(57)【要約】  本発明は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満患者における代謝異常の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において前糖尿病の進行を遅らせるか、前糖尿病を先送りするか又は治療する方法。
【請求項２】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において、2型真性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、高血糖症、食後高血糖症、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される代謝異常を予防するか、その進行を遅らせるか、前記代謝異常を先送りするか又は治療する方法。
【請求項３】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において、2型真性糖尿病を予防するか、その進行を遅らせるか、その開始を先送りするか又は2型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項４】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、前糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、高血糖症、食後高血糖、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される1つ以上の症状を有すると診断された患者において、過体重又は肥満を治療する方法。
【請求項５】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において、糖血症制御を改善するか、及び／又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低下させる方法。
【請求項６】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、インスリン耐性から又は代謝性症候群から、2型真性糖尿病への進行を予防し、遅らせ、先送りし又は後戻りさせる方法。
【請求項７】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において、真性糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微細血管及び大血管系疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病肢、異脂肪血症、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心律動異常及び血管再狭窄から成る群から選択される症状又は異常を予防するか、その進行を遅らせるか、前記症状又は異常を先送りし又は治療する方法。
【請求項８】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において、体重若しくは体脂肪を減少させるか、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防するか、又は体重若しくは体脂肪の減少を促進する方法。
【請求項９】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を患者に投与することを特徴とする、過体重又は肥満と診断された患者において、異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅らせ、先送りし又は治療する方法。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の疾患又は症状を治療する医薬の製造のための、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬の使用。
【請求項１１】
エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
該1つ以上の抗肥満薬が、シブトラミン、オルリスタート、セチリスタート、フェンテルミンとトピラメートとの併用、ナルトレキソンとブプロピオンとの併用、ロルカセリン、リラグルチドから成る群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の医薬組成物を含む医薬調剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンパグリフロジン及び下記に記載する1つ以上の抗肥満薬を含む医薬組成物に関し、前記は、とりわけ真性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、肥満、過体重から選択される1つ以上の症状の治療又は予防に適切である。
さらにまた、本発明は、SGLT2阻害剤及び下記に記載する1つ以上の抗肥満薬を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、その必要がある患者において以下を目的とする方法に関する：
−代謝異常を予防するか、その進行を遅らせるか、代謝異常を先送りするか又は治療する；
−糖血症制御を改善するか、及び／又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低下させる；
−グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、インスリン耐性から及び／又は代謝性症候群から2型真性糖尿病への進行を予防するか、遅らせるか、先送りするか又は後戻りさせる；
−真性糖尿病の合併症から成る群から選択される症状又は異常を予防するか、その進行を遅らせるか、前記症状又は異常を先送りするか又は治療する；
−体重及び／又は体脂肪を減少させるか、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防するか、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進する：
−膵臓ベータ細胞の変性を予防若しくは治療するか、及び／又は膵臓ベータ細胞の機能性を改善及び／又は回復させるか、及び／又は膵臓インスリン分泌の機能性を回復させる；
−異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅らせ、先送りし又は治療する；
−インスリン感受性を維持及び／又は改善し、及び／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は予防する；
−移植後の新規糖尿病開始（NODAT）及び／又は移植後代謝性症候群（PTMS）を予防し、その進行を遅らせるか、前記NODAT及び／又はPTMSを先送りするか又は治療する；
−NODAT及び／又はPTMS関連合併症（微細血管及び大血管系疾患及びイベント、移植拒否、感染並びに死亡を含む）を予防するか、先送りするか又は軽減する；
−高尿酸血症及び高尿酸血症関連症状を治療する；
−腎結石を治療又は予防する；
−低ナトリウム血症を治療する。
さらにまた、本発明は、上記及び下記に記載の方法で使用される医薬の製造のための、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬の使用に関する。
本発明はまた、上記及び下記に記載の方法で使用される医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ますます増え続ける肥満及び2型真性糖尿病（T2DM）は、全人類の健康にとって大きな脅威である。全世界で、4億を超える成人が30kg/m2を超える体容積指数を有し（“肥満”と定義される）、2億2千万が2型真性糖尿病を有し、これらの数値は2030年までにそれぞれ7億及び3億6千6百万に上昇すると概算される（World Health Organisation 2010; International Diabetes Federation 2010）。米国の疾病管理予防センター（US Centers for Disease Control and Prevention）によれば、2型真性糖尿病の発生率は過去30年間で3倍になった。これは、主として肥満（2型真性糖尿病及び前糖尿病発症の主要リスク因子）の世界的蔓延が原因である。米国では、今や糖尿病は概算して23,600,000人が罹患し、さらに別に57,000,000人が前糖尿病を示す。前糖尿病は、2型真性糖尿病の短期絶対的リスクを5から6倍上昇させる。2型真性糖尿病の発症は、体重を低下させることができる肥満個体で遅らせるか、又はときには予防することができる。2型真性糖尿病の患者では、ウェイトロスは、糖血症制御及び心脈管系疾患のリスク因子を改善する。
【０００３】
2型真性糖尿病はますます増え続ける疾患であり、高頻度の合併症のために寿命の顕著な短縮をもたらす。糖尿病に付随する微細血管合併症のために、2型真性糖尿病は従来、成人開始失明、腎不全、及び工業化社会の四肢切断のもっとも高頻度の原因である。さらにまた、2型真性糖尿病の存在は、心脈管系疾患リスクの2から5倍の増加を伴う。
疾患の長期持続後に、大半の2型真性糖尿病患者は最終的に経口治療に失敗し、毎日複数回の注射及び毎日複数回のグルコース測定を必要とするインスリン依存になるであろう。
UKPDS（英国糖尿病予想研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study））は、メトフォルミン、スルホニルウレア又はインスリンによる重点的治療は、糖血症制御に限定的な改善しかもたらさない（HbA1cの相違はほぼ0.9％）ことを示した。さらにまた、重点的治療アーム内の患者でさえ、糖血症制御は時間の経過にしたがって顕著に悪化し、これはβ細胞機能の劣化に帰された。重要なことには、重点的治療は、大血管の合併症（すなわち心脈管系イベント）の顕著な軽減を伴わなかった。したがって、部分的には既存の抗高血糖症治療の長期有効性の限界、耐性及び投与の不便さのために、2型真性糖尿病の多くの患者が不適切な治療を受け続けている。
【０００４】
治療（例えば第一線又は第二線治療、及び／又は単一又は（最初の若しくは追加の）併用治療）で便利に用いられる経口抗糖尿病薬には、メトフォルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、グリニド及びα-グルコシダーゼ阻害剤が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
治療失敗の高い発生率は、2型真性糖尿病患者における高率の長期高血糖症関連合併症又は慢性損傷（微細血管及び大血管の合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症若しくは神経障害、又は心脈管系合併症を含む）に対する主要な寄与因子である。
したがって、糖血症制御に関して、疾患改変特性に関して並びに心脈管系有病率及び死亡率の低下に関して優れた有効性をもつと同時に、安全性プロフィールの改善を示す、方法、医薬及び医薬組成物に対する未だ満たされない医学的希求が存在する。
エンパグリフロジンは新規なSGLT2阻害剤であり、前記は糖血症の治療又は制御の改善のために記載されている（例えばWO 05/092877、WO 06/117359、WO 06/120208、WO 2010/092126、WO 2010/092123、WO 2011/039107、WO 2011/039108）。肥満の治療方法におけるSGLT2阻害剤の使用は、例えばWO 08/116195に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、過体重又は肥満と診断された患者の前糖尿病の進行を遅らせるか、前記前糖尿病を先送りするか又は治療する、医薬組成物、調剤形又は方法を提供することである。
本発明の別の目的は、過体重又は肥満と診断された患者において代謝異常を治療する、医薬組成物、調剤形又は方法を提供することである。
本発明の別の目的は、過体重又は肥満と診断された患者において糖血症制御を改善するか、又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、若しくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低下させる、医薬組成物、調剤形又は方法を提供することである。
本発明の別の目的は、過体重又は肥満と診断された患者において体重若しくは体脂肪を減少させるか、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防するか、又は体重若しくは体脂肪の減少を促進する、医薬組成物、調剤形又は方法を提供することである。
本発明の別の目的は、前糖尿病、2型真性糖尿病（T2DM）、グルコース耐性障害（IGT）、空腹時血中グルコース障害（IFG）、高血糖症、食後高血糖、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される1つ以上の症状を有すると診断された患者において、過体重又は肥満を治療する、医薬組成物、調剤形又は方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上記及び下記の記載によって、並びに実施例によって当業者には明らかとなろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明では、エンパグリフロジン及び本明細書に規定した1つ以上の抗肥満薬（対応する医薬組成物を含む）の併用、本発明に記載の使用及び治療方法は特に有益な特性を有することが今や見出された（それら特性は本発明の目的のために及び／又は上記の要求の1つ以上を満たすために適切である）。特に、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬の併用は、抗肥満薬単独治療と比較して体重減少の強化をもたらすことが見出された。特に、体脂肪の減少が観察され、前記減少は、対応するエンパグリフロジン又は抗肥満薬単独による単一療法よりも顕著である。体水分又は体タンパク質には顕著な変化は観察されない。同時に高血糖症が軽減され糖血症制御及びインスリン感受性が改善される。したがって、エンパグリフロジン及び本明細書に規定する1つ以上の抗肥満薬の併用は、過体重又は肥満と診断された患者の高血糖症、真性糖尿病、並びに高血糖症及び真性糖尿病関連症状及び合併症の治療で特に適切である。さらにまた、糖血症パラメーター（例えばグルコース耐性、血症インスリンレベル及び空腹時血中グルコース）の改善のために、エンパグリフロジン及び本明細書に規定する1つ以上の抗肥満薬の併用は、過体重又は肥満と診断された患者の前糖尿病の治療並びに2型真性糖尿病及び2型真性糖尿病関連症状及び合併症などの予防に特に適切である。このことは、過体重及び肥満の治療の他に、2型真性糖尿病、真性糖尿病の合併症及び近似する症状の予防に新しい治療の可能性を提供する。
【０００７】
したがって第一の特徴では、本発明は、過剰体重又は肥満と診断された患者において、2型真性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、高血糖症、食後高血糖症、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される代謝異常を予防するか、その進行を遅らせるか、前記代謝異常を先送りするか又は治療する方法を提供し、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
別の特徴にしたがえば、本発明は、過体重又は肥満と診断された患者において前糖尿病の進行を遅らせるか、前糖尿病を先送りするか又は治療する方法を提供し、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
別の特徴にしたがえば、本発明は、その必要がある過体重又は肥満と診断された患者において、2型真性糖尿病を予防するか、その進行を遅らせるか、2型真性糖尿病の開始を先送りするか、又は2型真性糖尿病を治療する方法を提供し、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
別の特徴にしたがえば、本発明は、前糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、高血糖症、食後高血糖、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される1つ以上の症状を有すると診断された患者において、過体重又は肥満を治療する方法を提供し、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
【０００８】
本発明の別の特徴にしたがえば、過体重又は肥満と診断された患者において糖血症制御を改善するか、及び／又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低下させる方法が提供され、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
本発明の併用はまた、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、インスリン耐性及び／又は代謝性症候群に関連する疾患又は症状に関して、特に過体重又は肥満と診断された患者において優れた疾患改変特性を有し得る。
本発明の別の特徴にしたがえば、過体重又は肥満と診断された患者においてグルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、インスリン耐性から又は代謝性症候群から、2型真性糖尿病への進行を予防し、遅らせ、先送りし又は後戻りさせる方法が提供され、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
本発明の併用を使用すれば、過体重又は肥満と診断された患者において糖血症制御の改善を得ることができ、さらに血中グルコースレベルの上昇に関連するか又は前記によって引き起こされる症状及び疾患もまた該当患者において治療することができる。
【０００９】
本発明の別の特徴にしたがえば、過体重又は肥満と診断された患者において、真性糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微細血管及び大血管系疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病肢、異脂肪血症（dyslipidemia）、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心律動異常及び血管再狭窄から成る群から選択される症状又は異常を予防するか、その進行を遅らせるか、前記症状又は異常を先送りし又は治療する方法が提供され、前記方法はエンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。特に糖尿病性腎症の1つ以上の局面、例えば過灌流、タンパク尿症及びアルブミン尿症を治療し、それらの進行を遅らせるか又はそれらの開始を先送り若しくは予防することができる。“組織虚血”という用語は、特に糖尿病性大血管障害、糖尿病性微細血管障害、創傷治癒障害及び糖尿病性潰瘍を含む。“微細血管及び大血管系疾患”及び“微細血管及び大血管系合併症”という用語は本出願では互換的に用いられる。
【００１０】
本発明の併用を利用することによって、さらにSGLT2阻害剤としてのエンパグリフロジンの活性のために、過剰な血中グルコースレベルは不溶性貯蔵形（例えば脂肪）に変換されないが、患者の尿から排泄される。動物モデルでは、体脂肪の低下は観察されたウェイトロスの大半を占め、一方、体水分又は体タンパク質含有量には顕著な変化は観察されないことが認められる。したがって、体重増加はなく、体重の減少すら生じる。
本発明の別の特徴にしたがえば、特に過体重又は肥満と診断された患者において、体重及び／又は体脂肪を減少させるか、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防するか、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進する方法が提供され、前記方法は、エンパグリフロジン及び１つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
本発明の併用でSGLT2阻害剤としてのエンパグリフロジンの薬理作用はインスリンに左右されない。したがって、膵臓ベータ細胞に追加の圧力を加えることなく、糖血症制御の改善が可能である。本発明の医薬組成物の投与によって、ベータ細胞の変性及びベータ細胞の機能性の低下（例えば膵臓ベータ細胞のアポトーシス又は壊死）は先送り又は予防され得る。さらにまた、膵臓細胞の機能性を改善し又は回復させることができ、膵臓ベータ細胞の数及びサイズを増加させることができる。高血糖症によって妨げられた分化状態及び膵臓ベータ細胞の過形成は、本発明の医薬組成物による治療によって正常化できることを示すことができる。
【００１１】
本発明の別の特徴にしたがえば、過体重又は肥満と診断された患者において、膵臓ベータ細胞の変性及び／又は膵臓ベータ細胞の機能性の低下を予防し、遅らせ、先送りし又は治療するか、及び／又は膵臓ベータ細胞の機能性を回復させるか、及び／又は膵臓のインスリン分泌の機能性を回復させる方法が提供され、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
本発明の併用を利用することによって、異所性脂肪の異常な蓄積（特に肝臓）を低下又は阻害することができる。したがって、本発明の別の特徴にしたがえば、過体重又は肥満と診断された患者において、異所性脂肪（特に肝脂肪）の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅らせ、先送りし又は治療する方法が提供され、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。肝脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状は、特に汎発性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（NAFL）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、過栄養誘発脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発脂肪肝及び中毒性脂肪肝から成る群から選択される。
その結果として、本発明の別の特徴は、過体重又は肥満と診断された患者において、インスリン感受性を維持及び／又は改善するか、及び／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を当該患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の好ましい実施態様にしたがえば、患者において、過体重又は肥満と診断され、その上に前糖尿病又は2型真性糖尿病であると診断された特に成人の患者において、糖血症制御を改善する方法、及び添え物として運動が提供される。
【００１２】
本発明の別の特徴にしたがえば、過体重又は肥満と診断され、かつその必要がある患者において、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬（上記及び下記に規定する）を投与することを特徴とする、以下の医薬の製造のためのエンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬の使用が提供される：
−2型真性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、高血糖症、食後高血糖症、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される代謝異常を予防するか、その進行を遅らせるか、前記代謝異常を先送りするか又は治療する医薬；又は
−前糖尿病の進行を遅らせるか、前糖尿病を先送りするか又は治療する医薬；又は
−2型真性糖尿病を予防するか、その進行を遅らせるか、2型真性糖尿病の開始を先送りするか、又は2型真性糖尿病を治療する医薬；又は
−糖血症制御を改善するか、及び／又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低下させる医薬；又は
−グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、インスリン耐性から又は代謝性症候群から、2型真性糖尿病への進行を予防し、遅らせ、先送りし又は後戻りさせる医薬；又は
−真性糖尿病の合併症、例えば白内障並びに微細血管及び大血管系疾患、例えば腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病肢、異脂肪血症、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心律動異常及び血管再狭窄から成る群から選択される症状又は異常を予防するか、その進行を遅らせるか、前記症状又は異常を先送りし又は治療する医薬；又は
−体重及び／又は体脂肪を減少させるか、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防するか、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進する医薬；又は
−膵臓ベータ細胞の変性及び／又は膵臓ベータ細胞の機能性の低下を予防し、遅らせ、先送りし又は治療するか、及び／又は膵臓ベータ細胞の機能性を改善及び／又は回復させるか、及び／又は膵臓のインスリン分泌の機能性を回復させる医薬；又は
−異所性脂肪（特に肝脂肪）の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅らせ、先送りし又は治療する医薬；又は
−インスリン感受性を維持及び／又は改善するか、及び／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は予防する医薬。
【００１３】
本発明の別の特徴にしたがえば、前糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血中グルコース障害、高血糖症、食後高血糖、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される1つ以上の症状を有すると診断された患者において、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を投与することを特徴とする、過体重又は肥満を治療する医薬の製造のための、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬の使用が提供される。
本発明の別の特徴にしたがえば、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の特徴にしたがえば、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬調剤形が提供される。
本発明の別の特徴にしたがえば、上記及び下記に記載する治療方法又は予防方法で使用される医薬の製造のための本発明の医薬組成物の使用が提供される。
本発明の別の特徴にしたがえば、上記及び下記に記載する治療及び／又は予防、及び／又は治療方法及び／又は予防方法で使用される本発明の医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ラット体重におけるエンパグリフロジン、シブトラミン及びオルリスタートの単独並びにエンパグリフロジンとの併用の効果を示す。
【図２ａ】図2aは、血漿グルコース曲線下総面積（AUC）の変化によって判定されるグルコース耐性における、エンパグリフロジン、シブトラミン及びオルリスタートの単独並びにエンパグリフロジンとの併用の効果を示す。
【図２ｂ】図2bは、血漿インスリンの変化によって判定されるグルコース耐性における、エンパグリフロジン、シブトラミン及びオルリスタートの単独並びにエンパグリフロジンとの併用の効果を示す。
【図３ａ】図3aは、30日目の多様な代謝パラメーターの血漿レベルにおける、エンパグリフロジン、シブトラミン及びオルリスタートの単独並びにエンパグリフロジンとの併用の効果を示す。
【図３ｂ】図3bは、実験の終了時のDIOラットの体組成における、エンパグリフロジン、シブトラミン及びオルリスタートの単独並びにエンパグリフロジンとの併用の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本発明の医薬組成物の“活性成分”という用語は、本発明のSGLT2阻害剤を意味する。“活性成分”はまた本明細書では“活性物質”を指す。
人間の患者の“体容積指数”又は“BMI”は、メートルで表した身長の二乗で割ったキログラムの体重と定義され、したがってBMIはkg/m2の単位を有する。
“過体重”という用語は、個体が25 kg/m2より大きく30 kg/m2未満のBMIを有する状態と定義される。“過体重”及び“前肥満”という用語は互換的に用いられる。
“肥満”又は“肥満している”などという用語は、個体が30 kg/m2以上のBMIを有する状態と定義される。WHOの定義にしたがえば、肥満という用語は以下のように分類できる：“クラスI肥満”はBMIが30 kg/m2以上であるが35 kg/m2未満の状態であり、“クラスII肥満”はBMIが35 kg/m2以上であるが40 kg/m2未満の状態であり、“クラスIII肥満”という用語はBMIが40 kg/m2以上の状態である。
肥満という指定は、特に外因性肥満、高インスリン血症性肥満、高血漿性肥満、症候性肥満、幼年期肥満、上半身肥満、食事性肥満、生殖機能低下性肥満、中心性肥満、内蔵肥満、腹部肥満を含む。
“内蔵肥満”という用語は、ウエスト対ヒップ比が男性で1.0以上、女性で0.8以上の状態と定義される。前記用語はインスリン耐性及び前糖尿病の発症リスクを規定する。
“腹部肥満”という用語は、通常は腰回りが、男性で＞40インチ又は102cm、女性で＞35インチ又は94cmである状態と定義される。日本人又は日本人の患者に関しては、腹部肥満は、男性で85cm以上、女性で90cm以上の腰回りと定義できる（例えば日本代謝性症候群診断調査委員会を参照されたい）。
【００１６】
“正常血糖”という用語は、対象者が、正常範囲内（70mg/dL（3.89mmol/L）より高く100mg/dL（5.6mmol/L）未満）の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。“空腹時”という用語は医学用語としての通常の意味を有する。
“高血糖症” という用語は、対象者が、正常範囲を超える（100mg/dL（5.6mmol/L）より高い）空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。“空腹時”という用語は医学用語として通常の意味を有する。
“低血糖症” という用語は、対象者が、正常範囲より低い、特に70mg/dL（3.89mmol/L）より低い空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。
“食後高血糖症”という用語は、対象者が200mg/dL（11.11mmol/L）より高い食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
“空腹時血中グルコース障害”又は“IFG”という用語は、対象者が、100から125mg/dL（すなわち5.6から6.9mmol/L）の範囲、特に110mg/dLより高く126mg/dL（7.00mmol/L）未満の空腹時血中グルコース又は空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。“正常空腹時グルコース”を示す対象者は、100mg/dLより低い（すなわち5.6mmol/Lより低い）空腹時グルコース濃度を有する。
“グルコース耐性障害”又は“IGT”という用語は、対象者が140mg/dL（7.78mmol/L）より高く200mg/dL（11.11mmol/L）未満の食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。異常グルコース耐性、すなわち食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度は、空腹後に75gのグルコースを摂取してから2時間後の血糖レベル（mgグルコース/dL血漿）として測定できる。“正常なグルコース耐性”を示す対象者は、140mg/dL（すなわち7.78mmol/L）より低い食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する。
【００１７】
“高インスリン血症”という用語は、インスリン耐性を示す対象者（正常血糖を示す者もそうでない者も）が、インスリン耐性を示さない正常なやせ型個体（ウエスト対ヒップ比が1.0未満（男性）又は0.8未満（女性））の空腹時又は食後血清若しくは血漿インスリン濃度より高い濃度を有する状態と定義される。
“インスリン感受性にする”、“インスリン耐性を改善する”又は“インスリン耐性を緩和する”という用語は同義語であり、互換的に用いられる。
“インスリン耐性”という用語は、グルコース負荷に対する正常な応答を超える循環インスリンレベルが正常血糖状態の維持に要求される状態と定義される（Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9）。インスリン耐性を決定する方法は、正常血糖-高インスリン血症クランプ試験である。インスリン対グルコース比が、インスリン-グルコース混合輸液技術の領域内で決定される。グルコース吸収が調査背景集団の25パーセンタイルより低い場合にはインスリン耐性と認められる（WHO規定）。クランプ試験よりも省労力的な試験はいわゆる最小モデルと呼ばれるもので、前記では、静脈内グルコース耐性試験の間に、血中のインスリン及びグルコース濃度が固定時間間隔で測定され、これらからインスリン耐性が計算される。この方法に関しては、肝性インスリン耐性と末梢インスリン耐性を識別することはできない。
【００１８】
さらにまた、インスリン耐性、インスリン耐性患者の治療に対する応答、インスリン感受性及び高インスリン血症も、“ホメオスタシスモデルのインスリン耐性評価（HOMA-IR）”スコア（インスリン耐性の信頼できる指標（Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5））を評価することによって定量できる。さらに以下を参照できる：インスリン感受性に関するHOMA指標の決定方法（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、無傷のプロインスリン対インスリン比の決定方法（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）及び正常血糖クランプ試験。さらにまた、血漿アジポネクチンをインスリン感受性の潜在的代理物質としてモニターすることができる。大ざっぱなホメオスタシス評価モデル(HOMA)-IRスコアによるインスリン耐性は下記式により計算できる（Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8）：
HOMA-IR＝[空腹時血清インスリン(μL/mL)]ｘ[空腹時血漿グルコース(mmol/L)/22.5]
インスリン耐性は、該HOMA-IRスコアを計算することによってこれらの個体で確認することができる。本発明の目的のために、インスリン耐性は、個体が4.0より高いHOMA-IRスコア、又はグルコース及びインスリンアッセイを実施する検査室のために規定された正常値の上限より高いHOMA-IRスコアを有する臨床状態と定義される。
【００１９】
一般的には、他のパラメーターが、インスリン耐性評価のために日々の臨床的作業で用いられる。好ましくは、例えば患者のトリグリセリド濃度が用いられ、これはトリグリセリド濃度の増加がインスリン耐性の存在に有意に相関するためである。
インスリン耐性を有する蓋然性が高い個体は以下の2つ以上の属性を有する固体である：1）過体重又は肥満、2）高血圧、3）高脂血症、4）IGT又はIFG又は2型糖尿病と診断された1人以上の一親等。
IGT又はIFG又は2型糖尿病発症の素因がある患者は、高インスリン血症を示す正常血糖を有する者であり、定義によりインスリン耐性である。インスリン耐性を示す典型的な患者は通常過体重又は肥満である。インスリン耐性を検出できる場合、これは前糖尿病の特に強力な指標である。したがって、グルコースホメオスタシスを維持するために、健常人の2−3倍のインスリンを必要とすることがあり、前記は全く臨床症状をもたらさない。
【００２０】
“前糖尿病”は、正常なグルコース耐性と2型真性糖尿病（T2DM）との間の中間的段階を指す総称であり、中間高血糖症とも称される。したがって、前記は以下の3つの個体群を表す：グルコース耐性障害（IGT）のみを有する者、空腹時グルコース障害（IFG）のみを有する者、又はIGT及びIFGの両方を有する者。IGT及びIFGは通常別個の病理生理学的病因を有するが、両方の特色を示す混合症状もまた患者において存在し得る。したがって、本発明の関係では、“前糖尿病”を有すると診断された患者は、IGTと診断された個体又はIFGと診断された個体又はIGT及びIFGの両方と診断された個体である。アメリカ糖尿病協会（American Diabetes Association）の定義にしたがいさらに本発明の関係では、“前糖尿病”を有すると診断される患者は以下を示す個体である：
a）空腹時血漿グルコース（FPG）濃度は＜100mg/dL（1mg/dL＝0.05555mmol/L）、及び2時間血漿グルコース（PG）濃度（75g経口グルコース耐性試験（OGTT）により測定）は140mg/dL以上から200mg/dL未満の間（すなわちIGT）；又は
b）空腹時血漿グルコース（FPG）濃度は100mg/dL以上から126mg/dL未満の間、及び2時間血漿グルコース（PG）濃度（75g経口グルコース耐性試験（OGTT）により測定）は＜140mg/dL（すなわちIFG）；又は
c）空腹時血漿グルコース（FPG）濃度は100mg/dL以上から126mg/dL未満の間、及び2時間血漿グルコース（PG）濃度（75g経口グルコース耐性試験（OGTT）により測定）は140mg/dL以上から200mg/dL未満の間（すなわちIGT及びIFGの両方）。
【００２１】
“前糖尿病”の患者は2型糖尿病の素因を有する個体である。前糖尿病はIGTの定義を拡張し、100mg/dL以上の高い正常範囲内の空腹時血中グルコースを示す個体を含む（J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484）。前糖尿病を重大な健康上の脅威として認定するための科学的及び医学的基準は、アメリカ糖尿病協会及び国立糖尿病及び消化器腎臓疾患研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）が共同で発行した“2型糖尿病の予防と先送り”と表題を付された見解文に示されている（Diabetes Care 2002; 25:742-749）。
膵臓ベータ細胞の機能を精査する方法は、インスリン感受性、高インスリン血症又はインスリン耐性に関する上述の方法と類似し、すなわち、ベータ細胞機能の改善は、例えばベータ細胞機能のためのHOMA-インデックスを決定することによって（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、無傷のプロインスリン対インスリン比を決定することによって（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、経口グルコース耐性試験又は食事耐性試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を決定することによって、又は高血糖症クランプ試験及び／又は静脈グルコース耐性試験の頻繁なサンプリング後の最小モデリングを利用することによって（Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81）測定できる。
【００２２】
“2型真性糖尿病”又は“T2DM”という用語は、対象者が125mg/dL（6.94mmol/L）より高い空腹時血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。血中グルコース値の測定は日常的な医学的分析では標準的な方法である。グルコース耐性試験が実施される場合、糖尿病患者の血糖レベルは、空の胃に75gのグルコースが摂取されてから2時間後に血漿1dL当たり200mgグルコースを超えるであろう。グルコース耐性試験では、10−12時間の絶食後に被検患者に75gのグルコースが経口的に投与され、血糖レベルはグルコース摂取直前並びに接種後1及び2時間後に記録される。健康な対象者では、グルコース摂取前の血糖レベルは60から110mg/dL血漿、グルコース摂取1時間後では200mg/dL未満、及び2時間後では140mg/dL未満である。2時間後に該値が140から200mgである場合、異常なグルコース耐性とみなされる。
“後期2型真性糖尿病”という用語は、第二の薬剤の不成功、インスリン療法の指示、並びに微細血管及び大血管合併症（例えば糖尿病性腎症又は冠状動脈心疾患（CHD））を有する患者を含む。
“HbA1c”という用語は、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の生成物を指す。前記の決定は当業者には周知である。真性糖尿病の治療モニタリングでは、HbA1c値は極めて重要である。HbA1cの生成は本質的に血糖レベル及び赤血球の寿命に依存するので、HbA1cは“血糖記憶”という意味で、先行する4−6週間前の平均的血糖レベルを反映する。そのHbA1c値が重点的糖尿病治療により持続的に良好に（すなわち総ヘモグロビンの6.5％未満に）調節されている糖尿病患者は、極めて良好に糖尿病の微細血管障害から防御される。例えば、メトフォルミン単独では、1.0−1.5％の規模の糖尿病患者においてHbA1c値の平均的改善が達成される。HbA1c値のこの減少は、所望の標的範囲（HbA1cが6.5％未満、好ましくは6％未満）を達成するためには全ての糖尿病患者において十分ではない。
本発明の“不十分な糖血症制御”又は“不適切な糖血症制御”という用語は、患者が6.5％より高い、特に7.0％より高い、より好ましくは7.5％より高い、特に8％より高いHbA1c値を有する状態を意味する。
【００２３】
“代謝性症候群”（“症候群X”とも称され（代謝異常の関係で用いられるとき）、また“異常代謝性症候群”とも称される）は、インスリン耐性である重要な特色を有する複合症候群である（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7）。ATP III/NCEPガイドライン（Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497）にしたがえば、代謝性症候群の診断は、以下のリスク因子の３つ以上が存在するときに下される：
1．腰回りが、男性で＞40インチ又は102cm、女性で＞35インチ又は94cmと定義されるか、又は、日本人若しくは日本人の患者に関しては、男性で85cm以上、女性で90cm以上の腰回りと定義される、異常肥満；
2．トリグリセリドが150mg/dL以上；
3．HDL-コレステロールが男性で40mg/dL未満；
4．血圧が130/85mmHg以上（SBPが130以上又はDBPが85以上）；
5．空腹時血中グルコースが100mg/dL以上。
NCEPの定義の有効性は立証されている（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7）。血中のトリグリセリド及びHDLコレステロールもまた、医学的分析の標準的な方法によって決定でき、例えば以下に記載されている：Thomas L (Editor): “Labor und Diagnose”, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000。
一般的に用いられる定義にしたがえば、収縮期血圧（SBP）が140mmHgの値を超え、拡張期血圧（DBP）が90mmHgの値を超える場合は高血圧と診断される。患者が明白に糖尿病に罹患している場合、収縮期血圧を130mmHgより低いレベルに低下させ、拡張期血圧を80mmHgより低くなるようにすることが従来提唱されている。
【００２４】
“エンパグリフロジン”という用語は、WO 2005/092877の実施例に記載された下記式のSGLT2阻害剤、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを指す：
【００２５】
【化１】
2015510913.tif 000002
【００２６】
合成方法は、文献（例えばWO 06/120208及びWO 2011/039108）に記載されている。本発明にしたがえば、エンパグリフロジンの定義はまた、その水和物、溶媒和物及びその多形型、並びにそのプロドラッグも含むことは理解されよう。エンパグリフロジンの有利な結晶形はWO  2006/117359及びWO 2011/039107に記載されている（前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる）。この結晶形は、SGLT2阻害剤の良好な生体利用性を可能にする優れた可溶性特性を有する。さらにまた、該結晶形は物理化学的に安定であり、したがって当該医薬組成物の良好な保存安定性を提供する。好ましい医薬組成物（例えば経口投与用固体処方物、例えば錠剤）は、WO 2010/092126に記載されている（前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる）。
【００２７】
本明細書で用いられる“抗肥満薬”という用語は、過体重又は肥満を治療する治療薬剤（1つ以上のそのような治療薬剤の混合物を含む）と定義される。治療薬剤（その混合物を含む）による過体重又は肥満の治療は、例えば、食欲又は食物摂取を低下させるか、代謝速度を増加させるか若しくは代謝に影響を与えるか、又は胃腸管に作用することによって達成できる。多様な種類の抗肥満薬の例は、カンナビノイドレセプターのアンタゴニスト、GPR119アゴニスト、MCH-1レセプターアンタゴニスト、MC4レセプターアゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト、β3-レセプターアゴニスト、リパーゼ阻害剤、脂質代謝酵素調節剤（例えばジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、脂肪酸シンターゼ阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ阻害剤など）、レプチン又はレプチン模倣物、5HT2レセプターのアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）レセプターアゴニスト、コレシストキニン-A（CCK-A）アゴニスト、ゲーレリンアゴニストである。肥満のための医薬の例には以下が含まれる：シブトラミン、オルリスタート（リパーゼ阻害剤）、セチリスタート（リパーゼ阻害剤）、フェンテルミン（精神刺激食欲抑制剤）とトピラメート（満腹感もまた増進する抗痙攣薬）との併用、ナルトレキソン（オピオイドレセプターアンタゴニスト）とブプロピオン（非定型的抗うつ及び禁煙補助剤）との併用、ロルカセリン（プロオピオメラノコーチン（POMC）生成を活性化し、その結果満足感を介してウェイトロスを促進すると思われる選択的5-HT2Cレセプターアンタゴニスト）、及びリラグルチド（GLP-1アナローグ）。抗肥満薬は医薬的に許容できる塩の形態で存在し得る。抗肥満薬又はその医薬的に許容できる塩は、溶媒和物、例えば水和物又はアルコール付加物の形態で存在し得る。2つ以上の医薬の併用は、例えば自由併用又は固定用量併用の形態で存在し得る。抗肥満薬に関して、合成方法は当業者に周知であり、学術文献及び／又は刊行特許文書に記載されている。
【００２８】
“治療”及び“治療する”という用語は、既に前記症状を特に明白な形態で示す患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の指示症状を緩和する対症治療であるか、又は指示症状を逆戻り又は部分的に逆戻りさせるか、又は当該疾患の進行を停止若しくは遅らせる原因治療であり得る。したがって、本発明の組成物及び方法は、例えばある期間にわたって治療的処置として、或いは長期的療法として用いることができる。
“予防的に治療する”、“防御的治療”及び“防御する”という用語は互換的に用いられ、上記に記載した症状を発症するリスクを有する患者の治療を含む。
“錠剤”という用語は、コーチングをもたない錠剤及び1つ以上のコーチングを有する錠剤を含む。さらにまた、“錠剤”という用語は、1つ、2つ、3つ又は4つ以上の層を有する錠剤及び圧縮被覆錠剤を含み、ここで前述の錠剤タイプの各々は1つ以上のコーチングを含まないか又は前記を含む。“錠剤”という用語はまた、ミニ、メルト、チューアブル、発泡性及び経口崩壊性錠剤を含む。
“薬局方”（pharmacopoe及びpharmacopoeias）は標準的な薬局方、例えば“米国薬局方31-NF26から第二補遺まで”（United States Pharmacopeial Convention）又は“欧州薬局方6.3”（European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009）を指す。
【００２９】
詳細な説明
本発明の、特に医薬組成物、方法及び使用における特徴は、エンパグリフロジン並びに上記及び下記に規定する1つ以上の抗肥満薬の併用に関する。
抗肥満薬の好ましい例はシブトラミン、オルリスタート、セチリスタート、フェンテルミンとトピラメートとの併用、ナルトレキソンとブプロピオンとの併用、ロルカセリン、リラグルチドである。上述の医薬は医薬的に許容できるその塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含む。
本発明が治療又は予防を必要とする患者というとき、本発明は主として人の治療及び予防に関するが、ただし当該医薬組成物はまた哺乳動物の獣医医学にしたがって用いることができる。本発明の範囲では、成人患者は好ましくは18歳以上の人である。さらにまた本発明の範囲では、患者は青春期の人、すなわち10歳から17歳、好ましくは13歳から17歳の人である。
本発明の実施態様にしたがえば、患者は、過体重又は肥満（クラスI、II及びIII肥満、内蔵肥満及び／又は腹部肥満を含む）と診断される。
本発明の実施態様にしたがえば、患者は、前糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性障害（IGT）、空腹時血中グルコース障害（IFG）、高血糖症、食後高血糖症、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される1つ以上の症状を有すると診断される。
本発明の実施態様にしたがえば、患者は過体重又は肥満と診断され、さらに前糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性障害（IGT）、空腹時血中グルコース障害（IFG）、高血糖症、食後高血糖症、高インスリン血症及び代謝性症候群から成る群から選択される1つ以上の症状を有すると診断される。
【００３０】
本発明はまた、過体重若しくは肥満でありかつ2型糖尿病を有するか又は前糖尿病の第一の徴候を示す患者において、糖血症制御を改善するための該医薬組成物の使用を開示する。したがって、本発明はまた糖尿病の予防を含む。したがって、前糖尿病の上述の徴候が過体重又は肥満の患者において存在したら直ちに本発明の医薬組成物を用いて糖血症制御を改善するならば、明白な2型真性糖尿病の開始を当該患者において先送りするか又は予防することができる。
本発明の方法及び／又は使用は、以下の症状の1つ、2つ又は3つ以上を示す患者において有利に適用できる：
（a）食事及び運動単独による不十分な糖血症制御；
（b）抗肥満薬による治療にもかかわらず不十分な体重制御；
（c）エンパグリフロジンによる治療にもかかわらず不十分な体重制御；
（d）メトフォルミンによる経口単一療法にもかかわらず、特にメトフォルミンの最大推奨用量又は耐性用量の経口単一療法にもかかわらず不十分な糖血症制御。
さらにまた本発明の方法又は使用は、以下の症状の1つ、2つ又は3つ以上を示す患者において有利に適用できる：
（a）100mg/dLより高い、特に125mg/dLより高い空腹時血中グルコース又は血清グルコース濃度；
（b）140mg/dL以上の食後血漿グルコース；
（c）6.5％以上、特に7.0％以上、特に7.5％以上、さらに特に8.0％以上のHbA1c値。
さらにまた、本発明の方法及び使用は、過体重又は肥満と診断され、以下の症状の１つ以上を有する患者の治療で特に適切である：
（a）トリグリセリドが150mg/dL以上；
（b）HDL-コレステロール血中レベルが女性の患者で40mg/dL未満及び男性患者で50mg/dL未満；
（c）収縮期血圧が130mmHg以上及び拡張期血圧が85mmHg以上；
（d）空腹時血中グルコースレベルが100mg/dL以上。
【００３１】
グルコース耐性障害（IGT）、空腹時血中グルコース障害（IFG）を有するか、インスリン耐性を有するか、及び／又は代謝性症候群を有すると診断された過体重又は肥満患者は、心脈管系疾患、例えば心筋梗塞、冠状動脈心疾患、心不全、血栓塞栓イベントを発症するリスクが増加すると考えられる。本発明の糖血症制御は心脈管系リスクの減少をもたらし得る。
本発明の治療又は使用は、上記及び下記に記載の長期治療として、特に過体重又は肥満患者の長期糖血症制御で、特に前糖尿病又は2型真性糖尿病の診断が追加された患者において特に適切である。上記及び下記で用いられる“長期”という用語は、12週間より長い、好ましくは25週間より長い、さらに好ましくは1年より長い期間内での患者の治療又は投与を指す。
したがって、本発明の特に好ましい実施態様は、前糖尿病又は2型真性糖尿病の患者において、特に過体重、肥満（クラスI、II及び／又はIII肥満を含む）、内蔵肥満及び／又は腹部肥満の診断が追加された患者において、糖血症制御を改善する、特に長期的に改善する治療法、好ましくは経口治療法のための方法を提供する。
特段の規定がなければ、本発明の併用療法は、第一線、第二線又は第三線の治療方法、又は最初の若しくは追加の併用療法又は取り替え療法を指すことができる。
【００３２】
ある実施態様にしたがえば、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬は併用投与される。すなわち同時に、例えば1つの単一処方物若しくは調剤形で、又は2つの別個の処方物若しくは調剤形で、又は交互に若しくは連続して、例えば2つの別個の処方物若しくは調剤形で連続的に投与される。したがって、1つの併用パートナー（すなわちエンパグリフロジン又は1つ以上の抗肥満薬）の投与は、他方の併用パートナーの投与前であるか、前記と同時であるか、又は前記の後に続き得る。ある実施態様では、本発明の併用療法のために、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬は、異なる処方物又は異なる調剤形として投与される。別の実施態様では、本発明の併用療法のために、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬は同じ処方物又は同じ調剤形として投与される。
本発明の方法及び使用では、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬は、併用して又は交互に又は連続して投与される。“併用投与する”という用語は、同じ時に（すなわち同時に)、又は本質的に同じ時に活性成分を投与することを意味する。“交互に投与する”という用語は、当該2つの活性成分の第一の成分（すなわちエンパグリフロジン又は1つ以上の抗肥満薬）を投与し、ある時間の後で他の活性成分（すなわち1つ以上の抗肥満薬又はエンパグリフロジン)を投与し、そのようにしてこの投与計画を1回以上繰り返し得ること意味する。第一の活性成分と第二の活性成分の投与との間の時間は、1分から12時間の範囲であり得る。併用又は交互投与は、1日1回、2回、3回又は4回で、好ましくは1日1回又は2回である。“連続して”という用語は、第一の活性成分が患者に第一の時間の間に1回以上投与され、その後第二の活性成分が投与され、前記第二の活性成分は患者に第二の時間の間に1回以上投与されることを意味する。
【００３３】
本発明にしたがえば、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の実施態様にしたがえば、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬調剤形が提供される。
ある実施態様にしたがえば、該医薬組成物又は医薬調剤形は経口投与のために提供される。
別個の又はマルチ調剤形として、例えば複数の部分を有するキットとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療要請に柔軟に適合させるために併用療法で有用である。例えば、医薬組成物は、エンパグリフロジン及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む第一の医薬調剤形及び1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む第二の医薬調剤形として存在し得る。
本発明のある実施態様にしたがえば、複数の部分を有するキットは以下を含む：
(a) エンパグリフロジン及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む調剤形を入れた第一の容器；及び
(b)1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む調剤形を入れた第二の容器。
【００３４】
本発明の範囲内では、エンパグリフロジンは、好ましくは経口的に又は注射によって投与され、好ましくは経口的に投与される。該1つ以上の抗肥満薬は、好ましくは経口的に又は注射によって投与され、好ましくは経口的に投与される。他の投与形態も可能であり、本書にそれぞれの抗肥満薬について記載される。
上記に記載した効果は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬が併用されて、例えば1つの単一医薬調剤形で又は2つの別個の医薬調剤形として同時に投与されるとき、及びそれらが交互に、例えば2つ又は3つの別個の医薬調剤形として連続的に投与されるときの両方の場合に認められる。
患者に投与されるべき本発明の医薬組成物の量及び本発明の治療又は予防で使用されるために必要な前記の量は、投与ルート、治療又は予防を必要とする症状の性質及び重篤度、患者の年齢、体重及び症状、並行して実施される薬物治療に応じて変動し、最終的には主治医の判断であることは理解されよう。しかしながら、一般的には、本発明のエンパグリフロジンは、1つ以上の抗肥満薬との併用投与によって、治療されるべき患者の糖血症制御が改善される十分な量で該医薬組成物又は調剤形に含まれる。さらにまた、一般的には、本発明の1つ以上の抗肥満薬は、それらのエンパグリフロジンとの併用投与によって、治療されるべき患者の体重制御が改善される十分な量で該医薬組成物又は調剤形に含まれる。
【００３５】
以下では、本発明の医薬組成物、医薬調剤形及び治療で用いられるべきエンパグリフロジンの好ましい範囲が記載される。これらの範囲は、成人の患者（特に人、例えば70kg体重）に関して1日当たり投与されるべき量に該当し、1日2回投与に対応して、及び他の投与ルートに対応して、及び患者の年齢に対応して適合させることができる。投薬量及び量の範囲は活性成分について計算される。
エンパグリフロジンの好ましい量は、1から50mg、より好ましくは1から25mg、さらに好ましくは5から25mgの範囲である。エンパグリフロジンの好ましい投薬量は、例えば1mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、及び50mgである。
シブトラミンの好ましい量は、1日1回5から60mg、より好ましくは5から15mgの範囲である。シブトラミンの好ましい投薬量は例えば1日1回10mgである。
オルリスタートの好ましい量は、1日1から3回、60から400mg、より好ましくは1日1から3回、60から120mgの範囲である。オルリスタートの好ましい投薬量は例えば1日3回120mgである。
さらに別の抗肥満薬の好ましい量は、対応する投与ルートで対応する単一療法の1/3から1/1の範囲である。
本発明の医薬組成物及び医薬調剤形中のエンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬の量は、上記に提供した対応する投薬量の範囲に一致する。
本発明の医薬組成物の所望される用量は、便利には1日1回として又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば1日2、3又は4回以上の分割用量として提供される。
【００３６】
該医薬組成物は、経口、非経口（皮下を含む）又は他の投与ルートのために液体又は固体形で処方できる。エンパグリフロジンの経口投与が好ましい。適切な場合には該処方物は、便利には別個の調剤形ユニットとして提供でき、製薬業界の周知の方法のいずれによっても製造できる。全ての方法が、活性成分を1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤、例えば担体（例えば液体担体又は微細分割固体担体又は両方）、又は希釈剤と結合させる工程、及び必要な場合には、該生成物を所望の処方物に成型する工程を含む。エンパグリフロジン及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物及び医薬調剤形の例は、WO2010/092126に記載されている。
該医薬組成物及び医薬調剤形は、好ましくは1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む。好ましい賦形剤は、当該処方物の他の成分と適合可能で、さらにその受容者にとって有害でないという意味で“許容でき”なければならない。医薬的に許容できる賦形剤の例は当業者に公知である。
医薬組成物は、溶液、懸濁物、乳濁物、錠剤、顆粒、微細顆粒、散剤、カプセル、軟カプセル、ピル、経口溶液、シロップ、乾燥シロップ、噛み砕くことができる錠剤、トローチ、発泡性錠剤、ドロップ、迅速溶解錠剤、迅速分散経口錠剤などの形態で処方できる。本発明の好ましい実施態様にしたがえば、経口投与のための固体医薬組成物が提供される。好ましい医薬調剤形は錠剤又はカプセルである。
【００３７】
本発明のエンパグリフロジン及び／又は1つ以上の抗肥満薬の調剤形、処方及び投与に関する更なる詳細については、学術文献及び／又は刊行特許文書（特に本明細書に引用したもの）を参照できる。
該医薬組成物又は調剤形は多様な態様で包装され得る。一般的には、製品又は配送のための物品は、1つ以上の医薬調剤形を適切な形態で収納する1つ以上の容器を含む。典型的には、錠剤は、容易な取り扱い、配送及び貯蔵のために、さらに保存時の周辺物との長期的接触で該組成物の適切な安定性を担保するために梱包される。錠剤のための基本容器はビン又はブリスターパックであり得る。
該製品又は物品はラベル又は包装挿入物を含むことができ、前記は、治療用生成物の商品包装物に習慣的に含まれる指示に該当し、前記は、そのような治療用生成物の使用に関する指示、取扱い、投薬量、投与、禁忌及び／又は警告に関する情報を含み得る。ある実施態様では、該ラベル又は包装挿入物は、該組成物が上記又は下記に記載する目的のいずれかに使用できることを表示する。
本発明のある特徴は、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬調剤形として存在する医薬組成物を含む製品である。
【００３８】
本発明のさらに別の特徴は、本発明の第一及び第二の医薬調剤形として存在する医薬組成物、並びに、該第一及び第二の医薬調剤形が交互に又は連続して併用投与されるべき指示を含むラベル又は包装挿入物を含む製品である。ここで該第一の医薬調剤形はエンパグリフロジン及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含み、該第二の医薬調剤形は1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む。
第一の実施態様にしたがえば、製品は、（a）医薬組成物（特に経口投与のための固体医薬調剤形）（前記は本発明のエンパグリフロジン及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む）及び（b）ラベル又は包装挿入物（前記は、該医薬組成物が、例えば一緒に又は交互に若しくは連続して投与される得ること又は投与されるべきことの指示を含む）を、本発明の1つ以上の抗肥満薬を含む医薬とともに含む。
第二の実施態様にしたがえば、製品は、（a）医薬組成物（本発明の1つ以上の抗肥満薬及び1つ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含む）及び（b）ラベル又は包装挿入物（該医薬組成物が、例えば一緒に又は交互に若しくは連続して投与される得ること又は投与されるべきことの指示を含む）を、本発明のエンパグリフロジンを含む医薬とともに含む。
本発明の医薬組成物、調剤形及び使用は、上記に記載した疾患及び症状の治療及び予防において、該2つの活性成分の1つだけを含む医薬組成物、調剤形、方法及び使用と比較して有益な効果を示す。さらに追加される有益な効果を、有効性、投薬強度、投薬頻度、薬理動態特性、薬剤消長特性、より少ない副作用、便利性、コンプライアンスなどに関して認めることができる。
【００３９】
本発明の範囲内の上述の併用、方法及び使用のいずれも当業界で公知の動物モデルで試験することができる。以下では、本発明の医薬組成物及び方法の薬理学的に関係する特性を評価するために適切なin vivo実験が記載される。本発明の医薬組成物及び方法は、一般的に高インスリン血症及び糖尿病動物、例えばdb/dbマウス、ズッカー肥満（Zucker Fatty）（fa/fa）ラット又はズッカー糖尿病肥満（ZDF）ラットで試験することができる。さらにまた、該医薬組成物及び方法は、実験的に誘発された糖尿病を有する動物、例えばハンウィスター（HanWistar）又はスプラーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラット（ストレプトゾトシン前処置）で試験することができる。
本発明の併用の糖血症制御における効果は、上述の動物モデルの経口グルコース耐性試験で、単回投与のエンパグリフロジン及び１つ以上の抗肥満薬単独並びに併用後に試験することができる。血中グルコースのタイムコースが、一晩絶食させた動物の経口グルコースチャレンジ後に追跡される。本発明の併用は、ピークグルコース濃度の減少又はグルコースAUCの減少を測定したとき各単一療法と比較してグルコース移動域（glucose excursion）を改善する。さらにまた、糖血症制御における影響は、上記に記載の動物モデルでのマルチ投与のエンパグリフロジン及び１つ以上の抗肥満薬アゴニスト単独並びに併用後に、血中HbA1c値を測定することによって決定できる。本発明の併用は各単一療法と比較してHbA1cを低下させることができる。
ベータ細胞再生及び新生における、本発明のエンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬の併用の優れた効果は、上記に記載の動物モデルでのマルチ投与後に、膵臓インスリン含有量の増加を測定することによって、又は膵臓切片の免疫化学染色後の形態測定分析によりベータ細胞量の増加を測定することによって、又は単離膵臓島におけるグルコース刺激インスリン分泌の増加を測定することによって決定できる。
薬理学的実施例
以下の実施例は、糖血症制御、体重、体組成及びさらに別の臨床的局面における本発明の併用及び医薬組成物の有益な作用を示す。
【実施例１】
【００４０】
動物in vivo実験
動物
雌のウィスターラット（到着時体重は250−300g）をチャールズリバー（Charles River, Margate, Kent）から入手し、21+/-4℃の温度及び55+/-20％の湿度で2匹ずつ又は3匹ずつ収容した。動物を明暗期逆サイクル（9：30から17：30の8時間消灯）で維持し、消灯中に部屋を赤色光で照明した。特段の指定がなければ、動物は、散剤化高脂肪食（VRF1プラス20％ラード；Special Diet Services(SDS), Witham, UK）、すり潰したチョコレート（Cadbury’s Dairy Milk(商標)）、すり潰した落花生（Big D(商標), Trigon Snacks Ltd.）及び水道水に常時自由にアクセスできる。肥満誘発のために動物を20−24週間収容する。本文書で報告する実験は以下（the Animals (Scientific Procedures) Act 1986）に詳述される英国の法律にしたがって実施される。
実験開始の約2週間前に、針金格子床付きポリプロピレンケージに動物を1匹ずつ収容する（したがってこぼれおちた食物を測定できる）。各ケージは、保温、環境的豊かさ及び動物が針金格子から離れることができる領域を提供するために適切な量の紙の寝床材を含む。
各動物は、毎日1回経口的にベヒクルが投与される、ベースライン投薬期間が与えられる。このベースライン期の終わり近くで、統計学専門家は、ベースライン体重並びに毎日の食物及び水の摂取に関して均衡のとれた処置グループに動物を割り当てる。薬剤投与は、明暗サイクルの暗期の開始で始まるように時間が決定される。毎日ベヒクル又は薬剤の投与時にラット、給餌ジャー及び水ビンの重さ(0.1gまで)を測定する。
【００４１】
方法
最初の実験で、ベヒクル、エンパグリフロジン又は陽性コントロール(シブトラミン)を動物に毎日1回4週間投薬する。ベースライン期の間並びに14日目及び28日目の投薬4時間後に血液サンプル（4時間絶食）を採取し、関係する多様な代謝パラメーターについて血漿をアッセイする。21日目に動物に投薬し、直ちに代謝ケージに7時間入れる。代謝ケージには食物はないが、動物は水に自由にアクセスできる。尿を収集し、手でもつグルコースメーター（Abbott Xceed）を用いてグルコース含有量をアッセイする。実験終了時（29日目）に死体を体組成分析のために取っておく。
併用実験では、シブトラミンをエンパグリフロジンとともに1日1回投薬する。オルリスタートは1日2回投薬する（暗期の開始時に1回（エンパグリフロジンと一緒に）及び4時間後に再度投薬）。投薬2週間及び4週間後に4時間絶食させてから血液サンプルを採取するが、ただし、シブトラミン及び併用実験では、サンプルは一晩絶食後に採取される。エンパグリフロジンがオルリスタート又はシブトラミンとともに投与される実験では、30日目に動物は一晩絶食後に経口グルコース（2g/kg）耐性試験を受ける。血液サンプルは、直前並びにグルコース投与後10、20、30、60及び120分後に採取される。各実験の最後に、体組成分析のために死体を取っておく。
血漿分析
血液をEDTA被覆収集チューブ（Sarstedt）に収集し、冷却遠心分離器で直ちに回転させ血漿を凍結保存する。その後、血漿を以下の1つ以上の含有量についてアッセイする：グルコース、インスリン、レプチン、グリセロール及びトリアシルグリセロール（TAG）含有量。血液（EDTAチューブに収集して直ちに凍結する）をHbA1cについてアッセイする。
市場で入手できる酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）及び比色測定キットを用いて、グルコース（Thermo Electron Corp., PA, USA）、インスリン（Mercodia, Uppsala, Sweden）、グリセロール及びトリグリセリド（Sigma, MO, USA）、並びにレプチン（Assay Designs, MI, USA）をアッセイする。HbA1cは直接酵素アッセイ（Diazyme, CA, USA）によってアッセイする。
【００４２】
体組成評価
死体の組成（体脂肪、タンパク質及び水分）をフードスキャン（FoodScan）NIR（近赤外線）ミート分析装置（Foss, UK）を用いて決定する。死体を液体窒素中ですり潰し、密封容器中で-20℃で保存する。この方法は、死体組成の金標準化学分析法で得られる結果と高度に比較可能な結果を生じることが示された（相関係数：r2＝0.95）。
統計分析
統計専門家により統計分析が実施される。体重並びに食物及び水摂取データは、要件として治療及び共分散データとしてベースラインデータを用い、共分散分析（ANCOVA）によって評価される。体重分析の場合には、1日目体重（すなわち最初の薬剤投与の直前の体重）が共分散データである。食物及び水摂取分析の場合は、共分散データは、この実験のベースライン期の間の平均1日摂取である。
血漿データは、要件として治療を有する一般的直線モデルによって分析する。適切な場合には、データは分析前にログ変換を受ける。ベースライン血漿データ及び1日目体重は共分散データとして含まれる。HbA1cデータは、M概算を用いるロバスト回帰モデルによって分析される（Huber荷重、規定値パラメーターc＝1.345を用いる）。ベースラインHbA1cレベル及び1日目体重は共分散データに含まれる。血漿パラメーターの2週と4週の間で相違は認められないので、各実験の最後の血漿データのみを詳述する。
死体の組成データは要件として治療を有するロバスト回帰によって分析される。1日目の体重は共分散データとして含まれる。
図及び表で詳述される平均はベースラインの相違について調整される（上記参照）。SEMは、統計モデルの残差から計算される。グループ間の比較はウィリアム検定又は適切と思われる場合マルチｔ検定による。P＜0.05の値は統計的に有意とみなされる。全ての統計分析はSASバージョン9.13（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）を用いて実施される。
【００４３】
結果
DIOラットで体重を減少させるシブトラミンの作用（p＜0.001）は、エンパグリフロジンとの共同治療によって強化される（ウェイトロスはベヒクル処置コントロールと比較して7.0％から9.9％に増加する；図1）。エンパグリフロジンは、体重におけるオルリスタートの作用を有意に（p＜0.05；図1）増大させる（ベヒクル処理と比較して2.4％から6.7％（29日目）に増加）。シブトラミン（p＜0.05）及びオルリスタート（p＜0.05）の両方が血漿レプチンを低下させ、両事例で、この低下はエンパグリフロジンの存在でさらに増加する（p＜0.001；図3a）。
エンパグリフロジン（p＜0.01）及びシブトラミン（p＜0.001）は、30日間単独又は併用（p＜0.001；図2a）で投与されるとき有意にグルコース耐性を改善する。併用治療の作用は、個々の薬剤治療のそれと有意には相違しない（図2a）。オルリスタートはグルコース耐性に有意には影響しないが、ただしオルリスタートがエンパグリフロジンと併用して投与されるとき（p＜0.05；図2a）、グルコースAUCの有意な減少が観察される。OGTTの間、エンパグリフロジン及びオルリスタートによるインスリンのAUCは有意に低下するが、オルリスタート単独では有意に低下しない。オルリスタートがエンパグリフロジンと併用されるとき、AUCインスリンは、ベヒクル又はオルリスタート単独と比較して有意に減少する。インスリンレベルのこれらの低下はインスリン感受性の改善を反映する。
処置の30日後に、エンパグリフロジン及びシブトラミンの両方が、単独投与時に血漿インスリンを有意に低下させるが（それぞれp＜0.05及びp＜0.001；図3a）、シブトラミンのみが血漿グルコースを有意に低下させる（p＜0.001）。エンパグリフロジンのシブトラミンとの併用は、30日目にベヒクル処置コントロールと比較して、血漿グルコース（p＜0.001）、インスリン（p＜0.001）、TAG（p＜0.05）及びレプチン（p＜0.001）を有意に低下させる（図3a）。30日目に、エンパグリフロジンとオルリスタートの併用は血漿グルコース（p＜0.01）、インスリン（p＜0.001）を有意に低下させる。
エンパグリフロジンは体組成に有意に影響しないが、しかしながらシブトラミン及びオルリスタートは、有意にかつ選択的に死体の脂肪を減少させる（p＜0.01）。併用投与したとき、エンパグリフロジン及びシブトラミンによって誘発される体脂肪の減少（p＜0.001）は、どちらかの薬剤単独で観察される減少よりも大きい（図3b）。オルリスタート及びエンパグリフロジンの併用は体脂肪を有意に低下させるが（p＜0.01）、その効果はオルリスタート単独で観察される低下と有意な相違を示さない（図3b）。
【００４４】
考察
糖尿病動物で報告された該医薬の効果と一致して、エンパグリフロジンは本実験で血漿グルコースを有意に低下させる。しかしながら、これらの効果は小さく、この特定のモデルでは用量依存性ではない。カフェテリア給餌ラットは正常範囲内の血漿グルコース及び血中HbA1cレベルを示すので、当該医薬が本実験で小さな効果しか示さないであろうということは予期し得ないことではない。カフェテリア給餌動物は糖尿病ではないが、それら動物は軽度の高インスリン血症を特徴とするインスリン耐性を示す。長期的エンパグリフロジン治療は、血漿インスリン低下に小さな効果しか示さないか又は全く影響を示さない傾向がある。対照的に、シブトラミンは、長期的薬剤治療に際してインスリン感受性の改善を示す動物の指標である血漿インスリンを低下させる。さらにまた、エンパグリフロジン及びSNRI（シブトラミン）もまた、経口グルコース耐性試験でグルコース及びインスリンAUCの有意な減少によって例証されるように、ともにグルコース耐性を改善する（インスリン分泌を刺激することなく）。抗肥満薬シブトラミンの場合のグルコース耐性及び血漿インスリンの改善は、おそらく当該化合物によるウェイトロスに対する二次的なものであろう。
エンパグリフロジンとシブトラミン又はオルリスタートとの併用は、体重を減少させるこれら医薬の効果を増大させる。これらの作用の理由は、おそらくエンパグリフロジンによって引き起こされる尿からのカロリーの消失及び／又は食物摂取における直接的影響によるものであろう。エンパグリフロジンとシブトラミン又はオルリスタートとの併用は、体重を減少させる別の治療法の作用を増大させることに加えて、直接高血糖症を制御するように設計された治療方法を実施する利点を有し、インスリン感受性及びその後に明らかになるグルコース制御における同等な利点を示すかもしれない。
【実施例２】
【００４５】
前糖尿病の治療
病的な空腹時グルコース及び／又はグルコース耐性障害を特徴とする前糖尿病の治療における、エンパグリフロジン及び1つ以上の抗肥満薬を含む併用療法の有効性を、臨床試験を用いて試験することができる。短期試験では（例えば2−4週間）、空腹時グルコース値、及び／又は食後若しくは負荷試験（経口グルコース耐性試験又は規定食の後の食物耐性試験）後のグルコース値をこの試験のための治療期間の終了時に測定し、試験の開始前の値及び／又はプラセボグループの値と比較することによって、この治療の成功を調べる。さらにまた、フルクトサミン値を治療の前後に測定し、初期の値及び／又はプラセボ値と比較することができる。空腹時又は非空腹時グルコースレベルにおける有意な下降は当該治療の有効性を示す。長期試験では（12週間以上）、治療の成功は、HbA1c値の測定によって、初期の値及び／又はプラセボグループの値と比較することによって試験される。初期の値及び／又はプラセボグループの値と比較して、HbA1c値の有意な変化は、前糖尿病の治療における本発明の医薬組成物の有効性を示す。
【実施例３】
【００４６】
明白な2型真性糖尿病の予防
病的な空腹時グルコース及び／又はグルコース耐性障害（前糖尿病）を有する患者の治療はまた、明白な2型真性糖尿病への移行を予防するという目的を追及するものである。本発明の治療の有効性はまた比較臨床試験で精査することができる。この試験では、前糖尿病の患者が長期間にわたって（例えば1−5年）、本発明の併用、又はプラセボ又は非薬剤療法又は他の医薬のいずれかを用いて試験される。治療中及び治療終了時に、空腹時グルコース及び／又は負荷試験（例えばoGTT）を決定することによってチェックを実施し、何人の患者が明白な2型糖尿病（すなわち空腹時グルコースレベルが＞125mg/dL及び／又はoGTTの2hr値が＞199mg/dL）を示すかを決定する。他の形態の治療の1つと比較して、本発明の併用を用いて処置したとき、明白な2型真性糖尿病を示す患者数の有意な減少は、前糖尿病から明白な2型真性糖尿病への移行を予防する有効性を示す。
【実施例４】
【００４７】
2型真性糖尿病の治療
本発明の併用を用いる2型真性糖尿病の治療は、グルコース代謝状況の迅速な改善をもたらすだけでなく、長期にわたる代謝状況の悪化を予防する。これは、長期間にわたって（例えば3カ月から1年又は1年から6年）患者を本発明の併用を用いて治療し、他の抗糖尿病医薬及び／又は抗肥満薬医薬を用いて治療した患者と比較したときに観察することができる。空腹時グルコース及び／又はHbA1c値に増加が認められないか又はわずかな増加しか認められない場合、他の治療と比較して治療の成功の証拠である。治療成功の更なる証拠は、別の治療を受けた患者と比較して、本発明の併用を用いて治療した患者のうち有意に低いパーセンテージの患者しか、（追加の）経口抗糖尿病医薬による又はインスリンによる又はインスリンアナローグによる治療が示したグルコース代謝状況の悪化（例えば6.5％又は7％を超えるHbA1c値の増加）に至らない場合に得られる。
【実施例５】
【００４８】
インスリン耐性の治療
種々の長さの期間（例えば2週間から12カ月）にわたって実施される臨床試験では、治療の成功は、高インスリン血症正常血糖グルコースクランプ試験を用いてチェックされる。初期の値と比較して、又はプラセボグループ若しくは異なる治療法を与えられたグループと比較して、この試験の終了時のグルコース輸液速度の有意な上昇は、インスリン耐性治療における本発明の治療の有効性を立証する。
【実施例６】
【００４９】
高血糖症の治療
種々の長さの期間（例えば1日から24カ月）にわたって実施される臨床試験では、高血糖症患者の治療の成功は、空腹時グルコース又は非空腹時グルコース（例えば食後又はoGTTによる負荷試験若しくは規定食後）を決定することによってチェックされる。初期の値と比較して、又はプラセボグループ若しくは異なる治療法を与えられたグループと比較して、この試験中又はこの試験終了時のこれらグルコース値の有意な下降は、高血糖症治療における本発明の併用治療の有効性を立証する。
【実施例７】
【００５０】
微細血管又は大血管合併症の予防
本発明の併用を用いる2型糖尿病又は前糖尿病の患者の治療は、微細血管合併症（例えば糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病肢、糖尿病性潰瘍）又は大血管合併症（例えば心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定性狭心症、安定性狭心症、卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心律動異常、血管再狭窄）の発症を予防若しくは低下させるか、又はそのリスクを低下させる。2型糖尿病又は前糖尿病の患者を、長期的（例えば1−6年）に本発明の併用療法で治療し、別の治療又はプラセボを与えられた患者と比較する。別の治療又はプラセボを与えられた患者と比較したとき、治療の成功の証拠は単発又は多発合併症の数の低下で見出すことができる。大血管イベント、糖尿病肢及び／又は糖尿病性潰瘍の場合、その数は病歴又は多様な試験方法によって計測される。糖尿病性網膜症の場合、治療の成功は、コンピューター制御照明と眼の背景の評価又は他の眼科的方法によって決定される。糖尿病性神経障害の場合には、病歴及び臨床検査に加えて、神経電動速度が、例えば検定済みチューニングフォークを用いて測定できる。糖尿病性腎症に関しては、この試験開始前、試験中及び試験後に以下のパラメーターを精査することができる：アルブミンの分泌、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン値、血清クレアチニン値が二倍になるために要した時間、透析が必要となるまでに要した時間。
【実施例８】
【００５１】
代謝性症候群の治療
本発明の併用治療の有効性は、種々の実施期間（例えば12週から6年）を有する臨床試験で、空腹時グルコース又は非空腹時グルコース（例えば食後又はoGTTによる負荷試験若しくは規定食後）又はHbA1c値を測定することによって試験することができる。初期の値と比較して、又はプラセボグループ若しくは異なる治療法を与えられたグループと比較して、この試験中又は試験終了時のこれらグルコース値又はHbA1c値の有意な下降は、代謝性症候群治療における活性物質の有効性を立証する。前記の例は、試験の開始時の出発値と比較して、又はプラセボグループ若しくは異なる治療で処置した患者グループと比較して、収縮期及び／又は拡張期血圧の低下、血漿トリグリセリドの減少、総又はLDLコレステロールの減少、HDLコレステロールの増加、又は体重の減少である。
【００５２】
医薬組成物及び調剤形の例
以下の経口投与用固体医薬組成物及び調剤形の例は、この例の内容に本組成物及び調剤形を限定することなく、より詳しく本発明を例示するために供される。経口投与用固体医薬組成物及び調剤形のさらに別の例は、WO2010/092126に記載される。“活性物質”という用語は、本発明のエンパグリフロジン、特にWO2006/117359及びWO2011/039107に記載されたその結晶形を指す。
【００５３】
2015510913.tif 000003
【００５４】
錠剤の製造、活性な医薬成分、賦形剤及びフィルムコーティング系に関する詳細は、WO2010/092126、特にその実施例５及び６（前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載されている。
【図２ａ】
2015510913.tif 000004
【図２ｂ】
2015510913.tif 000005
【図３ａ】
2015510913.tif 000006
【図３ｂ】
2015510913.tif 000007
【図１】
2015510913.tif 000008
【国際調査報告】
2015510913.tif 000009
2015510913.tif 000010
2015510913.tif 000011
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