(57)【要約】本明細書では、任意で置換されたアリールおよびまたは任意で置換されたヘテロアリール基で置換された、および任意で１つ以上の重合可能な置換基を含む三置換メチルアルコール、好ましくは、ｐＨ指示薬が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物からなる群より選択される化合物：
【化２０】
2015500344.tif 000030
式中、
ｐ、ｑ、およびｒの各々は独立して、０、１、または２であり、ただし、式（ＩＩ）の化合物は、ペンタメトキシレッド、ヘキサメトキシレッド、およびヘプタメトキシレッドを排除することを条件とし；
各Ｘは独立して、下記であり：
Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意で、１−３のフェニル、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロで置換される）；
フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニル（任意で、１−４、好ましくは１−３、より好ましくは１−２、さらにより好ましくは１つの置換基で置換され、ここで、前記置換基は、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１８からなる群より選択され、ここでＲ１８はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、好ましくはフェニルであり、その各々は任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換される）；
−ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはフェニルであり、その各々は任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換され、あるいはＲ１９はＰｇである）；あるいは
シアノ、ハロ、ニトロ；
Ｐｇはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ１７は独立して水素またはＸであり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ１は水素、Ｘ、または−ＯＲ８であり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ２−Ｒ８の各々は独立して水素、Ｐｇ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ９であり；
Ｒ９は重合可能な基であり；ならびに
Ｌは共有結合または、１つ以上の重合可能な基を、それが付着された酸素原子に連結するリンカーである。
【請求項２】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物：
【化２１】
2015500344.tif 000031
式中、Ｘ、ｐ、ｑ、ｒ、およびＲ１−Ｒ７は、請求項１で記載されるように規定される。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｂ）の請求項１または２に記載の化合物：
【化２２】
2015500344.tif 000032
式中、Ｘ１−Ｘ３は独立して水素であり、または請求項１において記載されるＸのように規定され、Ｒ１−Ｒ７は、請求項１で記載されるように規定される。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）の請求項１または２に記載の化合物：
【化２３】
2015500344.tif 000033
式中、
Ｒ１は水素、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐｇ、または−ＯＲ８であり；
Ｒ２−Ｒ８の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ９であり、ただし、少なくとも１つのＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ８であることを条件とし；ならびに
Ｒ９、Ｐｇ、およびＬは、請求項１で記載されるように規定される。
【請求項５】
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物：
【化２４】
2015500344.tif 000034
式中、各Ｒ１７独立しては水素またはＸであり、ならびにＸ、ｐ、ｑ、ｒ、およびＲ１７は、請求項１で記載されるように規定される。
【請求項６】
式（ＩＩ−Ａ）の請求項１または５に記載の化合物：
【化２５】
2015500344.tif 000035
式中、Ｘ１−Ｘ３は独立して水素であり、または請求項１において記載されるＸのように規定され、ならびにＲ２１−Ｒ２３は、請求項１において記載されるＲ１７のように規定される。
【請求項７】
Ｒ１は水素または−ＯＲ８であり；
Ｒ２−Ｒ８の各々は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ９であり、ただし、少なくとも１つのＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ８であることを条件とし；
Ｒ９は重合可能な基であり；ならびに
Ｌは共有結合または、１つ以上の重合可能な基を酸素原子に連結するリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
１−７のＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２−６のＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１−６のＲ２−Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
１−６のＲ２−Ｒ８はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記重合可能な基は、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−Ｎ３、エチニル、−ＣＯ２Ｒ１１、
【化２６】
2015500344.tif 000036
からなる群より選択され；
Ｒ１０は、水素、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、およびＣＯＮ（Ｒ１３）２からなる群より選択され；
Ｒ１１は４または５のフルオロ原子で置換されたフェニルであり、またはスクシンイミジルもしくはフタルイミジルであり；
Ｒ１２は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１３は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、または２つのＲ１３基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に５−７員複素環を形成し；
Ｒ１５は、水素、任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣＮからなる群より選択され；
ＹはＯまたはＮＲ１６であり；ならびに
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌは任意で、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される１−１０の置換基で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレンまたはヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ｃ）の請求項３に記載の化合物：
【化２７】
2015500344.tif 000037
式中、
Ｒ１は水素または−ＯＲ２０であり；
各Ｒ２０独立して、水素、メチル、ビニル、アリル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ２であり、ただし、少なくとも１つのＲ２０はメチルでないことを条件とし；ならびに
ｍは２−１０である。
【請求項１５】
各Ｒ２０は独立してメチル、ビニル、アリル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ２であり、ただし、少なくとも１つのＲ２０はメチルでないことを条件とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
１、２、または３つのＲ２０基は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つのＲ２−Ｒ８は水素であり、Ｒ１はＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／５７０，６２６号、および２０１２年９月７日に出願された第６１／６９８，４２７号の優先権を主張する。これらの出願は本明細書でその全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
この発明は、任意で置換されたアリールおよびまたは任意で置換されたヘテロアリール基で置換された三置換メチルアルコールに関し、それらは好ましくはｐＨ指示薬として作用する。この発明はまた、１つ以上の重合可能な官能基を含み、そのため重合可能なモノマと共にポリマ形成に関与するそのような三置換メチルアルコールに関する。
【背景技術】
【０００３】
酸性分子の存在を検出するトリアリールメチル指示化合物は、例えば、食物、創傷、などにおける細菌の存在を検出するために有用である。細菌増殖を検出するために、指示薬が例えば、創傷または食物と接触するポリママトリクスに含まれる。指示薬がポリママトリクスに共有結合されていない場合、指示薬がポリママトリクスから浸出し、食物または創傷と混ざり得る可能性がある。この問題は、ポリマを架橋させ、指示薬を捕捉することにより対処することができるが、ポリマが望ましく架橋されていない多くの例が存在する。その上、架橋は絶対的保証ではなく、少量の指示薬が依然として浸出する。
【０００４】
ヘキサメトキシレッドおよびヘプタメトキシレッドは好ましいｐＨ指示薬であり、というのも、それらは、約６以上のｐＨでは透明であり、より低いｐＨでは鮮赤色／紫であるからである。そのような指示薬の使用は、細菌増殖の存在の正確な視覚分析を提供するので有益である。重合可能な基を含むようにｐＨ指示薬を修飾する多くの方法が存在するが、指示薬がその基本的な検出特性を保持するように、そのような修飾が、そのように修飾された指示薬のｐＫａを著しく変化させないことが必須である。ここでは、幅広い酸度を検出することができ、および／または１つ以上の重合可能な基を含むトリアリールメチル指示薬が提供される。これらの重合可能な基は、これらの指示薬のｐＫａが著しく変化されないように、導入される。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、式Ａの新規三置換メチルアルコールが提供され：
【化１】
2015500344.tif 000002
式中、環Ａ、環Ｂ、および環Ｃの各々は独立して、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）における、任意で、本明細書で規定される置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、ただし、式（Ａ）の化合物は、ペンタメトキシレッド、ヘキサメトキシレッド、またはヘプタメトキシレッドを排除することを条件とする。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびそのような他の電子リッチ、中性（すなわち、塩基性でもアルカリ性でもない）ヘテロアリールが挙げられる。式（Ａ）の好ましい化合物は、以上で規定されるように中性である。式（Ａ）のより好ましい化合物は、４．５〜６のｐＨでプロトン化およびヒドロキシ基の除去、ならびに着色カチオンの同時生成を受けるものである：
【化２】
2015500344.tif 000003
【０００６】
ある一定の態様では、式（Ａ）の３つ全ての環はアリールである。ある一定の他の態様では、式（Ａ）の環の２つがアリールである。ある一定の他の態様では、式（Ａ）の環の１つがアリールである。ある一定の他の態様では、式（Ａ）の環のいずれもアリールではない。
【０００７】
１つの態様では、本明細書では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が提供され：
【化３】
2015500344.tif 000004
式中、
ｐ、ｑ、およびｒの各々は独立して、０、１、または２であり、ただし、式（ＩＩ）の化合物はペンタメトキシレッド、ヘキサメトキシレッド、およびヘプタメトキシレッドを排除することを条件とし；
各Ｘは独立して、下記である置換基であり：
Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意で、１−３のフェニル、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロで置換）；
ビニル（任意で、１−３のＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはナフチルで置換され、ここで、フェニルまたはナフチルは、１−３のＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロ、またはニトロで置換される）；
エチニル（任意で、１−３のＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはナフチルで置換され、ここで、フェニルまたはナフチルは、１−３のＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ハロ、またはニトロで置換される）；
−ＣＯＲ３０（式中、Ｒ３０または水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、またはそれらのオキシムである）；
フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニル（任意で、１−４、好ましくは１−３、より好ましくは１−２、さらにより好ましくは１つの置換基で置換され、ここで、置換基は、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１８からなる群より選択され、ここで、Ｒ１８はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、好ましくはフェニルであり、その各々は任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換される）；
−ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはフェニルであり、その各々は、任意で、ハロ、好ましくはフルオロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびアリールオキシからなる群より選択される１−５、好ましくは、１−３の置換基で置換され、あるいはＲ１９はＰｇである）；あるいは
シアノ、ハロ、ニトロ；
Ｐｇはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ１７は独立しては水素またはＸであり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ１は水素、Ｘ、または−ＯＲ８であり、ここで、Ｘは上記のように規定され；
Ｒ２−Ｒ８の各々は独立して水素、Ｐｇ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ９であり；
Ｒ９は重合可能な基であり；
Ｌは共有結合または、１つ以上の重合可能な基を、それが付着された酸素原子に連結するリンカーであり；
ただし、式（ＩＩ）では、ｐ＋ｑ＋ｒ＝０である場合、少なくとも１つ、好ましくは２、より好ましくは３、さらにより好ましくは４、なお一層より好ましくは５つのＲ１７基はＸであることを条件とする。
【０００８】
１つの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ−Ａ）を有し：
【化４】
2015500344.tif 000005
式中、
Ｒ１は水素、−ＯＨ、−ＯＰｇまたは−ＯＲ８であり；
Ｒ２−Ｒ８の各々は独立して水素、Ｐｇ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ９であり、ただし、少なくとも１つのＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ９であることを条件とし；ならびに
Ｒ９、Ｐｇ、およびＬは上記のように規定される。
【０００９】
本明細書で提供される態様および実施形態内では、１つの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８であり、Ｒ２−Ｒ８の各々は独立してＰｇ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｌ−Ｒ９であり、ただし、少なくとも１つのＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ９であることを条件とする。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ２−Ｒ８は水素であり、またはＲ１は−ＯＨである。好ましい実施形態では、ｐ＋ｑ＋ｒは３であり、より好ましくは、ｐ＋ｑ＋ｒは２であり、なお一層より好ましくは、ｐ＋ｑ＋ｒは１である。
【００１０】
さらに別の好ましい実施形態では、本明細書では、式（ＩＩ）の、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が提供され：
【化５】
2015500344.tif 000006
式中、Ｘ１−Ｘ３は独立して水素であり、または式（Ｉ）のＸのように規定され、Ｒ１−Ｒ７は式（Ｉ）のように規定される。
【００１１】
さらに別の好ましい実施形態では、本明細書では、式（ＩＩ）の、式（ＩＩ−Ａ）の化合物が提供され：
【化６】
2015500344.tif 000007
式中、Ｘ１−Ｘ３は独立して水素であり、または式（Ｉ）のＸのように規定され、Ｒ２１−Ｒ２３は独立して水素であり、または式（Ｉ）のＸのように規定される。
【００１２】
本明細書では、重合可能な基は好ましくは、様々なよく知られた条件下で、ビニル部分を含むモノマと重合されるビニル部分を含む基を示す。重合可能な基はまた、求電子剤または求核剤と、好ましくは容易に反応し、共有結合を形成することができる部分を含む。非限定的な例としては、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、ＣＯ２ＡｒＦ、アジド、エチニル、などが挙げられる。本明細書ではＡｒＦはペンタフルオロまたはテトラフルオロフェニル基を示す。−ＯＡｒＦ以外の脱離基は、当業者によく知られており、本明細書では有用であり、この開示を読めば、当業者には明らかになるであろう。他の重合可能な基は当業者によく知られており、この開示を読めば、彼等には明らかになるであろう。
【００１３】
本明細書では、ポリマに共有結合された三置換メチルアルコール指示薬を含むポリマもまた提供され、この場合、十分な指示薬がポリマに結合され、そのため、ポリマの色は、中性ｐＨで透明から酸性ｐＨで着色に変化する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
この発明は三置換メチルアルコールおよびその重合可能な形態に関する。この発明を詳細に記載する前に、下記用語を規定する。
【００１５】
定義
「アルキル」は１〜１０の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示す。この用語は、例として、直鎖および分枝ヒドロカルビル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびネオペンチルを含む。
【００１６】
基に関する「Ｃｘ−Ｃｙ」は、その基がｘ〜ｙの炭素原子を有することを示す。
【００１７】
「アルキレン」は１〜２５の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜１５の炭素原子を有する二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示す。アルキレン基は、分枝および直鎖ヒドロカルビル基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチプロピレン（ｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）、ペンチレン、などを含む。
【００１８】
「ヘテロアルキレン」は、１−８の炭素原子がヘテロ原子、好ましくは、−Ｎ（ＣＯＲ’）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｏ−の１つ以上に置き換えられたアルキレンを示し、ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１９】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を示し、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシを含む。
【００２０】
「アリール」は６〜１４の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を示す。複数の環系では、「アリール」という用語は、付着点が芳香族炭素原子にある場合に当てはまる（例えば、５，６，７，８テトロヒドナフタリン−２−イルは、その付着点が芳香族フェニル環の２位にあるのでアリール基である）。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子および１−３の環ヘテロ原子を有し、単一環（例えば、フリル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ベンゾフリル）を有する芳香族基を示す。複数の環系では、「ヘテロアリール」という用語は付着点が少なくとも１つヘテロ原子を含む芳香族環原子にある場合に当てはまる。
【００２２】
「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を示す。
【００２３】
「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＩを示す。
【００２４】
「ヘテロ原子」窒素、硫黄、リン、その酸化形態、および／または酸素を示す。
【００２５】
「Ｐｇ」は保護基を示す。保護基は、官能基に結合されると、得られた保護された官能基を、化合物の他の部分上で実施される反応および対応する反応条件に対し不活性にするよく知られた官能基であり、これは、脱保護条件下で反応し、元の官能性を再生させることができる。保護基は、分子の残りと適合するように選択される。−Ｏ−Ｐｇ基はここで記載される合成中、ヒドロキシル官能性を保護する。ヒドロキシル保護基の例としては、例えば、下記が挙げられる：エーテル、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、およびトリチル；ジアルキルシリルエーテル、例えばジメチルシリルエーテル、およびトリアルキルシリルエーテル例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、およびｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ、ジ、およびトリハロアセチル例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル；およびカーボネート、例えばメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、およびベンジル。ヒドロキシ保護基の追加の例が、標準的な参照研究、例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，  ２ｄ  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、およびＭｃＯｍｉｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９７５，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓにおいて見られる。本明細書で開示されるヒドロキシル基を保護および脱保護するための方法は、当技術分野、特定的には、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、上記、およびその中で引用される参考文献において見出すことができる。
【００２６】
「脱離基」は求核剤によりとって代わられ得る部分を示す。脱離基の例としてはハロおよびスルホネートが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本明細書では、本明細書で提供される「ポリマ」は、置換の置換により生成されるポリマは含まない。そのような置換の置換が可能性のあるポリマを生じさせる場合、そのような置換は３つのそのような置換に限定される。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物に関しては、１つの実施形態では、Ｒ２−Ｒ８の各々は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、または−Ｌ−Ｒ９である。別の実施形態では、１−７のＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ９である。別の実施形態では、２−７または３−６のＲ２−Ｒ８は−Ｌ−Ｒ９である。別の実施形態では、１−６のＲ２−Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、１−６のＲ２−Ｒ８はメチルである。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ２−Ｒ８は水素である。
【００２９】
別の実施形態では、重合可能な基は、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＣＯ２Ｒ１１、−エチニル、−Ｎ３、アリルからなる群より選択され、または下記であり：
【化７】
2015500344.tif 000008
式中、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＮ、およびＣＯＮ（Ｒ１３）２からなる群より選択され；
Ｒ１１は４または５つのフルオロ原子で置換されたフェニルであり、またはスクシンイミジルまたはフタルイミジルであり；
Ｒ１２は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１３は任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルであり、あるいは２つのＲ１３基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に酸素、硫黄、窒素またはＮＲ１４から選択される１〜３のヘテロ原子を有する５−７員複素環を形成し、ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、任意で、１−３のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣＮからなる群より選択され；
ＹはＯまたはＮＲ１６であり；ならびに
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３０】
別の実施形態では、ＬはＣ１−Ｃ２０アルキレンまたは酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜５のヘテロ原子を有するヘテロアルキレンであり、その各々は任意で、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される１−１０の置換基で置換される。アルキレンの非限定的な例としては−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、式中、ｎは１−１２である。別の実施形態では、Ｌは共有結合である。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−Ｂ）を有し：
【化８】
2015500344.tif 000009
式中、
Ｒ１は水素または−ＯＲ２０であり；
各Ｒ２０は独立してメチル、ビニル、アリル、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ２であり、ただし、少なくとも１つのＲ２０はメチルでないことを条件とし；ならびに
ｍは２−１０である。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物では、１、２、または３つのＲ２０基はビニルまたはアリルである。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物では、１、２、または３つのＲ２０基は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣ（Ｍｅ）＝ＣＨ２である。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物では、１、２、または３つのＲ２０基は−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ２である。そのような基により、一端で指示薬の残りに、他端でポリマ鎖に供給結合により付着された、エチレン、プロピレン、または別のより高級なアルキレン基の形成が得られる。重合可能な基、例えばアクリレートまたはメタクリレートは、この発明の化合物を別のモノマ、例えばヒドロキシエチルメタクリレートと重合させるように企図される。これらの基はヘキサメトキシレッドおよびヘプタメトキシレッドの両方のメトキシ部分のメチル基を模倣するので、それらの包含は、指示薬のｐＫａをわずかにしか変化させないはずである。すなわちｐＫａは±０．５単位しか、好ましくは±０．３単位しか、さらに好ましくは±０．２単位しか変化しないはずである。
【００３３】
フェニル環（複数可）上での１つ以上のＸ置換基の包含は、指示薬の色変換に要求されるｐＨと一貫した様式で、指示薬のｐＫａの調節またはヒドロキシ基がプロトン化され、水として脱離する時に形成される三置換メチルカチオンの安定性の調節を可能にする。水脱離および色生成の非限定的プロセスが以下に概略的に図示され：
【化９】
2015500344.tif 000010
式中、各Ａｒは独立して本明細書で提供される、例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において示されるアリール部分を示す。すなわち、電子供与および／またはカチオン安定化置換基、例えば、限定はされないが、アルコキシ、アルキル、およびアリールの導入は、より低い酸度およびより高いｐＨで色を変化させる指示薬を提供する。他方、電子求引置換基、例えば、限定はされないが、ハロまたはシアノの導入は、より高い酸度およびより低いｐＨで色を変化させる指示薬を提供する。
【００３４】
この発明の化合物は当技術分野において認識される方法に従い、必要に応じ市販の試薬を適切に置換して合成される。他の化合物は本明細書で説明される方法の改変、およびこの開示に基づき知られているものに従い、合成される。例えば、Ｒａｊ．  Ｂ．  Ｄｕｒａｉｒａｊ，  Ｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｂｉｒｋｈaｕｓｅｒ，  ２００５を参照されたい。この発明の化合物を合成するための例示的で非限定的な方法は、概略的に下記で示され、これは、中間体４−ヒドロキシフェニル化合物の合成を示す。そのような中間体もまた、この発明の範囲内にある。その化合物はその後、ヒドロキシル基上で修飾され重合可能な基が組み入れられる。
【化１０】
2015500344.tif 000011
【００３５】
工程１では、保護されたレゾルシノールメチルエーテルが、好ましくはジオキサンなどの非極性溶媒中１当量の臭素を使用して、臭素化される。本明細書では、ＰＧは保護基を示し、これは、官能基に結合されると、得られた保護された官能基を、化合物の他の部分上で実施される反応および対応する反応条件に対し不活性にするよく知られた官能基を示し、これは、脱保護条件下で反応し、元の官能性を再生させることができる。この発明の化合物を合成するために有用な保護基の例、ならびに本明細書で使用される保護および脱保護のための方法は、標準的な参照研究、例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，  ２ｄ  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  およびＭｃＯｍｉｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９７５，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓにおいて見られる。メチルチオメチルエーテルおよびアリルエーテルは上記スキームのために企図されるある一定の非限定的保護基である。工程２では、臭素化レゾルシノール誘導体は金属化され、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはレソルシルリチウムが提供される。工程３では、金属化アリールをアリールカルボン酸エステルと反応させ、式（Ｉ）の化合物に対し保護された前駆体が提供され、これは工程４で脱保護される。
【化１１】
2015500344.tif 000012
【００３６】
工程５では、脱保護されるフェノールヒドロキシ化合物が、脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ２ＲＳを含むＲ９−Ｌ部分と反応させられ、式中、ＲＳは任意で、１−５のフルオロ原子で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは任意で、１−３のＣ１−Ｃ６アルキルもしくはハロ基で置換されたアリールである。あるいは、脱保護される化合物をリンカーＬの部分を提供する化合物と反応させる（工程６）。そのような化合物は下記工程７および８で示されるように、当業者によく知られている試薬および方法を使用して、この発明の化合物に構成される。
【化１２】
2015500344.tif 000013
【００３７】
式（Ｉ）の化合物はまた、適切に保護されたアリールカルボン酸エステルを金属化アリール化合物と反応させること、ならびに生成されたトリアリールメチル化合物を、本明細書で提供される方法を介して、および／または当業者によく知られた方法を介して構成することにより合成される：
【化１３】
2015500344.tif 000014
【００３８】
式（Ｉ）の化合物はまた、適切に保護されたアリールカルボン酸エステルを金属化アリール化合物と反応させること、ならびに生成されたトリアリールメチル化合物を、本明細書で提供される方法を介して、および／または当業者によく知られた方法を介して構成することにより合成される：
【化１４】
2015500344.tif 000015
【００３９】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、下記で示されるように、例えば、市販のヘキサメトキシレッドまたはヘプタメトキシレッドから開始して合成される。
【化１５】
2015500344.tif 000016
脱メチルは、当技術分野でよく知られた様々な方法に従い、例えば、例として、アルキルチオレート、例えばイソプロピルチオレート、エチルチオレート、またはジエチルアミノエチルチオレートと反応させる、またはアミド、例えばＮａＮ（ＳｉＭｅ３）およびＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）２と反応させることにより、実施することができる。また、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ上記を参照されたい。様々なアルカリ金属炭酸塩は有用な塩基である。
【００４０】
この発明の他の化合物は、便宜上、これらのおよび他の公知の方法に従い、開始材料および、必要に応じて、保護基を適切に置換して合成される。電子求引置換基、例えばハロは、便宜上、求電子置換により、ハイポハライト、ハロゲン、ＩＣｌを使用して、好ましくはアルカリ条件下でアリール環に組み入れることができる。ハロ基は、便宜上、よく知られた方法、例えばＣｕＣＮを使用するものに従い、シアノ基に変換される。ニトロ基は便宜上、求電子ニトロ化により、当業者によく知られている様々な条件および試薬、例えばニトロニウムテトラフルオロボレート、硝酸を用いて、任意で無水酢酸、などを用いて組み入れられる。
【００４１】
この発明の他の化合物、例えば、１つ以上のヘテロアリールＡ、Ｂ、およびＣ環を含むものは、当業者によく知られている方法に従い、または本明細書で説明されている方法に従い、開始材料および反応条件を適切に置換して（この開示を読めば、当業者には明らかになるであろう）調製される。
【００４２】
反応は、好ましくは不活性溶媒中、相当量の生成物を提供するのに十分な期間実施され、これは、よく知られた方法、例えば薄層クロマトグラフィーまたは１Ｈ−核磁気共鳴分光法に従い検出される。生成物はその後の工程のために、さらに精製せずに使用され、またはよく知られた方法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化、沈殿、および減圧蒸留の１つ以上に従い精製することができる。
【００４３】
この発明の他の化合物は、当業者によく知られている方法および／または本明細書で開示されるものに従い、反応物および試薬を適切に置換して調製される。
【００４４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物のｐＨ感度は、ヘキサメトキシレッドの±０．５以内、好ましくは、±０．３以内、より好ましくは±０．２以内にあることが企図される。式（Ｉ）（式中、Ｒ１は−ＯＲ８である）の化合物のｐＨ感度はヘプタメトキシレッドの±０．５以内、好ましくは、±０．３以内、より好ましくは±０．２以内にあることもまた、企図される。この発明の範囲内の化合物としては下記表で明記されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
式（Ｉ−Ａ）の好ましい化合物
【化１６】
2015500344.tif 000017
表１
【表１】
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2015500344.tif 000019
【００４６】
式（Ｉ−Ｂ）の好ましい化合物：
【化１７】
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表２
【表２】
2015500344.tif 000021
2015500344.tif 000022
2015500344.tif 000023
2015500344.tif 000024
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【００４７】
式（ＩＩ−Ａ）の好ましい化合物
【化１８】
2015500344.tif 000026
表３
【表３】
2015500344.tif 000027
【００４８】
式（Ａ）のある一定の好ましい化合物
【化１９】
2015500344.tif 000028
表４
【表４】
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【００４９】
実施例
実施例１
グラムスケールでのヘプタメトキシレッドの調製
工程１：メチル２，４，６−トリメトキシベンゾエートの合成
２，４，６−トリメトキシ安息香酸（５．６１ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに懸濁させた。濃硫酸（１ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を２４時間加熱還流させた。反応物を室温まで冷却し、メタノールを真空で除去した。残渣を、５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３に入れ、全ての固体が溶解するまでヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物質をロータリー・エバポレーターで除去して乾燥させ所望の生成物、メチル２，４，６−トリメトキシベンゾエートを白色結晶固体として得た。
工程２：ヘプタメトキシレッドの合成
【００５０】
１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（４．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、フラスコを１０分窒素でフラッシングした。無水エーテル（８０ｍＬ）を添加し、続いて、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、１２．２ｍＬ）を滴下した。濁った混合物を室温で１０分撹拌した。メチル２，４，６−トリメトキシベンゾエート（２．２０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）をエーテルに溶解し、反応混合物に滴下した。添加が完了した後、反応物を３分長く撹拌した。反応物をその後、５％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、色の変化が観察されるまで振盪させた。層を分離し、エーテル層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物質をロータリー・エバポレーターで除去して乾燥させた。粗油をフリーザーに入れた（粗収量６．０２ｇ、１３２％）。
【００５１】
実施例２
ヘプタメトキシレッドの一段階調製
（４．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼンを適切なサイズの丸底フラスコに添加すること。ゴムセプタムを取り付け、フラスコを密閉すること。セプタムに通気穴として針を挿入し、丸底フラスコを窒素で約１０分フラッシングすること。（８０ｍＬ）無水エーテルを添加し、続いて、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、１２．２ｍＬ）を滴下すること。濁った混合物１０分撹拌し、丸底フラスコを氷上で維持すること。（２．２０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のメチル２，４，６−トリメトキシベンゾエートを約２０ｍｌの無水エーテル（必要に応じて約２０ｍＬ超）に溶解し、その後、これを反応混合物に滴下すること。添加が完了した後、反応混合物を約３分長く撹拌すること。反応混合物を、５％ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、色の変化が観察されるまで振盪させること（薄いオレンジ）。層を分離させ、上部エーテル層を約５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過させること。揮発物質をロータリー・エバポレーターで、３５−４０℃で４００ｍｂａｒ下にて除去して乾燥させた。ヘプタメトキシレッドの粗油（黄色−オレンジの色）をフリーザーに入れること。収量は、約３．１ｇである。
【００５２】
実施例３
グラムスケールでのヘキサメトキシレッドの調製
（４．２３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼンを適切なサイズの丸底フラスコに添加すること。ゴムセプタムを取り付けフラスコを密閉すること。通気穴としてセプタムに針を挿入し、丸底フラスコを窒素で約１０分フラッシングすること。無水エーテル（８０ｍＬ）、続いて、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、１２．２ｍＬ）を滴下すること。濁った混合物１０分撹拌し、丸底フラスコを氷上で維持すること。（２．２０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のメチル２，４−ジメトキシベンゾエートを約２０ｍｌの無水エーテル（必要に応じて、約２０ｍｌ超を使用することができる）に溶解し、その後、これを反応混合物に滴下すること。添加が完了した後、反応混合物を約３分長く撹拌すること。反応混合物を、５％ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、色の変化が観察されるまで振盪させること（薄いオレンジ）。層を分離させ、上部エーテル層を約５ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過させること。揮発物質をロータリー・エバポレーターで、３５−４０℃で４００ｍｂａｒにて除去して乾燥させた。ヘキサメトキシレッドの粗油（黄色−オレンジの色）をフリーザーに入れること。収量は、約３．１ｇである。
【００５３】
実施例４
この発明の重合可能な指示薬の調製
ヘプタメトキシレッド（１モル当量）をアルキルチオール（１．２−５モル当量）およびナトリウム三級ブトキシド（１．２−５モル当量）とＤＭＦ（ヘキサメトキシレッドに対し約０．５−２モル／リットル）中で加熱する。反応をヘキサメトキシレッドの消失および／またはヒドロキシル化化合物の形成についてモニタする。反応が実質的に完了した時に、反応混合物を冷却し、Ｂｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２（式中、ｍは２−１０である）（好ましくはチオレートと同じモル当量）をインサイチューで添加し、必要に応じて、反応混合物を再び加熱する。重合可能な指示薬を水性精査に従い、反応混合物から単離し、および、クロマトグラフィーにより、好ましくは中性〜わずかに塩基性条件下にて、例えば中性または塩基性アルミナを使用して、あるいはわずかにアルカリ性の溶離液、例えばトリエチルアミンが添加された溶離液を使用して、分離する。
有用性
【００５４】
この発明の化合物は、ｐＨ指示薬として、特に、例えば別のモノマ、例えばヒドロキシエチルメタクリレートと重合される場合有用である。この発明のｐＨ指示薬およびこの発明のモノマを含むポリマはコンタクトレンズ、食物パッケージング、および包帯において有用である。
【００５５】
重合可能な基は、形成されるポリマに対して選択される。例えば、アリルおよび２−（アクリル）エチレンは、容易に、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ＨＥＭＡ（２−ヒドロキシルエチレンメタクリレート）のポリマ、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリスチレン、などに組み入れられる。この発明のｐＨ指示薬は、官能化され、重合されるモノマと同様の反応官能性を含むので、モノマおよびｐＨ指示薬のランダムコポリマまたはブロックコポリマ（ｐＨ指示薬がポリマの非常に特定的な部分に制限されている）のいずれかを形成することができる。後者は、ポリマの一部のみがｐＨ指示を提供するようにする。
【００５６】
同様に、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、容易に、適切な官能基、例えばアミノまたはヒドロキシル官能性を介して、ならびに１つ以上のそれらのヒドロキシル官能性により炭水化物を介してペプチドおよびタンパク質に組み入れられる。それぞれの場合において、炭水化物系創傷カバリング、例えば綿、ヒアルロン酸、などを使用するものは、ｐＨ指示薬を直接、炭水化物繊維に共有結合により結合させることができ、よって、指示薬の浸出が回避される。同様に、タンパク質系治療薬、例えば、例としてコラーゲンを組み入れるものは、同様にポリマ中に組み入れることができる。
【００５７】
様々な重合可能な基がまた、核酸、例えばＤＮＡおよびＲＮＡ（ｓｉＲＮＡを含む）に付着され得、核酸プローブを提供する。
【００５８】
上記に加えて、複数の重合可能な基が同じ分子内で使用される場合、分子は、架橋剤ならびにｐＨ指示薬の両方として使用することができ、よって、ポリマが架橋される場合、別の架橋剤の全てまたはいくつかに対する必要性が除去される。
【国際調査報告】
2015500344.tif 000038
2015500344.tif 000039
2015500344.tif 000040