(57)【要約】  本発明は、ニモラゾールを含む錠剤に関する。特に、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む、水における分散および嚥下障害のある患者へのチューブを介した投与のための医薬組成物または錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
崩壊剤、
場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
コーティング、
をさらに含み、
少なくとも２種の異なる経路：
ｉ）経口投与、または
ｉｉ）水または水性媒体における崩壊により分散液を生じた後の、分散液のチューブを介した投与、
を介して投与可能である固体医薬組成物。
【請求項２】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
希釈剤、
崩壊剤、
結合剤、
滑剤、
滑沢剤、および
場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
コーティング、
をさらに含む固体医薬組成物。
【請求項３】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
希釈剤を１−５０％、
崩壊剤を０．５−１５％、
結合剤を０．５−１５％、
滑剤を０．５−３％、
滑沢剤を０．５−３％、および
場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
コーティングを０．５−５％、
さらに含む固体医薬組成物。
【請求項４】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
希釈剤を２−２５％、好ましくは４−１５％、より好ましくは６−１０％、好ましくは７−９％、
崩壊剤を１−１２％、好ましくは３−１０％、より好ましくは５−９％、好ましくは７−８％、
結合剤を１−１０％、好ましくは２−８％、より好ましくは３−６％、好ましくは４−５％、
滑剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％、
滑沢剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％、および
場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
コーティングを０．７−４％、好ましくは１−３％、より好ましくは１．５−２．５％、好ましくは２−２．２％、
さらに含む固体医薬組成物。
【請求項５】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
ａ．希釈剤、
崩壊剤、および
結合剤、
を含む顆粒内部分、ならびに
ｂ．希釈剤、
崩壊剤、
滑剤、および
滑沢剤、
を含む顆粒外部分、ならびに
ｃ．コーティング、
をさらに含む固体医薬組成物。
【請求項６】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
ａ．希釈剤を１−５０％、
崩壊剤を０．５−１５％、および
結合剤を０．５−１５％、
含む顆粒内部分、ならびに
ｂ．希釈剤を０．５−５０％、
崩壊剤を０．５−１５％、
滑剤を０．５−３％、および
滑沢剤を０．５−３％、
含む顆粒外部分、ならびに
ｃ．コーティングを０．５−５％、
さらに含む固体医薬組成物。
【請求項７】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
ａ．希釈剤を２−２５％、好ましくは４−１５％、より好ましくは６−１０％、好ましくは７−８％、
崩壊剤を０．７−１０％、好ましくは１−８％、より好ましくは１．５−５％、好ましくは２−３％、および
結合剤を１−１０％、好ましくは２−８％、より好ましくは３−６％、好ましくは４−５％含む顆粒内部分、ならびに
ｂ．希釈剤を０．７−２５％、好ましくは０．８−１０％、より好ましくは０．９−５％、好ましくは１−２％、
崩壊剤を１−１０％、好ましくは２−８％、より好ましくは４−７％、好ましくは５−６％、
滑剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％、および
滑沢剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％を含む顆粒外部分、ならびに
ｃ．コーティングを０．７−４％、好ましくは１−３％、より好ましくは１．５−２．５％、好ましくは２−２．２％、
さらに含む固体医薬組成物。
【請求項８】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む、水または水性媒体における医薬組成物の崩壊およびチューブを介した投与を含む治療のための固体医薬組成物。
【請求項９】
嚥下障害のある患者への投与のための、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
唾液が不十分または全くない患者に投与するための、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤である、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
即時放出錠剤である、請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
水において１５分以内に崩壊して分散液を生成する、チューブを介して患者に投与するための、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
分散液が、公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１０分以内、好ましくは５分以内に、水において２０℃で崩壊する、請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
速崩性錠剤である、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかに記載の医薬組成物であって、合計で少なくとも１０００ｍｇのニモラゾールを含む１種以上の医薬組成物を、１００ｍｌの水に２５℃において撹拌５分以内に分散させ、それによって分散液を生じさせ、分散液が、公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する、医薬組成物。
【請求項１８】
供給チューブを介して投与するための、請求項１から１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経皮内視鏡胃造瘻術チューブ、鼻腔栄養供給チューブ、経鼻空腸供給チューブ、胃供給チューブおよび空腸瘻供給チューブからなる群の中から選択される供給チューブを介して投与するための、請求項１から１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
経皮内視鏡胃造瘻術チューブまたは鼻腔栄養供給チューブを介して投与するための、請求項１から１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
照射治療を受けた患者を治療するための、請求項１から２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
挿管された患者を治療するための、請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
嚥下のため、または水もしくは水性媒体における崩壊およびチューブを介した投与のための、請求項１から２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
嚥下を容易にし、ニモラゾールの風味をマスクするコーティングをさらに含む、請求項１から２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
がんの治癒的治療または再照射のための、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治癒を目的としたがんの初めの照射治療または治癒および／もしくは緩和を目的としたがんの次の再照射治療のための、請求項１から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
低酸素がんを有する患者を治療するための、請求項１から２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
乳がん、頭部／頸部がん、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん、大腸がん、脳腫瘍、肺がん、膀胱がんおよび前立腺がんの中から選択される適応症を治療するための、請求項１から２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
頭部／頸部がんを治療するための、請求項１から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
子宮頸がんまたは手術不能な肺がんを治療するための、請求項１から２９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
少なくとも２５０ｍｇのニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む、請求項１から３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
１００−２０００ｍｇ、好ましくは３００−１５００ｍｇ、より好ましくは４００−１０００ｍｇ、好ましくは５００ｍｇのニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む、請求項１から３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
少なくとも４つの医薬組成物が、２ｄｌの水に２５℃において、５分以内、好ましくは３分以内に分散し得るという条件に従う、請求項１から３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
２０００ｍｇのニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩が、２ｄｌの水に２５℃において、５分以内に分散し得る、請求項１から３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
２０００ｍｇのニモラゾールが、２ｄｌの水に２５℃において、３分以内に分散し得る、請求項１から３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
化学療法と組み合わされた治療のための、請求項１から３５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３７】
風味をマスクするコーティングを含む、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む速崩性錠剤。
【請求項３８】
分散後に供給チューブを介して投与可能であり、経口投与を可能にするコーティングを含む、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む速崩性錠剤。
【請求項３９】
５０ｍｌの水に、１５−２５℃の水を使用して撹拌により３分以内に崩壊して、均一な分散液を生成し、公称目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過し、風味をマスクするコーティングをさらに含む、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む錠剤。
【請求項４０】
請求項１から３９のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤およびチューブを介した投与のための医薬組成物の分散液を調製するための取扱説明書を含む部品のキット。
【請求項４１】
ニモラゾールを含む組成物の湿式造粒を含む、請求項１から３９のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤の製造方法。
【請求項４２】
湿式造粒ステップが、高速ミキサー造粒機（Ｒａｐｉｄ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を使用して実施される、または快速ミキサー造粒機（Ｓｕｐｅｒ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、振動造粒機（Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、インラインホモジナイザー、Ｃａｌｅｖａ  Ｍｉｎｉ  Ｍｉｘｅｒおよび高せん断ミキサー（Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｅｒｓ）からなる群の中から選択される装置を使用して実施される、請求項４１に記載の医薬組成物または錠剤の製造方法。
【請求項４３】
湿式造粒ステップが、造粒機において乾式混合が先行して行われる、または乾式混合が、Ｃｏｎｔａ  ｂｌｅｎｄｅｒ、八角形ブレンダー（Ｏｃｔａｇｏｎａｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、二重円錐ブレンダー（Ｄｏｕｂｌｅ  ｃｏｎｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、円錐形ブレンダー（Ｃｏｎｉｃａｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）およびマルチミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｍｉｌｌ）からなる群の中から選択される装置を使用して実施することができる、請求項４１または４２に記載の医薬組成物または錠剤の製造方法。
【請求項４４】
湿式造粒によりもたらされる湿潤顆粒塊が、所定の乾燥減量（％ＬＯＤ）が得られるまで乾燥される、請求項４１から４３のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤の製造方法。
【請求項４５】
湿式造粒によりもたらされる湿潤顆粒塊が、ＬＯＤ％が０から１０％、好ましくは０．５から５．０％、より好ましくは１．５から３．０％の範囲内になるまで乾燥される、請求項４１から４４のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤の製造方法。
【請求項４６】
すべての顆粒が、圧縮前に２０番（２０＃）またはこれより細かい篩を通して選別される、請求項４１から４５のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤の製造方法。
【請求項４７】
すべての顆粒外原料が、圧縮前に、２０＃、好ましくは２５＃、より好ましくは３０＃またはこれより細かい篩を通して選別される、請求項４１から４６のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤の製造方法。
【請求項４８】
照射治療が、請求項１から３９のいずれかに記載の少なくとも１種の医薬組成物または錠剤の投与と組み合わされ、少なくとも１種の医薬組成物または錠剤が水または水性媒体において崩壊または分散され、チューブを介して投与可能である、がんの治療方法。
【請求項４９】
ニモラゾールを投与するステップを含み、
投与が、
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む固体医薬組成物または錠剤を提供するステップ、
固体医薬組成物または錠剤を水または水性媒体に分散させて、分散液を得るステップ、および
分散液を、チューブを介して投与するステップ、
を含む、低酸素腫瘍細胞を放射線感受性にする方法。
【請求項５０】
医薬組成物または錠剤を、照射治療の３０−６０分前に投与するステップを含む、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
医薬組成物または錠剤が水または別の水性媒体に分散され、チューブを介して投与される、請求項１から３９のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤の使用。
【請求項５２】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩の少なくとも一部が、水または水性媒体に固体粒子の形態で分散される、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む水性医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１から３９のいずれかに記載の医薬組成物または錠剤を、水または水性媒体に分散させるステップにより得ることができる水性医薬組成物。
【請求項５４】
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩が、５ｍｇ／水または水性媒体１ｍｌを超える濃度で存在する、請求項５２または５３に記載の水性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニモラゾールを含み、水において崩壊する医薬組成物に関する。特に、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、水に分散し、嚥下障害の患者にチューブを介して投与するための医薬組成物、例えば錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許ＵＳ４３７１５４０は、低酸素細胞のための放射線増感剤の使用を記載している。投与は、静脈内経路を介して実施されるまたはプロドラッグを使用して経口的に実施されることが示唆され、プロドラッグは、化合物の酢酸エステルである。
【０００３】
特許ＵＳ４４６２９９２は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内もしくは腹腔内または経口投与を示唆している。
【０００４】
特許出願ＵＳ２０１０／３２２９３９は、放射線治療に９０分間先行するニモラゾールの経口投与を記載している。
【０００５】
Ｂｏｗｍａｎ、Ｃｏｒｉｎｎｅ（「Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｌｔａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１２号  冬  ２００７、４２−４５頁）によれば、衰弱状態により嚥下が不可能である患者は、栄養要求および医薬品投与両方のために、経腸供給チューブに依存するようになる。この投与様式に関する情報は、非常に少なく、チューブ閉塞のリスクの増加、毒性の増加および不適切な投与方法による有効性の低下とも関係がある。Ｂｏｗｍａｎｎは、「残念ながら、錠剤の粉砕は、一部の医療専門家により、薬物療法の特性に影響を与え得ることが考慮されることなく、誤って当然のこととしてみなされている」および最後に「粉砕された錠剤は、供給チューブの閉塞の最も頻繁な原因であり、供給チューブの閉塞により、チューブ交換のコストの他に、罹患率および外傷の増加が患者にもたらされる。これは、外科的介入を必要とし得る。」と記述している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４３７１５４０号明細書
【特許文献２】米国特許第４４６２９９２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／３２２９３９号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｏｗｍａｎ、Ｃｏｒｉｎｎｅ「Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｌｔａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１２号  冬  ２００７、４２−４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（発明の要旨）
ニモラゾールは、がん患者に関する照射治療の有効性を改善するために特に使用される。
【０００９】
がん患者などの患者は、嚥下障害を患う可能性がある。特に、頭部および頸部の領域に照射治療および同時にニモラゾール治療を受けたがん患者は、ニモラゾール錠剤の嚥下障害を有する可能性があり、したがって、別の経路を介してニモラゾールが投与される必要がある。有効な治療のために必要なニモラゾールの量、例えば各治療に関して約２ｇは、大型の錠剤または多数の錠剤の使用を意味するので、この問題を悪化させる。
【００１０】
ニモラゾールは水に難溶性である（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１４版）。実験により、水への溶解度が約５ｍｇ／ｍｌであることが示されている。さらに、合理的な溶解速度を達成するために、通常、ｓｉｎｋ条件を得るための、過剰量の液体を適用する必要がある。さらなる配布のためにニモラゾールのバルク溶液を調製することは、保存安定性および液体を含む大型容器を配布する困難の観点からさらなる問題を生み出す。
【００１１】
供給チューブを介した有効量のニモラゾールの投与を、過剰量の液体媒体の摂取を避けながら可能にするために、水におけるニモラゾールの溶解限度を超える量のニモラゾールを含む液体媒体を提供する必要性が存在する。短い時間枠内でニモラゾールを含む液体媒体を提供可能にする必要性が存在する。加えて、閉塞を起こさずに供給チューブを通過可能な、ニモラゾールを含む液体媒体を提供する必要性が存在する。
【００１２】
ニモラゾールを含む顆粒を提供する試みがなされ、この顆粒は、水において分散され、供給チューブを介して投与され、胃における低ｐＨで素早く溶解するという意図により製剤化された。しかし、この顆粒は、顆粒が中性ｐＨにおいて水に十分に分散されず、したがって、供給チューブにおいて閉塞を引き起こすという欠点に悩まされた。ニモラゾールを含む顆粒の開発は、その後中止された。
【００１３】
ニモラゾールを含む散剤を提供する試みがなされ、この散剤は、中性ｐＨにおいて水に素早く分散するように製剤化された。最大５袋の散剤を開けて、水に注意深く中身を空け、各小袋のすべての散剤が完全に空になったことを確認しなければならなかった。この散剤は供給チューブを閉塞させはしなかったが、治療に対する患者コンプライアンスに影響を及ぼし得る非常に面倒な手順としてみなされた。ニモラゾールを含む散剤の開発は、その後中止された。さらに、この散剤は、水に分散されない限り、経口投与にはあまり適していなかった。
【００１４】
本発明の態様および実施形態に従って、上記の問題は、本発明により対処される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべきことに、水におけるニモラゾールの溶解限度を超える量のニモラゾールを含む液体媒体を提供することが可能であり、このことが供給チューブを介した有効量のニモラゾールの投与を、過剰量の液体媒体の摂取を避けながら可能にした。さらに、短い時間枠内でニモラゾールを含む液体媒体を提供することが可能であった。加えて、閉塞を起こさずに供給チューブを通過可能な、ニモラゾールを含む液体媒体を提供することが可能であった。
【００１６】
一態様に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む、水または水性媒体における崩壊およびチューブを介した投与のための医薬組成物に関する。
【００１７】
供給チューブは、適切に使用可能である。特に、本発明は供給チューブを使用して嚥下障害のある患者に投与可能な医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明に従った医薬製剤または錠剤は、水に接触することで崩壊して、分散液を形成することが好ましい。分散液の形成は、水中での撹拌または錠剤および水を含む容器を振ることによって支援され得る。
【００１９】
別の態様に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、崩壊剤、場合によって１種以上のさらなる賦形剤およびコーティングをさらに含む固体医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、少なくとも２種の異なる経路：
ｉ）経口投与、または
ｉｉ）水または水性媒体における崩壊により分散液を生じた後の、前記分散液のチューブを介した投与、
を介して投与可能である。
【００２０】
驚くべきことに、経口投与に直接使用可能なまたは供給チューブを介した投与のために、短い時間枠で水に分散可能な医薬製剤または錠剤を考案することが可能であった。この医薬製剤または錠剤は、少量の水に分散可能である。分散された粒子は、遅い沈降速度を提供するために十分小さく、例えばビンから供給チューブを介して、分散状態で粒子を投与することができる。
【００２１】
錠剤の形態の医薬製剤は扱いが簡単であり、投薬量が容易に測定でき、その後チェックできる。個別の小袋から散剤を使用することは、いくつかの小袋の投薬を面倒にする。さらに、散剤の使用は、意図される投薬量の測定後の投薬量チェックを面倒にし、一方、少数の錠剤は、投薬量の検証が容易にカウントされる。最後に、錠剤は散剤より表面積が小さく、したがって、製品の保存安定性が増す可能性がある。
【００２２】
一態様に従って、本発明は、本発明に従った医薬組成物およびチューブを介した投与のための、前記医薬組成物の分散液を調製するための取扱説明書を含む部品のキットに関する。
【００２３】
一態様に従って、本発明は、ニモラゾールの湿式造粒を含む、本発明に従った医薬製剤または錠剤の製造方法に関する。
【００２４】
湿式造粒に関するさらなる情報は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４月−６月  ２０１１；１（１）：６５−８３、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ−Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  Ｗｅｔ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｒａｊｅｓｈ  Ａｇｒａｗａｌ  ａｎｄ  Ｙａｄａｖ  Ｎａｖｅｅｎ；「Ｗｅｔ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ：Ｅｎｄ−Ｐｏｉｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃａｌｅ−Ｕｐ」、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｌｅｖｉｎ、Ｐｈ．Ｄ．Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ；およびＰａｒｉｋｈ  Ｄ．「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９７などの参照文献に見出すことができる。
【００２５】
一態様に従って、本発明は、放射線治療と、少なくとも１種の本発明に従った医薬製剤または錠剤の投与とが組み合わされ、前記少なくとも１種の医薬製剤または錠剤が、水または水性媒体における崩壊およびチューブを介した投与が可能ながんの治療方法に関する。これは、患者が、例えば頭部および頸部領域のがんのために、嚥下に問題を有するまたはもたらされた場合に特に関係する。
【００２６】
この方法は、ニモラゾールによる治療を受けた、嚥下障害のある患者に特に好ましい。
【００２７】
一態様に従って、本発明は、ニモラゾールを投与するステップを含み、投与が、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む固体医薬組成物を提供するステップ、前記固体医薬組成物を水または水性媒体に分散させて、分散液を得るステップ、および前記分散液を、チューブを介して投与するステップ、を含む、低酸素腫瘍細胞を放射線感受性にする方法に関する。
【００２８】
一態様に従って、本発明は、本発明に従った錠剤の使用に関し、前記錠剤は水に分散され、チューブを介して投与される。
【００２９】
一態様に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、前記ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩の少なくとも一部が、固体粒子の形態で水性媒体に分散される水性医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】撹拌後、沈殿のない均一な分散液が錠剤Ａ１から形成され（右）、一方、錠剤Ｆ４から形成された分散液において、相分離が明らかであり、透明な溶媒相がビーカーの底に明らかに目に見える沈殿の上に存在する（左）。
【図２】ビーカーを空にしてみると、錠剤Ａ１に使用したビーカーには無視できる量の残留物が残り（右）、一方、錠剤Ｆ４に使用したビーカーには、沈殿由来の残骸が未だ含まれたままである（左）。
【図３】混合物Ｉは、乳状の外観を有する、安定で、均一な分散液を生じさせた（右）。混合物Ｉの分散液は、長期安定性を示した。混合物ＩＩ（左）および混合物ＩＩＩは両方とも、溶媒と沈殿との間の明確な相分離を有する、均一でない混合物を提供した。
【図４】混合物を、それぞれ９００μｍ、６００μｍおよび４００μｍの目開きを有する篩スクリーン＃２０、＃３０および＃４０に流し込んだ。混合物Ｉは３種すべての篩スクリーンを通過し、篩スクリーンのいずれにおいても微量の沈殿も残さなかった（左から右に篩＃２０、＃３０、＃４０）。
【図５】混合物ＩＩおよびＩＩＩを３種の篩スクリーンに流し込むと、両方の場合に、粒子が３種すべての篩スクリーンに残存した（それぞれ左から右に篩＃２０、＃３０、＃４０）。
【図６】混合物ＩＩおよびＩＩＩを３種の篩スクリーンに流し込むと、両方の場合に、粒子が３種すべての篩スクリーンに残存した（それぞれ左から右に篩＃２０、＃３０、＃４０）。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む、水または水性媒体における崩壊およびチューブを介した投与のための医薬組成物に関する。供給チューブは適切に使用することができる。
【００３２】
「水または水性媒体」という表現は、水または１種以上の塩を含む水、例えば生理食塩水および／または患者のための任意の（他の）成分、例えば少なくとも１種の活性成分を含む水の使用の可能性を包含する。この表現はまた、１種以上の栄養、場合によって１種以上の活性成分を含む水の可能性もまた包含する。
【００３３】
本発明に従った医薬組成物または錠剤は、水に接触することで崩壊して、分散液を形成することが好ましい。分散液の形成は、水中での撹拌または少なくとも１種の錠剤および水を含む容器を振ることによって支援され得る。
【００３４】
一実施形態に従って、本発明は、嚥下障害のある患者に投与するための医薬組成物または錠剤に関する。好ましい実施形態に従って、本発明は、唾液がほとんどない、不十分または全くない患者、例えば唾液機能が正常でない患者に投与するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００３５】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、崩壊剤、場合によって１種以上のさらなる賦形剤、例えば結合剤およびコーティングをさらに含む固体医薬組成物に関し、前記医薬組成物は、少なくとも２種の異なる経路：経口投与、または水または水性媒体による分散液の形成に続く、前記分散液のチューブを介した投与、を介して投与可能である。
【００３６】
固体医薬組成物は、好ましくは錠剤である。
【００３７】
医薬組成物は、継時的に安定な固体形態で提供されることが好ましい。好ましくは、医薬組成物は、６ヶ月、好ましくは１２ヶ月、より好ましくは１８ヶ月、好ましくは２４ヶ月、より好ましくは３０ヶ月、好ましくは３６ヶ月、またはさらに長期間安定である。好ましくは、医薬組成物は、その分散性を保存の間、すなわち、６ヶ月、好ましくは１２ヶ月、より好ましくは１８ヶ月、好ましくは２４ヶ月、より好ましくは３０ヶ月、好ましくは３６ヶ月またはさらに長期の保存の間保有する。
【００３８】
崩壊剤は、短い時間間隔で分散液を生じさせることを可能にする。好ましくは、固体医薬組成物は、水または水性媒体におけるニモラゾールの溶解限度を超える量のニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む分散液の提供を可能にする。好ましくは、固体医薬組成物は、５ｍｇ／水または水性媒体１ｍｌを超える量のニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む分散液の提供を可能にする。
【００３９】
コーティングは、ニモラゾールが不快な風味を有するので、風味のマスキングとして機能する。不快な風味は、患者コンプライアンスを低くさせ得る。さらに、コーティングは医薬製剤の保存安定性を改善することができる。
【００４０】
２つの異なる投与経路が可能な医薬組成物を有することは、多くの有利性を担持する。第１に、患者には既に医薬組成物が使用されているので、患者が投与経路の変更の必要性を有する場合、患者コンプライアンスが改善される。第２に、唯一の製品しか生産および承認を必要としないので、生産および販売承認を取得することに伴うコストが低くなる。
【００４１】
好ましくは、固体医薬組成物の分散が患者により行われ得る。分散液の投与が患者により実施可能であることがさらに好ましい。これは、外来患者による使用または形態型の使用を可能にする。
【００４２】
賦形剤は概して、薬理学的に不活性な物質である。例としては、限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤およびコーティングが挙げられる。適切な賦形剤の他の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第７版、Ｒｏｗｅ、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃら、  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎに見出すことができる。
【００４３】
希釈剤は、活性薬剤に加えて錠剤およびカプセルに加えられる不活性原料である。錠剤のいくつかの非常に一般的な希釈剤としては、デンプン、セルロース誘導体およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤でもある）が挙げられる。希釈剤は、錠剤またはカプセルのサイズを膨らませ、生産を実用的にし、消費者の使用に便利にする。嵩容積を増加させることにより、希釈剤は、最終製品を患者が適切に取り扱える容積にすることができる。優れた希釈剤は不活性、製剤の他の成分と適合性、非吸湿性、比較的安価、圧縮可能でなければならず、好ましくは無味または快適な風味でなければならない。植物性セルロース（純粋植物性希釈剤）は、錠剤または硬質ゼラチンカプセルの一般的な希釈剤である。第二リン酸カルシウムは、別の一般的な錠剤希釈剤である。さまざまな植物性油脂は、軟質ゼラチンカプセルに使用することができる。希釈剤の他の例としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【００４４】
崩壊剤は、濡れると膨張および溶解し、錠剤が崩れてバラバラになる。崩壊剤は、錠剤が水に接触した場合、急速に細かい断片に確実に分解し、溶解または分散を容易にする。崩壊剤の例としては、限定するものではないが、架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）および架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）ならびに加工デンプンのデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。具体例としてさらに、Ｉｎｄｉｏｎ４１４、Ｌ−ＨＰＣおよびアルファ化デンプンが挙げられる。
【００４５】
結合剤は、錠剤中で原料を一つに保持する。結合剤は、錠剤および顆粒を、要求された機械的強度で形成し、錠剤に容積を確実にもたらすことができる。結合剤の例としては、糖類およびこれらの誘導体：二糖類、スクロース、ラクトース；多糖類およびこれらの誘導体、例えばデンプン、セルロースおよび微結晶性セルロースなどの加工セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロースエーテル；糖アルコール、例えばキシリトール、ソルビトールまたはマルチトール；さらにタンパク質：ゼラチン；ならびに合成ポリマー：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。例としては、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、スクロースおよびポリエチレングリコールが挙げられる。他の例としては、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４６】
滑剤は、粒子間の摩擦および凝集を低下させることにより、粉体流を促進するために使用される。これらは、滑沢剤が型壁摩擦を低下させる能力を有さないので、滑沢剤と組み合わせて使用される。例としては、フュームドシリカ、タルクおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。
【００４７】
滑沢剤は、特定の加工特性を改善するために錠剤およびカプセル製剤に加えられる薬剤である。滑沢剤は、とりわけ、原料が、凝集することおよび錠剤パンチおよびカプセル充填機へ粘着することを防ぐ。滑沢剤はまた、固体と型壁との間の摩擦が低い状態で、確実に錠剤の形成および放出を起こすことができる。タルクまたはシリカなどの一般的鉱物および脂質、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸は、錠剤または硬質ゼラチンカプセルに使用される滑沢剤の例である。
【００４８】
コーティングは、原料を、空気中の湿気による劣化から保護し、大型または不快な風味の錠剤を嚥下しやすくする。大部分のコーティングされた錠剤に関しては、糖およびアレルゲンの可能性を含まない、セルロースエーテルのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のフィルムコーティングが使用される。時として、他のコーティング材料、例えば合成ポリマー、シェラック、トウモロコシタンパク質のゼインまたは他の多糖類が使用される。具体例は、オパドライである。カプセルはゼラチンでコーティングされる。
【００４９】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤および場合によって１種以上のさらなる賦形剤ならびにコーティングをさらに含む固体医薬組成物に関する。
【００５０】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、希釈剤を１−５０％、崩壊剤を０．５−１５％、結合剤を０．５−１５％、滑剤を０．５−３％、滑沢剤を０．５−３％および場合によって１種以上のさらなる賦形剤ならびにコーティングを０．５−５％さらに含む固体医薬組成物に関する。
【００５１】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、希釈剤を２−２５％、好ましくは４−１５％、より好ましくは６−１０％、好ましくは７−９％、崩壊剤を１−１２％、好ましくは３−１０％、より好ましくは５−９％、好ましくは７−８％、結合剤を１−１０％、好ましくは２−８％、より好ましくは３−６％、好ましくは４−５％、滑剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％、滑沢剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％、および場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびにコーティングを０．７−４％、好ましくは１−３％、より好ましくは１．５−２．５％、好ましくは２−２．２％さらに含む固体医薬組成物に関する。
【００５２】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
ａ）希釈剤、崩壊剤および結合剤を含む顆粒内部分、ならびに
ｂ）希釈剤、崩壊剤、滑剤および滑沢剤を含む顆粒外部分、ならびに
ｃ）コーティング、
をさらに含む固体医薬組成物に関する。
【００５３】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
ａ）希釈剤を１−５０％、崩壊剤を０．５−１５％、および結合剤を０．５−１５％含む顆粒内部分、ならびに
ｂ）希釈剤を０．５−５０％、崩壊剤を０．５−１５％、滑剤を０．５−３％、および滑沢剤を０．５−３％含む顆粒外部分、ならびに
ｃ）コーティングを０．５−５％、
さらに含む固体医薬組成物に関する。
【００５４】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含み、
ａ）希釈剤を２−２５％、好ましくは４−１５％、より好ましくは６−１０％、好ましくは７−８％、崩壊剤を０．７−１０％、好ましくは１−８％、より好ましくは１．５−５％、好ましくは２−３％、および結合剤を１−１０％、好ましくは２−８％、より好ましくは３−６％、好ましくは４−５％含む顆粒内部分、ならびに
ｂ）希釈剤を０．７−２５％、好ましくは０．８−１０％、より好ましくは０．９−５％、好ましくは１−２％、崩壊剤を１−１０％、好ましくは２−８％、より好ましくは４−７％、好ましくは５−６％、滑剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％、および滑沢剤を０．６−２．５％、好ましくは０．８−２％、より好ましくは０．９−１．８％、好ましくは１−１．５％を含む顆粒外部分、ならびに
ｃ）コーティングを０．７−４％、好ましくは１−３％、より好ましくは１．５−２．５％、好ましくは２−２．２％、
さらに含む固体医薬組成物に関する。
【００５５】
一実施形態に従って、本発明は、即時放出錠剤である医薬組成物に関する。即時放出錠剤は、水において３０分以内に崩壊する。
【００５６】
一実施形態に従って、本発明は、水において１５分以内、好ましくは１０分以内、より好ましくは５分以内、好ましくは３分以内に崩壊して分散液を生成する、チューブを介して患者に投与するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００５７】
一実施形態に従って、本発明は、前記分散液が、公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する医薬組成物または錠剤に関する。
【００５８】
一実施形態に従って、本発明は、１０分以内、好ましくは５分以内に、水を使用して、２５℃、好ましくは２０℃、より好ましくは１５℃において崩壊する医薬組成物または錠剤に関する。
【００５９】
一実施形態に従って、本発明は、速崩性錠剤である医薬組成物に関する。「速崩性錠剤」という表現は、投与前に水に分散され、均一な分散液を生じさせ得る錠剤を指す。速崩性錠剤は、３分以内に、水を使用して１５−２５℃において崩壊する。分散液の細かさは、２つの錠剤を１００ｍｌの水に配置するステップ、および完全に分散するまで撹拌するステップを含む試験に従うべきである。公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する、滑らかな分散液が生成される。
【００６０】
一実施形態に従って、本発明は、合計で少なくとも１０００ｍｇのニモラゾールを含む１種以上の医薬組成物または錠剤を１００ｍｌの水に２５℃において撹拌して完全な分散を生じさせ、それによって分散液を得て、前記分散液が、公称メッシュ目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する、医薬組成物または錠剤に関する。実施形態に従って、「完全な分散」という用語は、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは９９％、好ましくは１００％のニモラゾールが分散または溶解される場合を包含する。
【００６１】
一実施形態に従って、本発明は、供給チューブを介して投与するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００６２】
一実施形態に従って、本発明は、経皮内視鏡胃造瘻術チューブ、鼻腔栄養供給チューブ、経鼻空腸供給チューブ、胃供給チューブおよび経皮空腸瘻供給チューブからなる群の中から選択される供給チューブを介して投与するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００６３】
一実施形態に従って、本発明は、経皮内視鏡胃造瘻術（「ＰＥＧ」）チューブまたは鼻腔栄養（「ＮＧ」）供給チューブを介して投与するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００６４】
一実施形態に従って、本発明は、寝たきりまたは老人病の患者を治療するための医薬組成物または錠剤に関する。これらの患者群は、多くの場合、錠剤の嚥下障害を患っている。
【００６５】
一実施形態に従って、本発明は、照射治療、特に頭部および／また頸部領域の照射治療を受けた患者を治療するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００６６】
一実施形態に従って、本発明は、挿管された患者、例えばチューブを消化管に挿入された患者を治療するための医薬組成物または錠剤に関する。患者に挿管するかどうかおよび治療計画のどの時点で患者に挿管するかは、個人差が影響を与え得る。
【００６７】
一実施形態に従って、本発明は、頭部および／または頸部領域のがんのために、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回の中から選択された数の照射治療を受けた患者を治療するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００６８】
ニモラゾールは、通常初回の照射治療から投与されるが、チューブの使用は、患者が嚥下に問題を経験し始める時、通常５回目から６回目の照射治療から、特に関係してくる。
【００６９】
したがって、嚥下障害は通常初期には存在しないので、供給チューブを介したニモラゾールの投与の必要性は、４回目または５回目の照射治療の前後には通常起こらない。照射治療の最初の約４回の分割線量の間は、直接経口投与、すなわち錠剤の形態で経口摂取が好ましいが、供給チューブを介した投与の必要性が、通常後期、すなわち５回目または６回目の照射治療から生じる。
【００７０】
したがって、放射線療法と併用されるニモラゾール錠剤に関しては、直接経口投与および供給チューブを介して投与するための分散液または溶液を作るための使用の両方ができる錠剤を有することが便利である。しかし、ニモラゾールの不快な風味のため、錠剤が、風味をマスクするコーティングを含むことが好ましい。従来型のコーティングは、コーティングが分散液を作ることを困難にする、およびコーティングの一部が供給チューブに付着することがあるという欠点に煩わされる。
【００７１】
一実施形態に従って、本発明は、嚥下のためまたは水または水性媒体における崩壊およびチューブを介した投与のための医薬組成物または錠剤に関する。
【００７２】
この錠剤は、具体的には、錠剤を投与する者の自由裁量で、嚥下させるまたは水または水性媒体において崩壊させることが適用される。
【００７３】
一実施形態に従って、本発明は、嚥下を容易にし、ニモラゾールの風味をマスクするコーティングをさらに含む医薬組成物または錠剤に関する。
【００７４】
ニモラゾールの風味は大部分の患者には不快である。したがって、コーティングがないと、多くの患者はニモラゾール錠剤の嚥下を不愉快に感じる。しかし、コーティングは、水における錠剤の崩壊を妨げる傾向がある。驚くべきことに、嚥下を容易にし、ニモラゾールの風味をマスクし、さらに水において素早く分散液を作り出すことが可能なコーティングを考案することが可能であった。
【００７５】
一実施形態に従って、本発明は、がんの治癒的治療または再照射のための医薬組成物または錠剤に関する。
【００７６】
一実施形態に従って、本発明は、治癒を目的としたがんの初めの照射治療または治癒および／もしくは緩和を目的としたがんの次の再照射治療のための医薬組成物または錠剤に関する。
【００７７】
一実施形態に従って、本発明は、放射線療法を受けた患者、特に、頭部および／または頸部領域にがんを有する患者のための、がんの治癒的または緩和的治療のための医薬組成物または錠剤に関する。
【００７８】
一実施形態に従って、本発明は、低酸素がんを有する患者を治療するための医薬組成物または錠剤に関する。がんが低酸素性であるかどうかの試験方法は、当分野において公知である。
【００７９】
一実施形態に従って、本発明は、乳がん、頭部／頸部がん、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん、大腸がん、脳腫瘍、肺がん、膀胱がんおよび前立腺がんの中から選択される適応症を治療するための医薬組成物または錠剤に関する。本発明は、照射治療により引き起こされ得るまたは照射治療が原因ではないと思われる嚥下障害のある患者に特に関係する。がん治療は、化学療法を併用してもまたは併用しなくてもよい。
【００８０】
一実施形態に従って、本発明は、頭部／頸部のがんを治療するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００８１】
一実施形態に従って、本発明は、子宮頸がんまたは手術不能な肺がんを治療するための医薬組成物または錠剤に関する。
【００８２】
一実施形態に従って、本発明は、非喫煙者を治療するための医薬組成物または錠剤に関する。ニモラゾールは、治療の間に喫煙をやめなかった患者のがんに関する照射治療の有効性に対して影響が少ないまたはほとんど影響を与えないと思われる。一実施形態に従って、療法の間を通じた喫煙の停止は当然である。
【００８３】
一実施形態に従って、本発明は、少なくとも２５０ｍｇのニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む医薬組成物に関する。
【００８４】
一実施形態に従って、本発明は１０−２５００ｍｇ、より好ましくは１００−２０００ｍｇ、好ましくは３００−１５００ｍｇ、より好ましくは４００−１０００ｍｇ、好ましくは５００ｍｇのニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む医薬組成物に関する。
【００８５】
一実施形態に従って、本発明は、３−５つの前記医薬組成物または錠剤が、２ｄｌの水に２５℃、好ましくは２０℃、より好ましくは１５℃において、１５、好ましくは１０、より好ましくは５、好ましくは３分以内に分散し得るという条件に従う医薬組成物または錠剤に関する。
【００８６】
一実施形態に従って、本発明は、１５００−２５００ｍｇ、好ましくは２０００ｍｇのニモラゾールが、２ｄｌの水に２５℃、好ましくは２０℃、より好ましくは１５℃において、１５、好ましくは１０、より好ましくは５、好ましくは３分以内に分散し得る医薬組成物または錠剤に関する。
【００８７】
一実施形態に従って、本発明は、単独または化学療法と組み合わせた治療のための医薬組成物または錠剤に関する。一実施形態に従って、本発明は、１クールの治療の間に合計≧４０Ｇｒｅｙの照射を受けた患者のための、単独または化学療法と組み合わせた治療のための錠剤に関する。
【００８８】
一実施形態に従って、本発明は、本発明に従った医薬組成物およびチューブを介した投与のための前記医薬組成物の分散液を調製するための取扱説明書を含む部品のキットに関する。
【００８９】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールの湿式造粒を含む、医薬組成物の製造方法に関する。
【００９０】
一実施形態に従って、本発明は、高速ミキサー造粒機（Ｒａｐｉｄ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を使用して実施される湿式造粒ステップ、または快速ミキサー造粒機（Ｓｕｐｅｒ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、振動造粒機（Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、インラインホモジナイザー、Ｃａｌｅｖａ  Ｍｉｎｉ  Ｍｉｘｅｒおよび高せん断ミキサー（Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｅｒｓ）からなる群の中から選択される装置を使用して実施される湿式造粒ステップを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【００９１】
一実施形態に従って、本発明は、造粒器において乾式混合が先行して行われる湿式造粒ステップ、または前記乾式混合が、Ｃｏｎｔａ  ｂｌｅｎｄｅｒ、八角形ブレンダー（Ｏｃｔａｇｏｎａｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、二重円錐ブレンダー（Ｄｏｕｂｌｅ  ｃｏｎｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、円錐形ブレンダー（Ｃｏｎｉｃａｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）およびマルチミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｍｉｌｌ）からなる群の中から選択される装置を使用して実施することができる、医薬組成物の製造方法に関する。
【００９２】
一実施形態に従って、本発明は、湿式造粒によりもたらされる湿潤顆粒塊を、所定の乾燥減量（％ＬＯＤ）が得られるまで乾燥するステップを含む、医薬組成物の製造方法に関する。
【００９３】
一実施形態に従って、本発明は、湿式造粒によりもたらされる湿潤顆粒塊を、前記ＬＯＤ％が０から１０％、好ましくは０．５から５．０％、より好ましくは１．５から３．０％の範囲内になるまで乾燥するステップを含む、医薬組成物の製造方法に関する。
【００９４】
一実施形態に従って、本発明は、すべての顆粒を圧縮前に２０番（２０＃）またはこれより細かい篩を通して選別するステップ含む、医薬組成物の製造方法に関する。
【００９５】
一実施形態に従って、本発明は、すべての顆粒外原料を圧縮前に、２０＃、好ましくは２５＃、より好ましくは３０＃またはこれより細かい篩を通して選別するステップ含む、医薬組成物の製造方法に関する。
【００９６】
一実施形態に従って、本発明は、照射治療を少なくとも１種の本発明に従った錠剤の投与と組み合わせ、前記少なくとも１種の錠剤が、水または水性媒体において崩壊させ、チューブを介した投与される、がんの治療方法に関する。この方法は、ニモラゾールによる治療を受ける嚥下障害のある患者にとって特に好ましい。
【００９７】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールを投与するステップを含み、投与が、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む固体医薬組成物を提供するステップ、前記固体医薬組成物を水または水性媒体に分散させ分散液を得るステップ、および前記分散液を、チューブを介して投与するステップを含む、低酸素腫瘍細胞を放射線感受性にする方法に関する。
【００９８】
ニモラゾールを錠剤の形態で与えられる患者は、嚥下困難を有し得る。これらの患者に特に適切なニモラゾールの投与の新しい経路または方法が示唆される。チューブを介して投与でき、錠剤を粉砕する必要がない医薬組成物の必要性が存在する。投与される分散液は、患者により容易に、特に錠剤を粉砕する必要がなく調製できる。したがって、これは、外来患者への投与、すなわち、携帯型治療の一部としてニモラゾールを与えられる患者、例えば家庭において治療を受けることが要求される患者または病院などの治療施設において照射治療を受ける間に、病因へ向かう途中で治療を受けることが要求される患者に特に適切である。さらに、風味がマスクされた、ニモラゾールを含む医薬組成物または錠剤の必要性が存在する。
【００９９】
一実施形態に従って、本発明は、錠剤が水に分散され、チューブを介して投与される本発明に従った錠剤の使用に関する。
【０１００】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩の少なくとも一部が、固体粒子の形態で水または水性媒体に分散される、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む水性医薬組成物に関する。
【０１０１】
一実施形態に従って、本発明は、医薬組成物を水または水性媒体に分散させることによって得ることができる水性医薬組成物に関する。
【０１０２】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容される塩が、５ｍｇ／水または水性媒体１ｍｌを超える濃度で存在する、水性医薬組成物に関する。
【０１０３】
「濃度」という用語は、混合物の合計体積で割られた構成要素の存在量を指す。この用語は、任意の種類の混合物に適用でき、溶液中の溶質および溶媒に限られない。
【０１０４】
一実施形態に従って、本発明は、
ｉ）ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩、
ｉｉ）崩壊剤、
ｉｉｉ）場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
ｉｖ）コーティング、
を含み、好ましくは錠剤として経口投与でき、さらに代替として、供給チューブを介した投与前に、医薬組成物が水または水性媒体において崩壊して、供給チューブを介して投与される分散液を生じさせ、供給チューブを介した投与を可能にする固体医薬組成物に関する。
【０１０５】
一実施形態に従って、本発明は、さらなる賦形剤が希釈剤、結合剤、滑剤および滑沢剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
一実施形態に従って、本発明は、
希釈剤を１−５０ｗｔ％、
崩壊剤を、０．５−１５ｗｔ％、
結合剤を、０．５−１５ｗｔ％、
滑剤を、０．５−３ｗｔ％、
滑沢剤を、０．５−３ｗｔ％、
場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
コーティングを０．５−５ｗｔ％、
含む医薬組成物に関する。
【０１０７】
一実施形態に従って、本発明は、
希釈剤を７−９ｗｔ％、
崩壊剤を、７−８ｗｔ％、
結合剤を、４−５ｗｔ％、
滑剤を、１−１．５ｗｔ％、
滑沢剤を、１−１．５ｗｔ％、
場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
コーティングを、２−２．２ｗｔ％、
含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
一実施形態に従って、本発明は、
希釈剤、崩壊剤および結合剤を含む顆粒内部分、
希釈剤、崩壊剤、滑剤および滑沢剤を含む顆粒外部分、ならびに
コーティング、
を含む医薬組成物に関する。
【０１０９】
一実施形態に従って、本発明は、錠剤、即時放出錠剤または速崩性錠剤として製剤化される医薬組成物に関する。
【０１１０】
一実施形態に従って、本発明は、水において２０℃で５分以内に崩壊する医薬組成物に関する。
【０１１１】
一実施形態に従って、本発明は、水または水性媒体における崩壊後、公称目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する医薬組成物に関する。
【０１１２】
一実施形態に従って、本発明は、分散して、少なくとも１０００ｍｇのニモラゾールを１００ｍｌの水に２５℃において５分以内に撹拌により提供でき、前記分散液が公称目開き７１０μｍの篩スクリーンを通過する医薬品に関する。
【０１１３】
一実施形態に従って、本発明は、供給チューブが、経皮内視鏡胃造瘻術チューブ、鼻腔栄養供給チューブ、経鼻空腸供給チューブ、胃供給チューブおよび経皮空腸瘻供給チューブからなる群から選択される医薬組成物に関する。
【０１１４】
一実施形態に従って、本発明は、コーティングが嚥下を容易にし、ニモラゾールの風味をマスクする医薬組成物に関する。
【０１１５】
一実施形態に従って、本発明は、投薬単位あたり少なくとも２５０ｍｇのニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む医薬組成物に関する。
【０１１６】
一実施形態に従って、本発明は、分散して、少なくとも２０００ｍｇのニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を２ｄｌの水に２５℃において３分以内に提供できる医薬組成物に関する。
【０１１７】
一実施形態に従って、本発明は、医薬組成物および供給チューブを介した患者への投与のための、医薬組成物の分散液を調製するための取扱説明書を含む部品のキットに関する。
【０１１８】
一実施形態に従って、本発明は、
ａ）
ｉ）ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩、
ｉｉ）崩壊剤、
ｉｉｉ）場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
ｉｖ）コーティング、
を含み、固体医薬組成物を水または水性媒体において崩壊させて供給チューブを介して投与される分散液を生じさせることにより、供給チューブを介して患者に投与することを可能にする固体医薬組成物、ならびに
ｂ）固体医薬組成物を水または水性媒体において崩壊させ、分散液を形成し、供給チューブを介して分散液を投与するための取扱説明書、
を含む部品のキットに関する。
【０１１９】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む組成物の湿式造粒を実施するステップを含む方法により作られる医薬組成物に関する。
【０１２０】
一実施形態に従って、本発明は、ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩の湿式造粒を実施するステップを含む、医薬組成物の製造方法に関する。
【０１２１】
一実施形態に従って、本発明は、放射線治療を、
ｉ）ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩、
ｉｉ）崩壊剤、
ｉｉｉ）場合によって１種以上のさらなる賦形剤、ならびに
ｉｖ）コーティング、
を含む少なくとも１種の固体医薬組成物の投与と組み合わせて実施するステップを含み、前記少なくとも１種の固体医薬組成物が、水または水性媒体において崩壊または分散され、供給チューブを介して患者に投与される、低酸素腫瘍細胞を放射線感受性にさせるステップによりがんを治療する方法に関する。
【０１２２】
一実施形態に従って、本発明は、放射線治療を、少なくとも１種の固体医薬組成物の投与と組み合わせて実施するステップを含み、前記少なくとも１種の固体医薬組成物を、水または水性媒体において崩壊または分散させ、供給チューブを介して患者に投与される、低酸素腫瘍細胞を放射線感受性にさせるステップによりがんを治療する方法に関する。
【０１２３】
一実施形態に従って、本発明は、放射線治療が、
ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含む前記固体医薬組成物を提供するステップ、
固体医薬組成物を水または水性媒体に分散させ、分散液を得るステップ、
分散液を、チューブを介して患者に投与するステップ、ならびに
放射線を患者に投与するステップ、
を含む方法に関する。
【０１２４】
一実施形態に従って、本発明は、分散液が、前記ニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を、５ｍｇ／水または水性媒体１ｍｌを超える濃度で含有する方法に関する。
【０１２５】
一実施形態に従って、本発明は、化学療法を患者に投与するステップをさらに含む方法に関する。
【０１２６】
一実施形態に従って、本発明は、がんが、乳がん、頭部／頸部がん、食道がん、リンパ腫、子宮頸がん、大腸がん、脳腫瘍、肺がん、膀胱がんおよび前立腺がんからなる群から選択される方法に関する。
【０１２７】
一実施形態に従って、本発明は、水または水性媒体に分散された微粒子のニモラゾールまたは医薬として許容されるこの塩を含有し、ニモラゾールまたはこの医薬として許容される塩の濃度が、水または水性媒体における溶解限度を超え、分散液が供給チューブを介した患者への投与のために製剤化される、分散液に関する。
【０１２８】
一実施形態に従って、本発明は、微粒子のニモラゾールまたはこの医薬として許容される塩が、７１０μｍ未満の平均直径を有する水性分散液に関する。
【０１２９】
引用されたすべての参考文献を、参照により組み込む。
【０１３０】
添付の図面および実施例は、本発明を説明するために提供され、本発明を限定するものではない。当業者には、本発明の態様、実施形態および特許請求の範囲が組み合わせ可能であることは明らかである。
【０１３１】
特に他のことが明記されない限り、すべての百分率はｗ／ｗである。
【実施例】
【０１３２】
［実施例Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４］
錠剤の原料および製造
【０１３３】
【表１】
2015537013.tif 000002
【０１３４】
特に他のことが明記されない限り、環境的条件は約２２℃である。クロスポビドンは、錠剤Ａ１に関してはデンプングリコール酸ナトリウムで置き換えた。錠剤は、下記のステップを使用して製造した。
【０１３５】
ｉ．振動性シフターによる選別：クロスポビドンを微結晶性セルロースＰＨ１０１と混合し、最後にニモラゾールと混合した。材料を、振動性シフターを使用して３０＃の篩を介して選別した。
ｉｉ．結合剤の調製および結合剤の添加：ポビドンＫ３０を、計量した精製水に分散させ、２０％ｗ／ｗの分散液を撹拌下で調製した。
ｉｉｉ．高速混合造粒器における乾式混合：ステップｉの選別された材料を、Ｒａｐｉｄ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒに充填し、材料を、１０分間、低速の撹拌翼でチョッパーは切ったまま乾式混合した。
ｉｖ．湿式混合：ステップｉｉ．の結合剤を、低速の撹拌翼でチョッパーは切ったまま２分以内にステップｉｉｉ．に加えた。必要に応じて、追加の十分量の精製水を１分以内に加えた。
ｖ．ステップｉｖ．の湿潤塊を、低速の撹拌翼および低速のチョッパーで最大１分混合し、均一な湿潤塊を得た。湿潤塊を、Ｒａｐｉｄ  Ｍｉｘｅｒ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒから低速の撹拌翼で排出した。
ｖｉ．コミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）における湿式粉砕：ステップｖ．の湿潤塊は、コミルを７００ＲＰＭで使用して、８．００ｍｍのスクリーンを通過させた。
ｖｉｉ．湿潤顆粒塊の流動床プロセッサー／ドライヤーにおける乾燥を、投入口温度６０±１０℃で実施し、乾燥減量（％ＬＯＤ）を得るまで確実に均一に乾燥した。顆粒の乾燥減量のパーセント（％ＬＯＤ）は、１０５℃において湿度分析計で自動的に決定され、％ＬＯＤが限界、１．５から３．０％の範囲に到達するまで乾燥を続けた。
ｖｉｉｉ．サイズ処理：ステップｖｉｉ．において得られた乾燥顆粒を、振動性シフターを使用して２０＃の篩で選別し、均一なサイズの顆粒を得た。
ｉｘ．ステップｖｉｉｉ．の２０＃に保持された顆粒を、１４＃を介して選別した。１４＃に保持された顆粒および１４＃を通った顆粒を、別々に収集した。
ｘ．ステップｉｘ．において得られた１４＃により保持された顆粒は、コミルを７００ＰＭで使用して、２．０ｍｍＳＳスクリーンを通して粉砕した。粉砕された顆粒は、バイブロシフターを使用して、２０＃の篩を通過させた。
ｘｉ．ステップｘ．において得られた過大サイズの顆粒と、ステップｉｘの１４＃を通り、２０＃により保持された分画の両方は、コミルを７００ＲＰＭで使用して、１．０ｍｍＳＳスクリーンを通して粉砕した。粉砕された顆粒を、バイブロシフターを使用して２０＃の篩を通過させた。
ｘｉｉ．すべての顆粒を、２０＃ＳＳの篩を介して、振動性シフターを使用して最後に選別した。
ｘｉｉｉ．ピラー式ビンブレンダーにおけるブレンドおよび滑沢：顆粒外の微結晶性セルロースおよびクロスポビドンを、振動性シフターを使用して４０＃の篩を介して選別した。その後、これを選別した顆粒と１０分間ブレンドした。これとは別に、無水コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムを、振動性シフターを使用して、３０＃の篩を介して選別した。混合物を加え、滑沢を３分間実施した。
ｘｉｖ．ロータリープレス式錠剤圧縮機における圧縮。崩壊時間１５分以下の、平均重量６５０ｍｇの錠剤を製造した。
ｘｖ．撹拌器におけるコーティング分散液の調製：オパドライ０３Ｂ５７６９５グレイを、計量した精製水に分散させ、１０％ｗ／ｗの分散液を撹拌下で調製した。
ｘｖｉ．自動コーティング機におけるコーティング：圧縮されたコア錠剤に、フィルムコーティング分散液を噴霧した。投入口温度４５℃において硬化させた。
ｘｖｉｉ．ブリスターパッッキング機において包装した。
【０１３６】
錠剤Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はすべて、経口投与および供給チューブを介した投与前の水への分散に適切であった。錠剤は、分散に必要な時間および保存安定性に関して差があった。予備実験は、コーティングの量が、保存安定性と分散時間との間のトレードオフを提供することを示している。コーティングが多いと保存時間が改善されるが、崩壊または分散にかかる時間も長くなる傾向がある。
【０１３７】
［実施例Ｂ］
クロスポビドンを含む、ニモラゾールのコーティング錠剤−一般的処方箋
ニモラゾール、微結晶性セルロース、クロスポビドンを含有するドライミックスを、造粒用流体を使用して造粒し、乾燥させ、サイズ処理した。顆粒をさらに顆粒外材料とブレンドして、滑沢し、錠剤に圧縮した。コア錠剤をさらにフィルムコーティングした。錠剤は５００ｍｇのニモラゾールを送達する。
【０１３８】
【表２】
2015537013.tif 000003
【０１３９】
［実施例Ｃ］
デンプングリコール酸ナトリウムを含むニモラゾール錠剤−一般的処方箋
ニモラゾール、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムを含有するドライミックスを、造粒用流体を使用して造粒し、乾燥させ、サイズ処理した。顆粒をさらに顆粒外材料とブレンドして、滑沢し、錠剤に圧縮した。錠剤は５００ｍｇのニモラゾールを送達する。
【０１４０】
これらの錠剤はコーティングを有さない。コーティングの不在は、活性成分の不快な風味のため、概して、患者が錠剤の嚥下を嫌がることを意味する。
【０１４１】
【表３】
2015537013.tif 000004
【０１４２】
［実施例Ｄ］
ニモラゾール経口散剤
ニモラゾール、無水クエン酸、アスパルテーム、マンニトールおよびスクロースのドライミックスを、造粒用流体を使用して造粒し、顆粒を調製した。顆粒を乾燥させ、サイズ処理し、香味料とブレンドした。ブレンドを、単回単位剤形、すなわち小袋に包装した。１袋を２５０ｍｌの水に分散せると、５００ｍｇのニモラゾールを送達する分散液が得られる。
【０１４３】
この経口散剤は、水に分散させずに直接経口投与することにはあまり適切ではない。
【０１４４】
【表４】
2015537013.tif 000005
【０１４５】
［実施例Ｅ］
ニモラゾール経口顆粒
ニモラゾール、微結晶性セルロース、無水コロイド状シリカ、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンを、造粒流体を、Ｔｏｐスプレーアセンブリを使用して噴霧することによって造粒した。顆粒を、塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーの水性アルコール溶液により、さらにコーティングした。２５０ｍｌの水に分散された、小袋に包装された単位用量と同等の量は、５００ｍｇを送達する。
【０１４６】
これらの顆粒を水において崩壊または分散させると、これらの顆粒は、供給チューブを詰まらせる傾向がある。
【０１４７】
【表５】
2015537013.tif 000006
【０１４８】
崩壊および溶解度
実験は、水におけるニモラゾールの溶解度が４．９１ｍｇ／ｍｌであることを示している。
【０１４９】
錠剤Ａ１
錠剤Ａ１は５．６１から５．６５ｍｍの厚みを有した。崩壊時間は、２−３分と測定された。
【０１５０】
錠剤Ａ２
錠剤Ａ２は５．６５から５．６８ｍｍの厚みを有した。崩壊時間は、１８秒と測定された。
【０１５１】
溶解
累積薬物放出％を、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で、ＵＳＰタイプＩＩ機器において５０ＲＰＭで３０分間測定し、測定は５、１０、２０および３０分において実施した。
【０１５２】
【表６】
2015537013.tif 000007
【０１５３】
クロスポビドンを、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムのかわりに使用することにより、崩壊時間を減少させ、溶解速度の有意な上昇が提供され、薬剤の８５％より多くが５分以内に放出された。
【０１５４】
錠剤Ａ４
予備実験は、錠剤Ａ４が３分未満で崩壊することを示している。活性成分であるニモラゾールの約８５％が１０分以前に溶解し、活性成分は、３０分以前にほぼ完全に溶解する。
【０１５５】
先行技術の錠剤との比較
分散性
本発明の錠剤Ａ１（５００ｍｇ）を、先行技術の錠剤Ｆ４（２００ｍｇ）と比較した（この錠剤は、論文「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ  Ｍｏｕｔｈ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ」、  Ｒａｔｎａｐａｒｋｈｉ、Ｍｕｋｅｓｈ  Ｒ  ら、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２）、３巻、３号、３０３−３０８頁に記載されている。
【０１５６】
分散性試験を、水を使用して室温において実施した。活性成分のニモラゾールを同じ濃度で含む混合物を比較するために、錠剤Ａ１（５００ｍｇ）は、５０ｍｌの水にガラスビーカーにおいて分散させ、一方、錠剤Ｆ４（２００ｍｇ）は、２０ｍｌの水にガラスビーカーにおいて分散させた。撹拌を３分間続けた。
【０１５７】
撹拌後、沈殿のない均一な分散液が錠剤Ａ１から形成され（図１、右）、一方、錠剤Ｆ４から形成された分散液において、相分離が明らかであり、透明な溶媒相がビーカーの底に明らかに目に見える沈殿の上に存在する（図１、左）。ビーカーを空にしてみると、錠剤Ａ１に使用したビーカーには無視できる量の残留物が残り（図２、右）、一方、錠剤Ｆ４に使用したビーカーには、沈殿由来の残骸が未だ含まれたままである（図２、左）。
【０１５８】
したがって、本発明の錠剤Ａ１は、水において撹拌下で分散液を生じさせたが、一方先行技術の錠剤Ｆ４は水において撹拌下で分散液を生じさせなかったことが示された。
【０１５９】
篩検査
本発明の錠剤Ａ１（５００ｍｇ）を、先行技術の錠剤、Ｆ４（２００ｍｇ、同書）と比較した。室温において水と錠剤との混合物を、下記の錠剤のように調製した。
【０１６０】
【表７】
2015537013.tif 000008
【０１６１】
混合物Ｉは、乳状の外観を有する、安定で、均一な分散液を生じさせた（図３、右）。混合物Ｉの分散液は、長期安定性を示した。混合物ＩＩ（図３、左）および混合物ＩＩＩは両方とも、溶媒と沈殿との間の明確な相分離を有する、均一でない混合物を提供した。
【０１６２】
混合物を、それぞれ９００μｍ、６００μｍおよび４００μｍの目開きを有する篩スクリーン＃２０、＃３０および＃４０に流し込んだ。混合物Ｉは３種すべての篩スクリーンを通過し、篩スクリーンのいずれにおいても微量の沈殿も残さなかった（図４、左から右に篩＃２０、＃３０、＃４０）。混合物ＩＩおよびＩＩＩを３種の篩スクリーンに流し込むと、両方の場合に、粒子が３種すべての篩スクリーンに残存した（図５および６、それぞれ左から右に篩＃２０、＃３０、＃４０）。
【０１６３】
したがって、混合物Ｉが滑らかな分散液であり、一方、混合物ＩＩおよび混合物ＩＩＩが滑らかな分散液でないことが確認された。
【０１６４】
さらに、混合物Ｉに関して、無視できるほどの量の材料が、混合に使用した瓶に遺留したが、一方、混合物ＩＩおよびＩＩＩに関しては、錠剤の明確に目に見える塊が遺留されたことに留意されたい。これは、混合物ＩＩおよび混合物ＩＩＩに関しては、活性成分のすべてが、瓶から流し込まれた混合物中に存在するわけではないことを示している。さらに、混合物ＩＩおよびＩＩＩの使用が、供給チューブを遮断するリスクを上げること、および混合物ＩＩおよびＩＩＩからの活性成分の放出が、先行技術の錠剤の混合物作製からもたらされるより大きい粒径のため、混合物Ｉより遅いことを示している。
【０１６５】
インビトロの溶解
先行技術の錠剤Ｆ４（同書）は、すべての測定時点において、本発明の錠剤Ａ１およびＡ２（上記を参照されたい）より遅い溶解速度を百分率で示している。さらに驚くべきことに、先行技術の錠剤Ｆ４は２００ｍｇの活性成分を含むが、一方、本発明の錠剤Ａ１およびＡ２は５００ｍｇの活性成分を含む。活性成分ニモラゾールの実際の濃度としての錠剤Ｆ４の累積薬物放出％は、２００ｍｇの錠剤に関してＵＳＰ機器においてより低いので、このことは支持すべきである。
【０１６６】
したがって、より速い溶解速度がインビトロで達成され、特定の時点において活性成分のピーク血清レベルをより容易に達成させ、照射治療と併用することにより、さらに活性成分の血清ピークレベルが増加することが、本発明の錠剤の有利性である。
【０１６７】
患者コンプライアンス−コーティングの風味マスキング特性の試験
本発明の錠剤Ａ１（５００ｍｇ）を、先行技術の錠剤Ｆ４（２００ｍｇ）と比較した（論文「Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ  Ｍｏｕｔｈ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｒａｔｎａｐａｒｋｈｉ、Ｍｕｋｅｓｈ  Ｒ  ら、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２）、３巻、３号、３０３−３０８頁に記載されている。
【０１６８】
２人のインフォームド試験の人々（健康なボランティア）を要請し、錠剤を舌で口蓋に押し付けることによって、個別の錠剤を下の最前部に３０秒間、配置した。３０秒後、味覚を、苦味／味覚に関して１から１０までの段階で等級づけする。
下記の段階を使用した：
【０１６９】
【表８】
2015537013.tif 000009
【０１７０】
加えて、治療が、１日に３−４錠剤を平均３０日にわたって伴うことを考慮して、治療に対するコンプライアンスに関して、風味が悪影響を有すると思うかどうかの主観的記述がもたらされる。
結果を下記の表に示す。
【０１７１】
【表９】
2015537013.tif 000010
【０１７２】
錠剤Ｆ４を口の中で溶解することは、唾液のない患者には適切ではないことが示された。さらに、風味が非常に不快であるために、および活性原料が大量でことから複数の錠剤が要求されるために、この錠剤は照射治療との組み合わせに適切ではない。Ｆ４の示唆される投与様式（すなわち口の中での溶解）は、したがって患者の治療に適切ではない。
【図１】
2015537013.tif 000011
【図２】
2015537013.tif 000012
【図３】
2015537013.tif 000013
【図４】
2015537013.tif 000014
【図５】
2015537013.tif 000015
【図６】
2015537013.tif 000016
【国際調査報告】
2015537013.tif 000017
2015537013.tif 000018