(57)【要約】本発明は、治療剤（複数可）の制御された持続送達のための絹ベース薬物送達組成物、ならびにこれを作製および使用する方法を対象とする。一態様では、本開示は、治療剤の送達用絹ベース薬物送達組成物を調製するための方法を提供する。本方法は、絹フィブロインから絹チューブを形成するステップと、絹チューブに治療剤を装填するステップと、治療剤がその中に封じ込められるように絹チューブの両端を閉じるステップとを含む。閉じられたチューブの両端は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するために、絹溶液などのポリマー溶液で被覆することができる。
2015510818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に封入された治療剤を含む絹ベース薬物送達組成物であって、前記絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーが、絹フィブロインマトリックスを含み、前記絹フィブロインマトリックスが、それを通して延在した管腔を備え、前記管腔の両端は閉じられており、前記治療剤の少なくとも一部が、前記管腔内に存在し、前記組成物が、ｉｎ  ｖｉｖｏで前記治療剤を持続送達することができる、絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２】
前記絹フィブロインマトリックスが円筒形である、請求項１に記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項３】
前記絹フィブロインマトリックスが、フィルム紡糸された、ゲル紡糸された、またはディップコーティングされたチューブである、請求項１または２に記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項４】
前記管腔が、約１００ｎｍ〜約２０ｍｍの直径の断面直径を有する、請求項１から３のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項５】
前記絹フィブロインマトリックスが、約１ｍｍ〜約１０ｃｍの長さを有する、請求項１から４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項６】
前記絹フィブロインマトリックスが、前記管腔の周囲に約５０μｍ〜約５ｍｍの壁厚を有する、請求項１から５のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項７】
絹フィブロインマトリックスが、前記絹フィブロインマトリックスの約１％〜約５０％（ｗ／ｖ）の量で絹フィブロインを含む、請求項１から６のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項８】
前記絹フィブロインマトリックスを製作するのに使用される絹溶液が、治療剤を含む、請求項１から７のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項９】
前記治療剤が、前記絹フィブロインマトリックスの前記管腔内の前記治療剤と同じであるか、または異なる、請求項８に記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１０】
前記フィルム紡糸された絹フィブロインマトリックスの前記リザーバーが、治療剤を含有する、請求項１から９のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１１】
前記治療剤が、絹スフェア内にさらに封入されている、請求項１から１０のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１２】
前記絹スフェアが、ミクロスフェアまたはナノスフェアである、請求項１１に記載の絹スフェア。
【請求項１３】
前記治療剤が、小有機分子または小無機分子；サッカリン；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；生体巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体；ペプチド模倣体；核酸；核酸類似体および誘導体；抗体およびこれらの抗原結合断片；生体材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物の細胞などから作製される抽出物；動物組織；天然に存在する、または合成の組成物；ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１４】
前記治療剤が、放射線増感剤、ステロイド、キサンチン、ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ遮断薬、中枢作用性アルファアゴニスト、アルファ−１−アンタゴニスト、抗コリン剤／鎮痙剤、バソプレッシン類似体、抗不整脈剤、抗パーキンソン病剤、抗狭心症剤／降圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド性因子、生体高分子剤、抗新生物剤、緩下剤、止痢剤、抗微生物剤、抗真菌剤、ワクチン、タンパク質、または核酸からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。さらなる態様では、前記医薬活性剤は、クマリン、アルブミン、ステロイド、例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、および薬学的に許容されるヒドロコルチゾン誘導体など；キサンチン、例えば、テオフィリンおよびドキソフィリンなど；ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、フェンテロール、クレンブテロール、バンブテロール、サルメテロール、フェノテロールなど；抗喘息抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤、および非ステロイド性抗炎症剤を含めた抗炎症剤（それらの例としては、スルフィド、メサラミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、薬学的に許容されるジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない）；サリチレートなどの鎮痛剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、およびニカルジピンなど；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル塩酸塩、およびモエキシプリル塩酸塩など；ベータ遮断薬（すなわち、ベータアドレナリン遮断剤）、例えば、ソタロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、エスモロール塩酸塩、カルテオロール、プロパノロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ペンブトロール硫酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール、およびビソプロロールフマル酸塩など；クロニジンなどの中枢作用性アルファ−２−アゴニスト；アルファ−１−アンタゴニスト、例えば、ドキサゾシンおよびプラゾシンなど；抗コリン剤／鎮痙剤、例えば、ジサイクロミン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート、およびオキシブチニンなど；バソプレッシン類似体、例えば、バソプレッシンおよびデスモプレシンなど；抗不整脈剤、例えば、キニジン、リドカイン、トカイニド塩酸塩、メキシレチン塩酸塩、ジゴキシン、ベラパミル塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、フレカイニド酢酸塩、プロカインアミド塩酸塩、モリシジン塩酸塩、およびジソピラミドリン酸塩など；抗パーキンソン病剤、例えば、ドーパミン、Ｌ−ドパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン、ペルゴリド、リスリド、アポモルフィン、およびブロモクリプチンなど；抗狭心症剤および降圧剤、例えば、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、アテノロール、およびベラパミルなど；抗凝固剤および抗血小板剤、例えば、クマジン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、およびチクロピジンなど；鎮静剤、例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなど；抗不安剤、例えば、ロラゼパム、ブロマゼパム、およびジアゼパムなど；ペプチド性因子および生体高分子剤、例えば、カルシトニン、ロイプロリド、および他のＬＨＲＨアゴニスト、ヒルジン、シクロスポリン、インスリン、ソマトスタチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモペンチン、ピドチモド、エリスロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆粒球／マクロファージ−ＣＳＦ、およびヘパリンなど；抗新生物剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン、およびプロカルバジン塩酸塩など；緩下剤、例えば、センナ濃縮物、カサントラノール、ビサコジル、およびピコスルファートナトリウムなど；止痢剤、例えば、ジフェノキシン塩酸塩、ロペラミド塩酸塩、フラゾリドン、ジフェノキシレート塩酸塩、および微生物など；ワクチン、例えば、細菌ワクチンおよびウイルスワクチンなど；抗微生物剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、およびマクロライドなど、抗真菌剤、例えば、イミダゾール系誘導体およびトリアゾール系誘導体など；ならびに核酸、例えば、生体タンパク質をコードするＤＮＡ配列、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなど、ならびにこれらの任意の組合せであり得る。
【請求項１５】
前記治療剤がフルフェナジンまたはメマンチンである、請求項１から１４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１６】
前記治療剤が、前記絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１から１５のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１７】
推奨される投与量の少なくとも１．２５倍の前記治療剤を含む、請求項１から１６のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１８】
推奨される投与量の半分未満の前記治療剤を含む、請求項１から１７のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項１９】
約１ｎｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の速度で前記治療剤を放出する、請求項１から１８のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２０】
前記治療剤の１日１回の投与量によってもたらされる治療効果と実質的に同様の治療効果をもたらす速度で前記治療剤を放出する、請求項１から１９のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２１】
少なくとも１週間の期間にわたってほぼゼロ次の放出速度過程で前記治療剤を放出する、請求項１から２０のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２２】
少なくとも１週間の期間にわたって前記治療剤の持続送達をもたらす、請求項１から２１のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２３】
前記治療剤が前記絹ベース薬物送達組成物を用いないで投与される場合の効果の継続時間より少なくとも１日長い治療効果の継続時間をもたらす、請求項１から２２のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２４】
ターゲッティングリガンドをさらに含む、請求項１から２３のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２５】
前記フィルム紡糸された絹フィブロインマトリックスが、少なくとも約５％の絹ＩＩ型ベータシート結晶化度を有する、請求項１から２４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２６】
治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が、前記フィルム紡糸された絹フィブロインマトリックスを用いない前記治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期と比べて少なくとも５％増大される、請求項１から２５のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
【請求項２７】
（ｉ）絹チューブを形成するステップと、
（ｉｉ）前記絹チューブに治療剤を装填するステップと、
（ｉｉｉ）前記絹チューブの両端を閉じ、前記装填された治療剤が前記絹チューブの管腔内に保持されるステップと
を含む方法。
【請求項２８】
前記絹チューブの前記両端を閉じる前記ステップが、前記チューブの両端をクランプするステップと、前記クランプされた両端を絹で被覆するステップとを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記絹チューブを形成する前記ステップが、ゲル紡糸、フィルム紡糸、またはディップコーティングを含む、請求項２７から２８に記載の方法。
【請求項３０】
絹チューブを形成する前記ステップが、
（ｉ）アプリケーターを用いて支持構造体上に絹溶液を送達するステップであって、前記支持構造体が、縦軸を有する細長い構造体であり、前記支持構造体が、その縦軸に沿って回転されながら水平方向に往復運動されて、その上に絹コーティングを形成するステップと、
（ｉｉ）前記支持構造体が回転している間に前記絹コーティングを任意選択により加熱するステップと、
（ｉｉｉ）前記送達ステップおよび加熱ステップを任意選択により繰り返して、その上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップと
を含む、請求項２７から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記細長い構造体が、合成フルオロポリマーで被覆されたステンレス鋼マンドレルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記支持構造体が、約０〜約１０００ｒｐｍの回転スピードを有する、請求項３０から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記支持構造体が、約０〜約１０００ｍｍ／秒の軸方向移動スピードを有する、請求項３０から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記アプリケーターが、前記絹溶液の供給源を含有するシリンジである、請求項３０から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記絹フィブロイン溶液が、少なくとも２１ゲージの針によって送達される、請求項３０から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記針が、約２１〜約３０のゲージのものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
絹チューブを形成する前記ステップが、
（ｉ）縦軸を有する細長い構造体を絹溶液に浸漬し、それによって前記細長い構造体上にコーティングを形成するステップと、
（ｉｉ）前記細長い構造体上の前記コーティングを乾燥させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）および（ｉｉ）を任意選択により繰り返して、その上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップと
を含む、請求項２７から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記チューブを形成するため、または前記クランプ部分を被覆するための前記絹溶液が、約１％〜約５０％（ｗ／ｖ）の絹濃度を有する、請求項２７から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記絹チューブが、約１００ｎｍ〜約１０ｍｍの管腔直径を有する、請求項２７から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記絹チューブが、約１ｍｍ〜約１０ｃｍの長さを有する、請求項２７から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記被覆ステップが、前記絹チューブをディップコーティングするステップを含む、請求項２７から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記絹チューブに前記治療剤を装填する前に、前記絹チューブのコンホメーション変化を誘導するステップをさらに含む、請求項２７から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記コンホメーション変化を誘導する前記ステップが、水アニーリングを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記水アニーリングが、約４℃〜約１００℃の温度においてである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記誘導するステップが、アルコール溶液で前記絹チューブを処理するステップを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記アルコール溶液が、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）のアルコール濃度を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、請求項４５または４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記絹チューブに前記治療剤を装填する前に、前記絹チューブを水和させるステップをさらに含む、請求項２７から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記絹チューブをクランプする前記ステップの後に前記絹チューブを乾燥させるステップをさらに含む、請求項２７から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記絹チューブを作製し、または前記絹チューブの前記両端を閉じるために使用される前記絹溶液が治療剤を含む、請求項２７から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記治療剤が、絹フィブロインマトリックスの前記管腔内に保持される前記治療剤と同じであるか、または異なる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記管腔内に保持される前記治療剤が、絹スフェア内にさらに封入される、請求項２７から５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記絹スフェアがミクロスフェアまたはナノスフェアである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療剤が、小有機分子または小無機分子；サッカリン；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；生体巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体；ペプチド模倣体；核酸；核酸類似体および誘導体；抗体およびこれらの抗原結合断片；生体材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物の細胞などから作製される抽出物；動物組織；天然に存在する、または合成の組成物；ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２７から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記治療剤が、放射線増感剤、ステロイド、キサンチン、ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ遮断薬、中枢作用性アルファアゴニスト、アルファ−１−アンタゴニスト、抗コリン剤／鎮痙剤、バソプレッシン類似体、抗不整脈剤、抗パーキンソン病剤、抗狭心症剤／降圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド性因子、生体高分子剤、抗新生物剤、緩下剤、止痢剤、抗微生物剤、抗真菌剤、ワクチン、タンパク質、または核酸からなる群から選択される、請求項２７から５４のいずれかに記載の方法。さらなる態様では、前記医薬活性剤は、クマリン、アルブミン、ステロイド、例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、および薬学的に許容されるヒドロコルチゾン誘導体など；キサンチン、例えば、テオフィリンおよびドキソフィリンなど；ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、フェンテロール、クレンブテロール、バンブテロール、サルメテロール、フェノテロールなど；抗喘息抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤、および非ステロイド性抗炎症剤を含めた抗炎症剤（それらの例としては、スルフィド、メサラミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、薬学的に許容されるジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない）；サリチレートなどの鎮痛剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、およびニカルジピンなど；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル塩酸塩、およびモエキシプリル塩酸塩など；ベータ遮断薬（すなわち、ベータアドレナリン遮断剤）、例えば、ソタロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、エスモロール塩酸塩、カルテオロール、プロパノロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ペンブトロール硫酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール、およびビソプロロールフマル酸塩など；クロニジンなどの中枢作用性アルファ−２−アゴニスト；アルファ−１−アンタゴニスト、例えば、ドキサゾシンおよびプラゾシンなど；抗コリン剤／鎮痙剤、例えば、ジサイクロミン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート、およびオキシブチニンなど；バソプレッシン類似体、例えば、バソプレッシンおよびデスモプレシンなど；抗不整脈剤、例えば、キニジン、リドカイン、トカイニド塩酸塩、メキシレチン塩酸塩、ジゴキシン、ベラパミル塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、フレカイニド酢酸塩、プロカインアミド塩酸塩、モリシジン塩酸塩、およびジソピラミドリン酸塩など；抗パーキンソン病剤、例えば、ドーパミン、Ｌ−ドパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン、ペルゴリド、リスリド、アポモルフィン、およびブロモクリプチンなど；抗狭心症剤および降圧剤、例えば、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、アテノロール、およびベラパミルなど；抗凝固剤および抗血小板剤、例えば、クマジン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、およびチクロピジンなど；鎮静剤、例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなど；抗不安剤、例えば、ロラゼパム、ブロマゼパム、およびジアゼパムなど；ペプチド性因子および生体高分子剤、例えば、カルシトニン、ロイプロリド、および他のＬＨＲＨアゴニスト、ヒルジン、シクロスポリン、インスリン、ソマトスタチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモペンチン、ピドチモド、エリスロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆粒球／マクロファージ−ＣＳＦ、およびヘパリンなど；抗新生物剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン、およびプロカルバジン塩酸塩など；緩下剤、例えば、センナ濃縮物、カサントラノール、ビサコジル、およびピコスルファートナトリウムなど；止痢剤、例えば、ジフェノキシン塩酸塩、ロペラミド塩酸塩、フラゾリドン、ジフェノキシレート塩酸塩、および微生物など；ワクチン、例えば、細菌ワクチンおよびウイルスワクチンなど；抗微生物剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、およびマクロライドなど、抗真菌剤、例えば、イミダゾール系誘導体およびトリアゾール系誘導体など；ならびに核酸、例えば、生体タンパク質をコードするＤＮＡ配列、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなど、ならびにこれらの任意の組合せであり得る。
【請求項５６】
前記治療剤がフルフェナジンまたはメマンチンである、請求項２７から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
（ｉ）絹チューブを形成するステップであって、
ａ．その軸に沿って回転されながら水平方向に同時に往復運動されるワイヤ上に、針を通じて絹溶液を送達して、その上に絹コーティングを形成するステップ、
ｂ．前記ワイヤを回転させながら前記絹コーティングを任意選択により加熱して、絹フィルムを形成するステップ、および
ｃ．前記送達ステップおよび加熱ステップを任意選択により繰り返して、前記ワイヤの上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップ
を含む、ステップと、
（ｉｉ）前記絹コーティングのコンホメーション変化を任意選択により誘導するステップと、
（ｉｉｉ）前記絹チューブを任意選択により水和させるステップと、
（ｉｖ）前記絹チューブに前記治療剤を装填するステップと、
（ｖ）前記治療剤が前記絹チューブの中に封じ込められるように前記絹チューブをクランプするステップと、
（ｖｉ）前記絹チューブの前記クランプ部分を絹コーティング溶液で被覆して、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するステップと
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項５８】
（ｉ）絹チューブを形成するステップであって、
ａ．縦軸を有する細長い構造体を絹溶液に浸漬し、それによって前記細長い構造体上にコーティングを形成するステップ、
ｂ．前記細長い構造体上の前記コーティングを乾燥させるステップ、および
ｃ．ステップ（ｉ）および（ｉｉ）を任意選択により繰り返して、その上に絹の１つまたは複数のコーティングを形成するステップ
を含む、ステップと、
（ｉｉ）前記絹コーティングのコンホメーション変化を任意選択により誘導するステップと、
（ｉｉｉ）前記絹チューブを任意選択により水和させるステップと、
（ｉｖ）前記絹チューブに前記治療剤を装填するステップと、
（ｖ）前記治療剤がその中に封じ込められるように前記絹チューブをクランプするステップと、
（ｖｉ）前記絹チューブの前記クランプ部分を絹コーティング溶液で被覆して、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するステップと
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項５９】
前記コンホメーション変化を誘導する前記ステップが、水アニーリングを含む、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記水アニーリングが、約４℃〜約１００℃の温度においてである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記誘導するステップが、アルコール溶液で前記絹チューブを処理するステップを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記アルコール溶液が、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）のアルコール濃度を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項２７から５８のいずれかによって調製される絹ベース薬物送達組成物。
【請求項６５】
絹フィブロイン円筒状マトリックスを調製する方法であって、
（ｉ）アプリケーターを用いて支持構造体上に絹フィブロイン溶液を送達するステップであり、前記支持構造体が、縦軸を有する細長い構造体であり、前記支持構造体が、その縦軸に沿って回転されながら水平方向に往復運動されて、その上に絹コーティングを形成するステップと、
（ｉｉ）前記支持構造体が回転している間に前記絹コーティングを加熱するステップと、
（ｉｉｉ）前記送達ステップおよび加熱ステップを任意選択により繰り返して、その上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップと
を含む、方法。
【請求項６６】
前記絹フィブロインのコンホメーション変化を誘導するステップをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記コンホメーション変化を誘導する前記ステップが、水アニーリングを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記水アニーリングが、約４℃〜約１００℃の温度においてである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記誘導するステップが、アルコール溶液で前記絹チューブを処理するステップを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記アルコール溶液が、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）のアルコール濃度を有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記絹フィブロイン円筒状マトリックスを水和させるステップをさらに含む、請求項６５から７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記絹フィブロイン円筒状マトリックス中に治療剤を装填するステップをさらに含む、請求項６５から７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
請求項１から２６または６４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７５】
請求項１から２６または６４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物、および使用するための指示書を含むキット。
【請求項７６】
治療剤をｉｎ  ｖｉｖｏで持続送達する方法であって、請求項１から２６または６４のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項７７】
対象における統合失調症または双極性障害を処置するための方法であって、請求項１から２６または６４のいずれかに記載の組成物を、前記処置を必要とする対象に投与するステップを含み、前記治療剤がフルフェナジンである、方法。
【請求項７８】
対象におけるアルツハイマー病を処置するための方法であって、請求項１から２６または６４のいずれかに記載の組成物を、前記処置を必要とする対象に投与するステップを含み、前記治療剤がメマンチンである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２０１２年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／６１３，１８５号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、治療剤（複数可）などの分子を持続送達するための絹組成物、ならびにこれを作製および使用する方法に関する。開示される組成物および方法は、繰り返しの、または頻繁な投与を必要とする治療剤を投与するのに使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
背景
治療剤の有効性は、一般に、患者コンプライアンスによって制限される。時折、患者コンプライアンスは、不便であるか、または患者に不快感を引き起こす処置によって妨げられる。重要なことに、ある特定の治療剤は、その血漿濃度が最低濃度未満に下がると有害な効果を有する。患者コンプライアンスを増大させるいくつかの徐放製剤が利用可能であるが、大部分は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を使用し、これは、その加工に危険な有機溶媒および高温を必要とする。このような有機溶媒は、環境的に望ましくないだけでなく、これらの残量が最終製品中に存在する場合がある。さらに、ＰＬＧＡポリマーの加水分解性分解副産物は、酸であり、これは、炎症および活性成分の分解を引き起こし得る。したがって、危険な有機溶媒の使用を最小限にする様式で製造される治療剤（複数可）の持続送達をもたらす、潜在的に炎症性の分解副産物を欠く改善された医薬組成物の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
分野
本開示は、治療剤（複数可）の持続送達をもたらす絹ベース薬物送達組成物を提供する。患者コンプライアンスを促すことに加えて、このような絹ベース薬物送達組成物は、優れた生体適合性および非炎症性分解産物、例えば、ペプチドおよびアミノ酸などを呈する。したがって、担体として徐放医薬製剤中に絹を使用することの潜在性は、酸性分解副産物を伴う他のポリマー製剤（例えば、ＰＬＧＡ）と比較して、免疫応答を最小限にし、活性成分の安定性を増強することができる。絹組成物は、完全に水性ベースの溶媒中で加工することができる。したがって、このような絹ベース薬物送達組成物は、ＰＬＧＡベース徐放製剤の調製において使用される危険な有機溶媒の使用を回避する。一般に、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物は、絹フィブロインを含む実質的に絹のリザーバーインプラントまたは絹の注射用リザーバー中に封入された治療剤を含み、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの両端は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するために閉じられている。さらに、絹ベース薬物送達組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで治療剤を持続送達することができる。
【０００５】
一態様では、本開示は、治療剤の送達用絹ベース薬物送達組成物を調製するための方法を提供する。本方法は、絹フィブロインから絹チューブを形成するステップと、絹チューブに治療剤を装填するステップと、治療剤がその中に封じ込められるように絹チューブの両端を閉じるステップとを含む。閉じられたチューブの両端は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するために、絹溶液などのポリマー溶液で被覆することができる。
【０００６】
限定（ｌｉｍｉｔａｉｔｏｎｓ）することなく、絹チューブを形成するのに、当業者に公知の任意の方法を使用することができる。いくつかの実施形態では、絹リザーバーインプラント用または絹注射用リザーバー用絹チューブは、ゲル紡糸によって作製される。ゲル紡糸では、絹フィブロイン溶液が、水平方向に同時に往復運動される回転マンドレル上に送達される。絹フィブロインは、マンドレル上にコーティングを形成する。このプロセスは、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーにとって所望の数値のコーティング層または壁厚を得るために、必要な回数繰り返すことができる。
【０００７】
いくつかの実施形態では、絹リザーバーインプラント用または絹注射用リザーバー用絹チューブは、本明細書でフィルム紡糸（ｆｉｌｋ−ｓｐｉｎｎｉｎｇ）と呼ばれるゲル紡糸技法の新規かつ非自明の改良によって作製される。フィルム紡糸では、絹フィブロイン溶液が、水平方向に同時に往復運動される回転マンドレル上に送達される。絹フィブロインは、マンドレル上にコーティングを形成し、絹コーティングは、マンドレルが回っている間に熱で処理される。このプロセスは、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーにとって所望の数値のコーティング層または壁厚を得るために、必要な回数繰り返すことができる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、絹リザーバーインプラント用または絹注射用リザーバー用絹チューブは、ディップコーティングで作製される。ディップコーティングでは、選択された直径のロッドが、絹フィブロインの溶液と接触され、すなわち、この溶液中に浸漬され、それによって、ロッド上にコーティングが形成される。次いでコーティングは、乾燥され、ロッドから取り出され、それによって絹フィブロインを含む管状（ｔｕｂｕｋａｒ）組成物のチューブが調製される。この被覆プロセスは、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーにとって所望の数値の壁厚のコーティング層を得るために、必要な回数繰り返すことができる。
【０００９】
上述の方法を使用して調製される絹ベース薬物送達組成物も、本発明において提供される。
【００１０】
別の態様では、医薬組成物が本発明において提供される。医薬組成物は、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物、および薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００１１】
本開示は、絹ベース薬物送達組成物、および使用するための指示書を含むキットも提供する。
【００１２】
さらに別の態様では、治療剤をｉｎ  ｖｉｖｏで持続送達するための方法が、本発明において提供されている。本方法は、対象に、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物を投与するステップを含む。患者に投与するために、絹ベース薬物送達組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて製剤化することができる。治療剤は、ある時間にわたって治療有効量で送達することができる。
【００１３】
さらに別の態様では、対象における統合失調症または双極性障害を処置するための方法が、本発明において提供される。本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物を投与するステップを含む。統合失調症または双極性障害を処置するために、治療剤は、２−［４−［３−［２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノール（フルフェナジン）とすることができる。フルフェナジンを、ある時間にわたって治療有効量で送達することができる。
【００１４】
なおさらに別の実施形態では、対象におけるアルツハイマー病を処置するための方法が、本発明において提供される。本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物を投与するステップを含む。アルツハイマー病を処置するために、治療剤は、３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミン（３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン、またはメマンチン）とすることができる。メマンチンを、ある時間にわたって治療有効量で送達することができる。
【００１５】
さらに別の態様では、絹フィブロインから絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを調製するための方法が、本発明において提供されている。本方法は、その軸に沿って回転されながら、同時に水平方向に往復運動されるマンドレル上に絹フィブロイン溶液を送達して、その上に絹コーティングを形成するステップを含む。絹コーティングは、マンドレルが回転している間に熱で処理されて、絹フィルムを形成する。任意選択により、送達ステップおよび熱処理ステップは、所望の数値のコーティング層、壁厚、または他の所望の性質を得るために、必要な回数繰り返すことができる。１つを超えるコーティングが適用される場合、すべてのコーティングの厚さは、同じであっても、すべて異なっても、またはこれらの任意の組合せであってもよい。さらに、２つの隣接するコーティングの厚さは、同じであっても、異なっていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本開示のフィルム紡糸された絹チューブを調製するために使用されるフィルム紡糸セットアップの概略図を例示する図である。特に、「Ａ」は、温度制御装置を指し、「Ｂ」は、チューブオーブンを指し、「Ｃ」は、ワイヤを指し、「Ｄ」は、ドリルチャックを指し、「Ｅ」は、ベアリングを指し、「Ｆ」は、シャフトを指し、「Ｇ」は、ＡＣ歯車モーターを指し、「Ｈ」は、シリンジポンプを指し、「Ｉ」は、高さ調整可能なスタンドを指し、「Ｊ」は、スライドを指す。
【００１７】
【図２】図２は、煮沸時間の増大に伴う５ｗｔ％の絹水溶液（治療剤を欠く）の粘度の変化を例示する図である。
【００１８】
【図３Ａ】図３Ａは、チューブ加工が変更されたフィルム紡糸された絹チューブ（治療剤を欠く）のパーセント水性膨潤を例示する棒グラフである。群ＡおよびＣは、５コート毎後にメタノール処理した。残りの群（群Ｂ、Ｄ〜Ｇ）は、メタノール処理しなかった。各被覆ステップ後に、異なる熱処理条件（温度および継続時間）を、異なる群に適用した。熱処理の温度および継続時間は、群Ａ、Ｂ、Ｅ〜Ｇについて５分にわたって６７±３℃であり、群ＣおよびＤについて１５分にわたって４７±３℃であった。エラーバーは、平均値（ｎ＝３）からの標準偏差を表すことに留意されたい。
【００１９】
【図３Ｂ】図３Ｂは、上述した群Ａ〜Ｇについての、１週間のインキュベーション期間後のＰＢＳ中のフィルム紡糸された絹チューブ（治療剤を欠く）のパーセント分解を例示するグラフである。
【００２０】
【図４】図４は、ＰＢＳ中の２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、または１０．０ｍｇのメマンチンを含有し、０．５ｍｍまたは１．７ｍｍの壁厚を有する絹リザーバーインプラント組成物をインキュベートした後の経時的なメマンチンのｉｎ  ｖｉｔｒｏパーセンテージ累積放出を例示するグラフである。試料Ａ、Ｂ、およびＣについての絹インプラント壁厚は、０．５ｍｍであり、一方、メマンチン装填値はそれぞれ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、および１０．０ｍｇであった。試料Ｄ、Ｅ、およびＦについての絹インプラント壁厚は、１．７ｍｍであり、一方、メマンチン装填値はそれぞれ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、および１０．０ｍｇであった。
【００２１】
【図５】図５は、絹リザーバーインプラントからのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏメマンチン放出の、メマンチンを均質に封入した絹組成物（均質なインプラント）からのｉｎ  ｖｉｖｏメマンチン放出、およびメマンチン食塩液（陽性対照）の単回注射からのｉｎ  ｖｉｖｏ放出との時間展開の比較を示す合成グラフである。ｉｎ  ｖｉｖｏデータは、ラットの皮下にメマンチン２０ｍｇを投与した後の血漿メマンチン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を表す。メマンチン２０ｍｇが装填された絹リザーバーインプラント組成物からのメマンチンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を、μｇ／日で報告した。
【００２２】
【図６】図６は、ＰＢＳ中の経時的な、フルフェナジンを３ｍｇまたは１０ｍｇ含有し、０．５ｍｍの壁厚を有する絹注射用リザーバー組成物からのフルフェナジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏパーセンテージ累積放出およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を例示するグラフである。
【００２３】
【図７】図７は、（Ａ）フィルム紡糸された絹チューブ（ＩＤ×ＯＤ×Ｌ＝２．５ｍｍ×３．５ｍｍ×１０ｍｍまたは２．５ｍｍ×５．９ｍｍ×１０ｍｍ）（Ｂ）薬物装填およびクランピング後の絹チューブ、（Ｃ）絹−薬物リザーバーインプラント、（Ｄ）注射用絹−薬物リザーバー（ＩＤ×ＯＤ×Ｌ＝１．５ｍｍ×２．０ｍｍ×１８ｍｍ）。（Ｅ）均一な絹コーティングの多重層を示すフィルム紡糸された絹チューブのＳＥＭ断面マイクログラフの写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
一態様では、絹ベース薬物送達組成物、およびこれを調製するための方法が本明細書に記載されている。絹ベース薬物送達組成物は、絹フィブロインを含む絹−フィブロインベースチューブ内に封入された治療剤を含み、絹チューブの両端は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するために閉じられ／封じ込められている。薬物送達組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで治療剤の制御放出または徐放を可能にする。
【００２５】
いくつかの実施形態では、薬物送達組成物、すなわち、閉じられた両端を有する絹−フィブロインベースチューブは、カプセル様組成物と見なすことができ、カプセルは、絹−フィブロイン製であり、治療剤の量の少なくとも一部は、フィルム紡糸された絹チューブの管腔内に存在することを当業者は認識するはずである。したがって、いくつかの実施形態では、治療剤の少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％）が、フィルム紡糸された絹チューブの管腔内に存在する。いくつかの実施形態では、治療剤の全量が薬物送達組成物の管腔内に存在する。限定することなく、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーは、断面を有し得る。例えば、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの断面は、例えば、限定することなく、円形、実質的に円形、長円形、実質的に長円形、楕円、実質的に楕円、三角形、実質的に三角形、正方形、実質的に正方形、六角形、実質的に六角形などであり得る。いくつかの実施形態では、治療剤の量の少なくとも一部は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの壁内に存在する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤を、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの壁内に分散させることができる。第２の治療剤は、封入および／または分散に使用される特定の方法に適した任意の形態で存在し得る。例えば、第２の治療剤は、固体、液体、またはゲルの形態であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、粉末またはペレットの形態であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、絹チューブを形成する前に絹溶液中に分散させ、または封入することができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、絹チューブを形成した後に絹溶液または絹チューブ中に分散させ、または封入することができる。例えば、治療剤は、例えば、米国仮出願第６１／５４５，７８６号、国際出願第ＷＯ／２０１１／１０９６９１号、および米国特許第８，１７８，６５６号に記載されたように、例えば、装填前または装填後の絹フィブロイン溶液によって絹チューブ壁内に均質に、もしくは不均質に分散させ、または例えば、米国特許出願第ＵＳ２００７／０２１２７３０号に記載されたカルボジイミド媒介変更方法を使用して、勾配で分散させることができる。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、例えば、ジアゾニウムカップリング反応（例えば、米国特許出願第ＵＳ２００９／０２３２９６３を参照されたい）、および／またはアビジン−ビオチン相互作用（例えば、国際出願第ＷＯ２０１１／０１１３４７号を参照されたい）を介して、絹チューブ壁の表面上に被覆することができる。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、例えば、加工して絹チューブにする前に絹溶液中に治療剤をブレンドすることによって絹チューブ壁内に封入することができる。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，１８７，６１６号、ならびに米国特許出願第ＵＳ２００８／００８５２７２号、同第ＵＳ２０１０／００２８４５１号、同第ＵＳ２０１２／００５２１２４号、同第ＵＳ２０１２／００７０４２７号、および同第ＵＳ２０１２／０１８７５９１号を参照されたい。いくつかの実施形態では、治療剤は、例えば、治療剤を含む融合タンパク質を生成するように絹を遺伝的に操作することによって、絹タンパク質との融合タンパク質の形態で存在し得る。
【００２７】
一般に、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーは、望まれる任意の長さを有し得る。例えば、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの長さは、約１ｍｍ〜約１０ｃｍであり得る。いくつかの実施形態では、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの長さは、約１ｍｍ〜約５ｃｍであり得る。
【００２８】
一理論に束縛されることを望むことなく、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの壁厚は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に封入された治療剤の放出速度に影響し得ることが考えられる。したがって、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーは、放出の所望の速度をもたらす壁厚を有するように選択することができる。例えば、壁厚は、約５０μｍ〜約５ｍｍの範囲となり得る。いくつかの実施形態では、壁厚は、約５０μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約１，０００μｍ、約２００μｍ〜約３００μｍ、約６００μｍ〜約８００μｍ、約２００μｍ〜約８００μｍ、約３００μｍ〜約７００μｍ、約４００μｍ〜約６００μｍ、または約５００μｍであり得る。いくつかの実施形態では、壁厚は、約１，０００μｍ超とすることができる。いくつかの実施形態では、壁厚は、約１００μｍ未満とすることができる。いくつかの実施形態では、壁厚は、約０．２５ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．７５ｍｍ、約０．９ｍｍ、約１．０ｍｍ、または約１．７ｍｍとすることができる。
【００２９】
絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーは、それを通して延在する管腔を有し得る。管腔は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの断面と同じ断面、または絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの断面と異なる断面を有し得る。例えば、管腔の断面は、円形、実質的に円形、長円形、実質的に長円形、楕円、実質的に楕円、三角形、実質的に三角形、正方形、実質的に正方形、六角形、実質的に六角形などであり得る。
【００３０】
いくつかの実施形態では、管腔は、直径を有する。直径は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの調製に使用される回転マンドレルの直径とおよそ同じとすることができる。直径は、管腔の長さに沿って変更し得ることが理解される。限定することなく、直径は、約１００ｎｍ〜約１０ｍｍであり得る。いくつかの実施形態では、直径は、約１ｍｍ〜約５ｍｍ、約１ｍｍ〜約３ｍｍ、約３ｍｍ〜約５ｍｍ、約２ｍｍ〜約４ｍｍ、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、または約５ｍｍであり得る。いくつかの実施形態では、直径は、約５ｍｍ超とすることができる。いくつかの実施形態では、直径は、約１ｍｍ未満とすることができる。いくつかの絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの他の実施形態では、約２０ｍｍ未満、例えば、約１０ｍｍ未満、または約５ｍｍ未満の直径。
【００３１】
一般に、ある時間にわたって所望の量の放出をもたらすために、任意の量の治療剤を絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に装填することができる。例えば、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの治療剤を、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に装填することができる。いくつかの実施形態では、組成物内の治療剤の量は、範囲約０．００１％（ｗ／ｗ）〜最大９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは、約５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは、約１０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、絹ベース薬物送達組成物内の治療剤の量は、治療剤の一投与量に推奨される量より多い。例えば、治療剤の推奨される投与量がＸ量である場合、絹ベース薬物送達組成物は、Ｘ量より１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０倍、またはそれ以上高い量を含み得る。一理論に束縛されることを望むことなく、これにより、絹ベース薬物送達組成物を用いずに投与される治療剤の複数の投与で得られる治療効果と同様の治療効果を得るように治療剤を投与することが可能になり得る。本明細書において、用語「治療効果」は、結果が望ましく、有益であると判断される処置の帰趨を指す。
【００３３】
本発明者らは、絹ベース薬物送達組成物は、治療剤の治療効果の継続時間を増大させることもできることも発見した。したがって、絹ベース薬物送達組成物は、治療剤の一投与量に推奨される量より少ない量で治療剤を含み得る。例えば、治療剤の推奨される投与量がＸ量である場合、絹ベース薬物送達組成物は、Ｘ／２、Ｘ／３、Ｘ／４、Ｘ／５、Ｘ／６、Ｘ／７、Ｘ／８、Ｘ／９、Ｘ／１０、またはそれ未満である量を含み得る。一理論に束縛されることを望むことなく、これにより、絹ベース薬物送達組成物を用いずに投与されるより高い投与量と同様である治療効果を得るようにより少ない投与量の治療剤を投与することが可能になり得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、絹ベース薬物送達組成物内の治療剤の量は、治療剤の一投与量に推奨される量と等しい。例えば、治療剤の推奨される投与量がＸ量である場合、絹ベース薬物送達組成物は、Ｘ量の治療剤を含む。一理論に束縛されることを望むことなく、これにより、より長い時間にわたって治療効果を得るように治療剤のより少ない頻度の投与が可能になり得る。
【００３５】
本明細書において、用語「持続送達」は、投与後のある時間にわたるｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの治療剤の連続送達を指す。例えば、徐放は、少なくとも数日、１週間、または数週間の期間にわたって行われ得る。ｉｎ  ｖｉｖｏでの作用物質の持続送達は、例えば、経時的な作用物質の継続した治療効果によって実証することができる。代わりに、作用物質の持続送達は、経時的なｉｎ  ｖｉｖｏでの作用物質の存在を検出することによって実証される場合がある。いくつかの実施形態では、徐放（ｓｕｓｔａｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、またはそれ以上の期間にわたる。上述したように、壁厚は、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に封入された治療剤の放出速度に影響し得る。
【００３６】
絹ベース薬物送達組成物は、ある量の治療剤を供給または放出することができ、それは、同じ時間について治療剤の推奨される投与量によってもたらされるのと同様の治療効果をもたらす。例えば、治療剤の推奨される投与量が１日１回である場合、絹ベース薬物送達組成物は、１日１回の投与量によってもたらされるのと同様の治療効果をもたらすのに十分である量の治療剤を放出する。
【００３７】
治療剤の１日の放出は、約１ｎｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲となり得る。例えば、放出される量は、１〜１０００（例えば、１〜１０００のあらゆる整数）の下限、および１〜１０００（例えば、１〜１０００のあらゆる整数）の上限を有する範囲内であり得、下限および上限の単位は、ｎｇ／日、μｇ／日、ｍｇ／日、またはこれらの任意の組合せから独立に選択することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、１日の放出は、約１μｇ／日〜約１０ｍｇ／日、約０．２５μｇ／日〜約２．５ｍｇ／日、または約０．５μｇ／日〜約５ｍｇ／日であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤の１日の放出は、約１００ｎｇ／日〜１ｍｇ／日、例えば、または約５００ｎｇ／日〜５ｍｇ／日、または約１００μｇ／日の範囲となり得る。
【００３９】
本発明者らは、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー組成物からの治療剤の放出は、ある時間にわたってほぼゼロ次の放出速度（ｚｅｒｏ−ｏｒｄｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ）に従うことを発見した。例えば、ほぼゼロ次の放出速度は、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、１２カ月、１年、またはそれ以上の期間にわたって実現され得る。
【００４０】
さらに、著しい明らかな初期バースト放出は、本明細書に記載の薬物送達組成物からまったく観察されない。したがって、いくつかの実施形態では、投与の最初の４８、２４、１８、１２、または６時間以内の治療剤の初期バーストは、薬物送達組成物内に装填された治療剤の総量の２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満である。いくつかの実施形態では、投与の最初の６または１２時間、１、２、３、４、５、６、７日、１および２週間以内の治療剤の初期バーストはまったくない。
【００４１】
さらに、絹ベース薬物送達組成物は、ターゲッティングリガンドも含み得る。本明細書において、用語「ターゲッティングリガンド」は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで組織および／または受容体への薬物送達組成物のターゲッティングを促進することができる任意の材料または物質を指す。ターゲッティングリガンドは、合成であっても、半合成であっても、天然に存在してもよい。ターゲッティングリガンドとして機能を果たし得る材料または物質としては、例えば、抗体、抗体断片、ホルモン、ホルモン類似体、糖タンパク質、およびレクチンを含めたタンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、糖、モノサッカライドおよびポリサッカライドを含めたサッカライド、炭水化物、ビタミン、ステロイド、ステロイド類似体、ホルモン、補助因子、ならびにヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド酸コンストラクト、ペプチド（ｐｅｔｐｔｉｄｅ）核酸（ＰＮＡ）、アプタマー、およびポリヌクレオチドを含めた遺伝物質がある。本開示内の他のターゲッティングリガンドとしては、細胞接着分子（ＣＡＭ）があり、その中では、例えば、サイトカイン、インテグリン、カドヘリン、免疫グロブリン、およびセレクチンである。絹薬物送達組成物は、前駆体ターゲッティングリガンドも包含し得る。ターゲッティングリガンドの前駆体は、ターゲッティングリガンドに変換され得る任意の材料または物質を指す。このような変換は、例えば、ターゲッティングリガンドへの前駆体のアンカリングを伴い得る。例示的なターゲッティング前駆体部分としては、マレイミド基、オルト−ピリジルジスルフィドなどのジスルフィド基、ビニルスルホン基、アジド基、および［ａｇｒ］−ヨードアセチル基がある。
【００４２】
ターゲッティングリガンドは、絹ベース薬物送達組成物に、共有結合的に（例えば、架橋された）または非共有結合的に連結することができる。例えば、ターゲッティングリガンドは、絹リザーバーインプラントもしくは絹注射用リザーバーの作製、またはフィルム紡糸された絹チューブの両端の被覆に使用される絹フィブロインに共有結合的に連結することができる。代替としてまたは追加的に、ターゲッティングリガンドは、絹リザーバーインプラントもしくは絹注射用リザーバーの作製、またはフィルム紡糸された絹チューブの両端の被覆に使用される絹フィブロイン溶液中に存在する添加剤に連結することができる。
【００４３】
さらに、一理論に束縛されることを望むことなく、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に治療剤を封入すると、治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を増大させることができる。例えば、封入された治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期は、封入されていない治療剤と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも９０％、少なくとも１倍、少なくとも１．５倍増大し得る。
【００４４】
やはり一理論に束縛されることを望まないで、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に治療剤を封入すると、治療剤の効果の継続時間を増大させることができる。例えば、絹ベース薬物送達組成物中に封入された治療剤の量は、同じ量の治療剤が絹ベース薬物送達組成物を用いないで投与される場合より長いある時間にわたって治療効果をもたらす。いくつかの実施形態では、治療効果の継続時間は、絹ベース薬物送達組成物を用いないで投与される場合の効果の継続時間より、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月長い。
【００４５】
絹ベース薬物送達組成物は、ある特定の条件下で、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ生理的条件下で治療剤の生物活性を安定化させることもできる。組成物についての追加の詳細、および活性剤の安定化の方法については、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２０１２／１４５７３９を参照されたい。したがって、絹ベース薬物送達組成物は、治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を増大させることができる。例えば、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物内の治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期は、非絹マトリックス中に存在する治療剤と比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍増大させることができる。理論に束縛されることを望むことなく、絹ベース薬物送達組成物は、より長い治療効果をもたらすことができる。別の言い方をすれば、治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が増大すると、治療効果の同じ継続時間に関して、治療剤のより少ない量の装填が可能になり得る。
【００４６】
さらに、絹ベース薬物送達組成物は、封入された治療剤の生物学的利用能を増大させることができる。本明細書において、用語「生物学的利用能」は、投与後の生理学的活性の所与の部位において利用可能な物質の量を指す。所与の物質の生物学的利用能は、それだけに限らないが、その物質の分解および吸収を含めたいくつかの要因によって影響される。投与された物質は、完全に吸収される前に排泄を受けやすく、それによって生物学的利用能を減少させる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、封入された治療剤の生物学的利用能は、封入されていない治療剤と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、またはそれ以上増大し得る。
【００４８】
絹チューブを調製するための方法
別の態様では、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを調製するための方法であって、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーが、絹フィブロインを含む、方法が本明細書に記載されている。本方法は、絹フィブロインからチューブを形成するステップと、絹チューブに治療剤を装填するステップと、治療剤がその中に封じ込められるように絹チューブを閉じるステップと、絹チューブの閉じられた両端を絹フィブロイン溶液で被覆して絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するステップとを含む。
【００４９】
一般に、絹チューブは、当技術分野で公知の任意の方法を使用して作製することができる。例えば、チューブは、成形、浸漬、エレクトロスピニング、ゲル紡糸などを使用して作製され得る。ゲル紡糸では、往復運動している回転マンドレルの周りに絹の水溶液が巻かれる。最終的なゲル紡糸された絹チューブの多孔度、構造、および機械的性質は、様々な紡糸後プロセス、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）処理、空気乾燥、水アニーリング、または凍結乾燥などを介して制御することができる。ゲル紡糸では、絹フィブロイン溶液が、水平方向に同時に往復運動される回転マンドレル上に送達される。絹フィブロインは、マンドレル上にコーティングを形成する。このプロセスは、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーにとって所望の数値のコーティング層または壁厚を得るために、必要な回数繰り返すことができる。ゲル紡糸は、Ｌｏｖｅｔｔら（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２９巻（３５号）：４６５０〜４６５７頁（２００８年））に記載されており、ゲル紡糸された絹チューブの構築は、２００９年４月８日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９８７０号に記載されており、これらの文献の両方の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。ディップコーティングでは、選択された直径のロッドが、絹フィブロインの溶液と接触され、またはこの溶液中に浸漬され、それによって、ロッド上にコーティングが形成される。次いでコーティングは、乾燥され、ロッドから取り出され、それによって絹フィブロインを含むチューブが調製される。被覆プロセスおよび乾燥プロセスは、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーにとって所望の数値の壁厚のコーティング層を得るために、必要な回数繰り返すことができる。ディップコーティング法を使用する絹チューブの構築は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００８年８月１１日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７２７４２号に記載されている。一理論に束縛されることを望むことなく、絹チューブの内径および外径は、ディップコーティング技法よりゲル紡糸を使用してより容易に制御され得ると考えられる。
【００５０】
したがって、フィルム紡糸された絹チューブを調製するための方法が、本明細書に記載されている。本方法は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９８７０号に記載されたゲル紡糸技法の新規かつ非自明の改良、およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７２７４２号に記載された新規かつ非自明のディップコーティング技法に基づき、これらの文献の両方の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。したがって、本明細書に記載のフィルム紡糸された絹チューブの調製法は、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９８７０に記載されたものと異なる。本発明者らはとりわけ、ゲル紡糸中に絹を加熱すると、意外にも、予想外に、制御されたモルフォロジーを有する絹チューブがもたらされることを発見した。したがって、本明細書に記載のチューブ調製技法は、絹紡糸溶液を制御されたモルフォロジーを有する管状フィルムに移行させるようにインライン加熱エレメントを使用する熱処理ステップを伴うので、「フィルム紡糸」と呼ばれる。さらに、本明細書に記載のフィルム紡糸法は、インジェクトされる絹紡糸溶液の流量を正確に制御するためにシリンジポンプを使用する。インジェクション速度に対する正確な制御は、ゲル紡糸技法との重要な差異であり、治療剤（複数可）を制御して送達する適用のためにより制御された管壁厚をもたらす。いくつかの実施形態では、図１に表したセットアップを、フィルム紡糸絹チューブのために使用することができる。
【００５１】
一般に、絹チューブを形成するためのフィルム紡糸法は、（ｉ）その縦軸に沿って回転されながら水平方向に往復運動されるマンドレル上に絹フィブロイン溶液を送達してその上に絹コーティングを形成し、マンドレルが回転している間に絹コーティングを加熱して回転マンドレル上に絹フィルムを形成するステップを含む。マンドレルは、縦軸を有する細長い構造を有し得る。本発明者らは、マンドレルの回転と熱を用いたフィルムの処理を同時に行うと、コーティング厚均一性が予想外にもたらされることを発見した。
【００５２】
限定することなく、送達ステップおよび加熱ステップは、絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するために１回または複数回（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、送達ステップおよび加熱ステップは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２５０、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、またはそれ以上の回数繰り返される。いくつかの実施形態では、送達ステップおよび加熱ステップは、フィルム紡糸された絹チューブにとって所望の壁厚が得られるまで繰り返される。
【００５３】
マンドレルは、当業者に公知の任意の材料製であり得る。例えば、マンドレルは、ステンレス鋼製、または合成フルオロポリマーで被覆されたステンレス鋼マンドレルであり得る。
【００５４】
マンドレルは、約０〜約１０００ｒｐｍの回転スピードおよび約０〜約１０００ｍｍ／秒の軸方向移動スピードを有し得る。
【００５５】
絹フィブロイン溶液は、当技術分野で公知の任意の方法を使用してマンドレル上に送達することができる。例えば、絹フィブロイン溶液は、アプリケーターを使用して適用することができる。いくつかの実施形態では、アプリケーターは、絹溶液の供給源を含有するシリンジとすることができる。
【００５６】
絹フィブロイン溶液は、針を使用してマンドレル上に送達することができる。任意のゲージの針を送達のために使用することができる。例えば、針は、少なくとも２１ゲージのものとすることができる。いくつかの実施形態では、針は、約２５〜約３０のゲージのものである。
【００５７】
限定することなく、絹フィブロイン溶液は、任意の流量でマンドレル上に送達することができる。例えば、７０ｒｐｍのスピードで回転している直径２．７ｍｍのワイヤの軸方向変位１ミリメートル当たり、絹溶液およそ１μＬを分配するように、３０ｗｔ％の絹溶液を０．０２ｍＬ／分の流量で送達することができる。
【００５８】
絹コーティングは、絹フィブロイン溶液がマンドレル上に送達されている間に同時に、または送達が終わった後に加熱することができる。例えば、絹コーティングは、マンドレル上への絹溶液の送達の５秒以内、１０秒以内、１４秒以内、２５秒以内、３０秒以内、３５秒以内、４０秒以内、４５秒以内、５０秒以内、５５秒以内、１分以内、２分以内、３分以内、４分以内、５分以内、６分以内、７分以内、８分以内、９分以内、１０分以内、１５分以内、２０分以内、２５分以内、３０分以内、４５分以内、１時間以内、２時間以内、または３時間以内、６時間以内に熱で処理することができる。
【００５９】
室温より高い任意の温度を、支持構造体上の絹フィルムを熱処理するのに使用することができる。例えば、熱処理の温度は、約３０℃〜約９０℃の範囲となり得る。いくつかの実施形態では、熱処理の温度は、約３５℃〜約８０℃、約４０℃〜約７５℃、約５０℃〜約７０℃、または約５５℃〜約６５℃の範囲となり得る。いくつかの実施形態では、熱処理の温度は、６７±３℃、または４７±３℃である。
【００６０】
さらに、支持構造体上の絹フィルムは、任意の時間熱処理することができる。例えば、熱処理は、約１分〜約６時間の期間にわたるものとすることができる。いくつかの実施形態では、熱処理は、約１０分〜約３００分間であり得る。いくつかの実施形態では、熱処理は、約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、または６０分間であり得る。いくつかの実施形態では、熱処理は、紡糸プロセスの継続時間にわたるものとすることができる。
【００６１】
本明細書において、用語「フィブロイン」は、カイコフィブロインおよび昆虫絹またはクモの糸のタンパク質（Ｌｕｃａｓら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ、１３巻：１０７〜２４２頁（１９５８年））を含む。好ましくは、フィブロインは、溶解したカイコ絹またはクモの糸を含有する溶液から得られる。カイコ絹タンパク質は、例えば、Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉから得られ、クモの糸は、Ｎｅｐｈｉｌａ  ｃｌａｖｉｐｅｓから得られる。代替案では、本開示による使用に適した絹タンパク質は、細菌、酵母、哺乳動物細胞、トランスジェニック動物、またはトランスジェニック植物からなど、遺伝子操作された絹を含有する溶液から得ることができる。例えば、その両方の内容が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ９７／０８３１５および米国特許第５，２４５，０１２号を参照されたい。
【００６２】
絹フィブロイン溶液は、当業者に公知の任意の従来法によって調製することができる。例えば、Ｂ．ｍｏｒｉの繭は、水溶液中で約３０分間沸騰される。好ましくは、水溶液は、約０．０２ＭのＮａ２ＣＯ３である。繭は、セリシンタンパク質を抽出するために例えば水ですすがれ、抽出された絹は、塩水溶液中に溶解される。この目的に有用な塩としては、臭化リチウム、チオシアン酸リチウム、硝酸カルシウム、または絹を可溶化することができる他の化学物質がある。好ましくは、抽出された絹は、約９〜１２ＭのＬｉＢｒ溶液中に溶解される。塩は、例えば、透析またはクロマトグラフィーを使用して結果的に取り出される。
【００６３】
必要であれば、次いで溶液を、例えば、吸湿性ポリマー、例えば、ＰＥＧ、ポリエチレンオキシド、アミロース、またはセリシンに対する透析を使用して濃縮することができる。好ましくは、ＰＥＧは、８，０００〜１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量のものであり、１０〜５０％の濃度を有する。ｓｌｉｄｅ−ａ−ｌｙｚｅｒ透析カセット（Ｐｉｅｒｃｅ、ＭＷ  ＣＯ３５００）が好ましくは使用される。しかし、任意の透析システムを使用することができる。透析は、１０〜３０％の間の絹水溶液の最終濃度をもたらすのに十分な時間にわたるものである。ほとんどの場合、２〜１２時間の透析で十分である。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ／０４／１１１９９号を参照されたい。
【００６４】
代わりに、絹フィブロイン溶液は、有機溶媒を使用して生成され得る。このような方法は、例えば、Ｌｉ，  Ｍ．ら、Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｏｌｙ  Ｓｃｉ．、２００１年、７９巻、２１９２〜２１９９頁；Ｍｉｎ，  Ｓ．ら、Ｓｅｎ’Ｉ  Ｇａｋｋａｉｓｈｉ、１９９７年、５４巻、８５〜９２頁；Ｎａｚａｒｏｖ，  Ｒ．ら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００４年５月〜６月；５巻（３号）：７１８〜２６頁に記載されている。絹溶液を生成するのに使用することができる例示的な有機溶媒としては、それだけに限らないが、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）がある。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、国際出願第ＷＯ２００４／０００９１５号を参照されたい。
【００６５】
本発明者らは、絹チューブを調製するのに使用される絹の分子量が、絹チューブの性質、例えば、膨潤比、分解、薬物放出動態などに対する効果を有し得ることを発見した。
【００６６】
絹チューブを形成するため、または絹チューブのクランプ部分を被覆するための絹フィブロイン溶液は、約１％〜約５０％（ｗ／ｖ）の絹フィブロイン濃度を有し得る。いくつかの実施形態では、絹フィブロイン溶液は、約１０％〜約４０％または１５％〜約３５％（ｗ／ｖ）の絹フィブロイン濃度を有する。一実施形態では、絹フィブロイン溶液は、約２０％〜約３０％（ｗ／ｖ）の絹フィブロイン濃度を有する。一実施形態では、絹フィブロイン溶液は、約３０％（ｗ／ｖ）の絹フィブロイン濃度を有する。いくつかの実施形態では、絹フィブロイン溶液は、約０．１％〜約３０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１％〜約８％（ｗ／ｖ）、または約１．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の絹フィブロイン濃度を有する。いくつかの実施形態では、絹フィブロイン溶液は、約５％〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１０％〜約２５％（ｗ／ｖ）、または約１５〜約２０％（ｗ／ｖ）の絹フィブロイン濃度を有する。クランプ部分を被覆するのに使用される絹フィブロイン溶液は、本明細書で「絹コーティング溶液」とも呼ばれる。
【００６７】
絹チューブを作製するための絹フィブロインは、絹チューブの異なる用途、または所望の機械的もしくは化学的性質のために修飾することができる。当業者は、例えば、絹フィブロインの側基、絹フィブロインの所望の反応性、および／または絹フィブロイン上の所望の電荷密度に応じて絹フィブロインを修飾するための適切な方法を選択することができる。一実施形態では、絹フィブロインの修飾は、アミノ酸側鎖化学反応、例えば、共有結合による化学修飾、または電荷間相互作用による修飾などを使用することができる。例示的な化学修飾法としては、それだけに限らないが、カルボジイミドカップリング反応（例えば、米国特許出願第ＵＳ２００７／０２１２７３０号を参照されたい）、ジアゾニウムカップリング反応（例えば、米国特許出願第ＵＳ２００９／０２３２９６３号を参照されたい）、アビジン−ビオチン相互作用（例えば、国際出願第ＷＯ２０１１／０１１３４７号を参照されたい）、およびＰＥＧポリマーの化学的に活性な、または活性化された誘導体を用いたＰＥＧ化（例えば、国際出願第ＷＯ２０１０／０５７１４２号を参照されたい）がある。絹フィブロインは、絹タンパク質の機能性を変更するために遺伝子修飾によって修飾することもできる（例えば、国際出願第ＷＯ２０１１／００６１３３号を参照されたい）。例えば、絹フィブロインを遺伝的に修飾することができ、それは、有機無機複合体を形成するのに使用することができる繊維性タンパク質ドメインおよび無機化ドメインを含む融合ポリペプチドを含めることなどの絹のさらなる修飾をもたらし得る。ＷＯ２００６／０７６７１１を参照されたい。いくつかの実施形態では、絹フィブロインは、タンパク質、例えば、治療用タンパク質と融合されるように遺伝的に修飾され得る。さらに、絹マトリックスは、例えば、マトリックスの柔軟性および／または溶解度に影響するグリセロールなどの化学物質と組み合わせることができる。例えば、ＷＯ２０１０／０４２７９８、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｓｉｌｋ  ｆｉｌｍｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｒｏｌを参照されたい。
【００６８】
任意選択により、任意の方法を使用して調製されるチューブ内の絹フィブロインのコンホメーションは、形成後にさらに変更することができる。一理論に束縛されることを望むことなく、誘導されたコンホメーション変化は、チューブ内の絹フィブロインの結晶性、例えば、絹ＩＩ型ベータシート結晶性（ｃｒｙｓｔａｎｌｌｉｎｉｔｙ）を変更する。それにより、絹フィブロインチューブからの治療剤の放出速度を変更することができる。コンホメーション変化は、それだけに限らないが、アルコール液浸（例えば、エタノール、メタノール）、水アニーリング、加熱アニーリング、せん断応力、超音波（例えば、超音波処理によって）、ｐＨ低減（例えば、ｐＨ滴定および／または電場への絹マトリックスの曝露）、およびこれらの任意の組合せを含めた、当技術分野で公知の任意の方法によって誘導することができる。例えば、コンホメーション変化は、それだけに限らないが、制御遅乾（Ｌｕら、１０巻、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１０３２頁（２００９年））；水アニーリング（Ｊｉｎら、Ｗａｔｅｒ−Ｓｔａｂｌｅ  Ｓｉｌｋ  Ｆｉｌｍｓ  ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  β−Ｓｈｅｅｔ  Ｃｏｎｔｅｎｔ、１５巻、Ａｄｖ．  Ｆｕｎｃｔ．  Ｍａｔｓ．、１２４１頁（２００５年）；Ｈｕら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｉｌｋ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｂｙ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｗａｔｅｒ  Ｖａｐｏｒ  Ａｎｎｅａｌｉｎｇ、１２巻、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１６８６頁（２０１１年））；引き伸ばし（Ｄｅｍｕｒａ  ＆  Ａｓａｋｕｒａ、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ  ｓｉｌｋ  ｆｉｂｒｏｉｎ  ｂｙ  ｏｎｌｙ  ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｅｎｓｏｒ、３３巻、Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＆  Ｂｉｏｅｎｇｉｎ．、５９８頁（１９８９年））；圧縮；メタノール（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｓｉｌｋ  ｆｉｂｒｏｉｎ  ａｓ  ａｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ、１１１巻、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．、２１９頁（２００６年））、エタノール（Ｍｉｙａｉｒｉら、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｂ−ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｓｅｒｉｃｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ．、５６巻、Ｊ．  Ｆｅｒｍｅｎ．  Ｔｅｃｈ．、３０３頁（１９７８年））、グルタルアルデヒド（Ａｃｈａｒｙａら、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｉｌｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｔｏ  Ｌ−ＤＯＰＡ．、３巻、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｊ．、２２６頁（２００８年））、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（Ｂａｙｒａｋｔａｒら、Ｓｉｌｋ  ｆｉｂｒｏｉｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ．、６０巻、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉ���ｐｈａｒｍ．、３７３頁（２００５年））を含めた溶媒液浸；ｐＨ調整、例えば、ｐＨ滴定および／または電場への絹マトリックスの曝露（例えば、米国特許出願第ＵＳ２０１１／０１７１２３９号を参照されたい）；熱処理；せん断応力（例えば、国際出願第ＷＯ２０１１／００５３８１号を参照されたい）、超音波、例えば、超音波処理（例えば、米国特許出願公開第Ｕ．Ｓ．２０１０／０１７８３０４号および国際出願第ＷＯ２００８／１５０８６１号を参照されたい）；ならびにこれらの任意の組合せを含めた１つまたは複数の方法によって誘導することができる。上記に列挙した参考文献のすべての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００６９】
いくつかの実施形態では、絹ベース送達システム中の絹フィブロインのコンホメーションは、水アニーリングによって変更することができる。例えば、絹ベースチューブは、治療剤を装填する前、間、または後に水蒸気アニーリングにかけることができる。一理論に束縛されることを望むことなく、物理的な温度制御された水蒸気アニーリング（ＴＣＷＶＡ）は、絹生体材料、例えば、本明細書に開示の絹チューブの分子構造の洗練された制御を得るための単純で有効な方法を提供すると考えられる。絹材料は、４℃の条件を使用する低含量（αへリックス支配絹Ｉ構造）から、１００℃での約６０％の結晶性の最高含量（βシート支配絹ＩＩ型構造）まで、結晶性の制御を伴って調製することができる。この物理的な手法は、絹材料の製作の間の結晶化を左右することが以前に報告された構造の範囲をカバーし、それでも再現性の厳格な制御を伴った、より単純な、環境に優しい化学手法を提供する。温度制御された水蒸気アニーリングは、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｈｕら、Ｒｅｒｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｉｌｋ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓｔｒｃｕｔｕｒｅ  Ｂｙ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｗａｔｅｒ  Ｖａｐｏｒ  Ａｎｎｅａｌｉｎｇ、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１１年、１２巻（５号）：１６８６〜１６９６頁に記載されている。
【００７０】
いくつかの実施形態では、絹チューブは、アルコール、例えば、メタノール、エタノールなどで処理することができる。アルコール濃度は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％とすることができる。いくつかの実施形態では、アルコール濃度は、約９０％である。
【００７１】
代わりに、チューブ内の絹フィブロインのコンホメーションの変更は、せん断応力（ｓｈｅｅｒ  ｓｔｒｅｓｓ）でチューブを処理することによって誘導することができる。せん断応力は、例えば、針にチューブを通すことによって印加することができる。コンホメーション変化を誘導する他の方法としては、チューブを電場、塩と接触させること、または圧力を印加することによるものがある。
【００７２】
限定することなく、絹チューブは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の、しかし１００％（すなわち、すべての絹が絹ＩＩ型ベータシートコンホメーションで存在する）ではない絹ＩＩ型ベータシート結晶化度を含み得る。いくつかの実施形態では、絹チューブ内の絹は、絹ＩＩ型ベータシートコンホメーションで完全に、すなわち、１００％の絹ＩＩ型ベータシート結晶性で存在する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、フィルム紡糸された絹チューブを調製するための絹フィブロイン溶液は、１種または複数の（例えば、１、２、３、４、５、またはそれ以上の）添加剤を含み得る。
【００７４】
限定することなく、添加剤は、小有機分子または小無機分子；サッカリン；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；生体巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体；ペプチド模倣体；抗体およびこれらの抗原結合断片；核酸；核酸類似体および誘導体；グリコーゲンまたは他の糖；免疫原；抗原；生体材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物の細胞などから作製される抽出物；動物組織；天然に存在する、または合成の組成物；ならびにこれらの任意の組合せから選択することができる。溶液中の添加剤の総量は、溶液中の総絹フィブロインの約０．１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約１５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％、または約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％であり得る。
【００７５】
いくつかの実施形態では、添加剤は、生体適合性ポリマーである。例示的な生体適合性ポリマーとしては、それだけに限らないが、ポリ−乳酸（ＰＬＡ）、ポリ−グリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ−ラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリカプロラクトン、ゼラチン、コラーゲン、フィブロネクチン、ケラチン、ポリアスパラギン酸、アルギネート、キトサン、キチン、ヒアルロン酸、ペクチン、ポリヒドロキシアルカノエート、デキストラン、およびポリアンヒドリド、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、トリブロックコポリマー、ポリリシン、アルギネート、ポリアスパラギン酸、これらの任意の誘導体、およびこれらの任意の組合せがある。本開示による使用に適用できる他の例示的な生体適合性ポリマーとしては、例えば、米国特許第６，３０２，８４８号；同第６，３９５，７３４号；同第６，１２７，１４３号；同第５，２６３，９９２号；同第６，３７９，６９０号；同第５，０１５，４７６号；同第４，８０６，３５５号；同第６，３７２，２４４号；同第６，３１０，１８８号；同第５，０９３，４８９号；同第ＵＳ３８７，４１３号；同第６，３２５，８１０号；同第６，３３７，１９８号；同第ＵＳ６，２６７，７７６号；同第５，５７６，８８１号；同第６，２４５，５３７号；同第５，９０２，８００号；および同第５，２７０，４１９号に記載されているものがあり、これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００７６】
本開示での使用に適した他の添加剤には、生物学的または薬学的に活性な化合物が含まれる。生物学的に活性な化合物の例としては、それだけに限らないが、細胞接着メディエーター、例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン、または細胞接着に影響することが公知である公知のインテグリン結合ドメイン、例えば、「ＲＧＤ」インテグリン結合配列もしくはそのバリエーションを含有するペプチドなど（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ  Ｐ  ＆  Ｄａｒｄ、２００３年、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、１月；６０巻（１号）：１１９〜３２頁；Ｈｅｒｓｅｌ  Ｕ．ら、２００３年、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．、１１月；２４巻（２４号）：４３８５〜４１５頁）；生物学的に活性なリガンド；および細胞の内殖または組織の内方成長の特定の種類を増強または除外する物質がある。繁殖または分化を増強する添加剤の他の例としては、それだけに限らないが、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）などの骨誘導物質；サイトカイン、増殖因子、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−ＩおよびＩＩ）、ＴＧＦ−β１などがある。
【００７７】
いくつかの実施形態では、フィルム紡糸された絹チューブを作製し、または両端を被覆するための絹フィブロイン溶液は、１種または複数の治療剤を含む。溶液中の治療剤は、絹チューブ内に封入されるものと同じであっても、異なっていてもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、絹チューブは、多孔質であり得、例えば、絹チューブの壁は、多孔質であり得る。例えば、絹チューブは、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはそれ以上の多孔度を有し得る。多孔度が高すぎると、機械的性質がより低いが、治療剤をより速く放出する絹チューブを生じる場合がある。しかし、多孔度が低すぎると、治療剤の放出が低減され得る。したがって、当業者は、いくつかの要因、例えば、それだけに限らないが、治療剤の所望の放出速度、分子サイズ、および／もしくは拡散係数、ならびに／または絹チューブ内の絹フィブロインの濃度および／もしくは量などに基づいて多孔度を調整することができる。本明細書において、用語「多孔度」は、材料中の空隙空間の尺度であり、０から１００％の間のパーセンテージ（または０から１の間）としての、全体積に対する空隙の体積の割合である。多孔度の判定は、当業者に周知であり、例えば、標準化された技法、例えば、水銀ポロシメトリーおよびガス吸着、例えば、窒素吸着などを使用することである。
【００７９】
多孔質絹チューブは、任意の孔サイズを有し得る。本明細書において、用語「孔サイズ」は、孔の断面の直径または有効径を指す。用語「孔サイズ」は、複数の孔の測定に基づいて、孔の断面の平均直径または平均有効径を指すこともできる。環状でない断面の有効径は、非環状断面の断面積と同じ断面積を有する環状断面の直径に等しい。いくつかの実施形態では、絹チューブの孔は、約５０ｎｍ〜約１０００μｍ、約２５０ｎｍ〜約５００μｍ、約５００ｎｍ〜約２５０μｍ、約１μｍ〜約２００μｍ、約１０μｍ〜約１５０μｍ、または約５０μｍ〜約１００μｍの範囲のサイズ分布を有し得る。いくつかの実施形態では、絹フィブロインは、絹フィブロインチューブが水和しているとき膨潤性であり得る。その時、孔のサイズは、絹フィブロインの含水量に応じて変化し得る。孔は、水または空気などの流体で満たされ得る。
【００８０】
絹マトリックス中に孔を形成するための方法、例えば、ポロゲン浸出法、凍結乾燥法、および／またはガス形成法は、当技術分野で公知である。このような方法は、例えば、米国特許出願第ＵＳ２０１０／０２７９１１２号、同第ＵＳ２０１０／０２７９１１２号、および同第ＵＳ７８４２７８０号に記載されており、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００８１】
一理論によって束縛されることを意味しないが、絹チューブの多孔度、構造、および機械的性質は、様々な紡糸後プロセス、例えば、蒸気アニーリング、熱処理、アルコール処理、空気乾燥、凍結乾燥などを介して制御することができる。さらに、治療剤の任意の望ましい放出速度、プロファイル、または動態は、加工パラメータ、例えば、フィルム厚、絹分子量、絹チューブ内の絹の濃度、ベータシートコンホメーション構造、絹ＩＩ型ベータシート結晶性、または多孔度および孔サイズなどを変更することによって制御することができる。
【００８２】
絹リザーバーインプラントまたは注射用絹リザーバーを調製するための方法
絹チューブ内への装填のために、治療剤は、装填に使用される特定の方法に適した任意の形態とすることができる。例えば、治療剤は、固体、液体、またはゲルの形態であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、溶液、粉末、圧縮粉末、またはペレットの形態にある。いくつかの実施形態では、治療剤は、絹チューブ内への装填のために絹フィブロイン粒子中に封入され得る。治療剤は、例えば、所望の材料状態、例えば、絹チューブ内への装填のためのミクロスフェアまたはナノスフェアに加工する前に、絹溶液中に治療剤をブレンドすることによって、絹マトリックス中に封入され得る。治療剤を封入する絹フィブロイン粒子（例えば、ミクロスフェアまたはナノスフェア）は、例えば、米国特許第８，１８７，６１６号、および米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００８５２７２号、同第ＵＳ２０１０／００２８４５１号、同第ＵＳ２０１２／００５２１２４号、同第ＵＳ２０１２／００７０４２７号、同第ＵＳ２０１２／０１８７５９１号に記載されており、これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００８３】
いくつかの実施形態では、治療剤は、本明細書に記載の絹チューブベース組成物内に封入されており、すなわち、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーは、治療剤を含む他の絹チューブが装填された絹チューブを含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、絹チューブは、治療剤を装填する前に任意選択により水和させることができる。例えば、絹チューブは、完全に水和するまで脱イオン水中でインキュベートすることができる。いくつかの実施形態では、絹チューブは、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００分、またはそれ以上にわたって脱イオン水中にインキュベートされる場合がある。チューブは、室温またはより高い温度で水和させることができる。したがって、いくつかの実施形態では、チューブは、約１５℃〜約８０℃の温度で水和され得る。いくつかの実施形態では、チューブは、約６０℃の温度で水和され得る。一理論に束縛されることを望むことなく、装填前に絹チューブを水和させると、チューブを膨潤させ、または柔軟にし、したがって、装填を促進することができる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、絹チューブは、装填の間、両方の端部で開放している場合がある。この場合、水和した絹チューブは、ピンセットを使用して水平方向に保持することができ、その間に、治療剤が、溶液、粉末、またはペレット形式で、それぞれ適切なサイズをしたピペッタ、スパーテル、またはピンセットを使用して一端から装填される。いくつかの実施形態では、チューブの一端を、例えば、ピンチバルブ、クリップ、またはレンチを使用して、治療剤を装填する前にクランプすることができる。一端でクランプされたチューブは、垂直に保持することができ、その間に、治療剤が、溶液、粉末、またはペレット形式で、それぞれ適切なサイズをしたピペッタ、スパーテル、またはピンセットを使用して開放端から装填される。装填後に、チューブの開放端（複数可）を、例えば、ピンチバルブ、クリップ、またはレンチを使用してクランプすることができる。
【００８６】
治療剤を装填した後、クランプされた水和した絹チューブは、チューブおよび装填された治療剤を完全に乾燥させるのに適当な継続時間（例えば、３０分以上）にわたって周囲条件下で、適当な温度（例えば、２０℃以上の温度）で乾燥させることができる。代わりに、クランプされた水和した絹チューブは、チューブおよび装填された薬物を完全に乾燥させるのに適当な継続時間にわたって（例えば、１０分以上にわたって）、加速された乾燥条件下（真空中、またはガス流下）で乾燥させることができる。乾燥条件は、治療剤の安定性を最大にするように選択することができる。
【００８７】
乾燥後、絹チューブの閉じられた両端を、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを得るために、例えば、ディップコーティングを介して絹フィブロイン溶液で被覆することができる。ディップコーティングは、所望のコーティング厚が実現されるまで数回繰り返すことができる。一理論に束縛されることを望むことなく、閉じられた両端を被覆すると、密封を形成するのに役立ち、用量ダンピングが防止される。チューブの両端は、当技術分野で公知の任意の方法を使用して絹フィブロイン溶液で被覆することができる。例えば、絹フィブロイン溶液を、閉じられた両端上にスプレーすることができ、または閉じられた両端を絹フィブロイン溶液中に浸漬することができる。一実施形態では、チューブの閉じられた両端は、絹フィブロイン中に浸漬される。
【００８８】
絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを生成するためのすべての上述のステップは、無菌条件下で実施され得る。例えば、フィルム紡糸、メタノール処理または水アニーリング、水和、薬物装填、熱処理、およびディップコーティングの手順を、層流フード内で無菌的に行うことができる。
【００８９】
一実施形態では、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを調製するための絹チューブ内への医薬活性剤の装填は、（ｉ）絹チューブを水和させるステップ；（ｉｉ）チューブ内に治療剤を装填し、チューブ端をクランプするステップ；（ｉｉｉ）絹チューブを乾燥させるステップ；および（ｉｖ）チューブの両端をディップコーティングするステップを含む。
【００９０】
本明細書に記載の絹ベース薬物送達は、慣例的な滅菌プロセス、例えば、放射線ベース滅菌（すなわち、ガンマ線）、化学物質ベース滅菌（エチレンオキシド）、高圧蒸気殺菌法、または他の適切な手順などを使用して滅菌することができる。いくつかの実施形態では、滅菌プロセスは、約５２℃から約５５℃の間の温度で、８時間以下の時間にわたってエチレンオキシドを用いるものであり得る。絹ベース薬物送達は、無菌的に加工することもできる。滅菌した薬物送達組成物は、出荷のために適切な滅菌耐湿パッケージ内に梱包することができる。
【００９１】
絹ベース薬物−送達システムを調製するための方法の実施形態
一実施形態では、８ｗｔ％以上（望ましくは約３０ｗｔ％）の絹濃度を有する絹溶液が、自己の軸に沿って回転されながら水平方向に同時に往復運動されるワイヤ上に、狭ゲージ針（２１Ｇ以上）を通じてインジェクトされて、ワイヤ上に絹コーティングが形成され、シリンジポンプがインジェクトされる絹溶液の流量を制御する。次いで絹コーティングは、ワイヤを回転させながら加熱されて、絹フィルムを形成する。特に、熱処理中にワイヤを回転させると、絹フィルム厚の均一性が促進される。インジェクション／加熱ステップは、所望の直径が実現されるまで任意選択により繰り返される。注射用から移植可能までのサイズ範囲の絹組成物の全体的な寸法、モルフォロジー、および絹組成物の構造は、要望通り変更することができる。一実施形態では、絹ＩＩ型ベータシート結晶性は、絹組成物中で誘導され（例えば、９０：１０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のメタノール：水中に浸すことによって）、その後、それが水和される（例えば、フィルムが完全に水和するまで脱イオン水中でインキュベートすることによって）。結果として生じる絹組成物は、ワイヤから取り出され、所望の長さに切断される。
【００９２】
絹チューブの一端がクランプされている間に、絹チューブに粉末、ペレット、もしくは液体の形態で治療剤が装填され、または治療剤が、粒子（例えば、ミクロスフェアまたはナノスフェア）中に封入される。治療剤が装填された後、フィルム紡糸された絹チューブは、他端でクランプされ、チューブおよび装填された薬物を完全に乾燥させるのに適した継続時間（例えば、一晩以上）にわたって周囲条件下で、またはチューブおよび装填された治療剤を完全に乾燥させるのに適当な継続時間（例えば、１０分、もしくはより長い継続時間）にわたって加速された乾燥条件下（例えば、真空中、もしくはガス流下）で、適当な温度（例えば、２０℃以上の温度）で乾燥させられる。乾燥条件は、治療剤の安定性を最大にするように選択される。絹リザーバーインプラントまたは注射用絹リザーバーは、絹チューブの両方の端部をクランプし、引き続いて、密封を保証し、用量ダンピングを防止するために、８ｗｔ％以上の絹濃度を有する絹溶液を使用してこれらを被覆する（例えば、両端をディップコーティングすることによって）ことによって形成される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、２種以上の異なる治療剤を絹チューブ内に装填することができる。２種以上の異なる治療剤が装填される場合、治療剤は、同時に、一方を他方の後に、またはこれらの任意の組合せで装填することができる。さらに、異なる治療剤は、同じ量で、異なる量で、またはこれらの任意の組合せで装填することができる。
【００９４】
治療剤
一般に、任意の治療剤を絹チューブ内に封入することができる。本明細書において、用語「治療剤」は、診断、治療、防止の医学または獣医学の目的で生物に投与される分子、分子の群、複合体、または物質を意味する。本明細書において、用語「治療剤」には、「薬物」または「ワクチン」が含まれる。この用語は、臨床的および獣医学的なスクリーニング、防止、予防、治癒、健康推進、検出、イメージング、診断、療法、手術、監視、化粧品、人工装具、科学捜査などに有用な配合物を含めた、外部および内部に投与される局部的な、局在的な、および全身性のヒトおよび動物用医薬品、処置、治療薬、栄養補助食品、薬用化粧品、生物学的製剤、デバイス、診断薬、および避妊薬を含む。この用語は、細胞受容体、膜受容体、ホルモン受容体、治療受容体、微生物、ウイルス、または植物、動物、および／もしくはヒトを含み、もしくはこれらと接触することができる選択された標的を認識することができる選択された分子または選択された核酸配列を含むアグリシューティカル（ａｇｒｉｃｅｕｔｉｃａｌ）、仕事場、軍事、工業、および環境の治療剤または治療薬を指して使用することもできる。この用語は、治療効果を生じさせる核酸、および核酸を含む化合物、例えば、ＤＮＡナノプレックスを含めた、例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、またはこれらの混合物もしくは組合せも具体的に含むことができる。
【００９５】
用語「治療剤」は、これが施される生物系において局所的または全身性の生物学的、生理的、または治療的効果をもたらすことができる作用物質も含む。例えば、治療剤は、他の機能の中でも、感染または炎症を制御し、細胞増殖および組織再生を増強し、腫瘍増殖を制御し、鎮痛剤として作用し、抗細胞接着を促進し、骨成長を増強するように作用することができる。他の適当な治療剤として、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体、または治療用タンパク質を挙げることができる。他の治療剤としてはプロドラッグがあり、これらは、投与の際には生物学的に活性でないが、対象に投与されると、代謝またはいくつかの他の機構によって生物学的活性剤に変換される作用物質である。さらに、絹ベース薬物送達組成物は、２種以上の治療剤の組合せを含有し得る。
【００９６】
治療剤としては、化学化合物および化学化合物の混合物、例えば、小有機分子または小無機分子；サッカリン；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；生体巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体；ペプチド模倣体；抗体およびこれらの抗原結合断片；核酸；核酸類似体および誘導体；生体材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物の細胞などから作製される抽出物；動物組織；天然に存在する、または合成の組成物；ならびにこれらの任意の組合せを含めた多種多様な異なる化合物を挙げることができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、小分子である。
【００９７】
本明細書において、用語「小分子」は、「天然産物様」である化合物を指すことができるが、用語「小分子」は、「天然産物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は一般に、これがいくつかの炭素−炭素結合を含有し、５０００ダルトン（５ｋＤａ）未満、好ましくは３ｋＤａ未満、さらにより好ましくは２ｋＤａ未満、最も好ましくは１ｋＤａ未満の分子量を有する点で特徴付けられる。いくつかの場合では、小分子は、７００ダルトン以下の分子量を有することが好適である。
【００９８】
例示的な治療剤としては、それだけに限らないが、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３版、Ｔ．Ｒ．  Ｈａｒｒｉｓｏｎら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎ．Ｙ．、ＮＹ；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５０版、１９９７年、Ｏｒａｄｅｌｌ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８版、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、１９９０年；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ  ＸＩＩ  ＮＦ  ＸＶＩＩ、１９９０年；ＧｏｏｄｍａｎおよびＯｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの現行版；ならびにＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの現行版に見つかるものがあり、これらの文献のすべての完全な内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００９９】
治療剤には、本明細書に開示されるカテゴリーおよび具体例が含まれる。カテゴリーが具体例によって限定されることは意図されていない。当業者は、カテゴリー内に入り、本開示によって有用である多数の他の化合物も認識することになる。例としては、放射線増感剤、ステロイド、キサンチン、ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ遮断薬、中枢作用性アルファアゴニスト、アルファ−１−アンタゴニスト、抗コリン剤／鎮痙剤、バソプレッシン類似体、抗不整脈剤、抗パーキンソン病剤、抗狭心症剤（ａｎｔｉａｎｇｉｎａ  ａｇｅｎｔ）／降圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤（ａｎｓｉｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ペプチド性因子、生体高分子剤、抗新生物剤、緩下剤、止痢剤、抗微生物剤、抗真菌剤（ａｎｔｉｆｉｎｇａｌ  ａｇｅｎｔ）、ワクチン、タンパク質、または核酸がある。さらなる態様では、医薬活性剤は、クマリン、アルブミン、ステロイド、例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、および薬学的に許容されるヒドロコルチゾン誘導体など；キサンチン、例えば、テオフィリンおよびドキソフィリンなど；ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、フェンテロール（ｆｅｎｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、バンブテロール、サルメテロール、フェノテロールなど；抗喘息抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤、および非ステロイド性抗炎症剤を含めた抗炎症剤（これらの例としては、それだけに限らないが、スルフィド、メサラミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、薬学的に許容されるジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎｅ）、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびピロキシカムがある）；サリチレートなどの鎮痛剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、およびニカルジピンなど；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル塩酸塩、およびモエキシプリル塩酸塩など；ベータ遮断薬（すなわち、ベータアドレナリン遮断剤）、例えば、ソタロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、エスモロール塩酸塩、カルテオロール、プロパノロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ペンブトロール硫酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール、およびビソプロロールフマル酸塩など；クロニジンなどの中枢作用性アルファ−２−アゴニスト；アルファ−１−アンタゴニスト、例えば、ドキサゾシンおよびプラゾシンなど；抗コリン剤／鎮痙剤、例えば、ジサイクロミン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート、およびオキシブチニンなど；バソプレッシン類似体、例えば、バソプレッシンおよびデスモプレシンなど；抗不整脈剤、例えば、キニジン、リドカイン、トカイニド塩酸塩、メキシレチン塩酸塩、ジゴキシン、ベラパミル塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、フレカイニド酢酸塩、プロカインアミド塩酸塩、モリシジン塩酸塩、およびジソピラミドリン酸塩など；抗パーキンソン病剤、例えば、ドーパミン、Ｌ−ドパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン、ペルゴリド、リスリド、アポモルフィン、およびブロモクリプチンなど；抗狭心症剤および降圧剤、例えば、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、アテノロール、およびベラパミルなど；抗凝固剤および抗血小板剤、例えば、クマジン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、およびチクロピジンなど；鎮静剤、例えば、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅｓ）およびバルビツレートなど；抗不安剤、例えば、ロラゼパム、ブロマゼパム、およびジアゼパムなど；ペプチド性因子および生体高分子剤、例えば、カルシトニン、ロイプロリド、および他のＬＨＲＨアゴニスト、ヒルジン、シクロスポリン、インスリン、ソマトスタチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモペンチン、ピドチモド、エリスロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆粒球／マクロファージ−ＣＳＦ、およびヘパリンなど；抗新生物剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン、およびプロカルバジン塩酸塩など；緩下剤、例えば、センナ濃縮物、カサントラノール、ビサコジル、およびピコスルファートナトリウムなど；止痢剤、例えば、ジフェノキシン（ｄｉｆｅｎｏｘｉｎｅ）塩酸塩、ロペラミド塩酸塩、フラゾリドン、ジフェノキシレート塩酸塩（ｈｄｙｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、および微生物など；ワクチン、例えば、細菌ワクチンおよびウイルスワクチンなど；抗微生物剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、およびマクロライドなど、抗真菌剤、例えば、イミダゾール系誘導体およびトリアゾール系誘導体など；ならびに核酸、例えば、生体タンパク質をコードするＤＮＡ配列、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなどであり得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、治療剤は、１０１８−ｉｓｓ、１３１１−ｈｕａ３３、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、１８ｆ−ｆｄｇ、１ｄ０９ｃ３、２−ペンテニルペニシリン、８２５７８０ｄｎａ抗ウイルス剤ワクチン、ａ／ｔ／ｓ、エリスロマイシン、ａ−１アンチトリプシン、アバカビル（ａｂａｃｉｖｉｒ）；ラミブジン、アバレリクス、アバタセプト、アブシキシマブ、アベチムスナトリウム、ａｂｎ９１２、ａｂｔ３２５／ａｂｔ８７４、ａｂｔ８７４、ａｂｘ−ｉｌ８、ａｃワクチン、ａｃ１６２３５２、ａｃ２５９２、アカデシン、アカンプロセート、アカルボレ（ａｃａｒｂｏｒｅ）、アカルボース、アセトフェナジン（ａｃａｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ａｃｃ−００１、アセブトロール、アセブトロール塩酸塩、アセクロフェナク、アセトアミド、アセトアミノフェン、アセトアミノフェン；アスピリン；カフェイン、アセトアミノフェン；ブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔｏｌ）、アセトアミノフェン；コデインリン酸塩、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、酢酸；ヒドロコルチゾン、アセトヘキサミド、アセトヒドロキサム酸、アセトフェナジン、アセチルスルフイソオキサゾール、塩化アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、酸性糖タンパク質、アシトレチン、アクロメタゾン、アクリバスチン；プソイドエフェドリン、アクテムラ、ａｃｔｈ、遺伝子組換え活性型第ｖｉｉ因子、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アダリムマブ、アダパレン、アデフォビルジピボキシル、アデメチオニン、アデニン、アデノ随伴ウイルスベクター、アデノシン、アデノウイルスベクター、アデノウイルス、アデノウイルスｐ５３、アジナゾラム、アディポネクチン、ａｄｐｅｄｆ、アドラフィニル、アドレナリン、副腎皮質刺激ホルモン、アドベイト抗血友病因子、血漿／アルブミンフリー法、アドベキシン、ａｅｇ３５１５６、アフェリモマブ、ａｇ−７０７、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アグルコシダーゼアルファ、ａｇｓ−ｐｓｃａ  ｍａｂ、ａｇｔｃ０１０６、アルモトリプタン（ａｈｎｏｔｒｉｐｔａｎ）、アルベンダゾール、ヨウ素化ｉ−１２５血清アルブミン、ヨウ素化ｉ−１３１血清アルブミン、ヒトアルブミン、アルブテロール、アルブテロール硫酸塩、アルブテロール；イプラトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルコール、アルデスロイキン、アルデスロイキン、ｉｌ２、アルドステロン、アレファセプト、アレムツズマブ、アレンドロネート、アレンドロン酸；コレカルシフェロール、アルフェンタニル、アルフェンタニルｈｃｌ、アルフェンタニル塩酸塩、アルフェロンｎ注射剤、アルフィメプラーゼ、アルフゾシン、アルフゾシンｈｃｌ、アルグルセラーゼ、アリカホルセン、アリトレチノイン、アリザプリド、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、アロベクチン−７、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アルモトリプタン、アロセトロンｈｃｌ、アルペロプリド、アルファ−１アンチトリプシン、アルファ−１プロテイナーゼ阻害剤、アルファ−ガラクトシダーゼａ、アルファプロジン、アルピデム、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アルセロキシオン（���ｌｓｅｒｏｘｉｏｎ）、アルテプラーゼ（ｔｐａ）、アルトレタミン、ａｌｔｕ−２３８、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム；炭酸マグネシウム、ａｌｖａｃ  ｅｌ２ｏｔｍｇ、ａｌｖａｃ  ｇｐ１００、ａｌｖａｃ  ｍｎ１２０ｔｍｇｍｐ、ａｌｖａｃ−ｃｅａ／ｂ７．１、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、塩化アンベノニウム、アンブリセンタン、アムシノニド、ａｍｅ５２７、アメルスカエンメドロネート（ａｍｅｒｓｃａｅｎ  ｍｅｄｒｏｎａｔｅ）ｉｉ、アマルスカムスタンナス剤（ａｍｅｒｓｃａｍ  ｓｔａｎｎｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）、アメルスカンヘパテート（ａｍｅｒｓｃａｎ  ｈｅｐａｔａｔｅ）ｉｉ、アメセルギド、アンフェナク、ａｍｇ１０８／ａｍｇ５３１／ａｍｇ６２３／ａｍｇ７１４、ａｍｇ２２１、ａｍｇ３１７、ａｍｇ４０３、ａｍｇ５１７、ａｍｇ１０２／ａｍｇ３８６／ａｍｇ４７９／ａｍｇ６２３／ａｍｇ６５５／ａｍｇ７０６、アミホスチン、アミカシンナトリウム、アミカシン硫酸塩、アミロリド塩酸塩、アミロリド塩酸塩二水和物、アミノ酸、アミノ酸；グリセリン；電解質、アミノアルコール、アミノ酢酸、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノ馬尿酸ナトリウム、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸塩酸塩、アミノフィリン、アミノプロピロン、アミノサリチル酸、アミオダロン、アミオダロンｈｃｌ、アミオダロン塩酸塩、アミスルプリド、アミトリプチリン、アミトリプチリン塩酸塩、アミトリプチリン；クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｉｐｏｘｉｄｅ）、アミキセトリン、アンレキサノクス、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピン；アトルバスタチン、アムロジピン；ベナゼプリル、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、アモバルビタールナトリウム；セコバルビタール（ｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）ナトリウム、アモキサピン、アモキシシリン、アモキシシリン；クラリスロマイシン；ランソプラゾール、アンペロジド、アンフェニドン、アンフェタミン、アンフェタミン；デキストロアンフェタミン、アンホテリシンｂ、アンピシリン、アンピシリン、およびスルバクタム、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンピシリン；クラブラネート（ｃｌａｖｕｌｏｎａｔｅ）、アンプレナビル、アムリノン乳酸塩、アミリン、アミルペニシリン、アミタールナトリウム、アナグレリド塩酸塩、アナキンラ、アナストラゾール、アンドロピニロール、アンドロステンジオン、アンギオコール（ａｎｇｉｏｃｏｌ）、アンギオテンシノーゲン、アニデュラファンギン、アニレリジン、アニシンジオン、ａｎ−硫黄コロイド、抗ｃｄ１６  ｍａｂ、抗ｃｄ２３  ｍａｂ、抗ｃｄ３  ｍａｂ、抗ｃｄ８０  ｍａｂ、抗利尿ホルモン、抗血友病因子（ａｎｔｉｈｅｍｏｐｈｅｌｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）（第ｖｉｉｉ因子）、抗血友病因子（組換え体）、抗ｈｉｖ−１  ｍａｂ、抗ｈｓｐ９０  ｍａｂ、抗イディオタイプがんワクチン（ｖａｃｃｃｉｎｅ）、抗ｉｇｅ、抗ｉｌ−４、抗阻害剤凝固剤複合体、抗インターフェロン−ガンマ、抗ｌｆａ−１、マウス、抗ヒトモノクローナル抗体、抗リンホトキシンベータ受容体ｍａｂ、抗ミュラー管ホルモン、抗ｐｅｍ  ｍａｂ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗ｓｔａｐｈ  ｍａｂ、抗ｔａｃ（ｆｖ）−ｐｅ３８免疫毒素（ｉｍｍｕｎｏｔｉｘｉｎ）、ａｎｔｉｖｅｎｉｎ  ｃｒｏｔａｌｉｄａｅ多価注射剤、ａｎｔｉｖｅｎｉｎ  ｌａｃｔｒｏｄｅｃｔｕｓ  ｍａｃｔａｎｓ、ａｎｔｉｖｅｎｉｎ  ｍｉｃｒｕｒｕｓ  ｆｕｌｖｉｕｓ、アパゾン、ａｐｃ８０２４、アプリジン、ａｐｏ２１／治験（ａｍｇ９５１）、ａｐｏ−シラザプリル／ｈｃｔｚ、ａｐｏ−ジゴキシン、ａｐｏ−エチドロネート、ａｐｏ−フェノ−スーパー（ｆｅｎｏ−ｓｕｐｅｒ）、ａｐｏ−フレカイニド、アポキン、ａｐｏ−レベチラセタム、ａｐｏ−メドロキシ、ａｐｏ−メロキシカム、ａｐｏ−メトトレキサート、ａｐｏ−メトプロロールｓｒ、ａｐｏ−ミドドリン、ａｐｏ−ミルタザピン、アポモルフィン、アポモルフィン塩酸塩、アポモルフィン二酢酸塩（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ａｐｏ−オメプラゾール、ａｐｏ−オンダンセトロン、ａｐｏ−オキシカルバゼピン、ａｐｏ−ラミプリル、ａｐｏ−ラニチジン、ａｐｏ−リスペリドン、ａｐｏ−スマトリプタン、ａｐｏ−トピラメート、アプラクロニジン、アプレピタント、ウシアプロチニン、アルガトロバン、アルギニン塩酸塩、アリモクロモル、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アルチカイン塩酸塩／エピネフリン、アスパラギナーゼ、アスピリン、アスピリン；カフェイン；オルフェナドリンクエン酸塩、アスピリン；ジピリダモール、アスピリン；ヒドロコデイン；カフェイン、アスピリン；ヒドロコドン、アスピリン；メプロバメート、アスピリン；プラバスタチン、ａｔ−１００１、アタザナビル（ａｔａｚａｎｉｖｉｒ）硫酸塩、アテノロール、アテノロール；クロルタリドン、ａｔｌ１１０１、ａｔｌ１１０２、アトモキセチン、アトルバスタチンカルシウム、アトバコン、アトバコン；プログアニルｈｃｌ、アトラクリウムベシル酸塩、心房性ナトリウム利尿ペプチド、アトロピン硫酸塩、アトロピン硫酸塩／塩化エドロホニウム、弱毒化生麻疹ワクチン、弱毒化ロタウイルスワクチン、オーラノフィン、アウレキス（ａｕｒｅｘｉｓ）テフィバズマブ、自己腎細胞腫瘍ワクチン、自己腫瘍、自己（ａｕｔｏｌｏｇｕｓ）ｇｐ１００−反応性ｐｂｌおよびｔｉｌとｒｆ−ｇｐ１００ｐ２０９、ａｖｅ０００５、ａｖｅ９６３３、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎ）がロードされた抗ｃｄ３３  ｍａｂ、ａｖｉ−４０６５、アビプタジル、ａｖｒ１１８、ａｖｘ１０１、アザシチジン、アザシクロノール、アザタジン、アザチオプリン、アザチオプリンナトリウム、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼラスチンｈｃｌ、アジドシリン、アジスロマイシン、ａｚｔ；３ｔｃ；アバカビル、アズトレオナム、アズトレオナムリジン酸塩、バカンピシリン、ｂａｃｉｌｌｅ  ｃａｌｍｅｔｔｅ−ｇｕｅｒｉｎ、バシトラシン、バシトラシン亜鉛、バシトラシン；ポリミキシンｂ硫酸塩、バクロフェン、細菌性リパーゼ、静菌性塩化ナトリウム、静菌水、バピネオズマブ、硫酸バリウム、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｇ−３１３９、ベカプレルミン、ベカテカリン、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、ベラタセプト、ベナクチジン、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリル；ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド；ナドロール、ベンモキシン、ベノキサプロフェン、ベンペリドール、ベンセラジド、ベントクアタム、ベンザマイシン、安息香酸、ベンゾナテート、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンゾイル；クリンダマイシン、ベンズフェタミン、ベンズフェタミン；ジエチルプロプリオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ベンズピペリロン、ベンズキナミド、ベンズキナミド塩酸塩、ベンズトロピン、ベンズトロピンメシル酸塩、ベンジダミン（ｂｅｎｚｙｄｒａｍｉｎｅ）、ベンジルモルヒネ、ベンジルペニシリン、ベラクタント、ボルテゾミブ（ｂｅｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ベータ−２、ベタヒスチン、ベタイン、無水ベタイン、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタセロン、ベタキソロール、ベタキソロール塩酸塩、塩化ベタネコール、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベジトラミド、ビカルタミド、ビマトプロスト、ビモシアモース二ナトリウム、ビネダリン、ビペリデン、二相性インスリンアスパルト、ビソプロロールフマル酸塩、ビトルテロール、ビトルテロールメシル酸塩、ビバリルジン、ビバツズマブ、ブレオマイシン、ブレオマイシン硫酸塩、ｂｌｘ８８３、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボツリヌス毒タイプａ＋ｂ、ウシ胆汁抽出物、ｂｒ３−ｆｃ、ブレチリウムトシレート、ブリモニジン酒石酸塩、ブリンゾールアミド、ブロファロミン、ブロメライン；ｖｉｔ  ｃ；Ｉグルタミン；ｍｓｍ；ケルセチン、ブロムフェナク、ブロミソバルム、ブロモクリプチン、ブロモクリプチンメシル酸塩、ブロモジフェンヒドラミン；コデイン、ブロモフェニラミン；デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈｉｎ）；プソイドエフェドリン、ブロモフェニラミン；プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、ブロモフェニラミン；プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｏｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、ブロモプリド、ブロムペリドール、ブロムフェニラミン、ブロムフェニラミンマレイン酸塩、ブルシン、ブクリジン、ブデソニド、ブデソニド；フォルモテロールフマル酸塩、ブデソニド；フォルモテロール、ブジピン、ブフェキサマク、緩衝化された髄腔内電解質／デキストロース、ブメタニド、ブピバカイン塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩／エピネフリン、ブピバカイン塩酸塩
／エピネフリン酒石酸水素塩、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖｏｃａｉｎｅ）；リドカイン、ブプレノルフィン、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩／ナロキソン塩酸塩、ブプロピオン、ブプロピオン塩酸塩、ブラメート（ｂｕｒａｍａｔｅ）、バルサラジド（ｂｕｓａｌａｚｉｄｅ）二ナトリウム、ブセレリン、ブスピロン、ブスピロン塩酸塩、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタクラモール、ブタルビタール、ブタルビタール；アセトアミノフェン、ブタルビタール；アセトアミノフェン；カフェイン、ブタルビタール；ａｐａｐ、ブタルビタール；ａｓａ、ブタンアミド、ブタペラジン、ブテナフィンｈｃｌ、硝酸ブトコナゾール、ブトルファノール、ブトルファノール酒石酸塩、ブトリプチリン、ｃａ４ｐ、カベルゴリン、カフェイン、カフェインクエン酸塩、カフェイン；エルゴタミン、ｃａｉｖ−ｔ、カルシフェロール、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトニンサルモン、カルシトリオール、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム；リセドロネート（ｒｅｓｉｄｒｏｎａｔｅ）、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、カルシウム−ｎ−カルバモイルアスパルテート（ｃａｒｂｏａｍｏｙｌａｓｐａｒｔａｔｅ）、カルファクタント、カンデサルタン、カンナビノイド（ｃａｎｎｏｂｉｎｏｉｄ）、カペシタビン、カプレオマイシン硫酸塩、カプロマブペンデチド、カプトジアミン、カプトプリル、カプトプリル；ｈｃｔｚ、カプリド、カルバコール、カルバマゼピン、カルバミン酸、カルブクロラル（ｃａｒｂｃｌｏｒａｌ）、カルベニシリン、カルビドパ、カルビドパ；レボドパ、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビフェン、カルボカイン、炭素１３尿素、炭素１４尿素、カルボプラチン、カルボプロストトロメタミン、カルボン酸、カルボキシペプチダーゼ、カルブロマール、心筋保護液、カルジオトロフィン−１、カルフェシリン、カリンダシリン、カリソプロドール、カルムスチン、カロキサゾン、カルフェナジン、カルピプラミン、カルプロフェン、カルテオロール塩酸塩、カルベジロール、カスポファンギン酢酸塩、カスポファンギンｍｓｄ、ｃａｔ３８８８、カツマキソマブ、ｃｂ００１、ｃｃ１０、ｃｃｒ５  ｍａｂ、ｃｄｐ７９１、ｃｅａ、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム塩酸塩、セフィブチン（ｃｅｆｉｂｕｔｉｎ）、セフィネタゾール（ｃｅｆｉｎｅｔａｚｏｌｅ）、セフィキシム、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォキシチン、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフタジジムナトリウム、セフトリアキソン、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、セレコキシブ、細胞療法、細胞インプラント療法、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンｃ、セファロスポリン、セファロチン、セファマイシンａ、セファマイシンｂ、セファマイシンｃ、セファマイシン、セファリン（ｃｅ���ｈａｒｉｎ）、セフラジン、ｃｅｒｅ−１１０、ｃｅｒｅ−１２０、セレブロ（ｃｅｒｅｂｒｏ）、セレダーゼ、セレテク（ｃｅｒｅｔｅｃ）、セリクラミン、セルトリズマブペゴル、ｃｅｔｉ−１ワクチン、セチリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、セトロレリクス、セツキシマブ、セビメリンｈｃｌ、セビメリンｈｃｌ、キメラｍａｂ、キメラモノクローナル抗体、キメラ腫瘍壊死療法（ｔｎｔ）、キメラ−抗インターロイキン−６モノクローナル抗体、ｃｈｉｒ−１２．１２、クロラールベタイン、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロロブチンペニシリン、クロロマイセチン、クロロプロカイン、クロロプロカイン塩酸塩、クロロキンリン酸塩、クロロチアジド、クロロチアジドナトリウム、クロロキシン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミン；ヒドロコドン、クロルプロマジン、クロルプロマジン塩酸塩、クロルプロマジン塩酸塩インテンソール、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルタリドン、クロルチアジド；レセルピン、クロルゾキサゾン、コレシストキニン、コレスト−４−エン−３−オン、オキシム、コレスチラミン、コール酸、コリン、コリオゴナドトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピン、塩化第二クロム、リン酸第二クロムｐ３２、クロミトペナトリウム（ｃｈｒｏｍｉｔｏｐｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、シクレソニド、シクロピロクス、シクロピロクスオラミン、シクロプリラックス（ｃｉｃｌｏｐｒｉｌａｘ）、シクロスポリン、シドフォビル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｏｌ）、シレンギチド、シロスタゾール、シメチジン、シメチジン塩酸塩、シナカルセト、シンコフェン、シンメタシン、シンナリジン、シプラマドール（ｃｉｐｒａｍａｄｏｌ）、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、シプロフロキサシン；デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｔｈｅａｓｏｎｅ）、シサトラクリウムベシル酸塩、ｃｉｓ−ｍｄｐ、シスプラチン、シスプラチン／５−ｆｕ療法、シタロプラム、シタロプラム臭化水素酸塩、クラドリビン、クラリスロマイシン、クレボプリド、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩、クリンダマイシン塩酸塩、クリンダマイシン注射剤、ｕｓｐ、クリンダマイシンリン酸塩、クリンダマイシン；過酸化ベンゾイル、クリオキノール、クリオキノール；ヒドロコルチゾン、クロベンゼパム、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオン酸エステル、クロカプラミン、クロコルトロンピバレート、クロファラビン、クロフィブレート、クロマクラン、クロメタシン、クロメトシリン、クロミフェンクエン酸塩、クロミプラミン、クロミプラミン塩酸塩、クロナゼパム、クロニジン、クロニジン塩酸塩、クロニジン；クロルタリドン、クロニタゼン、クロニキシン、クロペンチキソール、クロピドグレル、クロプリアク（ｃｌｏｐｒｉａｃ）、クロラゼペート二カリウム、クロスピラジン、クロチアピン、クロトリマゾール、クロトリマゾール；ベタメタゾン、クロボキサミン、クロキサシリン、クロキサシリンナトリウム、クロザピン、ｃｍｃ−５４４、ｃｍｄ−１９３、ｃｎｔｏ１２７５、ｃｎｔｏ３２８、ｃｏビカルタミド、ｃｏシラザプリ��、ｃｏフルコナゾール、ｃｏホシノプリル、ｃｏイプラ−サル（ｉｐｒａ−ｓａｌ）、ｃｏリスペリドン、ｃｏサルブト−イプラット（ｓａｌｂｕｔ−ｉｐｒａｔ）吸入溶液、ｃｏトピラメート、塩化コバルト、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン；クロルフェニラミン、コルヒチン；プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）、コレセベラムｈｃｌ、コレスチポールｈｃｌ、コルフォセリルパルミテート、コリスチメテート、コリスチメテートナトリウム、コラゲナーゼ、コンパジン、コニバプタン塩酸塩、銅、コルチコレリンオーバイントリフルテート、コルチコトロピン、コルチコトロピン−放出ホルモン、コルチゾン酢酸エステル、ｃｏ−セルトラリン、コチニン、ｃｐ−５４７，６３２、ｃｐ−７５１，８７１、ｃｐｇ７９０９、ｃｒ０００２、クリサンタスパーゼ、クロモリンナトリウム、クロモリンスルフェート、クロタミトン、ｃｓ１００８、ｃｔｇ  ｃｃａ  ｃｇｔ  ｔｃｔ  ｃｃｔ  ｇｃ−、塩化第二銅、シアメマジン、シアノコバラミン、シクラシリン、シクリジン、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン塩酸塩、シクロペントレート塩酸塩、シクロペントレート；フェニレフリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シクロスポリンａ、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シプロヘプタジン塩酸塩、システイニルロイコトリエン、シタラビン、サイトメガロウイルス免疫グロブリン（ｃｍｖ−ｉｇｉｖ）、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、ダプトマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダリフェナシンｈｃｌ、ダルナビル、ダサチニブ、ダウノルビシンクエン酸塩、ダウノルビシン塩酸塩（と、リポソーム）、ｄｄａｖｐ、デシタビン、デフェリプロン、デフェロキサミンメシル酸塩、デフィブロチド、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジンメシル酸塩、デメクロサイクリン塩酸塩、樹状細胞ワクチン、デニロイキンジフチトキス、デノスマブ、デヌホソール四ナトリウム、デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩、デオキシリボースホスホロチオエート、デプレニル、デスフルラン、デシプラミン、デシプラミン塩酸塩、デシルジン、組換えデシルジン、デスロラタジン、ｄｅｓｍｏｄｕｓ  ｒｏｔｕｎｄｕｓ唾液プラスミノーゲンアクチベーター（ｄｓｐａ）、デスモプレシン酢酸塩、デソゲストレル、デソゲストレル；エチニルエストラジオール、デソニド、デソキシメタゾン、酸化ジュウテリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキスクロルフェニラミンマレイン酸塩、デクスフェンフルラミン、デキスメデトミジン、デキスメチルフェニデート（ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）ｈｃｌ、デクスラゾキサン、デクスラゾキサン塩酸塩、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）；グアイフェネシン（ｇｕａｆｅｎｉｓｉｎ）；プソイドエフェドリン、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、デキストロアンフェタミン硫酸塩、デキストロメトルファン、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デキストロース、デキストロース透析液、ジアミ��ピリジンホスフェート、ジアモルヒネ、ジアトリゾエートメグルミン、ジアトリゾエートナトリウム、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジベンジリン、ジボテルミンアルファ、ジクロフェナク、ジクロフェナク；ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、ジサイクロミン塩酸塩、ジダノシン、ジエチルプロピオン、ジフェノキシン；アトロピン、ジフロラゾン二酢酸エステル、ジフルニサル、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、ジルチアゼム、ジルチアゼム塩酸塩、ジメンヒドリネート、ジメルカプロール、ジメチルスルホキシド、ジメチルフェニデート、ジナプロストン（ｄｉｎａｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ジノプロストン、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェニシリン、ジフェニドール、ジフェノキシレート、ジフェノキシレート；アトロピン、ジフェニルシクロプロペノン、ジフテリア／破傷風／百日咳／Ｂ型肝炎ワクチン、ジフテリア／破傷風／百日咳／Ｂ型肝炎／灰白髄炎（ｐｏｌｉｏｍｙｌｅｌｉｔｉｓ）ワクチン、ジフィリン、ジピパノン、ジピベフリン塩酸塩、ジフテリア／破傷風／Ｂ型肝炎／灰白髄炎／ｈｉｂ／百日咳（ｐｅｒｕｔｓｓｉｓ）ワクチン、ジピリダモール、ジソピラミドリン酸塩、ジスルフィラム、ｄｍｓａ、ｄｎａナノ粒子遺伝子療法、ｄｎａワクチン、ｄｎａｓｅ、ドブタミン塩酸塩、ドセタキセル、ドコサヘキサエン酸、ドコサノール、ドフェチリド、ドラセトロンメシル酸塩一水和物、ドラセトロンメタンスルホン酸塩（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ドロフィン塩酸塩、ｄｏｍ−アレンドロネート、ｄｏｍ−アレンドロネート、ｄｏｍ−アナグレリド、ｄｏｍ−ビカルタミド、ｄｏｍ−シタロプラム、ｄｏｍ−ドキシサイクリン、ドメリドン（ｄｏｍｅｒｉｄｏｎｅ）、ｄｏｍ−ヒドロクロロチアジド、ｄｏｍ−ミルタザピン、ｄｏｍ−オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｓｅｔｒｏｎ）、ｄｏｍ−リスペリドン、ｄｏｍ−シムバスタチン、ｄｏｍ−ウルソジオールｃ、ドネペジル、ドーパミン、ドーパミン塩酸塩、ドルナーゼアルファ、ドルゾールアミド、ドルゾールアミド；チモロール、ドスレピン、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘａｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキサプラム塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ドキセピン、ドキセピン塩酸塩、ドキソルビシン、
ドキソルビシン炭素／鉄、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシンポリイソヘキシルシアノアクリレートナノ粒子、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンヒクレート、ドキシラミン、ドキシラミンコハク酸塩、ドロナビノール、ドロペリドール、ドロプレニルアミン（ｄｒｏｐｒｅｎｉｌａｍｉｎ）ｈｃｌ、ドロスピレノン；エストラジオール、ドロスポレノン（ｄｒｏｓｐｏｒｅｎｏｎｅ）；エチニルエストラジオール、ドロトレコギンアルファ、ｄｔｐワクチン、ｄｔｐａ、ズロキセチン、ズラマイシン、ズタステリド、ｄｘ−８８、ｄｘ−８９０、ジフィリン、ウシ網膜ｓ−抗原を伴うｅ．ｃｏｌｉ熱ショックタンパク質７０、ｅ．ｅ．ｓ．エリスロマイシン、エチルスクシネート、エコナゾール硝酸塩、エクロメキシマブ、エクテイナシジン７４３、エクリズマブ、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸塩二ナトリウム、塩化エドロホニウム、エファリズマブ、エファビレンズ、エフロールニチン、ｅｇｅｎ−００１、電解洗浄液、エレトリプタン、エリプロジル、ｅｍｄ２７３０６３、エメダスチンジフマル酸塩、エムトリシタビン、エナラプリル、エナラプリルマレイン酸塩、エナラプリルマレイン酸塩；フェロジピン、エナラプリル；ジルチアゼム、エナラプリラト、エンシプラジン、塩化エドロホニウム（ｅｎｄｒｏｐｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エンフルラン、エンフビルチド、ヒト好中球エラスターゼの操作されたタンパク質阻害剤、エノキサパリンナトリウム、エンタカポン、エンテカビル、エンザスタウリン塩酸塩、エフェドリン、エピナスチンｈｃｌ、エピネフリン、エピネフリン、エピルビシン塩酸塩、エプレレノン、エポエチンアルファ、ｅｐｏ−ｆｃ、エポプロステロールナトリウム、エポチロンｂ、エプロサルタン、エプスタイン−バーウイルスワクチン、エプタコグアルファ、エプタスチグミン、エプチフィバチド、エプトテルミンアルファ、エルゴカルシフェロール、エルゴリンプラミペキソール（ｅｒｇｏｌｉｎｅｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、エルゴロイドメシル酸塩、エルゴタミン、エルゴタミン酒石酸塩、エルゴタミン；カフェイン、エルロチニブ、エルタペネムナトリウム、エリスロシンステアリン酸塩（ｅｒｙｔｈｒｏｃｉｎ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、エリスロマイシン、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンエチルスクシネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンステアリン酸塩、エリスロマイシン；スルフイソオキサゾール、エリスロポエチン、エリスロポエチンｂ、エスシタロプラム、エスシタロプラムシュウ酸塩、エスモロール塩酸塩、エソメプラゾールナトリウム、エスタゾラム、エストラジオール、エストラジオールアセテート、エストラジオールシピオネート、エストラジオール半水化物、およびプロゲステロン、エストラジオールバレレート、エストラジオール；ノルエチンドロン、エストラムスチンリン酸塩、エストリオール、エストロゲン；プロゲステロン、エストロゲン、抱合型エストロゲン；メドロキシプロゲステロン、エストロン、エストロピペート、エスゾピクロン、エタミフィリン、エタネルセプト、エタクアロン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、エタンブトール��エタンブトール塩酸塩、エタノール、エタノールアミンオレイン酸塩、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）；エチナジオールアセテート（ｅｔｈｙｎａｄｉｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌ  ｅｓｔｒａｄｉｌ）；レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール；ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール；レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール；レボノゲストレル、エチオダイズドオイル、エチオナミド、エトヘプタジン、エトスクシミド、エトトイン、エイコサペンタエン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｅｉｃｏｓｏｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ）、エチニルシチジン、ｅｔｉ−２０１、エチドロン酸二ナトリウム、エチレフリン、エトドラク、エトポシド、リン酸エトポシド、ｅｕ／３／０４／２４７、エキセメスタン、エキセナチドｌａｒ、合成エキセナチド、長期フェニトインナトリウム、エゼチミベ、第ｉｘ因子複合体（ｋｏｎｙｎｅ８０、熱処理したプロフィルニン（ｐｒｏｆｉｌｎｉｎｅ）、プロプレックスｓｘ−ｔ、プロプレックス−ｔ）、第ｖｉｉ因子、第ｖｉｉｉ因子、第ｘｉ因子、ファムシクロビル、ファモチジン、フェルバメート、フェロジピン、フェンフルラミン、フェノフィブレート、フェノルドパムメシル酸塩、フェノプロフェンカルシウム、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、フェルモキシド、フェルモキシル（ｆｅｒｕｍｏｘｓｉｌ）、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン塩酸塩、ｆｇｆ−１、ｆｇｆ−５ペプチド、フィブリンシーラント、線維芽細胞増殖因子１、フェンタニル（ｆｉｅｎｔａｎｙｌ）、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボキサート塩酸塩、フレカイニド酢酸塩、フレシノキサン、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラビンリン酸エステル、フルデオキシグルコース、フルデオキシグルコースｆ−１８、フルドロコルチゾン酢酸エステル、フルマゼニル、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン；トレチノイン（ｔｅｔｒｉｎｏｉｎ）；ヒドロキノン、フルオシノニド、フルオロメタロンアセテート（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、フルオロメトロン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルオキセチン塩酸塩、フルオキシメステロン、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルフェナジンデカン酸エステル、フルフェナジン塩酸塩、フルピルチン、フルランドレノリド、フルラゼパム、フルラゼパム塩酸塩、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンナトリウム、フルスピリレン、フルタミド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルバスタチン、フルボキサミン、フルボキサミンマレイン酸塩、葉酸、卵胞刺激ホルモン、フォリトロピンアルファ／ベータ、ホメピゾール、フォンダパリヌクスナトリウム、ホミビルセン（ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ）、ホルモテロールフマル酸塩、ホサンプレナビル、ホサンプレナビルカルシウム、ホスカビル、ホスホマイシン；トロメタミン、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホスフェニトインナトリウム、フロバトリプタン、フルベストラント、フマギリン、フロセミド、ｇ１７（９）ガストリン−ジフテリアトキソイドコ���ジュゲート、ガバペンチン、ガドベン酸ジメグルミン、ガドジアミド、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ｇａ−ｇｃｂ、ガランタミン、クエン酸ガリウムｇａ６７、硝酸ガリウム、ガルスルファーゼ、ガムネックス、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ガニレリクス酢酸塩、ガラマイシン、ガストリン、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムフィブロジル、ゲミフロキサシンメシル酸塩、ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｆａｍｉｃｉｎ）、遺伝子療法、ゲンタマイシン、ゲンタマイシン硫酸塩、ゲピロン、グレリン、ギマテカン、ｇ−インターフェロン、グラチラマー酢酸塩、グリアタク（ｇｌｉａｔａｋ）、グリクラジド、グリメピリド、グリメピリド、グリピジド、グリピジド；メトホルミン（ｍｅｆｆｏｒｍｉｎ）、グルカゴン、グルココルチコイド、グルタチオン、グリブリド、グリブリド；メトホルミン、グリセリルルトリニトレート、グリシン、グリコピロレート、ｇｍ−ｃｓｆ、ｇｍｋ、ゴリムマブ、性腺刺激絨毛性ゴナドトロピン放出ホルモン、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジン；ネオマイシン；ポリミキシンｂ硫酸塩、グラニセトロン、グラニセトロン塩酸塩、グリセオフルビン、ｃ群髄膜炎菌共役ワクチン、成長ホルモン、ｇｔｉ２０４０、グアイフェネシン、グアイフェネシン；プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｏｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン塩酸塩、グアニジン塩酸塩、グスペリムス三塩酸塩、ｇｖａｋ（白血病、膵臓、前立腺）、ｈ．ｐｙｌｏｒｉウレアーゼ呼気（ｂｒｅａｔｈｅ）試験、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオン酸エステル、ハロフジノン臭化水素酸塩、ハロペリドール、ハロペリドールデカン酸エステル、乳酸ハロペリドール、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌｅ）、ハロタン、ｈｃｔｚ；イルベサルタン、ｈｃｔｚ；オルメサルタン、ｈｃｔｚ；キナプリル（ｑｕｉｎｉｐｒｉｌ）、ｈｃｔｚ；スピロノラクトン、ヘリオックス、ヘパリンナトリウム、ａ型肝炎およびｂ肝炎ワクチン、不活化ａ型肝炎ワクチン、ｂ型肝炎免疫グロブリン、ｂ型肝炎ワクチン、ｃ型肝炎免疫グロブリン、肝細胞増殖因子遺伝子療法、ヘプチルペニシリン、ヘルペスＤＮＡワクチン、単純ヘルペスウイルス、ヘタシリン、ヘキサクロロシクロヘキサン、ヘキサクロロフェン、六価ワクチン、ｈｇｓ−ｅｔｒ１／ｈｇｓ−ｅｔｒ２、ｈｇｓ−ｔｒ２ｊ、ｈｇｔｖ４３遺伝子医薬品、ｈｉｂワクチン、ｈｉｂ；ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇ；ｈｅｐ  ｂ抗原ワクチン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ｈｉｖ  ＤＮＡワクチン、ｈｉｖ組換えワクチン、ｈｌａ−ｂ２７由来ペプチド、ホマトロピンメチルブロミド（ｈｏｍａｔｒｏｐｒｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、ホモハリングトニン、ホモハリングトニン、組換えａｔｉｉｉ（ｈｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ａｔｉｉｉ）、ｈ−チロシン−グリシン−フェニルアラニン−グリシン−グリシン−ｏｈ、ｈｕｃ２４２−ｄｍ４、ヒトアルファ１（ａｌｐｈａｌ）−プロテイナーゼ阻害剤、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒトサイトメガロウイルス免疫グロブリン、ヒトｈｐｖワクチン、ヒト免���グロブリン、ヒトインターロイキン−２、ヒト肝細胞療法、ヒト閉経ゴナドトロピン、ヒトモノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体ａｂ８８ｂｖ５９、ｈｌａ−ｄｒに対するヒトモノクローナル抗体、ヒトモノクローナルＢ型肝炎免疫グロブリン、ヒト正常免疫グロブリン（ｉｖｉｇ）、ヒト胎盤性ラクトゲン、ヒトｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ免疫グロブリン、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素ペプチド、ヒト化アゴニスト抗ｃｄ２８モノクローナル抗体、ｈｕｍａｘ−ｃｄ２０、ｈｕｍａｘ−ｃｄ４、ｈｕｍａｘ−ｅｇｆｒ、ｈｕｎ９０１−ｄｍ１、ｈｕｚａｆ、ヒアルロニダーゼ、ヒドララジン塩酸塩、ヒドララジン；ｈｃｔｚ、ヒドララジン；ヒドロクロロチアジド、ヒドララジン；ｉｓｄｎ、ヒドラジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロコドン；アセトアミノフェン、ヒドロコドン；ホマトロピン、ヒドロコドン；イブプロフェン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン；ネオマイシン；ポリミキシンｂ、ヒドロコルチゾン；プラモキシン、ヒドロフルメチアジド、水素化麦角アルカロイド、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォン塩酸塩、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキシアンフェタミン；トロピカミド、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシウレア、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン塩酸塩、ヒドロキシジンパモ酸塩、ヒヨスチン、イバンドロン酸、イブプロフェン、イブプロフェン；プソイドエフェドリン、イブチリドフマル酸塩、イカチバント酢酸塩、イコデキストリン、イダルビシン塩酸塩、イダゾキサン、イデベノン、イドクスウリジン、イズロネート−２−スルファターゼ、イズルスルファーゼ、イホスファミド、ｉｇｎ１０１、ｉｇｎ３１１、ｉｌ１３−ｐｅ３８ｑｑｒ、ｉｌ−１ｒ、ｉｌ−２、ｉｌ−２／ｅｐ、ｉｌ−２１、ｉｌ−４ｒ、イロプロスト、ｉｍａ−６３８、イマチニブ、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｉｌａｔｅ）、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ｉｍｃ−３ｇ３／ｉｍｃ−１１ｆ８／ｉｍｃ−１８ｆ１／ｉｍｃ−１１２１ｂ／ｉｍｃ−ａ１２、イメキソン、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミプラミン塩酸塩、イミキモド、ｉｍｍｕ−１００／ｉｍｍｕ−１０１／ｉｍｍｕ−１０
２／ｉｍｍｕ−１０５／ｉｍｍｕ−１０６／ｉｍｍｕ−１０７、免疫グロブリン、不活化されたＡ型肝炎ウイルス；Ｂ型肝炎表面抗原懸濁液、不活化Ｂ型肝炎ワクチン、不活化ポリオウイルスワクチン、不活化狂犬病ウイルスワクチン、イナムリノン乳酸塩、インダパミド、インジクロル（ｉｎｄｉｃｌｏｒ）、インジナビル、１１１のインジウムｄｔｐａ、１１１のインジウム塩化物、１１１のインジウムオキシキノリン、１１１のインジウムペンテト酸二ナトリウム（ｐｅｎｔｅｔａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、１１１のインジウムペンテトレオチド、インドシアニングリーン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インフリキシマブ、ｉｎｇ１、ｉｎｇａｐペプチド、ｉｎｇｎ２２５／ｉｎｇｎ２３４／ｉｎｇｎ２４１／ｉｎｇｎ４０１、インヒビン、ｉｎｎ−カルグルム酸（ｃａｒｇｌｕｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ｉｎｎ−イバブラジン、ｉｎｎｏ１０２、ｉｎｎｏ−１０５／ｉｎｎｏ−３０５／ｉｎｎｏ−４０６、ｉｎｎ−プロテインＣ、イノリモマブ、ｉｎｓ３７２１７、インスリン（ｒ  ｄｎａ起始部）、インスリン（組換えヒト）、インスリンアスパルト、組換えインスリンアスパルト、組換えインスリンデテミル、組換えインスリングラルギン、インスリングルシン（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌｕｓｉｎｅ）、組換えインスリンリスプロプロタミン、精製豚肉インスリン、インスリン亜鉛、インスリン様増殖因子、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファソン−１（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｌｆａｓｏｎ−１）、インターフェロンアルファ、インターフェロンｂ  １ａ、インターフェロンベータ１−ｂ、インターフェロンベータ遺伝子送達、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンガンマ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターフェロンオメガ、インターロイキン−１ｔｒａｐ、インターロイキン−３／インターロイキン−１２、静脈内免疫グロブリン、イオベングアンスルフェートｉ１３１、ヨウ素化１２５アルブミン、ヨウ素化１３１アルブミン、ヨウ素、イオジパミドメグルミン、イオジキサノール、ヨード−ｌ−フェニルアラニン、イオヘキソール、イオパミドール、イオタラム酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、イオベルソール、イオキサグル酸メグルミン、イオキサグル酸ナトリウム、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム、イプロニアジド、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒａｏｎｅ）、ｉｒ１０３ｗ／アンプリバキス（ａｍｐｌｉｖａｘ）、イルベサルタン、イルベサルタン；ｈｃｔｚ、イルベサルタン；ヒドロクロロチアジド、イリノテカン塩酸塩、鉄デキストラン、鉄スクロース、ｉｓｆ１５４、ｉｓｉｓ１１３７１５、ｉｓｉｓ３０１０１２、イソカルボキサジド、イソエタリン塩酸塩、イソフルラン、イソロイシン、イソメテプテン、イソニアジド、イソフェンインスリン、イソプロテレノール、イソプロテレノールビタートレート、イソプロテレノール塩酸塩、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソスルファンブルー、等張性ゲンタマイシン硫酸塩、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ｉｖ脂肪エマルジョン、ｉｖ脂質、イバブラジン、イベルメクチン、カナマイシン、カナマイシン硫酸塩、ケタミン、ケタミン塩酸塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ケトチフェン、ケタンセリン（ｋｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ｋｌ−４ペプチド＋脂質、ｋｏｓ−８６２／ｋｏｓ−９５３  ｋｐ−１４６１、ラベタロール塩酸塩、乳酸加リンガー液（ｒｉｎｇｅｒ’ｓ）、ラクトフェリン（ｌａｃｔｏｆｅｒｉｎ）、ラクツロース、Ｉ−アルファアセチルメタドール、ラミブジン、ラミブジン；ジドブジン、ラモトリジン、ランレオチド、ランソプラゾール、炭酸ランタン、ラロニダーゼ、Ｉ−アスパラギナーゼ、ラタノプロスト、ラザベミド、レフルノミド、レナリドミド、レンチウイルスベクター、ｌｅｐ−ｅｔｕ／ｌｅｐ−ｓｎ３８、組換えレピルジン、レプチン、レラファオン（ｌｅｒａｆａｏｎ）−ｅｔｕ、レソピトロン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド、ロイプロリド酢酸塩、レバルブテロール塩酸塩、レバミゾール塩酸塩（ｌｅｖａｍｉｓｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、レベチラセタム、レボブノロール塩酸塩、レボカバスチン、レボカルニチン、レボドパ、レボドパおよびカルビドパ、レボドパ；カルボドパ（ｃａｒｂｏｄｐａ）、レボフロキサシン、レボノルゲストレル、レボルファン酒石酸塩、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩、レボチロキシンナトリウム、リアロゾール、リドカイン、リドカイン塩酸塩、リドカイン；プリロカイン、リドカイン；テトラカイン、リグノカイン；ポリミキシンｂ硫酸塩、リンコマイシン塩酸塩、リネゾリド、リオチロニンナトリウム、リポソームドキソルビシン、リポソームモルヒネ、リラグルチド、リシノプリル、リシノプリル；ｈｃｔｚ、リスリド、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、生弱毒化腸チフスワクチン、Ｉ−リシン−ｎ−アセチル−Ｉ−システイネート、ロジン（Ｉｏｄｉｎｅ）、ロドキサミドトロメタミン、ロフェンタニル、ロフェプラミン、ロメフロキサシンｈｃｌ、ロムスチン、ロペラミド塩酸塩、ロピナビル（ｌｏｐｉｎｏｖｉｒ）；リトナビル、ロプラゾラム、ロラカルベフ、ロラチジン、ロラゼパム、ロサルタン；ｈｃｔｚ、ロサルタン；ヒドロクロロチアジド、ロテプレドノール、ロテプレドノールエタボン酸エステル、ロバスタチン、ロバスタチン；ナイアシン、ロキサグレートナトリウム（ｌｏｘａｇｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ロキサピン、ロキサピンコハク酸塩、イオキシラン（ｌｏｘｉｌａｎ）、ルミガン；チモロール、ルミラコキシブ、ルスプルチド、黄体形成ホルモン、ｌｙ  ２１８１３０８、Ｉｙ２２７５７９６、リンホスタット−ｂ、リシン酢酸塩、ｍ  ｍ  ｒ  ｖａｘ  ｉｉ注射剤、ｍ．ｔ．ｅ．−４／ｍ．ｔ．ｅ−６、ｍ１９５−ビスマス２１３コンジュゲート、ｍ２００、ｍａｂ  ｈｅｆｉ−１、マフェニド酢酸塩、ｍａｇｅ−３、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マラチオン、マンガホジピル三ナトリウム（ｍａｎｇａｆｏｄｉｎｉｒ  ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ）、塩化マンガン、マンニトール、マンニトルウム（ｍａｎｎｉｔｏｌｕｍ）、マプロチリン塩酸塩、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｏｌｉｎｅ）、ｍａｒｔ−１黒色腫ワクチン、マツズマブ、マジプレドン、ｍｄｘ−０６０、ｍｄｘ−０６６、ｍｄｘ−０７���、ｍｄｘ−１１００、ｍｄｘ−１３０３、ｍｄｘ−２１４、麻疹流行性耳下腺炎風疹ワクチン、麻疹流行性耳下腺炎ワクチン、メベンダゾール、メブロフェニン、メカミラミンｈｃｌ、メカセルミン、組換えメカセルミン、メカセルミンリンファベート、組換えメカセルミンリンファベート、メクロレタミン塩酸塩、メクリジン塩酸塩、メクロフェナメート、メクロフェナメートナトリウム、メクロカロン、メデトミジン、ｍｅｄｉ−５０７シプリズマブ、ｍｅｄｉ−５２２、ｍｅｄｉ−５２８抗ｉｌ−９  ｍａｂ、ｍｅｄｉ−５３４  ｒｓｖ／ｐｉｖ−３ワクチン、ｍｅｄｉ−５４５、メジホキサミン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メフェナム酸、メフロキン、メフロキン塩酸塩、メゲストロール酢酸エステル、メラニン細胞刺激ホルモン、メラトニン、黒色腫腫瘍（ｍｅｌｏｎｏｍ  ｔｕｍｏｒ）−反応性自己ｔｉｌ、メロキシカム、メルペロン、メルファラン塩酸塩、メマンチン、髄膜炎菌性ｃ群ワクチン、髄膜炎菌ポリサッカライドワクチン、メノトロピン、メントール、メペンゾレート、メペリジン、メペリジンｈｃｌ、メペリジン塩酸塩、メピバカイン塩酸塩、メピバカイン（ｍｅｐｉｖｉｃａｉｎｅ）；レボノルデフリン、メポリズマブ、メプロバメート、メプタジノール、メキノール；トレチノイン、メルカプタミンビタートレート、メルカプトプリン、メロペネム、メサラミン、メサラミン；５−ａｓａ、メスナ、メソリダジン、メタンピシリン、メタプロテレノール、メタプロテレノール硫酸塩、メタラミノール酒石酸水素塩、準安定テクネチウム９９デモガストリン（ｄｅｍｏｇａｓｔｒｉｎ）２、メタキサロン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、メトホルミン；ピオグリタゾン、メトホルミン；ロシグリタゾン、塩化メタコリン、メタドン塩酸塩、メタンフェタミンｈｃｌ、メタカロン、メタゾラミド、メテナミン馬尿酸塩、メテナミンマンデル酸塩、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトトリメプラジン、メトキサレン、メスプリロン、メトスコポラミン、メトスクシミド、メチクロチアジド、メチルアミノレブリネート（ｍｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｏｌｅｖｕｋｉｎａｔｅ）、メチルドパ、メチルドパ（ｍｅｔｈｙｉｄｏｐａ）；ｈｃｔｚ、メチルドペート塩酸塩、メチレン−テトラヒドロフォレート、メチレン−テトラヒドロ葉酸、メチルエルゴノビンマレイン酸塩、メチルフェニデート、メチルフェニデート塩酸塩、メチル−ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルテストステロン、メチフェニデート（ｍｅｔｈｙｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、メチプリロン、メチセルギド、メチプラノロール、メトクロプラミド、メトクロプラミド塩酸塩、メトフェナゼート（ｍｅｔｏｆｅｎａｚａｔｅ）、メトラゾン、メトミデート、メトピマジン、メトポン、メトプロロール、メトプロロール酒石酸塩、メトラリンドール、メトロニダゾール、メトロニダゾール；ナイスタチン、メチラポン、メチロシン、メキシレチン塩酸塩、ｍｇ９８、ミアンセリン、ミカファンギンナトリウム、ミ��ナゾール、ミコフェノール酸、ｍｉｃｒｏ＋４／ｍｉｃｒｏ＋５／ｍｉｃｒｏ＋６／ｍｉｃｒｏ  ｃｒ／ｍｉｃｒｏ  ｃｕ／ｍｉｃｒｏ  ｉ／ｍｉｃｒｏ  ｍｎ／ｍｉｃｒｏ  ｓｅ、ミダゾラム、ミダゾラム塩酸塩、ミドドリン塩酸塩、ミドスタウリン、ミフェプリストーン、ミグリトール、ミグルスタット、ミルナシプラン、乳酸ミルリノン、ミルテホシン、ミナプリン、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ミノキシジル、ミルタザピン、ミソプロストール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、塩化ミバクリウム、ｍｉｎ１２０２、ｍｉｎ−０２、ｍｍ−０９３、ｍｍｒ；水痘ワクチン、モクロベミド、モダフィニル、モエキシプリルｈｃｌ；ヒドロクロロチアジド、モエキシプリル塩酸塩、モフェギリン、モリンドンｈｃｌ、モメタゾンフロ酸エステル、モノベンゾン、ヒトインターロイキン−６に対するモノクローナル抗体、単球由来活性化キラー（ｍａｋ）細胞、モンテルカストナトリウム、ｍｏｒａｂ００３、ｍｏｒａｂ００９、モリシジン、モルヒネ、モルヒネ硫酸塩、モスキリクス（ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ）マラリアワクチン、モキシフロキサシン塩酸塩、ｍｐｉ  ｄｍｓａ腎臓試薬、ｍｐｉ  ｄｔｐａキット−キレート、１１１のｍｐｉインジウムｄｔｐａ、ｍｕｌｔｉ−１１／ｍｕｌｔｉ−１２、総合ビタミン剤注入液、流行性耳下腺炎ワクチン、ムピロシン、ムラミルトリペプチドホスファチジルエタノールアミン、ｃａ１２５抗原に対するｏｃ１２５抗体に対するマウス抗イディオタイプ抗体、マウスモノクローナル抗体  ｍａｂ  ａｒ２０．５、ムロモナブ−ｃｄ３、ｍ−ｖａｘ、ミコフェノレートモフェチル塩酸塩、骨髄腫由来イディオタイプ抗原ワクチン、ｙｏ−０２９、ミリストイル化−ペプチジル−、ナビロン、ナブメトン、ｎ−アセチルガラクトサミン−４−スルファターゼ、ｎ−アセチルサルコシル（ａｃｅｔｙｌｓａｒｃｏｓｙｌ）−グリシル−Ｉ−バリル−ｄ−アロ−イソロイシル−Ｉ−トレオニル−Ｉ−ノルバリル−Ｉ−イソロイシル−Ｉ−アルギニル−Ｉ−プロリル−ｎ−エチルアミド、ナドロール、ナドロロンデカノエート（ｎａｄｒｏｌｏｎｅ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、ナドロパリン、ナフシリン、ナフシリンナトリウム、ナフチフィン、ナルブフィン、ナルブフィン塩酸塩、ナリジクス酸、ナルメフェン、ナルメフェン塩酸塩、ナロルフィン、ナロキソン、ナロキソ
ン塩酸塩、ナルトレキソン、ナルトレキソン塩酸塩、ナンドロロンデカン酸エステル、ナノペプチドパクリタキセル、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン；アンタゾリン、ナファゾリン；フェニラミン（ｐｈｅｎｉｒａｍｉｎ）、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナラトリプタン、ナタリズマブ、ナタマイシン、ナファレリン酢酸塩（ｎａｔａｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、ナテグリニド、ｎ−アザフェニル−アミノチオピロール（ａｍｉｎｏｔｈｉｏｐｙｒｒｏｌｅ）、ｎｂｉ−５７８８、ｎｂｉ−６０２４、ｎ−カルバミル−Ｉ−グルタミン酸、ネドクロミルナトリウム、ネファゾドン、ネファゾドン塩酸塩、ネホパム、ネララビン、ネルフィナビル、ネモルビシン塩酸塩、ネオマイシン、ネオマイシン硫酸塩、ネパフェナク、組換えネシリチド、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、神経ペプチドｙ、ネビラピン、ナイアシン、ニカルジピン塩酸塩、ニセルゴリン、ニコチン、ニコチンポラクリレックス、ニフェジピン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモジピン（ｎｉｍｏｒｉｐｉｎｅ）、ニモツズマブ、ニソルジピン、ニソキセチン、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｍｉｄｅ）、ニチシノン、ニチシノン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、亜酸化窒素、亜酸化窒素；酸素（５０：５０）、ニザチジン、ｎｉｘ  ｐ１０１、ｎｍ０１、ノフェツモマブ、ノミフェンシン、ノルアドレナリン、ノルエピネフリンビタートレート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン酢酸エステル、ノルフロキサシン、ノルゲストレル；エチニルエストラジオール、ノルエルゲストロミン（ｎｏｒｌｅｇｅｓｔｒｏｍｉｎ）；エチニルエストラジオール、ノルトリプチリン、ノルトリプチリン塩酸塩、ｎｔ５０１繊毛様神経栄養因子、ナイスタチン、ナイスタチン；トリアムシノロン、オベスタチン、オクレリズマブ、オクトレオチド酢酸塩、オフロキサシン、ｏｇｘ−０１１、ｏｋｔ３−ガンマ−１、オランザピン、オリゴヌクレオチドホスホロチオエート、オロパタジン塩酸塩、オルサラジンナトリウム、オマリズマブ、オメガ３およびエチルエステル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オンダンセトロン塩酸塩、オンダンセトロン塩酸塩二水和物、オンダンセトロンオメガ、オペバカン、アヘンチンキ、オプレルベキン、経口コレラワクチン、経口組換えヒト成長ホルモン、経口組換え副甲状腺ホルモン１〜３４、オレゴボマブ、オーリスタット、オルフェナドリン、オルフェナドリンクエン酸塩、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎｄｒｉｎｅ）；アスピリン；カフェイン、オセルタミビルリン酸塩、骨形成タンパク質−１ｉ、オキサシリンナトリウム、オキサリプラチン、ｏｘａｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｏｒｍｉｇｅｎｅｓ株ｈｃ−１、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシカルバゼピン、オキシコナゾール、オキソ−ペンタン酸メチルエステル、オクスプレノロール、オキシトリフィリン、塩化オキシブチニン、ｎｉｃｏｂｒａｎｄのオキシブチニン、オキシコドン、オキシコドン、オキシコドン；アセトアミノフェン、オキシコドン；ａｐａｐ、オキシコドン；イブプロフェン、オキシメタゾリン、オキシメトロン（ｏｘｙｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、オキシモルホン塩酸塩、オキシテトラサイクリン、オキシトシン、ｐ５０１、ｐ５３およびｒａｓワクチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パリビズマブ、パロノセトロン、パロノセトロン塩酸塩、パロキセチンｈｃｌ（ｐａｌｏｘｉｔｅｎｅ  ｈｃｌ）、ｐａｍ４、ラメルテオン（ｐａｍｅｌｔｅｏｎ）、パミドロネート二ナトリウム、膵酵素、パンクロニウム、臭化パンクロニウム、パントプラゾールナトリウム、パパベレタム、パパベリン、ダピプラゾール（ｐａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）、パラコキシブナトリウム、副甲状腺ホルモン、パレコキシブナトリウム、パリカルシトール、パロモマイシン硫酸塩、パロキセチン、パロキセチン塩酸塩、パロキセチンメシル酸塩、パキセン、パゾパニブ、パゾパニブ塩酸塩、レトロウイルスベクター発現性抗ｇｐ１００  ｔｃｒで形質導入されたｐｂｌおよびｔｉｌ、レトロウイルスベクター発現性抗ｍａｒｔ−１  ｔｃｒ遺伝子で形質導入されたｐｂｌまたはｔｉｌ、ペジアゾール（ｐｅｄｉａｚｏｌｅ）、ウシペガデマーゼ、ペガプタニブナトリウム、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ、ペグビソマント、ＰＥＧ化アルギニンデイミナーゼ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペミロラスト、ペモリン、ペンブトロール、ペンシクロビル、ペンフルリドール、ペニシラミン、ペニシリン、ペニシリンｇ、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｓ、ペニシリンｖ、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタゾシン、ペンタゾシン塩酸塩、ペンタゾシン乳酸塩、ペンタゾシン；アセトアミノフェン、ペンテト酸カルシウム三ナトリウム、ペンテト酸亜鉛三ナトリウム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペプチド１４４  ｔｇｆ−ベータ１（ｂｅｔａｌ）阻害剤、ペプチド、ペルフルトレン、ペルフルトレンタンパク質タイプａミクロスフェア、ペルゴリドメシル酸塩、ペリシアジン、ペリンドプリル、ペリンドプリル、ペルメトリン、ペルフェナジン、ペルサンチン、個別化された抗がんワクチン、ペチジン、ペキセリズマブ、ｐｇ−ｃｐｔ、フェナゾシン、フェンジメトラジン酒石酸塩、フェネルジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、フェンテルミン塩酸塩、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、フェンチトイン（ｐｈｅｎｔｙｔｏｉｎ）、フェニルヒドラジン（ｐｈｅｎｙｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、フェニレフリン塩酸塩、フェニトイン、フェニトインナトリウム、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、ヨウ化ホスホリン、ｐｈｐ、ｐｈｐピリドキサール化ヘモグロビンポリオキシエチレン、生理食塩水溶液、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピパンペロン（ｐｉｐａｍｅｒｏｎｅ）、ピペラセタジン、ピペラシリン、ピペラシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、ピポチアジン、ピルブテロール酢酸塩、ピルブテロールナロキソン、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピルプロフェン、ピゾチフェン、プリカマイシン、多価肺炎球菌ワクチン、ｐ���ｕ−１６６１９６、ポドフィロックス、ポリペプチド（ｐｏｌｙｅｐｔｉｄｅｓ）、ポリエチレングリコール、ポリヘマトポルフィリン、ポリミキシンｂ硫酸塩、ポリペプチドｙｙ、ポリサッカライドジフテリアトキソイド共役ワクチン、ポリチアジド、ポラクタントアルファ、ポルフィマーナトリウム、ポサコナゾール、酢酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、ヨウ化カリウム、ポビドンヨウ素、ｐｐｙ３−３６、塩化プラリドキシム、プラミペキソール、プラムリンチド酢酸塩、プラモキシン；ヒドロコルチゾン、プラステロン、プラバスタチン、プラジカンテル、プラゾシン、プラゾシン；ポリチアジド、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン；ゲンタマイシン、プレドニゾン、プレガバリン、プレントキサピリン（ｐｒｅｎｔｏｘａｐｙｌｌｉｎｅ）、プリロカイン、プリマキン、プリミドン、ｐｒｏ１４０、プロベネシド、プロブコール、プロカインアミド塩酸塩、プロカイン、プロカイン塩酸塩、プロカルバジン、プロカテロールｈｃｌ、プロクロルペラジン、プロクロルペラジンエジシル酸塩、プロクロルペラジンマレイン酸塩、プロシクリジン、プロゲステロン、プロラクチン、ポリフェプロサン２０（ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０）；カルムスチン、プロマジン、プロメタジン、プロメタジン塩酸塩、プロパセタモール、プロパフェノン塩酸塩、プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩、プロパノロール、臭化プロパンテリン、プロパラカイン塩酸塩、プロペントフィリン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロポキシフェン；アセトアミノフェン、プロプラノロール、プロプラノロール塩酸塩、プロピルピペリジンｘ  ｈｃ１、プロピルチオウラシル、プロスカー、プロスシラリジン；ベラパミル、プロソール（ｐｒｏｓｏｌ）、プロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔｃｙｃｌｉｎ）、プロタミン硫酸塩、プロテイナーゼ３ペプチドワクチン、タンパク質、プロトリプチリン、プロボコリン（ｐｒｏｖｏｃｈｏｌｉｎｅ）、プルシアンブルー、ｐｓａ：１５４〜１６３、プソイドエフェドリン塩酸塩、シュードモナス外毒素−インターロイキン１３キメラタンパク質、プソイドエフェドリン；トリプロリジン、ｐｓｍａ、ｐｔｈ１〜３４、肺表面活性剤、精製ブロメライン、精製不活化日本脳炎ｓａ１４−４−２ウイルスワクチン、ピラジナミド、ピレトリン；ピペロニルブトキシド（ｐｉｐｅｒｉｎｙｌ  ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、臭化ピリドスチグミン、ピリドキシン塩酸塩、ピリメタミン、四価（ｑｕａｄｒａｖａｌｅｎｔ）ｈｐｖワクチン、クアゼパム、クエチアピン、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリル；ｈｃｔｚ、キニジングルコネート、キニジン硫酸塩、キニーネ、ｒ１５５０、ｒ７４４  ｃｅｒａ、ラベプラゾール（ｒａｂａｐｒａｚｏｌｅ）、狂犬病免疫グロブリン、ラジオテラシム（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｃｉｍ）、ラロキシフェン、ラミプリル、ラモプラニン、ラニビズマブ、ラニチジン、ラニチジン塩酸塩、ランピルナーゼ、ラサギリン、ラスブリカーゼ、ｒａｖ１２、ｒｄｎａＢ型肝炎ワクチン、レボキセチン、組換え抗体誘導体、組換えイヌ胃リパーゼ、組換え融合タンパク質��エプスタイン−バーウイルスの組換え糖タンパク質ｇｐ３５０、組換えＢ型肝炎ワクチン、クローンｂ−細胞受容体の組換えヒスチジン−タグ付きイディオタイプ免疫グロブリンＦａｂ断片、組換えヒト酸性アルファ−グルコシダーゼ、組換えヒト酸性スフィンゴミエリナーゼ、組換えヒトアルファ−１−アンチトリプシン、組換えヒトアルファ−マンノシダーゼ、組換えヒトアリールスルファターゼａ、組換えヒト胆汁塩刺激性リパーゼ、組換えヒトｃ１−阻害剤、組換えヒト第ｘｉｉｉ因子、組換えヒトグルカゴン様ペプチド、組換えヒトインスリン様増殖因子−ｉ／組換えヒトインスリン様成長因子結合タンパク質−３、組換えヒトインターロイキン−２１、ｈｓｐ９０に対する組換えヒトモノクローナル抗体、組換えヒトポルホビリノーゲンデアミナーゼ、ヒト血漿カリクレインの組換え阻害剤、組換え巨核球形成（ｍｅｇａｋａｒｙｏｐｏｅｉｓｉｓ）刺激タンパク質、組換えメチオニルヒト幹細胞因子、組換え微生物リパーゼ、組換え修飾ワクシニアウイルスアンカラ発現性結核抗原８５ａ、組換えノイラミニダーゼ、組換えｐ−セレクチン糖タンパク質免疫グロブリン、組換え三価抗原Ｂ型肝炎ワクチン、レマセミド、レミフェンタニル、レミフェンタニル塩酸塩、レモキシプリド、レミューンｈｉｖ−１免疫原、腎腫瘍−反応性自己ｔｉｌおよびｐｂｌ、レパグリニド、レペルタキシンＩ−リシン塩、レシナミン、レセルピン、レソニウムカルシウム（ｒｅｓｏｎｉｕｍ  ｃａｌｃｉｕｍ）、レステン−ｍｐ、レステン−ｎｇ、レテプラーゼ、レチノール、レチノール結合タンパク質４、レトロウイルスガンマ−ｃ  ｃｄｎａ含有ベクター、ｒｆｘ１１１、ｒｈｂｍｐ−２、ｒｈｃｃ１０、ｒｈｌｇｆｂｐ−３、ｒｈｍｂｌ、ｒｈｏ（ｄ）免疫グロブリン、ｒｈ−トロンビン（ｒｈｔｈｒｏｍｂｉｎ）、リバビリン、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファンピン；イソニアジド、リファンピン；ピラジナミド；イソニアジド、リファペンチン、リファキシミン、リルゾール、リマンタジン塩酸塩、リメキソロン、リモナバント、リンガー液、リスペリドン、リタンセリン、リトドリン、リトドリン塩酸塩、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リバスチグミン酒石酸塩、リザトリプタン、ｒｎ１２１９、ｒｎ６２４、臭化ロクロニウム、ロピニロールｈｃｌ、ロピバカイン、ロセグリタゾン（ｒｏｓｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロ
シグリタゾン、ロシグリタゾン；グリメピリド、ロスバスタチン、ロチゴチン、ロキシンドール、ｒｐａ１０２、マイクロキャリアを有するｒｐｅ細胞、生風疹ウイルスワクチン、塩化ルビジウムｒｂ−８２、ルビテカン、ルフィナミド、ｒｘ０２０１、ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ組換えワクチン、サバルビシン、サクロシダーゼ、ｓ−アデノシルメチオニン、サルブタモール、サリチレート、サルメテロールキシナホ酸塩、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｒｏｌ）、サマリウムｓｍ１５３レキシドロナム五ナトリウム、サマリウムｓｍ−１５３、サプロプテリン、サキナビル、サルグラモスチム、ｓｂｉｌ−２で形質導入された自己ｔｉｌ、スコポラミン、セコバルビタールナトリウム、セクレチン、合成ヒトセクレチン、合成ブタセクレチン、ｓｅｈｃａｔ、セレギリン、セレギリン塩酸塩、亜セレン酸、硫化セレン、セルモレリンアセテート、セロマイシン、セロトニン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セスタミビミラルマ、セベラマー、セボフルラン、ｓｆｇ、ｓｇｎ−００１０１、ｓｇｎ−３０、ｓｇｎ−３３、ｓｇｎ−４０、シブロツズマブ、シブトラミン、シルデナフィル、シルデナフィルクエン酸塩、硝酸銀、シンプリリックス、シムバスタチン、シナプルチド、ジパルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロールおよびパルミチン酸、シンカリド、シプリズマブ、シプロイセル−ｔ、シロリムス、シタキセンタンナトリウム、シタクスセンタン、ｓｉｐｉ、酢酸ナトリウム、アミノ馬尿酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム／フェニル酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｅ）、ナトリウムブタバルビタール、酪酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クロム酸ナトリウム、ジクロロ酢酸ナトリウム、ナトリウムエデクリン、ナトリウムエグリニド（ｓｏｄｉｕｍ  ｅｇｌｉｎｉｄｅ）、グルコン酸第二鉄ナトリウム、グルコン酸第二鉄ナトリウム複合体、フッ化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムｉ１３１、乳酸ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、ナトリウムオキシベート、ナトリウムｐ．ａ．ｓ．、フェニル酪酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムポリスチレンスルホネート、硫酸テトラデシルナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ソリフェナシン、可溶性酵母ベータ−１，３／１，６−グルカン、ソマトスタチン、ソマトロピン、ソマトロピン（ｒ  ｄｎａ）、組換えソマトロピン、ソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、ソルビトール、ソタロール、ソタロール塩酸塩、ｓｐｃ＋脂質、スペクチノマイシン塩酸塩、スピペロン、スピロノラクトン、ｓｐｓ：ナトリウムポリスチレンスルホネート、ｓｓ１（ｄｓｆｖ）−ｐｅ３８、ｓｓｄ：銀スルファジアジン、スタブジン、滅菌希釈剤、滅菌プロボコリン溶液、滅菌バンコマイシン塩酸塩、スチリペントール、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン硫酸塩、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウムｓｒ−８９、ラネル酸ストロンチウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、サクシマー、塩化スクシニルコリン（ｓｕｃｃｉｎｙｉｃｈｏｌｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スクラルファート、スフェ���タニル、スフェンタニルクエン酸塩、スルコナゾール硝酸塩、スルファセタミドナトリウム、スルファセタミド；プレドニゾン、スルファジアジン、スルファドキシン；ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｔｈａｍｉｎｅ）、スルファメトプリム（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファサラジン、スルフェンタニルクエン酸塩、スルフィンピラゾン、スルフイソオキサゾール、スリンダク、スルピリド、スマトリプタン、スマトリプタンコハク酸塩、スニチニブマレイン酸塩（ｓｕｍｉｔｉｚｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）、ｔａｃｉ−Ｉｇ、タクリン、タクロリムス、タクロリムス水和物、タダラフィル、タルク、タモキシフェンクエン酸塩、タムスロシンｈｃｌ、タンドスピロン、タウフェロン（ｔａｕｆｅｒｏｎ）、タザロテン、ｔ−細胞補充療法、テクネチウム９９モノクローナル抗体、テクネチウムファノレソマブ、テクネチウムｔｃ９９ｍ、テクネチウムｔｃ９９ｍ  ｔｓｃ、テクネチウムｔｃ−９９ジェネレーター、テクネチウムｔｃ−９９ｍアルブミン、テクネチウムｔｃ−９９ｍアプシチド、テクネチウムｔｃ−９９ｍビシセート、テクネチウムｔｃ−９９ｍデプレオチド、テクネチウムｔｃ−９９ｍジソフェニン、テクネチウムｔｃ−９９ｍエキサメタジム、テクネチウムｔｃ−９９ｍグルセプテート、テクネチウムｔｃ−９９ｍメブロフェニン、テクネチウムｔｃ−９９ｍメドロネート、テクネチウムｔｃ−９９ｍメルチアチド、テクネチウムｔｃ−９９ｍオキシドロネート、テクネチウムｔｃ−９９ｍペンテテート、テクネチウムｔｃ−９９ｍピロホスフェート、テクネチウムｔｃ−９９ｍ赤血球、テクネチウムｔｃ−９９ｍセスタミビ、テクネチウムｔｃ−９９ｍサクシマー、テクネチウムｔｃ−９９ｍ硫黄コロイド、テクネチウムｔｃ−９９ｍテトロフォスミン、テデュグルチド、テガセロドマレイン酸塩、テイコプラニン、テルビブジン、テリスロマイシン、テルミサルタン、テルミサルタン；ｈｃｔｚ、テルミサルタン；ヒドロクロロチアジド、テマゼパム、テモシリンナトリウム、テモゾロミド、テムシロリムス、テネクテプラーゼ、テリパラチド（ｔｅｎｉｐａｒａｔｉｄｅ）、テニポシド、テノホビル、テノホビル；エムトリシタビン、テラゾシン塩酸塩、テルビナフィン、テルブタリン、テルブタリン硫酸塩、テルコナゾール、テルグリド、組換えヒトテリパラチド、テストラクトン（ｔｅｓｔａｌａｃｔｏｎｅ）、テストステロン、テストステロンシピオン酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンプロピオン酸エステル、テストステロンアセテート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、テストステロネエナンテート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｅｎａｎｔｈａｔｅ）、テストステロンプロプリオネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、破傷風およびジフテリアトキソイド、破傷風および吸着されたジフテリアトキソイド、破傷風免疫グロブリン、破傷風トキソイド、低減されたジフテリアトキソイドおよび無細胞百日咳ワクチン、テトラアザシクロテトラデカン、テトラサイクリン塩酸塩、テトラサイクリン；メトロニダゾール；ビスマスサブサリチレート、テトラヒドロビオプテリン、テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロゾリン、テトラヒドロゾリンｈｃｌ、ｔｇ１０４２、ｔｇ４００１、ｔｇ４０１０、ｔｇａａｃ９４、ｔｇａａｖ−ｃｆ、ｔｇｆ−β２特異的ホスホロチオエートアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、サリドマイド、塩化タリウム、塩化第一タリウム、塩化第一タリウムｔｌ−２０１、ｔｈｃ；ｃｂｐ、テオフィリン、チアベンダゾール、チアミン塩酸塩、チエチルペラジン、チオグアニン、チオリダジン、チオリダジン塩酸塩、チオテパ、チオチキセン、チオチキセン塩酸塩、トロンビン（ヒト）、トロンボポエチン、トロンボキサン、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモン、チロトロピンホルモン（ｔｓｈ）、チロトロピンアルファ、チロトロピン放出ホルモン、チロキシン、チアガビン、チアネプチン、チアプロフェン酸、チカルシリン二ナトリウム、チシリムマブ、チクロピジン塩酸塩、チファコギン、チゲサイクリン、酢酸ティラルギニン、チルドロネート二ナトリウム、チモロール、チモロールマレイン酸塩、チニダゾール、チオコナゾール、チオプロニン、臭化チオトロピウム一水和物、チピファルニブ、チプラナビル、チロフィバン塩酸塩、組織修復細胞、二酸化チタンおよびビスオクトリゾール、チザニジン、チザニジン塩酸塩、ｔｎｆアルファｌａ、ｔｎｘ−３５５、ｔｎｘ−６５０、ｔｎｘ−８３２、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、トブラマイシン；デキサメタゾン、トフェナシン、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トレバマー、ｇｔ１６０−２４６、トルフェナメート（ｔｏｌｆｅｎａｍａｔｅ）、トルフェナム酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃａｃｉｄ）、トルメチンナトリウム、トルテロジン酒石酸塩、局部的ｖｅｇｆ、トピラメート、トポテカン塩酸塩、トレミフェンクエン酸塩、トルセミド、トシツモマブ、ｔｐｌ０、ｔｐｉ−ａｓｍ８、トラベクテジン、トランドラプリル（ｔｒａｄｏｌａｐｒｉｌ）；ベラパミル、トラフェルミン、トラマドール、トラマドール；アセトアミノフェン、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニルシプロミン、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラボプロスト；チモロール、トラゾドン、トラゾドン塩酸塩、トレオスルファン、トレプロスチニル、トレプロスチニルナトリウム、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムテレン、トリアムテレン；ヒドロクロロチアジド、トリアゾラム、トリカルボシアニン、トリデシロン、トリエンチン二塩酸塩、トリエンチンｈｃｌ、チエチルペラジン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン、トリフルオペラジン塩酸塩、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルリジン、トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩、トリヨードチロニン、トリメプラジン、トリメタジオン、トリメトベンズアミド、トリメトベンズアミド塩酸塩、トリメトプリム、トリメトプリムスルフェート、トリメトプリムスルフェート（ｔｒｉｍｅｔｈｏｒｐｒｉｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ポリミキシンｂ硫酸塩、トリメトレキセートグルクロネート、トリミプラミン、トリオドチロニン（ｔｒｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ）、トリペレナミン、トリプロリジン塩酸塩、トリプトレリンパ��酸塩、トロレアンドマイシン、トロメタミン、トロピカミド、トロピセトロン、塩化トロスピウム、トロキサシタビン、ｔｒｘ１、ｔｒｘ４、トリパンブルー、トリプトファン、結核組換えワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、腫瘍壊死、ｔｙ８００腸チフス（ｙｐｈｏｉｄ  ｆｅｖｅｒ）ワクチン、タイケルブラパチニブ、チロシン、ウノプロストン、尿素、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、ウルソジオール、ウルトキサズマブ、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、ｖａｌ−ｌｅｕ−ｇｉｎ−ｇｌｕ−ｌｅｕ−ａｓｎ−ｖａｌ−ｔｈｒ−ｖａｌ、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）、バルルビシン、バルサルタン、バンコマイシン、バンデタニブ、バルデナフィル、バレニクリン、水痘帯状疱疹ウイルス組換えワクチン、血管内皮増殖因子２、血管作動性腸管ペプチド、ベクティビックス、臭化ベクロニウム、ｖｅｇｆ  ｔｒａｐ、ベグリン（ｖｅｇｌｉｎ）、ベラフェルミン、ベルドンロゼンジ（ｖｅｌｄｏｎ  ｌｏｚｅｎｇｅ）、ベンラファクシン、ベラパミル、ベラパミル塩酸塩、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸塩、ｖｉｐ、ビタミンａ酸、ビタミンａパルミチン酸エステル、ビタミンｄ、ビタミンｋ、ビタミンｋ１、ボリコナゾール、ｖｒｃ−ｈｉｖａｄｖ０１４−００−ｖｐ、ｖｒｘ４９６、ｖｗｆ／ｆｖｉｉｉ−濃縮物、ワルファリンナトリウム、キサリプロデン塩酸塩、キセノン、ｘｔｌ６８６５、ｙ−鶏痘、ｒ−ワクシニア−ｔｒｉｃｏｍワクチン、ｙ−鶏痘（ｆｏｗｉｐｏｘ）−ｃｅａ（６ｄ）ｔｒｉｃｏｍワクチン、ｙ−鶏痘−ｇｍ−ｃｓｆワクチン、ｙ−鶏痘−ｐｓａワクチン、ヨヒンビン、イットリウム（９０ｙ）抗フェリチンポリクローナル抗体、イットリウム（９０ｙ）塩化物、イットリウム（９０ｙ）塩化物、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ゾレドロン酸（ｚａｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ザレプロン、ザロスピロン、ザナミビル、ジコノチド、ジドブジン、ジロートン、酢酸亜鉛、酢酸亜鉛無水物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、酢酸亜鉛二水和物、塩化亜鉛、ジプラシドン、ジプラシドンメシル酸塩、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾニサミド、ゾピクロン、帯状疱疹ワクチン、ゾスキダル三塩酸塩、ゾテピン、ズクロペンチキソ
ール、ｚｙｃ１０１ａ、ｚｙｃ３００、ならびにこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【０１０１】
上述したように、任意の治療剤を封入することができる。いくつかの実施形態では、作用物質（生物剤について）の増殖を促進し、作用物質が封入から放出された後の作用物質の機能性を促進し、または作用物質が封入期間の間にその効力を残存もしくは保持するアビリティーを増大させる材料を封入することが望ましい。細胞増殖を促進することが公知である材料としては、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）などの細胞増殖培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、非必須アミノ酸および抗生物質、ならびに増殖因子およびモルフォゲン因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−Ｉ）、骨形態形成増殖因子（ＢＭＰ）、神経増殖因子、および関連タンパク質などがある。
【０１０２】
本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物を介した送達についての追加の選択肢として、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、プラスミド、リポソーム、および遺伝物質を送達するための関連系；抗体およびこれらの抗原結合断片；活性細胞シグナル伝達カスケードに対するペプチドおよびタンパク質；細胞からの無機化または関連事象を促進するためのペプチドおよびタンパク質；ゲル−組織界面を改善するための接着ペプチドおよびタンパク質；抗微生物ペプチド；ならびにタンパク質および関連化合物を挙げることができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本開示で使用するための治療剤（複数可）には、それだけに限らないが、相対的に頻繁な投薬を必要とするものが含まれる。例えば、慢性の障害または状態の処置において使用されるもの。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、治療剤は、２−［４−［３−［２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノール（フルフェナジン）または３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１アミン（３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン、メマンチン）である。フルフェナジンは現在、経口剤形および注射用剤形で入手可能である。不利なことに、フルフェナジンは、４０％〜５０％の不完全な経口生物学的利用能を有し（肝臓での広範な初回通過代謝に起因して）、その結果、その半減期は、１５〜３０時間である。メマンチンは現在、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｓ．によるブランドＮａｍｅｎｄａの下で、錠剤、カプセル、または溶液としての経口剤形で入手可能である。いくつかの実施形態では、メマンチンは、１種または複数のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ラザダイン、およびリバスチグミン）と組み合わせて投与することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、治療剤は、細胞、例えば、生体細胞である。組成物中に組み込まれるように適用できる細胞としては、それだけに限らないが、幹細胞（胚性幹細胞、間葉幹細胞、骨−骨髄由来幹細胞、および造血幹細胞）、軟骨細胞（ｃｈｒｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ）の前駆細胞、膵臓前駆細胞、筋原細胞、線維芽細胞、ケラチノサイト、ニューロン細胞、グリア細胞、星状細胞、前脂肪細胞、脂肪細胞、血管内皮細胞、毛包幹細胞、内皮前駆細胞、間葉系細胞、神経幹細胞、および平滑筋前駆細胞がある。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、細胞は、遺伝的に修飾された細胞である。細胞は、所望の化合物、例えば、生物活性剤、増殖因子、分化因子、サイトカインなどを発現および分泌するように遺伝的に修飾され得る。対象の化合物を発現および分泌するために細胞を遺伝的に修飾する方法は、当技術分野で公知であり、当業者によって容易に適合できる。
【０１０７】
再プログラムされて幹細胞になった分化細胞も使用することができる。例えば、Ｏｃｔ３／４、Ｓｏｘ２、ｃ−Ｍｙｃ、およびＫｌｆ４の形質導入によって胚性幹細胞に再プログラムされたヒト皮膚細胞（Ｊｕｎｙｉｎｇ  Ｙｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、３１８巻、１９１７〜１９２０頁、およびＴａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ．ら、Ｃｅｌｌ、２００７年、１３１巻、１〜１２頁）。
【０１０８】
組成物中に組み込むのに有用な細胞は、任意の源、例えば、ヒト、ラット、またはマウスに由来し得る。ヒト細胞としては、それだけに限らないが、ヒト心筋細胞−成人（ＨＣＭａ）、ヒト皮膚線維芽細胞−胎児（ＨＤＦ−ｆ）、ヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫ）、ヒト間葉幹細胞−骨髄、ヒト臍間葉系幹細胞、ヒト毛包内毛根鞘細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、およびヒト臍帯静脈平滑筋細胞（ＨＵＶＳＭＣ）、ヒト内皮前駆細胞、ヒト筋原細胞、ヒト毛細管内皮細胞、およびヒト神経幹細胞がある。
【０１０９】
例示的なラット細胞およびマウス細胞としては、それだけに限らないが、ＲＮ−ｈ（ラット神経細胞−海馬）、ＲＮ−ｃ（ラット神経細胞−皮質）、ＲＡ（ラット星状細胞）、ラット後根神経節細胞、ラット神経前駆細胞、マウス胚性幹細胞（ｍＥＳＣ）、マウス神経前駆体細胞、マウス膵臓前駆細胞、マウス間葉系細胞、およびマウス内胚葉細胞がある。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、組織培養細胞系を、本明細書に記載の組成物内に使用することができる。細胞系の例としては、それだけに限らないが、Ｃ１６６細胞（胎生１２日目のマウス卵黄）、Ｃ６神経膠腫細胞系、ＨＬ１（心筋細胞系）、ＡＭＬ１２（非形質転換肝細胞）、ＨｅＬａ細胞（子宮頸がん細胞系）、およびチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）がある。
【０１１１】
当業者は、このような細胞を位置づけ、単離し、拡大することができる。さらに、細胞培養の基本原理、ならびに組織工学のために細胞を位置づけ、単離および拡大し、調製する方法は、「Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」、編者ら：Ｇｏｒｄａｎａ  Ｖｕｎｊａｋ−Ｎｏｖａｋｏｖｉｃ、Ｒ．  Ｉａｎ  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、２００６年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、およびＨｅａｔｈ  Ｃ．  Ａ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０００年、１８巻、１７〜１９頁に記載されており、これらの両方は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１１２】
医薬組成物および投与
さらに別の態様では、治療剤をｉｎ  ｖｉｖｏで持続送達するための方法が本発明において提供されている。本方法は、対象に、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物を投与するステップを含む。一理論に束縛されることを望むことなく、治療剤は、毎日、治療有効量で放出され得る。
【０１１３】
本明細書において、用語「治療有効量」は、所望の成果をもたらすのに有効である治療剤の量を意味する。治療有効量の判定は、当業者の能力の十分範囲内である。一般に、治療有効量は、対象の病歴、年齢、状態、性別、ならびに対象における病状の重症度およびタイプ、ならびに神経変性障害の病的過程を阻害する他の作用物質の投与とともに変動し得る。
【０１１４】
化合物の治療有効量を送達することになる効力および投与量に関するガイダンスは、処置される状態の動物モデルから得ることができる。
【０１１５】
毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死性である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効である用量）を判定するための細胞培養液または実験動物における標準的な薬学的手順によって判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表現することができる。大きい治療指数を呈する組成物が好適である。
【０１１６】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を処方するのに使用することができる。このような化合物の投与量は、ほとんど、または毒性を有さないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変更することができる。
【０１１７】
治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養で判定されるＩＣ５０（すなわち、症状の半最大阻害を実現する治療剤の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を実現するように動物モデルにおいて処方することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。任意の特定の投与量の効果は、適当なバイオアッセイによって監視することができる。適当なバイオアッセイの例としては、ＤＮＡ複製アッセイ、転写ベースアッセイ、ＧＤＦ−８結合アッセイ、および免疫アッセイがある。
【０１１８】
投与量は、医師が決定することができ、処置の観察される効果に合うように、必要に応じて調整され得る。一般に、治療剤は、治療剤が１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で与えられるように投与される。抗体化合物について、一好適な投与量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇである（一般に１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ）である。
【０１１９】
本明細書に開示するように、絹ベース薬物送達は、治療剤が絹ベース薬物送達組成物を用いないで投与される場合の時間と同様の、またはそれより長い時間にわたって、対象に治療剤の治療有効量をもたらすことができる。例えば、１日にわたって放出される治療剤の量は、絹ベース薬物送達組成物を用いないで投与される場合の治療剤の推奨される１日投与量によってもたらされるのと同様の治療効果をもたらす。
【０１２０】
対象に投与するために、絹ベース薬物送達組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に製剤化される、薬物送達組成物を含む薬学的に許容される組成物中で製剤化することができる。薬物送達組成物は、以下、すなわち、（１）経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性液剤、または懸濁剤）、ロゼンジ剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、錠剤（例えば、頬側、舌下、および全身性の吸収を標的にしたもの）、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤；（２）例えば、滅菌した液剤もしくは懸濁剤、または徐放製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外の注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または制御放出パッチ剤、またはスプレー剤としての局部適用；（４）例えば、膣坐剤、クリーム剤、またはフォーム剤としての膣内または直腸内；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮的；（８）経粘膜的；あるいは（９）経鼻的に適合したものを含めた、固体または液体の形態で投与するために特別に製剤化することができる。さらに、化合物は、薬物送達組成物を使用して患者内に移植し、または注射することができる。例えば、Ｕｒｑｕｈａｒｔら、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２４巻：１９９〜２３６頁（１９８４年）；Ｌｅｗｉｓ編、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；米国特許第３，７７３，９１９号；および米国特許第３５  ３，２７０，９６０号を参照されたい。
【０１２１】
本明細書において、用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに、適切な医学的判断の範囲内で適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【０１２２】
本明細書において、用語「薬学的に許容される担体」は、１つの臓器または体の部分から別の臓器または体の部分に化合物を対象に運搬、あるいは輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクル、例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑剤、タルク、マグネシウム、カルシウム、もしくは亜鉛のステアリン酸塩、またはステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ））あるいは材料を封入する溶媒を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して傷害性でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能を果たし得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、および酢酸セルロースなど；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウム、およびタルクなど；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリアンヒドリド；（２２）増量剤、例えば、ポリペプチドおよびアミノ酸など；（２３）血清構成成分、例えば、血清アルブミン、ＨＤＬ、およびＬＤＬなど；（２２）エタノールなどのＣ２〜Ｃ１２アルコール（ａｌｃｈｏｌｓ）；ならびに（２３）医薬製剤中に使用される他の無毒性適合性物質がある。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤も、製剤中に存在し得る。用語「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」などは、本明細書で互換的に使用される。
【０１２３】
薬学的に許容される抗酸化剤としては、それだけに限らないが、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン（ｌｅｃｔｉｔｈｉｎ）、プロピルガレート、アルファ−トコフェロールなど、および（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などがある。
【０１２４】
本明細書において、用語「投与される」は、所望の部位に医薬活性剤を少なくとも部分的に局在化させる方法または経路による、対象内への薬物送達組成物の配置を指す。本明細書に記載の薬物送達組成物は、対象内に有効な処置をもたらす任意の適当な経路によって投与することができ、すなわち、投与により、医薬活性剤の少なくとも一部が送達される対象内の所望の位置への送達がもたらされる。例示的な投与モードとしては、それだけに限らないが、移植、注射、注入、滴注、植込み、または摂取がある。「注射剤」としては、限定することなく、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、脳室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏ  ｓｐｉｎａｌ）、および胸骨内の注射および注入がある。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬物送達組成物は、対象内に移植することができる。本明細書において、用語「移植される」および文法的に関連した用語は、一時的に、半永久的に、または永久に、対象内の特定の場所中に絹ベース薬物送達組成物を適所配置することを指す。この用語は、特定の位置またはロケーション内での絹ベース薬物送達組成物の永続的な固定を要求しない。例示的なｉｎ  ｖｉｖｏの場所としては、それだけに限らないが、創傷、外傷、または疾患の部位がある。
【０１２６】
処置の方法
限定することなく、本明細書に記載の持続送達の方法は、対象に、相対的に頻繁な投与を必要とする医薬剤を投与するために使用することができる。例えば、ある期間にわたって、例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１年、少なくとも２年、またはそれ以上の期間にわたって、少なくとも３カ月に１回、少なくとも２カ月に１回、少なくとも毎週１回、少なくとも１日１回の投与を必要とする医薬活性剤。
【０１２７】
当技術分野で公知であるように、慢性の障害または状態を処置するための多くの治療剤は、相対的に頻繁な投薬を必要とする。したがって、対象における慢性の疾患または障害を処置するための方法が本明細書に提供されている。本方法は、本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物、または本明細書に記載の絹ベース薬物送達組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。絹ベース薬物送達は、考慮中の慢性の疾患または状態を処置するために頻繁な投与を必要とする治療剤を含む。
【０１２８】
例示的な慢性疾患としては、それだけに限らないが、自己免疫性血管炎を含めた自己免疫疾患、軟骨損傷、ＣＩＤＰ、嚢胞性線維症、糖尿病（例えば、インスリン糖尿病）、グラフト対宿主疾患、血友病、感染または他の疾患過程、炎症性関節炎、炎症性腸疾患、緊張から生じる炎症状態、炎症性関節疾患、狼瘡、ループス、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、整形手術、骨関節炎、パーキンソン病、乾癬性関節炎（ｐｓｉｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ、鎌状赤血球性貧血、捻挫、トランスプラント拒絶、外傷などがある。
【０１２９】
「処置、防止、または緩和」とは、このような障害の発病を遅延させ、もしくは防止すること、またはこのような状態の進行もしくは重症度の進行、増悪、もしくは悪化を逆転、軽減、緩和、阻害、減速、もしくは停止することを意味する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの症状が、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％軽減されるが、１００％ではない、すなわち、完全に軽減されない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの症状が完全に軽減される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、対象は、統合失調症または双極性障害の処置の必要がある。対象に、２−［４−［３−［２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノール（フルフェナジン）を含む絹ベース薬物送達組成物を投与することができる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、対象は、アルツハイマー病の処置の必要がある。対象に、３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミン（３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン、またはメマンチン）を含む絹ベース薬物送達組成物を投与することができる。
【０１３２】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、慢性の疾患または障害と診断された、またはそれを有すると疑われる対象を選択するステップをさらに含む。慢性の疾患または障害を罹患している対象は、提示される症状に基づいて選択することができる。例えば、統合失調症、双極性障害、またはアルツハイマー病と診断された、またはそれを有すると疑われる対象。
【０１３３】
本発明の実施形態は、以下の段落のいずれかによって記載することができる。
１．絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバー内に封入された治療剤を含む絹ベース薬物送達組成物であって、前記絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーが、絹フィブロインマトリックスを含み、前記絹フィブロインマトリックスが、それを通して延在した管腔を備え、前記管腔の両端は閉じられており、前記治療剤の少なくとも一部が、前記管腔内に存在し、前記組成物が、ｉｎ  ｖｉｖｏで前記治療剤を持続送達することができる、絹ベース薬物送達組成物。
２．前記絹フィブロインマトリックスが円筒形である、項目１に記載の絹ベース薬物送達組成物。
３．前記絹フィブロインマトリックスが、フィルム紡糸された、ゲル紡糸された、またはディップコーティングされたチューブである、項目１または２に記載の絹ベース薬物送達組成物。
４．前記管腔が、約１００ｎｍ〜約２０ｍｍの直径の断面直径を有する、項目１から３のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
５．前記絹フィブロインマトリックスが、約１ｍｍ〜約１０ｃｍの長さを有する、項目１から４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
６．前記絹フィブロインマトリックスが、前記管腔の周囲に約５０μｍ〜約５ｍｍの壁厚を有する、項目１から５のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
７．絹フィブロインマトリックスが、前記絹フィブロインマトリックスの約１％〜約５０％（ｗ／ｖ）の量で絹フィブロインを含む、項目１から６のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
８．前記絹フィブロインマトリックスを製作するのに使用される絹溶液が、治療剤を含む、項目１から７のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
９．前記治療剤が、前記絹フィブロインマトリックスの前記管腔内の前記治療剤と同じであるか、または異なる、項目８に記載の絹ベース薬物送達組成物。
１０．前記フィルム紡糸された絹フィブロインマトリックスの前記リザーバーが、治療剤を含有する、項目１から９のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
１１．前記治療剤が、絹スフェア内にさらに封入されている、項目１から１０のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
１２．前記絹スフェアが、ミクロスフェアまたはナノスフェアである、項目１１に記載の絹スフェア。
１３．前記治療剤が、小有機分子または小無機分子；サッカリン；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；生体巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体；ペプチド模倣体；核酸；核酸類似体および誘導体；抗体およびこれらの抗原結合断片；生体材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物の細胞などから作製される抽出物；動物組織；天然に存在する、または合成の組成物；ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目１から１２のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
１４．前記治療剤が、放射線増感剤、ステロイド、キサンチン、ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ遮断薬、中枢作用性アルファアゴニスト、アルファ−１−アンタゴニスト、抗コリン剤／鎮痙剤、バソプレッシン類似体、抗不整脈剤、抗パーキンソン病剤、抗狭心症剤／降圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド性因子、生体高分子剤、抗新生物剤、緩下剤、止痢剤、抗微生物剤、抗真菌剤、ワクチン、タンパク質、または核酸からなる群から選択される、項目１から１３のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。さらなる態様では、前記医薬活性剤は、クマリン、アルブミン、ステロイド、例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、および薬学的に許容されるヒドロコルチゾン誘導体など；キサンチン、例えば、テオフィリンおよびドキソフィリンなど；ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、フェンテロール、クレンブテロール、バンブテロール、サルメテロール、フェノテロールなど；抗喘息抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤、および非ステロイド性抗炎症剤を含めた抗炎症剤（それらの例としては、スルフィド、メサラミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、薬学的に許容されるジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない）；サリチレートなどの鎮痛剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、およびニカルジピンなど；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル塩酸塩、およびモエキシプリル塩酸塩など；ベータ遮断薬（すなわち、ベータアドレナリン遮断剤）、例えば、ソタロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、エスモロール塩酸塩、カルテオロール、プロパノロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ペンブトロール硫酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール、およびビソプロロールフマル酸塩など；クロニジンなどの中枢作用性アルファ−２−アゴニスト；アルファ−１−アンタゴニスト、例えば、ドキサゾシンおよびプラゾシンなど；抗コリン剤／鎮痙剤、例えば、ジサイクロミン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート、およびオキシブチニンなど；バソプレッシン類似体、例えば、バソプレッシンおよびデスモプレシンなど；抗不整脈剤、例えば、キニジン、リドカイン、トカイニド塩酸塩、メキシレチン塩酸塩、ジゴキシン、ベラパミル塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、フレカイニド酢酸塩、プロカインアミド塩酸塩、モリシジン塩酸塩、およびジソピラミドリン酸塩など；抗パーキンソン病剤、例えば、ドーパミン、Ｌ−ドパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン、ペルゴリド、リスリド、アポモルフィン、およびブロモクリプチンなど；抗狭心症剤および降圧剤、例えば、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、アテノロール、およびベラパミルなど；抗凝固剤および抗血小板剤、例えば、クマジン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、およびチクロピジンなど；鎮静剤、例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなど；抗不安剤、例えば、ロラゼパム、ブロマゼパム、およびジアゼパムなど；ペプチド性因子および生体高分子剤、例えば、カルシトニン、ロイプロリド、および他のＬＨＲＨアゴニスト、ヒルジン、シクロスポリン、インスリン、ソマトスタチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモペンチン、ピドチモド、エリスロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆粒球／マクロファージ−ＣＳＦ、およびヘパリンなど；抗新生物剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン、およびプロカルバジン塩酸塩など；緩下剤、例えば、センナ濃縮物、カサントラノール、ビサコジル、およびピコスルファートナトリウムなど；止痢剤、例えば、ジフェノキシン塩酸塩、ロペラミド塩酸塩、フラゾリドン、ジフェノキシレート塩酸塩、および微生物など；ワクチン、例えば、細菌ワクチンおよびウイルスワクチンなど；抗微生物剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、およびマクロライドなど、抗真菌剤、例えば、イミダゾール系誘導体およびトリアゾール系誘導体など；ならびに核酸、例えば、生体タンパク質をコードするＤＮＡ配列、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなど、ならびにこれらの任意の組合せであり得る。
１５．前記治療剤がフルフェナジンまたはメマンチンである、項目１から１４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
１６．前記治療剤が、前記絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーの約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、項目１から１５のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
１７．推奨される投与量の少なくとも１．２５倍の前記治療剤を含む、項目１から１６のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
１８．推奨される投与量の半分未満の前記治療剤を含む、項目１から１７のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
１９．約１ｎｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の速度で前記治療剤を放出する、項目１から１８のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２０．前記治療剤の１日１回の投与量によってもたらされる治療効果と実質的に同様の治療効果をもたらす速度で前記治療剤を放出する、項目１から１９のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２１．少なくとも１週間の期間にわたってほぼゼロ次の放出速度過程で前記治療剤を放出する、項目１から２０のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２２．少なくとも１週間の期間にわたって前記治療剤の持続送達をもたらす、項目１から２１のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２３．前記治療剤が前記絹ベース薬物送達組成物を用いないで投与される場合の効果の継続時間より少なくとも１日長い治療効果の継続時間をもたらす、項目１から２２のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２４．ターゲッティングリガンドをさらに含む、項目１から２３のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２５．前記フィルム紡糸された絹フィブロインマトリックスが、少なくとも約５％の絹ＩＩ型ベータシート結晶化度を有する、項目１から２４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２６．治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が、前記フィルム紡糸された絹フィブロインマトリックスを用いない前記治療剤のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期と比べて少なくとも５％増大される、項目１から２５のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物。
２７．（ｉ）絹チューブを形成するステップと、
（ｉｉ）前記絹チューブに治療剤を装填するステップと、
（ｉｉｉ）前記絹チューブの両端を閉じ、前記装填された治療剤が前記絹チューブの管腔内に保持されるステップと
を含む方法。
２８．前記絹チューブの前記両端を閉じる前記ステップが、前記チューブの両端をクランプするステップと、前記クランプされた両端を絹で被覆するステップとを含む、項目２７に記載の方法。
２９．前記絹チューブを形成する前記ステップが、ゲル紡糸、フィルム紡糸、またはディップコーティングを含む、項目２７から２８に記載の方法。
３０．絹チューブを形成する前記ステップが、
（ｉ）アプリケーターを用いて支持構造体上に絹溶液を送達するステップであって、前記支持構造体が、縦軸を有する細長い構造体であり、前記支持構造体が、その縦軸に沿って回転されながら水平方向に往復運動されて、その上に絹コーティングを形成するステップと、
（ｉｉ）前記支持構造体が回転している間に前記絹コーティングを任意選択により加熱するステップと、
（ｉｉｉ）前記送達ステップおよび加熱ステップを任意選択により繰り返して、その上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップと
を含む、項目２７から２９のいずれかに記載の方法。
３１．前記細長い構造体が、合成フルオロポリマーで被覆されたステンレス鋼マンドレルである、項目３０に記載の方法。
３２．前記支持構造体が、約０〜約１０００ｒｐｍの回転スピードを有する、項目３０から３１のいずれかに記載の方法。
３３．前記支持構造体が、約０〜約１０００ｍｍ／秒の軸方向移動スピードを有する、項目３０から３２のいずれかに記載の方法。
３４．前記アプリケーターが、前記絹溶液の供給源を含有するシリンジである、項目３０から３３のいずれかに記載の方法。
３５．前記絹フィブロイン溶液が、少なくとも２１ゲージの針によって送達される、項目３０から３４のいずれかに記載の方法。
３６．前記針が、約２１〜約３０のゲージのものである、項目３５に記載の方法。
３７．絹チューブを形成する前記ステップが、
（ｉ）縦軸を有する細長い構造体を絹溶液に浸漬し、それによって前記細長い構造体上にコーティングを形成するステップと、
（ｉｉ）前記細長い構造体上の前記コーティングを乾燥させるステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）および（ｉｉ）を任意選択により繰り返して、その上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップと
を含む、項目２７から２９のいずれかに記載の方法。
３８．前記チューブを形成するため、または前記クランプ部分を被覆するための前記絹溶液が、約１％〜約５０％（ｗ／ｖ）の絹濃度を有する、項目２７から３７のいずれかに記載の方法。
３９．前記絹チューブが、約１００ｎｍ〜約１０ｍｍの管腔直径を有する、項目２７から３８のいずれかに記載の方法。
４０．前記絹チューブが、約１ｍｍ〜約１０ｃｍの長さを有する、項目２７から３９のいずれかに記載の方法。
４１．前記被覆ステップが、前記絹チューブをディップコーティングするステップを含む、項目２７から４０のいずれかに記載の方法。
４２．前記絹チューブに前記治療剤を装填する前に、前記絹チューブのコンホメーション変化を誘導するステップをさらに含む、項目２７から４１のいずれかに記載の方法。
４３．前記コンホメーション変化を誘導する前記ステップが、水アニーリングを含む、項目４２に記載の方法。
４４．前記水アニーリングが、約４℃〜約１００℃の温度においてである、項目４２に記載の方法。
４５．前記誘導するステップが、アルコール溶液で前記絹チューブを処理するステップを含む、項目４２に記載の方法。
４６．前記アルコール溶液が、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）のアルコール濃度を有する、項目４２に記載の方法。
４７．前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、項目４５または４６のいずれかに記載の方法。
４８．前記絹チューブに前記治療剤を装填する前に、前記絹チューブを水和させるステップをさらに含む、項目２７から４７のいずれかに記載の方法。
４９．前記絹チューブをクランプする前記ステップの後に前記絹チューブを乾燥させるステップをさらに含む、項目２７から４８のいずれかに記載の方法。
５０．前記絹チューブを作製し、または前記絹チューブの前記両端を閉じるために使用される前記絹溶液が治療剤を含む、項目２７から４９のいずれかに記載の方法。
５１．前記治療剤が、絹フィブロインマトリックスの前記管腔内に保持される前記治療剤と同じであるか、または異なる、項目５０に記載の方法。
５２．前記管腔内に保持される前記治療剤が、絹スフェア内にさらに封入される、項目２７から５０のいずれかに記載の方法。
５３．前記絹スフェアがミクロスフェアまたはナノスフェアである、項目５２に記載の方法。
５４．前記治療剤が、小有機分子または小無機分子；サッカリン；オリゴサッカライド；ポリサッカライド；生体巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体；ペプチド模倣体；核酸；核酸類似体および誘導体；抗体およびこれらの抗原結合断片；生体材料、例えば、細菌、植物、真菌、または動物の細胞などから作製される抽出物；動物組織；天然に存在する、または合成の組成物；ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目２７から５３のいずれかに記載の方法。
５５．前記治療剤が、放射線増感剤、ステロイド、キサンチン、ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ベータ遮断薬、中枢作用性アルファアゴニスト、アルファ−１−アンタゴニスト、抗コリン剤／鎮痙剤、バソプレッシン類似体、抗不整脈剤、抗パーキンソン病剤、抗狭心症剤／降圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、鎮静剤、抗不安剤、ペプチド性因子、生体高分子剤、抗新生物剤、緩下剤、止痢剤、抗微生物剤、抗真菌剤、ワクチン、タンパク質、または核酸からなる群から選択される、項目２７から５４のいずれかに記載の方法。さらなる態様では、前記医薬活性剤は、クマリン、アルブミン、ステロイド、例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、および薬学的に許容されるヒドロコルチゾン誘導体など；キサンチン、例えば、テオフィリンおよびドキソフィリンなど；ベータ−２−アゴニスト気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、フェンテロール、クレンブテロール、バンブテロール、サルメテロール、フェノテロールなど；抗喘息抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤、および非ステロイド性抗炎症剤を含めた抗炎症剤（それらの例としては、スルフィド、メサラミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、薬学的に許容されるジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない）；サリチレートなどの鎮痛剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、およびニカルジピンなど；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル塩酸塩、およびモエキシプリル塩酸塩など；ベータ遮断薬（すなわち、ベータアドレナリン遮断剤）、例えば、ソタロール塩酸塩、チモロールマレイン酸塩、エスモロール塩酸塩、カルテオロール、プロパノロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ペンブトロール硫酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メトプロロールコハク酸塩、アセブトロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール、およびビソプロロールフマル酸塩など；クロニジンなどの中枢作用性アルファ−２−アゴニスト；アルファ−１−アンタゴニスト、例えば、ドキサゾシンおよびプラゾシンなど；抗コリン剤／鎮痙剤、例えば、ジサイクロミン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート、およびオキシブチニンなど；バソプレッシン類似体、例えば、バソプレッシンおよびデスモプレシンなど；抗不整脈剤、例えば、キニジン、リドカイン、トカイニド塩酸塩、メキシレチン塩酸塩、ジゴキシン、ベラパミル塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、フレカイニド酢酸塩、プロカインアミド塩酸塩、モリシジン塩酸塩、およびジソピラミドリン酸塩など；抗パーキンソン病剤、例えば、ドーパミン、Ｌ−ドパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン、ペルゴリド、リスリド、アポモルフィン、およびブロモクリプチンなど；抗狭心症剤および降圧剤、例えば、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、アテノロール、およびベラパミルなど；抗凝固剤および抗血小板剤、例えば、クマジン、ワルファリン、アセチルサリチル酸、およびチクロピジンなど；鎮静剤、例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなど；抗不安剤、例えば、ロラゼパム、ブロマゼパム、およびジアゼパムなど；ペプチド性因子および生体高分子剤、例えば、カルシトニン、ロイプロリド、および他のＬＨＲＨアゴニスト、ヒルジン、シクロスポリン、インスリン、ソマトスタチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモペンチン、ピドチモド、エリスロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆粒球／マクロファージ−ＣＳＦ、およびヘパリンなど；抗新生物剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン、およびプロカルバジン塩酸塩など；緩下剤、例えば、センナ濃縮物、カサントラノール、ビサコジル、およびピコスルファートナトリウムなど；止痢剤、例えば、ジフェノキシン塩酸塩、ロペラミド塩酸塩、フラゾリドン、ジフェノキシレート塩酸塩、および微生物など；ワクチン、例えば、細菌ワクチンおよびウイルスワクチンなど；抗微生物剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、およびマクロライドなど、抗真菌剤、例えば、イミダゾール系誘導体およびトリアゾール系誘導体など；ならびに核酸、例えば、生体タンパク質をコードするＤＮＡ配列、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなど、ならびにこれらの任意の組合せであり得る。
５６．前記治療剤がフルフェナジンまたはメマンチンである、項目２７から５５のいずれかに記載の方法。
５７．（ｉ）絹チューブを形成するステップであって、
ａ．その軸に沿って回転されながら水平方向に同時に往復運動されるワイヤ上に、針を通じて絹溶液を送達して、その上に絹コーティングを形成するステップ、
ｂ．前記ワイヤを回転させながら前記絹コーティングを任意選択により加熱して、絹フィルムを形成するステップ、および
ｃ．前記送達ステップおよび加熱ステップを任意選択により繰り返して、前記ワイヤの上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップ
を含む、ステップと、
（ｉｉ）前記絹コーティングのコンホメーション変化を任意選択により誘導するステップと、
（ｉｉｉ）前記絹チューブを任意選択により水和させるステップと、
（ｉｖ）前記絹チューブに前記治療剤を装填するステップと、
（ｖ）前記治療剤が前記絹チューブの中に封じ込められるように前記絹チューブをクランプするステップと、
（ｖｉ）前記絹チューブの前記クランプ部分を絹コーティング溶液で被覆して、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するステップと
を含む、項目２７に記載の方法。
５８．（ｉ）絹チューブを形成するステップであって、
ａ．縦軸を有する細長い構造体を絹溶液に浸漬し、それによって前記細長い構造体上にコーティングを形成するステップ、
ｂ．前記細長い構造体上の前記コーティングを乾燥させるステップ、および
ｃ．ステップ（ｉ）および（ｉｉ）を任意選択により繰り返して、その上に絹の１つまたは複数のコーティングを形成するステップ
を含む、ステップと、
（ｉｉ）前記絹コーティングのコンホメーション変化を任意選択により誘導するステップと、
（ｉｉｉ）前記絹チューブを任意選択により水和させるステップと、
（ｉｖ）前記絹チューブに前記治療剤を装填するステップと、
（ｖ）前記治療剤がその中に封じ込められるように前記絹チューブをクランプするステップと、
（ｖｉ）前記絹チューブの前記クランプ部分を絹コーティング溶液で被覆して、絹リザーバーインプラントまたは絹注射用リザーバーを形成するステップと
を含む、項目２７に記載の方法。
５９．前記コンホメーション変化を誘導する前記ステップが、水アニーリングを含む、項目５７または５８に記載の方法。
６０．前記水アニーリングが、約４℃〜約１００℃の温度においてである、項目５９に記載の方法。
６１．前記誘導するステップが、アルコール溶液で前記絹チューブを処理するステップを含む、項目５９に記載の方法。
６２．前記アルコール溶液が、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）のアルコール濃度を有する、項目６１に記載の方法。
６３．前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、項目６１または６２に記載の方法。
６４．項目２７から５８のいずれかによって調製される絹ベース薬物送達組成物。
６５．絹フィブロイン円筒状マトリックスを調製する方法であって、
（ｉ）アプリケーターを用いて支持構造体上に絹フィブロイン溶液を送達するステップであり、前記支持構造体が、縦軸を有する細長い構造体であり、前記支持構造体が、その縦軸に沿って回転されながら水平方向に往復運動されて、その上に絹コーティングを形成するステップと、
（ｉｉ）前記支持構造体が回転している間に前記絹コーティングを加熱するステップと、
（ｉｉｉ）前記送達ステップおよび加熱ステップを任意選択により繰り返して、その上に絹フィルムの１つまたは複数のコーティングを形成するステップと
を含む、方法。
６６．前記絹フィブロインのコンホメーション変化を誘導するステップをさらに含む、項目６５に記載の方法。
６７．前記コンホメーション変化を誘導する前記ステップが、水アニーリングを含む、項目６６に記載の方法。
６８．前記水アニーリングが、約４℃〜約１００℃の温度においてである、項目６７に記載の方法。
６９．前記誘導するステップが、アルコール溶液で前記絹チューブを処理するステップを含む、項目６６に記載の方法。
７０．前記アルコール溶液が、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）のアルコール濃度を有する、項目６９に記載の方法。
７１．前記アルコールがメタノールまたはエタノールである、項目６９または７０に記載の方法。
７２．前記絹フィブロイン円筒状マトリックスを水和させるステップをさらに含む、項目６５から７１のいずれかに記載の方法。
７３．前記絹フィブロイン円筒状マトリックス中に治療剤を装填するステップをさらに含む、項目６５から７２のいずれかに記載の方法。
７４．項目１から２６または６４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
７５．項目１から２６または６４のいずれかに記載の絹ベース薬物送達組成物、および使用するための指示書を含むキット。
７６．治療剤をｉｎ  ｖｉｖｏで持続送達する方法であって、項目１から２６または６４のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
７７．対象における統合失調症または双極性障害を処置するための方法であって、項目１から２６または６４のいずれかに記載の組成物を、前記処置を必要とする対象に投与するステップを含み、前記治療剤がフルフェナジンである、方法。
７８．対象におけるアルツハイマー病を処置するための方法であって、項目１から２６または６４のいずれかに記載の組成物を、前記処置を必要とする対象に投与するステップを含み、前記治療剤がメマンチンである、方法。
【０１３４】
いくつかの選択された定義
別段に述べられていない限り、または文脈から事実上含まれない限り、以下の用語および語句は、以下に提供される意味を含む。別段に明示的に述べられていない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語および語句は、その用語または語句が、それが属する技術分野で獲得されている意味を除外しない。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるので、定義は、特定の実施形態を記述するのを助けるために提供されており、特許請求されている発明を限定するように意図されていない。さらに、文脈によって別段に要求されない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
【０１３５】
本明細書において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、実施形態に有用である組成物、方法、およびこれらのそれぞれの構成成分（複数可）を参照して使用されるが、有用であるか否かに関わらず不特定の要素を含めることに開放されている。
【０１３６】
単数形の用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段に明らかに示唆しない限り、複数形の指示対象を含む。同様に、単語「または」は、文脈が別段に明らかに示唆しない限り、「および」を含むように意図されている。
【０１３７】
運用中の例において以外に、または別段に示されている場合、本明細書で使用される成分または反応条件の量を表現するすべての数値は、用語「約」によってすべての場合において修飾されていると理解されるべきである。用語「約」は、パーセンテージに関連して使用されるとき、参照されている値の±５％を意味し得る。例えば、約１００は、９５〜１０５を意味する。
【０１３８】
本明細書に記載されるものと同様の、または等価な方法および材料を、本開示の実践または試験において使用することができるが、適当な方法および材料が以下に記載されている。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。略語「ｅ．ｇ．」は、ラテン語の例えば（ｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａ）に由来し、非限定例を示唆するのに本明細書で使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は、用語「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」と同義である。
【０１３９】
「ＰＥＧ」は、約２０〜約２００００００の連結されたモノマー、一般に約５０〜１０００の連結されたモノマー、通常、約１００〜３００を含有するエチレングリコールポリマーを意味する。ポリエチレングリコールには、様々な数値の連結されたモノマーを含有するＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ２０、ＰＥＧ３０、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ６０、ＰＥＧ８０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ１１５、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１１０００、ＰＥＧ１２０００、ＰＥＧ２００００００、およびこれらの任意の混合物が含まれる。
【０１４０】
用語「チューブ」はここで、中に管腔を有する細長いシャフトを指す。チューブは一般に、細長い中空の円筒であり得るが、他の断面形状の中空シャフトであってもよい。
【０１４１】
本明細書において、「対象」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、脊椎動物、例えば、霊長類、げっ歯類、家庭動物、または狩猟動物などである。霊長類には、チンパンジー、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ）、クモザル、およびマカク、例えば、アカゲザルが含まれる。げっ歯類として、マウス、ラット、マーモット、フェレット、ウサギ、およびハムスターが挙げられる。家庭動物ならびに狩猟動物として、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、猫の種、例えば、飼いネコ、犬の種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥の種、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、ならびに魚、例えば、マス、ナマズ、およびサケが挙げられる。患者または対象には、前述の任意のサブセット、例えば、１つまたは複数の群または種、例えば、ヒト、霊長類、またはげっ歯類などを除外した上記のすべてが含まれる。ある特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。用語「患者」および「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
【０１４２】
用語「減少」、「低減された」、「低減」、「減少させる」、または「阻害する」は、すべて、一般に、統計的に有意な量の減少を意味するように本明細書で使用される。しかし、疑念を回避するために、「低減された」、「低減」、または「減少させる」、または「阻害する」は、参照レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、または最大１００％の減少まで、かつそれを含めた（例えば、参照試料と比較して非存在レベル）の減少、あるいは参照レベルと比較した１０から１００％の間の任意の減少を意味する。
【０１４３】
用語「増大した」、「増大させる」、または「増強する」、または「活性化する」はすべて、一般に、統計的に（ｓｔａｔｉｃａｌｌｙ）有意な量の増大を意味するのに本明細書で使用される。いずれの疑念も回避するために、用語「増大した」、「増大させる」、あるいは「増強する」、あるいは「活性化する」は、参照レベルと比較して少なくとも１０％の増大、例えば、参照レベルと比較して、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは最大１００％の増大まで、かつそれを含めた増大、または１０から１００％の間の任意の増大、あるいは、参照レベルと比較して少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍、もしくは少なくとも約１０倍の増大、または２倍から１０倍以上の間の任意の増大を意味する。
【０１４４】
用語「統計的に有意な」または「有意に」は、統計的有意性を指し、一般に、参照レベルから少なくとも２標準偏差（２ＳＤ）離れていることを意味する。この用語は、差異があるという統計的な証拠を指す。これは、帰無仮説が実際に真であるとき、帰無仮説を棄却する決定をする確率として定義される。
【０１４５】
本明細書で互換的に使用されるように、用語「本質的に」および「実質的に」は、少なくとも約６０％、あるいは好ましくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、もしくは少なくとも約９９％、またはそれ以上、あるいは７０％から１００％の間の任意の整数の比率を意味する。いくつかの実施形態では、用語「本質的に」は、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、もしくはそれ以上、または９０％から１００％の間の任意の整数の比率を意味する。いくつかの実施形態では、用語「本質的に」は、１００％を含み得る。
【０１４６】
本明細書において、用語「タンパク質」および「ペプチド」は、隣接する残基のアルファ−アミノ基とカルボキシル基との間のペプチド結合によって、他のアミノ酸残基に接続された一連のアミノ酸残基を指定するのに本明細書で互換的に使用される。用語「タンパク質」および「ペプチド」は、本明細書で互換的に使用され、そのサイズまたは機能に関わらず、修飾アミノ酸（例えば、リン酸化された、糖化されたなど）およびアミノ酸類似体を含めたタンパク質アミノ酸のポリマーを指す。「タンパク質」は、相対的に大きいポリペプチドを参照して使用されることが多く、「ペプチド」は、小さいポリペプチドを参照して使用されることが多いが、当技術分野におけるこれらの用語の使用法は、重複し、変動する。用語「ペプチド」は、本明細書において、別段に注記されていない限り、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、およびタンパク質の断片を指す。用語「タンパク質」および「ペプチド」は、遺伝子産物およびその断片を指すとき、本明細書で互換的に使用される。したがって、例示的なペプチドまたはタンパク質としては、遺伝子産物、天然に存在するタンパク質、同族体、オルソログ、パラログ、断片、ならびに前述のものの他の等価物、バリアント、断片、および類似体がある。
【０１４７】
本明細書において、用語「核酸」もしくは「オリゴヌクレオチド」、または本明細書での文法的な等価物は、一緒に共有結合的に連結された、その類似体または誘導体を含めた少なくとも２つのヌクレオチドを意味する。例示的なオリゴヌクレオチドとしては、それだけに限らないが、一本鎖および二本鎖のｓｉＲＮＡ、ならびに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ（ショートヘアピンＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、リボザイム、ならびにマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）がある。核酸は、一本鎖であっても、二本鎖であってもよい。核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または核酸がデオキシリボ−ヌクレオチドおよびリボ−ヌクレオチドの任意の組合せを含有するハイブリッド、ならびにウラシル、アデニン、チミン、シトシン、およびグアニンの任意の組合せであり得る。核酸は、１つまたは複数の主鎖修飾、例えば、ホスホルアミド（Ｂｅａｕｃａｇｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９巻（１０号）：１９２５頁（１９９３年）およびその中の参考文献；Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、３５巻：３８００頁（１９７０年））、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、Ｏ−メチルホスホラミダイト（Ｏ−ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｐｈｏｒｏａｍｉｄｉｔｅ）連結（Ｅｃｋｓｔｅｉｎ、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい）、またはペプチド核酸連結（Ｅｇｈｏｌｍ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１１４巻：１８９５頁（１９９２年）；Ｍｅｉｅｒら、Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．、３１巻：１００８頁（１９９２年）；およびＮｉｅｌｓｅｎ、Ｎａｔｕｒｅ、３６５巻：５６６頁（１９９３年）を参照されたい）を含み得、これらの文献のすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれている。核酸は、核酸塩基および／またはヌクレオチドの糖部分への修飾も含み得る。糖部分での例示的な糖修飾としては、２’−ＯＨのハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｏ−メチル（Ｏ−ｍｅｈｔｙｌ）、Ｏ−メトキシエチル、ＮＨ２、ＳＨ、およびＳ−メチルとの置き換えがある。
【０１４８】
本明細書において、用語「ポリサッカライド」は、分子がグリコシド連結によって互いにつながれた多数のモノサッカライド分子からなる巨大分子炭水化物を指す。用語ポリサッカライドは、オリゴサッカライドを包含するように意図されてもいる。ポリサッカライドは、ホモポリサッカライドであっても、ヘテロポリサッカライドであってもよい。ホモポリサッカライドは、単位の１種類のみを含有するが、ヘテロポリサッカライドは、異なる種類のモノマー単位からなる。
【０１４９】
用語「短鎖干渉ＲＮＡ」（ｓｉＲＮＡ）は、「低分子干渉ＲＮＡ」とも本明細書で呼ばれ、例えば、ＲＮＡｉによって、標的遺伝子の発現を阻害するように機能する作用物質として定義される。ｓｉＲＮＡは、化学合成することができ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写によって生成することができ、または宿主細胞内で産生され得る。ｓｉＲＮＡ分子は、二本鎖ＲＮＡの切断によって生成することもでき、この場合、一方の鎖は、不活化されるメッセージと同一である。用語「ｓｉＲＮＡ」は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路を誘導する小さい阻害性ＲＮＡデュプレックスを指す。これらの分子は、長さが多様となり得（一般に１８〜３０塩基対）、アンチセンス鎖においてこれらの標的ｍＲＮＡと様々な程度の相補性を含有し得る。すべてではないがいくつかのｓｉＲＮＡは、センス６０鎖（ｓｅｎｓｅ  ６０  ｓｔｒａｎｄ）および／またはアンチセンス鎖の５’または３’末端で対になっていないオーバーハング塩基（ｏｖｅｒｈａｎｇｉｎｇ  ｂａｓｅ）を有する。用語「ｓｉＲＮＡ」は、２本の別個の鎖のデュプレックス、およびデュプレックス領域を含むヘアピン構造を形成し得る一本鎖を含む。
【０１５０】
用語「ｓｈＲＮＡ」は、本明細書において、ＲＮＡｉおよび／またはｓｉＲＮＡ種として機能するショートヘアピンＲＮＡを指すが、ｓｈＲＮＡ種が安定性の増大のために二本鎖ヘアピン様構造である点で異なる。用語「ＲＮＡｉ」は、本明細書において、干渉ＲＮＡ、または核酸分子もしくはこれらの類似体であるＲＮＡ干渉分子、例えば、遺伝子発現を阻害するＲＮＡベース分子を指す。ＲＮＡｉは、選択的転写後遺伝子サイレンシングの手段を指す。ＲＮＡｉは、特定のｍＲＮＡを破壊することができ、またはｍＲＮＡなどのＲＮＡのプロセシングまたは翻訳を防止する。
【０１５１】
用語「酵素」は、本明細書において、反応の完了時にこれが破壊されないか、または実質に変更されないで他の物質の化学反応を触媒するタンパク質分子を指す。この用語は、天然に存在する酵素および生物工学によって作られた酵素、またはこれらの混合物を含み得る。酵素ファミリーの例としては、キナーゼ、脱水素酵素、酸化還元酵素、ＧＴＰａｓｅｓ、カルボキシルトランスフェラーゼ、アシルトランスフェラーゼ、脱炭酸酵素、トランスアミナーゼ、ラセマーゼ、メチルトランスフェラーゼ、ホルミルトランスフェラーゼ、およびα−ケトデカルボキシラーゼがある。
【０１５２】
用語「ワクチン」は、本明細書において、死滅微生物、生弱毒化生物、サブユニット抗原、トキソイド抗原、コンジュゲート抗原、あるいは対象の体に導入されると、免疫系の活性化、抗体形成を引き起こし、かつ／またはＴ−細胞応答および／もしくはＢ−細胞応答を作り出すことによって特定の疾患に対する免疫を生じさせる抗原分子の他のタイプの任意の配合物を指す。一般に、微生物に対するワクチンは、ウイルス、細菌、寄生虫、マイコプラズマ、または他の感染性病原体の少なくとも一部に向けられている。
【０１５３】
本明細書において、用語「アプタマー」は、選択された非オリゴヌクレオチド分子または分子の群を特異的に認識することができる、一本鎖、部分的に一本鎖、部分的に二本鎖、または二本鎖のヌクレオチド配列を意味する。いくつかの実施形態では、アプタマーは、ワトソン−クリック塩基対合またはトリプレックス形成以外の機構によって、非オリゴヌクレオチド分子または分子の群を認識する。アプタマーは、限定することなく、ヌクレオチド、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、修飾ヌクレオチド、ならびに主鎖修飾、分岐点、および非ヌクレオチド残基、基、または橋を含むヌクレオチドを含む規定された配列セグメントならびに配列を含み得る。分子に結合するためのアプタマーを選択するための方法は、当技術分野で広く公知であり、当業者にとって容易にアクセス可能である。
【０１５４】
本明細書において、用語「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」または抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」は、インタクトな免疫グロブリン、またはＦｃ（結晶化可能断片）領域もしくはＦｃ領域のＦｃＲｎ結合断片を有するモノクローナルもしくはポリクローナル抗原結合断片を指す。用語「抗体」は、抗体の断片、例えば、抗原結合断片などの「抗体様分子」も含む。抗原結合断片は、組換えＤＮＡ技法によって、またはインタクト抗体の酵素切断もしくは化学切断によって生成することができる。「抗原結合断片」としては、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｄＡｂ、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、キメラ抗体、ダイアボディ、およびポリペプチドへの特異的抗原結合を付与するのに十分である免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドがある。線状抗体も、本明細書に記載の目的のために含められている。用語Ｆａｂ、Ｆｃ、ｐＦｃ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖは、標準的な免疫学的意味で使用される（Ｋｌｅｉｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８２年）；Ｃｌａｒｋ，  Ｗ．  Ｒ．（１９８６年）Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）；およびＲｏｉｔｔ，  Ｉ．（１９９１年）Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、７版、（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄ））。様々な抗原に特異的な抗体または抗原結合断片は、供給業者、例えば、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、およびＭｉｌｔｅｎｙｉなどから市販されており、または当業者に公知の方法によってこれらの細胞表面マーカーに対して産生させることができる。
【０１５５】
本明細書において、用語「相補性決定領域」（ＣＤＲ；すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）は、その存在が抗原結合にとって必要である抗体可変ドメインのアミノ酸残基を指す。各可変ドメインは一般に、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と同定された３つのＣＤＲ領域を有する。各相補性決定領域は、Ｋａｂａｔによって定義された「相補性決定領域」由来のアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメイン中の約残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、および９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５版、公衆衛生局、国立衛生研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１年））ならびに／または「超可変ループ」由来の残基（すなわち、軽鎖可変ドメイン中の約残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、および９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、および９６〜１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１〜９１７頁（１９８７年））を含み得る。場合によっては、相補性決定領域は、Ｋａｂａｔによって定義されたＣＤＲ領域および超可変ループの両方に由来するアミノ酸を含み得る。
【０１５６】
表現「線状抗体」は、Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、８巻（１０号）：１０５７〜１０６２頁（１９９５年）に記載されている抗体を指す。簡単に言えば、これらの抗体は、相補的な軽鎖ポリペプチドと一緒に抗原結合領域の対を形成する直列Ｆｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）の対を含む。線状抗体は、二重特異性であっても、単一特異性であってもよい。
【０１５７】
表現「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、本明細書において、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む抗体断片を意味するように意図されており、これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合にとって所望の構造を形成することを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２６９〜３１５頁（１９９４年））。
【０１５８】
用語「ダイアボディ」は、本明細書において、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体断片を指し、この断片は、同じポリペプチド鎖中に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ−ＶＬ）を含む。短すぎて同じ鎖上の２つのドメイン間で対形成を可能にすることができないリンカーを使用することによって、これらのドメインは、別の鎖の相補的なドメインと強制的に対形成させられ、２つの抗原結合部位を作り出す（ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｄ．  ＵＳＡ、Ｐ０：６４４４〜６４４８頁（１９９３年））。
【０１５９】
用語「抗生物質」は、微生物の生存能を減少させ、または微生物の増殖もしくは生殖を阻害する化合物または組成物を記述するのに本明細書で使用される。本開示で使用する場合、抗生物質は、抗微生物剤、静菌剤、または殺菌剤を含むようにさらに意図されている。例示的な抗生物質としては、それだけに限らないが、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、モノバクタム、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロライド、テトラサイクリン、リンコシド（ｌｉｎｃｏｓｉｄｅ）、キノロン、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾールなどがある。
【０１６０】
本明細書において、用語「抗原」は、抗体などの選択的な結合剤によって結合され得、さらにその抗原のエピトープに結合することができる抗体の産生を誘発するのに動物において使用され得る分子または分子の部分を指す。抗原は、１種または複数のエピトープを有し得る。用語「抗原」は、抗体、またはＭＨＣ分子によって提示される場合、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって結合され得る分子も指すことができる。用語「抗原」は、本明細書において、Ｔ−細胞エピトープも包含する。抗原はさらに、免疫系によって認識され得、かつ／または体液性免疫応答および／もしくは細胞性免疫応答を誘導し、Ｂ−リンパ球および／もしくはＴ−リンパ球を活性化することができる。しかしこれは、少なくともある特定の場合では、抗原がＴｈ細胞エピトープを含有し、またはそれに連結されており、補助剤中で与えられる必要がある場合がある。抗原は、１種または複数のエピトープ（Ｂ−エピトープおよびＴ−エピトープ）を有し得る。上記に参照した特異的な反応は、抗原が、好ましくはその対応する抗体またはＴＣＲと一般に高度に選択的な様式で反応し、他の抗原によって誘起され得る多数の他の抗体またはＴＣＲと反応しないことを示唆することを意味する。抗原は、本明細書において、いくつかの個々の抗原の混合物でもあり得る。
【０１６１】
用語「免疫原」は、生物内で免疫応答を誘発することができる任意の物質、例えば、ワクチンを指す。「免疫原」は、対象に投与するとそれ自体に対して免疫応答を誘導することができる。用語「免疫学的な」は、免疫応答に関して本明細書で使用する場合、レシピエント対象における免疫原に向けられた体液（抗体媒介性）および／または細胞（抗原特異的Ｔ細胞もしくはこれらの分泌産物によって媒介される）の応答の発生を指す。このような応答は、対象に免疫原もしくは免疫原性ペプチドを投与することによって誘導される能動応答、または免疫原に向けられている抗体もしくは初回刺激を受けたＴ−細胞を投与することによって誘導される受動応答であり得る。細胞性免疫応答は、クラスＩまたはクラスＩＩのＭＨＣ分子に関連してポリペプチドエピトープの提示によって誘発されて、抗原特異的なＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞および／またはＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞を活性化する。このような応答は、単球、マクロファージ、ＮＫ細胞、好塩基球、樹状細胞、星状細胞、ミクログリア細胞、好酸球、または先天性免疫の他の構成成分を活性化することもできる。
【０１６２】
好適な実施形態を本明細書で詳細に表し、記載してきたが、様々な改変、付加、置換などを、本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができ、したがってこれらは、以下に続く特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内であると見なされることが当業者にとって明らかになる。さらに、既に示唆されていない程度に、本明細書に記載および例示した様々な実施形態の任意の１つを、本明細書に開示した他の実施形態のいずれかに示した特徴を組み込むようにさらに改変することができることが当業者によって理解されることになる。
【０１６３】
本開示を以下の実施例によってさらに例示する。これらは、限定的であると解釈されるべきでない。実施例は、例示的なだけであり、いずれの様式でも、本明細書に記載の態様のいずれも限定するように意図されていない。以下の実施例は、本発明を決して限定しない。
【実施例】
【０１６４】
（実施例１）
絹メマンチンリザーバーインプラントおよび絹フルフェナジン注射用リザーバー
材料および方法
精錬絹繊維は、Ｓｕｈｏ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｕｚｈｏｕ、中国）から購入した。メマンチン塩酸塩およびすべての他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【０１６５】
再生された絹溶液：精錬絹繊維を、ＬｉＢｒ水溶液（２０ｗｔ％）中に６０℃で４時間溶解させ、脱イオン水に対して２日間透析した。最終的な精錬絹濃度は、５から８ｗｔ％の間で変動した。繊維の対照バッチは、ＬｉＢｒ中に溶解させる前に、０．０２ＭのＮａＣＯ３中で最大３００分間煮沸して平均絹分子量を低減し、チューブ膨潤および分解挙動の潜在的な後続の変化を観察した。煮沸処理に起因する絹平均分子量の低減は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＥＣ−３カラムによって）を介して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣユニット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、２８０ｎｍでＵＶ検出して判定した。ＳＥＣでは、絹保持時間が増大すると、絹分子量が減少することを示唆する。煮沸処理に起因する絹水溶液（５ｗｔ％）の粘度の潜在的な変化は、Ｖｉｓｃｏｌａｂ４０００粘度計（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ、Ｍｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して調査した。
【０１６６】
濃縮絹溶液の調製：再生された絹溶液を、３ｋＤａ  ＭＷＣＯ  Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ透析カセット（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して１５ｗｔ％の水性１０ｋＤａポリエチレングリコール溶液に対して２０時間透析することによって、およそ３０ｗｔ％に濃縮した。絹濃度は、湿質量と乾燥質量の比から重量測定法で推定した。
【０１６７】
フィルム紡糸：フィルム紡糸は、図１に表したセットアップを使用して行った。簡単に言えば、ＰＴＦＥ被覆ステンレス鋼ワイヤ（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ）上に狭ゲージ針（２１Ｇ以上）によって濃縮絹溶液（３０ｗｔ％）をインジェクトした。絹溶液流量は、ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃシリンジポンプを使用して制御した（一般的な流量は、０．１ｍｌ／分または０．２ｍｌ／分であった）。インジェクション中、ワイヤを、その軸に沿って回転させながら水平方向に同時に往復運動させた（一般に５ｍｍ／分で）。ワイヤの運動は、別のシリンジポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に接続されたＡＣ歯車モーター（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ）によって制御した。例えば、溶液流量は、７０ｒｐｍで回転している直径２．７ｍｍのワイヤの軸方向変位１ミリメートル当たり、３０％の絹溶液およそ２μＬを分配するように調整した。ワイヤ上に絹溶液をインジェクトした直後に、回転中のワイヤをチューブオーブン内に押し込んで絹コーティングを熱処理し、それによって絹フィルムを形成した。熱処理温度は、一般に４５℃から８０℃の間であり、温度変動は、フィルムの長さに沿って０．０８℃／ｍｍ未満であった。熱処理中にワイヤを同時に回転させると、絹フィルムの厚さ均一性が増強された。インジェクション／加熱ステップは、所望のチューブ直径が実現されるまで繰り返した。任意選択により、絹チューブを９０：１０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のメタノール：水中に浸して絹ＩＩ型、ベータシート結晶性を誘導し、引き続いて、フィルムが完全に水和するまで脱イオン水中でインキュベートした。結果として生じる絹チューブをワイヤから取り出し、所望の長さに切断した。
【０１６８】
絹リザーバーインプラントまたは注射用絹リザーバーの調製：上述したように調製した絹フィルムチューブ内に治療剤を溶液、粉末またはペレットの形態で装填した。その間、水和した絹チューブの一端をクランプすることができる。治療剤を装填した後、フィルム紡糸された絹チューブを、他端でクランプし、チューブおよび装填された薬物を完全に乾燥させるのに適した継続時間（例えば、一晩以上）にわたって適当な温度（例えば、２０℃以上の温度）で乾燥させた。乾燥条件は、治療剤の安定性を最大にするように選択した。絹リザーバーインプラントまたは注射用絹リザーバーは、絹チューブの両方の端部をクランプし、引き続いて、密封を保証し、用量ダンピングを防止するために、３０ｗｔ％の絹濃度を有する絹溶液を使用してこれらを被覆する（例えば、両端をディップコーティングすることによって）ことによって形成した。全手順は、層流フード内で無菌的に行った。
【０１６９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出アッセイ：剤形を、０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ緩衝液２５０ｍＬ中で、３７℃で最大１カ月間インキュベートした。放出媒体を、２時間後および６時間後、ならびにその後毎日サンプリングした。各サンプリングの後、全媒体をフレッシュなＰＢＳ（０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウム）緩衝液と交換した。
【０１７０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ放出アッセイ：１４日ラットｐＫ試験を、メマンチン２０ｍｇ／ラットの用量で絹メマンチンリザーバーインプラントを使用して行った。絹メマンチンリザーバーを皮下に移植した。血液試料を、１４日にわたって所定の時点で連続的に収集した。次いで血漿試料を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して、メマンチン濃度について分析した。均質な絹メマンチンインプラントを、３日ラットｐＫ試験において対照群として使用した。均質なインプラント製剤については、メマンチン水溶液（最大５ｗｔ％）を、円錐形ＰＤＭＳ金型内部で濃縮絹溶液（およそ３０ｗｔ％）と混合し、この混合物を６０℃で乾燥させた。このようにして、メマンチンを絹インプラント内に均質に封入した。
【０１７１】
膨潤比：絹フィルムの水性「平衡」膨潤（Ｓ、％）を、式：
Ｓ＝（ｍＨ−ｍＤ）／ｍＤ＊１００
（式中、ｍＨおよびｍＤはそれぞれ、水和質量および乾燥質量である）を使用して計算した。
【０１７２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解を、０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ緩衝液中で、３７℃でインキュベートした後、最大１週間にわたって所定の時点で、重量測定法で測定した。
【０１７３】
結果および考察
絹チューブの性質に対する加工条件の効果：物理化学的性質、例えば、チューブ膨潤またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解などに対する加工パラメータ、例えば、絹分子量、フィルム乾燥温度、およびメタノール処理によって誘導されるフィルム絹ＩＩ型ベータシート結晶性などの効果を、対照絹チューブ（治療剤を欠く）を使用して試験した。
【０１７４】
図２は、煮沸処理の継続時間の増大に伴う絹分子量の減少におそらく起因する、煮沸時間の増大に伴う絹溶液粘度の減少を強調する。
【０１７５】
絹チューブの水性「平衡」膨潤（Ｓ、％）を、以下の式：
Ｓ＝（ｍＨ−ｍＤ）／ｍＤ＊１００
【０１７６】
（式中、ｍＨおよびｍＤはそれぞれ、水和質量および乾燥質量である）を使用して計算した。特に、膨潤比は、煮沸していない絹の３４％から６０分煮沸した絹の４８％まで、分子量の減少とともに増大し、３００分煮沸した絹について３７％に低下した（図３Ａを参照されたい）。６７±３℃で熱処理した絹チューブでは、メタノール処理しても膨潤比に対する有意な効果はなかった（図３Ａ、群Ａおよび群Ｂを参照されたい）。一方、絹チューブを４７±３℃でアニールしたとき、メタノール処理により膨潤比がより低くなった（図３Ａ、群Ｃおよび群Ｄを参照されたい）。この効果は、メタノール処理をしなくても、高温（例えば、６７±３℃）で絹ＩＩ型結晶が形成される可能性に起因し得る。
【０１７７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解：さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解を、０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ緩衝液中で、３７℃でインキュベートした後、最大１週間にわたって所定の時点で、重量測定法で測定した。事前の１週間のデータは、絹分子量がｉｎ  ｖｉｔｒｏでの初期チューブ分解に対して強い効果を有し得ることを示唆する。０、１０、６０、および３００分煮沸した絹から調製したメタノール処理していないチューブについてのパーセント分解値はそれぞれ、１．８％、１．３％、２．３％、および７％であった（図３Ｂ）。
【０１７８】
絹メマンチンリザーバーインプラント：アルツハイマー病のＦＤＡ認可済み治療剤であるメマンチンを、絹リザーバーインプラント組成物からの徐放を実証するためのモデル治療剤として使用した。絹フィルムの２または１０のコーティングを有する、上述したように調製した絹リザーバーインプラント組成物に、メマンチン２．５、５．０、または１０．０ｍｇを装填した。これらの絹リザーバーインプラント組成物を、０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ緩衝液２５０ｍＬ中で、３７℃で最大１カ月間インキュベートした。放出媒体を、２時間後および６時間後、ならびにその後毎日サンプリングした。各サンプリングの後、全媒体をフレッシュなＰＢＳ（０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウム）緩衝液と交換した。
【０１７９】
メマンチン放出速度は、絹リザーバーインプラント組成物のフィルム厚に強く依存した。メマンチンの１日の放出速度は、０．５、１．０、および１．７ｍｍの厚さの絹フィルムについて、それぞれ３８％、２１％、および８％であった（図４を参照されたい）。一方、メマンチン用量の明らかな効果は、放出速度に対して２．５〜１０ｍｇまで変更した場合、まったくなかった（図４を参照されたい）。重要なことに、メマンチン放出の初期バーストは、これらの絹組成物からまったく検出されなかった。さらに、絹インプラント１つ当たりメマンチン２０ｍｇに装填を正規化したとき、ほぼゼロ次の放出速度過程が、０．５から１．５ｍｇ／日の間の放出速度で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで２週間にわたって実現された。
【０１８０】
メマンチン２０ｍｇを装填した絹リザーバーインプラント組成物をラットの皮下に移植し、血液試料を、１４日にわたって所定の時点で連続的に収集した。次いで血漿試料を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して、メマンチン濃度について分析した。さらに、比較のために、均質な絹メマンチンインプラントを、３日ラット薬物動態学的試験における対照群として使用した。均質なインプラント製剤については、メマンチン水溶液（最大５ｗｔ％）を、円錐形ポリジメチルシロキサン金型内部で濃縮絹溶液（およそ３０ｗｔ％）と混合し、この混合物を６０℃で乾燥させた。このようにして、メマンチンを絹インプラント内に均質に封入した。
【０１８１】
絹リザーバーインプラント組成物は、１４日の期間にわたって持続的様式でメマンチンを送達した（図５を参照されたい）。対照的に、メマンチン食塩液の単回注射（終末半減期、ｔ１／２≒４時間）または均質な絹メマンチンインプラントからのメマンチン放出は、１４日の期間にわたって持続的様式でメマンチンを送達することに失敗した（図５を参照されたい）。重要なことに、切開部は十分に治癒し、有害作用（例えば、炎症、硬化、または瘢痕組織形成）は、試験の間全体にわたって、または外植中にまったく認められなかったので、ラット内に移植された絹組成物は、優れた生体適合性を示した。さらに、強いｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎ  ｖｉｖｏ相関（ＩＶＩＶＣ）が、１ｍｇ／日（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）≒３３ｎｇ／ｍＬ（ラット血漿）で観察された。
【０１８２】
絹フルフェナジン注射用リザーバー：統合失調症、および双極性障害の急性躁病相を処置するためのＦＤＡ認可済み治療剤であるフルフェナジンを、絹注射用リザーバー組成物からの徐放を実証するためのモデル治療剤として使用した。絹フィルム厚０．５ｍｍとともに２ｍｍ×１８ｍｍ（直径×長さ）の寸法を有する、上述したように調製した絹注射用リザーバー組成物に、フルフェナジン３または１０ｍｇを装填した。これらの絹注射用リザーバー組成物を、０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ緩衝液２５０ｍＬ中で、３７℃で最大１カ月間インキュベートした。放出媒体を、２時間後および６時間後、ならびにその後毎日サンプリングした。各サンプリングの後、全媒体をフレッシュなＰＢＳ（０．０２ｗｔ％のアジ化ナトリウム）緩衝液と交換した。
【０１８３】
絹注射用リザーバー組成物は、最大１カ月にわたって、フルフェナジンのほぼゼロ次の放出速度過程を呈した。重要なことに、フルフェナジン放出の初期バーストは、これらの絹組成物からまったく検出されなかった。さらに、フルフェナジンの放出速度は、２５日の期間にわたって、フルフェナジン３および１０ｍｇの装填について、それぞれ０．０５から０．５ｍｇ／日の間および０．０２から０．２ｍｇ／日の間で変動した（図６を参照されたい）。
（実施例２）
従前の絹メマンチン製剤でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の比較
【０１８４】
メマンチンを含有する様々な他の絹組成物から得られたｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出の結果は、メマンチンの徐放よりむしろ望ましくない高い初期バーストを示した。
【０１８５】
スフェア（ｓｐｈｅｒｅ）：スプレー結晶化凍結乾燥（Ｓｐｒａｙ−Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅ−Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ）（ＳＣＦＤ）法（この方法の仮出願が出願されている）を使用して調製された２つの異なるスフェア製剤、すなわちＰＶＡ（ポリ−ビニルアルコール）エマルジョンナノスフェアおよびミクロスフェアを、メマンチン送達について試験した。絹とメマンチンの質量比は、ＳＣＦＤナノスフェアおよびＰＶＡナノスフェアについてそれぞれ４：１および２：１であった。ＰＶＡナノスフェアについて、メマンチン放出に対する２つのスフェア調製後の方法（絹溶液および絹／メマンチン溶液中のメタノール処理およびインキュベーション）の潜在的な効果を試験した。しかし、すべての場合において、高いバースト放出値が観察され、一方、徐放は、１週間後で５０μｇ／ｍＬの標的レベル未満であった。
【０１８６】
フィルム：絹フィルムからのメマンチン放出を、９６ウェルプレート構成で調査した。フィルムを、絹フィルムの追加の被覆を伴った、または伴わない均質なメマンチン封入を得るために、絹／メマンチン溶液（２．５ｗｔ％の絹、２．５％のメマンチン）を乾燥させることによって調製した。異なる溶液体積（１０〜１００μＬ）を使用すると、絹／メマンチンフィルムの厚さが変動し、一方、５ｗｔ％の絹溶液を使用してコーティングの数を１から４に増加させると絹フィルムの厚さが変動した。絹フィルムの追加の被覆の非存在下で、バースト放出は、およそ１００％であった。絹フィルム厚を増大させると、およそ３０％までバースト放出を低減することができた。しかし、一次放出速度過程は、実現することができなかった。
【０１８７】
被覆：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＥｃｏｎｏＰｒｅｓｓまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入したＴａｂｌｅ  ｐｒｅｓｓのいずれかを使用してメマンチンペレットを調製した。アデノシン−絹製剤についてＰｒｉｔｃｈａｒｄら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１４４巻（２号）：１５９〜１６７頁（２０１０年）によって記載されたものと同様のプロトコールを使用して、ペレットの両側を８ｗｔ％の絹溶液１００μＬを用いて液滴被覆した。メマンチン放出に対するメタノール処理（各被覆ステップ後）の潜在的な効果も試験した。すべての場合において、放出はバーストに主に起因した（９０％以上）。
【０１８８】
ゲル：３種の異なるゲル製剤、絹ヒドロゲル、凍結乾燥ゲル、および空気乾燥ゲルを調製した。普通の絹ゲルおよび空気乾燥ゲルについては、初期絹濃度を、８から３０ｗｔ％の間で変更したが、凍結乾燥ゲルは、８ｗｔ％の絹からのみ調製した。すべての場合において、メマンチン５ｍｇを絹溶液０．５ｍＬ中に添加し、この混合物を超音波処理してヒドロゲルを得た。凍結乾燥ゲルは、最高の初期バースト放出を示し（６時間後に約８５％）、一方最低のバースト値がヒドロゲルおよび空気乾燥ヒドロゲルについて観察された。絹濃度を最大２９ｗｔ％まで増大させると、６時間後におよそ２０％というさらにより低い初期バースト値に至った。ヒドロゲルの徐放値は、スフェアのものと比較してより高かったが、最高のヒドロゲル濃度においてでさえ、封入されたメマンチンのほとんど（８５％以上）が２週間後に放出された。
【０１８９】
固体：絹／メマンチン溶液（３０％の絹０．５ｍＬ中５ｍｇのメマンチン装填量）を乾燥させて、ゲルと比較してより高密度である固体プラグにした。乾燥したプラグ中のメマンチン装填量は、水の代わりにメタノール中にメマンチンを溶解させることによって、８倍改善することができた（３０％の絹０．５％中メマンチン４０ｍｇ）。ヒドロゲルと比較して、放出プロファイルの有意な改善、すなわち、バーストの減少およびより長い徐放（２週間後にメマンチン放出のおよそ７５％）があった。しかし、マトリックス中のメマンチンの不均質な分布におそらく起因して、ゲルと比較してプラグの再現間で偏差がより高かった。
【０１９０】
本明細書および実施例で特定したすべての特許および他の刊行物は、すべての目的に関して明白に参照により本明細書に組み込まれている。これらの刊行物は、本願の出願日前のこれらの開示のために単に提供されている。この点において何も、本発明者らが、先行発明によって、または任意の他の理由でこのような開示に先行する資格がないことを承認するものとして解釈されるべきでない。これらの文書のすべての日付に関するすべての陳述または内容に関する表示は、出願者に入手可能な情報に基づき、これらの文書の日付または内容の正確さに関していずれの承認も構成しない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図７】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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