(57)【要約】  本発明は、価値のある薬理学的特性を有し、特にＧＰＲ１１９受容体に結合し、その活性をモジュレートする、一般式Ｉ［式中、基Ｒ１及びＡは、本願で定義される通りである］の化合物に関する。    【化１】2015516001.tif 000116
2015516001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2015516001.tif 000103
［式中、
Ｒ1が、
ａ）基ＲC及び／又はＬAから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環、ならびに
ｂ）基Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒa［式中、Ｒaは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルであり、さらにＣＨ3、ＣＦ3及びＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよい基を示す］、ならびに
ｃ）基ＣＨ2−Ｒb［式中、Ｒbは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルであり、さらにＣＨ3、ＣＦ3及びＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよい基を示す］
からなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ａは、
ａ）ピペリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、及びピペラジン−１−イル［これらのそれぞれは、ＮにおいてＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−基で置換されている］、ならびに
ｂ）フェニル環及び１つ又は２つのＮを含有する６員の芳香族複素環［これらのそれぞれは、基Ｔで置換されていてもよく、ＬAから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい］
からなる基Ａ−Ｇ１から選択され、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環であり、１つ又は複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、１、２もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／又は−ＣＨ＜基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１又は２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環であり、
１つ又は複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
アリール及びヘテロアリールは、１つ又は複数の置換基ＬAで置換されていてもよく、
ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1及びＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１又は２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬAr−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環であり、１つ又は複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、１、２もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／又は−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
ａ）
【化２】
2015516001.tif 000104
［式中、各環は、１つの置換基ＲCで置換されていてもよく、ＲCが、請求項１に記載の通りである］、ならびに
ｂ）
【化３】
2015516001.tif 000105
［式中、各アルキル残基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい］、ならびに
ｃ）
【化４】
2015516001.tif 000106
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
ａ）
【化５】
2015516001.tif 000107
［これらのそれぞれは、１つのＣＮ基、又は１つもしくは２つのＦ原子でさらに置換されていてもよく、前記基Ｔは、請求項１に記載されている］、ならびに
ｂ）
【化６】
2015516001.tif 000108
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔが、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−（ＲN）Ｎ−及びＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる群から選択され、ＲNT1、ＲNT2及びＲNが、請求項１に記載の通りである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲCが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｏ−からなる群から選択され、
各アルキル及びシクロアルキル基が、１つ又は複数のフッ素原子ならびにＨ3Ｃ−及びＨ3Ｃ−Ｏ−から選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、１つ又は２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい、請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
ａ）
【化７】
2015516001.tif 000109
［式中、各環は、１つの置換基ＲCで置換されていてもよい」、ならびに
ｂ）
【化８】
2015516001.tif 000110
［式中、各アルキル残基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい］、ならびに
ｃ）
【化９】
2015516001.tif 000111
からなる群から選択され、
ＲCが、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−及びイソプロピル−Ｏ−からなる群から選択され、
Ａが、
ａ）
【化１０】
2015516001.tif 000112
［これらのそれぞれは、１つのＣＮ基又は１つ又は２つのＦ原子でさらに置換されていてもよい］、ならびに
ｂ）
【化１１】
2015516001.tif 000113
からなる群から選択され、
Ｔが、ＮＣ−、ＣＨ3−Ｓ−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−及びＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ1が、
【化１２】
2015516001.tif 000114
からなる群から選択され、
Ａが、
【化１３】
2015516001.tif 000115
からなる群から選択される、
請求項１又は６に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１から７の１項又は複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物、又は１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤をさらに含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩をそれを必要としている患者に投与することを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法。
【請求項１１】
医薬品としての、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
糖尿病、肥満又は脂質異常症を治療する方法において使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物、又は１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、及び１種又は複数の追加の治療剤を含み、１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤をさらに含んでいてもよい、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2015516001.tif 000003
［式中、基Ｒ1及びＡは、本明細書で以下に定義されている］の新規化合物、かかる化合物を調製する方法、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患及び状態におけるそれらの治療上の使用方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、このことは、合併症の頻度が同様に高く、生活の質及び平均余命が実質的に損なわれる結果につながる。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国では、２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全及び切断の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、２倍から５倍高い心血管疾患の危険性に関連している。
ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障及び緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に脚及び足の神経障害に関連し、そのことは、疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼし、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。
【０００３】
肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の間の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性及び糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、及び神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）及びその合併症を予防及び／又は治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、血糖コントロール、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率及び死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。
【０００４】
脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生又は欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに血中の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬ及び総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００５】
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−及びＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５又はＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体及びイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシ及びイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰ及びＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出及び他のさらなる未知の機能に対する追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能及びベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロ及びインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖コントロールを容易にすることができるインスリン及びインクレチン（ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖値を有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリン及びインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、食物摂取を低減し、その結果、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害及び骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチ又は変形性関節症など）が含まれる。
【０００６】
比較及び追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新規化合物、特に新規な２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新規化合物、特に新規な２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロ及び／又はインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性及び薬物動態特性を有する新規化合物、特に新規な２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１つの化合物と、１つ又は複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特に２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物を合成する方法に適した出発化合物及び／又は中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先及び以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化２】
2015516001.tif 000004
［式中、
Ｒ1が、
ａ）基ＲC及び／又はＬAから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環、ならびに
ｂ）基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒa［式中、Ｒaは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルであり、さらにＣＨ3、ＣＦ3及びＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよい基を示す］、ならびに
ｃ）基−ＣＨ2−Ｒb［式中、Ｒbは、フッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ1-6−アルキル、又はフッ素で一置換もしくは多置換されていてもよいＣ3-6−シクロアルキルであり、さらにＣＨ3、ＣＦ3及びＣＨＦ2から選択される基で置換されていてもよい基を示す］
からなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、
【００１１】
Ａが、
ａ）ピペリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、及びピペラジン−１−イル［これらのそれぞれは、ＮにおいてＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−基で置換されている］、ならびに
ｂ）フェニル環及び１つ又は２つのＮを含有する６員の芳香族複素環［これらのそれぞれは、基Ｔで置換されていてもよく、ＬAから独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい］
からなる基Ａ−Ｇ１から選択され、
【００１２】
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルケニル−、Ｃ1-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル又はナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環であり、１つ又は複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、１、２もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／又は−ＣＨ＜基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNが、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＲN2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、ＲN2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１又は２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環であり、
１つ又は複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
アリール及びヘテロアリールは、１つ又は複数の置換基ＬAで置換されていてもよく、
【００１３】
ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1及びＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し（１又は２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨ及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）、
ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−及びＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬA−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１４】
アリールは、フェニル又はナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族環であり、１つ又は複数のＮＨ基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和又は飽和炭素環式環であり、１、２もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／又は−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ＬAから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい］
ならびに任意のその互変異性体及び立体異性体、
又はその塩、
又はその溶媒和物もしくは水和物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法、及びこれらの方法における新規中間化合物に関する。
【００１５】
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、又は１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を、１つ又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療を必要としている患者の疾患又は状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患又は障害の治療を必要としている患者の疾患又は状態を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先及び以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先及び以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療するために、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び１つ又は複数の追加の治療剤を、１つ又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先及び以下に記載される明細書及び実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
別段指定されない限り、基、残基及び置換基、特に、Ａ、Ｒ1、Ｔ、ＲN、ＲNT1、ＲNT2、ＬA及びＲCは、本明細書で先及び以下に定義されている。残基、置換基又は基が、化合物において、例えばＲN及びＬAとして複数回生じる場合、これらは同じ又は異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。
【００１８】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先及び以下に定義される基Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
ａ）
【００１９】
【化３】
2015516001.tif 000005
［式中、各基は、１つの置換基ＬA及び１つの置換基ＲCで置換されていてもよい］、ならびに
ｂ）
【００２０】
【化４】
2015516001.tif 000006
［式中、各アルキル残基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい］、ならびに
ｃ）
【００２１】
【化５】
2015516001.tif 000007
からなる基Ｒ1−Ｇ２から選択される。
Ｒ1−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【００２２】
【化６】
2015516001.tif 000008
［式中、各基は、１つの置換基ＬA及び１つの置換基ＲCで置換されていてもよい］からなる基Ｒ1−Ｇ２ａから選択される。
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
ａ）
【００２３】
【化７】
2015516001.tif 000009
［式中、各環は１つの置換基ＲCで置換されていてもよい］、ならびに
ｂ）
【化８】
2015516001.tif 000010
［式中、各アルキル残基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい］、ならびに
ｃ）
【００２４】
【化９】
2015516001.tif 000011
からなる基Ｒ1−Ｇ３から選択される。
Ｒ1−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００２５】
【化１０】
2015516001.tif 000012
［式中、各環は、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい］からなる基Ｒ1−Ｇ３ａから選択される。
Ｒ1−Ｇ３ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００２６】
【化１１】
2015516001.tif 000013
［式中、各アルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい］からなる基Ｒ1−Ｇ３ｂから選択される。
Ｒ1−Ｇ３ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００２７】
【化１２】
2015516001.tif 000014
からなる基Ｒ1−Ｇ３ｃから選択される。
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００２８】
【化１３】
2015516001.tif 000015
からなる基Ｒ1−Ｇ４から選択される。
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００２９】
【化１４】
2015516001.tif 000016
からなる基Ｒ1−Ｇ４ａから選択される。
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００３０】
【化１５】
2015516001.tif 000017
からなる基Ｒ1−Ｇ５から選択される。
Ｒ1−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００３１】
【化１６】
2015516001.tif 000018
からなる基Ｒ1−Ｇ５ａから選択される。
【００３２】
Ａ：
Ａ−Ｇ１：
基Ａは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される基Ａ−Ｇ１から選択される。
Ａ−Ｇ２：
一実施形態では、基Ａは、
ａ）フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニル［各環は、基Ｔで置換されていてもよく、ＬAから互いに独立に選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよい］、ならびに
ｂ）ピペリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、及びピペラジン−１−イル［これらのそれぞれは、ＮにおいてＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−基で置換されている］
からなる基Ａ−Ｇ２から選択される。
【００３３】
Ａ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）
【化１７】
2015516001.tif 000019
［これらのそれぞれは、基Ｔで置換され、１つのＣＮ基又はＦ及びＨ3Ｃ−から独立に選択される１つもしくは２つの基でさらに置換されていてもよい］、ならびに
ｂ）
【化１８】
2015516001.tif 000020
から選択される基
からなる基Ａ−Ｇ３から選択される。
【００３４】
Ａ−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）
【化１９】
2015516001.tif 000021
［これらのそれぞれは、基Ｔで置換され、Ｆ及びＨ3Ｃ−から独立に選択される１つもしくは２つの基でさらに置換されていてもよい］、ならびに
ｂ）
【００３５】
【化２０】
2015516001.tif 000022
から選択される基
からなる基Ａ−Ｇ３ａから選択される。
【００３６】
Ａ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）
【化２１】
2015516001.tif 000023
［これらのそれぞれは、１つのＣＮ基、又は１つもしくは２つのＦ原子でさらに置換されていてもよく、基Ｔは、本明細書で先及び以下に定義されている］、ならびに
ｂ）
【００３７】
【化２２】
2015516001.tif 000024
から選択される基
からなる基Ａ−Ｇ４から選択される。
【００３８】
Ａ−Ｇ４ｐ：
別の実施形態では、基Ａは、
ａ）
【化２３】
2015516001.tif 000025
［これらのそれぞれは、１つもしくは２つのＦ原子でさらに置換されていてもよく、基Ｔは、本明細書で先及び以下に定義されている］、ならびに
ｂ）
【化２４】
2015516001.tif 000026
から選択される基
からなる基Ａ−Ｇ４ｐから選択される。
【００３９】
Ａ−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２５】
2015516001.tif 000027
［これは、１つのＣＮ基、又は１つもしくは２つのＦ原子でさらに置換されていてもよく、基Ｔは、本明細書で先及び以下に定義されている］
からなる基Ａ−Ｇ４ａから選択される。
【００４０】
Ａ−Ｇ４ａａ：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２６】
2015516001.tif 000028
［これは、１つもしくは２つのＦ原子でさらに置換されていてもよく、基Ｔは、本明細書で先及び以下に定義されている］
からなる基Ａ−Ｇ４ａａから選択される。
【００４１】
Ａ−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２７】
2015516001.tif 000029
［これは、１つもしくは２つのＦ原子でさらに置換されていてもよく、基Ｔは、本明細書で先及び以下に定義されている］
からなる基Ａ−Ｇ４ｂから選択される。
【００４２】
Ａ−Ｇ４ｃ：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２８】
2015516001.tif 000030
からなる基Ａ−Ｇ４ｃから選択される。
【００４３】
Ａ−Ｇ４ｄ：
別の実施形態では、基Ａは、
【化２９】
2015516001.tif 000031
からなる基Ａ−Ｇ４ｄから選択される。
【００４４】
Ａ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａは、
【００４５】
【化３０】
2015516001.tif 000032
からなる基Ａ−Ｇ５から選択される。
Ａ−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ａは、
【００４６】
【化３１】
2015516001.tif 000033
からなる基Ａ−Ｇ５ａから選択される。
【００４７】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
基Ｔは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−からなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニル及びヘテロアリールは、１つ又は複数の置換基ＬAで互いに独立に置換されていてもよい。
【００４８】
Ｔ−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−からなる基Ｔ−Ｇ２ａから選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、ヘテロシクリル基は、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニル及びヘテロアリールは、１つ又は複数の置換基ＬAで互いに独立に置換されていてもよい。
【００４９】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−及びＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。
Ｔ−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−及びＲNT1ＲNT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ３ａから選択される。
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−及びＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。
Ｔ−Ｇ４ａ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−及びＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる基Ｔ−Ｇ４ａから選択される。
【００５０】
Ｔ−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、ＣＨ3−Ｓ−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−及びＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基Ｔ−Ｇ５から選択される。
Ｔ−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−及びＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基Ｔ−Ｇ５ａから選択される。
【００５１】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される基ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニル、及びメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、メチル、メチルカルボニル、及びメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ３から選択される。
ＲN−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ及びメチルからなる基ＲN−Ｇ４から選択される。
【００５２】
ＲNT1
ＲNT1−Ｇ１：
ＲNT1は、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される基ＲNT1−Ｇ１から選択される。
ＲNT1−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、テトラヒドロピラニルからなる基ＲNT1−Ｇ２から選択され、各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＣＨ3、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ、ＣＮ、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキシニル（dioxinyl）、オキサゾリル及びピリジルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
ＲNT1−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル及びＣ3-6−シクロアルキルからなる基ＲNT1−Ｇ３から選択され、各アルキル及びシクロアルキル基は、Ｆ、ＣＨ3、ＯＨ、及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−から選択される１つの置換基で置換されていてもよい。
ＲNT1−Ｇ４：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ及びＣ1-4−アルキルからなる基ＲNT1−Ｇ４から選択される。
【００５３】
ＲNT2
ＲNT2−Ｇ１：
ＲNT2は、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される基ＲNT2−Ｇ１から選択される。
ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈ及びＣ1-3−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ２から選択される。
ＲNT2−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈ及びメチルからなる基ＲNT2−Ｇ３から選択される。
ＲNT2−Ｇ４：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈからなる基ＲNT2−Ｇ４から選択される。
【００５４】
ＲNT1ＲNT2
ＲNT1ＲNT2−Ｇ１：
一実施形態によれば、基ＲNT1及びＲNT2は、連結し、本明細書で先及び以下に定義される基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基ＲNT1及びＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジン−２−オニル及びＮ−（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニル（これらは、Ｆ、ＨＯ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−及び（ＲN）2Ｎからなる群から互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ２から選択される基を形成する。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基ＲNT1及びＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニル（これらのそれぞれが、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ3及びＣＨ3−Ｏ−からなる群から互いに独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい）からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ３から選択される基を形成する。
【００５５】
ＬA：
ＬA−Ｇ１：
基ＬAは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される基ＬA−Ｇ１から選択される。
ＬA−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−及び（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−からなる基ＬA−Ｇ２から選択され、Ｃ1-3−アルキル−及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−基は、１つ又は複数のＦ原子で置換されていてもよい。
ＬA−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3及びＣＦ3からなる基ＬA−Ｇ３から選択される。
ＬA−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基ＬAは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3及びＣＦ3からなる基ＬA−Ｇ３ａから選択される。
【００５６】
ＲC：
ＲC−Ｇ１：
基ＲCは、好ましくは、本明細書で先及び以下に定義される基ＲC−Ｇ１から選択される。
ＲC−Ｇ２：
一実施形態によれば、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、及びフェニルからなる基ＲC−Ｇ２から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のフッ素原子及びＣｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−及びヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル、モルホリニル、モルホリン−３−オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
フェニルは、１つ又は複数の置換基ＬAで互いに独立に置換されていてもよい。
【００５７】
ＲC−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ３から選択され、各アルキル及びシクロアルキル基は、１つ又は複数のフッ素原子及びＨ3Ｃ−及びＨ3Ｃ−Ｏ−から選択される置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１つ又は２つのＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい。
【００５８】
ＲC−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル、Ｆ3Ｃ−、Ｃ3-4−シクロアルキル及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ４から選択される。
【００５９】
ＲC−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基ＲCは、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−及びイソプロピル−Ｏ−からなる基ＲC−Ｇ５から選択される。
本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉの他のすべての置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００６０】
【表１】
2015516001.tif 000034
好ましいのは、
Ｒ1が、
ａ）
【００６１】
【化３２】
2015516001.tif 000035
［式中、各環は、１個の置換基ＲCで置換されていてもよい］、ならびに
ｂ）
【００６２】
【化３３】
2015516001.tif 000036
［式中、各アルキル残基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい］
から選択される基、ならびに
ｃ）
【００６３】
【化３４】
2015516001.tif 000037
から選択される基
からなる群から選択され、
ＲCが、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−及びイソプロピル−Ｏ−からなる群から選択され、
Ａが、
ａ）
【００６４】
【化３５】
2015516001.tif 000038
［これらのそれぞれは、１つのＣＮ基、又は１つもしくは２つのＦ原子でさらに置換されていてもよく、基Ｔは、ＮＣ−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−及びＣＨ3−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択される］、ならびに
ｂ）
【００６５】
【化３６】
2015516001.tif 000039
からなる群から選択される、
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
より好ましいのは、
Ｒ1が、
【００６６】
【化３７】
2015516001.tif 000040
からなる群から選択され、
Ａが、
【００６７】
【化３８】
2015516001.tif 000041
からなる群から選択される、
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
さらにより好ましいのは、
Ｒ1が、
【化３９】
2015516001.tif 000042
からなる群から選択され、
Ａが、
【００６９】
【化４０】
2015516001.tif 000043
からなる群から選択される、
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
最も好ましいのは、
Ｒ1が、
【化４１】
2015516001.tif 000044
からなる群から選択され、
Ａが、
【００７１】
【化４２】
2015516001.tif 000045
である、
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩である。
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又は任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。
【００７２】
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳説されていないこれらの反応の変異形を使用することもできる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、又は文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、あるいは同様又は類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に公知の方法を使用して、反応順序の適切な段階で再度切断することができる。
【００７３】
本発明の化合物Ｉは、好ましくは、中間体１及び２から得られ、これらの中間体は、それぞれ３及び４と組み合わされる（スキーム１）。Ｒ1及びＡは、本明細書で先及び以下に定義の意味を有する。
スキーム１
【化４３】
2015516001.tif 000046
【００７４】
中間体１及び２は、スキーム２に記載した通り、ケトン５及びピリジン６から得ることができる。Ｒ1及びＡは、本明細書で先及び以下に定義の意味を有する。したがって、２つの潜在的な脱離基を担持しているピリジン６を、リチウムヘキサメチルジシラジド（hexamethyldisilazide）及びリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理して、メチルの炭素原子においてアニオンを形成し、その後それをケトン５に添加してアルコール７を得る。反応は、好ましくはヘキサン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、及びその混合物などの不活性な溶媒中、−８０〜０℃の低温で実施される。
【００７５】
ジスピロ化合物８は、化合物７から環化によって得られる。環化は、好ましくは、ピリジン上に脱離基Ｘ2を担持する化合物７から、遷移金属媒介型反応によって達成される。Ｘ2は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである。パラジウムをリガンドと組み合わせると、例えば酢酸パラジウムを２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルと組み合わせると、この目的に適した遷移金属錯体を得ることができる。反応は、好ましくは、塩基、例えばＫ2ＣＯ3及びＣｓ2ＣＯ3の存在下で、溶媒、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はその混合物中、高温で、好ましくは４０〜１８０℃で実施される。
【００７６】
スキーム２
【化４４】
2015516001.tif 000047
【００７７】
残基Ａは、好ましくは遷移金属触媒型カップリング反応を介して化合物９に付着する（スキーム３）。Ａ及びＲ1は、本明細書で先及び以下に定義されている。Ａは、好ましくは、求核剤として、例えばボロン酸又はばボロン酸エステルとして使用され、化合物９は、求電子成分として、例えば塩化物又は臭化物として使用される。パラジウム錯体が好ましい触媒であり、これは適切なパラジウム前駆体及びリガンド、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4又はＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］からその場で形成される。Ａをボロン酸又はボロン酸エステルとして使用する反応は、通常、塩基、例えばＮａ2ＣＯ3又はＫ2ＣＯ3の存在下で、好ましくは水性又はアルコール溶媒中、例えば水及び１，４−ジオキサン又はトルエン中、高温で、好ましくは６０〜１６０℃で実施される。
【００７８】
スキーム３
【化４５】
2015516001.tif 000048
残基Ｒ1は、残基Ｒ1の性質に応じて様々な経路を介して本発明の化合物のピペリジンのＮ原子に付着する（スキーム４）。Ｒ1及びＡは、本明細書で先及び以下に定義の意味を有する。
【００７９】
ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、又はＳＯ2アリールなどの、複素芳香族上の脱離基の求核置換を介して付着することができる。反応は、好ましくは、塩基、例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ（bicylo）［５．４．０］ウンデス−７−エンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、アルコール、ジメチルスルホキシド又はその混合物中、２０〜２２０℃で、従来の加熱又はマイクロ波による加熱によって行う。特定の場合には、遷移金属触媒を使用することは、有益であり、又は必須の場合もある。次に、化合物３の脱離基Ｙは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＯＳＯ2ＣＦ3である。また［１，２，４］オキサジアゾールなどのいくつかの複素芳香族残基Ｒ1は、化合物１０の対応するシアンアミド及びＮ−ヒドロキシアミジンから組み立てることができる。
【００８０】
カルバメート基は、化合物１０及びオキシカルボニル求電子剤（Ｒ1＝ＲaＯ−Ｃ（＝Ｏ））、例えばＲaＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌ又はＲaＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲaから形成することができる。反応は、通常、塩基、例えばＫ2ＣＯ3、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で、溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、又はその混合物中、−１０〜１２０℃で実施される。
【００８１】
メチレン基は、付着するＣＨ2単位において脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＯＳＯ2アリール、又はＯＳＯ2ＣＦ3を担持しているＲ1基を使用して、ピペリジンのＮに付着することができる。置換は、一般に、塩基、例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンの存在下で、溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はその混合物中、２０〜２２０℃で、通常の加熱又はマイクロ波加熱によって行われる。
【００８２】
あるいは、残基Ｒ1のＣＨ2部分は、還元的アルキル化によって、アルデヒドとしてのＲ1及び還元剤、例えばＮａＨ3ＢＣＮ又はＮａＨＢ（Ｏ2ＣＣＨ3）3を用いて、付着反応中に形成される。またＲ1のカルボン酸誘導体を使用すると、アミドカップリング後にアミドカルボニル基を還元する２つのステップ手順によって、ＣＨ2単位を介してＲ1を中間体１０に付着させることができる。
【００８３】
スキーム４
【化４６】
2015516001.tif 000049
【００８４】
提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノなどの、存在する潜在的に反応性の基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基及びそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシス及びトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
【００８５】
ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、又は光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、又はラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体又はアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出することができる。かかる目的で一般的に使用される補助残基として適用できる光学的に活性な酸ならびに光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に転換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、本発明の目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００８６】
用語及び定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者に理解されるはずの意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、それと反対のことが特定されない限り、示される意味を有し、以下の慣例に従う。
【００８７】
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体及びその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物及び水和物、ならびにかかる互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を示す。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的処置、すなわち予防的処置、又は治療的処置、すなわち治癒的及び／もしくは緩和的な処置の両方を包含する。したがって、用語「治療」及び「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な処置を含む。治療的な処置は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、又は疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因処置であってもよい。したがって、本発明の組成物及び方法は、例えば、長期にわたる治療的な処置として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」及び「治療する」は、予防的処置を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を処置し、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００８８】
本発明が治療を必要としている患者を指す場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」又は「モジュレートする」又は「モジュレート」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つ又は複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」又は「媒介」又は「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカル又は部分上の任意の１つ又は複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択される基で置き換えられ、その置換によって、容認できる安定な化合物が得られることを意味する。
【００８９】
以下に定義の基、ラジカル又は部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、又は置換基が結合している基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、又は置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
【００９０】
【化４７】
2015516001.tif 000050
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【００９１】
【化４８】
2015516001.tif 000051
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
【００９２】
基の定義において、用語「各Ｘ、Ｙ及びＺ基は、置換されていてもよく」等は、各基Ｘ、各基Ｙ及び各基Ｚが、それぞれ別個の基として、又は構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル又はＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つ又は複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル及びＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬexで置換され得ることを意味する。
以下において、二環式という用語は、スピロ環を含む。
具体的に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はかかる異性体及び鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、酸性塩も、本発明の一部である。
【００９３】
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
ｎが１超の整数である用語「Ｃ1-n−アルキル」（単独、又は別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００９４】
ｎが１超の整数である用語「Ｃ1-n−アルキレン」（単独、又は別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖又は分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−及び−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００９５】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、ある基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されるその基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」（単独、又は別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式又は三環式の、飽和又は不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１つ又は２つの環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、縮合でき、又はスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【００９６】
ｎが３超の整数である用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（単独、又は別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環又はスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
【００９７】
ｎが３超の整数である用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（単独、又は別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の不飽和の非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【００９８】
用語「アリール」は、本明細書で単独で、又は別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和又は不飽和であり得る第２の５員又は６員の炭素環式基にさらに縮合することができる。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、又は別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１又は２）から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和又は不飽和の単環、二環、三環又はスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環又はスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、又は別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１又は２）から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和又は不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環又はスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【００９９】
【化４９】
2015516001.tif 000052
【０１００】
【化５０】
2015516001.tif 000053
【０１０１】
【化５１】
2015516001.tif 000054
【０１０２】
【化５２】
2015516001.tif 000055
【０１０３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１又は２）から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、又は別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１又は２）から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【０１０４】
【化５３】
2015516001.tif 000056
【０１０５】
前述の用語の多くは、式又は基の定義において繰り返して使用することができ、いずれの場合も、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
【０１０６】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化及び細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。
【０１０７】
ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al., Endocrinology. 1990 Jul;127(1): 126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβメルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、１００００個の細胞／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭのＭｇＳＯ4、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、ｐＨ７．４。０．５ｍＭのＩＢＭＸ及び０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベーションした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌ及びＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ50値及び陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。
【０１０８】
本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
本発明の化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１０９】
【表２】
2015516001.tif 000057
【０１１０】
本発明の一般式Ｉの化合物ならびに対応するその塩が、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートする能力を考慮すると、本発明の一般式（Ｉ）の化合物ならびに対応するその塩は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、又は媒介されるすべての疾患又は状態を治療するのに適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療及び／又は予防するために、本発明の一般式Ｉの化合物又は医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に関する。
【０１１１】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患及び状態は、代謝性疾患又は状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症を治療するのに適している。
【０１１２】
本発明の化合物及び医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシス又は壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物及び医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善又は修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数及びサイズを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速しかつ／又は該疾患を治療し、特に血糖コントロール及び／又はベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物及び医薬組成物に関する。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症及び関連する病理的状態の進行を予防、遅延、減速し、かつ／又はそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物及び医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物及び医薬組成物は、以下の治療方法の１つ又は複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害又は骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチ又は変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、減速し、又はそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／又は空腹時血糖値、食後の血糖値及び／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性及び／又はメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、減速又は逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態又は疾患の進行を予防、遅延、減速し、又はその状態もしくは疾患を治療する方法
−体重を低減し、又は体重増加を予防し、又は体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／又は膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／又は膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は、肥満、糖尿病（１及び２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）及び／又は糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害など）の治療に適している。
【０１１４】
本発明の化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量又は治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢及び体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物又は組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量及び方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１つ又は複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口又は静脈内投与が好ましい。
【０１１５】
医薬組成物
式Ｉの化合物を、任意選択により１つ又は複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤及び散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤又はカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの１つ又は複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤は、当業者にはその知識に基づいて明らかとなろう。好ましいのは、所望の特定の製剤及び投与方法に適したものである。本発明の調製物又は製剤は、例えば本発明の式Ｉの少なくとも１つの化合物、又はかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１つ又は複数の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合し、又は組み合わせるなどの、当業者にはそれ自体公知の方法を使用して調製することができる。
【０１１６】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つ又は複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患又は状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患又は状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の適応症の１つに関して、１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／又は１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多及び／又は肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１１７】
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ）作動薬又はモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体又はアミリン及びアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ及び１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬及び阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、又はグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ）作動薬又はモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤又はコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸結合物質、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤又はＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤又はＡＢＣ１制御因子などの、１つ又は複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
体重過多及び／又は肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５又はＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチン又はレプチン模倣薬及び５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
【０１１８】
高血圧、慢性心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬又はＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等である。それらの組合せは適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
【０１１９】
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動及び／又は食事療法と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、又は媒介される疾患又は状態、特に本明細書で先及び以下に記載される疾患又は状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先及び以下に記載の１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先及び以下に記載の治療有効量の１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患又は状態を治療する方法に関する。
【０１２０】
本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時に又は時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物及び１つ又は複数の追加の治療剤は、１個の製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤で一緒に存在し、又は２つの同一のもしくは異なる製剤で、例えばいわゆるパーツキットとして別個に存在することができる。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先及び以下に記載の１つ又は複数の追加の治療剤を、１つ又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【実施例】
【０１２１】
用語「周囲温度」及び「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
前置き：
通例、1Ｈ−ＮＭＲ及び／又は質量スペクトルを、調製した化合物について得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレート及び２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。
【０１２２】
生成物の特徴付けに用いた分析的ＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す）。
【表３】
2015516001.tif 000058
2015516001.tif 000059
2015516001.tif 000060
2015516001.tif 000061
2015516001.tif 000062
2015516001.tif 000063
【０１２３】
中間体１
５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化５４】
2015516001.tif 000064
ステップ１：２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０ｍｏｌ／Ｌ；８．０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した５−ブロモ−２−クロロ−４−ピコリン（０．８１ｇ）に、−４５℃においてＡｒ雰囲気下で滴加する。溶液を、−３５〜−４５℃で０．５時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した２−オキソ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ）を滴加する。反応混合物を−４０℃で４５分間撹拌した後、冷却浴を除去する。室温で反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
ステップ２：５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
撹拌棒を備えたフラスコ中、２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−２−ヒドロキシ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ）、ラセミ２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２７ｇ）、炭酸セシウム（１．６５ｇ）、及びトルエン（２０ｍＬ）を、Ａｒで１０分間スパージする。酢酸パラジウム（０．１５ｇ）を添加し、混合物を８５℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に溶解する。得られた混合物を木炭上で濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→１：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６５／３６７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
中間体２
５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化５５】
2015516001.tif 000065
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌに溶解した５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（０．３０ｇ）を、室温で１時間撹拌する。溶液を１，４−ジオキサンで希釈し、濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
中間体３
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化５６】
2015516001.tif 000066
標題化合物を、中間体２について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］から調製する。化合物をＨＣｌ塩として単離する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
中間体４
１’’−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化５７】
2015516001.tif 000067
５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩；５０ｍｇ）及びＫ2ＣＯ3（１７ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を、室温で１５分間撹拌した後、イソブチレンオキシド（２０μＬ）を添加する。反応容器を封止し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール５：４：１→０：９：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
中間体５
１’’−シアノ−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化５８】
2015516001.tif 000068
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩、０．２２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．２２ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌する。ブロモシアニド（６０ｍｇ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール５：５：０→５：４：１）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
中間体６
１’’−（ヒドロキシ−カルバミミドイル（carbaimidoyl））−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【０１３０】
【化５９】
2015516001.tif 000069
１’’−シアノ−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（３６５ｍｇ）、ＨＯＮＨ2*ＨＣｌ（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）、及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、６５℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／メタノール９：１→７：３）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
（例１）
５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６０】
2015516001.tif 000070
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３０ｍＬ）を、５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（０．１０ｇ）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（０．０８ｇ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）、及びメタノール（０．５ｍＬ）の混合物に室温で添加する。混合物をＡｒで１０分間スパージした後、ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体（２０ｍｇ）を添加する。得られた混合物を還流温度まで加熱し、この温度で２時間撹拌する。室温に冷却した後、水及びメタノールを添加し、得られた混合物を濾過する。濾液を濃縮し、残渣を逆相でクロマトグラフ処理して（ＨＰＬＣ、メタノール／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
（例２）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６１】
2015516001.tif 000071
５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（０．１０ｇ）、１−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１０ｇ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．３７ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間スパージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃において１．５時間撹拌する。室温に冷却した後、水及びメタノールを添加し、得られた混合物を濾過する。濾液を濃縮し、残渣を逆相でクロマトグラフ処理して（ＨＰＬＣ、メタノール／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
（例３）
５−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６２】
2015516001.tif 000072
標題化合物を、例２について記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］及び２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニルボロン酸から調製する。ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体は、使用するのに好ましい触媒である。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
（例４）
１’’−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６３】
2015516001.tif 000073
５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩；５０ｍｇ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（１８ｍｇ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ）、及びＮ−メチル−ピロリジノン（２ｍｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：９）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
（例５）
５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１’’−［（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メチル］−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６４】
2015516001.tif 000074
メタンスルホン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）メチルエステル（４５ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（３４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、室温で４時間撹拌する。５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩；５０ｍｇ）及びＫ2ＣＯ3（３５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱する。混合物を６０℃で４時間撹拌した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をメタノールと研和して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
（例６）
１’’−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６５】
2015516001.tif 000075
ビス（２−メトキシエチル）硫黄トリフルオリド（トルエン中５０％；４０μＬ）を、氷浴中で冷やした１’’−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加する。溶液を冷却浴中で２時間撹拌した後、別の部分のビス（２−メトキシエチル）硫黄トリフルオリド（トルエン中５０％；２０μＬ）を添加する。３時間撹拌した後、数滴のメタノール及び水を添加する。得られた溶液を濃縮し、残渣を逆相でＨＰＬＣによって精製して（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物をビス（トリフルオロ酢酸）塩として得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
（例７）
１’’−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６６】
2015516001.tif 000076
標題化合物を、例４について記載の手順に類似の手順に従って、５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２−ブロモ−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
（例８）
５−（１−メタンスルホニル−５−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６７】
2015516001.tif 000077
撹拌棒を備えたフラスコに、空気中で５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（５０ｍｇ）、メチルボロン酸（２０ｍｇ）、Ａｇ2Ｏ（２５ｍｇ）、２−メチルブタン−２−オール（１ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）、及びｐ−ベンゾキノン（６ｍｇ）を入れる。フラスコを封止し、混合物を１０５℃に加熱する。１０５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン／メタノール（４：１）で希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、残渣を逆相でＨＰＬＣによって精製して（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
（例９）
１’’−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６８】
2015516001.tif 000078
標題化合物を、例４について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２，５−ジクロロ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（例１０）
１’’−（イソプロピルオキシカルボニル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化６９】
2015516001.tif 000079
クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１ｍｏｌ／Ｌ；０．１５ｍＬ）を、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩；６０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μＬ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に室温で添加する。溶液を３時間撹拌し、次に濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：４）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（例１１）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７０】
2015516001.tif 000080
標題化合物を、例４について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（例１２）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−（１−メチル−シクロプロピルオキシカルボニル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７１】
2015516001.tif 000081
１−メチルシクロプロピル４−ニトロ−フェニルカーボネート（５８ｍｇ）を、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩；６６ｍｇ）、トリエチルアミン（６５μＬ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に室温で添加する。溶液を６０℃で終夜撹拌する。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：４）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（例１３）
５−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７２】
2015516001.tif 000082
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］及び６−メチルスルホニル−ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルから調製する。反応は、マイクロ波オーブン中で１４０℃において実施する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
（例１４）
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７３】
2015516001.tif 000083
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］及び４−シアノ−２−フルオロ−フェニルボロン酸から調製する。反応は、マイクロ波オーブン中で１４０℃において実施する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
（例１５）
１’’−（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７４】
2015516001.tif 000084
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩；６０ｍｇ）、２−クロロ−５−イソプロポキシ−ピリミジン（２５ｍｇ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ）、及びＮ−メチル−ピロリジノン（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃において２０分間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール５：５：０→５：５：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
（例１６）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−（５−ｎ−プロピル−ピリミジン−２−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７５】
2015516001.tif 000085
標題化合物を、例１５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２−クロロ−５−ｎ−プロピル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
（例１７）
１’’−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７６】
2015516001.tif 000086
標題化合物を、例１５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
（例１８）
５−（４−メチルスルホニルメチル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７７】
2015516001.tif 000087
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］及び４−メチルスルホニルメチル−フェニルボロン酸から調製する。反応は、マイクロ波オーブン中で１４０℃において実施する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
（例１９）
５−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７８】
2015516001.tif 000088
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（５０ｍｇ）、炭素上１０％パラジウム（５ｍｇ）、及びメタノール（５ｍＬ）を入れたフラスコを、Ｈ2雰囲気（１バール）下で室温において２時間振とうする。触媒を濾過によって分離し、濾液を濃縮して標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
（例２０）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化７９】
2015516001.tif 000089
標題化合物を、例１５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
（例２１）
５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８０】
2015516001.tif 000090
撹拌棒を備えたフラスコ中、（ジベンジリデンアセトン）3Ｐｄ2（６２ｍｇ）、キサントホス（１１９ｍｇ）、１−メタンスルホニル−ピペラジン（７７ｍｇ）、ＫＯｔＢｕ（９３ｍｇ）、及びトルエン（５ｍＬ）をＡｒで５分間スパージする。５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（１００ｍｇ）を添加し、混合物を１１０℃に加熱する。１１０℃で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、水を添加する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物を濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール１：１：０→４：５：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
（例２２）
５−（４−エチルアミノカルボニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８１】
2015516001.tif 000091
標題化合物を、例１について記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］及び４−エチルアミノカルボニル−フェニルボロン酸から調製する。反応は、マイクロ波オーブン中で１４０℃において実施する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
（例２３）
１’’−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８２】
2015516001.tif 000092
塩化亜鉛（テトラヒドロフラン中０．７ｍｏｌ／Ｌ、０．４２ｍＬ）を、Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（３０ｍｇ）及び１’’−シアノ−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、残渣をエタノール（４ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）の混合物に溶解する。混合物を８５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、濃縮する。ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール５：５：０→５：４：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
（例２４）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８３】
2015516001.tif 000093
標題化合物を、例２３について記載の手順に類似の手順に従って、Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン及び１’’−シアノ−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］から調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
（例２５）
１’’−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８４】
2015516001.tif 000094
イソブチリルクロリド（１０μＬ）を、１’’−（ヒドロキシカルバミミドイル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（４１μＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１時間撹拌し、４５℃で終夜撹拌する。溶液をメタノールで希釈し、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル３：７→１：９）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
（例２６）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８５】
2015516001.tif 000095
標題化合物を、例２５について記載の手順に類似の手順に従って、塩化ブチリル及び１’’−（ヒドロキシカルバミミドイル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］から調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
（例２７）
１’’−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルオキシカルボニル］−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８６】
2015516001.tif 000096
標題化合物を、例１２について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び（Ｓ）−炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
（例２８）
１’’−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８７】
2015516001.tif 000097
標題化合物を、例１５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２−クロロ−５−エチル−ピリミジンを調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
（例２９）
５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８８】
2015516001.tif 000098
標題化合物を、例２について記載の手順に類似の手順に従って、５−クロロ−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］及び４−メチルスルファニル−フェニルボロン酸から調製する。ＰｄＣｌ2［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］*ＣＨ2Ｃｌ2錯体を、触媒源として使用する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
（例３０）
５−（２−シアノ−４−メチルスルファニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化８９】
2015516001.tif 000099
５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（１００ｍｇ）、カリウムシアニド（２２ｍｇ）、臭化銅（ＩＩ）（２０ｍｇ）、酢酸パラジウム（palldium）（ＩＩ）（５ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、空気中で１３０℃において終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
（例３１）
５−（２−シアノ−４−メチルスルホニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化９０】
2015516001.tif 000100
３−クロロ過安息香酸（７５％、８８ｍｇ）を、氷浴で冷やした５−（２−シアノ−４−メチルスルファニル−フェニル）−１’’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（８０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加する。冷却浴を除去し、溶液を終夜室温で撹拌する。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及びＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、得られた混合物を激しく５分間撹拌する。有機相を分離し、濃縮する。残渣を逆相でＨＰＬＣによって精製して（アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
（例３２）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化９１】
2015516001.tif 000101
標題化合物を、例１５について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンから調製する。反応は、終夜４５℃で実施する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
（例３３）
５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１’’−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルオキシカルボニル］−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］
【化９２】
2015516001.tif 000102
標題化合物を、例１２について記載の手順に類似の手順に従って、５−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ジスピロ［２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，１’−シクロブタン−３’，４’’−ピペリジン］（ＨＣｌ塩）及び（Ｒ）−炭酸４−ニトロ−フェニルエステル２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【国際調査報告】
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