(57)【要約】Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅワクチンの有効性は、ＴＬＲアゴニスト（好ましくは、ＴＬＲ７アゴニスト）と不溶性金属塩（好ましくは、アルミニウム塩）との混合物を用いてＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原および／またはタンパク質抗原を増強することによって高められ得る。そのＴＬＲアゴニストは、代表的には、金属塩に吸着されている。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原もまた、金属塩に吸着され得る。第１の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、そのＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ７のアゴニストである。
2015510872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原またはタンパク質抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで、該ＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ７のアゴニストである、免疫原性組成物。
【請求項２】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原またはタンパク質抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで、該不溶性金属塩は、アルミニウム塩である、免疫原性組成物。
【請求項３】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩、（ｉｉｉ）バッファーおよび（ｉｖ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原またはタンパク質抗原を含む免疫原性組成物。
【請求項４】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原またはタンパク質抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで、該組成物のｐＨは、６〜８、好ましくは、６〜７である、免疫原性組成物。
【請求項５】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで、該１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原の少なくとも１つは、ＣＲＭ１９７に結合体化されており、必要に応じて、該組成物は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび百日咳トキソイドを含まない、免疫原性組成物。
【請求項６】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）２〜１０個の異なる血清型または１２個以上の異なる血清型から選択される１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物であって；必要に応じて、該組成物は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび百日咳トキソイドを含まない、免疫原性組成物。
【請求項７】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）正確に１１個の異なる血清型に由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物であるが、ただし、該１１個の異なる血清型は、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆではない、免疫原性組成物。
【請求項８】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで、前記１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原の少なくとも１つは、好ましくは、還元的アミノ化によって、キャリアに直接結合体化されている、免疫原性組成物。
【請求項９】
（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで、前記１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原の少なくとも１つは、リンカーを介してキャリアに結合体化されている、免疫原性組成物。
【請求項１０】
（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；
（ｉｉ）式（Ｋ）のＴＬＲ７アゴニスト；
（ｉｉｉ）血清型１、５、６Ｂ、１４および２３Ｆに由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原であって、ここで、各糖は、ＣＲＭ１９７に結合体化されている、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原
を含む免疫原性組成物であって、ここで、該ＴＬＲ７アゴニストおよび／または該糖の少なくとも１つは、該水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されている、免疫原性組成物。
【請求項１１】
（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；
（ｉｉ）式（Ｋ）のＴＬＲ７アゴニスト；
（ｉｉｉ）ＣＲＭ１９７に結合体化されている、血清型５だけに由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原
を含む免疫原性組成物であって、ここで、該ＴＬＲ７アゴニストおよび／または該糖の少なくとも１つは、該水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されている、免疫原性組成物。
【請求項１２】
（ａ）不溶性金属塩に吸着されている第１のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；（ｂ）不溶性金属塩に吸着されている第２のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；および（ｃ）少なくとも１つのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原またはタンパク質抗原を含む免疫原性組成物であって、ここで、好ましくは、該糖抗原は、好ましくは、該金属塩に吸着されている、免疫原性組成物。
【請求項１３】
前記１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原が、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆから選択される、請求項１〜９または１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
血清型の５価の組み合わせを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖が、血清型１、５、６Ｂ、１４および２３Ｆに由来する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
血清型の７価の組み合わせを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖が、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
血清型の９価の組み合わせを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖が、血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
血清型の１０価の組み合わせを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
前記Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖が、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
血清型の組み合わせが、１１価の組み合わせである、請求項１〜５、８、９または１２〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
血清型の組み合わせが、１２価の組み合わせである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２４】
１２個の血清型の組み合わせが、請求項２１に記載の１０個の血清型を含み、さらに、血清型６Ａおよび１９Ａ；６Ａおよび２２Ｆ；１９Ａおよび２２Ｆ；６Ａおよび１５Ｂ；１９Ａおよび１５Ｂ；または２２Ｆおよび１５Ｂを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
血清型の組み合わせが、１３価の組み合わせである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２６】
１３個の血清型の組み合わせが、血清型１９Ａおよび２２Ｆ；８および１２Ｆ；８および１５Ｂ；８および１９Ａ；８および２２Ｆ；１２Ｆおよび１５Ｂ；１２Ｆおよび１９Ａ；１２Ｆおよび２２Ｆ；１５Ｂおよび１９Ａ；１５Ｂおよび２２Ｆ；または６Ａおよび１９Ａに加えて、１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
１３個の血清型の組み合わせが、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９、１９Ｆおよび２３Ｆ、または１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆを含む、請求項２５または請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記免疫原性組成物が、１つの血清型に由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含み、該Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原が、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆから選択される、請求項１〜５、８、９または１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記１つの血清型が、血清型１、５、６Ｂ、１４または２３Ｆから選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原が、キャリアタンパク質に結合体化されている、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
キャリアタンパク質が、細菌毒素、トキソイドまたはそれらの変異体である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記細菌毒素、トキソイドまたはそれらの変異体が、ジフテリア、破傷風またはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅから選択され、好ましくは、ジフテリアである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記毒素変異体が、ＣＲＭ１９７である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ＣＲＭ１９７の濃度が、５５〜６０μｇ／ｍｌである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記キャリアが、好ましくは、前記糖と該キャリアとの間の還元的アミノ化によって、該糖に直接結合体化されている、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記キャリアが、リンカーを介して前記糖に結合体化されている、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記リンカーが、アジピン酸リンカー、カルボニルリンカー、β−プロピオンアミドリンカー、ニトロフェニル−エチルアミンリンカー、ハロアシルハライドリンカー、グリコシドリンカー、６−アミノカプロン酸リンカー、ＡＤＨリンカーまたはＣ４−Ｃ１２リンカーである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
バッファーを含む、前述の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
前記バッファーが、ヒスチジンバッファーである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、５０ｍＭ未満のヒスチジンバッファーを含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
ｐＨ６〜８、好ましくは、ｐＨ６〜７を有する、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
式（Ｋ）のＴＬＲ７アゴニストが、化合物Ｋ２またはその薬学的に許容され得る塩である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原をさらに含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
被験体において免疫応答を生じさせる方法であって、前述の請求項のいずれかに記載の組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
２用量以上の前述の請求項のいずれかに記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含む、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６１／６０７，９８７号および同第６１／６０８，０１３号（どちらも２０１２年３月７日出願）の利益を主張し、これにより両出願の全内容はすべての目的のために本明細書において参照として援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の抗原（特に、タンパク質抗原または糖抗原）を増強（ａｄｊｕｖａｎｔｉｎｇ）して、それらの免疫原性を高める分野におけるものである。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
現在、肺炎球菌ワクチンには、２つの主なタイプがある。肺炎球菌結合型ワクチン（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｖａｃｃｉｎｅ）（ＰＣＶ）は、小児期ワクチン接種プログラムの一部として２歳未満のすべての小児に対して接種されており、肺炎球菌多糖体ワクチン（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎｅ）（ＰＰＶ）は、６５歳以上の人々および高リスクである人々に対して接種されている。７価結合型ワクチン（ＰＣＶ７，Ｐｒｅｖｎａｒ，Ｐｆｉｚｅｒ）は、２０００年に認可され、北アメリカの低年齢小児の間の侵襲性肺炎球菌疾患の最も一般に原因となる血清型である血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆの糖を含む。ＰＣＶ１０（Ｓｙｎｆｌｏｒｉｘ，ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、２００８／０９年にカナダ、オーストラリアおよび欧州での使用について認可され、ＰＣＶ７の血清型＋血清型１、５および７Ｆを含む。ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３，Ｐｆｉｚｅｒ）は、ＰＣＶ１０の血清型に血清型３、６Ａおよび１９Ａを加えたものであり、２００９年にチリおよび欧州で認可された。ＰＰＶ２３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ，Ｍｅｒｃｋ）は、多糖血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆの２３価製剤である。これらのワクチンは、その製剤に含まれる特定の肺炎球菌の血清型に対する抗莢膜抗体を誘導し、侵襲性疾患、特に、敗血症および髄膜炎から保護すると示されている。ＰＰＶ２３は、増強されていない（ｕｎａｄｊｕｖａｎｔｅｄ）が、上記結合型ワクチンのすべてが、アルミニウム塩アジュバントを含む。
【０００４】
これらの糖に基づく組成物に加えて、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含むワクチンが、当該分野で公知である。参考文献１および２３１（特許文献１および２）には、アルミニウム塩で増強されたＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ線毛タンパク質を含む防御性の免疫原性組成物が記載されている。
【０００５】
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから保護するためのさらに増強された免疫原性組成物を提供すること、および特に、アルミニウム塩で増強された組成物より優れた組成物を提供することが、本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０７２７６９号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の開示
本発明者らは、ＴＬＲアゴニスト（好ましくは、ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、下記で特定される化合物「Ｋ２」）と不溶性金属塩（好ましくは、アルミニウム塩）との混合物を用いてＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原を増強することによって、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅワクチンの有効性が高められ得ることを見出した。そのＴＬＲアゴニストは、代表的には、参考文献２に開示されているように金属塩に吸着されている。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原もまた、金属塩に吸着され得る。いくつかの実施形態において、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原であり；他の実施形態において、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原である。
【０００８】
第１の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、そのＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ７のアゴニストである。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、その不溶性金属塩は、アルミニウム塩である。
【００１０】
第３の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩、（ｉｉｉ）バッファーおよび（ｉｖ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供する。
【００１１】
第４の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、その組成物のｐＨは、６〜８、好ましくは、６〜７である。
【００１２】
第５の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、その１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原の少なくとも１つは、ＣＲＭ１９７に結合体化されており、必要に応じて、その組成物は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび百日咳トキソイドを含まない。
【００１３】
第６の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）２〜１０個の異なる血清型または１２個以上の異なる血清型から選択される１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し；必要に応じて、その組成物は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび百日咳トキソイドを含まない。
【００１４】
第７の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）正確に１１個の異なる血清型に由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供するが、ただし、その１１個の異なる血清型は、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆではない。
【００１５】
第８の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、前記１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原の少なくとも１つは、好ましくは還元的アミノ化によって、キャリアに直接結合体化されている。
【００１６】
第９の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、前記１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原の少なくとも１つは、リンカーを介してキャリアに結合体化されている。
【００１７】
第１０の態様において、本発明は、（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；（ｉｉ）式（Ｋ）のＴＬＲ７アゴニスト；（ｉｉｉ）血清型１、５、６Ｂ、１４および２３Ｆに由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原（ここで、各糖は、ＣＲＭ１９７に結合体化されている）を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、そのＴＬＲ７アゴニストおよび／または糖の少なくとも１つは、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されている。
【００１８】
第１１の態様において、本発明は、（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；（ｉｉ）式（Ｋ）のＴＬＲ７アゴニスト；（ｉｉｉ）ＣＲＭ１９７に結合体化されている、血清型５だけに由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、そのＴＬＲ７アゴニストおよび／または糖の少なくとも１つは、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されている。
【００１９】
第１２の態様において、本発明は、（ａ）不溶性金属塩に吸着されている第１のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；（ｂ）不溶性金属塩に吸着されている第２のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；および（ｃ）少なくとも１つのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、その糖抗原は、好ましくは、金属塩に吸着されている。
【００２０】
第１３の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、ここで、そのプロセスは、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩およびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を混合する工程を含む。
【００２１】
第１４の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、（ｉ）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む混合物と混和する工程；（ｉｉ）不溶性金属塩を、ＴＬＲアゴニストおよびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む混合物と混和する工程；または（ｉｉｉ）ＴＬＲアゴニストを、不溶性金属塩およびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む混合物と混和する工程のうちの１つを含む。
【００２２】
第１５の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、（ｉ）ＴＬＲアゴニストと可溶性アルミニウム塩との水性混合物を調製する工程；次いで（ｉｉ）ＴＬＲアゴニストが吸着された沈殿アルミニウム塩を形成するために、その水性混合物に非アルミニウム塩を加える工程；ならびに（ｉｉｉ）工程（ｉ）、工程（ｉｉ）および／または第３の工程においてＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を加える工程を含む。本発明は、このプロセスによって得られるまたは得ることができる免疫原性組成物も提供する。
【００２３】
第１６の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、（ｉ）ＴＬＲアゴニストと可溶性アルミニウム塩との水性混合物を（ｉｉ）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖免疫原の緩衝水性混合物と混合する工程を含み、ここで、その混合工程は、そのＴＬＲアゴニストおよび免疫原が吸着されるアルミニウム塩の沈殿を引き起こす。本発明は、このプロセスによって得られるまたは得ることができる免疫原性組成物も提供する。
【００２４】
第１７の態様において、本発明は、滅菌した免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、（ｉ）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖免疫原を、（ｉｉ）ＴＬＲアゴニストと不溶性金属塩との滅菌した複合体と混和する工程を含む。このプロセスは、例えば、（ａ）ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を混合して、そのＴＬＲアゴニストを不溶性金属塩に吸着させて、複合体を形成する工程；および（ｂ）その複合体を滅菌する工程を含み得る。代替として、このプロセスは、例えば、（ａ）ＴＬＲアゴニストの溶液または懸濁液を滅菌する工程および（ｂ）その滅菌された溶液または懸濁液を、滅菌した不溶性金属塩と混和する工程；または（ａ）不溶性金属塩を滅菌する工程および（ｂ）その滅菌された不溶性金属塩を、ＴＬＲアゴニストの滅菌した溶液または懸濁液と混和する工程；または（ａ）ＴＬＲアゴニストの滅菌した溶液または懸濁液を（ｂ）滅菌した不溶性金属塩と混和する工程を含み得る。そのＴＬＲアゴニスト溶液／懸濁液の滅菌は、濾過滅菌によって達成され得る。その不溶性金属塩の滅菌は、オートクレーブによって達成され得る。
【００２５】
第１８の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、そのＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ７のアゴニストである。
【００２６】
第１９の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、その不溶性金属塩は、アルミニウム塩である。
【００２７】
第２０の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩、（ｉｉｉ）バッファーおよび（ｉｖ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む免疫原性組成物を提供する。
【００２８】
第２１の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、その組成物のｐＨは、６〜８、好ましくは、６〜７である。
【００２９】
第２２の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）以下のうちの少なくとも２つを含む免疫原性組成物を提供する：
（ａ）第１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド（ここで、その第１のアミノ酸配列は、（ｉ）配列番号２３６と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列および／または（ｉｉ）配列番号２３６の少なくとも７個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む）；
（ｂ）第２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド（ここで、その第２のアミノ酸配列は、（ｉ）配列番号２３７と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列および／または（ｉｉ）配列番号２３７の少なくとも７個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む）；および／または
（ｃ）第３のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド（ここで、その第３のアミノ酸配列は、（ｉ）配列番号２３８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列および／または（ｉｉ）配列番号２３８の少なくとも７個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む）。
【００３０】
第２３の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）アミノ酸配列：
Ａ−｛−Ｘ−Ｌ−｝ｎ−Ｂ
を含むポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供し、ここで：各Ｘは、第２２の態様において定義された第１のポリペプチド、第２のポリペプチドまたは第３のポリペプチドのアミノ酸配列であり；Ｌは、随意のリンカーアミノ酸配列であり；Ａは、随意のＮ末端アミノ酸配列であり；Ｂは、随意のＣ末端アミノ酸配列であり；ｎは、２以上の整数である。
【００３１】
第２４の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）配列番号２４６、２４８、２５０、２５２、２５４または２５６のアミノ酸配列を含むタンパク質抗原を含む免疫原性組成物を提供する。
【００３２】
第２５の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）アミノ酸配列配列番号３１８を含むポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。
【００３３】
第２６の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩、および（ｉｉｉ）（ａ）第１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド（ここで、その第１のアミノ酸配列は：配列番号３３５、または配列番号３３５と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３５に対して産生された抗体への結合について配列番号３３５と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３５の少なくとも７アミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または（ｂ）第２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド（ここで、その第２のアミノ酸配列は：配列番号３３６、または配列番号３３６と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３６に対して産生された抗体への結合について配列番号３３６と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３６の少なくとも７アミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または（ｃ）第３のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド（ここで、その第３のアミノ酸配列は：配列番号３３７、または配列番号３３７と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３７に対して産生された抗体への結合について配列番号３３７と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３７の少なくとも７アミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または（ｄ）第４のアミノ酸配列を含む第４のポリペプチド（ここで、その第４のアミノ酸配列は：配列番号３３８、または配列番号３３８と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３８に対して産生された抗体への結合について配列番号３３８と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３８の少なくとも７アミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または（ｅ）第５のアミノ酸配列を含む第５のポリペプチド（ここで、その第５のアミノ酸配列は：配列番号３３９、または配列番号３３９と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３９に対して産生された抗体への結合について配列番号３３９と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３９の少なくとも７アミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または（ｆ）第６のアミノ酸配列を含む第６のポリペプチド（ここで、その第６のアミノ酸配列は：配列番号３４０、または配列番号３４０と少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３４０に対して産生された抗体への結合について配列番号３４０と競合するアミノ酸配列、または配列番号３４０の少なくとも７アミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）を含む免疫原性組成物を含む免疫原性組成物を提供する。好ましくは、第１、第２、第３、第４、第５および／または第６のポリペプチドは、５０個以下、４５個以下、４０個以下、３５個以下、３４個以下、３３個以下、３０個以下または２５個以下のアミノ酸残基を含む。
【００３４】
第２７の態様において、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）アミノ酸配列：
Ａ−｛−Ｘ−Ｌ−｝ｎ−Ｂ
を含むポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供し、ここで：各Ｘは、第２６の態様において定義された第１のアミノ酸配列、第２のアミノ酸配列、第３のアミノ酸配列、第４のアミノ酸配列、第５のアミノ酸配列または第６のアミノ酸配列のアミノ酸配列であり；Ｌは、随意のリンカーアミノ酸配列であり；Ａは、随意のＮ末端アミノ酸配列であり；Ｂは、随意のＣ末端アミノ酸配列であり；ｎは、２以上の整数である。例えば、ｎは、２、３、４、５または６個の異なるアミノ酸配列を提供し得、理想的には、２または３個の異なるＲｒｇＢクレード由来のアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を提供し得る。
【００３５】
第２６および／または第２７の態様の免疫原性組成物は、好ましくは、２、３、４、５または６個の異なるアミノ酸配列を含み、より好ましくは、例えば、第２６の態様において定義された以下の群：（ａ）第１および第２のアミノ酸配列；（ｂ）第３および第４のアミノ酸配列；ならびに（ｃ）第５および第６のアミノ酸配列のうちの２つ以上から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含む、２または３個の異なるＲｒｇＢクレード由来のアミノ酸配列を含む。
【００３６】
第２８の態様において、本発明は、（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；（ｉｉ）式（Ｋ）のＴＬＲ７アゴニスト；（ｉｉｉ）ＲｒｇＢ３２１を含む免疫原性組成物を提供し；ここで、そのＴＬＲ７アゴニストおよび／またはＲｒｇＢ３２１は、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着されている。
【００３７】
第２９の態様において、本発明は、（ａ）不溶性金属塩に吸着されている第１のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；（ｂ）不溶性金属塩に吸着されている第２のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；および（ｃ）少なくとも１つのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、好ましくは、そのタンパク質抗原は、好ましくは、金属塩に吸着されている。
【００３８】
第３０の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、ここで、そのプロセスは、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩およびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を混合する工程を含む。
【００３９】
第３１の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは：（ｉ）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む混合物と混和する工程；（ｉｉ）不溶性金属塩を、ＴＬＲアゴニストおよびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む混合物と混和する工程；または（ｉｉｉ）ＴＬＲアゴニストを、不溶性金属塩およびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む混合物と混和する工程のうちの１つを含む。
【００４０】
第３２の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、（ｉ）ＴＬＲアゴニストと可溶性アルミニウム塩との水性混合物を調製する工程；次いで（ｉｉ）ＴＬＲアゴニストが吸着された沈殿アルミニウム塩を形成するために、その水性混合物に非アルミニウム塩を加える工程；ならびに（ｉｉｉ）工程（ｉ）、工程（ｉｉ）および／または第３の工程においてＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を加える工程を含む。１つの態様において、本発明は、第３２の態様の方法によって得られるまたは得ることができる免疫原性組成物を提供する。
【００４１】
第３３の態様において、本発明は、免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、（ｉ）ＴＬＲアゴニストと可溶性アルミニウム塩との水性混合物を（ｉｉ）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質免疫原の緩衝水性混合物と混合する工程を含み、ここで、その混合工程は、そのＴＬＲアゴニストおよび免疫原が吸着されるアルミニウム塩の沈殿を引き起こす。本発明は、第３３の態様のプロセスによって得られるまたは得ることができる免疫原性組成物も提供する。
【００４２】
第３４の態様において、本発明は、滅菌した免疫原性組成物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、（ｉ）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質免疫原を、（ｉｉ）ＴＬＲアゴニストと不溶性金属塩との滅菌した複合体と混和する工程を含む。好ましくは、そのプロセスは、（ａ）ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を混合して、そのＴＬＲアゴニストを不溶性金属塩に吸着させて、複合体を形成する工程；および（ｂ）その複合体を滅菌する工程を含む。代替として、そのプロセスは、（ａ）ＴＬＲアゴニストの溶液または懸濁液を滅菌する工程および（ｂ）その滅菌された溶液または懸濁液を、滅菌した不溶性金属塩と混和する工程；または（ａ）不溶性金属塩を滅菌する工程および（ｂ）その滅菌された不溶性金属塩を、ＴＬＲアゴニストの滅菌した溶液または懸濁液と混和する工程；または（ａ）ＴＬＲアゴニストの滅菌した溶液または懸濁液を（ｂ）滅菌した不溶性金属塩と混和する工程を含む。ＴＬＲアゴニスト溶液／懸濁液の滅菌は、好ましくは、濾過滅菌によって達成され、かつ／または不溶性金属塩の滅菌は、オートクレーブによって達成される。
【００４３】
第３５の態様において、本発明は、被験体において免疫応答を生じさせる方法を提供し、その方法は、いずれかの態様の組成物をその被験体に投与する工程を含む。好ましくは、その方法は、２用量以上のいずれかの態様の組成物を被験体に投与する工程を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体において免疫応答を生じさせる方法を提供し、その方法は、２用量以上の前述のいずれかの態様の組成物をその被験体に投与する工程を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲ７のアゴニストである。好ましくは、ＴＬＲアゴニストは、不溶性金属塩への吸着を可能にする少なくとも１つの吸着性部分を含み；より好ましくは、その吸着性部分は、ホスフェートまたはホスホネートである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、本説明において定義される式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｊ）または（Ｋ）を有する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、参考文献２において定義されている化合物１〜１０２のうちの１つまたはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、化合物Ｋ２またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、不溶性金属塩は、アルミニウム塩、好ましくは、水酸化アルミニウムである。いくつかの実施形態において、アルミニウム塩は、１０〜５００μｇ／ｍｌのＡｌ＋＋＋濃度を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲアゴニストの＞８０％は、不溶性金属塩に吸着されている。
【００４９】
いくつかの実施形態において、１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原は、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆから選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、例えば、血清型１、５、６Ｂ、１４および２３Ｆに由来する血清型の５価の組み合わせを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、例えば、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する血清型の７価の組み合わせを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、例えば、血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する血清型の９価の組み合わせを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、例えば、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する血清型の１０価の組み合わせを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、１１個の血清型の組み合わせを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、例えば、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する血清型、好ましくは、さらに、血清型６Ａおよび１９Ａ；６Ａおよび２２Ｆ；１９Ａおよび２２Ｆ；６Ａおよび１５Ｂ；１９Ａおよび１５Ｂ；または２２Ｆおよび１５Ｂを含む１２価の組み合わせを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、血清型１９Ａおよび２２Ｆ；８および１２Ｆ；８および１５Ｂ；８および１９Ａ；８および２２Ｆ；１２Ｆおよび１５Ｂ；１２Ｆおよび１９Ａ；１２Ｆおよび２２Ｆ；１５Ｂおよび１９Ａ；１５Ｂおよび２２Ｆ；または６Ａおよび１９Ａに加えて、例えば、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する１３価の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、１３個の血清型の組み合わせは、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９、１９Ｆおよび２３Ｆ、または１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、各糖の重量は、各血清型について０．０１〜５００μｇ／ｍｌである。２つ以上の血清型に由来する糖が存在するいくつかの実施形態において、１：１重量比の糖が存在する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、免疫原性組成物は、１つの血清型に由来する、好ましくは、血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆから選択される、より好ましくは、血清型１、５、６Ｂ、１４または２３Ｆに由来する、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原は、キャリアタンパク質に結合体化されている。いくつかの実施形態において、キャリアタンパク質は、細菌毒素、トキソイドまたはそれらの変異体であり、好ましくは、ジフテリア、破傷風またはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅから選択され、好ましくは、ジフテリアである。好ましいキャリアは、好ましくは５５〜６０μｇ／ｍｌの濃度である、ＣＲＭ１９７である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、２つ以上の異なる血清型に由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原が存在し、その２つ以上の糖抗原は、同じタイプのキャリアタンパク質に結合体化されている。他の実施形態において、２つ以上の異なる血清型に由来するＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原が存在し、その２つ以上の糖抗原は、異なるタイプのキャリアタンパク質に結合体化されている。
【００６１】
いくつかの実施形態において、キャリアは、好ましくは、糖とキャリアとの間の還元的アミノ化によって、糖に直接結合体化されている。いくつかの実施形態において、キャリアは、リンカー、好ましくは、アジピン酸リンカー、カルボニルリンカー、β−プロピオンアミドリンカー、ニトロフェニル−エチルアミンリンカー、ハロアシルハライドリンカー、グリコシドリンカー、６−アミノカプロン酸リンカー、ＡＤＨリンカーまたはＣ４−Ｃ１２リンカーを介して糖に結合体化されている。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、バッファー、好ましくは、ヒスチジンバッファーを含む。好ましくは、ヒスチジンバッファーは、５０ｍＭ未満の濃度のヒスチジンバッファーである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本組成物またはプロセスは、ｐＨ６〜８、好ましくは、ｐＨ６〜７を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含む組成物またはプロセスは、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む組成物またはプロセスは、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原をさらに含む。
【００６５】
ＴＬＲアゴニスト
本発明の組成物は、ＴＬＲアゴニスト、すなわち、Ｔｏｌｌ様レセプターを作動し（ａｇｏｎｉｓｅ）得る化合物を含む。最も好ましくは、ＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲのアゴニストである。そのＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９またはＴＬＲ１１のうちのいずれかを活性化し得；好ましくは、ヒトＴＬＲ７を活性化し得る。
【００６６】
任意の特定のＴｏｌｌ様レセプターに対する化合物のアゴニスト活性は、標準的なアッセイによって測定され得る。ＩｍｇｅｎｅｘおよびＩｎｖｉｖｏｇｅｎなどの会社は、ＴＬＲ活性化経路を測定するための、ヒトＴＬＲ遺伝子およびＮＦκＢに加えて好適なレポーター遺伝子と安定にコトラスフェクトされた細胞株を供給している。それらの細胞株は、感度、広範な測定範囲動態（ｂｒｏａｄ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｒａｎｇｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ）に合わせてデザインされており、ハイスループットスクリーニングに使用され得る。そのような細胞株では、１つまたは２つの特定のＴＬＲの構成的発現が、典型的である。参考文献３も参照のこと。多くのＴＬＲアゴニストが、当該分野で公知であり、例えば、参考文献４には、ＴＬＲ２アゴニストである、ある特定のリポペプチド分子が記載されており、参考文献５〜８の各々には、ＴＬＲ７の小分子アゴニストのクラスが記載されており、参考文献９および１０には、疾患を処置するためのＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストが記載されている。
【００６７】
本発明とともに使用されるＴＬＲアゴニストは、理想的には、少なくとも１つの吸着性部分を含む。そのような部分をＴＬＲアゴニストに含めることにより、不溶性金属塩への吸着が可能になり（例えば、配位子交換または他の任意の好適な機構によって）、それらの免疫学的挙動が改善される（参考文献２を参照のこと）。リン含有吸着性部分が、特に有用であるので、吸着性部分は、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホニット、ホスフィニットなどを含み得る。
【００６８】
好ましくは、ＴＬＲアゴニストは、少なくとも１つのホスホネート基を含む。
【００６９】
したがって、好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ホスホネート基を含むＴＬＲ７アゴニストを含む。このホスホネート基は、アルミニウム塩などの不溶性金属塩へのアゴニストの吸着を可能にし得る。
【００７０】
本発明で有用なＴＬＲアゴニストは、単一の吸着性部分を含み得るか、または１つより多く、例えば、２〜１５個の吸着性部分を含み得る。代表的には、化合物は、１、２または３個の吸着性部分を含み得る。
【００７１】
本発明で有用なリン含有ＴＬＲアゴニストは、式（Ａ１）：
【００７２】
【化１】
2015510872.tif 000003
【００７３】
によって表され得、式中：
ＲＸおよびＲＹは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択されるリンカーであり；
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択され；
ｎは、１、２および３から選択され；
Ａは、ＴＬＲアゴニスト部分である。
【００７４】
１つの実施形態において、式（Ａ１）に係るＴＬＲアゴニストは、以下のとおりである：ＲＸおよびＲＹは、Ｈであり；Ｘは、Ｏであり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、１〜２個のハロゲン原子で必要に応じて置換される）から選択され；ｐは、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択され；ｎは、１である。したがって、これらの実施形態において、吸着性部分は、リン酸基を含む。
【００７５】
他の実施形態において、式（Ａ１）に係るＴＬＲアゴニストは、以下のとおりである：ＲＸおよびＲＹは、Ｈであり；Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、１〜２個のハロゲン原子で必要に応じて置換される）から選択され；ｐは、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択され；ｎは、１である。したがって、これらの実施形態において、吸着性部分は、ホスホネート基を含む。
【００７６】
式（Ａ１）にとって有用な「Ａ」部分としては、本明細書中で定義されるかまたは参考文献４〜１０および２１３〜２３１に開示されているような以下の化合物のいずれかのラジカルが挙げられるが、これらに限定されない：
【００７７】
【化２】
2015510872.tif 000004
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲアゴニストの部分「Ａ」は、１０００Ｄａ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態において、式（Ａ１）のＴＬＲアゴニストは、１０００Ｄａ未満の分子量を有する。
【００７９】
好ましいＴＬＲアゴニストは、水溶性である。したがって、それらは、２５℃および１気圧においてｐＨ７の水と水性バッファー中で混合されたとき、均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）溶液を形成することにより、少なくとも５０μｇ／ｍｌの濃度を有する溶液をもたらすことができる。したがって、用語「水溶性」は、これらの条件下において難溶性でしかない物質を除外する。
【００８０】
有用なＴＬＲアゴニストには、下記で詳細に記載されるような式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｊ）または（Ｋ）を有するＴＬＲアゴニストが含まれる。他の有用なＴＬＲアゴニストは、参考文献２において定義されているような化合物１〜１０２である。好ましいＴＬＲ７アゴニストは、式（Ｋ）を有する（例えば、「Ｋ２」）。これらは、Ｋ２の塩、例えば、アルギニン塩として使用され得る。
【００８１】
好ましいＴＬＲ４アゴニストは、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）のアナログである。例えば、有用なＴＬＲ４アゴニストは、３ｄ−ＭＰＬ（すなわち、３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリルリピドＡ；３−デ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡまたは３−Ｏ−デスアシル−４’−モノホスホリルリピドＡとしても知られる）である。この名称は、モノホスホリルリピドＡにおける還元末端グルコサミンの３位が脱アシル化されていることを示している。これは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｍｉｎｎｅｓｏｔａの無ヘプトース（ｈｅｐｔｏｓｅｌｅｓｓ）変異体から調製されており、リピドＡと化学的に似ているが、酸に不安定なホスホリル基および塩基に不安定なアシル基を欠く。これは、単球／マクロファージ系列の細胞を活性化し、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−αおよびＧＭ−ＣＳＦを含むいくつかのサイトカインの放出を刺激する。３ｄ−ＭＰＬの調製法は、初めは参考文献１１に記載され、その生成物は、Ｃｏｒｉｘａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造および販売されている。それは、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅが使用しているＡＳ０４アジュバント中に存在する。さらなる詳細は、参考文献１２〜１５に見られる。
【００８２】
代表的な組成物は、２５μｇ／ｍｌ〜２００μｇ／ｍｌ、例えば、５０〜１５０μｇ／ｍｌ、７５〜１２５μｇ／ｍｌ、９０〜１１０μｇ／ｍｌの範囲または約１００μｇ／ｍｌの濃度で３ｄ−ＭＰＬを含む。１用量あたり２５〜７５μｇの３ｄ−ＭＰＬ、例えば、１用量あたり４５〜５５μｇまたは約５０μｇの３ｄ−ＭＰＬを投与するのが通常である。
【００８３】
３ｄ−ＭＰＬは、関係する分子の混合物（それらのアシル化によって様々である）（例えば、異なる長さであり得る３、４、５または６本のアシル鎖を有する）の形態をとり得る。２つのグルコサミン（２−デオキシ−２−アミノ−グルコースとしても知られる）単糖が、それらの２位の炭素（すなわち、２位および２’位）においてＮ−アシル化され、３’位にＯ−アシル化も存在する。炭素２に付着されている基は、式−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＲ１Ｒ１’を有する。炭素２’に付着されている基は、式−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＲ２Ｒ２’を有する。炭素３’に付着されている基は、式−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＲ３Ｒ３’を有する。代表的な構造は：
【００８４】
【化３】
2015510872.tif 000005
【００８５】
である。
【００８６】
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３である。ｎの値は、好ましくは、８〜１６、より好ましくは、９〜１２、最も好ましくは、１０である。
【００８７】
基Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、各々独立して：（ａ）−Ｈ；（ｂ）−ＯＨ；または（ｃ）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４であり得、ここで、Ｒ４は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、ｍの値は、好ましくは、８〜１６、より好ましくは、１０、１２または１４である。２位において、ｍは、好ましくは、１４である。２’位において、ｍは、好ましくは、１０である。３’位において、ｍは、好ましくは、１２である。したがって、基Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、好ましくは、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸由来の−Ｏ−アシル基である。
【００８８】
Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’のすべてが、−Ｈであるとき、３ｄ−ＭＰＬは、３本のアシル鎖しか有しない（２、２’および３’位の各々において１本）。Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’のうちの２つだけが−Ｈであるとき、３ｄ−ＭＰＬは、４本のアシル鎖を有し得る。Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’のうちの１つだけが、−Ｈであるとき、３ｄ−ＭＰＬは、５本のアシル鎖を有し得る。Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’のいずれも−Ｈでないとき、３ｄ−ＭＰＬは、６本のアシル鎖を有し得る。本発明に従って使用される３ｄ−ＭＰＬは、３〜６本のアシル鎖を有するこれらの形態の混合物であり得るが、その混合物中に６本のアシル鎖を有する３ｄ−ＭＰＬを含むこと、および特に、その６本のアシル鎖の形態が、確実に全３ｄ−ＭＰＬの少なくとも１０重量％、例えば、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％またはそれ以上を構成することが好ましい。６本のアシル鎖を有する３ｄ−ＭＰＬは、最もアジュバント活性の高い形態であることが見出されている。したがって、本発明とともに使用するための３ｄ−ＭＰＬの最も好ましい形態は：
【００８９】
【化４】
2015510872.tif 000006
【００９０】
である。
【００９１】
３ｄ−ＭＰＬが、混合物の形態で使用される場合、本発明の組成物中の３ｄ−ＭＰＬの量または濃度への言及は、その混合物中の組み合わされた３ｄ−ＭＰＬ種について言及している。
【００９２】
水性条件において、３ｄ−ＭＰＬは、種々のサイズ、例えば、直径＜１５０ｎｍまたは＞５００ｎｍを有するミセル凝集体または粒子を形成し得る。これらのうちのいずれかまたは両方が、本発明とともに使用され得、より良好な粒子は、通例のアッセイによって選択され得る。より小さい粒子（例えば、３ｄ−ＭＰＬの透明の水性懸濁液をもたらすのに十分小さい）が、それらの優れた活性を理由に、本発明に係る使用にとって好ましい［１６］。好ましい粒子は、１５０ｎｍ未満、より好ましくは、１２０ｎｍ未満の平均直径を有し、１００ｎｍ未満の平均直径をも有し得る。しかしながら、ほとんどの場合、平均直径は、５０ｎｍより小さくないだろう。３ｄ−ＭＰＬが、リン酸アルミニウムに吸着されている場合、３Ｄ−ＭＰＬの粒径を直接測定することは可能でない可能性があるが、吸着が生じる前に、粒径を測定することができる。粒子の直径は、平均粒子直径を明らかにする動的光散乱の通例の手法によって評価され得る。粒子が、ｘｎｍの直径を有すると言われる場合、通常、ほぼこの平均値の粒子の分布が存在し得るが、それらの粒子の数の少なくとも５０％（例えば、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％またはそれ以上）が、ｘ±２５％の範囲内の直径を有し得る。
【００９３】
本発明の組成物は、１つより多くのＴＬＲアゴニストを含み得る。これらの２つのアゴニストは、互いに異なり、それらは、同じＴＬＲまたは異なるＴＬＲを標的化し得る。両方のアゴニストが、金属塩に吸着され得る。
【００９４】
不溶性金属塩
ＴＬＲアゴニストは、不溶性金属塩に吸着して、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原を増強するための吸着複合体を形成し得る。例えば、それらは、不溶性カルシウム塩（例えば、リン酸カルシウム）、または好ましくは、不溶性アルミニウム塩に吸着され得る。そのようなアルミニウム塩は、ワクチンにおいて長く使用されてきた履歴を有する。
【００９５】
有用なアルミニウム塩としては、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩は、例えば、参考文献１７の第８および９章に記載されている。水酸化物イオンは、容易に配位子交換を起こし得るので、これらの水酸化物イオンを含むアルミニウム塩は、本発明での使用にとって好ましい不溶性金属塩である。したがって、ＴＬＲアゴニストの吸着にとって好ましい塩は、水酸化アルミニウムおよび／またはヒドロキシリン酸アルミニウムである。これらは、容易にリン含有基（例えば、ホスフェート、ホスホネート）と配位子交換を起こして安定した吸着を提供し得る表面ヒドロキシル部分を有する。
【００９６】
「水酸化アルミニウム」として一般に公知のアジュバントは、代表的には、通常少なくとも部分的に結晶性であるオキシ水酸化アルミニウム塩である。式ＡｌＯ（ＯＨ）によって表され得るオキシ水酸化アルミニウムは、赤外（ＩＲ）分光法、特に、１０７０ｃｍ−１における吸収帯（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂａｎｄ）および３０９０〜３１００ｃｍ−１における顕著なショルダーの存在によって、水酸化アルミニウムＡｌ（ＯＨ）３などの他のアルミニウム化合物と区別され得る（参考文献１７の第９章）。水酸化アルミニウムアジュバントの結晶化度の程度は、ハーフハイトにおける回折バンドの幅（ｗｉｄｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂａｎｄ  ａｔ  ｈａｌｆ  ｈｅｉｇｈｔ）（ＷＨＨ）によって反映され、結晶性に乏しい粒子は、より小さい結晶子サイズに起因して、より大きな線の広がりを示す。ＷＨＨが大きくなるほど、表面積は大きくなり、また、より高いＷＨＨ値を有するアジュバントは、より抗原吸着能が高いことが判明している。繊維状の形態（例えば、透過型電子顕微鏡像に見られるような形態）は、例えば、直径が約２ｎｍの針状粒子を有する、水酸化アルミニウムアジュバントに特有である。水酸化アルミニウムアジュバントのｐＩは、代表的には、約１１であり、すなわち、そのアジュバント自体が、生理学的ｐＨにおいて正の表面電荷を有する。ｐＨ７．４におけるＡｌ＋＋＋１ｍｇあたり１．８〜２．６ｍｇタンパク質という吸着能が、水酸化アルミニウムアジュバントについて報告されている。
【００９７】
「リン酸アルミニウム」として一般に公知のアジュバントは、代表的には、少量のスルフェートもしばしば含むヒドロキシリン酸アルミニウム（すなわち、ヒドロキシリン酸アルミニウムスルフェート）である。それらは、沈殿によって得られることがあり、沈殿の際の反応条件および濃度は、その塩における、ホスフェートからヒドロキシルへの置換の程度に影響する。ヒドロキシリン酸塩は、一般に、０．３〜１．２のＰＯ４／Ａｌモル比を有する。ヒドロキシリン酸塩は、ヒドロキシル基の存在によって厳密なＡｌＰＯ４と区別され得る。例えば、３１６４ｃｍ−１におけるＩＲスペクトルバンド（例えば、２００℃に加熱されたとき）は、構造上のヒドロキシルの存在を示唆する（参考文献１７の第９章）。
【００９８】
リン酸アルミニウムアジュバントのＰＯ４／Ａｌ３＋モル比は、一般に、０．３〜１．２、好ましくは、０．８〜１．２、より好ましくは、０．９５±０．１であり得る。そのリン酸アルミニウムは、特に、ヒドロキシリン酸塩の場合、一般に非晶質であり得る。代表的なアジュバントは、０．６ｍｇ  Ａｌ３＋／ｍｌで含まれる、０．８４〜０．９２のＰＯ４／Ａｌモル比を有する非晶質ヒドロキシリン酸アルミニウムである。そのリン酸アルミニウムは、一般に、粒状であり得る（例えば、透過型電子顕微鏡像に見られるようなプレート様の形態、主な粒子は５０ｎｍの範囲内）。その粒子の代表的な直径は、任意の抗原吸着後、０．５〜２０μｍ（例えば、約５〜１０μｍ）の範囲である。ｐＨ７．４におけるＡｌ＋＋＋１ｍｇあたり０．７〜１．５ｍｇのタンパク質という吸着能が、リン酸アルミニウムアジュバントについて報告されている。
【００９９】
リン酸アルミニウムのゼロ電荷点（ＰＺＣ）は、ホスフェートからヒドロキシルへの置換の程度に反比例し、この置換の程度は、反応条件、および沈殿によって塩を調製するために使用される反応物の濃度に応じて変動し得る。ＰＺＣは、溶液中の遊離リン酸イオンの濃度を変更することによって（より多いリン酸＝より酸性のＰＺＣ）、またはヒスチジンバッファーなどのバッファーを加えること（ＰＺＣをより塩基性にする）によっても変更される。本発明に従って使用されるリン酸アルミニウムは、一般に、４．０〜７．０、より好ましくは、５．０〜６．５、例えば、約５．７のＰＺＣを有し得る。
【０１００】
溶液中で、リン酸アルミニウムアジュバントと水酸化アルミニウムアジュバントの両方が、直径１〜１０μｍの安定した多孔性凝集体を形成する傾向がある［１８］。
【０１０１】
金属塩に吸着されている本発明のＴＬＲアゴニストを含む組成物は、バッファー（例えば、リン酸バッファーまたはヒスチジンバッファーまたはＴｒｉｓバッファー）も含み得る。しかしながら、そのような組成物が、リン酸バッファーを含むとき、そのバッファー中のリン酸イオンの濃度は、５０ｍＭ未満、例えば、＜４０ｍＭ、＜３０ｍＭ、＜２０ｍＭ、＜１０ｍＭもしくは＜５ｍＭ、または１〜１５ｍＭであるべきであることが好ましい。例えば、１〜５０ｍＭ、５〜２５ｍＭまたは約１０ｍＭの、ヒスチジンバッファーが好ましい。
【０１０２】
本発明で有用な吸着性金属塩の不溶性が原因で、吸着された免疫賦活剤を含む組成物は、通常、濁った外観を有する懸濁液であり得る。これは、混入細菌の増殖をマスクし得るので、本発明の組成物は、チオメルサールまたは２−フェノキシエタノールなどの保存剤を含み得る。組成物は、水銀材料を実質的に含まないこと（例えば、＜１０μｇ／ｍｌ）、例えば、チオメルサールフリーであるべきであることが好ましい。水銀を含まないワクチンが、より好ましい。
【０１０３】
組成物は、オキシ水酸化アルミニウムとヒドロキシリン酸アルミニウムの両方の混合物を含み得、ＴＬＲアゴニストは、これらの塩の一方または両方に吸着され得る。
【０１０４】
患者に投与するための組成物中のＡｌ＋＋＋の濃度は、好ましくは、１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、≦５ｍｇ／ｍｌ、≦４ｍｇ／ｍｌ、≦３ｍｇ／ｍｌ、≦２ｍｇ／ｍｌ、≦１ｍｇ／ｍｌなどである。本発明の組成物中のＡｌ＋＋＋の好ましい範囲は、０．３〜１ｍｇ／ｍｌまたは０．３〜０．５ｍｇ／ｍｌである。０．８５ｍｇ／用量という最大値が好ましい。ＴＬＲアゴニストを含めることにより、アルミニウム塩のアジュバント効果が改善され得るので、本発明は、好都合なことに、１用量あたりより少ない量のＡｌ＋＋＋を可能にし、そして、本発明の組成物は、１単位用量あたり１０〜２５０μｇのＡｌ＋＋＋を有用に含み得る。現行の小児ワクチンは、代表的には、少なくとも３００μｇのＡｌ＋＋＋を含む。濃度の点において、本発明の組成物は、１０〜５００μｇ／ｍｌ、例えば、１０〜３００μｇ／ｍｌ、１０〜２００μｇ／ｍｌまたは１０〜１００μｇ／ｍｌというＡｌ＋＋＋濃度を有し得る。
【０１０５】
通常、組成物が、ＴＬＲアゴニストとアルミニウム塩の両方を含むとき、アゴニストとＡｌ＋＋＋との重量比は、５：１未満、例えば、４：１未満、３：１未満、２：１未満または１：１未満であり得る。したがって、例えば、０．５ｍｇ／ｍｌのＡｌ＋＋＋濃度の場合、ＴＬＲアゴニストの最高濃度は、１．５ｍｇ／ｍｌであろう。しかし、それより高いまたは低いレベルも使用され得る。
【０１０６】
組成物が、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む場合、その組成物中のアゴニストの少なくとも５０％（質量基準）、例えば、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９２％、≧９４％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％、≧９９％またはさらに１００％が、金属塩に吸着されていることが好ましい。
【０１０７】
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原
糖抗原とポリペプチド抗原の両方が、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅについて知られている。いくつかの組成物において、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原は、糖抗原であり；そのような組成物のいくつかの実施形態において、その組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含まない。他の組成物において、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原は、タンパク質抗原であり；そのような組成物のいくつかの実施形態において、その組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原を含まない。なおも他の実施形態において、組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原とＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ糖抗原の両方を含む。
【０１０８】
糖抗原
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、細菌性髄膜炎の原因となり、既存のワクチンは、莢膜糖に基づいている。したがって、本発明の組成物は、キャリアタンパク質に結合体化されている少なくとも１つの肺炎球菌の莢膜糖を含み得る。
【０１０９】
本発明は、１つ以上の異なる肺炎球菌の血清型に由来する莢膜糖を含み得る。組成物が、１つより多くの血清型に由来する糖抗原を含む場合、これらは、好ましくは、別々に調製され、別々に結合体化され、次いで、混和される。肺炎球菌の莢膜糖を精製するための方法は、当該分野で公知であり（例えば、参考文献１９を参照のこと）、２３個の異なる血清型由来の精製された糖に基づくワクチンが、長年にわたって公知になった。これらの方法に対する改善もまた、例えば、参考文献２０に記載されているような血清型３、または参考文献２１に記載されているような血清型１、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆおよび１９Ａに対して報告されている。肺炎球菌莢膜のおよそ９１個の血清型が、特定されている。これらの血清型由来の糖の例は、参考文献２２〜２４ならびに参考文献２５の第２２および２３章に提供されている。血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆは、侵襲性の肺炎球菌疾患の８５〜９０％を占めると考えられている。主要なＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ血清型に対する反復単位は、図１ならびに参考文献２６および２７に記載されている。上で論じたように、既存の肺炎球菌ワクチンは、製剤中に含まれる特定の肺炎球菌の血清型に対して抗莢膜抗体を誘導すると知られているので、本発明の組成物は、理想的には、これらの主要なＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ血清型に由来する１つ以上の糖を含む。
【０１１０】
上記糖は、肺炎球菌の莢膜糖に由来する。その糖は、細菌からその糖を精製している間に生じるサイズを有する多糖であり得るか、またはそのような多糖の断片化によって得られるオリゴ糖であり得る。例えば、７価のＰＲＥＶＮＡＲＴＭ製品において、それらの糖のうちの６つは、インタクトな多糖として提供される一方で、１つ（１８Ｃ血清型）は、オリゴ糖として提供されている。
【０１１１】
組成物は、以下の肺炎球菌の血清型：１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆのうちの１つ以上に由来する莢膜糖を含み得る。組成物は、複数の血清型、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個またはそれ以上の血清型を含み得る。組成物は、２〜１０個または少なくとも１２個の異なる血清型、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０個またはそれ以上の血清型を含み得る。
【０１１２】
６Ｂを含む組成物が有用である。７価、９価、１０価、１１価および１３価の結合体の組み合わせが、当該分野で既知であり、結合体化されていない２３価の組み合わせも当該分野で既知である。
【０１１３】
好ましくは、少なくとも血清型６Ｂ、１４および２３Ｆに由来する糖が使用され、例えば、血清型１、５、６Ｂ、１４および２３Ｆに由来する糖が使用されるか、または血清型６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖が使用される。さらなる血清型は、好ましくは、血清型１、３、４、５、７Ｆ、９Ｖおよび１８Ｃならびに／または血清型３、６Ａおよび１９Ａのうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の糖が、これらのリストから省略され、例えば、１、２、３つなどの糖が省略され得る。
【０１１４】
血清型の有用な組み合わせは、例えば、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆの各々に由来する莢膜糖を含む、７価の組み合わせである。別の有用な組み合わせは、例えば、血清型１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆの各々に由来する莢膜糖を含む、９価の組み合わせである。別の有用な組み合わせは、例えば、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆの各々に由来する莢膜糖を含む、１０価の組み合わせである。別の有用な組み合わせは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖を含み得る、１０価の組み合わせである。１１価の組み合わせは、さらに、血清型３に由来する糖を含み得る。いくつかの実施形態において、１１個の異なる血清型に由来する糖は存在しない。１１個の異なる血清型に由来する糖が存在する場合、それらの糖は、好ましくは、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来しない。
【０１１５】
１２価の組み合わせは、上記１０価の混合物に：血清型６Ａおよび１９Ａ；６Ａおよび２２Ｆ；１９Ａおよび２２Ｆ；６Ａおよび１５Ｂ；１９Ａおよび１５Ｂ；または２２Ｆおよび１５Ｂを加え得；１３価の組み合わせは、上記１１価の混合物に：血清型１９Ａおよび２２Ｆ；８および１２Ｆ；８および１５Ｂ；８および１９Ａ；８および２２Ｆ；１２Ｆおよび１５Ｂ；１２Ｆおよび１９Ａ；１２Ｆおよび２２Ｆ；１５Ｂおよび１９Ａ；１５Ｂおよび２２Ｆ；６Ａおよび１９Ａなどを加え得る。したがって、有用な１３価の組み合わせは、例えば、参考文献２８〜３１に開示されているように調製される、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９（または１９Ａ）、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する莢膜糖を含む。そのような組み合わせの１つは、血清型６Ｂの糖を約８μｇ／ｍｌで、およびその他の１２個の糖を各々約４μｇ／ｍｌの濃度で含む。別のそのような組み合わせは、血清型６Ａおよび６Ｂの糖を各々約８μｇ／ｍｌで、およびその他の１１個の糖を各々約４μｇ／ｍｌで含む。
【０１１６】
糖が含められる場合、血清型１、５および１４のうちの１、２または３個を含むことが好ましい。
【０１１７】
本組成物は、必要に応じて、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび百日咳トキソイドを含まない。
【０１１８】
結合体にとって好適なキャリアタンパク質としては、細菌毒素、例えば、ジフテリア毒素もしくは破傷風毒素またはジフテリアトキソイドもしくは破傷風トキソイド、あるいはそれらの変異体が挙げられる。これらは、通常、結合型ワクチンにおいて使用される。例えば、ＣＲＭ１９７ジフテリア毒素変異体が、有用である［３２］。他の好適なキャリアタンパク質としては、合成ペプチド［３３，３４］、熱ショックタンパク質［３５，３６］、百日咳タンパク質［３７，３８］、サイトカイン［３９］、リンフォカイン［３９］、ホルモン［３９］、成長因子［３９］、様々な病原体由来抗原に由来する複数のヒトＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質［４０］、例えば、Ｎ１９［４１］、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ由来のプロテインＤ［４２〜４４］、ニューモリシン［４５］またはその無毒性誘導体［４６］、肺炎球菌表面タンパク質ＰｓｐＡ［４７］、鉄取り込みタンパク質［４８］、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ由来の毒素ＡまたはＢ［４９］、組換えＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａエキソプロテインＡ（ｒＥＰＡ）［５０］などが挙げられる。
【０１１９】
肺炎球菌の結合型ワクチンに対する特に有用なキャリアタンパク質は、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドおよびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅプロテインＤである。ＣＲＭ１９７は、ＰＲＥＶＮＡＲＴＭにおいて使用されている。１３価混合物は、その１３個の結合体の各々に対するキャリアタンパク質としてＣＲＭ１９７を使用している場合があり、ＣＲＭ１９７は、約５５〜６０μｇ／ｍｌで存在し得る。
【０１２０】
組成物が、１つより多くの肺炎球菌の血清型に由来する結合体を含む場合、別々の各結合体に対して同じキャリアタンパク質を使用すること、または異なるキャリアタンパク質を使用することが可能である。両方の場合において、異なる結合体の混合物は、通常、各血清型結合体を別々に調製し、次いで、それらを混合して、別々の結合体の混合物を形成することによって形成され得る。参考文献５１には、多価の肺炎球菌の結合型ワクチンにおいて異なるキャリアタンパク質を使用したときの潜在的な利点が記載されているが、ＰＲＥＶＮＡＲＴＭ製品は、７個の異なる血清型の各々に対して同じキャリアを使用することに成功している。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、単一の結合体が、複数の血清型に由来する糖を有し得る［５２］。しかしながら、通常、個別の結合体は、単一の血清型に由来する糖を含み得る。
【０１２２】
結合体は、過剰なキャリア（ｗ／ｗ）または過剰な糖（ｗ／ｗ）を有し得る。いくつかの実施形態において、結合体は、等重量の各々を含み得る。
【０１２３】
キャリア分子は、直接またはリンカーを介して糖に共有結合的に結合体化され得る。様々なリンカーが知られている。タンパク質への直接結合は、例えば、参考文献５３および５４に記載されているような、例えば、糖とキャリアとの間の還元的アミノ化によって達成され得る。糖は、まず、例えば、アルデヒド基を導入する過ヨウ素酸塩を用いた、例えば、酸化によって、活性化される必要があり得、それは次いで、例えば、リジンのεアミノ基に、還元的アミノ化を介したキャリアタンパク質への直接の共有結合を形成し得る。糖が、１分子あたり複数のアルデヒド基を含む場合、この結合手法は、架橋された生成物をもたらし得、ここで、複数のアルデヒドが、複数のキャリアアミンと反応する。この架橋結合体化法は、少なくとも肺炎球菌の血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆにとって特に有用である。リンカー基を介した結合は、任意の公知の手順、例えば、参考文献５５および５６に記載されている手順を用いて行われ得る。結合の好ましいタイプは、遊離−ＮＨ２基（例えば、アミノ化によって導入されたもの）をアジピン酸と結合し（例えば、ジイミド活性化を用いて）、次いで、得られた糖−アジピン酸中間体にタンパク質を結合することによって形成され得るアジピン酸リンカーである［５７，５８］。結合の別の好ましいタイプは、糖ＣＤＩの遊離ヒドロキシル基の反応［５９，６０］に続く、タンパク質との反応により、カルバメート結合を形成することによって形成され得るカルボニルリンカーである。他のリンカーとしては、β−プロピオンアミド［６１］、ニトロフェニル−エチルアミン［６２］、ハロアシルハライド［６３］、グリコシド結合［６４］、６−アミノカプロン酸［６５］、ＡＤＨ［６６］、Ｃ４−Ｃ１２部分［６７］などが挙げられる。カルボジイミド縮合もまた使用され得る［６８］。
【０１２４】
肺炎球菌の糖は、肺炎球菌から調製される完全長のインタクトな糖を含み得、かつ／または完全長糖のフラグメントを含み得、すなわち、その糖は、細菌に見られる天然の莢膜糖よりも短い場合がある。したがって、その糖は、脱重合され得、脱重合は、糖の精製中または精製後であるが結合体化の前に行う。脱重合は、糖の鎖長を短くする。脱重合は、免疫原性にとって最適な鎖長を提供するためおよび／または糖の物理的な管理容易性のために鎖長を短くするために、使用され得る。１つより多くの肺炎球菌の血清型が使用される場合、各血清型に対してインタクトな糖を使用すること、各血清型に対してフラグメントを使用すること、またはいくつかの血清型に対してはインタクトな糖および他の血清型に対してはフラグメントを使用することが可能である。
【０１２５】
組成物が、血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆのうちのいずれかに由来する糖を含む場合、これらの糖は、好ましくは、インタクトである。対照的に、組成物が、血清型１８Ｃに由来する糖を含む場合、この糖は、好ましくは、脱重合される。
【０１２６】
血清型３の糖もまた、脱重合され得る。例えば、血清型３の糖は、脱重合［５８］のために、例えば、酢酸を使用して、酸加水分解に供され得る。次いで、得られたフラグメントは、活性化のために酸化され得（例えば、過ヨウ素酸酸化、おそらく、例えばＭｇＣｌ２を用いた二価の陽イオンの存在下において）、還元条件下において（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して）キャリア（例えば、ＣＲＭ１９７）に結合体化され得、次いで（必要に応じて）、その糖における任意の未反応のアルデヒドがキャッピングされ得る（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して）［５８］。結合体化は、凍結乾燥された材料に対して、例えば、活性化された糖とキャリアとを同時に凍結乾燥した後、行われ得る。
【０１２７】
血清型１の糖は、少なくとも部分的にＯ脱アシル化され得、例えば、炭酸水素／炭酸バッファーを使用することなどによる、アルカリ性のｐＨバッファーによる処理［５９］によって得られ得る。そのような（部分的に）Ｏ脱アシル化された糖は、活性化のために酸化され得（例えば、過ヨウ素酸酸化）、還元条件下において（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して）キャリア（例えば、ＣＲＭ１９７）に結合体化され得、次いで（必要に応じて）、その糖における任意の未反応のアルデヒドがキャッピングされ得る（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して）［５９］。結合体化は、凍結乾燥された材料に対して、例えば、活性化された糖とキャリアとを同時に凍結乾燥した後に、行われ得る。
【０１２８】
血清型１９Ａの糖は、活性化のために酸化され得（例えば、過ヨウ素酸酸化）、還元条件下のＤＭＳＯ中でキャリア（例えば、ＣＲＭ１９７）に結合体化され得、次いで（必要に応じて）、その糖における任意の未反応のアルデヒドがキャッピングされ得る（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して）［］。結合体化は、凍結乾燥された材料に対して、例えば、活性化された糖とキャリアとを同時に凍結乾燥した後に、行われ得る。
【０１２９】
１つ以上の肺炎球菌の莢膜糖の結合体が、凍結乾燥された形態で存在し得る。
【０１３０】
肺炎球菌の結合体は、理想的には、関連する糖に結合する抗莢膜抗体を誘発し得、例えば、＞０．２０μｇ／ｍＬの抗糖抗体レベルを誘発し得る［］。それらの抗体は、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）および／またはオプソニン作用活性（ＯＰＡ）の測定によって評価され得る。ＥＩＡ法は、広く検証されており、抗体濃度とワクチン有効性とに関連がある。
【０１３１】
糖として測定される肺炎球菌の結合体の濃度は、代表的には、各血清型に対して０．０１〜５０μｇ／ｍｌ；好ましくは、０．１〜４０μｇ／ｍｌ；より好ましくは、０．５〜３０μｇ／ｍｌ；最も好ましくは、１〜２５μｇ／ｍｌ、例えば、各血清型に対して２〜２０μｇ／ｍｌ、例えば、各血清型に対して２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０μｇ／ｍｌである。異なる血清型に由来する糖の混合物を含む組成物において、その混合物中の各糖の量は、代表的には、ほぼ同じである。代替として、異なる血清型に由来する糖の混合物を含む組成物は、異なる量の各糖を含み、例えば、ある糖が混合物中の他の糖よりも免疫原性が低い場合、より多い量の糖が使用され得る。
【０１３２】
本明細書中に記載される肺炎球菌の糖抗原は、１つ以上の肺炎球菌タンパク質抗原と組み合され得る。したがって、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト；（ｉｉ）不溶性金属塩；（ｉｉｉ）好ましくは、混合物またはハイブリッドとしての、１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原；および（ｉｖ）本明細書中に記載される１つ以上の肺炎球菌の莢膜糖を含む免疫原性組成物を提供する。
【０１３３】
線毛抗原
組成物が、１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含むとき、好ましいタンパク質抗原は、線毛抗原である。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの多くの株が、病原性アイレット（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｉｓｌｅｔ）（ｒｌｒＡ）内にコードされている線毛を有する。このアイレットは、３つの表面タンパク質（ＲｒｇＡ、ＲｒｇＢおよびＲｒｇＣ）および３つのソルテース酵素をコードする。本発明のいくつかの実施形態において、組成物は、本発明の群の１つに由来する抗原に加えて：ＲｒｇＡ；ＲｒｇＢ；ＲｒｇＣ；ＳｒｔＢ；ＳｒｔＣ；および／またはＳｒｔＤのうちの１つ以上を含み得る。これらの６つのタンパク質のうち、ＲｒｇＡ、ＲｒｇＢおよび／またはＲｒｇＣの１つ以上が好ましい。ＲｒｇＢは、含められるべき最も好ましい線毛タンパク質である。
【０１３４】
いくつかの株は、異なる線毛タイプ［６９］である「ＰＩ−２」を有する。ＰＩ−２オペロンは、ＰｉｔＡ、ＳｉｐＡ、ＰｉｔＢ、ＳｒｔＧ１およびＳｒｔＧ２をコードする。本発明のいくつかの実施形態において、組成物は、本発明の群の１つに由来する抗原に加えて、ＰｉｔＡ、ＳｉｐＡ、ＰｉｔＢ、ＳｒｔＧ１および／またはＳｒｔＧ２のうちの１つ以上を含み得る。
【０１３５】
ＲｒｇＡは、肺炎球菌の線毛の表面サブユニットの１つであり［７０，７１］、重要なアドヘシンである［７２］。ＲｒｇＡには、少なくとも２つの対立遺伝子型が存在し、参考として、それらのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１７２および１７９である。その２つの対立遺伝子は、それらのＮおよびＣ末端において十分に保存されているが、中間はばらついている。
【０１３６】
本発明とともに使用するための好ましいＲｒｇＡポリペプチドは、（ａ）配列番号１７２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１７２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＲｒｇＡタンパク質には、配列番号１７２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１７２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１７２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１７２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドおよびソルテース認識配列を省略している配列番号１９２である。
【０１３７】
本発明とともに使用するための他の好ましいＲｒｇＡポリペプチドは、（ａ）配列番号１７９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１７９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＲｒｇＡタンパク質には、配列番号１７９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１７９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１７９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１７９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドおよびソルテース認識配列を省略している配列番号１９１である。
【０１３８】
ＲｒｇＢは、肺炎球菌の線毛の表面サブユニットの１つである［７０］。ＲｒｇＢには、少なくとも３つの対立遺伝子型が存在し、参考として、それらのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２３６、２３７および２３８である。その３つの対立遺伝子は、それらのＮおよびＣ末端において十分に保存されているが、中間はばらついている。
【０１３９】
本発明とともに使用するための好ましいＲｒｇＢポリペプチドは、（ａ）配列番号２３６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２３６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＲｒｇＢタンパク質には、配列番号２３６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２３６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２３６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２３６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０１４０】
本発明とともに使用するための他の好ましいＲｒｇＢポリペプチドは、（ａ）配列番号２３７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２３７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＲｒｇＢタンパク質には、配列番号２３７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２３７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２３７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２３７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０１４１】
本発明とともに使用するための他の好ましいＲｒｇＢポリペプチドは、（ａ）配列番号２３８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２３８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＲｒｇＢタンパク質には、配列番号２３８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２３８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２３８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２３８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０１４２】
ＲｒｇＣは、肺炎球菌の線毛の表面サブユニットの１つである［７０］。参考として、ＲｒｇＣのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１７６である。
【０１４３】
本発明とともに使用するための好ましいＲｒｇＣポリペプチドは、（ａ）配列番号１７６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１７６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＲｒｇＣタンパク質には、配列番号１７６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１７６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１７６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１７６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０１４４】
参考文献７３および下記で論じられるように、ＲｒｇＢタンパク質は、４つのドメイン、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４を有する。完全長ＲｒｇＢまたはＲｒｇＢの別個のドメインによる免疫化は、参考文献２３６において、能動免疫化実験において防御をもたらすと示された。Ｄ１およびＤ４ドメインは、最も有意な防御の有効性を提供すると示され、これらのドメインにおいて特定されたエピトープは、防御機構に関与すると予想される。
【０１４５】
ＲｒｇＢ線毛サブユニットは、少なくとも３つのクレードを有する。その３つの完全長クレードに対する参考文献アミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２３６、２３７および２３８である。それらのクレードは、それらのＮおよびＣ末端において十分に保存されているが、中間はばらついている。配列番号２３６および２３７は、４６％同一であり；配列番号２３６および２３８は、５１％同一であり；配列番号２３７および２３８は、６５％同一である。Ｄ１ドメインの残基番号４０〜５９およびＤ４ドメインの残基番号４９４〜５０８にエピトープが特定されている。それら３つのクレードの各々におけるエピトープは、以下の表において特定される：
【０１４６】
【化５】
2015510872.tif 000007
【０１４７】
これらのエピトープの特定により、完全長ＲｒｇＢ配列を含まず、代わりに、特定されたエピトープを含むフラグメントを含む免疫原性組成物を提供することが可能になった。これらのより小さいフラグメントは、生成しやすい場合があり、治療的な利点のために投与しやすい場合があるが、完全長ＲｒｇＢタンパク質に対する免疫応答を生じる能力を保持している。したがって、本発明の第１の態様は、
（ａ）第１のアミノ酸配列（ここで、その第１のアミノ酸配列は：配列番号３３５、または配列番号３３５と少なくともａ％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３５に対して産生された抗体への結合について配列番号３３５と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３５の少なくともｕ個連続したアミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または
（ｂ）第２のアミノ酸配列（ここで、その第２のアミノ酸配列は：配列番号３３６、または配列番号３３６と少なくともｂ％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３６に対して産生された抗体への結合について配列番号３３６と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３６の少なくともｖ個連続したアミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または
（ｃ）第３のアミノ酸配列（ここで、その第３のアミノ酸配列は：配列番号３３７、または配列番号３３７と少なくともｃ％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３７に対して産生された抗体への結合について配列番号３３７と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３７の少なくともｗ個連続したアミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または
（ｄ）第４のアミノ酸配列（ここで、その第４のアミノ酸配列は：配列番号３３８、または配列番号３３８と少なくともｄ％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３８に対して産生された抗体への結合について配列番号３３８と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３８の少なくともｘ個連続したアミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または
（ｅ）第５のアミノ酸配列（ここで、その第５のアミノ酸配列は：配列番号３３９、または配列番号３３９と少なくともｅ％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３３９に対して産生された抗体への結合について配列番号３３９と競合するアミノ酸配列、または配列番号３３９の少なくともｙ個連続したアミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）；および／または
（ｆ）第６のアミノ酸配列（ここで、その第６のアミノ酸配列は：配列番号３４０、または配列番号３４０と少なくともｆ％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号３４０に対して産生された抗体への結合について配列番号３４０と競合するアミノ酸配列、または配列番号３４０の少なくともｚ個連続したアミノ酸のフラグメントを含むか、またはそれらからなる）
を含む免疫原性組成物を提供する。
【０１４８】
所与のＲｒｇＢクレードに対して産生された血清は、そのクレードを発現する肺炎球菌に対して活性であるが、他の２つのクレードのうちの１つを発現する株に対しては活性ではなく、すなわち、クレード内の交差防御は存在するが、クレード間の交差防御は存在しない。ゆえに、本発明の１つの実施形態によると、免疫原性組成物は、ＲｒｇＢの少なくとも２つの異なるクレードに由来するエピトープを含む。上記の表に詳述されているように、配列番号３３５および３３６は、第１のクレードに由来し、配列番号３３７および３３８は、第２のクレードに由来し、配列番号３３９および３４０は、第３のクレードに由来する。上で特定されたエピトープは、１つのエピトープ、または異なるクレードに由来する複数のエピトープを含むより長い配列と組み合わされ得る。異なるクレードは、別個のポリペプチドとして免疫原性組成物中に存在してもよいし、単一のポリペプチド鎖として融合されてもよい。ワクチン成分として複数のＲｒｇＢクレードを含めることにより、線毛含有肺炎球菌に対する免疫原性組成物の株適用範囲（ｓｔｒａｉｎ  ｃｏｖｅｒａｇｅ）が改善される。さらに、ｐｉｌｕｓ−１の存在と抗生物質耐性との間に有意な関連が存在することが観察されており；この観察は、複数のＲｒｇＢクレードを含む免疫原性組成物を使用したｐｉｌｕｓ−１に対する免疫化が、抗生物質による処置に抵抗性である肺炎球菌からの防御というさらなる利点を有し得ることを示唆している。
【０１４９】
したがって、本発明は、第１の態様において上で定義されたような第１、第２、第３、第４、第５および／または第６のアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供する。
【０１５０】
本発明は、アミノ酸配列：
−Ａ−｛−Ｘ−Ｌ−｝ｎ−Ｂ−
を含むポリペプチドも提供し、ここで：Ｘは、上で定義されたような、第１のアミノ酸配列、第２のアミノ酸配列、第３のアミノ酸配列、第４のアミノ酸配列、第５のアミノ酸配列または第６のアミノ酸配列のアミノ酸配列であり；Ｌは、随意のリンカーアミノ酸配列であり；Ａは、随意のＮ末端アミノ酸配列であり；Ｂは、随意のＣ末端アミノ酸配列であり；ｎは、２以上の整数（例えば、２、３、４、５、６など）である。必要に応じて、そのポリペプチドは、上で定義されたような第１、第２、第３、第４、第５および第６のアミノ酸配列のうちの少なくとも２つを含む。通常、ｎは、２または３であり、Ｘ部分は、以下から選択される：
【０１５１】
【化６】
2015510872.tif 000008
【０１５２】
上記の表において例証された組み合わせの各々において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各場合に対する２つの選択肢が、必要に応じて組み合され得、列挙されたアミノ酸配列の選択肢の両方が投与される。例えば、上記の表の第１行目において、Ｘ１は、第１および第２のアミノ酸配列を含み得、かつ／またはＸ２は、第３および第４のアミノ酸配列を含み得る。
【０１５３】
本発明は、第１の態様において上で定義されたような第１、第２、第３、第４、第５および／または第６のアミノ酸配列を発現する細胞（代表的には、細菌、例えば、肺炎球菌）も提供する。
【０１５４】
第１、第２、第３、第４、第５および第６のアミノ酸配列
ａの値は、少なくとも７５、例えば、８０、８５、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはそれ以上である。ｂの値は、少なくとも７５、例えば、８０、８５、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはそれ以上である。ｃの値は、少なくとも７５、例えば、８０、８５、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはそれ以上である。ｄの値は、少なくとも７５、例えば、８０、８５、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはそれ以上である。ｅの値は、少なくとも７５、例えば、８０、８５、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはそれ以上である。ｆの値は、少なくとも７５、例えば、８０、８５、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９またはそれ以上である。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆの値は、同じであっても異なってもよい。いくつかの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、同一である。代表的には、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、少なくとも９０、例えば、少なくとも９５である。
【０１５５】
ｕの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９である。ｖの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である。ｗの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９である。ｘの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である。ｙの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９である。ｚの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である。ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚの値は、同じであっても異なってもよい。いくつかの実施形態において、ｕ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、同一である。
【０１５６】
フラグメントは、好ましくは、それぞれの配列番号の配列に由来するエピトープを含む。他の有用なフラグメントは、それぞれの配列番号の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、そのＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５またはそれ以上）を欠く。Ｎ末端における１〜５個のアミノ酸の切断、例えば、配列番号３３５〜３４０のうちのいずれかのａａ１〜５の除去は、好都合である。
【０１５７】
第１、第２、第３、第４、第５および第６のポリペプチドは、それぞれ第１、第２、第３、第４、第５および／または第６のアミノ酸配列を含むかまたはそれらからなる。これらのポリペプチドは、それぞれのアミノ酸配列からなり得、すなわち、それぞれのアミノ酸配列だけを含み得るか、またはさらなるアミノ酸残基もしくはアミノ酸配列を含み得る。代表的には、第１、第２、第３、第４、第５および第６のポリペプチドの各々は、５０個以下、４５個以下、４０個以下、３５個以下、３４個以下、３３個以下、３０個以下または２５個以下のアミノ酸残基からなる。
【０１５８】
ＲｒｇＢタンパク質は、そのリーダーペプチドとそのＬＰＸＴＧアンカーとの間で、４つのドメイン（Ｄ１〜Ｄ４）に分割され得る。これらの４つのドメインは、配列番号２３６〜２３８において以下のとおりであり、これらの残基に対応するさらなるＲｒｇＢ配列における位置は、アラインメントによって容易に特定され得る：
【０１５９】
【化７】
2015510872.tif 000009
【０１６０】
受動防御研究に基づくと、ＲｒｇＢの有用なフラグメントは、少なくともドメインＤ１および／またはＤ４に由来するエピトープを保持し得る。参考文献２３６に示されているように、ドメインＤ１、ドメインＤ４、およびドメインＤ２〜Ｄ４を含むフラグメントに結合する抗体が産生されている。
【０１６１】
第１または第２のアミノ酸配列を含むポリペプチドは、被験体に投与されると、アミノ酸配列配列番号２３６を有する野生型肺炎球菌タンパク質（ＴＩＧＲ４株）に結合する抗体を含む抗体応答を誘発し得る。いくつかの実施形態において、これらの抗体は、アミノ酸配列配列番号２３７を有する野生型肺炎球菌タンパク質またはアミノ酸配列配列番号２３８を有する野生型肺炎球菌タンパク質に結合しない。
【０１６２】
第３または第４のアミノ酸配列を含むポリペプチドは、被験体に投与されると、アミノ酸配列配列番号２３７を有する野生型肺炎球菌タンパク質（Ｆｉｎｌａｎｄ６Ｂ−１２株）に結合する抗体を含む抗体応答を誘発し得る。いくつかの実施形態において、これらの抗体は、アミノ酸配列配列番号２３６を有する野生型肺炎球菌タンパク質またはアミノ酸配列配列番号２３８を有する野生型肺炎球菌タンパク質に結合しない。
【０１６３】
第５または第６のアミノ酸配列を含むポリペプチドは、被験体に投与されると、アミノ酸配列配列番号２３８を有する野生型肺炎球菌タンパク質（Ｔａｉｗａｎ２３Ｆ−１５株）に結合する抗体を含む抗体応答を誘発し得る。いくつかの実施形態において、これらの抗体は、アミノ酸配列配列番号２３６を有する野生型肺炎球菌タンパク質またはアミノ酸配列配列番号２３７を有する野生型肺炎球菌タンパク質に結合しない。
【０１６４】
第１、第３および第５のアミノ酸配列は、いくつかの配列を共通して共有し得るが、全体的には、それらは異なるアミノ酸配列を有する。同様に、第２、第４および第６のアミノ酸配列は、いくつかの配列を共通して共有し得るが、全体的には、それらは異なるアミノ酸配列を有する。
【０１６５】
本発明が、２つのＲｒｇＢクレードだけに由来するエピトープを使用する場合、組成物またはポリペプチドは、（ａ）上で定義されたような第１または第２のアミノ酸配列と；（ｂ）上で定義されたような第３のまたは第４のアミノ酸配列の両方を含み得る。代替の実施形態において、その組成物は、（ａ）上で定義されたような第１または第２のアミノ酸配列と；（ｂ）上で定義されたような第５または第６のアミノ酸配列の両方を含む。代替の実施形態において、その組成物は、（ａ）上で定義されたような第３または第４のアミノ酸配列と；（ｂ）上で定義されたような第５または第６のアミノ酸配列の両方を含む。
【０１６６】
本発明とともに使用されるアミノ酸配列は、配列番号３３５、３３６、３３７、３３８、３３９または３４０と比べて、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個など）の保存的アミノ酸置換、すなわち、１つのアミノ酸の、関連する側鎖を有する別のアミノ酸による置換を含み得る。遺伝的にコードされるアミノ酸は、通常、４つのファミリー：（１）酸性、すなわち、アスパラギン酸、グルタミン酸；（２）塩基性、すなわち、リジン、アルギニン、ヒスチジン；（３）無極性、すなわち、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン；および（４）無電荷極性、すなわち、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシンに分けられる。フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンは、時折、芳香族アミノ酸として一緒に分類される。一般に、これらのファミリー内の単一のアミノ酸の置換は、生物学的活性に対して大きな影響を及ぼさない。ポリペプチドは、参照配列に対して１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個など）の単一のアミノ酸欠失を有し得る。ポリペプチドは、参照配列に対して１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個など）の挿入（例えば、１、２、３、４または５個のアミノ酸の各々）も含み得る。
【０１６７】
本発明とともに使用されるポリペプチドは、
（ａ）配列番号３３５、３３６、３３７、３３８、３３９または３４０と同一（すなわち、１００％同一）であるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号３３５、３３６、３３７、３３８、３３９または３４０と配列同一性を共有するアミノ酸配列；
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の配列と比べて、別々の位置であり得るかまたは連続であり得る、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個（またはそれ以上）の単一のアミノ酸の変更（欠失、挿入、置換）を有するアミノ酸配列；および
（ｄ）ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列番号３３５、３３６、３３７、３３８、３３９または３４０とアラインメントされたとき、Ｎ末端からＣ末端までｘ個のアミノ酸の各移動ウィンドウ（ｐ＞ｘの場合にｐ個のアミノ酸まで伸長するアラインメントの場合、そのようなウィンドウはｐ−ｘ＋１個存在する）が少なくともｘ・ｙ個のアラインメントされた同一のアミノ酸を有するアミノ酸配列（ここで：ｘは、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００から選択され；ｙは、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９から選択され；ｘ・ｙが、整数でない場合、最も近い整数に切り上げられる）
を含み得る。好ましいペアワイズアラインメントアルゴリズムは、デフォルトのパラメータ（例えば、ＥＢＬＯＳＵＭ６２スコア行列を使用するとき、ギャップオープニングペナルティ（Ｇａｐ  ｏｐｅｎｉｎｇ  ｐｅｎａｌｔｙ）＝１０．０およびギャップ伸長ペナルティ＝０．５）を使用するＮｅｅｄｌｅｍａｎ−Ｗｕｎｓｃｈグローバルアラインメントアルゴリズム［７４］である。このアルゴリズムは、好都合にも、ＥＭＢＯＳＳパッケージのニードルツール（ｎｅｅｄｌｅ  ｔｏｏｌ）に実装されている［７５］。
【０１６８】
群（ｃ）の中で、欠失または置換は、Ｎ末端および／もしくはＣ末端に存在し得るか、またはその２つの末端の間に存在し得る。したがって、切断は、欠失の例である。切断は、Ｎ末端および／またはＣ末端における最大５個（またはそれ以上）のアミノ酸の欠失を含み得る。
【０１６９】
通常、本発明のポリペプチドが、配列番号３３５、３３６、３３７、３３８、３３９または３４０に由来する完全な肺炎球菌のエピトープ配列と同一でない配列を含むとき（例えば、本発明のポリペプチドが、それと＜１００％の配列同一性を有する配列表を含むとき、または本発明のポリペプチドが、そのフラグメントを含むとき）、各個別の場合において、そのポリペプチドがその完全な肺炎球菌の配列を認識する抗体を誘発し得ることが好ましい。
【０１７０】
参考として、配列番号２３６〜２３８および３２０〜３３１は、４５個の異なる株において特定された１５個の独特のＲｒｇＢ配列である。これらの配列のうちのいずれもが、本発明を実行するために使用され得る。
【０１７１】
他の肺炎球菌のタンパク質抗原
他のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原が、個別の抗原として、または組み合わせて、例えば、本明細書中に記載されるＲｒｇＢ抗原と組み合わせて、本発明とともに使用され得る。
【０１７２】
肺炎球菌ポリペプチドの好ましい組み合わせは、特定されている。例えば、好ましい組み合わせのタンパク質抗原は、以下の７つの肺炎球菌ポリペプチドである：ｓｐｒ００５７；ｓｐｒ０２８６；ｓｐｒ０５６５；ｓｐｒ１０９８；ｓｐｒ１３４５；ｓｐｒ１４１６；ｓｐｒ１４１８。この抗原セットは、本明細書中で「第１の抗原群」と称される。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ０２８６抗原；（３）ｓｐｒ０５６５抗原；（４）ｓｐｒ１０９８抗原；（５）ｓｐｒ１３４５抗原；（６）ｓｐｒ１４１６抗原；および／または（７）ｓｐｒ１４１８抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３、４、５、６つまたは７つすべて）の抗原を含む。
【０１７３】
別の好ましい組み合わせのタンパク質抗原は、以下の４つの肺炎球菌ポリペプチドである：ｓｐｒ０８６７；ｓｐｒ１４３１；ｓｐｒ１７３９；ｓｐｒ２０２１。この抗原セットは、本明細書中で「第２の抗原群」と称される。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ０８６７抗原；（２）ｓｐｒ１４３１抗原；（３）ｓｐｒ１７３９抗原；および／または（４）ｓｐｒ２０２１抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３つまたは４つすべて）の抗原を含む。
【０１７４】
別の好ましい組み合わせのタンパク質抗原は、以下の３つの肺炎球菌ポリペプチドである：ｓｐｒ００９６；ｓｐｒ１４３３；ｓｐｒ１７０７。この抗原セットは、本明細書中で「第３の抗原群」と称される。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ００９６抗原；（２）ｓｐｒ１４３３抗原；および／または（３）ｓｐｒ１７０７抗原からなる群より選択される２つまたは３つの抗原を含む。
【０１７５】
第１および第２の抗原群における１１個の肺炎球菌ポリペプチドの組み合わせは、本明細書中で「第４の抗原群」と称される。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ０２８６抗原；（３）ｓｐｒ０５６５抗原；（４）ｓｐｒ１０９８抗原；（５）ｓｐｒ１３４５抗原；（６）ｓｐｒ１４１６抗原；（７）ｓｐｒ１４１８抗原；（８）ｓｐｒ０８６７抗原；（９）ｓｐｒ１４３１抗原；（１０）ｓｐｒ１７３９抗原；および／または（１１）ｓｐｒ２０２１抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個または１１個すべて）の抗原を含む。
【０１７６】
第１および第３の抗原群における１０個の肺炎球菌ポリペプチドの組み合わせは、本明細書中で「第５の抗原群」と称される。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ０２８６抗原；（３）ｓｐｒ０５６５抗原；（４）ｓｐｒ１０９８抗原；（５）ｓｐｒ１３４５抗原；（６）ｓｐｒ１４１６抗原；（７）ｓｐｒ１４１８抗原；（８）ｓｐｒ００９６抗原；（９）ｓｐｒ１４３３抗原；および／または（１０）ｓｐｒ１７０７抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９個または１０個すべて）の抗原を含む。
【０１７７】
第２および第３の抗原群における７個の肺炎球菌ポリペプチドの組み合わせは、本明細書中で「第６の抗原群」と称される。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ０８６７抗原；（２）ｓｐｒ１４３１抗原；（３）ｓｐｒ１７３９抗原；（４）ｓｐｒ２０２１抗原；（５）ｓｐｒ００９６抗原；（６）ｓｐｒ１４３３抗原；および／または（７）ｓｐｒ１７０７抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３、４、５、６つまたは７つすべて）の抗原を含む。
【０１７８】
第１、第２および第３の抗原群における１４個の肺炎球菌ポリペプチドの組み合わせは、本明細書中で「第７の抗原群」と称される。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ０２８６抗原；（３）ｓｐｒ０５６５抗原；（４）ｓｐｒ１０９８抗原；（５）ｓｐｒ１３４５抗原；（６）ｓｐｒ１４１６抗原；（７）ｓｐｒ１４１８抗原；（８）ｓｐｒ０８６７抗原；（９）ｓｐｒ１４３１抗原；（１０）ｓｐｒ１７３９抗原；（１１）ｓｐｒ２０２１抗原；（１２）ｓｐｒ００９６抗原；（１３）ｓｐｒ１４３３抗原；および／または（１４）ｓｐｒ１７０７抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３個または１４個すべて）の抗原を含む。
【０１７９】
第７の抗原群の中で、第１、第２および第３の群の各々に由来する抗原、すなわち、ｓｐｒ００５７、ｓｐｒ００９６、ｓｐｒ０５６５およびｓｐｒ２０２１を含む４つの抗原の好ましいサブセットは、「第８の抗原群」である。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物を提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ００９６抗原；（３）ｓｐｒ０５６５抗原；および／または（４）ｓｐｒ２０２１抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３つまたは４つすべて）の抗原を含む。この第８の群の中で、上記組成物は、（１）、（２）および（３）；（１）、（２）および（４）；（１）、（３）および（４）；（２）、（３）および（４）；または（１）、（２）、（３）および（４）を含み得る。これらの４つの抗原の発現は、様々な血清型を有する３２個の肺炎球菌株のパネルにわたって免疫学的に確かめられた。
【０１８０】
「第９の抗原群」は、第８の抗原群＋ＲｒｇＢ線毛抗原である。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物も提供し、前記組み合わせは、１つ以上のＲｒｇＢ線毛抗原、および（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ００９６抗原；（３）ｓｐｒ０５６５抗原；および／または（４）ｓｐｒ２０２１抗原からなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３つまたは４つすべて）の抗原を含む。
【０１８１】
「第１０の抗原群」は、第８の抗原群＋Ｐｍｐポリペプチドである。したがって、本発明は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の組み合わせを含む免疫原性組成物も提供し、前記組み合わせは、（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ００９６抗原；（３）ｓｐｒ０５６５抗原；（４）ｓｐｒ２０２１抗原；および／または（５）Ｐｍｐポリペプチドからなる群より選択される２つ以上（すなわち、２、３、４つまたは５つすべて）の抗原を含む。
【０１８２】
目的の特定の組み合わせは、（ｉ）ｓｐｒ００５７抗原およびｓｐｒ００９６抗原；（ｉｉ）ｓｐｒ００５７抗原およびｓｐｒ２０２１抗原；（ｉｉｉ）ｓｐｒ００５７抗原、ｓｐｒ００９６抗原およびｓｐｒ２０２１抗原；（ｉｖ）ｓｐｒ００５７抗原およびｓｐｒ０５６５抗原；（ｖ）ｓｐｒ０５６５抗原およびｓｐｒ２０２１抗原；（ｖｉ）ｓｐｒ００５７抗原、ｓｐｒ０５６５抗原およびｓｐｒ２０２１抗原；（ｖｉｉ）ｓｐｒ０５６５抗原、ｓｐｒ２０２１抗原およびｓｐｒ１７３９抗原、例えば、解毒されたもの；および（ｖｉｉｉ）ｓｐｒ０５６５抗原、ｓｐｒ２０２１抗原およびＰｍｐポリペプチドを含む。
【０１８３】
有益な組み合わせは、２つ以上の抗原が相乗的に作用する組み合わせである。したがって、それらの併用投与によって達成される肺炎球菌疾患からの防御は、それらの個別の防御有効性の単なる相加によって予想されるものを上回る。
【０１８４】
様々な抗原群に由来する抗原に加えて、免疫原性組成物は、その組成物によって誘発される抗肺炎球菌の免疫応答を高めるために、以下のポリペプチドのうちの１つ以上を含み得る：
・肺炎球菌の線毛の１つ以上のサブユニット（例えば、ＲｒｇＡ、ＲｒｇＢおよび／またはＲｒｇＣ）。
【０１８５】
・ＣｌｐＰポリペプチド。
【０１８６】
・ＬｙｔＡポリペプチド。
【０１８７】
・ＣＰＬ１ポリペプチド。
【０１８８】
・ＰｈｔＡポリペプチド。
【０１８９】
・ＰｈｔＢポリペプチド。
【０１９０】
・ＰｈｔＤポリペプチド。
【０１９１】
・ＰｈｔＥポリペプチド。
【０１９２】
・ＣｂｐＤポリペプチド
・ＣｂｐＧポリペプチド
・ＰｖａＡポリペプチド。
【０１９３】
・Ｈｉｃポリペプチド。
【０１９４】
・Ｐｍｐポリペプチド。
【０１９５】
・ＺｍｐＢポリペプチド。
【０１９６】
・ＰｓｐＡポリペプチド
・ＰｓａＡポリペプチド
・ＰｓｐＣポリペプチド。
【０１９７】
・ＰｒｔＡポリペプチド。
【０１９８】
・Ｓｐ９１ポリペプチド。
【０１９９】
・Ｓｐ１３３ポリペプチド。
【０２００】
・ＰｉｕＡポリペプチドおよび／またはＰｉａＡポリペプチド。
【０２０１】
・ｓｐｒ０２２２ポリペプチド。
【０２０２】
・ＩＣ１；ＩＣ２；ＩＣ３；ＩＣ４；ＩＣ５；ＩＣ６；ＩＣ７；ＩＣ８；ＩＣ９；ＩＣ１０；ＩＣ１１；ＩＣ１２；ＩＣ１３；ＩＣ１４；ＩＣ１５；ＩＣ１６；ＩＣ１７；ＩＣ１８；ＩＣ１９；ＩＣ２０；ＩＣ２１；ＩＣ２２；ＩＣ２３；ＩＣ２４；ＩＣ２５；ＩＣ２６；ＩＣ２７；ＩＣ２８；ＩＣ２９；ＩＣ３０；ＩＣ３１；ＩＣ３２；ＩＣ３３；ＩＣ３４；ＩＣ３５；ＩＣ３６；ＩＣ３７；ＩＣ３８；ＩＣ３９；ＩＣ４０；ＩＣ４１；ＩＣ４２；ＩＣ４３；ＩＣ４４；ＩＣ４５；ＩＣ４６；ＩＣ４７；ＩＣ４８；ＩＣ４９；ＩＣ５０；ＩＣ５１；ＩＣ５２；ＩＣ５３；ＩＣ５４；ＩＣ５５；ＩＣ５６；ＩＣ５７；ＩＣ５８；ＩＣ５９；ＩＣ６０；ＩＣ６１；ＩＣ６２；ＩＣ６３；ＩＣ６４；ＩＣ６５；ＩＣ６６；ＩＣ６７；ＩＣ６８；ＩＣ６９；ＩＣ７０；ＩＣ７１；ＩＣ７２；ＩＣ７３；ＩＣ７４；ＩＣ７５；ＩＣ７６；ＩＣ７７；ＩＣ７８；ＩＣ７９；ＩＣ８０；ＩＣ８１；ＩＣ８２；ＩＣ８３；ＩＣ８４；ＩＣ８５；ＩＣ８６；ＩＣ８８；ＩＣ８９；ＩＣ９０；ＩＣ９１；ＩＣ９２；ＩＣ９３；ＩＣ９４；ＩＣ９５；ＩＣ９６；ＩＣ９７；ＩＣ９８；ＩＣ９９；ＩＣ１００；ＩＣ１０１；ＩＣ１０２；ＩＣ１０３；ＩＣ１０４；ＩＣ１０５；ＩＣ１０６；ＩＣ１０７；ＩＣ１０８；ＩＣ１０９；ＩＣ１１０；ＩＣ１１１；ＩＣ１１２；ＩＣ１１３；ＩＣ１１４；ＩＣ１１５；ＩＣ１１６；ＩＣ１１７；ＩＣ１１８；ＩＣ１１９；ＩＣ１２０；ＩＣ１２１；ＩＣ１２２；ＩＣ１２３；ＩＣ１２４；ＩＣ１２５；ＩＣ１２６；ＩＣ１２７；ＩＣ１２８；ＩＣ１２９；ＩＣ１３０；およびＩＣ１３１からなる群より選択される抗原。
【０２０３】
・参考文献７６に開示されているような、ＩＤ−２０４、ＩＤ−２１２、ＩＤ−２１３、ＩＤ−２１４、ＩＤ−２１５、ＩＤ−２１６、ＩＤ−２１７、ＩＤ−２１９、ＩＤ−２２０、ＩＤ−２２５、ＩＤ−３０１、ＩＤ−３０２、ＩＤ−３０３、ＩＤ−３０４、ＩＤ−３０５、ＩＤ−３０６からなる群より選択される抗原。
【０２０４】
・参考文献７７に開示されているような、Ｓｉｔ１Ａ、Ｓｉｔ１Ｂ、Ｓｉｔ１Ｃ、Ｓｉｔ２Ｂ、Ｓｉｔ２Ｃ、Ｓｉｔ２Ｄ、Ｓｉｔ３Ａ、Ｓｉｔ３Ｂ、Ｓｉｔ３Ｃ、Ｓｉｔ３Ｄ、ＯＲＦ１、ＯＲＦ２、ＯＲＦ３、ＯＲＦ４、ＯＲＦ５、ＯＲＦ６、ＯＲＦ６、ＯＲＦ７、ＯＲＦ８、ＯＲＦ９、ＯＲＦ１０、ＯＲＦ１１、ＯＲＦ１２、ＯＲＦ１３、ＯＲＦ１４、ＭＳ１、ＭＳ２、ＭＳ３、ＭＳ４、ＭＳ５、ＭＳ６、ＭＳ７、ＭＳ８、ＭＳ９、ＭＳ１０またはＭＳ１１からなる群より選択される抗原。
【０２０５】
・参考文献７８に開示されている抗原。
【０２０６】
・参考文献７９の表１〜３に開示されている抗原（例えば、ＣｂｉＯ）。
【０２０７】
・参考文献８０に開示されている抗原（例えば、３０Ｓリボソームタンパク質Ｓ８）。
【０２０８】
・ホスホエノールピルビン酸タンパク質ホスホトランスフェラーゼ；ホスホマンノムターゼ；トリガー因子；伸長因子Ｇ；テトラサイクリン抵抗性タンパク質（ｔｅｔＯ）；ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼアルファ鎖；ＮＡＤＨオキシダーゼ；グルタミル−ｔＲＮＡアミドトランスフェラーゼサブユニットＡ；Ｎ利用物質タンパク質（Ｎ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）Ａホモログ；Ｘａａ−Ｈｉｓジペプチダーゼ；細胞分裂タンパク質ｆｔｓｚ；亜鉛メタロプロテイナーゼ；Ｌ−乳酸デヒドロゲナーゼ；グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）；フルクトース−二リン酸（ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）アルドラーゼ；ＵＤＰ−グルコース４−エピメラーゼ；ＧＴＰ結合タンパク質ｔｙｐＡ／ＢｉｐＡ、ＧＭＰシンターゼ；グルタミル−ｔＲＮＡ合成酵素；ＮＡＤＰ特異的グルタミン酸デヒドロゲナーゼ；伸長因子ＴＳ；ホスホグリセリン酸キナーゼ；ピリジンヌクレオチド−ジスルフィドオキシド−レダクターゼ；４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１；６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ；アミノペプチダーゼＣ；カルバモイルリン酸（ｃａｒｂｏｍｙｌ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）シンターゼ（大サブユニット）；ＰＴＳ系マンノース特異的ＩＩＡＢ成分；リボソームタンパク質Ｓ２；ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ；アスパラギン酸カルバモイルトランスフェラーゼ；伸長因子Ｔｕ；肺炎球菌表面の免疫原性タンパク質Ａ（ＰｓｉｐＡ）；ホスホグリセリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｇｙｃｅｒａｔｅ）キナーゼ；ＡＢＣトランスポーター基質結合タンパク質エンドペプチダーゼＯ；肺炎球菌表面の免疫原性タンパク質Ｂ（ＰｓｉｐＢ）；または肺炎球菌表面の免疫原性タンパク質Ｃ（ＰｓｉｐＣ）からなる群より選択される抗原［８１］。
【０２０９】
ＩＣ１〜ＩＣ１３１
いくつかの実施形態において、組成物は、例えば、上記の抗原群のうちの１つに由来する抗原に加えて、ＩＣ１〜ＩＣ１３１からなる群より選択される１つ以上の抗原を含み得る。これらの１３１個のポリペプチド（下記を参照のこと）は、参考文献８２に開示されており、それらは、その参考文献の表３の１４４個のポリペプチドから、ＳＰ０１１７、ＳＰ０６４１、ＳＰ０６６４、ＳＰ１００３、ＳＰ１００４、ＳＰ１１７４、ＳＰ１１７５、ＳＰ１５７３、ＳＰ１６８７、ＳＰ１６９３、ＳＰ１９３７およびＳＰ２１９０として列挙されているポリペプチドを除いたものである。その１３２個のポリペプチドのうち、１つ以上のポリペプチドが選択され得る好ましいサブセットであるＩＣ１〜ＩＣ１３１は、ＩＣ１；ＩＣ８；ＩＣ１６；ＩＣ２３；ＩＣ３１；ＩＣ３４；ＩＣ４０；ＩＣ４５；ＩＣ４７；ＩＣ５７；ＩＣ５８；ＩＣ６０；およびＩＣ６９である。
【０２１０】
ｓｐｒ００５７
元々の「ｓｐｒ００５７」配列は、「ベータ−Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼ前駆体」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０２１０１を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ００５７のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号１として与えられている。
【０２１１】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ００５７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ００５７タンパク質には、配列番号１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドおよびソルテース認識配列を省略している配列番号１８０である。
【０２１２】
ｓｐｒ００５７と他の肺炎球菌抗原との組み合わせは、良好な相乗効果を示した。
【０２１３】
ｓｐｒ０２８６
元々の「ｓｐｒ０２８６」配列は、「ヒアルロン酸リアーゼ前駆体」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０２３３０を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ０２８６のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号２として与えられている。
【０２１４】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ０２８６ポリペプチドは、（ａ）配列番号２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ０２８６タンパク質には、配列番号２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドおよびソルテース認識配列を省略している配列番号１８１である。他の好適なフラグメントは、配列番号１８２および１８３である。
【０２１５】
ｓｐｒ０５６５
元々の「ｓｐｒ０５６５」配列は、「ベータ−ガラクトシダーゼ前駆体」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０２６０９を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ０５６５のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号３として与えられている。
【０２１６】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ０５６５ポリペプチドは、（ａ）配列番号３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ０５６５タンパク質には、配列番号３のバリアントが含まれる（例えば、配列番号６６；下記を参照のこと）。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドおよびソルテース認識配列を省略している配列番号１８４である。他の好適なフラグメントは、配列番号１７７および１７８である。
【０２１７】
ｓｐｒ０５６５のバリアント型は、本明細書中の配列番号６６である。免疫化のための、このバリアント型の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７８）。有用なｓｐｒ０５６５ポリペプチドは、（ａ）配列番号６６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み得、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのポリペプチドには、配列番号６６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２１８】
配列番号６６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０２１９】
ｓｐｒ０５６５は、天然に長いポリペプチド（＞２０００ａａ）であるので、フラグメントを発現することは、より好都合であり得る。したがって、本発明とともに使用するためのｓｐｒ０５６５の好適な形態は、１５００アミノ酸長未満（例えば、＜１４００、＜１３００、＜１２００、＜１１００など）であり得る。そのような短い形態のｓｐｒ０５６５には、「ｓｐｒ０５６５Ａ」（配列番号１７７）および「ｓｐｒ０５６５Ｂ」（配列番号１７８）が含まれる。
【０２２０】
ｓｐｒ０５６５と他の肺炎球菌抗原との組み合わせは、良好な相乗効果を示した。
【０２２１】
ｓｐｒ１０９８
元々の「ｓｐｒ１０９８」配列は、「ソルテース」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０３１４１を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１０９８のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号４として与えられている。
【０２２２】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１０９８ポリペプチドは、（ａ）配列番号４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１０９８タンパク質には、配列番号４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチド配列を省略している配列番号１８７である。
【０２２３】
ｓｐｒ１３４５
元々の「ｓｐｒ１３４５」配列は、「仮定タンパク質（ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０３３８８を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１３４５のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号５として与えられている。
【０２２４】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１３４５ポリペプチドは、（ａ）配列番号５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１３４５タンパク質には、配列番号５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドおよびソルテース認識配列を省略している配列番号１８８である。
【０２２５】
ｓｐｒ１４１６
元々の「ｓｐｒ１４１６」配列は、「仮定タンパク質」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０３４５９を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１４１６のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号６として与えられている。
【０２２６】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１４１６ポリペプチドは、（ａ）配列番号６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１４１６タンパク質には、配列番号６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２２７】
ｓｐｒ１４１８
元々の「ｓｐｒ１４１８」配列は、「仮定タンパク質」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０３４６１を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１４１８のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号７として与えられている。
【０２２８】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１４１８ポリペプチドは、（ａ）配列番号７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１４１８タンパク質には、配列番号７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２２９】
ｓｐｒ０８６７
元々の「ｓｐｒ０８６７」配列は、「エンド−ベータ−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０２９１１を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ０８６７のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号８として与えられている。
【０２３０】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ０８６７ポリペプチドは、（ａ）配列番号８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ０８６７タンパク質には、配列番号８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドを省略している配列番号１８５である。
【０２３１】
ｓｐｒ１４３１
元々の「ｓｐｒ１４３１」配列は、「１，４−ベータ−Ｎ−アセチルムラミダーゼ」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０３４７４を参照のこと）。それは、「ＬｙｔＣ」としても知られ、免疫化のためのその使用は、参考文献１０３に報告されている。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１４３１のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号９として与えられている。
【０２３２】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１４３１ポリペプチドは、（ａ）配列番号９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１４３１タンパク質には、配列番号９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドを省略している配列番号１８９である。
【０２３３】
ｓｐｒ１７３９
「ｓｐｒ１７３９」ポリペプチドは、ニューモリシンである（例えば、ＧＩ：１５９０３７８１を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１７３９のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号１０として与えられている。
【０２３４】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１７３９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１７３９タンパク質には、配列番号１０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２３５】
ワクチン接種で使用するためのニューモリシンの変異体型は、当該分野で公知であり［１２３，８３〜８８］、これらの変異体型は、本発明とともに使用され得る。Ｃ末端の切断（例えば、参考文献８９を参照のこと）、例えば、３４個のアミノ酸、４５個のアミノ酸、７個のアミノ酸を削除すること［９０］などによって、解毒が達成され得る。配列番号２０に従ってナンバリングされるさらなる変異には、Ｐｒｏ３２５→Ｌｅｕ（例えば、配列番号１６９）および／またはＴｒｐ４３３→Ｐｈｅ（例えば、配列番号１７１）が含まれる。これらの変異は、Ｃ末端の切断と組み合わされ得、例えば、Ｐｒｏ３２５→Ｌｅｕ変異を７−ｍｅｒの切断と組み合わせる（例えば、配列番号１７０）。
【０２３６】
ｓｐｒ２０２１
元々の「ｓｐｒ２０２１」配列は、「一般的なストレスタンパク質ＧＳＰ−７８１」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０４０６２を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ２０２１のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号１１として与えられている。
【０２３７】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ２０２１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ２０２１タンパク質には、配列番号１１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドを省略している配列番号１９０である。
【０２３８】
ｓｐｒ２０２１と他の肺炎球菌抗原との組み合わせは、良好な相乗効果を示した。
【０２３９】
参考文献８２は、ｓｐｒ２０２１を、ＧｂｐＢと相同性を有する４５ｋＤａの分泌タンパク質として注釈を付けており、免疫原としてのその使用を開示している（その参考文献中、配列番号２４３；ＳＰ２２１６）。ｓｐｒ２０２１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２（７３頁）の表１において特定されている。ｓｐｒ２０２１の別の有用なフラグメントは、参考文献９１の配列番号１として開示されている（本明細書中の配列番号１１のアミノ酸２８〜２７８）。
【０２４０】
ｓｐｒ００９６
元々の「ｓｐｒ００９６」配列は、「仮定タンパク質」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０２１４０を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ００９６のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号１２として与えられている。
【０２４１】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ００９６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ００９６タンパク質には、配列番号１２のバリアントが含まれる（例えば、配列番号４０；下記を参照のこと）。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２４２】
ｓｐｒ００９６と他の肺炎球菌抗原との組み合わせは、良好な相乗効果を示した。
【０２４３】
配列番号１２と比べてＣ末端の近傍に挿入を有するｓｐｒ００９６のバリアント型は、本明細書中の配列番号４０である。免疫化のためのこのバリアントの使用は、参考文献８２に報告されており（その参考文献中の配列番号１５０）、その参考文献中で、そのバリアントは、ＬｙｓＭドメインタンパク質として注釈が付けられている。したがって、本発明とともに使用するためのｓｐｒ００９６は、（ａ）配列番号４０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み得、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのポリペプチドには、配列番号４０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。配列番号４０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０２４４】
ｓｐｒ００９６ポリペプチドは、二量体、例えば、ホモ二量体の形態で使用され得る。
【０２４５】
ｓｐｒ１４３３
元々の「ｓｐｒ１４３３」配列は、「仮定タンパク質」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０３４７６を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１４３３のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号１３として与えられている。
【０２４６】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１４３３ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１４３３タンパク質には、配列番号１３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２４７】
ｓｐｒ１７０７
元々の「ｓｐｒ１７０７」配列は、「ＡＢＣトランスポーター基質結合タンパク質−オリゴペプチド輸送」として参考文献２０５に注釈が付けられた（ＧＩ：１５９０３７４９を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ１７０７のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号１４として与えられている。
【０２４８】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ１７０７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１７０７タンパク質には、配列番号１４のバリアントが含まれる（例えば、配列番号１００；下記を参照のこと）。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２４９】
配列番号１４と４アミノ酸異なるｓｐｒ１７０７のバリアント型は、本明細書中の配列番号１００である。免疫化のための配列番号１００の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２０）。したがって、本発明とともに使用するためのｓｐｒ１７０７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１００と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１００の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み得、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのポリペプチドには、配列番号１００のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１００に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１００の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１００のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２５０】
配列番号１００の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０２５１】
ＣｌｐＰ
ＣｌｐＰは、ＡＴＰ依存性Ｃｌｐプロテアーゼタンパク分解性サブユニットである。参考として、完全長ＣｌｐＰのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＣｌｐＰは、ｓｐｒ０６５６である［２０５］。
【０２５２】
本発明とともに使用するための好ましいＣｌｐＰポリペプチドは、（ａ）配列番号１６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＣｌｐＰタンパク質には、配列番号１６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２５３】
免疫化のためのＣｌｐＰの使用は、参考文献９２および９３に報告されている。それは、ＰｓｐＡならびにＰｓａＡおよび／またはＰｓｐＣとの組み合わせにおいて有益に使用され得る［９２］。
【０２５４】
ＬｙｔＡ
ＬｙｔＡは、Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニンアミダーゼ（自己溶解素）である。参考として、完全長ＬｙｔＡのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＬｙｔＡは、ｓｐｒ１７５４である［２０５］。
【０２５５】
本発明とともに使用するための好ましいＬｙｔＡポリペプチドは、（ａ）配列番号１７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＬｙｔＡタンパク質には、配列番号１７のバリアントが含まれる（例えば、ＧＩ：１８５６８３５４）。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２５６】
特に、異種のプロミスカスな（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｔヘルパーエピトープに融合されたＬｙｔＡコリン結合ドメインを含む形態での、免疫化のためのＬｙｔＡの使用は、参考文献９４に報告されている。
【０２５７】
ＰｈｔＡ
ＰｈｔＡは、肺炎球菌のヒスチジン三連タンパク質Ａである。参考として、完全長ＰｈｔＡ前駆体のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｈｔＡは、ｓｐｒ１０６１である［２０５］。
【０２５８】
本発明とともに使用するための好ましいＰｈｔＡポリペプチドは、（ａ）配列番号１８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｈｔＡタンパク質には、配列番号１８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２５９】
免疫化のためのＰｈｔＡの使用は、参考文献９５および９６に報告されている。
【０２６０】
ＰｈｔＢ
ＰｈｔＢは、肺炎球菌のヒスチジン三連タンパク質Ｂである。参考として、完全長ＰｈｔＢ前駆体のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１９である。残基５７８におけるＸａａは、リジンであり得る。
【０２６１】
本発明とともに使用するための好ましいＰｈｔＢポリペプチドは、（ａ）配列番号１９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｈｔＢタンパク質には、配列番号１９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２６２】
免疫化のためのＰｈｔＢの使用は、参考文献９７および９８に報告されている。
【０２６３】
ＰｈｔＤ
ＰｈｔＤは、肺炎球菌のヒスチジン三連タンパク質Ｄである。参考として、完全長ＰｈｔＤ前駆体のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｈｔＤは、ｓｐｒ０９０７である［２０５］。
【０２６４】
本発明とともに使用するための好ましいＰｈｔＤポリペプチドは、（ａ）配列番号２０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｈｔＤタンパク質には、配列番号２０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２６５】
免疫化のためのＰｈｔＤの使用は、参考文献９５、９６および９９に報告されている。
【０２６６】
ＰｈｔＥ
ＰｈｔＥは、肺炎球菌のヒスチジン三連タンパク質Ｅである。参考として、完全長ＰｈｔＥ前駆体のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｈｔＥは、ｓｐｒ０９０８である［２０５］。
【０２６７】
本発明とともに使用するための好ましいＰｈｔＥポリペプチドは、（ａ）配列番号２１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｈｔＥタンパク質には、配列番号２１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２６８】
免疫化のためのＰｈｔＥの使用は、参考文献９５および９６に報告されている。
【０２６９】
ＺｍｐＢ
ＺｍｐＢは、亜鉛メタロプロテアーゼである。参考として、完全長ＺｍｐＢのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＺｍｐＢは、ｓｐｒ０５８１である［２０５］。
【０２７０】
本発明とともに使用するための好ましいＺｍｐＢポリペプチドは、（ａ）配列番号２２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＺｍｐＢタンパク質には、配列番号２２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２７１】
ＣｂｐＤ
ＣｂｐＤは、コリン結合タンパク質Ｄである。参考として、完全長ＣｂｐＤのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＣｂｐＤは、ｓｐｒ２００６である［２０５］。
【０２７２】
本発明とともに使用するための好ましいＣｂｐＤポリペプチドは、（ａ）配列番号２３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＣｂｐＤタンパク質には、配列番号２３のバリアントが含まれる（例えば、配列番号１１９；下記を参照のこと）。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２７３】
免疫化のためのＣｂｐＤの使用は、参考文献１０３に報告されている。
【０２７４】
配列番号２３のバリアントは、本明細書中の配列番号１１９である。免疫化のための配列番号１１９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４１）。したがって、本発明とともに使用するためのＣｂｐＤポリペプチドは、（ａ）配列番号１１９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み得、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＣｂｐＤタンパク質には、配列番号１１９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２７５】
配列番号１１９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０２７６】
ＣｂｐＧ
ＣｂｐＧは、コリン結合タンパク質Ｇである。参考として、完全長ＣｂｐＧのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＣｂｐＧは、ｓｐｒ０３５０である［２０５］。
【０２７７】
本発明とともに使用するための好ましいＣｂｐＧポリペプチドは、（ａ）配列番号２４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＣｂｐＧタンパク質には、配列番号２４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２７８】
免疫化のためのＣｂｐＧの使用は、参考文献１０３に報告されている。
【０２７９】
ＰｖａＡ
ＰｖａＡ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ肺炎球菌ワクチン抗原Ａ）は、ｓｐ１０１としても知られる。参考として、完全長ＰｖａＡのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｖａＡは、ｓｐｒ０９３０である［２０５］。
【０２８０】
本発明とともに使用するための好ましいＰｖａＡポリペプチドは、（ａ）配列番号２５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｖａＡタンパク質には、配列番号２５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２８１】
免疫化のためのＰｖａＡの使用は、参考文献１００および１０１に報告されている。
【０２８２】
ＣＰＬ１
ＣＰＬ１は、肺炎球菌ファージＣＰ１リゾチームである。参考として、完全長ＣＰＬ１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２６である。
【０２８３】
本発明とともに使用するための好ましいＣＰＬ１ポリペプチドは、（ａ）配列番号２６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＣＰＬ１タンパク質には、配列番号２６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２８４】
免疫化のためのＣＰＬ１の使用は、特に、異種のプロミスカスなＴヘルパーエピトープに融合されたＣＰＬ１コリン結合ドメインを含む形態で、参考文献９４に報告されている。
【０２８５】
ＰｓｐＣ
ＰｓｐＣは、肺炎球菌表面タンパク質Ｃであり［１０２］、コリン結合タンパク質Ａ（ＣｂｐＡ）としても知られる。免疫化のためのその使用は、参考文献１００および１０３に報告されている。Ｒ６株において、それは、ｓｐｒ１９９５であり、参考として、完全長ｓｐｒ１９９５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５である。
【０２８６】
本発明とともに使用するための好ましいＰｓｐＣポリペプチドは、（ａ）配列番号１５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ１９９５タンパク質には、配列番号１５のバリアントが含まれる（例えば、配列番号２７；下記を参照のこと）。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２８７】
ＰｓｐＣのバリアントは、「Ｈｉｃ」として知られる。それは、参考文献１０４の図１に示されているようにＰｓｐＣに類似しており、Ｈ因子（ｆＨ）に結合すると報告されている。参考として、完全長Ｈｉｃのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２７である。Ｈｉｃタンパク質は、ＰｓｐＣポリペプチドに加えてまたはその代わりに、本発明とともに使用され得る。
【０２８８】
本発明とともに使用するための好ましいＨｉｃポリペプチドは、（ａ）配列番号２７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＨｉｃタンパク質には、配列番号２７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２８９】
ＰｓｐＣおよび／またはＨｉｃは、ＰｓｐＡおよび／またはＰｓａＡと組み合わせて使用されるのが有益であり得る。
【０２９０】
Ｐｍｐ
Ｐｍｐは、プロテアーゼ成熟タンパク質としても知られるペプチジルプロリルイソメラーゼである。参考として、完全長Ｐｍｐのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２８である。Ｒ６ゲノムにおいて、Ｐｍｐは、ｓｐｒ０８８４である［２０５］。
【０２９１】
本発明とともに使用するための好ましいＰｍｐポリペプチドは、（ａ）配列番号２８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｍｐタンパク質には、配列番号２８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。１つの好適なフラグメントは、天然のリーダーペプチドを省略している配列番号１８６である。
【０２９２】
免疫化のためのＰｍｐの使用は、参考文献１０５に報告されている。
【０２９３】
ＰｓｐＡ
ＰｓｐＡは、肺炎球菌表面タンパク質Ａである。参考として、完全長ＰｓｐＡのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号２９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｓｐＡは、ｓｐｒ０１２１である［２０５］。
【０２９４】
本発明とともに使用するための好ましいＰｓｐＡポリペプチドは、（ａ）配列番号２９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号２９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｓｐＡタンパク質には、配列番号２９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号２９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号２９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号２９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０２９５】
免疫化のためのＰｓｐＡの使用は、とりわけ、参考文献１０６に報告されている。それは、ＰｓｐＣと組み合わせて投与されるのが有益であり得る。
【０２９６】
ＰｓａＡ
ＰｓａＡは、肺炎球菌の表面アドヘシンである。参考として、完全長ＰｓａＡのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３０である。
【０２９７】
本発明とともに使用するための好ましいＰｓａＡポリペプチドは、（ａ）配列番号３０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｓａＡタンパク質には、配列番号３０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＰｓａＡの有用なフラグメントは、参考文献９１において配列番号３として開示されている（本明細書中の配列番号３０のアミノ酸２１〜３０９に対応する）。
【０２９８】
免疫化のためのＰｓａＡの使用は、参考文献１０７に報告されている。それは、ＰｓｐＡおよび／またはＰｓｐＣと組み合わせて使用され得る。
【０２９９】
ＰｒｔＡ
ＰｒｔＡは、細胞壁結合型セリンプロテイナーゼである。それは、ｓｐ１２８およびｓｐ１３０としても知られており、スブチリシン様セリンプロテアーゼ中にある。参考として、完全長ＰｒｔＡ前駆体のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｒｔＡは、ｓｐｒ０５６１である［２０５］。
【０３００】
本発明とともに使用するための好ましいＰｒｔＡポリペプチドは、（ａ）配列番号３１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｒｔＡタンパク質には、配列番号３１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０３０１】
免疫化のためのＰｒｔＡの使用は、参考文献１０８および１０９、ならびに参考文献１００にも報告されている。
【０３０２】
Ｓｐ１３３
Ｓｐ１３３は、保存された肺炎球菌抗原である。参考として、完全長Ｓｐ１３３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３２である。Ｒ６ゲノムにおいて、Ｓｐ１３３は、ｓｐｒ０９３１である［２０５］。
【０３０３】
本発明とともに使用するための好ましいＳｐ１３３ポリペプチドは、（ａ）配列番号３２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＳｐ１３３タンパク質には、配列番号３２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０３０４】
免疫化のためのＳｐ１３３の使用は、参考文献１１０に報告されている。
【０３０５】
ＰｉａＡ
ＰｉａＡは、肺炎球菌による鉄獲得に関与する膜パーミアーゼである。参考として、完全長ＰｉａＡのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｉａＡは、ｓｐｒ０９３５である［２０５］。
【０３０６】
本発明とともに使用するための好ましいＰｉａＡポリペプチドは、（ａ）配列番号３３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｉａＡタンパク質には、配列番号３３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０３０７】
特にＰｉｕＡと組み合わせた、免疫化のためのＰｉａＡの使用は、参考文献１１１、１１２および１１３に報告されている。
【０３０８】
ＰｉｕＡ
ＰｉｕＡは、三価鉄の輸送のためのＡＢＣトランスポーター基質結合タンパク質である。それは、ＦａｔＢとしても知られる。参考として、完全長ＰｉｕＡのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＰｉｕＡは、ｓｐｒ１６８７である［２０５］。
【０３０９】
本発明とともに使用するための好ましいＰｉｕＡポリペプチドは、（ａ）配列番号３４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＰｉｕＡタンパク質には、配列番号３４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０３１０】
特にＰｉａＡと組み合わせた、免疫化のためのＰｉｕＡの使用は、参考文献１１１〜１１３に報告されている。
【０３１１】
ＩＣ１
ＩＣ１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１は、ｓｐｒ０００８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１４５）。
【０３１２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１ポリペプチドは、（ａ）配列番号３５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１タンパク質には、配列番号３５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３１３】
ＩＣ２
ＩＣ２は、ｐｏｌＡ  ＤＮＡポリメラーゼＩである。参考として、完全長ＩＣ２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２は、ｓｐｒ００３２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１４６）。
【０３１４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２ポリペプチドは、（ａ）配列番号３６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２タンパク質には、配列番号３６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３１５】
ＩＣ３
ＩＣ３は、コリン結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３は、ｓｐｒ１９４５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１４７）。
【０３１６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３ポリペプチドは、（ａ）配列番号３７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３タンパク質には、配列番号３７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３１７】
ＩＣ４
ＩＣ４は、ＩｇＡ１プロテアーゼである。参考として、完全長ＩＣ４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４は、ｓｐｒ１０４２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１４８）。
【０３１８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４ポリペプチドは、（ａ）配列番号３８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４タンパク質には、配列番号３８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３１９】
ＩＣ５
ＩＣ５は、仮定タンパク質として注釈が付けられているが、おそらく細胞壁表面アンカーである。参考として、完全長ＩＣ５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号３９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５は、ｓｐｒ００７５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１４９）。
【０３２０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５ポリペプチドは、（ａ）配列番号３９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号３９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５タンパク質には、配列番号３９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号３９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号３９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号３９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３２１】
ＩＣ６
ＩＣ６は、上で報告されたようなｓｐｒ００９６のバリアント型である（本明細書中の配列番号４０）。本発明とともに使用するための有用なＩＣ６ポリペプチドは、（ａ）配列番号４０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６タンパク質には、配列番号４０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０３２２】
ＩＣ７
ＩＣ７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７は、ｓｐｒ０１７４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５２）。
【０３２３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７ポリペプチドは、（ａ）配列番号４１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７タンパク質には、配列番号４１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３２４】
ＩＣ８
ＩＣ８は、ジヒドロ葉酸：ホリルポリグルタミン酸合成酵素である。参考として、完全長ＩＣ８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８は、ｓｐｒ０１７８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５３）。
【０３２５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８ポリペプチドは、（ａ）配列番号４２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８タンパク質には、配列番号４２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３２６】
ＩＣ９
ＩＣ９は、５０Ｓリボソームタンパク質Ｌ２である。参考として、完全長ＩＣ９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９は、ｓｐｒ０１９１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５４）。
【０３２７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９ポリペプチドは、（ａ）配列番号４３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９タンパク質には、配列番号４３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３２８】
ＩＣ１０
ＩＣ１０は、３０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１４である。参考として、完全長ＩＣ１０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０は、ｓｐｒ０２０２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５５）。
【０３２９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０ポリペプチドは、（ａ）配列番号４４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０タンパク質には、配列番号４４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３３０】
ＩＣ１１
ＩＣ１１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１は、ｓｐｒ０２１８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５６）。
【０３３１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１ポリペプチドは、（ａ）配列番号４５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１タンパク質には、配列番号４５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３３２】
ＩＣ１２
ＩＣ１２は、ギ酸アセチルトランスフェラーゼ３である。参考として、完全長ＩＣ１２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２は、ｓｐｒ０２３２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５７）。
【０３３３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２ポリペプチドは、（ａ）配列番号４６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２タンパク質には、配列番号４６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３３４】
ＩＣ１３
ＩＣ１３は、３０Ｓリボソームタンパク質Ｓ９である。参考として、完全長ＩＣ１３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１３は、ｓｐｒ０２７２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５８）。
【０３３５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１３ポリペプチドは、（ａ）配列番号４７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１３タンパク質には、配列番号４７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３３６】
ＩＣ１４
ＩＣ１４は、転写制御因子である。参考として、完全長ＩＣ１４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１４は、ｓｐｒ０２９８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１５９）。
【０３３７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１４ポリペプチドは、（ａ）配列番号４８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１４タンパク質には、配列番号４８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３３８】
ＩＣ１５
ＩＣ１５は、細胞壁表面アンカーファミリータンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号４９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１５は、ｓｐｒ０３２８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１５の使用は、参考文献８２に報告されており（その参考文献中の配列番号１６０）、それは、参考文献１１４において防御性であると示されている（抗原ＳＰ０３６８）。
【０３３９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１５ポリペプチドは、（ａ）配列番号４９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号４９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１５タンパク質には、配列番号４９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号４９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号４９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号４９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３４０】
ＩＣ１６
ＩＣ１６は、ペニシリン結合タンパク質１Ａである。参考として、完全長ＩＣ１６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１６は、ｓｐｒ０３２９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６１）。
【０３４１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１６ポリペプチドは、（ａ）配列番号５０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１６タンパク質には、配列番号５０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３４２】
ＩＣ１７
ＩＣ１７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１７は、ｓｐｒ０３３４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６２）。
【０３４３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１７ポリペプチドは、（ａ）配列番号５１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１７タンパク質には、配列番号５１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３４４】
ＩＣ１８
ＩＣ１８は、コリン結合タンパク質Ｆとして参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１８は、ｓｐｒ０３３７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６３）。
【０３４５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１８ポリペプチドは、（ａ）配列番号５２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１８タンパク質には、配列番号５２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３４６】
ＩＣ１９
ＩＣ１９は、コリン結合タンパク質Ｊ（ｃｂｐＪ）として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５３である。免疫化のためのＩＣ１９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６４）。
【０３４７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１９ポリペプチドは、（ａ）配列番号５３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１９タンパク質には、配列番号５３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３４８】
ＩＣ２０
ＩＣ２０は、コリン結合タンパク質Ｇである。参考として、完全長ＩＣ２０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２０は、ｓｐｒ０３４９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６５）。
【０３４９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２０ポリペプチドは、（ａ）配列番号５４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２０タンパク質には、配列番号５４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３５０】
ＩＣ２１
ＩＣ２１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ２１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２１は、ｓｐｒ０４１０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６６）。
【０３５１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２１ポリペプチドは、（ａ）配列番号５５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２１タンパク質には、配列番号５５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３５２】
ＩＣ２２
ＩＣ２２は、細胞壁表面アンカーファミリータンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ２２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２２は、ｓｐｒ００５１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６７）。
【０３５３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２２ポリペプチドは、（ａ）配列番号５６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２２タンパク質には、配列番号５６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３５４】
ＩＣ２３
ＩＣ２３は、ソルテースである（ｓｐｒ１０９８と比較のこと）。参考として、完全長ＩＣ２３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５７である。免疫化のためのＩＣ２３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６８）。
【０３５５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２３ポリペプチドは、（ａ）配列番号５７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２３タンパク質には、配列番号５７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３５６】
ＩＣ２４
ＩＣ２４は、ソルテースである（ｓｐｒ１０９８と比較のこと）。参考として、完全長ＩＣ２４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５８である。免疫化のためのＩＣ２４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１６９）。
【０３５７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２４ポリペプチドは、（ａ）配列番号５８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２４タンパク質には、配列番号５８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３５８】
ＩＣ２５
ＩＣ２５は、推定上のエンド−β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼとして参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ２５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号５９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２５は、ｓｐｒ０４４０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７０）。
【０３５９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２５ポリペプチドは、（ａ）配列番号５９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号５９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２５タンパク質には、配列番号５９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号５９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号５９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号５９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３６０】
ＩＣ２６
ＩＣ２６は、ＥｃｏＥタイプＩ制限修飾酵素である。参考として、完全長ＩＣ２６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２６は、ｓｐｒ０４４９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７１）。
【０３６１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２６ポリペプチドは、（ａ）配列番号６０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２６タンパク質には、配列番号６０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３６２】
ＩＣ２７
ＩＣ２７は、ｄｎａＪタンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ２７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２７は、ｓｐｒ０４５６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７２）。
【０３６３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２７ポリペプチドは、（ａ）配列番号６１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２７タンパク質には、配列番号６１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３６４】
ＩＣ２８
ＩＣ２８は、ＢｌｐＣ  ＡＢＣトランスポーター（ｂｌｐＢ）として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ２８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２８は、ｓｐｒ０４６６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７３）。
【０３６５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２８ポリペプチドは、（ａ）配列番号６２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２８タンパク質には、配列番号６２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３６６】
ＩＣ２９
ＩＣ２９は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ２９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ２９は、ｓｐｒ０４８８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ２９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７４）。
【０３６７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ２９ポリペプチドは、（ａ）配列番号６３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ２９タンパク質には、配列番号６３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ２９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３６８】
ＩＣ３０
ＩＣ３０は、ＡＢＣトランスポーター基質結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ３０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３０は、ｓｐｒ０５３４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７５）。
【０３６９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３０ポリペプチドは、（ａ）配列番号６４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３０タンパク質には、配列番号６４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３７０】
ＩＣ３１
ＩＣ３１は、メタロ−β−ラクタマーゼスーパーファミリータンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ３１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３１は、ｓｐｒ０５３８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１７６）。
【０３７１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３１ポリペプチドは、（ａ）配列番号６５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３１タンパク質には、配列番号６５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３７２】
ＩＣ３２
ＩＣ３２は、上で述べたようなｓｐｒ０５６５のバリアント型である（本明細書中の配列番号６６）。有用なＩＣ３２ポリペプチドは、（ａ）配列番号６６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み得、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３２ポリペプチドには、配列番号６６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。配列番号６６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３７３】
ＩＣ３３
ＩＣ３３は、推定上の肺炎球菌表面タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ３３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３３は、ｓｐｒ０５８３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３３の使用は、参考文献８２に報告されており（その参考文献中の配列番号１８０）、それは、参考文献１１４において防御性であると示されている（抗原ＳＰ０６６７）。
【０３７４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３３ポリペプチドは、（ａ）配列番号６７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３３タンパク質には、配列番号６７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３７５】
ＩＣ３４
ＩＣ３４は、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸合成酵素である。参考として、完全長ＩＣ３４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３４は、ｓｐｒ０６０３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８１）。
【０３７６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３４ポリペプチドは、（ａ）配列番号６８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３４タンパク質には、配列番号６８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３７７】
ＩＣ３５
ＩＣ３５は、ＡＢＣトランスポーター基質結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ３５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号６９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３５は、ｓｐｒ０６５９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８２）。
【０３７８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３５ポリペプチドは、（ａ）配列番号６９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号６９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３５タンパク質には、配列番号６９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号６９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号６９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号６９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３７９】
ＩＣ３６
ＩＣ３６は、ＡＢＣトランスポーターＡＴＰ結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ３６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３６は、ｓｐｒ０６７８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８３）。
【０３８０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３６ポリペプチドは、（ａ）配列番号７０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３６タンパク質には、配列番号７０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３８１】
ＩＣ３７
ＩＣ３７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ３７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３７は、ｓｐｒ０６９３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８４）。
【０３８２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３７ポリペプチドは、（ａ）配列番号７１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３７タンパク質には、配列番号７１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３８３】
ＩＣ３８
ＩＣ３８は、切断を伴ったノジュリン（ｎｏｄｕｌｉｎ）関連タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ３８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３８は、ｓｐｒ０８１４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８５）。
【０３８４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３８ポリペプチドは、（ａ）配列番号７２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３８タンパク質には、配列番号７２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３８５】
ＩＣ３９
ＩＣ３９は、タイコ酸ホスホリルコリンエステラーゼ／コリン結合タンパク質Ｅ（ｃｂｐＥ）である。それは、「ＬｙｔＤ」としても公知であり得る。参考として、完全長ＩＣ３９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ３９は、ｓｐｒ０８３１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ３９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８６）。
【０３８６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ３９ポリペプチドは、（ａ）配列番号７３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ３９タンパク質には、配列番号７３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ３９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３８７】
ＩＣ４０
ＩＣ４０は、グルコースによって阻害される分裂タンパク質Ａである。参考として、完全長ＩＣ４０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４０は、ｓｐｒ０８４４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８７）。
【０３８８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４０ポリペプチドは、（ａ）配列番号７４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４０タンパク質には、配列番号７４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３８９】
ＩＣ４１
ＩＣ４１は、アラニンデヒドロゲナーゼ，切断である。参考として、完全長ＩＣ４１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４１は、ｓｐｒ０８５４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１８８）。
【０３９０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４１ポリペプチドは、（ａ）配列番号７５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４１タンパク質には、配列番号７５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３９１】
ＩＣ４２
ＩＣ４２は、グリコーゲンシンターゼ（ｓｙｎｔａｓｅ）である。参考として、完全長ＩＣ４２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４２は、ｓｐｒ１０３２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１９１）。
【０３９２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４２ポリペプチドは、（ａ）配列番号７６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４２タンパク質には、配列番号７６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３９３】
ＩＣ４３
ＩＣ４３は、免疫グロブリンＡ１プロテアーゼである。参考として、完全長ＩＣ４３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７７である。免疫化のためのＩＣ４３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１９２）。
【０３９４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４３ポリペプチドは、（ａ）配列番号７７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４３タンパク質には、配列番号７７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３９５】
ＩＣ４４
ＩＣ４４は、特徴づけられていない制限酵素である。参考として、完全長ＩＣ４４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４４は、ｓｐｒ１１０１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１９５）。
【０３９６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４４ポリペプチドは、（ａ）配列番号７８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４４タンパク質には、配列番号７８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３９７】
ＩＣ４５
ＩＣ４５は、応答制御因子である。参考として、完全長ＩＣ４５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号７９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４５は、ｓｐｒ１１０７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１９６）。
【０３９８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４５ポリペプチドは、（ａ）配列番号７９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号７９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４５タンパク質には、配列番号７９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号７９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号７９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号７９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０３９９】
ＩＣ４６
ＩＣ４６は、ＡＢＣトランスポーター膜貫通パーミアーゼである。参考として、完全長ＩＣ４６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４６は、ｓｐｒ１１２０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１９７）。
【０４００】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４６ポリペプチドは、（ａ）配列番号８０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４６タンパク質には、配列番号８０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４０１】
ＩＣ４７
ＩＣ４７は、シグナル認識粒子である。参考として、完全長ＩＣ４７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４７は、ｓｐｒ１１６６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１９８）。
【０４０２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４７ポリペプチドは、（ａ）配列番号８１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４７タンパク質には、配列番号８１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４０３】
ＩＣ４８
ＩＣ４８は、Ｎ−アセチルマンノサミン−６−リン酸２−エピメラーゼである。参考として、完全長ＩＣ４８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４８は、ｓｐｒ１５２９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号１９９）。
【０４０４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４８ポリペプチドは、（ａ）配列番号８２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４８タンパク質には、配列番号８２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４０５】
ＩＣ４９
ＩＣ４９は、コリスミ酸シンターゼである。参考として、完全長ＩＣ４９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ４９は、ｓｐｒ１２３２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ４９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２００）。
【０４０６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ４９ポリペプチドは、（ａ）配列番号８３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ４９タンパク質には、配列番号８３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ４９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４０７】
ＩＣ５０
ＩＣ５０は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ５０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５０は、ｓｐｒ１２３６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０１）。
【０４０８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５０ポリペプチドは、（ａ）配列番号８４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５０タンパク質には、配列番号８４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４０９】
ＩＣ５１
ＩＣ５１は、プロテアーゼである。参考として、完全長ＩＣ５１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５１は、ｓｐｒ１２８４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０２）。
【０４１０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５１ポリペプチドは、（ａ）配列番号８５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５１タンパク質には、配列番号８５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４１１】
ＩＣ５２
ＩＣ５２は、オキシドレダクターゼまたはアルド／ケトレダクターゼとして参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ５２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５２は、ｓｐｒ１３３２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０３）。
【０４１２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５２ポリペプチドは、（ａ）配列番号８６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５２タンパク質には、配列番号８６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４１３】
ＩＣ５３
ＩＣ５３は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ５３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５３は、ｓｐｒ１３７０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０４）。
【０４１４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５３ポリペプチドは、（ａ）配列番号８７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５３タンパク質には、配列番号８７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４１５】
ＩＣ５４
ＩＣ５４は、保存されたドメインタンパク質として注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ５４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５４は、ｓｐｒ１３７４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０５）。
【０４１６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５４ポリペプチドは、（ａ）配列番号８８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５４タンパク質には、配列番号８８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４１７】
ＩＣ５５
ＩＣ５５は、ＡＢＣトランスポーター基質結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ５５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号８９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５５は、ｓｐｒ１３８２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０６）。
【０４１８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５５ポリペプチドは、（ａ）配列番号８９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号８９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５５タンパク質には、配列番号８９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号８９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号８９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号８９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４１９】
ＩＣ５６
ＩＣ５６は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ５６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５６は、ｓｐｒ１４５７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０８）。
【０４２０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５６ポリペプチドは、（ａ）配列番号９０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５６タンパク質には、配列番号９０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４２１】
ＩＣ５７
ＩＣ５７は、細胞分裂開始タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ５７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５７は、ｓｐｒ１５０５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２０９）。
【０４２２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５７ポリペプチドは、（ａ）配列番号９１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５７タンパク質には、配列番号９１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４２３】
ＩＣ５８
ＩＣ５８は、ｙｌｍＦタンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ５８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５８は、ｓｐｒ１５０８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２１０）。
【０４２４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５８ポリペプチドは、（ａ）配列番号９２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５８タンパク質には、配列番号９２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４２５】
ＩＣ５９
ＩＣ５９は、Ｎ−アセチルノイラミン酸リアーゼサブユニットである。参考として、完全長ＩＣ５９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ５９は、ｓｐｒ１１８６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ５９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２１１）。
【０４２６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ５９ポリペプチドは、（ａ）配列番号９３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ５９タンパク質には、配列番号９３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ５９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４２７】
ＩＣ６０
ＩＣ６０は、真核生物型セリン／トレオニンキナーゼ（ＳｔｋＰ）である。参考として、完全長ＩＣ６０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６０は、ｓｐｒ１５７７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６０の使用は、参考文献８２に報告されており（その参考文献中の配列番号２１４）、それは、参考文献１１４においてワクチンのリード候補であると報告されている。
【０４２８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６０ポリペプチドは、（ａ）配列番号９４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６０タンパク質には、配列番号９４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。さらなる有用なフラグメントは、参考文献９１に配列番号２として開示されている（本明細書中の配列番号９４のアミノ酸３４５〜６５９に対応する）。
【０４２９】
ＩＣ６１
ＩＣ６１は、メチオニル−ｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼである。参考として、完全長ＩＣ６１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６１は、ｓｐｒ１５８０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２１５）。
【０４３０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６１ポリペプチドは、（ａ）配列番号９５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６１タンパク質には、配列番号９５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４３１】
ＩＣ６２
ＩＣ６２は、転位酵素である。参考として、完全長ＩＣ６２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６２は、ｓｐｒ１５４４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２１６）。
【０４３２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６２ポリペプチドは、（ａ）配列番号９６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６２タンパク質には、配列番号９６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４３３】
ＩＣ６３
ＩＣ６３は、細胞壁表面アンカーファミリータンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ６３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６３は、ｓｐｒ１４０３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２１７）。
【０４３４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６３ポリペプチドは、（ａ）配列番号９７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６３タンパク質には、配列番号９７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４３５】
ＩＣ６４
ＩＣ６４は、推定上の一般的なストレスタンパク質２４として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ６４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６４は、ｓｐｒ１６２５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２１８）。
【０４３６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６４ポリペプチドは、（ａ）配列番号９８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６４タンパク質には、配列番号９８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４３７】
ＩＣ６５
ＩＣ６５は、ＡＢＣトランスポーターＡＴＰ結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ６５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号９９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６５は、ｓｐｒ１７０４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２１９）。
【０４３８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６５ポリペプチドは、（ａ）配列番号９９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号９９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６５タンパク質には、配列番号９９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号９９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号９９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号９９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４３９】
ＩＣ６６
ＩＣ６６は、上で述べたようなｓｐｒ１７０７のバリアント型である。本発明とともに使用するための有用なＩＣ６６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１００と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１００の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６６タンパク質には、配列番号１００のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１００に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１００の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１００のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０４４０】
ＩＣ６７
ＩＣ６７は、スブチリシン様セリンプロテアーゼである。参考として、完全長ＩＣ６７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６７は、ｓｐｒ１７７１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２２）。
【０４４１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６７タンパク質には、配列番号１０１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４４２】
ＩＣ６８
ＩＣ６８は、Ｃｍｐ結合因子１である。参考として、完全長ＩＣ６８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６８は、ｓｐｒ１７９４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２３）。
【０４４３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６８タンパク質には、配列番号１０２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４４４】
ＩＣ６９
ＩＣ６９は、細胞壁表面アンカーファミリータンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ６９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ６９は、ｓｐｒ１８０６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ６９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２４）。
【０４４５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ６９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ６９タンパク質には、配列番号１０３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ６９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４４６】
ＩＣ７０
ＩＣ７０は、異化産物制御（Ｃａｔａｂｏｌｉｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）タンパク質Ａである。参考として、完全長ＩＣ７０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７０は、ｓｐｒ１８１３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２５）。
【０４４７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７０ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７０タンパク質には、配列番号１０４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４４８】
ＩＣ７１
ＩＣ７１は、ベータ−グルコシダーゼである。参考として、完全長ＩＣ７１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７１は、ｓｐｒ１８３３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２６）。
【０４４９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７１タンパク質には、配列番号１０５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４５０】
ＩＣ７２
ＩＣ７２は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ７２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７２は、ｓｐｒ１８３８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２７）。
【０４５１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７２ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７２タンパク質には、配列番号１０６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４５２】
ＩＣ７３
ＩＣ７３は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ７３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７３は、ｓｐｒ１８５０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２８）。
【０４５３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７３ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７３タンパク質には、配列番号１０７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４５４】
ＩＣ７４
ＩＣ７４は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ７４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７４は、ｓｐｒ１８５９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２２９）。
【０４５５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７４ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７４タンパク質には、配列番号１０８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４５６】
ＩＣ７５
ＩＣ７５は、コンピテンス（Ｃｏｍｐｅｔｅｎｃｅ）タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ７５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１０９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７５は、ｓｐｒ１８６２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３０）。
【０４５７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７５ポリペプチドは、（ａ）配列番号１０９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１０９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７５タンパク質には、配列番号１０９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１０９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１０９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１０９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４５８】
ＩＣ７６
ＩＣ７６は、ＵＴＰ−グルコース−１−リン酸ウリジリルトランスフェラーゼである。参考として、完全長ＩＣ７６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７６は、ｓｐｒ１９０３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３１）。
【０４５９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７６タンパク質には、配列番号１１０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４６０】
ＩＣ７７
ＩＣ７７は、ペニシリン結合タンパク質１ｂである。参考として、完全長ＩＣ７７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７７は、ｓｐｒ１９０９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３２）。
【０４６１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７７タンパク質には、配列番号１１１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４６２】
ＩＣ７８
ＩＣ７８は、ＡＢＣトランスポーター基質結合タンパク質−マルトース／マルトデキストリンである。参考として、完全長ＩＣ７８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７８は、ｓｐｒ１９１８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３３）。
【０４６３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７８タンパク質には、配列番号１１２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４６４】
ＩＣ７９
ＩＣ７９は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ７９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ７９は、ｓｐｒ２１２０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ７９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３４）。
【０４６５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ７９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ７９タンパク質には、配列番号１１３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ７９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４６６】
ＩＣ８０
ＩＣ８０は、推定上のトランスケトラーゼのＮ末端部分である。参考として、完全長ＩＣ８０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８０は、ｓｐｒ１９３７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３５）。
【０４６７】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８０ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８０タンパク質には、配列番号１１４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４６８】
ＩＣ８１
ＩＣ８１は、コリン結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ８１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１５である。そのＣ末端は、ＩＣ３に関連している。免疫化のためのＩＣ８１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３６）。
【０４６９】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８１タンパク質には、配列番号１１５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４７０】
ＩＣ８２
ＩＣ８２は、グリコシル加水分解酵素関連タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ８２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８２は、ｓｐｒ２１４１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３７）。
【０４７１】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８２ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８２タンパク質には、配列番号１１６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４７２】
ＩＣ８３
ＩＣ８３は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ８３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８３は、ｓｐｒ１９８３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２３８）。
【０４７３】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８３ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８３タンパク質には、配列番号１１７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４７４】
ＩＣ８４
ＩＣ８４は、クラスＩＩＩストレス応答関連ＡＴＰアーゼである。参考として、完全長ＩＣ８４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１１８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８４は、ｓｐｒ２０００である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４０）。
【０４７５】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８４ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８４タンパク質には、配列番号１１８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４７６】
ＩＣ８５
ＩＣ８５は、上で述べられた配列番号２３のバリアントである（配列番号１１９）。本発明とともに使用するための有用なＩＣ８５ポリペプチドは、（ａ）配列番号１１９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１１９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８５タンパク質には、配列番号１１９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１１９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１１９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１１９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０４７７】
ＩＣ８６
ＩＣ８６は、５０Ｓリボソームタンパク質Ｌ９である。参考として、完全長ＩＣ８６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８６は、ｓｐｒ２００９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４２）。
【０４７８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８６タンパク質には、配列番号１２０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４７９】
ＩＣ８７
ＩＣ８７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ８７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８７は、ｓｐｒ０９８７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８８）。
【０４８０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８７タンパク質には、配列番号１６６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４８１】
ＩＣ８８
ＩＣ８８は、コリン結合タンパク質である。参考として、完全長ＩＣ８８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ８８は、ｓｐｒ１２７４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ８８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４４）。
【０４８２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８８タンパク質には、配列番号１２２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４８３】
ＩＣ８９
ＩＣ８９は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ８９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２３である。免疫化のためのＩＣ８９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４５）。
【０４８４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ８９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ８９タンパク質には、配列番号１２３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ８９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４８５】
ＩＣ９０
ＩＣ９０は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２４である。免疫化のためのＩＣ９０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４６）。
【０４８６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９０ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９０タンパク質には、配列番号１２４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４８７】
ＩＣ９１
ＩＣ９１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９１は、ｓｐｒ０４１５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４７）。
【０４８８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９１タンパク質には、配列番号１２５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４８９】
ＩＣ９２
ＩＣ９２は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９２は、ｓｐｒ０６９５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４８）。
【０４９０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９２ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９２タンパク質には、配列番号１２６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４９１】
ＩＣ９３
ＩＣ９３は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９３は、ｓｐｒ１３３４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２４９）。
【０４９２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９３ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９３タンパク質には、配列番号１２７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４９３】
ＩＣ９４
ＩＣ９４は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９４は、ｓｐｒ０２４２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５０）。
【０４９４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９４ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９４タンパク質には、配列番号１２８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４９５】
ＩＣ９５
ＩＣ９５は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１２９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９５は、ｓｐｒ１３６７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５１）。
【０４９６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９５ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９５タンパク質には、配列番号１２９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４９７】
ＩＣ９６
ＩＣ９６は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３０である。免疫化のためのＩＣ９６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５２）。
【０４９８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９６タンパク質には、配列番号１３０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０４９９】
ＩＣ９７
ＩＣ９７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９７は、ｓｐｒ１５０２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５３）。
【０５００】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９７タンパク質には、配列番号１３１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５０１】
ＩＣ９８
ＩＣ９８は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９８は、ｓｐｒ０７３０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５４）。
【０５０２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９８タンパク質には、配列番号１３２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５０３】
ＩＣ９９
ＩＣ９９は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ９９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ９９は、ｓｐｒ１９６１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ９９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５５）。
【０５０４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ９９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ９９タンパク質には、配列番号１３３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ９９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５０５】
ＩＣ１００
ＩＣ１００は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１００のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３４である。免疫化のためのＩＣ１００の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５６）。
【０５０６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１００ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１００タンパク質には、配列番号１３４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１００の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５０７】
ＩＣ１０１
ＩＣ１０１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０１は、ｓｐｒ０５１６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５７）。
【０５０８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０１タンパク質には、配列番号１３５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５０９】
ＩＣ１０２
ＩＣ１０２は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０２は、ｓｐｒ１７８５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５８）。
【０５１０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０２ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０２タンパク質には、配列番号１３６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５１１】
ＩＣ１０３
ＩＣ１０３は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０３は、ｓｐｒ０２１５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２５９）。
【０５１２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０３ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０３タンパク質には、配列番号１３７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５１３】
ＩＣ１０４
ＩＣ１０４は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０４は、ｓｐｒ１８１５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６０）。
【０５１４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０４ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０４タンパク質には、配列番号１３８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５１５】
ＩＣ１０５
ＩＣ１０５は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１３９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０５は、ｓｐｒ０１０２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６１）。
【０５１６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０５ポリペプチドは、（ａ）配列番号１３９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１３９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０５タンパク質には、配列番号１３９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１３９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１３９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１３９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５１７】
ＩＣ１０６
ＩＣ１０６は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０６は、ｓｐｒ１９９４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６２）。
【０５１８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０６タンパク質には、配列番号１４０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５１９】
ＩＣ１０７
ＩＣ１０７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４１である。免疫化のためのＩＣ１０７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６３）。
【０５２０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０７タンパク質には、配列番号１４１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５２１】
ＩＣ１０８
ＩＣ１０８は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４２である。免疫化のためのＩＣ１０８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６４）。
【０５２２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０８タンパク質には、配列番号１４２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５２３】
ＩＣ１０９
ＩＣ１０９は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１０９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１０９は、ｓｐｒ０３０９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１０９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６５）。
【０５２４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１０９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１０９タンパク質には、配列番号１４３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１０９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５２５】
ＩＣ１１０
ＩＣ１１０は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１０は、ｓｐｒ１０７０である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６６）。
【０５２６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１０ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１０タンパク質には、配列番号１４４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５２７】
ＩＣ１１１
ＩＣ１１１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１１は、ｓｐｒ０２５８である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６７）。
【０５２８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１１タンパク質には、配列番号１４５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５２９】
ＩＣ１１２
ＩＣ１１２は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４６である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１２は、ｓｐｒ０２５４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６８）。
【０５３０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１２ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１２タンパク質には、配列番号１４６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５３１】
ＩＣ１１３
ＩＣ１１３は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１３は、ｓｐｒ０１７１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２６９）。
【０５３２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１３ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１３タンパク質には、配列番号１４７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５３３】
ＩＣ１１４
ＩＣ１１４は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４８である。免疫化のためのＩＣ１１４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７０）。
【０５３４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１４ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１４タンパク質には、配列番号１４８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５３５】
ＩＣ１１５
ＩＣ１１５は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１４９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１５は、ｓｐｒ０４６４である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７１）。
【０５３６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１５ポリペプチドは、（ａ）配列番号１４９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１４９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１５タンパク質には、配列番号１４９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１４９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１４９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１４９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５３７】
ＩＣ１１６
ＩＣ１１６は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５０である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１６は、ｓｐｒ００２６である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７２）。
【０５３８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１６タンパク質には、配列番号１５０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５３９】
ＩＣ１１７
ＩＣ１１７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１７は、ｓｐｒ１６５２である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７３）。
【０５４０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１７タンパク質には、配列番号１５１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５４１】
ＩＣ１１８
ＩＣ１１８は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１１８は、ｓｐｒ１７８３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１１８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７４）。
【０５４２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１８タンパク質には、配列番号１５２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５４３】
ＩＣ１１９
ＩＣ１１９は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１１９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５３である。免疫化のためのＩＣ１１９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７５）。
【０５４４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１１９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１１９タンパク質には、配列番号１５３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１１９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５４５】
ＩＣ１２０
ＩＣ１２０は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２０は、ｓｐｒ１１５３である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７６）。
【０５４６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２０ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２０タンパク質には、配列番号１５４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５４７】
ＩＣ１２１
ＩＣ１２１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２１は、ｓｐｒ１９７７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７７）。
【０５４８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２１タンパク質には、配列番号１５５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５４９】
ＩＣ１２２
ＩＣ１２２は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２２のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５６である。免疫化のためのＩＣ１２２の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７８）。
【０５５０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２２ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５６と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５６の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２２タンパク質には、配列番号１５６のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５６に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５６の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５６のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２２の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５５１】
ＩＣ１２３
ＩＣ１２３は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２３のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２３は、ｓｐｒ１０４９である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２３の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２７９）。
【０５５２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２３ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２３タンパク質には、配列番号１５７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２３の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５５３】
ＩＣ１２４
ＩＣ１２４は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２４のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５８である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２４は、ｓｐｒ１８１１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２４の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８０）。
【０５５４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２４ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２４タンパク質には、配列番号１５８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２４の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５５５】
ＩＣ１２５
ＩＣ１２５は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２５のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１５９である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２５は、ｓｐｒ０３８１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２５の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８１）。
【０５５６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２５ポリペプチドは、（ａ）配列番号１５９と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１５９の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２５タンパク質には、配列番号１５９のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１５９に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１５９の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１５９のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２５の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５５７】
ＩＣ１２６
ＩＣ１２６は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２６のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６０である。免疫化のためのＩＣ１２６の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８２）。
【０５５８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２６ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６０と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６０の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２６タンパク質には、配列番号１６０のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６０に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６０の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６０のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２６の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５５９】
ＩＣ１２７
ＩＣ１２７は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２７のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６１である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２７は、ｓｐｒ００６１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２７の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８３）。
【０５６０】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２７ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２７タンパク質には、配列番号１６１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２７の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５６１】
ＩＣ１２８
ＩＣ１２８は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６２である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２８は、ｓｐｒ０６４１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２８の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８４）。
【０５６２】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６２と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６２の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２８タンパク質には、配列番号１６２のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６２に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６２の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６２のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２８の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５６３】
ＩＣ１２９
ＩＣ１２９は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１２９のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６３である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１２９は、ｓｐｒ１２０５である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１２９の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８５）。
【０５６４】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１２９ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６３と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６３の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１２９タンパク質には、配列番号１６３のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６３に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６３の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６３のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１２９の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５６５】
ＩＣ１３０
ＩＣ１３０は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１３０のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６４である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１３０は、ｓｐｒ１８４１である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１３０の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８６）。
【０５６６】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１３０ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６４と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６４の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１３０タンパク質には、配列番号１６４のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６４に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６４の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６４のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１３０の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５６７】
ＩＣ１３１
ＩＣ１３１は、仮定タンパク質として参考文献８２に注釈が付けられている。参考として、完全長ＩＣ１３１のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６５である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＩＣ１３１は、ｓｐｒ１７７７である［２０５］。免疫化のためのＩＣ１３１の使用は、参考文献８２に報告されている（その参考文献中の配列番号２８７）。
【０５６８】
本発明とともに使用するための好ましいＩＣ１３１ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６５と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６５の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＩＣ１３１タンパク質には、配列番号１６５のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６５に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６５の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６５のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。ＩＣ１３１の免疫原性フラグメントは、参考文献８２の表１において特定されている。
【０５６９】
ｓｐｒ０２２２
元々の「ｓｐｒ０２２２」配列は、「ＡＢＣトランスポーターＡＴＰ結合タンパク質−鉄輸送」として参考文献１１５、１１６、１１７、１１８、１１９および１２０に注釈が付けられた（ＧＩ：１５４５７７６８を参照のこと）。参考として、Ｒ６株に見られるような完全長ｓｐｒ０２２２のアミノ酸配列は、本明細書中に配列番号１２１として与えられている。免疫化におけるその使用は、参考文献７８において示唆されている。
【０５７０】
本発明とともに使用するための好ましいｓｐｒ０２２２ポリペプチドは、（ａ）配列番号１２１と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１２１の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのｓｐｒ０２２タンパク質には、配列番号１２１のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１２１に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１２１の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１２１のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０５７１】
ＣｂｉＯ
ＣｂｉＯは、コバルトトランスポーターＡＴＰ結合サブユニットとして注釈が付けられている。参考として、完全長ＣｂｉＯのアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６７である。Ｒ６ゲノムにおいて、ＣｂｉＯは、ｓｐｒ２０２５である［２０５］。免疫化のためのＣｂｉＯの使用は、参考文献７９に報告されている（その参考文献中の「ＩＤ２」）。
【０５７２】
本発明とともに使用するための好ましいＣｂｉＯポリペプチドは、（ａ）配列番号１６７と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６７の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＣｂｉＯタンパク質には、配列番号１６７のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６７に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６７の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６７のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０５７３】
３０Ｓリボソームタンパク質Ｓ８
参考として、３０Ｓリボソームタンパク質Ｓ８のアミノ酸配列は、本明細書中の配列番号１６８である。Ｒ６ゲノムにおいて、Ｓ８サブユニットは、ｓｐｒ０２０３である［２０５］。
【０５７４】
本発明とともに使用するための好ましいＳ８ポリペプチドは、（ａ）配列番号１６８と５０％以上の同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を有するアミノ酸配列；および／または（ｂ）配列番号１６８の少なくとも「ｎ」個連続したアミノ酸のフラグメントを含むアミノ酸配列を含み、ここで、「ｎ」は、７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０またはそれ以上）である。これらのＳ８タンパク質には、配列番号１６８のバリアントが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、配列番号１６８に由来するエピトープを含む。他の好ましいフラグメントは、配列番号１６８の少なくとも１つのエピトープを保持しつつ、配列番号１６８のＣ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）および／またはＮ末端から１つ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５またはそれ以上）を欠く。他のフラグメントは、１つ以上のタンパク質ドメインを省略している。
【０５７５】
組み合わせ
免疫化に有用な組成物は、好ましくは、本明細書中で特定されるＲｒｇＢエピトープを含む。代表的な実施形態において、免疫化に有用な組成物は、少なくとも２つのＲｒｇＢクレード、代表的には、３つのＲｒｇＢクレードに由来するエピトープを、ハイブリッドポリペプチドまたは別個のポリペプチドとして含む。さらに、組成物は、（ｉ）肺炎球菌タンパク質、特に、ＲｒｇＢ以外の肺炎球菌タンパク質に対する抗体応答を誘発する１つ以上のさらなるポリペプチド；（ｉｉ）肺炎球菌由来の莢膜糖；および／または（ｉｉｉ）非肺炎球菌生物上のエピトープを認識する抗体応答を誘発する１つ以上のさらなる免疫原を含み得る。
【０５７６】
１つ以上のクレードに由来するＲｒｇＢエピトープは、好ましくは（１）ｓｐｒ００５７抗原；（２）ｓｐｒ０５６５抗原；（３）ｓｐｒ１０９８抗原；（４）ｓｐｒ１４１６抗原；（５）ｓｐｒ１４１８抗原；（６）ｓｐｒ０８６７抗原；（７）ｓｐｒ１４３１抗原；（８）ｓｐｒ１７３９抗原；（９）ｓｐｒ２０２１抗原；（１０）ｓｐｒ００９６抗原；（１１）ｓｐｒ１７０７抗原；（１２）ｓｐｒ１８７５抗原；および／または（１３）ｓｐｒ０８８４抗原からなる群より選択される、１つ以上（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個または１３個すべて）のタンパク質抗原と組み合わされ得る。
【０５７７】
同様に、１つ以上のクレードに由来するＲｒｇＢエピトープは、（１）ＣｌｐＰ；（２）ＬｙｔＡ；（３）ＰｈｔＡ；（４）ＰｈｔＢ；（５）ＰｈｔＤ；（６）ＰｈｔＥ；（７）ＺｍｐＢ；（８）ＣｂｐＤ；（９）ＣｂｐＧ；（１０）ＰｖａＡ；（１１）ＣＰＬ１；（１２）ＰｓｐＣ；（１３）ＰｓｐＡ；（１４）ＰｓａＡ；（１５）ＰｒｔＡ；（１６）Ｓｐ１３３；（１７）ＰｉａＡ；（１８）ＰｉｕＡ；（１９）ＣｂｉＯ；および／または（２０）３０Ｓリボソームタンパク質Ｓ８からなる群より選択される１つ以上（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個または２０個すべて）のタンパク質抗原と組み合わされ得る。
【０５７８】
これらのさらなる抗原は、別個のポリペプチドとして加えられ得る。代替として、それらは、ハイブリッドとして、例えば、ｓｐｒ００５７−ｓｐｒ００９６ハイブリッドまたはｓｐｒ００９６−ｓｐｒ２０２１ハイブリッド、ｓｐｒ０５６５−ＰｈｔＤハイブリッドなどとして、加えられ得る。さらなる代替として、それらは、ＲｒｇＢエピトープ配列に融合されることにより、ハイブリッドポリペプチド、例えば、ＲｒｇＢ−ｓｐｒ００５７ハイブリッドを提供し得る。
【０５７９】
例えば、２つまたは３つのＲｒｇＢクレードに由来するエピトープを含むキメラＲｒｇＢポリペプチドは、（ａ）ｓｐｒ００５７とｓｐｒ００９６とｓｐｒ２０２１との混合物；（ｂ）ｓｐｒ００５７とｓｐｒ０５６５とｓｐｒ２０２１との混合物；（ｃ）ｓｐｒ００５７とｓｐｒ００９６とｓｐｒ０５６５との混合物；（ｄ）ｓｐｒ００５７とｓｐｒ００９６とｓｐｒ０５６５とｓｐｒ２０２１との混合物；（ｅ）ｓｐｒ１４１８とｓｐｒ０８８４とｓｐｒ００９６との混合物；（ｆ）ｓｐｒ１４１８とｓｐｒ０８８４とｓｐｒ２０２１との混合物；（ｇ）ｓｐｒ１４１８とｓｐｒ０８８４とｓｐｒ００９６とｓｐｒ２０２１との混合物；（ｈ）ｓｐｒ０８８４とｓｐｒ１４１６とｓｐｒ００５７との混合物；（ｈ）ｓｐｒ０８８４とｓｐｒ１４１６とｓｐｒ００９６との混合物；（ｈ）ｓｐｒ０８８４とｓｐｒ１４１６とｓｐｒ００５７とｓｐｒ００９６との混合物；または（ｉ）ｓｐｒ１４１８とｓｐｒ１４３１とｓｐｒ０５６５との混合物と組み合わされ得る。これらの混合物が、ｓｐｒ００５７とｓｐｒ００９６の両方を含む場合、例えば、配列番号８２（参考文献１２１の配列番号２００を参照のこと）または配列番号８３を含む、ハイブリッドタンパク質が使用され得る。これらの混合物が、ｓｐｒ００９６とｓｐｒ２０２１の両方を含む場合、例えば、配列番号８４（参考文献１２１の配列番号２０５を参照のこと）を含む、ハイブリッドタンパク質が使用され得る。
【０５８０】
さらなる例において、２つまたは３つのＲｒｇＢクレードに由来するエピトープを含むキメラＲｒｇＢポリペプチドは、ｓｐｒ２０２１（ＳＰ２２１６とも称される）抗原、ＳＰ１７３２抗原および必要に応じてＰｓａＡ抗原を含む肺炎球菌免疫原と組み合わされ得る。この分類の好適な肺炎球菌免疫原は、抗原「ＳＰ２２１６−１」（参考文献９１における配列番号１；本明細書中の配列番号９７）、「ＳＰ１７３２−３」（参考文献９１における配列番号２；本明細書中の配列番号９８）および必要に応じてＰｓａＡ（参考文献９１における配列番号３；本明細書中の配列番号９９）を含む、参考文献９１に開示されている免疫原である。これらの配列番号の免疫原性フラグメントを含むポリペプチドは、例えば、配列番号９７および９８の各々からの少なくとも１つの免疫原性フラグメントを含む、実際の開示された配列番号の代わりに使用され得る。ｓｐｒ２０２１（ＳＰ２２１６）、ＳＰ１７３２および必要に応じてＰｓａＡのバリアントを含むポリペプチドもまた、例えば、配列番号９７および９８の各々からの少なくとも１つのバリアントを含む、実際の開示された配列番号の代わりに使用され得る。この組み合わせの例としては、下記で詳述されるようなキメラＩＩ−Ｉ−ＩＩＩ（例えば、配列番号２１）またはキメラＩＩＩ−ＩＩ−Ｉ（例えば、配列番号１５）を含むキメラＲｒｇＢポリペプチドとの、参考文献９１に開示されているような肺炎球菌免疫原の組み合わせが挙げられる。このさらなる抗原は、別個のポリペプチドとして加えられ得る。代替として、それらは、ハイブリッドとして、例えば、ｓｐｒ２０２１−ＳＰ１７３２ハイブリッドまたはｓｐｒ２０２１−ＳＰ１７３２−ＰｓａＡハイブリッドとして加えられ得る。さらなる代替として、それらは、ＲｒｇＢポリペプチド配列、例えば、キメラＲｒｇＢポリペプチドに融合されることにより、ハイブリッドポリペプチド、例えば、ＲｒｇＢ−ｓｐｒ２０２１−ＳＰ１７３２ハイブリッドを提供し得る。上で詳述されたように、これらのような組み合わせを含む本発明の組成物は、必要に応じて、１つ以上のアジュバントを含み得る。
【０５８１】
ハイブリッドポリペプチド
本発明において使用される肺炎球菌抗原は、個々の別個のポリペプチドとして組成物中に存在し得る。しかしながら、１つより多くの抗原が使用される場合、それらは、別個のポリペプチドとして存在しなくてもよい。その代わり、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５つまたはそれ以上）の抗原が、単一のポリペプチド鎖として発現され得る（「ハイブリッド」ポリペプチド）。ハイブリッドポリペプチドは、２つの主要な利点：第１に、そのままでは不安定であるかまたは不十分にしか発現されない可能性があるポリペプチドが、問題を克服する好適なハイブリッドパートナーを付加することによって、補助され得る点；第２に、両方ともが抗原として有用な２つのポリペプチドを生成するために、発現および精製が１回だけしか使用される必要がないので、商業的製造が単純化される点を提供する。２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の肺炎球菌抗原のアミノ酸配列からなるハイブリッドが有用である。特に、２、３、４または５個の肺炎球菌抗原のアミノ酸配列からなるハイブリッド、例えば、２または３つの肺炎球菌抗原が、好ましい。
【０５８２】
本発明において使用される種々のＲｒｇＢクレードエピトープは、別個のポリペプチドとして存在する必要はなく、その代わりに、単一のポリペプチド鎖（「ハイブリッド」ポリペプチドまたは「キメラ」）として発現され得る。ハイブリッドポリペプチドは、２つの主要な利点：第１に、そのままでは不安定であるかまたは不十分にしか発現されない可能性があるポリペプチドが、問題を克服する好適なハイブリッドパートナーを付加することによって、補助され得る点；第２に、両方ともが抗原として有用な２つのポリペプチドを生成するために、発現および精製が１回だけしか使用される必要がないので、商業的製造が単純化される点を提供する。
【０５８３】
ハイブリッドポリペプチドは、ＲｒｇＢ抗原だけに由来する配列を含み得るが、他の実施形態では、非ＲｒｇＢ抗原（通常、肺炎球菌の非ＲｒｇＢ抗原）、例えば、他の線毛サブユニットを含み得る。非ＲｒｇＢ抗原が存在する場合、これらは、いずれか２つのＲｒｇＢ配列のＮ末端、いずれか２つのＲｒｇＢ配列のＣ末端、または２つのＲｒｇＢ配列の間に、存在し得る。
【０５８４】
ハイブリッドポリペプチドは、第１の抗原群に由来する２つ以上のポリペプチド配列を含み得る。ハイブリッドポリペプチドは、第１の抗原群に由来する１つ以上のポリペプチド配列および第２の抗原群に由来する１つ以上のポリペプチド配列を含み得る。ハイブリッドポリペプチドは、第１の抗原群に由来する１つ以上のポリペプチド配列および第３の抗原群に由来する１つ以上のポリペプチド配列を含み得る。ハイブリッドポリペプチドは、第２の抗原群に由来する１つ以上のポリペプチド配列および第３の抗原群に由来する１つ以上のポリペプチド配列を含み得る。ハイブリッドポリペプチドは、第７の抗原群に由来する２つ以上のポリペプチド配列を含み得る。ハイブリッドポリペプチドは、第８の抗原群に由来する２つ以上のポリペプチド配列を含み得る。ハイブリッドポリペプチドは、第９の抗原群に由来する２つ以上のポリペプチド配列を含み得る。ハイブリッドポリペプチドは、第１０の抗原群に由来する２つ以上のポリペプチド配列を含み得る。さらに、ハイブリッドポリペプチドは、上に列挙された抗原の各々の２つ以上のポリペプチド配列、またはその配列が株間で部分的な差異を有する場合、同じ抗原の２つ以上のバリアントを含み得る。
【０５８５】
１つの実施形態において、本発明に係るハイブリッドポリペプチドは、５０個以下、４５個以下、４０個以下、３５個以下、３４個、３３個またはそれ以下のアミノ酸残基からなる。
【０５８６】
異なるハイブリッドポリペプチドが、単一の製剤中に共に混合され得る。ハイブリッドは、非ハイブリッドＲｒｇＢ抗原または他の非ＲｒｇＢ抗原と組み合わされ得る。ハイブリッドは、第１、第２または第３の抗原群から選択される非ハイブリッド抗原と組み合わされ得る。そのような組み合わせのうち、肺炎球菌抗原は、１つより多くのハイブリッドポリペプチドの形でおよび／または非ハイブリッドポリペプチドとして存在し得る。しかしながら、抗原は、ハイブリッドまたは非ハイブリッドとして存在するが、両方として存在しないことが好ましい。
【０５８７】
ハイブリッドポリペプチドは、上に記載されたような結合体または非肺炎球菌抗原とも組み合わされ得る。
【０５８８】
ハイブリッドポリペプチドは、式ＮＨ２−Ａ−｛−Ｘ−Ｌ−｝ｎ−Ｂ−ＣＯＯＨによって表され得る。ハイブリッドポリペプチドは、式ＮＨ２−Ａ−｛−Ｘ−Ｌ−｝ｎ−Ｂ−ＣＯＯＨによって表され得、式中：Ｘは、上に記載されたような肺炎球菌抗原のアミノ酸配列であり；Ｌは、随意のリンカーアミノ酸配列であり；Ａは、随意のＮ末端アミノ酸配列であり；Ｂは、随意のＣ末端アミノ酸配列であり；ｎは、２以上の整数（例えば、２、３、４、５、６など）である。通常、ｎは、２または３である。
【０５８９】
−Ｘ−部分が、野生型の形態のリーダーペプチド配列を有する場合、これは、そのハイブリッドタンパク質に含められてもよいし、省略されてもよい。いくつかの実施形態において、ハイブリッドタンパク質のＮ末端に位置する−Ｘ−部分のリーダーペプチド、すなわち、Ｘ１のリーダーペプチドは、保持されるが、Ｘ２・・・Ｘｎのリーダーペプチドは省略されることを除いては、リーダーペプチドは、削除され得る。これは、すべてのリーダーペプチドを削除し、Ｘ１のリーダーペプチドを部分−Ａ−として使用することと等価である。
【０５９０】
｛−Ｘ−Ｌ−｝の各ｎ個の場合について、リンカーアミノ酸配列−Ｌ−は、存在してもよいし、存在しなくてもよい。例えば、ｎ＝２のとき、ハイブリッドは、ＮＨ２−Ｘ１−Ｌ１−Ｘ２−Ｌ２−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｘ１−Ｘ２−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｘ１−Ｌ１−Ｘ２−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｘ１−Ｘ２−Ｌ２−ＣＯＯＨなどであり得る。リンカーアミノ酸配列−Ｌ−は、代表的には、短い（例えば、２０個以下のアミノ酸、すなわち、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１個）。例としては、クローニングを容易にする短いペプチド配列、ポリグリシンリンカー（すなわち、Ｇｌｙｎを含むリンカー、ここで、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上）、およびヒスチジンタグ（すなわち、Ｈｉｓｎ、ここで、ｎ＝３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上）が挙げられる。他の好適なリンカーアミノ酸配列は、当業者に明らかであろう。有用なリンカーは、ＧＳＧＧＧＧ（配列番号７）またはＧＳＧＳＧＧＧＧ（配列番号８）であり、Ｇｌｙ−Ｓｅｒジペプチドは、ＢａｍＨＩ制限酵素認識部位から形成されるので、クローニングおよび操作を助け、（Ｇｌｙ）４テトラペプチドは、代表的なポリグリシンリンカーである。特に最終的なＬｎとしての使用に適した他のリンカーは、Ｌｅｕ−ＧｌｕジペプチドまたはＧｌｙ−Ｓｅｒである。リンカーは、通常、構造的可撓性を促進する少なくとも１つのグリシン残基を含み、例えば、−Ｌ−部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のグリシン残基を含み得る。そのようなグリシンは、Ｇｌｙ−Ｇｌｙジペプチド配列における少なくとも２つ連続したグリシン、またはそれより長いオリゴ−Ｇｌｙ配列、すなわち、Ｇｌｙｎ（ここで、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上である）を含むように配置され得る。特に最終的なＬｎとしての使用に適した他のリンカーは、Ｌｅｕ−Ｇｌｕジペプチドまたは配列番号２３５である。
【０５９１】
−Ａ−は、随意のＮ末端アミノ酸配列である。これは、代表的には、短い（例えば、４０個以下のアミノ酸、すなわち、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１個）。例としては、タンパク質輸送を指示するリーダー配列、またはクローニングもしくは精製を容易にする短いペプチド配列（例えば、ヒスチジンタグ、すなわち、Ｈｉｓｎ（ここで、ｎ＝３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上である））が挙げられる。他の好適なＮ末端アミノ酸配列は、当業者に明らかであろう。Ｘ１が、それ自身のＮ末端メチオニンを欠いている場合、−Ａ−は、好ましくは、Ｎ末端メチオニンを提供するオリゴペプチド（例えば、１、２、３、４、５、６、７または８アミノ酸）、例えば、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ、または単一のＭｅｔ残基である。新生ポリペプチドにおいて、−Ａ−部分は、そのポリペプチドのＮ末端のメチオニン（細菌では、ホルミル−メチオニン，ｆＭｅｔ）を提供し得る。しかしながら、１つ以上のアミノ酸が、新生−Ａ−部分のＮ末端から切断され得、本発明の成熟ポリペプチドにおける−Ａ−部分は、必ずしもＮ末端のメチオニンを含まない。
【０５９２】
−Ｂ−は、随意のＣ末端アミノ酸配列である。これは、代表的には、短い（例えば、４０個以下のアミノ酸、すなわち、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１個）。例としては、タンパク質輸送を指示する配列、クローニングもしくは精製を容易にする短いペプチド配列（例えば、ヒスチジンタグ、すなわち、Ｈｉｓｎ（ここで、ｎ＝３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上である）、例えば、配列番号９を含む）、またはタンパク質安定性を高める配列が挙げられる。他の好適なＣ末端アミノ酸配列（例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、チオレドキシン、Ｓ．ａｕｒｅｕｓプロテインＡの１４ｋＤａフラグメント、ビオチン化ペプチド、マルトース結合タンパク質、エンテロキナーゼｆｌａｇなど）は、当業者に明らかであろう。
【０５９３】
−Ａ−、−Ｂ−および−Ｌ−配列は、１０個以上連続したアミノ酸をヒトポリペプチド配列と共通して共有する配列を含まないことが好ましい。
【０５９４】
いくつかの実施形態において、−Ｌ−部分は、非ＲｒｇＢ抗原を含む。いくつかの実施形態において、−Ａ−部分は、非ＲｒｇＢ抗原を含み、いくつかにおいて、−Ｂ−部分は、非ＲｒｇＢ抗原を含む。
【０５９５】
本発明は、本発明のハイブリッドポリペプチドをコードする核酸も提供する。キメラタンパク質が、ＲｒｇＢに由来する３つのクレードを含む場合、ハイブリッドは、好ましくは、以下のリストから選択される：
ＲｒｇＢ  Ｉ−ＩＩ−ＩＩＩ（ＲｒｇＢ１２３とも称される）、例えば、配列番号２４６
ＲｒｇＢ  Ｉ−ＩＩＩ−ＩＩ（ＲｒｇＢ１３２とも称される）、例えば、配列番号２４８
ＲｒｇＢ  ＩＩＩ−ＩＩ−Ｉ（ＲｒｇＢ３２１とも称される）、例えば、配列番号２５０
ＲｒｇＢ  ＩＩＩ−Ｉ−ＩＩ（ＲｒｇＢ３１２とも称される）、例えば、配列番号２５２
ＲｒｇＢ  ＩＩ−ＩＩＩ−Ｉ（ＲｒｇＢ２３１とも称される）、例えば、配列番号２５４
ＲｒｇＢ  ＩＩ−Ｉ−ＩＩＩ（ＲｒｇＢ２１３とも称される）、例えば、配列番号２５６
好ましくは、ＲｒｇＢハイブリッドは、ＲｒｇＢ  Ｉ−ＩＩ−ＩＩＩ、ＲｒｇＢ  ＩＩＩ−ＩＩ−Ｉ、ＲｒｇＢ  ＩＩＩ−Ｉ−ＩＩおよびＲｒｇＢ  ＩＩ−ＩＩＩ−Ｉから選択される。より好ましくは、ＲｒｇＢハイブリッドは、ＲｒｇＢ  Ｉ−ＩＩ−ＩＩＩおよびＲｒｇＢＩＩＩ−ＩＩ−Ｉから選択される。最も好ましくは、ＲｒｇＢハイブリッドは、ＲｒｇＢ  ＩＩＩ−ＩＩ−Ｉである。
【０５９６】
ハイブリッドのさらなる例としては、ｓｐｒ２０２１−ｓｐｒ００５７（例えば、配列番号１９３）；ｓｐｒ２０２１−ｓｐｒ００９６（例えば、配列番号１９４）；ｓｐｒ２０２１−ｓｐｒ０５６５（例えば、配列番号１９５または配列番号１９６または配列番号１９７）；ｓｐｒ２０２１−ＲｒｇＡ（例えば、配列番号１９８）；ｓｐｒ００５７−ｓｐｒ２０２１（例えば、配列番号１９９）；ｓｐｒ００５７−ｓｐｒ００９６（例えば、配列番号２００）；ｓｐｒ００５７−ＲｒｇＡ（例えば、配列番号２０１）；ｓｐｒ００５７−ｓｐｒ０５６５（例えば、配列番号２０２または配列番号２０３または配列番号２０４）；ｓｐｒ００９６−ｓｐｒ２０２１（例えば、配列番号２０５）；ｓｐｒ００９６−ｓｐｒ００５７（例えば、配列番号２０６）；ｓｐｒ００９６−ＲｒｇＡ（例えば、配列番号２０７）；ｓｐｒ００９６−ｓｐｒ０５６５（例えば、配列番号２０８または配列番号２０９または配列番号２１０）；ＲｒｇＡ−ｓｐｒ２０２１（例えば、配列番号２１１）；ＲｒｇＡ−ｓｐｒ０５６５（例えば、配列番号２１２または配列番号２１３または配列番号２１４）；ＲｒｇＡ−ｓｐｒ００５７（例えば、配列番号２１５）；ＲｒｇＡ−ｓｐｒ００９６（例えば、配列番号２１６）；ｓｐｒ０５６５−ｓｐｒ００５７（例えば、配列番号２１７または配列番号２１８または配列番号２１９）；ｓｐｒ０５６５−ｓｐｒ００９６（例えば、配列番号２２０または配列番号２２１または配列番号２２２）；ｓｐｒ０５６５−ｓｐｒ２０２１（例えば、配列番号２２３または配列番号２２４または配列番号２２５）；またはｓｐｒ０５６５−ＲｒｇＡ（例えば、配列番号２２６または配列番号２２７または配列番号２２８）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドが挙げられる。
【０５９７】
肺炎球菌のタンパク質抗原と糖抗原との組み合わせ
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原に加えて、本発明の組成物は、代表的にはキャリアタンパク質に結合体化され得る１つ以上の肺炎球菌の莢膜糖も含み得る。そのような糖および結合体化についてのさらなる情報は、下に提供される。
【０５９８】
抗原群内の特定された個別の抗原が、共有結合性の結合体を形成するために、肺炎球菌の莢膜糖に対するキャリアタンパク質として使用され得る。したがって、本発明は、（１）第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の抗原群から選択される抗原と、（２）肺炎球菌の莢膜糖との結合体を含む免疫原性組成物を提供する。そのような結合体のさらなる特徴は、上に記載されている。結合体におけるキャリアとしての肺炎球菌タンパク質の使用は、当該分野で公知である［例えば、参考文献１２２、１２４および１０３］。これらの結合体は、本明細書中に開示されるさらなる抗原のいずれかと組み合わされ得る。
【０５９９】
肺炎球菌タンパク質抗原は、代表的にはキャリアタンパク質に結合体化され得る１つ以上の肺炎球菌の莢膜糖と組み合わされ得る。したがって、本発明は、（ｉ）ＴＬＲアゴニスト；（ｉｉ）不溶性金属塩；（ｉｉｉ）好ましくは、混合物またはハイブリッドとしての、上で論じたような１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原；および（ｉｖ）１つ以上の肺炎球菌の莢膜糖を含む免疫原性組成物を提供する。
【０６００】
成分（ｉｉｉ）中のタンパク質抗原は、好ましくは、少なくとも２つのＲｒｇＢクレードエピトープの組み合わせである。
【０６０１】
この組み合わせの成分（ｉｖ）において使用される糖は、理想的には、糖部分およびキャリアタンパク質部分を含む結合体として存在する。結合体におけるキャリア部分は、例えば、単一のＲｒｇＢポリペプチド、ハイブリッドＲｒｇＢポリペプチド、非ＲｒｇＢ肺炎球菌ポリペプチドまたは非肺炎球菌ポリペプチドであり得る。
【０６０２】
上記糖は、肺炎球菌の莢膜糖由来である。その糖は、細菌からその糖を精製している間に生じるサイズを有する多糖であり得るか、またはそのような多糖の断片化によって得られるオリゴ糖であり得る。例えば、７価のＰＲＥＶＮＡＲＴＭ製品において、それらの糖のうちの６つは、インタクトな多糖として提供される一方で、１つ（１８Ｃ血清型）は、オリゴ糖として提供される。
【０６０３】
組成物は、以下の肺炎球菌の血清型：１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆのうちの１つ以上に由来する莢膜糖を含み得る。組成物は、複数の血清型、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個またはそれ以上の血清型を含み得る。７価、９価、１０価、１１価および１３価の結合体の組み合わせが、当該分野で既知であり、結合体化されていない２３価の組み合わせも当該分野で既知である。
【０６０４】
例えば、１０価の組み合わせは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖を含み得る。１１価の組み合わせは、血清型３に由来する糖をさらに含み得る。１２価の組み合わせは、上記１０価の混合物に：血清型６Ａおよび１９Ａ；６Ａおよび２２Ｆ；１９Ａおよび２２Ｆ；６Ａおよび１５Ｂ；１９Ａおよび１５Ｂ；ｒ２２Ｆおよび１５Ｂを加え得；１３価の組み合わせは、上記１１価の混合物に：血清型１９Ａおよび２２Ｆ；８および１２Ｆ；８および１５Ｂ；８および１９Ａ；８および２２Ｆ；１２Ｆおよび１５Ｂ；１２Ｆおよび１９Ａ；１２Ｆおよび２２Ｆ；１５Ｂおよび１９Ａ；１５Ｂおよび２２Ｆなどを加え得る。１つの有用な１３価の組み合わせは、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する莢膜糖を含む。糖が含められる場合、血清型１、５および１４のうちの１、２または３個を含むことが好ましい。
【０６０５】
結合体中のキャリアタンパク質は、（１）のＲｒｇＢ抗原のうちの１つであってもよいし、そうでなくてもよい。結合体中のキャリアタンパク質が、ＲｒｇＢ抗原でない場合、それは、その代わりに、異なる肺炎球菌抗原（例えば、ｓｐｒ００５７、ｓｐｒ００９６およびｓｐｒ２０２１など）またはニューモリシン［１２２］もしくはその無毒性誘導体［１２３］、または肺炎球菌表面タンパク質ＰｓｐＡ［１２４］であり得る。にもかかわらず、いくつかの実施形態において、そのキャリアは、肺炎球菌抗原ではなく、例えば、細菌毒素またはトキソイドであり得る。代表的なキャリアタンパク質は、ジフテリアトキソイドもしくは破傷風トキソイドまたはそれらの変異体である。ＣＲＭ１９７ジフテリア毒素変異体［１２５］が有用であり、それは、ＰＲＥＶＮＡＲＴＭ製品におけるキャリアである。他の好適なキャリアタンパク質としては、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ外膜タンパク質複合体［１２６］、合成ペプチド［１２７，１２８］、熱ショックタンパク質［１２９，１３０］、百日咳タンパク質［１３１，１３２］、サイトカイン［１３３］、リンフォカイン［１３３］、ホルモン［１３３］、成長因子［１３３］、様々な病原体由来抗原に由来する複数のヒトＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質［１３４］、例えば、Ｎ１９［１３５］、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ由来のプロテインＤ［１３６〜１３８］、鉄取り込みタンパク質［１３９］、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ由来の毒素ＡまたはＢ［１４０］、組換えＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａエキソプロテインＡ（ｒＥＰＡ）［１４１］などが挙げられる。
【０６０６】
組成物が、１つより多くの結合体を含む場合、各結合体は、同じキャリアタンパク質または異なるキャリアタンパク質を使用し得る。参考文献１４２には、多価の肺炎球菌結合型ワクチンにおいて異なるキャリアタンパク質を使用したときの潜在的な利点が記載されている。
【０６０７】
いくつかの実施形態において、単一の結合体は、複数の血清型に由来する糖を含み得る［１４３］。しかしながら、通常、各結合体は、単一の血清型に由来する糖を含み得る。
【０６０８】
結合体は、過剰なキャリア（ｗ／ｗ）または過剰な糖（ｗ／ｗ）を有し得る。いくつかの実施形態において、結合体は、等重量の各々を含み得る。
【０６０９】
キャリア分子は、直接またはリンカーを介してそのキャリアに共有結合的に結合体化され得る。タンパク質への直接の結合は、例えば、参考文献１４４および１４５に記載されているような、例えば、糖とキャリアとの間の還元的アミノ化によって達成され得る。糖は、まず、例えば、酸化によって、活性化される必要があり得る。リンカー基を介した結合は、任意の公知の手順、例えば、参考文献１４６および１４７に記載されている手順を用いて行われ得る。結合の好ましいタイプは、遊離−ＮＨ２基（例えば、アミノ化によってグルカンに導入されたもの）をアジピン酸と結合し（例えば、ジイミド活性化を用いて）、次いで、得られた糖−アジピン酸中間体にタンパク質を結合することによって形成され得るアジピン酸リンカーである［１４８，１４９］。結合の別の好ましいタイプは、糖ＣＤＩの遊離ヒドロキシル基の反応［１５０，１５１］に続く、タンパク質との反応により、カルバメート結合を形成することによって形成され得るカルボニルリンカーである。他のリンカーとしては、β−プロピオンアミド［１５２］、ニトロフェニル−エチルアミン［１５３］、ハロアシルハライド［１５４］、グリコシド結合［１５５］、６−アミノカプロン酸［１５６］、ＡＤＨ［１５７］、Ｃ４−Ｃ１２部分［１５８］などが挙げられる。カルボジイミド縮合もまた使用され得る［１５９］。
【０６１０】
さらなる抗原
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原、および異なる生物、例えば、ウイルス（エンベロープウイルスまたは非エンベロープウイルス）、グラム陰性菌または別のグラム陽性菌に由来する抗原も含む。
【０６１１】
これらの追加の抗原は、様々な形態、例えば、生物体全体、外膜ベシクル、ポリペプチド、糖、リポサッカライド、結合体（例えば、キャリアおよびハプテン、またはキャリアおよび糖またはリポサッカライドの結合体）などをとり得る。免疫原が、ポリペプチドである場合、その免疫原は、代表的には、表面ポリペプチド、例えば、アドヘシン、赤血球凝集素、エンベロープ糖タンパク質、スパイク糖タンパク質などであり得る。
【０６１２】
例えば、本発明は、以下の抗原のうちの１つ以上の抗原と組み合わせた（例えば、それらとの混合物としての）、本明細書中で論じられるようなＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原を使用し得る：
−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅに由来するポリペプチド。
【０６１３】
−Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、例えば、血清型Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＶの１つ以上に由来する莢膜糖。
【０６１４】
−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓに由来するポリペプチド。
【０６１５】
−Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに由来するポリペプチド。例えば、この免疫原は、ＩｓｄＡ抗原、ＩｓｄＢ抗原、ＣｌｆＡ抗原、ＣｌｆＢ抗原、ＳｄｒＤ抗原、Ｓｐａ抗原、ＥｓｘＡ抗原、ＥｓｘＢ抗原、Ｓｔａ００６抗原、溶血素および／またはＳｔａ０１１抗原を含み得る。好適なＳ．ａｕｒｅｕｓ免疫原およびそれらの組み合わせは、参考文献１６０に開示されている。
【０６１６】
−Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに由来するポリペプチド。
【０６１７】
−Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに由来する莢膜糖。莢膜糖は、髄膜炎菌の血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹからの防御に特に有用である。
【０６１８】
−Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに由来する、例えば、参考文献１６１に開示されているような、ポリペプチド。
【０６１９】
−Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに由来する、例えば、血清群Ｂ株に由来する、外膜ベシクル。
【０６２０】
−肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよび／またはＥ型肝炎ウイルス）に由来する抗原。例えば、その抗原は、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）であり得る。ワクチン１単位用量あたりのＨＢｓＡｇの代表的な量は、５〜２０μｇであるが、それよりも低い用量も、アジュバントの抗原を節約する性質に起因して、本発明とともに使用され得る。
【０６２１】
−呼吸器合胞体ウイルスに由来するポリペプチド抗原。免疫原は、Ａ群ＲＳＶおよび／またはＢ群ＲＳＶに由来し得る。好適な免疫原は、例えば、参考文献１６２および１６３に開示されているような、Ｆおよび／もしくはＧ糖タンパク質またはそれらのフラグメントを含み得る。
【０６２２】
−Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓおよびＣ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含むクラミジア属細菌に由来するポリペプチド抗原。好適な免疫原としては、参考文献１６４〜１７０に開示されている免疫原が挙げられる。
【０６２３】
−腸外の病原株を含む大腸菌に由来するポリペプチド抗原。好適な免疫原としては、参考文献１７１〜１７３に開示されている免疫原が挙げられる。
【０６２４】
−ヒトＳＡＲＳコロナウイルスなどのコロナウイルスに由来するポリペプチド抗原。好適な免疫原は、スパイク糖タンパク質を含み得る。
【０６２５】
−ヘリコバクターピロリ菌に由来するポリペプチド抗原。好適な免疫原としては、ＣａｇＡ［１７４〜１７７］、ＶａｃＡ［１７８，１７９］および／またはＮＡＰ［１８０〜１８２］が挙げられる。
【０６２６】
−ジフテリア菌に由来するポリペプチド抗原。好適な免疫原としては、ジフテリアトキソイドが挙げられる。
【０６２７】
−破傷風菌に由来するポリペプチド抗原。好適な免疫原としては、破傷風トキソイドが挙げられる。
【０６２８】
−百日咳菌に由来するポリペプチド抗原。百日咳抗原は、細胞性（不活性化されたＢ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ細胞の形態の細胞全体；「ｗＰ」）または無細胞性（「ａＰ」）である。無細胞性抗原が使用される場合、以下の抗原の１、２または（好ましくは）３つが含められる：（１）解毒された百日咳毒素（百日咳トキソイドまたは「ＰＴ」）；（２）繊維状赤血球凝集素（「ＦＨＡ」）；（３）パータクチン（「６９キロダルトン外膜タンパク質」としても知られる）。ＰＴは、化学的に解毒され得るか、または突然変異誘発によって酵素活性を低下させた変異体ＰＴ［１８３］、例えば、９Ｋ／１２９Ｇ二重変異体［１８４］であり得る。ＰＴ、ＦＨＡおよびパータクチンと同様に、無細胞性の百日咳抗原の成分中に線毛（例えば、凝集原２および３）を含めることも可能である。
【０６２９】
−Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅタイプＢ細菌に由来する莢膜糖抗原（「Ｈｉｂ」）。好適な免疫原としては、Ｈｉｂ莢膜糖の結合体（「ＰＲＰ」）が挙げられる。
【０６３０】
−不活性化されたポリオウイルス抗原。代表的な組成物は、３つのポリオウイルス抗原、すなわち、ポリオウイルスタイプ１（例えば、Ｍａｈｏｎｅｙ株），ポリオウイルスタイプ２（例えば、ＭＥＦ−１株）およびポリオウイルスタイプ３（例えば、Ｓａｕｋｅｔｔ株）を含み得る。
【０６３１】
−サイトメガロウイルス（「ＣＭＶ」）に由来するポリペプチド抗原。例えば、この免疫原は、組換え糖タンパク質Ｂ、例えば、参考文献１８５において使用されている可溶性抗原であり得る。
【０６３２】
−ヒトパピローマウイルス抗原。有用な免疫原は、集合することにより、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）として公知の構造を形成し得る、Ｌ１キャプシドタンパク質である。それらのＶＬＰは、酵母細胞（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）または昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ属細胞（例えば、Ｓ．ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）またはＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ属細胞）におけるＬ１の組換え発現によって生成され得る。酵母細胞の場合、プラスミドベクターが、Ｌ１遺伝子を含み得；昆虫細胞の場合、バキュロウイルスベクターが、Ｌ１遺伝子を含み得る。より好ましくは、組成物は、ＨＰＶ−１６とＨＰＶ−１８の両方の株に由来するＬ１  ＶＬＰを含む。この二価の組み合わせは、高度に有効であると示されている［１８６］。ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８株に加えて、ＨＰＶ−６およびＨＰＶ−１１株に由来するＬ１  ＶＬＰを含めることも可能である。
【０６３３】
−カンジダ属真菌（例えば、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）に由来する糖抗原。例えば、その免疫原は、キャリアタンパク質に結合体化され得るβ−グルカンであり得る。そのグルカンは、β−１，３および／またはβ−１，６結合を含み得る。好適な免疫原としては、参考文献１８７および１８８に開示されている免疫原が挙げられる。
【０６３４】
−Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ細菌に由来するポリペプチド抗原。
【０６３５】
上記のさらなる抗原が、糖である場合、その抗原は、好ましくは、キャリアタンパク質、例えば、細菌毒素（例えば、ジフテリア毒素もしくは破傷風毒素、またはジフテリアトキソイドもしくは破傷風トキソイド、あるいはＣＲＭ１９７ジフテリア毒素変異体を含むそれらの変異体）または上に列挙されたような他のキャリアに結合体化される。
【０６３６】
ジフテリア抗原が、組成物に含められる場合、破傷風抗原および百日咳抗原を含むことも好ましい。同様に、破傷風抗原が含められる場合、ジフテリア抗原および百日咳抗原を含むことも好ましい。同様に、百日咳抗原が含められる場合、ジフテリア抗原および破傷風抗原を含むことも好ましい。しかしながら、いくつかの実施形態において、組成物は、（ｉ）ジフテリアトキソイド、（ｉｉ）破傷風トキソイドおよび（ｉｉｉ）百日咳トキソイドの３つすべてを含むとは限らず；したがって、これらの組成物は、ＤＴＰを含まない。
【０６３７】
抗体
肺炎球菌抗原に対する抗体は、受動免疫化のために使用され得る［１８９］。したがって、本発明は、特定されたエピトープの１つ以上を含むポリペプチドに結合する抗体を提供する。代表的には、その抗体は、本発明のポリペプチドに特異的に結合する。本発明はさらに、同時投与用、別々の投与用または連続投与用の抗体の組み合わせを提供し、ここで、その組み合わせは、（ａ）上で定義されたような第１のアミノ酸配列を認識する抗体；（ｂ）上で定義されたような第２のアミノ酸配列を認識する抗体；（ｃ）上で定義されたような第３のアミノ酸配列を認識する抗体；（ｄ）上で定義されたような第４のアミノ酸配列を認識する抗体；（ａ）上で定義されたような第５のアミノ酸配列を認識する抗体；および／または（ａ）上で定義されたような第６のアミノ酸配列を認識する抗体のうちの少なくとも２つを含む。
【０６３８】
本発明は、治療におけるそのような抗体および抗体の組み合わせの使用も提供する。本発明は、医薬の製造におけるそのような抗体および抗体の組み合わせの使用も提供する。本発明は、哺乳動物を処置するための方法も提供し、その方法は、有効量のそのような抗体または組み合わせをその哺乳動物に投与する工程を含む。免疫原性組成物について上に記載されたように、これらの方法および使用によって、哺乳動物が肺炎球菌の感染から防御される。
【０６３９】
用語「抗体」は、インタクトな免疫グロブリン分子、ならびに抗原に結合することができるそのフラグメントを含む。これらには、ハイブリッド（キメラ）抗体分子［１９０，１９１］；Ｆ（ａｂ’）２およびＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦｖ分子；非共有結合性ヘテロ二量体［１９２，１９３］；一本鎖Ｆｖ分子（ｓＦｖ）［１９４］；二量体および三量体の抗体フラグメント構築物；ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）［１９５，１９６］；ヒト化抗体分子［１９７〜１９９］；およびそのような分子から得られる任意の機能的フラグメント、ならびにファージディスプレイなどの非従来のプロセスによって得られる抗体が含まれる。好ましくは、抗体は、モノクローナル抗体である。モノクローナル抗体を得る方法は、当該分野で周知である。ヒト化抗体または完全ヒト抗体が、好ましい。
【０６４０】
本発明とともに使用されるポリペプチド
本発明とともに使用されるポリペプチドは、多くの方法において、例えば、化学合成（全部においてまたは部分的に）、プロテアーゼを使用するより長いポリペプチドの消化、ＲＮＡからの翻訳、細胞培養物から（例えば、組換え発現から）、生物自体から（例えば、細菌の培養後、または患者から直接）の精製などによって、調製され得る。＜４０アミノ酸長のペプチドを生成するための好ましい方法は、インビトロ化学合成を含む［２００，２０１］。固相ペプチド合成（例えば、ｔＢｏｃまたはＦｍｏｃ［２０２］化学に基づく方法）が特に好ましい。酵素的合成［２０３］もまた、部分的にまたは全部において使用され得る。化学合成に対する代替として、生物学的合成が使用され得、例えば、翻訳によってポリペプチドが生成され得る。これは、インビトロまたはインビボにおいて行われ得る。生物学的方法は、一般に、Ｌ−アミノ酸に基づくポリペプチドの生成に限定されるが、翻訳機構（例えば、アミノアシルｔＲＮＡ分子）の操作を用いることにより、Ｄ−アミノ酸（または他の非天然アミノ酸、例えば、ヨードチロシンまたはメチルフェニルアラニン、アジドホモアラニンなど）［２０４］の導入が可能になり得る。しかしながら、Ｄ−アミノ酸が含められる場合、化学合成を使用することが好ましい。ポリペプチドは、Ｃ末端および／またはＮ末端に共有結合修飾を有し得る。特にハイブリッドポリペプチドの場合、組換え的に発現されたタンパク質が好ましい。
【０６４１】
ポリペプチドは、様々な形態（例えば、天然、融合、グリコシル化型、非グリコシル化型、脂質付加型、非脂質付加型、リン酸化型、非リン酸化、ミリストイル化型、非ミリストイル化型、単量体、多量体、粒状、変性型など）をとり得る。
【０６４２】
ポリペプチドは、好ましくは、精製されたまたは実質的に精製された形態で、すなわち、他のポリペプチドを実質的に含まない（例えば、天然に存在するポリペプチドを含まない）、特に、他の肺炎球菌または宿主細胞のポリペプチドを実質的に含まない形態で、提供され、通常、少なくとも約５０（重量）％純粋、通常、少なくとも約９０％純粋であり、すなわち、組成物の約５０％未満、より好ましくは、約１０％未満（例えば、５％以下）が、他の発現されたポリペプチドから構成される。
【０６４３】
ポリペプチドは、固体支持体に付着され得る。ポリペプチドは、検出可能な標識（例えば、放射性標識もしくは蛍光標識またはビオチン標識）を含み得る。
【０６４４】
用語「ポリペプチド」とは、任意の長さのアミノ酸ポリマーのことを指す。そのポリマーは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、改変されたアミノ酸を含み得、非アミノ酸によって中断され得る。その用語は、天然にまたは介入；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または他の任意の操作もしくは改変（例えば、標識成分との結合体化）によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。例えば、アミノ酸の１つ以上のアナログ（例えば、非天然アミノ酸などを含む）、ならびに当該分野で公知の他の修飾を含むポリペプチドもまた、その定義に含められる。ポリペプチドは、一本鎖または会合鎖として存在し得る。ポリペプチドは、天然にまたは非天然にグリコシル化され得る（すなわち、ポリペプチドは、対応する天然に存在するポリペプチドに見られるグリコシル化パターンとは異なるグリコシル化パターンを有する）。
【０６４５】
株およびバリアント
多くのポリペプチド抗原が、「ｓｐｒ」命名法を参照することによって上で定義される。この命名法は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのＲ６株におけるオープンリーディングフレームの一意的な識別のために参考文献２０５において使用されているナンバリングのことを指す。任意の「ｓｐｒ」番号に対する基本的な参照配列は、公的な遺伝子データベースの中に容易に見つけ出すことができる。例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＣ＿００３０９８（ＧＩ：１５９０２０４４）は、完全なＲ６ゲノム配列（２，０３８，６１５ｂｐ）であり、個別のｓｐｒ配列は、そのゲノム配列の「特徴（ｆｅａｔｕｒｅｓ）」の項に「遺伝子座＿タグ（ｌｏｃｕｓ＿ｔａｇ）」エントリーとして与えられている。したがって、任意の所与のｓｐｒ番号に対するアミノ酸配列およびその天然のコード配列は、Ｒ６株に対して明確に確立され得る。機能アノテーションもまた、それらのデータベースに与えられている。
【０６４６】
本発明は、Ｒ６株に由来する配列に限定されない。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの他のいくつかの株のゲノム配列（２３Ｆ［２０６］、６７０［２０７］およびＴＩＧＲ４［２０８，２０９，２１０］のゲノム配列を含む）が、利用可能である。標準的な検索手法およびアラインメント手法を使用することにより、これらの（または他の）さらなるゲノム配列のいずれかにおいて、Ｒ６由来の任意の特定のｓｐｒ配列のホモログを特定することができる。さらに、利用可能なＲ６（および他の）配列は、他の株の相同的な配列の増幅用のプライマーを設計するために使用され得る。したがって、本発明は、Ｒ６配列に限定されず、むしろＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの他の株のそのようなバリアントおよびホモログ、ならびに非天然のバリアントを包含する。一般に、特定の配列番号の好適なバリアントは、その対立遺伝子バリアント、その多型、そのホモログ、そのオルソログ、そのパラログ、その変異体などを含む。
【０６４７】
したがって、例えば、本発明とともに使用されるポリペプチドは、Ｒ６参照配列と比べて、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９つなど）のアミノ酸置換、例えば、保存的置換（すなわち、１つのアミノ酸の、関連する側鎖を有する別のアミノ酸による置換）を含み得る。遺伝的にコードされるアミノ酸は、通常、４つのファミリー：（１）酸性、すなわち、アスパラギン酸、グルタミン酸；（２）塩基性、すなわち、リジン、アルギニン、ヒスチジン；（３）無極性、すなわち、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン；および（４）無電荷極性、すなわち、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシンに分けられる。フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンは、時折、芳香族アミノ酸として一緒に分類される。一般に、これらのファミリー内の単一のアミノ酸の置換は、生物学的活性に対して大きな影響を及ぼさない。ポリペプチドは、Ｒ６配列に対して１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９つなど）の単一のアミノ酸欠失も含み得る。ポリペプチドは、Ｒ６配列に対して１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９つなど）の挿入（例えば、１、２、３、４または５つのアミノ酸の各々）も含み得る。
【０６４８】
同様に、本発明とともに使用されるポリペプチドは、
（ａ）配列表に開示される配列と同一（すなわち、１００％同一）であるアミノ酸配列；
（ｂ）配列表に開示される配列と配列同一性（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％またはそれ以上）を共有するアミノ酸配列；
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の配列と比べて、別々の位置であり得るかまたは連続し得る、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個（またはそれ以上）の単一のアミノ酸の変更（欠失、挿入、置換）を有するアミノ酸配列；および
（ｄ）ペアワイズアラインメントアルゴリズムを使用して配列表の特定の配列とアラインメントされたとき、Ｎ末端からＣ末端までｘ個のアミノ酸の各移動ウィンドウ（ｐ＞ｘの場合にｐ個のアミノ酸まで伸長するアラインメントの場合、そのようなウィンドウはｐ−ｘ＋１個存在する）が少なくともｘ・ｙ個のアラインメントされた同一のアミノ酸を有するアミノ酸配列（ここで：ｘは、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００から選択され；ｙは、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９から選択され；ｘ・ｙが、整数でない場合、最も近い整数に切り上げられる）
を含み得る。好ましいペアワイズアラインメントアルゴリズムは、デフォルトのパラメータ（例えば、ＥＢＬＯＳＵＭ６２スコア行列を使用するとき、ギャップオープニングペナルティ＝１０．０およびギャップ伸長ペナルティ＝０．５）を使用するＮｅｅｄｌｅｍａｎ−Ｗｕｎｓｃｈグローバルアラインメントアルゴリズム［２１１］である。このアルゴリズムは、好都合にも、ＥＭＢＯＳＳパッケージのニードルツールに実装されている［２１２］。
【０６４９】
ハイブリッドポリペプチドが使用される場合、そのハイブリッド内の個別の抗原（すなわち、個別の−Ｘ−部分）は、１つ以上の株に由来し得る。ｎ＝２の場合、例えば、Ｘ２は、Ｘ１と同じ株または異なる株に由来し得る。ｎ＝３の場合、それらの株は、（ｉ）Ｘ１＝Ｘ２＝Ｘ３、（ｉｉ）Ｘ１＝Ｘ２≠Ｘ３、（ｉｉｉ）Ｘ１≠Ｘ２＝Ｘ３、（ｉｖ）Ｘ１≠Ｘ２≠Ｘ３または（ｖ）Ｘ１＝Ｘ３≠Ｘ２などであり得る。
【０６５０】
群（ｃ）の中で、欠失または置換は、Ｎ末端および／もしくはＣ末端に存在し得るか、またはその２つの末端の間に存在し得る。したがって、切断は、欠失の例である。切断は、Ｎ末端および／またはＣ末端における最大４０個（またはそれ以上）のアミノ酸の欠失を含み得る。
【０６５１】
通常、本発明のポリペプチドが、配列表の完全な肺炎球菌の配列と同一でない配列を含むとき（例えば、本発明のポリペプチドが、それと＜１００％の配列同一性を有する配列表を含むとき、または本発明のポリペプチドが、そのフラグメントを含むとき）、各個別の場合において、そのポリペプチドがその完全な肺炎球菌の配列を認識する抗体を誘発し得ることが好ましい。
【０６５２】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）−ＴＬＲ７アゴニスト
ＴＬＲアゴニストは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）のいずれかに係る化合物であり得る：
【０６５３】
【化８】
2015510872.tif 000010
【０６５４】
式中：
（ａ）Ｐ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３および−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；ただし、Ｐ３およびＰ４のうちの少なくとも１つは、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であり、
（ｂ）Ｐ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；ただし、Ｐ５、Ｐ６およびＰ７のうちの少なくとも１つは、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であり；
（ｃ）Ｐ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル（各々、ＯＨで必要に応じて置換される）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ９およびＰ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル（各々、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；ただし、Ｐ８、Ｐ９またはＰ１０のうちの少なくとも１つは、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であり；
（ｄ）Ｐ１６および各Ｐ１８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ１７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）（各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換される）から選択されるが、ただし、Ｐ１６、Ｐ１７またはＰ１８のうちの少なくとも１つは、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）部分を含み；
ＲＸおよびＲＹは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤおよびＲＨは、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ＸＣは、ＣＨおよびＮから選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；
ＸＥは、共有結合、ＣＲＥ２ＲＥ３およびＮＲＥ４から選択され；
ＲＥ２、ＲＥ３およびＲＥ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ＸＨ１−ＸＨ２は、−ＣＲＨ２ＲＨ３−、−ＣＲＨ２ＲＨ３−ＣＲＨ２ＲＨ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＨ２ＲＨ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＨ２ＲＨ３−、−ＣＲＨ２ＲＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＨ４Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲＨ４−、ＣＲＨ２ＲＨ３Ｓ（Ｏ）２および−ＣＲＨ２＝ＣＲＨ２−から選択され；
ＲＨ２、ＲＨ３およびＲＨ４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＰ１８から選択され；
ＸＨ３は、ＮおよびＣＮから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；
ｍは、０または１から選択され；
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択され；
ｓは、０および１から選択される。
【０６５５】
式（Ｇ）−ＴＬＲ８アゴニスト
ＴＬＲアゴニストは、式（Ｇ）に係る化合物であり得る：
【０６５６】
【化９−１】
2015510872.tif 000011
【０６５７】
式中：
Ｐ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲＶＲＷおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶＲＷによって必要に応じて置換されるアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ１３、Ｐ１４およびＰ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；
ただし、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４またはＰ１５のうちの少なくとも１つは、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であり；
ＲＶおよびＲＷは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはそれらが付着している窒素原子と一体となって、４〜７員の（ｒｅｍｅｍｂｅｒｅｄ）複素環式環を形成し；
ＸＧは、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され；
【０６５８】
【化９−２】
2015510872.tif 000012
【０６５９】
は、随意の二重結合を表し、ここで、
【０６６０】
【化９−３】
2015510872.tif 000013
【０６６１】
が二重結合である場合、ＸＧは、Ｃであり；
ＲＧは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは、１、２、３および４から選択される。
【０６６２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）−ＴＬＲ７アゴニスト［６］
ＴＬＲアゴニストは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に係る化合物であり得る：
【０６６３】
【化１０】
2015510872.tif 000014
【０６６４】
式中：
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、共有結合、−Ｏ−もしくは−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２は、各々独立して、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０６６５】
式（Ｊ）−ＴＬＲ２アゴニスト［２１３］
ＴＬＲアゴニストは、式（Ｊ）に係る化合物であり得る：
【０６６６】
【化１１】
2015510872.tif 000015
【０６６７】
式中：
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ７−Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ７−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ７−Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ４Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ４Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１４環員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ）のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々、非置換であるか、またはＲ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、非置換であるか、またはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、１〜４個のＲ６基で置換されるか、またはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、同じ炭素原子上で２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されて、付着している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）を形成し；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、各Ｒ１１は、それらが付着している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成するＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜２個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
各Ｒ７は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、ならびにＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈおよびハロから選択され；
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは、１、２、３または４である。
【０６６８】
好ましくは、Ｒ５は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ４−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＯＬ３−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ４−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２である。（Ｊ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。（Ｊ）の他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１５アルキルである。
【０６６９】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において：（ｉ）Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であるか；または（ｉｉ）Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であるか；または（ｉｉｉ）Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であるか；または（ｉｖ）Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−である。
【０６７０】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において：（ｉ）Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−であるか；または（ｉｉ）Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は、−Ｏ−であるか；または（ｉｉｉ）Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であるか；または（ｉｖ）Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０６７１】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において、（ｉ）Ｒ２は、−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１１アルキルであるか；または（ｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１１アルキルであるか；または（ｉｖ）Ｒ２は、−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１２アルキルであるか；または（ｖ）Ｒ２は、−Ｃ７アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ７アルキルであるか；または（ｖｉ）Ｒ２は、−Ｃ９アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ９アルキルであるか；または（ｖｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ８アルキルであるか；または（ｖｉｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ１３アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１３アルキルであるか；または（ｉｘ）Ｒ２は、−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１１アルキルであるか；または（ｘ）Ｒ２は、−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１２アルキルであるか；または（ｘｉ）Ｒ２は、−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１０アルキルであるか；または（ｘｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ１５アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１５アルキルである。
【０６７２】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１１アルキルである。
【０６７３】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において、Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、非置換であるか、または１〜４個のＲ６基で置換される。
【０６７４】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において：Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり；各Ｒ１０は、独立して、ＨおよびＦから選択され；各ｐは、独立して、２、３および４から選択される。
【０６７５】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびフェニルから選択される。
【０６７６】
（Ｊ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。
【０６７７】
式（Ｋ）［２１４］
ＴＬＲアゴニストは、式（Ｋ）に係る化合物であり得る：
【０６７８】
【化１２】
2015510872.tif 000016
【０６７９】
式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、Ｌ２のＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で必要に応じて置換され；
各Ｌ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で必要に応じて置換され；
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈおよびフルオロから選択され；
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは、１、２、３または４である。
【０６８０】
式（Ｋ）の化合物は、好ましくは、式（Ｋ’）の化合物であり：
【０６８１】
【化１３】
2015510872.tif 000017
【０６８２】
式中：
Ｐ１は、Ｈ、ＣＯＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；
ただし、Ｐ１およびＰ２のうちの少なくとも１つは、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であり；
ＲＢは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＸおよびＲＹは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；
各ｐは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択される。
【０６８３】
式（Ｋ’）のいくつかの実施形態において：Ｐ１は、ＣＯＯＨで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；ＲＢは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０６８４】
式（Ｆ）−ＴＬＲ７アゴニスト［７］
ＴＬＲアゴニストは、式（Ｆ）に係る化合物であり得る：
【０６８５】
【化１４】
2015510872.tif 000018
【０６８６】
式中：
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ３およびＲ４もしくはＲ４およびＲ５もしくはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在するとき、必要に応じて共に連結されて５〜６員環を形成し得、ここで、その５〜６員環は、必要に応じてＲ７で置換され；
各Ｌは、独立して、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、ＬのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１〜３個のＲ１３基で必要に応じて置換され、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ９は、独立して、それらが付着しているＮと一体となってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、そのＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ９のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ１０は、独立して、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、そのアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されるか；
またはＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それらが付着しているＮ原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成し；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａのアリールおよびヘテロアリール基は、１〜３個のＲＡ基で必要に応じて置換され、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択されるか、または環Ａ上の２つの隣接するＲＡ置換基は、環メンバーとして最大２個のヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；
ｎは、各存在において独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０６８７】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）および（Ｈ）
上で論じたように、ＴＬＲアゴニストは、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）または（Ｈ）であり得る。
【０６８８】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の「親」化合物は、有用なＴＬＲ７アゴニストである（参考文献５〜８および２１５〜２３１を参照のこと）が、好ましくは、リン含有部分の付着によって本明細書中で改変される。
【０６８９】
式（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）のいくつかの実施形態において、それらの化合物は、下記に示される式（Ｃ’）、（Ｄ’）および（Ｅ’）に係る構造を有する：
【０６９０】
【化１５】
2015510872.tif 000019
【０６９１】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の本発明の実施形態は、式（Ｃ’）、（Ｄ’）、（Ｅ’）および（Ｈ’）にも適用される。
【０６９２】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）のいくつかの実施形態において：Ｘは、Ｏであり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０６９３】
式（Ｃ）の他の実施形態において：Ｐ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３および−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；ＸＣは、ＣＨであり；Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１または２である。
【０６９４】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の他の実施形態において：Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０６９５】
式（Ｃ）の他の実施形態において：Ｐ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３および−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；ＸＣは、Ｎであり；Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０６９６】
式（Ｄ）の他の実施形態において：Ｐ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択される。
【０６９７】
式（Ｄ）の他の実施形態において：Ｘは、Ｏであり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０６９８】
式（Ｄ）の他の実施形態において：Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０６９９】
式（Ｅ）の他の実施形態において：Ｘは、Ｏであり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０７００】
式（Ｅ）の他の実施形態において：Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０７０１】
式（Ｅ）の他の実施形態において：ＸＥは、ＣＨ２であり、Ｐ８は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）で必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０７０２】
式（Ｅ）の他の実施形態において：Ｐ９は、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換される−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、ならびに−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）である。
【０７０３】
いくつかの実施形態において、式（Ｃ）の化合物は、Ｐ４が−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）である化合物ではない。
【０７０４】
いくつかの実施形態において、式（Ｃ）の化合物において、Ｐ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールから選択される。
【０７０５】
式（Ｈ）のいくつかの実施形態において：ＸＨ１−ＸＨ２は、ＣＲＨ２ＲＨ３であり、ＲＨ２およびＲＨ３は、Ｈであり、ＸＨ３は、Ｎであり、Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０７０６】
式（Ｈ）のいくつかの実施形態において：ＸＨ１−ＸＨ２は、ＣＲＨ２ＲＨ３であり、ＲＨ２およびＲＨ３は、Ｈであり、ＸＨ３は、Ｎであり、Ｘは、Ｏであり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０７０７】
式（Ｇ）の「親」化合物は、有用なＴＬＲ８アゴニストである（参考文献９および１０を参照のこと）が、好ましくは、吸着を可能にするリン含有部分の付着によって本明細書中で改変される。式（Ｇ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｇ’）に係る構造を有する；
【０７０８】
【化１６】
2015510872.tif 000020
【０７０９】
式（Ｇ）または（Ｇ’）のいくつかの実施形態において：ＸＧは、Ｃであり、
【０７１０】
【化１７】
2015510872.tif 000021
【０７１１】
は、二重結合を表す。
【０７１２】
式（Ｇ）または（Ｇ’）のいくつかの実施形態において：Ｘは、共有結合であり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０７１３】
式（Ｇ）または（Ｇ’）のいくつかの実施形態において：Ｘは、Ｏであり；Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（各々、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換される）から選択され；各ｐは、独立して、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０７１４】
薬学的組成物および生成物
本発明は、様々な免疫原性組成物を提供する。これらは、理想的には、ヒトにおける使用に適した薬学的組成物である。薬学的組成物は、通常、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩および／または免疫原のほかに成分を含み、例えば、薬学的組成物は、代表的には、１つ以上の薬学的キャリアおよび／または賦形剤を含む。そのような成分に関する詳細な考察は、参考文献２３２において入手可能である。
【０７１５】
薬学的組成物は、好ましくは、特に投与時点において、水性形態であるが、それらは、非水性液体の形態または乾燥形態、例えば、ゼラチンカプセルまたは凍結乾燥物などとしても、提供され得る。
【０７１６】
薬学的組成物は、１つ以上の保存剤（例えば、チオメルサールまたは２−フェノキシエタノール）を含み得る。水銀を含まない組成物が好ましく、保存剤を含まないワクチンが調製され得る。
【０７１７】
薬学的組成物は、例えば、張度を制御するために、生理学的塩（例えば、ナトリウム塩）を含み得る。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）が代表的であり、それは、１〜２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０±２ｍｇ／ｍｌまたは９ｍｇ／ｍｌで存在し得る。存在し得る他の塩としては、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げられる。
【０７１８】
薬学的組成物は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇまたは２９０〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有し得る。
【０７１９】
薬学的組成物は、ただの水（ｐｌａｉｎ  ｗａｔｅｒ）（例えば、ｗ．ｆ．ｉ．）中に化合物（不溶性金属塩ありまたはなしで）を含み得るが、通常、１つ以上のバッファーを含み得る。代表的なバッファーとしては：リン酸バッファー（第１５の態様を除く）；Ｔｒｉｓバッファー；ホウ酸バッファー；コハク酸バッファー；ヒスチジンバッファー（特に水酸化アルミニウムアジュバントとともに）；またはクエン酸バッファーが挙げられる。緩衝塩は、代表的には、５〜２０ｍＭの範囲内で含められ得る。リン酸バッファーが使用される場合、リン酸イオンの濃度は、いくつかの実施形態において、＜５０ｍＭ（上記を参照のこと）、例えば、＜１０ｍＭであるべきである。
【０７２０】
薬学的組成物は、代表的には、５．０〜９．５、例えば、６．０〜８．０のｐＨを有する。
【０７２１】
薬学的組成物は、好ましくは滅菌されている。
【０７２２】
薬学的組成物は、好ましくは、非発熱性であり、例えば、１用量あたり＜１ＥＵ（エンドトキシン単位，標準的な基準）、好ましくは、１用量あたり＜０．１ＥＵを含む。
【０７２３】
薬学的組成物は、好ましくは、グルテンを含まない。
【０７２４】
薬学的組成物は、動物（および特にヒト）患者への投与に適しており、ゆえに、ヒトと動物の両方での使用を含む。それらは、患者において免疫応答を生じさせる方法において使用され得、その方法は、その患者に組成物を投与する工程を含む。組成物は、被験体が病原体に曝露される前および／または被験体が病原体に曝露された後に、投与され得る。
【０７２５】
薬学的組成物は、単位用量の形態で調製され得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、０．１〜１．０ｍｌ、例えば、約０．５ｍｌの体積を有し得る。
【０７２６】
本発明は、本発明の薬学的組成物を含んでいる、例えば、単位用量を含んでいる送達デバイス（例えば、注射器、噴霧吸入器、噴霧器、吸入器、皮膚パッチなど）も提供する。このデバイスは、脊椎動物被験体に組成物を投与するために使用され得る。
【０７２７】
本発明は、本発明の薬学的組成物を含んでいる、例えば、単位用量を含んでいる、滅菌した容器（例えば、バイアル）も提供する。
【０７２８】
本発明は、単位用量の本発明の薬学的組成物も提供する。
【０７２９】
本発明は、本発明の薬学的組成物を含んでいる密閉された容器も提供する。好適な容器としては、例えば、バイアルが挙げられる。
【０７３０】
本発明は、第１および第２のキット構成要素を備えるキットも提供し、ここで：（ｉ）第１のキット構成要素は、不溶性金属塩および少なくとも１つのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原を含み；（ｉｉ）第２のキット構成要素は、ＴＬＲアゴニストを含む。第２の構成要素は、理想的には、不溶性金属塩を含まず、かつ／またはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原を含まない。第１および第２の構成要素は、被験体への投与に適した組成物を提供するように混和され得る。
【０７３１】
本発明は、第１および第２のキット構成要素を備えるキットも提供し、ここで：（ｉ）第１のキット構成要素は、不溶性金属塩およびＴＬＲアゴニストを含み；（ｉｉ）第２のキット構成要素は、少なくとも１つのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原を含む。第２の構成要素は、理想的には、不溶性金属塩および／またはＴＬＲアゴニストを含まない。いくつかの実施形態において、第２の構成要素は、凍結乾燥されている。第１および第２の構成要素は、被験体への投与に適した薬学的組成物を提供するように混和され得る。
【０７３２】
本発明は、第１および第２のキット構成要素を備えるキットも提供し、ここで：（ｉ）第１のキット構成要素は、少なくとも１つのＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原およびＴＬＲアゴニストを含み；（ｉｉ）第２のキット構成要素は、不溶性金属塩を含む。第２の構成要素は、理想的には、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原および／またはＴＬＲアゴニストを含まない。第１および第２の構成要素は、被験体への投与に適した薬学的組成物を提供するように混和され得る。
【０７３３】
いくつかの実施形態において、これらのキットは、２本のバイアルを備える。他の実施形態において、それらは、１本のすでに満たされた注射器および１本のバイアルを備え、その注射器の内容物は、注射の前に、バイアルの内容物と混合される。注射器／バイアルの取り合わせは、バイアルの内容物が凍結乾燥されている場合に有用である。にもかかわらず、通常、第１および第２のキット構成要素は、両方とも水性液体の形態であり得る。
【０７３４】
本発明の薬学的組成物は、様々な形態で調製され得る。例えば、組成物は、注射可能物として、液状の溶液または懸濁液のいずれかとして、調製され得る。注射の前の液体ビヒクルへの溶解または懸濁に適した固体の形態もまた、調製され得る（例えば、凍結乾燥された組成物またはスプレーフリーズドライされた組成物）。組成物は、局所的投与用に、例えば、軟膏、クリームまたは粉末として、調製され得る。組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、スプレー剤またはシロップ剤（必要に応じて香り付けされる）として、調製され得る。組成物は、微粉またはスプレーを使用する、例えば、吸入器による肺投与用に調製され得る。組成物は、坐剤またはペッサリーとして調製され得る。組成物は、鼻、耳または眼球への投与用に、例えば、スプレーまたは滴剤として調製され得る。組成物は、組み合わされた組成物が、患者に投与する直前に再構成されるようにデザインされた、キットの形態であり得る。そのようなキットは、液体の形態の１つ以上の抗原および１つ以上の凍結乾燥された抗原を備え得る。筋肉内投与用の注射可能物が代表的である。
【０７３５】
組成物は、有効量、すなわち、単回用量でまたは一連の用量の一部として個体に投与されたとき、同時投与されるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原に対する免疫応答を高めるのに有効な量のＴＬＲアゴニストを含む。この量は、処置される個体の健康状態および身体的条件、年齢、処置される個体（例えば、非ヒト霊長類、霊長類など）の分類群、その個体の免疫系が抗体を合成する能力、所望の防御の程度、ワクチンの配合、処置している医師の医学的状況に関する評価、ならびに他の関連性のある因子に応じて変動し得る。この量は、通例の治験を通じて決定され得る比較的広い範囲に入り得る。１〜１０００μｇ／用量という量、例えば、１用量あたり５〜１００μｇまたは１用量あたり１０〜１００μｇ、および理想的には、１用量あたり≦３００μｇ、例えば、１用量あたり約５μｇ、１０μｇ、２０μｇ、２５μｇ、５０μｇまたは１００μｇが使用され得る。したがって、本発明の組成物中のＴＬＲアゴニストの濃度は、２〜２０００μｇ／ｍｌ、例えば、１０〜２００μｇ／ｍｌ、または約１０、２０、４０、５０、１００もしくは２００μｇ／ｍｌ、理想的には、≦６００μｇ／ｍｌであり得る。
【０７３６】
処置方法および免疫原性組成物の投与
本発明は、被験体において免疫応答を生じさせる方法を提供し、その方法は、本発明の組成物をその被験体に投与する工程を含む。
【０７３７】
本発明は、被験体において免疫応答を生じさせる方法において使用するための本発明の組成物も提供する。
【０７３８】
本発明は、被験体において免疫応答を生じさせるための医薬の製造における、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩およびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の使用も提供する。
【０７３９】
本発明は、被験体において免疫応答を生じさせるための医薬（例えば、ワクチン）の製造における、（ｉ）本明細書中で定義されるようなＴＬＲアゴニストおよび（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）１つ以上のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の使用も提供する。
【０７４０】
本発明は、ヒトまたは非ヒト動物（特に、哺乳動物）被験体において免疫応答を生じさせるために適している。本発明に従って調製される組成物は、小児と成人の両方を処置するために使用され得る。
【０７４１】
これらの方法および使用によって刺激される免疫応答は、通常、抗体応答、好ましくは、防御抗体応答を含む。免疫化後の抗体応答を評価するための方法は、当該分野で周知である。
【０７４２】
処置は、単回投与スケジュールまたは複数回投与スケジュールであり得る。複数回投与は、一次免疫スケジュールおよび／または追加免疫スケジュールにおいて使用され得る。１用量より多く（代表的には、２用量）の投与が、免疫学的にナイーブな患者において特に有用である。複数回量は、代表的には、少なくとも１週間（例えば、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間など）離して投与され得る。
【０７４３】
化学基
他の箇所で明確に定義されない限り、本明細書中で論じられる化学基は、本明細書中で使用されるとき、以下の意味を有する：
用語「アルキル」は、以下を含む飽和炭化水素残基を含む：
−最大１０個の原子（Ｃ１−Ｃ１０）または最大６個の原子（Ｃ１−Ｃ６）または最大４個の原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖状の基。そのようなアルキル基の例としては、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４４】
−３〜１０個の原子（Ｃ３−Ｃ１０）または最大７個の原子（Ｃ３−Ｃ７）または最大４個の原子（Ｃ３−Ｃ４）の分枝状の基。そのようなアルキル基の例としては、Ｃ３−ｉｓｏ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−ｉｓｏ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ｎｅｏ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４５】
用語「アルキレン」とは、アルキル基から得られる二価の炭化水素ラジカルのことを指し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０７４６】
用語「アルケニル」は、以下を含む一不飽和炭化水素残基を含む：
−２〜６個の原子（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖状の基。そのようなアルケニル基の例としては、Ｃ２−ビニル、Ｃ３−１−プロペニル、Ｃ３−アリル、Ｃ４−２−ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４７】
−３〜８個の原子（Ｃ３−Ｃ８）の分枝状の基。そのようなアルケニル基の例としては、Ｃ４−２−メチル−２−プロペニルおよびＣ６−２，３−ジメチル−２−ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４８】
用語アルケニレンとは、アルケニル基から得られる二価の炭化水素ラジカルのことを指し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０７４９】
用語「アルコキシ」は、以下を含むＯ結合型の炭化水素残基を含む：
−１〜６個の原子（Ｃ１−Ｃ６）または１〜４個の原子（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖状の基。そのようなアルコキシ基の例としては、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシおよびＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
−３〜６個の原子（Ｃ３−Ｃ６）または３〜４個の原子（Ｃ３−Ｃ４）の分枝状の基。そのようなアルコキシ基の例としては、Ｃ３−ｉｓｏ−プロポキシおよびＣ４−ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０７５０】
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択される。ハロは、好ましくは、Ｆである。
【０７５１】
用語「アリール」は、６または１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または芳香族縮合環系を含み；ここで、別段述べられない限り、アリールの各存在は、上で定義されたような、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＣＦ３およびＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される最大５個の置換基で必要に応じて置換され得る。代表的には、アリールは、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され得る。随意の置換基は、上で述べられた置換基から選択される。好適なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル（各々、上で述べられたように必要に応じて置換される）が挙げられる。アリーレンとは、アリール基から得られる二価のラジカルのことを指し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０７５２】
用語「ヘテロアリール」は、１または２個のＮ原子、ならびに必要に応じてＮＲ１４原子、または１つのＮＲ１４原子およびＳもしくはＯ原子、または１つのＳ原子、または１つのＯ原子を含む５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香環を含み；ここで、別段述べられない限り、前記ヘテロアリールは、下に定義されるように、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＣＦ３およびＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され得る。好適なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる（上で述べられたように必要に応じて置換される）。ヘテロアリーレンとは、ヘテロアリールから得られる二価のラジカルのことを指し、上記の定義に従って解釈されるものとする。
【０７５３】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｃ結合型またはＮ結合型の３〜１０員の非芳香族の単環式または二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能であれば、Ｎ、ＮＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｑおよびＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み；前記ヘテロシクロアルキル環は、可能であれば、１または２個の二重結合を必要に応じて含み、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＣＯＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５およびアリールから独立して選択される１または２個の置換基によって炭素上で必要に応じて置換される。
【０７５４】
上記の定義において、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０７５５】
例えば、式（Ｃ）の場合における基Ｐ３に関して、構造式が明記されていない結合、すなわち「浮動状態の（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」結合によって分子のコアに付着されている置換基を用いて定義されるとき、この定義は、その明記されていない置換基が、その原子に対する許容できる原子価に適合しつつ、浮動状態の結合が位置する環上の任意の原子に付着されている場合を包含する。
【０７５６】
互変異性体（すなわち、ケトまたはエノール型）で存在し得る本発明の化合物、例えば、式（Ｃ）または（Ｈ）の化合物の場合、特定の化合物に対する言及は、必要に応じて、そのような互変異性体のすべてを含む。
【０７５７】
一般原則
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「からなる」を包含し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、もっぱらＸからなり得るか、またはさらなる何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含み得る。
【０７５８】
単語「実質的に」は、「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合もある。必要ならば、単語「実質的に」は、本発明の定義から省略されてもよい。
【０７５９】
数値ｘに関する用語「約」は、随意であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【０７６０】
具体的に述べられていない限り、２つ以上の成分を混合する工程を含むプロセスは、任意の特定の混合順序を要求しない。したがって、成分は、任意の順序で混合され得る。３つの成分が存在する場合、２つの成分が互いに混和され得、次いで、その混和したものが、第３の成分と混和され得るなど。
【０７６１】
動物（および特にウシ）の材料が、細胞の培養において使用される場合、それらの材料は、伝達性海綿状脳症（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ  ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  ｅｎｃａｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）（ＴＳＥ）を含まない、特にウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）を含まない起源から入手されるべきである。全体的に見て、動物由来の材料が完全に存在しない状態で細胞を培養することが好ましい。
【０７６２】
化合物が、組成物の一部として身体に投与される場合、その化合物は、その代わりに、好適なプロドラッグによって置き換えられてもよい。
【０７６３】
本発明とともに使用されるリン含有基は、周囲の環境のｐＨ、例えば、それが溶解されている溶媒のｐＨに応じて、いくつかのプロトン化型および脱プロトン化型で存在し得る。ゆえに、特定の形態が例証され得るが、別段言及されない限り、これらの例証は、単に代表的なものであって、特定のプロトン化型または脱プロトン化型に限定すると意図されているわけではない。例えば、リン酸基の場合、これは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２として例証されてきたが、その定義は、酸性条件において存在し得るプロトン化型−［ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ２）（ＯＨ）］＋および−［ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ２）２］２＋ならびに塩基性条件において存在し得る脱プロトン化型−［ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ）］−および［ＯＰ（Ｏ）（Ｏ）２］２−を含む。
【０７６４】
本明細書中に開示される化合物は、薬学的に許容され得る塩として存在し得る。したがって、化合物は、それらの薬学的に許容され得る塩、すなわち、生理的にまたは毒物学的に容認できる塩（適切なとき、薬学的に許容され得る塩基付加塩および薬学的に許容され得る酸付加塩を含む）の形態で使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【０７６５】
【図１】図１は、本発明において使用するための代表的な細菌の糖の反復単位を提供している。
【図２−１】図２は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ多糖血清型１、５、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆの化学構造を示している。
【図２−２】図２は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ多糖血清型１、５、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆの化学構造を示している。
【図２−３】図２は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ多糖血清型１、５、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆの化学構造を示している。
【図３】図３は、直接還元的アミノ化反応の模式的な表示を示している。
【図４】図４は、ＣＲＭ１９７に対する肺炎球菌の多糖血清型５、６Ｂ、１４、２３Ｆの結合体化スキームを示している。
【図５】図５は、ＣＲＭ１９７に対する肺炎球菌の多糖血清型１の結合体化スキームを示している。
【図６】図６は、ＣＲＭ１９７に対する肺炎球菌の多糖血清型１９Ｆの結合体化スキームを示している。
【図７】図７は、３０００１（１４）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２およびｐｏｓｔ３のＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。柱の各対において、左の柱は、「ｐｏｓｔ２」を表しており、右は、「ｐｏｓｔ３」を表している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。
【図８】図８は、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＡｌ−Ｈで増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型１４の抗体応答を比較している。Ｙ軸は、平均蛍光強度および平均値の標準誤差を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。＊＝有意差。
【図９】図９は、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＡｌ−Ｈで増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型１の抗体応答を比較している。Ｙ軸は、平均蛍光強度および平均値の標準誤差を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。＊＝有意差。
【図１０】図１０は、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＡｌ−Ｈで増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型５の抗体応答を比較している。Ｙ軸は、平均蛍光強度および平均値の標準誤差を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｊ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｋ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｌ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｍ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。
【図１１】図１１は、ミクロスフェアベースの免疫学的アッセイ（ＭＩＡ）研究において得られたすべての抗体価の隣り合わせでの比較を提供した。Ｙ軸は、蛍光強度の対数目盛を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｊ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｋ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｌ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｍ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。
【図１２】図１２は、ＳＰＰＤ（１）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２のＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。
【図１３】図１３は、ＳＰＰＤ（１）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２およびｐｏｓｔ３のＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。柱の各対において、左の柱は、「ｐｏｓｔ２」を表しており、右は、「ｐｏｓｔ３」を表している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。
【図１４】図１４は、ＳＴＲＥＰ（５）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２のＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｊ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｋ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｌ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｍ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。
【図１５】図１５は、ＳＴＲＥＰ（５）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２およびｐｏｓｔ３のＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。柱の各対において、左の柱は、「ｐｏｓｔ２」を表しており、右は、「ｐｏｓｔ３」を表している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｊ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｋ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｌ）血清型５−ＣＲＭ１９７  １μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｍ）血清型５−ＣＲＭ１９７  ０．１μｇ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２に対応する。
【図１６】図１６は、３０００１（１４）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２のＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ；（Ｂ）ＰＢＳ＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｃ）ＰＣＶ１３；（Ｄ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｅ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｆ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ；（Ｇ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｈ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２；（Ｉ）結合体１、５、６Ｂ、１４、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７，０．０１μｇの各抗原＋Ａｌ−Ｈ／Ｋ２２に対応する。
【図１７】図１７は、Ａｌ−Ｈ、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＫ２で増強されたＲｒｇＢ３２１の抗体応答を比較している。Ｙ軸は、平均蛍光強度（ＭＦＩ）の中央値を示している。Ｘ軸（左から右へ）は、（Ａ）ＰＢＳ；（Ｂ）ＰＢＳ＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｃ）Ａｌ−Ｈ＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｄ）Ａｌ−Ｈ／Ｋ２＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｅ）Ｋ２＋ＲｒｇＢ３２１に対応する。
【図１８】図１８は、ＴＩＧＲ４  Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸は、サンプル血清の希釈度を示している。バーは、（Ａ）ＰＢＳ；（Ｂ）ＰＢＳ＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｃ）Ａｌ−Ｈ＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｄ）Ａｌ−Ｈ／Ｋ２＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｅ）ＲｒｇＢ３２１＋Ｋ２（１００μｇ／ｍｌ）に対応する。
【図１９】図１９は、６Ｂ  ＳＰＥＣ  Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するＯＰＫＡ殺滅力価を比較している。Ｙ軸は、殺滅力価を示している。Ｘ軸は、サンプル血清の希釈度を示している。曲線は、（Ａ）ＰＢＳ；（Ｂ）ＰＢＳ＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｃ）Ａｌ−Ｈ＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｄ）Ａｌ−Ｈ／Ｋ２＋ＲｒｇＢ３２１；（Ｅ）ＲｒｇＢ３２１＋Ｋ２（１００μｇ／ｍｌ）に対応する。
【発明を実施するための形態】
【０７６６】
糖抗原
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ多糖結合体の調製
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ多糖血清型１、５、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆは、ＡＴＣＣから購入したか、または内部の供給源によって提供され、それらの多糖の構造的完全性は、ＮＭＲ解析によって確認された。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ多糖血清型１、５、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆの化学構造を、図２に提供する。
【０７６７】
直接還元的アミノ化反応を介したＣＲＭ１９７キャリアタンパク質に対する血清型１、５、６Ｂ、１４、１９Ｆおよび２３Ｆ莢膜多糖の共有結合性の結合体化によって、結合体を得た（図３）。
【０７６８】
異なる血清型に由来する糖の化学構造の差異に起因して、それらの多糖をキャリアタンパク質に結合体化するために異なる化学反応が必要とされた。血清型５（α−Ｌ−ＰｎｅＮＡｃ−１，２）、６Ｂ（α−Ｄ−Ｇａｌ−１，３およびＤ−リビトール−５−Ｐ）、１４（β−Ｄ−Ｇａｌ−１，４）および２３Ｆ（α−Ｌ−Ｒｈａ−１，２およびβ−Ｌ−Ｒｈａ−１，４）上に存在するｃｉｓ−ジオールを酸化してアルデヒド基を導入し、そのアルデヒド基を、直接還元的アミノ化反応を介してＣＲＭ１９７に結合した。この還元的アミノ化反応には、キャリアタンパク質中のリジンの側鎖上のアミノ基および多糖に導入されたアルデヒド基が関わる（図４を参照のこと）。
【０７６９】
血清型１の場合、反復単位の２つのα−Ｄ−ＧａｌＡ上に存在するカルボキシル基を、縮合試薬としてのＥＤＡＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）の存在下において、リンカー（アミノペンタンジオール（ＡＰＤ））で誘導体化した。次いで、リンカー誘導体化によって導入されたジオールを、アルデヒド基に酸化し、直接還元的アミノ化反応を介してＣＲＭ１９７に結合した（図５を参照のこと）。
【０７７０】
血清型１９Ｆの場合、構造的修飾を還元末端に適用した。第１に、その多糖を加水分解して、ｃｉｓ−ジオールを導入するために還元される還元末端を生成した。次いで、そのジオールの酸化によって、直接還元的アミノ化反応を介したキャリアタンパク質ＣＲＭ１９７への結合体化のためのアルデヒド基を導入した（図６を参照のこと）。
【０７７１】
多糖の酸化
血清型５
血清型５の多糖を、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１０００樹脂を使用するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって大きさに基づき分離した。ＡｋｔａＴＭシステムにおいて２１５ｎｍにおけるＵＶ吸収を測定することによって、クロマトグラフィー工程を行った。
【０７７２】
その多糖を、１０ｍＭ  ＮａＰｉ／１５０Ｍ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．２バッファーで平衡化されたＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１０００カラム上にロードした。そのカラムを０．５ｍｌ／分の流速で行った。その多糖は、最初に溶出した単一の大きなピークにおける画分に回収された。それらの画分を、そのピークの最初および後部を除いてプールした（データ示さず）。プールされた画分を、酸化反応を行うために３〜４倍濃縮し、目標の酸化は、多糖反復単位の２０％ｍｏｌだった（ＭＷ反復単位８９６）。
【０７７３】
（メタ）過ヨウ素酸ナトリウムＮａＩＯ４をその混合物に加え、室温において一晩、暗所で静かに混合した。次いで、その粗反応物を、６〜８ｋＤａのカットオフを有する膜において透析した。その粗反応物をその膜にロードし、＋４／８℃の蒸留水に対して透析した（１０ｍｌの粗反応物に対して２Ｌの蒸留水）。その蒸留水を２〜３回交換した。最後に、およそ１６時間後、その溶液を回収した。生成物の回収率が最大になるように、その膜を蒸留水で２回洗浄し、これらの洗浄液をその溶液に加えた。
【０７７４】
酸化された多糖を、還元性基比色アッセイ（導入されたアルデヒド基を定量する）によって特徴付けたところ、４．５％が酸化されたと見出された。
【０７７５】
血清型６Ｂ
５００ｍＭ  ＮａＣｌバッファー中の２ｍｇ／ｍｌという多糖濃度において、反応を行った。目標の酸化は、多糖反復単位の４０％ｍｏｌだった（ＭＷ反復単位６８３）。ＮａＩＯ４を加え、その混合物を室温において一晩、暗所で静かに混合した。次いで、その粗反応物を、６〜８ｋＤａのカットオフを有する膜において透析した。次いで、その粗反応物をその膜にロードし、蒸留水に対して透析し、生成物を上記のように回収した。酸化された多糖を還元比色アッセイによって特徴付けたところ、２３％が酸化されたと見出された。
【０７７６】
血清型１４
血清型１４多糖を、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ５００樹脂を用いたＳＥＣによって大きさに基づき分離した。クロマトグラフィー工程を上記のように行った。
【０７７７】
多糖をＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ５００カラム上にロードし、上記のように平衡化した。そのカラムを０．３ｍｌ／分の流速で行った。多糖は、最初に溶出した単一の大きなピークにおける画分に回収され、上記のようにプールした。プールされた画分を、酸化反応を行うために２倍濃縮した。ＮａＩＯ４工程を上記のように行うことにより、最終濃度として０．１Ｍを得て、次いで、その粗反応物を、１ｋＤａのカットオフを有する膜において透析した。次いで、その粗反応物をその膜にロードし、蒸留水に対して透析し、生成物を上記のように回収した。酸化された多糖を還元比色アッセイによって特徴付けたところ、５．５％が酸化されたと見出された。
【０７７８】
血清型２３Ｆ
５００ｍＭ  ＮａＣｌバッファー中の２ｍｇ／ｍｌという多糖濃度において、反応を行った。目標の酸化は、多糖反復単位の４０％ｍｏｌだった（ＭＷ反復単位７６９）。ＮａＩＯ４を加え、その混合物を室温において一晩、暗所で静かに混合した。次いで、その粗反応物を、６〜８ｋＤａのカットオフを有する膜において透析した。次いで、その粗反応物をその膜にロードし、蒸留水に対して透析し、生成物を上記のように回収した。酸化された多糖を還元比色アッセイによって特徴付けたところ、２１％が酸化されたと見出された。
【０７７９】
結合体化反応
血清型５
Ｎａ２Ｂ４Ｏ７  １００ｍＭ／ＮａＣｌ  １００ｍＭ  ｐＨ８．４バッファー中の１０ｍｇ／ｍＬという多糖血清型５の濃度を用いて、結合体化反応を行った。ＰＳ：タンパク質比は、１：１（重量／重量）であり、ＰＳ：ＮａＢＣＮＨ３比は、１：１（重量／重量）だった。キャリアタンパク質であるＣＲＭ１９７を、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７  １００ｍＭ／ＮＣｌ  １００ｍＭ  ｐＨ８．４バッファー中の血清型５多糖の溶液に加え、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮを加えた。その溶液を３７℃で２日間維持し、次いで、その反応物を、ＮａＢＨ４を室温において１時間加えることによってクエンチした（ＰＳ：ＮａＢＨ４比は、４：１，重量／重量だった）。次いで、その粗反応物をＳＥＣによって精製することにより、未反応タンパク質および多糖のピークが、結合体を含むピークから分離された。
【０７８０】
クロマトグラフィー工程をＡｋｔａＴＭシステムにおいて行い、２１５ｎｍ、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍにおけるＵＶ吸収を測定することによって、結合体を検出した。その粗結合体化反応物を、１０ｍＭ  ＮａＰｉ／１５０Ｍ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．２バッファーで平衡化されたＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１０００カラム上にロードした。そのカラムを０．５ｍｌ／分の流速で行った。血清型５−ＣＲＭ１９７結合体を、主に単一の大きなピークとして現れた最初に溶出したピークにおける画分に回収し、それらの画分を、ピーク後部を除いてプールした（データ示さず）。
【０７８１】
精製後、結合体溶液を−２０℃で保管した。ＮｕＰＡＧＥ  ３〜８％ＴｒｉｓＡｃｅｔａｔｅゲルを用いて結合体の共有結合性の形成を検証するためにＳＤＳ−Ｐａｇｅを行い、その結合体の同一性を検証するためにＷｅｓｔｅｒｎ−Ｂｌｏｔ解析を行った。そのＷｅｓｔｅｒｎ−ｂｌｏｔは、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｒｅｅｚｅ−Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを用いて、１次抗体として抗ＣＲＭマウス血清（１：５００）および２次抗体として抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ血清（１：５０００）を使用して行った（データ示さず）。
【０７８２】
結合体における全体の糖の測定を、ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ解析（参考文献２３３に記載されているような）およびＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイによるタンパク質の測定によって行った。表１は、血清型５−ＣＲＭ１９７結合体に対して得られた、全体の糖およびタンパク質の結果を示している。
【０７８３】
【表１】
2015510872.tif 000022
【０７８４】
血清型６Ｂ
ＮａＰｉ  １４０ｍＭ／ＮａＣｌ  ７００ｍＭ  ｐＨ７．０バッファー中の５ｍｇ／ｍＬという多糖血清型６Ｂの濃度を用いて、結合体化反応を行った。ＰＳ：タンパク質比は、１：１（重量／重量）であり、ＰＳ：ＮａＢＣＮＨ３比は、１：１（重量／重量）だった。キャリアタンパク質であるＣＲＭ１９７を、ＮａＰｉ  １４０ｍＭ／ＮａＣｌ  ７００ｍＭ  ｐＨ７．０バッファー中の血清型６Ｂ多糖の溶液に加え、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮを加えた。その溶液を３７℃で２日間維持し、次いで、その反応物を、ＮａＢＨ４を室温において１時間加えることによってクエンチした（ＰＳ：ＮａＢＨ４比は、６：１，重量／重量だった）。結合体を硫安塩析によって精製した。その糖は、結合体とともに沈殿せず、溶液中に残留するので、この精製方法によって過剰な糖が除去される。その粗結合体化反応物に硫酸アンモニウム（５００ｍｇ／ｍＬ）をゆっくり加え、その混合物を１０〜１５分間、氷中で維持することにより、結合体を沈殿させた。次いで、その混合物を遠心分離し、上清を除去した。結合体を含むペレットを、飽和硫酸アンモニウム溶液で３回洗浄し、次いで、ＮａＰｉ  １０ｍＭ  ｐＨ７．２に溶解し、−２０℃で保管した。ＮｕＰＡＧＥ  ３〜８％ＴｒｉｓＡｃｅｔａｔｅゲルを用いて結合体の共有結合性の形成を検証するためにＳＤＳ−Ｐａｇｅを行った（データ示さず）。
【０７８５】
結合体における全体の糖の測定を、ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ解析（参考文献２３３によって報告されている加水分解条件と異なる加水分解条件：１００℃において３時間、ＴＦＡ  ４Ｍを使用する）によって行い、タンパク質の測定をＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイによって行った。表２は、血清型６Ｂ−ＣＲＭ１９７結合体に対して得られた、全体の糖およびタンパク質の結果を示している。
【０７８６】
【表２】
2015510872.tif 000023
【０７８７】
血清型１４
ＮａＰｉ  ２００ｍＭ／ＮａＣｌ  １Ｍ  ｐＨ７．２バッファー中の８〜９ｍｇ／ｍＬという多糖タイプ１４の濃度において、結合体化反応を行った。ＰＳ：タンパク質比は、１：１（重量／重量）であり、ＰＳ：ＮａＢＣＮＨ３比は、１：１（重量／重量）だった。キャリアタンパク質であるＣＲＭ１９７を、ＮａＰｉ  ２００ｍＭ／ＮａＣｌ  １Ｍ  ｐＨ７．２バッファー中の多糖タイプ１４の溶液に加え、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮを加えた。その溶液を３７℃で２にわたって維持し、次いで、その反応物を、ＮａＢＨ４を室温において１時間加えることによってクエンチした（ＰＳ：ＮａＢＨ４比は、４：１，重量／重量だった）。その粗反応物をＳＥＣによって精製した。クロマトグラフィー工程をＡｋｔａＴＭシステムにおいて行い、２１５ｎｍ、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍにおけるＵＶ吸収を測定することによって、結合体を検出した。その粗結合体化反応物を、１０ｍＭ  ＮａＰｉ／１５０Ｍ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．２バッファーで平衡化されたＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ５００カラム上にロードした。そのカラムを０．３ｍｌ／分の流速で行った。血清型１４−ＣＲＭ１９７結合体を、最初に溶出したピークにおける画分に回収し、その結合体は、主に単一の大きなピークとして現れた。それらの画分を、ピーク後部を除いてプールした（データ示さず）。
【０７８８】
精製後、結合体溶液を−２０℃で保管した。ＮｕＰＡＧＥ  ３〜８％ＴｒｉｓＡｃｅｔａｔｅゲルを用いて結合体の共有結合性の形成を検証するためにＳＤＳ−Ｐａｇｅを行い、その結合体の同一性を検証するためにＷｅｓｔｅｒｎ−Ｂｌｏｔを行った。そのＷｅｓｔｅｒｎ−ｂｌｏｔは、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｒｅｅｚｅ−Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを用いて、１次抗体として抗ＣＲＭ（１：５００）および抗Ｐｎ１４（１：１０００）マウス血清ならびに２次抗体として抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ血清（１：５００）を使用して行った（データ示さず）。
【０７８９】
結合体における全体の糖の測定を、ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ解析（参考文献２３３によって報告されている加水分解条件と異なる加水分解条件：１００℃において３時間、ＴＦＡ  ４Ｍを使用する）によって行い、タンパク質の測定をＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイによって行った。表３は、血清型１４−ＣＲＭ１９７結合体に対して得られた、全体の糖およびタンパク質の結果を示している。
【０７９０】
【表３】
2015510872.tif 000024
【０７９１】
血清型２３Ｆ
Ｎａ２Ｂ４Ｏ７  １００ｍＭ／ＮａＣｌ  １００ｍＭ  ｐＨ８．４バッファー中の５ｍｇ／ｍＬという多糖濃度において、結合体化反応を行った。ＰＳ：タンパク質比は、１：１（重量／重量）であり、ＰＳ：ＮａＢＣＮＨ３比は、１：１（重量／重量）だった。キャリアタンパク質であるＣＲＭ１９７を、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７  １００ｍＭ／ＮａＣｌ  １００ｍＭ  ｐＨ８．４バッファー中の多糖の溶液に加え、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮを加えた。その溶液を３７℃で４日間維持し、次いで、ＮａＢＨ４を室温において１時間加えることによってクエンチした（ＰＳ：ＮａＢＨ４比は、６：１，重量／重量だった）。結合体を硫安塩析によって精製した。その粗結合体反応物に、硫酸アンモニウム（５００ｍｇ／ｍＬ）をゆっくり加え、その混合物を１０〜１５分間、氷中で維持することにより、結合体を沈殿させ、次いで、遠心分離し、上清を除去した。結合体を含むペレットを、飽和硫酸アンモニウム溶液で３回洗浄し、最後にそのペレットをＮａＰｉ  １０ｍＭ  ｐＨ７．２に溶解し、−２０℃で保管した。ＮｕＰＡＧＥ  ３〜８％ＴｒｉｓＡｃｅｔａｔｅゲルを用いて結合体の共有結合性の形成を検証するためにＳＤＳ−Ｐａｇｅゲルを行った（データ示さず）。
【０７９２】
結合体における全体の糖の測定を、ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ解析（参考文献２３３に記載されているような）によって行い、タンパク質の測定をＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイによって行った。表４は、血清型２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体に対して得られた、全体の糖およびタンパク質の結果を示している。
【０７９３】
【表４】
2015510872.tif 000025
【０７９４】
血清型１
血清型１に対して、多糖を誘導体化した。多糖タイプ１を、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１０００樹脂を用いたＳＥＣによって大きさに基づき分離した。クロマトグラフィー工程をＡｋｔａＴＭシステムにおいて行い、２１５ｎｍにおけるＵＶ吸収を測定することによって、多糖を検出した。その多糖を処理し、１０ｍＭ  ＮａＰｉ／１５０Ｍ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．２バッファーで平衡化されたＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１０００カラム上にロードした。そのカラムを０．５ｍｌ／分の流速で行った。その多糖を、最初に溶出した単一の大きなピークにおける画分に回収し、それらの画分をピークの始めおよび後部を除いてプールした（データ示さず）。
【０７９５】
プールされた画分を、４〜５倍濃縮し、次いで、１ｋＤａのカットオフを有する膜において透析した。大きさに基づいて分離された多糖を、その膜上にロードし、蒸留水に対して透析し（１０ｍｌの粗反応物に対して２Ｌの蒸留水）、その蒸留水を２〜３回交換した；その透析プロセスは、＋４／８℃において行った。生成物を、上記のように回収した。
【０７９６】
大きさに基づいて分離され、透析された多糖を、アミノペンタンジオール（ＡＰＤ）を用いる誘導体化反応を行うために乾燥した。その多糖のカルボキシル基を、縮合剤としてＥＤＡＣの存在下においてＡＰＤを用いて誘導体化した。この反応は、水溶性のカルボジイミドがよりよい性能を有するｐＨ５において行った。１０ｍＭ  ＮａＰｉ／２００ｍＭ  ＮａＣｌバッファーｐＨ５中の６〜７ｍｇ／ｍｌという多糖濃度において、この反応を行った。多糖反復単位のモルに対して１０当量のＥＤＡＣ（ＭＷ反復単位５３８）を加え、その混合物を静かに混合して、完全な可溶化をもたらした（それは、ほぼすぐに生じた）。次いで、その溶液に、多糖反復単位のモルに対して１４当量のＡＰＤを加えた。その反応物を３７℃において４時間、静かに撹拌し、次いで、その粗反応物を、６〜８ｋＤａのカットオフを有する膜において透析した。その粗反応物をその膜にロードし、透析し、生成物を上記のように回収した。
【０７９７】
多糖上に導入されたＡＰＤリンカーを酸化することにより、ジオール基からアルデヒド基を得た。この多糖酸化を、多糖反復単位の４０％ｍｏｌという目標の酸化で行った（ＭＷ反復単位５３８）。ＮａＩＯ４を加え、その混合物を室温において５時間、暗所で静かに混合した。
【０７９８】
酸化された粗多糖を、ホルムアルデヒド比色アッセイ（ＡＰＤ導入を定量する）によって特徴付けたところ、そのアッセイは、４０％という誘導体化の程度を明らかにした。その粗反応物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  Ｍｅｄｉｕｍを含む充填済のＰＤ１０  Ｄｅｓａｌｔｉｎｇカラムによって精製した。ＰＤ−１０  Ｄｅｓａｌｔｉｎｇカラムを、およそ２５ｍｌの蒸留水で平衡化した。次いで、その粗反応物をそのカラム（２．５ｍｌの体積）にロードし、サンプルを充填層に完全に入れた。フロースルーを回収し、次いで、カラムを３．５ｍｌで７回洗浄し、各溶出液を回収した。そのフロースルーおよび溶出液を、２１４ｎｍにおける分光測定法によって解析した。最初の３つの溶出液を合わせて、乾燥させた。酸化された多糖を、還元比色アッセイ（導入されたアルデヒド基を定量する）によって特徴付けたところ、そのアッセイは、６％というＡＰＤの酸化を明らかにした。
【０７９９】
Ｎａ２Ｂ４Ｏ７  １００ｍＭ／ＮａＣｌ  ３００ｍＭ  ｐＨ８．４バッファー中の２．５〜３．０ｍｇ／ｍＬという多糖濃度において、結合体化反応を行った。ＰＳ：タンパク質比は、１：２．５（重量／重量）であり、ＰＳ：ＮａＢＣＮＨ３比は、１：１（重量／重量）だった。キャリアタンパク質であるＣＲＭ１９７を、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７  １００ｍＭ／ＮａＣｌ  ３００ｍＭ  ｐＨ８．４バッファー中の多糖タイプ１の溶液に加え、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮを加えた。その溶液を３７℃で２日間維持し、次いで、その反応物を、ＮａＢＨ４を室温において１時間加えることによってクエンチした（ＰＳ：ＮａＢＨ４比は、８：１，重量／重量だった）。その粗反応物をＳＥＣによって精製した。クロマトグラフィー工程をＡｋｔａＴＭシステムにおいて行い、２１５ｎｍ、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍにおけるＵＶ吸収を測定することによって、結合体を検出した。その粗結合体化反応物を、１０ｍＭ  ＮａＰｉ／１５０Ｍ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．２バッファーで平衡化されたＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１０００カラム上にロードし、０．５ｍｌ／分の流速で行った。
【０８００】
血清型１−ＣＲＭ１９７結合体を、最初に溶出したピークにおける画分に回収し、それは、主に単一の大きなピークとして現れた。それらの画分を、ピーク後部を除いてプールした（データ示さず）。
【０８０１】
精製後、結合体溶液を−２０℃で保管した。ＮｕＰＡＧＥ  ３〜８％ＴｒｉｓＡｃｅｔａｔｅゲルを用いて結合体の共有結合性の形成を検証するためにＳＤＳ−Ｐａｇｅを行い、その結合体の同一性を検証するためにＷｅｓｔｅｒｎ−Ｂｌｏｔ解析を行った。そのＷｅｓｔｅｒｎ−ｂｌｏｔは、Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｒｅｅｚｅ−Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを用いて、１次抗体として抗ＣＲＭマウス血清（１：５００）および２次抗体として抗マウスＩｇＧアルカリホスファターゼ血清（１：５０００）を使用して行った（データ示さず）。
【０８０２】
結合体におけるタンパク質の測定を、ＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイによって行った。ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ解析での技術的な問題に起因して０．２５という糖／タンパク質比（重量／重量）を仮定して、糖の濃度の代わりに、理論値を計算した。表５は、血清型１−ＣＲＭ１９７結合体に対して得られた、全体の糖およびタンパク質の結果を示している。
【０８０３】
【表５】
2015510872.tif 000026
【０８０４】
血清型１９Ｆ
血清型１９Ｆに対して、多糖を誘導体化した。タンパク質との結合体化にとって有用なアルデヒド基を生成するために、多糖タイプ１９Ｆの還元末端単位を改変した。その多糖を、１０ｍｇ／ｍｌの濃度の５ｍＭ  ＡｃＯＨ中、１２０℃において２時間、加水分解した。２時間後、粗反応物をｐＨ６．５〜７．０において中和した。加水分解された多糖の構造的同一性を、１Ｈおよび３１Ｐ  ＮＭＲ分光法によって確かめた（データ示さず）。乾燥した加水分解された多糖を７５０μｌの酸化ジュウテリウムに溶解することによって、ＮＭＲサンプルを調製した。そのサンプルのアリコート（７５０μｌ）を、５ｍｍ  ＮＭＲチューブに移した。データの取得および処理のために、すべてのＮＭＲ実験（１Ｈおよび３１Ｐ）を、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計において、５ｍｍ広帯域プローブを使用して２５℃において記録した。データの取得および処理のために、ＴＯＰＳＰＩＮ  ２．１ソフトウェアパッケージを使用した。１−ＤプロトンＮＭＲスペクトルを、標準的な１パルス実験を使用して収集した。化学シフトは、４．７９ｐｐｍにおけるＨＤＯ（１Ｈ）を基準とした。
【０８０５】
還元反応を行うために、加水分解された多糖を凍結乾燥した。２０ｍＭ  ＮａＰｉ  ｐＨ８．２バッファーおよび４０ｍＭ  ＮａＢＨ４において５ｍｇ／ｍｌという多糖濃度で、室温において２時間、この反応を行った。次いで、その粗反応物を、１ｋＤａのカットオフを有する膜において透析した。その粗反応物をその膜にロードし、上記のように透析し、生成物を上記のように回収した。還元された多糖を、１Ｈおよび３１Ｐ  ＮＭＲ解析によって特徴付けることにより、還元工程後の構造的同一性を検証し、確かめた（データ示さず）。
【０８０６】
【化１８】
2015510872.tif 000027
【０８０７】
酸化反応を行うために、還元された多糖を凍結乾燥した。１０ｍＭ  ＮａＰｉ  ｐＨ７．２バッファー中の１００ｍｇ／ｍｌという多糖濃度で、この反応を行った。多糖のモルに対して１０当量のＮａＩＯ４（多糖のＭＷ＝ＭＷ反復単位，５５９，ｘＤＰ）を加えることにより、５０ｍＭ  ＮａＩＯ４という最終濃度を得て、その混合物を室温において４時間、暗所で静かに混合した。次いで、その粗反応物を、およそ２５ｍｌの蒸留水で平衡化されたＰＤ１０  Ｄｅｓａｌｔｉｎｇカラムによって精製した。次いで、その粗反応物をそのカラム（２．５ｍｌの体積）にロードし、サンプルを充填層に完全に入れた。フロースルーを回収し、次いで、カラムを３．５ｍｌの水で５回洗浄し、各溶出液（ｅｌｕｔｅｄ）を回収した。最初の溶出液を回収して、乾燥させた。酸化された多糖を、１Ｈ  ＮＭＲ解析によって特徴付けた（データ示さず）。ＮａＩＯ４による多糖の酸化の後、新しいピークがアノマー領域に現れ、それは、αおよびβ立体配座で連結された還元末端およびＧｌｃ残基における付加物のプロトンに割り当てられ得る。
【０８０８】
さらに、酸化後に得られるより短い鎖長に起因して、より低い強度のシグナルが、ＣＨ３領域に現れる。
【０８０９】
ＮａＰｉ  １５０ｍＭ／ＮａＣｌ  ８００ｍＭ  ｐＨ７．０バッファー中の５ｍｇ／ｍｌという多糖濃度において、結合体化反応を行った。ＰＳ：タンパク質比は、４：１（重量／重量）であり、ＰＳ：ＮａＢＣＮＨ３比は、２：１（重量／重量）だった。キャリアタンパク質であるＣＲＭ１９７を、ＮａＰｉ  １５０ｍＭ／ＮａＣｌ  ８００ｍＭ  ｐＨ７．０バッファー中の多糖の溶液に加え、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮを加えた。その溶液を３７℃で２日間維持した。
【０８１０】
その結合体を、上記のように硫安塩析によって精製した。結合体を含むペレットを、飽和硫酸アンモニウム溶液で３回洗浄し、終わりに、そのペレットをＴｒｉｓ  １０ｍＭ  ｐＨ７．２に溶解し、−２０℃で保管した。ＮｕＰＡＧＥ  ３〜８％ＴｒｉｓＡｃｅｔａｔｅゲルを用いて結合体の共有結合性の形成を検証するためにＳＤＳ−Ｐａｇｅゲルを行った（データ示さず）。
【０８１１】
結合体における全体の糖の測定を、ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ解析（参考文献２３３に記載されているような）によって行い、タンパク質の測定をＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイによって行った。表６は、血清型１９Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体に対して得られた、全体の糖およびタンパク質の結果を示している。
【０８１２】
【表６】
2015510872.tif 000028
【０８１３】
ワクチンの調製および投与
参考文献２１４および２３４は、上で論じたような式（Ｋ）を有するＴＬＲ７アゴニストを開示している。これらの化合物のうちの１つである３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］−［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を、本明細書中以後、化合物「Ｋ２」と称する：
【０８１４】
【化１９】
2015510872.tif 000029
【０８１５】
化合物Ｋ２を、４ｍｇ／ｍｌで水に加え、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨを加えることにより、完全な可溶化を確実に行い、室温において１５分間撹拌した。この材料を水酸化アルミニウムアジュバント（Ａｌ−Ｈ；２ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液に加えることにより、所望の最終濃度を得る。この混合物を外界温度で２時間振盪することにより、完全な吸着を確実に行い、次いで、ヒスチジンバッファーの成分を加える（１０ｍＭヒスチジンバッファー，ｐＨ６．５）。
【０８１６】
その化合物は、アルギニン塩一水和物（９８ｍｇの化合物を８０／２０メタノール／水中の１．７ｍｌの０．１Ｍアルギニンと混合して５７ｍｇ／ｍＬ溶液を得た後、７ｍｌのエタノールを加えることにより、塩を沈殿させることによって得られる）としても使用され得、この場合、Ａｌ−Ｈと混合する前の可溶化にＮａＯＨは必要ないとみられる。
【０８１７】
１００μｌの投与体積において１用量あたり１００μｇのＫ２を投与した；Ａｌ−Ｈ濃度は、常に２ｍｇ／ｍｌである。すべての強度において、化合物Ｋ２の＞９５％が、Ａｌ−Ｈに吸着されている。吸着されたアジュバントは、本明細書中以後、「Ａｌ−Ｈ／Ｋ２」と称される。
【０８１８】
５つの多糖ＣＲＭ結合体（血清型１、５、６Ｂ、１４および２３Ｆ）を、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２と順次混合することにより、各糖結合体（ｅａｃｈ  ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）に対して１用量あたり１、０．１または０．０１μｇという最終濃度を得る。糖結合体を加える順序は、ほとんど影響を及ぼさない。
【０８１９】
免疫化スキーム
１つの免疫化群あたり８匹のＢａｌｂ／ｃマウスを使用した。Ａｌ−ＨまたはＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された１、０．１または０．０１μｇの多糖をマウスの筋肉内に免疫した。アジュバントコントロールを含めた。１投与あたりの体積は、１００μｌだった（足１本あたり５０μｌ）。ポジティブコントロールは、血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆ（各々ＣＲＭ１９７に結合体化されている）を含む、リン酸アルミニウムで増強された１３価結合型ワクチン（ＰＣＶ１３，Ｐｒｅｖｎａｒ）だった。各１００μｌ用量のＰＣＶ１３は、２５μｇのリン酸アルミニウムアジュバント、約０．４４μｇの血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する各糖、ならびに０．８８μｌの血清型６Ｂ糖を含む。０日目（「ｐｏｓｔ１」）、１４日目（「ｐｏｓｔ２」）および２８日目（「ｐｏｓｔ３」）にマウスに免疫した。２回目および３回目の免疫化（すなわち、それぞれｐｏｓｔ２およびｐｏｓｔ３）の２週間後に、血清を得た。
【０８２０】
【表７】
2015510872.tif 000030
【０８２１】
ミクロスフェアベースの免疫学的アッセイの結果
表７に詳述された結合体に対するＡｌ−ＨおよびＡｌ−Ｈ／Ｋ２のアジュバント効果を比較するために、間接的なＭＩＡアッセイを行った。
【０８２２】
マン・ホイットニー検定（ｐ値）を使用する統計解析を行うことにより、同じ用量の異なるアジュバントで免疫された群間の有意性を評価した。血清中のＩｇＧの力価を、８匹のマウスからの個別の血清サンプルの平均値＋／−その平均値の標準誤差として表した。
【０８２３】
Ａｌ−ＨまたはＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型１４−抗体価
図８は、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＡｌ−Ｈで増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型１４の抗体応答を比較している。これらのデータは、１抗原あたり０．１μｇおよび０．０１μｇの抗原濃度において、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２による増強が、Ａｌ−Ｈによる増強よりも有意に高い抗血清型１４の免疫応答をもたらすことを証明している。
【０８２４】
試験された最も高い結合体用量（１抗原あたり１μｇ）では、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＡｌ−Ｈで増強されたとき、ＭＦＩの結果の間に統計学的に有意な差は無かった。しかしながら、図８中の「結合体＋Ａｌ−Ｈ」カラムにおける域外値によって示唆されるように、Ａｌ−Ｈで増強されたワクチン接種のうちの１つは、失敗であり、Ａｌ−Ｈのみのコントロールと類似のＭＦＩ測定値をもたらした。対照的に、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強されたワクチン接種は、一貫したＭＦＩ値をもたらした。
【０８２５】
ゆえに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２は、より低いアルミニウム濃度を使用するとき、良好な免疫応答を可能にするが、この効果は、より高い抗原用量ではそれほど明らかではない。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと少なくとも同様に機能した。
【０８２６】
Ａｌ−ＨまたはＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型１−抗体価
図９は、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＡｌ−Ｈで増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型１の抗体応答を比較している。これらのデータは、試験されたすべての抗原濃度（１抗原あたり０．０１、０．１および１μｇ）において、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２による増強が、Ａｌ−Ｈよりも有意に高い抗血清型１の免疫応答をもたらすことを証明している。
【０８２７】
１抗原あたり０．１または１μｇの用量を投与したＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された群の間に有意な統計的有意差は観察されなかった（ｐ値＝０．１９）。
【０８２８】
これらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２による増強が、より少ないアルミニウムを使用するとき、良好な免疫応答を可能にすることを示している。この効果は、より高い用量ではそれほど明らかではなく、より高い用量では、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２は、Ａｌ−Ｈと同様に機能する。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと同じように機能した。
【０８２９】
Ａｌ−ＨまたはＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型５−抗体価
図１０は、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２またはＡｌ−Ｈで増強された１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物に対する血清型５の抗体応答を比較している。これらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２が、抗血清型５の免疫応答の増強においてＡｌ−Ｈと同様に機能することを証明している。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと同じように機能した。
【０８３０】
ＩｇＧ力価の概要
上で示されたように、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２は、結合体化された糖に対する抗糖免疫応答を増強するためのＡｌ−Ｈに対する代替物に相当し、多くの場合、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２は、Ａｌ−Ｈにまさる改善を示す。図１１は、ＭＩＡ研究において得られたすべての抗体価の隣り合わせでの比較を提供している。これらのデータは、１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７の混合物による免疫化が、試験された各糖（血清型１、５および１４）に対して免疫応答を誘発することを証明している。抗血清型１４の免疫応答が、特に高い。
【０８３１】
図１１は、結合体化された抗原１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７の混合物でのワクチン接種後の抗血清型５免疫応答が、血清型５−ＣＲＭ１９７単独でのワクチン接種後の抗血清型５免疫応答に匹敵することも証明している。これは、混合物としての結合体化された糖抗原の投与が、抗原干渉（ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）をもたらさないことを示唆している。
【０８３２】
オプソニン化貪食作用殺滅アッセイ（ＯＰＫＡ）
表７に記載された糖結合体ワクチンを接種されたマウスにおいて生じた抗体のインビトロでの機能を試験するためにＯＰＫＡを行った。２回目および３回目の免疫化（それぞれ「ｐｏｓｔ２」および「ｐｏｓｔ３」と表示される）の後に血清を得た。ＯＰＫＡは、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する糖結合体ワクチンを認可するためのゴールドスタンダードとして世界保健機関によって認識されている。
【０８３３】
ＯＰＫＡの方法は、周知である。簡潔には、マウス血清をプールし、５６℃で３０分間、加熱不活性化し、次いで、希釈する（３倍の段階希釈、初期希釈１：１２）。細菌をＯＤ０．５まで生育し、氷上で保ちつつアリコートに分け、−８０℃で保管する。凍結ストックを、アッセイにおいて約１２００ＣＦＵ／ウェルで直接使用する。このアッセイにおいて、ＳＰＰＤ（ＳＴ１）、ＳＴＲＥＰ５（ＳＴ５）および３０００１（ＳＴ１４）株を試験した。ＨＬ−６０細胞（ＡＴＣＣ  Ｎ°ＣＣＬ−２４０ＴＭ）を、インビトロで増殖させ、０．８％ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で５日間分化させた（細菌／細胞比１：４００）。補体の起源は、毒性および活性について予めスクリーニングされた最終濃度１２％のＢａｂｙ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔだった（バッチ２０００，液体）。すべての反応成分を３７℃＋５％ＣＯ２において１時間インキュベートした。各ウェルからの５μｌをＴＨＹ寒天プレート上にスポットし、それを３７℃＋５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。Ｔ６０（インキュベーションの１時間後）において読み出す。試験血清中のＣＦＵ／ｍｌを、試験血清なしのＣＦＵ／ｍｌと比較した。
【０８３４】
内部判定基準（Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）は、Ｂ０または投入量（最初にプレートにロードした細菌量）だった：一晩のインキュベーションの後、本発明者らは、ＣＦＵ／スポットの数（６０〜８０）を確認した。細菌生存率：Ｂ１（６０分後）／Ｂ０≧２．５倍。免疫前サンプルおよびプラセボサンプルにおけるバックグラウンドシグナルは、非特異的な殺滅（ＮＳＫ）に起因する。ＮＳＫ％＝｛コントロールＢにおけるＣＦＵ（細菌＋ＨＬ６０＋活性な補体）／コントロールＡにおけるＣＦＵ（細菌＋ＨＬ６０＋不活性な補体）｝×１００。ポジティブコントロールにおける相対的な殺滅％（ＯＭＮＩ血清，ウサギにおいて産生された抗ホール細菌（ａｎｔｉ  ｗｈｏｌｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ）抗体）。
【０８３５】
ＯＰＫＡの結果
ＳＰＰＤ（ＳＴ１）株
図１２は、ＳＰＰＤ（１）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２の殺滅力価を比較している。これらのデータは、Ａｌ−Ｈによる１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物の増強が、アジュバントのみのコントロールに匹敵する殺滅力価しか提供しないことを証明している。Ａｌ−Ｈは、試験されたすべての抗原濃度において効果がないと見出された。対照的に、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２による結合体化された糖抗原の混合物の増強は、試験された（ｒｅｓｔｅｄ）すべての濃度において、ＰＣＶ１３ポジティブコントロールを超える高レベルの殺滅力価を提供した。特に、試験された最も高い抗原濃度でのワクチン接種（１μｇの各抗原）かつＡｌ−Ｈ／Ｋ２による増強は、ポジティブコントロールをも有意に凌いだ。
【０８３６】
これらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２による血清型１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物の増強が、ＳＰＰＤ（１）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対して高レベルの殺滅力価を誘発することを示唆している。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと同じように機能した。
【０８３７】
図１３は、ＳＰＰＤ（１）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ３の殺滅力価を比較している。これらのデータは、Ａｌ−Ｈによる１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物の増強が、３回目の免疫化の後でさえ、アジュバントのみのコントロールに匹敵する殺滅力価しか提供しないことを証明している。対照的に、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された混合物は、試験されたすべての抗原濃度において、この株に対する高レベルの殺滅力価を誘発した。殺滅力価のレベルは、ｐｏｓｔ２よりもｐｏｓｔ３で高いにもかかわらず、これらの力価の間に著しい差異は無かった。これは、ワクチン接種後に観察された殺滅力価とポジティブコントロールであるＰＣＶ１３との間で対照的であり、ＰＣＶ１３は、１μｇの各抗原を含むＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された混合物に匹敵する殺滅力価を達成するために３回目の免疫化を必要とした。
【０８３８】
全体的に見て、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２は、ＳＰＰＤ（１）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対する殺滅力価の誘発において、特に、試験された最も高い抗原濃度において、Ａｌ−Ｈよりもはるかに有効なアジュバントであると観察された。興味深いことに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された応答のｐｏｓｔ２とｐｏｓｔ３との間に著しい差異は無かった。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと同じように機能した。
【０８３９】
ＳＴＲＥＰ（５）株
図１４は、ＳＴＲＥＰ（５）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２の殺滅力価を比較している。Ａｌ−ＨまたはＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された、１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物または血清型５−ＣＲＭ１９７結合体のみをワクチン接種されたマウスから血清を得た。これらのデータは、ポジティブコントロールであるＰＣＶ１３が、この株に対して低いレベルの殺滅力価しか誘導しないことを証明している。同様に、１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物は、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強されたときでさえ、この株に対して低レベルの殺滅力価を提供した。類似のデータが、血清型５−ＣＲＭ１９７結合体だけを含むＡｌ−Ｈで増強されたワクチンを用いたときにも観察された。
【０８４０】
驚いたことに、これらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された血清型５−ＣＲＭ１９７結合体のみのワクチン接種が、ポジティブコントロールによって達成される殺滅力価を有意に超える極端に高い殺滅力価をＳＴＲＥＰ（５）株に対して提供することを証明している。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと同じように機能した。
【０８４１】
図１５は、ＳＴＲＥＰ（５）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ３の殺滅力価を比較している。これらのデータは、ポジティブコントロールであるＰＣＶ１３が、３回目の免疫化の後でさえ、この株に対して低レベルの殺滅力価しか誘導しないこと、および同様に、Ａｌ−Ｈで増強されたワクチンについて低レベルの殺滅力価が観察されたことを証明している。対照的に、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された混合物（０．０１μｇの各抗原）に対する殺滅力価は、ｐｏｓｔ３で有意に高められ、Ａｌ−Ｈで増強された混合物およびポジティブコントロールよりはるかに優れていた。同様に、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された血清型５−ＣＲＭ１９７結合体のワクチン接種後の殺滅力価は、ｐｏｓｔ３で有意に上昇すると見出された。
【０８４２】
全体的に見て、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２は、１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物（１抗原あたり０．０１μｇ）を投与した後のＳＴＲＥＰ（５）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対する殺滅力価の誘発において、Ａｌ−Ｈよりもはるかに有効なアジュバントであると再度観察された。同様に高い殺滅力価が、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された血清型５−ＣＲＭ１９７結合体を使用したときに観察された。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールを有意に凌いだ。
【０８４３】
Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された応答のｐｏｓｔ２とｐｏｓｔ３との間にも著しい差異があったのに対し、Ａｌ−Ｈで増強された混合物は、アジュバントのみのコントロールに匹敵する殺滅力価しか誘発しなかった。
【０８４４】
３０００１（１４）株
図１６は、３００００１（１４）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ２の殺滅力価を比較している。これらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２による１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物の増強が、試験された抗原濃度において、Ａｌ−Ｈで増強されたときよりも３００００１（１４）株に対して有意に高い殺滅力価を提供することを証明している。同様に、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された混合物が、ポジティブコントロールであるＰＣＶ１３でのワクチン接種によって達成されるこの株に対する殺滅力価をはるかに超えた。
【０８４５】
興味深いことに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された糖結合体混合物を使用して達成された殺滅力価は、１μｇの各抗原よりも０．０１または０．１μｇの各抗原でのワクチン接種後に高かった。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと同じように機能した。
【０８４６】
図７は、３００００１（１４）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するｐｏｓｔ３の殺滅力価を比較している。これらのデータは、Ａｌ−Ｈによる１−、５−、６Ｂ−、１４−、２３Ｆ−ＣＲＭ１９７結合体の混合物の増強が、ポジティブコントロールより不良な殺滅力価を提供することを証明している。また、ｐｏｓｔ３のポジティブコントロールおよびＡｌ−Ｈで増強された混合物に対する殺滅力価は、同じであるか、またはｐｏｓｔ２より低かった。対照的に、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された混合物は、ｐｏｓｔ３のＡｌ−Ｈで増強された混合物およびポジティブコントロールを有意に凌いだ。殺滅力価レベルは、ｐｏｓｔ２よりもｐｏｓｔ３のほうが高かったが、０．０１μｇまたは１μｇの各抗原を使用して得られた力価に著しい差異は無かった。しかしながら、驚いたことに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された０．１μｇの各抗原を使用して観察された殺滅力価が、ｐｏｓｔ２と比べてｐｏｓｔ３を有意に上昇させた。さらに、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された組成物は、リン酸アルミニウムで増強されたＰＣＶ１３コントロールと少なくとも同様に機能した。
【０８４７】
全体的に見て、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２は、特に、０．０１μｇの各抗原が使用されたとき、３００００１（１４）Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対する殺滅力価の誘発において、Ａｌ−Ｈよりもはるかに有効なアジュバントであると再度観察された。ｐｏｓｔ２およびｐｏｓｔ３のＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強された応答は、驚いたことに、０．０１μｇの各抗原を使用したときが、より高かった。
【０８４８】
タンパク質抗原
Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＲｒｇＢ３２１の調製
本研究において使用されるＲｒｇＢ３２１の組み合わせは、（３）Ｔａｉｗａｎ−２３Ｆ（２）Ｆｉｎｌａｎｄ  ６Ｂ−１２（１）ＴＩＧＲ４に由来するＲｒｇＢ配列の間の融合物に対応し、ゆえに、クレードＩＩＩ、ＩＩおよびＩの線毛を含む。ＲｒｇＢ３２１の詳細は、参考文献２３５および２３６に提供されている。ＲｒｇＢ３２１は、Ｈｉｓタグとともに発現された。
【０８４９】
最終的なＲｒｇＢ３２１ワクチン組成物は、抗原（０．４ｍｇ／ｍｌ）、化合物Ｋ２（２ｍｇ／ｍｌ）、Ａｌ−Ｈ（２ｍｇ／ｍｌ）、ＮａＣｌ（９ｍｇ／ｍｌ）、ヒスチジンバッファー（１０ｍＭ、ｐＨ６．５）を含み、製剤体積：０．０５ｍｌ（水溶液）。
【０８５０】
いくつかの免疫化群において、いくつかの製剤成分が省略された。これらの場合、製剤化プロセスは、単純に次の工程＃に進んだ。
【０８５１】
吸着研究
Ｋ２がＡｌ−Ｈに吸着されたままであるか否かを判定するために、組成物を上記のように調製した。ＨＰＬＣ解析は、少なくとも９７％のＫ２が、Ａｌ−Ｈに吸着されたままであることを明らかにした（２ｍｇ／ｍｌ）。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析は、ＲｒｇＢ３２１が、Ｋ２の非存在下では高効率（＞９５％吸着）で、およびＫ２の存在下ではおよそ５０％で、一貫してＡｌ−Ｈに吸着されていることを明らかにした。ゆえに、その抗原は、Ｋ２の存在下において大部分が吸着されている一方で、Ｋ２は、ほぼ完全にＡｌ−Ｈに吸着されている。抗原もＫ２も、製剤化後に、検出可能な分解パターンを示さなかった。
【０８５２】
免疫化スキーム
１つの免疫化群あたり８匹のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。Ａｌ−ＨまたはＡｌ−Ｈ／Ｋ２で増強されたＲｒｇＢ３２１をマウスの筋肉内に免疫した。各用量は、２０μｇのＲｒｇＢ３２１、２ｍｇ／ｍｌのＡｌ−Ｈおよび／または１００μｇのＫ２（適切なとき）を含んだ。アジュバントコントロールを含めた。１投与あたりの体積は、５０μｌだった（１本の足に対して）。０日後（初回刺激）、１４日後（１回目の追加免疫）および２８日後（２回目の追加免疫）にマウスを免疫した。３８日目に血清を得た。
【０８５３】
【表８】
2015510872.tif 000031
【０８５４】
ＲｒｇＢに対する抗体応答に対するアジュバント効果
ＲｒｇＢ３２１に対するＡｌ−Ｈ、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２およびＫ２のアジュバント効果を比較するために、ミクロスフェアベースの免疫学的アッセイ（ＭＩＡ）を行った（図１７を参照のこと）。ＭＩＡアッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ技術）は、周知であり、例えば、参考文献２３７に記載されている。
【０８５５】
ＭＦＩとして表現されたこれらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強されたＲｒｇＢ３２１が、Ａｌ−Ｈで増強されたときよりも有意に高い抗体応答（およそ３倍高い）を誘発することを証明している。興味深いことに、Ｋ２のみと組み合わせたＲｒｇＢ３２１の投与（すなわち、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２からＡｌ−Ｈを省略する）は、検出可能な抗体応答を誘発しなかった。これは、Ｋ２へのＡｌ−Ｈの吸着が、免疫応答を増強するために重要であり得ること、およびＡｌ−ＨとＫ２との同時送達が、最適な免疫応答を誘発するために重要であり得ることを示唆している。
【０８５６】
オプソニン化貪食作用殺滅アッセイ（ＯＰＫＡ）
上記の組成物をワクチン接種されたマウスにおいて生じた抗体のインビトロでの機能を試験するためにＯＰＫＡを行った。血清を得た。「Ｏｍｎｉｓｅｒｕｍ」と呼ばれるポジティブコントロールのウサギポリクローナル抗血清も使用した。ＯＰＫＡアッセイは、周知であり、例えば、参考文献２３７に記載されている。このアッセイにおいて、株ＴＩＧＲ４および６Ｂ  ＳＰＥＣを試験した。
【０８５７】
ＯＰＫＡの結果
ＴＩＧＲ４
図１８は、ＴＩＧＲ４  Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対する殺滅力価を比較している。これらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強されたＲｒｇＢ３２１による免疫化後に得られた抗血清が、インビトロにおけるＴＩＧＲ４細胞の殺滅において非常に有効であることを立証したことを証明しており、算出力価は８４４である（表９を参照のこと）。Ａｌ−Ｈ単独による増強は、インビトロにおけるＴＩＧＲ４細胞の殺滅においてそれほど有効でないことが見出され、算出力価（５０％の細菌殺滅が観察される試験血清の希釈度）は２６である。
【０８５８】
【表９】
2015510872.tif 000032
【０８５９】
ＲｒｇＢ３２１単独（ＰＢＳで増強された）による免疫化は、およそ４０％の殺滅を誘導することができたのに対し、Ｋ２単独と混合されたＲｒｇＢ３２１による免疫化は、最小のインビトロ機能しか有しない抗体を誘発した。
【０８６０】
６Ｂ  ＳＰＥＣ
図１９は、６Ｂ  ＳＰＥＣ  Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対する殺滅力価を比較している。これらのデータは、Ａｌ−Ｈ／Ｋ２で増強されたＲｒｇＢ３２１による免疫化後に得られた抗血清が、インビトロにおける６Ｂ  ＳＰＥＣ細胞の殺滅において非常に有効であることを立証したことを再度証明しており、算出力価は４０１である（表１０を参照のこと）。Ａｌ−Ｈ単独による増強が、インビトロにおける６Ｂ  ＳＰＥＣ細胞の殺滅において有意に有効でないことが見出され、算出力価は＜１２である。
【０８６１】
【表１０】
2015510872.tif 000033
【０８６２】
興味深いことに、Ｋ２単独と混合されたＲｒｇＢ３２１による免疫化は、最小のインビトロ機能しか有しない抗体を誘発した。
【０８６３】
これらのデータは、ＴＬＲアゴニストおよびアルミニウム塩による、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質抗原を含む組成物の増強が、ミョウバン塩またはＴＬＲアゴニスト単独と比べて、血清オプソニン作用活性を大きく増加させることを証明している。これは、クレードＩおよびＩＩの株、ならびにまたおそらくクレードＩＩＩの株のＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する一層より高い機能活性を示唆する。
【０８６４】
本発明が単に例として記載されてきたこと、および本発明の範囲および趣旨の中に留まったままで改変が行われ得ることが理解されるだろう。
【０８６５】
参考文献
【０８６６】
【数１】
2015510872.tif 000034
【０８６７】
【数２】
2015510872.tif 000035
【０８６８】
【数３】
2015510872.tif 000036
【０８６９】
【数４】
2015510872.tif 000037
【０８７０】
【数５】
2015510872.tif 000038
【０８７１】
【数６】
2015510872.tif 000039
【図１】
2015510872.tif 000040
【図２−１】
2015510872.tif 000041
【図２−２】
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【図２−３】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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