(57)【要約】本発明は、一般的に、バッファーを実質的に含んでいない滅菌塩酸ヒドロモルホン液剤に関する。一実施形態において、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤は１．０％未満の偽ヒドロモルホンを含有する。さらなる一局面によれば、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤は０．１％未満の偽ヒドロモルホンを含有する。一実施形態において、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤は０．２％未満のヒドロモルホンＮ−オキシドを含有する。別の局面によれば、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤はヒドロモルホンＮ−オキシドを実質的に含んでいない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤を含む医薬組成物であって、該組成物は、バッファーを実質的に含んでいない、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が１．０％未満の偽ヒドロモルホンを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が０．１％未満の偽ヒドロモルホンを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が０．２％未満のヒドロモルホンＮ−オキシドを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物がヒドロモルホンＮ−オキシドを実質的に含んでいない、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物がジヒドロモルホンを実質的に含んでいない、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が６−β−テトラヒドロオリパビンを実質的に含んでいない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が微粒子物を実質的に含んでいない、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が髄腔内送達に適したものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が２５℃および６０％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が３０℃および６５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が４０℃および７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が最終滅菌されていない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
塩酸ヒドロモルホンの濃度が約１０．０ｍｇ／ｍＬである液状薬物調合物を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
塩酸ヒドロモルホンの濃度が約２．０ｍｇ／ｍＬである液状薬物調合物を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
本質的に塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤からなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１２年３月７日に出願された、米国仮特許出願第６１／６０７，７７４号の優先権の利益を主張し、米国仮特許出願第６１／６０７，７７４号の開示は、その全体が本明細書に書かれているかのように、本明細書により参考として援用される。
【０００２】
本発明は、一般的に、バッファーを実質的に含んでいない（ｆｒｅｅ  ｏｆ）滅菌塩酸ヒドロモルホン液剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
塩酸ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ、Ｌａｕｄｉｃｏｎ、Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈａｎとして販売）は麻薬性鎮痛薬であり、その主な用途の１つは疼痛の軽減である。それは半合成μ−オピオイド作動薬である。塩酸ヒドロモルホンの鎮痛効果に内在的限界はない；モルヒネと同様、充分な用量により最も重度の疼痛でさえ軽減される。ヒドロモルホンは、モルヒネの誘導体、４，５−α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンに対する一般（ＵＳＡＮ）名（ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ  ２００３）である。その構造式は：
【化１】
2015509541.tif 000002
である。現在、髄腔内用塩酸ヒドロモルホンが注射用として、０．２％のクエン酸ナトリウムと０．２％のクエン酸溶液を含有する保存料なしの処方物中１０ｍｇ／ｍｌの液剤で市販されている。
【０００４】
ヒドロモルホンは、痛覚消失のためのモルヒネおよびジアセチルモルヒネの代替として、ならびにインフルエンザや他の病気後の継続的な気管支の刺激、カビの吸入および他の原因に起因する乾性咳、疼痛性の咳、発作性の咳の場合のセカンド−またはサードライン麻薬性鎮咳薬（咳止め）として薬に使用されており、一般的に、後者の部類の薬物の中で最も強力なものとみなされており、別の強力な鎮咳薬、ヘロインの直後に開発されたが、この目的のための臨床使用は世界中のほとんどで廃絶され、多くの国で全面的に禁止された。
【０００５】
ヒドロモルホンの形成をもたらすモルヒネの水素添加により、脂質溶解性および血液脳関門の通過能がより高く、したがって、より速やかに完全に中枢神経系に浸透する薬物が得られ、ヒドロモルホンはいくぶんか高速作用性となり、ミリグラムベースでモルヒネよりも約８倍強力、およびヘロインよりも約３倍強力となるという結果を伴う。有効なモルヒネのヒドロモルホン転換比は、患者ごとに主原因である一部の肝臓酵素の相対レベルによってかなりの量で異なり得るが；通常のヒトの範囲は８：１から４：１よりやや少ない比までと思われる。例えば、８ｍｇの錠剤が３０ｍｇの硫酸モルヒネまたは同様のモルヒネ調製物同様の効果を有することは稀なことではない。
【０００６】
現在入手可能な塩酸ヒドロモルホン液剤はすべて、バッファーを含有している。バッファーは多くの場合、組成物に、ｐＨを調節するため、および／または液剤中での該化合物の安定性を補助するために添加される。バッファーの添加は、毒性、副作用およびアレルギー応答などの潜在的合併症をもたらすことがあり得る。さらに、バッファーの使用が少ない、または無いと医薬組成物の生産コストが低減される。したがって、バッファーを含んでいない塩酸ヒドロモルホン液剤の必要性が存在している。驚くべきことに、塩酸ヒドロモルホンは水中において、その安定性を経時的に維持するための緩衝剤を必要としないことがわかった。
【０００７】
最近、脳脊髄液（ＣＳＦ）のｐＨの調節への関心が高まってきている。この関心の一部は、脳内での細胞外液（ＥＣＦ）のｐＨが肺換気の重要な調節因子および脳の血流の主要な決定因子としての機能を果たしているという事実から生じている。さらに、ＣＳＦのｐＨは、血液の酸−塩基状態を変化させるさまざまな条件において相当な度合いのホメオスタティック制御に供されることが示されているため、この制御の原因である生理学的機構を解明するために多くの試みがなされている。最後に、脳区画（ＥＣＦを含む）の酸−塩基代謝は脳機能に有意な度合で影響を及ぼすことがあり得るため、ＣＳＦのｐＨおよびそれを調節する機構は、神経科医および神経外科医にとって重要になってきている。ＣＳＦは、通常、７．３付近のｐＨを有する。塩酸ヒドロモルホンの髄腔内送達はＣＳＦ中への直接注射であり、得られるＣＳＦ−ヒドロモルホン液剤混合物のｐＨをできるだけ７．３近くに維持することが望ましいため、７．３付近のｐＨの塩酸ヒドロモルホン調合物の注射は魅力的である。実際、バッファーなしの調合物のｐＨは、バッファー含有調合物よりもＣＳＦの自然な生理学的ｐＨに近い（５．０対４．１）。
【０００８】
滅菌法に対して絶対的なＦＤＡ基準はないが、医薬用液剤は、最も一般的には、１２１．１℃で約３０分間のＦ０による加熱レジメン（ｈｅａｔｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ）を用いて滅菌される。これは熱に安定な化合物では有効な方法であり得るが、この実践は、一部の熱不安定性の活性医薬成分（ＡＰＩ）には逆効果である。このような場合、得られる液剤は滅菌され得るが、多くの場合、滅菌プロセス時の過剰な熱の使用によって生じる分解生成物の許容され得ない増加に悩まされる。さらに、熱不安定性のＡＰＩを含有する組成物は、多くの場合、この分解を回避するため最終滅菌されない。したがって、この熱分解が起こることを回避するためにあまり過酷でない条件が利用されるが、継続して滅菌性基準を満たす滅菌方法を見出し、実施することが望ましい。
【０００９】
実際、最終滅菌プロセス中では、熱不安定性のヒドロモルホンはヒドロモルホンＮ−オキシド（ＨＮＯ）、６−β−テトラヒドロオリパビン（ＴＨＯ）、ジヒドロモルホン（ＤＨＭ）および偽ヒドロモルホン（ＰＨＭ）などの望ましくない副生成物への変換を受ける。これは、明らかに液剤中のヒドロモルホンの量を低減させ、したがって液剤の全体的効力を低減させる。さらに、この分解生成物は、毒性を含む望ましくない副作用を有することがあり得る。市販のヒドロモルホン液剤中にみられる副生成物の量を以下の表に示す。
【表１】
2015509541.tif 000003
最終滅菌の代替法は無菌処理であり、これは、滅菌（無菌）製品を滅菌容器内に滅菌性が維持される様式でパッケージングする方法である。これにより、得られる液剤の滅菌性を犠牲にすることなく最終滅菌の過酷な条件が回避される。無菌処理では、ヒドロモルホンは最終滅菌プロセスの厳しさに供されないため分解生成物が少ない液剤がもたらされ得るという仮説が立てられた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ  ２００３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、より少ない分解生成物を有するヒドロモルホンの水性液剤、好ましくは、さまざまな保存条件でも長期期間安定な濃縮液剤の臨床的必要性が存在している。ヒドロモルホン製品の熱不安定性のため、ヒドロモルホン液剤中の不純物の低減のための無菌処理を本明細書において開示する。
【００１２】
本明細書において、滅菌の髄腔内用塩酸ヒドロモルホン水性液剤を含む医薬組成物であって、バッファーを実質的に含んでいない医薬組成物を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一実施形態において、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤は１．０％未満の偽ヒドロモルホンを含有する。
【００１４】
さらなる一局面によれば、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤は０．１％未満の偽ヒドロモルホンを含有する。
【００１５】
一実施形態において、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤は０．２％未満のヒドロモルホンＮ−オキシドを含有する。
【００１６】
別の局面によれば、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤はヒドロモルホンＮ−オキシドを実質的に含んでいない。
【００１７】
別の局面によれば、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤はジヒドロモルホンを実質的に含んでいない。
【００１８】
別の局面によれば、髄腔内用塩酸ヒドロモルホン液剤は６−β−テトラヒドロオリパビンを実質的に含んでいない。
【００１９】
一実施形態によれば、本明細書に記載の液剤は最終滅菌されていない。
【００２０】
別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は微粒子物を含んでいない。
【００２１】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、２５℃および６０％相対湿度で少なくとも１ヶ月間安定である。
【００２２】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、３０℃および６５％相対湿度で少なくとも１ヶ月間安定である。
【００２３】
さらなる一局面によれば、本明細書に記載の液剤は、４０℃および７５％相対湿度で少なくとも１ヶ月間安定である。
【００２４】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、２５℃および６０％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である。
【００２５】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、３０℃および６５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である。
【００２６】
さらなる一局面によれば、本明細書に記載の液剤は、４０℃および７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である。
【００２７】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、２５℃および６０％相対湿度で少なくとも６ヶ月間安定である。
【００２８】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、３０℃および６５％相対湿度で少なくとも６ヶ月間安定である。
【００２９】
さらなる一局面によれば、本明細書に記載の液剤は、４０℃および７５％相対湿度で少なくとも６ヶ月間安定である。
【００３０】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、２５℃および６０％相対湿度で少なくとも１年間安定である。
【００３１】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、３０℃および６５％相対湿度で少なくとも１年間安定である。
【００３２】
さらなる一局面によれば、本明細書に記載の液剤は、４０℃および７５％相対湿度で少なくとも１年間安定である。
【００３３】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、２５℃および６０％相対湿度で少なくとも２年間安定である。
【００３４】
また別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は、３０℃および６５％相対湿度で少なくとも２年間安定である。
【００３５】
さらなる一局面によれば、本明細書に記載の液剤は、４０℃および７５％相対湿度で少なくとも２年間安定である。
【００３６】
別の局面によれば、本明細書に記載の液剤は髄腔内送達に適したものである。
【００３７】
本明細書において、塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤からなる医薬組成物を開示する。
【００３８】
一実施形態において、塩酸ヒドロモルホン液剤の濃度は１０．０ｍｇ／ｍＬである。
【００３９】
一実施形態において、塩酸ヒドロモルホン液剤の濃度は２．０ｍｇ／ｍＬである。
【００４０】
本明細書において、塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤を含む組成物の投与による疼痛の処置方法を開示し、ここで、前記組成物はバッファーを実質的に含んでいない。
【００４１】
本明細書において、ヒトの治療における使用のための塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤を含む組成物を開示し、ここで、前記組成物はバッファーを実質的に含んでいない。
【００４２】
本明細書において、ヒトの治療における塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤の使用を開示し、ここで、前記組成物はバッファーを実質的に含んでいない。
【００４３】
本明細書において、疼痛の処置における使用のための塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤を含む組成物を開示し、ここで、前記組成物はバッファーを実質的に含んでいない。
【００４４】
本明細書において、疼痛の処置における使用のための塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤を含む組成物の使用を開示し、ここで、前記組成物はバッファーを実質的に含んでいない。
【００４５】
本明細書において、疼痛を処置するための医薬の製造のための塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤を含む組成物の使用を開示し、ここで、前記組成物はバッファーを実質的に含んでいない。
【００４６】
本明細書で用いる場合、以下の用語は、示された意味を有する。
【００４７】
用語「約」は、本明細書で用いる場合、これによって修飾された数値の表現を弱めることを意図しており、かかる値が誤差の範囲内で変動し得ることを示す。特定の誤差の範囲（データのチャートまたは表に示された平均値に対する標準偏差など）が示されていない場合、用語「約」は、記載の値が包含する範囲と、有効数字を考慮して該数字に対する切り上げまたは切り捨てによって含まれる範囲もまた意味していると理解されるべきである。
【００４８】
用語「滅菌の」は、本明細書で用いる場合、生きている細菌または他の微生物およびその胞子が一切無いことを意味している。
【００４９】
用語「微粒子物」は、本明細書で用いる場合、薬物液剤中に知らずに存在している、気泡以外の可動性の非溶解粒子を記載していることを意味する。
【００５０】
用語「髄腔内」は、本明細書で用いる場合、脳および脊髄を覆っているクモ膜下の空間内に導入されること、または存在していること意味する。髄腔内薬物送達は、鎮痛剤を髄腔内空間に直接送達することにより慢性の疼痛および／または痙縮、例えば難治性癌性疼痛をうまく取り扱うように設計される。髄腔内薬物送達には、外科的に埋め込まれた輸液ポンプとカテーテルによって鎮痛剤が髄腔内空間に直接送達される埋め込み可能な輸液システムが使用される。
【００５１】
用語「安定な」とは、請求項に記載の組成物に関して本明細書で用いる場合、保存期間および使用期間中を通して製造時に有していたものと同じ性質および特徴を実質的に保持しており、そのため、該組成物が保存および送達される期間、例えば、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間または２年間にわたって、該組成物により患者に実質的に同じ治療的有益性がもたらされることを意味する。本明細書に開示した組成物は、ＨＰＬＣアッセイによって測定したとき、１２週間後、ラベルに示された（ｃｌａｉｍｅｄ）塩酸ヒドロモルホンの量（％ＬＣ）の３％以内を含有している場合、安定である。
【実施例】
【００５２】
本明細書に開示している特定の実施形態は以下の非限定的な実施例によって例示され得る。
実施例１
０．２％のクエン酸バッファーによる１０．０ｍｇ／ｍＬの塩酸ヒドロモルホン液剤の調製
１Ｌの注射用水（ＷＦＩ）に４０．４ｇのクエン酸バッファーを添加し、混合物を１０±２分間撹拌する。得られた溶液に２００．０ｇの塩酸ヒドロモルホンと２ＬのＷＦＩを添加する。次いで、混合物を４５分間撹拌する。得られた液剤をＷＦＩで２０Ｌまで希釈し、少なくともさらに１０分間撹拌する。
実施例２
０．１％のクエン酸バッファーによる１０．０ｍｇ／ｍＬの塩酸ヒドロモルホン液剤の調製
１ＬのＷＦＩに２０．２ｇのクエン酸バッファーを添加し、混合物を１０±２分間撹拌する。得られた溶液に２００．０ｇの塩酸ヒドロモルホンと２ＬのＷＦＩを添加する。次いで、混合物を４５分間撹拌する。得られた液剤をＷＦＩで２０Ｌまで希釈し、少なくともさらに１０分間撹拌する。
実施例３
０．０５％のクエン酸バッファーによる１０．０ｍｇ／ｍＬの塩酸ヒドロモルホン液剤の調製
１ＬのＷＦＩに１０．１ｇのクエン酸バッファーを添加し、混合物を１０±２分間撹拌する。得られた溶液に２００．０ｇの塩酸ヒドロモルホンと２ＬのＷＦＬを添加する。次いで、混合物を４５分間撹拌する。得られた液剤をＷＦＩで２０Ｌまで希釈し、少なくともさらに１０分間撹拌する。
実施例４
０．０３％のクエン酸バッファーによる１０．０ｍｇ／ｍＬの塩酸ヒドロモルホン液剤の調製
１ＬのＷＦＩに６．０６ｇのクエン酸バッファーを添加し、混合物を１０±２分間撹拌する。得られた溶液に２００．０ｇの塩酸ヒドロモルホンと２ＬのＷＦＩを添加する。次いで、混合物を４５分間撹拌する。得られた液剤をＷＦＩで２０Ｌまで希釈し、少なくともさらに１０分間撹拌する。
実施例５
０％のクエン酸バッファーによる１０．０ｍｇ／ｍＬの塩酸ヒドロモルホン液剤の調製
３ＬのＷＦＩに２００．０ｇの塩酸ヒドロモルホンを添加する。混合物を４５分間撹拌する。得られた液剤をＷＦＩで２０Ｌまで希釈し、少なくともさらに１０分間撹拌する。
実施例６
様々な量のバッファーによる塩酸ヒドロモルホン液剤の不純物プロフィール
ＨＰＬＣアッセイによって決定したときの各不純物の量ならびにＡＰＩのラベルクレーム（ｌａｂｅｌ  ｃｌａｉｍ）のパーセント（％ＬＣ）を示す実施例１〜５の不純物プロフィール
【表２】
2015509541.tif 000004
実施例７
０％バッファーでの経時的な塩酸ヒドロモルホン液剤の不純物プロフィール
ＨＰＬＣアッセイによって決定したときの各不純物の量ならびにＡＰＩのラベルクレームのパーセント（％ＬＣ）を示す実施例５の経時的な不純物プロフィール
【表３】
2015509541.tif 000005
【００５３】
データは、バッファーを含む組成物がバッファーなしの組成物と同レベルの不純物を有することを示す。これは、不純物の観点からバッファーが該組成物の必須部分ではないことを示す。さらに、さらなるデータにより、バッファーを含んでいない組成物では経時的に不純物が低レベルに維持されていることが示されており、バッファーが該組成物の長期安定性に必須でないことを示す。
【００５４】
バッファーなしの調合物は、試験期間にわたって小さいｐＨ変化を有する（わずか０．５ｐＨ単位）。これは、経時的なｐＨの安定を維持するためにバッファーは必要でないことを示す。このｐＨのデータは、不純物のデータと合わせると、観察されるｐＨの小さな変化は調合物の純度に対して有害な効果を有しないことを示す。さらに、バッファーが存在しないことにより、調合物に、バッファーを含有する製剤よりも患者の脳脊髄液の自然な生理学的ｐＨに近いｐＨがもたらされる（５．０に対して４．１）。
【００５５】
前述の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確認することができ、種々の利用法および条件に適合させるために本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更および修正を行なうことができよう。
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月5日(2014.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤からなる医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が１．０％未満の偽ヒドロモルホンを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が０．１％未満の偽ヒドロモルホンを含有する、請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が０．２％未満のヒドロモルホンＮ−オキシドを含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物がヒドロモルホンＮ−オキシドを実質的に含んでいない、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物がジヒドロモルホンを実質的に含んでいない、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が６−β−テトラヒドロオリパビンを実質的に含んでいない、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が微粒子物を実質的に含んでいない、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
塩酸ヒドロモルホンの濃度が約１０．０ｍｇ／ｍＬである液状薬物調合物を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
塩酸ヒドロモルホンの濃度が約２．０ｍｇ／ｍＬである液状薬物調合物を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が髄腔内送達に適したものである、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
疼痛の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
ヒトの治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
組成物の無菌処理を含む方法である、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の組成物を製造するための方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本明細書において、滅菌の髄腔内用塩酸ヒドロモルホン水性液剤を含む医薬組成物であって、バッファーを実質的に含んでいない医薬組成物を開示する。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）  塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤を含む医薬組成物であって、該組成物は、バッファーを実質的に含んでいない、医薬組成物。
（項目２）  前記組成物が１．０％未満の偽ヒドロモルホンを含有する、項目１に記載の組成物。
（項目３）  前記組成物が０．１％未満の偽ヒドロモルホンを含有する、項目２に記載の組成物。
（項目４）  前記組成物が０．２％未満のヒドロモルホンＮ−オキシドを含有する、項目１に記載の組成物。
（項目５）  前記組成物がヒドロモルホンＮ−オキシドを実質的に含んでいない、項目４に記載の組成物。
（項目６）  前記組成物がジヒドロモルホンを実質的に含んでいない、項目１に記載の組成物。
（項目７）  前記組成物が６−β−テトラヒドロオリパビンを実質的に含んでいない、項目１に記載の組成物。
（項目８）  前記組成物が微粒子物を実質的に含んでいない、項目１に記載の組成物。
（項目９）  前記組成物が髄腔内送達に適したものである、項目１に記載の組成物。
（項目１０）  前記組成物が２５℃および６０％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である、項目１に記載の組成物。
（項目１１）  前記組成物が３０℃および６５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である、項目１に記載の組成物。
（項目１２）  前記組成物が４０℃および７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間安定である、項目１に記載の組成物。
（項目１３）  前記組成物が最終滅菌されていない、項目１に記載の組成物。
（項目１４）  塩酸ヒドロモルホンの濃度が約１０．０ｍｇ／ｍＬである液状薬物調合物を有する、項目１に記載の組成物。
（項目１５）  塩酸ヒドロモルホンの濃度が約２．０ｍｇ／ｍＬである液状薬物調合物を有する、項目１に記載の組成物。
（項目１６）  本質的に塩酸ヒドロモルホンの滅菌水性液剤からなる医薬組成物。
【国際調査報告】
2015509541.tif 000006
2015509541.tif 000007