(57)【要約】コレステロール経路およびステロイドホルモン経路の統合された恒常性システムを記載する。コレステロール経路およびステロイドホルモン経路の恒常性システムの機能の使用または調節は、リポタンパク質によって連結され、かつ治療的有益性を達成するために、ヒトにおける疾患もしくは医学的状態を診断するために、または適切な活性薬剤もしくは活性薬剤の組み合わせを開発するために使用または調節される。この恒常性システムの新たな理解に依拠する薬学的組成物、処置方法、薬物開発方法、およびアッセイ方法を記載する。2015509538.tif 000003
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1化合物の薬学的活性量、第2化合物の薬学的活性量、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物であって、
第1化合物が、ステロイド、該ステロイドの前駆体、該ステロイドの制御因子、該ステロイド受容体の調節因子、およびその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩の群より選択され、
第1化合物は、ステロイドの生合成、代謝回転、局在性、感知、または作用に関連する生理学的過程に対してプラス効果を有し、かつ
第1化合物は、コレステロール恒常性、リポタンパク質恒常性、およびコレステロール関連脂質恒常性のうちの少なくとも1つに対してマイナス効果を有し、
第2化合物が、ステロイド、該ステロイドの前駆体、該ステロイドの制御因子、該ステロイド受容体の調節因子、およびその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、コレステロール生合成調節因子、コレステロール蓄積調節因子、コレステロール輸送調節因子、コレステロール関連脂質生合成調節因子、コレステロール関連脂質蓄積調節因子、リポタンパク質調節因子、およびその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩の群より選択され、
第2化合物は、第1化合物のプラス効果を実質的に妨げず、かつ
第2化合物は、第1化合物のマイナス効果に拮抗する効果を示す、
薬学的組成物。
【請求項２】
第1化合物が、(a) 副腎皮質刺激ホルモン、(b) アルドステロン、(c) アンドロゲンアナボリックステロイド、(d) アンドロゲン、(e) ARアンタゴニスト、(f) シトクロムb5 (CYB5A) またはその活性制御因子、(g) DHEA、(h) DHEA硫酸、(i) エチニルエストラジオール、(j) エストラジオール、(k) 天然または合成エストロゲン、(l) エステル化エストロゲン、(m) GnRH調節因子、(n) 11-ヒドロキシアンドロステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、(o) 17-ケト原性ステロイド、(p) レボノルゲストレル、(q) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(r) P450酸化還元酵素 (POR) またはその活性制御因子、(s) P450c17 (CYP17A1) リン酸化制御因子、(t) プレグナンジオール、(u) プレグネノロン、(v) プロゲスチン、(w) ステロイドホルモン受容体調節因子、(x) ステロイド性アンドロゲン、(y) SERM化合物、および (z) SHBGまたはSHBG制御因子を含む群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
第1化合物がHDLレベルに対してマイナス効果を示し、かつ第2化合物が、第1化合物のプラス効果を実質的に妨げることなくHDLレベルを上昇させる、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
第1化合物が、経口アンドロゲンアナボリックステロイド、プロゲスチン、高用量イソフラボン、コルチゾール、ゴナドトロピン阻害剤、アンドロゲン合成阻害剤、アルドステロン、SR-BI阻害剤、21α-ヒドロキシラーゼ阻害剤、11β-ヒドロキシラーゼ阻害剤、ステロイド結合グロブリン阻害剤の群より選択され；かつ
第2化合物が、ω3酸エチルエステル、スタチン、経口エストロゲン、デキサメタゾン、CETP阻害剤、総テストステロン、非経口投与アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、MRアゴニスト阻害剤、GnRH調節因子、ステロイド結合グロブリン（SHBGおよびCBG）、および内因性ステロイド生合成促進因子を含む群より選択される、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
第1化合物が、ステロイド、ステロイド生合成制御因子、ステロイド安定性制御因子、ステロイド局在性制御因子、およびステロイドシグナル伝達調節分子の群より選択され、かつ第2化合物が選択的ステロイド受容体調節因子 (SSRM) である、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
第1化合物が、LGD-3303を含む組織特異的SARMのリストより選択される組織特異的SARMであり、かつ第2化合物がSERM化合物である、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
第2化合物が、増大した肝臓拮抗活性、増大した視床下部拮抗活性、増大した下垂体拮抗活性、特異的肝臓拮抗活性、特異的視床下部拮抗活性、および特異的下垂体拮抗活性のうちの少なくとも1つを示す、請求項5に記載の組成物。
【請求項８】
第1化合物がプロゲステロンであり、かつ第2化合物が、子宮におけるプロゲステロンの抗エストロゲン作用に影響を与えることなく、乳房組織に対するプロゲステロンの刺激効果を減少させるSPRMである、請求項5に記載の組成物。
【請求項９】
第1化合物がエストロゲンであり、かつ第2化合物が、第1化合物のマイナスの静脈血栓症効果を減少させるSSRMである、請求項5に記載の組成物。
【請求項１０】
第2化合物がスタチンである、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
第1化合物の薬学的活性量、第2化合物の薬学的活性量、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物であって、
第1化合物が、コレステロール制御因子、コレステロール関連脂質制御因子、リポタンパク質制御因子、およびその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩からなる群より選択され、
第1化合物は、(a) コレステロール生合成、 (b) コレステロール代謝回転、(c) コレステロール局在性、(d) コレステロール感知、(e) コレステロール作用、(f) コレステロール関連脂質生合成、(g) コレステロール関連脂質代謝回転、(h) コレステロール関連脂質局在性、(i) コレステロール関連脂質感知、(j) リポタンパク質恒常性、(k) コレステロール代謝、および (l) リポタンパク質作用を含む過程の群の少なくとも1つに関連する生理学的過程に対してプラス効果を有し、かつ
第1化合物は、ステロイド恒常性に対してマイナス効果を有し、
第2化合物が、(a) ステロイド、(b) 該ステロイドの前駆体、(c) 該ステロイドの制御因子、(d) 該ステロイドの合成または蓄積の制御因子、(e) 該ステロイドに関連するシグナル伝達の制御因子、および (f) 該ステロイド受容体の調節因子、ならびにその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩からなる群より選択され、
第2化合物は、第1化合物のプラス効果を実質的に妨げず、かつ
第2化合物は、第1化合物のマイナス効果に拮抗する効果を示す、
薬学的組成物。
【請求項１２】
第1化合物が、(a) 胆汁酸捕捉剤、(b) コレステロール吸収阻害剤、(c) コルチゾール、(d) CETP阻害剤、(e) デキサメタゾン、(f) HLDレベルに影響を与えるエストロゲンまたはプロゲストリン (progestrin)、(g) GnRH調節因子、(h) イソフラボン、(i) 長期カロリー制限レジメ (regime)、(j) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(k) ω3酸エチルエステル、および (l) スタチンを含む群より選択される、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
第1化合物がスタチンである、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
第2化合物がSSRMである、請求項11に記載の組成物。
【請求項１５】
第1化合物が肝臓標的指向SHBG調節因子であり、かつ第2化合物が、第1化合物のプラス効果を妨げずにステロイドに対するSHBGの結合を増強する化合物であり、該プラス効果が、HDLレベルの上昇およびHDL効率の上昇を含むプラス効果のリストより選択され、かつ第2化合物が、内因性ステロイドホルモン産生を減少させる第1化合物のマイナス効果に拮抗する効果を示す、請求項11に記載の組成物。
【請求項１６】
第2化合物がSSRMである、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における、(a) ステロイド蓄積レベル、(b) ステロイド局在性、(c) ステロイド感知、(d) ステロイドシグナル伝達を含む群の中の少なくとも1つの特性を変更するための方法であって、
該少なくとも1つの特性と関連した状態を有する哺乳動物を同定する段階；および
該蓄積レベルを変更する第1化合物またはレジメンを、該哺乳動物に投与する段階；および
第2化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与する段階であって、第2化合物またはレジメンは、第1特性に対する所望の効果を妨げず、かつ第2化合物は、コレステロール、HDL、またはLDLの生合成、蓄積、または輸送に対して、第1化合物の効果に拮抗する効果を示す、段階
を含む方法。
【請求項１８】
第1化合物が、(a) 副腎皮質刺激ホルモン、(b) アルドステロン、(c) アンドロゲンアナボリックステロイド、(d) アンドロゲン、(e) ARアンタゴニスト、(f) シトクロムb5 (CYB5A) またはその活性制御因子、(g) DHEA、(h) DHEA硫酸、(i) エチニルエストラジオール、(j) エストラジオール、(k) 天然または合成エストロゲン、(l) エステル化エストロゲン、(m) GnRH調節因子、(n) 11-ヒドロキシアンドロステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、(o) 17-ケト原性ステロイド、(p) レボノルゲストレル、(q) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(r) P450酸化還元酵素 (POR) またはその活性制御因子、(s) P450c17 (CYP17A1) リン酸化制御因子、(t) プレグナンジオール、(u) プレグネノロン、(v) プロゲスチン、(w) ステロイドホルモン受容体調節因子、(x) ステロイド性アンドロゲン、(y) SERM化合物、および (z) SHBGまたはSHBG制御因子を含む群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
第2化合物がスタチンである、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
第2化合物がSSRMである、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
第2化合物が、哺乳動物の肝臓、視床下部、および下垂体からなる群より選択される領域の1つまたは複数において増大した活性を有する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
投与する段階が実質的に同時に行われる、請求項17に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における、(a) コレステロール蓄積レベル、(b) コレステロール局在性、(c) コレステロール感知、(d) コレステロールシグナル伝達、および (e) リポタンパク質蓄積レベルを含む群の中の少なくとも1つの特性を変更するための方法であって、
該特性と関連した状態を有する哺乳動物を同定する段階；ならびに
第1特性を変更する第1化合物またはレジメンを、該哺乳動物に投与する段階；ならびに
第2化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与する段階であって、第2化合物またはレジメンは該特性の調節に対する所望の効果を妨げず、かつ第2化合物は、(a) ステロイド生合成、(b) ステロイド蓄積、(c) ステロイド輸送、(d) ステロイドシグナル伝達、および (e) ステロイド感知を含む群より選択される第2特性に対して、第1化合物の効果に拮抗する効果を示す、段階
を含む方法。
【請求項２４】
哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における、(a) コレステロール関連脂質蓄積レベル、(b) コレステロール関連脂質局在性、(c) コレステロール関連脂質感知、(d) コレステロール関連脂質輸送、および (e) リポタンパク質蓄積レベルを含む群の中の少なくとも1つの特性を変更するための方法であって、
第1特性と関連した状態を有する哺乳動物を同定する段階；および
該コレステロール関連脂質蓄積レベルを変更する第1化合物またはレジメンを、該哺乳動物に投与する段階；および
第2化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与する段階であって、第2化合物またはレジメンは該蓄積レベルの調節に対する効果を妨げず、かつ第2化合物は、ステロイドの生合成、蓄積、または輸送に対して、第1化合物の効果に拮抗する効果を示す、段階
を含む方法。
【請求項２５】
第1化合物またはレジメンが、(a) 胆汁酸捕捉剤、(b) コレステロール吸収阻害剤、(c) コルチゾール、(d) CETP阻害剤、(e) デキサメタゾン、(f) 脂質レベルに影響を与えるエストロゲンまたはプロゲストリン、(g) GnRH調節因子、(h) イソフラボン、(i) 長期カロリー制限レジメ、(j) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(k) ω3酸エチルエステル、および (l) スタチンからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
制御因子がスタチンである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
第2化合物がSSRMである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における少なくとも1つのコレステロール蓄積レベルを変更するための方法であって、
該コレステロール蓄積レベルと関連した状態を有する哺乳動物を同定する段階；および
該コレステロール蓄積レベルを変更する第1化合物またはレジメンを、該哺乳動物に投与する段階であって、第1化合物がステロイド合成制御因子である、段階
を含む方法。
【請求項２９】
前記化合物が、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ (adrenarch)、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、および (j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子を含む群より選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における、ステロイド蓄積レベル、ステロイド感知、ステロイド局在性、ステロイド作用、およびステロイドシグナル伝達を含む群の中の少なくとも1つを変更するための多剤薬物の少なくとも1つの薬剤を同定する方法であって、
該群の少なくとも1つのメンバーに影響をもたらす第1薬剤を、該哺乳動物に投与する段階；ならびに
第2薬剤を該哺乳動物に投与する段階、
該群の少なくとも1つのメンバーに対する効果を第2薬剤が打ち消すかどうかを評価する段階、ならびに
コレステロール生合成、コレステロール蓄積、コレステロール輸送、コレステロール関連脂質合成、コレステロール関連脂質蓄積、リポタンパク質恒常性、およびコレステロール関連脂質輸送を含む第2群に対して、第1薬剤の効果に拮抗する効果を第2薬剤が示すかどうかを評価する段階
を含む方法。
【請求項３１】
第2薬剤が、(a) 非ペプチジル小分子、(b) ペプチド、(c) 抗体、(d) アンチセンス分子、(e) 低分子干渉RNA分子、(f) 遺伝子、または (g) 幹細胞からなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
第1化合物が、(a) 副腎皮質刺激ホルモン、(b) アルドステロン、(c) アンドロゲンアナボリックステロイド、(d) アンドロゲン、(e) ARアンタゴニスト、(f) シトクロムb5 (CYB5A) またはその活性制御因子、(g) DHEA、(h) DHEA硫酸、(i) エチニルエストラジオール、(j) エストラジオール、(k) 天然または合成エストロゲン、(l) エステル化エストロゲン、(m) GnRH調節因子、(n) 11-ヒドロキシアンドロステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、(o) 17-ケト原性ステロイド、(p) レボノルゲストレル、(q) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(r) P450酸化還元酵素 (POR) またはその活性制御因子、(s) P450c17 (CYP17A1) リン酸化制御因子、(t) プレグナンジオール、(u) プレグネノロン、(v) プロゲスチン、(w) ステロイドホルモン受容体調節因子、(x) ステロイド性アンドロゲン、(y) SERM化合物、および (z) SHBGまたはSHBG制御因子を含む群より選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
第1分子がアンドロゲンシグナル伝達に影響をもたらし、かつ第2分子がSARMである、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
第1分子がエストロゲンシグナル伝達に影響をもたらし、かつ第2分子がSERMである、請求項30に記載の方法。
【請求項３５】
第1分子がプロゲステロンシグナル伝達に影響をもたらし、かつ第2分子がSPRMである、請求項30に記載の方法。
【請求項３６】
請求項30〜34および35のいずれか一項に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項３７】
哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における少なくとも1つのコレステロール蓄積レベルを変更するための多剤薬物の少なくとも1つの薬剤を同定する方法であって、
該コレステロール蓄積レベルに影響をもたらす第1薬剤を、該哺乳動物に投与する段階；および
第2薬剤を該哺乳動物に投与する段階、
該コレステロール蓄積レベルの調節に対する第1化合物の効果を第2薬剤が打ち消さないかどうかを評価する段階、および
ステロイドの生合成、蓄積、または輸送に対して、第1薬剤の効果に拮抗する効果を第2薬剤が示すかどうかを評価する段階
を含む方法。
【請求項３８】
哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における少なくとも1つのコレステロール関連脂質蓄積レベルを変更するための多剤薬物の少なくとも1つの薬剤を同定する方法であって、
コレステロール関連脂質蓄積レベル、コレステロール関連脂質局在性、コレステロール関連脂質感知、リポタンパク質恒常性、およびコレステロール関連脂質シグナル伝達を含む特性の第1群の少なくとも1つのメンバーに影響をもたらす第1薬剤を、該哺乳動物に投与する段階；ならびに
第2薬剤を該哺乳動物に投与する段階、
特性の第1群に対する第1薬剤の効果を第2薬剤が打ち消さないかどうかを評価する段階、ならびに
ステロイド生合成、ステロイド蓄積、ステロイド輸送、ステロイド感知、ステロイド作用、およびステロイドシグナル伝達を含む特性の第2群の少なくとも1つのメンバーに対して、第1薬剤の効果に拮抗する効果を第2薬剤が示すかどうかを評価する段階
を含む方法。
【請求項３９】
制御因子が、(a) 胆汁酸捕捉剤、(b) コレステロール吸収阻害剤、(c) コルチゾール、(d) CETP阻害剤、(e) デキサメタゾン、(f) HLDレベルに影響を与えるエストロゲンまたはプロゲストリン、(g) GnRH調節因子、(h) イソフラボン、(i) 長期カロリー制限レジメ、(j) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(k) ω3酸エチルエステル、および (l) スタチンからなる群より選択される、請求項37および38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
請求項37〜38および39のいずれか一項に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項４１】
(a) コレステロール合成、コレステロール代謝回転、コレステロール輸送、コレステロール感知、コレステロール代謝、およびコレステロールシグナル伝達を含む群より選択される特性を調節し、かつ (b) ステロイド生合成、ステロイド代謝回転、ステロイド局在性、ステロイド輸送、ステロイド感知、およびステロイドシグナル伝達を含む群より選択される特性を調節する化合物を同定する方法であって、
第1群の特性に対する該化合物の効果をモニターする段階；
第2群の特性に対する該化合物の効果をモニターする段階；および
該化合物を同定する段階
を含む方法。
【請求項４２】
請求項41に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項４３】
コレステロール恒常性に対するステロイド調節化合物の効果をモニターする段階を含む、コレステロール恒常性に対するステロイド調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項４４】
コレステロール恒常性に対するステロイド代謝回転調節化合物の効果をモニターする段階を含む、コレステロール恒常性に対するステロイド代謝回転調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項４５】
コレステロール恒常性に対するステロイド局在性調節化合物の効果をモニターする段階を含む、コレステロール恒常性に対するステロイド局在性調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項４６】
コレステロール恒常性に対するステロイド感知調節化合物の効果をモニターする段階を含む、コレステロール恒常性に対するステロイド感知調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項４７】
ステロイド調節化合物が、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、(j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、および (k) SSRMを含む群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項４８】
請求項47に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項４９】
コレステロール恒常性に対する化合物の効果をモニターする段階を含む、コレステロール恒常性に対する化合物の効果を同定する方法であって、該化合物が、ステロイドの合成、代謝回転、輸送、または感知もまた調節する、方法。
【請求項５０】
前記化合物が、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、および (j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、および (k) SSRMを含む群より選択される、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
請求項50に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項５２】
SHBGレベルに対する化合物の効果をモニターする段階を含む、SHBGレベルに対する化合物の効果を同定する方法であって、該化合物が、核内受容体リガンド、SSRM、PPAR調節因子、および他のSHBG制御因子を含む群より選択される、方法。
【請求項５３】
請求項52に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項５４】
SHBG結合アッセイにおいて、ホルモンに対するSHBGの結合の増強に関して分子をスクリーニングする段階を含む、内因性性ステロイド産生に対する分子の効果を同定する方法であって、結合の増加が、ステロイド産生組織におけるステロイド生合成のためのコレステロールのより高い利用率をもたらす、方法。
【請求項５５】
請求項54に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項５６】
リポタンパク質恒常性に対するステロイド調節化合物の効果をモニターする段階を含む、リポタンパク質恒常性に対するステロイド調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項５７】
リポタンパク質恒常性に対するステロイド代謝回転調節化合物の効果をモニターする段階を含む、リポタンパク質恒常性に対するステロイド代謝回転調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項５８】
リポタンパク質恒常性に対するステロイド局在性調節化合物の効果をモニターする段階を含む、リポタンパク質恒常性に対するステロイド局在性調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項５９】
リポタンパク質恒常性に対するステロイド感知調節化合物の効果をモニターする段階を含む、リポタンパク質恒常性に対するステロイド感知調節化合物の効果を同定する方法。
【請求項６０】
前記化合物が、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、(j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、および (k) SSRMを含む群より選択される、請求項56に記載の方法。
【請求項６１】
請求項60に記載の方法によって同定された化合物。
【請求項６２】
リポタンパク質恒常性に対する化合物の効果をモニターする段階を含む、リポタンパク質恒常性に対する化合物の効果を同定する方法であって、該化合物が、ステロイドの合成、代謝回転、輸送、または感知もまた調節する、方法。
【請求項６３】
前記化合物が、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、および (j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、および (k) SSRMを含む群より選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
請求項63に記載の方法によって同定された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、コレステロール経路およびステロイドホルモン経路の恒常性システムに関する。特に、本出願は、リポタンパク質によって連結されたコレステロール経路およびステロイドホルモン経路の恒常性システムの機能の使用または調節、ならびに治療的有益性を達成するための、ヒトにおける疾患もしくは医学的状態を診断するための、または適切な活性薬剤もしくは活性薬剤の組み合わせを開発するための、コレステロール経路およびステロイドホルモン経路の恒常性システムの機能の使用または調節に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
循環コレステロールは、主に肝臓におけるアセチル補酵素A (CoA) からの生合成、または腸の腸細胞における食事および胆汁供給源からの吸収のいずれかに由来する。コレステロールは、胆汁排出により、または核内受容体ファルネソイドX受容体 (FXR) のリガンドである胆汁酸の生合成の原料として代謝により、主に肝臓において排除される。細胞コレステロールは、一般にそれらの密度に従ってカイロミクロン (CM)、VLDL、IDL、LDL、およびHDLとして分類される多くの異なるリポタンパク質粒子によって管理される（図1）。CMは、腸の腸細胞で吸収されたトリグリセリドおよびコレステロールの負荷、トリグリセリドの筋肉および脂肪組織への送達、ならびに残存コレステロールの肝臓への送達に関与する。カイロミクロンレムナント (CMR) は、そのトリグリセリドの大部分を失ったCM形態である。VLDLは、肝臓のトリグリセリドおよびコレステロールを負荷し、そのトリグリセリドを筋肉および脂肪組織に送達し、そしてトリグリセリドを失い、かつCETPを介してコレステロールエステルを積載することによりその密度が増加した場合に、IDLへ次にLDLへと変換される (Kwiterovich PO Jr. 2008 Recognition and management of dyslipidemia in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93:4200-4209（非特許文献1）)。HDLの重要なタンパク質は肝臓および腸で合成され、HDLは、一群の輸送体により主に周辺組織においてコレステロールを捕らえることによって成熟する。リポタンパク質粒子は、ある種の細胞膜の表面上にある対応する受容体において「ドッキングする」ことにより、血液から細胞に疎水性コレステロールエステル分子を送達する。受容体の特有の組織選択的発現のために、LDL粒子は、VLDLを介して肝臓から、およびCETPを介してHDLから得られたコレステロールを周辺組織に送達するが、LDL中のコレステロールの大部分は、肝臓のコレステロール濃度によって調節されるLDLの内部移行に伴って肝臓に戻り (Goldstein JL, et al. 2001 The cholesterol quartet. Science 292:1310-1312（非特許文献2）)、またHDL粒子は、コレステロール逆輸送 (RCT) と称される過程において、末梢から肝臓の方向にコレステロールを選択的に運搬する (Khera AV, et al. 2010 Future therapeutic directions in reverse cholesterol transport. Curr. Atheroscler. Rep. 12:73-81（非特許文献3）)。
【０００３】
血中LDLコレステロールレベル (LDL-C) は、冠動脈心疾患 (CHD) と正に相関する。健康なライフスタイルに適応させるか、またはコレステロール生合成を阻止する薬物を服用するか（またはその両方か）にかかわらず、LDL-Cを低下させることは、アテローム性動脈硬化症、およびCHDを発症するリスクを有意に軽減し得る。血中HDLコレステロールレベル (HDL-C) は、CHDとの逆相関を示す疫学研究に基づき、CHDの独立リスク因子と見なされている。HDL-Cを上昇させて、LDL-C低下管理の場合よりもさらにCHDリスクを低下させるためのレジメ (regime) を開発することを目的とした研究開発の試みが存在する (Natarajan P, et al. 2010 High-density lipoprotein and coronary heart disease. JACC 55:1283-1299（非特許文献4）)。しかしながら、薬物介入によってHDL-Cを上昇させることにはまだ議論の余地があり、予期せぬ臨床結果となることが多く、かつ包括的なHDL調節の理解が欠如しているために、それが臨床的に有益であることはまだ証明されていない。
【０００４】
コレステロールはステロイド生合成の原料であり、生合成のためのコレステロールの供給の実質的部分は循環リポタンパク質に由来する。文献は、ヒトにおいて、副腎、卵巣、および精巣などのステロイド産生器官へのコレステロール送達をLDLが主に担うのかまたはHDLが主に担うのかをはっきりと立証していない。このために副腎におけるステロイド産生が調べられており、ヒトでは、LDLがステロイド生合成のためのコレステロールの供給を操作し、げっ歯類では、HDLが主な供給体であることが一般に認められている (Miller ML, Auchus RJ. 2011 The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr. Rev. 32:81-151（非特許文献5）)。LDLは、LDLの内部移行と共に、LDL受容体 (LDLR) 媒介性のエンドサイトーシスによってコレステロールを送達する。HDLは、HDLの内部移行はなく、HDL受容体、スカベンジャー受容体クラスB Ｉ型 (SR-BI) を介してコレステロールを送達する。LDLRを欠くマウスにおいて、副腎のステロイドホルモン産生は正常であること (Kraemer FB, et al. 2007 The LDL receptor is not necessary for acute steroidogenesis in mouse adrenocortical cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 292:E408-E412（非特許文献6）)、およびSR-BIヌルマウスにおける、リポ多糖、細菌感染、ストレス、またはACTHに応答した糖質コルチコイド合成は激しく妨害されること (Cai L, et al. 2008 SR-BI protects against endotoxemia in mice through its roles in glucocorticoid production and hepatic clearance. J. Clin. Invest. 118:364-375（非特許文献7）) が実証されている。ヒト胎児の副腎組織において、LDL-Cはステロイド合成に関与する (Brown MS, et al. 1979 Receptor-mediated uptake of lipoprotein-cholesterol and its utilization for steroid synthesis in the adrenal cortex. Recent Prog. Hormone Res. 35:215-257（非特許文献8）)。しかしながら、LDLR変異を有する患者において、副腎機能およびステロイド合成は正常であった (Illingworth DR, et al. 1984 Adrenocortical response to adrenocorticotropin in heterozygous familial hypercholesterolemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 58:206-211（非特許文献9）)。LDLRが完全に欠損している患者でも、副腎皮質機能はわずかに影響を受けるにすぎない (Illingworth DR, et al. 1983 Adrenal cortical function in homozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism 32:1045-1052（非特許文献10）)。1990年代半ばにHDL受容体が同定されたが、LDL受容体遺伝子およびHDL受容体遺伝子の両方がヒト副腎組織において同時に発現し、いずれもステロイド合成のためのコレステロールの供給源となり得たものの、ACTHによる受容体遺伝子上方制御はLDLについてより速く、HDLはACTH誘導性のコルチゾール産生のみを増強し、基礎コルチゾール産生は増強しなかった (Liu J, et al. 2000 Expression of low and high density lipoprotein receptor genes in human adrenals. Eur. J. Endocrinol. June 1, 2000 142:677-682（非特許文献11）)。SR-BIの機能的変異がヒトで同定されており、SR-BIの機能低下が副腎のステロイド産生減少と関連することが判明し、このことから、HDLがヒト副腎のステロイド合成において予期せぬ役割を果たすことが示唆された (Vergeer M, et al. 2011 Genetic variant of the scavenger receptor BI in humans. N. Engl. J. Med. 364:136-145（非特許文献12）)。ヒト副腎ではLDL-Cがステロイド産生の主要な供給源であるという考え方は、現在では疑われている (Connelly MA. 2009 SR-BI-mediated HDL cholesteryl ester delivery in the adrenal gland. Mol. Cell. Endocrinol. 300:83-88（非特許文献13）)。ヒトSR-BI遺伝���は精巣および卵巣で発現し、SR-BIの欠損は、ヒトステロイド産生細胞における性ホルモン欠損を引き起こすことが判明した (Kolmakova A, et al. 2010 Deficiency of scavenger receptor class B type I negatively affects progesterone secretion in human granulosa cells. Endocrinol. 151:5519-5527（非特許文献14）)。SR-BI変異を有するヒトでは（Vergeer M, et al. 2011、上記（非特許文献12）参照）、全17-ケト原性ステロイド（アンドロゲンおよびエストロゲンの合成の中間体）、11-ヒドロキシアンドロステロン（DHTの代謝産物）、およびプレグナンジオール（プロゲステロンの代謝産物）分泌を含む尿中ステロイド排出が減少する。これらの結果から、HDLコレステロール送達がSR-BI変異によって妨げられる場合に、卵巣および精巣におけるステロイド産生が抑制され得ることが示唆される。
【０００５】
ステロイド急性調節タンパク質 (StAR) は、細胞中のコレステロールの、ステロイドホルモン生合成のためのミトコンドリアへの輸送を担う（図2）。StAR遺伝子の変異は、ステロイド産生細胞の細胞質中で大きな脂肪滴としてのコレステロール蓄積を引き起こし (Lin D, et al. 1995 Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 267:1828-1831（非特許文献15）)、このことから、コレステロール送達が細胞中のコレステロール濃度によって調節され得ないことが示唆される。コレステロールは、組織選択的および細胞選択的様式で、複数の経路において複数の酵素および補助因子によって5つの異なるクラスのステロイドホルモンに変換され、プレグネノロンを形成するためにコレステロール側鎖を切断する第1段階が律速段階である（Miller ML, Auchus RJ. 2011、上記（非特許文献5）参照）。アルドステロンは、重要な中間体としてのプロゲステロンを介して副腎の球状帯細胞において産生され、アンジオテンシンおよび電解質のフィードバック制御によって調節される。コルチゾールは、主要な経路としての17-ヒドロキシプロゲステロン (17OHP) を介して副腎の束状帯細胞において産生され、視床下部‐下垂体‐副腎 (HPA) 軸を通じたCRH/ACTHの負のフィードバックによって調節される。副腎の網状帯細胞において、デヒドロエピアンドロステロン (DHEA) は主要な生成物であり、部分的にテストステロンに変換される。精巣のライディッヒ細胞において、テストステロン (T) は、主要な経路としてのDHEAを介して合成され、視床下部‐下垂体‐生殖腺 (HPG) 軸を通じたペプチドホルモン、GnRH、およびLHの負のフィードバックによって調節される。ライディッヒ細胞では、Tの芳香族化により少量のエストラジオール (E2) もまた産生される。卵巣では、月経周期の変化および細胞型における酵素分布の違いにより、ステロイド産生はより複雑である。プロゲステロンは、負のHPGフィードバックループの一部としてのLHの影響を受けて黄体において合成され、E2は、卵胞膜細胞および顆粒膜細胞においてFSHの制御下で主要な経路としてのDHEAおよびエストロンを介して産生される。さらに、月経周期の卵胞期における高濃度のエストロゲンは、通常の負のフィードバック機構に加えて、HPG軸を通じた正のフィードバックを有する (Hu L, et al. 2008 Converse regulatory functions of estrogen receptor-α and -β subtypes expressed in hypothalamic gonadotropin-releasing hormone neurons. Mol. Endocrinol. 22:2250-2259（非特許文献16）)。ステロイドホルモン結合タンパク質であるSHBGおよびCBGは、循環中のステロイド輸送において重要な役割を果たし、そのタンパク質レベルがホルモンの生物活性濃度を決定し、ひいてはホルモンフィードバック強度を特定の生物学的状況によって全く異なったふうに減弱することができる。その上、SHBGは、結合タンパク質にとどまらず、ヒトの生理機能において積極的な役割を果たし得る (Caldwell JD, Jirikowski GF. 2009 Sex hormone binding globulin and aging. Horm. Metab. Res. 41:173-182（非特許文献17）)。
【０００６】
ステロイドホルモンは、このように生殖、発生、代謝、免疫応答、体液恒常性、および加齢において役割を果たし、ステロイドホルモン受容体は多くの治療領域において医薬の標的とされている。選択的なステロイドホルモン受容体調節因子の開発は、利益をより多くもたらし、かつ天然ステロイドホルモンの副作用を回避する新世代の医薬を提供する。脂質の代謝、貯蔵、輸送、および排出を調節することへの、多くの非ステロイド核内受容体（例えば、甲状腺受容体およびある種のオーファン受容体）の直接関与とは対照的に (Chawla A, et al. 2001 Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files. Science 294:1866-1870（非特許文献18）)、ステロイドホルモンは十分に理解されておらず、脂質との複雑な関係および相互作用の機構はそれほどよく理解されておらず、したがってステロイドホルモン受容体調節因子の脂質プロファイルの改善は限定される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Kwiterovich PO Jr. 2008 Recognition and management of dyslipidemia in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93:4200-4209
【非特許文献２】Goldstein JL, et al. 2001 The cholesterol quartet. Science 292:1310-1312
【非特許文献３】Khera AV, et al. 2010 Future therapeutic directions in reverse cholesterol transport. Curr. Atheroscler. Rep. 12:73-81
【非特許文献４】Natarajan P, et al. 2010 High-density lipoprotein and coronary heart disease. JACC 55:1283-1299
【非特許文献５】Miller ML, Auchus RJ. 2011 The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr. Rev. 32:81-151
【非特許文献６】Kraemer FB, et al. 2007 The LDL receptor is not necessary for acute steroidogenesis in mouse adrenocortical cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 292:E408-E412
【非特許文献７】Cai L, et al. 2008 SR-BI protects against endotoxemia in mice through its roles in glucocorticoid production and hepatic clearance. J. Clin. Invest. 118:364-375
【非特許文献８】Brown MS, et al. 1979 Receptor-mediated uptake of lipoprotein-cholesterol and its utilization for steroid synthesis in the adrenal cortex. Recent Prog. Hormone Res. 35:215-257
【非特許文献９】Illingworth DR, et al. 1984 Adrenocortical response to adrenocorticotropin in heterozygous familial hypercholesterolemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 58:206-211
【非特許文献１０】Illingworth DR, et al. 1983 Adrenal cortical function in homozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism 32:1045-1052
【非特許文献１１】Liu J, et al. 2000 Expression of low and high density lipoprotein receptor genes in human adrenals. Eur. J. Endocrinol. June 1, 2000 142:677-682
【非特許文献１２】Vergeer M, et al. 2011 Genetic variant of the scavenger receptor BI in humans. N. Engl. J. Med. 364:136-145
【非特許文献１３】Connelly MA. 2009 SR-BI-mediated HDL cholesteryl ester delivery in the adrenal gland. Mol. Cell. Endocrinol. 300:83-88
【非特許文献１４】Kolmakova A, et al. 2010 Deficiency of scavenger receptor class B type I negatively affects progesterone secretion in human granulosa cells. Endocrinol. 151:5519-5527
【非特許文献１５】Lin D, et al. 1995 Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 267:1828-1831
【非特許文献１６】Hu L, et al. 2008 Converse regulatory functions of estrogen receptor-α and -β subtypes expressed in hypothalamic gonadotropin-releasing hormone neurons. Mol. Endocrinol. 22:2250-2259
【非特許文献１７】Caldwell JD, Jirikowski GF. 2009 Sex hormone binding globulin and aging. Horm. Metab. Res. 41:173-182
【非特許文献１８】Chawla A, et al. 2001 Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files. Science 294:1866-1870
【発明の概要】
【０００８】
本出願は、リポタンパク質、主にHDLが、コレステロール恒常性経路とステロイドホルモン恒常性経路とを単一の恒常性システムとして機能するように動的に連結する、新規機構を記載する。主にHDLによって連結されたコレステロール経路およびステロイドホルモン経路の統合された恒常性システムは、HDL-Cとステロイドホルモンとの関係を考える上で特有の新規な視点を与え、コレステロール恒常性およびステロイドホルモン恒常性の分野における多くの未解決の問題に答えるための新たな洞察をもたらす。1つに統合されたステロイドホルモン経路およびコレステロール経路 (SHAC1) の恒常性システムを用いて、患者の脂質プロファイルを改善し、心血管リスクを軽減する新たな臨床方法を開発すること、ならびに脂質、ステロイドホルモン、および潜在的に代謝経路に関連する障害または状態の処置における、副作用のより少ない新世代の医薬を開発することができる。
【０００９】
本発明のいくつかの態様は、患者における、リポタンパク質によって連結されたコレステロール経路およびステロイドホルモン経路の統合された恒常性システムの均衡と関連した障害または状態を診断する方法を含む。いくつかの方法は、1つに統合されたコレステロール経路およびステロイドホルモン経路の恒常性システムを考慮することによって開発された、既存のおよび／または新たな血液化学検査プロトコールにより血液試料を検査することと、データ解析に基づいて該システムの不均衡およびCHDリスクを判定することとを含む。いくつかの方法は、SHAC1恒常性システムを全体として考慮することによって開発された、遺伝子検査をしてデータ解析に基づいて該システムの不均衡およびCHDリスクを判定することを含む。
【００１０】
本発明のいくつかの態様は、そのような処置を必要とする患者において、SHAC1恒常性システムの均衡と関連した障害または状態を処置する方法を含む。いくつかの方法は、リポタンパク質、主にHDLによって連結されたSHAC1恒常性システムの制御に基づいて開発されたレジメント (regiment) の初期有効量を投与することを含む。
【００１１】
本発明のいくつかの態様は、そのような処置を必要とする正常者において、SHAC1恒常性システムの均衡を管理する方法を含む。いくつかの方法は、SHAC1恒常性システムの制御に基づいて開発されたレジメントの初期有効量を投与することを含む。
【００１２】
いくつかの態様において、障害または状態は、脂質異常症、異常コレステロール血症 (dyscholesterolemia)、異常リポタンパク血症、および／またはアテローム性動脈硬化症と関連している。
【００１３】
いくつかの態様において、障害または状態は、ステロイドホルモン不均衡またはステロイドホルモン管理と関連している。
【００１４】
いくつかの態様において、障害または状態は代謝経路と関連している。
【００１５】
いくつかの態様において、障害または状態は病態生理学的状態と関連している。
【００１６】
いくつかの態様において、障害または状態は加齢と関連している。
【００１７】
いくつかの態様において、障害または状態は医学的介入と関連している。
【００１８】
他の態様は、そのような処置を必要とする患者において、脂質異常症、異常コレステロール血症、異常リポタンパク血症、および／またはアテローム性動脈硬化症と関連した障害をレジメントで処置することを含む方法を含む。いくつかのそのような方法は、ステロール生合成のためのコレステロール消費を増加させることによってRCTにおけるHDL生産性を改善する非ペプチジル小分子、ペプチド、生体分子、抗体、アンチセンス分子、低分子干渉RNA分子、遺伝子療法、または幹細胞療法の有効量を投与することを含む。
【００１９】
他の態様は、上記の患者において、脂質異常症、異常コレステロール血症、異常リポタンパク血症、および／またはアテローム性動脈硬化症と関連した障害を、スタチン薬物、胆汁酸捕捉剤、およびコレステロール吸収阻害剤などのLDL-C降下剤と組み合わせて前記レジメントで処置することを含む方法を含む。
【００２０】
他の態様は、そのような処置を必要とする患者において、ステロイドホルモン不均衡と関連した障害または状態をレジメントで処置することを含む方法を含む。いくつかのそのような方法は、SHAC1恒常性システムを考慮することによって開発された、脂質プロファイルの改善を伴う新世代のステロイドホルモン受容体調節因子の有効量を投与することを含む。
【００２１】
いくつかの態様は、ヒトにおいて医療目的を達成するために、ステロイドホルモン均衡に介入する方法を含む。いくつかのそのような方法は、ステロール生合成のためのコレステロール消費を増加させるかもしくは減少させない、および／または静脈血栓症リスクを高めない非ペプチジル小分子、ペプチド、生体分子、抗体、アンチセンス分子、低分子干渉RNA分子、遺伝子療法、または幹細胞療法のホルモンレジメントの有効量を投与することを含む。
【００２２】
いくつかの態様は薬学的組成物を含む。いくつかの態様において、本組成物は第1化合物の薬学的活性量を含む。この第1化合物は、ステロイド、ステロイドの前駆体、ステロイドの制御因子、ステロイド受容体の調節因子、およびその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩であってよい。第1化合物は、ステロイドの生合成、代謝回転、局在性、感知、または作用に関連する生理学的過程に対してプラス効果を有し得、かつ第1化合物は、コレステロール恒常性、リポタンパク質恒常性、またはコレステロール関連脂質恒常性に対してマイナス効果を有し得る。
【００２３】
いくつかの態様において、組成物は第2化合物の薬学的活性量をさらに含み得る。この第2化合物は、ステロイド、ステロイドの前駆体、ステロイドの制御因子、ステロイド受容体の調節因子、およびその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、コレステロール生合成調節因子、コレステロール蓄積調節因子、コレステロール輸送調節因子、コレステロール関連脂質生合成調節因子、コレステロール関連脂質蓄積調節因子、リポタンパク質調節因子、およびその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩であってよい。
【００２４】
第2化合物は、第1化合物のプラス効果を実質的に妨げることができず、かつ第2化合物は、第1化合物のマイナス効果に拮抗する効果を示し得る。
【００２５】
薬学的組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含み得る。
【００２６】
いくつかの態様において、第1化合物は、(a) 副腎皮質刺激ホルモン、(b) アルドステロン、(c) アンドロゲンアナボリックステロイド、(d) アンドロゲン、(e) ARアンタゴニスト、(f) シトクロムb5 (CYB5A) またはその活性制御因子、(g) DHEA、(h) DHEA硫酸、(i) エチニルエストラジオール、(j) エストラジオール、(k) 天然または合成エストロゲン、(l) エステル化エストロゲン、(m) GnRH調節因子、(n) 11-ヒドロキシアンドロステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、(o) 17-ケト原性ステロイド、(p) レボノルゲストレル、(q) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(r) P450酸化還元酵素 (POR) またはその活性制御因子、(s) P450c17 (CYP17A1) リン酸化制御因子、(t) プレグナンジオール、(u) プレグネノロン、(v) プロゲスチン、(w) ステロイドホルモン受容体調節因子、(x) ステロイド性アンドロゲン、(y) SERM化合物、および (z) SHBGまたはSHBG制御因子を含む群より選択され得る。
【００２７】
いくつかの態様において、組成物は、HDLレベルに対してマイナス効果を示す第1化合物と、第1化合物のプラス効果を実質的に妨げることなくHDLレベルを上昇させる第2化合物とを有する。
【００２８】
いくつかの態様において、第1化合物は、経口アンドロゲンアナボリックステロイド、プロゲスチン、高用量イソフラボン、コルチゾール、ゴナドトロピン阻害剤、アンドロゲン合成阻害剤、アルドステロン、SR-BI阻害剤、21α-ヒドロキシラーゼ阻害剤、11β-ヒドロキシラーゼ阻害剤、またはステロイド結合グロブリン阻害剤であり、かつ第2化合物は、ω3酸エチルエステル、スタチン、経口エストロゲン、デキサメタゾン、CETP阻害剤、総テストステロン、非経口投与アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、MRアゴニスト阻害剤、GnRH調節因子、ステロイド結合グロブリン（SHBGおよびCBG）、または内因性ステロイド生合成促進因子である。
【００２９】
いくつかの態様において、組成物の第1化合物は、ステロイド、ステロイド生合成制御因子、ステロイド安定性制御因子、ステロイド局在性制御因子、またはステロイドシグナル伝達調節分子であり、かつ第2化合物は選択的ステロイド受容体調節因子 (SSRM) である。
【００３０】
いくつかの態様において、第1化合物はLGD-3303などの組織特異的SARMであり、かつ第2化合物はSERM化合物である。
【００３１】
いくつかの態様において、第2化合物は、増大した肝臓拮抗活性、増大した視床下部拮抗活性、増大した下垂体拮抗活性、特異的肝臓拮抗活性、特異的視床下部拮抗活性、および特異的下垂体拮抗活性のうちの少なくとも1つを示す。
【００３２】
いくつかの態様において、第1化合物はプロゲステロンであり、かつ第2化合物は、子宮におけるプロゲステロンの抗エストロゲン作用に影響を与えることなく、乳房組織に対するプロゲステロンの刺激効果を減少させるSPRMである。
【００３３】
いくつかの態様において、第1化合物はエストロゲンであり、かつ第2化合物は、第1化合物のマイナスの静脈血栓症効果を減少させるSSRMである。
【００３４】
いくつかの態様において、第2化合物はスタチンである。
【００３５】
いくつかの態様は薬学的組成物を含む。いくつかの態様において、組成物は第1化合物の薬学的活性量を含む。この第1化合物は、コレステロール制御因子、コレステロール関連脂質制御因子、リポタンパク質制御因子、またはその薬学的に許容されるプロドラッグもしくは塩であってよい。第1化合物は、(a) コレステロール生合成、 (b) コレステロール代謝回転、(c) コレステロール局在性、(d) コレステロール感知、(e) コレステロール作用、(f) コレステロール関連脂質生合成、(g) コレステロール関連脂質代謝回転、(h) コレステロール関連脂質局在性、(i) コレステロール関連脂質感知、(j) リポタンパク質恒常性、(k) コレステロール代謝、または (l) リポタンパク質作用に関連する生理学的過程に対してプラス効果を有し得、かつ第1化合物はステロイド恒常性に対してマイナス効果を有し得る。
【００３６】
いくつかの態様において、組成物は、(a) ステロイド、(b) 該ステロイドの前駆体、(c) 該ステロイドの制御因子、(d) 該ステロイドの合成または蓄積の制御因子、(e) 該ステロイドに関連するシグナル伝達の制御因子、および (f) 該ステロイド受容体の調節因子、ならびにその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩であってよい第2化合物をさらに含み得る。第2化合物は、第1化合物のマイナス効果に拮抗する効果を示し得る。
【００３７】
いくつかの態様において、組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含み得る。
【００３８】
いくつかの態様において、第1化合物は、(a) 胆汁酸捕捉剤、(b) コレステロール吸収阻害剤、(c) コルチゾール、(d) CETP阻害剤、(e) デキサメタゾン、(f) HLDレベルに影響を与えるエストロゲンもしくはプロゲストリン (progestrin)、(g) GnRH調節因子、(h) イソフラボン、(i) 長期カロリー制限レジメ、(j) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(k) ω3酸エチルエステル、または (l) スタチンである。
【００３９】
いくつかの態様において、第1化合物はスタチンである。
【００４０】
いくつかの態様において、第2化合物はSSRMである。
【００４１】
いくつかの態様において、第1化合物は肝臓標的指向SHBG調節因子であり、かつ第2化合物は、ステロイドに対するSHBGの結合を増強するが、第1化合物のプラス効果を妨げない。プラス効果はHDLレベルの上昇およびHDL効率の上昇を含み得、かつ第2化合物は、内因性ステロイドホルモン産生を減少させる第1化合物のマイナス効果に拮抗する効果を示し得る。この肝臓標的指向SHBG調節因子に対する第2化合物はSSRMである。
【００４２】
いくつかの態様は、哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における (a) ステロイド蓄積レベル、(b) ステロイド局在性、(c) ステロイド感知、または (d) ステロイドシグナル伝達を変更するための方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、該特性と関連した状態を有する哺乳動物を同定することと、該蓄積レベルを変更する第1化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与することとを含む。いくつかの局面において、本態様は、第2化合物またはレジメンを投与することをさらに含む。いくつかの局面において、第2化合物は第1特性に対する所望の効果を妨げず、かつ第2化合物は、コレステロール、HDL、またはLDLの生合成、蓄積、または輸送に対して、第1化合物の効果に拮抗する効果を示す。
【００４３】
いくつかの態様において、第1化合物は、(a) 副腎皮質刺激ホルモン、(b) アルドステロン、(c) アンドロゲンアナボリックステロイド、(d) アンドロゲン、(e) ARアンタゴニスト、(f) シトクロムb5 (CYB5A) もしくはその活性制御因子、(g) DHEA、(h) DHEA硫酸、(i) エチニルエストラジオール、(j) エストラジオール、(k) 天然もしくは合成エストロゲン、(l) エステル化エストロゲン、(m) GnRH調節因子、(n) 11-ヒドロキシアンドロステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、(o) 17-ケト原性ステロイド、(p) レボノルゲストレル、(q) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(r) P450酸化還元酵素 (POR) もしくはその活性制御因子、(s) P450c17 (CYP17A1) リン酸化制御因子、(t) プレグナンジオール、(u) プレグネノロン、(v) プロゲスチン、(w) ステロイドホルモン受容体調節因子、(x) ステロイド性アンドロゲン、(y) SERM化合物、または (z) SHBGもしくはSHBG制御因子である。
【００４４】
いくつかの態様において、第2化合物はスタチンである。いくつかにおいて、第2化合物はSSRMである。いくつかにおいて、第2化合物は、哺乳動物の肝臓、視床下部、または下垂体において増大した活性を有する。
【００４５】
いくつかの態様において、投与は実質的に同時に行われる。
【００４６】
いくつかの態様は、哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における (a) コレステロール蓄積レベル、(b) コレステロール局在性、(c) コレステロール感知、(d) コレステロールシグナル伝達、または (e) リポタンパク質蓄積レベルなどの特性を変更するための方法を含む。いくつかの局面において、これは、該特性と関連した状態を有する哺乳動物を同定することと、第1特性を変更する第1化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与することと、第2化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与することとを含む。いくつかの局面において、第2化合物またはレジメンは、該特性の調節に対する所望の効果を妨げず、かつ第2化合物は、 (a) ステロイド生合成、(b) ステロイド蓄積、(c) ステロイド輸送、(d) ステロイドシグナル伝達、または (e) ステロイド感知などの第2特性に対して、第1化合物の効果に拮抗する効果を示す。
【００４７】
いくつかの態様は、哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における (a) コレステロール関連脂質蓄積レベル、(b) コレステロール関連脂質局在性、(c) コレステロール関連脂質感知、(d) コレステロール関連脂質輸送、または (e) リポタンパク質蓄積レベルなどの特性を変更するための方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、第1特性と関連した状態を有する哺乳動物を同定することを含む。いくつかの局面において、本方法は、該コレステロール関連脂質蓄積レベルを変更する第1化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与することと、第2化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与することとを含む。いくつかの局面において、第2化合物またはレジメンは、該蓄積レベルの調節に対する効果を妨げない。いくつかの局面において、第2化合物は、ステロイドの生合成、蓄積、または輸送に対して、第1化合物の効果に拮抗する効果を示す。
【００４８】
いくつかの態様において、本方法は、(a) 胆汁酸捕捉剤、(b) コレステロール吸収阻害剤、(c) コルチゾール、(d) CETP阻害剤、(e) デキサメタゾン、(f) 脂質レベルに影響を与えるエストロゲンもしくはプロゲストリン、(g) GnRH調節因子、(h) イソフラボン、(i) 長期カロリー制限レジメ、(j) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(k) ω3酸エチルエステル、または (l) スタチンからなる第1化合物またはレジメを有するレジメを含む。
【００４９】
いくつかの態様において、制御因子はスタチンである。いくつかの局面において、第2化合物はSSRMである。
【００５０】
いくつかの態様は、哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における少なくとも1つのコレステロール蓄積レベルを変更するための方法を含む。本態様のいくつかの局面において、本方法は、コレステロール蓄積レベルと関連した状態を有する哺乳動物を同定することと、コレステロール蓄積レベルを変更する第1化合物またはレジメンを該哺乳動物に投与することとを含む。いくつかの局面において、第1化合物はステロイド合成制御因子である。
【００５１】
いくつかの態様において、化合物は、a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ (adrenarch)、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、または (j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子である。
【００５２】
いくつかの態様は、哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における、ステロイド蓄積レベル、ステロイド感知、ステロイド局在性、ステロイド作用、および／またはステロイドシグナル伝達を変更するための多剤薬物の少なくとも1つの薬剤を同定する方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、上記の少なくとも1つのメンバーに影響をもたらす第1薬剤を該哺乳動物に投与することと、第2薬剤を該哺乳動物に投与することと、該群の少なくとも1つのメンバーに対する効果を第2薬剤が打ち消すかどうかを評価することと、コレステロール生合成、コレステロール蓄積、コレステロール輸送、コレステロール関連脂質合成、コレステロール関連脂質蓄積、リポタンパク質恒常性、またはコレステロール関連脂質輸送に対して、第1薬剤の効果に拮抗する効果を第2薬剤が示すかどうかを評価することとを含む。
【００５３】
いくつかの態様において、第2化合物は、(a) 非ペプチジル小分子、(b) ペプチド、(c) 抗体、(d) アンチセンス分子、(e) 低分子干渉RNA分子、(f) 遺伝子、または (g) 幹細胞である。
【００５４】
いくつかの態様において、第1化合物は、(a) 副腎皮質刺激ホルモン、(b) アルドステロン、(c) アンドロゲンアナボリックステロイド、(d) アンドロゲン、(e) ARアンタゴニスト、(f) シトクロムb5 (CYB5A) もしくはその活性制御因子、(g) DHEA、(h) DHEA硫酸、(i) エチニルエストラジオール、(j) エストラジオール、(k) 天然もしくは合成エストロゲン、(l) エステル化エストロゲン、(m) GnRH調節因子、(n) 11-ヒドロキシアンドロステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、(o) 17-ケト原性ステロイド、(p) レボノルゲストレル、(q) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(r) P450酸化還元酵素 (POR) もしくはその活性制御因子、(s) P450c17 (CYP17A1) リン酸化制御因子、(t) プレグナンジオール、(u) プレグネノロン、(v) プロゲスチン、(w) ステロイドホルモン受容体調節因子、(x) ステロイド性アンドロゲン、(y) SERM化合物、または (z) SHBGもしくはSHBG制御因子である。
【００５５】
いくつかの態様において、第1分子はアンドロゲンシグナル伝達に影響をもたらし、かつ第2分子はSARMである。いくつかの局面において、第1分子はエストロゲンシグナル伝達に影響をもたらし、かつ第2分子はSERMである。いくつかの局面において、第1分子はプロゲステロンシグナル伝達に影響をもたらし、かつ第2分子はSPRMである。
【００５６】
いくつかの態様において、分子は上記の過程によって同定される。
【００５７】
いくつかの態様は、哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域におけるコレステロール蓄積レベルを変更するための多剤薬物の少なくとも1つの薬剤を同定する方法を含む。いくつかの態様において、本方法は、該コレステロール蓄積レベルに影響をもたらす第1薬剤を該哺乳動物に投与することと、第2薬剤を該哺乳動物に投与することと、コレステロール蓄積レベルの調節に対する第1化合物の効果を第2薬剤が打ち消さないかどうかを評価することと、ステロイドの生合成、蓄積、または輸送に対して、第1薬剤の効果に拮抗する効果を第2薬剤が示すかどうかを評価することとを含む。
【００５８】
いくつかの態様は、哺乳動物の少なくとも1つの細胞、組織、器官、または領域における少なくとも1つのコレステロール関連脂質蓄積レベルを変更するための多剤薬物の少なくとも1つの薬剤を同定する方法を含む。いくつかの態様において、本方法は第1薬剤を該哺乳動物に投与することを含む。本態様のいくつかの局面において、第1薬剤は、コレステロール関連脂質蓄積レベル、コレステロール関連脂質局在性、コレステロール関連脂質感知、リポタンパク質恒常性、およびコレステロール関連脂質シグナル伝達に影響をもたらす。本方法は、第2薬剤を該哺乳動物に投与することと、第1薬剤の効果を第2薬剤が打ち消さないかどうかを評価することと、ステロイド生合成、ステロイド蓄積、ステロイド輸送、ステロイド感知、ステロイド作用、およびステロイドシグナル伝達に対して、第1薬剤の効果に拮抗する効果を第2薬剤が示すかどうかを評価することとを含み得る。
【００５９】
いくつかの態様において、制御因子は、(a) 胆汁酸捕捉剤、(b) コレステロール吸収阻害剤、(c) コルチゾール、(d) CETP阻害剤、(e) デキサメタゾン、(f) HLDレベルに影響を与えるエストロゲンもしくはプロゲストリン、(g) GnRH調節因子、(h) イソフラボン、(i) 長期カロリー制限レジメ、(j) 酢酸メドロキシプロゲステロン、(k) ω3酸エチルエステル、または (l) スタチンである。
【００６０】
いくつかの態様において、化合物は上記の過程を通じて同定される。
【００６１】
いくつかの態様は、(a) コレステロール合成、コレステロール代謝回転、コレステロール輸送、コレステロール感知、コレステロール代謝、またはコレステロールシグナル伝達を調節し、かつ (b) ステロイド生合成、ステロイド代謝回転、ステロイド局在性、ステロイド輸送、ステロイド感知、またはステロイドシグナル伝達を調節する化合物を同定する方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、第1群の特性に対する該化合物の効果をモニターすることと；第2群の特性に対する該化合物の効果をモニターすることと；該化合物を同定することとを含む。
【００６２】
いくつかの態様において、化合物はそのような過程を通じて同定される。
【００６３】
いくつかの態様は、コレステロール恒常性に対するステロイド調節化合物の効果を同定する方法を含み、これは、コレステロール恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００６４】
いくつかの態様は、コレステロール恒常性に対するステロイド代謝回転調節化合物の効果を同定する方法を含み、これは、コレステロール恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００６５】
いくつかの態様は、コレステロール恒常性に対するステロイド局在性調節化合物の効果を同定する方法を含み、これは、コレステロール恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００６６】
いくつかの態様は、コレステロール恒常性に対するステロイド感知調節化合物の効果を同定する方法を含み、これは、コレステロール恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００６７】
いくつかの態様において、ステロイド調節化合物は、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、(j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、または (k) SSRMである。
【００６８】
いくつかの態様において、化合物は上記過程を通じて同定される。
【００６９】
いくつかの態様は、コレステロール恒常性に対する化合物の効果を同定する方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、コレステロール恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含み、ここで、該化合物はステロイドの合成、代謝回転、輸送、または感知もまた調節する。
【００７０】
いくつかの態様において、化合物は、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、および (j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、または (k) SSRMである。
【００７１】
いくつかの態様において、化合物は上記過程を通じて同定される。
【００７２】
いくつかの態様は、SHBGレベルに対する化合物の効果を同定する方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、SHBGレベルに対する該化合物の効果をモニターすることを含み、ここで、該化合物は核内受容体リガンド、SSRM、PPAR調節因子、または他のSHBG制御因子である。
【００７３】
いくつかの態様において、化合物は上記過程を通じて同定される。
【００７４】
いくつかの態様は、SHBG結合アッセイにおいて、ホルモンに対するSHBGの結合の増強に関して分子をスクリーニングすることを含む、内因性性ステロイド産生に対する分子の効果を同定する方法を含み、ここで、結合の増加は、ステロイド産生組織におけるステロイド生合成のためのコレステロールのより高い利用率をもたらす。
【００７５】
いくつかの態様において、化合物は上記過程を通じて同定される。
【００７６】
いくつかの態様は、リポタンパク質恒常性に対するステロイド調節化合物の効果を同定する方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、リポタンパク質恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００７７】
いくつかの態様は、リポタンパク質恒常性に対するステロイド代謝回転調節化合物の効果を同定する方法を含み、これは、リポタンパク質恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００７８】
いくつかの態様は、リポタンパク質恒常性に対するステロイド局在性調節化合物の効果を同定する方法を含み、これは、リポタンパク質恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００７９】
いくつかの態様は、リポタンパク質恒常性に対するステロイド感知調節化合物の効果を同定する方法を含み、これは、リポタンパク質恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含む。
【００８０】
いくつかの態様において、ステロイド調節化合物は、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、(j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、または (k) SSRMである。
【００８１】
いくつかの態様において、化合物は上記過程を通じて同定される。
【００８２】
いくつかの態様は、リポタンパク質恒常性に対する化合物の効果を同定する方法を含む。いくつかの局面において、本方法は、リポタンパク質恒常性に対する該化合物の効果をモニターすることを含み、ここで、該化合物はステロイドの合成、代謝回転、輸送、または感知もまた調節する。
【００８３】
いくつかの態様において、化合物は、(a) DHEA、(b) DHEAS、(c) 人工アドレナルキ、(d) 17,20-リアーゼ活性制御因子、(e) P450酸化還元酵素 (POR)、(f) P450酸化還元酵素 (POR) 制御因子、(g) シトクロムb5 (CYB5A)、(h) シトクロムb5 (CYB5A) 制御因子、(i) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ、および (j) P450c17 (CYP17A1) プロテインキナーゼ制御因子、または (k) SSRMである。
【００８４】
いくつかの態様において、化合物は上記過程を通じて同定される。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】公知のコレステロール供給源と廃棄経路とを含む、簡略版のコレステロール恒常性経路を模式的に示す。
【図２】主要な公知のフィードバックループと、酵素および多くの中間体を省略した主要なステロイドホルモン生合成段階とを含む、簡略版のステロイドホルモン恒常性経路を模式的に示す。
【図３】リポタンパク質、主にHDLが、コレステロール経路とステロイドホルモン経路とを、1つに統合された恒常性システムとして機能するように連結する、新規機構を示す。
【図４】厳密な内分泌制御下における、コレステロールを輸送するためのHDLの量とHDLの能力との新規な互換的関係を示す。
【図５】肝臓コレステロール産出によって制御される、コレステロールを輸送するためのLDLの量とLDLの能力との新規な互換的関係を示す。
【図６】肝臓を介した新規な補完的ステロイドホルモンフィードバック機構を示す。
【図７】式 (1) および (3) に基づいた、CHDリスクと主要なリスク因子との新規な根本的関係を示す。
【図８】公知および新規な脂質管理戦略を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
好ましい態様の詳細な説明
定義
本発明に従って、本明細書において用いられる場合、以下の用語は他に明記されていない限り以下の意味として定義される。
【００８７】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒトなどの哺乳動物を含む、処置を受ける動物を指す。別の局面は、雄性および雄性の両方の哺乳動物を含む。
【００８８】
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」という用語は、疾患を阻害すること（その発症を遅らせるまたは停止させること）、疾患の症状または副作用を緩和すること（対症療法を含む）、および疾患を軽減すること（疾患の退縮を引き起こすこと）を含む。処置の非限定的な例には、医薬、食事の変更、および運動の変更が含まれる。
【００８９】
「プラス効果」という用語は、患者にとって望ましいまたは有益な効果を指す。
【００９０】
「マイナス効果」という用語は、患者にとって望ましくないまたは有害な効果を指す。
【００９１】
「ステロイドの前駆体」という用語は、ステロイドと構造的に類似しており、所与のステロイドのシグナル伝達効力を欠いており、かつ1つまたは複数の化学反応を起こした場合に該ステロイドに変換され得る分子を指す。
【００９２】
「ステロイドの制御因子」という用語は、ステロイドのシグナル伝達有効性に影響を及ぼす分子またはシグナルを指す。この影響は、例えば、ステロイドの安定性、合成速度、分解速度、局在性、化学構造、もしくは生体利用効率 (bioaccessability) を変更することにより、または所与のステロイドの受容体の安定性、合成速度、分解速度、活性、局在性、もしくは他の特質もしくはステロイドによって伝達される情報の伝達に関与する経路における成分の安定性、合成速度、分解速度、活性、局在性、もしくは他の特質に同様に影響をもたらすことにより、達成され得る。
【００９３】
「ステロイド受容体の調節因子」という用語は、サブタイプを含めた1つまたは複数のステロイド受容体を調節する、小分子、ペプチジル、タンパク質、抗体、アンチセンス、幹細胞、低分子干渉RNA分子、遺伝子、シグナル、またはその他より選択される薬剤を指す。
【００９４】
「コレステロール恒常性」という用語は、生物またはシステムが、細胞内、細胞、組織、または生物全体に及ぶある一定の規模において、コレステロールをある一定のレベルに維持する能力を指す。これは、コレステロールの合成、分解、および局在性の調節を含む。
【００９５】
「リポタンパク質恒常性」という用語は、生物またはシステムが、細胞内、細胞、組織、または生物全体に及ぶある一定の規模において、リポタンパク質をある一定のレベルに維持する能力を指す。これは、リポタンパク質の合成、分解、および局在性の調節を含む。
【００９６】
「コレステロール関連脂質恒常性」という用語は、生物またはシステムが、細胞内、細胞、組織、または生物全体に及ぶある一定の規模において、コレステロール関連脂質をある一定のレベルに維持する能力を指す。これは、コレステロール関連脂質の合成、分解、および局在性の調節を含む。コレステロール関連脂質の例の非限定的なリストには、カイロミクロン (CM)、VLDL、IDL、LDL、およびHDLが含まれる。
【００９７】
「コレステロール生合成調節因子」という用語は、例えば、コレステロール生合成を触媒すること、コレステロール生合成を触媒する酵素の活性速度、そのような酵素の蓄積レベル、該酵素の利用率もしくは局在性、コレステロール前駆体の局在性もしくは蓄積レベル、前駆体もしくは酵素触媒分子の分解を触媒する酵素の活性に影響をもたらすことによって、コレステロール生合成の速度に影響をもたらす分子または化学シグナル、または別の方法でコレステロール生合成の速度に影響を及ぼす分子または化学シグナルを指す。
【００９８】
「コレステロール蓄積調節因子」という用語は、例えば、コレステロールの合成もしくは分解を触媒すること、コレステロールの合成もしくは分解を触媒する酵素の活性速度、そのような酵素の蓄積レベル、該酵素の利用率もしくは局在性、コレステロールの前駆体もしくは分解産物の局在性もしくは蓄積レベル、前駆体もしくは分解産物もしくは酵素触媒分子の分解を触媒する酵素の活性に影響をもたらすことによって、コレステロール蓄積レベルに影響をもたらす分子または化学シグナル、または蓄積レベルに影響を及ぼすように別の方法でコレステロールの生合成および分解の速度もしくは局在性に影響を及ぼす分子または化学シグナルを指す。
【００９９】
「コレステロール輸送調節因子」という用語は、細胞内領域内の、細胞間の、組織間の、または生物全体レベルにおけるコレステロール局在性に影響をもたらす分子または化学シグナルを指す。
【０１００】
「コレステロール関連脂質生合成調節因子」という用語は、例えば、コレステロール関連脂質生合成を触媒すること、コレステロール関連脂質生合成を触媒する酵素の活性速度、そのような酵素の蓄積レベル、該酵素の利用率もしくは局在性、コレステロール関連脂質前駆体の局在性もしくは蓄積レベル、前駆体もしくは酵素触媒分子の分解を触媒する酵素の活性に影響をもたらすことによって、コレステロール関連脂質生合成の速度に影響をもたらす分子または化学シグナル、または別の方法でコレステロール関連脂質生合成の速度に影響を及ぼす分子または化学シグナルを指す。
【０１０１】
「リポタンパク質調節因子」という用語は、リポタンパク質の蓄積レベル、活性、または局在性に直接または間接的に影響をもたらす分子または化学シグナルを指す。
【０１０２】
「HDL効率」という用語は、コレステロールの輸送における固定HDL単位の全能力を指す。
【０１０３】
「コレステロール蓄積レベル」という用語は、所与の細胞内領域、細胞、細胞外空間、組織、または生物全体におけるコレステロールの分子の正味の数または濃度を指す。蓄積レベルは、分子集団に対する生合成、局在性、および分解の総合効果を表す。
【０１０４】
「リポタンパク質蓄積レベル」という用語は、所与の細胞内領域、細胞、細胞外空間、組織、または生物全体におけるリポタンパク質の分子の正味の数または濃度を指す。蓄積レベルは、分子集団に対する生合成、局在性、および分解の総合効果を表す。
【０１０５】
「コレステロール関連脂質蓄積レベル」という用語は、所与の細胞内領域、細胞、細胞外空間、組織、または生物全体におけるコレステロール関連脂質の分子の正味の数または濃度を指す。蓄積レベルは、分子集団に対する生合成、局在性、および分解の総合効果を表す。
【０１０６】
「ステロイド合成制御因子」という用語は、ステロイドの合成速度に影響を及ぼす分子または化学シグナルを指す。このような制御因子は、例えば、ステロイドの前駆体の化学変化を触媒することにより、またはそのような変化を触媒する酵素の活性速度に影響を及ぼすことにより、または前述の酵素もしくは前駆体のいずれかの蓄積レベルに影響を及ぼすことによって作用し得る。
【０１０７】
「ステロイド感知」という用語は、ステロイドの蓄積を評価する細胞内領域、細胞、組織、または生物全体の能力を指す。このような感知は、ステロイドによって誘発されるシグナル伝達、およびステロイドレベルのシグナル伝達非依存的評価の両方を含み得る。
【０１０８】
「ステロイド作用」という用語は、ステロイド化合物の生物活性を指す。
【０１０９】
「ステロイド調節化合物」という用語は、例えば、ステロイドの合成もしくは分解を触媒すること、ステロイドの合成もしくは分解を触媒する酵素の活性速度、そのような酵素の蓄積レベル、該酵素の利用率もしくは局在性、ステロイドの前駆体もしくは分解産物の局在性もしくは蓄積レベル、前駆体もしくは分解産物もしくは酵素触媒分子の分解を触媒する酵素の活性に影響をもたらすことによって、ステロイドの活性もしくは蓄積レベルに影響をもたらす分子またはシグナル、または蓄積レベルに影響を及ぼすように別の方法でステロイドの生合成および分解の速度に影響を及ぼす分子またはシグナル、または例えば、ステロイドと結合するかもしくはステロイドを修飾してそのシグナル伝達能に影響をもたらす、ステロイド局在性を変更してステロイドをその受容体から除去する、またはステロイド受容体もしくはステロイドシグナル伝達経路における他の成分と結合するか、それらを修飾するか、もしくはそれらの蓄積レベルもしくは局在性に影響をもたらして、細胞、組織、もしくは生物全体に対するステロイドの効果に変更をもたらす分子またはシグナルを指す。
【０１１０】
本発明は、リポタンパク質、主にHDLが、コレステロール恒常性経路とステロイドホルモン恒常性経路とを、1つに統合された恒常性システムとして機能するように動的に連結する、新規機構を記載する。本発明は、患者における、SHAC1恒常性システムの均衡と関連した障害または状態を診断する方法に関する。本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において、SHAC1恒常性システムの均衡と関連した障害または状態を処置する方法に関する。いくつかの態様において、ステロイドホルモン生合成のためのコレステロール消費を調節することによってRCTにおけるHDL生産性を改善する治療法のある種の化合物および組成物には、1つに統合されたシステムとして機能するためのコレステロール恒常性およびステロイドホルモン恒常性の2つの経路に基づいて開発された内因性ステロイドホルモン生合成促進剤が含まれる。
【０１１１】
SHAC1恒常性システム
コレステロールおよびステロイドホルモンの分野における現在の研究は主に独立して行われており、多くの基礎的な問題には依然として答えが出ていない。2つの経路を1つのシステムとして考える観点からコレステロールおよびステロイドホルモンの未解決の問題に対処する報告は文献には存在しない。
【０１１２】
肝臓のコレステロールがLDL-Cと正に相関することが知られているが、相関の根本的原因は明確に定義されていない。現在の見解は肝臓のコレステロールの必要性を原因として強調しており、この見解では、肝臓のコレステロールレベルが低下すると、LDLR遺伝子転写が誘導され、LDL-Cが肝臓内にコレステロールを放出するよう内部移行でより迅速に取り込まれ、血漿中のLDLの量は減少する（Goldstei JL, et al. 2001、上記参照）。あるいは、リポタンパク質粒子を、細胞および組織の代謝要求を満たすために脂質をあちこちに移動させるための異なる種類の「媒体」と見なすことができる。相関は、末梢組織が利用できるように肝臓のコレステロールを送達する必要性から考えることができ、LDL内部移行は結果であって原因ではない。この観点では、肝臓のコレステロールを送達するリポタンパク質の目的は非常に明確である：肝臓内のコレステロールレベルが高いほど、それらをあちこちに移動させるためにより多くの「媒体」が必要とされる。結果として、肝臓のコレステロールレベルが低下すると、血中のVLDLおよびIDLコレステロールレベルならびにトリグリセリドレベルはLDL-Cと共に低下する。それでもなお、LDLは肝臓のコレステロール産出によって明らかに調節される。HDLの目的は全く定義されていない。HDLの包括的調節は知られておらず、コレステロール恒常性経路内で理論的に説明することはできない（図1）。アテローム性動脈硬化症の複雑な病変は、ゆっくりとした過程でLDL-C輸送によって形成され、LDL-Cの上昇および病変の発達は、HDL-Cの生物学的機能または任意の直接制御のいかなる即時破壊も伴わないようである。したがって、HDLの抗アテローム生成活性は、目的ではなくむしろ生物学的特質である。細胞レベルでは、コレステロールは、細胞内コレステロール恒常性の一部として、末梢細胞中に細胞質脂肪滴としてそのエステル型で貯蔵され得る。細胞のコレステロールプールはHDL粒子によって利用され得るが、これは明らかにHDL-Cの決定要因ではなく、したがって、一般に考えられているように、HDLが廃棄するための「過剰な」コレステロールは末梢細胞中に存在しない。肝臓では、胆汁酸センサーとして働くFXRが、胆汁酸の廃棄およびコレステロールからの生合成に関与するその標的遺伝子を調節することによって胆汁酸恒常性を制御し、これはHDL-Cを直接制御しない (Handschin C, Meyer UA. 2005 Regulatory network of lipid-sensing nuclear receptors: Roles for CAR, PXR, LXR, and FXR. Arch. Biochem. Biophys. 433:387-396)。オキシステロイド生合成もまたコレステロールの消費者であるが、オキシステロイドは多くの異なる組織で合成され、肝臓脂質恒常性の機構の一部としての肝臓X受容体 (LXR) を活性化し、この経路はRCTを必要とせず、またRCTに影響をもたらさないようである。したがって、ステロイド産生組織におけるステロイドホルモン生合成が、HDLを潜在的に調節するコレステロール代謝の唯一残された主要な公知の経路である。
【０１１３】
文献における関連の疫学的知見および臨床結果の再調査および解析に基づいて、本発明は、リポタンパク質、主にHDLが、1つに統合されたシステムとして機能するようにコレステロール恒常性経路とステロイドホルモン恒常性経路との間に動的連結を形成すると仮定する（図3）。新規機構では、ステロイド産生のための循環からのコレステロール取り込み量がHDLを調節し、LDLに影響を及ぼす。ステロイド産生は厳密な内分泌制御下にあるため、コレステロール輸送におけるHDLの全生産性は、ステロイドホルモン恒常性によって制御される。LDLは、ステロイド産生組織へのコレステロールの送達において重複したまたは補完的な役割を果たすことができ、ステロイドホルモン恒常性を介したLDLのフィードバック制御は、あるとすれば、肝臓のコレステロール産出制御を介したものと比較して最小であると考えられる。コレステロール側またはステロイドホルモン側のいずれかからの任意の撹乱は、SHAC1恒常性システムの要求のバランスを取るためにHDL生産性の対応する変化をもたらす。より多くの内因性ステロイドが必要である場合には、HDLレベルが上方制御されて、より多くのコレステロールがステロイド産生組織に供給され、より少ないステロイドが必要である場合には、HDLレベルは下方制御される。ステロイド合成のためのコレステロール消費が、循環中のコレステロール量に影響をもたらす場合、LDLレベルは間接的に影響を受ける。HDL-CまたはHDL生産性が上昇すると、より多くのコレステロールが消費され、したがってLDL-CまたはLDL生産性は減少する。HDL-CまたはHDL生産性が低下すると、LDL-CまたはLDL生産性は増加する。SHAC1恒常性システムを考慮することにより、コレステロール経路およびステロイドホルモン経路に関連する多くの未解決の問題に答えることができる。
【０１１４】
リポタンパク質の量および質の交換および制御
リポタンパク質は、コレステロール輸送の能力が等しくない、異なる細画分を含む。リポタンパク質の変動は細画分の組成変化と常に関連しており、多くの生理学的因子および病態生理学的因子によって調節される (Deeb S, et al. 2003 Hepatic lipase and dyslipidemia: interactions among genetic variants, obesity, gender, and diet. J. Lipid Res. 44:1279-1286)。コレステロール／脂肪摂取、コレステロール生合成、および腸細胞におけるコレステロール吸収の低減による脂質低下管理の大成功に起因して、コレステロール輸送におけるLDLの能力は主要な話題として挙げられていない。一方、HDL-Cを上昇させるための実験的治療法は、LDL-C低下治療法に加えて、アテローム生成防御効果を実証するための重大な課題に直面している。結果として、アテローム性動脈硬化症の決定因子としてのHDLの能力に、より多くの注意が向けられている (Khera AV, et al. 2011 Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N. Engl. J. Med. 364:127-135)。しかしながら、リポタンパク質の量と能力との根本的な関係は説明さていない。SHAC1恒常性システムでは、リポタンパク質は循環中のコレステロールを輸送および送達するための媒体と見なされ、結果として、リポタンパク質は、コレステロール送達の生物学的要求を満たすために特定の生理学的または病態生理学的状態に従って媒体の数（HDLおよびLDLの量）および媒体当たりの平均送達可能コレステロール負荷（HDLおよびLDLの能力）を調整することにより、コレステロール輸送における全生産性を調整することができるはずである。肝臓のコレステロール産出によるLDL-Cの制御およびステロイド生合成コレステロール要求によるHDL-Cの制御に基づいて、コレステロールを輸送するためのHDLおよびLDLの量と能力の関係を、
Chステロイド = f {HDL-C × CHDL}    (1)
Ch肝臓 = f {LDL-C × CLDL}    (2)
として数学的に表すことができ、式中、Chステロイドはステロイド産生のための循環からのコレステロール取り込み量であり、Ch肝臓は肝臓のコレステロール産出量であり、HDL-CおよびLDL-CはHDLおよびLDLの量の概算であり、CHDLおよびCLDLはコレステロール輸送におけるHDLおよびLDLの能力である。式により、HDLまたはLDLは、それぞれの特定の状況に応じてその能力を量と交換することができ、またはその量を能力と交換することができる。
【０１１５】
ステロイド産生は厳密な内分泌制御下にある。したがって、HDLの量および能力ならびにそれらのトレードオフは、ステロイドホルモン恒常性によって間接的に調節され得る（図4）。HDL量が生理学的、病態生理学的、または医学的介入によって変化した場合、HDL能力はステロイドホルモン恒常性を維持するように逆方向に変化する。能力が妨げられた場合には、HDL量は、低下した能力を補償するように増加する。病態生理学的状態において、または医学的処置によってステロイドホルモン生合成が減少した場合、正常なHDL-CはHDL能力の低下を示す。
【０１１６】
食事、コレステロール生合成、およびコレステロール異化作用に応じて、肝臓のコレステロール産出量は広範囲で変動し得る（図5）。LDLの量および能力ならびにそれらのトレードオフは、肝臓のコレステロール産出のより大きな変動のために緩やかに制御され得る。結果として、LDL-Cの範囲はHDL-Cの範囲よりもはるかに大きく、CLDL変動の影響は多くの場合におそらく目立たない。産出がある種の制御下にある場合、病態生理学的状態または医学的処置によって影響を受けたLDL-C変化は、逆方向のLDL能力変化によって補償される。
【０１１７】
コレステロール恒常性の撹乱がHDL-Cに及ぼす影響
食事およびスタチンに応答したHDL-Cレベルおよびステロイドホルモンレベルの変化は、SHAC1恒常性システムを考慮することによって説明することができる。LDL-Cが食事によって上昇すると、全体的なコレステロール供給の増加（およびHDL粒子当たりの平均送達可能コレステロール負荷の増加）のために、より多くのコレステロールがステロイドホルモン生合成のために輸送され、ステロイドのレベルがより高くなる。過剰なステロイドは次に、負のフィードバック機構によりステロイド産生を抑制して、身体をステロイドホルモンレベルの上昇から保護し、HDL-Cの低下を招く。このことは、より高いLDL-Cは大抵はより高いLDL/HDL比と関連しているという事実と一致する。西洋の食事はステロイド産生を増加させ、思春期年齢の低下を引き起こすが、この影響はステロイドホルモン恒常性制御のために比較的小さく、臨床データのほとんどは、循環中の総コレステロールがステロイドホルモンレベルと統計的に相関しないことを示している (Mondul A, et al. 2010 Association of serum cholesterol and cholesterol-lowering drug use with serum steroid hormones in men in NHANES III. Cancer Causes Control 21:1575-1583)。LDL-Cは食事管理によって適度に低下し得るが、HDL-C効果は食事脂肪とステロイドホルモン恒常性フィードバックの組み合わせ因子であるために、HDL-Cに対する効果は食事管理の程度および種類によって変わりやすい。多価不飽和食事脂肪はHDL-CおよびLDL-Cの両方を上昇させ (Maki K, et al. 2010 Baseline lipoprotein lipids and low-density lipoprotein cholesterol response to prescription omega-3 acid ethyl ester added to simvastatin therapy. Am. J. Cardiol. 105:1409-1412)、典型的な低脂肪食はLDL-CおよびHDL-Cの両方を低下させるが、HDLのアテローム生成防御能（CHDLと正に相関）はHDL-Cの低下にもかかわらず改善される (Roberts C, et al. 2006 Effect of a short-term diet and exercise intervention on inflammatory/anti-inflammatory properties of HDL in overweight/obese men with cardiovascular risk factors. J. Appl. Physiol. 101:1727-1732)。明らかに、より低いHDL-Cは、ステロイドホルモン恒常性を維持するためにより高いHDL能力によって補償される。長期カロリー制限は、おそらくは有意に低下した脂質レベルに起因して、男性において性ステロイドホルモンレベルを有意に低下させた (Cangemi R, et al. 2010 Long-term effects of calorie restriction on serum sex-hormone concentrations in men. Aging Cell 9:236-242)。
【０１１８】
スタチンは、コレステロール生合成を阻止することによってLDL-Cおよびトリグリセリドを劇的に低下させ、クラスエフェクトとしてHDL-Cを有意に上昇させる。反直感的なHDL効果は、スタチンによって起きたコレステロール供給不足（およびHDL粒子当たりの平均送達可能コレステロール負荷の減少）を補償するために、十分なコレステロールをステロイド産生組織に輸送してステロイドホルモン恒常性を維持するようにHDLレベルが上方制御される、として説明することができるが、HDL-Cの上昇における異なるスタチンの用量反応は等しくない (Yamashita S, et al. 2010 Molecular mechanisms of HDL-cholesterol elevation by statins and its effects on HDL functions. J. Atheroscler. Thromb. 17:436-451)。スタチンによる高い割合のLDL-C低下は、ステロイドホルモンの均衡を傾け、この影響は、強力なまたは高用量のスタチンを使用するいくつかの臨床研究で観察された。例えば1つの研究では、糖尿病男性において、スタチン療法により、遊離Tによって調節される恒常性への有意な影響なしに、総Tが低下した (Stanworth RD, et al. 2009 Statin therapy is associated with lower total but not bioavailable or free testosterone in men with type 2 diabetes. Diabetes Care 32:541-546)。
【０１１９】
LDLR、アポB-100、PCSK9、またはARHに欠損遺伝子変異を有する人は、血中のLDL蓄積を引き起こすLDLクリアランス欠損を有する。より高いLDL-Cは、より高い肝臓コレステロールレベルの結果とは必ずしも言えないため、家族性高コレステロール血症患者は、正常であるかまたはわずかに低いHDL-Cを有する (Ikonen E. 2006 Mechanisms for cellular cholesterol transport: defects and human disease. Physiol. Rev. 86:1237-1261)。SHAC1機構により、家族性高コレステロール血症患者におけるLDLの能力は、コレステロールの効率的な送達の欠陥のために有意に低下するはずであるが、アテローム性動脈硬化症に対するLDL能力変化の影響は研究されていない。リポタンパク質代謝の家族性障害を有する患者におけるLDL細画分は、他の患者群とは異なることが報告された (Berneis KK, Krauss RM. 2002 Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J. Lipid Res. 43:1363-1379)。
【０１２０】
性ステロイドホルモン恒常性の撹乱がHDL-Cに及ぼす影響
性ステロイドホルモンの攪乱と関連したHDL-C変化もまた、HDL-Cが内因性性ステロイド産生と正に相関して、コレステロールの供給および需要を満たす機構によって説明することができる。健常男性では、総テストステロンはHDL-Cと正に相関する (Agirbasli M, et al. 2010 Sex hormones, insulin resistance and high-density lipoprotein cholesterol levels in children. Horm. Res. Paediatr. 73:166-174; Nordoy A, et al. 1979 Sex hormones and high density lipoproteins in healthy males. Atherosclerosis 34:431-436)。いくつかの前向き研究に基づいて、男性における加齢性アンドロゲン低下もまたHDL-C低下と関連している (Walter M. 2009 Interrelationships among HDL metabolism, aging, and atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 29:1244-1250)。クラインフェルター症候群を有する成人男性は、循環ゴナドトロピンが高いにもかかわらず、アンドロゲン生合成を阻止する遺伝子欠損のために、アンドロゲンが低レベルであり、LDL-Cが上昇し、かつHDL-Cが低下している (Bojesen A, et al. 2006 The metabolic syndrome is frequent in Klinefelter's syndrome and is associated with abdominal obesity and hypogonadism. Diabetes Care 29:1591-1598)。
【０１２１】
外因性アンドロゲンと内因性アンドロゲンが脂質調節において異なった挙動をするという長年にわたる矛盾した知見は、SHAC1機構によって説明される (Manolakou P, et al. 2009. The effects of endogenous and exogenous androgens on cardiovascular disease risk factors and progression. Reprod. Biol. Endocrinol. 7:44)。内因性アンドロゲン産生の増加は、HDL-Cを上昇させて生合成のコレステロール要求を満たすのに対して、外因性アンドロゲンの使用は、LHの抑制を介して内因性アンドロゲン産生を減少させる。臨床研究のほとんどにおいて、アンドロゲン療法は、特に超生理学的用量においてHDL低下を伴う。健常若年成人は完全なホルモン恒常性を有し、外因性アンドロゲンに対して最も感受性が高い (Hartgens F, et al. 2004 Effects of androgenic-anabolic steroids on apolipoproteins and lipoprotein (a). Br J Sports Med 2004; 38, 253-9)。高用量アナボリックステロイド乱用のほとんどは科学文献において報告されていないが、HDLの劇的な低下が医師によって観察されている。加齢性性腺機能低下集団では、内因性アンドロゲン産生系は効率が低く、かつ攪乱に対して感受性が低いため、生理学的レベルで投与した場合にHDLに対する外因性アンドロゲン効果は最小である。
【０１２２】
外因性アンドロゲンの非経口投与または局所投与は、HDL-Cにそれほど影響を与えることができず、このことから、アンドロゲンが肝臓を介した直接的なフィードバック機構を有し得ることが示唆される。注意点は、経口アンドロゲンは通常、非経口アンドロゲンよりも強力であり、ヒトでは同じアンドロゲンの異なる投与の直接比較は行われていないことである。
【０１２３】
女性は通常、男性よりも高いHDL-Cを有し、エストロゲンは肝臓におけるHDL代謝の直接的な調節によってHDLを上昇させると一般に考えられている。しかしながら、エストロゲンレベルが有意に低下する閉経期に、HDL-Cがほとんど変化しない理由は理解されていない。それにもかかわらず、女性における内因性ホルモン産生が男性よりもより多くのコレステロールを消費し、したがってより多くのHDLを必要として、この需要を満たすようにより多くのコレステロールを送達する理由が、SHAC1機構によって説明される。月経周期において、HDL-Cは女性ホルモン変化とほぼ同調する (Mumford S, et al. 2010 A longitudinal study of serum lipoproteins in relation to endogenous reproductive hormones during the menstrual cycle: findings from the BioCycle study. JCEM 95:E80-E85)。低ホルモン期の女性におけるHDL-Cは、ほぼ同年齢の男性におけるHDL-Cと非常に近く、これは、月経時のE2レベルおよびプロゲステロンレベルが、男性における女性ホルモンレベルよりもわずかに高いにすぎないという事実と一致する。女性におけるHDL-Cは妊娠中に有意に上昇し、妊娠を支持するためのプロゲステロン産生の劇的な増加と同調する (Mankuta D, et al. 2010 Lipid profile in consecutive pregnancies. Lipids Health Dis. 9:58)。閉経期には、E2レベルは通常50%を超えて低下し、HDL-Cはわずかに低下するだけである。循環中のE2は、エストロゲン生合成の前駆体である硫酸DHEA (DHEAS) のごく一部であり、これは閉経期にE2ほど劇的に低下せず (Davison S, et al. 2005 Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. JCEM 90:3847-3853)、結果として、ステロイド生合成のためのコレステロール要求は閉経期にそれほど変化しない。
【０１２４】
性ステロイドホルモンレベルおよび脂質レベルは、異なる人種／民族集団の間で異なることが知られている。アフリカ人は、他の集団よりもより高いHDL-Cレベル (Harman JL, et al. 2011 Age is positively associated with high-density lipoprotein cholesterol among African Americans in cross-sectional analysis: The Jackson Heart Study. J. Clin. Lipidol. 5:173-178) および性ホルモンレベル (Rohrmann S. et al. 2007 Serum estrogen, but not testosterone, levels differ between black and white men in a nationally representative sample of Americans. JCEM 92:2519-2525) を有するようであり、これはHDL-Cがステロイドホルモン生合成と正に相関するという機構と一致する。
【０１２５】
外因性プロゲスチンは、LHの抑制を介して内因性性ステロイドホルモン産生を阻害することができ、これによりHDL-Cが低下する。旧世代の経口プロゲスチンは、女性において、アナボリックステロイドを使用している男性で見られるのと同様のレベルまでHDL-C低下を引き起こし、これは一部にはアンドロゲン交差反応性の結果である。はるかに低いアンドロゲン活性を有する、非経口的に製剤化されたプロゲスチンのみの避妊薬であるデポー酢酸メドロキシプロゲステロンでさえ、HDL-Cの有意な低下を示した (Berenson A, et al. 2009 Effects of injectable and oral contraceptives on serum lipids. Obstet. Gynecol. 114:786-794)。女性ホルモンのほとんどの臨床使用は、プロゲスチンとエストロゲンの組み合わせである。エストロゲンとプロゲスチンとでは脂質効果が逆であるため、ホルモン補充療法 (HRT) および経口避妊薬 (OC) における脂質プロファイルの臨床結果はかなり異なる。加えて、用量、投与経路、処置のパターンおよびタイミングなどの、脂質に影響を及ぼす多くの他の変数が存在し、これによって、大きな治験集団を用いたとしても、脂質効果と特定の心血管リスクとの関係を確立することは難しくなる (Turgeon JL, et al. 2004 Hormone therapy: Physiological complexity belies therapeutic simplicity. Science 304:1269-1273)。一般に、経口エストロゲンはHDL-Cを上昇させることが示されており、エストロゲンが経皮投与される場合には、影響はないかまたは最小である。この結果はSHAC1機構と矛盾するようであるが、エストロゲンの非常に特有な二重（負および正の）フィードバック機構によって説明することができる。卵胞期の初期に、低濃度のE2は負のフィードバックループにおいてLH/FSHを抑制し、高濃度閾値に達した場合に、E2はフィードバック機構を正に変えることよって排卵前にLH/FSH急上昇を引き起こす。げっ歯類の研究から、逆二重フィードバック機構が、ニューロンで発現する2つのエストロゲンサブタイプ受容体によって管理されることが示唆される（Hu L, et al. 2008 上記参照）。OCまたはHRTとして用いられる場合、エストロゲンは一般に、月経周期での通常のピークよりも高い循環レベルをもたらす用量で投与され、正のフィードバック機構を誘発して、より多くのホルモン産生を促進する。閉経後の女性に経口E2を投与すると、エストロンレベルが10倍を超えて上昇することが報告された (Vehkavaara S, et al. 2000 Differential effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on endothelial function in postmenopausal women. Circulation 102:2687-2693)。エストロンはE2生合成の直接前駆体であり、この上昇は、経口E2が内因性エストロゲン産生およびHDL-Cを上昇させる正のフィードバック機構と適合する。 
【０１２６】
エストロゲンは、内因性T産生を抑制することを目的として、前立腺癌男性で使用されているが、T産生の低下の代わりに、遊離TレベルがSHBGの増加により低下することが判明した (Purnell JQ, et al. 2006 Effects of transdermal estrogen on levels of lipids, lipase activity, and inflammatory markers in men with prostate cancer. J. Lipid Res. 47:349-355)。性転換の目的で合成経口エストロゲンによる処置を受けた男性は、LH/FSHレベルおよびE2レベルが上昇することが判明し (Sosa M, et al. 2004 Serum lipids and estrogen receptor gene polymorphisms in male-to-female transsexuals: effects of estrogen treatment. Eur. J. Internal Med. 15:231-237)、このことから、経口エストロゲンが男性において内因性エストロゲン産生を増加させることが示される。高用量イソフラボンの最近の結果から、HDL-Cおよび総Tが閉経後の女性で有意に低下することが示されたが (Basaria S, et al. 2009 Effect of high-dose isoflavones on cognition, quality of life, androgens, and lipoprotein in post-menopausal women. J. Endocrinol. Invest. 32:150-155)、これは植物エストロゲンの非常に低い効力のために負のフィードバック機構のみが働くということであるはずである。
【０１２７】
副腎皮質ステロイドがHDL-Cに及ぼす影響
副腎皮質ステロイドは主に副腎で合成され、HPAを介したそれらの負のフィードバック制御は、性ステロイドホルモンのものよりもはるかに弱い。循環中のアルドステロンは副腎皮質ステロイドのごく一部であり、そのためその生合成要求を通じてHDL-Cと意味のある相関関係にある可能性は低い。原発性アルドステロン症患者におけるアルドステロンレベルは、高血圧と正に相関し、HDL-Cと逆相関する場合が多い (Funder JW, Reincke M. 2010 Aldosterone: a cardiovascular risk factor? Biochim. Biophys. Acta. 1802:1188-1192)。アンジオテンシンIIおよびカリウムはアルドステロン恒常性の2つの主要な制御因子であり、したがってHDL-C効果はレニン・アンジオテンシン系の不均衡に関連している可能性が高い。それでもなお、HDL-C低下とアルドステロン上昇は、循環器疾患リスク因子としてのそれらの役割の点から一致する。コルチゾールは主に糖質コルチコイドであり、また鉱質コルチコイド受容体 (MR) に対するその交差反応性のために、比較的高濃度でアルドステロンの役割と同様の重要な役割を果たす。血漿コルチゾールレベルは特有の日周パターンを有し、人によって有意な変化を示す。健常人におけるコルチゾールレベルとHDL-Cとの関係を示す文献データは非常に限られている。閉経後早期の女性におけるコルチゾールレベルの上昇は、インスリン抵抗性およびHDL-C低下と関連している (Cagnacci A, et al. 2011 Increased cortisol level: a possible link between climacteric symptoms and cardiovascular risk factors Menopause 18:273-278)。SR-BI変異を有する人は、対照と比較して副腎皮質ステロイド産生が有意に低下しており（Vergeer M, et al. 2011、上記参照）、これは低いHDL-Cレベルおよびより低い副腎皮質ステロイドレベルを有することと同等と見なされ得る。副腎皮質ステロイド生合成が21α-ヒドロキシラーゼまたは11β−ヒドロキシラーゼの変異によって障害される遺伝疾患である先天性副腎過形成を有する患者は、通常はより高いLDL-Cおよびより低いHDL-Cを有し (Zimmermann A, et al. 2010 Alterations in lipid and carbohydrate metabolism in patients with cliassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Horm. Res. Paediatr. 74:41-49)、これはホルモン生合成フィードバック機構と一致する。内因性クッシング症候群を有する人は、トリグリセリドおよび総コレステロールが上昇している傾向にあり、それらのHDL-Cに関する文献データは、いくつかの異なる病態生理学的原因を伴う集積データのために混合されている。
【０１２８】
外因性副腎皮質ステロイドは、炎症性疾患患者における脂質異常症、代謝症候群、およびHDL-C上昇と関連していることが公知である。健常ボランティアでの小規模な研究により、短期デキサメタゾン処置後に、LDL-Cの変化はほとんどなくHDL-Cが上昇することが示され、これは一部には、MRアゴニスト活性がHDL-Cと逆相関する内因性副腎皮質ステロイドの抑制に起因する (Brotman DJ, et al. 2005 Effects of short-term glucocorticoids on cardiovascular biomarkers. JCEM 90:3202-3208)。全身性エリテマトーデス患者の臨床記録の後ろ向き解析において、副腎皮質ステロイド処置はHDL-Cの上昇にもかかわらずCHDリスクを有意に高め (Karp I, et al. 2008 Recent corticosteroid use and recent disease activity: Independent determinants of coronary heart disease risk factors in systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum. 59:169-175)、このことから、合成副腎皮質ステロイド処置は、おそらくは代謝症候群関連機構のために、HDL能力を損なうことが示唆される。
【０１２９】
肝臓を介した補完的フィードバック機構
ステロイド産生のためのコレステロール取り込みによるHDL恒常性の包括的制御の分子詳細は分かっていないが、その制御は、コレステロールおよびリポタンパク質の両方の代謝を管理する肝臓を経なければならない。経口投与された性ステロイド化合物は、経口化合物の初回通過肝臓曝露がより高いことに起因して、HDL-Cに対して、非経口投与された化合物の影響よりも有意により大きな影響を及ぼすことが実証されている。増幅されたHDL-C効果により、肝臓を介したフィードバックが、ステロイド産生のためのコレステロール送達を制御する鍵となり得ることが示され、これはステロイド産生組織におけるステロイドホルモン生合成の制御におけるHPG/HPAフィードバックと補完的である（図6）。内因性ステロイドホルモンはステロイド産生組織で産生され、その結果、視床下部‐下垂体および肝臓における化合物曝露レベルは類似しているはずである。経口アンドロゲンが投与された場合、アンドロゲン濃度は循環中よりも肝臓においてはるかにより高く上昇する。結果として、LHは有意に変化することなく、HDL-Cおよび内因性Tは低下し得る。経口エストロゲンが投与された場合、ゴナドトロピンは有意に変化することなく、HDL-Cおよび内因性E2は上昇し得る。
【０１３０】
GnRH調節因子は、健常患者および前立腺疾患患者においてLHを抑制することにより内因性アンドロゲン産生を下げるために使用されており（化学的去勢）、HDL-Cの明らかな上昇を示した（Bhasin S, et al. 2001 Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 281:E1172-E1181；Saylor PJ, Smith MR. 2009 Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J. Urol. 181:1998-2008）。GnRH調節因子によってT産生は停止するため、式 (1) に基づいて、HDL-Cの上昇は、調節因子によって損なわれたHDL能力を意味する。GnRH類似体またはアゴニストは超生理学的レベルでの下垂体曝露をもたらし、下垂体の活動停止を引き起こし、そのため作動活性は強力な拮抗活性になる。GnRH類似体または調節因子はまた、超生理学的レベルでの肝臓曝露を有し、これはリポタンパク質恒常性に直接影響をもたらし得る。GnRH化合物で処置された患者では、HDL-Cと共にLDL-Cおよびトリグリセリドもまた上昇する。スタチンは、GnRHアゴニストまたはアンタゴニストで処置された前立腺癌患者において脂質低下有効性を完全に失うことが報告された (Yannucci J, et al. 2006 The effect of androgen deprivation therapy on fasting serum lipid and glucose parameters J. Urol. 176:520-525)。このことから、GnRH調節因子が、LDLを含むコレステロール輸送のリポタンパク質能力を抑え、したがってスタチンによるコレステロール生合成の低下にもかかわらず、LDL-Cはほとんど変化しなかったことが示される。肝臓におけるGnRH化合物レベルは、コレステロール輸送におけるリポタンパク質の能力に影響を及ぼすようである。
【０１３１】
GnRH類似体または調節因子による処置は、視床下部‐下垂体における高アンドロゲン曝露および肝臓における低アンドロゲンレベルと同等であり、これは循環中よりもはるかに高い肝臓曝露を有する経口アンドロゲンの投与の逆の状況として見なされ得る。肝臓におけるアンドロゲン作用はアンドロゲン受容体媒介性であり、肝臓における生理学的レベルよりも高いアンドロゲンはHDL-C低下を引き起こすため、肝臓における生理学的レベルよりも低いアンドロゲンがHDL-Cを上昇させると考えることは理にかなっている。GnRH化合物で処置された対象において、結果として生じたHDL-Cは、肝臓における高いGnRH化合物レベルおよび低いアンドロゲンレベルの結果である。男性における外科的去勢はHDL-Cに有意には影響をもたらさず、トリグリセリドおよびLDL-Cを徐々に上昇させた (Xu T, et al. 2002 Effect of surgical castration on risk factors for arteriosclerosis of patients with prostate cancer. Chin. Med. J. (Engl.) 115:1336-1340)。去勢間での違いは、LHレベルおよびGnRHレベルの肝臓曝露が有意に異なることである。外科的患者では精巣におけるステロイド産生のためにコレステロールは送達されないため、トリグリセリドおよびLDL-Cの上昇によって示されるように、循環中のコレステロールは上昇する。一見したところ変化していないHDL-Cは、HDLをより高く駆動する肝臓におけるより低いアンドロゲンレベルと、HDLをより低く駆動するステロイド産生のためのより少ないコレステロール要求との集約した結果である。外科的に閉経した女性では、トリグリセリドおよびLDL-Cの上昇と共に、HDL-Cはわずかに低下した (Tuna V, et al. 2010 Variations in blood lipid profile, thrombotic system, arterial elasticity and psychosexual parameters in the cases of surgical and natural menopause. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 50:194-199)。肝臓におけるステロイドホルモンレベルはHDL量と相関するようである。
【０１３２】
ステロイド結合グロブリンであるSHBGおよびCBGは、循環中のステロイドを輸送するための媒体であり、主に肝臓で産生される。多くの異なる設定において、SHBGがHDL-Cと正に相関することが示されており、このことから、SHBGが内因性性ホルモン産生と相関し、肝臓によって制御されるフィードバックループの一部であることが示唆される。ステロイド結合グロブリンは、内因性ステロイドホルモン恒常性を維持するための緩衝系と見なされ得る。経口エストロゲンによってE2生合成が増加すると、SHBGレベルは上昇して、上昇する遊離E2レベルを弱め、また経口アンドロゲンによってT産生が減少すると、SHBGは低下して、遊離Tの低下を補償する。GnRH処置は、肝臓において、ホルモンレベルおよびLHレベルが内因性ホルモン産生の反対方向を指し示す混合シグナルを与え、これはGnRH処置（Bhasin S, et al. 2001、上記参照）または外科的去勢（Xu T, et al. 2002、上記参照）により男性においてSHBGレベルが変化しなかったという知見と適合する。SHBGは男性において加齢と共に上昇し (Muller M, et al. 2003 Endogenous sex hormones in men aged 40-80 years. Eur .J. Endocrinol. 149:583-589)、長期効果は加齢過程における全体的なホルモン低下と関連しているが、これは日周ホルモン変化を緩衝するのとは異なる役割である。
【０１３３】
CHDリスク因子間の根本的関係
米国心臓協会 (American Heart Association) は、現在のところ以下のCHDリスク因子を挙げている：年齢、性別、遺伝、喫煙、コレステロール、血圧、運動不足、肥満、および糖尿病。CHDの原因は、細胞コレステロール輸送により誘導されるアテローム性動脈硬化症であり、そのためLDL-CおよびHDL-Cの両方が主要な因子である。喫煙および血圧は多かれ少なかれCHDの誘因であり、遺伝は他のリスク因子の遺伝的欠点を反映する。年齢、性別、運動不足、肥満、および糖尿病はすべてステロイドホルモンに関連しており、SHAC1恒常性システムによってコレステロール輸送と連結され得る。この機構に基づいて、CHDリスク、LDL-C、HDL-C、CHDL、およびChステロイドの関係を、
CHDリスク = f {LDL-C / (HDL-C × CHDL)} = f {LDL-C / Chステロイド}    (3)
として数学的に表すことができる。
【０１３４】
ステロイドホルモン生合成のための循環からのコレステロール取り込み量は、CHDリスクを評価する上での重要な新たな因子である。式 (3) を図7に模式的に示し、これを定性的に用いて、血中のコレステロールレベルおよびステロイドホルモンレベルに基づいてCHDリスクを評価することができる。例えば、複数の大規模臨床治験において、スタチン処置後に非常に低いLDL-Cを有する患者では、HDL-CはCHDリスクから分離されることが報告された (Ridker PM, et al. 2010 HDL cholesterol and residual risk of first cardiovascular events after treatment with potent statin therapy: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 376:333-339 and 1738-1739)。式 (3)／図7により、CHDリスクに与えるHDL変化（ΔHDL-C）の影響はLDL-C低下に伴って徐々に減少し、結果として、HDL変化の臨床的有意性の検出はLDL-Cが低い場合にはより困難である。独立して、ABCA1の遺伝子変異のためにより低いHDL-Cを有する人のサブグループは、予測された虚血性心疾患のより高いリスクを有さないことが報告された (Frikke-Schmidt R, et al. 2008 Association of loss-of-function mutations in the ABCA1 gene with high-density lipoprotein cholesterol levels and risk of ischemic heart disease. JAMA 299:2524-2532)。式 (1) により、より高いHDL能力は、ステロイドホルモン均衡を維持するために輸送「媒体」不足を補償する。式 (3)／図7はまた、薬物療法としてHDL-Cを直接標的とすることの効果が低い理由を説明する。厳密な内分泌制御は、身体を高レベルのステロイドホルモンから保護するようにHDL能力を有意に低下させるため、CETP阻害剤は、診療所において、>100%のHDL-C上昇にもかかわらず、心血管事象を減少させることにおける強い有効性を実証することは困難である (Cannon CP, et al. 2010 Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 363:2406-2415)。同じ機構に基づき、HDL-Cを上昇させるためにスタチン療法に加えて高用量ナイアシンを添加することが、心血管事象の有意な減少を示さなかったことは、驚くべきことではない (National Heart, Lung, and Blood Institute. 2011 NIH stops clinical trial on combination cholesterol treatment. NIH News Release May 26)。
【０１３５】
一般に、HDL-CとCHDリスクの直線関係は、ステロイドホルモン恒常性因子Chステロイドの制限のために、正常HDL-Cの範囲外でプラトーに達する。プラトー効果は、式 (1) に記載されるHDL-Cとコレステロール輸送のその能力の交換によってもたらされる。この効果の生理学的結果は、ステロイドホルモン恒常性のバランスが取れている場合には、極めて高いHDL-Cが極めて高い利益をもたらすわけではなく、かつ極めて低いHDL-Cが極めて高いリスクを意味するわけではないということである。図7に示されるように、ChステロイドおよびHDL-Cが両方ともより高く、かつLDL-Cがより低い場合に、CHDリスクは最も低い。
【０１３６】
コレステロールおよび静脈血栓症リスク因子
経口エストロゲンは、RCTにおいて重要な役割を果たして、HDL-Cの上昇により循環中のコレステロールレベルを低下させ、結果として胆汁中のコレステロール濃度はエストロゲン処置後に有意に上昇し、これは男性においてさえ高頻度の胆石疾患を招いた (Henriksson P, et al. 1989 Estrogen-induced gallstone formation in males. J. Clin. Invest. 84:811-816)。静脈血栓症 (VT) はエストロゲン処置と関連しているようであるが、その分子機構は確立されていない。SHAC1機構は、VTとエストロゲンの関係を理解するのに役立ち得る。
【０１３７】
血漿コレステロールレベルは多くの血液学的パラメータに対して顕著な影響を及ぼすことが知られている。SR-BIノックアウトマウス (Dole VS, et al. 2008 Thrombocytopenia and platelet abnormalities in HDL receptor-deficient mice. Aeterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 28:1111-1116) およびSR-BI変異を有するヒト（Vergeer M, et al. 2011、上記参照）では、血小板凝集の減少と共に血小板中のコレステロール含量が有意に増加する。血小板中のコレステロールの増加は、一部には、全血漿コレステロールレベルの上昇に起因し、かつ一部には、SR-BIを介したコレステロールとリポタンパク質との不十分な交換の結果である。外科的に閉経した女性は、LDL-CおよびVLDL-Cの上昇およびHDL-Cのわずかな低下と共に出血／凝固時間の延長もまた有し（Tuna V, et al. 2010、上記参照）、両側卵管卵巣摘出術はある程度SR-BI欠損と類似している。というのはいずれの場合においても、コレステロール送達におけるHDL能力が損なわれているからであり、これは、HDL-Cが同じままであるかまたはわずかに低下している場合には、Chステロイドの減少に起因して卵巣摘出術後にCHDLが低下するはずであるという式 (1) と一致する。エストロゲンによって起こる血栓症の増加は、エストロゲンがコレステロール廃棄におけるHDL生産性を増加させ、ひいては循環中および血小板中のコレステロール含量を減少させ、ひいては血小板凝集を増強するというSHAC1機構と適合する。一見したところ、VTに対するエストロゲンの影響は臨床的観察において極めて小さく、凝固因子の遺伝的欠点、加齢、喫煙、肥満、および運動抑制などのより多くのVTリスク因子を有する女性が、エストロゲン処置によりVTを最も起こしやすい。SHAC1機構に基づいて、エストロゲンのVTリスクはRCTを介したアテローム生成防御活性と関連があるが、VTは、アテローム性動脈硬化症を既に発症した人において心血管事象および脳卒中を引き起こし得る。子宮摘出術を受けたWHI治験患者において、より高いVTリスクはエストロゲン療法の終了後に消失した (LaCroix AZ, et al. 2011 Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 305:1305-1314)。子宮摘出術は卵巣摘出術と共に行われる頻度が高い。SHAC1機構に基づき、エストロゲンにより上昇したより高いHDL-Cは、内因性ホルモン産生のためのコレステロール消費をより多く増加させることができないため、エストロゲンのアテローム生成防御効果は鈍化し得るが、これはエストロゲンのみの群とプラセボ群との間にCHDの違いがなかったというWHI治験の結果を説明し得る。いくつかの出版物は、エステル化エストロゲン (EE) がいかなる処置関連VTリスクも有さないことを記載したが (Smith NL, et al. 2004 Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of VT. JAMA 292:1581-1587)、EE処置は典型的なエストロゲンがするようにはHDL-CもSHBGも上昇させない (Chiuve SE, et al. 2004 Effect of the combination of methyltestosterone and esterified estrogens compared with esterified estrogens alone on ApoCIII and other apolipoproteins in VLDL, LDL, and HDL in surgical postmenopausal women. JCEM 89:2207-2213)。
【０１３８】
HDL能力、CHDLは、アテローム性動脈硬化症の決定要因であり、遺伝子欠損、病態生理学的状態、または医学的介入によって影響され得る。現在、CHDLを測定または推定するための標準手順は存在しない。式 (1) および (3) に基づいて、CHDLは、HDL-C、および循環総ステロイドレベルによって推定され得るChステロイドと置き換えられ得る。臨床データを解析することにより、CHDリスクを評価するための定量的な式を開発することができ、また一般集団におけるアテローム性動脈硬化症の潜在的リスクを検出または測定するための新規方法として、LDL-C、HDL-C、総テストステロン、総エストロゲンおよびプロゲステロン、ならびにDHEASなどの関連データを収集するためのより簡便な検査キットを開発することができる。あるいは、ヒトにおけるCHDまたはアテローム性動脈硬化症のリスクをより適切に評価または予測するために、遺伝子検査、およびSHAC1恒常性システムに関連した分子ネットワークのデータ解析をその機構に基づいて開発することもできる。
【０１３９】
リポタンパク質代謝は、まだ学ぶべき多くの詳細がある複数の複雑な分子ネットワークからなる。LDL-Cおよびトリグリセリドを低下させることはアテローム性動脈硬化症および心血管疾患事象を有意に減少させることが実証されており、脂質を低下させる最も成功する戦略は、LDL-Cおよびトリグリセリドを制御する供給源を標的とする戦略である（図8）。リポタンパク質代謝の分子詳細と比較して、肝臓コレステロール経路ははるかにより多く知られており、そのレベルは、食事摂取、生合成、および腸細胞での吸収の低減によって制御され得る。LDL-Cを低下させることに加えて心血管リスクの軽減が、脂質分野における創薬研究開発の現在の焦点である。HDL-Cを直接標的とすることは進展しているが、心血管事象を減少させる臨床的有益性を実証することは難しいことが示されている。本発明は、コレステロール輸送におけるHDL生産性 (量および能力の両方) を制御する、ステロイド産生のためのコレステロール取り込み、Chステロイド、を標的とするはるかに優れた別法を説明する（図8）。内因性ステロール生合成を増加させることにより、循環からのコレステロール取り込みは増加し、これによってHDLの量もしくは能力のいずれかまたはその両方を増加させる必要性が高まる。結果として、RCTにおけるHDLのより高い生産性が、アテローム性動脈硬化症をさらに減少させるかまたは妨げる。ステロイド結合タンパク質は、ステロイドホルモン恒常性を維持するようにそれに応じて変化するため、内因性ステロイドホルモン産生の増加は必ずしも遊離ホルモンレベルを上昇させず、これはこの戦略の利点であり得る。
【０１４０】
いくつかの態様は、そのような処置を必要とする患者において、SHAC1恒常性システムの均衡と関連した障害または状態を処置する方法を含む。いくつかの方法は、SHAC1恒常性システムの制御に基づいて開発されたレジメントの初期有効量を投与することを含む。
【０１４１】
いくつかの態様において、障害または状態は、脂質異常症、異常コレステロール血症、異常リポタンパク血症、および／またはアテローム性動脈硬化症もしくは心血管事象と関連している。CHDまたはアテローム性動脈硬化症のリスクの軽減は、最適な複数の方法で該システムの均衡を調整することによって達成することができる。ステロイドホルモン生合成経路に関与する複数の酵素、補助因子、および中間体が存在し、ホルモン恒常性はステロイドホルモン受容体およびステロイド結合グロブリンによって制御される。
【０１４２】
いくつかの態様において、ステロイド産生のためのコレステロール消費を増加させる方法は、1つまたは複数の生体内変換過程を促進するための酵素を標的とすることに関する。いくつかの態様において、ステロイド産生のためのコレステロール消費を増加させる方法は、1つまたは複数の生合成段階を促進し得る補助因子を標的とすることに関する。いくつかの態様において、ステロイド産生のためのコレステロール消費を増加させる方法は、恒常性経路の外側にある1つまたは複数の種に蓄積または代謝され得る中間体を標的とすることに関する。いくつかの態様において、ステロイド産生のためのコレステロール消費を増加させる方法は、ステロイド産生を調節し得る受容体を標的とすることに関する。いくつかの態様において、ステロイド産生のためのコレステロール消費を増加させる方法は、1つまたは複数のステロイドホルモンの生理活性濃度を調節し得る結合タンパク質を標的とすることに関する。
【０１４３】
いくつかの態様は、ヒトにおいて医療目的を達成するために、ステロイドホルモン均衡に介入する方法を含む。そのような方法は、ステロール生合成のためのコレステロール消費を増加させるかもしくは減少させない、および／またはVTリスクを高めない、意図されるホルモン効果を有する非ペプチジル小分子、ペプチド、生体分子、抗体、アンチセンス分子、低分子干渉RNA分子、遺伝子療法、または幹細胞療法の有効量を投与することを含む。
【０１４４】
いくつかの態様において、本方法は、ステロール生合成のためのコレステロール消費を増加させるかまたは減少させないことにより、いかなるマイナスの脂質効果も生じない、新世代のステロイドホルモン受容体調節因子に関する。いくつかの態様において、調節因子は、内因性ホルモン産生に悪影響をもたらさない選択的アンドロゲン受容体調節因子 (SARM) である。いくつかの態様において、調節因子は、内因性ホルモン産生に悪影響をもたらさない選択的プロゲステロン受容体調節因子 (SPRM) である。いくつかの態様において、調節因子は、内因性ホルモン産生およびVTリスク因子に悪影響をもたらさない選択的エストロゲン受容体調節因子 (SERM) である。いくつかの態様において、調節因子は、内因性ホルモン産生に悪影響をもたらさない選択的糖質コルチコイド受容体調節因子 (SGRM) である。
【０１４５】
いくつかの態様において、本方法は、逆の脂質プロファイルを有する2つまたはそれ以上のホルモン化合物を選択的に混合することにより、いかなるマイナスの脂質効果および／またはVT効果も生じない、新世代のステロイドホルモンレジメントに関する。
【０１４６】
以下の実施例は、単に態様の理解を助けるために記載されるものであり、本明細書おいて記載され、特許請求される態様を限定するものと決して解釈されるべきではない。当業者の範囲内にある、現在公知でないかまたは後に開発されるすべての均等物の置き換えを含む本発明の変形、および製剤の変更または実験計画の細部の変更は、本明細書に組み入れられる本発明の範囲内にあるものと見なされるべきである。
【実施例】
【０１４７】
実施例I‐マイナスの脂質効果が最小であるかまたはない新世代SARM化合物
ステロイド性アンドロゲンは、性腺機能低下症などの種々の男性障害を処置するために用いられている。いくつかのSARMが、骨疾患、筋消耗疾患、および加齢性虚弱などの筋骨格障害の処置について、ならびに女性アンドロゲン欠乏症などのホルモン補充療法 (HRT) について調べられている。前臨床動物モデルにおいて、SARM化合物は、筋肉、骨、およびCNSでは十分な活性を維持し、かつ前立腺および皮脂腺では活性が有意に低下するという好ましい組織選択的プロファイルを有することが実証された (Vajda EG, et al. 2009 Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LGD-3303, an orally available nonsteroidal-selective androgen receptor modulator)。脂質プロファイルとアンドロゲンの複雑な関係の未知の性質のために、アンドロゲンの脂質プロファイルの潜在的マイナス効果、特に心血管系に対するアンドロゲンの長期的効果に関する問題に取り組むために利用可能な前臨床モデルは存在していない。結果として、SARMの開発は、本調節因子の圧倒的な有効性および満たされていない明白な医学的必要性にもかかわらず、予測不可能な規制上の課題および科学的課題に直面している。
【０１４８】
未解決の問題に対する解決法を提供する新規機構が記載される。この機構に基づいて、外因性アンドロゲンは、HPG軸を介したLHの抑制により、および肝臓を介したHDLの抑制により、内因性T産生を減少させる。アンドロゲンが経口投与される場合、HPG軸のものと比較してはるかにより高い初回通過肝臓曝露に起因して、HDL効果は有意に誇張され得る。他の核内受容体リガンドと同様に、アンドロゲンは非常に組織選択的な様式でそれらのゲノムの役割を果たすが、これはアンドロゲン受容体 (AR) および多くの他の関連遺伝子の組織選択的発現によって自然に起こる。アンドロゲンがARに結合し、受容体タンパク質がリガンド特異的高次構造をとるようになると、この複合体は組織選択的または組織特異的設定において転写変化をもたらすために他の遺伝子（補助因子）を動員する必要がある。関連遺伝子の混合により、特定の組織においてアンドロゲン活性は弱まる。最適な組織選択的遺伝子を用いたインビトロアッセイに基づいて化合物を最適化することにより、SARM化合物のより高い組織選択性を開発して、Tのアナボリック活性とアンドロゲン活性を分離することができることが実証されている。同様の様式で、新たなアッセイおよびモデルを開発して、内因性ホルモン産生に対するSARMの影響を最小にすることにより、SARMの負の脂質プロファイルを抑えることができる。具体的には、HPGおよび肝臓におけるフィードバックループを残すように組織選択性を確立することによって、脂質効果が最小であるかまたはない新世代SARMがもたらされる。
【０１４９】
アナボリック活性を維持し、かつアンドロゲン活性を最小にするという標的プロファイルを有するステロイド性アンドロゲンおよびSARM化合物が、文献に記載されている。肝臓および視床下部‐下垂体におけるAR調節活性を特徴づけるための新たなアッセイ／モデルに基づいた公知化合物のスクリーニングは、さらに最適化するための新世代のSARMのリード化合物をもたらすはずである。本発明のいくつかの態様は、骨、筋肉、およびCNSではアナボリック活性を維持し、前立腺および皮膚ではアンドロゲン活性を最小にし、かつHDL低下作用を減少させる、組織選択的AR調節活性を有する化合物を含む。
【０１５０】
実施例II‐HDL生産性増強活性を有するAR調節化合物
ARアンタゴニストは、ARへの内因性アンドロゲンとの競合的結合を介して、AR媒介性の転写活性化を減少させるかまたは除去することにより、前立腺疾患を処置するために用いられている。抗アンドロゲンはLHレベルを上昇させ、次にはこれがTを含むステロイドホルモン生合成を増加させることが知られている (Eri LM, et al. 1995 Effects on the endocrine system of long-term treatment with the non-steroidal anti-androgen Casodex in patients with benign prostatic hyperplasia. Br. J. Urol. 75:335-340)。結果として、これによりコレステロール輸送におけるHDL生産性が増加する。実施例Iに記載されるように、肝臓および視床下部‐下垂体におけるAR調節活性を特徴づけるための新たなアッセイ／モデルに基づいて、組織選択的AR調節因子を開発することができる。調節因子化合物は、肝臓および／もしくは視床下部‐下垂体においてAR拮抗活性を有し、骨および筋肉においてAR作動活性もしくは部分活性を維持するか、または筋肉および骨においてAR拮抗活性が低下している。言い換えれば、本化合物は、ARアンタゴニストによって行われるように内因性アンドロゲン産生を選択的に増加させることができ、筋肉および骨細胞ではTと効率的に競合することができない。あるいは、内因性アンドロゲンおよびSHBG産生を促進するために肝臓曝露がより高く、かつ肝臓外でのARへの競合的結合を最小にするために循環中での曝露がより低い標的プロファイルを有する肝臓標的指向ARアンタゴニストを開発することもできる。
【０１５１】
ステロイド性および非ステロイド性SARM化合物は、いくらかの組織選択性と共にある範囲のAR拮抗活性を有することが文献に記載されている。肝臓および視床下部‐下垂体におけるAR調節活性を特徴づけるための新たなアッセイ／モデルに基づいた公知化合物のスクリーニングは、HDL生産性増強活性の効率を改善するようにさらに最適化するためのリード化合物をもたらすはずである。本発明のいくつかの態様は、肝臓および／または視床下部‐下垂体を介してHDL生産性増強活性を有する、組織選択的AR調節活性を有する化合物を含む。
【０１５２】
実施例III‐マイナスの脂質効果および／または静脈血栓症効果が最小であるかまたはない新世代SPRM化合物
プロゲスチンは、エストロゲンと組み合わせてOCおよびHRTにおいて広く用いられており、アンドロゲンと非常によく似た脂質プロファイルを有する。プロゲスチンとエストロゲンとでは脂質効果が逆であるため、プロゲスチンのマイナスの脂質効果はエストロゲンによって隠される場合が多く、またエストロゲンの潜在的なVT効果および心臓保護効果はプロゲスチンによって隠される場合が多い。加えて、市場に出ている多くのプロゲスチンは他のステロイドホルモン受容体と交差反応性があり、これによって脂質効果の複雑度がいっそう深まる。静脈血栓症は、閉経後の女性におけるHRTおよび閉経前の女性におけるOCと関連した障害であり、アテローム生成リスク因子の軽減によるエストロゲンの心臓保護効果とは異なる。合成プロゲスチンである酢酸メドロキシプロゲステロンは、大規模WHI治験において血栓症事象を倍増させた (Cushman M, et al. 2004 Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 292:1573-1580)。プロゲスチンの (progestional) 効果から脂質効果を分離することは、その機構の理解の欠如により可能ではなかった。プロゲスチンのマイナスの脂質効果を有益な効果から分離することは、プロゲスチン含有療法の副作用を有意に軽減し、ホルモン障害または疾患の処置におけるより多くの臨床使用をもたらす。
【０１５３】
ステロイド性および非ステロイド性SPRM化合物は、乳房組織に対する刺激効果を減少させ、かつ子宮における抗エストロゲン活性を維持することが知られている。実施例Iの方法と同様に、肝臓および視床下部‐下垂体を介した負のフィードバックの減少がHDL低下作用の減少をもたらす機構に基づいて、新たなアッセイおよびモデルを開発することができる。関心対象の組織におけるPR調節活性を特徴づけるための新たなアッセイ／モデルに基づいた公知化合物のスクリーニングは、内因性プロゲステロン産生の攪乱が減少し、かつ望ましい組織選択性を有する新世代SPRMのリード化合物をもたらすはずである。本発明のいくつかの態様は、中立であるかまたは減少したHDL低下活性と共に望ましい組織選択的PR調節活性を有する化合物を含む。
【０１５４】
実施例IV‐静脈血栓症効果が軽減された新世代SERM化合物
エストロゲンはOCにおいてなお広く用いられており、それらのVT効果は等しくない。その効果の機構が未知であるため、目的のためにエストロゲン化合物を最適化するためのモデルは存在していない。より新しい世代のOCでは、VTリスクを含む副作用を軽減するために、はるかにより低い用量のエストロゲンが用いられている (Nelson A. 2010 New low-dose, extended-cycle pills with levonorgestrel and ethinyl estradiol: an evolutionary step in birth control. Int. J. Women's Health 2:99-106)。2002年および2004年の早期WHI治験の結論以来、HRTにおけるエストロゲン使用は主に閉経期症状の短期処置において用いられている。エストロゲンとは異なるプロファイルを有するSERM化合物が開発され、子宮での刺激のない、閉経後の女性における骨粗鬆症および乳癌の予防の有効性が実証されている。SERMの組織選択性は、骨、子宮、乳房、およびCNSにおいて十分に特徴づけられているが、脂質、ホルモン、心血管およびVTリスクにおいては十分に理解されていない。異なるSERMの臨床的心血管転帰は、それらの選択性プロファイルの違いのために異なるが、SERMのVTリスクはエストロゲンのものと依然として類似している。SERMは受容体レベルにおいて部分的または拮抗的であるが、脂質調節におけるいくらかの作動活性が残存している。式 (3) に基づいて、SERMの心血管およびVT事象は現在の臨床治験設計では複雑化する、というのもこのような設計では、脂質低下薬剤使用、コレステロールおよびリポタンパク質恒常性に影響をもたらす完全または部分的卵巣摘出術を伴う子宮摘出術を高い割合で伴って患者が混合されているからである。
【０１５５】
エストロゲンと同様に、SERMは男性においてLH/FSHおよびSHBGを上昇させ、ひいては内因性T産生を増加させる (Birzniece V, et al. 2010 Neuroendocrine regulation of growth hormone and androgen axes by SERMs in healthy men. JCEM 95:5443-5448)。T産生に対するこの効果をうまく利用するために、他の研究者らは、任意にcGMP PDE5阻害剤と組み合わせてSERMを用いて、男性性機能障害を処置することを提唱した (Lee AG, et al. 2003 Methods of treatment for premature ejaculation in a male. US 6,512,002)。VTリスクが軽減されたSERM化合物は、性ホルモン関連障害または状態の処置においてより多くの臨床使用をもたらすはずである。
【０１５６】
ステロイド性および非ステロイド性SERM化合物は、乳房および子宮では拮抗活性を有し、かつ骨ではアゴニスト活性を維持することが文献に記載されている。実施例Iの方法と同様に、肝臓および視床下部‐下垂体を介した化合物フィードバックプロファイルを特徴づけるために、本発明に記載される機構に基づいて新たなアッセイおよびモデルを開発することができる。関心対象の組織におけるER調節活性を特徴づけるための新たなアッセイ／モデルに基づいた公知化合物のスクリーニングは、典型的な必要性を満たすための望ましい組織選択性プロファイルを有する新世代SERMのリード化合物をもたらすはずである。本発明のいくつかの態様は、重大なVTリスクを伴わない、避妊使用のための、脂質プロファイルに対して中立である、ER調節活性を有する化合物を含む。本発明のいくつかの態様は、VTリスクを軽減するために血小板中のコレステロール含量に対して最小の影響を及ぼす、選択的ER調節活性を有する化合物を含む。本発明のいくつかの態様は、VTリスクが最小であるかまたはない、内因性ホルモン産生およびSHBG産生を増加することによるアテローム性動脈硬化症の予防または処置のための、循環中では最小レベルを有して肝臓標的指向ER調節活性を有する化合物を含む。本発明のいくつかの態様は、VTリスクが最小であるかまたはない、性機能障害の処置のための、肝臓標的指向ER調節活性を有する化合物を含む。
【０１５７】
実施例V‐VTリスクのない新世代の避妊レジメント
最も広く用いられている避妊薬はエストロゲンとプロゲスチンを組み合わせたものであり、常にVT事象の増加を伴う。レジメントの混合された性質、および脂質‐ホルモン‐VTの関係の理解の欠如のために、より安全なレジメントを開発する、または臨床結果を説明する試みは、用量を減少させること以外は大きく成功しているわけではない。組み合わせレジメントにおけるプロゲスチンは、いくつかのプロゲスチンの抗エストロゲン活性によりエストロゲン活性に影響をもたらし得ることが認められ、結果として、付随するVTリスクを評価するために、避妊薬概念の総エストロゲン性が導入された (Tchaikovski SN and Rosing J. 2010 Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thromb. Res. 126:5-11)。非経口レジメントを開発することによってVTリスクを低下させる試みもまた失敗している (Cole JA, et al. 2007 Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke among transdermal contraceptive system users. Obstet. Gynecol. 109:339-346)。
【０１５８】
本発明のSHAC1機構に基づいて、外因性エストロゲンは、内因性エストロゲン産生およびコレステロール消費および胆汁排出を増強することによりHDL-Cを上昇させかつLDL-Cを低下させ、これによってVTリスクを伴うアテローム生成防御活性が生じる一方で、外因性プロゲスチン／アンドロゲンは、内因性ホルモン産生の抑制によりHDL-Cを低下させかつLDL-Cを上昇させる。エストロゲンとプロゲスチン／アンドロゲンの逆の脂質効果をうまく利用して、エストロゲンとプロゲスチン／アンドロゲンを選択的に混合することにより、新たなレジメントを開発して、VTリスクを伴わずに中立の脂質効果をもたらすことができる。
【０１５９】
ステロイド性および非ステロイド性のエストロゲンとプロゲスチン（アンドロゲン活性と関連している場合が多い）は、脂質プロファイルを含む異なる生物学的プロファイルを有することが文献に記載されている。SHAC1機構に基づいて開発されたアッセイまたはモデルを用いた公知化合物のスクリーニングは、交差補償によって、避妊および中和脂質効果のための意図された生物活性を有する、エストロゲンとプロゲスチン（ある種のアンドロゲン活性を有する）の組み合わせをもたらすはずである。新たなレジメントは経口であってよく、または任意に、経皮、膣リング、もしくはデポー注射などの非経口であってもよい。
【０１６０】
実施例VI‐SHBG調節活性を有する化合物
SHBGはマーカーとして用いられており、薬物開発の標的として用いられたことはない。SHBGは、HDL-C、性ステロイド産生、ならびにインスリン感受性 (Peter A, et al. 2010 Relationships of circulating sex hormone-binding globulin with metabolic traits in humans. Diabetes 59:3167-31673) および身体の健康 (Morisset AS, et al. 2008 Impact of diet and adiposity on circulating levels of sex hormone-binding globulin and androgens. Nutr. Rev. 66:506-516) などの他の健康要因と正に関連している。しかしながら、SHBGとこれらの要因との間の因果関係は、文献に明らかには記載されていない。血漿SHBGレベルは、肝臓におけるその代謝によって制御され、性ステロイド受容体調節因子および他の核内受容体リガンドによって影響され得る。本発明に基づいて、SHBGは肝臓を介した性ステロイドホルモンフィードバック機構の一部であり、SHBGレベルの上昇は直接または間接的に、遊離ステロイドホルモンレベルを上昇させずに内因性ステロイドホルモン産生の増加をもたらすことができ、ひいてはコレステロール輸送およびRCTにおけるHDL全体の効率を増加させてアテローム性動脈硬化症を減少させ、またインスリン感受性を増加させる。
【０１６１】
性ステロイド受容体調節因子は、SHBGレベルに対して直接影響を及ぼすことが文献に記載されている。甲状腺ホルモンおよびPPAR調節因子などの多くのオーファン核内受容体リガンドもまた、SHBGレベルに影響をもたらすことが知られている。SHAC1機構に基づいて開発されたアッセイまたはモデルを用いた公知化合物のスクリーニングは、患者において治療的有益性を有するようにさらに最適化するための、SHBGレベルを選択的に上昇させ得るリード化合物をもたらすはずである。本発明のいくつかの態様は、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、または糖尿病／肥満症の処置のための、循環中では最小レベルを有して、核内受容体を介して肝臓標的指向SHBG調節活性を有する化合物を含む。
【０１６２】
SHBGは、ステロイドホルモン結合部位に加えて、いくつかの陽イオン結合部位を含む (Avyakumov GV, et al. 2010 Structural analyses of sex hormone-binding globulin reveal novel ligands and function. Mol. Cell. Endocrinol. 316:13-23)。結合アッセイでの化合物スクリーニングは、アロステリック結合部位に結合することによってステロイドへのSHBG結合親和性を増強し得るリード化合物をもたらすことができ、これは必ずしもSHBGレベルを上昇させることなく内因性性ステロイド産生を増加させる別法を提供し得る。本発明のいくつかの態様は、治療的使用のための、SHBG異化の上流遺伝子調節または阻害などの他の直接または間接的機構によりSHBGレベルまたは結合親和性のいずれかを上昇させる化合物を含む。
【０１６３】
実施例VII‐内因性DHEA産生の増強活性を有する分子
DHEAはいくつかの性ステロイドホルモンの合成中間体であり、主に副腎皮質で生成され、いくらかの広いが弱い生物活性を有することが報告されている。DHEAは、その良好な活性のために多くの国で栄養補助食品として入手可能である。いくつかの観測用臨床研究において、男性におけるより低いDHEAレベルは、より短い寿命 (Enomoto M, et al. 2008 Serum DHEA sulfate levels predict longevity in men: 27-year follow-up study in a community-based cohort (Tanushimaru Study). J. Amer. Geriat. Soc. 56:994-998) およびより高い新血管疾患リスク (Fukui M, et al. 2005 Serum DHEA sulfate concentration and carotid atherosclerosis in men with type 2 diabetes. Atherosclerosis 181:339-344) と軽く関連していることが見出された。定期的な運動およびカロリー制限によってDHEAレベルが上昇することもまた公知である。しかしながら、DHEA栄養補助剤は、スポーツでは禁止物質であるにもかかわらず、性ステロイドホルモンの効果のような有益な効果を有することは診療所で実証されていない (Davis SR, et al. 2011 Clinical review: DHEA replacement for postmenopausal women. JCEM 96:1642-1653)。ステロイド生合成の中間体の1つとして、DHEAは、本発明のSHAC1機構に基づいて、内因性ステロイドホルモン産生の健康レベルの指標の1つであり、DHEAレベルは、ステロイドホルモンの産生を介して脂質および代謝プロファイルの程度と関連があるはずである。結果として、内因性DHEA/DHEAS産生（人工アドレナルキ）を増強する分子は、ステロイドホルモン合成のための全体的なコレステロール消費を増加させ、したがってアテローム性動脈硬化症、心血管、代謝、およびステロイドホルモンに関連する障害または状態の処置に対して臨床的有益性を有する。
【０１６４】
DHEA産生は、P450酸化還元酵素 (POR)、シトクロムb5 (CYB5A)、およびプロテインキナーゼによるP450c17 (CYP17A1)のセリンリン酸化によって調節される17,20-リアーゼ活性に依存する (Pandey AV and Miller WL. 2005 Regulation of 17,20 lyase activity by cytochrome b5 and by serine phosphorylation of P450c17. J. Bio. Chem. 280:13265-13271)。前立腺癌の処置のために、17,20リアーゼの小分子阻害剤が開発中である。公知化合物のスクリーニングは、該酵素活性を直接増強するリード化合物をもたらし得るはずである。治療的使用のために、PORまたはCYB5Aの活性を有する生物学的に操作された生物製剤を開発して、該酵素活性を間接的に増強することができる。加えて、この増強はまた、治療的に有用な小分子によりプロテインキナーゼ活性を促進することによって達成することもできる。
【０１６５】
循環中のDHEAの大部分は、スルホトランスフェラーゼ (SULT) 酵素によって生成され、ステロイド合成に利用できないDHEASの形態である。非活性DHEASを増加させるための該酵素の選択的活性化は、フィードバック機構により内因性DHEA産生を増加させるための別の戦略である。DHEASはステロイドスルファターゼによって再びDHEAに変換され得、ステロイド生合成中間体貯蔵所と見なされている。DHEA栄養補助剤の良好な結果および生物学的に非活性であるDHEASの性質は、全体的なステロイドホルモン恒常性に有意には影響せずにステロイド生合成のためのコレステロール消費を増加させる機会を提供する。
【０１６６】
実施例VIII‐SARMおよびSERMを組み合わせる経口ホルモン補充療法
本発明のSHAC1機構に基づいて、外因性エストロゲンは、内因性エストロゲン産生およびコレステロール消費および胆汁排出を増強することによりHDL-Cを上昇させかつLDL-Cを低下させ、これによってVTリスクを伴うアテローム生成防御活性が生じる一方で、外因性アンドロゲンは、内因性T産生の抑制によりHDL-Cを低下させる。SERMはエストロゲンと同様のアテローム生成防御活性およびVTリスクを有することが実証されており、SARMはアンドロゲンと類似の脂質効果を有することが示されている。エストロゲンとアンドロゲンの逆の脂質効果をうまく利用して、SERMとSARMを選択的に混合することにより、VTリスクの軽減された新たなSERMレジメントまたは中立の脂質効果を有するSARMレジメントを開発することができる。ある状況においては、エストロゲンを混合することにより新たなSARMでレジメントを開発することができ、またアンドロゲンを混合することにより新たなSERMレジメントを開発することができる。
【０１６７】
ステロイド性および非ステロイド性のエストロゲン、アンドロゲン、SERM、およびSARMは、脂質プロファイルを含む異なる生物学的プロファイルを有することが文献に記載されている。SHAC1機構に基づいて開発されたアッセイまたはモデルを用いた公知化合物のスクリーニングは、虚弱、骨粗鬆症、加齢、筋消耗、ホルモン補充、悪液質、アテローム性動脈硬化症、性機能障害、および癌予防より選択される特定の適応症のための意図された生物活性を有する、エストロゲンとアンドロゲンの組み合わせレジメントをもたらすはずである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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