(57)【要約】  本発明は、少なくとも1種のベンズイミダゾール誘導体活性薬を含んでなる哺乳動物内の肝吸虫と闘うための経口、局所又は注射用組成物に関する。本発明は、哺乳動物の寄生虫感染及び侵襲を根絶及び防除するための改良された方法であって、その必要がある哺乳動物に本発明の組成物を投与する工程を含む方法をも提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2015516977.tif 000081
(I)
（式中：
R1は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニルであり、それぞれ独立に無置換又は2つ以上のハロゲンで置換され；
R2はH又はハロゲンであり；
R3はハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、チエニル、フラニル、ビフェニル、ナフチル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、C3-C6シクロアルキル、又はテトラリンエーテルであり；
ここで、前記最後の7つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルコキシ若しくはカルボキシルで置換されていてもよく；
R4はH又はハロゲンであり；
R5はH又はハロゲンである）
の化合物。
【請求項２】
R1が、フッ素で置換された(C1-C4)-アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2がClである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R3が一又は二ハロゲン置換フェニルエーテルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R3が二又は三ハロゲン置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
前記ハロゲンが塩素、臭素又はフッ素である、請求項4又は5に記載の化合物。
【請求項７】
R4が塩素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R5が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#130)
【請求項１０】
6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-ヘプタフルオロプロピルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#140)
【請求項１１】
6-クロロ-5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#247)
【請求項１２】
6-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#258)
【請求項１３】
6-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#260)
【請求項１４】
6-クロロ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#261)
【請求項１５】
5-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールである、請求項1に記載の化合物。(#273)
【請求項１６】
駆虫的に有効な量の請求項1、9、10、11、12、13、14又は15の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項１７】
式(I)の前記組成物を追加活性薬と併用する、請求項16に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項１８】
前記活性薬が大環状ラクトンである、請求項17に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項１９】
前記大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、請求項18に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項２０】
式(I)の前記組成物をベラパミルと併用する、請求項17に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項２１】
駆虫的に有効な量の請求項1、9、10、11、12、13、14又は15の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
【請求項２２】
前記蠕虫が吸虫である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記蠕虫が肝蛭である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
下記式：
【化２】
2015516977.tif 000082
(II)
（式中：
R6はHであり；
R7は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、ブロモフェノキシ、フェノキシ、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり；
ここで、前記最後の4つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン若しくは(C1-C3)-アルキルで置換されていてもよく；かつ
前記フェノキシは1つ以上の(C1-C3)-アルキル又はトリフルオロメトキシで置換され；
R8はH又はハロゲンであり；
R9はHである）
の化合物。
【請求項２５】
R7が1つ以上のメチル基で置換されたフェノキシである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
R7が2-ブロモフェノキシである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２７】
R8が塩素又はフッ素である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２８】
6-クロロ-5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである、請求項24に記載の化合物。(#19)
【請求項２９】
6-クロロ-5-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである、請求項24に記載の化合物。(#14)
【請求項３０】
6-クロロ-5-ヘキシル-2-メチルチオベンズイミダゾールである、請求項24に記載の化合物。(#24)
【請求項３１】
駆虫的に有効な量の請求項24、28、29又は30の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項３２】
式(I)の前記組成物を追加活性薬と併用する、請求項31に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項３３】
前記活性薬が大環状ラクトンである、請求項32に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項３４】
前記大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、 エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、請求項33に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項３５】
式(I)の前記組成物をベラパミルと併用する、請求項32に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項３６】
駆虫的に有効な量の請求項24、28、29又は30の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
【請求項３７】
前記蠕虫が吸虫である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
前記蠕虫が肝蛭である、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
下記式：
【化３】
2015516977.tif 000083
(III)
（式中：
R10はHであり；
R11は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、(C3-C6)-シクロアルキルであり；
ここで、前記最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C1-C6)-アルキル、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、若しくは(C1-C3)-ハロアルコキシで置換されていてもよく；
R12はH又はハロゲンであり；
R13はHである）
の化合物。
【請求項４０】
前記アリールがナフチル、ビフェニル又はフェニルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
R11が1つ以上のハロゲンで置換されたフェノキシである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４２】
6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#49)
【請求項４３】
6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#102)
【請求項４４】
6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#103)
【請求項４５】
6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#108)
【請求項４６】
駆虫的に有効な量の請求項39、42、43、44又は45の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項４７】
式(I)の前記組成物を追加活性薬と併用する、請求項46に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項４８】
前記活性薬が大環状ラクトンである、請求項47に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項４９】
前記大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、 エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、請求項48に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項５０】
式(I)の前記組成物をベラパミルと併用する、請求項47に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
【請求項５１】
駆虫的に有効な量の請求項39、42、43、44又は45の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
【請求項５２】
前記蠕虫が吸虫である、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
前記蠕虫が肝蛭である、請求項52に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2012年4月20日に出願された米国仮特許出願第61/635,961号の優先権の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、哺乳動物内の肝吸虫を防除するためのベンズイミダゾール誘導体活性薬を含んでなる経口、局所又は注射用の獣医用組成物を提供す。本明細書には、肝吸虫に対するこれらの化合物及び組成物の使用並びに哺乳動物の寄生虫感染及び侵襲の治療方法を提示する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
哺乳動物(ヒトを含めて)等の動物は多くの場合寄生虫感染及び侵襲を受けやすい。これらの寄生虫は、昆虫等の外部寄生虫、及び糸状虫その他の虫等の内部寄生虫であり得る。ウシ、ブタ、ヒツジ及びヤギ等の生産動物は1種以上の吸虫に感染する恐れがある。ここで特に懸念されるのは肝蛭(Fasciola hepatica)(すなわち、肝吸虫又はF. hepatica)である。
肝吸虫は動物又はヒトの健康に悪影響を及ぼし、家畜集団に著しい経済的損失を与え得るので特に問題である。肝蛭は、世界中で少なくとも2億5000万匹のヒツジ及び3億5000万匹のウシに危険をもたらしていると推定される。さらに、ヒツジ及びウシ以外の家畜は中間宿主として働くことがある。肝吸虫は肝臓不治の宣告、二次感染、乳及び肉生産の低減、流産及び繁殖性問題を引き起こす恐れがある。
過去1世紀にわたって肝吸虫に対して数タイプの駆除対策が導入された。第1に、1920年代に反芻動物のためにハロゲン化炭化水素(例えば、CCl4；四塩化炭素)が導入された。ハロゲン化炭化水素は、それらの有害作用及び効力が変動することため成功が限られており、もはや主には使用されない。第2に、1950年代の後半にハロゲン化フェノール(例えば、ヘキサクロロフェン及びビチオノールスルホキシド)、次いで同様のハロゲン化サリチルアニリド(例えば、オキシクロザニド、ブロモキサニド)が投与された。第4に、ベンズイミダゾールカルバマート(例えば、アルベンダゾール、ルキサベンダゾール(luxabendazole))が線虫及び成熟肝蛭に対して広い駆虫範囲を有することが分かった。別のベンズイミダゾール−塩化メチルチオベンズイミダゾール誘導体トリクラベンダゾール−は肝蛭に対して高い成功率を有する。第5に、1960年代に導入されたビサニリノ(bisanilino)化合物は毒性副作用のため容認し得なかった。最後に、1970年代にはベンゼンスルホンアミド(例えば、クロルスロン(clorsulon))が研究された。この分類の広範に改変された例は、成熟及び未熟の両肝蛭への高い効力を実証している。これらの6分類の駆虫剤のうち、おそらくベンズイミダゾール分類がその高い効力のため最も広く使用されている。
【０００３】
ベンズイミダゾール駆虫剤は内部寄生虫を処理するために広く使用されている。米国特許第4,197,307号は、吸虫の処理に有用な6-フェニル置換ベンズイミダゾールを開示している。‘307特許は、イミダゾール環の2位における硫黄原子からの置換並びにベンゼン環の6位から置換されたアリールオキシ又はチオアリール基を開示している。
米国特許第4,205,077号は、駆虫剤としてのベンズイミダゾールスルフィドを開示している。‘307特許と同じ基本的6-フェニル置換構造を請求しているが、‘077特許は、ベンズイミダゾール環の2位の硫黄が置換されず、ジスルフィド結合で連結される二量体(ダイマー)を形成できるように硫黄を残している点で異なる。
米国特許第4,336,262号は、ベンズイミダゾール環の7位で高度に置換されているポアオン駆虫剤を開示している。特に、置換はスルファモイル部分であり、5位及び6位は最小限に置換されている。
米国特許第4,468,390号は、マクロライド系抗生物質とベンズイミダゾール、サリチルアミド又はイソキノリン化合物の1つとの混合物である駆虫剤組成物を開示している。‘390特許で用いるのに適していると開示されたベンズイミダゾール化合物は、2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-ブチル-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-プロポキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-エトキシ-2-エトキシカルボニル-アミノベンズイミダゾール、5-プロピルチオ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-フェニルチオ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-フェニルスルフィニル-2-(メトキシカルボニルアミノ)ベンズイミダゾール、5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-6-クロロ-2-メチルチオベンズイミダゾール、6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾール、2-(4-チアゾリル)ベンズイミダゾール、及び5-イソプロポキシカルボニルアミノ-2-(4-チアゾリル)ベンズイミダゾールであるが、データはアルベンダゾール(すなわち、5-プロピルチオ-2-メトキシカルボニル-アミノベンズイミダゾール)についてのみ提供されている。
実際には、トリクラベンダゾールが成熟及び未成熟肝吸虫に対する現在の薬物の選択肢である。しかしながら、驚くことではないが、寄生虫耐性の報告が増加している。例えば、Mottierらは、耐性肝蛭(Sligo)の集団は流入／流出メカニズムの変化を利用して選択的にトリクラベンダゾール及びトリクラベンダゾールスルホキシドの量を減らせるが、アルベンダゾールの量は減らせないことを報告している。Mottier et al., J.Parasitol., 92(6), 2006, pp.1355-1360を参照されたい。McConvilleらは、幼若なトリクラベンダゾール耐性肝蛭がチューブリン依存性メカニズムによって化合物α(すなわち、5-クロロ-2-メチルチオ-6-(1-ナフチルオキシ)-1H-ベンズイミダゾール)にいくらか感受性であることを報告している。McConville et al., Parasitol.Res., (2007) 100:365-377を参照されたい。さらに、Keiserらは、高濃度においてであるが、トリクラベンダゾール耐性肝蛭におけるアーテメータ及びOZ78の試験を報告している。トリクラベンダゾール耐性の短評論については、Brennan et al., Experimental and Molecular Pathology, 82, (2007) pp.104-109を参照されたい。
トリクラベンダゾールへの耐性及び有効な代用薬の欠如は、低い副作用を示し、かつ動物を食物源として汚染しない代替品を求める必要性を当分野に生じさせている。最適な組成物はさらに有効であり、活性の迅速な発生を有し、活性の長い持続時間を有し、かつ動物レシピエント及びそれらのヒト所有者に安全でなければならない。
【０００４】
参照による援用
いずれもの上記出願、及びそれらの中で又はそれらの手続追行中に引用された全ての文書(「引用出願文書」)及び引用出願文書で引用又は参照された全ての文書、及び本明細書で引用又は参照された全ての文書(「本明細書引用文書」)、及び本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって本明細書に援用されたいずれもの文書で言及されたいずれもの製品のいずれもの製造業者の説明書、明細書、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に援用され、かつ本発明の実施に利用し得る。この出願におけるいずれの文書の引用又は同定も、該文書が本発明の先行技術として利用できると認めるものではない。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本発明は、駆虫的に有効な量の、本明細書に記載の式(I)、式(II)、又は式(III)のベンズイミダゾール化合物を含んでなる蠕虫侵襲を治療するための化合物及びそれらのヒトを含めた哺乳動物の寄生虫を防除するための使用に関する。本発明によれば、これらの化合物が予想外の効力及び作用発現速度を示すことを発見した。
【０００６】
本発明は、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びウシ等の家畜及びコンパニオンアニマルを含めた(野生又は飼い慣らされた)動物の寄生性吸虫感染及び侵襲の治療又は予防のため、該動物が遭遇する肝吸虫をこれらの宿主から駆除する目的で、駆虫的に有効な量の式(I)、式(II)、又は式(III)のベンズイミダゾール化合物を含んでなる経口、局所又は注射用ベンズイミダゾール組成物を使用すること又は獣医学的に使用することを包含する。本組成物はヒトにも適し得る。
本発明は、駆虫的に有効な量の式(I)、式(II)、又は式(III)の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法をも提供する。驚くべきことに、本明細書に記載の発明組成物及び製剤は、技術上周知の組成物に比べて肝蛭に対して優れた効力を示すことが分かった。
本発明は、いずれの既知製品、該製品の製造方法、又は該製品の使用方法をも、出願人らが権利を留保し、それによっていずれの既知製品、製法、又は使用方法の放棄をも開示するように、意図的に包含しようとしない。さらに本発明は、USPTO(35 U.S.C.§112、第1項)又はEPO(EPCの第83条)の明細書記載要件及び実施可能要件を満たさないいずれの製品、該製品の製造方法又は該製品の使用方法をも、出願人らが権利を留保し、それによっていずれの前記製品、該製品の製造方法、又は該製品の使用方法の放棄をも開示するように、本発明の範囲内に包含することを意図しないことに留意されたい。下記詳細な説明により本発明及びその実施形態を開示する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な説明
この開示及び特許請求の範囲において、「含む」、「含んでいる」、「含有している」及び「有している」等の用語は米国特許法でそれらに当てられた意味を有することができ、「含める」、「含めている」等を意味するこことがあり；同様に「本質的に〜から成っている」又は「本質的に〜から成る」は米国特許法でそれらに当てられた意味を有し、この用語は、制約がなく、列挙されているもの以外の存在によって列挙されているものの基本的又は新規な特徴が変化しない限り列挙されているもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態を排除する。
この開示及び特許請求の範囲及び／又はパラグラフでは、本発明の化合物はその全ての立体異性体及び結晶形(水和形、多形及び15質量%までの結晶構造を有する非晶形が含まれる)を含めるものとすることにも留意されたい。
【０００８】
定義
本明細書で使用する用語は、特に指定のない限り、当技術分野におけるそれらの通例の意味を有するであろう。式(I)の変数の定義で言及する有機成分は、用語ハロゲンのように、個々の基のメンバーの個々のリストの総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合もその基で可能な炭素原子数を表す。
本明細書では用語「動物」を用いて全ての哺乳動物を含め、また全ての脊椎動物を含める。動物としては、限定するものではないが、ネコ、イヌ、ウシ、ウシ、雌ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられる。また動物には、胚期及び胎仔期を含め、発育の全段階の個々の動物が含まれる。一部の実施形態では、動物はヒト動物であってよい。
用語「アルキル」は飽和した直鎖、分岐、環式、一級、二級又は三級炭化水素を表し、1〜20個の原子を有するものが含まれる。一部の実施形態では、アルキル基としてC1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6又はC1-C4アルキル基が挙げられる。C1-C10アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
アルキルに包含される環式アルキル基又は「シクロアルキル」には、単環又は多縮合環を有する3〜10個の炭素原子を含むものがある。一部の実施形態では、シクロアルキル基には、C4-C7又はC3-C4環式アルキル基がある。シクロアルキル基の非限定例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書に記載のアルキル基は、無置換であってよく、或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキル若しくはジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物学的活性を阻害しない他のいずれかの生存可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の有機成分で置換されていてもよく、該成分は未保護、又は当業者に知られているように、例えば、Greene、et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999（参照によってその内容をここに援用する）に教示されているように、必要に応じて保護されている。
「アルキルシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」等の用語「アルキル」を含む用語は、当業者には明らかなように、他の官能基に結合した上記定義どおりのアルキル基を含み、該基は列挙された最後の基を介して化合物に結合している。
【０００９】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分岐の両炭素鎖を意味する。一部の実施形態では、アルケニル基としてC2-C20アルケニル基が挙げられる。他の実施形態では、アルケニルとしてC2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルケニル基が挙げられる。アルケニルの一実施形態では、二重結合の数が1〜3であり、アルケニルの別の実施形態では、二重結合の数が1又は2である。また炭素-炭素二重結合及び炭素数の他の範囲は、分子上のアルケニル成分の位置に応じて考慮される。「C2-C10-アルケニル」基は鎖内に1つより多くの二重結合を含んでよい。例としては、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
【００１０】
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖及び分岐の両炭素鎖を意味する。アルキニルの一実施形態では、三重結合の数が1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合の数が1又は2である。一部の実施形態では、アルキニル基としてC2-C20アルキニル基が挙げられる。他の実施形態では、アルキニル基としてC2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルキニル基が挙げられる。また炭素-炭素三重結合及び炭素数の範囲は、分子上のアルキニル成分の位置に応じて考慮される。例えば、本明細書では用語「C2-C10-アルキニル」を用いて、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等を表す。
【００１１】
用語「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書の定義どおりのアルキル基を表す。例えばC1-C4-ハロアルキルとして、限定するものではないが、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
用語「ハロアルケニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書の定義どおりのアルケニル基を表す。
用語「ハロアルキニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書の定義どおりのアルキニル基を表す。
【００１２】
「アルコキシ」はアルキル-O-を表し、該アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルキニルオキシ」、「シクロアルコキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ハロシクロアルコキシ」及び「ハロシクロアルケニルオキシ」は、それぞれ、基アルケニル-O-、アルキニル-O-、ハロアルキル-O-、ハロアルケニル-O-、ハロアルキニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-、ハロシクロアルキル-O-、及びハロシクロアルケニル-O-を表し、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、及びハロシクロアルケニルは上記定義どおりである。C1-C6-アルコキシの例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、n-ブトキシ、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチル-プロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等が挙げられる。
【００１３】
用語「アルキルチオ」はアルキル-S-を表し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルチオ」、「シクロアルキルチオ」等は、ハロアルキル-S-及びシクロアルキル-S-を表し、ハロアルキル及びシクロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルスルフィニル」はアルキル-S(O)-を表し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルフィニル」はハロアルキル-S(O)-を表し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルスルホニル」はアルキル-S(O)2-を表し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルホニル」はハロアルキル-S(O)2-を表し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語アルキルアミノ及びジアルキルアミノはアルキル-NH-及び(アルキル)2N-を表し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルアミノ」はハロアルキル-NH-を表し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、及び「ジアルキルアミノカルボニル」はアルキル-C(O)-、アルコキシ-C(O)-、アルキルアミノ-C(O)-及びジアルキルアミノ-C(O)-を表し、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルカルボニル」、「ハロアルコキシカルボニル」、「ハロアルキルアミノカルボニル」、及び「ジハロアルキルアミノカルボニル」は基ハロアルキル-C(O)-、ハロアルコキシ-C(O)-、ハロアルキルアミノ-C(O)-及びジハロアルキルアミノ-C(O)-を表し、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ及びジハロアルキルアミノは上記定義どおりである。
【００１４】
「アリール」は、単環又は多縮合環を有する炭素原子数6〜14の一価芳香族炭素環式基を表す。一部の実施形態では、アリール基としてC6-C10アリール基が含まれる。アリール基として、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが挙げられる。アリール基は無置換であってよく、或いはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)-アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、又はトリアルキルシリルから選択される1つ以上の成分で置換されていてもよい。
【００１５】
用語「アラルキル」は、ジラジカルアルキレン架橋(-CH2-)n（nは1〜12であり、「アリール」は上記定義どおりである）を介して親化合物に結合しているアリール基を表す。
「ヘテロアリール」は、環内に1個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、例えば1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、炭素原子数1〜15、例えば炭素原子数1〜10の一価芳香族基を表す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよい。該ヘテロアリール基は、付着点がヘテロアリール環原子を介しているという条件で、単環(例えば、ピリジル若しくはフリル)又は多縮合環を有し得る。ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルが挙げられる。ヘテロアリール環は無置換であってよく、又はアリールについて上述したように1つ以上の成分で置換されていてもよい。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクロ」は、完全飽和又は不飽和の環式基、例えば、3〜7員単環式若しくは4〜7員単環式；7〜11員二環式、又は10〜15員三環式環系を表し、環内に1個以上の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子、例えば1〜4又は1〜3個のヘテロ原子を有する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところで付着されていてもよく、かつ無置換であってよく、又はアリール基について上述したように1つ以上の成分で置換されていてもよい。
例示単環式ヘテロ環式基として、限定するものではないが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
例示二環式ヘテロ環式基として、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
例示三環式ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」という名称(例えば、用語ハロアルキルで例示されるように)は、単置換からペルハロ置換の全ての置換度を表す(例えば、メチルではクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)として例示されるように)。
【００１６】
立体異性体及び多形
当業者には当然のことながら、本発明の組成物内の特定化合物は、光学活性形及びラセミ形として存在及び単離され得る。硫黄原子のところを含め、1つ以上のキラル中心を有する化合物は単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして或いはエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は光学的に活性なことがあり、単一のエナンチオマー又はラセミ混合物として存在し得ることは技術上周知である。さらに、本発明の組成物内の化合物は1つ以上のキラル中心を含むことがあり、結果として理論数の光学活性異性体をもたらす。本発明の組成物内の化合物が「n」個のキラル中心を含む場合、該化合物は2n個までの光学異性体を含み得る。本発明は、各化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオマーのみならず本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の異なるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物をも包含する。光学活性形は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ形の分割によって、光学活性前駆体からの合成によって、キラル合成によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によって又は酵素分割によって調製可能である。
本発明の組成物内の化合物は、異なる固体形、例えば異なる結晶形で又は非晶質固体の形態で存在することもある。本発明は、発明化合物の異なる結晶形のみならず非晶形をも包含する。
さらに、本発明の組成物内の化合物は、一定の化学量論量の水又は溶媒が結晶形の分子と会合している水和物又は溶媒和物として存在し得る。本発明の組成物は、活性薬の水和物及び溶媒和物を含み得る。
【００１７】
塩
本明細書で提供する本発明の化合物の酸塩又は塩基塩をも、適用できる場合には本発明の範囲内であると企図される。
用語「酸」は全ての医薬的に許容できる無機又は有機酸を企図する。無機酸には、臭化水素酸及び塩酸等のハロゲン化水素、硫酸、リン酸及び硝酸等の鉱酸がある。有機酸には医薬的に許容できる脂肪族、脂環式及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸がある。酸の一実施形態では、酸は、任意にハロゲン又はヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖又は分岐の飽和又は不飽和C1-C20脂肪族カルボン酸、或いはC6-C12芳香族カルボン酸である。該酸の例は炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸及び乳酸等、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、及びマレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例はクエン酸である。脂肪酸には、4〜24個の炭素原子を有する全ての医薬的に許容できる飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例として、酪酸、イソ酪酸、sec-酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステル酸が挙げられる。他の酸として、グルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸が挙げられる。
【００１８】
用語「塩基」は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩を含め、全ての医薬的に許容できる無機又は有機塩基を企図する。該塩基と形成される塩としては、限定するものではないが、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、限定するものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が挙げられる。有機塩基と形成される塩としては、通常の炭化水素及びヘテロ環式アミン塩があり、例えば、アンモニウム塩(NH4+)、アルキルアンモニウム塩及びジアルキルアンモニウム塩、並びに環式アミンの塩、例えばモルホリン及びピペリジン塩が挙げられる。
用語「誘導体」は、別の物質又は化合物から得られるか或いは別の物質又は化合物と密接な関係がある化合物を企図する。誘導体は、類似構造の別の化合物から1以上の工程で調製し得る化合物を企図する。
一実施形態では、本発明は、下記式(I)の新規な経口、局所又は注射用の獣医用化合物を提供する。
【００１９】
【化１】
2015516977.tif 000002
(I)
【００２０】
式中：
R1は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニルであり、それぞれ独立に無置換又は2つ以上のハロゲンで置換され；R2はH又はハロゲンであり；R3はハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、チエニル、フラニル、ビフェニル、ナフチル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、C3-C6シクロアルキル、又はテトラリンエーテルであり；
ここで、最後の7つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルコキシ若しくはカルボキシルで置換されていてもよく；R4はH又はハロゲンであり、かつR5はH又はハロゲンである。
【００２１】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、R1をフッ素で置換された(C1-C4)-アルキルと定義する。さらに別の実施形態では、式(I)の化合物はR2を塩素と定義する。
別の実施形態では、式(I)の化合物はR3を一又は二ハロ置換フェニルエーテルと定義する。別の実施形態では、式(I)の化合物はR3を二又は三ハロ置換フェニルと定義する。さらに別の実施形態では、式(I)の化合物はR3を塩素、臭素又はフッ素と定義する。
別の実施形態では、式(I)の化合物はR4を塩素と定義する。別の実施形態では、式(I)の化合物はR5を水素と定義する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-ヘプタフルオロプロピルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(I)の化合物は6-クロロ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである。
【００２２】
別の態様では、本発明は、駆虫的に有効な量の上記の式(I)の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物である。
別の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物を大環状ラクトンと併用する。一実施形態では、大環状ラクトンはアベルメクチンである。別の実施形態では、大環状ラクトンはイベルメクチンである。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物をベラパミルと併用する。ベラパミル及び大環状ラクトン、例えばアベルメクチンは、式(I)の化合物との併用で相乗効果をもたらして、トリクラベンダゾール耐性肝吸虫を殺すことができる。この相乗効果は、ベラパミル又はアベルメクチンによるP-糖タンパク質薬物輸送体の阻害のために生じると考えられる。
別の態様では、本発明は、治療が必要な動物への駆虫的に有効な量の上記化合物の投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。蠕虫は、例えば、吸虫であり、具体的には肝蛭であり得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、下記式(II)の新規な経口、局所又は注射用の獣医用化合物を提供する。
【００２３】
【化２】
2015516977.tif 000003
(II)
【００２４】
式中：
R6はHであり；
R7は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、ブロモフェノキシ、フェノキシ、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり；
ここで、最後の4つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン若しくは(C1-C3)-アルキルで置換されていてもよく；かつフェノキシは1つ以上の(C1-C3)-アルキル又はトリフルオロメトキシで置換され；R8はH又はハロゲンであり；かつR9はHである。
一実施形態では、式(II)の化合物はR7を1つ以上のメチル基で置換されたフェノキシと定義する。別の実施形態では、式(II)の化合物はR7を2-ブロモフェノキシと定義する。別の実施形態では、式(II)の化合物はR8を塩素又はフッ素と定義する。
一実施形態では、式(II)の化合物は6-クロロ-5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(II)の化合物は6-クロロ-5-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(II)の化合物は6-クロロ-5-ヘキシル-2-メチルチオベンズイミダゾールである。
【００２５】
別の態様では、本発明は、駆虫的に有効な量の上記式(II)の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物である。
別の実施形態では、式(II)の化合物を含む組成物を大環状ラクトンと併用する。一実施形態では、大環状ラクトンはアベルメクチンである。別の実施形態では、大環状ラクトンはイベルメクチンである。
さらに別の実施形態では、式(II)の化合物を含む組成物をベラパミルと併用する。ベラパミル及び大環状ラクトン、例えばアベルメクチンは、式(II)の化合物との併用で相乗効果をもたらして、トリクラベンダゾール耐性肝吸虫を殺すことができる。この相乗効果は、ベラパミル又はアベルメクチンによるP-糖タンパク質薬物輸送体の阻害のために生じると考えられる。
さらに別の態様では、本発明は、治療が必要な動物への駆虫的に有効な量の上記式(II)の化合物の投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。蠕虫は、例えば、吸虫であり、具体的には肝蛭であり得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、下記式(III)の新規な経口、局所又は注射用の獣医用化合物を提供する。
【００２６】
【化３】
2015516977.tif 000004
(III)
【００２７】
式中：
R10はHであり；
R11は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり；
ここで、最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C1-C6)-アルキル、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、若しくは(C1-C3)-ハロアルコキシで置換されていてもよく；
R12はH又はハロゲンであり；かつR13はHである。
一実施形態では、式(III)の化合物はアリールをナフチル、ビフェニル又はフェニルと定義する。別の実施形態では、式(III)の化合物はR11を1つ以上のハロゲンで置換されたフェノキシと定義する。
別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。さらに別の実施形態では、式(III)の化合物は6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである。
【００２８】
別の態様では、本発明は、駆虫的に有効な量の上記式(III)の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物を提供する。
別の実施形態では、式(III)の化合物を含む組成物を大環状ラクトンと併用する。一実施形態では、大環状ラクトンはアベルメクチンである。別の実施形態では、大環状ラクトンはイベルメクチンである。
さらに別の実施形態では、式(III)の化合物を含む組成物をベラパミルと併用する。ベラパミル及び大環状ラクトン、例えばアベルメクチンは、式(III)の化合物との併用で相乗効果をもたらして、トリクラベンダゾール耐性肝吸虫を殺すことができる。この相乗効果は、ベラパミル又はアベルメクチンによるP-糖タンパク質薬物輸送体の阻害のために生じると考えられる。
さらに別の態様では、本発明は、治療が必要な動物への駆虫的に有効な量の上記式(III)の化合物の投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。蠕虫は、例えば、吸虫であり、具体的には肝蛭であり得る。
【００２９】
実験手順及び結果
以下のように式(I)、式(II)、及び式(III)の代表化合物を肝蛭に対してin vitroで試験した。地域の屠殺場(Basel, Switzerland)から得た感染ウシ肝臓から成虫肝蛭(吸虫)を収集した。虫を迅速に0.9%(w/v)のNaClで洗浄し、6又は12ウェルプレート(Costar)に入れた。各ウェルの培養液は、抗生物質(50μg/mlのストレプトマイシン及び50IU/mlのペニシリン；Gibco)及び80μg/mlのヘミン溶液で補充したRPMI 1640(Gibco)を37℃で含有した。ヘミン溶液は以下のように調製した：5mgのヘミンを1mlの0.1M NaOH水溶液に溶かし、3.95mlのPBS(pH=7.4)と0.05mlの1M HClを添加してpHを7.1〜7.4に調整した(Keiser and Morson, 2008)。培養液を5%CO2の雰囲気内で37℃にて維持した。in vitroで試験化合物の経時的効果をモニターするため、3匹の吸虫を50又は100μg/mlの各試験化合物の存在下で72時間インキュベートした。24、48、及び72時間で、手術用顕微鏡を用いて虫を調べた。成虫では、4(正常な動き)〜1(死；顕微鏡を用いて2分間動きが観察されない)に及ぶ生存能尺度を使用した。50μg/mlの濃度で活性を示した試験化合物はより低い濃度でさらに評価した(20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml及び2.5μg/ml)。
表1は、本発明の式(I)の代表化合物及びそれらの肝蛭に対してin vitroで有効な濃度を収載する。上述したように成虫段階の肝蛭に対して全化合物をin vitroで試験した。各データ点は少なくとも2つの独立実験に関係する。表1では、R2はHであり、R4はClであり、かつR5はHである。
【００３０】
【化４】
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(I)
【００３１】
表1.
2015516977.tif 000006
2015516977.tif 000007
2015516977.tif 000008
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【００３２】
表2は、本発明の式(II)の代表化合物及びそれらの肝蛭に対してin vitroで有効な濃度を収載する。上述したように成虫段階の肝蛭に対して全化合物をin vitroで試験した。各データ点は少なくとも2つの独立実験に関係する。表2の化合物では、ベンズイミダゾール環の2位はメチルチオであり、R6はHであり、かつR9はHである。
【００３３】
【化５】
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(II)
【００３４】
表2.
2015516977.tif 000016
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【００３５】
表3は、本発明の式(III)の代表化合物及びそれらの肝蛭に対してin vitroで有効な濃度を収載する。上述したように成虫段階の肝蛭に対して全化合物をin vitroで試験した。各データ点は少なくとも2つの独立実験に関係する。表3では、ベンズイミダゾール環の2位はトリフルオロメチルチオであり、R10はHであり、かつR13はHである。
【００３６】
【化６】
2015516977.tif 000018
(III)
【００３７】
表3.
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【００３８】
トリクラベンダゾールに耐性の肝蛭の集団(オーストラリアのOberon分離菌)に対して選択化合物をさらに試験した。上述したように化合物をin vitroで試験したが、異なる尺度を用いて殺吸虫剤化合物の効果を評価した。「3」は非常に活発を表し；顕微鏡下で観察したところ体全体が動く。「2」は少ない動きを表し、顕微鏡下で活動が観察される。「1」は頭又は尾の動きのみが観察されることを表す。「0」は死を表す。化合物#273(構造については表1参照)は、化合物#114、#130、#140及びトリクラベンダゾール／スルホキシド溶液の50μg/mlの正対照に比べて10μg/mlでさえ特に効果的である。
【００３９】
表4.
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【００４０】
さらに、未処置対照に対して雌ウィスターラットで5種の化合物をin vivoで試験した。4型Makrolonケージ内で環境制御条件(温度、22℃；湿度、70%；明/暗サイクル、12/12時間)下、水及びげっ歯類食物に自由にアクセスできるようにしてラットを5つの群で飼育した。肝蛭被嚢幼虫(Pacific Northwest野生株)をBaldwin Aquatics(Monmouth, OR)から購入した。1週間の順応後、経口胃管栄養によって約25匹の被嚢幼虫で各ラットを感染させた。
成虫肝蛭(感染後、>8週間)を内部に持つ3匹のラットを用いて5種化合物をそれぞれ試験した。ラットに各試験化合物273、274、282、290及び303を含む100mg/kgの単一経口用量を与えた。未処置ラット(n=3)は対照として働いた。投与製剤は300ulのTween 80:エタノール(1:1)及び2.7mlの水を含有した。投与の1週間後に動物を安楽死させ、切除した胆管から生虫を回収した。
化合物303及び273は、感染虫体数(worm burden)の最多減少、それぞれ79.4%及び76.2%を示した。化合物282及び274は両方とも60%より多く感染虫体数を減らした。表5を参照されたい。
【００４１】
表5.
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【００４２】
経口、局所又は注射用途では本発明の組成物と共に追加の獣医学的／医薬的活性成分を使用することができる。一部の実施形態では、追加活性薬として、限定するものではないが、殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生虫剤及び殺虫剤が挙げられる。抗寄生虫剤には、殺外部寄生虫剤と殺内部寄生虫剤の両方が含まれる。
本発明の組成物に含め得る獣医用薬剤は技術上周知であり(例えばPlumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C.Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、硫酸アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、硫酸アミカシン、アミノカプロン酸、硫酸水素アミノペンタミド、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラナートカリウム、アムホテリシンBデスオキシコラート、脂質ベースのアムホテリシンB、アンピシリン、アンプロリウム、制酸剤(経口)、アンチベニン、アポモルフィオン、硫酸アプラマイシン、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾール、ベシル酸アトラキュリウム、硫酸アトロピン、アウルノフィン、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアート(barbituate)、ベナゼプリル、ベタメタゾン、塩化ベタネコール、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、硫酸ブレオマイシン、ウンデシレン酸ボルデノン、臭化物、メシル酸ブロモクリプチン、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、カルシトニンサルモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭(活性化)、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-臭化クリジニウム、クロロチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、コリオン酸ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼパート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、リン酸コデイン、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン/アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキナート、メシル酸デフェロキサミン、デラコキシブ、酢酸デスロレリン、酢酸デスモプレッシン、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェンアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、リン酸ジソピラミド、ドブタミン、ドクサート/DSS、メシル酸ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム.カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリラ/エナラプリラト、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、エポエチン/エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、シピオン酸エストラジオール、エタクリン酸/エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死薬w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須/ω)、フェルバマート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカソン、マレイン酸フルボキサミン、ホメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、硫酸ゲンタマイシン、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン/硫酸コンドロイチン、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロラート、ゴナドレリン、グリッセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(オキシグロビン(oxyglobin)(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イホスフアミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピナート、インペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、乳酸イナムリノン、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム/カリウム)、トコン(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン/ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチルアセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、��鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、マンデル酸/馬尿酸メテナミン、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルメチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱物油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、デカン酸マンドロロン、ナプロキセン、ナルコト酸(オピエート)アゴニスト鎮痛剤、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、酢酸オクトレオチド、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、塩化オキシブチニン、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロン酸二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン、非経口ホスファート、フィトナジオン/ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、ポリ硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン/プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス注射剤、プロポホール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、サイリウム親水性粘漿薬、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、サリン/高浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン/l-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン/ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、サクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、クエン酸スフェンタニル、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン/トリメトロプリム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン/オル��トプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルスアミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミン/ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、酒石酸トリメプラキシンw/プレドニゾロン、トリペレナミン、タイロシン、ウルドシオール(urdosiol)、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレッシン、臭化ベクロニウム、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛/硫酸亜鉛、ゾニサミド及びその混合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、殺ダニ剤、駆虫剤及び／又は殺虫剤として作用する1種以上の大環状ラクトン又はラクタムを本発明の組成物に添加することができる。
大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、アベルメクチン、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554等及びミルベマイシン、例えば、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記アベルメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含められる。ベンズイミダゾール化合物と大環状ラクトンの併用例としては、限定するものではないが、参照によってその内容をここに援用する米国特許第7,396,820号(Virbac Corp.and Hartz Mountain Corporation)に記載されているものが挙げられる。‘820特許は、哺乳動物の蠕虫症の治療、特にサナダムシ、鉤虫、回虫、鞭虫及びイヌ糸状虫の処理のための少なくとも2種の他の活性成分と共にフェンベンダゾールとイベルメクチンを併用することを開示している。‘820特許は吸虫の処理を企図していない。
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的又は技術上周知の合成手法により容易に得ることができる。広く利用可能な技術文献及び商用文献を参照されたい。アベルメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H.Fischer and H.Mrozik, William C.Campbell（Springer Verlag.出版）、又はAlbers-Schonberg et al.(1981),“Avermectins Structure Determination”, J.Am.Chem.Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology」, vol.49, No.1, July 1993, 5-15を参考にし得る。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G.et al., 1986,“Avermectins and Milbemycins”, Nat.Prod.Rep., 3, 87-121, Mrozik H.et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054を参照することができる。
大環状ラクトンは天然物であるか又はその半合成誘導体である。アベルメクチン及びミルベマイシンの構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって、密接な関係がある。天然物アベルメクチンは米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけ、米国特許第4,468,390号、第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びニュージーランド特許第237 086号にも言及する。天然に存在するミルベマイシンは、米国特許第No.3,950,360号、並びに“The Merck Index”12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc.Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用された種々の文献に記載されている。ラチデクチンは“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol.17, no.4, pp.263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、第4,859,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、第4,871,719号、第4,874,749号、第4,427,663号、第4,310,519号、第4,199,569号、第5,055,596号、第4,973,711号、第4,978,677号、第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、ベラパミルと組み合わせてベンズイミダゾール化合物を含んでなる組成物を含む。ベラパミルは、トリクラベンダゾールをトリクラベンダゾール耐性肝蛭から流出することが示された膜炭水化物であるP-糖タンパク質の阻害薬であると考えられている。流出メカニズムを阻害すると、ベンズイミダゾール誘導体を寄生虫内に毒性レベルまで蓄積することができるであろう。
別の実施形態では、本発明は、昆虫成長制御因子(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺虫剤と組み合わせてベンズイミダゾール化合物を含んでなる組成物を含む。この群に属する化合物は熟練家に周知であり、広範な種々の化学薬品分類を表す。これらの化合物は全て害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長制御因子は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K.2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954(全て参照によってその内容をここに援用する)に記載されている。
一実施形態では、IGRは幼若ホルモンを模倣する化合物である。幼若ホルモン模倣物の例として、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリジジン(pyridizine)-3(2H)-オンが挙げられる。使用に適したIGRの例としては、限定するものではないが、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジン、例えばアミトラズ、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、及びノバルロンが挙げられる。
【００４５】
一実施形態では、本発明の組成物は式(I)、(II)又は(III)のベンズイミダゾール化合物をメトプレン及び医薬的に許容できる担体と共に含む。
別の実施形態では、IGR化合物はキチン合成阻害薬である。キチン合成阻害薬としては、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
本発明のさらに別の実施形態では、成虫駆除性殺虫剤及び殺ダニ剤を本発明の組成物に添加することもできる。これらにはピレトリン(シネリンI、シネリンII、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ピレトリンI、ピレトリンII及びその混合物が挙げられる)及びピレスロイド、並びにカルバメート系殺虫剤(限定するものではないが、ベノミル、カルバノラート、カルバリル、カルボフラン、メスチオカルブ(meththiocarb)、メトルカルブ、プロマシル、プロポクスル、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム及びチオファノックスが挙げられる)が含まれる。
一部の実施形態では、本発明の組成物は1種以上の抗線虫薬を含めてよく、これには、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、有機リン酸分類の化合物の活性薬がある。一部の実施形態では、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナートとそのo,o-ジメチル類似体といったベンズイミダゾールを組成物に含めてよい。
他の実施形態では、組成物は、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールといったイミダゾチアゾール化合物を含み得る。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテル等のテトラヒドロピリミジン活性薬を含んでよい。適切な有機リン酸系活性薬としては、限定するものではないが、クマホス、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスが挙げられる。
【００４６】
他の実施形態では、組成物は、抗線虫化合物フェノチアジン、中性化合物として及び種々の塩形のピペラジン、ジエチルカルバマジン、フェノール類、例えばジソフェノール(disophenol)、ヒ素剤、例えばアルセナマイド、エタノールアミン、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート(thenium closylate)、及びメチリジン；シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びジチアザニンヨージド等；イソチオシアナート、例えばビトスカナート(bitoscanate)等、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然物、例えば、限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸等を含んでよい。
他の実施形態では、本発明の組成物は、他の抗吸虫薬を含めてよい。適切な抗吸虫薬としては、限定するものではないが、ミラシル類(miracils)、例えばミラシルD及びミラサン(mirasan)；プラジカンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々のビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロフォラン(menichlopholan)等；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン(tribromsalan)、オキシクロザニド、クリオキサニド(clioxanide)、ラホキサニド(rafoxanide)、ブロチアニド(brotianide)、ブロモキサニド及びクロサンテル(closantel)等；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
【００４７】
本発明の組成物に抗条虫化合物を有利に使用することもでき、これには、限定するものではないが、種々の塩形のアレコリン、ブナミジン、ニクロサミド、ニトロスカナート、パロモマイシン及びパロモマイシンIIが含まれる。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生虫に対して有効な他の活性薬を含み得る。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルデン、DDT、エンドスルファン、リンデン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート(diemthoate)、ジオキサチオン、エチオン、ファムフール(famphur)、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピレート(fospirate)、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレッド、ホサロン、ホスメット、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトロプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルすず、水酸化トリフェニルすず、ディート、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキシアルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
【００４８】
組成物を形成するために本発明の化合物と併用できる抗寄生虫薬は生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってよく、これには限定するものではないが、神経筋接合部でセクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって作用して寄生虫の運動麻痺及び死をもたらすデプシペプチドがある。デプシペプチドの一実施形態では、デプシペプチドはエモデプシドである(Willson et al., Parasitology, Jan.2003, 126(Pt 1):79-86参照)。
組成物を形成するために本発明の化合物と併用できる殺虫剤は、置換ピリジルメチル誘導体化合物、例えばイミダクロプリドであり得る。この分類の薬剤は上述してあり、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060に記載されている。昆虫の特定感染を治療するために発明製剤にどの個々の化合物を使用できるかを判断することは熟練家のスキルの十分に範囲内であろう。
一定の実施形態では、本発明の組成物と併用できる殺虫剤はメタフルミゾン等のセミカルバゾンである。
別の実施形態では、本発明の組成物は有利に技術上周知の1種以上のイソキサゾリン化合物を含むことができる。これらの活性薬は、全て参照によってその内容全体をここに援用するWO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375に記載されている。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポリン酸とその誘導体(既知分類の殺ダニ剤、駆虫剤、抗寄生虫剤及び殺虫剤)を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物はヒト及び動物の感染を治療又は予防するために使用され、例えば、全て参照によってその内容全体をここに援用する米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。本組成物は、1種以上の技術上周知のノズリスポリン酸誘導体を含んでよく、これには全ての立体異性体、例えば上記引用文献に記載されているもの等が含まれる。
別の実施形態では、モネパンテル(ZOLVIX)等のアミノアセトニトリル分類(AAD)の駆虫性化合物を本発明の組成物に添加することができる。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol.452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。本発明の組成物は、アリールオアゾール(aryloazol)-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば、SollらへのUS 2008/0312272（参照によってその内容全体をここに援用する）に記載されている化合物、及び2009年10月20日に提出された米国特許出願第12/582,486号（参照によってその内容をここに援用する）に記載されているようなこれらの化合物のチオアミド誘導体を含んでもよい。
本発明の組成物をパラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体と併用してもよく、これにはデルクアンテル(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; and Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)が含まれる。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、一定の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノ(spirodioxepino)インドールコアを含む既知分類の化合物である(Tet.Lett.1981, 22, 135; J.Antibiotics 1990, 43, 1380, and J.Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関係があるマルクホルチンファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤と併用してよい(J.Chem.Soc.- Chem.Comm.1980, 601 and Tet.Lett.1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体に対するさらなる参考文献は、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号（全て参照によってその内容全体をここに援用する）で見つけられる。
剤形は約0.5mg〜約5gの、活性薬の組み合わせを含有し得る。剤形の一実施形態では、活性量は約1mg〜約500mg、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgの活性薬の量で存在する。
【００４９】
治療方法
別の態様では、本発明は、駆虫的に有効な量の式(I)、式(II)又は式(III)の化合物を治療が必要な動物に投与する工程を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法である。一実施形態では蠕虫は吸虫である。別の実施形態では、蠕虫は肝吸虫肝蛭(Fasciola hepatica)である。
本発明の一実施形態では、有効量の少なくとも1種のベンズイミダゾール活性薬を含んでなる経口、局所又は注射用組成物を動物に投与する工程を含む、家畜の寄生虫侵襲又は感染の治療又は予防方法を提供する。本発明の組成物及び方法は動物及びヒトの内部寄生虫、特に吸虫に対して有効である。
一実施形態では、本発明は動物(野生又は飼い慣らされたかどちらも)の寄生虫感染及び侵襲の治療及び予防方法を提供する。動物には、家畜及びコンパニオンアニマル、例えばネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びウシが含まれ、本方法は、該動物が一般的に遭遇する肝吸虫をこれらの宿主から駆除することを目的とする。
「治療すること」又は「治療する」又は「治療」は、寄生虫の根絶又は治療を受けている動物に群がっている寄生虫の数の減少のため、寄生虫侵襲を有する動物に本発明の組成物を適用又は投与することを意図する。本発明の組成物を用いて該寄生虫侵襲を予防し得ることに留意されたい。
【００５０】
追加活性薬
上記で詳述した全ての実施形態及び態様に従って追加の獣医学的／医薬的的に活性な成分を使用することができる。
一般に、追加活性薬は約0.1g〜約1000mgの量で組成物に含まれる。さらに典型的には、追加活性薬を約10μg〜約500mg、約1mg〜約300mg、約10mg〜約200mg又は約10mg〜約100mgの量で含めてよい。
本発明の他の実施形態では、約5μg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するように追加活性薬を組成物に含めてよい。他の実施形態では、追加活性薬は、約0.01mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kg、又は約0.1mg/kg〜約10mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在し得る。他の実施形態では、追加活性薬は約μ5g/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、追加活性薬は、約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で含められる。
任意に、本発明のいずれの組成物にも香料を添加してよい。本発明に有用な香料としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
(i)カルボン酸エステル、例えば酢酸オクチル、酢酸イソアミル、酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチル；
(ii)香油、例えばラベンダー油。
【００５１】
本発明の組成物は、適量の活性薬と、医薬的に許容できる担体又は希釈剤と、必要に応じて結晶化抑制剤、抗酸化剤、保存料、膜形成剤等とを混合して本発明の組成物を形成することによって作製し得る。一部の実施形態では、当業者に知られている一般的な製剤テキスト、例えば、Remington - The Science and Practice of Pharmacy (第21版)(2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (第11版) (2005)及びAnsel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第8版)（Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, 編集(2005)）に記載されたこれらの形態の作製の記述によって上述したこれらの形態の作製方法に従うことによって組成物を得ることができる。
発明製剤は、抗酸化剤、保存料、又はpH安定剤等の他の不活性な成分を含有し得る。これらの化合物は製剤技術で周知である。αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム(sodium metabisulfate)、没食子酸n-プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)モノチオグリセロール等の抗酸化剤を本製剤に添加し得る。抗酸化剤は、一般的に製剤の総重量に基づいて約0.01〜約2.0%、例えば約0.05%〜約1.0%の量で製剤に添加される。
約0.01%〜約2.0%、又は約0.05%〜約1.0%の範囲の量でパラベン(メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン)等の保存料を適宜使用する。他の保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセタート、フェニル水銀ボラート、フェニル水銀ニトラート、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール等が挙げられる。これらの化合物の範囲には約0.01%〜約5%が含まれる。
製剤のpHを安定化する化合物をも企図する。この場合もやはり、該化合物のみならずこれらの化合物の使用方法も当業者には周知である。緩衝系としては、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸酸、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシナート(glycimate)、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩又は炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００５２】
後述するように、問題になっている寄生虫を所望の程度まで防除するのに適した殺寄生虫的に有効な量で本発明の組成物を投与する。本発明の各態様では、単一の害虫又は害虫の組み合わせに対して本発明の化合物及び組成物を適用することができる。
寄生虫感染又は侵襲の治療又は予防のため、本発明の組成物を持続的に投与してよい。このように、本発明の組成物は、治療又は予防が必要な動物に標的寄生虫を防除するのに有効な量の活性化合物を送達する。「有効な量」とは、動物に群がっている寄生虫を根絶するか又はその数を減らすのに十分な量の本発明の組成物を意図する。一部の実施形態では、有効な量の活性薬は標的寄生虫に対して少なくとも70%の効力を発揮する。他の実施形態では、有効な量の活性薬は標的寄生虫に対して少なくとも80%、又は少なくとも90%のの効力を発揮する。他の実施形態では、有効な量の活性薬は標的寄生虫に対して少なくとも95%、少なくとも98%又は100%の効力を発揮する。
一般的に、1〜5日の間に体重1kg当たり約0.001〜約100mgの用量を単一用量としてか又は分割用量で与えれば良好であろうが、当然に、より高いか又は低い投与量範囲が必要とされる場合もあり、そのような場合も本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生虫のための個々の投与計画を決めることは熟練家のルーチンスキルの十分範囲内である。
動物の体の中又は上で非常に持続的に放出するためにはより高い量を与えてよい。別の治療実施形態では、サイズが小さい動物に対する活性薬の量は約0.01mg/kgより多く、小型動物の治療のための別の実施形態では、活性薬の量は約0.01〜約20mg/kg(動物の体重)である。
【００５３】
それ自体既知のいずれの手段を用いても、例えば、アプリケーターガン又は計量フラスコ、ピペット、注射器、ロールオン、ドロッパー、カプセル、ホイルパッケージ、バイアル、ねじれチップ容器並びに他の単用量及び多用量容器を用いて本発明の溶液を適用することができる。
本発明の別の態様では、少なくとも1種のイソキサゾリン活性薬を医薬的に許容できる担体及び組成物の局所適用のための分配装置と共に含む、動物の寄生虫侵襲の治療又は予防用キットを提供する。分配装置は、医薬的に許容できる担体又は希釈剤中の有効用量の各活性薬を含めるピペット、注射器、ロールオン、ドロッパー、カプセル、ホイルパッケージ、バイアル、ねじれチップ容器並びに他の単用量及び多用量容器であり得る。
本発明の重要な態様は、本発明の局所用組成物を含んでなる多使用容器を提供することである。その容器から持続性局所製剤の正確な単用量アリコートを投与し得る。製剤は、外部環境、特に酸素と水に反復曝露されながらも安定した状態を保たなければならない。この実施形態は、3〜6カ月毎に1回等のような低頻度で動物に投与する必要がある本発明の非常に持続性の製剤で特に有用である。エーテル(DMI等を含めて)等の過酸化物を生じる溶媒もあり、この過酸化物はケトンとアルデヒドをもたらし、さらに酸に分解し得る。酸の存在は、イソキサゾリン活性薬を含め、酸加水分解しやすい分子の分解に寄与し得る。従って、製剤が多数ラウンドの開閉中に酸素及び水に曝露される可能性のある多用量容器適用にとって製剤安定性は特に重要である。重要なことに、BHT及びBHA等の一定の抗酸化剤の使用はエーテル溶媒中での活性薬の分解を効率的に阻害することが分かった。例えば、DMI中の化合物Aの12%(w/v)溶液は、透明ガラス容器内50℃で1l週間にわたる加速安定性研究の過程でアッセイに有意な変化を示さなかった。
【実施例】
【００５４】
さらに本発明を説明するが、本発明の範囲を限定する意図ではない(限定すると解釈すべきでもない)下記非限定例によって本発明についてさらに記述する。式(I)の化合物例をまず列挙する。
化合物番号130(すなわち、6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾール)を以下のように調製した。250mLの丸底フラスコをパージして窒素の不活性雰囲気で維持した。5-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(400mg,1.15mmol,1.00当量)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(359mg,2.30mmol,1.99当量)、炭酸ナトリウム(380mg)、ジオキサン(40mL)、Pd(PPh3)4(67mg)、及び水(10mL)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて4時間撹拌した。混合物を冷ました。結果として生じた溶液を100mLのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を1×100mLのブライン(飽和)で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果34.9mg(9%)の6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールを白色固体として得た。
【００５５】
【化７】
2015516977.tif 000026
【００５６】
化合物番号140(すなわち、6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-ヘプタフルオロプロピルベンズイミダゾール)を以下のように調製した。4-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(150mg,0.49mmol,1.00当量)、ヘプタフルオロブタン酸(15mL)及び塩化水素(3mL)を100mLの丸底フラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で一晩110℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷ました。結果として生じた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×100mLのブラインで洗浄した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。粗生成物を1/1の比のEA/ヘキサンから再結晶せさた。この結果63.4mg(27%)の6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-ヘプタフルオロプロピルベンズイミダゾールを白色固体として得た。
【００５７】
【化８】
2015516977.tif 000027
【００５８】
化合物番号247(すなわち、6-クロロ-5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾール)を以下のように調製した。100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。5-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(200mg,0.58mmol,1.00当量)、(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(110mg,0.58mmol,2.00当量)、ジオキサン(15mL)、Pd(PPh3)4(66.8mg,0.06mmol,0.10当量)、水(5mL)及びメタンペルオキソ酸ナトリウム(sodium methaneperoxoate sodium)(183.8mg,1.72mmol,3.00当量)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて一晩撹拌した。次に15mLの水を添加して反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。粗生成物 (100mg)をフラッシュ分取HPLCで下記条件(IntelFlash-2：カラム,C18シリカゲル；移動相,40分以内で水→アセトニトリル；検出器,UV 254nm)を用いて精製した。47.7mgの生成物を得た。この結果47.7mg(23%)の6-クロロ-5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールを白色固体として得た。
【００５９】
【化９】
2015516977.tif 000028
【００６０】
化合物番号258(すなわち、6-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾール)を以下のように調製した。100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。5,6-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(200mg,0.78mmol,1.00当量)、1,4-ジオキサン(30mL)、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(229mg,1.20mmol,2.00当量)、炭酸ナトリウム(191mg)、水(8mL)及びPd(PPh3)4(34.7mg)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果82.4mg(29%)の6-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールを白色固体として得た。
【００６１】
【化１０】
2015516977.tif 000029
【００６２】
化合物番号260(すなわち、6-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾール)を以下のように調製した。100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。(2,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(229mg,1.20mmol,2.00当量)、ジオキサン(30mL)、5-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(200mg,0.58mmol,1.00当量)、炭酸ナトリウム(191mg)、水(8mL)及びPd(PPh3)4(34.7mg)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果87.8mg(42%)の6-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールを白色固体として得た。
【００６３】
【化１１】
2015516977.tif 000030
【００６４】
化合物番号261(すなわち、6-クロロ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾール)を以下のように調製した。100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。(2,3,5-トリクロロフェニル)ボロン酸(284mg,1.26mmol,2.00当量)、ジオキサン(30mL)、5-クロロ-6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(200mg,0.58mmol,1.00当量)、炭酸ナトリウム(191mg)、水(8mL)及びPd(PPh3)4(34.7mg)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果22.3mg(10%)の6-クロロ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールを白色固体として得た。
【００６５】
【化１２】
2015516977.tif 000031
【００６６】
式(II)の化合物例には化合物14、19、及び24がある。
式(III)の化合物例には化合物49、102、103及び108がある。
化合物番号49(すなわち、6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール)を以下のように調製した。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-チオン(200mg,0.58mmol,1.00当量)の溶液及び炭酸カリウム(120mg,0.87mmol,1.50当量)を50mLの三つ口丸底フラスコに入れた。混合物をトリフルオロ(ヨード)メタンによるエアレーションで維持した。結果として生じた溶液を油浴内で130℃にて2時間撹拌した。結果として生じた溶液を50mlの水で希釈した。結果として生じた溶液を2×80mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を2×100mLのブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。EA/PE(1:15)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果81.0mg(34%)の6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールをオフホワイト固体として得た。
【００６７】
【化１３】
2015516977.tif 000032
【００６８】
化合物番号102(すなわち、6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール)を以下のように調製した。250mLの三つ口丸底フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の5-クロロ-6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-チオン(2g,6.44mmol,1.00当量)の溶液と水酸化カリウム(1.1g,3.00当量)を装入した。上記フラスコにトリフルオロ(ヨード)メタンを導入した。結果として生じた溶液を油浴内で120℃にて3時間撹拌した。結果として生じた溶液を250mLの酢酸エチルで希釈した。結果として生じた混合物を3×200mLの水及び2×200mLのブラインで洗浄した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果400mg(16%)の5-クロロ-6-ヨード-2-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1H-1,3-ベンゾジアゾールを黄色固体として得た。
【００６９】
【化１４】
2015516977.tif 000033
【００７０】
次に、100mLの三つ口丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。5-クロロ-6-ヨード-2-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール(400mg,1.06mmol,1.00当量)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(330mg,2.11mmol,2.00当量)、Pd(PPh3)4(61mg,0.05mmol,0.05当量)、Na2CO3(336mg,3.14mmol,3.00当量)、ジオキサン(40mL)及び水(10mL)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷ました。結果として生じた溶液を200mLの水で希釈した。結果として生じた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を2×200mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)をフラッシュ分取HPLCで下記条件(CombiFlash-1：カラム,C18シリカゲル；移動相,35分以内でCH3CN/水=10:100→CH3CN/水=100:0；検出器,UV 254nm)を用いて精製した。80mgの生成物を得た。この結果80mg(21%)の6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールをオフホワイト固体として得た。
【００７１】
【化１５】
2015516977.tif 000034
【００７２】
化合物番号103(すなわち、6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール)を以下のように調製した。50mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。5-クロロ-2-ニトロアニリン(10g,57.95mmol,1.00当量)、酢酸(100mL)及びNIS(13g,57.78mmol,1.00当量)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を油浴内で50℃にて3時間撹拌した。結果として生じた溶液を300mLのH2O中に注いだ。固体をろ過で収集した。固体を200mLの(飽和)炭酸水素ナトリウム及び3×200mLのH2Oで洗浄した。この結果17g(88%)の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た。
【００７３】
【化１６】
2015516977.tif 000035
【００７４】
次に、エタノール/H2O(400/50mL)中の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(15g,50.26mmol,1.00当量)の溶液、Fe粉(16.9g,301.79mmol,6.00当量)及びNH4Cl(8g,149.53mmol,3.00当量)を1000mLの丸底フラスコに入れた。結果として生じた溶液を70℃で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×100mLのブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果10g(74%)の4-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,2-ジアミンを黒色固体として得た。
【００７５】
【化１７】
2015516977.tif 000036
【００７６】
これから、100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。エタノール(50mL)中の4-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(2.69g,10.02mmol,1.00当量)の溶液、CS2(6g,78.95mmol,8.00当量)及び水酸化カリウム(1.68g,30.00mmol,3.00当量)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を加熱して3時間還流させた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた溶液を100mLのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果2.5g(80%)の5-クロロ-6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-チオンを褐色固体として得た。
【００７７】
【化１８】
2015516977.tif 000037
【００７８】
次に、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の5-クロロ-6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-チオン(600mg,1.93mmol,1.00当量)の溶液及び水酸化カリウム(325mg,5.80mmol,3.00当量)を100mLの封管に入れた。次にCF3I(g)を導入した。結果として生じた溶液を80℃で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を250mLのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×300mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を100mLのブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果240mg(33%)の5-クロロ-6-ヨード-2-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1H-1,3-ベンゾジアゾールを黄色固体として得た。
【００７９】
【化１９】
2015516977.tif 000038
【００８０】
最後に、50mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。5-クロロ-6-ヨード-2-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール(240mg,0.63mmol,1.00当量)、(3-クロロフェニル)ボロン酸(150mg,0.96mmol,1.50当量)、炭酸カリウム(4mL,2N水溶液)、トルエン(10mL)及びエタノール(0.5mL)をフラスコに入れた。結果として生じた溶液を100℃で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を100mLの酢酸エチルで希釈した。結果として生じた混合物を100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いて残渣をシリカゲルカラムにかけた。この結果73.3mg(32%)の6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールをオフホワイト固体として得た。
【００８１】
【化２０】
2015516977.tif 000039
【００８２】
化合物番号108(すなわち、6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾール)を以下のように調製した。100mLの三つ口丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持した。ジクロロメタン(2mL)中のEt2Zn(2mL)の溶液をフラスコに入れた。0℃でジクロロメタン(1mL)中のトリフルオロ酢酸(0.15mL)の溶液を滴加した。次に、0℃でジクロロメタン(1mL)中のCH2I2(0.16mL)の溶液を滴加した。次に、0℃でジクロロメタン(1mL)中の5-クロロ-6-[(1Z)-ヘキサ-1-エン-1-イル]-2-[(トリフルオロメチル)スルファニル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール(336mg,1.00mmol,1.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を100mLのH2O/酢酸エチル(1:1)に溶かした。結果として生じた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲルカラムにかけ、EA/PE(1:20)で精製した。この結果14.9mg(4%)の6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールをオフホワイト固体として得た。
【００８３】
【化２１】
2015516977.tif 000040
【００８４】
化合物番号262-100を以下のように調製した。
【００８５】
【化２２】
2015516977.tif 000041
【００８６】
酢酸(20ml)中の5-クロロ-2-ニトロアニリン(500mg,2.90mmol)の溶液にNIS(650mg,2.89mmol)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌してから水(40ml)で希釈した。固体をろ過で収集して5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリンを褐色固体として得た(800mg,粗製)。水(4ml)とエタノール(20ml)中の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(800mg,粗製)の溶液にFe粉(600mg,10.74mmol)及び塩化アンモニウム(430mg,8.04mmol)を加えた。結果として生じた溶液を還流下で一晩撹拌してから室温に冷ました。固体をろ過して取り除き、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200ml)に溶かし、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して4-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,2-ジアミンを褐色固体として得た(600mg,粗製)。
ジオキサン(15ml)と水(5ml)中の4-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.37mmol)の溶液に(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸(141.3mg,0.74mmol)、炭酸ナトリウム(118.2mg,1.10mmol)及びPd(PPh3)4(42.9mg,0.04mmol)を加えた。結果として生じた溶液を窒素の不活性雰囲気内で100℃にて一晩撹拌した。結果として生じた溶液を真空下で濃縮し、水(100ml)に溶かして酢酸エチル(4×30ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜25%の酢酸エチルをを用いて精製して4-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンを褐色固体として得た(92mg,粗製)。最後に、ペンタフルオロプロピオン酸(35ml)と塩酸(濃,7ml)中の4-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.35mmol)の溶液を100℃で一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(100ml)に溶かし、酢酸エチル(4×30ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗生成物(500mg)を分取HPLCで精製して5-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを得た。白色固体としてのTFA塩(42mg)。
化合物番号263-100を以下のように調製した。
【００８７】
【化２３】
2015516977.tif 000042
【００８８】
トリフルオロ酢酸(20mL)と塩酸(4mL)中の5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(100mg,0.53mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、水(100ml)に溶かし、炭酸ナトリウムでpHを8に調整し、酢酸エチル(3×80ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを褐色固体として得た(200mg,粗製)。
水(5mL)とジオキサン(15mL)中の(4-クロロフェニル)ボロン酸(117mg,0.75mmol)の溶液に6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(100mg,粗製)、Pd(PPh3)4(43.4mg,0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(119.5mg,1.13mmol)を加えた。結果として生じた溶液を窒素の不活性雰囲気で100℃にて一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(50mL)に溶かし、酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(60mg)を分取HPLCで精製して6-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得た。白色固体としてのTFA塩(30mg)。
化合物番号264-100を以下のように調製した。
【００８９】
【化２４】
2015516977.tif 000043
【００９０】
水(5mL)とジオキサン(15mL)中の(3-クロロフェニル)ボロン酸(117mg,0.75mmol)の溶液に6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(100mg,粗製)、Pd(PPh3)4(43.4mg,0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(119.5mg,1.13mmol)を加えた。結果として生じた溶液を窒素の不活性雰囲気で100℃にて一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(50mL)に溶かし、酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(60mg)を分取HPLCで精製して6-(3-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得た。白色固体としてのTFA塩(42mg)。
化合物265-100を以下のように調製した。
【００９１】
【化２５】
2015516977.tif 000044
【００９２】
水(5mL)とジオキサン(15mL)中の(2-クロロフェニル)ボロン酸(117mg,0.75mmol)の溶液に6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(100mg,粗製)、Pd(PPh3)4(43.4mg,0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(119.5mg,1.13mmol)を加えた。結果として生じた溶液を窒素の不活性雰囲気で100℃にて一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(50mL)に溶かし、酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(60mg)を分取HPLCで精製して6-(2-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得た。白色固体としてのTFA塩(20mg)。
化合物番号266-100を以下のように調製した。
【００９３】
【化２６】
2015516977.tif 000045
【００９４】
水(5mL)とジオキサン(15mL)中の(2,3-クロロフェニル)ボロン酸(143mg,0.75mmol)の溶液に6-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(100mg,粗製)、Pd(PPh3)4(43.4mg,0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(120mg,1.13mmol)を加えた。結果として生じた溶液を窒素の不活性雰囲気で100℃にて一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(50mL)に溶かし、酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して6-(2,3-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得た。白色固体としてのTFA塩(35.7mg)。
化合物268-100を以下のように調製した。
【００９５】
【化２７】
2015516977.tif 000046
【００９６】
エタノール(11mL)中の6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(630mg,3.63mmol)の溶液にI2(920mg,3.62mmol)及びAg2SO4(1132mg,3.63mmol)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌し、水(100mL)に溶かしてから酢酸エチル(3×80ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して6-クロロ-5-ヨード-3-ニトロピリジン-2-アミンを黄色固体として得た(640mg,59%)。次にエタノール(40ml)と水(10ml)中の6-クロロ-5-ヨード-3-ニトロピリジン-2-アミン(640mg,2.14mmol)の溶液にFe粉(1.93g,34.46mmol)及びNH4Cl(887mg,16.58mmol)を加えた。結果として生じた溶液を加熱して4時間還流させてから濃縮した。残渣を水(100mL)に溶かし、酢酸エチル(3×80ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中33%の酢酸エチルを用いて精製して6-クロロ-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミンを褐色固体として得た(560mg,97%)。水(5mL)とジオキサン(15mL)中の6-クロロ-5-ヨードピリジン-2,3-ジアミン(100mg,0.37mmol)、(2,3-ジクロロフェニル)ボロン酸(147.3mg,0.77mmol)、Pd(Ph3P)4(42.9mg,0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(118.2mg,1.12mmol)の混合物を加熱して一晩還流させた。結果として生じた溶液を次に水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中50%の酢酸エチルを用いて精製して6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,3-ジアミンを褐色固体として得た(80mg,75%)。最後に、トリフルオロ酢酸(10mL)と塩酸(濃,2mL)中の6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリジン-2,3-ジアミン(80mg,0.28mmol)の溶液を加熱して一晩還流させた。結果として生じた混合物を次に水(100mL)でクエンチし、炭酸ナトリウムでpHを8に調整して酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中50%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得た。オフホワイト固体としてのトリフルオロ酢酸塩(2mg,2%)。
化合物番号273を以下のように調製した。
【００９７】
【化２８】
2015516977.tif 000047
【００９８】
DMSO(200ml)中の4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン(20g,96.61mmol)の溶液に2,4-ジクロロフェノール(15.8g,96.93mmol)及び炭酸カリウム(26.7g,193.18mmol)を加えた。結果として生じた溶液を90℃で一晩撹拌してから水(1000ml)を添加してクエンチした。結果として生じた溶液を酢酸エチル(3×500ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%〜20%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(23g,71%)。次に、4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-ニトロアニリン(22g,65.96mmol)をエタノール(200ml)及び塩化水素(16ml,197.9mmol)に加えた。この後にZn粉(21.4g,395.8mmol)を室温で少しずつ加えた。結果として生じた溶液85℃で4時間撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(500ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に調整して酢酸エチル(4×200ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%〜20%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミンを赤色油として得た(15g,75%)。最後に、ヘプタフルオロブタン酸(150ml)中の4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(14g,46.12mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。水(400ml)を添加して反応をクエンチし、この溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム水溶液で7に調整し、酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中2%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(10.4705g,47%)。
化合物番号274を以下のように調製した。
【００９９】
【化２９】
2015516977.tif 000048
【０１００】
室温で一晩撹拌しながらAcOH(200ml)中の5-クロロ-2-ニトロアニリン(50g,289.74mmol)の溶液にNIS(63g,280.02mmol)を添加した。次に固体をろ過で収集して水(50ml)で洗浄した。固体を減圧下オーブン内で乾燥させて5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(70g,81%)。次に、窒素の不活性雰囲気で維持して95℃で6時間撹拌しながらジオキサン(200ml)と水(20ml)中の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(15g,50.26mmol)の溶液に(4-クロロフェニル)ボロン酸(15.7g,100.40mmol)、K3PO4(21.2g,99.87mmol)及びPd(PPh3)4(3g,2.60mmol)を加えた。結果として生じた混合物を次に真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(9g,63%)。エタノール(150ml)中の5-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-2-ニトロアニリン(12g,42.39mmol)の溶液に塩化水素(濃,10ml)を加えた後、これにZn粉(16.6g,253.34mmol)を少しずつ室温で加えた。結果として生じた溶液を85℃で4時間撹拌した。結果として生じた混合物を次に真空下で濃縮し、水(200ml)に溶かして酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%〜20%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンをオフホワイト固体として得た(8.7g,81%)。最後に、ヘプタフルオロブタン酸(70ml)中の4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(7g,27.65mmol)の溶液を120℃で1.5時間撹拌した。次に混合物を水(200ml)中に注ぎ、溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム水溶液で7に調整して酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールをオフホワイト固体として得た(7.3977g,62%)。
化合物番号275を以下のように調製した。
【０１０１】
【化３０】
2015516977.tif 000049
【０１０２】
トリフルオロ酢酸(5ml)と塩化水素(濃,1ml)中の4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.33mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。次いで反応を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物をNaHCO3飽和水溶液(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(82.4mg,66%)。
化合物番号276を以下のように調製した。
【０１０３】
【化３１】
2015516977.tif 000050
【０１０４】
ペンタフルオロプロパン酸(5ml)中の4-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.33mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。次に反応を水(20ml)でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7に調整して酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(21.4mg,15%)。
化合物番号277を以下のように調製した。
【０１０５】
【化３２】
2015516977.tif 000051
【０１０６】
90℃で一晩撹拌しながらDMSO(20ml)中の2,4-ジフルオロフェノール(1.9g,14.61mmol)の溶液に4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン(3g,14.49mmol)及び炭酸カリウム(4g,28.94mmol)を加えた。次に反応を水(200ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中2%〜5%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(1.3g,30%)。次に、エタノール(20ml)中の4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-ニトロアニリン(1.3g,4.32mmol)の溶液に塩化水素(濃,1ml)を加えた後、室温でZn粉(1.7g,25.92mmol)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を85℃で4時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、水(150ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に調整した。混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%〜20%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミンを淡黄色固体として得た(600mg,51%)。最後に、塩化水素(濃,2ml)とTFA(10ml)中の4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.37mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。溶液を水(100ml)でクエンチし、溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム水溶液で7に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(73.5mg,57%)。
化合物番号278を以下のように調製した。
【０１０７】
【化３３】
2015516977.tif 000052
【０１０８】
ペンタフルオロプロパン酸(2ml)中の4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.37mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。次に混合物を水(100ml)中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(24mg,16%)。
化合物番号279を以下のように調製した。
【０１０９】
【化３４】
2015516977.tif 000053
【０１１０】
ヘプタフルオロブタン酸(2ml)中の4-クロロ-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.37mmol)の溶液を90℃で一晩撹拌した。混合物を水(100ml)中に注ぎ、溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム(溶液)で8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを桃色固体として得た(34.1mg,21%)。
化合物番号280を以下のように調製した。
【０１１１】
【化３５】
2015516977.tif 000054
【０１１２】
ジオキサン(200ml)中の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(5g,16.75mmol)の溶液に(4-フルオロフェニル)ボロン酸(4.7g,33.59mmol)、水(20ml)、K3PO4(7g,32.98mmol)、Pd(PPh3)4(924mg,0.80mmol)を窒素の不活性雰囲気で加えた。結果として生じた溶液を95℃で8時間撹拌してから減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜20%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(4.1g,91%)。次に、エタノール(100ml)中の5-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-2-ニトロアニリン(4.1g,15.38mmol)の溶液を塩化水素(4ml,48mmol,濃)及びZn(6g,460mmol)に室温で加えた。結果として生じた溶液を85℃で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、水(200ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に調整してジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンを褐色油として得た(2.5g,70%)。最後に、塩化水素(1ml)とトリフルオロ酢酸(5ml)中の4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.42mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。水(50ml)を添加して反応をクエンチし、溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム水溶液で7に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(50.7mg,38%)。
化合物番号281を以下のように調製した。
【０１１３】
【化３６】
2015516977.tif 000055
【０１１４】
ペンタフルオロプロパン酸(2ml)中の4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(200mg,0.85mmol)の溶液を80℃で10時間撹拌した。次に水(100ml)を添加して反応をクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpHを7に調整して酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(132.4mg,43%)。
化合物番号282を以下のように調製した。
【０１１５】
【化３７】
2015516977.tif 000056
【０１１６】
ヘプタフルオロブタン酸(1.5ml)中の4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(200mg,0.85mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。次に水(100ml)を添加して反応をクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpHを7に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(116.6mg,33%)。
化合物番号283を以下のように調製した。
【０１１７】
【化３８】
2015516977.tif 000057
【０１１８】
90℃で一晩撹拌しながらDMSO(20ml)中の4-フルオロフェノール(1.63g,14.54mmol)の溶液に4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン(3g,14.49mmol)と炭酸カリウム(4g,28.94mmol)を加えた。次に水(200ml)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除き、ろ液を真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中2%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(2.0g,49%)。次に、4-クロロ-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-ニトロアニリン(2g,7.08mmol)と塩化水素(1.8ml)とエタノール(25ml)の溶液に室温でZn粉(2.8g)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を85℃で4時間撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を水(300ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に調整して酢酸エチル(3×80ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミンを赤色油として得た(1g,83%)。最後に、2,2-ジフルオロ-3,3-ジメチルブタン酸(4ml)中の4-クロロ-5-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(400mg,1.58mmol)の溶液を油浴内で95℃にて一晩撹拌した。次に溶液を水(100ml)中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpHを8に調整し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(4-フルオロフェノキシ)-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(19.9mg,3%)。
化合物番号284を以下のように調製した。
【０１１９】
【化３９】
2015516977.tif 000058
【０１２０】
ヘプタフルオロブタン酸(3ml)中の4-クロロ-5-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(400mg,1.58mmol)の溶液を油浴内で110℃にて一晩撹拌した。溶液を水(150ml)中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpHを8に調整して酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(4-フルオロフェノキシ)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールをオフホワイト固体として得た(12.0mg,2%)。
化合物番号285を以下のように調製した。
【０１２１】
【化４０】
2015516977.tif 000059
【０１２２】
ペンタフルオロプロパン酸(5ml)中の4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.40mmol)の溶液に塩化水素(濃)(1ml)を加えた。結果として生じた溶液を一晩100℃で撹拌してから水(50ml)中に注ぎ、溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム(飽和)で8に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、混ぜ合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中8%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(60.8mg,40%)。
化合物番号286を以下のように調製した。
【０１２３】
【化４１】
2015516977.tif 000060
【０１２４】
DMSO(15ml)中の4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン(5g,24.15mmol)の溶液に炭酸カリウム(6.62g,47.90mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェノール(6.6g,40.71mmol)を数バッチで添加した。結果として生じた溶液を、窒素の不活性雰囲気で維持した油浴内で90℃にて8時間撹拌した。次に水(200ml)を添加して反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(5×100ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を塩化ナトリウム(3×100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中2%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-2-ニトロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アニリンを黄色固体として得た(1.43g,18%)。次に、エタノール(30ml)中の4-クロロ-2-ニトロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アニリン(499mg,1.50mmol)の溶液に塩化水素(濃)(0.4mL)及びZn粉(586mg)を数バッチで加えた。結果として生じた溶液を油浴内で85℃にて1.5時間撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中2%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミンを赤色固体として得た(359mg,79%)。最後に、トリフルオロ酢酸(5ml)とHCl((濃),1ml)中の4-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.33mmol)の溶液を油浴内で80℃にて4.5時間撹拌した。溶液を水(100ml)中に注ぎ、溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム(飽和)で8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中11%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(78.2mg,62%)。
化合物番号287を以下のように調製した。
【０１２５】
【化４２】
2015516977.tif 000061
【０１２６】
ペンタフルオロプロパン酸(2ml)中の4-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(200mg,0.66mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。溶液を水(50ml)中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム(飽和)でpHを8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中8%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-2-(ペンタフルオロエチル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(141.7g,49.7%)。
化合物番号288を以下のように調製した。
【０１２７】
【化４３】
2015516977.tif 000062
【０１２８】
ヘプタフルオロブタン酸(3ml)中の4-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(200mg,0.66mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-2-(ヘプタフルオロプロピル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(135.2mg,43%)。
化合物番号289を以下のように調製した。
【０１２９】
【化４４】
2015516977.tif 000063
【０１３０】
窒素下100℃で一晩撹拌しながらジオキサン(200ml)中の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(5.0g,16.75mmol)の溶液に水(20ml)、Pd(PPh3)4(924mg,0.80mmol)、K3PO4(7.0g,32.98mmol)及び[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(6.3g,33.17mmol)を加えた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、水(250ml)に溶かし、酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をヘキサン中50%のエーテルから再結晶させて5-クロロ-2-ニトロ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アニリンを黄色固体として得た(4.2g,粗製)。次に、エタノール(300ml)と塩化水素(3.0ml)中の5-クロロ-2-ニトロ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アニリン(3.7g,粗製)の溶液にZn粉(4.55g,70.0mmol)を数バッチで室温にて20分間撹拌しながら加えた。結果として生じた溶液を85℃で7時間撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を真空下で濃縮して得た残渣を水(100ml)に溶かした。混合物のpHを炭酸ナトリウム飽和水溶液で7に調整し、酢酸エチル(3×300ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%〜50%の酢酸エチルで溶出して4-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミンを褐色油として得た(2.9g,)。最後に、ペンタフルオロプロパン酸(1ml)中の4-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(150mg,0.52mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果の混合物を水(50ml)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpHを7に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中0.5%〜6.5%の酢酸エチルで溶出して5-クロロ-2-(ペンタフルオロエチル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(112.6mg,52%)。
化合物番号290を以下のように調製した。
【０１３１】
【化４５】
2015516977.tif 000064
【０１３２】
ヘプタフルオロブタン酸(1.5ml)中の4-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(250mg,0.87mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。結果の混合物を水(50ml)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpHを7に調整した。結果として生じた溶液を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、混ぜ合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をジクロロメタン(5ml)から沈殿させて5-クロロ-2-(ヘプタフルオロプロピル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(194.8mg,48%)。
化合物番号291を以下のように調製した。
【０１３３】
【化４６】
2015516977.tif 000065
【０１３４】
窒素の不活性雰囲気で維持して95℃で4時間撹拌しながらジオキサン(100ml)と水(10ml)中の5-クロロ-2-ニトロアニリン(2g,11.59mmol)の溶液に(4-クロロフェニル)ボロン酸(3.6g,23.02mmol)、K3PO4(5.01g,23.18mmol)及びPd(PPh3)4(0.7g,0.58mmol)を加えた。結果として生じた混合物を次に真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中2%〜5%の酢酸エチルを用いて精製して4-(4-クロロフェニル)-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(2.0g,69%)。次に、エタノール(10ml)中の5-(4-クロロフェニル)-2-ニトロアニリン(300mg,1.21mmol)の溶液に塩化水素(0.5ml,3.63mmol)とZn粉(800mg,12.3mmol)を室温で少しずつ加え、85℃で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して得た残渣を水(100ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に調整した。混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%〜20%の酢酸エチルを用いて精製して4-(4-クロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンをオフホワイト固体として得た(200mg,76%)。最後に、ヘプタフルオロブタン酸(2ml)中の4-(4-クロロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(150mg,0.69mmol)の溶液を120℃で8時間撹拌した。次に水(50ml)で反応をクエンチし、炭酸水素ナトリウムでpHを7に調整して酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中5%〜10%の酢酸エチルを用いて精製して6-(4-クロロフェニル)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(49.5mg,18%)。
化合物番号295を以下のように調製した。
【０１３５】
【化４７】
2015516977.tif 000066
【０１３６】
DMSO(250ml)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(2g,10.18mmol)の溶液に炭酸カリウム(4.2g,30.17mmol)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌してから4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン(2.1g,10.14mmol)を加えた。結果として生じた溶液をさらに1時間90℃で撹拌してから水(1000ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン飽和水溶液(3×1000ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣を石油エーテル中1%〜1.5%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(450mg,粗製)。次に、エタノール(10ml)中の4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-ニトロアニリン(450mg,粗製)の溶液に室温で塩酸(濃)(0.484ml)及びZn(478mg,7.35mmol)を数バッチで加えた。結果として生じた溶液を室温で10分及び80℃で2時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、水(200ml)に溶かし、pHを炭酸カリウムで8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣を分取HPLCで精製して4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミンをオフホワイト固体として得た(150mg,61%)。最後に、トリフルオロ酢酸(5ml)と濃HCl(1ml)中の4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(50mg,0.15mmol)の溶液を一晩還流させた。次に反応を水(100ml)でクエンチし、pH値を炭酸水素ナトリウムで8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をPrep-TLCで石油エーテル中12.5%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(36.4mg,53%)。
化合物番号296を以下のように調製した。
【０１３７】
【化４８】
2015516977.tif 000067
【０１３８】
ペンタフルオロプロパン酸(3ml)中の4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(50mg,0.15mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。次に水(100ml)を加えて反応をクエンチし、pH値を炭酸カリウムで8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣を分取HPLCで精製して5-クロロ-6-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを桃色固体として得た(38mg,55%)。
化合物番号297を以下のように調製した。
【０１３９】
【化４９】
2015516977.tif 000068
【０１４０】
4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(50mg,0.15mmol)の溶液にヘプタフルオロブタン酸(3ml)を加えた。結果として生じた溶液を一晩80℃で撹拌し、水(100ml)を添加してクエンチした。溶液のpH値を炭酸カリウムで8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、有機層を混ぜ合わ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣を分取HPLCで精製して5-クロロ-6-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを淡黄色固体として得た(41.2mg,54%)。
化合物番号301を以下のように調製した。
【０１４１】
【化５０】
2015516977.tif 000069
【０１４２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持したジオキサン(100ml)と水(10ml)中の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(6g,20.1mmol)の溶液に[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(10.3g,40.01mmol)、K3PO4(8.6g,40.70mmol)及びPd(pph3)4(2.3g,2.04mmol)を室温で加えた。結果として生じた溶液を油浴内で95℃にて一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して得た残渣を石油エーテル中2%〜3%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して4-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ニトロアニリンを粗製淡黄色固体として得た(2.2g,粗製)。次に、エタノール(50ml)中の4-[2,4-ビス(トリフルオロ-メチル)フェニル]-5-クロロ-2-ニトロアニリン(2.2g,粗製)の溶液に塩化水素(濃,1.5ml)とZn粉(2.2g,33.85mmol)を加えた。結果として生じた溶液を油浴内で90℃にて2時間撹拌した。次に水(300ml)を加えて反応をクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でpHを8に調整してから酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して4-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミンを粗製褐色固体として得た(1.75g,粗製)。最後に、トリフルオロ酢酸(10ml)と塩化水素(濃,2ml)中の4-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(300mg,粗製)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。溶液をエバポレートし、水(30ml)に溶かし、炭酸ナトリウム水溶液でpHを8に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールをオフホワイト固体として得た(132.4mg)。
化合物番号302を以下のように調製した。
【０１４３】
【化５１】
2015516977.tif 000070
【０１４４】
ペンタフルオロプロパン酸(20ml)中の4-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(300mg,粗製)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌してから氷水(50ml)でクエンチした。溶液のpH値を炭酸ナトリウムで8に調整して酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールをオフホワイト固体として得た(76.1mg)。
化合物番号303を以下のように調製した。
【０１４５】
【化５２】
2015516977.tif 000071
【０１４６】
ヘプタフルオロブタン酸(20ml)中の4-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(300mg,0.85mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌してから水(100ml)でクエンチした。溶液のpH値を炭酸ナトリウムで8に調整して酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して6-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを桃色固体として得た(137.7mg,31%)。
化合物番号304を以下のように調製した。
【０１４７】
【化５３】
2015516977.tif 000072
【０１４８】
窒素の不活性雰囲気で維持したジオキサン(100ml)と水(10ml)中の5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(2g,6.70mmol)の溶液に油浴内で95℃にて一晩撹拌しながら[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(1.8g,8.02mmol)、K3PO4(2.6g,12.24mmol)、Pd(PPH3)4(0.78g,335.77mmol)を加えた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して得た残渣を石油エーテル中2%〜3%のアセタートで溶出するシリカゲルカラムで精製して5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(800mg,34%)。次に、エタノール(50ml)中の5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ニトロアニリン(1.6g,4.56mmol)の溶液に油浴内で85℃にて2時間撹拌しながらZn粉(1.8g,27.69mmol)、塩化水素(2ml)を加えた。溶液を水(300ml)中に注ぎ、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpHを8に調整して酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣を石油中5%〜20%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して4-クロロ-5-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミンを粗製赤色固体として得た(560mg,76%)。最後に、トリフルオロ酢酸(5ml)と塩化水素(1ml)中の4-クロロ-5-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.31mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。混合物を水(100ml)でクエンチし、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpHを8に調整して酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(101.7mg,82%)。
化合物番号305を以下のように調製した。
【０１４９】
【化５４】
2015516977.tif 000073
【０１５０】
ペンタフルオロプロパン酸(5ml)中の4-クロロ-5-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.31mmol)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌してから氷水(50ml)でクエンチした。溶液のpH値を炭酸ナトリウム飽和水溶液で8に調整して酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールをオフホワイト固体として得た(129.8mg,77%)。
化合物番号306を以下のように調製した。
【０１５１】
【化５５】
2015516977.tif 000074
【０１５２】
ヘプタフルオロブタン酸(5ml)中の4-クロロ-5-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.31mmol,1.00当量)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌してから氷水(30ml)でクエンチした。溶液のpH値を炭酸ナトリウム飽和水溶液で8に調整して酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をPre-TLCで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールをオフホワイト固体として得た(105.8mg,68%)。
化合物番号307を以下のように調製した。
【０１５３】
【化５６】
2015516977.tif 000075
【０１５４】
窒素の不活性雰囲気で維持した水(30mL)とジオキサン(200mL)中の[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(4.5g,20.06mmol)の溶液にK3PO4(5.7g,26.85mmol)、5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン(4g,13.40mmol)及びPd(PPh3)4(800mg,0.69mmol)を加え、95℃で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(3g,32%)。次に、エタノール(80mL)中の5-クロロ-4-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ニトロアニリン(3g,8.54mmol)の溶液に塩酸(2mL)及びZn粉(3.4g,52.3mmol)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を還流下で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、水(100ml)に溶かし、炭酸ナトリウムでpHを8に調整して酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中20%の酢酸エチルを用いて精製して4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミンを褐色油として得た(1g,36%)。最後に、TFA(5mL)と塩酸(濃,1mL)中の4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg,0.31mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌し、水(100ml)でクエンチし、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpHを8に調整して酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(107.8mg,87%)。
化合物番号308を以下のように調製した。
【０１５５】
【化５７】
2015516977.tif 000076
【０１５６】
4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(120mg,0.37mmol)、ペンタフルオロプロパン酸(5ml)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。次に混合物を水(100ml)でクエンチし、pHを炭酸ナトリウム飽和水溶液で7に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ペンタフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(124.4mg,74%)。
化合物番号309を以下のように調製した。
【０１５７】
【化５８】
2015516977.tif 000077
【０１５８】
4-クロロ-5-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンゼン-1,2-ジアミン(120mg,0.37mmol)、ヘプタフルオロブタン酸(5ml)の溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。溶液を水(100ml)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpHを7に調整して酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで石油エーテル中10%の酢酸エチルを用いて精製して5-クロロ-6-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールを白色固体として得た(100.3mg,54%)。
【０１５９】
下記番号付きパラグラフにより本発明をさらに記述する。
1.  下記式：
【０１６０】
【化５９】
2015516977.tif 000078
(I)
【０１６１】
（式中：
R1は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニルであり、それぞれ独立に無置換又は2つ以上のハロゲンで置換され；
R2はH又はハロゲンであり；
R3はハロゲン、(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、チエニル、フラニル、ビフェニル、ナフチル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、C3-C6シクロアルキル、又はテトラリンエーテルであり；
ここで、最後の7つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、(C1-C3)-ハロアルコキシ若しくはカルボキシルで置換されていてもよく；
R4はH又はハロゲンであり；
R5はH又はハロゲンである）
の化合物。
2.  R1が、フッ素で置換された(C1-C4)-アルキルである、請求項1に記載の化合物。
3.  R2がClである、請求項1に記載の化合物。
4.  R3が一又は二ハロゲン置換フェニルエーテルである、請求項1に記載の化合物。
5.  R3が二又は三ハロゲン置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
6.  ハロゲンが塩素、臭素又はフッ素である、請求項4又は5に記載の化合物。
7.  R4が塩素である、請求項1に記載の化合物。
8.  R5が水素である、請求項1に記載の化合物。
9.  6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#130)
10.  6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-ヘプタフルオロプロピルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#140)
11.  6-クロロ-5-(3,5-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#247)
12.  6-クロロ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#258)
13.  6-クロロ-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#260)
14.  6-クロロ-5-(2,3,5-トリクロロフェニル)-2-トリフルオロメチルベンズイミダゾールである、請求項1に記載の化合物。(#261)
15.  5-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2-(ヘプタフルオロプロピル)-1H-1,3-ベンゾジアゾールである、請求項1に記載の化合物。(#273)
16.   駆虫的に有効な量の請求項1、9、10、11、12、13、14又は15の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
17.  式(I)の組成物を追加活性薬と併用する、請求項16に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
18.  活性薬が大環状ラクトンである、請求項17に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
19.  大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、請求項18に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
20.  式(I)の組成物をベラパミルと併用する、請求項17に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
21.  駆虫的に有効な量の請求項1、9、10、11、12、13、14又は15の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
22.  蠕虫が吸虫である、請求項21に記載の方法。
23.  蠕虫が肝蛭(Fasciola hepatica)である、請求項22に記載の方法。
24.  下記式：
【０１６２】
【化６０】
2015516977.tif 000079
(II)
【０１６３】
（式中：
R6はHであり；
R7は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、ブロモフェノキシ、フェノキシ、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、又は(C3-C6)-シクロアルキルであり；
ここで、最後の4つの置換基は無置換又は1つ以上のハロゲン若しくは(C1-C3)-アルキルで置換されていてもよく；かつ
フェノキシは1つ以上の(C1-C3)-アルキル又はトリフルオロメトキシで置換され；
R8はH又はハロゲンであり；
R9はHである）
の化合物。
25.  R7が1つ以上のメチル基で置換されたフェノキシである、請求項24に記載の化合物。
26.  R7が2-ブロモフェノキシである、請求項24に記載の化合物。
27.  R8が塩素又はフッ素である、請求項24に記載の化合物。
28.  6-クロロ-5-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである、請求項24に記載の化合物。(#19)
29.  6-クロロ-5-(2-ブロモフェノキシ)-2-メチルチオベンズイミダゾールである、請求項24に記載の化合物。(#14)
30.  6-クロロ-5-ヘキシル-2-メチルチオベンズイミダゾールである、請求項24に記載の化合物。(#24)
31.  駆虫的に有効な量の請求項24、28、29又は30の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
32.  式(I)の組成物を追加活性薬と併用する、請求項31に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
33.  活性薬が大環状ラクトンである、請求項32に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
34.  大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、 エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、請求項33に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
35.  式(I)の組成物をベラパミルと併用する、請求項32に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
36.  駆虫的に有効な量の請求項24、28、29又は30の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
37.  蠕虫が吸虫である、請求項36に記載の方法。
38.  蠕虫が肝蛭(Fasciola hepatica)である、請求項37に記載の方法。
39.  下記式：
【０１６４】
【化６１】
2015516977.tif 000080
(III)
【０１６５】
（式中：
R10はHであり；
R11は(C1-C6)-アルキル、(C2-C5)-アルケニル、又は(C2-C5)-アルキニル、(C1-C6)-アルコキシ、テトラリンエーテル、アリール、アリールエーテル、スルホニルアリール、スルホキシアリール、チオアリール、(C3-C6)-シクロアルキルであり；
ここで、最後の6つの置換基は無置換又は1つ以上の(C1-C6)-アルキル、ハロゲン、(C1-C3)-ハロアルキル、若しくは(C1-C3)-ハロアルコキシで置換されていてもよく；
R12はH又はハロゲンであり；
R13はHである）
の化合物。
40.  アリールがナフチル、ビフェニル又はフェニルである、請求項39に記載の化合物。
41.  R11が1つ以上のハロゲンで置換されたフェノキシである、請求項39に記載の化合物。
42.  6-クロロ-5-(2,3-ジクロロフェノキシ)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#49)
43.  6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#102)
44.  6-クロロ-5-(3-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#103)
45.  6-クロロ-5-(2-ブチル)-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオベンズイミダゾールである、請求項39に記載の化合物。(#108)
46.  駆虫的に有効な量の請求項39、42、43、44又は45の化合物と、医薬的に許容できる担体とを含んでなる蠕虫侵襲を治療するための組成物。
47.  式(I)の組成物を追加活性薬と併用する、請求項46に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
48.  活性薬が大環状ラクトンである、請求項47に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
49.  大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、 エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン又はML-1,694,554から成る群より選択される、請求項48に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
50.  式(I)の組成物をベラパミルと併用する、請求項47に記載の蠕虫侵襲を治療するための組成物。
51.  駆虫的に有効な量の請求項39、42、43、44又は45の化合物の、治療が必要な動物への投与を含んでなる蠕虫侵襲の治療方法。
52.  蠕虫が吸虫である、請求項51に記載の方法。
53.  蠕虫が肝蛭(Fasciola hepatica)である、請求項52に記載の方法。
【０１６６】
以上、本発明の種々の実施形態を詳細に説明したが、当然のことながら、上記パラグラフで定義した本発明は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくその多くの明白な変形が可能なことから、上記で示した特定の詳細に限定されるものではない。
【国際調査報告】
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