(57)【要約】  チュアブルな徐放性組成物およびその生産方法が提供されている。徐放性組成物は両親媒性脂質を含み、これは種々の薬剤および有効成分をカプセル化するために用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物で：
（ａ）約０．５から約９０重量パーセントの１つ以上の有効成分；
（ｂ）約０．５から約８０重量パーセントの間の１つ以上の両親媒性脂質；および
（ｃ）約５から約９０重量パーセントの間の少なくとも１つの充填または球形化剤、を含み、
ここに、少なくとも１つの有効成分が前記の１つ以上の両親媒性脂質および前記の少なくとも１つの充填または球形化剤を含むマトリックス内にカプセル詰めされ、
ここに前記組成物は前記有効成分のＵＳＰ溶出装置IIで測定したビトロ溶出速度が約２時間後で約１０％から５０％、約４時間後で約２５％から９０％、約１２時間後で約６０％を超え、約１６時間後で約７５％を超えることを示す、
組成物。
【請求項２】
前記組成物が前記の１つ以上の有効成分を少なくとも約１および／または６０重量パーセントを超えずに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が前記の１つ以上の両親媒性脂質を少なくとも約１、および約５０重量パーセントを超えずに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が前記の少なくとも１つの充填または球形化剤を少なくとも約１０、および約７０重量パーセントを超えずに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物のＵＳＰ溶出装置IIで測定した前記有効成分のビトロ溶出速度が８時間後には放出された前記有効成分の９０％を超えないことを示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記の１つ以上の両親媒性脂質がリン脂質類、レシチン類、セラミド類、スフィンゴ脂質類、ステロイド類、および糖脂質類から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が前記の１つ以上の両親媒性脂質の融点を超える温度にさらされてきていない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が１２０℃を超える温度にさらされてきていない、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記の組成物がさらに、脂肪アルコールならびに飽和および不飽和脂肪酸のエステル類、飽和および不飽和脂肪酸グリセリド類、硬化脂肪類、硬化植物油、炭化水素類、脂溶性ポリマー類、ワックス類、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される補助的な徐放性物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記の補助的徐放性物質が前記の１つ以上の両親媒性脂質とは異なる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が前記補助的徐放性物質を少なくとも約０．５および／または約８０重量パーセントを超えずに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が錠剤または多粒状物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記錠剤または前記多粒状物がコーティングされていない、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記錠剤または前記多粒状物が徐放性抑制素材でコーティングされている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記錠剤または前記多粒状物が、複数のより小さな片に砕かれた場合、ＵＳＰ溶出装置IIで測定した前記有効成分のビトロ溶出速度が４時間後には放出された前記有効成分の９０％を超えては維持しない、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記の少なくとも１つの充填または球形化剤が微晶質セルロース、でん粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファでん粉、第二リン酸カルシウム、粉砂糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記の少なくとも１つの有効成分が水溶性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記有効成分の半減期が１２時間より短い薬剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記有効成分が栄養補助食品を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記有効成分が１つ以上のビタミン類またはミネラル類を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記有効成分が鎮痛剤または調剤的に容認できるその塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記有効成分が塩酸フェニルプロパノールアミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記有効成分がグアイフェネシン、臭化水素酸デキストロメトルファン、および調剤的に容認できるこれらの塩から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が（ａ）約１．０から約２０重量パーセントの前記有効成分、ここに前記有効成分は塩酸フェニルプロパノールアミンを含む；（ｂ）約１．０から約４０重量パーセントの前記の１つ以上の両親媒性脂質；および（ｃ）約１０から約６０重量パーセントの前記の充填または球形化剤、ここに前記充填または球形化剤は微晶質セルロースを含む；
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物のＵＳＰ溶出装置IIで測定した前記有効成分のビトロ溶出速度が最初の１から５分の間の有効成分の２０％を超えることがない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
さらに１つ以上の賦形剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記の１つ以上の賦形剤がバインダー、酸化防止剤、着色剤、風味剤、潤滑剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が約０．１から約５０．０重量パーセントの前記の１つ以上の賦形剤を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記の服用形態が前記有効成分の１日の標準的な服用分として即効型薬剤を投与した場合の少なくとも１．５倍の期間、前記有効成分の血漿濃度をその有効濃度の最低またはそれより高く維持することができる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物の服用形態。
【請求項３０】
組成物で：
（ａ）約０．５から約８０重量％の１つ以上の有効成分；
（ｂ）約０．５から約８０重量％のリン脂質類およびレシチン類から成る群から選択された１つ以上の両親媒性脂質；
（ｃ）約５％から約８０重量％の少なくとも１つの充填または球形化剤を含み、
ここに前記の少なくとも１つの有効成分が前記の１つ以上の両親媒性脂質および前記の少なくとも１つの充填または球形化剤を含むマトリックス内にカプセル化されていて、
ここに前記組成物は前記有効成分のＵＳＰ溶出装置IIで測定したビトロ溶出速度が約２時間後で約１０％から５０％、約４時間後で約２５％から９０％、約１２時間後で約６０％を超え、約１６時間後で約７５％を超えることを示している、組成物。
【請求項３１】
前記両親媒性脂質が前記組成物内に約１．０から約３０重量パーセントのレベルで存在する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記リン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール、ホスファチジルセリン、またはこれらの混合物を含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
前記の組成物がさらに、脂肪アルコールならびに飽和および不飽和脂肪酸のエステル、飽和および不飽和脂肪酸グリセリド類、硬化脂肪類、硬化植物油、コレステロール、炭化水素類、脂溶性ポリマー類、ワックス類、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される補助的な徐放性物質を含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記の補助徐放性物質が前記の両親媒性脂質とは異なる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が約１から約８０重量パーセントの前記補助徐放性物質を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
徐放性組成物の錠剤を調合する方法で：
（ａ）１つ以上の有効成分および１つ以上の脂質を溶媒内で混ぜ合わせ有効物を含む溶液または懸濁液をつくりだす；
（ｂ）前記の有効物を含む溶液または懸濁液を少なくとも１つの球形化または充填剤と混合して混合物をつくりだす；および
（ｃ）前記混合物を錠剤に形成する；
ことが含まれ、
ここに前記組成物は前記有効成分のＵＳＰ溶出装置IIで測定したビトロ溶出速度が約２時間後で約１０％から５０％、約４時間後で約２５％から９０％、約１２時間後で約６０％を超え、約１６時間後で約７５％を超えることを示し、
ここに前記のステップ（ａ）〜（ｃ）は前記の１つ以上の脂質の融点を超えない温度で実施される、
徐放性組成物の錠剤を調合する方法。
【請求項３７】
さらに、前記のステップ（ｃ）の前に、ステップ（ｂ）の混合物を顆粒化することを含み、前記徐放性組成物の湿った顆粒をつくりだす、請求項３６に記載の処理過程。
【請求項３８】
さらに前記のステップ（ｃ）の前に、前記徐放性組成物の前記の湿った顆粒を乾燥し前記徐放性組成物の乾燥した顆粒をつくりだすことを含む、請求項３７に記載の処理過程。
【請求項３９】
前記の乾燥顆粒が１０重量パーセント未満の残留溶媒含有量を含む、請求項３８に記載の処理過程。
【請求項４０】
前記のステップ（ｃ）が前記徐放性組成物の前記乾燥顆粒を前記錠剤に圧縮することを含む、請求項３８に記載の処理過程。
【請求項４１】
さらに顆粒を１つ以上の賦形剤と混合することを含む、請求項３６に記載の処理過程。
【請求項４２】
前記のステップ（ａ）に加えた前記の１つ以上の有効成分の少なくとも９０％がステップ（ｃ）の前記錠剤内に存在し続ける、請求項３６に記載の処理過程。
【請求項４３】
前記溶媒がメタノール、エタノール，ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エチルアセテート、アセトン、およびこれらの混合物から成る群から選択されている、請求項３６に記載の処理過程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチュアブル（chewable（噛み砕ける））な徐放性組成物ならびにそのような組成物の調合および使用方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性組成物は薬剤または有効成分を対象物体内に長期間にわたるゆっくりかつ持続的な放出を提供するために開発されてきている。したがって、徐放性組成物は特定の薬剤および他の有効成分を毎日複数回服用する必要性を軽減する。しかしながら、現存するほとんどの徐放性組成物はチュアブルな調合にはふさわしくない。実際に、ほとんどの徐放性組成物は噛み砕くことにより薬剤または有効成分を長時間にわたりゆっくり放出する能力が阻害されてしまい結果的に薬剤または有効成分が野放しにバーストしてしまうことになる。さらに、ほとんどの徐放性組成物は噛んだ場合にがまんできない味がし、このため多くの患者がそのような錠剤を受け入れる意欲を無くしてしまう。
【０００３】
徐放性組成物のチュアブルな錠剤は長期間にわたり安定した薬剤の放出を持続しかつ小さな断片に噛み砕かれてしまった後でも味の遮蔽特性を維持できる能力のため種々の製薬および獣医関係の市場において使用が増えてきている。例えば、チュアブルな徐放性錠剤は獣医学においてすき間市場が発展しているが、それは多くの治療中の動物が経口で与えられた薬剤を何でも噛む傾向があるためである。チュアブルな徐放性錠剤はさらに嚥下または薬剤を丸ごと服用することが困難な患者のために、人間用薬剤に使用されることも増えてきている。
【０００４】
最近では、チュアブルな徐放性組成物に望ましい徐放性および味覚遮蔽特性をもたらすためにワックスをベースとした物質が組み込まれてきている。例えば、米国特許出願第２０１０／００６２９８８号では植物性タンパク質ゼインの分散系を用いてつくり出したチュアブルな徐放性組成物で、ワックス様の物質および球状化剤を加えて薬剤および他の有効成分をカプセル化したものを開示している。ゼイン／ワックスのマトリックスはチュアブルな徐放性組成物で苦い味のする薬剤にある程度の味覚遮蔽性を加えたものをつくりだすことが可能である。同様に、米国特許出願公開第２００８／０２２００７９号はチュアブルな徐放性組成物でワックス様物質を球状化剤と併用して薬剤および他の有効成分をカプセル化できるものを作り出している。しかしながら、これら両方の公開文献のチュアブルな徐放性組成物は薬剤および他の有効成分を効果的にカプセル化するためには組成物をワックス様物質の融点を超える温度まで加熱する必要がある。残念ながら、この追加的な加熱はこれらのチュアブルな徐放性組成物の生産コストを増加させるとともに潜在的にはカプセル化した薬剤および他の有効成分を損なう可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このため、薬剤または有効成分の徐放性を長期にわたり維持する能力がありかつ明らかな味覚遮蔽特性を示すチュアブルな徐放性組成物、およびこれを作る処理過程が必要性である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明による一実施態様では、徐放性組成物が提供されている。徐放性組成物は（ａ）重量で約０．５％から約８０％の間の１つ以上の有効成分；（ｂ）重量で約０．５％から約８０％の間の１つ以上の両親媒性脂質；および（ｃ）重量で約５％から約９０％の間の少なくとも１つの充填または球形化剤；を含む。有効成分は両親媒性脂質および充填または球形化剤を含むマトリックス内にカプセル化されている。組成物のＵＳＰ溶出装置IIで測定した有効成分のビトロ(vitro)溶出速度は、約２時間後で約１０％から５０％、約４時間後で約２５％から９０％、約１２時間後で約６０％を超え、約１６時間後で約７５％を超えることを示している。
【０００７】
本発明による別の実施態様では、徐放性組成物が提供されている。徐放性組成物は（ａ）重量で約０．５％から約８０％の間の１つ以上の有効成分；（ｂ）重量で約０．５％から約８０％の間の１つ以上の両親媒性脂質でリン脂質類およびレシチン類から成る群から選択されたもの；および（ｃ）重量で約５％から約８０％の間の少なくとも１つの充填または球形化剤；を含む。有効成分は両親媒性脂質および充填または球形化剤を含むマトリックス内にカプセル化されている。組成物はＵＳＰ溶出装置IIで測定したビトロにおける有効成分の溶出速度が約２時間後で約１０％から９０％、約４時間後で約２０％から９０％、約１２時間後で約６０％を超え、約１６時間後で約７０％を超えることを示している。
【０００８】
さらに本発明による別の実施態様では、徐放性組成物を生産する処理過程が提供されている。処理過程は：（ａ）１つ以上の有効成分および１つ以上の脂質類を溶媒内で混ぜ合わせ有効物を含む溶液または懸濁液をつくりだす；（ｂ）有効物を含む溶液または懸濁液を少なくとも１つの球形化または充填剤と混合して混合物をつくりだす；および（ｃ）混合物を錠剤に形成する；ステップを含む。錠剤のＵＳＰ溶出装置IIで測定した有効成分のビトロ溶出速度は、約２時間後で約１０％から９０％、約４時間後で約２０％から９０％、約１２時間後で約６０％を超え、約１６時間後で約７０％を超えることを示している。さらに、（ａ）〜（ｃ）のステップは脂質類の融点を超えない温度で実施される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】２つの異なる濃度のリン脂質におけるフェニルプロパノールアミン塩酸塩（「ＰＰＡ」）徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果をヒプロメロースを含むＰＰＡ持続放出錠剤と比較して描いた図である。
【００１０】
【図２】２つの異なるリン脂質濃度におけるＰＰＡ徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【００１１】
【図３】２つの異なるタイプのレシチンで形成されたＰＰＡ徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【００１２】
【図４】コレステロールおよびリン脂質で形成されたＰＰＡ徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【００１３】
【図５】リン脂質で可塑化した約１％および３％のエチルセルロースで形成されたＰＰＡ徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【００１４】
【図６】リン脂質ならびに５％および１０％ベヘン酸グリセリルで形成されたＰＰＡ徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【００１５】
【図７】リン脂質ならびに１０％および２０％硬化綿実油で形成されたＰＰＡ徐放錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【００１６】
【図８】リン脂質で形成されたグアイフェネシン徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【００１７】
【図９】リン脂質で形成された臭化水素酸デキストロメトルファン徐放性錠剤のビトロの溶出分析結果を描いた図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示はチュアブルな徐放性組成物に向けられ、これは少なくとも１つの両親媒性脂質を含む。ここに用いる「両親媒性脂質」とは脂溶性でかつ少なくとも１つの極性またはイオン性（すなわち親水性）の領域を持つ全ての分子に当てはまる。本開示による徐放性組成物は：（ｉ）少なくとも１つの有効成分、（ii）少なくとも１つの両親媒性脂質、および（iii）少なくとも１つの充填および／または球形化剤を、含む、実質的にこれらから成る、またはこれらから成る、場合がある。さらに本開示による徐放性組成物は錠剤または多粒状物の形状をとることができる。ある実施形態においては、ここに提供した徐放性組成物は噛み砕かれまたはより小さな断片になった後でも有効成分の徐放を維持できる能力がある。他の実施態様では、本開示による組成物の有効成分が最小限の初期バーストを起こし、これにより味覚遮蔽の処方をつくりだす。
【００１９】
別途表明しない限り、全ての重量パーセントは記載した成分の組成物の合計重量、錠剤の合計重量、または多粒状物の合計重量に相対する重量である。
【００２０】
ここに用いる「および／または」という用語が２つ以上の品目のリストに用いられた場合は、リストされたどの１つの品目もそれ自体で用いられることもまたはリストされたどの２つ以上の品目の組み合わせで用いることもできることを意味する。例えば、組成物が成分Ａ、Ｂおよび／またはＣを含むと記載された場合、組成物はＡ単独；Ｂ単独；Ｃ単独；ＡおよびＢの組み合わせ；ＡおよびＣの組み合わせ；ＢおよびＣの組み合わせ；またはＡ、ＢおよびＣの組み合わせを含むことができる。
【００２１】
本開示に用いられる「約」という用語は規定値の９０％から１１０％の範囲の全ての値を意味する。
【００２２】
両親媒性脂質類
【００２３】
本開示による徐放性組成物は１つ以上の両親媒性脂質を含む。ある実施態様では両親媒性脂質は組成物、錠剤、または多粒状物の少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０重量パーセントを構成する場合がある。さらにというか一方では、両親媒性脂質は組成物、錠剤、または多粒状物の約８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５重量パーセントを超えて構成することはない。
【００２４】
一実施態様では、両親媒性脂質は親水性および脂溶性の両特性を示す全ての脂質を含むことができる。ある実施態様では、両親媒性脂質はリン脂質類、レシチン類、ステロイド類、スフィンゴ脂質類、セラミド類、および糖脂質類から成る群から選択される。より特別な実施態様では、両親媒性脂質はリン脂質類およびレシチン類から成る群から選択される。一実施態様では、両親媒性脂質は疎水性ポリマー類および／または親水性ポリマー類から形成された脂質を含まない。
【００２５】
リン脂質類は一般に脂溶性の炭化水素尾部およびリン酸基を含む親水性の頭部を含む両親媒性脂質類である。この親水性の頭部のため、両親媒性脂質は種々の有機溶媒に直ちに溶解または分散できる。レシチンは一般に不確定な比率のホスファチジルコリンを含むリン脂質類の未精製混合物である。レシチン内のホスファチジルコリンの比率はレシチンの発生源による。
【００２６】
一実施態様では、リン脂質にはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール、ホスファチジルセリン、またはこれらの混合物が含まれる。別の実施態様では、リン脂質には少なくとも約５、１０、１５、または２０および／または９９、９５、または９０重量パーセントを超えないホスファチジルコリンが含まれる。典型的なリン脂質類には、例えば、ＬＩＰＯＩＤ社（ニュージャージー州ニューアーク）の ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ９０Ｈ および ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ  ２０ が含まれる。典型的なレシチン類には、例えば、ＡＲＣＨＥＲ  ＤＡＮＩＥＬＳ  ＭＩＤＬＡＮＤ社（イリノイ州ジケーター）のＵＬＴＲＡＬＥＣ  および ＢＵＬＫＦＯＯＤＳ．ＣＯＭ社（オハイオ州トリード）のレシチンが含まれる。
【００２７】
ステロイド類は一般に少なくとも４つの結合したシクロアルカン環の基底構造を含む両親媒性脂質類である。ステロイド類に親水性の特性を付与するためにこの４つのリングコアに種々の官能基を取り付けることができる。典型的なステロイド類には、例えば、コレステロールが含まれる。
【００２８】
両親媒性脂質には例えば、水成の、含水アルコールの、または有機溶媒中に懸濁、分散、または溶解した脂質を含むことができる。一実施態様では、両親媒性脂質はメタノール、エタノール，ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エチルアセテート、アセトン、およびこれらの混合物から成る群から選択された溶媒に懸濁、分散、または溶解している場合がある。別の実施態様では、両親媒性脂質は有機溶媒中にポリマーの溶液を含まない。
【００２９】
ある実施態様では、両親媒性脂質は徐放性組成物の生産中にその融点を超えるどのような温度にもさらされない。例えば徐放性組成物の生産中に、両親媒性脂質は１２０℃、１１０℃、１００℃、９０℃、８０℃、７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３５℃、または３０℃を超える温度にはさらされはない。在来のワックスをベースとした脂質とは異なり、両親媒性脂質は有効成分を効果的にカプセル化するためにどの程度にも溶融する必要がない。加熱ステップが無いことは生産コストを削減すると共に生産中に有効成分が劣化する可能性を最小にできる。
【００３０】
本開示に伴うメカジズムは両親媒性脂質により有効成分の固体マトリックスを形成することがベースになっていると理論づけされている。両親媒性脂質が有効成分をマトリックス内に埋め込むことにより有効成分を「封印」している。この開示による両親媒性脂質はコーティングとして用いられているのではないことを明確にしておく。
【００３１】
有効成分
【００３２】
本開示に用いられる「有効成分」という用語には、全ての有効な薬剤成分（類）および栄養補助成分（類）が含まれる。組成物内の有効成分は有益な薬剤的、治療的、栄養学的、または美容的効果を伴うどのような有効成分（すなわち、化合物または組成物）であってもよい。有効成分は組成物、錠剤、または多粒状物の少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０重量パーセントを構成する場合がある。さらに、または一方では、有効成分は組成物、錠剤、または多粒状物の約９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、または１０重量パーセントを超えて構成することはない。
【００３３】
ある実施態様では、有効成分はフェニルプロパノールアミン（「ＰＰＡ」）またはその調剤的に容認される塩（例えば、フェニルプロパノールアミン塩酸塩）である。ＰＰＡは充血除去剤および食欲抑制剤として人間に用いられてきている。獣医学では、これはさらに犬の尿失禁を調節するために用いられる。
【００３４】
ある実施態様では、有効成分は１つ以上の鎮痛剤類または調剤的に容認できるそれらの塩の場合があり、アセトアミノフェン、中枢作用性の鎮痛薬、アヘン剤、麻酔剤、非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、および／またはサリチル酸塩のようなものである。典型的なＮＳＡＩＤ類には、例えば、アスピリン、カルプロフェン、デラコキシブ、エトドラク、フィロコキシブ、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、キエトロラク、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、スリンダク、テポキサリン、バルデコキシブ、および／またはベダプロフェンが含まれる。
【００３５】
ある実施態様では、有効成分は呼吸器の鬱血、アレルギー症状、鼻汁、または咳を治療する１つ以上の薬剤である場合がある。これらには、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、エフェドリン、グアイフェネシン、ＰＰＡ、プソイドエフェドリン、および／またはこれらの許容できる塩類が含まれる。
【００３６】
ある実施態様では、有効成分が抗癲癇作用、抗てんかん性、抗けいれん性、またはＧＡＢＡ作動性の場合がある。これらには、例えば、バルビタール酸塩類、ベンゾジアゼピン類、カルバミン酸塩類、カルバマゼピン類、ガバペンチン、オキサゾラジンジオン類、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、ピロリジン類、スクシンイミド類、サルファ剤類、トリアジン類、トピラメート、バルプロアミン類、ゾニサミド、および／またはこれらの許容できる塩類が含まれる。
【００３７】
ある実施態様では、有効成分は栄養補助食品または栄養補給食品であり、ビタミン類、マルチビタミン類（すなわち、多様なビタミン類の混合物で、２つ以上の脂溶性ビタミン類の混合物、２つ以上の水溶性ビタミン類の混合物、ならびに１つ以上の脂溶性ビタミン類および１つ以上の水溶性ビタミン類の混合物のようなもの）、ミネラル類、ハーブまたは他の植物類、アミノ酸類、タンパク質類（例えば、乳タンパク質濃縮物）、抗酸化物類（例えば、ブドウ種エキスおよびオオアザミ）、抗炎症薬（例えば、ブロメライン）、カロテノイド類（例えば、リコピンおよびルテイン）、フラボノイド類（例えば、ケルセチンおよびルチン）、プレバイオティクス（例えば、アラビノガラクタンおよびフラクトオリゴ糖類）、および／または体重減少剤（例えば、雌黄）のようなものである。
【００３８】
ある実施態様では、有効成分は１つ以上の抗感染または抗菌剤またはこれらの調剤的に容認できる塩類で、例えば、β−ラクタム系抗生物質（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、およびセフチオフル）、リンコマイシン系抗生物質、クリンダマイシン、アミノグリコシド抗生物質、セファロスポリン類、マクロライド類、ケトライド系抗生物質、ペニシリン類、キノロン類、サルファ剤、テトラサイクリン類（例えば、ドキシサイクリン）、サイクロセリン、バンコマイシン、リネゾリド、オキサゾリジノン、ピリメタミン、アトバクオン、チゲサイクリン、グリシルサイクリン類、虫下し、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗原虫薬、抗らい菌薬、抗結核薬、および／または駆虫薬のようなものである。別の実施態様で抗感染薬は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、シプロフロキサシン、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの組み合わせ、および／またはこれらの調剤的に容認される塩類である。
【００３９】
ある実施態様では、有効成分は甲状腺粉末または甲状腺粉末修飾薬であり、甲状腺機能低下症を治療するために有効なレボチロキシンナトリウムおよび甲状腺機能亢進症を治療するために有効なメチマゾールが含まれる。
【００４０】
ある実施態様では、有効成分は行動変容薬で、抗不安薬および抗鬱剤のようなものである。典型的な行動変容薬には、例えば、ブスピロン塩酸塩、フルオキセチン塩酸塩、パロキセチン、アミトリプチリン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドクサピン、およびイミプラミン塩酸塩が含まれる。
【００４１】
ある実施態様では、有効成分は抗糖尿病薬である。典型的な抗糖尿病薬には、例えば、グリピジド、メトホルミン、アカルボース、およびグリベンクラミドが含まれる。
【００４２】
ある実施態様では、有効成分はリン酸塩結合化合物である。典型的な化合物には、例えば、セベラマー塩酸塩、炭酸アルミニウム、および水酸化アルミニウムが含まれる。
【００４３】
ある実施態様では、有効成分は１つ以上の抗ウイルス薬またはそれらの調剤的に容認できる塩類で、例えば、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、バラシクロビル、およびジドブジンのようなものである。
【００４４】
ある実施態様では、有効成分は制酸薬で、例えば、ナトリウム制酸剤（例えば、リン酸三ナトリウム）、カルシウム制酸剤（例えば、炭酸カルシウム）、アルミニウム制酸剤（例えば、水酸化アルミニウム）、マグネシウム制酸剤（例えば、水酸化マグネシウム）、およびこれらの組み合わせのようなものである。
【００４５】
ある実施態様では、有効成分は１つ以上の昆虫成長調整剤（「ＩＧＲ」）、またはそれらの調剤的に容認される塩類で、例えば、メトプレン、キノプレン、ヒドロプレン、ジフルベンズロン、および／またはピリプロキシフェンのようなものである。
【００４６】
ある実施態様では、有効成分は１つ以上の抗酸化物質、またはそれらの調剤的に容認される塩類で、例えば、アスコルビン酸、ブロメライン、ブドウ種子エキス、オオアザミ、ローズヒップ、アルファリポ酸、ベータカロテン、リコピン、ルテイン、および／またはアルファトコフェロールのようなものである。
【００４７】
ある実施態様では、有効成分は高用量有効成分である。「高用量」の有効成分とは成人患者または人間以外の成熟した対象動物に対し経口で投与される１日用量が体重１ｋｇ当たり約１ｍｇかこれを超える有効成分を意味する。一実施態様では、有効成分の１日の服用量が成人または人間以外の成熟した対象動物に対し体重１ｋｇ当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または５０ｍｇかまたはこれを超える。別の実施態様では、有効成分の１日の服用量が成人または人間以外の成熟した対象動物に対し約１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇかまたはこれを超える。さらに別の実施態様では、有効成分は１回の服用量で約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１ｇを１日２回、１日１回、または治療ごとに１回の投薬計画で与えなくてはならないものである。
【００４８】
典型的な高用量有効成分には、例えば、グアイフェネシン（１回服用分１００ｍｇまたはこれを超える）、アシクロビル（１回服用分２００ｍｇ）、アセトアミノフェン（１回服用分３００ｍｇ）、メトホルミン（１回服用分５００ｍｇ）、ガバペンチン（１回服用分１００〜８００ｍｇ）、グルコサミン、グルコサミンサルフェート、およびグルコサミン塩酸塩（１回服用分５００ｍｇ）が含まれる。
【００４９】
ある実施態様では、有効成分の半減期が短い。「半減期が短い」有効成分とは半減期が１２時間以下の有効成分を意味している。別の実施態様では、本開示による有効成分の半減期は人間または人間以外の対象物の体内で約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、または２時間以下である。一般に、半減期の短い有効成分は１日を通して有効血中濃度のレベルを維持するために速効型の形で１日２回を超えて服用することが求められる。
【００５０】
ある実施態様では、有効成分は水に溶けない、溶けにくい、やや溶けにくい、溶ける、溶けやすい、または非常に溶けやすい場合がある。
【００５１】
ある実施態様では、組成物はさらに第２の有効成分を含む。一実施態様では、もう１つの有効成分は第１の有効成分と同じまたは類似の薬理作用を持つ場合がある。別の実施態様では、第２の有効成分は第１の有効成分と異なる薬理作用を持つ場合がある。
【００５２】
補助的な徐放性物質
【００５３】
ある実施態様では、組成物に補助的な徐放性物質を加えることにより両親媒性脂質を補完および補強する場合がある。そのような実施態様では、補助的な徐放性物質は組成物、錠剤、または多粒状物の少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０重量パーセントを構成する。さらに、または一方では、補助的な徐放性物質は組成物、錠剤、または多粒状物の８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５重量パーセントを超えて構成することはない。
【００５４】
一実施態様では、補助的な徐放性物質は両親媒性脂質とは異なる。補助的な徐放性物質は、例えば、脂肪アルコールならびに飽和および／または不飽和脂肪酸、飽和および不飽和脂肪酸グリセリド類（モノ−、ジ−、またはトリグリセリド類）、硬化脂肪類、硬化植物油、コレステロール、炭化水素類、ワックス類、炭化水素骨格を持つ疎水性ポリマー類、炭化水素骨格を持つ親水性ポリマー類、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
【００５５】
一実施態様では、補助的徐放性物質はワックスを含有し、それには動物および昆虫ワックス類（例えば、蜜蝋、中国蝋、シェラック蝋、鯨蝋、およびラノリンワックス）、植物ワックス類（例えば、シロヤマモモ蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋、キャスター蝋、エスパルトワックス、和蝋、ホホバ油、オウリキュリーワックス、および米ぬかワックス）、ミネラルワックス類（例えば、セレシンワックス、亜炭および褐炭から抽出したモンタンワックス、オゾケライト、および泥炭ワックス）、石油ワックス類（例えば、パラフィン蝋および微結晶蝋）、および／または合成ワックス類（例えば、ポリエチレンワックス、化学的改質ワックス、置換アミドワックス、および重合アルファオレフィン類）のようなものがある。
【００５６】
別の実施態様では、補助的な徐放性物質は植物蝋、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋、キャスター蝋、エスパルトワックス、和蝋、ホホバ油、オウリキュリーワックス、および／または米ぬかワックスを含んでいる。
【００５７】
さらに別の実施態様では、補助的な徐放性物質は硬化植物油を含み、例えば、硬化綿実油、半硬化綿実油、硬化大豆油、半硬化大豆油、およびステアリルアルコールのようなものである。
【００５８】
充填または球形化剤
【００５９】
本開示による徐放性組成物はさらに１つ以上の充填または球形化剤を含む。充填または球形化剤は組成物、錠剤、または多粒状物の少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、または５０重量パーセントを構成することができる。さらに、または一方では、充填または球形化剤は組成物、錠剤、または多粒状物の約９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、または５０重量パーセントを超えて構成することはない。
【００６０】
ここに用いる「充填剤」は、徐放性組成物をまとまりのある柔軟な固まりを形成しやすくし、その後に粒状化または押出して錠剤に圧縮できる物質を意味する。
【００６１】
ここに用いる「球形化剤」は、徐放性組成物をまとまりのある柔軟な固まりを形成しやすくし、その後に球形化して球形のペレットまたは砕いて非球形のペレットにできる物質を意味する。
【００６２】
一実施態様では、充填または球形化剤は微晶質セルロース、でん粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファでん粉、第二リン酸カルシウム、粉砂糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。他の実施例では、充填または球形化剤は微晶質セルロースおよび第二リン酸カルシウムの組み合わせである。
【００６３】
徐放
【００６４】
本開示による徐放性組成物は有効成分の徐放をもたらす。ここに用いる「徐放」は有効成分の放出が即効型投薬形態に対し相対的によりゆっくりおこなわれることを意味する。この用語は「持続放出」、「制御放出」、「放出調節」、または「延長放出」と置き換えて用いることができる。組成物の徐放特性は一般にビトロ溶出法により測定されそれから生体内血液濃度〜時間分析結果（すなわち、薬物動態プロフイ−ル）により確認される。
【００６５】
用語「即効型投薬形態」とは生体内投与または当技術分野では知られたビトロ溶出試験またはＵＳＰ溶出装置IIを用いた分析で約半時間後以内に有効成分の少なくとも７５％が放出または溶出している放出形態を意味する。
【００６６】
ある実施態様では、徐放性組成物は有効成分を少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、または１６時間ほぼ直線的な形で放出する。有効成分は規定時間内の各１時間に放出される物質の割合が２０％を超えて変動しない場合に規定時間内で「ほぼ直線的」な形で放出されていることになる。
【００６７】
ある実施態様では、ＵＳＰ溶出装置IIで測定した徐放性組成物のビトロ溶出速度は、２時間後には有効成分の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％の放出であり、４時間後には有効成分の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の放出であり、６時間後には有効成分の少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％の放出であり、８時間後には有効成分の少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％の放出であり、１０時間後には有効成分の少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、または５５％の放出であり、１２時間後には有効成分の少なくとも約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％の放出であり、および／または１６時間後には有効成分の少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％の放出である。
【００６８】
ある実施態様では、ＵＳＰ溶出装置IIで測定した徐放性組成物のビトロ溶出速度は、２時間後には有効成分の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超えない放出であり、４時間後には有効成分の約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超えない放出であり、６時間後には有効成分の約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超えない放出であり、８時間後には有効成分の約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超えない放出であり、１０時間後には有効成分の約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超えない放出であり、１２時間後には有効成分の約６０％、７０％、８０％、または９０％を超えない放出であり、および／または１６時間後には有効成分の約７０％、８０％、または９０％を超えない放出である。
【００６９】
用語「初期バースト」とは水媒体（唾液または胃液のような）にさらされた直後に投薬形態から有効成分が野放しにまたは急激に放出（例えば、薬剤負荷の１０％より大きい）されることを意味する。バーストは徐放の目的および／またはチュアブルな組成物の味覚遮蔽性を無効にするため望ましくない。
【００７０】
ある実施態様では、ＵＳＰ溶出装置IIでビトロ溶出速度を測定した結果、徐放性組成物の最初の１から５分の間の最小の初期バーストは約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％を超えることはない。このような特性は味覚遮蔽の処方作りを可能にし、とりわけ好ましくない味の有効成分（例えば、フェニルプロパノールアミン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、および特定のビタミン類）には望ましい。
【００７１】
ある実施態様では、徐放性組成物はチュアブルである。ここに用いる「チュアブル」とは錠剤または多粒状物組成物が複数のより小さなかけらに砕けてもその徐放特性および味覚遮断特性を維持できる能力を意味する。
【００７２】
ある実施態様では、錠剤または多粒状物が複数のかけらに砕かれた場合、砕かれた組成物はＵＳＰ溶出装置IIで測定した有効成分のビトロ溶出速度を２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間後には放出された有効成分の約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、または２０％を超えては維持できない。
【００７３】
ある実施態様では、ＵＳＰ溶出装置IIで測定した錠剤または多粒状形状の徐放性組成物の平均ビトロ溶出速度は錠剤または多粒状物が砕かれている場合、最初の２、４、６、８、１０、または１２時間の間に約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％を超えて増えることはない。
【００７４】
ある実施態様では、徐放性組成物を日常的に同等の即効型薬剤を必要とする患者に経口で投与した場合、１日の標準的な服用分（すなわち、処方に関する公式な商品に関する説明書による１日の服用分または処方に関する行政権限に承認された服用分）として即効型薬剤を投与した場合と少なくとも同期間、または約１．５、２、３、４、または５倍の期間有効成分の血漿濃度をその有効濃度の最低またはそれより高くできる。
【００７５】
多粒状物
【００７６】
ある実施態様では、徐放性組成物は多粒状物の形であり、これは複合ユニットの服用形態を作り上げるバラバラの粒子である。多粒状物には、例えば、ペレット（例えば、球形または非球形部ペレット）および顆粒が含まれる。
【００７７】
「ペレット」という用語は押出し工程により作り出されるほぼ一定の形状および寸法の小さな粒子を意味する。「小さな粒子」とはその直径、長さ、高さ、および厚みが最大で１０ｍｍ（例えば、最大で２、３、４、５、６、７、８，または９ｍｍ）である粒子を意味する。
【００７８】
ある実施態様では、本開示による組成物の形状は球形のペレットである。「球形のペレット」という用語は形が丸いまたはほぼ丸くかつ一般に押出しおよび球形化処理により作られビーズ、小ビーズ、球形粒子、回転だ円体、または同様のものを意味する。
【００７９】
追加的な成分およびコーティング
【００８０】
随意的に、徐放性組成物はバインダー、酸化防止剤、着色剤、潤滑剤、流動促進剤、および風味剤を含む１つ以上の賦形剤を含む場合がある。一実施態様では、賦形剤は組成物、錠剤、または多粒子状物の少なくとも約０．１、１、５、１０、または１５および／または約５０、４０、２５、２０、１５、または１０を超えない重量で含むことができる。
【００８１】
好適なバインダーには水溶性ヒドロキシアルキルセルロース類のポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルロースガム類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、おおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウム（「ＣＭＣ」）、ゼラチン、でん粉のようなもの、および／または水不溶性ポリマー類（例えば、アルファでん粉、アクリル系ポリマー類またはコポリマー類、またはエチルセルロースのようなアルキルセルロース類）が含まれる。
【００８２】
好適な酸化防止剤にはブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ビタミンＥ、および／またはパルミチン酸アスコルビルが含まれる。
【００８３】
好適な着色剤はＦＤ＆Ｃの全ての顔料および染料から選ぶことができる。
【００８４】
好適な潤滑剤にはタルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、および／またはステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００８５】
好適な流動促進剤にはタルク、二酸化ケイ素、およびコーンスターチが含まれる。
【００８６】
徐放性組成物に組み込まれる他の賦形剤には防腐剤または製薬業界で通常用いられる全ての賦形剤が含まれる。
【００８７】
ある実施態様では、本開示による組成物は追加的な薬剤放出制御、外観、湿気防止、味覚、または風味をさらに改善するために随意的にコーティングされる。
【００８８】
「徐放バリヤーコーティング」という用語は有効成分の放出を実質的に遅くする錠剤または多粒状物上のコーティングを意味する。より具体的には、徐放バリヤーコーティングが存在することにより有効成分の最初の２時間のビトロ溶出速度を少なくとも約５０％低減する。
【００８９】
好適な徐放コーティング材料には水不溶性ワックス類およびポリマー類の硬化植物油（例えば、硬化綿実油）、ポリメタアクリレート、および／または水不溶性セルロース類（例えば、エチルセルロース）が含まれる。
【００９０】
典型的な実施態様
【００９１】
特別の定めがない限り、この部分に記載される典型的な処方は全ての、とりわけ上に具体的に記載した１つ以上の有効成分、全ての両親媒性脂質、全ての補助的な徐放剤、および全ての充填剤または球形剤を含むことができる。さらに、このような典型的な処方は錠剤または多粒状物の形をとり有効成分の徐放性をもたらすことができる。
【００９２】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約１％から約７０％の有効成分；（ｂ）重量で１％から３０％の１つ以上の両親媒性脂質；（ｃ）重量で約１０％から約８０％の補助的な徐放剤、および（ｄ）重量で約５％から約７０％の充填または球形化剤を、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【００９３】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約０．５％から約２０％の有効成分；（ｂ）重量で０．５％から４０％の１つ以上の両親媒性脂質；（ｃ）重量で約１０％から約６０％の１つ以上の充填または球形化剤を、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【００９４】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約３％から約２５％の有効成分；（ｂ）重量で１％から１５％の１つ以上の両親媒性脂質；（ｃ）重量で約５％から約５５％の補助的な徐放剤、および（ｄ）重量で約１５％から約４５％の充填または球形化剤を、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【００９５】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約１％から約８０％の有効成分；（ｂ）重量で１％から３０％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１％から約７０％の硬化植物油、ステアリン酸、または植物蝋および（ｄ）重量で約５％から約５０％の微晶質セルロース、アルファでん粉、またはこれらの混合物を、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【００９６】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約３％から約２５％の有効成分；（ｂ）重量で１％から１５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１％から約２５％の硬化植物油、ステアリン酸、または植物蝋、および（ｄ）重量で約１５％から約４５％の微晶質セルロース、エチルセルロース、第二リン酸カルシウムまたはこれらの混合物を、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【００９７】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約０．５％から約２０％の塩酸フェニルプロパノールアミン；（ｂ）重量で０．５％から約１０％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１０％から約４０％の微晶質のセルロース、および（ｄ）重量で約５％から約２５％の第二リン酸カルシウムを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【００９８】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約１％から約１０％の塩酸フェニルプロパノールアミン；（ｂ）重量で５％から約２５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約４０％から約６５％の硬化植物油または植物油、および（ｄ）重量で約１５％から約３５％の微晶質セルロース、および（ｅ）重量で約１０％から約２０％の第二リン酸カルシウムを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【００９９】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約１％から約５０％のマルチビタミンおよびミネラル；（ｂ）重量で約１％から約２５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１％から約２０％の硬化植物油または植物蝋（例えば、硬化綿実油、ステアリン酸、またはカルナバワックス）、および（ｄ）重量で約１０％から約５０％の微晶質セルロースを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【０１００】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約５％から約３０％の水溶性の薬剤またはその塩；（ｂ）重量で約１％から約２５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約５％から約５０％の硬化植物油または植物蝋（例えば、硬化綿実油、ステアリン酸、またはカルナバワックス）、および（ｄ）重量で約１５％から約６０％の微晶質セルロースを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【０１０１】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約８％または約９％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）重量で約８．５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１０％の硬化植物油、ステアリン酸、または植物蝋（例えば、硬化綿実油およびカルナバワックス）、（ｄ）重量で約２４％の微晶質セルロース、および（ｅ）重量で約１４％の第二リン酸カルシウムを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【０１０２】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約８．２５％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）重量で約１６．５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約４８％の硬化植物油、ステアリン酸、または植物蝋（例えば、硬化綿実油およびカルナバワックス）、（ｄ）重量で約２４％の微晶質セルロース、および（ｅ）重量で約１４％の第二リン酸カルシウムを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【０１０３】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約１０％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）重量で約８．５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１から約１０％の硬化植物油、ステアリン酸、または植物蝋（例えば、硬化綿実油およびカルナバワックス）、（ｄ）重量で約２７％の微晶質セルロース、および（ｅ）重量で約２４％の第二リン酸カルシウムを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【０１０４】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約８．２５％のグアイフェネシン；（ｂ）重量で約８．２５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１％の硬化植物油、ステアリン酸、または植物蝋（例えば、硬化綿実油およびカルナバワックス）、（ｄ）重量で約２５％の微晶質セルロース、および（ｅ）重量で約３３％の第二リン酸カルシウムを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【０１０５】
ある実施態様では、本開示による錠剤または多粒状物の形をした組成物は：（ａ）重量で約０．９％の臭化水素酸デキストロメトルファン；（ｂ）重量で約８．２５％のアルコール分散系のリン脂質；（ｃ）重量で約１％の硬化植物油、ステアリン酸、または植物蝋（例えば、硬化綿実油およびカルナバワックス）、（ｄ）重量で約２５％の微晶質セルロース、および（ｅ）重量で約４０％の第二リン酸カルシウムを、含む、原則的にこれらから成る、またはこれらから成る。
【０１０６】
服用形態
【０１０７】
別の態様では、ここに開示した組成物を含む経口服用の形態が提供される。「経口服用の形態」とは経口摂取により希望する量の有効成分を集合的に送り込み、希望する有効成分の服用を達成する手段を意味する。一般に経口服用の形態は経口懸濁液用の粉体、服用単位のパックまたは小袋、錠剤、またはカプセルである。
【０１０８】
ある実施形態では、本開示によるペレットは坦体と混合してスクリューキャップ付の瓶のような容器に詰めることも可能である。服用の前に、混合物を水または別の液体に加えてから振ることで「経口懸濁液」が形成できる。この経口懸濁液では、有効成分を含むペレットは（ａ）坦体内に完全に懸濁している、または（ｂ）部分的に坦体内に懸濁し部分的に坦体と溶液になる場合がある。
【０１０９】
ある実施態様では、本開示による多粒状組成物は餌と混ぜるかその上に置いて動物の患者に自主的に食べさせることができる。
【０１１０】
「坦体」という用語はペレットの懸濁を促進しかつ経口懸濁液の味を改善する混合物を意味する。この発明で役に立つ坦体は懸濁剤、凝固防止剤、フィラー、甘味剤、風味剤、着色剤、および／または潤滑剤を含む場合がある。
【０１１１】
懸濁剤または増粘剤にはキサンタンガム、でん粉、グアルガム、ナトリウムアルギネート、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、および／または二酸化チタンが含まれる。
【０１１２】
凝縮防止剤またはフィラーの例にはコロイド状酸化ケイ素およびラクトースが含まれる。
【０１１３】
ある実施態様では、服用形態は瓶、パケット、小袋、またはカプセルに詰めておくことができる。
【０１１４】
ある実施態様では、服用形態は一服当たりに有効成分を少なくとも約１０、２０、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、または９００ｍｇ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０グラム含む。
【０１１５】
ある実施態様では、服用形態は１回の服用のためのものである。ここに用いる「１回の服用」とは治療の全課程を通じて有効成分を１服のみ服用することを意味する。
【０１１６】
ある実施態様では、服用形態はこれを必要とする患者への経口投与に際し、少なくとも約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、または１６８時間、患者の有効成分の血漿濃度がその最低有効濃度かそれを超えるように与える。
【０１１７】
ある実施態様では、服用形態はこれを必要とする患者への経口投与に際し、標準的な服用により投与した即効型処方の少なくとも約２、３、４、または５倍の期間、患者の有効成分の血漿濃度がその最低有効濃度かそれを超えるように与える。
【０１１８】
徐放性組成物を生産する方法
【０１１９】
別の実施態様では、本開示はここに記載する組成物および服用形態の作り方を提供する。
【０１２０】
ある実施態様では、本開示は徐放性組成物の作り方が提供され、これには（ａ）１つ以上の有効成分および１つ以上の両親媒性脂質を溶媒内で合わせ有効物を含む溶液または懸濁液を作成する；（ｂ）有効物を含む溶液または懸濁液を少なくとも１つの球形化、または充填剤と混合して混合物を作成する；および（ｃ）混合物を錠剤に形成する；ことが含まれる。このような実施態様では、ステップ（ａ）〜（ｃ）は両親媒性脂質の融点を超えない温度でおこなわれる。溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エチルアセテート、アセトン、およびこれらの混合物から成る群から選択することができる。
【０１２１】
別の実施態様では、方法には：（ａ）１つ以上の有効成分および１つ以上の両親媒性脂質を溶媒内で合わせ有効物を含む溶液または懸濁液を作成する；（ｂ）有効物を含む溶液または懸濁液を少なくとも１つの球形化または充填剤と混合して混合物を作成する；（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物を顆粒化または押出して濡れた顆粒または押出し物を得る、（ｄ）顆粒または押出し物を乾燥して乾燥顆粒または押出し物をつくりだす、および（ｅ）乾燥顆粒の粒径を整えまたは乾燥押出し物を寸断してペレットを形成する。このような実施態様で、ステップ（ａ）〜（ｅ）は両親媒性脂質の融点を超えない温度でおこなわれる。別の実施態様では、ステップ（ａ）〜（ｅ）は１２０℃、１１０℃、１００℃、８０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３５℃、または３０℃を超えない温度でおこなわれる。さらに別の実施態様では、ステップ（ａ）で加えた有効成分の少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９９、または９９．９パーセントが押出し物、顆粒、またはステップ（ｄ）または（ｅ）のペレット内に存在し続ける。
【０１２２】
ここに用いた「顆粒」という用語は、本開示による処理により形成されたほぼ均一な形状および寸法を持たない小さな粒子を意味する。顆粒は一般にペレットよりも寸法または形状が不均一である。
【０１２３】
ある実施態様では、乾燥した顆粒またはペレットはさらにカプセルに詰め込まれる。
【０１２４】
ある実施態様では、乾燥した顆粒またはペレットはさらにここに提供したコーティング組成物でコーティングされる。
【０１２５】
ある実施態様では、乾燥した顆粒またはペレットはさらに他のタブレット剤と混合され圧縮されて錠剤になる。他の実施態様では、錠剤はさらにここに提供したコーティング組成物によりコーティングされる。
【０１２６】
乾燥工程は主として水分、含水アルコール、または有機溶媒を混合物から除くために用いられ、これにより顆粒／押出し物／ペレットを十分に硬くなるようにする。低めの温度（例えば、約４０℃、３５℃、または３０℃を超えない）が乾燥のためには十分でかつ有効成分の安定のために好適である。好適な実施態様では、乾燥ステップは両親媒性脂質の融点を超える温度ではおこなわれない。例えば、乾燥工程は１２０℃、１１０℃、１００℃、８０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３５℃、または３０℃を超えない。
【０１２７】
乾燥時間はバッチサイズ、用いる乾燥機の効率、および乾燥温度により１０分から数時間またはより長くまで変動する場合がある。乾燥工程は水分、含水アルコール、または有機溶媒の大部分が顆粒または押出し物から除去されるまで続けられる。ここに顆粒、押出し物、およびペレットに関連して用いられる「乾燥」という用語は顆粒、押出し物、およびペレットの残存溶媒含有量が１０重量パーセント未満であることを意味する。別の実施態様では、乾燥ステップは顆粒、押出し物、およびペレットの含む残存溶媒含有量が７、５、または３重量パーセントを超えなくなるまで続けられる場合がある。
【０１２８】
ある実施態様では、乾燥ステップが凍結乾燥機、流動層過程、対流式オーブン、または電子レンジ内でおこなわれる場合がある。
【０１２９】
ある実施態様では、本開示による方法が両親媒性脂質の融点を超える温度を用いる加熱工程は用いない。そのような実施態様では、ここに提供する生産方法の間に有効成分の劣化はほとんどまたは全くない。
【０１３０】
ある実施態様では、乾燥された顆粒、ペレット、押出し物、または上の押出し処理で生産されたタブレットはさらにコーティング組成物でコーティングされる。そのようなコーティング組成物は両親媒性脂質、補助的徐放剤、風味剤、着色剤、またはこれらの組み合わせを含む場合がある。
【０１３１】
組成物を用いる方法
【０１３２】
１つの態様では、本開示は病気または障害を治療または予防するためにここに記載した徐放性組成物および服用形態の使用方法を提供している。病気または障害には、例えば、失禁、鬱血、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、不安神経症、抑鬱症および他の行動障害、痛み、炎症、感染症、糖尿病、高ホスファターゼ血症、慢性疾患、および食事障害が含まれる。先に述べたように、ここに記載した徐放性組成物は人間または人間以外の患者の病気または障害を治療するために用いることができる。
【０１３３】
この発明は以下のこれらの実施態様の例によりさらに説明することができるが、当然ながら、これらの実施例は単に説明のために含まれているものであり、他に別段の指定がない限りその内容のいかなるものも発明全体の適用範囲を制約するものではない。
＜実施可能実施例＞
【０１３４】
以下の実施例は説明を目的として提供したもので制約を目的としたものではない。
【０１３５】
実施例１
【０１３６】
ＰＰＡを含むチュアブルな徐放性錠剤を先ずリン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ９０、「ＰＬ９０Ｈ」）を約３０℃から約４０℃でエタノールに溶解したＰＰＡと混合して分散系を作って準備した。低せん断ミキサーを用い、微晶質セルロース、レバーブレンド、および第二リン酸カルシウムを分散系と混合して湿塊材料をつくり出した。湿塊材料を１６メッシュの網に通して押出し物（すなわち、湿った顆粒）をつくり出した。顆粒を水分が重量で５％を超えなくなるまで室温で一晩乾かした。次いで乾燥した顆粒を１０メッシュの篩い網にむりやり通してさらに砕いた。大きさをそろえた顆粒を次いで潤滑用ステアリン酸と混合した。最後に顆粒を圧縮して目標重量および２０ｋＰ未満の硬度を示す錠剤にした。この徐放性錠剤は表１に示すようにＰＰＡおよび異なる量のリン脂質を含む。それぞれの錠剤サンプルのＰＰＡ有効性をＲＰ−ＨＰＬＣ 法を用いて計算した。
【０１３７】
【表１】
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【０１３８】
徐放性錠剤のビトロ溶出分析結果はＵＳＰ溶出装置IIを用いて分析した。それぞれの試験サンプルは試験前に１０ミクロンのフィルターを通してろ過した。徐放性錠剤のビトロ溶出分析結果はＰＰＡ持続放出錠剤でハイプロメロース（「ＨＰＭＣ］」、１００ｍｇＰＰＡを含み、かつリン脂質なしのものと比較した。この錠剤の処方は表１に示している。表１の徐放性錠剤のビトロ溶出分析結果は図１に提示している。リン脂質を１６．５％および８．２５％含む錠剤はＨＰＭＣ錠剤と類似の溶出速度を示した。これらの処方は双方とも１６時間の間連続してＰＰＡを放出し、かくしてＰＰＡ持続放出錠剤に関するＵＳＰ基準を満たしている。
【０１３９】
実施例２
この実施例はＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ２０がチュアブルな徐放性錠剤のビトロ溶出に対して持つ効果に焦点をあてている。徐放性錠剤は実施例１で概要を述べた方法で準備した。徐放性錠剤は表２に示すように１００ｍｇのＰＰＡおよび異なる量のリン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ２０、「ＰＬ２０」）を含む。錠剤のＰＰＡの有効性は実施例１で概要を述べた方法で確認した。
【０１４０】
【表２】
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【０１４１】
徐放性錠剤のビトロ溶出の分析結果は実施例１で概要を述べた方法で試験した。表２の徐放性錠剤のビトロ溶出の分析結果は図２に提示している。２４．７５％および１６．５％のＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ２０を含む錠剤は実施例１のＨＰＭＣ ＰＰＡ錠剤と類似の溶出速度を示した。これら処方の双方とも１６時間の間一貫してＰＰＡを放出し、かくしてＰＰＡ持続放出錠剤に関するＵＳＰ基準を満たしている。
【０１４２】
実施例３
この実施例は異なるタイプのレシチンがチュアブルな徐放性錠剤のビトロ溶出に対して持つ効果に焦点をあてている。徐放性錠剤は実施例１で概要を述べた方法で準備した。徐放性錠剤は１００ｍｇのＰＰＡおよび表３に示したようにＢＵＬＫＦＯＯＤＳ．ＣＯＭ社または  ＵＬＴＲＡＬＥＣ社のいずれかのレシチンを含む。錠剤のＰＰＡの有効性は実施例１で概要を述べた方法で確認した。
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
徐放性錠剤のビトロ溶出の分析結果は実施例１で概要を述べた方法で試験した。表３の徐放性錠剤のビトロ溶出の分析結果は図３に提示している。レシチンを含むこれらの徐放性錠剤は双方とも１６時間の間一貫してＰＰＡを放出し、かくしてＰＰＡ持続放出錠剤に関するＵＳＰ基準を満たしている。
【０１４５】
実施例４
この実施例は味覚遮蔽特性を伴うＰＰＡを含むチュアブルな徐放性錠剤の生産に焦点をあてている。徐放性錠剤は約３０℃でイソプロパノール内にＰＰＡを加えさらに溶解して生産した。次いでコレステロールを加え混合物内で溶解した。コレステロールを溶解した後、リン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ２０）を混合物に加えこれにより均質な分散系をつくり出した。別に、乾燥成分（すなわち、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、およびレバーブレンド）を低せん断ミキサーに加え一緒に混合した。次いでイソプロパノール混合物を乾燥成分に加え均質な混合物ができるまで混合した。均質な混合物を１６メッシュの網に通しできた顆粒を室温で一晩乾燥した。乾燥した顆粒を１０メッシュの篩い網に力ずくで通してさらに砕いた。大きさをそろえた顆粒を次いで潤滑用ステアリン酸と混合した。最後に、顆粒を圧縮して目標重量１２００ｍｇおよび２０ｋＰ未満の硬度を示す錠剤にした。できた錠剤は重量が１．２ｇで形は丸く、動物用に失禁の疾患に投与するために好適であった。表４に示したように、できた錠剤はコレステロールを含み、幾つかの場合にはリン脂質の混合物を含んだ。錠剤のＰＰＡの有効性は実施例１で概要を述べた方法を用いて確認した。
【０１４６】
【表４】
2015500241.tif 000005
【０１４７】
徐放性錠剤のビトロ溶出分析結果は実施例１で概要を述べた方法で試験した。図４に示すように、コレステロールおよびリン脂質の組み合わせは約１６時間にわたってＰＰＡの徐放をもたらした。さらに、錠剤内のコレステロールおよびリン脂質の混合物は苦い味のＰＰＡに対して有効な味覚遮蔽バリヤーをもたらした。
【０１４８】
実施例５
この実施例はリン脂質およびエチルセルロースを含むチュアブルな徐放性錠剤の生産に焦点をあてている。徐放性錠剤は３０℃でエタノールにＰＰＡを加えてから溶解してつくり出した。次いでエチルセルロースおよびリン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ９０Ｈ）をＰＰＡ／エタノール溶液に加え目視できる固体粒子がない均質な液体が得られるまで混ぜ込んだ。別に、乾燥成分（すなわち、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、およびローストビーフ風味）を低せん断ミキサーに加え一緒に混合した。それからエタノールをベースとした均質な溶液を乾燥成分に加え均質な混合物が作られるまで混合した。均質な混合物を１６メッシュの網に通しできた顆粒を室温で一晩乾燥した。乾燥した顆粒をさらに１０メッシュの篩い網に力ずくで通してさらに砕いた。大きさをそろえた顆粒をさらに潤滑用ステアリン酸と混合した。最後に、顆粒を１．６ｃｍの円形の両凸の打ち抜き型で圧縮して錠剤にした。表５に示すように、できた錠剤は徐放剤としてエチルセルロースおよびリン脂質を含んでいた。錠剤のＰＰＡの有効性は実施例１で概要を述べた方法を用いて確認した。
【０１４９】
【表５】
2015500241.tif 000006
【０１５０】
徐放性錠剤のビトロ溶出の分析結果は実施例１で概要を述べた方法で試験した。図５に描いたように、エチルセルロースおよびリン脂質の組み合わせは約１６時間にわたってＰＰＡの徐放をもたらした。さらに、これらの結果はリン脂質類がＰＰＡをカプセル化するために用いられるエチルセルロースフィルムの優れた可塑剤であることを示唆している。その結果、エチルセルロースは溶出中に連続的かつ柔軟な放出制御を形成することができる。さらに、リン脂質により可塑化されたエチルセルロースはクエン酸トリエチルおよびジブチルフタレートのような在来の可塑剤とともに成型したエチルセルロースフィルムと同等の柔軟性を示した。
【０１５１】
実施例６
この実施例はベヘン酸グリセリルを含むチュアブルなＰＰＡ徐放性錠剤の生産に焦点をあてている。徐放性錠剤は３０℃のエタノール中にＰＰＡを加えてから溶解してつくり出した。ベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ  ８８８  ＡＴＯ）をＰＰＡ／エタノール溶液中に加え混ぜ混んだ。ベヘン酸グリセリル内で混合してから、リン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ９０）を加え大ざっぱなエマルジョンができるまで混ぜ込んだ。別に、乾燥成分（すなわち、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、およびローストビーフ風味）を低せん断ミキサーに加え一緒に混合した。次いで大ざっぱなエマルジョンを乾燥成分に加え均質な混合物ができるまで混合した。均質な混合物を１６メッシュの網に通しできた顆粒を室温で一晩乾燥した。乾燥した顆粒を１０メッシュの篩い網に力ずくで通してさらに砕いた。大きさをそろえた顆粒をさらに潤滑用ステアリン酸と混合した。最後に、顆粒を圧縮して目標重量が１２００ｍｇで２０ｋＰ未満の硬度を示す錠剤にした。表６に示したように、できた錠剤は異なる量のベヘン酸グリセリル含んでいた。錠剤のＰＰＡの有効性は実施例１で概要を述べた方法を用いて確認した。
【０１５２】
【表６】
2015500241.tif 000007
【０１５３】
できた錠剤を４分割してから実施例１で概要を述べたようなビトロ溶出分析にかけた。図６に描いたように、ベヘン酸グリセリルを含む錠剤は１６時間の間一貫してＰＰＡを放出し、かくしてＰＰＡ持続放出錠剤に関するＵＳＰ基準を満たしている。
【０１５４】
実施例７
この実施例は硬化綿実油を含むチュアブルな徐放性錠剤の生産に焦点をあてている。徐放性錠剤は３０℃でエタノールにＰＰＡを加えてから溶解してつくり出した。硬化綿実油（ＳＴＥＲＯＴＥＸＮＦ）をＰＰＡ／エタノール溶液中に加え混ぜ込んだ。硬化綿実油内で混合した後、次いでリン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ９０Ｈ）を加え大ざっぱなエマルジョンができるまで混合した。別に、乾燥成分（すなわち、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、およびローストビーフ風味）を低せん断ミキサーに加え一緒に混合した。それから大ざっぱなエマルジョンを乾燥成分に加え均質な混合物が作られるまで混合した。均質な混合物を１６メッシュの網に通しできた顆粒を室温で一晩乾燥した。乾燥した顆粒をさらに１０メッシュの篩い網に力ずくで通してさらに砕いた。大きさをそろえた顆粒をさらに潤滑用ステアリン酸と混合した。最後に、顆粒を圧縮して目標重量が１２００ｍｇで２０ｋＰ未満の硬度を示す錠剤にした。表７に示したように、できた錠剤は異なる量の硬化綿実油含んでいた。錠剤のＰＰＡの有効性は実施例１で概要を述べた方法を用いて確認した。
【０１５５】
【表７】
2015500241.tif 000008
【０１５６】
できた錠剤を４分割してから実施例１で概要を述べたようなビトロ溶出分析にかけた。図７に描いたように、硬化綿実油を含む錠剤は１６時間の間一貫してＰＰＡを放出し、かくしてＰＰＡ持続放出錠剤に関するＵＳＰ基準を満たしている。
【０１５７】
実施例８
【０１５８】
この実施例はグアイフェネシンを含むチュアブルな徐放性錠剤の生産に焦点をあてている。徐放性錠剤は３０℃でエタノールにグアイフェネシンを加えてから溶解してつくり出した。リン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ９０）を加え大ざっぱなエマルジョンができるまで混ぜ込んだ。別に、乾燥成分（すなわち、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、およびローストビーフ風味）を低せん断ミキサーに加え一緒に混合した。次いで大ざっぱなエマルジョンを乾燥成分に加え均質な混合物ができるまで混合した。均質な混合物を１６メッシュの網に通しできた顆粒を室温で一晩乾燥した。乾燥した顆粒を１０メッシュの篩い網に力ずくで通してさらに砕いた。大きさをそろえた顆粒をさらに潤滑用ステアリン酸と混合した。最後に、顆粒を圧縮して目標重量が１２００ｍｇで２０ｋＰ未満の硬度を示す錠剤にした。
【０１５９】
【表８】
2015500241.tif 000009
【０１６０】
グアイフェネシンと共に形成してできた錠剤は表８に描いた様な処方を含んでいる。錠剤のグアイフェネシンの有効性は実施例１で概要を述べた方法を用いて確認した。できた錠剤を４分割してから実施例１で概要を述べたようなビトロ溶出分析にかけた。図８に示したように、錠剤は１２時間の間一貫してグアイフェネシンを放出し、かくしてグアイフェネシン持続放出錠剤に関するＵＳＰ基準を満たしている。
【０１６１】
実施例９
この実施例はデキストロメトルファンを含む徐放性錠剤の生産に焦点をあてている。徐放性錠剤は３０℃でエタノールにデキストロメトルファンを加えてから溶解してつくり出した。リン脂質（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ ９０）を加え大ざっぱなエマルジョンができるまで混ぜ込んだ。別に、乾燥成分（すなわち、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、およびローストビーフ風味）を低せん断ミキサーに加え一緒に混合した。次いで大ざっぱなエマルジョンを乾燥成分に加え均質な混合物ができるまで混合した。均質な混合物を１６メッシュの網に通しできた顆粒を室温で一晩乾燥した。乾燥した顆粒を１０メッシュの篩い網に力ずくで通してさらに砕いた。大きさをそろえた顆粒をさらに潤滑用ステアリン酸と混合した。最後に、顆粒を圧縮して目標重量が１２００ｍｇで２０ｋＰ未満の硬度を示す錠剤にした。
【０１６２】
【表９】
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【０１６３】
デキストロメトルファンと共に形成してできた錠剤は表９に描いた様な処方を含んでいる。できた錠剤を４分割してから実施例１で概要を述べたようなビトロ溶出分析にかけた。図９に示したように、錠剤は１２時間の間一貫してデキストロメトルファンを放出し、かくしてデキストロメトルファン持続放出錠剤に関するＵＳＰ基準を満たしている。
【０１６４】
上に記載した発明の好適な形態は説明用にのみ用いられるものとし、本発明の適用範囲を制約する趣旨で用いられるべきものではない。上に示した典型的な実施態様に対する変更は、当業者ならば本発明の精神から離れることなく直ちにできることである。
【０１６５】
発明者はここに自らの意図が以下に示す特許請求の範囲が実質的には逸脱していないが文字通りには発明の範囲外にあるようなすべての装置に関係するため、本発明の論理的に正当な範囲を評価し決定する均等論に依拠するべきであることを宣言する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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