(57)【要約】抗炎症剤とのコンジュゲーションによって形成される新規な二重標的化、二機能性抗インフルエンザ薬物を開示する。本発明による例示的な薬物は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼおよび炎症性サイトカインの抑制の同時阻害のための、コーヒー酸（ＣＡ）担持ザナミビル（ＺＡ）コンジュゲートＺＡ−７−ＣＡ（１）、ＺＡ−７−ＣＡ−アミド（７）およびＺＡ−７−Ｎａｐ（４３）を含む。これらの高い抗インフルエンザコンジュゲート薬物の調製のための合成方法を提供する。合成二機能性ＺＡコンジュゲートは、Ｈ１Ｎ１またはＨ５Ｎ１インフルエンザウイルスに致死的に感染したマウスの防護に対して相乗的に作用する。ＺＡ−７−ＣＡ、ＺＡ−７−ＣＡ−アミドおよびＺＡ−７−Ｎａｐコンジュゲートの効能は、ＺＡと抗炎症剤の併用療法よりずっと大きい。
2015516394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の部分および第２の部分
を含むキメラ薬物化合物であって、前記第１の部分が抗インフルエンザ剤であり、前記第２の部分が抗炎症剤であり、前記第１の部分と第２の部分が式（Ａ）
【化２６】
2015516394.tif 000035
のように、リンカーを介してコンジュゲートされたものである、化合物。
【請求項２】
前記抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記非ステロイド系抗炎症剤が酸性抗炎症剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
前記抗インフルエンザ剤がノイラミニダーゼ阻害剤である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記抗インフルエンザ剤が、ザナミビル（ＺＡ）、ホスホノ−ザナミビル（ＰＺＡ）、オセルタミビル（ＯＳ）、タミホスホル（ＴＰ）もしくはペラミビル（ＰＥ）またはその誘導体である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記抗インフルエンザ剤の１つまたは複数が、前記リンカーを介して前記抗炎症剤の１つまたは複数とコンジュゲートされたものである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記リンカーが、任意選択で置換されたＣ１〜２０炭化水素鎖または任意選択で置換されたシクロアルキルを含み、１つまたは複数の炭素単位がＮＲＮ、ＯまたはＳで置き換えられており、ＲＮは水素、任意選択で置換されたアルキルまたは窒素保護基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記リンカーが、エステラーゼによって切断可能である、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記リンカーが、エステラーゼによって切断可能でない、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記リンカーが、リソソーム中で切断可能である、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記リンカーが、リソソーム中で切断可能でない、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【化２７】
2015516394.tif 000036
（式中、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−であり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーであり、
ｎは１〜８の整数（端値を含む）であり、
ｍは１〜４の整数（端値を含む）であり、
Ｘ１はＬと共有結合しており、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸（ａｃｅｔｙｌ−ｓａｉｌｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク（ａｌｄｌｏｆｅｎａｃ）、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート（ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、前記非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、またはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩であり、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基であり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【化２８】
2015516394.tif 000037
（式中、
Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘ２はＬと共有結合しており、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーであり、
ｎは１〜８の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、前記非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、またはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基であり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ６は水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
【化２９】
2015516394.tif 000038
（式中、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−であり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーであり、
ｎは１〜８の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｘ１はＬと共有結合しており、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、前記非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、またはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩であり、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基であり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）：
【化３０】
2015516394.tif 000039
（式中、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、前記非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基であり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＸ）もしくは（Ｘ）：
【化３１】
2015516394.tif 000040
（式中、
Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘ２はＬと共有結合しており、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーであり、
ｎは１〜８の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、前記非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、またはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩であり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）：
【化３２】
2015516394.tif 000041
（式中、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−であり、
Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｘ１またはＸ２はＬと共有結合しており、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーであり、
ｎは１〜８の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、前記非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、またはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩であり、
Ｒ１およびＲ７は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化３３】
2015516394.tif 000042
【化３４】
2015516394.tif 000043
【化３５】
2015516394.tif 000044
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化３６】
2015516394.tif 000045
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化３７】
2015516394.tif 000046
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化３８】
2015516394.tif 000047
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化３９】
2015516394.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化４０】
2015516394.tif 000049
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２４】
インフルエンザウイルスと炎症とを同時に阻害するための二重活性医薬組成物であって、
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
薬学的に許容される添加剤
を含む医薬組成物。
【請求項２５】
被験体におけるインフルエンザ感染症を処置するのに使用するための医薬組成物であって、
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
薬学的に許容される添加剤
を含む医薬組成物。
【請求項２６】
前記抗インフルエンザ剤が、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ阻害剤である、請求項２４または請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記抗炎症剤が、炎症性サイトカイン阻害剤である、請求項２４または請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトインフルエンザウイルスと鳥インフルエンザウイルスの両方を阻害するのに使用するためである、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
インフルエンザウイルスのＨ１Ｎ１およびＨ５Ｎ１株の少なくとも１つを阻害するのに使用するためのものである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ノイラミニダーゼが、野生型ノイラミニダーゼである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記ノイラミニダーゼが、オセルタミビル耐性である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
被験体におけるインフルエンザ感染症を処置するための方法であって、
前記処置を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップ
を含む方法。
【請求項３３】
前記被験体が、インフルエンザウイルス感染症を有するか、有すると疑われるか、またはその危険性がある、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
被験体におけるインフルエンザ感染症の処置のための医薬品の製造のための請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
前記被験体が、インフルエンザウイルス感染症を有すると疑われるか、またはその危険性がある、請求項３４に記載の化合物または医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８３６，３５６号、および２０１２年４月１４日に出願された米国仮特許出願第１３／８３６，３５６号への優先権を主張し、これらの出願の各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は抗ウイルス治療の分野に関する。特に、本発明は、インフルエンザウイルス感染症を対象とする二機能性治療薬に関し、その治療薬物は抗炎症剤とコンジュゲートされた抗インフルエンザ部分を含む。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
インフルエンザは、重大な健康問題を引き起こす呼吸器感染症である。Ａ／Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザの世界的な広がりおよび２００９年における新型Ａ／Ｈ１Ｎ１ヒトインフルエンザの大流行は、世界的規模のインフルエンザパンデミックの可能性の社会的認識を増大させた。Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルスは、季節性インフルエンザや汎発性のＨ１Ｎ１／２００９株より急速に複製されるようである。マクロファージのＨ５Ｎ１ウイルス感染は、炎症性サイトカインおよびケモカインの強発現、すなわちサイトカインストームも引き起こす（Ｌｅｅ，  Ｓ．  Ｍ．  Ｙ．ら、Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．  ２００８年、１９８巻、５２５頁；Ｗｏｏ，  Ｐ．  Ｃ．  Ｙ．ら、Ｊ．  Ｉｎｆｅｃ．  Ｄｉｓ．  ２０１０年、２０１巻、３４６頁）。
【０００４】
Ｈ５Ｎ１ウイルス感染症の患者において、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αおよびインターフェロン（ＩＦＮ）−β／γの誘発が、肺胞および気管支上皮細胞で観察されている（Ｙｕｅｎ，  Ｋ．Ｙ．ら、Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  Ｍｅｄ．  Ｊ．  １１巻、１８９頁（２００５年））。他のサイトカイン、例えばインターロイキン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−１０）、ＩＦＮ誘導性ケモカイン（例えば、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＭＩＧ−１）も、Ｈ５Ｎ１ウイルス感染患者において高レベルで見出されている（ｄｅ  Ｊｏｎｇ，  Ｍ．Ｄ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００５年、１１巻、１８９頁）。インフルエンザＨ５Ｎ１に感染したヒトの高い死亡率は、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤、例えばオセルタミビルに対するウイルスの応答性不良および激しいサイトカインストームの過度の誘発に起因している（Ｐｅｉｒｉｓ，  Ｊ．  Ｓ．  Ｍ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００４年、３６３巻、６１７頁；Ｇｅｉｌｅｒ，  Ｊ．，  Ｍｅｄ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１１年、２００巻、５３頁）。Ｈ５Ｎ１ウイルス感染マウスの抗炎症剤単独での処置は炎症性サイトカインを阻害することができるが（Ｆｅｄｓｏｎ，  Ｄ．  Ｓ．  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓｐ．  ２００９年、３巻、１２９頁）、感染マウスの死亡率は低下しない（Ｃａｒｔｅｒ，  Ｍ．  Ｊ．  Ａ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２００７年、５６巻、８７５頁；Ｓａｌｏｍｏｎ，  Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００７年、１０４巻、１２４７９頁）。
【０００５】
インフルエンザのための単一抗ウイルス薬での単剤療法は、急速に増大する薬物耐性のため効能は限定される可能性がある（Ｂａｚ，  Ｍ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００９年、３６１巻、２２９６頁）。さらに、制御されないウイルス誘発サイトカインは、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザウイルスに感染したヒトに高い死亡率をもたらす可能性がある。
【０００６】
異なるアプローチでは、異なるウイルスタンパク質または宿主免疫反応を標的とする２つ以上の薬物からなる併用化学療法は、相加的または相乗的な抗ウイルス活性を提供することができ（Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ，  Ｅ．  Ａ．  ＆  Ｗｅｂｓｔｅｒ，  Ｒ．  Ｇ．  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ２０１０年、２巻、１５１０頁）、したがって単剤療法での薬物耐性のリスクを軽減することができる。
ザナミビル（ＺＡ）は、市場でＲｅｌｅｎｚａ（商標）として公知の強力なインフルエンザウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤であり（Ｒｙａｎ，  Ｄ．  Ｍ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９４年、３８巻、２２７０頁）、ザナミビルに対するウイルスの抵抗性はほとんどない（Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｐ．  Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８年、４５３巻、１２５８〜１２６１頁）。抗炎症性コルチコステロイドであるトリアムシノロンと併用したザナミビルが、Ｈ３Ｎ２ウイルス感染症の処置に適用されている（Ｏｔｔｏｌｉｎｉ，  Ｍ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．  ２００３年、３６巻、２９０頁）。他の研究では（Ｚｈｅｎｇ，  Ｂ．  Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００８年、１０５巻、８０９１頁）、ザナミビルと免疫調節薬（セレコキシブ（ｃｅｌｏｃｏｘｉｂ）およびメサラジン）の三者併用（ｔｒｉｐｌｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を施された強毒性のＨ５Ｎ１ウイルス（１０００ＬＤ５０）感染マウスは、ザナミビル単独での処置と比較して、より良好な生存率を示した。この高い治療効果は、相乗的な抗ウイルス活性およびサイトカイン抑制に起因し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌｅｅ，  Ｓ．  Ｍ．  Ｙ．ら、Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．  ２００８年、１９８巻、５２５頁
【非特許文献２】Ｗｏｏ，  Ｐ．  Ｃ．  Ｙ．ら、Ｊ．  Ｉｎｆｅｃ．  Ｄｉｓ．  ２０１０年、２０１巻、３４６頁
【非特許文献３】Ｙｕｅｎ，  Ｋ．Ｙ．ら、Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ  Ｍｅｄ．  Ｊ．  １１巻、１８９頁（２００５年）
【非特許文献４】ｄｅ  Ｊｏｎｇ，  Ｍ．Ｄ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００５年、１１巻、１８９頁
【非特許文献５】Ｐｅｉｒｉｓ，  Ｊ．  Ｓ．  Ｍ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００４年、３６３巻、６１７頁
【非特許文献６】Ｇｅｉｌｅｒ，  Ｊ．，  Ｍｅｄ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１１年、２００巻、５３頁
【非特許文献７】Ｆｅｄｓｏｎ，  Ｄ．  Ｓ．  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓｐ．  ２００９年、３巻、１２９頁
【非特許文献８】Ｃａｒｔｅｒ，  Ｍ．  Ｊ．  Ａ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２００７年、５６巻、８７５頁
【非特許文献９】Ｓａｌｏｍｏｎ，  Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００７年、１０４巻、１２４７９頁
【非特許文献１０】Ｂａｚ，  Ｍ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００９年、３６１巻、２２９６頁
【非特許文献１１】Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ，  Ｅ．  Ａ．  ＆  Ｗｅｂｓｔｅｒ，  Ｒ．  Ｇ．  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ２０１０年、２巻、１５１０頁
【非特許文献１２】Ｒｙａｎ，  Ｄ．  Ｍ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９４年、３８巻、２２７０頁
【非特許文献１３】Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｐ．  Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００８年、４５３巻、１２５８〜１２６１頁
【非特許文献１４】Ｏｔｔｏｌｉｎｉ，  Ｍ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒ．  Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．  ２００３年、３６巻、２９０頁
【非特許文献１５】Ｚｈｅｎｇ，  Ｂ．  Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ２００８年、１０５巻、８０９１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、抗インフルエンザ部分と炎症性サイトカインを抑制する部分のコンジュゲーションによって形成される、インフルエンザウイルス感染症の予防、処置および治療のためのより新しく相乗的に効果的な二機能性薬物のニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、二重標的化され二機能性の抗インフルエンザ活性を有する化合物を提供する。提供される化合物は一般に、１つまたは複数の抗炎症剤と１つまたは複数の抗インフルエンザ剤のコンジュゲーションによって形成される。本発明による例示的な化合物は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼおよび炎症性サイトカインの抑制の同時阻害のためのコーヒー酸（ＣＡ）担持ザナミビル（ＺＡ）コンジュゲートＺＡ−７−ＣＡ（１）、ＺＡ−７−ＣＡ−アミド（７）およびＺＡ−７−Ｎａｐ（４３）を含む。これらの改善された抗インフルエンザコンジュゲート化合物の調製を本明細書で説明する。本出願は、合成二機能性ＺＡコンジュゲートが、Ｈ１Ｎ１またはＨ５Ｎ１インフルエンザウイルスに致命的に感染したマウスの防護に対して相乗的に作用することも実証する。予想外に、ＺＡ−７−ＣＡ、ＺＡ−７−ＣＡ−アミドおよびＺＡ−７−Ｎａｐコンジュゲートの効能は、ＺＡと抗炎症剤の併用療法よりずっと大きいことが見出された。
【００１０】
一態様では、本発明は、コンジュゲート４３〜５１などの、ノイラミニダーゼ阻害剤および抗炎症剤から誘導されたキメラ化合物（例えば、図２に示されているものを参照されたい）を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、１つまたは複数の抗炎症剤を１つまたは複数の抗炎症剤とコンジュゲートさせることによる二重標的化された抗インフルエンザ化合物を提供する。ある特定の実施形態では、抗炎症剤はザナミビル（ＺＡ）、ホスホノ−ザナミビル（ＰＺＡ）、オセルタミビル（ＯＳ）、タミホスホル（ＴＰ）またはペラミビル（ＰＥ）である。ある特定の実施形態では、抗炎症剤はコーヒー酸（ＣＡ）、メサラジン（ＭＥ）、ナプロキセン（Ｎａｐ）およびイブプロフェン（Ｉｂｕ）である。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼおよび炎症性サイトカインの抑制を同時に阻害する。これらの抗インフルエンザコンジュゲートは相乗効果を示して、インフルエンザ感染症に対する細胞およびマウスの顕著な防護を提供する。ザナミビルコンジュゲート、特にＺＡ−７−ＣＡ（１）およびＺＡ−７−ＣＡ−アミド（７）コンジュゲートの低用量（１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日未満）での経鼻投与は、Ｈ１Ｎ１またはＨ５Ｎ１インフルエンザウイルスに致死的に感染したマウスの防護において、ＺＡと抗炎症剤での併用療法より高い効果を示した。
【００１２】
別の態様では、本発明は、第１の部分および第２の部分を含むキメラ二機能性化合物を提供する。ある特定の実施形態では、第１の部分は抗インフルエンザ剤である。ある特定の実施形態では、第２の部分は抗炎症剤または抗酸化部分である。ある特定の実施形態では、第１の部分と第２の部分はリンカーを介してコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、抗インフルエンザ剤と抗炎症剤は、式（Ａ）のようにリンカーを介してコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、リンカーは、２〜１２個の炭素原子および／またはＮ、ＯおよびＳから選択される０〜５個のヘテロ原子を含む。
【化１】
2015516394.tif 000003
【００１３】
いくつかの実施形態では、２つ以上（例えば、２つ）の抗インフルエンザ剤を、１つの抗炎症剤とリンカーを介してコンジュゲートさせることができる。一例を以下に示す。
【化２】
2015516394.tif 000004
【００１４】
他の実施形態では、１つの抗インフルエンザ剤を、１つまたは複数の抗炎症剤とリンカーを介してコンジュゲートさせることができる。一例を以下に示す。
【化３】
2015516394.tif 000005
【００１５】
さらに他の実施形態では、複数の抗インフルエンザ剤を、複数の抗炎症剤とリンカーを介してコンジュゲートさせることができる。以下に一例を示す。
【化４】
2015516394.tif 000006
【００１６】
いくつかの実施形態では、抗炎症剤は非ステロイド系抗炎症剤である。特定の実施形態では、非ステロイド系抗炎症剤は酸性抗炎症剤である。いくつかの実施形態では、抗インフルエンザ剤は、ザナミビル（ＺＡ）、ホスホノ−ザナミビル（ＰＺＡ）、オセルタミビル（ＯＳ）、タミホスホル（ＴＰ）またはペラミビル（ＰＥ）の誘導体である。
【００１７】
別の態様では、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
【化５】
2015516394.tif 000007
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ１、Ｌ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義する通りである。
【００１８】
別の態様では、提供される化合物は式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【化６】
2015516394.tif 000008
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ２、Ｌ、Ｙ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は本明細書で定義する通りである。
【００１９】
別の態様では、提供される化合物は式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
【化７】
2015516394.tif 000009
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ１、Ｌ、Ｙ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は本明細書で定義する通りである。
【００２０】
別の態様では、提供される化合物は式（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2015516394.tif 000010
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである。
【００２１】
別の態様では、提供される化合物は式（ＩＸ）もしくは（Ｘ）：
【化９】
2015516394.tif 000011
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ２、Ｌ、Ｙ、ＢおよびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００２２】
別の態様では、提供される化合物は式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）：
【化１０】
2015516394.tif 000012
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ１、Ｌ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１およびＲ４は本明細書で定義する通りである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は以下の式：
【化１１】
2015516394.tif 000013
【化１２】
2015516394.tif 000014
【化１３】
2015516394.tif 000015
のいずれか１つである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、
【化１４】
2015516394.tif 000016
からなる群から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、
【化１５】
2015516394.tif 000017
からなる群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、
【化１６】
2015516394.tif 000018
からなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、
【化１７】
2015516394.tif 000019
からなる群から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、
【化１８】
2015516394.tif 000020
からなる群から選択される。
【００２９】
別の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体もしくはプロドラッグおよび任意選択の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書で説明する医薬組成物は、治療有効量の式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体もしくはプロドラッグを含む。ある特定の実施形態では、提供される医薬組成物は、インフルエンザウイルスと炎症を同時に阻害する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はインフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は炎症性サイトカインを阻害する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は等量の非コンジュゲート型インフルエンザウイルス阻害剤および非コンジュゲート型抗炎症剤を含む組成物で観察される阻害より高いレベルでインフルエンザウイルスノイラミニダーゼおよび炎症性サイトカインを阻害する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ヒトインフルエンザウイルス株と鳥インフルエンザウイルス株の両方と結合する。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、インフルエンザウイルスのＨ１Ｎ１株およびＨ５Ｎ１株の少なくとも１つと結合する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼタンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、ノイラミニダーゼは野生型である。いくつかの実施形態では、ノイラミニダーゼはオセルタミビル耐性である。
【００３３】
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ａ）のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、インフルエンザ感染症を処置または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、インフルエンザ感染症の症状が軽減、緩和または終了するまで続行される。インフルエンザ感染症を処置するのに使用するための医薬組成物であって、本明細書で説明するような式（Ａ）の化合物の１つまたは複数および薬学的に許容される担体を含む組成物、ならびにインフルエンザ感染症を処置するのに使用する医薬品を製造するためのそうした化合物の使用も本開示の範囲内である。
【００３４】
別の態様では、本発明は、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体もしくはプロドラッグあるいはその医薬組成物を含むキットを提供する。本発明のキットは、単一用量または複数用量の式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体もしくはプロドラッグあるいはその医薬組成物を含むことができる。提供されるキットは、インフルエンザ感染症の処置および／または防止に有用である可能性がある。ある特定の実施形態では、本明細書で説明するキットは、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体もしくはプロドラッグあるいはその医薬組成物を投与するための取扱説明書をさらに含む。キットは、被験体または医療専門家のための使用または処方情報を説明する添付情報も含むことができる。そうした情報は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの監督官庁によって要求される可能性がある。キットは、化合物または組成物を投与するためのデバイス、例えば眼内投与のための点滴器または非経口投与のための注射器を任意選択で備えることもできる。
【００３５】
本発明のある特定の実施形態の詳細をここで示す。本発明の他の特徴、対象および利点は詳細な説明、図面、実施例および特許請求の範囲から明らかである。
定義
化学的定義
【００３６】
具体的な官能基および化学的用語の定義を以下でより詳細に説明する。化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版（内表紙）にしたがって特定され、具体的な官能基は一般にそこに記述されているように定義される。さらに、有機化学の一般的原理ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，  Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年に記載されている。
【００３７】
本明細書で説明する化合物は１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって種々の立体異性形態、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書で説明する化合物は個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってよく、あるいはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が豊富にある混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法で混合物から単離することができる；あるいは、好ましい異性体を不斉合成で調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ、１９６２年）；およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８頁（１９７２年のＥ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ）を参照されたい。本発明は化合物を、追加的に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは種々の異性体の混合物として包含する。
【００３８】
値の範囲が挙げられている場合、それは、その範囲に各値および下位範囲を包含するものとする。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５およびＣ５〜６アルキルを包含するものとする。
【００３９】
本明細書で用いる「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、本明細書で用いる「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
【００４０】
本明細書で用いる「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基の基（「Ｃ１〜１０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。アルキル基の追加的な例には、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが含まれる。別段の指定のない限り、アルキル基は、それぞれの場合、独立に、置換されていないか（「非置換アルキル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００４１】
本明細書で用いる「ハロアルキル」は、水素原子の１つもしくは複数がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで独立に置き換えられている本明細書で定義されるような置換アルキル基である。「ペルハロアルキル」はハロアルキルのサブセットであり、水素原子のすべてがハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで独立に置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル水素原子のすべてがフルオロで置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供している。いくつかの実施形態では、ハロアルキル水素原子のすべてがクロロで置き換えられて、「ペルクロロアルキル」基を提供している。ハロアルキル基の例には、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが含まれる。
【００４２】
上記から理解されるように、本明細書で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、ある特定の実施形態では、任意選択で置換されている。任意選択で置換されている基は、置換されていても置換されていなくてもよい基（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル、「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリールあるいは「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、「置換（された）（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、基の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば置換によって安定化合物、例えば転位、環化、脱離または他の反応などの変換を自然発生的に受けない化合物がもたらされる置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指定のない限り、「置換された」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置で置換基を有しており、所与の任意の構造中で２つ以上位置が置換されている場合、置換基は各位置で同じかまたは異なっている。「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基、安定化合物の形成をもたらす本明細書で説明する置換基のいずれかでの置換を含むものと考えられる。本発明は、安定化合物へ到達するためにそうしたあらゆる組合せを考慮する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満足し安定部分の形成をもたらす本明細書で説明するような任意の適切な置換基を有することができる。
【００４３】
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４４】
本明細書で用いる「対イオン」は、電子的中性を維持するために、正の電荷を帯びた四級アミンと会合している負の電荷を帯びた基である。例示的な対イオンには、ハライドイオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タートレート、グリコレートなど）が含まれる。
【００４５】
本明細書で用いる「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は基−ＯＨを指す。「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」という用語は、拡張して、親分子と直接付着している酸素原子が水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、それらには、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基が含まれ、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義する通りである。
【００４６】
本明細書で用いる「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を指す。「置換アミノ」という用語は、拡張して、本明細書で定義されるようなモノ置換アミノ、ジ置換アミノまたはトリ置換アミノを指す。ある特定の実施形態では、「置換アミノ」はモノ置換アミノまたはジ置換アミノ基である。
【００４７】
本明細書で用いる「モノ置換アミノ」という用語は、親分子と直接付着している窒素原子が１個の水素および水素以外の１個の基で置換されているアミノ基を指し、それらには、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基が含まれ、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義する通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【００４８】
本明細書で用いる「ジ置換アミノ」という用語は、親分子と直接付着している窒素原子が水素以外の２個の基で置換されているアミノ基を指し、それらには、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基が含まれ、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義する通りである。ただし、親分子と直接付着している窒素原子は水素で置換されていない。
【００４９】
本明細書で用いる「トリ置換アミノ」という用語は、親分子と直接付着している窒素原子が３個の基で置換されているアミノ基を指し、それらには、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基が含まれ、ここでＲｂｂおよびＸ−は本明細書で定義する通りである。
【００５０】
本明細書で用いる「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は基−ＯＨを指す。「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」という用語は、拡張して、親分子と直接付着している酸素原子が水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、それらには、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基が含まれ、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義する通りである。「置換ヒドロキシル」が配位子Ｌ１またはＬ２である場合、「置換ヒドロキシル」は基（Ｒａａ）２Ｏも指し、ここでＲａａは本明細書で定義する通りである。
【００５１】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基には、これらに限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが含まれる。
【００５２】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基には、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが含まれる。
【００５３】
他の窒素保護基には、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれる。
【００５４】
上記および他の例示的な置換基は詳細な説明、実施例および特許請求の範囲においてさらに詳しく説明されている。本発明は、置換基の上記の例示的な列挙に全く限定されないものとする。
【００５５】
本明細書で用いる「塩」という用語はあらゆる塩を指す。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界で周知である。例えば、ＢｅｒｇｅらはＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻：１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法を使用することによるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００５７】
本明細書で用いる「互変異性体」という用語は、分子の他の原子に対して水素および二重結合が変更された位置を有する、化合物の特定の異性体を指す。互変異性体の対が存在するためには、相互変換の機序がなければならない。互変異性体の例には、ケト−エノール形態、イミン−エナミン形態、アミド−イミノアルコール形態、アミジン−アミニジン形態、ニトロソ−オキシム形態、チオケトン−エンチオール形態、Ｎ−ニトロソ−ヒドロキシアゾ形態、ニトロ−ａｃｉ−ニトロ形態およびピリドン−ヒドロキシピリジン形態が含まれる。
【００５８】
本明細書で用いる「少なくとも１つの場合（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」という語句の使用は１、２、３、４またはそれ以上の場合を指すが、範囲、例えば１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３または３〜４（端値を含む）の場合も包含する。
他の定義
【００５９】
以下の定義は、本出願を通して使用されるより一般的な用語である：
【００６０】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界で周知である。Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で公知の他の方法を使用することによるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００６１】
「溶媒和物」という用語は、通常加溶媒分解反応により、溶媒と会合されている化合物の形態を指す。この物理的会合は水素結合を含むことができる。慣用的な溶媒には水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物は、例えば結晶形態で調製することができ、溶媒和されていてよい。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的な溶媒和物と非化学量論的な溶媒和物の両方が含まれる。特定の場合、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合、溶媒和物は単離することができることになる。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノレートおよびメタノレートが含まれる。
【００６２】
「水和物」という用語は、水と会合した化合物を指す。一般に、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して明確な比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（Ｒはその化合物であり、ｘは０より大きい数である）で表すことができる。所与の化合物は、例えば一水和物（ｘは１）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む２つ以上のタイプの水和物を形成することができる。
【００６３】
本明細書で用いる「互変異性体」という用語は、水素原子の少なくとも１つのホルマール移動、および原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合と二重結合、三重結合と二重結合、またはその逆）によってもたらされる２つ以上の相互交換性の形態を含む。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性対を提供する反応）は、酸または塩基で触媒作用させることができる。例示的な互変異性化には、ケト−エノール；アミド−イミド；ラクタム−ラクチム；エナミン−イミン；およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化が含まれる。
【００６４】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の特性もしくは配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解すべきである。空間においてそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。
【００６５】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えばそれが異なる４つの基と結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、これはカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、またはそこで分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）と指定される仕方によって説明される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体かまたはその混合物として存在することができる。均等な割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
【００６６】
「多形体」という用語は、特定の結晶充填配置での結晶形態の化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）を指す。すべての多形体は同一元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶型、光学的および電気的特性、安定性および／または溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子によって１つの結晶形態が支配するようにすることができる。化合物の種々の多形体を、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００６７】
「プロドラッグ」という用語は、切断可能な基を有しており、加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物になる、式（Ｉ）の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そうした例には、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体および同様のもの、Ｎ−アルキルモルホリンエステルおよび同様のものが含まれる。本発明の化合物の他の誘導体は、酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態で、哺乳類生命体における溶解性、組織適合性、または遅延放出性の利点をしばしば提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５年を参照されたい）。プロドラッグには、例えば親酸と適切なアルコールの反応によって調製されるエステル、あるいは親酸化合物と置換もしくは非置換アミンまたは酸無水物もしくは混合無水物の反応によって調製されるアミドなどの当技術分野の実務者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に懸垂されている酸性基から誘導されるシンプルな脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、具体的なプロドラッグである。いくつかの場合、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型のプロドラッグを調製することが望ましい。ある特定の場合、式（Ｉ）〜（ＩＩ）の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールおよびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい可能性がある。
【００６８】
投与が考慮される「被験体」には、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児被験体（例えば、乳幼児、子供、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または老人））および／または他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、赤毛猿）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物）および鳥（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥）が含まれる。ある特定の実施形態では、動物は哺乳動物である。動物は任意の発育段階の雄性であっても雌性であってもよい。非ヒト動物は遺伝子導入動物であってよい。
【００６９】
本明細書で用いる「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、本発明の化合物またはその医薬組成物を埋め込む、吸収させる、摂取させる、注入する、吸入させるあるいは導入することを指す。
【００７０】
本明細書で用いる「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明する「病態」（例えば、疾患、障害または状態、あるいはその１つもしくは複数の兆候または症状）の発現を逆戻り、緩和、遅延させる、またはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つもしくは複数の兆候または症状が現れるかあるいはそれが観察された後に施すことができる。他の実施形態では、処置は、疾患または状態の兆候または症状の非存在下で施すことができる。例えば、処置は、症状の発現の前に、感受性の高い個体に（例えば、症状の履歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施すことができる。例えば再発を遅延させるもしくは防止する、または疾患もしくは状態に対するリスクを低減させるために、症状が回復した後も、処置を続行することができる。
【００７１】
本明細書で用いる「状態」、「疾患」および「障害」という用語は互換的に使用される。
【００７２】
式（Ａ）の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を引き出す、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者は理解されるように、式（Ａ）の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与方法ならびに被験体の年齢および健康などの因子に応じて変動する可能性がある。有効量は治療的および予防的処置を包含する。例えば、癌の処置において、有効量の本発明の化合物は、腫瘍負荷を低減させる、または腫瘍の成長もしくは拡大を停止させることができる。黄斑変性の処置において、有効量の本発明の化合物は視覚を改善する、失明のリスクを軽減する、または中心視力の喪失が悪化するのを防止することができる。
【００７３】
式（Ａ）の化合物の「治療有効量」は、状態の処置において治療利益を提供する、または状態に付随する１つもしくは複数の症状を遅延させるもしくは最少化させるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、状態の処置において治療利益を提供する、単独かまたは他の治療との組み合わせでの治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全般を改善する、状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避させる、または別の治療剤の治療効能を増進させる量を包含することができる。
【００７４】
式（Ａ）の化合物の「予防有効量」は、状態または状態に付随する１つもしくは複数の症状を防止する、あるいはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、状態の防止において予防的利益を提供する、単独かまたは他の薬剤との組み合わせでの治療剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、予防全般を改善する、または別の予防的薬剤の予防効能を増進させる量を包含することができる。
【００７５】
本明細書で用いる「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」および「阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」などは、化合物が、細胞におけるＲａｓを含む特定の生物学的過程の活性を、ビヒクルに対して低下、遅延させる、停止させるまたは防止する能力を指す。
【００７６】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示のある特定の態様をさらに実証するために含まれるものであり、本発明は、これらの図面の１つまたは複数を、本明細書に提示の具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて参照することによって、より良好に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、ウイルス不活化およびサイトカイン抑制のための、二重標的化された抗インフルエンザ薬物の作用機序を示す図である。コンジュゲート薬物は、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル）の強力な親和性によってウイルス感染部位に提供され、その結果、感染症媒介性のサイトカイン誘発は、コンジュゲート薬物の抗炎症性構成成分（例えば、コーヒー酸）によって有効に抑制され得る。
【００７８】
【図２−１】図２は、例示的な抗インフルエンザコンジュゲート薬物の化学構造を示す図である。
【図２−２】図２は、例示的な抗インフルエンザコンジュゲート薬物の化学構造を示す図である。
【００７９】
【図３】図３は、１−、７−、９−またはグアニジン（Ｇ）位におけるザナミビルと抗炎症剤の例示的なコンジュゲート化合物の合成設計を示す図である。
【００８０】
【図４】図４は、ＺＡ−７−ＨＰコンジュゲート６の合成を示す図である。
【００８１】
【図５】図５は、ＺＡ−７−ＣＡコンジュゲート１の合成を示す図である。
【００８２】
【図６】図６は、ＺＡ−７−ＭＣＡコンジュゲート２の合成を示す図である。
【００８３】
【図７】図７は、ＺＡ−７−ＭＥコンジュゲート３の合成を示す図である。
【００８４】
【図８】図８は、ＺＡ−７−ＨＮＡＰコンジュゲート４の合成を示す図である。
【００８５】
【図９】図９は、ＺＡ−７−ＤＨＢＡコンジュゲート５の合成を示す図である。
【００８６】
【図１０】図１０は、ＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート７の合成を示す図である。
【００８７】
【図１１】図１１は、ＺＡ−７−ＨＮＡＰ−アミドコンジュゲート８の合成を示す図である。
【００８８】
【図１２】図１２は、ＺＡ−１−ＣＡコンジュゲート９の合成を示す図である。
【００８９】
【図１３】図１３は、ＺＡ−１−ＭＣＡコンジュゲート１０の合成を示す図である。
【００９０】
【図１４】図１４は、ＺＡ−１−ＭＥコンジュゲート１１の合成を示す図である。
【００９１】
【図１５】図１５は、ＺＡ−１−ＨＮＡＰコンジュゲート１２の合成を示す図である。
【００９２】
【図１６】図１６は、ＺＡ−７−ＣＡ（１）、ＺＡ−７−ＭＥ（３）およびＺＡ−７−ＣＡ−アミド（７）コンジュゲートによる処置を受けた、Ｈ１Ｎ１ウイルスに感染したマウスの生存率を示す図である。ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１０ＬＤ５０のＡ／Ｃａｌ／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ウイルスで鼻腔内によりチャレンジした。動物実験は、１群当たり少なくとも１０匹のマウスで実施した。化合物を鼻腔内滴下によって投与し、１日２回で５日間継続した。ヒト等価用量（１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日）が使用されない場合、投与した各化合物の投薬量を、μｍｏｌ／ｋｇ／日の単位で括弧に入れて示す。（Ａ）投薬量１２μｍｏｌ／ｋｇ／日、（Ｂ）投薬量１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日、（Ｃ）様々な投薬量、（Ｄ）様々な投薬量。＊＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【００９３】
【図１７】図１７は、ＺＡ−７−ＣＡ（１）、ＺＡ−７−ＭＥ（３）およびＺＡ−７−ＣＡ−アミド（７）コンジュゲートによる処置を受けた、Ｈ５Ｎ１ウイルスに感染したマウスの生存率を示す図である。ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１０ＬＤ５０のＮＩＢＲＧ−１４（Ａ／ＶｉｅｔＮａｍ／１１９４／２００４）（Ｈ５Ｎ１）ウイルスで鼻腔内によりチャレンジした。動物実験は、１群当たり１０匹のマウスで実施した。化合物を鼻腔内滴下によって投与し、１日２回で５日間継続した。（Ａ）投薬量１２μｍｏｌ／ｋｇ／日、および（Ｂ）投薬量１２μｍｏｌ／ｋｇ／日または１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日。＊＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１。
【００９４】
【図１８】図１８は、ＬＰＳ誘発性炎症アッセイおよびウイルス感染マウスにおけるサイトカイン抑制を示す図である。（Ａ）ＲＡＷ２６４．７細胞を、異なる濃度の抗炎症薬物で３０分間処置した後、リポ多糖（ＬＰＳ、１００ｎｇ／ｍＬ）で誘発した：レーン１、陰性対照（ＬＰＳなし）；レーン２、化合物による処置なし；レーン３、アピゲニン（２０μＭ）；レーン４、陽性対照としてのアピゲニン（５０μＭ）；レーン５、ＣＡ（２０μＭ）；レーン６、ＣＡ（５０μＭ）；レーン７、コンジュゲート２（２０μＭ）；レーン８、コンジュゲート２（５０μＭ）；レーン９、コンジュゲート１（２０μＭ）；レーン１０、コンジュゲート１（５０μＭ）；レーン１１、ＭＣＡ（２０μＭ）；レーン１２、ＭＣＡ（５０μＭ）；レーン１３、ＭＥ（２０μＭ）；およびレーン１４、ＭＥ（５０μＭ）。グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を内部対照として使用する。（Ｂ）マウス（ｎ＝１０）を、１０ＬＤ５０のＮＩＢＲＧ１４（Ａ／ＶｉｅｔＮａｍ／１１９４／２００４）Ｈ５Ｎ１ウイルスでチャレンジし、次に試験化合物により用量１２μｍｏｌ／ｋｇ／日で処置してから７２時間後に収集した血清で、サイトカインＩＬ−６のレベルを検出した。＊＊＊はｐ＜０．００１を表す。（Ｃ）サイトカインＩＦＮ−γのレベルを、（Ｂ）に記載した条件と同じ条件下で、血清で検出した。
【００９５】
【図１９】図１９は、ＺＡ−７−Ｎａｐコンジュゲート４３の合成を示す図である。
【００９６】
【図２０】図２０は、ＺＡ−７−Ｉｂｕコンジュゲート４４の合成を示す図である。
【００９７】
【図２１】図２１は、ＺＡ−９−Ｎａｐコンジュゲート４５の合成を示す図である。
【００９８】
【図２２】図２２は、ＺＡ−Ｇ−Ｎａｐコンジュゲート４６の合成を示す図である。
【００９９】
【図２３】図２３は、ＺＡ−Ｇ−Ｉｂｕコンジュゲート４７の合成を示す図である。
【０１００】
【図２４】図２４は、ＯＳ−１−ＣＡコンジュゲート４８の合成を示す図である。
【０１０１】
【図２５】図２５は、ＴＰ−１−ＣＡコンジュゲート４９の合成を示す図である。
【０１０２】
【図２６】図２６は、ＰＺＡ（１Ｅｔ）−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート５０の合成を示す図である。
【０１０３】
【図２７】図２７は、ＰＥ−１−ＣＡコンジュゲート５１の合成を示す図である。
【０１０４】
【図２８】図２８は、ＰＥ−２−ＣＡコンジュゲート５２の合成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ａ）の化合物を提供する。インフルエンザ感染症を処置および／または防止するための式（Ａ）の化合物の使用方法も提供する。本発明は、例えばインフルエンザ感染症の処置および／または防止における、治療薬としての式（Ａ）の化合物の使用方法をさらに提供する。
【０１０６】
上記に概略説明したように、本明細書で提供するものは式（Ａ）の化合物である。ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物：
【化１９】
2015516394.tif 000021
を提供する。式（Ａ）の化合物は第１の部分および第２の部分を含み、その第１の部分は抗インフルエンザ剤であり、第２の部分は抗炎症剤であり、第１の部分と第２の部分はリンカーを介してコンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、抗炎症剤は非ステロイド系抗炎症剤である。ある特定の実施形態では、非ステロイド系抗炎症剤は酸性抗炎症剤である。ある特定の実施形態では、抗インフルエンザ剤はノイラミニダーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態では、抗インフルエンザ剤は、ザナミビル（ＺＡ）、ホスホノ−ザナミビル（ＰＺＡ）、オセルタミビル（ＯＳ）、タミホスホル（ＴＰ）もしくはペラミビル（ＰＥ）またはその誘導体である。ある特定の実施形態では、リンカーは、抗インフルエンザ剤の１つまたは複数および抗炎症剤の１つまたは複数と共有結合している。ある特定の実施形態では、リンカーは、任意選択で置換されたＣ１〜２０炭化水素鎖または任意選択で置換されたシクロアルキルを含み、１つまたは複数の炭素単位はＮＲＮ、ＯまたはＳで置き換えられており、ここでＲＮは水素、任意選択で置換されたアルキル、または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、リンカーはエステラーゼによって切断可能である。ある特定の実施形態では、リンカーはエステラーゼによって切断可能でない。ある特定の実施形態では、リンカーはリソソーム中で切断可能である。ある特定の実施形態では、リンカーはリソソーム中で切断可能でない。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【化２０】
2015516394.tif 000022
（式中、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−であり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーであり、
ｎは１〜８の整数（端値を含む）であり、
ｍは１〜４の整数（端値を含む）であり、
Ｘ１はＬと共有結合しており、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸（ｓａｉｌｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク（ａｌｄｌｏｆｅｎａｃ）、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート（ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、シンメタシン、クリンダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、クロピラク（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンドザル（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク（ｐｙｒａｚｏｌａｃ）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン（ｓｕｘｉｂｕｔａｚｏｎｅ）、チアプロフェン酸、チノリジン酸（ｔｉｎｏｒｉｄｉｎｅ  ａｃｉｄ）、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）、キシモプロフェン（ｘｉｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、またはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩であり、
Ｒ１およびＲ５は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基であり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は式（Ｖ）もしくは（ＶＩ）：
【化２１】
2015516394.tif 000023
（式中、
Ｘ１は−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−であり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーであり、
ｎは１〜８の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｘ１はＬと共有結合しており、
Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤であり、
Ｙは、非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合しており、
Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、またはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩であり、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基であり、
Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１０９】
本明細書で一般的に定義するように、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は−Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は−ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ１は−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−である。
【０１１０】
本明細書で一般的に定義するように、Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）−、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択されるリンカーである。本明細書で用いるように、ｎは１〜８の整数（端値を含む）である。ある特定の実施形態では、ｎは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定の実施形態では、ｎは３である。ある特定の実施形態では、ｎは４である。ある特定の実施形態では、ｎは５である。ある特定の実施形態では、ｎは６である。ある特定の実施形態では、ｎは７である。ある特定の実施形態では、ｎは８である。本明細書で用いるように、ｍは１〜４の整数（端値を含む）である。ある特定の実施形態では、ｍは１である。ある特定の実施形態では、ｍは２である。ある特定の実施形態では、ｍは３である。ある特定の実施形態では、ｍは４である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）２−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）３−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）４−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）５−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）６−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）７−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）８−である。ある特定の実施形態では、ｍは４である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｎＯ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）２Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）３Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）４Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）５Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）６Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）７Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）８Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｎＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）２ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）３ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）４ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）５ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）６ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）７ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）８ＮＨ−である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｌ−は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＯ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｌ−は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｌ−は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｌ−は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｌ−は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ１−Ｌ−は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＯ−である。
【０１１２】
本明細書で一般的に定義するように、Ｙは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチル−サリチル酸、５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブロムフェナク、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブクロクス酸、ブチブフェン、コーヒー酸、カルプロフェン、クロモグリケート、シンメタシン、クリンダナク、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、エンフェナム酸、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドザル、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、１−ヒドロキシナフトエ酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラジン、３，４−メチレンジオキシ桂皮酸、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブタゾン、チアプロフェン酸、チノリジン酸、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクからなる群から選択される非ステロイド系抗炎症剤である。Ｙは、非ステロイド系抗炎症剤中の酸性基を介してＬと共有結合している。ある特定の実施形態では、Ｙはコーヒー酸（ＣＡ）である。ある特定の実施形態では、Ｙはメサラジン（ＭＥ）である。ある特定の実施形態では、Ｙはナプロキセン（Ｎａｐ）である。ある特定の実施形態では、Ｙはイブプロフェン（Ｉｂｕ）である。
【０１１３】
本明細書で一般的に定義するように、Ｂは、アジド、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノまたは非置換もしくは置換グアニジノ、あるいはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、トリフルオロアセテート、ホスフェート、ジホスフェート、ナイトレート、サルフェート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、サリシレート、ヒドロキシナフトエート、フマレート、マレエート、ラクテート、マレート、スクシネート、タートレート、シトレート、グルタメートおよびグルコネートからなる群から選択されるアニオン性対イオンと対応する塩である。ある特定の実施形態では、Ｂはアジドである。ある特定の実施形態では、Ｂはヒドロキシルである。ある特定の実施形態では、Ｂは置換アミノである。ある特定の実施形態では、Ｂは非置換アミノである。ある特定の実施形態では、Ｂは非置換グアニジノである。ある特定の実施形態では、Ｂは置換グアニジノである。
【０１１４】
本明細書で一般的に定義するように、Ｒ１は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はイソプロピル、イソブチルまたはイソアミルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はイソブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１５】
本明細書で一般的に定義するように、Ｒ５は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５はメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５はプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５はイソプロピル、イソブチルまたはイソアミルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５はイソブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１６】
本明細書で一般的に定義するように、Ｒ６は、それぞれの場合、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６はメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６はプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６はイソプロピル、イソブチルまたはイソアミルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６はイソブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１７】
本明細書で一般的に定義するように、Ｒ２は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はイソプロピル、イソブチルまたはイソアミルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はイソブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はアシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はアセチルである。
【０１１８】
本明細書で一般的に定義するように、Ｒ３は、それぞれの場合、独立に水素、任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアシル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はイソプロピル、イソブチルまたはイソアミルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はイソブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はアシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３はアセチルである。
【０１１９】
本明細書で一般的に定義するように、Ｒ４は−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−ＣＯＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−ＣＯＣＦ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−ＳＯ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は−ＳＯ２ＣＦ３である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2015516394.tif 000024
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである。
【０１２１】
別の態様では、提供される化合物は式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）：
【化２３】
2015516394.tif 000025
（式中、
Ｌ、Ｙ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記定義通りであり、
Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、提供される化合物は式（ＩＸ）もしくは（Ｘ）：
【化２４】
2015516394.tif 000026
（式中、
Ｌ、Ｙ、ＢおよびＲ４は上記定義通りであり、
Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２３】
別の態様では、提供される化合物は式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）：
【化２５】
2015516394.tif 000027
（式中、
Ｌ、Ｙ、Ｂ、Ｘ１、Ｒ１およびＲ４は上記定義通りであり、
Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ７は水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２４】
本明細書で一般的に定義するように、Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−である。ある特定の実施形態では、Ｘ２は−ＮＨ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ２−Ｌ−は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＯ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ２−Ｌ−は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ２−Ｌ−は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＯ−である。ある特定の実施形態では、−Ｘ２−Ｌ−は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−である。
【０１２５】
本明細書で一般的に定義するように、Ｒ７は独立に、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７はメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７はプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７はイソプロピル、イソブチルまたはイソアミルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７はイソブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２６】
本発明は、本明細書で説明するような式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体もしくはプロドラッグおよび任意選択の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物をさらに提供する。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および任意選択の薬学的に許容される添加剤を含む。ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体もしくはプロドラッグを、有効量で医薬組成物中に提供する。ある特定の実施形態では、有効量は治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は予防有効量である。
【０１２７】
本明細書で説明する医薬組成物は、薬理技術分野で公知の任意の方法で調製することができる。一般に、そうした調製方法は、式（Ａ）の化合物を担体および／または１つまたは複数の他の補助成分と一緒にするステップと、次いで、必要でありかつ／または望ましい場合、生成物を所望の単一または複数の用量単位に成形および／または包装するステップを含む。
【０１２８】
医薬組成物は、単一用量単位として、かつ／または複数の単一用量単位として、バルクで調製、包装および／または販売することができる。本明細書で用いるように、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の離散した量である。活性成分の量は、被験体へ投与されることになる活性成分の投薬量とほぼ等しいか、かつ／または、例えば投薬量の２分の１または３分の１などのそうした投薬量の好都合な画分である。
【０１２９】
本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容される添加剤および／または任意の追加の成分の相対量は、処置される被験体のアイデンティティー、サイズおよび／または状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例を挙げると、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。
【０１３０】
提供される医薬組成物の製造において使用される薬学的に許容される添加剤には、不活性賦形剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤および／または油が含まれる。ココアバターおよび坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの添加剤も組成物中に存在していてよい。
【０１３１】
例示的な賦形剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖およびそれらの混合物が含まれる。
【０１３２】
例示的な造粒剤および／または分散剤には、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グァーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材産物（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物およびそれらの混合物が含まれる。
【０１３３】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤には、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレートおよびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールグリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムおよび／またはそれらの混合物が含まれる。
【０１３４】
例示的な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンウォーゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクレート、ワックス、水、アルコールおよび／またはそれらの混合物が含まれる。
【０１３５】
例示的な防腐剤には、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤および他の防腐剤が含まれる。ある特定の実施形態では、防腐剤は酸化防止剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
【０１３６】
例示的な酸化防止剤には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１３７】
例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が含まれる。例示的な抗菌性防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが含まれる。
【０１３８】
例示的な抗真菌性防腐剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が含まれる。
【０１３９】
例示的なアルコール防腐剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが含まれる。
【０１４０】
例示的な酸性防腐剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が含まれる。
【０１４１】
他の防腐剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ナトリウムラウリルエーテルサルフェート（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、ＫａｔｈｏｎおよびＥｕｘｙｌが含まれる。
【０１４２】
例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびそれらの混合物が含まれる。
【０１４３】
例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物が含まれる。
【０１４４】
例示的な天然油には、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラント種（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）、ルリヂサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナバ、キャスター、シナモン、ココアバター、ココナツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ゴード、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカダミアナッツ（ｍａｃａｄｅｍｉａ  ｎｕｔ）、アオイ科の植物（ｍａｌｌｏｗ）、マンゴーの種、メドウフォームの種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジ・ラフィー、パーム、パーム核、桃仁（ｐｅａｃｈ  ｋｅｒｎｅｌ）、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、サフラワー、ビャクダン、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、サボイ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベルソウ、クルミおよび小麦胚芽の油が含まれる。例示的な合成油には、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコーン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの混合物が含まれる。
【０１４５】
経口および非経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当業界で通常使用される不活性賦形剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスターおよびゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などを含むことができる。不活性賦形剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むことができる。非経口投与のためのある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０１４６】
注射製剤、例えば滅菌した注射可能な水性もしくは油性の懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって処方することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される非毒性賦形剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液または乳液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび生理食塩液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。このために、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性（ｂｌａｎｄ）の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において使用される。
【０１４７】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、あるいは使用前に滅菌水または滅菌した他の注射媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０１４８】
薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用によって遂行することができる。次いで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、順に、結晶サイズおよび結晶形態に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって行われる。
【０１４９】
経直腸または経膣投与用の組成物は、一般に、本発明のコンジュゲートを、周囲温度で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製できる坐剤である。
【０１５０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性成分を、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などのフィラーまたは増量剤、（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤およびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むことができる。
【０１５１】
同じようなタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形を、腸溶コーティング剤および薬理学的技術分野で周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。これらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、それらが腸管のある特定の部分だけで、またはそこで優先的にその活性成分を、任意選択で遅延した仕方で、放出する組成物でできていてよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同じようなタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの添加剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用することができる。
【０１５２】
活性成分は、上述したような１つまたは複数の添加剤を含むマイクロカプセル化した形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形を、腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および薬理学的技術分野で周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。そうした固体剤形では、活性成分を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性賦形剤と混合することができる。そうした剤形は、通常の慣行として、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤および他の錠剤用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むことができる。これらは、任意選択で乳白剤を含むことができ、それらが腸管のある特定の部分だけで、またはそこで優先的に活性成分を、任意選択で遅延した仕方で、放出する組成物でできていてよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１５３】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／またはパッチ剤を含むことができる。一般に、活性成分を、薬学的に許容される担体および／または必要に応じた任意の所要防腐剤および／または緩衝剤と滅菌状態下で混合する。さらに、本発明は、身体への活性成分の制御送達を提供する追加的な利点をしばしば有する経皮パッチの使用を考慮する。そうした剤形は、例えば活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分配することによって調製することができる。代替的にまたは追加的に、速度を、速度制御膜を提供することによって、かつ／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０１５４】
本明細書で説明する皮内用医薬組成物を送達するのに使用するための適切なデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号および同第５，４１７，６６２号に記載されているものなどの短い針状デバイスが含まれる。皮内用組成物は、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０に記載されているものおよびその機能的均等物などの、皮膚中への針の有効貫通長さを限定するデバイスによって投与することができる。液体ジェット式注射器、および／または角質層を貫通し真皮に達するジェットをもたらす針によって液体ワクチンを真皮へ送達するジェット式注射デバイスが適している。ジェット式注射デバイスは、例えば米国特許第５，４８０，３８１号、同第５，５９９，３０２号、同第５，３３４，１４４号、同第５，９９３，４１２号、同第５，６４９，９１２号、同第５，５６９，１８９号、同第５，７０４，９１１号、同第５，３８３，８５１号、同第５，８９３，３９７号、同第５，４６６，２２０号、同第５，３３９，１６３号、同第５，３１２，３３５号、同第５，５０３，６２７号、同第５，０６４，４１３号、同第５，５２０，６３９号、同第４，５９６，５５６号、同第４，７９０，８２４号、同第４，９４１，８８０号、同第４，９４０，４６０号ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５およびＷＯ９７／１３５３７に記載されている。圧縮ガスを使用して、粉体形態の化合物を皮膚の外層を通して真皮へ加速させる、弾道的な粉末／粒子送達デバイスが適している。代替的にまたは追加的に、慣用的な注射器を、皮内投与の古典的なマントゥー法（ｍａｎｔｏｕｘ  ｍｅｔｈｏｄ）で使用することができる。
【０１５５】
局所投与に適した処方物には、これらに限定されないが、液体および／または半液体製剤、例えば塗布剤、ローション剤、水中油型および／または油中水型の乳剤、例えばクリーム剤、軟膏剤および／またはペースト剤、および／または液剤および／または懸濁剤が含まれる。局所投与可能な処方物は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができるが、活性成分の濃度は、溶媒中への活性成分の溶解限度と同じ程度に高くてよい。局所投与用の処方物は、本明細書で説明する追加的な成分の１つまたは複数をさらに含むことができる。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、口腔経由で肺に投与するのに適した処方物で調製、包装および／または販売することができる。そうした処方物は、活性成分を含み、約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含むことができる。そうした組成物は、噴射剤の流れをそれへ導いて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバーを含むデバイスを用いるか、かつ／または自己噴射型の溶媒／粉末分注容器、例えば密封容器内の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスを用いる投与のために、乾燥粉末の形態であることが好都合である。そうした粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。乾燥粉末組成物は、砂糖などの固体微粉状の賦形剤を含むことができ、それらは、単位用量形態で提供するのが好都合である。
【０１５７】
低沸点噴射剤は一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成することができ、活性成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することができる。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性の界面活性剤および／または固体賦形剤（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒子径を有していてよい）などの追加的な成分をさらに含むことができる。
【０１５８】
肺送達用に処方された本発明の医薬組成物は、液剤および／または懸濁剤の液滴の形態で活性成分を提供することができる。そうした処方物は、任意選択で滅菌された、活性成分を含む水性および／または希アルコール性の液剤および／または懸濁剤として調製、包装および／または販売することができ、任意の噴霧および／または微粒化デバイスを用いて投与するのが好都合であり得る。そうした処方物は、これらに限定されないが、香味剤、例えばサッカリンナトリウム、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤および／または防腐剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエートを含む１つまたは複数の追加的な成分をさらに含むことができる。この投与経路で提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有することができる。
【０１５９】
肺送達に有用であると本明細書で説明される処方物は本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の処方物は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒径を有する粗い粉末である。そうした処方物は、鼻孔に近接して保持された粉末容器から鼻道を通して急速吸入により投与される。
【０１６０】
経鼻投与のための処方物は、例えば活性成分のわずか０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）までもの量を含むことができ、本明細書で説明する追加的な成分の１つまたは複数を含むことができる。本発明の医薬組成物は、口腔投与用の処方物で調製、包装および／または販売することができる。そうした処方物は、例えば慣用的な方法を用いて作製された錠剤および／またはトローチ剤の形態であってよく、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔で可溶性および／または分解性の組成物を含む残りの部分を含み、任意選択で本明細書で説明する追加的な成分の１つまたは複数を含むことができる。あるいは、口腔投与のための処方物は、活性成分を含む、散剤および／またはエアロゾル化されかつ／または微粒化された液剤および／または懸濁剤を含むことができる。そうした粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化された処方物は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子サイズおよび／または液滴サイズを有することができ、本明細書で説明する追加的な成分の１つまたは複数をさらに含むことができる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、眼内投与のための処方物で調製、包装および／または販売することができる。そうした処方物は、例えば、水性または油性液体担体中に、例えば活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む点眼剤の形態であってよい。そうした点眼剤は、緩衝剤、塩および／または、他に、本明細書で説明する追加的な成分の１つまたは複数をさらに含むことができる。有用な他の眼内投与可能な処方物には、微結晶形態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが含まれる。点耳剤および／または点眼剤は本発明の範囲内であるものとする。
【０１６２】
本明細書で提供する医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物を対象とするが、そうした組成物は一般に、あらゆる動物への投与に適していることを当業者は理解する。種々の動物への投与に適した組成物を提供するための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は良く理解されており、通常の獣医学的薬理技術者は、通常の実験によりそうした改変を設計および／または実行することができる。
【０１６３】
本明細書で提供する化合物は一般に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で処方される。しかし、本発明の組成物の一日の全使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることになることが理解される。特定の任意の被験体または生命体のための具体的な治療有効用量レベルは、処置を受ける疾患およびの障害の重症度；使用される具体的な活性成分の活性；使用される具体的な組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路および使用される具体的な活性成分の排出速度；処置の期間；使用される具体的な活性成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学技術分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に依存することになる。
【０１６４】
本明細書で提供する化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、経直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤および／または点滴剤によるなど）、経粘膜、経鼻、口腔（ｂｕｃａｌ）、舌下；気管内点滴、気管支内点滴および／または吸入；および／または経口噴霧、経鼻噴霧および／またはエアゾールを含む任意の経路で投与することができる。特に考慮される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液および／またはリンパ液供給による局所的な投与および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の特性（例えば、胃腸管環境内でのその安定性）および／または被験体の状態（例えば、被験体が経口投与を許容できるかどうか）を含む様々な因子に依存することになる。
【０１６５】
効果的な量を達成するのに求められる正確な化合物の量は、例えば、被験体の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物のアイデンティティー、投与方法などに応じて被験体ごとに変化することになる。所望投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回送達することができる。ある特定の実施形態では、所望投薬量は複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれ以上の回数の投与）により送達することができる。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、７０ｋｇ成人ヒトへの１日の１回または複数回投与のための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、所望の治療効果を得るために、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬量レベルであってよい。
【０１６８】
本明細書で説明するような用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解される。例えば、子供または青年へ投与される量は、医学的実務者または当業者が決定することができ、それは成人へ投与される量より少ないかまたは同じであってよい。
【０１６９】
本明細書で説明するような化合物または組成物は１つもしくは複数の追加的な薬剤と併用して投与できることが理解される。これらの化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および／または改変し、その排出を阻害し、かつ／または体内でのその分布を改変する追加的な薬剤と併用して投与することができる。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、かつ／または異なる効果を達成することができることも理解される。
【０１７０】
これらの化合物または組成物は、例えば併用療法として有用な可能性のある１つまたは複数の追加的な薬剤と同時に、それに先行して、またはそれに続いて投与することができる。薬剤は治療的に活性な薬剤を含む。薬剤は予防的に活性な薬剤も含む。それぞれの追加の薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与することができる。追加的な薬剤は、単一用量で、互いに一緒にかつ／または本明細書で説明する化合物または組成物と一緒に投与するか、あるいは異なる用量で別個に投与することもできる。レジメンにおいて用いるための具体的な組合せは、本発明の化合物と追加的な薬剤の適合性、および／または達成しようとする所望の治療および／または予防効果を考慮することになる。一般に、併用される追加的な薬剤は、それらが個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用することが期待される。いくつかの実施形態では、併用されるレベルは、個別に使用されるレベルより低くなる。
【０１７１】
例示的な追加的薬剤には、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤および鎮痛剤が含まれる。薬剤には、有機小分子、例えば薬物化合物（例えば、連邦規制基準（Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）（ＣＦＲ）に示されているような米国食品医薬品局によって承認されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質、タンパク質と結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が含まれる。
【０１７２】
キット（例えば、医薬パック）も本発明に包含される。本発明のキットは、インフルエンザ感染症を防止および／または処置するのに有用である可能性がある。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージまたは他の適切な容器）を含むことができる。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、本発明の医薬組成物または化合物を希釈または懸濁するための薬剤用添加剤を備えた第２の容器をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、容器中に含まれる本発明の医薬組成物または化合物と第２の容器を一緒にして１つの単位剤形を形成させる。
【０１７３】
したがって、一態様では、本明細書で説明する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体およびプロドラッグあるいはその医薬組成物を含む第１の容器を備えたキットを提供する。ある特定の実施形態では、本発明のキットは、本明細書で説明する化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその医薬組成物を含む第１の容器を備える。ある特定の実施形態では、キットは、被験体のインフルエンザ感染症を防止および／または処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、キットは、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体およびプロドラッグあるいはその医薬組成物を被験体に投与して、インフルエンザ感染症を防止および／または処置するための取扱説明書をさらに含む。
【０１７４】
本明細書において使用される用語は一般に、本発明の文脈内、および各用語が使用される特定の文脈内で、当業界におけるそれらの通常の意味を有する。本発明を説明するために使用されるある特定の用語を、以下で、または本明細書のほかのいずれかで論じて、本発明の説明に関連する実務者への追加的な指針を提供する。便宜上、ある特定の用語は、例えばイタリック体および／または引用符を用いて強調することができる。強調表示の使用は、用語の範囲および意味に影響を及ぼすことはなく；用語の範囲および意味は、強調表示されていてもいなくても、同じ文脈において同じである。同じことを２つ以上の仕方で言うことができることが理解される。したがって、代替的な言語および同義語を、本明細書で論じる用語の任意の１つまたは複数について使用することができ、本明細書で、ある用語が詳述または考察されているかどうかに特別の意味は課されていない。ある特定の用語に対する同義語が提供される。１つまたは複数の同義語の言及は、他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書で論じる任意の用語の例を含む、本明細書のいずれかにおける例の使用は、例示的なものに過ぎず、本発明または例示された任意の用語の範囲および意味を限定するものでは全くない。同様に、本発明は、本明細書で示される種々の実施形態に限定されるものではない。
【０１７５】
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が関連する技術分野の技術者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。不一致が見られる場合、定義を含む本発明の文書が優先されるものとする。
【０１７６】
本明細書で用いる治療薬物という用語は、治療的（予防的だけではない）な特性を有する薬物の下位部類を定義するものとする。そうした薬物は、治療可能性に加えて、予防的活性を有することができる。これらは、既存の疾患、感染症または状態の処置において用途が見出される。
【０１７７】
本発明の組成物、ワクチン等の種々の構成成分の投与の関連で使用されるような、本明細書で用いる共投与という用語は、言及された構成成分の逐次、同時または別個の投与を包含するものとする。したがって、同時投与は、言及された構成成分が投与前に物理的に混合される場合を包含する。逐次投与は、言及された構成成分を、時間的にある程度分離して（通常、数分間から数時間であるが、いくつかの実施形態では、共投与される構成成分の投与を１日間または数日間分離することができる）、別個に投与する状況を包含する。
【０１７８】
「相乗効果」は併用指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）で測ることができる。併用指数法は、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ（Ｃｈｏｕ，  Ｔ．−Ｃ．  Ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ、６１〜１０２頁。Ｉｎ  Ｔ．−Ｃ．  Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｃ．  Ｒｉｄｅｏｕｔ  （ｅｄ．），  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆ．  （１９９１年）；Ｃｈｏｕ，  Ｔ．−Ｃ．および  Ｐ．  Ｔａｌａｌａｙ．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．  ２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））に記載されている。０．９０以下のＣＩ値は相乗的であり、０．８５の値は中程度に相乗的であり、０．７０未満の値はかなり相乗的であると見なされる。０．９０〜１．１０のＣＩ値はほぼ相加的であると見なされ、それより高い値は拮抗的である。
表１．  ＣＩ値の関数としての相乗効果／拮抗作用
【表１】
2015516394.tif 000028
【０１７９】
相乗効果の判定は、生物学的変動性、投薬量、実験条件（温度、ｐＨ、酸素圧等）、処置スケジュールおよび組合せ比によって影響を受ける可能性があることに留意すべきである。
【０１８０】
ザナミビルと免疫調節薬の新規な二機能性の二重標的化コンジュゲートは、単一構成成分の合計より大きい相乗効果をもたらすと期待される（Ｍｅｕｎｉｅｒ、Ｂ．  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  ２００８年、４１巻、６９頁）。図１は、そうした二重標的化ザナミビルコンジュゲートの推定される作用機序を示す。設計された多重リガンド（ＤＭＬ）を用いた治療は、癌、糖尿病および感染性疾患などの多重遺伝子および多重標的疾患の処置において、個々の薬物の組合せを凌ぐ、より良好な薬理効果および改善された安全性の利点を有することができる（Ｍｏｒｐｈｙ，  Ｒ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  Ｔｏｄａｙ  ２００４年、９巻、６４１頁；Ｍｏｒｐｈｙ，  Ｒ．  ＆  Ｒａｎｋｏｖｉｃ，  Ｚ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６年、４９巻、４９６１頁；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，  Ｇ．  Ｒ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  Ｔｏｄａｙ  ２００７年、１２巻、３４頁）。
【０１８１】
本明細書で開示される本発明による二重標的化抗インフルエンザ薬物は、ウイルスを不活化しサイトカインを抑制するように設計されている（図１）。ＺＡのＮＡとの高い親和性のため、ＺＡコンジュゲートは、インフルエンザ感染組織を、コンジュゲートの抗炎症性部分が炎症性サイトカインの誘発を非常に効果的な仕方で抑制するようにする。ザナミビルのＣ−７位に、エステルまたはアミド結合を介したコーヒー酸（ＣＡ）またはメサラジン（ＭＥ）との結合を有する３つのザナミビルコンジュゲートＺＡ−７−ＣＡ（１）、ＺＡ−７−ＭＥ（３）およびＺＡ−７−ＣＡ−アミド（７）（図２）が提供されている。比較のため、他のザナミビルＣ−７コンジュゲートＺＡ−７−ＭＣＡ（２）、ＺＡ−７−ＨＮＡＰ（４）、ＺＡ−７−ＤＨＢＡ（５）、ＺＡ−７−ＨＰ（６）およびＺＡ−７−ＨＮＡＰ−アミド（８）ならびにザナミビルＣ−１コンジュゲートＺＡ−１−ＣＡ（９）、ＺＡ−１−ＭＣＡ（１０）、ＺＡ−１−ＭＥ（１１）およびＺＡ−１−ＨＮＡＰ（１２）を提供する。ＺＡ−ＮＡ複合体の構造解析によれば（Ｖａｒｇｈｅｓｅ，  Ｊ．  Ｎ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．  １９９５年、４巻、１０８１頁）、ＺＡの７−ＯＨ基は水に曝されており、インフルエンザＮＡタンパク質の活性部位とは直接的に相互作用しない。
【０１８２】
Ｃ７ヒドロキシル基で改変されたＺＡ誘導体は、良好なＮＡ阻害活性を保持することが示されている（Ａｎｄｒｅｗｓ，  Ｄ．  Ｍ．ら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９年、３４巻、５６３頁；Ｈｏｎｄａ，  Ｔ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２年、１２巻、１９２１頁；Ｈｏｎｄａ，  Ｔ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２年、１２巻、１９２５頁）。したがって、改善された親油性を有するＺＡ−７−コンジュゲート１〜８は、良好な抗インフルエンザ活性を示すと期待される。エステル結合を有するＺＡ−１−コンジュゲート９〜１２は、体内で酵素加水分解を受けて活性なＺＡ薬物をもたらすことになり、したがって９〜１２は長時間作用型のノイラミニダーゼ阻害剤として作用することができる（Ｌｉｕ，  Ｚ．−ｙ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７年、１７巻、４８５１頁；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，  Ｍ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２００９年、５３巻、１８６頁；Ｋｕｂｏ，  Ｓ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２０１０年、５４巻、１２５６頁；Ｉｓｈｉｚｕｋａ，  Ｈ．ら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１０年、５０巻、１３１９頁）。
【０１８３】
コーヒー酸（ＣＡ）およびそのエステル誘導体が、他の生物学的活性に加えて、抗炎症効果を示すことは公知である（Ｍｉｃｈａｌｕａｒｔ，  Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９９年、５９巻、２３４７頁；Ｊｕｎｇ，  Ｗ．  Ｋ．ら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００８年、４０巻、２５７２頁；Ｓｈｉｎ，  Ｋ．−Ｍ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００４年、６８巻、２３２７頁）。コーヒーエステルは、ＤＮＡ複合体でのＮＦ−κＢの形成を阻害することによって、ＮＦ−κＢおよびその下流メディエーター、ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２を抑制することができる（Ｎａｔａｒａｊａｎ，  Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９６年、９３巻、９０９０頁；Ｃｈｉａｎｇ，  Ｙ．Ｍ．ら、Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００５年、１４６巻、３５２頁）。メサラジン（ＭＥ）は、２つの主要なヒト慢性炎症性大腸炎である潰瘍性大腸炎およびクローン病を処置するのに使用される抗炎症性薬物である．（Ｋａｉｓｅｒ，  Ｇ．  Ｃ．  ｔ  ａｌ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９年、１１６巻、６０２頁；Ｋｒｕｉｓ，  Ｗ．ら、Ｇｕｔ  ２００１年、４９巻、７８３頁；Ｓａｎｄｂｏｒｎ，  Ｗ．  Ｊ．ら、Ａｌｉｍｅｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ２００７年、２６巻、９８７頁）。メサラジンは、抗炎症効果の誘発のためのペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体（ＰＰＡＲ−γ）のアゴニストとしても公知である（Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ，  Ｃ．ら、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ２００５年、２０１巻、１２０５頁）。
抗インフルエンザコンジュゲートの化学合成
【０１８４】
図３は、ザナミビルコンジュゲート１〜１２のための一般的な合成戦略を示す。対応するメチルエステル１３ａのための報告されている方法（Ｃｈａｎｄｌｅｒ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９９５年、１１７３頁）を若干修正して、シアル酸をエチルエステル誘導体１３に転換させた。次いで化合物１３を１４に変換した。これは、適切な抗炎症性薬物と容易に、さらに結合して化合物１〜８などのザナミビル−７−コンジュゲートを形成する遊離ヒドロキシル基を有する。あるいは、エステル１４を加水分解して対応する酸を得て、適切なアルコールで縮合反応を施して化合物９〜１２などのザナミビル−１−コンジュゲートを得ることができた。これらのコンジュゲートのための合成手順を図４〜１５、図１９および図２０に示す。化合物１４は、図２１〜２３に示すものなどの、９位またはグアニジン位に抗炎症剤を含むザナミビルコンジュゲートの合成のための共通の中間体としても働く。
【０１８５】
化合物１４を、乾燥ピリジン中で４−ニトロフェニルクロロホーメートおよびＤＭＡＰで処理して活性カーボネート１５を得た（Ｙｉｎｇ，  Ｌ．  ＆  Ｇｅｒｖａｙ−Ｈａｇｕｅ，  Ｊ．  ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ２００５年、６巻、１８５７頁；Ｗｅｎ，  Ｗ．−Ｈ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９年、５２巻、４９０３頁）。続いてこれを、３−アミノ−１−プロパノールと反応させてカルバメート誘導体１６を得た（図４）。１６のすべての保護基を取り外して、ＺＡのＣ−７位にＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（ｃａｒｍａｍａｔｅ）部分を担持するＺＡ−７−ＨＰコンジュゲート６を得た。
【０１８６】
コーヒー酸のビス−アリルエーテル（１８）と１６との縮合反応を、促進剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて実施して、エステル結合を有する所望のカップリング生成物１９を得た（図５）。ザナミビルとコーヒー酸部分の間のエステル結合の切断を伴うことなく、Ｃ−１でエチルエステルを選択的に鹸化するために、化合物１９を、ＫＯＨ（１Ｍ水溶液）を用いて室温で処理した。パラジウム触媒による脱アリル化を実施し、続いてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理してアセトニドおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を取り外してＺＡ−７−ＣＡコンジュゲート（１）を得た。
【０１８７】
同様の手順により、３，４−（メチレンジオキシ）桂皮酸（ＭＣＡ）、メサラジンアリルエーテル（２２）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（ＨＮＡＰ）アリルエーテル（２５）および３，４−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢＡ）ビス−アリルエーテル（２８）を用いた１６のカップリング反応によって、それぞれ化合物２０、２３、２６および２９を得た。保護基を取り外した後、これらを、ＺＡ−７−ＭＣＡ（２）、ＺＡ−７−ＭＥ（３）、ＺＡ−７−ＨＮＡＰ（４）およびＺＡ−７−ＤＨＢＡ（５）コンジュゲートに仕上げた（図６〜９）。
【０１８８】
末端アミノ基を担持するＣＡ誘導体３２を調製し、次いで、活性化カーボネート１５と反応させ、保護基を取り外した後、ＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート（７）を得た（図１０）。ＺＡ−７−ＨＮＡＰ−アミドコンジュゲート（８）を、カーボネート１５とアミン付加ＨＮＡＰ誘導体３５のカップリング反応、続く保護基の取り外しによって同様に合成した（図１１）。ＺＡ−７−ＣＡ−アミドおよびＺＡ−７−ＨＮＡＰ−アミドコンジュゲート中のアミド結合は、コンジュゲート１〜５中の酵素的に切断可能なエステル結合より安定であると考えられる。
【０１８９】
ＺＡ−１−コンジュゲートを調製するために、酸３７をＫＯＨ（１当量）で処理してカルボキシレートのカリウム塩を得、これを、３−ヨード−１−プロパノールと反応させてエステル３８を得た。３８と、ＣＡアリルエーテル１８、ＭＣＡ、ＭＥアリルエーテル２２およびＨＮＡＰアリルエーテル（ａｌｌｙｌ  ｅｔｈｒ）２５のカップリング反応により、保護基を取り外した後、ＺＡ−１−ＣＡ（９）、ＺＡ−１−ＭＣＡ（１０）、ＺＡ−１−ＭＥ（１１）およびＺＡ−１−ＨＮＡＰ（１２）コンジュゲートをそれぞれ生成した（図１２〜１５）。
【０１９０】
図１９および図２０は、ＺＡ−７−Ｎａｐコンジュゲート（４３）およびＺＡ−７−Ｉｂｕ（４４）の合成を示す。エチルエステル１３の相手方であるメチルエステル１３ａを、報告されている手順にしたがって調製した（Ｃｈａｎｄｌｅｒ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １、１９９５年、１１７３頁）。メタノール中でのＮａＯＭｅによる１３ａの鹸化、続く２，２−ジメトキシプロパンを用いた酸触媒によるアセタール化によって化合物１４ａを得、これを、無水ピリジン中で４−ニトロフェニルクロロホーメートおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理してカーボネート１５ａを得た。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で１５ａをナプロキセン３−アミノプロピルエステルとカップリング反応させ、アセタールおよびｔ−Ｂｏｃ保護基を取り外した後、ＺＡ−７−Ｎａｐコンジュゲート４３を得た。同様の手順により、１５ａのイブプロフェン３−アミノプロピルエステルとのカップリング反応を実施し、保護基を取り外してＺＡ−７−Ｉｂｕコンジュゲート４４を得た。
【０１９１】
９位でのザナミビルコンジュゲートを合成するために、アセチル基化合物１３を選択的に加水分解してトリオール化合物５６を得た（図２１）。第一アルコールで位置選択的に起こる、ナプロキセンと５６のカップリング反応により化合物５７を得た。５７のエチルエステルを弱アルカリ性条件下で選択的に鹸化し、ｔ−Ｂｏｃ基を取り外した後、ＺＡ−９−Ｎａｐコンジュゲート４５を得た。
【０１９２】
図２２および図２３は、グアニジン位置でのザナミビルコンジュゲートの合成を示す。例えば、ナプロキセンを、ｔｅｒｔ−ブチル［イミノ（メチルチオ）メチル］カルバメートと縮合させて化合物６０を得た。ＨｇＣｌ２およびＥｔ３Ｎの存在下で、６０と、アジド５９の水素化により得られたアミンとの反応を実施して化合物６０を得た。ｔ−Ｂｏｃ基を取り外し、続いて加水分解してＺＡ−Ｇ−Ｎａｐ４６を得た。出発原料としてイブプロフェンを用いた同様の手順により、ＺＡ−Ｇ−Ｉｂｕコンジュゲート４７を調製した（図２３）。
【０１９３】
図２４は、オセルタミビル−カフェエートコンジュゲートＯＳ−１−ＣＡ（４８）の合成を示す。オセルタミビルＮ−Ｂｏｃ誘導体６４を、アルカリ性条件下で、３−ヨード−１−プロパノールで処理してエステル６５を得、これに、コーヒー酸（１８）のビス−アリルエーテルとの縮合反応を施してカップリング生成物６６を得た。次いで、アリルおよびＢｏｃ保護基を取り外して所望のＯＳ−１−ＣＡコンジュゲート（４８）を得た。
【０１９４】
図２５は、タミホスホル−カフェエートコンジュゲートＴＰ−１−ＣＡ（４９）の合成を示す。ヨウ素化合物６７を、従来記載されているようにして調製した（Ｓｈｉｅ，  Ｊ．−Ｊ．ら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００８年、４７巻、５７８８頁）。パラジウム触媒による６７と２−ホスホラ−１，３−ジオキシン−２−オン（６８）の反応によってホスホネート生成物６９を得た。６９の鹸化によってホスホン酸モノエステル７０を得、これを活性化コーヒー酸Ｏ−Ｓｕエステル（７１）と反応させてカップリング生成物７２を得た。７２のアリルおよびＢｏｃ保護基を取り外して所望のＴＰ−１−ＣＡコンジュゲート４９を得た。
【０１９５】
図２６は、ホスホノ−ザナミビルモノエチルエステルおよびコーヒー酸から誘導されたコンジュゲート５０の合成を示す。報告されている手順（Ｈｏｒｎ，  Ｅ．  Ｊ．ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．  Ｒｅｓ．  ２００８年、３４３巻、９３６頁）にしたがって、シアル酸をピリジン中の無水酢酸で処理して過アセチル化生成物を得、これを、１００℃に加熱して脱カルボキシル化を起こさせて化合物７３を得た。適切な求核試薬としてトリメチルシリルジエチルホスファイトを用い、７３の置換反応を、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）で促進させて実施して、ホスホネート化合物７４をαアノマーとβアノマーの混合物（２：３）として得た。これらのアノマーをクロマトグラフィーにより分離し、ＮＭＲスペクトル解析で特性評価した。合成目的のために、アノマー混合物７４を、さらに分離することなく、光化学条件下でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理してα−臭素化化合物を得、続いてこれを、ピリジンで処理してコンジュゲートされたホスホネート７５を得た。化合物７５を、無水酢酸、酢酸および濃Ｈ２ＳＯ４の存在下でオキサゾリン７６に転換させた。アジドトリメチルシランとのオキサゾリン７６の位置選択的および立体選択的開環反応を実施してアジド化合物７７を得た。触媒的水素化の後、アミン中間体をｔ−Ｂｏｃ誘導体７８として保護した。７８の鹸化によりトリオール生成物を得、これを２，２’−ジメトキシプロパンと反応させてアセタール７９を得た。Ｃ−７位の遊離ヒドロキシル基をｐ−ニトロフェニルカーボネート８０として活性化させ、これを、コーヒー酸から誘導されたアミン８１と反応させてカルバメート８２を得た。ＬｉＢｒを用いて還流させて、ジエチルホスホネートをモノエチルホスホネートに転換させた。続いてＴＦＡで処理してＰＺＡ（１Ｅｔ）−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート５０の合成を完了した。
【０１９６】
図２７は、ペラミビル−カフェエートコンジュゲートＰＥ−１−ＣＡ（５１）の合成を示す。報告されている方法（Ｍｉｎｅｎｏ，  Ｔ．；Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３年、６８巻、６５９１頁）にしたがって、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン８３を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理して４−アミノシクロペンタ−２−エンカルボキシレート８４を得た。アミノ基を保護して８５を得、これを、２−エチルブタナールオキシムから生成したニトリル酸化物を用いて１，３−双極子（ｄｉｐｌｏａｒ）付加環化にかけて化合物８６を得た。水素化分解の後、新規に形成したアミノ基をアセチル化にかけた。酸性条件下でｔ−Ｂｏｃ基を取り外し、次いで、ＨｇＣｌ２の存在下、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ））−２−メチル−２−チオシュードウレア（ｔｈｉｏｐｓｅｕｄｏｕｒｅａ）で処理して化合物９０を得た。鹸化後、得られたカルボン酸を、コーヒー酸誘導体９２との縮合反応にかけて化合物９３を得た。弱アルカリ性条件下での９３の鹸化、続くＴＦＡでのｔ−Ｂｏｃ基の取り外しによってＰＥ−１−ＣＡ（５１）を得た。
【０１９７】
図２８は、ペラミビル−カフェエートコンジュゲートＰＥ−２−ＣＡ（５２）の合成を示す。化合物９０をｐ−ニトロフェニルクロロホーメートで活性化させてカーボネート中間体を得、コーヒー酸誘導体９５と反応させてカルバメート９６を得た。メチルエステルを鹸化し、アリルおよびｔ−Ｂｏｃ保護基を取り外して所望の生成物ＰＥ−２−ＣＡ（５２）を得た。
コンジュゲートの生物活性
インフルエンザウイルスノイラミニダーゼＡ／ＷＳＮ／１９３３（Ｈ１Ｎ１）の阻害
【０１９８】
ザナミビルおよびそのコンジュゲート１〜１２のＮＡ阻害活性を、インフルエンザＡ／ＷＳＮ／１９３３（Ｈ１Ｎ１）ウイルスに対して、蛍光発生基質２’−（４−メチル−ウンベリフェリル）−α−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）を用いて評価した（表１）。ＺＡ−７−コンジュゲート１〜８は、ＺＡに匹敵するナノモルの範囲のＩＣ５０値のＮＡ阻害活性を示した。対照的に、ＺＡ−１−コンジュゲート９〜１２はＮＡ阻害活性を失った。これは、カルボン酸のＣ−１基が、ＮＡの活性部位における３つのアルギニン（Ａｒｇ１１８、Ａｒｇ２９２およびＡｒｇ３７１）残基との静電相互作用において重要な役割を果たしていることを支持している（Ｃｈｏｎｇ，  Ａ．  Ｋ．  Ｊ．ら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９２年、２０７巻、３３５頁；ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，  Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９３年、３６３巻、４１８頁；Ｔａｙｌｏｒ，  Ｎ．  Ｒ．  ＆  ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４年、３７巻、６１６頁；Ｌｅｗ，  Ｗ．ら、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００年、７巻、６６３頁；Ｒｕｓｓｅｌｌ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００６年、４４３巻、４５頁）。抗炎症剤ＣＡ、ＭＣＡおよびＭＥは単独ではＮＡ阻害活性を全く示さなかった。
抗インフルエンザ活性
【０１９９】
メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞での細胞変性防止アッセイを実施して抗インフルエンザ活性を評価した。我々の期待通り、ＺＡ−７−コンジュゲートは、ヒトＨ１Ｎ１ウイルスに対する強力な阻害剤であった（表２）。ＺＡ−１−コンジュゲート９〜１２も、細胞に基づいたアッセイにおいて抗インフルエンザ活性を回復した。著しく対照的であるが、我々のアッセイによって、３−ヒドロキシプロピルカフェエート、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミド）プロピルカフェエートおよびクロロゲン酸（Ｌ−キナ酸で形成されたコーヒー酸エステル）はＨ１Ｎ１インフルエンザウイルスに対して不活性であることが示された。したがって、コンジュゲートＺＡ−１−ＣＡ（１）およびＺＡ−７−ＣＡ（９）の観察された強力な抗インフルエンザ活性は、エステル結合が酵素的に切断されて活性ＺＡ薬物を放出することに関係している可能性がある。抗インフルエンザ活性は、コーヒー酸エステル単独によっては引き起こすことはできていない（Ｓａｌｏｍｏｎ，  Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００７年、１０４巻、１２４７９頁）。
【０２００】
組換えＮＩＢＲＧ−１４（Ａ／Ｖｉｅｔ  Ｎａｍ／１１９４／２００４）ウイルスを用いた細胞変性防止アッセイによって、鳥Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルスに対する活性も評価した。特に、ＺＡ−７−ＣＡコンジュゲートは、鳥Ｈ５Ｎ１ウイルスに対して非常に高い活性を示し、それは５０ｎＭのＥＣ５０値で、ザナミビル（ＥＣ５０＝６８０ｎＭ）より約１３倍強力であった。ＺＡ−７−ＭＥおよびＺＡ−７−ＨＰコンジュゲートはＨ５Ｎ１ウイルスに対して、ＺＡの効力と類似した４３０および８２０ｎＭのＥＣ５０で、ザナミビルと同様の阻害活性を示した。
表２．  Ａ／ＷＳＮ／１９３３（Ｈ１Ｎ１）ウイルスに対する、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害（ＩＣ５０）および抗インフルエンザ活性（ＥＣ５０）
【表２】
2015516394.tif 000029
ａ  すべてのテスト化合物は、最も高いテスト濃度（１００μＭ）で、ＭＤＣＫ細胞に対して非毒性である。
ｂ  ＩＣ５０およびＥＣ５０値を、アッセイ結果のノンパラメトリック曲線適合法で決定した。示したデータは、括弧内のアッセイ数でのアッセイ結果の範囲である。
ｃ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）ソフトウェアＶ１２．０１を用いたオクタノール−水分配係数の計算値
【０２０１】
ＺＡ−７−Ｎａｐ（４３）およびＺＡ−７−Ｉｂｕ（４４）コンジュゲートは、ザナミビルと類似した３〜６ｎＭのＩＣ５０値で、インフルエンザＡ／ＷＳＮ／１９３３（Ｈ１Ｎ１）ウイルスのノイラミニダーゼに対して強力な阻害活性を示した。ＺＡ−７−Ｎａｐは、Ａ／ＷＳＮ／１９３３ウイルスに感染したＭＤＣＫ細胞の防護において、０．８ｎＭのＥＣ５０値で活性を増進させたが、ＺＡ−７−Ｉｂｕは、ザナミビルと同様の抗インフルエンザ活性を示した（この実験ではＥＣ５０＝１４ｎＭ）。
【０２０２】
ＺＡ−Ｇ−Ｎａｐ（４６）およびＺＡ−Ｇ−Ｉｂｕ（４７）コンジュゲートは、ノイラミニダーゼに対して低い親和性を示した（ＩＣ５０＝４４〜８１ｎＭ）。しかし、これらは、Ａ／ＷＳＮ／１９３３ウイルスに対してザナミビルと同様の抗インフルエンザ活性を有している（ＥＣ５０＝１８〜２０ｎＭ）。
【０２０３】
ＯＳ−１−ＣＡ（４８）およびＴＰ−１−ＣＡ（４９）コンジュゲートは、それぞれ２．４μＭおよび０．７μＭのＩＣ５０値で、インフルエンザＡ／ＷＳＮ／１９３３（Ｈ１Ｎ１）ウイルスのノイラミニダーゼに対して軽度の阻害活性を示した。細胞に基づいたアッセイでは、ＯＳ−１−ＣＡは、７３ｎＭのＥＣ５０値で高い活性を回復し、これはＡ／ＷＳＮ／１９３３ウイルスに感染したＭＤＣＫ細胞の防護においてオセルタミビルより約６倍強力であった。
動物実験
【０２０４】
ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（商標））は、インフルエンザ感染者の処置のために、２０ｍｇ／５０ｋｇ／日（１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日）の用量を鼻腔内投与で２回（各投与で投薬量の半分）必要とする吸入薬である。したがって、指示された投薬量（１２、１．２、０．１２、０．０１２または０．００１２μｍｏｌ／ｋｇ／日）のテスト化合物を、致死量（１０ＬＤ５０）のインフルエンザＡ／Ｃａｌ／０７／２００９Ｈ１Ｎ１（図１６Ａ〜Ｄ）またはＮＩＢＲＧ−１４（Ａ／ＶｉｅｔＮａｍ／１１９４／２００４）Ｈ５Ｎ１（図１７Ａおよび１７Ｂ）ウイルスで感染させる前に、１〜４日目および０日目に日に２回マウスに鼻腔内投与した。マウスの生存を１４日間監視した。１２μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量の合成コンジュゲートＺＡ−７−ＣＡ（１）およびＺａ−７−ＭＥ（３）は、Ｈ１Ｎ１ウイルス感染マウスにおいてＺＡ、ＣＡまたはＭＥより高い防護を示した（図１６Ａ）。ＺＡ＋ＣＡでの併用療法は、１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量でＺＡまたはＣＡ単独で処置したものと比較して、生存期間の若干の増大を示したが、コンジュゲート１で処置したものを除いて、すべてのマウスが１２日目に死亡した（図１６Ｂ）。０．１２μｍｏｌ／ｋｇ／日の低用量のコンジュゲート１で処置したマウスの群は１４日目でもすべて生存した（図１６Ｃ）。さらに低い用量（０．０１２μｍｏｌ／ｋｇ／日）の１での処置で、マウスの生存率は１４日目に４０％に低下した。しかし、０．００１２μｍｏｌ／ｋｇ／日の１では、インフルエンザウイルス感染症からのマウスの有意の防護は示さなれかった（データは示していない）。１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量でのアミド結合を有するＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート（７）もウイルス誘発死からの１００％の防護率を示した。これは、Ｈ１Ｎ１ウイルス感染マウスの処置におけるＺＡまたはＺＡ＋ＣＡの併用療法（どちらも１４日目１０％の生存率を示した）より高い防護率である（図１６Ｄ）。０．１２μｍｏｌ／ｋｇ／日のコンジュゲート７での処置は１４日目で５０％の生存率をもたらしたが、より低い０．０１２μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量での処置では、生存率は改善されなかった。
【０２０５】
ＮＩＢＲＧ−１４Ｈ５Ｎ１ウイルスに感染したマウスは、１２μｍｏｌ／ｋｇ／日でのコンジュゲート１の鼻腔内投与による処置ですべて生存したが、同じ用量での併用療法ＺＡ＋ＣＡまたはＺＡ＋ＭＥでは生存率は改善されず、ＺＡ単独による処置でも改善されなかった（図１７Ａ）。コンジュゲート３は、鳥Ｈ５Ｎ１ウイルスに対してＺＡより良好な防護効果をもたらさなかったが（図１７Ａ）、このコンジュゲートは、ヒトＨ１Ｎ１インフルエンザの処置において良好な活性を示した（図１６Ａ）。１２μｍｏｌ／ｋｇ／日でのコンジュゲート７は、ＺＡ単独またはＺＡ＋ＣＡの併用療法と比較して、Ｈ５Ｎ１ウイルスに対してより高い効力を示した（図１７Ｂ）。１．２μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量でのコンジュゲート７による処置で、生存率の改善は依然として顕著であった（図１７Ｂ）。
サイトカイン抑制
【０２０６】
炎症性サイトカイン産生の阻害に対する合成コンジュゲートの潜在的効果を、リポ多糖体（ＬＰＳ）活性化ＲＡＷ２６４．７細胞で判定した（図１８Ａ）。抗炎症性活性を有することが公知のフラボンであるアピゲニンを陽性対照として使用した（図１８Ａ、レーン３および４）。抗炎症性薬物（レーン５、６および１１〜１４のＣＡ、ＭＣＡおよびＭＥ）ならびにそれらのＺＡコンジュゲート１および３（レーン７〜１０）は、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αをコードするｍＲＮＡにおいて用量依存的減少を引き起こさなかった。
【０２０７】
Ｈ５Ｎ１ウイルス感染マウスについて、１２μｍｏｌ／ｋｇ／日のテスト化合物を鼻腔内投与し、血清試料を７２ｈで収集してＩＬ−６およびＩＮＦ−γのレベルを測定した。結果から、ＺＡ＋ＣＡおよびＺＡ＋ＭＥの併用またはザナミビル単独で処置した群と比較して、血清中のサイトカインレベルは、それぞれＺＡ−７−ＣＡおよびＺＡ−７−ＭＥコンジュゲートで処置した群において、より低いことが示された（図１８Ｂおよび１８Ｃ）。これらの予備的結果は、ＺＡ−７−ＣＡおよびＺＡ−７−ＭＥコンジュゲートが、転写レベルでの炎症性サイトカインの蓄積を阻止するように作用することを示唆している。
【０２０８】
動物テスト（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｅｓｔ）は、Ｈ１Ｎ１またはＨ５Ｎ１ウイルスに曝露された（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）マウスの生存率が、ザナミビルおよび抗炎症性薬物での併用処置と比較して、ＺＡ−７−ＣＡ（１）、ＺＡ−７−ＭＥ（３）およびＺＡ−７−ＣＡ−アミド（７）などのザナミビルコンジュゲートでの処置によって著しく改善されることを明らかに示している。インフルエンザ処置に対するそうした相乗効果についての詳細な過程は完全には解明されてはいないが、我々のテストからのいくつかの観察により作用機序への洞察を得ることができる。細胞に基づいたアッセイおよびマウス曝露実験によって示されるように、これらの二重標的化コンジュゲートは、インフルエンザウイルスを不活性化するだけでなく、炎症性サイトカインも減少させる。これにより、コンジュゲート中のザナミビル構成成分は、インフルエンザウイルスへの特異的な結合体として作用し、抗炎症性構成成分を、ウイルス誘発サイトカインストームを効果的に抑制できる位置へもってくる可能性があることが示唆された。
【０２０９】
エステル結合は、血液、肝臓および腎臓中の内在性エステラーゼによって加水分解される可能性がある（Ｌａｖｉｓ，  Ｌ．  Ｄ．  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２００８年、３巻、２０３頁］。表１に示すように、ザナミビル−１−コンジュゲートは良好なＮＡ阻害を示さなかったが；細胞に基づいたアッセイで、これらは抗インフルエンザ活性（ＥＣ５０＝１６〜４８ｎＭ）を回復させていた。これは多分、Ｃ−１エステルが酵素的に切断されて活性ザナミビル薬物が放出されたためである。実際、ＺＡ−１−ＨＮＡＰコンジュゲート（１２、ｍ／ｚ５６１、［Ｍ＋Ｈ］＋）のラット血漿中、３７℃での２４ｈのインキュベーションによって、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳおよびＬＣ−ＱＴＯＦＭＳ分光分析による証拠として、ＺＡ（ｍ／ｚ３３３、［Ｍ＋Ｈ］＋）およびＨＮＡＰ（ｍ／ｚ１８９、［Ｍ＋Ｈ］＋）の予想分解生成物がもたらされた。同様のインキュベーション条件下で、ＺＡ−１−ＣＡコンジュゲートのエステル結合（９、ｍ／ｚ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋）もやはり、血漿エステラーゼによって切断されて２つの活性構成成分ＺＡおよびＣＡ（ｍ／ｚ１８１、［Ｍ＋Ｈ］＋）を放出した。血漿中でのＺＡ−７−ＣＡコンジュゲート（１、ｍ／ｚ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋）の酵素的切断もやはり、ｍ／ｚ４３４でのプロトン化シグナルを示す分解生成物ＺＡ−７−ＨＰ（６）を放出した。しかし、アミド結合を有するＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート（７、ｍ／ｚ６１７［Ｍ＋Ｈ］＋）は血漿中で比較的安定であった。ＺＡ−７−ＣＡおよびＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲートはどちらも良好な抗インフルエンザ活性を示したので、ザナミビル−７−コンジュゲートのエステル結合の酵素的切断は、ＮＡ阻害およびサイトカイン抑制における相乗的な二重標的化機能のための必要条件ではないようである。
【０２１０】
別の態様では、その低い親油性および急速な代謝のため、ザナミビルは低い生物学的利用能しか有していない（ヒトにおいて５％と推定される）（Ｃａｓｓ，  Ｌ．  Ｍ．  Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  １９９９年、３６巻、１頁）。親油性は薬物の薬物動態学的挙動の主な決定要因である。オクタノールと水の分配係数（Ｐ）は親油性の適切な尺度として通常用いられる。ザナミビルについての計算値ｃｌｏｇＰは−４．１３である（表１）。芳香族部分を含むＣＡ、ＭＣＡ、ＭＥおよびＨＮＡＰを有するＺＡ−７−コンジュゲートは、−２．３６〜０．６５の範囲のこれらのコンジュゲートのｃｌｏｇＰ値で示されるように（表２）、ザナミビルより高い親油性を有することになる。親油性アルコキシアルキル部分を含むザナミビルＣ−１エステルは、インフルエンザウイルスに感染したマウスにおいて有意の防護効果を示すことが示されている（Ｌｉｕ，  Ｚ．−ｙ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７年、１７巻、４８５１頁）。この試験において、高い親油性を有するＺＡ−７−コンジュゲートは、より良好な抗インフルエンザ活性のための薬物動態学的特性を改善することもできる。
【０２１１】
ウイルス誘発サイトカインストームを伴うインフルエンザ感染症を処置するために、抗炎症剤と結合した抗インフルエンザ部分を含む薬物は、より良好な治療を提供することができる。我々の試験は、二重標的化ＺＡコンジュゲートが、ＺＡ単独またはＺＡと抗炎症剤の併用と比べて、相乗的な抗インフルエンザ活性を示すことを示している。
【実施例】
【０２１２】
本発明の範囲を制限することなく、本発明の実施形態による例示的な機器、装置、方法およびそれらに関係する結果を、以下に示す。読者の便宜のために、実施例では標題または副題が使用されている場合があるが、それらは本発明の範囲を決して制限するものではないことに留意されたい。さらに、本明細書ではある特定の理論が提示され、開示されているが、それらの理論は、正しかろうと誤っていようと、本発明が任意の特定の理論または作用スキームに関係なく本発明に従って実施される限り、本発明の範囲を決して制限するものではない。
（実施例１）
計測手段
【０２１３】
融点は、開口キャピラリー中、ＹａｎａｃｏまたはＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＭＥＬ−ＴＥＭＰ  １１０１Ｄ装置で記録したが、補正していない。旋光度を、Ｊａｐａｎ  ＪＡＳＣＯ  Ｃｏ．ＤＩＰ−１０００のデジタル偏光計で測定した。［α］Ｄ値は、１０−１ｄｅｇ  ｃｍ２ｇ−１の単位で示す。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ５５０−ＩＩまたはＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３８０  ＦＴ−ＩＲ分光計で記録した。ＵＶ可視スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ３５分光光度計で測定した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ−４００（４００ＭＨｚ）分光計で得た。化学シフト（δ）は、ＣＨＣｌ３／ＣＤＣｌ３ではδＨ７．２４／δＣ７７．０（ｔの中心線）、Ｈ２Ｏ／Ｄ２ＯではδＨ４．８０、ＣＤ３ＯＤではδＨ３．３１／δＣ４８．２、またはＤＭＳＯ−ｄ６ではδＨ２．４９／δＣ３９．５に対して百万分の一（ｐｐｍ）で示す。分裂パターンは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重の二重線）およびｂｒ（幅広）として報告する。結合定数（Ｊ）はＨｚで示す。分極移動による無歪感度増大（Ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎｌｅｓｓ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）（ＤＥＰＴ）スペクトルを得て、炭素シグナルのタイプを決定した。ＥＳＩ−ＭＳ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  ＢｉｏＴＯＦ  ＩＩＩ高分解能質量分析計で実施した。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  Ｕｌｔｒａｆｌｅｚ  ＩＩ  ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＴＯＦ  ２０００質量分析計で実施した。ＭＡＬＤＩマトリックスとしての２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）は、３３７ｎｍおよび３５５ｎｍにおいてλｍａｘを有する異なる照射量のＵＶレーザーで光イオン化した。
（実施例２）
化学材料
【０２１４】
すべての試薬および溶媒は、試薬等級のものであり、別段特定されない限りさらなる精製なしに使用した。すべての溶媒は、別段指定がない限り無水等級のものとした。ＣＨ２Ｃｌ２は、ＣａＨ２から蒸留した。すべての非水性反応は、別段示されない限りオーブンで乾燥させたガラス製品内で、アルゴンのわずかな陽圧下で実施した。反応物を磁気撹拌し、可視化剤としてｐ−アニスアルデヒド水溶液を使用して、シリカゲルによる薄層クロマトグラフィーによってモニタした。シリカゲル（粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）およびＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８（粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を、カラムクロマトグラフィーで使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、粒径６０〜２００μｍのシリカゲルで実施した。分子ふるいは、高真空下で２２０℃において６時間かけて活性化させた。化合物１〜１２の純度は、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−１１００）により波長２５４ｎｍまたは３６０ｎｍで検出すると、≧９５％であると評価された。
（実施例３）
生物材料
【０２１５】
インフルエンザウイルスＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１１９４／２００４  ＲＧ１４（Ｈ５Ｎ１）およびＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）は、台湾の疾病管理予防センターから得、インフルエンザＡ／ＷＳＮ／１９３３（Ｈ１Ｎ１）は、台湾長庚大学のＤｒ．Ｓｈｉｎ−Ｒｕから得た。すべてのウイルスを、１０日齢の発育鶏卵の尿膜腔中で７２時間培養し、ショ糖勾配遠心法によって精製した。メイディン−ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（バージニア州マナサス）から得、１０％ウシ胎児血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）およびペニシリン−ストレプトマイシン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地、ＧｉｂｃｏＢＲＬ）中、５％ＣＯ２の下で３７℃において増殖させた。
（実施例４）
インフルエンザウイルスＴＣＩＤ５０の決定
【０２１６】
ＴＣＩＤ５０（５０％組織培養感染用量）を、９６ウェルマイクロプレート中細胞１×１０５個／ｍＬのＭＤＣＫ細胞１００μＬで、インフルエンザウイルス原液を連続希釈することによって決定した。感染細胞を、５．０％ＣＯ２の下で３７℃において４８時間インキュベートし、１ウェル当たりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）１００μＬと共に各ウェルに添加した。３７℃で１５分間インキュベーションした後、４９０ｎｍにおける吸光度をプレートリーダーで読み取った。インフルエンザウイルスのＴＣＩＤ５０を、Ｒｅｅｄ−Ｍｕｅｎｃｈ法を使用して決定した（Ｒｅｅｄ，  Ｌ．  Ｊ．；Ｍｕｅｎｃｈ、Ｈ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  １９３８年、２７巻、４９３頁；Ｂｕｒｌｅｓｏｎ，  Ｆ．  Ｇ．ら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、１９９２年）。
（実施例５）
蛍光アッセイによるＮＡ活性の決定
【０２１７】
ノイラミニダーゼ（ＮＡ）活性を、インフルエンザＡ／ＷＳＮ／１９３３（Ｈ１Ｎ１）に感染した発育卵から収穫した希釈尿膜液を使用して測定した。蛍光定量的アッセイを使用して、蛍光発生基質２’−（４−メチルウンベリフェリル）−α−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ；Ｓｉｇｍａ）を用いてＮＡ活性を決定した。放出された４−メチルウンベリフェロンの蛍光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウェルズリー）で、それぞれ３６５ｎｍおよび４６０ｎｍの励起波長および発光波長を使用して測定した。ノイラミニダーゼ活性を、ＭＵＮＡＮＡ２００μＭで決定した。酵素活性を、室温で１５分間インキュベーションする間の蛍光増大として表した。
（実施例６）
ＮＡ阻害剤のＩＣ５０の決定
【０２１８】
ＮＡ阻害を、阻害剤とノイラミニダーゼを室温で１０分間混合し、その後、基質２００μＭを添加することによって決定した。阻害剤のＩＣ５０値を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４を使用してＮＡ活性の阻害パーセント対阻害剤濃度をプロットすることによって、用量反応曲線から決定した。
（実施例７）
ＮＡ阻害剤のＥＣ５０の決定
【０２１９】
ノイラミニダーゼ阻害剤の抗インフルエンザ活性を、Ｈ１Ｎ１  ＣＰＥ活性の５０％保護に対するＮＡ阻害剤濃度であるＥＣ５０値によって測定した。１００ＴＣＩＤ５０の希釈Ｈ１Ｎ１  ５０μＬを、等体積の多様な濃度のＮＡ阻害剤と混合した。この混合物を使用して、９６ウェル中細胞１×１０５個／ｍＬのＭＤＣＫ細胞１００μＬを感染させた。５．０％ＣＯ２の下で３７℃において４８時間インキュベーションした後、細胞変性効果（ＣＰＥ）を、前述の通りＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ試薬を用いて決定した。阻害剤のＥＣ５０値を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４を使用してＣＰＥパーセント対ＮＡ阻害剤濃度の曲線をフィットさせることによって決定した。
（実施例８）
動物実験
【０２２０】
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（４〜５週齢）にｚｏｌｅｔｉｌで麻酔し、感染性インフルエンザウイルス２５μＬを鼻腔内接種した。合成化合物およびザナミビルを、１日当たり体重１ｋｇにつき０．００１２、０．０１２、０．１２、１．２および１２μｍｏｌの投薬量で、鼻腔内滴下により１日２回で５日間、マウス１０匹の複数群に投与した。対照（プラセボ）マウスには、同じスケジュールでＰＢＳを与えた。第１の用量の薬物を与えてから４時間後、マウスに１０ＭＬＤ５０のインフルエンザウイルス［Ａ／Ｃａｌ／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）またはＮＩＢＲＧ−１４（Ａ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）］を接種した。マウスを、生存について１４日間毎日観測した。
（実施例９）
ＲＮＡ単離およびリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）
【０２２１】
Ｒａｗ２６４．７細胞を、６ウェルプレート中、１ウェル当たり細胞３×１０６個で２４時間培養し、試験化合物で３０分間処置し、その後、１００ｎｇ  ｍＬ−１のＬＰＳをさらに６時間かけて添加した。細胞を収集し、使用するまで−８０℃で保存した。全ＲＮＡを、Ｔｒｉｚｏｌ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して抽出し、前述の通りＲＴ−ＰＣＲのためにプロセシングした（Ｈｓｉｅｈ，  Ｙ．  Ｓ．  Ｙ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８年、１６巻、６０５４〜６０６８頁）
（実施例１０）
ＥＬＩＳＡによるサイトカインの決定
【０２２２】
マウス血清におけるＩＬ−６およびＩＦＮ−γの濃度を、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）マウスＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）を使用して、製造者のプロトコールに従ってアッセイした。
（実施例１１）
血漿および質量分析におけるザナミビルコンジュゲートのインキュベーション
【０２２３】
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ラットの血漿（５５０μＬ）および分析物５０μＬを混合して、最終濃度１ｍＭにした。混合物を３７℃で２４時間インキュベートし、メタノール（３．６ｍＬ）を用いて４℃で２時間ボルテックス混合することによって抽出し、次に１０，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離にかけた。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、酵素的に切断された生成物の含量を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳによって分析した。
【０２２４】
あるいは、インキュベーションから得られた混合物を、ＬＣ−ＱＴＯＦ  ＭＳ分析にかけた。試料をＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｐｌｕｓ  ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ）に搭載し、脱イオン水（２×２ｍＬ）でフラッシュして、過剰の塩およびタンパク質を除去し、その後ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４×２ｍＬ）で溶出して、分析物を収集した。分析物を蒸発乾固させ、ｎａｎｏ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、７５μｍ×２５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ）でＬＣ−ＱＴＯＦ  ＭＳ分析するために、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：９、１００μＬ）に再溶解させた。注入体積は２〜５μＬであり、総実施時間は５０分であった。水中０．１％ギ酸（移動相Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（移動相Ｂ）の混合物を、流速０．３μＬ／分の勾配プログラムで周囲温度において使用した。血漿中、ＺＡ−１−ＨＮＡＰのインキュベーションによって形成された生成混合物を分析するために、移動相の勾配プログラムを、以下の通り設定した。２５分で１０：９０〜８５：１５Ｂ／Ａの線形増加、および８５：１５Ｂ／Ａで１０分間保持。カラムを１５分間洗浄した後、元の状態に戻した。
（実施例１２）
オクタノール緩衝液の分配係数の決定
【０２２５】
各化合物の溶液（１００μｇ／ｍＬ）を、オクタノール飽和リン酸緩衝食塩水（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４）中で調製した。次に、これらの水溶液を、磁気撹拌器を１２００ｒｐｍで使用して、等体積（０．５ｍＬ）の緩衝液飽和オクタノールと、３７℃で２４時間かけて平衡化した。それぞれの決定を５回反復して実施して、再現性を評価した。次に、オクタノール相と水相を、遠心分離によって３０００ｒｐｍで１５分間かけて分離した。水層の各試料（３００μＬ）を、ＰＢＳで３ｍＬに希釈し、有機層を、ＭｅＯＨで３ｍＬに希釈した。薬物濃度を、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の発色団について、ＵＶ分光光度法によってλｍａｘ（ＭｅＯＨ）２９０ｎｍ（ε＝１４４４０）およびλｍａｘ（ＰＢＳ）２９０ｎｍ（ε＝４６１０）においてｐＨ７．４で測定した。これらのデータから、見かけのオクタノール／緩衝液（ｐＨ７．４）の分配係数、ＤＢ＝［Ｂｔ］ｏｃｔ／［Ｂｔ］ａｑを決定する。ここで、［Ｂｔ］ｏｃｔおよび［Ｂｔ］ａｑは、それぞれ有機相および水相中の薬物濃度である。
（実施例１３）
ザナミビルの合成（図３）
【０２２６】
ザナミビル（ＺＡ）を、過去の報告（Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １巻、１９９５年、１１７３頁）に類似の手順によって、対応するメチルエステルの代わりにエチルエステル１３を介して、シアル酸から調製した。
（実施例１４）
ＺＡ−７−ＨＰコンジュゲート６の合成（図４）
５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチルエステル（１４）
【０２２７】
１３（１１００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（５４．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。残渣を無水アセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸および２，２−ジメトキシプロパンを添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、化合物１４を得た（６３５ｍｇ、６６％）。Ｃ２７Ｈ４４Ｎ４Ｏ１１；白色固体、ｍｐ１１８〜１２０℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）Ｒｆ＝０．２２；［α］２０Ｄ−３３．４（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３０９、２９８１、１７２５、１６４７、１６０９、１５５９、１３６９、１２５１、１１５１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ５．２１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ５．０８−５．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３３−４．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１１−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９８−３．８８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  １．３４  （３Ｈ，  ｓ），  １．２８−１．２２  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．８，  １６２．２，  １６１．３，  １５７．５，  １５２．５，  １４７．０，  １０８．９，  １０６．３，  ８４．２，  ７９．９，  ７８．５，  ７４．１，  ６９．６，  ６７．３，  ６１．４，  ５１．９，  ４８．３，  ２８．１  （３×），  ２７．９  （３×），  ２６．９，  ２５．１，  ２２．８，  １３．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ２７Ｈ４３Ｎ４Ｏ１１の算出値：５９９．２９２８、実測値：ｍ／ｚ５９９．２９２６［Ｍ−Ｈ］−。
５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチルエステル（１５）
【０２２８】
化合物１４（５４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１３１ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３２７ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１２ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。濃縮した後、混合物にＥｔＯＡｃを添加し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）、カーボネート１５を得た（３６０ｍｇ、６０％）。Ｃ３４Ｈ４７Ｎ５Ｏ１５；白色固体、ｍｐ１２７〜１２８℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）Ｒｆ＝０．３５；［α］２０Ｄ−４５．７（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）２９８１、１７７７、１７２９、１６４５、１６１２、１５２７、１３６９、１２５３、１２２１、１１４９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ８．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ７．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  １．６Ｈｚ），  ５．１３−５．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．１４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０９−３．９９  （１Ｈ，  ｍ），  １．８２  （３Ｈ，  ｓ）．  １．３９  （１８Ｈ，  ｓ），  １．３１  （３Ｈ，  ｓ），  １．２８−１．２２（６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．２，  １６２．５，  １６０．９，  １５７．０，  １５５．７，  １５２．４，  １５２．３，  １４５．３，  １２５．０  （２×），  １２２．２  （２×），  １０８．９，  １０８．５，  ８３．８，  ７９．６，  ７７．３，  ７５．２，  ７３．９，  ６５．３，  ６１．５，  ６０．２，  ４８．５，  ４８．０，  ２８．０  （３×），  ２７．８  （３×），  ２６．１，  ２５．３，  ２２．８，  １３．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ３４Ｈ４８Ｎ５Ｏ１５の算出値：７６６．３１４７、実測値：ｍ／ｚ７６６．３１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−アセチルアミノ−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−３−［（ヒドロキシプロピル）カルバモイルオキシ］メチル−４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチルエステル（１６）
【０２２９】
カーボネート１５（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）溶液に、３−アミノ−１−プロパノール（０．０８４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌに分けた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１）、カルバメート１６を得た（３２０ｍｇ、８８％）。Ｃ３１Ｈ５１Ｎ５Ｏ１３；白色固体、ｍｐ１３５〜１３７℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）Ｒｆ＝０．３８；［α］２０Ｄ−２４．２（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１５、２９８１、１７３１、１６４３、１６１３、１２５０、１１４４、１０５７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ５．２２−５．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０４−５．００  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２９−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７−４．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０４−３．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３９−３．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．０３  （１Ｈ，  ｍ），  １．８２  （３Ｈ，  ｓ），  １．７２−１．６０  （１Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．５０  （１Ｈ，  ｍ），１．３９  （９Ｈ，  ｓ），  １．３７  （９Ｈ，  ｓ），  １．２７  （３Ｈ，  ｓ），  １．２５−１．２０  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．１，  １６２．９，  １６１．４，  １５７．０，  １５６．０，  １５２．７，  １４５．４，  １０９．５，  １０８．７，  ８３．７，  ７９．６，  ７７．７，  ７４．９，  ６９．７，  ６５．８，  ６１．５，  ５９．５，  ４９．２，  ４７．９，  ３８．３，  ３１．７，  ２８．２  （３×），  ２８．０  （３×），  ２６．４，  ２５．３，  ２３．０，  １４．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ３１Ｈ５２Ｎ５Ｏ１３の算出値：７０２．３５６２、実測値：ｍ／ｚ７０２．３５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−アセチルアミノ−６−［２，３−ジヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイルオキシ）プロピル］−４−グアニジノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（６）
【０２３０】
カルバメート１６（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＨＰコンジュゲート６を得た（５１ｍｇ、８４％）。Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５Ｏ９；無色固体、ｍｐ２６５〜２６７℃；［α］２０Ｄ−２１８．７（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４１０、１６７４、１５４４、１２６３、１１４０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ６．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０Ｈｚ），  ４．６０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  ２．０Ｈｚ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  ２．０Ｈｚ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ９．２Ｈｚ），  ４．０８−４．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．６３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．５６−３．５１（１Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ６．８Ｈｚ），  ２．００  （３Ｈ，  ｓ），  １．７８−１．７１  （３Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １７３．９，  １６４．８，  １５７．０，  １５６．６，  １４５．０，  １０９．１，  ７５．８，  ６９．５，  ６８．８，  ６２．３，  ５９．１，  ５１．１，  ４７．１，  ３７．５，  ３１．２，  ２１．８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１６Ｈ２６Ｎ５Ｏ９の算出値：４３２．１７３１、実測値：ｍ／ｚ４３２．１７２７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１５）
ＺＡ−７−ＣＡコンジュゲート１の合成（図５）
３−（３，４−ビス−アリルオキシフェニル）アクリル酸アリルエステル（１７）
【０２３１】
コーヒー酸（１０００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および臭化アリル（ａｌｌｙ）（２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１５ｍｌ）溶液に、微粉化Ｋ２ＣＯ３（３０６９ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌに分けた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）、完全にアリル化された生成物１７を得た（１３２０ｍｇ、７９％）。Ｃ１８Ｈ２０Ｏ４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）Ｒｆ＝０．８０；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．１２−５．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ５．４２−５．２５  （６Ｈ，  ｍ），  ４．６５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．６，  １．０Ｈｚ），  ４．６０  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．６，  １．８Ｈｚ）．
３−（３，４−ビス−アリルオキシフェニル）アクリル酸（１８）
【０２３２】
完全にアリル化されたコーヒー酸の誘導体１７（８４５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、エーテルで洗浄し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）、ビス−アリルエーテル１８を得た（６９５ｍｇ、９５％）。Ｃ１５Ｈ１６Ｏ４；黄色固体；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．０９−６．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４４−５．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．６３  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．２，  １．６Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７２．５，  １５１．０，  １４８．５，  １４６．９，  １３３．０，  １３２．８，  １２７．２，  １２３．１，  １１８．０，  １１７．９，  １１４．９，  １１３．３，  １１２．８，  ６９．９，  ６９．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１５Ｈ１５Ｏ４の算出値：２５９．０９７０、実測値：ｍ／ｚ２５９．０９５７［Ｍ−Ｈ］−。
化合物１９
【０２３３】
ＺＡ−７−ＨＰ誘導体１６（２１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、コーヒー酸のアリルエーテル１８（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：２）、エステル１９を得た（２４０ｍｇ、８５％）。Ｃ４６Ｈ６５Ｎ５Ｏ１６；無色固体、ｍｐ９８〜１００℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：２）Ｒｆ＝０．３０；［α］２４Ｄ−２０．３（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１６、２９８０、１７２８、１６３８、１６０９、１５１０、１３０６、１２５３、１１４２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ６．０８−５．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．４０−５．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３６−５．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２６−５．１６  （４Ｈ，  ｍ），  ５．１０−５．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （４Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ２．４Ｈｚ），  ４．３６−４．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２４−４．１６  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０９−３．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  （５Ｈ，  ｓ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  １．３４  （３Ｈ，  ｓ），  １．３０−１．１８  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．８，  １６７．３，  １６３．０，  １６１．４，  １５７．０，  １５５．６，  １５２．７，  １５０．６，  １４８．５，  １４５．４，  １４４．８，  １３３．０，  １３２．８，  １２７．５，  １２２．７，  １１７．９，  １１７．８，  １１５．６，  １１３．４，  １１２．６，  １０９．５，  １０８．７，  ８３．６，  ７９．６，  ７７．５，  ７４．９，  ６９．９，  ６９．７，  ６５．９，  ６１．６，  ６１．５，  ４８．７，  ４８．４，  ３７．９，  ３６．６，  ２９．６，  ２９．０，  ２８．２  （３×），  ２８．０  （３×），  ２５．３，  ２３．０，  １４．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４６Ｈ６６Ｎ５Ｏ１６の算出値：９４４．４５０５、実測値：ｍ／ｚ９４４．４５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−７−ＣＡコンジュゲート１
【０２３４】
化合物１９（２１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＣＡコンジュゲート１を得た（７５ｍｇ、５６％）。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ１２；黄色固体、ｍｐ２１７〜２１９℃；［α］２４Ｄ＋１４４．９（ｃ＝０．３３、Ｈ２Ｏ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４０３、１７０２、１６２８、１４０４、１２６２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ５．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０Ｈｚ），  ４．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  ２．０Ｈｚ），  ４．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １．６Ｈｚ），  ４．２５−４．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０４−３．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９−３．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ３．２Ｈｚ），  ３．５３−３．４７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２３−３．１９  （２Ｈ，  ｍ），１．９５  （３Ｈ，  ｓ），  １．９２−１．８６  （２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７２．３，  １６８．０，  １６３．７，  １５７．５，  １５６．６，  １４８．２，  １４５．８，  １４５．５，  １４５．４，  １２６．３，  １２１．６，  １１５．１，  １１３．７  （２×），  １０７．１，  ７５．９，  ６９．５，  ６９．１，  ６２．９，  ６１．６，  ５１．１，  ４８．５，  ３７．３，  ２８．６，  ２１．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ１２の算出値：５９４．２０４７、実測値：ｍ／ｚ５９４．２０５１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１６）
ＺＡ−７−ＭＣＡコンジュゲート２の合成（図６）
化合物２０
【０２３５】
ＺＡ−７−ＨＰ誘導体１６（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３，４−（メチレンジオキシ）桂皮酸（ＭＣＡ、２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）、エステル２０を得た（９８ｍｇ、８６％）。Ｃ４１Ｈ５７Ｎ５Ｏ１６；無色固体、ｍｐ１１２〜１１４℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：２）Ｒｆ＝０．１８；［α］２５Ｄ−１９．２（ｃ＝１．０、ＣＨ３Ｃｌ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１６、２９８０、２９３１、１７２９、１６３９、１６０９、１２５０、１１５２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ５．９４  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ５．２４−５．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３３−４．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２２−４．１６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１４−４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０２−３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２２−３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  （５Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  １．４０  （９Ｈ，  ｓ），  １．３１  （３Ｈ，  ｓ），  １．２８−１．２３  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．６，  １６７．１，  １６２．９，  １６１．３，  １５６．８，  １５５．５，  １５２．４，  １４９．５，  １４８．２，  １４５．３，  １４４．５，  １２８．６，  １２４．４，  １１５．７，  １０９．６，  １０８．６，  １０８．４，  １０６．４，  １０１．４，  ８３．４，  ７９．４，  ７７．５，  ７４．９，  ６９．６，  ６５．７，  ６１．６，  ６１．４，  ４８．７，  ４８．１，  ３７．８，  ２８．９，  ２８．１  （３×），  ２７．９  （３×），  ２６．３，  ２５．２，  ２２．９，  １４．０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４１Ｈ５８Ｎ５Ｏ１６の算出値：８７６．３８７９、実測値：ｍ／ｚ８７６．３８７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−７−ＭＣＡコンジュゲート２
【０２３６】
化合物２０（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＭＣＡコンジュゲート２を得た（４８ｍｇ、７１％）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ１２；白色固体、ｍｐ２１８〜２２０℃；［α］２０Ｄ＋１１．４（ｃ＝０．３３、Ｈ２Ｏ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３６９、２９２０、１６８６、１６２９、１４４９、１２５２、１０３８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．６Ｈｚ），  ４．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １．６Ｈｚ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．０Ｈｚ），  ４．２６−４．１４  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ２．８Ｈｚ），  ３．５１−３．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  １．９５  （３Ｈ，  ｓ），  １．９０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７４．０，  １６９．７，  １５８．７，  １５８．１，  １５１．４，  １５１．３，  １４９．８，  １４６．６，  １４６．４，  １３０．０，  １２６．１，  １２６．０，  １１６．５，  １０９．７，  １０７．５，  １０３．２，  １０３．１，  ７６．９，  ７１．２，  ７０．２，  ６４．４，  ６３．５，  ５３．４，  ３８．８，  ２９．８，  ２３．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ２６Ｈ３２Ｎ５Ｏ１２の算出値：６０６．２０４７、実測値：ｍ／ｚ６０６．２０４４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１７）
ＺＡ−７−ＭＥコンジュゲート３の合成（図７）
２−アリルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸アリルエステル（２１）
【０２３７】
撹拌したメサラジン（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ２Ｏ（７８４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによってクエンチした。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ保護された誘導体である５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸を得た（８０３ｍｇ、９７％）。粗製生成物を、次の反応でさらなる精製なしに使用した。淡黄色固体；Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  １．５１  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７２．６，  １５８．３，  １５５．０，  １３１．３，  １２８．０，  １２１．２，  １１７．５，  １１２．８，  ８０．２，  ２８．０  （３×）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１２Ｈ１４ＮＯ５の算出値：２５２．０８７２、実測値：ｍ／ｚ２５２．０８６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３８】
先の通り調製したＮ−Ｂｏｃ保護された誘導体（６０５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１０ｍＬ）溶液に、臭化アリル（０．６ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）および微粉化Ｋ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌに分けた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：８）、アリル化された生成物２１を得た（６２０ｍｇ、７８％）。Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５；白色固体、ｍｐ７７〜７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ５．９４−５．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３７−５．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１８−５．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （２Ｈ，  ｍ），  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．４，  １５３．６，  １５３．０，  １３２．６，  １３１．９，  １３１．５，  １２４．１，  １２２．１，  １２０．２，  １１７．８，  １１７．０，  １１４．３，  ７９．８，  ６９．７，  ６５．２，  ２８．０  （３×）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１８Ｈ２２ＮＯ５の算出値：３３２．１４９８、実測値：ｍ／ｚ３３２．１４９９［Ｍ−Ｈ］−。
２−アリルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（２２）
【０２３９】
化合物２１（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、エーテルで洗浄し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、アリルエーテル２２を得た（４０５ｍｇ、９２％）。Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５；黄色固体；［α］２２Ｄ＋２．１（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３４７、１６９４、１５８９、１５２３、１４１６、１２６０、１２３９、１１６３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．０５−５．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１７．２，  １．６Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１０．４，  １．６Ｈｚ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｍ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．９，  １５２．８，  １３３．０，  １３１．１，  １２５．５，  １２３．２，  １１９．６，  １１７．８，  １１３．７，  ８０．２，  ７７．２，  ７０．７，  ２８．０  （３×）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１５Ｈ１８ＮＯ５の算出値：２９２．１１８５、実測値：ｍ／ｚ２９２．１１７９［Ｍ−Ｈ］−。
化合物２３
【０２４０】
ＺＡ−７−ＨＰ誘導体１６（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、メサラミン誘導体２２（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）、エステル２３を得た（７５ｍｇ、７７％）。Ｃ４６Ｈ６８Ｎ６Ｏ１７；浅黄色固体、ｍｐ１１４〜１１６℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７：３）Ｒｆ＝０．３３；［α］２０Ｄ−１１．５（ｃ＝１．０、ＣＨ３Ｃｌ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１９、２９７９、１７２８、１６１０、１２４８、１１５４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ６．０７−５．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２６−５．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ４．４２−４．１９  （７Ｈ，  ｍ），  ４．０９−３．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８−１．９２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ），  １．３２  （３Ｈ，  ｓ），  １．３１−１．２５  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ  Ｃｌ３）  δ  １７０．８，  １６６．２，  １６３．１，  １６１．５，  １５６．９，  １５５．６，  １５３．８，  １５３．１，  １５２．８，  １４５．４，  １３２．９，  １３１．８，  １２４．４，  １２２．３，  １２０．４，  １１７．９，  １１４．６，  １０９．６，  １０８．８，  ８３．７，  ８０．３，  ７９．６，  ７４．９，  ７０．１，  ６９．６，  ６５．８，  ６３．１，  ６１．５，  ４８．７，  ４８．４，  ３８．７，  ２９．７，  ２８．５，  ２８．３  （３×），  ２８．２  （３×），  ２８．０  （３×），  ２６．５，  ２５．４，  ２３．０，  １４．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４６Ｈ６９Ｎ６Ｏ１７の算出値：９７７．４７１９、実測値：ｍ／ｚ９７７．４７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−７−ＭＥコンジュゲート３
【０２４１】
化合物２３（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＭＥコンジュゲート３を得た（２８ｍｇ、６９％）。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ１１；オレンジ色の固体、ｍｐ２１０〜２１２℃；［α］２２Ｄ−５３．０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３５１、１６７３、１６２２、１４９３、１４０３、１２２８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．８Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  １．６Ｈｚ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １．６Ｈｚ），  ４．４７−４．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０９−４．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ２．８Ｈｚ），  ３．４８−３．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３２−３．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００−１．９６  （５Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １７３．６，  １６９．８，  １６８．６，  １５７．０，  １５６．６，  １５３．６，  １４９．４，  １３６．９，  １２５．８，  １１７．８，  １１７．３，  １１２．９，  １０４．５，  ７５．２，  ６９．８，  ６８．５，  ６３．６，  ６２．５，  ５１．９，  ４７．３，  ３７．８，  ２７．８，  ２１．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ１１の算出値：５６９．２２０７、実測値：ｍ／ｚ５６９．２２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
ＺＡ−７−ＨＮＡＰコンジュゲート４の合成（図８）
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のアリルエーテルアリルエステル（２４）
【０２４２】
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ（ｎａｐｔｈｏｉｃ）酸（ＨＮＡＰ、１．０４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１２ｍＬ）溶液に、臭化アリル（１．４ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）および微粉化Ｋ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌに分けた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）、ビス−アリル化された生成物２４を得た（１１８０ｍｇ、８０％）。Ｃ１７Ｈ１６Ｏ３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）Ｒｆ＝０．６５；ＩＲνｍａｘ（ニート）１７２２、１３３４、１２７４、１２３３、１１３１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７−８．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７７−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５１−７．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２４−６．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０９−６．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．５０−５．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３０−５．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８７−４．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６１−４．６２  （２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．４，  １５６．７，  １３６．４，  １３３．５，  １３１．９，  １２８．５，  １２８．０，  １２７．５，  １２６．３，  １２６．２，  １２３．４，  １２３．３，  １１９．３，  １１８．２，  １１７．４，  ７６．３，  ６５．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ１７Ｈ１７Ｏ３の算出値：２６９．１１７８、実測値：ｍ／ｚ２６９．１１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のアリルエーテル（２５）
【０２４３】
アリルエステル２４（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、エーテルで洗浄し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）、ＨＮＡＰのアリルエーテル２５を得た（２８９ｍｇ、９７％）。Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３；黄色固体、ｍｐ９９〜１０１℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）Ｒｆ＝０．１８；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４５５、１７３８、１３６５、１２３２、１２２８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ８．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．２Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６０−７．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２８−６．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １．２Ｈｚ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  ０．８Ｈｚ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６９．２，  １５７．１，  １３７．２，  １３２．５，  １２８．８，  １２８．０，  １２７．８，  １２６．７，  １２６．６，  １２４．３，  １１９．２，  １１８．２，  ７７．４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１４Ｈ１１Ｏ３の算出値：２２７．０７０８、実測値：ｍ／ｚ２２７．０７１５［Ｍ−Ｈ］−。
化合物２６
【０２４４】
ＺＡ−７−ＨＰ誘導体１６（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、メサラミン誘導体２５（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで逐次的に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）、化合物２６を得た（１０１ｍｇ、８２％）。Ｃ４５Ｈ６１Ｎ５Ｏ１５；白色固体、ｍｐ９５〜９７℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ＝０．６２；［α］２０Ｄ−１７．０（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１６、２９７９、２９３０、１７２４、１６４１、１６１０、１３６９、１２４９、１１４１ｃｍ−１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ６２Ｎ５Ｏ１５の算出値：９１２．４２４２、実測値：ｍ／ｚ９１２．４２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−７−ＨＮＡＰコンジュゲート４
【０２４５】
化合物２６（８４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＨＮＡＰコンジュゲート４を得た（３０ｍｇ、５５％）。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ１１；無色固体、ｍｐ２３０〜２３２℃；［α］２４Ｄ−５．０（ｃ＝０．５、ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４０２、１７４０、１６５５、１５９６、１４０６、１３６９、１２５６、１１６３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４９−４．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ４．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ４．２３−４．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０７−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ２．４Ｈｚ），  ３．５１−３．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４−１．９７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７２．１，  １７０．９，  １６０．４，  １５７．５，  １５６．８，  １３７．３，  １２９．１，  １２７．３，  １２５．５，  １２４．５，  １２４．０，  １２３．１，  １１８．４，  １０５．５，  １０３．３，  ７５．７，  ６９．８，  ６８．８，  ６３．１，  ６２．８，  ５２．０，  ４７．８，  ３７．３，  ２９．３，  ２８．５，  ２１．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ１１の算出値：６０２．２０９８、実測値：ｍ／ｚ６０２．２０８７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１９）
ＺＡ−７−ＤＨＢＡコンジュゲート５の合成（図９）
３，４−（ビス−アリルオキシ）安息香酸アリルエステル（２７）
【０２４６】
３，４−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢＡ、６７６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１０ｍｌ）溶液に、臭化アリル（１．５ｍＬ、１７．５６ｍｍｏｌ）および微粉化Ｋ２ＣＯ３（２４２６ｍｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌに分けた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）、完全にアリル化された生成物２７を得た（８５２ｍｇ、７１％）。Ｃ１６Ｈ１８Ｏ４；黄色油；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）Ｒｆ＝０．５２；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．０１−５．９２  （３Ｈ，  ｍ），  ５．４３−５．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ５．２７−５．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ４．６２−４．６０  （４Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６５．２，  １５２．５，  １４７．９，  １３３．０，  １３２．７，  １３２．４，  １２３．８，  １２２．７，  １１８．０  （２×），  １１７．９，  １１４．６，  １１２．４，  ６９．８，  ６９．６，  ６５．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ１６Ｈ１９Ｏ４の算出値：２７５．１２８３、実測値：ｍ／ｚ２７５．１２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，４−（ビス−アリルオキシ）安息香酸（２８）
【０２４７】
アリルエステル２７（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、エーテルで洗浄し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）、酸２８を得た（２３５ｍｇ、９２％）。Ｃ１３Ｈ１４Ｏ４；無色固体；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）Ｒｆ＝０．３５；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  １．０Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．１２−６．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４５−５．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３１−５．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６６−４．６３  （４Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１７２．０，  １５３．１，  １４７．８，  １３２．８，  １３２．５，  １２４．６，  １２１．８，  １１８．１，  １１８．０，  １１４．８，  １１２．３，  ６９．８，  ６９．６；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１３Ｈ１３Ｏ４の算出値：２３３．０８１４、実測値：ｍ／ｚ２３３．０８１２［Ｍ−Ｈ］−。
化合物２９
【０２４８】
ＺＡ−７−ＨＰ誘導体１６（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、３，４−（ビス−アリルオキシ）安息香酸２８（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：２）、化合物２９を得た（９０ｍｇ、７０％）。Ｃ４４Ｈ６３Ｎ５Ｏ１６；白色固体、ｍｐ１０２〜１０４℃；［α］２０Ｄ−２６．５（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１５、２９８０、２９３１、１７２９、１６４１、１６０８、１２６７、１１４１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ６．０８−５．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  ４．８Ｈｚ），  ５．２７−５．１６  （５Ｈ，  ｍ），  ５．１０−５．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ４．３３−４．３１  （５Ｈ，  ｍ），  ４．２３−３．９７  （６Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．２５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．９２  （２Ｈ，  ｍ），  １．８６  （３Ｈ，  ｓ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ），  １．３４  （３Ｈ，  ｓ），  １．３０−１．２６  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．７，  １６６．３，  １６３．０，  １６１．４，  １５７．０，  １５５．６，  １５２．７，  １５２．５，  １４７．９，  １４５．５，  １３３．０，  １３２．７，  １２３．７，  １２２．７，  １１８．０，  １１７．９，  １１４．６，  １１２．５，  １０９．５，  １０８．７，  ８３．６，  ７９．５，  ７７．６，  ７４．９，  ６９．８，  ６９．６，  ６５．９，  ６２．０，  ６１．５，  ４８．９，  ４８．４，  ３８．０，  ２９．６，  ２９．１，  ２８．２  （３×），  ２８．０  （３×），  ２６．４，  ２５．３，  ２３．０，  １４．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ４４Ｈ６２Ｎ５Ｏ１６の算出値：９１６．４１９２、実測値：ｍ／ｚ９１６．４１９４［Ｍ−Ｈ］−。
ＺＡ−７−ＤＨＢＡコンジュゲート５
【０２４９】
化合物２９（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＤＨＢＡコンジュゲート５を得た（２６ｍｇ、５２％）。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ１２；黄色固体、ｍｐ２２３〜２２５℃；［α］２５Ｄ−６．５（ｃ＝０．３３、Ｈ２Ｏ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３７６、１６７４、１６１８、１４０５、１２９６、１２３４、１１１９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  ２．０Ｈｚ），  ４．３６−４．２９  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２０−４．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０６−４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ２．８Ｈｚ），  ３．４９−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．２２  （２Ｈ，  ｍ），１．９４  （３Ｈ，  ｓ），  １．９３−１．９１  （２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．７，  １６９．３，  １６８．５，  １５９．０，  １５８．３，  １５１．８，  １５１．７，  １４６．３，  １２３．８，  １２２．９，  １１７．６，  １１６．１，  １０４．６，  ７７．１，  ７１．３，  ７０．４，  ６４．６，  ６３．５，  ３９．０，  ３０．２，  ２３．０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ１２の算出値：５６８．１８９１、実測値：ｍ／ｚ５６８．１８９３［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例２０）
ＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート７の合成（図１０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメート（３０）
【０２５０】
Ｂｏｃ２Ｏ（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、撹拌した１，３−ジアミノプロパン（２．５ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温で３時間かけて添加した。１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）を残渣に添加し、不溶性副生成物を濾過によって収集した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、カルバメート３０を得た（３５８ｍｇ、９０％）。Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２；無色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  １．４８  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．３８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  １．２０  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５５．９，  ７８．２，  ３９．０，  ３７．７，  ３２．９，  ２８．０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ８Ｈ１９Ｎ２Ｏ２の算出値：１７５．１４４７、実測値：ｍ／ｚ１７５．１４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３，４−ビス−アリルオキシフェニル）アクリロイルアミノ］プロピルカルバメート（３１）
【０２５１】
コーヒー酸のアリルエーテル１８（１３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、アミン３０（９８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで逐次的に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、カップリング生成物３１を得た（１５４ｍｇ、７３％）。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５；無色固体、ｍｐ１１５〜１１７℃；［α］２４Ｄ−３．７（ｃ＝０．２５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３０６、２９２５、１６９４、１６５８、１５１０、１２５７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ６．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ６．０３−５．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ），  ５．２３−５．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．５３  （４Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ３．１２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  １．６１  （２Ｈ，  ｓ），  １．３８  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６６．５，  １５６．６，  １４９．８，  １４８．３，  １４０．３，  １３３．０，  １３２．８，  １２８．０，  １２１．８，  １１８．８，  １１７．７，  １１７．６，  １１３．４，  １１２．７，  ７９．１，  ６９．８，  ６９．６，  ３６．９，  ３５．９，  ３０．１，  ２８．２  （３×）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ５の算出値：４１７．２３８９、実測値：ｍ／ｚ４１７．２３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３
【０２５２】
先の通り調製したＮ−Ｂｏｃ化合物３１（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させて、対応するアミン３２を得た。粗製アミン生成物をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に溶解させ、カーボネート１５（２６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分けた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）、カルバメート３３を得た（２２４ｍｇ、７０％）。Ｃ４６Ｈ６６Ｎ６Ｏ１５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）Ｒｆ＝０．１５；白色固体、ｍｐ１１３〜１１５℃；［α］２４Ｄ＋１３．５（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３０８、２９７９、２９３０、１７２８、１６４１、１６１１、１５１１、１２５３、１１４０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．９８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ６．０５−５．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ５．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ），  ５．２６−５．１８  （３Ｈ，  ｍ），  ５．１２−５．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５６−４．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３０−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２２−４．１２  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９８−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．３２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．００  （１Ｈ，  ｍ），  １．９７  （３Ｈ，  ｓ），１．４１  （９Ｈ，  ｓ），  １．３３  （９Ｈ，  ｓ），  １．３０−１．１８  （９Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．０，  １６６．５，  １６３．０，  １６１．２，  １５６．９，  １５５．６，  １５２．６，  １４９．７，  １４８．３，  １４５．１，  １３９．９，  １３３．０，  １３３．０，  １２８．２，  １２１．４，  １１９．２，  １１７．６，  １１３．５，  １１３．１，  １０９．４，  １０８．６，  ８３．５，  ７９．４，  ７５．０，  ６９．６，  ６９．５，  ６５．６，  ６１．４，  ６０．２，  ４９．２，  ４７．８，  ３８．１，  ３６．１，  ２９．５，  ２８．５，  ２８．１  （３×），  ２７．８  （３×），  ２６．３，  ２５．２，  ２３．０，  １４．０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４６Ｈ６７Ｎ６Ｏ１５の算出値：９４３．４６６４、実測値：ｍ／ｚ９４３．４６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート７
【０２５３】
化合物３３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：４）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート７を得た（３５ｍｇ、５６％）。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ１１；黄色固体、ｍｐ２８８〜２９０℃；［α］１９Ｄ＋２２０．１（ｃ＝０．５０、Ｈ２Ｏ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４２２、１７０２、１６５５、１５４５、１２５９、１２０２、１１３１、１０６４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．０Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ３．２Ｈｚ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．１８−４．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ２．０Ｈｚ），  ３．５７−３．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．１８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  １．７８  （２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １７３．８，  １６９．０，  １６８．５，  １５７．０，  １５６．７，  １４９．２，  １４６．３，  １４４．２，  １４０．７，  １２７．４，  １２１．９，  １１７．８，  １１６．２，  １１４．８，  １０４．８，  ７５．３，  ６９．８，  ６８．６，  ６２．５，  ５１．８，  ４７．４，  ３８．２，  ３７．０，  ２８．４，  ２１．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ１１の算出値：５９３．２２０７、実測値：ｍ／ｚ５９３．２２２２［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例２１）
ＺＡ−７−ＨＮＡＰ−アミドコンジュゲート８の合成（図１１）
Ｎ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル１−ヒドロキシナフテン−２−カルボキサミド（３４）
【０２５４】
ＨＮＡＰ（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、アミン３０（３０６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１ＭのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）、カップリング生成物３４を得た（３７８ｍｇ、６９％）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）Ｒｆ＝０．３１；赤色泡状物質；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３５６、２９７６、１６９２、１６１９、１６０９、１５３８、１３９２、１３６５、１２８２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．５３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ３．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  １．７１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  １．４９  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．７，  １６０．２，  １５７．１，  １３６．０，  １２８．５，  １２７．１，  １２５．４，  １２３．５，  １２１．３，  １１８．０，  １０６．８，  ７９．５，  ７７．０，  ３６．９，  ３５．５，  ２９．８，  ２８．２  （３×）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ４の算出値：３４３．１６５８、実測値：ｍ／ｚ３４３．１６４８［Ｍ−Ｈ］−。
化合物３６
【０２５５】
Ｎ−Ｂｏｃ化合物３４（１８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させて、対応するアミン３５を得た。粗製アミン生成物をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に溶解させ、カーボネート１５（２３６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分けた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、カルバメート３６を得た（１６５ｍｇ、６１％）。Ｃ４２Ｈ５８Ｎ６Ｏ１４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ＝０．５５；白色固体、ｍｐ１５７〜１６０℃；［α］２４Ｄ＋１４．６（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４１３、１６４１、１６３４、１２５２、１１４２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １４．０８  （１Ｈ，  ｓ），  １１．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５０−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ５．１３−５．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３５−４．１５  （６Ｈ，  ｍ），  ４．１１−３．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．９２  （３Ｈ，  ｓ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  １．３４−１．２５  （９Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．４，  １７１．０，  １６２．５，  １６１．２，  １６０．３，  １５６．９，  １５５．６，  １５２．６，  １４５．３，  １３６．１，  １２８．３，  １２７．１，  １２５．５，  １２５．３，  １２３．６，  １２２．０，  １１７．７，  １０９．２，  １０８．８，  １０７．２，  ８３．８，  ７９．９，  ７７．３，  ７４．９，  ６９．６，  ６５．７，  ６１．５，  ４９．４，  ４７．５，  ３８．０，  ３５．９，  ２８．３，  ２８．１  （３×），  ２７．６  （３×），  ２６．３，  ２５．２，  ２３．０，  １４．０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ４２Ｈ５７Ｎ６Ｏ１４の算出値：８６９．３９３３、実測値：ｍ／ｚ８６９．３９３２［Ｍ−Ｈ］−。
ＺＡ−７−ＨＮＡＰ−アミドコンジュゲート８
【０２５６】
化合物３６（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（１ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−７−ＨＮＡＰ−アミドコンジュゲート８を得た（４１ｍｇ、６２％）。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ１０；浅黄色固体、ｍｐ２３０〜２３２℃；［α］２４Ｄ＋１７．１（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４２３、１６３７、１４０５、１２６１、１１４５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ６．４Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  ６．０Ｈｚ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．０Ｈｚ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ），  ４．０７−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６６−３．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．４３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２７−３．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１７−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９７  （３Ｈ，  ｓ），  １．８９−１．７５  （２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７２．６，  １７１．５，  １６９．２，  １６０．２，  １５７．９，  １５７．２，  １５０．９，  １３６．７，  １２８．７，  １２７．４，  １２５．７，  １２５．６，  １２３．４，  １２２．２，  １１８．１  （２×），  １０７．５，  １０３．０，  ７６．０，  ７０．２，  ６９．２，  ６３．６，  ５２．６，  ３８．２，  ３６．６，  ２９．３，  ２１．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ１０の算出値：６０３．２４１５、実測値：ｍ／ｚ６０３．２４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
ＺＡ−１−ＣＡコンジュゲート９の合成（図１２）
５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ヒドロキシメチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３７）
【０２５７】
エステル１４（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１ＭのＫＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）、酸３７を得た（４２８ｍｇ、９０％）。Ｃ２５Ｈ４０Ｎ４Ｏ１１；白色固体、ｍｐ１１８〜１２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ），  ５．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ５．０８−５．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ４．０９−３．８９  （４Ｈ，  ｍ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  １．９５  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  １．３９  （９Ｈ，  ｓ），  １．３３  （３Ｈ，  ｓ），  １．２６  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．１，  １７１．２，  １６２．０，  １５７．３，  １５２．３，  １４６．７，  １０９．２，  １０６．９，  ８４．１，  ７９．９，  ７７．９，  ７３．６，  ６９．６，  ６７．２，  ５１．６，  ４８．３，  ２８．０  （３×），  ２７．８  （３×），  ２６．９，  ２４．９，  ２２．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ２５Ｈ３９Ｎ４Ｏ１１の算出値：５７１．２６１５、実測値：ｍ／ｚ５７１．２６１５［Ｍ−Ｈ］−。
５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ヒドロキシメチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルエステル（３８）
【０２５８】
酸３７（４０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、対応するカリウム塩を得た。塩をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、次に３−ヨード−１−プロパノール（９３μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）、エステル３８を得た（２８５ｍｇ、５７％）。Ｃ２８Ｈ４６Ｎ４Ｏ１２；無色固体、ｍｐ８６〜８８℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４：１）Ｒｆ＝０．４８；［α］２１Ｄ−２３．１（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３２７５、２９３１、１７２７、１６４６、１６１１、１５５８、１１５０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝０．８Ｈｚ），  ５．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ），  ５．１２−５．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３４−４．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４−４．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０７−３．９１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．４７−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６  （３Ｈ，  ｓ），  １．９０−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ），  １．３７  （３Ｈ，  ｓ），  １．３１  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １６２．２，  １６１．６，  １５７．５，  １５２．６，  １４６．７，  １０９．１，  １０７．０，  ８４．３，  ８０．０，  ７８．５，  ７４．０，  ６９．７，  ６７．４，  ６２．７，  ５９．１，  ５１．７，  ４８．３，  ３１．４，  ２８．１  （３×），  ２７．９  （３×），  ２６．９，  ２５．１，  ２２．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２８Ｈ４７Ｎ４Ｏ１２の算出値：６３１．３１９０、実測値：ｍ／ｚ６３１．３１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９
【０２５９】
３８（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、コーヒー酸のアリルエーテル１８（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、化合物３９を得た（１０１ｍｇ、８５％）。Ｃ４３Ｈ６０Ｎ４Ｏ１５；浅黄色固体、ｍｐ７０〜７２℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）Ｒｆ＝０．２４；［α］２０Ｄ−１８．７（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１１、２９７９、２９３０、１７２４、１６４６、１６０７、１２５３、１１５３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．０３  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．２１−５．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．３９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  ５．２Ｈｚ），  ５．２８−５．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１４−５．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１−４．５５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３７−４．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３０−４．２４  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１６−４．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０６−３．９３  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （３Ｈ，  ｓ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．３８  （３Ｈ，  ｓ），  １．３２  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １６６．９，  １６２．２，  １６１．３，  １５７．５，  １５２．６，  １５０．６，  １４８．５，  １４６．７，  １４４．８，  １３３．０，  １３２．８，  １２７．４，  １２２．７，  １１７．８，  １１７．７，  １１５．４，  １１３．３，  １１２．６，  １０９．０，  １０６．９，  ８４．２，  ８０．０，  ７８．５，  ７７．２，  ７３．９，  ６９．８，  ６９．７，  ６７．４，  ６２．１，  ６０．６，  ５１．８，  ４８．３，  ２９．６，  ２８．１  （３×），  ２７．９  （３×），  ２６．９，  ２５．０，  ２２．８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ４３Ｈ５９Ｎ４Ｏ１５の算出値：８０３．３３５１、実測値：ｍ／ｚ８０３．３３５１［Ｍ−Ｈ］−。
ＺＡ−１−ＣＡコンジュゲート９
【０２６０】
化合物３９（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−１−ＣＡコンジュゲート９を得た（２３ｍｇ、６１％）。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ１１；オレンジ色の固体、ｍｐ１３５〜１３７℃；［α］２０Ｄ＋６．６（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４１４、１６７５、１６３６、１２７６、１２０３、１１８５、１１４１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ５．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ４．３５−４．１９  （６Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．６７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．１１−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９９  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７４．６，  １６９．３，  １６３．４，  １５９．０，  １４９．８，  １４７．３，  １４７．０，  １４６．６，  １２７．８，  １２３．２，  １１６．７，  １１５．３，  １１５．０，  １０９．０，  ７８．１，  ７１．５，  ７０．３，  ６４．８，  ６３．５，  ６２．１，  ５１．５，  ５０．０，  ２９．２，  ２２．８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ１１の算出値：５５３．２１４６、実測値：ｍ／ｚ５５３．２１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
ＺＡ−１−ＭＣＡコンジュゲート１０の合成（図１３）
化合物４０
【０２６１】
アルコール３８（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、（３，４−メチレンジオキシ）桂皮酸（ＭＣＡ、１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、化合物４０を得た（４３ｍｇ、８４％）。Ｃ３８Ｈ５２Ｎ４Ｏ１５；淡黄色固体、ｍｐ７３〜７５℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ＝０．２０；［α］２０Ｄ−１７．３（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）２９２４、１７２３、１６４６、１６０７、１２５０、１１５４、１１２７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ５．９７  （２Ｈ，  ｓ），  ５．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ５．２７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．１３−５．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２９−４．２５  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２１−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０６−３．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０９−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （３Ｈ，  ｓ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  １．３９  （３Ｈ，  ｓ），  １．３３  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．０，  １６６．９，  １６２．３，  １６１．４，  １５７．６，  １５２．６，  １４９．６，  １４８．３，  １４６．８，  １４４．７，  １２８．７，  １２４．４，  １１５．７，  １０９．１，  １０８．５，  １０６．９，  １０６．５，  １０１．５，  ８４．３，  ８０．１，  ７８．６，  ７４．０，  ６９．８，  ６７．５，  ６２．２，  ６０．８，  ５１．９，  ４８．４，  ２９．７，  ２８．２  （３×），  ２８．０  （３×），  ２７．０，  ２５．１，  ２２．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ３８Ｈ５１Ｎ４Ｏ１５の算出値：８０３．３３５１、実測値：ｍ／ｚ８０３．３３５１［Ｍ−Ｈ］−。
ＺＡ−１−ＭＣＡコンジュゲート１０
【０２６２】
化合物４０（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−１−ＭＣＡコンジュゲート１０を得た（２１ｍｇ、６２％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ１１；白色固体、ｍｐ１３０〜１３２℃；［α］１９Ｄ＋１７．２（ｃ＝０．５、ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３９５、１６８２、１６３４、１２５３、１２０３、１０４０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０Ｈｚ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．００  （２Ｈ，  ｓ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ４．４７−４．１９  （７Ｈ，  ｍ），  ３．９０−３．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ２．０１  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．６，  １６８．１，  １６２．５，  １５８．１，  １５０．６，  １４９．２，  １４５．７，  １４５．６，  １３１．５，  １２９．３，  １２５．１，  １１５．６，  １０８．７，  １０７．９，  １０６．７，  １０２．３，  ７７．２，  ７０．５，  ６９．５，  ６３．９，  ６２．５，  ６１．２，  ５０．６，  ２８．３，  ２１．８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ１１の算出値：５６５．２１４６、実測値：ｍ／ｚ５６５．２１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
ＺＡ−１−ＭＥコンジュゲート１１の合成（図１４）
化合物４１
【０２６３】
３８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、メサラジンのアリルエーテル２２（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、エステル４１を得た（９８ｍｇ、７０％）。Ｃ４３Ｈ６３Ｎ５Ｏ１６；浅黄色固体、ｍｐ８２〜８４℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）Ｒｆ＝０．１８；［α］２０Ｄ−２１．０（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３３１２、２９７８、２９２７、１７２５、１６４６、１２４８、１２３１、１１５５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ６．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０７−５．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ５．４１  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  １．０Ｈｚ），  ５．２５−５．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ５．１０−５．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ４．３８−４．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．１６−３．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （３Ｈ，  ｓ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．４６  （１８Ｈ，  ｓ），  １．３９  （３Ｈ，  ｓ），  １．３２  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １６５．７，  １６２．３，  １６１．３，  １５７．５，  １５４．１，  １５３．２，  １５２．６，  １４６．５，  １３２．９，  １３１．４，  １３１．０，  １２０．６，  １１７．７，  １１４．６，  １１４．０，  １０９．１，  １０７．１，  ８４．３，  ８０．１，  ７８．５，  ７７．２，  ７４．０，  ７１．２，  ７０．１，  ６９．８，  ６７．４，  ６２．４，  ６１．５，  ５１．５，  ４８．３，  ３６．６，  ２９．６，  ２８．３  （３×），  ２８．２  （３×），  ２８．０  （３×），  ２７．０，  ２５．１，  ２２．９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ネガティブモード）によるＣ４３Ｈ６２Ｎ５Ｏ１６の算出値：９０４．４１９２、実測値：ｍ／ｚ９０４．４２１４［Ｍ−Ｈ］−。
ＺＡ−１−ＭＥコンジュゲート１１
【０２６４】
化合物４１（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０〜ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−１−ＭＥコンジュゲート１１を得た（２３ｍｇ、６２％）。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ１０；黄色固体、ｍｐ１２６〜１２８℃；［α］１８Ｄ＋１８．６（ｃ＝０．２５、ＣＨ３ＯＨ）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４２２、１６７７、１４９３、１２０４、１１３７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．８Ｈｚ），  ５．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ４．５３−４．３８  （６Ｈ，  ｍ），  ４．２０−４．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９−３．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ２．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ２．００  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．７，  １７２．１，  １６９．５，  １６２．４，  １６０．０，  １５８．１，  １４５．７，  １２９．１，  １２２．２，  １１９．３，  １１３．４，  １０８．１，  ７７．３，  ７０．６，  ６９．４，  ６４．１，  ６３．９，  ６２．８，  ６２．５，  ５０．６，  ２８．１，  ２１．８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２２Ｈ３２Ｎ５Ｏ１０の算出値：５２６．２１４９、実測値：ｍ／ｚ５２６．２１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
ＺＡ−１−ＨＮＡＰコンジュゲート１２の合成（図１５）
化合物４２
【０２６５】
アルコール３８（１１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のアリルエーテル２５（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）、化合物４２を得た（１０５ｍｇ、６８％）。Ｃ４２Ｈ５６Ｎ４Ｏ１４；浅黄色泡状物質；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：３）Ｒｆ＝０．２２；［α］１９Ｄ−２５．５（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）；ＩＲνｍａｘ（ニート）２９８０、２９３０、１７２６、１６４７、１６０７、１５６５、１３６９、１２５０、１１５２、１１２９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５８−７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ６．２１−６．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １．２Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ），  ５．０９−５．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ４．４５−４．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３８−４．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ４．１６−４．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９７−３．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４７−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  １．９７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．３７  （３Ｈ，  ｓ），  １．３１  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．９，  １６５．９，  １６２．２，  １６１．２，  １５７．５，  １５６．９，  １５２．６，  １４６．７，  １３６．６，  １３３．６，  １２８．７，  １２８．３，  １２７．８，  １２６．５，  １２６．４，  １２３．６，  １１９．５，  １１７．６，  １０９．０，  １０６．８，  ８４．２，  ８０．０，  ７８．５，  ７６．５，  ７３．９，  ６９．７，  ６７．４，  ６２．３，  ６１．５，  ６０．３，  ５１．９，  ４８．３，  ２８．１  （３×），  ２７．９  （３×），  ２６．９，  ２５．０，  ２２．９，  １４．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４２Ｈ５７Ｎ４Ｏ１４の算出値：８４１．３８７１、実測値：ｍ／ｚ８４１．３９０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−１−ＨＮＡＰコンジュゲート１２
【０２６６】
化合物４２（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏと研和し、遠心分離して、ＺＡ−１−ＨＮＡＰコンジュゲート１２を得た（３３ｍｇ、７５％）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ１０；淡黄色固体、ｍｐ１２０〜１２２℃；［α］２１Ｄ＋１９．３（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；ＵＶ−ｖｉｓ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ３１６ｎｍ（ε＝５３４０）、２６０ｎｍ（ε＝２８９９０）；ＵＶ−ｖｉｓ（ＰＢＳ）λｍａｘ３１６ｎｍ（ε＝４１８０）、２６０ｎｍ（ε＝４４２０）；ＩＲνｍａｘ（ニート）３４２２、１７１９、１６６３、１６３８、１２５３、１２０３、１１３９、１０９０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ４．５４−４．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４６−４．４１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２３−４．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９−３．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．５，  １７１．３，  １６２．４，  １６１．０，  １５８．０，  １４５．６，  １３７．８，  １２９．８，  １２７．８，  １２６．１，  １２５．０，  １２４．３，  １２３．６，  １１９．０，  １０８．０，  １０５．７，  ７７．１，  ７０．５，  ６９．３，  ６３．８，  ６２．５，  ６２．３，  ５０．４，  ４７．９，  ２８．１，  ２１．７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ１０の算出値：５６１．２１９７、実測値：ｍ／ｚ５６１．２１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
ＺＡ−７−Ｎａｐコンジュゲート４３の合成（図１９）
５−アセチルアミノ−４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチルエステル（１５ａ）
【０２６７】
メチルエステル１３ａ、エチルエステルの対応物１３を、報告されている手順（Ｃｈａｎｄｌｅｒ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １巻、１９９５年、１１７３頁）に従って調製した。１３ａをメタノール中ＮａＯＭｅでけん化し、その後、２，２−ジメトキシプロパンを用いる酸触媒型のアセタール化によって化合物１４ａを得、それを無水ピリジン中で４−ニトロフェニルクロロホルメートおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理して、カーボネート１５ａを全収率３６％で得た。
カルバメート化合物５３
【０２６８】
ナプロキセン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−プロパノール（９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）、エステル生成物を得た（９３ｍｇ、５５％）。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）Ｒｆ＝０．３８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．６Ｈｚ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．１Ｈｚ），  ７．０９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｂｒ，  ＮＨ），  ４．１３−４．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．３２Ｈｚ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｍ），  １．７６−１．６９  （２Ｈ，  ｍ），  １．５６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．４０  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．７，  １５７．６，  １５５．８，  １３５．６，  １３３．７，  １２９．２，  １２８．９，  １２７．１，  １２６．１，  １２５．８，  １１９．０，  １０５．６，  ７９．１，  ６２．２，  ５５．２，  ４５．４，  ３７．２，  ２９．０，  ２８．３，  １８．４；ＨＲＭＳによるＣ２２Ｈ３０ＮＯ５の算出値：３８８．２１２４、実測値：ｍ／ｚ３８８．２１２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
先の通り調製した生成物（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で１５分間処理し、次に減圧下で濃縮して、ナプロキセン３−アミノプロピルエステルを得た。この化合物をＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）に溶解させ、１５ａ（１１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２〜２：１）、カルバメート生成物５３を得た（１１９ｍｇ、９０％）。Ｃ４４Ｈ６１Ｎ５Ｏ１５；黄色油；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）Ｒｆ＝０．３８；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．６８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ３．４Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．１１−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ），  ５．２１−５．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．３４−４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１４−４．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０６−４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９７−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１３−３．０１  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  （３Ｈ，  ｓ），  １．７９−１．７１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．４５  （１８Ｈ，  ｓ），  １．３３  （３Ｈ，  ｓ），  １．３２  （３Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．７，  １７０．７，  １６２．９，  １６１．９，  １５７．６，  １５７．０，  １５５．５，  １５２．７，  １４５．３，  １３５．６，  １３３．６，  １２９．３，  １２８．９，  １２７．２，  １２６．１，  １２５．９，  １１８．９，  １０９．８，  １０８．９，  １０５．６，  ８３．７，  ７９．６，  ７７．５，  ７４．６，  ６９．７，  ６５．９，  ６２．２，  ５５．３，  ５２．３，  ４８．８，  ４８．３，  ４５．４，  ３７．９，  ２８．７，  ２８．２，  ２８．０，  ２６．５，  ２５．４，  ２３．０，  １８．４；ＨＲＭＳによるＣ４４Ｈ６２Ｎ５Ｏ１５の算出値：９００．４２４２、実測値：ｍ／ｚ９００．４２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−７−Ｎａｐ４３
【０２７０】
化合物５３（１０１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）および１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）溶液を、室温で７時間撹拌した。混合物をＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、２０：８０〜８０：２０）、凍結乾燥させて、ＺＡ−７−Ｎａｐ４３を得た（７２ｍｇ、７２％）。生成物の純度は、ＨＰＬＣによりＨＣ−Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）、ｔＲ＝１８．５分（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、３０分で４０％〜１００％の勾配、１ｍＬ／分）で示される通り、９６％であった。Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ１１；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７４−７．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １．５Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ２．５Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ），  ４．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ２．５Ｈｚ），  ４．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．９，  ２．２Ｈｚ），  ４．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．２Ｈｚ），  ４．１９−４．１０  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０２−３．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２−３．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ２．８Ｈｚ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ５．９Ｈｚ），  ３．１２−３．００  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０  （３Ｈ，  ｓ），  １．７９−１．７２  （２Ｈ，  ｍ），  １．５４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  １７６．７，  １７３．７，  １６６．０，  １５７．２，  １５６．６，  １４６．４，  １３５．８，  １３３．６，  １２９．４，  １２８．８，  １２７．４，  １２６．３，  １２５．９，  １１８．７，  １０８．１，  １０６．０，  ７５．８，  ６９．８，  ６８．９，  ６３．１，  ６２．６，  ５７．４，  ５５．１，  ５１．６，  ４７．３，  ４５．２，  ３７．５，  ２８．０，  ２２．０，  １７．７；ＨＲＭＳによるＣ３０Ｈ４０Ｎ５Ｏ１１の算出値：６４６．２７２４、実測値：ｍ／ｚ６４６．２７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
ＺＡ−７−Ｉｂｕコンジュゲート４４の合成（図２０）
カルバメート化合物５５
【０２７１】
（Ｓ）−（＋）−イブプロフェン（１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−プロパノール（９３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１）、エステル生成物を得た（１２７ｍｇ、７２％）。Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３）Ｒｆ＝０．６３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．０５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ４．６７  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ３．０１−３．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．８４−１．７７  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．６８  （２Ｈ，  ｍ），  １．４５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．４０  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８６  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．７，  １５５．８，  １４０．５，  １３７．６，  １２９．３，  １２７．０，  ７９．０，  ６２．１，  ４５．０，  ４４．９，  ３７．２，  ３０．１，  ２８．９，  ２８．３，  ２２．３，  １８．２．
【０２７２】
先の通り調製した生成物（１２３．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で２０分間処理し、次に減圧下で濃縮して、イブプロフェン誘導体５４を得た。
ＺＡ−７−Ｉｂｕコンジュゲート４４
【０２７３】
化合物５４をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、１５ａ（２３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３〜１：１）、カルバメート生成物５５を得た（１６０ｍｇ、６０％）。Ｃ４３Ｈ６５Ｎ５Ｏ１４；白色泡状物質；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）Ｒｆ＝０．３７；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ），  ７．１４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．０４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ），  ５．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．１Ｈｚ），  ５．１９−５．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ４．３３−４．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１３−４．０４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９８−３．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ３．１１−２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  １．８４  （３Ｈ，  ｓ），  １．８２−１．６９  （３Ｈ，  ｍ），  １．４３−１．４２  （２１Ｈ，  ｍ），  １．３２  （３Ｈ，  ｓ），  １．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．８，  １７０．６，  １６２．９，  １６１．９，  １５６．９，  １５５．４，  １５２．６，  １４５．２，  １４０．４，  １３７．６，  １２９．３，  １２７．０，  １０９．８，  １０８．８，  ８３．６，  ７９．５，  ７７．５，  ７４．６，  ６９．６，  ６５．９，  ６２．０，  ５２．３，  ４８．８，  ４８．２，  ４５．０，  ４４．９，  ３７．８，  ３０．１，  ２８．６，  ２８．２，  ２８．０，  ２６．５，  ２５．３，  ２３．０，  ２２．３，  １８．３；ＨＲＭＳによるＣ４３Ｈ６６Ｎ５Ｏ１４の算出値：８７６．４６０６、実測値：ｍ／ｚ８７６．４６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
ＺＡ−９−Ｎａｐコンジュゲート４５の合成（図２１）
【０２７４】
化合物１３（２４５５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中ＮａＯＥｔ（１９４．５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）で室温において１時間処理した。混合物をＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮して、脱アセチル化生成物の固体５６を得た。
【０２７５】
Ｅｔ３Ｎ（１７．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８１．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ナプロキセン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に添加した。５分後、先の通り調製した化合物５６（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に分けた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）、化合物５７を得た。Ｃ３８Ｈ５２Ｎ４Ｏ１３；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝３．８Ｈｚ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ７．７０−７．６４  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１３−７．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ），  ５．０８−５．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ），  ４．２７−４．０４  （５Ｈ，  ｍ），  ３．９３−３．８１  （６Ｈ，  ｍ），  ３．４７−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．９２  （３Ｈ，  ｓ），  １．６２−１．５７  （３Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．４７  （１８Ｈ，  ｍ），  １．２７−１．２０  （３Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７５．２，  １７３．９，  １６２．３，  １６１．４，  １５７．７，  １５７．５，  １５２．６，  １４６．７，  １３５．６，  １３３．７，  １２９．３，  １２８．９，  １２７．２，  １２７．２，  １２６．０，  １２５．９，  １１９．０，  １０６．７，  １０５．６，  ８４．３，  ７９．９，  ７８．１，  ６８．８，  ６８．６，  ６７．５，  ６１．６，  ５５．３，  ５１．８，  ４８．４，  ４５．４，  ２９．７，  ２８．２，  ２８．０，  ２２．８，  １８．６，  １８．３，  １６．４，  １４．０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ３８Ｈ５３Ｎ４Ｏ１３の算出値：７７３．３６０９、実測値：ｍ／ｚ７７３．３５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ＺＡ−７−Ｎａｐ４３の調製と類似の手順によって、化合物５３のＴＨＦ溶液を、１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液で室温において処理して、ＺＡ−９−Ｎａｐ４５を得た。
（実施例２９）
ＺＡ−Ｇ−Ｎａｐコンジュゲート４６の合成（図２２）
化合物６０
【０２７７】
Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（１０８５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６５５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２８３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温においてアルゴン下で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分けた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）、ｔｅｒｔ−ブチル［イミノ（メチルチオ）メチル］カルバメート生成物を得た（１１０４ｍｇ、９９％）。Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ２．３９  （３Ｈ，  ｓ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ  １７２．３，  １６０．４，  ７９．１，  ２７．５，  １２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ７Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓの算出値：１９１．０８５４、実測値：ｍ／ｚ１９１．０８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ナプロキセン（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、先の通り調製した化合物（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温においてアルゴン下で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）、所望の生成物６０を得た（１６９ｍｇ、８４％）。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ；無色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １２．３１  （０．５５Ｈ，  ｓ），  １２．１９  （０．４５Ｈ，  ｓ），  ７．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．１５−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０２−３．９０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３０  （３Ｈ，  ｓ），  １．６２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．３７  （９Ｈ，  ｂｒ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ４Ｓの算出値：４０３．１６９２、実測値：ｍ／ｚ４０３．１７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６１
【０２７９】
アジド５９（１９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（９６ｍｇ）を添加した。混合物を室温において水素雰囲気下で１４時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、化合物６０（１６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温においてアルゴン下で６時間撹拌し、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１〜７：３）、生成物６１を得た（２９３ｍｇ、８８％）。Ｃ３８Ｈ４８Ｎ４Ｏ１４；無色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １２．２４  （０．６Ｈ，  ｓ），  １１．９７  （０．４Ｈ，  ｓ），  ８．９８  （０．６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．３９  （０．４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．７７−７．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （０．４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．３３  （０．６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１８−７．０７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．１２  （０．６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．８７−５．７８  （０．４Ｈ，  ｍ），  ５．４２−５．３７  （０．６Ｈ，  ｍ），  ５．３０−５．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．２３−５．１８  （０．４Ｈ，  ｍ），  ５．０９−４．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６９−４．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２９−４．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．９５−３．８２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．６６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．１８−１．９７  （９Ｈ，  ｍ），  １．８９−１．７８  （３Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．５２  （３Ｈ，  ｍ），  １．４３−１．２８  （９Ｈ，  ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ３８Ｈ４９Ｎ４Ｏ１４の算出値：７８５．３２４５、実測値：ｍ／ｚ７８２．３２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−Ｇ−Ｎａｐ４６
【０２８０】
化合物６１（３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＫＯＨ（水溶液）（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＦＡを添加することによって酸性にし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して（ＲＰ−１８；Ｈ２Ｏ中０〜１００％のＭｅＯＨ）、ＺＡ−Ｇ−Ｎａｐ４６を得た（２１ｍｇ、９３％）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ９；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ７．２１−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５６−４．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４０−４．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３１−４．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０２−３．７６  （６Ｈ，  ｍ），  ３．６８−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  １．８７  （３Ｈ，  ｓ），  １．５１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ９の算出値：５４５．２２４８、実測値：ｍ／ｚ５４５．２２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
ＺＡ−Ｇ−Ｉｂｕコンジュゲート４７の合成（図２３）
化合物６２
【０２８１】
（Ｓ）−イブプロフェン（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）および化合物ｔｅｒｔ−ブチル［イミノ（メチルチオ）メチル］カルバメート（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温においてアルゴン下で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４９）、所望の生成物６２を得た（１５３ｍｇ、８０％）。Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ；無色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １２．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．０８  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  １．８１  （１Ｈ，  ｓｅｐ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．５０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８６  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ３Ｓの算出値：３７９．２０５５、実測値：ｍ／ｚ３７９．２０６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６３
【０２８２】
アジド５９（１８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（９１ｍｇ）を添加した。混合物を室温において水素雰囲気下で１４時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、化合物６２（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（１１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温においてアルゴン下で６時間撹拌し、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１〜７：３）、生成物６３を得た（２５９ｍｇ、８５％）。Ｃ３７Ｈ５２Ｎ４Ｏ１３；無色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １２．１２  （０．６Ｈ，  ｓ），  δ  １１．９７  （０．４Ｈ，  ｓ），  ９．０１  （０．６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．４０  （０．４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．２２  （０．４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１６  （０．６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．００  （０．６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ５．８８−５．８２  （０．４Ｈ，  ｍ），  ５．４２−５．３７  （０．６Ｈ，  ｍ），  ５．３２−５．２２  （１．４Ｈ，  ｍ），  ５．１３−４．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６７−４．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７−４．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．７１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６７−３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０２−１．９８  （９Ｈ，  ｍ），  １．８８−１．７５  （３Ｈ，  ｍ），  １．５５−１．３１  （１３Ｈ，  ｍ），  ０．９２−０．７８  （６Ｈ，  ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ３７Ｈ５３Ｎ４Ｏ１３の算出値：７６１．３６０９、実測値：ｍ／ｚ７６１．３６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＺＡ−Ｇ−Ｉｂｕ４７
【０２８３】
化合物６３（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＫＯＨ（水溶液）（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＦＡを添加することによって酸性にし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して（ＲＰ−１８；Ｈ２Ｏ中０〜１００％のＭｅＯＨ）、ＺＡ−Ｇ−Ｉｂｕ４７を得た（１８ｍｇ、９５％）。Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ８；無色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６２−４．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４１−４．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２−４．２０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９２−３．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ），  １．８９−１．７９  （１Ｈ，  ｍ），  １．４６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ０．８８  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）によるＣ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ８の算出値：５２１．２６１１、実測値：ｍ／ｚ５２１．２６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
ＯＳ−１−ＣＡコンジュゲート４８の合成（図２４）
化合物４６
【０２８４】
オセルタミビルカルボン酸Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（６４、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（６．８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、次に３−ヨード−１−プロパノール（１７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１）、化合物６５を得た（５０ｍｇ、７２％）。Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ７；白色固体；ｍｐ９３〜９５℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、２：１）Ｒｆ＝０．３１；［α］Ｄ２２＝−８１．９（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３０９、２９６４、２９３５、２８７８、１６８６、１５３６、１４５８、１３９２、１３６８、１２９５、１２５５、１１７２、１０５７ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ４．２８−４．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０１−４．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．７３−３．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．３０−３．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ５．２Ｈｚ），  ２．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８．０，  １０．０Ｈｚ），  １．９７  （３Ｈ，  ｓ），  １．８７−１．９３  （２Ｈ，  ｍ），  １．４７−１．５７  （４Ｈ，  ｍ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８５−０．９１  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．９，  １６５．９，  １５６．２，  １３８．１，  １２８．８，  ８２．３，  ７９．５，  ７５．８，  ６１．８，  ５８．６，  ５４．６，  ４９．３，  ３１．５，  ３０．９，  ２８．４  （３×），  ２６．２，  ２５．７，  ２３．３，  ９．７，  ９．３；ＨＲＭＳによるＣ２２Ｈ３９Ｎ２Ｏ７の算出値：４４３．２７５７、実測値：ｍ／ｚ４４３．２７５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６
【０２８５】
コーヒー酸のアリルエーテル１８（７０ｍｇ  ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（１．０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、アルコール化合物４６（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）、カップリング生成物４７を得た（９３ｍｇ、６０％）。Ｃ３７Ｈ５２Ｎ２Ｏ１０；淡黄色固体；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１）Ｒｆ＝０．５７；［α］Ｄ２５＝−８７．２（ｃ＝１、ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４４３、２９６６、１８７６、１７１４、１６５８、１５１４、１４５８、１４２６、１３６８、１２９５、１２５７、１１６７、１０１６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｓ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．００−６．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．３９−５．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ），  ５．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ４．５９−４．６３  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．０２−４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．７７−３．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３１−３．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１８．４，  ６．０Ｈｚ），  ２．２５−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  １．９７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４７−１．５４  （４Ｈ，  ｍ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８５−０．９１  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．５，  １６６．７，  １６５．５，  １５６．１，  １５０．４，  １４８．２，  １４４．７，  １３８．０，  １３２．８，  １３２．６，  １２８．８，  １２７．２，  １２２．５，  １１７．８，  １１７．７，  １１５．３，  １１３．２，  １１２．４，  ８２．１，  ７９．４，  ７５．７，  ６９．８，  ６９．６，  ６１．５，  ６０．８，  ５４．４，  ４９．１，  ３０．９，  ２８．３  （３×），  ２８．１，  ２６．１，  ２５．７，  ２３．３，  ９．６，  ９．３；ＨＲＭＳによるＣ３７Ｈ５３Ｎ２Ｏ１０の算出値：６８５．３７００、実測値：ｍ／ｚ６８５．３７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＯＳ−１−ＣＡコンジュゲート４８
【０２８６】
化合物６６（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に１ＭのＨＣｌおよびブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１）。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０：１０〜１０：０）、ＯＳ−１−ＣＡコンジュゲート４８を得た（２５ｍｇ、７０％）。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ８；白色粉末；ＴＬＣ（２−プロパノール／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ、１０：２：３）Ｒｆ＝０．７８；［α］Ｄ２４＝−２８．０（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３２６３、２９６６、２９３６、２８７８、１６７９、１６００、１５２３、１４４３、１３７４、１２７２、１２４９、１２０１、１１８２、１１３５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．０Ｈｚ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ４．２４−４．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ３．９４−３．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４９−３．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ５．６Ｈｚ），  ２．４７  （１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝１０．４，  ２．８Ｈｚ），  ２．０７−２．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  １．４７−１．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７５．０，  １６９．３，  １６６．９，  １４９．８，  １４７．３，  １４７．０，  １３９．５，  １２８．４，  １２７．８，  １２３．２，  １１６．７，  １１５．４，  １１５．０，  ８３．９，  ７５．８，  ６３．３，  ６２．３，  ５４．４，  ５０．８，  ２９．６，  ２９．３，  ２７．３，  ２６．８，  ２３．３，  １０．０，  ９．７；ＨＲＭＳによるＣ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ８の算出値：５０５．２５５０、実測値：ｍ／ｚ５０５．２５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
ＴＰ−１−ＣＡコンジュゲート４９の合成（図２５）
化合物６８
【０２８７】
三塩化リン（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１４ｍＬ）溶液に、１，３−プロパンジオール（０．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を８時間撹拌し、次にブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンを得た（６８、０．９３ｇ、６６％）。Ｃ３Ｈ７Ｏ３Ｐ；無色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６７５．６Ｈｚ），  ４．２０−４．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．３１  （１Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．８２  （１Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６７．１  （２×，  ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝６．８Ｈｚ），  ２５．５  （ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝８．４Ｈｚ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４７．
化合物６９
【０２８８】
ヨウ素化合物６７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ホスホリナン６８（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．０ｍＬ）中混合物を、窒素を１０分間発泡させることによって脱酸素し、次にそれを、丸底フラスコに入れたテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃に徐々に加熱し、この温度で１２時間維持した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色泡状物質を得（９８ｍｇ）、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）、ホスホネートの粗製生成物６９を得た（７７ｍｇ）。
化合物５１
【０２８９】
粗製生成物６９をエタノール（１．１ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（１Ｍの水溶液１．１ｍＬ）で２５℃において０．５時間処理した。混合物をＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８で中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ−１８カラムによって精製した。生成物をＮＨ４ＯＨに溶解させ、室温で０．５時間撹拌し、次に凍結乾燥させて、化合物７０をアンモニウム塩として得た（４３ｍｇ、８３％）。Ｃ２１Ｈ３９Ｎ２Ｏ８Ｐ；白色固体；ｍｐ１７４〜１７８℃；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１０）Ｒｆ＝０．１０；［α］Ｄ１９＝−４６．９（ｃ＝０．９、ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３２５、２９６５、２９３７、１６６０、１５４１、１４５８、１３６９、１２９６、１２５６、１１８４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．５２  （１Ｈ，  Ｊ＝２１．２Ｈｚ），  ４．０３−４．０８  （３Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ），  ３．６９−３．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ３．３９−３．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５４−２．５８  （１Ｈ，  ｓ），  ２．２２−２．２８  （１Ｈ，  ｓ），  １．９６  （３Ｈ，  ｓ），  １．８４−１．９０  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８−１．５６  （４Ｈ，  ｍ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８６−０．９４  （  ６Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７４．８，  １７３．８，  １５８．２，  １３７．８  （Ｃ−１，  ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝１１８Ｈｚ），  ８３．６，  ８０．２，  ７６．５  （ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝１８．７Ｈｚ），  ６３．４  （ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝５．３Ｈｚ），  ５４．７，  ５０．８  （ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝１２．０Ｈｚ），  ３４．９，  ３４．８６，  ３４．３  （ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝６．７Ｈｚ），  ２８．９  （３×），  ２６．８，  ２３．３，  １０．０２，  １０．０；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １５．６；ＨＲＭＳによるＣ２１Ｈ３８Ｎ２Ｏ８Ｐ（Ｍ−Ｈ）の算出値：４７７．２３６６、実測値：ｍ／ｚ４７７．２３６８。
化合物７１
【０２９０】
コーヒー酸のアリルエーテル１８（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏで洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）、化合物７１を得た（１６４ｍｇ、７５％）。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２）Ｒｆ＝０．２６；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．１０  （２Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０Ｈｚ），  ６．８７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．００−６．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４１  （２Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝１７．２，  １．２Ｈｚ），  ５．２９  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．８，  １．２Ｈｚ），  ４．６１−４．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８５  （４Ｈ，  ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １６８．７  （２×），  １６１．６，  １５１．１，  １４９．４，  １４８．０，  １３２．４，  １３２．１，  １２６．１，  １２３．５，  １１７．８，  １１７．７，  １１２．８，  １１２．４，  １０８．５，  ６９．９，  ６９．６，  ２６．０  （２×）．
化合物７２
【０２９１】
アルコール化合物７０（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびコーヒー酸活性化エステル７１の無水ＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−１８逆相カラムによって精製して（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝６：４〜５：５）、カップリング生成物７２を得た（６６ｍｇ、６７％）。Ｃ３６Ｈ５３Ｎ２Ｏ１１Ｐ；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）Ｒｆ＝０．１７；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，ｓ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１９．２Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．０２−６．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１７．２Ｈｚ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ），  ４．５９  （４Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ４．１８−４．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９６−４．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．６６−３．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６２−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．３７  （１Ｈ，  ｍ），  １．８９  （３Ｈ，  ｓ），  １．８１１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６−１．５６  （４Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．３７  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．７，  １６８．６，  １６３．７，  １５０．７  （Ｃ−１，  ｄ，  １ＪＣ−Ｐ＝１７２．５Ｈｚ），  １４１．８，  １３４．８，  １３４．７，  １３４．５，  １２９．４，  １２５．０，  １２３．５，  １１９．７，  １１７．９，  １１７．３，  １１５．０，  １１４．０，  ８３．６，  ７７．８，  ７１．１  （ｄ，  ２ＪＣ−Ｐ＝６．８Ｈｚ），  ７０．８，  ６２．８，  ５９．４，  ５６．５，  ４７．９  （３×），  ３４．９，  ３２．８，  ２９．０，  ２７．６，  ２７．０，  ２３．１，  １０．２，  ９．９，  ９．４；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １３．４．
ＴＰ−１−ＣＡコンジュゲート４９
【０２９２】
７２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．０ｍＬ）溶液を、窒素を１０分間発泡させることによって脱酸素し、次にそれを、丸底フラスコに入れたテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）に窒素雰囲気下で添加した。混合物を２５℃で８時間撹拌し、次にセライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色泡状物質を得、それをＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ４ＯＨに溶解させ、室温で０．５時間撹拌し、Ｃ−１８カラムで精製し、その後凍結乾燥させて、ＴＰ−１−ＣＡコンジュゲート４９を得た（４８ｍｇ、６４％）。Ｃ２５Ｈ３７Ｎ２Ｏ９Ｐ；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．６Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ４．１９−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１０−４．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．３５  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．９０  （３Ｈ，ｓ），  １．７５  （２Ｈ，  ｍ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  １．４３−１．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７４．０，  １６８．９，  １５０．９  （Ｃ−１，  ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝１７２．８Ｈｚ），  １３８．９，  １３４．８  （ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝１８．３Ｈｚ），  １２９．６，  １２３．６，  １１９．９，  １１５．２，  １１４．２，  ８３．７  （ｄ，  ＪＣ−Ｐ＝７．８Ｈｚ），  ６２．８，  ５９．４，  ５６．５，  ３４．８，  ３２．７，  ２８．９，  ２７．５，  ２６．９，  ２３．１，１０．１，  ９．８，  ９．３；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １４．３；ＨＲＭＳによるＣ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ９Ｐ（Ｍ−Ｈ）の算出値：５３９．２１５８、実測値：ｍ／ｚ５３９．２１４７。
（実施例３３）
ＰＺＡ（１Ｅｔ）−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート５０の合成（図２６）
３−アセトアミド−４，６−ジアセトキシ−２−（１，２，３−トリアセトキシ）プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７３）
【０２９３】
窒素雰囲気下で、Ｎ−アセチルノイラミン酸（５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）および無水酢酸（７５ｍＬ）懸濁液を、室温で１２時間撹拌し、次に１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残りの褐色がかったガラス質の油を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。褐色がかった残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、６７：３３〜１００：０）、７３を淡黄色泡状物質として得た（３．８ｇ、５０％）。この物質は、分離できないアノマーの混合物を含有していた（α／β＝１：５）。７３のアノマー混合物を、それ以上分離せずに次のステップで使用した。Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ１２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３５；１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．２６  （０．８３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  Ｈ−１β），  ５．６２  （０．１７Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  ２．１Ｈｚ，  Ｈ−１α），  ５．４３  （０．１７Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝６．１，  ４．４，  １．９Ｈｚ），  ５．２９−５．２７  （１．６６Ｈ，  ｍ），  ５．２２  （０．８３Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝１０．６，  ４．９Ｈｚ），  ５．１７  （０．８３Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝６．５，  ２．７Ｈｚ），  ５．１１−５．０７  （０．３４Ｈ，  ｍ），  ５．０３  （０．１７Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  ２．７Ｈｚ），  ４．３６  （０．１７Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ２．６Ｈｚ），  ４．３１  （０．８３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ２．８Ｈｚ），  ４．０８−３．９８  （２．８３Ｈ，  ｍ），  ３．７４  （０．１７Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  ２．５Ｈｚ），  ２．１７−２．１５  （０．１７Ｈ，  ｍ），  ２．１５−２．１３  （０．８３Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （２．４９Ｈ，  ｓ），  ２．１０  （０．５１Ｈ，  ｓ），  ２．０９  （０．５１Ｈ，  ｓ），  ２．０８  （２．４９Ｈ，  ｓ），  ２．０７  （０．５１Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （２．４９Ｈ，  ｓ），  ２．０３  （０．５１Ｈ，  ｓ），  ２．０１７  （２．４９Ｈ，  ｓ），  ２．０１３  （０．５１Ｈ，  ｓ），  ２．００  （２．４９Ｈ，  ｓ），  ２．００−１．９８  （０．８３Ｈ，  ｍ），  １．９８−１．９６  （０．１７Ｈ，  ｍ），  １．８８  （２．４９Ｈ，  ｓ），  １．８７  （０．５１Ｈ，  ｓ）；ＨＲＭＳによるＣ２０Ｈ２９ＮＯ１２Ｎａの算出値：４９８．１５８７、実測値：ｍ／ｚ４９８．１５５７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ジエチル［５−アセトアミド−４−アセトキシ−６−（１，２，３−トリアセトキシ）プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］ホスホネート（７４）
【０２９４】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、７３のアノマー混合物（２．１５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および亜リン酸ジエチルトリメチルシリル（３．１１ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ、１．２３ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。３０分後、混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、２×）で抽出した。組み合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（アセトン／ＥｔＯＡｃ、１：９）、７４を無色シロップとして得た（１．５５ｇ、６２％）。そのシロップは、α−およびβ−アノマーの混合物（２：３）を含有していた。ホスホネートのアノマー混合物７４を、それ以上分離せずに次のステップで使用した。純粋なα−およびβ−アノマーの分析試料（７４αおよび７４β）を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン、１００：０〜９０：１０）によって得た。α−アノマー７４α：Ｃ２２Ｈ３６ＮＯ１３Ｐ；無色泡状物質；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン、９：１）Ｒｆ＝０．２５；［α］Ｄ２０＝＋３９．４（ｃ＝４．６、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．７，  １．７Ｈｚ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  ＮＨ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝６．６，  ２．５Ｈｚ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝１０．６，  ５．０Ｈｚ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．３，  ５．０Ｈｚ），  ４．２２−４．０９  （５Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ），  ３．７４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝１２．５，  ２．４Ｈｚ），  ３．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  ２．０Ｈｚ），  ２．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．８，  ４．９Ｈｚ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０１  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８−１．９２  （１Ｈ，  ｍ），  １．８７  （３Ｈ，  ｓ），  １．３５−１．３１  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．９  （Ｃ），  １７０．５  （Ｃ），  １７０．３  （Ｃ），  １７０．２  （Ｃ），  １７０．１  （Ｃ），  ７９．０  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝１７．３Ｈｚ），  ７１．８  （ＣＨ，  ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝１７４．６Ｈｚ，  Ｃ−１），  ７１．６  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝２０．９Ｈｚ），  ７１．０  （ＣＨ），  ６７．９  （ＣＨ），  ６３．４  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝６．９Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６２．８  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝６．２Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６２．２  （ＣＨ２，  Ｃ−８），  ４９．６  （ＣＨ，  Ｃ−４），  ３１．３  （ＣＨ２，  Ｃ−２），  ２３．１  （ＣＨ３），  ２０．９  （ＣＨ３），  ２０．８  （ＣＨ３），  ２０．７  （ＣＨ３，  ２×），  １６．５  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．４Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３），  １６．３  （ＣＨ��，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．４Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （２０２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ  １８．５；ＨＲＭＳによるＣ２２Ｈ３５ＮＯ１３Ｐの算出値：５５２．１８４６、実測値：ｍ／ｚ５５２．１９２１［Ｍ−Ｈ］−。β−アノマー７４β：Ｃ２２Ｈ３６ＮＯ１３Ｐ；無色泡状物質；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン、９：１）Ｒｆ＝０．２８；［α］Ｄ２０＝−４０．１（ｃ＝３．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ，  ＮＨ），  ５．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  ２．３Ｈｚ），  ５．３２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝１５．０，  ４．８Ｈｚ），  ５．２１−５．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ２．８Ｈｚ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．３，  ７．１Ｈｚ），  ４．１９−４．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１２−４．０４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０１７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０９−２．０３  （１Ｈ，  ｍ），  １．８８  （３Ｈ，  ｓ），  １．３４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．３３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．８  （Ｃ），  １７０．６  （Ｃ），  １７０．２  （Ｃ），  １７０．１  （Ｃ），  １６９．８  （Ｃ），  ７４．０  （ＣＨ），  ６９．７  （ＣＨ），  ６９．５  （ＣＨ），  ６７．９  （ＣＨ，  ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝１５７．２Ｈｚ，  Ｃ−１），  ６７．７  （ＣＨ），  ６３．０  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝７．２Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６２．７  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝６．６Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６２．０  （ＣＨ２，  Ｃ−８），  ４９．０  （ＣＨ，  Ｃ−４），  ２９．５  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝３．２Ｈｚ，  Ｃ−２），  ２３．１  （ＣＨ３），  ２１．０  （ＣＨ３），  ２０．９  （ＣＨ３），  ２０．７  （ＣＨ３，  ２×），  １６．２  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．１Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３），  １６．３  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．１Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （２０２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２１．４；ＨＲＭＳによるＣ２２Ｈ３５ＮＯ１３Ｐの算出値：５５２．１８４６、実測値：ｍ／ｚ５５２．１８７９［Ｍ−Ｈ］−。
ジエチル［５−アセトアミド−４−アセトキシ−６−（１，２，３−トリアセトキシ）プロピル−４，５，６−トリヒドロピラン−２−イル］ホスホネート（７５）
【０２９５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、ホスホネートのアノマー混合物７４（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（８８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、１００Ｗのタングステンランプによる照射の下で加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣによってモニタした。完了したら（約６時間）、混合物を室温に冷却し、沈殿物であるスクシンイミドを濾別した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗製２−ブロモ誘導体を黄色シロップとして得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２９６】
先の通り調製した臭素化合物の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液を、５０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、褐色残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／アセトン、１００：０〜９０：１０）、コンジュゲートしたホスホネート７５を無色泡状物質として得た（８２７ｍｇ、２つのステップで７５％）。Ｃ２２Ｈ３４ＮＯ１３Ｐ；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン、９：１）Ｒｆ＝０．２８；［α］Ｄ２０＝＋４３．８（ｃ＝０．５９、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．７，  ２．２Ｈｚ），  ５．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ＮＨ），  ５．４２−５．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝６．４，  ２．９Ｈｚ），  ４．３９−４．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ），  ４．１７−４．０９  （５Ｈ，  ｍ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９１  （３Ｈ，  ｓ），  １．３５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．３１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．８  （Ｃ），  １７０．４  （Ｃ），  １７０．３  （Ｃ），  １６９．８  （Ｃ），  １６９．７  （Ｃ），  １４７．８  （Ｃ，  ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２２５Ｈｚ，  Ｃ−１），  １１３．０  （ＣＨ，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝２２．８Ｈｚ，  Ｃ−２），  ７６．５  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝９．３Ｈｚ），  ６９．９  （ＣＨ），  ６８．４  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝１５．２Ｈｚ），  ６７．２  （ＣＨ），  ６３．２  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．４Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６３．０  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６１．８  （ＣＨ２，  Ｃ−８），  ４６．４  （ＣＨ，  Ｃ−４），  ２３．０  （ＣＨ３），  ２０．７８  （ＣＨ３），  ２０．７３  （ＣＨ３），  ２０．６３  （ＣＨ３），  ２０．６０  （ＣＨ３），  １６．１６  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝４．８Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３），  １６．１２  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝４．８Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （２０２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４；ＨＲＭＳによるＣ２２Ｈ３３ＮＯ１３Ｐの算出値：５５０．１６９０、実測値：ｍ／ｚ５５０．１６８４［Ｍ−Ｈ］−。
ジエチル［４−（１，２，３−トリアセトキシ）プロピル−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］オキサゾル−６−イル］ホスホネート（７６）
【０２９７】
ホスホネート７５（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）および無水酢酸（２ｍＬ）の混合物溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４８時間撹拌し、冷却した（０℃）飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ９）に注ぎ、３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、５×）で抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの油をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して（アセトン／ＥｔＯＡｃ、１：９）、７６を淡黄色シロップとして得た（３９４ｍｇ、２つのステップで８０％）。Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ１１Ｐ；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン、９：１）Ｒｆ＝０．３０；［α］Ｄ２０＝−１１．６（ｃ＝０．５０、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  ４．０Ｈｚ），  ５．５８  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ２．９，  １．１Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  ２．５Ｈｚ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ４．０，  ２．０Ｈｚ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ２．５Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ５．９Ｈｚ），  ４．１８−４．０７  （４Ｈ，  ｍ），  ３．９３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝９．２，  ０．６Ｈｚ），  ３．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ２．７Ｈｚ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０３  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８  （３Ｈ，  ｓ），  １．３４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．３２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．５  （Ｃ），  １６９．７  （Ｃ），  １６９．４  （Ｃ），  １６７．２  （Ｃ，  Ｎ＝ＣＣＨ３），  １５０．１  （Ｃ，  ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２２５Ｈｚ，  Ｃ−１），  １１１．９  （ＣＨ，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝２３．４Ｈｚ，  Ｃ−２），  ７６．１  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝６．３Ｈｚ），  ７１．２  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝１５．３Ｈｚ），  ６９．６  （ＣＨ），  ６８．８  （ＣＨ），  ６３．１  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．９Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６２．９  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６１．８  （ＣＨ，  Ｃ−４），  ６１．６  （ＣＨ２，  Ｃ−８），  ２０．７  （ＣＨ３），  ２０．６  （ＣＨ３），  ２０．５  （ＣＨ３），  １６．２  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．１Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３），  １６．１  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．１Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３），  １４．０  （ＣＨ３，  Ｎ＝ＣＣＨ３）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （２０２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４；ＨＲＭＳによるＣ２０Ｈ２９ＮＯ１１Ｐの算出値：４９０．１４７８、実測値：ｍ／ｚ４９０．１３７４［Ｍ−Ｈ］−。
ジエチル［５−アセトアミド−４−アジド−６−（１，２，３−トリアセトキシ）プロピル−４，５，６−トリヒドロピラン−２−イル］ホスホネート（７７）
【０２９８】
オキサゾリン７６（３９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、アジドトリメチルシラン（０．５３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で８０℃において２４時間処理した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３×）で抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アジド化合物７７を無色シロップとして得（３７１ｍｇ、８７％）、そのシロップは、次のステップで使用するのに実際に純粋であった。分析試料を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって得た（ＥｔＯＡｃ中１０％アセトン）。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ１１Ｐ；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン、９：１）Ｒｆ＝０．３０；［α］Ｄ２０＝＋８２．７（ｃ＝０．５８、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ  （６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  ２．４Ｈｚ），  ５．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ＝７．１，  １．５Ｈｚ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ５．８，  ２．６Ｈｚ），  ４．５３−４．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ２．６Ｈｚ），  ４．１７−４．０８  （５Ｈ，  ｍ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ２．１０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９９  （３Ｈ，  ｓ），  １．３４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．３２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５０ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．８  （Ｃ），  １７０．５  （Ｃ），  １７０．１  （Ｃ），  １６９．７  （Ｃ），  １４７．７  （Ｃ，  ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２２４Ｈｚ，  Ｃ−１），  １１２．４  （ＣＨ，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝２２．９Ｈｚ，  Ｃ−２），  ７５．９  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝９．２Ｈｚ），  ６９．７  （ＣＨ），  ６７．３  （ＣＨ），  ６３．５  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６３．３  （ＣＨ２，  ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．９Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２），  ６１．９  （ＣＨ２，  Ｃ−８），  ５７．８  （ＣＨ，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝１４．７Ｈｚ），  ４８．５  （ＣＨ，  Ｃ−４），  ２３．２  （ＣＨ３），  ２０．８  （ＣＨ３），  ２０．７７  （ＣＨ３），  ２０．７１  （ＣＨ３），  １６．２７  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３），  １６．２３  （ＣＨ３，  ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ，  ＰＯＣＨ２ＣＨ３）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （２０２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．２；ＨＲＭＳによるＣ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ１１Ｐの算出値：５３３．１６４９、実測値：ｍ／ｚ５３３．１５４０［Ｍ−Ｈ］−。
［５−アセトアミド−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（１，２，３−トリアセトキシ）プロピル−４，５，６−トリヒドロピラン−２−イル］ホスホネート（７８）
【０２９９】
アジド７７（２４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２１ｍＬ）溶液を、リンドラー触媒（１１０ｍｇ）を用いて水素雰囲気下で水素化した。混合物を１２時間撹拌し、セライトパッドを介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、無色泡状物質を得た（２４０ｍｇ）。粗製アミン生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（１７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９１μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次に１ＭのＨＣｌ（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ）、７８を白色泡状物質として得た（２０４ｍｇ、７２％）。Ｃ２５Ｈ４１Ｎ２Ｏ１３Ｐ；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．２５；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．７５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ），  ５．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  １．７Ｈｚ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ５．２２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ＝６．４，  ２．６Ｈｚ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ），  ４．４２−４．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２１−４．０７  （７Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９０  （３Ｈ，  ｓ），  １．３８  （９Ｈ，  ｓ），  １．３５−１．３２  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．０，  １７０．５，  １６９．９，  １６９．８，  １５６．２，  １４７．１  （ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２２５Ｈｚ），  １１５．２  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝２２．８Ｈｚ），  ８０．３，  ７７．６  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝９．９Ｈｚ），  ７０．２，  ６７．５，  ６３．２  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．４Ｈｚ），  ６３．０  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝６．１Ｈｚ），  ６２．０，  ４９．９  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝１４．４Ｈｚ），  ４８．０，  ２８．２，  ２３．２，  ２０．９，  ２０．７，  ２０．６，  １６．３，  １６．２；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．１；ＨＲＭＳによるＣ２５Ｈ４０Ｎ２Ｏ１３Ｐの算出値：６０７．２２６８、実測値：ｍ／ｚ６０７．２２６９［Ｍ−Ｈ］−。
［５−アセトアミド−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−５，６−ジヒドロピラン−２−イル］ホスホネート（７９）
【０３００】
７８（１８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）によって中和し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。残渣をアセトン（４ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸および２，２−ジメトキシプロパンを添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に反応物をＥｔ３Ｎでクエンチした。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ）、７９を得た（１２９ｍｇ、８３％）。Ｃ２２Ｈ３９Ｎ２Ｏ１０Ｐ；無色泡状物質；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３３；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ），  ５．０１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ４．５４  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．２４−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１７−４．１１  （５Ｈ，  ｍ），  ４．０１−３．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ２．０２  （３Ｈ，  ｓ），  １．４２  （９Ｈ，  ｓ），  １．３７−１．３０  （１２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．８，  １５７．３，  １４７．９  （ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２２０Ｈｚ），  １１３．７  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝２４．０Ｈｚ），  １０９．０，  ８０．５，  ７８．８  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝９．０Ｈｚ），  ７３．９，  ７０．０，  ６７．７，  ６３．３  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝６．０Ｈｚ），  ６３．１  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝６．０Ｈｚ），  ５１．８，  ４８．７  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝１５．０Ｈｚ），  ２８．２，  ２６．９，  ２５．２，  ２２．９，  １６．２−１６．１  （２×）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１；ＨＲＭＳによるＣ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ１０Ｐの算出値：５２１．２２６４、実測値：ｍ／ｚ５２１．２２６７［Ｍ−Ｈ］−。
ジエチル［５−アセトアミド−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−メチル］−５，６−ジヒドロピラン−２−イル］ホスホネート（８０）
【０３０１】
７９（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３〜ＥｔＯＡｃ）、８０を得た（１３０ｍｇ、７７％）。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ１４Ｐ；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：アセトン＝９：１）Ｒｆ＝０．４８；無色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ７．４９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １．９Ｈｚ），  ５．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．５１−４．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３７−４．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ），  ４．１８−４．０７  （５Ｈ，  ｍ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ６．８Ｈｚ），  １．９４  （３Ｈ，  ｓ），  １．３９  （９Ｈ，  ｓ），  １．３９−１．３２  （１２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７１．１，  １５６．３，  １５５．７，  １５２．４，  １４６．６  （ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２２０Ｈｚ），  １４５．５，  １２５．２，  １２２．３，  １１５．７  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝２３．０Ｈｚ），  １０８．８，  ８０．３，  ７７．７  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝９．７Ｈｚ），  ７４．９，  ７４．３，  ６５．５，  ６３．１  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝５．０Ｈｚ），  ６２．９  （ｄ，  ２Ｊｃ−ｐ＝６．０Ｈｚ），  ６０．３，  ４９．７  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝１５．０Ｈｚ），  ２８．１，  ２６．２，  ２５．３，  ２３．１，  １６．２  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝６．７Ｈｚ），  １６．２  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝６．２Ｈｚ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３；ＨＲＭＳによるＣ２９Ｈ４３Ｎ３Ｏ１４Ｐの算出値：６８８．２４８３、実測値：ｍ／ｚ６８８．２４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８２
【０３０２】
化合物８１（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、化合物８０（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）、生成物８２を得た（９８ｍｇ、７２％）。Ｃ３５Ｈ５３Ｎ４Ｏ１４Ｐ；白色固体；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）Ｒｆ＝０．２５；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．２Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．１Ｈｚ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．８Ｈｚ），  ５．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ），  ５．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ４．３９−４．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ），  ４．２０−４．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ６．４Ｈｚ），  ３．３９−３．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４  （３Ｈ，  ｓ），  １．８０−１．６７  （２Ｈ，  ｍ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  １．３８−１．２９  （１２Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．３，  １６９．３，  １５８．１，  １５７．７，  １４７．７  （ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２０１Ｈｚ），  １４２．１，  １２８．３，  １２２．１，  １１８．５，  １１６．５，  １１５．０，  １１０．２，  ８０．５，  ７９．３，  ７６．０，  ７１．１，  ６７．１，  ６４．７−６４．６  （２×），  ５１．５，  ３９．３，  ３７．８，  ３０．２，  ２８．７，  ２６．９，  ２５．７，  ２３．１，  １６．７−１６．６  （２×）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７；ＨＲＭＳによるＣ３５Ｈ５４Ｎ４Ｏ１４Ｐの算出値：７８５．３３７４、実測値：ｍ／ｚ７８５．３３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＰＺＡ（１Ｅｔ）−７−ＣＡ−アミド５０
【０３０３】
８２（５２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。還流下で１２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５：９５〜４０：６０）、凍結乾燥させて、ＰＺＡ（１Ｅｔ）−７−ＣＡ−アミドコンジュゲート５０を得た（２０ｍｇ、５０％）。Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ１２Ｐ；黄色固体；ＴＬＣ（ｎ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ＝７：３）Ｒｆ＝０．７７；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ６．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．５Ｈｚ），  ５．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ），  ４．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ），  ４．０８  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ４．０３−３．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９２−３．８７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４９−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１８−３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００  （３Ｈ，  ｓ），  １．７９−１．６８  （２Ｈ，  ｍ），  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７４．３，  １６９．５，  １５８．１，  １４７．９  （ｄ，  １Ｊｃ−ｐ＝２０２Ｈｚ），  １４２．３，  １２８．５，  １２２．２，  １１８．６，  １１６．６，  １１５．２，  １０５．３，  ７６．８，  ７１．１，  ７０．１，  ６４．７，  ６２．８，  ５３．２，  ４７．４，  ３９．４，  ３７．９，  ３０．５，  ２３．３，  １７．４  （ｄ，  ３Ｊｃ−ｐ＝６．３Ｈｚ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ  （１６２ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．３；ＨＲＭＳによるＣ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ１２Ｐの算出値：６１５．２０６７、実測値：ｍ／ｚ６１５．２０６６［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例３４）
ＰＥ−１−ＣＡコンジュゲート５１の合成（図２７）
（−）−メチル（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート（８５）
【０３０４】
（−）−（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン８３（３．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中１．２５ＭのＨＣｌ（５９．０ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）中混合物を、１２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（４２ｍＬ）と共に撹拌した。得られた固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、４．２ｇ（８５％）の（１Ｓ，４Ｒ）−（−）−メチル−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（８４）を得た。化合物８４（４．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．８６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（９．９ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）を０℃で２．５時間かけて添加した。混合物を１時間撹拌し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：６）、化合物８５を得た（４．９ｇ、８６％）。Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８７−５．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４８−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ８．４，  ８．４Ｈｚ），  １．８６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ４．０，  ４．０Ｈｚ），  １．４３  （９Ｈ，  ｓ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ１２Ｈ２０ＮＯ４の算出値：２４２．１３９２、実測値：ｍ／ｚ２４２．１３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（＋）−メチル（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（１−エチルプロピル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−６−カルボキシレート（８６）
【０３０５】
オレフィン８５（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、２−エチルブタナールオキシム（４．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中混合物に、漂白剤（１３％ＮａＯＣｌ水溶液３４．７ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４４時間加熱還流させ、ＴＬＣによって完了をモニタした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、１：１２〜１：９〜１：６）、化合物８６を得た（１．１ｇ、５７％）。Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ５；淡黄色油；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６  （  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ３．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ２．５０−２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０２−１．９７  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４−１．５５  （４Ｈ，  ｍ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９２−０．８４  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．４，１６０．５，  １５４．３，  ８７．０，  ７９．５，  ６３．６，  ５５．７，  ５２．７，  ５２，３，  ４０．７，  ３３．６，  ２８．７，  ２６．０，  ２４．３，  １２．５，  １１．２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ１８Ｈ３１Ｎ２Ｏ５の算出値：３５５．２２３３、実測値：ｍ／ｚ３５５．２２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（−）−メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）−２−エチルブチル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔ）（８８）
【０３０６】
８６（９５１．１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２・Ｈ２Ｏ（９２．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素圧１００ｐｓｉで非常に激しく８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、（−）−メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（アミノ）−２−エチルブチル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートヒドロクロリド（８７）を得、それをアセチル化のために使用した。８７（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、１：３〜１：１）、化合物８８を得た（７３０．８ｍｇ、８６から６８％）。Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ６；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ），  ４．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ４．１３−４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０２−３．９７  （  １Ｈ，  ｍ），  ３．６８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８２−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  １．９８−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ８．４，  ５．６Ｈｚ），  １．４２−１．１９  （１５Ｈ，  ｍ），  ０．８９−０．７５  （６Ｈ，  ｍ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．７，  １７０．８，  １５５．４，  ７９．９，  ７７．６，  ５２．２，  ５２．０，  ５０．５，  ４９．１，  ４８．２，  ４３．６，  ３３．５，  ２８．７，  ２３．６，  ２２．２，  ２１．６，  １１．０，  １０．５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２０Ｈ３７Ｎ２Ｏ６の算出値：４０１．２６５２、実測値：ｍ／ｚ４０１．２６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（−）−メチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）−２−エチルブチル］−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（９０）
【０３０７】
８８（８１８．９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８．０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（３．３ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、７２６．５ｍｇの８９を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。８９（７２６．５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．７ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ））−２−メチル−２−チオ擬似尿素（６２６．３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ２（５８５．６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を室温で１９時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、１：２〜２：３）、化合物９０を得た（７３０．８ｍｇ、８８から８３％）。Ｃ２６Ｈ４６Ｎ４Ｏ８；白色泡状物質；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ４．４８−４．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２８−４．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝１０Ｈｚ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８３−２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５２  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ８．８，  ８．８Ｈｚ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０８−２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ８．４，  ６．０Ｈｚ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  １．４２−１．２１  （５Ｈ，  ｍ），  ０．７９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．８，  １７１．４，  １６２．４，  １５５．５，  １５２．８，  ８３．７，  ７９．８，  ７８．０，  ５２．２，  ５１．９，  ５０．８，  ４９．２，  ４８．５，  ４３．３，  ３３．８，  ２８．４，  ２８．１，  ２３．４，  ２２．５，  ２１．６，  １０．７，  １０．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２６Ｈ４７Ｎ４Ｏ８の算出値：５４３．３３９４、実測値：ｍ／ｚ５４３．３３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）−２−エチルブチル］−４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミノ］メチル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（９１）
【０３０８】
９０（９２１．７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１、６．２ｍＬ）溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム（６．１ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）で室温において３時間処理した。混合物を濃縮した。残渣を水（１２．３ｍＬ）に溶解させ、酢酸で酸性にした。こうして得られた沈殿物を濾過によって収集して、化合物９１を得た（４４８．９ｍｇ、５０％）。Ｃ２５Ｈ４４Ｎ４Ｏ８；白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ４．４７−４．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．００  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ２．５１  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ８．８，  ８．８Ｈｚ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０９−２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  １．９４−１．８５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．４２−１．２１  （６Ｈ，  ｍ），  ０．８０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ０．７６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７７．５，  １７１．７，  １６２．４，  １５５．５，  １５２．８，  ８３．８，  ７９．８，  ７７．８，  ５１．６，  ５０．９，  ４９．７，  ４８．７，  ４３．４，  ３３．７，  ２８．４，  ２８．１，  ２３．３，  ２２．５，  ２１．６，  １０．８，  １０．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ２５Ｈ４５Ｎ４Ｏ８の算出値：５２９．３２３７、実測値：ｍ／ｚ５２９．３２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（（１Ｅ）−３−（３−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル）オキシ）プロポキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−１，２−フェニレンジアセテート（９３）
【０３０９】
９１（８８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、９２（５９．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、１：２〜２：１）、化合物９３を得た（４５．２ｍｇ、３２％）。Ｃ４１Ｈ６０Ｎ４Ｏ１４；透明な油；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．４Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ４．４８−４．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２９−４．２１  （５Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ２．５５  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ８．８，  ８．８Ｈｚ），  ２．２９  （６Ｈ，  ｓ），  ２．１３−２．０８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．０７−２．０３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８９−１．８２  （２Ｈ，  ｍ），  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  １．４７  （９Ｈ，  ｓ），  １．３３−１．２０  （４Ｈ，  ｍ），  ０．８０  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ０．７５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １７４．３，  １７１．５，  １６７．８，  １６７．７，  １６６．１，  １６２．４，  １５５．５，  １５２．８，  １４３．３，  １４２．９，  １４２．２，  １３３．０，  １２６．３，  １２３．８，  １２２．６，  １１８．８，  ８３．８，  ７９．８，  ７８．０，  ６１．７，  ６１．１，  ５１．９，  ５０．８，  ４９．４，  ４８．６，  ４３．２，  ３３．８，  ２９．８，  ２８．４，  ２８．１，  ２３．４，  ２２．５，  ２１．６，  ２０．８，  １０．７，  １０．１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４１Ｈ６１Ｎ４Ｏ１４の算出値：８３３．４１８４、実測値：ｍ／ｚ８３３．４１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＰＥ−１−ＣＡ（５１）
【０３１０】
４３と類似の手順によって、Ｋ２ＣＯ３水溶液中で９３をけん化し、その後ｔ−Ｂｏｃ基をＴＦＡで除去して、ＰＥ−１−ＣＡ（５１）を得た。
（実施例３５）
ＰＥ−２−ＣＡコンジュゲート５２の合成（図２８）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート（９４）
【０３１１】
９０（１１４．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２９７．４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２９７．４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１８０．３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１９時間撹拌した。濃縮した後、混合物にＥｔＯＡｃを添加し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、１：５〜１：４）、化合物９４を得た（６１．０ｍｇ、４１％）。Ｃ３３Ｈ４９Ｎ５Ｏ１２；透明な油；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ８．２２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ８．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ４．６６  （１Ｈ，  ｑｕｉ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ４．３１−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９９−２．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ８．８，  ８．８Ｈｚ），  ２．００  （３Ｈ，  ｓ），  １．９３−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．４１−１．２５  （５Ｈ，  ｍ），  ０．８３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ０．７８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ３３Ｈ５０Ｎ５Ｏ１２の算出値：７０８．３４５１、実測値：ｍ／ｚ７０８．３４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル−３−（（Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチルブチル）−４−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−２−（（（３−（（（Ｅ）−３−（３，４−ビス（アリルオキシ）フェニル）アクリロイル）オキシ）プロピル）カルバモイル）オキシ）シクロペンタンカルボキシレート（９６）
【０３１２】
コーヒー酸誘導体９５（４７．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．６３ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（０．９１ｍＬ）に溶解させ、次に１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオ擬似尿素（３１．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分けた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配、１：１〜２：１）、カルバメート９６を得た（２５．８ｍｇ、６６％）。Ｃ４５Ｈ６７Ｎ５Ｏ１３；透明な油；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５．６Ｈｚ），  ７．０６−７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１６．０Ｈｚ），  ６．１１−６．００  （２Ｈ，  ｍ），  ５．８２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １．６Ｈｚ），  ５．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝６．４，  １．６Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １．６Ｈｚ），  ５．０５−５．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６２−４．６１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｑｕｉ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ４．２５−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７−４．０９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２６−３．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７−２．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４４  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．８，  ８．０，  ８．０Ｈｚ），  ２．３０−２．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０７  （３Ｈ，  ｓ），  １．９０−１．８７  （２Ｈ，  ｍ），  １．８２−１．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４８  （９Ｈ，  ｓ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．３９−１．１２  （５Ｈ，  ｍ），  ０．８４−０．７７  （６Ｈ，  ｍ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳによるＣ４５Ｈ６８Ｎ５Ｏ１３の算出値：８８６．４８１４、実測値：ｍ／ｚ８８６．４８１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＰＥ−２−ＣＡ（５２）
【０３１３】
７と類似の手順によって、ＫＯＨ水溶液中で化合物９６をけん化させ、その後アリルおよびｔ−Ｂｏｃ基をＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＴＦＡでそれぞれ除去して、ＰＥ−２−ＣＡ（５２）を得た。
【０３１４】
本明細書に引用したあらゆる刊行物および特許出願文書は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願文書が参照によって具体的に個々に示されているように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３１５】
明確に理解する目的で、本発明をいくらか詳細な説明および例によって先に記載してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくある特定の変形形態および改変形態を加え得ることが、本発明の教示に照らして容易に明らかになろう。
（参考文献）
【数１】
2015516394.tif 000030
【数２】
2015516394.tif 000031
【数３】
2015516394.tif 000032
【数４】
2015516394.tif 000033
【数５】
2015516394.tif 000034
他の実施形態
【０３１６】
本明細書に開示の特徴のすべては、任意の組合せにより組み合わせることができる。本明細書に開示の各特徴は、同一の、等価な、または類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えることができる。したがって、別段に明確な記載がない限り、開示の各特徴は、単に、一般的な一連の等価な特徴または類似の特徴の一例である。
【０３１７】
当業者は、先の説明から本発明の必須の特質を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明に様々な変形形態および改変形態を加えて、本発明を様々な用法および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も本発明の特許請求の範囲に含まれる。
【図２−１】
2015516394.tif 000050
【図２−２】
2015516394.tif 000051
【図３】
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【図４】
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【図５】
2015516394.tif 000054
【図６】
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【図７】
2015516394.tif 000056
【図８】
2015516394.tif 000057
【図９】
2015516394.tif 000058
【図１０】
2015516394.tif 000059
【図１１】
2015516394.tif 000060
【図１２】
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【図１３】
2015516394.tif 000062
【図１４】
2015516394.tif 000063
【図１５】
2015516394.tif 000064
【図１８（Ａ）】
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【図１８（Ｂ）】
2015516394.tif 000066
【図１８（Ｃ）】
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【図１９】
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【図２０】
2015516394.tif 000069
【図２１】
2015516394.tif 000070
【図２２】
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【図２３】
2015516394.tif 000072
【図２４】
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【図２５】
2015516394.tif 000074
【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図１】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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2015516394.tif 000083
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