(57)【要約】【解決手段】薬物送達組成物の製造方法は、少なくとも1つの薬学的活性化合物、少なくともポリマーを含む乾燥粉末、および水溶液を提供することを含む。乾燥粉末、薬学的活性化合物および水溶液を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成するが、ここで水溶液の添加量は乾燥粉末の全乾燥質量の2倍以下である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達組成物の製造方法であって、
−  少なくとも1つの薬学的活性化合物、少なくともポリマーを含む乾燥粉末、および水溶液を提供すること；
−  前記乾燥粉末、前記薬学的活性化合物および前記水溶液を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること、但し、前記水溶液の添加量が前記乾燥粉末の全乾燥質量の2倍以下であること、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、前記水溶液の添加量が前記乾燥粉末混合物の全乾燥質量以下である、方法。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、
−  前記薬学的活性化合物を乾燥薬学的活性化合物粉末として提供すること；および
−  前記乾燥ポリマー粉末を、前記乾燥薬学的活性化合物と均一に混合して、水溶液を加える前に乾燥粉末混合物を調製すること
をさらに含む、方法。
【請求項４】
請求項3に記載の方法であって、前記乾燥薬学的活性化合物粉末が、少なくとも薬学的活性化合物と、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアゴムおよび他の粘性物質等の多糖類、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン-n-ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質系ポリマー、コポリマーおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも1つの添加剤とを含む、方法。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法であって、前記水溶液を段階的に添加して、前記薬物送達組成物を形成する、方法。
【請求項６】
前項のいずれか一項に記載の方法であって、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物の形成が、前記乾燥粉末、前記薬学的活性化合物および前記水溶液の混合物の、アルゴリズム的方法での加圧および折り畳みを繰り返すサイクルを含む、方法。
【請求項７】
請求項6に記載の方法であって、前記水溶液が、加圧および折り畳みの間に段階的に添加される、方法。
【請求項８】
請求項6または7に記載の方法であって、加圧が、106 N・m-2以下の圧力をかける、方法。
【請求項９】
前項のいずれか一項に記載の方法であって、前記乾燥粉末が、前記乾燥薬学的活性化合物が添加される前に、前記水溶液の少なくとも一部と混合される、方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法であって、前記薬学的活性化合物が、前記乾燥粉末と混合される前に、前記水溶液に溶解される、方法。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法であって、
−  前記乾燥粉末と前記水溶液を混合して、ペースト状または半固体状の塊を形成すること；および
−  前記薬学的活性化合物を前記ペースト状または半固体状の塊に加えて、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること
をさらに含む、方法。
【請求項１２】
請求項11に記載の方法であって、前記薬学的活性化合物が溶液として添加される、方法。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法であって、前記薬学的活性化合物が、約100 nmから約50μmまでの範囲の粒子を含む粉末として提供される、方法。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法であって、前記ポリマーが、前記水溶液と混合されたときに膨張する親水性ポリマーである、方法。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法であって、前記ポリマーが少なくとも10 kDaの分子量を有する、方法。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法であって、前記薬学的活性化合物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその断片または分画を模倣した合成物質、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、およびコルチコステロイドよりなる群から選択される、方法。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法であって、前記薬学的活性化合物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質スタティック(adenocorticostatic)物質、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法であって、
−  前記薬物送達組成物を適用可能な形態に形成すること
をさらに含む、方法。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法であって、前記ポリマーが、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール（PEG）、ゼラチン、コラーゲン、でんぷん、セルロース、キトサン、アルブミン、フィブリン、フィブリノーゲン、ペクチン、アラビアゴムおよび他の粘性物質、カラギーナン、ヒアルロン酸、ポリエチレンイミン、プロタミン、治療用タンパク質およびペプチド、核酸、リボ核酸およびそれらの誘導体よりなる群から選択される、方法。
【請求項２０】
薬物送達組成物であって、
−  少なくともポリマー、薬学的活性化合物、および水溶液を含むペースト状または半固体状の混合物であって、前記ペースト状または半固体状の混合物中の前記水溶液の総量が混合物の総乾燥質量の2倍以下である、混合物
を含む、組成物。
【請求項２１】
請求項20に記載の薬物送達組成物であって、前記水溶液の総量が前記混合物の総乾燥質量以下である、組成物。
【請求項２２】
請求項20または21に記載の薬物送達組成物であって、前記水溶液が水および電解質を含む、組成物。
【請求項２３】
請求項20〜22のいずれか一項に記載の薬物送達組成物であって、前記ペースト状または半固体状の混合物が、少なくとも10-4 Nmm-2の弾性係数を有する、組成物。
【請求項２４】
請求項20〜23のいずれか一項に記載の薬物送達組成物であって、前記ペースト状または半固体状の混合物が、少なくとも100 mPa・sの粘度を有する、組成物。
【請求項２５】
請求項20〜24のいずれか一項に記載の薬物送達組成物であって、薬学的活性化合物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその断片または分画を模倣した合成物質、治療用タンパク質、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、およびコルチコステロイドよりなる群から選択される、組成物。
【請求項２６】
請求項20〜25のいずれか一項に記載の薬物送達組成物であって、薬学的活性化合物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質スタティック(adenocorticostatic)物質、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、組成物。
【請求項２７】
薬物送達組成物の送達方法であって、
−  少なくともポリマー、薬学的活性化合物、および水溶液を含むペースト状または半固体状の混合物、但し、前記ペースト状または半固体状の混合物中の前記水溶液の総量が混合物の総乾燥質量の2倍以下である混合物を含む、組成物を提供すること；
−  前記の薬物送達組成物を、ヒトまたは動物の体に適用すること
を含む、方法。
【請求項２８】
請求項27の方法であって、混合物をヒトまたは動物の体に適用することが、
−  混合物をヒトまたは動物の体に注入または注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に眼内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に皮下注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に筋肉内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に腹腔内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に静脈内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に吸入または鼻腔内適用によって投与すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に静脈内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に吸入または鼻腔内適用によって投与すること
のうちの少なくとも1つを含む、方法。
【請求項２９】
薬物送達組成物の製造方法であって、
−  ポリマーを含む乾燥ポリマー粉末を提供すること；
−  少量の水溶液を連続的に添加しながら、前記乾燥ポリマー粉末を混練して、ポリマー：水重量比が2:1から1:2の間である、弾性ポリマー体を形成すること；
−  生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬物を含む、薬物粉末を提供すること；
−  周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、前記薬物粉末を前記弾性ポリマー体に添加し、薬物粉末と弾性ポリマー体とを混練して、半固体状または弾性薬物送達組成物を形成することであって、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%のポリマーから成ること
を含む、方法。
【請求項３０】
薬物送達組成物の製造方法であって、
−  生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される、薬学的活性高分子薬物の粉末を提供すること；
−  前記粉末を少なくとも水と混合して、水性薬物懸濁液を得ること；
−  ポリマーを含む乾燥ポリマー粉末を提供すること；
−  周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、少量の前記水性薬物懸濁液を連続的に添加しながら、前記ポリマー粉末を混練して、ポリマー：水重量比が2:1から1:2の間である、半固体状または弾性薬物送達組成物を形成すること、但し、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%のポリマーから成ること
を含む、方法。
【請求項３１】
薬物徐放性投与形態であって、
−  ポリマーを含むマトリックス；
−  生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬剤、但し、この薬学的活性高分子薬剤がマトリックス全体にわたって均一に分布したもの；
−  ペースト状、半固体状であるかまたは弾性があり、少なくとも90重量%のポリマーより成る、薬物送達組成物
−  を含む薬物送達組成物であって、
−  前記の薬物送達組成物が、充分に長期間にわたって薬学的活性高分子薬剤を持続放出する能力があるため、薬学的活性高分子薬剤の少なくとも10％、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%が2週間後に放出されており；投与形態が、ヒトおよび動物への眼内注射に好適な大きさおよび形状であるもの
を含む、薬物徐放性投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御薬物放出の分野に属し、特に、薬学的活性物質または化合物を含む薬物送達組成物の製造方法、および治療目的での生体および生体組織内へのその制御送達に属する。
【背景技術】
【０００２】
殆どの治療用投与形態は、1以上の医薬品有効成分（API）の添加剤と称される追加成分との混合物を含む。APIは、生体組織または生体に薬理学的作用を及ぼす物質であり、疾病の予防、処置、または治療に使用される。APIは天然に存在することもあり、合成的または組み換え法により、またはこれらのアプローチのあらゆる組み合わせによっても製造され得る。
【０００３】
APIを生体内に送達するため、多数の方法が考案されており、それぞれおおよそ成功している。既存の経口の治療的投与形態としては、固体（錠剤、カプセル剤、丸剤等）および液体（液剤、懸濁剤、乳剤等）が挙げられる。非経口の投与形態としては、固体および液体、並びに他の投与形態の中でも、エアロゾル（吸入器等によって投与される）、注射物質（シリンジ、マイクロニードルアレイ等によって投与される）、局所用剤（発泡体、軟膏等）、および坐剤が挙げられる。これらの投与形態は、低分子量のAPIの送達には有効であるかもしれないが、これらの方法にはそれぞれに1つ以上の問題があり、例えば、バイオアベイラビリティーの欠如、並びに、APIが高分子量になる場合に、API分布の空間的または時間的成分を完全に制御できないことが挙げられる。これらの欠点は、特に、生物学的薬物、即ち薬学的活性ペプチド（例えば成長因子）、タンパク質（例えば酵素、抗体）、オリゴヌクレオチド（例えばRNA、DNA、PNA）、ホルモンおよび他の天然物質または類似の合成物質の投与において困難であり、それは、これらの薬理的活性生体分子が消化管または血液系で少なくとも部分的に破壊され、その後の標的部位への送達量が不足するためである。
【０００４】
従って、限定されないがヒトおよび獣医薬等のライフサイエンスにおいて、改良された薬物送達方法が現在でも必要である。全ての新規な薬物送達方法の一つの重要な目標は、特定の制御可能な時間にわたり、身体の特定の部位に所望の治療薬を送達することであり、即ち、位置および徐放を制御しつつ、身体の特定の器官および組織への1以上の物質の送達を制御することである。この位置および時間を制御した送達を達成する方法は、制御放出薬物送達法として知られている。APIを身体の特定の器官および組織に送達することにより、患者のコンプライアンスを高めること、活性を延長すること、必要な投与量を削減すること、全身性の副作用を最小限にすること、およびより強力な治療法の使用を可能にすること等の、いくつかの潜在的利点が提供される。場合によっては、制御放出薬物送達法により、本来なら毒性が強すぎるか使用に有効ではないと思われる治療薬の投与が可能になることもあり得る。
【０００５】
制御送達の経口投与用の固体の投与形態には、大きく5つのタイプがある：リザーバーおよびマトリックス拡散溶解、浸透圧性、イオン交換樹脂、およびプロドラッグである。非経口投与では、上記の固体投与形態の殆どが利用可能であり、加えて、注射（静脈内、筋肉内等）、経皮系、および移植がある。大多数の製品が、デポー、ポンプ、マイクロおよびナノ粒子等の、経口および非経口投与の両者のために開発されている。
【０００６】
コア・リザーバーとして働くポリマーマトリックス中にAPIを取り込むことは、APIの送達を制御するための一つのアプローチである。このような薬物送達系を製剤化するための現代におけるアプローチは、技術力および適用の特定の要件によって決まる。徐放系には、主に2つの構造的アプローチがある：シェル、コート、または膜等のバリアを通る、拡散による放出制御、およびAPIのコアまたはコア・リザーバーの他の成分への固有の局所結合力による放出制御である。
【０００７】
特に生物学的薬物を送達するための、治療薬の制御送達のための別の戦略は、共有結合または開裂可能な結合によるか、多孔性ネットワーク構造内部への捕捉または吸着による、高分子マイクロおよびナノ粒子中にそれら薬剤を取り込むことである。様々な粒子構造、例えばコア／シェル構造を設計することができる。代表的には、1以上のAPIが、コア中、シェル中、または両要素中に含有される。それらの濃度は、それらの放出パターンを修正するために、それぞれの成分全体にわたって変化させることができる。高分子ナノ球体はAPIの制御送達に有効な場合もあるが、それら球体もまたいくつかの欠点がある。例えば、それらのサイズが小さいことで、標的組織の内外に拡散することになり得る。また、ナノ粒子の静脈内の使用も、細網内皮系またはマクロファージによる迅速なクリアランスのため、制限される可能性がある。それにもかかわらず、高分子ミクロ球体は、依然として重要な送達手段である。
【０００８】
上記に鑑み、薬物送達方法および組成物を改良する必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一つの態様では、薬物送達組成物の製造方法が提供される。この方法は、少なくとも1つの薬学的活性化合物、少なくともポリマーを含む乾燥粉末、および水溶液を提供すること；および、前記の乾燥粉末、薬学的活性化合物および水溶液を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成することであって、水溶液の総添加量が乾燥粉末の全乾燥質量の2倍以下であること、を含む。
【００１０】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、これは、少なくともポリマー、薬学的活性化合物、および水溶液を含むペースト状または半固体状混合物であって、ペースト状または半固体状混合物中の水溶液の総量が混合物の総乾燥質量の2倍以下である、混合物を含む。
【００１１】
一つの態様では、薬物送達組成物の送達方法が提供される。この方法は、少なくともポリマー、薬学的活性化合物、および水溶液を有するペースト状または半固体状の混合物であって、ペースト状または半固体状の混合物中の水溶液の総量が混合物の総乾燥質量の2倍以下である混合物を含む、組成物を提供すること；および、前記の薬物送達組成物をヒトまたは動物体に適用することを含む。
【００１２】
当業者は、以下の詳細な説明を読み、添付の図面を見て、さらなる特徴および利点を認識するであろう。
【００１３】
添付の図面は、態様をさらに理解するために盛り込まれ、本明細書の一部に組み込まれ、また本明細書の一部を構成する。図面は態様を説明し、説明と共に態様の原理を説明する働きをする。他の態様および態様の意図された利点の多くは、以下の詳細な説明を参照することによってより理解が進むため、容易に評価されるであろう。図面の要素は、互いに関連して拡大縮小する必要はない。例えば、参照番号は、対応する同様の部分を指定する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図1は、一つの態様による製造方法の処理工程を示す。
【図２】図2は、一つの態様による製造方法の処理工程を示す。
【図３】図3は、一つの態様および図2の手順によって得られた安定なゼラチン体の写真を示す。
【図４】図4aおよび4bは、図2に示され、図3の実験により記載された手順によるゼラチン・水混合物の水性製剤の写真を示す。
【図５−１】図5は、カルボキシメチルセルロース（CMC）をキトサンと組み合わせた、乾燥経路製剤（図2に記載の通りに製造）の一連の8枚の写真を表す。
【図５−２】図5は、カルボキシメチルセルロース（CMC）をキトサンと組み合わせた、乾燥経路製剤（図2に記載の通りに製造）の一連の8枚の写真を表す。
【図６−１】図6は、(a)酢酸および(b)湿潤剤として植物油で開始する、カルボキシメチルセルロースをキトサンと組み合わせた、図2による乾燥経路製剤の一連の6枚の写真を表す。
【図６−２】図6は、(a)酢酸および(b)湿潤剤として植物油で開始する、カルボキシメチルセルロースをキトサンと組み合わせた、図2による乾燥経路製剤の一連の6枚の写真を表す。
【図７】図7は、態様を示すいくつかの実施例に従って調製した薬物送達組成物からの抗体放出曲線を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のある好ましい態様の以下の文言および説明は、本発明の原理をさらに理解するために提供される。しかし、本発明を制限することは意図されず、本発明の原理のさらなる改変、修飾および応用もまた包含されることが理解されるであろう。
【００１６】
一つの態様では、少なくとも1つの薬学的活性化合物、少なくともポリマーを含む乾燥粉末、および水溶液を提供することによって、薬物送達組成物が製造される。次に、前記の乾燥粉末、薬学的活性化合物および水溶液を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成し、ここで水溶液の添加量は乾燥粉末の全乾燥質量の2倍以下である。薬学的活性化合物は、本書では以下、医薬品有効成分（API）と称する。
【００１７】
本明細書上、「混合」という用語は、成分の機械的操作または機械的処置を記載することを意図する。例えば、混合は、非常に強い圧縮を引き起こす加圧および折り畳みまたは同等の方法工程、および、所与の水分不足または準乾燥組成物と混合物との混合の、繰り返しのサイクルを実施することを意味し得る。混合としては、一つの態様では、API、添加剤および水等の水溶液を含む水分不足の組成物を加圧および折り畳むことが挙げられる。また、一つの態様は、組成物の冷間押し出しを含む。
【００１８】
薬物送達組成物は、乾燥混合物から形成される高分子送達物質を含むが、この物質は、一つの態様では、乾燥粉末混合物を徹底的に混合し、次に粉末を制御された方法で、断続的な乾燥工程なく、連続的に濡らして混合して、API含有半固体状物質を達成することによって形成され、この半固体状物質は、優れた制御送達特性を有する。水、複合液体、または成分を継続的に混合した溶媒等の水溶液を極少量、段階的に添加することにより（例えばアルゴリズム的加圧・折り畳みサイクル）、界面、特に関連する高分子の官能基および構造的要素の近辺での、溶質遮蔽層による、特異的な分子相互作用が可能になると考えられており、これは、溶媒または懸濁液を用いずに、自己組織化または自己集合によって他の方法で抑制されると思われる。このような相互作用は、添加剤および関連するAPIの両者の分子内相互作用に関連するが、また、添加剤およびAPIの両者の分子間相互作用および添加剤のAPIとの分子間相互作用にも関連する。
【００１９】
固体混合物をゆっくり水和させ混合することによって、APIは、互いに接触している添加剤とより良くかつより制御されて接触するようになると考えられる。これにより、別の相互作用メカニズムが開始されるが、これは他の方法では引き起こされない。提案された方法は、生体化合物の製剤化に特に好適である。バイオポリマー様タンパク質、ペプチド、ポリおよびオリゴヌクレオチドは、それらの環境の変化に特に感受性が高く、低分子のAPIよりも容易にそれらの比活性度を損なうことがある。生体高分子を模倣した合成APIおよび添加剤は、関連媒体中アニオンおよびカチオン基の両者を有するか、分子骨格上に種々の密度で異なる官能基を有することがある。これらの分子、即ちバイオポリマーおよび両性高分子電解質は、分子の環境、即ち特徴的な折り畳みパターン、三次および四次構造によって異なる立体配置を有することが知られている。特定の活性が特定の空間的配置に密接に関連することがあるため、これらの分子は、提案された方法で製剤化された場合、放出特性が変化する傾向がある。従って、本書に記載されたアプローチは、APIの自然の立体構造にわずかな影響しか与えないと考えられ、故に、制御放出による生物学的薬物の安定な製剤に特に有利である。
【００２０】
提案されたアプローチは、初期の徹底的な乾式混合の利益を、高分子ミクロスフェアの制御放出の利点と組み合わせるが、単独で適用された際のこれらの製剤のいずれの欠点もない。
【００２１】
ポリマーによって形成されるマトリックスは、代表的には親水性マトリックスであるが、少量の疎水性物質を含んでもよい。
【００２２】
得られた高分子薬物送達物質は、その後、直接または、任意のその後の工程の後、最終的な投与形態に変換し得るが、この任意工程は、半固体粒子、所望の形状、サイズおよびサイズ分布の粒子体(bodies)または微小粒子を、コロイド形成技術および他の技術的方法によって形成する。意外なことには、APIおよび関連する賦形剤の200重量%を超過した全ての溶質または分散剤、および、半固体物質からの溶質または分散剤の全ての断続的乾燥または蒸発は、形成されたAPI‐賦形剤複合体の特性に到達しそれを維持するために、回避し得る。一つの態様では、薬物送達組成物を形成する間、追加的な溶質は添加されないため、組成物はより流動性の高い形態に変形しない。一つの態様では、薬物送達組成物は乾燥せず、ペーストとして保存する。これにより、特異的放出特性が維持され得ることが確実になる。
【００２３】
本書に記載される方法によって形成される組成物は、数週間および数か月等の長時間、薬物放出特性を維持し得る。APIは、ペースト状または半固体状の混合物において保護されたままであるため、APIのバイオアベイラビリティーは維持され得る。所望により、ペースト状または半固体状の混合物の周囲にさらなるバリア層を形成してもよい。
【００２４】
提案された方法は、ペースト状または半固体状の組成物が溶液をポリマーの乾燥粉末に添加することによって形成されることにおいて、他のアプローチとは異なり、この方法では、組成物のマトリックスが形成され、その中にAPIが分散され混合される。一つの態様では、ペースト状または半固体状組成物は、例えばアルゴリズム的加圧‐折り畳みサイクルの、混錬によって形成される。
【００２５】
一つの態様では、APIは、乾燥医薬活性化合物粉末として提供される。乾燥ポリマー粉末は、乾燥医薬活性化合物と均一に混合して、水溶液が加えられる前に、乾燥前粉末(pre-powder)混合物を調製する。溶液は、段階的または連続的のいずれかで添加され得る。混錬等の強い機械的操作は、乾燥前粉末に溶液を徐々にまたは段階的に添加して混合し、ペーストを形成するために必要とされることがある。徐々にまたは段階的に添加した溶液との強い機械的相互作用により、ポリマーマトリックス自身の間、およびポリマーマトリックスとAPIと上述の任意の賦形剤との間の特異的分子相互作用がもたらされると考えられる。
【００２６】
一つの態様では、水溶液の添加量は、乾燥粉末混合物の総乾燥質量の2倍以下である。さらなる態様では、水溶液の添加量は、乾燥粉末混合物の総乾燥質量以下である。
【００２７】
処理としては、乾燥粉末、薬学的活性化合物および水溶液の混合物を繰り返し加圧および折り畳んで、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成することを挙げ得る。例えば、少量の溶液をポリマー粉末またはポリマーとAPIとの前混合物(pre-mixture)に添加する。機械的処理は加圧で開始してもよく、塊をより平面的形状にし、その後、例えばブレードまたは他の好適な手段で塊を折り畳む。折り畳まれた塊は、次に、再度加圧される。これらの手法を繰り返すことにより、溶液およびAPIが粉末塊全体に分布され得る。この機械的処理の間、より多くの溶液が添加されて、ますます多くの粉末塊が「湿り」、ペーストを形成する。APIの処理系への添加は、製造方法のすべての段階の期間中に行ってもよく、一つの態様では、確立された賦形剤マトリックス系を形成した後の後期段階で行ってもよい。これは、APIに対して機械的／混合物の影響が最小であることを保証する。
【００２８】
一つの態様では、塊の機械的処理として、圧延等の他の方法も挙げられる。
【００２９】
塊に作用する力は、APIに影響する可能性がある過剰な機械的衝撃を避けるために制限されることがある。一つの態様では、106 N・m-2以下の圧力が塊に適用される。さらなる態様では、5×105 N・m-2以下の圧力が塊に適用される。
【００３０】
一つの態様では、薬学的活性化合物（API）は、乾燥ポリマー粉末と混合する前に、水溶液に溶解させる。APIは、乾燥成分として提供されず、溶液中に溶解した成分として提供される。しかし、溶液の添加量は制限されるため、上記の特異的分子相互作用も起こると考えられる。
【００３１】
一つの態様では、乾燥粉末および水溶液を混合して、ペースト状または半固体状の塊を形成し、その後、薬学的活性化合物（API）をペースト状または半固体状の塊に添加して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成する。APIは、乾燥形態または、溶液中に溶解されたもの等の液体形態のいずれかで添加され得る。液体形態で添加する場合、液体の添加量は、薬物送達組成物のペースト状または半固体状の形状を維持するために、乾燥粉末に添加される溶液の量を考慮に入れるべきである。乾燥粉末に添加される溶液、およびAPIが溶解される溶液は、同一であってもよく、異なっていてもよい。
【００３２】
一つの態様では、APIは、マイクロ粒子またはナノ粒子等の粒子形状で提供され得る。好適な粒径は、約100 nmから約50μmまでの範囲であり、特に約500 nmから約30μmまで、より具体的には約1μmから約10μmまでの範囲である。
【００３３】
一つの態様では、親水性マトリックスのためのポリマーは、水溶液と混合した際に膨張する、親水性ポリマーである。好適なポリマーは、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコール（PEG）、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、でんぷん、セルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、セルロース誘導体、ペクチン、アラビアゴム、カラギーナン、ヒアルロン酸、アルブミン、フィブリン、フィブリノーゲン、合成高分子電解質、ポリエチレンイミン、アカシアゴム、キサンタンゴム、寒天、ポリビニルアルコール、ホウ砂、ポリアクリル酸を含む誘導体、硫酸プロタミン、カゼイン、およびそれらの誘導体である。一つの態様では、粘土およびシリカ等の無機ポリマーもまた、親水性マトリックスに使用し得る。一つの態様では、ポリマーは分子量が少なくとも10 kDaである。さらに、ポリマー成分として、両性高分子電解質を使用し得る。一つの態様では、生体高分子群に由来するポリマーが使用される。一つの態様では、ゼラチン等のヒドロゲル形成物質群に由来するポリマーが使用される。一つの態様では、高分子電解質複合体形成物質群に由来するポリマーが使用される。このような物質は、典型的には、反対の電荷の2つの高分子電解質、および、アルギネートとカルシウム等の、反対の電荷の高分子電解質と小さなイオンから選択される、反対の電荷の2つの成分を含む。一つの態様では、両性高分子電解質群に由来するポリマーが使用される。一つの態様では、無機ゲル形成物質群に由来するポリマーが使用される。
【００３４】
本書に記載された方法が非常に特殊な分子間相互作用を引き起こすことが推測されており、この相互作用は、高分子薬物送達組成物の放出特性を規定する。自由溶液中の高分子と異なり、本書に記載された方法において添加される溶液の量は非常に少ないため、得られる組成物は自由溶液と見なすことはできない。典型的には、溶液の量は、初期の乾燥粉末塊と同量のみであるか、またはその極一部のみであるため、製剤化経路は、全ての可能な分子間相互作用点の密接な接触を支持する、不十分な量の溶解している水で操作することが期待される。マトリックス賦形剤の互いのおよびAPIとの、この初期の密接かつ制御された接触により、様々な安定化および機能改良または保持の分子内および分子間相互作用が確立されて、より制御された手段が得られる。本書に記載された方法は、水溶液の乾燥マトリックス成分に対する質量分率の比が0.1および2の間、好ましくは0.3と1.2の間、最も好ましくは0.5と1の間で使用し得る。その結果、成分は完全に溶解または分散されると考えることはできないが、その代わり、他のシステム成分が競合する結合パートナーと考えるべきである。従って、媒体はAPIおよび高分子賦形剤と同程度のパートナーと考えなければならない。また、放出媒体条件は、放出動態の量的推計を得るために、検討しなければならない。最終的に、理想的な熱力学平衡と活性化障壁の存在に関するエネルギー差により、製剤化された構造からのAPIの放出条件が決定される。このことは、能動的結合のフリーエネルギーがより低いことおよび活性化障壁がより低いことが、より速い放出動態に有利に働くことから、特に関連性がある。
【００３５】
本書に記載された新規なアプローチでは、液体（主として水溶液または水または複合液体または溶媒）の制御された添加により、製剤をペースト状またはパン生地状の稠度に変えるが、これは、徐放組成物の製造に適している。一つの態様では、処理過程は、第一の工程で乾燥形態のすべての成分を混合し、その後これらの混合物を湿らせ、制御された方法で液体媒体を添加して、湿った混合物をペースト状または半固体状の稠度に変換することを含む。このように、製剤化／製作手順の相互作用は、方法全体を通して制御される。
【００３６】
本書で記載された通り、複合高分子送達物質は、処理過程の初めから種々のAPI-賦形剤相互作用の強さおよび連続を制御し続けることによって形成し得る。従って、初期の乾燥粉末の混合の間であっても、相互作用は実質的に湿っていない条件下で起こる。これらの相互作用は、水、プロトン性溶媒（例えば酢酸）または水溶液等の液体媒体の一定限度の量を段階的に添加することによって、スイッチが入ったり切れたり、または修正される。このアプローチもまた、賦形剤および水または溶媒の使用を最小限に抑えるのに役立つが、これは、これらの製剤化経路が最小限の水／溶媒条件化で処理されるためである。従って、本書に記載された方法の一つの様相は、最高濃度のAPIで開始できることである。例えば、ゼラチンゲルは、自己組織化ゲル全体に所与の濃度で分布する、ほぼ疎水性のスポットによって安定化される。スポットの濃度は、溶解されたゼラチンの濃度による。提案された新規のアプローチは、ゼラチン安定化疎水性スポット濃度または同等にスポット当たりの物質濃度を、この平衡値をはるかに超えて増加させるが、このことは、少量の水と、ゲル／水の塊全体に高濃度の安定化スポットを形成するための反発障壁を克服する機械的処置との、両者を加えることによる。驚くべきことには、この新たな構造は、自己組織化または自己集合とは反対に、実施された工程によって作り出される多大な安定性（メタ安定性）を実証する。
【００３７】
選択された経路と関係なく、製剤化を好結果に行うためには、賦形剤がAPIが透過しなければならない膜を形成したとしても、APIと賦形剤との間の全ての相互作用を正確に制御することが望まれる。従って、本書に記載された方法は、一つの態様ではAPIおよび賦形剤の両者の最大濃度で開始し、その後、混合、構造化、製造、および高分子送達物質形成の処理過程中の条件を、最終送達形態における必須の濃度まで適応させる。
【００３８】
一つの態様では、APIは、小分子、ペプチド、タンパク質、治療用タンパク質、抗体、抗原、酵素、受容体リガンド、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体、遺伝子または遺伝子様種、ウィルス、ウィルス様粒子、糖類または多糖類またはそれらの類似体、または生体オルガネラ、細胞、または組織成分等のあらゆる他の物理的組成物であり得る。一つの態様では、賦形剤は、これらの同一の分類の種の、ほぼあらゆる構成員を含み得る。それらはしばしば、緩衝剤、充填剤、結合剤、浸透圧性薬剤、潤滑剤として機能し、または類似の機能を果たす。両性高分子電解質は、例えば水溶液である、関連性のある媒体中で、アニオン性およびカチオン性基の両者を持つ、多価ポリマーである。API、賦形剤、ポリマー、および両性高分子電解質の様々な分類およびタイプは、薬物送達の当業者によく知られている。
【００３９】
一つの態様では、賦形剤は、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類等の糖類、またはアルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン-n-ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質系ポリマー、コポリマーおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物であり得る。
【００４０】
一つの態様では、薬学的活性化合物は、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質スタティック(adenocorticostatic)物質、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせの1以上であり得る。
【００４１】
一つの態様では、薬物送達組成物は、植え込み型形態に組み込まれて、制御放出動態を有する植え込み型薬物送達製剤を形成し得る。植え込み型形態への組み込みは、生分解性または生体内分解性ポリマーの添加を含み得る。新たに提案されたアプローチによるポリマーマトリックス自体もまた、生分解性または生体内分解性ポリマーから構成され得る。さらに、エチレン／酢酸ビニルコポリマーまたは眼内使用のための他の材料で作られる微細孔膜を、ペースト状または半固体状の混合物の周囲に形成し得る。さらなる選択肢としては、皮下および筋肉内注射用の生分解性ポリマー、生体内分解性多糖類、ヒドロゲルの使用が挙げられる。植え込み型薬物送達製剤は、浸透圧、または蒸気圧や磁気等の過去に試験されたあらゆる他のメカニズムによって活性化され得る。
【００４２】
本書に記載されたアプローチは、ペースト状または半固体状の組成物を調製する、錠剤、カプレット、および丸薬等の経口製剤と区別する。一般に知られている投与製剤としては、粉末混合物を挙げてもよい。しかし、それらは、完全に混合した非晶質または結晶性粉末から製造された、単に圧縮またはコートされた成形体である。
【００４３】
本発明は、純粋な水性媒体の使用を包含するだけではなく、少量の植物油またはあらゆる他の薬学的に許容される溶媒またはそれらの混合物も含み得る。本書に記載された方法および組成物は、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、炭水化物、および当業者によく知られている他のもの等の、小分子、合成または生体高分子を含む、治療効果を発揮し得る、あらゆる物質を使用し得る。
【００４４】
本発明の高分子送達物質は、任意に、広範囲の薬剤のいずれかで標識されてもよく、これらは当業者に知られている。例えば、染料、フルオロフォア、化学発光剤、アイソトープ、金属原子またはクラスター、放射性核種、酵素、抗体、またはビオチンおよびアビジン等の強力結合パートナーは、全て、検出、局在診断、イメージング、またはあらゆる他の分析または医学的目的の高分子薬物送達組成物を標識するために使用し得る。高分子送達組成物、特にマトリックスのポリマーもまた、任意に、その機能を修正し、その安定性を改良し、またはAPIの放出率をさらに修正するために、幅広い種類の分子でコートまたは抱合し得る。例えば、薬物送達組成物は、小分子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、リン脂質、多糖類、ムチン等の種の共有結合的または非共有結合的に結合した層、または、ポリエチレングリコール（PEG）、デキストリン等の生体適合性ポリマー、またはあらゆる多数の相当物質でコートし得る。このように使用され得る幅広い種類の物質、およびこれらの工程を達成するための方法は、当業者によく知られている。
【００４５】
また、ポリマー粉末やAPI等の様々な出発成分が、当業者によく知られている幅広い種類の方法、工程および装置を使用してさらに操作および処理され得ることは、当業者に明らかであろう。例えば、乾燥成分は、湿潤段階の開始前に、乳鉢と乳棒を用いた粉砕またはパターソンケリー・ツインシェルブレンダーでの混合等の、あらゆる多数の知られている方法および装置を使用して、完全に混合され得る。さらに、薬物送達組成物の、幅広い種類の形状、大きさ、形態、および表面組成物が形成され得る。例えば、種々のアスペクト比を有する微粒子または円筒体が、ペースト状または半固体状またはさらに固体湿潤高分子材料の、機械的製粉、成形、押出加工または類似の工程を用いて調製され得る。得られる粒子はさらに処理されて、例えば薬物送達系等の特殊な用途のために調製され得る。別の例として、ポリマー粒子およびポリマー体は、保存および保管のため、植物油等の油中に浸し得る。さらに別の例としては、湿った混合物、ペーストまたは生地を、乾燥、レオロジー手法、粉砕、製粉、圧力均質化、成形、および／または他のそのような確立した手法で、微粒子またはポリマー体に変えることによって、幅広い種類の最終産物を得ることができる。別の例としては、高分子薬物送達組成物は、例えば繰り返しの方法で、押出加工によって、均一な細孔形状および直径を有する所定の細孔またはチャネルを含有するふるいディスクを押し通ることができる。
【００４６】
一つの態様では、ペースト状または半固体状混合物の薬物送達組成物は、少なくとも10-4 N・mm-2の弾性係数を有する。一つの態様では、ペースト状または半固体状の混合物の薬物送達組成物は、少なくとも10-3 N・mm-2、特に少なくとも10-2 N・mm-2、より具体的には少なくとも10-1 N・mm-2の弾性係数を有する。
【００４７】
一つの態様では、ペースト状または半固体状の混合物は、500 mPa・s以下、特に300 mPa・s以下の粘度を有する。一つの態様では、ペースト状または半固体状の混合物は、数 mPa・s以上、例えば100 mPa・s、特に1 mPa・s以上の粘度を有する。
【００４８】
一つの態様では、薬学的活性化合物は、約100 nmから約50μm、特に約500 nmから約30μm、より具体的には約1μmから約10μmの範囲の粒子を含有する粉末として提供される。
【００４９】
図1は、一つの態様による製造方法の処理工程を示す。この態様の一つの様相は、添加された水の全量は、賦形剤の溶解に関して不足している。先ず、乾燥ポリマー粉末を、例えば抗体であるAPIと混合する。さらなる工程で、この乾燥混合物を徐々に湿らせ、機械的に働きかけてペーストを得る。乾燥粉末を溶液に徐々に加える他のアプローチとは異なり、水溶液を乾燥混合物に徐々に添加することに注目すべきである。さらなる工程では、ペーストをさらに処理して、所与の大きさ、形状およびサイズ分布の粒子を得ることができる。さらなる工程では、このようにして形成された粒子を、例えば凍結乾燥で乾燥し得る。
【００５０】
図2は、一つの態様による製造方法の処理工程を示す。この態様の様相は、添加された水の全量は、賦形剤の溶解に関して不足している。粉砕および製粉工程での準乾燥条件による粒子形成は、加圧および折り畳み／混合のアルゴリズム的サイクル等の機械的工程の態様である。
【００５１】
図1の態様と同様に、乾燥粉末は、それを混合し、その後湿らせることによって調製される。さらなる工程では、粉砕または製粉等の機械的作業を用いて、湿った組成物から粒子を形成するが、これは固体様の特性を呈する。さらなる工程では、粒子の表面を修正し、放出特性をさらに改変する。さらなる工程では、混合物に加えた溶液を除去する。
【００５２】
一つの態様では、薬物送達組成物の製造方法は、ポリマーを含む乾燥ポリマー粉末を提供すること；少量の水溶液を連続的に添加しながら、前記の乾燥ポリマー粉末を混練して、ポリマー：水質量比が2:1から1:2の間である、弾性ポリマー体を形成すること；生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬物を含む、薬物粉末を提供すること；周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、前記の薬物粉末を前記の弾性ポリマー体に添加し、薬物粉末と弾性ポリマー体とを混練して、半固体状または弾性薬物送達組成物を形成することであって、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%のポリマーから成ることを含む。
【００５３】
上記で規定した、2：1〜1：2の間のポリマー：水の重量比は、制御放出を有する薬物送達組成物の形成に有利であることが示されている。この薬物粉末は、弾性ポリマー体の形成後に添加される。
【００５４】
一つの態様では、薬物送達組成物の製造方法は、生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される、薬学的活性高分子薬物の粉末を提供すること；前記の粉末を少なくとも水と混合して、水性薬物懸濁液を得ること；ポリマーを含む乾燥ポリマー粉末を提供すること；周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、少量の前記の水性薬物懸濁液を連続的に添加しながら、前記のポリマー粉末を混練して、ポリマー：水重量比が2:1から1:2の間である、半固体状または弾性薬物送達組成物を形成することであって、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%のポリマーから成ることを含む。
【００５５】
この態様では、水性薬物懸濁液が形成され、その後乾燥ポリマー粉末に添加されて、半固体または弾性送達組成物が形成される。
【００５６】
一つの態様では、薬物徐放性投与形態は、ポリマーを含むマトリックス；生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬剤であって、この薬学的活性高分子薬剤がマトリックス全体にわたって均一に分布したもの；ペースト状、半固体状であるかまたは弾性があり、少なくとも90重量%のポリマーより成る薬物送達組成物を有する薬物送達組成物を含み、ここで、前記の薬物送達組成物は、充分に長期間にわたって薬学的活性高分子薬剤を持続放出する能力があり、薬学的活性高分子薬剤の少なくとも10％、詳しくは少なくとも20%、より詳しくは少なくとも30%は2週間後に放出されており；投与形態は、ヒトおよび動物への眼内注射に好適な大きさおよび形状である。
【００５７】
一つの態様では、薬物送達組成物は、十分な長期間にわたって、薬学的活性高分子薬物の徐放能力があるため、薬学的活性高分子薬物の90%以下が、1時間後、特に2時間後、より具体的には5時間後、さらにより具体的には10時間後に放出される。
【００５８】
薬学的活性高分子薬物の放出は、薬物送達組成物を、リン酸緩衝生理食塩水を含有する酵素を含まない溶液中、または等張塩化ナトリウム溶液中に、沈めた状態に置いて定量する。
【００５９】
薬物送達組成物は、上記の態様により製造し得る。
【００６０】
以下に、具体例を記載する。
【実施例】
【００６１】
実施例1
乾燥ゼラチン（10 g）を、一連の連続的手順でしっかり混錬しながら、少量（1 g）ずつの水と、水に対するゼラチンの比が2になるまで混合した。連続的混錬／混合を3分間行ったところ、明確に規定される弾性を有するが、可塑性は少ない、単体のゼラチン体となる。このゼラチン体を室温で水中に導入したところ、安定なゼラチン状体となり、これは数日および数週間にわたって有意に膨張しない（図3）。
【００６２】
実施例2
乾燥ゼラチン（10 g）を5 gの水と混合する。図3の調製工程と対照的に、機械的混錬を10秒間のみ実施した。得られたゼラチン体を、製剤化直後に、図4aに表す。製剤化の10時間後の、ゼラチン体の全分解を図4bに示す。ビーカーの水はゲル化が始まっており、製剤化から約30分後、連続的ゼラチン状体を形成する。
【００６３】
実施例3
5 mlの水を、5 gのカルボキシメチルセルロースと5 gのキトサンの混合物に加えた。この混合物を3分間、機械的に混錬し、図5(a)に示した固体を形成し、室温で水中に懸濁した。これと同一の系を、図5(b)から(h)に表した通りの所定の時間の後、撮影した。文書の最初の時間である42時間の間に、連続的膨張過程が観察されるが、固体塊の分解には至らない。分解は、実施例2のゼラチン系において観察された通り（図4）、同一の組成物を10秒間処理したところ観察された（示さず）。機械的に処理した組成物を調製後145時間まで、さらに観察したところ、分解の傾向が増すことが示される。機械的処理による安定化効果は、最初の42時間の間は明らかに目に見えるが、図3に示したゼラチン組成物と比較すると、発現はかなり少ない。
【００６４】
実施例4
同量の乾燥カルボキシメチルセルロースと乾燥キトサン（各5 g）を5 gの酢酸（pH 3）および少量（1 g未満）の植物油と混合する。混合物を機械的に3分間処理し、球体を形成する。これを室温で水中に懸濁し（図6a）、経時的に観察する（図6b、4時間後）。明らかに膨張が見られるにもかかわらず、27時間の観察期間の間、分解はない（図6c）。CMC／キトサン系はゼラチン系（実施例1）よりもかなり安定性が低い。系を10秒間のみ機械的に処理する場合、室温で水中に懸濁した後の球体の分解はほぼ直接的に始まっており（示さず）、その挙動は、少なくとも原理的には、実施例2のゼラチン系と同等である。ゼラチン系は少し安定性が高い。
【００６５】
実施例5
第一に、平鉢において、塩化カルシウム溶液を1.0 gの水性アルギン酸塩ゲル（2%、0.01%アジ化ナトリウム）に加えることによって、アルギン酸カルシウムフィルムを調製した。10分後、得られたフィルムを型から分離し、白色の濾紙上で2分間乾燥した。第二に、2 mgのガンマグロブリン型の抗体1をフィルムの中央に置いた。第三に、このフィルムを一つに折り畳み、手で7分間混錬し、最終的に球体小片を形成した。この小片に、1.0 gの等張塩化ナトリウム溶液を加えた。抗体1の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した（図7、実施例5）。最終的に、我々は非常にゆっくりした放出速度を観察した（8.5週間後に18.5%）。
【００６６】
実施例6：
第一に、平鉢において、塩化カルシウム溶液を1.0 gの水性アルギン酸塩ゲル（2%、0.01%アジ化ナトリウム）に加えることによって、アルギン酸カルシウムフィルムを調製した。10分後、得られたフィルムを型から分離し、白色の濾紙上で2分間乾燥した。第二に、25 mgの微結晶性セルロースおよび50 mgの水性抗体2（ガンマグロブリン型）溶液をフィルムの中央に置いた。第三に、このフィルムを一つに折り畳み、手で7分間混錬し、最終的に球体小片を形成した。この小片に、1.2 gの等張塩化ナトリウム溶液を加えた。抗体2の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した（図7、実施例6）。最終的に、我々は、9.7週間で46%の中程度の放出速度を観察した。3.7週間後、放出された抗体2の約90%が活性である。
【００６７】
実施例7：
66 mgの抗体2の溶液（25 mg/ml）を、24 mgの微結晶性セルロースおよび90 mgのヒマシ油に添加した。この混合物をガラス棒を用いて1分間機械的に処理した。得られた生成物を、1.5 gの水性アルギン酸塩ゲル（2%、0.01%アジ化ナトリウム）と混合し、その後、撹拌（マグネチックスターラー500 U/分）下、冷塩化カルシウム水溶液（18%）中に滴下した。得られたカプセル剤を懸濁液から分離し、2倍の蒸留水で2回洗浄した。得られたアルギン酸塩カプセルを、3.0 gの等張塩化ナトリウム溶液（0.01%アジ化物）に加えた。抗体2の放出は、非浸漬条件下で、UV 280 nm法により、分光学的に定量した（図7、実施例7）。この系は、混合親水性／疎水性系を表す。得られた放出挙動は、2つのフェーズの特徴を示している；2.7週間で73%の早急な放出期間ののち、速度が遅くなり、次の22週間にわたり別の14%が放出される。25週間後、放出された抗体2の約93%は、ELISAで確認したとおり、生物活性がある。
【００６８】
実施例8：
200 mgの抗体3（ガンマグロブリン型）の溶液（50 mg/ml）を、80 mgの微結晶性セルロースおよび90 mgのヒマシ油に添加した。この混合物をガラス棒を用いて1分間機械的に処理した。得られた生成物を、1.0 gの水性アルギン酸塩ゲル（2%）と混合し、その後、撹拌（マグネチックスターラー500 U/分）下、冷塩化カルシウム水溶液（18%）中に滴下した。得られたカプセル剤を懸濁液から分離し、2倍の蒸留水で2回洗浄し、最後に5.0 gの等張塩化ナトリウム溶液に加えた。抗体3の放出は、非浸漬条件下で、UV 280 nm法により、分光学的に定量した（図7、実施例8）。最終的に、我々は、前の実施例7と類似の挙動を観察した。放出の約4週間後、放出された抗体3の約90%は、ELISAで定量したとおり、生物活性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【国際調査報告】
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