(57)【要約】本発明は、一側面では、子宮内に位置付けられることができる、事前に形成された圧潰可能および／または拡張可能発泡体本体を含む、出血の治療のための子宮インプラントおよび送達システムを提供することによって、前述の必要性に対処する。ある実施形態では、インプラントは、随意に、中空中心、発泡体インプラントを封入する膜、インプラントの除去のための１つ以上の引張ひも、および子宮への送達のための薬物を含む、１つ以上の特徴を含む。ある実施形態では、インプラントは、圧潰させ、下部生殖管を通して通過させることによって、使用後、除去され、ある実施形態では、インプラントは、通常の生理学的機序または外因性の要因の適用によって、分解、吸収、あるいは別様に、腐食される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮出血を治療する方法であって、
患者の子宮壁と発泡体を接触させるステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記発泡体は、複数の発泡体本体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の発泡体本体はそれぞれ、中心部分および縁部分を含み、前記中心部分は、前記縁部分の厚さを上回る厚さを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記発泡体は、５０％圧縮時、１００ｋＰａ未満の圧縮力偏向値を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記発泡体は、分娩後のヒトの子宮の体積の１００％〜２００％の体積を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記発泡体は、前記発泡体の外部表面の少なくとも一部を覆って配置される、少なくとも１つの多孔性膜を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記発泡体は、血液凝固を助長する、薬物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
使用後、前記発泡体の少なくとも一部を溶解させる薬剤を塗布するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記発泡体は、子宮壁に圧力を印加することによって、子宮の収縮を生じさせるように構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記発泡体は、少なくとも３０ｍｍＨｇの圧力を子宮壁に印加するように構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記発泡体は、前記患者の子宮内に形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記発泡体は、事前に形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
子宮出血を治療する方法であって、
患者の子宮内に発泡体を位置付けるステップであって、前記発泡体は、少なくとも１つのポリマー発泡体本体と、前記ポリマー発泡体本体の外部表面の少なくとも一部にわたって配置される、少なくとも１つの膜とを備える、ステップ
を含む、方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのポリマー発泡体本体は、中心部分および縁部分を含み、前記中心部分は、前記縁部分の厚さを上回る厚さを有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記発泡体は、分娩後のヒトの子宮の体積の１００％〜２００％の体積を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのポリマー発泡体本体は、５０％圧縮時、１００ｋＰａ未満の圧縮力偏向値を特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記膜の第１の端部に張力を印加することによって、インプラントを除去するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記発泡体は、血液凝固を助長する、薬物を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記発泡体は、そこに圧力を印加することによって、子宮の収縮を生じさせるように構成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記発泡体は、少なくとも３０ｍｍＨｇの圧力を子宮壁に印加するように構成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリマー発泡体本体は、前記患者の子宮内に形成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
生体適合性ポリマー発泡体本体は、事前に形成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記発泡体をアプリケータ内に圧縮するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２０１１年１１月１日に出願された、米国仮出願第６１／５５４，１８１号に対する優先権を主張する、２０１２年６月２８日に出願された、米国特許出願第１３／５３６，５５７号に対する優先権を主張するものである。上記参照のそれぞれの開示の全体は、あらゆる目的のために、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
本発明は、分娩後出血の治療のためのインプラントおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本願は、米国特許出願第１２／８６２，３６２号に関し、参照することによって、その開示全体を組み込む。
【０００４】
毎年、世界中で約１，４００万人もの女性が、５００ｍＬを超える血液損失として定義され、出産後の罹患率および死亡率の最も一般的原因の１つである、分娩後出血に悩まされている。１，０００ｍＬの過剰な血液損失を伴う、重度の分娩後出血は、全経膣分娩および帝王切開による分娩のうちの約３％において生じている。例えば、Ｊａｎｉｃｅ  Ｍ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｕｎｃａｎ  Ｅｔｃｈｅｓ，  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，  ７５Ａｍ．  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ８７５−８８２（Ｍａｒｃｈ１５，  ２００７）（非特許文献１）を参照されたい。合併症として、感染症、低血圧症、貧血、疲労、出血性ショック、および最終的には、死亡が挙げられ得る（同文献）。世界保健機関の統計によると、２０１１年には、世界中で約１３２，０００例の分娩後出血による死亡例が確認されており、故に、迅速かつ効果的に、子宮出血を止める、治療の継続的必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊａｎｉｃｅ  Ｍ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｕｎｃａｎ  Ｅｔｃｈｅｓ，  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，  ７５Ａｍ．  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ８７５−８８２（２００７年３月１５日）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
分娩後出血の一般的原因として、子宮弛緩症、血液凝固障害、胎盤組織の滞留、および生殖管外傷が挙げられる。異なる治療が、これらの原因のそれぞれに適応され得、例えば、子宮マッサージが、子宮弛緩症による分娩後出血に適応され得る一方、裂傷閉鎖が、外傷による出血に適応され得、原因を識別し、好適な治療を選択するプロセスが、したがって、複雑性を増加させ、潜在的に、治療の送達を遅延させる。さらに、発展途上または地方環境では、あらゆる原因にわたる分娩後出血のための治療の可用性は、制限され得る。故に、その迅速に展開されることができ、あらゆる原因にわたって状態を治療する際に有用である、分娩後出血を治療するためのシステムおよび方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一側面では、子宮内に位置付けられることができる、事前に形成された圧潰可能および／または拡張可能発泡体本体を含む、出血の治療のための子宮インプラントおよび送達システムを提供することによって、前述の必要性に対処する。ある実施形態では、インプラントは、随意に、中空中心、発泡体インプラントを封入する膜、インプラントの除去のための１つ以上の引張ひも、および子宮への送達のための薬物を含む、１つ以上の特徴を含む。ある実施形態では、インプラントは、圧潰させ、下部生殖管を通して通過させることによって、使用後、除去され、ある実施形態では、インプラントは、通常の生理学的機序または外因性の要因の適用によって、分解、吸収、あるいは別様に、腐食される。
【０００８】
別の側面では、本発明は、子宮に送達されると、子宮インプラントを形成するように作用する、調合物または複数の調合物と、そのような調合物を子宮に送達するための送達システムである。送達システムは、随意に、その形成および／またはその体内での常駐の間、膜によって封入されるインプラントを形成する。
【０００９】
別の側面では、本発明は、子宮出血を治療する方法である。ある実施形態では、本方法は、子宮壁と、生体適合性ポリマー発泡体を備える、インプラントを接触させるステップを含む。インプラントは、随意に、縁部分およびより厚い中心部分を有する、複数の発泡体本体を含んでもよい。ポリマー発泡体は、５０％圧縮時、１００ｋＰａ未満の圧縮力偏向値を有することができる、または少なくとも３０ｍｍＨｇの圧力を子宮壁に印加することができる。インプラントは、種々の実施形態では、分娩後のヒトの子宮の１００％〜２００％の体積を有することができ、および／または１つ以上の多孔性膜または血液凝固を助長する薬物を含むことができる。本方法はまた、使用後、インプラントの少なくとも一部を溶解する薬剤を塗布するステップを含んでもよい。インプラントは、圧力を子宮壁に印加することによって、子宮の収縮を生じさせてもよく、発泡体は、患者の子宮内に形成されてもよく、または事前に形成されてもよい。他の実施形態では、本方法は、患者の子宮内に、少なくとも１つの生体適合性発泡体ポリマー本体と、インプラントの外部表面を覆って配置される、１つ以上の膜とを含む、子宮インプラントを位置付けるステップを含む。種々の実施形態では、インプラントは、随意に、縁部分およびより厚い中心部分を有する、複数の発泡体本体を含んでもよい。ポリマー発泡体は、５０％圧縮時、１００ｋＰａ未満の圧縮力偏向値を有することができ、または少なくとも３０ｍｍＨｇの圧力を子宮壁に印加することができる。本方法はまた、張力を多孔性膜の第１の端部に印加することによって、インプラントを除去するステップを含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本明細書に提供される図は、必ずしも、正確な縮尺で描かれておらず、本発明の原理の例証に強調が置かれている。
【図１】図１は、本発明のある実施形態による、インプラントを作製するための鋳型の概略図を含む。
【図２】図２は、本発明の実施形態による、異なるインプラント設計の一連の断面を含む。
【図３】図３は、本発明のある実施形態による、事前に形成されたインプラントのためのアプリケータの断面を含む。
【図４】図４は、本発明のある実施形態による、インプラントの送達、使用、および除去を示す、一連の断面を含む。
【図５】図５は、本発明のある実施形態による、インプラントの送達、使用、および除去を示す、一連の断面を含む。
【図６】図６は、本発明のある実施形態による、インプラントの送達、使用、および除去を示す、一連の断面を含む。
【図７】図７は、本発明のある実施形態による、インプラントの送達、使用、および除去を示す、一連の断面を含む。
【図８】図８は、本発明のある実施形態による、発泡体を原位置で形成するためのアプリケータ先端の一連の概略図を含む。
【図９】図９は、１つ以上の発泡体円盤体を備える、本発明のインプラントの一連の写真による例証を含む。
【図１０】図１０は、本発明のある実施形態による、事前に形成された発泡体インプラントのためのアプリケータの描写を含む。
【図１１】図１１は、本発明のある実施形態による、インプラントの一連の写真による例証を含む。
【図１２】図１２は、本発明のある実施形態による、インプラントの一連の写真による例証を含む。
【図１３】図１３は、本発明のある実施形態による、インプラントの一部の写真による例証を含む。
【図１４】図１４は、本発明のある実施形態による、インプラントの一部の写真による例証を含む。
【図１５】図１５は、本発明のある実施形態による、送達デバイスの写真による例証を含む。
【図１６】図１６は、本発明の実施形態による、送達デバイスの写真による例証を含む。
【図１７】図１７は、本発明の実施形態による、インプラントの概略図および展開されたインプラントの血管造影図を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ポリウレタン発泡体インプラントおよび送達アプリケータを含む。ポリウレタン発泡体インプラントは、柔軟性であって、５０％圧縮時、好ましくは、１００ｋＰａを下回る、より好ましくは、１０ｋＰａ未満の圧縮力偏向（「ＣＦＤ」）値を伴う。発泡体の弾性特性は、圧縮状態から拡張し、不規則であり得る、または種々の困難な形態を有し得る、子宮壁上の出血の部位または複数の部位に適合することを可能にする。本発明の発泡体インプラントは、好ましくは、疎水性であって、展開される間、水または血液の吸収を防止するのに役立つ。本発明のインプラントにおいて使用される発泡体は、閉細胞または開細胞であることができる。本発明の発泡体インプラントは、好ましくは、復元値８０％〜１００％を有し、本発明の発泡体が、後述のように、子宮からの除去の間、例えば、引張することによる力の印加に耐えることができるように、高引張強度を有する、バルク材料から作製される。加えて、本発明の発泡体インプラントは、非常に柔軟性であって、子宮破裂を誘発することなく、子宮の体積の最大５０〜１００％以上まで拡張することを可能にする。インプラントの発泡体はまた、以下に論じられるように、吸収性であることもできる。
【００１２】
（発泡体：）
インプラントを構成する発泡体は、好ましい実施形態では、生体適合性であって、ある実施形態では、弾力性または粘弾性である。好ましい実施形態では、発泡体インプラントは、単純除去機構（タンポンの除去と同様）を介して、身体から除去されることができ、付着を誘発させない。いくつかの実施形態では、発泡体は、少なくとも部分的に、吸収性、分解性、または腐食性、および／または少なくとも部分的に、以下により詳細に論じられるように、膜によって包被される。
【００１３】
本発明の発泡体は、好ましくは、ポリウレタンから作製されるが、限定ではないが、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー等）、天然および合成ラテックス、シリコーン、フッ素ポリマー（例えば、ＰＴＦＥ等）、ポリスチレン、エポキシ、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、またはフェノールポリマーを含む、任意の好適な組成物であることもできる。ポリオレフィン発泡体、ポリスチレン、エポキシ、ＰＶＣ、およびフェノール発泡体は、可撓性であることができるが、概して、ポリウレタン発泡体より剛性であって、これは、圧縮力偏向等のある特性に影響を及ぼし得、故に、以下により詳細に論じられる機構を介して、生物恒常性を達成する際のその性能に影響を及ぼし得る。ポリオレフィン発泡体は、限定ではないが、ポリマー溶融物中に分散されたガス状膨張剤による拡張、ポリマーマトリクス内の凝縮相の浸出、または熱および圧力下で小樹脂粒子をともに焼結することを含む、任意の好適な手段によって作製されることができる。ラテックス発泡体もまた、限定ではないが、前駆体を空気によって泡立たせ、次いで、加熱、加硫、および硬化することを含む、任意の好適な手段によって作製されることができる。
【００１４】
いかなる理論にも拘束されることを所望するわけではないが、本発明者らは、本発明のインプラントが、３つの独立するが、相乗的機構：形式形態、タンポン挿入、および子宮収縮の誘発を介して、出血を停止させると考える。
【００１５】
発泡体形態に関して、サイズ、形態、および蛇行性を含む、発泡体の細孔構造は、血液が、発泡体に流入することを可能にするが、血流に抵抗することができる。重度の出血の場合、高流量または高血液速度によって、増大する機会を有する前に、活性化された凝固因子を希釈させ、フィブリン塊を分裂させることにより、通常の凝固に干渉すると考えられる。加えて、大塊は、大きな傷害を閉鎖するために要求されるものであって、大塊の形成のために要求される時間は、小塊より長い。対照的に、小さな傷害では、凝固は、活性化された凝固因子の濃度が、急速に増大および持続されるため、かつフィブリン塊が、脈管壁内の小さな破損を密閉するために十分なサイズおよび強度に急成長可能であるため、より効率的に生じると考えられる。ある実施形態では、本発明のインプラントは、出血血液を小細孔中に吸収させ、それを通して、血液は、ゆっくりと、かつ比較的に高圧力で流動し、通常凝固を促進し、止血を加速させる。発泡体はまた、血小板および細胞付着および活性化ならびに凝固カスケードの開始のための広範な表面積を提供する。好ましい実施形態では、発泡体は、細孔サイズ０．０１〜１ｍｍおよび高表面対体積比を伴う、開細胞構造を有するが、本発明はまた、閉細胞構造とも互換性がある。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、高細孔密度を伴う、低質量密度発泡体は、特に、血流の割合を減速させ、凝固因子を集結させ、それによって、より高速の凝固を助長するために好適であると考えられる。開および閉細胞形態の両方を有する発泡体も、本発明と互換性がある。
【００１６】
ある実施形態では、発泡体は、以下により詳細に論じられるように、凝固を助長する、ポリウレタンまたは他のポリマーを含む。凝固を改善または助長する、ポリマーの使用は、発泡体の形態および後述の他の要因の効果と相乗し、より効率的または高速の凝固をもたらし得る。
【００１７】
ある実施形態では、発泡体を作製するために使用されるポリウレタンの特性は、前述のように、参照することによって組み込まれる、米国特許出願第１２／８６２，３６２号に論じられるように、血栓形成性を改善するように調整される。あるいくつかの実施形態では、発泡体は、傷害の部位における凝固を助長するための前凝血剤を含む。本発明において有用な前凝血剤として、限定ではないが、グルコサミン系材料、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、フィブリノゲン、トロンビン、フィブリン、生物性物質、ＲＡＤＡ等の合成止血ペプチド、凍結乾燥血小板、凍結乾燥プラズマ、ゼラチン、シリカ粒子、カオリン、ガラスビーズ、抗線溶剤、およびゼオライトが挙げられる。有用グルコサミン系材料として、限定ではないが、キチン、キトサン、およびポリ−Ｎ−アセチルグルコサミンが挙げられる。有用生物性物質として、限定ではないが、第ＶＩＩ因子、第ＸＩＩ、第ＸＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、あるいはヒトまたは動物源からの他の凝結因子が挙げられる。限定ではないが、トラネキサム酸およびアミノカプロン酸を含む、抗線溶剤が、本発明のある実施形態では使用される。本発明のいくつかの実施形態は、エピネフリン、ノルエピネフリン、アンフェタミン、バソプレッシン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、プシロシビン、および同等物等の血管収縮薬を含み、主要血管の狭窄を誘発させる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、発泡体は、焼灼作用を通して、凝固を助長し、抗菌性効果を有する、硝酸銀（ＡｇＮＯ３）を含む。
【００１９】
抗生物質、前凝血剤、またはＡｇＮＯ３等の外因性の要因は、事前に形成または原位置形成発泡体インプラントを作製するために使用される、バルク調合物にそれらを添加することによって、発泡体全体を通して組み込まれることができる。薬剤もまた、事前に形成された発泡体の外側表面および／または当技術分野において公知の任意の好適な手段によって、本発明の発泡体インプラントを封入または部分的に封入する膜の表面に塗布されることができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、インプラントが展開された後、血液と接触する発泡体の部分は、優先的に、血液から水分を吸収し、溶剤濃度を低下させ、それによって、活性化された凝固因子の濃度を増加させ、止血を加速させる。発泡体マトリクス（細孔を分離する壁）は、随意に、細胞と血清との間に細胞分離を提供し、優先的に、水分を吸収させる、または水分が細孔の壁を通して流動することを可能にし、凝固因子を発泡体表面にさらに集結させ、止血に寄与する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、インプラントは、加熱または冷却要素、あるいはインプラントの展開に応じて、強い発熱または吸熱反応を受ける、化学混合物、例えば、（限定ではないが）硝酸銀を含む。インプラントの発泡体壁が、子宮の内壁に接触すると、血管の密閉が、インプラントの加熱または冷却によって生じる焼灼効果または冷凍焼灼効果によって、加速される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、拡張した発泡体は、選択的に、基底膜が暴露されている、傷害および出血組織を結合させることができる。傷害組織は、通常、非傷害組織内においてアクセス可能ではなく、限定ではないが、ラミニン、フィブロネクチン、Ｉ型およびＩＶ型コラーゲン、線維芽細胞成長因子、非傷害組織中に暴露されない、損傷マトリクスタンパク質またはペプチド（例えば、第３コラーゲン）、および細胞が破裂すると暴露される、細胞内タンパク質を含む、基底膜タンパク質の存在を特徴とし得る。傷害組織はまた、第ＶＩＩＩ因子を含む、凝固に関連するタンパク質の存在を特徴とし得る。これらの実施形態における発泡体は、前述のタンパク質または当技術分野において公知の類似タンパク質を選択的に結合可能な分子を含む。そのような分子として、限定ではないが、ペプチド、タンパク質、糖質、およびＲＮＡアプタマーが挙げられ、それらは全て、アミンまたはチオール基あるいは他の反応性または官能化可能な基を介して、発泡体を作製するために使用され、プレポリマーに共有結合される。
【００２３】
本発明のインプラントの別の作用機序は、子宮に及ぼすタンポン挿入効果である。ある実施形態では、発泡体は、拡張し、子宮壁に圧力を印加し、血管を圧縮し、血流を減少させ、前述の機序を介して、凝固を助長する。発泡体インプラントは、好ましくは、十分な圧力を印加し、血圧によって開放されたまま保持される小脈管を閉鎖させる。非限定的実施例として、生理学的に正常な拡張期血圧８０ｍｍＨｇを伴う患者では、本発明のインプラントは、展開されると、８０ｍｍＨｇ（または、約１．５ＰＳＩ）を上回る圧力を子宮壁に印加し、開放した動脈血管の閉鎖を助長することができる。本発明者らは、より低い圧力、例えば、４０ｍｍＨｇの印加もまた、有意な（８０％以上の）流動減少を達成することを見出している。タンポン挿入圧力を印加するインプラントは、必ずしもではないが、好ましくは、疎水性発泡体を含み、子宮壁への圧力の印加を可能にする一方、有利には、血液の吸収に抵抗する。吸収されない血液が、子宮空間内に蓄積する程度に、付加的血液の体積が、インプラントによって子宮壁に付与される圧力に追加され、タンポン挿入効果を向上させ、出血を減少させる。
【００２４】
本発明のインプラントの別の作用機序は、子宮収縮の誘発である。ある実施形態では、発泡体が、前述のように、拡張し、子宮壁に圧力を印加すると、子宮壁内の子宮筋平滑筋線維を伸展させ、収縮を刺激する。平滑筋線維が収縮するにつれて、小子宮脈管の直径が、減少され、それによって、前述のように、血流を減少させ、凝固を助長する。本発明のある実施形態は、有利には、正常子宮収縮力に応答して、圧縮し、患者の不快感を最小限にする。ある実施形態では、圧縮は、１つ以上の空隙空間を有するように、インプラントを形成する、および／または低ＣＦＤを有する発泡体からインプラントを形成することによって支援される。患者不快感が大き過ぎる場合、インプラントは、単に、除去され、より小さいインプラントまたはより少ない圧縮力を子宮壁に印加するインプラント、例えば、より低いＣＦＤ値を有する発泡体を備えるインプラントと交換されることができる。ある実施形態では、本発明は、子宮収縮を誘発するための薬物、好ましくは、オキシトシンおよびミソプロストールのうちの１つを含む。
【００２５】
子宮収縮を誘発することができるため、本発明の実施形態は、子宮弛緩症による分娩後出血を治療する際に有用であり得る。本発明の実施形態はまた、流動の減少、高凝固表面積、および本発明の他の側面が、患者が凝固欠陥を有する場合、凝固のための状態を改善するため、血液凝固障害による分娩後出血を治療する際にも有用であり得る。本発明のインプラントはまた、子宮収縮の誘発が、インプラントと子宮壁との間の共形接触の確立を促進するため、子宮筋腫および子宮隔膜等の異常子宮生体構造を伴う患者において、分娩後出血を治療する際に有用であり得る。
【００２６】
感染症は、分娩後出血の潜在的合併症である。本発明のある実施形態では、感染症のリスクは、ＡｇＮＯ３および／または１つ以上の抗菌剤を発泡体中に組み込むことによって低減される。前述のように、抗菌剤は、形成され、形成の際に発泡体のバルク内に組み込まれ、および／または発泡体を封入する膜内に組み込まれた後、発泡体インプラントの表面上に堆積される。抗菌剤は、随意に、発泡体および／または膜から放出され、患者に送達される。本発明と有用な抗菌剤として、限定ではないが、硝酸銀、スルファジアジン銀、ゲンタマイシン、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、およびクロラムフェニコールが挙げられる。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明の発泡体インプラントは、図１に示されるように、特別に設計された鋳型１００の周囲に事前に形成される。発泡体は、ポリオールおよびイソシアネートの混合を伴う、２部化学反応を通して生成される。本発明において有用なポリオールとして、限定ではないが、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４ブタンジオール、トリメチロールプロパン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ＰＥＧ−ＰＰＧランダムおよびブロックコポリマー、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ＰＬＧＡ、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ならびにＰＥＧ／ＰＰＧおよびＰＬＧＡ、ＰＣＬ、およびそのコポリマーの種々のブロックコポリマーが挙げられる。本発明において使用されるイソシアネートとして、限定ではないが、ジフェニルメタンジイソシアネート、トルエンジイソシアナート、およびヘキサメチレンジイソシアネートが挙げられる。ポリウレタン発泡体は、好ましくは、米国特許出願第１２／３８２，３６２号に説明される方法に従って形成される。本発明のインプラント、中実または中空部分を備えるかどうかにかかわらず、限定ではないが、機械加工および成形を含む、当技術分野において公知の任意の好適な手段によって作製されることができる。形成後、中空部分は、当技術分野において公知の任意の好適な手段を使用して、形成された発泡体の一部をくり抜くことによって、生成されることができる。代替として、中空発泡体インプラントは、成形することによって作製されてもよい。すなわち、ポリオールおよびイソシアネート相が、混合され、鋳型に注がれ、発泡させることができる。鋳型は、チャンバ１２０および空気入口／出口１１０から成る。成形後、発泡体は、随意に、それを成形するために、または、例えば、鋳型との接触による、望ましくない細孔構造を有し得る、外側層を除去することによって、表面を処理するために、さらに加工される。これらの技法は、当業者には公知であろう。以下に論じられるように、引張ひもが、随意に、形成または事後処理の際に、発泡体内に組み込まれる。
【００２８】
（インプラント：）
子宮は、典型的には、反転した梨に類似する。子宮空洞の上側部分は、比較的に広い一方、頸部を含む、下側部分は、狭く、若干、細長い。分娩後相では、子宮は、不規則な内部輪郭を有し、可変形状（長く狭いまたは短く広い）にあり得るが、概して、その反転した梨形状の比率は、留保する。分娩後の子宮のサイズは、前後方向５〜１３ｃｍ、長さ１４−２５ｃｍ、および幅７−１４ｃｍに及び得る（例えば、Ｍｉｍｉ  Ｃ．  Ｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ  Ｌ．  Ｃｏｈｅｎ，  １９９７，  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ：  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  （１９９７）参照）。分娩後の子宮の事実上の内部体積は、分娩後出血のためのＲｕｓｃｈバルーン治療の研究において報告される流体体積に基づいて、２５０〜１，０００ｍＬと推定される。例えば、Ｒ．  Ｋｅｒｉａｋｏｓ  ａｎｄ  Ａ．  Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ，  Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｕｓｃｈ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｆｏｒ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ，  ２６  Ｊ．  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ３３５−３３８  （Ｍａｙ  ２００６）を参照されたい。好ましい実施形態では、本発明のインプラントは、若干、子宮体積より大きくなるように定寸される。好ましくは、インプラントは、１％〜３００％、子宮に対して過大定寸される。より好ましくは、インプラントは、７．５％〜１５０％、過大定寸される。インプラントの過大定寸は、不規則な子宮壁に共形接触し、圧力を印加し、子宮収縮およびタンポン挿入効果を誘発させるその能力に寄与する。子宮壁に共形接触する能力は、過大定寸、高順応性、または他の要因によるものであるかどうかにかかわらず、有利には、限定ではないが、子宮筋腫または子宮隔膜を伴う患者を含む、異常子宮生体構造を伴う患者の治療を可能にする。
【００２９】
図２および４−６の実施形態に関して、本発明のインプラントは、分娩後の子宮内に嵌合するように成形され、したがって、ある実施形態では、分娩後の子宮と同一の反転された梨の比率を有する。図２に示されるように、インプラント２００は、好ましくは、厚さ０．２〜７ｃｍ、より好ましくは、０．５〜３ｃｍを有する、発泡体壁２１０を有する。本厚さ範囲は、本厚さの発泡体が、以下に論じられるように、血液を吸収し、凝固を助長し、かつ子宮収縮およびタンポン挿入を誘発するために必要な外向き力を提供するが、容易に圧潰可能なままであって、頸部を通して、送達および除去を促進するために十分な体積を有するため、好ましい。
【００３０】
図２Ａの実施形態では、インプラント２００は、子宮の内側表面に類似するように成形された発泡体壁２１０を含む。図２に描写される実施形態では、インプラントは、中空中心２５０を有する。いくつかの実施形態では、インプラントは、発泡体本体内に複数の陥凹を含む、または、好ましくは、図２Ｂ−Ｄに示されるように、下面に開口部２４０を含む。インプラント２００はまた、いくつかの実施形態では、引張ひも２２０の端部が、体外からアクセス可能であるように、好ましくは、頸部および下部生殖管を通して、インプラントの下方に垂下する、少なくとも１つの引張ひも２２０を含む。３つの引張ひも２２０が、図２には描写されるが、任意の好適な数の引張ひもが、本発明のインプラントにおいて使用されることができる。引張ひも２２０は、その拡張された状態において、発泡体壁に引張ひも２２０を通す、成形する、縫合する、または発泡体形成の際に、発泡体壁２１０内にひもを包接することを含む、当技術分野において公知の任意の好適な手段によって、発泡体壁２１０またはその中に固着される。
【００３１】
本発明の中空インプラントは、支持を提供し、完全拡張を助長し、除去を促進するための拡張可能編組構造を含むことができる。本発明と互換性がある編組構造として、限定ではないが、前述のように、形状記憶材料から成る編組ワイヤまたは繊維が挙げられ、一実施例では、拡張可能編組構造は、発泡体展開後、別個に、発泡体の中空空洞内に展開される。編組は、自己拡張する、または手動で拡張され、子宮壁との発泡体接触を改善し、次いで、その除去を促進するように、発泡体インプラントとともに圧潰されることができる。
【００３２】
図２Ｂ−Ｄに描写されるもの等、ある実施形態では、インプラントは、支柱または複数の支柱等の補強部材２３０を含み、圧縮に対する支持を提供する。補強部材２３０は、発泡体壁２１０と同一の材料から形成される、または限定ではないが、金属またはプラスチックを含む、任意の好適な材料から形成される。好適な金属として、限定ではないが、ステンレス鋼、スプリングテンパー処理されたステンレス鋼、ＭＰ３５Ｎ、およびニチノールが挙げられる一方、好適なプラスチックとして、超高分子量ポリエチレン、ＰＥＥＫ、ＰＴＦＥ、および類似材料が挙げられる。発泡体壁２１０より靭性の発泡体調合物もまた、補強部材２３０のために使用されてもよい。ある実施形態では、発泡体壁２１０は、ニチノールから作製される、圧潰可能な傘状構造の周囲に構築され、発泡体壁に強度を提供し、子宮壁への接触および圧力の印加を促進する。これらの実施形態におけるインプラントの除去は、傘状構造を圧潰させ、それによって、インプラントの断面積を減少させ、下部生殖管を通した除去を促進することによって達成される。これらの実施形態におけるニチノールの使用はまた、展開の際のインプラントの拡張を助長する。すなわち、ニチノールは、形状記憶を有するため、インプラントは、以下に論じられるように、アプリケータ内に圧縮され、次いで、展開されると、事前に設定された形状に戻ることができる。
【００３３】
発泡体壁２１０が閉鎖体を形成する、図２Ａの実施形態とは対照的に、図２Ｂ−Ｄの実施形態は、好ましくは、下側端に、開放端２４０を有する。これらの実施形態では、引張ひも２２０は、可撓性補強部材２３０に取着されてもよい。インプラント２００は、図２Ｂに示されるように、発泡体壁２１０が拘束されていないとき、補強部材２３０が、完全に延在され、開口部２４０が、その最大となるように製造される。インプラント２００にかかる外部圧力が存在しないとき、好ましくは、その鋳造形状を採用する。インプラント２００が、子宮内に展開されると、発泡体壁２１０は、子宮壁に接触し、補強部材２３０が圧縮され、開口部が狭窄する。引張ひも２２０は、補強部材２３０に取着されるため、これらの実施形態では、引張ひも２２０の引張は、補強部材２３０を屈曲させ、インプラント２００の壁２１０を圧潰させ、開口部２４０を閉鎖し、インプラント２００の子宮壁からの分離および下部生殖管を通した除去を促進する。代替として、本発明のいずれのインプラントも、任意の好適な技法を使用して、外科手術で除去されることができる。
【００３４】
図２Ｅ−Ｆに示される別の実施形態では、インプラント２００が、展開されると、発泡体壁２１０の一部が、その上に折畳される。発泡体壁２１０の折畳された部分は、発泡体壁２１０の折畳されていない部分を補強し、子宮壁との接触およびそこへの圧力の印加を促進する。引張ひも２２０が引張されると、引張ひも２２０に接続された発泡体壁２１０の折畳された部分は、張力の方向に移動し、インプラント２００を拡開させ、下部生殖管を通したその圧縮および除去を促進する。
【００３５】
図９に示されるもの等のいくつかの実施形態では、インプラント２００は、１つ以上の発泡体円盤体２７０を含む。円盤体は、随意に、例えば、図９Ａに示されるように、引張ひも２２０等の共通糸を介して、または以下に論じられるように、それらを共通膜内に包み込むことによって、相互に接続あるいは結合される。インプラント２００が、展開されると、複数の円盤体２７０は、有利には、子宮壁の不規則な形状に適合するように、子宮内で相互に対して移動可能である。好ましい実施形態では、円盤体は、完全対称ではないが、例えば、中央がより厚く、縁がより薄い。中央がより厚いことは、円盤体２７０が、より効率的に、インプラントの軸に沿って、子宮の体積を充填することを可能にする一方、より薄い縁は、インプラント２００が、一部の患者において、不規則な形状であり得る、子宮壁との共形接触を達成することを可能にする。円盤体２７０は、任意の有用形状を有し、平坦または湾曲表面あるいは両方を組み込むことができる。いくつかの実施形態では、インプラント２００は、異なるサイズ、形状、または組成物の円盤体２７０を含むことができる。インプラント２００の複数の円盤体２７０は、医師または他の介護者が、有利には、使用される円盤体の数および／またはサイズを患者の子宮のサイズならびに形状および／または患者の出血度に対して調整することができるように、全て１度にではなく、連続して挿入されることができる。
【００３６】
好ましい実施形態では、円盤体２７０は、中心より縁が薄く、効率的空間充填と、同時に、前述のように、子宮壁との共形接触を可能にする。いくつかの実施形態では、円盤体２７０は、積層されると、円盤体２７０が、単に、比較的に小体積を伴う均一な構造を形成せず、代わりに、相互に対して不規則に配列するように、第１の略平坦表面と、平坦表面の反対の凸状または円錐状表面とを有する。子宮内に位置付けられると、そのような構造を有する円盤体２７０は、有利には、子宮壁の不規則な面積との共形接触を達成し得る一方、対称かつ均一な円盤体は、そうではない。いくつかの実施形態では、複数の直径、厚さ、および／または形状の円盤体が、使用されてもよい。
【００３７】
引張ひも２２０の任意の好適な配列が、１つ以上の円盤体２７０を備える、インプラント２００を圧潰させるために使用されることができる。図９Ｂに示されるように、円盤体２７０は、巾着ひも配列において、引張ひも２２０によって包囲されることができ、それによって、引張ひも２２０の遊離端への張力の印加は、円盤体２７０への円周方向圧縮力の印加をもたらし、インプラント２００によって占有される空間量を減少させ、頸部または下部生殖管等の狭窄された空間を通して、その通過を促進する。図９ＡおよびＣ−Ｅに示される他の実施形態では、引張ひもは、円盤体または複数の円盤体の中心を通して通過してもよい。円盤体２７０および膜２８０（以下により詳細に論じられる）を備える、同一のインプラント２００の２つの図を表す、図９ＤおよびＥに描写される実施形態に関して、複数の引張ひも２２０は、円盤体２７０の円周を中心として、個々の点において、膜２８０および／または円盤体２７０に固着される。張力が、ひもに印加されると、引張ひも２２０の係留点が、引張ひも２２０が円盤体を通して通過する点に向かって引っ張られ、円盤体２７０を圧縮し、頸部または下部生殖管等の狭窄された空間を通して、その通過を促進する。
【００３８】
図１１Ｂに示されるもの等のいくつかの実施形態では、インプラント２００は、随意に、共通引張ひも２２０に繋着される、複数の小発泡体球体２７１を含む。非限定的実施例として、小発泡体球体２７１は、図に示されるように、一連の真珠のように、各球体２７１の中心を通して延設される、単一引張ひも２２０に繋着されることができる、または引張ひも２２０は、球体２７１のうちの１つ以上を通して、中心からずれて通されることができる。球体２７１は、ユーザが、球体の数および配列を患者の必要性に対して調整するように、任意の選択された様式において、任意の選択された数の球体２７１を１つ以上の共通引張ひも２２０に通すことを可能にする形式で提供されることができる。いくつかの実施形態では、インプラント２００は、異なるサイズおよび／または組成物を有する、球体を含むことができる。複数の球体を含む、本発明のインプラントは、有利には、その形状に適合するように、効率的に、子宮の周囲を移動することができると考えられる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、インプラント２００は、１つ以上の発泡体ロープ２７２を含む。ロープは、限定ではないが、織布または平坦を含む、任意の有用形式であることができ、任意の選定された長さおよび他の寸法であってもよい。ロープ２７２を備える、インプラント２００は、インプラントの寸法を各患者に対して調整するために、埋込に先立って、適切なサイズに切断されてもよい。１つ以上のロープ２７２を備える、インプラント２００はまた、好ましくは、高圧縮性発泡体調合物を備え、子宮または他の構造内における密充填を可能にする。
【００４０】
図９−１１に示されるもの等のいくつかの実施形態では、本発明のインプラントは、少なくとも部分的に、薄膜２８０によって封入され、発泡体表面を子宮壁から分離する。膜２８０は、好ましくは、生体適合性、随意に、生体分解性または生体吸収性である。膜２８０は、限定ではないが、ナイロンを含む、任意の好適な材料から構成されてもよく、多孔性または非多孔性、および浸透性、半浸透性、または非浸透性であってもよい。膜は、非付着性であることができる、あるいは非付着性領域または層を含むことができる。例えば、膜は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）または延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＰＴＦＥまたはｅＰＴＦＥコーティングが、子宮壁に接触するであろう膜の表面に塗布される。膜２８０の内側および外側表面は、テクスチャ加工または平滑にされてもよく、完全に拡張されたインプラントを弛緩させて封入する、あるいは完全または部分的に拡張されたインプラントの周囲にぴったりと嵌合するように定寸されてもよい。
【００４１】
膜２８０は、折畳または層化されてもよく、同一のまたは類似材料の複数の層あるいは異なる材料の層を含んでもよい。折畳または層は、随意に、相互に固着され、相互に対してその移動を制限し、かつインプラント除去または調節を容易にする。限定ではないが、縫着、糊着、溶融、溶融圧着、溶剤接合等を含む、膜の折畳または層を相互に固着するための任意の好適な手段が、使用されてもよい。いくつかの実施形態では、膜２８０の層または折畳は、別個であって、相互に対して自由に移動する。層または折畳を含む、膜２８０では、少なくとも１つの層が、潤滑性である、または別様に、低摩擦を特徴とすることが好ましい。膜２８０の個々の層は、膜２８０およびインプラント２００の物理的特性を調整するために、穿孔または襞等の個別の構造特徴を有してもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、膜２８０は、ナイロン布地である。膜２８０は、１つ以上の引張ひも２２０を組み込んでもよい。引張ひもは、直接、膜２８０に、または発泡体インプラント２００および膜２８０の両方に係留されてもよく、その場合、膜２８０は、インプラント除去を阻止する程度に、断裂または変形を伴わずに、力の印加に耐えるために十分な強度および／または可撓性を呈するであろう。
【００４３】
複数の円盤体、球体、または他の下位構造を備える、インプラントでは、各下位構造は、別個の膜２８０によって被覆されてもよく、および／または単一膜２８０が、インプラント２００全体を包囲してもよい。同様に、各下位構造は、別個の引張ひも２２０を有してもよく、複数の引張ひもは、相互に編組または別様に固着され、抜去を促進し、絡まりを防止することができる。引張ひもは、随意に、直接、材料を通してそれらを挿入することによって、あるいはフック、リング、縫合糸、ステープル、または任意の他の好適な機構等の固着特徴の使用を通して、インプラント２００もしくは膜２８０に固着される。
【００４４】
ある実施形態では、インプラント２００は、インプラント２００を包囲する、またはそこに固着される、膜２８０に張力を直接印加することによって、患者から抜去される。好ましい実施形態では、インプラント２００は、図１２に示されるように、少なくとも部分的に、管状または袋形状の膜２８０内に封入される。好ましい実施形態では、膜２８０は、中央で締め付けられ、端部間で取着される、第１および第２の袋状構造（「袋」）を形成する、略管状形式を有する。インプラントは、締付点に隣接する第１の袋内に位置付けられ（図１２Ａ）、次いで、インプラント２００が、両袋によって被覆されるように、第２の袋が、インプラントおよび第１の袋の上部を覆うように引っ張られる。使用時、インプラントは、好ましくは、第１および第２の袋の両方の端部が、子宮から下部生殖管内および体外に延在するように、子宮内に位置付けられる。使用後、インプラントは、下部生殖管内および／または体外に延在する、第１の袋の一部に張力を印加することによって抜去されてもよい。本手技では、第２の袋は、円盤体の全てが、下部生殖管を通して、体外に通過するまで、実質的に、定位置に残留する。膜２８０の外側表面は、好ましくは、低摩擦を有する、または潤滑性である、あるいは潤滑剤が、第１と第２の袋状構造との間の膜２８０の表面に添加され、インプラント２００および第１の袋が、除去の間、第２の袋に対して容易に摺動することを可能にし、有利には、子宮壁を剪断および摩擦力から保護する。代替として、膜２８０は、図１３に示されるように、潤滑性ポリエチレン層またはシートを組み込むことができる。好ましい実施形態では、本潤滑性層は、穿孔され、効率的に、低摩擦を提供する一方、重量およびかさを最小限にする。膜２８０内に組み込むために好適な他の低摩擦材料の実施例として、限定ではないが、ＰＴＦＥ、ＦＥＰ、ｅＰＴＦＥ、ＰＥ、ＰＰおよび他のポリマーが挙げられる。膜２８０に塗布され得る、好適な潤滑性コーティングとして、限定ではないが、ＭＤＸシリコーン、またはＫ−Ｙ（登録商標）Ｊｅｌｌｙ（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，  Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，  ＮＪ）等の水溶性潤滑剤が挙げられる。
【００４５】
図１４に示されるようなもの等のいくつかの実施形態では、複数の円盤体２７０を備える、インプラント２００は、前述のものと同様に、袋状設計に配置される、膜２８０を利用する。すなわち、それぞれ、随意に、平坦面と、平坦面の反対の凸状または円錐状面とを有する、または別様に、前述のように、非対称である、円盤体２７０が、一列に置かれ、随意に、表向きおよび裏向きが交互する。膜２８０は、次いで、円盤体の列の周囲に巻着され、それ自体に巻着され（例えば、ともに縫着される、溶着される、熱接合される、糊着される、タック留めされる等）、外筒を形成し、次いで、一端で、好ましくは、円盤体２７０のうちの１つの近傍で閉鎖され、第１の袋を形成する。膜２８０は、その端部をとも合わせるように固着され、外筒または袋を形成してもよく、付加的タックまたは継目が、随意に、各円盤体を中心として置かれ、図１４ＡおよびＢに示されるように、相互および膜２８０に対して、円盤体２７０の移動を制限する。好ましい実施形態では、第１の袋の開放端は、円盤体２７０の最後のものを越えて延在する一方、第２の袋は、図１５ＢおよびＣに示されるように、第１の袋の閉鎖端に取着される。円盤体２７０は、次いで、図１４Ｃに示されるように、相互に積層され、第２の袋は、円盤体２７０および第１の外筒の外側を覆うように引っ張られ、図１４Ｄに示される配列をもたらす。インプラント２００は、好ましくは、第１の袋の少なくとも一部が、下部生殖管内に延在するように展開され、好ましくは、第１の袋に張力を印加することによって、使用後、除去される。膜２８０が、円盤体２７０のそれぞれを中心として、複数の場所において、それ自体に固着されるように、第１の袋が形成される場合、抜去の際、円盤体は、子宮から１つずつ摺動し、それらが、全て一緒に抜去される場合より小さい直径開口を通して、抜去されることを可能にする一方、２つの袋の使用は、除去の間、子宮壁を剪断力から保護する。前述のように、膜は、層または潤滑剤を含むことができる。
【００４６】
（展開：）
ある実施形態では、インプラント２００は、図３に示されるように、アプリケータ３００等の任意の好適な送達デバイスまたは方法を用いて送達される。一実施形態では、アプリケータ３００は、好ましくは、長さ約１４センチメートル、および直径約１．５ｃｍを伴う、略円筒形形状を有する。好ましい実施形態では、アプリケータ３００は、異なる直径の２つの同軸シリンダを含む。外側シリンダ３１０は、圧縮形式におけるインプラント２００および外側シリンダ３１０内で摺動可能な内側シリンダ３２０を包囲する。図４に示されるように、アプリケータ３００が、圧縮されたインプラント２００を保持する、外側シリンダ３１０の端部が、頸部に近接する、またはそれを通して通過するように位置付けられるとき、内側シリンダ３２０は、外側シリンダ３１０を通して前進され、インプラント２００を子宮内に排出し、そこで、前述のように、拡張し、内側子宮壁内にぴったりと嵌合し、圧力をそこに印加する。アプリケータ３００は、次いで、引っ張り出され、引張ひも２２０を露出させる。
【００４７】
アプリケータ３００は、直線として、図３に描写されるが、ある実施形態では、湾曲され、および／または剛性および可撓性両方の区画を含み、挿入されるにつれて、下部生殖管の天然曲率に適合するように、湾曲し、挿入される容易性を改善することを可能にする。ある実施形態では、内側シリンダ３２０は、ネジ機構を用いて、外側シリンダ３１０内を前進する。ネジ機構は、子宮空洞へのインプラントの低速漸増送達を促進する。代替として、アプリケータ３００は、インプラントを保定および／または排出するためのバネ荷重要素を含むことができる。一実施形態では、バネ荷重要素は、プッシュボタンを用いて作動され、使用を容易にするために、単一ボタン押下を用いて、子宮内への圧縮されたインプラント２００の解放を可能にする。図１０に示されるもの等のいくつかの実施形態では、圧縮されたインプラント２００は、フックまたはタブ等の１つ以上の変形可能要素３２０あるいは穿孔壁によって、アプリケータ３００内に固着され、意図された子宮場所外での偶発的展開を防止する。変形可能要素は、随意に、例えば、発泡体と一体型である、あるいは成形または機械加工等の製造の間に追加される、引張ひも２２０またはループの端部において、インプラント２００に固着される。変形可能要素は、例えば、スイッチ、レバー、またはひも等のアプリケータ３００の一部によって、あるいはアプリケータから吐出されるにつれて、インプラント自体によって、付与され得る、力の印加に応答して、変形し、インプラント２００の排出を可能にする。最後に、いくつかの実施形態では、内側シリンダ３２０は、外側シリンダ３１０を通して、手動で押動され、インプラント２００を展開することができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、アプリケータ３００は、（患者およびユーザの一方または両方の）使いやすさおよび／または快適性を改善するための１つ以上の特徴を含む。これらは、非限定的実施例として、ハンドルまたはグリップ、非外傷性先端、下部生殖管および頸部を通して、より容易な操向を可能にするための湾曲または角度が付けられた形式、および同等物が挙げられ得る。
【００４９】
アプリケータ３００は、ある好ましい実施形態では、直径約３センチメートルおよび長さ１６〜２２インチまたは別様に好適な長さを有し、ユーザが、同時に、（ｉ）アプリケータ３００を十分にしっかり握った状態を維持し、（ｉｉ）患者の下部生殖管および／または頸部内あるいはそれを通して、もしくは必要に応じて、インプラント２００が展開される患者の子宮内に、アプリケータ３００の先端を挿入することを可能にする。
【００５０】
ハンドルおよびグリップに関して、いくつかの実施形態では、アプリケータ３００の端部は、粗面および／または把持可能表面を含む。そのような実施形態における把持可能端部は、好ましくは、長さ１０〜２０センチメートルを有する、または別様に、典型的ユーザの手の幅に合致する。ハンドルおよびグリップは、（限定ではないが）アプリケータ３００の表面のエッチング、シリコーンゴム、ラテックス、ポリウレタン等のハンドル材料内への外側シリンダ３１０等のアプリケータ３００の一部の端部の浸漬、あるいはアプリケータへのハンドル材料の接合または被覆成形を含む、任意の好適な方法によって形成される。グリップまたはハンドルは、フランジを含み、ユーザの握りをさらに改善してもよい、人間工学的方式で成形されてもよい等が考えられる。グリップ部分を含む、例示的アプリケータ３００は、図１６に示される。
【００５１】
アプリケータ先端に関して、いくつかの実施形態では、アプリケータ３００は、好ましくは、図１５に示されるもの等の星形または花弁形状の開口を含む、非外傷性先端を含む。使用時、アプリケータ３００の先端の縁は、インプラント２００に固着し、アプリケータ３００内へと後方に押動されないように防止するが、インプラント２００が、先端を通して前方に押動されると、外向きに広がり、アプリケータ３００からスムーズに吐出されることを可能にすることができる。非外傷性先端の外径は、潤滑性外部表面またはコーティング等、頸部内へのおよび／またはそれを通したその挿入を容易にするための付加的特徴、あるいはアプリケータ３００の他の部分より狭い外径を含んでもよい。いくつかの実施形態では、開口を形成する先端の縁は、傾斜または円唇化され、挿入の際、切断あるいは挟着の可能性を低減させる。先端はまた、それが接続されるアプリケータ３００の一部の残部、例えば、外側シリンダ３１０より薄くおよび／または軟性である、壁厚を有してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、外側シリンダ３１０は、先細壁厚を有し、非外傷性先端から離れるほど厚く、開口に近いほど薄い。いくつかの実施形態では、非外傷性先端は、アプリケータ３００の残部と異なる材料を含み、例えば、より低い硬度材料が、より高い硬度材料に被覆成形または別様に接続され、外側シリンダ３１０等のアプリケータの別の部分を形成してもよい。いくつかの実施形態では、インプラント２００の端部は、図１６Ｂに示されるように、アプリケータ３００の先端を越えて延在する。アプリケータ３００を越えて延在する、インプラント２００の部分は、随意に、非外傷性特徴または複数の特徴を含む。非限定的実施例として、インプラント２００は、インプラント２００が、アプリケータ３００内に位置付けられると、非外傷性先端として形成される、ボールまたは他の構造を含んでもよく、ボールまたは他の構造は、インプラントの一部として残留し、または展開されると、インプラントに繋着されたままである。代替として、インプラント２００自体が、アプリケータ３００内に位置付けられると、円唇またはボール状構造を形成してもよい。
【００５２】
アプリケータは、ユーザによって、アプリケータ内への発泡体インプラントの装填を可能にするように設計されてもよい。いくつかの実施形態では、アプリケータは、先端の反対に大径チャンバを含み、展開に先立って、完全または部分的に、圧縮された状態に発泡体インプラントを保持する。シャフトは、アプリケータが、より大きな直径チャンバから、挿入のために設計された長さに遷移するにつれて、狭小化または漏斗を形成する。このようなより大きな区画の直径は、挿入のために設計されたシャフトより最大で数倍大きくあり得、これは、装填後または保管の間に発泡体インプラントにかかる歪みを制限する。いくつかの発泡体は、非常に圧縮された状態に維持される場合、その拡張寸法を復元するためにより長い時間がかかり得る。別の実施形態では、単に、先端から離れたアプリケータの端部に、漏斗または先細部分が存在する。本漏斗の長さは、２〜２０センチメートルであってもよく、直径は、最大で数倍、挿入のために設計された部分から増加してもよい。ユーザは、患者が治療される間際に、本漏斗状部分を使用して、発泡体インプラントをアプリケータ内に装填するであろう。これは、発泡体インプラントを漏斗に対して保持し、インプラントを展開するために提供されるプッシャロッドを用いて、反対端から押動することによって、達成されることができる。
【００５３】
発泡体インプラント２００は、随意に、１つ以上のポリマーまたは金属形状記憶材料を含み、概ね、インプラント２００が子宮内に展開されるときの所望の構造に加工される。好適な形状記憶材料として、限定ではないが、Ｗｉｔｏｌｄ  Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋｉ，  Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆｏａｍｓ  Ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  ２  Ｏｐｅｎ  Ｍｅｄ．  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｊ．，  ２０−２３  （２０１０）（開示全体が、参照することによって本明細書に組み込まれる）によって説明されるような８３：１７ＰＬＡ／ＰＣＬまたは７０：３０ＰＬＡ／ＰＴＭＣランダムポリマーおよび冷冬眠弾性メモリポリウレタンが挙げられる。概して、好適な形状記憶材料は、５０℃を上回る結晶溶融温度および室温から体温のガラス遷移温度を有するであろうが、任意の好適な形状記憶材料が、本発明と互換性がある。
【００５４】
インプラント２００は、アプリケータ３００内に嵌合するように圧潰されることができる。インプラント２００が、アプリケータ３００から排出されると、形状記憶材料の含有は、インプラント２００によるその所望の展開された形状への復元を促進する。好ましい実施形態では、発泡体は、室温（２５℃）〜体温（３７℃）のガラス遷移温度を有する。例示的実施形態では、発泡体インプラント２００は、３７℃を上回る温度で加工され、次いで、アプリケータ３００内への送達のための構造に圧縮され、そのガラス遷移点を下回って、好ましくは、室温まで冷却される。インプラント２００が、子宮内に排出されると、形状記憶材料は、そのガラス遷移点を上回って加熱され、インプラント２００のその形成時点の構成への拡張を駆動し、内側子宮壁との接触およびそこへの圧力の印加を促進するであろう。
【００５５】
いくつかの実施形態では、発泡体インプラント２００は、硬化後、圧潰および収縮するが、子宮内で展開され、出血血液を含む、子宮流体と接触すると、拡張するような組成物を有する。概して、好適な組成物として、高発熱発泡体調合物から産生されるものが挙げられるが、本発明と別様に互換性がある、任意の組成物も、使用されることができる。いくつかの実施形態では、発泡体インプラント２００は、乾燥時は、コンパクトであるが、水分を吸収し、拡張する、ヒドロゲルを含む。
【００５６】
本発明の発泡体インプラントは、随意に、例えば、インプラントが、展開されると、その鋳造形状を復元する能力を損なわせず、長期間、圧縮されたままであることを可能にする、発泡体を備える、ポリマー中の高架橋結合密度のため、非常に弾力性である。発泡体インプラント２００は、随意に、真空圧縮によって圧縮され、アプリケータ３００内に嵌合し、随意に、子宮内の水分に接触すると、崩壊する、水浸透性膜によって定位置に保持される。
【００５７】
ある実施形態では、発泡体壁２１０は、異なる特性を有する、２つの層を有する。発泡体壁２１０の外側層は、優れた止血特性および高度の軟性または柔軟性を有し、接触する子宮壁への傷害を低減させる。発泡体壁２１０の内側層は、より高いＣＦＤ値を有し、機械的支持を提供し、子宮壁との並置を保つ。複数の層を伴う実施形態は、優れた止血特性を有する発泡体が、最適機械特性を有していない場合、有用であり得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、発泡体壁２１０は、長い破断伸びならびに高結晶化度および低Ｔｇを伴う、ポリマーから作製される。インプラント２００は、細長い首部分が、下部生殖管を通して、随意に、患者の体外に延在するように成形される。インプラントを除去するために、ユーザは、単に、細長い首部分を握持し、引張する。長い破断伸びのため、発泡体は、抽出の間、無傷のままであろう。
【００５９】
インプラント２００はまた、展開時は固体であるが、数時間または数日にかけて、溶解する材料、例えば、異なる分岐度（２＜ｎ＜６）を伴う、ＰＴＭＣ、ＰＬＧＡ、ならびにＰＥＧおよびＰＰＧとの他のコポリマーから作製されることができる。調合物として、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、グリコサミノグリカン、および／または他の多糖類、アルブミン、ゼラチン、または他のタンパク質含有調合物、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール、あるいは他の好適な水溶性ポリマー等、ＰＶＡ等のＰＥＧ以外の水溶性ポリマーも同様に含むことができる。代替として、発泡体は、別の薬剤（例えば、酢剤）を投与することによって、溶解または腐敗されることができる。
【００６０】
（バルーン支援拡張：）
図５に示されるもの等のある実施形態では、本発明は、アプリケータ３００と、バルーン３５０を含む、インプラント２００とを含む、子宮出血を治療するためのシステムである。バルーン３５０の端部は、インプラント２００の中空空間２５０内に嵌合するように定寸される。インプラント２００の送達の間、バルーン３５０は、随意に、インプラント２００の壁２１０が、子宮壁と接触するように、インプラント２００の拡張を助長するように膨張される。バルーン３５０は、インプラント２００の使用の全持続時間の間、膨張されることができる、または、収縮され、必要に応じて、周期的に、再膨張され、さらに出血を停止させる、または発泡体拡張をさらに支援することができる。代替として、図６に示されるように、バルーン３５０は、膨張され、インプラント２００の拡張を促進し、次いで、収縮および除去される一方、インプラント２００が定位置に残留する。図５Ｂに描写される実施形態では、インプラント２００が、定位置に来て、バルーン３５０が、好適なサイズに膨張され、インプラント２００の所望の拡張および発泡体壁２１０による子宮壁への所望の力の程度の印加を達成した後、例えば、アプリケータ３３０の一部を捻転させ、バルーン３５０および引張ひもまたは複数のひも２２０を定位置に係止することによって、定位置に係止されることができる。インプラント２００の除去が所望されると、アプリケータ３００は、逆捻転され、バルーン３５０の収縮を促進する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＲｕｓｃｈまたはＦｏｌｅｙカテーテル等のバルーンカテーテル３５０が、中空空間２５０内に挿入され、インプラント２００の完全拡張を助長することができる。バルーンカテーテル３５０は、定位置に残されてもよい一方、インプラント２００は、展開される、または抜去され、前述のように、インプラント２００を定位置に残す。カテーテルはまた、インプラント２００が展開され、材料を子宮に提供する、または材料を子宮から抜去する間に使用されてもよい。
【００６２】
ある実施形態では、気密膜が、インプラント全体が、膨張可能および収縮可能であるように、発泡体壁２１０の真下またはその中に接着あるいは埋入される。
【００６３】
（原位置でのインプラントの形成：）
図７に図示されるいくつかの実施形態では、本発明は、米国特許出願第１２／８６２，３６２号に説明されるようなインプラントを原位置で形成するためのシステム７００である。システム７００は、混合されていない２部調合物を液相中に含有する２つのチャンバ７１１、７１２を有する、２部アプリケータ７１０と、アプリケータ先端７１３と、混合要素７１４とを含む。アプリケータ先端７１３は、随意に、前述の引張ひも２２０に類似する様式において、使用後、インプラント２００の抜去を促進することができる、ポリマー繊維またはニチノールから作製される、可撓性メッシュ７３０で被覆される。インプラントを形成するために、アプリケータ先端７１３は、下部生殖管を通して子宮内に挿入される。２部アプリケータ７１０のプランジャ７１５が、押下されると、アプリケータ中の液体が、空気および相互に混合され、発泡体７５０が、アプリケータ先端７１３で形成され、発泡体７５０は、メッシュ７３０によって包囲される。発泡体の液体成分の初期体積は、ある実施形態では、５〜４０ｍＬである。本流体体積は、２５〜１００倍まで拡張し、５００〜１０００ｍＬの体積を伴うインプラントをもたらす。好ましくは、液体成分は、調合物が、容易に分注されることを可能にするために、１〜２０００ｃＰ、より好ましくは、５０〜５００ｃＰに及ぶ粘度を有する。分注時間は、緊急分娩後出血を迅速に停止させるために、好ましくは、約１分未満、より好ましくは、１〜１０秒である。発泡開始時間（混合から小さい微細な泡の出現までの時間）は、発泡体調合物が、発泡化前に、子宮内に分注されるために十分な時間を有するように、５〜６０秒、好ましくは、２０〜４０秒の範囲内である。展開されると、調合物は、メッシュ７３０の周囲で発泡化を開始し、発泡体およびメッシュの一部の両方を子宮壁と接触するように圧接する一方、メッシュ７３０の別の部分は、アプリケータ先端７１３に係留され、下部生殖管内に残留する首部を形成する。発泡体７５０の除去の時が来ると、メッシュ７３０の首部分への張力の印加によって、発泡体７５０をその元の液体体積に圧縮して戻し、容易な除去を促進する。
【００６４】
これらの実施形態では、２部アプリケータ７１０内の液体成分内への空気の導入の混合は、液体成分の混合の面積が、アプリケータ先端７１３から出現するときに、試薬の体積に対して最大限にされるように、図８Ａに示されるように、複数の相互嵌合チャネルを通して、液体成分の流動を指向させることを含む、当技術分野において公知の任意の好適な機構を介して達成される。ある実施形態では、アプリケータ先端は、液体成分を混合し、随意に、空気を混合物に添加するために、インペラ７１６を含む。インペラ７１６は、ある実施形態では、プロペラ形状であって、いくつかの実施形態では、管の壁内に窓を有する、中空管である。これらの実施形態では、インペラは、図８に示されるように、混合を促進するように回転する。インペラは、外部電源、例えば、バッテリによって給電されることができる、あるいは、例えば、２部アプリケータ７１０のプランジャの圧縮によって、または当技術分野において公知の任意の他の好適な手段によって、手動で給電されることができる。
【００６５】
ある実施形態では、低粘度調合物が、圧搾および／または震盪によって、アプリケータ７１０内で混合されてもよい。これらの実施形態では、調合物は、以下により完全に論じられるように、好ましくは、混合された調合物が、子宮または袋内へのさらなる給気を伴わずに、アプリケータ先端７１３を通して排出され得るように、自己推進発泡体を形成する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、送達システム７００は、完全に形成されたインプラント２００が、前述のように、膜２８０によって包囲されるように位置付けられる、袋７６０を含む。展開の間、混合および給気された（または、自己推進）調合物は、アプリケータ先端７１０から、随意に、可撓性メッシュ７３０の内側または外側にある（またはそれに取着される）、膜によって形成された袋７６０内に排出されてもよい。混合物は、次いで、発泡化、拡張、および子宮壁に適合するインプラントに固化するであろう。いくつかの実施形態では、袋が、アプリケータ先端７１３上に位置付けられ、好ましくは、２つのチャンバ内の調合物が、インペラ７１６によって、または前述のように、震盪および圧搾によって、排出および混合される、混合チャンバ７７０と流体連通するが、物理的にそこから分離される。袋７６０と混合チャンバ７７０の物理的分離は、インペラ７１６の運動が、袋７６０を損傷または断裂しないように防止する。
【００６７】
前述のように、膜２８０は、好ましくは、生体適合性であって、随意に、生体分解性または生体吸収性である。膜２８０はまた、好ましくは、半浸透性であって、水分および／またはタンパク質等の他の要素が、膜を横断し、子宮から発泡体に侵入することを可能にする一方、形成されるにつれて、およびその後、発泡体を完全に含有する。膜２８０が、完全浸透性である場合、生成されるにつれて、調合物および／または発泡体の漏出を可能にし得る一方、膜２８０が、不浸透性である場合、単に、バルーンとして作用し、発泡体と子宮壁との間のいかなる相互作用も防止するであろう。膜２８０は、全て前述のように、限定ではないが、ナイロン布地を含む、任意の有用材料または複数の材料から作製されてもよく、テクスチャ加工または平滑等であってもよい。
【００６８】
（除去または腐食：）
本発明のインプラントは、鉗子を用いて、または子宮鏡下を含む、任意の好適な外科手術または非外科手術手段を使用して展開後、子宮から除去されてもよい。本発明のインプラントはまた、除去または腐食を促進するための特徴を組み込んでもよい。例えば、インプラント２００は、引張ひも２２０を引張することによって、下部生殖管を通して除去されてもよい。前述のように、引張ひも２２０は、直接、膜２８０または発泡体インプラント２００内に組み込まれてもよく、あるいは固着部材を用いて、膜２８０およびインプラント２００の一方もしくは両方に係留されてもよい。
【００６９】
容易な抜去を促進するために、引張ひも２２０は、有利には、張力が引張ひも２２０に印加されると、インプラント２００の圧縮を最大限にするように置かれてもよい。図１１Ａに示されるもの等のある実施形態では、張力が引張ひも２２０の遊離端に印加されると、圧力が、インプラント２００の複数の軸を中心として印加され、抜去の間、安定性を改善し、高度な圧縮力を提供するように、２つ以上の引張ひもが、インプラントの周囲でループ状にされ、１つ以上の点で交差することができる。引張ひも２２０は、随意に、例えば、結目を用いて、または外部固着部材の使用を通して、それらが交差する場所において、相互固着される。
【００７０】
図１１Ａの実施形態および同様の実施形態を具体的に参照すると、インプラントは、ある実施形態では、３つ以上の折目に沿って、折畳可能であって、好ましくは中空中心を含有する。これらの実施形態では、インプラントが、アプリケータ内に挿入されると、折畳および圧縮された構成で挿入される。展開に応じて、インプラントは、子宮壁との共形接触の確立を支援する、等半径方向拡張を受ける。張力が、引張ひも２２０に印加されると、拡張のプロセスは、本質的に、逆にされる。すなわち、インプラントは、等半径方向圧縮を受け、下部生殖管を通したその除去を促進する。
【００７１】
ある実施形態では、引張ひもは、前述のように、材料に通すことによって、またはＯリング等の１つ以上の固着特徴によって、発泡体インプラント２００の外側壁２１０および／または補強部材２３０および／または膜２８０に固着されてもよい。引張ひも２２０は、１つ以上のＯリングを通して通過し、具体的部位において、あるいはインプラント２００の具体的軸に沿って、張力および／または圧縮力の印加を助長してもよい。
【００７２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の引張ひも２２０は、巾着ひも配列で通され、インプラント２００の外側壁２１０の一部を相互に近接して並置させ、下部生殖管を通した通過を促進する。
【００７３】
１つ以上の円盤体を利用する実施形態では、前述の巾着ひもまたは交差引張ひも配列が、使用されてもよく、あるいは複数の引張ひも２２０は、円盤体の周縁および／または円盤体の周縁を被覆する膜２８０の一部に固着され、円盤体の中心部分内の孔に通され、再び、張力が引張ひも２２０に印加されると、高度な圧縮および安定性を助長してもよい。
【００７４】
使用後、凝結された血液は、インプラント２００内に蓄積し、下部生殖管を通したインプラント２００の圧縮および抜去を妨害し得る。いくつかの実施形態では、本発明のインプラントは、全体として、インプラントより小さい外形を有する、別個の小片として抜去されることができる。インプラントは、インプラントが別個の片に断裂あるいは剪断されることを可能にする、穿孔もしくは他の脆弱領域を含むことができ、および／または、接着剤、縫合糸、あるいは容易に分離されることができる他の好適な手段によってともに弱く保持される、別個に形成された片を備えてもよい。統合または別個の構造は、送達システム内に圧縮され、全体として展開されることができる一方、別個の構造はまた、別個に展開されてもよい。除去時、好ましくは、実質的に、全体としてインプラントより薄い外形を伴う、インプラント片は、特に、発泡体が、使用の間、材料を蓄積させ、後退のために圧縮がより困難になるとき、個々にかつ連続して、除去され、下部生殖管を通した除去を促進することができる。
【実施例】
【００７５】
本発明のある原理および実施形態が、以下の非限定的実施例によって図示される。
【００７６】
（実施例１）
積層円盤体設計
本実施形態によるインプラント内で使用される発泡体は、２部ポリオール−イソシアネート調合物である。
【００７７】
本発明のインプラントのための発泡体は、ポリオール混合物とイソシアネートを組み合わせることによって、大きなブロックに生成される。発泡体ブロックは、電気ナイフ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｂｅａｃｈ，  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｐｉｎｅｓ，  ＮＣ）を使用して、円盤体に機械加工されるが、当技術分野において公知の任意の好適な成形手段が、使用されてもよい。先駆けとなる積層円盤体設計のために、ブロックは、直径５〜１５ｃｍを伴う、３ｃｍ厚に切断される。１つの面の縁が、円周に沿って対角線上に切断され、中心が最も厚く、縁に向かって先細になる円盤を生成する。５つの積層円盤体が、発泡体インプラントを備える。
【００７８】
（実施例２）
（除去システム）
全発泡体は、ナイロン布地（ＰＢＮ−ＩＩ０．５０  ｏｓｙ，  Ｃｅｒｅｘ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆａｂｒｉｃｓ，  Ｃａｎｔｏｎｍｅｎｔ  ＦＬ）から作製される、２層の低摩擦多孔性袋内に含有される。内側層（また、内側袋とも称される）は、各個々の円盤体を被覆し、外側層は、円盤体の積層全体を包被する。内側および外側袋は、積層の遠位端において、相互に取着される。内側袋は、ナイロン布地の長方形片上に１列に５ｃｍ離して円盤体を設置することによって製造される。布地は、円盤体を覆って、半分に折畳される。縫製機械（Ｂｒｏｔｈｅｒ，  Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ）が、各円盤体の周囲において、継目を縫着するために使用される。各円盤体間の布地は、ロープ状に捻転され、定位置に縫着され、円盤体のひもをもたらす。円盤体のひもは、アコーディオン式に相互の上部に積層される。外側袋は、図１７Ａに示されるように、積層された円盤体を覆って被装される。
【００７９】
外側袋のみは、膣管、頸部、および子宮と接触する。内側袋の延在部は、患者外に延在し、ユーザの手の届くところにある。インプラントを除去するために、図１７Ｂに図示されるように、ユーザは、延在部をしっかりと引張し、円盤体は、連続して、外に摺動する。子宮の内側では、円盤体は、組織に対しての代わりに、定常外側袋に対して摺動する。本設計は、インプラントが除去されるにつれて、患者の組織に沿った掻爬を排除する。袋は、遠位端で相互に取着されているため、外側袋は、１回の連続引張動作において、円盤体後に除去される。本単一引張作用は、子宮空洞から徐々に剥離されるにつれて、外側袋を裏返し、これは、血液塊の分裂を最小限にすることが期待される。
【００８０】
（実施例３）
（卓上モデルにおける流動の減衰）
分娩後の子宮のサイズおよび生体構造を模倣する、シリコーン製卓上子宮モデルが、生成された。半透明モデルは、子宮壁の発泡体の拡張および共形接触の評価を可能にする。ヒト子宮動脈の柔軟性をモデル化する、シリコーン製脈管が、子宮モデルの長さに沿って延設される。柔軟シリコーン脈管は、脈管を通した生理学的に関連する血流および圧力を生成するために、静的流体圧力水頭に接続される。本設定は、子宮壁に圧力を付与し、子宮動脈内の流動に影響を及ぼす、発泡体プロトタイプの能力を査定することを可能にする。
【００８１】
子宮幅に対して２５％、５０％、および７５％過大定寸された発泡体プロトタイプが、子宮モデル内で試験され、制御デバイスである、Ｂａｋｒｉ  Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  Ｂａｌｌｏｏｎ（Ｃｏｏｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｂｌｌｏｍｉｎｇｔｏｎ  ＩΝ）と比較された。発泡体プロトタイプは、送達アプリケータ内に装填され、モデル内に展開され、引張膜によって除去された。Ｂａｋｒｉバルーンは、モデル内に挿入され、５００ｍＬの生理食塩水で充填され、５０ｍＬずつ注入された。バルーンは、生理食塩水を排水し、バルーンを引き出すことによって除去された。バルーン手技は、製品に提供される使用説明書に従って行なわれた。全ての発泡体試験デバイスならびにバルーンは、シリコーン製モデルにおける流動の停止を実証した。
【００８２】
（実施例４）
（抜去力の評価）
円盤体を子宮から除去するために要求される力が、Ｉｎｓｔｒｏｎ機械試験システム（Ｎｏｒｗｏｏｄ，  ＭＡ）を用いて測定された。シリコーン製子宮モデルが、ベースに固着され、発泡体円盤体が、送達アプリケータとともに、モデル内に展開された。モデル外部の子宮モデル開口部の外側に残された内側膜は、試験装置に固定された。試験装置は、円盤体の全てが除去されるまで、一定の割合で上向きに引張し、印加される引張力を測定するようにプログラムされた。子宮モデルに対して１９−７６％過大定寸された円盤体に対して、円盤体を除去するために記録された引張力は、３．２ポンド・フット（ｌｂｆ）〜１１．２ｌｂｆであった。
【００８３】
（実施例５）
（インビボでのインプラントの展開）
本発明のインプラントが、雌羊内に埋め込まれ、ｉ）送達アプリケータからの発泡体展開および内側袋を引張することによる除去を実証し、ｉｉ）子宮内での発泡体拡張および子宮壁への並置を観察し、ｉｉｉ）比較のために、Ｂａｋｒｉバルーンの使用を評価した。研究の際、発泡体球体プロトタイプおよびＢａｋｒｉバルーンの展開、拡張、および除去を実証可能であった。切開を腹部および頸管に行い、送達アプリケータを子宮開口部へと操向し、ヒツジにおいて見られるような蛇行性頸部リングを迂回した。発泡体球体は、右子宮角（ヒツジは、隔膜によって分離される、２つの子宮角を保有する）内で完全に展開および拡張した。若干の子宮収縮が観察され、子宮動脈は、断続様式で、可視的に拍動していた。発泡体は、内側袋を引張することによって、頸管を通して除去された。除去による組織外傷または子宮脱は、観察されなかった。比較のために、Ｂａｋｒｉバルーンもまた、展開され、使用の適応に従って除去された。発泡体球体（２：２１展開；１：２０除去）に対して、Ｂａｋｒｉバルーン（１４：１２展開、２：２７除去）より高速の展開および除去手技時間が、記録された。
【００８４】
（実施例５）
（インビボでの子宮動脈流の減少）
第２の臨床前研究が、行なわれ、ｉ）腹部が閉鎖された雌羊において、発泡体展開および除去を実証し、ｉｉ）試験デバイスによる子宮動脈流の減少を測定し、ｉｉｉ）子宮角内の発泡体拡張および子宮壁への並置を確認し、ｉｖ）比較のために、Ｂａｋｒｉバルーンを評価し、ｖ）有効性および安全性に関して、最小および最大発泡体円盤サイズを査定した。本研究では、３つのサイズ（子宮径に対して２５％、５０％、および７５％過大定寸される）において、先駆けとなるＡＭ６２発泡体円盤設計の手順的展開、拡張、および除去の成功を実証された。送達アプリケータが、膣および頸管を通して挿入され、発泡体が、子宮角内で完全に展開された。完全拡張および壁並置は、図１７Ｃに示されるように、血管造影図を介して観察された。子宮動脈流は、発泡体展開前および後に、映画透視検査を介して視覚化された。造影剤が、子宮動脈の規定された区画を通して流動する時間に基づいて、流動減少が、査定されることができた。５０％過大定寸された円盤体は、Ｂａｋｒｉバルーンと比較して、より多くの流動減少を実証した。
【００８５】
（さらなる備考：）
本発明は、概して、出血の治療、特に、分娩後出血の治療に強調を置いて説明された。しかしながら、当業者は、本発明のインプラント、調合物、および材料が、例えば、特に、殺精子剤、抗生物質、抗真菌薬等、選択された用途のために有用な薬剤で、本発明前述で開示された本発明の一部を置換または補完することによって、かつインプラントの規模、患者に送達される材料または調合物の体積、発泡体インプラントの親水性等を修正し、着目用途に好適にすることによって、種々の用途、特に、避妊、生殖管感染症の治療に好適であるように適合可能であることを理解するであろう。本発明はまた、前述に従った修正を受け、通常のタンポンとして機能するようにも適合可能である。
【００８６】
用語「および／または」は、非排他的分離を意味するために、本願全体を通して使用される。明確性のために、用語Ａおよび／またはＢは、Ａのみ、Ｂのみ、およびＡとＢの両方の代替を包含する。前述で開示される本発明の側面および実施形態は、別様に規定されない限り、相互に排他的ではなく、当業者が有用または必要であると見出し得る、いかなる方法においても、組み合わせられることができる。
【００８７】
用語「細孔」は、本発明の発泡体内のチャンバを指すために、本願全体を通して使用される。用語「薬物」は、限定ではないが、患者に送達する、あるいはそのような送達の前、間、または後に活性を得るために、必要もしくは有用な医薬品、生体分子、ヌクレオチド、毒素、および同等物、ならびに任意の好適なベクター、賦形剤、補助薬、塩、溶剤、充填剤、基質、緩衝剤、充填剤、または調合物を含む、任意の生体活性剤を意味するために使用される。
【００８８】
本発明のいくつかの実施形態が、本明細書に説明および図示されたが、当業者は、本明細書に説明される機能を果たすために、ならびに／あるいは結果および／または利点のうちの１つ以上を得るために、種々の他の手段および／または構造を容易に想起し、そのような変形例および／または修正はそれぞれ、本発明の範囲内と見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に説明される全パラメータ、寸法、材料、および構成が、例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成が、本発明の教示が使用される具体的用途または複数の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、本明細書に説明される本発明の具体的実施形態の多くの均等物を認識する、または単に日常的実験を使用して、確認可能であろう。したがって、前述の実施形態は、一例として提示されるにすぎず、添付の請求項およびその均等物の範囲内において、本発明は、具体的に説明および請求される以外にも実践されてもよいことを理解されたい。本発明は、本明細書に説明される、各個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。加えて、２つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組み合わせも、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が、相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に含まれる。
【００８９】
本発明の広がりおよび範囲は、以下の請求項およびその均等物の範囲内にある、全修正および変形例を網羅するように意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【国際調査報告】
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