(57)【要約】  本発明は、特定の腫瘍の処置のための、（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドおよび／または（Ｓ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用。
【請求項２】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用。
【請求項３】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置用医薬の製造のための、（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用。
【請求項４】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置用医薬の製造のための、（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用。
【請求項５】
中皮腫を処置することを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
３日の処置期間および４日の非処置期間を含むことを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
処置期間中に、１．０ｍｇないし１５ｍｇの１日投与量を経口的に投与することを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド。
【請求項９】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド。
【請求項１０】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドを含む医薬または医薬製剤。
【請求項１１】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドを含む医薬または医薬製剤。
【請求項１２】
３日の処置期間および４日の非処置期間を含むことを特徴とする、請求項８もしくは９に記載の化合物または請求項１０もしくは１１に記載の医薬もしくは医薬製剤。
【請求項１３】
中皮腫を処置することを特徴とする、請求項８もしくは９に記載の化合物または請求項１０もしくは１１に記載の医薬もしくは医薬製剤。
【請求項１４】
処置期間中に、１．０ｍｇないし１５ｍｇの１日投与量を経口的に投与することを特徴とする、請求項８、９および１３のいずれかに一項に記載の化合物、または請求項１０、１１および１３のいずれか一項に記載の医薬もしくは医薬製剤。
【請求項１５】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドと少なくとも１種のさらなる活性化合物との組合せ剤。
【請求項１６】
甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドと少なくとも１種のさらなる活性化合物との組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の腫瘍の処置のための、（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、特に（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の制御に重要な役割を果たし、それ故に、低分子阻害剤の設計のための特に重要な標的である酵素ファミリーの１つである。ＣＤＫの選択的阻害剤は、癌または細胞増殖障害により引き起こされる他の障害を処置するために使用され得る。
【０００３】
ピリミジンおよびその類縁体は、活性化合物として、例えば、２−アニリノピリミジンが殺真菌剤として（ＤＥ４０２９６５０）または置換ピリミジン誘導体が神経疾患または神経変性障害を処置するものとして（ＷＯ９９／１９３０５）、既に報告されている。高多様性のピリミジン誘導体、例えば、２−アミノ−４−置換ピリミジン（ＷＯ０１／１４３７５）プリン（ＷＯ９９／０２１６２）、５−シアノピリミジン（ＷＯ０２／０４４２９）、アニリノピリミジン（ＷＯ００／１２４８６）および２−ヒドロキシ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシピリミジン（ＷＯ００／３９１０１）が、ＣＤＫ阻害剤として記載されている。
ＷＯ０２／０９６８８８およびＷＯ０３／０７６４３７は、特に、ＣＤＫ阻害活性を有するピリミジン誘導体を開示する。
【０００４】
活性なスルホキシミン化合物の例は、殺真菌剤としてのスルホンイミドイル(sulphonimidoyl)修飾されたトリアゾール（H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181）または除草剤および農薬としてのアリールアルキルスルホキシミン（Shell International Research, Ger. P. 2 129 678）である。
【０００５】
ＷＯ２００５／０３７８００は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてスルホキシミン置換アニリノピリミジン誘導体を開示する。例として、ピリミジンの５位が置換されていないか、またはハロゲン、特に臭素で置換されている構造が挙げられている。開示されている具体的な構造はいずれも、５−トリフルオロメチル置換基を有していない。
【０００６】
新規のｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤およびその製造方法は、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７に記載されており、該文献の開示は本願で引用されていて、その引用により本明細書中に包含させる。（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシミドは、例示的化合物１である。
【０００７】
ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５４７３３は、種々の腫瘍処置のための、一群のｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤の使用に関する。（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドは、例示的化合物１である。
【０００８】
ＤＥ１０２０１００１４４２７は、種々の腫瘍処置のための、上記の一群のｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤と他の腫瘍治療薬との併用に関する。（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドは例示的化合物１である。
【０００９】
これらの先行技術文献に基づき、本発明の目的は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌に罹患する患者に本発明の化合物を提供することであった。該化合物は、処置の中止に至るいかなる副作用も示すことなく腫瘍を少なくとも安定化する。
【００１０】
このことは、限られた範囲内でのみ予測可能であった。
【発明の概要】
【００１１】
この度、ヒトの特定の腫瘍タイプにおいて、化合物（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド（化合物Ａ）、特に（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド（化合物Ａ’）が実際に安定化をもたらし、副作用は容易に処置され得る程度でしか生じないことを見出した。
【化１】
2015510910.tif 000002
【００１２】
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド（化合物Ａ）は、２種の立体異性体に分割され得る選択されたスルホキシミン置換アニリノピリミジン誘導体である。すなわち、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド（化合物Ａ’）および
（Ｓ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド（化合物Ａ”）である。
【００１３】
化合物Ａ’が好ましく、ＢＡＹ１０００３９４として臨床治験が行われている。
【００１４】
以下に化合物Ａが述べられているとき、純粋な立体異性体Ａ’およびＡ”ならびにこれらの２種の化合物の混合物の両方を意味すると理解される。
【００１５】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用を提供する。
【００１６】
本発明は、３日の処置期間および４日の非処置期間を含む、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用をさらに提供する。
【００１７】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用をさらに提供し、処置期間中、０．５ｍｇないし２０ｍｇの１日投与量、好ましくは、１．０ｍｇないし１５ｍｇの１日投与量が経口的に投与される。
【００１８】
他の抗過増殖性物質、細胞増殖抑制性物質または細胞毒性物質との併用療法においては、該投与量を減らす必要があり得る。
【００１９】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置用医薬を製造するための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用をさらに提供する。
【００２０】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置用医薬を製造するための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用をさらに提供し、該処置は３日の処置期間および４日の非処置期間を含む。
【００２１】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置用医薬を製造するための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドの使用をさらに提供し、処置期間中、０．５ｍｇないし２０ｍｇの１日投与量、好ましくは、１．０ｍｇないし１５ｍｇの１日投与量が経口的に投与される。
【００２２】
他の抗過増殖性物質、細胞増殖抑制性物質または細胞毒性物質との併用療法においては、該投与量を減らす必要があり得る。
【００２３】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドをさらに提供する。
【００２４】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドをさらに提供し、該処置は３日の処置期間および４日の非処置期間を含む。
【００２５】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドをさらに提供し、処置期間中、０．５ｍｇないし２０ｍｇの１日投与量、好ましくは、１．０ｍｇないし１５ｍｇの１日投与量が経口的に投与される。
【００２６】
他の抗過増殖性物質、細胞増殖抑制性物質または細胞毒性物質との併用療法においては、該投与量を減らす必要があり得る。
【００２７】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドを含む薬剤および医薬製剤をさらに提供する。
【００２８】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドを含む薬剤および医薬製剤をさらに提供し、該処置は３日の処置期間および４日の非処置期間を含む。
【００２９】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドを含む薬剤および医薬製剤をさらに提供し、処置期間中、０．５ｍｇないし２０ｍｇの１日投与量、好ましくは、１．０ｍｇないし１５ｍｇの１日投与量が経口的に投与される。
【００３０】
他の抗過増殖性物質、細胞増殖抑制性物質または細胞毒性物質との併用療法においては、該投与量を減らす必要があり得る。
【００３１】
単剤療法および併用療法の両方において、好ましくは３日の処置期間および４日の非処置期間が含まれる。
しかしながら、処置プロトコールは、必要に応じて、患者の個々の病状および／または併用療法に用いられる薬物に合わせて適用される。
【００３２】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための、
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミド、
特に、
（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ, ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシミドと少なくとも１種のさらなる活性化合物との組合せ剤をさらに提供する。
【００３３】
本発明はまた、化合物Ａの生理学的に許容される塩の使用を包含する。
【００３４】
本発明の化合物Ａの生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物Ａの生理学的に許容される塩はまた、一例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは、一例として、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの１ないし１６個の炭素原子を有する有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの通常の塩基の塩を包含する。
【００３６】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置および／または予防のための、化合物Ａおよび少なくとも１種もしくはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬をさらに提供する。
【００３７】
本発明の化合物Ａは、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、該化合物は、例えば、経口的に、非経腸的に、経肺的に、経鼻的に、舌下的に、舌側に、頬側に、直腸的に、皮膚を介して、経皮的に、経結膜的に、経眼的になどの、またはインプラントもしくはステントとして、適当な方法にて投与され得る。
【００３８】
これらの投与経路では、本発明の化合物Ａは適当な投与形態で投与され得る。
【００３９】
従来技術に従って作用し、本発明の化合物を迅速に、および／または修飾された形態にて送達する経口投与用投与形態であって、本発明の化合物を結晶形、および／または非晶質形態および／または溶解形態にて含む、例えば、錠剤（被覆されていない、または被覆された錠剤、例えば本発明の化合物の放出を遅延および制御するのに、腸溶性コーティング剤または遅延溶解性もしくは速溶性コーティング剤で被覆された錠剤）、フィルム／凍結乾燥体、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは液剤が、経口投与に適する。
【００４０】
溶解剤、界面活性剤および／または１種もしくはそれ以上の風味剤を含むかまたはそれらから構成される溶液は、化合物Ａに有利であることが見出されている。
【００４１】
好適な溶解剤は、マクロゴール、特にマクロゴール４００である。
好適な界面活性剤は、ポリソルベート、特にポリソルベート２０である。
好適な風味剤は、精油、特にメントールである。
【００４２】
薬物の濃度は、０．１ｍｇ／ｍｌないし１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２ｍｇ／ｍｌないし８ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは、０．３ｍｇ／ｍｌないし６ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは、０．４ｍｇ／ｍｌないし４ｍｇ／ｍｌであり得る。
【００４３】
濃度０．２ｍｇ／ｍｌおよび４．８ｍｇ／ｍｌが例示される。
【００４４】
充填剤、崩壊剤および／または１種もしくはそれ以上の成形用添加剤を含むかまたはそれらから構成される錠剤はまた、化合物Ａに有利であることが見出されている。
【００４５】
好適な充填剤は、特に顆粒形のマンニトールのようなポリオール、もしくは微結晶セルロースのようなセルロース誘導体である。
【００４６】
成形する際に好適な添加剤は、ステアリン酸塩、特にステアリン酸マグネシウムである。
【００４７】
好適な崩壊剤は、セルロース誘導体、特にクロスカルメロースである。
【００４８】
薬物の濃度は、０．１ｍｇ／錠ないし１０ｍｇ／錠、好ましくは０．３ｍｇ／錠ないし８ｍｇ／錠、特に好ましくは０．４ｍｇ／錠ないし６ｍｇ／錠、最も好ましくは０．５ｍｇ／錠ないし５ｍｇ／錠であり得る。
【００４９】
濃度５ｍｇ／錠が例示される。
【００５０】
薬剤形態に製剤化前および製剤化のために、化合物Ａは、好ましくは微粉化形態で存在する。
【００５１】
非経腸投与は、吸収工程を迂回して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは脊椎内にて）、または吸収工程を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内にて）行われ得る。非経腸投与に適する投与形態は、液剤、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥体または滅菌散剤の形態の注射および点滴製剤である。
【００５２】
他の投与経路には、例えば、吸入用の医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤、点鼻液もしくは鼻腔用スプレー；舌側に、舌下的に、もしくは頬側に適用される錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼用調製物、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮性治療システム（例えば、パッチなど）、乳液、ペースト、泡沫剤、散布剤、インプラントまたはステントが適している。
【００５３】
化合物Ａは、上記の投与形態に変換され得る。
このことは、不活性な非毒性の薬学的に適当な助剤と混合することにより、それ自体公知の方法にて行われてもよい。これらの助剤は、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシスルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）および風味剤および／または矯臭剤である。
【００５４】
本発明は、化合物Ａと、通常、１種もしくはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適当な助剤とを含む薬剤、および上記の目的のためのその使用をさらに提供する。
【００５５】
医薬品への化合物Ａの製剤化は、活性化合物を製薬技術にて一般的に使用される助剤を用いて所望の投与形態に変換することにより、それ自体公知の方法にて行われる。
【００５６】
好適な助剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、平滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、矯味矯臭剤、着色剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、浸透圧を改変するための塩または緩衝剤である。
【００５７】
この関連において、Remington's Pharmaceutical Science、第１５版、Mack Publishing Company、East Pennsylvania （1980）を参考にすべきである。
【００５８】
医薬製剤は、
例えば、錠剤、被覆錠、ピル、坐剤、カプセル、経皮システムのような固体形態、または
例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、エマルジョンのような半固体形態、または
例えば、液剤、チンキ剤、懸濁液またはエマルジョンのような液体形態
であってもよい。
【００５９】
本発明の目的のための助剤は、例えば、塩類、糖類（単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、油、炭化水素およびそれらの誘導体であってもよく、その助剤は天然起源であってもよく、または合成で、もしくは一部合成であってもよい。
【００６０】
特に、錠剤、被覆錠、カプセル、ピル、散剤、顆粒、トローチ、懸濁液、エマルジョンまたは液剤が経口投与に適する。
【００６１】
特に、懸濁液、エマルジョン、とりわけ液剤が非経腸投与に適する。
【００６２】
本発明は、甲状腺癌、中皮腫、食道扁平上皮細胞癌または胆管細胞癌の処置のための化合物Ａ、特に化合物Ａ’の使用に関する。
【００６３】
投与量および処置プロトコール：
投与量および処置プロトコールは、癌腫タイプおよび治療標的によって改変され得るし、また改変されなければならない。
【００６４】
一般的に、１日用量は、０．５ｍｇないし２０ｍｇであり、複数の同一または異なる投与量単位、好ましくは２回に分けられてよい。
【００６５】
好ましい１日用量は、１．０ｍｇないし１５ｍｇであり、複数の同一または異なる投与量単位、好ましくは２回に分けられてよい。
【００６６】
このことは、単剤療法ならびに他の抗過増殖性物質、細胞増殖抑制性物質または細胞毒性物質との併用療法に適用され、併用療法の場合、その用量を減らす必要があり得る。
【００６７】
処置は、２日以上ないし６０日間行われてよく、その後２ないし３０日間の非処置期間を置くのが好ましい。
【００６８】
好結果を得た処置プロトコールは、２８日間の処置期間に続いて１４日間の非処置期間を設けており、特に３日間の処置期間に続いて４日間の非処置期間を置いた。
【００６９】
処置は、少なくとも疾患が安定化し、かつ副作用が容易に処置可能であり、少なくとも容易に受忍される程度であるとき、成功とされる。
【００７０】
中皮腫患者における疾患の安定化は、２個の同一の投与量単位に分割された、１日用量２．４ｍｇ、９．６ｍｇおよび１９．２ｍｇを用いて達成され得た。
ここでは、３日間の処置期間および４日間の非処置期間であった。
【００７１】
甲状腺癌患者における疾患の安定化は、２個の同一の投与量単位に分割された１日用量０．６ｍｇを用いて達成され得た。
ここでは、２８日間の処置期間および１４日間の非処置期間であった。
【００７２】
甲状腺癌患者における疾患の安定化は、２個の投与量単位に分割された１日用量１５ｍｇ（朝に５ｍｇ、夕方に１０ｍｇ）を用いても達成され得た。
ここでは、３日間の処置期間および４日間の非処置期間であった。
【００７３】
食道扁平上皮細胞癌に罹患する患者における疾患の安定化は、２個の同一の投与量単位に分割された１日用量１ｍｇを用いて達成され得た。
ここでは、２８日間の処置期間および１４日間の非処置期間であった。
【００７４】
胆管細胞癌に罹患する患者における疾患の安定化は、２個の同一の投与量単位に分割された１日用量１０ｍｇを用いて達成され得た。
ここでは、３日間の処置期間および４日間の非処置期間であった。
【００７５】
化合物Ａは、単独で、または要すれば、１種もしくはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用され、この組み合わせが望ましくない、および受忍されない副作用をもたらさない限り、使用され得る。従って、本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物と、特に上記の疾患の処置および／または予防のための、１種もしくはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【００７６】
例えば、化合物Ａは、癌障害の処置のための既知の抗過増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせられ得る。本発明の化合物と、癌療法にて慣用的に使用される他の物質との併用、あるいはまた放射線療法との併用が特に指示される。
【００７７】
例示され得る適当な組み合わせの活性化合物は、
アブラキサン、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベキサロテン、ブレマイシンサルフェート、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブソルファン、カルシトニン、カムパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンホスフェート、デレストゲン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デストレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンナトリウムホスフェート、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオルウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタアミド、フルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラン、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウレキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、ラパチニブ、レンチナンサルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、リュープロリドアセテート、レバミソール、レボ葉酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミトシクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モデレナール、マイオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタアミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンヒドロクロリド、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリト、ラルチトレックスド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチン、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテル、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロンプロピオネート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリンアセテート、トリプトレリンパモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカード、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチムン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロンアセテート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデン、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナス、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、テルセバ、タキソプレキシン、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポドール、バプレオチド、バタラニブ、ボルテポルフィン、ベンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびそれらの混合物であってよい。
【００７８】
好ましい態様において、化合物Ａは、以下に例示する抗過増殖性物質と組み合わせることができる（ただし、以下は例示を意図するもので、制限的ではない。）：
アブラキサン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フルダラビンホスフェート、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチルＬ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモシキフェン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
【００７９】
化合物Ａはまた、特に有望な方法として、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ヘルカプチン、セツキシマブ）および組換えタンパク質などの生物学的治療薬と組み合わせることもできる。
【００８０】
化合物Ａはまた、例えば、アバスチン、アクシチニブ、レゴラフェニブ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの血管形成に拮抗する他の治療剤と組み合わせて好ましい作用を達成し得る。プロテオソームおよびｍＴＯＲの阻害剤、抗ホルモン剤、ならびにステロイド代謝酵素阻害剤との組み合わせが、その副作用の特徴が好ましい点で、特に適している。
【００８１】
一般に、化合物Ａと、細胞増殖抑制性または細胞毒性作用を有する他の薬剤とを組み合わせて、
・  個々の活性化合物での処置と比較して、腫瘍の増殖を鈍化させる活性、その大きさを縮小する活性、または完全にそれらを消滅させる活性を改善する；
・  単剤療法での投与量よりも低い投与量で化学療法剤を使用できる；
・  単剤投与と比較して副作用の少ない、より耐容性の療法とすることができる；
・  より広範囲の腫瘍を処置できる；
・  療法に対してより速い応答を達成できる；
・  現在の標準的な療法と比較して患者の生存期間を延長できる；
ことが追求され得る。
【００８２】
さらに、本発明の化合物はまた、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて利用され得る。
【実施例】
【００８３】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物の製造は、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７に包括的に記載されており、その開示は本明細書に引用されており、該引用により本明細書中に包含される。
同様に、本発明の化合物のさらに発展した製造を開示するＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６６２９５の開示は、本明細書にて引用されており、該引用により本明細書中に包含される。
【００８４】
実施例１：
中皮腫患者における臨床治験
患者：
患者１０１０、年齢：６６歳、男性、類上皮性中皮腫、臨床治験への登録時進行性疾患、アリムタおよびシスプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、デカビン（dekabine）の全身投与による前処置
患者１０１６、年齢：５５歳、女性、類上皮性中皮腫、ステージＩＶ、臨床治験への登録時進行性疾患、アリムタおよびシスプラチン、アリムタおよびカルボプラチン、アリムタおよびカルボプラチンおよびアバスチン、アバスチン、アリムタ、ゲムシタビンの全身投与による前処置
患者１０２３、年齢：６９歳、男性、胸膜中皮腫、ステージＩＶ、臨床治験への登録時進行性疾患、シスプラチンおよびアリムタの全身投与による前処置
患者１０２４、年齢：５０歳、男性、胸膜中皮腫、ステージＩＶ臨床治験への登録時進行性疾患、シスプラチンおよびアリムタおよびアバスチン、アバスチン、カルボプラチンおよびアリムタおよびドキソルビシンおよびデカビン（dekapine）の全身投与による前処置。
【００８５】
投与形態：
経口。
【００８６】
製剤：
２種の有効性成分含量の経口液剤、成分：微粉化ＢＡＹ１０００３９４（０．２ｍｇ／ｍｌおよび４．８ｍｇ／ｍｌ）、レボメントール（別名：ｌ−メントール、風味剤）、マクロゴール（４００）（別名：ポリエチレングリコール（４００）、可溶化剤）、ポリソルベート２０（界面活性剤）。
【００８７】
投与量および処置プロトコール：
１．２ｍｇ（患者１０１０）、４．８ｍｇ（患者１０１６）および９．６ｍｇ（患者１０２３および１０２４）を１日２回投与、３日間の処置期間および４日間の非処置期間の投与プロトコール、疾患の進行まで長期的処置。
【００８８】
有意な結果：
患者１０１０は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、約４ヶ月間処置された。
患者１０１６は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、３ヶ月間以上処置された。
患者１０２３は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、約２ヶ月間処置された。
患者１０２４は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、約２ヶ月間処置された。
【００８９】
実施例２：
甲状腺癌患者における臨床治験
患者：
患者２００６、臨床研究  １４８５６、年齢：４３歳、男性、甲状腺乳頭癌  ステージＩＶ、臨床治験への登録時進行性疾患、１７−ＡＡＧ、スーテント（Sutent）、ソラフェニブ、エルロチニブおよびテムシロリムスの全身投与のより前処置
患者１０３０、臨床研究  １４４８４、年齢：５２歳、女性、甲状腺癌  ステージＩＶ、臨床治験への登録時進行性疾患、アドリアマイシンおよびシスプラチン／カルボプラチン、カルボプラチンおよびタキソール、ネクサバール、スーテントの全身投与により前処置。
【００９０】
投与形態：
経口。
【００９１】
製剤：
患者２００６：経口液剤、成分：微粉化ＢＡＹ１０００３９４（０．２ｍｇ／ｍｌ）、レボメントール（別名：ｌ−メントール、風味剤）、マクロゴール（４００）（別名：ポリエチレングリコール（４００）、可溶化剤）、ポリソルベート２０（界面活性剤）
患者１０３０：錠剤、成分：ＢＡＹ１０００３９４  微粉化  ５ｍｇ／錠、顆粒状マンニトール（充填剤）、微結晶セルロース（充填剤）、クロスカルメロース（崩壊剤）、ステアリン酸マグネシウム（圧縮成形助剤）、レッドラッカー（被覆剤）。
【００９２】
投与量および処置プロトコール
患者２００６：０．３ｍｇを１日２回投与、２８日間の処置期間および１４日間の非処置期間の投与プロトコール、疾患の進行まで長期的処置。
患者１０３０：５ｍｇを朝に、１０ｍｇを夕方に投与、３日間の処置期間および４日間の非処置期間の投与プロトコール、疾患の進行まで長期的処置。
【００９３】
有意な結果：
患者２００６：患者は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、約２ヶ月間処置された。
患者１０３０：患者は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、３ヶ月以上処置された。
【００９４】
実施例３：
食道扁平上皮細胞癌患者における臨床治験：
患者３００２、年齢：６１歳、女性、食道扁平上皮細胞癌  ステージＩＶ、臨床治験への登録時進行性疾患、シスプラチンおよびゼローダの全身投与により前処置。
【００９５】
投与形態：
経口。
【００９６】
製剤：
経口液剤、成分：微粉化  ＢＡＹ１０００３９４（０．２ｍｇ／ｍｌ）、レボメントール（別名：ｌ−メントール、風味剤）、マクロゴール（４００）（別名：ポリエチレングリコール（４００）、可溶化剤）、ポリソルベート２０（界面活性剤）。
【００９７】
投与量および処置プロトコール：
０．５ｍｇを１日２回投与、２８日間の処置期間および１４日間の非処置期間の投与プロトコール、疾患の進行まで長期的処置。
【００９８】
有意な結果：
患者は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、２ヶ月以上処置された。
【００９９】
実施例４：
胆管細胞癌患者における臨床治験：
患者：
患者１０２６、年齢：６２歳、女性、胆管細胞癌  ステージＩＶ、臨床治験への登録時進行性疾患、シスプラチン／オキサリプラチンおよびジェムザール、５−フルオロウラシルおよびフォリン酸の全身投与により前処置。
【０１００】
投与形態：
経口。
【０１０１】
製剤
錠剤、成分：ＢＡＹ１０００３９４  微粉化  ５ｍｇ／錠、顆粒状マンニトール（充填剤）、微結晶セルロース（充填剤）、クロスカルメロース（崩壊剤）、ステアリン酸マグネシウム（圧縮成形助剤）、レッドラッカー（被覆剤）。
【０１０２】
投与量および処置プロトコール：
５ｍｇを１日２回投与、３日間の処置期間および４日間の非処置期間の投与プロトコール、疾患の進行まで長期的処置。
【０１０３】
有意な結果：
患者は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、疾患の安定化を達成し、４ヶ月以上処置された。
【国際調査報告】
2015510910.tif 000003
2015510910.tif 000004
2015510910.tif 000005
2015510910.tif 000006