(57)【要約】  本発明は、ボリコナゾールと、水性、非水性または油性の担体あるいはこれらの混合物と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物、その組成物の調製方法、及びその組成物の真菌感染の予防または治療のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボリコナゾールと、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、眼科用医薬組成物。
【請求項２】
ボリコナゾールと、担体と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる、請求項１に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項３】
前記担体は、油性、水性、または非水性、もしくはこれらの混合物である、請求項１または２に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項４】
ボリコナゾールは、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるエナンチオマー、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、または、薬学的に許容される錯体の形態で存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項５】
ボリコナゾール、油性の担体、またはそれらの混合物と、必要に応じて１種以上の賦形剤とを含んでなる、請求項１から４のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項６】
前記油性の担体は、ヒマシ油、流動パラフィン、中鎖トリグリセリド、鉱油、植物油、油性の脂肪酸、油性の脂肪アルコール、ソルビトールのエステル、脂肪酸、油性のショ糖エステル、またはこれらのいずれかの配合を含んでなる、請求項１から５のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項７】
前記非水性の担体は、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはこれらのいずれかの配合を含んでなる、請求項１から５のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項８】
すぐに使える形態である、先行する請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項９】
１種以上のポリマー、界面活性剤または湿潤剤、ｐＨ調整剤、等張性調整剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、またはこれらのいずれかの配合を含んでなる、先行する請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸、アクリルアミド、無水マレイン酸のポリマー及びコポリマー、またはこれらのいずれかの配合を含んでなる、請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤または湿潤剤は、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸アトリウム）、ラウリルジメチルアミノオキサイド、ドキュセートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキサイド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、ブリジ（brij）（商標）界面活性剤（ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びオレイルアルコールに由来する植物性ポリオキシエチレン脂肪エーテル）、胆汁酸塩、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボン酸塩、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油及び硫酸化油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステル及びこれらのエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第四級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキルアミン及び脂環式アミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラキス置換エチレンジアミン、２−アルキル−１−ヒドロキシエチル−２−イミダゾリン、Ｎ−ココ−３−アミノプロピオン酸／ナトリウム塩Ｎ−タロー−３−イミノ２プロピオン酸２ナトリウム塩、Ｎ−カルボキシメチル−ｎ−ジメチル−ｎ−９−オクタデセニルアンモニウムヒドロキシド、ｎ−ココアミドエチル−ｎ−ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩その他同種のもの等、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビタン及びステアリン酸ソルビタン、クレモフォール（cremophor）（商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）、ソルトール（solutol）（商標）（エチレンオキサイド／１２−ヒドロキシステアリン酸）、ポリソルベート、チロキサポール、及びこれらのいずれかの配合を含んでなる、請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１２】
前記等張性調整剤は、Ｄ−マンニトール、グルコース、グリセロール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、またはこれらのいずれかの配合を含んでなる、請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１３】
前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、クエン酸、塩酸、ホウ酸、酢酸、リン酸、コハク酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リンゴ酸、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、乳酸、グルコン酸、酒石酸、１，２，３，４−テトラカルボン酸ブタン、フマル酸、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエタノールアミン、またはこれらのいずれかの配合を含んでなる、請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１４】
前記防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ２ナトリウム、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、メルチオレート、酢酸塩及びホウ酸フェニル水銀、硫酸ポリミキシンＢ、クロルヘキシジン、メチル及びプロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、第四級アンモニウムクロライド、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、安定化オキシクロロ錯体、及びソルビン酸、またはこれらの配合を含んでなる、請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１５】
前記緩衝剤は、塩化ナトリウム、デキストロース、ラクトース、及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、コハク酸２ナトリウム６水和物、ホウ酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、生理食塩水、トリス−ＨＣｌ（トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩酸塩）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸）、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、生理食塩水、クエン酸塩、炭酸塩、リン酸塩、及び／またはこれらの混合物を含んでなる、請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１６】
前記キレート剤は、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ２ナトリウム及びその誘導体、クエン酸及びその誘導体、ナイアシンアミド及びその誘導体、並びにデオキシコール酸ナトリウム及びその誘導体、またはこれらのいずれかの配合を含んでなる、請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１７】
クリーム、軟膏、ローション、分散液、懸濁液、溶解液、ドロップ、ゲル、エマルションまたはマイクロエマルションの形態である、先行する請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から４のいずれか１項に記載された眼科用医薬組成物を調製する方法であって、水性、非水性、または油性の担体、またはこれらの混合物の中にボリコナゾールを分散することを含む、方法。
【請求項１９】
（ａ）１種以上の油性の担体と、必要に応じて１種以上の界面活性剤の中にボリコナゾールとを分散するステップと、（ｂ）ステップ（ａ）に防腐剤を添加するステップと、（ｃ）前記油性の担体で最終的な体積を調整するステップとを含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
（ａ）１種以上の担体の中にボリコナゾール及び防腐剤を分散するステップと、（ｃ）前記油性の担体で最終的な体積を調整するステップとを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１から１７のいずれか１項に記載された眼科用医薬組成物の使用であって、真菌感染の予防または治療のための薬剤の製造における使用。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、真菌感染を予防または治療する方法。
【請求項２３】
真菌感染の予防または治療に使用する、請求項１から１７のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボリコナゾール（voriconazole）の医薬組成物（pharmaceutical composition）、この組成物の調製方法、並びにこれを利用した治療上の使用（therapeutic uses）及び治療方法（method of treatment）に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ブタン−２−オル［(2R,3S)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol］として化学的に指定されるボリコナゾールは、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）及びＡ．フミガーツスを除くその他のアスペルギルス（Aspergillus）により引き起こされる種々の真菌感染（fungal infection）、カンジダ血症（Candidemia）、食道カンジダ症（Esophageal candidiasis）、及びスケドスポリウム・アピオスペルマム（Scedosporium apiospermum）により引き起こされる重篤真菌感染（serious fungal infections）の治療に用いられる。ボリコナゾールは、以下のような化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2015516409.tif 000002
ボリコナゾールは、欧州特許ＥＰ０４４０３７２に開示されている。米国特許第５，１１６，８４４、５，３６４，９３８、５，５６７，８１７、５，７７３，４４３、及び６，６３２，８０３は、ボリコナゾール及びその製剤（formulations）について説明する。
【０００４】
ボリコナゾールは、水溶性が低く（ｐＨ７で０．６１ｍｇ／ｍｌ；ｐＨ３で０．２ｍｇ／ｍｌ）、且つ水中で不安定である［不活性のエナンチオマーが、加水分解の逆アルドール生成物（retro-aldol products of hydrolysis）の配合（combination）から形成される］。ボリコナゾールの分解は、特に塩基性条件の下で、水溶液中で起こる。従って、十分な保存期間（shelf life）を有する水性製剤（aqueous formulation）の開発は困難である。これらの問題は、化合物が半極性（semipolar nature）（ｌｏｇＤ＝１．８）であることによりさらに悪化し、これは油、界面活性剤あるいは水混和性共溶媒のような通常の手段では一般に可溶化されないことを意味する。加えて、ボリコナゾールの水中での不安定さは、不純物（impurity）の増加をもたらす。そのため、一般に、制御された不純物プロファイル（controlled impurity profile）を伴うボリコナゾール組成物の開発は、相当な開発上の課題をもたらす。
【０００５】
ファイザー社（Pfizer Co.）によりブイフェンド（Vfend）（商標）の商品名の下に販売されている注射用ボリコナゾールの凍結乾燥製剤（lyophilized formulation）では、可溶化剤（solubilizer）としてスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム（sulfobutyl ether β-cyclodextrin sodium）（ＳＢＥＣＤ）を用いることにより、ボリコナゾールの溶解度が高められている。承認されたボリコナゾールの凍結乾燥製剤１ミリグラム（標示量）中のＳＢＥＣＤの量は、約１５ｍｇから１８ｍｇ（１：１５）である。薬物（drug）の溶解度を高めるために、凍結乾燥製剤中で大量のＳＢＥＣＤを使用しなければならない。
【０００６】
そのため、先行技術では、製剤中のボリコナゾールの安定性を改善するため、さまざまな試みがなされている。
【０００７】
欧州特許ＥＰ０４４０３７２には、安定性を改善するシクロデキストリン誘導体（cyclodextrin derivatives）との共製剤（co-formulation）が開示されている。しかしながら、患者に対する副作用（adverse reactions）が極力小さくなるように、製剤中の成分数（number of ingredients）を常に最小限に維持するのが望ましい。さらに、誘導化されていない（underivatised）、あるいは代謝されていない（unmetabolised）シクロデキストリン（cyclodextrin）は、身体内で（on the body）毒性作用（toxic effects）を有することがあり、そのため医薬賦形剤（pharmaceutical excipient）としては適さない可能性がある。
【０００８】
ＷＯ９８／５８６７７には、ＷＯ９１／１１１７２に開示されたタイプのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体（sulphoalkylether cyclodextrin derivatives）、特にシクロデキストリン環（cyclodextrin ring）がスルホブチル基（sulphobutyl groups）で置換されたベータ−シクロデキストリン誘導体（beta-cyclodextrin derivatives）との分子カプセル化により、ボリコナゾールの水中での溶解度を高めることができる旨が開示されている。しかしながら、ボリコナゾールとカプセル化された該シクロデキストリンは、水性のすぐに使える（ready-to-use）組成物に展開した場合に、安定した状態を保つことができない。その上、シクロデキストリン製剤（cyclodextrin formulations）に関連する複雑な製造の問題があり、製造コストも著しく増大する。
【０００９】
ＷＯ９７／２８１６９にはボリコナゾールのリン酸プロドラッグ（phosphate pro-drug）が開示されており、このリン酸プロドラッグは溶解度及び水溶液中での安定性の向上を示す。しかしながら、このプロドラッグは、ボリコナゾールに対する生物学的同等性（bioequivalence）を１００％示すものではない。
【００１０】
米国特許第２００５１１２２０４には、ボリコナゾールの医薬製剤（pharmaceutical formulation）、特にボリコナゾールと１種以上（one or more）のポロキサマー（poloxamer）とを含む水性ミセル系ポロキサマーの調製（aqueous micellar poloxamer preparation）が開示されている。非経口投与（parenteral administration）用として承認された特定の種類について、さまざまなポロキサマーの薬学的な許容可能性（pharmaceutical acceptability）が確立している。しかしながら、ポロキサマーを使用した薬物の標的化及び調合（targeting and dispensing drugs）には問題がある。ミュンヘン等（Munish et al.,）［キャンサーレターズ（cancer letters），１１８（１９９７），１３〜１９］は、いくつかのケースで、超音波（ultrasound）を使ってミセルを破壊しない限り、薬物の放出（release）ができなかったことを見出した。超音波の使用が必要になると、費用がかかり、好ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そのため、本明細書で前述したように、安定ですぐに使えるボリコナゾール組成物をいかに製剤化（formulate）するかについては、開示が不十分である。従って、すぐに使える組成物の形態に製剤化した場合に、保存期間（storage period）にわたって改善された安定性を有するボリコナゾールの医薬組成物（pharmaceutical compositions）を開発する必要性がいまだに残っている。また、制御された不純物プロファイルを示す適切で安定なボリコナゾール組成物のニーズ（need）もある。
【００１２】
ボリコナゾールの製剤化（formulating）に関連する前述した固有の困難性があるにも拘わらず、我々は驚くべきことに、水性（aqueous）、非水性（non-aqueous）、または油性（oily）の様々な担体（vehicle）、もしくはこれらの混合物（mixtures）により、安定した薬物の組成物を調製できることを見出した。
［発明の目的］
本発明の目的は、改善された安定性を有し、すぐに使えるボリコナゾールの医薬組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、改善された安定性を有するとともに、制御された不純物プロファイルを示す、すぐに使えるボリコナゾールの医薬組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、製造が簡便で改善された安定性を有する、すぐに使えるボリコナゾールを含む医薬組成物を調製する方法を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、改善された安定性を有する、すぐに使えるボリコナゾールを含む医薬組成物の投与を含んで、それを必要とする患者を予防または治療する方法を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、局所性（topical）または全身性（systemic）の真菌感染（fungal infection）の予防と治療のために、改善された安定性を有する、すぐに使えるボリコナゾールを含む医薬組成物の使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
［発明の概要］
本発明の一つの側面によれば、ボリコナゾールまたはその塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、またはこれらの混合物を含んでなる安定した組成物が提供され、該薬物（said drug）は、水性、非水性、または油性の担体、もしくはこれらの混合物の中に分散されている。
【００１８】
本発明の第２の側面によれば、ボリコナゾールまたはその薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、またはこれらの混合物を含んでなる、すぐに使える医薬組成物の調製方法が提供され、該薬物は、水性、非水性、または油性の担体、もしくはこれらの混合物の中に分散されている。
【００１９】
本発明の第３の側面によれば、該薬物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、またはこれらの混合物を、水性、非水性、または油性の担体、あるいはこれらの混合物の中に分散することにより、ボリコナゾールを含んでなる医薬組成物の安定性を改善する方法を提供する。
【００２０】
本発明の第４の側面によれば、必要とする患者の局所性または全身性の真菌感染の治療用の薬剤の製造において、水性、非水性、または油性の担体、もしくはこれらの混合物中に分散されたボリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、またはこれらの混合物からなる医薬組成物の使用を提供する。
【００２１】
本発明の第５の側面によれば、水性、非水性、または油性の担体、もしくはこれらの混合物中に分散されたボリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、誘導体、水和物、エナンチオマー、多形体、プロドラッグ、錯体、またはこれらの混合物を含んでなるすぐに使える医薬組成物の投与を含んで、それを必要とする患者を予防または治療する方法を提供する。
［詳細な説明］
凍結乾燥パウダー（lyophilized powder）として市販されている非経口投与用の凍結乾燥生成物（lyophilized product）［ブイフェンド（Vfend）（商標）２００ｍｇ、ＩＶ、ファイザー（IV, Pfizer）］から局所ボリコナゾール製剤（topical voriconazole formulation）を調整すること関して、様々な研究が報告されている。この凍結乾燥パウダーは、無菌状態（sterile conditions）下で０．９％塩化ナトリウムで希釈（diluted）されている［ボリコナゾール点眼溶液の調製及び安定性（Preparation and Stability of Voriconazole Eye Drop Solution）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ，Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００９  ｖｏｌ．５３  ｎｏ．２  ７９８−７９９）］。
【００２２】
角膜真菌症（keratomycosis）のような眼科疾患（ophthalmic diseases）を治療するボリコナゾールの潜在性については、幾人かの著者により報告されている。それにも拘わらず、眼科疾患を有する患者は、無菌状態下で０．９％塩化ナトリウムで希釈された注射製剤（injection formulation）用の凍結乾燥パウダーで治療することが、いくつかの研究で報告されている。しかしながら、実行可能性の側面からすると、このような希釈は、消費者／患者レベルでは適していない。
【００２３】
さらに、水性の担体中で分子の安定性が低いことや上述のような様々な懸念があるため、安定した、すぐに使えるボリコナゾールの組成物を開発するという未だに満たされていないニーズがある。
【００２４】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、水性、非水性、または油性の媒質（oily medium）、あるいはこれらの混合物中にこの薬物を分散することにより、この薬物の安定性を損なうことなく、すぐに使えるボリコナゾール組成物が調製できることを見出したのである。この組成物は、制御された不純物プロファイルを示すという利点もある。
【００２５】
よって本発明は、ボリコナゾールと、水性、非水性または油性の媒質あるいはこれらの混合物と、必要に応じて（optionally）１種以上の薬学的に許容される賦形剤（excipients）とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２６】
一つの実施態様（embodiment）において、この発明は、ボリコナゾールと、油性の媒質またはこれらの混合物と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２７】
一つの実施態様において、この発明は、ボリコナゾールと、油性の媒質またはその混合物（mixture）と、界面活性剤と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２８】
一つの実施態様において、この発明は、ボリコナゾールと、油性の媒質またはその混合物と、界面活性剤と、ｐＨ調整剤（pH adjusting agent）と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２９】
一つの実施態様において、この発明は、ボリコナゾールと、水性の媒質（aqueous medium）と、界面活性剤と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３０】
一つの実施態様において、この発明は、ボリコナゾールと、水性の媒質と、界面活性剤と、ｐＨ調整剤と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３１】
一つの実施態様において、この発明は、ボリコナゾールと、非水性の媒質（non-aqueous medium）と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３２】
一つの実施態様において、この発明は、ボリコナゾールと、非水性の媒質と、界面活性剤と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３３】
一つの実施態様において、この発明は、ボリコナゾールと、非水性の媒質と、界面活性剤と、ｐＨ調整剤と、必要に応じて１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３４】
好ましくは、この発明の医薬組成物は、すぐに使える形態（ready-to-use form）である。
【００３５】
本発明の範囲内において、「ボリコナゾール」の用語への言及には、ボリコナゾールそれ自体のみならず、薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体及びこれらのプロドラッグも含む広義の表現が、全体を通じて使用される。
【００３６】
ここで使用されているように、「分散した（dispersed）」の用語には、水性、非水性または油性の媒質、あるいはこれらの混合物の中に、ボリコナゾールが分散し、懸濁し、または溶解している医薬組成物が含まれるものとする。「分散する（dispersing）」の用語は、適宜に解釈されるものとする。
【００３７】
ここで使用されているように、「担体（vehicle）」、「媒質（media）」、または「媒質（medium）」の用語は、明細書全体を通じてほぼ同様の意味で用いられる。
【００３８】
一つの実施態様において、本発明の医薬組成物には、油性の担体（oily vehicle）またはその混合物が含まれている。油または油の混合物には、全身的（systemically）または局所的（topically）に良好な耐容性（well tolerated）を示し、薬学的に許容される油が含まれている。
【００３９】
本発明による組成物に使用するのに適した油の例は、限定されるものではないが、ヒマシ油（castor oil）、中鎖トリグリセリド（medium chain triglycerides）（ＭＣＴｓ）、鉱油（mineral oils）、植物油（vegetable oils）、油性の脂肪酸（oily fatty acids）、油性の脂肪アルコール（oily fatty alcohols）、ソルビトールのエステル（esters of sorbitol）、脂肪酸（fatty acids）、油性のショ糖エステル（oily sucrose esters）、及びこれらのいずれかの配合を含む。適当な植物油の例には、綿実油（cotton seed oil）、落花生油（ground nut oil）、コーン油（corn oil）、胚芽油（germ oil）、オリーブ油（olive oil）、パーム油（palm oil）、大豆油（soybean oil）、スイートアーモンド油（sweet almond oil）、ごま油（sesame oil）、及びこれらのいずれかの配合が含まれる。適当な鉱油の例には、シリコーン油（silicone oil）、ワセリン油（petrolatum oil）、流動パラフィン（liquid paraffin）、及びこれらのいずれかの配合が含まれる。適当な中鎖トリグリセリドの例には、綿実油（cottonseed oil）、水素化したパーム油（hydrogenated palm oil）、水素化したヒマシ油（hydrogenated castor oil）、水素化した大豆油（hydrogenated soybean oil）を含んでなる水素化油（hydrogenated oils）、及びこれらのいずれかの配合が含まれる。好ましくは、油性の媒質は、流動パラフィン、ヒマシ油、中鎖トリグリセリド、またはこれらのいずれかの配合である。
【００４０】
他の実施態様において、本発明の医薬組成物には、非水性の媒質またはその混合物が含まれている。非水性の媒質、またはその混合物には、薬学的に許容される非水性の媒質が含まれている。本発明による組成物に使用するのに適した非水性の担体（non-aqueous vehicle）は、限定されるものではないが、グリセリン（glycerin）、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol）、プロピレングリコール（propylene glycol）、またはこれらのいずれかの配合を含む。
【００４１】
別の実施態様において、本発明の医薬組成物には、水性の担体が含まれている。一つの実施態様において、本発明の医薬組成物には、水性の担体が含まれており、シクロデキストリンまたはその誘導体は実質的に含まれていない。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、半固体または液体の形態である。適当な半固体の形態の例には、クリーム（creams）、軟膏（ointments）、ローション（lotions）、その他同種のものが含まれる。適当な液体の形態の例には、分散液（dispersions）、懸濁液（suspensions）、溶液（solutions）、その他同種のものが含まれる。
【００４３】
一つの実施態様において、本発明の医薬組成物は、局所投与または全身投与（topical or systemic administration）に適した形態である。
【００４４】
この発明の医薬組成物は、局所的な使用（topical use）のためには、眼または耳に直接投与（administer）するように製剤化（formulated）してもよい。医薬組成物は、ドロップ（drops）、懸濁物（suspension）、ナノ懸濁物（a nanosuspension）、軟膏、クリーム、吸収性のゲル（absorbable gel）やスポンジ（sponge）またはコラーゲン（collagen）等の生分解性の投薬形態（dosage form）、（例えばシリコーン）インプラント（implants）、ウェハー（wafers）、レンズ（lenses）、及び、ニオソーム（niosomes）、エマルション（emulsion）あるいはマイクロエマルション（microemulsion）等の微粒子系または小胞系（particulate or vesicular systems）、その他同種のものの非生分解性の投薬形態をとることができる。
【００４５】
この発明の医薬組成物は、全身使用のためには、静脈内（intravenous）、筋肉内（intramuscular）、皮下（subcutaneous）、腹腔内（intraperitoneal）、髄腔内（intrathecal）の投与ルートを通じて、非経口（parenterally）で投与するように製剤化することができる。医薬組成物は、懸濁物、ナノ懸濁物、あるいは、ニオソーム、エマルション、マイクロエマルションのような微粒子系または小胞系、その他同種のものの形態をとることができる。
【００４６】
他の実施態様によれば、この発明の医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所的（topically）な投与、すなわち皮膚または経皮（dermally or transdermally）投与に適した投薬形態にすることもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル（gels）、ヒドロゲル（hydrogels）、ローション、溶液、クリーム、軟膏、包帯（dressing）、泡（foam）、フィルム（films）、皮膚パッチ（skin patches）、ウェハー、インプラント、スポンジ、ファイバー（fibres）、絆創膏（bandage）、及びマイクロエマルションが含まれていてもよい。
【００４７】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション（electroporation）、イオントフォレシス（iontophoresis）、フォノフォレシス（phonophoresis）、ソノフォレシス（sonophoresis）、及びマイクロニードル注射または無針注射（microneedle or needle-free injection）［例えば、パウダージェクト（Powderject）（商標）、バイオジェクト（Bioject）（商標）など］による送達が含まれる。
【００４８】
この発明の医薬組成物は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（1,1,1,2-tetrafluoroethane）、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane）、あるいはこれらの混合物等の適当な噴霧剤（propellant）を使用しあるいは使用せずに、圧力容器または噴霧器（pressurized container or nebulizer）からの典型的なエアロゾルスプレー（aerosol spray）のように、鼻腔内（intranasally）に投与されまたは吸入（inhalation）により投与されてもよい。
【００４９】
吸入、鼻腔内投与（inhaled/intranasal administration）のための組成物は、即時放出型および／または放出調節型（immediate and/or modified release）に製剤化することができる。放出調節型の製剤（modified release formulations）には、放出遅延型、放出持続型、脈動放出型、放出制御型、標的放出型、及びプログラム放出型（delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release）の製剤が含まれる。
【００５０】
水性、非水性、または油性の媒質、あるいはこれらの混合物に加えて、本発明の医薬組成物には、１種以上の薬学的に許容される賦形剤が含まれている。薬学的に許容される適当な賦形剤の例には、１種以上のポリマー、湿潤剤（wetting agent）または界面活性剤（surfactants）、ｐＨ調整剤（pH adjusting agents）、等張性調整剤（isotonicity adjusting agents）、防腐剤（preservatives）、緩衝剤（buffers）、及びキレート剤（chelating agents）、またはこれらのいずれかの配合が含まれる。
【００５１】
薬学的に許容される適当なポリマーの例は、限定されるものではないが、セルロース誘導体（cellulose derivates）［ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropylcellulose）、ヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethylcellulose）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose）、メチルセルロースポリマー（methylcellulose polymers）、ヒドロキシエチルセルロース（hydroxyethylcellulose）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（sodium carboxymethylcellulose）、カルボキシメチレン（carboxymethylene）、及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（carboxymethyl hydroxyethylcellulose）、またはこれらのいずれかの配合等］、及びアクリル［アクリル酸（acrylic acid）、アクリルアミド（acrylamide）、及び無水マレイン酸（maleic anhydride）のポリマー、コポリマー、またはこれらの混合物］、及びこれらの混合物が含まれる。また、ポリマーブレンドを用いることもできる。薬学的に許容される好ましいポリマーは、ヒドロキシエチルセルロースである。ある実施態様において、薬学的に許容されるポリマーは、重量／体積パーセントで約０．０１％から約５．０％、好ましくは重量／体積パーセントで約０．０５％から約２％、さらに好ましくは重量／体積パーセントで約０．１％から約１．０％であり、例えば重量／体積パーセントで約０．１、０．２、０．５、１．０％の量で存在する。
【００５２】
薬学的に許容される適当な湿潤剤または界面活性剤の例は、限定されるものではないが、両性、非イオン性、カチオン性、またはアニオン性の分子を含む。適当な界面活性剤は、限定されるものではないが、ポリソルベート（polysorbates）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）［sodium dodecyl sulfate（sodium lauryl sulfate）］、ラウリルジメチルアミンオキサイド（lauryl dimethyl amine oxide）、ドキュセートナトリウム（docusate sodium）、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド（cetyl trimethyl ammonium bromide）（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール（polyethoxylated alcohols）、ポリオキシエチレンソルビタン（polyoxyethylene sorbitan）、オクトキシノール（octoxynol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキサイド（N,N-dimethyldodecylamine-N-oxide）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド（hexadecyltrimethylammonium bromide）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル（polyoxyl 10 lauryl ether）、ブリジ（brij）（商標）界面活性剤［ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びオレイルアルコール（lauryl, cetyl, stearyl and oleyl alcohols）に由来する植物性ポリオキシエチレン脂肪エーテル（polyoxyethylene vegetable-based fatty ethers）］、胆汁酸塩（bile salts）［例えばデオキシコール酸ナトリウム（sodium deoxycholate）及びコール酸ナトリウム（sodium cholate）］、ポリオキシルヒマシ油（polyoxyl castor oil）、ノニルフェノールエトキシレート（nonylphenol ethoxylate）、シクロデキストリン（cyclodextrins）、レシチン（lecithin）、塩化メチルベンゼトニウム（methylbenzethonium chloride）、カルボン酸塩（carboxylates）、スルホン酸塩（sulphonates）、石油スルホン酸塩（petroleum sulphates）、アルキルベンゼンスルホン酸塩（alkylbenzenesulphonates）、ナフタレンスルホン酸塩（naphthalenesulphonates）、オレフィンスルホン酸塩（olefin sulphonates）、アルキルスルホン酸塩（alkyl sulphates）、硫酸塩（sulphates）、硫酸化天然油及び硫酸化油脂（sulphated natural oils and fats）、硫酸化エステル（sulphated esters）、硫酸化アルカノールアミド（sulphated alkanolamide）、アルキルフェノール（エトキシル化アルキルフェノール及び硫酸化アルキルフェノール）［alkylphenols（ethoxylated and sulphated ）］、エトキシル化脂肪族アルコール（ethoxylated aliphatic alcohol）、ポリオキシエチレン界面活性剤（polyoxyethylene surfactants）、カルボン酸エステル（carboxylic esters）、ポリエチレングリコールエステル（polyethylene glycol esters）、無水ソルビトールエステル（anhydrosorbitol ester）及びこれらのエトキシル化誘導体（ethoxylated derivatives）、脂肪酸のグリコールエステル（glycol esters of fatty acids）、カルボン酸アミド（carboxylic amides）、モノアルカノールアミン縮合物（monoalkanolamine condensates）、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド（polyoxyethylene fatty acid amides）、第四級アンモニウム塩（quaternary ammonium salts）、アミド結合を有するアミン（amines with amide linkages）、ポリオキシエチレンアルキルアミン及びポリオキシエチレン脂環式アミン（polyoxyethylene alkyl and alicyclic amines）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラキス置換エチレンジアミン（N,N,N,N tetrakis substituted ethylenediamines）、２−アルキル−１−ヒドロキシエチル−２−イミダゾリン（2-alkyl 1-hydroxyethyl 2-imidazolines）、Ｎ−ココ−３−アミノプロピオン酸／ナトリウム塩（N-coco 3-aminopropionic acid/ sodium salt）、Ｎ−タロー−３−イミノ２プロピオン酸２ナトリウム塩（N-tallow 3-iminodipropionate disodium salt）、Ｎ−カルボキシメチル−ｎ−ジメチル−ｎ−９−オクタデセニルアンモニウムヒドロキシド（N-carboxymethyl n dimethyl n-9 octadecenyl ammonium hydroxide）、ｎ−ココアミドエチル−ｎ−ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩（n-cocoamidethyl n-hydroxyethylglycine sodium salt）その他同種のもの等、ポリオキシエチレン（polyoxyethylene）、モノラウリン酸ソルビタン及びステアリン酸ソルビタン（sorbitan monolaurate and stearate）、クレモフォール（cremophor）（商標）［ポリエトキシル化ヒマシ油（polyethoxylated castor oil）］、ソルトール（solutol）（商標）［エチレンオキサイド（ethylene oxide）／１２−ヒドロキシステアリン酸（hydroxy stearic acid）］、ポリソルベート（polysorbate）、チロキサポール（tyloxapol）、及びこれらのいずれかの配合を含む。薬学的に許容される好ましい界面活性剤には、チロキサポール、スパン（Span）（商標）８０（モノオレイン酸ソルビタン）またはその混合物が含まれる。ある実施態様において、薬学的に許容される湿潤剤または界面活性剤は、重量／体積パーセントで約０．０１％から約５．０％、好ましくは重量／体積パーセントで約０．０５％から約２％、より好ましくは重量／体積パーセントで約０．１％から約１．０％であり、例えば重量／体積パーセントで約０．１、０．２、０．５、１．０％の量で存在する。
【００５３】
適当な薬学的に許容される等張性調整剤の例は、限定されるものではないが、Ｄ−マンニトール（D-mannitol）、グルコース（glucose）、グリセロール（glycerol）、塩化ナトリウム（sodium chloride）、塩化カリウム（potassium chloride）、塩化カルシウム（calcium chloride）、及び塩化マグネシウム（magnesium chloride）、またはこれらのいずれかの配合を含む。さまざまな硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、またはこれらの混合物も用いることができる。ある実施態様において、薬学的に許容される等張性調整剤は、重量／体積パーセントで約０．１％から約５．０％、好ましくは重量／体積パーセントで約１％から約３％の量で存在する。
【００５４】
本発明によるボリコナゾールの医薬組成物には、例えば局所投与または全身投与に適合するように組成物のｐＨを調製するために、薬学的に許容される適当なｐＨ調整剤が含まれていてもよい。当然のことながら、本発明の医薬組成物のｐＨは、投与の経路（route of administration）、投薬送達の形態（dosage delivery form）及び各患者のニーズ（particular patient need）に基づいて調節（modified）することができる。例えば、眼科用組成物（ophthalmic composition）の場合、この組成物のｐＨは約ｐＨ４から７の間に適宜に調整（adjusted）される。
【００５５】
薬学的に許容される適当なｐＨ調整剤の例は、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム（sodium hydroxide）、クエン酸（citric acid）、塩酸（hydrochloric acid）、ホウ酸（boric acid）、酢酸（acetic acid）、リン酸（phosphoric acid）、コハク酸（succinic acid）、水酸化ナトリウム（sodium hydroxide）、水酸化カリウム（potassium hydroxide）、水酸化アンモニウム（ammonium hydroxide）、酸化マグネシウム（magnesium oxide）、炭酸カルシウム（calcium carbonate）、炭酸マグネシウム（magnesium carbonate）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（magnesium aluminum silicates）、リンゴ酸（malic acid）、クエン酸カリウム（potassium citrate）、クエン酸ナトリウム（sodium citrate）、リン酸ナトリウム（sodium phosphate）、乳酸（lactic acid）、グルコン酸（gluconic acid）、酒石酸（tartaric acid）、１，２，３，４−テトラカルボン酸ブタン（1,2,3,4-butane tetracarboxylic acid）、フマル酸（fumaric acid）、ジエタノールアミン（diethanolamine）、モノエタノールアミン（monoethanolamine）、炭酸ナトリウム（sodium carbonate）、炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate）、トリエタノールアミン（triethanolamine）、及びこれらのいずれかの配合を含む。ある実施態様において、薬学的に許容されるｐＨ調整剤は、重量／体積パーセントで約０．０１％から約２．０％、好ましくは重量／体積パーセントで約０．０５％から約１％の量で存在する。
【００５６】
薬学的に許容される適当な防腐剤の例は、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム（benzalkonium chloride）、塩化ベンゼトニウム（benzethonium chlorid）及び塩化セチルピリジニウム（cetyl pyridinium chloride）、臭化ベンジル（benzyl bromide）、ベンジルアルコール（benzyl alcohol）、ＥＤＴＡ２ナトリウム（disodium EDTA）、硝酸フェニル水銀（phenylmercury nitrate）、酢酸フェニル水銀（phenylmercury acetate）、チメロサール（thimerosal）、メルチオレート（merthiolate）、酢酸塩及びホウ酸フェニル水銀（acetate and phenylmercury borate）、硫酸ポリミキシンＢ（polymyxin B sulphate）、クロルヘキシジン（chlorhexidine）、メチル及びプロピルパラベン（methyl and propyl parabens）、フェニルエチルアルコール（phenylethyl alcohol）、第四級アンモニウムクロライド（quaternary ammonium chloride）、安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）、プロピオン酸ナトリウム（sodium propionate）、安定化オキシクロロ錯体（stabilized oxychloro complex）、及びソルビン酸（sorbic acid）、またはその混合物を含む。薬学的に許容される好ましい防腐剤には、ＥＤＴＡ２ナトリウム（エデト酸２ナトリウム）と、塩化ベンザルコニウムまたはその混合物とが含まれる。ある実施態様において、薬学的に許容される防腐剤は、重量／体積パーセントで約０．０１％から約２．０％、好ましくは重量／体積パーセントで約０．０５％から約１％の量で存在する。
【００５７】
薬学的に許容される適当な緩衝剤の例は、限定されるものではないが、塩化ナトリウム（sodium chloride）、デキストロース（dextrose）、ラクトース（lactose）、及びリン酸緩衝食塩水（phosphate buffered saline）（ＰＢＳ）、またはこれらのいずれかの配合を含む。薬学的に許容される他の適当な緩衝剤は、限定されるものではないが、コハク酸２ナトリウム６水和物（disodium succinate hexahydrate）、ホウ酸塩（borate）、クエン酸塩（citrate）、リン酸塩（phosphate）、酢酸塩（acetate）、生理食塩水（physiological saline）、トリス−ＨＣｌ（トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩酸塩）［tris-HC1（tris-(hydroxymethyl)-aminomethane hydrochloride）］、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸［HEPES（N-2-hydroxyethyl piperazine-N1-2-ethane sulfonic acid）］、リン酸ナトリウム（sodium phosphate）、ホウ酸ナトリウム（sodium borate）、生理食塩水（physiological saline）、クエン酸塩（citrate）、炭酸塩（carbonate）、リン酸塩（phosphate）、及び／またはこれらの混合物を含み、所望のオスモル濃度（osmolarity）を達成する。ある実施態様において、薬学的に許容される緩衝剤は、重量／体積パーセントで約０．０１％から約２．０％、好ましくは重量／体積パーセントで約０．０５％から約１％の量で存在する。
【００５８】
薬学的に許容される適当なキレート剤の例は、限定されるものではないが、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）［ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)］、ＥＤＴＡ２ナトリウム（disodium EDTA）及びその誘導体、クエン酸（citric acid）及びその誘導体、ナイアシンアミド（niacinamide）及びその誘導体と、デオキシコール酸ナトリウム（sodium deoxycholate）及びその誘導体、またはこれらのキレート剤の混合物を含む。ある実施態様において、薬学的に許容されるキレート剤は、重量／体積パーセントで約０．０１％から約２．０％、好ましくは重量／体積パーセントで約０．０５％から約１％の量で存在する。
【００５９】
好ましい実施態様において、ボリコナゾールと、水性の媒質と、好ましくはチロキサポールである１種以上の湿潤剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。さらに、この組成物には、本明細書にて説明したタイプの、１種以上のポリマー、ｐＨ調整剤、等張性調整剤、防腐剤、緩衝剤、及びキレート剤、またはこれらのいずれかの配合が含まれていてもよい。
【００６０】
さらに好ましい実施態様において、ボリコナゾールと、好ましくは流動パラフィンである油性の媒質と、中鎖トリグリセリド及び／またはヒマシ油と、好ましくはチロキサポールである１種以上の湿潤剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。組成物には、さらに、本明細書に述べたように、１種以上のポリマー、ｐＨ調整剤、等張性調整剤、防腐剤、緩衝剤、及びキレート剤、またはこれらのいずれかの配合が含まれていてもよい。
【００６１】
さらに好ましい実施態様においては、ボリコナゾールと、好ましくは流動パラフィンである油性の担体と、好ましくは塩化ベンザルコニウムである防腐剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００６２】
ボルコナゾールの正確な投薬量（therapeutic dose）は、患者の年齢や病状（condition）及び治療しようとする病気の性質に依存するものであり、最終的に医師の裁量によることはいうまでもない。ある実施態様において、この発明の医薬組成物は、約５０ｍｇから約２００ｍｇの間で含まれており、例えば５０、１００、１５０、または２００ｍｇである。
【００６３】
本発明は、また、ボリコナゾールを含んでなる安定した医薬組成物の調製方法を提供する。
【００６４】
一つの実施態様において、ボリコナゾールを含んでなる医薬組成物の調製方法が提供され、この方法には、ボリコナゾールを、水性、非水性または油性の媒質、あるいはこれらの混合物の中で、分散（dispersing）させ、懸濁（suspending）させ、または溶解（dissolving）させることが含まれている。好ましくは、医薬組成物は、すぐに使える組成物である。好ましくは、媒質（medium）は、油またはその混合物である。
【００６５】
一つの実施態様によれば、本発明は、ボリコナゾールを含んでなる医薬組成物の調製方法を提供し、この方法には、（ａ）１種以上のキレート剤、緩衝剤、等張性調整剤及び／または防腐剤を、注射用の水の等の適当な水性の媒質の中に溶解するステップと、（ｂ）１種以上の界面活性剤の存在下でボリコナゾールを粉砕するステップと、（ｃ）粉砕した薬物をステップ（ａ）の生成物に加えるステップと、（ｄ）ヒドロキシエチルセルロース等の適当なポリマーと水性の媒質との混合物（separate mixture）を別個に調製し、その混合物を加圧減菌器で処理（autoclaving）するステップと、（ｅ）ステップ（ｃ）で得られた薬物混合物（drug mixture）を、ステップ（ｄ）で得られたポリマー混合物（polymer mixture）に加えるステップと、必要に応じて（ｆ）注射用の水で体積を調整（making）し且つｐＨを調整（adjusting）するステップと、が含まれている。
【００６６】
他の実施態様によれば、本発明はボリコナゾールを含んでなる医薬組成物の調製方法を提供し、この方法には、（ａ）１種以上の油と１種以上の界面活性剤との混合物中に、ボリコナゾールを分散し、懸濁しまたは溶解するステップと、（ｂ）薬物含有混合物（drug-containing mixture）に、塩化ベンザルコニウム等の適当な防腐剤を加えるステップと、及び必要に応じて（ｃ）追加の油を加えて最終的な体積（final volume）を調整（make up）するステップと、が含まれている。
【００６７】
さらに他の実施態様によれば、本発明はボリコナゾールを含んでなる医薬組成物の調製方法を提供し、この方法には、（ａ）１種以上の油の中に、ボリコナゾールと、塩化ベンザルコニウム等の適当な防腐剤とを分散し、懸濁しまたは溶解するステップと、必要に応じて（ｂ）追加の油を加えて最終的な体積を調整するステップと、が含まれている。また本発明は、ボリコナゾールを含んでなるすぐに使える医薬組成物を、必要とする患者に投与することが含まれている、局所性または全身性の真菌感染の予防または治療方法を提供する。
【００６８】
さらに本発明は、局所性または全身性の真菌感染の治療用の薬剤の製造において、ボリコナゾールを含んでなるすぐに使える医薬組成物の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
以下の実施例は、発明の説明のみを目的としており、いかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７０】
【表１】
2015516409.tif 000003
１．チロキサポールを加熱しながら水に溶解した。薬剤をこの溶液に加え、続いて１２１℃で３０分間オートクレーブで減菌した。混合物を冷却した後、ボールミルで粉砕した。
２．ヒドロキシエチルセルロースを水に加えて加熱した。
３．エデト酸２ナトリウム、ホウ酸、塩化ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを水に添加してろ過し、続いて薬物部分（drug part）（１）を加えた。
４．ステップ３の混合物をステップ２に加え、水で最終的な体積を調整し、ｐＨを調整した。
【００７１】
【表２】
2015516409.tif 000004
［方法］
１．ボリコナゾールをスパン（span）８０中に分散し、撹拌しながら流動パラフィンの一部を加え、続いて塩化ベンザルコニウムを添加した。
２．流動パラフィンで最終的な体積を調整した。
【００７２】
【表３】
2015516409.tif 000005
［方法］
１．ボリコナゾールをスパン（span）８０中に分散し、撹拌しながら中鎖トリグリセリドの一部を加え、続いて塩化ベンザルコニウムを添加した。
２．流動パラフィンで最終的な体積を調整した。
【００７３】
【表４】
2015516409.tif 000006
［方法］
１．ボリコナゾールをスパン８０中に分散し、撹拌しながらヒマシ油の一部を加え、続いて塩化ベンザルコニウムを添加した。
２．流動パラフィンで最終的な体積を調整した。
【００７４】
【表５】
2015516409.tif 000007
［方法］
１．ボリコナゾールを撹拌しながら流動パラフィンの一部の中で分散し、続いて塩化ベンザルコニウムを添加した。
２．流動パラフィンで最終的な体積を調整した。
【００７５】
【表６】
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［方法］
１．ボリコナゾールを撹拌しながら中鎖トリグリセリドの一部の中で分散し、続いて塩化ベンザルコニウムを添加した。
２．中鎖トリグリセリドで最終的な体積を調整した。
【００７６】
【表７】
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［方法］
１．ボリコナゾールを撹拌しながら中鎖トリグリセリド及び流動パラフィンの一部の中で分散し、続いて塩化ベンザルコニウムを添加した。
２．中鎖トリグリセリド及び流動パラフィンで最終的な体積を調整した。
【００７７】
【表８】
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本明細書に開示された発明には、発明の精神から逸脱することなく、ここに開示された発明に様々な置換及び改変がなされうることは、当業者にとって直ちに分かるであろう。したがって、本発明が好適な実施態様及び任意の特徴により具体的に開示されていたとしても、ここに開示された概念の改変及び変形は、当業者であれば行うことができ、このような改変及び変形は発明の精神の範囲内のものとして理解されなければならない。
【００７８】
ここで使用された用語及び術語は、説明を目的とするものであって、限定とみなされるべきでないことは理解されるであろう。ここで、「含む（including）」、「含んでなる（comprising）」、または「有する（having）」の使用及びこれらの変化形は、付加的な事項のみならず、その後に記載された事項及びその等価物も包含することを意味する。
【００７９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から別段明示されない限り、複数形の言及を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「ポリマー」への言及は、単一のポリマーも２種以上の異なるポリマーも含むものであり、「可塑剤」への言及は、単一の可塑剤も２種以上の可塑剤の配合、その他同種のものも含むものである。
【国際調査報告】
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