(57)【要約】  マグノロール（５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール）およびテトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオール）を製造するための、高収率な方法をここに記載する。2015500874.tif 000004
2015500874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化すること；
ｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジブロモ−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを臭素化すること；
ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアリル−ビフェニルを得るために、臭化アリルにより２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジブロモ−ビフェニルをアルキル化すること； 
ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアリル−ビフェニルを脱メチル化すること；
ｖ）かくして得られた５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収すること；および
ｖｉ）場合により、金属触媒の存在下で５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオールを水素化すること、および、かくして得られた５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収すること、
を含む、マグノロール（５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール）またはテトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオール）を製造するための方法。
【請求項２】
工程（ｉ）が無機塩基の存在下、水性媒体中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉｉ）が極性非プロトン性溶媒中で行われる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉｖ）が３０℃〜６０℃の間の温度で行われる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
随意の工程（ｖｉ）を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
［0001］  オーラルケア組成物で使用するのに安全で効果的な抗菌剤と抗炎症薬についてのニーズがある。マグノリア抽出物が抗菌および／または抗炎症特性を有する化合物を含むことは知られており、該化合物はオーラルケア組成物での使用に相当の興味をもって注目されている。オーラルケア組成物における該化合物の使用は、たとえば、国際公開第２００１／０８５１１６号、国際公開第２０１１／１０６４９２号および国際公開第２０１１／１０６４９３号に記載され、該出願の開示内容は引用により本明細書中に組み込まれる。マグノロール（５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール）を合成する方法は、例えば国際公開第２０１１／１０６００３号に開示されている。アリルの位置に他のアルキルを有する、マグノリア抽出物の種々の成分の合成非天然アナログも抗菌活性を有することが知られているが、該化合物は高価であるか、または合成が困難な場合がある。
【０００２】
［0002］  マグノロールの既存の合成方法は高コストの試薬を伴い、収率は低い。マグノロールおよび関連化合物を製造するための、より安価でより高収率の合成手順についてのニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００１／０８５１１６号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１０６４９２号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１０６４９３号
【特許文献４】国際公開第２０１１／１０６００３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
［0003］  マグノロールを製造するこれまでの合成アプローチは、一般に、５，５’−ジブロモ−ビフェニル−２，２’−ジオールを得るためのビフェニル−２，２’−ジオールの臭素化から出発し、次いで、メチルまたは他のＯ−保護基を用いたＯ−保護、保護形態のマグノロールを得るための臭化アリルとの反応、およびマグノロール（５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール、時に４，４’−ジアリル−２，２’ジフェノールとも称される）を得るための脱保護である。我々は、スケールアップに際して、５，５’−ジブロモ−ビフェニル−２，２’−ジオールをＯ−保護する工程が、効率が悪く、遅いことを見出した。我々は、臭素化工程前にＯ−保護工程を行うことが、より効率的な反応およびより高収率をもたらすことを見出した。
【０００５】
［0004］  脱保護工程は、既存プロセスにおける別のコスト高で収率を制限する工程である。脱メチル反応について報告される方法は、しばしば高コストで、時に非常に低い温度（ＢＢｒ３を用いる場合−７８＜℃）および時に還流条件を要求する。該反応混合物を、分離し精製することは常に困難であり、マグノロールの低い収率をもたらす結果となる。我々は、脱保護についての塩化アルミニウム/チオ尿素錯体の使用が極端な温度または高価な試薬を要求せず、結果的に高収率となることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
［0005］  本発明の幾つかの実施形態は、マグノロール（５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール）の単純で比較的高収率な合成を提供し、
（ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化すること；
（ｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジブロモ−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを臭素化すること；
（ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアリル−ビフェニルを得るために、臭化アリルにより２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジブロモ−ビフェニルをアルキル化すること；
（ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアリル−ビフェニルを脱メチル化すること；および
（ｖ）かくして得られた５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収（recover）することを含む。
【０００７】
［0006］  幾つかの実施形態において、本発明は、前記方法の５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール生成物を、例えばパラジウムまたはニッケル触媒の存在下で、水素化することを含む、テトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオール）の生成方法をさらに提供する。
【０００８】
［0007］  本発明の利用性のさらなる領域は、以下に提供される詳しい説明から明らかとなるであろう。詳しい説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、単なる例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳しい説明）
［0008］  かくして、本発明は、マグノロール（５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール）を製造するための方法（方法１）であって、
ｉ）２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを得るために、硫酸ジメチルを用いてビフェニル−２，２’−ジオールをメチル化すること；
ｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジブロモ−ビフェニルを得るために、２，２’−ジメトキシ−ビフェニルを臭素化すること；
ｉｉｉ）２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアリル−ビフェニルを得るために、臭化アリルにより２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジブロモ−ビフェニルをアルキル化すること；
ｉｖ）塩化アルミニウムおよびチオ尿素との反応によって、２，２’−ジメトキシ−５，５’−ジアリル−ビフェニルを脱メチル化すること；および
ｖ）かくして得られた５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオールを回収することを含む方法を提供する。
【００１０】
１．１．  工程（ｉ）が無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、水性媒体中で行われる方法１。
１．２．  工程（ｉｉｉ）が極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行われる前記方法のいずれか。
１．３．  脱メチル反応工程（ｉｖ）が温度３０℃〜６０℃で行われる前記方法のいずれか。
【００１１】
［0009］  一般的な反応スキームは以下のとおりである：
【化１】
2015500874.tif 000003
【００１２】
［0010］  本明細書を通じて用いられるように、範囲はその範囲内にある各数値それぞれを表す短縮形として用いられる。該範囲内にある値はいずれも、該範囲の上限下限として選択され得る。加えて、本明細書中で引用されるすべての参考文献は、引用によりその完全な内容でここに含まれる。本開示の定義と引用の定義とに齟齬がある場合、本開示により調整される。
【００１３】
［0011］  特に明記しない限り、ここに、および本明細書中の他の箇所に示されるパーセンテージおよび量はすべて、重量パーセントを意味すると理解されるべきである。所定の量は、物質の有効重量（active weight）に基づく。
【００１４】
実施例１：マグノロール（５，５’−ジアリル−ビフェニル−２，２’−ジオール）の合成
［0012］  ２，２’−ビフェノール（ｂｉｐｈｅｎｏｌ）を、水酸化ナトリウム中で硫酸ジメチルと１〜２時間反応させ、２，２’−ビアニソール（ｂｉａｎｉｓｏｌｅ）（９５％収率）を得る。固形物を分離し、水で洗浄して、６０〜６５℃で乾燥させる。
【００１５】
［0013］  ２，２’−ビアニソールを効率的に臭素化して、４，４’−ジアリル−２，２’−ビアニソールを得て、次いで、それをＴＨＦ中で臭化アリルと反応させ、４，４’−ジブロモ−２，２’−ビアニソールを得る。
【００１６】
［0014］  該４，４’−ジアリル−２，２’−ビアニソールを、塩化アルミニウム、チオ尿素および１，２−ジクロロエタン混合物に５０℃でゆっくり３時間かけて加える。温度および攪拌することをさらに３〜４時間、維持する。反応混合物を冷却し、ＨＣｌに加え、そして相を分離する。その有機層をチャコールに加え、濾過し、そして溶媒を蒸留して、標記化合物を得る。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月8日(2014.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
［0009］  一般的な反応スキームは以下のとおりである：
【化１】
2015500874.tif 000005
【国際調査報告】
2015500874.tif 000006
2015500874.tif 000007