(57)【要約】  粉末エアロゾル投与装置が、使用者の口腔に挿入されるように構成された吐出口および１つまたは複数のバイパス空気開口部を有するハウジングを備える。ハウジング内のレセプタクル支持部は、粉末医薬製剤を含むレセプタクルを支持する。ハウジング内の穿刺機構は、レセプタクルに１つまたは複数の流入開口部および１つまたは複数の粉末流出開口部を作り出し、粉末流出開口部は、０．２ｍｍ２から４．０ｍｍ２の総面積を有する。使用者が吐出口内を吸入すると、１つまたは複数のバイパス空気開口部およびレセプタクル内を空気が流れてレセプタクル内の粉末医薬製剤をエアロゾル化する。一実施態様では、１つまたは複数のバイパス開口部と、１つまたは複数の粉末流出開口部との流れの相対流れパラメータが、エアロゾル化医薬製剤の流れが所定の吸入流速の実現まで生じないように選択される。
2015500712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用者の口腔に挿入されるように構成された吐出口および１つまたは複数のバイパス空気開口部を有するハウジングと、
粉末医薬製剤を含むレセプタクルを支持することが可能な、前記ハウジング内のレセプタクル支持部と、
前記吐出口と連通しており、エアロゾル化粉末を前記レセプタクルから前記吐出口に輸送するように構成された導管と、
前記レセプタクルに１つまたは複数の流入開口部および１つまたは複数の粉末流出開口部を作り出すための、前記ハウジング内の穿刺機構であって、前記粉末流出開口部が０．２ｍｍ２から４．０ｍｍ２の総面積を有する穿刺機構と
を備え、
使用者が前記吐出口内を吸入すると、前記１つまたは複数のバイパス空気開口部および前記レセプタクル内を空気が流れて前記レセプタクル内の前記粉末医薬製剤をエアロゾル化するように、前記吐出口が前記１つまたは複数の粉末流出開口部および前記１つまたは複数のバイパス空気開口部と流体連通しており、前記１つまたは複数の粉末流出開口部を通る空気流と、ピーク吸入における前記１つまたは複数のバイパス開口部を通る前記空気流との比率が１：１０から１：４０である、粉末エアロゾル投与装置。
【請求項２】
前記１つまたは複数のバイパス開口部と、前記１つまたは複数の粉末流出開口部とを通る前記流れの相対的な流れ抵抗が、前記１つまたは複数の粉末流出開口部を通るエアロゾル化医薬製剤の流れが所定の吸入流速の実現まで生じないように選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記所定の吸入流速が、吸入中のピーク吸気流速の少なくとも５０％である、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記所定の吸入流速が、吸入中のピーク吸気流速の少なくとも６０％である、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部は総面積が０．２ｍｍ２から３．２ｍｍ２である、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部は総面積が０．２ｍｍ２から１．８ｍｍ２である、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部は総面積が０．４ｍｍ２から１．２ｍｍ２である、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部は総面積が約０．５ｍｍ２から約０．８ｍｍ２であり、前記１つまたは複数の粉末流出開口部を通る空気流と、前記１つまたは複数のバイパス開口部を通る前記空気流との前記比率が１：２０から１：３０である、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記レセプタクルをさらに含み、前記レセプタクルが、前記ハウジング内に挿入可能な多層ブリスタパッケージである、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記ハウジングが複数のレセプタクルを含み、各レセプタクルが、前記レセプタクル支持部の、前記吐出口と空気流連通している位置に移動させられてもよい、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
エアロゾル化された用量の粉末の微粒子割合が約４０％を超える、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記穿刺機構が、前記レセプタクルに１つまたは複数の円弧形状の流入開口部を切り取るまたは裂開するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記ハウジングの一部分が別の部分に対して回転させられるとき、前記穿刺機構が前記開口部を作り出す、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
乾燥粉末の医薬製剤をエアロゾル化する方法であって、
１つまたは複数のバイパス開口部と流体連通している吐出口を有するハウジングを設けるステップであって、前記吐出口がレセプタクルとも流体連通しており、前記レセプタクルがエアロゾル化可能な粉末医薬製剤を含む、ステップと、
前記１つまたは複数のバイパス開口部および前記レセプタクルの１つまたは複数の入口を介して空気を流し、かつ、前記レセプタクルの１つまたは複数の粉末流出開口部から外へ空気を流し、それによって、前記レセプタクル内の前記医薬製剤をエアロゾル化するように、前記吐出口を介して空気を引き込むステップであって、前記１つまたは複数の粉末流出開口部が０．２ｍｍ２から４．０ｍｍ２の総面積を有するステップとを含み、
前記１つまたは複数の粉末流出開口部を通る空気流と、前記１つまたは複数のバイパス開口部を通る前記空気流との比率が１：１０から１：４０である、方法。
【請求項１５】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部を通るエアロゾル化医薬製剤の前記流れが所定の吸入流速の実現まで生じない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記所定の吸入流速が、吸入中のピーク吸気流速の少なくとも５０％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記吐出口を介して空気を引き込む前記ステップが、使用者に前記吐出口内を吸入させるステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載のエアロゾル投与デバイスと、
肺送達用のエアロゾル化可能な粉末医薬製剤であって、前記粉末が約２０，０００ｇμｍ２ｓ−１未満の慣性パラメータを特徴とする粉末医薬製剤と
を含み、
前記粉末製剤の送達が、１ｋＰａから６ｋＰａの圧力降下、少なくとも５００ｍＬの吸入体積、およびピーク吸気流の５０％までの約１９０ミリ秒未満の立ち上がり時間である前記使用者の吸入プロファイルに依存しない、粉末エアロゾル投与システム。
【請求項１９】
エアロゾル投与デバイスと、
肺送達用のエアロゾル化可能な粉末医薬製剤であって、前記粉末が約２０，０００ｇμｍ２ｓ−１未満の慣性パラメータを特徴とする粉末医薬製剤と
を含み、
前記粉末製剤の送達が、１ｋＰａから６ｋＰａの圧力降下、少なくとも５００ｍＬの吸入体積、およびピーク吸気流の５０％までの約１９０ミリ秒未満の立ち上がり時間である使用者の吸入プロファイルに依存しない、粉末エアロゾル投与システム。
【請求項２０】
前記粉末医薬製剤が、リン脂質、二価の金属イオン、および活性物質を含み、前記粉末が、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約１から約３０ミクロンの質量中央径、および約１から５ミクロンの空気動力学的質量中央径を特徴とする、請求項１９に記載の粉末エアロゾル投与システム。
【請求項２１】
前記粉末医薬製剤が、分散性強化賦形剤のシェルに囲まれた活性物質のコアを有する微粒子を含み、前記粉末が、１０ミクロン未満のＭＡＤ、および約０．１から約５ミクロンのＭＭＡＤを特徴とする、請求項１９に記載の粉末エアロゾル投与システム。
【請求項２２】
前記粉末が、０．０５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項１９に記載の粉末エアロゾル投与システム。
【請求項２３】
前記粉末医薬製剤が疎水性アミノ酸を含む、請求項１９に記載の粉末エアロゾル投与システム。
【請求項２４】
粉末医薬製剤を含み、エアロゾル投与装置に挿入されるように構成された多層ブリスタパッケージであって、
頂部によって覆われた空洞部を含み、前記空洞部が前記粉末医薬製剤を含み、前記頂部が１つまたは複数の流入開口部および１つまたは複数の粉末流出開口部を有し、前記粉末流出開口部が０．２ｍｍ２から４．０ｍｍ２の総面積を有する、ブリスタパッケージ。
【請求項２５】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部は総面積が０．２ｍｍ２から３．２ｍｍ２である、請求項２４に記載の多層ブリスタパッケージ。
【請求項２６】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部は総面積が０．２ｍｍ２から１．８ｍｍ２である、請求項２４に記載の多層ブリスタパッケージ。
【請求項２７】
前記１つまたは複数の粉末流出開口部は総面積が０．４ｍｍ２から１．２ｍｍ２である、請求項２４に記載の多層ブリスタパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
吸入薬剤送達は、エアロゾル化された医薬製剤が患者によって経口または経鼻で吸入されて、製剤が患者の気道に送達されるものであり、他の形態の薬剤送達に対して特に効果的かつ／または望ましい代替法であることが証明されている。乾燥粉末の医薬製剤をエアロゾル化するデバイスを含む多くのタイプの吸入デバイスが存在する。
【０００２】
あるタイプの乾燥粉末吸入デバイスは、カプセルまたはブリスタパッケージなどの単位用量レセプタクルに保存された医薬製剤をエアロゾル化する。乾燥粉末の医薬製剤の用量または用量の一部はレセプタクルに保存されていてもよく、レセプタクルは、乾燥粉末をレセプタクルから取り出し、医薬製剤をエアロゾル化することが可能なエアロゾル投与デバイスに挿入されてもよい。カプセル型の乾燥粉末吸入器では、粉末のエアロゾル化を効果的に補助するためにカプセル自体が使用されることが多い。
【０００３】
別のタイプの乾燥粉末吸入器では、乾燥粉末は、デバイス内に一体化されているか、またはデバイス内に挿入可能なレセプタクル内に収容されていてもよい。このタイプのデバイスでは、レセプタクルはデバイス内に固定されている。ある特定タイプの挿入可能なレセプタクルはブリスタパックである。ある形態では、ブリスタパックは、粉末をエアロゾル化するために使用者の吸入が使用される受動的乾燥粉末吸入器に挿入可能であり、これの一例は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０１０８０５８号（Ｇｌｕｓｋｅｒら）に記載されている。別の形態では、ブリスタパックは、エアロゾル投与のために追加のエネルギーが使用される能動的乾燥粉末吸入器に挿入可能であり、これには、粉末エアロゾル投与のエネルギーを得るために圧縮空気が解放される米国特許第５，７４０，７９４号に記載のものなどがある。米国特許第５，７４０，７９４号も、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００４】
あらゆるタイプの乾燥粉末吸入器において、使用者に送達される用量のサイズおよび品質は、デバイスから出るエアロゾル化可能な医薬製剤の量および状態に依存する。従来の乾燥粉末吸入器では、エアロゾル化可能な医薬製剤の量および状態は、使用ごとに、かつ／または使用者ごとに変動し得る。たとえば、粉末はしばしば、効果的かつ均一に気道に投与されるには大き過ぎる粒子を形成する凝集体になってレセプタクルから出ることがある。
【０００５】
エアロゾル投与および粉末の解凝集の有効性および均一性は、得られる吸入エネルギーに大部分が依存し、このエネルギーは使用者の吸入によって提供されることが多い。十分に大きい流速がレセプタクル内にない場合、粉末が望ましいサイズの粒子に効果的かつ均一に解凝集されないというリスクが存在する。粉末の浮遊および分散に必要な吸入エネルギーは、製剤の性質、特に、薬剤粒子の担体粒子、吸入器の壁、または他の薬剤粒子に対する粘着力に依存する。
【０００６】
吸入器の誤った使用によって喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および他の呼吸器疾患をもつ患者の疾患管理に及ぼされる悪影響が最近非常に注目されるようになってきた。トレーニングの改良が重要とみなされている。使用説明書に記載されているような文字による指示だけでは不十分とみなされている。音声による指示の方が良いが、これには専用リソースが必要であり、コストの制約がある市場において実現するのは一層困難になりつつある。したがって、必要なのは最低限のトレーニングであり、エアロゾル性能に及ぼす拙い吸入器技術の影響を最小限にする技術改良したデバイスの必要性が存在する。
【０００７】
吸入器過誤のうち、肺への用量送達に実質的に影響し得る場合は重大であると定義される。３８１１名の患者を対象とした大規模な研究では、被検者の約半分が、少なくとも１つのそのような重大過誤を犯したことが判明した。重大過誤は、以下の３つのカテゴリ：（ａ）不使用の過誤、（ｂ）用量調製過誤、および（ｃ）用量吸入過誤に分類することができる。
【０００８】
不使用の過誤はいくつかの多様な要因に関連している。遵守としても知られる服薬コンプライアンスが不十分であることは、すべての治療領域に共通する。不十分なコンプライアンスは、年齢、社会経済的地位、性別、疾患の重症度、死亡リスクまたは疾患についての知識との関連はない。不使用の過誤には、単なる健忘、規則的な投薬をしたがらないこと、規則的な治療の重要性を理解できていないこと、または良好な健康状態である（薬剤が必要なくなった）と感じることが含まれる。不使用の過誤には治療の費用および治療法の複雑さに関係するものも存在し、複雑な治療法には、複数のデバイスから複数の薬剤を１日に複数回吸入することを患者に求めるものもある。単一の吸入器（たとえば、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、ＧＳＫ）における気管支拡張薬および吸入コルチコステロイドを含む固定用量の配合物によって、治療法が簡単になり、それにより患者のコンプライアンスが改善される。１日に１回の薬を含む固定用量の配合物は、この点についてさらに役立つことがある。
【０００９】
用量調製過誤は、吸入されるべき用量を調製するために必要な工程の数および複雑性に関連している。これらの過誤はデバイスに大きく依存している。デバイスの不十分なコンプライアンスは、能力の欠如（すなわち、デバイスを正しく使用できないこと）または工夫の欠如（すなわち、デバイスを正しく使用する能力はあるが、効果的に薬剤を肺に送達させられないやり方で使用してしまうこと）が原因であり得る。それらの最も簡単な形では、デバイスの使用指示は「開ける−吸入する−閉める」であることがあり、ここでは吸入操作で用量調製を開始させる（すなわち、息による駆動）。現在市販されている複数回用量の乾燥粉末吸入器（ＭＤ−ＤＰＩ）では、用量を調製するために追加の工程が必要である。Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）では、これはレバーを動かすことを伴うが、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）では、デバイスをひねる必要がある。最適には、デバイスは、意図した患者集団、用量および療法を考慮に入れて開発されなければならない。たとえば、デバイスを「開ける−吸入する−閉める」という３工程は、嚢胞性繊維症患者へのトブラマイシンの送達については実際的でなく、公称用量が大きいのがその理由である。
【００１０】
用量吸入過誤には、デバイスに依存しない過誤およびデバイス依存性の過誤が含まれる。デバイスに依存しない過誤には、使用指示に関連した過誤（たとえば、吸入前に呼気ができない、息こらえができない、など）が含まれる。実際のところ、これらは観察される最も一般的な２つの重大過誤である。デバイス依存性の過誤には、吸入プロファイルの変化に関連する過誤（たとえば、効果的な粉末解凝集を実現するには低すぎるピーク吸気流速）、レセプタクルの粉末内容物を排出するには少なすぎる吸入体積、または吸入プロファイルとレセプタクルの粉末排出事象の結合が不十分であることが含まれる。
【００１１】
不十分な遵守はすべての治療領域に共通する。不十分な遵守は、用量吸入の単なる健忘、または規則的な投薬をしたがらないこと、規則的な治療の重要性を理解できていないこと、もしくは良好な健康状態である（薬剤が必要なくなった）と感じることなど心理的／認知的要因から生じ得る。視覚的、聴覚的、または他の知覚フィードバックを介して用量が意図された通りに送達されたという確信を得ることが、さまざまな方式の主題となっている。場合によっては、薬理学的効果の迅速な発現によって薬剤送達が直接的に確認される。複数回用量の乾燥粉末吸入器からの吸入コルチコステロイドの送達の場合、状況は遥かに複雑である。この場合、即座の薬理学的効果はなく、知覚フィードバックも制限される。用量確認は、圧力の間接的な測定、またはデバイス内の空気流に依存しなければならない。そのような測定には誤って有効と判断される（ｆａｌｓｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）リスクが伴う。より確実には、吸入器と薬剤の組み合わせ、特に、粒子の送達が流速、立ち上がり時間、吸入体積およびピーク吸気流にほぼ依存しないものによって、遵守またはコンプライアンスの監視を必要とするタイプの患者過誤を実質的に減らすことができる。
【００１２】
吸入プロファイルを規定するパラメータを図１に示す。被検者は横隔膜の筋肉を使って吸入器内に負圧を生じさせる。最大吸気圧（ＭＩＰ）は肺疾患の重症度とは強い相関がない。被検者の年齢、ＭＩＰほどの負圧を発生させることができない最年少と最年長の被検者との方が、良い相関関係が観察される。患者は、デバイス内を強く吸入するように求められたとき、高いＭＩＰ値を発生させることができることもあるが、実際はその後、デバイス内を楽に呼吸する状態に戻ることが多い。
【００１３】
ピーク吸気流速（ＰＩＦ）は、被検者の（たとえば、上記のように強いまたは楽な）吸入行動およびデバイス抵抗に依存する。デバイス抵抗（Ｒ）と、吸入器全体の圧力降下（ΔＰ）と、流速（Ｑ）との関係は、以下の式１で与えられる。
【００１４】
【数１】
2015500712.tif 000003
【００１５】
吸入プロファイルの他のパラメータには、吸入体積（Ｖｉ）、ピークフローの６０％までの立ち上がり時間（ｔ６０）、および総吸入時間（ｔｉ）が含まれる。吸入体積は被検者の年齢および被検者の疾患の重症度によって変動する。デバイスに対する１つの考慮事項は、分散した粉末を気管支の気道に送達するのに十分な吸入体積があることである。これは、粉末レセプタクルの粉末を排出するための空気流と、被検者の口腔咽頭（口腔および咽喉）を越えて薬剤を届けるのに十分な追跡空気とを含む。立ち上がり時間は、ピーク流速に到達する前の、吸入プロファイルの極めて早い段階でレセプタクルの粉末を排出する、ブリスタ型のデバイスなどのデバイスに対する別の考慮事項である。しばしば、粉末の排出はピークフローの前に完了し、最適な分散用エネルギーがデバイス内に実現する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、用量吸入過誤を減らすデバイスまたは微粒子粉末製剤／吸入器デバイスの組み合わせを提供することが望まれる。この点については、ピークフローまでの立ち上がり速度、流速、および吸入体積に関して被検者の吸入プロファイルにほぼ依存しない、患者の肺へのエアロゾル送達を提供することがさらに望まれる。
【００１７】
粉末医薬製剤を均一にエアロゾル化できることも望まれる。ほぼ解凝集された形態に、かつ／または改良されたエアロゾル特徴を有するように医薬製剤をエアロゾル化できることも望まれる。容易に製造可能かつ使用可能なエアロゾル投与デバイスにおいて解凝集および改良されたエアロゾル特徴を保証することがさらに望まれる。粉末エアロゾル投与およびレセプタクル内の排出に対するピーク吸入流の整合の改良をもたらし、それにより、最高吸入流速において排出される粉末の量が増えることになり、結果的に、分散エネルギーが大きくなり、それに付随して肺送達が良好になるエアロゾル投与デバイスを提供することがさらに望まれる。ブリスタ型の受動的乾燥粉末吸入器において上記を達成できることがさらに望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明はこれらの必要性のうち１つまたは複数を満たす。
【００１９】
本発明の一態様では、粉末エアロゾル投与装置が、使用者の口腔に挿入されるように構成された吐出口および１つまたは複数のバイパス空気開口部を有するハウジングを備える。ハウジング内のレセプタクル支持部は、粉末医薬製剤を含むレセプタクルを支持することが可能であり、フィードチューブは、吐出口と連通しており、エアロゾル化粉末をレセプタクルから吐出口に輸送するように構成されている。ハウジング内の穿刺機構は、レセプタクルに１つまたは複数の流入開口部および１つまたは複数の粉末流出開口部を作り出し、粉末流出開口部は、０．２ｍｍ２から４．０ｍｍ２の総面積を有する。使用者が吐出口内を吸入すると、１つまたは複数のバイパス空気開口部およびレセプタクル内を空気が流れてレセプタクル内の粉末医薬製剤をエアロゾル化するように、吐出口は、１つまたは複数の粉末流出開口部および１つまたは複数のバイパス空気開口部と流体連通しており、１つまたは複数の粉末流出開口部を通る空気流と、ピーク吸入における１つまたは複数のバイパス開口部を通る空気流との比率は１：１０から１：４０である。本発明の一実施態様では、１つまたは複数のバイパス開口部と、１つまたは複数の粉末流出開口部とを通る流れの相対的な流れ抵抗が、１つまたは複数の粉末流出開口部を通るエアロゾル化医薬製剤の流れが所定の吸入流速の実現まで生じないように選択される。
【００２０】
本発明の別の態様では、乾燥粉末の医薬製剤をエアロゾル化する方法が、１つまたは複数のバイパス開口部と流体連通している吐出口を有するハウジングを設けるステップを含み、吐出口はレセプタクルとも流体連通しており、レセプタクルはエアロゾル化可能な粉末医薬製剤を含む。方法は、１つまたは複数のバイパス開口部およびレセプタクルの１つまたは複数の入口を介して空気を流し、かつ、レセプタクルの１つまたは複数の粉末流出開口部から外へ空気を流し、それによって、レセプタクル内の医薬製剤をエアロゾル化するように、吐出口を介して空気を引き込むステップをさらに含み、１つまたは複数の粉末流出開口部は０．２ｍｍ２から４．０ｍｍ２の総面積を有する。１つまたは複数の粉末流出開口部を通る空気流と、１つまたは複数のバイパス開口部を通る空気流との比率は１：１０から１：４０である。本発明の一実施態様では、１つまたは複数の粉末流出開口部を通るエアロゾル化医薬製剤の流れは、所定の吸入流速の実現まで生じない。
【００２１】
本発明の別の態様では、粉末エアロゾル投与システムが、エアロゾル投与デバイスおよび肺送達のためのエアロゾル化可能な粉末医薬製剤を含む。粉末は約２０，０００ｇμｍ２ｓ−１未満の慣性パラメータを特徴とする。粉末製剤の送達は、１ｋＰａから６ｋＰａの圧力降下、少なくとも５００ｍＬの吸入体積およびピーク吸気流の５０％までの約１９０ミリ秒未満の立ち上がり時間である使用者の吸入プロファイルに依存しない。
【００２２】
本発明の別の態様では、多層ブリスタパッケージが、粉末医薬製剤を含み、エアロゾル投与装置に挿入されるように構成されている。ブリスタパッケージは頂部によって覆われた空洞部を含み、空洞部は粉末医薬製剤を含む。頂部は１つまたは複数の流入開口部および１つまたは複数の粉末流出開口部を有し、粉末流出開口部は０．２ｍｍ２から４．０ｍｍ２の総面積を有する。
【００２３】
用語
特に断らない限り、以下は、本明細書で使用する用語のうちの一部の一般的な定義である。
【００２４】
本明細書で使用される「有効成分」、「治療有効成分」、「活性物質」、「薬剤」または「原薬」は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としても知られている医薬の有効成分を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「固定用量の配合物」は、ある固定用量で利用可能な単一の剤形に一緒に配合される２つ以上の有効成分を含む医薬製品を指す。
【００２６】
「固形分（Solids Concentration）」は、噴霧乾燥されるべき液体溶液または分散系溶液中に溶解または分散されている有効成分（複数可）および賦形剤の濃度を指す。
【００２７】
「薬物含有率（Drug Loading）」は、製剤の全質量中の質量に対する有効成分（複数可）の百分率を指す。
【００２８】
本明細書で使用される「質量中央径（mass median diameter）」または「ＭＭＤ」は、典型的には多分散系の粒子集団における、すなわち、ある範囲の粒子サイズからなる複数の粒子の中央粒径を意味する。文脈上異なる場合を除き、本明細書において報告されるＭＭＤ値は、レーザの回析（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）によって求めている。
【００２９】
本明細書で使用される「空気動力学的質量中央径（mass median aerodynamic diameter）」または「ＭＭＡＤ」は、典型的には多分散系集団内の複数の粒子の空気動力学的中央サイズを指す。「空気動力学径」は、一般に空気中で粉末と沈降速度が同じ単位密度球の直径であり、したがって、エアロゾル化された粉末または他の分散した粒子または粒子製剤をその沈降動作について特性を決定するのに有用な方法である。空気動力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）およびＭＭＡＤは、本明細書ではＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）を使用してカスケード衝突によって求めている。
【００３０】
本明細書で使用される「放出用量（Emitted Dose）」または「ＥＤ」は、粉末単位からの起動事象または分散事象後の、吸入器デバイスからの乾燥粉末の送達についての指示を指す。ＥＤは、吸入器デバイスによって送達される用量の公称用量または実測用量に対する比率として定義される。ＥＤは実験で求められるパラメータであり、患者の投薬を模倣するセットアップ済みのｉｎ  ｖｉｔｒｏデバイスを使用して求めることができる。ＥＤは時々、送達用量（ＤＤ）と呼ぶこともある。ＥＤは高圧液体クロマトグラフィーなど、薬剤に応じた方法を使用して求めている。
【００３１】
本明細書で使用される「放出粉末質量（Emitted Powder Mass）」または「ＥＰＭ」は、粉末単位からの起動事象または分散事象後の、吸入器デバイスから送達される粉末の質量を指す。ＥＰＭは重量で測定される。
【００３２】
「慣性パラメータ」は、上気道における慣性による衝突を特徴づけるパラメータを指す。パラメータはストークスの法則から導出したもので、ρｄａｅ２Ｑに等しく、ここで、ρは粒子密度であり（エンベロープ質量密度とも呼ぶ）、ｄａｅは空気動力学径であり、Ｑは体積流量である。
【００３３】
本明細書で使用される「微粒子質量（fine particle mass）」または「ＦＰＭ」は、公称用量に対して特定の最小空気動力学的サイズ未満の粉末の質量を意味する。たとえば、ＦＰＭ＜３．３μｍは、３．３μｍ未満の空気動力学的粒子サイズを有する公称用量の百分率を指し、ＦＰＭＳ４−Ｆは、ステージ４、５、６、７およびフィルタでの全質量付着を指す。ＦＰＭ値は、ＡＮＤＥＲＳＥＮ（商標）のカスケードインパクタ、またはＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）のカスケードインパクタのいずれかでカスケード衝突を使用して重量測定によって求める。
【００３４】
本明細書で使用される「微粒子用量（Fine particle dose）」または「ＦＰＤ」は、公称用量に対して特定の最小空気動力学的サイズ未満の有効成分の質量を意味するか、または単純に特定のステージグループの活性物質の質量として表されることがある。たとえば、ＦＰＤ＜３．３μｍは、３．３μｍ未満の空気動力学的粒子サイズを有する公称用量の百分率を指し、ＦＰＤＳ４−Ｆは、ステージ４、５、６、７およびフィルタでの全質量付着を指す。ＦＰＤ値は、ＡＮＤＥＲＳＥＮ（商標）のカスケードインパクタ、またはＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲ（商標）のいずれかでカスケード衝突を使用して薬剤に応じた方法で求める。
【００３５】
「上気道」は、鼻、洞、咽頭、および喉頭を含むヒト組織構造を指す。経口吸入では、口腔咽頭、または口腔咽喉領域とも呼ぶ。
【００３６】
「下気道」は、気管、上部の気管支、および肺を含むヒト組織構造を指す。肺はしばしば気管支の気道と肺胞に下位区分される。
【００３７】
「肺到達用量（Lung Dose）」は、Ａｌｂｅｒｔａの理想化口腔咽喉を越えて到達する有効成分（複数可）の百分率を指す。データは、公称用量または放出用量の百分率として表すことができる。
【００３８】
「受動的乾燥粉末吸入器」は、バルクの粉末を浮遊させ、エアロゾルに分散させるために患者の吸入行動を使用する粉末吸入器を指す。対照的に、能動的乾燥粉末吸入器は、装置の機構をエアロゾルの発生装置の少なくとも一部として使用する。
【００３９】
本明細書で使用される「しわ」は、技術改良した粒子の表面粗度の尺度である。本発明のために、しわは、ＢＥＴ測定によって得られる特定の表面積、ヘリウムによるピクノメータ法によって得られる真密度、およびレーザ回析（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）によって得られる表面／体積比から、
しわ＝（ＳＳＡ・ρｔｒｕｅ）／Ｓｖ
のように計算され、式中、Ｓｖ＝６／Ｄ３２であり、式中Ｄ３２は単位表面積に基づく平均直径である。表面粗度の増加は、粒子間の凝集力を低減し、エアロゾルの肺へのターゲティングを向上させると予想される。肺へのターゲティングの向上は、患者間の変動ならびに口腔咽頭および体循環における薬剤のレベルを低減すると予想される。１つまたは複数の実施形態では、しわ（Ｓｖ）は３から２０、たとえば４から１８、または５から１０、または６から８の範囲内の任意の値であり得る。
【００４０】
本発明のこういった特徴、態様、および利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲、および本発明の例示的な特徴を示す添付の図面に関連してより理解が深まるであろう。しかしながら、その特徴のそれぞれは、特定の図面の状況だけでなく、本発明において一般に使用でき、本発明はこれらの特徴の任意の組み合わせを含むことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】被検者の仮説吸入プロファイルにおける変数の関係を示す概略図である。
【図２Ａ】本発明の実施形態によるエアロゾル投与装置の一実施態様の概略的な断面側面図である。
【図２Ｂ】使用中の図２Ａの装置の概略的な断面側面図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態によるレセプタクルの一実施態様の概略的な斜視図である。
【図３Ｂ】図３Ａのレセプタクルの上面図である。
【図４Ａ】吸入流速を毎分リットルによって表して、２つの装置設計のエアロゾル濃度を吸入流速との関係で示すグラフである。
【図４Ｂ】吸入流速をピーク吸入流の百分率によって表して、２つの装置設計のエアロゾル濃度を吸入流速との関係で示すグラフである。
【図５Ａ】本発明の実施形態によるレセプタクルの代替実施態様の概略的な上面図である。
【図５Ｂ】本発明の実施形態によるレセプタクルの代替実施態様の概略的な上面図である。
【図５Ｃ】本発明の実施形態によるレセプタクルの代替実施態様の概略的な上面図である。
【図５Ｄ】本発明の実施形態によるレセプタクルの代替実施態様の概略的な上面図である。
【図５Ｅ】本発明の実施形態によるレセプタクルの代替実施態様の概略的な上面図である。
【図５Ｆ】本発明の実施形態によるレセプタクルの代替実施態様の概略的な上面図である。
【図５Ｇ】本発明の実施形態によるレセプタクルの代替実施態様の概略的な上面図である。
【図６Ａ】異なる流出開口部サイズによって得られるＭＭＡＤのグラフである。
【図６Ｂ】本発明のさまざまな実施態様を使用して生じさせた粒子の空気動力学的粒子サイズ分布のグラフである。
【図７】本発明を使用して試験した異なる製剤の空気動力学的粒子サイズ分布のグラフである。
【図８】本発明によるエアロゾル投与装置の一実施態様の概略的な分解図である。
【図９Ａ】本発明の一実施態様によるブリスタパッケージレセプタクルの概略的な上面図である。
【図９Ｂ】本発明の一実施態様によるブリスタパッケージレセプタクルの概略的な下面図である。
【図９Ｃ】本発明の一実施態様によるブリスタパッケージレセプタクルの概略的な側面図である。
【図１０Ａ】本発明の実施形態によるエアロゾル投与装置の操作を示す斜視図である。
【図１０Ｂ】本発明の実施形態によるエアロゾル投与装置の操作を示す斜視図である。
【図１０Ｃ】本発明の実施形態によるエアロゾル投与装置の操作を示す斜視図である。
【図１０Ｄ】本発明の実施形態によるエアロゾル投与装置の操作を示す斜視図である。
【図１０Ｅ】本発明の実施形態によるエアロゾル投与装置の操作を示す斜視図である。
【図１０Ｆ】本発明の実施形態によるエアロゾル投与装置の操作を示す斜視図である。
【図１１】本発明の一実施態様に準ずる穿刺されたレセプタクルの入口および流出開口部の上面図である。
【図１２】本発明の一実施態様による流速を示す速度のプロットである。
【図１３Ａ】１ｍｇの粉末充填について異なるサイズの開口部直径に対する流速との関係でレセプタクル粉末保持を示すグラフである。
【図１３Ｂ】２ｍｇ粉末充填について異なるサイズの開口部直径に対する流速との関係でレセプタクル粉末保持を示すグラフである。
【図１４Ａ】平均的なＣＯＰＤ患者、緩やかな立ち上がりプロファイル、および迅速な立ち上がりプロファイルについての代表的な立ち上がりプロファイルのグラフである。
【図１４Ｂ】２つの立ち上がり時間での微粒子質量を示す棒グラフである。
【図１５】さまざまな粒子サイズの６つの異なる粉末密度についてブリスタ内の流速の関数としてブリスタ保持を示すプロットである。
【図１６】さまざまな試験流速での慣性パラメータの関数として、本発明の装置によって送達されるＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）プラセボ粉末の積算質量分布を示すプロットである。
【図１７】流速の関数として、本発明の装置によって送達されるＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）プラセボ粒子に対する空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）および慣性パラメータ（ρｄａｅ２Ｑ）を示すプロットであり、ここで、各ＭＭＡＤ値は、標準偏差を表すエラーバー付きで、３回繰り返した平均を表している。
【図１８】理想化されたＡｌｂｅｒｔａ  ＵＲＴモデル（本明細書における表３のデータ）における慣性パラメータの関数として上気道付着を示すプロットであり、Ａｌｂｅｒｔａの型を使用して以前に得られた点を含む。
【図１９】本発明の装置を介した喘息およびＣＯＰＤの患者についての平均流れプロファイルを示すプロットであり、レーザ測光法によってこれらの流れプロファイルについて得られる粉末排出プロファイルも示されている。
【図２０】全肺付着の関数として肺到達用量の変動を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、エアロゾル投与装置および吸入用の粉末製剤に関する。具体的には、本発明は、多層ブリスタパッケージなどのレセプタクルに含まれる医薬製剤をエアロゾル化することが可能な乾燥粉末エアロゾル投与装置に関する。この装置とプロセスは、吸入用の乾燥粉末の医薬製剤をエアロゾル化することに関して提示されているが、本発明の装置は他のプロセスで使用されてもよく、本明細書に記載の例に限定されるべきではない。
【００４３】
本発明によるエアロゾル投与装置１００を図２Ａに概略的に示してある。エアロゾル投与装置１００は、吸い口１２５を形成している吐出口１２０を含む導管部１１５を備えたハウジング１１０を有する。導管部１１５は、吐出口１２０と流体連通しているフィードチューブを構成していてもよい。粉末医薬製剤１４０を含むレセプタクル１３０を支持するレセプタクル支持部１３５も、ハウジング１１０内にある。粉末医薬製剤は、１つまたは複数の活性物質からなるか、またはそれを含み、エアロゾル化が可能かつ使用者の気道に送達可能なサイズの分離した粉末粒子で作られている。
【００４４】
図示した実施態様では、吐出口１２０は、使用者の口腔に挿入可能となり得る吸い口１２５を形成する大きさおよび形状であり、それによって、使用者は、エアロゾル投与装置１００内に空気の流れを生じさせるために吸い口を介して吸入することができる。別法として、吐出口１２０は使用者の鼻に入るように設計されていてもよいし、アダプタに接続可能であってもよい。別法として、吐出口１２０は、使用者の吸入以外によって空気流が発生させられるように、任意の他の導管または真空源に取り付け可能であってもよい。
【００４５】
粉末医薬製剤１４０を含むレセプタクル１３０は、１つまたは複数の粉末流出開口部１５０および１つまたは複数のレセプタクル入口１６０を備える。レセプタクル１３０内の１つまたは複数の粉末流出開口部１５０は、吐出口１２０につながる導管１１５内のフィードチューブ１７０と連通している。バイパス空気が流れ得る１つまたは複数のバイパス入口１７５も、導管１１５および吐出口１２０と連通している。バイパス空気はレセプタクル１３０をバイパスする装置内の吸入流である。
【００４６】
図２Ｂに示すように、使用者が吸い口１２５を介して吸入する（１８０）とき、真空が発生し、これが１つまたは複数のレセプタクル入口１６０および１つまたは複数のバイパス入口１７５を介して空気を引き込む。これによって、バイパス空気流１８５およびレセプタクル空気流１９０が発生させられる。レセプタクル空気流１９０は、レセプタクル１３０に流れ込む際に、入口１６０を通り、１つまたは複数の流出開口部１５０を通って流れ出る。このレセプタクルの流れはレセプタクル１３０内の粉末１４０を含んで運び、粉末は、レセプタクル流１９０内に分散されたエアロゾル化された医薬の形態になる。空気流によって運ばれるエアロゾル化粉末は、１つまたは複数の流出開口部１５０を通り、次いでフィードチューブ１７０および導管１１５を通って吐出口１２０に送達され、使用者が吸入している間、使用者に投与される。
【００４７】
外部の空気は、２つの主要経路を介して装置内を流れることが可能になる。第１の経路はレセプタクル流１９０であり、１つまたは複数の入口１６０から空気を取り込み、レセプタクルの頂部に形成された中央の穴などの１つまたは複数の流出開口部１５０を介してフィードチューブ１７０内に空気を排出しながらレセプタクル１３０自体を流れる空気流から作られる。この空気のレセプタクル流１９０は、流体化された粉末をレセプタクル１３０から引き込む。次いで、レセプタクル流１９０はフィードチューブ１７０を上り、フィードチューブ１７０にあるオプションのオリフィスを介して使用者の気道に流れ込んで、肺深部に送達される。粉末を載せた空気が１つまたは複数の開口部１５０を介して出ていく際、肺深部での付着に適した細かいエアロゾルを形成するために比較的大きな粒子が流体化され、解凝集される。
【００４８】
第２の経路は、装置の全体的な抵抗を減少させ、使用者の快適性を向上させるように企図されたバイパス空気流１８５から作られる。バイパス流１８５は、粉末分散およびレセプタクル内の空気流を調節する働きも担う。この点に関して、装置の全体的な抵抗は、通常、０．２２（ｃｍＨ２Ｏ）１／２／リットル／分（ＬＰＭ）未満、たとえば、０．１５（ｃｍＨ２Ｏ）１／２／ＬＰＭ未満や、０．１０（ｃｍＨ２Ｏ）１／２／ＬＰＭ未満であり、一実施態様では、０．１５から０．２１（ｃｍＨ２Ｏ）１／２／ＬＰＭ、または０．１６から０．２０（ｃｍＨ２Ｏ）１／２／ＬＰＭ、または０．１７から０．１９（ｃｍＨ２Ｏ）１／２／ＬＰＭの範囲であり得る。別の実施形態では、装置の全体的な抵抗はより小さく、たとえば０．０３から０．１０（ｃｍＨ２Ｏ）１／２／ＬＰＭである。バイパス流抵抗は、デバイス内の流れの特徴を変化させ、バイパス流対ブリスタ流の比を変化させるように調整され得る。
【００４９】
バイパス空気は装置に入り、図２Ａおよび図２Ｂに開口部１７５として概略的に示した複数の穴を通過する。実際の開口部は、装置の他の領域に配置されてもよい。たとえば、バイパス流１８５は、デバイス内を通る、それぞれがレセプタクル１３０をバイパスする１つまたは複数の異なる流路から作られることがある。一実施態様では、バイパス流１８５は、米国特許出願公開第２０１０／０１０８０５８号に記載されているように、エアロゾルの中心フローを集中させる働きもするレセプタクル穿刺機構内の流れを含む。穴の数は１から１０の任意の整数、たとえば１または２または３または４であってもよい。穴の直径は、空気の所要体積を取り入れるのに十分であり、典型的には、０．９ｍｍから２．０ｍｍ、たとえば、０．９ｍｍから１．４ｍｍ、または１．０ｍｍから１．３ｍｍの範囲である。ただし、穴を円形にするのは必須ではないが、円形の穴は製造および構成が比較的容易である。
【００５０】
一実施態様では、装置１００は、装置１００の許容可能または最適な性能を実現するために、漏出経路が最小化および／または最適化されるように構成されていてもよい。エアロゾル性能に貢献するのは、レセプタクル流１９０対全体の流れの比（たとえば、既に検討したように、レセプタクル穿刺機構のバイパス穴のサイズによって調節する）、１つまたは複数の開口部１５０のサイズおよび形状、フィードチューブ１７０のサイズおよび形状、ならびにバイパス流１８５および／またはレセプタクル流１９０のための任意の他の開口部のサイズおよび形状である。非限定的な例として、レセプタクル流とバイパス流の流れの比は、１：１０から１：６０であり得る。別の実施形態において、流れの比は１：１０から１：５０である。別の実施形態において、流れの比は１：１０から１：４０である。
【００５１】
図２Ｂに示されるように、レセプタクル１３０の１つまたは複数の流出開口部１５０のサイズおよび形状を適切に選択することによって、凝集塊１９５を十分なサイズの粒子２００に解凝集させることができ、次いで、使用者が吸入している間に使用者の肺に効果的に投与することができることが発見された。本発明の一態様では、開口部のサイズは、大きい凝集塊に対する物理的障壁の役割を担う必要はない。その代わり、１つまたは複数の流出開口部１５０のサイズおよび形状を調整または構成することによって、レセプタクル流１９０は、望ましい大きさの流速が使用者によって実現されたときに生じるか、または大抵の場合生じるように、使用者が吸入している間に制御することができる。したがって、吸入の開始時、流速が小さく、徐々に上がりつつあるときは、レセプタクル流１９０の流路の流れ抵抗が大きいため、実質的にバイパス流１８５のみが生じている。その結果、吸入の早い段階で生じるエアロゾル投与がほとんどまたは全く起こらない。望ましい大きさの流速、ひいては、望ましい大きさのエアロゾル投与エネルギーのみにおいて、レセプタクル流１９０が生じる。粉末の大半を最大流速および／またはピーク吸入流の５０％を超える流れにおいてエアロゾル化することによって、より多くの粉末１４０がレセプタクル１３０からエアロゾル化され、より大きい分散エネルギーによって、より効果的かつ均一に粉末が適切なサイズの粒子に解凝集され、それによって肺送達が向上する。粉末排出事象の制御によって、デバイス機構と吸気流プロファイルの結合の改良が可能になり、粉末分散が向上し、ピークフローまでの立ち上がり速度に差を生じて肺付着に差が出る可能性が減少する。粉末特性（たとえば主粒子サイズ、密度、しわ）に合わせたレセプタクル流およびバイパス流の制御によって、流速による粉末分散の変化の調整が可能になり、最終的に、ｉｎ  ｖｉｖｏでの流速に依存しないエアロゾルの肺送達が可能になる。
【００５２】
本発明の一実施態様に準ずるレセプタクル１３０の例を概略的な形態で図３Ａに示し、上面図を図３Ｂに示す。図示した実施態様では、レセプタクル１３０はボウル形状を有する。別法として、レセプタクルは、ブロック、立方体、シリンダ、逆ピラミッド、または長細い溝もしくはくぼみなどの任意の他の形状を有していてもよい。レセプタクルは、平らか、または他の形状であってもよい頂部２１０も有する。図示した実施態様では、１つまたは複数のレセプタクル入口１６０および１つまたは複数の流出開口部１５０が頂部２１０に形成されている。
【００５３】
１つまたは複数の流出開口部１５０のサイズおよび形状は、開口部がエアロゾル化された粉末に対する解凝集部として機能できるように設計されている。図３Ａおよび図３Ｂに図示した実施態様では、１つまたは複数の流出開口部１５０は、約０．８ｍｍから約１．２ｍｍの直径を有する概ね円形の単一開口部２２０を含む。既に検討したように、１つまたは複数の流出開口部１５０のサイズおよび形状を適切に選択することによって、吸入の一部の間にレセプタクル流が発生することができ、その結果、改良された解凝集エアロゾル投与が実現され得ることが期せずして発見された。
【００５４】
図４Ａのグラフは、本発明によって実現される望ましい影響を示す。図４Ａは３つの曲線を示す。第１の曲線３１０は代表的なｉｎ  ｖｉｔｒｏの流速を示す。曲線３２０は、ＵＳ２０１０／０１０８０５８に記載されたものなどの、２．５ｍｍの流出開口部直径（すなわち４．９ｍｍ２の面積）を有するデバイスを使用したときの、流速３１０に関連するエアロゾル濃度を示す。曲線３３０は、０．８ｍｍの直径（すなわち０．５ｍｍ２の面積）を有する円形の流出開口部１５０を備えた図３Ａおよび図３Ｂに示すものなどの、本発明によるデバイスを使用したときの対応するエアロゾル濃度を示す。
【００５５】
図４Ａのグラフから分かるように、２．５ｍｍの直径または４．９ｍｍ２の面積の流出開口部では、エアロゾル投与はほぼ吸入の開始時に始まるが、同じバイパス流対レセプタクル流の取り合わせで、より小さい０．８ｍｍの直径（０．５ｍｍ２）の流出開口部では、エアロゾル投与は吸入流速が望ましいレベルに達したときに開始される。このように、エアロゾル投与は、より効果的かつ均一に粉末医薬製剤１４０を解凝集および／または流体化するのに十分な大きさの分散エネルギーをもたらすために吸入流が十分な強さであるときに起こる。したがって、本発明の一実施形態によるエアロゾル投与装置１００を使用することによって、トリガ弁（trigger valve）、閾値弁（threshold valve）、またはエアロゾル投与を遅らせるための他の機構の必要性を減らすか、なくすことができる。
【００５６】
図４Ｂは図４Ａのものと類似のグラフを示すが、ピーク吸気流（ＰＩＦ）の百分率に対する流速を表す。図４Ｂにみられるように、４．９ｍｍ２の開口部におけるエアロゾル投与の開始３２２は、ＰＩＦの５０％未満（図４Ｂに示すように約４０％から約４９％）の流れにおいて始まる。エアロゾル投与の開始３３２は、０．５ｍｍ２の開口部を備える、本発明の実施形態による吸入器デバイスについて示してある。したがって、エアロゾル投与３３２は、流れがＰＩＦの５０％を超えるとき、たとえば図４Ｂに示すようにＰＩＦの約６５％から約６８％を超えるときに起こる。
【００５７】
したがって、本発明の一態様では、１つまたは複数の流出開口部１５０は、使用者の吸入のＰＩＦの少なくとも５０％である望ましい吸入流速でエアロゾル投与が開始され、かつ／または医薬製剤の浮遊が始まるような大きさおよび形状にされている。１つまたは複数の実施形態において、１つまたは複数の流出開口部１５０は、エアロゾル投与および／または医薬製剤の浮遊が、最大吸入流速の少なくとも５５％または６０％または６５％または７０％または７５％または８０％または８５％の吸入流速で始まるような大きさおよび形状にされている。一実施態様では、１つまたは複数の流出開口部１５０のサイズおよび形状は、エアロゾル投与および／または浮遊が少なくともＰＩＦの５０％またはＰＩＦの５５％または６０％または６５％または７０％または７５％の吸入流速の後に始まるように選択される。
【００５８】
図４Ａおよび図４Ｂにもみられるように、望ましい流速でエアロゾル投与が開始されるだけでなく、粉末排出プロセスが長くなり、吸入操作の間に粉末排出プロセスが生じている時間も長くなる。具体的には、２．５ｍｍの開口部でのエアロゾル投与時間３２５は、最初の５０ｍＬの吸入の間に生じる。対照的に、０．８ｍｍの開口部では、エアロゾル投与時間３３５は、２００ｍＬの吸入より長くにわたって生じ、その全体が、２．５ｍｍの開口部のデバイスでのエアロゾル投与のいずれよりも大きい流速にある。したがって、吸入流速のやや平らになっている間に生じるエアロゾル投与プロセスが多くなっている。したがって、粉末排出の結果は、ピークフローまでの迅速な立ち上がり（すなわち、十分に急勾配の吸入流速曲線）を生じさせるための使用者の能力にほとんど依存していない。これは、立ち上がり速度が悪くなっていることがある喘息および／またはＣＯＰＤなどの肺疾患に罹患している使用者にとって特に重要である。本発明では、均一なエアロゾル投与およびその送達が、これらの患者が実現できる吸入の体積および速度にわたって生じる。本発明は、使用者の吸入によって作動させられるが、使用者の呼吸プロファイルにほぼ依存しない効果的なエアロゾル化薬剤送達を実現する。
【００５９】
開口部の面積は１つまたは複数の流出開口部１５０の形状に応じてわずかに変動し得るが、本発明の１つまたは複数の実施形態では、エアロゾル投与の効果的な遅延および／または効果的な解凝集は、１つまたは複数の流出開口部１５０が４．５ｍｍ２以下の面積または４ｍｍ２以下の面積の開口を有するときに実現され得る。１つまたは複数の実施形態では、吐出口における開口部の面積は、３．２ｍｍ２以下、１．８ｍｍ２以下、０．２ｍｍ２から１．８ｍｍ２、または０．４ｍｍ２から１．２ｍｍ２となろう。当業者には認識されるだろうが、本発明による１つまたは複数の流出開口部１５０のサイズおよび形状は、エアロゾル投与デバイスの全体的な寸法および外形に応じて、またバイパス空気流１８５対レセプタクル空気流１９０の相対比率に応じて変化させる必要がある場合もある。上記のサイズは、約５０：１から約１０：１のバイパス空気流対レセプタクル空気流の比率の場合に有利になるように決定したものである。いくつかの実施形態では、バイパス空気流対レセプタクル空気流の比率は４０：１または３５：１または３０：１または２５：１または２０：１または１５：１または１０：１である。
【００６０】
図３Ａおよび図３Ｂの実施態様では、１つまたは複数の流出開口部１５０を円形の単一開口部２２０として示している。本発明による円形の吐出口２２０は、ほぼ円形のときは直径が約２ｍｍ以下であり、楕円形のときは大径が２．５ｍｍ以下である。図５Ａおよび図５Ｂは代替のレセプタクルの上面図であり、１つまたは複数の流出開口部１５０を正方形２３０または長方形２４０として示している。図５Ａの正方形の実施態様では、辺の長さは２ｍｍ以下にすべきである。矩形の実施態様では、長辺の長さは５ｍｍ以下にすべきである。三角形、長円形、楕円形、星形、または任意の他の形状の開口部などの他の形状を追加および／または代替で使用してもよい。いかなる形状が使用されるとしても、各吐出口の開口部の面積は、好ましくは上記の面積の範囲に含まれよう。
【００６１】
代替および／または追加のレセプタクル開口部の形状または構成を図５Ｃから図５Ｇに示してある。これらの実施態様のそれぞれでは、１つまたは複数の流出開口部１５０は複数の開口部を含む。図５Ｃの実施態様では、１つまたは複数の流出開口部１５０は２つの円形の開口部２２０を含む。図５Ｄの実施態様では、１つまたは複数の流出開口部は３つの円形の吐出口２２０を含む。図５Ｅおよび図５Ｆは、正方形または矩形の流出開口部２３０を示す。図５Ｇは、流出開口部形状の組み合わせを示す。
【００６２】
全体的なエアロゾル送達性能は、バイパス流とレセプタクル流の取り合わせとの関係で１つまたは複数の流出開口部１５０の総面積を適切に選択することによって改良できることをさらに発見した。総面積について適切な値を選択することによって、デバイス内の流れのうちレセプタクル流の部分の流れ抵抗を、エアロゾル投与性能を改良するように調整できる。その結果、粉末のエアロゾル投与を、遅らせるか、または望ましい空気流が実現されたときに生じるようにすることができる。したがって、使用者は、レセプタクル１３０内の粉末医薬製剤を適切にエアロゾル化できるだけのエネルギーをもたらすのに十分な高真空を発生させることが要求される。１つまたは複数の十分に小さな流出開口部１５０を作ることによって、トリガ弁および流量調整装置などの流れ制御装置を必要とせずに、均一なエアロゾル投与を維持することができる。したがって、本発明の一実施態様によれば、レセプタクル１３０の１つまたは複数の流出開口部１５０は、１つまたは複数の流出開口部１５０にある開口部のすべての総面積が４ｍｍ２以下の面積になるような形である。１つまたは複数の実施形態では、流出開口部１５０のすべての総面積は、３．２ｍｍ２以下、１．８ｍｍ２以下、０．２ｍｍ２から１．８ｍｍ２、または０．４ｍｍ２から１．２ｍｍ２である。
【００６３】
いくつかの実施態様では、レセプタクル１３０は、エアロゾル投与装置１００と一体化されたチャンバである。この実施態様では、装置は、エアロゾル化可能な医薬製剤１４０をレセプタクル１３０内に事前に含めた単回使用のデバイスであり得る。開口部は、頂部２１０を穿刺して１つまたは複数のレセプタクル入口１６０および１つまたは複数の流出開口部１５０を作成することによって、使用前に作り出すことができる。別法として、１つもしくは複数のレセプタクル入口１６０および／または１つもしくは複数の流出開口部１５０を事前に形成し、使用直前に取り外し可能な封止部によって封止することができる。
【００６４】
本発明の１つまたは複数の実施形態の有効性を図６Ａおよび図６Ｂに示してある。図６Ａは、さまざまなレセプタクル開口部１５０のサイズについてデバイスから排出される粉末の対応するＭＭＡＤのグラフを示す。見ると分かるように、バイパス流とレセプタクル流の流速の所与の比率では、開口部のサイズが小さいほどＭＭＡＤが小さくなり、このことは、小さい開口部サイズを使用したエアロゾル化粉末ほど小さな粒子の濃度が大きく、したがって医薬製剤のうち、より大きな百分率が肺深部に送達可能であることを意味することを示す。図６Ｂは、ＵＳ２０１０／０１０８０５８に記載されているタイプの直径０．７ｍｍ（０．３８ｍｍ２）の開口部、直径０．８ｍｍ（０．５ｍｍ２）の開口部、直径０．８ｍｍ（０．５ｍｍ２）の開口部（下流の解凝集部付き）、１．２ｍｍ直径（１．１３ｍｍ２）の開口部、および直径２．５ｍｍ（４．９ｍｍ２）の開口部（下流の解凝集部付き）を使用した、粒子についての空気動力学的粒子サイズ分布を示す。グラフ中、曲線が左にシフトするほど粒子は吸入可能サイズになってより望ましい。したがって、たとえ下流の解凝集部が存在するときでも、直径２．５ｍｍ（４．９ｍｍ２）の開口部と比較して、それより小さな開口部のすべてが大きな改良をもたらすことが分かる。
【００６５】
図６Ａに示すように、装置１００でのレセプタクル開口部のサイズ変化が粉末分散に及ぼす影響は、さまざまなレセプタクル開口部１５０のサイズについてデバイスから排出される粉末のＭＭＡＤがレセプタクル開口部の直径の減少とともに小さくなることを示す。これは、粉末排出事象と流れプロファイルの関係の結果である。空気動力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）は、事前分離器なしでＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＭＳＰ  Ｃｏｒｐ．、モデル１７０）で求めた。ＡＰＳＤデータは、同じデバイス流速および対応するＥＰＭデータを生成するために使用するサンプリング体積で取得した。各ステージに付着したエアロゾルは、各収集カップ（ＭＳＰ  Ｃｏｒｐ．、Ｐ／Ｎ０１７０−９８−０２１０Ａ−Ｃ）の底面に固定したガラス繊維フィルタの基材（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐ／Ｎ６０１４０、および６１６６３）に集めた。各ステージに付着した粉末質量は、デバイスの作動前後に微量天秤でフィルタを秤量することによって決定した。各ＡＰＳＤ測定には、重量法による定量のためにステージに十分な質量をもたらすため、６つのブリスタ（２ｍｇの充填質量）の作動を必要とした。
【００６６】
図７は、本発明によるデバイスを４つの異なる医薬製剤を使用して試験したときの空気動力学的粒子サイズ分布を示す。各製剤は、活性物質、ジステアロイルホスファチジルコリン、および塩化カルシウムを含んでいた。見ると分かるように、得られたＭＭＡＤおよび粒子サイズ分布は製剤の４つすべてについて望ましい小ささであり、さまざまな製剤の間での適用性を示している。
【００６７】
患者の吸入操作によってエアロゾル投与デバイス１００全体に圧力の低下が生じ、図２Ｂに示されるようにバイパス空気流１８５およびレセプタクル流１９０によって画定される２つの主なフローチャネルを介して、合わさった全空気流が引き込まれる。デバイス１００内の流れ抵抗は、以下の式、
【００６８】
【数２】
2015500712.tif 000004
によって定義され、式中、
Ｒ＝抵抗、ｃｍＨ２Ｏ０．５ＬＰＭ−１
ΔＰ＝差圧低下、ｃｍＨ２Ｏ
Ｑ＝体積流量、ＬＰＭである。
したがって、ＤＰＩの全抵抗は以下の式
【００６９】
【数３】
2015500712.tif 000005
および
【００７０】
【数４】
2015500712.tif 000006
によって求められ、式中、
ＲＴ＝全ＤＰＩ抵抗
ＲＤ＝解凝集部抵抗、たとえば開口部
ＲＰ＝バイパス抵抗
ＲＢ＝ブリスタ抵抗
ＲＬ＝漏れ抵抗
Ｒｌ＝入口抵抗
ブリスタ吐出口の直径が主要解凝集部である場合、ＤＰＩ抵抗は、
【００７１】
【数５】
2015500712.tif 000007
となり、ＲＰ、ＲＢおよびＲＤは、約０．０３〜約０．５０ｃｍＨ２Ｏ０．５ＬＰＭ−１、より好ましくは約０．１２〜約０．３０ｃｍＨ２Ｏ０．５ＬＰＭ−１の吸入器抵抗を実現し、良好なエアロゾル性能を維持するように変化させることができる。相対抵抗は、本明細書に述べるような望ましいエアロゾル投与開始点を実現するように調整および構成することができる。
【００７２】
本発明を例示する特定の吸入デバイス１００の一実施態様の例を次に説明する。この特定の実施態様４００によるデバイス１００を図８の分解図に示してある。デバイス４００は、キャップ４１０、吸い口４１５、圧縮ばね４２０、オプションのディフューザ４２５、穿刺機構すなわちカッタ４３０、軸受４３５、本体４４０、レセプタクルが据えられるトレイ４４５の形態のレセプタクル支持部１３５、エアロゾル投与の前に解凝集を補助するオプションのフリック機構４５０、ベースプレート４５５、およびスリーブ４６０を含む。これらの部品およびその相互作用の詳細は、米国特許出願公開第２０１０／０１０８０５８号（Ｇｌｕｓｋｅｒら）の中でより詳細に論じられている。
【００７３】
本発明のこの実施態様では、図９Ａから図９Ｃに示されるように、レセプタクル１３０は、単位投薬量の粉末医薬を含む、空洞部５１０を備えた多層ブリスタパッケージ５００の形態である。一実施態様では、レセプタクルは、粉末を保持するためのブリスタを含む下部箔層と、下部箔層を覆う上部箔層とを含む。レセプタクル材料の非限定的な例には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５８９，２７５号および同第６，２７０，８６９号に開示されたものが含まれる。適切な箔は、たとえばＡｌｃａｎ  Ｉｎｃ．（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ）から市販されているものであってもよい。ブリスタパッケージ５００は、把持可能なタブ部分５２０と、空洞部５１０を有する前面部分５３０とを含む。ブリスタパッケージの詳細はＵＳ２０１０／０１０８０５８および米国特許第５，７４０，７９４号で論じられており、これらは双方とも全体が参照により本明細書に組み込まれている。本実施態様によるレセプタクルは、直交する３辺を有する後方部分と、切り欠きを有する中央部分と、テーパ状の前面部分とを含む。切り欠きは、たとえばＵＳ２０１０／０１０８０５８に記載の連動システムと相互作用することが可能である。
【００７４】
本発明のこの態様によるエアロゾル投与デバイス４００では、単位用量ブリスタ５００の形態のレセプタクル１３０は、図１０Ａ〜図１０Ｆに示してあるように、吸入デバイス４００の内部に収められるように構成されている。キャップ４１０を外した後、ブリスタパッケージ５００を吸入器４００内に挿入する。吸入器本体および基部などのハウジング１１０の部分同士を正反対の方向に回転させることによって、ハウジング１１０内の穿刺機構が、ブリスタ５００の入口および粉末流出開口部（複数可）を穿刺開口する。図１１は、入口１６０およびレセプタクル流出開口部１５０を示す穿刺されたブリスタパック５００を示す。図１１は、レセプタクル流１９０がブリスタ空洞部に流入する側部開口部入口１６０と、薬剤粉末がブリスタからエアロゾル化および／または流体化されて出てくる流出開口部１５０の開口部中心直径とを示す。患者が吸入器を介して吸入すると、ブリスタを出る粉末が吐出穴穿刺部の先端に衝突して、これにより、衝突を介して補助的な解凝集がもたらされる。この効果は図１２に示してある。したがって、ブリスタ吐出口開口部（複数可）は、望ましい空気速度、たとえば３５、４５、５５または６５ｍ／ｓを実現するサイズになっている。
【００７５】
穿刺機構４３０の形態であるブリスタ開口手段は、ブリスタ５００の入口１６０および粉末流出開口部（複数可）１５０を穿刺開口および／または裂開する。ブリスタ開口手段すなわち穿刺機構４３０は、線細工ばね、または成形プラスチックなどの成形部材であってもよく、さらには、装置の構成要素との一体型部材として形成されてもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ブリスタ５００の１つまたは複数の円弧形状の空気流入開口部１６０を切り取るまたは裂開するために使用される１つまたは複数の歯部を備える穿刺機構は、たとえば、薬剤パッケージ内に速やかに下降し、次いで円弧を通って動き、次いで後退して薬剤パッケージから完全に出るように動作する。この動きは、装置のあるハウジング部品に対して別のハウジング部品を使用者が回したときに装置で生じる。図１１は、この動作のある非限定的な結果を示す。
【００７７】
本発明の別の態様は、レセプタクルの出口開口部から、吸入装置の出口または吸い口の開口部に向けて空気流を導くチューブ部材などのフィードチューブ１７０を含む（図２Ａおよび図２Ｂに概略的に示してある）。いくつかの実施形態では、ブリスタ開口手段または穿刺機構４３０は、フィードチューブの中またはそれに接して配置されていてもよい。
【００７８】
使用中、図２Ａおよび図２Ｂに示した概略的な実施態様のように、外部の空気は、２つの主要経路を介して装置内を流れることが可能になる。レセプタクル流１９０は、空気流入開口部１６０に空気を入れ、中央の穴１５０を介してフィードチューブ内に空気を出しながら、ブリスタ自体を通る。この空気は、流体化された粉末をブリスタ５００から引き込む。次いで、この流れはフィードチューブを上り、オリフィスを介して使用者の肺に流れ込む。バイパス流１８５はバイパス空気のためのものであり、このバイパス空気は、１つまたは複数の実施形態において、装置に入り、デバイスのハウジング内の任意の場所に配置され得る複数の穴１７５を通過し得る。
【００７９】
本発明ではまた、複数のレセプタクルを浮遊位置を越えた先に運ぶ連続ウェブ（たとえば、細片またはディスク）を前進させるための機構において、レセプタクルが支持されている構成が企図される。そのようなデバイスの非限定的な例は米国特許第６，６０６，９９２号に開示されており、その開示内容は全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれている。
【００８０】
別法として、１つもしくは複数の入口１６０および／または１つもしくは複数の吐出口１５０は、エアロゾル投与装置１００への挿入前に、ブリスタパッケージ５００または他のタイプのレセプタクル１３０に事前に形成されていてもよい。別の実施態様では、エアロゾル投与装置は複数回用量の医薬製剤を含む。複数回用量型吸入装置の一例は、全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２０１１／０２２６２４４号（Ｐｅｒｋｉｎｓら）に記載されている。
【００８１】
図１３Ａは、１ｍｇの充填質量についての空洞部５１０内でのブリスタ空気流と粉末保持の関係を示す。図１３Ｂは、２ｍｇの充填質量についての同じプロットを示す。
【００８２】
１つまたは複数の実施形態では、エアロゾル投与装置１００は、送達される用量のサイズとエアロゾル品質の両方において、均一に粉末医薬をエアロゾル化する。粉末品質は、粒子サイズが所与の閾値未満のエアロゾル化粉末の割合を示す微粒子割合（fine particle fraction）、すなわちＦＰＦとして測定することができる。典型的には、主粒子サイズはＦＰＦに使用される閾値よりも大幅に小さい。したがって、ＦＰＦは大抵の場合、浮遊状態もしくは凝集状態、または個々の主粒子もしくは複数の主粒子の凝集体である粒子の百分率分布の関数である。ＦＰＦ（より正確には凝集塊状態）によって測定される優れたエアロゾル品質は、本明細書に記載のデバイスおよび方法によって達成される粉末浮遊および粉末解凝集の関数である。
【００８３】
１つまたは複数の実施形態では、粉末エアロゾル投与／浮遊の効果は吸入流および流速のパターンに依存しない。たとえば、図１４Ａは、平均的ＣＯＰＤの立ち上がり６００、緩やかな立ち上がり６１０、および迅速な立ち上がり６２０についての立ち上がりプロファイルを反映した積算流量プロファイルを示す。本明細書で使用する立ち上がり速度は、吸入流速曲線の最も急な勾配（空気流加速度の最高速度）を有する部分と定義する。図１４Ｂは、直径１．２ｍｍの開口部（１．１３ｍｍ２）での立ち上がりの流れに性能が事実上依存していないことを裏付けるｉｎ  ｖｉｔｒｏのエアロゾルデータを示す棒グラフである。図１４Ｂでは、ピーク吸入流の６０％を達成する２つの異なる立ち上がり時間についての微粒子質量（公称％）を示してある。見ると分かるように、流れ増加の速度（立ち上がり速度）の差は粉末エアロゾル投与に影響しない。
【００８４】
図１５は、さまざまな粉末密度および幾何学的粒子サイズ（７００〜７５０）を有する６つの異なる多孔性粒子粉末製剤について、ブリスタ内の流速の関数としてブリスタ保持の割合を示す。見ると分かるように、ブリスタ保持は、主粒子サイズよりも粉末密度に依存している。高密度粒子について良好なブリスタ排出を実現するためには、ブリスタ内の空気流速を高めるのが望ましい。したがって、本発明は、密度が０．１ｇ／ｃｍ３未満の粉末など、低密度粉末で特に有用である。図１５は、実施例とともに以下でより詳細に論じる。
【００８５】
受動的乾燥粉末吸入器では、粉末の浮遊および分散の有効性および均一性は、使用者による吸入エネルギーおよび粉末の物理化学的性質に大部分が依存している。十分に大きな流速がレセプタクル内にない場合、粉末は、望ましいサイズの粒子に効果的かつ均一に流体化および分散されないことが多い。いくつかの実施形態では、粉末分散の吸入エネルギーは製剤に依存し、したがって、本発明の技術改良した粉末と組み合わせた吸入器デバイスの実施形態は、放出用量性能などの最適な性能をエアロゾル投与装置にもたらす。特に、放出用量は、公称用量の４０％または４５％または５０％または５５％または６０％または６５％または７０％または７５％または８０％または８５％または９０％または９５％より大きくてもよい。
【００８６】
一実施態様では、本発明で使用するための粉末化製剤は、エアロゾル投与および使用者の気道への送達に適した粒子サイズになるように製剤化された乾燥粉末を含む。一実施態様では、粒子は、肺胞への進入が可能になるようにサイズ決めされ、設計されている。いくつかの実施形態では、粒子は２０μｍ未満の質量中央径（ＭＭＤ）の幾何学的サイズである。いくつかの実施形態では、粒子は１０μｍＭＭＤ未満、たとえば、９、８、７、６、５、または４ＭＭＤ未満である。いくつかの実施形態では、粒子は、０．１μｍから５μｍのＭＭＤ範囲である。エアロゾルの粒子サイズ分布は、好ましくは約１．０〜６．０μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、または約１．５〜４．５μｍのＭＭＡＤまたは約１．５〜４．０μｍのＭＭＡＤである。そのような粉末は、米国特許第６，０５１，２５６号；同第６，２５８，３４１号；同第６，５１８，２３９号；同第６，５８２，７２８号；同第６，８３５，３７２号；同第７，３０６，７８７号；同第７，７９０，１４５号；同第７，６２８，９７８号；同第７，８７１，５９８号およびＷＯ９５／２４１８３に記載されており、これらはすべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。本発明によるエアロゾル投与装置での使用にも適する、特に５μｍと１０μｍとの間のＭＭＤを有する大きな軽い粒子が、米国特許第５，８７４，０６４号；同第５，９８５，３０９号；および同第６，５０３，４８０号に開示されており、これらはすべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００８７】
しかしながら、粒子サイズだけではエアロゾル化医薬製剤の効果的な送達が保証されない。レセプタクル充填処理中および保存中、粉末医薬製剤は、図２Ａに示してあるように、塊になる傾向がある。こうして塊になった結果、また、粒子と粒子の相互作用の結果、エアロゾル投与プロセス中、図２Ｂに示してあるように、粒子は集まって凝集塊１９５になることがある。凝集塊は肺に効果的に送達させるには大き過ぎることが多く、通常はエアロゾル投与装置内に留まるか、または使用者の咽喉に衝突する。
【００８８】
いくつかの実施態様では、本発明で使用するための粉末化製剤は、エアロゾル投与および使用者の気道への送達に適した粒子サイズになるように製剤化された乾燥粉末を含む。上気道（ＵＲＴ）には鼻、洞、咽頭および喉頭が含まれ、下気道（ＬＲＴ）には気管、上部の気管支、および肺が含まれる。経口吸入に続くＵＲＴでの粉末付着は、慣性による衝突に左右される。数多くの研究において、ＵＲＴ付着と、慣性パラメータρｄａｅ２Ｑ（ρはエンベロープ質量密度であり、ｄａｅは空気動力学径であり、Ｑは体積流量である）との関係が調べられてきた。ＵＲＴの中で衝突しないエアロゾル粒子は肺に付着すると想定される。送達用量の約４０％未満の平均ＵＲＴ付着を実現するために、慣性パラメータは約２０，０００ｇμｍ２ｓ−１未満にすべきである。一実施態様では、肺付着を最大にするために、慣性パラメータは１０，０００または８，０００ｇμｍ２ｓ−１未満であることが望ましい。本発明に関して、慣性パラメータの目標値の実現は、乾燥粉末の物理化学的特徴の制御およびエアロゾル投与装置内の粉末分散の調整によって達成される。
【００８９】
全肺付着のｉｎ  ｖｉｔｒｏの尺度は、画像化によって得られたヒト上気道の型を使用して提供される。理想化されたＡｌｂｅｒｔａの型は、ｉｎ  ｖｉｖｏで予想される平均ＵＲＴ付着の尺度を提供すると考えられる。ＵＲＴ後部送達は、全肺付着の適正なｉｎ  ｖｉｔｒｏの尺度であると想定される。ヒト上気道の理想化されたＡｌｂｅｒｔａの型におけるＵＲＴ後部付着は、公称用量の５０％を超え、好ましくは公称用量の６０％または７０％を超えるべきである。ＵＲＴの組織構造は、被検者によって著しく異なる。こういった解剖学的な差異が、現在の市販されているエアロゾル製品で観察される肺送達の大きなばらつきの原因の大部分である。
【００９０】
ＬＲＴ（肺）への送達のために、粒子は、３０μｍ未満、好ましくは１０μｍまたは５μｍ未満、最も好ましくは１μｍから５μｍの範囲である主粒子サイズ（レーザ回析による質量中央径（ＭＭＤ））を有するべきである。空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、デバイス抵抗および流速の変化に応じて変動し得る。既に検討したように、ＭＭＡＤが約１．０から約６．０μｍの範囲にあるのが一般に望ましい。
【００９１】
好ましい実施態様では、本発明は、活性物質を含む粉末医薬製剤をエアロゾル化し、その医薬製剤を使用者の気道、より具体的には使用者の肺に送達するシステムおよび方法を提供する。
【００９２】
本明細書に記載の活性物質には、何らかの薬理学的な、しばしば有益な効果をもたらす薬剤、薬物、化合物、組成物またはその混合物が含まれる。本明細書では、それらの用語はさらに、局所的または全身的効果を患者に生じさせる任意の生理学的または薬理学的に活性な物質を含む。本明細書に記載の医薬製剤に取り込ませるための活性物質は、無機化合物であっても有機化合物であってもよく、限定はしないが、以下に作用する薬剤が含まれる：末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血管系、神経部位、神経効果器接合部、内分泌／ホルモン系、免疫系、生殖器官、骨格系、オータコイド系、消化系／排出系、ヒスタミン系、および中枢神経系。適切な活性物質は、たとえば、催眠薬および鎮静薬、精神安定剤、呼吸器薬、喘息およびＣＯＰＤを治療するための薬剤、抗痙攣剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬（ドーパミン拮抗薬）、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不安薬（不安緩解薬）、食欲抑制剤、抗片頭痛薬、筋収縮剤、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ワクチン）、抗関節炎薬、抗マラリア薬、抗嘔吐薬、抗てんかん薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗癌剤、抗血栓剤、降圧剤、心循環器系用薬剤、抗不整脈剤、抗酸化剤、抗喘息剤、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作用薬、利尿薬、脂質調節剤、抗アンドロゲン薬、駆虫薬、抗凝血剤、新生物薬（neoplastics）、抗新生物薬、血糖降下薬、栄養剤およびサプリメント、成長補助剤、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断薬、ならびに造影剤から選択されてもよい。活性物質は、吸入によって投与されるとき、局所的または全身的に作用し得る。
【００９３】
活性物質は、限定はしないが、小さな分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖、ステロイド、生理学的効果を引き出すことが可能なタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などを含むいくつかの構造上の分類のうちの１つに含まれ得る。
【００９４】
一実施態様では、活性物質は、喘息および／またはＣＯＰＤなどの炎症性または閉塞性気道疾患を治療するのに有用な任意の医薬品有効成分を含み得る。適切な有効成分には、サルメテロール、フォルモテロール、インダカテロールおよびその塩などの長時間作用型のβ２アゴニスト、チオトロピウムおよびグリコピロニウムおよびその塩などのムスカリンアンタゴニスト、ならびにブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、モメタゾンおよびその塩を含むコルチコステロイドが含まれる。適切な組み合わせには、（ホルモテロールフマル酸塩とブデソニド）、（サルメテロールキシナホ酸塩とプロピオン酸フルチカゾン）、（サルメテロールキシナホ酸塩と臭化チオトロピウム）、（インダカテロールマレイン酸塩と臭化グリコピロニウム）、および（インダカテロールとモメタゾン）が含まれる。
【００９５】
本発明での使用に適した活性物質の他の例としては、限定はしないが、カルシトニン、アンフォテリシンＢ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレダーゼ、セレザイム、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、α−１プロテイナーゼ阻害物質、カルシトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−１受容体、インターロイキン−２、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、第ＩＸ因子、インスリン、プロインスリン、インスリンアナログ（たとえば、全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９２２，６７５号に記載されているモノアシル化インスリン）、アミリン、Ｃ−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチド含有ソマトスタチンアナログ、バソプレシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン様ペプチドチモシンα１、ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害物質、α−１抗トリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ−４阻害物質、ビスホスホネート、呼吸器合胞体ウイルス抗体、嚢胞性繊維症膜透過性調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）、殺細菌性／透過性増大タンパク質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、１３−ｃｉｓレチノイン酸、マクロライド、たとえばエリスロマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシン、およびスウィノリドＡ；フルオロキノロン、たとえばシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、およびシタフロキサシン、アミノグリコシド、たとえばゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、およびストレプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメタート、ポリミキシン、たとえばポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム；ペニシリンＧ、ペニシリンＶなどのペニシリナーゼ感受性剤を含むペニシリン、ペニシリナーゼ耐性剤、たとえばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリン；グラム陰性微生物活性物質、たとえばアンピシリン、アモキシシリン、およびヘタシリン、シリン、およびガラムピシリン；抗シュードモナスペニシリン、たとえばカルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリン；セファロスポリン、たとえばセフポドキシム、セフプロジル、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セフラジン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカルベフ、およびモキサラクタム、モノバクタム、たとえばアズトレオナム；ならびにカルバペネム、たとえばイミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオネート、アルブテロール硫酸塩、リドカイン、メタプロテレノール硫酸塩、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム、インダカテロール、チオトロピウム、グリコピロニウム、エルゴタミン酒石酸塩、また適用可能な場合、アナログ、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害物質、および上記の薬学的に許容される塩の形態のうちの１つまたは複数が挙げられる。ペプチドおよびタンパク質に関して、本発明は、合成、天然、グリコシル化、非グリコシル化、ペグ化形態、および生物学的に活性な断片およびそのアナログを含むことが意図されている。
【００９６】
本発明で使用するための活性物質はさらに、裸核酸分子、ベクター、随伴ウイルス粒子、プラスミドＤＮＡまたはＲＮＡまたは細胞のトランスフェクションもしくは形質転換に適した、すなわち、アンチセンスを含む遺伝子治療に適したタイプの他の核酸構造として核酸を含む。さらに、活性物質は、ワクチンとしての使用に適した、生きた弱毒化ウイルスまたは死んだウイルスを含んでいてもよい。
【００９７】
医薬製剤中の活性物質の量は、望ましい結果を実現するために単位用量あたり治療上有効な量の活性物質を送達するのに必要な量となる。実際上、この量は、特定の薬剤、その活性、治療されるべき状態の重症度、患者集団、投薬要件、および望ましい治療の効果に応じて大きく変動する。組成物は一般に、いずれの箇所でも約１重量％から約９９重量％の活性物質、典型的には約２％から約９５重量％の活性物質、より典型的には約５％から８５重量％の活性物質を含み、組成物に含まれる添加剤の相対量に応じても変動する。本発明の組成物は、０．００１ｍｇ／日から１００ｍｇ／日の用量、好ましくは０．０１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の用量、より好ましくは０．１０ｍｇ／日から５０ｍｇ／日の用量で送達される活性物質に特に有用である。２つ以上の活性物質を本明細書に記載の製剤中に取り込ませてもよく、「薬剤」という用語の使用では、その薬剤の２つ以上の使用は全く排除されないことを理解されたい。
【００９８】
本発明の実施形態のうちのいくつかでは、レセプタクルの容積、粉末の密度および実現可能な最小充填質量はすべて、製剤中の活性物質の含有率を決定するパラメータである。組成物は一般に、いずれの箇所でも約０．１重量％から約９９重量％の活性物質、典型的には約０．５％から約９０重量％の活性物質、より典型的には約５％から８５重量％の活性物質を含み、組成物に含まれる添加剤の相対量に応じても変動する。
【００９９】
これらの範囲は、活性物質について観察される広範囲の能力を取り込んでいる。たとえば、喘息／ＣＯＰＤ治療薬は一般に極めて能力が強い。市販されている活性物質は、典型的には５００ｍｃｇ（マイクログラム）未満、しばしば１００ｍｃｇ程度、また、５ｍｃｇと同程度の公称用量を有する。技術改良した低密度の粉末では、ブリスタの充填質量は通常約０．５ｍｇから最大約５ｍｇ程度である。０．５ｍｇの充填質量に５ｍｃｇの用量であれは、薬物含有率はちょうど０．１％である。これによって下限が決まる。この範囲の上限は、充填質量の限界（約５ｍｇ）またはそれより多い公称用量を必要とする活性物質によって決まる。
【０１００】
医薬製剤は、活性物質の他に、肺投与に適した１つまたは複数の薬学的賦形剤を場合により含んでいてもよい。これらの賦形剤は、一般に、約５％から約９９．９％の重量％、好ましくは約１０重量％から約９９．５重量％、より好ましくは約１５重量％から約９９重量％の範囲の量が組成物中に存在していてもよい。
【０１０１】
そのような賦形剤は、たとえば活性物質のより効率的かつ再現可能な送達を実現することによって、または乾燥粉末の操作性（たとえば、流動性）を高めてレセプタクルへの粉末の充填を容易にすることによって、活性物質組成の特徴をさらに向上させる働きができる。また、賦形剤材料は、粒子間の凝集力を調節するか、または粒子を肺の特定受容体に向けるために、活性物質の物理的および化学的安定性を向上させるようにしばしば機能することができる。１つまたは複数の賦形剤はまた、製剤中の活性物質の濃度を下げたいとき、増量剤の役割を担うように用いられてもよい。
【０１０２】
エアロゾル投与装置１００のレセプタクルからの流速は、通常１ＬＰＭと１０ＬＰＭとの間である。これらの流速は、市販されているほとんどの吸入器に比べてかなり小さい。ピーク吸気流速を６０ＬＰＭから３０ＬＰＭに下げたとき、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｌ（登録商標）Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）におけるブデソニドの球状化粒子では、全肺付着に２倍の差が観察されている。同様に、喘息治療薬およびＣＯＰＤ治療薬を粗いラクトース一水和物に混ぜた混合物は、一般に、薬剤と担体との間の粘着力を上回るために１０ＬＰＭを超える流速を必要とする。その結果、粒子間の凝集力を低減するように技術改良した粒子が好ましいことが多い。
【０１０３】
本医薬製剤において有用な薬学的賦形剤および添加剤には、限定はしないが、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、非生体高分子、生体高分子、炭水化物、たとえば糖類や誘導糖、たとえばアルジトール、アルドン酸、糖エステル、および糖のポリマーなどが含まれ、これらは単独または組み合わせで存在し得る。適切な賦形剤はＵＳ６，１８７，３４４およびＵＳ６，５８２，７２９に記載されたものであり、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。賦形剤のガラス転移温度（Ｔｇ）は、約３５℃を超え、好ましくは約４０℃を超え、より好ましくは４５℃を超え、最も好ましくは約５５℃を超えていてもよい。
【０１０４】
医薬製剤はまた、緩衝剤またはｐＨ調整剤、典型的には有機酸または有機塩基から調製される塩を含んでいてもよい。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、もしくはフタル酸の有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、またはリン酸緩衝液が含まれる。アミノ酸緩衝液（たとえば、ヒスチジン、グリシン）も適切なことがある。
【０１０５】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤はコアシェル粒子を含み、ここで、粒子のコアは、活性物質（複数可）の化学的および物理的安定性を維持するための１つまたは複数の活性物質および１つまたは複数の賦形剤を含み、粒子シェルは疎水性賦形剤の層で構成され、疎水性賦形剤は、粒子間凝集力の低減を補助する。
【０１０６】
分散性強化剤の適切な例には、２つ以上のロイシン残渣を含むジペプチドまたはトリペプチドが含まれる。適切なのは、グリシン（ｇｌｙ）、アラニン（ａｌａ）、バリン（ｖａｌ）、ロイシン（ｌｅｕ）、イソロイシン（ｉｌｅ）、メチオニン（ｍｅｔ）、プロリン（ｐｒｏ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ）、トリプトファン（ｔｒｐ）、セリン（ｓｅｒ）、スレオニン（ｔｈｒ）、システイン（ｃｙｓ）、チロシン（ｔｙｒ）、アスパラギン（ａｓｐ）、グルタミン酸（ｇｌｕ）、リジン（ｌｙｓ）、アルギニン（ａｒｇ）、ヒスチジン（ｈｉｓ）、ノルロイシン（ｎｏｒ）、およびその修飾形態などのアミノ酸である。特に好ましいペプチドは、ジロイシンおよびトリロイシンである。約４０℃を超えるガラス転移温度を有するジペプチドおよびトリペプチドもまた好ましい。いくつかの実施形態では、表面活性ジペプチドおよびトリペプチドが使用される。
【０１０７】
ガラス形成賦形剤は、非晶質固体の物理的および化学的安定性を向上させるために使用することができる。こういった賦形剤は、極めて強力な活性物質用に製剤中の増量剤として使用されてもよい。適切なガラス形成賦形剤は、炭水化物（たとえば、糖類や誘導糖、たとえばアルジトール、アルドン酸、糖エステル、および糖のポリマーなど）を含み、これらは単独または組み合わせで存在し得る。適切な賦形剤は、全体が参照により本明細書に組み込まれているＵＳ６，１８７，３４４に記載されているものを含む。賦形剤は、約５０℃を超え、しばしば約７０℃を超え、さらには１００℃を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有していてもよい。適切なガラス形成炭水化物の例は、トレハロース（Ｔｇ＝１１７．０℃）およびスクロース（Ｔｇ＝７３．４℃）である。
【０１０８】
非晶質固体中の分子運動を遅くするために、糖とアルジトールの組み合わせが使用できる。トレハロースなどのガラス形成賦形剤は、活性物質を有する硝子体ガラスを形成し、それによって長期の分子運動性（すなわち、いわゆる「α」緩和）を遅くする。しかしながら、局所運動（すなわち、「運動性の島（islands of mobility）」）が依然として残る。これらの局所運動は、「β」緩和またはＪｏｈａｒｉ−Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ緩和と呼ばれる。マンニトール（Ｔｇ＝１１．０℃）、ソルビトール（Ｔｇ＝−３．０℃）、およびグリセロール（Ｔｇ＝−９３℃）のようなアルジトールは、低いＴｇ値を有し、製剤のＴｇを柔軟にするか、または下げる（また、長期の運動性を増加させる）。アルジトールは、局所運動を硬直化または抑制することによって全体的な化学的安定性を依然として向上させることができる。所与の活性物質に対する２つの炭水化物の最適な比率は、過度の実験を行うことなく経験的に決定することができる。
【０１０９】
追加のガラス形成賦形剤には、クエン酸ナトリウム二水和物（Ｔｇ＝１７０．０℃、ｐＨ＞７．０）などの塩、ならびに疎水性アミノ酸およびタンパク質が含まれる。適切なアミノ酸の例には、ロイシン（Ｔｇ＝１４０℃）、ならびにトリロイシン（ｐＨ次第でＴｇ＝７０〜１００℃）などのロイシンを含むジペプチドおよびトリペプチドが含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、アルブミン、たとえばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどが含まれる。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態では、賦形剤はシェル形成賦形剤である。これらは概して、ある程度の表面活性を有した本質的に疎水性のものである。適切な剤の例には、リン脂質、アミノ酸、ペプチド、および脂肪酸石鹸が含まれる。
【０１１１】
天然と合成の両方の源からのリン脂質は、さまざまな量で使用できる。リン脂質が存在するとき、その量はリン脂質の多孔性被覆マトリックスを得るのに通常十分である。一般に、親和性リン脂質には、ゲル−液晶相転移が約４０℃を超える、たとえば６０℃を超える、または約８０℃を超えるものが含まれる。組み込まれたリン脂質は、比較的長鎖（たとえば、Ｃ１６〜Ｃ２２）の飽和リン脂質であり得る。開示されている安定化した製剤において有用な例示的なリン脂質には、限定はしないが、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、および水素化卵または大豆ホスファチジルコリン（たとえば、Ｌｉｐｏｉｄ  ＫＧ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）から入手可能なＥ−１００−３、Ｓ−１００−３）などのホスファチジルコリンが含まれる。天然のリン脂質は低いヨウ素価（＜１０）を有し、好ましくは水素化される。リン脂質は、リン脂質のアシル鎖の流動性を修正するために、場合によりコレステロールと組み合わされてもよい。
【０１１２】
長鎖のリン脂質は、場合により二価の金属イオン（たとえばカルシウム、マグネシウム）と組み合わされてもよい。そのような二価の金属イオンは、ヘッドグループの水和を減少させ、それによってリン脂質のゲル−液晶相転移、および肺内壁の流体に対する粉末の湿潤性を増加させる。多価のカチオン対リン脂質のモル比は、少なくとも約０．０２：１、たとえば約０．０５：１から１：２であり得る。１つまたは複数の実施形態では、多価のカチオン：リン脂質のモル比は０．０５：１から０．５：１である。０．５を超過する金属イオン対リン脂質のモル比は、リン酸基に結合しない遊離金属イオンをもたらし得る。多価金属イオンがカルシウムであるとき、それは塩化カルシウムの形態であり得る。カルシウムなどの金属イオンはリン脂質とともに含まれていることが多いが、必須ではない。いくつかの実施形態では、通常はカルシウム＋＋塩より３〜４オーダー大きいＫｓｐ値をもつため、マグネシウム＋＋塩が使用されてもよい。
【０１１３】
疎水性賦形剤は、長鎖の脂肪酸石鹸も含み得る。アルキル鎖長は、好ましい飽和アルキル鎖を１４〜２２の炭素に加えた長さであり得る。脂肪酸石鹸は、一価の対イオン（たとえば、Ｎａ＋、Ｋ＋）または二価の対イオン（たとえば、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋）を使用し得る。特に好ましい脂肪酸石鹸は、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムである。脂肪酸石鹸の可溶性は、クラフト点を超えて増加させることができる。脂肪酸のカリウム塩は、一般に、最低クラフト点の温度を有し、所与の温度における水溶性が高い。カルシウム塩は最も低い可溶性を有すると予期される。疎水性脂肪酸石鹸は粒子にワックス様被覆を施す。
【０１１４】
疎水性賦形剤はまた、疎水性アミノ酸、疎水性ペプチド、または疎水性タンパク質を含んでいてもよい。特に好ましいのは、アミノ酸ロイシン、ならびにそのオリゴマーのジロイシンおよびトリロイシンである。ヒト血清アルブミンなどのタンパク質も企図される。トリロイシンは、その可溶性プロファイルおよび他の物理化学的性質（たとえば、表面活性、ログＰ）によってコアシェル粒子の形成が容易になるため特に好ましく、ここでは、トリロイシンが、得られる粒子の表面特性および形態を調整する。これらの賦形剤は高いＴｇ値を有し、その結果、粒子のコア中に存在する非晶質固体に負の影響を与えることがない。
【０１１５】
本発明のいくつかの実施形態では、吸入用製剤は、製剤の安定性または生体適合性をさらに強化する添加剤を含み得る。たとえば、さまざまな塩、緩衝剤、界面活性物質、キレート化剤、増量剤、共通イオン、抗酸化剤、標的化剤、および矯味剤が企図される。これらの添加剤の使用は当業者に理解されるはずであり、添加剤の特定の量、比、およびタイプは、過度の実験を行うことなく経験的に決定され得る。
【０１１６】
医薬製剤には、ポリマー賦形剤／添加剤、たとえば、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、たとえばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、フィコール、（ポリマー糖）、ヒドロキシエチルデンプン、デキストリン（たとえば、シクロデキストリン、たとえば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、およびペクチンも含まれ得る。
【０１１７】
本発明の実施形態では、本発明と一緒に使用するための製剤には、たとえば、すべてその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第７，３０６，７８７号；米国特許第７，４４２，３８８号；米国特許第６，０５１，２５６号；および米国特許第６，５１８，２３９号に記載されている、技術改良された粒子製剤が含まれる。これらには、賦形剤を含み、かつ／または粒子を本発明にとって望ましい流速などの比較的遅い流速でエアロゾル化可能にする高い（約２を超える）しわ、高多孔性、および／もしくは疎水性表面を粒子に与えるプロセスで作られる粒子が記載されている。既に検討したように、これらの製剤の特に好ましい賦形剤は、リン脂質、炭水化物、ロイシンやトリロイシンなどのアミノ酸、およびカルシウムなどの金属イオンを含む。
【０１１８】
一実施態様では、乾燥粉末粒子は、０．４ｇ／ｃｍ３未満、または約０．３ｇ／ｃｍ３未満、または約０．２ｇ／ｃｍ３未満、または０．１ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有し得る。いくつかの実施形態では、タップ密度は、デバイス特徴および粉末特性に依存する。装置１００と一緒に使用するための一実施態様では、乾燥粉末は、約０．０５ｇ／ｃｍ３未満、または約０．０４ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有するリン脂質系の多孔性粉末を構成する。
【０１１９】
デバイスおよび／または製剤特徴の技術改良によって、被検者の吸入プロファイルにほぼ依存しない薬剤送達が可能になる。この点については、慣性パラメータが、１ｋＰａから６ｋＰａへの、およびその間の任意の値への、たとえば、１ｋＰａから５ｋＰａ、または１ｋＰａから４ｋＰａ、または１ｋＰａから３ｋＰａ、または１ｋＰａから２ｋＰａの間への圧力降下をカバーする流速の範囲において一定の粉末分散を実現することが望ましい。
【０１２０】
ＰＩＦの増加は、２つの競合する形で全肺付着に影響する。すなわち、（ａ）ＰＩＦの増加は、口腔咽頭における慣性による衝突を増加させ、それによって肺付着を減少させ；（ｂ）ＰＩＦの増加は、粉末分散を増加させ、それによって肺付着を増加させる。球状化粒子（たとえば、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）では、ＰＩＦの増加によって実現される粉末分散の改良が、慣性衝突による損失に勝り、ＰＩＦの増加とともに肺付着の有意な増加をもたらす。類似の傾向は、粗いラクトースとの規則混合物について留意されるが、効果の大きさはそれほどではなく、ある程度はデバイス設計によって軽減できる。
【０１２１】
多孔性粒子は、本装置で使用するとき、ほとんどエネルギーの印加なしで分散し、２つの競合する効果のバランスを取り、広範なＰＩＦにわたって肺付着における非流速依存性をもたらす手段を提供する。
【０１２２】
また、喘息およびＣＯＰＤなどの肺疾患を治療するとき、エアロゾル投与デバイスは、比較的小さなレセプタクル充填質量を均一にエアロゾル化する際に効果的であるべきである。たとえば、一実施態様では、充填質量は約０．３ｍｇから約１０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約５ｍｇの範囲であり得る。喘息／ＣＯＰＤ治療において、公称用量は、約５ｍｃｇから約５００ｍｃｇの範囲であることが多い。したがって、これらの医薬製剤では、粒子における賦形剤の相対部分が極めて大きくなり得る。この高い賦形剤含有率は、表面組成および表面形態が、活性物質以上に賦形剤によって調整できるようになるというさらなる利点を有する。
【０１２３】
１つまたは複数の実施形態では、本発明は、活性物質を患者または被検者に送達するための受動的吸入器デバイスおよび粉末を含む。１つまたは複数の実施形態において、製剤は、活性物質、リン脂質賦形剤、および場合により塩化カルシウムなどの多価金属イオンを含む多孔性粒子（ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）粒子）を含み、粒子は質量中央幾何学的直径が約３．４μｍであり、タップ密度が約０．０４ｇ／ｃｍ３である。製剤は、一実施形態において約０．１７［ｃｍＨ２Ｏ１／２／Ｌ  ｍｉｎ−１］のデバイス抵抗を有する本発明の受動的吸入器によって投与される。本発明の吸入器デバイスで投与される患者間の変動が少ないことと組み合わせた高い肺送達効率の粉末特性によって、吸入操作の差が薬剤送達に及ぼす影響を劇的に低減することができ、したがって、効果および均一性が向上する。喘息／ＣＯＰＤ被検者についての研究では、事実上すべての被検者が１ｋＰａ以上の圧力降下、および少なくとも５００ｍＬの吸入体積を実現できることが示された。ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）プラセボ粒子による「肺到達用量」のｉｎ  ｖｉｔｒｏの尺度は、広い範囲の吸入プロファイルにわたって、シミュレーションした患者吸入プロファイル（流速、吸入体積、および立ち上がり時間）にほぼ依存しないことが判明した。
【０１２４】
このように粉末の浮遊および分散性は、活性物質の性質によってではなく、表面組成および表面形態によって調整される。これは、２つ以上の活性物質の固定用量組み合わせを含む実施形態に特に有用である。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、本発明はしたがってデバイスを含み、肺への進入を可能にするように選択された粒子サイズ、すなわち、３０μｍ未満の質量中央径（ＭＭＤ）、好ましくは２０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満、最も好ましくは５μｍ未満であって、通常は０．１μｍから５μｍの範囲の直径を有する乾燥粉末を含む。これらの粉末の送達用量効率（ＤＤＥ）は、６０％を超え、より好ましくは７０％を超え、より好ましくは８０％を超え、最も好ましくは９０％を超えていてもよく、エアロゾルの粒子サイズ分布は、約１．０〜５．０μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、通常は１．５〜４．５μｍのＭＭＡＤ、好ましくは１．５〜４．０μｍのＭＭＡＤである。これらの乾燥粉末は、約１０重量％未満、通常は約５重量％未満、好ましくは約３重量％未満の含水率を有していてもよい。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、デバイスおよび製剤は、デバイスにおける１ｋＰａから６ｋＰａの範囲の圧力降下にわたって、Ｑの変化の関数として、ρｄ２ａｅＱ＝定数（すなわち、流速に依存しない）を実現する。流速に依存しない肺送達を実現したいときは、一定の衝突パラメータｄａｅ∝Ｑ−１／２を実現するために、空気動力学的粒子サイズ分布がＱの増加とともにより細かくならなければならないというのが１つの結論である。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、デバイスおよび製剤は、ρｄ２ａｅＱ≦２０，０００ｇμｍ２ｓ−１または≦１０，０００ｇμｍ２ｓ−１を実現する。これは平均肺付着が送達用量の約４０％を超えることを保証する。本発明の実施形態では、平均肺付着は、送達用量の５０％または５５％または６０％または６５％または７０％または７５％または８０％または８５％または９０％または９５％を超える。本発明の実施形態では、平均患者間変動は、口腔咽喉における解剖学的な差異に起因する口咽頭フィルタリングに関連する変動を減少させることによって、１０〜２０％未満となる。
【０１２８】
本発明は、患者の吸入プロファイルとの関係でブリスタ排出事象のより効果的なタイミングを可能にする。すなわち、ピークフローまでの立ち上がり時間がエアロゾル性能に及ぼす影響を制限する。喘息およびＣＯＰＤ患者における本装置でのピークフローの６０％までの平均立ち上がり時間（ｔ６０）は、それぞれ約１８０ｍｓおよび１９０ｍｓである。デバイス設計特徴に応じて、粉末は、１００ｍｓ以下の排出時間でブリスタからボーラスとして排出され得る。レセプタクルおよびバイパスの空気流を適切に制御することによって、ブリスタからの粉末の排出すること、および粉末排出事象が生じる時間を延ばすことが可能になる。一実施形態において、排出事象を少なくとも５０ｍｓ、または少なくとも１００ｍｓ遅らせることが有利である。全排出時間を３００ｍｓ超、または５００ｍｓ超に延ばすことも望ましい。
【実施例１】
【０１２９】
本発明によるエアロゾル投与装置での喘息／ＣＯＰＤ患者の吸気流プロファイル。
患者の吸入プロファイルに依存しない肺付着の望ましい目標を実現するために、上記の装置４００によって標的患者集団の吸入プロファイルを求めた。喘息およびＣＯＰＤの７２名の被検者について臨床研究を行った。差圧計に取り付けられた装置４００の吸い口を少なくとも２秒間強く吸うように求めたとき、喘息およびＣＯＰＤの被検者の平均最大吸気圧（ＭＩＰ）値はそれぞれ６．３ｋＰａおよび５．４ｋＰａであった。被検者のおよそ９０％が少なくとも４ｋＰａのＭＩＰを実現することができ、７２名の被検者のうちわずか３名（４歳の喘息患者２名および７９歳のＣＯＰＤ患者１名）が、少なくとも２．４のＭＩＰを実現できなかった。文献では、健常志願者および肺疾患の患者を含めた広範な被検者において、楽な呼吸は約０．５５ＭＩＰで生じるとされている。こうした結果に基づいて、平均喘息／ＣＯＰＤの患者は３．０から３．５ｋＰａ（たとえば、０．５５×６．３ｋＰａ）を楽に吸うことができるはずであり、一方で、曲線の底部の患者はデバイス４００を介して少なくとも１．３ｋＰａを吸うことができるはずである。
【０１３０】
吸い口、抵抗、および流量計を含むデバイス４００のシミュレータによって吸入プロファイルも測定した。患者（ｎ＝７２）の９５％超が、少なくとも１ｋＰａの圧力降下および０．５Ｌを超える吸入体積を実現した。測定微粒子用量または「肺到達用量」がｉｎ  ｖｉｔｒｏの標準的なエアロゾル検査条件（ΔＰ約４ｋＰａ、Ｖｉ約２，０００ｍＬ）と等しくなければならないｉｎ  ｖｉｔｒｏのエアロゾル試験についての本実施例での下限目標として、１ｋＰａおよび０．５Ｌの値を選択している。本明細書での目的のために、等しいとは、４ｋＰａの圧力降下における値の±１５％以内と定義する。
【実施例２】
【０１３１】
技術改良した粉末の調製
Ｐｌａｃｅｂｏ  ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ（商標）粉末（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）を、特注噴霧／収集ハードウェアを備えたＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１スケールの噴霧乾燥器で水中油型エマルションを含む供給原料を噴霧乾燥することによって製造した。多孔性粒子は、ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスのスポンジ様形態の特徴を示す。粒子は、２：１のモル比のジステアロイルホスファチジルコリン対塩化カルシウムで構成されている。粒子のサイズおよびタップ密度を、噴霧化条件、乾燥速度、供給原料の固形分、およびエマルション中の油の体積分率によって調整する。油相はペルフルオロオクチルブロミドで構成されている。
【０１３２】
【表１】
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【０１３３】
主粒子サイズ分布をレーザ回析によって決定した。粉末サンプルは、ＲＯＤＯＳ／Ｍ乾燥粉末分散ユニット（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）を備えたＨＥＬＯＳユニット（Ｒ２レンズを備える）を含むＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｏａｓｉｓの計器を使用して測定した。サンプルをガラスバイアルに充填し、ＡＳＰＩＲＯＳのマイクロ投薬粉末供給器によって計器に導入した。以下の設定値はサンプルの分析に適用した：約１０ｍｇのサンプル質量、約１％の光学濃度、約４バールの駆動圧力。１０ｓにわたってデータを収集した。フラウンホーファーモデルを使用して粒子サイズ分布を計器ソフトウェアから計算した。測定ごとに計３回実験を反復した。
【０１３４】
タップ密度は、マイクロスパーテルを使用して円筒形空洞部を充填（単軸圧縮、ＵＣセル、既知の容積）するために必要な粉末の質量を測定することによって求めた。作業台の上でサンプル保持器を軽くタップした。サンプル体積の減少に合わせて粉末をセルにさらに添加した。空洞部が充填され、タップしても粉末床が固まらなくなるまで、タップおよび粉末追加の工程を繰り返した。
【実施例３】
【０１３５】
噴霧乾燥した粉末を単位用量のレセプタクルに充填
噴霧乾燥した粉末を、自社の容積測定型ドラム充填器（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｃａｒｄ  Ｆｉｌｌｅｒ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）によって上下箔ブリスタに充填した。充填器の重要な要素には、正確な容積の円筒形空洞部の列を備えた回転式金属ドラムの上に、均質で十分に流体化された粉末床を作製するために使用される粉末供給槽が含まれる。裏にフィルタの付いた空洞部の底部に真空を印加することで、空洞部に入れる正確な容積の粉末の計量が可能になる。次いでドラムを回転させ、圧力を印加して、圧縮された粉末パックをドラムの下に配置された箔ブリスタの列の中に放出する。次いで、箔の蓋材をブリスタ空洞部に熱融着させる。公称充填質量は１ｍｇから２ｍｇであり、ＲＳＤは４％未満であった。充填したブリスタを超音波エネルギーのパルスで調整して、パックを再分散させた。
【実施例４】
【０１３６】
粉末特性がレセプタクルからの粉末排出に及ぼす影響
図１５は、６つの異なるＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプラセボ製剤（７００〜７５０）について、ブリスタ内の流速の関数としてブリスタ保持％を示す。粉末浮遊に有意な差が、主粒子サイズ、タップ密度、およびブリスタ内の流速の変化の関数として観察される。ＱＢ＝１−１０Ｌ  ｍｉｎ−１では、ｘ５０＜２．５ミクロンのとき、またはタップ密度が０．０４ｇ／ｃｍ３を超えるとき、ブリスタ保持の有意な増加が観察される。ほんのわずかな効果が、２．５≦ｘ５０≦４．２ミクロンの主粒子サイズで認められる。ブリスタ内の有意な粉末保持および粉末製剤間の目立つ差が、ＱＢ＜１Ｌ  ｍｉｎ−１において観察される。より高密度の粉末（たとえば、微粉化薬剤混合物または球状化粒子）では、エアロゾル投与装置１００におけるブリスタからの粉末排出が不十分になろうことがこれらの結果から結論付けることができる。したがって、１０Ｌ  ｍｉｎ−１未満の流速で効果的に流体化および分散させることができるより低密度の技術改良した粒子が好ましい。
【０１３７】
本発明の実施形態による受動的ブリスタ吸入器デバイス（たとえば吸入器４００）からの放出粉末質量（ＥＰＭ）を重量測定によって決定した。ＥＰＭデータは、約３５Ｌ  ｍｉｎ−１の流速に対応する４ｋＰａの圧力降下において収集した。サンプリングした空気の体積は２Ｌであった。吸入器から放出した粉末はフィルタ（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐ／Ｎ６１６３１）に収集し、その質量は微量天秤を使用して求めた。
【実施例５】
【０１３８】
デバイス４００における技術改良した粒子に依存しない流速
デバイス４００で投与したＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプラセボ粉末（ロット７）の放出粉末質量および空気動力学的粒子サイズ分布をＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒで評価した（表２ならびに図１５および図１６に示す）。表２は、放出粉末質量（ＥＰＭ）、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、ならびにステージグループＳ３−ＦおよびＳ４−Ｆについての微粒子質量（ＦＰＭ）を含む、エアロゾル性能のさまざまなｉｎ  ｖｉｔｒｏの尺度を示す。慣性パラメータρｄ２Ｑも示してあり、ρは粒子質量密度、ｄは空気動力学径、Ｑは流速である。この単一のパラメータは、口腔咽喉における慣性による衝突に対する流速と粒子サイズの組み合わせ効果を取り込んでいる。データは、吸入器における１、２、４、および６ｋＰａの圧力降下に対応する１８Ｌ  ｍｉｎ−１から４６Ｌ  ｍｉｎ−１の流速の変化の関数として示している。ＥＰＭは、１８Ｌ  ｍｉｎ−１における８０％から４６Ｌ  ｍｉｎ−１における８６％（１ｍｇの充填質量）に増加する。これは、流速が高まった際の改良された粉末浮遊およびブリスタ排出を反映している。
【０１３９】
試験したさまざまな流速についての積算空気動力学的粒子サイズ分布のプロットを図１６に示す（２ｍｇの充填質量）。分布は、空気動力学径の関数としてではなく、慣性パラメータρｄａｅ２Ｑの変化の関数としてプロットしている。これは、流速変化がＵＲＴにおける慣性衝突に及ぼす影響をより反映する。これは本質的に、さまざまなインパクタのステージでの粉末の積算分布のプロットであり、慣性パラメータの最高値はステージ１での付着に対応する。積算分布においてほとんど変化が観察されなければ、さまざまなステージでのインパクタの慣性による衝突は流速に依存しないということになる。
【０１４０】
これを、「吸入可能」なステージグループ（たとえば、Ｓ３−Ｆ、Ｓ４−Ｆ）について粉末付着に統計学的な有意差がないことでさらに示す。４ｋＰａの標準的な圧力降下（Ｑ＝３７Ｌ  ｍｉｎ−１）における平均ＦＰＭＳ４−Ｆは、公称用量の４６．１％であった。６ｋＰａ（Ｑ＝４６Ｌ  ｍｉｎ−１）では、平均ＦＰＭＳ４−Ｆは４５．３％、すなわち、４ｋＰａで得られた値より１．７％低かった。同様に、２ｋＰａの圧力降下（Ｑ＝２６Ｌ  ｍｉｎ−１）では、平均ＦＰＭＳ４−Ｆは４５．２％、すなわち、４ｋＰａにおける値より２．０％低かった。ちょうど１ｋＰａ（Ｑ＝１８Ｌ  ｍｉｎ−１）の圧力降下でさえ、４２．７％のＦＰＭＳ４−Ｆが得られた。これは、４ｋＰａにおけるこの測定値に対して７．４％の低下に相当する。Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒの一方向ＡＮＯＶＡ分析に関しては、試験した圧力降下のいずれにも統計学的な差はない。類似の結果がＦＰＭＳ３−Ｆについて得られる。
【０１４１】
１つまたは複数の実施形態において、流速に依存しない肺送達は、空気動力学的粒子サイズ分布（たとえばＭＭＡＤ）をＱパラメータとともに調整することによって実現できる。したがって、空気動力学的粒子サイズ分布は、Ｑが増加するにつれて細かくなる。図１７は、ＭＭＡＤ対Ｑのプロットを示す。ＭＭＡＤ値は、４６Ｌ  ｍｉｎ−１における２．９μｍから１８Ｌ  ｍｉｎ−１における４．８μｍに増加した。優れた適合度が、ＭＭＡＤ∝Ｑ−０．５について観察される。したがって、ＭＭＡＤとＱの依存関係によって、流速が高まった際に予期されるＵＲＴ衝突の増加が、事実上埋め合わせされる。
【０１４２】
図１７には、慣性パラメータρｄａｅ２Ｑのプロットも流速の関数として示してある。慣性パラメータは、ｄａｅ＝ＭＭＡＤについて計算する。取得したρｄａｅ２Ｑの値は、流速には依存しておらず、図１６に示した積算分布と一貫している。
【０１４３】
流速の変化の影響を、理想化されたＡｌｂｅｒｔａ  ＵＲＴモデルを使用してさらに評価した（表３）。理想化されたＡｌｂｅｒｔａの型は、吸入されたエアロゾルの平均ＵＲＴ付着のモデルを提供するように設計した。理想化されたＡｌｂｅｒｔａの型の決定は、磁気共鳴イメージングで得られた実際的なＵＲＴ幾何構造での一連の付着研究に基づいて行った。ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプラセボ粒子のＵＲＴにおける付着は、１６Ｌ  ｍｉｎ−１から４０Ｌ  ｍｉｎ−１の範囲の圧力降下にわたって少なく（公称用量の約１３〜１５％）、均一であった（表３）。「肺到達用量」（すなわち、ＵＲＴ後部フィルタへの付着）の観察される差のほとんどは、流速の減少につれて観察されるＥＰＭのわずかな低下の結果である。４ｋＰａのベースラインからの１ｋＰａと６ｋＰａにおける「肺到達用量」の差の大きさは６．７％である。これは等しい結果とみなされる。
【０１４４】
ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプラセボ粒子で達成されるρｄａｅ２Ｑの値について観察されるＵＲＴ付着の大きさは、理想化されたＡｌｂｅｒｔａのＵＲＴを使用した口腔咽喉付着についての以前の研究と一貫している（図１８）。さまざまな流速における点のクラスタリングは、慣性衝突パラメータにおけるＱの変化との一貫性を示している。理想化されたＡｌｂｅｒｔａの型からの「肺到達用量」は多い（すなわち、公称用量の７０〜８０％）。
【０１４５】
デバイス４００においてＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅのプラセボ粒子について示したｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果は、１ｋＰａから６ｋＰａの圧力降下にわたって流速に依存しない肺付着と一貫している。これは喘息／ＣＯＰＤ患者の９０％超を包含する。これは、粉末特性と、デバイス４００のレセプタクル流出直径と、レセプタクルおよびバイパスの流れとを調整することによって実現した。
【０１４６】
【表２】
2015500712.tif 000009
ＥＰＭ試験を１ｍｇの充填質量で実施した；ＡＰＳＤ試験を２ｍｇの充填質量で実施した
ＭＭＡＤを直径として使用して衝突パラメータを計算した；質量密度は１．０ｇ  ｃｍ−３に等しいと仮定する
使用したデバイス４００の吸入器の平均抵抗は、０．１７ｃｍＨ２Ｏ１／２ＬＰＭ−１であった
【０１４７】
Ａｌｂｅｒｔａの型は、立体造形法によってＡｃｃｕｒａ（登録商標）６０のプラスチックから製造した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの「肺到達用量」の決定のために、４７ｍｍの特注フィルタ保持器（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎａｌｇｅｎｅ  Ｐｏｌｙｓｕｌｆｏｎｅ  Ｈｏｌｄｅｒ）をＡｌｂｅｒｔａの型の下流に配置した。Ｔｗｅｅｎ２０とメタノールを等しく含むポリソルベート湿潤剤（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓカタログ番号８１７００７２）を使用して、Ａｌｂｅｒｔａの型の内壁を被覆した。
【０１４８】
【表３】
2015500712.tif 000010
ＥＰＭ試験を２ｍｇの充填質量で実施した；ＡＰＳＤ試験を２ｍｇの充填質量で実施した
使用したデバイス４００の吸入器の平均抵抗は、０．２０ｃｍＨ２Ｏ１／２ＬＰＭ−１であった
【実施例６】
【０１４９】
立ち上がり速度がエアロゾル性能に及ぼす影響
装置４００では、粉末の排出はブリスタパッケージレセプタクル吐出穴直径およびレセプタクル内の空気流速度によって調整する。１．２ｍｍのレセプタクル穴は、市販されているＴＯＢＩ（登録商標）Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）デバイス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）においてヒプロメロースカプセルに開けられる穴と類似している。ｉｎ  ｖｉｔｒｏのエアロゾル性能に及ぼす立ち上がり速度の有意な影響がないことを表４に示す。ＰＩＦの６０％を実現するための時間として表される「緩やかな」立ち上がり速度は、喘息／ＣＯＰＤ患者において観察された平均立ち上がり速度より約１８〜２５％遅く、「迅速な」立ち上がりは、平均立ち上がり速度より４２〜４５％速かった。ＥＰＭ、ＭＭＡＤ、ＦＰＭＳ３−Ｆ、ＦＰＭＳ４−Ｆまたはｄａｅ２Ｑにおける有意な差は、緩やかな立ち上がり速度と迅速な立ち上がり速度については観察されなかった。
【０１５０】
【表４】
2015500712.tif 000011
ＥＰＭ試験を１ｍｇの充填質量で実施した；ＡＰＳＤ試験を２ｍｇの充填質量で実施した
ＭＭＡＤを直径として使用して衝突パラメータを計算した；粒子密度は１．０ｇ  ｃｍ−３に等しいと仮定する
使用したデバイス４００の吸入器の平均抵抗は、０．１７ｃｍＨ２Ｏ１／２ＬＰＭ−１であった
【実施例７】
【０１５１】
吸入体積
デバイス４００の吸入器シミュレータによる喘息患者およびＣＯＰＤ患者についての平均流れプロファイルを図１９に示す。平均ＰＩＦ値は、喘息患者およびＣＯＰＤ患者についてそれぞれ３８Ｌ  ｍｉｎ−１および３４Ｌ  ｍｉｎ−１であった。これは、約４ｋＰａの圧力降下に対応する。平均吸入体積は、２．０Ｌを上回った。喘息患者およびＣＯＰＤ患者の平均ｔ６０値は、それぞれ１８０ｍｓおよび１９０ｍｓであった。
【０１５２】
吸入体積の変化が用量吸入過誤に及ぼす影響を評価するためには、デバイスから粉末を排出するための時間枠を評価しなければならない。これは、レーザ測光法を使用して成し遂げる。本実験では、目標呼吸プロファイルをシミュレーションし、流路に位置するレーザビームを使用してエアロゾルの光学密度の変化を測定することによって、デバイスからの粉末排出を評価する。ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプラセボ粉末のデバイス４００からの排出プロファイルを、図１９の呼吸の研究で求めた平均吸入プロファイルに関して示す。粉末の排出は患者の吸入の極めて早い段階で生じて、約３５０ｍＬの吸入体積に至る。口腔咽頭を越えてエアロゾルを誘導気管内に押しやるために追加の１５０ｍＬの吸入体積が必要であると仮定すると、ブリスタの内容物を肺に効果的に送達するためには、わずか約５００ｍＬの吸入体積が必要である。上記のように、事実上すべての喘息／ＣＯＰＤ患者が、少なくとも０．５Ｌの吸入体積を実現できる。したがって、患者間の吸入体積の差が装置４００での肺の薬剤送達に大きな影響を及ぼすとは考えにくい。
【０１５３】
ブリスタからの粉末放出の排出プロファイルをレーザ測光法によって評価した。レーザ測光器は、吸入器の吸い口のすぐ下流で放出エアロゾルの流路と交差するレーザ光シートを発生させる。放出されたエアロゾルボーラスによって生じるレーザシートの陰りが光検出器によって検出される。光検出器の応答は陰りに対して直線的であり、応答をエアロゾル濃度に変換するためにベールの法則を用いる。エアロゾル放出による信号強度は、幅がエアロゾル放出プロセスの継続時間に対応する電圧パルスとして観察される。
【実施例８】
【０１５４】
ＵＲＴにおける粒子のフィルタリングに関連する変動
経口吸入中のｉｎ  ｖｉｖｏの変動を制御する重要な要因は、ＵＲＴの組織構造における生物学的な差異である。７１γシンチグラフィー研究からの肺付着データが、ＢｏｒｇｓｔｒｏｍおよびＯｌｓｓｏｎによってレトロスペクティブに解析され、このデータでは、全肺付着が送達用量の４０％を超えたときに患者間変動の大きな減少を示していた。微粉化薬剤を含む現在市販されている喘息／ＣＯＰＤの乾燥粉末吸入器での平均肺付着は、通常１０〜３０％の範囲である。これは、３０％から５０％の肺付着における平均ＲＳＤ値をもたらす。対照的に、カプセル型の吸入器から送達される多孔性粒子は、ちょうど１０〜２０％のＲＳＤ（４０〜７０％の肺付着）を示す。
【０１５５】
図２０は、全肺付着の関数として肺到達用量の変動をプロットしている。線はＢｏｒｇｓｔｒｏｍデータに対する適合度を表す。三角形は、健常志願者においてカプセル型のデバイスで送達される多孔性粒子製剤についてのｉｎ  ｖｉｖｏのγシンチグラフィー結果を表す。７つの研究の平均変動はちょうど１２％である。最後に、枠は、表２の理想化されたＡｌｂｅｒｔａの口腔咽喉から得られた肺付着データの範囲を表す。Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ／Ｏｌｓｓｏｎのデータに対する適合度を使用すると、いくつかの実施形態では、デバイス４００とＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ粉末製剤の組み合わせで、約８〜１５％、たとえば９〜１３％または１０〜１２％の肺付着のｉｎ  ｖｉｖｏの変動がある。
【実施例９】
【０１５６】
ＣＯＰＤ患者の吸入プロファイルシミュレーション
シミュレーションした吸入プロファイル（表５）の範囲についてＡｌｂｅｒｔａの型のモデルで試験を実施した。シミュレーションした患者吸入プロファイルは、特注呼吸シミュレータシステムを使用して生成した。呼吸シミュレータはコンピュータ制御される比例電磁弁を備える。システムが真空源に接続されているとき、弁を開くのは、流れプロファイルのライブラリから選択される患者流速プロファイルを再生するように制御して実施できる。個々のプロファイルは、呼吸の研究（実施例１）における被検者のものであり、ＣＯＰＤ患者について予想されるプロファイルの範囲をカバーし、約１ｋＰａから約６ｋＰａにわたるように選択した。圧力降下が約１ｋＰａの患者の吸入プロファイルも、吸入体積が小さく（＜０．５Ｌ）、立ち上がり時間が極めて長い（ｔ６０＝５１０ｍｓ）。したがって、このプロファイルは、吸入プロファイルを含む重大な特徴のすべてについての最悪のシナリオを表す。それでもなお、理想化されたＡｌｂｅｒｔａのＵＲＴモデルにおける平均フィルタ付着（ＵＲＴ後部）は依然として高く（公称用量の６０％超）、選択した４ｋＰａのプロファイルからは約１３．０％の低下である。
【０１５７】
【表５】
2015500712.tif 000012
肺到達用量の各値は３回の実施平均±１ＳＤである
肺到達用量はフィルタに付着した用量を表す
【０１５８】
まとめると、これらのデータは、本発明の多孔性粒子／吸入器デバイスの組み合わせによって、喘息／ＣＯＰＤ被検者の吸入プロファイルにほぼ依存しない肺送達が実現できるという確信をもたらす。いくつかの実施形態では、流速目標はＭＭＡＤ∝Ｑ−０．５、またはＭＭＡＤ∝Ｑ−０．６９（口腔咽喉内の乱流に相当）であってもよい。
【０１５９】
１つまたは複数の実施形態では、多孔性粒子の粉末分散とＱの変化の依存関係は、デバイス特徴（たとえば、ブリスタ穴の直径、ブリスタ内の流速、バイパス内の流速、デバイス抵抗）の調整を粉末特性（たとえば、幾何学的サイズ、密度、多孔性）の最適化と併せて行って、本発明の多孔性粒子／吸入器デバイスの組み合わせにおいて調整することができる。たとえば、図１５は、多孔性粒子の密度の変化がブリスタからの排出に及ぼす影響を示す。粉末の密度を高めると、粒子間の凝集力が上昇することになり、粉末浮遊の減少によってブリスタ保持の増加を招く（すなわち、吸入器内に発生させられる揚力は、粉末を浮遊させるだけの大きさではなくなっている）。これはまた、粉末分散も吸入器内の揚力および抗力に影響を受けるので、粉末分散とＱの関係にも影響を及ぼす。波形粒子を含む製剤では、表面の粗さまたはざらつきの程度が、粒子間の凝集力および得られる粉末の浮遊および分散性を修正する上で重要である。抗力および揚力も、デバイスの特徴（たとえば、ブリスタ内流速、ブリスタ穴直径、バイパス空気対ブリスタ流の比率、図１３）を変化させることによって操作できる。空気動力学径と流速の目標の関係を実現するための薬剤／デバイスの組み合わせの調整は経験的に決定され得るが、本明細書に記載の教示および分析方法（たとえば、ＵＲＴ付着）を使用して当業者が過度の実験を行うことなく到達できるものである。
【０１６０】
本発明を、そのある種の好ましい実施態様について非常に詳細に説明してきたが、他の実施態様が可能であり、示した実施態様の変形、置換および均等物は、本明細書を読み、図面を検討した当業者には明らかとなろう。たとえば、協働する構成部品は逆にしてもよいし、増やしても減らしてもよい。また、本明細書における実施態様のさまざまな特徴は、本発明のさらに別の実施態様を提供するために多様な形で組み合わせることができる。さらに、特定の用語は、本発明を限定するためではなく、説明を明確にする目的で使用している。したがって、任意の請求項は、本明細書に記載される好ましい実施態様の説明に限定されるべきではなく、すべてのそのような変形、置換および均等物を、本発明の真の趣旨および範囲にあるものとして含むべきである。
【図１】
2015500712.tif 000013
【図２Ａ】
2015500712.tif 000014
【図２Ｂ】
2015500712.tif 000015
【図３Ａ】
2015500712.tif 000016
【図３Ｂ】
2015500712.tif 000017
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2015500712.tif 000019
【図５Ａ】
2015500712.tif 000020
【図５Ｂ】
2015500712.tif 000021
【図５Ｃ】
2015500712.tif 000022
【図５Ｄ】
2015500712.tif 000023
【図５Ｅ】
2015500712.tif 000024
【図５Ｆ】
2015500712.tif 000025
【図５Ｇ】
2015500712.tif 000026
【図６Ｂ】
2015500712.tif 000027
【図７】
2015500712.tif 000028
【図８】
2015500712.tif 000029
【図９Ａ】
2015500712.tif 000030
【図９Ｂ】
2015500712.tif 000031
【図９Ｃ】
2015500712.tif 000032
【図１０Ａ】
2015500712.tif 000033
【図１０Ｂ】
2015500712.tif 000034
【図１０Ｃ】
2015500712.tif 000035
【図１０Ｄ】
2015500712.tif 000036
【図１０Ｅ】
2015500712.tif 000037
【図１０Ｆ】
2015500712.tif 000038
【図１１】
2015500712.tif 000039
【図１３Ａ】
2015500712.tif 000040
【図１３Ｂ】
2015500712.tif 000041
【図１４Ａ】
2015500712.tif 000042
【図１４Ｂ】
2015500712.tif 000043
【図１５】
2015500712.tif 000044
【図１６】
2015500712.tif 000045
【図１７】
2015500712.tif 000046
【図１８】
2015500712.tif 000047
【図１９】
2015500712.tif 000048
【図２０】
2015500712.tif 000049
【図６Ａ】
2015500712.tif 000050
【図１２】
2015500712.tif 000051
【国際調査報告】
2015500712.tif 000052
2015500712.tif 000053
2015500712.tif 000054
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