(57)【要約】  本発明は，種々の疾患状態，特に新生物疾患及び自己免疫疾患の治療のための薬剤組成物の分野に関する。それは特に，ベンダムスチン及びその誘導体の経口投与に関する。本発明は更に，薬剤学的に許容し得る賦形剤を用いたホットメルト押出によって製造される，ベンダムスチン及びその誘導体を含んでなる薬剤組成物の製造方法に関する。本発明はまた，そのような薬剤組成物及びホットメルト押出物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチン又はその誘導体を活性薬剤成分（ＡＰＩ）として含んでなる薬剤組成物であって，該ＡＰＩが，１種又は２種以上の水溶性ポリマーと１種又は２種以上の水不溶性ポリマーとの混合物を含んでなる薬剤学的に許容し得るポリマーマトリックス中に埋め込まれていることを特徴とする，薬剤組成物。
【請求項２】
該水溶性ポリマー及び水不溶性ポリマーがビニルピロリドン系の（コ）ポリマーから選ばれるものである，請求項１の薬剤組成物。
【請求項３】
該水溶性ポリマーがオイドラギット E100，コリドン V64及び／又はソルプラスより選ばれ，該水不溶性ポリマーがPVP K12及び／又はPEG 1000より選ばれるものである，請求項１の薬剤組成物。
【請求項４】
上記ポリマーがコリドン V64及びPVP K12である，請求項２の薬剤組成物。
【請求項５】
該ＡＰＩが該ポリマーマトリックス中に微細に分散されているか又は溶解しているものである，請求項１〜４の何れかの薬剤組成物。
【請求項６】
該ＡＰＩとポリマーとの重量比が１：0.5〜１：100である，請求項１〜５の何れかの薬剤組成物。
【請求項７】
水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの重量比が約80：20〜90：10である，請求項１〜６の何れかの薬剤組成物。
【請求項８】
組成物が１種又は２種以上の追加のＡＰＩ及び／又は薬剤学的に許容し得る賦形剤及び／又は助剤を含むものである，請求項１〜７の何れかの薬剤組成物。
【請求項９】
該追加のＡＰＩが，エトポシド，フルダラビン，ミトキサントロン，メトトレキサート，プレドニゾン，リツキシマブ，ビンクリスチン，及び／又は90Y-イブリツモマブ チウキセタンから選ばれるものである，請求項８の薬剤組成物。
【請求項１０】
ベンダムスチン又はその誘導体をＡＰＩとして含んでなる薬剤組成物の製造方法であって，次のステップ：
・該ＡＰＩ及び１種又は２種以上の水溶性ポリマーと１種又は２種以上の水不溶性ポリマーとの混合物を，溶融物を提供するために混合して溶融し，
・該溶融物をダイを通して押し出すことにより押出物を形成し，そして
・該押出物を固化するまで冷却すること
を含んでなる製造方法。
【請求項１１】
該ポリマーを溶融させる前，最中又は後に該ＡＰＩが該ポリマーと混合されるものである，請求項１０の方法。
【請求項１２】
少なくとも１種の薬剤学的に許容し得る賦形剤及び／又は助剤が該ポリマーに分散又は溶解されているものである，請求項１１の方法。
【請求項１３】
該溶融物が50℃〜200℃，好ましくは80〜140℃，最も好ましくは約90〜130℃の範囲において形成されるものである，請求項１０〜１２の何れかの方法。
【請求項１４】
請求項１０〜１３の何れかの方法により得ることのできる薬剤組成物。
【請求項１５】
経口用，局所用，肺用，鼻用，又は非経口用である，請求項１〜９の何れかの薬剤組成物。
【請求項１６】
新生物疾患又は自己免疫疾患の治療において使用するためのものである，請求項１４又は１５の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，種々の疾患状態，特に新生物疾患及び自己免疫疾患の治療のための薬剤組成物の分野に関する。本発明は特に，ベンダムスチン及びその誘導体の経口投与に関する。本発明は更に，薬剤学的に許容し得る賦形剤を用いてホットメルト押出により製造される，ベンダムスチン及びその誘導体を含んでなる薬剤組成物を調製するための方法に関する。本発明はまた，そのような薬剤組成物及びホットメルト押出物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ナイトロジェンマスタード類は，非常に反応性の分子であり，水中においては特に不安定である。従って，そのような分子の薬剤形態は製剤化が困難であり，通常は注射用に凍結乾燥されて提供されており，注射前に病院職員により復元される必要がある。このステップは注射用蒸留水を用いて実施され，分子が一旦水に溶解すると，安定性の問題のため直ちに使用しなければならない。従って，安定な経口製剤は，確実に，患者のコンプライアンスを高めると共に，投与に際して直面する種々の問題を回避するであろう。
【０００３】
ベンダムスチン４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル］ブタン酸は，ベンズイミダゾール環を含んだナイトロジェンマスタードであり，その構造は，活性なナイトロジェンマスタードを含んでいる。
【０００４】
現在，ベンダムスチンは，その光不安定性のため褐色ガラスに入った凍結乾燥粉末として供給されている。この凍結乾燥粉末は，すべてのナイトロジェンマスタード類の場合と同様，注射前に復元されなければならない。ベンダムスチンには，２通りの異なった用量のものがある。即ち，100mg及び25mgである。バイアルが開けられ，投与の時間のできるだけ直前に，100mg用量は40mLの注射用蒸留水で，また25mg用量は10mLの注射用蒸留水で，復元される。更には，これらの復元後の溶液は，500mLの注射用0.9％塩化ナトリウムで希釈される。投与経路は，30又は60分かけた静脈注射による。ベンダムスチン溶液が一旦調製されると，それはバイアルの復元から７時間以内に患者に投与されなければならない。安定性の問題のため，患者のコンプライアンスを向上するため，そして投与のためには患者が入院しなければならないという事実による困難さを克服するため，ベンダムスチンの経口製剤があれば望ましいであろう。
【０００５】
ベンダムスチンは経口で非常にバイオアベイラビリティーが高いものの，今日迄この化合物の経口製剤はない。これは，経口でのバイオアベイラビリティーの大きな変動のためである可能性が非常に高い。Preis 等 (Pharmazie 1985, 40) による以前の研究では，ヒトにおいて4.2〜5.5mg/kgの用量範囲でベンダムスチンの静脈内及び経口投与が実施された。経口製剤としては，市販品シトスタサン（静注用）の25mgがカプセルに充填されて使用された。薬物動態学的研究の結果として，ｔmaxが１時間であり，平均の経口バイオアベイラビリティーが57％，変動係数が44％であることが判明した。
【０００６】
Weber（Pharmazie 1991, 46:8）によるもう一つの研究では，ベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティーがマウスにおいて検討され，40％であることが判明した。
【０００７】
ベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティーの大きな変動は，ベンダムスチンの5.0未満のｐＨでの低い溶解性と5.0を超えたｐＨでの低い安定性によるものである可能性が非常に高い。従って，ベンダムスチンの吸収は，安定でないところで起こり，その結果バイオアベイラビリティーの大きな変動をもたらす。低いｐＨでのベンダムスチンの溶解性を実現しそしてｐＨが5.0より低い上部消化管からのこの化合物の吸収を可能にする新しい経口製剤があれば，変動を減少させ経口バイオアベイラビリティーを増加させて，この化合物の経口投与を可能にするであろう。
【０００８】
ベンダムスチンの経口投与に関し種々の特許出願があり，それら特許文献のいずれにおいても，ベンダムスチンの溶解性と安定性とが，慣用の製剤化技術を用いて賦形剤により高められている。
【０００９】
特許出願WO2010/063493においては，製剤化戦略は，活性成分としてのベンダムスチン又はその薬剤学的に許容し得るエステル，塩又は溶媒和物と，少なくとも１種の薬剤学的に許容し得る賦形剤とを含んでなるものとして記載され，その組成物が良好な安定性と改善された溶解性プロファイルを有すると謳われている。その薬剤学的賦形剤は，より具体的には，経口投与後のベンダムスチンの溶解性を増大させる非イオン性界面活性剤である。
【００１０】
特許出願WO2010/126676においては，ベンダムスチンの経口製剤は，ベンダムスチンと溶媒及び共溶媒からなる群より選ばれる１種又は２種以上の非水性で薬剤学的に許容し得る賦形剤との組合せにより実現される。製剤に用いられる特定の賦形剤としては，PEG等のような界面活性剤分子単独であるか又はその他の界面活性剤との組合せである。固体界面活性剤の場合，それらは塩酸ベンダムスチンの添加前に溶かされた。それにもかかわらず，界面活性剤分子のみを含んだそのような製剤は，界面活性剤の可塑剤能力が失われておりこの場合における押出物の脆弱な構造のため，ホットメルト押出には適切でない。無定形構造物を得ることのできるものであるホットメルト押出に較べた場合，ベンダムスチンの無定形構造は，界面活性剤のみを含んだ製剤形態では維持できない。従って，ベンダムスチン結晶が組成物中に依然として存在する，という欠点が現れる。
【００１１】
更には，この文献はベンダムスチン製剤が十分に均一で且つ信頼性のあるバイオアベイラビリティーを有することを示していない。WO2010/126676に開示されているこの製剤は，固溶体，固体懸濁物，固体分散体，液状分散体，懸濁液，エマルジョン，マイクロエマルジョン，ゲル又は用的の形態を有している。
【００１２】
特許出願US20120003309においては，ベンダムスチンの経口製剤が，薬剤的に許容し得る糖類誘導体の添加により実現されている。これらの製剤の安定性が示されたものの，この出願には，均一な又はより高いバイオアベイラビリティーについての十分な情報は，示されていない。
【００１３】
特許出願WO2011/151086においては，製剤中への界面活性を有する賦形剤の導入により，ベンダムスチンの経口製剤についてのより高い溶解率が実現されている。経口投与後の変動係数（ＣＶ）は減少させられたものの，この物質のバイオアベイラビリティーの増大は見出されなかった。
【００１４】
特許出願WO 2011/151087においては，安定性とバイオアベイラビリティーとを増大させるために，液体界面活性剤が用いられた。
【００１５】
US2008/206350は，ベンダムスチンを活性成分として含み得るホットメルト押出方法を記載している。しかしながら，この特許出願に記載されているポリマーは水不溶性であり，その結果，胃において遅延する製剤となり，それは，ベンダムスチンは胃では放出・吸収されないことから，小腸内でのベンダムスチンの分解をもたらすであろう。
【００１６】
１種又は２種以上のポリマー系担体中に分散又は溶解された活性成分分子を含む薬剤組成物は，分子分散体，固溶体又はガラス溶液として記述されている。一般に，ホットメルト押出技術を用いるこれらのタイプの製剤においては，結晶性物質は，１種又は２種以上のポリマー中にその場で溶解されて無定形構造物を形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
現行の技術から見て，本発明の目的は，ベンダムスチンを含む経口投与に適した薬剤組成物を提供することである。特に，本発明の目的は，高いバイオアベイラビリティー，経口バイオアベイラビリティーにおける低い変動，及び高められた安定性を有する，ベンダムスチンを含む経口投与用の薬剤組成物を提供することである。更には，本発明の目的は，5.0未満のｐＨにおける高められたベンダムスチン溶解性を示すと共に5.0を超えたｐＨにおいて高められた安定性を示す，ベンダムスチン含有薬剤組成物を提供することである。本発明の更なる目的は，ＨＭＥ法により製造された，結晶性の程度が低く且つ不純物量が低い，ベンダムスチンを含んでなる薬剤組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上述の諸目的を達成するために，少なくとも１種の水溶性ポリマー及び／又は水不溶性ポリマー又はそれらの組合せ（又は混合物）を含んでなるマトリックス内に埋め込まれたベンダムスチンを即時放出する，ホットメルト押出による薬剤投与形態が，本発明により提供される。好ましくは，当該ポリマーは，ビニルピロリドン系の（コ）ポリマーである。
【００１９】
ベンダムスチンは，熱に弱い物質であり，120℃より上の温度では，短時間の処理であっても分解する。慣用のポリマー，例えばオイドラギット（登録商標）E100，PEG類，ソルプラス（Soluplus）及び他の多くのポリマーを，単独で用いるホットメルト押出製剤の場合，ポリマーの押出を実行できるには，（PEG等のような可塑剤の存在下においても）高温が必要である。これより低い温度の場合，ポリマー系中へのベンダムスチンの分子溶解が不十分である（ベンダムスチンの融点は約149〜151℃である）ことにより，押出物中にベンダムスチン結晶が存在するか，又は可塑性が不十分なため，押出物の特性が更なる製剤化には不適当となる。更には，ポリマーの完全な可塑化が達成されないため，ポリマー中におけるベンダムスチンの溶解性が均質でなく，可塑化が起こっていない所では部分的に低下している。
【００２０】
こうして，高温でのベンダムスチンの安定性を増大させ且つまたポリマーマトリックスへのベンダムスチンの溶解を促進する，新しいホットメルト押出製剤が必要である。従って，高温でのベンダムスチンの安定性を高め，その水溶性によるベンダムスチンの分子溶解性を更に高めるために，水溶性ポリオマー及び水不溶性ポリマー，好ましくはビニルピロリドン系の（コ）ポリマー，例えばコリドン（Kollidon）V64及びPVP K12等，の組合せを用いた新しいホットメルト押出製剤が開発された。
【００２１】
ホットメルト押出製剤の更なる改良が，ポリオキシアルキレンコポリマー類，例えばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー（例えば，プルロニック（Pluronic (登録商標)F-68））等を用いて実現された。
【発明の効果】
【００２２】
驚くべきことに，本発明のホットメルト押出製剤は，ベンダムスチンを少なくとも30重量％まで完全に溶解することができ，更には，ホットメルト押出工程を効率化する120℃等の高温において，ベンダムスチンを安定化する，ということが判明した。更には，これらの製剤は，経口投与に適しており且つ，先行技術の製剤に比べて，良好なバイオアベイラビリティーと，バイオアベイラビリティーの変動係数の低下を提供することが見出された。更には，本発明は，ベンダムスチンのホットメルト押出製剤の製造方法をも開示する。
【００２３】
本発明者は，ベンダムスチンのホットメルト押出製剤がベンダムスチンの胃における溶解速度を増大させて，小腸の早い区域におけるこの薬物の吸収を可能にし，バイオアベイラビリティーの増大と個々間での変動の低下とをもたらすことを認識した。更には，ベンダムスチンの安定性は，ホットメルト押出製剤により増大し，この製剤を経口投与に適したものにする。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】コリドンVA 64及びソルプラスを用いて製造された押出物の140℃及び160℃におけるＤＳＣ分析。
【図２】コリドンVA 64及びソルプラスを用いて製造された押出物の120℃におけるＤＳＣ分析。
【図３】図３は，コリドンVA 64，PVP K12及びプルロニック（Pluronic）を用いて製造された押出物の120℃におけるＤＳＣ分析。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
上において及び本出願において更に記載されているように，本発明者は，驚くべきことに，水溶性ポリマー及び水不溶性ポリマー，好ましくはビニルピロリドン系の（コ）ポリマー，の組合せを含むベンダムスチンのホットメルト押出製剤が，ホットメルト押出工程中のベンダムスチンの安定性を増大させ，更にはマトリックス製剤中でのベンダムスチンの分子溶解性も増大させることを見出した。更には，これらの押出物が，5.0未満のｐＨにおいてより良好な溶解性を示すと共に，5.0を超えたｐＨにおいて，増大した安定性を伴ったより良好なバイオアベイラビリティー示した。
【００２６】
第１の面によれば，本発明は，活性薬剤成分（ＡＰＩ）としてベンダムスチン又はその誘導体を含んでなる薬剤に関し，当該ＡＰＩが，水溶性ポリマー及び水不溶性ポリマー，好ましくはビニルピロリドン系の（コ）ポリマー，の組合せを含んでなる薬剤学的に許容し得るポリマーマトリックス中に埋め込まれていることにより特徴づけられるものである。それらのポリマーの例は，コリドンV64及び／又はPVP K12である。本発明のポリマーは，ベンダムスチンの安定なホットメルト押出を許容する。
【００２７】
本薬剤組成物は，好ましくはホットメルト押出方法により製造されて押出物となり，これは次いで，例えば錠剤等，最終の薬剤製品へと加工される。例えば，顆粒剤をホットメルト押出により形成し，それを続いて粉砕し，圧縮し（他の賦形剤／助剤と共に）して錠剤にもでき，またカプセルに充填してもよい。
【００２８】
ホットメルト押出（ＨＭＥ）は，回転するスクリューにより，薬物及び担体の粉末混合物を押出機の加熱されたバレルを通して移送し，溶融物を加圧してダイに通して均一な製品の形状にするプロセスである。ホットメルト押出は，従って，新たな材料（押出物）を，例えば温度，混合，移送速度及び圧力等の制御された条件下に，開口部又はダイに通すことによって形成するプロセス，として簡単に定義できる。具体的には，ＨＭＥ投与形態は，産業標準の装置を用いて混合された，ＡＰＩ，ポリマー，賦形剤及びその他の助剤からなる，複雑な混合物である。この混合物は，高められた温度と圧力の下で加工され，それは，固溶体の形成により薬物をマトリックス中に分子レベルで分散させる。押出成形された材料は，例えばカプセル剤，錠剤及び経粘膜システム等のような種々の投与形態へと更に加工されることができる。
【００２９】
ＨＭＥは，経口の固体投与形態の製造に典型的に用いられてきた伝統的な加工技術に比べ，多くの利点を提供する。特に，溶媒は必要とされず，このことは当該プロセスを一層環境に優しくすると共にコスト効率を高める。最終製品（即ち，押出物）は，しばしば「固体分散体」又は「固溶体」と呼ばれる。
【００３０】
特にベンダムスチンとの関係において本出願において用いる「誘導体」の語は，ベンダムスチンの薬剤学的に許容し得る塩，エステル又は溶媒和物と理解されるべきものである。
【００３１】
ここで用いるものとしての「薬剤学的に許容し得る塩」は，開示された化合物の種々の誘導体をいい，そこにおいては親化合物は，その種々の塩を形成することにより修飾されている。例えば，少数を挙げれば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，スルファミン酸，リン酸，硝酸等の無機酸から誘導されるような慣用の塩が挙げられるが，それらに限定されない。塩酸ベンダムスチンが特に好ましい。
【００３２】
本発明の薬剤組成物は，少なくとも１種の水溶性ポリマー及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含んでなる，ポリマーの混合物を具体化したものである。
【００３３】
本発明による好ましいポリマーは，好ましくは，Ｎ−ビニルラクタム類のホモポリマー及びコポリマー，例えば特に，Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー，例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ），ＰＶＰと酢酸ビニルとからなるコポリマー，Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニル又はプロピオン酸ビニルとからなるコポリマーのような，ビニルピロリドン系の（コ）ポリマーを含む。
【００３４】
本発明の薬剤組成物の更なる成分としては，種々のグレードのマルトデキストリン等のデキストリン類，セルロースエステル類及びセルロースエーテル類，ポリエチレンオキシド，ポリプロピレンオキシド，エチレンオキシドとプロピレンオキシド，及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー等のような，高分子量ポリアルキレンオキシド類が挙げられる。
【００３５】
ベンダムスチンとポリマー混合物との比率は，重量で１：0.5〜１：100であることができ，好ましくは１：１〜１：９である。ポリマーは，上述のように，水溶性ポリマーと水不溶性のポリマーとの混合物である。
【００３６】
好ましい一具体例において，水溶性ポリマーは，オイドラギット（登録商標）E100，コリドンV64及び／又はソルプラスより選ばれ，水不溶性ポリマーは，PVP K12及び／又はPEG 1000より選ばれる。より好ましくは，ポリマーは，コリドンV64及びPVP K12である。
【００３７】
水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの重量比率は，好ましくは約80：20〜90：10である。
【００３８】
本発明において用いられる更なるポリマーとしては，アクリル系コポリマー，例えば，オイドラギット（登録商標）E-100又はオイドラギット（登録商標）EPO，オイドラギット（登録商標）L30D-55，オイドラギット（登録商標）FS30D, オイドラギット（登録商標）RL30D, オイドラギット（登録商標）RS30D, オイドラギット（登録商標）NE30D, アクリル-Eze（登録商標）(Colorcon Co.)；ポリビニルアセテート，例えば，Kollicoat（登録商標）SR 30D (BASF Co.)；セルロース誘導体例えばエチルセルロース，酢酸セルロース，例えば，Surelease (Colorcon Co.)，Aquacoa ECD及びAquacoat CPD（FMC Co.）が挙げられる。最も好ましい水溶性ポリマーは，オイドラギット（登録商標）E100である。
【００３９】
本発明の薬剤組成物は，追加として，１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る賦形剤及び／又は助剤を含んでいてよい。
【００４０】
押出物の更なる製剤において使用できる賦形剤は，本明細書に記載の１又は２以上の保存条件において化学的に安定であり且つベンダムスチン又はその塩，エステル／溶媒和物と非反応性である。本発明において使用するのに適した賦形剤としては，米国食品医薬品庁により一般に安全であると認められたもの（ＧＲＡＳ）が挙げられる。本発明において使用するのに好ましい賦形剤としては，例えば，炭酸プロピレン，プロピレングリコール，及びポリエチレングリコール類等のような溶媒及び共溶媒（例えば，PEG 1000，PEG 1500，PEG 1450），界面活性剤及び共界面活性剤例えば，中鎖モノグリセリド例えば，カプリル酸グリセリル，モノラウリン酸グリセリル，ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート，ポリソルベート（例えば，ポリソルベート80），ポリソルベート−プロピレングリコールコポリマー（例えば，Poloxamer 188），トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート，トリグリセリド（例えば，超精製コーンオイルを包含するコーンオイル），及びステアリン酸ポリエチレングリコール，ラウリン酸ポリエチレングリコール例えば，モノ及びジラウリン酸ポリエチレングリコール混合物が挙げられる。崩壊剤，希釈剤，滑沢剤，滑沢剤，滑剤，乳化−可溶化剤，甘味剤，コーティング剤，抗菌保存剤その他が挙げられ，これらもまた本発明の範囲内にある。
【００４１】
本発明の範囲内で用いられる各賦形剤の量は，選ばれた特定の賦形剤によって変動する。好ましくは，本発明の薬剤組成物は，薬剤学的に許容し得る賦形剤の少なくとも１種を含有するであろう。
【００４２】
用いることのできる固体賦形剤としては，矯味剤，滑沢剤，可溶化剤，懸濁化剤，充填剤，滑剤，圧縮助剤，結合剤，又は錠剤崩壊剤又はカプセル化剤としても働き得る１種又は２種以上の物質が挙げられる。粉末形態において，賦形剤は，微細な活性成分即ちベンダムスチン又は薬剤学的に許容し得るその塩と混合された，微細な固体である。錠剤においては，この活性成分は，必要な圧縮特性を有する賦形剤と適切な割合で混合され，所望の形状及び寸法に圧縮される。散剤及び錠剤は，好ましくは99％までの活性成分を含有する。適した固体単体としては，例えば，リン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，タルク，糖類，乳糖，デキストリン，澱粉，ゼラチン，セルロース，メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，低融点ワックス，及びイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４３】
適した薬物投与形態としては，錠剤例えば，即時性，徐放性，及び持続放出性の錠剤，ピル，カプセル剤，ソフトゲル剤，サッシェ剤，顆粒剤，散剤，チューインガム，固体分散体，エマルジョン，及び溶液があげられる。
【００４４】
溶液，懸濁液，エマルジョン，シロップ及びエリキシル剤の製造において，液体賦形剤を用いてもよい。ベンダムスチン又はその薬剤学的に許容し得る塩，エステル又は溶媒和物を含んだ押出物は，薬剤学的に許容し得る液体賦形剤，例えば有機溶媒又は薬剤学的に許容し得る油又は脂肪に，懸濁させることができる。液体賦形剤は，他の適した薬剤学的添加剤，例えば可溶化剤，乳濁化剤，緩衝剤，保存剤，甘味剤，矯味剤，懸濁化剤，粘稠化剤，色素，粘度調節剤，安定化剤，又は浸透圧調節剤を含有することができる。経口投与に適した液体賦形剤の例としては，アルコール類（一価アルコール，多価アルコール，例えばグリコールを含む）及びそれらの誘導体，油（例えば，ヤシ油，落花生油），及び短い接触時間用には，水（特に，上記のような添加剤，例えばセルロース誘導体を含み，好ましくはカルボキシメチルセルロース溶液）が挙げられる。
【００４５】
助剤の例としては，可塑剤があり，これはポリマーのガラス転移点を低下させるために使用することができ，ポリソルベート例えばモノラウリン酸ソルビタン（Span 20），モノパルミチン酸ソルビタン，モノステアリン酸ソルビタン，モノイソステアリン酸ソルビタン；クエン酸エステル型可塑剤例えば，クエン酸トリエチル，フタル酸クエン酸；プロピレングリコール；グリセリン，プロピレングリコール（低及び高分子量）；トリアセチン；セバシン酸ジブチル，セバシン酸トリブチル；酒石酸ジブチル，フタル酸ジブチルが挙げられるが，これらに限定されない。好ましくは，ポリオキシアルキレンコポリマー例えば，ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えば，プルロニック（登録商標）F68）が，可塑剤として用いられる。これらの可塑剤は，一般に，ポリマー量の約10％で製剤中に含まれる。
【００４６】
更には，抗酸化剤及び他の安定化剤を製剤に含有させることができる。これらの物質としては，アスコルビン酸，ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），アスコルビン酸の塩，モノチオグリセロール，亜リン酸，ビタミンＣ，ビタミンＥ及びその誘導体，安息香酸コニフェリル，ノルジヒドログアイヤレチン酸，没食子酸エステル，重亜硫酸ナトリウムが挙げられ，特に好ましくは，ブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソール及びα−トコフェロールが挙げられる。
【００４７】
一具体例においては，本発明の薬剤組成物は，１種又は２種以上の追加の活性な薬剤成分（ＡＰＩ）及び／又は薬剤学的に許容し得る助剤を含有する。それらのＡＰＩは，好ましくは，エトポシド，フルダラビン，ミトキサントロン，メトトレキサート，プレドニゾン，リツキシマブ，ビンクリスチン，及び／又は90Y-イブリツモマブ チウキセタンから選ばれる。
【００４８】
ホットメルト押出により形成される押出物は，例えば錠剤，カプセル剤又は懸濁剤としての経口投与，肺及び鼻腔投与，エマルジョン，軟膏及びクリームとしての局所投与，及び懸濁液，マイクロエマルジョン又はデポ剤としての非経口投与等として，種々の異なった薬剤組成物及び製剤において使用されるように設計することができる。経口投与が最も好ましい。
【００４９】
好ましくは，薬剤組成物は，単位投与量形態，例えば錠剤，カプセル剤，散剤，溶液，懸濁液，エマルジョン，又は顆粒剤の形態をとる。そのような形態において，組成物は，活性成分の適量を含有する単位投与量に，更分割される。この単位投与量形態は，包装された組成物であることができ，例えば包装された散剤，バイアル，アンプルその他であることができる。この単位投与量形態は，例えば，カプセル剤又は錠剤それ自体であることができ，また包装された形での，適当な個数のそのような組成物の何れであることもできる。
【００５０】
ベンダムスチンの１日あたり投与量は，50〜約1000mg/日の範囲であることができ，最も好ましくは活性成分100〜約500mgであるが，これに限られない。単一投与量は，ベンダムスチン25mg〜100mgで変化してよい。
【００５１】
本発明の更なる一面は，新生物疾患又は自己免疫疾患の治療における本発明の薬剤組成物の使用である。治療し得る新生物疾患は，慢性白血病，ホジキン病，非ホジキンリンパ腫，多発性骨髄腫及び肺癌である。
【００５２】
更なる一面に従えば，本発明の薬剤組成物は，当業者に既知の慣用の押出機を用いて１種又は２種以上の水溶性ポリマー及び１種又は２種以上の水不溶性ポリマーと合わせたベンダムスチンのホットメルト押出を伴う，ホットメルト押出法により製造することができる。
【００５３】
そのようなものとして，ベンダムスチン又はその誘導体をＡＰＩとして含んでなる薬剤組成物の製造方法は，次のステップを含んでなる：
【００５４】
・溶融物を与えるために，ＡＰＩと，水溶性ポリマー及び水不溶性ポリマーの混合物とを混合して溶融し，
・該溶融物をダイを通して押出すことにより押出物を形成し，そして
・該押出物を固化するまで冷却する。
【００５５】
一般に，ホットメルト押出法は，ベンダムスチン又はその薬剤学的に許容される誘導体，ポリマー及び賦形剤の均質な溶融物を調製しこれに続いて該溶融物を固化するまで冷却する各ステップを含む。典型的には，１つの成分が他の成分に融解して溶け，固溶体を形成する。成分の混合は，溶融ステップの前，後又は最中に，行うことができる。
【００５６】
通常，溶融温度は約50℃〜200℃の範囲である。しかしながら，本発明によれば，約120℃までを含む温度を用いることが好ましく，従って，より好ましい温度範囲は，80〜140℃を含むであろう。もしも温度がこれより高いと，ベンダムスチンの分解が起こりかねない。最も好ましい範囲は，90〜130℃である。上に概説したように，約120℃までの温度は，ポリマーマトリックス材料として本発明のポリマー混合物が用いられるという条件の下において，ベンダムスチンを溶解させるのに十分である。これらの条件下に，ベンダムスチンの結晶化が回避できる。
【００５７】
例えば，単軸スクリュー押出機又は多軸スクリュー押出機等，種々の押出機を本方法に使用することができるが，それらに限定されない。押出物は，例えば，ローデ（rhodes），顆粒，チューブ又はビーズその他の種々の形をとることができ，上に概説したように，更に如何なる所望の形状へも加工することができる。
【００５８】
更なる一面においては，本発明は上記の方法で得ることのできる薬剤組成物，及びその経口，局所，肺，鼻，又は非経口での使用を開示する。更には，本発明の薬剤組成物は，新生物疾患又は自己免疫疾患の治療において使用することができる。
【００５９】
本出願は，今や，以下の実施例により更に詳細に記述される。しかしながら，それらの実施例は説明のみを目的とするものであり，如何なる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【００６０】
〔実施例１〕
ホットメルト押出工程において用いられるベンダムスチンと種々の賦形剤との適合性検討を，それらの賦形剤とベンダムスチンとの１：１（ｗ／ｗ）の２元混合物のインキュベーションで，40℃，75％ＲＨにて，開放型容器中で１ヶ月行った。
【００６１】
【表１】
2015510920.tif 000002
【００６２】
賦形剤と共に40℃75％RHでインキュベーションした後のベンダムスチンの総不純物によれば，ベンダムスチンと多量のPEG 2000，PEG 1000及びジtert−ブチルメチルフェノールとの不適合性が観察された。更に，コリドン等のようなビニルピロリドン系のポリマーでは，不純物が非常に少量であることが判明した。
【００６３】
〔実施例２〕
ベンダムスチンの熱安定性検討を，種々の温度で10分間のベンダムスチンの処理により実施した。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
表２の結果によれば，100℃を超える温度は，ベンダムスチンの分解の増加をもたらした。
【００６６】
〔実施例３〕
ソルプラス（70％）又はコリドンVA 64（70％）を用いプルロニック（20％）を可塑剤として添加して，ベンダムスチン（10％）押出物の製造を，140℃及び160℃にて二軸スクリュー押出機を用いて50rpmの速度で，実施した。示差熱走査熱量計（ＤＳＣ）分析を行ってベンダムスチンの形態学を決定し（図１），更に，追加の不純物分析を行い不純物プロファイルを決定した。
【００６７】
【表３】
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【００６８】
ＤＳＣ分析は，使用したポリマーのタイプに関わりなく140℃及び160℃でのベンダムスチン押出物の全サンプルにおいてベンダムスチンがアモルファスの形態であることを示しているが，総不純物レベルが高い結果となり，このことは，押出工程におけるベンダムスチンの分解を示している。
【００６９】
〔実施例４〕
コリドンVA 64及びソルプラスを用いたホットメルト押出の検討が実施例３に示したように行われたが，しかし120℃においてであった。更に，コリドンVA 64とβ−シクロデキストリンと組み合わせを，二軸スクリュー押出機を用いて120℃で50rpmの速度で押出した。ＤＳＣ分析を行ってベンダムスチンの形態学を決定し（図２），追加の不純物分析を行って不純物プロファイルを決定した。
【００７０】
【表４】
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【００７１】
押出工程中のベンダムスチンの安定性を維持するための更なる温度の低下は，総不純物量レベルの低下をもたらしたが，ＤＳＣ分析で示されるように，用いたポリマーに関わりなくベンダムスチン結晶が全サンプル中に存在していた。従って，押出工程は完全でなく，ベンダムスチンは，使用したポリマーに完全には溶解していなかった。
【００７２】
〔実施例５〕
押出の間ベンダムスチンを安定化し且つ比較的低温でのベンダムスチンの完全溶解を可能にするために，水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの種々の組合せを試験した。即ち，50rpmの速度で二軸スクリュー押出機を用い120℃で押出実験を実施した。水不溶性ポリマーとしてオイドラギット（登録商標），コリドンV64，ソルプラスを，そして水溶性ポリマーとしてPVP K12及びPEG 1000を用いた。
【００７３】
【表５】
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【００７４】
水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの組合せにより，押出工程におけるベンダムスチンの分解を抑制することができた。不純物はＦ１，Ｆ２，Ｆ３，Ｆ４につき，それぞれ，0.32, 0.28, 0.30, 0.20であることが判明した。更に，ＤＳＣ分析は，ベンダムスチンがポリマーマトリックスに完全に溶解していることを示した。
【００７５】
〔実施例６〕
コリドンVA 64，PVP K12及びプルロニックを用い，50rpmの速度で二軸スクリュー押出機を用いて120℃でホットメルト押出の検討を行った。ベンダムスチンの形態学を決定するためにＤＳＣ分析を行い（図３），また不純物プロファイルを決定するために追加で不純物分析を行った。総不純物は，0.14％であることが判明した。表５に示した製剤を用いたとき，ＤＳＣ分析で示されたところによればベンダムスチンはポリマー組成物に完全に溶解しており，また，押出の間におけるベンダムスチンの安定性は，120℃においてさえも増大しており，その結果，低い不純物プロファイルを与えた。
【００７６】
【表６】
2015510920.tif 000007
【００７７】
〔実施例７〕
実施例５より集められた押出物からカプセル剤を，次のようにして製造した。
ベンダムスチン押出物・・・・６１．５重量％
アビセル pH 102 ・・・・・・２９．３重量％
クロスポビドン・・・・・・・  ９．２重量％
上記の混合物をサイズ０のカプセルに充填した。
【００７８】
〔実施例８〕
硬ゼラチンカプセルに充填された押出物を用いて溶解性検討を行い，ｐＨ1.2の溶解媒質500mL中で欧州薬局方に従い，75rpmでパドル装置を用いて測定したところによると，20分間未満で100％の溶解が観察された。
【００７９】
【表７】
2015510920.tif 000008
【００８０】
〔実施例９〕
GMP規則に従って確認済みのHPLC-UV法を用い，押出物のアッセイ及び不純物分析を行った。
【００８１】
【表８】
2015510920.tif 000009
【００８２】
【表９】
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【００８３】
〔実施例１０〕
ベンダムスチンの経口バイオアベイラビリティーを決定するために，押出物を用いてラットによる試験を実施した。この目的のために，３mg/kgのベンダムスチンを３匹の動物に非経口で投与し，サンプルを0，0.083，0.25，0.5，1，2，4，8時間に採取し，確認済みのHPLC/MS法を用いて分析した。ベンダムスチンの濃度10.8mg/kgとして本発明の更なる押出物を９匹のラットに経口投与した。サンプルを0，0.25，0.5，1，2，4，6，8時間に採取して，確認済みのHPLC/MS法で分析した。
【００８４】
【表１０】
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【００８５】
表に見られるように，押出物を経口投与したとき，ベンダムスチンのバイオアベイラビリティーにおける２倍の増大があった。更に，ＣＶ％が27％であることが判明した。
【００８６】
ベンダムスチンは熱に弱い物質であり，そのことは，ホットメルト押出用の候補としての良好な潜在能力にマイナスの影響を及ぼしている。表２に記載されているように，100℃より高い温度ではベンダムスチンの分解が起こる。しかしながら，そのような温度は，工程に使用される薬剤用ポリマーを可塑化させるために，ホットメルト押出工程では必要である。実施例３に記載したように，ベンダムスチンは，140℃及び160℃等の高温で押し出された場合，図１に示すようにポリマーに完全に溶解はするものの，最大3.58％まで総不純物プロファイルが上昇し，これは，押出のために用いたポリマーに関わりなく許容し得る限度より高い。更には，120℃までの温度低下は，不純物プロファイルの低下をもたらしたが，図２に示すように，用いたポリマーとは関わりなく10重量％という濃度の場合でさえ押出物中にベンダムスチン結晶を生じさせた。更には，そのような低い温度で集められた押出物は，脆弱で，更なる製剤化検討には適さなかった。
【００８７】
こうして，新たな製剤が開発された。驚くべきことに，水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物，好ましくはビニルピロリドン系の（コ）ポリマーの使用は，120℃にて0.14％という総不純物量で，完全に無定形のベンダムスチンを与えることが見出され，それはこれらのポリマーがホットメルト押出工程におけるベンダムスチンの安定性を増大させることを示している。更なる溶解性検討は，押出物からの即時の放出のあることを明らかにし，それはベンダムスチンの即時の吸収とＣＶ％の減少とをもたらすであろう。この開発された製剤を用いることで押出物のベンダムスチン含量を30％まで増加させることができるが，従来これは，慣用のホットメルト押出製剤を用いた場合，ベンダムスチンの結晶化が起こるために不可能であった。
【００８８】
こうして，ベンダムスチン又はその薬剤学的に許容し得る塩のホットメルト押出に適した本発明の製剤は，ベンダムスチン又はその薬剤学的に許容し得る塩が押出工程中に分解するのを防止する。
【００８９】
更には，そのようなホットメルト押出製剤においては，ベンダムスチン又はその薬剤学的に許容し得る塩は，120℃等の低温でも完全に溶解することができ，無定形のベンダムスチン又はその薬剤学的に許容し得る塩をもたらす。
【００９０】
本発明は更に，保存期間を通じて安定であり且つより高いバイオアベイラビリティーと低下されたＣＶ％を有する，ベンダムスチン又はその薬剤学的に許容し得る塩のホットメルト押出製剤を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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