(57)【要約】  本発明は、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための化合物の組合せに関する。本発明は、白斑などの色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための、同時に、別々にまたは時間をかけて使用する薬剤として、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストおよび少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストを含む配合剤を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための、同時に、別々にまたは時間をかけて使用する薬剤として、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストおよび少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストを含む配合剤。
【請求項２】
白斑、白皮症、メラニン減少症、物理的または化学的因子によって引き起こされる色素脱失、炎症後色素沈着減少、サットン現象または任意の他の色素沈着減少病変から選択される、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための、請求項1に記載の配合剤。
【請求項３】
白斑を治療および/または予防するための、請求項2に記載の配合剤。
【請求項４】
前記プロスタグランジン受容体アゴニストおよび前記MC1R受容体アゴニストが同じ組成物中に存在することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の配合剤。
【請求項５】
前記プロスタグランジン受容体アゴニストと前記MC1R受容体アゴニストが、異なる組成物中に互いに別々に存在することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の配合剤。
【請求項６】
前記プロスタグランジン受容体アゴニストを含む前記組成物がまず投与され、次に、前記MC1R受容体アゴニストを含む前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項5に記載の配合剤。
【請求項７】
前記プロスタグランジン受容体アゴニストが、それを含む組成物の総重量に対して、約0.001重量%から約1重量%の間の濃度で存在することを特徴とする、請求項4から6のいずれか一項に記載の配合剤。
【請求項８】
前記MC1R受容体アゴニストが、それを含む組成物の総重量に対して、約0.001重量%から約10重量%の間の濃度で存在することを特徴とする、請求項4から6のいずれか一項に記載の配合剤。
【請求項９】
色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための、同時に、別々にまたは時間をかけて使用する薬剤として、それを含む組成物の総重量に対して、約0.004重量%から約0.04重量%の間の濃度の少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストと、約5重量%から約10重量%の間の濃度の少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストとを含む、請求項7から8に記載の配合剤。
【請求項１０】
前記組成物が局所投与されることを特徴とする、請求項4から9のいずれか一項に記載の配合剤。
【請求項１１】
前記組成物が、軟膏、クリーム剤、乳剤、軟膏剤、粉末、含浸パッド、合成洗剤、液体、ゲル、スプレー、フォーム、懸濁物、スティック、シャンプー、洗浄基剤、あるいはミクロスフェア、ナノスフェアまたは脂質ベシクルもしくは高分子ベシクルの懸濁物、または徐放性の重合体パッチもしくはゲル状パッチの形態であることを特徴とする、請求項10に記載の配合剤。
【請求項１２】
前記プロスタグランジン受容体アゴニストがPGEまたはPGFのアゴニストであることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の配合剤。
【請求項１３】
前記プロスタグランジン受容体アゴニストがPGF2αアゴニストであることを特徴とする、請求項12に記載の配合剤。
【請求項１４】
前記プロスタグランジン受容体アゴニストがラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、フルプロステノールおよびウノプロストンから選択され、優先的にはトラボプロストであることを特徴とする、請求項13に記載の配合剤。
【請求項１５】
前記MC1R受容体アゴニストが、α、βまたはγメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)1-39、β-リポトロピン、β-エンドルフィン、ならびに以下の一般式(I)または(II)
【化１】
2015500323.tif 000003
の化合物と化合物の対応する塩および鏡像異性体から選択されることを特徴とし、
一般式(I)において、
R1が、水素原子、アリール、置換アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルアルキルを表し;
R2が、水素原子、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボン酸、シアノ、またはアシルおよびアリールもしくはアルキルで二置換されたアミノを表し;
R3が、アラルキルまたは置換アラルキルを表し;
R4が、ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロアラルキルを表し;
R5が、水素原子またはアルキルを表し;
Xが、酸素原子または硫黄原子を表し;
nおよびmが、1または2であってもよく、
一般式(II)において、
R1が、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルを表し;
R2が、水素原子、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、またはアシルオキシを表し;
R3が、アラルキルまたは置換アラルキルを表し;
R4が、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルを表し;
R5が、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノまたはスルホンアミドを表す、
請求項1から14のいずれか一項に記載の配合剤。
【請求項１６】
前記MC1R受容体アゴニストが、R1がシクロプロピルメチル基または4-ヒドロキシブチル基を表し、およびR2が水素原子またはメチル基を表す一般式(II)の前記化合物から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の配合剤。
【請求項１７】
前記MC1R受容体アゴニストが、
1-[(S)-2-(4-ブチリル-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル]尿素;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
N-{1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-フェニルプロピオンアミド;
1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-フェニルアゼチジン-3-イルブチレート;
エチル1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]-3-{1-(4-メトキシベンジル)-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}尿素;
1-[2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
メチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシルアミド;
1-[2-(3-シクロヘキサンカルボニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-エチル-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
N-シクロプロピル-N-{1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-イル}プロピオンアミド;
エチル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-ブトキシ-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
メチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-エトキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-アセチル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
メチル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-エチル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボン酸;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-{1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メチルシクロヘキシル)-3-プロポキシアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}尿素;
プロピル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]尿素;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル1-((S)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-プロピオニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-プロピオニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロプロピルメチル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
プロピル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロペンチル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロペンチル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-[(S)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-1-ベンジル-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-クロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{3-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオ尿素;
1-[(R)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオ尿素;
1-[(R)-1-ベンジル-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオ尿素;
1-[(R)-1-ベンジル-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-1-(4-クロロベンジル)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
N-[(R)-2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
ならびにまたそれらの各塩および鏡像異性体から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の配合剤。
【請求項１８】
前記MC1R受容体アゴニストが、
エチル4-シクロヘキシル-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
N-[(R)-2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド;
N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
ならびに対応する塩および鏡像異性体から選択されることを特徴とする、請求項16に記載の配合剤。
【請求項１９】
同時に、別々にまたは時間をかけて使用する薬剤として、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストと関連してまたは組み合わせて、色素沈着減少に関連する皮膚病変の治療および/または予防に使用するためのMC1R受容体アゴニスト。
【請求項２０】
生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストおよび少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための化合物の組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト皮膚の色素沈着はメラノサイトによるメラニン合成によるものである。メラノサイトには、メラノソームと呼ばれる細胞小器官が含まれ、細胞小器官で、メラニン生合成、より詳細には2つの化学的に異種のメラニンであるユーメラニン(黒褐色色素)とフェオメラニン(黄赤色色素)の生合成が行われている。メラニン合成、すなわちメラニン形成には、概略的に、チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニンの主要な段階が含まれる。
【０００３】
メラノソームの内部では、チロシナーゼがメラニン形成の鍵となる酵素である。チロシナーゼは、不活性前駆体の形態で合成され、メラノサイトがcAMPを介してα-MSHによって刺激されると活性化される。チロシナーゼは、特に最初の二段階に触媒作用を及ぼし、チロシンをヒドロキシル化して3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(DOPA)を生成し、DOPA(触媒反応の非遊離中間体)を酸化してドーパキノンを生成する。
【０００４】
個体は全て、フォトタイプ(phototype)に関係なく、皮膚の所定の影響を受けない部分にほぼ同数のメラノサイトを有している。色素沈着に関する違いは、メラノサイトの数によるものではなく、それらのメラノソームの性質によるものである。ヒトでは、他の哺乳動物と同様に、皮膚および体毛の色は、主に、メラノソームの数、大きさ、種類およびの分布様式によって決まる。メラニンは、メラノソーム内部の線維状ネットワークに均一に沈着し、細胞小器官の不透明度は飽和するまで増加する。メラノソームでのメラニン合成中、メラノソームは、核周辺領域からメラノサイト樹状突起の末端に移動する。そのメラノソームは、樹状突起に沿って移動した後、メラノサイトからケラチノサイトに運ばれ、ケラチノサイトで再分布する。そのケラチノサイトがその後表皮分化過程で皮膚の表面に輸送されると、メラニンが表皮で分布し、表皮が褐色化し保護される(Gilchrest BA、Park HY、Eller MS、Yaar M、Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1〜10; Hearing VJ、Tsukamoto K、Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902〜2909)。
【０００５】
メラニン含量は集団ごとに異なるが、白色と黒色の皮膚で、チロシナーゼの量はあまり変わらず、チロシナーゼメッセンジャーRNA含量は同じである。
【０００６】
したがって、メラニン形成の変化は、特にメラノサイト活性、主にチロシナーゼ活性の変化、合成されたメラニンの種類、ならびにケラチノサイトがメラノソームを貪食する能力および皮膚に分布する能力によるものである。
【０００７】
さらに、多くの内因性または外因性要因によって自然色素沈着が調節されうることが知られている。ヒト皮膚に含まれるメラニンの量および性質、さらにその分布は、遺伝などの様々な要因によって、またはX線もしくはUV線などの物理的因子、日焼け、冷気、および他の機械的攻撃、他には皮膚コルチコイド、アゼライン酸、過酸化ベンゾイルまたはヒドロキノンなどの脱色化学剤への曝露によっても影響を受ける。
【０００８】
皮膚色素沈着減少の考えられる様々な原因の中で、拡散性あるいは限局性の遺伝的色素沈着減少、または遺伝的に決定されない限局性の後天性色素沈着減少を識別することができる。
【０００９】
より詳細には、白斑は、足、手、顔、唇または身体の他の部位に、輪郭のはっきりとした艶のない白い斑の外観を特徴とする慢性の皮膚病変である。色素脱失は多少目立つ可能性があり、脱色部分の大きさは変化しうる。極端な場合、脱色領域内に生える体毛または頭毛も白い。白斑は、集団の1%〜2%が罹患する。通常、20歳未満に白斑が現れる(罹患者の半分がこの年齢より前に発症した)。伝染することも個体の体調を悪化させることもないが、見た目が悪くなるため、ある種の精神的苦痛を引き起こす可能性がある。白斑には次の2種類がある。
-  顔、上半身、脚または腕の部分の片側のみに生じ、通常進行しない分節型白斑
-  摩擦また圧力が繰り返しかかる部分に、両側性であり、いくぶんか対称的である場合が多い班が現れ、年月が経つにつれ目立つようになりうる汎発型白斑
【００１０】
白斑を罹患した人は他の自己免疫疾患を発症する可能性が高くなる。
【００１１】
白斑に認められる色素脱失は、病変部分でのメラノサイトの消失によるものである。この障害には、自己免疫、自己細胞傷害性神経機能障害、激しいストレスといったいくつかの原因がある(PasseronおよびOrtonne、2005)。
【００１２】
多くの解決策が自然色の分野で提案されており、例えば、UV作用の有無に関わらずメラニン形成を刺激する活性剤、例えばα-MSHもしくはその誘導体またはプロスタグランジンを用いた、自然色素沈着経路の刺激によるものがある。内因性要因は、色素沈着を調節するが、ケラチノサイトおよび線維芽細胞からだけでなく、内皮細胞から、血液供給、炎症細胞および神経系よって運搬されたホルモンからももたらされる場合がある。ケラチノサイトでは、Foxn1およびp53が、それぞれFGFβおよびPOMC誘導体(α-MSHおよびACTHなど)を介して皮膚色素沈着を調節する転写因子である。メラニン形成の他のケラチノサイト活性化剤としては、SCF/鋼因子、HGF、GM-CSF、NGF、エンドルフィン、エンドセリン-1(ET-1)、プロスタグランジン(PG)E2/PGF2αおよびLIFがある。内皮細胞は、エンドセリン-1、プロスタグランジンPGE2/PGF2および一酸化窒素を生成し、これらが皮膚色素沈着を活性化する。プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエンは、チロシナーゼ活性を増加させて、炎症後色素沈着過剰に関与する。一方、IL6およびTNFαは皮膚色素沈着の阻害剤である。ヒスタミン、NO、GM-CSFおよびα-MSHは、メラニン形成を増加させる炎症中に産生される他の因子である(M. Demarchez、Melanocyte and Pigmentation、Biology of Skin、2011)。
【００１３】
したがって、例えば、皮膚の日焼けを促進し、UV照射に対する光防護を増加させるために、ヒトメラノサイトでのメラニン合成を刺激するプロスタグランジンの使用を開示する特許文献US5 905 091が知られている。
【００１４】
また、色素性(色素沈着減少および色素沈着過剰の両方)の、炎症性および免疫性障害の治療に使用するMC1R調節化合物を開示する特許文献WO2010/052255およびWO2010/052253も知られている。
【００１５】
しかし、例えば、白斑の場合のように、色素沈着減少だけでなく色素脱失が病変部分でのメラノサイトの消失により生じる。プロスタグランジンまたはMC1R調節化合物でのこのような治療は、このようにほとんど有効でないか、または無効でさえさえあることがわかる場合もある。
【００１６】
さらに、UV照射が、メラニン形成を刺激するほとんどの因子を増加させることでもよく知られている。UV照射は即時型反応と遅延型反応を誘導する。数分後に起こる即時作用は数日間持続するが、この色素沈着の急速な増加は、メラニン形成が全く増加することなく、既存の色素の酸化とメラノソームの再分布のみにより起こる。UV照射に対する遅延型反応は、メラニン形成の増加に相当し、その増加は、色素沈着の主要な転写調節剤MITFの発現の増加と、その下流標的であるPmel17、MART-1、laチロシナーゼ、Tyrp1およびTyrp2/Dctなどの増加により生じる。さらに、表皮メラノサイトおよびまたケラチノサイトも、α-MSHおよびACTHの生成を増加することでUV曝露に反応し、次に、メラノサイトの表面でMC1R発現の増加を誘導してメラニン形成を刺激する(M. Demarchez、Melanocyte and Pigmentation、Biology of Skin、2011)。
【００１７】
しかし、いかなる過度のUV曝露もヒトの皮膚の構造的病変を引き起こす可能性がある。短期的には、これらの病変は、熱傷、皮膚組織の脆弱化および瘢痕を生じ、長期的には光誘導性皮膚老化を引き起こす。UV照射の影響により皮膚に存在するコラーゲンが分解することで生じるこの光老化は、しわの外観および皮膚弾性の喪失によって現れる。
【００１８】
さらに、UV照射への曝露は、自然であろうと、例えばUVランプ下の人工的であろうと、皮膚癌の危険因子として知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】US5 905 091
【特許文献２】WO2010/052255
【特許文献３】WO2010/052253
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Gilchrest BA、Park HY、Eller MS、Yaar M、Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1〜10; Hearing VJ、Tsukamoto K、Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902〜2909
【非特許文献２】M. Demarchez、Melanocyte and Pigmentation、Biology of Skin、2011
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
上記を考慮し、本発明によって取り組まれる問題は、メラニン形成を増加させることで、色素沈着減少に関連する皮膚病変の改善された治療を行うことである。
【００２２】
本発明との関連で、メラニン形成の増加は、自然色素沈着経路の刺激による即時型反応および遅延型反応、ならびにこれらの経路の活性の増加を特徴とする。さらに、本発明の主題は、ヒトでの皮膚の構造的病変および皮膚癌のあらゆるリスクを制限する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
特定の作用機構に束縛されるものではないが、本出願人は、偶然に、そして驚くべきことに、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストと少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストの組合せがメラニン形成を刺激することを示した。そのような組合せは、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するのに有効であると考えられる。さらに、この組合せは、この配合剤の適用期間に関係なく副作用のリスクを制限する。特に、そのような配合剤は、増強作用または相乗作用としても知られる増強効果によりメラニン形成を増加させることで、皮膚レベルで色素沈着減少を修正することを可能にする。
【００２４】
このように、少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストと関連してまたは組み合わせて、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストを含む、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療する方法を記載する。
【００２５】
本発明の主題は、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための、同時に、別々にまたは時間をかけて使用する薬剤として、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストおよび少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストを含む配合剤である。
【００２６】
本発明の一態様によれば、プロスタグランジン受容体アゴニストおよびMC1R受容体アゴニストは同じ組成物中に存在する。
【００２７】
本発明の別の態様によれば、プロスタグランジン受容体アゴニストとMC1R受容体アゴニストは、別の組成物中に互いに離れて存在する。
【００２８】
このように、本発明の別の主題は、最初に投与するプロスタグランジン受容体アゴニストを含む組成物と、その後、次に投与するMC1R受容体アゴニストを含む組成物の投与(または投与のレジメン)に関する。
【００２９】
本発明の一態様によれば、プロスタグランジン受容体アゴニストは、それを含む組成物の総重量に対して、約0.001重量%から約1重量%の間の濃度で存在する。MC1R受容体アゴニストは、それを含む組成物の総重量に対して、約0.001重量%から約10重量%の間の濃度で存在する。
【００３０】
本発明の1つの好ましい態様では、配合剤は、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための、同時に、別々にまたは時間をかけて使用する薬剤として、それを含む組成物の総重量に対して、約0.004重量%から約0.04重量%の間の濃度の少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストと、約5重量%から約10重量%の間の濃度の少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストとを含む。
【００３１】
本発明の1つの好ましい態様では、組成物は局所的に投与される。
【００３２】
本発明の1つの特定の態様によれば、プロスタグランジン受容体アゴニストはPGEまたはPGFのアゴニストであり、好ましくはPGF2αアゴニストであり、優先的には、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、フルプロステノールおよびウノプロストンから選択され、優先的にはトラボプロストである。
【００３３】
本発明の1つの特定の態様によれば、MC1R受容体アゴニストは、α、βまたはγメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)1-39、β-リポトロピン、β-エンドルフィン、および後で定義する一般式(I)または(II)の化合物から選択される。
【００３４】
本発明の別の主題は、同時に、別々に、または時間をかけて使用する薬剤として、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストと関連してまたは組み合わせて、色素沈着減少に関連する皮膚病変の治療および/または予防に使用するためのMC1R受容体アゴニストに関する。
【００３５】
本発明の別の主題は、生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストおよび少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストを含む組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、プロスタグランジンアゴニスト、特にPGF2αと2種のMC1R受容体アゴニストとの組合せを用いた場合の色素沈着の評価を示す。
【図２】図２は、プロスタグランジンアゴニスト、特にPGF2αと2種のMC1R受容体アゴニストとの組合せを用いた場合の色素沈着の統計分析の結果を示す。
【図３】図３は、プロスタグランジンアゴニスト、特にPGF2αと2種のMC1R受容体アゴニストとの組合せを用いた場合の皮膚の輝度の差を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明およびそれに伴う利点は、以下の説明および非限定的実施形態を読むことでより明確に理解されよう。
【００３８】
本明細書全体を通して、特に断りのない限り、濃度範囲が与えられた場合には、前記範囲の上下限範囲を含むことが理解される。
【００３９】
本発明は、患者の皮膚の色素沈着減少または色素脱失に関連する皮膚病変の治療および/または予防を対象とする。
【００４０】
患者は、年齢に関係なく、ヒトとして定義される。
【００４１】
一般的な定義によれば、用語「治療」とは、皮膚科疾患または病変の主要症状の一部または全てを改善または軽減することを意味するものである。特に、治療によって、メラニン形成ならびに/またはメラノサイト移動ならびに/または黒色素芽細胞の分化および/もしくは増殖を促進する。
【００４２】
用語「予防」とは、皮膚病変の主要症状の出現の制限または予防を意味するものである。
【００４３】
本発明の標的とされる色素沈着減少に関連する皮膚病変は、特に色素脱失または色素沈着減少であり、優先的には、白斑、白皮症、メラニン減少症、物理的または化学的因子によって引き起こされる色素脱失、炎症後色素沈着減少、サットン現象または任意の他の色素沈着減少病変から選択され、さらにより優先的には白斑である。
【００４４】
用語「色素沈着減少」とは、皮膚、体毛または頭毛の通常の色が減少するか、さらに全体的に脱色が生じることで、影響を受けた部分のメラノサイトの欠乏を特徴とする色素脱失が起こることを意味するものである。
【００４５】
本発明は、少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストと少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストの関連または組合せを含む。
【００４６】
本発明によるプロスタグランジン受容体アゴニストは、優先的にはPGEまたはPGFのアゴニスト、より優先的にはPGE2およびPGF2αのアゴニスト、さらにより優先的にはPGF2αアゴニストである。
【００４７】
本発明によるPGF2αアゴニストは、優先的には、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、フルプロステノールおよびウノプロストンから選択され、さらにより優先的にはトラボプロストである。
【００４８】
本発明によるMC1R受容体アゴニストは、優先的には、α、βまたはγメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)1-39、β-リポトロピン、β-エンドルフィン、ならびに以下の一般式(I)または(II)
【００４９】
【化１】
2015500323.tif 000002
【００５０】
の化合物と一般式(I)および(II)の化合物の対応する塩および鏡像異性体から選択され、
一般式(I)において、
R1は、水素原子、アリール、置換アリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルアルキルアルキルを表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アシルオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、カルボン酸、シアノ、またはアシルおよびアリールもしくはアルキルで二置換されたアミノを表し;
R3は、アラルキルまたは置換アラルキルを表し;
R4は、ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロアラルキルを表し;
R5は、水素原子またはアルキルを表し;
Xは、酸素原子または硫黄原子を表し;
nおよびmは、1または2であってもよく、
一般式(II)において、
R1は、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルを表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(置換されていてもよい)、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、またはアシルオキシを表し;
R3は、アラルキルまたは置換アラルキルを表し;
R4は、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルを表し;
R5は、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノまたはスルホンアミドを表す。
【００５１】
好ましい態様の1つによれば、一般式(II)において、
R1はシクロプロピルメチル基または4-ヒドロキシブチル基を表し、
R2は水素原子またはメチル基を表す。
【００５２】
薬学的に許容される酸との一般式(I)または(II)の化合物の付加塩の中で、好ましくは有機酸または無機酸との塩を挙げることができる。
【００５３】
適切な無機酸は、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸および硝酸である。
【００５４】
適切な有機酸は、例えば、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルフォン酸、シュウ酸および酒石酸である。
【００５５】
一般式(I)または(II)の化合物はまた、水和物の形態、または水もしくは溶媒との溶媒和物の形態で存在してもよい。
【００５６】
溶媒和物または水和物の作製に適切な溶媒は、例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールまたは水である。
【００５７】
本発明によれば、アリールは、特に、非置換のフェニルまたはナフチルを意味する。
【００５８】
本発明によれば、置換アリールは、特に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される原子の1つまたは複数の基で置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
【００５９】
本発明によれば、シクロアルキルは、特に、3〜7個の炭素原子を含む環式飽和炭化水素系鎖を意味する。
【００６０】
本発明によれば、ヒドロキシルはOH基を意味する。
【００６１】
本発明によれば、アミノはNH2基を意味する。
【００６２】
本発明によれば、シアノはCN基を意味する。
【００６３】
本発明によれば、カルボン酸は特にCO2H基を意味する。
【００６４】
本発明によれば、アシルは、特に、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで置換されたホルミルまたはカルボニルを意味する。
【００６５】
本発明によれば、アルキルは、特に、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の高級アルキルを意味する。
【００６６】
本発明によれば、低級アルキルは、特に、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和の炭化水素系鎖、または2〜4個の炭素原子を含む不飽和炭化水素系鎖、特に、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチルを意味する。
【００６７】
本発明によれば、置換低級アルキルは、特に、1つもしくは複数のハロゲン原子で、もしくはヒドロキシルで置換された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和の炭化水素系鎖、または1つもしくは複数のハロゲン原子で、もしくはヒドロキシルで置換された、2〜4個の炭素原子を含む不飽和炭化水素系鎖を意味する。
【００６８】
本発明によれば、高級アルキルは、特に、5〜10個の炭素原子を含む飽和または不飽和、直鎖または分岐の炭化水素系鎖を意味する。
【００６９】
本発明によれば、置換高級アルキルは、特に、1つまたは複数のハロゲン原子で、またはヒドロキシルで置換された、5〜10個の炭素原子を含む飽和または不飽和、直鎖または分岐の炭化水素系鎖を意味する。
【００７０】
本発明によれば、ハロゲン原子は、特に、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子および臭素原子を意味する。
【００７１】
本発明によれば、シクロアルキルアルキルは、特に、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。
【００７２】
本発明によれば、低級アルコキシは、特に、低級アルキルで置換された酸素原子、特に、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシを意味する。
【００７３】
本発明によれば、置換低級アルコキシは、特に、置換低級アルキルで置換された酸素原子を意味する。
【００７４】
本発明によれば、高級アルコキシは、特に、高級アルキルで置換された酸素原子を意味する。
【００７５】
本発明によれば、置換高級アルコキシは、特に、置換高級アルキルで置換された酸素原子を意味する。
【００７６】
本発明によれば、シクロアルキルアルコキシは、特に、シクロアルキルアルキルで置換された酸素原子を意味する。
【００７７】
本発明によれば、アシルオキシは、特に、アシルで置換された酸素原子を意味する。
【００７８】
本発明によれば、アルコキシカルボニルは、特に、アルコキシ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシで置換されたカルボニルを意味する。
【００７９】
本発明によれば、カルボキサミドは、特に、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたカルボニルを意味する。
【００８０】
本発明によれば、アラルキルは、特に、アリールで置換されたアルキルを意味する。
【００８１】
本発明によれば、置換アラルキルは、特に、置換アリールで置換されたアルキルを意味する。
【００８２】
本発明によれば、複素環は、特に、O、SおよびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和、環式または二環式の炭化水素系鎖を意味する。
【００８３】
本発明によれば、置換複素環は、特に、O、SおよびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み、1つまたは複数のアルキル基で置換された飽和または不飽和、環式または二環式の炭化水素系鎖を意味する。
【００８４】
本発明によれば、ヘテロアリールは、特に、芳香族複素環を意味する。
【００８５】
本発明によれば、置換ヘテロアリールは、特に、1つまたは複数のアルキル基で置換された芳香族複素環を意味する。
【００８６】
本発明によれば、ヘテロアラルキルは、特に、ヘテロアリールで置換されたアルキルを意味する。
【００８７】
本発明によれば、置換ヘテロアラルキルは、特に、置換ヘテロアリールで置換されたアルキルを意味する。
【００８８】
本発明によるMC1R受容体アゴニストは、より優先的には、一般式(I)の次の化合物:
1-[(S)-2-(4-ブチリル-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ-8-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル]尿素;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
N-{1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-イル}-N-フェニルプロピオンアミド;
1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-フェニルアゼチジン-3-イルブチレート;
エチル1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-{1-(4-メトキシベンジル)-2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}尿素;
1-[2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
メチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシルアミド;
1-[2-(3-シクロヘキサンカルボニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-エチル-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
N-シクロプロピル-N-{1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-イル}プロピオンアミド;
エチル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(3H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-ブトキシ-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
メチル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-エトキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-アセチル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
メチル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-エチル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボン酸;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-{1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メチルシクロヘキシル)-3-プロポキシアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}尿素;
プロピル4-シクロヘキシル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]尿素;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル1-((S)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-プロピオニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[2-(4-シクロヘキシル-4-プロピオニルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロプロピルメチル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
プロピル4-シクロヘキシル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロペンチル-1-(2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロペンチル-1-[2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-[(S)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-1-ベンジル-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-クロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{3-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-ブチリル-4-シクロヘキシルピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオ尿素;
1-[(R)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオ尿素;
1-[(R)-1-ベンジル-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオ尿素;
1-[(R)-1-ベンジル-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-フェニルプロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル4-シクロヘキシル-1-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)ピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
エチル1-((R)-3-(4-クロロフェニル)-2-{3-[2-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)エチル]チオウレイド}プロピオニル)-4-シクロヘキシルピペリジン-4-カルボキシレート;
1-[(R)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
1-[(R)-1-(4-クロロベンジル)-2-(4-シクロヘキシル-4-プロポキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]尿素;
ならびにまたそれらの各塩および鏡像異性体から選択される。
【００８９】
本発明によるMC1Rアゴニストは、さらにより優先的には、エチル4-シクロヘキシル-1-[(R)-2-{3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ウレイド}-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]ピペリジン-4-カルボキシレートである。
【００９０】
本発明によるMC1R受容体アゴニストは、より優先的には、一般式(II)の次の化合物:
-  1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-フェニルアゼチジン-3-イル酪酸エステル
-  N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
-  N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
-  N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
-  1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-o-トリルアゼチジン-3-イルアセテート
-  酪酸1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イルエステル
-  N-[(S)-1-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
-  N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
-  N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(3-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
-  N-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-(3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(S)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(S)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシルメチル-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(S)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ヘキシルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-{(R)-1-ベンジル-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(4H-イミダゾール-2-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-ベンジル-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(2-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(4-クロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
-  N-[(R)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(3-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(4-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
-  N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ペンチルアミド
-  N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
-  N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-フェニル-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)アゼチジン-1-イル]エチル}プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(5-フルオロペンチル)-3-フェニルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-シクロプロピル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  (S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
-  (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
-  N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチルアミド
-  (S)-N-[2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
-  N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
-  N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
ならびにまたそれらの対応する塩および鏡像異性体から選択される。
【００９１】
本発明の好ましい態様の1つによれば、式(II)の次の化合物:
. N-[(R)-2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
. N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
ならびにまた対応する塩および鏡像異性体も選択される。
【００９２】
本発明の文脈では、プロスタグランジン受容体アゴニストおよびMC1R受容体アゴニストを含む配合剤は、前記の組み合わせた化合物が同じ組成物(組合せまたは所定の組合せ(fixed combination)として定義される)に存在しても、互いに離れて別の組成物に存在してもよいことを表す。言いかえれば、これらの化合物は、同じ治療の背景で、すなわち、共通の治療期間にわたり、場合により全く同一の組成物中に含まれて、同時に、または別々に投与されることを意図するものである。さらに、これらの化合物は、同一もしくは異なる投与方法で投与されてもよく、かつ/または同一もしくは異なる組成物中に含まれていてもよい。
【００９３】
本発明による同時使用は、全く同一の医薬組成物に含まれる本発明による配合剤の化合物を投与することである。
【００９４】
本発明による別々の使用は、同一または異なる製剤で、別の医薬組成物にそれぞれ含まれた、本発明による配合剤の2種の化合物を同時に投与することである。
【００９５】
本発明による時間をかけた使用は、同一または異なる製剤で、別の医薬組成物それぞれの本発明による配合剤の2種の化合物を連続的に投与することである。
【００９６】
通常、本発明による配合剤は、メラニン形成を増加させることにより、色素沈着減少に関連する皮膚障害の予防および治療の有効性を増加させる。本発明の文脈では、メラニン形成の増加は、自然色素沈着経路の刺激による即時型反応および遅延型反応、ならびにこれらの経路の活性の増加を特徴とする。
【００９７】
本発明の一実施形態によれば、同じ組成物中に少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストおよび少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストを含む本発明による配合剤を投与することで、治療対象の脱色部分および/またはこの部分付近のメラノサイトに対して、色素脱失の場合は、治療対象の色素脱失部分周辺の部分のメラノサイトに対して、即時で同時かつ相補的な作用が可能となり、メラニン形成を刺激する。
【００９８】
本出願人は、実施例で例示するように、特にフェオメラニン合成を増加させることによりすぐに作用する(上記で定義した即時作用)プロスタグランジン受容体アゴニストが、MC1R受容体アゴニストの作用を増強可能にすることも偶然に発見した。実際は、白斑では、脱色病変部分でのメラノサイトの消失による色素脱失が認められる。本出願人は、プロスタグランジン受容体アゴニスト化合物が、メラノサイトを欠乏した病変部分において、基礎レベルで存在する幹細胞を刺激可能であり、メラノサイトへの分化を活性化することを示した。その後、この分化は、メラノサイトでMC1R受容体の発現を誘導することができる。このように、幹細胞でのMC1R受容体発現が明らかとなり、プロスタグランジン受容体アゴニストの最初の投与が、次に投与されるMC1R受容体アゴニストの効果を増強するであろう。その後、MC1R受容体アゴニスト化合物は、新たに形成されたメラノサイトMC1R受容体に作用し、チロシナーゼ活性およびユーメラニン合成の著しい刺激を引き起こす。さらに、MC1Rアゴニストを投与することで、メラノサイトでのMC1R mRNAのレベルが有利に増加して、メラノサイトの表面でのMC1R発現が増加し、色素沈着減少またはさらには色素脱失により大きな反応を示すようになる。
【００９９】
本発明の1つの有利な実施形態によれば、2つの別の組成物中にプロスタグランジン受容体アゴニストおよびMC1R受容体アゴニストを有する本発明による配合剤を投与する場合、これらの組成物を同時に投与することで、メラノサイトにおいて、即時であり(上記で定義)、時間とともに相補的な作用が得られ、同時に、単一組成物内でこれらの2種の化合物の間に起こりうるあらゆる相互作用を回避することもできる。
【０１００】
さらにより有利には、本発明によれば、プロスタグランジン受容体アゴニストを含む組成物がまず投与され、次に、MC1R受容体アゴニストを含む組成物が投与される。
【０１０１】
さらに、経時的に別々にこれらの組成物を取り込むことで、治療対象の病変に応じて治療投与量を調整することが可能であり得る。例えば、プロスタグランジン受容体アゴニストを含む組成物を最初に取り込み、その後、時間を遅らせて次のMC1R受容体アゴニストを含む組成物を取り込むことで、治療対象の部分およびその周辺部分に、より詳細には、最初から存在するか、治療によって生成されたメラノサイトに、2種の化合物の付加的かつ相乗的な効果を与え、この部分がより効果的に再色素沈着を起こすことを特徴とする。
【０１０２】
本発明の実施の一例によれば、化合物が同時投与の目的で同じ組成物中に存在する場合、または化合物が別々投与の目的で別の組成物中に存在する場合、組成物は毎日同時に適用される。
【０１０３】
化合物が同じ組成物中に存在する実施形態によれば、前記組成物は所定の組合せであり、同じ生理学的に許容される担体中に、(i)少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストならびに(ii)MC1R受容体アゴニストおよびその薬学的に許容される塩または塩基から選択される少なくとも1種の化合物を含む。好ましくは、組成物は1日1回の局所適用を意図している。
【０１０４】
用語「生理学的に許容される担体」とは、皮膚および皮膚付属器と相溶性のある製剤支持体を意味するものである。
【０１０５】
用語「所定の組合せ」とは、活性成分が所定用量で全く同一の担体中に組合されている組合せ(単一処方)であって、適用時点においてそれらの成分を一緒に送達するものを意味することが理解されよう。
【０１０６】
本発明の実施の別の例によれば、時間をかけて投与する目的で別の組成物で化合物が投与される場合、プロスタグランジン受容体アゴニストを含む組成物とMC1R受容体アゴニストを含む組成物用の投与レジメンは変えてもよい。優先的には、実施例で例示するように、プロスタグランジン受容体アゴニストを含む組成物が、MC1R受容体アゴニストを含む組成物で治療する前に投与される。1つの好ましい実施形態によれば、それは、連続した数日間またはさらには数週間、病変部分に投与され、その後、MC1R受容体アゴニストを含む組成物が、数日間またはさらには数週間、病変部分に適用される。
【０１０７】
医師は、治療対象の色素沈着減少に関連した皮膚病変に応じて、かつ所望の結果に応じて慎重に治療期間を念入りに調整することで、数か月間かけた治療を可能となる。
【０１０８】
有利には、本発明による配合剤は、それを含む組成物の総重量に対して、約0.001重量%から約1重量%の間、特に0.004重量%、0.005重量%、0.01重量%、0.03重量%、0.04重量%、0.05重量%、0.1重量%、0.2重量%、0.5重量%、好ましくは0.005重量%から0.1重量%の間、特に好ましくは0.01重量%の濃度でプロスタグランジン受容体アゴニストを含む。
【０１０９】
MC1R受容体アゴニストは、それを含む組成物の総重量に対して、約0.001重量%から15重量%の間、好ましくは0.001重量%から10重量%の間、好ましくは0.005重量%から5重量%の間、特に好ましくは5重量%の濃度であるが、また優先的には0.01重量%から9重量%の間、より優先的には0.1重量%から8重量%の間、特に約0.005重量%、0.01重量%、0.05重量%、0.1重量%、0.5重量%、1重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%および10重量%の濃度である。
【０１１０】
本発明の1つの特定の態様によれば、プロスタグランジン受容体アゴニストの濃度が、それを含む組成物の総重量に対して、約0.004重量%から約0.04重量%の間の濃度であり、MC1R受容体アゴニストの濃度は約5重量%から約10重量%の間の濃度である。より優先的には、プロスタグランジン受容体アゴニストの濃度は、組成物の総重量に対して、約0.01重量%から約0.04重量%の間の濃度であり、MC1R受容体アゴニストの濃度は約5重量%から約8重量%の間の濃度である。
【０１１１】
このように、この特定の態様によれば、本発明は、色素沈着減少に関連する皮膚病変を治療および/または予防するための、同時に、別々にまたは時間をかけて使用する薬剤として、それを含む組成物の総重量に対して、約0.004重量%から約0.04重量%の間の濃度の少なくとも1種のプロスタグランジン受容体アゴニストと、約5重量%から約10重量%の間の濃度の少なくとも1種のMC1R受容体アゴニストとを含む配合剤に関する。
【０１１２】
したがって、本発明は、組成物が、局所的または経口的に、優先的には局所的に投与される、局所的または全身的に、好ましくは経口的に適用されることを意図した薬剤としての配合剤に関する。
【０１１３】
経口投与の場合、組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、粉末剤、粒剤、エマルション、ミクロスフェアもしくはナノスフェアまたは脂質ベシクルもしくは高分子ベシクルの懸濁剤(徐放性の)の形態であってもよい。
【０１１４】
局所投与の場合、本発明による組成物は、好ましくは、軟膏(salve)、クリーム剤、乳剤、軟膏剤(ointment)、粉末剤、含浸パッド(impregnated pad)、合成洗剤(syndet)、液剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、懸濁剤、スティック剤(stick)、シャンプー、洗浄基剤、またはミクロスフェア、ナノスフェアまたは脂質ベシクルもしくは高分子ベシクルの懸濁剤、または重合体貼付剤もしくはゲル状貼付剤(徐放性の)の形態であってもよい。
【０１１５】
本発明の組成物は、薬学的に許容される担体、すなわち、毒性、刺激、不適当なアレルギー反応などがなく、ヒト細胞と接触して使用するのに適し、妥当な利点/リスク比で釣り合いのとれた担体も含む。
【０１１６】
本発明のいくつかの実施例をここで例として示すが、全く限定するものではない。
【実施例】
【０１１７】
プロスタグランジンアゴニスト、特にPGF2αと2種のMC1R受容体アゴニストの組合せの色素沈着促進活性(propigmenting activity)の測定:
マウスでは、メラノサイトは、毛で覆われた部分の表皮には存在せず、主に毛嚢に存在する。SKH2マウスの尾の皮膚に色素沈着を引き起こし、皮膚色素沈着に対する局所剤の効果を評価するための特定の対象とする。これらの局所化合物によって誘導される色素沈着の変化は、例えば色素沈着の臨床スコア、および色彩計を使用した尾の色の測定などの様々な方法によって定量することができる。
【０１１８】
0.01%トラボプロスト単独またはMC1R受容体アゴニスト(7%の化合物Aまたは8%の化合物B)と組み合わせた色素沈着促進活性の評価は、57日間SKH2マウスの尾への局所適用によって行う。57日間、週5日その治療を行う。担体145で希釈した試験配合剤20μlを尾に適用する。組合せの場合には、20μlのMC1Rアゴニスト溶液を、20μlの0.01%トラボプロスト溶液で治療した後に適用する。
【０１１９】
動物の臨床スコアは照射前に週に1回記録し、0〜4の段階のスコアによって色素沈着を評価する。スコアは以下のように分けられる:
0:自然色素沈着
1:わずかな色素沈着
2:中程度の色素沈着
3:著しい色素沈着
4:強い色素沈着
【０１２０】
色素沈着の評価および統計分析の結果を図1および図2に示す:
色素沈着の臨床スコア
以下の計算を行う:
-  治療群ごと1週間ごとの臨床スコアの平均±sem(図1を参照)。
-  D1からD57までの動物1頭当たりの臨床スコアの曲線下面積(AUC)(図2を参照)。
-  各組合せ対トラボプロスト群のAUC増加インデックス(図2を参照)。
【０１２１】
AUCは、試験の初日から最終日までの長方形の面積の合計を計算することにより得られる。種々の治療群は、スチューデントt検定によって、このパラメーターに関して担体群および0.01%トラボプロスト群と比較する。
【０１２２】
図1および図2に示す結果では、担体で治療した群と比較して、0.01%トラボプロスト単独が、試験36日目という早期に尾の皮膚の自然色素沈着を中程度増加させることが示されている。0.01%トラボプロストと7%MC1RアゴニストAまたは8%MC1RアゴニストBの組合せは、担体で治療した群および0.01%トラボプロスト単独で治療した群と比較して、皮膚の自然色素沈着を著しく増加させる。この相乗効果は2種のMC1Rアゴニストで著しい。
【０１２３】
輝度測定結果を図3に示す:
以下の計算を行う:
-  試験の始めから終わりの間の輝度(デルタL*)の平均差±sem。
-  各組合せ対トラボプロスト群のデルタL増加インデックス。
【０１２４】
試験の始めから終わりの間の皮膚の輝度の差について図3に示した結果により、色素沈着の臨床スコアの結果が確認され、0.01%トラボプロストとMC1RアゴニストAおよびBの組合せの相乗色素沈着促進効果が示されている。
【図１】
2015500323.tif 000004
【図２】
2015500323.tif 000005
【図３】
2015500323.tif 000006
【国際調査報告】
2015500323.tif 000007
2015500323.tif 000008
2015500323.tif 000009
2015500323.tif 000010
2015500323.tif 000011
2015500323.tif 000012