(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)2015500277.tif 000169で表される、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびAは本明細書中に定義するとおりである化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物ならびに、アンドロゲン受容体を介する疾患および症状、例えば前立腺がんの処置のための、アンドロゲン受容体拮抗薬としてのその使用を提供する。
2015500277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (Ｉ)
【化１】
2015500277.tif 000161
［式中:
Ｒ１はＣ１−３アルキルまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール−ＣＨ２−であり、ここで、各環は以下: ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＯＲｃ、Ｃ(Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２ＲａおよびＳＯ２ＮＲａＲａ;からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり;
環Ａはシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまたはＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する６員もしくは７員の飽和単環式ヘテロ環であり;
Ｒ３はＨ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、各環は、以下： ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＯＲｃ、Ｃ(Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２ＲａおよびＳＯ２ＮＲａＲａ;からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
ＲａはＨまたはＣ１−３アルキルであり;
ＲｂはＨ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはオキセタニルであるか、または、
Ｒｂは、ヒドロキシおよびＣ１−３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２の置換基により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり;
Ｒｃは、以下： ヒドロキシ、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、テトラヒドロフラニル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、または
Ｒｃはテトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、該ピペリジニルは１個のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよい。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉａ)
【化２】
2015500277.tif 000162
［式中、＊によって表される立体中心がｔｒａｎｓ配置である。］
で表される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2015500277.tif 000163
を有する、請求項２記載の塩またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
【化４】
2015500277.tif 000164
を有する、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(Ｉｄ)または(Ｉｅ)
【化５】
2015500277.tif 000165
で表される請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(Ｉｆ)または(Ｉｇ)
【化６】
2015500277.tif 000166
で表される請求項２記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
以下の式（Ｉｈ）
【化７】
2015500277.tif 000167
を有する請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１−３ハロアルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がＣＦ３である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであるか、または置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールである、請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジニルである、請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が置換されていてもよいベンジルまたは置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール−ＣＨ２−である、請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が置換されていてもよいベンジルであるかまたは置換されていてもよいピリジニル−ＣＨ２−である、請求項１３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が２,３−ジヒドロベンゾフラニルである、請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフラン−３−イル、置換されていてもよいイミダゾール−１−イル、置換されていてもよいチエン−３−イル、置換されていてもよいピリジン−２−イル、置換されていてもよいピリジン−３−イルまたは置換されていてもよいピリジン−４−イルである、請求項１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１がフェニル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、チエン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、これらそれぞれが、以下： フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｓ)ＮＨＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい、請求項１７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が
【化８】
2015500277.tif 000168
［式中、矢印は式（Ｉ）への結合部分をさし、
Ｒ４がハロ、シアノ、ヒドロキシ、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、イミダゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＯＲｃ、Ｃ(Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２ＲａおよびＳＯ２ＮＲａＲａである。］
である、請求項１８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
以下からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド; および
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド。
【請求項２２】
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド (±)である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロベンズアミド (±)である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
前立腺がんの処置方法であって、治療上有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、処置を必要としている対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の環状尿素誘導体、それを含む組成物およびアンドロゲン受容体を介する疾患および症状、例えば前立腺がんの処置のための、アンドロゲン受容体拮抗薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドホルモン受容体であるアンドロゲン受容体 (ＡＲ)は、細胞内のアンドロゲンの作用を媒介するリガンド依存性の転写因子である。ＡＲは、細胞質内で熱ショック蛋白質と結合し、該熱ショック蛋白質が、該受容体を安定化させ、アンドロゲンの結合を可能にすることが明らかになっている。アンドロゲンが一度ＡＲに結合すると、該受容体は二量体化して核内へ移動し、そこで、細胞周期調節および増殖に関連する標的遺伝子の転写を誘導する。ＡＲはヒトの体全体を通して様々な組織、例えば、筋肉、皮膚、頭皮および前立腺などに見られる。
【０００３】
アンドロゲン受容体は、前立腺がんにおける主要な治療標的である。原発性の前立腺がんの処置における最初の過程は、アンドロゲン除去治療法 (ＡＡＴ)である。ＡＡＴは、ＧｎＲＨ作動薬 (下垂体シグナル伝達の抑制のため)、アロマターゼ阻害剤 (アンドロゲン産生を減少させるため)および競合性ＡＲ拮抗薬、例えばヒドロキシ−フルタミドまたはビカルタミド(ＡＲを直接遮断するため)の１つ以上の組み合わせからなる。初期には、ＡＡＴは、該疾患を制御するのに有効であるが、時間の経過につれ、腫瘍細胞はアンドロゲン除去の条件下で増殖を続ける機構を進化させ、該がんは、いわゆる再発性またはホルモン不応性前立腺癌（ＨＲＰＣ）とよばれるものになる。しかし、ほとんどのＨＲＰＣの増殖は、ＡＲ介在性シグナルに依存している。かかるＡＲシグナルは、ＡＲ蛋白質の発現レベルの上昇、代替ホルモン（拮抗薬を含む）に応答してその活性を上昇させるような、ＡＲの変異の獲得または、ＡＲ活性を増強するコアクティベーター蛋白質の発現上昇を含む。したがって、ＡＲ活性を遮断する新規のアプローチ、例えばよりすぐれた競合性ＡＲ拮抗薬の発見は、ＡＡＴの有効性を広げるまたは有意に上昇させうる。このことにより、新規のＡＲ拮抗薬は、原発性および再発性の前立腺がんの両方の処置において、かなりの有用性を示しうることが示唆される。
【０００４】
アンドロゲン受容体はまた、多くの他の雄性ホルモン関連疾患、例えば良性前立腺肥大、雄性毛髪脱落、筋肉減少および多毛症においても重要な役割を果たす。したがって、アンドロゲン受容体拮抗薬は、雄性避妊、種々の男性ホルモン関連疾患、例えば性行動亢進および性的逸脱：良性前立腺肥大、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症および多毛症を含む症状および疾患の処置に有用であり得るが、症状および疾患はこれらに限定されない。アンドロゲン受容体拮抗薬はまた、テストステロンの減少に伴う症候、例えば去勢後のホットフラッシュなどの予防および性転換治療を行う性転換女性において、意図的に男性化を表すもしくは妨げるのに用いうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、よりすぐれたアンドロゲン受容体拮抗薬は医学的に著しく必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物ならびに、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状、例えば前立腺がんの処置のための、アンドロゲン受容体拮抗薬としての該化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、式(Ｉ):
【化１】
2015500277.tif 000003
［式中:
Ｒ１はＣ１−３アルキルまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていてもよい５または６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール−ＣＨ２−であり、ここで、
各環は、以下: ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１個のヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＯＲｃ、Ｃ(Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２ＲａおよびＳＯ２ＮＲａＲａからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく;
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり;
環Ａは、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまたは、ＯおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する６または７員の飽和単環式ヘテロ環であり;
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリールであり；ここで、
各環は、以下: ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＯＲｃ、Ｃ(Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２ＲａおよびＳＯ２ＮＲａＲａからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく;
ＲａはＨまたはＣ１−３アルキルであり;
ＲｂはＨ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはオキセタニルであるか、または、
Ｒｂは、ヒドロキシおよびＣ１−３アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてよいＣ１−３アルキルであり;
Ｒｃは、ヒドロキシ、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、テトラヒドロフラニル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択される１個の置換基で置換されていてよい、Ｃ１−４アルキルであるか、または、
Ｒｃはテトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、該ピペリジニルは、１個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい。］
の化合物に関する。
【０００８】
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素をさす。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基をさす。アルキル基は、１以上の、式（Ｉ）で定義する置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であってもまたは分枝鎖であってもよい。代表的なアルキル基は、１または２の分枝を有する。アルキル基としては、メチル、エチルおよびプロピル (ｎ−プロピルおよびイソ−プロピル)、ブチル (ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)が挙げられる。
【０００９】
「アルコキシ」は、酸素の架橋を介して結合するアルキル基（すなわち、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｃ１−３アルキルは本明細書中で定義するとおりである)をさす。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。
【００１０】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭化水素環系をさす。例えば、Ｃ３−５シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基をさす。シクロアルキル基は、１以上の式（Ｉ）で定義する置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
「ハロ」は、ハロゲン基、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。
【００１２】
「ハロアルキル」は、アルキル基中の炭素原子に結合している少なくとも１つの水素原子がハロで置換されているアルキル基をさす。ハロ置換基の数としては、１、２、３、４、５または６の置換基が含まれるが、これに限定されるものではない。ハロアルキルとしては、モノフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１３】
「ヘテロアリール」は、１〜４、適当には１または２個のヘテロ原子を環中の環員原子として含む芳香族環をさす。２以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は、１以上の、式（Ｉ）に定義する置換基で置換されていてもよい。５または６員のヘテロアリール環は単環である。５員および６員のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子をさす。
【００１５】
「ヘテロ環」は、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環系をさす。ヘテロ環系は芳香族ではない。２以上のヘテロ原子を含むヘテロ環基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロ環は、硫黄原子が酸化されて、ＳＯまたはＳＯ２を形成する環系を含む。ヘテロ環基は、１以上の式（Ｉ）に定義する置換基で置換されていてもよい。ヘテロ環基は、単環式の環系、スピロ環系、または架橋した２環式の環系である。単環式のヘテロ環は、４〜７個の環員原子を有する。二環式のヘテロ環は、６または７個の環員原子を有する。ヘテロ環としては、中でも、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニルおよびアゼピニルが挙げられる。
【００１６】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環のような基が、置換されていなくても、または定義した１以上の置換基により置換されていてもよいことをさす。
【００１７】
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ環などの基について、「置換されている」とは、該基の中の原子に結合している１以上の水素原子が定義した置換基の群から選択される置換基によって置きかえられていることをさす。「置換されている」という用語は、該置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがっておこっていること、ならびに該置換が、安定な化合物（すなわち、自発的に変換、例えば加水分解、転位、環化または脱離がおこらず、反応混合物から残存して単離できる程度に頑強な化合物）を提供するという暗黙の条件を含むことは理解されるべきである。ある基が、１つ以上の置換基を含むことが示される場合、該基内の１つ以上の置換基が（適切な方法で）置換されうる。さらに、該基中の１つの原子が、該原子の許容される原子価にしたがって置換が起こる限り、２つ以上の置換基によって置換されていてもよい。適当な置換基は、置換された基または置換されていてもよい基のそれぞれについて定義する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の、塩、例えば薬学的に許容される塩を製造しうることは、当業者には理解されるであろう。これらの塩は、本化合物の最終的な単離および精製の間にその場で製造しても、遊離の酸もしくは塩基形態の精製された化合物を、適当な塩基または酸とそれぞれ反応させることにより別で製造してもよい。
【００１９】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００２０】
塩類を誘導し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などを含む。
【００２１】
塩類を誘導し得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００２２】
薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
【００２３】
塩類を誘導し得る無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される；特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００２４】
塩類を誘導し得る有機塩基類は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される塩類は、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させるか、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的には実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が好ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)；および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 by Stahl and Wermuth (Wiley−Vch, Weinheim, Germany, 2002に見ることができる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物を含む溶媒和物もまた製造しうる。「溶媒和物」は、溶質および溶媒により形成される化学量論的に可変な複合体をさす。本発明の目的のための該溶媒は、溶質の生物学的な活性を妨げなければよい。適当な溶媒としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的に、水和物とよばれる。水和物には、化学量論的な量の水を含む組成ならびに、可変的な量の水を含む組成が含まれる。
【００２７】
本明細書で用いる、「薬学的に許容される」という用語は、薬学的な使用に適した化合物をさす。医薬に使用するのに適した本発明の化合物の塩および溶媒和物(例えば、水和物および塩の水和物)は、その対イオンまたは関連する溶媒が薬学的に許容されるものである、化合物である。しかし、薬学的に許容されない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を製造するための、中間体として用いるために、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
塩および溶媒和物を含む式(Ｉ)の化合物は、結晶形態、非結晶形態またはその混合物で存在しうる。該化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、また、多型性、すなわち、様々な結晶形態をとりうる性質を示してもよい。これらの異なる結晶形態は、典型的に、「多型」として知られる。多型は、科学的に同じ組成だが、パッキング、幾何学的配置および結晶固体状態の他の説明的特徴において異なる。したがって、多型は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解性などの物理学的な性質が異なっていてよい。多型は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンをしめし、これらの全ては、多型の同定に使用しうる。異なる多型は、例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶化／再結晶に用いる条件を変えるまたは調整することにより製造しうることは当業者には、理解されるであろう。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の様々な異性体を含む。「異性体」は、組成および分子量が同じだが、物理学的および／または化学的な性質において異なる化合物をさす。構造的な相違は、構成にあってもよく（幾何異性体）または、偏光の平面を回転させる能力にあってもよい(立体異性体)。立体異性体について、式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有していてよく、ラセミ体、ラセミ混合物または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じうる。混合物を含むかかる変異体形態は全て、本発明の範囲内に含まれる。該化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。該化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた包含されることを意図する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在しうる。特定の態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００３１】
したがって、本明細書中で、式（Ｉ）の化合物は、あり得る異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物のうちの１つ、例えば本質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはその混合物の形態でありうる。
【００３２】
生じる任意の異性体混合物は、構成物の物理化学的な相違点に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別再結晶により、純粋なまたは本質的に純粋な幾何学または光学異性体に分離しうる。
【００３３】
生じる最終生成物または中間体のあらゆるラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割しうる。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により分割し得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を含む。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、本明細書中に記載する式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、本明細書中に定義する種々の同位体標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体または２Ｈおよび１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(１４Ｃで)、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましいことがある。同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりまたは添付する実施例および製造に記載したものに準じる方法により、先に用いた標識していない反応剤に代えて適当な同位体標識した反応剤を使用して製造しうる。
【００３５】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば生体内の半減期延長または必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。本発明において、重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基とみなす。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義し得る。ここで使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度の比をさす。本発明の化合物における置換基が重水素であると記されている場合、該化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
【００３６】
代表的な態様
本明細書中には、本発明の様々な態様が記載されている。各態様の特定の特徴を、他の特定の特徴と組み合わせてさらなる態様を提供しうることは、理解されるべきである。
【００３７】
本発明の態様の一は、式(Ｉａ)
【化２】
2015500277.tif 000004
［式中、＊の記号により示す立体中心は、ｔｒａｎｓ配置である。］
の化合物である。
【００３８】
本発明の他の態様は、式(Ｉｂ):
【化３】
2015500277.tif 000005
の化合物である。
【００３９】
本発明の他の態様は、式(Ｉｃ):
【化４】
2015500277.tif 000006
の化合物である。
【００４０】
他の態様は、式(Ｉｄ):
【化５】
2015500277.tif 000007
の化合物である。
【００４１】
他の態様は、式(Ｉｅ):
【化６】
2015500277.tif 000008
の化合物である。
【００４２】
他の態様は、式 (Ｉｆ):
【化７】
2015500277.tif 000009
の化合物である。
【００４３】
他の態様は、式 (Ｉｇ):
【化８】
2015500277.tif 000010
の化合物である。
【００４４】
他の態様は、式(Ｉｈ):
【化９】
2015500277.tif 000011
の化合物である。
【００４５】
本発明の他の態様において、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。適当には、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジニルである。より適当には、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフラン−３−イル、置換されていてもよいイミダゾール−１−イル、置換されていてもよいチエン−３−イル、置換されていてもよいピリジン−２−イル、置換されていてもよいピリジン−３−イルまたは置換されていてもよいピリジン−４−イルである。より適当には、Ｒ１は、フェニル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、チエン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、このそれぞれは、１〜３個、適当には１個または２個の、以下: フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｓ)ＮＨＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基により置換されていてもよい。
【００４６】
他の態様において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいピリジニル−ＣＨ２または置換されていてもよいイミダゾリル−ＣＨ２−である。他の態様において、Ｒ１は非置換のベンジル、非置換のピリジニル−ＣＨ２または非置換のイミダゾリル−ＣＨ２−である。
【００４７】
他の態様において、Ｒ１は:
【化１０】
2015500277.tif 000012
［式中、
矢印は、式（Ｉ）の結合点を示し、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、シクロプロピル、イミダゾリル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＯＲｃ、Ｃ(Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２ＲａおよびＳＯ２ＮＲａＲａである。］
である。
適当には、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲｃ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＯＯＣＨ２ＣＨ３またはＮＨＳＯ２ＣＨ３Ｃ(Ｓ)ＮＨＣＨ３である。より適当には、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００４８】
他の態様において、Ｒ１はＣ１−３アルキルである。適当には、Ｒ１はメチルである。
【００４９】
他の態様において、Ｒ２はＣ１−３ハロアルキルである。適当には、Ｒ２はＣＦ３である。
【００５０】
他の態様において、Ｒ３はオキソ、ヒドロキシ、メトキシまたは非置換フェニルである。
【００５１】
他の態様において、Ｒ３はＨである。
【００５２】
他の態様において、ＲａはＨ、メチルまたはエチルである。
【００５３】
他の態様において、ＲｂはＨ、メチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、テトラヒドロフラニルまたはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)２である。
【００５４】
他の態様において、Ｒｃはシクロプロピル、シクロブチル、メトキシまたはテトラヒドロフラニル基の１つによって置換されていてもよいメチル; １つのメトキシ基によって置換されているエチル; ブトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ基の１つで置換されているプロピル; ブチル;または１−メチル−ピペリジニルである。
【００５５】
特定の本発明の化合物としては以下が挙げられる：
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+);
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−);
ｔｒａｎｓ−４,４'−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１,３（２Ｈ）−ジイル)ビス(２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル) (±);
ｔｒａｎｓ−４,４'−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１,３（２Ｈ）−ジイル)ビス(２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル) (−);
ｔｒａｎｓ−４,４'−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１,３（２Ｈ）−ジイル)ビス(２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル) (+);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(フラン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (+);
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (−);
ｔｒａｎｓ−エチル−４−(３−(４−シアノ−３−トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンゾエート (±);
ｔｒａｎｓ−エチル−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート (±);
ｔｒａｎｓ−エチル−５−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)チオフェン−２−カルボキシレート (±);
ｔｒａｎｓ−６−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−スルホンアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (+);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (−);
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−(３−(４−シアノフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)アセトアミド (±);
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(３−フルオロ−４−(メチルアミノ)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−(４−(３−(４−アミノ−３−フルオロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(シクロプロピルメトキシ)−２−フルオロベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−メトキシエトキシ)ベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(シクロブチルメトキシ)−２−フルオロベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−イソブトキシベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−Ｎ−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−２−フルオロベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)−２−フルオロベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)ベンズアミド(±); 
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((１−メチルピペリジン−４−イル)オキシ)ベンズアミド (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−メトキシエトキシ)ベンズアミド;
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル) フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド;
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
４−((３ａＲ,７ａＲ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミドおよび４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド (混合物);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミドおよび４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド (混合物);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−２−フルオロベンズアミド;
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸 (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−５−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゾチオアミド;
ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−３−メチルベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロ−メチル)ベンゾニトリル (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−アセチル−３−フルオロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−５−((−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)メチル)ピコリノニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−５−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド (±);
５−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド;
５−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピコリンアミド;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピコリンアミド;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−クロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−クロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−メチルピリジン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
エチル ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ベンゾエート;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)安息香酸;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ベンズアミド;
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド(±);
エチル ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチルベンゾエート
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチル安息香酸;
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチルベンズアミド;
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾリジン−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾリジン−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+);
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾリジン−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−);
ｔｒａｎｓ−４−(１−(２−メチルピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±);
ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−エチル ４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロベンゾエート (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロ安息香酸 (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−エチル−４−(−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルベンゾエート (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−メチル安息香酸 (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２,６−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−ヒドロキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−ヒドロキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−ヒドロキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+);
ｔｒａｎｓ−４−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−メトキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(３−メチル−２,５−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｃｉｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
ｔｒａｎｓ−４−(３−メチル−２−オキソ−５−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル; および
ｔｒａｎｓ−４−３−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)。
【００５６】
本発明の好ましい化合物には以下が含まれる:
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±);
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド; および
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
【００５７】
他の好ましい化合物は: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド (±)である。
【００５８】
他の好ましい化合物は: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロベンズアミド (±)である。
【００５９】
一般的な合成手法
本発明の化合物は標準化学を含む種々の方法により製造しうる。例示的な合成方法を以下に示し、製造される特定の本発明の化合物を実施例に示す。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の分野で公知の方法、部分的には以下の合成スキームに示されている方法により製造しうる。以下に示すスキームにおいて、必要な場合には、標準的な原理または化学にしたがって、官能性または反応性の基の保護基を用いることはよく理解されていることである。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって処置する (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York 1999)。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて、化合物合成の都合の良い段階において除去する。選択過程、ならびに反応条件およびその実行する順序は、式（Ｉ）の化合物の製造と一致する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかは、当業者には認識しうることである。したがって、本発明は、可能性のある全ての立体異性体および、ラセミ混合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして所望されている場合、立体特異的な合成または最終生成物もしくは都合のよい中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で公知の任意の適切な方法により行いうる。例えば、「Stereochemistry of Organic Compounds」: by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley−interscience, 1994)」を参照のこと。
【００６２】
本明細書中で記載する化合物は、市販の出発物質から製造しうるか、または公知の有機、無機および／または酵素的な方法を用いて合成しうる。
【００６３】
【化１１】
2015500277.tif 000013
式ＩＩのビシナルジアミンは、文献に記載の方法により製造しうる。例えば、オレフィンを、アジドアニオンと直接反応させることにより、Mn(ＩＩＩ)、Fe(ＩＩＩ)またはPb(ＩＶ)による遷移金属酸化の下で、ビシナルジアジドが得られる。あるいは、ビシナルジアジドは、エポキシドから、ヒドロキシアジド中間体を介して、またはビシナルジハライドから、二分子求核置換反応（「Ｓｎ２」とよぶ）により、製造しうる。該ビシナルジアジドは、式ＩＩのアミンに還元しうる。
【００６４】
オレフィンよりビシナルジアミンを製造する間接的な方法はいくつか存在する。該方法の１つでは、オレフィンが、イソシアネートのヨードイソシアン化およびメタノリシスを含むかなり煩雑な方法によりヨードカルバメートに変換される。ヨードカルバメートの水酸化物での処置により、アジリジンが形成され、これは、アンモニアを用いて開放され、ビシナルジアミンが立体特異的に得られる。他の方法は、クロロスルホニルイソシアネートのオレフィンへのシクロ付加およびその後の、生じた環状尿素のクルチウス転移および加水分解を含む。第３の方法は、オレフィンおよびシアナミド／Ｎ−ブロモスクシンイミドからのビシナルジアミンの製造を含む。第４のオレフィンを用いる方法は、二酸化硫黄ビスイミドのディールス・アルダー付加物を介した、ジエンからの製造を含む。
【００６５】
工程１: 式ＩＩの化合物は、文献から公知の条件、例えば、ブッフバルト・ハートウィッグＣ−Ｎカップリング条件またはＮａＨ／ＤＭＦなどを用いて、適当なアルキルまたはアリールハライド、好ましくは、クロロ／ブロモアルキルまたはアリール誘導体と反応させることにより式ＩＩＩの化合物に変換しうる。好ましい条件は、「ブッフバルト・ハートウィッグ」反応として知られるもので、例えば、(ａ) 触媒、例えばヨウ化銅、(ｂ) 塩基、例えばリン酸カリウムまたは炭酸セシウムおよび: (ｃ) リガンド、例えばｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン、２−ジアミノシクロヘキサンの存在下で、適当な溶媒(例えば、１，４−ジオキサン)の存在下で、約室温から、溶媒の還流温度までの温度にて、という条件である。保護基を用いる場合、該保護基は、式ＩＩＩの化合物を製造するのに用いる特定の保護基に適当な条件を用いて取り除く。
【００６６】
工程２: 式ＩＩＩの化合物を、ＴＥＡのような塩基の存在下にて、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンのような反応剤で処理することにより、式ＩＶの、環状化した、Ｎ−置換された尿素が製造される。
【００６７】
工程３: 式Ｖの化合物は、工程１に記載する方法により、式ＩＶの化合物より合成しうる。
【００６８】
【化１２】
2015500277.tif 000014
式ＩＶのＮ−置換尿素を製造する他の方法として、式ＸＩの化合物を、スキーム１の工程１に記載したように、適当なアルキルまたはアリールハライドと反応させ、その後、保護基を標準的に脱保護することを含む。式ＸＩの化合物は、式Ｘのジアミンから、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンのような反応剤を用いて、ＴＥＡのような塩基の存在下で得られる。式Ｘのビシナルジアミンの、スキーム１に記載した以外の他の製造方法は、式ＶＩＩのα−ハロケトンの還元的アミノ化およびその後のアジドによるハロ置換およびそれに続くアジドのアミン官能性への還元である。式ＶＩＩのα−ハロケトンは、それ自体は、相当するケトンより、標準的なハロゲン化方法を介して製造しうる。
【００６９】
【化１３】
2015500277.tif 000015
ケタール保護された式ＸＩＩＩの化合物は、スキーム１および２に記載したように、式ＸＩＩの相当する出発物質より合成しうる。式ＸＩＩＩの化合物のケタール脱保護は、文献より公知の標準的な条件、例えば濃ＨＣｌを用いて、達成し得、式ＸＩＶのケトンを得うる。式ＸＩＶのケトンは、ＮａＢＨ４のような還元剤を用いて、式ＸＶのアルコールに変換しうる。式ＸＶＩおよびＸＶＩＩのオレフィンは、標準的な除去反応、例えば濃酸での処理またはメシレートまたはトシレートのような反応性の中間体を介して、式ＸＶのアルコールより得られる。光学的に純粋な化合物は、相当する高光学純度の出発物質より合成しうるか、またはラセミ生成物を、標準的な技術、例えばキラルＨＰＬＣ、結晶化、クロマトグラフィーおよび酵素的な分離により分割しうる。
【００７０】
【化１４】
2015500277.tif 000016
式ＸＩＸのアルキル化尿素は、式ＸＶＩＩＩの相当する尿素より、塩基、例えばＮａＨ、ＫｏｔＢｕの存在下で、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で、適当なアルキル化剤、例えば アルキルブロミド、アルキルメシレートまたはアルキルトシレートで処理することにより得られる。式ＸＶＩＩＩの化合物は、スキーム１および２で記載したように、式ＸＩＩの化合物より合成しうる。式ＸＸの化合物は、標準的な脱保護条件を用いて、スキーム３に記載したように得られる。式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸの化合物より、適当なアリールマグネシウムハライドを用いたグリニャール反応およびその後の、酸性条件下での第三級アルコールの除去反応を用いて合成しうる。式ＸＸＩの化合物はまた、相当するエノールトリフレートを介して合成しうる。式ＸＸのケトンの、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、トリフリン無水物での処理により、相当するエノールトリフレートを得、これ自体は、標準的な鈴木カップリング反応により式ＸＸＩの化合物に変換しうる。式ＸＸＩＩの化合物は、標準的な反応による二重結合の還元により、容易に得られる。
【００７１】
使用方法
式 (Ｉ)の化合物は、アンドロゲン受容体 (ＡＲ)拮抗薬であり、それ故にＡＲと関連のある疾患の処置に有用である。該疾患としては、原発性、再発性およびホルモン不応性前立腺がんを含む前立腺がんが挙げられる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下の症状および疾患の処置に有用でありうる：雄性避妊、種々の男性ホルモン関連性の症状、例えば性行動亢進および性的逸脱; 良性前立腺肥大、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症および多毛症。式 (Ｉ)の化合物はまた、テストステロンの減少に伴う症候、例えば去勢後のホットフラッシュの予防および性転換療法を行う性転換の女性において、男性化を意図的に表すかまたは妨げるのに有用である。
【００７２】
本発明の化合物の「治療上有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的な応答、例えば、受容体の活性を低下させるかもしくは阻害するか、または症候を改善するか、症状を軽減させるか、疾患の進行を減速もしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどの応答を引き起こす式（Ｉ）の化合物の量をさす。非限定的な態様の一つにおいて、「治療上有効量」という用語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ＡＲを介するまたは（ｉｉ）ＡＲ活性に関連するまたは（ｉｉｉ）ＡＲの（正常または異常な）活性により特徴づけられる、症状、または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／または改善するか、または（２）ＡＲを低下させるかもしくは阻害するか、または（３）ＡＲの発現を低下させるかもしくは阻害するのに有効である、式（Ｉ）の化合物の量をさす。非限定的な他の態様において、用語「治療上有効量」は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加した場合に、ＡＲの活性を少なくとも部分的に低下させるかもしくは阻害する；またはＡＲの発現を少なくとも部分的に低下させるかもしくは阻害するのに有効な式（Ｉ）の化合物の量をさす。
【００７３】
本明細書中で使用する用語「対象」は動物をさす。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。特定の態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００７４】
本明細書中で使用する用語「阻害」または「阻害する」は、ある症状、症候または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００７５】
本明細書中で使用する用語、任意の疾患または障害を「処置」または「処置する」は、態様の一つにおいて、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症候の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、「処置」または「処置する」は、患者により認識し得ないものを含む身体的パラメータの少なくとも１つの軽減または改善をさす。さらに別の態様において、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の、身体的(例えば、認識できる症候の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれか、または両者での調節をさす。さらに別の態様において、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の予防または発症または進展または進行の遅延をさす。
【００７６】
本明細書中で使用する場合、対象が生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点でこのような処置による利益を得るならば、このような対象は「処置を必要とする」。
【００７７】
本発明の化合物の活性は、本明細書中に記載の生物学的アッセイにより評価しうる。
【００７８】
したがって、さらなる態様として、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療における使用を提供する。さらなる態様において、該治療は、アンドロゲン受容体拮抗薬によって処置される疾患または症状より選択される。他の態様において、該疾患は、前立腺がん、適当には、原発性前立腺がんまたはホルモン不応性前立腺がんである。他の態様において、該疾患または症状は良性前立腺肥大である。他の態様において、該症状は、男性ホルモン関連性の症状、例えば性行動亢進および性的逸脱である。他の態様において、該疾患または症状は、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症および多毛症である。
【００７９】
他の態様において、本発明は、ＡＲ阻害により介在される疾患または症状の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる態様において、該疾患または症状は、アンドロゲン受容体拮抗薬により処置されるものである。他の態様において、該疾患は、前立腺がん、適当には、原発性前立腺がんまたはホルモン不応性前立腺がんである。他の態様において、該疾患または症状は良性前立腺肥大である。他の態様において、該症状は、男性ホルモン関連性の症状、例えば、性行動亢進および性的逸脱である。他の態様において、該疾患または症状は、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症または多毛症である。
【００８０】
他の態様において、本発明は、ＡＲ阻害により介在される、疾患または障害の処置方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる態様において、該疾患または症状は、アンドロゲン受容体拮抗薬により処置されるものである。他の態様において、該疾患または症状は、前立腺がん、適当には原発性前立腺がんまたはホルモン不応性前立腺がんである。他の態様において、該疾患または症状は良性前立腺肥大である。他の態様において、該症状は、男性ホルモン関連性の症状、例えば性行動亢進および性的逸脱である。他の態様において、該疾患または症状は、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症または発毛症である。
【００８１】
組成物
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経口投与、および直腸投与などのために製剤しうる。加えて、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(液剤、懸濁剤または乳剤を含むが、これらに限定されない)に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００８２】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００８３】
錠剤は当分野で公知の方法にしたがい、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【００８４】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤またはシロップまたはエリキシルの形態で有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で公知の任意の方法にしたがって製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で含みうる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示しうる。
【００８５】
ある種の注射用組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は有利には脂肪乳剤または懸濁剤から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【００８６】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と適当な担体とを含む。経皮輸送に適した担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を担体と共に含んでもよい貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ、制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【００８７】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚がんの処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。したがって、それらは当該分野でよく知られた、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００８８】
本明細書中で使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含んで、または含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達しうる。
【００８９】
水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【００９０】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物は、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する公知の物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の医薬組成物または組み合わせ剤は、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与であり得る。化合物、その医薬組成物または組み合わせ剤の治療上有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の症状、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な有効成分の各々の有効量を容易に決定しうる。
【００９３】
上記投与量特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用して、試験管内および生体内試験で証明できる。本発明の化合物は、試験管内で溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的に、非経口的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液で適用できる。試験管内での用量は、約１０−３〜１０−９モル濃度範囲であり得る。生体内での治療上有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【００９４】
組み合わせ剤
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時にまたは前にもしくは後に投与し得る。本発明の化合物は、他の薬剤と別々に、同一または異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物で一緒に投与し得る。
【００９５】
態様の一において、本発明は、組み合わせ製剤として、同時に、別々に、または連続的に治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療剤とを含む、製品を提供する。態様の一において、該治療は、アンドロゲン受容体を介する、疾患または症状の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを同じ医薬組成物の中に含む組成物、または、別々の形態、例えばキットの形態の、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤を含む、組成物を含む。
【００９６】
態様の一において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。上述したように、かかる医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含んでよい。
【００９７】
態様の一において、本発明は、２以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個に式（Ｉ）の化合物が含まれるキットを提供する。態様の一において、該キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルのような包みを含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、ブリスターパックである。
【００９８】
本発明のキットは、例えば経口と非経口などの異なる剤形を投与するために、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するために、または、別々の組成物を互いにタイトレートするために用いうる。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための説明書を含む。
【００９９】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同一または異なる製造者によって製造および／または製剤化されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、一緒に、（ｉ）組み合わせ製品が医師の手に渡る前に(例えば本発明の化合物とかかる他の治療剤とを含むキットの場合)；(ｉｉ)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下で)；(ｉｉｉ)患者自身によって、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、併用療法に用い得る。
【０１００】
したがって、本発明は、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤と共に投与するために製造される、使用を提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体を介する、疾患または症状を処置するための、他の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と共に投与される、使用を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状の処置方法で用いるための、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤とともに投与されるように製剤される、化合物を提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状の処置方法で用いるための、他の治療剤であって、他の治療剤が式（Ｉ）の化合物とともに投与されるように製剤される、治療剤を提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状の処置方法で用いるための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤とともに投与される、化合物を提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状の処置方法で用いるための他の治療剤であって、かかる他の治療剤が式（Ｉ）の化合物とともに投与される、治療剤を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が前 (例えば２４時間以内) に、他の治療剤で処置を受けている、使用を提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体を介する疾患または症状を処置するための他の治療剤の使用であって、患者が前(例えば、２４時間以内)に、式（Ｉ）の化合物で処置を受けている、使用を提供する。
【０１０３】
態様の一において、該他の治療剤は、以下からなる群より選択される: ホルモン療法剤、例えばＧｎＲＨ作動薬;アンドロゲン受容体拮抗薬: 発がん性キナーゼ、例えばＶＥＧＦ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＣＹＰ１７およびＰＩ３Ｋの阻害剤; がん化学療法剤、例えばタキサン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤および抗腫瘍性抗生物質; ＨＳＰ９０阻害剤、毛髪成長を促進することが知られている薬剤または天然抽出物; ざ瘡を処置することが知られている薬剤または天然抽出物; ならびに多毛症を処置することが知られている薬剤または天然抽出物。
【０１０４】
ゴナドトロピン放出ホルモン(ＧｎＲＨ)受容体作動薬の例としては、リュープロリドおよび酢酸リュープロリド(商品名 Viadure（登録商標）にて、Bayer AG、商品名 Eligard(登録商標)にてSanofi−Aventisならびに商品名Lupron(登録商標)にて、Abbott Labにより販売)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
アンドロゲン受容体拮抗薬の例としては、ニルタミド (商品名Nilandron(登録商標)およびAnandron(登録商標)にて販売)、ビカルタミド(商品名Casodex(登録商標)にて販売)、フルタミド(商品名FulexinＴＭにて販売)および４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとしても知られるMDV3100が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤の例としては、ベバシズマブ(商品名Avastin(登録商標)にて、Genentech/Rocheより販売)、アキシチニブ (Ｎ−メチル−２−[[３−[(Ｅ)−２−ピリジン−２−イルエテニル]−１Ｈ−インダゾール−６−イル]スルファニル]ベンズアミド、AGO13736としても知られ、国際公開第０１/００２３６９号に記載）、ブリバニブアラニネート((Ｓ)−((Ｒ)−１−(４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−f][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)プロパン−２−イル)２−アミノプロパノエート、BMS−582664としても知られる)、モテサニブ(Ｎ−(２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−２−[(４−ピリジニルメチル)アミノ]−３−ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２/０６６４７０号に記載)、パシレオチド(SOM230としても知られ、国際公開第０２/０１０１９２号に記載)およびソラフェニブ (商品名Nexavar(登録商標)にて販売)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、テムシロリムス(商品名Torisel（登録商標）にてPfizerにより販売)、リダフォロリムス(正式には、デフォロリムスとして知られる、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２[(１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｚ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−２,３,１０,１４,２０−ペンタオキソ−１１,３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ[３０.３.１.０４,９] ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−１２−イル]プロピル]−２−メトキシシクロヘキシル ジメチルホスフィネート、AP23573およびMK8669としても知られ、国際公開第０３/０６４３８３号にも記載)およびエベロリムス(商品名Afinitor（登録商標）にてNovartisより販売)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
上皮成長因子受容体(ＥＧＦＲ)阻害剤の例としては、ゲフィチニブ(商品名Iressa（登録商標）にて販売)、Ｎ−[４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−[[(３''Ｓ'')−テトラヒドロ−３−フラニル]オキシ]−６−キナゾリニル]−４(ジメチルアミノ)−２−ブテンアミド、（商品名Tovok（登録商標）にてBoehringer Ingelheimより販売)、セツキシマブ(商品名Erbitux（登録商標）にてBristol−Myers Squibbより販売)およびパニツムマブ (商品名Vectibix（登録商標）にてAmgenより販売)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、４−[２−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−[[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メチル]チエノ[３,２−d]ピリミジン−４−イル]モルホリン (GDC0941としても知られ、国際公開第０９/０３６０８２号および第０９/０５５７３０号に記載)および２−メチル−２−[４−[３−メチル−２−オキソ−８−(キノリン−３−イル)−２,３−ジヒドロイミダゾ[４,５−c]キノリン−１−イル]フェニル]プロピオニトリル (BEZ 235またはNVP−BEZ 235としても知られ、国際公開第０６/１２２８０６号に記載)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
シトクロームＰ４５０ １７Ａ１ (ＣＹＰ１７)阻害剤の例としては、アビラテロン(商品名Zytiga（登録商標）)、ガレテロン（galeterone）およびオルテロネルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、エトポシド (VP−16およびリン酸エトポシドとしても知られる、商品名Toposar（登録商標）、VePesid（登録商標）およびEtopophos（登録商標）にて販売)およびテニポシド(VM−26としても知られる、商品名Vumon（登録商標）にて販売)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
タキサン系抗悪性腫瘍薬の例としては、カバジタキセル(１−ヒドロキシ−７β,１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β,２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α,４,１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−[(２Ｒ,３Ｓ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート)およびラロタキセル((２α,３ξ,４α,５β,７α,１０β,１３α)−４,１０−ビス(アセチルオキシ)−１３−({(２Ｒ,３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル}オキシ)−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５,２０−エポキシ−７,１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イル ベンゾエート)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
抗腫瘍抗生物質の例としては、ドキソルビシン(商品名Adriamycin（登録商標）およびRubex（登録商標）にて販売)、ブレオマイシン(商品名lenoxane（登録商標）にて販売)、ダウノルビシン (塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシンとしても知られる、商品名Cerubidine（登録商標）にて販売)、ダウノルビシンリポソーム (クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商品名Daunoxome（登録商標）にて販売)、ミトキサントロン(ＤＨＡＤとしても知られる、商品名Novantrone（登録商標）にて販売)、エピルビシン(商品名EllenceＴＭにて販売)、イダルビシン(商品名Idamycin（登録商標）、Idamycin PFS（登録商標）にて販売) およびマイトマイシンＣ (商品名Mutamycin（登録商標）)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１１４】
使用する略語は、当該分野で慣用的なものか、または以下のものである:
【表１】
2015500277.tif 000017
【０１１５】
以下の実施例は、説明することを意図したものにすぎず、全く限定的なものではない。
中間体 １: ｔｒａｎｓ−４−[(２−アミノシクロヘキシル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化１５】
2015500277.tif 000018
ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン [ラセミ(±)] (０.５０g、４.３９mmol)のＤＭＳＯ (１０mL)中溶液に、Ａｒ雰囲気下にて、４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.８３g、４.３９mmol)を室温で添加し、生じた反応混合物を４５℃に加熱した。２時間撹拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、氷水(２０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した (５０mL x ２)。有機層を合わせ、水 (５０mL)、次いでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。未精製残渣をエーテル(５mL x ２) で粉砕し、表題化合物 (０.３００g、２４.２%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 284.3 [M+H]+.
【０１１６】
中間体２: ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化１６】
2015500277.tif 000019
ｔｒａｎｓ−４−[(２−アミノシクロヘキシル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.５００g、１.７６mmol)のＴＨＦ (１０mL)中溶液に、トリエチルアミン (０.７４mL、５.２９mmol)、次いで１,１'−カルボニルジイミダゾール (０.５７２g、３.５３mmol) を室温、Ｎ２雰囲気下にて添加した。１２時間撹拌した後、水(１０mL)を添加して、該反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮した。水層をさらに水(５０mL)で希釈し、酢酸エチルでテ抽出した(５０mL x ２)。有機層を合わせて水 (５０mL)、次いでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。未精製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = ９９/１)により精製し、表題化合物(０.２４０g、４５.０%) を白色固体として得た。LCMS: m/z 310 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (ddd, 1H), 3.33 (ddd, 1H), 2.29−2.26 (m, 1H), 2.17−2.10 (m, 1H), 1.94 (d, 2H), 1.64−1.39 (m, 4H).
【０１１７】
中間体３: ２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７】
2015500277.tif 000020
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (２０.０g、１１８.９mmol)の５N ＨＣｌ (２００mL)中の懸濁液に、ＮａＮＯ２ (１２.３g、１７８.４mmol)の水(８０mL)中の溶液を、０℃にて添加した。該反応混合物を同じ温度にて３０分間撹拌した。ＫＩ (４３.４g、２６１.５mmol) の水(８０mL)溶液を、上述の反応混合物に、２０分間かけて０℃にてゆっくりと添加した。生じた反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該反応混合物を５N ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した(１５０mL x ３)。有機層を合わせ、水で洗浄し(１００mL x ２)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ３/１) により精製し、表題化合物(２７.０g、８１.８%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.74−6.62 (bs, 1H), 3.02 (d, 3H).
【０１１８】
実施例１: ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１８】
2015500277.tif 000021
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.２０g、０.６５mmol)、２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド (０.１８g、０.６５mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン (±) (０.０２２g、０.０３mmol)およびリン酸三カリウム (０.８６６g、１.９４mmol)のトルエン (１０mL)中の懸濁液を、マイクロ波バイアル中で３０分間脱気した。ＣｕＩ (０.００６g、０.０３mmol)を添加し、該バイアルをアルミニウムキャップで密封した。該密封バイアルを予め加熱した油浴中で、１１０℃に保ち、１２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、該濾液を減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９８/２)により精製し、表題化合物 (０.０９０g、３０.３%) を白色固体として得た。HPLC: 95.2%; LCMS: m/z 461 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H) 6.74−6.68 (m, 1H), 3.76−3.73 (m, 2H), 3.06 (d, 3H), 2.44−2.39 (m, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.66−1.52 (m, 4H). エナンチオマー混合物を分取キラルＨＰＬＣによって分離し、実施例１ａ ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+) [０.０３７g、保持時間: ４.１８３分、[α]D２５ = + ８６ (c = ０.１０５、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９５.４７%]および実施例１ｂ ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−) [０.０４５g、保持時間: ５.５３６分、[α]D２５ = −８６ (c = ０.１０６、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９９.３２%] を白色固体として得た。
方法:カラム: LUXAMYLOSE; 移動相: ヘプタン (Ａ)/エタノール (Ｂ); 均一濃度: ５０:５０: Ａ: Ｂ; 流速: ２０mL/分 
【０１１９】
実施例２: ｔｒａｎｓ−４,４'−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１,３（２Ｈ）−ジイル)ビス(２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル) (±)
【化１９】
2015500277.tif 000022
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.３００g、０.９７mmol) を実施例１の合成について記載したように、４−ヨード−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.２９g、０.９７mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９７/３)により精製し、表題化合物 (０.２０g、４３.１%)を白色固体として得た。HPLC: 94.74%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.65−1.50 (m, 4H). エナンチオマー混合物を分取キラルＨＰＬＣによって分離し、実施例 ２ａ ｔｒａｎｓ−４,４'−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１,３（２Ｈ）−ジイル)ビス(２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル) (−) [０.０８０g、保持時間: ９.７４９分、[α]D２５ = −１１４ (c = ０.１１６、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９６.５８%] および実施例２ｂ ｔｒａｎｓ−４,４'−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１,３（２Ｈ）−ジイル)ビス(２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル) (+) [０.０９５g、保持時間: ２０.２３８分、[α]D２５ = + １１７ (c = ０.１０、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９８.９９%] を白色固体として得た。
方法: カラム: CHIRALPAK AD−H (２０ mm x ２５０mm X ５μ); 移動相: ｎ−ヘキサン: エタノール :: ７０:３０ (均一濃度); 流速: ２０mL/分
【０１２０】
実施例３: ｔｒａｎｓ−４−(３−(フラン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化２０】
2015500277.tif 000023
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.１５０g、０.４９mmol) を実施例１の合成について記載したように、３−ブロモフラン (０.０７１g、０.４９mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９７/３)により精製し、表題化合物 (０.０３g、１６.５%)を白色固体として得た。HPLC: 95.67%; LCMS: m/z 376 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56−7.52 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.68 (ddd, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 2.34 (d, 2H), 2.04−2.02 (m, 2H), 1.60−1.42 (m, 4H).
【０１２１】
実施例４: ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±) 
【化２１】
2015500277.tif 000024
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.１００g、０.３２mmol)を実施例１の合成について記載したように、４−ブロモピリジン (０.０５g、０.３２mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/Ｅｔ３Ｎ = １００/０〜９７/３/０.２mL)により精製し、表題化合物 (０.０２０g、１６.０%)を白色固体として得た。HPLC: 95.03%; LCMS: m/z 387.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61−8.60 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.64−1.52 (m, 4H).
【０１２２】
実施例５: ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化２２】
2015500277.tif 000025
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.１００g、０.３２mmol) を実施例１の合成について記載したように、４−ヨードベンゼン (０.０６６g、０.３２mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９７/３)により精製し、表題化合物 (０.０３５g、２８.１%)を白色固体として得た。HPLC: 97.64%; LCMS: m/z 386.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.26−7.23 (m, 3H), 3.75−3.66 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.04−1.99 (m, 2H), 1.64−1.49 (m, 4H). エナンチオマー混合物を分取キラルＨＰＬＣによって分離し、実施例５ａ ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (+) [０.００５g、保持時間: １２.６４３分、[α]D２５ = + ４９ (c = ０.０５、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９６.３６%] および実施例５ｂ ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (−) [０.０１０g、保持時間: ２０.０２８ 分、[α]D２５ = − ２３ (c = ０.０４、ＭｅＯＨ)、HPLC: 96.68%]を白色固体として得た。カラム: LUXAMYLOSE−２; 移動相: ｎ−ヘキサン:エタノール :: ８０:２０ (均一濃度); 流速: ２０mL/分
【０１２３】
実施例６: ｔｒａｎｓ−エチル−４−(３−(４−シアノ−３−トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンゾエート (±)
【化２３】
2015500277.tif 000026
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.７００g、２.２７mmol)を実施例１の合成について記載したように、エチル ２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート (０.６６g、２.２７mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９７/３)により精製し、表題化合物 (０.６２g、５７.６%)を白色固体として得た。HPLC: 98.2%; LCMS: m/z 476.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (ddd, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.74 (ddd, 2H), 2.40 (ddd, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.63−1.51 (m, 4H), 1.38 (t, 3H).
【０１２４】
実施例７: ｔｒａｎｓ−エチル−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート (±)
【化２４】
2015500277.tif 000027
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.３０g、０.９７mmol)を実施例１の合成について記載したように、エチル ４−ブロモ−２−メチルベンゾエート (０.２３６g、０.９７mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、表題化合物 (０.２００g、４３.７%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 472.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.30 (q, 3H), 3.77−3.72 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.04 (d, 2H), 1.65−1.60 (m, 2H), 1.57−1.49 (m, 2H), 1.39 (t, 3H).
【０１２５】
実施例８: ｔｒａｎｓ−エチル−５−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)チオフェン−２−カルボキシレート (±)
【化２５】
2015500277.tif 000028
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.３００g、０.９７mmol)を実施例１の合成について記載したように、エチル ５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート (０.２２８g、０.９７mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、表題化合物 (０.１７g、３７.８%)を白色固体として得た。HPLC: 95%; LCMS: m/z 464 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.76 (ddd, 1H), 3.63 (ddd, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.10−2.04 (m, 2H), 1.69−1.49 (m, 4H), 1.36 (t, 3H).
【０１２６】
実施例 ９: ｔｒａｎｓ−６−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−スルホンアミド (±)
【化２６】
2015500277.tif 000029
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.２００g、０.６５mmol)を実施例１の合成について記載したように、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−ブロモピリジン−２−スルホンアミド (０.２７０g、０.６５mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}ピリジン−２−スルホンアミド (±) (０.３０g、７１.８%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 646.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94−7.79 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.26−7.21 (m, 6H), 7.11−7.08 (m, 4H), 4.57 (q, 4H), 3.68 (ddd, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.00−1.90 (m, 2H), 1.45−1.30 (m, 4H). ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−６−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}ピリジン−２−スルホンアミド [ラセミ(±)] (０.３００g、０.４６mmol)のジクロロメタン (５mL)中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４ (１mL)を０℃にて添加し、生じた反応混合物を室温に加温した。３０分間撹拌した後、氷水 (１０mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出した (２５mL x ３)。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL x ３)、次いで水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、表題化合物 (０.１００g、４６.２%)を白色固体として得た。HPLC: 93.88%; LCMS: m/z 466.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95−7.90 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.81−7.78 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56−7.53 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (ddd, 1H), 3.80−3.74 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.17−2.00 (m, 2H), 1.70−1.45 (m, 4H).
【０１２７】
実施例１０: ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化２７】
2015500277.tif 000030
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.１００g、０.３２mmol)を実施例１の合成について記載したように、２−フルオロ−４−ヨードピリジン (０.０７２g、０.３２mmol) と反応させて残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、表題化合物 (０.０３５g、２６.８%)を白色固体として得た。HPLC: 94.59% ; LCMS: m/z 405.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.17−7.15 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.79−3.74 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.10−2.07 (m, 2H), 1.67−1.56 (m, 4H). エナンチオマー混合物を分取キラルHPLCにより分離し、実施例１０ａ ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (+) [０.００５g、保持時間: ６.９２７分、[α]D２５ = + ７８ (c = ０.０５６、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９４.９３%] および実施例１０ｂ ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (−) [０.０１２g、保持時間: １０.６４ 分、[α]D２５ = −５０ (c = ０.０４４、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９４.６４%]を白色固体として得た。
カラム: LUXAMYLOSE−２ AXIA PACKED; 移動相 = ヘプタン:エタノール ::６０:４０: (均一濃度); 流速: ２０mL/分.
【０１２８】
実施例１１: ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化２８】
2015500277.tif 000031
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.２００g、０.６５mmol) を実施例１の合成について記載したように、４−ヨード−２−(トリフルオロメチル)ピリジン (０.１４６g、０.６５mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、表題化合物 (０.０２５g、１７.０%)を白色固体として得た。HPLC: 94.43% ; LCMS: m/z 455.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57−7.54 (m, 1H), 7.41−7.39 (m, 1H), 3.82−3.79 (m, 2H), 2.50 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.11−2.09 (m, 2H), 1.69−1.52 (m, 4H).
【０１２９】
実施例１２: ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−(３−(４−シアノフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)アセトアミド (±)
【化２９】
2015500277.tif 000032
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.１４０g、０.４５mmol)を実施例１の合成について記載したように、Ｎ−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アセトアミド (０.１３０g、０.４５mmol) と反応させて残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０７g、３４%)を淡黄色固体として得た。LCMS: m/z 461 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.60−3.76 (m, 2H), 2.25−2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10−1.98 (m, 2H), 1.66−1.44 (m, 4H).
【０１３０】
実施例１３: ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド (±)
【化３０】
2015500277.tif 000033
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.０９３g、０.３mmol) を実施例１の合成について記載したように、Ｎ−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド (０.０８８g、０.３mmol)と反応させて、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０６０g、４２%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 475 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.31−7.25 (m, 1H), 7.12 (t, 2H), 3.80−3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.38−2.41 (m, 2H), 2.05−2.08 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.50−1.70 (m, 4H).
【０１３１】
実施例１４: ｔｒａｎｓ−４−(３−(３−フルオロ−４−(メチルアミノ)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化３１】
2015500277.tif 000034
ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−(−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド [ラセミ(±)] (０.０３g、０.０６mmol)を濃ＨＣｌ (４.０mL) に添加し、該反応混合物を２４時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨＣｌ３で抽出し(１５mL x ３)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０８０g、３２%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75−7.90 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.99 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.52 (bs, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.25−2.0 (m, 4H), 1.60−1.40 (m, 4H).
【０１３２】
実施例１５: ｔｒａｎｓ−(４−(−３−(４−アミノ−３−フルオロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化３２】
2015500277.tif 000035
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.６００g、１.９３mmol) を実施例１の合成について記載したように、２−フルオロ−４−ヨードアニリン (０.４５９g、１.９３mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製、表題化合物 (０.４００g、５０%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 419 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83−7.77 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82−6.77 (m, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.52 (t, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.10−1.95 (m, 2H), 1.60−1.45 (m, 4H).
【０１３３】
実施例１６: ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (±)
【化３３】
2015500277.tif 000036
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−アミノ−３−フルオロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ(±)] (０.１００g、０.２３９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２ (２０mL)中の溶液に、ピリジン (０.０２８g、０.３５９mmol)、次いでＭｓＣｌ (０.０３０g、０.２６２mmol) を０℃にて添加した。１６時間室温にて撹拌した後、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ (２０mL x ２)、次いでブライン(２０mL x ２)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ５５/４５)により精製し、表題化合物 (０.０３０g、２５.３%) を白色固体として得た。HPLC = 97.08%; LCMS: m/z 496.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.05 (bs, 2H), 1.65−1.51 (m, 4H).
【０１３４】
実施例１７: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (±)
【化３４】
2015500277.tif 000037
ｔｒａｎｓ−エチル ４−(３−(４−シアノ−３−トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンゾエート [ラセミ(±)] (０.３００g、０.６３mmol)のＭｅＯＨ (１０mL)中溶液に水酸化ナトリウム水溶液 (０.０２８g、０.６９mmol、２mL) を室温にて添加し、生じた反応混合物を１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣を水 (２５mL)に溶解させ、ジエチルエーテルで抽出した(２５mL x ２)。濃ＨＣｌを用いて水層のｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した (５０mL x ２)。合わせた有機相を水 (５０mL)、ついでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をエーテル (５mL x ２)で粉砕し、表題化合物 (０.２１０g、７４.５%)を白色固体として得た。HPLC: 95.45%; LCMS: m/z 448.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.2 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.33−7.25 (m, 2H), 4.03−3.87 (m, 2H), 2.33−2.27 (m, 2H), 1.91−1.85 (m, 2H), 1.64−1.59 (m, 2H), 1.44−1.39 (m, 2H).
【０１３５】
実施例１８: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシベンズアミド (±)
【化３５】
2015500277.tif 000038
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０５g、０.１１mmol)およびＯ−メチル ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (０.０２８g、０.３４mmol) のＤＭＦ(１０mL)中の溶液に、トリエチルアミン (０.０６２mL、０.４５mmol) 、次いでＨＡＴＵ (０.１２７g、０.３４mmol)を室温にて、Ｎ２雰囲気下で添加した。１６時間撹拌した後、該反応混合物を冷水(３０mL)で洗浄し、酢酸エチルで抽出した (５０mL x ２)。有機層を合わせて２N ＨＣｌ (５０mL x ３) 、次いで１０% ＮａＨＣＯ３ (５０mL x ２)およびブライン (５０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC (ヘキサン/酢酸エチル = ６０/４０)により精製し、表題化合物 (０.０２５g、４６.９%)を白色固体として得た。HPLC: 96.04%; LCMS: m/z 477.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.21−7.17 (m, 1H), 7.13−7.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78−3.72 (m, 2H), 2.46−2.36 (m, 2H), 2.10−2.00 (m, 2H), 1.66−1.55 (m, 4H).
【０１３６】
実施例１９: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(シクロプロピルメトキシ)−２−フルオロベンズアミド (±)
【化３６】
2015500277.tif 000039
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.１００g、０.２２３mmol)およびＯ−(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (０.０３０g、０.２４６mmol)のＤＭＦ(３mL)中の溶液に、ＤＩＰＥＡ (０.１１mL、０.６６９mmol)、次いでＥＤＣＩ (０.０４７g、０.２４６mmol)およびＨＯＢＴ (０.０３６g、０.２６７mmol) を０℃、Ｎ２ 雰囲気下にて添加した。該反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ (５０mL)で希釈し、１N ＨＣｌ (２５mL x ２)、次いで飽和ＮａＨＣＯ３ (２５mL x ２) およびブライン(２５mL x １)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９/１)により精製し、表題化合物 (０.０３０g、２６%)を白色固体として得た。HPLC: 93.43%; LCMS: m/z 517 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.44 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.91 (ddd, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.64 (t, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 0.57 (q, 2H), 0.32 (q, 2H).
【０１３７】
実施例２０: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−メトキシエトキシ)ベンズアミド (±)
【化３７】
2015500277.tif 000040
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.１００g、０.２２３mmol) を実施例１９の合成について記載したように、Ｏ−(２−メトキシエチル)ヒドロキシルアミン (０.０２２g、０.２４６mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９/１)により精製し、表題化合物 (０.０２８g、２３%)を灰白色の固体として得た。HPLC: 96.95%; LCMS: m/z 521 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.02 (ddd, 1H), 3.91 (ddd, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.64 (t, 2H), 1.44 (m, 2H).
【０１３８】
実施例２１: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(シクロブチルメトキシ)−２−フルオロベンズアミド (±)
【化３８】
2015500277.tif 000041
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０８０g、０.１７８mmol)を実施例１９の合成について記載したように、Ｏ−(シクロブチルメチル)ヒドロキシルアミン (０.０１９g、０.１９６mmol) で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９/１)により精製し、表題化合物 (０.０３５g、３７%)を白色固体として得た。HPLC: 97.26%; LCMS: m/z 531 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.74 (ddd, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.09 (dd, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 4H).
【０１３９】
実施例２２: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−イソブトキシベンズアミド (±)
【化３９】
2015500277.tif 000042
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０８０g、０.１７８mmol)を実施例１９の合成について記載したように、Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミン (０.０１７g、０.１９６mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９.５/０.５)により精製し、表題化合物 (０.０３０g、３９%)を白色固体として得た。HPLC: 97.16%; LCMS: m/z 519 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.74 (ddd, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.04 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.00 (d, 6H).
【０１４０】
実施例２３: ｔｒａｎｓ−Ｎ−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド (±)
【化４０】
2015500277.tif 000043
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０８０g、０.１７８mmol)を実施例１９の合成について記載したように、Ｏ−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)プロパン−２−イル)ヒドロキシルアミン (０.０２９g、０.１９６mmol) で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９.５/０.５)により精製し、表題化合物 (０.０１２g、１１.６%)を白色固体として得た。HPLC: 96.84%; LCMS: m/z 578 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.73 (ddd, 2H), 3.54 (d, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.24 (s, 9H).
【０１４１】
実施例２４: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)ベンズアミド (±)
【化４１】
2015500277.tif 000044
ｔｒａｎｓ−Ｎ−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド (０.１００g、０.１７３mmol)のＤＣＭ (３０mL)中の溶液に、ＴＦＡ (０.１３mL、１.７３mmol)を室温で添加した。１６時間撹拌した後、過剰のＴＦＡ (０.０７mL、０.８００mmol) を室温にて添加し、撹拌をさらに７時間続けた。該反応混合物をＤＣＭ (１０mL) で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ (２５mL x ３)、次いでブライン(２５mL x ３)で洗浄した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ (ヘキサン/酢酸エチル = ３/７)により精製して、表題化合物 (０.０３０g、３３.２%)を白色固体として得た。HPLC = 98.77%; LCMS: m/z 520.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.11 (dt, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.18−4.10 (m, 1H), 3.79−3.68 (m, 3H), 3.55−3.48 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.48−1.68 (m, 4H), 1.33 (d, 3H).
【０１４２】
実施例２５: ｔｒａｎｓ ４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−２−フルオロベンズアミド (±)
【化４２】
2015500277.tif 000045
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０８０g、０.１７８mmol) を実施例１９の合成について記載したように、３−(アミノオキシ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン (０.０２３g、０.１９６mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９８.５/１.５)により精製し、表題化合物 (０.０１８g、１８%) 灰白色の固体として得た。HPLC: 97.85%; LCMS: m/z 548 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.73 (ddd, 2H), 2.52 (bs, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.04 (m, 4H), 1.52 (m, 4H).
【０１４３】
実施例２６: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)−２−フルオロベンズアミド (±)
【化４３】
2015500277.tif 000046
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０８０g、０.１７８mmol)を実施例１９の合成について記載したように、２−(アミノオキシ)−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン (０.０２６g、０.１９６mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９８.５/１.５)により精製し、表題化合物 (０.０２２g、２２.６%)を灰白色の固体として得た。HPLC: 98.81%; LCMS: m/z 562 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.66 (q, 4H), 2.40 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.07 (t, 6H).
【０１４４】
実施例２７: ｔｒａｎｓ ４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ)ベンズアミド (±)
【化４４】
2015500277.tif 000047
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.１００g、０.２２３mmol)を実施例１９の合成について記載したように、Ｏ−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)ヒドロキシルアミン (０.０５４g、０.２６８mmol) で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９/１)により精製し、表題化合物 (０.０２８g、２３%)を白色固体として得た。HPLC: 94.14%; LCMS: m/z 547 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (t, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.26 (q, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.95 (q, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.76 (dd, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
【０１４５】
実施例２８: ｔｒａｎｓ ４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((１−メチルピペリジン−４−イル)オキシ)ベンズアミド (±)
【化４５】
2015500277.tif 000048
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.１００g、０.２２３mmol) を実施例１９の合成について記載したように、Ｏ−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)ヒドロキシルアミン (０.０３５g、０.２６８mmol) で処理し、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物 (０.００７g、７%)を褐色固体として得た。HPLC: 96.3%; LCMS: m/z 560 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.15 (bs, 1H), 3.75 (ddd, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (d, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.06 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
カラム: X Bridge, C18, 19 x 150mm, 5μm 
移動相Ａ: １０ mM 水中酢酸アンモニウム; Ｂ: アセトニトリル; 流速: １５.０mL/分
【表２】
2015500277.tif 000049
【０１４６】
実施例２９: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−メトキシエトキシ)ベンズアミド
【化４６】
2015500277.tif 000050
４−((３ａＳ,７ａＳ)−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (高光学純度) (０.１００g、０.２２３mmol)を実施例１９の合成について記載したように、Ｏ−(２−メトキシエチル)ヒドロキシルアミン (０.０２５g、０.２７８mmol) で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０４０g、３４.４%)を白色固体として得た。HPLC = 95.27%; LCMS: m/z 520.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.65 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.24−4.20 (m, 2H), 3.78−3.70 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.46−2.37 (m, 2H), 2.31−2.23 (m, 2H), 1.68−1.49 (m, 4H).
【０１４７】
実施例３０: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド (±) 
【化４７】
2015500277.tif 000051
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０５g、０.１１mmol) を実施例１８の合成について記載したように、塩化アンモニウム (０.０１８g、０.３４mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ (ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０１２g、２４.１%)を白色固体として得た。HPLC: 97.34%; LCMS: m/z 447.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.11−7.09 (m, 1H), 6.68−6.65 (m, 1H), 5.78 (bs, 1H), 3.77−3.74 (m, 2H), 2.45−2.39 (m, 2H), 2.08−2.06 (m, 2H), 1.66−1.52 (m, 4H).
【０１４８】
実施例３１: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンズアミド
【化４８】
2015500277.tif 000052
４−((３ａＳ,７ａＳ)−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (高光学純度) (０.１００g、０.２２３mmol)を実施例１８の合成について記載したように、塩化アンモニウム (０.０２４g、０.４４８mmol) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０４０g、４０.０%)を白色固体として得た。HPLC = 99.58%; LCMS: m/z 446.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.80−3.70 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.70−1.50 (m, 4H).
【０１４９】
実施例３２: ｔｒａｎｓ ４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド (±)
【化４９】
2015500277.tif 000053
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ (±)] (０.１００g、０.２２３mmol) を実施例１８の合成について記載したように、２−アミノエタノール (０.０１６g、０.２６８mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０４５g、４１%)を白色固体として得た。HPLC: 97.4%; LCMS: m/z 491 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.41 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
【０１５０】
実施例３３: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
【化５０】
2015500277.tif 000054
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (高光学純度) (０.２２０g、０.４９２mmol)を実施例１８の合成について記載したように、２−アミノエタノール (０.０３６g、０.５９０mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０９０g、３７%)を白色固体として得た。HPLC: 97.96%; LCMS: m/z 491 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.20 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.28 (dd, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.61 (t, 2H), 1.39 (d, 2H).
【０１５１】
実施例３４: ４−((３ａＲ,７ａＲ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミドおよび４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド
【化５１】
2015500277.tif 000055
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ (±)] (０.１００g、０.２２３mmol)を実施例１８の合成について記載したように、(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−アミン (高光学純度) (０.１９４g、２.２３mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物 (０.０２１g、１８%)を白色固体として得た。HPLC: 98.8%; LCMS: m/z 517 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
カラム: TRAIL−250* 25MM
移動相Ａ: １０ MM Ｈ２Ｏ中酢酸アンモニウム ; Ｂ:１:１ ＭｅＯＨ:ＡＣＮ; 流速: ３０mL/分
【表３】
2015500277.tif 000056
【０１５２】
実施例３５: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミドおよび４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド
【化５２】
2015500277.tif 000057
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (高光学純度) (０.５００g、１.１１８mmol)を実施例１８の合成について記載したように、テトラヒドロフラン−３−アミン [ラセミ (±)] (１.０２g、１１.１８mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣を分取HPLCにより精製し、表題化合物 (０.１０２g、１６%)を白色固体として得た。HPLC: 98.43%; LCMS: m/z 517 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 2.39 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
カラム: Zorbax XDB, C−１８
方法: 流速: ２０.０mL/分; A: １０ mm Ｈ２Ｏ中ＮＨ４ＯＡｃ; B: アセトニトリル: ＭｅＯＨ
【表４】
2015500277.tif 000058
【０１５３】
実施例３６: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル)ベンズアミド
【化５３】
2015500277.tif 000059
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (高光学純度) (０.２００g、０.４４７mmol)を実施例１８の合成について記載したように、(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−アミン (高光学純度) (０.３９２g、４.４７mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣで処理し、表題化合物 (０.０２８g、１２%)を白色固体として得た。HPLC: 98.67%; LCMS: m/z 517 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 2.39 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
カラム: Zorbax、C18、21.2 x 250mm、7μm; 移動相Ａ: １０mM Ｈ2Ｏ中ＮＨ4ＯＡｃ; Ｂ: アセトニトリル; 流速: 20.0mL/分
【表５】
2015500277.tif 000060
【０１５４】
実施例３７: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−２−フルオロベンズアミド
【化５４】
2015500277.tif 000061
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ安息香酸 (高光学純度) (０.１００g、０.２２３mmol)を実施例１８の合成について記載したように、２−アミノプロパン−１,３−ジオール (０.０２０g、０.２４６mmol) で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０１６g、１３%) を白色固体として得た。HPLC: 98.51%; LCMS: m/z 521 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.21 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.75 (t, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.29 (dd, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.61 (t, 2H), 1.39 (d, 2H).
【０１５５】
実施例３８: ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−メチル安息香酸 (±)
【化５５】
2015500277.tif 000062
ｔｒａｎｓ−エチル−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２−メチルベンゾエート [ラセミ(±)] (０.２００g、０.４２mmol)を実施例１７の合成について記載したように、水酸化ナトリウム (０.０１８g、０.４７mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をエーテルで粉砕し(５mL x ２)、表題化合物 (０.０６５g、３４.６%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 443.0 [M+H]+.
【０１５６】
実施例３９: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド (±)
【化５６】
2015500277.tif 000063
ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}−２ メチル安息香酸 [ラセミ(±)] (０.０６g、０.１４mmol)を実施例１８の合成について記載したように、メチルアミン ヒドロクロリド (０.０２２g、０.４１mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ (ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０３０g、４８.６%)を白色固体として得た。HPLC: 94%; LCMS: m/z 457.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10−7.06 (m, 2H), 3.73−3.69 (m, 2H), 3.01 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.61−1.47 (m, 4H).
【０１５７】
実施例４０: ｔｒａｎｓ−５−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキサミド (±)
【化５７】
2015500277.tif 000064
ｔｒａｎｓ−エチル−５−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)チオフェン−２−カルボキシレート [ラセミ (±)] (０.１１０g、０.２４mmol) を実施例１７の合成について記載したように、ＮａＯＨ(０.０１０４g、０.２６mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をエーテルで粉砕し(５mL x ２)、ｔｒａｎｓ−５−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−１−イル}チオフェン−２−カルボン酸 [ラセミ (±)] (０.０５０g、０.１１mmol)を白色固体として得た。該酸を実施例１８の合成について記載したようにメチルアミンヒドロクロリド (０.０１８g、０.３４mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０２０g、３８.８%)を白色固体として得た。HPLC: 98.53% ; LCMS: m/z 449.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 3.78−3.73 (m, 1H), 3.62−3.56 (m, 1H), 2.99 (d, 3H), 2.59−2.56 (m, 1H), 2.39−2.35 (m, 1H), 2.08−2.03 (m, 2H), 1.70−1.50 (m, 4H).
【０１５８】
実施例４１: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンゾチオアミド
【化５８】
2015500277.tif 000065
バイアル内の、実施例１ｂ (高光学純度) (０.０８g、０.１７mmol) のキシレン (５mL)中の溶液に、ローソン試薬(０.０７７g、０.１９mmol)を添加し、該バイアルに蓋をした。２時間１４０℃にて撹拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、減圧下にて蒸発させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９:１)により精製し、表題化合物 (０.０４０g、４８.１%)を黄色固体として得た。HPLC: 95.94%; [α]D25 = −146 (c = 0.03、ＭｅＯＨ); LCMS: m/z 477.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (t, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.15−7.11 (m, 1H), 7.05−7.02 (m, 1H), 3.75−3.50 (m, 2H), 3.39 (d, 3H), 2.42−2.37 (m, 2H) 2.07−2.05 (m, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.51 (d, 2H).
【０１５９】
実施例４２: ｔｒａｎｓ−２−クロロ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−３−メチルベンゾニトリル (±)
【化５９】
2015500277.tif 000066
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１００g、０.３２mmol)のＤＭＦ (５mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム(６０% 鉱物油中) (０.０１４g、０.３６mmol)を０℃にて添加し、同じ温度にて３０分間撹拌した。ＤＭＦ (２mL)中の２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル (０.０６４g、０.３６mmol) を０℃にて滴加し、該反応混合物を室温に加温した。２時間撹拌した後、該反応混合物を塩化アンモニウム溶液 (２mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した (２５mL x ２)。有機層を合わせて水 (２５mL)、次いでブライン(２５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９７/３)により精製し、表題化合物 (０.０４０g)を白色固体として得た。得られた生成物を分取ＨＰＬＣにより再精製し、表題化合物 (０.０２０g、１３.５%)を白色固体として得た。HPLC: 95.52%; LCMS: m/z 459.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.86−3.81 (m, 1H), 3.75−3.70 (m, 1H), 2.44−2.38 (m, 2H), 2.39−2.34 (m, 3H), 2.07−1.99 (m, 2H), 1.64−1.47 (m, 4H).
カラム: Zorbax、Eclipse、C−18;
方法: 流速: ２０.０ml/分; Ａ :１０ mM 水中酢酸アンモニウム; Ｂ: アセトニトリル
【表６】
2015500277.tif 000067
【０１６０】
実施例４３: ｔｒａｎｓ−４−(３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化６０】
2015500277.tif 000068
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１００g、０.３２mmol)を、実施例１の合成について記載したように、１,３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン (０.０８８g、０.３２mmol)と反応させて、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９８/２)を用いて精製し、表題化合物 (０.０４０g、２７.０%)を白色固体として得た。HPLC: 95%; LCMS: m/z 454.4.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 3.75−3.62 (m, 2H), 2.35 (q, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.57−1.48 (m, 4H).
【０１６１】
実施例４４: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化６１】
2015500277.tif 000069
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.３０９g、１.０mmol) を、実施例１の合成について記載したように、１,３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン (０.２７３g、１.０mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ４/６)により精製し、表題化合物 (０.１８０g、４０%)を白色結晶として得た。LCMS: m/z 454 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18−7.14 (m, 2H), 3.73−3.62 (m, 2H), 2.40−2.31 (m,2H), 2.05 (bs, 2H), 1.62−1.60 (m, 2H), 1.55−1.49 (m, 2H).
【０１６２】
実施例４５: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−アセチル−３−フルオロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化６２】
2015500277.tif 000070
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度)(０.２５０g、０.８０８mmol) を、実施例１の合成について記載したように、１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)エタノン (０.２３４g、０.８８９mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ３/７)により精製し、表題化合物 (０.１１０g、３０%)を灰白色の固体として得た。HPLC: 96.22%; LCMS: m/z 446 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.75 (ddd, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
【０１６３】
実施例４６: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化６３】
2015500277.tif 000071
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.１００g、０.３２３mmol) を実施例１の合成について記載したように、(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)メタノール (０.０８９g、０.３５５mmol)で処理し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９.４/０.６)により精製し、表題化合物 (０.０３４g、２４%)を灰白色の固体として得た。HPLC: 95.59%; LCMS: m/z 434 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 5.24 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.19 (dd, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.61 (t, 2H), 1.39 (m, 2H).
【０１６４】
実施例４７: ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化６４】
2015500277.tif 000072
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１０g、０.３２mmol)のＤＭＦ(３mL)中溶液に、ＮａＨ (鉱物油中、６０%) (０.０１４g、０.３６mmol) を０℃にて添加し、１時間撹拌した。(６−クロロピリジン−３−イル)メチル メタンスルホネート (０.０７８g、０.３６mmol)のＤＭＦ (１mL)中溶液を滴加し、生じた反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。該反応混合物を、飽和ＮＨ４Cl (１mL)を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した(１５mL x ３)。有機層を合わせて水 (１５mL x ３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０２３g、１６.０%)を白色固体として得た。HPLC: 98%; LCMS: m/z 434.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73−7.69 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.52 (ddd, 1H), 3.01 (ddd, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.05−2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.57−1.34 (m, 4H).
【０１６５】
実施例４８: ｔｒａｎｓ−５−((−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)メチル)ピコリノニトリル (±)
【化６５】
2015500277.tif 000073
ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１００g、０.２３０mmol)の無水ＤＭＡ (２.０mL)中溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｚｎ (０.０１５g、０.２３０mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)３ (０.０１０５g、０.０１１mmol)およびｄｐｐｆ (１ mg) を添加し、脱気をさらに１０分間続けた。Ｚｎ(ＣＮ)２ (０.０３０g、０.２５３mmol)を添加し、生じた反応混合物を１１０℃に１２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水 (２０mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した(２０mL x ３)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(２０mL x ３)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０４０g、４０.８%)を白色固体として得た。HPLC = 96.11%; LCMS: m/z 426.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.80−7.90 (m, 2H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (t, 1H), 2.30 (d, 3H), 2.0 (d, 1H), 1.58−1.45 (m, 4H).
【０１６６】
実施例４９: ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化６６】
2015500277.tif 000074
ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.２００g、０.４６１mmol) およびイミダゾール (０.０６３g、０.９２２mmol) の無水ＤＭＦ (５.０mL)中の脱気した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３ (０.４５０g、１.３８２mmol)、次いでＣｕ２Ｏ (０.０６６g、０.４６１mmol) を室温にて添加した。生じた反応混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃にて１２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水 (２０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した (２０mL x ３)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(２０mL x ３)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ８/２)により精製し、表題化合物 (０.０２５g、１１.６%)を白色固体として得た。HPLC = 97.95%; LCMS: m/z 467.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05−7.98 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 4.60−4.40 (m, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 1.80 (t, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.43−1.35 (m, 3H).
【０１６７】
実施例５０: ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化６７】
2015500277.tif 000075
ｔｒａｎｓ−４−(３−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１００g、０.２３０mmol)を、実施例４９の合成について記載したように、ピラゾール(０.０３１g、０.４６１mmol)と反応させて、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ７/３)により精製し、表題化合物 (０.０２５g、１１.６%)を白色固体として得た。HPLC = 98.12%; LCMS: m/z 467.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10−8.00 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.70 (t, 1H), 3.1 (t, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.5 (d, 1H), 1.45−1.35 (m, 3H).
【０１６８】
実施例５１および５２: ｔｒａｎｓ−４−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)および−ｔｒａｎｓ−４−(３−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化６８】
2015500277.tif 000076
ＤＭＦ(１０mL)中のｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (１.００g、３.２４７mmol) に、Ｃｓ２ＣＯ３ (５.２９g、１６.２３６mmol) を室温にて添加した。１５分間撹拌した後、クロロアセトン (２.１０g、２２.６９８mmol) を添加し、該反応混合物を１０時間１２０℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル (２５０mL)で希釈し、水で洗浄した(５０mL x ２)。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−(２−オキソプロピル)オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.５５０g、８４.０%)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 366 [M+H]+. ＤＭＦ．ＤＭＡ(５mL) をｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−３−(２−オキソプロピル)オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±) (０.５５０g、１.５０７mmol)に添加し、生じた反応混合物を１５時間１００℃に加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２ (１００mL)で希釈し、水(５０mL x ２)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、ｔｒａｎｓ−４−(３−(１−(ジメチルアミノ)−３−オキソブタ−１−エン−２−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよびｔｒａｎｓ−４−(３−(４−(ジメチルアミノ)−２−オキソブタ−３−エン−１−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.５３０g、８３.０%)の混合物を赤色の液体として得た。LCMS: m/z 421 [M+H]+. 上述の混合物(０.５３０g、１.２６２mmol) をＥｔＯＨ (６mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(０.１２６g、２.５２mmol)で処理した。生じた反応混合物を３０分間１２０℃に加熱して室温に冷却し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール = ９９/１)により精製し、ｔｒａｎｓ−４−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.０８０g、１６.０%)を黄色固体として得た。HPLC: 94.67%; LCMS: m/z 390.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.49 (t, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.31 (m, 4H).シリカゲル(クロロホルム/メタノール = ９８/２)でさらに溶出し、ｔｒａｎｓ−４−(３−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロ−メチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.０１５g, ３.０%)を 灰白色の固体として得た。HPLC: 95.34%; LCMS: m/z 390.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.42 (t. 1H), 2.35 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.52 (m, 4H).
【０１６９】
実施例５３: ｔｒａｎｓ−５−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド (±)
【化６９】
2015500277.tif 000077
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１００g、０.３２mmol)を実施例１の合成について記載したように、５−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド (０.０７g、０.３２mmol)と反応させて残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物 (０.０２５g、１７.４%)を白色固体として得た。HPLC: 95%; LCMS: m/z 443.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 3.80−3.78 (m, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.63−1.6 (m, 4H).
カラム: Waters X Bridge C−18
方法: 流速: ２０.０mL/分; 移動相 : Ａ:１０ mM 水中ＮＨ４ＯＡｃ ;Ｂ: アセトニトリル
【表７】
2015500277.tif 000078
【０１７０】
実施例５４: ５−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化７０】
2015500277.tif 000079
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.３７０g、１.２mmol)を、実施例１の合成について記載したように５−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド (０.３００g、１.４mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物 (０.０６８g、１３.０%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 444 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 3.79−3.77 (m, 2H), 3.04 (d, 3H), 2.42−2.32 (m, 2H), 2.1−2.04 (m, 2H), 1.70−1.45 (m, 4H).
カラム: Zorbax C−18 XDB
方法:流速: ２０.０mL/分
A: ０.１% 水中ＴＦＡ
B:アセトニトリル
【表８】
2015500277.tif 000080
【０１７１】
実施例５５: ５−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピコリンアミド
【化７１】
2015500277.tif 000081
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.４５０g、１.４５６mmol)を実施例１の合成について記載したように、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−ブロモピコリンアミド (０.５５０g、１.４５６mmol)と反応させて残渣(０.４５０g)を得た。該残渣 (０.２５０g、０.４１０mmol)をＤＣＭ (１０mL)中に溶解させ、濃Ｈ２ＳＯ４ (２mL)で処理した。１時間室温にて撹拌した後、該反応混合物を６NＮａＯＨ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した (３０mL x ３)。有機層を合わせて水(５０mL)、次いでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９８/２)により精製し、表題化合物 (０.０１２g、６.８%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 430.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74−7.71 (m, 3H), 7.58−7.55 (m, 1H), 5.55 (bs, 1H), 3.80 (d, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.63−1.56 (m, 4H).
【０１７２】
実施例５６: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化７２】
2015500277.tif 000082
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.０７０g、０.２２６mmol)を、実施例１の合成について記載したように４−ブロモ−Ｎ−メチルピコリンアミド (０.０５８g、０.２７１mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ジクロロメタン/メタノール = ９８/２)により精製し、表題化合物 (０.０２０g、２０%)を白色固体として得た。HPLC: 98.69%; LCMS: m/z 444.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (bd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.36−2.26 (dd, 2H), 1.88 (bs, 2H), 1.64−1.60 (m, 2H), 1.44−1.40 (m, 2H).
【０１７３】
実施例５７: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピコリンアミド
【化７３】
2015500277.tif 000083
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.２００g、０.６４５mmol)を実施例１の合成について記載したように、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモピコリンアミド (０.２９５g、０.７７５mmol)と反応させて残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９/１)により精製し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピコリンアミド (０.２２０g、５５%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 610.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.54−7.52 (m, 2H), 7.40−7.26 (m, 8H), 4.69 (bs, 4H), 3.77 (d, 2H), 2.48−2.36 (m, 2H), 2.10−2.05 (m, 2H), 1.64−1.50 (m, 7H). Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ピコリンアミド (高光学純度) (０.２２０g, ０.３６０mmol)のＤＣＭ (１mL)中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４ (０.５mL)を室温にて添加し、該反応混合物を４時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素溶液(１０mL)でクエンチし、ＤＣＭ (２０mL x ２)で抽出した。有機層を合わせてブライン溶液(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９４/６)により精製し、表題化合物 (０.０２０g、１２%)を白色固体として得た。HPLC: 98.91%; LCMS: m/z 430 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H), 7.92−7.860 (m, 3H), 7.74 (bs, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 5.60 (bs, 1H), 3.92−3.75 (m, 2H), 2.30 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.01−2.06 (m, 2H), 1.42−1.72 (m, 4H).
【０１７４】
実施例５８: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化７４】
2015500277.tif 000084
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.０９３g、０.３mmol)を、実施例１の合成について記載したように５−ブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン (０.０５９g、０.３mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ３/７)により精製し、表題化合物 (０.０２１g、１６.４%)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 428 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82−7.79 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.11 (bs, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.38 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.30−1.95 (m, 2H), 1.70−1.45 (m, 4H).
【０１７５】
実施例５９: ｔｒａｎｓ−４−(３−(２−フルオロピリジン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (±)
【化７５】
2015500277.tif 000085
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１００g、０.３２mmol) を実施例１の合成について記載したように２−フルオロ−３−ヨードピリジン (０.０７g、０.３２mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = ４/６)により精製し、表題化合物 (０.０２２g、１６.８%)を白色固体として得た。HPLC: 90.94%; LCMS: m/z 405.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60−7.57 (m, 1H), 7.30−7.26 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 2H), 2.39 (d, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.57−1.50 (m, 4H).
【０１７６】
実施例 ６０: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−クロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (±)
【化７６】
2015500277.tif 000086
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１００g、０.３２mmol)を、実施例１の合成について記載したように１−クロロ−４−ヨードベンゼン (０.０８g、０.３２mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０１５g、１１.０%)を白色固体として得た。HPLC: 96.52%; LCMS: m/z 420.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40−7.37 (m, 2H), 7.22−7.19 (m, 2H), 3.73−3.65 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.06−2.01 (m, 2H), 1.61−1.49 (m, 4H).
【０１７７】
実施例６１: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−クロロフェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル
【化７７】
2015500277.tif 000087
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.２００g、０.６５mmol) を実施例１の合成について記載したように１−クロロ−４−ヨードベンゼン (０.１５g、０.６５mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９９.５/０.５)により精製し、表題化合物 (０.０４７g、１７.３%)を白色固体として得た。HPLC: 96.23%; LCMS: m/z 420.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.75−3.62 (m, 2H), 2.4 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.56−1.52 (m, 2H).
【０１７８】
実施例 ６２: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シクロプロピルピリジン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化７８】
2015500277.tif 000088
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.２０g、０.６５mmol)を、実施例１の合成について記載したように４−シクロプロピル−３−ヨードピリジン (０.１６g、０.６５mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = ３/７)により精製し、表題化合物 (０.０１７g、６.２%)を白色固体として得た。HPLC: 90.2%; LCMS: m/z 426.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49−8.42 (m, 2H), 7.86−7.84 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63−7.58 (m, 1H), 7.57−7.55 (m, 1H), 3.83−3.67 (m, 2H), 2.43−2.32 (m, 2H), 2.04−1.97 (m, 4H) 1.60−1.22 (m, 2H), 1.16−1.00 (m, 1H), 0.92−0.89 (m, 2H), 0.70−0.65 (m, 2H).
【０１７９】
実施例６３: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−メチルピリジン−３−イル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化７９】
2015500277.tif 000089
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.２０g、０.６５mmol) を実施例１の合成について記載したように３−ブロモ−４−メチルピリジン (０.１１g、０.６５mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = ３/７)により精製し、表題化合物 (０.０２g、７.７%)を白色固体として得た。HPLC: 96.9%; LCMS: m/z 401.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48−8.42 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61−7.58 (m, 1H), 7.25−7.24 (m, 1H), 3.81−3.74 (m, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03−1.96 (m, 4H), 1.60−1.45 (m, 2H).
【０１８０】
実施例６４: エチル ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ベンゾエート
【化８０】
2015500277.tif 000090
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (高光学純度) (０.３０g、０.９７mmol)を実施例１の合成について記載したようにエチル ４−ブロモベンゾエート (０.２２g、０.９７mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９９/１)により精製し、表題化合物 (０.２１０g、４７.３%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 458.5 [M+H]+.
【０１８１】
実施例６５: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)安息香酸
【化８１】
2015500277.tif 000091
エチル ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ イミダゾール−１−イル)ベンゾエート (高光学純度) (０.２０g、０.４７mmol)を、実施例１７の合成について記載したように水酸化ナトリウム (０.０２g、０.４８mmol)と反応させて、表題化合物 (０.０５２g、２７.５%)を灰白色の固体として得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０１８２】
実施例６６: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)ベンズアミド
【化８２】
2015500277.tif 000092
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル) 安息香酸 (高光学純度) (０.０５０g、０.１２mmol)を、実施例１８の合成について記載したように、塩化アンモニウム (０.０２０g、０.３５mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物(０.０１１g、２２%)を白色固体として得た。HPLC: 91.63%; LCMS: m/z 428.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.88 (t, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.42−2.36 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.59−1.53 (m, 4H).
【０１８３】
中間体４: Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化８３】
2015500277.tif 000093
４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド(０.３０g、１.１mmol)およびトリエチルアミン (０.３１mL、２.２０mmol)のＤＣＭ(１０mL)中の溶液に、ジベンジルアミン (０.２４g、１.２１mmol)を０℃にて添加した。生じた反応混合物を室温にて４時間撹拌した。該反応混合物を水 (１０mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した(１０mL x ３)。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL x ２) 、次いで水 (１０mL)およびブライン (１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物 (０.４０g、８４%)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 433.1 [M−H]+.
【０１８４】
中間体５: ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド (±)
【化８４】
2015500277.tif 000094
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.２０g、０.６５mmol) を実施例１の合成について記載したようにＮ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド (０.２８g、０.６５mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９９/１)により精製し、表題化合物 (０.１５６g、３６.４%)を白色固体として得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製を行わずに次の工程に用いた。
【０１８５】
実施例６７: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド(±)
【化８５】
2015500277.tif 000095
ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド [ラセミ (±)] (０.１５０g、０.２３mmol)のジクロロメタン (５mL)中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４ (１mL) を０℃にて添加し、生じた反応混合物を室温に加温した。３０分間撹拌した後、氷水(１０mL) を添加し、ジクロロメタンで抽出した(２５mL x ３)。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３溶液 (２０mL x ３)、次いで水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０４５g、４１.２%)を白色固体として得た。HPLC: 94.42%; LCMS: m/z 483.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.92−7.85 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.75 (ddd, 2H), 2.41 (ddd, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.63−1.52 (m, 4H).
【０１８６】
実施例６８: エチル ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチルベンゾエート
【化８６】
2015500277.tif 000096
４−((３ａＳ,７ａＳ)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.３０g、０.９７mmol) を実施例１の合成について記載したようにエチル ４−ブロモ−２−メチルベンゾエート (０.２４g、０.９７mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９９/１)により精製し、表題化合物 (０.２０g、４３.７%)を白色固体として得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
【０１８７】
実施例６９: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチル安息香酸
【化８７】
2015500277.tif 000097
エチル ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチルベンゾエート (高光学純度) (０.２g、０.４５mmol)のＴＨＦ (１０mL) 中の溶液に、水酸化リチウム一水和物水溶液 (０.０１０g、０.５０mmol)を室温にて添加し、生じた反応混合物を１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣を水(２５mL)中に溶解させ、ジエチルエーテルで抽出した(２５mL x ２)。水層のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて２に調整し、酢酸エチルで抽出した (５０mL x ２)。有機層を合わせて水(５０mL)、次いでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をエーテルで粉砕し(５mL x ２)、表題化合物 (０.０６０g、３１.９%)を灰白色の固体として得た。HPLC: 92.96%; LCMS: m/z 444.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.65−1.50 (m, 4H).
【０１８８】
実施例７０: ４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチルベンズアミド
【化８８】
2015500277.tif 000098
４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−メチル安息香酸 (高光学純度) (０.０６０g、０.１４mmol) を実施例１８の合成について記載したように、塩化アンモニウム (０.０２０g、０.４１mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取TLC(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物(０.０１１g、２２%)を白色固体として得た。HPLC: 96.67%; LCMS: m/z 443.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56−7.52 (m, 2H), 7.14−7.10 (m, 2H), 5.54 (bd, 2H), 3.74−3.71 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.05−2.04 (m, 2H), 1.65−1.52 (m, 4H).
【０１８９】
中間体６: ３−ブロモテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン (±) 
【化８９】
2015500277.tif 000099
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン (８.００g、８０.００mmol) のジエチルエーテル (２５０mL)中の溶液に、酢酸アンモニウム (０.６１g、８.００mmol)、次いでＮＢＳ (１４.９５g、８４.００mmol)を０℃にて、Ｎ２雰囲気下で添加した。１２時間室温にて撹拌した後、該反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、黒色残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジエチルエーテル = ９０/１０〜８５/１５)により精製し、表題化合物 (８.００g、５５.０%) を無色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49−4.46 (m, 1H), 4.32−4.28 (m, 1H) 4.13−4.07 (m, 1H), 3.97−3.87 (m, 2H), 3.02−2.96 (m, 1H), 2.69−2.61 (m, 1H).
【０１９０】
中間体７: ３−ブロモ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(±)
【化９０】
2015500277.tif 000100
３−ブロモジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン [ラセミ (±)] (８.０g、４４.６９mmol)および４−メトキシベンジルアミン (６.１３g、４４.６９mmol)のジクロロエタン (１００mL)中溶液に、酢酸 (７.３１g、１３４.０８mmol)を０℃にて、Ｎ２雰囲気下で添加した。同じ温度にて１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (１３.２６g、６２.５７mmol) を添加し、生じた反応混合物を室温に加温した。１２時間室温で撹拌した後、該反応混合物を水 (５０mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(１００mL x ２)。有機層を合わせて水(１００mL) 、次いでブライン (１００mL x ２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、表題化合物 (６.９０g、５１.５%) を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.24 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.7 (s, 1H), 3.99−3.94 (m, 1H), 3.86−3.82 (m, 1H), 3.67−3.56 (m, 5H), 3.60−3.56 (m, 1H), 3.40−3.15 (m, 2H), 2.63 (bs, 1H), 1.63−1.54 (m, 2H).
【０１９１】
中間体８: ｔｒａｎｓ−３−アジド−Ｎ−(４−メトキシベンジル) テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン (±)
【化９１】
2015500277.tif 000101
３−ブロモ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン (６.５０g、２１.６７mmol)のＤＭＳＯ (６０mL)中溶液に、アジ化ナトリウム (２.１１g、３２.５０mmol) を室温にて、Ｎ２雰囲気下で添加し、生じた反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水(５０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(１００mL x ３)。有機層を合わせて水(１００mL)、次いでブライン (１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９８/２)により精製し、表題化合物 (３.５０g、６１.７%)を油状物として得た。LCMS: m/z 263 [M+H]+
【０１９２】
中間体９: ｔｒａｎｓ−Ｎ４−(４−メトキシベンジル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジアミン (±)
【化９２】
2015500277.tif 000102
ｔｒａｎｓ−３−アジド−Ｎ−(４−メトキシベンジル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン [ラセミ (±)] (４.００g、１５.２１mmol) のＴＨＦ:Ｈ２Ｏ (８:２、３０mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン (５.９８g、２２.８１mmol)を室温で添加し、生じた反応混合物を１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣を水/酢酸エチル (１:１、１００mL)に溶解させ、酢酸エチルで抽出した (５０mL x ２)。有機層を合わせて水 (１００mL) 、次いでブライン(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をジクロロメタン/メタノール (９８:２〜９０:１０)を用いて（予めトリエチルアミンを浸透させた）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物 (１.１０g、３１.４%)を黒色の油状物として得た。LCMS: m/z 237 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.26 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.72−3.69 (m, 5H), 3.56 (m, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.87 (t, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.45−2.35 (m, 1H), 2.30−2.15 (m, 1H), 1.95−1.84 (m, 1H), 1.22 (m, 2H).
【０１９３】
中間体１０: ｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)ヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−２（３Ｈ）−オン (±)
【化９３】
2015500277.tif 000103
ｔｒａｎｓ−Ｎ４−(４−メトキシベンジル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４−ジアミン [ラセミ (±)] (１.２０g、５.０８mmol)およびトリエチルアミン (３.５４mL、２５.４２mmol)のＴＨＦ (２０ml)中溶液に、トリホスゲン(１.５０g、５.０８mmol)を室温にて、Ｎ２雰囲気下で添加し、生じた反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。該反応混合物を水 (１０mL)で希釈し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣を再び水 (１０mL)で希釈し、酢酸エチル(５０mL x ２)で抽出した。有機層を合わせて水 (１００mL) 、次いでブライン (１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９８:２)により精製し、表題化合物 (０.４０g、３５.９%)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 263 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.10−3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25−3.16 (m, 3H), 2.92−2.88 (m, 1H), 1.25−1.17 (m, 2H).
【０１９４】
中間体１１: ｔｒａｎｓ−４−{１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソオクタヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾリジン−３−イル}−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化９４】
2015500277.tif 000104
ｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)ヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−２（３Ｈ）−オン [ラセミ (±)] (０.２５g、０.９５mmol)、４−ヨード−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.２８g、０.９５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン (０.０３２g、０.２９mmol)および炭酸カリウム (０.３９５g、２.８６mmol) のトルエン (１５mL)中の懸濁液を、マイクロ波バイアル中で３０分間脱気した。ＣｕＩ (０.００９g、０.０５mmol)を添加し、該バイアルをアルミニウムキャップで密封した。該密封バイアルを予め加熱した油浴中で１１０℃に保ち、１２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却してセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、黒色残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００:０〜９９:１)により精製し、表題化合物 (０.１７g、４１.０%)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 432.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80−7.74 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.40−4.30 (m, 2H), 4.15−4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (ddd, 1H), 3.50−3.20 (m, 2H), 3.10 (ddd, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.72−1.68 (m, 1H).
【０１９５】
中間体１２: ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化９５】
2015500277.tif 000105
ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−メトキシベンジル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１６g、０.３７mmol)のＣＨ３CＮ:Ｈ２Ｏ (１:１、１５mL) 中の溶液に、０℃にてＣＡＮ (０.６１g、１.１１mmol)を添加し、生じた反応混合物を、同じ温度にて１時間撹拌した。該反応混合物を水(１０mL)で希釈し、減圧下にて濃縮した。水相を酢酸エチルで抽出した(２０mL x ２)。有機層を合わせて水(５０mL) 、次いでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９７:３)により精製し、表題化合物 (０.０６０g、６９.３%)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 312.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.83 (ddd, 1H), 3.60−3.56 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.18−2.00 (m, 2H).
【０１９６】
実施例７１: ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾリジン−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化９６】
2015500277.tif 000106
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.０５g、０.１６mmol)を、実施例１の合成について記載したように、２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド (０.０４g、０.１６mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をヘキサン:酢酸エチル (１:１) を移動相として用いて分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物 (０.０２５g、３３.６%)を白色固体として得た。HPLC: 95.86%; LCMS: m/z 463.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.61−7.58 (m, 1H), 7.28−7.18 (m, 1H) 7.10 (dd, 1H), 6.70 (bs, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.99−3.96 (m, 2H), 3.75−3.74 (m, 1H), 3.65−3.55 (m, 1H) 3.05 (d, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.06−1.85 (m, 2H). エナンチオマー混合物を分取キラルＨＰＬＣにより分離し、７１ａ ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾリジン−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+) [０.０９０g、保持時間: ３.９０４分、[α]D２５ = + ７８ (c = ０.０９４、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９９%]および７１ｂ ｔｒａｎｓ−４−{３−[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−オキソオクタヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾリジン−１−イル}−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−) [０.０９５g、保持時間: ５.８７７分、[α]D２５ = −７８ (c = ０.０９４、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９９%]を白色固体として得た。
カラム: LUX AMYLOSE−２ AXIA PACKED (２１.２x２５０x５μ); 移動相: ｎ−ヘキサン:エタノール:: ５０:５０ (均一濃度); 流速: ２０mL/分
【０１９７】
実施例７２: ｔｒａｎｓ−４−(１−(２−メチルピリジン−４−イル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化９７】
2015500277.tif 000107
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１０g、０.３２mmol)を実施例１の合成について記載したように、４−ブロモ−２−メチルピリジン (０.０６g、０.３２mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = ３/７)により精製し、表題化合物 (０.０１５g、１１.５%)を白色固体として得た。HPLC: 94.3%; LCMS: m/z 403.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.68 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83−7.78 (m, 3H), 4.38 (d, 1H), 4.28−4.25 (m, 2H), 4.18−4.14 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.54−3.50 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58−2.49 (m, 2H).
【０１９８】
中間体１３: ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−４−(１−(４−メトキシベンジル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化９８】
2015500277.tif 000108
ｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)ヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−２（３Ｈ）−オン (０.２０g、０.７６mmol)を実施例１の合成について記載したように２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド [ラセミ (±)] (０.２１g、０.７６mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００:０〜９９:１)により精製し、表題化合物 (０.１２g、３８.０%)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 414.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24−8.21 (t, 1H), 7.27−7.309 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 2H), 6.67 (bs, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (ddd, 1H), 3.46−3.36 (m, 2H), 3.15 (ddd, 1H), 3.03 (d, 3H), 1.95−1.75 (m, 2H).
【０１９９】
中間体１４: ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)ベンズアミド (±)
【化９９】
2015500277.tif 000109
ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−４−(１−(４−メトキシベンジル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−Ｎ−メチルベンズアミド [ラセミ (±)] (０.１２０g、０.２９mmol)のＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ (１:１、５mL)中溶液に、０℃にてＣＡＮ(０.４７７g、０.８７mmol)を添加し、生じた反応混合物を同じ温度にて１時間撹拌した。該反応混合物を水 (１０mL)で希釈し、減圧下にて濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出した(２５mL x ２)。有機層を合わせ、水 (５０mL)、次いでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０３５g、３５.０%)を白色固体として得た。
【０２００】
実施例７３: ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１００】
2015500277.tif 000110
ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)ベンズアミド [ラセミ(±)] (０.０５g、０.１７mmol)を、実施例１の合成について記載したように、４−ヨード−２−(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル (０.０５g、０.１７mmol)と反応させて残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０２５g、３３.０%) を白色固体として得た。HPLC: 95.8%; LCMS: m/z 463 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.17−7.10 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.98−3.95 (m, 2H), 3.75 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.03 (d, 3H), 2.32 (d, 1H), 2.04−1.90 (m, 1H).
【０２０１】
実施例７４: ｔｒａｎｓ−エチル ４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロベンゾエート (±)
【化１０１】
2015500277.tif 000111
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.２０g、０.６４２mmol)を、実施例１の合成について記載したようにエチル ２−フルオロ−４−ヨードベンゾエート (０.１８８g、０.６４２mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９９.５/０.５%)により精製し、表題化合物 (０.１２０g、３９%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 478.4 [M+H]+.
【０２０２】
実施例７５: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロ安息香酸 (±)
【化１０２】
2015500277.tif 000112
ｔｒａｎｓ−エチル ４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロベンゾエート [ラセミ (±)] (０.１２０g、０.２５１mmol) のＴＨＦ (１０mL)中溶液に、実施例１８の合成について記載したように、水酸化リチウム一水和物水溶液 (０.０１２６g、０.３０１mmol)を添加し、残渣を得た。該残渣をエーテルで粉砕し、表題化合物 (０.０６０g、５３.０%)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 448.4 [M−H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.2 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97−7.90 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.38−7.30 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18−4.09 (m, 3H), 3.73−1.68 (m, 1H), 3.52−3.47 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 1.78−1.74 (m, 1H).
【０２０３】
実施例７６: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロベンズアミド (±)
【化１０３】
2015500277.tif 000113
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−フルオロ安息香酸 [ラセミ (±)] (０.０９０g、０.２００mmol) を、実施例１８の合成について記載したように、塩化アンモニウム (０.０２１g、０.４０mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０２５g、２８%)を白色固体として得た。HPLC: 99.4%; LCMS: m/z 448.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.19 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80−7.65 (m, 4H), 7.35−7.26 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.16−4.08 (m, 3H), 3.73−3.67 (m, 1H), 3.52−3.48 (m, 1H), 2.33−2.26 (m, 1H), 1.78−1.74 (m, 1H). エナンチオマー混合物をキラルＨＰＬＣにより分離し、７６ａ [０.００９g、保持時間: １３.９７７分、HPLC: ９６.７１%]および７６ｂ [０.００５g、保持時間: １８.４２６分、HPLC: ９６.２４%]を白色固体として得た。
カラム: LUX AMYLOSE (２１.２x２５０x５μ); 移動相: ｎ−ヘキサン: エタノール:: ５０:５０ (均一濃度); 
流速: ２０mL/分
【表９】
2015500277.tif 000114
【０２０４】
実施例７７: ｔｒａｎｓ−エチル−４−(−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルベンゾエート (±)
【化１０４】
2015500277.tif 000115
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.２００g、０.６４２mmol)を、実施例１の合成について記載したようにエチル ４−ヨード２−メチル ベンゾエート (０.１８６g、０.６４２mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９５/５)により精製し、表題化合物 (０.０５g、１６%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 474.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.01 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.62−7.57 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.41−4.23 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.00−1.90 (m, 1H).
【０２０５】
実施例７８: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−メチル安息香酸 (±)
【化１０５】
2015500277.tif 000116
ＴＨＦ (５mL)中のｔｒａｎｓ−エチル−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６H)−イル)−２−メチルベンゾエート [ラセミ (±)] (０.０５０g、０.１０５mmol)を実施例１７の合成について記載したように、水性水酸化リチウム一水和物 (０.００４g、０.１０５mmol)と反応させ、残渣を得た。LCMS: m/z 446 [M+H]+.未精製生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２０６】
実施例７９: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルベンズアミド (±)
【化１０６】
2015500277.tif 000117
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロピラノ[３,４−d]イミダゾール−１(６Ｈ)−イル)−２−メチル 安息香酸 [ラセミ (±)] (０.０４６g、０.１０３mmol) を、実施例１８の合成について記載したように、塩化アンモニウム (０.０１１g、０.２０６mmol)と反応させて残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ジクロロメタン/メタノール = ９５/５)により精製し、表題化合物 (０.０２０g、４３%)を白色固体として得た。HPLC: 98.33%; LCMS: m/z 444.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.18 (d, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.78−7.74 (m, 2H), 7.18−7.21 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.11−4.07 (m, 3H), 3.70−3.65 (m, 1H), 3.52−3.48 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.17−2.14 (m, 1H), 1.80−1.70 (m, 1H).
カラム: AG/C18/15−011
移動相Ａ: ０.０１% 水中ＴＦＡ;Ｂ: ＡＣＮ: ＭｅＯＨ (１:１); 勾配: ７０:３０; 流速: １mL/分; 温度: ４０℃
【０２０７】
中間体１５: ｔｒａｎｓ−４−(２−アミノシクロヘプチル)アミノ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化１０７】
2015500277.tif 000118
ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘプタン ジヒドロクロリド [ラセミ (±)] (１.０g、４.９７mmol) のＤＭＳＯ (２５mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン (１.３７mL、９.９４mmol) 、次いで４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.８４５g、４.４７mmol)を室温にて添加し、生じた反応混合物を４５℃に加熱した。１６時間撹拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、氷水 (５０mL)に注ぎ、１N ＮａＯＨ溶液で塩基性化して、酢酸エチルで抽出した (１００mL x ２)。有機層を合わせ、水(５０mL) 、次いでブライン (５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (１.１g)を褐色の残渣として得た。未精製残渣をさらなる精製はせずに次の工程に直接用いた。
【０２０８】
中間体１６: ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化１０８】
2015500277.tif 000119
ｔｒａｎｓ−４−(２−アミノシクロヘプチル)アミノ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (１.１０g、３.７０mmol)のＴＨＦ (１５mL) 溶液に、トリエチルアミン (１.５３mL、１１.０７mmol)、次いで１,１'−カルボニルジイミダゾール (１.１９g、７.３９９mmol)を室温にて、Ｎ２雰囲気下で添加した。２時間撹拌した後、水(１０mL)を添加して該反応混合物をクエンチし、減圧下にて濃縮した。水層をさらに水 (５０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(５０mL x ２)。有機層を合わせて、水(５０mL)、次いでブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。未精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = ９９/１)により精製し、表題化合物 (０.１５g、１３.０%)を白色固体として得た。LCMS: m/z 323 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.35−4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 2.35−2.25 (m, 1H), 2.19−2.10 (m, 1H), 1.85−1.61 (m, 8H).
【０２０９】
実施例８０: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１０９】
2015500277.tif 000120
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.１５０g、０.４６４mmol) を実施例１の合成について記載したように、２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド (０.１５５g、０.５５７mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０７５g、３８%)を灰白色の固体として得た。HPLC = 96%; LCMS: m/z 475 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.90−1.78 (m, 4H), 1.76−1.68 (m, 2H), 1.58−1.48 (m, 2H); Chiral HPLC = 47.91:48.81. エナンチオマー混合物を分取キラルHPLCにより精製し、８０ａ ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−) [０.０１８g、保持時間: １０.３９分、[α]D２５ = −１０５ (c = ０.１０４、ＣＨＣｌ３)、HPLC: 91.43 %]および８０ｂ ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロシクロヘプタ[d]イミダゾール−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+) [０.０１７g、保持時間: １８.６９分、[α]D２５ = + １０６ (c = ０.１０２、ＣＨＣｌ３)、HPLC: 93.73%]を白色固体として得た。
【０２１０】
中間体１７: ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート (±)
【化１１０】
2015500277.tif 000121
ｔｒａｎｓ−７−アミノ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オール [ラセミ (±)] (０.５３０g、３.０６mmol)のＤＣＭ (５mL)中溶液に、ＮＥｔ３ (０.８５mL、６.１２mmol)、次いで(Ｂｏｃ)２Ｏ (０.７３mL、３.３７mmol)を室温にて添加した。２時間撹拌した後、水(１０mL)を添加して該反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ (１０mL x ２)で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.５００g、未精製)を白色固体として得た。LCMS: m/z 174.0 [M−100]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 3.95 (d, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.13−2.08 (m, 1H), 2.00−1.90 (m, 1H), 1.75−1.85 (m, 1H), 1.67−1.70 (m, 1H), 1.52−1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０２１１】
中間体１８: ｔｅｒｔ−ブチル(８−オキソ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート(±)
【化１１１】
2015500277.tif 000122
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ヒドロキシ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート [ラセミ (±)] (０.５００g、１.８３０mmol)のＤＣＭ (１０mL)中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(０.７７６g、１.８３０mmol) を室温にて添加した。３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３溶液(２５mL)を添加して、該反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した(２０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して表題化合物 (０.５００g、未精製) を白色固体として得た。未精製生成物をそのものとしてさらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２１２】
中間体１９: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８−((４−メトキシベンジル)アミノ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート
【化１１２】
2015500277.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル(８−オキソ−１,４−ジオキサスピロ(４.５)デカン−７−イル)カルバメート (０.１２g、０.４４２mmol) および４−メトキシベンジルアミン (０.０６mL、０.４４２mmol)のジクロロエタン(５mL)中の溶液に、酢酸(０.０７８g、１.３mmol)を０℃にて、Ｎ２雰囲気で添加した。同じ温度で１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (０.１２g、０.５７mmol)を添加し、生じた反応混合物を室温に加温した。２時間撹拌した後、該反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液 (１０mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせ、水(１０mL)、ついでブライン(１０mL x ２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物(０.１２０g、未精製)を油状物として得た。LCMS: m/z 393.5 [M+H]+.
【０２１３】
中間体２０: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８−アミノ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート
【化１１３】
2015500277.tif 000124
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８−((４−メトキシベンジル)アミノ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート (０.１２０g、０.３０６mmol)のＭｅＯＨ (５０mL)中の溶液に、１０% Ｐｄ/Ｃ (０.０２５g) を室温にて添加し、生じた懸濁液をParr shakerを用いて水素圧(６０psi)下で２４時間撹拌した。該懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、表題化合物(０.０６０g、未精製)を得た。未精製生成物を、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
【０２１４】
中間体２１: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８−((４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート
【化１１４】
2015500277.tif 000125
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル (８−アミノ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート (０.２５０g、０.９１９mmol)のＤＭＳＯ (５mL)中溶液に、Ａｒ雰囲気下で、ＮＥｔ３ (０.１３０mL、０.９１９mmol)および４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.１７３g、０.９１９mmol) を室温にて添加した。生じた反応混合物を、４５℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷水 (１０mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせて水 (１０mL x １)、次いでブライン (１０mL x １)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = １/３)により精製し、表題化合物(０.０６５g、２０.０%)を浅黄色固体として得た。LCMS: m/z 341.9 [M−100]+.
【０２１５】
中間体２２: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−((７−アミノ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アミノ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１１５】
2015500277.tif 000126
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル (８−((４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート (０.０６５g、０.１４７mmol) のＤＣＭ (５mL)中溶液に、ＴＦＡ (０.３mL)を０℃にて添加した。生じた反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせて水 (１０mL)、次いでブライン (１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、表題化合物 (０.０４０g、８６.０%)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 341.9 [M+H]+.
【０２１６】
中間体２３: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−１(６Ｈ)−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１１６】
2015500277.tif 000127
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−((７−アミノ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)アミノ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.０４０g、０.１１７mmol) のＴＨＦ (３mL)中溶液に、ＮＥｔ３ (０.０４９mL、０.３５１mmol)、次いで１,１'−カルボニルジイミダゾール (０.０３８g、０.２３４mmol)を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。２時間撹拌した後、水(１０mL)を添加して、該反応混合物をクエンチし、減圧下にて濃縮した。水層をさらに水 (１０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した (１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.０２０g、４６.０%)を黄色固体として得た。未精製生成物をそのものとしてさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
【０２１７】
中間体２４および２５: ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−３（２Ｈ）−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)およびｃｉｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−３（２Ｈ）−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１１７】
2015500277.tif 000128
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−１(６Ｈ)−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±) (０.０２０g、０.０５４mmol)、２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド (０.０１５g、０.０５４mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン (±) (０.００１２g、０.０１０９mmol)およびリン酸三カリウム (０.０３４g、０.１６３mmol) のトルエン (４mL)中の懸濁液を、マイクロ波バイアル内で３０分間脱気した。ＣｕＩ (０.００１g、０.０５４mmol) を添加し、該バイアルをアルミニウムキャップで密封した。該密封バイアルを予め加熱した油浴中で１１０℃に保ち、１２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン = ８/２)により精製し、表題化合物の混合物(０.０２０g、７１.４%)を浅黄色の固体として得た。上述の混合物を、分取ＴＬＣ (ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により分離した。非極性同位体 (ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−３（２Ｈ）−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド) [ラセミ (±)] を、灰白色の固体(０.００５g、１７.８%)として得た。LCMS: m/z 519.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.60−1.90 (m, 3H). 極性同位体(ｃｉｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−３（２Ｈ）−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド) [ラセミ (±)] を灰白色の固体(０.００５g, １７.８%)として得た。LCMS: m/z 519.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.74 (s, 1H) , 4.65 (q, 1H), 4.50 (q, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (q, 1H), 1.70 (m, 2H).
【０２１８】
実施例８１: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２,６−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１１８】
2015500277.tif 000129
ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−３（２Ｈ）−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド [ラセミ (±)] (０.０８０g、０.１５４mmol)のアセトン (２mL)中溶液に、２N ＨＣｌ (２mL) を室温にて添加し、該反応混合物を６０℃に２時間加熱した。該反応混合物を氷水(５mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(５mL x ２)。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３ (５mL x ２)、次いで水(５mL x ２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.０６０g、８２.０%)を灰白色の固体として得た。HPLC: 97.17%; LCMS: m/z 475.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 3H).
【０２１９】
実施例８２: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−ヒドロキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１１９】
2015500277.tif 000130
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２,６−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド [ラセミ (±)] (０.１００g、０.２１１mmol)のＭｅＯＨ (５mL)中溶液に、ＮａＢＨ４ (０.０１６g、０.４２２mmol) を０℃にて少量ずつ添加した。同じ温度にて３０分間撹拌した後、１N ＨＣｌ (２mL)で該反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した (１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.１００g、未精製) を灰白色の固体として得た。HPLC: 97.90%; LCMS: m/z 476.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.7 (m, 3H).エナンチオマー混合物を分取キラルＨＰＬＣにより分離し、８２ａ ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−ヒドロキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+) [０.０８０g、保持時間: １１.９４４分、[α]D２５ = + ４ (c = ０.１０８、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９８.１１%]および８２ｂ ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−ヒドロキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−) [０.０８０g、保持時間: １５.３６６分、[α]D２５ = −２ (c = ０.１３２、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９６.６２%]を白色固体として得た。カラム: LUXAMYLOSE−２ AXIA PACKED (２１.２x２５０x５μ); 移動相: ｎ−ヘキサン: エタノール:: ７５:２５ (均一濃度); 流速: ２０mL/分. ８２ａおよび８２ｂの絶対立体化学は不明である。
【０２２０】
中間体２６: ｔｒａｎｓ−１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(３−フルオロ−４−(メチルカルバモイル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル メタンスルホネート
【化１２０】
2015500277.tif 000131
ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−６−ヒドロキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド [ラセミ (±)] (０.１００g、０.２１０mmol)のＤＣＭ (５mL)中の溶液に、ＮＥｔ３ (０.０８８mL、０.６２０mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド (０.０４mL、０.５００mmol)を０℃にて添加した。該反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.１０g、未精製)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 554.7 [M+H]+.
【０２２１】
実施例８３および８４: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±) およびｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１２１】
2015500277.tif 000132
１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−(３−フルオロ−４−(メチルカルバモイル)フェニル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル メタンスルホネート [ラセミ (±)] (０.１００g、０.１８０mmol) およびＤＢＵ (０.１０mL) の混合物を、１００℃に２時間加熱した。該反応混合物をブライン溶液 (１０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した (１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物の混合物(０.０５g、６０.０%)を白色固体として得た。該混合物を分取ＨＰＬＣにより分離し、実施例８３ (０.０１０g)を白色固体として; HPLC: 98.50%; 保持時間 = 5.117分; LCMS: m/z 458.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.80−2.90 (m, 2H), 2.20−2.30 (m, 2H);ならびに、実施例８４ (０.００５g)を白色固体として得た；HPLC: 87.0%; 保持時間 = 5.215分; LCMS: m/z 458.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.00 (ddd,1H), 3.05 (d, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
カラム: AG/AD/PP/C18−026
流速: ２０ML/分; Ａ: ０.０１% 水中ＴＦＡ; Ｂ: ＡＣＮ: ５５:４５:: Ａ:Ｂ
【０２２２】
中間体２７: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−Ｎ８−(４−メトキシベンジル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７,８−ジアミン
【化１２２】
2015500277.tif 000133
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８−((４−メトキシベンジル)アミノ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７−イル)カルバメート (２.０g、５.１００mmol) のＤＣＭ (２０mL)中溶液に、ＴＦＡ (１０mL) を０℃にて添加した。生じた反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液(６０mL)に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(２５mL x ２)。有機層を合わせて水 (１０mL)、次いでブライン (１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物(１.３０g、未精製)を得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。LCMS: m/z 293.4[M+H]+.
【０２２３】
中間体２８: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−２(３Ｈ)−オン
【化１２３】
2015500277.tif 000134
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−Ｎ８−(４−メトキシベンジル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−７,８−ジアミン (１.３０g、４.４mmol) のＴＨＦ (２０mL)中溶液に、ＮＥｔ３ (１.８５mL、１３.２００mmol)、ついで１,１'−カルボニルジイミダゾール (１.４４g、８.９００mmol) を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。１６時間撹拌した後、水(２０mL)を添加して該反応混合物をクエンチし、減圧下にて濃縮した。水層をさらに水(２０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２５mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = １００/０〜９７/３)により精製し、表題化合物 (０.８９０g、６３.０%)を灰白色の固体として得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。LCMS: m/z 318.9 [M+H]+.
【０２２４】
中間体２９: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(１−(４−メトキシベンジル)−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１２４】
2015500277.tif 000135
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−２(３Ｈ)−オン(０.８９０g、２.７９０mmol)を、実施例１の合成について記載したように４−ヨード−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.８３０g、２.７９０mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ２/８)により精製し、表題化合物(０.９０g、６６.０%) を灰白色の固体として得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２２５】
中間体３０: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(３−(４−メトキシベンジル)−２,６−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１２５】
2015500277.tif 000136
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(１−(４−メトキシベンジル)−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−３（２Ｈ）−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.２５０g、０.５１mmol)を、実施例８１の合成について記載したように濃ＨＣｌと反応させ、残渣を得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２２６】
中間体３１: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(６−ヒドロキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１２６】
2015500277.tif 000137
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(３−(４−メトキシベンジル)−２,６−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.２１０g ０.４７４)を、実施例８２の合成について記載したようにＮａＢＨ４ (０.０３６g、０.９４８mmol)を用いて還元し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ７/３)により精製し、表題化合物(０.２０g ９５.０%)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 445.8 [M+H]+.
【０２２７】
中間体 ３２: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(６−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１２７】
2015500277.tif 000138
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(６−ヒドロキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.２００g、０.４４９mmol)のＴＨＦ (５mL) 中溶液に、ＮａＨ (０.０３６g、０.８９８mmol)を０℃にて添加した。同じ温度にて１０分間撹拌した後、ＭｅＩ (０.１２mL、０.８９８mmol)を添加し、１時間撹拌した。該反応混合物を氷水 (５mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した (１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.２００g、未精製)を得た。未精製生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２２８】
中間体３３: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(６−メトキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１２８】
2015500277.tif 000139
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(６−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.２００g、０.４３５mmol)のＴＦＡ (２mL)中溶液を、２時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液 (１０mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.１５０g、未精製)を得た。未精製の生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２２９】
実施例８５: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−メトキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１２９】
2015500277.tif 000140
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(６−メトキシ−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.１５g、０.４４２mmol)を、実施例１の合成について記載したように２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド (０.１３g、０.４４２mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ８５/１５)により精製し、表題化合物 (０.０３０g、１３%)を白色固体として 得た(主生成物)。HPLC = 94.13%; LCMS: m/z 491.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.0 (d, 3H), 2.71 (d, 1H), 2.39 (t, 2H) 1.50 (m, 3H).
【０２３０】
中間体３４: ｔｒａｎｓ−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル メタンスルホネート (±)
【化１３０】
2015500277.tif 000141
ｔｒａｎｓ−４−(６−ヒドロキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.７００g、１.５００mmol)のＤＣＭ (１０mL)中溶液に、ＮＥｔ３ (０.５４mL、３.９００mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド (０.２５mL、３.１５０mmol) を０℃にて添加した。該反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。該反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、表題化合物 (０.８００g、未精製)を灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 524.1 [M+H]+.
【０２３１】
中間体３５および３６: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)およびｔｒａｎｓ−４−(３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化１３１】
2015500277.tif 000142
実施例８３および８４の合成について、ｔｒａｎｓ−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−２−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル メタンスルホネート (０.８００g、１.５００mmol) をＤＢＵ (０.８mL) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ４/６)により精製し、表題化合物の混合物 (０.３００g、４６%)を、灰白色の固体として得た。LCMS: m/z 428.3 [M+H]+.
【０２３２】
中間体３７および３８: ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)およびｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化１３２】
2015500277.tif 000143
中間体３５および３６の混合物 (０.３００g、０.７００mmol) をＴＦＡ (５mL)に溶解させ、２時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)でクエンチし、酢酸エチル(１０mL x ２)で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物の混合物 (０.２００g、９３.０%)を得た。LCMS: m/z 308.1 [M+H]+.
【０２３３】
実施例８６および８３: ｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)およびｔｒａｎｓ−４−(３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１３３】
2015500277.tif 000144
ｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)]およびｔｒａｎｓ−４−(２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−トリフルオロメチル)ベンゾニトリル [ラセミ (±)] (０.２５０g、０.８１４mmol)の溶液を、実施例１の合成について記載したように２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド (０.２４１g、０.８１４mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ３/７)により精製し、表題化合物の混合物 (０.１８０g、４８.６%)を白色固体として得た。上述の混合物を、分取ＨＰＬＣにより分離し、ピーク１をｔｒａｎｓ−４−((３ａＳ,７ａＳ)−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (実施例８６) (０.００５g)として、白色固体として得；HPLC = 94.93%; LCMS: m/z 459.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.97 (ddd, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.50 (m, 3H), 1.85 (m, 1H)ならびに、ピーク２を実施例８３として得た。
カラム: AG/AD/PP/C18−026
流速: ２０ML/分; Ａ: ０.０１% 水中ＴＦＡ; Ｂ: ＡＣＮ:５５:４５:: Ａ:Ｂ.
【０２３４】
実施例８３ａおよび８３ｂ: ｔｒａｎｓ−４−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+)およびｔｒａｎｓ−４−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−)
【化１３４】
2015500277.tif 000145
実施例７８のエナンチオマー混合物を分取キラルＨＰＬＣにより分離し、８３ａ ｔｒａｎｓ−４−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (−) [０.０４０g、保持時間: ７.３７２分、[α]D２５ = −９ (c = ０.１１０、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９９.７６%] および８３ｂ ｔｒａｎｓ−４−３−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−２−オキソ−２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (+) [０.０４０g、保持時間: １３.６６４分、[α]D２５ = + ５ (c = ０.０９８、ＭｅＯＨ)、HPLC: ９８.９９%]を白色固体として得た。
カラム: LUXAMYLOSE−2 AXIA PACKED (21.2x250x5μ); 移動相: ｎ−ヘキサン:エタノール:: ６０:４０ (均一濃度); 流速: ２０mL/分
【０２３５】
中間体３９: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(３−メチル−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−１(６Ｈ)−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１３５】
2015500277.tif 000146
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−１(６Ｈ)−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (３.３０g、８.９９０mmol)のＴＨＦ (３０mL)中溶液に、ＮａＨ (０.７２g、１８.０００mmol)を０℃にて添加した。１０分間撹拌した後、ＭｅＩ (１.１mL、１８.０００mmol)を０℃にて添加し、該反応混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を氷水(２５mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(２５mL x ２)。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して表題化合物(３.２０g、未精製)を得た。LCMS: m/z 382.1 [M+H]+.
【０２３６】
実施例８７: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(３−メチル−２,５−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１３６】
2015500277.tif 000147
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(３−メチル−２−オキソヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−１(６Ｈ)−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (３.２０g、８.３９０mmol) を実施例８１の合成について記載したように、２N ＨＣｌ (１０mL)で処理し、本化合物(１.８０g、未精製)を得た。未精製の生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。LCMS: m/z 338.4 [M+H]+.
【０２３７】
中間体４０: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル) フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル トリフルオロメタンスルホネート
【化１３７】
2015500277.tif 000148
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−(３−メチル−２,５−ジオキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.４５０g、１.３３０mmol)のＴＨＦ (１０mL) 中溶液に、ＬＤＡ (１.６５mL、２M)を０℃にて添加し、１時間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(１.１０g、３.３００mmol) のＴＨＦ (５mL)中溶液を０℃にて滴加し、該反応混合物を室温にて２日間撹拌した。塩化アンモニウム溶液(１mL)で該反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した (２５mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ８/２)により精製し、ｔｒａｎｓ−１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル トリフルオロメタンスルホネート (０.０４５g、７.０%)を浅黄色の固体として得た。シリカゲル (ヘキサン/酢酸エチル = ７/３)でさらに精製し、ｃｉｓ−１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル トリフルオロメタンスルホネート (０.０４５g、７.０%) を浅黄色の固体として得た。LCMS: m/z 504 [M+Cl]−.
【０２３８】
実施例８８: ｔｒａｎｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１３８】
2015500277.tif 000149
ｔｒａｎｓ−１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル トリフルオロメタンスルホネート [ラセミ (±)] (０.０４５g、０.０１mmol)、Ｎａ２ＣＯ３ (０.０３０g、０.２８７mmol)、(３−フルオロ−４−(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸 (０.０２２g、０.１１４mmol)のＴＨＦ (４mL)およびＨ２Ｏ (１mL)中の懸濁液を、マイクロ波バイアル内で３０分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (０) (０.０１１g、０.０１mmol) を添加し、該バイアルをアルミニウムキャップで密封した。該密封バイアルを、予め加熱した油浴中で１００℃に２時間保った。該反応混合物を室温に冷却して水(５mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０１０g、２２%)を白色固体として得た。HPLC = 99.03%; LCMS: m/z 473.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, 1H) 7.32 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.82−3.80 (m, 1H), 3.40−3.36 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.70−2.60 (m, 1H), 2.40−2.30 (m, 1H).
【０２３９】
実施例８９: ｃｉｓ−４−(１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド (±)
【化１３９】
2015500277.tif 000150
ｃｉｓ−１−(４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３−メチル−２−オキソ−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル トリフルオロメタンスルホネート [ラセミ (±)] (０.０４５g、０.０９５８mmol)の溶液を、実施例８８の合成について記載したように、３−フルオロ−４−(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸(０.０２２g、０.１１４mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０１５g、３３%)を白色固体として得た。HPLC = 94.1%; LCMS: m/z 473.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (m, 2H), 7.80 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
【０２４０】
中間体４１: ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−２(３Ｈ)−オン
【化１４０】
2015500277.tif 000151
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)ヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−２(３Ｈ)−オン (０.２００g、０.６２０mmol)を、中間体３２の合成について記載したように、メチル化し、表題化合物(０.２００g、９５.０%)を得た。LCMS: m/z 332.9 [M+H]+.
【０２４１】
中間体４２: ｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２,５(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン (±)
【化１４１】
2015500277.tif 000152
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルヘキサヒドロスピロ[ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５,２'−[１,３]ジオキソラン]−２(３Ｈ)−オン (０.２００g、０.６００mmol)を、実施例８１の合成について記載したように、２N ＨＣｌ (２mL) と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.１００g)を得た。LCMS: m/z 288.9 [M+H]+.
【０２４２】
中間体４３: ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−フェニルヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２(３Ｈ)−オン
【化１４２】
2015500277.tif 000153
ｔｒａｎｓ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２,５(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン (０.１００g、０.３６５mmol)のＴＨＦ (５mL)中溶液に、ＰｈＭｇＢｒ (０.２４mL ３M) を−１０℃にて添加した。該反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液 (１mL)を添加して該反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて表題化合物 (０.１００g)を得た。未精製の生成物をそのものとして、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２４３】
中間体４４: ｔｒａｎｓ−３−メチル−５−フェニル−３,３ａ,７,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２(６Ｈ)−オン (±)
【化１４３】
2015500277.tif 000154
ｔｒａｎｓ−５−ヒドロキシ−１−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−５−フェニルヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２(３Ｈ)−オン (０.１００g、０.２７０mmol)をＴＦＡ (２mL)に溶解させ、該反応混合物を２時間加熱還流した。ＮａＨＣＯ３ 溶液(１０mL)を用いて該反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した(１０mL x ２)。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ８/２)により精製し、表題化合物 (０.０３０g、５０%)を得た。LCMS: m/z 229.0 [M+H]+.
【０２４４】
中間体４５: ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−フェニルヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２(３Ｈ)−オン
【化１４４】
2015500277.tif 000155
ｔｒａｎｓ−３−メチル−５−フェニル−３,３ａ,７,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２(６Ｈ)−オン (０.０３０g、０.１３０mmol)のＭｅＯＨ:ＥｔＯＡｃ (１:１、１０mL)中の溶液に、１０% Ｐｄ／Ｃ (１０mg)を添加した。生じた懸濁液を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。該懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物 (０.０３０g)を得た。LCMS: m/z 231.3 [M+H]+.
【０２４５】
実施例９０: ｔｒａｎｓ−４−(３−メチル−２−オキソ−５−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化１４５】
2015500277.tif 000156
ｔｒａｎｓ−１−メチル−６−フェニルヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２(３H)−オン (０.０３０g、０.１３０mmol)を、実施例１の合成について記載したように、４−ヨード−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.０３８g、０.１３mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣を分取ＴＬＣ(ヘキサン/酢酸エチル = １/１)により精製し、表題化合物 (０.０１０g、２０.０%)を灰白色の固体として得た。HPLC = 99.67%; LCMS: m/z 399.9[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d,1H), 7.76 (s,1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.27 (m, 3H), 3.61 (ddd, 1H), 3.18 (ddd, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.38 (ddd, 2H), 2.20 (d, 1H), 1.80 (m, 3H).
【０２４６】
実施例９１: ｔｒａｎｓ−４−３−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２,３,３ａ,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル)−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (±)
【化１４６】
2015500277.tif 000157
ｔｒａｎｓ−３−メチル−５−フェニル−３,３ａ,７,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２(６H)−オン [ラセミ (±)] (０.０４０g、０.１７５mmol)を、実施例１の合成について記載したように、４−ヨード−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (０.０５０g、０.１７５mmol)と反応させ、残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = ６/４)により精製し、表題化合物 (０.０３０g、４３.０%)を黄色固体として得た。HPLC = 97.80%; LCMS: m/z 397.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 3.81 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (ddd, 1H), 2.31 (ddd, 1H).
【０２４７】
生物学的活性
Ｖｃａｐ細胞を用いたＡＲ拮抗薬のスクリーニングのためのジヒドロテストステロン(ＤＨＴ) 介在ＸＴＴ細胞増殖アッセイ
Ｖｃａｐ細胞 (細胞数４x１０６個)を、１５% ＦＢＳ含有ＤＭＥＭを含むT−75フラスコに播種した。７２時間後、培地を除き; 細胞を１回洗浄し、８%のチャーコール除去血清を含む、フェノールレッド不含有ＤＭＥＭに置きかえた。その後、細胞を、８%チャーコール除去血清を含む、フェノールレッド不含有ＤＭＥＭ中で５日間飢餓状態にした。飢餓状態の後、細胞を回収し、８%のチャーコール除去血清を含む、フェノールレッド不含有ＤＭＥＭ中で９６プレートに播種した(各ウェル、１０X１０３個の細胞数) (０日目)。該細胞を定着させ、４日目に、０.２nM ＤＨＴの存在下で、様々な濃度の本化合物 (３０μM、１０μM、１μM、５００nM、１００nM、１０nM、１nM、０.１nM)で処理した。ＤＨＴ単独およびＤＭＳＯ対照も含んだ。全ての処理を３つ組みで行った。該薬剤を７日目に補充し、細胞をさらに７２時間増殖させた。１０日目に、血清を含まないフェノールレッド不含有ＤＭＥＭ中に溶解させたＸＴＴ試薬(２,３−ビス[２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル]−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド分子内塩)を添加して、実験を終了させた。該細胞をＸＴＴ試薬とともに、ＣＯ２インキュベーター内で３〜４時間インキュベートして発色させ; その後、spectramax Gemini plate readerを用いて４６５nMにて読み取りを行った。
データフィッティング: ８つの化合物濃度についてのＩＣ５０曲線を、シグモイド線量効果関数を用いて、GraphPad Prism softwareで算出した (Graphpad Software, San Diego, CA, USA)。
ＰＢＳ: １３７nM ＮａＣｌ、２.７mM ＫＣｌおよび１０mM ＰＯ４
【０２４８】
特定の実施例についてのＸＴＴアッセイの結果を表１に示す。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【国際調査報告】
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