(57)【要約】  式Iaによる化合物:  【化１】2015500861.tif 000216(式中、L1、G、及びR1は本明細書に記載されている通りである)。本発明は、炎症性疾患に関与するGタンパク質共役受容体のGPR84に拮抗する式(I)による新規化合物、並びにこれらの新規化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物の投与による、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療方法に関する。【選択図】なし
2015500861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iaによる化合物、又は医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは該医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
【化１】
2015500861.tif 000214
(式中、
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
-H、
-以下のもの
・OH、
・ハロ、
・CN、
・C1-6アルコキシ、
・C3-7シクロアルキル、
・S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、並びに
・フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
-1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
-1つの二重結合、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
-1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
-S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR5基で任意に置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
-以下のもの
・1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、もしくは
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール
で置換されたC1-4アルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、独立に、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択され;
R5は、オキソ又はR6であり;
R6は、
-OH、
-ハロ、
-NO2、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキル、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルコキシ、
-C3-7シクロアルキル、
-C(=O)OR8、
-C(=O)NR9R10、
-NHC(=O)-C1-4アルキル、
-CN、
-フェニル、
-O-フェニル、
-N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
-1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR11で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール
であり;
R7は、C1-4アルキル、又はハロであり;かつ
R8、R9、R10、及びR11の各々は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)。
【請求項２】
R1がHである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
式IIa又はIIIaによるものである、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
【化２】
2015500861.tif 000215
(式中、L1、W、L2、及びR2は、請求項1に記載されている通りである)。
【請求項４】
式IIaによるものであり、かつL1が存在しない、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
式IIIaによるものであり、かつL1が存在しないか、又は-O-であり;Wが、C1-4アルキレン、又は1つの二重結合を有するC2-4アルケニレンである、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
式IIIaによるものであり、かつL1が存在せず;Wが、1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;かつL2及びR2が、請求項1に記載されている通りである、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
L2が存在しない、請求項5もしくは6記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
式IIIaによるものであり、L1及びL2が存在せず、Wが、-CH2-CH2-、-CH=CH-、又はC≡C-であり、かつR2が請求項1に記載されている通りである、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリールである、請求項3〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
R6が、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される、請求項9記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
R2が、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、並びにフェニルから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキルである、請求項3〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
R2がC3-7シクロアルキルである、請求項3〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
以下のものから選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
9-アリルオキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンゾフラン-2-イル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペント-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピラジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-2-フルオロ-ベンズアミド、
N-{3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-フェニル}-アセトアミド、
9-シクロプロピルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキス-1-エニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペント-4-インニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-N-メチル-ベンズアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-5-フルオロ-ベンズアミド、
9-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-イソニコチノニトリル、
9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ニコチノニトリル、
9-tert-ブトキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヘキス-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロプ-1-イニル]-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキス-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロプ-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[1-(3-メチル-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキス-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-イミダゾール-1-イル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロプ-1-イニル}-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-ブチルアミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エチル-ヘキシルアミノ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-エトキシ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-フルオロ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルオキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4,4-ジメチル-ペンチルオキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルアミノ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
さらなる治療剤を含む、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項14もしくは15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症性疾患の治療又は予防において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項14もしくは15記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、又は請求項14もしくは15の組成物の予防的又は治療的有効量を投与することを含む、炎症性疾患の治療又は予防方法。
【請求項１９】
請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、血管炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、特発性肺線維症、乾癬、クローン病、及び/又は潰瘍性大腸炎である、請求項17記載の使用、又は請求項18記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、炎症性疾患に関与するGタンパク質共役受容体のGPR84に拮抗する新規化合物に関する。
【０００２】
本発明は、これらの新規化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
GPR84は、発現配列タグデータマイニング戦略の結果として、及びさらに、好中球で発現される新規ケモカイン受容体を同定することを目的とした縮重プライマー逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法を用いて(Yousefi Sらの文献、2001 J Leukoc Biol;69, 1045-52)、ヒトB細胞から最近単離され、特徴付けられた(Wittenbergerらの文献、2001, J Mol Biol, 307, 799-813)。
【０００４】
GPR84(別名、EX33)は、9〜14の炭素鎖長を有する中鎖FFAがこの受容体のリガンドとして同定されるまでオーファンGPCRであり続けた(Wangらの文献(2006) J. Biol. Chem. 281:3457-64)。GPR84は、カプリン酸(C10:0)、ウンデカン酸(C11:0)、及びラウリン酸(C12:0)によって、それぞれ、5μM、9μM、及び11μMの効力で活性化されると記載された。2つの小分子: 3,3'ジ-インドリルメタン(DIM)(Wangらの文献(2006) J. Biol. Chem. 281:3457-64)及びエンベリン(WO 2007/027661号)も、いくらかのGPR84アゴニスト活性を有すると記載された。
【０００５】
GPR84発現は、免疫細胞、限定されないが、少なくとも多形核白血球(PMN)、好中球、単球、T細胞、B細胞で発現されることが示されている。(Wangらの文献、2006, The Journal of Biological Chemistry, 281, 45, 3457-3464、Yousefiらの文献、2001, Journal of Leukocyte Biology, 69, 1045-1052、Venkataraman及びKuoの文献、2005, Immunology Letters, 101, 144-153、WO2007/027661 A2号)。より高いレベルのGPR84は、T細胞及びB細胞よりも好中球及び好酸球で測定された。GPR84発現は、炎症応答の伝播において役割を果たし得る組織、例えば、肺、脾臓、骨髄で示された。
【０００６】
例えば、最近の総説において、Du Boisは、特発性肺線維症(IPF)などの間質性肺疾患の治療の現状を報告した。広範性の肺の瘢痕化をもたらし得る間質性肺疾患の異なる傷害性又は炎症性要因が300近く存在し、IPF病理の初期段階は、炎症を伴う可能性が極めて高く(Du Boisの文献、2010, Nat Rev, Drug Discovery, 9, 129)、抗炎症治療を伴う組合せ療法を使用することが有利であり得る。
【０００７】
GPR84の発現は、LPS刺激によって、単球/マクロファージで高度に上方調節された(Wangらの文献、2006, The Journal of Biological Chemistry, 281, 45, 3457-3464)。
【０００８】
GPR84ノックアウト(KO)マウスは生存能力があり、野生型同腹子対照と区別することができない(Venkataraman及びKuoの文献、2005, Immunology Letters, 101, 144-153)。様々なマイトジェンに応答したT細胞及びB細胞の増殖は、GPR84欠損マウスで正常であると報告されている(Venkataraman及びKuoの文献、2005, Immunology Letters, 101, 144-153)。GPR84 KO由来のTヘルパー2(Th2)分化T細胞は、野生型同腹子対照と比べて、より高いレベルの3つの主要なTh2サイトカインIL4、IL5、IL13を分泌した。対照的に、Th1サイトカインINFγの産生は、GPR84 KO及び野生型同腹子由来のTh1分化T細胞で同様であった(Venkataraman及びKuoの文献、2005, Immunology Letters, 101, 144-153)。
【０００９】
さらに、カプリン酸、ウンデカン酸、及びラウリン酸は、LPSで刺激されたRAW264.7マウスマクロファージ様細胞からのインターロイキン-12 p40サブユニット(IL-12 p40)の分泌を用量依存的に増大させた。炎症促進性サイトカインIL-12は、細胞性免疫の促進において極めて重要な役割を果たし、Tヘルパー1(Th1)応答を誘導及び維持することにより、並びにTヘルパー2(Th2)応答を阻害することにより病原体を除去する。中鎖FFAは、GPR84に対するその直接的な作用を通じて、Th1/Th2バランスに影響を及ぼし得る。
【００１０】
Berryらは、活動性結核(TB)の全血393遺伝子転写シグナチャーを同定した(Berryらの文献、2010, Nature, 466, 973-979)。GPR84は、この活動性TBの全血393遺伝子転写シグナチャーの一部であり、感染性疾患におけるGPR84の潜在的役割を示している。
【００１１】
GPR84発現は、骨髄-単球起源の中枢神経系(CNS)の一次免疫エフェクター細胞であるミクログリアでも記載されている(Bouchardらの文献、2007, Glia, 55:790-800)。末梢免疫細胞で観察されるように、ミクログリアにおけるGPR84発現は、炎症条件、例えば、TNFa及びIL1処理の下で高度に誘導されるが、特に、内毒素血症及び実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)でも高度に誘導され、神経炎症過程における役割を示唆している。これらの結果は、GPR84が、内毒素血症及び多発性硬化症期だけでなく、脳損傷、感染症、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)を含む、TNFα又はIL1b炎症促進性サイトカインが産生される全ての神経学的疾患においてCNSで上方調節されることを示唆している。
【００１２】
GPR84発現は、脂肪細胞でも観察され、炎症性刺激によって増強されることが示された(Nagasakiらの文献、2012)。これらの結果は、GPR84が、浸潤マクロファージからのTNFαに応答して脂肪細胞で出現し、脂肪症と糖尿肥満の悪循環を激化させることを示唆しており、したがって、GPR84活性の阻害は、内分泌及び/又は代謝性疾患の治療に有益であり得る。
【００１３】
したがって、本発明は、新規化合物、その製造方法、並びに炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療のための医薬品の製造におけるその使用を提供する。
【発明の概要】
【００１４】
(発明の概要)
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用である可能性がある、新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン化合物に関する。
【００１５】
本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を治療する方法も提供する。
【００１６】
したがって、本発明の第一の態様において、式Iaを有する本発明の化合物が開示される:
【化１】
2015500861.tif 000003
(式中、
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
-H、
-以下のもの
・OH、
・ハロ、
・CN、
・C1-6アルコキシ、
・C3-7シクロアルキル、
・S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、並びに
・フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
-1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
-1つの二重結合、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
-1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
-S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR5基で任意に置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
-以下のもの
・1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、もしくは
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール
で置換されたC1-4アルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、独立に、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択され;
R5は、オキソ又はR6であり;
R6は、
-OH、
-ハロ、
-NO2、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキル、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルコキシ、
-C3-7シクロアルキル、
-C(=O)OR8、
-C(=O)NR9R10、
-NHC(=O)-C1-4アルキル、
-CN、
-フェニル、
-O-フェニル、
-N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
-N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR11で任意に置換された、5〜6員ヘテロアリール
であり;
R7は、C1-4アルキル、又はハロであり;かつ
R8、R9、R10、及びR11の各々は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。さらに、本明細書に開示された医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製及び使用時に医薬として許容し得る。本発明のこの態様において、医薬組成物は、本発明の化合物との併用に好適なさらなる活性成分をさらに含むことができる。
【００１８】
本発明の別の態様において、本発明は、治療において使用するための本発明の新規化合物を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載されている疾患の中からの疾患、並びに特に、異常なGPR84の活性及び/又は異常なGPR84発現及び/又は異常なGPR84分布と関連し得るような疾患、例えば、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患に罹患しやすい又は該疾患に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載されている疾患から選択される疾患、特に、異常なGPR84の活性及び/又は異常なGPR84発現及び/又は異常なGPR84分布発現と関連し得る疾患、例えば、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療又は予防において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２１】
追加の態様において、本発明は、本発明の化合物を合成する方法を、本明細書に開示される代表的な合成プロトコル及び経路とともに提供する。
【００２２】
したがって、GPR84の活性を修飾し、それにより、それに原因として関連し得る任意の疾患を予防又は治療することができる本発明の化合物を提供することが本発明の主な目的である。
【００２３】
GPR84の活性及び/又は発現及び/又は分布に原因として関連し得る、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患などの、状態もしくは疾患又はそれらの症状を治療又は緩和することができる本発明の化合物を提供することが本発明のさらなる目的である
【００２４】
本発明のまたさらなる目的は、異常なGPR84の活性及び/又は異常なGPR84発現及び/又は異常なGPR84分布と関連する疾患、例えば、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を含む、種々の疾患状態の治療又は予防において使用し得る医薬組成物を提供することである。
【００２５】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２７】
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る、本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途指示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、下記に定義された部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義は、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなすことができることがさらに理解されるべきである。
【００２８】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、1つの又は2以上の(すなわち、少なくとも1つの)該冠詞の文法上の対象を指すために使用することができる。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は2以上の類似体を意味する。
【００２９】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐状とは、1以上のアルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピルが、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、及び1,2-ジメチルブチルである。特定のアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００３０】
「アルキレン」は、指定された数の炭素原子、特に、1〜6個の炭素原子、より具体的には、1〜4個の炭素原子を有する二価アルカンラジカル基を指し、これは、直鎖であっても、分岐状であってもよい。この用語は、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2-CH2-CH2-及び-CH(CH3)-CH2-)などの基によって例示される。
【００３１】
「アルケニレン」は、指定された数の炭素原子及び指定された数の二重結合、特に、2〜6個の炭素原子、より具体的には、2〜4個の炭素原子を有する二価アルケンラジカル基を指し、これは、直鎖であっても、分岐状であってもよい。この用語は、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、-C(CH3)=C(CH3)-、及び-CH2-C(CH3)=CH-などの基によって例示される。
【００３２】
「アルキニレン」は、指定された数の炭素原子及び指定された数の三重結合、特に、2〜6個の炭素原子、より具体的には、2〜4個の炭素原子を有する二価アルキンラジカル基を指し、これは、直鎖であっても、分岐状であってもよい。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-などの基によって例示される。
【００３３】
「アルコキシ」は、基O-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、指定された数の炭素原子を有する。特に、この用語は、基-O-C1-C6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００３４】
「アミノ」は、ラジカル-NH2を指す。
【００３５】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、指定された数の環員を含む、単環式又は多環式の芳香環構造を指す。特定のアリール基は、6〜10個の環員を有する。アリール基が単環式環系である場合、それは、優先的に6個の炭素原子を含有する。特定のアリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００３６】
「カルボキシ」は、ラジカル-C(O)OHを指す。
【００３７】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する環状非芳香族ヒドロカルビル基を指す。特定のシクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子を有する。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単一の環構造が挙げられる。
【００３８】
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
【００３９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００４０】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、該化合物又は基中の1以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置換されていることを意味する。ヘテロは、1〜5個、特に、1〜3個のヘテロ原子を有する上記のヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどのいずれかに適用することができる。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子及び指定された数の環員を含む、単環式又は多環式の芳香族環構造を意味する。特定のヘテロアリール基は、5〜10個の環員、又は5〜6個の環員を有する。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環式環、又は縮合5及び6員環、もしくは2つの縮合6員環、又はさらなる例として、2つの縮合5員環から形成される二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5未満である。5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、及びテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。6員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。別の5員環に縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール及びイミダゾイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール、及びピラゾロピリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、及びプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されるものである。
【００４２】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:
【化２】
2015500861.tif 000004
(ここで、各々のYは、>C=O、NH、O、及びSから選択される)。
【００４３】
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それに縮合した、N、O、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する安定な複素環式非芳香族環(ring)及び/又は環(rings)を指し、ここで、該基は、指定された数の環員を含有する。特定のヘテロシクロアルキル基は、4〜10個の環員、又は5〜7個の環員、又は5〜6個の環員を有する。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、5員もしくは6員単環式環、又は縮合5及び6員環もしくは2つの縮合6員環、又はさらなる例として、2つの縮合5員環から形成される二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1つの環窒素原子を含有する。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含み、1つの複素環式環を含む必要しかない。複素環式環の例としては、モルホリン、ピペリジン(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-アルキルピペラジン、例えば、N-メチルピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例としては、チオモルホリン並びにそのS-オキシド及びS,S-ジオキシド(特に、チオモルホリン)が挙げられる。またさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及びN-アルキルピペリジン、例えば、N-メチルピペリジンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の例示的な例に示されている:
【化３】
2015500861.tif 000005
(ここで、各々のWは、CH2、NH、O、及びSから選択され;かつ各々のYは、NH、O、CO、SO2、及びSから選択される)。
【００４４】
「ヒドロキシ」は、ラジカル-OHを指す。
【００４５】
「ニトロ」は、ラジカル-NO2を指す。
【００４６】
「置換された」は、1以上の水素原子が、各々独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)と置換されている基を指す。
【００４７】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００４８】
「チオアルコキシ」は、基-SR10を指し、ここで、R10は、指定された数の炭素原子を有するアルキル基である。特に、R10がC1-C6アルキルであるチオアルコキシ基。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、チオイソプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシであり、すなわち、1〜6個の炭素原子を有する。さらなる特定のチオアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００４９】
本明細書で使用されるように、「1以上で置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
【００５０】
有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかに関わらず、安定で、化学的に実現可能な複素環式環中のヘテロ原子の最大数が、環のサイズ、不飽和の度合い、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、複素環式環は、芳香族複素環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００５１】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００５２】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する、化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的に、そのような塩としては:(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成されるか;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が挙げられる。塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがさらに挙げられる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【００５３】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００５４】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む、化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって関連している化合物の形態を指す。この物理的関連には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００５６】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００５７】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、重量などによって異なり得る。
【００５８】
「予防する」又は「予防」は、疾患の開始前に、疾患を引き起こす原因物質に暴露され又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクを低下させること(すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００５９】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療し又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与を挙げることができる。
【００６０】
任意の疾患もしくは障害を「治療する」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されることができない、少なくとも1つの物理的パラメータを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００６１】
本明細書で使用されるように、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性特発性関節炎、血管炎、乾癬、痛風、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、及び内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)を含む、疾患群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、及び炎症性腸疾患を指す。
【００６２】
本明細書で使用されるように、「感染性疾患」という用語は、細菌感染性疾患を指し、敗血症、菌血症性敗血症(septicemia)、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核症、及び例えば、エルシニア属(Yersinia)、サルモネラ属(Salmonella)、クラミジア属(Chlamydia)、赤痢菌属(Shigella)、又は腸内細菌種が関与する他の感染症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「自己免疫疾患」という用語は、閉塞性気道疾患(COPD(慢性閉塞性肺疾患)などの疾患を含む)、乾癬、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過敏)、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、血管炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含む疾患群を指す。特に、この用語は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患を指す。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「内分泌及び/又は代謝性疾患」という用語は、体内での特定のホルモンの過剰産生又は産生不足が関与し、一方で、代謝性障害により、特定の栄養素及びビタミンを処理する身体の能力が影響を受ける疾患群を指す。内分泌障害としては、特に、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、並びに卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)が挙げられる。代謝性障害のいくつかの例としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用されるように、「免疫細胞機能の障害が関与する疾患」という用語は、再発性及び長引くウイルス及び細菌感染症、並びに遅い回復などの症状を伴う疾患を含む。他の目に見えない症状は、腸内又は全身の寄生虫、酵母、及び細菌性病原体を完全に死滅させる能力の欠如であり得る。
【００６６】
本明細書で使用されるように、「神経炎症性疾患」という用語は、炎症、脱髄、及び軸索損傷と関連する突然の神経学的欠損を特徴とする疾患又は障害を指し、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、自己免疫性脳脊髄炎などの疾患を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
「本発明の化合物」、及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、その表現には、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物が含まれる。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、それらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００６８】
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-6アルキル)、範囲の引用は、該範囲の各々のメンバーの表示とみなされるべきである。
【００６９】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgard, Hの文献、プロドラッグの設計(Design of Prodrugs), 7-9頁, 21-24頁, Elsevier, Amsterdam 1985参照)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などが含まれる。本発明の化合物上に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1〜C8アルキルエステル、及び置換又は非置換C6-10アリールエステルである。
【００７０】
本明細書で使用されるように、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の同位体比率を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)、又は同類のものなどの1以上の非放射性同位体を含有することができる。そのような同位体置換が行なわれる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の能力の範囲内で決定され得るということが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用することができる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含むことができる。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)研究において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【００７１】
本明細書に提供される化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７２】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。その原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００７３】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、エナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレログ(Cahn and Prelog)のR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７４】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置換の点で異なる、化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ-(aci-)及びニトロ-形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００７５】
互変異性形態は、関心対象の化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【００７６】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成されることができる。
【００７７】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【００７８】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じることが認識されるであろう。
【００７９】
(化合物)
本発明は、GPR84に拮抗し、かつ炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の治療に有用であり得る、新規化合物に関する。
【００８０】
本発明は、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによって、炎症状態を伴う疾患(例えば、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を治療する方法も提供する。本発明の化合物は、GPR84の阻害剤である。
【００８１】
したがって、本発明の第一の態様において、式Iaを有する本発明の化合物が開示される:
【化４】
2015500861.tif 000006
(式中、
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
-H、
-以下のもの
・OH、
・ハロ、
・CN、
・C1-6アルコキシ、
・C3-7シクロアルキル、
・S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、並びに
・フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
-1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
-1つの二重結合、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
-1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
-S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR5基で任意に置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
-以下のもの
・1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、もしくは
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール
で置換されたC1-4アルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、独立に、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択され;
R5は、オキソ又はR6であり;
R6は、
-OH、
-ハロ、
-NO2、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキル、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルコキシ、
-C3-7シクロアルキル、
-C(=O)OR8、
-C(=O)NR9R10、
-NHC(=O)-C1-4アルキル、
-CN、
-フェニル、
-O-フェニル、
-N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
-N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR11で任意に置換された5〜6員ヘテロアリール
であり;
R7は、C1-4アルキル、又はハロであり;かつ
R8、R9、R10、及びR11の各々は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)。
【００８２】
さらなる実施態様において、式Ibを有する本発明の化合物が開示される:
【化５】
2015500861.tif 000007
(式中、R1、L1、及びGは、先に記載されている通りである)。
【００８３】
またさらなる実施態様において、式Icを有する本発明の化合物が開示される:
【化６】
2015500861.tif 000008
(式中、R1、L1、及びGは、先に記載されている通りである)。
【００８４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIcによるものであり、式中、R1は、Me、F、又はClである。
【００８５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIcによるものであり、式中、R1はHである。
【００８６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIa、IIb、又はIIcによるものである:
【化７】
2015500861.tif 000009
(式中、L1及びR2は、先に記載されている通りである)。
【００８７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、IIIb、又はIIIcによるものである:
【化８】
2015500861.tif 000010
(式中、L1、W、L2、及びR2は、先に記載されている通りである)。
【００８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、IVb、又はIVcによるものである:
【化９】
2015500861.tif 000011
(式中、L1、W、L3、及びR3は、先に記載されている通りである)。
【００８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVcのいずれか1つによるものであり、式中、L1は、存在しないか、又は-O-である。好ましい実施態様において、L1は存在しない。
【００９０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVcのいずれか1つによるものであり、式中、L1は-NR4a-であり、ここで、R4aは、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、R4aは、H、Me、Et、又はシクロプロピルである。より好ましい実施態様において、R4aはHである。
【００９１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IVcのいずれか1つによるものであり、式中、WはC1-4アルキレンである。好ましい実施態様において、Wは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、又は-CH2-CH2-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-CH2-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-CH2-である。
【００９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IVcのいずれか1つによるものであり、式中、Wは、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレンである。好ましい実施態様において、Wは、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、又は-CH=CH-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-CH=CH-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-CH=CH-である。
【００９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IVcのいずれか1つによるものであり、式中、Wは、1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンである。好ましい実施態様において、Wは、-C≡C-、-CH2-C≡C-、又は-C≡C-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-C≡C-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-C≡C-である。
【００９４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、L2は存在しない。別の実施態様において、L2は-O-である。
【００９５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、L1は、存在しないか、又は-O-であり、WはC1-4アルキレンであり;かつL2及びR2は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、Wは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-CH2-である。別の好ましい実施態様において、Wは-CH2-CH2-である。
【００９６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、L1は、存在しないか、又は-O-であり、Wは、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレンであり;かつL2及びR2は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、Wは、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、又は-CH=CH-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-CH=CH-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-CH=CH-である。
【００９７】
また別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、L1は存在せず、Wは、1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;かつL2及びR2は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、Wは、-C≡C-、-CH2-C≡C-、又は-C≡C-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-C≡C-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-C≡C-である。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、L1及びL2は存在せず、WはC1-4アルキレンであり;かつR2は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、Wは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-CH2-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-CH2-である。
【００９９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、L1及びL2は存在せず、Wは、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレンであり;かつR2は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、Wは、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、又は-CH=CH-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-CH=CH-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-CH=CH-である。
【０１００】
また別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、又はIIIa〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、L1及びL2は存在せず、Wは、1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;かつR2は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、Wは、-C≡C-、-CH2-C≡C-、又は-C≡C-CH2-である。より好ましい実施態様において、Wは-C≡C-である。別のより好ましい実施態様において、Wは-CH2-C≡C-である。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2はHである。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2はC1-8アルキルである。好ましい実施態様において、R2は、Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buである。より好ましい実施態様において、R2は、Me、Et、i-Pr、又はt-Buである。より好ましい実施態様において、R2はt-Buである。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2は、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、5〜6員ヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、並びにフェニルから選択される1〜3個の基で置換されたC1-8アルキルである。好ましい実施態様において、R2は、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、5〜6員ヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、並びにフェニルから選択される1〜3個の基で置換されたMe、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buである。別の好ましい実施態様において、R2は、OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、Oi-Pr、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びフェニルから選択される1〜3個の基で置換されたC1-8アルキルである。より好ましい実施態様において、R2は、OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びフェニルから選択される1〜3個の基で置換されたMe、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buである。
【０１０４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2は、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、5〜6員ヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、並びにフェニルから選択される1個の基で置換されたC1-8アルキルである。好ましい実施態様において、R2は、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、5〜6員ヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、並びにフェニルから選択される1個の基で置換されたMe、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buである。別の好ましい実施態様において、R2は、OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びフェニルから選択される1個の基で置換されたC1-8アルキルである。より好ましい実施態様において、R2は、OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びフェニルから選択される1個の基で置換されたMe、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buである。最も好ましい実施態様において、R2は、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)-C2H5、-CH(OH)-C3H7、-C(OH)(C2H5)2、-C(OH)H-CH(CH3)2、-C(OH)H-CH2-CH(CH3)2、-C(OH)H-C(CH3)3、-CH2-CN、-CH2-OCH3、-CH2-CH2-OCH3、-CH(OCH3)-CH3、-C(OCH3)H-CH(CH3)2、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロペンチル、-CH2-オキセタニル、-CH2-テトラヒドロフラニル、又は-CH2-テトラヒドロピラニルである。
【０１０５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2は、1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニルである。好ましい実施態様において、R2はシクロヘキセニルである。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2は、1つの二重結合、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルである。好ましい実施態様において、R2はジヒドロピラニルである。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2はC3-7シクロアルキルである。好ましい実施態様において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2は、1〜3個の独立に選択されるR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである。好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである。より好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルであり、ここで、R5は、オキソ、又はR6であり、ここで、R6は、OH、又はC1-6アルキルから選択される。最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここで、R5は、オキソ、又はR6であり、ここで、R6は、OH、又はC1-6アルキルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここで、R5はR6であり、R6はOHから選択される。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、式中、R2は、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキルである。好ましい実施態様において、R2は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである。
【０１１０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、R2は、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR5基で置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルである。好ましい実施態様において、R2は、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1個のR5基で置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルである。より好ましい実施態様において、R2は、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1個のR5基で置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5は、オキソ、又はR6から選択され、ここで、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される。別のより好ましい実施態様において、R2は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルであり、その各々は、1個のR5基で置換されている。最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルであり、ここで、R5は、オキソ、又はR6から選択され、ここで、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである。好ましい実施態様において、R2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。
【０１１２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである。好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである。より好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。別のより好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される。最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されている、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される。別の最も好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はフェニルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されている、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、R2はC6-10アリールである。好ましい実施態様において、R2はフェニルである。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIcのいずれか1つによるものであり、R2は、1個以上の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである。好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである。より好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールであり、ここで、各々のR6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又は-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される。別のより好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールであり、ここで、各々のR6基は-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各々のR9及びR10は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される。また別のより好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルである。最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される。別の最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各々のR9及びR10は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は、F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、及び-NHC(=O)Meから選択される。別のさらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は、-C(=O)NH2及び-C(=O)NHMeから選択される。
【０１１５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、IVa、IVb、又はIVcのいずれか1つによるものであり、式中、L3は-NR4b-であり、かつR4bは、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、R4bは、H、Me、Et、又はシクロプロピルである。より好ましい実施態様において、R4aはHである。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、IVa、IVb、又はIVcのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、又はN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキルである。好ましい実施態様において、R3は、その各々が、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、又はN、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリールで置換されている、Me又はEtである。別の好ましい実施態様において、R3は、その各々が1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されているフェニル又はピリジルで置換されたC1-4アルキルである。より好ましい実施態様において、R3は、フェニル又はピリジルで置換されたC1-4アルキルである。より好ましい実施態様において、R3は、その各々が、Me、Et、F、又はClで置換されているフェニル又はピリジルで置換されたC1-4アルキルである。最も好ましい実施態様において、R3は、Me又はEtであり、その各々は、フェニル又はピリジルで置換されている。より好ましい実施態様において、R3は、Me又はEtであり、その各々は、フェニル又はピリジルで置換されており、その各々は、Me、Et、F、又はClで置換されている。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、IVa、IVb、又はIVcのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである。好ましい実施態様において、R3はピリジルである。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、IVa、IVb、又はIVcのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各々のR7基は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、R3は、1個以上の独立に選択されるR7基で置換されたピリジルであり、ここで、各々のR7基は、先に記載されている通りである。別の好ましい実施態様において、R3は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各々のR7基は、Me、Et、F、及びClから選択される。より好ましい実施態様において、R3は、1個以上の独立に選択されるR7基で置換されたピリジルであり、ここで、各々のR7基は、Me、Et、F、及びClから選択される。最も好ましい実施態様において、R3は、Me、Et、F、及びClから選択される1個のR7基で置換されたピリジルである。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、IVa、IVb、又はIVcのいずれか1つによるものであり、式中、R3はC6-10アリールである。好ましい実施態様において、R3はフェニルである。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Ic、IVa、IVb、又はIVcのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、1個以上の独立に選択されるR7基で置換されたC6-10アリールであり、ここで、各々のR7基は、先に記載されている通りである。好ましい実施態様において、R3は、1個以上の独立に選択されるR7基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7基は、先に記載されている通りである。別の好ましい実施態様において、R3は、1個以上の独立に選択されるR7基で置換されたC6-10アリールであり、ここで、各々のR7基は、Me、Et、F、及びClから選択される。より好ましい実施態様において、R3は、1個以上の独立に選択されるR7基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR7基は、Me、Et、F、及びClから選択される。最も好ましい実施態様において、R3は、Me、Et、F、及びClから選択される1個のR7基で置換されたフェニルである。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、Vc、又はVdによるものである:
【化１０】
2015500861.tif 000012
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
【０１２２】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、Vc、又はVdによるものではない。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式VIa、VIb、VIc、又はVIdによるものである:
【化１１】
2015500861.tif 000013
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
【０１２４】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式VIa、VIb、VIc、又はVIdによるものではない。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、又はVIIdによるものである:
【化１２】
2015500861.tif 000014
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、又はVIIbによるものであり、式中、R2はC3-7シクロアルキルである。好ましい実施態様において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルである。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、又はVIIbによるものであり、式中、R2はC3-7シクロアルキルではない。好ましい実施態様において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではない。より好ましい実施態様において、R2はシクロプロピルではない。
【０１２８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、又はVIIbによるものであり、式中、R2は、1〜3個の独立に選択されるR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである。好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである。より好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルであり、ここで、R5は、オキソ、又はR6であり、ここで、R6は、OH、又はC1-6アルキルから選択される。最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここで、R5は、オキソ、又はR6であり、ここで、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここで、R5はOHである。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa、又はVIIbによるものであり、式中、R2は、1〜3個の独立に選択されるR5基で置換されたC3-7シクロアルキルではない。好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルではない。より好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではない。別のより好ましい実施態様において、R2は、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルではなく、ここで、R5は、オキソ、又はR6であり、ここで、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される。最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではなく、ここで、R5は、オキソ、又はR6であり、ここで、R6は、OH、及びC1-6アルキルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が1個のR5基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルではなく、ここで、R5はOHである。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc、又はVIIdによるものであり、式中、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである。好ましい実施態様において、R2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc、又はVIIdによるものであり、式中、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールではない。好ましい実施態様において、R2は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではない。
【０１３２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc、又はVIIdによるものであり、式中、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである。好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである。より好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである。別のより好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される。最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されている、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される。別の最も好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されている、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルであり、ここで、各々のR6は、独立に、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される。
【０１３３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc、又はVIIdによるものであり、式中、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールではない。好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールではない。より好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではない。別のより好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールではなく、ここで、各々のR6は、独立に、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される。最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されている、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではなく、ここで、各々のR6は、独立に、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される。別の最も好ましい実施態様において、R2は、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールではなく、ここで、各々のR6は、独立に、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、その各々が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されている、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルではなく、ここで、各々のR6は、独立に、OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、シクロプロピル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc、又はVIIdによるものであり、式中、R2はC6-10アリールである。好ましい実施態様において、R2はフェニルである。
【０１３５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、又はVIdによるものであり、式中、R2はC6-10アリールではない。好ましい実施態様において、R2はフェニルではない。
【０１３６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc、又はVIIdによるものであり、式中、R2は、1個以上の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである。好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである。より好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールであり、ここで、各々のR6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される。別のより好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールであり、ここで、各々のR6基は-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各々のR9及びR10は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される。別のより好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルである。最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される。別の最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各々のR9及びR10は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は、F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、-、及び-NHC(=O)Meから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルであり、ここで、各々のR6基は、C(=O)NH2及び-C(=O)NHMeから選択される。
【０１３７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc、又はVIIdによるものであり、式中、R2は、1個以上の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールではない。好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールではない。より好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールではなく、ここで、各々のR6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される。別のより好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールではなく、ここで、各々のR6基は-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各々のR9及びR10は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される。別のより好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルではない。最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルではなく、ここで、各々のR6基は、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及び-NHC(=O)-C1-4アルキルから選択される。別の最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルではなく、ここで、各々のR6基は-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各々のR9及びR10は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルではなく、ここで、各々のR6基は、F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、-、及び-NHC(=O)Meから選択される。さらなる最も好ましい実施態様において、R2は、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルではなく、ここで、各々のR6基は、C(=O)NH2及び-C(=O)NHMeから選択される。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、以下のものから選択される:
9-アリルオキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-ベンゾフラン-2-イル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペント-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピラジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-2-フルオロ-ベンズアミド、
N-{3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-フェニル}-アセトアミド、
9-シクロプロピルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキス-1-エニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペント-4-インニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-N-メチル-ベンズアミド、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-クロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-5-フルオロ-ベンズアミド、
9-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-イソニコチノニトリル、
9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ニコチノニトリル、
9-tert-ブトキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-tert-ブチル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヘキス-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロプ-1-イニル]-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキス-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-ベンジルアミノ-プロプ-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[1-(3-メチル-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキス-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-[2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
2-[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル、
9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-イミダゾール-1-イル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルオキシメチル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-アリルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロプ-1-イニル}-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-ブチルアミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エチル-ヘキシルアミノ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-エトキシ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-フルオロ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルオキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロプロピルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(4,4-ジメチル-ペンチルオキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロヘキシルアミノ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-シクロペンチルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【０１３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、以下のものから選択される:
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、
2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン、及び
2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【０１４０】
一実施態様において、本発明の化合物は、9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンである。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンではない。
【０１４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１４３】
一態様において、本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１４４】
一態様において、本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１４５】
一態様において、本発明の化合物は、遊離塩基又は医薬として許容し得る塩として存在する。
【０１４６】
一態様において、本発明の化合物は、溶媒和物である。
【０１４７】
一態様において、本発明の化合物は、該化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１４８】
ある態様において、本発明は、上記の式による本発明の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝により切断される基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgard, Hの文献、プロドラッグの設計(Design of Prodrugs), 7-9頁, 21-24頁, Elsevier, Amsterdam 1985参照)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などが含まれる。本発明の化合物上に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C12置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
【０１５０】
各々の実施態様についての特定の基は、概して、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、上記の式、及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数について、それぞれ指定された特定のメンバー又は基のうちの1つ又は複数から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１５１】
各々の実施態様についての特定の基は、概して、上で個別に列挙されているが、本発明の化合物は、1以上の変数(例えば、R基)が、上記の式(複数可)のいずれかによる1以上の実施態様から選択される化合物であり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１５２】
或いは、基もしくは実施態様、又はそれらの組合せからの1以上の特定の変数の除外もまた、本発明により企図される。
(条項)
1.式Iaによる化合物、又は医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは該医薬として許容し得る塩の溶媒和物:
【化１３】
2015500861.tif 000015
(式中、
R1は、H、Me、又はハロであり;
L1は、存在しないか、又は-O-、-S-、もしくは-NR4a-であり;
Gは、
R2、
-W-L2-R2、又は
-W-L3-R3であり;
Wは、C1-4アルキレン、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレン、又は1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンであり;
L2は、存在しないか、又は-O-であり;
R2は、
-H、
-以下のもの
・OH、
・ハロ、
・CN、
・C1-6アルコキシ、
・C3-7シクロアルキル、
・S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール、並びに
・フェニル
から独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-8アルキル、
-1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニル、
-1つの二重結合、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニル、
-1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
-S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR5基で任意に置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1〜3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR6基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
L3は-NR4b-であり;
R3は、
-以下のもの
・1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール、もしくは
・N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール
で置換されたC1-4アルキル、
-N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、5〜10員ヘテロアリール、又は
-1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換されたC6-10アリール
であり;
各々のR4a及びR4bは、独立に、H、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択され;
R5は、オキソ又はR6であり;
R6は、
-OH、
-ハロ、
-NO2、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルキル、
-ハロ及びOHから独立に選択される1〜3個の基で任意に置換されたC1-6アルコキシ、
-C3-7シクロアルキル、
-C(=O)OR8、
-C(=O)NR9R10、
-NHC(=O)-C1-4アルキル、
-CN、
-フェニル、
-O-フェニル、
-N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、又は
-N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む;1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、CN、ハロ、及び-C(=O)OR11で任意に置換された、5〜6員ヘテロアリール
であり;
R7は、C1-4アルキル、又はハロであり;かつ
R8、R9、R10、及びR11の各々は、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)。
2.式Ibによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１４】
2015500861.tif 000016
(式中、R1、L1、及びGは、先に記載されている通りである)。
3.式Icによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１５】
2015500861.tif 000017
(式中、R1、L1、及びGは、先に記載されている通りである)。
4.R1が、Me、F、又はClである、条項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5.R1がHである、条項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6.式IIa、IIb、又はIIcによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１６】
2015500861.tif 000018
(式中、L1及びR2は、請求項1に記載されている通りである)。
7.式IIIa、IIIb、又はIIIcによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１７】
2015500861.tif 000019
(式中、L1、W、L2、及びR2は、先に記載されている通りである)。
8.式IVa、IVb、又はIVcによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１８】
2015500861.tif 000020
(式中、L1、W、L3、及びR3は、請求項1に記載されている通りである)。
9.L1が存在しない、条項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10.L1が-O-である、条項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11.L1が-NR4a-であり、かつR4aが、H、Me、Et、又はシクロプロピルである、条項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12.L1が-NR4a-であり、かつR4aがHである、条項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13.WがC1-4アルキレンである、条項1〜5又は7〜11のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14.Wが、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、又は-CH2-CH2-CH2-である、条項13記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15.Wが-CH2-CH2-である、条項14記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16.Wが、1つの二重結合を有するC2-4アルケニレンである、条項1〜5又は7〜11のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17.Wが、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、又は-CH=CH-CH2である、条項16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18.Wが-CH=CH-である、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19.Wが、1つの三重結合を有するC2-4アルキニレンである、条項1〜5又は7〜11のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20.Wが、-C≡C-、-CH2-C≡C-、又は-C≡C-CH2-である、条項19記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21.Wが-C≡C-である、条項20記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22.L2が-O-である、条項1〜5、7、又は9〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23.L2が存在しない、条項1〜5、7、又は9〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24.L1及びL2が存在せず、かつWが、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-である、条項1〜5、7、又は9〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25.L1及びL2が存在せず、かつWが、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、又は-CH=CH-CH2-である、条項1〜5、7、又は9〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26.L1及びL2が存在せず、かつWが、-C≡C-、-CH2-C≡C-、又は-C≡C-CH2-である、条項1〜5、7、又は9〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27.R2がHである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28.R2がC1-8アルキルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29.R2が、Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buである、条項28記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30.R2が、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、5〜6員ヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、並びにフェニルから選択される1個の基で置換されたC1-8アルキルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31.R2が、Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、又はt-Buであり、その各々が、OH、ハロ、CN、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル(S及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、5〜6員ヘテロアリール(N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)、並びにフェニルから選択される1個の基で置換されている、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32.R2が、OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びフェニルから選択される1個の基で置換されたC1-8アルキルである、条項30のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33.R2が、1つの二重結合を含むC4-7シクロアルケニルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34.R2がシクロヘキセニルである、条項33記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35.R2が、1つの二重結合、並びにN、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクロアルケニルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36.R2がジヒドロピラニルである、条項35記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37.R2がC3-7シクロアルキルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38.R2が、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39.R5が、オキソ、又はR6であり、ここで、R6が、OH、及びC1-6アルキルから選択される、条項38記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40.R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項37、38、又は39記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41.R2が、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員ヘテロシクロアルキルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42.R2が、S及びOから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、1個のR5基で置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43.R5が、オキソ、又はR6から選択され、ここで、R6が、OH、及びC1-6アルキルから選択される、条項42記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44.R2が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである、条項41、42、又は43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47.各々のR6が、独立に、OH、ハロ、C1-6アルキル、1以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される、条項46記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48.R2が、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである、条項45、46、又は47記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49.R2がC6-10アリールである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50.R2が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである、条項1〜7又は9〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51.R6が、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(=O)-C1-4アルキル、及び-C(=O)NR9R10から選択され、ここで、各々のR9及びR10が、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、条項50記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52.R2がフェニルである、条項49、50、又は51記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53.L3が-NR4b-であり、かつR4bが、H、Me、Et、又はシクロプロピルである、条項1〜5又は8〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54.R3が、フェニル又はピリジルで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜5又は8〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55.R3が、その各々がMe、Et、F、又はClで置換されているフェニル又はピリジルで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜5又は8〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56.R3が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜5又は8〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57.R3が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである、条項1〜5又は8〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58.R7が、Me、Et、F、及びClから選択される、条項57記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59.R3がピリジルである、条項56、57、又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60.R3がC6-10アリールである、条項1〜5又は8〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61.R3が、1個以上の独立に選択されるR7基で置換されたC6-10アリールである、条項1〜5又は8〜21のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62.R7が、Me、Et、F、及びClから選択される、条項61記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63.R3がフェニルである、条項60、61、又は62記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64.式Vaによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１９】
2015500861.tif 000021
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
65.式Vbによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２０】
2015500861.tif 000022
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
66.式Vcによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２１】
2015500861.tif 000023
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
67.式Vdによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２２】
2015500861.tif 000024
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
68.式VIaによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２３】
2015500861.tif 000025
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
69.式VIbによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２４】
2015500861.tif 000026
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
70.式VIcによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２５】
2015500861.tif 000027
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
71.式VIdによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２６】
2015500861.tif 000028
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
72.式VIIaによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２７】
2015500861.tif 000029
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
73.式VIIbによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２８】
2015500861.tif 000030
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
74.式VIIcによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２９】
2015500861.tif 000031
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
75.式VIIdによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化３０】
2015500861.tif 000032
(式中、R2は、先に記載されている通りである)。
76.R2がC3-7シクロアルキルである、条項64、65、68、69、72、又は73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77.R2が、1個のR5基で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項64、65、68、69、72、又は73記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78.R5が、オキソ、又はR6であり、ここで、R6が、OH、又はC1-6アルキルである、条項77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79.R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項76、77、又は78記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリールである、条項66、67、70、71、74、又は75記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81.R2が、N、S、及びOから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換された、5〜10員ヘテロアリールである、条項66、67、70、71、74、又は75記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82.R6が、OH、ハロ、C1-6アルキル、1個以上のハロで置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CN、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクロアルキル、並びにフェニルから選択される、条項81記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83.R2が、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダニル、又はインダゾリルである、条項80、81、又は82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84.R2がC6-10アリールである、条項66、67、70、71、74、又は75記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85.R2が、1又は2個の独立に選択されるR6基で置換されたC6-10アリールである、条項66、67、70、71、74、又は75記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86.R6が、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NHC(=O)-C1-4アルキル、及び-C(=O)NR9R10から選択され、かつ各々のR9及びR10が、独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、条項85記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87.R2がフェニルである、条項84、85、又は86記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88.9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89.9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンではない、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【０１５３】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、かつ少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療されるべき疾患、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、重量、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、鼻腔内、及び吸入を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０１５５】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の活性材料を含有する。固体組成物の場合、典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、本発明の化合物は、通常、微量成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１５６】
経口投与に好適な液体形態としては、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを挙げることができる。固体形態としては、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の化合物を挙げることができる。
【０１５７】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水又は他の注射用担体に基づく。前述のように、そのような組成物中の活性化合物は、通常、微量成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０１５８】
経皮組成物は、通常、活性成分(複数可)を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を増進する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５９】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０１６０】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技術などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第17版, 1985, Mack Publishing社, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０１６１】
本発明の化合物は、持続放出形態で又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０１６２】
以下の製剤例は、本発明に従って調製し得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１６３】
(製剤1-錠剤)
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mgの錠剤(1錠当たり80〜90mgの活性アミド化合物)に成形することができる。
【０１６４】
(製剤2-カプセル剤)
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの活性アミド化合物)中に充填することができる。
【０１６５】
(製剤3-液剤)
本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【０１６６】
(製剤4-錠剤)
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性アミド化合物)に成形する。
【０１６７】
(製剤5-注射剤)
本発明の化合物を、緩衝滅菌食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０１６８】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０１６９】
(治療方法)
本発明の化合物は、異常なGPR84の活性及び/もしくは異常なGPR84発現及び/もしくは異常なGPR84分布に原因として関連し又はそれらに起因する哺乳動物の疾患を治療するための治療剤として使用することができる。
【０１７０】
したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療のための治療法としての使用を見出す。
【０１７１】
したがって、一態様において、本発明は、医薬品として使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
別の態様において、本発明は、医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書に開示される疾患を有するか、又は該疾患を有するリスクのある哺乳動物を治療する方法を提供する。特定の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患を有するか、又は該疾患を有するリスクのある哺乳動物を治療する方法を提供する。
【０１７４】
一態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための医薬として使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)から選択される。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)から選択される。
【０１７６】
追加の治療方法の態様において、本発明は、炎症性疾患に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。具体的な実施態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び特発性肺線維症(IPF)から選択される。
【０１７７】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患(例えば、炎症性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、血管炎、肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び間質性肺疾患(例えば、特発性肺線維症(IPF))))、神経炎症性疾患、感染性疾患、自己免疫疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、並びに/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患から選択される疾患を有するか、又は該疾患を有するリスクのある哺乳動物を治療する方法を提供する。
【０１７８】
一態様において、本発明は、神経炎症性疾患、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、自己免疫性脳脊髄炎の予防及び/又は治療のための医薬として使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、神経炎症性疾患、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、自己免疫性脳脊髄炎の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１８０】
追加の治療方法の態様において、本発明は、神経炎症性疾患、ギラン-バレー症候群(GBS)、多発性硬化症、軸索変性、自己免疫性脳脊髄炎に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１８１】
一態様において、本発明は、感染性疾患の予防及び/又は治療のための医薬として使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、感染性疾患は、敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核症、及び例えば、エルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、赤痢菌属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症から選択される。
【０１８２】
別の態様において、本発明は、感染性疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、感染性疾患は、敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核症、及び例えば、エルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、赤痢菌属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症から選択される。
【０１８３】
追加の治療方法の態様において、本発明は、感染性疾患に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。具体的な実施態様において、感染性疾患は、敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、全腸炎、結核症、及び例えば、エルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、赤痢菌属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症から選択される。
【０１８４】
一態様において、本発明は、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療のための医薬として使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、自己免疫疾患,及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１８６】
追加の治療方法の態様において、本発明は、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。具体的な実施態様において、自己免疫疾患及び/又は免疫細胞機能の障害が関与する疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、血管炎、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１８７】
一態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療のための医薬として使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、内分泌及び/又は代謝性疾患は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、真性糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、並びにくる病から選択される。
【０１８８】
別の態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患予防及び/又は治療のための医薬品の製造において使用するための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施態様において、内分泌及び/又は代謝性疾患は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、真性糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、並びにくる病から選択される。
【０１８９】
追加の治療方法の態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患に罹患しやすいか、又は該疾患に罹患している哺乳動物の治療及び/又は予防方法であって、本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。具体的な実施態様において、内分泌及び/又は代謝性疾患は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、真性糖尿病、副腎の疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、卵巣機能不全症(多嚢胞性卵巣症候群を含む)、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、並びにくる病から選択される。
【０１９０】
本発明のさらなる態様として、特に前述の状態及び疾患の治療又は予防における医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。また、本明細書に提供されるのは、前述の状態及び疾患のうちの1つを治療又は予防するための医薬品の製造における該化合物の使用である。
【０１９１】
本方法の特定のレジメンは、炎症性疾患に苦しむ対象に、該対象における炎症のレベルを低下させ、かつ好ましくは、該炎症の原因となるプロセスを終結させるのに十分な時間、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。本方法の特別な実施態様は、炎症性疾患の発症に苦しむか又は該疾患を発症しやすい対象に、該患者の炎症を、それぞれ、低下させるか又は予防し、かつ好ましくは、該炎症の原因となるプロセスを終結させるのに十分な時間、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１９２】
注射用量レベルは、約1〜約120時間、特に、24〜96時間全て、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれよりも多くの予充填ボーラスを投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約2g/日を超えないと考えられる。
【０１９３】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０１９４】
疾患の開始を妨げるために使用される場合、本発明の化合物は、該疾患を発症するリスクのある患者に、通常、医師の助言に従って、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定の疾患を発症するリスクのある患者には、通常、該疾患の家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾患を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような併用投与に安全かつ有効であることが明らかにされている他の化合物を含む、他の治療剤との組合せで投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、顕著により少ない用量の各々を使用し、それにより、認められる副作用を低下させることが可能になる。
【０１９６】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノレートモフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定するものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、アウロチオマレイン酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(例えば、限定するものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリブマブ、リツキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、トシリズマブ、インターロイキン1遮断薬、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似体)、アルキル化剤,(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソ尿素、白金化合物、その他)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン  アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)、及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ(Remicade(商標))、エタネルセプト(Enbrel(商標))、又はアダリブマブ(Humira(商標)))、ミコフェノレート、フィンゴリモド、及びミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、感染性疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては、抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、本発明の化合物は、人体の任意の器官の感染の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア剤、並びにクロラムフェニコール、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、リファマイシン、チアンフェニコール、及びチニダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
一実施態様において、本発明の化合物は、血管炎の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、ステロイド(例えば、プレドニソン、プレドニゾロン)、シクロホスファミド、及び皮膚感染症の場合、最終的に抗生物質(例えば、セファレキシン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、IPFの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、ピルフェニドン及びボセンタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸収)  長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、ホスホジエステラーゼ-4阻害剤(例えば、ロフルミラスト)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セテリジン(ceterizine)、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療と組み合わせて投与することができ、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニソン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈内又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルレン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０２０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレドニソン、ブデソニド)  合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリブマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
当業者には明らかであるように、共投与によって、2以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。2以上の薬剤は、単一の製剤中で同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与してもよい。
【実施例】
【０２０６】
(一般的な合成手順)
(概略)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
【０２０７】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である。例えば、数多くの保護基、並びにそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis), Wiley-Blackwell;第4改訂版(2006)、及びその中に引用されている参考文献に記載されている。
【０２０８】
以下の方法は、本明細書において先に記載されている代表的な6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの調製に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製されることができる。
【０２０９】
全ての試薬は商用等級であり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受け取った状態で使用された。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用された。別途規定されない限り、試薬等級溶媒が他の全ての場合に使用された。カラムクロマトグラフィーは、シリカ標準(30〜70μm)上で実施された。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲル60 F-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施された。1H NMRスペクトルは、Bruker Advance 400 NMRスペクトロメータ(400MHz)又はBruker Advance 300 NMRスペクトロメータ(300MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部基準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピークと比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、二重線の二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MSスペクトロメータ又はAgilent 1100 Series LC/MSDのいずれかで得られた。分析的LCMS:使用したカラム、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、又はWaters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30mm L、又はWatersのXBridge C18 3.5μm、2.1mm ID×50mm L。全ての方法でMeCN/H2O勾配が使用されている。MeCN及びH2Oは、0.1％ギ酸又はNH3(10mM)のいずれかを含有する。分取LCMS:使用したカラム、Waters XBridge Prep C18 5μm、ODB 30mm ID×100mm L。全ての方法でMeOH/H2O勾配又はMeCN/H2O勾配のいずれかが使用されている。MeOH、MeCN、及びH2Oは、0.1％ギ酸又は0.1％ジエチルアミンのいずれかを含有する。分析的キラルLC:使用したカラム、Chiralpak IA 5μm 250×4.6mm。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて実施された。
【０２１０】
表１：実験項で使用される略語の一覧
【表１】
2015500861.tif 000033
2015500861.tif 000034
【０２１１】
(一般的な合成方法)
(中間体)
本発明による化合物を調製するための中間体を、以下のスキームに従って生成させることができる。
【化３１】
2015500861.tif 000035
【０２１２】
(中間体1: [2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-尿素)
3-メトキシフェネチルアミン(100g、661.3mmol、1当量)、尿素(157.3g、2619.0mmol、4当量)、AcOH(36mL)、及び水性HCl(12mL)のH2O(800mL)溶液を還流下で5日間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、固体を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させると、中間体1が得られた。
【化３２】
2015500861.tif 000036
【０２１３】
(中間体2: [2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-尿素)
中間体1(72g、370.7mmol)の濃HBr(500mL)溶液を還流下で一晩加熱した。反応混合物を、NaHCO3の添加により塩基性pHにし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、中間体2が得られた。
【化３３】
2015500861.tif 000037
【０２１４】
(中間体3: [2-(3-アリルオキシ-フェニル)-エチル]-尿素)
中間体2(45g、249.7mmol、1当量)及びK2CO3(103.5g、749.1mmol、3当量)の窒素雰囲気下の無水DMF(300mL)溶液に、臭化アリル(50.5mL、499.4mmol、2当量)を添加した。反応混合物を2.5日間撹拌し、その後、DMFを蒸発乾固させた。残渣をEtOAcに溶解させ、飽和Na2CO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、中間体3が得られた。
【化３４】
2015500861.tif 000038
【０２１５】
(中間体4: 1-[2-(3-アリルオキシ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-2,4,6-トリオン)
ナトリウム(20.06g、872mmol、1当量)をEtOH(1.4L)に溶解させた。マロン酸ジエチル(132.4mL、872mmol、1当量)を添加し、反応混合物を還流下で1時間加熱した。EtOH(300mL)中の中間体3(96g、436mmol、0.5当量)を添加し、反応混合物を還流下で12時間加熱した。反応液をRTに冷却し、1N水性HClを添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、中間体4が得られた。
【化３５】
2015500861.tif 000039
MW(計算値):288.3; MW(観測値):289.3(M＋1)
【０２１６】
(中間体5: 9-アリルオキシ-2-クロロ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
中間体4(20g、69.4mmol、1当量)のPOCl3(150mL)溶液を50℃で3日間撹拌した。POCl3を真空下で蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3でクエンチした。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、中間体5が得られた。
【化３６】
2015500861.tif 000040
MW(計算値):288.7; MW(観測値):289.3(M+1)
【０２１７】
(一般的方法)
(一般的方法A:)
【化３７】
2015500861.tif 000041
NaH(2当量、鉱油中60％)の0℃の無水DCM溶液に、適切なキラリティを有する2-ヒドロキシメチル-[1,4]ジオキサン(2当量)を添加し、15分後、中間体5(1当量)を0℃で添加し、反応液をRTで終了まで撹拌する。飽和NH4Clを反応混合物に添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。所望の生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０２１８】
2-ヒドロキシメチル-[1,4]ジオキサン、(R)2-ヒドロキシメチル-[1,4]ジオキサン、及び(S)2-ヒドロキシメチル-[1,4]ジオキサンは市販されているか、又は容易に調製することができる[Young Kimらの文献; Bioorganic & Medicinal Chemistry 15(2007) 2667-2679]。
【０２１９】
(一般的方法Aの例示的合成:)
(化合物118: 9-アリルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
(R)2-ヒドロキシメチル-[1,4]ジオキサン(56.6g、479mmol、2当量)及びNaH(19.9g、479mmol、2当量、鉱油中60％)の無水DCM(300mL)溶液を0℃で30分間撹拌した。無水DCM(700mL)溶液中の中間体5(69.2g、240mmol、1当量)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。飽和NH4Clを添加し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製すると、化合物118が得られた。
【化３８】
2015500861.tif 000042
【０２２０】
(化合物1: 9-アリルオキシ-2-(-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
化合物1を、一般的方法Aを用いて、2-ヒドロキシメチル-[1,4]ジオキサンから調製した。
【化３９】
2015500861.tif 000043
MW(計算値):370.4; MW(観測値):371.4(M+1)
【０２２１】
(化合物117: 9-アリルオキシ-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
化合物117を、一般的方法Aを用いて、(S)2-ヒドロキシメチル-[1,4]ジオキサンから調製した。
【化４０】
2015500861.tif 000044
MW(計算値):370.4; MW(観測値):371.2(M+1)
【０２２２】
(一般的方法B:)
【化４１】
2015500861.tif 000045
化合物1、117、又は118(1当量)のDCM/MeOH(1/1)の混合物中の懸濁液に、K2CO3(2当量)及びPd(PPh3)4(0.05当量)を添加する。反応混合物を脱気した後、RTで撹拌する。終了後、水を該反応混合物に添加し、水層を分離する。水溶液のpHを2M水性HClでpH 1に調整する。沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させると、中間体6、7、又は8が得られる。
【０２２３】
(一般的方法Bの例示的合成:)
(中間体6: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
化合物118(31.15g、84.2mmol、1当量)のDCM/MeOH(1/1、800mL)の混合物中の懸濁液に、K2CO3(23.2g、138.2mmol、2当量)及びPd(PPh3)4(4.86g、4.21mmol、0.05当量)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。水(800mL)を添加し、水層を分離した。水溶液のpHを2M水性HClでpH 1に調整する。沈殿物を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させると、中間体6が得られた。
【化４２】
2015500861.tif 000046
MW(計算値):330.4; MW(観測値):331.3(M+1)
【０２２４】
(中間体7: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
中間体7を、一般的方法Bを用いて、化合物117から調製した。
【化４３】
2015500861.tif 000047
【０２２５】
(中間体8: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
中間体8を、一般的方法Bを用いて、化合物1から調製した。
【化４４】
2015500861.tif 000048
MW(計算値):330.4; MW(観測値):331.0(M+1)
【０２２６】
(一般的方法C:)
中間体6、7、又は8(1当量)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.2当量)、及びEt3N(1.3当量)の窒素下のDCM溶液をRTで終了まで撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗製物をiPrOHからの結晶化により精製すると、中間体9、10、又は11が得られる。
【０２２７】
(一般的方法Cの例示的合成:)
(中間体9:トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル)
中間体6(24g、72.7mmol、1当量)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(31.15g、87.2mmol、1.2当量)、及びEt3N(13.2mL、94.4mmol、1.3当量)の窒素雰囲気下のDCM(700mL)溶液をRTで一晩撹拌する。反応混合物を濃縮する。粗製物をiPrOH(75mL)中に取り、還流下で加熱し、RTに冷却する。RTで2日後、固体を濾過して除去し、乾燥させると、中間体9が得られる。
【化４５】
2015500861.tif 000049
【０２２８】
(中間体10:トリフルオロ-メタンスルホン酸2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル)
中間体10を、一般的方法Cを用いて、中間体7から調製した。
【０２２９】
【化４６】
2015500861.tif 000050
【０２３０】
(中間体11:トリフルオロ-メタンスルホン酸2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルエステル)
中間体11を、一般的方法Cを用いて、中間体8から調製した。
【化４７】
2015500861.tif 000051
MW(計算値):462.4; MW(観測値):463.3(M+1)
【化４８】
2015500861.tif 000052
【０２３１】
(中間体13: 9-アミノ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン塩酸塩)
(工程1: 9-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体12))
中間体9(1g、2.16mmol、1当量)、Pd(OAc)2(24mg、0.11mmol  0.05当量)、Cs2CO3(2.11g、6.48mmol、3当量)  BINAP(134mg、0.21mmol、0.1当量)、及びベンゾフェノンイミン(587mg、3.24mmol、1.5当量)のトルエン(20mL)溶液を、マイクロ波中、150℃で45分間加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、粗混合物を水中に取り、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、中間体12の9-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンが得られ、これを次の工程で直ちに使用した。
【０２３２】
(工程2: 9-アミノ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン塩酸塩(中間体13))
最小限のDCM/Et2O中の中間体12の溶液に、Et2O(4mL)中の2N HClを添加した。沈殿物を濾過して除去し、乾燥させると、中間体13が得られた。
【化４９】
2015500861.tif 000053
MW(計算値):329.4; MW(観測値):330.2(M+1)
【０２３３】
(一般的方法D:)
【化５０】
2015500861.tif 000054
対応するアルコール(2当量)をNaH(2当量、鉱油中60％)の0℃のTHF溶液に添加する。反応液をRTまで30分間温め、その後、再び0℃で冷却する。ブロモメチルトリフルオロボレート(1当量)を該反応液に一度に添加し、混合物をRTで数時間から3日間撹拌する(19F-NMRでモニタリングする)。反応液をKHF2(1.5M、3当量)溶液でクエンチし、混合物を蒸発乾固させる。残渣をアセトンに懸濁させ、無機物を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を最小量のアセトンに懸濁させ、Et2Oを添加し、生成物を濾過により得る。
【０２３４】
(一般的方法Dの例示的合成:)
(中間体14:テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール-メチル トリフルオロボレート)
【化５１】
2015500861.tif 000055
テトラヒドロ-ピラン-4-オール(152mg、1.49mmol、2当量)をNaH(60mg、1.49mmol、2当量、鉱油中60％)の0℃のTHF(4mL)溶液に添加した。反応液をRTまで30分間温め、その後、再び0℃で冷却した。ブロモメチルトリフルオロボレート(150mg、0.75mmol、1当量)を該反応液に一度に添加し、混合物をRTで1日間撹拌した(19F-NMRでモニタリングした)。反応液をKHF2(1.5mL、1.5M、3当量)溶液でクエンチし、混合物を蒸発乾固させた。残渣をアセトンに懸濁させ、無機物を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を最小量のアセトン(1.5mL)に懸濁させ、Et2O(6mL)を添加した。中間体14を濾過により得た。
【化５２】
2015500861.tif 000056
【０２３５】
(中間体15:カリウム3-オキシ-オキセタンメチルトリフルオロボレート)
【化５３】
2015500861.tif 000057
中間体15を、オキセタン-3-オールを用いて、一般的方法Dにより調製した(トリフルオロボレート試薬は、濾液ではなく、無機物とともに回収された)。
【化５４】
2015500861.tif 000058
【０２３６】
(中間体16:カリウム(3-メチル-3-メチルオキシ-オキセタン-メチルトリフルオロボレート)
【化５５】
2015500861.tif 000059
中間体16を、(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールを用いて、一般的方法Dにより調製した(トリフルオロボレート試薬は、濾液ではなく、無機物とともに回収された)。
【化５６】
2015500861.tif 000060
【０２３７】
(中間体17:カリウム2,2-ジメチル-プロピルオキシ-メチルトリフルオロボレート)
【化５７】
2015500861.tif 000061
中間体17を、2,2-ジメチル-プロパン-1-オールを用いて、一般的方法Dにより調製した。
【化５８】
2015500861.tif 000062
【０２３８】
(中間体18:カリウムシクロプロピルメトキシ-メチルトリフルオロボレート)
【化５９】
2015500861.tif 000063
中間体18を、シクロプロピル-メタノールを用いて、一般的方法Dにより調製した。
【化６０】
2015500861.tif 000064
【０２３９】
(中間体19:シクロペンチルメトキシ-メチルトリフルオロボレート)
【化６１】
2015500861.tif 000065
中間体19を、シクロペンチル-メタノールを用いて、一般的方法Dにより調製した。
【化６２】
2015500861.tif 000066
【０２４０】
(中間体20:カリウム2-シクロプロピル-エチル-トリフルオロボレート)
【化６３】
2015500861.tif 000067
還流冷却器及び追加の漏斗を備えた2首丸底フラスコに、Mg(193mg、8.05mmol、3当量)及びEt2O(1mL)をN2下で仕込んだ。1滴のニートの(2-ブロモ-エチル)-シクロプロパン、次いで、2滴のジブロモエタンを添加した。最初の泡が現われたら、Et2O(5mL)中の(2-ブロモ-エチル)-シクロプロパン(400mg、2.68mmol、1当量)を滴加した。添加が終了すると、得られた懸濁液をRTで1時間撹拌した。N2でパージした別々のフラスコ中で、THF(6mL)中のB(OMe)3(0.45mL、4.02mmol、1.5当量)から作られた溶液を-78℃に冷却した。この溶液に、2-シクロプロピル-エチルマグネシウムブロミド懸濁液を、両頭針を介して滴加した。混合物を-78℃で1時間撹拌しておき、その後、RTまで1時間温めた。該混合物を0℃に冷却した後、KHF2(2.5mL、4.5M、4.1当量)の飽和水溶液を滴加し、反応混合物をRTに温めておいた。30分後、溶液を真空中で濃縮した。乾燥した固体を熱いアセトンで粉砕化し、濾過して、無機塩を除去した。得られた濾液を濃縮し、固体残渣をEt2Oで粉砕化した。カリウム2-シクロプロピル-エチル-トリフルオロボレートを濾過し、真空中で乾燥させた。
【化６４】
2015500861.tif 000068
【０２４１】
(一般的方法E:)
【化６５】
2015500861.tif 000069
バイアルに、中間体9、10、又は11(1当量)、適当なボロン酸、ボロン酸エステル、又はカリウムトリフルオロボレート(4.4当量)、Cs2CO3(2.6当量)、(DPPF)PdCl2.DCM(0.05当量)を、1,4-ジオキサン/H2O(10/1、v/v)中で仕込み、混合物をN2で脱気する。バイアルを密閉し、80℃で加熱する。反応が終了したら、バイアルをRTに冷却し、反応液を後処理するか、又は揮発性物質を真空下で蒸発させる。その後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、分取TLC、又は分取HPLC-MSのいずれかによる精製の後、生成物が得られる。
【０２４２】
(一般的方法Eの例示的合成:)
(化合物2: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化６６】
2015500861.tif 000070
バイアルに、中間体11(84mg、0.074mmol、1当量)、ピリジン-3-ボロン酸(40mg、0.327mmol、4.4当量)、Cs2CO3(62mg、0.190mmol、2.6当量)、(DPPF)PdCl2.DCM(3.3mg、0.004mmol、0.05当量)を、1,4-ジオキサン(1mL)及びH2O(0.1mL)中で仕込み、混合物をN2で脱気した。バイアルを密閉し、80℃で加熱した。1時間後、バイアルをRTに冷却し、揮発性物質を真空下で蒸発させた。その後、残渣を、7.5％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物2が得られた。
【化６７】
2015500861.tif 000071
【０２４３】
(一般的方法F:)
【化６８】
2015500861.tif 000072
中間体6、7、又は8(1当量)、適当なアルキル化剤(1.5当量)、K2CO3(2当量)、KI(1当量)のMEK溶液を80℃で加熱する。反応が終了したら、揮発性物質を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２４４】
(一般的方法Fの例示的合成:)
(化合物8: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化６９】
2015500861.tif 000073
中間体8(40mg、0.12mmol、1当量)、2-クロロメチルオキサゾール(21mg、0.18mmol、1.5当量)、K2CO3(33mg、0.24mmol、2当量)、KI(20mg、0.12mmol、1当量)のMEK(2mL)溶液を80℃で16時間加熱した。反応液を蒸発乾固させ、残渣を、4％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物8が得られた。
【化７０】
2015500861.tif 000074
MW(計算値):411.4; MW(観測値):412.4(M+1)
【０２４５】
(一般的方法G:)
【化７１】
2015500861.tif 000075
中間体9、10、11(1当量)をDMFに溶解させ、適当なアルキン(3当量)、次いで、TEA(3.5当量)を添加し、混合物を脱気する。Pd(PPh3)3Cl2(0.05当量)をCuI(0.2当量)とともに添加し、反応混合物を80℃で加熱する。反応が終了したら、それをRTに冷却し、後処理するか、又は揮発性物質を蒸発乾固させる。その後、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、分取TLC、又は分取HPLC-MSのいずれかによる精製の後に、生成物が得られる。
【０２４６】
(一般的方法Gの例示的合成:)
(化合物16: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化７２】
2015500861.tif 000076
中間体11(1.4g、3.03mmol、1当量)をDMF(20mL)に溶解させ、5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール(0.92mL、9.09mmol、3当量)、次いで、TEA(1.48mL、10.61mmol、3.5当量)を添加した。混合物を脱気し、Pd(PPh3)3Cl2(106mg、0.15mmol、0.05当量)をCuI(115mg、0.61mmol、0.2当量)とともに添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応液をRTに冷却し、ブラインでクエンチし、その後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。その後、粗生成物を、0〜5％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物16が得られた。
【化７３】
2015500861.tif 000077
MW(計算値):418.4; MW(観測値):419.4(M+1)
【０２４７】
(一般的方法H:)
【化７４】
2015500861.tif 000078
tBuOK(3当量)を、対応するアセチレンアルコール(1当量)のTHF溶液に添加し、その後、MeI(10当量)を添加し、反応液をRTで撹拌する。反応が終了したら、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。分取TLCによる精製の後に、生成物が得られる。
【０２４８】
(一般的方法Hの例示的合成:)
(化合物110: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化７５】
2015500861.tif 000079
tBuOK(5.19mg、0.046mmol、0.95当量)を、化合物90(20mg、0.049mmol、1当量)のTHF(2mL)溶液に添加し、その後、MeI(0.030mL、0.487mmol、10当量)を添加し、反応液をRTで16時間撹拌した。tBuOK(11mg、0.097mmol、2当量)をもう少し添加し、反応液をさらに1日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、2％MeOH/DCMで溶出させる分取TLCにより精製すると、化合物110が得られた。
【化７６】
2015500861.tif 000080
MW(計算値):424.5; MW(観測値):425.2(M+1)
【０２４９】
(一般的方法I:)
【化７７】
2015500861.tif 000081
バイアルにPd/C(10％w/w)を仕込み、適当なアルキン(1当量)のMeOH溶液を添加する。この系をN2でパージした後、H2で満たし、その後、反応液をRTで終了まで撹拌する。反応液をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させる。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、分取TLC、又は分取HPLC-MSのいずれかによる精製の後に、混じりけのない生成物が得られる。
【０２５０】
(一般的方法Iの例示的合成:)
(化合物116: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化７８】
2015500861.tif 000082
バイアルにPd/C(9mg、10％w/w)を仕込み、化合物108(87mg 0.20mmol、1当量)のMeOH(10mL)溶液を添加した。この系をN2でパージした後、H2で満たし、その後、反応液をRTで16時間撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC-MSにより精製すると、化合物116が得られた。
【化７９】
2015500861.tif 000083
MW(計算値):449.5; MW(観測値):450.1(M+1)
【０２５１】
(一般的方法J:)
【化８０】
2015500861.tif 000084
中間体13(1当量)をDMFに溶解させ、適当なアルデヒド(4当量)、次いで、KOH(1当量)を添加する。反応液をRTで15分間撹拌した後、STAB(10当量)を添加し、その後、混合物をRTで反応の終了まで撹拌する。その後、該混合物をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させる。分取HPLC-MSによる精製により、対応する生成物が得られる。
【０２５２】
(一般的方法Jの例示的合成:)
(化合物126: 9-(2,2-ジメチル-ブチルアミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化８１】
2015500861.tif 000085
中間体13(50mg、0.14mmol、1当量)をDMF(2mL)に溶解させ、2,2-ジメチルブタナール(56mg、0.56mmol、4当量)、次いで、KOH(8mg、0.14mmol、1当量)を添加した。反応液をRTで15分間撹拌した後、STAB(297mg、1.40mmol、10当量)を添加し、その後、混合物をRTで2日間撹拌した。反応液をブラインでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC-MSにより精製すると、化合物126が得られた。
【化８２】
2015500861.tif 000086
MW(計算値):413.5; MW(観測値):414.4(M+1)
【０２５３】
(一般的方法K:)
【化８３】
2015500861.tif 000087
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体15))
中間体15の2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンを、中間体9及びプロプ-2-イン-1-オールを用いて、一般的方法Eにより合成した。
【０２５４】
(工程2:)
中間体15(1当量)をTHF/DMF(1/1)の混合物に溶解させ、NaH(1.1当量、鉱油中60％)、次いで、適当なアルキル化剤(1当量)を添加し、反応液を70℃で撹拌する。反応が終了したら、混合物をブライン及びEtOAcで後処理し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させる。分取HPLC-MSによる精製により、対応する生成物が得られる。
【０２５５】
(一般的方法Kの例示的合成:)
(化合物133: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化８４】
2015500861.tif 000088
中間体15(92mg、0.25mmol、1当量)をTHF/DMF(6mL、1/1)の混合物に溶解させ、NaH(11mg、0.275mmol、1.1当量、鉱油中60％)、次いで、1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(35mg、0.25mmol、1当量)を添加し、反応液をRTで16時間、その後、70℃で1日間撹拌した。混合物をブライン及びEtOAcで後処理し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC-MSにより精製すると、化合物133が得られた。
【化８５】
2015500861.tif 000089
MW(計算値):426.5; MW(観測値):427.4(M+1)
【０２５６】
(一般的方法L:)
【化８６】
2015500861.tif 000090
tBuOK(2.2当量)のDMF溶液に、中間体6(1当量)の0℃のDMF溶液を滴加し、混合物を1時間撹拌する。適当なアルキル化剤(10当量)のDMF溶液を先の0℃の溶液に滴加し、その後、反応液を80℃で撹拌する。反応が終了したら、混合物をRTに冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させる。分取TLCによる精製により、生成物が分離される。
【０２５７】
(一般的方法Lの例示的合成:)
(化合物158: 9-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化８７】
2015500861.tif 000091
tBuOK(19mg、0.166mmol、1.1当量)のDMF(2mL)溶液に、中間体6(50mg、0.151mmol、1当量)の0℃のDMF(2mL)を滴加し、混合物を1時間撹拌した。1-ヨード-2,2-ジメチル-プロパン(0.021mL、0.159mmol、1.05当量)のDMF(2mL)溶液を先の0℃の溶液に滴加し、その後、反応液を80℃で1日間撹拌した。追加の試薬の1-ヨード-2,2-ジメチル-プロパン(0.4mL、10当量)及びtBuOK(19mg、0.166mmol、1.1当量)を添加し、反応液を80℃でもう1日間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。分取TLC[DCM/MeOH、98/2]による精製により、化合物158が得られた。
【化８８】
2015500861.tif 000092
MW(計算値):400.5; MW(観測値):401.2(M+1)
【０２５８】
(本発明の化合物)
本発明による化合物を下記の通りに生成させることができる。
【０２５９】
(化合物1: 9-アリルオキシ-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０２６０】
(化合物2: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０２６１】
(化合物3: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びピリジン-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２６２】
(化合物4: 2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル)
この化合物は、中間体11及び2-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２６３】
(化合物5: 3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル)
この化合物は、中間体11及び3-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２６４】
(化合物6: 4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル)
この化合物は、中間体11及び4-シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２６５】
(化合物7: [2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イルオキシ]-アセトニトリル)
この化合物は、中間体8及びブロモ-アセトニトリルを用いて、一般的方法Fにより調製される。KIは実験で使用されなかった。
【０２６６】
(化合物8: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０２６７】
(化合物9: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(ピリジン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及びピリジン-2-イル-メタノール塩酸塩を用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０２６８】
(化合物10: 9-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3,5-ジクロロフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２６９】
(化合物11: 9-ベンゾフラン-2-イル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-ベンゾフラン-2-イルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２７０】
(化合物12: 2-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)
この化合物は、中間体11及び1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２７１】
(化合物13: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化８９】
2015500861.tif 000093
化合物12(57mg、0.11mmol)をDCM/TFA(1/1、2mL)の混合物に溶解させ、反応液をRTで6時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、化合物13がTFA塩として回収された。
【化９０】
2015500861.tif 000094
MW(計算値):429.5 MW(観測値):430.5(M+1)
【０２７２】
(化合物14: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２７３】
(化合物15: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-(トリフルオロメチル)ピリジン-5-ボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２７４】
(化合物16: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０２７５】
(化合物17: 9-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び5-(tert-ブチル)-3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０２７６】
(化合物18: 5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド)
この化合物は、中間体11及び2-(N-メチルアミノカルボニル)ピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２７７】
(化合物19: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペント-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びペント-1-インを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０２７８】
(化合物20: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化９１】
2015500861.tif 000095
(工程1: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体22))
丸底フラスコに、中間体11(50mg、0.11mmol、1当量)、2-ビニル-ピリジン(0.014mL、0.13mmol、1.2当量)、(DPPF)PdCl2.DCM(4.4mg、0.0054mmol、0.05当量)、及びTEA(0.03mL、0.22mmol、2当量)をN2下で仕込み、その後、該フラスコを脱気した。その後、DMF(2mL)を添加し、反応液を100℃で16時間撹拌した。反応液をRTに冷却し、蒸発乾固させ、その後、残渣を、0〜3％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、中間体22の2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンが得られた。
【化９２】
2015500861.tif 000096
MW(計算値):417.5; MW(観測値):418.4(M+1)
【０２７９】
(工程2: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物20))
丸底フラスコに、中間体22(45mg、0.11mmol、1当量)、PtO2(6mg、0.025mmol、0.23当量)を仕込み、THF(2mL)を添加した。この系をN2でパージした後、H2で満たし、その後、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物をSPEグアニジンカートリッジに通して濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物を、1〜10％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物20が得られた。
【化９３】
2015500861.tif 000097
MW(計算値):419.5; MW(観測値):420.5(M+1)
【０２８０】
(化合物21: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピラジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化９４】
2015500861.tif 000098
(工程1: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-((E)-2-ピラジン-2-イル-ビニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体23))
丸底フラスコに、中間体11(50mg、0.11mmol、1当量)、2-ビニル-ピリジン(0.014mL、0.13mmol、1.2当量)、(DPPF)PdCl2.DCM(4.4mg、0.0054mmol、0.05当量)、及びTEA(0.03mL、0.22mmol、2当量)をN2下で仕込み、その後、該フラスコを脱気した。その後、DMF(2mL)を添加し、反応液を100℃で16時間撹拌した。該反応液をRTに冷却し、蒸発乾固させ、その後、残渣を、0〜4％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、中間体23の2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-((E)-2-ピラジン-2-イル-ビニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンが得られた。
【化９５】
2015500861.tif 000099
MW(計算値):418.5; MW(観測値):419.4(M+1)
【０２８１】
(工程2: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピラジン-2-イル-エチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物21))
丸底フラスコに、中間体23(38mg、0.09mmol、1当量)、PtO2(5mg、0.021mmol、0.23当量)を仕込み、THF(2mL)を添加した。この系をN2でパージした後、H2で満たし、その後、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物をSPEグアニジンカートリッジに通して濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物を、1〜10％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物21が得られた。
【化９６】
2015500861.tif 000100
MW(計算値):420.5; MW(観測値):421.5(M+1)
【０２８２】
(化合物22: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び5-インドリルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２８３】
(化合物23: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２８４】
(化合物24: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3-メトキシ-5-ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２８５】
(化合物25: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1H-インダゾール-5-ボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２８６】
(化合物26: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２８７】
(化合物27: 3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンズアミド)
この化合物は、中間体11及び3-アミノカルボニルフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２８８】
(化合物28: 5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-2-フルオロ-ベンズアミド)
この化合物は、中間体11及び3-(アミノカルボニル)-4-フルオロベンゼンボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２８９】
(化合物29: N-{3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-フェニル}-アセトアミド)
この化合物は、中間体11及び3-アセトアミドフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２９０】
(化合物30: 9-シクロプロピルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びエチニル-シクロプロパンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０２９１】
(化合物31: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-エチニル-シクロペンタノールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０２９２】
(化合物32: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-5-イル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び5-ピリミジニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２９３】
(化合物33: 9-シクロヘキス-1-エニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びシクロヘキセン-1-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２９４】
(化合物34: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-メチルインドール-5-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２９５】
(化合物35: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び6-メチルピリジン-3-イルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０２９６】
(化合物36: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-エチニル-ピリジンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０２９７】
(化合物37: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3-メトキシ-プロピンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０２９８】
(化合物38: 5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ペント-4-インニトリル)
この化合物は、中間体11及びペント-4-インニトリルを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０２９９】
(化合物39: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びプロプ-2-イン-1-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３００】
(化合物40: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-エチニル-4-メトキシ-ベンゼンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３０１】
(化合物41: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-3-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3-エチニル-ピリジンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３０２】
(化合物42: 4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-N-メチル-ベンズアミド)
この化合物は、中間体11及び4-(N-メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３０３】
(化合物43: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3-メトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３０４】
(化合物44: 9-(2-クロロ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-クロロフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３０５】
(化合物45: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びブト-3-イン-1-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３０６】
(化合物46: 9-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び3-クロロメチル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３０７】
(化合物47: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び3-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３０８】
(化合物48: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び5-クロロメチル-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３０９】
(化合物49: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び4-モルホリノフェニルボロン酸を、塩基としてのCsF及び溶媒としてのDMFとともに用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３１０】
(化合物50: 3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド)
この化合物は、中間体11及び5-カルバモイル-2-フルオロベンゼンボロン酸を、塩基としてのCsF及び溶媒としてのDMFとともに用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３１１】
(化合物51: 3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-5-フルオロ-ベンズアミド)
この化合物は、中間体11及び3-(アミノカルボニル)-5-フルオロベンゼンボロン酸を、塩基としてのCsF及び溶媒としてのDMFとともに用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３１２】
(化合物52: 9-(3,3-ジメチル-ブト-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3,3-ジメチル-ブト-1-インを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３１３】
(化合物53: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリジン-4-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び4-エチニル-ピリジンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３１４】
(化合物54: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び5-クロロメチル-3-メチル-イソオキサゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３１５】
(化合物55: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-メチル-ブト-3-イン-2-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３１６】
(化合物56: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-メトキシ-3-ピリジニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３１７】
(化合物57: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びカリウム(シアノメチル)トリフルオロボレートを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３１８】
(化合物58: 9-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３１９】
(化合物59: 5-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル)
この化合物は、中間体11及び2-シアノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２０】
(化合物60: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-イソプロポキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び6-イソプロポキシピリジン-3-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２１】
(化合物61: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び6-エトキシピリジン-3-ボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２２】
(化合物62: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジニル]モルホリンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２３】
(化合物63: 9-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2,3-ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２４】
(化合物64: 9-(3-クロロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-ボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２５】
(化合物65: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-メチルピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２６】
(化合物66: 3-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-イソニコチノニトリル)
この化合物は、中間体11及び4-シアノピリジン-3-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２７】
(化合物67: 9-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2,5-ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２８】
(化合物68: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジニル]ピペリジンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３２９】
(化合物69: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-エトキシピリジン-3-ボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３３０】
(化合物70: 9-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2,6-ジメトキシ-3-ピリジンボロン酸を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３３１】
(化合物71: 4-[2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ニコチノニトリル)
この化合物は、中間体11及び3-シアノピリジン-4-ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３３２】
(化合物72: 9-tert-ブトキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びカリウムtert-ブトキシメチルトリフルオロボレートを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３３３】
(化合物73: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-(ピロリジン-1-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３３４】
(化合物74: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-(1-ピロリジニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３３５】
(化合物75: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-フェニル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び2-クロロメチル-5-フェニル-オキサゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３３６】
(化合物76: 9-(5-tert-ブチル-オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び5-tert-ブチル-2-クロロメチル-オキサゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３３７】
(化合物77: 9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び3-クロロメチル-5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３３８】
(化合物78: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び3-クロロメチル-5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３３９】
(化合物79: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び3-クロロメチル-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３４０】
(化合物80: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体8及び3-クロロメチル-5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３４１】
(化合物81: 9-シクロペンチルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びエチニル-シクロペンタンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３４２】
(化合物82: 9-シクロヘキシルエチニル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びエチニル-シクロヘキサンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３４３】
(化合物83: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3-メチル-ブト-1-インを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３４４】
(化合物84: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ヘキス-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びヘキス-1-インを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３４５】
(化合物85: 9-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-プロプ-1-イニル]-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びベンジル-メチル-プロプ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３４６】
(化合物86: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキス-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び5-メチル-ヘキス-1-イン-3-オールを、塩基としてのiPr2NH及び溶媒としてのTHFとともに用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３４７】
(化合物87: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びブト-3-イン-2-オールを、塩基としてのiPr2NH及び溶媒としてのTHFとともに用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３４８】
(化合物88: 9-シクロプロピル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びカリウムシクロプロピルトリフルオロボレートを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３４９】
(化合物89: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びペント-1-イン-3-オールを、塩基としてのiPr2NH及び溶媒としてのTHFとともに用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３５０】
(化合物90: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び4-メチル-ペント-1-イン-3-オールを、塩基としてのiPr2NH及び溶媒としてのTHFとともに用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３５１】
(化合物91: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【０３５２】
この化合物は、中間体11及び3-エチル-ペント-1-イン-3-オールを、塩基としてのiPr2NH及び溶媒としてのTHFとともに用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３５３】
(化合物92: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-フェニル-ブト-3-イン-2-オールを、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのMeCNとともに還流下で用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３５４】
(化合物93: 9-(3-ベンジルアミノ-プロプ-1-イニル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びベンジル-プロプ-2-イニル-アミンを、塩基としてのCs2CO3及び溶媒としてのMeCNとともに還流下で用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３５５】
(化合物94: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化９７】
2015500861.tif 000101
中間体11(200mg、0.433mmol、1当量)、フラン-2-イルメタンアミン(0.038mL、0.433mmol、1当量)、及びCs2CO3(0.17g、0.519mmol、1.2当量)のトルエン(4mL)懸濁液をArで30分間脱気した後、BINAP(+/-)(16mg、0.026mmol、0.06当量)及びPd(OAc)2(3.88mg、0.017mmol、0.04当量)を添加した。反応液を65℃まで16時間加熱した。該反応液をRTに冷却し、BINAP(+/-)(16mg、0.026mmol、0.06当量)及びPd(OAc)2(3.88mg、0.017mmol、0.04当量)を添加し、反応液を脱気した。該反応液を80℃までさらに1日間加熱した。該反応液をRTに冷却し、BINAP(+/-)(16mg、0.026mmol、0.06当量)及びPd(OAc)2(3.88mg、0.017mmol、0.04当量)を添加し、反応液を脱気した。該反応液を80℃までさらに1日間加熱した。該反応液をRTに冷却し、DCMで希釈し、0.5N水性KHSO4で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLC-MS[H2O(98→2): MeCN(2→98)/0.1％HCO2H]により精製すると、化合物94が得られた。
【化９８】
2015500861.tif 000102
MW(計算値):409.4; MW(観測値):410.2(M+1)
【０３５６】
(化合物95: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３５７】
(化合物96: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[1-(3-メチル-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-(3-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３５８】
(化合物97: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(5-メチル-フラン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び2-メチルフラン-5-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３５９】
(化合物98: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ヘキス-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びヘキス-1-イン-3-オール、塩基としてのCs2CO3、及び溶媒としてのMeCNを還流下で用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３６０】
(化合物99: 9-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３６１】
(化合物100: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３６２】
(化合物101: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-プロピル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸、ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３６３】
(化合物102: 2-[2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル)
この化合物は、中間体10及び2-シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３６４】
(化合物103: 2-[2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-9-イル]-ベンゾニトリル)
この化合物は、中間体9及び2-シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３６５】
(化合物104: 9-(5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体7及び3-クロロメチル-5-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾールを用いて、一般的方法Fにより調製される。
【０３６６】
(化合物105: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化９９】
2015500861.tif 000103
(工程1: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-プロプ-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体24))
中間体24の2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-プロプ-1-イニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンは、中間体11及びエチニル-トリメチル-シランを用いて、一般的方法Eにより合成される。
【化１００】
2015500861.tif 000104
MW(計算値):410.5; MW(観測値):411.4(M+1)
【０３６７】
(工程2: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-エチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物105))
TBAF(4.06mL、4.06mmol、1.2当量)を、中間体24(1.39g、3.39mmol、1当量)の0℃のTHF(40mL)溶液に滴加し、反応液を0℃で1時間撹拌した。その後、該反応液を蒸発乾固させ、残渣を1N HClに再溶解させた。水相をDCMで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、0〜5％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物105が得られた。
【化１０１】
2015500861.tif 000105
MW(計算値):330.3; MW(観測値):331
【０３６８】
(化合物106: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ピリミジン-2-イルエチニル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１０２】
2015500861.tif 000106
化合物105(50mg、0.15mmol、1当量)をDMF(3mL)に溶解させ、5-ブロモ-ピリミジン(47mg、0.30mmol、2当量)、次いで、TEA(0.062mL、0.44mmol、3当量)を添加し、混合物を脱気した。Pd(PPh3)3Cl2(5mg、0.0074mmol、0.05当量)をCuI(6mg、0.029mmol、0.2当量)とともに添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。揮発性物質を蒸発乾固させ、粗生成物を、0〜5％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物106が得られた。
【０３６９】
(化合物107: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びフェニル-プロプ-2-イニル-アミンを、塩基としてのiPr2NH及び溶媒としてのTHFとともに用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３７０】
(化合物108: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-ピリジン-3-イル-プロプ-2-イン-1-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３７１】
(化合物109: 9-シクロペンチルオキシメチル-2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びカリウムシクロペントキシメチルトリフルオロボレートを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３７２】
(化合物110: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０３７３】
(化合物111: 9-シクロプロピルエチニル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体10及びエチニル-シクロプロパンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３７４】
(化合物112: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体9及び3-メチル-ブト-1-インを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３７５】
(化合物113: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-イミダゾール-1-イル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及び1-プロプ-2-イニル-1H-イミダゾールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３７６】
(化合物114: 9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１０３】
2015500861.tif 000107
丸底フラスコに、中間体10(2g、4.33mmol、1当量)、中間体20(1.1g、6.5mmol、1.5当量)、K2CO3(1.8g、13mmol、3当量)、Pd(OAc)2(19mg、0.087mmol、0.02当量)、RuPhos(81mg、0.173mmol、0.04当量)、トルエン(30mL)、及びH2O(3mL)を仕込んだ。混合物をN2で脱気し、80℃で16時間加熱した。反応液をRTに冷却し、ブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、70〜90％EtOAc/Hで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物114が得られた。
【化１０４】
2015500861.tif 000108
MW(計算値):382.5; MW(観測値):383.4(M+1)
【０３７７】
(化合物115: 9-シクロペンチルオキシメチル-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体10及びカリウムシクロペントキシメチルトリフルオロボレートを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３７８】
(化合物116: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-ピリジン-3-イル-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０３７９】
(化合物117: 9-アリルオキシ-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０３８０】
(化合物118: 9-アリルオキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０３８１】
(化合物119: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体10及び中間体14を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３８２】
(化合物120: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-{3-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-プロプ-1-イニル}-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体11及びプロプ-2-イン-1-イル(ピリジン-3-イルメチル)アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０３８３】
(化合物121: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-ペンチル-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、化合物111を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０３８４】
(化合物122: 9-シクロプロピルエチニル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
中間体9(13.5g、29.20mmol、1当量)を、脱気したDMF(1000mL)に、窒素雰囲気下で溶解させ、エチニルシクロプロパン(3.5g、53.00mmol、1.8当量)、次いで、Pd(PPh3)3Cl2(1.11g、1.58mmol、0.05当量)、CuI(1.9g、9.98mmol、0.34当量)、及びTEA(12.5mL、89.7mmol、3.1当量)を添加した。反応混合物を80℃で3時間及び室温で15時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮した。その後、粗生成物を熱いiPrOH中での粉砕化により精製すると、化合物122が得られた。
【０３８５】
【化１０５】
2015500861.tif 000109
MW(計算値):378.4; MW(観測値):379.4
ee＝98.3％
【０３８６】
(化合物123: 9-(2-シクロプロピル-エチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１０６】
2015500861.tif 000110
丸底フラスコに、中間体9(2.08g、4.51mmol、1当量)、中間体20(1.35g、7.67mmol、1.7当量)、K2CO3(1.87g、13.53mmol、3当量)、Pd(OAc)2(20mg、0.09mmol、0.02当量)、RuPhos(84mg、0.18mmol、0.04当量)、トルエン(30mL)、及びH2O(3mL)を仕込んだ。混合物をN2で脱気し、80℃で1.5日間加熱した。反応液をRTに冷却し、試薬のカリウム2-シクロプロピル-エチル-トリフルオロボレート(0.3当量)、Pd(OAc)2(0.02当量)、RuPhos(0.04当量)をもう少し添加し、反応液を脱気し、反応液を80℃で16時間加熱した。反応液をRTに冷却し、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、80〜90％EtOAc/Hで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物123が得られた。
【化１０７】
2015500861.tif 000111
MW(計算値):382.5; MW(観測値):383.4
【０３８７】
(化合物124: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルオキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体9及び中間体15を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３８８】
(化合物125: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体9及び中間体16を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０３８９】
(化合物126: 9-(2,2-ジメチル-ブチルアミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０３９０】
(化合物127: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１０８】
2015500861.tif 000112
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体25))
中間体25は、中間体9、4-メチル-ペント-1-イン-3-オール、塩基としてのiPr2NH、及び溶媒としてのTHFを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【化１０９】
2015500861.tif 000113
MW(計算値):410.5; MW(観測値):411.2(M+1)
【０３９１】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物127))
化合物127は、中間体25を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０３９２】
(化合物128: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エチル-ヘキシルアミノ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体13及び2-エチル-ヘキサナールを用いて、一般的方法Jにより調製される。
【０３９３】
(化合物129: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-メトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体6及び1-ブロモ-2-メトキシ-エタンを用いて、一般的方法Fにより調製される。KIはこの実験で使用されなかった。
【０３９４】
(化合物130: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-エトキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体6及び1-ブロモ-2-エトキシ-エタンを用いて、一般的方法Fにより調製される。KIはこの実験で使用されなかった。
【０３９５】
(化合物131: 9-シクロプロピルメトキシ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体6及びブロモメチル-シクロプロパンを用いて、一般的方法Fにより調製される。KIはこの実験で使用されなかった。
【０３９６】
(化合物132: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-フルオロ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体6及び1-ブロモ-2-フルオロ-エタンを用いて、一般的方法Fにより調製される。KIはこの実験で使用されなかった。
【０３９７】
(化合物133: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０３９８】
(化合物134: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-エトキシ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体21及び1-ブロモ-2-エトキシ-エタンを用いて、一般的方法Kにより調製される。
【０３９９】
(化合物135: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[3-(2-フルオロ-エトキシ)-プロプ-1-イニル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体21及び1-ブロモ-2-フルオロ-エタンを用いて、一般的方法Kにより調製される。
【０４００】
(化合物136: 9-(2,2-ジメチル-プロポキシメチル)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、マイクロ波中に120℃で20分間入れたDME/H2O(2/1)混合物中の中間体9と、中間体17とを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０４０１】
(化合物137: 9-シクロヘキシルオキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、DME/H2O(2/1)混合物中の中間体9及びカリウムシクロヘキシルオキシメチルトリフルオロボレートを、マイクロ波中、120℃で20分間用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０４０２】
(化合物138: 9-シクロプロピルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、マイクロ波中に120℃で20分間入れたDME/H2O(2/1)混合物中の中間体9と、中間体18とを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０４０３】
(化合物139: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体6及び2-ブロモメチル-テトラヒドロ-ピランを用いて、一般的方法Fにより調製される。KIはこの実験で使用されなかった。
【０４０４】
(化合物140: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１０】
2015500861.tif 000114
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体26))
中間体26は、中間体9及びブト-3-イン-2-オールを用いて、一般的方法Gにより調製され、粗生成物は、特徴付けられることなく、次の工程で使用された。
【０４０５】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物140))
化合物140は、中間体26を用いて、一般的方法Iにより調製された。
【０４０６】
(化合物141: 9-(4,4-ジメチル-ペンチルオキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１１】
2015500861.tif 000115
中間体6(0.1g、0.303mmol、1当量)、4,4-ジメチル-ペンタン-1-オール(35mg、0.303mmol、1当量)、及びPPh3(95mg、0.363mmol、1.2当量)を1,4-ジオキサン(5mL)に懸濁させ、混合物をN2で脱気した。DIAD(0.065mL、0.333mmol、1.1当量)を滴加し、反応液をRTで2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を、EtOAcで溶出させる分取TLCにより精製すると、化合物141が得られた。
【化１１２】
2015500861.tif 000116
MW(計算値):428.5; MW(観測値):429.2(M+1)
【０４０７】
(化合物142: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１３】
2015500861.tif 000117
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体27))
中間体27は、中間体25を用いて、一般的方法Hにより調製される。
MW(計算値):424.5; MW(観測値):425.2(M+1)
【０４０８】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物142))
化合物142は、中間体27を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４０９】
(化合物143: 9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１４】
2015500861.tif 000118
中間体6(2.12g、2.42mmol、1当量)、4,4-ジメチル-ペンタン-1-オール(0.77g、7.71mmol、1.2当量)、及びPPh3(2.02g、7.71mmol、1.2当量)を1,4-ジオキサン(50mL)に懸濁させ、混合物をN2で脱気した。DIAD(1.56mL、7.71mmol、1.1当量)を滴加し、反応液をRTで2時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。60〜100％EtOAc/Hで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物143が得られた。
【化１１５】
2015500861.tif 000119
MW(計算値):412.5; MW(観測値):413.5
【０４１０】
(化合物145: 9-シクロヘキシルアミノ-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体13及びシクロヘキサノンを用いて、一般的方法Jにより調製される。
【０４１１】
(化合物146: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１６】
2015500861.tif 000120
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体28))
中間体28は、中間体9を用いて、一般的方法Gにより調製される。
MW(計算値):424.5; MW(観測値):425.4(M+1)
【０４１２】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物146))
化合物146は、中間体28を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４１３】
(化合物147: 9-シクロペンチルメトキシメチル-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、マイクロ波中に120℃で20分間入れたDME/H2O(2/1)混合物中の中間体9と、中間体19とを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０４１４】
(化合物148: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１７】
2015500861.tif 000121
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体29))
中間体29は、中間体26を用いて、一般的方法Hにより調製される。
MW(計算値):396.4; MW(観測値):397.2(M+1)
【０４１５】
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物148))
化合物148は、中間体29を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４１６】
(化合物149: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１８】
2015500861.tif 000122
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体30))
中間体30は、中間体9及びフェニル-プロプ-2-イニル-アミンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
MW(計算値):443.5; MW(観測値):444.2(M+1)
【０４１７】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-フェニルアミノ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物149))
化合物149は、中間体30を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４１８】
(化合物150: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１１９】
2015500861.tif 000123
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体31))
中間体31は、中間体9、ペント-4-イン-2-オール、塩基としてのiPr2NH、及び溶媒としてのTHFを用いて、一般的方法Gにより調製された。
MW(計算値):396.4; MW(観測値):397.2(M+1)
【０４１９】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物150))
化合物150は、中間体31を用いて、一般的方法Iにより調製された。
【０４２０】
(化合物151: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１２０】
2015500861.tif 000124
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体32))
中間体32は、中間体9、ブト-3-イン-1-オール、塩基としてのiPr2NH、及び溶媒としてのTHFを用いて、一般的方法Gにより調製された。
【化１２１】
2015500861.tif 000125
MW(計算値):382.4; MW(観測値):383.2(M+1)
【０４２１】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物151))
化合物151は、中間体32を用いて、一般的方法Iにより調製された。
【０４２２】
(化合物152: 9-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１２２】
2015500861.tif 000126
MeI(0.007mg、0.11mmol、1.2当量)を、DMF(5mL)中の化合物147(38mg、0.092mmol、1当量)及びNaH(6mg、0.15mmol、1.6当量)に添加し、反応液をRTで16時間撹拌した。NaH(6mg、0.15mmol、1.6当量)及びMeI(0.07mg、0.11mmol、1.2当量)を反応混合物にもう少し添加し、それをさらに2日間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を分取HPLC-MSにより精製すると、化合物152が得られた。
【化１２３】
2015500861.tif 000127
MW(計算値):425.5; MW(観測値):426.4
【０４２３】
(化合物153: 9-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体13及びシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて、一般的方法Jにより調製される。
【０４２４】
(化合物154: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体13及びテトラヒドロ-ピラン-4-カルバルデヒドを用いて、一般的方法Jにより調製される。
【０４２５】
(化合物155: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１２４】
2015500861.tif 000128
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体33))
中間体33は、中間体9及び3-エチル-ペント-1-イン-3-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【化１２５】
2015500861.tif 000129
MW(計算値):424.5; MW(観測値):425.5(M+1)
【０４２６】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-エチル-3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物155))
化合物155は、中間体33を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４２７】
化合物156: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化１２６】
2015500861.tif 000130
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブト-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体34))
中間体34は、中間体9及び2-メチル-ブト-3-イン-2-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【化１２７】
2015500861.tif 000131
MW(計算値):396.4; MW(観測値):397.3(M+1)
【０４２８】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物156))
化合物156は、中間体34を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４２９】
(化合物157: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１２８】
2015500861.tif 000132
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体35))
中間体35は、中間体9及びペント-1-イン-3-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【化１２９】
2015500861.tif 000133
【０４３０】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-ヒドロキシ-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物157))
化合物157は、中間体35を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４３１】
(化合物158: 9-(2,2-ジメチル-プロポキシ)-2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
合成は、上で完全に記載されている。
【０４３２】
(化合物159: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体6及びメタンスルホン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチルエステルを用いて、一般的方法Lにより調製される。
【０４３３】
(化合物160: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１３０】
2015500861.tif 000134
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体36))
バイアルに、中間体9(0.15g、0.324mmol、1当量)、2-メチル-5-トリメチルシラニル-ペント-4-イン-2-オール(66mg、0.389mmol、1.2当量)、CuI(2.5mg、0.013mmol、0.04当量)、iPr2NH(0.41mL、2.92mmol、9当量)、及びTHF(2mL)を仕込んだ。溶液をArで15分間パージし、Pd(PPh3)Cl2(11mg、0.016mmol、0.05当量)をTBAF(0.39mL、0.39mmol、1.2当量、THF中、1M)とともに添加した。バイアルを密閉し、反応液を80℃まで16時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物を分取TLC[DCM/MeOH、98/2]により精製すると、中間体36の2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペント-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンが得られた。
【化１３１】
2015500861.tif 000135
MW(計算値):410.5; MW(観測値):411.4
【０４３４】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物160))
化合物160は、中間体36を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４３５】
(化合物161: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体9及びカリウム4-(テトラヒドロピラニルメトキシ)メチルトリフルオロボレートを用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０４３６】
(化合物162: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１３２】
2015500861.tif 000136
(工程1: 1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-2,4,6-トリオン(中間体37))
ナトリウム(236mg、10.2mmol、2当量)を、脱気したEtOH(18mL)に添加し、ナトリウムが完全に溶解したら、マロン酸エチル(1.56mL、10.2mmol、2当量)を添加し、反応液を1時間還流させた。その後、EtOH(4mL)中の中間体1(995mg、5.12mmol、1当量)を添加し、反応液を1日間還流させた。2N水性HClを添加すると、所望の中間体37である1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-ピリミジン-2,4,6-トリオンが沈殿し、それを濾過し、H2Oで洗浄し、最後に乾燥させた。
【化１３３】
2015500861.tif 000137
MW(計算値):262.3; MW(観測値):263.3(M+1)
【０４３７】
(工程2: 2-クロロ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体38))
中間体37(920mg、3.51mmol、1当量)を、POCl3(5mL)中、50℃で2日間加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。有機相を蒸発させると、中間体38の2-クロロ-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンが得られ、これをそれ以上精製することなく、次の工程で使用した。
【化１３４】
2015500861.tif 000138
【０４３８】
(工程3: 2-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-メトキシ-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物162))
[1,4]ジオキサン-2-イル-メタノール(42mg、0.36mmol、2当量)を、NaH(14mg、0.36mmol、2当量、鉱油中60％)とともにDCM(3mL)に溶解させた。30分後、中間体38(50mg、0.18mmol、1当量)を混合物に添加し、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物を分取HPLC-MSにより精製すると、化合物162が得られた。
【化１３５】
2015500861.tif 000139
MW(計算値):344.4; MW(観測値):345.0
【０４３９】
(化合物163: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(オキセタン-3-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体6及びメタンスルホン酸オキセタン-3-イルメチルエステルを用いて、一般的方法Lにより調製される。
【０４４０】
(化合物164: 9-(3-シクロプロピル-プロポキシ)-2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-6,7-ジヒドロピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
中間体6(1.15g、3.48mmol、1当量)及び3-シクロプロパン-1-オール(0.349g、3.48mmol、1当量)の1,4-ジオキサン溶液をアルゴンで10分間脱気した。PPh3(1.096g、4.18mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物をアルゴンでさらに5分間脱気した。DIAD(0.745mL、3.83mmol、1.1当量)を0℃で滴加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。3-シクロプロピルプロパン-1-オール(0.150mg、1.49mmol、0.43当量)及びPPh3(0.30g、1.14mmol、0.33当量)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、DIAD(0.350mL、1.80mmol、5.2当量)を添加した。RTで1時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物164が得られた。
【化１３６】
2015500861.tif 000140
MW(計算値):412.5; MW(観測値):413.0(M+1)
【０４４１】
(化合物165: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１３７】
2015500861.tif 000141
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体39))
中間体39は、中間体9及び3-メトキシ-プロピンを用いて、一般的方法Gにより調製された。
【化１３８】
2015500861.tif 000142
MW(計算値):382.4; MW(観測値):383.4(M+1)
【０４４２】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物165))
化合物165は、中間体39を用いて、一般的方法Iにより調製された。
【０４４３】
(化合物166: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１３９】
2015500861.tif 000143
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体40))
中間体40は、中間体9及び3-メトキシ-プロピンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【化１４０】
2015500861.tif 000144
【０４４４】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物166))
化合物166は、中間体40を用いて、一般的方法Iにより調製された。
【０４４５】
(化合物167: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
この化合物は、中間体10及び4-エチニル-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【０４４６】
(化合物168: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１４１】
2015500861.tif 000145
(工程1: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体40))
中間体41は、中間体10及び3-メトキシ-プロピンを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【化１４２】
2015500861.tif 000146
【０４４７】
(工程2: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(3-メトキシ-プロピル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物165))
化合物168は、中間体41を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４４８】
(化合物169: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-[2-(1-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エチル]-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１４３】
2015500861.tif 000147
(工程1: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(中間体42))
中間体42は、中間体10及び1-エチニル-シクロペンタノールを用いて、一般的方法Gにより調製される。
【化１４４】
2015500861.tif 000148
【０４４９】
(工程2: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(1-ヒドロキシ-シクロペンチルエチニル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(化合物169))
化合物169は、中間体42を用いて、一般的方法Iにより調製される。
【０４５０】
(化合物170: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１４５】
2015500861.tif 000149
中間体6(0.15g、0.45mmol、1当量)、2-プロポキシ-エタノール(63μL、0.55mmol、1.2当量)、及びPPh3(144mg、0.55mmol、1.2当量)を1,4-ジオキサン(5mL)に懸濁させ、混合物をN2で脱気した。DIAD(0.108mL、0.55mmol、1.2当量)を添加し、反応液をRTで一晩撹拌した。0.5当量のDIAD及びPPh3を添加し、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、化合物170が得られた。
【０４５１】
(化合物171: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１４６】
2015500861.tif 000150
中間体6(0.15g、0.45mmol、1当量)、2-イソプロポキシ-エタノール(63μL、0.55mmol、1.2当量)、及びPPh3(144mg、0.55mmol、1.2当量)を1,4-ジオキサン(5mL)に懸濁させ、混合物をN2で脱気した。DIAD(0.108mL、0.55mmol、1.2当量)を添加し、反応液をRTで5時間撹拌した。0.5当量のDIAD及びPPh3を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、化合物171が得られた。
【０４５２】
(化合物172: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-プロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１４７】
2015500861.tif 000151
中間体7(0.25g、0.76mmol、1当量)、2-プロポキシ-エタノール(105μL、0.91mmol、1.2当量)、及びPPh3(238mg、0.91mmol、1.2当量)を1,4-ジオキサン(10mL)に懸濁させ、混合物をN2で脱気した。DIAD(0.180mL、0.91mmol、1.2当量)を添加し、反応液をRTで一晩撹拌した。0.3当量のDIAD及びPPh3を添加し、反応混合物を室温でさらに24時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、化合物172が得られた。
【０４５３】
(化合物173: 2-((R)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(2-イソプロポキシ-エトキシ)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
【化１４８】
2015500861.tif 000152
中間体7(0.25g、0.76mmol、1当量)、2-イソプロポキシ-エタノール(105μL、0.91mmol、1.2当量)、及びPPh3(238mg、0.91mmol、1.2当量)を1,4-ジオキサン(10mL)に懸濁させ、混合物をN2で脱気した。DIAD(0.180mL、0.91mmol、1.2当量)を添加し、反応液をRTで5時間撹拌した。0.3当量のDIAD及びPPh3を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、化合物173が得られた。
【０４５４】
(化合物174: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
(工程1:カリウム3-メトキシ-プロピル-トリフルオロボレート)
【化１４９】
2015500861.tif 000153
還流冷却器及び追加の漏斗を備えた2首丸底フラスコに、Mg(471mg、19.20mmol、3当量)及びEt2O(2mL)をN2下で仕込んだ。1滴のニートの(2-ブロモ-エチル)-シクロプロパン、次いで、2滴のジブロモエタンを添加した。最初の泡が現われたら、Et2O(10mL)中の1-ブロモ-3-メトキシ-プロパン(1g、6.54mmol、1当量)を滴加した。添加が終了すると、得られた懸濁液をRTで1時間撹拌した。N2でパージした別々のフラスコ中で、THF(12mL)中のB(OMe)3(1.1mL、9.81mmol、1.5当量)から作られた溶液を-78℃に冷却した。この溶液に、3-メトキシ-プロピルマグネシウムブロミド懸濁液を、両頭針を介して滴加した。混合物を-78℃で1時間撹拌しておき、その後、RTまで1時間温めた。該混合物を0℃に冷却した後、KHF2(5.8mL、4.5M、4.1当量)の飽和水溶液を滴加し、反応混合物をRTに温めておいた。30分後、溶液を真空中で濃縮した。乾燥した固体を熱いアセトンで粉砕化し、濾過して、無機塩を除去した。得られた濾液を濃縮し、固体残渣をEt2Oで粉砕化した。カリウム3-メトキシ-プロピル-トリフルオロボレートである、中間体43を濾過し、真空中で乾燥させた。
【化１５０】
2015500861.tif 000154
【０４５５】
(工程2: 2-((S)-1-[1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-9-(4-メトキシ-ブチル)-6,7-ジヒドロ-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)
化合物174は、中間体9及び43を用いて、一般的方法Eにより調製される。
【０４５６】
【表２】
2015500861.tif 000155
2015500861.tif 000156
2015500861.tif 000157
2015500861.tif 000158
2015500861.tif 000159
2015500861.tif 000160
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2015500861.tif 000191
2015500861.tif 000192
【０４５７】
【表３】
2015500861.tif 000193
2015500861.tif 000194
2015500861.tif 000195
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2015500861.tif 000199
2015500861.tif 000200
2015500861.tif 000201
2015500861.tif 000202
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2015500861.tif 000204
2015500861.tif 000205
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2015500861.tif 000207
2015500861.tif 000208
2015500861.tif 000209
【０４５８】
(生物学的実施例)
(1.インビトロアッセイ)
(1.1.細胞ベースのアッセイ: GTp-γS結合アッセイ)
以下のアッセイをGPR84活性化の決定に使用することができる。[35S]GTPγS結合アッセイは、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを、非加水分解性類似体[35S]GTPγSのGαサブユニットへの結合を決定することにより測定するものである。
【０４５９】
本アッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施される。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、20μLの3,3'ジインドリルメタンをEC80濃度(GPR84の活性の80％を生じさせる濃度)で添加する。最終工程で、膜-GTPγS-SpAビーズからなる30μLの混合物を添加する[混合物は、GPR84を過剰発現している安定細胞株から得られる20μg/ウェルの膜(膜は、0.1μM GDPとともに4℃で15分間プレインキュベートする)、0.1nM [35S]GTPγS(Perkin Elmer, NEG030)、及び0.5mg/ウェルのPVT-WGA SpAビーズ(Perkin Elmer, RPNQ0001)からなる]。全ての成分を、20mM HEPES pH 7.4; 5mM MgCl2; 250mM NaCl; 0.05％BSA; 75ug/mLサポニンを含むアッセイバッファーに希釈する。反応液を室温で90分間インキュベートし、その後、2000rpmで15分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読取時間、1分/ウェル)。
【０４６０】
【表４】
2015500861.tif 000210
2015500861.tif 000211
【０４６１】
(2.細胞アッセイ)
(2.1.ヒト好中球遊走アッセイ)
本発明者らは、GPR84アゴニスト(MCFA、例えば、ナトリウムデカノエート、3,3'ジインドリルメタン、及びエンベリンが好中球走化性を誘導すること、並びにGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することができるが、IL8誘導性走化性を遮断することがないことを示し、これにより、Gタンパク質共役受容体84(GPR84)が好中球動員プロセスにおける必須プレーヤーであることが示された。
【０４６２】
したがって、GPR84のアゴニスト又はアンタゴニストの作用は、好中球遊走試験でアッセイすることができる。好中球遊走アッセイでは、ヒト志願者由来のバフィーコートから新たに単離された好中球を化合物で30分間処理する。その後、好中球を、Corning HTSトランスウェル96透過性サポートシステムの上のウェルに移す。該サポートシステムの下のウェルには、EC80濃度(GPR84の活性の80％を生じさせる濃度)のエンベリン溶液が満たされている。1時間インキュベートした後、下の区画中のエンベリンへと向かう好中球の遊走を、ATPliteルミネセンスATP検出アッセイシステム(Perkin Elmer, カタログ番号:436110)を用いて、下のウェルのATP含量を測定することにより定量することができる。
【０４６３】
(2.1.1  ヒトバフィーコートからの好中球の単離)
ヒトのバフィーコートを等容量の氷冷DPBSで希釈する。20mLの希釈したバフィーコートを、4mLのACDバッファー(140mMクエン酸、200mMクエン酸ナトリウム、及び220mMデキストロース)と穏やかに混合する。その後、12mLの6％デキストラン/0.9％NaCl溶液(250mL H2Oに溶解させた15gデキストランT2000及び2.25g NaCl)をこの混合物に添加し、試料を最大20回穏やかに反転させる。全容量を新しい受容器(recipient)に移し、二相の完全な分離が生じるように、室温で1時間インキュベートする。その後、黄色がかった上清を、清潔な遠心分離チューブに移し、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、赤血球溶解が生じるように、残存する細胞ペレットを12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させる。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを添加する。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、赤血球溶解手順をもう1回繰り返す。その後、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心分離チューブ中の5mLのLymphoprep(Nycomed Pharma, カタログ番号:1114545)上に重層する。1300rpm、4℃で12分間遠心分離した後、上清を除去し、好中球を含む細胞ペレットを、25mLの走化性バッファー(10mM HEPESを補充したRPMI 1640培地;各実験用に新たに作製されたもの)に再懸濁させる。
【０４６４】
(2.1.2  遊走アッセイ)
1ミリリットル当たり8.9×106細胞の細胞懸濁液を調製する。走化性バッファー中の20μLの化合物溶液を180μLの細胞懸濁液に添加する。混合物を、15分後の細胞の再懸濁を間に挟んで、37℃で30分間インキュベートする。この後、70μLの細胞懸濁液を、5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning, カタログ番号:3387)の上の区画に移す。その後、該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び走化性物質(エンベリン)を含む200μLの走化性バッファーで満たす。5％CO2中、37℃で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上のプレートを取り外し、レシーバープレート中の細胞懸濁液を、96ウェルV底プレートに移す。50μLのDPBSをレシーバープレートに添加して、残存する細胞の乾燥を防ぐ。該V底プレートを1500rpmで6分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を50μLのDPBSに再懸濁させる。その後、細胞をトランスウェルシステムのレシーバープレートに戻す。この後、100μLのATPlite溶液(Perkin Elmer, カタログ番号:436110)を細胞に添加した。プレートを、振盪させながら、暗所で10分間インキュベートする。その後、170μLの細胞溶解液を白色96ウェルプレートに移し、発光を測定する。検出された発光シグナルは、上のウェルからレシーバーウェルに遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
【０４６５】
【表５】
2015500861.tif 000212
【０４６６】
(2.2.ラット好中球遊走アッセイ)
本発明者らは、GPR84アゴニスト(MCFA、例えば、ナトリウムデカノエート、3,3'ジインドリルメタン、及びエンベリンが好中球走化性を誘導すること、並びにGPR84アンタゴニストが、GPR84アゴニスト誘導性走化性を遮断することができるが、IL8誘導性走化性を遮断することがないことを示し、これにより、Gタンパク質共役受容体84(GPR84)が好中球動員プロセスにおける必須プレーヤーであることが示された。
【０４６７】
したがって、GPR84のアゴニスト又はアンタゴニストの作用は、好中球遊走試験でアッセイすることができる。ラット好中球遊走アッセイでは、グリコーゲン(0.1％、w/v)の腹腔内注射後のラットから新たに単離された好中球を化合物で30分間処理する。その後、好中球を、Corning HTSトランスウェル96透過性サポートシステムの上のウェルに移す。該サポートシステムの下のウェルには、EC80(GPR84の活性の80％を生じさせる濃度)のエンベリン溶液が満たされている。1時間インキュベートした後、下の区画中のエンベリンへと向かう好中球の遊走を、Cell Titer Glow Substrateアッセイシステム(Promega, カタログ番号:G755B)を用いて、下のウェルのATP含量を測定することにより定量することができる。
【０４６８】
(2.2.1.ラットからの好中球の単離)
グリコーゲン(0.1％、w/v)を腹腔内注射してから24時間後、細胞を25mL HBSSによる腹腔洗浄により回収し、その後、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離する。遠心分離後、上清を廃棄し、赤血球溶解が生じるように、残存する細胞ペレットを12mLの氷冷H2Oに速やかに再懸濁させる。20秒後、4mLの氷冷した0.6M KClを添加する。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを4mLのDPBSに再懸濁させ、15mL遠心分離チューブ中の5mLのLymphoprep(Axis Shield, カタログ番号:1114544)上に重層する。1500rpm、4℃で30分間遠心分離した後、上清を除去し、好中球を含む細胞ペレットを、5mLの走化性バッファー(10mM HEPESを補充したRPMI 1640培地;各実験用に新たに作製されたもの)に再懸濁させる。
【０４６９】
(2.2.2.遊走アッセイ)
1ミリリットル当たり8.9×106細胞の細胞懸濁液を調製する。走化性バッファー中の10μLの化合物溶液を90μLの細胞懸濁液に添加する。混合物を、15分後の細胞の再懸濁を間に挟んで、37℃で30分間インキュベートする。この後、75μLの細胞懸濁液を、5.0μmの細孔径のポリカーボネートメンブレンを備えたCorning HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning, カタログ番号:3387)の上の区画に移す。その後、該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び走化性物質(エンベリン)を含む200μLの走化性バッファーで満たす。5％CO2中、37℃で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上のプレートを取り外し、70μLのCell Titer Glow Substrate(Promega, カタログ番号:G755B)をレシーバープレートに添加する。レシーバープレートを、振盪させながら、暗所で10分間インキュベートする。その後、180μLの細胞溶解液を白色96ウェルプレートに移し、発光を測定する。検出された発光シグナルは、上のウェルからレシーバーウェルに遊走した細胞の数に線形相関するものとみなされる。
【０４７０】
(3.ADME、PK、及び安全性モデル)
(3.1  水溶解度)
DMSO中の10mMストックから、化合物の段階希釈液をDMSO中に調製する。この希釈系列を96 NUNC MaxisorbプレートF底に移し、室温の0.1Mのリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0を添加する。
【０４７１】
最終濃度は、5回の均等希釈ステップで18.75μM〜300μMの範囲である。最終DMSO濃度は3％を超えない。
【０４７２】
200μMのピレンを各96ウェルプレートの端点に添加し、これは、顕微鏡のZ軸補正のための参照点の役割を果たす。
【０４７３】
アッセイプレートを密閉し、230rpmで振盪させながら、37℃で1時間インキュベートする。その後、プレートを白色光顕微鏡下でスキャンし、濃度毎に個々の沈殿物の写真を得る。沈殿物を解析し、特注で開発したソフトウェアツールによって数値に変換する。化合物が完全に溶解するように見える最初の濃度は、報告された濃度であるが、本当の濃度は、この濃度と1つ上の希釈ステップとの中間辺りに位置する。
【０４７４】
溶解度値は、μM及びμg/mLで報告する。
【０４７５】
(3.2.熱力学的溶解度)
2mg/mLの化合物の2つの個別の溶液を、2mLガラスバイアル中、室温で、0.1Mのリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0中に調製する。
【０４７６】
磁気撹拌子を入れた後、試料を室温で24時間撹拌する。
【０４７７】
24時間後、バイアルを1400rpmで10分間遠心分離する。その後、試料の上清をMultiscreen(登録商標) Solubility Plate(Millipore, MSSLBPC50)に移し、真空マニホールドを援用して、清潔なGreinerのポリプロピレン製V底96ウェルプレートに濾過する(10〜12" Hg)。試料1つ当たり、2つの希釈液(倍数10及び100)をDMSO中に作製する。獲得されるピーク面積が標準曲線の範囲内にない場合は、他の希釈液を作製することができる。
【０４７８】
乾燥物質から作製された10mMのDMSOストックを用いて、200μg/mLの作業ストックを作製する。化合物の標準曲線を200μg/mLの作業ストックからDMSO中に作成する。8つの濃度及び2つの品質管理試料(QC)を2mLチューブに作製する。最初の3つの濃度(50、35、及び15μg/mL)並びに第一のQC試料(20μg/mL)を200μg/mLの作業ストックから作製する。4番目の濃度(5μg/mL)を50μg/mL溶液を用いて、5番目の濃度(1μg/mL)を15μg/mLを用いて作製する。最後の3つの濃度(0.2、0.1、及び0.05μg/mL)を1μg/mL溶液を用いて作製する。第二のQC試料(0.5μg/mL)を第一のQC試料を用いて作製する。
【０４７９】
品質管理希釈液及び試料希釈液のあらゆる段階の希釈系列のうち、一定の容量を96ウェルディープウェルプレートに移す。試料をLC-MS/MSシステム(Applied Biosystems製のAPI2000)に注入する。
【０４８０】
試料を、LC-MS/MSで、0.5mL/分の流量で分析する。溶媒Aは、水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中の0.1％ギ酸である。試料を、陽イオンスプレー下、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)にかける。溶媒勾配は、1.4分の総実行時間を有し、10％B〜100％Bの範囲である。
【０４８１】
熱力学的溶解度試料を、QuanLynxソフトウェアを援用して解析する。標準曲線について、線形曲線又は二次曲線を解析で使用することができる。15％を超える偏差を有する標準曲線の試料は除外し;該曲線の最低濃度は最大20％まで変動してもよい。試料のピーク面積を標準曲線に対してプロットし、化合物の溶解度を得る。
【０４８２】
溶解度値は、μM又はμg/mLで報告する。
【０４８３】
(3.3ミクロソーム安定性)
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMリン酸バッファー、pH7.4に1,668倍希釈する。この化合物希釈液のうち、50μLを2つの96アッセイプレート:1つは0分時点用(T0プレート)及び1つは30分時点用(T30プレート)に移し、37℃で予め温める。
【０４８４】
0時点参照試料(T0プレート)において、100μLのMeOH(1:1)をウェルに添加する。その後、各アッセイプレート(T0分及びT30分)において、50μLのミクロソーム混合物を添加する。
【０４８５】
最終反応濃度は: 3μM化合物、0.5mg/mLミクロソーム、0.4U/mL GDPDH、3.3mM MgCl2、3.3mMグルコース-6-リン酸、及び1.3mM NADP+である。
【０４８６】
T30プレートを、37℃、300rpmでインキュベートし、インキュベーションの30分後、反応をMeOH(1:1)で停止させる。試料を混合し、遠心分離し、上清をLC-MS/MSでの分析(Applied Biosystems製のAPI2000)のために回収する。
【０４８７】
試料を、LC-MS/MSで、0.5mL/分の流量で分析する。溶媒Aは、水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中の0.1％ギ酸である。試料を、陽イオンスプレー下、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)にかける。溶媒勾配は、1.4分の総実行時間を有し、10％B〜100％Bの範囲である。0時点での親化合物のピーク面積を100％の残存とみなす。30分間のインキュベーション後の残存率を0時点から算出する。最終試験濃度の化合物のバッファーへの溶解を顕微鏡で調査し、結果も報告する。
【０４８８】
(3.4  肝細胞安定性)
試験化合物(1μMの初期濃度、n＝2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含むウィリアム培地E中、25万〜50万個の生細胞/mLの細胞密度で、懸濁状態のプールされた凍結保存肝細胞(Celsis International)とともにインキュベートする。インキュベーションを、振盪水浴中、37℃で実施し、100μLの試料を、インキュベーション液から、0、10、20、45、及び90分で採取し、反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルの添加により終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。残存する化合物の割合を決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高)の基準をゼロ時点試料(100％とする)にする。各々の化合物の％残存のLnプロットを用いて、肝細胞インキュベーションの半減期を決定する。半減期値は、以下の関係から算出する: T1/2(分)＝-0.693/λ(ここで、λは、Ln濃度対時間曲線の傾きである)。標準化合物のテストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンを、本アッセイデザインに含める。
【０４８９】
(3.5  血漿タンパク質結合(平衡透析))
DMSO中の化合物の10mMストック溶液をDMSOに10倍希釈する。この溶液を、新たに解凍したヒト、ラット、マウス、又はイヌの血漿(BioReclamation社)にさらに希釈し、5μMの最終濃度及び0.5％の最終DMSO濃度にする。
【０４９０】
インサート(ThermoScientific)を備えたPierce Red Deviceプレートを調製し、バッファーチャンバーに450μLのPBSを、及び血漿チャンバーに300μLのスパイク血漿を満たす。プレートを、100rpmで振盪させながら、37℃で4時間インキュベートする。インキュベーション後、両チャンバーのうちの120μLを96ウェル丸底PPディープウェルプレート(Nunc)中の480μLのメタノールに移し、アルミ箔の蓋で密閉する。試料を混合し、すぐに、1400rcfで、4℃で30分間遠心分離し、上清を、LC-MS/MS(Applied Biosystems製のAPI2000)での分析用に、96 v底PPプレート(Greiner, 651201)に移す。
【０４９１】
試料を、LC-MS/MSで、0.5mL/分の流量で分析する。溶媒Aは、水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中の0.1％ギ酸である。試料を、陽イオンスプレー下、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)にかける。溶媒勾配は、1.4分の総実行時間を有し、10％B〜100％Bの範囲である。
【０４９２】
バッファーチャンバーと血漿チャンバーの中の化合物のピーク面積を100％の化合物であるとみなす。血漿への結合率をこれらの結果から導き、血漿への結合率として報告する。
【０４９３】
最終試験濃度の化合物のPBSへの溶解を顕微鏡で調査して、沈殿物が観察されるかどうかを示す。
【０４９４】
(3.6  Caco2透過性)
2方向Caco-2アッセイを下記の通りに実施する。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクション(European Collection of Cell Cultures)(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24ウェルトランスウェルプレート(Corning、細胞増殖面積:0.33cm2、メンブレン細孔径:0.4μM、メンブレン直径:6.5mm)中での21日間の細胞培養後に使用する。
【０４９５】
2×105細胞/ウェルを、DMEM＋GlutaMAX(商標)-I＋1％NEAA＋10％FBS(FetalClone II)＋1％Pen/Strepからなるプレーティング培地に播種する。培地は2〜3日毎に交換する。
【０４９６】
試験化合物及び参照化合物(プロプラノロール及びローダミン123又はビンブラスチン、全てSigmaから購入)を、25mMのHEPES(pH 7.4)を含むハンクス平衡塩類溶液中に調製し、トランスウェルプレートアセンブリの頂端チャンバー(125μL)又は基底チャンバー(600μL)のいずれかに、10μMの濃度で、最終DMSO濃度を0.25％にして添加する。
【０４９７】
50μMのルシファーイエロー(Sigma)を全ウェル中のドナーバッファーに添加し、細胞層の完全性を、ルシファーイエローの透過をモニタリングすることにより評価する。ルシファーイエロー(LY)は、親油性バリアを自由に透過することができないので、高度のLY輸送は、細胞層の完全性が乏しいことを示す。
【０４９８】
オービタルシェーカーで、150rpmで振盪させながら、37℃で1時間インキュベートした後、70μLのアリコートを頂端チャンバー(A)と基底チャンバー(B)の両方から採取し、96ウェルプレート中、分析用内部標準(0.5μMのカルバマゼピン)を含む、100μLの50:50アセトニトリル:水の溶液に添加する。
【０４９９】
ルシファーイエローを、Spectramax Gemini XS(Ex 426nm及びEm 538nm)を用いて、基底側及び頂端側からの150μLの液体を含む清潔な96ウェルプレート中で測定する。
【０５００】
試料中の化合物の濃度を、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS/MS)により測定する。
【０５０１】
見掛けの透過度(Papp)値を以下の関係から算出する:
Papp＝[化合物]受容体最終×V受容体/([化合物]供与体初期×V供与体)/Tinc×V供与体/表面積×60×10-6cm/s
V＝チャンバー容積
Tinc＝インキュベーション時間
表面積＝0.33cm2。
【０５０２】
頂端細胞表面からの能動的な排出の指標としての排出率を、Papp B＞A/Papp A＞Bの比を用いて算出する。
【０５０３】
以下のアッセイ許容基準を使用する:
プロプラノロール:Papp(A＞B)値≧20(×10-6cm/s)
ローダミン123又はビンブラスチン:Papp(A＞B)値＜5(×10-6cm/s)、排出率≧5
ルシファーイエロー透過度:≦100nm/s。
【０５０４】
(3.7  QT延長の傾向)
QT延長の可能性をhERG手動パッチクランプアッセイで評価する。
【０５０５】
(3.7.1  従来型の全細胞パッチクランプ)
全細胞パッチクランプ記録を、Pulse v8.77ソフトウェア(HEKA)により制御されるEPC10増幅器を用いて実施する。直列抵抗は、通常、10MΩ未満であり、60％を超えて補償され、記録はリーク減算されない。電極は、GC150TFピペットガラス(Harvard)から製造する。
【０５０６】
外部浴溶液は、以下のものを含む:135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mMグルコース、10mM HEPES、pH 7.4。
【０５０７】
内部パッチピペット溶液は、以下のものを含む:100mM グルコン酸K、20mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM Na2ATP、2mMグルタチオン、11mM EGTA、10mM HEPES、pH 7.2。
【０５０８】
薬物は、Biologic MEV-9/EVH-9急速灌流システムを用いて灌流させる。
【０５０９】
記録は全て、hERGチャネルを安定発現するHEK293細胞で実施する。細胞を、2本の白金ロッド(Goodfellow)を用いて記録チャンバーに固定された12mm丸型カバーガラス(German glass, Bellco)上で培養する。hERG電流は、活性化パルスを+40mVまで1000ミリ秒間、その後、テール電流パルスを-50mVまで2000ミリ秒間用いて誘起し、保持電位は-80mVとする。パルスを20秒毎に印加し、全ての実験を室温で実施する。
【０５１０】
(3.7.2  データ解析)
IC50値を試験される各々の化合物について算出する。手動hERGパッチクランプのIC50と全血アッセイの未結合IC50の間の倍差(fold difference)を算出する。
【０５１１】
濃度応答曲線を得るために、ピークテール電流振幅を-50mVまでの電圧ステップの間測定する。濃度-応答データのカーブフィッティングは、次の方程式を用いて行なう:
y = a + [( b −a )/ ( 1+ 10^ ( ( logc-x ) d )]
【０５１２】
上式において、aは最小応答であり、bは最大応答であり、dはヒル勾配であり、この方程式を用いて、IC50(y＝50であり、かつcがIC50値である場合)とIC20(y＝20であり、かつcがIC20値である場合)の両方を算出することができる。GraphPad(登録商標) Prism(登録商標)(Graphpad(登録商標) Software社)ソフトウェアを全てのカーブフィッティングに使用する。100倍以上の差は、QT延長の可能性が低いことを示す。
【０５１３】
(3.8  薬物動態試験)
(3.8.1  ラットにおける単回投与薬物動態試験)
化合物を、静脈内経路用にPEG200/生理食塩水混合物中に、及び経口経路用にPEG400/0.5％メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、単回経食道強制飼養として5〜10mg/kgで経口投与し、及び尾静脈を介したボーラスとして1mg/kgで静脈内投与する。各群は3匹のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、カニューレ装着ラットを用いて頸静脈から、又は後眼窩洞において、以下の範囲の時点:0.05〜8時間(静脈内経路)及び0.25〜6又は24時間(経口経路)で採取する。全血試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
【０５１４】
(3.8.2 ラットにおける複数回投与薬物動態試験)
化合物を、経口経路用にPEG400/0.5％メチルセルロース(10/90v/v)中に製剤化する。試験化合物を、毎日の経食道強制飼養として、30又は300mg/kgで、雄のSprague-Dawley系ラットに14日間経口投与する。各群は3匹のラットからなる。血液試料を、ヘパリンリチウムを抗血液凝固薬として用いて、尾静脈から、以下の時点:0.25、1、4、8、及び24時間で、1、7、及び14日目に採取する。さらに、血液試料を、2日目には、0.25、1、及び4時間で、並びに4日目及び11日目には、0.25時間で採取する。全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られる血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。
【０５１５】
(3.8.3 血漿中の化合物レベルの定量)
各々の試験化合物の血漿濃度をLC-MS/MS法で決定する。この方法では、質量分析計を、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーモードで操作する。
【０５１６】
(3.8.4  薬物動態パラメータの決定)
薬物動態パラメータは、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標), US)を用いて算出する。
【０５１７】
(3.9  7日間のラット毒性試験)
試験化合物を用いる7日間の経口毒性試験をSprague-Dawley系の雄ラットで実施し、10mL/kg/日の一定服用量での、強制飼養による、100、300、及び1000mg/kg/日の日用量での、その毒性及び毒物動態を評価する。
【０５１８】
試験化合物をPEG400/0.5％メチルセルロース(10/90、v/v)中に製剤化する。各群は、6匹の主要な雄ラット及び3匹の毒物動態用のサテライト動物を含む。4番目の群には、PEG400/0.5％メチルセルロース(10/90、v/v)のみが、同じ頻度、服用量で、かつ同じ投与経路で与えられ、これは、ビヒクル対照群としての役割を果たす。
【０５１９】
本試験の目的は、有害事象が確認されない最小用量(無毒性量−NOAEL)を決定することである。
【０５２０】
(3.10  シトクロムP450阻害)
可逆的CYP阻害及び時間依存的CYP3A4阻害をヒト肝臓ミクロソーム及び特異的プローブ基質で決定する。
【０５２１】
(3.10.1  ヒト肝臓ミクロソームにおけるP450阻害、可逆的阻害)
試験化合物の阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイムCYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、及び3A4について評価する。
【０５２２】
試験化合物の10mMストック溶液をDMSO中に調製し、Trisバッファー(100mM pH 7.4)に段階希釈し、肝臓ミクロソーム(Xenotech LLC)及びNADPHに、振盪水浴中、37℃で添加する。7つの異なる試験化合物濃度(0.05〜100μM)、1％DMSO、及び1mM NADPHを得て、反応させる。
【０５２３】
15又は30分後、反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルの添加により終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。各々のアイソフォームについて、ミダゾラム及びテストステロンをプローブ基質として用いて、プローブ代謝の低下率を決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高)の基準をDMSO対照の場合の応答(100％とみなす)とする。プローブ代謝の阻害率及び対数[試験化合物濃度]をGraphpad Prismソフトウェアを用いてプロットする。IC50を決定するために、S字形用量応答モデルをデータにフィッティングさせる。
【０５２４】
ニフェジピン及びアトルバスタチンをプローブ基質として用いるCYP3A4の阻害は、以下の通りに実施する。
【０５２５】
試験化合物の1.67mMストック溶液をメタノール中に調製し、50mMリン酸カリウムバッファー、pH 7.4に1:3で段階希釈し、ヒト肝臓ミクロソーム(BD Gentest)及びプローブ基質に添加する。7つの異なる試験化合物濃度(0.045〜33.3μM)、2％メタノール、0.1mg/mLミクロソーム、10μMアトルバスタチン、又は5μMニフェジピン。37℃で5分間、予め温めた後、補因子混合物(7.65mg/mLグルコース-6-リン酸、1.7mg/mL NADP、6U/mLのグルコース-6-リン酸脱水素酵素)を添加することにより、反応を開始させた。
【０５２６】
37℃で5分後(ニフェジピン)又は10分後(アトルバスタチン)、反応(50μL)を、内部標準(ワルファリン)を含む150μLアセトニトリル:メタノール(2:1)溶液で終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。プローブ代謝の低下率を決定するために、機器応答(試験化合物/内部標準ピーク面積の比)の基準を溶媒対照の場合の応答(100％とみなす)とする。対照活性のパーセント対濃度のプロットを作成し、GraphPad Prismソフトウェアを用いてフィッティングさせて、IC50を得る。
【０５２７】
(3.10.2  ヒト肝臓ミクロソームにおけるCYP3A4阻害、時間依存的)
試験化合物の時間依存的阻害能を、ヒトシトクロムP450アイソザイム3A4について評価する。化合物をヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートした後、プローブ基質を添加する。結果を、化合物がヒト肝臓ミクロソームとともにプレインキュベートされない条件と比較して、時間依存的阻害を示すIC50の変化があったかどうかを確認する。
【０５２８】
試験化合物の10mMストック溶液をDMSO中に調製し、Trisバッファー(100mM  pH 7.4)で1:20希釈し、Trisバッファー/5％DMSOにさらに段階希釈する。
【０５２９】
補因子のNADPH、及び各々の試験化合物希釈液を、0及び30分のプレインキュベーションの間、2つの別々のプレート中で混合する。ヒト肝臓ミクロソーム(Xenotech LLC)を、「30分のプレインキュベーション」プレートにのみ添加し、その後、両方のプレートを、振盪水浴中、37℃で30分間インキュベートする。プレインキュベーション後、ミクロソームを「0分」プレートに添加し、適当なプローブ基質(0.5％DMSO中)を両方のプレートに添加する。その後、プレートを、さらなるインキュベーションのために水浴に戻す。
【０５３０】
全部で、6つの異なる試験化合物濃度(1.6〜50μM)を評価する。反応を、分析用内部標準としてのカルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルで終結させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSで分析する。各々のアイソフォームについて、プローブ代謝の低下率を決定するために、機器応答(すなわち、内部標準とのピーク高比)の基準をDMSO対照の場合の応答(100％とみなす)とする。プローブ代謝の阻害率及び対数[試験化合物濃度]をGraphpad Prismソフトウェアを用いてプロットする。IC50を決定するために、S字形用量応答モデルをデータにフィッティングさせる。
【０５３１】
(4.インビボ試験)
本発明の化合物のインビボ活性は、以下のインビボ効力炎症モデルで示すことができる。
【０５３２】
(4.1  炎症性腸疾患(マウス))
マウス慢性DSS誘導性炎症性腸疾患モデル(IBD)は、炎症性腸疾患の十分に検証された疾患モデルである(Wirtz S.らの文献、2007 Nature Protocols 2, 541-546; Sina C.らの文献、2009 J. Immunol. 183 7514-7522)。
【０５３３】
慢性結腸炎を誘導するために、雌BALB/cマウスに、飲用水に溶解させた4％デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を4日間与え、その後、通常の飲用水を3日間与える。このサイクルを3回繰り返す。このプロトコルにより、高死亡率を回避しつつ、強い結腸炎を誘導することが可能になる。動物をいくつかの群に分ける:
a.無傷群(水;ビヒクルのみ、n＝10)、
b.罹患群(DSS;ビヒクルのみ、n＝10)、
c.参照として使用されるスルファサラジン群(DSS; 20mg/kg/日、p.o.、n＝10)、及び
d.試験化合物群(DSS; 1、3、10、30mg/kg/日、p.o.、n＝10)。
【０５３４】
臨床パラメータを1日おきに測定する。疾患活動性指標(DAI)は、体重減少、便の硬さ、及び直腸出血についての個々のスコアを組み合わせた合成尺度である。マウスを、Sinaらの文献(2009)に導入されているプロトコルに従って、実験20日目に屠殺する。屠殺時に、結腸全体を摘出し、滅菌PBSですすぐ。遠位結腸分節を、組織学的解析、遺伝子発現及びタンパク質レベルの測定のために解剖する。
【０５３５】
(4.2  コラーゲン誘導性関節炎(マウス))
マウスコラーゲン誘導性関節炎(CIA)は、最も信頼できる関節リウマチモデルである(Brandらの文献、2007 Nature Protocols 2, 1269-1275、Linらの文献、2007 Br J Pharmacol 1, 829-831)。DBA1//J雄マウスにII型コラーゲン溶液(フロイント完全アジュバント)を注射する。21日後、免疫反応を2回目の注射(フロイント不完全アジュバント)でブーストする。31日目に、関節炎をKhachigianらの方法(Khachigianらの文献、2006 Nature Protocols 1, 2512-2516)に従ってスコアリングし、動物を、1群当たり2の平均臨床スコアに達するように無作為化する。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n＝5)、罹患群(ビヒクルのみ、n＝10)、参照としてのエンブレル(登録商標)群(10mg/kg、週3回、i.p.、n＝10)、及び試験化合物群(3、10、又は30mg/kg/日、p.o.、n＝10)に分ける。治療的投与は、31日目から46日目まで持続し、関節炎は毎日スコアリングされる。マウスを46日目に屠殺し、各々の個々の動物の後足のX線写真を撮影し、骨侵食の重症度を放射線学的ラーセンスコアで順位付ける(Salveminiらの文献、2001 Arthritis Rheum 44, 2909-2921)。
【０５３６】
(4.3  タバコの煙モデル(マウス))
雌の近交系C57BL/6Jマウスにタバコの煙(TS)を連続11日間毎日暴露すると、最後の暴露から24時間後、同様に処置された空気に暴露された群と比較したときの、気管支肺胞洗浄液(BAL)中に回収される全細胞数の増加により示されるように、肺の炎症が引き起こされる。TSへの暴露期間を、試験開始時(1日目)の初期の25分から3日目〜11日目までの最大45分に増大させる。動物をいくつかの群:無傷群(処置なし、n＝5)、罹患群(ビヒクルのみ、n＝10)、参照としてのロフルミラスト群(5mg/kg/日  p.o.、n＝10)、及び試験化合物群(10又は30mg/kg/1日2回、p.o.、n＝10)に分ける。11日目の最後に、マクロファージ、上皮細胞、好中球、及び白血球の数をBAL中で計数する。BALを、遺伝子発現及びタンパク質レベルについてさらに解析する。肺組織を、組織学的解析、遺伝子発現及びタンパク質レベルの測定のために解剖する。
【０５３７】
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
【０５３８】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０５３９】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０５４０】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学物質名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されたものである場合があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学物質名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
【０５４１】
本明細書中に示される化学構造は、ChemDraw(登録商標)又はISIS(登録商標)/DRAWのいずれかを用いて作成された。本明細書中の構造中の炭素、酸素、又は窒素原子上に現われる空の原子価はいずれも、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するものの、具体的な立体化学が該キラル中心について示されていない場合、キラル構造と関連する両方のエナンチオマーが該構造によって包含される。
【０５４２】
(参考文献)
【化１５１】
2015500861.tif 000213
【国際調査報告】
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