(57)【要約】  本発明は、式７2015500210.tif 000056〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌはハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物および化合物の調製方法に関する。式７の化合物は、天然物（例えば、ハリコンドリンおよびその誘導体等）の調製において有用でありうる。
2015500210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７
2015500210.tif 000047
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物の調製方法において、
前記方法が、
式４の化合物を変換させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000048
〔式中、ＰＧは、保護基であり、ｈａｌは、上に定義した通りである〕
前記式５の化合物を脱保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000049
前記式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧに変換させまたは置換して、前記式７の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000050
〔式中、ＬＧは、上に定義した通りである〕
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記式４の化合物が、式３
2015500210.tif 000051
の化合物から形成されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、コーリー・フックス型の反応、セイファース・ギルバート増炭反応またはＢｅｓｔｍａｎｎ変法が、前記式３の化合物で実施されて、前記式４の化合物を形成することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項２または３に記載の方法において、前記式３の化合物が、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートと反応して前記式４の化合物を形成することを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項２乃至４の何れか一項に記載の方法において、前記式３の化合物が、
式１
2015500210.tif 000052
〔式中、Ｒは、アルキルまたはアリール基である〕の化合物のヒドロキシル基を保護して式２の化合物を形成するステップと、
前記式２の化合物のカルボニル炭素を還元して、前記式３の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000053
によって形成されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、Ｒがメチルであることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の方法において、前記還元反応が、水素化源を用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、前記水素化源が、ジイソブチルアルミウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載の方法において、前記式４の化合物が、Ｂ−ヨード−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｉ−９−ＢＢＮ）またはＢ−ブロモ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ）と反応して、前記式５の化合物を形成することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか一項に記載の方法において、ＬＧが、ハロゲン化物であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記ハロゲン化物が、Ｉであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法において、ＬＧが、スルホナートをベースとする脱離基であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、前記スルホナートをベースとする脱離基が、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法において、前記脱離基が、トシレートであることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか一項に記載の方法において、ＰＧが、エーテルをベースとする保護基またはシリルをベースとする保護基であることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記シリルをベースとする保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の方法において、前記シリルをベースとする保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法において、前記エーテルをベースとする保護基が、ベンジル（Ｂｎ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
式８
2015500210.tif 000054
〔式中、ＴｓがトシレートＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２である〕の化合物。
【請求項２０】
式７
2015500210.tif 000055
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の、９９％以上のエナンチオマー過剰率を有することを特徴とする化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物において、ＬＧが、ハロゲン化物またはスルホナートをベースとする脱離基であることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
請求項２０または２１に記載の化合物において、前記ハロゲン化物が、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであることを特徴とする化合物。
【請求項２３】
請求項２０または２１に記載の化合物において、前記ハロゲン化物が、Ｉであることを特徴とする化合物。
【請求項２４】
請求項２０または２１に記載の化合物において、前記スルホナートをベースとする脱離基が、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートであることを特徴とする化合物。
【請求項２５】
請求項２０または２１に記載の化合物において、前記スルホナートをベースとする脱離基が、トシレートであることを特徴とする化合物。
【請求項２６】
請求項２０乃至２５の何れか一項に記載の化合物において、前記エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が、９９．９％であることを特徴とする化合物。
【請求項２７】
請求項１乃至１８の何れか一項に定義する方法を備えることを特徴とするハリコンドリンＢまたはその誘導体の調製方法。
【請求項２８】
請求項２０乃至２６の何れか一項に定義する前記化合物を反応させることを備えることを特徴とするハリコンドリンＢまたはその誘導体の調製方法。
【請求項２９】
請求項２７または２８に記載の方法において、前記ハリコンドリンＢ誘導体が、エリブリンであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１１月３０日付けの米国仮特許出願第６１／５６５，０９４号明細書に利益および優先権を主張するものである。上記特許出願の内容は、引用により、本明細書の詳細な説明に援用されている。
【０００２】
本発明は、（３Ｒ）−２，４−ジ−脱離基−３−メチルブタ−１−エン、およびそれらの中間体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ハリコンドリン類似体は、抗癌および抗有糸分裂活性を有するとして開示されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、引用により本明細書に援用する）。具体的には、ハリコンドリンＢは、海綿体クロイソカイメン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ  ｏｋａｄａｉ）から最初に単離された効力のある抗癌剤として報告されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、国際公開第２００５／１１８５６５号パンフレット、および国際公開第２００９／１２４２３７号パンフレット、全て引用により本明細書に援用する）。
2015500210.tif 000003
【０００４】
（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）は、ハリコンドリン天然物および誘導体の合成においてビルディングブロックとして開示されている（（１）（ａ）Ｋａｔｒｉｎａ，Ｌ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００９，ｖ．４８，ｎｏ．１３，２３４６−２３５０，（ｂ）Ｋｉｍ，Ｄ−Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，ｖ．１３１，ｎｏ．４３，１５６３６−１５６４１，（ｃ）  Ｇｕｏ，  Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，ｖ．１３１，ｎｏ．４２，１５３８７−１５３９３，（ｄ）Ｃｈｏｉ，Ｈ−ｗ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，ｖ．４，ｎｏ．２５，４４３５−４４３８、全て引用により本明細書に援用する）。（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）の調製は、２つの合成法によって開示されており、１ｂそれらの両方ともは、医薬品質の材料を大規模に製造するには適切でない。最初のアプローチは、クプラートの不斉ＳＮ２’反応を伴う。クプラート化学に本来備わりうる難点に加えて、その生成物は、９８％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で単離され、そのエナンチオマーは規制機関によって通常必要とされうる０．１０％をはるかに超える濃度で存在する。第二の方法は、トリメチルアルミニウム、自燃性の化学物質の使用を伴い、それにより、大規模な反応に対して重大な危険が提起されうる。
2015500210.tif 000004
【０００５】
ハリコンドリン天然物、その誘導体および類似体（例えば、エリブリン、Ｓ．Ｎａｒａｙａｎらの最近の刊行物に記載される化合物（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３０−１６３３；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３４−１６３８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３９−１６４３）、およびエリブリンのＣ３２位に修飾側鎖を有する他のエリブリン類似体等）（これらに限定されない）の調製において使用されることができる、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、市販されている出発物質から調製されることができる、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、高いエナンチオマー過剰率で（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）をもたらす、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。加えて、その方法が拡張可能である、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。
【発明の概要】
【０００６】
一態様において、本発明は、式７
2015500210.tif 000005
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物の調製方法を開示し、
その方法は、
式４の化合物を変換させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000006
〔式中、ＰＧは、保護基であり、ｈａｌは、上に定義した通りである〕
式５の化合物を脱保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000007
式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧに変換させまたは置換して、式７の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000008
〔式中、ＬＧは、上に定義した通りである〕
を備える。
【０００７】
別の一態様において、本明細書は、式８
2015500210.tif 000009
〔式中、Ｔｓは、トシレートＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２である〕の化合物を開示する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上に記載するように、一態様において、本発明は、式７
2015500210.tif 000010
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物の調製方法に関し、
その方法は、
式４の化合物を変換させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000011
〔式中、ＰＧは、保護基であり、ｈａｌは、上に定義した通りである〕
式５の化合物を脱保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000012
式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧに変換させまたは置換して、式７の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000013
〔式中、ＬＧは、上に定義した通りである〕
を備える。
【０００９】
式４の化合物を式５の化合物に変換させる方法は、特に限定されず、ハロゲン化物（ハロゲン化物は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を付加することにより起こることが可能である。保護基および全体的な合成スキームに応じて、ハロゲン化物のアルキンへの付加に様々な試薬を使用することができる。ハロゲン化物のアルキンへの付加に使用する試薬は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、ハロゲン化水素またはボラン試薬が、ハロゲン化物のアルキンへの付加に使用される（これらに限定されない）。さらなる一実施形態において、例えば、ハロゲン化水素は、ＨＣｌ，ＨＢｒまたはＨＩである（これらに限定されない）。別の一実施形態において、例えば、ボラン試薬は、Ｂ−ヨード−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｉ−９−ＢＢＮ）またはＢ−ブロモ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ）である（これらに限定されない）。
【００１０】
本明細書に開示される脱離基は、結合開裂工程において分子から離脱されることが可能である分子断片または安定化学種である。本発明に係る脱離基は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。脱離基の脱離能は、共役酸のｐＫａに関連し、ｐＫａが小さいほど、より良好な脱離能に関連する。脱離基の例として、ハロゲン化物またはスルホナートが挙げられる（これらに限定されない）。ハロゲン化物には、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが含まれうる。スルホナートの例として、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートが挙げられうる（これらに限定されない）。一実施形態において、例えば、脱離基はトシレートである（これに限定されない）。別の一実施形態において、例えば、脱離基はＩである（これに限定されない）。
【００１１】
本明細書に記載されるような、式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換させてまたは置換して式７の化合物を形成する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばヒドロキシル基（これに限定されない）は、例えばスルホナート基（これに限定されない）の生成によって脱離基に変換する。別の一実施形態において、例えばヒドロキシル基（これに限定されない）は、置換を経て脱離基、例えばハロゲン化物（これに限定されない）を形成する。
【００１２】
さらなる一実施形態において、ヒドロキシル基をスルホナート脱離基に変換させる方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、ヒドロキシル基は、トシレートに変換する。スキーム１は、一実施形態として、式６の化合物がトシルクロリドと反応して式８の化合物を形成することを開示する。
2015500210.tif 000014
【００１３】
別の一実施形態において、ヒドロキシル基をスルホナート脱離基に置換する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、ヒドロキシル基は、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（これらに限定されない））と置換される。スキーム２は、一実施形態として、式６ａの化合物が、四ヨウ化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応して式７ａの化合物を形成することを開示する。
2015500210.tif 000015
【００１４】
一実施形態において、式４の化合物は、式３の化合物から形成される（ここでＰＧは、本明細書に記載される通りである）。さらなる一実施形態において、コーリー・フックス型の反応、セイファース・ギルバート増炭反応またはＢｅｓｔｍａｎｎ変法が、式３
2015500210.tif 000016
の化合物で実施されて式４の化合物を形成する。
【００１５】
コーリー・フックス反応は、Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ反応としても知られており、当技術分野で公知である。その反応は、結果としてアルデヒドをアルキンに変換させる（スキーム−３）。特定の理論に束縛されるものではないが、その反応は、一般的に、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）の存在下でアルデヒドを四臭化炭素と反応させてジブロモアルケンを形成することを伴い、それは、強塩基（例えばブチルリチウム等）（これに限定されない）の存在下で金属−ハロゲン交換を経ることができる。次に、その反応は、例えば水またはアルコール（これらに限定されない）で急冷されてアルキンを形成することができる。
2015500210.tif 000017
【００１６】
セイファース・ギルバート増炭反応またはそのＢｅｓｔｍａｎｎ変法反応は、当技術分野で公知である。これらの増炭反応は、結果として出発物質に１炭素単位増加して、コーリー・フックス反応と同様にアルデヒドをアルキンに変換させる。セイファース・ギルバート増炭反応は、スキーム４に示され（反応をケトンに対して示す）、ジメチル（ジアゾ−メチル）ホスホナートの使用を伴う。その反応のＢｅｓｔｍａｎｎ変法（スキーム５）は、ｉｎ  ｓｉｔｕでジメチル（ジアゾ−メチル）ホスホナートをもたらすジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートの使用を伴う。
2015500210.tif 000018
2015500210.tif 000019
【００１７】
一実施形態において、その反応が結果としてアルキンを生成する限り、コーリー・フックス、セイファース・ギルバートまたはＢｅｓｔｍａｎｎ変法反応の修正法を使用してその反応を実施することができる。さらなる一実施形態において、他の反応を用いて、アルデヒド、ケトン、エステル、無水物、エステルまたは他の類似体を所望のアルキンに変換させてもよい。尚さらなる一実施形態において、式３の化合物は、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートと反応して、式４の化合物を形成する。
【００１８】
一実施形態において、式３の化合物は、スキーム６に示すように、式１の化合物から調製されることができる。さらなる一実施形態において、式１の化合物は、高いエナンチオマー純度（ｃａ．９９．９％ｅ．ｅ．）で市販され或いは調製されることが可能な（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（ロッシェエステル）１ａ（ここでＲは、メチルである）である。エナンチオマー純度が高い出発物質を使用することにより、式３の化合物を得ることができ、そして式３の化合物から、式７の化合物を高いエナンチオマー過剰率で得ることが促進されうる。一実施形態において、例えば式２&#12316;８の化合物のいずれか１つのエナンチオマー純度は、約９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％ｅ．ｅ．またはその間の任意の値である（これらに限定されない）。
【００１９】
スキーム６に示されるように、その方法は、式１の化合物のヒドロキシル基を保護して式２の化合物を形成し、その後式２の化合物のカルボニル炭素を還元して式３の化合物を形成する。
2015500210.tif 000020
【００２０】
式１の化合物のＲ基は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、Ｒ基は、アルキル基またはアリール基である。アルキル基の長さまたはアルキル基もしくはアリール基における原子の数は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルである（これに限定されない）。別の一実施形態において、例えばアリール基は、Ｃ６〜１４アリールである（これに限定されない）。
【００２１】
本発明に従って用語Ｃ１〜６アルキルは、特に限定されず、当業者には公知であるはずである。Ｃ１〜６アルキルは、例えば任意の直鎖または分岐のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２−エチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリエチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルまたは３−メチルペンチルであってよい（これらに限定されない）。
【００２２】
本発明に従って用語アリールは、特に限定されず、当業者には公知であるはずである。用語「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリール（ヘテロアリール基としても知られている）およびビアリール基を含み、それらの全てが置換されてもよい。アリール基は、例えば６&#12316;１４個の原子を含むことができる（これらに限定されない）。アリール基の例として、フェニル、ピリジルまたはナフチルが挙げられうる（これらに限定されない）。
【００２３】
本明細書に記載され、式１の化合物のヒドロキシル基を保護するために使用される保護基（ＰＧ）は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、使用される保護基は、例えばエーテルをベースとする保護基またはシリルをベースとする保護基である（これらに限定されない）。
【００２４】
さらなる一実施形態において、エーテルをベースとする保護基は、例えばベンジル（Ｂｎ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である（これらに限定されない）。エーテルをベースとする保護基を除去する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばエーテルをベースとする保護基は、酸−脱保護工程の使用によりまたは水素化によって除去されることができる（これらに限定されない）。
【００２５】
別の一実施形態において、シリルをベースとする保護基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である（これらに限定されない）。尚さらなる一実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。シリルをベースとする保護基を除去する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばシリルをベースとする保護基は、フッ化物源の使用によって除去される（これに限定されない）。フッ化物源は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。さらなる一実施形態において、フッ化物源は、例えばフッ化ナトリウム（ＮａＦ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、ピリジニウムヒドロフルオリド（ＨＦ−Ｐｙ）またはトリエチルアンモニウムフルオリド（ＨＦ−ＮＥｔ３）である（これらに限定されない）。
【００２６】
式２のエステルの還元は、還元剤を使用して実施されることができ、還元剤は、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。本発明に従って使用される還元剤は、特に限定されていない。一実施形態において、例えば還元剤は、式２の化合物におけるカルボニル基の炭素原子にヒドリドイオンを提供する（これに限定されない）。さらなる一実施形態において、ヒドリドイオンを提供するために使用される試薬は、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）またはナトリウムアルミニウムヒドリド（ＮａＡｌＨ４）である（これらに限定されない）。
【００２７】
上に記載したように、別の一態様において、本発明は、式８
2015500210.tif 000021
〔式中、Ｔｓは、トシレートＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２である〕の化合物に関する。
【００２８】
一実施形態において、式１の化合物から出発する式７ａおよび８の化合物を調製する全体的な方法は、スキーム７に示される通りである。
2015500210.tif 000022
【００２９】
スキーム７は、一実施形態において、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（ロッシェエステル）１ａから出発する、式７ａおよび８の化合物（化合物８は、式７の化合物の特定の実施形態である）の調製方法を開示し、１ａは、高いエナンチオマー過剰率で市販されている。１ａの使用により、本明細書に記載される方法を用いて、式７の化合物を高いエナンチオマー過剰率で得ることが促進されうる。
【００３０】
要するに、ロッシェエステル１ａのヒドロキシル基は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）を用いて、シリル保護基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等）で保護されて、式２ａの化合物を形成する。保護されたエステル２ａの水素化源（例、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）等）での還元は、使用される条件および試薬に基づいて、１−３−モノ−保護されたアルコールもしくは式３ａの化合物に導くことができる。１−３−モノ−保護は、例えばスワーン酸化により酸化されて式３ａの化合物を形成することが可能である。保護されたアルデヒド３ａは、本明細書に開示される条件を用いて、アルキン４ａに変換された後、ハロゲン化物（例、Ｉ等）を付加して、式５ａの化合物を形成することができる。フルオリド源を用いて、式５ａの化合物は、脱シリル化されて、式６ａの化合物を形成する。式７ａの化合物を形成するために、式６ａの化合物をＩ−ＰＰｈ３（Ｉ２、ＰＰｈ３から形成されることができる）と反応させることができる。別の方法として、式６ａの化合物をトシルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させて式８の化合物を形成することができる。
【００３１】
実施形態
１．式７
2015500210.tif 000023
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物の調製方法において、
その方法が、
式４の化合物を変換させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000024
〔式中、ＰＧは、保護基であり、ｈａｌは、上に定義した通りである〕
式５の化合物を脱保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000025
式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧに変換させまたは置換して、式７の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000026
〔式中、ＬＧは、上に定義した通りである〕
を備える方法。
【００３２】
２．実施形態１に記載の方法において、式４の化合物が式３
2015500210.tif 000027
の化合物から形成される方法。
【００３３】
３．実施形態２に記載の方法において、コーリー・フックス型の反応、セイファース・ギルバート増炭反応またはＢｅｓｔｍａｎｎ変法を式３の化合物で実施して、式４の化合物を形成する方法。
【００３４】
４．実施形態２または３に記載の方法において、式３の化合物が、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートと反応して式４の化合物を形成する方法。
【００３５】
５．実施形態２&#12316;４のいずれか１つに記載の方法において、式３の化合物が、
式１の化合物のヒドロキシル基を保護して式２の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000028
〔式中、Ｒは、アルキルまたはアリール基である〕
式２の化合物のカルボニル炭素を還元して、式３の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000029
によって形成される方法。
【００３６】
６．実施形態５に記載の方法において、Ｒがメチルである方法。
【００３７】
７．実施形態５または６に記載の方法において、還元反応が、水素化源を用いて実施される方法。
【００３８】
８．実施形態７に記載の方法において、水素化源が、ジイソブチルアルミウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）である方法。
【００３９】
９．実施形態１&#12316;８のいずれか１つに記載の方法において、式４の化合物が、Ｂ−Ｉ−９−ＢＢＮまたはＢ−Ｂｒ−９−ＢＢＮと反応して式５の化合物を形成する方法。
【００４０】
１０．実施形態１&#12316;９のいずれか１つに記載の方法において、ＬＧが、ハロゲン化物である方法。
【００４１】
１１．実施形態１０に記載の方法において、ハロゲン化物が、Ｉである方法。
【００４２】
１２．実施形態１&#12316;１１のいずれか１つに記載の方法において、ＬＧが、スルホナートをベースとする脱離基である方法。
【００４３】
１３．実施形態１２に記載の方法において、スルホナートをベースとする脱離基が、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートである方法。
【００４４】
１４．実施形態１２または１３に記載の方法において、脱離基が、トシレートである方法。
【００４５】
１５．実施形態１&#12316;１４のいずれか１つに記載の方法において、ＰＧが、エーテルをベースとする保護基もしくはシリルをベースとする保護基である方法。
【００４６】
１６．実施形態１５に記載の方法において、シリルをベースとする保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である方法。
【００４７】
１７．実施形態１５または１６に記載の方法において、シリルをベースとする保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である方法。
【００４８】
１８．実施形態１５に記載の方法において、エーテルをベースとする保護基が、ベンジル（Ｂｎ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である方法。
【００４９】
１９．式８
2015500210.tif 000030
〔式中、Ｔｓは、トシレートＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２である〕の化合物。
【００５０】
２０．式７
2015500210.tif 000031
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の、９９％以上のエナンチオマー過剰率を有する化合物。
【００５１】
２１．実施形態２０に記載の化合物において、ＬＧが、ハロゲン化物またはスルホナートをベースとする脱離基である化合物。
【００５２】
２２．実施形態２０または２１に記載の化合物において、ハロゲン化物が、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである化合物。
【００５３】
２３．実施形態２０または２１に記載の化合物において、ハロゲン化物が、Ｉである化合物。
【００５４】
２４．実施形態２０または２１に記載の化合物において、スルホナートをベースとする脱離基が、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートである化合物。
【００５５】
２５．実施形態２０または２１に記載の化合物において、スルホナートをベースとする脱離基が、トシレートである化合物。
【００５６】
２６．実施形態２０&#12316;２５のいずれか１つに記載の化合物において、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が、９９．９％である化合物。
【００５７】
２７．実施形態１&#12316;１８のいずれか１つに定義される方法を含んでなるハリコンドリンＢまたはその誘導体の調製方法。
【００５８】
２８．請求項２０&#12316;２６のいずれか１つに定義される化合物を反応させることを備える、ハリコンドリンＢまたはその誘導体の調製方法。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は、例証となり、非限定であって、本発明の特定な実施形態を表す。
【００６０】
実施例１：化合物２ａ（ＰＧは、ＴＢＤＰＳであり、Ｒは、Ｍｅである）の調製
2015500210.tif 000032
ジクロロメタン２３５ｍＬにエステル１ａ（２５．０ｇ）を溶解させた溶液を窒素下で１Ｌの３口丸底フラスコ内で磁気的に撹拌した。この溶液にイミダゾール１８．７ｇを加え、結果として生じる混合物を全成分が完全に溶けるまで撹拌した。次に、結果として生じる無色透明の溶液を氷浴内で５℃まで冷却した後、５５ｍＬの純ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ、５８．２ｇ、２１１．６ミリモル、１．０当量）を２回に分けて（３０ｍＬと２５ｍＬ）１５分にわたって加えた。溶液が次第に濁りはじめ、その後、白色結晶質の懸濁沈殿物で濁るのを観察した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（１０％ｖ／ｖのＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＡＭＣＳおよびＫＭｎＯ４染色）は、９０分後ＴＢＤＰＳＣｌの消失を示し、一定分量のＮＭＲは、この時間後、化合物１ａの消失を示した。２時間後、５％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを丸底フラスコに加え、室温で１５分間撹拌した後、混合物を分離し、１００ｍＬのジクロロメタンで水性層を抽出した。次に、その有機化合物を一緒にして、２００ｍＬの塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色のオイル（７４．０５ｇ、収率９８％）として２ａを得た。
【００６１】
実施例２：化合物２ａ（ここで、ＰＧは、ＴＢＤＰＳであり、Ｒは、Ｍｅである）の調製
2015500210.tif 000033
ジクロロメタン（１．５Ｌ）にエステル１ａ（２１１ｇ）を溶解させた溶液を−２０℃まで冷却した後、イミダゾール（１５９ｇ）を加えた。全ての試薬が溶解したならば、反応温度を０℃未満に保ちながら、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（５２０ｇ）を滴下した。反応を室温まで温めて、一晩中撹拌した後、氷冷水（６００ｍＬ）で急冷した。層を分離して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルとして未精製の化合物２ａ（６９０ｇ）を得て、さらなる精製をすることなく、それを次のステップで直接使用した。
【００６２】
実施例３：３ａを形成する２ａの還元
2015500210.tif 000034
ジクロロメタン（３００ｍＬ）にエステル２ａ（２０．０ｇ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（１Ｍのジクロロメタン溶液、６８ｍＬ）を滴下し、その結果、添加中に反応温度は−６５℃を超えなかった。１時間撹拌した後、メタノール（２．７ｍＬ）を一度に全て加えて、溶液を室温まで温めた。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）を加え、二相性混合物をさらに１時間勢いよく撹拌した。層を分離して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で水性相を３回抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄い無色透明のオイルとして所望のアルデヒド３ａ（１７．４ｇ）を得て、それをさらなる精製をすることなく、それを次のステップで直接使用した。
【００６３】
実施例４：化合物３ａの生成
2015500210.tif 000035
ジクロロメタン（２．０Ｌ）に化合物２ａ（２００ｇ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（ジクロロメタン中に１Ｍ、１．１８Ｌ）を滴下し、その結果、反応温度は−６０℃を超えなかった。反応混合物を−２０℃まで温めた後、ｐＨ７の水性緩衝液（２７０ｍＬ）を滴下して、急冷した。一晩中撹拌した後、反応混合物を濾過してジクロロメタン（１．０Ｌ）で残渣を洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色オイルとして所望のアルコール（１７６ｇ）を得て、それをジクロロメタン（１．０Ｌ）に溶解させて溶液Ａを形成した。
【００６４】
ジクロロメタン（１．６Ｌ）に塩化オキサリル（７０ｍＬ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却した後、ＤＭＳＯ（７６ｍＬ）を滴下し、その結果反応温度は−６０℃を超えなかった。２０分撹拌した後、溶液Ａを滴下し、反応温度は−５５℃を超えなかった。反応混合物を３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（３７４ｍＬ）を加え、さらに滴下して反応温度が−５５℃を超えないことを確実にした。反応を−６０℃で２時間撹拌した後、−４０℃まで温めて、塩化アンモニウム飽和水溶液（１．０Ｌ）と水（１．０Ｌ）を加えて急冷した。相を分離して、有機層を水（１．３Ｌ）と塩水（１．３Ｌ）で続けて洗浄した後、減圧下で濃縮して、黄色オイルとしてアルデヒド３ａ（１８３ｇ）を得て、さらなる精製をすることなく、それを次のステップで直接使用した。
【００６５】
実施例５：式４ａのアルキンの生成
2015500210.tif 000036
無水テトラヒドロフラン（２３５ｍＬ）に（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（１３．０ｇ、６７．６ミリモル）を溶解させた溶液を、窒素下で磁気的に撹拌しながら−７０℃まで冷却した。その後、メタノールにナトリウムメトキシドを溶解させた０．５Ｍ溶液１３５．３ｍＬを、撹拌した溶液に３０分かけて滴下した。添加が完了した後、無水テトラヒドロフラン（１３４ｍＬ）にアルデヒド３ａ（９．２ｇ、２８．２ミリモル）を溶解させた溶液を、撹拌した溶液に３０分かけて滴下した。添加が完了した後、結果としての溶液を３０分間かけて室温までゆっくり温めた後、室温で１６時間それを撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は、生成物の存在を示した。撹拌した溶液を５％ｗ／ｗのＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬで急冷した後、目視検査によりその初めの量の５０％まで減圧下で濃縮した。次に、この混合物を５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で６回抽出した。有機抽出物を一緒にして、２００ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、８．４ｇの未精製の生成物を得た。次に、これを５％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、８．０ｇ（収率８８％）の純粋な生成物４ａを得た。  
【００６６】
実施例６：式４ａのアルキンの生成
2015500210.tif 000037
テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）に（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２４８ｇ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却し、反応温度を−６０℃未満に保ちながら、ＮａＯＭｅ溶液（２５％ｗ／ｗ／ＭｅＯＨ、２９５ｍＬ）と無水メタノール（３００ｍＬ）の混合液を滴下した。反応を−７０℃で１時間撹拌した後、反応温度を−６０℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）にアルデヒド３ａ（１８３ｇ）を溶解させた溶液を滴下した。結果としての反応混合物を１０℃までゆっくり温めた後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７００ｍＬ）と水（１．４Ｌ）の混合液でそれを急冷した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．４Ｌ）で希釈した後、層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．４Ｌ）で水性相を１回抽出した。一緒にした有機層を塩水（１．４Ｌ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド（１５０ｇ）にかけた。ヘプタンで溶出した後、減圧下で濃縮して、無色オイルとしてアルキン４ａ（１４１ｇ）を得た。
【００６７】
実施例７：化合物５ａ（ここで、ｈａｌは、Ｉである）の生成
2015500210.tif 000038
ヘプタン４０ｍＬに４ａ（２．０ｇ、３．１ミリモル）を溶解させた溶液を、ジクロロエタン／ドライアイス浴内において窒素下で磁気撹拌しながら、−２０℃まで冷却した。ヘキサンにＢ−ヨード−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｉ−９−ＢＢＮ）を溶解させた１Ｍ溶液７．４ｍＬ（１．２当量）を、この溶液に１０分かけて滴下した。次に、冷却浴を氷浴に取り換えて、溶液を０℃まで温めた。１時間後、一定分量を収集して、酢酸で処理した。一定分量のＮＭＲ分析は、所望の生成物が存在し、出発物質が消失したことを示した。９０分後、２．４ｍＬの純氷酢酸を溶液に加え、０℃で１時間それを撹拌した。次に、５％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを反応混合物にゆっくり加える前に結果としての溶液を室温まで３０分にかけて温め、その後、分液漏斗に入れて、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄して、塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．０ｇの淡黄色オイルを得た。５％ｖ／ｖのエチルアセテート溶液／ヘプタンを用いて、このオイルをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２．６ｇ（収率９４％）の生成物５ａを得た。
【００６８】
実施例８：化合物５ａ（ここで、ｈａｌは、Ｉである）の生成
2015500210.tif 000039
ヘプタン（２．８Ｌ）に４ａ（１４０ｇ）を溶解させた溶液を−４０℃まで冷却し、反応温度を−３０℃未満に保ちながら、Ｂ−ヨード−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１Ｍのヘキサン溶液、５２０ｍＬ）の溶液を滴下した。反応を１時間さらに撹拌した後、反応温度を−１５℃未満に保ちながら、氷酢酸（３７ｍＬ）を溶液に滴下した。結果としての反応混合物を０℃まで温めた後、水（１．４Ｌ）にＮａＨＣＯ３（７２ｇ）を溶解させた水溶液で急冷した。相を分離し、有機層を水（１．５Ｌ）と塩水（１．０Ｌ）で続けて洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣（２７４ｇ）をヘプタン（５００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム（５００ｇ）にかけた。ヘプタンで溶出して、無色オイルとしてヨウ化物５ａ（１８５ｇ）を得た。
【００６９】
実施例９：化合物６ａの生成および化合物６ａの化合物８への変換
2015500210.tif 000040
ジクロロメタン（５ｍＬ）に５ａ（１ｇ）を溶解させて冷却した溶液を、ピリジンにフッ化水素を溶解させた溶液（７０％ｗ／ｗ、０．６ｍＬ）に加えた。次に、反応混合物を室温までゆっくり温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）で急冷して、相を分離して、有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次に、濾液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６４ｇ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ）を加えた。反応を１６時間加熱した後、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した後、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で２回続けて洗浄した。硫酸ナトリウムを乾燥させた後、有機層を濾過して、減圧下で濃縮して、溶離剤として５％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、化合物８（０．５ｇ）を得た。
【００７０】
実施例１０：化合物６ａの生成
2015500210.tif 000041
テトラヒドロフラン（９２５ｍＬ）に化合物５ａ（１８５ｇ）を溶解させた溶液を５℃まで冷却した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、４５２ｍＬ）を滴下して、その結果、反応温度は１０℃を超えなかった。反応を室温まで温め、４時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）でそれを急冷した。層を分離して、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（８７０ｇ）にかけて、グラジエント０−２０％ｖ／ｖのエチルアセテート／シクロヘキサン、続いて別のグラジエント１０−２０％ｖ／ｖのエチルアセテート／ジクロロメタンで溶出した。生成物を含有する画分全てを減圧下で濃縮し、残渣を別のシリカゲルカラム（１００ｇ）にかけて、グラジエント２０−６７％ｖ／ｖのジクロロメタン／シクロヘキサンで溶出して、淡黄色オイルとして、所望のアルコール６ａ（７９ｇ）を得た。
【００７１】
実施例１１：化合物７ａ（ここで、ＬＧとｈａｌは、両方ともＩである）の生成
2015500210.tif 000042
アセトン（１ｍＬ）に８（０．０７５ｇ）を溶解させた溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．１２４ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、ペンタン（１０ｍＬ）でそれを希釈した。結果として生じた懸濁液を濾過して、残渣をペンタンで濯いだ。一緒にした濾液を１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液と塩水で続いて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、大気圧下で濃縮した。溶離剤としてヘプタンを用いて、残渣をクロマトグラフィーにかけて、紅梅色オイル（０．０５４ｇ）として化合物７ａを得た。
【００７２】
実施例１２：化合物７ａの生成
2015500210.tif 000043
ジクロロメタン（４５ｍＬ）に化合物６ａ（２．０ｇ）とトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ）を溶解させた溶液を５℃まで冷却して、固体のＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、２．３３ｇ）を小分けして加え、その結果、反応温度は、１０℃を超えなかった。反応を室温まで温め、一晩撹拌した後、水（４０ｍＬ）でそれを急冷した。相を分離し、有機層を水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン（４０ｍＬ）中で懸濁して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、結果として生成したオイルをシリカゲルカラム（１２ｇ）にかけ、シクロヘキサンで溶出して、無色の液体として化合物７ａ（１．７ｇ）を得た。
【００７３】
実施例１３：化合物７ａの生成
2015500210.tif 000044
トルエン（４００ｍＬ）に化合物６ａ（２０．０ｇ）とトリフェニルホスフィン（２９．７ｇ）を溶解させた溶液に、アセトニトリル（１００ｍＬ）にイミダゾール（１５．４ｇ）溶解させた溶液を混合し、結果として生じた混合液に、固体のヨウ素（２８．７ｇ）を小分けして加え、その結果、反応温度が３０℃を超えなかった。生じた懸濁液を５５℃まで温め、反応が完了するまで、その温度で撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で、続いて１０％ｗ／ｗのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と塩水（４００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン（４００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を濾過し、固体をシクロヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１００ｇ）にかけ、シクロヘキサンで溶出して、無色の液体として化合物７ａ（２１．２ｇ）を得た。
【００７４】
実施例１４：化合物９ａの生成
2015500210.tif 000045
無水ジクロロメタン（５．５ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（４．３１ｇ）を溶解させた溶液を−１０℃まで冷却し、無水ジクロロメタン（２．０５ｍＬ）に四臭化炭素（２．７２ｇ）を溶解させた溶液を一度に加えた。溶液が−１０℃まで戻った後、無水ジクロロメタン（３．１５ｍＬ）に化合物３ａ（１．３４ｇ）を溶解させた溶液を滴下した。反応混合物を−１０℃で４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）でそれを急冷した。相を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてグラジエント０−５％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、化合物９ａ（１．３ｇ）を得た。
【００７５】
実施例１５：化合物４ａの生成
2015500210.tif 000046
無水テトラヒドロフランに化合物９ａ（１．０ｇ）を溶解させ撹拌して−７０℃までドライアイス／アセトン浴内で冷却した溶液に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解させた２．５Ｍ溶液２．１ｍＬを滴下した。反応を−７０℃で９０分間撹拌した後、それを０℃まで温め、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で急冷した。反応混合物をヘプタン（５０ｍＬ）で希釈して、５％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色透明オイル（０．９ｇ）を得た。次に、溶離剤としてグラジエント５−４０％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いて、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、化合物４ａ（０．５２ｇ）を得た。
【００７６】
記載した実施形態の特定の改作および変法は、作製されることができる。従って、上の考察した実施形態は、例示であって、限定しないとみなされる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月30日(2014.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１１月３０日付けの米国仮特許出願第６１／５６５，０９４号明細書に利益および優先権を主張するものである。上記特許出願の内容は、引用により、本明細書の詳細な説明に援用されている。
【０００２】
本発明は、（３Ｒ）−２，４−ジ−脱離基−３−メチルブタ−１−エン、およびそれらの中間体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ハリコンドリン類似体は、抗癌および抗有糸分裂活性を有するとして開示されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、引用により本明細書に援用する）。具体的には、ハリコンドリンＢは、海綿体クロイソカイメン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ  ｏｋａｄａｉ）から最初に単離された効力のある抗癌剤として報告されている（米国特許第６，２１４，８６５号明細書、国際公開第２００５／１１８５６５号パンフレット、および国際公開第２００９／１２４２３７号パンフレット、全て引用により本明細書に援用する）。
2015500210.tif 000057
【０００４】
（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）は、ハリコンドリン天然物および誘導体の合成においてビルディングブロックとして開示されている（（１）（ａ）Ｋａｔｒｉｎａ，Ｌ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００９，ｖ．４８，ｎｏ．１３，２３４６−２３５０，（ｂ）Ｋｉｍ，Ｄ−Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，ｖ．１３１，ｎｏ．４３，１５６３６−１５６４１，（ｃ）  Ｇｕｏ，  Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，ｖ．１３１，ｎｏ．４２，１５３８７−１５３９３，（ｄ）Ｃｈｏｉ，Ｈ−ｗ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，ｖ．４，ｎｏ．２５，４４３５−４４３８、全て引用により本明細書に援用する）。（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）の調製は、２つの合成法によって開示されており、１ｂそれらの両方ともは、医薬品質の材料を大規模に製造するには適切でない。最初のアプローチは、クプラートの不斉ＳＮ２’反応を伴う。クプラート化学に本来備わりうる難点に加えて、その生成物は、９８％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）で単離され、そのエナンチオマーは規制機関によって通常必要とされうる０．１０％をはるかに超える濃度で存在する。第二の方法は、トリメチルアルミニウム、自燃性の化学物質の使用を伴い、それにより、大規模な反応に対して重大な危険が提起されうる。
2015500210.tif 000058
【０００５】
ハリコンドリン天然物、その誘導体および類似体（例えば、エリブリン、Ｓ．Ｎａｒａｙａｎらの最近の刊行物に記載される化合物（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３０−１６３３；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３４−１６３８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，１６３９−１６４３）、およびエリブリンのＣ３２位に修飾側鎖を有する他のエリブリン類似体等）（これらに限定されない）の調製において使用されることができる、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、市販されている出発物質から調製されることができる、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。さらに、高いエナンチオマー過剰率で（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）をもたらす、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。加えて、その方法が拡張可能である、（３Ｒ）−２，４−ジ−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（７ａ）およびその類似体（７）を調製する方法に対する要求が当技術分野において存在する。
【発明の概要】
【０００６】
一態様において、本発明は、式７
2015500210.tif 000059
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物の調製方法を開示し、
その方法は、
式４の化合物を変換させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000060
〔式中、ＰＧは、保護基であり、ｈａｌは、上に定義した通りである〕
式５の化合物を脱保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000061
式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧに変換させまたは置換して、式７の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000062
〔式中、ＬＧは、上に定義した通りである〕
を備える。
【０００７】
別の一態様において、本明細書は、式８
2015500210.tif 000063
〔式中、Ｔｓは、トシレートＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２である〕の化合物を開示する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上に記載するように、一態様において、本発明は、式７
2015500210.tif 000064
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物の調製方法に関し、
その方法は、
式４の化合物を変換させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000065
〔式中、ＰＧは、保護基であり、ｈａｌは、上に定義した通りである〕
式５の化合物を脱保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000066
式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧに変換させまたは置換して、式７の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000067
〔式中、ＬＧは、上に定義した通りである〕
を備える。
【０００９】
式４の化合物を式５の化合物に変換させる方法は、特に限定されず、ハロゲン化物（ハロゲン化物は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を付加することにより起こることが可能である。保護基および全体的な合成スキームに応じて、ハロゲン化物のアルキンへの付加に様々な試薬を使用することができる。ハロゲン化物のアルキンへの付加に使用する試薬は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えば、ハロゲン化水素またはボラン試薬が、ハロゲン化物のアルキンへの付加に使用される（これらに限定されない）。さらなる一実施形態において、例えば、ハロゲン化水素は、ＨＣｌ，ＨＢｒまたはＨＩである（これらに限定されない）。別の一実施形態において、例えば、ボラン試薬は、Ｂ−ヨード−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｉ−９−ＢＢＮ）またはＢ−ブロモ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｂｒ−９−ＢＢＮ）である（これらに限定されない）。
【００１０】
本明細書に開示される脱離基は、結合開裂工程において分子から離脱されることが可能である分子断片または安定化学種である。本発明に係る脱離基は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。脱離基の脱離能は、共役酸のｐＫａに関連し、ｐＫａが小さいほど、より良好な脱離能に関連する。脱離基の例として、ハロゲン化物またはスルホナートが挙げられる（これらに限定されない）。ハロゲン化物には、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが含まれうる。スルホナートの例として、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートが挙げられうる（これらに限定されない）。一実施形態において、例えば、脱離基はトシレートである（これに限定されない）。別の一実施形態において、例えば、脱離基はＩである（これに限定されない）。
【００１１】
本明細書に記載されるような、式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換させてまたは置換して式７の化合物を形成する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばヒドロキシル基（これに限定されない）は、例えばスルホナート基（これに限定されない）の生成によって脱離基に変換する。別の一実施形態において、例えばヒドロキシル基（これに限定されない）は、置換を経て脱離基、例えばハロゲン化物（これに限定されない）を形成する。
【００１２】
さらなる一実施形態において、ヒドロキシル基をスルホナート脱離基に変換させる方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、ヒドロキシル基は、トシレートに変換する。スキーム１は、一実施形態として、式６の化合物がトシルクロリドと反応して式８の化合物を形成することを開示する。
2015500210.tif 000068
【００１３】
別の一実施形態において、ヒドロキシル基をスルホナート脱離基に置換する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、ヒドロキシル基は、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（これらに限定されない））と置換される。スキーム２は、一実施形態として、式６ａの化合物が、四ヨウ化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応して式７ａの化合物を形成することを開示する。
2015500210.tif 000069
【００１４】
一実施形態において、式４の化合物は、式３の化合物から形成される（ここでＰＧは、本明細書に記載される通りである）。さらなる一実施形態において、コーリー・フックス型の反応、セイファース・ギルバート増炭反応またはＢｅｓｔｍａｎｎ変法が、式３
2015500210.tif 000070
の化合物で実施されて式４の化合物を形成する。
【００１５】
コーリー・フックス反応は、Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ反応としても知られており、当技術分野で公知である。その反応は、結果としてアルデヒドをアルキンに変換させる（スキーム−３）。特定の理論に束縛されるものではないが、その反応は、一般的に、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）の存在下でアルデヒドを四臭化炭素と反応させてジブロモアルケンを形成することを伴い、それは、強塩基（例えばブチルリチウム等）（これに限定されない）の存在下で金属−ハロゲン交換を経ることができる。次に、その反応は、例えば水またはアルコール（これらに限定されない）で急冷されてアルキンを形成することができる。
2015500210.tif 000071
【００１６】
セイファース・ギルバート増炭反応またはそのＢｅｓｔｍａｎｎ変法反応は、当技術分野で公知である。これらの増炭反応は、結果として出発物質に１炭素単位増加して、コーリー・フックス反応と同様にアルデヒドをアルキンに変換させる。セイファース・ギルバート増炭反応は、スキーム４に示され（反応をケトンに対して示す）、ジメチル（ジアゾ−メチル）ホスホナートの使用を伴う。その反応のＢｅｓｔｍａｎｎ変法（スキーム５）は、ｉｎ  ｓｉｔｕでジメチル（ジアゾ−メチル）ホスホナートをもたらすジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートの使用を伴う。
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【００１７】
一実施形態において、その反応が結果としてアルキンを生成する限り、コーリー・フックス、セイファース・ギルバートまたはＢｅｓｔｍａｎｎ変法反応の修正法を使用してその反応を実施することができる。さらなる一実施形態において、他の反応を用いて、アルデヒド、ケトン、エステル、無水物、エステルまたは他の類似体を所望のアルキンに変換させてもよい。尚さらなる一実施形態において、式３の化合物は、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートと反応して、式４の化合物を形成する。
【００１８】
一実施形態において、式３の化合物は、スキーム６に示すように、式１の化合物から調製されることができる。さらなる一実施形態において、式１の化合物は、高いエナンチオマー純度（ｃａ．９９．９％ｅ．ｅ．）で市販され或いは調製されることが可能な（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（ロッシェエステル）１ａ（ここでＲは、メチルである）である。エナンチオマー純度が高い出発物質を使用することにより、式３の化合物を得ることができ、そして式３の化合物から、式７の化合物を高いエナンチオマー過剰率で得ることが促進されうる。一実施形態において、例えば式２〜８の化合物のいずれか１つのエナンチオマー純度は、約９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％ｅ．ｅ．またはその間の任意の値である（これらに限定されない）。
【００１９】
スキーム６に示されるように、その方法は、式１の化合物のヒドロキシル基を保護して式２の化合物を形成し、その後式２の化合物のカルボニル炭素を還元して式３の化合物を形成する。
2015500210.tif 000074
【００２０】
式１の化合物のＲ基は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、Ｒ基は、アルキル基またはアリール基である。アルキル基の長さまたはアルキル基もしくはアリール基における原子の数は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルである（これに限定されない）。別の一実施形態において、例えばアリール基は、Ｃ６〜１４アリールである（これに限定されない）。
【００２１】
本発明に従って用語Ｃ１〜６アルキルは、特に限定されず、当業者には公知であるはずである。Ｃ１〜６アルキルは、例えば任意の直鎖または分岐のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２−エチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリエチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルまたは３−メチルペンチルであってよい（これらに限定されない）。
【００２２】
本発明に従って用語アリールは、特に限定されず、当業者には公知であるはずである。用語「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリール（ヘテロアリール基としても知られている）およびビアリール基を含み、それらの全てが置換されてもよい。アリール基は、例えば６〜１４個の原子を含むことができる（これらに限定されない）。アリール基の例として、フェニル、ピリジルまたはナフチルが挙げられうる（これらに限定されない）。
【００２３】
本明細書に記載され、式１の化合物のヒドロキシル基を保護するために使用される保護基（ＰＧ）は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、使用される保護基は、例えばエーテルをベースとする保護基またはシリルをベースとする保護基である（これらに限定されない）。
【００２４】
さらなる一実施形態において、エーテルをベースとする保護基は、例えばベンジル（Ｂｎ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である（これらに限定されない）。エーテルをベースとする保護基を除去する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばエーテルをベースとする保護基は、酸−脱保護工程の使用によりまたは水素化によって除去されることができる（これらに限定されない）。
【００２５】
別の一実施形態において、シリルをベースとする保護基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である（これらに限定されない）。尚さらなる一実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。シリルをベースとする保護基を除去する方法は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。一実施形態において、例えばシリルをベースとする保護基は、フッ化物源の使用によって除去される（これに限定されない）。フッ化物源は、特に限定されず、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。さらなる一実施形態において、フッ化物源は、例えばフッ化ナトリウム（ＮａＦ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、ピリジニウムヒドロフルオリド（ＨＦ−Ｐｙ）またはトリエチルアンモニウムフルオリド（ＨＦ−ＮＥｔ３）である（これらに限定されない）。
【００２６】
式２のエステルの還元は、還元剤を使用して実施されることができ、還元剤は、当業者には公知であるはずであり、或いは決定されることができる。本発明に従って使用される還元剤は、特に限定されていない。一実施形態において、例えば還元剤は、式２の化合物におけるカルボニル基の炭素原子にヒドリドイオンを提供する（これに限定されない）。さらなる一実施形態において、ヒドリドイオンを提供するために使用される試薬は、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）またはナトリウムアルミニウムヒドリド（ＮａＡｌＨ４）である（これらに限定されない）。
【００２７】
上に記載したように、別の一態様において、本発明は、式８
2015500210.tif 000075
〔式中、Ｔｓは、トシレートＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２である〕の化合物に関する。
【００２８】
一実施形態において、式１の化合物から出発する式７ａおよび８の化合物を調製する全体的な方法は、スキーム７に示される通りである。
2015500210.tif 000076
【００２９】
スキーム７は、一実施形態において、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（ロッシェエステル）１ａから出発する、式７ａおよび８の化合物（化合物８は、式７の化合物の特定の実施形態である）の調製方法を開示し、１ａは、高いエナンチオマー過剰率で市販されている。１ａの使用により、本明細書に記載される方法を用いて、式７の化合物を高いエナンチオマー過剰率で得ることが促進されうる。
【００３０】
要するに、ロッシェエステル１ａのヒドロキシル基は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）を用いて、シリル保護基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等）で保護されて、式２ａの化合物を形成する。保護されたエステル２ａの水素化源（例、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）等）での還元は、使用される条件および試薬に基づいて、１−３−モノ−保護されたアルコールもしくは式３ａの化合物に導くことができる。１−３−モノ−保護は、例えばスワーン酸化により酸化されて式３ａの化合物を形成することが可能である。保護されたアルデヒド３ａは、本明細書に開示される条件を用いて、アルキン４ａに変換された後、ハロゲン化物（例、Ｉ等）を付加して、式５ａの化合物を形成することができる。フルオリド源を用いて、式５ａの化合物は、脱シリル化されて、式６ａの化合物を形成する。式７ａの化合物を形成するために、式６ａの化合物をＩ−ＰＰｈ３（Ｉ２、ＰＰｈ３から形成されることができる）と反応させることができる。別の方法として、式６ａの化合物をトシルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させて式８の化合物を形成することができる。
【００３１】
実施形態
１．式７
2015500210.tif 000077
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の化合物の調製方法において、
その方法が、
式４の化合物を変換させて、式５の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000078
〔式中、ＰＧは、保護基であり、ｈａｌは、上に定義した通りである〕
式５の化合物を脱保護して、式６の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000079
式６の化合物のヒドロキシル基を脱離基ＬＧに変換させまたは置換して、式７の化合物を形成するステップと
2015500210.tif 000080
〔式中、ＬＧは、上に定義した通りである〕
を備える方法。
【００３２】
２．実施形態１に記載の方法において、式４の化合物が式３
2015500210.tif 000081
の化合物から形成される方法。
【００３３】
３．実施形態２に記載の方法において、コーリー・フックス型の反応、セイファース・ギルバート増炭反応またはＢｅｓｔｍａｎｎ変法を式３の化合物で実施して、式４の化合物を形成する方法。
【００３４】
４．実施形態２または３に記載の方法において、式３の化合物が、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナートと反応して式４の化合物を形成する方法。
【００３５】
５．実施形態２〜４のいずれか１つに記載の方法において、式３の化合物が、
式１の化合物のヒドロキシル基を保護して式２の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000082
〔式中、Ｒは、アルキルまたはアリール基である〕
式２の化合物のカルボニル炭素を還元して、式３の化合物を形成するステップと、
2015500210.tif 000083
によって形成される方法。
【００３６】
６．実施形態５に記載の方法において、Ｒがメチルである方法。
【００３７】
７．実施形態５または６に記載の方法において、還元反応が、水素化源を用いて実施される方法。
【００３８】
８．実施形態７に記載の方法において、水素化源が、ジイソブチルアルミウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）である方法。
【００３９】
９．実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法において、式４の化合物が、Ｂ−Ｉ−９−ＢＢＮまたはＢ−Ｂｒ−９−ＢＢＮと反応して式５の化合物を形成する方法。
【００４０】
１０．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法において、ＬＧが、ハロゲン化物である方法。
【００４１】
１１．実施形態１０に記載の方法において、ハロゲン化物が、Ｉである方法。
【００４２】
１２．実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法において、ＬＧが、スルホナートをベースとする脱離基である方法。
【００４３】
１３．実施形態１２に記載の方法において、スルホナートをベースとする脱離基が、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートである方法。
【００４４】
１４．実施形態１２または１３に記載の方法において、脱離基が、トシレートである方法。
【００４５】
１５．実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法において、ＰＧが、エーテルをベースとする保護基もしくはシリルをベースとする保護基である方法。
【００４６】
１６．実施形態１５に記載の方法において、シリルをベースとする保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である方法。
【００４７】
１７．実施形態１５または１６に記載の方法において、シリルをベースとする保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である方法。
【００４８】
１８．実施形態１５に記載の方法において、エーテルをベースとする保護基が、ベンジル（Ｂｎ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である方法。
【００４９】
１９．式８
2015500210.tif 000084
〔式中、Ｔｓは、トシレートＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２である〕の化合物。
【００５０】
２０．式７
2015500210.tif 000085
〔式中、ＬＧは、脱離基であり、ｈａｌは、ハロゲン化物であり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕の、９９％以上のエナンチオマー過剰率を有する化合物。
【００５１】
２１．実施形態２０に記載の化合物において、ＬＧが、ハロゲン化物またはスルホナートをベースとする脱離基である化合物。
【００５２】
２２．実施形態２０または２１に記載の化合物において、ハロゲン化物が、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである化合物。
【００５３】
２３．実施形態２０または２１に記載の化合物において、ハロゲン化物が、Ｉである化合物。
【００５４】
２４．実施形態２０または２１に記載の化合物において、スルホナートをベースとする脱離基が、ノナフラート、トリフレート、フルオロスルホナート、トシレート、メシレートまたはベシレートである化合物。
【００５５】
２５．実施形態２０または２１に記載の化合物において、スルホナートをベースとする脱離基が、トシレートである化合物。
【００５６】
２６．実施形態２０〜２５のいずれか１つに記載の化合物において、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が、９９．９％である化合物。
【００５７】
２７．実施形態１〜１８のいずれか１つに定義される方法を含んでなるハリコンドリンＢまたはその誘導体の調製方法。
【００５８】
２８．請求項２０〜２６のいずれか１つに定義される化合物を反応させることを備える、ハリコンドリンＢまたはその誘導体の調製方法。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は、例証となり、非限定であって、本発明の特定な実施形態を表す。
【００６０】
実施例１：化合物２ａ（ＰＧは、ＴＢＤＰＳであり、Ｒは、Ｍｅである）の調製
2015500210.tif 000086
ジクロロメタン２３５ｍＬにエステル１ａ（２５．０ｇ）を溶解させた溶液を窒素下で１Ｌの３口丸底フラスコ内で磁気的に撹拌した。この溶液にイミダゾール１８．７ｇを加え、結果として生じる混合物を全成分が完全に溶けるまで撹拌した。次に、結果として生じる無色透明の溶液を氷浴内で５℃まで冷却した後、５５ｍＬの純ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ、５８．２ｇ、２１１．６ミリモル、１．０当量）を２回に分けて（３０ｍＬと２５ｍＬ）１５分にわたって加えた。溶液が次第に濁りはじめ、その後、白色結晶質の懸濁沈殿物で濁るのを観察した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（１０％ｖ／ｖのＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＡＭＣＳおよびＫＭｎＯ４染色）は、９０分後ＴＢＤＰＳＣｌの消失を示し、一定分量のＮＭＲは、この時間後、化合物１ａの消失を示した。２時間後、５％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを丸底フラスコに加え、室温で１５分間撹拌した後、混合物を分離し、１００ｍＬのジクロロメタンで水性層を抽出した。次に、その有機化合物を一緒にして、２００ｍＬの塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色のオイル（７４．０５ｇ、収率９８％）として２ａを得た。
【００６１】
実施例２：化合物２ａ（ここで、ＰＧは、ＴＢＤＰＳであり、Ｒは、Ｍｅである）の調製
2015500210.tif 000087
ジクロロメタン（１．５Ｌ）にエステル１ａ（２１１ｇ）を溶解させた溶液を−２０℃まで冷却した後、イミダゾール（１５９ｇ）を加えた。全ての試薬が溶解したならば、反応温度を０℃未満に保ちながら、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（５２０ｇ）を滴下した。反応を室温まで温めて、一晩中撹拌した後、氷冷水（６００ｍＬ）で急冷した。層を分離して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルとして未精製の化合物２ａ（６９０ｇ）を得て、さらなる精製をすることなく、それを次のステップで直接使用した。
【００６２】
実施例３：３ａを形成する２ａの還元
2015500210.tif 000088
ジクロロメタン（３００ｍＬ）にエステル２ａ（２０．０ｇ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（１Ｍのジクロロメタン溶液、６８ｍＬ）を滴下し、その結果、添加中に反応温度は−６５℃を超えなかった。１時間撹拌した後、メタノール（２．７ｍＬ）を一度に全て加えて、溶液を室温まで温めた。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（３００ｍＬ）を加え、二相性混合物をさらに１時間勢いよく撹拌した。層を分離して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で水性相を３回抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄い無色透明のオイルとして所望のアルデヒド３ａ（１７．４ｇ）を得て、それをさらなる精製をすることなく、それを次のステップで直接使用した。
【００６３】
実施例４：化合物３ａの生成
2015500210.tif 000089
ジクロロメタン（２．０Ｌ）に化合物２ａ（２００ｇ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（ジクロロメタン中に１Ｍ、１．１８Ｌ）を滴下し、その結果、反応温度は−６０℃を超えなかった。反応混合物を−２０℃まで温めた後、ｐＨ７の水性緩衝液（２７０ｍＬ）を滴下して、急冷した。一晩中撹拌した後、反応混合物を濾過してジクロロメタン（１．０Ｌ）で残渣を洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色オイルとして所望のアルコール（１７６ｇ）を得て、それをジクロロメタン（１．０Ｌ）に溶解させて溶液Ａを形成した。
【００６４】
ジクロロメタン（１．６Ｌ）に塩化オキサリル（７０ｍＬ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却した後、ＤＭＳＯ（７６ｍＬ）を滴下し、その結果反応温度は−６０℃を超えなかった。２０分撹拌した後、溶液Ａを滴下し、反応温度は−５５℃を超えなかった。反応混合物を３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（３７４ｍＬ）を加え、さらに滴下して反応温度が−５５℃を超えないことを確実にした。反応を−６０℃で２時間撹拌した後、−４０℃まで温めて、塩化アンモニウム飽和水溶液（１．０Ｌ）と水（１．０Ｌ）を加えて急冷した。相を分離して、有機層を水（１．３Ｌ）と塩水（１．３Ｌ）で続けて洗浄した後、減圧下で濃縮して、黄色オイルとしてアルデヒド３ａ（１８３ｇ）を得て、さらなる精製をすることなく、それを次のステップで直接使用した。
【００６５】
実施例５：式４ａのアルキンの生成
2015500210.tif 000090
無水テトラヒドロフラン（２３５ｍＬ）に（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（１３．０ｇ、６７．６ミリモル）を溶解させた溶液を、窒素下で磁気的に撹拌しながら−７０℃まで冷却した。その後、メタノールにナトリウムメトキシドを溶解させた０．５Ｍ溶液１３５．３ｍＬを、撹拌した溶液に３０分かけて滴下した。添加が完了した後、無水テトラヒドロフラン（１３４ｍＬ）にアルデヒド３ａ（９．２ｇ、２８．２ミリモル）を溶解させた溶液を、撹拌した溶液に３０分かけて滴下した。添加が完了した後、結果としての溶液を３０分間かけて室温までゆっくり温めた後、室温で１６時間それを撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は、生成物の存在を示した。撹拌した溶液を５％ｗ／ｗのＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬで急冷した後、目視検査によりその初めの量の５０％まで減圧下で濃縮した。次に、この混合物を５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で６回抽出した。有機抽出物を一緒にして、２００ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、８．４ｇの未精製の生成物を得た。次に、これを５％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、８．０ｇ（収率８８％）の純粋な生成物４ａを得た。  
【００６６】
実施例６：式４ａのアルキンの生成
2015500210.tif 000091
テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）に（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（２４８ｇ）を溶解させた溶液を−７０℃まで冷却し、反応温度を−６０℃未満に保ちながら、ＮａＯＭｅ溶液（２５％ｗ／ｗ／ＭｅＯＨ、２９５ｍＬ）と無水メタノール（３００ｍＬ）の混合液を滴下した。反応を−７０℃で１時間撹拌した後、反応温度を−６０℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）にアルデヒド３ａ（１８３ｇ）を溶解させた溶液を滴下した。結果としての反応混合物を１０℃までゆっくり温めた後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７００ｍＬ）と水（１．４Ｌ）の混合液でそれを急冷した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．４Ｌ）で希釈した後、層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．４Ｌ）で水性相を１回抽出した。一緒にした有機層を塩水（１．４Ｌ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド（１５０ｇ）にかけた。ヘプタンで溶出した後、減圧下で濃縮して、無色オイルとしてアルキン４ａ（１４１ｇ）を得た。
【００６７】
実施例７：化合物５ａ（ここで、ｈａｌは、Ｉである）の生成
2015500210.tif 000092
ヘプタン４０ｍＬに４ａ（２．０ｇ、３．１ミリモル）を溶解させた溶液を、ジクロロエタン／ドライアイス浴内において窒素下で磁気撹拌しながら、−２０℃まで冷却した。ヘキサンにＢ−ヨード−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｂ−Ｉ−９−ＢＢＮ）を溶解させた１Ｍ溶液７．４ｍＬ（１．２当量）を、この溶液に１０分かけて滴下した。次に、冷却浴を氷浴に取り換えて、溶液を０℃まで温めた。１時間後、一定分量を収集して、酢酸で処理した。一定分量のＮＭＲ分析は、所望の生成物が存在し、出発物質が消失したことを示した。９０分後、２．４ｍＬの純氷酢酸を溶液に加え、０℃で１時間それを撹拌した。次に、５％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを反応混合物にゆっくり加える前に結果としての溶液を室温まで３０分にかけて温め、その後、分液漏斗に入れて、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄して、塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．０ｇの淡黄色オイルを得た。５％ｖ／ｖのエチルアセテート溶液／ヘプタンを用いて、このオイルをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２．６ｇ（収率９４％）の生成物５ａを得た。
【００６８】
実施例８：化合物５ａ（ここで、ｈａｌは、Ｉである）の生成
2015500210.tif 000093
ヘプタン（２．８Ｌ）に４ａ（１４０ｇ）を溶解させた溶液を−４０℃まで冷却し、反応温度を−３０℃未満に保ちながら、Ｂ−ヨード−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１Ｍのヘキサン溶液、５２０ｍＬ）の溶液を滴下した。反応を１時間さらに撹拌した後、反応温度を−１５℃未満に保ちながら、氷酢酸（３７ｍＬ）を溶液に滴下した。結果としての反応混合物を０℃まで温めた後、水（１．４Ｌ）にＮａＨＣＯ３（７２ｇ）を溶解させた水溶液で急冷した。相を分離し、有機層を水（１．５Ｌ）と塩水（１．０Ｌ）で続けて洗浄した後、減圧下で濃縮した。残渣（２７４ｇ）をヘプタン（５００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム（５００ｇ）にかけた。ヘプタンで溶出して、無色オイルとしてヨウ化物５ａ（１８５ｇ）を得た。
【００６９】
実施例９：化合物６ａの生成および化合物６ａの化合物８への変換
2015500210.tif 000094
ジクロロメタン（５ｍＬ）に５ａ（１ｇ）を溶解させて冷却した溶液を、ピリジンにフッ化水素を溶解させた溶液（７０％ｗ／ｗ、０．６ｍＬ）に加えた。次に、反応混合物を室温までゆっくり温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）で急冷して、相を分離して、有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次に、濾液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６４ｇ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ）を加えた。反応を１６時間加熱した後、それをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した後、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で２回続けて洗浄した。硫酸ナトリウムを乾燥させた後、有機層を濾過して、減圧下で濃縮して、溶離剤として５％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、化合物８（０．５ｇ）を得た。
【００７０】
実施例１０：化合物６ａの生成
2015500210.tif 000095
テトラヒドロフラン（９２５ｍＬ）に化合物５ａ（１８５ｇ）を溶解させた溶液を５℃まで冷却した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、４５２ｍＬ）を滴下して、その結果、反応温度は１０℃を超えなかった。反応を室温まで温め、４時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）でそれを急冷した。層を分離して、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（８７０ｇ）にかけて、グラジエント０−２０％ｖ／ｖのエチルアセテート／シクロヘキサン、続いて別のグラジエント１０−２０％ｖ／ｖのエチルアセテート／ジクロロメタンで溶出した。生成物を含有する画分全てを減圧下で濃縮し、残渣を別のシリカゲルカラム（１００ｇ）にかけて、グラジエント２０−６７％ｖ／ｖのジクロロメタン／シクロヘキサンで溶出して、淡黄色オイルとして、所望のアルコール６ａ（７９ｇ）を得た。
【００７１】
実施例１１：化合物７ａ（ここで、ＬＧとｈａｌは、両方ともＩである）の生成
2015500210.tif 000096
アセトン（１ｍＬ）に８（０．０７５ｇ）を溶解させた溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．１２４ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、ペンタン（１０ｍＬ）でそれを希釈した。結果として生じた懸濁液を濾過して、残渣をペンタンで濯いだ。一緒にした濾液を１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液と塩水で続いて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、大気圧下で濃縮した。溶離剤としてヘプタンを用いて、残渣をクロマトグラフィーにかけて、紅梅色オイル（０．０５４ｇ）として化合物７ａを得た。
【００７２】
実施例１２：化合物７ａの生成
2015500210.tif 000097
ジクロロメタン（４５ｍＬ）に化合物６ａ（２．０ｇ）とトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ）を溶解させた溶液を５℃まで冷却して、固体のＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、２．３３ｇ）を小分けして加え、その結果、反応温度は、１０℃を超えなかった。反応を室温まで温め、一晩撹拌した後、水（４０ｍＬ）でそれを急冷した。相を分離し、有機層を水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン（４０ｍＬ）中で懸濁して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、結果として生成したオイルをシリカゲルカラム（１２ｇ）にかけ、シクロヘキサンで溶出して、無色の液体として化合物７ａ（１．７ｇ）を得た。
【００７３】
実施例１３：化合物７ａの生成
2015500210.tif 000098
トルエン（４００ｍＬ）に化合物６ａ（２０．０ｇ）とトリフェニルホスフィン（２９．７ｇ）を溶解させた溶液に、アセトニトリル（１００ｍＬ）にイミダゾール（１５．４ｇ）溶解させた溶液を混合し、結果として生じた混合液に、固体のヨウ素（２８．７ｇ）を小分けして加え、その結果、反応温度が３０℃を超えなかった。生じた懸濁液を５５℃まで温め、反応が完了するまで、その温度で撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で、続いて１０％ｗ／ｗのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と塩水（４００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン（４００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を濾過し、固体をシクロヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１００ｇ）にかけ、シクロヘキサンで溶出して、無色の液体として化合物７ａ（２１．２ｇ）を得た。
【００７４】
実施例１４：化合物９ａの生成
2015500210.tif 000099
無水ジクロロメタン（５．５ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（４．３１ｇ）を溶解させた溶液を−１０℃まで冷却し、無水ジクロロメタン（２．０５ｍＬ）に四臭化炭素（２．７２ｇ）を溶解させた溶液を一度に加えた。溶液が−１０℃まで戻った後、無水ジクロロメタン（３．１５ｍＬ）に化合物３ａ（１．３４ｇ）を溶解させた溶液を滴下した。反応混合物を−１０℃で４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）でそれを急冷した。相を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で続けて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてグラジエント０−５％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、化合物９ａ（１．３ｇ）を得た。
【００７５】
実施例１５：化合物４ａの生成
2015500210.tif 000100
無水テトラヒドロフランに化合物９ａ（１．０ｇ）を溶解させ撹拌して−７０℃までドライアイス／アセトン浴内で冷却した溶液に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解させた２．５Ｍ溶液２．１ｍＬを滴下した。反応を−７０℃で９０分間撹拌した後、それを０℃まで温め、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）で急冷した。反応混合物をヘプタン（５０ｍＬ）で希釈して、５％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色透明オイル（０．９ｇ）を得た。次に、溶離剤としてグラジエント５−４０％ｖ／ｖのエチルアセテート／ヘプタンを用いて、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、化合物４ａ（０．５２ｇ）を得た。
【００７６】
記載した実施形態の特定の改作および変法は、作製されることができる。従って、上の考察した実施形態は、例示であって、限定しないとみなされる。
【国際調査報告】
2015500210.tif 000101
2015500210.tif 000102