(57)【要約】  本発明は、グルカゴン類似体ペプチド並びにその体重減少の促進又は体重増加の防止のための使用及び肥満又は過剰な体重及び関連する症状の治療のための使用を提供する。当該化合物は、血糖管理を促進し、及び／又は糖尿病を治療するためにも使用され得る。当該化合物は、特に、ヒト・グルカゴンと比較してＧＬＰ−１受容体に対する選択性が増大していることにより、それらの効果を媒介し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
Ｒ１−Ｘ−Ｚ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２はＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、式Ｉ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９  （Ｉ）
｛式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ、及びＹ選択され、又は不在であり；
Ｘ２９は、Ａｌａ又は不在であり；
１つ以上のＸ１２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２７及びＸ２８がＹであり；
各残基Ｙが独立してＬｙｓ、Ｃｙｓ及びＯｒｎから選択され；
１つ以上のアミノ酸残基Ｙの側鎖が、以下の式：
（ｉ）Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｙの側鎖と直接連結した親油性部分である）又は
（ｉｉ）Ｚ１Ｚ２（式中、Ｚ１は親油性部分、Ｚ２はスペーサーであり、Ｚ１はＺ２を介してＹの側鎖と連結する）
を有する親油性置換基と連結する｝
で表されるペプチドであり；そして
Ｚは不在、又はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ及びＯｒｎからなる群から独立して選択される１〜２０個のアミノ酸単位の配列を有する］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、式Ｉａ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ  （Ｉａ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＹから選択され；そして
Ｘ２８は、Ｓｅｒ及びＹから選択される］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが以下の配列
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＫＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＫＡ
を有する、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、以下の配列
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ＊ＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫ＊ＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫ＊ＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫ＊ＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＫ＊ＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＫ＊Ａ；
を有し、Ｋ＊が、親油性置換基が連結したＬｙｓ残基を示す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式
Ｒ１−Ｘ−Ｚ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２はＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、式ＩＩ
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９  （ＩＩ）
｛式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＹから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ及びＹから選択され、又は不在であり；
Ｘ２９はＡｌａ又は不在であり；
ここでＸ１２及び／又はＸ２０がＡｒｇであり；
ここでＸ１２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７及びＸ２８の１つ以上がＹであり；
各残基Ｙが独立してＬｙｓ、Ｃｙｓ及びＯｒｎから選択され；
１つ以上のアミノ酸残基Ｙの側鎖が、以下の式：
（ｉ）Ｚ１（式中、Ｚ１はは、Ｙの側鎖と直接連結した親油性部分である）又は
（ｉｉ）Ｚ１Ｚ２（式中、Ｚ１は親油性部分、Ｚ２はスペーサーであり、Ｚ１はＺ２を介してＹの側鎖と連結する）
を有する親油性置換基と連結する｝
で表されるペプチドであり；そして
Ｚは不在、又はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ及びＯｒｎからなる群から独立して選択される１〜２０個のアミノ酸単位の配列を有する］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１２がＡｒｇである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが式ＩＩａ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩａ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ａｒｇ及びＬｙｓから選択され；そして
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択される］
で表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、式ＩＩｂ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩｂ）
［式中、
Ｘ２はＳｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３はＧｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；そして
Ｘ１７はＹである］
で表される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、以下の配列
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ
を有する、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、以下の配列
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
を有し、Ｋ＊が、親油性置換基が連結したＬｙｓ残基を示す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式：
Ｒ１−Ｘ−Ｚ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２はＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、式Ｉ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９  （Ｉ）
｛式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ、及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ、及びＹ選択され、又は不在であり；
Ｘ２９は、Ａｌａ又は不在であり；
Ｘ２がＳｅｒ又はＡｉｂである場合、Ｘ３はＨｉｓ又はＰｒｏであり、Ｘ３がＧｌｎである場合、Ｘ２はＤ−Ｓｅｒであり；
１つ以上のＸ１２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７及びＸ２８がＹであり；
各残基Ｙが独立してＬｙｓ、Ｃｙｓ及びＯｒｎから選択され；
Ｘの１つ以上のアミノ酸残基Ｙの側鎖が、以下の式：
（ｉ）Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｙの側鎖と直接連結した親油性部分である）又は
（ｉｉ）Ｚ１Ｚ２（式中、Ｚ１は親油性部分、Ｚ２はスペーサーであり、Ｚ１はＺ２を介してＹの側鎖と連結する）
を有する親油性置換基と連結する｝
で表されるペプチドであり；そして
Ｚは不在、又はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ及びＯｒｎからなる群から独立して選択される１〜２０個のアミノ酸単位の配列を有する］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｘが、式ＩＩＩａ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩＩａ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ及びＹから選択され；そして
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択される］
で表される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、式ＩＩＩｂ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩＩｂ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；そして
Ｘ１７はＹである］
で表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、以下の配列：
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ
を有する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、以下の配列：
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
を有し、Ｋ＊が、親油性置換基が連結したＬｙｓ残基を示す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ペプチドＸが残基Ｙを１つだけ含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
残基ＹがＬｙｓである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、Ｌｙｓ３、Ｌｙｓ４、Ｌｙｓ５、Ｌｙｓ６及びＬｙｓ７から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが不在である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ１が、ヘキサデカノイル  ｏｒ  オクタデカノイル部分を含有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
親油性置換基がヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ又はオクタデカノイル−ｉｓｏ−Ｇｌｕである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＮＨ２である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
１つ以上のアミノ酸側鎖がポリマー部分と連結している、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ペプチドＸ中の１つ以上のアミノ酸側鎖がポリマー部分と連結している、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の式：
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物３］；
Ｈ−ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物４］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＳＡ−ＮＨ２［化合物５］；又は
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−Ａ−ＮＨ２［化合物６］；
で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項２７】
以下の式：
Ｈ−ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物７］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物８］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物９］；
Ｈ−ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１０］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１１］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１２］；
Ｈ−ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１３］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１４］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１５］又は
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１６］；
で表される、請求項５に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２８】
以下の：
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１７］；
Ｈ−ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１８］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１９］；
Ｈ−ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２０］；又は
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２１］；
で表される請求項１１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２９】
以下の式：
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（オクタデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２２］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＯＨ［化合物２３］；及び
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（オクタデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＯＨ［化合物２４］；
の群から選択される式で表される化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩若しくは誘導体を、担体との混合物として含有する組成物。
【請求項３１】
医薬として許容され、前記担体が医薬として許容される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
請求項１〜１９のいずれか１項に定義されるペプチドＸ−Ｚをコードする、単離された核酸。
【請求項３３】
請求項３２に記載の核酸を含有するベクター。
【請求項３４】
請求項３２に記載の核酸又は請求項３３に記載のベクターを含有する宿主細胞。
【請求項３５】
医学的治療方法に使用される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
個体の体重増加を防止する、又は体重減少を促進する方法に使用される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
個体中の循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬの比率を増大させる方法に使用される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
過剰な体重により引き起こされ、又は特徴付けられる症状を治療する方法に使用される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
個体の、肥満、病的肥満、手術前の病的肥満、肥満に関連した炎症、肥満に関連した胆嚢疾患、肥満が誘導する睡眠時無呼吸、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠性糖尿病、代謝性疾患、高血圧、アテローム促進性異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は微小血管疾患を予防及び／又は治療する方法に使用される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
肥満、脂質異常症、糖尿病又は高血圧を治療する薬剤との組み合わせ治療の一部として投与される、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記肥満を治療する薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体１アゴニスト、ペプチドＹＹ受容体アゴニスト又はその類似体、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記高血圧を治療する薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、利尿剤、ベータブロッカー又はカルシウムチャンネルブロッカーである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
脂質異常症を治療する薬剤が、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び／又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
前記糖尿病を治療する薬剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１アゴニスト、インスリン又はインスリン類似体である、請求項４０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン類似体ペプチド、並びにその医学的使用、例えば過剰な食物摂取、肥満及び過剰な体重及び関連する症状、並びにコレステロールの増大の治療等における使用に関する。当該化合物は、血糖管理を促進し、及び／又は糖尿病を治療するためにも使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
プレプログルカゴンは、１５８アミノ酸残基の前駆ポリペプチドであり、グルカゴン（Ｇｌｕ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）、及びオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含む、様々な構造的に関連するプログルカゴン由来ペプチドを形成するように、組織内で様々にプロセシングされる。これらの分子は、広範な生理的機能、例えばグルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出及び腸の成長（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇｒｏｗｔｈ）、及び食物摂取の制御等に関与する。
【０００３】
グルカゴンは、プレプログルカゴンの第５３〜８１アミノ酸に相当する、配列Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒを持つ２９個のアミノ酸のペプチドである。オキシントモジュリン（ＯＸＭ）は、配列Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａを持つ「介在ペプチド１」若しくはＩＰ‐１と呼ばれるオクタペプチド・カルボキシ末端伸長（プレプログルカゴンの第８２〜８９アミノ酸）を伴ったグルカゴンの完全な２９個のアミノ酸配列を含んでいる３７個のアミノ酸のペプチドである；よって、ヒト・オキシントモジュリンの完全な配列は、Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａである。ＧＬＰ‐１の主要な生物学的に活性な断片は、３０個のアミノ酸であって、プレプログルカゴンの第９８〜１２７アミノ酸に相当するＣ末端がアミド化されたペプチドとして産生される。
【０００４】
グルカゴンは、肝細胞上のグルカゴン受容体に結合し、肝臓がグリコーゲン分解によって‐グリコーゲンの形で保存された‐グルコースの放出を引き起こすことによって血中のグルコースレベルを維持するのに役立っている。これらの蓄えが使い果たされたとき、グルカゴンは、糖新生によって追加のグルコースを合成するように肝臓を刺激する。このグルコースが血流内に放出され、低血糖の発生を予防する。
【０００５】
ＯＸＭは、食物摂取に対応し、且つ、食事のカロリー量に比例して血液中に放出される。ＯＸＭが、ヒトの食欲を抑制し、そして食物摂取を阻害することが明らかにされた（Ｃｏｈｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第８８号、４６９６〜４７０１頁、２００３年；ＷＯ  ２００３／０２２３０４）。オキシントモジュリンで処理したラットがペアフィード・ラットに比べてわずかな体重増加しか示さなかったので、（ＧＬＰ‐１のそれと同様である）オキシントモジュリンの食欲抑制作用に加えて（Ｂｌｏｏｍ，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００４，  １４５，  ２６８７）、ＯＸＭはさらに別の機構によって体重に作用しているはずである。ＯＸＭによる肥満齧歯動物の処置はさらに、それらの耐糖能を改善し（Ｐａｒｌｅｖｌｉｅｔら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ、第２９４号、Ｅ１４２〜７頁、２００８年）、且つ、体重増加を抑制する（ＷＯ  ２００３／０２２３０４）。
【０００６】
ＯＸＭは、グルカゴン受容体とＧＬＰ‐１受容体の両方を、ＧＬＰ‐１受容体よりもグルカゴン受容体を二倍強力に活性化するが、それは、天然のグルカゴン及びＧＬＰ‐１がそれらのそれぞれの受容体に対するほど強力でない。ＧＬＰ‐１受容体よりもグルカゴン受容体に関して強い優先傾向があるとはいえ、ヒト・グルカゴンもまた両方の受容体を活性化することができる。その一方、ＧＬＰ‐１はグルカゴン受容体を活性化することができない。オキシントモジュリンの作用機序は十分に理解されていない。特に、ホルモンの効果が伝達されるのが、ＧＬＰ‐１受容体やグルカゴン受容体を通じてなのか、１若しくは複数の同定されていない受容体を通じてなのか知られていない。
【０００７】
他のペプチドが、グルカゴン受容体とＧＬＰ‐１の両方に結合し、そして活性化すること（Ｈｊｏｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２６９号、３０１２１〜３０１２４頁、１９９４年）、及び体重増加を抑制し、且つ、食物摂取を低減すること（ＷＯ  ２００６／１３４３４０，  ＷＯ  ２００７／１００５３５，  ＷＯ  ２００８／１０１０１，  ＷＯ  ２００８／１５２４０３，  ＷＯ  ２００９／１５５２５７  ａｎｄ  ＷＯ  ２００９／１５５２５８）が知られている。
【０００８】
糖尿病、特に２型糖尿病は、２１世紀に広く蔓延している疾患であり、推定で世界の人口の５％が、当該疾患に罹患している。糖尿病に関連する死亡者数は堅調に増加しており、近年では年間３８０万人と推定され、これは、現在利用可能な治療手段が充分な血糖コントロールを達成出来ていないことを反映している。従って、血糖コントロールのより効果的な方法が望まれている。
【０００９】
肥満は、世界的に高まっている健康問題であり、そして様々な疾患、特に心血管疾患（ＣＶＤ）、２型糖尿病、閉塞型睡眠時無呼吸症、特定のタイプの癌、及び骨関節炎と関連している。その結果、肥満は平均余命を短くすることがわかった。世界保健機構による２００５年の予測によれば、世界中で４億人の成人（年齢＞１５歳）が肥満体に分類される。米国では、現在、肥満は、喫煙に次いで２番目に多い予防可能な死因であると考えられている。
【００１０】
肥満の増加は、糖尿病の増加を促進するので、２型糖尿病を患っている人の約９０％が肥満に分類され得る。世界中には２億４６００万人が糖尿病を患っていて、２０２５年までには、３億８０００万人が糖尿病を患うであろうと推定されている。多くの人が、高い／異常なＬＤＬ及びトリグリセリド、そして低いＨＤＬを含めた付加的な心血管疾患の危険因子を有する。
【００１１】
更なる症状は、高血圧、アテローム促進性異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、脳卒中及び肥満に関連した炎症等の代謝性疾患に関連している。従って、潜在的な代謝性疾患の治療は、その後の症状に対して正の影響を有し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、代謝性及び関連する疾患、例えば肥満、脂質異常症及び糖尿病を治療する医学的な強い要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第一の側面において、本発明は、以下の式：
Ｒ１−Ｘ−Ｚ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２はＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、式Ｉ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９  （Ｉ）
｛式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ、及びＹ選択され、又は不在であり；
Ｘ２９は、Ａｌａ又は不在であり；
１つ以上のＸ１２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２７及びＸ２８がＹであり；
各残基Ｙが独立してＬｙｓ、Ｃｙｓ及びＯｒｎから選択され；
１つ以上のアミノ酸残基Ｙの側鎖が、以下の式：
（ｉ）Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｙの側鎖と直接連結した親油性部分である）又は
（ｉｉ）Ｚ１Ｚ２（式中、Ｚ１は親油性部分、Ｚ２はスペーサーであり、Ｚ１はＺ２を介してＹの側鎖と連結する）
を有する親油性置換基と連結する｝
で表されるペプチドであり；そして
Ｚは不在、又はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ及びＯｒｎからなる群から独立して選択される１〜２０個のアミノ酸単位の配列を有する］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００１４】
ペプチドＸは、式Ｉａ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ  （Ｉａ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＹから選択され；そして
Ｘ２８は、Ｓｅｒ及びＹから選択される］
で表されるものであってもよい。
【００１５】
ペプチドＸが以下の配列
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＫＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＫＡ
を有するものであってもよい。
【００１６】
例えば、ペプチドＸが、以下の配列
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ＊ＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫ＊ＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫ＊ＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＫ＊ＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＫ＊ＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＫ＊Ａ；
を有するものであってもよい。ここでＫ＊は、親油性置換基が連結したＬｙｓ残基を示す。
【００１７】
例えば、前記化合物は、以下の式：
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物３］；
Ｈ−ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物４］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＳＡ−ＮＨ２［化合物５］；又は
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−Ａ−ＮＨ２［化合物６］；
で表されるもの、又はその医薬として許容される塩であってもよい。
【００１８】
第二の側面において、本発明は、以下の式
Ｒ１−Ｘ−Ｚ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２はＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、式ＩＩ
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９  （ＩＩ）
｛式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＹから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ及びＹから選択され、又は不在であり；
Ｘ２９はＡｌａ又は不在であり；
ここでＸ１２及び／又はＸ２０がＡｒｇであり；
ここでＸ１２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７及びＸ２８の１つ以上がＹであり；
各残基Ｙが独立してＬｙｓ、Ｃｙｓ及びＯｒｎから選択され；
１つ以上のアミノ酸残基Ｙの側鎖が、以下の式：
（ｉ）Ｚ１（式中、Ｚ１はは、Ｙの側鎖と直接連結した親油性部分である）又は
（ｉｉ）Ｚ１Ｚ２（式中、Ｚ１は親油性部分、Ｚ２はスペーサーであり、Ｚ１はＺ２を介してＹの側鎖と連結する）
を有する親油性置換基と連結する｝
で表されるペプチドであり；そして
Ｚは不在、又はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ及びＯｒｎからなる群から独立して選択される１〜２０個のアミノ酸単位の配列を有する］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００１９】
望ましくは、Ｘ１２はＡｒｇであってもよい。
【００２０】
ペプチドＸが式ＩＩａ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩａ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ａｒｇ及びＬｙｓから選択され；そして
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択される］
で表されるものであってもよい。
【００２１】
ペプチドＸが、式ＩＩｂ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩｂ）
［式中、
Ｘ２はＳｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３はＧｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；そして
Ｘ１７はＹである］
で表されるものであってもよい。
【００２２】
例えば、ペプチドＸが、以下の配列
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ
を有するものであってもよい。
【００２３】
例えば、Ｘが、以下の配列
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
を有するものであってもよい。ここでＫ＊は、親油性置換基が連結したＬｙｓ残基を示す。
【００２４】
前記化合物は、以下の式：
Ｈ−ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物７］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物８］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物９］；
Ｈ−ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１０］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１１］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１２］；
Ｈ−ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１３］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１４］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＲＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１５］又は
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１６］；
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩であってもよい。
【００２５】
第三の側面において、本発明は、以下の式：
Ｒ１−Ｘ−Ｚ−Ｒ２
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２はＯＨ又はＮＨ２であり；
Ｘは、式Ｉ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９  （Ｉ）
｛式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ、及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ、及びＹから選択され；
Ｘ２４は、Ｇｌｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２７は、Ｌｅｕ、及びＹから選択され；
Ｘ２８は、Ｓｅｒ、及びＹ選択され、又は不在であり；
Ｘ２９は、Ａｌａ又は不在であり；
Ｘ２がＳｅｒ又はＡｉｂである場合、Ｘ３はＨｉｓ又はＰｒｏであり、Ｘ３がＧｌｎである場合、Ｘ２はＤ−Ｓｅｒであり；
１つ以上のＸ１２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７及びＸ２８がＹであり；
各残基Ｙが独立してＬｙｓ、Ｃｙｓ及びＯｒｎから選択され；
Ｘの１つ以上のアミノ酸残基Ｙの側鎖が、以下の式：
（ｉ）Ｚ１（式中、Ｚ１は、Ｙの側鎖と直接連結した親油性部分である）又は
（ｉｉ）Ｚ１Ｚ２（式中、Ｚ１は親油性部分、Ｚ２はスペーサーであり、Ｚ１はＺ２を介してＹの側鎖と連結する）
を有する親油性置換基と連結する｝
で表されるペプチドであり；そして
Ｚは不在、又はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ及びＯｒｎからなる群から独立して選択される１〜２０個のアミノ酸単位の配列を有する］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００２６】
ペプチドＸが、式ＩＩＩａ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩＩａ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；
Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＹから選択され；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ及びＹから選択され；
Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＹから選択され；
Ｘ２０は、Ｌｙｓ及びＹから選択され；そして
Ｘ２４は、Ｇｌｕ及びＹから選択される］
で表されるものであってもよい。
【００２７】
ペプチドＸが、式ＩＩＩｂ：
Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｘ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ１７−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ  （ＩＩＩｂ）
［式中、
Ｘ２は、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ及びＡｉｂから選択され；
Ｘ３は、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ及びＰｒｏから選択され；そして
Ｘ１７はＹである］
で表されるものであってもよい。
【００２８】
ペプチドＸが、以下の配列：
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ
を有するものであってもよい。
【００２９】
ペプチドＸが、以下の配列：
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＫ＊ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
を有するものであってもよい。Ｋ＊は、親油性置換基が連結したＬｙｓ残基を示す。
【００３０】
前記化合物は、以下の：
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１７］；
Ｈ−ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１８］；
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＨＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物１９］；
Ｈ−ＨＳＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２０］；又は
Ｈ−Ｈ−ＤＳｅｒ−ＰＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２１］；
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩であってもよい。
【００３１】
本発明の上記側面のいずれかにおいて、望ましくは、ペプチドＸが残基Ｙを１つだけ含有する。
【００３２】
ペプチドＸが１つ又は１つ以上の残基Ｙを含有する場合、当該残基Ｙは、Ｌｙｓであってもよい。
【００３３】
更に、本発明は、上記本発明の３つの態様のいずれかにおいてＸ−Ｚとして規定したペプチド、即ち、残基Ｙのいずれかに親油性置換基を付加する前の本発明のいずれかのペプチド骨格をコードする、単離された核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡのいずれであってもよい）を提供する。当然、これは、Ｘ−Ｚにおける各残基が、核酸翻訳によりタンパク質に含まれる２０種類の天然に存在するアミノ酸のいずれかである場合のみ該当する。更に、そのような核酸を含有する発現ベクター、及びそのような核酸又は発現ベクターを含有する宿主細胞も提供される。
【００３４】
第四の側面において、以下の式：
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（オクタデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２［化合物２２］；
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＯＨ［化合物２３］；及び
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（オクタデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＯＨ［化合物２４］；
の群から選択される式で表される化合物が提供される。
【００３５】
更に、本発明は、本発明の化合物、核酸、発現ベクター又は宿主細胞を担体との混合物として含有する組成物を提供する。好ましい態様において、当該組成物は医薬として許容される組成物であり、当該担体は、医薬として許容される担体である。当該組成物は、本発明の化合物の医薬として許容される塩を含有していてもよい。
【００３６】
加えて、本発明は、医学的治療方法に使用される、上記本発明のいずれかの側面の化合物又は組成物も提供する。
【００３７】
本発明の化合物は、特に、体重増加の防止又は体重減少の促進に使用される。「防止」とは、その治療をしない場合と比較して阻害又は減少していることを意味し、体重増加を完全に停止させることを必ずしも意味しない。前記ペプチドは、食物摂取の減少及び／又はエネルギー消費の増大を引き起こし、その結果、体重に対して観察された結果をもたらす。
【００３８】
体重に対する効果とは独立して、本発明の化合物は、循環ＬＤＬレベルの低下及びＨＤＬ／ＬＤＬ比率の増大する、循環コレステロールレベルに対する有益な効果を有する。
【００３９】
前記化合物は、体重に対する効果とは独立して、血糖コントロールに対する有益な効果を追加的に有する。そのような化合物は、Ｉ型糖尿病や妊娠性糖尿病等の過剰な体重や肥満と直接関連の無い症状において治療的に有用であり得ることが想定される。
【００４０】
肥満又は過剰な体重により引き起こされ又は悪化する症状における前記化合物の使用は当然除外されることはない。実際に、それらのグルコース制御及び体重に対する効果は、そのような症状の治療にとってそれらを特に適したものにしている。
【００４１】
従って、本発明の化合物は、過剰な体重により引き起こされる、又は特徴付けられるいずれかの症状の直接又は間接の治療、例えば肥満、病的肥満、肥満に関連した炎症、肥満に関連した胆嚢疾患、肥満が誘導する睡眠時無呼吸等の治療及び／又は予防に使用出来る。それらは、代謝性疾患、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血圧、アテローム促進性異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈性心疾患又は脳卒中の予防に使用されてもよい。本発明の化合物のこれらの症状に対する効果は、当該化合物の体重に対する効果と関連していても、独立したものであってもよい。
【００４２】
従って、本発明は、個体の体重増加を防止する、又は体重減少を促進する方法に使用される本発明の化合物を提供する。また、本発明は、個体の体重増加を防止する、又は体重減少を促進するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。また、本発明は、個体に対する本発明の化合物の投与を含む、個体の体重増加を防止する、又は体重減少を促進する方法も提供する。
【００４３】
更に、本発明は、個体中の循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬの比率を増大させる方法に使用される本発明の化合物を提供する。また、本発明は、個体中の循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬの比率を増大させるための医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。また、本発明は、個体に対する本発明の化合物の投与を含む、個体中の循環ＬＤＬレベルを低下させる、及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬの比率を増大させる方法も提供する。
【００４４】
本発明は、更に、過剰な体重により引き起こされ、又は特徴付けられる症状を予防又は治療する方法に使用される本発明の化合物を提供する。また、本発明は、過剰な体重により引き起こされ、又は特徴付けられる症状を予防又は治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。また、本発明は、個体に対する本発明の化合物の投与を含む、過剰な体重により引き起こされ、又は特徴付けられる症状を予防又は治療する方法も提供する。
【００４５】
更に本発明は、個体の、肥満、病的肥満、手術前の病的肥満、肥満に関連した炎症、肥満に関連した胆嚢疾患、肥満が誘導する睡眠時無呼吸、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠性糖尿病、代謝性疾患、高血圧、アテローム促進性異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は微小血管疾患を予防及び／又は治療する方法に使用される本発明の化合物を提供する。また、本発明は、そのような症状を予防又は治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。また、本発明は、個体に対する本発明の化合物の投与を含む、そのような症状を予防又は治療する方法も提供する。
【００４６】
更に、本発明は、肥満、脂質異常症、糖尿病又は高血圧を治療する薬剤と組み合わせて使用される、本発明の化合物を提供する。また、本発明は、肥満、脂質異常症、糖尿病又は高血圧を治療する薬剤と組み合わせて使用される医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。また、本発明は、肥満、脂質異常症、糖尿病又は高血圧を治療する薬剤と組み合わせて本発明の化合物を個体に投与することを含む治療方法を提供する。また、本発明は、肥満、脂質異常症、糖尿病又は高血圧を治療する薬剤と本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００４７】
前記肥満を治療する薬剤は、グルカゴン様ペプチド受容体１アゴニスト、ペプチドＹＹ受容体アゴニスト又はその類似体、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストであってもよい。
【００４８】
前記高血圧を治療する薬剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、利尿剤、ベータブロッカー又はカルシウムチャンネルブロッカーであってもよい。
【００４９】
脂質異常症を治療する薬剤は、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び／又はコレステロール吸収阻害剤であってもよい。
【００５０】
前記糖尿病を治療する薬剤は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、ＧＬＰ−１アゴニスト、インスリン又はインスリン類似体であってもよい。
【００５１】
既に記載したように、本発明は、先に記載した核酸配列を、その発現を指示する配列と任意に組み合わせて含んでなる発現ベクター、及びその発現ベクターを含んでいる宿主細胞まで広がる。好ましくは、宿主細胞は、本発明の化合物、又は本発明の化合物のペプチド骨格Ｘ−Ｚを発現し、そして分泌できる。より一層更なる態様では、本発明は、前記化合物の製造方法であって、その化合物を発現するのに好適な条件下で宿主細胞を培養し、そしてこうして産生された化合物を精製することを含んでなる方法を提供する。当該方法は、適切なアミノ酸の位置に、親油性置換基を添加する工程を更に含んでもよい。
【００５２】
本発明は、医療処置での使用のための、本発明の核酸、本発明の発現ベクター、又は本発明の化合物を発現し、そして分泌できる宿主細胞をさらに提供する。前記の核酸、発現ベクター、及び宿主細胞が、本発明の化合物自体を用いて処置し得る本明細書中に記載の障害のいずれかの処置のために使用され得ることは理解される。そのため、本発明の化合物を含んでなる治療用組成物、本発明の化合物の投与、又はいずれかの治療のためのその使用は、文脈が他のものを求めている場合を除いて、本発明の核酸、発現ベクター又は宿主細胞の同等な使用を包含すると解釈されるべきである。
【発明の効果】
【００５３】
発明の詳細な記載
この明細書を通して、天然アミノ酸についての慣習的な一文字表記及び三文字表記、並びにその他のアミノについての一般に認められている三文字表記、例えばＡｉｂ（α‐アミノイソ酪酸）、Ｏｒｎ（オルニチン）、Ｄｂｕ（２，４‐ジアミノ酪酸）、Ｄ−Ｓｅｒ（ＳｅｒのＤ型）及びＤｐｒ（２，３‐ジアミノプロパン酸）などが使用される。
【００５４】
「天然グルカゴン」という用語は、配列Ｈ‐Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐ＯＨ（配列番号１）を有する天然ヒト・グルカゴンを指す。
【００５５】
本発明は、先に規定した化合物を提供する。誤解を避けるために、本明細書中に示した定義において、ペプチドＸの配列は、変動を認めると記述された位置においてのみ、そして言及した選択肢の中でのみ変動することが一般に意図される。配列Ｘ内のアミノ酸は、従来のＮ末端からＣ末端の向きに１から２９まで連続して付番されると考えられる。従って、Ｘ内の「位置」についての言及は、天然ヒト・グルカゴン及びその他の分子内の位置に対して言及しなくてはならないと解釈されるべきである。
【００５６】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、天然グルカゴンの２７、２８及び２９位の残基は、グルカゴン受容体におけるペプチドの顕著な選択性を与えるように思われる。
【００５７】
本発明の化合物中のこれらの位置において存在する残基は、グルカゴン受容体における効力の顕著な低減の可能性なしに、ＧＬＰ‐１受容体における効力及び／又は選択性を増強し得る。
【００５８】
（例えばＬｅｕ又はＬｙｓ、特にＬｅｕによる）２７位の天然のＭｅｔ残基の置換はさらに、酸化の可能性を低下させ、それで化合物の化学的安定性を増強する。
【００５９】
（例えばＳｅｒ、Ａｒｇ又はＡｌａによる）２８位の天然のＡｓｎ残基の置換はさらに、酸性溶液中での脱アミド化の可能性を低下させ、それで化合物の化学的安定性を増強する。
【００６０】
２０及び２４位の天然のＧｌｎ残基の一方又は両方の置換はさらに、酸性溶液中の脱アミド化の可能性を低減し、それで化合物の化学的安定性を増強する。２４位の残基は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ又はＡｌａであり得る。
【００６１】
位置１２、１６、１７、２０、２４、２７及び２８の天然のアミノ酸の１つ以上が適切なアミノ酸Ｙで置換されることにより、親油性置換基との連結が可能となる。これらの位置における残基Ｙは、独立してＣｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであってもよい。より具体的には、これらの残基の１つ以上がＣｙｓであってもよい。更に、これらの位置における１つ以上の残基がＬｙｓであってもよい。当該化合物が２つ以上のＹ残基を含有するとき、それらは同一（全てＣｙｓ、全てＯｒｎ又は全てＬｙｓ）であっても相違していてもよい。幾つかの態様において、望ましくは、各ペプチドＸが、Ｙを１つだけ含有する。残基ＹはＬｙｓであってもよい。
【００６２】
既に開示したように、本発明の化合物は、例えばＷＯ９９／４６２８３に記載のとおり、例えばグルカゴン類似体ペプチドの立体構造及び／又は二次構造を安定させるために、そして／あるいはグルカゴン類似体ペプチドに酵素分解に対してより抵抗性をもたせるために、１〜２０個のアミノ酸から成るＣ末端ペプチド配列Ｚを含んでなることもできる。
【００６３】
存在する場合、Ｚは、１〜２０個のアミノ酸残基、例えば１〜１５個の範囲内、より好ましくは１〜１０個の範囲内、特に１〜７個の範囲内のアミノ酸残基、例えば１、２、３、４、５、６又は７個のアミノ酸残基、例えば６個のアミノ酸残基など、から成るペプチド配列を表す。ペプチド配列Ｚ内のそれぞれアミノ酸残基は、独立に、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ（２，４‐ジアミノ酪酸）、Ｄｐｒ（２，３‐ジアミノプロパン酸）及びＯｒｎ（オルニチン）から選択され得る。好ましくは、前記アミノ酸残基は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ及びＯｒｎから選択され、より好ましくはＧｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓだけから選択され得る。先に触れたアミノ酸はＤ型又はＬ型の立体配置のいずれかをとることができるが、好ましくはＬ型の立体配置をとっている。特に好ましい配列Ｚは、３、４、５、６又は７個の連続したリジン残基（すなわちＬｙｓ３、Ｌｙｓ４、Ｌｙｓ５、Ｌｙｓ６又はＬｙｓ７）であり、そして特に５又は６個の連続したリジン残基から成る配列である。Ｚのその他の代表的な配列は、ＷＯ０１／０４１５６に示されている。あるいは、配列ＺのＣ末端残基は、Ｃｙｓ残基であってもよい。これは、化合物の修飾（例えばペグ化、又はアルブミンとの連結）を助けることができる。そのような実施形態では、配列Ｚは、例えば長さが１アミノ酸（すなわち、Ｚ＝Ｃｙｓ）だけでも、長さが２、３、４、５、６アミノ酸又はさらに多くのアミノ酸であってもよい。そのため、他のアミノ酸がペプチドＸと端末のＣｙｓ残基の間のスペーサーとして機能する。
【００６４】
ペプチド配列Ｚは、（配列Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａを持っている）ヒトＯＸＭのＩＰ‐１部分の対応する配列と２５％以下の配列同一性しかない。
【００６５】
別のポリペプチド配列（例えばＩＰ‐１）に関する所定のペプチド又はポリペプチド配列の「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、２つが互いに整列された場合にもう一方のポリペプチドの対応する配列内の対応するアミノ酸残基と同一である所定のペプチド配列内のアミノ酸残基のパーセンテージとして計算され、必要であれば、最適な整列のためにギャップが導入される。％同一性の値は、ＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２（Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第２６６号：４６０〜４８０頁（１９９６年））によって測定されてもよい。ＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２はいくつかの検索パラメーターを使用するが、その大部分は初期値に設定される。調整可能なパラメーターは、以下の値：重複スパン＝１、重複フラクション＝０．１２５、ワード閾値（Ｔ）＝１１に設定される。％アミノ酸配列同一性値は、参照配列の残基総数（整列スコアを最大にするためにＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２によって参照配列内に導入されたギャップは無視される）で割って、１００を掛けた、ＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２によって測定された合致している同一残基数によって決定される。
【００６６】
よって、ＩＰ‐１の８個のアミノ酸と最適に整列させたとき、Ｚは、ＩＰ‐１の対応するアミノ酸と同一であるアミノ酸を２個以下しか持たない。
【００６７】
幾つかの態様において、Ｚは本発明の化合物中に存在しない。
【００６８】
ペプチドＸのアミノ酸残基Ｙにおける１つ以上の側鎖は、親油性置換基Ｚ１又はＺ１Ｚ２と連結している。従って、親油性置換基Ｚ１は、アミノ酸側鎖の原子と直接共有結合してもよく、あるいはスペーサーＺ２を介してアミノ酸側鎖と連結した親油性部分Ｚ１を含んでもよい。親油性置換基Ｚ１又はＺ１Ｚ２は、追加で、必要に応じて、ペプチドＺの部分であるアミノ酸の側鎖と連結してもよい。
【００６９】
理論に縛られることを望むものではないが、親油性置換基が血流中でアルブミンに結合し、それよって酵素的分解からの本発明の化合物を保護することで化合物の半減期を延長できると考えられている。スペーサーは、存在する場合には、化合物と親油性置換基の間の間隔を提供するために使用される。
【００７０】
親油性置換基（又は好ましくは部分）は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを介してアミノ酸側鎖又はスペーサーに取り付けられ得る。従って、好ましくは、親油性置換基としては、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子が挙げられることは理解される。好ましくは、親油性置換基内のアシル基は、アミノ酸側鎖又はスペーサーとアミド又はエステルの一部を形成する。
【００７１】
親油性置換基（又は部分）には、４〜３０個のＣ原子を持つ炭化水素鎖であり、又はそれらが含まれ得る。好ましくは、それは８又は１２個のＣ原子を持ち、そして好ましくは、それは２４個以下のＣ原子、又は２０個以下のＣ原子を持つ。炭化水素鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、且つ、飽和であっても不飽和であってもよい。当然のことながら、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖又はスペーサーへの結合部の一部を形成する部分、例えばアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子により好ましくは置換される。最も好ましくは、炭化水素鎖はアシルによって置換され、従って、炭化水素鎖はアルカノイル基、例えばデカノイル（カプロイル）、ドデカノイル（ラウロイル）、テトラデカノイル（ミリストイル）、ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ソテアロイル）、エイコサノイル又はドコサノイルの一部となり得る。
【００７２】
従って、各Ｚ１は、デカノイル（カプロイル）、ドデカノイル（ラウロイル）、テトラデカノイル（ミリストイル）、ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル（ソテアロイル）、エイコサノイル又はドコサノイルであり、又はそれらを含んでもよい。
【００７３】
従って、親油性置換基は、以下に示した式を持つこともできる。
【化１】
2015502380.tif 000002
【００７４】
Ａは、例えばアシル基、スルホニル基、ＮＨ、Ｎ‐アルキル、Ｏ原子又はＳ原子であり得るが、好ましくはアシルであり得、ｎは、３〜２９の整数であるが、好ましくは少なくとも７であるか又は少なくとも１１であり、そして好ましくは２３未満であり、より好ましくは１９未満である。
【００７５】
炭化水素鎖はさらに置換されることもできる。例えば、それは、ＮＨ２、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択される最大３つの置換基によりさらに置換されることもできる。炭化水素鎖がさらに置換されるのであれば、好ましくは、それは１つの置換基だけでさらに置換される。あるいは又は加えて、炭化水素鎖は、例えば以下に示したような、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカンを含むこともできる：
【化２】
2015502380.tif 000003
【００７６】
好ましくは、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカンは、六員環である。最も好ましくは、それはピペリジンである。
【００７７】
あるいは、親油性置換基は、シクロペンタノフェナントレン骨格に基づいていてもよく、それは部分的に又は完全に不飽和であっても、飽和されていてもよい。それぞれの骨格の炭素原子は、Ｍｅ又はＯＨにより置換されていてもよい。例えば、親油性置換基は、コリル（ｃｈｏｌｙｌ）、デオキシコリル又はリトコリルであってもよい。
【００７８】
以上のように、親油性置換基は、スペーサーによってアミノ酸側鎖に結合されることもできる。存在している場合には、スペーサーは、親油性置換基とアミノ酸側鎖に取り付けられる。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドによって独立に親油性置換基とアミノ酸側鎖に取り付けられることもできる。従って、それは、アシル、スルホニル、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子から独立に選択される２つの部分を含むこともできる。スペーサーは、以下の式：
【化３】
2015502380.tif 000004
｛式中、Ｂ及びＤは、それぞれ独立に、アシル、スルホニル、ＮＨ、Ｎ‐アルキル、Ｏ原子又はＳ原子から選択され、好ましくはアシル及びＮＨから選択される。｝を持つこともできる。好ましくは、ｎは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜５の整数である。スペーサーは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ０‐６アルキル・アミン、Ｃ０‐６アルキル・ヒドロキシ及びＣ０‐６アルキル・カルボキシから選択される１若しくは複数の置換基によりさらに置換されることもできる。
【００７９】
あるいは、スペーサーは、先の式の２以上の反復単位を持つこともできる。Ｂ、Ｄ、及びｎは、各反復単位に関してそれぞれ独立に選択される。隣接している反復単位は、それらのそれぞれのＢ及びＤ部分を介して互いに共有結合され得る。例えば、隣接している反復単位のＢ及びＤ部分は、一緒にエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを形成し得る。スペーサーの各末端の遊離Ｂ及びＤ単位は、先に記載のように、アミノ酸側鎖や親油性置換基に取り付けられる。
【００８０】
好ましくは、スペーサーには、５つ以下、４つ以下、又は３つ以下の反復単位である。最も好ましくはスペーサーには、２つの反復単位、又は単一の単位である。
【００８１】
スペーサー（又は反復単位があるのであれば、スペーサーの１つ又は複数の反復単位）は、例えば、天然のアミノ酸であっても、非天然のアミノ酸であってもよい。当然のことながら、官能性側鎖を持つアミノ酸に関して、Ｂ及び／又はＤは、アミノ酸の側鎖内の部分であってもよい。スペーサーは、どの天然のアミノ酸であっても、どの非天然のアミノ酸であってもよい。例えば、スペーサー（又は反復単位があるのであれば、スペーサーの１つ又は複数の反復単位）は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、α‐Ｇｌｕ、γ‐Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、β‐Ａｌａ、５‐アミノペンタノイル、６‐アミノヘキサノイル、７‐アミノヘプタノイル、８‐アミノオクタノイル、９‐アミノノナノイル又は１０‐アミノデカノイルであり得る。
【００８２】
例えば、スペーサーは、γ‐Ｇｌｕ、Ｇａｂａ、β‐Ａｌａ及びα‐Ｇｌｙから選択される単一アミノ酸であり得る。
【００８３】
親油性置換基及びスペーサーの例として、ヘキサデカノイル−ｉｓｏ−グルタミン酸を以下の式に示す。
【化４】
2015502380.tif 000005
【００８４】
ここで、本発明の化合物中のＬｙｓは、アミド部分を介することによってγ‐Ｇｌｕ（スペーサー）に共有結合で取り付けられる。ヘキサデカノイル（パルミトイル）は、アミド部分を介してγ‐Ｇｌｕスペーサーに共有結合で取り付けられる。
【００８５】
あるいは又は加えて、本発明の化合物内の１つ又は複数のアミノ酸側鎖は、例えば溶解性、及び／又は生体内（例えば血漿中での）半減期、及び／又は生物学的利用能を増強するために、重合体部分に結合させることもできる。そのような修飾はさらに、治療用タンパク質やペプチドのクリアランス（例えば腎クリアランス）を低減することが知られている。
【００８６】
重合体部分は、水溶性（両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｌｃ）又は親水性）であり、無毒性であり、且つ、医薬的に不活性であることが好ましい。好適な重合体部分には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモポリマー若しくはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換重合体（ｍＰＥＧ）、及びポリオキシエチレン・グリセロール（ＰＯＧ）が含まれる。例えば、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、第６８号：１頁（１９９８年）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、第６号：１５０頁（１９９５年）；及びＣｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒａｐ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．、第９号：２４９頁（１９９２年）を参照のこと。
【００８７】
他の好適な重合体残基には、ポリ‐アミノ酸、例えばポリ‐リシン、ポリ‐アスパラギン酸及びポリ‐グルタミン酸などが含まれる（例えば、Ｇｏｍｂｏｔｚら（１９９５年）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、第６号：３３２〜３５１頁；Ｈｕｄｅｃｚら（１９９２年）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、第３号、４９〜５７頁；Ｔｓｕｋａｄａら（１９８４年）、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、第７３号：７２１〜７２９頁；及びＰｒａｔｅｓｉら（１９８５年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、第５２号：８４１〜８４８頁を参照のこと）。
【００８８】
重合体部分は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。それは、５００〜４００００Ｄａ、例えば５００〜１００００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１００００〜２００００Ｄａ、又は２００００〜４００００Ｄａの分子量を持ち得る。
【００８９】
本発明の化合物は２つ以上のそのような部分を含んでなることもできるが、その場合、そのような部分全部の総分子量は一般に、先に与えられた範囲内に収まる。
【００９０】
重合体部分は、アミノ酸側鎖のアミノ、カルボキシル又はチオール基に（共有結合によって）連結され得る。好ましい例は、Ｃｙｓ残基のチオール基やＬｙｓ残基のイプシロン・アミノ基であり、そしてＡｓｐ及びＧｌｕ残基のカルボキシル基もまた使用され得る。
【００９１】
当業者（Ｔｈｅ  ｓｋｉｌｌｅｄ  ｒｅａｄｅｒ）は、連結反応を実施するのに使用できる好適な技術をよく知っている。例えば、メトキシ基を保有するＰＥＧ部分は、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＬからの市販されている試薬を使用したマレイミド結合によってＣｙｓチオール基と連結できる。また、ＷＯ２００８／１０１０１７及び好適な化学の詳細について先に引用した引用文献も参照のこと。
【００９２】
他の側面において、本発明の化合物中、例えばペプチドＸ中の１つ以上の側鎖は、ポリマー部分と連結している。
【００９３】
更なる側面において、本発明は、上記発明の化合物、又はその塩若しくは誘導体を、担体との混合物として含有する組成物を提供する。
【００９４】
「その誘導体」という用語は、前記化合物のいずれかの誘導体を指す。誘導体は、前記化合物の、全ての化学的改変物、全ての保存的異形（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｖａｒｉａｎｔ）、全てのプロドラッグ及び全ての代謝物を含む。
【００９５】
本発明は、下記の症状を治療する医薬の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。
【００９６】
また、本発明は、医薬として許容され、前記担体が医薬として許容される担体である組成物も提供する。
【００９７】
ペプチド合成
本願発明の化合物は、標準的な合成方法、遺伝子組み換え発現系、又はその他の最先端の方法のいずれかによって製造され得る。よって、グルカゴン類似体は、例えば以下の：
（ａ）固相法又は液相法を用いて段階的に若しくは断片組立によってペプチドを合成し、そして最終的なペプチド生成物を単離及び精製する段階；
（ｂ）宿主細胞内でペプチドＸ−Ｚ（即ち本発明の化合物のペプチド骨格）をコードする核酸構築物を発現させ、そして発現産物を宿主細胞培養物から回収する段階；又は
（ｃ）ペプチドＸ−Ｚ（即ち本発明の化合物のペプチド骨格）をコードする核酸構築物の無細胞試験管内発現をおこない、そして発現産物を回収する段階；
を含んでなる方法、あるいは、ペプチドの断片を得るための（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の方法のいずれかの組み合わせと、それに続いて断片をつなぎ合わせてペプチドを得、そしてそのペプチドを回収すること、を含めた多くのやり方で合成され得る。典型的には、方法（ｂ）及び（ｃ）は、合成後のペプチド骨格内の適切な位置に、親油性置換基を付加することにより補足され得る。方法（ａ）において、誘導体化されたアミノ酸は、合成過程で直接組み込まれてもよく、又は親油性置換基は、その後付加されてもよい。
【００９８】
固相又は液相ペプチド合成を用いて本発明の類似体を合成することが好ましい。これに関連して、参考文献は、ＷＯ９８／１１１２５、そして中でもＦｉｅｌｄｓ，  ＧＢら、２００２年、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（第２版）中、及び本明細書中の実施例に与えられている。
【００９９】
組み換え発現のために、通常、本発明の核酸断片は、好適なベクター内に挿入されて、本発明の核酸断片を保有するクローニングベクター又は発現ベクターを形成する；そのような新規ベクターもまた本発明の不可欠な要素である。適用の目的及びタイプにより、ベクターは、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、又はウイルスの形態であり得るが、特定の細胞において一時的に発現されるだけである裸のＤＮＡもまた重要なベクターである。本発明の好ましいクローニングベクター及び発現ベクター（プラスミドベクター）は、自動複製が可能であり；それにより、その後のクローニングのための高レベルの発現又は高レベルの複製のための高いコピー数を可能にする。
【０１００】
一般的な概要では、発現ベクターは、５’→３’の方向で、且つ、作動できるように連結された状態で以下の要素を含んでなる：本発明の核酸断片の発現を駆動するためのプロモーター、任意には（細胞外相又は該当する場合にはペリプラズマ内への）分泌を可能にするリーダーペプチドをコードする核酸配列、本発明のペプチドをコードする核酸断片、及び任意にはターミネータをコードする核酸配列。それらは、追加の要素、例えば選択マーカーや複製開始点などを含んでもよい。生産株又は細胞株の中で発現ベクターを操作する場合、ベクターが宿主細胞ゲノム内に組み込まれることができるのは好ましいことであり得る。当業者は、好適なベクターに非常に詳しいので、それらの具体的な必要性に従ってベクターを設計できる。
【０１０１】
本発明のベクターは、本発明の化合物を産生するように宿主細胞を形質転換するために使用される。（本発明の不可欠な要素でもある）そのような形質転換細胞は、本発明の核酸断片及びベクターの伝播のために使用される、又は本発明のペプチドの遺伝子組み換え産生のために使用される培養細胞又は細胞株であることができる。
【０１０２】
本発明の好ましい形質転換細胞は、微生物、例えば細菌（例えばエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属（例えばＥ．コリ（Ｅ．  ｃｏｌｉ））、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属（例えばバチルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ））、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、若しくはマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｌｕｍ）属（好ましくは非病原性のもの、例えばＭ．ボビス（Ｍ．  ｂｏｖｉｓ）ＢＣＧ）、酵母（例えばサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）及びピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）など）、及び原虫などである。あるいは、形質転換細胞は、多細胞生物に由来することもある、すなわち、それは、真菌細胞、昆虫細胞藻類細胞、植物細胞、又は哺乳動物細胞であってもよい。クローニング及び／又は最適化された発現を目的として、形質転換細胞が本発明の核酸断片を複製することができるのが好ましい。核酸断片を発現する細胞は、本発明の有用な実施形態である；それらは本発明のペプチドの小規模又は大規模な調製のために使用できる。
【０１０３】
形質転換細胞によって本発明のペプチドを製造するとき、必須ではないが、発現産物が培地中に分泌されると都合がよい。
【０１０４】
Ｘ−Ｚの組換え発現は、Ｘ−Ｚ中の各残基が、通常の核酸翻訳によりタンパク質に組み込まれる２０種類の天然に存在するアミノ酸の１つである場合のみ適切であると理解され得る。しかしながら、非在来（ｎｏｎ−ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）のアミノ酸を導入し得る改変された翻訳系が知られており、必要に応じてそのような系が使用されてもよい。
【０１０５】
本発明の化合物を合成する経路の例を、下記に示す。当業者は、選択された任意の化合物に応じて当該プロセスを自由に最適化するために、示された手順を応用することが出来る。
【０１０６】
有効性
ＧＬＰ‐１又はグルカゴン（Ｇｌｕ）受容体への関連化合物の結合を、アゴニスト活性の指標として使用できるが、一般に、関連受容体へのかかる化合物の結合によって引き起こされる細胞内シグナル伝達を計測する生物学的アッセイを使用することが好ましい。例えば、グルカゴン作動薬によるグルカゴン受容体の活性化は、細胞サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を刺激する。同様に、ＧＬＰ‐１作動薬によるＧＬＰ‐１受容体の活性化は、細胞ｃＡＭＰ形成を刺激する。よって、これらの２つの受容体のうちの一方を発現している好適な細胞におけるｃＡＭＰの産生は、関連する受容体活性を観察するのに使用できる。従って、それぞれ一方の受容体を発現しているが、もう一方を発現していない細胞型の好適な対の使用は、両タイプの受容体に対するアゴニスト活性を測定するのに使用できる。
【０１０７】
当業者は好適なアッセイ形式を認識し、そして実施例が以下に提供されている。ＧＬＰ‐１受容体及び／又はグルカゴン受容体は、実施例に記載のとおり受容体の配列を持つことができる。例えば、アッセイには、一次受入番号ＧＩ：４５０３９４７のヒト・グルカゴン受容体（グルカゴンＲ）及び／又は一次受入番号ＧＩ：１６６７９５２８３のヒト・グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ‐１Ｒ）を使用することもできる（前駆タンパク質の配列に関する場合には、シグナル配列を欠いた成熟タンパク質をアッセイに利用することはもちろん理解されるべきである）。
【０１０８】
所定の受容体における作動薬の効力の数的評価基準としてＥＣ５０値が使用されることもある。ＥＣ５０値は、特定のアッセイにおいてその化合物の最大活性の半分を達成するのに必要とされる化合物の濃度の評価基準である。よって、例えば、特定のアッセイにおいて天然グルカゴンのＥＣ５０［ＧＬＰ‐１］より低いＥＣ５０［ＧＬＰ‐１］を有する化合物は、グルカゴンよりも高いＧＬＰ‐１受容体アゴニスト能力を有すると考えることができる。
【０１０９】
この明細書に記載の化合物は、通常、Ｇｌｕ‐ＧＬＰ‐１二重作動薬である、すなわち、それらはグルカゴン受容体とＧＬＰ‐１受容体の両方においてｃＡＭＰ形成を刺激することができる。それぞれの受容体の刺激は独立したアッセイにより計測され、その後互いに比較できる。
【０１１０】
所定の化合物に関するＧＬＰ‐１受容体についてのＥＣ５０値（ＥＣ５０［ＧＬＰ‐１Ｒ］）とグルカゴン受容体についてのＥＣ５０値（ＥＣ５０［グルカゴンＲ］）を比較することによって、その化合物の相対グルカゴン選択性（％）が求められる：
相対グルカゴンＲ選択性［化合物］＝（１／ＥＣ５０［グルカゴンＲ］）ｘ１００／（１／ＥＣ５０［グルカゴンＲ］＋１／ＥＣ５０［ＧＬＰ‐１Ｒ］）
【０１１１】
相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性も同様に求められる：
相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性［化合物］＝（１／ＥＣ５０［ＧＬＰ‐１Ｒ］）ｘ１００／（１／ＥＣ５０［グルカゴンＲ］＋１／ＥＣ５０［ＧＬＰ‐１Ｒ］）
【０１１２】
化合物の相対的選択性は、ＧＬＰ‐１又はグルカゴン受容体に対するその効果をもう片方の受容体に対するその効果と直接比較することを可能にする。例えば、より高い化合物の相対ＧＬＰ‐１選択性は、グルカゴン受容体と比較したときにＧＬＰ‐１受容体に対してその化合物がより効果的であるということである。
【０１１３】
以下で記載したアッセイを使用して、我々は、ヒト・グルカゴンに関する相対ＧＬＰ‐１選択性が約５％であることを求めた。
【０１１４】
本発明の化合物は、ヒト・グルカゴンに比べてより高い相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性を有する。よって、特定のレベルのグルカゴンＲアゴニスト活性に関して、化合物は、グルカゴンに比べてより高いレベルのＧＬＰ‐１Ｒアゴニスト活性（すなわち、ＧＬＰ‐１受容体においてより優れた効力）を示す。当然のことながら、グルカゴン受容体及びＧＬＰ‐１受容体における特定の化合物の絶対効力は、適当な相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性が達成されている限り、天然ヒト・グルカゴンより高くても、より低くても、又はほぼ同等であってもよい。
【０１１５】
それにもかかわらず、本願発明の化合物は、ヒト・グルカゴンより低いＥＣ５０［ＧＬＰ‐１Ｒ］を有することもある。化合物は、グルカゴンより低いＥＣ５０［ＧＬＰ‐１Ｒ］を有することもある一方で、ヒト・グルカゴンのものより１０倍弱高い、ヒト・グルカゴンのものより５倍弱高い、又はヒト・グルカゴンのものより２倍弱高いＥＣ５０［グルカゴンＲ］を維持している。
【０１１６】
本発明の化合物は、ヒト・グルカゴンのものより２倍弱であるＥＣ５０［グルカゴンＲ］を有することができる。化合物は、ヒト・グルカゴンのものの２倍弱であるＥＣ５０［グルカゴンＲ］を有することができ、且つ、ヒト・グルカゴンのそれの半分未満、ヒト・グルカゴンのものの５分の１未満、又はヒト・グルカゴンのものの１０分の１未満であるＥＣ５０［ＧＬＰ‐１Ｒ］を有する。
【０１１７】
化合物の相対ＧＬＰ‐１選択性は、５％〜９５％であり得る。例えば、化合物は、５〜２０％、１０〜３０％、２０〜５０％、３０〜７０％、又は５０〜８０％；又は３０〜５０％、４０〜６０％、５０〜７０％又は７５〜９５％の相対選択性を有し得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、限定されないが、カルシトニン遺伝子関連ペプチド１（ＣＧＲＰ１）、コルチコトロピン放出因子１及び２（ＣＲＦ１及びＣＲＦ２）、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、グルカゴン様ペプチド１及び２（ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２）、グルカゴン（ＧＣＧＲ）、セクレチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、パラチロイドホルモン１及び２（ＰＴＨ１及びＰＴＨ２）、血管作動性腸管ペプチド等の、他のクラスＢ  ＧＰＣＲ受容体に対しても効果を有してもよい。
【０１１９】
治療上の使用
本発明の化合物は、肥満、脂質異常症及び糖尿病を含む代謝性疾患において、魅力的な治療選択肢を提供し得る。
【０１２０】
メタボリック症候群は、人の代謝的なリスク因子群を特徴とする。それらには、腹筋肥満（腹筋内臓周りの過剰な脂肪組織）、アテローム形成性脂質異常症（高いトリグリセリド、低いＨＤＬコレステロール及び／又は高いＬＤＬコレステロールを含めた血液脂質異常であって、それが動脈壁におけるプラークの蓄積を助長する）、高血圧（高血圧症）、インスリン抵抗性及び耐糖能異常、血栓形成促進状態（例えば、高い血中フィブリノゲン又はプラスミノゲンアクチベータインヒビター‐１）、及び炎症促進状態（例えば、高い血中Ｃ反応性タンパク質）が含まれる。
【０１２１】
メタボリック症候群をわずらっている人は、２型糖尿病、並びに冠動脈性心疾患及び動脈硬化症のその他の発現（例えば脳卒中や末梢血管疾患）に関連した他の疾患の高いリスクがある。この症候群の主要な潜在するリスク因子は、腹筋肥満、インスリン抵抗性及び耐糖能異常、血栓形成促進状態（例えば、高い血中フィブリノゲン又はプラスミノゲンアクチベータインヒビター‐１）、及び炎症促進状態（例えば、高い血中Ｃ反応性タンパク質）であると思われる。
【０１２２】
糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又は双方の欠如に起因する高血糖を特徴とする代謝性疾患のグループを含む。糖尿病の急性兆候は、過剰な尿生成、結果として生じる代償性口渇及び水分摂取増加、霧視、原因不明の体重減少、嗜眠、及びエネルギー代謝における変化を含む。糖尿病の慢性高血糖は、長期の損傷、機能障害、及び様々な器官、特に眼、腎臓、神経、心臓及び血管の不全と関係がある。糖尿病は、病原性特性に基づいて、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠性糖尿病に分類される。
【０１２３】
１型糖尿病は、インスリン分泌膵臓β−細胞の自己免疫破壊によって生じる全糖尿病症例の５−１０％を占める。
【０１２４】
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０−９５％を占め、一連の複合的な代謝性障害の結果である。２型糖尿病は、診断閾値以下の血漿グルコースレベルを維持するのに不十分となる内因性のインスリン生成の結果である。
【０１２５】
妊娠性糖尿病は、妊娠中に確認されるグルコース不耐性の任意の程度を意味する。
【０１２６】
糖尿病前症は、空腹時血中ブドウ糖不良及び耐糖能障害を含み、血糖値が上昇したが糖尿病の臨床診断に設定されるレベル以下である場合に生じる状態を意味する。
【０１２７】
２型糖尿病及び糖尿病前症の人の比率が高いことは、腹部肥満症（腹部内臓周囲の過剰な脂肪組織）、アテローム生成脂質異常症（動脈壁でプラークの発達を助長する、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール及び／又は高ＬＤＬコレステロールを含む血液脂質異常）、血圧上昇（高血圧）症、血栓形成促進性状態（例えば、血液中の高いフィブリノゲン又はプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１）、及び炎症誘発状態（例えば、血液中のＣ反応性タンパク質の増加）を含むさらなる代謝性危険因子の高有病率に起因する罹患率及び死亡率のリスクが高まっている状態である。
【０１２８】
一方で、肥満症は、糖尿病前症、２型糖尿病、及び例えば、あるタイプの癌、閉塞型睡眠時無呼吸症及び胆嚢疾患を進行するリスクを高める。
【０１２９】
脂質異常症は、循環器疾患のリスクの増加と関係がある。血漿ＨＤＬ濃度と動脈硬化性疾患のリスクとの間に逆相関が存在するので、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）は、臨床上重要である。動脈硬化性プラークに貯蔵されるコレステロールの大部分はＬＤＬに由来し、従って低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の濃度の上昇はアテローム性動脈硬化と密接に関係がある。ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、アテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈アテローム性動脈硬化症の臨床上のリスク指標である。
【０１３０】
何らかの特定の理論に拘束されるべきではないが、本発明の化合物は、ＧｌｕＧＬＰ−１の二機能アゴニストとして振る舞う（ｄｕａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ）。二機能アゴニストは、脂質代謝に対するグルカゴンの効果と、食物摂取に対するＧＬＰ−１の効果を併せ持っている。それらは、過剰な脂肪の蓄積の防止及び持続的な体重減少の誘導を促進する相乗効果をもたらす。前記化合物のあるものは、体重に対する何らかの効果とは独立して、グルコースコントロールに対して直接有益な効果をも有し得る。
【０１３１】
二機能ＧｌｕＧＬＰ−１アゴニストの相乗効果は、高コレステロール及びＬＤＬ等の心臓血管のリスク因子の減少をももたらし得て、それらは体重に対するそれらの効果と全く独立したものであってもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、体重増加の防止、体重減少の促進、過剰な体重の減少又は病的な肥満を含む肥満の治療（例えば食欲、食事、食物摂取、カロリー摂取、及び／又はエネルギー消費のコントロールによる）、及び過剰な体重により引き起こされ、又は特徴付けられる関連する疾患及び健康状態を改善するための、薬剤として使用され得る。これらは、限定されないが、肥満、病的肥満、手術前の病的肥満、肥満に関連した炎症、肥満に関連した胆嚢疾患、及び肥満が誘導する睡眠時無呼吸を含む。また、本発明の化合物は代謝疾患、高血圧、ＩＩ型糖尿病、アテローム促進性異常脂質血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は微小血管疾患の治療に用いられてもよい。これらは全て、肥満に関連し得る症状である。しかしながら、本発明の化合物のこれらの症状に対する効果は、体重に対する効果を全体的又は部分的に経由して媒介されても、又はそれらに独立していてもよい。更に、それらのグルコースコントロールに対する直接な効果を介して、本発明の化合物は、上記症状のいずれか、又は、Ｉ型糖尿病及び妊娠性糖尿病を含む、必ずしも過剰な体重に関連し、又は引き起こされない他の疾患の治療に有用であってもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、更に、循環ＬＤＬレベルの低下及び／又はＨＤＬ／ＬＤＬ比率の増大のための薬剤として使用され得る。
【０１３４】
組み合わせ治療
上記のように、本発明の化合物に続く参照は、その医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び２つ以上の異なる本発明の化合物を含有する組成物にも及ぶと理解されるべきである。
【０１３５】
本発明の化合物は、肥満、高血圧、脂質異常症又は糖尿病の治療剤との組み合わせ治療の一部として投与されてもよい。
【０１３６】
そのような場合、前記２つの有効成分は、一緒に又は個別に与えられてもよく、同一の若しくは個別の製剤の部分として与えられてもよい。
【０１３７】
従って、前記化合物又はその塩は、更に、限定されないが、グルカゴン様ペプチド受容体１アゴニスト、ペプチドＹＹ受容体アゴニスト又はその類似体、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストを含む、抗肥満剤との組み合わせにおいて使用されてもよい。
【０１３８】
本発明の化合物又はその塩は、限定されないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、利尿剤、ベータブロッカー又はカルシウムチャンネルブロッカーを含む、抗高血圧剤との組み合わせにおいて使用されてもよい。
【０１３９】
本発明の化合物又はその塩は、限定されないが、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び／又はコレステロール吸収阻害剤を含む、脂質異常症の薬剤との組み合わせにおいて使用されてもよい。
【０１４０】
更に、本発明の化合物又はその塩は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、異なるＧＬＰ−１アゴニスト又はインスリンを含む、抗糖尿病剤との組み合わせにおいて使用されてもよい。好ましい態様において、本発明の化合物又はその塩は、インスリン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組み合わせて、適切な血糖コントロールを達成するために使用される。より好ましい態様において、本発明の化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するため、インスリン又はインスリン類似体と組み合わせて使用される。インスリン類似体の例は、限定されないが、Ｌａｎｔｕｓ、Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ、Ｈｕｍａｌｏｇ、Ｎｏｖｏｍｉｘ、及びＡｃｔｒａｐｈａｎｅ  ＨＭを含む。
【０１４１】
医薬組成物
本発明の化合物又はその塩は、保存又は投与のために調製された医薬組成物として製剤化されてもよく、典型的には、治療有効量の本発明の化合物又はその塩を、医薬として許容される担体中に含有する。
【０１４２】
そのような組成物は、固体、ペースト又は液体の形態であってもよく、それらは具体的な投与経路及び／又は患者の要求に関連して、選択及び最適化されてもよい。そのような形態は、本来的に当業者に公知である。
【０１４３】
本発明に用いられる化合物の治療有効量は、投与経路、処置されている哺乳類のタイプ、及び検討中の特定の哺乳類の身体的特徴によって決まるであろう。この量を決定するこれらの因子及びそれらの関係は、医薬分野における当業者に周知である。この量及び投与方法は、最適な効果を達成するために適合させることができ、そして医薬分野における当業者に周知の体重、食事、併用処方等の因子及び他の因子によって決定することができる。ヒトの使用に最も適切な投与量サイズ及び投与計画は、本発明によって得られる結果によって導くことができ、そして適切にデザインされた臨床試験において確認することができる。
【０１４４】
有効投与量及び治療プロトコールは、従来の手段によって決定することができ、実験動物において低用量で開始し、続いて効果をモニターしながら投与量を増加させ、そしてさらに投与計画を体系的に変化させる。特定の対象に対する最適な投与量を決定する場合に、臨床医は多数の因子を考慮することができる。このような考慮は、当業者に周知である。
【０１４５】
用語「医薬的に許容される担体」とは、任意の標準的な医薬担体を含む。治療上の使用のための医薬的に許容される担体は、医薬分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．  １９８５）に記載される。例えば、弱酸性又は生理的ｐＨの無菌生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。ｐＨ緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、炭酸ジアンモニウム、好ましい緩衝液であるジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、又は酢酸塩又はこれらの混合物である。さらに、当該用語は、ヒトを含む動物における使用のための米国薬局方において列記される任意の薬剤を含む。
【０１４６】
用語「医薬的に許容される塩」とは、本願の化合物の塩を意味する。塩とは、例えば酸付加塩及び塩基性塩等の医薬として許容される塩を含む。酸付加塩の例は、塩酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩を含む。塩基性塩の例は、陽イオンが、例えばナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土類金属、及びアンモニウムイオン＋Ｎ（Ｒ３）３（Ｒ４）（式中、Ｒ３及びＲ４は独立して、任意には置換Ｃ１−６−アルキル、任意には置換Ｃ２−６−アルケニル、任意には置換アリール、又は任意には置換ヘテロアリールを指定する）から選択される塩を含む。医薬として許容される塩の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．  Ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （Ｅｄ．），  Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９８５及び最新版、及びＥｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載される。
【０１４７】
「治療」とは、有益な又は望ましい臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的において、有益な又は望ましい臨床結果とは、検出可能か否かによらず、（部分的又は全体的な）症状の軽減、疾患の範囲の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、病状の回復又は寛解、及び緩解を含むがこれらに限定されない。「治療」とは、治療を受けない場合の期待生存と比較した生存の延長もまた意味し得る。「治療」とは、疾患の病状の発生又は変質の防止を意図して行われる治療介入である。従って、「治療」とは、治療及び予防手段の双方を意味する。治療を必要とする対象には、既に障害に罹患している対象及び障害が予防され得る対象が含まれる。
【０１４８】
医薬組成物は、単位剤形とすることができる。このような形態において、組成物は活性成分の適切な量を含む単位用量に分けられる。単位剤形はパッケージ製剤とすることも可能である。ここでパッケージは、例えば製剤の離散量を含むパッケージ錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤としてもよい。単位剤形は、そのまま単一のカプセル剤、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）、又は錠剤としてもよく、又はこれらのパッケージ形態のいずれかの適切な数としてもよい。それは、単一用量の注射可能形態、例えばペンの形態で供することができる。幾つかの態様において、パッケージ形態は、使用の指示を記載したラベル又は挿入物を含む。組成物は、任意の適した投与経路及び投与手段のために製剤することができる。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内又は舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び経皮を含む）投与に適した製剤に使用されるものを含む。製剤は、単位剤形の便利な形を取ることができ、医薬の分野の周知の任意の方法によって調製することができる。
【０１４９】
皮下又は経皮の投与方法は、本明細書に記載される化合物に特に適し得る。更に、本発明の組成物は、共有結合、疎水結合及び静電相互作用等を介して、更に化合物の安定性を促進し、生体利用効率を増大し、溶解度を増大し、副作用を軽減し、当業者に公知の時間療法を達成し、及び患者の服薬遵守を増大させる、薬物担体、薬物送達系、及び、進歩した薬物送達系、及びそれらの組み合わせと、組み合わせられてもよい。薬物担体、薬物送達系、及び、進歩した薬物送達系の例として、限定されないが、ポリマー、例えばセルロース及び誘導体、多糖類、例えばデキストラン及び誘導体、澱粉及び誘導体、ポリ（ビニルアルコール）、アクリレート及びメタクリレートポリマー、ポリ乳酸及びポリグリコール酸及びそれらのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、担体タンパク質、例えばアルブミン、ゲル、例えば熱ゲル化系、例えば当業者に周知のブロックコポリマー系、ミセル、リポソーム、マイクロスフィア、ナノパーティクル、液体結晶及びその分産物、Ｌ２相及びその分産物、当業者に周知の脂質−水系中の相挙動、ポリマーミセル、複エマルジョン（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、自己乳化剤、自己マイクロ乳化剤、シクロデキストリン及びその誘導体、並びにデンドリマーが挙げられる。
【実施例】
【０１５０】
方法
グルカゴン類似体の一般的な合成
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を、ＮＭＰ中のポリスチレン樹脂（ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  Ｒａｍ）上で標準のＦｍｏｃ法を使用して、マイクロウェーブ補助シンセサイザー上で行った。塩基としてのＤＩＰＥＡと共に、ＨＡＴＵをカップリング剤として使用した。ピペリジン（ＮＭＰ中２０％）を、脱保護に使用した。擬似プロリン（ｐｓｅｕｄｏｐｒｏｌｉｎｅ）：  適用可能な場合に、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（．Ｐｓｉ．  Ｍｅ，  Ｍｅ  ｐｒｏ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（．Ｐｓｉ．，  Ｍｅ，  Ｍｅ  ｐｒｏ）−ＯＨ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍから購入）を使用した。
【０１５１】
ここで使用されている略語の意味を以下に示す。
ｉｖＤｄｅ：  １−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）３−メチル−ブチル
Ｄｄｅ：      １−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−エチル
ＤＣＭ：      ジクロロメタン
ＤＭＦ：      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：    エタノール
Ｅｔ２Ｏ：    ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ：    Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルエタンアミニウムヘキサフルオロリン酸Ｎ−オキシド
ＭｅＣＮ：    アセトニトリル
ＮＭＰ：      Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ：      トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：      トリイソプロピルシラン
【０１５２】
切断：
未精製ペプチドを、２時間の室温で９５／２．５／２．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＴＩＳ／水の処理によって樹脂から切断した。配列にメチオニンを有するペプチドに関して、９５／５  ％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＥＤＴ混合物を使用した。ほとんどのＴＦＡを減圧下で除去し、未精製ペプチドを沈殿させジエチルエーテルで洗浄し、常温で乾燥させ一定重量とした。
【０１５３】
アシル化グルカゴン類似体の一般的合成
アシル化されるリジン上のイプシロンアミンを除いて、側鎖基上で樹脂にさらに結合させ完全に保護したペプチドでリジン残基の側鎖上でアシル化したことを除いて、ペプチド主鎖をグルカゴン類似体の一般的合成に関する上記の通り合成した。アシル化するリジンは、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ又はＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨを使用して取り込んだ。ペプチドのＮ末端を、ＮＭＰ中でＢｏｃ２Ｏを使用してＢｏｃ基で保護した。ペプチドを樹脂に結合させたまま、ＮＭＰ中の５％ヒドラジン水和物を使用してｉｖＤｄｅ保護基を選択的に切断した。続いて、上記の標準ペプチドカップリング方法を使用してピペリジンで脱保護し脂肪酸でアシル化した、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕのようなスペーサーアミノ酸と最初に、脱保護されたリジン側鎖を結合させた。あるいは、Ｎ末端におけるヒスチジンをＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨとして最初から取り込むことができる。樹脂からの切断及び精製を上記の通り行った。
【０１５４】
代替的な手法は、脂肪酸の容易な組み込みのためのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ（ｔＢｕ））−ＯＨ、及び標準的な合成手順の一部としてのリンカーの使用である。
【０１５５】
ヒト・グルカゴン及びＧＬＰ−１受容体を発現している株化細胞の産生
ヒト・グルカゴン受容体（グルカゴン−Ｒ）（初期受入番号Ｐ４７８７１）又はヒト・グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）（初期受入番号Ｐ４３２２０）をコードしているｃＤＮＡを、ｃＤＮＡクローンＢＣ１０４８５４（ＭＧＣ：１３２５１４／ＩＭＡＧＥ：８１４３８５７）又はＢＣ１１２１２６（ＭＧＣ：１３８３３１／ＩＭＡＧＥ：８３２７５９４）からそれぞれクローン化した。サブクローニングのための末端制限酵素部位をコードしているプライマーを使用して、グルカゴン−Ｒ又はＧＬＰ−１ＲをコードしているＤＮＡをＰＣＲによって増幅した。５’末端プライマーは、効率的な翻訳を保証するための近接コザック共通配列をさらにコードした。グルカゴン−Ｒ及びＧＬＰ−１ＲをコードしているＤＮＡの忠実度を、ＤＮＡ配列決定によって確認した。グルカゴン−Ｒ又はＧＬＰ−１ＲをコードしているＰＣＲ産物を、ネオマイシン（Ｇ４１８）抵抗性マーカーを含む哺乳類の発現ベクター中にサブクローン化した。
【０１５６】
グルカゴン−Ｒ又はＧＬＰ−１Ｒをコードしている哺乳類の発現ベクターを、標準的なリン酸カルシウム形質導入方法によってＨＥＫ２９３細胞中に形質導入した。形質導入の４８時間後に、制限希釈クローニングのために細胞を播種し、培地中で１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８で選択した。３週間後に、グルカゴン−Ｒ及びＧＬＰ−１Ｒ発現細胞の１２個の生存コロニーを採取し増殖させ、下記の通りグルカゴン−Ｒ及びＧＬＰ−１Ｒ効果アッセイ中で試験した。１つのグルカゴン−Ｒ発現クローン及び１つのＧＬＰ−１Ｒ発現クローンを、化合物プロファイリングのために選択した。
【０１５７】
グルカゴン受容体及びＧＬＰ−１受容体効果アッセイ
ヒト・グルカゴンＲ、又はヒトＧＬＰ−１Ｒを発現しているＨＥＫ２９３細胞を、０．０１％ポリ−Ｌ−リジンでコーティングした９６−ウェルのマイクロタイタープレート中に４０，０００細胞／ウェルで播種し、１００μｌ成長培地において培養しながら１日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し細胞を２００μｌタイロード緩衝液で１度洗浄した。試験ペプチド、１００μＭのＩＢＭＸ、及び６ｍＭのグルコースの増加濃度を含む１００μｌのタイロード緩衝液中で、細胞を３７℃で１５分間インキュベートした。反応を２５μｌの０．５Ｍ  ＨＣｌの付加によって停止し、氷上で６０分間インキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから購入したフラッシュプレート（登録商標）ｃＡＭＰキットを使用して、説明書通りに、ｃＡＭＰ含有量を評価した。基準化合物（グルカゴン及びＧＬＰ−１）と比較したＥＣ５０及び相対効力を、コンピューターを利用したカーブフィッティングによって評価した。
【０１５８】
実施例１：化合物１の合成
Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ）−ＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ２（化合物１）
当該ペプチドは、ＴｅｎｔａＧｅｌ  Ｓ  Ｒａｍ樹脂（１．０４  ｇ；  ０．２５  ｍｍｏｌ／ｇ）を使用してＣＥＭ  Ｌｉｂｅｒｔｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上で合成され、上記のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（ψ−Ｍｅ，Ｍｅ−Ｐｒｏ）−ＯＨ及びＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ヘキサデカノイル−ｉｓｏＧｌｕ（ｔＢｕ））−ＯＨ  （Ｃｏｒｄｅｎ  Ｐｈａｒｍａ）を使用したＦｍｏｃ化学は、ＤＭＦ／ＤＣＭ  （２：１，  ８  ｍｌ）中に溶解された３９６ｍｇが、ＨＡＴＵ  （１９０  ｍｇ）と手動で組み合わせられた。当該溶液を前記樹脂に添加し、それからＤＩＥＡ（８６μｌ）を添加した。当該樹脂を４時間静かに撹拌し、そしてＤＭＦで洗浄した（８ｘ２分）。
【０１５９】
当該ペプチドを、上記のように樹脂から切り離した。未精製ペプチドを、Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ｘ２５  ｃｍ；  １０  μｍ；  Ｃ１８）上、緩衝剤Ａ  （０．１％  ＴＦＡ；  ａｑ．）及び緩衝剤Ｂ  （０．１％  ＴＦＡ；  ９０％  ＭｅＣＮ；  ａｑ．）の混合物の流速３５  ｍｌ／ｍｉｎで精製した。当該産物を、２０％〜７０％の緩衝剤Ｂの線形勾配を用いて、４７分掛けて溶出させ、分画（９ｍｌ）を、分画回収手段を用いて回収した。関連する分画を、分析ＨＰＬＣ及びＭＳを用いて分析し、保存し、凍結乾燥して、白色の粉末を得た（８８  ｍｇ；  ９５％）。その分子量は、ＭＳにより３８２６．０３  Ｄａと判定された（Ｃａｌｃ．  ３８２６．０５  Ｄａ）。
【０１６０】
実施例２：グルカゴン及びＧＬＰ−１受容体の活性
表１  ＧＬＰ−１受容体又はグルカゴン受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ生産のＥＣ５０値
【表１】
2015502380.tif 000006
【配列表】
2015502380000001.app
【国際調査報告】
2015502380.tif 000007
2015502380.tif 000008
2015502380.tif 000009
2015502380.tif 000010