(57)【要約】  本発明は、新規のカルボキサミド置換ヘテロアリールピラゾール、それらの製造方法、疾患の処置及び／又は予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特にヒト及び／又は動物におけるレトロウィルス性疾患の処置及び／又は予防のための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2015500218.tif 000361
（式中、
Ｒ1は、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルは、１〜３個、好ましくは２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは、それらの部分について、１〜３か所で、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクリルから成る群から選択されるラジカルにより置換されてもよく、そして、
ここでピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、ここで前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、ここで前記ピリジルの窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシは、それらの部分について、１〜３か所で、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクリルから成る群から選択されるラジカルにより置換されてもよく、
Ｒ2は、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルは、１〜３個、好ましくは２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、及びアルコキシは、それらの部分について、１〜３か所で、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクリルから成る群から選択されるラジカルにより置換されてもよく、そして、
ここでピリジルは、１又は２個の置換により置換されてもよく、ここで前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、ここで前記ピリジルの窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、それらの部分について、１〜３か所で、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクリルから成る群から選択されるラジカルにより置換されてもよく、そして、
Ａは、窒素を介して結合した５〜８員の複素環式化合物を表し、
ここで前記複素環式化合部は、１〜３個の置換基により置換されてもよく、ここで前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルから成る群から互いに独立して選択され、
ここでＲ1がフェニルを表す場合、Ｒ2は、ピリジルを表し、
ここでＲ1がピリジルを表す場合、Ｒ2は、フェニルを表し、そして、
ここでＲ1が３−ピリジルを表す場合、後者は非置換アルコキシで置換され得ない）
の化合物であって、但し以下
【化２】
2015500218.tif 000362
を除く化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルが、１又は２個の置換基により置換され、ここで前記置換基が、ハロゲン、アミノ、メチル、及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、そして、
ここでピリジルが、１又は２個の置換により置換されてもよく、ここで前記置換基が、ハロゲン、アミノ、メチル、及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、ここで前記ピリジルの窒素原子が、Ｎ−オキシドを形成してもよく、
Ｒ2が、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルが、１又は２個の置換基により置換され、ここで前記置換基が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、それらの部分について、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、そして、
ここでピリジルが、１又は２個の置換により置換されてよく、ここで前記置換基が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、ここで前記ピリジルの窒素原子が、Ｎ−オキシドを形成してもよく、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、それらの部分について、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、そして、
Ａが、イミダゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１,３−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は１,４−オキサゼパン−４−イルを表し、
ここでイミダゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１,３−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は１,４−オキサゼパン−４−イルが、１〜３個の置換基により置換されてよく、ここで前記置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルから成る群から互いに独立して選択され、
ここでＲ1がフェニルを表す場合、Ｒ2がピリジルを表し、
ここでＲ1がピリジルを表す場合、Ｒ2がフェニルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ1は、ピリジルを表し、
ここでピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてもよく、ここで前記置換基は、ハロゲン、アミノ、メチル、及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、ここで前記ピリジルの窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してもよく、
Ｒ2は、フェニルを表し、
ここでフェニルは、１〜２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、それらの部分について、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、そして、
Ａは、イミダゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１,３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルを表し、ここでイミダゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１,３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルは、１〜３個の置換基により置換されてもよく、ここで前記置換基は、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される、請求項１又は２に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ1は、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、ここでピリジルは、ハロゲン置換基により置換されてもよく、
Ｒ2は、フェニルを表し、ここでフェニルは、１又は２個の置換基により置換され、ここで前記置換基は、ハロゲン、トリフルオロアルコキシ、及びジフルオロアルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
Ａは、イミダゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１,３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルを表し、ここでイミダゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１,３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルは、１〜３個の置換基により置換されてもよく、ここで前記置換基は、オキソ及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉａ）
【化３】
2015500218.tif 000363
（式中、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、そして、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでＲ4及びＲ5は、同時に水素であり得ない）に対応する請求項１に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項６】
式中、
Ｒ3は、水素又はメチルを表し、
Ｒ4は、フッ素、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、そして、
Ｒ5は、フッ素、塩素、臭素、又はメトキシを表す、請求項５に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）
【化４】
2015500218.tif 000364
（式中、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、そして、
Ｒ8は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでＲ7及びＲ8は、同時に水素であり得ない）に対応する請求項１に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項８】
式中、
Ｒ6は、塩素、トリフルオロメチル、メチル、又はメトキシを表し、
Ｒ7は、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを表し、そして、
Ｒ8は、フッ素、塩素、臭素、又はメトキシを表す、請求項７に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉｃ）
【化５】
2015500218.tif 000365
（式中、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、そして、
Ｒ12は、水素又はハロゲンを表し、
ここでＲ9及びＲ10は、同時に水素であり得ない）に対応する請求項１に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉｄ）
【化６】
2015500218.tif 000366
（式中、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、そして、
Ｒ15は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてもよく、
ここでＲ13及びＲ14は、同時に水素であり得ない）に対応する請求項１に記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒物、又はそれらの塩の溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ここで以下の式（ＩＩ）
【化７】
2015500218.tif 000367
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の意味を有する）の化合物を、Ａについて請求項１において定義される５〜８員の複素環式化合物又はその塩と反応させる、前記製造方法。
【請求項１２】
疾患の処置及び／又は予防のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
レトロウィルス、特にＨＩウィルスによる感染症の処置及び／又は予防のための方法において使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
疾患の処置及び／又は予防のための医薬品を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
レトロウィルス、特にＨＩウィルスによる感染症の処置及び／又は予防のための医薬品を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
少なくとも１つの追加の活性成分との組み合わせにある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬品。
【請求項１７】
少なくとも１つの不活性、非毒性、医薬的に適切なアジュバントとの組み合わせにある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬品。
【請求項１８】
レトロウィルス、特にＨＩウィルスによる感染症の処置及び／又は予防のための方法において使用するための請求項１６又は１７に記載の医薬品。
【請求項１９】
抗ウィルス的に有効な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、又は請求項１６又は１７に記載の医薬品を、後者を必要とするヒト又は動物に投与することを特徴とする、ヒト及び動物におけるウィルス性疾患に対抗するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカルボキサミド置換ヘテロアリールピラゾール、それらの製造方法、疾患の処置及び／又は予防のためのそれらの使用、並びにヒト及び／又は動物における疾患、特にレトロウィルス性疾患の処置及び／又は予防のための医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、慢性遷延性、進行性感染症を引き起こす。疾患は、無症候性感染症からＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）臨床像までの多様な段階を経て進行する。ＡＩＤＳは、感染により引き起こされる疾患の最終段階である。最終段階において免疫防御の不具合を導く持続性ウィルス血症を伴う長い臨床潜伏期は、ＨＩＶ/ＡＩＤＳ疾患の特徴である。
【０００３】
抗ＨＩＶ組み合わせ療法の導入により、１９９０年代には疾患の進行を効果的に遅らせることにより、ＨＩＶ感染患者の平均余命を実質的に伸ばせるようになった（Ｐａｌｅｌｌａ等.、Ｎ. Ｅｎｇｌ. Ｊ. Ｍｅｄ. １９９８、２３８、８５３〜８６０）。
【０００４】
現在市場で見られる抗ＨＩＶ薬物は、本質的なウィルス酵素逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼもしくはインテグラーゼの阻害、又は標的細胞へのＨＩＶの侵入の阻害によりＨＩウィルスの複製を阻害する（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｉｎ Ｆｌｅｘｎｅｒ, Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００７、６、９５９〜９６６）。ＲＴ阻害剤には２つの分類があり、ヌクレオシド及びヌクレオチドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ＤＮＡ重合における競合的阻害又は連鎖停止により作用する。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ＲＴの活性中心付近の疎水ポケットにアロステリックに結合し、そして酵素の立体配座における変化に介在する。現在入手可能なプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ウィルスプロテアーゼの活性中心を遮断するので、まとまった粒子の感染性ビリオンへの成熟を妨げる。ＨＩＶインテグラーゼの活性中心において結合し、そしてプロウィルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの統合を妨げるインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルが、現在唯一許可されている。侵入阻害剤（融合阻害剤及びコレセプターアンタゴニスト）は、ＨＩＶコーティングタンパク質との相互作用により、又は細胞コレセプターＣＣＲ５もしくはＣＸＣＲ４を遮断することにより細胞のＨＩＶ感染を妨げる。
【０００５】
今のところ入手可能な抗ＨＩＶ薬剤による単一療法は、短時間内での淘汰−耐性ウィルスにより療法の失敗を導き、多様な分類から成るいくつかの抗ＨＩＶ薬物による組み合わせ療法が一般に行われている（ｈｉｇｈｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ = ＨＡＡＲＴ; Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ等.、Ｊ. Ａｍ. Ｍｅｄ. Ａｓｓｏｃ. ２０００、２８３、３８１〜３９０）。
【０００６】
抗レトロウィルス化学療法における進歩にもかかわらず、より最近の研究は、入手可能な薬剤によるＨＩＶの根絶、及び関連したＨＩＶ感染の治癒が期待され得ないことを示す。潜伏ウィルスは、休眠中のリンパ球中に留まり、そしてウィルスの再燃及びそれによる再増殖についての保有宿主を示す（Ｆｉｎｚｉ等.、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ. １９９９、５、５１２〜５１７；Ｌｅｗｉｎ等.、Ｊ  Ｉｎｔ  ＡＩＤＳ  Ｓｏｃ．２０１１ Ｊａｎ ２４；１４：４）。したがってＨＩＶ感染患者は、彼らの人生のために効果的な抗ウィルス療法に頼らざるを得ない。組み合わせ療法にもかかわらず、淘汰−耐性ウィルスは、いつかもたらされる。それぞれの療法分類の特徴である耐性突然変異は蓄積するので、療法の失敗は、しばしば全薬物分類の効果の喪失を意味する。この交差耐性問題は、ここでしばしばＲＴにおける個々の点突然変異がすでに全てのＮＮＲＴＩの効果の喪失を産するのに十分であり得るので、ＮＮＲＴＩの分類において最も公表されている（Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｉｎ Ｋａｖｌｉｃｋ ＆ Ｍｉｔｓｕｙａ、Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ Ｅ.）、２００１、ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ、２７９〜３１２）。最も多くの場合における耐性の発達は、副作用の不都合なプロファイルにより引き起こされる患者の服薬順守不足により促進され、及び／又は抗ＨＩＶ薬剤の計測計画を複雑にする。
【０００７】
したがってＨＩＶ感染と闘うための新規の療法オプションの緊急の必要性がある。この目的を達成するために、ＨＩＶに対する療法調査の最優先の目的は、ＨＩＶの複製における新規の標的を追跡し、及び／又は抵抗性臨床ＨＩＶ分離株の数を増やすことに対して有効である新規の化学誘導構造を同定することである。 
【０００８】
ＵＳ ５，６２４，９４１及びＥＰ ５７６３５７は、カンナビノイド受容体アンタゴニストとして、ＥＰ ４１８８４５、ＥＰ ５５４８２９及びＷＯ ０４/０５０６３２は、特に炎症性及び血栓性疾患の治療について、ＷＯ ０３/０３７２７４は、疼痛治療のためのナトリウムイオンチャネル阻害剤として、ＷＯ ０６/０１５８６０は、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療のためのアデノシン受容体リガンドとして、ＥＰ １７６２５６８は、血小板凝集の阻害剤として、ＷＯ ０７/００２５５９は、核内受容体の活性のモジュレーターとして、ＷＯ ０７/０２０３８８及びＷＯ ０５/０８０３４３は、特に肥満並びに精神及び神経障害の治療のためのカンナビノイド受容体モジュレーターとして、ＷＯ ０７/００９７０１及びＥＰ １７４３６３７は、心血管リスク因子の治療について、ＤＥ １０ ２００４ ０５４ ６６６は、有害植物と闘うための、又は植物の成長調節のためのピラゾ−ルを発表する。
【０００９】
ＷＯ ２０１１/０５８１４９は、自己免疫性疾患の治療のためのＰＩ３ｋ阻害剤としての三環系ピラゾール誘導体を発表する。ＷＯ ２００８/０７４９８２は、過剰体重の治療におけるＣＢ１−受容体モジュレーターとしてのピラゾール誘導体を発表する。虚血性疾患の治療のための血小板凝集に対する薬剤としてのピラゾール誘導体は、ＷＯ ２００４/０６９８２４及びＷＯ ２００６/００４０２７に発表された。ＣＯＸ−１阻害剤としてのピラゾール誘導体は、ＷＯ ２００４/０５０６３２及びＵＳ ２００４/０１１６４７５に発表された。ＷＯ ２００８/０１７９３２は、さらにピラゾール含有の例えば炭酸脱水酵素阻害剤のようなものも含める多様なアリールスルホンアミドを発表する。
【００１０】
ＤＥ １０ ２００８ ０１５ ０３３及びＤＥ １０ ２００８ ０１５ ０３２は、レトロウィルスによる感染症の治療及び予防のためのフェニル置換ピラゾール及びそれらの使用を発表する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１つの目的は、ヒト又は動物におけるウィルス感染疾患の処置のために、上記不利益を有さずに同一又は改良された抗ウィルス作用を有する利用可能な新規の化合物を作ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
十分に驚くべきことに、本発明において発表されるカルボキサミド置換ヘテロアリールピラゾールが、抗ウィルスに有効であることを見出した。
【００１３】
式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2015500218.tif 000002
【００１５】
（式中、
Ｒ1は、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルは、１〜３個、好ましくは、２個の置換基により置換され、ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
式中、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ及びアルコキシは、それらの部分について、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択されるラジカルにより１〜３か所で置換されてよく、並びに
ここでピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてよく、ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、且つここでピリジルの窒素原子は、Ｎ−オキソドを形成してよく、
式中、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシは、それらの部分について、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択されるラジカルにより１〜３か所で置換されてよく、
Ｒ2は、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルは、１〜３個、好ましくは、２個の置換により置換され、ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
式中、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、及びアルコキシは、それらの部分について、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択されるラジカルにより１〜３か所で置換されてよく、並びに
ここでピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてよく、ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、且つここでピリジルの窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してよく、
式中、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、それらの部分について、同一又は異なる方法において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル、及び４〜７員のヘテロシクリルからなる群から選択されるラジカルにより１〜３か所で置換されてよく、並びに
Ａは、窒素を介して結合した５〜８員の複素環式化合物を表し、
ここで複素環式化合物は、１〜３個の置換基により置換されてよく、ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルから成る群から互いに独立して選択され、
ここでＲ1がフェニルを表す場合、Ｒ2は、ピリジルを表し、
ここでＲ1がピリジルを表す場合、Ｒ2は、フェニルを表し、並びに
ここでＲ1が３−ピリジルを表す場合、後者は非置換アルコキシにより置換され得ない）
の化合物及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物は、本発明の対象である
（但し、以下
【００１６】
【化２】
2015500218.tif 000003
【００１７】
の化合物は除く）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）に含まれ、且つ後述される化合物が、すでに塩、溶媒和物、及び塩の溶媒和物でない限り、本発明にかかる化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物、並びに塩の溶媒和物、また式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）に含まれ、且つ態様として後述される化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに塩の溶媒和物である。
【００１９】
本発明にかかる化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）において存在し得る。したがって本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらのそれぞれの混合物を含んで成る。エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのかかる混合物から、立体異性的に均一の成分は、公知の方法において単離され得る。
【００２０】
本発明にかかる化合物が互変異性型形態において生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性形態を含んで成る。
【００２１】
本発明の範囲内では、本発明にかかる化合物の生理学的に無害の塩は、塩としてが好ましい。しかしながらそれら自体は医薬適用に適さないが使用され得る塩も、例えば本発明にかかる化合物の単離又は精製のために含んで成る。
【００２２】
本発明にかかる化合物の生理学的に無害の塩は、鉱酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含んで成る。
【００２３】
本発明にかかる化合物の生理学的に無害の塩は、例として、且つ好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えばカルシウム及びマグネシウム塩）、並びにアンモニア、又は１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例として、且つ好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、 Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及び Ｎ−メチルピペリジン等から誘導されるアンモニウム塩の従来型の塩基の塩もさらに含んで成る。
【００２４】
本発明の範囲内では、溶媒分子との配位により固体又は液体状態において錯体を形成する本発明にかかる化合物のこれらの形態は、溶媒和物と称される。水との配位が生じる水和物は、溶媒物の特別な形態である。
【００２５】
本発明の範囲内では、他に特定されていない限り置換基は、以下の意味を有する：
アルキル、並びにアルコキシ及びアルコキシカルボニル中のアルキル部分は、直鎖又は分岐したアルキルを表し、且つ他に断りのない限り、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含んで成る。
【００２６】
本発明の範囲内では、好ましくは、アルコキシは、特に１〜６個、１〜４個、又は１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐したアルコキシラジカルを表す。１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐したアルコキシラジカルが、好ましい。例として、且つ好ましくは、以下：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、及びｎ−ヘキソキシを言及し得る。
【００２７】
例として、且つ好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、及びｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２８】
ヘテロシクリルは、４〜８個、好ましくは５〜６個の環原子、及び３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子、及び／又は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2からなる群のヘテロ基を有する単環式、複素環式ラジカルを表し、ここで窒素原子は、さらにＮ−オキシドを形成し得る。複素環式化合物は、飽和又は部分的に不飽和であり得る。好ましくは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群の２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の単環式、飽和複素環式化合物であり、例として、且つ好ましくは１，４−オキサゼパニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、１，３−チアゾリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルである。 
【００２９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、ここで他に断りのない限り、フッ素及び塩素が、好ましい。
【００３０】
本発明の範囲内では、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルは、３〜６個の環炭素原子を有する単環式飽和炭素環式化合物を表す。例として、且つ好ましくは以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを言及し得る。
【００３１】
一般に、又は好ましい領域において示される上記のラジカル定義は、式（Ｉ）の最終産物に、及び製造のためにそれぞれの場合に要求される出発物質又は中間体産物に対応する方法において適用される。
【００３２】
特にラジカルのそれぞれの組み合わせ、又は好ましい組み合わせにおいて示されるラジカル定義は、さらにそれぞれ示されたラジカルの組み合わせの他の組み合わせのラジカル定義により適宜独立して置き換えられる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ1は、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルは、１又は２個の置換基により置換され、ここで置換基は、ハロゲン、アミノ、メチル、及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、並びに
ここでピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてよく、ここで置換基は、ハロゲン、アミノ、メチル、及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、且つここでピリジルの窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してよく、
Ｒ2は、フェニル又はピリジルを表し、
ここでフェニルは、１又は２個の置換基により置換され、ここで置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
式中、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、それらの部分について、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、並びに
ここでピリジルは、１又は２個の置換基により置換されてよく、ここで置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、且つここでピリジルの窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成してよく、
式中、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシは、それらの部分について、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、並びに
Ａは、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は１，４−オキサゼパン−４−イルを表し、
ここでピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル又は１，４−オキサゼパン−４−イルは、１〜３個の置換基により置換されてよく、ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アミノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルから成る群から互いに独立して選択され、
ここでＲ1がフェニルを表す場合、Ｒ2はピリジルを表し、
ここでＲ1がピリジルを表す場合、Ｒ2はフェニルを表す）
及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物、
（式中、
Ｒ1が、ピリジルを表し、
ここでピリジルが、１又は２個の置換基により置換され、ここで置換基が、ハロゲン、アミノ、メチル、及びトリフルオロメチルから成る群から互いに独立して選択され、且つここでピリジルの窒素原子が、Ｎ−オキシドを形成してよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここでフェニルが、１又は２個の置換基により置換され、ここで置換基が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
式中、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシが、それらの部分について、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、並びに
Ａが、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルを表し、
ここでピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルが、１〜３個の置換基により置換されてよく、ここでの置換基が、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される）
及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ1が、３−ピリジル又は４−ピリジルを表し、
ここでピリジルが、ハロゲン置換基により置換されてよく、
Ｒ2が、フェニルを表し、
ここでフェニルが、１又は２個の置換基により置換され、ここで置換基が、ハロゲン、トリフルオロアルコキシ、及びジフルオロアルコキシから成る群から互いに独立して選択され、
Ａが、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルを表し、
ここでピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル又はピペラジン−１−イルが、１〜３個の置換基により置換されてよく、ここでの置換基が、オキソ及び（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルから成る群から互いに独立して選択される）
及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００３６】
式（Ｉａ）
【００３７】
【化３】
2015500218.tif 000004
【００３８】
（式中、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、式中、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、並びに
Ｒ5は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでＲ4及びＲ5は、同時に水素であり得ない）
及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００３９】
式（Ｉａ）の化合物
（式中、
Ｒ3が、水素又はメチルを表し、
Ｒ4が、フッ素、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、且つ
Ｒ5が、フッ素、塩素、臭素、又はメトキシを表す）
及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００４０】
式（Ｉｂ）
【００４１】
【化４】
2015500218.tif 000005
【００４２】
（式中、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、式中、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、並びに
Ｒ8は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、
ここでＲ7及びＲ8は、同時に水素であり得ない）
の化合物及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００４３】
式（Ｉｂ）の化合物
（式中、
Ｒ6が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、又はメトキシを表し、
Ｒ7が、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを表し、並びに
Ｒ8が、フッ素、塩素、臭素、又はメトキシを表す）
及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００４４】
式（Ｉｃ）
【００４５】
【化５】
2015500218.tif 000006
【００４６】
（式中、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、式中、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、且つ
Ｒ11は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、式中、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、並びに
Ｒ12は、水素又はハロゲンを表し、
ここでＲ9及びＲ10は、同時に水素であり得ない）
の化合物及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００４７】
式（Ｉｄ）
【００４８】
【化６】
2015500218.tif 000007
【００４９】
（式中、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、式中、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、並びに
Ｒ15は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシを表し、式中、アルキル及びアルコキシは、１〜３個のフッ素原子により置換されてよく、
ここでＲ13及びＲ14は、同時に水素であり得ない）
の化合物及びそれらの塩、それらの溶媒和物、並びにそれらの塩の溶媒和物もまた本発明の対象である。
【００５０】
さらに、式（ＩＩ）
【００５１】
【化７】
2015500218.tif 000008
【００５２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の意味を有する）
の化合物を、５〜８員の複素環式化合物又はその塩と反応させる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の製造のための方法は、本発明の対象である。
【００５３】
一般に反応は、脱水剤の存在中、任意に塩基の存在中で、好ましくは３０℃〜５０℃の範囲の温度、常圧で、不活性溶媒中で起こる。
【００５４】
不活性溶媒は、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン等のハロゲン化炭化水素； ベンゼン又はトルエン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル等の炭化水素等である。溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はトルエンが、特に好ましい。
【００５５】
塩基は、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又は炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ炭酸塩、或いはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル-モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基である。
【００５６】
これに関連して、例えばカルボジイミド（例えばＮ,Ｎ’−ジエチル−、Ｎ,Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）等）又はカルボニル化合物（カルボニルジイミダゾール等）、又は１，２−オキサゾリウム化合物（２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−硫酸塩又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム−過塩酸塩等）、又はアシルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシ-カルボニル−１,２−ジヒドロキノリン等）、又はプロパンホスホン酸無水物、又はクロロギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリル塩化物、又はＯ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、又はベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミド、或いは塩基との後者の混合物は、脱水剤として適している。
【００５７】
好ましくは、縮合は、ＨＯＢｔの存在中で、ＨＡＴＵ又はＥＤＣにより行われる。 
【００５８】
代替方法では、式（II）の化合物は、最初に塩化チオニルと反応し、そして第二段階では、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在中で、５〜８員の複素環式化合物又はその塩と反応し得る。
【００５９】
上記方法に従い製造された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のさらなる化合物を得るために、当業者に公知の条件に従い開裂され得る保護基を任意に有する。
【００６０】
上記方法に従い製造された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、当業者に公知の酸化剤による選択的酸化により式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のさらなる化合物に変換され得る。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は公知であり、又は式（ＩＩＩ）
【００６２】
【化８】
2015500218.tif 000009
【００６３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の意味を有する）の化合物における塩基により鹸化されているエステルにより製造され得る。
【００６４】
塩基によるエステルの鹸化は、一般に不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度で、常圧で行われる。
【００６５】
塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、もしくは水酸化カリウム等のアルカリ性水酸化物、又は炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩であり；水酸化リチウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化ナトリウムが、好ましい。
【００６６】
不活性溶媒は、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジ-クロロエタンもしくはトリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコ−ル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは粗オイルフラクション等の炭化水素；或いはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジン、又は水等の他の溶媒、或いは溶媒の混合物である。溶媒としての１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン及び／又はメタノ−ルが、好ましい。テトラヒドロフラン−もしくは１，４−ジオキサン−水混合物中の水酸化リチウム、又はメタノール中の水酸化カリウムが、好ましい。
【００６７】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、又は式（ＩＶ）
【００６８】
【化９】
2015500218.tif 000010
【００６９】
（式中、Ｒ2は、上記の意味を有する）の化合物を、式Ｒ1−ＮＨ−ＮＨ2（Ｖ）の化合物、又は式（Ｖ）の化合物の塩（式中、Ｒ1は、上記の意味を有する）と反応させ、そして第二段階において酢酸中で加熱することにより製造され得る。
【００７０】
第一段階の反応は、一般に不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度で、常圧で行われる。
【００７１】
不活性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール又は２−メトキシエタノール等のアルコールであり；エタノールが、好ましい。
【００７２】
酢酸中での第二段階の反応は、一般に室温から酢酸の還流までの温度で、常圧で行われる。さらに反応は、メタノール、エタノール、又はジオキサン中で、室温から溶媒の還流までの温度で行われ得る。０．５／９９．５〜９９．５／０．５の容積比にあるメタノール、エタノール又はジオキサンの酢酸との混合物は、適切である。さらにメタノール、エタノール、ジオキサン又は酢酸の、例えば塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ−スルホン酸、又はトリフルオロ酢酸等の他の酸との混合物は、上記の条件下で使用され得る。酢酸中の反応は、好ましくは還流下で実施される。
【００７３】
式（IV）の化合物は公知であり、公知の方法に従い対応の遊離体から合成され得るか、又は式（ＶＩ）
【００７４】
【化１０】
2015500218.tif 000011
【００７５】
（式中、Ｒ2は、上記の意味を有する）の化合物を、リチウム塩基の存在中、シュウ酸ジアルキルエステルと反応させることにより製造され得る。
【００７６】
反応は、一般に不活性溶媒中で、好ましくは、−７８℃から室温までの温度で行われる。
【００７７】
不活性溶媒は、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及び上記溶媒の混合物であり；テトラヒドロフランが好ましい。好ましいリチウム塩基は、例えばｎ−ブチルリチウム及びリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【００７８】
式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は公知であり、又は対応の遊離体から公知の方法に従い合成され得る。
【００７９】
本発明にかかる化合物の製造は、以下の合成略図により説明され得る。
【００８０】
合成略図：
【化１１】
2015500218.tif 000012
【００８１】
本発明にかかる化合物は、作用の予測できない、有益な薬理学的スペクトルを示す。
【００８２】
したがってそれらは、ヒト及び動物における疾患を処置及び／又は予防するための医薬品としての使用に適している。
【００８３】
本発明の化合物は、特に都合の良い作用の抗レトロウィルススペクトルにより区別される。
【００８４】
本発明の他の対象は、レトロウィルス、特にＨＩウィルスにより引き起こされる疾患の処置及び／又は予防のための本発明にかかる化合物の使用である。
【００８５】
本発明の他の対象は、疾患、特に上記疾患の処置及び／又は予防のための本発明にかかる化合物の使用である。
【００８６】
本発明の他の対象は、疾患、特に上記疾患の処置及び／又は予防のための医薬品を製造するための本発明にかかる化合物の使用である。
【００８７】
本発明の他の対象は、治療有効量の本発明にかかる化合物の使用を伴う疾患、特に上記疾患の処置及び／又は予防のための方法である。
【００８８】
ヒト医薬における適応症のタイプとして、例えば以下が述べられ得る：
１．）ヒトレトロウィルス感染症の処置及び予防。
２．）ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルス；より簡単にはＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれる）及びＨＩＶ−２により引き起こされる感染症及び疾患（ＡＩＤＳ）、そしてそれによるＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）及びＬＡＳ（リンパ節腫張症候群）等の関連段階、並びにの本ウィルスにより引き起こされる免疫不全症候群及び脳症の処置及び予防。
３．）単一又は多耐性ＨＩウィルスにより引き起こされるＨＩＶ感染症の処置。
用語、耐性ＨＩウィルスとは、例えばヌクレオシド阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、インテグラーゼ阻害剤（ＩＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）に対して耐性を有するウィルス、又は他の作用原理に対して耐性を有するウィルス、例えばＴ２０（融合阻害剤）を意味する。
４．）ＡＩＤＳ−キャリア状態（ＡＩＤＳ交換状態）の処置又は予防。
５．）ＨＴＬＶ−Ｉ又はＨＴＬＶ−ＩＩ感染症の処置又は予防。
【００８９】
獣医薬品における適応症として、例えば以下による感染症が挙げられ得る：
ａ）（ヒツジ及びヤギにおける）マエディ−ビスナ
ｂ）（ヒツジ及びヤギにおける）進行性肺炎ウィルス（ＰＰＶ）
ｃ）（ヒツジ及びヤギにおける）ヤギ関節炎脳症ウィルス
ｄ）（ヒツジにおける）Ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウィルス
ｅ）（ウマの）貧血の感染症ウィルス
ｆ）ネコ白血病ウィルスにより引き起こされる感染症
ｇ）ネコ 免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）により引き起こされる感染症
ｈ）サル免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）により引き起こされる感染症。
【００９０】
ヒト医薬における適応症のタイプから、上記ポイント２、３、及び４が好ましい。
【００９１】
例えばエファビレンツ又はネビラピン等の公知の非ヌクレオシド逆転写阻害剤に対して耐性を示すＨＩウィルスと闘うための薬物は、特に適切である。
【００９２】
特に上記疾患を処置及び／又は予防するための、本発明にかかる少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つ以上の他の活性剤を含む医薬品は、本発明の他の対象である。
【００９３】
さらに本発明にかかる化合物は、特に上記ポイント２、３、及び４において、これらの適用において活性である１つ以上の他の化合物との組み合わせ療法の要素として都合良く使用され得る。実施例で、これらの化合物は、下記の作用原理に基づき、有効用量の抗ウィルス的に有効な薬物との組み合わせにおいて使用され得る：
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；以下は実施例で言及され得る：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル；
ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド、ヌクレオチド及び非ヌクレオシド阻害剤；以下は実施例で言及され得る：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノホビル、アデホビル、エムトリシタビン、アムドキソビル、アプリシタビン、ラシビル、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、レルシビリン；
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；以下は実施例で言及され得る：ラルテグラビル、エルビテグラビル；
ＨＩＶ融合阻害剤；以下は実施例で言及され得る：エンフビルチド；
ＣＸＣＲ４／ＣＣＲ５／ｇｐ１２０相互作用阻害剤；以下は実施例で言及され得る：マラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ００９４７１、ＡＭＤ−０７０；
ポリタンパク質成熟阻害剤；以下は実施例で言及され得る：ベビリマット（bevirimat）。
【００９４】
この選択は、可能な組み合わせを説明するために使用されるべきであり、本明細書において挙げられる実施例を限定するためではない。原則として、本発明にかかる化合物の抗ウィルス的に有効な薬物との任意の組み合せは、本発明の範囲内にあると見なされるべきである。
【００９５】
本発明にかかる化合物は、全身的に及び／又は局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、例えば経口、非経口、肺内、経鼻、舌下、舌側、頬側、直腸内、皮膚内、経皮、結膜内、眼内（otically）又はインプラントもしくはステントとして等の適切な方法において投与され得る。 
【００９６】
これらの適用方法のために、本発明にかかる化合物は、適切な適用形態において投与され得る。
【００９７】
経口適用のために、本発明にかかる化合物を、最先端の迅速作用及び／又は修正方法において放出し、且つ本発明にかかる化合物を、結晶及び／又はアモルファス及び／又は溶解形態において含む適用の形態、例えば錠剤（未コート錠、又は例えば胃液耐性、又は本発明にかかる化合物の放出を制御する遅延溶解もしくは不溶性コーティングを有するコ−ト錠）、口腔中で迅速に溶解する錠剤又はフィルム／ウェハース、フィルム／凍結乾燥体、カプセル（例えばハード、又はソフトゼラチンカプセル）、コート錠、顆粒、丸薬、粉末、エマルション、懸濁物、エアロゾル又は溶液等は、適切である。
【００９８】
非経口投与は、吸収ステップを迂回することにより（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内又は脊椎内の手段により）、又は吸収を含めることにより（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内の手段により）成され得る。非経口投与については、特に溶液、懸濁物、エマルション、凍結乾燥体、又は殺菌粉末の形態にある注射及び注入調製品は、適用の形態として適切である。
【００９９】
他の投与方法について、例えば吸入形態の薬剤（特に粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、点鼻液、鼻腔用スプレー；舌側、舌下もしくは頬側に投与される錠剤；フィルム／ウェハースもしくはカプセル、坐剤、耳又は眼調製品、膣用カプセル、水性懸濁物（ローション、振とう混合物）、親油性懸濁物、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチ等）、ミルク、ペースト、泡、散在粉末、インプラント又はステントは、適切である。
【０１００】
本発明にかかる化合物は、挙げられた適用形態に変換され得る。これは、当業界において公知の方法において、不活性、非毒性の医薬的に適切なアジュバントと共に混合することにより起こり得る。これらのアジュバントは、特に賦形剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレイン酸塩）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば抗酸化物質、例えばアスコルビン酸等）、染料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄等）、並びに香味料及び／又は臭気調整剤を含める。
【０１０１】
本発明の他の対象は、本発明にかかる少なくとも１つの化合物を、通常１つ以上の不活性、非毒性の医薬的に適切なアジュバントと一緒になって含む医薬品、並びに上記目的のためのそれらの使用である。
【０１０２】
一般に、所望される結果を得るために、ヒト及び獣医用医薬の両方において、活性成分、又は本発明にかかる活性成分を、０.１〜２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの総量で、２４時間ごとに、任意にいくつかの個々の投与形態において投与することが好都合であることが証明されている。個々の投与は、活性成分、又は好ましくは１〜８０ｍｇ／体重ｋｇ、特に１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの量にある活性成分を含む。
【０１０３】
それにもかかわらず上記量、特に体重に基づく上記量、投与方法、活性成分に対する個体の挙動、調製品のタイプ、及び投与が成される時間又は間隔から逸脱することは、任意に必要であり得る。したがっていくつかの場合では、上記の最小量未満により得られるもので十分であり得ても、他の場合では、上記上限では、過剰でなくてはならない。大量投与の場合、いくつかの個々の投与をその日の後半に分配することが望ましくあり得る。
【０１０４】
以下の試験及び実施例のパーセンテージは、他に断りのない限り重量によるパーセントであり；部は、重量による部である。それぞれの場合における液体／液体溶液の溶媒率、希釈率、及び濃度情報は、体積に関連する。表記法“ｗ／ｖ”は、“重量／体積”を意味する。したがって、例えば“１０％ｗ／ｖ”は、１００ｍＬの溶液又は懸濁物が１０ｇの薬物を含むことを意味する。
【実施例】
【０１０５】
Ａ．実施例
略語及び頭字語：
ｂｓ              （ＮＭＲにおける）ブロードシングレット
ｂｄ              （ＮＭＲにおける）ブロードダブレット
ｃａｔ.            触媒
ＣＩ              （ＭＳにおける）化学イオン化
ｄｄ              （ＮＭＲにおける）ダブルダブレット
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｔ              （ＮＭＲにおける）ダブルトリプレット
ｄ．Ｔｈ．        （収率における）理論値
ＥＩ              （ＭＳにおける）電子衝撃イオン化
ｅｑ．            当量
ＥＳＩ            （ＭＳにおける）エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
ｇｅｓ．          飽和した
ｈ                時間
ＨＰＬＣ          高圧、高速液体クロマトグラフィー
ｋｏｎｚ．        濃縮した
ＬＣ−ＭＳ        液体−クロマトグラフィー−結合質量分析法
ＬＨＭＤＳ        リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ                （ＮＭＲにおける）マルチプレット
Ｍｅ              メチル
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析法
ＮＭＲ            核磁気共鳴分析法
Ｐｈ              フェニル
ｑ                （ＮＭＲにおける）カルテット
ｑｕｉｎｔ        （ＮＭＲにおける）クインテット
ＲＴ              室温
Ｒｔ              （ＨＰＬＣにおける）保持時間
ｓ                （ＮＭＲにおける）シングレット
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＵＶ              紫外分光測定
ｗａｓｓｒ．      水性、水溶液
【０１０６】
ＬＣ−、ＭＳ−及びＨＰＬＣ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離剤Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；勾配：０．０分 ９０％Ａ→１．２分 ５％Ａ→２．０分 ５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０１０７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ｗｉｔｈ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ １．９μ ５０×１ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％ギ酸；勾配：０．０分 ９７％Ａ→０．５分 ９７％Ａ→３．２分 ５％Ａ  ４．０分 ５％Ａ  オーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１０８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ３０×２ｍｍ；溶離剤Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離剤Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；勾配：０．０分 ９０％Ａ→１．２分 ５％Ａ→２．０分 ５％Ａ  オーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【０１０９】
溶離剤が、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸、又はアンモニア等の添加剤を含む、上記方法にかかる分取ＨＰＬＣごとの本発明にかかる化合物の精製では、本発明にかかる化合物が、十分な塩基性基又は酸性官能基を含む場合に、本発明にかかる化合物は、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、又はアンモニウム塩のような塩形態において蓄積され得る。かかる塩は、当業者に公知の多様な方法により、対応する遊離塩基又は酸に変換され得る。
【０１１０】
出発化合物及び中間体化合物：
出発化合物：
使用する（ヘテロ）アリールヒドラジン及びメチル−（ヘテロ）アリールケトンは、商業的に入手可能であり、又は文献において公知である方法に従い合成した。
【０１１１】
実施例で、（ヘテロ）アリールヒドラジンの合成についての参照は、以下：Ｋ. Ｈ. Ｐｉｌｇｒａｍ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９８５、１５（８）、６９７〜７０６；Ｍ.Ｔ.Ｍａｋｈｉｊａ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４、１２（９）、２３１７〜２３３３；Ａ.Ｒｅｉｓｉｎｇｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４、２（２）、２４６〜２５６；Ｖ.Ｓ.Ｐａｄａｌｋａｒ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１１、４１（６）、９２５〜９３８；Ｈ.Ｙ.Ｌｏ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０、２０（２２）、６３７９〜６３８３；Ｍ．Ｇ．Ｃ．Ｋａｈｎ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００６、１６（１３）、３４５４〜３４５８；ＷＯ２００７／０６４８７２；ＷＯ２００９／０６８６１７；ＵＳ２００５／０２１５５７７；ＷＯ２００８／０３４００８；ＷＯ２０１１／０３３０１８を言及し得る。
【０１１２】
実施例で、メチル−（ヘテロ）アリールケトンの合成についての参照は、以下：Ｄ.Ｂ.Ｂｏｌｓｔａｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、５１（２１）、６８３９〜６８５２；Ｄ. Ｘｕ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８、４９（４２）、６１０４〜６１０７；Ｍ. Ａ. Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、５２（６）、１５２５〜１５２９；Ｊ.Ｚｈｅｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００７、４８、５１４９〜５１５１；ＵＳ２００９／０２０９５２９；ＷＯ ２００７／０６４５５３；ＷＯ ２００７／０３１４４０；ＷＯ ２００９／０７７９５４を言及し得る。
【０１１３】
中間体化合物：
以下に中間体化合物の合成を記載する；参照として、さらにＷＯ２００９／１１５２１３を示す。
【０１１４】
実施例１Ａ
リチウム−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１１５】
【化１２】
2015500218.tif 000013
【０１１６】
ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中、１Ｎ、１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（７ｍＬ）で希釈し、そして−７８℃に冷却する。ジエチルエーテル（１８ｍＬ）中、３−クロロ−５−フルオロアセトフェノン（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を４５分間、−７８℃で撹拌する。その後にシュウ酸ジエチル（２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下において添加し、室温に温め、そして反応混合物を、一晩、室温で撹拌する。真空中で溶媒を除去した後、３．９ｇの表題の化合物を、８５％純度（理論値の１１５％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．１９分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+。
【０１１７】
実施例２Ａ
リチウム−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１１８】
【化１３】
2015500218.tif 000014
【０１１９】
３−ブロモ−５−フルオロアセトフェノン（１．７６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。２．６５ｇの表題の化合物を、７０％純度（理論値の７８％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．１９分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１２０】
実施例３Ａ
リチウム−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１２１】
【化１４】
2015500218.tif 000015
【０１２２】
３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシアセトフェノン（１．０８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．８ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。１．８２ｇの表題の化合物を、８５％純度（理論値の１１４％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．１９分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ］+。
【０１２３】
実施例４Ａ
リチウム−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１２４】
【化１５】
2015500218.tif 000016
【０１２５】
３−クロロ−５−トリフルオロメトキシ-アセトフェノン（２．４３ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．６６ｍＬ、１２．２２ｍｍｏｌ） から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。３．８７ｇの表題の化合物を、８４％純度（理論値の９２％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．２９分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１２６】
実施例５Ａ
リチウム−１−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１２７】
【化１６】
2015500218.tif 000017
【０１２８】
３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ-アセトフェノン（２．１０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．２２ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。３．３０ｇの表題の化合物 を、８５％純度（理論値の１１４％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．３３分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１２９】
実施例６Ａ
リチウム−１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１３０】
【化１７】
2015500218.tif 000018
【０１３１】
３−ブロモ−５−メトキシアセトフェノン（１．０５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．７５ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。１．８５ｇの表題の化合物 を、８０％純度（理論値の１２０％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．２２分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１３２】
実施例７Ａ
リチウム−１−（３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１３３】
【化１８】
2015500218.tif 000019
【０１３４】
３−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ-アセトフェノン（１．０５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．８３ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。１．７７ｇの表題の化合物を、５３％純度（理論値の５９％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．１１分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１３５】
実施例８Ａ
リチウム−１−（３−クロロ−５−ジフルオロメトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１３６】
【化１９】
2015500218.tif 000020
【０１３７】
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ-アセトフェノン（２３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１７０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。３５６ｍｇの表題の化合物 を、７５％純度（理論値の７８％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．２１分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１３８】
実施例９Ａ
リチウム−１−（３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１３９】
【化２０】
2015500218.tif 000021
【０１４０】
３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシアセトフェノン（３１９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２００μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。４９５ｍｇの表題の化合物 を、９０％純度（理論値の１１０％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．２４分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１４１】
実施例１０Ａ
リチウム−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１４２】
【化２１】
2015500218.tif 000022
【０１４３】
３−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ-アセトフェノン（１．１０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．６９ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。１．６６ｇの表題の化合物を、８８％純度（理論値の１０２％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．２４分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１４４】
実施例１１Ａ
リチウム−１−（３−シアノ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１４５】
【化２２】
2015500218.tif 000023
【０１４６】
３−シアノ−５−トリフルオロメトキシアセトフェノン（６１１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．４４ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。９５２ｍｇの表題の化合物を、９０％純度（理論値の１０６％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝１．１９分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１４７】
実施例１２Ａ
リチウム−１−（３−フルオロ−５−［２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ］フェニル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１４８】
【化２３】
2015500218.tif 000024
【０１４９】
３−フルオロ−５−［２’，２’，２’−トリフルオロエトキシ］-アセトフェノン（１．５３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．０６ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。２．４１ｇの表題の化合物を、９０％純度（理論値の１０９％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝１．２５分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１５０】
実施例１３Ａ
リチウム−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１５１】
【化２４】
2015500218.tif 000025
【０１５２】
１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）エタノン（１．５０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．７６ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。３．０３ｇの表題の化合物を、８５％純度（理論値の１０６％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９４分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１５３】
実施例１４Ａ
リチウム−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１５４】
【化２５】
2015500218.tif 000026
【０１５５】
１−（５−クロロ−３−ピリジニル）エタノン（１．５０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．５７ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。３．８２ｇの表題の化合物を、７１％純度（理論値の１０７％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１５６】
実施例１５Ａ
リチウム−１−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１５７】
【化２６】
2015500218.tif 000027
【０１５８】
１−（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）エタノン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．２８ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。４８０ｍｇの表題の化合物 を、１００％純度（理論値の４５％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１．１０分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ−Ｌｉ］-。
【０１５９】
実施例１６Ａ
リチウム−１−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１６０】
【化２７】
2015500218.tif 000028
【０１６１】
１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）エタノン（１．４３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．３５ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。２．７６ｇの表題の化合物を、５７％純度（理論値の７３％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８３分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ−Ｌｉ］-。 
【０１６２】
実施例１７Ａ
リチウム−１−（５−ジフルオロメトキシピリジン−３−イル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１６３】
【化２８】
2015500218.tif 000029
【０１６４】
１−（５−ジフルオロメトキシ−３−ピリジニル）-エタノン（３８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（０．３３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。６６２ｍｇの表題の化合物を、８５％純度（理論値の１１１％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
【０１６５】
実施例１８Ａ
リチウム−１−（５−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１６６】
【化２９】
2015500218.tif 000030
【０１６７】
１−（５−トリフルオロメトキシ−３−ピリジニル）エタノン（１．２７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．１０ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。２．２６ｇの表題の化合物を、８５％純度（理論値の１１４％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９７分 ；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ−Ｌｉ］-。 
【０１６８】
実施例１９Ａ
リチウム−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−エトキシ−３,４−ジオキソブタ−１−エン−１−オレート
【０１６９】
【化３０】
2015500218.tif 000031
【０１７０】
１−（２−クロロ−４−ピリジニル）エタノン（１．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１．０５ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１Ａの化合物の合成と類似して表題の化合物の製造を行う。１．６８ｇの表題の化合物 を、１００％純度（理論値の１００％）で得て、それをさらなる精製をせずに次のステップにおいて使用する。
【０１７１】
実施例２０Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１７２】
【化３１】
2015500218.tif 000032
【０１７３】
６ｍＬのエタノール中、１．３０ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物、及び８６６ｍｇ（５．９５ｍｍｏｌ）の２−ピリジルヒドラジン塩酸塩の溶液を、５時間、室温で撹拌する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を６ｍＬの氷酢酸中に溶かす。溶液を、還流下で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去する。残渣をアセトニトリル／ＤＭＳＯ中に溶かし、ミリポアでろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（移動溶媒；アセトニトリル／水勾配）を介して２つの部分において精製する。８５６ｍｇ（理論値の６２％）の表題の化合物のエチルエステルが得られる。
【０１７４】
最初の段階において得られた化合物を、１０ｍＬのＴＨＦ中に導入し、そして３ｍＬの水中、９９８ｍｇ（２３．８０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の溶液を添加する。反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで希釈する。水性相を分離し、そして捨てる。有機相を水で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中での蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテル／ペンタンと共に撹拌し、ろ過し、そして乾燥させる。７２２ｍｇ（理論値の５７％）の表題の化合物が得られる。
【０１７５】
【化３２】
2015500218.tif 000033
【０１７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
実施例２１Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１７８】
【化３３】
2015500218.tif 000034
【０１７９】
１．３０ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、８５４ｍｇ（５．９５ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−２−イル−ヒドラジンと反応させる。加水分解後に、８１５ｍｇ（理論値の５８％）の表題の化合物が得られる。
【０１８０】
【化３４】
2015500218.tif 000035
【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
実施例２２Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１８３】
【化３５】
2015500218.tif 000036
【０１８４】
８０７ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、４６４ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、３５３ｍｇ（理論値の３８％）の表題の化合物が得られる。
【０１８５】
【化３６】
2015500218.tif 000037
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
実施例２３Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１８８】
【化３７】
2015500218.tif 000038
【０１８９】
１．２１ｇ（４．３５ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、１．０４ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）の４−クロロピリジン−３−イル−ヒドラジン二塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２２０ｍｇ（理論値の１４％）の表題の化合物が得られる。
【０１９０】
【化３８】
2015500218.tif 000039
【０１９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
実施例２４Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１９３】
【化３９】
2015500218.tif 000040
【０１９４】
７８５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、５９９ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の６−メチルピリジン−３−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、６０ｍｇ（理論値の８％）の表題の化合物が得られる。
【０１９５】
【化４０】
2015500218.tif 000041
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
実施例２５Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１９８】
【化４１】
2015500218.tif 000042
【０１９９】
７０ｍｇ（８０％、０．１６ｍｍｏｌ）の実施例２３Ａの化合物を、アンモニア溶液（１４Ｎ、１．５ｍＬ）と混合し、そしてマイクロ波において、密閉管中、１３時間、１５０℃で保持すると圧力が２０ ｂｅｒに高まる。室温に冷却後、真空中でアンモニア溶液を除去し、そして残渣を、分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）を介して精製する。２０ｍｇ（理論値の３８％）の表題の化合物が得られる。
【０２００】
【化４２】
2015500218.tif 000043
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
実施例２６Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２０３】
【化４３】
2015500218.tif 000044
【０２０４】
７８５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、６０８ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の５−クロロピリジン−３−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２７０ｍｇ（理論値の３４％）の表題の化合物が得られる。
【０２０５】
【化４４】
2015500218.tif 000045
【０２０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
実施例２７Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２０８】
【化４５】
2015500218.tif 000046
【０２０９】
１．３０ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、１．０８ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）の４−ピリジルヒドラジン二塩酸塩と反応させる。加水分解後に、９ｍｇ（理論値の０．７％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
実施例２８Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２１１】
【化４６】
2015500218.tif 000047
【０２１２】
８０７ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、５７４ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２４８ｍｇ（理論値の２４％）の表題の化合物が得られる。
【０２１３】
【化４７】
2015500218.tif 000048
【０２１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
実施例２９Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２１６】
【化４８】
2015500218.tif 000049
【０２１７】
５００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、３５８ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、４４４ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物が得られる。
【０２１８】
【化４９】
2015500218.tif 000050
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
実施例３０Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２２１】
【化５０】
2015500218.tif 000051
【０２２２】
５００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、３４２ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の２−メチルピリジン−４−イル−ヒドラジン臭化水素酸塩と反応させる。加水分解後に、４２５ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０２２３】
【化５１】
2015500218.tif 000052
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
実施例３１Ａ
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２２６】
【化５２】
2015500218.tif 000053
【０２２７】
５００ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の実施例１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、２９５ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の２−メトキシピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、８ｍｇ（理論値の１．５％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）： Ｒt＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
実施例３２Ａ
５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２２９】
【化５３】
2015500218.tif 000054
【０２３０】
６００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の実施例２Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、２０８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、４０６ｍｇ（理論値の８６％）の表題の化合物が得られる。
【０２３１】
【化５４】
2015500218.tif 000055
【０２３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
実施例３３Ａ
５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２３４】
【化５５】
2015500218.tif 000056
【０２３５】
６００ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の実施例２Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、２５７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１７５ｍｇ（理論値の３４％）の表題の化合物が得られる。
【０２３６】
【化５６】
2015500218.tif 000057
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
実施例３４Ａ
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２３９】
【化５７】
2015500218.tif 000058
【０２４０】
１．８２ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）の実施例３Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１．０３ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１．１２ｍｇ（理論値の６５％）の表題の化合物が得られる。
【０２４１】
【化５８】
2015500218.tif 000059
【０２４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
実施例３５Ａ
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２４４】
【化５９】
2015500218.tif 000060
【０２４５】
５００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の実施例３Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２７２ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２６１ｍｇ（理論値の４７％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
実施例３６Ａ
５−（３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２４７】
【化６０】
2015500218.tif 000061
【０２４８】
５００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の実施例４Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１９７ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２０３ｍｇ（理論値の４３％）の表題の化合物が得られる。
【０２４９】
【化６１】
2015500218.tif 000062
【０２５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
実施例３７Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２５２】
【化６２】
2015500218.tif 000063
【０２５３】
１．１０ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して５２５ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の２−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、５５７ｍｇ（理論値の５４％）の表題の化合物が得られる。
【０２５４】
【化６３】
2015500218.tif 000064
【０２５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
実施例３８Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２５７】
【化６４】
2015500218.tif 000065
【０２５８】
１．１０ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して５１８ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の ６−クロロピリジン−２−イル−ヒドラジンと反応させる。加水分解後に、７３７ｍｇ（理論値の６６％）の表題の化合物が得られる。
【０２５９】
【化６５】
2015500218.tif 000066
【０２６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
実施例３９Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２６２】
【化６６】
2015500218.tif 000067
【０２６３】
６００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して３０３ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、３５５ｍｇ（理論値の６０％）の表題の化合物が得られる。
【０２６４】
【化６７】
2015500218.tif 000068
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
実施例４０Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２６７】
【化６８】
2015500218.tif 000069
【０２６８】
２８０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１７１ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−イル−ヒドラジン二塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２０２ｍｇ（理論値の６１％）の表題の化合物が得られる。
【０２６９】
【化６９】
2015500218.tif 000070
【０２７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
実施例４１Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２７２】
【化７０】
2015500218.tif 000071
【０２７３】
６５６ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して３５９ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の ６−メチルピリジン−３−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、５３ｍｇ（理論値の９％）の表題の化合物が得られる。
【０２７４】
【化７１】
2015500218.tif 000072
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
実施例４２Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２７７】
【化７２】
2015500218.tif 000073
【０２７８】
５００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２８４ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の６−フルオロピリジン−３−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２５６ｍｇ（理論値の４９％）の表題の化合物が得られる。
【０２７９】
【化７３】
2015500218.tif 000074
【０２８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
実施例４３Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２８２】
【化７４】
2015500218.tif 000075
【０２８３】
６５６ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して３６４ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の５−クロロピリジン−３−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２７８ｍｇ（理論値の４５％）の表題の化合物が得られる。
【０２８４】
【化７５】
2015500218.tif 000076
【０２８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
実施例４４Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２８７】
【化７６】
2015500218.tif 000077
【０２８８】
５００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２６５ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の５−フルオロピリジン−３−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、３４０ｍｇ（理論値の６６％）の表題の化合物が得られる。
【０２８９】
【化７７】
2015500218.tif 000078
【０２９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
実施例４５Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２９２】
【化７８】
2015500218.tif 000079
【０２９３】
１．１０ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して６５６ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）の４−ピリジルヒドラジン二塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２３ｍｇ（理論値の２％）の表題の化合物が得られる。
【０２９４】
【化７９】
2015500218.tif 000080
【０２９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例４６Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２９７】
【化８０】
2015500218.tif 000081
【０２９８】
６９０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して３５０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、４７５ｍｇ（理論値の５８％）の表題の化合物が得られる。
【０２９９】
【化８１】
2015500218.tif 000082
【０３００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
実施例４７Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３０２】
【化８２】
2015500218.tif 000083
【０３０３】
５００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して３７０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、３０７ｍｇ（理論値の５３％）の表題の化合物が得られる。
【０３０４】
【化８３】
2015500218.tif 000084
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
実施例４８Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３０７】
【化８４】
2015500218.tif 000085
【０３０８】
５００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して３１５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の２−メチルピリジン−４−イル−ヒドラジン臭化水素酸塩と反応させる。加水分解後に、１８２ｍｇ（理論値の４９％）の表題の化合物が得られる。
【０３０９】
【化８５】
2015500218.tif 000086
【０３１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
実施例４９Ａ
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３１２】
【化８６】
2015500218.tif 000087
【０３１３】
５００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して３０５ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の２−メトキシピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１８ｍｇ（理論値の３％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝２．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
実施例５０Ａ
５−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３１５】
【化８７】
2015500218.tif 000088
【０３１６】
５００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の実施例６Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２６０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２４０ｍｇ（理論値の５４％）の表題の化合物が得られる。
【０３１７】
【化８８】
2015500218.tif 000089
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１９】
実施例５１Ａ
５−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３２０】
【化８９】
2015500218.tif 000090
【０３２１】
５００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の実施例６Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、３２２ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２５９ｍｇ（理論値の５３％）の表題の化合物が得られる。
【０３２２】
【化９０】
2015500218.tif 000091
【０３２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
実施例５２Ａ
５−（３−フルオロ−５−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３２５】
【化９１】
2015500218.tif 000092
【０３２６】
５９０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の実施例７Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して、１６１ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１５０ｍｇ（理論値の４３％）の表題の化合物が得られる。
【０３２７】
【化９２】
2015500218.tif 000093
【０３２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２９】
実施例５３Ａ
５−（３−フルオロ−５−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３３０】
【化９３】
2015500218.tif 000094
【０３３１】
５９０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の実施例７Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２００ｍｇ（１．１１ ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１６０ｍｇ（理論値の４１％）の表題の化合物が得られる。
【０３３２】
【化９４】
2015500218.tif 000095
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
実施例５４Ａ
５−（３−クロロ−５−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３３５】
【化９５】
2015500218.tif 000096
【０３３６】
３５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の実施例８Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１２８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１７６ｍｇ（理論値の６０％）の表題の化合物が得られる。
【０３３７】
【化９６】
2015500218.tif 000097
【０３３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３９】
実施例５５Ａ
５−（３−ブロモ−５−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３４０】
【化９７】
2015500218.tif 000098
【０３４１】
２４７ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の実施例９Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１４５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、５１ｍｇ（理論値の１９％）の表題の化合物が得られる。
【０３４２】
【化９８】
2015500218.tif 000099
【０３４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４４】
実施例５６Ａ
５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３４５】
【化９９】
2015500218.tif 000100
【０３４６】
５００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の実施例１０Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２０７ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２４８ｍｇ（理論値の５１％）の表題の化合物が得られる。
【０３４７】
【化１００】
2015500218.tif 000101
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４９】
実施例５７Ａ
５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３５０】
【化１０１】
2015500218.tif 000102
【０３５１】
５００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の実施例１０Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２５６ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）の２−クロロピリジン−４−イル−ヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１４９ｍｇ（理論値の２８％）の表題の化合物が得られる。
【０３５２】
【化１０２】
2015500218.tif 000103
【０３５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５４】
実施例５８Ａ
５−（３−シアノ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３５５】
【化１０３】
2015500218.tif 000104
【０３５６】
３００ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１７５ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１４８ｍｇ（理論値の４９％）の表題の化合物が得られる。
【０３５７】
【化１０４】
2015500218.tif 000105
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝１．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
実施例５９Ａ
５−（３−フルオロ−５−［２,２,２］−トリフルオロエトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３６０】
【化１０５】
2015500218.tif 000106
【０３６１】
５００ｍｇ（１．３２ ｍｍｏｌ）の実施例１２Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２８７ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の３−ピリジルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、３９８ｍｇ（理論値の７９％）の表題の化合物が得られる。
【０３６２】
【化１０６】
2015500218.tif 000107
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６４】
実施例６０Ａ
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３６５】
【化１０７】
2015500218.tif 000108
【０３６６】
１.４２ｇ（４.３３ ｍｍｏｌ）の実施例１３Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１.２８ｇ（６.５０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、８５４ｍｇ（理論値の５９％）の表題の化合物が得られる。
【０３６７】
【化１０８】
2015500218.tif 000109
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６９】
実施例６１Ａ
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３７０】
【化１０９】
2015500218.tif 000110
【０３７１】
１.７０ｇ（４.２４ ｍｍｏｌ）の実施例１４Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１.２５ｇ（６.３６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、８９６ｍｇ（理論値の６０％）の表題の化合物が得られる。
【０３７２】
【化１１０】
2015500218.tif 000111
【０３７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７４】
実施例６２Ａ
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３７５】
【化１１１】
2015500218.tif 000112
【０３７６】
２４０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の実施例１５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２５３ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１６ｍｇ（理論値の５％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７７】
実施例６３Ａ
１−（３−クロロフェニル）−５−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３７８】
【化１１２】
2015500218.tif 000113
【０３７９】
２４０ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の実施例１５Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２３０ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、２１ｍｇ（理論値の７％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８０】
実施例６４Ａ
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３８１】
【化１１３】
2015500218.tif 000114
【０３８２】
６００ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）の実施例１６Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して２８８ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、全反応混合物を真空中で乾燥状態まで減少させる。さらなる精製をせずに使用される７１２ｍｇ（３７％純度、理論値の５７％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８３】
実施例６５Ａ
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−ジフルオロメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３８４】
【化１１４】
2015500218.tif 000115
【０３８５】
２２０ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）の実施例１７Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して１８８ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、１２０ｍｇ（理論値の４９％）の表題の化合物が得られる。
【０３８６】
【化１１５】
2015500218.tif 000116
【０３８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
実施例６６Ａ
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３８９】
【化１１６】
2015500218.tif 000117
【０３９０】
１.１３ｇ（３.２５ ｍｍｏｌ）の実施例１８Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して９６１ｍｇ（４.８８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、５７６ｍｇ（理論値の４４％）の表題の化合物が得られる。
【０３９１】
【化１１７】
2015500218.tif 000118
【０３９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９３】
実施例６７Ａ
１−（３−クロロフェニル）−５−（５−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３９４】
【化１１８】
2015500218.tif 000119
【０３９５】
１.１３ｇ（３.２５ ｍｍｏｌ）の実施例１８Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して８７４ｍｇ（４.８８ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、６０９ｍｇ（理論値の４９％）の表題の化合物が得られる。
【０３９６】
【化１１９】
2015500218.tif 000120
【０３９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９８】
実施例６８Ａ
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０３９９】
【化１２０】
2015500218.tif 000121
【０４００】
５６０ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）の実施例１９Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して４６４ｍｇ（２.３６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、４８８ｍｇ（理論値の６５％）の表題の化合物が得られる。
【０４０１】
【化１２１】
2015500218.tif 000122
【０４０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０３】
実施例６９Ａ
１−（３−クロロフェニル）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０４０４】
【化１２２】
2015500218.tif 000123
【０４０５】
５６０ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）の実施例１９Ａの化合物を、実施例２０Ａの化合物の合成と類似して４２２ｍｇ（２.３６ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させる。加水分解後に、４９４ｍｇ（理論値の６９％）の表題の化合物が得られる。
【０４０６】
【化１２３】
2015500218.tif 000124
【０４０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０８】
態様：
実施例１
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４０９】
【化１２４】
2015500218.tif 000125
【０４１０】
０.１２ｍＬ（０.７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、並びに０.５ｍＬのＤＭＦを、１ｍＬのＴＨＦ中、７５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の実施例２０Ａの化合物、３２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩、及び１２６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの溶液に添加し、そして得られた混合物を、１６時間、室温で撹拌する。反応混合物を、アセトニトリルで希釈し、ミリポアスプレーフィルターでろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。７１ｍｇ（理論値の７８％）の表題の化合物が得られる。
【０４１１】
【化１２５】
2015500218.tif 000126
【０４１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１３】
実施例２
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４１４】
【化１２６】
2015500218.tif 000127
【０４１５】
７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例２１Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。４４ｍｇ（理論値の４９％）の表題の化合物が得られる。
【０４１６】
【化１２７】
2015500218.tif 000128
【０４１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
実施例３
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４１９】
【化１２８】
2015500218.tif 000129
【０４２０】
０.１１ｍＬ（０.６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、２ｍＬのＴＨＦ中、７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、９０％純度）の実施例２２Ａの化合物、２８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩、及び１１３ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの溶液に添加し、そして得られた混合物を、３時間、室温で撹拌する。沈殿物をろ過し、いくらかのＴＨＦで洗浄し、そして高圧下で乾燥させる。３６ｍｇ（理論値の４４％）の表題の化合物が得られる。ろ液を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。２２ｍｇ（理論値の２７％）のもう一つの表題の化合物が得られる。
【０４２１】
【化１２９】
2015500218.tif 000130
【０４２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２３】
実施例４
４−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０４２４】
【化１３０】
2015500218.tif 000131
【０４２５】
０.０７ｍＬ（０.４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、２ｍＬのＴＨＦ中、７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、９０％純度）の実施例２２Ａの化合物、２３ｍｇ（０.２３ ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジン、及び１１３ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの溶液に添加し、そしれ得られた混合物を、３時間、室温で撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離し、そして表題の化合物が、定量的収率（８７ｍｇ）で得られる。
【０４２６】
【化１３１】
2015500218.tif 000132
【０４２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２８】
実施例５
［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０４２９】
【化１３２】
2015500218.tif 000133
【０４３０】
１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の実施例２２Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して４１ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により粗産物を精製した後、１２２ｍｇ（理論値の７４％）の表題の化合物が得られる。
【０４３１】
【化１３３】
2015500218.tif 000134
【０４３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３３】
実施例６
［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン（ラセミ）
【０４３４】
【化１３４】
2015500218.tif 000135
【０４３５】
１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例５の化合物を、５ｍＬのジクロロメタン中に溶かし、６３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして４時間、室温で撹拌する。分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により反応混合物を分離する。９７ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物が得られる。
【０４３６】
【化１３５】
2015500218.tif 000136
【０４３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３８】
キラル相における分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール ２５：７５；流量：ｍＬ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、エナンチオマーを分離する：
エナンチオマー６−１：
Ｒt＝７.１３分［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン ５００：４９９：１；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
［α］D20＝＋１３３.１°、ｃ＝０.４４０、メタノ−ル；
エナンチオマー６−２：
Ｒt＝９.０３分［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン ５００：４９９：１；流量：１ｍＬ／分：温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
［α］D20＝−１３０.１°、ｃ＝０.４２０、メタノール。
【０４３９】
実施例７
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４４０】
【化１３６】
2015500218.tif 000137
【０４４１】
７５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の実施例２３Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。沈殿物をろ過し、いくらかの沈殿物と共に洗浄し、そして高圧下で乾燥させる。５２ｍｇ（理論値の６５％）の表題の化合物が得られる。
【０４４２】
【化１３７】
2015500218.tif 000138
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４４】
実施例８
４−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−オン
【０４４５】
【化１３８】
2015500218.tif 000139
【０４４６】
７５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の実施例２３Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して １９ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。６８ｍｇ（理論値の８７％）の表題の化合物が得られる。
【０４４７】
【化１３９】
2015500218.tif 000140
【０４４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４９】
実施例９
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４５０】
【化１４０】
2015500218.tif 000141
【０４５１】
７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例２６Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して ２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７４ｍｇ（理論値の８２％）の表題の化合物が得られる。
【０４５２】
【化１４１】
2015500218.tif 000142
【０４５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５４】
実施例１０
４−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０４５５】
【化１４２】
2015500218.tif 000143
【０４５６】
７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例２６Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して、２３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７７ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０４５７】
【化１４３】
2015500218.tif 000144
【０４５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５９】
実施例１１
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４６０】
【化１４４】
2015500218.tif 000145
【０４６１】
５７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例２４Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して ２３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。５８ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０４６２】
【化１４５】
2015500218.tif 000146
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６４】
実施例１２
１−｛［１−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４６５】
【化１４６】
2015500218.tif 000147
【０４６６】
１９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の実施例２５Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して ２７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。沈殿物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、１４ｍｇ（理論値の６４％）の表題の化合物が得られる。
５８ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０４６７】
【化１４７】
2015500218.tif 000148
【０４６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６９】
実施例１３
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４７０】
【化１４８】
2015500218.tif 000149
【０４７１】
９ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の実施例２７Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。４ｍｇ（理論値の３５％）の表題の化合物が得られる。
【０４７２】
【化１４９】
2015500218.tif 000150
【０４７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７４】
実施例１４
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０４７５】
【化１５０】
2015500218.tif 000151
【０４７６】
１９２ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の実施例２８Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して７１ｍｇ（０.５８ ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。沈殿物として１５２ｍｇ（理論値の６６％）の表題の化合物が得られ、並びにろ液を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、５７ｍｇ（理論値の２５％）が得られる。
【０４７７】
【化１５１】
2015500218.tif 000152
【０４７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７９】
実施例１５
４−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０４８０】
【化１５２】
2015500218.tif 000153
【０４８１】
３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の実施例２８Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。３２ｍｇ（理論値の８７％）の表題の化合物が得られる。
【０４８２】
【化１５３】
2015500218.tif 000154
【０４８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
実施例１６
１−（｛５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０４８５】
【化１５４】
2015500218.tif 000155
【０４８６】
５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して１７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、４９ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０４８７】
【化１５５】
2015500218.tif 000156
【０４８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８９】
実施例１７
４−（｛５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０４９０】
【化１５６】
2015500218.tif 000157
【０４９１】
５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して１４ｍｇ（０.１４ ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５１ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０４９２】
【化１５７】
2015500218.tif 000158
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９４】
実施例１８
｛５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０４９５】
【化１５８】
2015500218.tif 000159
【０４９６】
１２０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して３０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。８５ｍｇ（理論値の５９％）の表題の化合物が得られる。
【０４９７】
【化１５９】
2015500218.tif 000160
【０４９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９９】
実施例１９
｛５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５００】
【化１６０】
2015500218.tif 000161
【０５０１】
３６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１８の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して１９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、２時間、室温で反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、３３ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物が得られる。
【０５０２】
【化１６１】
2015500218.tif 000162
【０５０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０４】
実施例２０
｛５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５０５】
【化１６２】
2015500218.tif 000163
【０５０６】
３６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１８の化合物を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶かし、３９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして４時間、室温で撹拌する。さらに７ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸を添加し、そして一晩撹拌した後に、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。３８ｍｇ（理論値の９９％）の表題の化合物が得られる。
【０５０７】
【化１６３】
2015500218.tif 000164
【０５０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０９】
実施例２１
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０５１０】
【化１６４】
2015500218.tif 000165
【０５１１】
７５ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の実施例３０Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して３０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、８１ｍｇ（理論値の９０％）の表題の化合物が得られる。
【０５１２】
【化１６５】
2015500218.tif 000166
【０５１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）： Ｒt＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
実施例２２
４−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０５１５】
【化１６６】
2015500218.tif 000167
【０５１６】
７５ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の実施例３０Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して２４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７７ｍｇ（理論値の８２％）の表題の化合物が得られる。
【０５１７】
【化１６７】
2015500218.tif 000168
【０５１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）： Ｒt＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１９】
実施例２３
［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５２０】
【化１６８】
2015500218.tif 000169
【０５２１】
１５０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の実施例３０Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して４３ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。１３７ｍｇ（理論値の７４％）の表題の化合物が得られる。
【０５２２】
【化１６９】
2015500218.tif 000170
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
実施例２４
［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５２５】
【化１７０】
2015500218.tif 000171
【０５２６】
５５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の実施例２３の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して３４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、２時間、室温で反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、５３ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物が得られる。
【０５２７】
【化１７１】
2015500218.tif 000172
【０５２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２９】
実施例２５
１−｛［５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０５３０】
【化１７２】
2015500218.tif 000173
【０５３１】
８ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の実施例３１Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して３ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、６ｍｇ（理論値の６３％）の表題の化合物が得られる。
【０５３２】
【化１７３】
2015500218.tif 000174
【０５３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３４】
実施例２６
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０５３５】
【化１７４】
2015500218.tif 000175
【０５３６】
７５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の実施例３７Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２４ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７５ｍｇ（理論値の８７％）の表題の化合物が得られる。
【０５３７】
【化１７５】
2015500218.tif 000176
【０５３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３９】
実施例２７
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０５４０】
【化１７６】
2015500218.tif 000177
【０５４１】
７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例３８Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。６５ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物が得られる。
【０５４２】
【化１７７】
2015500218.tif 000178
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４４】
実施例２８
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０５４５】
【化１７８】
2015500218.tif 000179
【０５４６】
７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例３９Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２１ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、７３ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物が得られる。
【０５４７】
【化１７９】
2015500218.tif 000180
【０５４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４９】
実施例２９
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０５５０】
【化１８０】
2015500218.tif 000181
【０５５１】
７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例３９Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して１７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。細かい沈殿物として２１ｍｇ（理論値の２５％）の表題の化合物が得られ、並びにろ液を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、３７ｍｇ（理論値の４６％）の表題の化合物が得られる。
【０５５２】
【化１８１】
2015500218.tif 000182
【０５５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
実施例３０
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５５５】
【化１８２】
2015500218.tif 000183
【０５５６】
１３０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の実施例３９Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して０.０３ｍＬ（０.３３ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。１１６ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物が得られる。
【０５５７】
【化１８３】
2015500218.tif 000184
【０５５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５９】
実施例３１
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン（ラセミ）
【０５６０】
【化１８４】
2015500218.tif 000185
【０５６１】
９７ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の実施例３０の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して４８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と一晩反応させる。粗産物をミリポアスプレーフィルターによりろ過し、そしてその後に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、８２ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０５６２】
【化１８５】
2015500218.tif 000186
【０５６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６４】
キラル相における分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール ５０：５０；流量：１５ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、エナンチオマーを分離する：
エナンチオマー３１−１：
Ｒt＝６．０２分［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール ４０：６０；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
［α］D20＝＋１１１.９°、ｃ＝０.３３５、メタノール；
エナンチオマー３１−２：
Ｒt＝８．５７分［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール ４０：６０；流量：１ｍＬ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
［α］D20＝−１１１.１°、ｃ＝０.３６０、メタノール。
【０５６５】
実施例３２
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５６６】
【化１８６】
2015500218.tif 000187
【０５６７】
５９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例３０の化合物を、６１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、一晩、室温で反応させる。粗産物をミリポアスプレーフィルターによりろ過し、そしてその後に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、２３ｍｇ（理論値の３７％）の表題の化合物、並びに１６ｍｇの実施例３３の化合物が得られる。
【０５６８】
【化１８７】
2015500218.tif 000188
【０５６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７０】
実施例３３
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５７１】
【化１８８】
2015500218.tif 000189
【０５７２】
５９ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例３０の化合物を、６１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、一晩、室温で反応させる。粗産物をミリポアスプレーフィルターによりろ過し、そしてその後に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、１６ｍｇ（理論値の２４％）の表題の化合物、並びに２３ｍｇの実施例３２の化合物が得られる。
【０５７３】
【化１８９】
2015500218.tif 000190
【０５７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７５】
実施例３４
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０５７６】
【化１９０】
2015500218.tif 000191
【０５７７】
７５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、８４％純度）の実施例４０Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して１８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、４８ｍｇ（理論値の６６％）の表題の化合物が得られる。
【０５７８】
【化１９１】
2015500218.tif 000192
【０５７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８０】
実施例３５
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０５８１】
【化１９２】
2015500218.tif 000193
【０５８２】
７５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、８４％純度）の実施例４０Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して１５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５６ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物が得られる。
【０５８３】
【化１９３】
2015500218.tif 000194
【０５８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８５】
実施例３６
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５８６】
【化１９４】
2015500218.tif 000195
【０５８７】
１７０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、７６％純度）の実施例４０Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して２７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。９６ｍｇ（理論値の６２％）の表題の化合物が得られる。
【０５８８】
【化１９５】
2015500218.tif 000196
【０５８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）： Ｒt＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９０】
実施例３７
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン（ラセミ）
【０５９１】
【化１９６】
2015500218.tif 000197
【０５９２】
３８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の実施例３６の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して１８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、７２時間、室温で反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、３１ｍｇ（理論値の７９％）の表題の化合物が得られる。
【０５９３】
【化１９７】
2015500218.tif 000198
【０５９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）： Ｒt＝２．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９５】
実施例３８
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０５９６】
【化１９８】
2015500218.tif 000199
【０５９７】
３８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の実施例３６の化合物を、２ｍＬのジクロロメタン中に溶かし、３５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と共に混合し、そして７２時間、室温で撹拌する。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離した後に、３４ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０５９８】
【化１９９】
2015500218.tif 000200
【０５９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）： Ｒt＝２．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６００】
実施例３９
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６０１】
【化２００】
2015500218.tif 000201
【０６０２】
７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例４２Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。６４ｍｇ（理論値の７４％）の表題の化合物が得られる。
【０６０３】
【化２０１】
2015500218.tif 000202
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０５】
実施例４０
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０６０６】
【化２０２】
2015500218.tif 000203
【０６０７】
５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例４２Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５１ｍｇ（理論値の８５％）の表題の化合物が得られる。
【０６０８】
【化２０３】
2015500218.tif 000204
【０６０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１０】
実施例４１
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０６１１】
【化２０４】
2015500218.tif 000205
【０６１２】
１１３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の実施例４２Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。９１ｍｇ（理論値の７０％）の表題の化合物が得られる。
【０６１３】
【化２０５】
2015500218.tif 000206
【０６１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１５】
実施例４２
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６１６】
【化２０６】
2015500218.tif 000207
【０６１７】
７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例４３Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７２ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０６１８】
【化２０７】
2015500218.tif 000208
【０６１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
実施例４３
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０６２１】
【化２０８】
2015500218.tif 000209
【０６２２】
７５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例４３Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１８ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７６ｍｇ（理論値の８６％）の表題の化合物が得られる。
【０６２３】
【化２０９】
2015500218.tif 000210
【０６２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２５】
実施例４４
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６２６】
【化２１０】
2015500218.tif 000211
【０６２７】
７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例４４Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７１ｍｇ（理論値の８２％）の表題の化合物が得られる。
【０６２８】
【化２１１】
2015500218.tif 000212
【０６２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３０】
実施例４５
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０６３１】
【化２１２】
2015500218.tif 000213
【０６３２】
７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例４４Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１９ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。８０ｍｇ（理論値の９０％）の表題の化合物が得られる。
【０６３３】
【化２１３】
2015500218.tif 000214
【０６３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３５】
実施例４６
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６３６】
【化２１４】
2015500218.tif 000215
【０６３７】
５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例４１Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。４７ｍｇ（理論値の８１％）の表題の化合物が得られる。
【０６３８】
【化２１５】
2015500218.tif 000216
【０６３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
実施例４７
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６４１】
【化２１６】
2015500218.tif 000217
【０６４２】
２２ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の実施例４５Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して７ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の ４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。２４ｍｇ（理論値の９４％）の表題の化合物が得られる。
【０６４３】
【化２１７】
2015500218.tif 000218
【０６４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４５】
実施例４８
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６４６】
【化２１８】
2015500218.tif 000219
【０６４７】
１７５ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）の実施例４６Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、１３６ｍｇ（理論値の６８％）の表題の化合物が得られる。
【０６４８】
【化２１９】
2015500218.tif 000220
【０６４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５０】
実施例４９
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０６５１】
【化２２０】
2015500218.tif 000221
【０６５２】
３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の実施例４６Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。４２ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物が得られる。
【０６５３】
【化２２１】
2015500218.tif 000222
【０６５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５５】
実施例５０
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６５６】
【化２２２】
2015500218.tif 000223
【０６５７】
７５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の実施例４７Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の ４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７２ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５８】
実施例５１
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０６５９】
【化２２３】
2015500218.tif 000224
【０６６０】
４３ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１１７の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して１９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と一晩反応させる。粗産物をミリポアスプレーフィルターによりろ過し、そしてその後に残渣を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、３８ｍｇ（理論値の８６％）の表題の化合物が得られる。
【０６６１】
【化２２４】
2015500218.tif 000225
【０６６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６３】
実施例５２
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０６６４】
【化２２５】
2015500218.tif 000226
【０６６５】
４３ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１１７の化合物を、２.５ｍＬのジ-クロロメタンに溶かし、３９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして一晩、室温で撹拌する。ロータリーエバポレーターにおける蒸発により、反応混合物を濃縮する。残渣をアセトニトリルで希釈し、ミリポアスプレーフィルターでろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。３７ｍｇ（理論値の８１％）の表題の化合物が得られる。
【０６６６】
【化２２６】
2015500218.tif 000227
【０６６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６８】
実施例５３
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６６９】
【化２２７】
2015500218.tif 000228
【０６７０】
７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例４８Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７２ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０６７１】
【化２２８】
2015500218.tif 000229
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７３】
実施例５４
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０６７４】
【化２２９】
2015500218.tif 000230
【０６７５】
５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例４８Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５１ｍｇ（理論値の８６％）の表題の化合物が得られる。
【０６７６】
【化２３０】
2015500218.tif 000231
【０６７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７８】
実施例５５
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６７９】
【化２３１】
2015500218.tif 000232
【０６８０】
１８ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の実施例４９Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。４ｍｇ（理論値の１４％、８２％純度）の表題の化合物が得られる。
【０６８１】
【化２３２】
2015500218.tif 000233
【０６８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８３】
実施例５６
１−（｛５−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６８４】
【化２３３】
2015500218.tif 000234
【０６８５】
実施例１と類似して、４７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例５５Ａの化合物を、１５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。４０ｍｇ（理論値の７２％）の表題の化合物が得られる。
【０６８６】
【化２３４】
2015500218.tif 000235
【０６８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８８】
実施例５７
１−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０６８９】
【化２３５】
2015500218.tif 000236
【０６９０】
１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の実施例３４Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して３７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。９８ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０６９１】
【化２３６】
2015500218.tif 000237
【０６９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９３】
実施例５８
４−（｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０６９４】
【化２３７】
2015500218.tif 000238
【０６９５】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例３４Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２２ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７２ｍｇ（理論値の７９％）の表題の化合物が得られる。
【０６９６】
【化２３８】
2015500218.tif 000239
【０６９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９８】
実施例５９
｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０６９９】
【化２３９】
2015500218.tif 000240
【０７００】
２００ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の実施例３４Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して０.０５ｍＬ（０.６０ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。１９３ｍｇ（理論値の８０％）の表題の化合物が得られる。
【０７０１】
【化２４０】
2015500218.tif 000241
【０７０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０３】
実施例６０
｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン（ラセミ）
【０７０４】
【化２４１】
2015500218.tif 000242
【０７０５】
１０２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の実施例５９の化合物を、５ｍＬのジ-クロロメタン中に溶かし、５７ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、７０％純度） のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして１６時間、室温で撹拌する。ロータリーエバポレーターにおける蒸発により反応混合物を濃縮し、いくらかのアセトニトリルと混合し、ミリポアスプレーフィルターでろ過し、そしてその後に分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。８７ｍｇ（理論値の８２％）の表題の化合物が得られる。
【０７０６】
【化２４２】
2015500218.tif 000243
【０７０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０８】
キラル相における分取ＨＰＬＣ［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール ３０：７０；流量：１５ｍＬ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、エナンチオマーを分離する：
エナンチオマー６０−１：
Ｒt＝７.９０分［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール ３０：７０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
［α］D20＝＋１２５.６°、ｃ＝０.４４５、メタノール；
エナンチオマー６０−２：
Ｒt＝１３.５０分［Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール ３０：７０；流量：１ｍＬ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］；
［α］D20＝＋１２５.０°、ｃ＝０.４４０、メタノール。
【０７０９】
実施例６１
｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン
【０７１０】
【化２４３】
2015500218.tif 000244
【０７１１】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例３４Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して０.０２ｍＬ（０.２３ｍｍｏｌ）のモルホリンと反応させる。８０ｍｇ（理論値の９０％）の表題の化合物が得られる。
【０７１２】
【化２４４】
2015500218.tif 000245
【０７１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１４】
実施例６２
１−（｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０７１５】
【化２４５】
2015500218.tif 000246
【０７１６】
６０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例３５Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して１５ ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。３６ｍｇ（理論値の６５％）の表題の化合物が得られる。
【０７１７】
【化２４６】
2015500218.tif 000247
【０７１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１９】
実施例６３
４−（｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０７２０】
【化２４７】
2015500218.tif 000248
【０７２１】
４０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例３５Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して８ ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。２７ｍｇ（理論値の７１％）の表題の化合物が得られる。
【０７２２】
【化２４８】
2015500218.tif 000249
【０７２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２４】
実施例６４
｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０７２５】
【化２４９】
2015500218.tif 000250
【０７２６】
４６ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の実施例１０４の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して４８ ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、４時間、室温で反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離した後に、８ｍｇ（理論値の１７％）の表題の化合物、並びに３８ｍｇの実施例６５の化合物が得られる。
【０７２７】
【化２５０】
2015500218.tif 000251
【０７２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２９】
実施例６５
｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０７３０】
【化２５１】
2015500218.tif 000252
【０７３１】
４６ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の実施例１０４の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して４８ ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、４時間、室温で反応させる。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、３８ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物、並びに８ｍｇの実施例６４の化合物が得られる。
【０７３２】
【化２５２】
2015500218.tif 000253
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３４】
実施例６６
１−（｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０７３５】
【化２５３】
2015500218.tif 000254
【０７３６】
７５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の実施例５２Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と、１８時間、室温で反応させる。６８ｍｇ（理論値の７２％）の表題の化合物が得られる。
【０７３７】
【化２５４】
2015500218.tif 000255
【０７３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７３９】
実施例６７
４−（｛５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０７４０】
【化２５５】
2015500218.tif 000256
【０７４１】
３０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の実施例５２Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。３０ｍｇ（理論値の８０％）の表題の化合物が得られる。
【０７４２】
【化２５６】
2015500218.tif 000257
【０７４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４４】
実施例６８
１−（｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０７４５】
【化２５７】
2015500218.tif 000258
【０７４６】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例５３Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。６６ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物が得られる。
【０７４７】
【化２５８】
2015500218.tif 000259
【０７４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７４９】
実施例６９
４−（｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０７５０】
【化２５９】
2015500218.tif 000260
【０７５１】
４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の実施例５３Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して１１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。３９ｍｇ（理論値の８０％）の表題の化合物が得られる。
【０７５２】
【化２６０】
2015500218.tif 000261
【０７５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒt＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５４】
実施例７０
１−（｛５−［３−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０７５５】
【化２６１】
2015500218.tif 000262
【０７５６】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例５９Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７４ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０７５７】
【化２６２】
2015500218.tif 000263
【０７５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７５９】
実施例７１
４−（｛５−［３−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０７６０】
【化２６３】
2015500218.tif 000264
【０７６１】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例５９Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。８１ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物が得られる。
【０７６２】
【化２６４】
2015500218.tif 000265
【０７６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６４】
実施例７２
｛５−［３−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０７６５】
【化２６５】
2015500218.tif 000266
【０７６６】
１２０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の実施例５９Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して０.０３ｍＬ（０.３５ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。１１０ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物が得られる。
【０７６７】
【化２６６】
2015500218.tif 000267
【０７６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６９】
実施例７３
｛５−［３−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタンン（ラセミ）
【０７７０】
【化２６７】
2015500218.tif 000268
【０７７１】
４４ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の実施例７２の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して２４ｍｇ（０.１０ ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、一晩、室温で反応させる。粗産物をミリポアスプレーフィルターでろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。３５ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物が得られる。
【０７７２】
【化２６８】
2015500218.tif 000269
【０７７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７４】
実施例７４
（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）｛５−［３−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン
【０７７５】
【化２６９】
2015500218.tif 000270
【０７７６】
４４ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の実施例７２の化合物を、２．５ｍＬのジ-クロロメタン中に溶かし、５０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして１６時間、室温で撹拌する。ロータリーエバポレーターにおける蒸発により反応混合物を濃縮し、いくらかのアセトニトリルと混合し、ミリポアスプレーフィルターでろ過し、そしてその後に分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。１７ｍｇ（理論値の３６％）の表題の化合物、並びに８ｍｇの実施例７５の化合物が得られる。
【０７７７】
【化２７０】
2015500218.tif 000271
【０７７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７９】
実施例７５
（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）｛５−［３−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノン
【０７８０】
【化２７１】
2015500218.tif 000272
【０７８１】
４４ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の実施例７２の化合物を、２．５ｍＬのジ-クロロメタン中に溶かし、５０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、７０％純度） のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして１６時間、室温で撹拌する。ロータリーエバポレーターにおける蒸発により反応混合物を濃縮し、いくらかのアセトニトリルと混合し、ミリポアスプレーフィルターでろ過し、そしてその後に分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。８ｍｇ（理論値の１６％）の表題の化合物、並びに１７ｍｇの実施例７４の化合物が得られる。
【０７８２】
【化２７２】
2015500218.tif 000273
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８４】
実施例７６
１−（｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０７８５】
【化２７３】
2015500218.tif 000274
【０７８６】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例３６Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７１ｍｇ（理論値の８０％）の表題の化合物が得られる。
【０７８７】
【化２７４】
2015500218.tif 000275
【０７８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８９】
実施例７７
｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０７９０】
【化２７５】
2015500218.tif 000276
【０７９１】
１２０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の実施例３６Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して３０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。８６ｍｇ（理論値の６０％）の表題の化合物が得られる。
【０７９２】
【化２７６】
2015500218.tif 000277
【０７９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９４】
実施例７８
｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１−オキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン（ラセミ）
【０７９５】
【化２７７】
2015500218.tif 000278
【０７９６】
３８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例７７の化合物を、実施例６の化合物の合成と類似して２１ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ、７０％）のメタ−クロロ過安息香酸と、４時間、室温で反応させる。３９ｍｇ（理論値の９９％）の表題の化合物が得られる。
【０７９７】
【化２７８】
2015500218.tif 000279
【０７９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９９】
実施例７９
｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０８００】
【化２７９】
2015500218.tif 000280
【０８０１】
３８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例７７の化合物を、１.５ｍＬのジクロロメタン中に溶かし、４１ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして４時間、室温で撹拌する。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製し、１６ｍｇ（理論値の３９％）の表題の化合物、並びに１５ｍｇの実施例８０の化合物が得られる。
【０８０２】
【化２８０】
2015500218.tif 000281
【０８０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０４】
実施例８０
｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０８０５】
【化２８１】
2015500218.tif 000282
【０８０６】
３８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例７７の化合物を、１.５ｍＬのジクロロメタン中に溶かし、４１ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして４時間、室温で撹拌する。粗産物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製し、１５ｍｇ（理論値の３６％）の表題の化合物、並びに１６ｍｇの実施例７９の化合物が得られる。
【０８０７】
【化２８２】
2015500218.tif 000283
【０８０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０９】
実施例８１
１−（｛５−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０８１０】
【化２８３】
2015500218.tif 000284
【０８１１】
７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例５４Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７３ｍｇ（理論値の８２％）の表題の化合物が得られる。
【０８１２】
【化２８４】
2015500218.tif 000285
【０８１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１４】
実施例８２
｛５−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０８１５】
【化２８５】
2015500218.tif 000286
【０８１６】
９５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例５４Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２５ ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと、３０分間、室温で反応させる。６５ｍｇ（理論値の５７％）の表題の化合物が得られる。
【０８１７】
【化２８６】
2015500218.tif 000287
【０８１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１９】
実施例８３
｛５−［３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,１−ジオキシド−１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０８２０】
【化２８７】
2015500218.tif 000288
【０８２１】
５６ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例８２の化合物を、３ｍＬのジクロロメタン中に溶かし、６３ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸と混合し、そして４時間、室温で撹拌する。さらに１１ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタ−クロロ過安息香酸を添加し、そして一晩撹拌した後に、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。２１ｍｇ（理論値の３５％）の表題の化合物が得られる。
【０８２２】
【化２８８】
2015500218.tif 000289
【０８２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２４】
実施例８４
１−（｛５−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０８２５】
【化２８９】
2015500218.tif 000290
【０８２６】
１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して３５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と、３時間、室温で反応させる。反応混合物をミリポアスプレーフィルターによりろ過し、そしてその後に分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により精製した後に、５２ｍｇ（理論値の４４％）の表題の化合物が得られる。
【０８２７】
【化２９０】
2015500218.tif 000291
【０８２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２９】
実施例８５
４−（｛５−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０８３０】
【化２９１】
2015500218.tif 000292
【０８３１】
５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して１４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５４ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物が得られる。
【０８３２】
【化２９２】
2015500218.tif 000293
【０８３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３４】
実施例８６
１−（｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０８３５】
【化２９３】
2015500218.tif 000294
【０８３６】
１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の実施例５７Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して３２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。１０３ｍｇ（理論値の８８％）の表題の化合物が得られる。
【０８３７】
【化２９４】
2015500218.tif 000295
【０８３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３９】
実施例８７
４−（｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０８４０】
【化２９５】
2015500218.tif 000296
【０８４１】
３１ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例５７Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して８ｍｇ （０.０８ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。３７ｍｇ（理論値の９９％）の表題の化合物が得られる。
【０８４２】
【化２９６】
2015500218.tif 000297
【０８４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４４】
実施例８８
３−｛３−［（４−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【０８４５】
【化２９７】
2015500218.tif 000298
【０８４６】
９８ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例５８Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して３５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。８０ｍｇ（理論値の６９％）の表題の化合物が得られる。
【０８４７】
【化２９８】
2015500218.tif 000299
【０８４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４９】
実施例８９
３−｛３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロ-メトキシ）ベンゾニトリル
【０８５０】
【化２９９】
2015500218.tif 000300
【０８５１】
３０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例５８Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。３０ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０８５２】
【化３００】
2015500218.tif 000301
【０８５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５４】
実施例９０
１−｛［５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０８５５】
【化３０１】
2015500218.tif 000302
【０８５６】
７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例３２Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。６８ｍｇ（理論値の７６％）の表題の化合物が得られる。
【０８５７】
【化３０２】
2015500218.tif 000303
【０８５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５９】
実施例９１
４−｛［５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０８６０】
【化３０３】
2015500218.tif 000304
【０８６１】
５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の実施例３２Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して１５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５９ｍｇ（理論値の９６％）の表題の化合物が得られる。
【０８６２】
【化３０４】
2015500218.tif 000305
【０８６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６４】
実施例９２
１−｛［５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０８６５】
【化３０５】
2015500218.tif 000306
【０８６６】
７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例３３Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して２２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。５５ｍｇ（理論値の７１％）の表題の化合物が得られる。
【０８６７】
【化３０６】
2015500218.tif 000307
【０８６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６９】
実施例９３
４−｛［５−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０８７０】
【化３０７】
2015500218.tif 000308
【０８７１】
５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例３３Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して１４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。４９ｍｇ（理論値の８１％）の表題の化合物が得られる。
【０８７２】
【化３０８】
2015500218.tif 000309
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝２．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７４】
実施例９４
１−｛［５−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０８７５】
【化３０９】
2015500218.tif 000310
【０８７６】
８０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例５０Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２９ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７６ｍｇ（理論値の７９％）の表題の化合物が得られる。
【０８７７】
【化３１０】
2015500218.tif 000311
【０８７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７９】
実施例９５
４−｛［５−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０８８０】
【化３１１】
2015500218.tif 000312
【０８８１】
５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例５０Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５４ｍｇ（理論値の８８％）の表題の化合物が得られる。
【０８８２】
【化３１２】
2015500218.tif 000313
【０８８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８４】
実施例９６
１−｛［５−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝-イミダゾリジン−４−オン
【０８８５】
【化３１３】
2015500218.tif 000314
【０８８６】
８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例５１Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７０ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物が得られる。
【０８８７】
【化３１４】
2015500218.tif 000315
【０８８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８９】
実施例９７
４−｛［５−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０８９０】
【化３１５】
2015500218.tif 000316
【０８９１】
５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例５１Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。５０ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０８９２】
【化３１６】
2015500218.tif 000317
【０８９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）： Ｒt＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９４】
実施例９８
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０８９５】
【化３１７】
2015500218.tif 000318
【０８９６】
０.１６ｍＬ（０.８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、２ｍＬのＴＨＦ中、１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の実施例６０Ａの化合物、４０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩、及び２１７ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）のＰＹＢＯＰの溶液に添加し、そして得られた混合物を、１６時間、室温で撹拌する。反応混合物を、真空中の蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリルで希釈し、ミリポアスプレーフィルターでろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。ロータリーエバポレーターにおいて、産物を含むフラクションから溶媒を除去し、そして残渣をアセトニトリルから再結晶化させた。９６ｍｇ（理論値の８０％）の表題の化合物が得られる。
【０８９７】
【化３１８】
2015500218.tif 000319
【０８９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９９】
実施例９９
４−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０９００】
【化３１９】
2015500218.tif 000320
【０９０１】
１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の実施例６０Ａの化合物を、実施例９８の化合物の合成と類似して３３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。９２ｍｇ（理論値の７４％）の表題の化合物が得られる。
【０９０２】
【化３２０】
2015500218.tif 000321
【０９０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０４】
実施例１００
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０９０５】
【化３２１】
2015500218.tif 000322
【０９０６】
１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の実施例６１Ａの化合物を、実施例９８の化合物の合成と類似して３８ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。６２ｍｇ（理論値の５２％）の表題の化合物が得られる。
【０９０７】
【化３２２】
2015500218.tif 000323
【０９０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０９】
実施例１０１
４−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０９１０】
【化３２３】
2015500218.tif 000324
【０９１１】
１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の実施例６１Ａの化合物を、実施例９８の化合物の合成と類似して３１ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７１ｍｇ（理論値の５８％）の表題の化合物が得られる。
【０９１２】
【化３２４】
2015500218.tif 000325
【０９１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１４】
実施例１０２
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０９１５】
【化３２５】
2015500218.tif 000326
【０９１６】
０.１２ｍＬ（０.７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、６ｍＬのＴＨＦ中、２２０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、３７％純度）の実施例６４Ａの化合物、５７ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩、及び１４２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの溶液に添加し、 そして得られた混合物を、２０時間、室温で撹拌する。５７ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩、並びに８９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵのさらなる添加後に、１６時間、６０℃で撹拌を継続する。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。３９ｍｇ（理論値の３５％、８８％純度）の表題の化合物が得られる。
【０９１７】
【化３２６】
2015500218.tif 000327
【０９１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１９】
実施例１０３
４−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０９２０】
【化３２７】
2015500218.tif 000328
【０９２１】
０.０６ｍＬ（０.３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍＬのＴＨＦ中、１５０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、３７％純度）の実施例６４Ａの化合物、３２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジン、及び９７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの溶液に添加し、そして得られた混合物を、２０分、室温で撹拌する。３２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンのさらなる添加後に、５時間、６０℃で撹拌を継続する。粗産物を、分取ＨＰＬＣ（移動溶媒：アセトニトリル／水勾配）の手段により分離する。表題の化合物が定量的収率で得られる。
【０９２２】
【化３２８】
2015500218.tif 000329
【０９２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２４】
実施例１０４
｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０９２５】
【化３２９】
2015500218.tif 000330
【０９２６】
２００ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の実施例３５Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して０.０５ｍＬ（０.６０ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと反応させる。１９３ｍｇ（理論値の８０％）の表題の化合物が得られる。
【０９２７】
【化３３０】
2015500218.tif 000331
【０９２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒt＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２９】
実施例１０５
１−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０９３０】
【化３３１】
2015500218.tif 000332
【０９３１】
１０９ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の実施例６５Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して３８ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。１０８ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０９３２】
【化３３２】
2015500218.tif 000333
【０９３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３４】
実施例１０６
１−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０９３５】
【化３３３】
2015500218.tif 000334
【０９３６】
７５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の実施例６６Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７６ｍｇ（理論値の８６％）の表題の化合物が得られる。
【０９３７】
【化３３４】
2015500218.tif 000335
【０９３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３９】
実施例１０７
４−（｛１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０９４０】
【化３３５】
2015500218.tif 000336
【０９４１】
７５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の実施例６６Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７５ｍｇ（理論値の８２％）の表題の化合物が得られる。
【０９４２】
【化３３６】
2015500218.tif 000337
【０９４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４４】
実施例１０８
１−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）イミダゾリジン−４−オン
【０９４５】
【化３３７】
2015500218.tif 000338
【０９４６】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例６７Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。７４ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物が得られる。
【０９４７】
【化３３８】
2015500218.tif 000339
【０９４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４９】
実施例１０９
４−（｛１−（３−クロロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０９５０】
【化３３９】
2015500218.tif 000340
【０９５１】
７５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例６７Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７６ｍｇ（理論値の８２％）の表題の化合物が得られる。
【０９５２】
【化３４０】
2015500218.tif 000341
【０９５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５４】
実施例１１０
１−｛［５−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０９５５】
【化３４１】
2015500218.tif 000342
【０９５６】
２１ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の実施例６３Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。１５ｍｇ（理論値の５９％）の表題の化合物が得られる。
【０９５７】
【化３４２】
2015500218.tif 000343
【０９５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５９】
実施例１１１
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０９６０】
【化３４３】
2015500218.tif 000344
【０９６１】
１６ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の実施例６２Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と反応させる。１１ｍｇ（理論値の５５％）の表題の化合物が得られる。
【０９６２】
【化３４４】
2015500218.tif 000345
【０９６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒt＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６４】
実施例１１２
１−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０９６５】
【化３４５】
2015500218.tif 000346
【０９６６】
１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の実施例６８Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して３７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と、一晩、室温で反応させる。１０６ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物が得られる。
【０９６７】
【化３４６】
2015500218.tif 000347
【０９６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６９】
実施例１１３
４−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０９７０】
【化３４７】
2015500218.tif 000348
【０９７１】
１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の実施例６８Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して３０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。１１１ｍｇ（理論値の９０％）の表題の化合物が得られる。
【０９７２】
【化３４８】
2015500218.tif 000349
【０９７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７４】
実施例１１４
１−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝イミダゾリジン−４−オン
【０９７５】
【化３４９】
2015500218.tif 000350
【０９７６】
１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の実施例６９Ａの化合物を、実施例３の化合物の合成と類似して３９ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の４−イミダゾリノン−塩酸塩と、一晩、室温で反応させる。９８ｍｇ（理論値の８１％）の表題の化合物が得られる。
【０９７７】
【化３５０】
2015500218.tif 000351
【０９７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７９】
実施例１１５
４−｛［１−（３−クロロフェニル）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０９８０】
【化３５１】
2015500218.tif 000352
【０９８１】
１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）の実施例６９Ａの化合物を、実施例４の化合物の合成と類似して３２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。１１１ｍｇ（理論値の８９０％）の表題の化合物が得られる。
【０９８２】
【化３５２】
2015500218.tif 000353
【０９８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８４】
実施例１１６
４−（｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン
【０９８５】
【化３５３】
2015500218.tif 000354
【０９８６】
７５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の実施例４７Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して１７ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンと反応させる。７４ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が得られる。
【０９８７】
【化３５４】
2015500218.tif 000355
【０９８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒt＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８９】
実施例１１７
｛５−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン
【０９９０】
【化３５５】
2015500218.tif 000356
【０９９１】
１３０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例４７Ａの化合物を、実施例１の化合物の合成と類似して２６ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の チアゾリジンと反応させる。１０５ｍｇ（理論値の７１％）の表題の化合物が得られる。
【０９９２】
【化３５６】
2015500218.tif 000357
【０９９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）： Ｒt＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９４】
Ｂ）生理学的有効性の評価
略語：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＦＣＳ    ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＡＧ、 Ｂｅｒｌｉｎ、独）
ＰＢＳ    リン酸緩衝生理食塩水
ＭＯＩ    感染の多重度
ＭＴＰ    マイクロタイタープレート
ＥＬＩＳＡ酸素結合免疫吸着法
【０９９５】
レトロウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための本発明にかかる化合物の適合性は、以下のアッセイ系に従い示され得る：
Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏアッセイ
生化学的逆転写酵素アッセイ
“逆転写酵素アッセイ、比色分析”（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、独）は、製造者の指示に従い使用する。試験薬物は、ＤＭＳＯ中に溶かし、そして５つのステップにおける試験において、希釈形態で使用する（ＤＭＳＯ最終濃度：１％）。得られる光分析値（４０５／４９２ｎｍ）は、陰性コントロール（逆転写酵素なしのバッチ）における０．１よりも小さく、そして陽性コントロール（試験薬物なしのバッチ）における１．５の範囲内である。試験薬物のＩＣ50値を試験薬物希釈物の濃度として決定し、ここで測定される光学密度は、陽性コントロールの５０％である。
【０９９６】
本発明にかかる化合物が、逆転写酵素活性を阻害することが見出される。この場合におけるＩＣ50値は、０.０５〜０.８５μＭの範囲内にある。例えば以下の値を測定した：ＩＣ50（実施例２８）＝０.２１３μＭ、ＩＣ50（実施例４９）＝０.７５８μＭ、ＩＣ50（実施例５８）＝０.０５６μＭ、及びＩＣ50（実施例８３）＝０.０６５μＭ。
【０９９７】
発光減少アッセイ
本検定のために、ｎｅｆ遺伝子の代わりにルシフェラーゼ１６４遺伝子（ｌｕ１６４）を有する、ＨＩＶ−１NL4-3レポーターウィルスを使用する。ウィルスは、対応するプロウィルスｐＮＬ４−３プラスミド（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、独）との２９３Ｔ細胞のトランスフェクションにより作製する。逆転写酵素遺伝子において定義された耐性突然変異を有するウィルスは、プロウィルスプラスミド−ＤＮＡから出発して、“ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ ＩＩ ＸＬ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ” （Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｃｅｄａｒ Ｃｒｅｅｋ、Ｔｅｘａｓ、米）により製造する。特に以下の突然変異を作り出す：Ａ９８Ｇ、Ａ９８Ｇ−Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１０８Ｉ、Ａ９８Ｓ、Ｆ２２７Ｃ、Ｆ２２７Ｌ、Ｇ１９０Ａ、Ｇ１９０Ｓ、Ｋ１０１Ｅ、Ｋ１０１Ｑ−Ｋ１０３Ｎ、Ｋ１０３Ｎ、Ｋ１０３Ｎ−Ｆ２２７Ｌ、Ｋ１０３Ｎ−Ｇ１９０Ａ、Ｋ１０３Ｎ−Ｇ１９０Ｓ、Ｋ１０３Ｎ−Ｍ２３０Ｌ、Ｋ１０３Ｎ−Ｎ３４８Ｉ、Ｋ１０３Ｎ−Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１０８Ｉ、Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１０８Ｉ−Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１７９Ｆ−Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ−Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ−Ｙ１８１Ｃ−Ｇ１９０Ａ、Ｌ１００Ｉ, Ｌ１００Ｉ−Ｋ１０３Ｎ、Ｌ１００Ｉ−Ｋ１０３Ｎ−Ｖ１７９Ｉ−Ｙ１８１Ｃ、Ｌ１００Ｉ−Ｋ１０３Ｎ−Ｙ１８１Ｃ、Ｌ２３４Ｉ、Ｎ３４８Ｉ、Ｐ２２５Ｈ、Ｐ２３６Ｌ、Ｖ１０６Ａ、Ｖ１０６Ａ−Ｅ１３８Ｋ、Ｖ１０６Ａ−Ｆ２２７Ｃ、Ｖ１０６Ａ−Ｆ２２７Ｌ、Ｖ１０６Ｉ、Ｖ１０６Ｉ−Ｙ１８８Ｌ、Ｖ１０６Ｍ、Ｖ１０８Ｉ、Ｖ１７９Ｆ−Ｙ１８１Ｃ、Ｖ１７９Ｉ、Ｖ１７９Ｉ−Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｃ−Ｇ１９０Ａ、Ｙ１８１Ｃ−Ｍ２３０Ｌ、Ｙ１８１Ｉ、Ｙ１８８Ｌ。これらのレポーターウィルスに感染したＭＴ４細胞（ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ）は、ルシフェラーゼを培地中に分泌し、それはウィルス複製の発光定量を可能にする。
【０９９８】
９６−ウェルＭＴＰのバッチについて、３００万個のＭＴ４細胞をペレット化し、フェノールレッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、独）／１０％ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、独）なしの１ｍＬのＲＰＭＩ １６４０培地中に懸濁し、そして適量の対応するＨＩＶ−１NL4-3レポーターウィルスと一緒に、２時間、３７℃で培養する（ペレット感染）。その後に非吸着ウィルスをＰＢＳで洗浄し、感染細胞を再びペレット化し、そしてフェノールレッド／２％又は１０％ ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐなしの８ｍＬのＲＰＭＩ １６４０培地中に懸濁する。そこからウェルごとに８０μＬを、適切な希釈にある２０μＬの試験薬物において、白色９６−ウェルＭＴＰ中にペレット化する。境界効果を避けるために、ＭＴＰのウェル端は、薬物希釈に使用しない。それぞれの場合において、フェノールレッド／２％又は１０％ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／ＳｔｒｅｐなしのＲＰＭＩ １６４０培地において、ＭＴＰの２番目の縦列は、感染細胞（ウィルスコントロール）だけを含み、また１１番目の縦列は、非感染細胞（細胞コントロール）だけを含む。ＭＴＰの他のウェルは、３番目の縦列から出発して、多様な濃度で本発明にかかる化合物を含む。ここからの試験薬物の希釈は、１０番目の縦列まで３つのステップにおいて３7倍で行う。試験薬物をＤＭＳＯに溶かし、ここでの試験バッチにおけるＤＭＳＯ最終濃度は、最終的に１％である。試験バッチを、５日間、３７℃／５％ＣＯ2で培養し、そして１５μＬの Ｌｕ１６４−緩衝剤（６５ｍｍｏｌのＮａＣｌ、３００ｍｍｏｌのＭＥＳ、ｐＨ５.８、５ ｍｍｏｌのグルタチオン及び１：２００コエレンテラジン（３０μＭのグルタチオン／ＤＭＳＯ中、５ ｍｇ/ｍＬ）（Ｐ.Ｊ.Ｋ. ＧｍｂＨ, Ｋｌｅｉｎｂｌｉｔｔｅｒｓｄｏｒｆ、独））の添加後に発光的に評価する。ウィルスコントロールにおいて得られる値は、１００万のＲＬＵ（相対的な光単位）の範囲にあり、且つ細胞コントロールにおいて得られる値は、３００〜４００ＲＬＵである。試験薬物のＥＣ50値を、処置される感染細胞の濃度として決定し、ここでのＲＬＵにおいて測定されるウィルス増幅は、未処置の感染細胞の５０％である。
【０９９９】
本発明にかかる化合物がＨＩＶ複製を阻害することが見出される。実験データを表Ａに要約する。
【１０００】
ＰＢＬ−及びＡｌａｍａｒＢｌｕｅ実行可能性アッセイ 
初代ヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）は、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｌｅｕｃｏｓｅｐ管（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、独）を介して血液から単離し、そしてフィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍＬ）及びインターロイキン−２ （４０Ｕ／ｍＬ）を有するＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、独）／１０％ ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐにおいて、３日間刺激する。
【１００１】
９６−ウェルＭＴＰのバッチについて、３００万個のＰＢＬをペレット化し、１ｍＬのＲＰＭＩ １６４０培地／１０％ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中に懸濁し、そして適量のＨＩＶ−１LAI（ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、米）と一緒に、２時間、３７℃で培養する（ペレット感染）。その後に非吸着ウィルスをＰＢＳで洗浄し、感染細胞を再びペレット化し、そして８ｍＬのＲＰＭＩ １６４０培地／１０％ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ ／インターロイキン−２（４０Ｕ/ｍＬ）中に懸濁する。そこからウェルごとに１８０μＬを、適切な希釈にある２０μＬの試験薬物において、白色９６−ウェルＭＴＰ中にペレット化する。代案として、薬物希釈の調製後に、ＨＩＶを細胞と一緒にＭＴＰ中にペレット化することにより添加し、そしてもはや洗い流されることはない（上澄み感染）。境界効果を避けるために、ＭＴＰのウェル端は、薬物希釈に使用しない。それぞれの場合において、ＲＰＭＩ １６４０培地／１０％ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／インターロイキン−２（４０Ｕ／ｍＬ）における、ＭＴＰの２番目の縦列は、感染細胞（ウィルスコントロール）だけを含み、また１１番目の縦列は、非感染細胞（細胞コントロール）だけを含む。ＭＴＰの他のウェルは、３番目の縦列から出発して、多様な濃度で本発明にかかる化合物を含む。ＭＴＰの他のウェルは、３番目の縦列から出発して、多様な濃度で本発明にかかる化合物を含む。ここからの試験薬物の希釈は、１０番目の縦列まで３つのステップにおいて３7倍で行う。試験薬物をＤＭＳＯに溶かし、ここでの試験バッチにおけるＤＭＳＯ最終濃度は、最終的に１％である。試験バッチを、３７℃／５％ＣＯ2で培養する。５及び７日後に、それぞれの場合において、p２４ ＥＬＩＳＡ（ＨＩＶ−１ ｐ２４CA Ａｎｔｉｇｅｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、ＮＣＩ−Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、米）の手段により含まれるｐ２４の量を決定するために、それぞれのウェルから５０μＬの細胞遊離上澄みを取り除く。得られる光分析値（４５０／６２０ｎｍ）から、試験薬物のＥＣ50値を処置した感染細胞の濃度として決定し、ここでのｐ２４の量は、未処置の感染細胞の５０％である。
【１００２】
代案として、ＰＢＬの代わりに試験薬物を試験するために、ＭＴ４細胞を使用する。ＨＩＶ−１LAI−感染ＭＴ４細胞（ＭＯＩ ０.０１、上澄み感染）は、２％又は１０％ＦＣＳ／２ｍｍｏｌのＬ−グルタミン／１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを有するＲＰＭＩ １６４０培地において、試験薬物の存在中、５日間、３７℃／５％ＣＯ2で上記のパターンに従い培養する（ウェルごとに２０μＬの薬物希釈及び８０μＬの細胞／ウィルス）。その後に１０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、独）をそれぞえのウェルに添加し、そして蛍光分析（５４４／５９０ｎｍ）を行う前に、ＭＴＰを３時間、３７℃で培養する。得られる値は、未処置の非感染細胞の場合では約３０,０００であり、また未処置の感染細胞の場合では約６,０００である。処置感染細胞の濃度として、低濃度範囲における試験薬物のＥＣ50値を決定し、ここでの蛍光は、（それぞれの場合において、未処置の感染細胞の値と比較して）未処置の非感染細胞の５０％である。さらに処置感染細胞の濃度として、高濃度範囲における試験薬物のＣＣ50値を決定し、ここでの蛍光は、（それぞれの場合において、未処置の感染細胞の値と比較して）未処置の非感染細胞の５０％である。
【１００３】
本発明にかかる化合物が、ＨＩＶ複製を阻害することが見出される。実験データを表１に要約する。
【１００４】
試験薬物の細胞毒性作用を決定するためのアッセイ
非感染細胞における試験薬物の細胞毒性作用を決定するために、透光性の９６ウェル−ＭＴＰ中に、対応する濃度において薬物をピペットで滴下し、そして非感染細胞（例えば、Ｈ９、ＰＢＬ、ＴＨＰ−１、ＭＴ４、ＣＥＭ、Ｊｕｒｋａｔ）と共に（上記アッセイと類似して）培養する。５日後に、ウェルごとの試験バッチに１/１０体積のＡｌａｍａｒＢｌｕｅを添加し、そしてＭＴＰを、３時間、３７℃で培養する。その後に蛍光分析（５４４／５９０ｎｍ）を行う。未処置細胞の場合に得られる値は、細胞のタイプに応じて２０,０００〜４０,０００の間にある。処置細胞の濃度として、試験薬物のＣＣ50値を決定し、ここでの蛍光は、非処置細胞の５０％である。
【１００５】
【表１】
2015500218.tif 000358
【１００６】
【表２】
2015500218.tif 000359
【１００７】
【表３】
2015500218.tif 000360
【１００８】
Ｉｎ−Ｖｉｖｏアッセイ
動物モデル：
一般に５〜６週齢のＮＯＤ Ｓｃｉｄマウスを、商業的な供給者（例えばＴａｃｏｎｉｃ又はＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から購入する。動物を無菌条件下で、アイソレーターにおいて保持する（寝床及び食物を含める）。
【１００９】
規定した数の細胞（例えば５×１０6個のＴ細胞（例えばＣ８１６６））を、適切なＭＯＩ（例えば０.０１ ＴＣＩＤ50）によりＨＩＶに感染させる。感染細胞をコラーゲンスポンジ中に導入する。本方法において予め処置したスポンジをマウス背皮下に移植する。１日１回以上、経口、腹腔内、皮下又は静脈内の手段によりマウスを処置し、ここで最初の処置は、移植の前にあり得る。一般に処置群は、１０匹のマウスを含んで成る。少なくとも１群をプラセボにより、少なくとも１群を有効であることが公知の薬物（＝陽性コントロール）により、及び一般にいくつかの群を本発明にかかる薬物により処置する。本発明にかかる薬物の１日投与量は、１ｋｇの体重あたり０.０１ｍｇ〜１００ｍｇである。薬物の製剤化は、２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（ＰＢＳ中、０.５％溶液）、又は薬物の溶解性を支持する他の適切な混合物において行う。一般に処置期間は、４，５日である。薬物の最終投与後、動物を殺し、そしてスポンジを取り除く。ウィルス感染細胞を、コラゲナーゼ消化によりスポンジから回収する。
【１０１０】
定量的ＰＣＲにおいてウィルスＲＮＡの含有量を検査した全てのＲＮＡを細胞から回収する。ウィルスＲＮＡの量は、ハウスキーピング遺伝子（例えばＧＡＰＤＨ）の量に基づき標準化する。プラセボ処置コントロール群と比較して、ＨＩＶ−ＲＮＡの量を薬物処置後に決定する。ルシフェラーゼを有するＨＩＶを使用したならば、ルシフェラーゼ測定を追加して、又は代替において実施し得る。この場合において、ルシフェラーゼはウィルス複製の測定として用いられるので、ルシフェラーゼシグナルのレベルに基づき、ＨＩＶの量を決定する。適切なコンピュータープログラムの手段、例えばＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍにより、統計分析を行う。
【１０１１】
Ｂ）薬物動態特質の評価
Ｉｎ−Ｖｉｖｏ研究
ｉｎ−ｖｉｖｏ薬物動態を決定するために、試験薬物を、マウス、ラット、ウサギ、又はイヌに、静脈内及び経口投与する。静脈内投与の場合では、０.５〜１ｍｇ／ｋｇの用量を使用し、また経口投与の場合では、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量を使用する。静脈内投与用に１％ＤＭＳＯ／９９％血漿において、並びに経口投与の場合には、２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（ＰＢＳ中、０.５％溶液）、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ ＣＳ、又は比率を変えてエタノール及び水を有するＰＥＧ ４００において試験薬物を製剤化する。
【１０１２】
薬物の定量決定は、血漿中にセットされた調整試験片から得られた、又は該試験片由来の動物血漿から行う。アセトニトリル（ＡＣＮ）による沈殿により血漿タンパク質を除去する。その後に多様なカラムを使用するＨＰＬＣの手段によりサンプルを分離し、そして質量分析により分析する。血漿濃度時間プロットの分析は、内部標準の適用、及び有効動態分析プログラムの使用により行う。
【１０１３】
血漿安定性
使用する多様な種（ＣＤ−１マウス、Ｗｉｓｔａｒラット及びヒト）の血漿を、Ｌｉ−ヘパリンコートＭｏｎｏｖｅｔｔｅｓにおける採血により新しく獲得するか、又は商業的に入手し、そしれその後に遠心分離する。試験薬物の血漿安定性を決定するために、それぞれ１μＭの溶液を３７℃で培養する。多様な時間で、９０分までの間隔をかけてサンプルを培養容器から取り除く。反応を停止させるために、得られるサンプルをＡＣＮで沈殿させ、そして血漿タンパク質を分離する。サンプルをｉｎ−ｖｉｖｏ研究と同等な方法で分析する。
【１０１４】
ミクロソーム及び肝細胞培養
多様な種（ＣＤ−１マウス、Ｗｉｓｔａｒラット、及びヒト）の肝ミクロソームと共に、３７℃で培養を行う。それぞれの場合において培養混合物は、１μＭの試験薬物、並びに０.５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質を含む。０.０５Ｍのリン酸緩衝剤（ｐＨ ＝７．４）に加えて、１ ｍｍｏｌのＥＤＴＡ、５ｍｍｏｌのグルコース−６−リン酸、及びリゥコノストック‐メゼンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ Ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）由来の１.５Ｕ/ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロキシゲナーゼを添加する。ＮＡＤＰＨ（最終濃度：１ｍｍｏｌ）を添加することにより、ミクロソーム培養を開始する。
【１０１５】
ＣＤ−１マウス肝細胞における試験薬物の代謝安定性を決定するために、３×１０5個の細胞／ｍＬを使用する。Ｗｉｓｔａｒラット及びヒトの肝細胞における試験薬物の代謝安定性を決定するために、１×１０6個の細胞／ｍＬを使用する。ミクロソームアッセイと同等に、それぞれの場合において、１μＭの試験薬物を肝細胞に添加する。
【１０１６】
０〜９０分の間隔で、それぞれの培養バッチから１００μＬを取り除き、そして酵素反応を停止させるためにＡＣＮと混合する。遠心分離後に、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ;ＣＬ’intrinsic［ｍＬ／（分・ｋｇ）］の手段によりサンプルを分析し、そして半減期（分）を報告する。
【１０１７】
Ｃ）医薬組成物の態様
本発明にかかる化合物は、以下の医薬調製品に変換され得る： 
経口投与され得る溶液：
組成物及び製造：
実施例１
２％ＤＭＳＯ／９８％チロース（ＰＢＳ中、０.５％溶液）
【１０１８】
本発明にかかる化合物を、調整した体積のＤＭＳＯ中に完全に溶かし、そしてその後に溶液をチロース中に懸濁させる。均質な懸濁物又は溶液が産するまで、懸濁物を例えば撹拌、超音波槽、又はＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘにより混合する。
【１０１９】
実施例２
１００％ Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ
本発明にかかる化合物を、調整した体積のＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ中に懸濁させる。均質な懸濁物又は溶液が産するまで、懸濁物を例えば撹拌、超音波槽、又はＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘにより混合する。
【１０２０】
ｉ．ｖ．溶液：
組成物及び製造：
【１０２１】
実施例３
１％ＤＭＳＯ／９９％血漿
本発明にかかる化合物を、調整した体積のＤＭＳＯ中に完全に溶かし、そしてその後に溶液を血漿中に懸濁させる。溶液が産するまで懸濁物を混合する。
【国際調査報告】
2015500218.tif 000368
2015500218.tif 000369
2015500218.tif 000370
2015500218.tif 000371
2015500218.tif 000372
2015500218.tif 000373
2015500218.tif 000374
2015500218.tif 000375