(57)【要約】本開示は、下記の式Ｉ及び式ＩＩ【化７】2015509977.tif 000010【化８】2015509977.tif 000011のクマリン系化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩、結晶多形、及び誘導体からなる群から選択した少なくとも１種の活性成分と、少なくとも１種の製薬学的に許容可能な医薬品添加物とを含む抗ニキビ製剤に関する。また、本開示は、様々なニキビの状態を予防する／治癒させる／治療するための、前記製剤の用途にも関する。
2015509977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ及び式ＩＩ
【化５】
2015509977.tif 000008
【化６】
2015509977.tif 000009
のクマリン系化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩、結晶多形、及び誘導体からなる群から選択した少なくとも１種の活性成分と、
少なくとも１種の製薬学的に許容可能な医薬品添加物とを含む抗ニキビ製剤であって、
前記植物成分（単一又は複数）の量が、前記製剤の全質量に対して０．００１〜２５％の範囲である製剤。
【請求項２】
前記式Ｉ又は式ＩＩの化合物が、マンメア・ロンギフォリア、マンメア・アメリカーナ、マンメア・アフリカーナ、及びメスア・フェレアからなる群から選択した少なくとも１種の植物材料に由来する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤が、散剤、クリーム、軟膏剤、ローション剤、ゲル、ケーキ、スティック、石けん、及びシャンプーの形状である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記医薬品添加物が、界面活性剤、油、ワックス、増粘剤（ゲル化剤）、皮膚軟化剤、保存剤、賦形剤、香料、及び着色剤からなる群から選択した少なくとも１種である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記医薬品添加物として、アルキルポリエチレンオキシド、アルキルフェノールポリエチレンオキシド、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー（ポロキサマー）、グリセロール、ポリグリセロール、脂肪酸、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、セトマクロゴール−１０００、セトステアリルアルコール、ポリアルキルグルコシド、セラミド、ポリエチレングリコール／アルキルグリコールコポリマー、ポリエチレングリコール／ポリアルキレングリコールエーテルジブロック又はトリブロックコポリマー、フェノキシエタノールジアセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノステアレート、グリセリルモノオレエート、プロピレングリコールモノステアレート、マクロゴールエステル、マクロゴールステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、マクロゴールエーテル、セトマクロゴール１０００、ラウロマクロゴール、ノノキシノール、オクトキシノール、チロキサポール、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、スクロースエステル、セチルアルコール、オレイルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ｔｗｅｅｎ ２０、及びｔｗｅｅｎ ８０からなる群から選択した界面活性剤が挙げられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記医薬品添加物として、イソプロピルミリステート、ミリスチルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、エチルヘキシルココエート、ジカプリリルカーボネート、セテアリルイソノナノエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケート、オクチルドデカノール、ポリデセン、スクアラン、ジカプリリルエーテル、ブチレングリコールジカプリレート／ジカプレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ピーナッツ油、グレープシード油、アーモンド油、パーム油、ココナッツ油、パーム核油、ヒマシ油、小麦胚芽油、グレープシード油、アザミ油、シリコン油、ラノリン油、アボカド油、及びマカデミア油からなる群から選択した油が挙げられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記医薬品添加物として、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、蜜蝋、エスパルトグラスワックス、コルクワックス、グアルマワックス、米ぬか油ワックス、サトウキビワックス、ベリーワックス、オウリキュリーワックス、モンタンワックス、ホホバワックス、シアバター、蜜蝋、セラックワックス、鯨蝋、ラノリン（羊毛蝋）、尾腺油、セレシン、オゾケライト（地蝋）、パラフィンワックス、ヒマワリワックス、レモンワックス、グレープフルーツワックス、及びローレルワックスの群から選択したワックスが挙げられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記医薬品添加物として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール（登録商標）ポリエチレングリコール、アクリレート、メタクリレート、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、アルギネート、キトサン、及びアカシアからなる群から選択した増粘剤が挙げられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記医薬品添加物として、ステアリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルパルミテート、オクチルステアレート、グリセリルステアレート、プロピレングリコール、ジカプレート、ジカプリレート、及びセチルパルミテートからなる群から選択した皮膚軟化剤が挙げられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記医薬品添加物として、ベンザルコニウムクロリド、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、メタクレゾール、フェニル水銀ナイトレート、チオマーサル、ミリスチルγピコリニウムクロリド、ソルビン酸、カリウムソルベート、及びフェノールからなる群から選択した保存剤が挙げられる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
炎症斑、ニキビ後の痕、及びニキビ後の色素過剰による痕からなる群から選択した少なくとも１つのニキビの状態を予防する／治癒させる／治療するための、請求項１に記載の製剤の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つのニキビの状態を予防する／治癒させる／治療する方法であって、請求項１に記載の製剤を治療有効量、対象に塗布することを含む方法。
【請求項１３】
前記製剤を前記対象に、単回若しくは複数回投与で、又は毎日塗布してよい、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、抗ニキビ製剤に関する。また、本開示は、ニキビの治療法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ニキビは、ヒトの一般的な皮膚疾患であり、脂漏症（鱗屑を伴う皮膚の発赤）、コメド（黒色面皰及び白色面皰）、丘疹（針頭大の隆起）、膿疱（吹き出物）、小結節（大きい丘疹）、並びに場合によっては瘢痕のある皮膚の区域によって特徴付けられている。ニキビは大抵、皮脂腺が最も密集している皮膚に影響を及ぼす。これらの区域としては、顔、胸上部、及び背中が挙げられる。重症のニキビは炎症性であるが、ニキビは、非炎症性形態で現れることもある。
【０００３】
ニキビは、青年期に生じるのが最も一般的であり、中高生の９６％超に影響を及ぼし、多くの場合、成人期まで続く。青年期には、ニキビは通常、男性ホルモンの増加を原因とし、男性及び女性の両方とも思春期の間に罹患する。
【０００４】
ニキビ痕は、ニキビによって生じる、真皮内での炎症によるものである。ニキビ痕は、創傷が自然治癒しようとして、コラーゲンが一カ所に過剰に生成されることによって作られる。物理的なニキビ痕は「アイスピック型」ニキビ痕と称されることが多い。これは、そのニキビ痕が、皮膚の表面を陥凹させる傾向があるからである。
【０００５】
色素沈着によるニキビ痕は通常、結節性又は嚢種性ニキビ（皮膚の下にある、痛みを伴う「隆起」）によるものである。このようなニキビ痕では、炎症を起こした赤い痕が残ることが多い。多くの場合、色素沈着によるニキビ痕は、単に小結節又は嚢胞の憎悪を回避することによって防ぐことができる。患者が嚢胞又は小結節を「つぶそう」とすると、色素沈着によるニキビ痕は著しく悪化し、さらには患部を挫傷させることもある。色素沈着によるニキビ痕は、ほとんど常に時間とともに消え、消えるには、３カ月〜２年かかるが、持続することもある。
【０００６】
ニキビの原因：
ニキビは、毛穴が塞がると生じる。過角化と、ケラチン栓及び皮脂栓（マイクロコメド）の形成が、最も初期の変化である。副腎皮質徴候発現時におけるアンドロゲン（ＤＨＥＡ−Ｓ）産生の増大に伴い、皮脂腺の拡大と皮脂産生の増大が起きる。マイクロコメドが拡大して、開放コメド（黒色面皰）又は閉鎖コメド（稗粒腫）を形成することがある。コメドは、皮脂、自然発生の油、及び皮膚死細胞で皮脂腺が詰まった直接的な結果である。これらの状態において、自然発生するとともに概して片利共生的であるプロピオニバクテリウム・アクネスが炎症を引き起こし、マイクロコメド又はコメド周囲の真皮内で、炎症性病変（丘疹、感染性膿疱、又は小結節）を招き、その結果、発赤が生じ、瘢痕又は色素過剰が生じることがある。
【０００７】
ホルモン的原因
月経周期及び思春期のようなホルモン活性が、ニキビの形成に寄与することがある。思春期の間には、アンドロゲンという男性ホルモンの増大により、胞状腺が大きく成長し、皮脂の産生が増大する。タンパク同化ステロイドの使用は、同様の作用を有することがある。アンドロゲンのテストステロン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、及びデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）、並びにインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−Ｉ）といったいくつかのホルモンが、ニキビに関連付けられている。
【０００８】
思春期以降における尋常性ニキビの発現は一般的ではないが、思春期以降は、同様の外観を有し得る酒さの罹患年齢層である。成人女性における真の尋常性ニキビは、妊娠、及び障害（多性卵巣症候群又はまれなクッシング症候群など）のような内在する状態の臨床像であることがある。閉経と関連するニキビは、天然の抗ニキビ卵巣ホルモンのエストラジオールの産生が、閉経で行われなくなることにより発生する。エストラジオールの欠乏は、薄毛、紅潮、皮膚の菲薄、しわ、膣乾燥、骨減少症及び骨粗しょう症に罹患しやすくなること、並びに、ニキビの誘発の原因にもなる。
【０００９】
遺伝的原因
ニキビができる傾向は、家系内で遺伝する。例えば、ニキビのある学齢男児には、その家系内にもニキビのある他のメンバーがいることが多い。ニキビの家族歴は、ニキビの早期発現と、貯留性ニキビ病変の数の増加と関連している。
【００１０】
心理的原因
ニキビとストレスとの関係が議論されてきたが、科学的調査により、「ニキビの重症度の上昇」は、「ストレスレベルの増大と有意に関連している」ことが示されている。米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＵＳＡ））は、「ニキビの発赤拡大の原因となり得る因子としてストレスを挙げている。
【００１１】
感染的原因
プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ：アクネ菌）は、ニキビの形成に関与し得る嫌気性細菌である。
【００１２】
食事的原因
高血糖負荷の食事と牛乳は、ニキビの悪化と関連付けられている。
【００１３】
既存の知見
ニキビに対しては、過酸化ベンゾイル、抗生物質、レチノイド、抗脂漏薬、及びニコチンアミドを含め、様々な治療が存在する。これらの治療とは別に、３％サリチル酸と１０％硫黄を含む石けんのような角質溶解石けんをニキビの治療の際にアジュバント剤として用い、このアジュバント剤が、皮膚の油っぽさを低下させる助けとなる。上記の利用可能な薬は、毛穴への皮膚の剥落を正常化して毛穴の詰まりを予防する方法、プロピオニバクテリウム・アクネスを殺菌する方法、抗炎症作用、及びホルモン処理という少なくとも４種類の方法で効果を発揮すると考えられている。
【００１４】
しかしながら、上記の利用可能な治療では、ニキビを治療するのに長い時間を要する。このほかにも、上記の治療は、ニキビを完治させず、皮膚に印又は痕を残す。
【００１５】
したがって、有効なニキビ治療をもたらすことができる植物由来の植物成分を含む抗ニキビ製剤が想定されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従来技術の問題点を１つ以上改善すること、又は少なくとも有用な代替策を提供することを目指した本開示の目的のいくつかを以下で説明する。
【００１７】
本開示の目的は、ニキビ、ニキビ後の痕、及びニキビ後の色素過剰による痕の治療に有用である少なくとも１種の植物由来の活性物質を含む製剤を提供することである。
【００１８】
本開示の別の目的は、皮膚瘢痕を完全に無くすか又は薄くする少なくとも１種の植物由来の活性物質を含む製剤を提供することである。
【００１９】
本開示のさらに別の目的は、プロピオニバクテリウム・アクネスに対して高い阻害活性を示す少なくとも１種の植物由来の活性物質を含む製剤を提供することである。
【００２０】
本開示のさらに別の目的は、植物由来の活性物質を用いるニキビ治療法を提供することである。
【００２１】
本開示のさらなる目的は、脂っぽくなく、かつ、つやがないか又はべとついた液体膜を皮膚上に形成させない製剤を提供することである。
【００２２】
本開示のさらなる目的は、熱的に安定な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本開示の１つの態様によれば、
下記の式Ｉ及び式ＩＩ
【００２４】
【化１】
2015509977.tif 000003
【００２５】
【化２】
2015509977.tif 000004
【００２６】
のクマリン系化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩、結晶多形、及び誘導体からなる群から選択した少なくとも１種の活性成分と、少なくとも１種の製薬学的に許容可能な医薬品添加物とを含む抗ニキビ製剤であって、前記植物成分（単一又は複数）の量が、前記製剤の全質量に対して０．００１〜２５％の範囲である抗ニキビ製剤を提供する。
【００２７】
典型的には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、マンメア・ロンギフォリア（Ｍａｍｍｅａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ）、マンメア・アメリカーナ（Ｍａｍｍｅａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）、マンメア・アフリカーナ（Ｍａｍｍｅａ  ａｆｒｉｃａｎａ）、及びメスア・フェレア（Ｍｅｓｕａ  ｆｅｒｒｅａ）からなる群から選択した少なくとも１種の植物材料に由来する。
【００２８】
典型的には、前記製剤は、散剤、クリーム、軟膏剤、ローション剤、ゲル、ケーキ、スティック、石けん、及びシャンプーの形状である。
【００２９】
典型的には、医薬品添加物は、界面活性剤、油、ワックス、増粘剤（ゲル化剤）、皮膚軟化剤、保存剤、賦形剤、香料、及び着色剤からなる群から選択した少なくとも１種である。
【００３０】
典型的には、医薬品添加物としては、アルキルポリエチレンオキシド、アルキルフェノールポリエチレンオキシド、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー（ポロキサマー）、グリセロール、ポリグリセロール、脂肪酸、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、セトマクロゴール−１０００、セトステアリルアルコール、ポリアルキルグルコシド、セラミド、ポリエチレングリコール／アルキルグリコールコポリマー、ポリエチレングリコール／ポリアルキレングリコールエーテルジブロック又はトリブロックコポリマー、フェノキシエタノールジアセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノステアレート、グリセリルモノオレエート、プロピレングリコールモノステアレート、マクロゴールエステル、マクロゴールステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、マクロゴールエーテル、セトマクロゴール１０００、ラウロマクロゴール、ノノキシノール、オクトキシノール、チロキサポール、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、スクロースエステル、セチルアルコール、オレイルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ｔｗｅｅｎ ２０、及びｔｗｅｅｎ ８０からなる群から選択した界面活性剤が挙げられる。
【００３１】
典型的には、医薬品添加物としては、イソプロピルミリステート、ミリスチルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、エチルヘキシルココエート、ジカプリリルカーボネート、セテアリルイソノナノエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケート、オクチルドデカノール、ポリデセン、スクアラン、ジカプリリルエーテル、ブチレングリコールジカプリレート／ジカプレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ピーナッツ油、グレープシード油、アーモンド油、パーム油、ココナッツ油、パーム核油、ヒマシ油、小麦胚芽油、グレープシード油、アザミ油、シリコン油、ラノリン油、アボカド油、及びマカデミア油からなる群から選択した油が挙げられる。
【００３２】
典型的には、医薬品添加物としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、蜜蝋、エスパルトグラスワックス、コルクワックス、グアルマワックス、米ぬか油ワックス、サトウキビワックス、ベリーワックス、オウリキュリーワックス、モンタンワックス、ホホバワックス、シアバター、蜜蝋、セラックワックス、鯨蝋、ラノリン（羊毛蝋）、尾腺油、セレシン、オゾケライト（地蝋）、パラフィンワックス、ヒマワリワックス、レモンワックス、グレープフルーツワックス、及びローレルワックスの群から選択したワックスが挙げられる。
【００３３】
典型的には、医薬品添加物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール（登録商標）ポリエチレングリコール、アクリレート、メタクリレート、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、アルギネート、キトサン、及びアカシアからなる群から選択した増粘剤が挙げられる。
【００３４】
典型的には、医薬品添加物としては、ステアリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルパルミテート、オクチルステアレート、グリセリルステアレート、プロピレングリコール、ジカプレート、ジカプリレート、及びセチルパルミテートからなる群から選択した皮膚軟化剤が挙げられる。
【００３５】
典型的には、医薬品添加物としては、ベンザルコニウムクロリド、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、メタクレゾール、フェニル水銀ナイトレート、チオマサール、ミリスチルγピコリニウムクロリド、ソルビン酸、カリウムソルベート、及びフェノールからなる群から選択した保存剤が挙げられる。
【００３６】
本開示の製剤は典型的には、炎症斑、ニキビ後の痕、及びニキビ後の色素過剰による痕からなる群から選択した少なくとも１つのニキビの状態を予防する／治癒させる／治療するのに用いる。
【００３７】
本開示の別の態様によれば、少なくとも１つのニキビの状態を予防する／治癒させる／治療する方法であって、請求項１に記載の製剤を治療有効量、対象に塗布することを含む方法を提供する。
【００３８】
典型的には、本開示の製剤は、前記対象に、単回若しくは複数回投与で、又は毎日塗布してよい。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
ニキビを治療又は予防するための新規抗ニキビ製剤を開発する試みにおいて、本開示の発明者は、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する式Ｉ及び式ＩＩのクマリン系化合物／植物成分を用いて、広範な実験を行った。驚くべきことに、本開示のこれらの植物成分／化合物は、抗ニキビ活性の増強を示すことが分かった。特に、本開示の化合物は、ニキビの状態に対して、非常に低い濃度で有効であること、すなわち、これらの化合物（単一又は複数）は、５０ｎｇ〜５００ｎｇ／ｍｌの量で有効であることが分かった。
【００４０】
さらに、発明者は、予備的な所見を鑑みて、下記の式Ｉ及び／若しくは式ＩＩ
【００４１】
【化３】
2015509977.tif 000005
【００４２】
【化４】
2015509977.tif 000006
【００４３】
のクマリン系化合物／植物成分、又はその製薬学的に許容可能な塩、結晶多形、及び誘導体とともに、少なくとも１種の製薬学的に許容可能な医薬品添加物を含む抗ニキビ製剤を開発した。
【００４４】
典型的には、式Ｉ及び／又は式ＩＩのクマリン系化合物／植物成分の量は、前記製剤の全質量に対して０．００１〜２５％の範囲に保つ。
【００４５】
本開示の１つの実施形態によれば、式Ｉ又は式ＩＩの化合物（単一又は複数）は、マンメア・ロンギフォリア、マンメア・アメリカーナ、マンメア・アフリカーナ、及びメスア・フェレアからなる群から選択した少なくとも１種の植物材料に由来する。
【００４６】
本開示の別の実施形態によれば、式Ｉ又は式ＩＩの化合物（単一又は複数）は、従来技術の合成プロセスを用いた合成又は半合成由来である。
【００４７】
マンメア・ロンギフォリア
説明：非常に美しく光沢のある葉を有する巨木である。葉は厚く皮のようであり、１６〜２０ｃｍ×５〜６．５ｃｍの細長い形で、鈍頭かつ無毛であり、葉柄の長さは６ｍｍである。果実は長さ２．５ｃｍで、傾いた卵形をしており、単種子である。花は複数であり、短い密散花序で、落ち葉の腋から出た小塊茎の上に橙赤色で咲き、雄しべが多く、雌花は不稔かつ不足している。乾燥させた花芽は淡褐色であり、丸い形をしている。木の幹と成熟枝に、小さい花が房になって咲く。
【００４８】
科：オトギリソウ科
異名：オクロカルプス・ロンギフォリウス
化学成分：マンメア・ロンギフォリアの花芽は、０．５０〜１．５％の揮発性油と、５〜６％のオレオレジンを含有することが報告されている。セスキテルペンは、上記の油の主要成分である一方で、主な化合物は、ｂ−カリオフィレン（２８．２５％）、ｄ−カジネン（１４．２２％）、ａ−コパエン（５．２４％）、リナロール（３．４６％）、ａ−フムレン（４．６３％）、及びａ−ムウロレン（３．３５％）である。生薬（花芽）のメタノール抽出物の植物化学スクリーニングによって、グリコシド、還元糖、フェノール類、タンニン、４つのアルキル化クマリン（スランギンＡ、スランギンＢ、スクアレン、シクロアルテノール）、カンペステロール、スチグマステロール、ｂシトステロール、フラバノイド、サポニン、及び揮発性油の存在が確認された。
【００４９】
用途：マンメア・ロンギフォリアは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に対する抗菌活性を呈する。この植物から単離したビテキシン及びメソイノシトールは、ハンセン病の治療に対する好ましい作用を呈していた。マンメア・ロンギフォリアから単離したクマリンのスランギンＢは、抗真菌活性と抗蠕虫活性を有することが示された。
【００５０】
マンメア・アメリカーナ
説明：マミーの木は高さ１８〜２１ｍで、直径は１．９〜１．２ｍに達する。この木の真っ直ぐな枝は、卵形の樹形を形成する。深緑色の葉は非常に密集しており、裏側は革のような楕円形の葉である。花は、短い茎上に１房又は２〜３房のいずれかで咲く。１つの花に、雌しべ、雄しべ、又はこれらの両方が存在し得るので、１本の木に、雄花、雌花、又は両性花が存在し得る。
【００５１】
科：オトギリソウ科
異名：マメイ（ｍａｍｅｙ）、マメイアップル（ｍａｍｍｅｅ  ａｐｐｌｅ）、マミー（ｍａｍｍｅ）、マミーアップル（ｍａｍｍｙ−ａｐｐｌｅ）、サウスアメリカアプリコット（Ｓｏｕｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ａｐｒｉｃｏｔ）、トロピカルアプリコット（ｔｒｏｐｉｃａｌ  ａｐｒｉｃｏｔ）、マンメア・エマルギナタ（Ｍａｍｍｅａ  ｅｍａｒｇｉｎａｔａ）
地理的起源及び分布：西インド諸島及び南米北部原産
化学成分：フェニルクマリン、キサントン、トリテルペノイド、脂肪、及びフラボノイド
用途：マンメアクマリンは、殺虫活性、抗酸化活性、抗癌活性、抗ＨＩＶ活性、抗真菌活性、抗菌活性、抗微生物活性、及び抗生物活性のような広範な生物活性を示す。
【００５２】
マンメア・アフリカーナ
説明：高さ５０〜１００フィート（１５〜３０メートル）の大きな森林樹であり、樹皮は黄色であることが多く、色の薄い鱗片と、樹脂の多い黄色の樹液を有する。
【００５３】
科：オトギリソウ科
異名：オクロカルプス・アフリカーナ
地理的起源及び分布：この植物は、熱帯アフリカに広く分布している。
【００５４】
化学成分：５，−７−ジヒドロキシ−８−（１２−メチル−ブチリル）−４−Ｎ−ペンチルクマリン、メスキサントンＢ
用途：伝統的に、マラリア、糖尿病、内部熱、腹痛、リウマチ痛、疥癬、咳、高血圧、及び微生物感染の治療で用いられている。黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する抗微生物活性も有する。
【００５５】
メスア・フェレア
説明：１８〜３０ｍの高さに達し得る中〜大型の木であり、薄片に剥がれる赤褐色〜灰色の樹皮を有し、木部は非常に硬い。
【００５６】
科：オトギリソウ科
異名：ナガサー（Ｎａｇａｓｓｏｒ）、メスア・ナガサリウム（Ｍｅｓｕａ  ｎａｇａｓｓａｒｉｕｍ）
地理的起源及び分布：インド、ビルマ、タイ、インドシナ、及びニューギニアのような熱帯国に広く分布している。
【００５７】
化学成分：リノール酸、オレイン酸、ステアリン酸、アラキン酸、メスオール、メスアギン、マンメイシン、マンメイギン、メスオン４−アルキルクマリンフェルオールＡ、フェルオールＢ、ルペオール型トリテルペノイドのグッチフェロール、メスアキサントンＡ、メスアキサントンＢ、フェラキサントン１，７−ジヒドロキシキサントン、１，５−ジヒドロキシ−３−メトキシキサントン、１Ｘ６−トリヒドロキシキサントン、１，５−ジヒドロキシキサントン、Ｉ−ヒドロキシ−７−メトキシキサントン、及びβ−シトステロール。雄しべは、α−アミリン、β−アミリン、β−シトステロール、ビフラボノイド−メスアフェロンＡ及びＢ、メスアン酸、１，５−ジヒドロキシキサントン、オイキサントン７−メチルエーテル、並びにβ−シトステロールをもたらす。
【００５８】
用途：防腐剤、下剤、血液浄化剤、蠕虫防除剤、強壮性駆風剤、去痰剤、強心剤、利尿剤、及び解熱剤として用いられる。
【００５９】
典型的には、本開示の製剤は、散剤、クリーム、軟膏剤、ローション剤、ゲル、ケーキ、スティック、石けん、及びシャンプーからなる群から選択した形状である。
【００６０】
典型的には、製薬学的に許容可能な医薬品添加物は、界面活性剤、油、ワックス、増粘剤（ゲル化剤）、皮膚軟化剤、保存剤、賦形剤、香料、及び着色剤からなる群から選択した少なくとも１種である。
【００６１】
典型的には、界面活性剤は、アルキルポリエチレンオキシド、アルキルフェノールポリエチレンオキシド、ラウレス硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルアルコール、セトステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー（ポロキサマー）、グリセロール、ポリグリセロール、脂肪酸，ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、ポリアルキルグルコシド、セラミド、ポリエチレングリコール／アルキルグリコールコポリマー、ポリエチレングリコール／ポリアルキレングリコールエーテルジブロック又はトリブロックコポリマー、フェノキシエタノールジアセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノステアレート、グリセリルモノオレエート、プロピレングリコールモノステアレート、マクロゴールエステル、マクロゴールステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、マクロゴールエーテル、セトマクロゴール１０００、ラウロマクロゴール、ノノキシノール、オクトキシノール、チロキサポール、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、スクロースエステル、セチルアルコール、オレイルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ｔｗｅｅｎ ２０、ｔｗｅｅｎ ８０、及びこれらの組み合わせの群から選択する。
【００６２】
典型的には、油は、イソプロピルミリステート、ミリスチルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、エチルヘキシルココエート、ジカプリリルカーボネート、セテアリルイソノナノエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケート、オクチルドデカノール、ポリデセン、スクアラン、ジカプリリルエーテル、ブチレングリコールジカプリレート／ジカプレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ピーナッツ油、グレープシード油、アーモンド油、パーム油、ココナッツ油、パーム核油、ヒマシ油、小麦胚芽油、グレープシード油、アザミ油、シリコン油、ラノリン油、アボカド油、及びマカデミア油からなる群から選択した少なくとも１種である。
【００６３】
典型的には、ワックスは、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、蜜蝋、エスパルトグラスワックス、コルクワックス、グアルマワックス、米ぬか油ワックス、サトウキビワックス、ベリーワックス、オウリキュリーワックス、モンタンワックス、ホホバワックス、シアバター、蜜蝋、セラックワックス、鯨蝋、ラノリン（羊毛蝋）、尾腺油、セレシン、オゾケライト（地蝋）、パラフィンワックス、ヒマワリワックス、レモンワックス、グレープフルーツワックス、及びローレルワックスの群から選択した少なくとも１種である。
【００６４】
典型的には、増粘剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール（登録商標）ポリエチレングリコール、アクリレート、メタクリレート、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、アルギネート、キトサン、及びアカシアが挙げられる。
【００６５】
典型的には、皮膚軟化剤は、ステアリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルパルミテート、オクチルステアレート、グリセリルステアレート、プロピレングリコール、ジカプレート、ジカプリレート、及びセチルパルミテートからなる群から選択した少なくとも１種である。
【００６６】
典型的には、保存剤は、ベンザルコニウムクロリド、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、メタクレゾール、フェニル水銀ナイトレート、チオマーサル、ミリスチルγピコリニウムクロリド、ソルビン酸、カリウムソルベート、及びフェノールからなる群から選択した少なくとも１種である。
【００６７】
典型的には、香料は、シトラスムスク、フローラルウッディ、シトラスムスクウッディ、フレッシュブーケ、ムスク、フローラルムスク、ラベンダー油、ジャスミン油、ローズ油、シダーウッド油、サンダルウッド油、オレンジ油、及びレモン油からなる群から選択した少なくとも１種である。
【実施例】
【００６８】
以下では、下記の非限定的な実施例の助けを借りて、本開示を説明していく。
【００６９】
実施例１
下記の成分を用いて、クリーム形状の製剤を調製した。
【００７０】
【表１】
2015509977.tif 000007
【００７１】
手順
第１工程では、５ｇ（グラム）のマンメアＡ／ＡＢ（式Ｉ）を３ｍｌのプロピレングリコール中で混合して、マンメアＡ／ＡＢの懸濁液を得た。
【００７２】
第２工程では、１１．５６ｍｌのセトステアリルアルコール、３．２１ｇのセトマクロゴール−１０００、１．６０ｇのソルビタンモノオレエート、２．２５ｍｌのグリセロールモノステアレート、及び１．９２ｇのイソプロピルミリステートを別々に溶解した。
【００７３】
第３工程では、０．７５ｇのラウリル硫酸ナトリウムとともに、０．２０ｇのメチルパラベンナトリウム及びプロピルパラベンナトリウムを脱塩水と混合した。
【００７４】
第４工程では、０．２０ｇのカーボポール（登録商標）−９４０を脱塩水と混合し、膨張させるために、この混合物を保持した。これに、０．０２ｇのＥＤＴＡナトリウムと１ｇのシメチコンを加えた。
【００７５】
全工程の内容物を残量のプロピレングリコール及び脱塩水とともに、５５０℃の温度で混合し、ホモジナイズし、冷まして、本開示の抗ニキビクリームを得た。
【００７６】
本明細書全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語又は（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）もしくは（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）のような変形表現は、記載されている要素、整数、若しくは工程、又は要素群、整数群、若しくは工程群を含むことを示唆しているが、いずれかの他の要素、整数、若しくは工程、又は要素群、整数群、若しくは工程群を排除することを示唆していないものと理解することとする。
【００７７】
「少なくとも」又は「少なくとも１つ」という表現の使用は、所望の目的又は成果の１つ以上を達成するための本発明の実施形態におけるものであり得るので、１つ以上の要素、又は成分、又は量の使用を提示している。
【００７８】
「値の範囲が定められている場合はいずれも、その所定の範囲の最小数値よりも最大で１０％低いか、又は最大数値よりも最大で１０％高い値が、本発明の範囲に含まれる。」
本明細書では、本発明の特定の特徴にかなりの重きを置いているが、様々な修正を行えること、及び、好ましい実施形態において、本発明の原理から逸脱せずに、多くの変更を行えることは明らかであろう。当業者には、本発明又は好ましい実施形態の性質を帯びる上記及びその他の修正形態は、本明細書の開示内容から明らかであろうし、それに従い、上記の説明内容は、本発明の一例に過ぎず、限定的なものではないものと解釈すべきことは明確に分かるはずである。
【国際調査報告】
2015509977.tif 000012