有機相を水（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、そして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、９０／１０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）淡黄色のオイルとして生成物を得た（１９．５ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（４．３９１分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：７１３．２５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，１０．３，２．３Ｈｚ）、２．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，４．０，１．６Ｈｚ）、１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
（ｂ）（Ｓ，Ｅ）−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）メタノン（６）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、乾燥ジオキサン（６０ｍＬ）中のトリフレート５（８．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＥ−１−プロペン−１−イルボロン酸（１．４２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．４当量）とリン酸カリウム（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）との混合物に窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０分間にわたり２５℃で撹拌し、そのときにＬＣ／ＭＳは完全な反応を示した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）を加え、有機相を除去し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、９５／５ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜９０／１０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）生成物を黄色泡状物として得た（４．９６ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４７７分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：６０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ）、１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
（ｃ）（Ｓ，Ｅ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（７）
亜鉛末（２２．０ｇ、０．３３ｍｏｌ、３７当量）を、２５〜３０℃の温度を維持するために氷浴を使用して、プロペニル中間体６（５．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の５％ｖ／ｖギ酸／エタノール（５５ｍＬ）溶液に、２０分かけて少しずつ添加した。３０分後、反応混合物をセライト（登録商標）の短い床を通してろ過した。セライト（登録商標）をエチル酢酸（６５ｍＬ）で洗浄し、混合した有機物を水（３５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、９０／１０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）淡黄色のオイルとして生成物を得た（３．６ｇ、６９．０％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４３９分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，１０．４Ｈｚ）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．５Ｈｚ）、１．８０（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ）、１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８５】
（ｄ）（Ｓ，Ｅ）−アリル２−（２−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニルカルバメート（８）
クロロギ酸アリル（０．８３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）をアミン７（３．６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、乾燥ピリジン（１．０９ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、２．２当量）を含有する乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）への溶液に−７８℃で添加した。ドライアイスを除去し、そして反応混合物を室温にまで温めた。さらに１５分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは完全な反応を示した。有機相を０．０１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して淡黄色の油状物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（４．１２ｇ、１００％収率と推定）。ＬＣ／ＭＳ（４．８６２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：６５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８６】
（ｅ）（Ｓ，Ｅ）−アリル２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニルカルバメート（９）
粗中間体８（収率１００％と推定、４．１２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（７０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物に溶解させ、そして室温で撹拌した。６時間後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１／９９ｖ／ｖのメタノール／ＤＣＭ〜５／９５ｖ／ｖのメタノール／ＤＣＭ）生成物を黄色のオイルとして得、そして未反応の出発材料をさらに１ｇ回収した。この物質を上記と同じ反応条件に供したが、ただし１６時間にわたり撹拌しつつ放置した。完了及び精製後、追加の生成物を単離した（２．７ｇ、７９％、２工程）。ＬＣ／ＭＳ（３．７４２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，３．１，１．５Ｈｚ）、５．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．５，１．３Ｈｚ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ）、２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．５Ｈｚ）、１．８２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ）、１．３６−１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３８７】
（ｆ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１０）
乾燥ジメチルスルホキシド（１．１６ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素雰囲気下−７８℃で塩化オキサリル（０．９４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に滴下して添加した。温度を−７８℃に維持して、１０分後に第一級アルコール９（２．７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。さらに１５分後に、乾燥トリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を０．１Ｎの冷ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、そして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（２．６８ｇ、１００％収率と推定）。ＬＣ／ＭＳ（３．５４８分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
（ｇ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１１）
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．９３ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、カルビノールアミン１０（収率１００％と推定、２．６８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６−ルチジン（２．１２ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ、４．０当量）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で添加した。１０分後、反応混合物を室温まで温め、さらに６０分間撹拌した。有機相を水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、クロロホルム〜２／９８ｖ／ｖのメタノール／クロロホルム）生成物を黄色の油状物として得た（２．０ｇ、６３％、２工程）。ＬＣ／ＭＳ（４．７４８分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：６５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，１１．０Ｈｚ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ）、１．３０−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１．０６（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，３Ｈ）、０．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
（ｈ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１２）
酢酸リチウム二水和物（０．３１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２５℃でジアゼピン１１（２．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の湿潤ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、そして４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｍクエン酸（５０ｍＬ、ｐＨ３）、水（５０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、５０／５０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜２５／７５ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）生成物を淡黄色の固体として得た（０．６８ｇ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ（３．３５２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ）、４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，１０．５Ｈｚ）、２．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．６７（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
（ｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル１１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（３−ヨードプロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（４９）
ジヨードプロパン（０．２９５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．０当量）及び炭酸カリウム（０．０２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をフェノール１２（０．１００ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥アセトン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６時間にわたり６０℃で加熱し、そのときにＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、７５／２５ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜５０／５０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）生成物を無色の油状物として得た（０．０７４ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（３．８５３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：６６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，１０．１Ｈｚ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，３Ｈ）、０．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３９１】
例１１
【化９４】
2015502331.tif 000100
（ａ）アリル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（Ｅ）−１−プロペン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１４）
トリエチルアミン（０．２５６  ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、２．２当量）を５℃（氷浴）でアミン７（０．４８０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリホスゲン（０．０８９ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、０．３６当量）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）への撹拌溶液に添加した。イソシアネート反応の進行を、反応混合物からアリコートを取り出し、そしてメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳ分析を行うことによって定期的に監視した。イソシアネート反応が完了したら、Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ  Ｉ５（０．４７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を新たに調製されたイソシアネートへの注入により迅速に添加した。反応物を４時間にわたり４０℃で撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、２０／８０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜５０／５０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次に１／９９ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜５／９５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）生成物を黄色固体として得た（０．５７９ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４６８分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：９７８．５５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．３３−５．２１（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１．０Ｈｚ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，６．８Ｈｚ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，９．６Ｈｚ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，３．５Ｈｚ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５，０．８Ｈｚ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）、０．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
（ｂ）アリル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（Ｅ）−１−プロペン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１５）
シリルエーテル１４（１．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水（１４：２：２：４ｍＬ）の７：１：１：２混合物に溶解し、そして室温で撹拌した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水、重炭酸ナトリウム水溶液、次にブラインで順次洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１００／０、次に９９／１〜９２／８ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）生成物をオレンジ色の固体として得た（１．２ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ（３．６４９分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：８６５．４４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，１０．２Ｈｚ）、２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，  ４．１Ｈｚ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９３】
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１６）
乾燥ジメチルスルホキシド（０．１８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素雰囲気下−７８℃で塩化オキサリル（０．１４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下して添加した。温度を−７８℃に維持し、２０分後に、第一級アルコール１５（０．６６６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下して添加した。さらに１５分後、乾燥トリエチルアミン（０．３９０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を０．１Ｎの冷ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、５０／５０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜２５／７５ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）生成物を白色固体として得た（０．３５６ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（３．４８７分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：８６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，１０．３Ｈｚ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７，０．８Ｈｚ）、１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９４】
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル１１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１７）
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．４６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素雰囲気下０℃で第二級アルコール１６（０．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６−ルチジン（０．２５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、反応混合物を室温まで加温し、さらに１２０分にわたって撹拌した。次いで、有機相を水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、５０／５０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）生成物を白色固体として得た（０．３２０ｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４１５分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：９７６．５２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．６２（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６，０．７Ｈｚ）、１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１．０３（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．２７（ｓ，３Ｈ）、０．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
（ｅ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル１１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１８）
酢酸リチウム二水和物（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３時間にわたり２５℃でシリルエーテル３７（０．１００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の湿潤ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍのクエン酸（２０ｍＬ、ｐＨ３）、水（２０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、５／９５ｖ／ｖのメタノール／ＤＣＭ）淡黄色のオイルとして生成物を得た（０．０７０ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（３．３６２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：８２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．６６−４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ）、１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．２６（ｓ，３Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９６】
例１２
【化９５】
2015502331.tif 000101
（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル８−（３−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（５０）
炭酸カリウム（０．０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、フェノール１８（０．１７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヨードリンカー４９（０．２１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉フラスコ中において１７時間にわたり７５℃で加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、２／９８ｖ／ｖのメタノール／ＤＣＭ〜５／９５ｖ／ｖのメタノール／ＤＣＭ）生成物を淡黄色の固体として得た（０．１００ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（４．２９３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１３５９．１３［Ｍ］+。
【国際調査報告】
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