(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書及び特許請求の範囲と同義である］の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。
2015530997.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７８】
2015530997.tif 000082
［式中、
Ａ１は、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ２は、窒素又は−（ＣＨ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ピラゾリル、［１，２，３］−トリアゾリル又は［１，２，４］−トリアゾリルであり；
Ｒ４及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロフェニルから選択され；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルピラゾリルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａ１が、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、−（ＣＨ）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、クロロである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ６が、独立して、水素及びハロアルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ６が、独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルピリジニル又はアルキルピラゾリルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素、メトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロ、トリフルオロプロピルオキシ、ブロモ、メチルピリジニル又はメチルピラゾリルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下の工程の１つを含む方法：
（ａ）式（Ａ）：
【化７９】
2015530997.tif 000083
で表される化合物
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、そして、ＰＧは、アミノ保護基である］を酸の存在下で反応させる工程；
（ｂ）式（Ｂ１）：
【化８０】
2015530997.tif 000084
で表される化合物と式（Ｂ２）：
【化８１】
2015530997.tif 000085
で表される化合物
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである］を塩基及びアミドカップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化８２】
2015530997.tif 000086
で表される化合物をＲ５Ｂ（ＯＲ）２
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ４及びＲ６は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、ＬＧは、脱離基であり、Ｒ５は、アルキルピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルピラゾリルであり、そして、Ｒは、水素又はメチルであるか、又は両方のＲは、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、２，４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを形成する］、塩基及び鈴木触媒の存在下で反応させる工程；又は
（ｄ）式（Ｄ）：
【化８３】
2015530997.tif 000087
で表される化合物
［式中、Ａ１及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである］を酸化剤の存在下で反応させる工程。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法に従って製造される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における処置及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、システインプロテアーゼカテプシン、特にシステインプロテアーゼカテプシンＳ又はＬの優先的阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2015530997.tif 000003
［式中、
Ａ１は、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ２は、窒素又は−（ＣＨ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ピラゾリル、［１，２，３］−トリアゾリル又は［１，２，４］−トリアゾリルであり；
Ｒ４及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロフェニルから選択され；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルピラゾリルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳ又はカテプシンＬの優先的阻害剤であり、したがって、糖尿病のような代謝疾患、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糸球体腎炎、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症及び糖尿病性網膜症等の代謝疾患を処置するのに有用である。更に、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、紅斑性狼瘡、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息、及びアレルギー等の免疫介在疾患、ならびに皮膚関連免疫疾患が、カテプシンＳ阻害剤で処置するのに適した疾患である。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物及びその前述の塩自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物を製造する方法、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩を含有する医薬、疾病の予防及び／又は処置、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、及び糖尿病腎症の処置又は予防のための前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少及び糖尿病腎症を処置又は予防する医薬を製造するための前記化合物及び塩の使用である。
【０００５】
哺乳類のカテプシンは、生物学的及び病理学的事象の重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、小分子による酵素活性の阻害が実現可能であるので、扱いやすい創薬標的であると考えられ、したがって、医薬品業界において注目されている（Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14）。
【０００６】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において発現する（Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。カテプシンＳは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化症の動脈では強いアップレギュレーションがみられる（Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83）。
【０００７】
適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンＳ欠損マウスはアテローム性動脈硬化が減少した表現型を有することから、カテプシンＳの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯＥ欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。ＣａｔＳ／ＩｎＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い減少がみられる（Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906）。これは、カテプシンＳの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊の低減により、炎症促進性状態の低減により、並びに石灰化促進及びその後の臨床徴候の低減により、動脈硬化性プラークを安定化させることを示唆する。
【０００８】
アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンＳの公知の細胞機能に一致している。第１に、カテプシンＳは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のｐＨでこの活性を発揮する。これは、カテプシンＳと他の全てのカテプシンとを区別する特徴である。第２に、カテプシンＳは、抗原のプロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与して、アテローム性動脈硬化性組織の慢性炎症に対するＴ細胞の寄与を低減する主なプロテアーゼである。高度の炎症は、更に酸化及びタンパク質分解により組織に損傷を与え、次いで、プラークを不安定化させる（Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。
【０００９】
また、ＣａｔＳ阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性により、ＣａｔＳ阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患の主な標的となっている（Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32）。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を与える（Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9）。したがって、カテプシンＳの阻害剤は、幾つかの異なる進行性疾患（desease settings）において有用である可能性がある。
【００１０】
また、カテプシンＳは、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)によって記載されている通り、腫瘍増殖及び腫瘍細胞侵入の減少においても何らかの役割を果たしている。更に、腎臓を摘出したカテプシンＳノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な減少を示した。これは、カテプシンＳの阻害が慢性腎疾患の患者における心血管系イベントの減少に対して有益な効果がある可能性があることを示す（Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794）。
【００１１】
カテプシンＬは、カテプシンＳよりも広い発現プロファイルを示し、また、アテローム性動脈硬化におけるカテプシンＬの役割を示唆するデータが存在する。例えば、ＬＤＬｒｅｃ及びＣａｔＬ欠損マウスは、アテローム性動脈硬化が減少した表現型を示す（Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115 (15), 2065-75）。更に、ＣａｔＬは、脂肪形成及び末梢耐糖能を制御するので、メタボリック症候群に関与していることも示唆されている。腎疾患では、カテプシンＬは、ダイナミンをタンパク質分解的にプロセシングすることによって有足細胞の機能を制御して、タンパク質尿症を引き起こすと記載されている（Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104）。
【００１２】
組織再構築、細胞外マトリックス分解、活性神経ペプチドの生成及び胸腺上皮細胞での抗原提示における役割は、カテプシンＬに関して記載された細胞活動である（Funkelstein et al. (2008), (a) Major role of cathepsin L for producing the peptide hormones ACTH, β-Endorphin, and α-MSH, illustrated by protease gene knockout and expression, Journal of Biological Chemistry, 283(51), 35652-35659; (b) Cathepsin L participates in the production of neuropeptide Y in secretory vesicles, demonstrated by protease gene knockout and expression, Journal of Neurochemistry, 106(1), 384-391, Rudensky and Beers 2006）。
【００１３】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体及びオクチルの異性体、特定には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert−ブチル、より特定には、メチルである。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特に、メトキシを示す。
【００１５】
用語「オキソ」は、単独で又は組み合わせで、−Ｏ−基を示す。
【００１６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００１７】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基及びアルコキシ基を表す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。特定のハロアルコキシは、トリフルオロエトキシ及びトリフルオロプロピルオキシである。
【００１８】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に、塩酸と、そして有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００１９】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２１】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２２】
本発明は、特に、以下に関する：
Ａ１が、−Ｓ（Ｏ）２−である、式（Ｉ）の化合物；
Ａ２が、−（ＣＨ）−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、水素、ハロゲン又はハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、クロロである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４及びＲ６が、独立して、水素及びハロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４及びＲ６が、独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルピリジニル又はアルキルピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ５が、水素、メトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロ、トリフルオロプロピルオキシ、ブロモ、メチルピリジニル又はメチルピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物。
【００２３】
本発明は、さらに、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００２４】
本発明は、特に、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野において公知の手順を使用して調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、また、以下の手順を使用して調製することもできる。
【００２６】
以下の略語を本明細書において使用する：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ｂｏｃ：tert−ブチルオキシカルボニル；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ｈ：時間；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ヒューニッヒ塩基（Hunig's Base）：エチル−ジイソプロピル−アミン；
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ｍＣＰＢＡ又はＭＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸；
ＭｅＯＨ：メタノール；
Ｍｅｓ−Ｃｌ：塩化メシル；
ｍｉｎ：分；
Ｍｏｚ：メトキシベンジルカルボニル；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；
Ｎｏｓ−Ｃｌ：３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
Ｔｅｏｃ：トリメチルシリルエトキシカルボニル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及び
Ｔｏｓ−Ｃｌ：トルエン−４−スルホニルクロリド。
【００２７】
【化２】
2015530997.tif 000004
【００２８】
Ｒ１〜Ｒ２は、上記に定義されるとおりであり；塩基１は、例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡであり；塩基２は、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨである。
【００２９】
ピリジン誘導体、例えば１を、塩基（上記に定義される塩基１）の存在下で、シクロプロパンカルボニトリル２で処理すると、ピリジン誘導体３が生成する、化合物３を塩基（上記に定義される塩基２）で処理すると、最終カルボン酸誘導体４が遊離酸として又はその塩として生成する。
【００３０】
【化３】
2015530997.tif 000005
【００３１】
ＬＧは、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラート（brosylate）又はノシラート（nosylate）などの脱離基であり；Ａ２及びＲ３〜Ｒ６は、上記に定義されるとおりであり；Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｉプロピル又はベンジルである。
【００３２】
Ｂｏｃ保護プロリン誘導体５を、塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、２，６−ルチジンなど）の存在下で、フェニルチオール誘導体と反応させると、チオエーテル誘導体６が生成する。６を過酸化物試薬（例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ｍＣＰＢＡ）で酸化すると、スルホン誘導体７が生成する。エステルを塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）で酸に鹸化すると、対応するカルボン酸８又はその塩が生成する。アミドカップリングは、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン又はルチジン）の存在下、８と１−アミノカルボニトリル誘導体及びカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＢＯＰ）の反応によって達成され、アミド９が生成する。最後に、化合物９を、ＴＦＡ、有機溶媒（例えば、ＡｃＯＥｔ、ジオキサン）中のＨＣｌ、又はギ酸などの酸で処理することによってＢｏｃ保護基を除去すると、アミン１０が生成する。
【００３３】
【化４】
2015530997.tif 000006
【００３４】
Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、上記に定義されるとおりである。
【００３５】
カルボン酸４を、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＢＯＰ）の１つの存在下、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン又は２，６−ルチジン）の存在下で、アミン１０と反応させると、アミド１１が生成する。
【００３６】
【化５】
2015530997.tif 000007
【００３７】
Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６は、上記に定義されるとおりであり；ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの脱離基であり；Ｒ５は、上記に定義される、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり；Ｒは、Ｈ又はメチルであるか、又は両方のＲは、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、２，４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを形成する。
【００３８】
化合物１２を、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、Ｋ３ＰＯ４）及び鈴木反応を実施するための当技術分野において公知の触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はホスフィン配位子を有するＰｄ源）の存在下で、ボロン酸又はエステル誘導体１３と反応させると、ビアリール誘導体１１が生成する。
【００３９】
【化６】
2015530997.tif 000008
【００４０】
ＬＧは、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラート又はノシラートなどの脱離基であり；Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、上記に定義されるとおりであり；Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであるか又はＸ＝Ｏ−ＬＧ。
【００４１】
アミノラクトン１４又は対応するその塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩など）をカルボン酸４と、アミドカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＢＯＰ）の存在下、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、２，６−ルチジン）の存在下で、又は代替的に、酸ハロゲン化物（例えば、ホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル又は塩化チオニル）の存在下で反応させると、アミド１５が生成する。アミンによるラクトン１５の開環は、適切な塩基（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、２，６−ルチジン又はピリジン）の存在下で実施され、アルコール１６が生成する。化合物１６を、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、２，６−ルチジン又はピリジン）の存在下、Ｘ−ＬＧで処理すると中間体１７が生成し、これをその後チオールと反応させると、チオエーテル１８が生成する。チオエーテル１８のスルホン１９への酸化は、１８と酸化試薬（例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡ）の反応によって達成される。
【００４２】
【化７】
2015530997.tif 000009
【００４３】
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ又はＳ（Ｏ）２−Ｍｅなどの脱離基であり；Ｘは、Ｎ又はＣＨのいずれかであり；塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基、又はＤＩＥＡ、トリエチルアミンもしくは２，６−ルチジンなどの有機塩基である。
【００４４】
化合物２０をＤＭＦ、ＤＭＡ又はＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解し、上記に定義される塩基及び窒素含有５員複素環を反応混合物に加える。混合物を最初に室温で撹拌し、その後、反応が完了するまで３０〜１００℃の高温で加熱する。
【００４５】
本発明は、また、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、当該方法は、以下の工程の１つを含む：
（ａ）式（Ａ）：
【化８】
2015530997.tif 000010
で表される化合物
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、上記に定義されるとおりであり、そして、ＰＧは、アミノ保護基である］を酸の存在下で反応させる工程；
（ｂ）式（Ｂ１）：
【化９】
2015530997.tif 000011
で表される化合物と式（Ｂ２）：
【化１０】
2015530997.tif 000012
で表される化合物
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、上記に定義されるとおりである］を塩基及びアミドカップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化１１】
2015530997.tif 000013
で表される化合物をＲ５Ｂ（ＯＲ）２
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ４及びＲ６は、上記に定義されるとおりであり、ＬＧは、脱離基であり、Ｒ５は、アルキルピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルピラゾリルであり、そして、Ｒは、水素又はメチルであるか、又は両方のＲは、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、２，４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを形成する］、塩基及び鈴木触媒の存在下で反応させる工程；又は
（ｄ）式（Ｄ）：
【化１２】
2015530997.tif 000014
で表される化合物
［式中、Ａ１及びＲ１〜Ｒ６は、上記に定義されるとおりである］を酸化剤の存在下で反応させる工程。
【００４６】
工程（ａ）において、酸は、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸である。
【００４７】
工程（ａ）において、アミン保護基は、例えば、ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、ベンジル又はＭｏｚである。
【００４８】
工程（ｂ）において、アミドカップリング剤は、例えば、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＢＯＰである。
【００４９】
工程（ｂ）において、塩基は、例えば、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン又は２，６−ルチジンである。
【００５０】
工程（ｃ）において、脱離基は、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００５１】
工程（ｃ）において、塩基は、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ又はＫ３ＰＯ４である。
【００５２】
工程（ｃ）において、鈴木触媒は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はホスフィン配位子を有するＰｄ源である。
【００５３】
工程（ｄ）において、酸化剤は、例えば、Ｈ２Ｏ２、オキソン又はＭＣＰＢＡである。
【００５４】
また、本発明の方法に従って製造するとき、式（Ｉ）の化合物が本発明の目的である。
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【００５７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールである。
【００５８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、及びブドウ糖である。
【００５９】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。
【００６０】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールである。
【００６１】
更には、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【００６２】
従って、本発明は、また、特に、下記に関する：
【００６３】
治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物；
【００６４】
式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物；
【００６５】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
【００６６】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物；及び
【００６７】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００６８】
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
【００６９】
実施例
実施例１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１３】
2015530997.tif 000015
【００７０】
ａ）  １−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化１４】
2015530997.tif 000016
トルエン（２０．０ml）中の５−クロロ−２−フルオロピリジン（２ｇ、１．５３ml、１５．２mmol、当量：１．００）及びシクロプロパンカルボニトリル（１．０２ｇ、１．１５ml、１５．２mmol、当量：１．００）の溶液に、トルエン中のＫＨＭＤＳ  ０．５Ｍ（３０．４ml、１５．２mmol、当量：１．００）を０℃で５分間滴下した。溶液が褐色に変化した。４５分後、反応混合物を２２℃まで温め、そして２．５時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ml）を加え、水相をＡｃＯＥｔ（３×６０ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（８４０mg；３１％）。ｍ／ｚ＝１７９．０３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
ｂ）  １−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１５】
2015530997.tif 000017
化合物１ａ）（６００mg、３．３６mmol、当量：１．００）を、１％ ＫＯＨ水溶液（１８ml、２０７mg、３．７mmol、当量：１．１）に溶解した。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、そしてｐＨ４に酸性化した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（３３９mg；５１％）。ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド  ＨＣｌ塩
【化１６】
2015530997.tif 000018
ＣＡＳ  １２５２６４０−１７−７（６００mg、１．２４mmol、当量：１．００）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１．５５ml、６．２mmol、当量：５．００）に溶解し、２２℃で４時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮して、白色の固体（３０９mg；６５％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７】
2015530997.tif 000019
実施例１ｂ）（６１．８mg、３１３μmol、当量：１．２０）を、ＤＭＦ（２ml）に溶解した。ＨＡＴＵ（１９８mg、５２１μmol、当量：２．００）、ＤＩＥＡ（６７．３mg、９１．０μl、５２１μmol、当量：２．００）及び実施例１ｃ）（１００mg、２６１μmol、当量：１．００）を、溶液に加え、そして２２℃で１５時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１０６mg；７２％）。ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８】
2015530997.tif 000020
実施例２は、CAS 1252638-10-0から出発し、実施例１と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（１０６mg；７２％）。ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１９】
2015530997.tif 000021
実施例３は、CAS 1252634-04-0から出発し、実施例１と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（５０mg；３６％）。ｍ／ｚ＝６３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２０】
2015530997.tif 000022
実施例４は、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン及び実施例１ｃ）から出発し、実施例１に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（４５mg；３０％）。ｍ／ｚ＝５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１】
2015530997.tif 000023
実施例５は、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン及びCAS 1252638-10-0から出発し、実施例１に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（９９mg；６４％）。ｍ／ｚ＝５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２】
2015530997.tif 000024
実施例６は、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン及びCAS 1252634-04-0から出発し、実施例１に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（１１４mg；７９％）。ｍ／ｚ＝６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３】
2015530997.tif 000025
実施例７は、５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン及び実施例１ｃ）から出発し、実施例１に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（１４mg；１７％）。ｍ／ｚ＝６２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４】
2015530997.tif 000026
実施例８は、５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン及びCAS 1252638-10-0から出発し、実施例１に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（４８mg；５７％）。ｍ／ｚ＝５９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２５】
2015530997.tif 000027
【００８２】
ａ）  （１Ｓ，４Ｓ）−５−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン
【化２６】
2015530997.tif 000028
トルエン（６ml）中の実施例１ｂ）と同様に調製した５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（６７０mg、３．１１mmol、当量：１．００）の乳白色の懸濁液に、ＤＭＦ（１１．４mg、１２．０μl、１５５μmol、当量：０．０５）を２５℃で加えた。混合物を０℃まで冷やし、次に、トルエン（２．００ml）中の塩化オキサリル（４３４mg、２９９μl、３．４２mmol、当量：１．１０）の溶液を、１０分間以内に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に３時間冷却せずに撹拌した。０℃で、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン メタンスルホナート（CAS 769167-53-5）（６５０mg、３．１１mmol、当量：１．００）及びＴＨＦ（４．００ml）を、反応混合物に加え、続いて、ＴＥＡ（１．１８ｇ、１．６２ml、１１．７mmol、当量：３．７５）を１０分以内に滴下した（発熱性）。混合物を２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０％クエン酸水溶液（２５ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た（８５０mg；８８％）。ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２７】
2015530997.tif 000029
水（３ml）及びＴＨＦ（２．００ml）中の実施例９ａ）（８５０mg、２．７４mmol、当量：１．００）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（４２２mg、３．５６mmol、当量：１．３０）、ナトリウム ２−ヘキサン酸エチル（７０５mg、４．２４mmol、当量：１．５５）の混合物を、５５℃で１８時間撹拌した。反応混合物に、塩酸（１８９mg、１５７μl、１．９１mmol、当量：０．７０）及び塩化ナトリウム（１．３６ｇ、１．３６ml、２３．３mmol、当量：８．５０）加えた。混合物を１５分間撹拌し、次にＡｃＯＥｔ（２５ml）に注ぎ、そして抽出した。水層をＡｃＯＥｔ（３×２０ml）で逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％〜９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（５６０mg；５２％）。ｍ／ｚ＝３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
ｃ）  ３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−５−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化２８】
2015530997.tif 000030
実施例９ｂ）（５６０mg、１．４３mmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（１５ml）に溶解し、そして３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３３５mg、１．５１mmol、当量：１．０６）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（４３３mg、５９６μl、４．２８mmol、当量：３．００）を、ゆっくり、そして注意深くシリンジで加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％〜８５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５１０mg；６２％）。ｍ／ｚ＝５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９】
2015530997.tif 000031
実施例９ｃ）（７０mg、１２１μmol、当量：１．００）及び４’−フルオロビフェニル−３−チオール（２７．２mg、１３３μmol、当量：１．１０）を、プロピオニトリル（１ml）に溶解した。ＴＥＡ（３０．６mg、４２．２μl、３０３μmol、当量：２．５０）を加え、そして反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ml）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０％〜６６％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの油状物として得た（４６mg；６８％）。ｍ／ｚ＝５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０】
2015530997.tif 000032
実施例１０は、３−クロロピリジン−２−チオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（５０mg；７９％）。ｍ／ｚ＝５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
実施例１１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３１】
2015530997.tif 000033
実施例１１は、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン及びCAS 1252633-65-0から出発し、実施例１に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（４６mg；３０％）。ｍ／ｚ＝５６９．０６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例１２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３２】
2015530997.tif 000034
実施例１２は、ピリジン−２−チオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を無色の油状物として得た（４mg；７％）。ｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３３】
2015530997.tif 000035
実施例９（４１mg、７０．８μmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（１ml）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（２５．７mg、１４９μmol、当量：２．１０）を加えた。反応混合物を２２℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ Ｎａ２ＣＯ３（５ml）水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（４２mg；９７％）。ｍ／ｚ＝６１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３４】
2015530997.tif 000036
実施例１４は、実施例１０から出発し、実施例１３に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（４４mg；９９％）。ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３５】
2015530997.tif 000037
実施例１５は、明黄色の固体として実施例１１の合成の間に副生成物として得られた（３６mg；２１％）。
【００９２】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３６】
2015530997.tif 000038
実施例１６は、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−チオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（４mg；５％）。ｍ／ｚ＝５８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例１７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３７】
2015530997.tif 000039
【００９４】
実施例１７は、５−クロロピリジン−２−チオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３０mg；８３％）。ｍ／ｚ＝５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３８】
2015530997.tif 000040
実施例１８は、実施例１０から出発し、実施例１３に記載の方法と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３mg；９４％）。ｍ／ｚ＝５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３９】
2015530997.tif 000041
実施例１９は、６−メチルピリジン−２−チオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１７mg；４９％）。ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４０】
2015530997.tif 000042
実施例２０は、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−チオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（３２mg；８４％）。ｍ／ｚ＝５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４１】
2015530997.tif 000043
実施例２１は、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−チオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を黄色の固体として得た（３３mg；８６％）。ｍ／ｚ＝５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例２２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４２】
2015530997.tif 000044
実施例２２は、実施例１７から出発し、実施例１３に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（２２mg；８０％）。ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４３】
2015530997.tif 000045
【０１０１】
実施例２３は、実施例１９から出発し、実施例１３に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（１３mg；８２％）。ｍ／ｚ＝５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例２４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４４】
2015530997.tif 000046
実施例２４を、実施例２０から出発し、実施例１３に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（２９mg；９８％）。ｍ／ｚ＝５８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４５】
2015530997.tif 000047
実施例２５は、実施例２１から出発し、実施例１３に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（１６mg；５２％）。ｍ／ｚ＝５８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例２６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４６】
2015530997.tif 000048
実施例２６を、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール及び実施例９ｃ）から出発し、実施例９に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（１０mg；２５％）。ｍ／ｚ＝５８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2015530997.tif 000049
実施例１１（２７mg、４７．４μmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（２３．２mg、７１．１μmol、当量：１．５０）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５．９５mg、５２．２μmol、当量：１．１０）を、溶液に加え、そして４０℃で４時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１７mg；５４％）。ｍ／ｚ＝６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2015530997.tif 000050
【０１０７】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化４９】
2015530997.tif 000051
実施例２８ａ）は、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンチオールから出発し、CAS 1252638-10-0（Haap et al.; US20100267722及びHardegger et al.; Angewandte Chemie, International Edition, 50(1), 314-318, S314/1-S314/145; 2011を参照）に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（１２５mg；７４％）ｍ／ｚ＝４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2015530997.tif 000052
実施例２８ｂ）は、実施例２８ａ）及び５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンから出発し、実施例１と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（３７mg；５０％）。ｍ／ｚ＝６１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例２９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５１】
2015530997.tif 000053
実施例２９は、実施例２８ａ）及び実施例１ｂ）から出発し、実施例１と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（３７mg；５０％）。ｍ／ｚ＝６０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例３０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５２】
2015530997.tif 000054
実施例３０は、４−ブロモ−２−クロロベンゼンチオールから出発し、実施例２８と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（８６０mg；７９％）ｍ／ｚ＝６３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2015530997.tif 000055
実施例３０（１００mg、１５９μmol、当量：１．００）を、１，２−ジメトキシエタン（２ml）に溶解した。２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４５．２mg、２０６μmol、当量：１．３０）、トリフェニルホスフィン（８．３２mg、３１．７μmol、当量：０．２０）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００μl）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３．５６mg、１５．９μmol、当量：０．１０）を加え、そして４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ml）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た（６１mg；６０％）。ｍ／ｚ＝６４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５４】
2015530997.tif 000056
実施例３２は、実施例３０及び２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから出発し、実施例３１と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（２７mg；２６％）ｍ／ｚ＝６６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例３３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５５】
2015530997.tif 000057
実施例３３は、実施例３０及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、実施例３１と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（２５mg；２５％）。ｍ／ｚ＝６３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５６】
2015530997.tif 000058
実施例３４は、実施例３０及び２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから出発し、実施例３１と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（４７mg；３８％）ｍ／ｚ＝６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５７】
2015530997.tif 000059
【０１１６】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2015530997.tif 000060
実施例３５ａ）は、（２Ｓ，４Ｒ）−１，２−ピロリジンジカルボン酸  ４−ヒドロキシ−１−（１，１−ジメチルエチル）エステル及び４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンチオールから出発し、CAS 1252631-66-5（Haap et al.; US20100267722を参照）に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として得た（３．２  ｇ；  ５８％）。ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１１７】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2015530997.tif 000061
実施例３５ａ）（７００mg、１．３１mmol、当量：１．００）を、１，２−ジメトキシエタン（８ml）に溶解した。２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３４５mg、１．５８mmol、当量：１．２０）、トリフェニルホスフィン（６８．９mg、２６３μmol、当量：０．２０）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ml）及びパラジウム（II）アセタート（２９．５mg、１３１μmol、当量：０．１０）を加え、そして２２℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次に、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５７．６mg、２６３μmol、当量：０．２）を、反応混合物に加え、次に、これを６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ml）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（２００mg；２８％）。ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６０】
2015530997.tif 000062
実施例３５ｂ）（２００mg、３６７μmol、当量：１．００）を、ギ酸（２．４ｇ、２ml、５２．１mmol、当量：１４２）に溶解し、そして２２℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、氷冷の１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に注意深く調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１：１；３０ml）で全体で３回洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を白色の泡状物として得た（１４２mg；８７％）。ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ｄ）  １−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
【化６１】
2015530997.tif 000063
実施例３５ｄ）は、実施例１ａ）及びｂ）に記載の方法と同様に調製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（５０mg；４１％）ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６２】
2015530997.tif 000064
標記化合物は、実施例３５ｃ）（４５mg）及び３５ｄ）（３０mg）から出発し、実施例１ｄ）と同様に調製して、オフホワイトの固体を得た（３４mg  ５０％）ｍ／ｚ＝６７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６３】
2015530997.tif 000065
実施例３６は、実施例３５ｃ）及び１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸から出発し、実施例３５と同様にして調製し、これを実施例１ａ）及び１ｂ）と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３５mg；４７％）ｍ／ｚ＝７３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６４】
2015530997.tif 000066
実施例３７は、実施例３５ｃ）及び１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸から出発し、実施例３５と同様にして調製し、これを実施例１ａ）及び１ｂ）と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２６mg；３９％）ｍ／ｚ＝６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６５】
2015530997.tif 000067
【０１２４】
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６６】
2015530997.tif 000068
実施例３８ａ）は、実施例３５ａ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、実施例３５ｃ）と同様に調製して、標記化合物を明褐色の泡状物として得た（１７３mg；９５％）。ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６７】
2015530997.tif 000069
実施例３８ｂ）を、実施例３８ａ）及び１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸から出発し、実施例３５と同様にして調製し、これを実施例１ａ）及び１ｂ）と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４０mg；４８％）ｍ／ｚ＝７２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例３９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６８】
2015530997.tif 000070
実施例３９を、実施例３８ａ）及び３５ｄ）から出発し、実施例３８ｂ）と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１６mg；６０％）。ｍ／ｚ＝６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６９】
2015530997.tif 000071
実施例４０は、実施例３８ａ）及び１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸から出発し、実施例３５と同様にして調製し、これを実施例１ａ）及び１ｂ）と同様に調製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２９mg；３９％）ｍ／ｚ＝６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例４１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７０】
2015530997.tif 000072
実施例４１は、２−フルオロベンゼンチオール及び１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸から出発し、実施例８と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（３２８mg；６８％）。ｍ／ｚ＝６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例４２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７１】
2015530997.tif 000073
実施例４２は、２−フルオロベンゼンチオール及び１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸から出発し、実施例４１と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（２１２mg；６７％）。ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例４３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７２】
2015530997.tif 000074
５mLの管に、実施例４１（６０mg、９５．８μmol、当量：１．００）、１Ｈ−ピラゾール（９．７８mg、１４４μmol、当量：１．５０）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．４mg、１１５μmol、当量：１．２０）及びＤＭＦ（１ml）を加えた。反応混合物を２２℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、再び１Ｈ−ピラゾール（９．７８mg、１４４μmol、当量：１．５０）を加え、そして５０℃で２４時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（８mg；１２．４％）。ｍ／ｚ＝６７５．０６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７３】
2015530997.tif 000075
５mLの管に、実施例４１（６０mg、９５．８μmol、当量：１．００）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９．９２mg、８．３２μl、１４４μmol、当量：１．５０）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．４mg、１１５μmol、当量：１．２０）及びＤＭＡ（１ml）を加えた。反応混合物を２２℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９．９２mg、８．３２μl、１４４μmol、当量：１．５０）を再び加え、そして５０℃で２４時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（２５mg；２３％、純度５０〜８０％）。ｍ／ｚ＝６７６．０６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例４５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７４】
2015530997.tif 000076
５mLの管に、実施例４１（６０mg、９５．８μmol、当量：１．００）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９．９２mg、１４４μmol、当量：１．５０）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９．９２mg、１４４μmol、当量：１．５０）及びＤＭＡ（１ml）を加えた。反応混合物を２２℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９．９２mg、１４４μmol、当量：１．５０）を再び加え、そして５０℃で２４時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（１５mg；１８．８％；純度５０〜８０％）。ｍ／ｚ＝６７６．０６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例４６
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７５】
2015530997.tif 000077
５mLの管に、実施例４２（５０mg、９３．５μmol、当量：１．００）、１Ｈ−ピラゾール（９．５４mg、１４０μmol、当量：１．５０）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．５mg、１１２μmol、当量：１．２０）及びＤＭＡ（１ml）を加えた。反応混合物を２２℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、１Ｈ−ピラゾール（９．５４mg、１４０μmol、当量：１．５０）を再び加え、そして５０℃で２４時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（１０mg；１５％；純度８０％）。ｍ／ｚ＝５８３．１３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例４７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７６】
2015530997.tif 000078
５mLの管に、実施例４２（５０mg、９３．５μmol、当量：１．００）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９．６８mg、８．１２μl、１４０μmol、当量：１．５０）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．５mg、１１２μmol、当量：１．２０）及びＤＭＡ（１ml）を加えた。反応混合物を２２℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９．６８mg、８．１２μl、１４０μmol、当量：１．５０）を再び加え、そして５０℃で２４時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（１０mg；１１％；純度６０％）。ｍ／ｚ＝５８４．１２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例４８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７７】
2015530997.tif 000079
５mLの管に、実施例４２（５０mg、９３．５μmol、当量：１．００）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９．６８mg、１４０μmol、当量：１．５０）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．５mg、１１２μmol、当量：１．２０）及びＤＭＡ（１ml）を加えた。応混合物を２２℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９．６８mg、１４０μmol、当量：１．５０）を再び加え、そして５０℃で２４時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（２５mg；３５％；純度７７％）。ｍ／ｚ＝５８４．１２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例４９
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される（発光は、無傷ペプチドでは消光される）。
アッセイバッファー：１００mM リン酸カリウムｐＨ６．５、ＥＤＴＡ−Ｎａ５mM、Triton X-100 ０．００１％、ＤＴＴ ５mM。
酵素（全て、１nM）：ヒト及びマウスのカテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ。
基質（２０μM):カテプシンＫのためにＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用する以外は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（共に、Bachem社製）
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル。
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチル−クマリン。
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール。
最終容量：１００μL。
励起３６０nm、発光４６５nm。
【０１３７】
酵素を９６ウェルマイクロタイタープレート中の物質希釈物に加え、基質を用いて反応を開始する。蛍光発光を２０分間にわたって測定し、その間、阻害剤の不在下では直線増加が観察される。ＩＣ５０を標準的な方法で算出する。
【０１３８】
ヒトカテプシンＳ、マウスカテプシンＳ、ヒトカテプシンＫ、ヒトカテプシンＢ、ヒトカテプシンＬ及びマウスカテプシンＬの阻害を別々に測定した。本発明の代表的化合物について、ヒトカテプシンＳ及びＬに対して得られた結果を下記表にμＭで表す。
【０１３９】
【表１】
2015530997.tif 000080
2015530997.tif 000081
【０１４０】
本発明の化合物は、カテプシン−Ｋ及びＢに対してよりもカテプシン−Ｓ及びＬに選択的な阻害剤である。
【０１４１】
本発明の化合物は、前述のアッセイにおいて、０．００００１〜１００μMのカテプシンＳ及び／又はＬに対するＩＣ５０を有する。本発明の特定の化合物は、０．００００１〜５０μM、より特定には０．００００１〜２０μMのカテプシンＳ及び／又はＬに対するＩＣ５０を有する。本発明の特定の化合物は、前述のアッセイの少なくとも１つにおいて、０．０９μM未満のＩＣ５０を有する。
【０１４２】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                ２００mg
微結晶性セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０１４３】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                            １００．０mg
トウモロコシデンプン                  ２０．０mg
乳糖                                  ９５．０mg
タルク                                  ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                ０．５mg
２２０．０mg
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月18日(2014.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７８】
2015530997.tif 000088
［式中、
Ａ１は、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａ２は、窒素又は−（ＣＨ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ピラゾリル、［１，２，３］−トリアゾリル又は［１，２，４］−トリアゾリルであり；
Ｒ４及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル及びハロフェニルから選択され；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルピラゾリルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａ１が、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、−（ＣＨ）−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、クロロ又はフルオロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、クロロである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ６が、独立して、水素及びハロアルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ６が、独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルピリジニル又はアルキルピラゾリルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素、メトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロ、トリフルオロプロピルオキシ、ブロモ、メチルピリジニル又はメチルピラゾリルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸 （１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下の工程の１つを含む方法：
（ｂ）式（Ｂ１）：
【化８０】
2015530997.tif 000089
で表される化合物と式（Ｂ２）：
【化８１】
2015530997.tif 000090
で表される化合物
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである］を塩基及びアミドカップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程；
（ｃ）式（Ｃ）：
【化８２】
2015530997.tif 000091
で表される化合物をＲ５Ｂ（ＯＲ）２
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ４及びＲ６は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりであり、ＬＧは、脱離基であり、Ｒ５は、アルキルピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルピラゾリルであり、そして、Ｒは、水素又はメチルであるか、又は両方のＲは、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、２，４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを形成する］、塩基及び鈴木触媒の存在下で反応させる工程；又は
（ｄ）式（Ｄ）：
【化８３】
2015530997.tif 000092
で表される化合物
［式中、Ａ１及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである］を酸化剤の存在下で反応させる工程。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法に従って製造される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患又は糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
本明細書に記載される発明。
【国際調査報告】
2015530997.tif 000093
2015530997.tif 000094