(57)【要約】  本発明は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型結晶多形を提供する。本明細書に開示されている多形を、（ａ）粉末Ｘ線回折データ（「ＸＲＰＤ」）、（ｂ）示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、（ｃ）ＦＴ−ラマンスペクトル、（ｄ）ＦＴ−ＩＴスペクトルおよび（ｅ）熱重量分析（ＴＧＡ）のうちの１つ以上によって構造決定する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．°２θ±０．２°で表され、かつ周囲温度で約７．９５、１０．０９、１０．４１、１２．８２、１４．０９、１５．６４、１８．７２、１９．０３、２０．９１、２１．１３、２１．９０、２５．５５、２７．１４、２７．７３、２９．５３、３０．５８および３２．４７°から選択される２つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
ｂ．約１４３℃で吸熱を示すＤＳＣサーモグラム
のうちの少なくとも１つによって構造決定される、任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの多形。
【請求項２】
約７．９５、１０．０９、１０．４１および２０．９１°のそれぞれに°２θ＋０．２°で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折によって構造決定される、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
約７．９５、１０．０９、１０．４１、２０．９１、１２．８２、１４．０９、１５．６４、１８．７２、１９．０３、２７．１４、２７．７３、２９．５３および３０．５８°のそれぞれに°２θ＋０．２°で表されるピークを有する粉末Ｘ線回折によって構造決定される、請求項２に記載の多形。
【請求項４】
前記任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多形。
【請求項５】
１Ｈ−ＮＭＲで測定した場合に、ｔ−ブチル位置に少なくとも９８％の重水素導入率を有する、請求項４に記載の多形。
【請求項６】
前記多形は、任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの他の形態を実質的に含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の多形。
【請求項７】
有効量の任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、１Ｈ−ＮＭＲで測定した場合に、ｔ−ブチル位置に少なくとも９８％の重水素導入率を有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
２型の量：他の形態の総量の比は、８０：２０以上である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
２型の量：１型、３型、４型および５型の総量の比は、９０：１０以上である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
患者に請求項１に記載の多形を投与する工程を含む、患者における糖尿病性腎症の治療方法。
【請求項１３】
７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、室温で撹拌しながら水性溶媒に懸濁させ、かつあらゆる固体物質を単離させる工程を含む、請求項１に記載の多形の調製方法。
【請求項１４】
前記水性溶媒は、水、エタノール水溶液、メタノール水溶液および２−プロパノール水溶液から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記多形は、非晶質の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを実質的に含まない、請求項１に記載の多形。
【請求項１６】
約２．９％の水分を含む、任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型。
【請求項１７】
２．９％未満の水分を含む、任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型。
【請求項１８】
約７．９５、１０．０９、１０．４１°２θ±０．２°２θのうちの１つ以上に粉末Ｘ線回折ピークを有する、請求項１６または１７に記載の２型。
【請求項１９】
約１４９０．７ｃｍ−１、１５３８．８ｃｍ−１および１６２８．２ｃｍ−１のうちの１つ以上にラマンピークを有する、請求項１６、１７または１８のいずれか１項に記載の２型。
【請求項２０】
約１４９０．７ｃｍ−１、１５３８．８ｃｍ−１および１６２８．２ｃｍ−１のうちの１つ以上にラマンピークを有する、請求項１９に記載の２型。
【請求項２１】
１Ｈ−ＮＭＲで測定した場合に、ｔ−ブチル位置に少なくとも９８％の重水素導入率を有する、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の２型。
【請求項２２】
Ｌ−８３８４１７の他の多形体を実質的に含まない、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の２型。
【請求項２３】
Ｌ−８３８４１７の１型、３型、４型および５型を実質的に含まない、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の２型。
【請求項２４】
有効量の請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の２型を含む医薬組成物。
【請求項２５】
２型の量：Ｌ−８３８４１７の全ての他の多形体の総量の比は、８０：２０以上である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
２型の量：１型、３型、４型および５型の総量の比は、８０：２０以上である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
２型の量：１型、３型、４型および５型の総量の比は、９０：１０以上である、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／６４６，２５５号の利益および優先権を主張するものであり、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−８３８４１７としても知られている化合物７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、α１サブタイプのＧＡＢＡ−Ａ受容体拮抗薬であり、α２、α３およびα５サブタイプの機能選択的アロステリック作動薬である。Ｌ−８３８４１７は、中枢神経系疾患のための前臨床候補である。７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、Ｌ−８３８４１７の重水素化形態である。このＬ−８３８４１７の重水素化形態は、米国特許出願公開第２０１０／００５６５２９号の段落［００９９］〜［０１０２］に記載されている化合物１０３であり（この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）、式Ｉ：
【化１】
2015516440.tif 000002
を有する。
【０００３】
特定の薬物の結晶多形体は、多くの場合、薬物の調製の容易さ、安定性、溶解性、貯蔵安定性、製剤の容易さおよび生体内薬理作用の重要な決定因子であることはよく知られている。同じ組成の物質が、特定の多形体に特異的な異なる熱力学的特性および安定性を生じさせる異なる格子配列で結晶化する場合に多形体が生じる。２種以上の多形物質を製造することができる場合、どちらの多形も純粋な形態で製造する方法を有することが望ましい。どちらの多形が好ましいかを決定する際は、多形の数多くの特性を比較して、多くの物理的特性の変数に基づいて好ましい多形を選択しなければならない。ある多形体が、調製の容易さ、安定性などの特定の側面が非常に重要であるとみなされる状況では好ましいものであり得る可能性は大いにある。他の状況では、より高い溶解性および／またはより優れた薬物動態のために異なる多形が好ましいかもしれない。
【０００４】
例えば、より良好な生物学的利用能またはより良好な安定性を示す改良された製剤が常に求められているため、既存の薬物分子の新しいまたはより純粋な多形体が今なお必要とされている。本明細書に記載されている７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶多形は、これらおよび他の必要性を満たすのに役立つ。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、２型として指定されている７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶多形のための本明細書に開示されている（ｉ）粉末Ｘ線回折ピークおよび（ｉｉ）示差走査熱量測定における吸熱のうちの１つ以上を有する、任意に重水素化された７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶多形を提供する。本明細書に開示されている２型多形を、（ａ）粉末Ｘ線回折データ（「ＸＲＰＤ」）および（ｂ）示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）データによって構造決定する。また、２型多形のためのＦＴ−ラマン分光法、ＦＴ−赤外線分光法およびＤＶＳ等温線プロットも開示する。
【０００６】
一実施形態では、本発明は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形に関する。本実施形態の一態様では、本２型多形は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの本明細書に開示されている他の結晶形などの他の結晶形および非晶形を含むＬ−８３８４１７の他の形態を実質的に含まない。ここで「他の形態」としては、他の結晶形（例えば、１型、３型、４型および５型（本明細書に開示されている））ならびに非晶形の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンが挙げられる。本態様では、「他の形態を実質的に含まない」という語句は、他の形態の総量が、本２型多形の量の５０％未満、より好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、より好ましくは１％以下またはより好ましくは０．１％以下であることを意味する。
【０００７】
本発明は、水和された固体の重水素化７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンも提供する。本発明は、水和された結晶性の重水素化７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンも提供する。
【０００８】
本発明は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの水和された固形をさらに提供する。特定の実施形態では、上記固形は結晶形である。特定の実施形態では、上記結晶形は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形である。特定の実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに対する水のモル比（例えば、特定の実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの全ての形態に対する水のモル比、他の実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン）の２型多形に対する水のモル比）は、０．２〜２．４である。特定の実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに対する水のモル比は、０．４〜１．２である。特定の実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに対する水のモル比は、０．６〜１．０である。特定の実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに対する水のモル比は、０．６５〜０．８である。特定の実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンに対する水のモル比は、約０．７である。
【０００９】
本発明は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形を含む組成物をさらに提供する。一実施形態では、そのような組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的に許容される組成物である。
【００１０】
本発明は、不安症および痙攣ならびに神経障害性疼痛、炎症性疼痛および片頭痛関連疼痛を含む中枢神経系疾患を有する哺乳類に、治療的有効量の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形を投与することを含む、哺乳類の治療方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形の合成方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、本明細書に記載されている方法のいずれかによって調製された７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形をさらに提供する。
【００１３】
水和物としての２型は、化学組成に基づいて式Ｉの化合物の無水多形と区別することができる。分析データを２型に対応する化学組成データとは別々に、あるいはそれと組み合わせて使用して、２型を構造決定してもよい。そのようなデータは、ＸＲＰＤやＤＳＣなどの固体技術および水分を検出するために使用される技術データを含んでもよい。
【００１４】
一実施形態では、本明細書に開示されている７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの多形は、単離された形態である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】０〜４０°の回折角について、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型の正規化した粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型の示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラム（上の線）および温度の上昇に伴うその物質の対応する重量変化（下の線）を示す。
【図３】７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図４】７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図５】７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型のＤＶＳ等温線プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
「７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型」という用語は、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型結晶多形を指す。「７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型」「２型」および「２型多形」という用語を、本明細書では同義で使用する。
【００１７】
「７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン」または「固体の重水素化７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン」という用語が、結晶形（２型など）を指定せずに使用されている場合、この用語は、結晶形、非晶形またはその他の形態などの任意の形態あるいは形態の組み合わせの化合物を指す。
【００１８】
本出願全体を通して、特に定めがない限り、特定の位置が重水素を有するものと指定されている場合、その位置における重水素の存在量は、前記化合物中に重水素と指定されている各原子に少なくとも３３４０の最小の同位体濃縮係数（５０．１％の重水素導入率）を有するものと理解される。好ましくは、重水素導入率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％である。
【００１９】
実験
PANalytical X'Pert Pro回折計を用いて、Ｓｉゼロバックグラウンドウェーハ上でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを得た。単色ＣｕＫα線（４５ｋＶ／４０ｍＡ）を用い、１．５４０５９８オングストロームの放射の波長および０．０２°２θの刻み幅で、全ディフラクトグラムを収集した。
【００２０】
４０ｍＬ／分の窒素パージ下で、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計を用いて、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。縮れたアルミニウム皿に入れて、１５℃／分でＤＳＣサーモグラムを得た。
【００２１】
ＦＴ−ＩＲ分光法。ＤＴＧＳ検出器およびSensilR DuroScope DATRを備えたＮｉｃｏｌｅｔ６７００分光計（Thermo Electron社）を用いて、ＩＲスペクトルを収集した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼイション関数および２レベルのゼロフィリングを用い、４ｃｍ−１の分解能、６４回の走査で、全スペクトルを得た。
【００２２】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）。Surface Measurement Systems DVS-HTを用い、２５℃でＤＶＳ実験を行った。この機器をステップモードで動作させ、相対湿度を、１０％のＲＨ増加量で４０％のＲＨから９０％のＲＨに上昇させた後、９０％のＲＨから０％のＲＨに低下させ、次いで、０％のＲＨから９０％のＲＨに上昇させた後、９０％のＲＨから０％のＲＨに低下させた。７５％のＲＨの追加の工程を各サイクルに含めた。質量平衡基準は、各湿度レベル前に、０．００５％の経時的質量変化（ｄｍ／ｄｔ）に設定した。１０分間の最小のステップ時間および２４０分間の最大のステップ時間を指定した。
【００２３】
ＦＴ−ラマン分光法。１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＶ０４励起レーザー、ＩｎＧａＡｓおよび液体窒素冷却式Ｇｅ検出器およびマイクロステージ（ＭｉｃｒｏＳｔａｇｅ）を備えたNicolet NXR9650またはＮＸＲ９６０分光計（Thermo Electron社）を用いて、ラマンスペクトルを収集した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼイション関数および２レベルのゼロフィリングを用いて、４ｃｍ−１の分解能、６４〜１２８回の走査で、全スペクトルを得た。
【００２４】
典型的に状況に応じて定められたピーク値の０．１または０．２°２θの幅をデータに与えるピーク値（単位：°２θ）の前の「約」または「およそ」という言葉などを用いて概算でＸ線回折ピークを列挙することは、当業者には一般的である。本明細書で使用する「約」または「およそ」という言葉は、複数の値の前にある場合、各数に当てはまるものとする。例示として、「約７．９５、１０．０９、１０．４１…」は、「約７．９５、約１０．０９、約１０．４１…」を意味する。本明細書における目的では、「約」は、典型的な条件下で±０．２°２θの幅を意味する。
【００２５】
本明細書では、「２シータ」および「°２θ」を同義で使用する。
【００２６】
本発明は、一実施形態では、本明細書では２型と称される７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの結晶多形を提供する。２型は、本発明者らが決定した５つの型のうち、唯一の溶媒和された結晶形である。２型は、図１に示す１種以上の固体分析法により、例えばその粉末Ｘ線回折パターンで表すことができる。２型の粉末Ｘ線回折の２θ値を、以下の表１〜表３に示す。
【００２７】
表１：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの湿った２型多形の２θピーク値
【表１】
2015516440.tif 000003
【００２８】
表２：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの空気乾燥した２型多形の２θピーク値
【表２】
2015516440.tif 000004
【００２９】
表３：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの真空乾燥した２型多形の２θピーク値
【表３】
2015516440.tif 000005
【００３０】
いくつかの実施形態では、２型は、周囲温度で約７．９５、１０．０９、１０．４１、１２．８２、１４．０９、１５．６４、１８．７２、１９．０３、２０．９１、２１．１３、２１．９０、２５．５５、２７．１４、２７．７３、２９．５３、３０．５８および３２．４７°から選択される２θを単位とする２つ以上のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする。本実施形態の一態様では、２型は、約７．９５、１０．０９、１０．４１および２０．９１°の２θ値のピークを特徴とする。本実施形態の一態様では、２型は、周囲温度で約７．９５、１０．０９、１０．４１、２０．９１、１２．８２、１４．０９、１５．６４、１８．７２、１９．０３、２７．１４、２７．７３、２９．５３および３０．５８°のそれぞれに２θを単位とする粉末Ｘ線回折パターンピークを有することを特徴とする。なおさらなる態様では、２型は、周囲温度で実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ピークの相対強度は、試料調製技術、試料監視手順、用いられる特定の機器および試料の形態によって変動し得る。さらに、機器の違いおよび他の因子が、２θ値に影響を与える可能性もある。従って、２型および本明細書に開示されている全ての他の結晶形のためのＸＲＰＤピーク同定は、±０．２°で変動してもよい。
【００３１】
表１〜表３のピークのうちの１つ以上を使用して２型を構造決定してもよい。例えば、湿ったか「新しい」２型の約７．９５°２θのピークを使用して２型を構造決定してもよい。また、約１０．４１°２θのピークを使用して２型を構造決定することができるように、約１０．０９°２θのピークを使用して２型を構造決定してもよい。さらに、約７．９５°２θ、約１０．０９°２θおよび約１０．４１°２θから選択される２つ以上のピークを使用して２型を構造決定してもよい。表１（または表２または表３）のピークの集合を使用して２型を構造決定してもよい。また、図１のパターンと実質的に同じに見える回折パターンを使用して２型を構造決定してもよい。
【００３２】
別の実施形態では、２型をその熱的特性によって同定する。２型は、最大約１６０℃のＴＧＡで測定した場合に約２．９％の水の重量損失（完全に水和されている場合）を示す。
【００３３】
別の実施形態では、約５８℃での脱水事象および／または約１４３℃での吸熱（ここで２型が３型に転化する）により、２型を同定する。関連する態様では、図２に示すように、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより、２型を同定する。ＤＳＣでは、観察される温度は、温度変化率ならびに試料調製技術および用いられる特定の機器によって決まることが知られている。従って、本明細書において融点およびＤＳＣサーモグラムに関して２型について報告されている値は、±１℃で変動してもよい。
【００３４】
ラマンピークの位置にばらつきが存在するが、それは、試料条件ならびにデータ収集および加工に起因し得る。本明細書で報告するラマンスペクトルの典型的なばらつきは、±２．０ｃｍ−１の幅である。従って、ラマンピークについて言及する場合の「約」という言葉の使用は、このばらつきを含むことを意図しており、本明細書に開示されている全てのラマンピークは、そのようなばらつきと共に報告されているものとする。
【００３５】
２型のラマンスペクトルでは、１つ以上のピークにより、式Ｉの化合物の２型を構造決定する。一実施形態では、約１４９０．７ｃｍ−１、１５３８．８ｃｍ−１および１６２８．２ｃｍ−１におけるピークのうちの１つ以上を使用して２型を構造決定してもよい。さらなる実施形態では、これらのラマンピークの任意の１つ以上を、２型を構造決定するために使用されるＸＲＰＤピークの任意の１つ以上と共に使用して、２型を構造決定してもよい。例えば、約７．９５°２θ、約１０．０９°２θ、および約１０．４１°２θのうちの１つ以上のピークを、約１４９０．７ｃｍ−１、約１５３８．８ｃｍ−１および約１６２８．２ｃｍ−１におけるラマンピークのうちの１つ以上と共に使用して２型を構造決定してもよい。
【００３６】
別の実施形態では、図３に示すＦＴ−ラマンスペクトルにより、２型をさらに同定する。そのパターンは、６５９．２、６７７．８、６８９．８、８８２．３、９８０．１、１０３５．２、１０５６．４、１０６７．２、１１６６．５、１２５０．０、１２６６．５、１３４７．５、１３９５．８、１４２１．０、１４９０．７、１５３８．８、１６２８．２、２２１９．８、２９５７．１および３０７８．０ｃｍ−１にＩＲシフトピークを示す。別の実施形態では、図４に示すＦＴ−ＩＲスペクトルにより、２型をさらに同定する。このパターンは、６３５．１、６６９．４、６８８．３、７０９．３、７２８．０、７６８．４、７９０．７、８２６．３、８８５．５、９１７．３、９８０．６、１００８．７、１０２２．６、１０３５．０、１０６３．７、１０９７．３、１１１０．２、１１４０．６、１１６９．３、１１８８．５、１１９９．５、１２２０．５、１２５０．６、１２６６．９、１３０２．５、１３２３．１、１３７６．４、１３９６．２、１４３２．１、１４８７．８、１５１２．４、１５３９．３、１６２４．２、２２１９．５、３０８３．６および３５３３．９ｃｍ−１にＩＲシフトピークを示す。さらに別の実施形態では、図５に示すＤＶＳ等温線プロットにより、２型をさらに同定する。
【００３７】
２型は水和された結晶である。ＤＶＳ分析により、２型は０〜９０％の相対湿度で最大２．５重量％増加することが分かった。ＤＶＳプロファイルはＴＧＡデータと共に、当該水和物が非化学量論的であることを示唆している。２型は、周囲条件で少なくとも２週間、７５〜９７％の相対湿度で５日間、物理的に安定である。
【００３８】
以下の実施例の箇所に開示されているように調製した１型を十分な期間、例えば３時間にわたって室温で撹拌しながら水性溶媒に懸濁させ、次いで残った固体物質を単離して、２型を調製してもよい。そのような水性溶媒としては、水、メタノールおよびエタノール水溶液が挙げられる。
【００３９】
少なくとも４８時間にわたって温度を５〜４０℃の間で周期的に変えると共に撹拌しながら１型を水性溶媒に懸濁させて、２型を調製してもよい。そのような水性溶媒としては、水、メタノール、４−メチル−２−ペンタノン、クロロベンゼン、１，４−ジオキサン、イソプロピルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、ｔ−ブチルジメチルエーテル、酢酸イソプロピル、シクロヘキサノン、２−メトキシエチルエーテルおよび５体積％ＥｔＯＨ水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
例えば、５０：５０の炭酸ジメチル（ＤＭＣ）：１，４−ジオキサン、５０：５０のアセトニトリル（ＡＣＮ）：１，４−ジオキサン、１：１：１のＡＣＮ：ＤＭＣ：１，４−ジオキサンまたは６０：４０の１，４−ジオキサン：ｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）に溶解した１型の凍結溶液を凍結乾燥させて、２型を調製してもよい。
【００４１】
例えば、テトラヒドロフランまたは９％のｔ−ＢｕＯＨ水溶液に溶解した１型の飽和溶液を約３０℃で蒸発させて、２型を調製してもよい。
【００４２】
例えば、２０体積％アセトン水溶液、５０体積％エタノール水溶液、８０：２０のｔ−ＢｕＯＨ：水、７０：２０：１０のｔ−ＢｕＯＨ：水：トリフルオロエタノールまたは８０：２０の１，４−ジオキサン：水に５０℃で溶解した１型の飽和および濾過した溶液を５℃まで急速冷却して、２型を調製してもよい。
【００４３】
例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロベンゼンに２５℃で溶解した１型の飽和および濾過した溶液を、２５℃から５℃に１℃／分の速度で冷却して、２型を調製してもよい。
【００４４】
例えば、ニトロメタン、酢酸メチル、１，４−ジオキサン、ＤＭＣ、５体積％ＥｔＯＨ水溶液、５体積％ＥｔＯＨのＭｅＯＨ溶液またはトルエンに溶解させた１型の飽和溶液を室温で２〜２８日間蒸発させて、２型を形成してもよい。
【００４５】
一実施形態では、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形は、１Ｈ−ＮＭＲで測定した場合に、式Ｉ中に重水素として指定された各位置に少なくとも９８％の重水素導入率を有する。
【００４６】
本発明は、本２型多形の調製方法にも関する。
【００４７】
組成物
本発明は、有効量の本発明の２型多形と薬学的に許容される担体とを含み、かつ発熱物質を含まない医薬組成物も提供する。上記担体は、薬に使用される量においてその服用者に有害でないという意味で「薬学的に許容される」ものである。
【００４８】
特定の実施形態では、そのような医薬組成物中の２型：本明細書に開示されている他の結晶形などの他の結晶形および／または非晶形を含む他の型の比（例えば、２型の量：Ｌ−８３８４１７の全ての他の多形体の総量の比）は、５０：５０超、８０：２０以上、９０：１０以上、９５：５以上、９９：１以上または１００：０である。
【００４９】
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒトの血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
特定の実施形態では、本化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物を、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル、小袋または錠剤などの分離単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして、リポソームに封入して、あるいは巨丸剤として提供してもよい。軟ゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を入れるのに有用であり得、化合物の吸収率を有利に上昇させることができる。
【００５１】
経口用錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与にとって有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、特定の甘味料および／または着香料および／または着色料を添加してもよい。
【００５２】
経口投与に適した組成物としては、着香された基剤（通常は、ショ糖およびアカシアまたはトラガント）中に成分を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠が挙げられる。
【００５３】
治療方法
別の実施形態によれば、本発明は、中枢神経系疾患を有する哺乳類に、有効量の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形、または７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程を含む、哺乳類の治療方法を提供する。
【００５４】
特定の一実施形態では、本発明の方法を使用して、それを必要としているヒトの患者において、不安症、痙攣、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および片頭痛関連疼痛から選択される疾患または病気を治療する。
【００５５】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与された場合に、治療される疾患の重症度、持続期間または進行を抑制または緩和するか、治療される疾患の進行を防止するか、治療される疾患の回復を引き起こすか、あるいは別の治療法の予防もしくは治療効果を増強または向上させるのに十分な量を指す。有効量の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形は、当業者によって決定することができる。有効量は、当業者によって認識されるように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢および健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療法の同時使用の可能性、ならびに治療している医師の判断よって異なる。例えば、有効量の選択のための指針は、Ｌ−８３８４１７のための科学文献を参照して決定することができる。一実施形態では、有効量の２型多形は、１回の治療当たり約０．０１〜約５０００ｍｇの範囲であってもよい。より具体的な実施形態では、上記範囲は、約０．１〜２５００ｍｇまたは０．２〜１０００ｍｇ、最も具体的には約１〜５００ｍｇである。治療薬は典型的に、１日１回〜３回で投与される。
【００５６】
本明細書に詳述されている方法は、患者を特定の規定された治療を必要としているものとして特定する方法も含む。そのような治療を必要としている患者を特定することは、患者または医療の専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
【００５７】
別の実施形態では、上記治療方法のいずれかは、患者に１種以上の第２の治療薬を同時投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬は、Ｌ−８３８４１７と同じ作用機序を有する化合物と共に投与されると有利な特性を有するか示すことが知られている任意の化合物または治療薬から選択してもよい。
【００５８】
好ましくは、第２の治療薬は、不安症および痙攣、神経障害性疼痛、炎症性疼痛および片頭痛関連疼痛などの中枢神経系疾患から選択される疾患または病気の治療または予防において有用な薬剤である。
【００５９】
本明細書で使用する「同時投与される」という用語は、第２の治療薬を、単一剤形（本発明の化合物および上記第２の治療薬を含む本発明の組成物など）の一部として、あるいは別個の複数の剤形として本発明の化合物と一緒に投与できることを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与の前、その投与と連続的またはその後に、さらなる薬剤を投与してもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および第２の治療薬はどちらも、従来の方法で投与される。本発明の化合物および第２の治療薬の両方を含む本発明の組成物の患者への投与は、その同じ治療薬、任意の他の第２の治療薬または任意の本発明の化合物を、治療過程中の別の時間に別々に前記患者に投与することを除外するものではない。
【００６０】
これらの第２の治療薬の有効量は、当業者によく知られており、投与量の指針は、本明細書で参照されている特許および公開特許出願ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)および他の医学書に記載されている。但し、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の知識の範囲に十分に含まれている。
【００６１】
第２の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、どちらか一方の薬剤の高用量に関連する望ましくない副作用を最小に抑えることができる。他の潜在的利点（投与計画の改善および／または薬剤費の低下が挙げられるが、これらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
【００６２】
溶媒の定義
以下の定義は、本明細書に開示されている形態の調製に適する溶媒に関するものである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＣ：炭酸ジメチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＩＰＡ：２−プロパノール
ＭｅＯＡｃ：酢酸メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎ−ＰｒＯＨ：１−プロパノール
ＴＢＭＥ：ｔ−ブチルジメチルエーテル
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＦＥ：トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６３】
実施例１：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１型および２型の形成
【００６４】
出発物質：固体の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、スキーム１に示されているように調製する。
【化２】
2015516440.tif 000006
無水ＴＨＦ（１５６０ｍＬ、１２体積）に入れた７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−６−クロロ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１３０ｇ、３９１．８ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（５３ｇ、４７０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素下２０℃で５分間撹拌した。ここに、１ＭのカリウムｔｅｒｔブトキシドのＴＨＦ溶液（４７０ｍＬ、４７０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、温度を２０〜２５℃に維持しながら４５分間かけて滴下した。反応混合物をさらに４５分間撹拌し、次いで、水（１３００ｍＬ、１０体積、ｐＨ１２〜１３）に希釈し、１ＨＣｌ（３０ｍＬ）で、そのｐＨを７〜８に調整した。有機溶媒を除去し、水層をＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめたＤＣＭ層を、水（１×４０ｍＬ）および塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を３体積になるまで濃縮し、溶媒を５体積のヘプタンに取り替え、２２℃で１時間放置した。濾過により白色の固体を回収して、粗製の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｇ、９２．８Ａ％）を得た。
【００６５】
粗製生成物（１５０ｇ）を変性無水エタノール（１９５０ｍＬ、１５体積）に７０℃で溶解した。この溶液を６０℃に冷却し、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１型の種（１．３ｇ）を添加した。混合物を２２℃に冷却し、５時間撹拌した。濾過により白色の固体を回収し、４５℃で１０時間真空乾燥して、固体の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（「出発物質」）を生成した。収率：１２６．４ｇ（７９％）。
【００６６】
７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−６−クロロ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの合成は、米国特許出願公開第２０１０／００５６５２９号に記載されている。
【００６７】
１型：固体の出発物質を無水エタノールに溶解し、かつ５０℃に加熱して溶解して、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１型を生成した。次いで、この溶液を放置して冷却し、得られた固体を単離し、空気乾燥した。
【００６８】
２型：以下のように、２型を１型から調製した。１型（５００．０ｍｇ）を手作業で８ｍＬのバイアルに秤量し、水（５．０ｍＬ）と一緒にした。攪拌子を追加し、懸濁液を室温で７２時間撹拌した。白色の固体を真空濾過によりブフナー漏斗で単離し、３時間空気乾燥した。
【００６９】
実施例２：メタノールを用いた、１型からの７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型の形成。１型（１００．０ｍｇ）を、攪拌子を含む８ｍＬのバイアルに手作業で秤量した。ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ、新しく開封した瓶）を添加し、懸濁液を室温で７２時間撹拌した。白色の固体を真空濾過によりブフナー漏斗で単離し、３時間空気乾燥した。
【００７０】
２型の試料のＬＭおよびＰＸＲＤ分析により、この材料は、高結晶性の白色の粉末であることを確認した。熱分析により確認すると、２型は、非化学量論的水和物である（１当量の水の理論上の重量％＝４．２％に対して最大１６０℃で約２．９重量％の水分損失）。加熱してすぐに放出された揮発性成分のＩＲ分析により、水であることを確認した。ＤＳＣトレースは、広くかつそれほど顕著でない脱水吸熱（室温〜１４０℃）、次いで、吸熱／再結晶化事象（１４３．１℃）、溶融／再結晶化事象（２０２．１℃）および融解吸熱（２０８．７℃）を示す。２型の可変温度ＰＸＲＤ（ＶＴ−ＰＸＲＤ）により、この熱転移は、他の結晶形への転化に対応していることを確認した。具体的には、脱水後に、２型は３型に転化する。３型は２０２．１℃で融解し、再結晶化して４型になり、これは約２０８℃で融解する。ＶＴ−ＰＸＲＤは、約２１０℃で存在するさらなる独特なＰＸＲＤパターンを示したが、その温度で単離された固体は部分的に融解し、顕著に変色／劣化した。
【００７１】
ＤＶＳ分析により、２型は０〜９０％のＲＨで最大２．５重量％増加することが分かった。ＤＶＳプロファイルはＴＧＡデータと共に、当該水和物が非化学量論的であることを示唆している。
【００７２】
２型は、湿らせか空気乾燥したか、あるいは真空乾燥した場合（表４〜表６）に、ＰＸＲＤパターンにおいて僅かな違い（ピークシフト）を示すことが観察された。これらの違いは、２型の変化する水和レベルに起因しており、これはＴＧＡ分析により支持され、この分析により、真空下３０℃で７２時間の乾燥に曝された２型は１％の水分損失（完全に水和された２型の２．９％に対して）を示したことが分かった。ＰＸＲＤピークシフトは、湿ったケークおよび真空乾燥したケークの両方が周囲条件で３時間平衡された場合に最小に抑えられる。
【００７３】
表４：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの湿った２型多形の２θピーク値および強度
【表４】
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【００７４】
表５：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの空気乾燥した２型多形の２θピーク値および強度
【表５】
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【００７５】
表６：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの真空乾燥した２型多形の２θピーク値および強度
【表６】
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【００７６】
ＭｅＯＨから得られた溶媒で湿った２型は、水から得られた２型と比較すると、湿ったケークのＰＸＲＤパターンにおいてより顕著な変化を示した。また、他の溶媒、例えば、イソプロピルアルコールから新しく単離されたいくつかの他の２型生成物は、それらの各ＦＴ−ラマンスペクトルにおいて僅かなピークシフトを示した。これらのピークシフトは、周囲温度で数分間空気乾燥するとすぐに減少した。これらのピークシフトの存在は、母液と接触した場合にのみ安定である異なる非常に不安定な相／形態（例えば、別の溶媒和または水和された結晶形）の存在を示唆している。
【００７７】
２型は、大きな、ほぼ立方体または矩形の厚い板状物質として溶液から沈殿することが観察された。２型は、周囲条件に少なくとも２週間または高い湿度（７５％または９５％のＲＨ）に５日間曝された場合に物理的に安定である。
【００７８】
さらなる記載がなくても、当業者であれば、上記記載および例示的な実施例を用いて、本発明の化合物を調製および利用し、かつ本特許請求されている方法を実施することができると考えられる。当然のことながら、上記考察および実施例は、単に特定の好ましい実施形態の詳細な記載を提供するものである。当業者には、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、各種修正形態および均等物を調製できることは明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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