(57)【要約】  本発明は、金属を薬剤キャリアに含有する医薬組成物の放出制御方法を特徴とする。特定のキレート剤はキレート化複合メセルからの活性医薬成分の放出を誘導するために使用される。薬物放出速度及び半減期は投薬順序及び金属と特定のキレート剤の濃度によって制御することができる。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも薬物分子と高分子配位子と金属核を含むキレート化複合メセルを投与する工程と、
キレート化複合メセルに対応する金属キレート剤及び該キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属中少なくとも１つを選択的に投与する工程を備えることを特徴とする薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項２】
前記金属核はＦｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｃａ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｇｄ、Ａｌ、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｗ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ａｓ、Ｙ、Ｖ、Ｍｇ、Ｂｅ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｐｄ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｃｓ、Ｉｒ及びＧａからなる群から選ばれる１種の金属であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項３】
前記キレート化複合メセルの高分子配位子はポリ（エチレングリコール）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリリジン、ポリ（アクリル酸）、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリ（メタアクリル酸）、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アミロース、セルロース、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸、ポリ（ブチレンスクシネート）、ポリ（カプロラクトン）、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）及びリン脂質からなる群から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項４】
前記キレート化複合メセルはリポソーム、ミセル／高分子ミセル及びデンドリマーからなる群から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項５】
前記薬物分子はアミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１０６５、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イルノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ペニシリンクラス（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  ｃｌａｓｓ）、クロキサシリン（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アムホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、ナリジクス酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ  ａｃｉｄ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）（エノール、ケト型）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、ピセイド（ｐｉｃｅｉｄ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ）、トコトリエノール（ビタミンＥ）、カロテン（ｃａｒｏｔｅｎｅ）、ユビキノール（ｕｂｉｑｕｉｎｏｌ）、リポ酸（ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリフェノール（ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ）、カテコールアミン（ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ）、テンポ（ＴＥＭＰＯ）、アサロン（ａｓａｒｏｎｅ）、アミノグアニジン（ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、トコフェロールモノグルコシド（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）、グリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ  ａｃｉｄ）、エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、フラボノイド（ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）、オリエンチン（ｏｒｉｅｎｔｉｎ）、ビセニン（ｖｉｃｅｎｉｎ）、ＭＰＧ（２−メルカプトプロピオニルグリシン）（２−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌ  ｇｌｙｃｉｎｅ）、メ��ナ（２−メルカプトエタンスルホン酸）（２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）、エルタペネム（ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、ラパムイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）及びラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項６】
前記金属キレート剤はＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）、デトロキサミン（ｄｅｔｏｘａｍｉｎ）、デフェロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ）、デフェリプロン（ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、デフェラシロクス（ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、金属タンパク質（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）、フェロケル（ビスグリシネートキレート）（ｆｅｒｒｏｃｈｅｌ  （ｂｉｓ−ｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｃｈｅｌａｔｅ））、セルロプラスミン（ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、ペニシラミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、クプリゾン（ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ）、トリエンチン（ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ）、酢酸亜鉛及びジメルカプロール（ｄｉｍｅｒｃａｐｒｏｌ）からなる群から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項７】
前記金属キレート剤を投与する時点は前記キレート化複合メセルを投与する前又は後の１０分〜１２時間であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項８】
前記キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属を投与する時点は前記キレート化複合メセルを投与する前又は後の５分〜１８０分であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項９】
キレート化複合メセルに対応する金属キレート剤を投与する時点は前記キレート化複合メセルを投与する後の１０分〜１２時間であり、且つ、薬剤放出を停止又は延長しようとすると、前記キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属を再び投与することを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項１０】
金属キレート剤の投与経路は経口、筋肉内注射、局所投与、吸入、舌下、皮下注射、経鼻、直腸及び眼投与からなる群から選ばれる１つであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【請求項１１】
第一鉄イオンと埋め込まれる薬物を含有するキレート化複合メセルを投与する工程と、
デフェロキサミンを、該キレート化複合メセルを投与する後の０．１〜２４時間に投与する工程を備え、
前記埋め込まれる薬物はアミフォスチン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ドキソルビシン又はエピルビシンであることを特徴とする薬剤放出を操作するための放出制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は少なくとも薬物分子と高分子配位子と金属核を含むキレート化複合メセルを投与する工程と、キレート化複合メセルに対応する金属キレート剤及び該キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属中少なくとも１つを選択的に投与する工程を備える薬物放出速度の制御方法に関する。前記金属系キレート化複合メセルに含有する薬物は金属核の除去により放出される。
【背景技術】
【０００２】
薬物を体内の血液中又は体液全体のいずれかに与えるためにいくつかのルートがある。それにもかかわらず、薬物の過剰な分布は薬物濃度の減少並びに非標的器官又は組織における予期しない毒性を引き起こす恐れがある。したがって、標的器官又は組織における薬物濃度を増加させるためにより多くの薬物を投与する必要がある。多くの形態での薬物キャリアは水への溶解度を操作し、薬物の半減期を延長し、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で薬物の分布を変化させ、そしてその有効性を確保し、副作用を減少するために開発されている。
【０００３】
薬物用量の変更は薬物放出を延長することができるが、薬物放出速度を調節するためのより良い解決策を提供することができない。従来技術はｐＨを調整させることにより、又は流体の温度を変化させることにより、薬物放出速度を加速できることを示している。しかし、体液はｐＨの変化を０．１〜０．２の範囲に耐えることができる。人間の体温も２℃以上の変化にも適しない。これらの技術は臨床応用に制限されている。分布及び速度の両方を生体内で同時に制御することは困難である。薬物キャリアの保持時間を延長すると、通常、結果として、予想以外の時点で薬物が放出され、最高の薬物の効果を損なうことを意味する。
【０００４】
上記の情報に基づいて、同業者の特別な要求に満たすために、同一の発明者によって出願された台湾特許（出願番号１０１１２８９３９）に記載する医薬組成物を利用することによって、少なくとも１つの金属コアと高分子配位子と薬物分子を含むキレート化複合メセル（ＣＣＭ、ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｉｃｅｌｌｅ）を薬物キャリアとして開示している。キレート化複合メセル（ＣＣＭ）は薬物の有効性を保持でき、生体内での半減期を延長できるが、ＣＣＭから薬物放出の時点はミセルの固有の性質に依存してしまう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は薬物放出を誘導するためにＣＣＭの金属核に対応する特定の金属キレート剤を用いる手順がある工程を備える方法を提供する。
【０００６】
一つの態様において、本発明はＣＣＭからの薬物放出速度を操作するための放出を誘導する（トリガーする）方法を提供する。金属核上で結合した薬物は金属キレート剤にキレート化された金属を除去することにより放出される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決するため、本発明は少なくとも薬物分子と高分子配位子と金属核を含むキレート化複合メセルを投与する工程と、キレート化複合メセルに対応する金属キレート剤及び該キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属中少なくとも１つを選択的に投与する工程を備えることを特徴とする薬剤放出を操作するための放出制御方法を開示している。
【０００８】
別の態様において、前記金属核はＦｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｉｎ、Ｃａ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｇｄ、Ａｌ、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｗ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｍｎ、Ａｓ、Ｙ、Ｖ、Ｍｇ、Ｂｅ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｐｄ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｃｓ、Ｉｒ及びＧａからなる群から選ばれる１種の金属である。
【０００９】
別の態様において、前記高分子配位子はポリ（エチレングリコール）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリリシン、ポリ（アクリル酸）、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリ（メタアクリル酸）、ヒアルロン酸、コラーゲン、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、アミロース、セルロース、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸、ポリ（ブチレンスクシネート）、ポリ（カプロラクトン）、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（グルタミン酸）及びリン脂質からなる群から選ばれる１つである。
【００１０】
また、別の態様において、前記キレート化複合メセルはリポソーム、ミセル／高分子ミセル及びデンドリマーからなる群から選ばれる１つである。
【００１１】
また、ＣＣＭに埋め込まれる前記薬物分子はアミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ＷＲ−１０６５、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イルノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ペニシリンクラス（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  ｃｌａｓｓ）、クロキサシリン（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アムホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、ナリジクス酸（ｎａｌｉｄｉｘｉｃ  ａｃｉｄ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、オセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）（エノール、ケト型）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、ピセイド（ｐｉｃｅｉｄ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アセチルシステイン（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、メラトニン（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ）、トコトリエノール（ビタミンＥ）、カロテン（ｃａｒｏｔｅｎｅｓ）、ユビキノール（ｕｂｉｑｕｉｎｏｌ）、リポ酸（ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリフェノール（ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ）、カテコールアミン（ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ）、テンポ（ＴＥＭＰＯ）、アサロン（ａｓａｒｏｎｅ）、アミノグアニジン（ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、トコフェロールモノグルコシド（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｍｏｎｏｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）、グリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ  ａｃｉｄ）、エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）、フラボノイド（ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）、オリエンチン（ｏｒｉｅｎｔｉｎ）、ビセニン（ｖｉｃｅｎｉｎ）、ＭＰＧ（２−メルカプトプロピオニルグリシン）、メスナ（２−メルカプトエタンス���ホン酸）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、シラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）、エルタペネム（ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、ラパムイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）及びラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）からなる群から選ばれる１つである。
【００１２】
別の態様において、前記金属キレート剤はＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）、デトロキサミン（ｄｅｔｏｘａｍｉｎ）、デフェロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ）、デフェリプロン（ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、デフェラシロクス（ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、金属タンパク質（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）、フェロケル（ビスグリシネートキレート）（ｆｅｒｒｏｃｈｅｌ  （ｂｉｓ−ｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｃｈｅｌａｔｅ））、セルロプラスミン（ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、ペニシラミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、クプリゾン（ｃｕｐｒｉｚｏｎｅ）、トリエンチン（ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ）、酢酸亜鉛及びジメルカプロール（ｄｉｍｅｒｃａｐｒｏｌ）からなる群から選ばれる１つである。
【００１３】
別の態様において、前記金属キレート剤を投与する時点は前記キレート化複合メセルを投与する前又は後の１０分〜１２時間である。
【００１４】
別の態様において、前記キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属を投与する時点は前記キレート化複合メセルを投与する前又は後の５分〜１８０分である。
【００１５】
別の態様において、キレート化複合メセルに対応する金属キレート剤を投与する時点は前記キレート化複合メセルを投与する後の１０分〜１２時間であり、且つ、薬剤放出を停止又は延長しようとすると、前記キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属を再び投与する。
【００１６】
別の態様において、金属キレート剤の投与経路は経口、筋肉内注射、局所投与、吸入、舌下、皮下注射、経鼻、直腸及び眼投与からなる群から選ばれる１つである。
【００１７】
別の態様において、本発明は第一鉄イオンと埋め込まれる薬物を含有するキレート化複合メセルを投与する工程と、デフェロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ）を、該キレート化複合メセルを投与する後の０．１〜２４時間に投与する工程を備え、前記埋め込まれる薬物はアミフォスチン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ドキソルビシン又はエピルビシンであることを特徴とする薬剤放出を操作するための放出制御方法を開示している。
【００１８】
本発明に記載されるように、キレート剤は金属核と配位子との間の親和力より強い親和力を持つためにＣＣＭの金属核を捕捉し、これにより薬物の放出を引き起こす。更に、放出速度がより良好な有効性を達成するように、キレート剤の濃度及び投与時間を調整することにより、調整することができる。逆に、その後、金属イオンの投与は薬物の放出時間を延長し、キレート剤により誘発される放出速度を遅くすることができる。また、金属キレート剤を添加することは金属に起因する毒性を低減し、そして、ＣＣＭの安全性を向上させることができる。
【００１９】
ＣＣＭの投与前に適切な量の金属キレート剤を経口、筋肉内注射、局所投与、吸入、口腔粘膜、舌下、皮下注射、経鼻、直腸及び眼投与、血液、リンパ液及び脳脊髄液を介して投与することは特定の臓器又は組織で薬物を放出することが期待されている。投与の順序及びその経路は薬物放出を調節するために利用されることができる。
【００２０】
さらに、ＣＣＭを投与する前に金属イオンの投与は体内の自然なキレート剤により誘導されるＣＣＭの溶解を軽減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本発明の概要及び詳細は添付の図面と共に、より良く理解されるように説明し、しかしながら、本発明は図面に示すように好ましい実施態様に限定されることがない。
【図１】本発明の実施例におけるＣＣＭの薬物キャリアを概略的に示す図である。
【図２】特定の金属キレート剤を添加することによりＣＣＭの誘導放出の概念を概略的に示す図である。
【図３】鉄キレート剤を添加する前又は後にシプロフロキサシンをロードしたＣＣＭの放出プロフィールを表示し、１２０分で、塩化第一鉄を４．５倍及び９倍のデフェロキサミンの量でデフェロキサミンとそれぞれ混合して塩化第一鉄／デフェロキサミンの混合物をキレート剤として与える。
【図４】ドキソルビシンにおいて４８０ｎｍにおける重要な吸光度がある分光光度分析結果を表示する図である。
【図５】ドキソルビシン及びＦｅＰＤ（ドキソルビシンＣＣＭ）において６１０ｎｍにおける重要な吸光度があるＵＶ吸光度スペクトルを表示する図である。
【図６】ドキソルビシンと、ＦｅＰＤと、２０倍の量のデフェロキサミン中にＦｅＰＤとのそれぞれＵＶ吸光度スペクトルを表示する図であり、ＦｅＰＤはドキソルビシンと反応したので、６１０ｎｍにおける吸光度は明らかに減少し、４８０ｎｍにおける吸光度は部分的に増加する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、実施例を利用し、本発明を詳しく説明する。それらの実施例は限定ではなく、実証するために提供される。
【００２３】
本発明は、図１に示すように、少なくとも薬物分子と高分子配位子と金属核を含むキレート化複合メセル（ＣＣＭ）を投与する工程と、キレート化複合メセルに対応する金属キレート剤及び該キレート化複合メセルに含有する金属核と同じ金属中少なくとも１つを選択的に投与する工程を備えることを特徴とする薬剤放出を操作するための放出制御方法を開示している。投与法は、図２に示すように様々手段があげられる：
誘導放出：ＣＣＭはＣＣＭの金属核に対応する金属キレート剤を投与する前に、投与される。標的治療を実現するために、ＣＣＭが特定の場所に蓄積した後にキレート剤は与えられなければならない。
快速誘導放出：ＣＣＭの金属核に対応する金属キレート剤は薬物の迅速放出を引き起こすためにＣＣＭを投与する前に、与えられる。
遅い放出：ＣＣＭに含有する金属核と同じ金属はＣＣＭを投与する前に、与えられる。金属とＣＣＭとの間の競争障害は体内の自然なキレート剤により誘導された薬物放出を遅らせることを表す。
誘導停止（より遅い）放出：ＣＣＭはＣＣＭの金属核に対応する金属キレート剤を投与する前に、投与される。誘導放出はＣＣＭに含有する金属核と同じ金属を与えることにより停止される。金属とＣＣＭとの間の競争障害は既存の金属の量によってキレート剤により誘導された薬物放出を遅延又は停止される。
【００２４】
実施例１．キレート化複合メセル（ＣＣＭ）薬物キャリアの調製
【００２５】
図１は本発明の実施例におけるＣＣＭの薬物キャリアを概略的に示す図であり、そのうち、１２０は金属または金属イオンを表示し、１３０は複合メセルの分散端を表示し、１４０は高分子配位子を表示し、１００は外側であるキレート化複合メセル薬剤キャリアを表示する。
【００２６】
本明細書で使用される製造方法は、本発明者らによって台湾（出願番号１０１１２８９３９）に提出された特許出願案と同じである。
【００２７】
１．アミフォスチンは抗酸化及び抗遊離基の特性を示す物質であり、リン酸化されたアミノチオールの前駆体であり、細胞、体液及び血液中のアルカリホスファターゼによって、遊離チオール代謝産物（ＷＲ−１０６５）に変換する。アミフォスチンは、細胞を放射線及び化学損害から保護し、そして、癌患者を放射線治療及び化学療法薬によって誘発される副作用から保護することができる。
【００２８】
２．キレート化複合メセル（ＣＣＭ）薬物キャリア
【００２９】
使用された反応物及びその量は次のとおりであった：２０６．４４ｍｇのアミフォスチンと、８２５．５０ｍｇのＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）−ｂ−ｐｏｌｙ（ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ））と、２０６．４４ｍｇの塩化第一鉄（ＩＩ）（ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ）。次いで、得られた混合物を４１．２８８ｍＬのＨＥＰＥＳ緩衝液（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅ  −ｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）に添加し、２５℃でｐＨが７．０を有し、２００ｒｐｍでシェーカー上で激しく攪拌した。組成物はＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡ：ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ：アミフォスチン＝４：１：１（ｗ：ｗ：ｗ、重量比率）であり、アミフォスチンの好ましい濃度は５ｍｇ／ｍＬである。緩衝液中に均一に攪拌した後、第一鉄イオン（Ｆｅ２＋）及びＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡブロックコポリマーは配位結合によって自己組織化することによりキレート化複合メセル（ＣＣＭ）を形成する。
【００３０】
処方例１
2015509928.tif 000002
【００３１】
処方例２
2015509928.tif 000003
【００３２】
処方例３
2015509928.tif 000004
【００３３】
処方例４
2015509928.tif 000005
【００３４】
処方例５
2015509928.tif 000006
【００３５】
実施例２．特定のキレート剤をＣＣＭ薬物キャリアに投与する前又は後に薬物放出速度
【００３６】
図１は本発明の実施例におけるＣＣＭの薬物キャリアを概略的に示す図であり、そのうち、１２０は金属または金属イオンを表示し、１３０は複合メセルの分散端を表示し、１４０は高分子配位子を表示し、１００は外側であるキレート化複合メセル薬剤キャリアを表示する。２００は対応する金属キレート剤を表示する。
【００３７】
ＣＣＭ薬物キャリアは本実施例において、第一鉄イオン及びシプロフロキサシン（１ｍｇ／ｍＬ）に基づくミセルである。ＣＣＭの投与後の１２０分で、塩化第一鉄を４．５倍及び９倍のデフェロキサミンの量でデフェロキサミンとそれぞれ混合して塩化第一鉄／デフェロキサミンの混合物をキレート剤として与える。図３に示すように、薬物は１２０分前に放出されなかった。しかし、シプロフロキサシンＣＣＭは１２０分でのデフェロキサミンを導入した後にパルス放出を示した。放出速度はデフェロキサミンの濃度の増加につれて増加した。
【００３８】
実施例３．特定の金属キレート剤をＣＣＭ薬物キャリアに添加する前又は後に分光光度分析
【００３９】
本実施例はＥＬＩＳＡリーダーを利用し、完全な分光光度分析を実行する。各サンプルはドキソルビシン（Ｄｏｘ、４００μＭ）とＦｅＰＤ（４００μＭ  Ｄｏｘを含有するドキソルビシンＣＣＭ）とＦｅＰＤ＋デフェロキサミン（１：２０のモル比）をそれぞれ含み、４時間、室温で保存した後にそれらの４００〜８００ｎｍにおけるＯＤ値を調べる。データは各サンプル毎に２ｎｍおきに集められた。
【００４０】
図４はドキソルビシンにおいて４８０ｎｍにおける重要な吸光度がある分光光度分析結果を表示する図である。図５に示すように、ドキソルビシン、第一鉄イオン及びＰＥＧ−ｂ−ＰＧＡの配位結合を生成した後に、６１０ｎｍでの吸収ピークは観察された。図６に示すように、デフェロキサミンを導入した後、６１０ｎｍにおける吸光度は明らかに減少し、４８０ｎｍにおける吸光度の増加とはデフェロキサミンを添加することにより遊離ドキソルビシンの放出を意味する。
【００４１】
実施例４．
【００４２】
デフェロキサミンを金属キレート剤として添加するか、添加せずにドキソルビシンＣＣＭ（ＦｅＰＤ）の細胞生存率試験を実施した。ＭＴＴ（３−（４，５−ｃｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）アッセイはＦｅＰＤ及びデフェロキサミンで処理された細胞の細胞毒性を評価するために使用された。
【００４３】
表１．  試験の設計
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ＨとＩ：デフェロキサミンを加えた後、細胞を３０分間培養した。
Ｊ：ＦｅＰＤ及びデフェロキサミンを細胞に添加する前の３０分に試験管に混合した。
【００４４】
テスト前に、マウス胚肝細胞（１００μＬ）（ＢＮＬＣＬ．２）は９６穴プレートに、１＊１０５細胞／ｍＬの密度で接種して５％のＣＯ２で、３７℃で、２４時間培養された。上澄みを除去した後、各サンプル１００μＬを細胞に添加し、表１に示すように、２時間培養された。サンプルは細胞を処理する前に０．２２μｍのフィルターを用いることにより滅菌された。次いで、プレートをＰＢＳで洗浄し、新鮮な培地と共に２４時間培養された。上澄みを除去し、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）で洗浄した後、１０μＬのＭＴＴ溶液を細胞に添加し、４時間培養された。５７０ｎｍでの吸光度（バイオテック、シナジーＴＭ２、ＵＳＡ）を測定した。
【００４５】
インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのＭＴＴの結果は表２に示すように、薬物放出を制御するための誘導放出方法を実現する可能性がある。遊離ドキソルビシン（４μＭ）は著しい細胞毒性を示し、結果として細胞生存率は比較的低かった（７４．７３％）。上述のように、ＦｅＰＤは２時間以内の培養で遅い放出を示した。逆に、ＦｅＰＤは金属キレート剤とするデフェロキサミンと共に培養されると、細胞生存率を著しく減少した。それはドキソルビシンがＦｅＰＤから放出されることを意味する。さらに、細胞生存率はデフェロキサミンの濃度を増加すれば、減少した。
【００４６】
表２
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【００４７】
結論として、本発明はＣＣＭ薬物キャリアの放出を制御するための方法を提供する。アミフォスチン、シプロフロキサシンおよびドキソルビシンなどように孤立電子対を提供することができる薬物を誘導放出技術に応用することは調べられる。本発明の方法が新規であり、先行技術と比較し、薬物放出において顕著な利点を有する。その一は実際に効率的に薬物放出を制御することができる。その二は特定の器官で薬物の選択的分布を可能にすることができる。その三は先行技術と比較して、金属キレート剤、ＣＣＭ及びその対応する金属の投与時間を変化することにより放出速度を調整することができる。
【符号の説明】
【００４８】
１００  薬剤キャリア
１１０  薬剤又は他の抗酸化剤
１２０  金属又は金属イオン
１３０  複合メセルの分散端
１４０  高分子配位子
２００  対応する金属キレート剤
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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