(57)【要約】      （修正有）【課題】排尿障害の治療に用いられるオキシブチニン薬剤およびその薬剤許容塩の持続放出製剤の提供。【解決手段】ヘテロ多糖類成分を含むヘテロ分散ガム等のゲル化剤を含む持続放出マトリックスと、不活性薬剤希釈剤と、カチオン架橋剤とを備える固形経口持続放出オキシブチニン製剤。【効果】オキシブチニンを固形経口持続放出製剤とした。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出経口固形剤形であって、
鎮痙作用を提供するのに有効な量のオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と、
ヘテロ多糖類ガムおよび環境流体に曝されたときに前記ヘテロ多糖類ガムを架橋することができるホモ多糖類ガムを含み前記ヘテロ多糖類ガムの前記ホモ多糖類ガムに対する比が１：３乃至３：１であるゲル化剤２０乃至６０重量％と、前記ゲル化剤と架橋することができるとともに剤形が環境流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる有効量の薬剤許容カチオン架橋剤と、単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれる不活性薬剤希釈剤とを含む持続放出マトリックスとを含み、前記オキシブチニンの前記ゲル化剤に対する比が１：２乃至１：２５であり、前記環境流体に曝されたときに前記オキシブチニンの持続放出を行なうことを特徴とする持続放出経口固形剤形。
【請求項２】
オキシブチニンの固形経口持続放出製剤の製造方法であって、
ヘテロ多糖類ガムおよび環境流体に曝されたときに前記ヘテロ多糖類ガムを架橋することができるホモ多糖類ガムを含み前記ヘテロ多糖類ガムの前記ホモ多糖類ガムに対する比が１：３乃至３：１であるゲル化剤２０乃至６０重量パーセントと、前記ゲル化剤と架橋しかつ環境流体に曝されたときにゲル強度を高めるのに有効な量のカチオン架橋剤と、不活性薬剤希釈剤とを含む持続放出マトリックスを調製する工程と、
オキシブチニンのゲル化剤に対する比が重量で１：２乃至１：２５となるように前記持続放出マトリックスをオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と混合する工程と、
持続放出マトリックスとオキシブチニンとの前記混合物を圧縮して、鎮痙作用を発揮するのに必要な量のオキシブチニンを有し、環境流体に曝されたときに２４時間オキシブチニンの持続放出を行なうタブレットを形成する工程とを含むことを特徴とする固形経口持続放出製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製品は、薬学の分野において周知であり、比較的長期間に亘って血液中の薬剤を所望のレベルに保持するとともに、血液中の薬剤を所望のレベルに保持するのに必要な投与の回数を減らすことにより患者のコンプライアンスを高めることができるという利点を備えている。かかる利点は、種々の方法により得られてきた。例えば、制御放出薬剤において使用する種々のヒドロゲルが説明されており、そのうちの幾つかは合成物であるが、ほとんどは半合成物または天然由来の物である。幾つかのものは、合成と非合成の双方の材料を含む。しかしながら、系の幾つかは、特別の方法と製造装置を必要とするとともに、これらの系の幾つかは薬剤の放出が変動し易いものとなっている。
【０００２】
経口の制御放出送達系は、理想的には、放出速度およびプロファイルが、生理学的要求および時間治療上の要求と合致できるように適合しているべきである。
【０００３】
数多くの制御および持続放出製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が種々の薬剤活性試薬に関して既に公知であるが、薬剤オキシブチニンに関して商業的に入手することができる制御または持続放出製剤は現在までのところ存在しない。
【０００４】
合衆国においては、オキシブチニンは、５ミリグラムのタブレットおよびシロップ（５ｍｇ／５ｍｌ）の双方の形態でＤｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）［Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｄｏｗ Ｉｎｃ．］のような塩化物塩として商業的に入手することができるとともに、５ミリグラムのタブレットの形態でＵｒｏｔｒｏｌ（登録商標）［Ｂａｋｅｒ Ｎｏｒｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．］として入手することができる。これらの製剤は、経口投与後３０−６０分で効果が出始め、投与後ピーク効果が３−６時間で現われ、６−１０時間に亘って効果が継続すると云われている。製剤は通常、大人には１日２−３回投与される。最大投与量は、１日４回で５ｍｇの投与であると考えられる。
【０００５】
これまでのところ、ヘテロ分散多糖類賦形剤系および制御放出経口固形剤形が、本発明者の米国特許第４，９９４，２７６号、第５，１２８，１４３号および第５，１３５，７５７号に記載されている。これらの系は、本発明の譲受人である、ニューヨーク州、パターソンに所在するエドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッド（Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）から商標ＴＩＭＥＲｘが付されものを商業的に入手することができる。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、オキシブチニンとして広く知られている治療活性のある薬剤およびその薬剤許容塩の持続放出製剤を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、オキシブチニンの生体利用性持続放出製剤を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記した目的および他の目的は、本発明により達成されるものであり、本発明は、一部は、固形の持続放出経口投与製剤に関するものであり、この製剤は、ゲル化剤を含む持続放出マトリック内に分散させた治療有効量のオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と、製剤が環境流体、例えば、胃腸流体に曝されたときにゲル化剤と架橋する薬剤許容水溶性カチオン架橋剤の有効量と、例えば単糖類、二糖類、多価アルコールまたはこれらの混合物から選ばれる不活性希釈剤とを含む。オキシブチニンのゲル化剤に対する比は、約１：３乃至約１：２５であるのが好ましく、より好ましくは約１：５乃至約１：１５である。得られるタブレットは、少なくとも約２４時間、薬剤の治療有効血液レベルを提供するのが好ましい。
【０００９】
本発明はまた、オキシブチニンおよび／またはその薬剤許容塩用の持続放出製剤を提供する方法に関するものであり、この方法は、約２０乃至約６０重量％のゲル化剤、約１乃至約２０重量％のカチオン架橋剤および約２０乃至約７９重量％の不活性薬剤希釈剤よりなる持続放出マトリックスを調製する工程と、有効量のオキシブチニンを添加して所望の治療効果を有する混合物を得る工程と、次いで、オキシブチニンのゲル化剤に対する比が約１：２乃至約１：２５、好ましくは約１：５乃至約１：１５の生成物が得られるように混合物をタブレット化することにより、少なくとも約２４時間オキシブチニンの治療有効血液レベルを提供する経口固形剤形を得る工程とを含む。
【００１０】
本発明は更に、上記したような経口固形剤形（例えば、タブレット、グラニュール、ペレット）を経口投与することにより患者を治療する方法に関する。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態においては、ゲル化剤は、ヘテロ多糖類ガムと、環境流体に曝されたときに該ヘテロ多糖類ガムを架橋することができるホモ多糖類ガムとを含む。
【００１２】
本明細書において使用されている「持続放出」（”ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ”）なる語は、治療活性薬剤の治療に有利な血液レベルが長時間に亘って保持されるように（例えば、２４時間用剤形が提供されるように）、制御された速度で製剤から治療活性薬剤が放出されることを意味するものである。
【００１３】
「生体利用性」（”ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ”）なる語は、本明細書においては、治療活性薬剤が持続放出製剤から吸収され、薬剤作用を受けようとする部位で身体において利用されることを意味するものである。
【００１４】
「環境流体」（”ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｆｌｕｉｄ”）なる語は、本明細書においては、例えば、水溶液即ち胃腸流体を包含することを意図している。
【００１５】
「オキシブチニン」（”ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ”）なる語は、本明細書においては、該薬物の遊離塩基およびその全ての薬剤許容塩を含むことを意味するものである。しかしながら、本明細書に記載されている重量比は全て、オキシブチニンの塩化物塩に基づくものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
詳細な説明
塩化オキシブチニン（４−ジエチルアミノ−２−ブチニル−フェニルシクロヘキシルグリコレート塩酸塩）は、平滑筋に対して鎮痙（ａｎｔｉ−ｓｐａｓｍｏｄｉｃ）作用を与えるとともに、平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン様作用を抑制するものである。オキシブチニンについて、抗ニコチン作用（例えば、骨格神経筋肉または自立神経節ブロック作用）が存在することは知られていない。
【００１７】
治療上は、オキシブチニンは、膀胱の排尿に関連する膀胱不安定の症状の緩和に有効である。オキシブチニンは、膀胱の平滑筋に直接作用を及ぼすとともに、圧迫筋の非抑制収縮の頻度を少なくして、当初の排尿欲求を遅らせる。
【００１８】
本発明の持続放出経口固形剤形は、（オキシブチニン塩化物を基準にして）重量で約５乃至約２０ｍｇのオキシブチニンを含むのが好ましい。最も好ましい実施形態においては、剤形は、約１０ｍｇのオキシブチニンを含む。
【００１９】
本発明において使用されるゲル化剤は、ヘテロ多糖類成分と、共力作用を呈するホモ多糖類成分とを含むヘテロ分散ガムであるのが好ましく、例えば、この組合わせ体は、これらのガムのいずれか単独により得られるものよりも高い粘度を有するとともにより迅速な水和を行なう。また、得られるゲルはより早く形成されかつより強固なものとなる。
【００２０】
本明細書において使用されている「ヘテロ多糖類」（”ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ”）なる語は、２種類以上の糖単位を含む水溶性多糖類であると定義することができ、ヘテロ多糖類は分枝または螺旋構造を有するとともに、優れた水吸上げ特性と著しい増粘特性を有する。
【００２１】
特に好ましいヘテロ多糖類はキサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）であり、これは高分子量（＞１０6）のヘテロ多糖類である。他の好ましいヘテロ多糖類としては、脱アシル化キサンタンガム、カルボキシメチルエーテルおよびプロピレングリコールエステルのようなキサンタンガムの誘導体が挙げられる。
【００２２】
ヘテロ多糖類と架橋することができる、本発明において使用されるホモ多糖類としては、ガラクトマンナン、即ち、マンノースおよびガラクトースだけからなる多糖類が挙げられる。未置換マンノース領域の割合が一層高いガラクトマンナンは、ヘテロ多糖類との相互作用が一層大きいことがわかった。ガラクトースに対するマンノースの比が一層高いローカストビーンガムは、グアーおよびヒドロキシプロピルグアーのような他のガラクトマンナンと比較して特に好ましい。
【００２３】
本発明のオキシブチニン製剤の持続放出特性は、ヘテロ多糖類ガムのホモ多糖類物質に対する比が約１：１であるときに最適にすることができるが、本発明の製剤においては、ホモ多糖類ガムに対するヘテロ多糖類ガムの比を約１：３乃至約３：１とすることができる。
【００２４】
他のホモ多糖類ガムを含むあるいは含まないキサンタンガムとローカストビーンガムとの組合わせ体が、特に好ましいゲル化剤である。キサンタンガムのような本発明の賦形剤を含む成分のうちあるものは、化学的には、賦形剤が薬剤の溶解度に対して実質上不感受性でありかつ胃腸管の長さに沿ったｐＨの変化に対して同様に不感受性である自己緩衝剤のようなものであると考えることができる。
【００２５】
持続放出マトリックスに含まれる不活性希釈剤は、単糖類、二糖類もしくは多価アルコールをはじめとする薬剤許容糖類および／またはこれらの糖類の任意の混合物を含むことが好ましい。適宜の不活性薬剤充填剤としては、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、これらの混合物などが挙げられる。しかしながら、ラクトース、デキストロース、スクロースまたはこれらの混合物のような可溶性薬剤充填剤を使用するのが好ましい。
【００２６】
持続放出マトリックスは、ゲル化剤と架橋することができるカチオン架橋剤を含む。カチオン架橋剤は、環境（例えば、胃の）流体に曝されたときに製剤のゲル強度を有意に高めることにより、製剤からの薬剤放出の初期の「破裂」（”ｂｕｒｓｔ”）を防止するのに十分な量が含まれるのが好ましい。
【００２７】
カチオン架橋剤は、一価または多価金属カチオンとすることができる。好ましい塩は、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、硼酸塩、臭化物、くえん酸塩、酢酸塩、乳酸塩などをはじめとする無機塩である。適宜のカチオン架橋剤の具体例としては、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、燐酸三カリウム、硼酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、くえん酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよびフッ化ナトリウムが挙げられる。多価金属カチオンもまた利用することができる。しかしながら、好ましいカチオン架橋剤は二価である。特に好ましい塩は、硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。本発明のカチオン架橋剤は、ゲル化剤（例えば、ヘテロ多糖類およびホモ多糖類ガム）の架橋により所望の高いゲル強度を得るのに有効な量が加えられる。ある好ましい実施形態においては、カチオン架橋剤は、本発明の持続放出マトリックスに、約１乃至２０重量％の量が含まれる。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態においては、持続放出マトリックスは、重量で、約２０％乃至約６０％のゲル化剤と、約１乃至約２０重量％のカチオン架橋剤と、約２０％乃至約７９％の不活性希釈剤とを含む。より好ましい実施形態においては、持続放出マトリックスは、約２５乃至約５０パーセントのゲル化剤と、約５乃至約１５パーセントのカチオン架橋剤と、約３５乃至約７０パーセントの不活性希釈剤とを含む。最も好ましい実施形態においては、持続放出マトリックスは、約２５乃至約３５パーセントのゲル化剤と、約５乃至約１５パーセントのカチオン架橋剤と、約５０乃至約７０パーセントの不活性希釈剤とを含む。
【００２９】
本発明の持続放出マトリックスは、親水性マトリックスを崩壊させることなくガムの水和を緩慢にする疎水性物質を組み込むことにより更に改質することができる。これは、本発明の好ましい実施形態においては、持続放出賦形剤を薬剤の導入に先立ち、疎水性物質の溶液または分散液を用いて粒状化することにより行なわれる。疎水性ポリマーは、エチルセルロースのようなアルキルセルロース、その他の疎水性セルロース物質、アクリルまたはメタクリル酸エステルから誘導されるポリマーまたはコポリマー、アクリルまたはメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ワックス、セラック、水素化植物油、並びに、当業者に公知の他の薬剤許容疎水性物質から選ぶことができる。持続放出賦形剤に組み込まれる疎水性物質の量は、環境流体に曝したときに形成される親水性マトリックスを崩壊させることなくガムの水和を緩慢にするのに有効な量とされる。本発明のある好ましい実施形態においては、疎水性物質は、持続放出賦形剤に約１乃至約２０重量パーセントの量が含まれ、対応する量の不活性希釈剤と入れ替わる。疎水性物質用の溶媒は、水性または有機溶媒あるいはこれらの混合物とすることができる。
【００３０】
商業的に入手することができるアルキルセルロースの例として、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）［エフエムシー（ＦＭＣ）から入手することができるエチルセルロースの水性分散系］およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）［カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）から入手することができるエチルセルロースの水性分散系］がある。疎水性物質として使用するのに適した商業的に入手可能なアクリルポリマーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ［低含量（例えば、１：２０または１：４０）の第４アンモニウム化合物を含むアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー］が挙げられる。
【００３１】
本発明の持続放出賦形剤が調製されると、これをオキシブチニンと、例えば、タンブルブレンダにおいて混合することができる。次に、このようにして得られる混合物に、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム石鹸をはじめとする任意の広く許容される薬剤滑沢剤を有効量加えた後に、直接圧縮してタブレットにすることができる。滑沢剤は、薬剤が添加されるときに、あるいはいずれにしても前記剤形に圧縮される前に加えられる上記した成分に加えることができる。適宜の滑沢剤には、例えば、固形剤形の約０．５乃至約３重量％の量のステアリン酸マグネシウムがある。特に好ましい滑沢剤は、エドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッドから商品名Ｐｒｕｖ（登録商標）が付されて商業的に入手することができるステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦである。
【００３２】
本発明のオキシブチニルと持続放出マトリックスとの混合物は、種々の異なる粒度分布に亘って均一な充填特性を有するとともに、薬剤および滑沢剤粉末を添加した後直接圧縮を行なうか、あるいは従来の湿潤粒状化を行なうことにより最終的な剤形（例えば、タブレット）に加工することができる。
【００３３】
製造されるべき最終生成物がタブレットである場合には、タブレットの均一なバッチを得るのに十分な量の完全混合物を、従来の製造規模のタブレット化装置において通常の圧縮圧、即ち、約２０００−１６００ポンド／平方インチでタブレット化に供する。しかしながら、混合物は、その後の、胃の流体に曝したときの水和が困難になる程度までは圧縮すべきではない。
【００３４】
本発明の別の実施形態においては、持続放出マトリックスとオキシブチニンは、最終生成物の放出速度を緩慢にすることができる別の放出速度改良成分とともに一緒に混合される。ある実施形態においては、この別の成分は、最終生成物の約１重量％乃至約１０重量％の量の有効量の微結晶セルロースを含む。あるいは、この別の成分は、持続放出マトリックスに関して上記した疎水性物質とすることができる。一般には、かかる放出速度改良成分の量は、最終生成物の重量で約１％乃至約１０％である。
【００３５】
別の実施形態においては、剤形、例えば、タブレットは、親水性または疎水性コーティングで被覆することができる。かかる親水性コーティングに使用することができる適宜の物質には、例えば、ヒドロキシプロピル−メチル−セルロース［例えば、ペンシルバニア州、ウエスト・ポイントのカラーコンから商業的に入手することができるＯｐａｄｒｙ（登録商標）］がある。適宜の疎水性コーティングとしては、例えば、上記したようなエチルセルロースおよび／またはアクリルポリマーが挙げられる。
【００３６】
コーティングは、当業者に公知の薬学的に許容することができる態様で被着することができる。例えば、ある実施形態においては、コーティングは、流動床を介してあるいはコーティングパンで被着される。例えば、コーティングが施されたタブレットは、例えば、コーティングパンにおいて約６０−７０℃で約３−４時間乾燥することができる。疎水性または親水性ポリマーコーティングの溶媒は、有機溶媒、水性溶媒または有機溶媒と水性溶媒の混合物とすることができる。有機溶媒は、例えば、イソイプロピルアルコール、エタノールなどとすることができ、水は含んでいてもいなくてもよい。かかる実施形態においては、追加用量の薬剤をコーティングに含ませることができる。これは、例えば、治療活性剤の装填用量が、製剤を胃の流体に最初に曝したときに活性剤の治療有効血液レベルを提供するのに必要とされる場合に所望することができる。コーティング層に含まれる薬剤の装填用量は、例えば、製剤に含まれる薬剤の全量の約１０％乃至約４０％とすることができる。
【実施例】
【００３７】
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は、本発明の種々の観点を示すものである。これらの実施例は、如何なる態様においても請求の範囲を限定するものと解されるべきではない。
実施例１−２
賦形剤における硫酸カルシウムの影響
実施例１−２においては、本発明に係る持続放出賦形剤を先づ調製し、次に、薬剤（この場合にはオキシブチニン）を加え、次いで、最終生成物をタブレット化した。
【００３８】
持続放出賦形剤は、所要量のキサンタンガムと、ローカストビーンガムと、硫酸カルシウムと、デキストロースとを高速ミキサ／グラニュレータにおいて２分間乾燥混合に供することによりつくった。チョッパ／インペラを運転しながら、所要量の水を乾燥混合した混合物に加え、更に２分間粒状化した。次に、粒体を、約１０重量％未満（例えば、４−７％程度）のＬＯＤ（乾燥減量）まで流動床乾燥機において乾燥した。次いで、粒体を、２０メッシュスクリーンを使用して粉砕した。実施例１−２の粒体の成分を下記の表１に示す。
【００３９】
【表１】
2005126444.tif 000002
次に、上記のようにしてつくった持続放出賦形剤を、所望量のオキシブチニンＨＣｌとＶ−ブレンダにおいて１０分間乾燥混合した。適宜のタブレット形成用滑沢剤［Ｐｒｕｖ（登録商標）、エドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッドから商業的に入手することができるステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦ］を加え、混合物を更に５分間混合した。この最終混合物を圧縮してタブレット化した。実施例１−２のタブレットの成分を下記の表２に示す。
【００４０】
【表２】
2005126444.tif 000003
次に、実施例１−２のタブレットに関して溶解試験を行なった。溶解試験は、自動化ＵＳＰ溶解装置［パドル（Ｐａｄｄｌｅ）タイプＩＩ、５０ｒｐｍ］においてｐＨ１．５の緩衝液中で行ない、放出された薬剤の量をＵＶ分析または高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により分析した。結果を下記の表３に示す。
【００４１】
【表３】
2005126444.tif 000004
表３に示す結果から、硫酸カルシウムを添加すると、溶解の初期の段階において薬剤放出速度が一層緩慢になることがわかる。放出速度の低下は、製剤に添加される硫酸カルシウムの量が対応して増加するにつれて緩慢になる。
実施例３−４
薬剤：ガム比の影響
実施例３−４においては、持続放出賦形剤を、実施例３−４に記載する手順に従って調製した。実施例４−５の持続放出マトリックスの成分を下記の表４に示す。
【００４２】
【表４】
2005126444.tif 000005
次に、オキシブチニンのタブレットを、実施例１−２に記載の手順に従ってつくった。実施例３−４のタブレットの成分を下記の表５に示す。
【００４３】
【表５】
2005126444.tif 000006
実施例３においては、薬剤：ガム比は約１：１０であった。実施例４においては、薬剤：ガム比は約１：５であった。「ガム」（”ｇｕｍ”）なる語は、合わせた重量のキサンタンガムとローカストビーンガムとを意味するものである。
【００４４】
実施例３−４に従って調製されたタブレットは、次に、実施例１−２に関して上記した手順に従って溶解試験に供した。実施例３−４に関する溶解試験の結果を下記の表６に示す。
【００４５】
【表６】
2005126444.tif 000007
表６に示す結果からわかるように、オキシブチニンの放出の速度は、製剤におけるガムの量が増加するにつれて緩慢になっている。
実施例５−８
微結晶セルロース添加の影響
実施例５−８においては、持続放出賦形剤を、実施例１−２に記載の手順に従って調製した。実施例５−８の持続放出賦形剤の成分を、下記の表７に示す。
【００４６】
【表７】
2005126444.tif 000008
次いで、オキシブチニンのタブレットを、以下の方法に従ってつくった。上記のようにしてつくった持続放出賦形剤を、所要量のオキシブチニンＨＣｌ、デキストロースおよび微結晶セルロースとＢ−ブレンダにおいて１０分間乾燥混合した。適宜のタブレット形成用滑沢剤［Ｐｒｕｖ（登録商標）、エドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッドから商業的に入手することができるステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦ］を加え、混合物を更に５分間混合した。次に、この最終混合物を実施例１−２に記載の手順に従って圧縮してタブレット化した。最終生成物は下記の表８に示す成分を有していた。
【００４７】
【表８】
2005126444.tif 000009
実施例６−９に従ってつくったタブレットに関して、実施例１−２に記載した手順に従って溶解試験を行なった。実施例５−８の溶解試験の結果を表９に示す。
【００４８】
【表９】
2005126444.tif 000010
表９に示す結果からわかるように、製剤の約５重量％として微結晶セルロースを添加すると、オキシブチニンの放出速度がわずかながら減少するとともに、混合物の圧縮率がわずかながら高まる（その結果、タブレットの硬度が一層大きくなる）。
実施例９
エチルセルロースの添加の影響
実施例９においては、持続放出賦形剤を以下の手順に従って調製した。所要量のエチルセルロースをエチルアルコールに溶解した。チョッパ／インペラを運転しながら、キサンタンガム、ローカストビーンガム、デキストロースおよび硫酸カルシウムを高速ミキサ／グラニュレータにおいて２分間混合し、エチルセルロース−エチルアルコール溶液をこの乾燥混合物に加え、次いで、混合物を更に２分間粒状化に供した。粒体を、約１０％未満（例えば、４−７％）の乾燥減量（ＬＯＤ）まで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒体を２０メッシュのスクリーンを通るように微粉砕した。実施例９の持続放出賦形剤と比較例９Ａ（エチルセルロースを含まず）の成分は、下記の表１０に示す通りであった。
【００４９】
【表１０】
2005126444.tif 000011
次いで、オキシブチニンのタブレットを、実施例１−２に記載した手順に従ってつくった。実施例９と比較例９Ａのタブレットの成分は、下記の表１１に示す通りであった。
【００５０】
【表１１】
2005126444.tif 000012
実施例１０および１０Ａに従ってつくったタブレットを、次に、実施例１−２に関して上記した手順に従って溶解試験に供した。実施例９および比較例９Ａに関する溶解試験の結果を下記の表１２に示す。
【００５１】
【表１２】
2005126444.tif 000013
製剤の約５重量％の量のエチルセルロースを添加したところ、オキシブチニンの放出速度が増加した。
実施例１０−１３
処理の影響
実施例１０−１３においては、持続放出賦形剤を、実施例１−２に記載の手順に従って調製した。実施例１０−１３の持続放出賦形剤の成分を、下記の表１３に示す。
【００５２】
【表１３】
2005126444.tif 000014
製剤を、２つの異なる手順に従ってつくった。実施例１０および１２においては、持続放出マトリックスと薬剤とを乾燥混合した。実施例１１および１３においては、持続放出マトリックスと薬剤とを湿潤粒状化に供した。
手順１−実施例１０および１２
上記のようにして得た持続放出マトリックスとオキシブチニンＨＣｌとをＶ−ブレンダにおいて１０分間乾燥混合した。次に、ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、混合物を更に５分間乾燥混合した。次に、混合物を圧縮してタブレットを形成した。
手順２−実施例１１および１３
上記のようにしてつくった持続放出マトリックスとオキシブチニンＨＣｌとを高速ミキサ／グラニュレータにおいて２分間混合した。チョッパ／インペラを運転しながら、所要量の水を混合物に加えた。次に、混合物を更に２分間粒状化した。得られた粒体を、約１０％未満（例えば、４−７％のＬＯＤ）の乾燥減量まで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒体を２０メッシュのスクリーンを通るように微粉砕した。ステアリルフマル酸ナトリウムを粉砕した粒体に加え、混合物をＶ−ブレンダにおいて５分間混合した。次に、得られた製剤を圧縮し、タブレットを形成した。
【００５３】
実施例１０−１３のタブレットの成分を下記の表１４に示す。
【００５４】
【表１４】
2005126444.tif 000015
実施例１０−１３に従ってつくったタブレットに関して、実施例１−２に記載した手順に従って溶解試験を行なった。実施例１０−１３の溶解試験の結果を表１５に示す。
【００５５】
【表１５】
2005126444.tif 000016
表１５の結果からわかるように、ガム：糖比が３：６の持続放出マトリックスの場合には、直接圧縮による処理よりも湿潤粒状化による処理により、オキシブチニンの放出速度はわずかながら早くなっている。５：４のガム：糖比を有する持続放出マトリックスについては、直接圧縮による処理よりも湿潤粒状化による処理により、オキシブチニンの放出速度は緩慢になっている。
実施例１４−１５
タブレットのサイズの影響
実施例１４および１５においては、持続放出賦形剤を、実施例１−２に記載した手順に従って調製した。実施例１４および１５の持続放出マトリックスの成分を下記の表１６に示す。
【００５６】
【表１６】
2005126444.tif 000017
次に、オキシブチニンのタブレットを、実施例１−２に記載の手順に従ってつくった。乾燥した粒体をタブレット化した。実施例１４および１５のタブレットの成分を下記の表１７に示す。
【００５７】
【表１７】
2005126444.tif 000018
実施例１６および１７に従って調製されたタブレットについて、次に、実施例１−２に関して上記した手順に従って溶解試験を行なった。実施例１４および１５に関する溶解の結果を下記の表１８に示す。
【００５８】
【表１８】
2005126444.tif 000019
表１８に示す結果からわかるように、同様の製剤の場合には、タブレットの重量が増加するにつれて、放出速度が低下している。
【００５９】
上記した実施例は、限定を意味するものではない。本発明の多くの他の変更が当業者に自明であり、かかる変更は請求の範囲に含まれるものである。