(57)【要約】  本発明は、ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分２５〜５５重量％であって、前記リン脂質が、ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、ｉｉ．それぞれ独立して１６個から２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖とを有するリン脂質成分と、ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒５〜２５重量％との低粘性混合物を形成する組成物に関し、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む、少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が低粘性混合物に溶解又は分散されており、水性流体との接触時に、前駆製剤は少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成する又は形成できる。本発明は、更にこうした組成物を、製剤を含む充填済み投与デバイス及びキットに投与することを含む治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、前記リン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤であって、
少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が前記低粘性混合物に溶解又は分散されており、
前記予備製剤が、水性流体との接触時に、少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる、予備製剤。
【請求項２】
前記少なくとも１つのペプチド活性物質は、６〜１０個のα‐アミノ酸の拘束ペプチドであり、好ましくは、ＳＳＴ−１４、ＳＳＴ−２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つを含み、又はＳＳＴ−１４、ＳＳＴ−２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つからなる、請求項に１に記載の予備製剤。
【請求項３】
前記ペプチドの活性物質が、関連のある塩化物、酢酸塩、パモエートまたは酒石酸塩を含むか、又は関連のある塩化物、酢酸塩、パモエートまたは酒石酸塩からなる、請求項１または２に記載の予備製剤。
【請求項４】
前記ペプチド活性物質がパシレオチド及びオクトレオチド又はこれらの塩からなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項５】
前記予備製剤は、用量が、例えば、１０〜１００ｍｇ／ｍｌなどの５〜１５０ｍｇ／ｍｌの範囲、好ましくは、２０〜６０ｍｇ／ｍｌなどの１０〜７０ｍｇ／ｍｌの範囲、最も好ましくは３０〜６０ｍｇ／ｍｌの範囲であるペプチド活性物質を送達する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項６】
前記液晶相構造が、逆六方相構造又は逆立方相構造又はこれらの混合物であり、好ましくは、前記液晶相構造はＨ2、Ｉ2又はこれらの混合物から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項７】
成分ａ）の前記非極性尾部基がそれぞれ独立して、不飽和Ｃ１８基から本質的になる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項８】
成分ａ）が、少なくとも１つのトコフェロールから本質的になる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項９】
成分ａ）が、ＧＤＯとトコフェロールとの混合物から本質的になる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１０】
成分ｂ）が、ホスファチジルエタノールアミン、又はホスファチジルエタノールアミンと、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、及びスフィンゴミエリン、好ましくは、ＳＰＣ及び／又はＤＯＰＣなどのホスファチジルコリンから選択される少なくとも１つとの混合物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１１】
前記リン脂質成分ｂ）が、ＰＥを５０％超、好ましくはＰＥを少なくとも７５％、例えばＰＥを少なくとも８０％、又はＰＥを少なくとも９０％含み、最も好ましくは本質的に１００％ＰＥを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１２】
前記リン脂質成分ｂ）が、１００％ホスファチジルエタノールアミンから本質的になる極性頭部基を有するリン脂質を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１３】
前記リン脂質成分ｂ）が更に、
ｉ．少なくとも９０％を超えるホスファチジルコリンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個から２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有する少なくとも１つのリン脂質を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１４】
前記リン脂質成分ｂ）が、ＰＣ（好ましくは、ＳＰＣ、ＤＯＰＣ、又はこれらの混合物）を少なくとも１０％、例えば、ＰＣを少なくとも２０％、又はＰＣを少なくとも３０％を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１５】
成分ｂ）が、ＰＥを５０％超及びＰＣを５０％未満、例えば、ＰＥを５１％及びＰＣを４９％、好ましくは、ＰＥを約７０％及びＰＣを約３０％、更に好ましくは、ＰＥを約８０％及びＰＣを約２０％、最も好ましくは、ＰＥを約９０％及びＰＣを約１０％含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１６】
前記リン脂質成分ｂ）が、温度範囲３６℃から４０℃において、過剰の水と接触して六方相を形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１７】
粘度が０．１〜５０００ｍＰａｓである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１８】
分子溶液、Ｌ2及び／又はＬ3相構造を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項１９】
ａ）対ｂ）の比が、重量比で８０：２０から５：９５の間、好ましくは、４０：６０から６０：４０の間の範囲内である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２０】
成分ｃ）が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２１】
成分ｃ）がエタノール、ＮＭＰ、又はこれらの混合物を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２２】
成分ａ）＋ｂ）の総重量に対して、追加的に１０％以下の荷電両親媒性物質を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２３】
ｄ．成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）の総重量に対して、少なくとも１つの極性溶媒を１〜２０重量％さらに含み、好ましくは、前記極性溶媒の誘電率は、２５℃で測定して少なくとも２８、更に好ましくは、２５℃で測定して少なくとも３０である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２４】
成分ｄ）が、水若しくはプロピレングリコール、又はこれらの混合物を含むか、あるいは、水若しくはプロピレングリコール、又はこれらの混合物からなる、請求項２３に記載の予備製剤。
【請求項２５】
成分ｄ）が水を少なくとも２％含む、請求項２３又は請求項２４に記載の予備製剤。
【請求項２６】
成分ｄ）が、１．２〜２０重量％、好ましくは２〜２０重量％、更に好ましくは５〜１８重量％、最も好ましくは８〜１５重量％の濃度で存在する、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２７】
成分ｃ）が少なくとも１つの生体適合性、有機、モノアルコール溶媒、好ましくはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つ、より好ましくはエタノールを含む、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２８】
成分ｃ）が、ＮＭＰ、又はＮＭＰとエタノールとの混合物を含む、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項２９】
成分ｃ）及びｄ）の組み合わせが、３０重量％以下、より好ましくは２５重量％、例えば、１５〜２０重量％の範囲の総濃度で存在する、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項３０】
注射によって投与されうる、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項３１】
噴霧、浸漬、洗浄、パッド又はボールローラーからの塗布、塗布、滴下、エアロゾール噴霧又はポンプ噴霧によって投与可能である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の予備製剤。
【請求項３２】
少なくとも２週間、活性物質の連続放出を提供するデポー製剤を形成し、前記活性物質が、
ａ．オクトレオチドと、
ｂ．パシレオチドと
から選択される少なくとも１つを含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の注射可能な予備製剤。
【請求項３３】
少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含むペプチド活性物質をヒト又はヒト以外の動物（好ましくは哺乳類）の体に送達させる方法であって、前記方法が、予備製剤を投与することを含み、前記予備製剤が請求項１〜３２のいずれか１項に記載の予備製剤である予備製剤方法。
【請求項３４】
生体内において予備製剤を水性流体にさらすことを含む液晶組成物の調製方法であって、前記予備製剤が請求項１〜３２のいずれか１項に記載の予備製剤である、方法。
【請求項３５】
少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含むペプチド活性物質を対象（好ましくは、哺乳類）に投与するのに好適な予備製剤の形成プロセスであって、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、前記リン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個から２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物を形成することと、
前記低粘性混合物を形成する前に、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％を、前記低粘性混合物又は成分ａ）、ｂ）又はｃ）の少なくとも１つに溶解又は分散させることと
を含む、プロセス。
【請求項３６】
前記予備製剤が請求項１〜３２のいずれか１項に記載の予備製剤である、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、前記リン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個から２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物の使用であって、
少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が、前記活性成分の持続投与に使用するための予備製剤の製造中に、前記低粘性混合物中に溶解又は分散され、前記予備製剤が、水性流体との接触時に、少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成できる、
使用。
【請求項３８】
前記予備製剤が、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の予備製剤である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の予備製剤の投与を含む、ヒト又はヒト以外の動物の対象の治療又は予防を行う方法。
【請求項４０】
クッシング病と、先端巨大症と、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、特にこれらの合併症（血管障害、糖尿病性増殖網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害及び曙現象など）及びインスリン又はグルカゴンの放出に関連する他の代謝異常（例えば肥満、例えば、病的肥満若しくは視床下部性肥満又は高インスリン血症肥満）と、腸皮フィステル及び膵臓フィステルと、過敏性腸症候群と、バセドウ病、炎症性腸疾患、関節症性乾癬又は関節リウマチなどの炎症性疾患と、多発性嚢胞腎と、ダンピング症候群と、水様性下痢症候群と、ＡＩＤＳによる下痢と、化学療法による下痢と、急性又は慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌腫瘍（ＧＥＰ腫瘍、例えば、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど）と、悪性リンパ腫瘍（リンパ腫又は白血病など）と、肝細胞癌と、静脈瘤食道出血などの消化管出血とから選択した状態の治療のための、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
クッシング病と、先端巨大症と、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、特にこれらの合併症（血管障害、糖尿病性増殖網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害及び曙現象など）及びインスリン又はグルカゴンの放出に関連する他の代謝異常（例えば肥満、例えば、病的肥満若しくは視床下部性肥満又は高インスリン血症肥満）と、腸皮フィステル及び膵臓フィステルと、過敏性腸症候群と、バセドウ病、炎症性腸疾患、関節症性乾癬又は関節リウマチなどの炎症性疾患と、多発性嚢胞腎と、ダンピング症候群と、水様性下痢症候群と、ＡＩＤＳによる下痢と、化学療法による下痢と、急性又は慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌腫瘍（ＧＥＰ腫瘍、例えば、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど）と、悪性リンパ腫瘍（リンパ腫又は白血病など）と、肝細胞癌と、静脈瘤食道出血などの消化管出血とから選択した状態の少なくとも１つに対する予防のための、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１〜３２に記載の予備製剤を含む充填済み投与デバイス。
【請求項４３】
前記デバイスが、注射器もしくは注射器バレル、無針インジェクター、複数回投与用注射器もしくは単回投与用注射器、カートリッジ又はバイアルである、請求項４２に記載のデバイス。
【請求項４４】
少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニスト、好ましくはパシレオチドパモエートを含むペプチド活性物質の単回投与量が１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１５０ｍｇである、請求項４２または４３に記載のデバイス。
【請求項４５】
定期投与間、約０．２〜４ｍｇ／日、好ましくは約０．６〜３ｍｇ／日、特に１〜２ｍｇ／日で、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニスト、好ましくはパシレオチドパモエートを含むペプチド活性物質を含む、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４６】
５ｍｌ以下、好ましくは２ｍｌ以下、更に好ましくは約１．５ｍｌの投与総量を含む、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４７】
請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の投与デバイスを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水又は体液などの水性媒体に曝露されるとき、自然発生的に少なくとも１つの相転移を受け、これによって、任意により生体接着剤である徐放性マトリックスを形成する脂質を含む、製剤前駆体（予備製剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤、栄養素、ビタミンなどの多くの生物活性剤には、「機能発現枠」がある。すなわち、これらの薬剤が何らかの生物学的効果をもたらすことが確認できる、広範な濃度が存在する。身体の適切な部位での濃度（例えば、局所的な濃度、又は血清濃度により示される濃度）が一定のレベルを下回ると、その薬剤による有益な効果がなくなる。同様に、一般的には濃度レベルの上限が存在し、そのレベルよりも濃度を高くしてもさらなる利点は得られない。場合によっては、特定のレベルを超えて濃度を高めると、望ましくない効果又は危険な影響さえも引き起こす。
【０００３】
いくつかの生物活性剤は、生物学的半減期が長く、且つ／又は機能発現枠が広いため、間隔をおいて投与されて、機能的な生物学的濃度がかなりの期間（例えば、６時間から数日間）にわたって維持される可能性がある。また、別の場合では、クリアランス速度が速く、且つ／又は機能発現枠が狭いため、生物学的濃度をこの枠の範囲内に維持するためには、少量ずつの定期的（又は、継続的）な投与が必要である。これは、非経口経路での投与（例えば、腸管外投与）が望ましい場合には特に困難となり得る。このような場合には、活性が必要とされる期間全体にわたって、単回投与により、治療レベルでの活性作用物質がもたらされる必要がある。このような場合には、活性が必要とされる期間全体にわたって、単回投与により、治療レベルでの活性作用物質がもたらされる必要がある。
【０００４】
製剤によって物理的鎮静又は障壁特性がもたらされる状況下においては、活性の持続が更に重要である。こうした状況では、生物学的効果は、例えば、一部望ましくない薬剤又は環境から生物組織を分離することによって、若しくは、組織とその周囲組織との間に鎮静界面を提供することによってもたらされ得る。組成物により、このような障壁特性又は界面特性がもたらされる場合、「薬剤」タイプの活性剤を含むか否かにかかわらず、この組成物が投与と投与との間に適切な期間を持たせることができるように十分に長持ちする場合には、有利である。
【０００５】
生物学的活性剤の放出を持続させるさまざまな方法が使用され、提案されてきた。こうした方法には、糖衣錠などの徐放性経口投与組成物、経皮パッチなど徐々に吸収されるようにデザインされた製剤、皮膚の下に挿入する「スティック」などの徐放性インプラントが含まれる。
【０００６】
生物活性物質を徐々に放出するように提案してきた１つの方法は、いわゆる「デポ」注射である。この方法では、生物活性物質は、多くの時間、日数、週又は何ヶ月もの間にわたり、活性物質の徐放をもたらす担体と共に配合する。これらの担体は、身体内で徐々に分解且つ／又は分散し、活性物質を放出する分解マトリックスに基づくことが多い。
【０００７】
ペプチド（タンパク質を含む）を使用するにあたって、対象の様々な病状の治療および予防、ならびに一般的健康状態の改善及び幸福において膨大な可能性がある。しかしながら、投与したペプチド剤の性能は、一般に、生体利用効率が低いことにより限定され、このことは、さらに生体液中でのペプチド及びタンパク質の迅速な分解により引き起こされる。このため、投与されるべき用量が増加し、多くの場合、効果的な投与経路が制限される。これらの効果は、ペプチド及びタンパク質の生体膜浸透性が多く限定されることにより、更に悪化する。
【０００８】
哺乳類の体（例えば、経口、筋肉内など）に投与されるペプチド及びタンパク質は、体内全体に存在する様々なタンパク質分解酵素及びシステムによって分解される。よく知られているペプチダーゼ活性部位としては、胃（例えば、ペプシン）及び腸管（例えば、トリプシン、キモトリプシンなど）が挙げられるが、他のペプチダーゼ（例えば、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、など）は、体全体に見られる。経口投与時に、胃及び腸での分解により、おそらく腸内表面の内側から吸収されるペプチド又はタンパク質の量が減少し、これによって生体利用効率が低下する。同様に、哺乳類の血流中の遊離ペプチド及びタンパク質も酵素分解（例えば、血漿プロテアーゼによってなど）を受ける。
【０００９】
治療を受けている患者が、概して、かなりの期間にわたり任意の薬用量が保持されることを必要とし、且つ／又は数ヶ月又は数年間、持続的治療を必要とする場合もある。このため、長期にわたり、大用量を注入し、放出を制御できるデポシステムにより、従来の送達システムを超える重要な利点がもたらされる。
【００１０】
最も一般的な確立されたデポ注射法は、ポリマーデポシステムに依存する。これは、典型的には、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）及び／又はポリ（乳酸−グリコール酸コポリマー）（ＰＬＧＡ）などの生分解性ポリマーであり、有機溶媒中の溶液、開始剤が混合されたプレポリマー、封入ポリマー粒子又はポリマーマイクロスフェアの形態であってよい。ポリマー又はポリマー粒子は、活性物質を取り込み、ゆっくり拡散させることによって、且つ／又はマトリックスを吸収させるときに、徐々に分解されて活性物質を放出する。こうしたシステムの例として、米国特許第４９３８７６３号（特許文献１）、米国特許第５４８０６５６号（特許文献２）、及び米国特許第６１１３９４３号（特許文献３）に記載されているものが挙げられ、結果として、最長で数カ月にわたり活性物質を送達させ得る。しかし、これらのシステムには、製造の複雑さ及び殺菌の困難さ（特に、マイクロスフェア）といった多くの制限がある。注射部位にて放出される乳酸及び／又はグリコール酸によって生じる局所刺激も、注目すべき欠点である。対象に注入などによって投与する前にシステムの再構成が必要な粉末前駆体から注射薬を調製する手順が非常に複雑であることも多い。
【００１１】
ペプチドは、生分解性ポリマーのマイクロスフェアからなるＡｌｋｅｒｍｅｓ  Ｍｅｄｉｓｏｒｂ（登録商標）デリバリーシステムなどのシステムによって送達され得る。こうしたポリマーマイクロスフェア製剤は、一般に、かなりの大きさの針、概して、２０ゲージ以上の針を用いて投与されなければならない。これは使用されるポリマーの投与システムの性質の結果、典型的には、ポリマー懸濁液の性質の結果として必要である。
【００１２】
明らかに、均一溶液、微粒子の分散液又はＬ2相などの低粘性システムを提供する利点があり、これにより細い針を通して容易に投与することができ、このため、この手段での患者の不快感が減少される。こうした投与の容易性は、患者の自己投与レジメンの場合に特に重要であり、すでに毎日数回、自己投与していてもよい。２〜３日持続するが投与するにはかなり複雑であり、医療専門家による治療を必要とする製剤を提供することは、１日１回又は２回自己投与するすべての患者にとって利点とはならず、更に高価となると考えられる。投与及び／又は調製するために医療従事者への訪問を正当化するために、十分に持続時間の長い、自己投与できる製剤を提供すること、及び実際の投与前の医療従事者又は患者の調製時間を短縮することは、いずれも重要は課題である。
【００１３】
薬剤送達の観点から、ポリマーデポ組成物にも、比較的低い薬物負荷しかを受け入れないとともに、「バースト／ラグ」放出プロファイルを有するという欠点がある。ポリマーマトッリクスの性質により、特に溶液又はプレポリマーとして使用される場合、その組成物を最初に投与した際に薬物放出の初期バーストが引き起こされる。この後、少ない放出が続くとともに、マトリックスの分解が始まり、その後、最終的に放出速度が所望の持続プロファイルにまで増大する。こうしたバースト／ラグ放出プロファイルにより、投与直後、活性物質のｉｎ  ｖｉｖｏ濃度が機能発現枠を上回ってバーストし、その後、持続性機能的濃度に到達するまでのラグ期間中に再び機能発現枠の底値を超えて降下する。明らかに、機能的及び毒物学的観点から、このバースト／ラグ放出プロファイルは好ましくなく、危険であり得る。また、「ピーク」点における副作用の危険のためにもたらされ得る平衡濃度が制限されることもある。
【００１４】
特に、非常に「低いバースト」安定ｉｎ  ｖｉｖｏ濃度による利益を享受するペプチドホルモンの１つの分類は、パシレオチド（ＳＯＭ２３０）などのソマトスタチン受容体アゴニストである。Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、これらのペプチドは、安定した血漿中濃度で、調製ホルモンとして維持される際に特に有益であり、ソマトスタチン及びその類似体は、特に、安定した血漿中レベルからの利益を享受する可能性が高いことが提示される。投与時及び／又は毎日の繰り返し投与時の濃度の「スパイク」を回避することがデポ組成物では有利となることが示唆され、また、更に、こうしたデポ組成物は、治療期間中可能な限り平らな放出プロファイルを有するべきであることが示唆される。
【００１５】
徐放性製剤は、典型的に、生体適合性ポリマーから、例えば、インプラント又は注射可能なビーズの形態で生成される。パシレオチドの現在の主要製剤としては、例えば、（パシレオチドＬＡＲ）は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）の微小粒子を含む。オクトレオチド用に対応する製剤がある。ポリマーマイクロスフェア製剤は、一般に、かなりの大きさの針、概して、２０ゲージ以上の針を用いて投与しなければならない。これは使用されるポリマーの投与システムの性質の結果、典型的には、ポリマー懸濁液の性質の結果として必要である。これは、均一溶液、微粒子分散液又はＬ2相などの低粘性システムを提供するための利点があり、これにより細い針を通して容易に投与することができ、このため、この手段での患者の不快感が減少される。患者が自己投与する場合、投与の容易性が特に重要であるが、同様に投与する際の医療従事者への負担も減少する。
【００１６】
従来のデポシステムは、バースト放出問題に対処するために求められてきた。特に、加水分解されたポリ乳酸の使用及びポリ乳酸ポリエチレングリコールブロックコポリマーの含有が、米国特許第６１１３９４３号（特許文献４）及び米国特許第６６３０１１５号（特許文献５）に記載されている「低バースト」ポリマーシステムを提供するために提案されてきた。これらのシステムにより、プロファイルの改善がもたらされるが、バースト／ラグ効果は依然として残り、酸性分解産物を生成するポリマーを使用することで起きる刺激といった他の問題には対応していない。
【００１７】
より確立されたポリマーベースのデポシステムに代わる手段の１つに、液晶相を含む脂質系徐放性マトリックスを用いることが挙げられる。このタイプのシステムが、例えば、米国特許第５１５１２７２号（特許文献６）及び国際出願第２００５／１１７８３０号（特許文献７）において提案されてきた。こうした組成物には多くの利点があり、非常に効果的である可能性があるが、ある状況においては、既知の文献で提案されているものよりも長く続き、化学的分解及び／又は酵素分解に耐性があり、且つ／若しくは物理的に頑強な脂質系組成物を有する利点でもあり得る。
【００１８】
両親媒性物質（例えば、脂質）／水、両親媒性物質／油及び両親媒性物質／油／水の相図の特定の領域内における非ラメラ相の形成は周知の現象である。こうした相としては、分子レベルで流動体であるが、著しい長距離秩序を示す立方格子Ｐ相、立方格子Ｄ相、立方格子Ｇ相、立方格子型ミセル相及び六方相などの非ラメラ液晶相と、非ラメラであるが液晶相の長距離秩序を有さない二分子層シートの多重に相互連結されたバイコンティニュアスネットワークを含むＬ3相が挙げられる。両親媒性物質シート又は層の平均曲率に応じて、これらの相は、順相（非極性領域への平均曲率）又は逆相（極性領域への平均曲率）として記載され得る。
【００１９】
特定成分の自発曲率又は好ましい曲率を知ることにより、水性混合物中の両親媒性物質によって、形成されるか又は形成可能である構造をある程度予測できる。しかし、特に、両親媒性物質の混合物が関与する場合、相構造の正確な性質及び組成物の物理的特性は、成分間において並びに／又は溶媒及び混合物の他の成分との互いの特定の相互作用によって大きく左右されることとなる。
【００２０】
特定の両親媒性物質及びこれらの混合物によって形成される非ラメラ液晶相及びＬ３相は、熱力学的に安定したシステムである。すなわち、それらは、単に層やラメラ相などに分離及び／又は再形成される準安定な状態ではなく、脂質／溶媒混合物の安定な熱力学的形態である。
【００２１】
脂質デポ製剤を開発する初期の試みは、例えば、米国特許第５１５１２７２（特許文献８）及び米国特許第５８０７５７３号（特許文献９）に記載されているとおり、場合によっては、液晶相を用いることが送達の点において効果的になり得るが、これらの性能は他の重大な特性において理想を下回っていた。特に、立方液晶相は、本来、比較的粘性がある。このため、標準の注射器で投与するのは困難であり、おそらく患者に痛みが伴い、組成物がろ過に必要な微細孔膜を通過できないため、ろ過による滅菌は不可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第４９３８７６３号明細書
【特許文献２】米国特許第５４８０６５６号明細書
【特許文献３】米国特許第６１１３９４３号明細書
【特許文献４】米国特許第６１１３９４３号明細書
【特許文献５】米国特許第６６３０１１５号明細書
【特許文献６】米国特許第５１５１２７２号明細書
【特許文献７】国際出願第２００５／１１７８３０号
【特許文献８】米国特許第５１５１２７２号明細書
【特許文献９】米国特許第５８０７５７３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
国際出願第２００５／１１７８３０号では、製造、取扱い及び標準の注射器での投与の容易さを改善し、滅菌ろ過を可能にし、患者への注射時の痛みを減少させるために、低粘性を有するシステムの改善がもたらされる。しかし、長期デポ製剤及び／又は保護特性又は鎮静特性を有する製剤（例えば、経口投与に使用する表面コーティング製剤など）では、重大な特性は、水性体液などの存在下において、予備製剤によって形成されるゲルの、化学的及び／又は機械的分解、例えば、内因性表面活性剤（界面活性剤）、脂質分解酵素及び／又は物理的崩壊による浸食／崩壊／溶解に対する頑強性と関連がある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
現在、本発明人は、特に、分子溶液などの低粘性相中に、特定の両親媒性成分、生物学的に耐性のある溶剤及び少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質を含む予備製剤を提供することにより、予備製剤の機械的及び／又は化学的／酵素的頑強性の大幅な改善がもたらされることを証明している。更に、この予備製剤は、従来の脂質デポシステムの多くの又はすべての利点、すなわち、製造するのが容易であり、滅菌ろ過でき、低粘性であり（これにより、容易に且つ少ない痛みで投与できる）、高濃度のペプチド活性物質を取り込むことができ（このため、使用する組成物の量をより少なくできる）、且つ／又は制御可能な「バースト」又は「非バースト」放出プロファイルを有する所望の非ラメラデポ組成物をｉｎ  ｖｉｖｏで形成するという利点を保持する。組成物の保護性及び／又は鎮静性の観点からの利点も維持し得る。また、本発明の組成物は、無毒性で、生物耐性があり、生分解性の材料から形成される。
【００２５】
物理的及び／又は化学的手法を用いた浸食及び／又は断片化による分解に対する耐性の改善により、本発明の予備製剤は、例えば、腸管外投与後数日から数カ月に及ぶ長期薬物送達のための、腸管外投与後のデポ組成物の組成に特に好適である。この組成物も体腔及び／又は身体表面その他の場所への非腸管外（例えば、局所及び／又は表面）投与については、有利である。
【００２６】
特に、本発明の組成物は、化学的／生物学的分解に対して更に耐性があることに加えて、これらの機械的耐性は、既存の脂質デポシステムと比較すると改善され、ｉｎ  ｓｉｔｕでは、自発的自己組織化ができる能力を維持する。デポ製剤の崩壊時に混濁を引き起こす分解／断片化システムにおいて試験すると、本発明の製剤の混濁係数は、従来の脂質系液晶形成システムの１０分の１であることが明らかになった。これにより、本発明の組成物は、放出寿命の点で特に有効となる。また、例えば、経口投与又は下部消化管投与において、高浸食性／高分解性の問題を有する領域に投与するには、非常に適している。
【００２７】
ホスファチジルコリン及び他の脂質成分に基づく脂質系徐放性組成物は、ＧＬＰ−１及びその類似体に関して、国際出願第２００６／１３１７３０号に記述されている。これは非常に有効な製剤であるが、製剤中に含まれ得る活性物質の濃度は、その溶解度により制限される。明らかに、機械的及び／又は化学的／酵素的頑強性が改善され、活性物質の濃度が高いほど、更に持続期間の長いデポ製品、更に高い全身濃度を維持する製品及び注入量がより少ない製品を可能にでき、こうしたすべての因子は、適切な状況下においてかなりの利点である。したがって、脂質系デポ製剤中に更に高い濃度の活性物質を含めることができる方法を確立することが非常に重要であるだろう。
【００２８】
本発明人は、現在、更に、少なくとも１つの極性溶媒を取り込むことによって、周知のデポ製剤の多くの不足分に対処する予備製剤を生成し得ること及びこの予備製剤が少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含むペプチド活性物質の制御放出を改善するために適用できることを示している。慎重に選択した比率にて特定の成分を、特にアルコールと極性溶媒との混合物と共に使用することにより、周知の脂質制御放出組成物の性能さえをも超える特性の組み合わせを有する頑強なデポ製剤を生成できる。
【００２９】
第一の態様から見て、本発明は、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を提供し、
少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む、少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が低粘性混合物中に溶解又は分散されており、
予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも１つの非ラメラ（例えば、非ラメラ液晶）相構造を形成するか又は形成できる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】０．１重量％タウロコール酸ナトリウム（ＮａＴＣ）で培養した所定の脂質組成物（重量％）を有するゲルの６００ｎｍで計測した水相の見掛け吸光度（濁度）を示す図である。
【図２】生理食塩水中において、図に示すとおり、２５℃、３７℃、及び４２℃で、ＤＯＰＥ／ＧＤＯの重量比が７５／２５〜３５／６５の間で完全水和させたＤＯＰＥ／ＧＤＯ混合物のＸ線回折図形を示す図である。相対的回折ピーク位置から、ＧＤＯ含有量が増加すると、液晶相構造が、逆六方相から逆ミセル立体相（空間群Ｆｄ３ｍ）に変化することがわかる図である。
【図３】生理食塩水中で、２５℃、３７℃、及び４２℃で完全に水和させたＤＯＰＥ／ＧＤＯ（重量比で６０／４０）とＤＯＰＥ／ＴＯＣ（重量比で６０／４０）の混合物のＸ線回折図形を示す図である。
【図４】２５℃、３７℃及び４２℃で完全に水和させた（生理食塩水中（０．９％ＮａＣｌｗ／ｖ）ＤＯＰＥ／ＧＤＯ（重量比で５０／５０）の、オクトレオチドを含む混合物のＸ線回折図形を示す図である。
【図５】ラットに皮下投与後のオクトレオチド（ＯＣＴ）のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す図である。
【図６】ラットに皮下投与後のオクトレオチド（ＯＣＴ）のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す図である。
【図７】ラットに皮下投与後のオクトレオチド（ＯＣＴ）のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す図である。
【図８（ａ）】ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＳＰＣ／ＧＤＯとの混合物によって水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中で形成される液晶ゲルの機械的頑強性の比較を示す図である。
【図８（ｂ）】ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＳＰＣ／ＧＤＯとの混合物によって水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中で形成される液晶ゲルの機械的頑強性の比較を示す図である。
【図８（ｃ）】ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＳＰＣ／ＧＤＯとの混合物によって水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中で形成される液晶ゲルの機械的頑強性の比較を示す図である。
【図８（ｄ）】ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＳＰＣ／ＧＤＯとの混合物によって水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中で形成される液晶ゲルの機械的頑強性の比較を示す図である。
【図８（ｅ）】ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＳＰＣ／ＧＤＯとの混合物によって水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中で形成される液晶ゲルの機械的頑強性の比較を示す図である。
【００３１】
一般に、水性流体は、粘膜面、涙、汗、唾液、胃腸液、血管外液、細胞外液、間質液、又は血漿に由来する体液であり、本発明の予備製剤は、水性体液との接触時に、体の表面、領域又は空洞部（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ）と接触すると、予備製剤液晶相構造を形成するものとする。本発明の予備製剤は、投与前に任意で、ある特定量の水分を含んでもよいが、必要な液晶相の形成をもたらすには十分でない量とする。
【００３２】
このため、本発明のすべての態様に適用可能な一実施形態では、予備製剤は更に
ｄ．成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）の総量に対して、少なくとも１つの極性溶媒を１〜２０重量％含み、好ましくは、本極性溶媒の誘電率は、２５℃で測定して少なくとも２８、更に好ましくは、２５℃で測定して少なくとも３０である。
【００３３】
第二の態様では、本発明は、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含むペプチド活性物質をヒト又はヒト以外の動物（好ましくは哺乳類）の体に送達させる方法を提供し、この方法は、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を投与することを含み、
少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が低粘性混合物中に溶解又は分散されており、これによって、投与後、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて水性流体と接触時に、少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成する、方法を提供する。
【００３４】
本発明の上記の方法に好適な投与方法は、治療対象となる状態及び使用されるペプチド活性物質に適した方法であるものとする。このため、腸管外（皮下又は筋肉内）投与により、腸管外デポが形成され、その一方で、生体接着性非腸管外（例えば、局所）デポ組成物は、皮膚、粘膜、及び／若しくは爪の表面、眼、鼻、口腔、若しくは内部表面、又は口腔、鼻腔、直腸腔、膣、若しくは口腔前庭などの腔、歯周ポケット、又は自然の若しくはインプラントした構造を取り出した後若しくはインプラント（例えば、関節、ステント、美容インプラント、歯、歯充填材、又は他のインプラント）を挿入する前に形成される腔に投与することによって形成され得る。
【００３５】
さらなる態様から見ると、本発明は、液晶組成物を調製する方法を提供し、この方法は、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．２５〜５５重量％のリン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、そのリン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物と、  ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、水性液体に対して、低粘性混合物中に溶解又は分散された少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む、少なくとも１つの０．１〜１０重量％のペプチド活性物質と
を含む予備製剤をさらすことを含む、方法を提供する。
【００３６】
この方法で形成された液晶組成物は、本明細書に記述されているように生体接着剤であってよい。このため、本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されているように任意の製剤前駆体（予備製剤）を、本明細書に記載されているような任意の体表面などの体表面に投与することによって、生体接着性製剤を製造する場合に存在する。本明細書の組成物の頑強性の増大により、特に、更に長期にわたり活性物質の投与に好適になる。更に、例えば、１回／月又は３か月ごと（年４回）など、更に投与持続時間を延長することで、本組成物により、浸食耐性が改善されることが明らかである。特に、本発明の製剤は、胆汁酸などの消化系による分解に対して非常に並はずれた驚くべき耐性を示すため、本発明の予備製剤の更に有効な投与は、他のデポタイプシステムが適さない経口投与方法である。このため、本組成物にとって最も好ましい投与方法は、腸管外及び経口投与である。
【００３７】
更に別の態様から見て、本発明は、ペプチド活性物質を対象（好ましくは哺乳類）に投与するのに好適な予備製剤の形成プロセスを提供し、このプロセスは、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を形成することと、
この低粘性混合物を形成する前に、低粘性混合物又は成分ａ）、ｂ）もしくはｃ）の少なくとも１つに少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％を溶解又は分散させることと
を含む。
【００３８】
本発明の予備製剤の形成方法は、好ましくは、成分ａ）、ｂ）及びｃ）（及び存在する場合はｄ））を混合することを含み、これらの成分は、本明細書に記述されているようなものである。一実施形態において、こうした混合方法は、成分ｃ）を添加する前に、成分ａ）及びｂ）を混合することを含んでもよい。あるいは、又は更に、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の混合には、これらの成分の混合物を適切な期間（例えば、１〜２４時間）、２４℃を上回る温度（例えば、２５〜５０℃）まで加熱することを含んでもよい。このような方法は、単相の透明な均質混合物が生成されるような条件下で行われるのが好ましい。
【００３９】
別の態様から見ると、本発明は、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、そのリン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物の用途を提供し、
ここで、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が、活性物質の持続投与に使用するために予備製剤を製造する間、低粘性混合物中に溶解又は分散され、予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる。
【００４０】
こうした使用は、本明細書に記載のあらゆる状態の治療、予防及び／又は緩和に使用するための薬剤の製造中であり得る。
【００４１】
さらなる態様では、本発明は、ヒト又はヒト以外（好ましくは、哺乳類）の動物対象を治療又は予防する方法であって、本発明の第一の態様による予備製剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
対応する態様では、本発明は、本明細書に記載の任意の治療法に使用するなど、治療で使用するために、本明細書のあらゆる実施形態において記載されているとおり、予備製剤を提供する。したがって、本明細書に記載の任意の状態の治療、予防、及び／又は緩和に、予備製剤を使用してもよい。
【００４３】
本発明の予備製剤は、最終的な「投与できる」形態で、長期にわたり保管できるほど安定している点で、予備製剤非常に有利である。その結果、これらの製剤は医療従事者又は患者若しくは介護人のいずれかによって投与されるように容易に供給することができ、熟練した医療従事者を必要とせず、複雑な再構成スキーム／指示に従って調合を行うための経験又は技術を有していなくてもよい。
【００４４】
更なる態様では、本発明は、１つ又は複数の測定された投与量の本発明の予備製剤を事前に充填した使い捨て投与デバイス（デバイス構成要素も含む）を提供する。一実施形態では、こうしたデバイスは、典型的に、そのまま投与できる単回投与量を含み、このデバイスは一般に、投与されるまで組成物がデバイス内に収納されるように滅菌パックされる。こうした実施形態は、特に、本発明のデポ態様に好適であり、腸管外デポ態様には非常に適している。好適なデバイスとしては、一体型針又は好適な使い捨て針を取り込むために構成された標準的な（例えば、ルアー）付属品のいずれかを備えたカートリッジ、アンプル、並びに特に注射器及び注射器バレルが挙げられる。代替的実施形態では、デバイスは、複数の用量又は投与回数（例えば、２〜１００回の用量又は投与）の予備製剤を含んでもよい。こうした実施形態は、特に、非腸管外（例えば局所）製剤（特に生体接着剤製剤）を生成する本発明の態様に適している。
【００４５】
更なる態様では、本発明では、以下のａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、
そのリン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％と
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤を少なくとも１回分の計量された用量分が充填された使い捨て投与デバイスを提供し、
ここで、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が低粘性混合物中に溶解又は分散され、予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる。
【００４６】
また、本発明の充填済みデバイスは、投与キットに含まれることが好ましく、このキットも本発明のさらなる態様を形成する。このため、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質を投与するためのキットを提供し、本キットには、計量された用量の本発明の予備製剤、及び任意により投与デバイス又はこれらの構成要素を含む。好ましくは、用量はデバイス又は構成要素内で保持され、筋肉内又は好ましくは皮下投与に適しているものとする。キットは、針、綿棒など、更なる投与構成要素を含んでもよく、任意により及び好ましくは投与説明書を含む。このような説明書は、典型的に、本明細書に記載されているような経路による投与及び／又は本明細書で上記した疾患の治療に関する。
【００４７】
更なる態様では、本発明は、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを投与するためのキットを更に提供し、本キットは、
ａ．少なくとも１つのジアシルグリセロール及び／又は少なくとも１つのトコフェロール２５〜５５重量％と、
ｂ．リン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分であって、そのリン脂質が、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖であって、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質成分２５〜５５重量％と、
ｃ．少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性溶媒５〜２５重量％、と
の低粘性非液晶性混合物を含む測定した用量の製剤を含み、
ここで、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質０．１〜１０重量％が低粘性混合物中に溶解又は分散され、予備製剤は、水性流体との接触時に、少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成するか又は形成できる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本明細書中で使用する場合、用語「低粘性混合物」は、対象に容易に投与でき、特に標準の注射器及び針構成物によって容易に投与できる混合物を示すために使用される。これは、例えば、手で圧力をかけることにより、１ｍｌの使い捨て注射器から２２ａｗｇ（又は２３ゲージ）の針を通じて分注できる能力によって示される。特に好ましい実施形態において、低粘性混合物は、０．２２μｍの注射器フィルタなどの標準の滅菌ろ過膜を通ることができる混合物であるべきである。他の好ましい実施形態では、適切な粘性の同様な機能的定義は、圧縮ポンプ又は従来のスプレー装置を使用した加圧型スプレーデバイスによりスプレーできる予備製剤の粘性として定義できる。適切な粘性の典型的な範囲は、例えば、０．１〜５０００ｍＰａｓである。粘性は、２０℃で好ましくは、１〜１０００ｍＰａｓ、更に好ましくは５０〜７５０ｍＰａｓなどの１〜８００ｍＰａｓ、最も好ましくは５０〜５００ｍＰａｓである。
【００４９】
低粘性溶媒を少量加えることによって、本明細書中で示されるように、粘性に非常に著しい変化を提供できることが観察されてきた。例えば、ほんの５％の溶媒を加えただけで、粘性は１００分の１に低減でき、１０％加えると、粘性を１０，０００分の１にまで低減できる。この非線形相乗効果を実現するためには、粘性を低減する際に、適当な低粘性及び適切な極性の溶媒を使用することが重要である。そのような溶媒としては、本明細書において後述されている溶媒が挙げられる。
【００５０】
本発明の予備製剤に適用される溶媒は、生体適合性であるべきである。特に、使用された溶媒が非ハロゲン化溶媒、特に、非塩素系溶媒であれば好ましい。ハロゲン化溶媒、特に塩素系溶剤は、本発明の予備製剤から除外するのが好ましい。このため、一実施形態では、本発明のすべての態様の予備製剤は、有意な量のハロゲン溶媒を含まない。したがって、例えば、ハロゲン化溶媒の量は、予備製剤の総重量の１重量％未満（例えば、０〜１重量％）であってよい。これは好ましくは、０．５重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満、更に好ましくは０．０１重量％未満となる。
【００５１】
割合又は比率が本明細書に規定されている場合、他に規定されていない限り、又は文脈上他の意味に解釈すべき場合を除き、重量を基準とする。一般に、割合は、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量に対しての％など、規定された成分一式に対する割合となる。しかし、他の基準が規定されていない場合は、この割合は、全前駆体製剤（予備製剤）の重量を基準とする。
【００５２】
低粘性混合物の特に好ましい例は、分子溶液及び／又は等方性相（Ｌ2及び／又はＬ3相など）である。上記のように、Ｌ3は、いくつかの相構造を有するが、液晶相の長距離秩序を有さない、相互に連結されたシートの非ラメラ相である。一般に粘性の高い液晶相とは異なり、Ｌ3相の粘性はより低い。明らかに、Ｌ3相及び分子溶液の混合物、及び／又は１つ若しくは複数の成分のバルク分子溶液に懸濁されたＬ3相の粒子も適切である。Ｌ2相はいわゆる「逆ミセル」相又はマイクロエマルジョンである。最も好ましい低粘性混合物は、分子溶液、Ｌ3相、及びそれらの混合物である。Ｌ2相は、下記の膨張Ｌ2相の場合を除いては、あまり好ましくない。
【００５３】
本発明は、本明細書中で示されるように、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及び少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質を含む予備製剤を提供する。本発明の予備製剤の非常に有利な点の１つは、成分ａ）及びｂ）を様々な割合で調製してもよいことである。特に、この予備製剤中において相分離及び／又は許容できないほどの高粘性のおそれなく、リン脂質成分ｂ）のジアシルグリセロール及び／又はトコフェロールに対する割合がはるかに大きい本発明の予備製剤を調製及び使用できる。したがって、成分の重量比ａ）：ｂ）は、ほぼ７０：３０〜３０：７０（例えば、６８．７５：３１．２５〜３１．２５：６８．７５）のいずれであってもよい。好ましい比率は、４０：６０〜６０：４０の範囲内である。最も好ましい比率は４５：５５〜５５：４５の範囲、例えば、４８：５２〜５２：４８、特に５０：５０前後である。
【００５４】
本発明の一実施形態においては、成分ｂ）の比率は成分ａ）の比率より大きい。すなわち、ａ）対ｂ）の重量比は、５０：５０以下、例えば、５０：５０〜５：９５、好ましくは４８：５２〜２０：８０、更に好ましくは４５：５５〜３０：７０である。
【００５５】
本発明の予備製剤中における成分ｃ）の量は、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の低粘性混合物（例えば、分子溶液など、上記参照）を提供するのに少なくとも十分であり、標準方法によって成分の任意の特定の組み合わせが容易に決定される。相挙動そのものを偏光顕微鏡法と組み合わせた目視、核磁気共鳴、Ｘ線回折、及びクライオ透過型電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）などの手法によって解析して、溶液、Ｌ2若しくはＬ3相、又は液晶相を調べてもよい。粘性は、標準的手段によって直接測定してもよい。上記のように、適切な実用的粘性は、有効に注射でき、特に滅菌ろ過できるものである。これは本明細書中で示されるように容易に評価される。成分ｃ）の最大含有量は、予備製剤の正確な用途によって異なるが、一般に所望の性質は、低粘性混合物（例えば分子溶液、上記参照）及び／又は十分に低い粘性の溶液を形成する任意の量によってもたらされる。一般に、対象に対して不必要に大量の溶媒を投与することは望ましくないため、成分ｃ）の量は典型的には、低粘性混合物を形成するために必要な最小量の１０倍以下（例えば、３倍）に制限され、好ましくは５倍以下、最も好ましくは２倍以下である。しかし、本発明の組成物は、即放性投与組成物において許容されるよりも大量の溶媒を含んでもよい。これは、活性物質がゆっくりと放出されるプロセス（例えば、本明細書中に記載するような液晶相の殻の形成）は、組成物から溶媒が流れ出ることを遅らせる働きをするためである。その結果、溶媒は瞬時ではなく若干の時間（例えば数分又は数時間）をかけて放出されるため、身体によってよりよく容認され得る。
【００５６】
一般的指針として、成分ｃ）の重量は、典型的に、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量、又は成分ｄ）が存在する場合は、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の総重量の５〜２５％前後になる。この割合は、好ましくは、７〜２０重量％、例えば、９〜１８重量％の範囲内である。非腸管外（例えば、経口）投与では、デポ成分ｃ）は、好ましくは５〜２０重量％の範囲である。更に好ましくは成分ｃ）は、５〜１５重量％の範囲内である。
【００５７】
本発明のすべての態様に適用できる一実施形態では、予備製剤は更に、少なくとも１つの極性溶媒である成分ｄ）を含み、典型的に、成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）の１〜２０重量％で存在することになる。好ましくは、成分ｄ）は予備製剤の１重量％を超えるものとし、例えば１．２〜２０重量％、特に２〜１８重量％とする。更に好ましくは、成分ｄ）は５〜１５重量％の範囲、特に６〜１２重量％で存在する。本極性溶媒は、誘電定数が、２５℃で計測して少なくとも２８、更に好ましくは２５℃で計測して少なくとも３０となることが好ましい。
【００５８】
成分ａ）‐ジアシルグリセロール／トコフェロール
本明細書中で示されるような成分「ａ」は、極性「頭部」基及び非極性「尾部」基を含む中性脂質成分である。一般に、脂質の頭部及び尾部は、エステル部分によって結合されるが、この結合は、エーテル、アミド、炭素‐炭素結合、又は他の結合によるものでもよい。具体的には、本発明の予備製剤において成分ａ）は、ジアシルグリセロールであり、２つの非極性「尾部」基を有する。
【００５９】
モノアシル（「リソ」）脂質は、典型的には、ｉｎ  ｖｉｖｏでは耐性があまり高くなく、存在する場合には、成分ａ）のわずかな部分（例えば、１０％未満）を形成する。腸管外組成物では、成分ａ）の割合として１０％未満のモノアシル脂質が存在するのが好ましい。非腸管外（例えば、経口）組成物では、成分ａ）の割合として２０％未満のモノアシル脂質が存在するのが好ましい。モノアシル脂質の例には、グリセロールモノオレート（ＧＭＯ）が挙げられる。
【００６０】
２つの非極性基は、同じ又は異なる数の炭素原子を有してよく、それぞれ独立に飽和又は不飽和であってもよい。非極性基の例としては、Ｃ16〜Ｃ20アルキル及びアルケニル基であり、これらは典型的には長鎖カルボン酸のエステルとして存在する。これらは、炭素鎖における炭素原子の数及び不飽和の数を参照して記載されることが多い。したがって、ＣＸ：Ｚは、Ｘ個の炭素原子及びＺ個の不飽和を有する炭化水素鎖を示す。例として、特に、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）基が挙げられる。したがって、典型的な非極性鎖は、天然エステル脂質の脂肪酸（パルミチン酸、フィタン酸、パルミトレン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、若しくはアラキドン酸、）、又は対応するアルコールに基づく。好ましい非極性鎖は、Ｃ16〜Ｃ20（例えば、Ｃ16〜Ｃ18）基、特にＣ18基である。成分ａ）の非極性尾部基が本質的に不飽和Ｃ１８基からなる場合が最も好ましい。特に好ましいのは、Ｃ１８：１基及びＣ１８：２基（及びこれらの混合物）であり、例えば、オレイル（Ｃ１８：ｌ）基、及び／又はリノレイル（Ｃ１８：２）基である。このため、ジオレオイル、ジリノレイル、及び／又はオレイル／リノレイルジアシルグリセロール及びこれらのすべての混合物が非常に適している。
【００６１】
ジアシルグリセロールは、成分「ａ」の全体又は一部として使用される場合、合成のものであってもよいし、又は精製及び／若しくは化学的に改変された天然供給源（植物油など）から誘導されてもよい。任意の数のジアシルグリセロールの混合物を成分ａ）として使用してもよい。最も好ましくは、この成分は、少なくとも一部のグリセロールジオレエート（ＧＤＯ）を含む。非常に好ましい例は、ＧＤＯを少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、更に好ましくは本質的に１００％含むＤＡＧである。ＧＤＯの量が５０％超又は７０％超である場合、ほとんどの残部（例えば、５０％超若しくは７５％超又は残部）がジリノレイルグリセロール及び／又はオレイルリノレイルグリセロールであってよい。
【００６２】
成分ａ）の全体又は一部として使用するための化合物の別の又はさらなる非常に好ましい分類は、トコフェロールである。本明細書中で使用する場合、用語「トコフェロール」は、非イオン性脂質トコフェロール（ビタミンＥとしてよく知られる）並びに／又はそれらの任意の適切な塩及び／若しくは類似体を示すために使用される。適切な類似体は、相挙動、毒性のないこと、及び水性流体にさらされた際の相変化を与えるものであり、これらによって本発明の組成物が特徴づけられる。そのような類似体は一般に、水中において純粋な化合物としての液晶相構造を形成しない。トコフェロールの最も好ましいものは、下記の構造を有するトコフェロールそのものである。明らかに、特にこれを天然供給源から精製する場合、トコフェロール以外の「汚染物質」がわずかな割合で存在することがあるが、これは有利な相挙動又は毒性のないことを変更するのに十分ではない。典型的には、トコフェロールは、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下の非トコフェロール−類似体化合物を含む。
【化１】
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【００６３】
本発明の更なる有利な実施形態では、成分ａ）は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％を含み、更に好ましくは本質的にトコフェロール、特に、上述のトコフェロールからなる。
【００６４】
成分ａ）の構成要素の好ましい組み合わせは、少なくとも１つのＤＡＧと少なくとも１つのトコフェロールとの混合物である。好ましいＤＡＧは、例えば、オレイル基、ジオレイル基、及び／又はリノレイル基など、Ｃ16〜Ｃ１８のアルキル又はアルケニル非極性尾部基を有するものとする。こうした混合物は、トコフェロール対ＧＤＯの重量に対して、２：９８〜９８：２の比率で含まれる。例えばトコフェロール：ＧＤＧがｌ０：９０〜９０：１０であり、特に、これらの化合物は、２０：８０〜８０：２０である。トコフェロールと他のＤＡＧとの類似の混合物も最適である。
【００６５】
成分ａ）は、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量、又は成分ｄ）が存在するときには、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の総重量を基準にして、２５〜５５重量％の範囲で存在し得る。好ましくは、成分ａ）は、独立して、３０〜５０重量％の範囲で存在する。最も好ましくは、成分ａ）は、３５〜４５重量％の範囲で存在する。
【００６６】
成分ｂ）‐リン脂質成分
本発明の成分「ｂ」は、
ｉ．５０％を超えるホスファチジルエタノールアミンを含む極性頭部基と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖で、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有するリン脂質を含む少なくとも１つのリン脂質成分である。
【００６７】
成分ａ）と同様に、この成分は、極性頭部基及び少なくとも１つの非極性尾部基を含む。成分ａ）及びｂ）の違いは、主に極性基にある。したがって、非極性部分は、成分ａ）について上で検討した脂肪酸又は対応のアルコールから適切に誘導してもよい。リン脂質成分ｂ）は、同じであっても異なってもよい２つのアシル基を含むリン脂質を含む。
【００６８】
好ましいリン脂質極性「頭部」基は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、及びホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含み、ＰＥを少なくとも５０％含む。したがって、最も好ましい極性基は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）である。リン脂質成分ｂ）は、ＰＥを５０％超、好ましくは、ＰＥを少なくとも７５％、例えば、ＰＥを少なくとも８０％、又はＰＥを少なくとも９０％含む極性頭部基を有する少なくとも１つのリン脂質を含む。好ましくは、リン脂質成分ｂ）は、本質的に１００％ホスファチジルエタノールアミン（例えば、９０％超ＰＥ又は９５％ＰＥ超）からなる極性頭部基を有する少なくとも１つのリン脂質を含む。
本発明のすべての態様に適用可能な一実施形態では、成分ｂ）は、
ｉ．９０％を超えるホスファチジルコリンを含む極性頭部基、と、
ｉｉ．それぞれ独立して１６個〜２０個の炭素原子を有する２つのアシル鎖で、少なくとも１つのアシル鎖が炭素鎖内に少なくとも１つの不飽和を有し、２つの炭素鎖に４つ以下の不飽和があるアシル鎖と、
を有する少なくとも１つのリン脂質を更に含む。
【００６９】
リン脂質成分ｂ）は、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルエタノールアミンと、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンから選択される少なくとも１つのリン脂質との混合物から選択されるリン脂質を含むことが好ましい。リン脂質成分ｂ）は、ＰＥを少なくとも５０％、例えば、ＰＥを５０％超、好ましくはＰＥを少なくとも７０％、最も好ましくはＰＥを少なくとも８０％含めば好ましい。成分ｂ）は、本質的に１００％ＰＥからなり得る（例えば＞９５％ＰＥ）。
【００７０】
典型的なリン脂質成分ｂ）は、ＰＥ及びＰＣを５１：４９〜９０：１０の範囲、例えば、７０：３０〜８０：２０の比率で含み得る。
【００７１】
好ましくは、成分ｂ）は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）を最大２５％、例えば、ＰＣを２０％、又はＰＣを０〜１０％の範囲で含む。好ましくは、成分ｂ）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を最大２５％、例えば、ＰＩを０〜１０％の範囲で含む。好ましくは、成分ｂ）は、スフィンゴミエリンを最大２５％、例えば、スフィンゴミエリンを０〜１０％の範囲で含む。最も好ましくは、成分ｂ）は、ＰＣ、ＰＩ、及び／又はスフィンゴミエリンを合計比率最大２５％、例えば、０〜１０％で含む。
【００７２】
最も好ましくは、リン脂質成分ｂ）は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、大豆ＰＥ、及び／若しくは卵ＰＥ、又はＤＯＰＥ／大豆ＰＥ／卵ＰＥの少なくとも１つとジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、大豆ＰＣ（ＳＰＣ）及び／若しくは卵ＰＣ（ＥＰＣ）の少なくとも１つとの混合物を含む。
【００７３】
リン脂質部分は天然源から誘導され得る。リン脂質の好適な供給源は、卵、心臓（例えば、ウシ）、脳、肝臓（例えば、ウシ）、牛乳及び大豆などの植物供給源を含む。特に好ましいのは、大豆及び卵リン脂質、特に、大豆ＰＥ及び／又は卵ＰＥである。こうした供給源から、成分ｂ）の１つ又は複数の構成物質をもたらしてよく、リン脂質の任意の混合物を含み得る。好ましくは、成分ｂ）は、大豆ＰＥ及び／又は卵ＰＥを含む。
【００７４】
リン脂質成分ｂ）は（全体として）、好ましくは、３７℃において、過剰な水相、例えば過剰な水の存在下で、逆六方液晶相を形成する。
【００７５】
好ましい実施形態では、成分ｂ）は、ＤＯＰＥ及びＤＯＰＣ並びに／若しくは大豆ＰＣ及び／又は卵ＰＣを、好ましくは、６５：３５〜９０：１０（８５：１５など）、例えば７０：３０〜８０：２０の範囲の比率で含む。
【００７６】
本発明の予備製剤は、活性物質の制御放出のために、対象に投与されるので、成分ａ）及びｂ）は、生体適合性であることが好ましい。この点では、例えば、モノ−アシル（リソ）化合物よりむしろ、ジアシルグリセロール及びリン脂質を使用するのが好ましい。これに対する注目に値する例外は、上記のようにトコフェロールである。これは、アルキル鎖を１つのみ有するが、従来の意味で「リソ」脂質ではない。十分に許容される必須ビタミンとしてのトコフェロールの性質により、トコフェロールは生体適合性が高くなる。
【００７７】
更に、成分ａ）及びｂ）の脂質及びリン脂質は、天然のものである（天然供給源からも得られるし、合成からも得られる）ことが最も好ましい。天然脂質は、全身及び局所の双方に耐性があり、対象の体の炎症及び反応の程度がより小さい傾向がある。これは、対象にとってより快適であるだけでなく、特に、腸管外デポでは、投与部位に対する免疫システムの活動がより少ないため、得られるデポ組成物の滞留時間が増加し得る。しかし、ある場合には、成分ａ）及び／又はｂ）に非天然の脂質の一部を含めることが所望される。例えば、これは、頭部基及び尾部基が、エステルではなくエーテル結合によって結合される「エーテル脂質」であってもよい。そのような非天然脂質は、例えば、より大きな若しくは小さな可溶性、又は活性物質放出部位に存在する分解メカニズムに対するより大きな若しくは小さな脆弱性を有することによって、得られるデポ組成物の分解速度を変えるために使用してもよい。すべての割合は本発明の範囲に入るが、一般に、成分ａ）及び成分ｂ）がそれぞれ少なくとも５０％である場合には天然脂質となる。これは好ましくは少なくとも７５％で、実質的には１００％以下であってよい。特に好ましいのは、大豆及び／又は卵由来の脂質である。
【００７８】
成分ａ）と成分ｂ）の２つの特に好ましい組み合わせは、ＧＤＯとＤＯＰＥ、及びトコフェロールとＤＯＰＥとの組み合わせであって、特に、成分ａ）、ｂ）及びｃ）（存在する場合は、ｄ））の総重量に対して、更に好ましいのは、成分ａ）が３５〜４５重量％、成分ｂ）が３５〜４５重量％及び成分ｃ）が５〜２０重量％である組み合わせである。一実施形態では、溶媒成分ｃ）は、ＰＧを含まず、又はその他の極性溶媒が任意の成分ｄ）中に存在する。これは、任意の極性溶媒成分ｄ）が存在する場合、特に適用される。
【００７９】
両親媒性成分ａ）及びｂ）に加えて、本発明の予備製剤は、比較的低い濃度で更なる両親媒性成分も含んでよい。本発明の一実施形態では、予備製剤は、荷電両親媒性物質、特に脂肪酸などのアニオン性両親媒性物質を（成分ａ）及び成分ｂ）の重量に対して）１０％以下、好ましくは７％以下含む。この目的のための好ましい脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトレン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸若しくはリグノセリン酸、又は対応するアルコールが挙げられる。好ましい脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸であり、特にはオレイン酸である。
【００８０】
成分ｂ）は、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量に対して、２５〜５５％の範囲で存在し得る。好ましくは、成分ｂ）は、３０〜５０重量％の範囲で存在する。最も好ましくは、成分ｂ）は、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量を基準にして、又は成分ｄ）が存在するときには、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の総重量を基準にして、３５〜４５重量％の範囲で存在する。
【００８１】
成分ａ）及びｂ）は独立して、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量を基準にして、又は成分ｄ）が存在するときには、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の総重量を基準にして２５〜５５重量％の範囲で存在し得る。好ましくは、成分ａ）及びｂ）は独立して、３０〜５０重量％の範囲で存在する。最も好ましくは、成分ａ）及びｂ）は、独立して、３５〜４５重量％の範囲で存在する。
【００８２】
好ましくは、成分ａ）及びｂ）の合計は、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量に対して、又は成分ｄ）が存在するときには、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の総重量に対して少なくとも６０％となる。
【００８３】
脂質成分、すなわち成分ａ）及び成分ｂ）の合計は、好ましくは、完全な予備製剤の重量に対して少なくとも５０％となる。一実施形態では、成分ａ）、ｂ）、ｃ）、存在する場合には任意の成分ｄ）、及び存在する場合には任意の活性物質の合計は、全組成物の少なくとも７０重量％までの量となる。これは、好ましくは、少なくとも８０重量％、更に好ましくは少なくとも９０重量％であってよく、一実施形態では、予備製剤は本質的にこれらの成分からなる。本明細書で使用する場合、「本質的に〜からなる」は、総重量の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の量を示す。
【００８４】
成分ｃ）−溶媒
本発明の予備製剤の成分「ｃ」は、酸素含有有機溶媒である。予備製剤は投与後に（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで）デポ組成物を生成するので、水性流体に接触する場合に、この溶媒が対象にとって耐えられるものであり、水性流体と混合でき、且つ／又は予備製剤から水性流体中に拡散若しくは溶出することが望ましい。したがって、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。
【００８５】
この溶媒は、ａ）及びｂ）を含む組成物に比較的少量、すなわち、２０重量％未満、更に好ましくは１０％未満加えると、粘性が１桁以上大きく低減するような溶媒である。本明細書中に記載されているように、１０％溶媒を加えると、又は水（下記で検討されている特別な場合）、若しくはグリセロールなどの適切でない溶媒を含む溶液又はＬ2相である場合でさえ、溶媒を含まない組成物に対して粘性を２、３、更には４桁も低減できる。
【００８６】
成分ｃとして使用するために適切な典型的溶媒としては、アルコール、ケトン、エステル（ラクトンを含む）、エーテル、アミド、及びスルホキシドから選択される少なくとも１つの溶媒が挙げられる。適切なアルコールの例としては、エタノール、イソプロパノールが挙げられる。モノオールは、ジオール及びポリオールよりも好ましい。ジオール又はポリオールを使用する場合、これは、少なくとも同量のモノオール又はその他の好ましい溶媒と組み合わせることが好ましい。ケトンの例としては、アセトン及び炭酸プロピレンが挙げられる。好適なエーテルとしては、ジエチルエーテル、グリコフロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソバーバイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｂａｒｂｉｄｅ）、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適なエステルとしては、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルが挙げられ、硫化ジメチルが適切な硫化物溶媒である。好適なアミド及びスルホキシドとしては、それぞれ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。あまり好ましくない溶媒としては、ジメチルイソソルビド、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリム、及び乳酸エチルが挙げられる。
【００８７】
予備製剤は生きた対象に投与されるので、溶媒成分ｃ）は十分に生体適合性である必要がある。この生体適合性の程度は使用方法によって異なる。成分ｃ）は溶媒の任意の混合物であり得るので、大量では受け入れることのできない特定の量の溶媒も、明らかに存在し得る。しかし、概して、成分ｃ）を形成する溶媒又は混合物により、投与時に対象から許容できない反応が誘発されてはならない。一般に、こうした溶媒は、炭化水素又は好ましくは酸素を含む炭化水素であり、これらの両方は、窒素含有基などの他の置換基を所望に応じて有する。ハロゲン置換炭化水素は生体適合性が更に低い傾向があるため、ほとんど又はすべての成分ｃがハロゲン置換炭化水素を含まないことが好ましい。ジクロロメタン又はクロロホルムなどのハロゲン化溶媒の一部が必要である場合、この割合は一般に最小限にとどめるものとする。デポ組成物が非腸管外に形成される場合、デポが腸管外である場合よりも広い範囲の溶媒を使用してもよいことは明らかである。
【００８８】
本明細書中で使用する場合、成分ｃ）は、１つの溶媒又は好適な溶媒の混合物であってよいが、一般に粘性の低いものである。本発明の重要な態様の１つが、低粘性の予備製剤を提供し、好適な溶媒の主要な役割がこの粘性を低減することであるため、これは重要である。このように低減できるのは、溶媒のより低い粘性の効果と、溶媒と脂質組成物との間の分子間相互作用の効果との組み合わせによる。本発明者らの観察の１つによると、本明細書中に記載されている低粘性の酸素含有溶媒は、非常に有利且つ予想外の、組成物の脂質部分との分子相互作用を有し、それにより、少量の溶媒を加えると粘性が非線形に低減される。
【００８９】
「低粘性」溶媒成分ｃ（単独の溶媒又は混合物）の粘性は典型的には、２０℃において１８ｍＰａｓ以下であるべきである。これは、２０℃において、好ましくは１５ｍＰａｓ以下、更に好ましくは１０ｍＰａｓ以下、最も好ましくは７ｍＰａｓ以下である。
【００９０】
一般に、溶媒成分ｃは、デポ組成物をｉｎ  ｖｉｖｏで形成する際に少なくとも部分的に失われるか、又は周囲の大気及び／若しくは組織からの水の吸収によって希釈される。したがって、成分ｃは、少なくともある程度は水混和性及び／又は水分散性であり、少なくとも水の吸収が妨げられる程度に水を反発しないことが好ましい。また、この点において、比較的少ない数の炭素原子（例えば、１０個以下の炭素、好ましくは８個以下の炭素）を有する酸素含有溶媒が好ましい。明らかに、存在する酸素が多くなるにつれ、炭素原子の数が多くなっても溶媒は水溶性のままでいる傾向がある。したがって、炭素とヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、好ましくは酸素）の比率は、約１：１〜６：１、好ましくは２：１〜４：１であることが多い。これらの好ましい範囲のうちの１つから外れた比率を有する溶媒を使用する場合は、この溶媒は、好ましくは７５％以下、好ましくは５０％以下で、好ましい溶媒（エタノールなど）と併用される。液晶デポ形成速度を制御するために、これを使用して、例えば、予備製剤からの溶媒の蒸発速度を低減してもよい。
【００９１】
好ましくは、成分ｃ）は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド及びこれらの混合物から選択する。更に好ましくは、成分ｃ）は、モノオールアルコール、ジオール、トリオール、エーテル、ケトン及びアミドから選択する。成分ｃ）の最も好ましい溶媒は、低分子量ＰＥＧ（２００〜５００ダルトン）、エタノール、ＮＭＰ又はこれらの混合物からなる群から選択する。エタノール及びＮＭＰ又はこれらの混合物が特に好ましい。
【００９２】
一般的指針として、上述のとおり、成分ｃの重量は、典型的に、成分ａ）、ｂ）及びｃ）の総重量、又は成分ｄ）が存在する場合は、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の総重量の５〜２５％前後になる。この割合は、好ましくは（特に注入デポでは）７〜２０重量％、例えば、９〜１８重量％である。
【００９３】
任意の成分ｄ‐極性溶媒
これまでに、脂質放出制御組成物は、本質的に水を含まずに調合すべきであることが示唆されているが、高粘性液晶相への転換を避けるために、わずかな及び注意して制御された量の極性溶媒（水など）は、かなりの利点をもたらし得ることが今では示されている。特に、こうした極性溶媒（好ましくは水を含む）を含有することによって、活性物質の初期放出の制御を更に改善でき、いくつかのペプチド活性物質を更に高度に安定して添加でき、更に高速なデポ形成を提供し、且つ／又は注入時の不快感を更に低減することができる。これらの因子のいずれか１つにより、治療薬の送達、患者の健康及び／又は患者のコンプライアンスの関係に大きな改善をもたらし得る。
【００９４】
このため、本発明の予備製剤は、成分ｃ）に加えて、極性溶媒の成分ｄ）も含み得る。混合溶剤、すなわちｃ）＋ｄ）の好適な量は、は、典型的には、予備製剤の総重量に対して１％超、例えば５〜２０重量％である。更に好ましくは、成分ｄ）は、全組成物の総重量に対して、５〜１５％、特に６〜１２％の範囲で存在する。成分ｄ）は、好ましくは、水、プロピレングリコール、又はこれらの混合物である。１つの好ましい態様では、本発明の予備製剤は、成分ｃ）としてエタノールを、成分ｄ）として水及び／又はプロピレングリコールを含む。
【００９５】
一実施形態では、予備製剤は、成分ｄ）の一部として水を（全組成物の総重量に対して）少なくとも１．５％（例えば少なくとも４．５％）含み、残部はプロピレングリコールである。水は少なくとも５％であり、成分ｄ）の残部がＰＧであることが好ましい。成分ｄ）は、水を含むか又は水からなってよい。
【００９６】
代替的実施形態では、成分ｄ）は、プロピレングリコールを含むか、又はプロピレングリコールからなってよい。
【００９７】
任意の成分ｄとして好適な極性溶媒は、典型的に、誘電率が、２５℃で計測したときに少なくとも２８、例えば、２５℃で計測したときに少なくとも３０であってよい。
【００９８】
好ましい極性溶媒には、水、プロピレングリコール（ＰＧ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン並びにこれらの二成分及び三成分混合物が挙げられる。
【００９９】
好ましくは、任意の成分ｄ）として好適な極性溶媒は、主要溶媒成分ｃ）の一部として含まない。例えば、成分ｃ）は、水、プロピレングリコール、及び／又はこれらの混合物を除いてもよい。
【０１００】
好ましくは、成分ｃ）及び成分ｄ）の総量は、成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）の総重量に対して、３５重量％以下、好ましくは３０重量％以下、好ましくは１０〜３０重量％以下、最も好ましくは１２〜２５重量％である。
【０１０１】
本発明の組成物において、成分ｃ）と成分ｄ）との比率が利点となる可能性もある。特に、モノ−アルコール成分（特に水）と混和性であるいくつかの極性溶媒を含むことによって、注射部位においてアルコール分によって引き起こし得るわずかな感覚は、実質的に消失し得る。このため、一実施形態では、成分ｃ）対ｄ）の重量比は、３０：７０〜７０：３０、更に好ましくは４０：６０〜６０：４０の範囲であってよい。一実施形態では、総重量に対するアルコール成分ｃ）の量は、極性溶媒ｄ）の量以下である。成分ｃ）対成分ｄ）の重量比は、３０：７０〜５０：５０の範囲であり、このため、こうした実施形態では適切である。成分ｃ）及び成分ｄ）がほぼ等量であることが、非常に適切である。
【０１０２】
好ましい組み合わせでは、成分ａ）はＧＤＯ又はトコフェロール、成分ｂ）はＤＯＰＥ又はＤＯＰＥとＰＣとの混合物、成分ｃ）はエタノール、ＮＭＰ又はこれらの混合物、成分ｄ）は水、ＰＧ又はこれらの混合物であり、成分ａ）は、３５〜４５重量％の範囲、成分ｂ）は３５〜４５重量％の範囲、成分ｃ）は２〜２０重量％の範囲、成分ｄは５〜１５重量％の範囲である。
【０１０３】
予備製剤の非常に好ましい組み合わせは、ＧＤＯ、ＤＯＰＥ、エタノール、及び水／プロピレングリコール、又はこれらの混合物である。前述のように、組み合わせに適した各成分の適切量は、任意の組み合わせにおいて、各成分について本明細書に記載した量である。
【０１０４】
好ましくて、成分ａ）、ｂ）、ｃ）は、構成全体の８０〜９５重量％であり、、成分ｄ）は１０〜重量％の範囲である。
【０１０５】
ペプチド活性物質
本発明の予備製剤は、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む１つ以上のペプチド活性物質（本明細書において「活性物質」と同等に記述される）を含む。活性物質は、機能的レベルでｉｎ  ｖｉｖｏ濃度（局所組成物のための局所濃度を含む）をもたらすのに十分なレベルで調製されるものとする。いくかの状況においては、成分ａ）、ｂ）及び／又はｃ）のうちの１つ又は複数が活性物質であってもよいが、活性物質はこれらの成分の１つでないことが好ましい。最も好ましい活性物質は、６〜３０個のα‐アミノ酸（例えば、６〜１０個）の拘束ペプチドであり、好ましくは、ＳＳＴ−１４、ＳＳＴ−２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つを含む又はＳＳＴ−１４、ＳＳＴ−２８、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、及びバプレオチド又はこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つからなる。
【０１０６】
特に適切な活性物質は、通常、迅速な分解又は排せつにより体内滞留時間が短く、及び経口生体利用効率の小さなものが挙げられる。これらの活性物質としては、天然のまま、又は改変形態のペプチドに基づく活性物質が挙げられる。本発明の予備製剤から形成されるデポ組成物の形態でそのような活性物質を投与することによって、クリアランス速度が速いにもかかわらず、その活性物質は持続レベルで数日、数週、又は数ヶ月にもわたり得る長さの期間、供給される。これは、同じ期間中に１日当たり複数回の投与にわたる安定性及び患者のコンプライアンスに関し、明らかに有利である。したがって、１つの好ましい実施形態において、活性物質は、１日未満、好ましくは１２時間未満、更に好ましくは６時間未満の生物学的半減期（血流に入る場合）を有する。場合によっては、これは１〜３時間以下の短さである場合もある。適切な活性物質は、注射によって得られる生体利用効率に対して、経口生体利用効率が低い物質でもあり、上記に加えて若しくは上記の代わりに、活性物質は、経口製剤における生体利用効率が、２０％未満、好ましくは２％未満、特に０．２％未満、最も好ましくは０．１％未満である。
【０１０７】
ペプチドに基づく活性物質には、ソマトスタチン及びこれらの関連ペプチドからなる群から選択されるヒト及び獣医用薬物が挙げられる。本発明に好適なペプチド活性物質の興味深い分類として、ペプチドホルモンであり、ソマトスタチンなど、膵ホルモンの分類が挙げられる。上述のペプチドと同様の受容体親和性スペクトルを有するようにデザインされたすべての合成ペプチドも、本発明に非常に適している。
【０１０８】
本発明のデポ組成物の更に非常に有利な点は、繰返し投薬する必要なく、活性物質が長期間にわたり徐々に放出される点である。したがって、本発明の組成物は、患者のコンプライアンスが困難であり信頼できない場合、又は向精神薬の活性物質、治療濃度域の狭いそれらの活性物質、子供又は確実な投与計画と相いれないライフスタイルの人に投与される活性物質、及び、「ライフスタイル」のせいで、繰り返し投与の不便さが活性物質の利点を上回る可能性がある活性物質など、投与量が非常に重要である場合に、非常に適切である。
【０１０９】
カチオンペプチドは、予備製剤の一部が脂肪酸などのアニオン性両親媒性物質又はホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなどのアニオン性脂質を含む場合の使用に特に好適である。本実施形態において、好ましいペプチドには、パシレオチド、オクトレオチド及びランレオチドが挙げられる。
【０１１０】
本発明の１つの好ましい態様において、本発明の組成物は、水性流体にさらされた際に逆ミセル立方（Ｉ2）相、又はＩ2相を含む混合相が形成され、極性活性物質がその組成物に含まれるようなものである。特に好適な極性活性剤には、上記に記載したものも含むペプチドが挙げられる。この態様において、特に興味深いことは、ペプチドオクトレオチド及び他のソマトスタチン関連ペプチドである。
【０１１１】
本発明の特定の利点は、タンパク質／ペプチド活性物質と組み合わせて使用する場合、活性物質の凝集が抑制される点である。したがって、１つの好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記述されているとおり、少なくとも１つのペプチド活性物質を含み、５％以下の活性物質が凝集形態にあるデポ前駆体及び特にデポ組成物を提供する。好ましくは、３％以下が凝集され、最も好ましくは、２％以下（特に２％未満）が凝集形態にある。有効性が高く、副作用が少なく、吸収プロファイルが予測可能である観点から、非凝集タンパク質のこの安定化は非常に有利である。更に、規制当局の承認を確保するためには、ペプチド治療が、タンパク質の凝集体濃度が低くなることがますます期待される。
【０１１２】
ソマトスタチン（成長ホルモン分泌抑制因子、ＳＳＴ）は、動物において広い分布を有する天然ペプチドホルモンであり、中枢神経系において神経伝達物質として作用し、いくつかの組織に対する様々なパラクライン／オートクライン調節作用を有する。２つの生物学的活性産物は、上位に分類されるＳＳＴ‐１４及びＳＳＴ‐２８で知られており、ＳＳＴ‐２８はＮ‐末端で延長されたＳＳＴ‐１４の類似体である。
【０１１３】
ＳＳＴ‐１４は、Ａｌａ‐Ｇｌｙ‐Ｃｙｓ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｎ‐Ｐｈｅ‐Ｐｈｅ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｔｈｓ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ｃｙｓという配列を有する、残基が１４個の環状ペプチドホルモンであり、その２つのシステイン残基は、主要な結合配列Ｐｈｅ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｔｈｒにおいて、ジスルフィド架橋によって結合され、ＩＩ型βターンを発生させる。天然ＳＳＴ‐１４の生物学的半減期は非常に短く（１〜３分）、それ自体、現在の製剤において、実行可能な治療剤ではないが、ソマトスタチン受容体アゴニストの数が増えることによって、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて活性が高く且つ／又は更にクリアランス時間が長くなり、利用可能になる。
【０１１４】
ＳＳＴ−１４、ＳＳＴ−２８、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド（ＳＯＭ２３０）及び関連ペプチドなどのソマトスタチン受容体アゴニスト（ＳＲＡ）は、典型的に長期にわたり投与される様々な状態の治療に使用されるか又は指示される。ＳＲＡは、本発明に使用するために活性物質の好ましい群を形成する。
【０１１５】
オクトレオチドは、たとえば、Ｄ‐Ｐｈｅ‐Ｃｙｓ‐Ｐｈｅ‐Ｄ‐Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｔｈｒ‐Ｃｙｓ‐Ｔｈｒ‐ｏｌ（２‐７ジスルフィド架橋）という配列を有する合成オクタペプチドであり、典型的には、アセテートとして投与される。このＳＳＴ１４誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＳＳＴ様活性に必要な主要なＰｈｅ‐（Ｄ）Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｔｈｒβ‐ターンを保持するが、天然ホルモンとは対照的に、末端半減期は１．７時間前後である。オクトレオチドは、カルチノイド腫瘍及び先端巨大症などの状態の治療に使用され、典型的に、数週間にわたる期間又は、更に一般的に数カ月又は数年にわたって投与される。広範な腫瘍がソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を発現されることがわかっているため、ソマトスタチン受容体アゴニストは、さまざまな種類のがんの治療用として特に関心を集めている。周知の５種類のＳＳＴＲ（ＳＳＴＲ１−ＳＳＴＲ５）があり、一様にＳＳＴ−１４に対する高い親和性を示す。オクトレオチドなど、最も研究がなされているソマトスタチン受容体アゴニストは、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５に対して、高い選択性を示すため、オクトレオチドは、これらの種類の受容体を発現させる腫瘍の治療用として特に関心を集めている。
【０１１６】
オクトレオチドの最も一般的な「簡素」な製剤は、Ｎｏｖａｒｔｉｓから販売されている「Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ」（登録商標）である。これは、皮下注射用（ｓ．ｃ）水溶液であり、投与量が１００μｇのときに、注入後０．４時間でピーク濃度５．２ｎｇ／ｍｌに到達する。作用時間は、１２時間以内であってよいが、皮下投与は、一般に、８時間ごとに実施する。明らかに、何ヶ月又は何年もの期間、１日３回皮下注射することは、理想的な投薬計画ではない。
【０１１７】
パシレオチドは、神経内分泌疾患の治療用に開発されたソマトスタチン受容体サブタイプｓｓｔｒ１、２、３及びｓｓｔｒ５に対して、高親和性を有する多重受容体標的ソマトスタチン類似体である。２つのパシレオチド製剤、すなわち皮下（ｓｃ）注射用即放性製剤及び長時間作用放出型（ＬＡＲ）製剤が現在開発されている。パシレオチドの構造は以下のとおりである。
【０１１８】
【化２】
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【０１１９】
パシレオチドは当初、クッシング病／症候群及び先端巨大症の治療薬として、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａによって開発されたが、カルチノイド腫瘍など、オクトレオチドなどのソマトスタチン類似体が指示されているいくつかの状態の治療に適用できる可能性がある。
【０１２０】
パシレオチドの単回皮下投与後、ヒトの血漿中濃度は、概してすぐに、投与後１５分〜１時間前後にピークに達し、初期半減期は、このピーク後の２〜３時間である。クリアランス半減期は、減退後期の方が大きいが、こうした送達のＣｍａｘ／Ｃａｖｅがむしろ高いことは明らかである。
【０１２１】
パシレオチドＬＡＲは、上記の問題のいくつかに対応する長時間作用型パシレオチド製剤である。しかし、これは、当業者に周知、且つ本明細書で上記されているように、こうしたシステム固有の制限のあるポリマー微小粒子系システムである。
【０１２２】
カルチノイド腫瘍は、パラクライン機能（ＡＰＵＤ細胞）を有する分化細胞から発生する腸腫瘍である。原発腫瘍は、一般に盲腸内にあり、臨床的に良性である。二次性、転移性、腸カルチノイド腫瘍は、過剰な量の血管刺激物質（セロトニン、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジンなど）及びポリペプチドホルモンを分泌する。臨床結果は、カルチノイド症候群（心臓弁膜症患者における一過性皮膚紅潮、チアノーゼ、腹部けいれん又は下痢及び一般的ではないが、喘息、関節症といった症候群）である。こうした腫瘍は消化管内（及び肺内）のあらゆる場所で増殖し、その約９０％が盲腸内である。それ以外の場合は、小腸、胃、結腸又は直腸に発生する。現在、カルチノイド症候群の治療後に静注ボーラス投与を行い、その後、静注投与を行う。症状への十分な効果が証明されているとき、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）マイクロスフェア内に配合されたオクトレオチドのデポ製剤による治療が開始される。しかし、デポ注射後、最初の２週間以上は、１日１回オクトレオチドの皮下投与を行い、ＰＬＧＡスフェアからの徐放を補うこと推奨する。
【０１２３】
本発明の予備製剤は、少なくとも１つのソマトスタチン受容体アゴニストを含む少なくとも１つのペプチド活性物質（本明細書において、いずれかの参照により「活性物質」と意図される）を含む。ＳＳＴ−１４はペプチドホルモンであるため、典型的なソマトスタチン受容体アゴニストは、ペプチド、特に、１４個以下のアミノ酸のペプチドである。好ましくは、こうしたペプチドは、環状であり、且つ／又は少なくとも一つの分子内架橋を有することによってなど、構造上拘束させることとなる。アミド、エステル又は特にジスルフィド架橋が非常に適している。好ましい拘束ペプチドは、２型βターンを示す。このようなターンは、ソマトスタチンの重要な領域に存在する。ペプチドは、遺伝暗号に示されたこれらの２０個のα−アミノ酸から選択されたアミノ酸のみ、又は更に好ましくは、これらの異性体並びに他の天然及び合成アミノ酸（一般に、α、β又はγ、Ｌ−又はＤ−アミノ酸）と、これらの類縁体及び誘導体を含み得る。本明細書において使用するとき、用語「ソマトスタチン受容体アゴニスト」は、任意でＳＳＴ−１４及び／又はＳＳＴ−２８も含有する。これらは、本明細書に記載の非常に高い性能の徐放性製剤において塩として調合されるとき、生存可能なペプチド活性剤であるためである。
【０１２４】
通常、タンパク質の合成に使用されないアミノ酸誘導体及びアミノ酸は、特に、ペプチドの末端において有用であり、末端アミノ又はカルボキシレート基は、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アミド、チオ、アミノ、アルキルアミノ、ジ−又はトリ−アルキルアミノ、アルキル（本明細書では、Ｃ1〜Ｃ18のアルキル、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルなどを意味する）、アリール（例えばフェニル、ベンジル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）など）又は好ましくは少なくとも１つのヘテロ原子を有し、及び好ましくは原子が合計で１０個以下、更に好ましくは６個以下である他の官能基など、他の官能基によって又は用いて置換されていてもよい。
【０１２５】
特に好ましいソマトスタチン受容体アゴニストは、６〜１０個のα‐アミノ酸の拘束ペプチドであり、具体的な例としては、オクトレオチド、ランレオチド（ＮＨ2‐（Ｄ）Ｎａｐｈ‐Ｃｙｓ‐Ｔｙｒ‐（Ｄ）Ｔｒｐ‐Ｌｙｓ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｈｒ‐ＣＯＮＨ2という配列、及びＮＨ2‐（Ｄ）Ｎａｐｈ‐Ｃｙｓ‐Ｔｙｒ‐（Ｄ）Ｐｈｅ‐Ｌｙｓ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｈｒ‐ＣＯＮＨ2という配列の環状誘導体であり、いずれもＣｙｓ‐Ｃｙｓ分子内のジスルフィド架橋を有する）、ＳＯＭ２３０（上述の構造を参照）、並びにバプレオチドが挙げられる。オクトレオチド及びパシレオチドが最も好ましい。
【０１２６】
ソマトスタチン受容体アゴニストは、全製剤の重量に対して、０．１〜１０重量％として調合される。典型的な重量は、０．５〜９％、好ましくは１〜８％、更に好ましくは１〜７％である。最も好ましいのは、ソマトスタチン受容体アゴニストの含有量が２〜５重量％である。
【０１２７】
このため、本製剤に含有するのに適したソマトスタチン受容体アンタゴニストの用量、すなわち使用される製剤容量は、放出速度（例えば、溶媒の種類及び使用量によって制御される）、放出時間、所望の治療レベル、選択された特定の活性剤の活性及びクリアランス速度によって決まる。典型的には、７〜９０日間、治療レベルを提供するためには、１回量は１〜５００ｍｇが好適である。これは、５〜３００ｍｇであることが好ましい。オクトレオチドについては、投与量は典型的に、１０〜１８０ｍｇ前後（例えば３０〜９０日の期間において）である。好ましくは、注射間のオクトレオチドの量は、約０．２〜３ｍｇ／日前後となる。３０日ごとに投与されるデポは、６〜９０ｍｇのオクトレオチドを含むことになり、９０日ごとに投与されるデポは、１８〜２７０ｍｇのオクトレオチドを含むことになる。
【０１２８】
パシレオチドについては、用量は、典型的には、デポ持続期間において約０．０５〜４０ｍｇ／週の量であり、１〜２４週間、好ましくは２〜１６週間（例えば、３、４、８、１０又は１２週間）にわたり、好ましくは、０．１〜２０ｍｇ／週（例えば、１〜５ｍｇ／週）である。代替的実施形態において、予備製剤は、毎週（例えば、７±１日ごとに）投与するために配合され得る。７日〜１６８日間、治療レベルをもたらすためには、１回ごとに、パシレオチドを総用量０．０５〜２５０ｍｇ投与することが最適である。これは好ましくは、０．１〜２００ｍｇ、例えば０．２〜１５０ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、２０〜１６０ｍｇなどになる。明らかに、活性剤の安定性及び放出速度に対する効果は、負荷量と持続時間との関係が線形とはなり得ないことを意味することとなる。３０日ごとに投与されるデポは、例えば、０．２〜２０ｍｇのパシレオチドを含んでもよく、９０日ごとに投与されるデポは、３０〜６０ｍｇのパシレオチドを含んでもよい。
【０１２９】
ＳＲＡなど、ペプチド活性物質の塩が本発明の製剤内に使用されると、これは、生物学的に耐容可能な塩となり得る。好適な塩としては、酒石酸塩、アセテート塩、パモエート塩、塩化物塩、又は臭化物塩が挙げられる。パモエート塩及び塩化物塩が好ましい。パモエート塩が最も好ましい。
【０１３０】
本発明の製剤と共に調合されるべきペプチド活性物質の量は、投与時に形成されるデポ組成物によって持続放出がもたらされる間の機能的な投与量及び期間によって決まる。通常、特定の薬剤のために策定される用量は、通常の一日量に、製剤が放出をもたらす日数で掛けた値とほぼ同等となり得る。明らかに、治療初期での大量摂取のあらゆる副作用を考慮し、この量を状況に合わせる必要があり、このため、この量が一般に使用される最大量となる。いずれの場合においても好適な正確な量は、好適な実験によって容易に測定される。
【０１３１】
本発明の予備製剤は、成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）（存在する場合は、＋ｄ））の総量に対して、本活性物質を０．１〜１０重量％含むものとなる。
【０１３２】
好ましくは、活性物質はソマトスタチンＳＳＴ‐１４及びＳＳＴ‐２８並びにソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）アゴニスト（例えば、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド）から選択される。
【０１３３】
好ましくは、活性物質は、オクトレオチド、パシレオチド及びこれらの混合物から選択される。最も好ましくは、活性物質は、パシレオチドパモエート及びオクトレオチド塩化物を含む。
【０１３４】
投与
前述のように、本発明の予備製剤は、適用される本発明の方法により、治療対象の状態及び使用するペプチド活性物質に適切な経路を用いて投与されてもよい。本明細書で使用するとき、用語「腸管外」は、すべての「非経口」経路というより、「皮膚を介して」という確立された意味を示す。このため、腸管外投与は、主に、注射、注入、及び類似の技術（無針注入など）による投与を示す。このため、用語「非腸管外」は、皮膚を介する以外の適用経路を網羅する。このため、腸管外デポは、腸管外投与（皮下又は筋肉内投与など、注入可能である投与）によって形成されるものとし、非腸管外（例えば、経口、局所）デポ組成物は、皮膚、粘膜及び／若しくは爪の表面、眼、鼻、口腔若しくは内部表面、又は鼻腔、直腸腔、膣又は口腔前庭などの腔、歯周ポケット、又は自然の若しくはインプラントした構造を取り出した後若しくはインプラント（例えば、関節、ステント、美容インプラント、歯、歯充填材、又は他のインプラント）を挿入する前に形成される腔に投与することによって形成され得る。
【０１３５】
好ましい実施形態では、本発明の予備製剤は、一般に、腸管外投与されるものとする。この投与法は一般に血管内への方法ではなく、皮下投与、腔内投与、又は筋肉内投与が好ましい。典型的に、注射によって投与する場合、この用語は、針、カテーテル又は無針注射器などによって、製剤を皮膚に通過させる任意の方法を示すために、本明細書で使用する。腸管外（特に皮下（ｓ．ｃ．））デポ前駆物質では、好ましい活性物質は、オクトレオチド、パシレオチド及びランレオチドなど、ソマトスタチン類似体とも呼ばれるソマトスタチン受容体アゴニストの全身投与に好適なものである。
【０１３６】
相構造
本発明の予備製剤により、水性流体に曝露時、特にｉｎ  ｖｉｖｏにおいて及び体表面との接触時に、非ラメラ液晶デポ製剤が提供される。好ましい実施形態において、本発明の液晶相はｉｎ  ｓｉｔｕにおいて形成される。
【０１３７】
本明細書で使用するとき、用語「非ラメラ」は、順液晶相若しくは又は逆液晶相（立方相若しくは六方相）又はＬ３相又はこれらの任意の組み合わせを示すために使用される。液晶という用語は、すべて六方液晶相、すべて立方液晶相、及び／又はこれらの混合物を示す。本明細書で使用するとき、六角は、「順」又は「逆」六方相（好ましくは逆相）を示し、「立方」は、任意の立方液晶相、好ましくは逆相を示す。本発明の予備製剤の使用により、成分ａ）及びｂ）の相図内に水と共に存在する任意の相構造を生成できる。これは、相対成分濃度が従来の脂質デポシステムよりも更に広い範囲で、相分離の恐れなく、又は高粘度溶液を注入する結果となることなく、予備製剤を生成できるためである。特に、本発明は、両親媒性物質の総含有量に対して５０％を超えるリン脂質濃度を使用するために提供する。これにより、高濃度のリン脂質、特に、六方液晶相でのみ見られる相を使用できる。
【０１３８】
好ましくは、本発明の予備製剤において、水性流体との接触時に形成される液晶相構造は、逆六方相構造（Ｈ2）及び／若しくは逆立方相構造（Ｉ2）又はこれらの混合物若しくは中間体である。中間体を用いて、Ｈ2とＩ2相の平均曲率の間の平均曲率を有するそれぞれの相を参照し、相図内の位置は、両者とも存在する場合、これらの２つの相の間とする。好ましくは、液晶相構造はＨ2、Ｉ2又はこれらの混合物から選択される。
【０１３９】
多くの組み合わせの脂質では、ある特定の非ラメラ相のみが存在するか、又は任意の安定状態で存在する。本明細書に記述されているような組成物では、成分の多くの他の組み合わせでは存在することのない非ラメラ相が頻繁に示される点が本発明の驚くべき特徴である。このため、特に有利な一実施形態において、本発明は、水性溶媒で希釈されたときにＩ2相及び／又はＬ2相領域が存在する、成分の組み合わせを有する組成物に関する。任意の特定の組み合わせに関して、単に組成物を水性溶媒で希釈し、その結果得られた相構造を本明細書に記載の方法で調べることにより、このような領域の有無を容易に試験できる。
【０１４０】
非常に有利な実施態様において、本発明の組成物は、水との接触時にＩ2相又はＩ2相を含む混合相を形成し得る。Ｉ2相は、不連続の水性領域を有する逆立方液晶相である。この相は、特に、水溶性活性物質などの極性活性物質との組み合わせによって、活性剤の制御放出において特に利点である。これは、不連続の極性ドメインにより、活性物質の急激な拡散が防止されるためである。Ｌ2でのデポ前駆体は、Ｉ2相デポ製剤との組み合わせにおいて非常に効果的である。これは、Ｌ2相が不連続の極性コアを取り囲む連続疎水性領域を有する、いわゆる「逆ミセル」相であるためである。このため、Ｌ2には、親水性活性と類似の利点がある。体液との接触後の過渡段階では、特に、十分な量の内部デポを投与することで、初期界面相が形成されることにより、溶媒のデポコアへの通過を遅らせることとなるため、組成物は、複数の相を含み得る。理論に拘束されるものではないが、表面相、特に、液晶表面相の過渡形成は、即座に組成物と周囲との間の交換速度を制限することによって、本組成物の「バースト／ラグ」プロファイルを大幅に削減する働きをすると考えられている。過渡相は、（一般に、外側からデポの中心に向かって）、Ｈ2又はＬα、Ｉ2、Ｌ2及び液相（溶液）を含み得る。本発明の組成物は、これらの相を少なくとも２つ以上、更に好ましくは少なくとも３つを、水との接触後過渡段階で生理学温度において同時に形成できることが非常に好ましい。特に、少なくとも過渡的に形成された相の１つがＩ2相であることが非常に好ましい。
【０１４１】
本発明の予備製剤が低粘性であることを認識していることが重要である。いずれの液晶相も注射器又は噴霧ディスペンサーで投与できるものよりも、大幅に高い粘性を有するため、結果として、こうした予備製剤は、いかなるバルク液晶相であってはならない。このため、本発明の予備製剤は、Ｌ2相又はＬ3相、特に溶液又はＬ2相などの非液晶状態になるものとする。本明細書全体で使用するとき、Ｌ2相は、好ましくは、「膨張」Ｌ2相であり、この相は、粘性低減効果を有する溶媒（成分ｃ）を約１０重量％超含む。これは、溶媒を含まないか、又はより少ない量の溶媒を含むか、又は本明細書中で特定される酸素含有低粘性溶媒に関連する粘性の低下をもたらすことのない溶媒（又は混合物）を含む、「濃縮」又は「未膨張」Ｌ2相とは対照的である。
【０１４２】
投与の際に、本発明の予備製剤は、低粘性混合物から高粘性（一般に、組織接着性）デポ組成物への相構造転移を起こす。一般に、これは、分子混合物、膨張Ｌ2及び／又はＬ３相から１つ以上の（高粘性）液晶相（順又は逆六方又は立方液晶相又はそれらの混合物など）への転移である。上記のように、さらなる相転移も投与に続いて起こり得る。明らかに、本発明が機能するためには完全な相転移は必要ないが、投与混合物の少なくとも表面層は、液晶構造を形成する。一般に、この転移は、投与された製剤の少なくとも表面領域（大気、体表面及び／又は体液に直接触れる部分）に対して迅速に行われる。これは、最も好ましくは、数秒間又は数分間である（例えば、３０分以内、好ましくは１０分以内、更に好ましくは５分以内）。組成物の残りの部分は、拡散によって及び／又は表面領域が分散するにつれ、よりゆっくりと相を液晶相に変化させ得る。
【０１４３】
したがって、１つの好ましい実施形態において、本発明は、水性流体に接触するとき少なくとも部分的に六方液晶相を形成する、本明細書において記載されているような予備製剤を提供する。このように形成された六方相は、活性物質を放出しながら、徐々に分散するか、又は、その後、立方液晶相に変換し、次いで徐々に分散し得る。六方相は、立方相構造（特に、Ｉ2及びＬ2相）よりも、活性物質（特に、親水性活性物質）を迅速に放出すると考えられる。したがって、立方相より先に六方相が形成されると、その結果、活性物質の初期放出が起こり、濃度を迅速に有効なレベルへ上げ、その後、立方相が崩れるにつれ、「維持用量」の徐放が起こる。このように、放出プロファイルが制御され得る。
【０１４４】
理論に拘束されるものではないが、本発明の予備製剤は、それに含まれる有機溶媒の一部又はすべてを（例えば、拡散及び／又は蒸発によって）失い、体の環境（例えば、体近くの湿った大気又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境）から水性流体を取り込んで、製剤の少なくとも一部が非ラメラ、特に液晶相構造を生成するようにすると考えられる。ほとんどの場合、これらの非ラメラ構造は、粘性が高く、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境に容易には溶解又は分散せず、生体接着性であり、したがって容易にはすすぎ又は洗い流されない。更に、非ラメラ構造は大きな極性、非極性及び境界領域を有するので、多くの種類の活性物質を可溶化及び安定化し、これらを分解メカニズムから保護するのに非常に有効である。予備製剤から形成されるデポ組成物が数日、数週間又は数ヶ月にもわたり徐々に分解されるにつれ、活性物質は徐々に組成物から放出され、且つ／又は拡散される。デポ組成物内の環境は比較的保護されるので、本発明の予備製剤は、比較的低い生物学的半減期を有する活性物質に対して非常に適切である（上記参照）。
【０１４５】
頑強性
本発明の予備製剤では、当該技術分野において既知の液体デポ製剤と比べて、頑強性が改善されている。これは、侵食／断片化及び機械的／分解の頑強性に関して、改善された性能によって示される。
【０１４６】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて頑強性を調べる方法は、脂質ゲルを界面活性剤が豊富な水性環境にさらし、その後、界面活性剤の浸食された脂質フラグメントから得られた水相の増大した濁度（又は見掛け吸光度）を測定することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件をシミュレートする。このような脂質フラグメントが懸濁粒子として溶液中に放出され、光散乱により、溶液の濁度が大幅に増大する。胆汁酸塩は、生物学的関連性及び内因性の性質をもたらす製剤の分解度を調べるための選択肢である界面活性剤として使用されることが多い。これらは、デポシステムが耐えるべきｉｎ  ｖｉｖｏ環境の最も困難な構成物質の一つであり、このため、胆汁酸塩に耐性のあるシステムが、薬物送達において、おそらくかなり重要である。
【０１４７】
本発明の予備製剤の濁度係数は、実施例３に記載のプロセスを用いて測定した。濁度係数は、侵食／断片化、すなわち化学的分解に関して、予備製剤の頑強性の尺度とも考え得る。すなわち、濁度係数（ＴＦ）は、本明細書中では、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中、０．１重量％のタウロコール酸ナトリウム溶液５ｍｌに、３７℃で６時間、回転速度１５０ｒｐｍにおいて、予備製剤の２００ｍｇアリコートを入れることによって得られる水性相の６００ｎｍにおける吸光度（又は濁度）として定義される。
【０１４８】
本発明の予備製剤の濁度係数は、既存製剤よりも低い。好ましくは、濁度係数は、既存の予備製剤と比べて少なくとも５０％低い。より好ましくは、本発明の予備製剤の濁度係数は、既存の予備製剤と比べて少なくとも６０％低い。例えば、本発明の濁度係数は、既存の予備製剤の濁度係数の５０％以下、好ましくは４０％未満であってよい。
【０１４９】
リン脂質成分（成分ｂ）がホスファチジルコリンである対応する製剤と比較すると、分解に対して著しく高い耐性を示すことは、本発明の前駆体製剤の重要且つ驚くべき利点である。したがって、例えば、濁度係数は、成分ｂ）がＰＣである同等の組成物よりも少なくとも５０％低い。更に好ましくは、本発明の予備製剤の濁度係数は、成分ｂがＰＣ（例えば、大豆ＰＣ）である同等の予備製剤と比べて少なくとも６０％低い。例えば、本発明の濁度係数は、対応するＰＣ含有予備製剤の濁度係数の５０％以下、好ましくは４０％未満であってよい。
【０１５０】
好ましくは、本発明による予備製剤の濁度係数は、約０．６以下、例えば、０．４であってよい。更に好ましくは、濁度係数は、約０．３以下、例えば、０．２５であってよい。最も好ましくは、濁度係数は、約０．２以下であってよい。
【０１５１】
既存の液体デポ予備製剤（成分ｂ）が大豆ＰＣなどのＰＣである場合など）と比較して、好ましくは、本発明の予備製剤の濁度係数は、少なくとも３分の１、例えば５分の１、更に好ましくは８分の１、最も好ましくは１０分の１である。
【０１５２】
好ましい実施形態では、実施例３によって測定されたＰＥ系予備製剤の吸光度値は、対応するＰＣ系製剤の３分の１から８分の１の範囲内とする。例えば、ＧＤＯ／ＰＥ系予備製剤の吸光度値は、対応するＧＤＯ／ＰＣ組成物の吸光度値の３分の１から８分の１であってもよい。
【０１５３】
胆汁酸分解に対して、顕著な耐性を示すことは、本発明の予備製剤の特別且つ予期していなかった利点である。このことは、経口投与も可能であり、且つ分解／消化されることなく、消化管を介して少しの間保持される組成物を提供することにおいて、かなりの利点である。特に、本発明の前駆体製剤は、消化管への活性物質の送達には有用である。本発明の組成物により、更に、取り込まれた活性物質が消化管の状態から保護されるため、この実施形態は、消化管において分解を受けやすいペプチドなどの活性剤と併用して適用され得る。多くのペプチドが本明細書に記載されており、それらは、この実施形態において、適切に使用され得る。胆管の下にある消化管の任意の部分への活性物質の送達は、本発明のすべての適切な態様に適用され得る非常に好ましい実施形態である。このため、予備製剤は、胆管の下にある消化管などへ活性物質を送達するためのものであってもよい。同様に、治療法及び類似の適用法は、胆管の下の消化管領域での状態を治療するためのものであってよい。
【０１５４】
本明細書に記載の特性と好ましい特性とを組み合わせて、本発明の予備製剤は、独立して又は組み合わせて以下の好ましい特性の１つ又は複数を有し得る。
【０１５５】
予備製剤は、生体接着性である液晶相構造を形成する。
【０１５６】
好ましくは、本液晶相構造は、Ｈ2及び／若しくはＩ2又はこれらの混合物など、逆六方相構造若しくは逆立方相構造又はこれらの混合物である。
【０１５７】
成分ａ）の非極性尾部基は、それぞれ独立して、本質的に不飽和Ｃ１８基からなるか、又は成分ａ）は、本質的に少なくとも１つのトコフェロールからなるか、又は成分ａ）は、本質的にグリセロールジオレエート（ＧＤＯ）とトコフェロールとの混合物からなる。
【０１５８】
成分ｂ）は、ホスファチジルエタノールアミン、又はホスファチジルエタノールアミンとホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール及びスフィンゴミエリンから選択される少なくとも１つとの混合物から選択される。
【０１５９】
リン脂質成分ｂ）は、ＰＥを少なくとも５０％、好ましくはＰＥを少なくとも７５％、最も好ましくはＰＥを本質的に１００％含む。
【０１６０】
リン脂質成分ｂ）は、ＰＣを１０〜４９％、例えばＰＣを２０％含む。
【０１６１】
リン脂質成分ｂ）は、本質的に１００％ホスファチジルエタノールアミンからなる極性頭部基を有するリン脂質を含む。
【０１６２】
リン脂質成分ｂ）は更に、９０％を超えるホスファチジルコリンからなる極性頭部基を有するリン脂質を含む。
【０１６３】
予備製剤の粘性は、０．１〜５０００ｍＰａｓの範囲内である。
【０１６４】
予備製剤は、分子溶液、Ｉ2、及び／又はＬ3の相構造を有する。
【０１６５】
予備製剤のａ）対ｂ）の重量比が８０：２０から５：９５である。
【０１６６】
成分ｃ）は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、及びこれらの混合物から選択される。
【０１６７】
予備製剤は更に、成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）の総重量に対して、少なくとも１つの極性溶媒を１〜２０重量％含む。
【０１６８】
極性溶媒の誘電定数が、２５℃で測定した場合少なくとも２８、好ましくは２５℃で測定した場合３０である。
【０１６９】
成分ｄ）は、水、プロピレングリコール、及びこれらの混合物から選択される。
【０１７０】
成分ｄ）は、少なくとも２％の水を含む。
【０１７１】
予備製剤は、更に、成分ａ）＋ｂ）の総重量に対して、荷電両親媒性物質を１０％以下含む。
【０１７２】
前駆剤が、成分ａ）＋ｂ）＋ｃ）＋ｄ）の総重量に対して、活性物質を０．１〜１０重量％有する。
【０１７３】
活性物質は、ＳＯＭ１４、ＳＯＭ２８、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド及びこれらの混合物から選択される薬剤から選択される。
【０１７４】
予備製剤は注入によって投与される。
【０１７５】
予備製剤は、噴霧、浸漬、洗浄、パッド及びボールローラーからの塗布、塗布、滴下、エアロゾール噴霧、又はポンプ噴霧によって投与する。
【０１７６】
予備製剤の濁度係数は１未満であり、この濁度係数（ＴＦ）は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中、０．１重量％のタウロコール酸ナトリウム溶液５ｍｌに、３７℃で６時間、回転速度１５０ｒｐｍにおいて、予備製剤の２００ｍｇアリコートを入れることによって得られる水性相６００ｎｍにおける吸光度（又は濁度）として定義される。
【０１７７】
予備製剤は注入でき、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、活性物質の連続放出を提供するデポを形成し、本活性物質は、ａ．オクトレオチド、ｂ．パシレオチドから選択される少なくとも１つを含む。
【０１７８】
本明細書に記載されている特徴と好ましい特徴とを組み合わせて、本発明の送達方法（複数可）は、以下の好ましい特徴を１つ又は複数、独立して又は組み合わせて有してよい。
【０１７９】
この方法は、上記の１つ又は複数の特徴を有する少なくとも１つの製剤を投与することを含む。
【０１８０】
この方法は、皮下注入、筋肉内注入、組織からの腔内注入、組織浸透のない開口腔への腔内注入、噴霧、圧延、ふき取り、軽くたたく、塗布、洗浄又は滴下により、本明細書に記載の少なくとも１つの予備製剤を投与することを含む。
【０１８１】
この方法は、本明細書に記載の充填済み投与デバイスを用いる投与を含む。
【０１８２】
この方法は、２０ゲージ以下、好ましくは２０ゲージ未満、最も好ましくは２３ゲージ以下の針を介する投与を含む。
【０１８３】
この方法は、７〜３６０日ごと、好ましくは７〜１２０日ごと、例えば１４〜９０日ごとに行う単回投与を含む。
【０１８４】
この方法には、１４〜１８０日ごとに行う、好ましくは９０日前後で行う単回投与を含む。
【０１８５】
本明細書に記載されている特徴と好ましい特徴とを組み合わせて、薬剤の製造中の本明細書に記載されている予備製剤の使用（複数可）は、以下の好ましい特徴を１つ又は複数、独立して又は組み合わせて有してよい。
【０１８６】
この使用は、上記の好ましい特徴を１つ又は複数有する少なくとも１つの製剤の使用を含む。
【０１８７】
この使用は、本明細書に記載の少なくとも１つの製剤を投与するための薬剤の製造を含む。
【０１８８】
この使用は、本明細書に記載の充填済み投与デバイスを用いて投与するための薬剤の製造を含む。
【０１８９】
この使用は、２０ゲージ以下、好ましくは２０ゲージ未満、最も好ましくは２３ゲージ以下の針を介して投与するための薬剤の製造を含む。
【０１９０】
この使用は、７〜３６０日ごと、好ましくは７〜１２０日ごと、例えば１４〜９０日ごとに１回投与するための薬剤の製造を含む。
【０１９１】
本明細書に記載されている特徴と好ましい特徴とを組み合わせて、本発明の充填済みデバイスは、以下の好ましい特徴を１つ又は複数、独立して又は組み合わせて有してよい。
【０１９２】
このデバイスは、本明細書に記載の好ましい製剤を含む。
【０１９３】
このデバイスは、２０ゲージ未満、好ましくは２３ゲージ以下の針を含む。
【０１９４】
本明細書に記載されている特徴と好ましい特徴とを組み合わせて、本発明の治療方法（複数可）は、以下の好ましい特徴を１つ又は複数、独立して又は組み合わせて有してよい。
【０１９５】
この方法は、上記の１つ又は複数の特徴を有する少なくとも１つの製剤を投与することを含む。
【０１９６】
この方法は、クッシング病と、先端巨大症と、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、特にこれらの合併症（血管障害、糖尿病性増殖網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害及び曙現象など）及びインスリン又はグルカゴンの放出に関連する他の代謝異常（例えば肥満、例えば、病的肥満若しくは視床下部性肥満又は高インスリン血症肥満）と、腸皮フィステル及び膵臓フィステルと、過敏性腸症候群と、バセドウ病、炎症性腸疾患、関節症性乾癬又は関節リウマチなどの炎症性疾患と、多発性嚢胞腎と、ダンピング症候群と、水様性下痢症候群と、ＡＩＤＳによる下痢と、化学療法による下痢と、急性又は慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌腫瘍（ＧＥＰ腫瘍、例えば、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど）と、悪性リンパ腫瘍（リンパ腫又は白血病など）と、肝細胞癌と、静脈瘤食道出血などの消化管出血とから選択した状態の治療のためのものである。
【０１９７】
この方法は、クッシング病と、先端巨大症と、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、特にこれらの合併症（血管障害、糖尿病性増殖網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害及び曙現象など）及びインスリン又はグルカゴンの放出に関連する他の代謝異常（例えば肥満、例えば、病的肥満若しくは視床下部性肥満又は高インスリン血症肥満）と、腸皮フィステル及び膵臓フィステルと、過敏性腸症候群と、バセドウ病、炎症性腸疾患、関節症性乾癬又は関節リウマチなどの炎症性疾患と、多発性嚢胞腎と、ダンピング症候群と、水様性下痢症候群と、ＡＩＤＳによる下痢と、化学療法による下痢と、急性又は慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌腫瘍（ＧＥＰ腫瘍、例えば、ＶＩＰ産生腫瘍、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど）と、悪性リンパ腫瘍（リンパ腫又は白血病など）と、肝細胞癌と、静脈瘤食道出血などの消化管出血とから選択した状態の少なくとも１つに対する予防のためのものである。
本発明について、以下の非制限例及び添付の図を参照して説明する。
【０１９８】
［図面の簡単な説明］
［図１］０．１重量％タウロコール酸ナトリウム（ＮａＴＣ）で培養した所定の脂質組成物（重量％）を有するゲルの６００ｎｍで計測した水相の見掛け吸光度（濁度）を示す図である。ゲルは、適度に振盪（１５０ｒｐｍ）しながら、３７℃で６時間培養した。組成物の詳細については表１も参照のこと。
［図２］生理食塩水中において、図に示すとおり、２５℃、３７℃、及び４２℃で、ＤＯＰＥ／ＧＤＯの重量比が７５／２５〜３５／６５の間で完全水和させたＤＯＰＥ／ＧＤＯ混合物のＸ線回折図形を示す図である。相対的回折ピーク位置から、ＧＤＯ含有量が増加すると、液晶相構造が、逆六方相から逆ミセル立体相（空間群Ｆｄ３ｍ）に変化することがわかる図である。
［図３］生理食塩水中で、２５℃、３７℃、及び４２℃で完全に水和させたＤＯＰＥ／ＧＤＯ（重量比で６０／４０）とＤＯＰＥ／ＴＯＣ（重量比で６０／４０）の混合物のＸ線回折図形を示す図である。相対的回析ピーク位置から、調査対象の温度範囲内で、同じ逆ミセル性立方相（Ｆｄ３ｍ）液晶構造がわかる。
［図４］２５℃、３７℃及び４２℃で完全に水和させた（生理食塩水中（０．９％ＮａＣｌｗ／ｖ）ＤＯＰＥ／ＧＤＯ（重量比で５０／５０）の、オクトレオチドを含む混合物のＸ線回折図形を示す図である。図には、それぞれの脂質製剤内のオクトレオチド濃度が示されている。相対的な回折ピークの位置から、調査対象のオクトレオチド濃度及び温度範囲内での同じ逆ミセル立方（Ｆｄ３ｍ）液晶構造がわかる。
［図５］ラットに皮下投与後のオクトレオチド（ＯＣＴ）のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す図である。エラーバーは標準偏差を示す（ｎ＝６）。実施例１０に製剤組成が示されている。
［図６］ラットに皮下投与後のオクトレオチド（ＯＣＴ）のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す図である。エラーバーは標準偏差を示す（ｎ＝６）。実施例１１に製剤組成が示されている。
［図７］ラットに皮下投与後のオクトレオチド（ＯＣＴ）のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態プロファイルを示す図である。エラーバーは標準偏差を示す（ｎ＝６）。実施例１２に製剤組成が示されている。
［図８］ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＳＰＣ／ＧＤＯとの混合物によって水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中で形成される液晶ゲルの機械的頑強性の比較を示す図である。以下のリン脂質／ＧＤＯ重量比を調査し、比較した。７０：３０（ａ）、６５：３５（ｂ）、６０：４０（ｃ）、５５：４５（ｄ）及び５０：５０（ｅ）。
【０１９９】
実施例
材料
大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）‐ドイツ、Ｌｉｐｏｉｄ製のＬｉｐｏｉｄ‐Ｓ１００
ジオレオイルフォスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）−ドイツ、Ｌｉｐｏｉｄ製のＬｉｐｏｉｄ‐ＰＥ１８：１／１８：１
グリセロールジオレエート（ＧＤＯ）−デンマーク、Ｄａｎｉｓｃｏ製のＲｙｌｏ‐ＤＧ１９‐Ｐｈａｒｍａ
α−トコフェロール（ＴＯＣ）‐スイス、ＤＳＭ製
エタノール（ＥｔＯＨ）、９９．５％Ｐｈ．Ｅｕｒ．‐スウェーデン、Ｓｏｌｖｅｃｏ製
タウロコール酸ナトリウム（ＮａＴＣ）‐スウェーデン、Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ製
オクトレオチド塩酸塩（ＯＣＴ）‐米国、ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ‐Ｌａｂｓ製
パシレオチド（ＳＯＭ２３０）パモエート塩‐スイス、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ製
エキセナチド（ＥＸＴ）‐スイス、Ｂａｃｈｅｍ製
プロピレングリコール（ＰＧ）‐ドイツ、Ｄｏｗ製
注射用水（ＷＦＩ）‐ドイツ、Ｂ．Ｂｒａｕｎ製
【０２００】
実施例１：リン脂質及びジアシルグリセロールを含む液体予備製剤
表１に従って、それぞれの脂質及び溶媒成分を３ｍＬ（２Ｒ）バイアル中において秤量することによって、リン脂質とジアシルグリセロールとの液体予備製剤（２ｇ）を調製し、その後、４０℃で均質の液体溶液が得られるまでローラー混合を行った（＜２０時間）。室温まで冷却後、すべての製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。
【表１】
2015500253.tif 000004
【０２０１】
実施例２：リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）における予備製剤のゲル化
表１の全液体予備製剤に対してゲル化試験を行った。使い捨ての１ｍＬのルアーロック型注射器及び２３Ｇ針を用いて、各製剤０．２０ｇを６ｍＬ（６Ｒ）注射用ガラスバイアル内の５ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）に注入した。すべての製剤は、２３Ｇ針を使用して簡単に注入した。その結果得られたゲルを１時間後室温で目視検査し、バイアルを軽く振盪させることによって崩壊されることのない粘着ゲルを形成することが明らかになった。
【０２０２】
実施例３：胆汁塩の存在下での脂質ゲルの頑強性
長期型デポ製剤及び／又は経口製剤では、重大な性質は、内因性界面活性剤及び／又は脂質分解酵素による浸食／断片化に対するゲルの頑強性に関する。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて頑強性を調べる方法は、脂質ゲルを界面活性剤が豊富な水性環境にさらし、その後、界面活性剤で浸食された脂質フラグメントから得られた水相の増大した濁度（又は見掛け吸光度）を測定することである。このような脂質フラグメントでは、光散乱により、溶液の濁度が大幅に増大する。胆汁酸塩は、生物学的関連性及び内因性の性質をもたらす製剤の分解度を調べるための選択肢である界面活性剤として使用されることが多い。したがって、表１に示されている製剤によってＰＢＳ中に形成されたゲル（０．２０ｇ）をＰＢＳ中の０．１重量％タウロコール酸ナトリウム（ＮａＴＣ）溶液５ｍＬに入れた。その結果得られた試料は、その後３７℃で回転速度を１５０ｒｐｍとして保持されたインキュベーターに移した。６時間後、試料をインキュベーターから取り出し、２回上下を逆さにし、吸光度測定のために、各水性溶液を使い捨てセミマイクロの１．５ｍＬキュベットに移した。（見掛け）吸光度又は濁度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＬａｍｂｄａ  ４０紫外可視分光計を用いて計測し、空気は、バックグラウンド補正のためのみに使用した。頑強性調査の結果は図１に示されている。
【０２０３】
図１から明らかなように、製剤中に多くのＰＥ成分（ＤＯＰＥ）が含まれるほど、界面活性剤による浸食に対して、ゲルは頑強となる。例えば、ＳＰＣ（ＳＰＣ／ＤＯＰＥ＝５０／５０ｗｔ／ｗｔ）（表１の製剤＃３及び７）に関しては、５０％ＤＯＰＥを含むことによって、界面活性剤による浸食に対して頑強性が増大した結果、大幅な濁度の低減が観察される。この効果はＳＰＣ／ＤＯＰＥの重量比が２５／７５（製剤＃４）である製剤で更に顕著であり、ＧＤＯと組み合わせてＤＯＰＥ成分のみを含む製剤において最も顕著である（表１の製剤＃５、８、９及び１０）。実際に、ＤＯＰＥ／ＧＤＯのみを含むゲル水性溶液（表１の製剤＃５、８、９及び１０）は、肉眼で完全に透明であった。
【０２０４】
実施例４：リン脂質、ジアシルグリセロール、低粘性有機溶媒及び極性溶媒を含む液体予備製剤
リン脂質とジアシルグリセロールの液体予備製剤（１ｇ）を、実施例１に記載されているとおり調製した。混和後、すべての製剤が、室温において低粘性で均質の液体であることが観察された。これらの製剤の組成は、表２に示す。
【表２】
2015500253.tif 000005
【０２０５】
実施例５：リン脂質及びαトコフェロールを含む液体予備製剤
リン脂質とトコフェロール（ＴＯＣ）との液体予備製剤（２ｇ）を、表３に従って、３ｍＬ（２Ｒ）バイアルで、それぞれの脂質及び溶媒成分を秤量することによって調製し、その後、４０℃で、均質の液体溶液が得られるまでローラー混合を行った（＜２０時間）。室温まで冷却後、すべての製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。
【表３】
2015500253.tif 000006
【０２０６】
実施例６：水性相の存在下でのＤＯＰＥ／ＧＤＯ混合物から形成される液晶相構造
必要な量の各脂質成分を３ｍＬ（２Ｒ）バイアル内で秤量することによって、ＤＯＰＥとＧＤＯとの液体予備製剤（２ｇ）を調製し、その後、総濃度が１０〜１５重量％となるまでＥｔＯＨを添加した。異なる試料での脂質の重量比は、ＤＯＰＥ：ＧＤＯ＝７５：２５〜３５：６５の範囲であった。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を４０℃でローラー混合した（＜２０時間）。室温まで冷却後、すべての製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。その後、使い捨ての１ｍＬのルアーロック型注射器及び２３Ｇ針を使用して、各製剤（０．５ｇ）を６ｍＬ（６Ｒ）注入ガラスバイアル内の５ｍＬの生理食塩水（０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ）に注入した。いずれの製剤も、２３Ｇ針を使用して簡単に注入した。その結果得られたゲルは、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定前に、室内周囲温度で１０日間、ローラーミキサー上で平衡化させた。
【０２０７】
Ｍａｒｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｂｅａｍｌｉｎｅのベースプレートに搭載したＭａｒｒｅｓｅａｒｃｈの１６５ｍｍＣＣＤ検出器を用いて、ＭＡＸ−ｌａｂ（スウェーデン、ルンド大学）のＩ９１１  ｂｅａｍｌｉｎｅにて、シンクロトロンＳＡＸＳ測定を実施した。試料と検出器との距離を１９１６．８ｍｍとして、ＤＯＰＥ／ＧＤＯ／生理食塩水液晶試料を、スチールサンプルホルダーのカプトン窓の間に設置した。所定の温度（図２）で、高真空下、波長０．９１オングストローム、ビームサイズ０．２５ｘ０．２５ｍｍ（半値全幅）において、試料でのディフラクトグラムを記録した。各試料の曝露時間は３分であった。その結果得られたＣＣＤ画像をまとめて、較正波長及び検出器の位置を用いて分析した。図２に示されている相対的回折ピーク位置から、ＧＤＯ含有量が増加すると、液晶相構造が高いＤＯＰＥ含有量で逆六方相（Ｈ2）から逆ミセル立体相（Ｉ2空間群Ｆｄ３ｍ）へ変化することがわかる。
【０２０８】
実施例７：水性相の存在下でのＤＯＰＥ／ＴＯＣとＤＯＰＥ／ＧＤＯとの混合物から形成される液晶相構造
必要な量の各脂質成分を３ｍＬ（２Ｒ）バイアル内で秤量することによって、ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＤＯＰＥ／ＴＯＣとの液体予備製剤（２ｇ）を調製し、その後、総濃度が１０重量％となるまでＥｔＯＨを添加した。異なる試料での脂質の重量比は、ＤＯＰＥ：ＧＤＯ対ＤＯＰＥ：ＴＯＣ＝６０：４０であった。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を４０℃でローラー混合した（＜２０時間）。室温まで冷却後、製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。その後、使い捨ての１ｍＬのルアーロック型注射器及び２３Ｇ針を使用して、各製剤（０．５ｇ）を６ｍＬ（６Ｒ）注入ガラスバイアル内の５ｍＬの生理食塩水（０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ）に注入した。製剤は、針サイズ２３Ｇを使用して、簡単に注入した。その結果得られたゲルは、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定前に、室内周囲温度で１０日間、ローラーミキサー上で平衡化させた。
【０２０９】
実施例６に記載されているようにシンクロトロンＳＡＸＳ測定を行い、その結果を図３に示す。相対的回析ピーク位置（図３）から、調査対象の温度範囲内で、ＤＯＰＥ／ＧＤＯとＤＯＰＥ／ＴＯＣ（６０／４０ｗｔ／ｗｔ）の双方の混合物の同じ逆ミセル性立方相（Ｆｄ３ｍ）液晶構造がわかる。
【０２１０】
実施例８：水性相の存在下でのオクトレオチドを含むＤＯＰＥ／ＧＤＯ予備製剤から形成される液晶相構造
必要な量の各脂質成分を１０ｍＬ（１０Ｒ）バイアル内で秤量することによって、ＤＯＰＥとＧＤＯとを含む液体予備製剤（５ｇ）を調製し、その後、ＥｔＯＨを添加した。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を４０℃でローラー混合した（＜２０時間）。室温まで冷却後、オクトレオチド塩酸塩（ＯＣＴ）を、それぞれ、濃度３０ｍｇ及び４５ｍｇＯＣＴ遊離塩基／ｍＬで製剤に添加し、その後、製剤が低粘性の均質液体になるのが見られるまで磁気攪拌する。その後、使い捨ての１ｍＬのルアーロック型注射器及び２３Ｇ針を使用して、各製剤（０．５ｇ）を６ｍＬ（６Ｒ）注入ガラスバイアル内の５ｍＬの生理食塩水（０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ）に注入した。製剤は、針サイズ２３Ｇを使用して、簡単に注入した。その結果得られたゲルは、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定前に、室内周囲温度で１０日間、ローラーミキサー上で平衡化させた。ＯＣＴを含む予備製剤の最終組成物を表４に示す。
【０２１１】
【表４】
2015500253.tif 000007
【０２１２】
実施例６に記載されているようにシンクロトロンＳＡＸＳ測定を行い、その結果を図４に示す。また、オクトレオチドを含まないＤＯＰＥ／ＧＤＯ混合物のディフラクトグラムも示す。相対的な回折ピークの位置から、オクトレオチド活性物質を含まないＤＯＰＥ／ＧＤＯ混合物に見られる逆ミセル立方（Ｆｄ３ｍ）液晶構造が、調査対象のオクトレオチド濃度及び温度範囲内に保持されていることがわかる。
【０２１３】
実施例９：ＤＯＰＥ、ＥＧＯ、ＥｔＯＨ、ＰＧ及びパシレオチド（パモエート塩）含有製剤
必要な量の各脂質成分を２ｍＬ（２Ｒ）バイアル内で秤量することによって、ＤＯＰＥとＧＤＯとを含む液体予備製剤（２ｇ）を調製し、その後、必要な量のＥｔＯＨ及びＰＧを添加した。均質液体溶液が見られるまで、試料を４０℃でローラー混合した（＜２０時間）。室温まで冷却後、パシレオチドパモエート（又はＳＯＭ２３０）を製剤に添加して、最終濃度を約３０ｍｇ／ｍＬパシレオチド（遊離塩基として換算）とした。試料の最終組成は、表５に示す。
【表５】
2015500253.tif 000008
【０２１４】
実施例１０：オクトレオチド含有製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究１
必要な量の各脂質成分を１５ｍＬ（１５Ｒ）バイアル内で秤量することによって、ＤＯＰＥ／ＧＤＯ及びＳＰＣ／ＧＤＯを含む液体予備製剤を調製し、その後、ＥｔＯＨを添加した。均質な液体溶液が得られるまで、試料を４０℃でローラー混合した。必要な量のオクトレオチド塩酸塩を１０ｍＬ（１０Ｒ）ガラスバイアル内に秤量して、その後、各脂質／ＥｔＯＨ溶液を添加した。均質な液体溶液が得られるまで、その結果得られた製剤を周囲室温でローラー混合した。その後、０．２ミクロンの滅菌ＰＶＤＦ膜フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）を用いて、２．５ｂａｒ窒素圧で、各製剤を滅菌ろ過した。バッチサイズは７ｇであり、最終製剤組成物は表６に示す。
【表６】
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【０２１５】
表６の製剤を用量容積０．６ｍＬ／ｋｇ（２７ｍｇオクトレオチド遊離塩基／ｋｇ）で雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した。投与前並びに投与後１時間、６時間、１日目、２日目、５日目、８日目、１４日目、２１日目、２８日目、及び３５日目に、薬物動態解析のための血液を採取した。血液試料０．２５ｍＬを舌下採血により、ＥＤＴＡ処理試験管（Ｃａｐｉｊｅｃｔ  ３Ｔ−ＭＱＫ、Ｔｅｒｕｍｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に収集した。収集直後、氷上に血液を設置し、３０〜６０分の間に、遠心分離（約１５００ｘｇ、５℃、１０分間）した。血漿は、適切にラベル付けされた青色の１．５ｍＬのプロピレン試験管（微小遠心管（Ｐｌａｓｔｉｂｒａｎｄ、Ｂｕｃｈ＆Ｈｏｌｍ）に移し、分析するためにドライアイス上に移すまで、マイナス７０℃未満で保管した。血漿試料は、ラットＥＤＴＡ血漿中のＯＣＴの分析のために構成されたＥＬＩＳＡキットＳ‐１２７５（Ｂａｃｈｅｍ／Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）「オクトレオチド−ＥＩＡキット、宿主：ウサギ、高感度」で分析した。
【０２１６】
得られたＰＫプロファイルを図５に示し、これにより、双方の製剤について、少なくとも３５日にわたってＯＣＴが持続放出されたことがわかる。特に、ＤＯＰＥ含有ＯＣＴ−１製剤は、時間とともに更に安定した血漿中濃度を示し、特に、１４日目から３５日目に更に高い血漿中濃度を示した。
【０２１７】
実施例１１：オクトレオチド含有製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究２
実施例１０に記載されているように、リン脂質、ＧＤＯ、共溶媒、及びオクトレオチド含有液体予備製剤（５ｇ）を調製した。最終製剤組成は、表７に提示する。
【表７】
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【０２１８】
表７の製剤を用量容積０．２ｍＬ／ｋｇ（ＯＣＴ‐１及びＯＣＴ‐２については、９ｍｇＯＣＴ遊離塩基／ｋｇ、ＯＣＴ‐３及びＯＣＴ‐４については４ｍｇＯＣＴ遊離塩基／ｋｇ）で雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した。投与前、並びに投与後１時間、６時間、１日目、４日目、６日目、８日目、１１日目、１４日目、１８日目、２１日目、２５日目、及び２８日目に、薬物動態解析のための血液を採取した。試料抽出手順及びバイオアッセイ法については、実施例１０に記述した。
【０２１９】
得られたＰＫプロファイルを、図６に示し、これにより、全製剤について、少なくとも２８日にわたってＯＣＴが持続放出されたことがわかる。特に、ＤＯＰＥ含有ＯＣＴ−１及びＯＣＴ−３製剤は、時間とともに更に安定した血漿中濃度を示し、特に、１４日目から２８日目に更に高い血漿中濃度を示した。ＤＯＰＥ系製剤では、注入後時間が経過するほど（２１日目以降）、測定された血漿中濃度のばらつきも少なく、これは特に、２０ｍｇＯＣＴ遊離塩基／ｍＬを用いたＯＣＴ‐３製剤で顕著であった。
【０２２０】
この研究において、興味深く、且つ注目に値する所見は、いずれの動物においても、ＤＯＰＥ系製剤デポは、終了時に注射部位に存在しており、ＳＰＣ系製剤を投与された半分以上の動物では、デポマトリックスの完全なクリアランスを示した点である。これにより、脂質マトリックスのｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度の差が明らかになり、注入後、長い時間が経過した薬物動態学的（ＰＫ）データを裏付ける。このデータからＤＯＰＥ系製剤は、血漿中濃度のばらつきの多いこと及び少ないことがわかる。
【０２２１】
実施例１２：オクトレオチド含有製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究３
実施例１０に記載されているように、リン脂質、ＧＤＯ、共溶媒、及びオクトレオチド含有液体予備製剤（５ｇ）を調製した。最終製剤組成は、表８に提示する。
【表８】
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【０２２２】
表８の製剤を用量容積０．２ｍＬ／ｋｇ（４ｍｇＯＣＴ遊離塩基／ｋｇ）で雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した。投与前、並びに投与後１時間、６時間、１日目、４日目、８日目、１２日目、１４日目、１９日目、２１日目、及び２８日目に薬物動態解析のための血液を採取した。試料抽出手順及びバイオアッセイ法については、実施例１０に記述した。
【０２２３】
得られたＰＫプロファイルを図７に示し、これにより、全製剤について、少なくとも２８日にわたってＯＣＴが持続放出されたことがわかる。ＧＣＴ−５製剤については、初期放出が多く、ＯＣＴの血漿中濃度が低いことがわかり、他の製剤では血漿プロファイルはほぼ同じであった。
【０２２４】
実施例１３：水溶液中でＤＯＰＥ／ＧＯＤ及びＳＰＣ／ＧＤＯ混合物によって形成される液晶の機械的頑強性
必要な量の各脂質成分を３ｍＬ（２Ｒ）バイアル内で秤量することによって、ＤＯＰＥ／ＧＤＯ及びＳＰＣ／ＧＤＯ混合物の液体予備製剤（１ｇ）を調製し、その後、総濃度が１０重量％となるまでＥｔＯＨを添加した。異なる試料での脂質の重量比は、ＤＯＰＥ：ＧＤＯ＝７０：３０〜５０：５０及びＳＰＣ：ＧＤＯ＝７０：３０〜５０：５０の範囲であった。均質な脂質溶液が得られるまで、試料を４０℃でローラー混合した（＜２０時間）。室温まで冷却後、製剤が、低粘性で均質の液体であることが観察された。その後、使い捨ての１ｍＬのルアーロック型注射器及び２３Ｇ針を使用して、各製剤（０．５ｇ）を１０ｍＬ（１０Ｒ）注入ガラスバイアル内の５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）に注入した。製剤は、針サイズ２３Ｇを使用して、簡単に注入した。その結果得られたゲルは、頑強性測定前の２０日間、３７℃、１５０ｒｐｍにて機械的混合テーブル上で平衡化させた。
【０２２５】
液晶の頑強性は、厚さ２ｍｍのステンレス針を備えたＴＡ．ＸＴ  ｐｌｕｓ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ、英国）を用いて測定した。力対距離の依存関係は、速度０．５ｍｍ／秒で液晶ゲルへ針を約４ｍｍ貫通させることによって記録した。針を貫通させるのに要する力が大きいほど、ゲルの機械的抵抗は大きい。
【０２２６】
結果を図８に示し、この結果から、すべての例において、ＤＯＰＥ系液晶（ＬＣ）ゲルが、ＳＰＣ系ＬＣゲルと比較して、有意に機械的頑強性が高いことがわかる。実施例１に例示されているように、この結果は、界面活性剤による浸食に対して高い耐性を示すことと一致している。ＳＰＣ系製剤と比較して、ＤＯＰＥ系製剤の機械的頑強性が高いことは、実施例１０〜１２に記載したように、製剤の種類間でｉｎ  ｖｉｖｏ性能が異なる１つの理由となり得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2015500253.tif 000017
【図７】
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【図８（ａ）】
2015500253.tif 000019
【図８（ｂ）】
2015500253.tif 000020
【図８（ｃ）】
2015500253.tif 000021
【図８（ｄ）】
2015500253.tif 000022
【図８（ｅ）】
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【国際調査報告】
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