【手続補正書】
【提出日】平成22年8月11日(2010.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
より具体的には、（６−アミノ−３−ピリジル）メタノールと１−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−２−ブロモ−１−エタノンをジオキサンに溶解し、加熱還流する。放冷後、析出物をろ取して表記化合物の臭酸塩を得る。得られた固体をクロロホルムに懸濁し、トリエチルアミンを加え、室温で撹拌する。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（３−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンを得る。次に、１−（３−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンと四臭化炭素のテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルフォスフィンを加える。室温で撹拌した後、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（３−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンを得る。次に、１−（３−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンとＮ１，Ｎ２−ジ｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−１，２−エタンジアミンをアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンを加え，加熱還流する。放冷後、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（３−｛４−［６−（｛｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝［２−（｛２−［（４−メトキシベンジルスルファニル）］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンを得る。次に、１−（３−｛４−［６−（｛｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝［２−（｛２−［（４−メトキシベンジルスルファニル）］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンをトリフルオロ酢酸に溶解し、加熱還流する。放冷後、減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、ジクロロメタンで洗浄する。水層を減圧濃縮することにより、２−メチル−１−［｛２−［（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］エチル｝（｛２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］−２−プロパンチオール  二トリフルオロ酢酸塩を得ることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
より具体的には、１−（３−｛４−［６−（ブロモメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾリル）−１−エタノンと２，２’−ジピコリルアミンをアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンを加え、加熱還流する。放冷後、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−｛３−［４−（６−｛［ジ（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾリル｝−１−エタノンを得る。次に、１−｛３−［４−（６−｛［ジ（２−ピリジルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−１−ピラゾリル｝−１−エタノンをエタノールに溶解し、３Ｎ塩酸を加えて加熱還流する。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としたのち、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ピリジルメチル）−｛２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メタンアミンを得ることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
より具体的には、２，５−ジアミノピリジンと６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ニコチン酸、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミン、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で撹拌する。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムでする。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−｛［（６−アミノ−３−ピリジル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジル）−１−ヒドラジンカルボシキレートを得る。次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−｛［（６−アミノ−３−ピリジル）アミノ］カルボニル｝−２−ピリジル）−１−ヒドラジンカルボシキレートと１−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−２−ブロモ−１−エタノンをジオキサンに溶解し、加熱還流する。放冷後，析出物をろ取して臭酸塩を得る。得られた固体をクロロホルムに懸濁し，トリエチルアミンを加え，室温で撹拌する。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛５−［（｛２−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジル｝−１−ヒドラジンカルボキシレートを得る。次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛５−［（｛２−［４−（１−アセチル−１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝アミノ）カルボニル］−２−ピリジル｝−１−ヒドラジンカルボキシレートをエタノールに溶解し、３Ｎ塩酸を加え，加熱還流する。析出する固体をろ取してＮ３−｛２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−６−ヒドラジノニコチンアミド  二塩酸塩を得ることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
参考例５
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（９）
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５７９ｍｇ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に二酸化マンガン（６９１ｍｇ）を加え、８時間還流した。反応液をセライト濾過し、母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（３７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２（Ｍ）＋．
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
参考例６
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（１０）
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（４９５ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３６３μＬ）を滴下し、１５０℃で１６時間加熱した。反応液を濃縮し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（２７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（３Ｈ，ｂｒ），３．１６（３Ｈ，ｂｒ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例３
６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１）
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（３４４ｍｇ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にヒドラジン１水和物（１００μＬ）を加え、３時間還流した。反応液を放冷し、析出物を濾取し乾燥することで標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１２．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ）＋．
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
参考例７
２−ブロモ−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（１４）
１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（４６４ｍｇ）にジクロロメタン（９ｍＬ）とトリエチルアミン（３５５μＬ）を加え氷冷中で撹拌した。この反応液にブロモトリメチルシラン（３７９μＬ）を滴下し、室温で２２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（２２８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（４４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９５（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例４
２−［４−（１Ｈ−４−イミダゾリル）フェニル］−６−ヨード  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５）
２−ブロモ−１−［４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（１００ｍｇ）のホルムアミド溶液（２ｍＬ）を１９０℃で１時間加熱した。室温まで放冷後、反応液に水と２規定水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン＋メタノールにて抽出後、溶媒を留去し残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）にて精製、減圧濃縮し標題化合物（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４２（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ）＋．
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
参考例１８
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（３５）
水（８０ｍＬ）に０℃で水酸化カリウム（３９．６ｇ）を溶解し、これに２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（６．８７ｇ）を加えて、一晩加熱還流した。室温に戻したのち、５Ｎ  酢酸水溶液で中和して析出する結晶をろ取した。ろ取した結晶を水で洗浄し、減圧加熱乾燥後、イソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（３．８７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
参考例２２
５−［４−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（３９）
２−アミノ−５−ブロモベンゼンチオール（１０２ｍｇ）及び４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（８７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、１６０℃で１０分間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて析出物をろ取し、メタノールで洗浄することにより標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
参考例２４
２−アミノ−４−ブロモベンゼンチオール（４４）
原料として３−ブロモフェニル  イソチオシアネート（２５．０ｇ）を用いて参考例１６と同様の操作を行い、Ｎ−（３−ブロモフェニル）チオウレア（１９．４ｇ）を無色結晶として得た。続いて参考例１７同様の操作を行い、２−アミノ−５−ブロモベンゾチアゾール（１．２１ｇ）を得た。続いて参考例１８と同様の操作を行い、標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例１４
５−［４−（５−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（４７）
参考例２４で得られた２−アミノ−４−ブロモベンゼンチオール（１４３ｍｇ）及び参考例２１で得られた４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（１２１ｍｇ）を用いて参考例２２と同様の操作を行い、５−［４−（５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾール（１５６ｍｇ）を得た。続いて参考例１２と同様の操作を行い、５−｛４−［５−（１，１，１−トリブチルスタンニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−オキサゾール（９４ｍｇ）を得た。続いて実施例８と同様の操作を行い、標題化合物（３３．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４（Ｍ）＋．
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．９５００（ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ９Ｎ２ＯＳＩ；４０３．９４８０）．
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
参考例２８
１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（９１）
２−アミノ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ）と２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（５．０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．９ｇ）を加え、１６時間還流した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え放冷後、析出物を濾取し乾燥し、４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２．１ｇ）を得た。次に得られた４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてジイソブチル水素化アルミニウム（９．０ｍＬ，０．９３Ｍヘキサン溶液）を滴下し、アルゴン気流下、室温にて２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下後、室温にて１時間撹拌し、無水硫酸マグネシウム、ジエチルエーテルを加えて更に１時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣物を精製し、４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．６ｇ）を得た。次に無水テトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に溶解しアルゴン気流下、−７８℃にてメチルマグネシウムブロマイド（０．７８ｍＬ，３Ｍヘキサン溶液）を滴下し、氷冷中で１５分撹拌後、室温にて３時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン−メタノールにて抽出後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にて精製し、１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５３０ｍｇ）を得た。得られた１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノール（５３０ｍｇ）をクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（７２１ｍｇ）を加え、４時間還流した。反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にて精製し、標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．６Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４（Ｍ）＋．
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
実施例２２
６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９３）
参考例２８で得られた１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−１−エタノン（４１０ｍｇ）を用いて参考例６と同様の操作を行い、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］−２−プロペン−１−オン（１２０ｍｇ）を得た。次に実施例３と同様の操作を行い、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．６Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８（Ｍ）＋．
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
実施例２４
［１２５Ｉ］６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（トリブチルスタニル前駆体）を用いて実施例２３と同様の操作を行い、最終的に約１〜２ｍＣｉ／ｍＬの５．０ｍＭアスコルビン酸／９０％エタノール水溶液の組成になるようにエタノールと５０ｍＭアスコルビン酸水溶液を適量添加した後、０．２０μｍのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液を調製した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合実験及びラット体内分布実験のために、８週間まで−２０℃にて貯蔵した。９０％メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＫＣ１８Ｆ）を用いるＴＬＣで分析する時、目的物のＲｆ値は約０．５、放射化学的純度は９５％以上であり、比放射能は約２０００Ｃｉ／ミリモルであった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
参考例３０
［１２３Ｉ］６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（トリブチルスタニル前駆体）を用いて参考例２９と同様の操作を行い、最終的に約２〜３ｍＣｉ／ｍＬの５％エタノール／４０ｍＭアスコルビン酸／０．０５％ツィーン８０生理食塩水溶液になるように、エタノールと４０ｍＭアスコルビン酸／０．０５％ツィーン８０生理食塩水溶液を適量添加して溶解させ、０．２０μｍのメンブランフィルターで濾過し、目的物の溶液（サルイメージング実験用）を調製した。９０％メタノール水溶液を展開溶媒として逆相シリカゲルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＫＣ１８Ｆ）を用いるＴＬＣで分析する時、目的物のＲｆ値は約０．５、調製直後及び室温３時間後の放射化学的純度は共に９０％以上であった。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛４−［６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート
２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−６−（１，１，１−トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１３ｍｇ）とジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。反応溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝９７：３溶出部より得た分画を減圧濃縮し、標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．３１−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．４７−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．６８（９Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０４（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
実施例２７
６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−４−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
４’−ブロモアセトフェノン（６４１ｍｇ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７５０ｍｇ）を１−プロパノール（１６ｍＬ）に溶解し、２規定炭酸ナトリウム（５ｍＬ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６７ｍｇ）を加え、アルゴンガス中１００℃で１９時間加熱した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：５溶出部より得た分画を減圧濃縮し、１−［４−（１Ｈ−４−ピラゾリル）フェニル］−１−エタノン（４４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８６（Ｍ）＋．
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
次に、１−［４−（１Ｈ−４−ピラゾリル）フェニル］−１−エタノン（４４ｍｇ）とジメチルアミノピリジン（２９２ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷中で撹拌した。この反応溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾールカルボキシレート（６５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６（Ｍ）＋．
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
次に、（Ｅ）−１−［４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オンと（Ｅ）−１−［４−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オンの１：１混合物（９３ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（３０μＬ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮して得られる固体をろ取してジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して５−ブロモ−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ）＋．
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
実施例３４
Ｎ１−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）−Ｎ１−｛２−［（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］エチル｝−２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］アセタミド
２−アミノピリジン（１．８８ｇ）と２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（４．４８ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．８５ｇ）を加え、１０時間還流した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１溶出部より得た分画を減圧濃縮して得られる固体をジエチルエーテルでろ取することにより、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルベンゾニトリル（３．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．０，６．８，９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，６．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
次に、２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］酢酸（２５５ｍｇ）とＮ１，Ｎ２−ジ｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−１，２−エタンジアミン（３８１ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７９μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１溶出部より得た分画を減圧濃縮することにより、Ｎ１−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ１−［２−（｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］−２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］アセタミド（４５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５７−３．８５（８Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４，６．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
次に、Ｎ１−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝−Ｎ１−［２−（｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−２−メチルプロピル｝アミノ）エチル］−２−［３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１−ピラゾリル］アセタミド（１５５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧濃縮することにより、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
実施例３６
［１２３Ｉ］６−ヨード−２−［４−（１Ｈ−３−ピラゾリル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン注射液の製法
ヨウ化ナトリウム３．７５μｇを０．３ｍｏｌ／Ｌリン酸−ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）１１６７μＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム（１２３Ｉ）液（検定日時放射能濃度；１２．３３ＧＢｑ／ｍＬ）５００μＬ、１ｍｇ／ｍＬ実施例２５化合物の２−プロパノール溶液３３３μＬ及び０．１ｍｇ／ｍＬクロラミンＴ水溶液３３３μＬを加え、室温で５分間反応させた。反応終了後、エタノール１６６７μＬ及び塩酸８３３μＬを加えて反応用ガラスバイアルにゴム栓及びアルミ栓を施栓し、７０℃に加熱したヒーティングブロックに３０分間置いて脱保護化した。脱保護化終了後施栓を解き、１２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７５０μＬ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２４９９μＬを加えて液を中和し、更に注射用水８０００μＬを加えた。この液全量を、あらかじめ無水エタノール５ｍＬ及び注射用水５ｍＬで活性化した固相抽出カラム（Ｅｍｐｏｒｅ  Ｃ１８  ＨＤ，  ３Ｍ）に減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液し、反応用ガラスバイアルを注射用水５ｍＬで洗浄した液全量も減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液した。更に注射用水５ｍＬを減圧下（１００Ｔｏｒｒ）通液した。固相抽出カラムに無水エタノール０．５ｍＬ及び注射用水０．５ｍＬを減圧下（５００Ｔｏｒｒ）通液し、標題化合物を抽出した。次に、固相抽出カラムからの抽出液をＨＰＬＣに注入し、下記条件にて精製した。［移動相；ラインＡ：エタノール、ラインＢ：蒸留水、Ａ：Ｂ＝５０：５０、流速；２ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度；３０℃、ＵＶ測定波長；２７５ｎｍ、カラム；ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０，５μｍ］