(57)【要約】  個体に治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）またはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む、個体における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療、または寛解のための方法および併用が開示される。また、少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはこれらの医薬的に許容される塩を含む併用が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が一般式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはこれらの複合体である、請求項１に記載の医薬組成物：
【化１】
2015500326.tif 000019
ここで、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ２はハロゲン；
Ｒ３はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、またはＳＯ２ＹＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよい；および、
ＹはＮＨまたは直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキレン鎖；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル；および、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２；
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）の化合物のＲ５は水素である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）の化合物のＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）の化合物が、独立にまたは任意の下記の組み合わせである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物：
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ２はフルオロ；
Ｒ３は、置換されていてもよい、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロール、またはピリジン；および、
Ｒ４はＨまたはメチルである。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）の化合物が：
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
もしくはこれらの医薬的に許容される塩である；
または上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２エステルである；ここで、
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；および、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキル、
である、請求項２に記載の医薬組成物、方法または使用。
【請求項７】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
またはその医薬的に許容される塩である、
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；もしくは、
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
またはこれらの医薬的に許容される塩である、
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｂ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｃ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｄ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｅ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、少なくとも１つのコルチコステロイド；または少なくとも１つの抗ＩＬ−３抗体をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記コルチコステロイドはフルチカゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロンからなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、モンテルカストをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療または寛解方法に使用するための、少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的な塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）またはこれらの医薬的な塩を含む、製品。
【請求項１５】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が請求項２〜８のいずれか１項で定義されたものである、請求項１４に記載の製品。
【請求項１６】
前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の製品。
【請求項１７】
（ａ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬である（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、および前記ＰＰＩであるオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるものを含む；または、
（ｂ）ＣＲＴＨ２拮抗薬である［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、および前記ＰＰＩであるオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるものを含む；または、
（ｃ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬である（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、および前記ＰＰＩであるオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるものを含む；または、
（ｄ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬である［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、および前記ＰＰＩであるオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるものを含む；または、
（ｅ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬である５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、および前記ＰＰＩであるオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されるものを含む、
請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の製品。
【請求項１８】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは、同時に、逐次に、または別々に用いられる、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の製品。
【請求項１９】
個体に、治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的な塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）またはこれらの医薬的な塩を投与することを含む、個体の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療または寛解方法。
【請求項２０】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が、請求項２〜８のいずれか１項で定義されたものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｂ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｃ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｄ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｅ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療、または寛解のための薬剤の調製におけるＣＲＴＨ２拮抗薬およびプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）の使用。
【請求項２４】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が請求項２〜８のいずれか１項で定義されたものである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
（ａ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｂ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｃ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｄ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される；または、
（ｅ）前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、
請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
（ａ）少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩；および、
（ｂ）少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはこれらの医薬的に許容される塩；
を含む、１つ以上の適切な容器中に包装された、好酸球性食道炎の治療のためのキット。
【請求項２８】
好酸球性食道炎の維持療法での使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物、または少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはこれらの医薬的に許容される塩を含む製品であって、前記維持療法は：
（ａ）まず、第１の所定時間の間、前記治療が必要な個体に治療上有効量のコルチコステロイドを投与すること；および、
（ｂ）続いて、第２の所定時間の間、前記個体に治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはこれらの医薬的に許容される塩を投与すること、
を含む、医薬組成物または製品。
【請求項２９】
前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項２８に記載の製品または医薬組成物。
【請求項３０】
前記コルチコステロイドが１日２回投与される、請求項２８または２９に記載の製品または医薬組成物。
【請求項３１】
前記（ｂ）が、前記（ａ）で投与された用量よりもさらに少ない用量のコルチコステロイドを投与することをさらに含む、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の製品または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つ以上のＣＲＴＨ２拮抗薬化合物および１つ以上のプロトンポンプ阻害薬を含む組成物を投与することによる、好酸球性食道炎の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）は、食道機能不全と関連した兆候および症状により特徴づけられる（Ｌｉａｃｏｕｒａｓ他，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２８：３−２０  （２０１１））。大人において、これらは嚥下障害、胸痛、食片圧入、および上腹部痛を含む（Ｃｒｏｅｓｅ他，  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．  Ｅｎｄｏｓｃ．  ５８：５１６−５２２  （２００３）；ＦｕｒｕｔａおよびＳｔｒａｕｍａｎｎ，  Ａｌｉｍｅｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ２４：１７３−１８２  （２００６））。子供における臨床症状は、年齢によって変化する。
幼児期には多くの場合、採餌困難および成長障害が存在する一方で、学童期の子供は嘔吐または痛みがより存在しやすい（Ｌｉａｃｏｕｒａｓ他，  ２０１１）。好酸球は、組織学的に生検食道組織に存在する。ＥｏＥは、現在または過去のアレルギー性疾患または食物または他のアレルゲンに対する陽性皮膚プリック試験を有するＥｏＥ患者の７０％において、アレルギー性の病因を有すると考えられている（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ＡＮＤ  Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．  Ｅｎｄｏｓｃ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎ．  Ａｍ．  １８：１３３−４３  （２００８））。ＥｏＥの兆候および症状は一般的にプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）療法に耐性を示すが、一部の患者は、ＰＰＩに対して臨床病理学的な応答を示し（Ｍｏｌｉｎａ−Ｉｎｆａｎｔｅ他，  Ｃｌｉｎ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ９：１１０−１１７  （２０１１））、これは、ＰＰＩに対する応答に基づいた好酸球性食道炎と区別される可能性がある、「ＰＰＩ応答性食道好酸球増加症」として説明されてきた（Ｌｉａｃｏｕｒａｓ他，  ２０１１）。
【０００３】
ＥｏＥにおいて「保険適応外」で用いられる外用コルチコステロイドは、好酸球性の食道の負荷を減少させることに極めて効果的であり、プロセスは好酸球アポトーシスの促進により媒介されると考えられていた。二重盲検プラセボ対照試験は、ＥｏＥの子供よび大人の両方における好酸球性の負荷および症状を減少されるための誘導療法として、フルチカゾンおよびブデソニドの両方が効果的であることを示してきた（Ｓｃｈａｅｆｅｒ他，  Ｃｌｉｎ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ６：１６５−１７３  （２００８）；Ｋｏｎｉｋｏｆｆ他，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３１：１３８１−１３９１  （２００６）；Ｄｏｈｉｌ他，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３９：４１８−４２９  （２０１０）；Ｓｔｒａｕｍａｎｎ他，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３９：１５２６−１５３７  （２０１０））。
【０００４】
ＰＰＩはＥｏＥの患者における一般的な利益がないにもかかわらず、多くの患者が、食道（下部）末端の炎症性障害に続発する胃酸の逆流をコントロールするのために、これらの薬剤を続けている。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、ＣＲＴＨ２拮抗薬である（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸にて治療された患者に対する、プラセボと比較された、基部および末端の組織診における食道の好酸球負荷の％変化の差を表す棒グラフである。
【図２】図２は、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸およびエソメプラゾール、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸単独、エソメプラゾール単独、またはプラセボを受けた患者における、食道の好酸球負荷の％変化を比較する棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の１つの側面は、個体に、治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）またはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む、個体の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療または寛解方法を提供することである。
【０００７】
本発明の他の側面は、少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはこれらの医薬的に許容される塩を含む組成物である。
【０００８】
一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が一般式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはこれらの複合体である：
【０００９】
【化１】
2015500326.tif 000002
【００１０】
ここで、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ２はハロゲン；
Ｒ３はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、またはＳＯ２ＹＲ６から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；および、
ＹはＮＨまたは直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキレン鎖；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル；および、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ-２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２；
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキル。
【００１１】
一実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００１２】
他の実施形態では、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ-２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２である。
【００１３】
他の実施形態では、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ２はフルオロ；
Ｒ３は、置換されていてもよい、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロール、またはピリジン；および、
Ｒ４はＨまたはメチルである。
【００１４】
一実施形態では、前記一般式（Ｉ）の化合物は：
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
または、上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ-２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２エステルである；ここで、
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；および、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【００１５】
一実施形態では、前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１６】
他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１７】
他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１８】
他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１９】
他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２０】
他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩であり、かつ前記ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２１】
他の実施形態では、少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬の効果が相乗的である。
【００２２】
本発明の他の側面は、個体に、治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）投与すること、および少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに投与することを含む、個体の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療または寛解方法を提供することである。一実施形態では、前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾロンからなる群から選択される。
【００２３】
本発明の他の側面は、個体に、治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）投与すること、および抗ＩＬ−３モノクローナル抗体をさらに投与することを含む、個体の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療または寛解方法を提供することである。
【００２４】
本発明の他の側面は、個体に、治療効果的な量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）投与すること、およびモンテルカストをさらに投与することを含む、個体の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療または寛解方法を提供することである。
【００２５】
本発明の他の側面は、
（ａ）少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬；および、
（ｂ）少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬；
を含む、１つ以上の適切な容器中に包装された、好酸球性食道炎の治療のためのキットである。一実施形態では、前記１つ以上の適切な容器がブリスター・パックである。
【００２６】
本発明の他の側面は、
（ａ）まず、第１の所定時間の間、前記治療が必要な個体に治療上有効量のコルチコステロイドを投与すること；および、
（ｂ）続いて、第２の所定時間の間、前記個体に治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはこれらの医薬的に許容される塩を投与すること、
を含む、好酸球性食道炎の維持療法のための方法を提供する。
【００２７】
図１は、ＣＲＴＨ２拮抗薬である（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸にて治療された患者に対する、プラセボと比較された、基部および末端の組織診における食道の好酸球負荷の％変化の差を表す棒グラフである。
【００２８】
図２は、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸およびエソメプラゾール、（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸単独、エソメプラゾール単独、またはプラセボを受けた患者における、食道の好酸球負荷の％変化を比較する棒グラフである。
【００２９】
本発明は、個体に、治療効果的な量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）投与することを含む、個体の好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の予防、治療または寛解方法を提供する。本発明は、さらに、個体のＥｏＥを予防、治療、寛解することの使用のための、ＣＲＴＨ２拮抗薬および／またはＰＰＩを含む組成物を提供する。
【００３０】
ＥｏＥは、好酸球に加えて、マスト細胞およびＴｈ２細胞の関与によるアレルギー反応によって特徴づけられる。ＩｇＥ産生マスト細胞の数はＥｏＥ組織において増加され、かつ前記組織中のマスト細胞トランスクリプトームの検査は、たとえばカルボキシペプチダーゼＡ３およびトリプターゼのようなマスト細胞生産物の存在を証明してきた（Ａｂｏｎｉａ他、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２６：１４０−１４９  （２０１０））。前記Ｔｈ２細胞−生成サイトカインインターロイキン４、５および１３はＥｏＥ組織において増加する（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ他、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２７：２０８−２１７  （２０１１））。食道組織において抗原にさらされた活性マスト細胞およびＴｈ２細胞により生産された因子は、組織の好酸球増加、および他の疾患病状の促進において重要である可能性がある。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）はこのような、免疫活性化に応じて、マスト細胞およびＴｈ２細胞によって高濃度で生産される、生産物の１つであり（Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １５３  Ｓｕｐｐｌ．  １：Ｓ１９１−Ｓ１９９  （２００８））、Ｇタンパク質共役受容体のＣＲＴＨ２との高い親和性相互作用を通して、Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球の活性化を引き起こす（ＤＰ２としてもまた知られている−Ｔｈ２細胞上に発現された、化学誘引物質受容体−相同の分子）（Ｈｉｒａｉ他、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９３：２５５−２６１  （２００１））。改善された移動およびサイトカイン産生を促進するＴｈ２細胞のマスト細胞−依存性の活性化は、ＣＲＴＨ２に作用するＰＧＤ２により仲介される（Ｇｙｌｅｓ他、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１９：３６２−３６８  （２００６）；Ｘｕｅ他、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５６：１２６−１３３  （２００９））。Ｔｈ２細胞のパラクリン活性化はまた、ＣＲＴＨ２拮抗薬によって抑制される（Ｖｉｎａｌｌ他、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２１：５７７−５８４  （２００７））。動物モデルの研究は、ＣＲＴＨ２の遺伝子除去またはＣＲＴＨ２拮抗薬の投与が、感作された気道および皮膚における、アレルゲンに応じた、好酸球およびリンパ球集積ならびにＴｈ２サイトカイン産生の減少に効果的であることを示す（Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，  ２００８）。
【００３１】
その結果として、食物アレルゲンまたは空中アレルゲンに応じて、マスト細胞により生産されたＰＧＤ２は、ＥｏＥにおける好酸球集積および疾患病状に寄与する可能性があることが提唱されている。
【００３２】
一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は米国特許出願公開第２０１１／０１２４６８３号明細書に開示されており、かつ一般式（Ｉ）を有する：
【００３３】
【化２】
2015500326.tif 000003
【００３４】
ここで、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ２はハロゲン；
Ｒ３はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＨ２Ｒ６、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯ２Ｒ６、またはＳＯ２ＹＲ６より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい；および、
ＹはＮＨまたは直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖；
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル；および、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２；
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；および、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキル；
もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはこれらの複合体。米国特許第７，５８２，６７２、７，７５０，０２７、７，９９９，１１９、および８，０４４，０８８号明細書ならびに米国特許出願公開第２００９／０１９２１９５および２０１０／００２２６１３号明細書もまた参照されたい。
【００３５】
本発明の一実施形態では、前記一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２拮抗薬であり、Ｒ５は水素である。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、前記一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２拮抗薬のためのプロドラッグであり、かつＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２；ここで、
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；および、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキル、
である。
【００３７】
一実施形態では、前記一般式（Ｉ）の化合物は、独立にまたは任意の下記の組み合わせである：
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチル、しかしより好ましくは特にメチル；
Ｒ２はフルオロ；
Ｒ４はＨまたはメチル；および、
Ｒ３はキノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロール、またはピリジンであり、上記に示したように、これらは置換されていてもよい。
【００３８】
他の実施形態では、式（Ｉ）のＲ４はＨである。
【００３９】
一実施形態では、式（Ｉ）のＲ３は置換されていてもよいキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロール、またはピリジンである。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ３がキノリンまたはイソキノリンである場合、これは適切に、非置換であるか、または１つ以上のハロ置換基、特にフルオロで置換される。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ３がピリジルである場合、これは３−ピリジル部分である。
【００４２】
他の実施形態では、Ｒ３がフェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロール、またはピリジンである場合、これはＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、またはＳＯ２ＹＲ６を含む特に適切な置換基である、１つ以上の置換基を有していてもよい；ここでＲ６およびＹは上記で定義されるものである。
【００４３】
一実施形態では、式（Ｉ）のＲ６はＣ１−Ｃ６アルキル、４−から６−員環のシクロアルキル基、５−から６−員環のヘテロシクリル基、またはフェニルであり、これらは上記で定義されるように置換されていてもよい。
【００４４】
一実施形態では、Ｙが存在する場合、これはＣＨ２部分である。
【００４５】
他の実施形態では、Ｒ３がＳＯ２Ｒ６またはＳＯ２ＹＲ６で置換される場合、前記Ｒ６基は一般的に、非置換であるか、またはメチルおよびハロ、特にクロロまたはフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００４６】
他の実施形態では、Ｒ３がＯＲ６で置換される場合、前記Ｒ６基は非置換でもよく、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の具体例は下記を含む：
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
または上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２エステルである；ここで、
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；および、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキル、
である。
【００４８】
前記一般式（Ｉ）でＲ５が水素のものは、ＣＲＴＨ２拮抗薬として活性である。
【００４９】
プロドラッグは、生体内で、一般式（Ｉ）による活性の親薬物を放出する、任意の共有結合した化合物である。プロドラッグの例は、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）２、またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８）２；ここで、
ｍは１または２；
ｎは１−４；
ＸはＯＲ７またはＮ（Ｒ７）２；
Ｒ７は水素またはメチル；および、
Ｒ８はＣ１−Ｃ１８アルキル、
である、一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５０】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許第７，７５４，７３５号明細書で開示されており、かつ式（ＩＩ）を有するもの、およびこれらの医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む：
【００５１】
【化３】
2015500326.tif 000004
【００５２】
ここで、Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、ヘテロアリール、アリール（塩素またはフッ素により置換されていていもよい）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、後者の３つの基は、ハロゲン、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、ｘは０、１または２であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４もしくはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４またはＣ１−７アルキルであり、後者の３つの基は、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、ｘは０、１または２であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｈ、ＮＲ９ＣＯＲ４、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基により各々置換されてもよいキノリン、１，２−ベンズイソチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドールであり、後者の３つの基は、ハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、ｘ＝０、１または２；Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルを表し、これらの全てがハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０およびＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここでｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５より独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ５およびＲ６は独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの後者の３つはハロゲン原子、アリール、ＯＲ８およびＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；または、Ｒ５およびＲ６は、これらと結合された窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２である）、ＮＲ１６から選択される１つ以上の原子を含んでもよくそれ自身がＣ１−３アルキルで置換されていてもよい３−８員の飽和複素環を形成してもよく；Ｒ７およびＲ１３はＣ１−Ｃ６，アルキル、アリールまたはヘテロアリール基で独立に表し、これらの全てが１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；Ｒ８は水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの全てがハロゲン原子またはアリール基により置換されていてもよく；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５の各々は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を独立に表し、これらの全てがハロゲン原子により置換されていてもよく；および、Ｒ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでＹはＯまたはＮＲ７である。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の例は、３−（２−クロロ−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（２−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（２−クロロ−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２−メチル−３−（４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（２−クロロ−４−キノリニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（２−クロロ−４−キノリニル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（２−クロロ−４−キノリニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２，５−ジメチル−３−（７−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２，５−ジメチル−３−（８−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（６−フルオロ−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（６−メトキシ−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２，５−ジメチル−３−（４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２，５−ジメチル−３−［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−フルオロ−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（２，８−ジメチル−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２，５−ジメチル−３−［７−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−ブロモ−２−メチル−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−メトキシ−２−メチル−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（６，８−ジメチル−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−クロロ−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−２−メチル−３−（８−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−（６−メトキシ−２−メチル−４−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−メトキシ−２−メチル−３−（８−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸、ナトリウム塩；３−（７−クロロ−４−キノリニル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−フルオロ−２−メチル−３−［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−フルオロ−２−メチル−３−（８−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２−メチル−３−（８−メチル−４−キノリニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−ニトロキノリン−４−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−シアノ−４−キノリニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２，５−ジメチル−３−［８−（メチルスルホニル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［８−（ジフルオロメトキシ）−４−キノリニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−アミノ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−（アセチルアミノ）−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（７−クロロ−４−キノリン−４−イル）−５−フルオロ−２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸；５−クロロ−２−メチル−３−（８−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−クロロ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−［（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（７−クロロ−４−キノリニル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−２−メチル−３−［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−シアノ−２−メチル−３−（８−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−シアノ−２−メチル−３−［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（７−クロロ−４−キノリニル）−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−クロロ−４−キノリニル）−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−シアノ−２−メチル−３−（２−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−クロロ−４−キノリニル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−フルオロ−２−メチル−３−（７−メチル−４−キノリニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−フルオロ−４−キノリニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（８−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２−メチル−３−（８−メチル−４−キノリニル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２−メチル−５−（メチルスルホニル）−３−［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（７−クロロ−４−キノリニル）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−２−メチル−３−［８−（メチルスルホニル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；および、５−フルオロ−２−メチル−３−［８−（メチルスルホニル）−４−キノリニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、を含む。
【００５４】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許第７，７２３，３７３号明細書で開示されており、かつ式（ＩＩＩ）を有するもの、およびこれらの医薬的に許容される塩を含む：
【００５５】
【化４】
2015500326.tif 000005
【００５６】
ここで：ｎは１または２を表し；Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−６アルキルから独立に選択される１つ以上の置換基であり、後者の５つの基はハロゲン、ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、ｘは０、１または２であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４もしくはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４またはＣ１−７アルキルであり、後者の基はハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７より独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでｘは０、１または２であり；Ｒ３はアリールまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、５−７員環のヘテロアリール環であり、これらの各々がハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、後者の３つの基はハロゲン原子、ＯＲ７およびＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、ｘは０、１または２であり；Ｒ４はアリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、これらの全てがハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０およびＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここでｘ=０、１または２）、ＣＯＮＲ１４Ｒ５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロから独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ５およびＲ６は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール、またはヘテロアリールを独立に表し、後者の３つはハロゲン原子、アリール、ＯＲ１３およびＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロから独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；または、Ｒ５およびＲ６は、これらと結合された窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２である）、ＮＲ１６から選択される１つ以上の原子を含んでもよくそれ自身がＣ１−３アルキルで置換されていてもよい３−８員の飽和複素環を形成してもよく；Ｒ７およびＲ１３はＣ１−Ｃ６アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を独立に表し、これらの全てがハロゲン原子により置換されていてもよく；Ｒ８は水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよく、これらの両方がまた１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい）、１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５の各々は、水素原子、Ｃ１���Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらの全てが１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）を独立に表し；およびＲ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＹはＯまたはＮＲ７である。
【００５７】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の例は、３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；６−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；７−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−２−メチル−１−Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、４−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（２−エチルフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸  ３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、および５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インド���ル−１−酢酸を含む。
【００５８】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許第７，６８７，５３５号明細書で開示されており、かつ式（ＩＶ）を有するものおよびこれらの医薬的に許容される塩を含む：
【００５９】
【化５】
2015500326.tif 000006
【００６０】
ここで：Ｒ１はＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールより独立に選択される１つ以上の置換基であり、後者がハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、Ｃ１−３アルキル（ハロゲン原子により置換されていてもよい）より置換されていてもよく；Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４もしくはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４またはＣ１−７アルキルであり、後者の基はハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７より独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでｘは０、１または２であり；Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＣＯＲ４、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキルから独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、後者の３つの基はハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでｘは０、１または２であり；Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルを表し、これらの全てがハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここでｘは０、１または２）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロから独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ５およびＲ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、もしくはアリール、またはヘテロアリールを独立に表し、後者の３つはハロゲン原子、アリール、ＯＲ８およびＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル（ハロゲン原子で置換されていてもよい）から独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；または、Ｒ５およびＲ６は、これらと結合された窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２である）、ＮＲ１６から選択される１つ以上の原子を含んでもよくそれ自身がＣ１−３アルキルで置換されていてもよい３−８員の飽和複素環を形成してもよく；Ｒ７およびＲ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を独立に表し、これらの全てがハロゲン原子により置換されていてもよく；Ｒ８は水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン原子またはアリールにより置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリール基（ハロゲンにより置換されていてもよい）を表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５の各々は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらの全てがハロゲン原子により置換されていてもよい）を独立に表し；およびＲ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでＹはＯまたはＮＲ７である。
【００６１】
式（ＩＶ）を有する化合物の例は、４−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−ピラジニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（２−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（３−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（３−メトキシフェニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（２−トリフルオロメチルフェニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（８−キノリニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（２−（メチルエチル）フェニル）チオ］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（アセチルエチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（ベンゾイルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（アセチルアミノ）−３−［（３−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−［［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾl−４−イル）スルホニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（アセチルアミノ）−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（アセチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（アセチルアミノ）−２−メチル−３−［［４−（エチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−��［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−４−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸  ２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−４−（２−チオフェニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸  ４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸  ４−（３−フラニル）−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸  ２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、２−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−［［３−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、２−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−［［２−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸、２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−５−（３−チオフェニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸、５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸、２−メチル−３−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ］−５−（１Ｈ−ピラゾリル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸、および４−（アセチルアミノ）−３−［（４−シアノフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸を含む。
【００６２】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許第７，７０９，５２１号明細書で開示されており、かつ式（Ｖ）を有するもの、およびこれらの医薬的に許容される塩または溶媒和を含む：
【００６３】
【化６】
2015500326.tif 000007
【００６４】
ここで、Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基であり、後者の５つの基はハロゲン、ＣＮ、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ９ＣＯＲ４、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでｘは０、１または２であり；Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４もしくはＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４またはＣ１−７アルキルであり、後者の基はハロゲン原子、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７より独立に選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでｘは０、１または２であり；Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＣＯＲ４、ＮＨＣ１−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−６アルキルから独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、後者の３つの基はハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ８およびＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｘＲ７から独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでｘ＝０、１または２であり；Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルを表し、これらの全てがハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１３（ここでｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロから独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく；Ｒ５およびＲ６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、もしくはアリール、またはヘテロアリールを独立に表し、後者の３つはハロゲン原子、アリール、ＯＲ８およびＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；ＣＮ、ニトロから独立に選択された１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または、Ｒ５およびＲ６は、これらと結合された窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２である）、ＮＲ１６から選択される１つ以上の原子を含んでもよくそれ自身がＣ１−３アルキルで置換されていてもよい３−８員の飽和複素環を形成してもよく；Ｒ７およびＲ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を独立に表し、これらの全てがハロゲン原子により置換されていてもよく；Ｒ８は水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン原子またはアリールにより置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリール基（ハロゲンにより置換されていてもよい）を表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５の各々は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらの全てがハロゲン原子により置換されていてもよい）を独立に表し；およびＲ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでＹはＯまたはＮＲ７である。
【００６５】
式（Ｖ）を有する化合物の例は、３−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；４−（アセチルアミノ）−３−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）  １Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−５−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル  １Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−カルボキシフェノキシ）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−フルオロ−２−メチル−３−［４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［４−［（エチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−フルオロ−２−メチル−３−［４−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−カルボキシフェノキシ）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−フルオロ−３−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−２−メチル  １Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−２−メチル−３−［４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−３−［４−［（エチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；ナトリウム  ５−クロロ−２−メチル−３−［４−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸塩；３−［４−［［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル］フェノキシ］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２，５−ジメチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；２−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−（トリフルオロメチル）  １Ｈ−インドール−１−酢酸；５−クロロ−α，２−ジメチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；５−シアノ−２−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチル  １Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−４−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−４−ピラジニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−クロロフェノキシ）���２−メチル−４−［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；３−（４−シアノフェノキシ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−酢酸；および３−（４−シアノフェノキシ）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸を含む。
【００６６】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許第７，７１４，１３２号明細書で開示されたものであってもよく、これらは、式（ＶＩ）を有するか、その光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、メソ形、およびこれらの塩である：
【００６７】
【化７】
2015500326.tif 000008
【００６８】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはホルミルを独立に表し；および、Ｒ５はＣ０−Ｃ５−アルキル−カルボニル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキル−カルバモイル、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、アリール−カルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ−カルボニル、アリール−カルバモイル、アリール−チオカルバモイル、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキル−カルバモイル、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキル−チオカルバモイル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルＣ１−Ｃ５−アルキル−カルボニル、シクロアルキルＣ１−Ｃ５−アルコキシ−カルボニル、シクロアルキルカルバモイル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ５−アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ５−アルキル−カルボニルまたはヘテロアリールＣ１−Ｃ５−アルコキシ−カルボニルを表し；ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素を表す場合、Ｒ５はエトキシ−カルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではない。
【００６９】
式（ＶＩ）を有する化合物の例は：（２−ベンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］−インドール−５−イル）−酢酸；（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−シクロプロパンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−メトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（（Ｅ）−ブタ−２−エノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−ジフェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ヘキサノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル−］−酢酸；（２−ベンゾイル−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（ピラジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（ビフェニル−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−メチル−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（チオフェン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；ｒａｃ．［２−（２−シクロヘキシル−２−フェニル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−フェニルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−エチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；ナトリウム（２−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸塩；ナトリウム［２−（３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸塩；［２−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；および［２−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸を含む。
【００７０】
より特定の実施形態では、一般式（ＶＩ）の化合物は：［２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−ベンゾイル−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］酢酸；または［２−（フラン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］酢酸である。
【００７１】
より特定の実施形態では、一般式（ＶＩ）の化合物：５−カルボキシメチル−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−カルボキシメチル−８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−カルボキシメチル−６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−カルボキシメチル−７−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−カルボキシメチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；８−ブロモ−５−カルボキシメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−カルボキシメチル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［７−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［６−クロロ−２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−ブロモ−２−（３−クロロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−クロロ−ベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［６−クロロ−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−ブロモ−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−フルオロ−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［７−クロロ−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［７−メチル−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−メチル−２−（チオフェン−２−カルボニル）−１���２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−フルオロ−２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−フルオロ−２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［−４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２，３，４，５−テトラフルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−ベンゾイル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−８−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−８−トリ���ルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−７−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；５  （２−ベンゾイル−７，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンゾイル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［７−クロロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［７−メチル−２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−ブロモ−２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−ブロモ−２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［６−クロロ−２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［７−クロロ−２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４’−エチル−ビフェニル−４−カルボニル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−メチル−２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［６−クロロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［６−クロロ−２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［７−メチル−２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，��−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−メチル−２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−ブロモ−２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−フルオロ−２−（ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−フルオロ−２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−ブロモ−２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−ブロモ−２−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［８−クロロ−２−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−カルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（５−ブロモ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（ビフェニル−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（９Ｈ−フルオレンe−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（９Ｈ−フルオレンe−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−ｏ−トリルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ｍ−トリルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ｐ−トリルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンジルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（ナフタレン−１−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テ���ラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（ビフェニル−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−シクロヘキシルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；［２−（４−フルオロ−フェニルチオカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−フェニルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−フェネチルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−シクロヘキシルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ベンジルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；［２−（２−クロロ−フェニルチオカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル］−酢酸；（２−ｐ−トリルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；（２−ｍ−トリルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸；および（２−ｏ−トリルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）−酢酸からなる群から選択される。
【００７２】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許出願公開第２００９／２７５６５９号明細書で開示されており、かつ式（ＶＩＩ）を有するものおよびこれらの塩を含む：
【００７３】
【化８】
2015500326.tif 000009
【００７４】
ここで、Ｒ１はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ２はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および、Ｘはクロロまたはフルオロである。特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は［５−クロロ−４−（２−｛［（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−［（１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］フェノキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸である。
【００７５】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許出願公開第２０１１／００３４５５８号明細書で開示されているものを含む。特定の実施態様では、化合物は［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸および全ての医薬的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、プロドラッグ、代謝産物、ならびにこれらの医薬的に許容される塩である。
【００７６】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、国際公開第２０１１／０８５０３３号で開示されているものを含む。特定の実施形態では、化合物は２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸ならびにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、多形体、アモルファス相および代謝産物である。
【００７７】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許出願公開第２０１０／０１７３９５５号明細書で開示されており、かつ式（ＶＩＩＩ）を有するものまたはこれらの塩を含む：
【００７８】
【化９】
2015500326.tif 000010
【００７９】
ここで：Ｒ１はＡｒ１−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−であり；Ｌ２は−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−；Ｗは−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々Ｈまたはメチルであり；Ｌ１は−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−Ｏ（ＣＲａＲｂ）で、ただしＷが−ＮＲ３ＣＯ−である場合、そのときＬ１は−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではないという条件であり；ｎおよびｍは独立に０、１または２であり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチルもしくはシクロプロピル、またはＲａおよびＲｂもしくはＲｃおよびＲｄは、これらと結合された炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、これらの各々は非置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、メチル、エチル、シクロプロピル、ｔ−ブチルもしくはＯＭｅより独立に選択された１つ以上の置換基により置換されているか、またはＡｒ１は非置換またはメトキシにより置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフチルで、ただしＡｒ１がナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである場合、そのときｎは０という条件であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ酸もしくはジペプチドの残基、またはＣＨＲｅ（ＣＨ３）ｑＲｆであり；ｑは１から６であり；ＲｅはＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒｆは、ＲｇおよびＲｈが水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を各々独立に表すか、またはＲｇおよびＲｈは、これらと結合された窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を任意に含む５−６員環の複素環を形成するＮＲｇＲｈであり、ここで前記複素環はＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１つ以上の基で任意に置換されており；Ａは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣＨ２ＮＲ４ｂＳＯ２Ｒ６、Ｃｌ、ＯＭｅ、（１−４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ２ＮＨ（１−４Ｃアルキル）、ＣＨ２Ｎ（１−４Ｃアルキル）２、チエニル、または非置換もしくはＳＯ２Ｍｅで置換されたフェニルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々Ｈまたはメチルであり；Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ１、またはＡｒ２であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ２であり；ｈｅｔＡｒ１は非置換、またはハロゲン原子および式−ＮＲ５ａＲ５ｂの基から独立に選択される１つ以上の基であり、これはＲ５ａおよびＲ５ｂの各々が独立に水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表すか、または、これらと結合された窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成するもので置換された、６員環のヘテロアリールであり；ｈｅｔＡｒ２は非置換またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択された1つ以上の基で置換された５−６員環のヘテロアリールであり；Ａｒ２は非置換またはハロゲン原子、ＣＮ、ＳＦ５、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキ基およびフルオロＣ１−Ｃ４アルキル基から独立に選択された１つ以上の基で置換されたフェニルであり；Ａｒ３はＡｒ２で定義されたものであり；Ｒ��およびＲ８は独立にＨ、メチル、またはＦであり；Ｒ９はＨまたはメチルであり；および、Ｒ１０はＨまたはＦである。
【００８０】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許出願公開第２０１１／００３４４８２号明細書で開示されているものを含む。特定の実施態様では、化合物は｛４，６−ビス（ジメチル−アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロ−メチル）ベンズアミド）ベンジル）ピリミジン−５−イル｝酢酸ならびにこれらの医薬的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である。
【００８１】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許第７，６９６，２２２号明細書で開示されおり、かつ式（ＩＸ）を有するもの、およびこれらの医薬的に許容される塩を含む：
【００８２】
【化１０】
2015500326.tif 000011
【００８３】
ここで：ｎは１または２であり；Ａｒはアリールまたはヘテロアリールで、各々がＲｃから独立に選択される１から４つの基で置換され；Ｘは−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、および−ＳＣ（Ｒａ）（Ｒb）−から選択され、；Ｒ１はＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ２はＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、ＣＮ、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ＲａおよびＲｂは独立にＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは、共にこれらと結合された炭素原子と共に、Ｃ３−６シクロアルキル環を完成するか；または、ＲａおよびＲｂが、これらと結合された隣接炭素原子と共に、Ｃ３−６シクロアルキル環を完成させ；および、Ｒｃはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択される。特定の実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は｛７−［［４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩である。
【００８４】
本発明の実施に用いてもよい他のＣＲＴＨ２拮抗薬は、米国特許第７，８５８，６４０号明細書で開示されおり、かつ式（Ｘ）を有するものを含む：
【００８５】
【化１１】
2015500326.tif 000012
【００８６】
ここで：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、完全または一部フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピル、ハロ、−Ｓ（ＯｎＲ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ９基であり；ここで各々のＲ６は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、全部または一部フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ７、Ｒ５は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、全部または一部フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、アリール、ヘテロアリールまたは水素であり；Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、全部または一部フッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−ＳＯ２Ｒ６基であり；Ａは−ＣＨＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｏ−、または−ＮＲ１０−であり、ここで、ｎは０−２の整数、およびＲ１０は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または全部または一部フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｂは直接結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＲ１１−、−ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの方向の−ＣＨ２ＣＨＲ１１−、いずれかの方向の−ＣＨ２ＣＲ１１Ｒ１２−、いずれかの方向の−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−、および式−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ−Ｚ−の二価の基で、ＺはＲ１、Ｒ２およびＲ３を持つ環に結合されたものから選択される二価の基であり；ここで、Ｒ１１はＣ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、または全部または一部フッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｒ１２はメチルまたは全部もしくは一部フッ素化メチルであり；ｐは独立に１または２であり；および、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ここでｎは０−２の整数であり；Ｘはカルボン酸、テトラゾール、３−ヒドロキシイソオキサゾール、ヒドロキサム酸、ホスフィナート、ホスホネート、ホスホンアミド、もしくはスルホン酸基、または式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６もしくはＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６の基であり；Ｙはアリール、ヘテロアリール、アリール−縮合−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合−シクロアルキル、ヘテロアリール縮合−ヘテロシクロアルキルまたはアリール−縮合−シクロアルキル基である。
【００８７】
特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は：［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（４−クロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［８−クロロ−３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルキノリン−５−イルオキシ］酢酸、［３−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸、｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸、｛４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］キノリン−５−イルオキシ｝酢酸、２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−８−フルオロ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、２−［８−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−２−ジフルオロメトキシ−４−メチルキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、｛８−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−３−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−キノリン−５−イルオキシ｝酢酸、｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝酢酸、（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ｝プロピオン酸、（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸、［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］酢酸；および（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−４−シクロブチルカルバモイルベンジル）−４−ジフルオロメトキシ−２−エチル−８−フルオロキノリン−５−イルオキシ］プロピオン酸；ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびＮ−オキシドからなる群から選択された化合物より構成された群から選択される。
【００８８】
ＣＲＴＨ２拮抗薬が開示された以下の公開出願もまた参照されたい：国際公開第０３／０６６０４６号、国際公開第０３／０６６０４７号、国際公開第０３／０９７０４２号、国際公開第０３／０９７５９８号、国際公開第０３／１０１９８１号、国際公開第０３／１０１９６１号、国際公開第２００４／００７４５１号、国際公開第２００５／０１９１７１号、国際公開第２００５／０５４２３２号、国際公開第２００４／０８９８８４号、国際公開第２００４／０８９８８５号、国際公開第２００５／０１８５２９号、国際公開第２００６／００５９０９号、国際公開第２００６／０２１７５９号、国際公開第２００７／０３９７３６号、国際公開第２００７／０５２０２３号、国際公開第２００６／０７５１３９号、国際公開第２００７／０６８８９４号、国際公開第２００７１３８２８２号、国際公開第２００８／１１９９１７号、国際公開第２００８／１１３９６５号、国際公開第２００８／０７４９６６号、国際公開第２００８／０７８０６９号、国際公開第２００７／１４４６２５号、国際公開第２００７／０２８９９９号、国際公開第２００７／０３１７４７号、国際公開第２００６／１３６８５９号、国際公開第２００６／１１１５６０号、国際公開第２００５／０９４８１６号、国際公開第２００５／０４０１１２号、国際公開第２００５／０４０１１４号、国際公開第２００４／０９６７７７号、国際公開第２００５／１２３７３１号、国際公開第２００６／１２５７８４号、国際公開第２００７／０４５８６７号、国際公開第２００６／０３４４１９号、国際公開第２００６／０３６９９４号、国際公開第２００７／０２２５０１号、国際公開第２００４／１０６３０２号、国際公開第２００４／０３２８４８号、国際公開第２００５／１００３２１号、国際公開第２００６／０９１６７４号、国際公開第２００４／０５８１６４号、国際公開第２００５／００７０９４号、国際公開第２００７／０３６７４３号、国際公開第２００４／０３５５４３号、国際公開第２００７／０６２７９７号、国際公開第２００７／０６２７７３号、国際公開第２００７／０６２６７８号、国際公開第２００７／０６２６７７号、国際公開第２００５／１１６００１号、国際公開第２００５／１１５３８２号、国際公開第２００５／１１５３７４号、国際公開第２００６／１１１５６０号、国際公開第２００６／０３７９８２号、国際公開第２００６／０５６７５２号、国際公開第２００７／０３９７４１号、国際公開第２００５／０７３２３４号、国際公開第２００５／１０５７２７号、国際公開第２００６／０６３７６３号、国際公開第２００６／１２５５９３および国際公開第２００６／１２５５９６。
【００８９】
一実施形態では、前記プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）は米国特許第４，０４５，５６３号明細書に開示されており、かつ式（ＸＩ）を有する。
【００９０】
【化１２】
2015500326.tif 000013
【００９１】
ここで、ＲおよびＲ３は同じか、または異なっており、かつ任意の位置で、水素，アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、カルボアルコキシ、カルボ−アルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルおよびアシルからなる基から選択され、Ｒ４は水素，アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル，アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル，アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルおよびアルキルスルホニルからなる群からなる基から選択され、Ｒ６は１から４の炭素原子直鎖または分岐アルキル鎖からなる基から選択され、ここで、ＳおよびＨｅｔの間に１つだけメチレン基が存在し、およびＨｅｔはイミダゾリル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、キノリル、ピペリジルおよびピリジルからなる群から選択され、これは好ましくは３から５位が、たとえばメチル、エチルおよびプロピルのような低級アルキル基、および／またはたとえばクロロおよびブロモのようなハロ置換基でさらに置換されてもよく、および医薬的に許容される塩であってもよい。
【００９２】
式（ＸＩ）を有する化合物の例は、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（４，６−ジメチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−エチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（４−メチル、６−クロロ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メトキシ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−ヒドロキシ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−アセチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−カルボキシ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−カルボエトキシ）ベンズイミダゾール、２−［２−（４−クロロ）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイミダゾール、２−［２−（５−メチル）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−Ｎ−メチルベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（メチル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（４−メチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（Ｎ−アセチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（Ｎ−メトキシカルボニル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−クロロ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−イソプロピル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−ｔ−ブチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−ｎ−プロピル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（Ｎ−カルバモイル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（Ｎ−メチルカルバモイル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（Ｎ−アセチルメチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（Ｎ−メチルスルホニル）ベンズイミダゾール、２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メチル）ベンズイミダゾール、２−［２−（５−メチル）ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（６−クロロ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（エチル）メチルスルフィニル］−ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（エチル）メチルスルフィニル］−（５−クロロ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（メチル）メチルスルフィニル］−（５−エチル）ベンズイミダゾール、２−［２−（３−メチル）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイミダゾール、２−［２−（５−エチル）ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メチル）ベンズイミダゾール、２−［２−（５−エチル）ピリジルメチルスルフィニル］ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（エチル）メチルスルフィニル］−（５−エチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（メチル）メチルスルフィニル］−（５−メチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（メチル）メチルスルフィニル］−（５−シアノ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（メチル）メチルスルフィニル］−（５−トリフルオロ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（エチル）メチルスルフィニル］−（５−メチル）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（エチル）メチルスルフィニル］−（５−シアノ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（エチル）メチルスルフィニル］−（５−トリフルオロ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジルメチルスルフィニル］−（４−クロロ）ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（イソプロピル）メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール、２−［２−ピリジル−（メチル）メチルスルフィニル］−（５，６−ジメチル）ベンズイミダゾール、および２−［２−ピリジル−メチルスルフィニル］−（５，６−ジメチル）ベンズイミダゾールを含む。
【００９３】
他の実施形態では、前記ＰＰＩは米国特許第４，８５３，２３０号明細書に開示されており、かつ式（ＸＩＩ）を有する：
【００９４】
【化１３】
2015500326.tif 000014
【００９５】
ここで、Ａは任意に置換された複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じか、または異なっており、および水素、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３、
【００９６】
【化１４】
2015500326.tif 000015
【００９７】
アルキルまたはハロゲンの間から選択され、およびＲ５はＨまたは低級アルキル基であり、ここで「低級」は１−６炭素原子、およびこれらの医薬的に許容される塩を表す。
【００９８】
式（ＸＩＩ）の化合物の例は、（ＲＳ）−６−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを含む。
【００９９】
他の実施形態では、前記ＰＰＩは、米国特許第５，７１４，５０４号明細書で開示されているような、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの（Ｓ）−エナンチオマーまたはこれらのアルカリ塩である。
【０１００】
他の実施形態では、前記ＰＰＩは、米国特許第４，６２８，０９８号明細書に開示されており、かつ式（ＸＩＩＩ）を有するもの、およびこれらの医薬的に許容される塩である：
【０１０１】
【化１５】
2015500326.tif 000016
【０１０２】
ここで、Ｒ１は水素、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２およびＲ３は独立に水素またはメチルであり、Ｒ４はＣ２−５フッ素化アルキルであり、およびｎは０または１を表し、ならびにこれらの医薬的に許容される塩である。
【０１０３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の例は、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−メチル−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−メチル−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−５−メチル−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［５−メチル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニルベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルスルフィニル−５−メトキシベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］−メチルスルフィニル−５−メトキシベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］−メチルチオベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［５−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［５−メチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［５−メチル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）−５−メチル−ピリダ−２−イル］メチルチオベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル−メチルチオ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル−メチルチオ−５−メトキシベンズイミダゾール、および２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリダ−２−イル］メチルチオ−５−メトキシベンズイミダゾール、およびこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【０１０４】
他の実施形態では、前記ＰＰＩは、米国特許第４，７５８，５７９号明細書に開示されており、かつ式（ＸＩＶ）を有するもの、およびこれらの医薬的に許容される塩である：
【０１０５】
【化１６】
2015500326.tif 000017
【０１０６】
ここで、Ｒ１はフッ素、またはクロロジフルオロメチル基により完全にまたは大部分が置換された１−３Ｃ−アルキル基を表し、およびＲ１’はフッ素により任意に、完全にまたは大部分が置換された水素（−Ｈ）、ハロ、トリフルオロメチル、１−３Ｃ−アルキル基、または１−３Ｃ−アルコキシ基を表し、またはＲ１およびＲ１’は共に、Ｒ１が結合された酸素原子を含み、フッ素、またはクロロトリフルオロエチレンジオキシ基により任意に、完全にまたは部分的に置換された１−２Ｃ−アルキレンジオキシ基を表し、Ｒ３は１−３Ｃ−アルコキシ基を表し、Ｒ２およびＲ４の１つの基は１−３Ｃ−アルコキシ基を表し、かつ他方は水素原子（Ｈ）または１−３Ｃ−アルキル基を表し、およびｎは０または１の数字を表す。
【０１０７】
式（ＸＩＶ）の化合物の例は、２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１−Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール  ２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］���１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３���４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−クロロジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５，６−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−ジフルオロメトキシ−６−メトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ−［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ−［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（３−メチル−４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（３−メチル−４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（４，５−ジエトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（４，５−ジエトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，���−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ−［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジエトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジエトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジエトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（４，５−ジエトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１、４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイ
ミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ダイオキシン［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］−ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ−［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、２，２−ジフルオロ−６−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（３，４−ジエトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（３，４−ジエトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−２，２−ジフルオロ−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジエトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジエトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジエトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、２−［（３，４−ジエトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−６，６，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，６，７，７−テトラフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−クロロ−６，７，７−トリフルオロ−６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）−メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］ベンズイミダゾール  ６−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル−スルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）−メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］−ベンズイミダゾール、６−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−５Ｈ−［１，３］−ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−５−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、６，７−ジヒドロ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルチオ］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾールおよび６，７−ジヒドロ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、ならびにこれらの化合物の医薬的に許容される塩を含む。
【０１０８】
他の実施形態では、前記ＰＰＩは、たとえば米国特許５，０３５，８９９および５，０４５，５５２号明細書に開示されているような、２−（（４−（３−メトキシプロピル）−３−メチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
【０１０９】
他の実施形態では、前記ＰＰＩは、たとえば米国特許６，４６２，０５８および６，６６４，２７６号明細書に開示されているような、（Ｒ）−２−（（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
【０１１０】
用語「約」は、本願においては、所定の数プラスマイナス１〜１０％を意味することに用いられる。
【０１１１】
用語「個体」は、本願においては、動物を指すことに使用され、および、たとえば、人間のような哺乳類、およびヒツジ、エルク、シカ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、およびトリのような獣医学上の動物を含む。
【０１１２】
一実施形態では、アルキル基は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基であり、これは１から６つの炭素原子を有し、および１つ以上のハロ置換基または１つ以上のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で任意に置換された、直鎖または分岐飽和炭化水素鎖を指す。例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロブチルおよびメチレンシクロペンチルを含む。
【０１１３】
一実施形態では、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は飽和した３から７員環の炭素環を指す。これらの基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【０１１４】
一実施形態では、アルキレン基は、１から４つの炭素原子を有する、二置換直鎖または分岐飽和炭化水素鎖である「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」基である。
【０１１５】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１１６】
一実施形態では、「アリール」は、５から１４個の環炭素原子を有し、かつ３つ以下の環を含む芳香族環系を指す。アリール基の例はベンゼンおよびナフタレンである。
【０１１７】
一実施形態では、「ヘテロアリール」は、５から１４個の環原子を有する芳香族性の関係を表し、この少なくとも１つがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、３つ以下の環を含む。ここで、ヘテロアリール基は１つ以上の環を含み、全ての環ではないが、完全に芳香族性でなければならない。完全に芳香族性ではない環は１つ以上のオキソ基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリン、インドリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピランおよび２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−１λ６−ジオンを含む。
【０１１８】
一実施形態では、「ヘテロシクリル」は、４から８つの環原子を有する飽和環系を表し、この少なくとも１つがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、これが1つ以上のオキソ基により任意に置換されてもよい。
【０１１９】
ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピペリジニル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニルおよびアゾカニルを含む。
【０１２０】
一般式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的におよび獣医学的に許容される塩は、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン（ｍｅｇｕｌｍｉｎｅ）およびＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５０，  ６６６５−６６７２  （２００７）にまとめられた、および／または当業者に知られている他の周知の塩基性付加塩と同様に、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウムのような塩基性付加塩および他の金属塩を含む。
【０１２１】
ここで、適切な医薬的にまたは獣医学的に許容される塩はまた、特に、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎａｔｅ）、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、ヘキサン酸塩（ｈｅｘａｎｏａｔｅ）、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）およびコハク酸塩を含むが、これらに限定されないカルボン酸、たとえばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような有機硫酸など；たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸のような無機酸などの、有機酸塩を含んでもよい。医薬的にまたは獣医学的に許容される塩は、さらに中間体として有用であってもよい。
【０１２２】
ここで列挙された化合物にキラル中心または別の形の異性体中心が存在する場合、このような異性体、またはエナンチオマーおよびジアシテレオ異性体を含む異性体の全ての形は、本願に含まれることを意図する。キラル中心を含む化合物はラセミ混合物、エナンチオマー豊富化した混合物として使用されてもよく、またはラセミ混合物は周知の技術を用いて分離されてもよく、かつ個々のエナンチオマーが単独で使用されてもよい。
【０１２３】
用語「予防する」は、当該技術分野において、および食道炎に関して使用されるとき、化合物を摂取しない患者と比較して、患者の食道炎の頻度を減少させるか、または症状の発現を遅らせる化合物の投与を含む。それ故、食道炎の予防は、たとえば、患者の食物嚥下の困難（嚥下障害）、胸焼け、胸痛、腹痛、吐き気、嘔吐、咳嗽および成長障害を減少することを含む。
【０１２４】
用語「治療する」は、患者を改善する、または安定させる方法による、食道炎の症状、臨床兆候、および基礎病理の逆転、減少、または停止を含む。
【０１２５】
一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬およびＰＰＩは同じ医薬製剤中に存在する。他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは別個の医薬製剤中に存在する。
【０１２６】
用語「併用で投与される」は、ＰＰＩとＣＲＴＨ２拮抗薬の同時投与を表し、ここで前記投与は同時でも、逐次でも、別個であってもよい。
【０１２７】
ここで、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩが別個の製剤中に存在する場合は、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬の投与は、分から時間までの範囲にわたる間隔によって、前記ＰＰＴの投与に先行するか、または続いてもよい。
【０１２８】
一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは、互いに、約１分、約５分、約１０分、約３０分、約６０分、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、または約２４時間以内に投与されてもよい。他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは、互いに、約１分、約５分、約３０分、または約６０分以内に投与されてもよい。
【０１２９】
一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは、同じ服用スケジュールに従って投与される。他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは異なる服用スケジュールに従って投与される。一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬が１日２回投与されてもよい一方で、前記ＰＰＩが１日１回投与されてもよい。他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩが１日１回投与される。
【０１３０】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は、周知の用量および投与方法に従って、投与されてもよい。用量は１日当たり約０.０１ｍｇから約２５０ｍｇまでと定めてもよい。一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は、１回または分割の用量で、１日当たり５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｍｇの用量で投与されてもよい。他の実施形態では、前記用量は、１日１回投与で５０、７０、または１００ｍｇである。他の実施形態では、前記用量は、１日２回投与で５０、７０、または１００ｍｇである。他の実施形態では、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０.００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の用量レベルが適用される。治療される患者の年齢、体重および状態、彼または彼女の薬剤に対する個人反応、ならびに選択された医薬製剤および投与経路、ならびに前記投与が実行された間の期間および間隔に依存して、用量の変動が生じてもよい。
【０１３１】
前記ＰＰＩは、周知の用量および投与方法に従って、投与されてもよい。用量は、１日当たり約０．０１ｍｇから約６０ｍｇまでと定められてもよい。一実施形態では、前記ＰＰＩは、１回または分割の用量で、１日当たり５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、または７０ｍｇの用量で投与されてもよい。一実施形態では、前記ＰＰＩはオメプラゾールであり、かつ前記用量は、一日当たり１０、２０、または４０ｍｇである。他の実施形態では、前記ＰＰＩはランソプラゾールであり、かつ前記用量は、一日当たり１５または３０ｍｇである。他の実施形態では、前記ＰＰＩはラベプラゾールであり、かつ前記用量は、一日当たり２０ｍｇである。他の実施形態では、前記ＰＰＩはパントプラゾールであり、前記用量は、一日当たり２０または４０ｍｇである。他の実施形態では、前記ＰＰＩはエソメプラゾールであり、かつ前記用量は、一日当たり２０または４０ｍｇである。他の実施形態では、前記ＰＰＩはデクスランソプラゾールであり、かつ前記用量は、一日当たり３０または６０ｍｇである。
【０１３２】
一実施形態では、本願に記載された製剤は相乗的な性質を示し、これは前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩの組み合わせの治療効果が、これら個別の効果の合計より大きいことを意味する。
【０１３３】
他の実施形態では、本願に記載された製剤は相加的な性質を示し、これは前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩの組み合わせの治療効果が、これら個別の各薬剤の効果より大きいことを意味する。
【０１３４】
一実施形態では、前記医薬製剤は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびオメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびパントプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびエソメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびデクスランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【０１３５】
一実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびオメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびパントプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびエソメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびデクスランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩.を含む。一実施形態では、前記医薬製剤は（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびオメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびパントプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびエソメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリ��ン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびデクスランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【０１３６】
一実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびオメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびパントプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびエソメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびデクスランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【０１３７】
一実施形態では、前記医薬製剤は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびオメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびパントプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびエソメプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。他の実施形態では、前記医薬製剤は５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、またはこれらの医薬的に許容される塩、およびデクスランソプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【０１３８】
一実施形態では、前記医薬製剤は、コルチコステロイドなしで、ＣＲＴＨ２拮抗薬およびＰＰＩを含む。他の実施形態では、前記医薬製剤はＣＲＴＨ２拮抗薬、ＰＰＩ、およびコルチコステロイドを含む。一実施形態では、前記コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチゾンアセテート、チキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾンである。他の実施形態では、前記コルチコステロイドはトリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、またはハルシノニドである。他の実施形態では、前記コルチコステロイドはベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、またはフルオコルトロンである。他の実施形態では、前記コルチコステロイドはヒドロコルチゾン−１７−バレエート、アルクロメタゾンジプロピオネート（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾンバレエート、ベタメタゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、またはフルプレドニデンアセテートである。他の実施形態では、前記コルチコステロイドはヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、１７−アセポネート、１７−ブテプレート、またはプレドニカルベートである。
【０１３９】
一実施形態では、前記医薬製剤は、抗ＩＬ−３抗体と共に、ＣＲＴＨ２拮抗薬およびＰＰＩを含む。一実施形態では、前記抗ＩＬ−３抗体はモノクローナル抗体である。さらなる実施形態では、前記抗ＩＬ−３抗体はヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である。抗ＩＬ−３抗体は周知であり、かつ、たとえば、Ｌｏｋｋｅｒ他，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４６：８９３−８９８  （１９９１）およびＦｉｎｋｅｌｍａｎ他，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５１：１２３５−１２４４  （１９９３）により教授される。
【０１４０】
他の実施形態では、前記医薬製剤は、モンテルカストと共に、ＣＲＴＨ２拮抗薬およびＰＰＩを含む。
【０１４１】
他の実施形態では、本発明は、好酸球性食道炎の治療のための維持療法の処方計画を提供する。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、好酸球性食道炎の維持療法のための方法で、下記を含むものを供給する：
（ａ）まず、第１の所定時間の間、前記治療が必要な個体に治療上有効量のコルチコステロイドを投与すること；および、
（ｂ）続いて、第２の所定時間の間、前記個体に治療上有効量の少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬またはこれらの医薬的に許容される塩および少なくとも１つのプロトンポンプ阻害薬またはこれらの医薬的に許容される塩を投与すること。
【０１４３】
この発明の方法は、まず、第１の所定時間の間、これを必要とする個体に治療上有効量のコルチコステロイドを投与することを含む。一実施形態では、前記コルチコステロイドはフルチカゾンである。他の実施形態では、前記コルチコステロイドはブデソニドである。前記コルチコステロイドは、本発明に用いられる特定のコルチコステロイドの製造者に従って、指示通りに投与されてもよい。一実施形態では、前記コルチコステロイドは、１日１回投与される。他の実施形態では、前記コルチコステロイドは、１日２回投与される。前記第１の所定時間は、当業者によって決定され得る。本発明の一実施形態では、前記第１の所定時間は１〜２４週間の間、１〜１６週間の間、１〜４週間の間、および１〜３週間の間である。
【０１４４】
臨床的寛解を誘導する嚥下ステロイドの用量は表１に表される。寛解は通常は１−３週間の治療後に誘導される。経口粘稠性ブデソニドは特定のステロイドである。Ｓｔｒａｕｍａｎｎ，  Ａ．，  他，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ９：４００−４０９  （２０１１）は、プラセボと比較して、１日２回の０.２５ｍｇのブデソニドの投与減少が寛解を維持するのに十分か否かの二重盲検試験を開示した。ブデソニドはプラセボよりもより効果的であるが、組織の好酸球増加症の抑制に対しては部分的に効果的であるのみであった。それ故、臨床的寛解のままで患者を維持するための、新しい治療に対するいまだ満たされていない医学的ニーズが存在する。
【０１４５】
【表１】
2015500326.tif 000018
【０１４６】
本発明の方法はまた、第２の所定時間の間、個別に、これらの必要としている治療上有効量の、少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのＰＰＩを続いて投与することを含む。一実施形態では、前記少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬は（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸またはこれらの医薬的に許容される塩、および５−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸からなる群から選択される。一実施形態では、前記ＰＰＩはオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態では、前記少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのＰＰＩの投与は、前記コルチコステロイドの投与終了後０〜３０日の間の期間内に開始してもよい。
【０１４７】
前記少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および前記少なくとも１つのＰＰＩは同時または異なる時に投与されてもよい。一実施形態では、前記少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および前記少なくとも１つのＰＰＩの投与はコルチコステロイドの投与終了後すぐに開始してもよい。前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は、本発明に用いられる特定のＣＲＴＨ２拮抗薬の製造者に従って、指示通りに投与されてもよい。一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は１日１回投与される。前記ＰＰＩは、本発明に用いられる特定のＰＰＩの製造者に従って、指示通りに投与されてもよい。一実施形態では、前記ＰＰＩは１日１回投与される。他の実施形態では、前記ＰＰＩは１日２回投与される。
【０１４８】
前記第２の設定された存続期間は当業者により決定され得る。本発明の一実施形態では、前記第１の所定時間は１〜２４週間の間、１〜１６週間の間、１〜４週間の間、および１〜３週間の間である。
【０１４９】
本発明の方法はまた、第２の所定時間の間、個別に、これらの必要としている治療効果的な量の、少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのＰＰＩを続いて投与すること、およびさらにコルチコステロイドを投与することを含む。一実施形態では、第１の所定時間における前記コルチコステロイドの用量は、第２の所定時間における前記コルチコステロイドの用量よりも多い。
【０１５０】
ＰＰＩを含む医薬製剤は周知であり、かつ前記の特許において記載されている。ＰＰＩは酸に対して不安定であることが知られている。それ故、ＰＰＩを含む経口製剤は、胃においてはそのまま残り、かつ腸管においては溶解する腸溶コーティングを含んでもよい。一実施形態では、医薬製剤は、（１）ＰＰＩを含む核、（２）前記核の上にコートされた第１の層、および（３）腸溶コーティングである、前記第１の層の上にコートされた第２の層を含む、経腸的にコートされた錠剤または顆粒の形である。前記核は前記ＰＰＩおよび、たとえばマンニトールまたはラクトース、およびたとえばヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン等のバインダーなどのような、適切な賦形剤を含んでもよい。前記第１のまたは中間の層は、たとえばエチルセルロースおよびポリビニルアセテートなどのような実質的に不水溶性のフィルム形成材料および、任意に、たとえばアルカリ土類金属の酸化物また塩などのような、例としては、酸化マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム等のアルカリ性物質を含んでもよい。前記腸溶コーティングはヒドロキシメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸／メチルメタクリレート共重合体、およびポリビニルアセテートフタレートを含んでもよい。一実施形態では、前記ＰＰＩおよび前記ＣＲＴＨ２拮抗薬の両方が前記核中に存在する。他の実施形態では、前記ＰＰＩおよび前記ＣＲＴＨ２拮抗薬は前記核中に存在せず、前記経腸的にコートされた錠剤または顆粒に混合される。他の実施形態では、前記混合された、経腸的にコートされた錠剤または顆粒はカプセル中に存在する。
【０１５１】
前記ＣＲＴＨ２拮抗薬およびＰＰＩはまた、経口、直腸、経鼻、気管支（吸入）、局所（点眼薬、口腔および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈および皮内を含む）投与に適する製剤であってもよく、かつ当該技術分野で周知の任意の方法によって製造されてもよい、医薬製剤において投与されてもよい。
【０１５２】
前記製剤は上記で定義された活性薬剤とキャリアとの会合をもたらすことにより製造されてもよい。一般的に、前記製剤は、均一におよび密に、前記活性薬剤と液体キャリアまたは微粉化した個体キャリア、若しくはその両方との会合をもたらすこと、およびその上、必要に応じて成形することにより製造される。
【０１５３】
本発明における経口投与のための製剤は、以下で提示されてもよい：所定量の前記活性薬剤を各々含む、たとえばカプセル、小袋、チュアブル錠剤またはトローチ剤でもよい錠剤などのような不連続単位；粉末または顆粒；食物にふりかけるための微粒子；水性液体または非水性液体の活性薬剤の溶液または懸濁液；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤；または食塊など。
【０１５４】
経口投与のための組成（たとえば錠剤およびカプセル）として、用語「受容キャリア」は、たとえば、一般的な賦形剤、例として結合剤、たとえばシロップ、アカシア.、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン等；フィルターおよびキャリア、例として穀物デンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ジカルシウムホスフェート、塩化ナトリウムおよびアルギン酸等；および潤滑剤、例としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、および他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、シリコーン油、タルクワックス、油およびコロイドシリカ等、などのような媒体を含む。香味料、たとえばはっか油、ウィンターグリーン油、サクランボ香料などもまた用い得る。用量を用意に識別できるようにするため、着色料を加えることが望ましい。錠剤はまた、当該技術分野で周知の方法によってコートされてもよい。
【０１５５】
錠剤は、任意に1つ以上の副成分と共に、圧縮または鋳造により製造されてもよい。圧縮された錠剤は、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性または分散剤と共に混合されていてもよく、たとえば粉末または顆粒のような自由流下形態の活性薬剤を、適切な機械で圧縮することにより作製されてもよい。鋳造された錠剤は、不活性薬品希釈剤で湿らされた粉末状化合物の混合物を適切な機械で鋳造することにより製造されてもよい。
【０１５６】
錠剤は、コートされまたは切れ目をつけられていてもよく、かつ遅いまたはコントロールされた活性薬剤の放出を与えるために組み立てられてもよい。
【０１５７】
経口投与に適切な他の製剤は、一般的にはスクロースおよびアカシアまたはトラガントである風味が付された基剤中に活性薬剤を含む薬飴；たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性薬剤を含むトローチ；および適切な液体キャリア中に活性薬剤を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１５８】
一実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは同じ形であってもよい（たとえば、共に錠剤として投与されてもよい）一方で、他の実施形態では、前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩは異なる形で投与されてもよい（たとえば、一方が錠剤として投与されてもよく、他方が経口懸濁液として投与されてもよい）。
【０１５９】
一実施形態では、本発明は厳重な管理少なくとも１つのＣＲＴＨ２拮抗薬および少なくとも１つのＰＰＩを中に有するキャリア手段を含むキットを提供する。前記キットは前記ＣＲＴＨ２拮抗薬および前記ＰＰＩの投与を円滑にするための使用説明書を含む。一実施形態では、前記キャリア手段はブリスター・パックである。他の実施形態では、前記キットは、１つ以上のＣＲＴＨ２錠剤、１つ以上のＰＰＩ錠剤、および投与のための使用説明書を含むように設計された、ブリスター・パックを含む。例となるブリスター・パックは、当該技術分野で周知である。
【実施例】
【０１６０】
本発明は一般的に説明されてきたが、単に例示の目的のために本願に記載され、かつ特記しない限り限定を意図しない、以下の実施例を参照することにより同様のことが理解されるだろう。
【実施例１】
【０１６１】
＜活性好酸球性食道炎の患者に対する８週間の研究＞
［研究設計］
研究は、活動性（≧２０ｅｏｓ／ｈｐｆおよび症状）、コルチコステロイド−依存性、および／または−好酸球性食道炎（ＥｏＥ）耐久性である患者における、８週間の間の、ランダム化された、二重盲式の、プラセボ対照の、単一施設研究の（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インド−１−イル）−酢酸（ＯＣ０００４５９）であった。
【０１６２】
研究は、１日２回、１００ｍｇのＯＣ０００４５９を摂取した患者と１日２回のプラセボを摂取した患者を比較した。研究は２６人の患者で構成され、ＯＣ０００４５９を摂取した１４人の患者およびプラセボを摂取した１２人の患者の、２６人の患者より構成された。治療前のおよび治療後の疾患−活動性は、臨床的に、内視鏡的に、組織学的に、および生体指標によって評価された。主要評価項目は食道の好酸球負荷の減少であった。
【０１６３】
［治験対象母集団］
以下の選定条件が用いられて被験者が抽出された。
【０１６４】
試験対象患者基準：
１．１８−７５歳の年齢の男女。
２．以前に診断され、かつ症候性の分離した好酸球性食道炎。
３．ベースライン来診における８組織診において、平均好酸球負荷≧２０ｅｏｓ／ｈｐｆによって証明されるような、関連性のある好酸球組織炎症。
４．外来診療所における監視下において、プラセボ薬剤をうまく受け入れることができること。
５．ベースラインより前に少なくとも２週間の間、ＥｏＥのためのいかなる薬剤（局所ステロイドを含む）も使用しておらず、かつスクリーニング前の少なくとも９０日間、いかなる全身性ステロイド剤も使用していない。二次的な胃酸逆流の治療のために要求された場合、プロトンポンプ阻害薬は許可される。
【０１６５】
除外基準：
１．他の原因の食道炎（ＧＥＲＤ、胃潰瘍、および／または感染症）。
２．他の原因の食道のまたは全身性の好酸球増加症（すなわち、好酸球増加症候群、寄生虫感染症、ＧＥＲＤ）。
３．患者のＥｏＥが季節性アレルゲンのレベルに依存しており、かつ本研究における患者の参加がアレルギーの季節の間に発生する可能性がある。
４．異常な胃または十二指腸の好酸球増加症（たとえば、ＨＥＳ、チャーグ・ストラウス（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ）症候群、ＥＧ、または寄生虫感染症）歴。
５．ベースライン来診より前の４週間以内に、禁止された処方または市販薬を受領すること、およびビタミン剤および漢方薬を含む試験期間の間。
【０１６６】
［結果］
ＯＣ０００４５９を用いた８週間の活性ＥｏＥの治療後、全平均好酸球数は１１４．７から７４．２ｅｏｓ／ｈｐｆへと減少した一方で、プラセボ下では減少は観察されなかった（１０２．８から９９．４ｅｏｓ／ｈｐｆ）。しかしながら、薬剤効果は、食道下部よりも基部に近い食道上部においてより顕著であった。プラセボと比較した好酸球負荷の％変化の差は図１に表される。
【０１６７】
これらのデータは、食道上部における好酸球浸潤はＣＲＴＨ２によって媒介される可能性があるが、食道下部における好酸球集積はＣＲＴＨ２耐久性であることを示す。これについて考えられる説明は、胃酸逆流は食道下部の好酸球性炎症の原因である可能性があり、これは好酸球増加が、一部の患者のＥｏＥにおいては、ＰＰＩによって減少される（Ｍｏｌｉｎａ−Ｉｎｆａｎｔｅ他，  ２０１１）との報告と一貫性がある。
【０１６８】
これらのデータはＥｏＥにおける好酸球集積の２つの要素、ＣＲＴＨ２により媒介されるアレルギー機構およびＰＰＩ治療により減少される胃酸逆流依存プロセスを強調する。それ故、ＣＲＴＨ２拮抗薬とＰＰＩとの組み合わせは、アレルギー性のおよび胃酸逆流の経路の両方を抑制することにより、ＥｏＥの治療に効果的である可能性があることが提案される。
【０１６９】
３人の患者は、１日１回２０ｍｇまたは４０ｍｇの、ＯＣ０００４５９およびエソメプラゾールの両方を用いて治療された。図２に示されるように、これらの患者はＯＣ０００４５９単独を摂取した患者と比較して、好酸球性負荷の重大な減少を示した。
【０１７０】
［結論］
ＥｏＥの患者において、ＯＣ００４５９は基部に近い好酸球性負荷を減少させるが、食道下部においては減少させない。胃酸逆流を減少させるためにＰＰＩを組み合わせた時、全好酸球性負荷の大幅な減少が存在する。その結果として、ＣＲＴＨ２拮抗薬とＰＰＩとの組み合わせは、現在使用されている外用コルチコステロイドよりも、より便利でかつより安全である、ＥｏＥにおける食道の炎症をコントロールするための効果的な方法である。
【０１７１】
本発明を十分に説明したが、本発明または任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、広くかつ同等である条件、製剤および他のパラメーターの範囲内で、同様に実施し得ることは当業者によって理解されるだろう。本願に引用されている全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が参照により完全に組み入れられている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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