(57)【要約】  本発明は、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および／または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害活性を有するＰＩ３Ｋ阻害剤の新規な使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、クルーズ・トリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）、ドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）または有鉤条虫（Taenia solium）から選択される、請求項１または３のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項６】
寄生生物が、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）から選択される、請求項１または３のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項７】
疾患または障害が、急性および大脳マラリアまたはシャーガス病から選択される、請求項２または４のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項８】
疾患または障害が、急性および大脳マラリアから選択される、請求項２または４のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項９】
式（Ｉ）のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン化合物
【化１６４】
2015500332.tif 000311
（式中、
Ｙは、ＯまたはＮＲ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、
または
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノにおける「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
ここで、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルにおける「Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく；
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルまたは１，３，５−トリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは、０または１から選択される）
ならびに／またはそれらの互変異性体および／もしくはＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１０】
式（Ｉｄ’）
【化１６５】
2015500332.tif 000312
の請求項９に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤ならびに／またはその互変異性体および／もしくはＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉｅ’）
【化１６６】
2015500332.tif 000313
の請求項９に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤ならびに／またはその互変異性体および／もしくはＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、ナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；これらのそれぞれが、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項９から１１のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１３】
Ｒ１が、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、ここで、
Ｒ４が、ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され；
ここで、「Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはフルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく；
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていなく、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい、請求項９から１２のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１４】
Ｒ１が、存在する場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノにおける「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよい、請求項９から１２のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１５】
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
１−｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
２−アミノ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−｛４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−（３−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（４−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシニコチノニトリル；
５−（４−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシニコチノニトリル；
（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
（３−メトキシ−シクロブチル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（３−メトキシ−シクロブチル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
（｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
５−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−｛４−［１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−｛４−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
イソオキサゾール−３−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
イソオキサゾール−３−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
イソオキサゾール−５−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
イソオキサゾール−５−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（チアゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（チアゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン；
４−（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
５−（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
５−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−チアゾール−４−イル−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−チアゾール−４−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［（Ｓ）−３−（６−キノリン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［３−（６−キノリン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン；
１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン；
１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−［４−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−｛６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛３−｛６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｓ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（４−（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−（４−（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；および
｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
からなる群から選択される、請求項９に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１６】
ａ）クエン酸塩、フマル酸塩もしくはナパジシル酸塩；または
ｂ）リン酸塩、塩酸塩もしくは馬尿酸塩
から選択される塩の形態の、請求項９から１５のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１７】
式（ＩＩ）のキナゾリン化合物
【化１６７】
2015500332.tif 000314
（式中、
Ａが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和、５〜８員単環または６〜１２員二環式縮合、二環式架橋または二環式スピロ複素環であり、ここで、複素環は、置換されていなく、または
ヒドロキシ−
ハロ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
オキソ（Ｏ＝）
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ２が、ＣＨ、Ｎ、ＣＲであり、
ここで、Ｒは、
ハロゲン−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
から独立に選択され；
Ｘ３が、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−
ニトロ−
ハロゲン−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ１〜Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
フェニル−オキシ−
ベンジル−オキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
カルボキシル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
１−ピロリジノ−スルホニル−
４−モルホリノ−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され；
Ｘ４が、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ４’であり、
ここで、Ｒ４’は、Ｆ３Ｃ−から選択され；
Ｒ５’が、
水素−
ハロゲン−
ヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−
１−ピロリジニル−
１−ピペラジニル−
から選択され；
但し、Ｘ４がＣＨである場合、Ｒ３’およびＲ５’は、両方ともメトキシではないことを条件とする）
ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項１８】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量の、このような治療を必要とする対象、例えば、ヒトの対象への投与を含む、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療のための方法。
【請求項１９】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量の、このような治療を必要とする対象、例えば、ヒトの対象への投与を含む、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための方法。
【請求項２０】
感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物または蠕虫から選択される寄生生物に起因する状態、疾患または障害の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症または神経嚢虫症から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２０から２１のいずれか一項に記載の使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、請求項９から１７のいずれかに定義されたとおりであるＰＩ３Ｋ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリーの活性または機能の阻害剤（以下、ＰＩ３Ｋ阻害剤）ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物の新しい使用に関する。本発明は、さらに、有用な薬物らしい特性、例えば、代謝的安定性および好適な薬物動態、調整のための形態、特にＰＩ３Ｋデルタアイソフォームの活性または機能が阻害されるＰＩ３Ｋの阻害を有する、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、薬物候補としてのテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の新しい使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
寄生生物感染症は、依然として、世界的に、罹患および死亡の最重要原因の一つを代表する。ヒトおよび動物の病的状態を引き起こす寄生生物の中で、アピコンプレクサ門（phylum apicomplexa）は、限定はされないが、マラリア、リーシュマニア症およびトリパノソーマ症を含む多種多様な重篤な病気に関与するベクター媒介寄生生物の群を構成する。マラリア単独で、人類の５〜１０％に感染し、毎年約２百万の死亡原因になる。［Schofieldら、「Immunological processes in malaria pathogenesis」、Nat Rev Imm 2005］、［Schofiled L、「Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis」］、［Mishraら、「TLRs in CNS Parasitic infections」、Curr Top Micro Imm 2009］、［Bottieauら、「Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings」、Expert Rev. Anti infect. Ther.、2011］。
【０００３】
トール様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体中の進化的に保存された構造関連分子（病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として知られている）を認識する生殖細胞系にコードされた系統発生学的に古い分子である。免疫系の細胞を含む種々の異なる細胞型は、ＴＬＲを発現し、それによってＰＡＭＰの存在を検出することができる。今までのところ、１０種の機能性ＴＬＲファミリーメンバー（ＴＬＲ１〜１０）が、ヒトにおいて記載されており、これらの全ては、特定のＰＡＭＰ分子を認識する。これらの特定のＰＡＭＰの認識に続いて、ＴＬＲは、細菌、ウイルス、真菌および寄生生物による感染に対する宿主の免疫応答を誘発し調整する。［Hedayatら、「Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease」、review、Lancet Infectious disease 2011］、［Kwaiら、「TLRs and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity」、review、Immunity May-2011］。
【０００４】
感染した宿主の免疫系は、主にＴヘルパー１型（Ｔｈ１）の炎症誘発性サイトカインのＴＬＲの誘発した産生による感染に対して応答する。これらのサイトカインの十分な量が、有益であり、感染を取り除くために必要であるが、これらのメディエーターの過剰産生は、宿主に有害であり、重症なしばしば致命的結果を伴う神経病理および組織損傷を含む免疫介在性病理と関係がある。このような免疫介在性病理の一つの顕著な非常に関連性のある例は、重症な臨床症状を引き起こし、しばしば致命的である急性および大脳マラリア（ＣＭ）である。［Schofieldら、「Immunological processes in malaria pathogenesis」、Nat Rev Imm 2005］、［Schofiled L、「Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis」］、［Mishraら、「TLRs in CNS Parasitic infections」、Curr Top Micro Imm 2009］、［Bottieauら、「Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings」、Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011］［Hedayatら、「Targeting of TLRs: a decade of progress in combating infectious disease」、review、Lancet Infectious disease 2011］。マラリアの治療および撲滅においてなされた進歩にもかかわらず、ＣＭを含む重症なマラリアに関連する死亡率は、受け入れ難いほど高いままである。宿主における寄生生物の撲滅にもっぱら向けられた戦略は、したがって、ＣＭのすべての場合において神経学的合併症および死を防ぐために十分ではない場合もある。部分的に宿主媒介免疫病理によって引き起こされるＣＭに関連した死亡率および罹患率を有効に低減するための新しい革新的な補助の治療戦略の開発が、したがって、緊急の医療ニーズとして残っている［Higginsら、「Immunopathogenesis of falciparum malaria: implications for adjunctive therapy in the management of severe and cerebral malaria」、Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011］。
【０００５】
最近、ＴＬＲ９が、限定はされないが、プラスモディウム（Plasmodium）、リーシュマニア（Leishmania）、トリパノソーマ（Trypanosoma）およびトキソプラズマ（Toxoplasma）を含む寄生生物に対する認識および応答に重要な役割を果たすこと［Gowdaら、「The Nucleosome is the TLR9-specific Immunostimulatory component of plasmodium falciparum that activates DCs」、PLoS ONE、June 2011］、［Peixoto-Rangelら、「Candidate gene analysis of ocular toxoplasmosis in Brazil: evidence for a role for TLR9」、Mem Inst Oswaldo Cruz 2009］、［Pellegriniら、「The role of TLRs and adoptive immunity in the development of protective or pathological immune response triggered by the Trypanosoma cruzi protozoan」、Future Microbiol 2011］ならびにＴＬＲ９を含むＴＬＲの活性化に対する干渉が、重症および大脳マラリアにおいて有害な炎症応答を防ぐための有望な戦略を示すことのさらなる証拠が提供された［Franklinら、「Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing TLRs prevents experimental cerebral malaria」、PNAS 2011］。
【０００６】
マラリアは、４種の寄生原生動物：熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）；三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）；卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）；および四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）によって引き起こされる感染性疾患である。これらの４種の寄生生物は、典型的に感染した雌のハマダラカ属（Anopheles）の蚊の咬傷によって伝染される。マラリアは、世界中の多くの地域において問題であり、過去２０〜３０年にわたって、マラリアの負荷は、絶えず増加している。およそ１〜３百万人が、多くは５歳未満の子供であるが、毎年マラリアで死亡する。マラリア死亡率のこの増加は、部分的には、最悪のマラリア寄生生物である熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）が、アルテミシニン誘導体を例外として、ほぼ全ての利用可能な抗マラリア薬に対して獲得耐性を有するという事実による。
【０００７】
リーシュマニア症は、リーシュマニア（Leishmania）属に属する１種または２０種より多い寄生原虫によって引き起こされ、雌のサシチョウバエの咬傷によって伝染される。リーシュマニア症は、多数の熱帯および亜熱帯地域を含む約８８カ国において地域特有となっている。リーシュマニア症の４種の主要な形態がある。カラアザールとも呼ばれる内臓リーシュマニア症は、最も重篤な形態であり、寄生生物のドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）によって引き起こされる。内臓リーシュマニア症を発症した患者は、彼らが治療を受けない限り、数カ月以内に死ぬことがある。内臓リーシュマニア症のための二つの主要な療法は、アンチモン誘導体スチボグルコン酸ナトリウム（Ｐｅｎｔｏｓｔａｍ（登録商標））およびアンチモン酸メグルミン（Ｇｌｕｃａｎｔｉｍ（登録商標））である。スチボグルコン酸ナトリウムは、約７０年間、使用されており、この薬物への耐性は、深刻さを増す問題である。加えて、治療は、比較的長く苦しく、望ましくない副作用を引き起こし得る。
【０００８】
睡眠病としても知られているヒトのアフリカトリパノソーマ症は、ベクター媒介寄生虫性疾患である。当該寄生生物は、トリパノソーマ（Trypanosoma）属に属する原生動物である。それらは、ヒトから、またはヒトの病原寄生生物を寄生させている動物から、その感染を獲得したツェツェバエ（ツェツェバエ（Glossina）属）の咬傷によってヒトに伝染される。
【０００９】
シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる）は、アメリカ大陸の貧困な集団の間に特有の別のヒトの寄生虫性疾患である。この疾患は、寄生原生動物のクルーズ・トリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）によって引き起こされ、吸血昆虫によってヒトに伝染される。ヒトの疾患は、二つの期：感染直後に発生する急性期および多年にわたって進行し得る慢性期で発生する。慢性感染は、認知症を含む種々の神経障害、心筋の損傷および、時には消化管の拡張、ならびに体重減少をもたらす。治療されていない慢性疾患は、しばしば致命的である。シャーガス病を治療するために現在利用可能な薬物は、ニフルチモックスおよびベンズニダゾールである。しかし、これらの現在の療法の問題には、それらの様々な副作用、治療の長さ、および治療中の医療管理の要求が含まれる。さらに、疾患の急性期に与えられる場合のみ、治療は、実際に有効である。二つの第一線の薬物への耐性が、既に生じている。抗真菌剤のアンフォテリシンｂが、第二選択薬として提案されているが、この薬物は、高価であり比較的毒性がある。
【００１０】
トキソプラズマ症は、ほとんど世界中に蔓延しており、成人人口の大部分に感染し得る。しかし、その有病率は、国によって異なる。北方の温暖な国々における成人の少なくとも１０％ならびに地中海沿岸および熱帯の国々における成人の半分以上に感染することが推定される。トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）は、広範に分布する偏性細胞内原生動物であり、ヒトにおける伝染性網膜炎の最も一般的な原因であると考えられており、気候、衛生状態、および食習慣を含む様々な要因に依存する。免疫が保たれている成人における疾患の経過は、通常、無症候性で自己限定性である。感染が生じるとすぐに、寄生生物は、網膜および体の他の器官に潜伏嚢胞を形成し、これらは、初期の感染の数年後に復活して、急性脈絡網膜炎および新しい脈絡網膜炎の病変の形成を生じさせ得る。［Arevaloら、「Ocular Toxoplasmosis in the developing world」、Internat. Ophthal. Clin 2010］。
【００１１】
神経嚢虫症は、有鉤条虫（Taenia solium）の幼虫によって引き起こされるＣＮＳの最も一般的な寄生虫性疾患（発生率  全世界で約２．５百万）である。この疾患は、寄生生物の周りの検知可能な炎症応答の欠如を特徴とするヒトにおける長い無症候期を有する。無症候期中の全体の免疫応答は、Ｔｈ２表現型のものである。しかし、治療的な処置または通常の寄生生物の消耗による幼虫の破壊は、しばしば慢性肉芽腫性反応および疾患の典型的症状の発現からなる、強い炎症応答を引き起こす。症状のある患者のＣＮＳにおける免疫応答は、肉芽腫の欠如または存在に応じて、明らかなＴｈ１表現型または混合したＴｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ３応答からなる。ＣＮＳにおける症候性段階に支配的な超炎症応答は、重症な神経病理および神経嚢虫症に関連する死亡率に関与する［Mishraら、「TLRs in CNS Parasitic infections」、Curr Top Micro Imm 2009］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記を考慮して、特に関連する免疫病理に対処する、上述された疾患を含む寄生虫性疾患の管理のための新規の有効な治療選択肢の開発の強いニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物は、ＴＬＲ９の機能阻害を含む抗炎症性を示し、ＴＬＲ９介在免疫病理または炎症誘発性および抗炎症応答のＴＬＲ９介在不均衡によって引き起こされる、またはそれらに関連する疾患または障害の治療に適することが見いだされた。
【００１４】
したがって、本発明は、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）または蠕虫、例えば有鉤条虫（Taenia solium）から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および／または神経嚢虫症；特に急性および大脳マラリアおよび／またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明は、さらに、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の、このような治療を必要とする対象、例えばヒトの対象への投与を含む、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）または蠕虫、例えば有鉤条虫（Taenia solium）から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療のための方法を提供する。
【００１７】
本発明は、さらに、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の、このような治療を必要とする対象、例えばヒトの対象への投与を含む、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および／または神経嚢虫症；特に急性および大脳マラリアおよび／またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための方法を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）または蠕虫、例えば有鉤条虫（Taenia solium）から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療のための医薬の製造のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１９】
本発明は、さらに、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および／または神経嚢虫症；特に急性および大脳マラリアおよび／またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための医薬の製造のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）または蠕虫、例えば有鉤条虫（Taenia solium）から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２１】
本発明は、さらに、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症、および／または神経嚢虫症；特に急性および大脳マラリアおよび／またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２２】
本発明は、さらに、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、プラスモディウム（Plasmodium）属の寄生生物、例えば熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）または四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）；トリパノソーマ（Trypanosoma）属の寄生生物、例えばクルーズ・トリパノソーマ（Trypanosoma cruzi）；リーシュマニア（Leishmania）属の寄生生物、例えばドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）；トキソプラズマ（Toxoplasma）属の寄生生物、例えばトキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）または蠕虫、例えば有鉤条虫（Taenia solium）から選択される寄生生物によって引き起こされる状態、疾患または障害の治療における使用のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、感染した対象のＴＬＲ９の機能阻害による、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および／または神経嚢虫症；特に急性および大脳マラリアおよび／またはシャーガス病から選択される疾患または障害に罹患している対象における免疫病理の治療のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例１のクエン酸塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】実施例１のフマル酸塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図３】実施例１のナパジシル酸塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図４】実施例６７のリン酸塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図５】実施例６７のＨＣｌ塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図６】実施例６７の馬尿酸塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図７】実施例１の無水形態のＸ線粉末回折パターンである。
【図８】実施例１の三水和物のＸ線粉末回折パターンである。
【図９】実施例６７の無水形態のＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の方法および組成物は、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、または１種の薬学的に許容されるその塩もしくはエステルおよび／もしくは複数の薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物を含む。本発明の組成物において有用なＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、当技術分野で知られている、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する、いずれのＰＩ３Ｋ阻害剤であってもよい。
【００２６】
例えば、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、
ＷＯ１９９８０２３７６０、ＷＯ２００１０８５９８６、ＷＯ２００３０３５０７５、ＷＯ２００５０１６３４８、ＷＯ２００５０１６３４９、ＷＯ２００５１１２９３５、ＷＯ２００５１１３５５６、ＷＯ２００８０６４０１８、ＷＯ２００９０６４８０２、ＷＯ２０１００５７０４８、ＷＯ２０１０１２３９３１、ＷＯ２０１０１１１４３２、ＷＯ２０１１０１１５５０、ＷＯ２０１１０７５６２８、ＷＯ２００８１１８４５４、ＷＯ２００８１１８４５５、ＷＯ２００８１１８４６８、ＷＯ２０１０１５１７４０、ＷＯ２０１０１５１７３７、ＷＯ２０１０１５１７３５、ＷＯ２０１０１５１７９１、ＷＯ２００９０８８９９０、ＷＯ２０１００３６３８０、ＷＯ２０１０１２９８１６、ＷＯ２０１１００８３０２、ＷＯ２０１００５９５９３、ＷＯ２０１１０７５６３０、ＷＯ２０１１０７５６４３、ＷＯ２０１１００８４８７、ＷＯ２００６０４６０３１、ＷＯ２００６０４６０３５、ＷＯ２００７０４２８１０、ＷＯ２００８１２５８３３、ＷＯ２００８１２５８３５、ＷＯ２００８１２５８３９、ＷＯ２００８１５２３８７、ＷＯ２００８１５２３９０、ＷＯ２００８１５２３９４、ＷＯ２０１０１３８５８９  ＷＯ２０１０１３６４９１、ＷＯ２０１１１０１４２９、ＷＯ２０１０１０２９５８、ＷＯ２０１１０６７３６４、ＷＯ２０１１０６７３６５、ＷＯ２０１１０６７３６６、ＷＯ２０１１０４８１１１、ＷＯ２０１０００５５５８、ＷＯ２０１１０４１３９９、ＷＯ２０１１０５５２１５、ＷＯ２０１１０５８１４９、ＷＯ２０１１０２１０３８、ＷＯ２００９０３６７６８、ＷＯ２０１００６５９２３、ＷＯ２０１１１４６８８２、ＷＯ２０１２０９７０００、ＷＯ２０１２００７４９３、ＷＯ２００８０００４２１、ＷＯ２０１１１２３７５１、ＷＯ２００９０４６４４８、ＷＯ２０１０００６０８６、ＷＯ２００９１２００９４、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００９０１１６１７、ＷＯ２００７０２３１８６、ＷＯ２０１１１３５３５１、ＷＯ２０１０１２５０８２、ＷＯ２０１１１３０３４２、ＷＯ２０１２０３７２２６、ＷＯ２０１２０３７２０４、ＷＯ２００９１５４７４１、ＷＯ２００９１４７１８９、ＷＯ２００９１４７１９０、ＷＯ２００９１４７１８８、ＵＳ２０１１０３１２９７９、ＷＯ２０１２１３５１７５、ＷＯ２０１２１２６９０１、ＷＯ２０１２１２５６２９、ＷＯ２０１２１４６６６６、ＷＯ２０１２１４６６６７、ＷＯ２０１２１３５００９、ＷＯ２０１２１４０４１９
に記載されている、または
Knight ZA、Gonzalez B、Feldman MEら、A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell 2006;125(4):733〜47ページ；
Rommel C. Taking PI3Kdelta and PI3Kgamma one step ahead: dual active PI3Kdelta/gamma inhibitors for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Curr Top Microbiol Immunol 2010;346:279〜99ページ；
Liao CH、Pei-Yuan JS、Patel Vら、RO2492, A phosphoinositide-288-kinase D inhibitor, shows inhibitory effects in a variety of human cell types and suppresses collagen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum 2010;62(Suppl 10):288ページ；
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Timothy D. Cushing, Daniela P. Metz, Douglas A. Whittington, and Lawrence R. McGee PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases. J. Med. Chem. 2012、55(20)、8559〜8581ページ
に記載されている化合物から選択することができる。
【００２７】
特定の化合物には、例えば：
ＧＤＣ−０９４１、ＩＣ８１１７４、ＩＣ−８７１１４、ＣＡＬ−１０１  （ＧＳ−１１０１）、ＣＡＬ−２６３、ＸＬ−４９９、Ｄ−１２１、ＣＡＬ−１２０  （ＧＳ−９８２０）、ＣＡＬ−１２９、ＡＭＧ−３１９、ＰＩＫ−２９４、ＲＯ−２４９２、ＲＰ−５２３７、ＲＰ−５０９０、ＲＰ−５００２、ＩＮＫ−１１３８、ＩＰＩ−１４５、ＫＡＲ−４１３９、ＸＬ−４９９、ＰＩＫ−３９、ＴＧ１００−１１５、ＩＮＫ６５４、ＩＮＫ６６６、ＩＮＫ００７、ＳＷ−１３、ＳＷ−３０、ＡＳ５、ＡＳ１５  ＧＳＫ−４１８、ＯＸＹ−１１１Ａ、ＲＰ−５２６４、ＫＡＲ−４１４１、Ｘ−３３９または
【００２８】
【化１−１】
2015500332.tif 000002
【化１−２】
2015500332.tif 000003
【化１−３】
2015500332.tif 000004
【化１−４】
2015500332.tif 000005
【化１−５】
2015500332.tif 000006
【化１−６】
2015500332.tif 000007
【化１−７】
2015500332.tif 000008
【化１−８】
2015500332.tif 000009
【化１−９】
2015500332.tif 000010
【化１−１０】
2015500332.tif 000011
【化１−１１】
2015500332.tif 000012
が含まれる。
【００２９】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、酵素的ＰＩ３ＫデルタアッセイにおけるＩＣ５０として表された活性の範囲が、１ｎＭから５００ｎＭの間であるＰＩ３Ｋ阻害剤。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、酵素的ＰＩ３ＫデルタアッセイにおけるＩＣ５０として表された活性の範囲が、１ｎＭから１００ｎＭの間であるＰＩ３Ｋ阻害剤。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、酵素的ＰＩ３ＫデルタアッセイにおけるＩＣ５０として表された活性の範囲が、０．５ｎＭから１０ｎＭの間であるＰＩ３Ｋ阻害剤。
【００３２】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、細胞ＰＩ３ＫデルタアッセイにおけるＩＣ５０として表された活性の範囲が、１ｎＭから１０００ｎＭの間であるＰＩ３Ｋ阻害剤。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、細胞ＰＩ３ＫデルタアッセイにおけるＩＣ５０として表された活性の範囲が、１ｎＭから５００ｎＭの間であるＰＩ３Ｋ阻害剤。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、他のアイソフォームの一つまたは複数に対してＰＩ３Ｋデルタアイソフォームについて選択性を示し、この選択性は、少なくとも１０倍であるＰＩ３Ｋ阻害剤。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、他のアイソフォームの一つまたは複数に対してＰＩ３Ｋデルタアイソフォームについて選択性を示し、この選択性は、少なくとも２０倍であるＰＩ３Ｋ阻害剤。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、異なるパラログＰＩ３ＫαおよびβよりＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの選択性を示し、この選択性は、少なくとも１０倍であるＰＩ３Ｋ阻害剤。このようなＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤と呼ばれる。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤は、異なるパラログＰＩ３ＫαおよびβよりＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの選択性を示し、ここで、この選択性は、少なくとも２０倍である。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤は、ＰＩＫデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、ここで、細胞ＰＩ３ＫデルタアッセイにおけるＩＣ５０として表された活性の範囲は、１ｎＭから５００ｎＭの間であり、異なるパラログＰＩ３ＫαおよびβよりＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの選択性を示し、ここで、この選択性は、少なくとも２０倍である。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、低分子量化合物である。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、１０００ダルトン未満の分子量を有する低分子量化合物である。
【００４１】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１３９３に開示されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００４２】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン化合物
【００４３】
【化２】
2015500332.tif 000013
（式中、
Ｙは、ＯまたはＮＲ３から選択され；
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、
または
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノにおける「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換されていてもよく；
ここで、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルにおける「Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル」は、置換されていなくてもよく、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていなく、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく；
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルまたは１，３，５−トリアジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、これらのそれぞれは、置換されていなく、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは、０または１から選択される）
ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００４４】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）のキナゾリン化合物
【００４５】
【化３】
2015500332.tif 000014
（式中、
Ａが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和、５〜８員単環または６〜１２員二環式縮合、二環式架橋または二環式スピロ複素環であり、ここで、複素環は、置換されていなく、または
ヒドロキシ−
ハロ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
オキソ（Ｏ＝）
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ２が、ＣＨ、Ｎ、ＣＲであり、
ここで、Ｒは、
ハロゲン−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
から独立に選択され；
Ｘ３が、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−
ニトロ−
ハロゲン−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
Ｃ１〜Ｃ１０−シクロアルキル−オキシ−
フェニル−オキシ−
ベンジル−オキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
カルボキシル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
１−ピロリジノ−スルホニル−
４−モルホリノ−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され；
Ｘ４が、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ４’であり、
ここで、Ｒ４’は、Ｆ３Ｃ−から選択され；
Ｒ５’が、
水素−
ハロゲン−
ヒドロキシ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−
１−ピロリジニル−
１−ピペラジニル−
から選択され；
但し、Ｘ４がＣＨである場合、Ｒ３’およびＲ５’は、両方ともメトキシではないことを条件とする）
ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００４６】
特に指定のない限り、用語「式（Ｉ）の化合物」または「式（ＩＩ）の化合物」は、それぞれ、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、それらの下位式、化合物の塩、化合物の水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体標識した化合物（重水素置換を含む）を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈で、特に特許請求の範囲の文脈で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の用語は、本明細書で他に指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むものと解釈されるべきである。
【００４８】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で他に指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意の全ての例、または例示的な言葉、例えば「〜などの」は、単に本発明をより明らかにするよう意図されており、別に特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に制限を課すものではない。
【００４９】
本発明は、以下の用語集および結びの実施例を含む以下の説明を参照してより完全に理解することができる。本明細書で使用される場合、用語「含むこと（including）」、「含有すること（containing）」および「含むこと（comprising）」は、オープンな、限定されない意味で、本明細書で使用される。式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物が言及される場合、これは、それぞれ、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の互変異性体およびＮオキシドも含むよう意図されている。
【００５０】
互変異性体、例えば、ケトおよびエノール形態、ラクタムおよびラクチム形態、アミド形態およびイミド酸形態またはエナミン形態およびイミン形態の間の互変異性体は、例えば、式（Ｉ）の化合物のＲ１またはＲ２部分に存在し得る。式（Ｉ）の化合物のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジンコアならびに窒素含有ヘテロシクリルおよびヘテロアリール残基の窒素原子は、Ｎオキシドを形成し得る。
【００５１】
化合物、塩などに、複数形態が使用される場合、これは、単数の化合物、塩なども意味するものと解釈される。
【００５２】
以上および以下で使用される一般用語は、他に指示がない限り、好ましくは、本開示の文脈内で、次の意味を有する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、完全に飽和の分岐した（単一または複数分岐を含む）、または分岐していない２０個までの炭素原子を有する炭化水素部分を指す。他に指示がない限り、アルキルは、１から１６個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、１から７個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例には、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。典型的には、アルキル基は、１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素を有する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ−アルキル」は、本明細書で定義された１個または複数のハロ基で置換されている、本明細書で定義されたアルキルを指す。ハロ−アルキルは、モノ−ハロ−アルキル、ジ−ハロ−アルキルまたはペル−ハロ−アルキルを含むポリ−ハロ−アルキルであってよい。モノ−ハロ−アルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有してよい。ジ−ハロ−アルキルおよびポリ−ハロ−アルキル基は、アルキル中に、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有してよい。典型的には、ポリ−ハロ−アルキルは、１２、または１０、または８、または６、または４、または３、または２個までのハロ基を含有する。ハロ−アルキルの限定されない例には、フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−メチル、トリ−フルオロ−メチル、クロロ−メチル、ジ−クロロ−メチル、トリ−クロロ−メチル、ペンタ−フルオロ−エチル、ヘプタ−フルオロ−プロピル、ジ−フルオロ−クロロ−メチル、ジ−クロロ−フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−エチル、ジ−フルオロ−プロピル、ジ−クロロ−エチルおよびジクロロ−プロピルが含まれる。ペル−ハロ−アルキルは、全ての水素原子をハロ原子で置き換えたアルキルを指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物について、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ここで、ＮおよびＳは、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい、３から７員の単環式または７から１０員の飽和または部分飽和環または環系を指す。「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合できる。「ヘテロシクリル」は、縮合または架橋環およびスピロ環を含み得る。複素環の例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルおよびオキセパニルが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物について、用語「ヘテロアリール」は、環（複数可）中に可能な限り多い数の共役二重結合を担持し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、ここで、ＮおよびＳは、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい、４、５、６、もしくは７員の単環式、７、８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式または１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５員の三環式不飽和環または環系を指す。「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合できる。「ヘテロアリール」は、縮合または架橋環およびスピロ環を含み得る。ヘテロアリールの例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，３，５−トリアジニルが含まれる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、式（ＩＩ）の化合物について、Ａについての用語「飽和ヘテロシクリル」は、環系、例えば５、６、７もしくは８員の単環または６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環系を指し、分子の残りとの結合点であるＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合できる。複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクリルは、縮合または架橋環およびスピロ環式環を含み得る。複素環Ａの例には、限定はされないが、
【００５８】
【化４】
2015500332.tif 000015
が含まれる。
【００５９】
別の実施形態において、複素環Ａの例には、限定はされないが、
【００６０】
【化５】
2015500332.tif 000016
が含まれる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和または部分不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。他に指示がない限り、シクロアルキルは、３から１０個の間の環炭素原子または３から７個の間の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。例示的な二環式炭化水素基には、オクタヒドロインジル、デカヒドロナフチルが含まれる。例示的な三環式炭化水素  ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルが含まれる。
【００６２】
本明細書で使用される場合、式（ＩＩ）の化合物について、用語「シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「オキシ」は、−Ｏ−連結基を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨである。
【００６５】
本明細書で使用される場合、全ての置換基は、それらが構成される官能基（複数可）の次数を示すように書かれている。官能基は、本明細書で上記に定義されている。それらの結合点は、式（ＩＩ）の化合物に応じて適切にハイフン（−）または等号（＝）で示されている。
【００６６】
「治療」には、疾患または障害の予防的（防止的）および治療的処置ならびに進行の遅延が含まれる。
【００６７】
本発明の種々の実施形態が、本明細書に記載されている。それぞれの実施形態に特定された特徴は、他の特定された特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることが理解される。
【００６８】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉａ）の化合物
【００６９】
【化６】
2015500332.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００７０】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉａ’）の化合物
【００７１】
【化７】
2015500332.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｂ）の化合物
【００７３】
【化８】
2015500332.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｂ’）の化合物
【００７５】
【化９】
2015500332.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｃ）の化合物
【００７７】
【化１０】
2015500332.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｃ’）の化合物
【００７９】
【化１１】
2015500332.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｄ）の化合物
【００８１】
【化１２】
2015500332.tif 000023
（式中、Ｒ４およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｄ’）の化合物
【００８３】
【化１３】
2015500332.tif 000024
（式中、Ｒ４およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｅ）の化合物
【００８５】
【化１４】
2015500332.tif 000025
（式中、Ｒ４およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉｅ’）の化合物
【００８７】
【化１５】
2015500332.tif 000026
（式中、Ｒ４およびＲ２は、上記に定義されたとおりである）
から選択される、式（Ｉ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物である。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ２は、ナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていないかまたはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルもしくはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ２は、３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；これらのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのＲ２の結合点に対してパラの位置にある。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ２は、３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；これらのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはアミノから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのＲ２の結合点に対してパラの位置にある。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ２は、３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのＲ２の結合点に対してパラの位置にある。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ３はＨである。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルまたは１，３，５−トリアジニルから選択される。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、Ｒ１は、ピリジルまたはピリミジニルから選択される。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４は、上記に定義されたとおりである。
【００９６】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４は、上記に定義されたとおりである。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物；または式（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノにおける「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよく；
ここで、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルにおける「Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル」は、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく；
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物；または式（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ４は、ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、
ここで、「Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル」は、置換されていないかまたはフルオロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよく；
ここで、「ヘテロアリール」は、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていないかまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ここで、「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物；または式（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ４は、ヘテロシクリルから選択され、
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物；または式（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノにおける「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよい。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物；または式（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルから選択される。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物；または式（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ２は、３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される１〜２個の置換基によって置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのＲ２の結合点に対してパラの位置にあり、
Ｒ４は、ヘテロシクリルから選択され；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；これらのそれぞれは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
ここで、「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は、様々な酸化状態に場合によって酸化されていてもよい。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｃ’）の化合物；または式（Ｉｄ）、（Ｉｄ’）、（Ｉｅ）もしくは（Ｉｅ’）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるそれらの塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ｒ２は、３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立に選択される１〜２個の置換基によって置換されており、ここで、一つの置換基は、化合物のコアへのＲ２の結合点に対してパラの位置にあり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アミノにおける「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよい。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ａは、
【０１０５】
【化１６】
2015500332.tif 000027
から選択される飽和複素環であり、
これは、置換されていないかまたは
ヒドロキシ−
ハロ−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
オキソ（Ｏ＝）
から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ａは、
【０１０７】
【化１７】
2015500332.tif 000028
から選択される飽和複素環であり、
これは、置換されていないかまたは
ヒドロキシ−
フルオロ−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−カルボニル−
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
オキソ（Ｏ＝）
から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ａは、
【０１０９】
【化１８】
2015500332.tif 000029
から選択される飽和複素環である。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物であり、ここで、
Ａは、
【０１１１】
【化１９】
2015500332.tif 000030
から選択される飽和複素環である。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ１’であり、
ここで、Ｒ１は、
ハロゲン−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
から選択される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ１であり、
ここで、Ｒ１は、
フルオロ−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
から選択される。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ１は、ＣＨである。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ１は、ＣＲ１’であり、
ここで、Ｒ１’は、
フルオロ−
から選択される。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ２は、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ２’であり、
ここで、Ｒ２’は、
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
から選択される。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ２は、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ２’であり、
ここで、Ｒ２’は、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
から選択される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ２は、ＣＨである。
【０１１９】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
１−ピロリジニル−
１−ピペラジニル−
から選択される。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
メトキシ−
から選択される。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
１−ピロリジニル−
１−ピペラジニル−
から選択され；
Ｘ３は、ＣＨまたはＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−
ハロゲン−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
から選択される。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノ−
１−ピロリジニル−
１−ピペラジニル−
から選択され；
Ｘ３は、ＣＨまたはＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−
フルオロ−
クロロ−
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
から選択される。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
メトキシ−
から選択され；
Ｘ３は、ＣＨまたはＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−
から選択される。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
１−ピロリジニル−
１−ピペラジニル−
から選択され；
Ｘ３は、Ｎである。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
１−ピロリジニル−
１−ピペラジニル−
から選択され；
Ｘ３は、Ｎである。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
メトキシ−
から選択され；
Ｘ３は、Ｎである。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
水素
から選択され；
Ｘ３は、ＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
１−ピロリジノ−スルホニル−
４−モルホリノ−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
水素
から選択され；
Ｘ３は、ＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−スルホニル−
から選択される。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、ＣＨであり；
Ｒ５’は、
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−
から選択され；
Ｘ３はＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−
ハロゲン−
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−
から選択される。
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、ＣＨであり；
Ｒ５’は、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−オキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノ−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノ−
から選択され；
Ｘ３は、ＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−
フルオロ−
クロロ−
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−
から選択される。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、ＣＲ４’であり；
Ｒ４’は、
Ｆ３Ｃ−
から選択され；
Ｒ５’は、
アミノ−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択され；
Ｘ３は、ＣＨである。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ｘ４は、ＣＲ４’であり；
Ｒ４’は、
Ｆ３Ｃ−
から選択され；
Ｒ５’は、
水素
から選択され；
Ｘ３は、ＣＨまたはＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
１−ピロリジノ−スルホニル−
４−モルホリノ−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−
Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−
から選択される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ａは、
【０１３４】
【化２０】
2015500332.tif 000031
から選択される飽和複素環であり；
Ｘ１は、ＣＨであり、
Ｘ２は、ＣＨであり；
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
メトキシ−から選択され；
Ｘ３は、Ｎである。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物ならびに／または薬学的に許容されるその塩および／または溶媒和物であり、ここで、
Ａは、
【０１３６】
【化２１】
2015500332.tif 000032
から選択される飽和複素環であり；
Ｘ１は、ＣＲ１であり、
ここで、Ｒ１は、フルオロ−から選択され；
Ｘ２は、ＣＨであり；
Ｘ４は、Ｎであり；
Ｒ５’は、
メトキシ−から選択され；
Ｘ３は、ＣＨまたはＣＲ３’であり、
ここで、Ｒ３’は、
シアノ−から選択される。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、以下の実施例の節に挙げられた化合物である。
【０１３８】
本発明の別の実施形態において、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
１−｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
２−アミノ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−｛４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−（３−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−（４−（１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−５−（４−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシニコチノニトリル；
５−（４−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシニコチノニトリル；
（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
フラン−３−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
（３−メトキシ−シクロブチル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（３−メトキシ−シクロブチル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
（｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
５−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−メタノン；
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−｛（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−｛３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−｛４−［１−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−｛４−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン；
イソオキサゾール−３−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
イソオキサゾール−３−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
イソオキサゾール−５−イル−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
イソオキサゾール−５−イル−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（チアゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（チアゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ニコチノニトリル；
（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（チアゾール−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン；
４−（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
５−（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
５−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−チアゾール−４−イル−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−チアゾール−４−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［（Ｓ）−３−（６−キノリン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［３−（６−キノリン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン；
１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン；
１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−［４−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ニコチノニトリル；
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン；
（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（（Ｓ）−３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−（３−（６−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−｛６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛３−｛６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン；
（Ｓ）−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−メトキシ−５−（４−（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−（４−（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
（３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン；
１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
１−（４−｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−５−イル−メタノン；
｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；または
｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３９】
遊離形態の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および、例えば、新規な化合物の精製または同定において中間体として使用され得る塩を含む、それらの塩の形態のものの間の密接な関係を考慮して、以上および以下での式（Ｉ）または式（ＩＩ）の複数の化合物または１種の化合物への任意の参照は、遊離形態の化合物および／または同様にその１種もしくは複数の塩、必要に応じて、賦形剤、ならびに１種もしくは複数の溶媒和物、例えば水和物を指すものと理解されるべきである。
【０１４０】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の製造について、以前に記載されていないが、それ自体知られているプロセスに従って調製される。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性およびＰＩ３Ｋ阻害剤の特性を保持する塩を指し、ここで、前記阻害剤は、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有し、これらは、一般的に、生物学的でも別の面でも望ましくないことはない。多くの場合、本発明において使用されるＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【０１４２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を用いて形成することができる。
【０１４３】
それらから塩が誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【０１４４】
それらから塩が誘導され得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。
【０１４５】
それらから塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表の１から１２列からの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。
【０１４６】
それらから塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【０１４７】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、一般的に、水中もしくは有機溶媒中、または二つの混合物中で実施される。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985)；および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)に見いだすことができる。
【０１４８】
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用については、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用される。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳類である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、
所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活動もしくは過程の基本的活動における著しい減少を指す。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患の進行またはその臨床症状の少なくとも一つを遅らせることまたは阻むことまたは減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者によって認識され得ない場合もあるものを含む、少なくとも一つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、身体的（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれかで、または両方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の進行を防止することまたは遅らせることを指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、対象が、生物学的、医学的または生活の質において、治療から利益を得る場合、このような対象は、このような治療を「必要とする」。
【０１５３】
主題の化合物の用語「投与」または「投与すること」は、治療を必要とする対象に、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することを意味する。１種または複数のさらなる治療剤との「併用での」投与は、任意の順序、および任意の投与経路の、同時に起こる（同時の）および逐次の投与を含む。
【０１５４】
本発明は、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物の使用も提供する。本発明は、したがって、
−  ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、および１種または複数の担体／賦形剤を含む医薬組成物；
−  ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および１種または複数の薬学的に許容される担体／賦形剤を含む医薬組成物
の使用を提供する。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に知られている、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料などおよびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289〜1329ページを参照されたい）。任意の通常の担体が、活性成分と相溶性がない場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【０１５６】
本発明は、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（無制限に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤もしくは坐剤を含む）に、または液体形態（無制限に、溶液剤、懸濁液剤もしくは乳濁液剤を含む）に作ることができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬工程にかけることができ、かつ／または通常の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含有することができる。
【０１５７】
典型的に、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／もしくはポリエチレングリコール；同様に錠剤については
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／もしくはポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物；ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１５８】
錠剤は、当技術分野で知られている方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
【０１５９】
経口投与に好適な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤、もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製し、このような組成物は、薬学的に上質で味のよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または崩壊および消化管中での吸収を遅らせ、それにより長期にわたって持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が使用され得る。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１６０】
特定の注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳濁液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、かつ／またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含有することができる。加えて、それらは、他の治療上有益な物質を含有することもできる。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１６１】
経皮投与に適する組成物は、好適な担体と共に、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。経皮送達に適する担体は、対象の皮膚を通した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、基材、場合によって担体と共に、場合によって、長期間にわたって制御された所定の速度で、対象の皮膚の、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を送達するための速度調節バリアと共に、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する貯留層、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む包帯の形態をしている。
【０１６２】
局所適用、例えば、皮膚および眼に適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または、例えばエアゾールによる送達用のスプレー可能な製剤などが含まれる。このような局所送達系は、例えば、皮膚癌の治療のための、例えば、日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤などにおける予防的使用のための皮膚適用に特に適する。したがって、それらは、当技術分野で周知の、化粧品を含む局所製剤における使用に特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含有することができる。
【０１６３】
本明細書で使用される局所適用は、吸入または鼻腔内適用に属してもよい。それらは、好適な噴射剤の使用を用いるまたは用いない、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示からの、混合物、例えば乳糖とのドライブレンドとして単独で、または、例えばリン脂質との混合成分粒子の乾燥粉末の形態で好都合に送達することができる。
【０１６４】
水が、特定の化合物の分解を促進することがあるので、本発明は、活性成分としてＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を含む無水医薬組成物および剤形の使用をさらに提供する。
【０１６５】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が保たれるように調製し貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、それらが、好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。好適な包装の例には、限定はされないが、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器、例えば、バイアル、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１６６】
本発明は、活性成分としてのＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤が分解する速度を減少させる１種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形の使用をさらに提供する。「安定剤」と本明細書で呼ばれるこのような薬剤には、限定はされないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝液などが含まれる。
【０１６７】
生理的に許容される担体の例には、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；単糖、二糖、および、ブドウ糖、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。
【０１６８】
好適な賦形剤／担体は、当業者に一般的に利用可能な、任意の固体、液体、半固体または、エアゾール組成物の場合に、気体賦形剤（gaseous excipient）であってよい。
【０１６９】
固体の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが含まれる。
【０１７０】
液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび、石油、動物、植物または合成起源のものを含む種々の油、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射用溶液のための好ましい液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
【０１７１】
圧縮ガスは、エアゾール形態の化合物を分散するために使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin編(Mack Publishing Company、第18版、1990)に記載されている。
【０１７２】
活性成分の用量は、治療すべき疾患および種、その年齢、体重、および個別の状態、個別の薬物動態データ、および投与様式によって決まる。製剤における活性成分の量は、当業者によって使用される全範囲内で変化し得る。
【０１７３】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体（賦形剤および／または希釈剤などの）と共に、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物は、通常の方式で、例えば、通常の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法を用いて製造することができる。
【０１７４】
本発明は、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、および１種または複数の追加の活性成分を含む組合せの使用にも関する。したがって、本発明は、
−  マラリア、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、および／または神経嚢虫症；特に急性および大脳マラリアおよび／またはシャーガス病の治療のための、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および１種または複数の治療上活性な薬剤を含む、特に医薬品の組合せの組合せ
−  マラリア、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、および／または神経嚢虫症；特に急性および大脳マラリアおよび／またはシャーガス病の治療のための、本明細書で定義された、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤；治療有効量（複数可）の１種または複数の組合せパートナーを含む、同時または逐次投与に適合された、組合せ医薬組成物
の使用を提供する。
【０１７５】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有する用語「治療有効量の」ＰＩ３Ｋ阻害剤は、対象の生物学的または医学的反応、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を惹起する、または症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を遅くするまたは遅らせる、または疾患などを予防する、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤の量を指す。
【０１７６】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、および組合せパートナー（例えば、「治療剤」または「共薬剤」とも呼ばれる、以下に説明した他の薬物）が、同時にまたは時間間隔内で、特にこれらの時間間隔が、組合せパートナーが、協力関係にある、例えば、相乗効果を示すことを可能にする場合に、別々に、独立に投与され得る場合に、「組合せ」は、一つの単位剤形の固定組合せまたは併用投与用のパーツのキットのいずれかを指す。本明細書で使用される用語「共投与」または「併用投与」などは、それを必要とする単一の対象、例えば患者への選択された組合せパートナーの投与を包含するよう意図されており、それらにおいて、薬剤が、同じ投与経路でまたは同時に必ずしも投与されない治療計画を含むよう意図されている。本明細書で使用される用語「医薬品の組合せ」は、２種以上の活性成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、活性成分の固定された組合せおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語「固定された組合せ」は、活性成分、例えば、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、および組合せパートナーが、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分、例えば、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤、および組合せパートナーが、いっせいに、同時または特定の時間制限なく逐次的に別々の実体として患者に両方とも投与され、ここで、このような投与は、患者の体において２種の化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用する。
【０１７７】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、唯一の活性成分としてまたは、例えばアジュバントとして、他の薬物、例えば免疫抑制もしくは免疫調節剤または、例えば、同種もしくは異種移植急性もしくは慢性拒絶反応もしくは炎症性もしくは自己免疫障害の治療もしくは予防のための他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に投与することができる。例えば、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制同族体、類似体もしくはその誘導体；例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に開示されたＰＫＣ阻害剤、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、例えばモノクエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ０４／０５２３５９もしくはＷＯ０５／０６６１５６に開示されている化合物；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組換え結合分子または変異体、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の少なくとも一つの細胞外部分またはその変異体、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ  ６８６２９と命名）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ヒ���タミン剤；または鎮咳薬、もしくは気管支拡張剤；またはアンジオテンシン受容体遮断薬；または抗感染性因子（anti-infectious agent）と共に使用することができる。
【０１７８】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に他の抗マラリア剤と組み合わせて有利に使用することもできる。このような抗マラリア剤には、限定はされないが、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン-スルファドキシン、ピリメタミン-ダプソン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アルテスネート、プリマキン、吸入ＮＯ、Ｌ−アルギニン、ジプロピレントリ−アミンＮＯＮＯエート（ＮＯドナー）、ロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）、活性炭、エリスロポエチン、レバミゾール、およびピロナリジンが含まれる。
【０１７９】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、互いに組み合わせて、または他の治療剤、例えばリーシュマニア症、トリパノソーマ症、トキソプラズマ症および神経嚢虫症の治療に使用されるものと組み合わせて有利に使用することもできる。このような薬剤には、限定はされないが、硫酸クロロキン、アトバコン−プログアニル、アルテメテル−ルメファントリン、硫酸キニン、アルテスネート、キニン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メグルミンアンチモニエート、ナトリウムスチボグルコネート、ミルテフォシン、ケトコナゾール、ペンタミジン、アムホテリシンＢ（ＡｍＢ）、リポソーマル−ＡｍＢ、パロモマイシン、エフロルニチン、ニフルチモックス、スラミン、メラルソプロール、プレドニゾロン、ベンズニダゾール、スルファジアジン、ピリメタミン、クリンダマイシン、トリメトロピン、スルファメトキサゾール、アジトロマイシン、アトバコン、デキサメタゾン、プラジクアンテル、アルベンダゾール、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、マクロライド、アミノグリコシド、スルファジアジンおよびピリメタミンが含まれる。
【０１８０】
コード番号、一般名または商品名によって同定された活性剤の構造は、標準の概論「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから得ることができる。
【０１８１】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用し得る上述の化合物は、当技術分野、例えば、上記に引用された文献に記載されたように調製し投与することができる。
【０１８２】
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、既知の治療プロセスと組み合わせて有利に使用することもできる。
【０１８３】
実験の詳細
出発原料の生成が、特に記載されていない限り、該化合物は、知られているか、当技術分野で知られている方法と類似的に、もしくは以下に記載されたとおり調製することができる。
【０１８４】
次の実施例は、限定されない本発明の例示である。
【０１８５】
略語：
Ａｒ                  アリール
ＡｃＯＨ              酢酸
ａｑ                  水溶液
Ａｒ                  アリール
ＢＯＣ                ｔｅｒｔ−ブチル−カルボネート
ＢＯＰ                ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｂｒ．ｓ．            ブロードな一重項
ＢＳＡ                ウシ血清アルブミン
ＣＤＣｌ３             クロロホルム−ｄ
ＣＤＩ                １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２            ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ             アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３            炭酸セシウム
ｄ                    二重項
ｄｄ                  二重項の二重項
ＤＩＰＥＡ            Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＥ                １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ                １，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｔ                  三重項の二重項
ＥＤＣ                １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．                当量
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＦＣＣ                フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ                    時間
ＨＢＴＵ            （２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ                塩酸
ＨＯＢＴ              ベンズトリアゾール−１−オール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＨＴ                  ハイスループット
Ｈ２Ｏ                 水
Ｈｙｆｌｏ            Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ  Ｍｅｄｉｕｍ
ＩＦＮ                インターフェロン（例えばＩＦＮ−α＝インターフェロン−α）
ＩＬ                  インターロイキン（例えばＩＬ−６＝インターロイキン−６）
Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２
ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
Ｋ                    ケルビン
Ｋ２ＣＯ３              炭酸カリウム
ＬＣ                  液体クロマトグラフィー
Ｍ                    モル濃度
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＤ              メタノール−ｄ４
ＭｅＯＨ              メタノール
２−Ｍｅ−ＴＨＦ      ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ４             硫酸マグネシウム
ＭＨｚ                メガヘルツ
ＭＳ                  質量分析
ｍ                    多重項
ｍＢａｒ              ミリバール
ｍＬ                  ミリリットル
ｍｍ                  ミリメートル
ｍＭ                  ミリモル濃度
ｍｉｎ．              分
ｍｗ                  マイクロ波
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３           炭酸水素ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ           ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＥｔ３               トリエチルアミン
ＮＨ３                 アンモニア
ＮＨ４ＯＨ             ０．８８の特異的比重を有する濃アンモニア水溶液
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ＯＢＤ                最適床密度
Ｐｄ（ＯＡｃ）２       酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ     炭素担持水酸化パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体
ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ     ポリマー担持炭酸水素塩多孔性ポリスチレン
ＰＬ−ＳＯ３Ｈ  ＭＰ     ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
ｒｔ                    室温
Ｒｔ                    保持時間
ｓ                      一重項
ＳＣＸ−２              ポリマー担持スルホン酸多孔性ポリスチレン
ｔ                      三重項
ＴＢＭＥ                ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕＯＫ              カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ    ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ                超高速液体クロマトグラフィー
Ｘ−Ｐｈｏｓ            ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン
【０１８６】
使用したマイクロ波装置はＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）である。
全ての化合物はＡｕｔｏＮｏｍを使用して命名する。
【０１８７】
使用したＬＣＭＳ方法：
ＬＣ方法１（Ｒｔ（１））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓカラムＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸）９０／１０から５／９５を３．７分間かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、次いで５／９５を０．７分間かけて１．４ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４０℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１８８】
ＬＣ方法２（Ｒｔ（２））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓカラムＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸）９５／５から５／９５を３．７分間かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、次いで５／９５を０．７分間かけて１．４ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４０℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１８９】
ＬＣ方法３（Ｒｔ（３））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓカラムＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸）９９／１を０．５分間かけて、１．２ｍＬ／分の溶媒流として、９９／１から５／９５を１．７分間かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、次いで５／９５を０．７分間かけて１．４ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４０℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１９０】
ＬＣ方法４（Ｒｔ（４））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓカラムＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ギ酸）９０／１０から５／９５を１．７分間かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、次いで５／９５を０．７分間かけて１．４ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４０℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１９１】
ＬＣ方法５（Ｒｔ（５））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓカラムＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ）９５／５から５／９５を３．７分間かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、次いで５／９５を０．７分間かけて１．４ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４０℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１９２】
ＬＣ方法６（Ｒｔ（６））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓカラムＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ）９９／１を０．５分間かけて、１．２ｍＬ／分の溶媒流として、９９／１から５／９５を１．７分間かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、次いで５／９５を０．７分間かけて１．４ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４０℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１９３】
ＬＣ方法７（Ｒｔ（７））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）ＥｘｐｒｅｓｓカラムＣ１８  ３０×２．１ｍｍ、２．７μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いるＷａｔｅｒｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ）９０／１０から５／９５を１．７分間かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、次いで５／９５を０．７分間かけて１．４ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４０℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１９４】
ＬＣ方法８（Ｒｔ（８））：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＴｅｒｒａカラムＭＳ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ、逆相を用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）／（ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）９５／５から０／１００を８．０分間かけて２．０ｍＬ／分の溶媒流として適用して、オーブン温度４５℃で得た。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ  −  ＭＳ。
【０１９５】
ＬＣ方法１’（Ｒｔ（１’））：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅＭＳカラムＣ１８  ３０／３．０  ２．５ｍを用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）９０／１０から５／９５を１．７分かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度４０℃で得た。
【０１９６】
ＬＣ方法２’（Ｒｔ（２’））：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅＭＳカラムＣ１８  ３０／３．０  ２．５ｍを用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）９０／１０から５／９５を１．７分かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度４０℃で得た。
【０１９７】
ＬＣ方法３’（Ｒｔ（３’））：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅＭＳカラムＣ１８  ３０／３．０  ２．５ｍを用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）９５／５から５／９５を３．７分かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度４０℃で得た。
【０１９８】
ＬＣ方法４’（Ｒｔ（４’））：保持時間（Ｒｔ）を、ＳｕｎＦｉｒｅカラムＣ１８  ２０×４．６ｍｍを用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）９５／５から０／１００を４分かけて１ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度４５℃で得た。
【０１９９】
ＬＣ方法５’（Ｒｔ（５’））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７ｕｍカラムを用いるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＭＳシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）９５／５から１０／９０を４分かけて０．７ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度３０℃で得た。
【０２００】
ＬＣ方法６’（Ｒｔ（６’））：保持時間（Ｒｔ）を、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７ｕｍカラムを用いるＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＭＳシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）８０／２０から５／９５を４．２分かけて０．７ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度３０℃で得た。
【０２０１】
ＬＣ方法７’（Ｒｔ（７’））：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅＭＳカラムＣ１８  ３０／３．０  ２．５ｍを用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）９５／５から５／９５を３．７分かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度４０℃で得た。
【０２０２】
ＬＣ方法８’（Ｒｔ（８’））：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅＭＳカラムＣ１８  ３０／３．０  ２．５ｍを用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸）９９／１から５／９５を２．２分かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度４０℃で得た。
【０２０３】
ＬＣ方法９’（Ｒｔ（９’））：保持時間（Ｒｔ）を、ＸＢｒｉｄｇｅＭＳカラムＣ１８  ３０／３．０  ２．５ｍを用いるＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステム上で、濃度勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）９９／１から５／９５を２．２分かけて１．２ｍＬ／分の溶媒流として、オーブン温度４０℃で得た。
【０２０４】
ＬＣ方法１０’（Ｒｔ（１０’））：ＦＩＡ−ＭＳ（ＭＳ）を、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ−ＭＳ装置上で得た。
【０２０５】
精製方法：
分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ
・  方法Ａ：移動相としてＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを用いるＷａｔｅｒｓのカラムＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、３０×１００ｍｍ。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ
・  方法Ｂ：移動相としてＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを用いるＷａｔｅｒｓのカラムＡｔｒａｎｔｉｓ分取Ｔ３  ＯＢＤ  ５μｍ、３０×１５０ｍｍ。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ
・  方法Ｃ：移動相としてＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを用いるＷａｔｅｒｓのカラムＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１９×５０ｍｍ。検出方法ＵＶ  ２２０〜４００ｎｍ
【０２０６】
Ｘ線粉末回折
装置：
【０２０７】
【表１】
2015500332.tif 000033
【０２０８】
中間体化合物の調製
【０２０９】
【化２２】
2015500332.tif 000034
中間体１：５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．０ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４３．６ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（８０ｍＬ）を加え、得られた混合物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。ＴＦＡを真空（５０ｍｂａｒ、４５℃）で除去し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）に懸濁した。得られた無色固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁した。不溶性無色固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５／１、２０ｍＬ）で希釈し、不溶性無色固体を濾別した。濾液をヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から９０／１０を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をＮａＨＣＯ３（２０ｇ）のプラグを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、金色油状物（２７．９ｇ）を得た。油状物をヘプタン（２０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（８０ｇ）のプラグを通して濾過し、ヘプタンで溶出することにより精製して、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを無色油状物（２２．５ｇ、収率７４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
【０２１０】
【化２３】
2015500332.tif 000035
中間体２：１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１０．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３．６ｍＬ、１７０．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）をナシ型フラスコ中で合わせて、ベージュ色懸濁液を得た。混合物を−１０℃に冷却し、プロピオニルクロリド（７．０６ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を、温度を−１０から０℃に維持しながら１５分間かけて滴下添加した。得られたベージュ色懸濁液を０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（９．８ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温し、次いで１時間撹拌して、茶褐色溶液を得た。混合物を真空で蒸発させて、ベージュ色残留物を得、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で撹拌し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを黄色油状物（１１．２３ｇ、収率９５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 0.92-1.02 m, 3H) 1.67-1.97 (m, 2H) 2.13-2.28 (m, 2H) 3.18-3.52 (m, 4H) 4.17-4.32 (m, 1H) 4.85-4.97 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．０
【０２１１】
【化２４】
2015500332.tif 000036
中間体３：（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
（Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（３．６９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６５ｇ、９．１６ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れた。懸濁液を約３℃で冷却した。この混合物に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロリド（４．６７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。次いで得られた反応混合物を３〜１０℃で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、粉末を得た。この粉末にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで回収した濾液を濃縮して、（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンをベージュ色粉末（６．７７ｇ、収率９８％）として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298 K): δ ppm 1.59-2.15 (m, 6H) 2.69-2.86 (m, 1H) 3.43-3.75 (m, 6H) 3.94-4.00 (m, 2H) 4.37-4.48 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．９、Ｒｔ（６）＝０．８６分
【０２１２】
【化２５】
2015500332.tif 000037
中間体４：［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（０．４５５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で同時に少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で３時間激しく撹拌した。有機層を相分離チューブを通して濾別し、真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色ゴム状物（０．６２３ｇ、収率６８％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．６、Ｒｔ（７）＝０．７３分。
【０２１３】
【化２６】
2015500332.tif 000038
中間体５：（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４）（０．６２３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で８時間静置した。真空で蒸発させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、［（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンを無色固体（０．３４ｇ、収率８２％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．０、Ｒｔ（３）＝０．１分。
【０２１４】
【化２７】
2015500332.tif 000039
中間体６：３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド
１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１９９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で終夜環流した。室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で濃縮した。ガラス製バイアル中でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．２７９ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、室温で２４時間静置した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１０／１（１０ｍＬ）で摩砕して、３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージドを無色ゴム状物（４００ｍｇ）として得、これを更には精製せずに使用した。
【０２１５】
【化２８】
2015500332.tif 000040
中間体７：（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュし、メタノール（２５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．９５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてギ酸アンモニウム（１．６８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＴＢＭＥ、次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０、次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３９ｇ、収率８７％）を黄色粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.46-1.46 (m, 9 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 2.78-2.83 (m, 2 H) 3.11-3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 3 H) 3.65-3.72 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．２、Ｒｔ（２）＝０．８７分
【０２１６】
中間体７の別合成法：
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．５４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュし、メタノール（５０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．５ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルギ酸アンモニウム（７．９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。上部有機相を採取し、下部水相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）で再度抽出した。全ての有機層を合わせ、真空下に濃縮して、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２ｇ、収率９４％）を黄色ゴム状物として得た。
【０２１７】
【化２９】
2015500332.tif 000041
（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下ＮａＨ（０．２３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌し、次いで６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌を続けた。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル、１／１）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、収率８５％）を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.35-2.81 (m, 4 H) 3.36-3.63 (m, 6 H) 3.70 (br.s, 2 H) 5.50-5.59 (m, 1 H) 7.25-7.37 (m, 5H) 8.56 (s, 1 H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．６、Ｒｔ（７）＝１．００分
【０２１８】
（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの別合成法：
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２１ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ）および６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下ｔＢｕＯＫ（８．１７ｇ、７２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチした。有機層をブラインで洗浄した。得られた有機溶液を真空で濃縮して、（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．６ｇ、収率８９％）を黄色ゴム状物として得た。
【０２１９】
【化３０】
2015500332.tif 000042
中間体８：６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１０分間フラッシュした。この混合物に、ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を１２０℃で４．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含むガラス製バイアルに加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を１２０℃で４．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを更には精製せずに使用した。
（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジにより中和し、凍結乾燥して、６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを黄色粉末（１１ｍｇ、２ステップで収率１０％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１、Ｒｔ（２）＝０．７９分
【０２２０】
【化３１】
2015500332.tif 000043
中間体９：２−アミノ−５−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ニコチノニトリル
（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（８４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、イミド二炭酸、２−［５−ブロモ−３−（シアノ）−２−ピリジニル］−、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１１５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３７６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をガラス製バイアル中で合わせ、アルゴンで１０分間フラッシュした。この混合物にジオキサン（４．０ｍＬ）を加え、バイアルを密栓し、反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（シアノ）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得、これを更には精製せずに使用した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（シアノ）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジにより中和し、凍結乾燥して、２−アミノ−５−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ニコチノニトリルを黄色粉末（１７ｍｇ、２ステップで収率１９％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．３、Ｒｔ（３）＝１．１６分。
【０２２１】
【化３２】
2015500332.tif 000044
イミド二炭酸、２−［５−ブロモ−３−（シアノ）−２−ピリジニル］−、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（０．７８５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５３ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン（２５ｍＬ）で７２時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄して、イミド二炭酸、２−［５−ブロモ−３−（シアノ）−２−ピリジニル］−、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルをベージュ色固体（１．１ｇ、収率７０％）として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.51 (s, 18H) 8.16 (d, 1H) 8.77 (d, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８／４００．１、Ｒｔ（４）＝１．４３分。
【０２２２】
【化３３】
2015500332.tif 000045
中間体１０：（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（０．８２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１０ｍＬ）を加えた。バイアルにアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２から９２／１８を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−［６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色泡状物（１．０５ｇ、収率７４％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１、Ｒｔ（４）＝１．０２分。
【０２２３】
【化３４】
2015500332.tif 000046
中間体１１：（Ｓ）−３−［６−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（６３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシニコチノニトリル（４１９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２８１．０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（１０．０ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１時間加熱し、室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０から０／１００を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−［６−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色ゴム状物（３５０ｍｇ、収率３９％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．６、Ｒｔ（７）＝１．２９分。
【０２２４】
【化３５】
2015500332.tif 000047
中間体１２：（Ｓ）−３−［６−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン（９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルにアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１．５時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）−３−［６−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物（４５ｍｇ、収率１７％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．４、Ｒｔ（４）＝１．４１分。
【０２２５】
【化３６】
2015500332.tif 000048
中間体１３：（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体１）（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルにアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物（９０ｍｇ、収率３２％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．５、Ｒｔ（７）＝１．４３分。
【０２２６】
【化３７】
2015500332.tif 000049
中間体１４：４−メトキシ−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ガラス製バイアルに、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００８／１３０４８１、４７頁）（０．５７０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（０．６９７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１６ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４９３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１時間４５分加熱し、次いで室温に冷却し、室温で３日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０／１０を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−メトキシ−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを茶褐色ゴム状物（０．３６ｇ、収率３６％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０、Ｒｔ（７）＝０．８０分。
【０２２７】
【化３８】
2015500332.tif 000050
中間体１５：６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ガラス製バイアルに、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００８／１３０４８１、４７頁）（０．２７３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシピリジン（０．３６８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および無水トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール、５／１（６ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、室温で５日間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機相を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを黄色固体（９５ｍｇ、収率１９％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．０／３０８．９、Ｒｔ（３）＝１．６２分。
【０２２８】
【化３９】
2015500332.tif 000051
中間体１６：４−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ガラス製バイアルに、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．２７３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３７３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１．５時間加熱した。セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンをオレンジ色ゴム状物（１９５ｍｇ、収率３４％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 298K) 2.95 (t, 2H) 3.77 (t, 2H) 4.02 (s, 3H) 4.37 (s, 2H) 7.67-7.71 (m, 1H) 8.30-8.34 (m, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.67-8.71 (1H, m) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２、Ｒｔ（４）＝０．９４分。
【０２２９】
【化４０】
2015500332.tif 000052
中間体１７：６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ガラス製バイアル中、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体１４）（３６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、９０℃で２４時間加熱した。氷ＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。各抽出時に、ＣＨ２Ｃｌ２層を固体残留物からデカント処理した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを茶褐色ゴム状物（２６０ｍｇ、収率７６％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１、Ｒｔ（３）＝１．３３分。
【０２３０】
【化４１】
2015500332.tif 000053
中間体１８：６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ガラス製バイアル中、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体１５）（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、９０℃で２４時間加熱した。氷ＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ、撹拌しながら）で抽出した。各抽出時に、ＣＨ２Ｃｌ２層を固体残留物からデカント処理した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせた。次いで固体残留物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。この濾過した固体をＣＨ２Ｃｌ２層と合わせ、真空で蒸発させて、６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを黄色固体（９０ｍｇ、収率１０７％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０／２９４．８、Ｒｔ（３）＝１．３８分。
【０２３１】
【化４２】
2015500332.tif 000054
中間体１９：６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ガラス製バイアル中、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体１６）（１９０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、９０℃で２４時間加熱した。氷ＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化し、真空で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ  超音波処理を用いて）で抽出した。各抽出時に、ＣＨ２Ｃｌ２層を固体残留物からデカント処理した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、６−（５−（トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを黄色固体（１６７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２、Ｒｔ（４）＝０．６９分。
【０２３２】
【化４３】
2015500332.tif 000055
中間体２０：（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体１７）（１７８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）に、ＢＯＰ（３７６ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１９７ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２分間静置し、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で７２時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、収率１７％）を茶褐色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２、Ｒｔ（３）＝１．５０分
【０２３３】
【化４４】
2015500332.tif 000056
中間体２１：（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の６−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体１８）（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２分間静置し、次いで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で９６時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、収率３５％）を茶褐色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１／４６３．０、Ｒｔ（４）＝０．９３分。
【０２３４】
【化４５】
2015500332.tif 000057
中間体２２：（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４．１１ｇ、２０．９６ｇ）およびトリエチルアミン（３．９８ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中１２０℃で４２時間加熱した。混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で蒸発させて、茶褐色ゴム状物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２から８２／１８を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色泡状物（７．３６ｇ、収率９３％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δppm 1.48 (s, 9H) 2.10-2.31 (m, 2H) 2.80-2.96 (m, 4H) 3.15-3.87 (m, 8H) 4.44-4.77 (m, 1H) 5.62-5.73 (m, 1H) 7.29-7.45 (m, 5H) 8.50 (s, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．０、Ｒｔ（６）＝１．３９分。
【０２３５】
中間体２２の別合成法：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１９２．５ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．４４０ｇ、２１１．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００ｍＬ）中溶液に加え、続いてＫ２ＣＯ３（３９．９ｇ、２８８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分配した。下部水相を廃棄し、上部有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色泡状物（７６．４４ｇ、収率９７％）として得た。
【０２３６】
【化４６】
2015500332.tif 000058
中間体２３：（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２）（３０．１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、炭素担持２０％水酸化パラジウム（３．３ｇ）、次いでギ酸アンモニウム（４．６３ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱環流した。ギ酸アンモニウム（０．３８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱環流を３０分間続けた。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、茶褐色油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、固体のＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を加え、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で蒸発させて、茶褐色油状物として得た。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、固体が沈殿し、それを濾過して、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色固体（１５．５５ｇ、収率６６％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 1.40 (s, 9H) 1.81-1.98 (m, 1H) 2.05-2.17 (m, 1H) 2.92 (t, 2H) 3.10-3.46 (m, 5H) 3.49-3.63 (m, 3H) 4.47-4.63 (m, 1H) 6.46 (d, 1H, N-H) 8.25 (s, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０、Ｒｔ（６）＝１．２９分。
【０２３７】
中間体２３の別合成法：
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６．６０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュし、メタノール（１６４ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２）を加え、続いてトリエチルギ酸アンモニウム（２８．４ｇ、１８８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）から再結晶して、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色固体（２５．７ｇ、収率８５％）として得た。
【０２３８】
【化４７】
2015500332.tif 000059
中間体２４：（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２３）（３．５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体１）（３．０９ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５８ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５０２ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２２５ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１００℃で５時間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）アミノシリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物（４．００ｇ、収率７４％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２、Ｒｔ（３）＝１．５９分。
【０２３９】
中間体２４の別合成法：
ガラス製フラスコに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２３）（６．３３１ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体１）（４．４６５ｇ、１７．４４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２９ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７２６ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２９７ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら４時間加熱環流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、真空で濃縮して、粗製の（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物（７．４６ｇ、収率９５％）として得た。
【０２４０】
【化４８】
2015500332.tif 000060
中間体２５：（Ｓ）−３−［６−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２３）（５６６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシニコチノニトリル（４５３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１５５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および無水ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１８時間加熱した。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−［６−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色ゴム状物（２３４ｍｇ、収率２９％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１、Ｒｔ（４）＝０．９０分。
【０２４１】
中間体１’：５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
【０２４２】
【化４９】
2015500332.tif 000061
２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（２．７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５．２８ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に仕込んだ。この混合物に、ＴＦＡ（４０ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で終夜（１６ｈ）撹拌した。反応完結後、ＴＦＡ溶媒を真空で蒸発させ、得られた残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより、ｐＨを６〜７に中和した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、油状物および白色固体の混合物を得た。残留物を２０％酢酸エチル／ヘプタン（５０ｍｌ）中に再度溶解し、不溶性白色固体を濾別した。濾液を濃縮し、次いでシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５／９５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジンを無色液体（２．０８ｇ、収率５２％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
【０２４３】
２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
【０２４４】
【化５０】
2015500332.tif 000062
２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（３ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（５．４Ｍ）のメタノール中溶液３０ｍｌに溶解した。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。この後、反応物を氷中に入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮して、２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジンを薄色液体（２．７ｇ、収率８９％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.98 (s, 3H) 7.2 (dd, 1H) 8.11 (d, 1H) 8.45 (d, 1H).ＭＳ：１７８．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１）＝１．２９分。
【０２４５】
中間体２’：５−ブロモ−２−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
【０２４６】
【化５１】
2015500332.tif 000063
ナトリウムエトキシドのエタノール中溶液をナトリウムメトキシドの溶液の代わりに用い、中間体１’に記載した手順に従って、中間体２’を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δppm 1.33 (t, 4 H) 4.45 (q, 3 H) 8.31 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H).
【０２４７】
中間体３’：１−［４−（５−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２４８】
【化５２】
2015500332.tif 000064
５−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中混合物に、室温でＤＩＰＥＡ（３．２５ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．２３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで混合物に１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（１．３１１ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステム（アミン官能基化シリカＫＰ−ＮＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０から１００％で溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．４７５ｇ、収率８２％）を白色泡状物として得た。ＭＳ：３２５．４［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２）＝０．９４分。
【０２４９】
中間体４’：１−［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２５０】
【化５３】
2015500332.tif 000065
３−ブロモ−５−トリフルオロメチル安息香酸を５−ブロモ−２−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体３’に記載した手順に従って、中間体４’を調製した。ＭＳ：３７９．３〜３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ（２）＝１．１２９分。
【０２５１】
中間体５’：１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２５２】
【化５４】
2015500332.tif 000066
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（中間体１７）を５−ブロモ−２−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体３’に記載した手順に従って、中間体５’を調製した。ＭＳ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ（２）＝１．０２分。
【０２５３】
中間体６’：１−［４−（３−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２５４】
【化５５】
2015500332.tif 000067
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（中間体１７）を５−ブロモ−２−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体３’に記載した手順に従って、中間体６’を調製した。ＭＳ：３２５．２〜３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ（２）＝０．９８分。
【０２５５】
中間体７’：１−［４−（３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０２５６】
【化５６】
2015500332.tif 000068
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（中間体１７）を５−ブロモ−２−メチル安息香酸の代わりに用い、中間体３’に記載した手順に従って、中間体７’を調製した。ＭＳ：３４５．２〜３４７．１〜３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ（２）＝１．０２分。
【０２５７】
中間体８’：Ｎ−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０２５８】
【化５７】
2015500332.tif 000069
２−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、０〜５℃でＮＥｔ３（１．１６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３８９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。２日後、更にＮＥｔ３（１．１６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。３日後進行しなくなったので、更にＮＥｔ３（０．５８０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３２４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応は完結していなかったので、次いで反応混合物をマイクロ波オーブン中１１０℃で２０分間加熱した。進行しなくなったので、反応を停止させた。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＩＳＣＯシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐシリカ４０ｇカラム、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から７０：３０で溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製しても、純粋な化合物は得られなかった。Ｇｉｌｓｏｎシステム（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ２０％から８５％で溶出）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０４ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.12 (s, 3H) 7.55 (d, 1H) 7.91 (d, 1H) 7.92 (s, 1H) 9.56 (s, 1H).ＭＳ（１０）：３１６．３〜３１８．２［Ｍ−１］−。
【０２５９】
中間体９’：Ｎ−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０２６０】
【化５８】
2015500332.tif 000070
３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中混合物に、０〜５℃でメタンスルホニルクロリド（０．３８９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応は完結していなかったので、次いで反応混合物をマイクロ波オーブン中１５０℃で１５分間加熱した。進行しなくなったので、反応を停止させた。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をトルエンと共に共沸させた。次いで残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＩＳＣＯシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐシリカ１２ｇカラム、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から７０：３０で溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．０５ｇ、収率７９％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.14 (s, 3H) 7.48 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 10.42 (s, 1H).ＭＳ（１０）：３１６．３−３１８．２［Ｍ−１］−。
【０２６１】
中間体１０’：２−ジフルオロメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
【０２６２】
【化５９】
2015500332.tif 000071
封管に、アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムクロロジフルオロアセテート（３２０ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１９７ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ：２７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ（６）＝３．１２分。
【０２６３】
中間体１１’：６，６−ジフルオロ−［１，４］ジアゼパン
【０２６４】
【化６０】
2015500332.tif 000072
以下の文献手順：Wellner,E.;Sandin,H.;Synthesis;2002年;2巻;223-226頁に従って、化合物を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 3.47 (s, 4H) 3.89 (t, 4H)
【０２６５】
本明細書に記載したボロン酸またはボロン酸エステルを、以下に記載した一般的手順に従って調製する。
【０２６６】
【化６１】
2015500332.tif 000073
ａ）ビス−（ピナコラト）−ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８０℃、１６時間。
【０２６７】
中間体１２’：２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル
【０２６８】
【化６２】
2015500332.tif 000074
溶液Ａ：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．９５８ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．９１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびビス−（ピナコラト）−ジボロン（７．１５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのフラスコ中に仕込み、脱気した。
溶液Ｂ：分離バイアル中、５−ブロモ−２−メトキシニコチニトリル（５ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン１００ｍＬに溶解した。溶液Ｂを溶液Ａに加え、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、残った固体を濾別した。濾液を真空下蒸発させて、黒色油状物を得た。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５．７ｇ、収率８９％）をベージュ色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.31 (s, 12H)  4.03 (s, 3H) 8.31 (s, 1H) 8.62 (s, 1H).ＭＳ：２６１．５［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２）＝１．４７分。
【０２６９】
出発物質として対応するアリールブロミドを用い、中間体１２’に使用した手順と同様の手順を用いて、中間体１３’から２２’を調製した。
【０２７０】
【表２−１】
2015500332.tif 000075
【表２−２】
2015500332.tif 000076
【０２７１】
中間体２３’：３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸
【０２７２】
【化６３】
2015500332.tif 000077
１−ブロモ−３−メトキシ−５−メチルベンゼン（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２２ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）および水（８ｍｌ）の混合物に、激しく撹拌しながら１０５℃でＫＭｎＯ４（３．１４ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物は黒色懸濁液に変化し、これを１０５℃で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過した。黒色残留物をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。次いで濾液をＥｔＡＯｃに希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２８１ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＭＳ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ（１）＝１．１８分。
【０２７３】
実施例の調製
【０２７４】
【化６４】
2015500332.tif 000078
ａ）  （Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＩＩＩを、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの適切な塩基およびＴＨＦまたはジオキサンなどの極性有機溶媒の存在下、不活性ガス条件下に室温で反応させることにより、最初に調製する。ｂ）  Ｎ−脱ベンジル化を、好ましくは炭素担持水酸化パラジウムＰｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの考えられ得るパラジウム触媒、および好ましくはギ酸アンモニウムなどの考えられ得るギ酸塩、および好ましくはメタノールなどの有機溶媒を使用して、慣用的移動水素化条件下に行う。反応を好ましくは環流条件下に実施する。ｃ）  （Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＩＶと一般式Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘ＝ブロモまたはヨードである）のアリールブロミドの間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのリガンドを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒と共に、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３をＸ−Ｐｈｏｓと共に、好ましくはＣｓ２ＣＯ３または好ましくはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基、および好ましくはジオキサンまたは好ましくはＴＨＦなどの有機溶媒中、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行う。反応を約８０〜１２０℃、好ましくは１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下で実施することができる。ｄ）  Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、好ましくはトリフルオロ−酢酸またはＨＣｌなどの考えられ得る酸、およびＣＨ２Ｃｌ２またはジエチルエーテルなどの適切な有機溶媒を使用して、慣用的ＢＯＣ脱保護条件下に行う。反応を好ましくは室温で行う。ｅ）  一般式ＶＩの化合物と式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドまたは式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸との反応。当業者には明らかである通り、アミド類を調製する多くの方法が知られている。例えば、Mantalbetti、C.A.G.N and Falque、V.、Amide bond formation and peptide coupling、Tetrahedron、2005年、61巻(46号)、10827〜10852頁およびその中に引用されている文献を参照のこと。本明細書に提供した実施例は、それゆえ網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
【０２７５】
以下の一般的方法ｉ〜ｖを使用した。
ｉ．酸クロリド（１．３当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、激しく撹拌しながら過剰の飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および一般式ＶＩのアミン（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を室温で同時に少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
【０２７６】
ｉｉ．一般式ＶＩのアミン（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、酸クロリド（１．１当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、続いて水と適切な有機溶媒との間で分配し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかで精製した。
【０２７７】
ｉｉｉ．ＤＭＦ中のカルボン酸（１．０当量）およびＨＢＴＵ（１．２当量）に、トリエチルアミン（４．０当量）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ中の一般式ＶＩのアミン（１．０当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、続いて水と適切な有機溶媒との間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
【０２７８】
ｉｖ．ＤＭＦ中のカルボン酸（１．０当量）およびアミン一般式ＶＩ（１．０当量）に、ＤＭＦ中のＤＣＣ（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
【０２７９】
ｖ．ＣＨ２Ｃｌ２中のカルボン酸（１．１当量）およびアミン一般式ＶＩ（１．０当量）に、ベンズトリアゾール−１−オール（１．１当量）およびＥＤＣ（１．６当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて水と適切な有機溶媒との間で分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化の何れかにより精製した。
【０２８０】
【化６５】
2015500332.tif 000079
ａ）  Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、好ましくはトリフルオロ酢酸などの考えられ得る酸および好ましくはＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒を使用する慣用的ＢＯＣ脱保護条件下に行う。反応を好ましくは室温で行う。ｂ）  スキーム１、ステップｅに記載した一般的方法ｉ〜ｖを使用する一般式ＩＸの化合物と式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドまたは式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸との反応。アミド類を調製する多くの方法が知られていることは、当業者には明らかである。例えば、Mantalbetti,C.A.G.N and Falque、V.、Amide bond formation and peptide coupling、Tetrahedron,2005年、61巻(46号)、10827〜10852頁およびその中に引用されている文献を参照のこと。本明細書に提供した実施例は、それゆえ網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
【０２８１】
ｃ）  ベンジル保護基の脱保護を、“Protecting groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.Wutz、第3版、1999年、John Wiley and Sonsに記載された標準法を使用して行う。典型的条件は、一般式Ｘの化合物１．０当量（ギ酸アンモニウム８．０当量）および２０％（重量／重量）水酸化パラジウムＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（触媒）を含み、メタノール中加熱環流する。ｄ）  一般式ＸＩの化合物と一般式Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘ＝ブロモまたはヨードである）との化合物の間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのリガンドとＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒とを、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３とＸ−Ｐｈｏｓとを使用し、好ましくはＣｓ２ＣＯ３または好ましくはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基、および好ましくはジオキサンまたは好ましくはＴＨＦ中などの有機溶媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下で行う。反応を約８０〜１５０℃、好ましくは１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０２８２】
【化６６】
2015500332.tif 000080
一般式ＸＶＩＩの化合物を、スキーム１のステップａ〜ｅに記載した方法と同様の方法で、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（ＸＩＩ）から出発して調製できる。
【０２８３】
【化６７】
2015500332.tif 000081
ａ）  （Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＩＸを、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、高温（例えば１２０℃）で２４〜４８時間反応させることにより、最初に調製する。典型的条件は、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン１．０当量、（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０当量およびトリエチルアミン１．５当量を含み、１２０℃で４８時間である。ｂ）  ベンジル保護基の除去を、“Protecting groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene and P.Wutz、第3版、1999年、John Wiley and Sonsに記載されている通りの標準法を使用して行う。典型的条件は、（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＩＸ（１．０当量）、ギ酸アンモニウム１．１〜８．０当量および２０％（重量／重量）水酸化パラジウムＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（触媒）を含み、メタノール中加熱環流する。ｃ）  （Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＸを、ハライドＲ２−Ｘ（ここで、Ｒ２は上記定義した通りであり、Ｘはハロおよび好ましくはブロモまたはヨードである）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基およびＰｄ２（ｄｂａ）３と２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルまたはＰｄ２（ｄｂａ）３とＸ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒システムの存在下、無水ｔｅｒｔ−ブタノールまたは無水ジオキサンなどの適切な溶媒中、高温（例えば１００℃）に加熱して反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＸ（１当量）、Ｒ２−Ｘ（１〜１．５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．５〜２．０当量、５〜１０ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３および５〜１０ｍｏｌ％２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを含み、アルゴン雰囲気下無水ｔｅｒｔ−ブタノール中１００℃で５〜２４時間である。ｄ）  Ｎ−Ｂｏｃ脱保護を、トリフルオロ酢酸などの適切な酸を用い、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中室温での慣用的Ｂｏｃ脱保護条件下で行う。典型的条件は、ＣＨ２Ｃｌ２中過剰のトリフルオロ酢酸中の一般式ＸＩＩの化合物１当量を含み、室温で１〜３時間である。ｅ）  スキーム１、ステップｅに記載した通りの一般法ｉ〜ｖを使用する一般式ＸＸＩＩの化合物と式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドまたは式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸との反応。アミド類を調製する多くの方法が知られていることは、当業者には明らかである。例えば、Mantalbetti、C.A.G.N and Falque、V.、Amide bond formation and peptide coupling、Tetrahedron、2005年、61巻(46号)、10827〜10852頁およびその中に引用されている文献を参照のこと。本明細書に提供した実施例は、それゆえ網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
【０２８４】
【化６８】
2015500332.tif 000082
ａ）  ４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００８／１３０４８１、４７頁）をハライドＲ２−Ｘ（ここで、Ｒ２は上記定義した通りであり、Ｘはハロおよび好ましくはブロモまたはヨードである）と、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基およびＰｄ２（ｄｂａ）３とＸ−ＰｈｏｓまたはＰｄ（ＯＡｃ）２とＸ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒システムの存在下、ジオキサンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、高温（例えば１１０℃）で加熱して反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン１当量、Ｒ２−Ｘ（１〜１．５当量）、炭酸セシウム１．５〜２．０当量、５〜１０ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３および５〜１０ｍｏｌ％Ｘ−Ｐｈｏｓを含み、アルゴン雰囲気下ジオキサン中１１０℃で５〜２４時間である。ｂ）  一般式ＸＸＶの化合物を、水酸化ナトリウム水溶液と、メタノールまたはジオキサンなどの適切な溶媒中高温（例えば１００℃）で１８〜２４時間反応させる。典型的条件は、メタノール中の過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）中の一般式ＸＸＶの化合物１当量を含み、１００℃で１８時間である。ｃ）  一般式ＸＸＶＩの化合物をベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）などのホスホニウム塩と、アセトニトリルなどの適切な溶媒中１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下反応させ、続いて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを添加する、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して一般式ＸＸＩの化合物を調製できる。反応混合物を好ましくは２０℃から９０℃の温度で１８〜７２時間撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式ＸＸＶＩの化合物１当量、ＢＯＰ（１．０〜１．５当量）、ＤＢＵ（２．０〜４．０当量）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート２．０−３．０当量を含み、アルゴン下アセトニトリル中６５℃で７２時間である。ステップｄ）およびｅ）を、スキーム１のステップｄ）およびｅ）に記載した方法と同様の方法で実施することができる。ステップｆ）は、スキーム５のステップｃ）と同様の方法で、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して実施することができる。典型的条件は、一般式ＸＸＶＩの化合物１当量、ＢＯＰ（１．０〜１．５当量）、ＤＢＵ（２．０〜４．０当量）および一般式ＸＶＩＩのアミン２．０〜３．０当量を含み、アルゴン下アセトニトリル中９０℃で２４時間である。
【０２８５】
【化６９】
2015500332.tif 000083
ａ）  一般式ＸＸＶＩＩＩのアルコールを、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと、不活性ガス条件下室温で水素化ナトリウム（ＮａＨ）および有機溶媒ＴＨＦを使用する２級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件下に反応させる。ｂ）  Ｎ−脱ベンジル化を、好ましくは水酸化パラジウムＰｄ（ＯＨ）２などの考えられ得るパラジウム触媒および好ましくはギ酸アンモニウムなどの考えられ得るギ酸塩ならびに好ましくはメタノールなどの有機溶媒を使用して、慣用的移動水素化条件下に行う。反応を好ましくは環流条件下に実施する。
ｃ）  一般式ＸＩの化合物と一般式Ｒ２−Ｘの化合物の間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、Ｘ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのリガンドと、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、好ましくはＰｄ２（ｄｂａ）３とＸ−Ｐｈｏｓとを使用し、好ましくはＣｓ２ＣＯ３または好ましくはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基および好ましくはジオキサンまたは好ましくはＴＨＦなどの有機溶媒中で、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下にて行う。反応を約８０〜１５０℃、好ましくは１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０２８６】
【化７０】
2015500332.tif 000084
ａ）  一般式ＶＩの化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下０℃から２５℃の温度で１〜２時間ホスゲンと反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式ＶＩの化合物１．０当量、ホスゲン１．０〜５．０当量、トリエチルアミン３．０〜４．０当量を含み、アルゴン下ＣＨ２Ｃｌ２中１時間である。ｂ）  一般式ＸＸＩＸの化合物をアミンＲ５Ｒ６ＮＨと、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、１０℃から３０℃の温度で１〜１８時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式ＸＸＩＸの化合物１．０当量、Ｒ５Ｒ６ＮＨ（１．０〜１．２当量）、トリエチルアミン３．０〜４．０当量を含み、アルゴン下ＣＨ２Ｃｌ２中２時間である。ｃ）  一般式ＶＩの化合物を塩化カルバモイルＲ５Ｒ６ＮＣＯＣｌと、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から２５℃の温度で１〜１８時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式ＶＩの化合物１．０当量、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯＣｌ（１．０〜１．２当量）、トリエチルアミン３．０〜４．０当量を含み、アルゴン下ＣＨ２Ｃｌ２中で１８時間である。ｄ）  一般式ＶＩの化合物を一般式ＸＸＸＩの化合物と、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から２５℃の温度で１〜１８時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式ＶＩの化合物１．０当量、一般式ＸＸＸＩの化合物１．０〜１．２当量、トリエチルアミン１．０〜２．０当量を含み、アルゴン下ＣＨ２Ｃｌ２中１８時間である。ｅ）  一般式ＶＩの化合物を式Ｒ７ＯＣＯＣｌの化合物と、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から２５℃の温度で１〜１８時間反応させる。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。典型的条件は、一般式ＶＩの化合物１．０当量、一般式Ｒ７ＯＣＯＣｌの化合物１．０〜１．２当量、トリエチルアミン３．０〜４．０当量を含み、アルゴン下ＣＨ２Ｃｌ２中１８時間である。
【０２８７】
【化７１】
2015500332.tif 000085
ａ）  一般式Ｒ９−Ｘ（式中、Ｒ９＝アルキル、例えばメチルおよびＸ＝ブロモまたはヨードである）を用いる、特にアセトンを有機溶媒として用いる慣用的条件下での、一般式ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ８＝アルキル、例えばベンジルである）の３級アミンの４級化。ｂ）  一般式Ｒ２−ＮＨ２のアミンの４級アミンＸＸＸＩＶを用いるアルキル化を、特にＫ２ＣＯ３などの塩基および特にエタノールと水との２／１混合物などの有機溶媒を使用し、反応混合物を８０〜１００℃、特に８０℃で加熱しながら行った。ｃ）  一般式ＸＸＸＶの化合物を、特にＮａＨなどの塩基および一般式（Ｒ１０Ｏ）２ＣＯ（式中、Ｒ１０＝アルキル、例えば炭酸ジメチルエステル）の化合物と反応させた。反応混合物を高温（９０℃）下に撹拌する。ｄ）  一般式ＸＸＸＶＩの化合物とホルムアミジンアセテートとを、ナトリウムメトキシドなどの塩基およびメタノールなどの有機溶媒中、９０℃などの高温で２〜１８時間反応させることにより、ピリミジン環形成を得た。ｅ）  一般式ＸＸＶＩの化合物を塩化ホスホリルと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエンなどの有機溶媒中、１００℃などの高温で１２〜１８時間反応させた。ｆ）  一般式ＸＸＶＩＩＩのアルコールを一般式ＸＸＸＶＩＩの化合物と、水素化ナトリウム（ＮａＨ）および有機溶媒ＴＨＦを不活性ガス条件下に室温で使用する、２級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件下で反応させる。
【０２８８】
化合物を先の実施例に記載した方法で調製したと明記されている場合、反応時間、試薬の当量数および反応温度は各特定の反応について変えることができ、それにも関わらず異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるかまたは望ましいかもしれないことは、当業者であれば理解する。
【０２８９】
【化７２】
2015500332.tif 000086
実施例１：｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
実施例１の合成−方法１ａ（スキーム８に従う）
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１７．８８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３（７５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下周囲温度で１５分間撹拌した。４−クロロ−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンを薄黄色ゴム状物（１１５ｍｇ、収率７４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.59-1.87 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.27-2.43 (m, 2H) 2.74-2.91 (m, 1H) 2.97-3.03 (m, 2H) 3.42-4.14 (m, 15H) 5.75-5.86 (m, 1H) 7.39-7.43 (m, 1H) 7.63-7.68 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２、Ｒｔ（３）＝１．４６分。
【０２９０】
【化７３】
2015500332.tif 000087
４−クロロ−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（６５０ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．３３４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を固体の重炭酸ナトリウムの添加により中和し、濾過し、溶液を真空で濃縮した。残った黒色残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水に溶解し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗茶褐色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６３０ｍｇ、収率９１％）を黄褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.15 (s, 3H) 3.03 (t, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.26 (s, 2H) 7.49 (dd, 1H) 7.74 (d, 1H) 8.85 (s, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１、Ｒｔ（４）＝０．９７分。
【０２９１】
【化７４】
2015500332.tif 000088
６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル（９００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンアセテート（５２１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、メタノール中ナトリウムメトキシド（５．４モル濃度）（２．３９５ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物を９０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に希釈し、酢酸（０．７４１ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）で中和し、Ｈ２Ｏでクエンチした。層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、有機を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕して、６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（６６９ｍｇ、収率７６％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.39 (t, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.90 (s, 2H) 7.42 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 8.07 (s, 1H) 12.46 (br.s., 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１、Ｒｔ（３）＝１．３０分。
【０２９２】
【化７５】
2015500332.tif 000089
６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（６０％，１５３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の炭酸ジメチル（３．８２ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）中懸濁液に、撹拌しながら室温で６’−メトキシ−５’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−オン（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１時間加熱環流（９０℃）し、次いで室温に冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を注意深く加えた。水層を分離し、更にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル３／１）上でのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル（９７５ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) (ケトおよびエノールの互変異性体の混合物が認められる) δ ppm 2.12 (s, 6H) 2.36-2.69 (m, 4H) 3.26-3.96 (m, 20H) 7.34-7.77 (m, 4H) 11.84 (s, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１、Ｒｔ（３）＝１．５１分（互変異性体１）および１．７０分（互変異性体２）。
【０２９３】
【化７６】
2015500332.tif 000090
６’−メトキシ−５’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−オン
ヨージド塩１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム（参照：Tortolani、R.;Org.Lett.、1巻、8号、1999年）（３．６１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中のスラリーを、還流しながら２−メトキシ−５−アミノ−３−ピコリン（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を更に３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機層を分離し、更にＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル１／１）上でのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、６’−メトキシ−５’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，３’］ビピリジニル−４−オン（１．１５ｇ、収率７２％）を薄黄色ゴム状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) δ ppm 2.12 (s, 3H) 2.42 (t, 4H) 3.46 (t, 4H) 3.80 (s, 3H) 7.40 (d, 1H) 7.71 (d, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１、Ｒｔ（３）＝１．４１分。
【０２９４】
実施例１の合成−方法１ｂ（スキーム１に従う）
ステップ３
６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６３９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物に、酸クロリドであるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（３０６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続きＣＨ２Ｃｌ２／１Ｎ  ＮａＯＨでの抽出による合わせたフラクションで中和し、相分離チューブを通して有機層を分離し、蒸発させて、｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（４３２ｍｇ、収率５１％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.50-1.65 (m, 4H) 2.10-2.32 (m, 5H) 2.62-2.78 (m, 1H) 2.85-2.95 (m, 2H) 3.30-3.95 (m, 13H) 4.0-4.20 (m, 2H) 5.61-5.72 (m, 1H) 7.42 (br, 1H) 7.68 (m, 1H) 8.60-8.61 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２、Ｒｔ（１）＝１．４２分。
【０２９５】
【化７７】
2015500332.tif 000091
６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ステップ２
（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.00-3.06 (t, 2 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.45-3.50 (t, 2 H), 3.95 (s 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.20-4.65 (br.s 1 H), 5.63-5.69 (m, 1 H), 7.21-7.252 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．９、Ｒｔ（７）＝０．６１分。
【０２９６】
【化７８】
2015500332.tif 000092
（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１
Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．９６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６１５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３８ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、２当量）を合わせ、アルゴンで１０分間フラッシュした。この混合物に、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（２．１５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（１．７６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）中溶液を室温で加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、ＡｃＯＥｔを加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン（１．７６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．９６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６１５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３８ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を含むガラス製バイアルに加えた。バイアルを密栓し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、ＡｃＯＥｔを加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＴＢＭＥ、次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９９／１から９０／１０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物（２．０５ｇ、収率６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.35-1.44 (br.s., 9H) 2.07-2.23 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.87-2.93 (m, 2 H), 3.39-3.68 (m, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.03-4.08 (m, 2 H), 5.56-5.63 (m, 1 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、Ｒｔ（２）＝０．９４分。
【０２９７】
アセトニトリル中での加熱および冷却による実施例１の結晶化
１部の実施例１（例えば１００ｍｇ）を５部のアセトニトリル（各化合物１００ｍｇあたり０．５ｍＬ）と撹拌しながら混合した。溶液を４０〜６０℃に加熱することにより得た。次いで混合物をゆっくり室温に冷却した。更に終夜冷却（５℃）した後、沈殿が観察された。沈殿が観察されない場合、エタノールの容積を窒素流を使用して減らし、冷却ステップを終夜繰り返すことができる。混合物を遠心分離して、エタノールを除去した。固体を２５℃および７０ｍｂａｒの真空下に乾燥させた。１３１℃の融点を有する実施例１の結晶無水形態を得た。この結晶形態はまた他の方法および／または溶媒下に、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール中の加熱および冷却、ヘプタン中のスラリー、またはヘプタンを逆溶媒として使用するＴＨＦまたは３−メチル−１−ブタノール中の逆溶媒添加でも観察された。これらの結果は結晶形態の再現性および拡張性があり、かつ、同じ形態が上記以外の異なる実験条件下でも調製できることを示唆する。
実施例１無水形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ２）：
【０２９８】
【表３】
2015500332.tif 000093
【０２９９】
水中でのスラリーによる実施例１の三水和物形態の結晶化
例えば１部の実施例１の１０部の水中スラリー液などの、実施例１の水中スラリー液より、室温で実施例１の三水和物形態を製造した。結晶を遠心により分離し、部屋環境で乾燥させた。
実施例１三水和物形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ２）：
【０３００】
【表４】
2015500332.tif 000094
【０３０１】
実施例１のクエン酸塩の調製
実施例１（０．５ｇ、アッセイ９１．８％）をメチルエチルケトン５ｍＬおよび水０．２５ｍＬに溶解し、６０℃で加熱した。クエン酸２１３ｍｇを５０℃で加え、混合物を室温に３０分間以内で冷却した。結晶化が４５℃で起こる。混合物を室温で１６時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをメチルエチルケトン１ｍＬで３回洗浄し、その後５０℃および約１０ｍｂａｒの真空下に１６時間乾燥させた。クエン酸塩の元素分析は、１：１（一水和物）形態を示した。
実施例１クエン酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ１）：
【０３０２】
【表５】
2015500332.tif 000095
【０３０３】
実施例１のフマル酸塩の調製
実施例１（０．５ｇ、アッセイ９１．８％）をアセトニトリル１５ｍＬおよび水０．２ｍＬに溶解し、７６℃で加熱した。フマル酸１２９ｍｇを６０℃で加えた。溶液を室温に３０分間以内で冷却した。塩が沈殿し、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル１ｍＬで３回洗浄し、その後５０℃および約１０ｍｂａｒの真空下に１６時間乾燥させた。フマル酸塩の元素分析は、１：１（一水和物）形態を示した。
実施例１フマル酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ１）：
【０３０４】
【表６】
2015500332.tif 000096
【０３０５】
実施例１のナパジシル酸塩の調製
実施例１（０．５ｇ、アッセイ９１．８％）を、無水エタノール５ｍＬおよび水０．２５ｍＬに６０℃で溶解した。ナフタレンジスルホン酸２５０ｍｇを５０℃で加え、混合物を室温に３０分間以内で冷却した。結晶化は４０℃で起こる。混合物を室温で１６時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをエタノール１ｍＬで３回洗浄し、５０℃および約１０ｍｂａｒの真空下に１６時間乾燥させた。ナパジシル酸塩の元素分析は２：１（一水和物）形態を示した。
実施例１のナパジシル酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ１）
【０３０６】
【表７】
2015500332.tif 000097
【０３０７】
実施例２〜９を、実施例１（方法１ｂ）に使用した手順と同様の手順を用い、適当な出発物質を使用して調製した。
【０３０８】
【表８】
2015500332.tif 000098
【０３０９】
【表９】
2015500332.tif 000099
【０３１０】
【表１０】
2015500332.tif 000100
【０３１１】
【表１１】
2015500332.tif 000101
【０３１２】
【表１２】
2015500332.tif 000102
【０３１３】
【表１３】
2015500332.tif 000103
【０３１４】
【表１４】
2015500332.tif 000104
【０３１５】
【表１５】
2015500332.tif 000105
【０３１６】
【化７９】
2015500332.tif 000106
実施例１０：（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
ステップ１
２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸（３６．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＨＴＢＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、方法１ｂ、ステップ２で調製）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより直接精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン（９１ｍｇ、収率８４％）を白色凍結乾燥粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 2.17 (s, 3H) 2.27-2.52 (m, 8H) 2.95-3.03 (m, 2H) 3.44-3.55 (m, 2H) 3.70-4.26 (m, 9H) 5.76-5.92 (m, 1H) 7.40 (br. s., 1H) 7.64 (br. s., 1H) 8.55-8.62 (m, 1H), ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２、Ｒｔ（１）＝１．５１分。
【０３１７】
実施例１１〜４９および５１〜５３を、実施例１０、ステップ１に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３１８】
【表１６】
2015500332.tif 000107
【０３１９】
【表１７】
2015500332.tif 000108
【０３２０】
【表１８】
2015500332.tif 000109
【０３２１】
【表１９】
2015500332.tif 000110
【０３２２】
【表２０】
2015500332.tif 000111
【０３２３】
【表２１】
2015500332.tif 000112
【０３２４】
【表２２】
2015500332.tif 000113
【０３２５】
【表２３】
2015500332.tif 000114
【０３２６】
【表２４】
2015500332.tif 000115
【０３２７】
【表２５】
2015500332.tif 000116
【０３２８】
【表２６】
2015500332.tif 000117
【０３２９】
【表２７】
2015500332.tif 000118
【０３３０】
【表２８】
2015500332.tif 000119
【０３３１】
【表２９】
2015500332.tif 000120
【０３３２】
【表３０】
2015500332.tif 000121
【０３３３】
【表３１】
2015500332.tif 000122
【０３３４】
【表３２】
2015500332.tif 000123
【０３３５】
【表３３】
2015500332.tif 000124
【０３３６】
【表３４】
2015500332.tif 000125
【０３３７】
【表３５】
2015500332.tif 000126
【０３３８】
【表３６】
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【０３３９】
【表３７】
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【０３４０】
【表３８】
2015500332.tif 000129
【０３４１】
【表３９】
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【０３４２】
【表４０】
2015500332.tif 000131
【０３４３】
【表４１】
2015500332.tif 000132
【０３４４】
【表４２】
2015500332.tif 000133
【０３４５】
【表４３】
2015500332.tif 000134
【０３４６】
【表４４】
2015500332.tif 000135
【０３４７】
【表４５】
2015500332.tif 000136
【０３４８】
【表４６】
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【０３４９】
【表４７】
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【０３５０】
【表４８】
2015500332.tif 000139
【０３５１】
【表４９】
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【０３５２】
【表５０】
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【０３５３】
【表５１】
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【０３５４】
【表５２】
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【０３５５】
【表５３】
2015500332.tif 000144
【０３５６】
【表５４】
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【０３５７】
【表５５】
2015500332.tif 000146
【０３５８】
【表５６】
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【０３５９】
【表５７】
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【０３６０】
【化８０】
2015500332.tif 000149
実施例５４：｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン
６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体１３から実施例９１、ステップ１を使用して調製）（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ベンズトリアゾール−１−オール（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中混合物にＥＤＣ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２．０ｍＬ）との間で分配し、有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離した。真空で濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０から０／１００で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）アミノシリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノンを白色凍結乾燥粉末（４４ｍｇ、収率７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δppm 2.26-2.45 (m, 2H) 3.04-3.10 (m, 2H) 3.49-3.57 (m, 2H) 3.89-4.00 (m, 7H) 4.01 (s, 3H) 4.10-4.18 (m, 2H) 5.78-5.83 (m, 1H) 7.60-7.62 (m, 1H) 7.76-7.89 (m, 2H) 8.04-8.07 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H) ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２、Ｒｔ（３）＝１．５９分。
【０３６１】
実施例５５を、実施例５４に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３６２】
【表５８】
2015500332.tif 000150
【０３６３】
【化８１】
2015500332.tif 000151
実施例５６：｛（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、酸クロリドであるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（３６．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を０〜１０℃の間の温度で加えた。反応混合物を約３℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、｛（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（３８ｍｇ、収率４１％）を白色凍結乾燥粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298 K) δ ppm 1.56-1.68 (m, 2H) 1.86-2.04 (m, 2H) 2.20-2.40 (m, 2H) 2.50-2.72 (m, 1H) 3.05-3.13 (m, 2H) 3.38-4.16 (m, 16H) 5.70-5.78 (m, 1H) 7.42-7.45 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２、Ｒｔ（２）＝１．５２分。
【０３６４】
【化８２】
2015500332.tif 000152
６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６６．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２）溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１、Ｒｔ（３）＝１．２８分。
【０３６５】
【化８３】
2015500332.tif 000153
（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７３ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１００ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．３９５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−ピリジン（０．７３２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン流で１０分間フラッシュした。この混合物に、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（２．１５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を室温で加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１から９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−［６−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物（０．７６６ｇ、収率６０％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１、Ｒｔ（３）＝１．８４分
【０３６６】
【化８４】
2015500332.tif 000154
実施例５７：｛（Ｓ）−３−［６−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間静置した。真空で濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、５−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミン（６１ｍｇ、収率９０％）を得た。５−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２．０ｍＬ）と同時に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、激しく撹拌しながら室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、｛（Ｓ）−３−［６−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンを淡黄色粉末（１９ｍｇ、収率５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 1.56-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, 2H) 2.23-2.74 (m, 3H) 3.04-3.14 (m, 2H) 3.48-4.13 (m, 12H) 5.15-5.43 (m, 2H, Ar-NH2) 5.73-5.79 (m, 1H) 7.55-7.64 (m, 1H) 7.93-8.02 (m, 1H) 8.61-8.67 (m, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１、Ｒｔ（３）＝１．３２分。
【０３６７】
【化８５】
2015500332.tif 000155
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ガラス製バイアルに、（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７）（１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、イミド二炭酸、２−［５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１３８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を撹拌しながら１１０℃で１時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配し、二相混合物をセライトパッドを通して濾過した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を黄色ゴム状物（１２０ｍｇ、収率４８％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．５、Ｒｔ（４）＝１．４９分。
【０３６８】
【化８６】
2015500332.tif 000156
イミド二炭酸、２−［５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．７２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９９５ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．８９ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン（２５ｍＬ）で７２時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄して、イミド二炭酸、２−［５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルをベージュ色固体（２．２３ｇ、収率７１％）として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.35 (s, 18H) 8.15 (d, 1H) 8.76 (d, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１／４４３．１、Ｒｔ（４）＝１．４６分。
【０３６９】
【化８７】
2015500332.tif 000157
実施例５８：｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。真空で蒸発させて、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−（６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンジトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物（１１０ｍｇ）として得た。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（１９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２．０ｍＬ）および４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−（６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンジトリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液を、同時に室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で１時間激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮し、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジにより溶出して中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、｛３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンを黄色固体（３．０ｍｇ、２番目のステップで収率５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.42-1.67 (m, 4H) 2.90-2.98 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 2H) 3.78-4.32 (m, 13H) 4.61-4.69 (m, 1H) 5.42-5.49 (m, 1H)  7.86-7.90 (m, 1H) 8.22-8.26 (m, 1H) 8.58-8.62 (s, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．６、Ｒｔ（７）＝０．９８分。
【０３７０】
【化８８】
2015500332.tif 000158
３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラス製バイアルに、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（９２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルをアルゴン流で１５秒間フラッシュし、密栓した。混合物を１１０℃で１．５時間撹拌しながら加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物（１８６ｍｇ、収率８７％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．３、Ｒｔ（７）＝１．５６分。
【０３７１】
【化８９】
2015500332.tif 000159
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、炭素担持２０％水酸化パラジウム（９０ｍｇ）、次いでギ酸アンモニウム（４７３ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱環流した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０．８８  ＮＨ４ＯＨ、１００／０／０から９０／１０／１を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色ゴム状物（２２０ｍｇ、収率６７％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．３、Ｒｔ（４）＝０．８１分。
【０３７２】
【化９０】
2015500332.tif 000160
３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をアルゴン下室温で１５分間撹拌し、続いて６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、５０／５０から０／１００、次いでＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色ゴム状物（４２５ｍｇ、収率１１１％）として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４、Ｒｔ（４）＝０．９８分。
【０３７３】
実施例５９をスキーム２に記載した一般的手順に従って調製した。
【０３７４】
【化９１】
2015500332.tif 000161
実施例５９：｛（Ｓ）−３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
ステップ４
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン（０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２８．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでフラッシュした後、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノンのジオキサン（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を密閉バイアル中１２０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過した。回収した有機相をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、合わせたフラクションをＳＣＸ−２カートリッジ（カートリッジをアセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、次いで３．５Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液を使用して、予定の生成物を遊離した。）を通すことにより中和して、｛（Ｓ）−３−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（１８．７ｍｇ、収率２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δ ppm 1.62-1.70 (m, 2H) 1.87-2.01 (m, 2H) 2.20-2.41 (m, 2H) 2.49-2.71 (m, 1H) 3.07-3.19 (m, 2H) 3.37-4.19 (m, 16H) 5.76 (m, 1H) 8.32 (s, 2H) 8.65-8.67 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２、Ｒｔ（１）＝１．１２分。
【０３７５】
【化９２】
2015500332.tif 000162
（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
ステップ３
［（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（１０．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（２ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３．３５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間環流した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を濾過し、高真空下に２時間蒸発させて、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（８．４５ｇ、収率９５％）を薄黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.44-1.67 (m, 4H) 2.08-2.32 (m, 2H) 2.55-2.83 (m, 3H) 2.96 (t, 2H) 3.22-3.96 (m, 11H) 5.53-5.68 (m, 1H) 8.49-8.59 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．５、Ｒｔ（６）＝１．２４分。
【０３７６】
【化９３】
2015500332.tif 000163
［（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
ステップ２
６−ベンジル−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロリド（０．２１０ｍＬ、１．６３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３８０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（４２０ｍｇ、収率７３％）を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.37-1.64 (m, 4H) 1.95-2.29 (m, 2H) 2.56-2.83 (m, 4H) 3.28-3.91 (m,13H) 5.54-5.68 (m, 1H) 7.24-7.36 (m, 5H) 8.54-8.59 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．６、Ｒｔ（７）＝０．６８。
【０３７７】
【化９４】
2015500332.tif 000164
６−ベンジル−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ステップ１
（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５７６ｍＬ、２０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）を通して溶出して、過剰のＴＦＡを（ｉ）ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＮＨ３／ＭｅＯＨで除去し、塩基性フラクションを真空下に蒸発させて、６−ベンジル−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、定量的収率）を黄色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２、Ｒｔ（３）＝０．１１。
【０３７８】
実施例６０〜６２を、実施例５９に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３７９】
【表５９】
2015500332.tif 000165
【０３８０】
【表６０】
2015500332.tif 000166
【０３８１】
【表６１】
2015500332.tif 000167
【０３８２】
実施例６３を、スキーム２に記載した一般的手順に従って調製した。
【０３８３】
【化９５】
2015500332.tif 000168
実施例６３：１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
ステップ３
１−［（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（４７．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１７．９０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を合わせ、数分間アルゴンでフラッシュした後、脱気したジオキサンを加えた。次いで５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（中間体１）（５４．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、封管中１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（２６ｍｇ、収率３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.94-1.00 (m, 3H) 2.05-2.17 (m, 4H) 2.95-3.0 (m, 2H) 3.45-3.97 (m, 9H) 4.07-4.11(m, 2H) 5.58-5.72 (m,1H) 7.81-7.86 (m, 1H) 8.18-8.23 (m, 1H)  8.62 (s, 1H).ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２、Ｒｔ（１）＝１．７４分。
【０３８４】
【化９６】
2015500332.tif 000169
１−［（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
ステップ２
Ｐｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中に入れ、アルゴン下５分間フラッシュした。１−［（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（５６０ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中溶液を加え、続いてギ酸アンモニウム（４８２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流（７０℃）下２時間撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、高真空下に乾燥させて、１−［（Ｓ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。更に精製はしなかった（ｍ＝４２０ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．５  Ｒｔ（６）＝０．７１分。
【０３８５】
【化９７】
2015500332.tif 000170
１−［（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン
ステップ１
１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（中間体２）（３５８ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム（ＳｉＯ２  １２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。採取したフラクションを合わせ、蒸発させ、高真空で脱水して、１−［（Ｓ）−３−（６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。（ｍ＝５６０ｍｇ、収率７８％）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．６、Ｒｔ（７）＝０．６４分。
【０３８６】
実施例６４を、実施例６３に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０３８７】
【表６２】
2015500332.tif 000171
【０３８８】
【化９８】
2015500332.tif 000172
実施例６５：６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ガラス製バイアルに、６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（中間体１３から実施例９１のステップ１を使用して調製）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物をマイクロ波中１６０℃で２０分間加熱した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを薄茶褐色固体（１９ｍｇ、収率２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.47 - 3.69 (m, 5 H) 3.77-3.85 (m, 1H) 3.88 - 3.93 (m, 3 H) 4.12 - 17 (m, 2 H) 5.73 - 5.81 (m, 1 H) 6.40 - 6.52 (d, 1 H) 6.56 - 6.58 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．０、Ｒｔ（４）＝０．８５分。
【０３８９】
【化９９】
2015500332.tif 000173
実施例６６：６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ガラス製バイアルに、６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（中間体１３から実施例９１のステップ１を使用して調製）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（５５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物をマイクロ波中１６０℃で２０分間加熱した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを茶褐色固体（１７ｍｇ、収率２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δppm 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (t, 2 H) 3.22 - 3.94 (m, 9 H) 4.08 - 4.27 (m, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 6.56 - 6.66 (t, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 8.12 - 8.27 (m, 1 H) 8.28 - 8.42 (m, 2 H) 8.59 - 8.68 (m, 1 H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２、Ｒｔ（１）＝１．９１分。
【０３９０】
実施例６７を、スキーム４に記載した一般的手順によって調製した。
【０３９１】
【化１００】
2015500332.tif 000174
実施例６７：１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２４）（１３．４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４１．８ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。真空で濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させて、茶褐色泡状物として得た。泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）と同時に、激しく撹拌しながらプロピオニルクロリド（２．６３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で１時間撹拌した。更にプロピオニルクロリド（０．５６６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２０分間激しく続けた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、茶褐色ゴム状物として得た。ゴム状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で撹拌し、得られた固体（９．４ｇ）を濾過した。母液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０から９０／１０で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）アミノシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色泡状物を得、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で撹拌し、得られた固体（８７０ｍｇ）を濾過した。両方のバッチの固体を合わせ、還流ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で１時間撹拌した。濾過して、１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンを無色固体（９．４２ｇ、収率７６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.95-1.05 (m, 3H) 1.87-2.32 (m, 4H) 2.77-2.86 (m, 2H) 3.25-3.88 (m, 6H) 3.93 (s, 3H) 3.98 (s, 2H) 4.55-4.80 (m, 1H) 6.70-6.80 (m, 1H, N-H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.27-8.33 (m, 1H) 8.33-8.37 (m, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．０、Ｒｔ（６）＝１．４９分。
【０３９２】
実施例６７の別合成法：
（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２４）（２９．０４ｇ、５８．７３ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、３１％）中に１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を水（３００ｍＬ）と酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）との間で分配し、上部有機相を廃棄した。水相を２５％ＮａＯＨ（水溶液）（２００ｇ）と２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）との間で分配し、有機相を採取し、乾燥させた。トリエチルアミン（１６．３２ｍＬ、１１７．４８ｍｍｏｌ）を有機相中に加え、続いてプロピオニルクロリド（６．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１１０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を真空で濃縮して、茶褐色ゴム状物として得た。残留物をイソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して、１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンを無色固体（１７．２ｇ、収率６５％）として得た。
【０３９３】
アセトニトリル／水中での加熱による実施例６７の結晶化
実施例６７（２．０ｇ、４．４４０ｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬおよび水０．５ｍＬに７５℃で溶解した。溶液を室温に３０分間以内で冷却し、懸濁液を得た。混合物を室温で１６時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル１ｍＬで２回洗浄し、その後２４℃で１６時間、および約１０ｍｂａｒの真空で乾燥させた。物質の元素分析は無水形態を示した。
実施例６７無水形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ１）：
【０３９４】
【表６３】
2015500332.tif 000175
【０３９５】
実施例６７のリン酸塩の調製
実施例６７（２．０ｇ、４．４４０ｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬおよび水０．５ｍＬに７５℃で溶解した。８５％オルトリン酸（５１２ｍｇ、４．４４０ｍｏｌ）を７０℃で加えた。結晶化は７０℃で即座に起こる。懸濁液を室温に３０分間以内で冷却した。懸濁液をアセトニトリル１０ｍｌで希釈し、室温で１６時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル１ｍＬで３回洗浄し、その後、２４℃で１６時間および約１０ｍｂａｒの真空で乾燥させた。リン酸塩の元素分析は１：１（無水）形態を示した。
実施例６７リン酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ１）：
【０３９６】
【表６４】
2015500332.tif 000176
【０３９７】
実施例６７の塩酸塩の調製
実施例６７（２．０ｇ、４．４４０ｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬおよび水１．０ｍＬに７０℃で溶解した。３７％塩酸（４５９ｍｇ、４．４４０ｍｏｌ）を７０℃で加えた。結晶化は７０℃で即座に起こる。懸濁液を３０分間以内で室温に冷却し、室温で１６時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル１ｍＬで３回洗浄し、２４℃で１６時間および約１０ｍｂａｒの真空で乾燥させた。ＨＣｌ塩の元素分析は１：１（無水）形態を示した。
実施例６７塩酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ１）：
【０３９８】
【表６５】
2015500332.tif 000177
【０３９９】
実施例６７の馬尿酸塩の調製
実施例６７（０．４ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８ｍＬおよび水０．２ｍＬに７０℃で溶解した。馬尿酸（１６７ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。溶液を３０分間以内で室温に冷却した。結晶化は４０℃で起こる。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。結晶を濾取した。濾過ケーキをアセトニトリル１ｍＬで３回洗浄し、その後５０℃で１６時間および約１０ｍｂａｒの真空下に乾燥させた。実施例６７馬尿酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト（方法Ｘ１）：
【０４００】
【表６６】
2015500332.tif 000178
【０４０１】
実施例６８〜６９を、実施例６７に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４０２】
【表６７】
2015500332.tif 000179
【０４０３】
【表６８】
2015500332.tif 000180
【０４０４】
【化１０１】
2015500332.tif 000181
実施例７０：１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２４）（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンジトリフルオロ酢酸塩を茶褐色ゴム状物（１６０ｍｇ）として得、これを更には精製せずに使用した。［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンジトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）、次いでＨＢＴＵ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機相を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノンを淡黄色固体（１９ｍｇ、第２ステップで収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.20-1.70 (m, 4H) 1.79-2.35 (m, 5H) 2.53-2.85 (m, 4H) 3.04-3.14 (m, 1H) 3.35-4.79 (m, 14H) 6.80-6.87 (m, 1H, N-H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.26-8.31 (m, 1H) 8.35-8.41 (m, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２、Ｒｔ（１）＝１．２２分。
【０４０５】
実施例７１〜８０を、実施例７０に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４０６】
【表６９】
2015500332.tif 000182
【０４０７】
【表７０】
2015500332.tif 000183
【０４０８】
【表７１】
2015500332.tif 000184
【０４０９】
【表７２】
2015500332.tif 000185
【０４１０】
【表７３】
2015500332.tif 000186
【０４１１】
【表７４】
2015500332.tif 000187
【０４１２】
【表７５】
2015500332.tif 000188
【０４１３】
【表７６】
2015500332.tif 000189
【０４１４】
【化１０２】
2015500332.tif 000190
実施例８１：１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロ酢酸塩（中間体２０）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。真空で濃縮して、［６−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アミンジトリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ）を得た。［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アミンジトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２．０ｍＬ）と同時に、プロピオニルクロリド（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、激しく撹拌しながら室温で少しずつ加えた。得られた二相混合物を室温で４５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２．０ｍＬ）で希釈した。有機層を相分離チューブを通して濾過することにより分離し、真空で濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、１−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンを無色粉末（７ｍｇ、収率２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.20-1.28 (m, 3H) 2.04-2.44 (m, 7H) 2.88-2.94 (m, 2H) 3.48-4.04 (m, 11H) 4.73-4.88 (m, 1H) 7.44-7.48 (m, 1H) 7.73-7.77 (m, 1H) 8.34-8.38 (m, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１、Ｒｔ（３）＝１．３２分。
【０４１５】
実施例８２〜８３を、実施例８１に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４１６】
【表７７】
2015500332.tif 000191
【０４１７】
【表７８】
2015500332.tif 000192
【０４１８】
【化１０３】
2015500332.tif 000193
実施例８４：（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−｛６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−メタノン
６−（５−（トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（中間体１９）（５９ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍｌ）中溶液に、ＢＯＰ（１１４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０６０ｍｌ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１分間静置し、次いでアセトニトリル（１．０ｍｌ）中の［（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（中間体５）（７９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２５時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して粗製の標題化合物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００／０から８０／２０を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−｛（Ｓ）−３−｛６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル｝−メタノン（１９ｍｇ、収率６％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.47-1.69 (m, 4H) 1.83-2.37 (m, 2H) 2.58-2.89 (m, 3H) 3.23-4.20 (m, 12H) 4.56-4.82 (m, 1H) 6.75-6.89 (m, 1H, N-H) 7.68-7.79 (m, 1H) 8.28--8.42 (m, 2H) 8.74-8.83 (m, 1H).ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．６、Ｒｔ（７）＝０．８４分。
【０４１９】
【化１０４】
2015500332.tif 000194
実施例８５：｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体１３から実施例９１、ステップ１を使用して調製）（２３．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（１１．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２５ｍｇ、収率５８％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.17-2.27 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 2.65-2.78 (m, 4H) 3.07 (t, 2H) 3.45-3.73 (m, 9H) 3.86-3.95 (m, 1H) 4.02 (s, 3H) 4.13 (s, 2H) 5.66-5.73 (m, 1H) 7.62 (d, 1H) 8.06 (d, 1H) 8.64 (s, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３、Ｒｔ（１）＝１．２１分。
【０４２０】
実施例８６を、実施例８５に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４２１】
【表７９】
2015500332.tif 000195
【０４２２】
【化１０５】
2015500332.tif 000196
実施例８７：（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
丸底フラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に、ホスゲン（トルエン中２０％溶液、０．２０ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をアルゴン下５℃に冷却した。６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体１３から実施例９１、ステップ１を使用して調製）（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物をアルゴン下に撹拌しながら１時間かけて室温に加温した。アルゴン流を混合物中に吹き込むことにより蒸発乾固して、茶褐色ゴム状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解して、（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２溶液として得た。ＬＣＭＳ：４５８．４［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（７）＝１．３８分。この溶液を更には精製せずに使用した。この溶液１．５ｍＬをピペリジン−４−オール（６．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に加え、混合物をアルゴン下室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を２時間続けた。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノンを淡黄色粉末（２２ｍｇ、収率６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.35-1.57 (m, 2H) 1.80-.1.94 (m, 2H) 2.20-2.31 (m, 2H) 2.94-3.09 (m, 4H) 3.45-3.87 (m, 10H) 3.98 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.70-5.76 (m, 1H) 7.78 (d, 1H) 8.13 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２、Ｒｔ（１）＝１．５８分。
【０４２３】
実施例８８を、実施例８７に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４２４】
【表８０】
2015500332.tif 000197
【０４２５】
【化１０６】
2015500332.tif 000198
実施例８９：１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（中間体１３から実施例９１、ステップ１を使用して調製）（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（中間体６）（１５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）との間で分配し、有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、１−（４−｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンを淡黄色粉末（９ｍｇ、収率２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.24-2.33 (m, 2H) 3.04 (t, 2H) 3.25-3.91 (m, 13H) 3.99 (s, 3H) 4.18 (s, 2H) 5.74-5.78 (m, 1H) 7.79 (d, 1H) 8.14 (d, 1H) 8.60 (s, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２、Ｒｔ（１）＝１．５８分。
【０４２６】
【化１０７】
2015500332.tif 000199
実施例９０：（Ｓ）−３−［６−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ニコチノニトリル（中間体１１および実施例１、方法１ｂ、プロセスステップ２を使用して調製）（２５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、クロロ炭酸メチル（０．００６ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離チューブを通して濾過し、真空で蒸発させた。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通して溶出することにより中和し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、（Ｓ）−３−［６−（５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１０ｍｇ、収率３５％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm  2.09-2.31 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 3.45-3.75 (m, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.58-5.65 (m, 1H) 8.09 (d, 1H) 8.27 (d, 1H) 8.61 (s, 1H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．１、Ｒｔ（１）＝１．５８分。
【０４２７】
【化１０８】
2015500332.tif 000200
実施例９１：｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノン
ステップ２
オキサゾール−４−カルボン酸（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ））およびＨＢＴＵ（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、｛（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−オキサゾール−４−イル−メタノンを黄色固体（３８ｍｇ、収率３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δppm 2.11 - 2.39 (m, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 2 H) 3.22 - 4.29 (m, 11 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 7.72 - 7.94 (m, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 1 H) 8.57 - 8.77 (m, 2 H) ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１、Ｒｔ（１）＝１．６９分。
【０４２８】
【化１０９】
2015500332.tif 000201
６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩
ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中２Ｍ無水ＨＣｌ（２５．３ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、６−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩を黄色固体（１．０１ｇ、収率１２８％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０、Ｒｔ（４）＝０．７１分。遊離塩基は、二塩酸塩をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（水溶液）との間で分配し、有機相を分離し、真空で蒸発させることにより発生させることができる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０、Ｒｔ（４）＝０．７１分。
【０４２９】
実施例９２を、実施例９１に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を使用して調製した。
【０４３０】
【表８１】
2015500332.tif 000202
【０４３１】
【表８２】
2015500332.tif 000203
【０４３２】
【表８３】
2015500332.tif 000204
【０４３３】
実施例９５を実施例１、方法１ａに使用した手順と同様の手順を用い、スキーム８に従って適切な出発物質を使用して調製した。
【０４３４】
【表８４】
2015500332.tif 000205
【０４３５】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に、約１〜２０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量で使用できる。化合物、その医薬組成物、またはこれらの組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個別状態、障害または疾患または治療する疾患の重症度に依存する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患を予防する、治療するまたは進行を阻止するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０４３６】
上記した投与特性は、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物などの有利な哺乳動物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。前記阻害剤がＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば水溶液などの溶液の形態でインビトロにて、経腸的、非経腸的、有利に静脈内にインビボで、例えば懸濁液としてまたは水溶液で適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度と１０−９モル濃度との間の範囲で変わり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存し、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間であり得る。
【０４３７】
【化１１０】
2015500332.tif 000206
ａ）  ６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの塩素化を、（ＣＨ２Ｃｌ２中などで）希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または１３０℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。ｂ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンと３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロン酸または３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｃ）  カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。ｄ）  カルボン酸と式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ’’’ＮＨＲ’ ’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｅ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ−Ｂ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０４３８】
スキーム２’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０４３９】
実施例１’：５−｛４−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−キナゾリン−６−イル｝−２−メトキシ−ニコチノニトリル
【０４４０】
【化１１１】
2015500332.tif 000207
１−｛４−［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル（８９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４５５ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１４０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（４７ｍｇ、収率４１％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.98 (br.s., 3 H) 3.37-3.70 (m, 8 H) 4.07 (s, 3 H) 7.71 (dt, 1 H) 7.75 (t, 1 H) 7.91 (br.s., 1 H) 8.04 (dt, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.35 (br.s., 1 H) 8.43 (dd, 1 H) 8.80 (br.s., 1 H) 8.92 (br.s., 1 H) 9.41 (s, 1 H).ＭＳ：４９３．２［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．１４分。
【０４４１】
１−｛４−［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０４４２】
【化１１２】
2015500332.tif 000208
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸（２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（２．５３ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１２２ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、１−ピペラジン−１−イル−エタノン（０．９３５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．０３ｍｇ、９１％純度（ＨＰＬＣ）、定量的収率）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.03 (br.s., 3 H) 3.52 (br.s., 8 H) 7.69-7.76 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 7.91 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.19-8.22 (m, 2 H) 9.43 (s, 1 H).ＭＳ：４３９．６〜４４１．８［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝１．０２分。
【０４４３】
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸
【０４４４】
【化１１３】
2015500332.tif 000209
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸エチルエステル（１．４１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）中溶液に、室温で１Ｍ  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液（８．２２ｍｌ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物（８８０ｍｇ、収率６５％）を薄黄色固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（５５５ｍｇ、収率３５％）を薄黄色固体として得た。２種の単離した固体を合わせて、標題化合物を薄黄色固体（８８０＋５５０ｍｇ＝１．４３ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ：３３１．０［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．１４分。
【０４４５】
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸エチルエステル
【０４４６】
【化１１４】
2015500332.tif 000210
６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン（２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロン酸（１．６７３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２８８ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．６２ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル１６ｍＬを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、水２ｍＬを加え、管を密栓し、マイクロ波オーブンを用いて１００℃に１５分間加熱し、次いで室温に冷却した。生成した黄色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物（１．５４ｇ）を黄色固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をＭｅＯＨ中で摩砕して、標題化合物を黄色固体（５８０ｍｇ）として得た。２種の固体を合わせて、標題化合物２．１２ｇを黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, MeOD, 298 K): δ ppm 1.42 (t, 3 H) 4.43 (q, 2 H) 7.77 (t, 1 H) 7.97-8.07 (m, 2 H) 8.16 (dd, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).ＭＳ：３５７．０〜３５９．０［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．５２分。
【０４４７】
６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン
【０４４８】
【化１１５】
2015500332.tif 000211
６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１４０ｍＬ）に懸濁し、１４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、固体のＮａＨＣＯ３（２００ｇ）で中和した。混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発させて、標題化合物（２１ｇ、収率９５％）をベージュ色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ ppm 7.98 (d, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.1 (s, 1 H).ＭＳ：２４３．０〜２４４．９［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．２４分。
【０４４９】
実施例２’：｛３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ナフタレン−１−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４５０】
【化１１６】
2015500332.tif 000212
［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（２２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２４３ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１４０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（３８ｍｇ、収率７１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K):  δppm  2.15 (s, 3 H) 2.20-2.38 (m, 4 H) 3.37-3.70 (m, 4 H) 3.99 (s, 3 H) 7.65 (d, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (d, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 9.05 (s, 2 H) 9.41 (s, 1 H) ＭＳ：４４１．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．７５分。
【０４５１】
［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４５２】
【化１１７】
2015500332.tif 000213
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸（２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．５７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．２６ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、１−メチル−ピペラジン（１．２３ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＤＩＰＥＡ（２．２６ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に５分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１から９０／１０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．２６ｇ、９０％純度（ＨＰＬＣ）、収率８０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4, 298 K): δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.25-2.44 (m, 4 H) 3.37-3.70 (m, 4 H) 7.62-7.81 (m, 3 H) 7.86-7.96 (m, 1 H) 8.08 (d, 1 H) 8.17-8.24 (m, 2 H) 9.41 (s, 1 H).ＭＳ：４１１．４［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（３’）＝１．３８分。
【０４５３】
実施例１’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例３’から２９’を調製したかまたは調製できる。
【０４５４】
実施例２０’、２１’および２２’を精製後に中和せず、ＴＦＡ塩として得た。
【０４５５】
【表８５−１】
2015500332.tif 000214
【表８５−２】
2015500332.tif 000215
【表８５−３】
2015500332.tif 000216
【表８５−４】
2015500332.tif 000217
【表８５−５】
2015500332.tif 000218
【表８５−６】
2015500332.tif 000219
【表８５−７】
2015500332.tif 000220
【表８５−８】
2015500332.tif 000221
【表８５−９】
2015500332.tif 000222
【表８５−１０】
2015500332.tif 000223
【表８５−１１】
2015500332.tif 000224
【０４５６】
実施例３４’：２−メトキシ−５−｛４−［３−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−キナゾリン−６−イル｝−ニコチノニトリル
【０４５７】
【化１１８】
2015500332.tif 000225
（Ｒ）−４−［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ベンゾイル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル（７６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、８０％純度）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．３０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３９１ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１４０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３０１ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（３６ｍｇ、収率３９％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  0.74-1.05 (br.s., 3 H), 2.35-3.10 (m, 5 H) 3.47-3.65 (m, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 4.33 (br.s., 1 H) 7.64 (dt, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.84 (t, 1 H) 8.00 (dt, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.33 (d, 1 H) 8.43 (dd, 1 H) 8.78 (br.s., 1 H) 8.90 (d, 1 H) 9.40 (s, 1 H).ＭＳ：４６４．６［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．９８分。
【０４５８】
（Ｒ）−４−［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ベンゾイル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４５９】
【化１１９】
2015500332.tif 000226
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸（０．５ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（０．６３４ｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７９６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６５ｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で更に２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１ｇ、８９％純度、定量的収率）を得た。ＭＳ：５１１．２〜５１３．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．５１分。
【０４６０】
実施例３４’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例３５’を調製した。
【０４６１】
【表８６】
2015500332.tif 000227
【０４６２】
実施例３６’：１−（４−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ベンゾイル｝−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０４６３】
【化１２０】
2015500332.tif 000228
（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝メタノン（１１７．７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（０．０２３ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（８２．７ｍｇ、収率７８％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.16-1.53 (m, 6 H) 1.86-2.05 (m, 3 H) 3.46-3.75 (m, 6H) 3.90 (s, 3 H) 6.88-7.00 (m, 1 H) 7.60-7.80 (m, 2 H) 7.82-8.05 (m, 2 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.18-8.27 (m, 2 H) 8.38 (d, 1 H) 8.58 (d, 1 H) 9.38 (s, 1 H).ＭＳ：４９６．５［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（３’）＝１．７０分。
【０４６４】
（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−メタノン
【０４６５】
【化１２１】
2015500332.tif 000229
［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１１１．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４２．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル２．５ｍＬを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７８９ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１３０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗製の化合物（１１７．７ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ：４５４．５［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（３’）＝１．４０分。
【０４６６】
［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４６７】
【化１２２】
2015500332.tif 000230
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸（４２８．１ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（５４３ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、２，２−ジメチル−ピペラジン（１６３ｍｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１から９０／１０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２３４．９ｍｇ、＞９９％純度、収率４２．５％）を得た。ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（７’）＝１．１７分。
【０４６８】
実施例３６’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例３７’を調製した。
【０４６９】
【表８７】
2015500332.tif 000231
【０４７０】
実施例３８’：（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−メタノン
【０４７１】
【化１２３】
2015500332.tif 000232
［３−（７−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メタノン（５６．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２３．３５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル１．５ｍＬを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４１６ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１３０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却した。濾過後、混合物を分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより直接精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（２６．７ｍｇ、収率４４％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.50-1.85 (m, 2 H) 2.73-3.05 (m, 2 H) 3.35-3.75 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.35-4.70 (d, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.69-7.78 (m, 2 H) 7.91-8.01 (m, 2 H) 8.10 (t, 1 H) 8.19-8.24 (m, 2 H) 8.39 (d, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.38 (s, 1 H).ＭＳ：４３８．２［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（３’）＝１．３５分。
【０４７２】
［３−（７−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−フェニル］−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メタノン
【０４７３】
【化１２４】
2015500332.tif 000233
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で希釈したｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（６−ブロモキナゾリン−４−イル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４００．４ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗製の化合物（１５８ｍｇ、＞９９％純度、収率４９．１％）を得た。ＭＳ：４０９．０〜４１０．９［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（３’）＝１．２２分。
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（６−ブロモキナゾリン−４−イル）ベンゾイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０４７５】
【化１２５】
2015500332.tif 000234
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸（３１０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（４２９ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４５５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３７３ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４５５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０から０／１００）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４００．４ｍｇ、＞９９％純度、収率８３％）を得た。ＭＳ：５１１．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（３’）＝２．１９分。
【０４７６】
実施例３８’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例３９’を調製した。
【０４７７】
【表８８】
2015500332.tif 000235
【０４７８】
実施例４０’：｛３−［６−（５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４７９】
【化１２６】
2015500332.tif 000236
［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、メチル−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４８６ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１４０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５６２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（７０ｍｇ、収率６４％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  2.12 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.17-2.40 (m, 4 H) 2.90 (d, 3 H) 3.39-3.70 (m, 4 H) 6.28 (q, 1 H) 7.65 (br.s., 2 H) 7.74 (t, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.13 (d, 2 H) 8.33 (d, 2 H) 9.32 (s, 1 H).ＭＳ：４５３．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（８’）＝１．２５分。
【０４８０】
実施例４０’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例４１’を調製した。
【０４８１】
【表８９】
2015500332.tif 000237
【０４８２】
【化１２７】
2015500332.tif 000238
ａ）  ６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの塩素化を、（ＣＨ２Ｃｌ２中などで）希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または１３０℃で加熱することにより、オキシ塩化リン条件下に行う。ｂ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンと３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロン酸または３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｃ）  カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。ｄ）  カルボン酸と式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｅ）  ボロン酸エステルの形成を、好ましくは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）などのパラジウム触媒、好ましくは酢酸カリウムなどの塩基水溶液、好ましくはジオキサンなどの有機溶媒およびビス−（ピナコラト）−ジボロンを用いて行った。反応物を好ましくは約８０℃で数時間撹拌する。ｆ）  アリールブロミド（Ｒ−Ｂｒ）とボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０４８３】
スキーム３’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０４８４】
実施例４２’：｛３−［６−（６−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４８５】
【化１２８】
2015500332.tif 000239
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−メタノン（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（７０．７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．６１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４３６ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１４０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（７０ｍｇ、収率６１％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.37 (t, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 2.17 (br.s., 2 H) 2.34 (br.s., 2 H) 3.43 (br.s., 2 H) 3.62 (br.s., 2 H) 4.53 (q, 2 H) 7.65 (dt, 1 H) 7.74 (t, 1 H) 7.85 (t, 1 H) 8.02 (dt, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.32 (d, 1 H) 8.44-8.47 (m, 2 H) 8.84 (d, 1 H) 9.41 (s, 1 H).ＭＳ（２）：５２２．６［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝１．１６分。
【０４８６】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−メタノン
【０４８７】
【化１２９】
2015500332.tif 000240
ビス−（ピナコラト）−ジボロン（４６３ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４７７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をバイアル中に仕込み、アルゴン流を２分間脱気した。分離バイアル中、［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５００ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン１０ｍＬに溶解した。［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンのジオキサン溶液を「触媒」バイアルに加え、次いで８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル３０ｍｌを加え、混合物をセライトパッドを通して濾過した。暗色濾液を濃縮し、次いでヘプタン３０ｍｌに希釈した。暗色沈殿物を形成し、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで高真空下で脱水して、標題化合物を茶褐色固体（７１０ｍｇ、５０％純度、収率５５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ ppm  1.37 (s, 12 H) 2.35 (s, 3 H) 2.45 (br.s., 2 H) 2.53 (br.s., 2 H) 3.62 (br.s., 2 H) 3.85 (br.s., 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.84 (br.s., 1 H) 7.87 (m, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.32 (dd, 1 H) 8.52 (br.s., 1 H) 9.41 (s, 1 H).ＭＳ：４５９．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．０分。
【０４８８】
実施例４２’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例４３’から４８’を調製した。
【０４８９】
【表９０−１】
2015500332.tif 000241
【表９０−２】
2015500332.tif 000242
【表９０−３】
2015500332.tif 000243
【０４９０】
実施例４９’：２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−キナゾリン−６−イル｝−ベンズアミド
【０４９１】
【化１３０】
2015500332.tif 000244
２−メトキシ−５−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−キナゾリン−６−イル｝−安息香酸（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（３８．１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ジメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ）（０．２１０ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（２５ｍｇ、収率５８％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  2.15 (s, 3 H) 2.22 (br.s., 2 H) 2.36 (br.s., 2 H) 2.79 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H) 3.41 (br.s., 2 H) 3.62 (br.s., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 7.22 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.65 (dt, 1 H) 7.73 (t, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.82 (t, 1 H) 7.98 (dt, 1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 9.37 (s, 1 H).ＭＳ：５１０．６［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．８５分。
【０４９２】
２−メトキシ−５−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−キナゾリン−６−イル｝−安息香酸
【０４９３】
【化１３１】
2015500332.tif 000245
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−メタノン（３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸（１８１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．３０９ｍＬ、１．３０９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１４０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、合わせたフラクションより、標題化合物（６０ｍｇ、収率１５％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  2.79 (s, 3 H) 3.03-3.82 (m, 8 H) 3.89 (s, 3 H) 7.28 (d, 1 H) 7.72 (dt, 1 H) 7.77 (t, 1 H) 7.92 (dd, 2 H) 7.98 (d, 1 H) 8.05 (dt, 1 H) 8.20-8.22 (m, 2 H) 8.41 (dd, 1 H) 9.39 (s, 1 H).ＭＳ：４８３．４［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．７５分。
【０４９４】
【化１３２】
2015500332.tif 000246
ａ）  ６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの塩素化を、（ＣＨ２Ｃｌ２中などで）希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または１３０℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。ｂ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンおよび３−（エトキシカルボニル）ピリジル−ボロン酸または３−（エトキシカルボニル）ピリジル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｃ）  カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。ｄ）  カルボン酸と式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｅ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０４９５】
スキーム４’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０４９６】
実施例５０’：１−（４−｛５−［６−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０４９７】
【化１３３】
2015500332.tif 000247
１−｛４−［５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、９０％純度（ＵＰＬＣ））、ボロン酸３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、７０％純度）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．８１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４０９ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（５５ｍｇ、収率５３％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.96 - 2.1 (br.s., 3 H) 3.41 - 3.70 (m, 8 H) 8.31 (d, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.56 (d, 1 H) 8.69 (br.s., 1 H) 8.90 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.20 (s., 1 H) 9.35 (br.s., 1 H) 9.49 (s, 1 H).ＭＳ：５０７．６［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．９３分。
【０４９８】
１−｛４−［５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０４９９】
【化１３４】
2015500332.tif 000248
５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ニコチン酸（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、１−ピペラジン−１−イル−エタノン（０．４６６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１３ｇ、９０％純度、収率７６％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  2.04 (br.s., 3 H) 3.41 - 3.70 (m, 8 H) 8.12 (d, 1 H) 8.24 (br.s., 2 H) 8.31 (br.s., 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H).ＭＳ：４４０．４〜４４２．４［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（９’）＝１．４８分。
【０５００】
５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ニコチン酸
【０５０１】
【化１３５】
2015500332.tif 000249
５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ニコチン酸エチルエステル（１．３４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）中溶液に、室温で１Ｍ  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液（７．４８ｍｌ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物を薄黄色固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た。２種の単離した固体を合わせて、標題化合物を薄黄色固体（１．１ｇ、収率８１％）として得た。ＭＳ：３３０．５〜３３２．５［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．９７分。
【０５０２】
５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ニコチン酸エチルエステル
【０５０３】
【化１３６】
2015500332.tif 000250
６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリン（６ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）、ボロン酸５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチン酸エチルエステル（６．８１ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７．４５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル９６ｍＬを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、水１２ｍｌを加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１００℃に１２分間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、セライトパッドを通して濾過し、蒸発させた。得られた残留物をＭｅＯＨ中で摩砕して、標題化合物を薄オレンジ色固体（５．３ｇ、９５％純度、収率６０％）として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.38 (t, 3 H) 4.41 (q, 2 H) 8.1 (d, 1 H) 8.25 (d, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.48 (s, 1 H).ＭＳ：３５８．１〜３６０．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．２８分。
【０５０４】
実施例５０’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例５１’から７４’を調製した。
【０５０５】
【表９１−１】
2015500332.tif 000251
【表９１−２】
2015500332.tif 000252
【表９１−３】
2015500332.tif 000253
【表９１−４】
2015500332.tif 000254
【表９１−５】
2015500332.tif 000255
【表９１−６】
2015500332.tif 000256
【表９１−７】
2015500332.tif 000257
【表９１−８】
2015500332.tif 000258
【表９１−９】
2015500332.tif 000259
【０５０６】
実施例７５’：｛５−［６−（５−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５０７】
【化１３７】
2015500332.tif 000260
［５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）（１０７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４８５ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３７４ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（３２ｍｇ、収率２９％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  2.12 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.25 (br.s., 2 H) 2.37 (br.s., 2 H) 2.89 (d, 3 H) 3.49 (br.s., 2 H) 3.66 (br.s., 2 H) 6.29 (q, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.30 (t, 1 H) 8.36-8.38 (m, 2 H) 8.84 (d, 1 H) 9.12 (d, 1 H) 9.36 (s, 1 H).ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（９’）＝１．２１分。
【０５０８】
【化１３８】
2015500332.tif 000261
ａ）  ６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの塩素化を、（ＣＨ２Ｃｌ２中などで）希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または１３０℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。ｂ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンと３−（エトキシカルボニル）ピリジル−ボロン酸または３−（エトキシカルボニル）ピリジル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｃ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ−Ｂ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｄ）  カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。ｅ）  カルボン酸と式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基ならびに例えば好ましくは（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０５０９】
スキーム５’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０５１０】
実施例７６’：｛５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−メタノン
【０５１１】
【化１３９】
2015500332.tif 000262
５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ上溶液、５０％）（０．２４４ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１−メチル−［１，４］−ジアゼパン（６５．７ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で更に２時間撹拌した。更に１−メチル−［１，４］−ジアゼパン（４９．２７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（５４ｍｇ、収率４３％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.77 (m, 1 H) 1.86 (m, 1 H) 2.17-2.28 (d, 3 H) 2.44-2.56 (m, 3 H) 2.66 (m, 1 H) 3.50-3.59 (m, 2 H) 3.63-3.72 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 6.96 (d, 1 H) 8.14-8.18 (m, 1 H) 8.22-8.24 (dd, 2 H) 8.33 (dt, 1 H) 8.43 (dd, 1 H), 8.63 (t, 1 H) 8.84 (dd, 1 H) 9.12 (dd, 1 H) 9.42 (s, 1 H).ＭＳ：４５５．２［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．７９分。
【０５１２】
５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ニコチン酸
【０５１３】
【化１４０】
2015500332.tif 000263
５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ニコチン酸エチルエステル（０．９１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、９３％純度（ＨＰＬＣ））のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、室温で１Ｍ  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液（４．３８ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物（５７０ｍｇ、収率７２％）を薄黄色固体として得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（２０５ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。２種の単離した固体を合わせて、標題化合物（５７０＋２０５ｍｇ＝７７５ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ：３５９．２［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．９６分。
【０５１４】
５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ニコチン酸エチルエステル
【０５１５】
【化１４１】
2015500332.tif 000264
［５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ニコチン酸エチルエステル（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（０．４４８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．５８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物より、標題化合物（９１０ｍｇ、９３％純度、収率７８％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.37 (t, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.42 (q, 2 H) 6.96 (d, 1 H) 8.14 (dd, 1 H) 8.23-8.25 (m, 2 H) 8.43 (dd, 1 H) 8.62 (d, 1 H) 8.72 (t, 1 H) 9.31 (dd, 2 H) 9.43 (s, 1 H).ＭＳ：３８７．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝１．２４分。
【０５１６】
実施例７６’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例７７’から８３’を調製した。
【０５１７】
【表９２−１】
2015500332.tif 000265
【表９２−２】
2015500332.tif 000266
【表９２−３】
2015500332.tif 000267
【０５１８】
実施例８４’：｛５−［６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５１９】
【化１４２】
2015500332.tif 000268
５−［６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−イル）−ニコチン酸（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ＨＢＴＵ（６８．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で更に１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１２０ｍＬ、１．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（６０ｍｇ、収率６８％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.24 (br.s., 3 H) 2.53-2.89 (m, 7 H) 3.96 (s, 3 H) 7.41 (d, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 8.21-8.23 (dd, 2 H) 8.30 (t, 1 H), 8.44 (dd, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 9.13 (d, 1 H) 9.43 (s, 1 H).ＭＳ：５０８．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．９９分。
【０５２０】
実施例８４’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例８５’を調製した。
【０５２１】
【表９３】
2015500332.tif 000269
【０５２２】
【化１４３】
2015500332.tif 000270
ａ）  ６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの塩素化を、（ＣＨ２Ｃｌ２中などで）希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または１３０℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。ｂ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンと３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロン酸または３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｃ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ−Ｂ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｄ）  カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。ｅ）  カルボン酸と式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ’’’ＮＨＲ’’のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば好ましくは（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０５２３】
スキーム６’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０５２４】
実施例８６’：（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−メタノン
【０５２５】
【化１４４】
2015500332.tif 000271
３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−安息香酸（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、１−エチル−ピペラジン（３８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（４０ｍｇ、収率３５％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  0.97 (t, 3 H) 2.18-2.50 (m, 6 H) 3.37-3.71 (m, 4 H) 3.91 (s, 3H) 6.97 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 7.74 (dd, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.23 (br.s, 2 H) 8.38 (d, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.39 (s, 1H).ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．８９分。
【０５２６】
３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−安息香酸
【０５２７】
【化１４５】
2015500332.tif 000272
３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−安息香酸エチルエステル（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温で１Ｍ  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液（９．５５ｍｌ、９．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物（７００ｍｇ、９０％純度、収率９２％）を薄黄色固体として得た。化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：３５８．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝１．１１分。
【０５２８】
３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−安息香酸エチルエステル
【０５２９】
【化１４６】
2015500332.tif 000273
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−安息香酸エチルエステル（８４５ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３９９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１５分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、ブライン／ＣＨ２Ｃｌ２の間で分けた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８００ｍｇ、９２％純度、収率８８％）を得た。ＭＳ：３８６．５［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝１．４５分。
【０５３０】
実施例８６’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例８７’から９６’を調製した。
【０５３１】
【表９４−１】
2015500332.tif 000274
【表９４−２】
2015500332.tif 000275
【表９４−３】
2015500332.tif 000276
【表９４−４】
2015500332.tif 000277
【０５３２】
実施例９７’：｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５３３】
【化１４７】
2015500332.tif 000278
３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（２９ｍｇ、収率２６％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.23 (d, 3 H) 2.55-3.2 (m, 7 H) 3.91 (s, 3H) 6.95 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.72 (t, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 8.22 (d, 2 H) 8.38 (d, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.38 (s, 1H).ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．８９分。
【０５３４】
実施例９８’：｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５３５】
【化１４８】
2015500332.tif 000279
３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−安息香酸（１１０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル、１／１）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物（１７０ｍｇ、９１％純度（ＵＰＬＣ）、収率９３％）を得た、ＭＳ：５４０．３［Ｍ＋１］＋。この残留物（１７０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３３１ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この後、混合物をＮａＯＨの溶液（１Ｍ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（５８ｍｇ、収率３１％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.23 (d, 3 H) 2.55-3.15 (m, 7 H) 3.91 (s, 3H) 6.95 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.72 (t, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.98 (dt, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.38 (s, 1H).ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．８５分。
【０５３６】
実施例９９’：（（Ｓ）−２，４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−メタノン
【０５３７】
【化１４９】
2015500332.tif 000280
｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−（（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（０．００８ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（６．８６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（２０ｍｇ、収率４８％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  1.25 (d, 3 H) 1.82 (m, 1 H) 1.99 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.53-2.74 (m, 3 H) 3.12-3.27 (m, 2 H) 3.91 (s, 3H) 6.96 (d, 1 H) 7.63 (dt, 1 H) 7.74 (t, 1 H) 7.81 (br.s., 1 H) 7.99 (dt, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.21 (d, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.39 (s, 1H).ＭＳ：４５４．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．８５分。
【０５３８】
【化１５０】
2015500332.tif 000281
ａ）  カルボン酸と式Ｒ３ＮＨＲ４’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ３ＮＨＲ４のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば好ましくは（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｂ）  ボロン酸エステルの形成を、好ましくは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）などのパラジウム触媒、好ましくは酢酸カリウムなどの塩基水溶液、好ましくはジオキサンなどの有機溶媒およびビス−（ピナコラト）−ジボロンを用いて行った。反応物を好ましくは約８０℃で数時間撹拌する。ｃ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンとボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、ジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｄ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ５−Ｂ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０５３９】
スキーム７’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０５４０】
実施例１００’：１−（４−｛５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−２−メチル−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０５４１】
【化１５１】
2015500332.tif 000282
１−｛４−［５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−２−メチル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（５０．６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．６１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル４ｍＬを、続いて水０．４ｍを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＳＣｘ−２カートリッジ上で中和して、標題化合物（１００ｍｇ、収率６０％）を粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-2.10 (m, 3H) 2.37 (s, 3 H) 3.20-3.80 (br. m., 8 H) 3.91 (s, 3 H), 6.96 (dd, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.87 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.60 (br. s., 1 H) 9.36 (s, 1 H).ＭＳ：４８２．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．０１分。
【０５４２】
１−｛４−［５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−２−メチル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０５４３】
【化１５２】
2015500332.tif 000283
６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（１．８ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）（市販品）、１−｛４−［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（４．２３ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、６５％純度（ＵＰＬＣ））、Ｋ３ＰＯ４（２．３５４ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２５９ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル１５ｍＬを、続いて水１．５ｍｌを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステム（アミン官能基化シリカＫＰ−ＮＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０から１００％で溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．６５ｇ、収率４９％）を黄色粉末として得た。ＭＳ：４５３．２〜４５５．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．９９分。
【０５４４】
実施例１０１’：１−（４−｛３−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０５４５】
【化１５３】
2015500332.tif 000284
１−｛４−［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８０％純度（ＨＰＬＣ））、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３４．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．９８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル２ｍＬを加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３８０ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＳＯ３ＨＭＰ上で中和して、標題化合物（４８ｍｇ、収率４７％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.91 - 2.03 (br.s., 3 H) 3.36 - 3.70 (m, 8 H) 3.91 (s, 3 H) 6.98 (d, 1 H) 8.06 (br.s., 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.25 (d, 3 H) 8.30 (br.s., 1 H) 8.44 (d, 1 H) 8.63 (br.s., 1 H) 9.42 (s, 1 H).ＭＳ：５３６．６［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝１．１８分。
【０５４６】
実施例１０１’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例１０２’から１０９’を調製した。
【０５４７】
【表９５−１】
2015500332.tif 000285
【表９５−２】
2015500332.tif 000286
【表９５−３】
2015500332.tif 000287
【０５４８】
【化１５４】
2015500332.tif 000288
ａ）  ６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの塩素化を、（ＣＨ２Ｃｌ２中などで）希釈したまたは無溶媒でのオキシ塩化リン中、加熱環流または１３０℃で加熱することにより、慣用的オキシ塩化リン条件下に行う。ｂ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンと３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロン酸または３−（エトキシカルボニル）フェニル−ボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｃ）  カルボン酸エステルの鹸化を、水酸化リチウムが好ましい考えられ得る塩基水溶液および好ましくはジオキサンなどの有機溶媒を用いる慣用的鹸化条件下に行った。反応を好ましくは室温で実施することができる。ｄ）カルボン酸と式Ｒ３ＮＨＲ４のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ３ＮＨＲ４のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば好ましくは（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｅ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ５−Ｂ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を用いる慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０５４９】
スキーム８’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０５５０】
実施例１１０’：１−（４−｛３−フルオロ−５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０５５１】
【化１５５】
2015500332.tif 000289
１−｛４−［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−５−フルオロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（５０．２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．５１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで数分間でフラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル３ｍＬを、続いて水０．３ｍｌを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＳＣｘ−２カートリッジ上で中和して、標題化合物（６８ｍｇ、収率４１％）を粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.88-2.06 (m, 3 H) 3.34-3.69 (m, 8 H) 3.91 (s, 3 H) 6.97 (d, 1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.85 (dd, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.19-8.26 (m, 2 H) 8.42 (dd, 1 H) 8.62 (d, 1 H) 9.39 (s, 1 H).ＭＳ：４８５．０［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．０４分。
【０５５２】
１−｛４−［３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−５−フルオロ−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【０５５３】
【化１５６】
2015500332.tif 000290
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−５−フルオロ−安息香酸（１．３６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中混合物に、室温でＤＩＰＥＡ（１．３０ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６９４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで混合物に１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．５７２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステム（アミン官能基化シリカＫＰ−ＮＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０から１００％で溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２０ｇ、収率６８％）をベージュ色泡状物として得た。ＭＳ：４５７．４〜４５９．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝１．０３分。
【０５５４】
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−５−フルオロ−安息香酸
【０５５５】
【化１５７】
2015500332.tif 000291
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１．４１７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、室温で２Ｍ  ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液（７．５５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、生成した沈殿物を濾過し、真空乾固して、標題化合物（１．３６ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．１７分。
【０５５６】
３−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０５５７】
【化１５８】
2015500332.tif 000292
６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（１．５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、３−（エトキシカルボニル）−５−フルオロフェニルボロン酸（１．３０６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９６１ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル２４ｍｌを、続いて水２．４ｍｌを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシステム（アミン官能基化シリカＫＰ−ＮＨ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０から３０％で溶出）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４１７ｇ、収率６１％）を固体として得た。ＭＳ：３７５．１〜３７７．１［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．５４分。
【０５５８】
実施例１１０’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例１１１’の化合物を調製した。
【０５５９】
【表９６】
2015500332.tif 000293
【０５６０】
実施例１１２’：１−（４−｛４−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０５６１】
【化１５９】
2015500332.tif 000294
２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（３６．９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−｛４−［４−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（８８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍＬ中溶液を加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密栓した。反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。分取逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ上で中和して、標題化合物（４０ｍｇ、収率４３％）を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm  2.01 - 2.06 (d, 3 H) 3.48 (br.s., 3 H) 3.58 (br.s., 3 H) 3.65 (br.s., 1 H) 3.73 (br.s., 1 H) 3.99 (s, 3 H) 8.01 (dd, 1 H) 8.06 (br.s., 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 8.49 (dd, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 9.09 (s, 2 H) 9.47 (s, 1 H).ＭＳ：４７０．６［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（２’）＝０．７８分。
【０５６２】
実施例１１２’に使用した手順と同様の手順を用い、適切な出発物質を用いて、実施例１１３’および１１４’の化合物を調製した。
【０５６３】
【表９７】
2015500332.tif 000295
【０５６４】
【化１６０】
2015500332.tif 000296
ａ）  ボロン酸エステルの形成を、好ましくは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）などのパラジウム触媒、好ましくは酢酸カリウムなどの塩基水溶液、好ましくはジオキサンなどの有機溶媒およびビス−（ピナコラト）−ジボロンを用いて行った。反応物を好ましくは約８０℃で数時間撹拌する。ｂ）  ６−ブロモ−４−クロロ−キナゾリンとボロネートとの間の鈴木クロスカップリングを、ジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｄ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ５−Ｂ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木クロスカップリングを、好ましくはジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくはマイクロ波オーブン中約１００〜１２０℃の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｃ）  アリールブロミドとボロン酸または式Ｒ５−Ｂ（ＯＲ’）２のボロネートなどのボロン酸誘導体との間の鈴木カップリングを、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒、塩基水溶液および好ましくはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用する慣用的鈴木条件下に行う。反応物を好ましくは約１００〜１２０℃の温度で撹拌する。反応を好ましくは、窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。ｄ）  カルボン酸と式Ｒ３ＮＨＲ４’のアミンとの縮合を、好ましくは慣用的縮合条件下に行う。例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−２−メチル−ピロリドン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、または２種以上のこの種の溶媒の混合物などの適切な溶媒中にカルボン酸および式Ｒ３ＮＨＲ４のアミンを溶解することにより、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基および例えば（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、好ましくはプロピルホスホン酸無水物などのインサイツでカルボン酸の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤を加えることにより、反応を続けることができる。反応混合物を約−２０から−５０℃、特に−５℃から３０℃、例えば０℃から室温の温度で好ましくは撹拌する。反応を好ましくは、例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下に実施することができる。
【０５６５】
スキーム９’に記載した一般的手順に従って、本明細書に記載した最終化合物を調製した。
【０５６６】
実施例１１５’：｛５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５６７】
【化１６１】
2015500332.tif 000297
５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−２−メチル−安息香酸（５５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物に、室温でＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）および５０％プロピルホスホン酸無水物のＤＭＦ中溶液（０．０６５ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物に１−メチルピペラジン（０．０１６ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで有機層を相分離カートリッジに通すことにより乾燥し、蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、引き続き合わせたフラクションをＳＣｘ−２カートリッジ上で中和して、標題化合物（３２ｍｇ、収率４６％）を黄色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.17 (br. s., 2 H) 2.34 (d, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 3.26 (t, 2 H) 3.65 (br. s., 2H) 3.92 (s, 3 H) 6.96 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.87 (dd, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 9.36 (s, 1 H).ＭＳ：４５４．３［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝０．８７分。
【０５６８】
５−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キナゾリン−４−イル］−２−メチル−安息香酸
【０５６９】
【化１６２】
2015500332.tif 000298
５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−２−メチル−安息香酸（３１８ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１１３ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３６ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物に、アセトニトリル６ｍｌを、続いて水０．８ｍｌを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に５分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を２Ｍ  ＨＣｌの溶液で洗浄した。化合物の一部が水相中に残っている場合、ｐＨを約８に塩基性化し、化合物をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン中で沈殿させて、標題化合物（１６８ｍｇ、収率６１％）を黄色粉末として得た。ＭＳ：３７２．２［Ｍ＋１］＋。Ｒｔ（１’）＝１．２２分。
【０５７０】
５−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−２−メチル−安息香酸
【０５７１】
【化１６３】
2015500332.tif 000299
６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（３００ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（４９７ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ、ＵＰＬＣによる純度６５％）、Ｋ３ＰＯ４（３９２ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４３．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンで数分間フラッシュした。次いで混合物にアセトニトリル８ｍＬを、続いて水０．８ｍｌを加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をマイクロ波オーブンを用いて１２０℃に５分間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を２Ｍ  ＨＣｌの溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン中で沈殿させて、標題化合物（３１８ｍｇ、８０％純度、収率６０％）をベージュ色粉末として得た。ＭＳ：３４５．０［Ｍ＋１］＋、Ｒｔ（１’）＝１．２３分。
【０５７２】
適切な出発物質を用い、実施例１１５’に使用した手順と同様の手順を用いて、実施例１１６’から１１７’を調製した。
【０５７３】
【表９８】
2015500332.tif 000300
【０５７４】
生物学的評価
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤の活性は、次のインビトロおよびインビボ法によって評価することができる。
【０５７５】
生物学的アッセイ
１  酵素的ＰＩ３ＫアルファおよびＰＩ３Ｋデルタアイソフォーム阻害の測定
１．１  脂質キナーゼ活性の試験
ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤の効能は、以下のとおり実証することができる。
キナーゼ反応を、ハーフエリアＣＯＳＴＡＲ、９６ウェルプレートのウェル当たり５０μｌの最終体積で実施する。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ、５μＭおよび６μｇ／ｍＬである。ＰＩ３キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼδの添加によって、反応を開始する。
ｐ１１０δ。アッセイの成分を、次のとおりウェル当たり添加する。
−  カラム２−１におけるウェル当たり５％  ＤＭＳＯ中１０μｌ試験化合物。
−  カラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルにおける１０μｌの５％体積／体積ＤＭＳＯの添加によって、合計活性を測定する。
−  カラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルへの１０μＭ対照化合物の添加によって、バックグラウンドを測定する。
−  ２ｍＬ「アッセイミックス」をプレート当たり調製する。
１．９１２ｍＬのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液
ウェル当たり５μＭの最終濃度をもたらすＡＴＰの３ｍＭストックの８．３３μｌ
ウェル当たり０．０５μＣｉをもたらす活性日における１μｌの［３３Ｐ］ＡＴＰ
ウェル当たり６μｇ／ｍＬの最終濃度をもたらす１ｍｇ／ｍＬ  ＰＩストックの３０μｌ
ウェル当たり１ｍＭの最終濃度をもたらす１ＭストックＭｇＣｌ２の５μｌ
−  ２０μｌのアッセイミックスをウェル当たり添加する。
−  ２ｍＬ「酵素ミックス」をプレート当たり調製する（２ｍＬのキナーゼ緩衝液中ｘμｌのＰＩ３キナーゼｐ１１０β）。アッセイプレートへの添加の間、「酵素ミックス」を、氷上に維持する。
−  ２０μｌ「酵素ミックス」を、ウェル当たり添加して反応を開始する。
−  次いで、プレートを、室温で９０分間インキュベートする。
−  ウェル当たり５０μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（コムギ胚芽凝集素をコーティングしたシンチレーション近接アッセイビーズ）懸濁液の添加によって、反応を停止する。
−  ＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ［Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ］ＧｍｂＨ、Ｒｏｄｇａｕ、ドイツ）を使用して、アッセイプレートを密閉し、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
−  次いで、Ｊｏｕａｎ卓上遠心分離機（Ｊｏｕａｎ  Ｉｎｃ．、Ｎａｎｔｅｓ、フランス）を使用して、１５００ｒｐｍで２分間、アッセイプレートを遠心分離する。
−  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、アッセイプレートをカウントし、各ウェルを２０秒間カウントする。
＊酵素の量は、使用するバッチの酵素活性によって決まる。
【０５７６】
一つのより好ましいアッセイにおいて、少量ノンバインディングＣＯＲＮＩＮＧ、３８４ウェルブラックプレート（カタログ番号３６７６）のウェル当たり１０μｌの最終体積で、キナーゼ反応を実施する。アッセイにおけるＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の最終濃度は、それぞれ１μＭおよび１０μｇ／ｍＬである。ＡＴＰの添加によって、反応を開始する。
【０５７７】
アッセイの成分を次のとおりウェル当たり添加する。
一つずつ８種の濃度（１／３および１／３．３３連続希釈ステップ）でのカラム１〜２０における、ウェル当たり９０％  ＤＭＳＯ中の５０ｎｌ試験化合物。
−  低対照：カラム２３〜２４の半分のウェルに５０ｎｌの９０％  ＤＭＳＯ（最終０．４５％）。
−  高対照：カラム２３〜２４の別の半分に参照化合物（例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６における実施例７の化合物）の５０ｎｌ（最終２．５μＭ）。
−  標準：カラム２１〜２２における試験化合物として希釈した、ちょうど言及した５０ｎｌの参照化合物。
−  ２０ｍＬ「緩衝液」をアッセイ当たり調製する。
２００μｌの１Ｍ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５（最終１０ｍＭ）
６０μｌの１Ｍ  ＭｇＣｌ２（最終３ｍＭ）
５００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌ（最終５０ｍＭ）
１００μｌの１０％  ＣＨＡＰＳ（最終０．０５％）
２００μｌの１００ｍＭ  ＤＴＴ（最終１ｍＭ）
１８．９４ｍＬのナノ純水
−  １０ｍＬ「ＰＩ」をアッセイ当たり調製する。
３％オクチルグルコシド中に調製された２００μｌの１ｍｇ／ｍＬの１−アルファ−ホスファチジルイノシトール（Ｌｉｖｅｒ  Ｂｏｖｉｎｅ、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  カタログ番号８４００４２Ｃ  ＭＷ＝９０９．１２）（最終１０μｇ／ｍＬ）
９．８ｍＬの「緩衝液」
−  アッセイ当たり１０ｍＬ「ＡＴＰ」を調製する。
ウェル当たり１μＭの最終濃度をもたらす６．７μｌのＡＴＰの３ｍＭストック
１０ｍＬの「緩衝液」
−  次の最終濃度で「ＰＩ」中にアッセイ当たり２．５ｍＬの各ＰＩ３Ｋ構築物を調製する。
１０ｎＭ  ＰＩ３ＫアルファＥＭＶ  Ｂ１０７５
２５ｎＭ  ベータＥＭＶ  ＢＶ９４９
１０ｎＭ  デルタＥＭＶ  ＢＶ１０６０
１５０ｎＭ  ガンマＥＭＶ  ＢＶ９５０
−  ウェル当たり５μｌの「ＰＩ／ＰＩ３Ｋ」を添加する。
−  ウェル当たり５μｌの「ＡＴＰ」を添加して反応を開始する。
−  次いで、室温で６０分間（アルファ、ベータ、デルタ）または１２０分間（ガンマ）、プレートをインキュベートする。
−  １０μｌキナーゼ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  カタログ番号６７１４）の添加によって、反応を停止する。
−  １００ミリ秒の積分時間および１９１に設定された感度で、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２  ｒｅａｄｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ、Ｖｅｒｍｏｎｔ  米国）で、１０分後に、アッセイプレートを読む。
−  アウトプット：高対照は、約６０’０００カウントであり、低対照は、３０’０００以下である
−  このルミネセンスアッセイは、０．４から０．７の間の有用なＺ’比を与える
Ｚ’値は、アッセイのロバストネスの万能尺度である。０．５から１．０の間のＺ’は、優れたアッセイと認められる。
【０５７８】
このアッセイのために、記載されたＰＩ３Ｋ構築物を以下のとおり調製する。
【０５７９】
１．２  遺伝子構築物の生成
二つの異なる構築物、ＢＶ  １０５２およびＢＶ  １０７５を使用して、化合物スクリーニングのためのＰＩ３キナーゼαタンパク質を生成する。
【０５８０】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０５２  ｐ８５（ｉＳＨ２）−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ａ（Ｄ２０ａａ）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのインターＳＨ２ドメイン（ｉＳＨ２）およびｐ１１０−ａサブユニット（最初の２０個のアミノ酸の欠失を有する）のためのＰＣＲ生成物を生成し、オーバーラップＰＣＲによって融合する。ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１（５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号１）およびｇｗＧ１３０−ｐ０２（５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号２）
を使用して一本鎖ｃＤＮＡから生成する。続いて、二次ＰＣＲ反応において、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、スイス）組換えＡｔｔＢ１サイトおよびリンカー配列を、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３（５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴ−ＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号３）および
ｇｗＧ１５２−ｐ０４（５’−ＴＡＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＧＧＡＡＡＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号４）
を使用して、それぞれｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に添加する。
【０５８１】
ｐ１１０−ａフラグメントを同様に、最初にプライマー
ｇｗＧ１５２−ｐ０１（５’−ＣＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣＡＡＡＴＧＧ−３’）（配列番号５）および
ｇｗＧ１５２−ｐ０２（５’−ＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’）（配列番号６）
を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから生成する。
【０５８２】
続いてのＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
ｇｗ１５２−ｐ０３（５’−ＧＧＧＧＧＡＡＴＴＴＣＣＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＡＴＴＡＴＧＧＴＡＣ−ＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣ−ＡＡＡＴＧＧＡ−３’）（配列番号７）および
ｇｗＧ１５２−ｐ０６（５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’）（配列番号８）
を使用して、それぞれｐ１１０−ａフラグメントの５’末端および３’末端に添加する。
【０５８３】
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ａ融合タンパク質を、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ａフラグメントの５’末端においてオーバーラップするリンカーによって、上述されたｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組換え配列
（５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＴＧＣＴＣＣ−３’）（配列番号９）
を含有するプライマーを使用して、第３のＰＣＲ反応において組み立てる。
【０５８４】
この最終生成物を、（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＯＲ反応においてドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み込んでＯＲＦ３１８エントリークローンを生成する。このクローンをシークエンシングによって検証し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０の生成のためのＧａｔｅｗａｙ採用ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入物を移すために、Ｇａｔｅｗａｙ  ＬＲ反応において使用する。
【０５８５】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０７５  ｐ８５（ｉＳＨ２）−１２  ＸＧｌｙリンカー−ｐ１１０ａ（Ｄ２０ａａ）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
バキュロウイルスＢＶ−１０７５のための構築物を、ｐ８５フラグメントおよびベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５にクローニングしたｐ１１０−ａフラグメントから構成された３部のライゲーションによって生成する。ｐ８５フラグメントは、Ｎｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２由来である。ｐ１１０−ａフラグメントは、ＳｐｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントとしてＬＲ４１０（上記を参照されたい）由来である。クローニングベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、Ｎｈｅ／ＨｉｎｄＩＩＩで消化する。これは、構築物ＰＥＤ  １５３．８をもたらす。
【０５８６】
ｐ８５成分（ｉＳＨ２）は、テンプレートとしてのＯＲＦ  ３１８（上記に記載された）および一つのフォワードプライマー
ＫＡＣ１０２８（５’−ＧＣＴＡＧＣＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴＡＴＡＣＣ）（配列番号１０）および二つのリバースプライマー
ＫＡＣ１０２９（５’−ＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ）
（配列番号１１）および
ＫＡＣ１０３９（５’−ＴＡＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣ）
（配列番号１２）
を使用して、ＰＣＲによって生成する。
【０５８７】
二つのリバースプライマーは、オーバーラップし、１２ｘ  Ｇｌｙリンカーおよびｐ１１０ａ遺伝子のＮ−末端配列をＳｐｅＩ部位に組み込む。１２ｘ  Ｇｌｙリンカーは、ＢＶ１０５２構築物においてリンカーを置き換える。ＰＣＲフラグメントをｐＣＲ２．１  ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングする。得られたクローニング物において、ｐ１６６１−２が正しいことが決定される。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化し、得られるフラグメントをゲル単離し、サブクローニングのために精製する。ｐ１１０−ａクローニングフラグメントを、Ｓｐｅ  ＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを用いて、クローンＬＲ４１０（上記を参照されたい）の酵素消化によって生成する。ＳｐｅＩ部位は、ｐ１１０ａ遺伝子のコーディング領域にある。得られるフラグメントを、ゲル単離しサブクローニングのために精製する。
【０５８８】
クローニングベクター、ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、ＮｈｅおよびＨｉｎｄＩＩＩを用いて酵素消化によって調製する。切断したベクターを、Ｑｉａｇｅｎ（Ｑｕｉａｇｅｎ  Ｎ．Ｖ、Ｖｅｎｌｏ、オランダ）カラムを用いて精製し、次いで、子牛腸アルカリホスファターゼ（ＣＩＰ）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏＬａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ）を用いて脱リン酸化する。ＣＩＰ反応の完了後、切断したベクターを、再びカラム精製して最終ベクターを生成する。３部のライゲーションを、Ｒｏｃｈｅ  Ｒａｐｉｄリガーゼおよびベンダー仕様書を使用して実施する。
【０５８９】
ＰＩ３Ｋβ  ＢＶ−９４９  ｐ８５（ｉＳＨ２）−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｂ（完全長）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのインターＳＨ２ドメイン（ｉＳＨ２）および完全長ｐ１１０−ｂサブユニットのためのＰＣＲ生成物を生成し、ＰＣＲをオーバーラップすることによって融合する。
【０５９０】
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１（５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号１）およびｇｗＧ１３０−ｐ０２（５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号２）
を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから生成する。続いて、二次ＰＣＲ反応において、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３（５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡ−ＴＡＣＡＴＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号３）および
ｇｗＧ１３０−ｐ０５（５’−ＡＣＴＧＡＡＧＣＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴ−ＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’）（配列番号１３）
を使用して、それぞれｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に添加する。
【０５９１】
ｐ１１０−ｂフラグメントを同様に、リンカー配列およびｐ１１０−ｂの５’末端を含有するプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０４（５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＣ−ＴＣＣＴＧＣＴ−３’）（配列番号４）
および、ヒスチジンタグに融合したｐ１１０−ｂの３’末端の配列を含有するプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０６（５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＴＴ−ＣＣＧＡＡＣＴＧＴＧＴＧ−３’）（配列番号１４）
を最初に使用して、一本鎖ｃＤＮＡから生成する。
【０５９２】
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、上述されたｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組換え配列（５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’）（配列番号１５）を含有するプライマーを使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｂフラグメントの５’末端におけるリンカーの反応であるＰＣＲをオーバーラップすることによって組み立てる。
【０５９３】
最終生成物を、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＯＲ反応においてドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み込んでＯＲＦ２５３エントリークローンを生成する。このクローンをシークエンシングによって検証し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０の生成のためのＧａｔｅｗａｙ採用ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入物を移すために、Ｇａｔｅｗａｙ  ＬＲ反応において使用する。
【０５９４】
ＰＩ３Ｋδ  ＢＶ−１０６０  ｐ８５（ｉＳＨ２）−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｄ（完全長）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのインターＳＨ２ドメイン（ｉＳＨ２）および完全長ｐ１１０−ｄサブユニットのためのＰＣＲ生成物を生成し、ＰＣＲをオーバーラップすることによって融合する。
【０５９５】
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１（５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号１）およびｇｗＧ１３０−ｐ０２（５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’）（配列番号２）
を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから生成する。続いて、二次ＰＣＲ反応において、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）組換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３（５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴ−ＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’）（配列番号３）および
ｇｗＧ１５４−ｐ０４（５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’）（配列番号１６）
を使用して、それぞれｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端に添加する。
【０５９６】
ｐ１１０−ａフラグメントは、同様に、最初にプライマー
ｇｗＧ１５４−ｐ０１（５’−ＡＴＧＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣＴＧＣＣＣＣＡＴ−３’）（配列番号１７）およびｇｗＧ１５４−ｐ０２（５’−ＣＴＡＣＴＧ−ＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴ−３’）（配列番号１８）
を使用して、一本鎖ｃＤＮＡから生成する。
【０５９７】
続いてのＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、プライマー
ｇｗ１５４−ｐ０３（５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣ−ＴＧＣＣＣＣＡＴＧＧＡ−３’）（配列番号１９）およびｇｗＧ１５４−ｐ０６（５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴ−ＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴＴＧＴ−３’）（配列番号２０）
を使用して、それぞれｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端および３’末端に添加する。
【０５９８】
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｄ融合タンパク質を、第３のＰＣＲ反応において、上述されたｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよびオーバーラップするヒスチジンタグおよびＧａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＡｔｔＢ２組換え配列（５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡ−ＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’）（配列番号２１）を含有するプライマーを使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端でリンカーをオーバーラップすることによって組み立てる。
【０５９９】
この最終生成物を、Ｇａｔｅｗａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ＯＲ反応において、ドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み込んでＯＲＦ３１９エントリークローンを生成する。このクローンをシークエンシングによって検証し、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５の生成のためのＧａｔｅｗａｙ採用ｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ベクターに挿入物を移すために、Ｇａｔｅｗａｙ  ＬＲ反応において使用する。
【０６００】
ＰＩ３Ｋγ  ＢＶ−９５０      ｐ１１０ｇ（Ｄ１４４ａａ）−Ｃ−末端Ｈｉｓタグ
この構築物を、Ｒｏｇｅｒ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｌａｂ、ＭＲＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、イギリス（２００３年１１月）より得る。構築物の説明：Pacold M. E.ら、(2000) Cell 103巻、931〜943ページ。
【０６０１】
１．３  タンパク質の発現および精製
ＰＩ３Ｋアイソフォームのための組換えバキュロウイルスおよびタンパク質を生成する方法：
異なるＰＩ３キナーゼ遺伝子を含有するｐＢｌｕｅ−Ｂａｃ４．５（ａ、ｂ、およびｄアイソフォーム用）またはｐＶＬ１３９３（ｇ用）プラスミドを、ベンダーに推奨される方法を使用して、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ  ＷＴゲノムＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、米国）と共に同時形質移入する。続いて、形質移入から得られる組換えバキュロウイルスを、Ｓｆ９昆虫細胞上でプラーク精製して、組換えタンパク質を発現しているいくつかの単離株を得る。陽性クローンは、抗ＨＩＳまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンによって選択される。ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタアイソフォームについて、二次プラーク精製を、ＰＩ３Ｋの第１のクローンウイルスストック上で実施する。全てのバキュロウイルス単離株の増幅を、低い感染多重度（ｍｏｉ）において実施して、タンパク質生成用の高力価低継代ストックを生成する。バキュロウイルスを、ＢＶ１０５２（α）およびＢＶ１０７５（α）、ＢＶ９４９（β）、ＢＶ１０６０（δ）およびＢＶ９５０（γ）と称する。
【０６０２】
タンパク質産生は、２ｌのガラスＥｒｌｅｎｍｙｅｒフラスコ（１１０ｒｐｍ）またはウェーブ−バイオリアクター（２２〜２５ｒｐｍ）における３９〜４８時間の、２〜１０のｍｏｉにおける、タンパク質を含まない培地における懸濁されたＴｎ５（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  ｎｉ）またはＴｉｎｉＰｒｏ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＬＬＣ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ、ＣＡ、米国）細胞の感染（３代以下の継代）を含む。最初、１０ｌの作業体積のウェーブ−バイオリアクターに、半分の許容量（５Ｌ）で、３ｅ５細胞／ｍＬの密度で播種する。反応器を、７２時間、細胞増殖期中１５ｒｐｍで揺り動かし、空気と混合した５％酸素を補う（毎分０．２ｌ）。感染の直前に、ウェーブ−リアクター培養物を、密度、生存度について分析し、約１．５ｅ６細胞／ｍＬに希釈する。１００〜５００ｍＬの高力価、低継代ウイルスを、追加の培養の２〜４時間後に添加する。３９〜４８時間の感染期間、酸素を３５％に増加し、振動台のｒｐｍを２５に増加する。感染の間、Ｖｉｃｅｌｌ生存度分析機（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ、米国）によって、生存度、直径および密度のバイオプロセスについて細胞をモニターする。種々のパラメーターおよび代謝産物（ｐＨ、Ｏ２飽和、ブドウ糖など）のＮｏｖａ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（ＮＯＶＡ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、米国）による読み取りを、回収まで１２〜１８時間毎に行う。ウェーブ−バイオリアクター細胞を、感染後４０時間以内に集める。遠心分離（１５００ｒｐｍで４度Ｃ）によって細胞を集め、続いて、溶解および精製のためにペレットのプーリング中、氷上に維持する。少量の冷たい、補充されていないＧｒａｃｅ培地（プロテアーゼ阻害剤を含まない）を用いて、ペレットプールを作る。
【０６０３】
ＨＴＳ（ＢＶ１０５２）のためのＰＩ３Ｋアルファ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋアルファを三つのクロマトグラフィーステップ：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ所属、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ、ＣＴ、米国）、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するゲル濾過、最後にＳＰ−ＸＬカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上の陽イオン交換ステップで精製する。全ての緩衝液を４℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
【０６０４】
典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに適用する。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、４５ｍＭイミダゾールを含有する３〜５カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取ＧＦＣカラムに適用する。ＧＦＣカラムからの画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。ＧＦＣカラムからのプールを、低塩濃度緩衝液に希釈し、分取ＳＰ−ＸＬカラムに適用する。安定なＡ２８０ベースライン吸光度が達成されるまで、カラムを低塩濃度緩衝液で洗浄し、０ｍＭ  ＮａＣｌから５００ｍＭ  ＮａＣｌまでの２０カラム体積勾配を使用して溶離する。再び、ＳＰ−ＸＬカラムからの画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、５０％グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−２０℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
【０６０５】
ＨＴＳ（ＢＶ９４９）のためのＰＩ３Ｋベータ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋベータを、二つのクロマトグラフィーステップ：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラムを使用するゲル濾過（ＧＦＣ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で精製する。全ての緩衝液を４℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
【０６０６】
典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに適用する。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、４５ｍＭイミダゾールを含有する３〜５カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取ＧＦＣカラムに適用する。ＧＦＣカラムからの画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、５０％グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−２０℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
【０６０７】
ＨＴＳ（ＢＶ９５０）のためのＰＩ３Ｋガンマ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋガンマを、二つのクロマトグラフィーステップ：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラムを使用するゲル濾過（ＧＦＣ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で精製する。全ての緩衝液を４℃に冷却し、氷上で冷却したまま溶解を行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに適用する。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、４５ｍＭイミダゾールを含有する３〜５カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取ＧＦＣカラムに適用する。ＧＦＣカラムからの画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、５０％グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−２０℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
【０６０８】
ＨＴＳ（ＢＶ１０６０）のためのＰＩ３Ｋデルタ精製プロトコル
ＰＩ３Ｋデルタを、三つのクロマトグラフィーステップ：Ｎｉセファロース樹脂上の固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ２６／６０カラムを使用するゲル濾過（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、最後にＱ−ＨＰカラム上の陰イオン交換ステップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で精製する。全ての緩衝液を、４℃に冷却し、氷上で冷却したまま、溶解を行う。カラム分画を室温で迅速に行う。典型的に、凍結昆虫細胞を、高張溶解緩衝液に溶解し、分取ＩＭＡＣカラムに適用する。樹脂を３〜５カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、４５ｍＭイミダゾールを含有する３〜５カラム体積の洗浄緩衝液で洗浄し、次いで、目的のタンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液で溶離する。画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールし、分取ＧＦＣカラムに適用する。ＧＦＣカラムからの画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。ＧＦＣカラムからのプールを、低塩濃度緩衝液に希釈し、分取Ｑ−ＨＰカラムに適用する。安定なＡ２８０ベースライン吸光度が達成されるまで、カラムを低塩濃度緩衝液で洗浄し、０ｍＭ  ＮａＣｌから５００ｍＭ  ＮａＣｌまでの２０カラム体積勾配を使用して溶離する。再び、Ｑ−ＨＰカラムからの画分を、クーマシィー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、目的のタンパク質を含有する画分をプールする。最終的なプールを、５０％グリセロールを含有する保存用緩衝液中に透析し、−２０℃で貯蔵する。最終的なプールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイで活性について評価する。
【０６０９】
ＩＣ５０を、「ｅｘｃｅｌ  ｆｉｔ」と組み合わせての４パラメーター曲線適合ルーティンによって求める。４パラメーターロジスティック方程式を、８種の濃度（通常、１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０および０．００３μＭ）における各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値（ＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔ）を計算するために使用する。別法として、ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティックモデルであるｉｄｂｓＸＬｆｉｔモデル２０４を使用して計算する。
【０６１０】
さらに、別法として、ＡＴＰ枯渇アッセイについて、試験すべきＰＩ３Ｋデルタアイソフォームへの阻害作用を有するＰＩ３Ｋ阻害剤を、ＤＭＳＯに溶解し、ウェル当たり０．５μｌで白色３８４ウェルプレートに直接分配する。反応を開始するために、１０μｌの１０ｎＭ  ＰＩ３キナーゼおよび５μｇ／ｍＬ  １アルファ−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を、各ウェルに添加し、次いで１０μｌの２μＭ  ＡＴＰを添加する。ＡＴＰの約５０％が枯渇するまで反応を行い、次いで、２０μｌのキナーゼ−Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）の添加によって停止する。停止した反応物を、５分間インキュベートし、次いで、残ったＡＴＰをルミネセンスによって検出する。次いで、ＩＣ５０を求める。
【０６１１】
実施例１〜４９および５１〜９５の化合物のいくつかは、異なるパラログＰＩ３Ｋα、β、γおよびδに対する一定レベルの選択性を示す。
【０６１２】
やはり、例えば、異なるパラログＰＩ３Ｋαおよびβに対するインビトロおよびインビボ試験に示されたように、実施例１〜４９および５１〜９５の化合物は、アイソフォームＰＩ３Ｋδへの一定レベルの選択性を示す。
【０６１３】
実施例１’〜１１７’の化合物のいくつかは、異なるパラログＰＩ３Ｋα、β、γおよびδに対する一定レベルの選択性を示す。
【０６１４】
やはり、例えば異なるパラログＰＩ３Ｋαおよびβに対する、少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも３０倍の選択性で、インビトロおよびインビボ試験において示されたように、実施例１’〜１１７’の化合物は、アイソフォームＰＩ３Ｋδへの一定レベルの選択性を示す。
【０６１５】
これらのアッセイにおけるＩＣ５０として表された活性の範囲は、好ましくは１ｎＭから５０００ｎＭの間、より好ましくは１ｎＭから約１０００ｎＭの間である。
【０６１６】
２．細胞アッセイ
２．１  ラット１細胞におけるＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３ＫベータおよびＰＩ３Ｋデルタ阻害の測定
ＰＩ３キナーゼアイソフォームアルファ、ベータまたはデルタの活性化バージョンを安定的に形質移入したラット１細胞におけるＡｋｔ  Ｓｅｒ４７３リン酸化の介在阻害の化合物の精密な定量化のためのＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＡＬＰＨＡ技術に基づく均一サンドイッチホスホＥＬＩＳＡを使用する細胞設定において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化の阻止における化合物の効能を実証した。
【０６１７】
２．１．１  細胞および細胞培養条件
ｍｙｒ−ＨＡ標識された、ヒト触媒ＰＩ３ＫクラスＩｐ１１０アイソフォームα、βまたはδの構成的に活性なサブユニットを安定的に発現しているラット１細胞株（ｐ１１０アイソフォームのＮ末端におけるミリスチル化シグナルの添加は、ＰＩ３Ｋの構成的な活性化および対応する下流シグナル、例えばＳｅｒ４７３におけるＡｋｔのリン酸化をもたらすことが示されている）を、１０％加熱不活性化したウシ胎児血清（Ａｍｉｍｅｄ、カタログ番号２−０１Ｆ１６−Ｉ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２５０３０−０２）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１５１４０−１１４）および１０μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ９６２０）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ高グルコース、ＧＩＢＣＯ、カタログ番号４１９５６−０３９）中で培養した。
【０６１８】
２．１．２  細胞の化合物処理および試料の調製
ラット１−ｍｙｒ−ＨＡ−ｐ１１０アルファ、ベータおよびデルタ細胞を、トリプシン処理し、ＣＡＳＹ  ＴＴ細胞カウンター（Ｓｃｈａｒｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＧｍｂＨ、Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ  Ｇｅｒｍａｎｙ）でカウントした。ヒトホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ｍｙｒ−ＨＡ−ｐ１１０アルファ、ベータおよびデルタの触媒サブユニットを発現しているラット細胞を、４０ｕｌ完全成長培地（１０％（ｖ／ｖ）子牛胎児血清、１％（ｖ／ｖ）ＭＥＭ非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０μｇ／ｍＬピューロマイシンおよび１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ高グルコース））中の７５００（ＰＩ３Ｋアルファ）、６２００（ＰＩ３Ｋベータ）、または４０００（ＰＩ３Ｋデルタ）細胞の密度で、３８４ウェルプレートに播種し、それらを試験化合物に曝露する前に４８〜７２時間、３７％Ｃ／５％ＣＯ２／９５％湿度においてインキュベートした。
【０６１９】
１０ｍＭで開始する８種の濃度による９０％  ＤＭＳＯ（Ｍｅｒｃｋ、＃８．０２９１２．２５００）中の３倍連続希釈で、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＰＰ−Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ、＃７８１２０１）中の９０％  ＤＭＳＯ（Ｍｅｒｃｋ、＃８．０２９１２．２５００）中の１０ｍＭストック溶液として、化合物を調製した。４０試験用の８点連続希釈、ならびに４参照化合物プラス１６高対照および１６低（阻害された）対照を得るために、３８４ウェル化合物プレート中で化合物を希釈した。Ｈｕｍｍｉｎｇｗｅｌｌナノリットルディスペンサーを使用して３８４ウェルポリプロピレンプレートに２５０ｎｌの各化合物溶液を分注することによって、予備希釈プレートを調製した。次いで、４９．７５ｕｌの完全成長培地の添加によって、化合物をさらに希釈した。１０ｕｌの予備希釈した化合物溶液を、３８４ウェルピペッターを使用して細胞プレートに移し、対照セル（高および低対照）を含めて５０ｕｌの最終体積および０．１１％のＤＭＳＯ濃度をもたらした。化合物希釈は、１０、３．３３３、１．１１１、０．３７０、０．１２３、０．０４１、０．０１４および０．００５μＭの上記に指定した８種の最終濃度をもたらした。
【０６２０】
２．１．３  ラット１細胞におけるホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）媒介Ａｋｔ  １／２（Ｓ４７３）リン酸化
ｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）の検出のために、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）ｐ−Ａｋｔ  １／２（Ｓｅｒ４７３）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）を使用した。未処理細胞を低対照として使用し、化合物の非存在下で刺激を受けた細胞を高対照として使用した。３７％Ｃ／５％ＣＯ２／９５％湿度における化合物との１時間のインキュベーションの後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）検出のために、２０ｕｌの溶解緩衝液の添加によって細胞を溶解し、０．７２％  ＢＳＡを濃縮した。細胞溶解物を、即座に使用するか、使用するまで−２０℃で（密閉プレート内に）凍結保存するかのいずれかであった。
【０６２１】
５ｕｌの細胞溶解物を、３８４ウェルピペッターを使用して検出のために３８４ウェル少量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅに移した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）試薬の添加は、製造者のプロトコルに従って行った。第一に、５ｕｌの反応緩衝液プラスＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）アクセプタービーズを含有する活性化緩衝液ミックスを添加し、プレートを密閉し、室温において２時間プレートシェーカー上でインキュベートした。第二に、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ドナービーズを含有する２ｕｌの希釈緩衝液を添加し、プレートを、室温で暗所においてさらに２時間、上記のとおりプレートシェーカー上でインキュベートした。次いで、光の放射を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。高および低対照の間の差を１００％とし、化合物の効果を、阻害百分率として表した。グラフ外挿法によって用量反応曲線からＩＣ５０を求めた。
【０６２２】
２．２  マウス脾細胞におけるＴＬＲ９誘発ＩＬ−６の測定
２．２．１  マウス脾臓からの単一細胞懸濁液の調製
安楽死後即座に、脾臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから切り取った。５ｍｌシリンジからのプランジャーを使用して０．４μＭセルストレーナーを通して脾臓をすりつぶす前に、過剰な脂肪を脾臓から切り取った。単一細胞懸濁液を調製し、冷ＰＢＳを使用して５０ｍｌのＦａｌｃｏｎ管中で、体積を１５ｍｌに調節した。上清の除去および脾臓当たり５ｍｌの赤血球溶解緩衝液中の再懸濁および５分間の室温インキュベーションの前に、４℃において５分間１５００ｒｐｍで細胞を遠心分離した。４℃での５分間１５００ｒｐｍの遠心分離の前に、氷冷したＰＢＳ（３０ｍｌ）を細胞に添加した。上清を除去し、４０ｍｌのマウス脾細胞培養培地（ＭＳＣＭ）で２度、細胞を洗浄した。ＭＳＣＭは、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、および１０％加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩからなった。細胞を１０〜２０ｍｌのＭＳＣＭに再懸濁し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓセルカウンターを使用してカウントした。およそ６０×１０６個の脾細胞が、単一のＣ５７ＢＬ／６マウス脾臓から得られた。
【０６２３】
２．２．２  Ｃ５７ＢＬ／６マウス脾細胞の刺激および特定の阻害剤による処理
脾細胞を、９６ウェル平底プレートに１００μｌの量で２×１０５細胞／ウェルの最終密度でプレートし、加湿した３７℃のインキュベーター中で２〜４時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物ストックプレートを使用し、自動液体操作機械を使用して分注した。ストックプレートは、３倍希釈を使用して９点に配列した化合物（９０％／１０％  ＤＭＳＯ／ｄｄＨ２Ｏ中）からなった。液体操作機械は、先に調製された化合物ソースプレートからの１μｌの各希釈を、９６ウェルプレート中の適切な目的ウェル中に分注した。細胞培養物中の化合物の最終出発濃度は、１０μＭであった。細胞培養物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。細胞を、ＴＬＲリガンドの添加前に、１時間、化合物と共にインキュベートした。次いで、１０×ＥＣ８０濃度のＣｐＧ１８２６を、２０μｌの量で（２００μｌの最終培養物体積のために）添加し、その後、加湿した３７℃のインキュベーター中で終夜、培養物をインキュベートした。
【０６２４】
２．２．３  ＥＬＩＳＡによるインターロイキン６の測定
終夜の培養の後、細胞を９６ウェルＶ底プレートに移し、室温で５分間、２０００ｒｐｍで遠心分離した。続いて１５０μｌの各培養物の上清を、９６ウェル平底プレートに移し、市販のマウスＩＬ−６サンドイッチＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＩＬ−６レベルを測定した。一時的に、ＰＢＳ／０．１％  ＢＳＡで１時間、遮断する前に、プレートを捕捉抗体で終夜コーティングした。試料および標準を５０μｌの量で添加し、プレートを室温で２時間インキュベートした。標準／試料の除去後、５０μｌのビオチン化検出抗体の添加の前に、ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎを使用してプレートを洗浄し、その後、撹拌しながら、プレートを室温で２時間インキュベートした。ウェル当たり５０μｌストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼの添加の前に、プレートを、ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎを使用して２０分間、再び洗浄した。追加のプレート洗浄に続いて、５０μｌ  ＴＭＢ基質を各ウェルに添加し、２５μｌ／ウェルの停止液の添加の前に、プレートを２０分間インキュベートした。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  １９０  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（４５０ｎｍ）を使用して、ＩＬ−６レベルを測定し、ＳｏｆｔＭａｘ  ＰｒｏおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析した。
【０６２５】
２．３  マウス脾細胞におけるＴＬＲ９誘発ＩＦＮ−アルファの測定
２．３．１  マウス脾臓からの単一細胞懸濁液の調製
安楽死の直後に、脾臓を１２９／Ｓｖマウスから切り取った。５ｍｌシリンジからのプランジャーを使用して０．４μＭセルストレーナーを通して脾臓をすりつぶす前に、過剰な脂肪を脾臓から切り取った。単一細胞懸濁液を調製し、冷ＰＢＳを使用して５０ｍｌのＦａｌｃｏｎ管中で、体積を１５ｍｌに調節した。上清の除去および脾臓当たり５ｍｌの赤血球溶解緩衝液中の再懸濁および５分間の室温インキュベーションの前に、４℃において５分間１５００ｒｐｍで細胞を遠心分離した。４℃での５分間１５００ｒｐｍの遠心分離の前に、氷冷したＰＢＳ（３０ｍｌ）を細胞に添加した。上清を除去し、４０ｍｌのマウス脾細胞培養培地（ＭＳＣＭ）で２度、細胞を洗浄した。ＭＳＣＭは、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、および１０％加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩからなった。細胞を１０〜２０ｍｌのＭＳＣＭに再懸濁し、Ｃｏｕｎｔｅｓｓセルカウンターを使用してカウントした。およそ６０×１０６個の脾細胞が、単一のＣ５７ＢＬ／６マウス脾臓から得られた。
【０６２６】
２．３．２  １２９／Ｓｖマウス脾細胞の刺激および特定の阻害剤による処理
脾細胞を、９６ウェル平底プレートに１００μｌの量で２×１０５細胞／ウェルの最終密度でプレートし、加湿した３７℃のインキュベーター中で２〜４時間インキュベートした。その後、試験すべき化合物を、先に調製した化合物ストックプレートを使用し、自動液体操作機械を使用して分注した。ストックプレートは、３倍希釈を使用して９点に配列した化合物（９０％／１０％  ＤＭＳＯ／ｄｄＨ２Ｏ中）からなった。液体操作機械は、先に調製された化合物ソースプレートからの１μｌの各希釈を、９６ウェルプレート中の適切な目的ウェル中に分注した。細胞培養物中の化合物の最終出発濃度は、１０μＭであった。細胞培養物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。細胞を、ＴＬＲリガンドの添加前に、１時間、化合物と共にインキュベートした。次いで、１０×ＥＣ８０濃度のＣｐＧ１８２６を、２０μｌの量で（２００μｌの最終培養物体積のために）添加し、その後、加湿した３７℃のインキュベーター中で終夜、培養物をインキュベートした。
【０６２７】
２．３．３  ＥＬＩＳＡによるＩＦＮ−アルファの測定
終夜の培養の後、細胞を９６ウェルＶ底プレートに移し、室温で５分間、２０００ｒｐｍで遠心分離した。続いて１５０μｌの各培養物の上清を、９６ウェル平底プレートに移し、市販のマウスＩＦＮ−アルファサンドイッチＥＬＩＳＡキット（ＰＢＬ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ）を使用して、ＩＬ−６レベルを測定した。一時的に、振盪しない４度での２４時間インキュベーションの前に、予備コーティングプレートを、穏やかな振盪下で１００μｌ標準／試料および５０μｌ検出抗体液で１時間インキュベートした。次いで、穏やかな振盪下の室温での２時間のウェル当たり１００μｌストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼの添加の前に、プレートを、ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎを使用して洗浄した。新しい洗浄ステップに続いて、１００μｌＴＭＢ基質を各ウェルに添加し、１００μｌ／ウェルの停止液の添加の前に、プレートを１５分間インキュベート（暗所で振盪せずに）した。ＩＦＮ−アルファレベルを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  １９０  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（４５０ｎｍ）を使用して５分以内に測定し、ＳｏｆｔＭａｘ  ＰｒｏおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して分析した。
【０６２８】
２．４  ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）および単離した形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）におけるＴＬＲ９誘発ＩＦＮアルファの測定
２．４．１  ヒト新鮮血からのＰＢＭＣの調製
ヒト血液（約７５ｍｌ）を、Ｈｅｐａｒｉｎ（Ｓ−Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ  ７．５ｍＬ  ＮＨ  Ｈｅｐａｒｉｎ  １６  ＩＵ／ｍＬ血液；Ｓｔａｒｓｔｅｄｔ）を入れた１０Ｓ−Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ管に集めた。Ｌｅｕｃｏｓｅｐ（商標）管（３０ｍＬ  ＃２２７２９０；Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を、管当たり１５ｍｌリンパ球分離培地ＬＳＭ１０７７（商標）（＃Ｊ１５−００４；ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の添加および１０００ｇにおける３０秒間の遠心分離によって調製した。等量のＰＢＳ（Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まない；＃１４１９０−０９４）による希釈に続いて、約２５ｍｌの血液をＬｅｕｃｏｓｅｐ（商標）管に移した。ブレーキをかけずにＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０Ｒ遠心分離機を使用して、２２℃で２０分間、８００ｇで、試料を遠心分離した。ＰＢＭＣ層を、血漿：分離媒体界面から注意深く取り出し、清潔な５０ｍｌ管に移した。細胞を、ＰＢＳ（最大で４５ｍｌまで）の添加によって一度洗浄し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８１０Ｒを使用してブレーキ（速度９に設定）をかけながら遠心分離（２２℃で１４００ｒｐｍ、１０分）した。ペレット細胞を、培地（ＲＰＭＩ  １６４０＋ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ、０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび５％ｖ／ｖ  ＦＣＳ）に注意深く再懸濁化し、試料をプールした。培地成分の２−メルカプトエタノール（＃３１３５０−０１０；５０ｍＭ）、Ｈｅｐｅｓ（＃１５６３０−０５６、１Ｍ）およびＲＰＭＩ  １６４０（１×）＋ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ（＃６１８７０−０１０）はＧｉｂｃｏから得た。ＦＣＳ（＃２−０１Ｆ３６−１）は、Ａｍｉｍｅｄから得た。ＰＢＭＣを、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ（登録商標）自動セルカウンターを使用してカウントした（等量（１０μｌ）のＴｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅの添加の前に、試料を培地に１：１０で予備希釈した）。細胞を、４×１０６細胞／ｍｌに希釈し、３８４ウェルプレート（＃３５３９６２；  Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＡＧ）に播種して２５μｌの最終量を得た（即ち、１×１０５細胞／ウェル）。
【０６２９】
２．４．２  Ｂｕｆｆｙ  Ｃｏａｔｓ／ＰＢＭＣからの新鮮ヒトｐＤＣの単離
ヒトＰＢＭＣを、健康なドネーション（Ｂｌｕｔｓｐｅｎｄｅｚｅｎｔｒｕｍ  ＳＲＫ  Ｂａｓｅｌから得られた約５０ｍｌ）からの原資料としてＢｕｆｆｙ  Ｃｏａｔを使用して調製し、上記のとおり加工した。新鮮なＰＢＭＣを再懸濁化し、ＲｏｂｏＳｅｐ（商標）緩衝液（２％ｖ／ｖ  ＦＢＳを含有するＰＢＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５５７５−０３８））に希釈して５０×１０６  ＰＢＭＣ／ｍｌの最終濃度を得た。ヒトｐＤＣ（陰性選択）を、製造者プロトコルに従って記載されたとおり自動ＲｏｂＳｅｐ（商標）ステーションを使用して、形質細胞様ＤＣ濃縮キット（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ、＃１９０６２）を使用して単離した。典型的なｐＤＣの収率は、合計ＰＢＭＣの約０．１％であり、純度＞９０％であった。単離したｐＤＣを、４×１０５細胞／ｍｌに希釈し、３８４ウェルプレート（＃３５３９６２；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＡＧ）に播種して２５μｌの最終量を得た（即ち、１×１０４細胞／ウェル）。マラリア核抽出物を使用した刺激のために（下記を参照されたい）、ｐＤＣを、５×１０４細胞／ウェルの最終濃度で播種した。
【０６３０】
２．４．３  熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）核抽出物の調製
熱帯熱マラリア原虫（plasmodium falciparum）の核抽出物の調製を、Gowdaら［Gowdaら「The Nucleosome (Histone-DNA Complex) Is the TLR9-Specific Immunostimulatory Component of Plasmodium falciparum That Activates DCs」、PLoS ONE 2011］に従って実施した。つまり、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）３Ｄ７寄生生物を、２％ヘマトクリット値におけるヒト赤血球中に培養した。寄生生物が、後期栄養体および分裂体期にある場合に、感染した赤血球（ＩＲＢＣ）を、遠心分離によって回収し、ペレットを、ＰＢＳ、ｐＨ７．２中の０．１％サポニン（ｍ／ｖ）の２０体積に再懸濁化した。再懸濁液を、１０分間、氷上でインキュベートし、２，５００ｇで、４℃で１５分間遠心分離した。ペレットを上記溶液に再懸濁化し、氷上で１０分間インキュベートし、２，５００ｇで、４℃で１５分間遠心分離した。こうして得られた寄生生物ペレットを、遠心分離によって冷ＰＢＳ、ｐＨ７．２で３度洗浄した。毎回３５ｍｌの冷ＰＢＳを使用した。最後の遠心分離後に得られたペレットを、１０体積の溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）に懸濁し、氷上で５分間インキュベートした。懸濁液を、５，０００ｇで、４℃で１０分間遠心分離し、核材料を溶解緩衝液で三度洗浄して膜成分を除去した。核材料を、ＰＢＳ、ｐＨ７．２中に再懸濁化した。続いて、不溶性材料を、水槽超音波処理器を使用することによって可溶化した。
【０６３１】
２．４．４  ＰＢＭＣまたはｐＤＣの刺激および特定の阻害剤による処理
化合物を、１００％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ（＃４１６４０−１００ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に予備希釈し、次いで培地に移した（０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度を達成するため）。適切な化合物希釈（５μｌ）またはビヒクル対照（５μｌ）で、細胞を処理し、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２を含む空気中で、加湿したインキュベーター中で３０分間、３７℃でインキュベートした。細胞を、ＣｐＧ２２１６（０．３μＭ；＃ｔｌｒｌ−ｈｏｄｎａ；Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）、マラリア核抽出物（２．５μｇ／ｍｌ；調製については上記を参照されたい）またはビヒクル対照（１０μｌ／ウェル）で刺激し、２０時間インキュベートした。プレートを、短時間遠心分離（２２℃で２００×ｇ、２分間）し、ＩＦＮαレベルの定量のために、上清試料（３０μｌ）を取り出した。
【０６３２】
２．４．５  ＡｌｐｈａＬｉｓａ技術を使用したＩＦＮαの定量化
ＩＦＮアルファの定量化のために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のヒトインターフェロンＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（＃ＡＬ２６４Ｆ）を使用した。抗ＩＦＮαアクセプタービーズ（最終５μｇ／ｍｌ）およびビオチン化抗体抗ＩＦＮα（最終０．５ｎＭ）を含有する抗体ミックスを、新しく調製し、３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）（＃６００７２９９；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中に分注（５μｌ）する。既知のＩＦＮα標準（ヒトＩＦＮα  Ｂ（２ｂ））の希釈を調製し、細胞上清（５μｌ）と一緒に上記プレートに添加した。プレートを短時間遠心分離（２００ｇにおけるパルス）し、接着性シーリングフィルムで覆い、ボルテックスし、暗所で、室温で１時間インキュベートした。ストレプトアビジン-コーティングしたドナービーズ（最終２０μｇ／ｍｌ）を調製し、薄暗い場所（光に敏感なミックス）において各ウェル（５μｌ）に添加した。プレートを室温で３０分インキュベートした（プレートを遠心分離または覆ってはならない）。インキュベーション後、装置自体の「ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ標準設定」（例えば、合計測定時間：５５０ｍｓ、レーザー  ６８０ｎｍ励起時間：１８０ｍｓ、ミラー：Ｄ６４０  ａｓ、発光フィルター：Ｍ５７０ｗ、中心波長５７０ｎｍ、帯域幅１００ｎｍ、透過率７５％）を使用するＡＬＰＨＡオプションを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）マルチプレートリーダーで、プレートを読んだ。分析およびＩＦＮαレベルの定量化のためにデータを集めた。
【０６３３】
２．４．６  データ評価および分析
ＸＬｆｉｔアドイン（ＩＤＢＳ；バージョン４．３．２）を備えたＥｘｃｅｌ  ＸＬ  ｆｉｔ  ４．０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用してデータを分析した。特定のＩＦＮα濃度を、ヒトＩＦＮα  Ｂ（２ｂ）を使用する標準曲線への外挿に従って求めた。化合物の個別のＩＣ５０値は、実験データへの曲線の適合後の非線形回帰によって求めた。
【０６３４】
生物学データ
酵素アッセイ
【０６３５】
【表９９−１】
2015500332.tif 000301
【表９９−２】
2015500332.tif 000302
【０６３６】
【表１００−１】
2015500332.tif 000303
【表１００−２】
2015500332.tif 000304
【表１００−３】
2015500332.tif 000305
【０６３７】
細胞アッセイ
ラット１−ｍｙｒ−ＨＡ−ｐ１１０デルタ細胞におけるＰＩ３Ｋデルタ阻害
【０６３８】
【表１０１】
2015500332.tif 000306
【０６３９】
【表１０２】
2015500332.tif 000307
【０６４０】
マウス脾細胞におけるＴＬＲ９誘発サイトカイン産生の阻害
【０６４１】
【表１０３】
2015500332.tif 000308
【０６４２】
ヒトＰＢＭＣおよびｐＤＣにおけるＴＬＲ９誘発サイトカイン産生の阻害
【０６４３】
【表１０４】
2015500332.tif 000309
【０６４４】
ヒトｐＤＣにおける熱帯熱マラリア原虫（P.falciparum）核抽出物誘発サイトカイン産生の阻害
【０６４５】
【表１０５】
2015500332.tif 000310
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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