(57)【要約】  ＧＩ管内における出血の検出のための装置、システムおよび方法は、装置がＧＩ管に沿って移動する時に体液を異なる狭帯域波長で照射するステップと、装置の感知ヘッドを通過するインビボ流体の吸光度または透過率信号、あるいは吸光度または透過率スペクトルを経時的に検出するステップと、検出データを処理するステップと、経時的な血液濃度判定するステップと、経時的な血液濃度表示するステップとを含む。診断装置は、体液と接触し続け、かつ体液が通過し得る間隙を有するハウジングと、インビボ体液を通過する光を検出するために、間隙の片側上にあり、各ＬＥＤが体液を異なる狭帯域波長で照射する少なくとも３つのＬＥＤと、間隙の反対側に位置し、ＬＥＤに面する光検出器とを備える感知ヘッドとを含む。
2015509744.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のＧＩ管内における出血の検出のためのインビボ診断システムであって、前記システムが、
装置であって、
体液と接触した状態のままにある間隙を有し、前記装置がＧＩ管内にある時に前記体液が前記間隙を通過する、ハウジングと、
感知ヘッドであって、
前記間隙を通過するＧＩ管内のインビボ体液を照射する、前記間隙の第１の側面上の少なくとも３つのＬＥＤであって、各ＬＥＤが、前記体液を異なる狭帯域波長で照射し、前記少なくとも３つのＬＥＤのうち、少なくとも１つのＬＥＤは４００ｎｍから６００ｎｍの範囲から選択される波長で照射し、少なくとも１つのＬＥＤは６００ｎｍから７００ｎｍの範囲から選択される波長で照射し、少なくとも１つのＬＥＤは７００ｎｍから９００ｎｍの範囲から選択される波長で照射する、少なくとも３つのＬＥＤと、
前記インビボ体液を通過する前記ＬＥＤからの光を検出するための、前記間隙の前記第１の側面の反対側の第２の側面に位置し、前記ＬＥＤに面する光検出器フォトダイオードとを備える、感知ヘッドと、
検出された信号を送信するための送信機とを備える、装置と、
前記検出された信号を記録するための記憶ユニットと、を備えるシステム。
【請求項２】
前記装置が、自律型飲込可能カプセルである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記感知ヘッドが、前記間隙の片側上の前記ＬＥＤを取り囲む特別な遮断体をさらに備え、前記特別な遮断体が、外部反射を低減する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記装置が、前記ＬＥＤおよび光検出器フォトダイオードが電子的に接続されたプリント回路基板（ＰＣＢ）をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記送信機と、前記装置から外部システムにデータを送信するためのアンテナとが、前記ＰＣＢ上にさらに実装される、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記装置が、前記ハウジング上に位置し、前記体液および内腔のインビボ画像を取得するための撮像ヘッドをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記撮像ヘッドが、体内腔のインビボ画像を取得するためのカメラをさらに備える、請求項８に記載のシステム。
【請求項８】
前記装置が電源をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記電源が、１つ以上の電池である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１０】
前記感知ヘッドが、ＧＩ管における前記体液のｐＨレベルを連続的に検出する内蔵のｐＨセンサをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ｐＨセンサが、２つの電極と、電気回路とを備え、前記検出されたｐＨを患者の体外の受信機に送信する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１２】
前記装置が１を超える比重を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも３つのＬＥＤが、およそ５６０、５７５、６１０、６２５、６５０およ
び７５０ｎｍで照射する６つのＬＥＤを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記少なくとも３つのＬＥＤが、５５７、５７４、６０９、６２６、６５３、および７４７ｎｍで照射する６つのＬＥＤを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記間隙が流体力学的に湾曲している、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記記憶ユニットが前記装置内に配置される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記記憶ユニットが外部の受信機内に配置される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記システムが、前記検出された信号を解析および処理するためのプロセッサをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記システムが、前記処理された検出された信号を表示するためのディスプレイをさらに備える、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
ＧＩ管における出血のインビボ診断のための方法であって、
（ｉ）請求項１に記載の前記インビボ診断装置を飲み込むステップと、
（ｉｉ）前記装置がＧＩ管に沿って移動する時に、前記間隙を通過する前記体液を異なる複数の狭帯域波長でインビボ照射するステップと、
（ｉｉｉ）経時的に、前記装置の前記感知ヘッドを通過する前記インビボ体液の吸光度もしくは透過率信号、または透過率スペクトルを検出するステップと、
（ｉｖ）経時的に、前記検出された吸光度もしくは透過率信号、または透過率スペクトルを処理するステップと、
（ｖ）経時的な前記体液中の血液濃度を判定するステップと、
（ｖｉ）血液濃度を時間に応じて表示するステップとを備える、方法。
【請求項２１】
血液濃度を判定する前記ステップが、前記処理された吸光度もしくは透過率信号、または透過率スペクトルを所定の閾値と比較するステップを備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記インビボ体液の前記吸光度または透過率スペクトルを、所定の胆汁およびクロロフィルの吸光度または透過率スペクトルと比較するステップと、血液濃度を時間に応じて表示するステップの前に、前記体液内の胆汁およびクロロフィルの存在および濃度を判定するステップと、をさらに備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
吸光度もしくは透過率信号、または透過率スペクトル以外の追加データを取得するステップと、前記取得された追加データを送信するステップと、前記追加データを解析するステップとをさらに備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
表示する前記ステップが、インビボ画像のビデオストリームを表示するステップと並行して、血液濃度を時間に応じて表示するステップを備える、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボ検出の分野に関する。具体的には、本発明は、胃腸（ＧＩ）管内における出血のインビボ検出のための装置、システムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インビボ（生体内）出血は、体内の種々の疾病に起因して、また胃腸（ＧＩ）管に沿った様々な場所で起こり得る。このことは、種々の病変がこれらの場所に存在することを示し得る。例えば、食道内の出血は、食道炎に起因することもあるし、あるいは、食道内の静脈瘤破裂に起因することもある。胃の潰瘍および十二指腸内の潰瘍が、出血を引き起こすこともある。また、下部消化管においては、結腸直腸癌が、潜在出血を引き起こすこともある。したがって、ＧＩ管に沿った出血の早期検出が、多くの患者のより良い治療のために極めて重要となり得る。
【０００３】
従来技術に開示されたＧＩ管内における出血の検出のための装置、システムおよび方法がいくつか存在する。例えば、ＧＩ管内における急性の出血領域を探すために、内視鏡が用いられることもある。その他の装置および方法には、患者に色素または放射性材料を飲み込ませて、色素が患者内の血管を際立たせるようにし、次いで、これを撮像して、出血を検出することが含まれ得る。
【０００４】
特許文献１は、本発明の共通の譲受人に譲渡され、本明細書に参照により全体を組み込まれるが、ＧＩ管の内側の出血を検出するためのインビボ診断装置および方法を説明した。その明細書に説明されるＧＩ管内の血液を検出するためのインビボ診断装置は、一方の端部に間隙の形状を有し、それを介してインビボ体液が流れ得る特別なハウジングを備える。ＬＥＤなどの照明光源は、間隙の片側に置かれ、間隙を通過する体液を照射し得る。各照明光源は、様々な狭帯域照射でインビボ流体を照射し得る。少なくとも１つの光検出器は、インビボ流体を通過する光を検出するために、間隙の反対側に照明光源に面して配置され得る。装置は、検出された信号を、出血のインビボ検出のためのシステムの一部である外部受信機に送信するための送信機をさらに備える。システムはまた、検出された信号を所定の閾値と比較する処理装置を含み、それによって、ＧＩ管における血液の存在を判定する。
【０００５】
しかしながら、小腸内にみられる胆汁の透過率スペクトルは、血液の透過率スペクトルと類似することがあり、そのため、血液の存在のインビボ判定が不正確になることもある。例えば、胆汁の透過率スペクトルが血液の透過率スペクトルに類似する場合、調査領域内に実際は胆汁が存在する場合に、装置が、血液の存在を示す指示を与えることもある。したがって、透過率スペクトルが胆汁の存在ではなく血液の存在を示すことを判定することが重要である。
【０００６】
特許文献１に説明された装置は、ＧＩ管内の胆汁の存在を検出可能とすることによって、従来技術装置の欠点を克服した。したがって、特許文献１に開示された装置は、光検出器によってインビボ測定された吸収または透過率スペクトルが、血液の存在を示すのか、胆汁の存在を示すのか、または両方の存在を示すのかを判定することができる。さらに、特許文献１に開示されたシステムは、インビボで発見された胆汁および血液の両方の濃度を判定し得る。
【０００７】
特許文献１に記載のように、インビボ装置の感知ヘッドは、いくつかの、例えば４つの、異なるＬＥＤを備える。ＬＥＤのうちの２つは、４００ｎｍから６５０ｎｍの間の範囲
から選択される２つの異なる波長、例えば、５６０ｎｍおよび６１０ｎｍで照射し、他方の２つのＬＥＤは、６５０ｎｍから９００ｎｍの間の範囲から選択される２つの異なる波長、例えば、７００ｎｍおよび８００ｎｍで照射する。定義された血液スコアは、５６０ｎｍで１つのＬＥＤによって、また６１０ｎｍで照射する別のＬＥＤによって照射される検出光の比から計算することができる一方で、定義された胆汁スコアは、７００ｎｍで１つのＬＥＤによって、また８００ｎｍで別のＬＥＤによって照射される検出光の比から計算することができる。５６０ｎｍおよび６１０ｎｍの読み取り値からの比がゼロ、すなわち、スペクトルが平坦な線である場合、感知ヘッドの間隙を通って流れる照射された流体には血液が含まれていないと結論づけられる。７００ｎｍおよび８００ｎｍの読み取り値からの比がゼロ、すなわち、スペクトルが平坦な線である場合、照射された流体には胆汁が含まれていないと結論づけられる。
【０００８】
しかしながら、特許文献１に開示された上記装置にはいくつかの欠点があり、例えば、ＬＥＤ（好適には４つ）の数が限られていることであり、これは、血液と、６００ｎｍから７００ｎｍの間に同じ吸収帯を有するクロロフィルなどのＧＩ管の体液中にみられるその他の物質とを区別できない。
【０００９】
感知ヘッド上に位置するＬＥＤの照射角が比較的広いという問題もあることが最近見出された。このケースでは、このようなＬＥＤからの光は、物体（特に、組織）に当たり、フォトダイオードの読み取り値を変えることもある。
【００１０】
近い過去において発生した活動性出血を識別し、出血性イベントのタイムラインを提示するため、時間的情報をシステムに追加することも有益である。換言すると、インビボ診断装置およびシステムにおけるメモリ機能が非常に望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０８６８５９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
特許文献１に説明されたインビボ診断装置およびシステムの上記欠点は、ＧＩ管内における出血のインビボ検出のための改良された診断装置およびシステムを用いることによって克服され得る。したがって、ＧＩ管内における出血のインビボ検出のための改良された装置およびシステムを提供することが、本発明の目的である。別の目的は、前記改良されたインビボ診断装置を用いるＧＩ管内における出血のインビボ検出のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の様々な実施形態は、ＧＩ管内における出血の検出のための感知ヘッドを備えるインビボ診断装置を提供する。
一実施形態では、インビボ診断装置は、自律型飲込可能非撮像カプセルであってもよい。装置は、ケース（本明細書において以下「ハウジング」）内で組み立てられてもよく、これは、実質的に透明な部分を有し得る。
【００１４】
特定の実施形態では、ハウジングは、間隙の形態で感知ヘッドを備えてもよく、これは常に体液と接触し続け、これを通って流体が常に通過し得る、または流れ得る。
さらなる実施形態では、間隙の片側に配置され、異なる狭帯域波長で照射する少なくとも６つの照明光源、例えば、ＬＥＤがあってもよく、同時に、少なくとも１つの光検出器フォトダイオードが、間隙の反対側に配置されてもよい。光検出器フォトダイオードは、
一般に、これが照射するＬＥＤに面し、同時に、間隙がＬＥＤと光検出器フォトダイオードとの間に据えられるように配置される。流体が間隙を通過する際に、ＬＥＤによって照射された光は、体液を通過し、光検出器フォトダイオード上に至る。光の一部は流体によって吸収され得、一部は不溶性粒子によって散乱され得、一部は反射され得、また一部は光検出器フォトダイオードへと送られ得、これは、次いで、検出された光に応じて作成された信号を外部受信機に送信してもよい。
【００１５】
装置の外部にあるプロセッサは、光検出器から送信された信号を処理し、体液の吸収スペクトルまたは透過率スペクトルを生成し得る。信号を、胆汁およびクロロフィルなどのＧＩ管内に一般に存在するその他の物質の基準透過率スペクトル、および血液の基準透過率スペクトルと比較することにより、体液に、胆汁が存在するのか、血液が存在するのか、クロロフィルが存在するのか、またはこれらすべてが存在するのか、またどのような濃度で存在するのかを判定することができ、これにより、インビボの病変の存在について結論を下すことができる。
【００１６】
一部の実施形態では、透過率スペクトルまたは吸光度スペクトルを比較する代わりに、光検出器フォトダイオードによって検出された離散信号と、所定の閾値との間の比較を行うこともある。
【００１７】
さらなる実施形態では、インビボ診断装置の感知ヘッドは、間隙の片側上の照明光源を取り囲む特別な遮断体を含んで、外部反射を減らしてもよい。
インビボ診断装置の内部部品は、プリント回路基板（ＰＣＢ）上に存在してもよい。ＰＣＢは、１つ以上の部品、例えば、導電性リングを任意で含んでもよい。リング、ステップなどに加えて、またはリング、ステップなどの代わりに、あるいはこれらの組み合わせで、その他の設計、部品、要素、および構造が用いられてもよい。ＰＣＢは、接点をさらに含んで、追加の部品を接続してもよい。
【００１８】
さらなる実施形態では、ＰＣＢは、装置の現在位置を感知するためのセンサと、セグメント単位の分解能で装置の位置を判定し得る外部システムに、装置からデータを送信するために送信機と一般に関連するアンテナとを含んでもよい。例えば、システムは、胆汁の存在および濃度の両方、またはいずれか一方に基づいて、ＧＩ管セグメントに沿った装置の位置を判定し得る、例えば、装置が食道にあるか、胃にあるか、小腸にあるか、または大腸にあるかを判定し得る。その他の方法を用いて、ＧＩ管に沿った様々な器官における装置の位置を判定してもよい。
【００１９】
一部の実施形態では、インビボ装置が位置するＧＩ管に沿ったインビボの場所を判定するために、その他の位置特定方法が用いられてもよい。例えば、インビボ装置は、感知ヘッドに組み込まれ得、ＧＩ管内の体液のｐＨレベルを連続的に検出し得るｐＨ検出器を含んでもよい。このｐＨ検出器は、２つの電極および１つの電気回路を備えてもよく、また検出されたｐＨを患者の身体の外部にある受信機に送信してもよい。ＧＩ管の異なる領域ではｐＨレベルが異なるため、検出されたｐＨレベルは、ＧＩ管内における様々な病変の位置を示し得る。このように、特定の実施形態では、インビボ診断装置は、吸収または透過率スペクトル、およびｐＨレベルの両方を検出し得る。
【００２０】
別の実施形態では、インビボ診断装置は、出血が起こり得る病変のインビボ画像を取得するために、撮像装置を含んでもよい。インビボ装置はまた、電池などの電源を含んでもよい。
【００２１】
一部の実施形態では、インビボ診断装置は、治療装置を追加的に含んでもよい。この場合、このようなインビボ診断装置について、所望のＧＩ管内の位置および向きに操舵およ
び操縦することを含め、装置の動きを完全に制御することが望ましい。この完全に操縦しやすいインビボ装置は、これがＧＩ管を通過する間に、出血部位を検出し、速やかに治療し得る。インビボ診断装置は、外部磁場装置と相互作用して、装置を操舵するための力を発生するための永久磁石アセンブリを含んでもよい。加えて、このインビボ診断装置は、インビボ装置の現在位置および向きを感知するために、また対応する位置および向きのデータを外部磁場を発生する外部システムに送信するために、撮像および感知用の多層プリント回路基板を含んでもよい。
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明のシステムは、インビボ診断装置と、インビボ装置によって送信されたデータ（例えば、吸光度または透過率の値）を受信できる外部受信機／記録装置と、受信データを記憶、処理、表示、または解析できる計算プラットフォームまたはワークステーションとを含んでもよい。
【００２３】
本発明の一部の実施形態は、インビボ診断の方法を含んでもよい。血液をインビボ検出するための方法は、以下のステップを含み得る。
（ｉ）本発明のインビボ診断装置を飲み込むステップ
（ｉｉ）装置がＧＩ管に沿って移動する時に、異なる波長で体液をインビボ照射するステップ
（ｉｉｉ）装置の感知ヘッドを通過するインビボ体液の吸光度または透過率信号を経時的に検出するステップ、あるいは吸光度または透過率スペクトルを測定するステップ
（ｉｖ）吸光度または透過率の信号またはスペクトルを経時的に処理するステップ
（ｖ）処理された吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを時間に応じて表示するステップ
本方法は、追加的に、処理された吸光度もしくは透過率信号、または透過率スペクトルを所定の閾値と比較するステップを含んでもよい。本方法は、インビボ体液の吸光度または透過率スペクトルを、所定の胆汁およびクロロフィルの吸光度または透過率スペクトルと比較するステップと、体液内の胆汁およびクロロフィルの存在および濃度を判定するステップとをさらに含んでもよい。
【００２４】
本方法は、検出された経時的な吸光度または透過率の信号またはスペクトルを処理するステップの後に、経時的な体液中の血液の濃度を判定するステップをさらに含んでもよい。一部の実施形態では、本方法は、検出された経時的な吸光度または透過率の信号またはスペクトルを処理するステップの後に、処理された経時的な吸光度または透過率の信号またはスペクトルを表示するステップを含んでもよい。一部の実施形態では、処理された経時的な吸光度または透過率の信号またはスペクトルを表示するステップは、経時的な血液の濃度を表示するステップを含んでもよい。その他の実施形態では、表示するステップは、経時的なインビボ画像のビデオストリームを表示するステップと並行して、血液の濃度を表示するステップを含んでもよい。
【００２５】
本方法は、随意で、インビボ画像もしくはｐＨなどのＧＩ管のその他のデータ（吸光度または透過率の信号またはスペクトル以外）を取得するステップ、または取得されたインビボ画像またはその他のデータを送信するステップ、またはインビボ画像またはその他のデータを解析するステップ、またはその他の適切な動作、あるいはこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。
【００２６】
一部の実施形態では、出血プロファイルまたは出血性イベントに関係する経時的なデータを表示可能とするために、インビボ診断装置または外部受信機は、メモリを含む必要がある。感知ヘッドによって経時的に収集されたデータ（および、一部の実施形態では、撮像データ）は、外部受信機またはインビボ装置内に位置する記憶装置に記憶されてもよい。次いで、記憶されたデータは、例えば、受信機または装置と動作可能に連携し得る計算
プラットフォームによって処理および解析されてもよい。次いで、処理データ（例えば、経時的血液濃度）は、医師に対して表示されて、医師が、患者の状態について迅速かつ正確な診断を下せるようにしてもよい。
【００２７】
その他の実施形態では、外部受信機は、記憶装置、処理装置およびディスプレイを備えて、収集したデータを追加の計算プラットフォームに転送しなくてもよいようにしてもよい。これらの実施形態では、システム全体は、インビボ診断装置および外部受信機だけを備えていればよく、このことは、患者が、すべてではないとしても大半の血液検出処置を病院ではなく家庭で受けるのを容易にし得る。
【００２８】
本発明の様々な実施形態は、様々な利益を可能にし得、また様々なアプリケーションと併用して用いられ得る。１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の記述において説明される。説明される技術のその他の特徴、目的および利点は、説明および図面、ならびに請求項から明らかになる。
【００２９】
本発明は、以下の詳細な説明を添付図面と共に読めば、より完全に理解および認識される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】（Ａ）従来技術の非撮像インビボ診断装置の横断正面図、（Ｂ）従来技術の非撮像インビボ診断装置の側面図。
【図２】５００ｎｍから８００ｎｍの間でＧＩ管の体液において吸収する３つの主要な成分の透過率スペクトル。
【図３】本発明の実施形態による、インビボ診断装置のために実験的に選択された６つのＬＥＤの発光スペクトル。
【図４】（Ａ）本発明の実施形態による、組み立てられ、動作可能な撮像インビボ診断装置の正面図、（Ｂ）本発明の実施形態による、組み立てられ、動作可能な撮像インビボ診断装置の横断正面図、（Ｃ）本発明の実施形態による、組み立てられ、動作可能な撮像インビボ診断装置の横断側面図。
【図５】（Ａ）本発明の実施形態による、プリント回路基板アセンブリ（表面側）の斜視図、（Ｂ）本発明の実施形態による、プリント回路基板アセンブリ（裏面側）の斜視図、（Ｃ）本発明の実施形態による、折り畳まれたプリント回路基板アセンブリの斜視図。
【図６】（Ａ）本発明の実施形態による、異なる撮像インビボ診断装置の正面図、（Ｂ）本発明の実施形態による、異なる撮像インビボ診断装置の正面図、（Ｃ）本発明の実施形態による、撮像インビボ診断装置の正面図、（Ｄ）本発明の実施形態による、撮像インビボ診断装置の側面図。
【図７】本発明の実施形態による、ＧＩ管内における出血のインビボ検出のためのシステムの模式図。
【図８】本発明の実施形態による、異なる出血プロファイルを示すグラフ。
【図９】（Ａ）処理前における、検出された光信号を時間に応じて示すグラフ、（Ｂ）処理後における、検出された光信号を時間に応じて示すグラフ。
【図１０】本発明の実施形態による、インビボ診断装置の使用方法を示す流れ図。
【図１１】本発明のその他の実施形態による、ＧＩ管内における出血の検出のためのインビボ診断装置の使用方法を示す流れ図。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
説明を簡単および明確にするために、図面に示される要素は、必ずしも縮尺通りでないことが理解されよう。例えば、要素のうちのいくつかの寸法は、明確にするために、その他の要素よりも強調されていることもあるし、あるいは、いくつかの物理的構成要素は、
１つの機能ブロックまたは要素内に含まれることもある。さらに、適切と判断される場合、参照番号は、図面間で繰り返されて、対応または類似の要素を指すこともある。
【００３２】
以下の説明では、本発明の様々な態様を説明する。説明の目的のため、本発明の十分な理解を提供するために、特定の構成および詳細が説明される。しかしながら、これもまた当業者には明らかなように、本発明は、本明細書に提示される特定の詳細なしで実施され得る。さらに、よく知られた特徴は、本発明を不明瞭にしないために、省略または簡略化されることもある。
【００３３】
注目すべきは、議論の一部がインビボ診断装置、システムおよび方法に関係し得るが、本発明は、これについて限定されるものではなく、本発明の実施形態は、様々なその他のインビボ感知および撮像装置、システム、および方法と併用して用いられ得る。そのため、本発明の一部の実施形態は、例えば、ｐＨ、または温度、または圧力、または電気インピーダンス、あるいはこれらの組み合わせのインビボ感知、物質または材料のインビボ検出、医学的状態または病的状態のインビボ診断および撮像、データのインビボ取得または解析、インビボ治療、ならびに様々なその他のインビボ感知、撮像および治療の装置、システム、および方法と併用して用いられてもよい。本発明の一部の実施形態は、必ずしもインビボ撮像またはインビボ診断の文脈で用いられなくてもよい。
【００３４】
一実施形態のインビボ診断装置は、一般に完全に自律型であり、また一般に自己内蔵型であり得る。例えば、一部の実施形態による装置は、すべての構成要素がケース（本明細書において以下「ハウジング」）内に実質的に収容され、かつ、電力を受け取ったり、情報を送信したりするために、ワイヤまたはケーブルを必要としない、カプセルまたはその他のユニットであってもよい。
【００３５】
特定の実施形態によれば、インビボ装置は、水またはＧＩ管の体内腔を満たし得るその他の流体において、基本的に浮揚性であるか、中立またはほぼ中立の浮力を有する。したがって、装置は、水を基準にして比重１を有してもよく、または水を基準にして比重約１を有してもよい。一実施形態によるインビボ診断装置は、大腸および胆道系を含む、胃腸（ＧＩ）管のほぼ全領域における病変にアクセスするように設計されてもよい。一部の実施形態では、インビボ装置は、病理的領域でのみデータを収集し、健康な領域を無視するように設計されてもよく、またこれは、係留式内視鏡では到達できない、または容易に到達できない到達困難な領域にアクセスするように設計されてもよい。
【００３６】
一部の実施形態は、出血が発生するＧＩ管内の病理的領域の診断に用いられ得る、飲込可能な形態の一般に飲込可能なインビボ診断装置を対象とする。
加えて、本発明の実施形態による装置の構成要素は、本発明の譲受人である、イスラエル、ヨークニームのギブン・イメージング社から市販されているＰｉｌｌＣａｍ（Ｒ）カプセル内視鏡システムにおいて用いられる構成要素に類似していてもよい。当然のことながら、本明細書に説明される装置、システム、構造、機能および方法は、その他の構成、構成要素およびプロセスの集合などを有してもよい。
【００３７】
これもまた注目すべきは、一部の実施形態による装置、システムおよび方法が、例えば、人体で用いられてもよいが、本発明は、この点において限定されない。例えば、一部の実施形態は、非人体、例えば、犬、猫、ラット、ウシ、またはその他の動物、ペット、実験動物などと併せて用いられる、あるいはその中に挿入され得る。
【００３８】
上記のように、インビボ診断装置は、一実施形態によれば、特許文献１に説明されたインビボ装置に基づき、従来技術である図１Ａおよび図１Ｂに示されており、図はそれぞれ、出血のインビボ検出のための非撮像インビボ診断装置の横断正面および側面図を示す。
この従来技術の装置は、ハウジング１１を備える。ハウジングの一方の端部は、間隙１２を形成し、これは、その間において連続的な体液の流れを可能にするために、流体力学的に湾曲している。一部の実施形態では、間隙１２の幅は、４から５ｍｍの間であり得るが、その他の幅を用いてもよい。間隙１２が、そこを通る流体の連続的な流れを可能にするために、インビボ装置は、常にＧＩ管内の体液と接触していなければならない。したがって、一部の実施形態では、装置は１を若干超える比重を有する。装置の比重が１を超える場合、装置は、大腸内を最適に通過し得る。１を若干上回る比重は、一方で、インビボ診断装置が流体の上方に浮上しないこと、すなわち、装置と、より重要なことに間隙１２とが流体に常に接触することを確実にし得、また他方、装置がＧＩ管において体内腔壁の底部に沈まないこと、そして結果として、自由に移動する能力を失わないことを確実にし得る。
【００３９】
一部の実施形態では、ＧＩ管内でみられる大きい不溶性粒子が間隙１２内へ侵入して、これを遮ってしまう可能性を避けるために、間隙１２は、膜カバーまたはヒドロゲルカバー（図示せず）を含んでもよい。膜またはヒドロゲルは、間隙１２全体を覆い、特定の寸法以下の粒子のみをそこに通すことが可能な穴または孔を有し得る。他方では、膜における穴または孔は、間隙を通る流体（表面張力に起因する）および血液粒子の一定の流れまたは通過を妨げるほど小さすぎてはならない。例えば、穴または孔の寸法は、約０．１から１ｍｍであってもよい。
【００４０】
さらなる実施形態では、インビボ診断装置のハウジング１１は、透明または半透明に作られてもよく、また任意の適切な生体適合性材料、例えば、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（Ｒ）、Ｐａｒｙｌｅｎｅ  Ｃ（Ｒ）、Ｉｓｏｐｌａｓｔ（Ｒ）またはＭａｋｒｏｌｏｎ（Ｒ）から作られてもよい。その他の生体適合性材料を用いてもよい。
【００４１】
一実施形態では、間隙１２の片側に位置し、異なる波長で照射する、少なくとも４つの照明光源、例えば、ＬＥＤ１３があってもよく、他方、間隙１２の反対側に位置する少なくとも１つの光検出器フォトダイオード１４があってもよい。
【００４２】
一実施形態では、間隙１２がＬＥＤ１３とフォトダイオード１４との間に位置するようにすると同時に、光検出器フォトダイオード１４は、ＬＥＤ１３に直接面するように位置する。ＬＥＤ１３によって照射された光は、体液を通過し、フォトダイオード１４に当たる。光の一部は流体によって吸収され得、一部は不溶性粒子によって散乱され得、一部は反射され得、また一部はフォトダイオード１４へと送られ得、これは、次いで、検出された光に応じて作成された信号を外部受信機に送信してもよい。一部の実施形態によれば、ＬＥＤ１３は、血液検出処置の間のエネルギーを節約するように、低い頻度で照射してもよい。フォトダイオード１４はまた、ＬＥＤ１３と同期してアクティブにされてもよく、例えば、インビボ装置からの信号は、１０秒毎に、または毎分検出されてもよい。その他の頻度を用いてもよい。
【００４３】
図１Ａ−図１Ｂの非撮像インビボ診断装置は、ＬＥＤ１３とフォトダイオード１４とが電気的に接続されるプリント回路基板アセンブリ（ＰＣＢ）１５を備えてもよい。ＰＣＢ１５は、硬質部分および可撓性部分で構成され得る。ＰＣＢ１５上に、送信機２０およびアンテナ２１がさらに取り付けられてもよい。
【００４４】
フォトダイオード１４は、インビボ流体を通過した検出された光によって生成された信号を送信機に送ってもよい。エネルギーを保存するために、送信機２０は、光検出器１４と同期されてもよい。装置は、酸化銀電池などの電源１８と、両方ともＰＣＢ１５上に取り付けられる電源接点１７および１９とをさらに備えてもよい。電源１８は、装置がＧＩ管全体を通過している間、例えば、少なくとも７２時間の間は、装置が動作し続けるのに
十分な電力を供給しなければならない。
【００４５】
電源１８は、内蔵電池、パワーセル、またはＲＦ送電に基づくワイヤレス受電装置などの電源回路の形態をとってもよく、装置に含まれてもよい。電源１８内の電池は、非常に小さくてもよい。適切な電池の例は、しばしば時計に電力を供給するために用いられる酸化銀電池、リチウム電池、または高いエネルギー密度を有する任意の適切な電気化学セルである。モデル電池は、１．５５ボルトの電圧および１２．５ミリアンペア時の容量を有し、約５．７ｍｍの直径および約１．６５ｍｍの厚さの円盤状の形状を有する。典型的な所要電力の範囲で、モデル電池は、実際の使用条件に応じて約２週間から１８か月の間で、インビボ装置に電力を供給することが期待され得る。その他の適切な電源を用いてもよい。例えば、電源１８は、外部電源（例えば、電磁場発生器）から電力またはエネルギーを受信してもよく、これは、インビボ診断装置に電力またはエネルギーを送るために用いられ得る。
【００４６】
さらなる実施形態では、電源１８は、誘導または超音波エネルギー伝送を介して再充電可能であってもよいし、また経皮的に受信したエネルギーを回復するための適切な回路を含んでもよい。例えば、電源１８は、誘導エネルギー伝達のために、二次コイルと、整流回路とを含んでもよい。さらにその他の実施形態では、電源１８は、いかなる貯蔵要素も含まなくてもよく、インビボ装置は、経皮的誘導エネルギー伝達を介して、完全に電力を供給されてもよい。例として、このような電源は、ミネソタ州ミネアポリスのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社から市販されている。
【００４７】
ＬＥＤ１３は、フォトダイオード１４によって常に検出されている異なるＬＥＤを区別するために、異なるパルス持続時間で交互モードまたは順次モードにて動作してもよい。例えば、１つのＬＥＤ１３は、ＧＩ管内の体液を特定の所定の期間にわたって照射した後に停止してもよく、そして、第２のＬＥＤ１３は、体液を別の期間にわたり照射し始めてもよい。第２のＬＥＤが照射を停止すると、第３のＬＥＤがさらに別の所定の期間にわたる照射を開始してもよい。
【００４８】
一部の実施形態では、所定の照射継続時間は、各ＬＥＤによって異なり得るが、その他の実施形態では、これらすべてが１つずつ順次に同じ継続時間で照射してもよい。次いで、フォトダイオード１４は、体液を通過した、ＬＥＤ１３のうちの１つからの光を同時に検出してもよい。
【００４９】
本発明により解決される問題のうちの１つは、限られた数のＬＥＤで、血液とＧＩ管内における体液のその他の成分とを区別することである。例えば、６００ｎｍ超の吸収を測定することによって、胆汁を血液から区別し得る。例えば、６００から７００ｎｍの吸光度領域における強度勾配は、胆汁の存在を示し、他方、４００から６００ｎｍの吸光度領域における強度勾配は、血液の存在を示す。
【００５０】
特定の実施形態では、少なくとも６つの、好ましくは、特定の狭帯域波長で照射するために異なるフィルタを備える白色のＬＥＤがあってもよい。異なる特定の波長で照射するＬＥＤの選択は、些細な課題ではなく、本発明の本質的な部分を構成する。
【００５１】
ここで図２を参照すると、これは、５００ｎｍから８００ｎｍの間でＧＩ管の体液において吸収する３つの主要な成分の吸収スペクトルを示す。５００から８００ｎｍの吸収範囲における人間の大腸のサンプルの分光測定結果は、驚くべきことに、血液の吸光度／透過率スペクトルにおいて、血液のスペクトルに起因し得ない、いくつかの追加のショルダーを示した。結果の評価により、ＧＩ管からの体液の吸光度スペクトル全体に寄与する２つのその他の成分（血液の他）は、胆汁およびクロロフィルであることがわかった。
【００５２】
水中におけるクロロフィルの吸光度スペクトルが知られていることから、ＧＩ管内における血液のインビボ検出の間に測定された吸収を正規化することができ、また、送信された吸光度データにおけるクロロフィルの寄与を除去することができる。この正規化は、特許文献１に説明されたように、送信された血液の吸光度データから胆汁の寄与を除去する方法と同様になされ得る。
【００５３】
本出願の共通の譲受人によって開発され、別の場所に記載された新しい固有のアルゴリズムに基づいて、ＧＩ管の体液における血液、胆汁およびクロロフィルの吸光度を説明するために、少なくとも６つのＬＥＤが選択されてきた。例えば、クロロフィルは、吸光度ピークを６７０ｎｍに有するため、インビボ診断装置は、ほぼその波長で照射するＬＥＤと、判定する吸光度帯の傾きを判定するために役立つ、６１０から６２０ｎｍの範囲で照射するＬＥＤとを含む必要がある。
【００５４】
ここで図３を参照すると、これは、本発明の実施形態による、６つの実験的に選択されたＬＥＤの発光スペクトルを示しているが、その他のＬＥＤが選択されてもよい。ＬＥＤの構成は、限られたデータセットについて類似の結果を与えたいくつかの構成から選択された。例えば、図３に示すように、５５７ｎｍおよび５７４ｎｍで発光する最初の２つのＬＥＤは、血液の吸光度領域で照射する（１０１）。６０９、６２６、６５３および７４７ｎｍで発光するその他の４つのＬＥＤは、血液の吸光度がわずかであるが、胆汁およびクロロフィルがよく吸収する領域で照射する（１０２）。典型的な血液の吸光度スペクトルを線１０３で示す。領域１０２におけるＬＥＤは、血液の急な傾きから離れて選択され、信号の感度を低減する。加えて、市販のＬＥＤのドリフトおよびスペクトルの重なりを約１０ｎｍ考慮している。
【００５５】
一般的なＬＥＤ１３は、比較的広い照射角を有する。このようなＬＥＤからの光は、物体（例えば、組織または装置１０のハウジングの縁部）に当たり、フォトダイオード１４の読み取り値を変えることもある。この問題を克服するために、特定の実施形態では、ＬＥＤ１３領域を取り囲んで、ＬＥＤよりもわずかに高い塀のような遮断体（図示せず）がその周囲に配置される。一部の実施形態では、遮断体は、暗い不透明色を有して、光がこれを通過するのを遮断してもよい。
【００５６】
ＬＥＤ１３が選択され得る範囲は、３つに分類されてもよく、第１の範囲は、血液の吸光度が著しい４００ｎｍと６００ｎｍとの間であってもよく、第２の範囲は、胆汁およびクロロフィルの吸光度が著しい一方、血液の吸光度がわずかである６００ｎｍと７００ｎｍとの間であってもよく、第３の範囲は、インビボで浮遊する浮遊体の吸光度の正規化に用いられる７００ｎｍと９００ｎｍとの間であってもよい。少なくとも１つのＬＥＤは、上記３つの範囲から選択されてもよい。上述の例によれば、５５７ｎｍおよび５７４ｎｍで発光するＬＥＤは、第１の範囲から選択され、６０９、６２６、および６５３ｎｍで発光するＬＥＤは、第２の範囲から選択され、７４７ｎｍで発光するＬＥＤは第３の範囲から選択される。その他のＬＥＤは、３つの範囲のそれぞれから選択されてもよい。
【００５７】
一部の実施形態では、上述のように、装置１０は６つのＬＥＤ１３を備えてもよい。これらの実施形態では、６つのＬＥＤ１３は、およそ５６０、５７５、６１０、６２５、６５０および７５０ｎｍで照射し得る。例えば、およその語が意味し得るのは、ＬＥＤ１３が、記載の波長プラスマイナス５ｎｍで照射し得ることであるが、その他の偏差が用いられてもよい。上記の例では、６つのＬＥＤ１３は、波長５５７、５７４、６０９、６２６、６５３および７４７ｎｍで光を放出し、これらすべては、５ｎｍの偏差に適合するが、その他の偏差が用いられてもよい。
【００５８】
装置１０で用いるために選択され得る別のＬＥＤは（図４Ａから図４Ｃ、以下に詳述）、６６０ｎｍで発光するＬＥＤであってもよく、それは、クロロフィルｂが６６０ｎｍで高い吸光度を有するためである。このＬＥＤは、上述の６つのＬＥＤのリストに加えて、または先に挙げたＬＥＤのうちの１つと置き換えて、用いられてもよく、例えば、６６０ｎｍで発光するＬＥＤが６５３ｎｍで発光するＬＥＤの代わりとなってもよい。
【００５９】
ＬＥＤ１３は、Ｏｓｒａｍ（商標）社製Ｈｙｐｅｒ  ＴＯＰＬＥＤ（Ｒ）、Ｋｉｎｇｂｒｉｇｈｔ（商標）社製ＫＰＨＨＳ−１００５ＳＥＣＫ（Ｒ）もしくはＫＰＨＨＳ−１００５ＣＧＣＫ、Ｏｐｔｏｔｅｃｈ社製ＥＤ−１０９ＵＹＧＬ、ＥＤ−１０７ＵＲもしくはＥＤ−０１２ＵＯＲＳ、Ｅｐｉｇａｐ社製ＥＬＣ−７４０−２５、または東芝製ＴＬＰＧＥ１００８Ａなどの任意の市販のＬＥＤであってもよい。
【００６０】
フォトダイオード１４は、例えば、Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＢｕｒｒ−Ｂｒｏｗｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（商標）社製ＯＰＴ１０１（Ｒ）、Ｍｅｌｅｘｉｓ（商標）  Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製ＭＬＸ７５３０５Ｃ（Ｒ）、またはＴＡＯＳ（商標）（Ｔｅｘａｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｐｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）社製ＴＳＬ１２Ｓ−Ｅ２３（Ｒ）、ＴＳＬ１３Ｔ、もしくはＴＳＬ２５７Ｔであってもよい。
【００６１】
一実施形態では、インビボ診断装置はまた、撮像装置であってもよく、例えば、出血が起こり得るＧＩ管内における病変のインビボ画像を取得するための撮像装置を含んでもよい。ここで図４Ａ、図４Ｂおよび図４Ｃを参照すると、これは、それぞれ、本発明の実施形態による、組み立てられ、動作可能な撮像インビボ診断装置１０の正面図、横断正面図および横断側面図を示す。この撮像インビボ装置は、本発明の共通の譲受人から市販されているＰｉｌｌＣａｍ（Ｒ）カプセル内視鏡システムに基づいていてもよい。
【００６２】
撮像インビボ診断装置１０の構成要素は、上述のような非撮像インビボ装置の構成要素に類似していてもよい。ハウジング１１は、間隙１２を形成してもよく、これは、その間において連続的な体液の流れまたは通過を可能にするために、流体力学的に湾曲している。一部の実施形態では、間隙１２の幅は、４から５ｍｍの間であり得るが、その他の幅を用いてもよい。照明光源、例えば、ＬＥＤ１３は、間隙１２の片側に配置されて、それぞれが異なる狭帯域波長で照射してもよく、同時に、直接ＬＥＤ１３に面するように配置され得る少なくとも１つの光検出器すなわちフォトダイオード１４が、間隙の反対側に配置されてもよい。一部の実施形態では、ＬＥＤ１３の数は６つであってもよいが、その他の実施形態では、その他の数が用いられてもよい。装置１０の端部は、間隙１２、ＬＥＤ１３、および光検出器すなわちフォトダイオード１４を備えるのだが、感知ヘッド１６を形成する。
【００６３】
ここで図５Ａおよび図５Ｂを参照すると、プリント回路基板アセンブリ（ＰＣＢ）１５が示されており、これは硬質部分を有し、その上にＬＥＤ１３およびフォトダイオード１４が向かい合って取り付けられて、フォトダイオード１４が直接ＬＥＤ１３に面するようにする。１つの実施形態では、ＬＥＤ１３およびフォトダイオード１４が取り付けられるＰＣＢ１５の硬質部分の形状は、間隙１２の両側にある、インビボ装置の両側の形状および寸法に適合する限り、任意の形状であってよい。
【００６４】
一般に、装置の外形は丸みを帯び、鋭角部を有しないべきであり、これにより、飲み込むこと、またはその他の方法のいずれかによるインビボ挿入に適したものとして、挿入時に組織にいかなる損傷も与えないようにする。さらに、装置は、丸みを帯びた縁部を有するように設計すべきであり、これにより、自然蠕動によってＧＩ管に沿って移動する間に、組織にいかなる損傷も与えることの無いようにする。したがって、図５Ａおよび図５Ｂ
に示すように、ＬＥＤ１３およびフォトダイオード１４が接続されるＰＣＢ１５の硬質部分の形状は、適切であり得る。その他の実施形態では、ＰＣＢ１５を覆うインビボ診断装置のハウジング１１の形状が、これがインビボ組織と実際に接触する部分であることから、鋭角ではなく、インビボ挿入に適切である限り、三角形、矩形、および正方形などのその他の形状がＰＣＢ１５に用いられてもよい。
【００６５】
さらなる実施形態では、ＰＣＢ１５の可撓性部分２４は、ＰＣＢの形状を調整して、インビボ装置の容積内に収まるように、折り畳まれてもよい。例えば、図５Ａおよび図５Ｂに示すように、可撓性部分２４は、５つの硬質部分を１つの中央硬質部分に接続する。次いで、図５Ｃに示すように、可撓性部分２４は折り畳まれて、間隙１２を形成するために、硬質部分の間に空間が存在するように設計された、装置のＵ字形に適合するＵ字形の形状を作成する。電池端子１７および１９が硬質部分に接続され得る。電池端子１７および１９の間には、図４Ｂおよびン図４Ｃに示すように、電池１８が挿入され得る。
【００６６】
別の実施形態では、装置は、図４Ａから図４Ｃおよび図５Ｃに示すように、体内腔のインビボ画像を取得するために撮像ヘッド２２を含んでもよい。この場合、２つのヘッド（感知ヘッド１６および撮像ヘッド２２）の組み合わせられた動作モードは、例えば、装置が胃または小腸にある場合、同時であっても、装置が大腸にある場合感知ヘッド１６のみが動作し得るのであってもよい（こうしてエネルギーを節約する）。その他の実施形態では、感知ヘッドおよび撮像ヘッドは、ＧＩ管全域を通じて同時に動作してもよい。
【００６７】
装置１０の撮像ヘッド２２は、図４Ｂ、図４Ｃおよび図５Ｃに示すように、ＬＥＤまたはその他の適切な照明光源などの１つ以上の照明光源２５と、透明な凸状（例えば、ドーム状）の光学窓の裏に配置されるレンズ３２とを含んでもよい。
【００６８】
特定の実施形態では、インビボ装置の撮像ヘッド２２は、図５Ａに示すように、インビボカメラ／撮像装置２６を含んでもよい。例えば、ＬＥＤ２５は、診断される体内腔または体腔を照らしてもよい。撮像光学システムが、例えば、１つ以上のレンズ３２または複合レンズアセンブリ、１つ以上の適切な光学フィルタ、またはその他の適切な光学素子などの１つ以上の光学素子を備えてもよく、インビボ装置に含まれてもよく、さらに、撮像装置（図示せず）上に反射光の焦点を合わせること、または照射された光の焦点を合わせること、またはその他の光処理動作を実行すること、またはこれらの組み合わせを補助してもよい。
【００６９】
一実施形態では、装置は、リードスイッチ２３を含んでもよく、これは、磁石によって作動させて、近接センサとして用いられてもよい。これはまた、動作が必要ない場合、電池の寿命を長持ちさせるために装置のスイッチを切るために用いられてもよい。さらなる実施形態では、ＰＣＢ１５は、送信機２０およびアンテナ回路２１を備えてもよく、これらは、図１Ａから図１Ｂおよび図５Ａから図５Ｂに示されている。
【００７０】
ここで図６Ａから図６Ｃを参照すると、これは、本発明の実施形態による、異なる撮像インビボ診断装置の正面図を示す。一部の実施形態によれば、間隙１２は、その間を（血液関連粒子を運ぶまたは運ばない）体液が通るのだが、体液内を流れる大きい粒子によって遮断されることもある。一部の実施形態では、体液内を流れる気泡が間隙１２の内側に捕捉されることもある。さらにその他の実施形態では、ＧＩ管内の流体に乱流が生じることもある。例えば、装置１０が小腸を通過する場合、体液に乱流が存在することもあり、これは、装置１０がＧＩ管の組織壁に押し付けられる原因となり得る。その結果、ＧＩ管の組織が間隙１２内に押し込まれ、そして、少なくとも部分的にＬＥＤ１３が体液を照射するのを妨げる。間隙１２が、それを通る体液の一定の流れを妨げるように遮断されると、感知ヘッド１６の動作が妨害され得る。間隙１２が遮断される可能性を克服するために
、装置１０とは異なるいくつかのインビボ装置が用いられてもよい。
【００７１】
例えば、図６Ａに示す装置１００は、感知ヘッド１１６全体を覆う、カバー１１０を備えてもよい。カバー１１０は、例えば、生体適合性材料であることから、インビボで用いるのに安全なシリコンで作られてもよいが、その他の材料が用いられてもよい。一部の実施形態では、カバー１１０は、装置１００のすべてのプラスチック部品の組み立ての後に、感知ヘッド１１６全体の上に配置されてもよく、これは、装置１００のシェルを構成する。カバー１１０は、間隙１１２（これは、ここではカバー１１０によって覆われている）の両側に位置する穴６１を備えてもよい。穴６１は、ＬＥＤ１３に、またフォトダイオード１４に垂直であり、かつＬＥＤ１３とフォトダイオード１４との間に位置する間隙１２の側面に位置するのであってもよい。一部の実施形態では、間隙１１２の上端部、またはカバー１１０の上端部に穴は存在しない。カバー１１０の上端部（または間隙１１２の上端部）は、ＰＣＢ１５の硬質部分２７（図５Ａから図５Ｃ）の平面に平行で、カバー１１０の外形の周囲のこれから最も遠い平面上にあり得る。しかしながら、その他の実施形態では、穴６１に類似の穴は、間隙１１２（上述）の側面に位置する穴６１に加えて、カバー１１０の上端部に位置していてもよい。穴６１のそれぞれの寸法は、血液粒子が自由に通過できるように十分に大きくしてもよく、なおかつ、間隙１１２を遮断し得る大きい粒子の通過を阻止するように十分に小さくてもよく、こうして、ＬＥＤ１３の体液への照射の遮断、またはフォトダイオード１４に対する体液の吸光度または透過率信号の遮断、あるいはこれらの組み合わせが回避され得る。一部の実施形態では、カバー１１０および穴６１は、上述のように、血液粒子を自由に通過させるが、大きな粒子の通過は阻止する適切な寸法で穴を備える網またはメッシュで置き換えられてもよい。一部の実施形態では、装置１００は、感知ヘッド１１６の反対側に位置する撮像ヘッド１２２を備えてもよいが、他方、その他の実施形態では、装置１００は、感知ヘッド１１６に加えて撮像ヘッド１２２を備える必要はない。
【００７２】
撮像インビボ診断装置の別の例は、図６Ｂに示す装置２００であってもよい。一部の実施形態では、装置２００は、感知ヘッド２１６の反対側に位置する撮像ヘッド２２２を備えてもよい。さらに、その他の実施形態では、装置２００は、感知ヘッド２１６に加えて撮像ヘッド２２２を備える必要はない。一部の実施形態では、感知ヘッド２１６は、装置２００の長手方向の軸に垂直に配置された間隙２１２を備えてもよい。間隙１２の開口部が装置１０の長手方向の軸に平行である装置１０とは異なり、間隙２１２の開口部は、装置２００の長手方向の軸に垂直である。
【００７３】
ここで図６Ｃから図６Ｄを参照すると、それぞれ、本発明による、別の撮像インビボ診断装置の正面図および側面図を示す。
一部の実施形態では、装置３００は、感知ヘッド３１６の反対側に位置する撮像ヘッド３２２を備えてもよいが、他方、その他の実施形態では、装置３００は、感知ヘッド３１６に加えて撮像ヘッド３２２を備える必要はない。図６Ｃから図６Ｄに示す装置３００は、感知ヘッド３１６全体を貫通する１つのトンネル３１２を備えてもよい。装置３００は、間隙（例えば、装置１０の間隙１２）のかわりにトンネル３１２を備えてもよい。一部の実施形態では、図６Ｄに示すように、トンネル３１２は、その開口部３１０の間に位置するトンネル３１２の直径よりも大きな直径の開口部３１０を備えてもよい。トンネル３１２の中間部分／内側部分の直径よりも大きい直径の開口部は、トンネル３１２を通る体液の流れをより良くし得、ひいては、ＬＥＤ１３とフォトダイオード１４との間の遮断を回避し、感知ヘッド３１６の適切な動作を可能にし得る。
【００７４】
ここで図７を参照すると、これは、本発明の一実施形態による、インビボ診断装置、例えば、装置１０から、吸光度データなどを取得するためのシステムの模式図を示している。システムは、インビボ診断装置、例えば、装置１０（または装置１００、２００もしく
は３００のいずれか）と、装置１０によって送信されたデータ（例えば、吸光度および画像の両方、またはいずれか一方のデータ）を受信できる外部受信機／記録装置２８と、受信データを記憶、処理、および解析し得る計算プラットフォーム（ワークステーション）３０と、必須でないディスプレイ２９とを備えてもよい。送信機２０は、フォトダイオード１４によって検出された信号を、携帯用、非携帯用、移動用、非移動用、ウェアラブルなどであり得る外部受信機２８に送信してもよい。特定の実施形態では、送信機２０は、電波を用いて動作し得る。その他の既知の無線送信方法を用いてもよい。送信機２０は、例えば、送信モジュールもしくはサブユニットおよび受信機モジュールもしくはサブユニット、あるいは一体型の送受信機すなわち送受信装置を含んでもよい。
【００７５】
送信機２０はまた、例えば、外部の送受信機から信号／コマンドを受信することができる。例えば、送信機２０は、チップスケールパッケージで提供される可能性がある、超低電力無線（ＲＦ）周波数高帯域送信機を含んでもよい。送信機２０は、異なる制御能力、例えば、装置の様々な動作の制御を含んでもよいが、制御能力または制御の１つ以上の局面を別個の構成要素内に含めてもよい。送信機２０は一般に、ＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）の一部であるが、その他の構成の一部であってもよく、例えば、送信機２０は、命令を実行するプロセッサであってもよい。送信機２０は、産業科学医療（ＩＳＭ）無線周波数から選択された任意の周波数で送信してもよい。例えば、送信機２０が、フォトダイオード１４によって検出された信号に関するデータだけを送信する場合、４３３．９ＭＨｚにおいて＋／−２００ｋＨｚの帯域幅で送信し得る。そして、例えば、送信機２０が、フォトダイオード１４によって検出された信号だけでなく、画像データも送信する場合、４３４．１ＭＨｚにおいて＋／−８ＭＨｚの帯域幅で送信し得る。
【００７６】
一実施形態では、送信機２０は、図５Ｂに示すアンテナ２１を介して、データを受信機２８に送信してもよい。インビボ診断装置１０がＧＩ管を通過している間または通過した後、フォトダイオード１４によって検出された信号は、送信機２０により、患者の体外の外部受信機２８へと送信される。特定の実施形態では、受信機２８は、使い捨て受信機またはウェアラブルな使い捨てパッチであってもよい。これは、患者に近づけたり、または装着させたりする可能性もある。例えば、ＧＩ管内の体液を常に監視し、その結果として、出血を検出し、経時的な出血のダイナミクスを判定するために、患者は、受信機を装着し、新しいインビボ診断装置を毎日１週間にわたって飲み込むこともある。したがって、患者に新しい装置を検査期間中毎日挿入することにより、長期間、例えば、１週間にわたってＧＩ管を監視する必要があることもある。受信機２８は、ＧＩ管に沿った場所における血液が検出された位置を示す視覚的な指示を含み得る。
【００７７】
受信機２８は、少なくとも４つの波長から検出された信号にしたがって、体液の吸光度スペクトルを生成し得るプロセッサを含んでもよい。プロセッサは、インビボ体液の吸光度スペクトルを、水中における胆汁、クロロフィルおよび血液の吸光度スペクトル、ならびにクロロフィル対血液、および胆汁対血液の異なる濃度の吸光度スペクトルを検出することにより生成された胆汁およびクロロフィルの基準吸光度スペクトルならびに血液の基準吸光度スペクトルとさらに比較し、このようにして、クロロフィルがインビボで存在するかどうか、胆汁がインビボで存在するかどうか、血液がインビボで存在するかどうか、あるいは３つすべてがインビボで存在するかどうかを判定してもよい。さらに、プロセッサは、測定された吸光度スペクトルを基準スペクトルと比較してもよく、胆汁、血液または両方の濃度を判定してもよい。胆汁、クロロフィルおよび血液が同じサンプル内に存在する場合、プロセッサは、測定された吸光度スペクトルを基準スペクトルと比較することによって、胆汁もしくはクロロフィルと血液との間の比が出血を示しているかどうか、あるいは、結果が、これもまた病変を示し得るが、高濃度の血液であるが実際の出血は無いことを示しているかどうかを示すことができる。その他の実施形態では、血液の濃度は、その他の検出されたインビボデータと併せて、血液の位置をインビボで示し得る。その他
の実施形態では、透過率または吸光度スペクトルを比較する代わりに、上記第特許文献１の図１１から図１２に関して説明されたように、フォトダイオード１４によって検出された離散信号と、所定の閾値との間の比較がなされてもよい。
【００７８】
さらなる実施形態では、受信機２８は、インビボ装置から経時的に送信されたデータを記憶するための記憶装置を備えてもよい。例えば、信号受信を改善する、またはインビボ装置の位置特定を可能にする、またはこれらの両方のために、受信機２８は、１つ以上のアンテナ素子またはアレイを含んでもよい。インビボ装置は、随意で、例えば、命令を格納または処理し得る、送信機２０とは別に処理装置を含んでもよい。その他の実施形態では、受信機２８が記憶装置を備える代わりに、装置（例えば、装置１０、１００、２００または３００）は、検出され信号／データを記録および記憶するための記憶装置を備えてもよい。次いで、装置は、データを処理するためのプロセッサにデータを送信して、経時的な血液の濃度レベルを計算してもよく（以下に図８で説明する）、また次に、表示システムは、これをユーザに表示してもよい。
【００７９】
一部の実施形態では、受信機２８（または装置そのもの）は、計算プラットフォームまたはワークステーション３０と動作可能に連携し得、これは、例えば、受信データ（例えば、画像データおよびその他のデータの両方、またはいずれか一方）を記憶し、受信データを（例えば、プロセッサを用いて）処理し、データを記憶装置に記憶し、受信データおよび処理データの両方、またはいずれか一方を（例えば、モニタを用いて）表示し、データを解析し、後処理動作を実行し、実時間処理動作を実行するなどし得る。
【００８０】
一部の実施形態では、インビボ診断装置は、外部の受信および表示システム２９（例えば、モニタ）と通信して、例えば吸光度スペクトルまたは単一の光学濃度の値などのデータ、制御、またはその他の機能の表示を提供してもよい。一部の実施形態では、ディスプレイは、計算装置３０の一部ではなく別個の装置であってもよい。その他の実施形態では、ディスプレイ２９は、吸光度スペクトルを、病変は検出または予期される関連するインビボ位置のｐＨ値などのその他の情報と共に表示してもよい。その他の実施形態では、例えば装置が撮像装置および広帯域光、すなわち、白色光を備え得る場合、インビボ画像は、単独で、または血液、または胆汁、またはクロロフィル、あるいはこれらすべてが検出されるインビボ位置と共に表示されてもよい。その他の実施形態は、その他の構成および能力を有し得る。例えば、構成要素は、複数の場所または装置にわたって分散されてもよく、また制御情報またはその他の情報は、外部の発信元から受信されてもよい。
【００８１】
一部の実施形態によれば、インビボ診断は、ｐＨ検出器（図示せず）を備えてもよい。ｐＨ検出器の例は、米国特許第６，６８９，０５６号に開示されるようなＥｎｄｏｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｃ社製ｐＨ検出器であってもよい。このようなｐＨ検出器は、ｐＨレベルを連続的に検出することができ、送信機２０は、検出されたｐＨ値を、フォトダイオード１４によって検出された信号と併せて、患者体外の受信機に送信し得る。ｐＨレベルは、ＧＩ管に沿った異なる位置において実質的に異なるため、検出されたｐＨはインビボ位置を示し得る。例えば、胃中では、１から４の間の低い酸性のｐＨであり、小腸中では、ｐＨ値は７から８の間（弱アルカリ性）であり、大腸中では、ｐＨは５．５から７の間（弱酸性）である。
【００８２】
その他の実施形態では、出血が検出されたインビボ位置は、米国特許第７，５９６，４０３号に開示されたものなどのアルゴリズム、またはその他のアルゴリズムで計算されてもよい。米国特許第７，５９６，４０３号は、体内腔における経路長さ、例えば、特定位置までの経路長さまたは距離を判定する方法を開示している。光検出器１４が、血液の存在を示し得る光信号を検出するインビボ位置を判定するために、この情報は、単独で、あるいはｐＨなどのその他のインビボデータと組み合わせて用いられてもよい。
【００８３】
図２よれば、また上記のように、６つのＬＥＤ１３は、５５７、５７４、６０９、６２６、６５３および７４７ｎｍで照射し得る。６００ｎｍから７５０ｎｍまでから選択された波長で照射する少なくとも２つのＬＥＤから照射される、検出された光の強度の間のクロロフィルの吸光度の比は、一般に、非常に高く、胆汁の吸光度スペクトルの挙動に類似している。そのため、クロロフィルが特定の位置にインビボで存在するかどうかを判定するためには、６００ｎｍから７５０ｎｍまでから選択された波長で照射する少なくとも２つのＬＥＤから照射される、検出された光の強度の間の比を計算する必要があるが、これは、胆汁の吸光度スペクトルにはない、クロロフィルの吸光度スペクトルに固有の結果をもたらす。例えば、６２６ｎｍの波長で照射する１つのＬＥＤと、７４７ｎｍの波長で光を照射する第２のＬＥＤとの結果として生じる、検出された光の強度の間の吸光度の比は、その位置で計算される。この、６２６ｎｍおよび７４７ｎｍの波長で照射するＬＥＤから結果として生じる検出された光の強度の間の比は、次に、基準値に対して比較され、これは、水中におけるクロロフィルの吸光度スペクトルから計算され得、クロロフィルの存在を示し得る。クロロフィルに関して、６２６ｎｍおよび７４７ｎｍで検出された光の強度の間の比は、一般に、胆汁における比よりも大きく、したがって、この比は、２つの違いを示すのに適する。インビボ信号から計算された比が、プロセッサによって基準スペクトルから計算された特定の閾値を超える場合、これは、６２６ｎｍと７４７ｎｍとの間の比が計算されたその特定の位置におけるクロロフィルのインビボでの存在に関して示すものであり得る。
【００８４】
血液の存在をインビボで判定するためには、追加的な比を計算し、基準と比較する必要がある。４００ｎｍから６００ｎｍまでから選択された波長で照射する少なくとも２つのＬＥＤから照射される、検出された光の強度の間の吸光度の比が計算されてもよい。次いで、比は、水中における血液の吸光度スペクトルから計算され得る基準値と比較される。検出された信号から計算された比が血液の基準吸光度スペクトルに基づいて計算された特定の閾値を超える場合、このことは、血液の存在を示し得、これは病変をインビボで示し得る。
【００８５】
一部の実施形態では、血液の存在および胆汁の存在の両方、またはいずれか一方をインビボで判定するために、ＬＥＤ１３は、一般に、少なくとも３つの異なる狭帯域波長で照射し得、その中で、少なくとも第１のＬＥＤは、４００ｎｍから６００ｎｍの間で選択される波長で照射し、少なくとも第２のＬＥＤは、６００ｎｍから７００ｎｍの間で選択される波長で照射し、少なくとも第３のＬＥＤは、７００ｎｍから９００ｎｍの間で選択される波長で照射する。例えば、ＬＥＤ１３は、５７６ｎｍ、７００ｎｍおよび８５０ｎｍで照射するＬＥＤを備えてもよい。その他の実施形態では、その他の数のＬＥＤが用いられてもよい。例えば、ＬＥＤ１３は、５５７、５７４、６０９、６２６、６５３および７４７ｎｍの波長で照射する６つのＬＥＤを備えてもよい。一般に、すべての比の計算において特定の波長が用いられる。この波長は、血液中において良好な吸光度を呈するもの、例えば、７４７ｎｍである必要がある。
【００８６】
ここで図８を参照すると、これは、本発明の実施形態による、経時的な異なる出血プロファイルを示すグラフである。経時的な出血プロファイルは、図８のように、出血性イベントのタイムラインとして提示され得る。一部の実施形態では、経時的な出血プロファイルの表示は、血液濃度（例えば、インビボ体液１リットル当たりの血液のリットル数）の時間に応じた（時間の関数として）の表示であってもよい。出血性イベントまたは経時的な出血プロファイルの表示は、感知ヘッド、例えば、感知ヘッド１６によって取得された解析データに基づくが、画像データにおける赤味レベルの検出に比べて、（出血プロファイルの種類を判定することと同様に）インビボで血液の存在を判定するためのより効率の良いツールであり得る。画像内の赤い領域は、必ずしも出血の存在を示すものではないが
、例えば、組織内における血管の高度の集中に起因して見られることもある。一方で、粒子またはインビボ体液内を流れる流体の光の吸光度に関するデータ解析すること、ひいては（経時的な）血液の濃度を判定することは、組織背景に起因して起こり得る誤りを実質的に排除し、インビボの出血の存在に関してより正確に表示を提供できる。
【００８７】
一部の実施形態によれば、いくつかの異なるインビボの出血性イベントまたは出血プロファイルがあり得、これは、異なるインビボ病変に関係し得る。これらの出血性イベントまたはプロファイルのうちの１つは、「出血なし」のものであり得る（図８に示さず）。健康な患者は、通常、ＧＩ管沿いに出血がないはずである。したがって、健康な患者の場合、インビボ診断装置１０は、出血を検出し得ない、例えば、装置１０によって検出された吸光度または透過率信号は、血液の基準吸光度スペクトルに基づいて計算された所定の閾値を超えないこともある。
【００８８】
一部の実施形態では、インビボ診断装置は、間隙１２を備える感知ヘッド１６（例えば、図４Ａ）に加えて、撮像ヘッド２２を備えてもよい。このような装置では、最初に、感知ヘッド１６によって取得された解析データを見ることによって、例えば、まず出血プロファイルを観察し、必要な場合のみ、次いで、撮像ヘッド２２によって取得された画像データの観察を続けることによって、観察時間を短縮可能であり得る。代替的な実施形態では、感知ヘッド１６によって取得された解析データは、撮像ヘッド２２によって取り込まれた画像の表示と並行して、表示されてもよい。画像ストリームの観察者は、感知ヘッド１６によって取得された解析データを用いて、病変または血液が見られ得る画像ストリームの部分を特定してもよい。
【００８９】
別の出血プロファイルは、「大量の活動性出血」（８１０）のものであり得る。例えば、インビボ診断装置が、大量の出血がある時とちょうどほぼ同時刻に、小腸に沿って通る場合、血液濃度において非常に高いピークが検出され得る。そのピークの後は、カプセルがその出血領域から遠ざかるほど、装置１０によって検出される血液の濃度は低下する。一部の実施形態では、患者が大量の出血に見舞われている時、計算装置３０または表示システム２９は、医師に警報を出す、または、医師が無視し得ない方法で出血に関するデータを表示する、またはこれらの両方を行って、医師による患者の状態の迅速な評価を確実にするようにしてもよい。一部の実施形態では、インビボ診断装置１０が、感知ヘッド１６（例えば、図４Ａ）に加えて、撮像ヘッド２２を備える場合、感知ヘッド１６によって取得された解析データは、撮像ヘッド２２によって取り込まれた画像のストリームの表示と並行して表示されてもよい。
【００９０】
さらなる出血プロファイルまたは出血性イベントは、「大量の非活動性出血」（８２０）のものであり得る。一部の患者では、例えば、潰瘍は連続的に出血しないこともある。そうではなく、潰瘍は、第１の期間だけ出血し、その後、第２の期間だけ出血は停止し、次いで、再び出血し始める、などであり得る。一部の実施形態では、インビボ診断装置１０がこのような潰瘍に、その非出血期間の間、例えば、出血期間の数時間後に到達した場合、血液濃度のピークは高いピークではなく、低く、より一定のピークであり得る。ピークは、出血が比較的長期間であり、そのため、血液が、目立たなくなるまでの長期間、ＧＩ管の広いセグメントに沿って存在し得るために、一定であり得る。医師が、ＧＩ管に沿う、出血する潰瘍の領域の位置を特定する場合、出血プロファイル沿いの領域であって、一定のピークの前の領域に注意を向ける必要がある。一部の実施形態では、インビボ診断装置１０は、感知ヘッド１６（例えば、図４Ａ）に加えて、撮像ヘッド２２を備えてもよい。次いで、感知ヘッド１６によって取得された解析データは、撮像ヘッド２２によって取り込まれた画像のストリームの表示と並行して、表示されてもよい。出血プロファイル沿いの領域であって、一定のピークの前の領域に対応する画像は、出血する潰瘍のインビボ位置を判定するために、観察されてもよい。
【００９１】
別の出血プロファイルまたは出血性イベントは、「少量の活動性出血」（７３０）のものであり得る。一部の患者は、ＧＩ管内において、小潰瘍または一般に有害でないその他のインビボ病変に起因する、少量の出血に見舞われることもある。このような少量または取るに足らない病変は、血液濃度においてはっきりとしたピークとして表れ得るが、これは大量の出血ではないことから、ピークは、低いピークであり得る。
【００９２】
一部の実施形態では、何が血液濃度において高いピークとみなされる（ひいては大量の出血を示す）か、また何が血液濃度において低いピークとみなされる（ひいては少量の出血を示す）かを判定するために、任意の出血プロファイルが比較され得る閾値（８４０）が必要である。例として、１０−３［血液のリットル数／体液のリットル数］の血液濃度は、病変を示すと考えられる。計算された経時的な血液濃度は、出血プロファイルの血液濃度が、１０−３［血液のリットル数／体液リットル数］を超えるか、これより等しいか、これ未満であるか、すなわちそれぞれ、出血プロファイルが、大量の出血を示すのか、大量の非活動性出血を示すのか、または少量の出血を示すのかを判定するために、所定の閾値（８４０）、例えば、１０−３［血液のリットル数／体液のリットル数］と比較されてもよい。その他の閾値を用いてもよい。
【００９３】
一部の実施形態によれば、経時的な血液濃度を表示するために、検出された光信号は、解析され、血液濃度の値に変換される必要がある。上記特許文献１の図１１から図１２に関して説明されたように、この光強度の濃度への変換はなされてもよい。特に、所定の閾値（８４０）は、例えば、インビトロ実験から計算されてもよく、その間、様々な濃度の水中の胆汁について異なる波長での光強度が検出され、（また、一部の実施形態では、様々な濃度の水中のクロロフィルについて異なる波長での光強度が検出され）、また、様々な濃度の水中の血液について異なる波長での光強度が検出される。特許文献１の図１１から分かるように、照射された流体が胆汁および血液を含む場合（スペクトル１１１）、胆汁の存在に起因して、水中の血液のスペクトル（１１０ＢＤ）の傾斜は小さいものになる、すなわち、波長４００から６００ｎｍの間における血液による光吸収（１１０ＢＤ）のかなり高い特異性は、胆汁の存在下における場合、それほど高くならない。したがって、所定の閾値１１３、あるいは本発明における閾値（８４０）は、右肩上がりの閾値であり、胆汁濃度が高くなるほど、閾値も高くなる。検出された光信号を血液の濃度に変換するために、その他の方法が用いられてもよい。
【００９４】
一部の実施形態によれば、医師への出血プロファイルの表示は、図８と同様であってもよく、例えば、閾値（８４０）と、インビボ装置、例えば、装置１０によって経時的に検出された血液濃度の値とを含んでもよい。一部の実施形態では、表示は、閾値（８４０）のない状態で、経時的な血液濃度のグラフを備えてもよい。その他の実施形態では、出血プロファイルは、対応するインビボ画像と並行して提示されてもよい。さらにその他の実施形態では、出血プロファイルグラフは対話型であって、タイムスケール上（または出血プロファイルのグラフに沿った任意の位置）をクリックすることにより、医師が対応するインビボ画像を参照できるようにしてもよい。その他の表示方法を用いてもよい。
【００９５】
一部の実施形態によれば、経時的な出血プロファイルに関するデータの表示を可能にするために、インビボ診断装置、例えば、装置１０または外部受信機２８は、記憶装置を備える必要がある。感知ヘッドによって経時的に収集されたデータ（および、一部の実施形態では、撮像データ）は、外部受信機２８またはインビボ装置、例えば、装置１０内に位置する記憶装置に記憶されてもよい。次いで、記憶されたデータは、例えば、受信機２８または装置１０と動作可能に連携し得る計算プラットフォーム３０によって処理および解析されてもよい。次いで、処理データは、医師に対して提示／表示されて、医師が、迅速かつ正確な患者の状態の診断を下せるようにしてもよい。
【００９６】
一部の実施形態では、外部受信機２８は、記憶装置、処理装置およびディスプレイを備えて、収集したデータを追加の計算プラットフォーム３０に転送しなくてもよいようにしてもよい。これらの実施形態では、システム全体は、インビボ診断装置１０および外部受信機２８だけを備えていればよく、このことは、患者が、すべてではないとしても大半の血液検出処置を病院ではなく家庭で受けるのを容易にし得る。
【００９７】
ここで図９Ａから図９Ｂを参照すると、それぞれ、処理前後における、検出された光信号を時間に応じて示すグラフである。一部の実施形態によれば、経時的に取得されたデータを処理することと、経時的な処理データの表示とは、いくつかの理由により重要であり得る。感知ヘッド、例えば、感知ヘッド１６による光信号の検出は、図９Ａに示すように、ノイズの影響を受け得る。検出された信号中のノイズは、間隙１２を通過するインビボ体液中に存在する細片、浮遊物または気泡に起因して、あるいは間隙１２内に組織が詰まることに起因して起こり得る。例えば、小腸では、特にＧＩ管の蠕動運動の一部として収縮が起きている間、診断装置（例えば、装置１０）に対して組織壁がきつく押し付けられることがあるため、組織壁は、間隙１２内に押し込まれることがある。その他のノイズは、収縮中における高乱流または液体の流量増加に起因して現れることがあり、ひいては、流体をより濁らせ、これらすべては、ＬＥＤ１３の照明状態に影響し得、それによって、フォトダイオード１４の読み取り値に影響する。したがって、システムが記憶装置を（診断装置の一部分として、あるいは受信機の一部分として）備え、検出データが時間に応じて保存される場合、図９Ｂに示すように、消去、平滑化および実質的にノイズを低減するために、様々なフィルタをデータに適用してもよい。例えば、様々な平均化フィルタ、例えば、図９Ａに示されている信号に実施されて、図９Ｂに示されている雑音のない信号が得られたような移動平均フィルタが、ノイズを消去するために用いられてもよい。その他の実施形態では、その他のフィルタおよび処理方法が用いられてもよい。
【００９８】
実質的にノイズを減らし、「きれいな（ｃｌｅａｎ）」データを表示するために、経時的に取得された光信号の処理の後、診断装置（例えば、装置１０）のＧＩ管内の１つの領域から別の領域への通過を識別し得る。例えば、胃は、小腸に存在する流体の組成とは異なる流体の組成を備えるため、検出された光の強度は、胃では、小腸において検出された光の強度とは異なり得る。同じように、小腸における流体の組成は、大腸に存在する流体の組成とは異なるため、２つのＧＩ領域、すなわち、小腸および大腸で検出された光強度は、明らかに異なるはずである。一部の実施形態では、大腸は、特別な洗浄または前処置の方法なしでは、一般に、小腸に流れる流体よりも濁った流体で満たされていることから、大腸における透過スペクトルの強度は、小腸における場合よりも低い（すなわち、大腸における光の吸収は、小腸よりも高い）。
【００９９】
経時的にデータを表示することにより、ＧＩ管に沿った診断装置の位置の変化、例えば、ＧＩ管内の１つの領域から別の領域へのインビボ診断装置の通過を示し得る透過（または吸収）強度における変化の判定がより容易であり得る。一部の実施形態では、ＧＩ管領域における（透過スペクトルの強度における変化に基づく）変化の判定は、表示されたデータを観察している医師によってなされてもよい。しかし、その他の実施形態によれば、ＧＩ管に沿ったインビボ診断装置（例えば、装置１０）の位置の変化の判定は、経時的な「きれいな」データに対して適用される様々なアルゴリズムを用いて、プロセッサによって自動的になされてもよい。
【０１００】
検出データがさらに処理されて、検出された光の強度が血液濃度に変換されるようにする（そして雑音を「きれいにした（ｃｌｅａｎｅｄ）」だけではない）場合、血液濃度の時間に応じた表示は、上述（図８）のように、出血プロファイルの種類を示し、それによって、患者の状態を示し得る。
【０１０１】
ここで図１０を参照すると、これは、本発明の実施形態による、ＧＩ管内における出血の検出のためのインビボ診断装置の使用方法を示す流れ図を示す。本発明の特定の実施形態では、インビボ診断方法は、以下のステップを含み得る。
（ｉ）本発明のインビボ診断装置を飲み込むステップ（１０１０）
（ｉｉ）装置がＧＩ管に沿って移動する時に、異なる狭帯域波長で体液をインビボ照射するステップ（１０２０）
（ｉｉｉ）経時的に、装置の感知ヘッドを通過するインビボ体液の吸光度または透過率信号を検出するステップ、あるいは吸光度または透過率スペクトルを測定するステップ（１０３０）
（ｉｖ）検出された吸光度または透過率の信号、あるいは透過率スペクトルを処理するステップ（１０４０）
（ｖ）処理された吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを時間に応じて表示するステップ（１０５０）
本方法は、追加的に、処理データを表示する前に、処理された吸光度もしくは透過率信号、または透過率スペクトルを所定の閾値と比較するステップを備えてもよい。一部の実施形態では、本方法は、インビボ体液の吸光度または透過率スペクトルを、所定の胆汁およびクロロフィルの吸光度または透過率スペクトルと比較するステップと、体液内の胆汁およびクロロフィルの存在および濃度を判定するステップとをさらに備えてもよい。一部の実施形態では、本方法は、検出された経時的な吸光度または透過率の信号またはスペクトルを処理するステップの後に、経時的な体液中の血液の濃度を判定するステップをさらに備えてもよい。さらなる実施形態では、本方法は、吸光度または透過率の信号、あるいは透過率スペクトル以外の追加データを取得するステップと、取得された追加データを送信するステップと、追加データを解析するステップとを備えてもよい。装置１０などのインビボ診断装置によって取得され得る追加データは、インビボ画像、ｐＨまたは任意のその他のインビボ関連データであってもよい。
【０１０２】
一部の実施形態では、処理された吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを時間に応じて表示するステップ（１０５０）は、血液の濃度を時間に応じて表示するステップを備えてもよい。一部の実施形態では、表示するステップ（１０５０）は、インビボ画像のビデオストリームを表示するステップと並行して、血液の濃度を表示するステップを備えてもよい。血液濃度データと並行して表示され得るインビボ画像は、インビボ体液の吸光度または透過率信号の検出、あるいは吸光度または透過率スペクトルの測定と実質的に同時に取得された画像である。
【０１０３】
その他の実施形態では、検出された吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを処理するステップ（１０４０）は、雑音を低減して、信号またはスペクトルを「きれいにする（ｃｌｅａｎ）」ために、検出された信号またはスペクトルをフィルタリングするステップを備えてもよい。このような実施形態では、処理された吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを時間に応じて表示するステップ（１０５０）は、経時的な「きれいにした（ｃｌｅａｎｅｄ）」吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを表示するステップを備えてもよい。表示するステップ（１０５０）の後、本方法は、ＧＩ管内の１つの領域から別の領域へのインビボ診断装置の通過を判定するステップをさらに備えてもよい。ＧＩ管内の１つの領域から別の領域への通過を判定するステップは、医師によって、または受信機２８、計算プラットフォーム３０、もしくは、さらには診断装置１０の一部分であり得るプロセッサによってなされてもよい。
【０１０４】
一部の実施形態では、本方法は、検出された信号またはスペクトルを処理するステップ（１０４０）の前に、検出されたインビボ体液の吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを、送信機、例えば、送信機２０で、外部受信機、例えば、受信機２８に、
あるいは計算プラットフォーム、例えば、計算プラットフォーム３０に送信するステップを備えてもよい。その他の実施形態では、本方法は、診断装置（例えば、装置１０）が自ら、処理するステップを実行するため、検出された信号を送信するステップを備える必要はない。このような場合、本方法は、処理された信号またはスペクトルを表示するステップ（１０５０）の前に、処理された信号を表示システムに送信するステップを備えてもよい。
【０１０５】
ここで図１１を参照すると、これは、本発明のその他の実施形態による、ＧＩ管内における出血の検出のためのインビボ診断装置の使用方法を示す流れ図を示す。本発明の特定の実施形態では、インビボ診断方法は、以下のステップを含み得る。
（ｉ）本発明のインビボ診断装置を飲み込むステップ（１１１０）
（ｉｉ）装置がＧＩ管に沿って移動する時に、異なる狭帯域波長で体液をインビボ照射するステップ（１１２０）
（ｉｉｉ）経時的に、装置の感知ヘッドを通過するインビボ体液の吸光度または透過率信号を検出するステップ、あるいは吸光度または透過率スペクトルを測定するステップ（１１３０）
（ｉｖ）検出された吸光度または透過率の信号、あるいは透過率スペクトルを処理するステップ（１１４０）
（ｖ）経時的な体液内の血液濃度を判定するステップ（１１５０）
（ｖｉ）血液濃度を時間に応じて表示するステップ（１１６０）
一部の実施形態では、血液濃度を判定するステップ（１１５０）は、処理された吸光度もしくは透過率信号、または透過率スペクトルを所定の閾値と比較するステップを備えてもよい。一部の実施形態では、本方法は、表示するステップ（１１６０）の前に、インビボ体液の吸光度または透過率の信号、あるいは透過率スペクトルを、所定の胆汁およびクロロフィルの吸光度または透過率スペクトルと比較するステップと、体液内の胆汁およびクロロフィルの存在および濃度を判定するステップとをさらに備えてもよい。
【０１０６】
一部の実施形態では、本方法は、検出された信号またはスペクトルを処理するステップ（１１４０）の前に、検出されたインビボ体液の吸光度または透過率信号、あるいは透過率スペクトルを、送信機、例えば、送信機２０で、外部受信機、例えば、受信機２８に、あるいは計算プラットフォーム、例えば、計算プラットフォーム３０に送信するステップを備えてもよい。その他の実施形態では、本方法は、診断装置（例えば、装置１０）が自ら、処理するステップを実行するため、検出された信号を送信するステップを備える必要はない。このような場合、本方法は、経時的な血液濃度を表示するステップ（１１６０）の前に、処理された信号を表示システムに送信するステップを備えてもよい。
【０１０７】
一部の実施形態では、血液濃度を時間に応じて表示するステップ（１１６０）は、インビボ画像のビデオストリームを表示するステップと並行して、血液の濃度を表示するステップを備えてもよい。血液濃度データと並行して表示され得るインビボ画像は、インビボ体液の吸光度または透過率信号の検出、あるいは吸光度または透過率スペクトルの測定と実質的に同時に取得された画像である。
【０１０８】
一部の実施形態では、本方法は、吸光度または透過率の信号、あるいは透過率スペクトル以外の追加データを取得するステップと、取得された追加データを送信するステップと、追加データを解析するステップとを備えてもよい。装置１０などのインビボ診断装置によって取得され得る追加データは、インビボ画像、ｐＨまたは任意のその他のインビボ関連データであってもよい。
【０１０９】
一部の実施形態によれば、インビボ診断装置、例えば、装置１０が、信頼性の高い結果を提供することを確実にするために、装置１０は、ＬＥＤ１３が選択され得る３つの範囲
のそれぞれに対して、同じ波長の２つのＬＥＤ１３を備えてもよい。上述のように、ＬＥＤ１３は、３つの範囲、すなわち、４００から６００ｎｍ、６００から７００ｎｍおよび７００から９００ｎｍから選択され得る。例えば、２つのＬＥＤは、５５７ｎｍ（４００から６００ｎｍの第１の範囲から選択）で照射してもよく、２つのＬＥＤは、６２６ｎｍ（６００から７００ｎｍの第２の範囲から選択）で照射してもよく、２つのＬＥＤは、７４７ｎｍ（７００から９００ｎｍの第３の範囲から選択）で照射してもよい。一組の類似のＬＥＤ１３を用いる場合、その組の一方のＬＥＤは、他方のＬＥＤに対する対照として用いられてもよい。一部の実施形態によれば、すべての２つの類似のＬＥＤのそれぞれの吸光度または透過率信号が比較されてもよい。一部の実施形態では、任意の組のそれぞれのＬＥＤの信号が類似していれば、これらの信号は処理される。任意の一組のＬＥＤのそれぞれの信号が類似していない場合、結果が十分に信頼できなるものではないため、これらの信号は処理されない。
【０１１０】
その他の実施形態では、６つのＬＥＤ１３が３つの異なるＬＥＤのいくつかの組み合わせから構成され得るため、プロセッサは、３つの異なるＬＥＤのセットのどれが使用するのに最善かを判定してもよい。ＧＩ管内に存在するインビボ体液の組成に基づいて、これは、血液、胆汁、およびクロロフィルを主に備えるのだが、このような流体の４００から６００ｎｍの範囲から選択された波長で照射された照明の吸光度の強度は、６００から７００ｎｍの範囲から選択された波長で照射された照明の吸光度の強度と比較して高いはずである。さらに、ＧＩ流体の６００から７００ｎｍの範囲から選択された波長での照射の吸光度の強度は、７００から９００ｎｍの範囲から選択された波長での照射の吸光度の強度と比較して高いはずである。例えば、ＧＩ管流体の５５７ｎｍで照射するＬＥＤからの光の吸光度の強度は、６２６ｎｍで照射するＬＥＤからの光の吸光度の強度よりも高いはずであり、これは、７４７ｎｍで照射するＬＥＤからの光の吸光度の強度よりも高いはずである。上記異なる範囲からのＬＥＤ間において光の吸光度の強度の比較がなされる限り、異なる波長で照射するその他のＬＥＤが用いられてもよい。プロセッサは、合計６つのＬＥＤから、特定の期間において（波長の３つの範囲に関して上述したように）吸光度レベルの強度の上記順番に適合する、３つの異なるＬＥＤのセットを選択してもよく、また特定の期間において、それらの対応する検出された信号を処理してもよい。しかしながら、波長の３つの範囲に関して上述したように、特定の期間において３つの異なるＬＥＤのどの組み合わせにもそのような吸光度の強度の順番がない場合、結果が信頼できるものではないと示されていることから、特定の期間において検出された信号はどれも処理されない。
【０１１１】
一部の実施形態では、インビボ診断装置、例えば、装置１０は、間隙１２の反対側の装置の端部に位置する撮像ヘッドを備えてもよい。このような装置によって取得された画像データは、どの信号が出血性イベントとしてみなされ得るかを判定するために用いられてもよい。検出された信号と同時に取得された画像は、信号が血液の存在を示しているか否かを判定するために用いられてもよく、これは、感知ヘッド装置１０によって信頼性の高い出血検出結果を受信する際に助けになり得る。
【０１１２】
一部の実施形態では、インビボ装置、例えば、装置１０が、感知ヘッドに加えて撮像ヘッドを備える場合（例えば、撮像ヘッドは感知ヘッドの反対側に配置されてもよい）、撮像ヘッド（例えば、撮像ヘッド２２）および感知ヘッド（例えば、感知ヘッド１６）は、同時に動作する必要はなく、その代わりに、装置のそれぞれのヘッドは、異なる期間の間および異なるインビボ位置の両方、またはいずれか一方で、単独で動作し得る。例えば、感知ヘッドは、装置を飲み込んでから、装置１０が胃の中にいる間、動作し得る。一般に自律型の装置が胃を通過するのにかかる時間よりも長い所定の期間の後、あるいは装置１０が胃にはおらず、むしろ小腸にいると（任意の既知の方法、例えば、ｐＨ変化を用いて）認識した後、撮像ヘッドはその動作を開始してもよく、他方、感知ヘッドはその動作を
停止してもよい。一般に装置が通常の構成の小腸を通過するのにかかる時間よりも長いさらなる期間の後、あるいは装置１０が小腸にはおらず、むしろ大腸にいると（任意の既知の方法、例えば、ｐＨ変化を用いて）認識した後、撮像ヘッドはその動作を停止してもよく、他方、感知ヘッドはその動作を再開してもよい。その他の実施形態では、感知ヘッドおよび撮像ヘッドは、特定のインビボ位置または特定の期間において、同時に動作し、他方、その他のインビボ位置またはその他の期間において、別々に動作してもよい。その他の感知および撮像ヘッドの動作の組み合わせを用いてもよい。
【０１１３】
図１０から図１１による上記の方法は、インビボ画像を取得するステップ、または装置の位置特定のためのｐＨ値などのその他のデータを入手するステップをさらに備えてもよい。この場合、装置は、撮像装置と、装置の異なる側面、例えば、図４Ａから図４Ｃに示すように、装置の間隙を含む端部の反対側に位置する白色光照明光源とを備えて、インビボ画像が、感知ヘッドによって提供される血液の存在に関する判定と共に、インビボの位置を示し得るようにしてもよい。その他の実施形態では、装置は、ｐＨ検出器を含んで、検出されたｐＨレベルに基づいて、装置のＧＩ管に沿った位置を判定し得るようにしてもよい。さらに他の実施形態では、装置の位置特定は、胆汁およびクロロフィルの両方、またはいずれか一方のスペクトル情報を用いてなされてもよく、他方、血液のスペクトル情報は、血液の存在をインビボで示し、インビボ画像は、出血があれば、組織上の出血元を示し得る。
【０１１４】
一部のその他の実施形態では、吸光度スペクトル間で比較する代わりに、本方法は、特許文献１の図１１から図１２に関して説明されたように、フォトダイオード１４によって検出された離散信号と、所定の閾値との間を比較しれてもよい。
【０１１５】
さらにその他の実施形態では、内腔内体液は、例えば、腫瘍マーカを含むこともある。腫瘍マーカは、癌にともなって体液または組織に発現される分子を含み得る。一般に、腫瘍マーカは、癌細胞または癌細胞の産生物であり得、また一般に正常であり得る要素の異常産生を表し得る。抗体などの一部のマーカは、癌の存在に反応して産生され得る。腫瘍マーカ標的分子は、腫瘍マーカに高親和性を有し得、また、特定の条件下で、液中環境において腫瘍マーカに付着する。これらは、腫瘍マーカ抗体に特異性を有する抗原を含み得る。あるいは、腫瘍マーカ標的分子は、腫瘍マーカ抗原に特異的な抗体を含み得る。患者は、インビボ診断装置を飲み込む前に、腫瘍マーカ標的分子を先に内服してもよく、その結果、装置がＧＩ管に沿って通る間、マーキングされた組織を検出し得る。体液サンプルは、その他の化学物質、化合物または分子について解析されてもよい。
【０１１６】
本明細書に説明された様々な実施形態の様々な態様は、本明細書に説明されたその他の実施形態と結合可能である。本明細書で議論した部分は、体液を照射するための６つのＬＥＤに関し得るが、本発明は、これについて限定されるものではなく、例えば、７つまたは８つ以上のＬＥＤ、あるいは６つ未満のＬＥＤを含んでもよい。
【０１１７】
本発明の一部の実施形態による装置、システムおよび方法は、例えば、人体内に挿入され得る装置と併用して用いられてもよい。しかしながら、本発明の範囲は、これについて限定されるものではない。例えば、本発明の一部の実施形態は、非人体すなわち動物の身体に挿入され得る装置と併用して用いられてもよい。
【０１１８】
本発明の特定の特徴を本明細書に図示および説明してきたが、今や当業者は、多くの修正、置き換え、変更、および均等物に想到するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲に含まれるすべてのこのような修正および変更を包含するように意図されることが理解される。
【図１Ａ−１Ｂ】
2015509744.tif 000003
【図２】
2015509744.tif 000004
【図３】
2015509744.tif 000005
【図４Ａ】
2015509744.tif 000006
【図４Ｂ】
2015509744.tif 000007
【図４Ｃ】
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【図５Ａ−５Ｂ】
2015509744.tif 000009
【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2015509744.tif 000013
【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
2015509744.tif 000017
【図９Ｂ】
2015509744.tif 000018
【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年8月20日(2014.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経時な患者の出血プロファイルの種類を判定するためのシステムであって、前記システムはインビボ感知装置を備え、
前記インビボ感知装置はハウジングを備え、
前記ハウジングは、体液と接触した状態のままにある間隙の形態の感知ヘッドを有し、前記インビボ感知装置がＧＩ管内にある時に前記体液が前記間隙を通過し、
前記感知ヘッドは、前記間隙の第１の側に位置する複数の照明光源を備え、各照明光源は、前記間隙内の前記体液を異なる狭帯域波長で繰り返し照射し、前記照明光源によって照射され、前記体液を通過した光を検出するために、少なくとも１つの光検出器のフォトダイオードが、前記間隙の第１の側とは反対の第２の側に位置し、前記照明光源に面しており、
前記インビボ感知装置は、
前記少なくとも１つの光検出器によって経時的に検出された前記光を表す複数の値を外部受信機に送信するための送信機を備え、
前記システムは、
前記外部受信機によって受信された前記値を記憶するための記憶ユニットと、
前記記憶された値を処理して前記値を連続的に測定された一連の血液濃度の値に変換し、前記血液濃度の値を既定の閾値と比較し、また前記比較の結果に基づいて出血プロファイルを特定するための処理ユニットとを備え、連続的に測定された複数の血液濃度の値が前記閾値を超える場合、前記出血プロファイルは出血を示す、システム。
【請求項２】
前記血液濃度の値が前記閾値を超えるピークを示し、その後、連続的に測定された複数の血液濃度の値が前記ピークを下回るものの依然として前記閾値を超えている場合、前記出血プロファイルは経時的な大量の活動性出血を示す、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記血液濃度の値が前記閾値に近接する一定なピークを示す場合、前記出血プロファイルは経時的な大量の非活動性出血を示す、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記血液濃度の値が前記閾値を下回る少なくとも１つのピークを示す場合、前記出血プロファイルは経時的な少量の出血を示す、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記血液濃度の値が前記閾値を下回り、経時的な明らかなピークがない場合、前記出血プロファイルは経時的な出血がないことを示す、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記記憶ユニットおよび前記処理ユニットが、前記外部受信機内に組み込まれている、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記感知ヘッドが、前記間隙の上に配置されたカバーを備え、前記カバーが、前記間隙の第１の側および第２の側に位置する穴を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記穴が、前記照明光源と前記光検出器との間の軸に対して垂直な軸上に位置する、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記インビボ感知装置が撮像ヘッドをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記感知ヘッドは前記ハウジングの第１の端部に設けられており、前記撮像ヘッドは前記ハウジングの第１の端部とは反対側の第２の端部に位置する、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記システムが、経時的な前記血液濃度の値のグラフを表示するための表示ユニットをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記複数の照明光源が、少なくとも３つのＬＥＤを備え、以下の３つの範囲、すなわち、４００ｎｍから６００ｎｍの間である第１の範囲と、６００ｎｍから７００ｎｍの間である第２の範囲と、７００ｎｍから９００ｎｍの間である第３の範囲との各々から少なくとも１つのＬＥＤが選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記複数の照明光源が、６つのＬＥＤを備え、該６つのＬＥＤのうちの２つが前記第１の範囲から選択され、該６つのＬＥＤのうちの３つが前記第２の範囲から選択され、該６つのＬＥＤのうちの１つが前記第３の範囲から選択される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
経時的な患者の出血プロファイルの種類を判定するためのシステムの作動方法であって、
被験者のＧＩ管に導入されたインビボ感知装置のハウジングにおける間隙を通過するインビボ体液を、間隙の第１の側に位置する複数の照明光源で照射するステップであって、各照明光源は異なる狭帯域波長で照射するための照明光源である、前記ステップと、
前記間隙の第１の側とは反対の第２の側に位置し、前記照明光源に面している少なくとも１つの光検出器のフォトダイオードによって、前記照明光源によって照射された光を検出するステップと、
前記インビボ感知装置の送信機によって、経時的に検出された前記光を表す複数の値を外部受信機に送信するステップと、
処理ユニットによって、前記値を経時的な血液濃度の値に変換するステップと、
前記処理ユニットによって、前記血液濃度の値を既定の閾値と比較するステップと、
前記処理ユニットによって、前記比較の結果に基づいて出血プロファイルの種類を判定するステップであって、連続的に測定された複数の血液濃度の値が前記閾値を超える場合、前記出血プロファイルは出血を示す、前記ステップと、を備える方法。
【請求項１５】
前記血液濃度の値が前記閾値を超えるピークを示し、その後、連続的に測定された複数の血液濃度の値が前記ピークを下回るものの依然として前記閾値を超えている場合、前記
出血プロファイルは経時的な大量の活動性出血を示し、
前記血液濃度の値が前記閾値に近接する一定なピークを示す場合、前記出血プロファイルは、経時的な大量の非活動性出血を示し、
前記血液濃度の値が前記閾値を下回る少なくとも１つのピークを示す場合、前記出血プロファイルは経時的な少量の出血を示し、
前記血液濃度の値が前記閾値を下回り、経時的な明らかなピークがない場合、前記出血プロファイルは経時的な出血がないことを示す、請求項１４に記載の方法。
【国際調査報告】
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