(57)【要約】  シリンジ（３００）を収容するように適合されたハウジング（１０２）と、ハウジング（１０２）にカップリングされた痛み軽減デバイス（２００）と、ハウジング（１０２）内に配置され、痛み軽減デバイス（２００）に動作可能にカップリングされたカップリング機構（１１０）と、ハウジング（１０２）内に配置され、カップリング機構（１１０）に動作可能にカップリングされた駆動機構（１０６）とを備える薬剤送達デバイス（１００）について述べられている。駆動機構（１０６）の起動により、痛み軽減デバイス（２００）を起動するようにカップリング機構（１１０）が作動され、痛み軽減デバイス（２００）は、痛み軽減剤を放出し、あるいは注射部位に隣接する皮膚領域を冷却または加熱する。
2015510802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリンジ（３００）を収容するように適合されたハウジング（１０２）と；
該ハウジング（１０２）にカップリングされた痛み軽減デバイス（２００）と；
該ハウジング（１０２）内に配置され、該痛み軽減デバイス（２００）に動作可能にカップリングされたカップリング機構（１１０）と；
該ハウジング（１０２）内に配置され、該カップリング機構（１１０）に動作可能にカップリングされた駆動機構（１０６）とを備え、
ここで、該駆動機構（１０６）の起動により、該痛み軽減デバイス（２００）を起動するように該カップリング機構（１１０）が作動される、薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項２】
ハウジング（１０２）内に摺動可能に配置されシリンジ（３００）を保持するように適合されたキャリア（１０４）をさらに備え、該キャリア（１０４）は、ハウジング（１０２）に対して後退位置と伸長位置の間で可動である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項３】
キャリア（１０４）を後退方向で付勢するばね要素（１０５）をさらに備える、請求項２に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項４】
駆動機構（１０６）に動作可能にカップリングされたプランジャ（１０９）をさらに備え、該プランジャ（１０９）は、シリンジ（３００）内でストッパ（３０４）に力を加えるように適合される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項５】
駆動機構（１０６）は、ハウジング（１０２）上に配置されたトリガボタン（１０８）を含み、該トリガボタン（１０８）の作動により駆動機構（１０６）が起動される、請求項１に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項６】
痛み軽減デバイス（２００）は、痛み軽減剤で充填された１つまたはそれ以上のチャンバ（２０４）を備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項７】
痛み軽減剤は、抗菌剤、消毒薬、麻酔薬、しびれ薬、冷却剤、および加温剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項８】
１つまたはそれ以上のチャンバ（２０４）のそれぞれに、ピストン（２０６）が摺動可能に配置される、請求項６に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項９】
カップリング機構（１１０）は、トリガボタン（１０８）が作動されたとき、ピストン（２０６）と係合し１つまたはそれ以上のチャンバ（２０４）から痛み軽減剤を排出するように適合された１つまたはそれ以上のアーム（１１２）を含む、請求項８に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項１０】
痛み軽減デバイス（２００）は、温度制御要素（２１０）を備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項１１】
カップリング機構（１１０）は、起動信号を温度制御要素（２１０）に送信するように適合された１つまたはそれ以上の導体（１１３）を含む、請求項１０に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項１２】
カップリング機構（１１０）は、痛み軽減デバイス（２００）内に配置された第２の端子（２０８）に起動を伝えるように適合された、ハウジング（１０２）内に配置された第１の端子（１１４）を含み、該第２の端子は、温度制御要素（２１０）にカップリングされる、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項１３】
温度制御要素（２１０）は、ペルチェクーラ、および加熱要素のうちの１つである、請求項１０に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項１４】
所定の時間の間、痛み軽減デバイス（２００）の動作を制御するように適合されたタイマをさらに備える、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【請求項１５】
痛み軽減デバイス（２００）は、ハウジング（１０２）に着脱可能にカップリングされ、または該ハウジング（１０２）と一体形成される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス（１００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射部位痛み軽減デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
注射を投与することは、ユーザおよびヘルスケア専門家にとって、精神的にも肉体的にもいくつかの危険と課題をもたらすプロセスである。
【０００３】
注射デバイスは、一般に、２つのカテゴリ−手動デバイスと自動注射器に入る。従来の手動デバイスでは、ユーザは、針を通して薬剤を押しやるために力を加えなければならない。これは、一般に、注射中、継続的に押圧されなければならない何らかの形態のボタン／プランジャによって行われる。ユーザにとって、この手法から多数の欠点がある。たとえば、ユーザがボタン／プランジャを押すのを止めた場合、注射は停止し、企図された用量を患者に送達しないおそれがある。さらに、ボタン／プランジャを押すために必要とされる力は、（たとえば、ユーザが年配の場合）ユーザにとって大きすぎる可能性がある。また、注射デバイスを位置合わせし、注射を投与し、注射中、注射デバイスを静止した状態で保つことは、患者（たとえば、年配の患者、子供、関節炎の患者など）によっては有していない可能性がある器用さを必要とし得る。
【０００４】
自動注射デバイスは、自己注射を患者にとってより容易なものにすることを目指す。従来の自動注射器は、ばねによって注射を投与するための力を加えることができる。ばねによって加えられる力は、針の挿入および／または引抜きを不快な、または痛みを伴うものにする。
【０００５】
したがって、注射中に使用するための痛み軽減デバイスが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、固定用量の薬剤送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
例示的な実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、シリンジを収容するように適合されたハウジングと、ハウジングにカップリングされた痛み軽減デバイスと、ハウジング内に配置され、痛み軽減デバイスに動作可能にカップリングされたカップリング機構と、ハウジング内に配置され、カップリング機構に動作可能にカップリングされた駆動機構とを備える。駆動機構の起動により、痛み軽減デバイスを起動するようにカップリング機構が作動される。
【０００８】
例示的な実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、ハウジング内に摺動可能に配置されシリンジを保持するように適合されたキャリアをさらに備える。キャリアは、ハウジングに対して後退位置と伸長位置の間で可動である。
【０００９】
例示的な実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、キャリアを後退方向で付勢するばね要素をさらに備える。
【００１０】
例示的な実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、駆動機構に動作可能にカップリングされ、シリンジ内でストッパに力を加えるように適合されたプランジャをさらに備える。
【００１１】
例示的な実施形態では、駆動機構は、ハウジング上に配置されたトリガボタンを含み、トリガボタンの作動により駆動機構が起動される。
【００１２】
例示的な実施形態では、痛み軽減デバイスは、痛み軽減剤で充填された１つまたはそれ以上のチャンバを備える。痛み軽減剤は、抗菌剤、消毒薬、麻酔薬、しびれ薬、冷却剤、および加温剤のうちの少なくとも１つを含む。１つまたはそれ以上のチャンバのそれぞれに、ピストンが摺動可能に配置される。カップリング機構は、トリガボタンが作動されたとき、ピストンと係合し１つまたはそれ以上のチャンバから痛み軽減剤を排出するように適合された１つまたはそれ以上のアームを含む。
【００１３】
例示的な実施形態では、痛み軽減デバイスは、温度制御要素を備える。カップリング機構は、起動信号を温度制御要素に送信するように適合された１つまたはそれ以上の導体を含む。カップリング機構は、痛み軽減デバイス内に配置された第２の端子に起動を伝えるように適合された、ハウジング内に配置された第１の端子を含む。第２の端子は、温度制御要素にカップリングされる。温度制御要素は、ペルチェクーラ、および加熱要素のうちの１つである。
【００１４】
例示的な実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、所定の時間の間、痛み軽減デバイスの動作を制御するように適合されたタイマをさらに備える。
【００１５】
例示的な実施形態では、痛み軽減デバイスは、ハウジングに着脱可能にカップリングされ、またはハウジングと一体形成される。
【００１６】
本発明の他の適用可能性の範囲は、以下に示す詳細な説明から明らかになろう。しかし、詳細な説明および特定の例は、本発明の好ましい実施形態を示してはいるが、当業者にはこの詳細な説明から本発明の精神および範囲内で様々な変更および修正が明らかになるので、例として与えられているにすぎないことを理解されたい。
【００１７】
本発明は、以下に与えられている詳細な説明、および例示のために与えられているにすぎず、したがって本発明を限定しない添付の図面から、より十分に理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明による薬剤送達デバイスおよび痛み軽減デバイスの例示的な実施形態の図である。
【図２】本発明による薬剤送達デバイスおよび痛み軽減デバイスの断面図の例示的な実施形態の図である。
【図３】本発明による薬剤送達デバイスおよび痛み軽減デバイスの断面図の別の例示的な実施形態の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
対応する部分は、すべての図において同じ符号でマークされている。
【００２０】
図１は、本発明による薬剤送達デバイス１００および痛み軽減デバイス２００の例示的な実施形態を示す。送達デバイス１００の例示的な実施形態は自動注射器に関連して述べるが、本発明は、それだけには限らないが自動注射器、ペン注射器、シリンジ、安全シリンジ、注入システムなどを含むことができることを、当業者なら理解するであろう。例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、送達デバイス１００に着脱可能に係合することができる。たとえば、送達デバイス１００のハウジング１０２は、痛み軽減デバイス２００のハウジング２０２上の対応するカップリング機構に係合するように適合されたカップリング機構１０３（たとえば、ねじ山、バヨネットカップリング、スナップ嵌め、摩擦嵌めなど）を含むことができる。他の例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、送達デバイス１００と一体形成されてもよい。
【００２１】
図２は、本発明による薬剤送達デバイス１００および痛み軽減デバイス２００の例示的な実施形態を示す。図２に示されている例示的な実施形態は、痛み軽減デバイス２００を手で起動するための機能を含む。送達デバイス１００は、薬剤を収容するシリンジ３００を収納するように適合されているハウジング１０２を含む。シリンジ３００は、その遠位端に針３０２を有することができ、ストッパ３０４が胴部３０６内に摺動可能に配置されている。他の例示的な実施形態では、ハウジング１０２は、薬剤を収容するカートリッジと、そこにカップリングされた使い捨てのニードルアセンブリとを収納することができる。したがって、送達デバイス１００は、単回用量を送達し使い捨てとするようにも、単回用量を送達し（たとえば、空のシリンジを交換することによって）再使用可能なものにするようにも、複数の用量を送達し使い捨てとするようにも、複数の用量を送達し再使用可能なものにするようにも、様々に使用することができる。
【００２２】
例示的な実施形態では、シリンジ３００は、キャリア１０４によってハウジング１０２内に保持される。キャリア１０４は、ハウジング１０２に対するキャリア１０４の回転を防止するがハウジング１０２に対するキャリア１０４の軸方向の並進運動は可能にするようにハウジング１０２にキー止め（ｋｅｙｅｄ）されてもよい。キャリア１０４は、針３０２がハウジング１０２によって少なくとも部分的に覆われる後退位置と、針３０２が痛み軽減デバイス２００の遠位端を越えて遠位に突出する伸長位置との間で可動とすることができる。ハウジング１０２内に配置されたばね要素１０５が、キャリア１０４を後退位置で付勢することができる。
【００２３】
例示的な実施形態では、駆動機構１０６は、ハウジング１０２内に配置され、キャリア１０４を後退位置から伸長位置に前進させ、薬剤をシリンジ３００から排出するようにストッパ３０４を前進させるように適合される。キャリア１０４の軸方向の並進運動は、ハウジング１０２内に形成されたストップ１０７によって制限することができる。駆動機構１０６は、ばね、モータ、ソレノイドなどを含むことができる。駆動機構１０６は、トリガボタン１０８を押すことによって起動することができる。プランジャ１０９が、駆動機構１０６に動作可能にカップリングされ、シリンジ３００内でストッパ３０４を前進させるようにハウジング１０２に対して軸方向で並進運動可能であってもよい。
【００２４】
例示的な実施形態では、トリガボタン１０８が押されたとき、カップリング機構１１０が起動される。図２に示されている例示的な実施形態では、カップリング機構１１０は、トリガボタン１０８が押されたときハウジング１０２に対して後退位置から伸長位置に動く１つまたはそれ以上の軸方向のアーム１１２を含む。例示的な実施形態では、アーム１１２の遠位端は、分離されても円環によってカップリングされてもよい。図３に示されている別の例示的な実施形態では、カップリング機構１１０は、トリガボタン１０８が押されたとき第１の端子１１４に信号を通信する１つまたはそれ以上の導体１１３を含むことができる。図３に示されている例示的な実施形態について、下記でさらに述べる。
【００２５】
図２に戻ると、痛み軽減デバイス２００は、ハウジング１０２にカップリングされても、それと一体形成されてもよいハウジング２０２を含む。前者の場合、ハウジング２０２は、ハウジング１０２に係合するように適合されたねじ山、バヨネットフィッティング、スナップ嵌め、摩擦嵌めなどを含むことができる。例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、（たとえば、使用後、送達デバイス１００および痛み軽減デバイス２００の処分を必要とする単回使用の物品として）カップリングされたときハウジング１０２に
ロックされてもよく、または痛み軽減デバイス２００は、（たとえば、痛み軽減デバイス２００および／または送達デバイス１００が再使用可能である、または別々の処分を必要とする場合）着脱可能であってもよい。
【００２６】
例示的な実施形態では、ハウジング２０２は、痛み軽減剤（たとえば、抗菌剤、消毒薬、麻酔薬、しびれ薬、冷却剤、および加温剤など）を収容するように適合された１つまたはそれ以上のチャンバ２０４を含む。当業者なら、痛み軽減剤は、任意の相、すなわち固体、液体、ゲル、または気体であってもよく、また痛み軽減剤は、材料の任意の組合せ（たとえば、ゲル分散内の粒子など）を含んでもよいことを理解するであろう。チャンバ２０４のそれぞれは、その中で摺動可能に配置されたピストン２０６を含むことができる。チャンバ２０４に対するピストン２０６の並進運動により、痛み軽減剤が穴２０８から排出される。ピストン２０６は、カップリング機構１１０の動きに応じて並進運動することができる。
【００２７】
他の例示的な実施形態では、チャンバ２０４は吸収材料を含むことができ、それを通して痛み軽減剤が注射部位上に排出され、または、たとえば毛管作用によって注射部位上に引き出される。
【００２８】
図２に示されている例示的な実施形態の例示的な使用では、送達デバイス１００は、薬剤の１つまたはそれ以上の用量を収容するシリンジ３００を備えてもよい。シリンジ３００は、ハウジング１０２に対して後退位置にあることができ、その結果、針３０２は、ハウジング１０２を越えて露出されない。例示的な実施形態では、ニードルシース（図示せず）が針３０２を覆ってもよく、および／またはキャップまたはフィルム（図示せず）がハウジング１０２の遠位端を着脱可能に覆ってもよい。
【００２９】
例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、痛み軽減剤の１つまたはそれ以上の用量で満たされたチャンバ２０４を備えてもよい。ハウジング２０２の近位開口部および遠位開口部は、痛み軽減デバイス２００の滅菌性を維持するためにキャップまたはフィルムによって覆われてもよい。他の例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、送達デバイス１００と一体形成される。
【００３０】
例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、カップリング１０３、たとえば、ねじ山、バヨネットフィッティング、スナップ嵌め、摩擦嵌めなどを介して送達デバイス１００にカップリングされてもよい。例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、痛み軽減デバイス２００がハウジング１０２に取り付けられた後でそこから取り外されるのを防止するロッキング機構（たとえば、ハウジング１０２上のスロットに係合するフック）を含むことができる。他の例示的な実施形態では、痛み軽減デバイス２００は、送達デバイス１００に着脱可能にカップリングされてもよい。
【００３１】
痛み軽減デバイス２００は、送達デバイス１００にカップリングされた後、注射部位上に配置することができる。ハウジング２０２内の痛み軽減剤は、シリンジ３００内の薬剤の注射の前または後に投薬することができる。例示的な実施形態では、トリガボタン１０８を押すことにより、痛み軽減剤をチャンバ２０４から排出するために、アーム１１２を延ばすようにカップリング機構１１０を作動し、ピストン２０６を遠位に押すことができる。他の例示的な実施形態では、センサ（たとえば、機械的、電気的、光学的など）を痛み軽減デバイス２００上に配置することができ、センサは、痛み軽減デバイス２００が注射部位に隣接することを検出したとき、ピストン２０６を起動し痛み軽減剤を排出するように、アクチュエータに信号を送ることができる。他の例示的な実施形態では、注射部位に向かって送達デバイス１００に加えられる力により、ピストン２０６がチャンバ２０４内で動き、それにより痛み軽減剤を排出する。他の例示的な実施形態では、チャンバ２０
４は、注射部位に対して送達デバイス１００に加えられる力によりチャンバ２０４がつぶれ、それにより痛み軽減剤をチャンバ２０４から排出するように、可撓性の材料で構築されてもよい。
【００３２】
例示的な実施形態では、トリガボタン１０８を押すことにより、駆動機構１０６も起動される。例示的な実施形態では、駆動機構１０６は、薬剤の注射を所定の時間の間遅延させ、それにより痛み軽減剤が効果を発揮することを可能にするタイマ（図示せず）を含むことができる。トリガボタン１０８が押された後、駆動機構１０６は、プランジャ１０９をハウジング１０２に対して並進運動させる。プランジャ１０９がストッパ３０４に当接したとき、ストッパ３０４と胴部３０６の間の摩擦力により、針３０２が注射部位内に貫入するように、キャリア１０４が遠位方向で（注射部位に向かって）ハウジング１０２に対して並進運動することになる。キャリア１０４がストップ１０７に当接したとき、摩擦力が駆動機構１０６の力によって克服されることになり、プランジャ１０９がストッパ３０４を胴部３０６に対して軸方向に駆動し、針３０２を通して薬剤を排出することになる。例示的な実施形態では、キャリア１０４を近位方向に付勢するばね要素は、薬剤が送達された後、キャリア１０４をハウジング１０２内で後退位置に戻し、針３０２を注射部位から引き抜くことができる。
【００３３】
注射が完了した後、送達デバイス１００および／または痛み軽減デバイス２００は、廃棄されても、将来の使用のために準備（たとえば、滅菌、リセットなど）されてもよい。
【００３４】
図３は、本発明による薬剤送達デバイス１００および痛み軽減デバイス２００の別の例示的な実施形態を示す。この例示的な実施形態では、カップリング機構１１０は、トリガボタン１０８が押されたとき第１の端子１１４に信号を通信する１つまたはそれ以上の導体１１３を含むことができる。この信号は、トリガボタン１０８の動きを検出するセンサによって、または、たとえばタイマの出力によって生成され得る。
【００３５】
痛み軽減デバイス２００は、第１の端子１１４から信号を受信するように適合された第２の端子２０９を含むことができる。第２の端子２０９は、信号を受信したとき（たとえば、所定の時間の間）起動される温度制御要素２１０にカップリングされることができる。例示的な実施形態では、温度制御要素２１０は、注射部位で表面温度を低減するように適合された冷却デバイスであってもよい。たとえば、冷却デバイスは、ペルチェクーラとすることができる。他の例示的な実施形態では、温度制御要素２１０は、注射部位で表面温度を上げるように適合された加熱デバイスであってもよい。所定の時間の後、たとえば温度制御要素２１０が起動されてもよい。当業者なら、駆動機構１０６は、温度制御要素２１０が活動状態である所定の時間の後、またはその時間中に起動されてもよいことを理解するであろう。温度制御要素２１０は、たとえばチャンバ２０４からの痛み軽減剤と共に痛み軽減手段として使用することができる。
【００３６】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００３７】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３８】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３９】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４０】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００４１】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４２】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４３】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４４】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４５】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００４６】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００４７】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００４８】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００４９】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５０】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００５１】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００５２】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００５３】
当業者なら、本発明の完全な範囲および精神から逸脱することなしに、本明細書に記載の装置、方法および／またはシステム、ならびに実施形態の様々な構成要素に修正（追加および／または除去）を加えることができ、本発明は、そのような修正、ならびにその均等物のいずれか、およびすべてを包含することを理解するであろう。
【図１】
2015510802.tif 000003
【図２】
2015510802.tif 000004
【図３】
2015510802.tif 000005
【国際調査報告】
2015510802.tif 000006
2015510802.tif 000007
2015510802.tif 000008