(57)【要約】  組成物は、（ａ）医薬として許容される水溶性ポリマー担体および（ｂ）医薬として許容される界面活性剤を含む混合物中に、キナーゼ阻害性化合物、例えば、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を含む。組成物は、がんの処置のためにそれを必要としている対象への投与のためのＩＶ溶液による希釈に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩；
（ｂ）ポリエチレングリコール；
（ｃ）ポリオキシエチル化されたヒマシ油；および
（ｄ）エタノール
を含む組成物であって、
ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油が、１：１重量比で存在する、組成物。
【請求項２】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩が、約４ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩が、約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油が、それぞれ約４２．５％ｗ／ｗから約４７．５％ｗ／ｗの範囲で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油が、それぞれ約４５％ｗ／ｗで存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
エタノールが、約１０％ｗ／ｗで存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３００である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ポリオキシエチル化されたヒマシ油が、ポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
４５：４５：１０％ｗ／ｗの比のポリエチレングリコール３００、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびエタノールの混合物、ならびにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を含み、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素が、約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
０．４５％ＮａＣｌを含む水溶液に希釈される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
０．９％ＮａＣｌを含む水溶液に希釈される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
５％デキストロースを含む水溶液に希釈される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
希釈が、５−２０倍の希釈である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
希釈が、１５−１６倍の希釈である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
（ａ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩；
（ｂ）ポリエチレングリコール；
（ｃ）ポリオキシエチル化されたヒマシ油；
（ｄ）エタノール；および
（ｅ）食塩水およびデキストロース溶液からなる群から選択される医薬として許容されるＩＶ溶液
を含む医薬組成物であって、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油が、１：１重量比で存在する、医薬組成物。
【請求項１７】
約２００ｍｇのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール３００である、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ポリオキシエチル化されたヒマシ油が、ポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＩＶ溶液が、０．４５％食塩水である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＩＶ溶液が、０．９％食塩水である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＩＶ溶液が、５％デキストロース溶液である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
がんを処置する方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の、請求項１１から２２のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
医薬組成物が、静脈内投与によって投与される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体が組み込まれている２０１１年１２月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／５７０，６７９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含む固体分散体、このような分散体を含む医薬品剤形、このような分散体および剤形を調製する方法ならびに疾患を治療するためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
有糸分裂は、複製されたゲノムの完全なコピーが微小管紡錘体装置によって２つの娘細胞に分離される過程である。ゲノム安定性に必要とされる重要な有糸分裂レギュレーターであるオーロラキナーゼは、ヒト腫瘍において過剰発現されていることが見出されている。したがって、治療学の分野においてオーロラキナーゼを阻害する化合物、このような阻害剤を含む組成物およびオーロラキナーゼがレギュレートされていないまたは過剰発現されている疾患を治療する方法が必要とされている。
【０００４】
タンパク質の可逆的リン酸化は、真核細胞のシグナル伝達を媒介する主要な生化学的機序の１つである。この反応は、ＡＴＰのｇ−リン酸基を標的タンパク質上のヒドロキシル基に転移させるタンパク質キナーゼによって触媒される。５１８種のこのような酵素がヒトゲノムに存在し、これらのうち約９０種は、チロシンヒドロキシル基のリン酸化を選択的に触媒する。細胞質チロシンキナーゼは細胞内に存在し、一方、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外および細胞内ドメインの両方を有し、膜貫通細胞表面受容体として機能する。したがって、ＲＴＫは、環境シグナルに対する細胞応答を媒介し、増殖、移動および生存を含めた広範囲の細胞過程を促進する。
【０００５】
ＲＴＫシグナル伝達経路は、通常は高度にレギュレートされているが、それでもなお、それらの過剰活性化によって、がん細胞の増殖、生存および転移が促進されることが示されている。調節不全のＲＴＫシグナル伝達は、遺伝子過剰発現または変異によって発生し、様々なヒトがんの進行と関連付けられている。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーは、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン含有受容体；ＶＥＧＦＲ２）、ＦＬＴ１（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ；ＶＥＧＦＲ１）およびＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）という３つのＲＴＫからなる。これらの受容体は、様々な親和性でＶＥＧＦ受容体に結合するホモ二量体糖タンパク質のファミリーである血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−Ｅおよび胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ））の生物学的機能を媒介する。
【０００７】
ＫＤＲは、以下でＶＥＧＦと称されるＶＥＧＦ−Ａの分裂促進、血管形成および透過性増強作用の主要なメディエーターである。多くの異なる細胞型がＶＥＧＦを産生することができるが、その生物活性は、ＫＤＲの内皮細胞選択的発現によって血管系に主に限定されている。はたして、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ軸は、新しい血管が既存の血管から形成される手段である血管形成の主要なメディエーターとなっている。
【０００８】
ＦＬＴ１は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂおよび胎盤増殖因子に結合する。ＦＬＴ１は、内皮細胞に加えて平滑筋細胞、単球および造血幹細胞の表面上に発現されている。ＦＬＴ１シグナル伝達の活性化は、骨髄由来血管内皮前駆細胞の動員をもたらし、それらは腫瘍に補充され、そこで骨髄由来血管内皮前駆細胞は新血管の形成に寄与する。
【０００９】
ＦＬＴ４は、腫瘍が関連するリンパ管形成（リンパ脈管新生）を媒介するＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄのシグナル伝達を媒介する。リンパ管は、転移の間にがん細胞が固形腫瘍から広がる経路の１つである。
【００１０】
ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーは、ＰＤＧＦＲ−ａおよびＰＤＧＦＲ−ｂ、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴならびにＦＬＴ３という５つのＲＴＫからなる。
【００１１】
ＣＳＦ−１Ｒは、レトロウイルス癌遺伝子ｖ−ｆｍｓの細胞性相同体によってコードされ、マクロファージ発生の主要なレギュレーターである。マクロファージは、腫瘍間質のよく見られる構成要素であり、腫瘍成長および転移に有益な態様で細胞外マトリックスを調節することが示されてきた。
【００１２】
ＫＩＴは、造血前駆細胞、肥満細胞、生殖細胞によって、および消化管のペースメーカー細胞（カハールの間質細胞）によって発現されている。これは、２つの一般的機序、すなわち、そのリガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）による自己分泌刺激によって、およびリガンド非依存性キナーゼ活性をもたらす変異によって腫瘍進行に寄与する。
【００１３】
ＦＬＴ３は、通常、造血幹細胞上に発現されており、ＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）とのこの相互作用は、幹細胞の生存、増殖および分化を刺激する。ＦＬＴ３は、様々な白血病細胞において過剰発現されていることに加えて、血液悪性腫瘍において変異されていることが多く、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の概ね３分の１が活性化変異を有している。
【００１４】
したがって、チロシンキナーゼの活性をモジュレートして、異常もしくは不適当な細胞増殖、分化または代謝をレギュレートおよびモジュレートすることによってシグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物を同定することが望ましい。特に、血管形成過程に必須であり、または浮腫、腹水、浸出、滲出、ならびに巨大分子の血管外遊出およびマトリックス沈着、ならびに関連する障害をもたらす血管透過性亢進の形成に必須である、チロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物を同定することは有益である。
【００１５】
オーロラキナーゼならびにＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲファミリーのキナーゼなどのタンパク質キナーゼを阻害する化合物が同定されている。これらの化合物およびそれらを作製する方法は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許出願公開第２００７−０１５５７７６Ａ１号（本明細書において下記で、７７６号公開）および米国特許出願公開第２０１０−０１４４７８３Ａ１号（本明細書において下記で、「７８３号公開」）に開示されている。
【００１６】
化合物、例えば、’７８３号公開の化合物の非常に低い水溶解性は、患者への投与のための、特に、静脈内投与において使用するための製剤を生成するための、化合物を可溶化する必要性によって、配合者に対する挑戦を提起する。医薬として許容される量のキナーゼ阻害剤が投与されることができる（すなわち、適切に高濃度の薬物）までに、およびキナーゼ阻害剤が製剤中で安定的である（すなわち、キナーゼ阻害剤の沈殿を最小化する）までに、製剤は水において控えめに水溶性である化合物の溶解性を増強しなくてはならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７−０１５５７７６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０−０１４４７８３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
例えばがん患者における化学療法剤として、タンパク質キナーゼの阻害剤の臨床的有用性を増強するために、ＩＶ剤形などが非常に望ましい。このような剤形およびそのＩＶ投与のための投与計画は、多くのタイプのがんの治療において重要な進歩を表し、他の化学療法剤との併用療法をより容易に可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチル化されたヒマシ油、およびエタノールを含む組成物であって、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油が、１：１重量比で存在する、組成物を今や提供する。
【００２０】
（ａ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩、（ｂ）ポリエチレングリコール、（ｃ）ポリオキシエチル化されたヒマシ油、（ｄ）エタノール、（ｅ）食塩水およびデキストロース溶液からなる群から選択される医薬として許容されるＩＶ溶液を含む組成物であって、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油が、１：１重量比で存在する、組成物をさらに提供する。
【００２１】
がんを有する対象に、治療有効量の上記のような組成物を投与することを含む、がんを治療する方法をまたさらに提供する。
【００２２】
上記で提供した実施形態のより特定の態様を含めて本発明のさらなる実施形態は、下記の詳細な説明において見出され、または下記の詳細な説明から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本開示による組成物は、水混和性有機溶媒および／または界面活性剤を含む濃縮された混合物（「事前濃縮物」）中に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素または医薬として許容されるその塩を含む。組成物は、静脈内投与による送達の前に水溶液への希釈に適している。
【００２４】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素（その塩を含めた）は典型的には、水への溶解度が非常に低く、例えば、約１００μｇ／ｍｌ未満、殆どの場合、約３０μｇ／ｍｌ未満である。本発明は、水中で本質的に不溶性である薬物、すなわち、約１０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬物のために特に有利であり得る。多くの化合物の水溶性がｐＨ依存性であることが認識される。このような化合物の場合、本明細書において対象の溶解度は、生理学的に関連するｐＨ、例えば、約１から約８のｐＨである。したがって、様々な実施形態において、薬物は、約１から約８のｐＨ範囲における少なくとも１つのポイントにおいて、水中で約１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、約３０μｇ／ｍｌ未満または約１０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。例示的に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、水中でｐＨ７．４において３０ｎｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。
【００２５】
本発明において使用するための活性成分であるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、塩の形態または非塩の遊離塩基でよい。一実施形態において、組成物は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の非塩の遊離塩基を含む。
【００２６】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、例示的に、上記の７８３号公開の実施例１に記載されているように調製される。
【００２７】
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、それを必要としている対象に、適当な投与計画によって組成物が投与されるとき、治療的に有効であり得る量で本発明の組成物中に存在する。投与量は、文脈がその他のことを必要としない限り、本明細書において親化合物当量（遊離塩基当量）として表される。典型的には、適当な頻度、例えば、１日２回から月１回で投与することができる単位用量（単一の時間で投与した量）は、問題の化合物によって約１０から約１，０００ｍｇである。投与の頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）の場合、単位用量および１日用量は同じである。例示的に、単位用量は典型的には、約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇである。
【００２８】
単位用量が高いほど、相対的に高濃度の薬物をこの中に有する組成物を調製することがより望ましくなる。典型的には、事前濃縮物中の薬物の濃度は、約４ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬである。本発明の一実施形態において、事前濃縮物中の薬物の濃度は、約６ｍｇ／ｍＬである。
【００２９】
本発明の事前濃縮物の主要な成分は、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油の重量による１：１混合物である。水混和性有機溶媒および／または界面活性剤の混合物は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を可溶化する役割を果たす。
【００３０】
本明細書において有用なポリエチレングリコールの例には、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００が含まれる。本発明の一実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール３００である。
【００３１】
本明細書において有用なポリオキシエチル化されたヒマシ油の例には、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）およびポリオキシル４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）が含まれる。一実施形態において、ポリオキシエチル化されたヒマシ油は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）である。
【００３２】
ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油の１：１混合物は典型的には、事前濃縮物である組成物の全体で約８５％から約９５重量％を構成する。本発明の一実施形態において、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油は、約４２．５％ｗ／ｗから約４７．５％ｗ／ｗの範囲で組成物中にそれぞれ存在する。別の実施形態において、ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油は、４５％ｗ／ｗで組成物中にそれぞれ存在する。
【００３３】
組成物は、さらなる水溶性有機溶剤をさらに含む。本明細書において有用な水混和性溶媒は、エタノールを含む。エタノールは典型的には、事前濃縮物組成物の全体で約５％から約１５％、例えば、約１０重量％を構成する。
【００３４】
一実施形態において、事前濃縮物である組成物は、４５：４５：１０％ｗ／ｗの比のポリエチレングリコール３００、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびエタノールの混合物、ならびにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基を含み、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００３５】
第２の態様において、本発明は、医薬として許容されるＩＶ水溶液で希釈した水混和性有機溶媒および／または界面活性剤の混合物に可溶化されたＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を含む、上に記載された濃縮された組成物のいずれかを含む、静脈内製剤として適した組成物をさらに含む。
【００３６】
一実施形態において、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチル化されたヒマシ油、およびエタノール（ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチル化されたヒマシ油は、１：１重量比で存在する。）を含む組成物は、０．４５％ＮａＣｌを含む水溶液で希釈される。別の実施形態において、事前濃縮物は、０．９％ＮａＣｌを含む水溶液で希釈される。さらに別の実施形態において、事前濃縮物は、５％デキストロースを含む水溶液で希釈される。一実施形態において、希釈は、５−２０倍の希釈である。別の実施形態において、希釈は、１５−１６倍の希釈である。
【００３７】
本発明のまた別の実施形態は、ポリエチレングリコール３００、ポリオキシル３５ヒマシ油、エタノールおよび医薬として許容されるＩＶ水溶液の混合物中の２００ｍｇ／５００ｍＬのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基を含む、静脈内投与に適した医薬組成物に関し、ポリエチレングリコール３００およびポリオキシル３５ヒマシ油は、１：１重量比である。一実施形態において、ＩＶ溶液は、０．４５％ＮａＣｌを含有する。別の実施形態において、ＩＶ溶液は、０．９％ＮａＣｌを含有する。さらに別の実施形態において、ＩＶ溶液は、５％デキストロースを含有する。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、５０ｍｇ／５００ｍＬ、１００ｍｇ／５００ｍＬ、または１５０ｍｇ／５００ｍＬのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基を含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇ／１０００ｍＬ、１５０ｍｇ／１０００ｍＬ、２００ｍｇ／１０００ｍＬ、または２５０ｍｇ／１０００ｍＬのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の遊離塩基を含む。
【００３８】
静脈内投与に適した本発明の医薬組成物は、安定的である（すなわち、ＩＶ溶液への希釈後に、キナーゼ阻害剤Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の沈殿の遅延）。特に、医薬組成物は、希釈後２４時間において、直径が＞１０μｍの粒子について２５個未満の粒子／ｍＬ、および直径が＞２５μｍの粒子について３個未満の粒子／ｍＬを有する。
【００３９】
対象は、ヒトまたは非ヒト（例えば、家畜、動物園の動物、労働用の動物もしくはペット動物またはモデルとして使用される実験動物）でよいが、重要な実施形態において、対象は、例えば、がんを治療するために、薬物を必要とするヒト患者である。ヒト対象は、男性または女性および任意の年齢でよいが、典型的には成人である。
【００４０】
組成物は通常、薬物の治療的に有効な１日用量を実現する量で投与される。「１日用量」という用語は本明細書において、投与の頻度に関わらず１日当たりに投与される薬物の量を意味する。例えば、対象が１日２回の１５０ｍｇの単位用量を投与される場合、１日用量は３００ｍｇである。「１日用量」という用語の使用は、特定の投与量が必ずしも１日１回投与されることを意味しないと理解される。しかし、特定の実施形態において、投与頻度は１日１回（ｑ．ｄ．）であり、１日用量および単位用量は、この実施形態において同じことである。
【００４１】
治療有効用量を構成するものは、特定の化合物、対象（対象の種および体重を含めた）、治療を受ける疾患（例えば、特定のタイプのがん）、疾患の段階および／または重症度、化合物への個々の対象の耐性、化合物が単独療法でまたは１種もしくは複数の他の薬物、例えば、がんを治療するための他の化学療法剤と組み合わせて投与されるかどうか、ならびに他の要因によって決まる。したがって、１日用量は、広範な限度内、例えば、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇで変化することができる。より多いまたはより少ない１日用量は、特定の状況において適当であることができる。本明細書において「治療的に有効な」用量を本明細書において列挙することは、単一のこのような用量のみが投与される場合、薬物が治療的に有効であることを必ずしも必要としないことが理解される。典型的には治療有効性は、投与の適当な頻度および期間を伴う投与計画によって繰り返し投与される組成物によって決まる。選択した１日用量はがんを治療することに関して利益を実現するのに十分である一方、許容されないまたは耐えられない程度まで有害な副作用を誘発するのに十分であるべきではないことが強力に好ましい。適切な治療有効用量は、本明細書における開示および本明細書において引用した技術に基づいて、上述したものなどの要因を考慮して、過度の実験なしに当業者の医師が選択することができる。医師は、例えば、がん患者に対して相対的に低い１日用量で一連の治療を開始し、用量を数日または数週間に亘って上向きに用量設定し、有害な副作用の危険性を減少させ得る。
【００４２】
例示的に、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の適切な用量は一般に、３日から１０日または約４日から８日または約７日の平均投与間隔で投与される、約１０ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日、例えば、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日または約５００ｍｇ／日である。
【００４３】
本発明の組成物は、単独療法または併用療法（例えば、他の化学療法剤もしくは電離放射線と共の）において使用するのに適している。
【００４４】
本発明の組成物、例えば、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を含むこのような組成物は、これらに限定されないが、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖性剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体−薬物コンジュゲート、生物学的応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫剤、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物アルカロイド、小阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などが含まれる１種または複数の治療剤との併用療法において投与することができる。
【００４５】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによってＴ細胞ががん細胞を攻撃するように導く二重特異性抗体である。次いで、Ｔ細胞は標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、これらに限定されないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論に制限されるものではないが、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを誘発する機序の１つは、細胞溶解性顆粒成分（パーフォリンおよびグランザイムＢを含む）の開口分泌による。これに関しては、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によってアポトーシスの誘発を減少させることが示されてきた。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、がん細胞を標的とするときに、Ｔ細胞によって誘発される細胞毒性作用を増強できることを示唆する（Ｓｕｔｔｏｎら（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０頁）。
【００４６】
ｓｉＲＮＡは、内在性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。修飾は、細胞性活性を無効にしないが、増加した安定性および／または増加した細胞性効力をむしろ与える。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３−含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐ）および構造（例えば、ヘアピン、一本／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞中でプロセシングされて、能動的な遺伝子サイレンシングを実現する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖上（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上で同じ数のヌクレオチドを有することができる。１−２つのヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在し、所与の鎖の５’末端および／または３’末端上で存在することができる。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、様々な腫瘍細胞系においてＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を増強することが示されてきた（Ｔｓｅら（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８頁およびその中の参照文献）。
【００４７】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように改変され、一般に天然の抗体ではない。「多重特異性結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連するまたは関連しない標的を結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原に結合することができる）または多重特異性（すなわち、２つ以上の抗原に結合することができる）でよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各々の半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、全部で６つのＣＤＲは、抗原結合部位毎に抗原結合に関与している。
【００４８】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロランブシル、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミドなどが含まれる。
【００４９】
血管形成阻害剤には、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが含まれる。
【００５０】
代謝拮抗剤には、Ａｌｉｍｔａ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）（単独またはロイコボリンと組み合わせた）、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、Ａｌｋｅｒａｎ（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴなどが含まれる。
【００５１】
抗ウイルス剤には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが含まれる。
【００５２】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤、汎オーロラキナーゼ阻害剤などが含まれる。
【００５３】
ＡＢＴ−２６３または本明細書における式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【００５４】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）などが含まれる。
【００５５】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。
【００５６】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標）（ロフェコキシブ）などが含まれる。
【００５７】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）などが含まれる。
【００５８】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などが含まれる。
【００５９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが含まれる。
【００６０】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９などが含まれる。
【００６１】
アポトーシスタンパク質の阻害剤には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが含まれる。
【００６２】
抗体−薬物コンジュゲートには、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが含まれる。
【００６３】
細胞死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬおよび抗体またはＴＲＡＩＬもしくは細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤（アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブなど）が含まれる。
【００６４】
キネシン阻害剤には、Ｅｇ５阻害剤（ＡＺＤ−４８７７およびＡＲＲＹ−５２０など）、ＣＥＮＰＥ阻害剤（ＧＳＫ−９２３２９５Ａなど）などが含まれる。
【００６５】
ＪＡＫ２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４などが含まれる。
【００６６】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。
【００６７】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびＴｏｒｉｎ１を含めた）などが含まれる。
【００６８】
非ステロイド性抗炎症薬には、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）（サルサラート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標）（ジフルニサル）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）（ナブメトン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、Ａｌｅｖｅ（商標）およびＮａｐｒｏｓｙｎ（商標）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）（ジクロフェナク）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標）（ケトロラク）、Ｄａｙｐｒｏ（商標）（オキサプロジン）などが含まれる。
【００６９】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６などが含まれる。
【００７０】
白金化学療法剤には、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチンなどが含まれる。
【００７１】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などが含まれる。
【００７２】
ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤には、ワートマニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが含まれる。
【００７３】
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。
【００７４】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）などが含まれる。
【００７５】
抗生物質には、挿入抗生物質、例えば、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標）およびＭｙｏｃｅｔ（商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが含まれる。
【００７６】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標）（デクスラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）およびＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。
【００７７】
抗体には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）（ＷＸＧ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体タイプＩおよびＩＩなどが含まれる。
【００７８】
ホルモン療法には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標）（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標）（ドキセルカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Ｍｅｇａｃｅ（商標）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標）（ニルタミド）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（クエン酸タモキシフェン）を含めた）、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標）（フィナステリド）、リロスタン、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標）（ブセレリン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標）（トリプトレリン）を含めた）、ヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ（商標）（ヒストレリンインプラント）を含めた）、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）などが含まれる。
【００７９】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９またはＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）、トレチノイン（Ａｔｒａｇｅｎ（商標）（リポソームトレチノイン）を含めた）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。
【００８０】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【００８１】
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれる。
【００８２】
プロテアソーム阻害剤には、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。
【００８３】
免疫剤の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、インターフェロンγ−ｎ１、これらの組合せなどが含まれる。他の薬剤には、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エピラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標）（ＢＣＧまたはカルメットゲラン菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）（免疫療法剤、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（ＭａｒｕｙａｍａまたはＳＳＭの特定物質）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドまたはＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）（チマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが含まれる。
【００８４】
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構または生物学的反応（組織細胞の生存、増殖または分化など）を調節して、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように導く薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが含まれる。
【００８５】
ピリミジン類似体には、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ  ＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標）（トロキサシタビン）などが含まれる。
【００８６】
プリン類似体には、Ｌａｎｖｉｓ（商標）（チオグアニン）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）（メルカプトプリン）などが含まれる。
【００８７】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが含まれる。
【００８８】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ＭＤＭ２阻害剤（ヌトリンなど）、ＮＥＤＤ８阻害剤（ＭＬＮ４９２４など）などが含まれる。
【００８９】
本発明の組成物はまた、放射線療法の有効性を増強する放射線増感剤として使用することができる。放射線療法の例には、これらに限定されないが、外部ビーム放射線療法（ＸＢＲＴ）、遠隔療法、近接照射療法、密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などが含まれる。
【００９０】
さらにまたは代わりに、本発明の組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲンラデノベク）、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標）（エキシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）（黒色腫ワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（がんワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標）（セルモロイキン）、ヒスタミン（Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標）（ヒスタミン二塩酸塩）を含めた）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標）（ＡＳ０４アジュバント吸着ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子へ融合されているジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション剤）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシレート）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、スクアラミン（Ｅｖｉｚｏｎ（商標）（スクアラミンラクテート）を含めた）、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトキス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）およびＭｅｐａｃｔ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標）（ランピルナーゼ、リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標）（ビテスペン、黒色腫ワクチン治療）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（商標）（��ビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（抗体をベースとする細胞薬物）、Ｏｖａｒｅｘ（商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標）（２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むニンジンからのアグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標）−ＶＦ（治験中のがんワクチン）、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標）（カツマキソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標）（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ−２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、テトランドリン、サリドマイド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（商標）（ノラトレキセド二塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αについての遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）またはＺａｖｅｓｃａ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（レチン−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標）（三酸化二砒素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（抗αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）（モテキサフィンガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどから選択される１種もしくは複数の抗腫瘍剤または化学療法剤との併用療法において投与することができる。
【００９１】
一実施形態において、本発明の組成物、例えば、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素またはその塩を含むこのような組成物は、がんを治療するためにこれを必要としている対象に治療有効量で投与される。
【００９２】
それらの例には、これらに限定されないが、哺乳動物における、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性変化（形成異常および異形成）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞睾丸がん、神経膠腫、Ｈ鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および高増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍が含まれる。
【００９３】
より特定の実施形態において、本発明の組成物を、それを必要としている対象に治療有効量で投与し、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸がん、非小細胞肺がんおよび卵巣がんを治療する。
【００９４】
これらの実施形態のいずれかによると、組成物は、１種または複数のさらなる治療剤との併用療法において投与される。
【実施例】
【００９５】
下記の実施例は単に例示的であり、この開示を少しも限定しない。
【００９６】
［実施例１］  様々な媒体中のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の溶解性
【００９７】
【表１】
2015500343.tif 000002
【００９８】
［実施例２］  異なるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／ＰＥＧ−３００／エタノール比のビヒクルの目視観測
【００９９】
【表２】
2015500343.tif 000003
【０１００】
ＰＥＧ−３００およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含有する混合物は、薬物を可溶化するための混濁状ビヒクルをもたらす。ＰＥＧ−３００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、およびエタノールを含有する混合物は、ＰＥＧ−３００およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬが１：１比で存在するときのみ、透明な単相溶液をもたらす。そうでなければ、ＰＥＧ−３００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、およびエタノールを含有する混合物はまた、混濁状ビヒクルをもたらす。
【０１０１】
［実施例３］  ＰＥＧ−３００／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／エタノールビヒクルにおけるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の溶解性
【０１０２】
【表３】
2015500343.tif 000004
【０１０３】
［実施例４］  水混和性有機溶媒を有するＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の組成物（「事前濃縮物」）の調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基（本明細書の下記で「ＡＰＩ」）は、下記の重量比で有機溶媒および／または界面活性剤と混合された。
［実施例４Ａ］  ４５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：４５％のＰＥＧ−３００：１０％のエタノール中の６ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ
［実施例４Ｂ］  ４５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：４５％のＰＥＧ−３００：１０％のエタノール中の９ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ
［実施例４Ｃ］  ４７．５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：４７．５％のＰＥＧ−３００：５％のエタノール中の１０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ
［実施例４Ｄ（比較）］  ７０％のＰＥＧ−３００：３０％のＴｗｅｅｎ８０中の１２ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ
［実施例４Ｅ（比較）］  ７５％のＰＥＧ−３００：２５％のＴｗｅｅｎ８０中の１０ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ
【０１０４】
［実施例５］  ＩＶ溶液での希釈後の製剤の粒子数
ＩＶ投与に適した医薬製剤の安定性は、時間に亘る溶液中の粒子数を測定することによって決定された。事前濃縮物組成物、ＩＶ溶液、希釈された組成物中の総ＡＰＩ濃度、および時間の要素として希釈された組成物中の粒子の数は、表４および５において提示される。
【０１０５】
【表４】
2015500343.tif 000005
【０１０６】
【表５】
2015500343.tif 000006
【０１０７】
［実施例６］  動的実験におけるＩＶ溶液での希釈後の製剤の粒子数
ＩＶ投与に適した医薬製剤の安定性は、組成物を、ＩＶラインを通して１２５ｍＬ／時間でポンピングした後、時間に亘る溶液中の粒子数を測定することによって決定した。製剤は、事前濃縮物４Ａを５００ｍＬの０．９％ＮａＣｌに希釈することによって生成された。希釈された組成物中の総ＡＰＩ濃度、および時間の要素として希釈された組成物中の粒子の数は、表６において提示される。
【０１０８】
【表６】
2015500343.tif 000007
【０１０９】
ＩＶ投与に適した本発明の組成物は、少なくとも２４時間希釈後に安定的である。
【０１１０】
［実施例７］  ヒトにおけるＩＶ製剤の薬物動態
本発明のＩＶ製剤は、進行性固形腫瘍を有する対象における単独療法としてのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の安全性および薬物動態を評価する非盲検第１相ヒト研究において使用され（すなわち、４５：４５：１０％ｗ／ｗの比のポリエチレングリコール３００、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびエタノールの混合物、ならびにＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素）、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１１１】
研究に登録し、研究の少なくとも一部を完了した対象の数が留意される。対象は研究に登録し、下記の用量の１つを投与されるように割り当てられた。８ｍｇ、１６ｍｇ、または３２ｍｇ。
【０１１２】
用量は、概ね２時間の注入によりそれぞれ２８日のサイクルの１日目および１５日目に投与された。１日目および１５日目に、血漿試料は、０時（注入の前）、１時間５５分（注入の終わりの直前）、および注入の終わりの０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間後に集められた。Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の血漿濃度を決定し、薬物動態パラメーターについての値を計算し、表７に示した。
【０１１３】
【表７】
2015500343.tif 000008
【国際調査報告】
2015500343.tif 000009
2015500343.tif 000010