(57)【要約】【課題】次に記載の有効成分であるアリピプラゾール又はその塩の持効性経口固形製剤、及び当該持効性経口固形製剤の製造方法が提供される。【解決手段】アリピプラゾール又はその塩、及び持続放出賦形剤（sustained release excipient）を含み、前記持続放出賦形剤が、ゲル化剤；単糖類、二糖類、多価アルコール及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の不活性薬剤用希釈剤；及び前記ゲル化剤と架橋することができると共に、持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる薬剤として許容することができる陽イオン架橋剤；を含み、前記ゲル化剤が、キサンタンガム及びローカストビーンガムを含み、前記ゲル化剤中の前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、前記不活性薬剤用希釈剤と前記ゲル化剤との比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、持効性経口固形製剤。【選択図】図１
2015509482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アリピプラゾール又はその塩、及び持続放出賦形剤（sustained release excipient）を含み、
前記持続放出賦形剤が、
キサンタンガム及びローカストビーンガムを含むゲル化剤；
単糖類、二糖類、多価アルコール及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の不活性薬剤用希釈剤；及び
前記ゲル化剤と架橋することができると共に、持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる薬剤として許容することができる陽イオン架橋剤；
を含み、
前記ゲル化剤中の前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、
前記不活性薬剤用希釈剤と前記ゲル化剤との比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、
持効性経口固形製剤。 
【請求項２】
ヒプロメロースをさらに含有し、
ヒプロメロースとアリピプラゾール又はその塩との比率が、重量比で約１：０．１〜約１：５の範囲で含有する請求項１に記載の持効性経口固形製剤。
【請求項３】
前記陽イオン架橋剤が、硫酸塩、塩化物、硼酸塩、炭酸塩、リン酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩及び乳酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種の塩であって、当該塩がアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載の持効性経口固形製剤。 
【請求項４】
前記陽イオン架橋剤が、硫酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の持効性経口固形製剤。 
【請求項５】
アリピプラゾール又はその塩、及び持続放出賦形剤（sustained release excipient）を含み、
前記持続放出賦形剤が、
キサンタンガム及びローカストビーンガムを組み合わせてなるガム；
糖アルコール；並びに
アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の無機塩又は有機塩；
を含み、
前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、
前記糖アルコールと前記ガムとの比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、
持効性経口固形製剤。 
【請求項６】
ヒプロメロースをさらに含有する、請求項５に記載の持効性経口固形製剤。 
【請求項７】
アリピプラゾール又はその塩が約４５〜約８５重量％含まれ、
アリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）をｘ、ヒプロメロースの含有割合（重量％）をｙとしたとき、ｙが次の不等式を満たすようにヒプロメロースが含まれる、請求項６に記載の持効性経口固形製剤。
−０．７３３ｘ＋７１≦ｙ≦−０．７３３ｘ＋７７ 
【請求項８】
タブレットであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の持効性経口固形製剤。 
【請求項９】
表面の少なくとも一部が、腸溶性材料でコーティングされた持効性経口固形製剤であって、
コーティング前の持効性経口固形製剤に対して、約１〜約２０重量％増量していることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の持効性経口固形製剤。 
【請求項１０】
前記腸溶性材料が、メタクリル酸コポリマーを含む請求項９に記載の持効性経口固形製剤。 
【請求項１１】
前記陽イオン架橋剤が、持続放出賦形剤中、約０．５〜約２０重量％を構成することを特徴とする請求項１、２、３、４、８、９、又は１０に記載の持効性経口固形製剤。 
【請求項１２】
キサンタンガム及びローカストビーンガムを含むガムを約３．０〜約９８．５重量％；
糖アルコールを約１．０〜約８９重量％；及び
アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の無機塩又は有機塩を約０．５〜約２０重量％含み、
前記キサンタンガムとローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、
前記糖アルコールと前記ガムとの比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、
持続放出賦形剤、並びに
アリピプラゾール又はその塩を混合する工程を含む、
持効性経口固形製剤の製造方法。 
【請求項１３】
キサンタンガム及びローカストビーンガムを含むゲル化剤を約３．０〜約９８．５重量％；
不活性薬剤用希釈剤を約１．０〜約８９重量％；及び
前記ゲル化剤と架橋することができると共に、持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる陽イオン架橋剤を約０．５〜約２０重量パーセント含み、
前記キサンタンガムとローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３である
持続放出賦形剤を調製する工程、並びに
前記持効性賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合し、持効性経口固形製剤を調整する工程を含む、
前記持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときに前記持効性経口固形製剤が前記アリピプラゾール又はその塩の治療有効血液レベルを少なくとも１２時間発揮するようにしたことを特徴とする持効性経口固形製剤の製造方法。 
【請求項１４】
持効性賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合するに際し、製造される持効性経口固形製剤にアリピプラゾール又はその塩が約４５〜約８５重量％含まれるように混合し、
かつ、
アリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）をｘ、ヒプロメロースの含有割合（重量％）をｙとしたとき、ｙが次の不等式を満たすようにヒプロメロースを混合する工程をさらに含む、請求項１２又は１３に記載の持効性経口固形製剤の製造方法。
−０．７３３ｘ＋７１≦ｙ≦−０．７３３ｘ＋７７ 
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の持効性経口固形製剤を中枢神経系疾患の患者に経口投与することを特徴とする中枢神経系疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリピプラゾール又はその塩を含有する持効性経口固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリピプラゾールは、以下の構造式（I）：
【０００３】
【化１】
2015509482.tif 000003
【０００４】
で表される化合物であり、統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬として知られている（米国特許第５００６５２８号明細書）。
また、アリピプラゾールは日本においては統合失調症、及び双極性障害における躁症状の改善を効能効果とする医薬の有効成分として用いられており、当該医薬はすでに大塚製薬株式会社より販売されている。
【０００５】
またアリピプラゾール又はその塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療するための有効成分として知られており、例えば日本国特許公報第４１７８０３２号に記載の各疾患にも効果があることが知られている。
【０００６】
これら中枢神経系疾患（ＣＮＳ疾患）の患者には、例えば服薬のコンプライアンス及び小児患者のquality of life（ＱＯＬ）の向上等のため、持効性経口製剤が求められている。
【０００７】
これまでに、数多くの持効性製剤が既に知られているが、中程度の溶解度乃至は乏しい溶解度を有するある種の薬剤は、配合上の難点があり、例えば比較的可溶性の薬剤に適した持効性の配合には適用することができないものとなる。特定の持効性経口固形製剤が比較的不溶性の薬剤に所望の持効性を提供するかどうかを容易に予測することが可能でない場合がしばしばあり、摂取した場合に所望の薬物動態を有する持効性経口固形製剤を得るために、かなりの実験を行なうことが必要であることが一般に認められている。
【０００８】
また、上記のアリピプラゾールは、溶解度が著しく乏しく、持効性経口固形製剤に組み込んだときに低い薬物動態を呈することがしばしばある。そのため、アリピプラゾールを用いた、安全で、かつ持続性を有する経口製剤の開発が医療現場医において急務であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、有効成分であるアリピプラゾール又はその塩の持効性経口固形製剤及び当該持効性経口固形製剤の製造方法を提供することを目的とする。 
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の持効性経口固形製剤は、アリピプラゾール又はその塩；ゲル化剤；単糖類、二糖類、多価アルコール及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の不活性薬剤用希釈剤；及び前記ゲル化剤と架橋することができると共に、投与形態物が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる薬剤として許容することができる陽イオン架橋剤を特定の重量比率で含む持効性経口固形製剤である。本発明者らは、当該持効性経口固形製剤が、周囲の流体に曝されたときにアリピプラゾール又はその塩の持効性を発揮することができ、特に一週間一回型（ＱＷ）経口製剤として有用であることを見出した。
【００１１】
本発明は上記知見に基づき、さらに検討を重ねた結果完成されたものであり、例えば下記に掲げる主題を包含する。
【００１２】
項１．アリピプラゾール又はその塩、及び持続放出賦形剤（sustained release excipient）を含み、
前記持続放出賦形剤が、
キサンタンガム及びローカストビーンガムを含むゲル化剤；
単糖類、二糖類、多価アルコール及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の不活性薬剤用希釈剤；及び
前記ゲル化剤と架橋することができると共に、持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる薬剤として許容することができる陽イオン架橋剤；
を含み、
前記ゲル化剤中の前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、
前記不活性薬剤用希釈剤と前記ゲル化剤との比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、
持効性経口固形製剤。
【００１３】
項２．ヒプロメロースをさらに含有し、
ヒプロメロースとアリピプラゾール又はその塩との比率が、重量比で約１：０．１〜約１：５、好ましくは約１：０．４：〜約１：２．８の範囲で含有する項１に記載の持効性経口固形製剤。
【００１４】
項３．前記陽イオン架橋剤が、硫酸塩、塩化物、硼酸塩、炭酸塩、リン酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩及び乳酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種の塩であって、当該塩がアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であることを特徴とする項１又は２のいずれかに記載の持効性経口固形製剤。
【００１５】
項４．前記陽イオン架橋剤が、硫酸カルシウムを含むことを特徴とする項１〜３のいずれかに記載の持効性経口固形製剤。
【００１６】
項５．
アリピプラゾール又はその塩、及び持続放出賦形剤（sustained release excipient）を含み、
前記持続放出賦形剤が、
キサンタンガム及びローカストビーンガムを組み合わせてなるガム；
糖アルコール（好ましくはマンニトール、キシリトール、又はエリスリトール、より好ましくはマンニトール）；並びに
アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の無機塩又は有機塩（好ましくは硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、燐酸三カリウム、硼酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム及びフッ化ナトリウムから選択される少なくとも１種であり、より好ましくは硫酸カルシウム又は塩化ナトリウムであり、さらに好ましくは硫酸カルシウム）；
を含み、
前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、
前記糖アルコールと前記ガムとの比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、
持効性経口固形製剤。
【００１７】
項６．
ヒプロメロースをさらに含有する、項５に記載の持効性経口固形製剤。
【００１８】
項７．
アリピプラゾール又はその塩が約４５〜約８５重量％含まれ、
アリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）をｘ、ヒプロメロースの含有割合（重量％）をｙとしたとき、ｙが次の不等式を満たすようにヒプロメロースが含まれる、項６に記載の持効性経口固形製剤。
−０．７３３ｘ＋７１≦ｙ≦−０．７３３ｘ＋７７
【００１９】
項８．
タブレットであることを特徴とする項１〜７のいずれかに記載の持効性経口固形製剤。
【００２０】
項９．
表面の少なくとも一部が、腸溶性材料でコーティングされた持効性経口固形製剤であって、コーティング前の持効性経口固形製剤に対して、約１〜約２０重量％増量、好ましくは約６重量％増量していることを特徴とする項１〜８のいずれかに記載の持効性経口固形製剤。
【００２１】
項１０．
前記腸溶性材料が、メタクリル酸コポリマーを含む項９に記載の持効性経口固形製剤。
【００２２】
項１１．
前記陽イオン架橋剤が、前記持続放出賦形剤中中、約０．５〜２０重量％を構成することを特徴とする項１、２、３、４、８、９、又は１０に記載の持効性経口固形製剤。
【００２３】
項１２．
キサンタンガム及びローカストビーンガムを含むガムを約３．０〜約９８．５重量％；
糖アルコール（好ましくはマンニトール、キシリトール、又はエリスリトール、より好ましくはマンニトール）を約１．０〜約８９重量％；及び
アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の無機塩又は有機塩（好ましくは硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、燐酸三カリウム、硼酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム及びフッ化ナトリウムから選択される少なくとも１種であり、より好ましくは硫酸カルシウム又は塩化ナトリウムであり、さらに好ましくは硫酸カルシウム）を約０．５〜約２０重量％含み、
前記キサンタンガムとローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、
前記糖アルコールと前記ガムとの比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、
持続放出賦形剤（持効性賦形剤）、並びに
アリピプラゾール又はその塩を混合する工程を含む、
持効性経口固形製剤の製造方法。
【００２４】
なお、当該項１２に記載の製造方法で得られる持効性経口固形製剤は、好ましくは、周囲の流体に曝されたときに前記アリピプラゾール又はその塩の治療有効血液レベルを少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも一週間程度、最も長くは２週間程度発揮する。
【００２５】
項１３．
キサンタンガム及びローカストビーンガムを含むゲル化剤を約３．０〜約９８．５重量％；
不活性薬剤用希釈剤を約１．０〜約８９重量％；及び
前記ゲル化剤と架橋することができると共に、持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる陽イオン架橋剤を約０．５〜約２０重量％含み、
前記キサンタンガム及びローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３である
持続放出賦形剤（持効性賦形剤）を調製する工程、並びに
前記持効性賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合し、持効性経口固形製剤を調整する工程を含む、
前記持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときに前記持効性経口固形製剤が前記アリピプラゾール又はその塩の治療有効血液レベルを少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも一週間程度、最も長くは２週間程度発揮するようにしたことを特徴とする持効性経口固形製剤の製造方法。
【００２６】
項１４．
持効性賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合するに際し、製造される持効性経口固形製剤にアリピプラゾール又はその塩が約４５〜約８５重量％含まれるように混合し、
かつ、
アリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）をｘ、ヒプロメロースの含有割合（重量％）をｙとしたとき、ｙが次の不等式を満たすようにヒプロメロースを混合する工程をさらに含む、項１２又は１３に記載の持効性経口固形製剤の製造方法。
−０．７３３ｘ＋７１≦ｙ≦−０．７３３ｘ＋７７
【００２７】
項１５．
項１〜１１のいずれかに記載の持効性経口固形製剤を中枢神経系疾患の患者に経口投与することを特徴とする中枢神経系疾患の治療方法。
【００２８】
なお、本願は、２０１２年３月６日に出願された米国仮出願第61/607291号の優先権を主張するものであり、上記特許出願の明細書および／または図面に記載される内容は参照により本明細書に組み込まれる。
また、本明細書において「含む（comprise）」とは、「本質的にからなる(essentially consist of)」という意味と、「からなる(consist of)」という意味をも包含する。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の持効性経口固形製剤によると、高用量で投与しても、水溶液又は胃腸流体に曝されたときに持効性経口固形製剤からの薬剤の初期の「破裂（burst）」を防止でき、有効成分であるアリピプラゾール又はその塩の血中濃度ピークの不要な上昇を抑えることができる。
【００３０】
また、アリピプラゾール又はその塩の１２時間後、より好ましくは２４時間後、最も好ましくは１週間後の有効血中濃度を確保することができ、また、最も長くは２週間程度まで、有効血中濃度を確保することができる。
【００３１】
本発明の持効性製剤は、従来のアリピプラゾール錠と同様に上記、統合失調症、及び双極性障害における躁症状の改善、並びに日本国特許公報第４１７８０３２号に記載の各疾患にも有効である。またＣＮＳ疾患である、トゥーレット症候群に対して特に有効である。尚、本発明の持効性製剤を統合失調症に用いる場合は、アリピプラゾールを150〜300ｍｇ含む製剤が特に好ましい。
また、本製剤で用いられるアリピプラゾールについてどのような結晶形を用いても良いが、日本国特許公報第3760264号記載のアリピプラゾール無水物B形結晶を用いるのが最も好ましい。当該公報の記載は参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】試験例１において、被験者に実施例２又は３の経口製剤を空腹時投与した際のアリピプラゾールの平均血中濃度対時間プロファイルを示すグラフである。図中、黒四角で示した「７７．５ｍｇ」が実施例２のTablet２を用いた際の結果を示し、黒三角で示した「１１０ｍｇ」が実施例３のTablet３を用いた際の結果を示す。
【図２】試験例２において、食事後の被験者に実施例１の経口製剤を投与した際のアリピプラゾールの平均血中濃度対時間プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の持効性経口固形製剤は、アリピプラゾール又はその塩、及び持続放出賦形剤を含む。
【００３４】
持続放出賦形剤としては、ゲル化剤；単糖類、二糖類、多価アルコール及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の不活性薬剤用希釈剤；及び前記ゲル化剤と架橋することができると共に、持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる薬剤として許容することができる陽イオン架橋剤を含む。
【００３５】
ここで、本明細書において使用されている「持効性」（“sustained release”)なる語は、有効成分の治療上有利な血液レベル（しかしながら毒性のあるレベルよりも低い）を長時間に亘って維持することができるように、制御された速度で持効性経口固形製剤から解放される、例えば、１２時間又は２４時間、最も好ましくは１週間の有効血中濃度を確保することができる投与形態物を提供することを意味する。
【００３６】
また、「薬物動態」（PK：pharmacokinetics）なる語は、生体内における薬物の動態を指し、生体による薬物処理の過程（吸収、分布、代謝、排泄）とこれに関与する酵素、トランスポーター等を研究することにより、生体内の薬物の動態を知ることができる。また、「周囲の流体」（“environmental fluid”）なる語は、対象が持効性経口固形製剤を服用した際に持効性経口固形製剤の周囲に存在する流体を指し、例えば、服用する際に用いる水や消化器から分泌される流体をいう。言い換えれば「溶解流体」ということもできる。具体的には、例えば、水、水溶液、唾液又は胃腸の流体等を含む。
以下、各成分について、詳細に説明する。
【００３７】
本発明で使用されるゲル化剤は、キサンタンガム及びローカストビーンガムを含む。
【００３８】
キサンタンガムは、高分子量（＞１０６）の多糖類であり、グルコースの主鎖にマンノース、グルクロン酸、ピルビン酸が側鎖として結合した構造を有する。
【００３９】
ローカストビーンガムは、主鎖がマンノース、側鎖がガラクトースの構造を有する多糖類であり、ガラクトマンナンの１種である。ガラクトマンナンは、マンノースとガラクトースとから専ら構成される多糖類である。
【００４０】
キサンタンガムとガラクトマンナンを組み合わせてゲル化剤として用いることができるが、本発明においては、ガラクトマンナンの中でも特にローカストビーンガムを用いる。これは、未置換のマンノース領域を高い割合で有するガラクトマンナンは、キサンタンガムと一層大きな相互作用を行なうことがわかったためである。すなわち、ローカストビーンガムは、ガラクトースに対するマンノースの比率がより高く、グアーガム及びヒドロキシプロピルグアーガムのような他のガラクトマンナンと比較して特に好ましい。
【００４１】
本発明に用いられるゲル化剤には、キサンタンガム及びローカストビーンガム以外に他の多糖類（例えばホモ多糖類ガム）を含んでいてもよい。特に好ましくは、本発明に用いられるゲル化剤は、キサンタンガム及びガラクトマンナンを組み合わせてなるガムである。
【００４２】
キサンタンガムとローカストビーンガムの比率としては、重量比で約１：１〜約１：３であり、約１：１〜約１：２であることがより好ましい。
【００４３】
ゲル化剤の含有割合としては、持続放出賦形剤中、約３．０〜約９８．５重量％が好ましく、約１０〜約９８．５重量％がより好ましく、約３０〜約７０重量％がさらに好ましく、約４０〜約６０重量％がよりさらに好ましい。
【００４４】
また、ゲル化剤の含有割合としては、持効性経口固形製剤中、約０．５〜約５０重量％が好ましく、約１〜約５０重量％がより好ましく、約２〜約３０重量％がより好ましい。特に、約１〜２０重量％が好ましく、約１〜１０重量％がより好ましく、約１〜５重量％がさらに好ましい。
【００４５】
ゲル化剤とアリピプラゾール又はその塩の比率（ゲル化剤：アリピプラゾール又はその塩）としては、重量比で約１：１〜約１：１００が好ましく、約１：１〜約１：５０がより好ましく、約１：２〜約１：３０がさらに好ましく、約１：５〜約１：２５がさらに好ましい。
【００４６】
不活性薬剤用希釈剤は、単糖類、二糖類、多価アルコール及びこれらの任意の混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種をはじめとする薬剤として許容することができる糖類が好ましい。不活性薬剤用希釈剤の具体例としては、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶質セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、還元パラチノース及びこれらの混合物等が含まれる。不活性薬剤用希釈剤は１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。不活性薬剤用希釈剤としては糖類の中でも糖アルコールが好ましく、中でもマンニトール、キシリトール、エリスリトールが好ましく、特にマンニトールが好ましい。
【００４７】
前記不活性薬剤用希釈剤と前記ゲル化剤との比率としては、重量比で約１：１〜約１：２である。
【００４８】
不活性薬剤用希釈剤の含有割合としては、持続放出賦形剤中、約１．０〜約８９重量％が好ましく、約５〜約５０重量％がより好ましく、約３０〜約５０重量％がさらに好ましい。
【００４９】
また、不活性薬剤用希釈剤の含有割合としては、持効性経口固形製剤中、約０．５〜約８０重量％が好ましく、約１〜約８０重量％がより好ましく、約２．０〜約１０重量％がさらに好ましく、約２．０〜約５重量％がよりさらに好ましい。
【００５０】
不活性薬剤用希釈剤とアリピプラゾール又はその塩の比率（不活性薬剤用希釈剤：アリピプラゾール又はその塩）としては、重量比で約１：３〜約１：１２５が好ましく、約１：３〜約１：６０がより好ましく、約１：３〜約１：５０がさらに好ましく、約１：４〜約１：３０がよりさらに好ましく、約１：１０〜約１：３０が特に好ましい。
【００５１】
前記ゲル化剤を持効性賦形剤として単独で用いた場合、不溶性薬剤（アリピプラゾール又はその塩）に所望の持効性を発揮させることが十分にできず、かつ、持効性経口固形製剤が使用環境の流体（周囲の流体）、例えば、水溶液又は胃腸流体に曝されたときに持効性経口固形製剤の初期の「破裂」(burst)を防止するのには十分ではない。
【００５２】
この問題は、本発明により解決されたものであり、本発明は、一の観点においては、持効性賦形剤に陽イオン架橋剤を包含させることにより、持効性経口固形製剤のゲル強度を有意に高めることができる。
【００５３】
本発明で使用される陽イオン架橋剤は、持効性経口固形製剤が周囲の流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる薬剤として許容することができる。具体的には、一価又は多価金属陽イオンを生じる塩を挙げることができる。好ましい塩としては、種々のアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の無機塩又は有機塩が挙げられる。当該無機塩としては、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、硼酸塩、炭酸塩、リン酸塩、又は臭化物をはじめとする無機塩が挙げられる。また有機塩としては、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属のクエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩等の有機塩が挙げられる。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等が好適である。また、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム等が好適である。適宜の陽イオン架橋剤の具体例を挙げると、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、燐酸三カリウム、硼酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム及びフッ化ナトリウムが例示できる。これらの中で、好ましい架橋剤は二価又は一価の陽イオンを生じる塩である。中でも好ましい塩は、硫酸カルシウム又は塩化ナトリウムであり、硫酸カルシウムが特に好ましい。陽イオン架橋剤は１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明の陽イオン架橋剤は所望のゲル強度を得るのに有効な量が加えられる。好ましい実施例においては、陽イオン架橋剤は、持効性経口固形製剤の約０．１％〜約２０重量％の量が含まれることが好ましく、約０．５％〜約２０重量％がより好ましく、約０．５％〜約５．０重量％がさらに好ましく、約０．５〜約２．０重量％がよりさらに好ましい。
【００５４】
前記陽イオン架橋剤と前記ゲル化剤との比率（陽イオン架橋剤：ゲル化剤）は、用いる具体的な陽イオン架橋剤及びゲル化剤の成分にもよるが、例えば重量比で、約１：１〜約１：１０が好ましく、約１：２〜約１：７がより好ましい。
【００５５】
前記陽イオン架橋剤の含有割合は、持続放出賦形剤中、約０．５〜約２０重量％が好ましく、約１〜約２０重量％がより好ましく、約５〜約１５重量％がさらに好ましい。
【００５６】
陽イオン架橋剤とアリピプラゾール又はその塩の比率としては、重量比で約１：１０〜約１：５００が好ましく、約１：１０〜約１：２５０がより好ましく、約１：１０〜約１：１５０がさらに好ましく、約１：１５〜約１：１１０がよりさらに好ましく、約１：３０〜約１：１１０がなかでも好ましい。
【００５７】
特に制限されるわけではないが、本発明に用いる持続放出賦形剤として最も好ましい形態の一つは、キサンタンガム及びローカストビーンガムを組み合わせてなるガム、マンニトール、及び硫酸カルシウムを含み、ここで、キサンタンガムとローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、マンニトールと前記ガムの比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、賦形剤である。
【００５８】
本発明の持効性経口固形製剤は、さらにヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の別称）を含有することで、約１週間後の有効血中濃度を確保でき、また、最も長くは２週間程度まで有効血中濃度を確保することができる。
すなわち、アリピプラゾール又はその塩及び上記特定の持続放出賦形剤を含む製剤であれば、アリピプラゾールの持効性が高まるところ、さらにヒプロメロースもが当該製剤に含まれることにより、一層アリピプラゾールの持効性が高まるのである。
【００５９】
ヒプロメロースとアリピプラゾール又はその塩との比率は、重量比で約１：０．１〜約１：１０の範囲で含有することが好ましく、約１：０．１〜約１：５で含有することがより好ましく、約１：０．４：〜約１：２．８の範囲で含有することがさらに好ましい。
【００６０】
また、ヒプロメロースの含有割合は、持効性経口固形製剤中、約１０〜約６０重量％が好ましく、約２０〜約６０重量％がより好ましく、約２０〜４０重量％がさらに好ましい。
【００６１】
本発明の持効性経口固形製剤の形態は、特に限定されるものではなく、散剤、顆粒剤、タブレット等が例示でき、なかでもタブレットが好ましい。また、タブレットにはコーティングが施されていてもよい。すなわち、当該タブレットには、裸錠剤のみならず、コーティング錠も包含される。また、例えばチュアブル錠や口腔内崩壊錠等も包含される。
【００６２】
また、本発明の持効性経口固形製剤は薬剤用の滑剤をさらに含有してもよく、特に持続放出賦形剤中に薬剤用の滑剤をさらに含有してもよい。上記の薬剤用の滑剤は、薬剤が添加されるとき、あるいは前記持効性経口固形製剤に圧縮される前に持続放出賦形剤中の成分に加えることができる。薬剤用の滑剤としては、カルシウム石鹸、又はマグネシウム石鹸をはじめとする一般に許容されている薬剤用の滑剤が挙げられる。滑剤の具体例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、フマル酸ステアリルナトリウムが特に好ましい滑剤である。
【００６３】
前記滑剤の含有割合は、持効性経口固形製剤の、約１〜約２０重量％が好ましく、約１〜約１０重量％がより好ましく、約１．５〜約５．０重量％がさらに好ましい。
【００６４】
また、本発明の持効性経口固形製剤は、薬剤用の流動化剤をさらに含有してもよい。流動化剤は、特に吸湿性の大きい結晶同士の接触を少なくして凝集や架橋を防ぎ、流動性を高める目的で（特に打錠用粉末の流動性を高める目的で）、添加される成分である。流動化剤としては、例えば微粒シリカ（二酸化ケイ素）が好ましく挙げられる。
【００６５】
流動化剤の含有割合は、例えば持効性経口固形製剤の、約０．１〜約２重量％が好ましく、約０．２〜約１重量％がより好ましく、約０．３〜約０．７重量％がさらに好ましい。
【００６６】
また、本発明の持効性経口固形製剤は、本発明の効果を損なわない限り、その他の薬剤学的に許容される種々の添加成分をさらに含有してもよい。
【００６７】
本発明の持効性経口固形製剤は、さらに、コーティングが施されていてもよい。特に、本発明は、腸溶性材料でコーティングされた持効性経口固形製剤（腸溶コーティング持効性経口固形製剤）であることが、有効成分であるアリピプラゾール又はその塩が、約１週間後の有効血中濃度を確保でき、また、最も長くは２週間程度まで有効血中濃度を確保することができる点で好ましい。また、例えばカラーコーティングが施されていてもよい。
【００６８】
なお、持効性経口固形製剤に含まれる各成分の含有割合において、持効性経口固形製剤に対する含有割合とは、当該剤がコーティングを施されている場合には、コーティング前の剤（裸錠剤）に対する含有割合を表す。例えば、後述する腸溶性材料でコーティングを施す場合、腸溶性材料でコーティングする前の持効性経口固形製剤（裸錠剤）に対する含有割合を表す。
【００６９】
本発明に関して任意に使用される腸溶性材料（腸溶性コーティング剤）は、例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、セラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、及びこれらの任意の混合物が含まれる。特に好ましくはメタクリル酸コポリマーである。メタクリル酸コポリマーとしては、単量体としてアクリル酸エチルとメタクリル酸を含んで共重合してなる共重合体が好ましい。なかでも、アクリル酸エチルとメタクリル酸の共重合体が好ましい。また、アクリル酸エチルとメタクリル酸との共重合体のなかでも、アクリル酸エチルとメタクリル酸とのモル比が約２：１〜１：２で共重合した共重合体が好ましく、特に約１：１で共重合した共重合体が好ましい。メタクリル酸コポリマーとして市販品を購入して用いることもでき、具体的には、オイドラギッド（Evonik Degussa）、POLYQUID PA-30（三洋化成工業株式会社）等が例示できる。
【００７０】
なお、腸溶性材料（腸溶性コーティング剤）は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７１】
腸溶性材料の含有割合としては、腸溶性材料でコーティングされた持効性経口固形製剤全体において、約３〜１０重量％が好ましく、約５〜７重量％が特に好ましい。
【００７２】
また、前記の腸溶性材料でコーティングされた持効性経口固形製剤は、コーティング前の持効性経口固形製剤に対して、約１〜約２０重量％増量していることが好ましく、約１〜約１０重量％増量していることがより好ましい。さらに好ましくは約６〜約８重量％増量している。
【００７３】
持効性経口固形製剤中に含まれるアリピプラゾール又はその塩の含有量は、約１〜約３５０ｍｇが好ましく、約１〜２５０ｍｇがより好ましく、約１〜約２００ｍｇがさらに好ましく、約２０〜約１５０ｍｇがよりさらに好ましい。特に、約５０〜３５０ｍｇの範囲が好適である。
【００７４】
本発明の持効性経口固形製剤に含有される持続放出賦形剤の特性は、一部は、ポリマーの溶解度、ガラス遷移温度等の点でキサンタンガム及びローカストビーンガムの個々の特性に依存するとともに、溶解流体と賦形剤との相互作用を改質する場合におけるキサンタンガムとローカストビーンガムとの間、及びキサンタンガム及びローカストビーンガムと不活性薬剤用希釈剤（例えば不活性糖類成分、好ましくは糖アルコール）との間の双方の相乗作用に依存する。
【００７５】
本発明の持効性経口固形製剤は、高用量で投与しても、溶解流体（例えば水溶液又は胃腸流体等）に曝されたときに持効性経口固形製剤からの薬剤の初期の「破裂（burst）」を防止でき、有効成分であるアリピプラゾール又はその塩の血中濃度ピークの不要な上昇を抑えることができる。また、アリピプラゾール又はその塩の１２時間後、より好ましくは２４時間後、さらに好ましくは１週間以上の有効血中濃度を確保することができ、また、最も長くは２週間程度まで有効血中濃度を確保することができる。
【００７６】
特に制限されるわけではないが、本発明の持効性経口固形製剤の最も好ましい形態の一つは、アリピプラゾール又はその塩、持続放出賦形剤、ヒプロメロース、流動化剤（特に微粒シリカ）、及び滑剤（特にフマル酸ステアリルナトリウム）を含む裸錠剤に、メタクリル酸コポリマーを含む腸溶性コーティング剤でコーティングが施されたタブレットであって、ここでの持続放出賦形剤が、キサンタンガム及びローカストビーンガムを組み合わせてなるガム、マンニトール、及び硫酸カルシウムを含み、キサンタンガムとローカストビーンガムの比率が重量比で約１：１〜約１：３であり、マンニトールと前記ガムの比率が重量比で約１：１〜約１：２の範囲にある、経口固形製剤である。（以下、当該経口固形製剤を「最適形態製剤例１」ともいう。）
【００７７】
本発明の持効性経口固形製剤がヒプロメロースを含む場合は、アリピプラゾール又はその塩の含有割合に応じて、ヒプロメロースの含有割合を調整することが好ましい。これにより、本発明の効果（アリピプラゾール又はその塩の持効性）をより好ましく発揮させることができる。当該ヒプロメロースの含有割合の調整は、特に、トゥーレット症候群（特に小児トゥーレット症候群）に対するアリピプラゾールのターゲットＰＫプロファイルに合致する製剤を得るために好ましい。また、最適形態製剤例１においては、当該ヒプロメロースの含有割合の調整により、一層好ましく本発明の効果が発揮され得る。ヒプロメロースの含有割合を調整としては、具体的には、持効性経口固形製剤にアリピプラゾール又はその塩が、約４５〜約８５重量％（好ましくは約５０〜約８０重量％）含まれる場合において、ヒプロメロースは、次の不等式を満たす割合だけ含まれることが好ましい。
【００７８】
−０．７３３ｘ＋７１≦ｙ≦−０．７３３ｘ＋７７
〔ここで、ｘは持効性経口固形製剤におけるアリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）を示し、
ｙは持効性経口固形製剤におけるヒプロメロースの含有割合（重量％）を示す。〕
なお、このとき、持続放出賦形剤は（１００−ｘ−ｙ）重量％以下含まれることはいうまでもなく、この範囲内であって且つ１〜１５重量％含まれることが好ましく、２〜１０重量％含まれることがより好ましい。
【００７９】
例えば持効性経口固形製剤にアリピプラゾール又はその塩が６０重量％含まれる場合には、上記不等式のｘに６０を代入することで
２７．０２≦ｙ≦３３．０２
との不等式が求められ、よって、ヒプロメロースは２７．０２〜３２．０２重量％含まれることが好ましいことが求められる。
【００８０】
なお、持効性経口固形製剤にアリピプラゾール又はその塩が、約４５〜約８５重量％（好ましくは約５０〜約８０重量％）含まれる場合において、ヒプロメロースは、次の不等式を満たす割合だけ含まれることがより好ましい。
−０．７３３ｘ＋７２≦ｙ≦−０．７３３ｘ＋７６
〔ｘ及びｙは上記に同じ〕
【００８１】
本発明の持効性経口固形製剤の製造方法としては、例えば、前記持続放出賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合する工程を含む製造方法が挙げられる。また、持続放出賦形剤を調製する工程、及び前記持続放出賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合し、持効性経口固形製剤を調製する工程を含む製造方法が挙げられる。
【００８２】
持続放出賦形剤とアリピプラゾール又はその塩との混合は、公知の方法に従って行うことができる。具体的には、例えば、持続放出賦形剤及びアリピプラゾール又はその塩（並びにさらに好ましくはヒプロメロース）をミキサーに加えて乾式混合し、さらに水を加えて混合して造粒する方法が挙げられる。造粒後、乾燥させてもよい。このようにして得られる粒子は、本発明の持効性経口固形製剤として用いることができる。
【００８３】
上記の製造方法により得られる持効性経口固形製剤は、広い種々の粒度分布に亘って均一な充填特性を有する。すなわち、上記のようにして得られる粒子は、一定の容積中に充填する際、高い充填率を達成し得る。
【００８４】
さらに、上記のようにして得られる粒子は、必要に応じて滑剤の添加後、例えば、直接圧縮し、あるいは従来の湿潤粒状化により製剤化（例えば、タブレット）に処理することができる。このようにして得られる製剤も、本発明の持効性経口固形製剤として好ましく用いることができる。
【００８５】
つまり、上記の製造方法の「持効性経口固形製剤を調製する工程」においては、持効性経口固形製剤の形態（剤形）は特に限定されておらず、例えば、前記持続放出賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合して混合組成物（例えば粒状物）を得る工程のみであってもよいし、前記持続放出賦形剤とアリピプラゾール又はその塩を混合して混合組成物を得、当該組成物に必要に応じて滑剤等を添加し、さらにタブレット等に成形する工程であってもよい。またさらに、例えば、当該タブレットをコーティングする工程をも含んでいてもよい。
【００８６】
本発明の製造方法のより好ましい実施形態としては、持効性賦形剤を、ゲル化剤、陽イオン架橋剤及び不活性薬剤用希釈剤を混合することにより得、次いで、アリピプラゾール又はその塩及びヒプロメロースを加えタブレット化し、必要に応じて、得られたタブレットに腸溶性コーティングを施す方法が挙げられる。
【００８７】
陽イオン架橋剤及びヒプロメロースを含むあるいは含まない、ゲル化剤（即ち、キサンタンガムとローカストビーンガムとの混合物）と不活性希釈剤との組み合わせは、配合者が所望の活性薬剤及び任意の滑剤を賦形剤と混合し、次いで混合物を圧縮して緩慢解放タブレットを形成することだけが必要となる、容易に使用することができる製品を提供する。
【００８８】
特に、陽イオン架橋剤、ゲル化剤、及び不活性希釈剤の組み合わせは、配合者にとって容易に使用することができる賦形剤を提供する。当該賦形剤は、薬剤を持続放出させるために好ましく用い得る。例えば、配合者は、所望の活性薬剤と必要に応じてヒプロメロースや任意の滑剤とを当該賦形剤と混合し、次いで当該混合物を圧縮するだけで、緩慢解放タブレットを調製することができる。緩慢解放タブレットは持効性を示し得、よって持効性経口固形製剤として用い得る。
【００８９】
当該持続放出賦形剤は、ガム（キサンタンガムとローカストビーンガム）、不活性薬剤用希釈剤（例えば、可溶性賦形剤として用いられ得る、スクロース、ラクトース、デキストロース、セルロース、マンニトール、キシリトール、エリスリトールのような糖類）及び陽イオン架橋剤との物理的な混合物から構成することができる。不活性薬剤用希釈剤として、通常の（即ち、結晶質の）スクロース、ラクトース、デキストロース、セルロース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等を用い、ガム及び陽イオン架橋剤と混合し、粒状化あるいは凝集させて賦形剤を形成することが好ましい。粒状形態は、流動性及び圧縮性を最適にすることができる、タブレット化することができる、カプセルに配合することができる、押し出すことができる、さらには活性薬剤ととともに球状化させてペレット等を形成することができる等といった利点を有する。
【００９０】
例えば上記のようにして得られる持続放出賦形剤（特に薬剤用として用い得る）は許容することができる賦形剤製品を得るように任意の凝集技術に従ってつくることができる。例えば、湿潤粒状化技術においては、所望量のキサンタンガムとローカストビーンガムと、不活性希釈剤とを互いに混合し、次いで、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール等のような加湿剤を加えて湿潤体を得る、次に、湿潤体を乾燥し、さらに乾燥した固まりを従来の装置を用いて粉砕し、グラニュールを形成することにより賦形剤製品を得ることができる。従って、このように賦形剤製品は容易に使用することができる。
【００９１】
持続放出賦形剤は易流動性であり、かつ、直接圧縮可能である。従って、賦形剤は、所望の割合でアリピプラゾール又はその塩及び任意の滑剤（乾燥粒体）等と混合することができる。あるいは、賦形剤の全て又は一部を、アリピプラゾール又はその塩とともに湿式粒状化に供してからタブレット化することができる。製造しようとする最終製品がタブレットの場合には、均一のバッチのタブレットを形成するのに十分な量の完全な混合物を通常の圧縮圧で従来の製造規模のタブレット形成機におけるタブレット化に供する。しかしながら、混合物は、胃液に曝されたときに水和が困難となる程度まで圧縮すべきではない。
【００９２】
タブレットの製造方法における直接圧縮の制限の１つとして、タブレットのサイズがある。アリピプラゾール又はその塩の量が多いときには、配合者は、アリピプラゾール又はその塩を他の賦形剤で湿潤粒状化し、軽い圧縮強度の相当のサイズのタブレットを得るように選択することができる。湿潤粒状化方法は所望の物理的特性のタブレットを得るためにある程度貢献するので、通常は、湿式粒状化において必要とされる充填剤／バインダー又は賦形剤の量は直接圧縮の場合よりも少ない。
【００９３】
本発明はまた、上記の持効性経口固形製剤を患者に経口投与することを特徴とする中枢神経系疾患の治療方法にも関する。
【００９４】
前記持効性経口固形製剤を患者に経口投与することにより治療する中枢神経系疾患としては、統合失調症、及び双極性障害における躁症状や、５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害が挙げられ、５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害としては、具体的には、日本国特許公報第４１７８０３２号に記載の各疾患が挙げられる。当該公報の記載は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
特に、本発明の持効性経口固形製剤の経口投与による治療は、トゥーレット症候群に対して有用である。服薬のコンプライアンス及び小児患者のＱＯＬの向上のため、例えば一週間一回型（ＱＷ）経口製剤として投与することが好ましい。
【００９６】
なお、トゥーレット症候群は主に小児(６歳〜１７歳)に発症する疾患である。一週間一回投与（ＱＷ）は本発明の持効性経口固形製剤の長い消失半減期を利用することで可能となる。特に高用量で投与することにより約１週間後の有効血中濃度を好ましく確保することができ、また、最も長くは２週間程度の有効血中濃度を好ましく確保することができる。
【００９７】
上記持効性経口固形製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択することができる。通常、有効成分であるアリピプラゾール又はその塩の量として、１日あたり体重１ｋｇに対して約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．００１〜約５０ｍｇを投与される。投与する回数は、有効血中濃度が維持されるように適宜投与される。例えば、１週間に一回投与されることが好ましい。
【００９８】
また、小児患者のトゥーレット症候群の治療に対する、上記持効性経口固形製剤の投与量は、１週間に一回投与されることが好ましく、この場合、有効成分であるアリピプラゾール又はその塩の量として約１０〜約２００ｍｇ／ｗｅｅｋが好ましく、約２０〜約１２０ｍｇ／ｗｅｅｋがより好ましい。
【実施例】
【００９９】
以下に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではない。
【０１００】
実施例１〜３
以下の処方、及び製造工程に従い、下記経口製剤（Tablet １−３）を作製した。
【０１０１】
実施例１（Tablet １）
アリピプラゾール                ４８．５重量％（５２．５ｍｇ）
TIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａ        ９．７重量％
ヒプロメロース２２０８          ３８．８重量％
二酸化ケイ素                      ０．５重量％
フマル酸ステアリルナトリウム      ２．５重量％
前記成分を打錠後、メタクリル酸コポリマー（Eudragit L30D-55）６．５ｍｇでコーティングした。
【０１０２】
実施例２（Tablet ２）
アリピプラゾール                   ５８重量％（７７．５ｍｇ）
TIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａ           ８重量％
ヒプロメロース２２０８             ３１重量％
二酸化ケイ素                     ０．５重量％
フマル酸ステアリルナトリウム    ２．５重量％
前記成分を打錠後、メタクリル酸コポリマー（Eudragit L30D-55）８．０ｍｇでコーティングした。
【０１０３】
実施例３（Tablet ３）
アリピプラゾール                  ６６重量％(１１０．０ｍｇ)
TIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａ      ６．０重量％
ヒプロメロース２２０８            ２５重量％
二酸化ケイ素                     ０．５重量％
フマル酸ステアリルナトリウム    ２．５重量％
前記成分を打錠後、メタクリル酸コポリマー（Eudragit L30D-55）１０mgでコーティングした。
【０１０４】
なお、前記の成分のうち、ヒプロメロース２２０８は、ＤｏｗＷｏｆｆ社製であり、TIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａは、Penwest社製の持続放出賦形剤であって、ＷＯ２００８／０４５０６０（日本国へ移行後に発行された対応公報は特表２０１０−５０５９４９号公報）に記載される製造方法によって製造された持続放出賦形剤である。当該公報の内容（特に実施例２の内容）は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
TIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａの成分割合を以下に示す。
【０１０６】
・TIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａ
キサンタンガム          ２０重量％
ローカストビーンガム    ３０重量％
マンニトール            ４０重量％
硫酸カルシウム          １０重量％
水                      〜３０−４０*
*水は加工の間に除去される。すなわち、各成分を混合してTIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａを製造する過程で、水は除去される。なお、「３０−４０」は、水以外の成分をあわせて１００重量部としたとき、水は３０−４０重量部添加されることを意味する。
【０１０７】
・実施例１〜３の経口製剤（Tablet １−３）について、以下の工程に従い、製造した。
【０１０８】
Step１：乾式混合
Tablet １〜３は初めにアリピプラゾール、TIMERx（登録商標)-Ｍ５０Ａ及びヒプロメロース２２０８を高速高せん断ミキサー内に加え、主攪拌翼を低速にしてチョッパーを停止させながら、これらの成分を乾式混合することにより作製する。
Step２：粒状化
攪拌翼及びチョッパーを低速にしながら、水を一定流量でミキサーに加える。水を加えた後、所望の粒状化エンドポイントが達成されるまで攪拌翼及びチョッパーを高速で作動させる。
Step３：乾燥
乾燥減量（ＬＯＤ）が３％未満になるまで、粒体（granulation）を２つに分けて流動床式乾燥器内で乾燥する。
Step４：サイズ縮小
乾燥した粒体をミルに通すことによってサイジングする。
Step５：ブレンド
粒子を二酸化ケイ素（３０メッシュ篩によって篩別した）とともにＶ型ブレンダーに加え、設定時間ブレンドする。フマル酸ステアリルナトリウム（３０メッシュ篩によって篩別した）をＶ型ブレンダーに加え、設定時間ブレンドする。
Step６：圧縮
最終ブレンドを打錠機（tablet press）で重量、厚さ、硬度及び摩損度についての仕様（specifications）まで圧縮する。
Step７：フィルムコーティング
初めにコーティング分散液を調製することで、腸溶コーティングをタブレットに施す。タルクと水とを分散するまで混合する。クエン酸トリエチルをタルク分散液に加え、分散するまで混合する。分散するまで混合しながら、タルク分散液をEudragit（登録商標） L30D-55分散液（６０メッシュ篩によって篩別した）に加える。およそ９．６％の増量が達成されるまで、コーティングパンで最終分散液をタブレットに施す。コーティングが施されたタブレットをコーティングパンで３５℃〜４５℃にて最低２時間硬化させる。
【０１０９】
試験例１
被験者（小児トゥーレット症候群患者）に本実施例２又は３の経口Tablet ２又は３を空腹時投与した（Tablet ２ (n=6), Tablet ３ (n=5)）。投与から１週間後までの血中濃度の変化を図１に示す。
【０１１０】
試験例２
被験者（小児トゥーレット症候群患者）に食事を与えた後に、実施例１の経口Tablet １(n=6)を投与した。投与から１週間後までの血中濃度の変化を図２に示す。
【０１１１】
試験例１及び２より、本発明の持効性経口固形製剤は、一週間後においてもトゥーレット症候群（特に小児トゥーレット症候群）に対するアリピプラゾールのターゲットＰＫプロファイルであるＣｍａｘ≦１５０ｎｇ／ｍｌ, Ｃｔｒｏｕｇｈ≧２０ｎｇ／ｍｌに合致することが分かる。
【０１１２】
実施例４〜６
以下の処方に従い、下記経口製剤（Tablet ４〜６）を作製した。なお、これらTablet４〜６は、上記Tablet１〜３の製造方法と同様に、上記Step１〜６を経て核錠子を製造した後、コーティングを（腸溶コーティング及びカラーフィルムコーティングをこの順に）行って製造した。これらTablet４〜６は、優れたアリピプラゾールの持効性を示す製剤を得ることを目的に各成分の配合を検討した結果得られたものであり、特に統合失調症の治療に有効ではないかと考えられた。
【０１１３】
実施例４（Tablet 4）
【０１１４】
【表１】
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【０１１５】
実施例５（Tablet 5）
【０１１６】
【表２】
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【０１１７】
実施例６（Tablet 6）
【０１１８】
【表３】
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【０１１９】
また、実施例１〜６（Tablet 1〜6）について、持効性経口固形製剤（裸錠剤）中に含まれるアリピプラゾール又はその塩、及びヒプロメロースの含有割合（重量％）を表４にまとめた。さらに、表４を基にグラフを作成し、線形近似を行った結果を図３に示す。
【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
図３から、持効性経口固形製剤（裸錠剤）中に含まれるアリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）をｘ、ヒプロメロースの含有割合（重量％）をｙとしたとき、
ｙ＝−０．７３３ｘ＋７３．９３１  
と近似でき、その精度も非常に高い（Ｒ２＝０．９９２）ことがわかった。
【０１２２】
そして、このことから、優れたアリピプラゾールの持効性を示す製剤を得るには、本発明の製剤においては、アリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）とヒプロメロースの含有割合（重量％）との間には、このような規則性があり得ることがわかった。従って、当該規則性を満たすように製剤を調製することが好ましいと考えられた。
【０１２３】
具体的には、持効性経口固形製剤にアリピプラゾール又はその塩が、約４５〜約８５重量％含まれる場合において、ヒプロメロースは、次の不等式を満たす割合だけ含まれることが特に好ましいと考えられた。
−０．７３３ｘ＋７１≦ｙ≦−０．７３３ｘ＋７７
〔ここで、ｘは持効性経口固形製剤におけるアリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）を示し、
ｙは持効性経口固形製剤におけるヒプロメロースの含有割合（重量％）を示す。〕
当該不等式は、上記近似式（ｙ＝−０．７３３ｘ＋７３．９３１）のｙ値から約±３の範囲を示す不等式である。実施例１〜６の全てにおいて、アリピプラゾール又はその塩の含有割合（重量％）とヒプロメロースの含有割合（重量％）とが、当該不等式を満たす。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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