(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物(式中、Rは、メチル又はメトキシ基である) の調製のための新規方法に;こうした方法において調製されるある種の新規中間体及びその使用に関する。【化１】2015502916.tif 000024【選択図】なし
2015502916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物を調製するための方法であって、
【化１】
2015502916.tif 000015
式(V)の化合物を式(I)の化合物に変換することを含む、前記方法
【化２】
2015502916.tif 000016
(式中、Rは、メチル又はメトキシ基であり、かつ式(V)中のR’は、低級アルキル基である)。
【請求項２】
Rがメチル基である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
式(V)の化合物をキラル還元剤で還元して、式(IV)の化合物を提供することを含む、請求項1又は請求項2記載の方法
【化３】
2015502916.tif 000017
(式中、R’は、請求項1で定義した通りである)。
【請求項４】
前記キラル還元剤が、酵素、好ましくはケト還元酵素(KRED)又はカルボニル還元酵素である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記酵素が、KRED-101、KRED-119、KRED-130、KRED-NADH-101、KRED-NADH-110、KRED-P1-A04、KRED-P1-B02、KRED-P1-B05、KRED-P1-B05、KRED-P1-B10、KRED-P1-B12、KRED-P1-C01、KRED-P1-H08、KRED-P1-H10、KRED-P2-B02、KRED-P2-C02、KRED-P2-C11、KRED-P2-D03、KRED-P2-D11、KRED-P2-D12、KRED-P2-G03、KRED-P2-H07、KRED-P3-B03、KRED-P3-G09、KRED-P3-H12、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記酵素が、KRED-P1-B12、KRED-P1-C01、KRED-P1-H08、KRED-P1-H10、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
前記還元が、ケト還元酵素の補助因子、及び任意に補助因子再生系の存在下で実施される、請求項5又は請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記補助因子が、アデニンジヌクレオチドリン酸(NADP+)、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)、及び還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)から選択される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記補助因子再生系が、グルコース及びグルコース脱水素酵素(GDH)、ギ酸及びギ酸脱水素酵素、グルコース-6-リン酸及びグルコース-6-リン酸脱水素酵素、第二級アルコール(例えばイソプロパノール)及び第二級アルコール脱水素酵素、リン酸及びリン酸脱水素酵素、又は分子状水素、及びヒドロゲナーゼを含む、請求項7又は請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記キラル還元が、共溶媒、好ましくは有機溶媒の存在下で実施される、請求項3から9のいずれか1項記載の方法。
【請求項１１】
前記共溶媒が、メタノール、イソプロピルアルコール、1-オクタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、ヘプタン、オクタン、メチルt-ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、2-メチルテルタヒドロフラン、トルエン、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記共溶媒が、イオン性の液体である、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
前記イオン性の液体が、テトラフルオロホウ酸1-エチル4-メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム、及びヘキサフルオロリン酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムからなる群から選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記共溶媒が、水性溶媒である、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
前記水性溶媒が、水、及び水性の共溶媒系からなる群から選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記共溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
前記キラル還元が、約10又はそれ未満のpH、好ましくは約8又はそれ未満のpH、より好ましくは約7.5又はそれ未満のpHで実施される、請求項3から16のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
還元反応の前記pHが、緩衝液を含む水性溶媒を使用することによって維持される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記緩衝液が、リン酸塩緩衝液又はトリエタノールアミン緩衝液を含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記式(IV)の化合物が、HPLCによって測定した場合に約99%超の鏡像異性体純度を有する、請求項3から19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
式(IV)の化合物と、式(III)の4,6-二置換-2-メチルスルホニルピリミジンとを、適切な溶媒中の塩基の存在下で縮合させて、
【化４】
2015502916.tif 000018
式(II)の化合物をもたらすことをさらに含む、請求項3から20のいずれか1項記載の方法
【化５】
2015502916.tif 000019
(式中、R及びR’は、請求項1に定義した通りである)。
【請求項２２】
前記塩基が、1種以上の無機塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、又はアルカリ金属アルコキシドを含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基が、1種以上の有機塩基、好ましくは第一級、第二級、第三級、又は複素環アミンを含む、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒が、1種以上の極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒を含む、請求項21から23のいずれか1項記載の方法。
【請求項２５】
前記縮合が、約30℃から溶媒の沸点までの温度範囲内で実施される、請求項21から24のいずれか1項記載の方法。
【請求項２６】
式(II)の化合物を、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で加水分解して、式(I)の化合物を得ることをさらに含む、請求項21から25のいずれか1項記載の方法
【化６】
2015502916.tif 000020
(式中、R及びR’は、請求項1に定義した通りである)。
【請求項２７】
前記塩基が、アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、若しくはアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択される無機塩基、及び/又は第一級、第二級、第三級、若しくは複素環アミンからなる群から選択される有機塩基である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、好ましくは水、アルコール、エーテル、エステル、又はこれらの混合物からなる群から選択される極性溶媒である、請求項26又は請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記エーテルが、THF、1,4-ジオキサン、ジイオスプロピルエーテル、ジブチルエーテル、MTBE、又はこれらの混合物からなる群から選択され;かつ、前記エステルが、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、又はこれらの混合物からなる群から選択される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記式(I)の化合物が、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、若しくはこれらの混合物など);N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒からの結晶化によって、さらに精製される、請求項26から29のいずれか1項記載の方法。
【請求項３１】
式(V)の化合物:
【化７】
2015502916.tif 000021
(式中、R’は、直鎖又は分枝のC1〜C6アルキル基であり得る低級アルキル基である)。
【請求項３２】
R’が、メチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル、好ましくはメチルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
請求項31又は請求項32記載の式(V)の化合物を調製するための方法であって、
【化８】
2015502916.tif 000022
式(VI)の化合物を式(V)の化合物に変換することを含む、前記方法
【化９】
2015502916.tif 000023
(式中、R’は、請求項31又は請求項32に定義した通りである)。
【請求項３４】
式(VI)の化合物を酸化させることを含む、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記酸化剤が、デスマーチンペルヨージナン(DMP)である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
前記酸化が、ジクロロメタン又はクロロホルムから選択される非極性溶媒中で、好ましくは約20から約30℃の温度範囲内で実施される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
Swern酸化によって、式(VI)の化合物を式(V)の化合物に変換することを含む、請求項33記載の方法。
【請求項３８】
化合物(VI)を、ジメチルスルホキシド、適切な脱水剤、及び有機塩基と反応させることを含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記脱水剤が、塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢酸から選択される、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記有機塩基が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである、請求項38又は39記載の方法。
【請求項４１】
前記酸化が、ジクロロメタン、酢酸エチル、又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で、好ましくは約-70から約-50℃の温度範囲内で、より好ましくは約-60から約-55℃の範囲内で実施される、請求項37から40のいずれか1項記載の方法。
【請求項４２】
エンドセリン受容体拮抗薬の調製における、請求項31記載の式(V)の化合物の使用。
【請求項４３】
前記エンドセリン受容体拮抗薬が、請求項1又は請求項2記載の式(I)の化合物である、請求項42記載の使用。
【請求項４４】
式(I)、式(II)、及び式(IV)の前記化合物が、R-異性体を実質的に含まない、請求項1から43のいずれか1項記載の方法。
【請求項４５】
実施例を参考にして実質的に本明細書に記載した通りの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、式(I)の化合物の調製のための新規プロセスに、また、この新規プロセスを実施する過程で生成される新規の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
式(I)の化合物
【化１】
2015502916.tif 000003
(式中、Rは、メチル又はメトキシ基である)
は、エンドセリン受容体拮抗薬として公知である、生物学的に活性な化合物のグループに属する。
【０００３】
エンドセリンは、血管の恒常性において主要な役割を果たす、主として内皮において産生される21アミノ酸-血管収縮性ペプチドである。エンドセリン-1(ET-1)は、血管収縮、及び心臓血管機能に直接的に影響を与える可能性がある心臓刺激の他にも、いくつかの他の作用を有する。シタキセンタン、アンブリセンタン、及びボセンタンが、肺動脈性肺高血圧症の治療に適応される市販品として入手可能なエンドセリン受容体拮抗薬であるのに対し、アトラセンタンは、同様にエンドセリン受容体拮抗薬であり、実験的抗癌薬でもある。
【０００４】
(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸は、アンブリセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬の合成に使用される、主要な中間化合物の1つである。
【０００５】
(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸を製造するためのいくつかの手法が、文献に記載されている。
【０００６】
米国特許第5,932,730号は、ベンゾフェノンとメチル-2-クロロアセテートとを縮合させて、ラセミの2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸を得、それに続いてL-プロリンメチルエステル塩酸塩を用いて光学分割を行い、所望の生成物をもたらすことを含む、(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸の調製のためのプロセスを開示している。別の変形プロセスでは、高温で(S)-1-(ニトロフェニル)-エチルアミンを用いて2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸を分割して、35%の(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸を得(実施例10及び11を参照のこと)、さらにエステル化を行って、式(IV)の化合物をもたらすことが開示されている。どちらの変形プロセスにおいても、収率は、ラセミ体に対して35%であると報告されている。
【化２】
2015502916.tif 000004
【０００７】
このように、米国特許第5,932,730号に開示されているプロセスは、中間化合物(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸の精製を必要とする;又は、所望されない異性体不純物が、後続ステップに持ち越される。さらに、この特許は、光学活性な化合物(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸の、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬への変換を開示していない。
【０００８】
米国特許第6,559,338号は、非常に高価な光学活性(S)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミンを用いる(したがって、大規模生成には適さない)、ラセミの2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸のキラル分割のためのプロセスを記載している。
【０００９】
光学活性化合物(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸の、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬への変換は、WO2010/091877に開示されている。この変換は、非常に毒性と引火性が高い固体状リチウムアミドの存在下で実施される。リチウムアミドは、水と勢いよく反応して、気体状のNH3を生じ、また、水又は湿った空気に触れると発火する可能性がある。したがって、工業規模でのリチウムアミドの使用は、実現が不可能である。
【００１０】
WO2010/091877には、3,3-ジフェニルオキシラン-2-カルボン酸メチルを、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸メチルに変換し、これを2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸に加水分解し、それに続いて(S)-l-(4-クロロフェニル)エチルアミンを用いる光学分割を行い、最後に(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸の単離を行う、別のプロセスが開示されている。
【００１１】
WO2010/070658には、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸を、L-プロリンメチルエステル塩酸塩、(S)-1-(ニトロフェニル)-エチルアミン、又はR(+)-フェニルエチルアミンを使用して光学分割し、それに続いて結晶化を行い、(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸を提供する、同様のプロセスが開示されている。
【００１２】
WO2011004402は、光学活性キラルアミンを用いる(R又はS配置を用いる)ラセミの2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸のキラル分割を行い、ジアステレオマー塩を得、それに続いて4,6-ジメチル-2-メチルスルホニルピリミジンとの縮合を行い、アンブリセンタンをもたらすためのプロセスを記載している。このプロセスは、所望されない異性体の約50%損失と、時間を浪費する多数のステップをもたらす、中間体の光学分割を含む。
【００１３】
従来の技術に開示されているプロセスは、煩雑である。したがって、工業的スケールアップに適した、エンドセリン受容体拮抗薬を製造する、より経済的かつ効率的な方法の必要性が存在する。
【００１４】
本発明のプロセスは、高程度のクロマトグラフ的及び光学的純度を有し、かつ残留溶媒量が少ない、エンドセリン受容体拮抗薬の大規模合成を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
(発明の目的)
本発明の目的は、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬を調製するための新規プロセスを提供することである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬の合成のための、新規の化学的中間体を介して進行する新規プロセスを提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、簡単であり、経済的であり、工業的スケールアップに適した、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬の合成のためのプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
(発明の記述)
本発明の第1の態様によれば、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬
【化３】
2015502916.tif 000005
を調製するためのプロセスであって、式(V)の化合物
【化４】
2015502916.tif 000006
を式(I)の化合物に変換することを含む前記プロセスが提供される。式中、Rは、メチル又はメトキシ基、好ましくはメチルであり、かつ式(V)内のR’は、低級アルキル基、好ましくは直鎖又は分枝のC1〜C6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルなど)である。
【００１９】
一実施態様では、該変換は、適切なキラル還元剤で式(V)の化合物を還元して、式(IV)の化合物
【化５】
2015502916.tif 000007
(式中、R’は、上で定義した通りである)
を提供することを含む。
【００２０】
好ましくは、キラル還元剤は、ケト還元酵素(KRED)又はカルボニル還元酵素などの酵素である。最も好ましくは、キラル還元剤は、KREDである。
【００２１】
一実施態様では、本発明は、高い鏡像異性体純度の式(V)の化合物(すなわち式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬の合成における主要な中間体)の調製のための立体選択的な酵素的還元プロセスを提供する。
【００２２】
ケト還元酵素は、式(V)のケトンを、HPLCによって測定した場合に鏡像異性体純度が約87%超、好ましくは約95%超、より好ましくは、約98%超である式(IV)のアルコールに還元することが可能である。
【００２３】
先に示した化合物(IV)は、(S)-鏡像異性体の形で描かれている。
【００２４】
一般的に、還元ステップは、ケト還元酵素の補助因子、及び任意に補助因子産生系の存在下で実施される。
【００２５】
還元ステップは、共溶媒中で実施されることが好ましい。共溶媒は、水溶性に乏しい化合物の溶解度を向上させ、それによって全体的な反応速度を上げるのを助ける。
【００２６】
共溶媒系中の水と有機溶媒の比は、約90:10から約95:05(v/v)の範囲内であることが好ましい。
【００２７】
水性溶媒(水、又は水性の共溶媒系)は、pH緩衝されていても緩衝されていなくてもよい。好ましくは、還元は、約10又はそれ未満のpHで実施される。
【００２８】
還元ステップの過程中、反応混合物のpHは、変わり得る。反応混合物のpHは、還元の過程中の酸又は塩基の添加によって、所望されるpHに、又は所望されるpH範囲内に維持されることが好ましい。或いは、pHは、適切な緩衝液を含む水性溶媒を使用することによって制御することができる。
【００２９】
還元ステップは一般的に、約-70℃から約75℃の温度範囲内で実施される。
【００３０】
本発明のプロセスは、ケトンの、式(IV)の光学活性な単一異性体への立体特異的還元を実現する。この還元は、高度にエナンチオ選択的であるので、好都合である。
【００３１】
本明細書全体を通して、「光学活性な」は、97%超、好ましくは98%超、最も好ましくは99%超の鏡像体過剰率を有することを意味するものである。
【００３２】
本発明のプロセスは、式(IV)の化合物と式(III)の4,6-二置換-2-メチルスルホニルピリミジン
【化６】
2015502916.tif 000008
とを、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で縮合させて、式(II)の化合物
【化７】
2015502916.tif 000009
(式中、R及びR’は、上で定義した通りである)
を提供するステップをさらに含むことができる。
【００３３】
一実施態様では、式(IV)の光学活性な単一異性体が、式(III)の化合物と縮合される。この縮合反応は、適切な溶媒の存在下で、適切な塩基の存在下で実施される。
【００３４】
この縮合ステップは、30℃から溶媒の沸点までの温度範囲で実施することができる。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様では、式(II)の化合物を、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で加水分解して、式(I)の化合物を得ることができる。
【００３６】
加水分解は一般的に、約-30℃から約50℃の範囲の温度で実施される。
【００３７】
このようにして形成された式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬は、適切な溶媒中で任意に精製することができる。
【００３８】
先に示した化合物(I)、(II)、及び(IV)は、(S)-異性体の形で描かれており、(R)-異性体を実質的に含まない。
【００３９】
式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬は、R-異性体を実質的に含まないことが好ましい。
【００４０】
別の態様では、本発明は、式(V)の化合物を提供する。
【化８】
2015502916.tif 000010
式中、R’は、低級アルキル基、好ましくは直鎖又は分枝のC1〜C6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルなど)、好ましくはメチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル、最も好ましくはメチルである。
【００４１】
本発明のさらに別の態様によれば、式(V)の化合物を調製するためのプロセスであって、式(VI)の化合物
【化９】
2015502916.tif 000011
(式中、R’は、先に定義した通りである)
を式(V)の化合物に変換させることを含む前記プロセスが提供される。
【００４２】
一実施態様では、この変換は、式(V)の化合物をもたらすための、適切な酸化剤を使用する式(VI)の化合物の酸化を含む。
【００４３】
本発明のプロセスは、光学活性な中間体(IV)を調製するための該プロセスが、望ましくない異性体の除去(結果として収量の50%損失につながる)のための分割剤の使用を必要としないという理由で、好都合である。式(IV)の化合物を調製するための本発明のプロセスは、望ましくない異性体的不純物を<0.5%まで減少させる、又は実質的に排除する。この反応は、低温で実施され、かつ選択的であるので、約99%超の鏡像異性体純度を有する光学活性な中間体(IV)が形成されるという結果になる。
【００４４】
本発明はまた、先述のプロセスに従って調製される式(V)の化合物を提供する。さらに、本発明には、実質的に純粋であり、かつ他のプロセスに関連する不純物、及び光学的不純物を含まない、式(V)の光学活性な化合物が含まれる。
【００４５】
さらに、本発明は、約99%を超える純度及び約99%を超えるキラル純度(HPLCによる)を有する、先述のプロセスに従って調製される式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬を提供する。
【００４６】
本発明のプロセスに従って調製される式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬を、医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と共に製剤化して、医薬組成物を提供することができる。こうした賦形剤及び組成物は、当業者に周知である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
(発明の詳細な説明)
本発明の一実施態様では、下で反応スキーム1において表す通りの、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬の改良された合成が提供される。
スキーム1
【化１０】
2015502916.tif 000012
式中、Rは、メチル又はメトキシ基であり、かつR’は、直鎖又は分枝のC1〜C6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルなど)であり得る低級アルキル基である。
【００４８】
本発明の一実施態様では、式(V)の化合物が、還元酵素、好ましくはケト還元酵素(KRED)又はカルボニル還元酵素などのキラル還元剤を使用して、式(IV)の化合物に還元されることが好ましい。好ましくは、キラル還元剤は、KREDである。
【００４９】
一般的に、還元ステップは、ケト還元酵素の補助因子、及び任意に補助因子産生系の存在下で、式(V)の化合物とケト還元酵素とを反応させることによって実施される。ケト還元酵素は、例えばCodexis社から、市販品として入手可能である。
【００５０】
KREDは、幅広い細菌及び酵母において見られる(概説については:Kraus及びWaldmanの文献、「有機合成における酵素触媒作用(Enzyme catalysis in organic synthesis)」、第1巻及び2巻、VCH Weinheim 1995;Faber,K.の文献、「有機化学における生体内変換(Biotransformations in organic chemistry)」、第4版、Springer社、Berlin Heidelberg New York. 2000;Hummel及びKulaの文献、1989、Eur.J.Biochem.184:1-13)。いくつかのKRED遺伝子及び酵素配列、例えばカンジダ・マグノリアエ(Candida magnoliae)(Genbank登録番号JC7338;GL 1 1360538)、カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)(Genbank登録番号BAA24528.1;GI:2815409)、スポロボロマイセス・サルモニコロル(Sporobolomyces salmonicolor)(Genbank登録番号AF160799;GL6539734)が報告されている。
【００５１】
KREDは、野生型又は変異型の酵素であり得る。野生型及び変異型KRED酵素の配列は、参照により本明細書に組み込まれるWO2005/017135に提供されている。KRED酵素は、市販品として入手可能である。KRED酵素の例としては、限定はされないが、KRED-101、KRED-119、KRED-130、KRED-NADH-101、KRED-NADH-110、KRED-P1-A04、KRED-P1-B02、KRED-P1-B05、KRED-P1-B05、KRED-P1-B10、KRED-P1-B12、KRED-P1-C01、KRED-P1-H08、KRED-P1-H10、KRED-P2-B02、KRED-P2-C02、KRED-P2-C11、KRED-P2-D03、KRED-P2-D11、KRED-P2-D12、KRED-P2-G03、KRED-P2-H07、KRED-P3-B03、KRED-P3-G09、KRED-P3-H12、及びこれらの組み合わせが挙げられる。KRED酵素は、KRED-P1-B12、KRED-P1-C01、KRED-P1-H08、KRED-P1-H10、及びこれらの組み合わせから選択されることが最も好ましい。
【００５２】
好ましくは、ケト還元酵素は、単離される。ケト還元酵素は、哺乳類、糸状菌、酵母、及び細菌などの任意の宿主から分離することができる。NADH依存性ケト還元酵素の単離、精製、及び特徴付けは、例えば、Kosjekらの文献、「共役酸化還元反応に適用可能な化学耐性アルコール脱水素酵素の精製及び特徴付け(Purification and Characterization of a Chemotolerant Alcohol Dehydrogenase Applicable to Coupled Redox Reactions)」、Biotechnology and Bioengineering、86:55-62(2004)に記載されている。好ましくは、ケト還元酵素は、合成される。ケト還元酵素は、化学的に、又は組み換え手段を使用して、合成することができる。ケト還元酵素の化学的及び組み換え的産生は、例えば、欧州特許第0918090B号に記載されている。好ましくは、ケト還元酵素は、大腸菌において組み換え手段を使用して合成される。好ましくは、ケト還元酵素は、好ましくは約90%以上の純度で、より好ましくは約95%以上の純度で精製される。好ましくは、ケト還元酵素は、実質的に細胞を含まない。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「補助因子」とは、ケト還元酵素と共同して機能する非タンパク質化合物をいう。ケト還元酵素と共に使用するのに適した補助因子としては、限定はされないが、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP+)、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)、及び還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)が挙げられる。一般に、該反応混合物には、還元型の補助因子が添加される。
【００５４】
補助因子再生系は、酸化型の補助因子を減少させる。ケト還元酵素によって触媒される、ケト基質の還元によって酸化された補助因子は、補助因子再生系によって、還元型で再生される。補助因子再生系は、触媒、例えば酵素触媒を、さらに含むことができる。
【００５５】
ケト還元酵素と共に使用するのに適した補助因子再生系としては、限定はされないが、グルコース及びグルコース脱水素酵素(GDH)、ギ酸及びギ酸脱水素酵素、グルコース-6-リン酸及びグルコース-6-リン酸脱水素酵素、第二級アルコール及び第二級アルコール脱水素酵素、リン酸及びリン酸脱水素酵素、分子状水素、及びヒドロゲナーゼなどが挙げられる。
【００５６】
金属触媒及び還元剤を含む化学的補助因子再生系(例えば分子状水素又はギ酸)は、補助因子としてのNADP+/NADPH又はNAD+/NADHと組み合わせて使用することもできる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「ギ酸」とは、ギ酸アニオン(HCOO-)、ギ酸(HCOOH)、及びこれらの混合物をいう。ギ酸は、塩、一般的にアルカリ又はアンモニウム塩(例えば、HCOONa、KHCOONH4、NH4HCO2など)の形態、又はギ酸の形態、又はこれらの混合物であり得る。
【００５８】
適切な第二級アルコールとしては、低級第二級アルコール及びアリール-アルキルカルビノールが挙げられる。低級第二級アルコールの例としては、イソプロパノール、2-ブタノール、3-メチル-2-ブタノール、2-ペンタノール、3-ペンタノール、3,3-ジメチル-2-ブタノールなどが挙げられる。特に好ましい実施態様では、第二級アルコールは、イソプロピルアルコール(IPA)である。適切なアリール-アキル(akyl)カルビノールとしては、非置換型及び置換型の1-アリールエタノールが挙げられる。
【００５９】
還元ステップは、共溶媒中で実施されることが好ましい。共溶媒は、水溶性に乏しい化合物の溶解度を向上させ、それによって全体的な反応速度を上げるのを助ける。適切な共溶媒としては、有機溶媒、例えば、メタノール、IPA、1-オクタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、ヘプタン、オクタン、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテルタヒドロフラン(methyltertahydrofuran)、トルエンなど(これらの混合物を含めて)、及びイオン性の液体、例えばテトラフルオロホウ酸1-エチル4-メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム、ヘキサフルオロリン酸1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムなどが挙げられる。いくつかの実施態様では、水及び水性共溶媒系を含めた水性溶媒を使用することができる。特に好ましい実施態様では、共溶媒としてDMSOが使用される。
【００６０】
共溶媒系中の水と有機溶媒の比は、一般的に、約90:10から約95:05(v/v)の範囲内である。該溶媒は、反応溶液の全体積の5%を超えないことが好ましい。共溶媒系は、反応混合物に添加する前にあらかじめ形成することもできるし、反応容器中でインサイチュー形成することもできる。
【００６１】
水性溶媒(水、又は水性の共溶媒系)は、pH緩衝されていても緩衝されていなくてもよい。一般に、還元は、約10又はそれ未満、通常約5から約10の範囲内のpHで実施することができる。いくつかの実施態様では、還元は、約9又はそれ未満、通常約5から約9の範囲内のpHで実施される。いくつかの実施態様では、還元は、約8又はそれ未満、多くの場合約5から約8の範囲内、通常約6から約8の範囲内のpHで実施される。還元は、約7.8若しくはそれ未満又は7.5若しくはそれ未満のpHで実施することもできる。好ましい実施態様では、還元は、中性のpH、すなわち約7で実施される。
【００６２】
還元反応の過程中、反応混合物のpHは、変わり得る。反応混合物のpHは、反応の過程中の酸又は塩基の添加によって、所望されるpH7に、又は所望されるpH範囲内に維持することができる。或いは、pHは、緩衝液を含む水性溶媒を使用することによって制御することができる。所望されるpH範囲を維持するのに適した緩衝液は、当技術分野で公知であり、例えば、リン酸塩緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液などが挙げられる。緩衝添加剤と酸又は塩基添加剤との組み合わせも使用することができる。
【００６３】
中和に適した塩基は、有機塩基、例えばアミン、アルコキシドなど、及び無機塩基、例えば、水酸化物塩(例えばNaOH)、炭酸水素塩(例えばNaHCO3)、炭酸塩(例えばK2CO3)、塩基性リン酸塩(例えば、K2HPO4、Na3PO4)などである。
【００６４】
pHを維持するために、反応の過程中に添加するのに適した酸としては、有機酸、例えば、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸など、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸(例えば塩酸)、硫酸、リン酸など、酸性塩、例えばリン酸二水素塩(例えばKH2PO4)、硫酸水素塩(例えばNaHSO4)などが挙げられる。いくつかの実施態様は、ギ酸濃度と溶液のpHとの両方が維持されるように、ギ酸を利用する。
【００６５】
還元ステップは一般的に、約-70℃から約75℃の温度範囲内で実施される。好ましくは、還元ステップは、約-10℃から約55℃の温度範囲内で実施される。さらに他の実施態様では、還元ステップは、約20℃から約45℃の温度範囲内で実施される。特に好ましい実施態様では、この反応は、周囲条件下で実施される。
【００６６】
ケト還元酵素は、ケトンを、少なくとも約99%のステレオマー的(stereomeric)過剰率を有するアルコールに還元する能力があり、かつ、ケトンの少なくとも約90%をアルコールに変換する能力がある。
【００６７】
本発明は、HPLCによって測定した場合に鏡像異性体純度が約95%超、より好ましくは約99%超である式(IV)の化合物を提供する。
【００６８】
さらに、酵素的還元プロセスは、キラルアミンが使用される従来の技術プロセスと比較すると、環境的に好都合である。還元剤としての酵素の使用は、キラルアミンの使用よりも安い。さらに、公知の方法に従ってキラルアミンを使用する分割は、望ましくない異性体の約50%損失をもたらすので、工業的には適さない。
【００６９】
本発明のプロセスによって得られる式(IV)の化合物を、式(III)の化合物とさらに縮合させて、式(II)の化合物を得る。
【００７０】
縮合反応は、適切な溶媒の存在下で、適切な塩基の存在下で実施される。適切には、塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルコキシドを含む1種以上の無機塩基、又は第一級、第二級、第三級、及び複素環アミンを含む有機塩基と、極性のプロトン性又は非プロトン性の1種以上の溶媒を含む適切な溶媒とを含む。縮合ステップは、30℃から溶媒の沸点までの温度範囲で実施することができる。
【００７１】
本発明の別の実施態様では、式(II)の化合物が加水分解されて、式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬が得られる。
【００７２】
一実施態様では、加水分解は、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で実施される。適切には、塩基は、アルカリ金属水酸化物(例えば、LiOH、NaOH、及び/又はKOH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Li2CO3、Na2CO3、及び/又はK2CO3)、又はこれらの混合物などの、1種以上の無機塩基を含む。適切な溶媒の例としては、極性溶媒、例えば水、アルコール(メタノール及びエタノールなど)など;エーテル、例えばTHF、1,4-ジオキサン、ジイオスプロピル(diiospropyl)エーテル、ジブチルエーテル、及びMTBEなど;酢酸エチル、酢酸メチル、及び酢酸プロピルを含むエステル;及びこれらの混合物が挙げられる。
【００７３】
加水分解は一般的に、約-30℃から約50℃の範囲の温度で実施される。好ましくは、加水分解は、約35℃から約45℃までの温度範囲内で実施される。さらに他の実施態様では、加水分解は、約40℃から約45℃までの温度範囲内で実施される。
【００７４】
本発明の加水分解プロセスは、化合物(I)を調製するためのプロセスが高温を使用せず、それによって工業的に適しているので、好都合である。それに対して、WO2010/070658の実施例13では、加水分解は、80〜90℃で実施される。これは、全不純物約5%を含み、かつキラル純度が約93〜95%である、不純な化合物(I)を形成し、精製の繰り返しが必要であるので、不都合である。
【００７５】
本発明の低温加水分解プロセスの別の利点は、約99.8%の純度及びキラル純度99.45%を有する化合物(I)が得られることである。
【００７６】
式(I)の化合物は、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど);N-メチルピロリドン(NMP)、DMSO、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、THF、水、及びこれらの混合物から選択される適切な溶媒中で、任意に精製することができる。
【００７７】
先に示した化合物(I)、(II)、及び(IV)は、(S)-異性体の形で描かれており、(R)-異性体を実質的に含まない。
【００７８】
式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬は、(R)-異性体を実質的に含まない。
【００７９】
本発明の別の態様によれば、スキーム2に例示する通りの式(V)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
スキーム2
【化１１】
2015502916.tif 000013
式中、R’は、直鎖又は分枝のC1〜C6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルなど)であり得る低級アルキル基である。
【００８０】
一実施態様では、式(VI)の化合物は、不活性な溶媒の存在下でデスマーチンペルヨージナン(Dess Martin Periodinane)(DMP)を使用して酸化されて、式(V)の化合物となる。適切には、酸化は、ジクロロメタン若しくはクロロホルム又はこれらの混合物などの非極性溶媒中で実施される。この反応は、約20から約30℃の範囲の温度で実施されることが好ましい。この反応は通常、0.5〜2時間以内に完了する。式(V)の化合物は、好都合なことに、塩基による後処理後に、カルボニル化合物ヨージナン及び酢酸副産物から分離することができる。DMPを使用する酸化反応は、より穏やかな条件、より短い反応時間、より高い収率、及び単純化された後処理を伴うので、好都合である。
【００８１】
代替実施態様では、式(VI)の化合物を、Swern酸化によって酸化して、式(V)の化合物とすることができる。この酸化は、式(VI)の化合物と、DMSO、脱水剤(塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢酸など)、及び有機塩基(トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど)との反応を含むことが好ましい。この酸化は、ジクロロメタン、酢酸エチル、又はこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で実施される。反応温度は、約-70から約-50℃、より好ましくは約-60から約-55℃の範囲内であることが好ましい。
【００８２】
式(VI)の化合物は、公知の方法によって、例えば、ベンゾフェノンと2-クロロ酢酸メチルとの縮合によって、調製することができる。この反応は、米国特許第5,932,730号に開示されており、該特許に開示されているプロセスに従って実施することができる。
【００８３】
一実施態様では、本発明は、他のプロセスに関連する不純物、及び光学的不純物を実質的に含まない、式(IV)の鏡像異性体的に純粋な化合物を提供する。本発明は、式(V)の化合物から式(IV)の化合物を調製するためのプロセスをさらに提供する。このプロセスは、キラルクロマトグラフィー分離又は塩形成又は再結晶のような技術によるいかなる精製も必要としない点で好都合である。
【００８４】
本発明は、式(VI)の化合物の酸化によって式(V)の化合物を調製するためのプロセスをさらに提供する。ここでは、好都合なことに、再結晶又は精製(1又は複数)のいかなる追加的ステップを実施しなくとも、式(V)の化合物における化学的純度が維持される。
【００８５】
本発明のさらに別の態様によれば、下のスキーム3に例示する通りの式(IV)の化合物を調製するための代替プロセスが提供される。
【００８６】
したがって、一実施態様では、本発明は、式(IV)の化合物の調製のための、改良されたプロセスを提供する;ここでは、式(VII)の化合物は、(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン又はS-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミンなどの適切な光学活性なキラルアミン塩基を使用して、極性溶媒中で、約25から約30℃の範囲の適切な低温で光学分割され、式(VIII)の化合物の(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン塩又はS-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン塩が得られる。その後、式(III)の化合物を、塩基に変換し、それに続いて、ナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下で硫酸ジメチルなどの適切なエステル化剤を用いてエステル化を行い、式(IV)の化合物を得ることができる。
スキーム3
【化１２】
2015502916.tif 000014
式中、R’は、直鎖又は分枝のC1〜C6アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルなど)であり得る低級アルキル基である。
【００８７】
一実施態様では、式(IV)の化合物は、先に記載した式(III)の化合物と縮合されて、式(II)の化合物が得られ、これを加水分解し、さらに1種以上の溶媒からの結晶化によって任意に精製して、医薬として許容し得る等級の式(I)のエンドセリン受容体拮抗薬が得られる。
【００８８】
一実施態様では、本発明は、式(I)の実質的に純粋なエンドセリン受容体拮抗薬を提供する。本明細書で使用する場合、実質的に純粋とは、重量で約97%超、好ましくは約98%超、さらに好ましくは約99.0%超の化学的及び光学的純度をいう。
【００８９】
以下の非限定的な実施例は、本発明のプロセスを例示する。
【実施例】
【００９０】
(実施例1:メチル-3-メトキシ-2-オキソ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物V;R’=メチル)の調製(デスマーチンペルヨージナン酸化))
20〜25℃で窒素下で、乾燥したフラスコ中で、メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物VI、R’=メチル)(290グラム/1.01モル)を、ジクロロメタン(5.8リットル)に入れた撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン(643グラム/1.51モル)を装入した。この反応物(reaction mass)を1時間撹拌し、20℃未満の温度に維持されている25%チオ硫酸ナトリウム及び25%炭酸水素ナトリウム(1:1/5リットル)の冷却溶液中で急冷した。有機相を、2%炭酸水素ナトリウム溶液、続いて水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で完全に留去し、n-ヘプタン(1.2リットル)に入れて撹拌した。濾過によって固形物を単離し、乾燥させて、272.0グラムの表題化合物を得た。
効率:94.4%
HPLCによる純度:99.11%
【００９１】
(実施例2:メチル-3-メトキシ-2-オキソ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物V;R’=メチル)の調製(Swern酸化))
塩化オキサリル(257.5グラム/2.02モル)をジクロロメタン(2.9リットル)に入れた撹拌溶液に、窒素下で、-55から-60℃の温度に維持されているDMSO(290ml)を添加した。この反応物に、メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物VI;R’=メチル)(290グラム/1.01モル)のDMSO(2.9リットル)溶液を添加し、さらに20分間撹拌した。トリエチルアミン(1.45リットル)を添加し、この反応物を、窒素下で温度を-55から-60℃に維持することによって、さらに撹拌した。水(2.5リットル)を添加し、相を分離した。水相を、ジクロロメタン(2.9リットル)で抽出した。有機相を合わせ、10.0% HCl溶液(5.8リットル)、続いて水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で完全に留去し、n-ヘプタン(1.2リットル)に入れて撹拌した。濾過によって固形物を単離し、乾燥させて、285グラムの表題化合物を得た。
効率:98.9%
HPLCによる純度:98.1%
【００９２】
(実施例3:酵素的分割)
((S)-メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物IV;R’=メチル)の調製)
溶液Aの調製:リン酸カリウム(2.32グラム、13.36mM)と、硫酸マグネシウム(0.033グラム、0.13mM)と、NADP+(0.08グラム、0.10mM)との混合物を、脱イオン水83.6mlに溶解して、透明な溶液を得た。
【００９３】
溶液Bの調製:別のフラスコに、メチル-3-メトキシ-2-オキソ-3,3-ジフェニルプロピオネート[化合物(V);1.35g/4.75mM]を、イソプロパノール19mlとジメチルスルホキシド5mlに入れた溶液を調製した。
AとBの2つの溶液を25〜30℃で混合し、5分間撹拌した。得られた溶液に、ケト還元酵素KRED-P1-B12(0.095g)を添加し、25〜30℃で数時間撹拌した。対応するアルコールへの基質の完全な還元が認められるまで、反応の進行を、HPLCでモニタリングした。反応の完了後、反応物を、酢酸エチル(1ml)の添加によって急冷した。反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過して、不溶性材料を除去した。濾液を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を真空中で濾過して、白色固体として1.25gの表題化合物(IV)を得た。
効率:92.6%
鏡像体過剰率>99%
HPLCによる純度:>97%
【００９４】
(実施例4:(S)-メチル-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物II;R’=メチル、R=メチル)の調製)
25〜30℃で窒素下で、乾燥したフラスコ中で、(S)-メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物IV;79グラム/0.276モル)と炭酸カリウム(41.9グラム/0.303モル)をDMF(790ml)に入れた撹拌溶液に、4,6-ジメチル-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(化合物III;R=メチル)(56.5グラム/0.303モル)を添加した。この反応物を、90〜92℃に加熱し、1時間さらに撹拌した。この反応物に酢酸エチル(2.4リットル)を装入した。有機層を、2Nクエン酸(500ml)、続いて水で洗浄し、チャコールで処理した。透明な濾液を真空中で完全に蒸留した。残渣をn-ヘプタン(300ml)と共に撹拌し、濾過し、乾燥させて、90グラムの化合物(II)を得た。
化合物(II)をアセトニトリル(1.8リットル)に溶解し、水(4.5リットル)中で単離した。濾過によって固体を単離し、乾燥させて、79グラムの化合物(II)を得た。
効率:72.96%
HPLCによる純度:99.8%
キラル純度:99.97%
【００９５】
(実施例5:(S)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸(化合物I;R=メチル)の調製)
(S)-メチル-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物II;R’=メチル、R=メチル)(79グラム/0.201モル)を1,4-ジオキサン(790ml)に入れた撹拌溶液に、2N NaOH溶液(450.0mlの脱イオン水中に18.6グラムのNaOH)を添加した。反応物を40〜45℃に加熱し、33時間さらに撹拌した。この反応物を25〜30℃に冷却し、水(7.9リットル)中で急冷した。反応物を10〜15℃に冷却し、濃HClで酸性化した。濾過によって固体を単離し、乾燥させて、72.0グラムの表題化合物(I)を得た。
【００９６】
化合物(I)を、N-メチルピロリドン/n-ヘプタン、続いてDMSO/n-ヘプタン中でさらに精製し、65.0グラムの表題化合物(I)を得た。
効率:85.33%
キラル純度:99.2%
HPLCによる純度:99.8%
【００９７】
(実施例6:(S)-メチル-2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物II;R’=メチル、R=メトキシ)の調製)
25〜30℃で窒素下で、乾燥したフラスコ中で、(S)-メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物IV;50グラム/0.174モル)と炭酸カリウム(26.36グラム/0.191モル)とをDMF(500ml)に入れた撹拌溶液に、4,6-ジメトキシ-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(化合物III;R=メトキシ)(41.42グラム/0.191モル)を添加した。この反応物を90〜92℃に加熱し、1.5時間さらに撹拌した。この反応物に酢酸エチル(1.5リットル)を装入した。有機層を、2Nクエン酸(500ml)、続いて水で洗浄し、チャコールで処理した。透明な濾液を真空中で完全に蒸留した。残渣をn-ヘプタン(200ml)と共に撹拌し、濾過し、n-ヘプタン(120ml)で洗浄し、乾燥させて、56グラムの化合物(II)を得た。
化合物(II)をアセトニトリル(1.12リットル)に溶解し、水(2.8リットル)中で単離した。濾過によって固体を単離し、乾燥させて、49グラムの化合物(II)を得た。
効率:66.10%
HPLCによる純度:99.1%
キラル純度:99.4%
【００９８】
(実施例7:(S)-2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸(化合物I;R=メトキシ)の調製)
(S)-メチル-2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルオキシ)-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート((化合物II;49グラム/0.115モル)を1,4-ジオキサン(490ml)に入れた撹拌溶液に、2N NaOH溶液(265.0mlの蒸留水中に10.6グラムのNaOH)を添加した。この反応物を40〜45℃に加熱し、30時間、さらに撹拌した。この反応物を25〜30℃に冷却し、水(4.9リットル)中で急冷した。反応物を10〜15℃に冷却し、濃HClで酸性化した。濾過によって固体を単離し、乾燥させて、46.0グラムの表題化合物(I)を得た。
【００９９】
化合物(I)を、N-メチルピロリドン/n-ヘプタン、続いてDMSO/n-ヘプタン中でさらに精製し、41.0グラムの表題化合物(I)を得た。
効率:86.53%
キラル純度:-99.1%
HPLCによる純度:99.5%
【０１００】
(実施例8:(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸(化合物VIII)の調製)
((a)(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミンを使用する分割)
2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸(化合物VII;240グラム/0.88モル)を、tert-ブチルメチルエーテル(1.2リットル)とメタノール(1.2リットル)との混合物に入れた撹拌溶液に、(S)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン(82.8グラム/0.484モル)を添加した。この反応物を、25〜30℃で1時間、さらに撹拌した。濾過によって固体を単離し、tert-ブチルメチルエーテル(500ml)で洗浄し、乾燥させた。
この固体を、蒸留水(1.2リットル)とtert-ブチルメチルエーテル(1.2リットル)との混合物に入れて撹拌し、10〜15℃に冷却した。反応物を、濃HClで酸性化し、30分間撹拌した。有機相を分離し;水相をtert-ブチルメチルエーテル(1.0リットル)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、25〜30℃で真空濃縮した。残渣をn-ヘプタン(720ml)に入れて撹拌した。濾過によって固体を単離し、乾燥させて、79gの表題化合物(VIII)を得た。
効率:32.91%
HPLCによる純度:99.5%
キラル純度:98.1%
【０１０１】
((b)(S)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミンを使用する分割)
2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸(化合物VII;240グラム/0.88モル)をtert-ブチルメチルエーテル(1.2リットル)に入れた撹拌溶液に、45〜50℃でS-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン(73.5グラム/0.44モル)を添加した。この反応物を、45〜50℃で1時間、さらに撹拌し、25〜30℃に冷却し、1時間撹拌した。濾過によって固体を単離し、tert-ブチルメチルエーテル(500ml)で洗浄し、乾燥させた。
この固体を、蒸留水(1.2リットル)とtert-ブチルメチルエーテル(1.2リットル)との混合物に入れて撹拌し、10〜15℃に冷却した。反応物を、濃HClで酸性化し、30分間撹拌した。有機相を分離し;水相をtert-ブチルメチルエーテル(1.0リットル)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、25〜30℃で真空濃縮した。残渣をn-ヘプタン(720ml)に入れて撹拌した。濾過によって固体を単離し、乾燥させて、66gの表題化合物(VIII)を得た。
効率:27.5%
HPLCによる純度:99.78%
キラル純度:99.9%
【０１０２】
(実施例9:(S)-メチル-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオネート(化合物VIIIからの化合物IV;R’=メチル)の調製)
(S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロピオン酸(化合物VIII;79グラム/0.290モル)を、窒素下で、ジメチルホルムアミド(790ml)に入れて撹拌し、5℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(17.3グラム/0.320モル)を添加し、続いて、窒素下で、硫酸ジメチル(54.81グラム/0.44モル)をゆっくりと添加した。この反応物を、25〜28℃で3時間、さらに撹拌し、脱イオン水(2.4リットル)中で急冷した。この反応物を、酢酸エチル(3×790.0ml)で抽出し、水で洗浄し、50℃の真空中で完全に蒸留して、79グラムの表題化合物(IV)を得た。
効率:95.11%
【国際調査報告】
2015502916.tif 000025
2015502916.tif 000026