(57)【要約】本発明は、特定のスピロ−オキソインドール誘導体の不斉合成に関する。これらの誘導体は、疼痛などの、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の処置および／または予防のために有用である。特に、本発明は、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態ならびにナトリウムチャネルに媒介に関連する他の疾患および障害を処置する際に有用な、特定のスピロ−オキソインドール化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩の不斉合成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１９０】
2015516389.tif 000191
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、調製する方法であって；
式（Ｉ）において：
ｐおよびｒは各々独立して、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５であるか；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアラルキルであり、ここで：
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールを形成し；
そしてここで、Ｒ６およびＲ７についての各アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、アラルキルであり、該アラルキルは、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ここで：
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロシクリルアルキル基または該ヘテロアリールアルキル基は、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＣＮ、または−Ｒ８−ＮＯ２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についての該シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；そして
各Ｒ９は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；
ここで該方法は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３）：
【化１９１】
2015516389.tif 000192
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し、式（１３）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ）：
【化１９２】
2015516389.tif 000193
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ１）：
【化１９３】
2015516389.tif 000194
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（１３）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３ａ）：
【化１９４】
2015516389.tif 000195
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１３ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式（１３ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３ａ１）：
【化１９５】
2015516389.tif 000196
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（１３）の化合物を標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理する工程の前に、脱保護工程をさらに包含し、該脱保護工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２）：
【化１９６】
2015516389.tif 000197
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な脱保護条件下で処理して、上記のような式（１３）の化合物を提供する工程を包含し、式（１２）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式（１２）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２ａ）：
【化１９７】
2015516389.tif 000198
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１２ａ）において、ｑは、１または２であり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ２ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２ａ１）：
【化１９８】
2015516389.tif 000199
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１２ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（１２）の化合物を適切な脱保護条件下で処理する前に、再結晶工程をさらに包含し、該際結晶工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１）：
【化１９９】
2015516389.tif 000200
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な再結晶条件下で処理して、上記のような式（１２）の化合物を提供する工程を包含し、式（１１）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（１１）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１ａ）：
【化２００】
2015516389.tif 000201
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１１ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（１１ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１ａ１）：
【化２０１】
2015516389.tif 000202
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１１ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（１１）の化合物を適切な再結晶条件下で処理する前に、Ｃ−アルキル化工程をさらに包含し、該Ｃ−アルキル化工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（９）：
【化２０２】
2015516389.tif 000203
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（１０）：
【化２０３】
2015516389.tif 000204
の化合物で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（１１）の化合物を提供する工程を包含し、式（９）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（９）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（９ａ）：
【化２０４】
2015516389.tif 000205
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（９ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（９ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（９ａ１）：
【化２０５】
2015516389.tif 000206
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（９ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記相間移動触媒が、キニジンの第四級アンモニウム塩またはシンコニンの第四級アンモニウム塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
式（９）の化合物を式（１０）の化合物で処理する前に、脱ヒドロキシル工程をさらに包含し、該脱ヒドロキシル工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８）：
【化２０６】
2015516389.tif 000207
化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、上記のような式（９）の化合物を提供する工程を包含し、式（８）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（８）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８ａ）：
【化２０７】
2015516389.tif 000208
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（８ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（８ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８ａ１）：
【化２０８】
2015516389.tif 000209
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（８ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（８）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理する前に、保護工程をさらに包含し、該保護工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６）：
【化２０９】
2015516389.tif 000210
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（７）：
【化２１０】
2015516389.tif 000211
の化合物で適切な保護条件下で処理して、上記のような式（８）の化合物を提供する工程を包含し、
式（６）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、
式（７）において、Ｘはハロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、
請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（６）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６ａ）：
【化２１１】
2015516389.tif 000212
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（６ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（６ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６ａ１）：
【化２１２】
2015516389.tif 000213
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（６）の化合物を式（７）の化合物で処理する前に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加工程をさらに包含し、該Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加工程は、以下の下位工程：
（ａ）式（４）：
【化２１３】
2015516389.tif 000214
の化合物を、式（５）：
【化２１４】
2015516389.tif 000215
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で、適切な条件下で処理して、中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物を形成する下位工程であって、
式（４）において、ｒおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、
式（５）において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、そしてＲはアルキルである、下位工程、
（ｂ）式（３）：
【化２１５】
2015516389.tif 000216
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記下位工程ａ）において形成した該中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で処理して、上記のような式（６）の化合物を提供する下位工程であって、
式（３）において、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりである、下位工程
を包含する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記式（３）の化合物は、式（３ａ）：
【化２１６】
2015516389.tif 000217
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（３ａ）において、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式（３ａ）の化合物は、式（３ａ１）：
【化２１７】
2015516389.tif 000218
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式（４）の化合物は、式（４ａ）：
【化２１８】
2015516389.tif 000219
の化合物であり、式（４ａ）において、ｑは、１または２である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（４ａ）の化合物は、式（４ａ１）：
【化２１９】
2015516389.tif 000220
である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（３）の化合物を前記中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で処理する前に、Ｎ−アルキル化工程をさらに包含し、該Ｎ−アルキル化工程は、式（１）：
【化２２０】
2015516389.tif 000221
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（２）：
【化２２１】
2015516389.tif 000222
の化合物で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（３）の化合物を提供する工程を包含し、
式（１）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりであり、
式（２）において、Ｘはハロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について請求項１において上で定義されたとおりである、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（１）の化合物は、式（１ａ）：
【化２２２】
2015516389.tif 000223
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式（２）の化合物は、式（２ａ）：
【化２２３】
2015516389.tif 000224
の化合物であり、
式（２ａ）において、Ｘはハロである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）：
【化２２４】
2015516389.tif 000225
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する方法であって、
式（Ｉ）において：
ｐおよびｒは各々独立して、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５であるか；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアラルキルであり、ここで：
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールを形成し；
そしてここで、Ｒ６およびＲ７についての各アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、アラルキルであり、該アラルキルは、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ここで：
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロシクリルアルキル基または該ヘテロアリールアルキル基は、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＣＮ、または−Ｒ８−ＮＯ２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についての該シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４および各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；そして
各Ｒ９は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；
該方法は、以下の工程：
（ａ）式（１）：
【化２２５】
2015516389.tif 000226
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を式（２）：
【化２２６】
2015516389.tif 000227
の化合物で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、式（３）：
【化２２７】
2015516389.tif 000228
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（１）において、ｐおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、
式（２）において、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＸはハロであり、
式（３）において、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである、工程；
（ｂ）式（３）の化合物を適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、式（４）：
【化２２８】
2015516389.tif 000229
の化合物を式（５）：
【化２２９】
2015516389.tif 000230
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で適切な条件下で処理することにより形成された中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６）：
【化２３０】
2015516389.tif 000231
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程であって、
式（４）において、ｒおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、
式（５）において、Ｒはアルキルであり、そしてＸは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、
式（６）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、工程；
（ｃ）式（６）の化合物を、式（７）：
【化２３１】
2015516389.tif 000232
の化合物で、適切な保護条件下で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８）：
【化２３２】
2015516389.tif 000233
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（７）において、Ｘはハロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基であり、
式（８）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、工程；
（ｄ）式（８）の化合物を、適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（９）：
【化２３３】
2015516389.tif 000234
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（９）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、工程；
（ｅ）式（９）の化合物を、式（１０）：
【化２３４】
2015516389.tif 000235
の化合物で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１）：
【化２３５】
2015516389.tif 000236
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（１０）において、Ｐｇ２は酸素保護基であり、そしてＸはハロであり、
式（１１）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、工程；
（ｆ）式（１１）の化合物を適切な再結晶条件下で処理して、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２）：
【化２３６】
2015516389.tif 000237
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（１２）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、工程；
（ｇ）式（１２）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３）：
【化２３７】
2015516389.tif 000238
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（１３）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、工程；
（ｈ）式（１３）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項３１】
エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１）：
【化２３８】
2015516389.tif 000239
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（１１）において：
ｐおよびｒは各々独立して、１、２、３または４であり；
Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５であるか；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアラルキルであり、ここで：
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールを形成し；
そしてここで、Ｒ６およびＲ７についての各アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は独立して、アラルキルであり、該アラルキルは、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個の置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１は独立して−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ここで：
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は独立して、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロシクリルアルキル基または該ヘテロアリールアルキル基は、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＣＮ、または−Ｒ８−ＮＯ２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についての該シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；そして
各Ｒ９は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖である、
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
以下の式（１１ａ）：
【化２３９】
2015516389.tif 000240
を有し、式（１１ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、請求項３０において上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
以下の式（１１ａ１）：
【化２４０】
2015516389.tif 000241
を有し、式（１１ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３４】
単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２）または式（１３）：
【化２４１】
2015516389.tif 000242
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（１２）および式（１３）において：
各ｐおよびｒは独立して、１、２、３または４であり；
各Ｐｇ１およびＰｇ２は独立して、酸素保護基であり；
各Ｒ１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５であるか；
あるいは各Ｒ１は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアラルキルであり、ここで：
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールを形成し；
そしてここで、Ｒ６およびＲ７についての各アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいは各Ｒ１は独立して、アラルキルであり、該アラルキルは、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個の置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいは各Ｒ１は独立して−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ここで：
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいは各Ｒ１は独立して、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロシクリルアルキル基または該ヘテロアリールアルキル基は、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＣＮ、または−Ｒ８−ＮＯ２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についての該シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；そして
各Ｒ９は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３５】
以下の式（１２ａ）：
【化２４２】
2015516389.tif 000243
を有し、式（１２ａ）において、ｑは、１または２であり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、請求項３４において上で定義されたとおりである、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３６】
以下の式（１２ａ１）：
【化２４３】
2015516389.tif 000244
を有し、式（１２ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３７】
以下の式（１３ａ）：
【化２４４】
2015516389.tif 000245
を有し、式（１３ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、請求項３４において上で定義されたとおりである、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３８】
以下の式（１３ａ１）：
【化２４５】
2015516389.tif 000246
を有する、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３９】
式（Ｉ）：
【化２４６】
2015516389.tif 000247
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する方法であって；
ｐおよびｒは各々独立して、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５であるか；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアラルキルであり、ここで：
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールを形成し；
そしてここで、Ｒ６およびＲ７についての各アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、アラルキルであり、該アラルキルは、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ここで：
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロシクリルアルキル基または該ヘテロアリールアルキル基は、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＣＮ、または−Ｒ８−ＮＯ２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についての該シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；そして
各Ｒ９は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；
ここで該方法は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２）：
【化２４７】
2015516389.tif 000248
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（２）：
【化２４８】
2015516389.tif 000249
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含し、
式（２２）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、
式（２）において、Ｘはハロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである、
方法。
【請求項４０】
前記式（Ｉ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ）：
【化２４９】
2015516389.tif 000250
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記式（Ｉａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ１）：
【化２５０】
2015516389.tif 000251
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記式（Ｉａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ２）：
【化２５１】
2015516389.tif 000252
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記式（２）の化合物は、式（２ａ）：
【化２５２】
2015516389.tif 000253
の化合物であり、式（２ａ）において、Ｘはハロである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記式（２）の化合物は、式（２ｂ）：
【化２５３】
2015516389.tif 000254
の化合物であり、式（２ｂ）において、Ｘはハロである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記式（２２）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２ａ）：
【化２５４】
2015516389.tif 000255
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２２ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記式（２２ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２ａ１）：
【化２５５】
2015516389.tif 000256
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記式（２２ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２ａ２）：
【化２５６】
2015516389.tif 000257
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記式（２２）の化合物の前記式（２）の化合物での処理の前に、脱保護工程をさらに包含し、該脱保護工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１）：
【化２５７】
2015516389.tif 000258
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な窒素脱保護条件下で処理して、上記のような式（２２）の化合物を提供する工程を包含し、
式（２１）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記式（２１）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての式（２１ａ）：
【化２５８】
2015516389.tif 000259
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２１ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記式（２１ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１ａ１）：
【化２５９】
2015516389.tif 000260
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２１ａ１）において、Ｐｇ３は窒素保護基である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記式（２１ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１ａ２）：
【化２６０】
2015516389.tif 000261
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２１ａ２）において、Ｐｇ３は窒素保護基である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記式（２１）の化合物の脱保護の前に、分子内環化工程をさらに包含し、該分子内環化工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０）：
【化２６１】
2015516389.tif 000262
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上記のような式（２１）の化合物を提供する工程を包含し、式（２０）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記式（２０）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０ａ）：
【化２６２】
2015516389.tif 000263
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２０ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記式（２０ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０ａ１）：
【化２６３】
2015516389.tif 000264
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２０ａ１）において、Ｐｇ３は窒素保護基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記式（２０ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０ａ２）：
【化２６４】
2015516389.tif 000265
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２０ａ２）において、Ｐｇ３は窒素保護基である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記式（２０）の化合物の標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下での処理の前に、脱保護工程をさらに包含し、該脱保護工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９）：
【化２６５】
2015516389.tif 000266
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な脱保護条件下で処理して、上記のような式（２０）の化合物を提供する工程を包含し、式（１９）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、
請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記式（１９）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ）：
【化２６６】
2015516389.tif 000267
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１９ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記式（１９ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ１）：
【化２６７】
2015516389.tif 000268
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１９ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記式（１９ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ２）：
【化２６８】
2015516389.tif 000269
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１９ａ２）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記式（１９）の脱保護の前に、Ｃ−アルキル化工程をさらに包含し、該工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８）：
【化２６９】
2015516389.tif 000270
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（１０）：
【化２７０】
2015516389.tif 000271
の化合物で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（１９）の化合物を提供する工程を包含し、
式（１８）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基であり、
式（１０）において、Ｘはハロであり、そしてＰｇ２は酸素保護基である、
請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記式（１８）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８ａ）：
【化２７１】
2015516389.tif 000272
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１８ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記式（１８ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８ａ１）：
【化２７２】
2015516389.tif 000273
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１８ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記式（１８ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８ａ２）：
【化２７３】
2015516389.tif 000274
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１８ａ２）において、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記相間移動触媒は、キニジンの第四級アンモニウム塩またはシンコニンの第四級アンモニウム塩である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記式（１８）の化合物の前記式（１０）の化合物での処理の前に、脱ヒドロキシル工程をさらに包含し、該脱ヒドロキシル工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７）：
【化２７４】
2015516389.tif 000275
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、上記のような式（１８）の化合物を提供する工程を包含し、
式（１７）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、
請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記式（１７）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７ａ）：
【化２７５】
2015516389.tif 000276
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１７ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記式（１７ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７ａ１）：
【化２７６】
2015516389.tif 000277
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１７ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記式（１７ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７ａ２）：
【化２７７】
2015516389.tif 000278
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１７ａ２）においてＰｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
式（１７）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理する前に、保護工程をさらに包含し、該保護工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６）：
【化２７８】
2015516389.tif 000279
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（７）：
【化２７９】
2015516389.tif 000280
の化合物で、適切な保護条件下で処理して、上記のような式（１７）の化合物を提供する工程を包含し、
式（１６）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基であり、
式（７）において、Ｘはハロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である、
請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記式（１６）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６ａ）：
【化２８０】
2015516389.tif 000281
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１６ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記式（１６ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６ａ１）：
【化２８１】
2015516389.tif 000282
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１６ａ１）において、Ｐｇ３は窒素保護基である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記式（１６ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６ａ２）：
【化２８２】
2015516389.tif 000283
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１６ａ２）において、Ｐｇ３は窒素保護基である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記式（１６）の化合物を式（７）の化合物で処理する前に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加工程をさらに包含し、該Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加工程は、以下の下位工程：
（ａ）式（４）：
【化２８３】
2015516389.tif 000284
の化合物を式（５）：
【化２８４】
2015516389.tif 000285
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で、適切な条件下処理して、中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物を形成する工程であって、
式（４）において、ｒおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、
式（５）において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、そしてＲはアルキルである、下位工程；
（ｂ）式（１５）：
【化２８５】
2015516389.tif 000286
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記下位工程ａ）において形成された該中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で処理して、上記のような式（１６）の化合物を提供する下位工程であって、
式（１５）において、ｐおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、下位工程
を包含する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記式（１５）の化合物は、式（１５ａ）：
【化２８６】
2015516389.tif 000287
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１５ａ）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記式（４）の化合物は、式（４ａ）：
【化２８７】
2015516389.tif 000288
の化合物であり、式（４ａ）において、ｑは、１または２である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記式（４ａ）の化合物は、式（４ａ１）：
【化２８８】
2015516389.tif 000289
の化合物である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記式（４ａ）の化合物は、式（４ａ２）：
【化２８９】
2015516389.tif 000290
の化合物である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記式（１５）の化合物の前記Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物での処理の前に、保護工程をさらに包含し、該保護工程は、式（１）：
【化２９０】
2015516389.tif 000291
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（１４）：
【化２９１】
2015516389.tif 000292
の化合物で、適切な窒素保護条件下で処理して、上記のような式（１５）の化合物を提供する工程を包含し、
式（１）において、ｐおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、
式（１４）において、Ｘはハロであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、
請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記式（１）の化合物は、式（１ａ）：
【化２９２】
2015516389.tif 000293
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１ａ）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について請求項３９において定義されたとおりである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
式（Ｉ）：
【化２９３】
2015516389.tif 000294
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する方法であって；
式（Ｉ）において：
ｐおよびｒは各々独立して、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５であるか；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアラルキルであり、ここで：
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールを形成し；
そしてここで、Ｒ６およびＲ７についての各アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、アラルキルであり、該アラルキルは、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ここで：
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロシクリルアルキル基または該ヘテロアリールアルキル基は、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＣＮ、または−Ｒ８−ＮＯ２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についての該シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；そして
各Ｒ９は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；
ここで該方法は、以下の工程：
（ａ）式（１）：
【化２９４】
2015516389.tif 000295
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、式（１４）：
【化２９５】
2015516389.tif 000296
の化合物で、適切な窒素保護条件下で処理して、式（１５）：
【化２９６】
2015516389.tif 000297
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（１）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、
式（１４）において、Ｘはハロであり、そしてＰｇ３は窒素保護基であり、
式（１５）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、工程；
（ｂ）式（１５）の化合物を適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、式（４）：
【化２９７】
2015516389.tif 000298
の化合物の、式（５）：
【化２９８】
2015516389.tif 000299
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬での、適切な条件下での処理から形成された中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６）：
【化２９９】
2015516389.tif 000300
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（４）において、ｒおよびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、
式（５）において、Ｒはアルキルであり、そしてＸは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、
式（１６）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、工程；
（ｃ）式（１６）の化合物を式（７）：：
【化３００】
2015516389.tif 000301
の化合物で、適切な保護条件下で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７）：
【化３０１】
2015516389.tif 000302
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（７）において、Ｘはハロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基であり、
式（１７）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、工程；
（ｄ）式（１７）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８）：
【化３０２】
2015516389.tif 000303
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（１８）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、工程；
（ｅ）式（１８）の化合物を式（１０）：
【化３０３】
2015516389.tif 000304
の化合物で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９）：
【化３０４】
2015516389.tif 000305
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（１０）において、Ｐｇ２は酸素保護基であり、そしてＸはハロであり、
式（１９）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、工程；
（ｆ）式（１９）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０）：
【化３０５】
2015516389.tif 000306
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって；
式（２０）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、工程；
（ｇ）式（２０）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１）：
【化３０６】
2015516389.tif 000307
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（２１）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である、工程；
（ｈ）式（２１）の化合物を適切な窒素脱保護条件下で処理して、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２）：
【化３０７】
2015516389.tif 000308
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（２２）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである、工程；ならびに
（ｉ）式（２２）の化合物を、式（２）：
【化３０８】
2015516389.tif 000309
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する工程であって、
式（２）において、Ｘはハロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである、工程
を包含する、方法。
【請求項８１】
単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９）の化合物、式（２０）の化合物、式（２１）の化合物または式（２２）の化合物：
【化３０９】
2015516389.tif 000310
またはその薬学的に受容可能な塩であって；
式（１９）、式（２０）、式（２１）および式（２２）において：
各ｐおよび各ｒは独立して、１、２、３または４であり；
各Ｐｇ１およびＰｇ２は独立して、酸素保護基であり；
各Ｐｇ３は窒素保護基であり；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についての該シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４および各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；そして
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８２】
式（１９ａ）、式（２０ａ）、式（２１ａ）または式（２２ａ）：
【化３１０】
2015516389.tif 000311
を有し、式（１９ａ）、式（２０ａ）、式（２１ａ）および式（２２ａ）において、各ｑは独立して、１または２であり、各Ｐｇ１および各Ｐｇ２は独立して、酸素保護基であり、各Ｐｇ３は窒素保護基であり、そして各ｐ、各Ｒ２および各Ｒ３は、請求項８０において上で定義されたとおりである、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項８１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８３】
式（１９ａ１）または式（１９ａ２）：
【化３１１】
2015516389.tif 000312
を有し、式（１９ａ１）および式（１９ａ２）において、各Ｐｇ１および各Ｐｇ２は独立して、酸素保護基であり、そして各Ｐｇ３は窒素保護基であり、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８４】
式（２０ａ１）または式（２０ａ２）：
【化３１２】
2015516389.tif 000313
を有し、式（２０ａ１）および式（２０ａ２）において、各Ｐｇ３は独立して、窒素保護基である、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８５】
式（２１ａ１）または式（２１ａ２）：
【化３１３】
2015516389.tif 000314
を有し、式（２１ａ１）および式（２１ａ２）において、各Ｐｇ３は独立して、窒素保護基である、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８６】
式（２２ａ１）または式（２２ａ２）：
【化３１４】
2015516389.tif 000315
を有する、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、請求項８２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定のスピロ−オキソインドール化合物を調製する改善された方法、およびそれらの方法に関与する種々の中間体に関する。特に、本発明は、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態（例えば、疼痛）ならびにナトリウムチャネルに媒介に関連する他の疾患および障害を処置する際に有用な、特定のスピロ−オキソインドール化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩の不斉合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ナトリウムチャネルは、正常および病理学的状態の維持において、多様な一連の役割を果たしており、これには、異常なニューロン活性および神経障害性疼痛または病理学的疼痛の発症において電位開口型ナトリウムチャネルが果たす長い間認識されてきた役割が含まれる。外傷または疾患後起こる末梢神経の損傷は、ナトリウムチャネル活性の変化および異常な求心性神経活性の発生、例えば、軸索切断された求心性神経からの異所性放出および感作された無傷の侵害受容器の自然発症的活性などを生じる可能性がある。これらの変化は、通常は無害な刺激に対する持続性の異常な過敏症または異痛症などを生じ得る。神経障害性疼痛の例として、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシー、慢性的腰痛、幻肢痛、ならびに癌および化学療法から生じる疼痛、慢性的骨盤痛、複合性局所性疼痛症候群ならびに関連する神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
ギャバペンチン、より最近ではプレガバリンなどの薬物適用を、短期の１次処置として用いて、神経障害性疼痛の症状を処置することがいくらか進歩した。しかし、神経障害性疼痛のための薬物療法は、一般的に使用されている鎮痛薬、例えばＮＳＡＩＤＳおよびオピエートなどにわずかな反応しか示さず、一般的に限られた成功しか収めていない。したがって、新規な処置法を探究する必要性が大いにある。
【０００４】
医療現場において、有害事象を最小限に抑えた、強力で有効な、限られた数のナトリウムチャネル遮断剤が、依然として存在する。神経障害性疼痛および他のナトリウムチャネル関連の病理学的状態を効果的に、しかも有害な副作用なしで処置するという、未だ満たされていない医療ニーズも存在する。
【０００５】
国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／０４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号は、特定のスピロ−オキソインドール化合物を開示する。これらの化合物は、これらの文献において、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患、好ましくは、疼痛、中枢神経の状態（例えばてんかん、不安、うつ病および双極性疾患など）、循環器系の状態（例えば不整脈、心房細動および心室細動など）、神経筋の状態（例えば下肢静止不能症候群など）、脳卒中、神経性外傷、および多発性硬化症に対する神経防護作用、ならびにチャンネル病（例えば肢端紅痛症および家族性直腸痛症候群など）に関連する疾患の処置のために有用であると開示されている。
【０００６】
これらの化合物およびそれらを含有する薬学的組成物を調製する方法もまた、国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／０４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示されている。
【０００７】
従って、特定のスピロ−オキソインドール化合物を調製するさらなる方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／１１０９１７号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０４５２５１号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０４５１９７号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０４７１７４号
【特許文献５】国際公開第２０１１／００２７０８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、特定のスピロ−オキソインドール化合物の、エナンチオマーとして、またはその薬学的に受容可能な塩としての、不斉合成に関する。これらの化合物は、国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／０４５２５１号、国際公開第２０１１／０４７１７４号、国際公開第２０１１／００２７０８号、国際公開第２０１１／０４７１７３号、および／または国際公開第２０１１／１０６７２９号に開示されており、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患および状態（例えば、疼痛）を処置する際に有用である。
【００１０】
従って、１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2015516389.tif 000002
【００１２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、調製する方法に関し；
式（Ｉ）において：
ｐおよびｒは各々独立して、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ５（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５であるか；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７によって置換されたアラルキルであり、ここで：
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルであり；そして
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロアリールを形成し；
そしてここで、Ｒ６およびＲ７についての各アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、アラルキルであり、このアラルキルは、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１であり、ここで：
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得るか；
あるいはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでこのヘテロシクリルアルキル基またはこのヘテロアリールアルキル基は、オキソ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４（ここでｍは０、１もしくは２である）、−Ｒ８−ＣＮ、または−Ｒ８−ＮＯ２からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であり；
そしてここで、Ｒ２についてのシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基の各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ２は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ２は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ３は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群より選択され、ここで各ｍは独立して、０、１、または２であり、そして各ｎは独立して、１または２であるか；
あるいは任意の２個の隣接するＲ３は、これらが直接結合している隣接する炭素環原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し得、そして他のＲ３は、存在する場合、上で定義されるとおりであり；
各Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５の各々が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロアリールを形成し得；
各Ｒ８は、直接結合、あるいは直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり；そして
各Ｒ９は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニレン鎖、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキニレン鎖であり、
またはその薬学的に受容可能な塩。
【００１３】
上記のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する１つの方法は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３）：
【００１４】
【化２】
2015516389.tif 000003
【００１５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１３）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
を、適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上記のような式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含する。
【００１６】
上記のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する別の方法は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２）：
【００１７】
【化３】
2015516389.tif 000004
【００１８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２２）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
を、式（２）：
【００１９】
【化４】
2015516389.tif 000005
【００２０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
を、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含する。
【００２１】
上記のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する別の方法は、以下の工程：
（ａ）式（１）：
【００２２】
【化５】
2015516389.tif 000006
【００２３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１）において、ｐおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
を、式（２）：
【００２４】
【化６】
2015516389.tif 000007
【００２５】
の化合物
［式（２）において、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＸはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、式（３）：
【００２６】
【化７】
2015516389.tif 000008
【００２７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（３）において、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
を提供する工程；
（ｂ）式（３）の化合物を適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、式（４）：
【００２８】
【化８】
2015516389.tif 000009
【００２９】
の化合物
［式（４）において、ｒおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
を式（５）：
【００３０】
【化９】
2015516389.tif 000010
【００３１】
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬
［式（５）において、Ｒはアルキルであり、そしてＸは、ヨード、ブロモまたはクロロである］
で適切な条件下で処理することにより形成された中間体生成物で処理して、式（６）：
【００３２】
【化１０】
2015516389.tif 000011
【００３３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（６）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として形成する工程；
（ｃ）式（６）の化合物を式（７）：
【００３４】
【化１１】
2015516389.tif 000012
【００３５】
の化合物
［式（７）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
で適切な保護条件下で処理して、式（８）：
【００３６】
【化１２】
2015516389.tif 000013
【００３７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（８）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｄ）式（８）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、式（９）：
【００３８】
【化１３】
2015516389.tif 000014
【００３９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（９）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｅ）式（９）の化合物を式（１０）：
【００４０】
【化１４】
2015516389.tif 000015
【００４１】
の化合物
［式（１０）において、Ｐｇ２は酸素保護基であり、そしてＸはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、式（１１）：
【００４２】
【化１５】
2015516389.tif 000016
【００４３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１１）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｆ）式（１１）の化合物を適切な再結晶条件下で処理して、式（１２）：
【００４４】
【化１６】
2015516389.tif 000017
【００４５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１２）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｇ）式（１２）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、式（１３）：
【００４６】
【化１７】
2015516389.tif 000018
【００４７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１３）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｈ）式（１３）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程
を包含する。
【００４８】
上記のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する別の方法は、以下の工程：
（ａ）式（１）：
【００４９】
【化１８】
2015516389.tif 000019
【００５０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
を、式（１４）：
【００５１】
【化１９】
2015516389.tif 000020
【００５２】
の化合物
［式（１４）において、ハロ、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロ、好ましくは、ブロモまたはクロロ、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
で、適切な窒素保護条件下で処理して、式（１５）：
【００５３】
【化２０】
2015516389.tif 000021
【００５４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１５）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を提供する工程；
（ｂ）式（１５）の化合物を適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、式（４）：
【００５５】
【化２１】
2015516389.tif 000022
【００５６】
の化合物
［式（４）において、ｒおよびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
の、式（５）：
【００５７】
【化２２】
2015516389.tif 000023
【００５８】
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬
［式（５）において、Ｒはアルキルであり、そしてＸは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
での処理により形成された中間体生成物で、適切な条件下で処理して、式（１６）：
【００５９】
【化２３】
2015516389.tif 000024
【００６０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１６）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として、提供する工程；
（ｃ）式（１６）の化合物を式（７）：：
【００６１】
【化２４】
2015516389.tif 000025
【００６２】
の化合物
［式（７）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
で、適切な保護条件下で処理して、式（１７）：
【００６３】
【化２５】
2015516389.tif 000026
【００６４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１７）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として、提供する工程；
（ｄ）式（１７）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、式（１８）：
【００６５】
【化２６】
2015516389.tif 000027
【００６６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１８）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として、提供する工程；
（ｅ）式（１８）の化合物を式（１０）：
【００６７】
【化２７】
2015516389.tif 000028
【００６８】
の化合物
［式（１０）において、Ｐｇ２は酸素保護基であり、そしてＸはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、式（１９）：
【００６９】
【化２８】
2015516389.tif 000029
【００７０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１９）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｆ）式（１９）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、式（２０）：
【００７１】
【化２９】
2015516389.tif 000030
【００７２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２０）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｇ）式（２０）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、式（２１）：
【００７３】
【化３０】
2015516389.tif 000031
【００７４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２１）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｈ）式（２１）の化合物を適切な窒素脱保護条件下で処理して、式（２２）：
【００７５】
【化３１】
2015516389.tif 000032
【００７６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２２）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；ならびに
（ｉ）式（２２）の化合物を式（２）：
【００７７】
【化３２】
2015516389.tif 000033
【００７８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程
を包含する。
【００７９】
本発明の別の局面は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１）：
【００８０】
【化３３】
2015516389.tif 000034
【００８１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式（１１）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。
【００８２】
本発明の別の局面は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としてとしての、式（１２）または式（１３）：
【００８３】
【化３４】
2015516389.tif 000035
【００８４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり；
式（１２）および式（１３）において、各ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。
【００８５】
本発明の別の局面は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９）、式（２０）、式（２１）または式（２２）：
【００８６】
【化３５】
2015516389.tif 000036
【００８７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり；
式（１９）、式（２０）、式（２１）および式（２２）において、各ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、各Ｐｇ１および各Ｐｇ２は独立して、酸素保護基であり、そして各Ｐｇ３は窒素保護基である。
【００８８】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下により詳細に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
発明の詳細な説明
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、逆のことが特定されない限り、以下の用語は、示される意味を有する：
「アルキル」は、もっぱら炭素および水素原子からなり、不飽和を含まず、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは１個〜８個の炭素原子、より好ましくは１個〜６個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合で結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどをいう。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキル基は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）のうちの１つで必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９０】
「アルケニル」は、もっぱら炭素および水素原子からなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは２個〜８個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合で結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどをいう。アルケニル基は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）のうちの１つで必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９１】
「アルキニル」とは、もっぱら炭素原子および水素原子からなり、少なくとも１個の三重結合を含み、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜８個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基をいい、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどである。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキニル基は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）のうちの１つまたは１つより多くによって、必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残部を基に連結させており、もっぱら炭素および水素からなり、不飽和を含まず、１個〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどをいう。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、単結合を介して基に結合している。アルキレン鎖の、分子の残部への結合点および基への結合点は、その鎖中の１個の炭素を介しても、任意の２個の炭素を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）のうちの１つで必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９３】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残部を基に連結させており、もっぱら炭素および水素からなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２個〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖をいい、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどである。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、二重結合または単結合を介して基に結合している。アルケニレン鎖の、分子の残部への結合点および基への結合点は、その鎖中の１個の炭素を介しても、任意の２個の炭素を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、アルケニレン鎖は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）のうちの１つで必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９４】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、分子の残部をラジカル基に結合させ、もっぱら炭素および水素からなり、少なくとも１個の三重結合を含み、そして２個〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖をいい、例えば、プロピニレンおよびｎ−ブチニレンなどである。アルキニレン鎖は、分子の残部に単結合を介して結合し、そしてラジカル基に二重結合または単結合を介して結合する。アルキニレン鎖から分子の残部へ、およびラジカル基への結合点は、その鎖中の１個の炭素を介しても、任意の２個の炭素を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキニレン鎖は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）のうちの１つで必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９５】
「アリール」は、水素と、６個〜１８個の炭素原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む炭化水素環系の基をいう。本発明の目的で、アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい。アリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に具体的に記載される場合、アリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）からなる群から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９６】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上に定義された、１つまたは複数のアリール基である）、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどをいう。本明細書中に具体的に記載される場合、アラルキル基のアルキレン鎖部分は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上に記載されているように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、アラルキル基のアリール部分は、必要に応じて置換されたアリール基について上で記載されているように、必要に応じて置換され得る。
【００９７】
「シクロアルキル」は、もっぱら炭素および水素原子からなり、縮合または架橋された環系を含んでよく、３個〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３個〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残部に単結合で結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素基をいう。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙ）、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどが挙げられる。本明細書中に具体的に記載される場合、シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）からなる群から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００９８】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲｂＲｇのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｇは、上で定義されたようなシクロアルキルラジカルである。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖および／またはシクロアルキルラジカルは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖および必要に応じて置換されたシクロアルキルに関して上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００９９】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
【０１００】
「ハロアルキル」は、上に定義されているように、１つまたは複数のハロ基で置換された、上に定義されたようなアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどをいう。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。
【０１０１】
「ヘテロシクリル」は、２個〜１２個の炭素原子と１個〜６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される）からなる、安定した３員〜１８員の非芳香環基をいう。本明細書中で他に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋された環系を含んでいてもよい、単環式、二環式、三環式または四環式系の環系であってよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１０２】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有し、そして分子の残部へのヘテロシクリルラジカルの結合点が、そのヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介してである、上に定義されたヘテロシクリル基をいう。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｎ−ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されたヘテロシクリル基について上で記載されているように、必要に応じて置換され得る。
【０１０３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｈの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｈは、上に定義されたヘテロシクリル基である）をいい、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルの場合、このヘテロシクリルは、その窒素原子の位置で、アルキル基に結合していてもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、必要に応じて置換されたアルキレン（ａｌｋｙｅｎｅ）鎖について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、必要に応じて置換されたヘテロシクリル基について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。
【０１０４】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１個〜１３個の炭素原子と、１個〜６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される）と、少なくとも１つの芳香環とを含む５員〜１４員の環系の基をいう。本発明の目的で、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系（これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい）であってよく、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化していてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル（ｐｒｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２２（ここでｔは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ２０）２（ここでｔは１〜２である）からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって必要に応じて置換され得、ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【０１０５】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有し、分子の残部へのヘテロアリール基の結合点が、ヘテロアリール基内の窒素原子を介する、上に定義されたヘテロアリール基をいう。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｎ−ヘテロアリール基は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基について上に記載されているように、必要に応じて置換され得る。
【０１０６】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｉは、上に定義されたヘテロアリール基である）をいう。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖部分は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。
【０１０７】
「薬学的に受容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【０１０８】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない無機酸および有機酸を用いて形成される塩をいい、無機酸としては、例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸として、例えば、これらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがある。
【０１０９】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない塩をいう。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加により調製される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミンの塩、例えば、天然の置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂など、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【０１１０】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効力のある治療剤への処方の後に残るために充分に丈夫な化合物を示す。
【０１１１】
本明細書中で調製される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してもよく、したがって、絶対立体化学の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができるエナンチオマーを生じさせ得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにこれらラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技術（例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶など）を用いて、または本明細書中に開示される技術によって、分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術として、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１１２】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物をいい、これらは交換可能ではない。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体をいう。
【０１１３】
指定「Ｒ」および「Ｓ」は、エナンチオマーの立体中心の原子の三次元配置（または立体配置）を表すために使用される。これらの指定は、本明細書中で接頭辞または接尾辞として現れ得る。これらは、ハイフンによってそのエナンチオマー名から分離されても、分離されなくてもよい。これらは、ハイフンでつながれても、つながれなくてもよい。そしてこれらは、括弧で囲まれても囲まれなくてもよい。指定または接頭辞「（＋）および（−）」は、本明細書中で、化合物によって面偏光される光の回転の符号を表すために使用され得、（−）は、この化合物が左旋性である（左に回転させる）ことを意味する。（＋）の接頭辞を有する化合物は、右旋性である（右に回転させる）。
【０１１４】
「分割」または「分割する」とは、ラセミ化合物または混合物をいう際に使用される場合、ラセミ体の、その２つのエナンチオマー形態（すなわち、（＋）および（−）；（Ｒ）形および（Ｓ）形）への分離を意味する。
【０１１５】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」とは、１つのエナンチオマーが他方より過剰に存在する生成物をいい、そして各エナンチオマーのモル分率の絶対差として定義される。エナンチオマー過剰率は代表的に、混合物中に存在する１つのエナンチオマーの、他方に対する百分率として表される。本発明の目的で、本明細書中に開示される方法によって調製される化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとしてか、または（Ｓ）−エナンチオマーが（Ｒ）−エナンチオマーの８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、そして最も好ましくは９９％より高いエナンチオマー過剰率で存在する非ラセミ混合物として、存在し得る。
【０１１６】
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０７ソフトウェアプログラムを用いた、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態である。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。本明細書中の化学構造図では、原子価を満たすため十分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、全ての結合が特定されている。立体化学は、本明細書中で、従来の塗りつぶされた楔形結合および破線の楔形結合の使用によって指定される。すなわち、塗りつぶされた楔形結合は、その結合がその紙面より上にあることを示し、そして破線の楔形結合は、その結合がその紙面より下にあることを示す。波線の結合は、その結合がその紙面より上またはその紙面より下のいずれかにあることを示すことを意図される。直線の結合は、全ての可能な立体化学立体配置を包含することを意図される。
【０１１７】
従って、例えば、本明細書中の式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉａ１）：
【０１１８】
【化３６】
2015516389.tif 000037
【０１１９】
の化合物は、本明細書中で、（Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンと命名される。
【０１２０】
本発明の実施形態
発明の要旨において上に開示された本発明の種々の局面のうちで、特定の実施形態が好ましい。
【０１２１】
本明細書中に記載される本発明の１つの局面は、上記のような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として調製する方法であり、この方法は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３）：
【０１２２】
【化３７】
2015516389.tif 000038
【０１２３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１３）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を、適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、発明の要旨において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含する。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ）：
【０１２４】
【化３８】
2015516389.tif 000039
【０１２５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ１）：
【０１２６】
【化３９】
2015516389.tif 000040
【０１２７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２８】
式（１３）の化合物は、好ましくは、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３ａ）：
【０１２９】
【化４０】
2015516389.tif 000041
【０１３０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１３ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。より好ましくは、式（１３ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３ａ１）：
【０１３１】
【化４１】
2015516389.tif 000042
【０１３２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３３】
式（１３）の化合物を標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して式（Ｉ）の化合物を提供することについて、上記方法は、式（１３）の化合物を処理する前に、脱保護工程をさらに包含し得、この脱保護工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２）：
【０１３４】
【化４２】
2015516389.tif 000043
【０１３５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１２）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である］
を、適切な脱保護条件下で処理して、上記のような式（１３）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１２）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２ａ）：
【０１３６】
【化４３】
2015516389.tif 000044
【０１３７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１２ａ）において、ｑは、１または２であり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。より好ましくは、式（Ｉ２ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２ａ１）：
【０１３８】
【化４４】
2015516389.tif 000045
【０１３９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１２ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。
【０１４０】
式（１２）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、式（１３）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、式（１２）の化合物を処理する前に、再結晶工程をさらに包含し得、この再結晶工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１）：
【０１４１】
【化４５】
2015516389.tif 000046
【０１４２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１１）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である］
を、適切な再結晶条件下で処理して、上記のような式（１２）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１１）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１ａ）：
【０１４３】
【化４６】
2015516389.tif 000047
【０１４４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１１ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。より好ましくは、式（１１ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１ａ１）：
【０１４５】
【化４７】
2015516389.tif 000048
【０１４６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１１ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。
【０１４７】
式（１１）の化合物を適切な再結晶条件下で処理して、式（１２）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、式（１１）の化合物を処理する前に、Ｃ−アルキル化工程をさらに包含し得、このＣ−アルキル化工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（９）：
【０１４８】
【化４８】
2015516389.tif 000049
【０１４９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（９）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
を、式（１０）：
【０１５０】
【化４９】
2015516389.tif 000050
【０１５１】
の化合物で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（１１）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（９）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（９ａ）：
【０１５２】
【化５０】
2015516389.tif 000051
【０１５３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（９ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である。より好ましくは、式（９ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（９ａ１）：
【０１５４】
【化５１】
2015516389.tif 000052
【０１５５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（９ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基である。
【０１５６】
好ましくは、上記Ｃ−アルキル化工程において使用される相間移動触媒は、キニジンの第四級アンモニウム塩またはシンコニンの第四級アンモニウム塩である。
【０１５７】
式（９）の化合物を式（１０）の化合物で適切なＣ−アルキル化条件下で処理して式（ＩＩ）の化合物を提供することに関して、上に記載された方法は、式（９）の化合物を処理する前に、脱ヒドロキシル工程をさらに包含し得、この脱ヒドロキシル工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８）：
【０１５８】
【化５２】
2015516389.tif 000053
【０１５９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（８）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
を、適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、上記のような式（９）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（８）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８ａ）：
【０１６０】
【化５３】
2015516389.tif 000054
【０１６１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（８ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である。より好ましくは、式（８ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８ａ１）：
【０１６２】
【化５４】
2015516389.tif 000055
【０１６３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（８ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基である。
【０１６４】
式（８）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、式（９）の化合物を提供することに関して上に記載される方法は、式（８）の化合物を処理する前に、保護工程をさらに包含し得、この保護工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６）：
【０１６５】
【化５５】
2015516389.tif 000056
【０１６６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（６）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を、式（７）：
【０１６７】
【化５６】
2015516389.tif 000057
【０１６８】
の化合物
［式（７）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
で、適切な保護条件下で処理して、上記のような式（８）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（６）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６ａ）：
【０１６９】
【化５７】
2015516389.tif 000058
【０１７０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（６ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。より好ましくは、式（６ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６ａ１）：
【０１７１】
【化５８】
2015516389.tif 000059
【０１７２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１７３】
式（６）の化合物を式（７）の化合物で、適切な保護条件下で処理して、式（８）の化合物を提供することに関して上に記載される方法は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加工程をさらに包含し得、このＧｒｉｇｎａｒｄ付加工程は、最初に式（４）：
【０１７４】
【化５９】
2015516389.tif 000060
【０１７５】
の化合物
［式（４）において、ｒおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
を式（５）：
【０１７６】
【化６０】
2015516389.tif 000061
【０１７７】
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬
［式（５）において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＲはアルキルである］
で適切な条件下で処理して、中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物を形成する工程；および次いで、式（３）：
【０１７８】
【化６１】
2015516389.tif 000062
【０１７９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（３）において、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を、上で形成された中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で処理して、上記のような式（６）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（３）の化合物は、式（３ａ）：
【０１８０】
【化６２】
2015516389.tif 000063
【０１８１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（３ａ）において、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。より好ましくは、式（３ａ）の化合物は、式（３ａ１）：
【０１８２】
【化６３】
2015516389.tif 000064
【０１８３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
【０１８４】
【化６４】
2015516389.tif 000065
【０１８５】
の化合物であり、式（４ａ）において、ｑは、１または２である。より好ましくは、式（４ａ）の化合物は、式（４ａ１）：
【０１８６】
【化６５】
2015516389.tif 000066
【０１８７】
の化合物である。
【０１８８】
最初に式（４）の化合物を式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理して中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物を形成し、次いで式（３）の化合物をこの中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で処理して上記のような式（６）の化合物を提供することに関して、上に記載された方法は、式（３）の化合物または式（４）の化合物を処理する前に、Ｎ−アルキル化工程をさらに包含し得、このＮ−アルキル化工程は、式（１）：
【０１８９】
【化６６】
2015516389.tif 000067
【０１９０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を式（２）：
【０１９１】
【化６７】
2015516389.tif 000068
【０１９２】
の化合物
［式（２）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（３）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
【０１９３】
【化６８】
2015516389.tif 000069
【０１９４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。好ましくは、式（２）の化合物は、式（２ａ）：
【０１９５】
【化６９】
2015516389.tif 000070
【０１９６】
の化合物であり、式（２ａ）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである。
【０１９７】
本明細書中に記載される本発明の別の局面は、発明の要旨において上で記載されたような式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、この方法は、以下の工程：
（ａ）式（１）：
【０１９８】
【化７０】
2015516389.tif 000071
【０１９９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を式（２）：
【０２００】
【化７１】
2015516389.tif 000072
【０２０１】
の化合物
［式（２）において、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＸはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、式（３）：
【０２０２】
【化７２】
2015516389.tif 000073
【０２０３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（３）において、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を提供する工程；
（ｂ）式（３）の化合物を適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、式（４）：
【０２０４】
【化７３】
2015516389.tif 000074
【０２０５】
の化合物
［式（４）において、ｒおよびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を式（５）：
【０２０６】
【化７４】
2015516389.tif 000075
【０２０７】
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬
［式（５）において、Ｒはアルキルであり、そしてＸは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で適切な条件下で処理することにより形成された中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（６）：
【０２０８】
【化７５】
2015516389.tif 000076
【０２０９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（６）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を形成する工程；
（ｃ）式（６）の化合物を式（７）：
【０２１０】
【化７６】
2015516389.tif 000077
【０２１１】
の化合物
［式（７）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
で適切な保護条件下で処理して、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（８）：
【０２１２】
【化７７】
2015516389.tif 000078
【０２１３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（８）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
を提供する工程；
（ｄ）式（８）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、式（９）：
【０２１４】
【化７８】
2015516389.tif 000079
【０２１５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（９）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｅ）式（９）の化合物を式（１０）：
【０２１６】
【化７９】
2015516389.tif 000080
【０２１７】
の化合物
［式（１０）において、Ｐｇ２は酸素保護基であり、そしてＸはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、式（１１）：
【０２１８】
【化８０】
2015516389.tif 000081
【０２１９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１１）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｆ）式（１１）の化合物を適切な再結晶条件下で処理して、式（１２）：
【０２２０】
【化８１】
2015516389.tif 000082
【０２２１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１２）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｇ）式（１２）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、式（１３）：
【０２２２】
【化８２】
2015516389.tif 000083
【０２２３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１３）において、ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｈ）式（１３）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上で定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程
を包含する。
【０２２４】
発明の要旨において上で記載されたような式（Ｉ）の化合物を調製する好ましい方法は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２）：
【０２２５】
【化８３】
2015516389.tif 000084
【０２２６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２２）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を式（２）：
【０２２７】
【化８４】
2015516389.tif 000085
【０２２８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（Ｉ）の化合物を提供する工程を包含する方法である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ）：
【０２２９】
【化８５】
2015516389.tif 000086
【０２３０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（Ｉａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。より好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ１）：
【０２３１】
【化８６】
2015516389.tif 000087
【０２３２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であるか；または式（Ｉａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（Ｉａ２）：
【０２３３】
【化８７】
2015516389.tif 000088
【０２３４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。好ましくは、式（２）の化合物は、式（２ａ）：
【０２３５】
【化８８】
2015516389.tif 000089
【０２３６】
の化合物であり、式（２ａ）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであるか、または式（２）の化合物は、式（２ｂ）：
【０２３７】
【化８９】
2015516389.tif 000090
【０２３８】
の化合物であり、式（２ｂ）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである。好ましくは、式（２２）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２ａ）：
【０２３９】
【化９０】
2015516389.tif 000091
【０２４０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２２ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。より好ましくは、式（２２ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２ａ１）：
【０２４１】
【化９１】
2015516389.tif 000092
【０２４２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２ａ２）：
【０２４３】
【化９２】
2015516389.tif 000093
【０２４４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２４５】
式（２２）の化合物を式（２）の化合物で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（Ｉ）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、式（２２）の化合物を処理する前に、脱保護工程をさらに包含し得、この脱保護工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１）：
【０２４６】
【化９３】
2015516389.tif 000094
【０２４７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２１）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、適切な窒素脱保護条件下で処理して、上記のような式（２２）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（２１）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１ａ）：
【０２４８】
【化９４】
2015516389.tif 000095
【０２４９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２１ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。より好ましくは、式（２１ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１ａ１）：
【０２５０】
【化９５】
2015516389.tif 000096
【０２５１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２１ａ１）において、Ｐｇ３は窒素保護基であるか、あるいは式（２１ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１ａ２）：
【０２５２】
【化９６】
2015516389.tif 000097
【０２５３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２１ａ２）において、Ｐｇ３は窒素保護基である。
【０２５４】
式（２１）の化合物を適切な窒素脱保護条件下で処理して、式（２２）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、上記のような式（２１）の化合物を処理する前に、分子内環化工程をさらに包含し得、この分子内環化工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０）：
【０２５５】
【化９７】
2015516389.tif 000098
【０２５６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２０）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上記のような式（２１）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（２０）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０ａ）：
【０２５７】
【化９８】
2015516389.tif 000099
【０２５８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２０ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。より好ましくは、式（２０ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０ａ１）：
【０２５９】
【化９９】
2015516389.tif 000100
【０２６０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２０ａ１）において、Ｐｇ３は窒素保護基であるか、あるいは式（２０ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０ａ２）：
【０２６１】
【化１００】
2015516389.tif 000101
【０２６２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（２０ａ２）において、Ｐｇ３は窒素保護基である。
【０２６３】
式（２０）の化合物を標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、上記のような式（２１）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、上記のような式（２０）の化合物を処理する前に、脱保護工程をさらに包含し得、この脱保護工程は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９）：
【０２６４】
【化１０１】
2015516389.tif 000102
【０２６５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１９）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を適切な脱保護条件下で処理して、上記のような式（２０）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１９）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ）：
【０２６６】
【化１０２】
2015516389.tif 000103
【０２６７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１９ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。より好ましくは、式（１９ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ１）：
【０２６８】
【化１０３】
2015516389.tif 000104
【０２６９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１９ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基であるか、あるいは式（１９ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ２）：
【０２７０】
【化１０４】
2015516389.tif 000105
【０２７１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１９ａ２）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。
【０２７２】
式（１９）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、上記のような式（２０）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、式（１９）の化合物を処理する前に、Ｃ−アルキル化工程をさらに包含し得、このＣ−アルキル化工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８）：
【０２７３】
【化１０５】
2015516389.tif 000106
【０２７４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１８）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を式（１０）：
【０２７５】
【化１０６】
2015516389.tif 000107
【０２７６】
の化合物
［式（１０）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ２は酸素保護基である］
で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（１９）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１８）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８ａ）：
【０２７７】
【化１０７】
2015516389.tif 000108
【０２７８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１８ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。より好ましくは、式（１８ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８ａ１）：
【０２７９】
【化１０８】
2015516389.tif 000109
【０２８０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１８ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基であるか、あるいは式（１８ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１８ａ２）：
【０２８１】
【化１０９】
2015516389.tif 000110
【０２８２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１８ａ２）において、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。好ましくは、この工程において利用される相間移動触媒は、キニジンの第四級アンモニウム塩またはシンコニンの第四級アンモニウム塩である。
【０２８３】
式（１８）の化合物を式（１０）の化合物で、適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、上記のような式（１９）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、上記のような式（１８）の化合物を処理する前に、脱ヒドロキシル工程をさらに包含し得、この脱ヒドロキシル工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７）：
【０２８４】
【化１１０】
2015516389.tif 000111
【０２８５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１７）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、上記のような式（１８）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１７）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７ａ）：
【０２８６】
【化１１１】
2015516389.tif 000112
【０２８７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１７ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。より好ましくは、式（１７ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７ａ１）：
【０２８８】
【化１１２】
2015516389.tif 000113
【０２８９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１７ａ１）において、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基であるか、あるいは式（１７ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１７ａ２）：
【０２９０】
【化１１３】
2015516389.tif 000114
【０２９１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１７ａ２）において、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。
【０２９２】
式（１７）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、上記のような式（１８）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、上記のような式（１７）の化合物を処理する前に、保護工程をさらに包含し得、この保護工程は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６）：
【０２９３】
【化１１４】
2015516389.tif 000115
【０２９４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１６）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、式（７）：
【０２９５】
【化１１５】
2015516389.tif 000116
【０２９６】
の化合物
［式（７）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
で、適切な保護条件下で処理して、上記のような式（１７）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１６）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６ａ）：
【０２９７】
【化１１６】
2015516389.tif 000117
【０２９８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１６ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。より好ましくは、式（１６ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６ａ１）：
【０２９９】
【化１１７】
2015516389.tif 000118
【０３００】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１６ａ１）において、Ｐｇ３は窒素保護基であるか、あるいは式（１６ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１６ａ２）：
【０３０１】
【化１１８】
2015516389.tif 000119
【０３０２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１６ａ２）において、Ｐｇ３は窒素保護基である。
【０３０３】
式（１６）の化合物を式（７）の化合物で、適切な保護条件下で処理して、上記のような式（１７）の化合物を提供することに関して上に記載された方法は、上記のような式（１６）の化合物を処理する前に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加工程をさらに包含し得、このＧｒｉｇｎａｒｄ付加工程は、最初に、式（４）：
【０３０４】
【化１１９】
2015516389.tif 000120
【０３０５】
の化合物
［式（４）において、ｒおよびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を式（５）：
【０３０６】
【化１２０】
2015516389.tif 000121
【０３０７】
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬
［式（５）において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＲはアルキルである］
で適切な条件下で処理して中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物を形成する工程；および次いで、式（１５）：
【０３０８】
【化１２１】
2015516389.tif 000122
【０３０９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１５）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、上記下位工程ａ）において形成された中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で処理して、上記のような式（１６）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１５）の化合物は、式（１５ａ）：
【０３１０】
【化１２２】
2015516389.tif 000123
【０３１１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１５ａ）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である。好ましくは、式（４）の化合物は、式（４ａ）：
【０３１２】
【化１２３】
2015516389.tif 000124
【０３１３】
の化合物であり、式（４ａ）において、ｑは、１または２である。より好ましくは、式（４ａ）の化合物は、式（４ａ１）：
【０３１４】
【化１２４】
2015516389.tif 000125
【０３１５】
の化合物であるか、あるいは式（４ａ）の化合物は、式（４ａ２）：
【０３１６】
【化１２５】
2015516389.tif 000126
【０３１７】
の化合物である。
【０３１８】
最初に式（４）の化合物を式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理して中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物を形成し、次いで式（１５）の化合物をこの中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で処理して上記のような式（１６）の化合物を提供することに関して、上に記載された方法は、上記のような式（４）の化合物または式（１５）の化合物を処理する前に、保護工程をさらに包含し得、この保護工程は、式（１）：
【０３１９】
【化１２６】
2015516389.tif 000127
【０３２０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである］
を、式（１４）：
【０３２１】
【化１２７】
2015516389.tif 000128
【０３２２】
の化合物
［式（１４）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
で、適切な窒素保護条件下で処理して、上記のような式（１５）の化合物を提供する工程を包含する。好ましくは、式（１）の化合物は、式（１ａ）：
【０３２３】
【化１２８】
2015516389.tif 000129
【０３２４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１ａ）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。
【０３２５】
発明の要旨における、上記のような式（Ｉ）の化合物を調製する別の好ましい方法は、以下の工程：
（ａ）式（１）：
【０３２６】
【化１２９】
2015516389.tif 000130
【０３２７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
を、式（１４）：
【０３２８】
【化１３０】
2015516389.tif 000131
【０３２９】
の化合物
［式（１４）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
で、適切な窒素保護条件下で処理して、式（１５）：
【０３３０】
【化１３１】
2015516389.tif 000132
【０３３１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１５）において、ｐおよびＲ２はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を提供する工程；
（ｂ）式（１５）の化合物を適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、式（４）：
【０３３２】
【化１３２】
2015516389.tif 000133
【０３３３】
の化合物
［式（４）において、ｒおよびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
を、式（５）：
【０３３４】
【化１３３】
2015516389.tif 000134
【０３３５】
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬
［式（５）において、Ｒはアルキルであり、そしてＸは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で適切な条件下で処理することから形成された、中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物で処理して、式（１６）：
【０３３６】
【化１３４】
2015516389.tif 000135
【０３３７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１６）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｃ）式（１６）の化合物を式（７）：：
【０３３８】
【化１３５】
2015516389.tif 000136
【０３３９】
の化合物
［式（７）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１は酸素保護基である］
で、適切な保護条件下で処理して、式（１７）：
【０３４０】
【化１３６】
2015516389.tif 000137
【０３４１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１７）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｄ）式（１７）の化合物を適切な脱ヒドロキシル条件下で処理して、式（１８）：
【０３４２】
【化１３７】
2015516389.tif 000138
【０３４３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１８）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１は酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｅ）式（１８）の化合物を式（１０）：
【０３４４】
【化１３８】
2015516389.tif 000139
【０３４５】
の化合物
［式（１０）において、Ｐｇ２は酸素保護基であり、そしてＸはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロである］
で、相間移動触媒の存在を含む適切なＣ−アルキル化条件下で処理して、式（１９）：
【０３４６】
【化１３９】
2015516389.tif 000140
【０３４７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（１９）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｆ）式（１９）の化合物を適切な脱保護条件下で処理して、式（２０）：
【０３４８】
【化１４０】
2015516389.tif 000141
【０３４９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２０）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｇ）式（２０）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で処理して、式（２１）：
【０３５０】
【化１４１】
2015516389.tif 000142
【０３５１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２１）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＰｇ３は窒素保護基である］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；
（ｈ）式（２１）の化合物を適切な窒素脱保護条件下で処理して、式（２２）：
【０３５２】
【化１４２】
2015516389.tif 000143
【０３５３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２２）において、ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程；ならびに
（ｉ）式（２２）の化合物を式（２）：
【０３５４】
【化１４３】
2015516389.tif 000144
【０３５５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
［式（２）において、Ｘはハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである］
で、適切なＮ−アルキル化条件下で処理して、工程式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として提供する工程
を包含する。
【０３５６】
本発明の別の局面は、発明の要旨において上に記載されたように、本明細書中に記載される方法において有用な中間体を提供する。
【０３５７】
１つの中間体は、式（１１）：
【０３５８】
【化１４４】
2015516389.tif 000145
【０３５９】
の化合物であり、式（１１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。好ましくは、式（１１）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１ａ）：
【０３６０】
【化１４５】
2015516389.tif 000146
【０３６１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１１ａ）において、ｑは、１または２であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（１１）の化合物について上で定義されたとおりであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。好ましくは、式（１１ａ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として、またはエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１１ａ１）：
【０３６２】
【化１４６】
2015516389.tif 000147
【０３６３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１１ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。
【０３６４】
他の中間体は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２）の化合物または式（１３）の化合物：
【０３６５】
【化１４７】
2015516389.tif 000148
【０３６６】
またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１２）および式（１３）において、各Ｐｇ１およびＰｇ２は独立して、酸素保護基であり、そして各ｐ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上で定義されたとおりである。好ましくは、式（１２）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２ａ）：
【０３６７】
【化１４８】
2015516389.tif 000149
【０３６８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１２ａ）において、ｑは、１または２であり、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（１２）の化合物について上で定義されたとおりである。より好ましくは、式（１２ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１２ａ１）：
【０３６９】
【化１４９】
2015516389.tif 000150
【０３７０】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１２ａ１）において、Ｐｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基である。好ましくは、式（１３）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３ａ）：
【０３７１】
【化１５０】
2015516389.tif 000151
【０３７２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（１３ａ）において、ｑは、１または２であり、そしてｐ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、式（１３）の化合物について上で定義されたとおりである。より好ましくは、式（１３ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１３ａ１）：
【０３７３】
【化１５１】
2015516389.tif 000152
【０３７４】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３７５】
本発明の方法において有用な他の中間体は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９）、式（２０）、式（２１）または式（２２）：
【０３７６】
【化１５２】
2015516389.tif 000153
【０３７７】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式（１９）、式（２０）、式（２１）および式（２２）において、各Ｐｇ１およびＰｇ２は独立して、酸素保護基であり、各Ｐｇ３は窒素保護基であり、そして各ｐ、ｒ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりである。好ましくは、式（１９）の化合物、式（２０）の化合物、式（２１）の化合物および式（２２）の化合物はそれぞれ、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ）、式（２０ａ）、式（２１ａ）および式（２２ａ）：
【０３７８】
【化１５３】
2015516389.tif 000154
【０３７９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式（１９ａ）、式（２０ａ）、式（２１ａ）および式（２２ａ）において、各ｑは独立して、１または２であり、各Ｐｇ１および各Ｐｇ２は独立して、酸素保護基であり、各Ｐｇ３は窒素保護基であり、そして各ｐ、各Ｒ２および各Ｒ３は、請求項８０において上で定義されたとおりである。
【０３８０】
好ましくは、式（１９ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（１９ａ１）または式（１９ａ２）：
【０３８１】
【化１５４】
2015516389.tif 000155
【０３８２】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり；
式（１９ａ１）および式（１９ａ２）において、各Ｐｇ１および各Ｐｇ２は独立して、酸素保護基であり、そして各Ｐｇ３は窒素保護基である。
【０３８３】
好ましくは、式（２０ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２０ａ１）または式（２０ａ２）：
【０３８４】
【化１５５】
2015516389.tif 000156
【０３８５】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり；
式（２０ａ１）および式（２０ａ２）において、各Ｐｇ３は独立して、窒素保護基である。
【０３８６】
好ましくは、式（２１ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２１ａ１）または式（２１ａ２）：
【０３８７】
【化１５６】
2015516389.tif 000157
【０３８８】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり；
式（２１ａ１）および式（２１ａ２）において、各Ｐｇ３は独立して、窒素保護基である。
【０３８９】
好ましくは、式（２２ａ）の化合物は、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物としての、式（２２ａ１）または式（２２ａ２）：
【０３９０】
【化１５７】
2015516389.tif 000158
【０３９１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０３９２】
本発明の方法の特定の実施形態が、上記工程の各々についての適切な工程を含めて、本発明の方法において以下により詳細に記載される。
【０３９３】
本発明の方法
本発明の方法は、発明の要旨において上に記載されたような式（Ｉ）の化合物の、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または（Ｓ）−エナンチオマーと（Ｒ）−エナンチオマーとの、８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、そして最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有する非ラセミ混合物としての、不斉合成に関する。
【０３９４】
当業者は、以下に記載される様式と類似の様式で、以下に具体的には説明されない本発明の他の化合物を、必要に応じて適切な出発成分を使用し、そして合成のパラメータを変更することによって、作製することができることが、理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である情報源に従って合成され得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）を参照のこと）か、あるいは本明細書中または国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に記載されるように調製され得る。
【０３９５】
以下の説明において、図示される式の置換基および／または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることもまた、理解される。
【０３９６】
「適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、トリフェニルホスフィンまたは別の適切なホスフィンと、アゾジカルボン酸誘導体（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジベンジル（ＤＢＡＤ）であるが、これらに限定されない）の存在下で、酸成分とアルコール（第一級アルコール、第二級アルコール、またはベンジルアルコールのいずれか）との縮合によるＣ−Ｏ結合の形成を可能にする、反応条件をいう。「適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件」は、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において、本明細書中でさらに記載されており、そしてさらに、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．（１９９６），２８，１２７−１６４およびＫｕｍａｒａ  Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．ら，「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００９），１０９，２５５１−２６５１に記載されている。
【０３９７】
「適切な脱保護条件」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、保護基の簡単な切断を可能にする反応条件をいう。例えば、ベンジル保護基の切断は、通常、接触水素化によって行われ、そして不均質炭素担持（Ｐｄ／Ｃ）触媒を使用して、水素ガスまたは水素移動剤（例えば、ギ酸アンモニウムまたはイソプロパノール）の存在下で、良好な選択性で行われ得る。保護基の効率的な除去は、最も活性かつ選択的な触媒、および最適化された反応条件のセットの選択に依存する。「適切な脱保護条件」は、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において、本明細書中でさらに記載されており、そしてさらに、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），第４版．Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。
【０３９８】
「適切な再結晶条件」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、溶液から固体（すなわち、結晶）を形成する結晶化プロセスを可能にする反応条件をいう。「適切な再結晶条件」はまた、化学的な固体−液体の分離を可能にし、これによって、溶質の、液体の溶液から純粋な固体の結晶相への物質移動が起こる反応条件をいう。適切な結晶は、溶媒（エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない）中への溶質の溶解度条件の変化によって得られる。溶媒の混合物が使用され得、この場合、溶質は、その溶質が高度に可溶性である溶媒に溶解され、その後、その溶質がさほど可溶性ではないが不純物が可溶性である反溶媒が添加され、純粋な結晶性の固相の形成をもたらす、結晶化はまた、予め結晶化させた物質の種結晶を、同じ溶質を含む溶液に添加することによって、誘導され得る。これらの種結晶は、核部位として働き、この上に、さらなる結晶化が起こり、純粋な固体の結晶相を形成するプロセスを加速する。「適切な再結晶条件」は、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において、本明細書中でさらに記載されており、そしてＭｅｒｓｍａｎｎ，Ａ．，Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（２００１），ＣＲＣ；第２版にさらに詳細に記載されている。
【０３９９】
「適切なＣ−アルキル化条件」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、必要に応じて置換されたアルキルの、１個の分子から別の分子への移動を可能にして、炭素−炭素結合を形成する反応条件をいう。例えば、以下に図示される反応スキームにおける中間体は、塩基（例えば、ナトリウムメトキシドであるが、これに限定されない）の存在下で、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化ベンジルであるが、これらに限定されない）で、処理されて、炭素−炭素結合が形成される生成物を与え得る。Ｃ−アルキル化反応は、相間移動条件下で行われ得、この条件において、１種または１種より多くの基質が、塩基が可溶性ではない溶媒（代表的には、トルエン、酢酸エチル、ジオキサンまたはジエチルエーテルなどであるが、これらに限定されない有機溶媒が、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、または炭酸カリウムであるが、これらに限定されない）と一緒に使用される）に溶解される。この塩基は、固体として使用されても、水に溶解されて不溶性水溶液を形成してもよい。相間移動触媒は、塩基をこの不溶性相から可溶性有機相に移動させるために使用され、この有機相において、この塩基は、基質と反応し得、そしてＣ−アルキル化を起こし得る。相間移動触媒はしばしば、有機溶媒および無機溶媒において部分的な溶解度を有する、大きい有機陽イオン（例えば、テトラアルキルアンモニウムハライドおよびテトラアルキルホスホニウムハライドであるが、これらに限定されない）である。「適切なＣ−アルキル化条件」は、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において、本明細書中でさらに記載されており、そしてＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）にさらに詳細に記載されている。
【０４００】
「適切な脱ヒドロキシル条件」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸または硫酸であるが、これらに限定されない）の存在下で、アルコールの脱水を可能にする反応条件をいう。「適切な脱ヒドロキシル条件」は、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において、本明細書中でさらに記載されており、そしてＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）にさらに詳細に記載されている。
【０４０１】
「適切なＮ−アルキル化条件」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、関連する窒素のアルキル化を可能にする反応条件をいい、そして通常、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）およびアルデヒドの存在下での還元的アミノ化、または塩基（例えば、炭酸カリウムであるが、これに限定されない）およびアルキル化剤（例えば、ハロゲン化ベンジルであるが、これらに限定されない）を使用するアルキル化である。「適切なＮ−アルキル化条件」は、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において、本明細書中でさらに記載されており、そしてＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），第４版，Ｗｉｌｅｙにさらに詳細に記載されている。
【０４０２】
「適切なＧｒｉｇｎａｒｄ付加条件」とは、本明細書中で使用される場合、一般に、有機マグネシウムハライド（すなわち、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）がケトンまたはアルデヒドに付加して、それぞれ第三級アルコールまたは第二級アルコールを形成することを可能にする反応条件をいう。「適切なＧｒｉｇｎａｒｄ付加条件」は、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において、本明細書中にさらに記載されており、そしてＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）；Ｇａｒｓｔ，Ｊ．Ｆ．およびＵｎｇｖａｒｙ，Ｆ．，「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」；ならびにＧｒｉｇｎａｒｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ；Ｒｉｃｈｅｙ，Ｒ．Ｓ．編；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００；ｐｐ１８５−２７５に詳細に記載されている。
【０４０３】
以下に記載されるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があることが、当業者によって理解される。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。酸素原子のための適切な保護基（「酸素保護基」）としては、トリアルキルシリルまたはジアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラン、およびベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子のための適切な保護基（「窒素保護基」）としては、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、ｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。硫黄原子のための適切な保護基（「硫黄保護基」）としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、アルキル、アリールもしくはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸のための適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０４０４】
保護基は、当業者に公知であり、本明細書中に記載されている通りである、標準的技術に従い、付加または除去することができる。
【０４０５】
「酸素保護基」、「窒素保護基」、「適切な保護条件」および「適切な脱保護条件」は、本明細書中で使用される場合、反応スキーム１および反応スキーム２の説明において本明細書中にさらに記載されており、そしてＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），第４版，Ｗｉｌｅｙにさらに詳細に記載されている。
【０４０６】
本明細書中に記載されるような、式（Ｉ）の化合物の不斉合成の、国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／０４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される合成より優れた利点は、以下のものである：
１．本明細書中に開示される不斉合成は、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物のエナンチオマーを分割するために、類似移動床（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｂｅｄ）（ＳＭＢ）クロマトグラフィー技術を必要とせず、これによって、費用が掛かる工程を排除する。
【０４０７】
２．キラリティーが初期の工程で化合物に導入され、これによって、望ましくない中間体および最終生成物を排除する。
【０４０８】
３．式（Ｉ）の化合物の全体的な収率が、不斉合成に関して、公開されたプロセスより高い。
【０４０９】
４．式（Ｉ）の化合物の合成のための全体的な費用が、必要とされる溶媒の量の減少に起因して、公開されたプロセスより低い。
【０４１０】
Ａ．方法Ａによる式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉａ１）の化合物の不斉合成
発明の要旨において上で記載されたような式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１において下に記載されるような「方法Ａ」によって調製され得、ここでｐ、ｒ、Ｒ１、各Ｒ２および各Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｒはアルキルであり、各Ｘは、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬についてを除いて、独立して、ハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基（例えば、ベンジル、アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリフェニルシリル）である：
【０４１１】
【化１５８】
2015516389.tif 000159
【０４１２】
式（１）、（２）、（４）、（５）、（７）および（１０）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される方法によって、調製され得る。
【０４１３】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１において上に記載されるような方法Ａに従って、最初に式（１）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、過剰モル量の式（２）の化合物で、適切なＮ−アルキル化条件下で、例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム、無水炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水素化カルシウム）の存在下で、約１５℃〜約３０℃の温度で撹拌しながら、約１時間〜約１６時間の時間にわたって処理することによって、調製される。得られる式（３）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、濾過）によって、この反応混合物から単離される。
【０４１４】
次いで、このように形成した式（３）の化合物は、わずかに過剰モル量の中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物（式（４）の化合物を、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはジクロロメタン）中で、わずかに過剰モル量の式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理することにより調製される）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはジオキサン）中で、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、例えば、約０℃〜約２５℃の温度で処理されて、式（６）の化合物を提供し、式（６）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、抽出、濾過および濃縮）によって、この反応混合物から単離される。
【０４１５】
次いで、式（６）の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下で、わずかに過剰モル量の式（７）の化合物（ここでＰｇ１は酸素保護基であり、好ましくはベンジルである）で、適切な酸素保護条件下（すなわち、保護工程）で、例えば、約０℃〜約５℃の温度で、約１５分間〜約１時間の時間にわたって処理され、その後、室温まで温められ、そして約１時間〜約２４時間の時間にわたって撹拌される。得られる式（８）の化合物は、標準的な技術（例えば、沈殿および濾過）によって、この反応混合物から単離される。
【０４１６】
式（８）の化合物におけるオキソインドール環のＣ３位のヒドロキシル基の除去（すなわち、脱ヒドロキシル工程）は、式（８）の化合物を、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、またはいずれの溶媒も用いずに、適切な条件下で処理することによって、例えば、シラン試薬（例えば、トリエチルシランまたはトリフェニルシラン）での、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるがこれに限定されない）の存在下での処理によって達成されて、式（９）の化合物を与え、式（９）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、濃縮および抽出）によって、この反応混合物から単離される。
【０４１７】
式（１１）の化合物は、不斉相間移動触媒されるＣ−アルキル化によって調製され、ここでモル当量より少ない、好ましくは２０％未満の相間移動触媒（例えば、キニジンまたはシンコニンの第四級アンモニウム塩、好ましくは、シンコニンの第四級アンモニウム塩）と、過剰な塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化セシウム、好ましくは水酸化カリウム）との、非極性溶媒（例えば、トルエン）中の混合物が、約−２０℃〜約２５℃の温度まで冷却される。この混合物に、式（９）の化合物と、過剰モル量の式（１０）の化合物（ここでＰｇ２は酸素保護基であり、好ましくはベンジルである）との溶液に、約５分間〜約２時間の時間にわたって撹拌しながら添加される。式（１１）の化合物は、標準的な単離条件（例えば、抽出、その後、酸洗浄、濃縮、および濾過）によって、この反応混合物から、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、単離される。
【０４１８】
シンコニンの第四級アンモニウム塩は、シンコニンと適切なアルキルハロゲン化物（例えば、９−クロロメチルアントラセンまたは１−ブロモメチルナフタレンであるが、これらに限定されない）との、適切な溶媒（例えば、無水トルエン、テトラヒドロフランであるが、これらに限定されない）中の懸濁物を還流させることによって、調製され得る。この生成物は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはメタノールであるが、これらに限定されない）を使用する結晶化によって、単離される（Ｅ．Ｊ．ＣｏｒｅｙおよびＭ．Ｃ．Ｎｏｅ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００３；８０：３８−４５）。
【０４１９】
次いで、式（１１）の化合物は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）に還流温度で溶解され、そして周囲温度まで冷却される。次いで、式（１１）のラセミ化合物の種結晶が、この冷却された溶液に添加される。この溶液の結晶化は、式（１２）の化合物を、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として与えた。
【０４２０】
次いで、式（１２）の化合物は、適切な脱保護（還元）条件下で、例えば、式（１２）の化合物、１０％の炭素担持パラジウムおよび弱酸（例えば、酢酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸）の、プロトン性／極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、低級アルカノールの、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはジオキサン中の混合物、好ましくは、エタノールとテトラヒドロフランとの１：１の混合物）中の混合物が、シラン試薬（例えば、トリエチルシラン）の存在下で、非プロトン性極性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはエタノール）中で、周囲温度で処理されて、脱保護される。単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として得られる式（１３）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、濾過および濃縮）によって、この反応混合物から単離される。
【０４２１】
式（Ｉ）の化合物を提供するための式（１３）の化合物の分子内環化は、式（１３）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件で、例えば、ホスフィン試薬（好ましくは、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン、４−（ジフェニルホスフィノ）ジメチルアニリンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィンであるが、これらに限定されない）ならびにアゾジカルボン酸エステル（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートまたはテトラメチルジアゼンジカルボキサミドであるが、これらに限定されない）の、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルであるが、これらに限定されない）中での使用で、処理することによって達成される。得られる式（Ｉ）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、抽出、濾過および濃縮）によって、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、この反応混合物から単離される。
【０４２２】
上記方法Ａは、Ｒ１基が競合的な副反応（例えば、式（１２）の化合物が脱保護されて式（１３）の化合物を形成する場合の還元）に関与しない場合、所望の生成物の収率およびエナンチオマー過剰率に関して、特に効率的である。
【０４２３】
反応スキーム１において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物を調製する具体的な方法は、ｐ、Ｒ１およびＲ２が、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上で定義されたとおりであり、ｑが、１または２であり、各Ｘが、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬についてを除いて、独立して、ハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬においては、Ｘが、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２が各々独立して、酸素保護基（例えば、水素、ベンジル、アルキル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリルまたはトリフェニルシリル）である、式（Ｉａ）の化合物の調製について、反応スキーム１Ａにおいて以下に説明される。
【０４２４】
【化１５９】
2015516389.tif 000160
【０４２５】
式（１ａ）および（４ａ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される方法によって、調製され得る。
【０４２６】
反応スキーム１Ａにおいて上に記載されるような式（Ｉ）の化合物を調製するより具体的な方法は、各Ｘが、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬についてを除いて、独立して、ハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬においては、Ｘが、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、Ｒがアルキルであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２が各々独立して、酸素保護基であり、好ましくはベンジルである、式（Ｉａ１）の化合物の調製について、反応スキーム１Ａ１においていかに説明される：
反応スキーム１Ａ１
【０４２７】
【化１６０】
2015516389.tif 000161
【０４２８】
式（２ａ）および（４ａ１）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される方法によって、調製され得る。シンコニウム相間移動触媒は、当業者に公知である方法に従って、または本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。
【０４２９】
上記反応スキーム１Ａ１についての具体的な実験条件およびパラメータは、実施例において以下により詳細に記載されている。
【０４３０】
Ｂ．方法Ｂによる式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉａ２）の化合物の不斉合成
発明の要旨において上で記載されたような式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１において以下に記載されるような方法Ｂによって調製され得、ここでｐ、ｒ、Ｒ１、各Ｒ２および各Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｒはアルキルであり、各Ｘは、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬についてを除いて、独立して、ハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基（例えば、水素、ベンジル、アルキル、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリルまたはトリフェニルシリル）であり、そしてＰｇ３は窒素保護基（例えば、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル）である：
【０４３１】
【化１６１】
2015516389.tif 000162
【０４３２】
式（１）、（１４）、（４）、（５）、（７）、（１０）および（２）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される方法によって、調製され得る。
【０４３３】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２において上に記載されるような方法Ｂに従って、最初に、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中の、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、約０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約５℃、または好ましくは約１５℃〜３５℃の温度の、式（１）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中の過剰モル量の式（１４）の化合物で、周囲温度で処理することによって、調製される。この反応混合物は、およそ周囲温度から約６０℃の温度まで、約２時間〜１６時間の時間にわたって加熱される。次いで、この反応混合物は、約０℃〜５℃の温度まで冷却され、そして水の添加によりクエンチされる。あるいは、この反応混合物は、この反応を水でクエンチせずに、次の工程で使用される。次いで、得られる式（１５）の化合物は、この反応混合物から、標準的な単離技術（例えば、沈殿、濾過、水洗および溶媒のエバポレーション）によって、単離される。
【０４３４】
次いで、このように形成された式（１５）の化合物は、わずかに過剰モル量の中間Ｇｒｉｇｎａｒｄ付加生成物（極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンおよびジメトキシエタン）中の式（４）の化合物を、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはエーテル）中の式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド）で処理することによって調製される）で、適切なＧｒｉｇｎａｒｄ反応条件下で、例えば、約０℃〜約２５℃の温度で処理されて、式（１６）の化合物を提供し、式（１６）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、抽出、濾過および濃縮）によって、この反応混合物から単離される。
【０４３５】
次いで、式（１６）の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）の存在下で、わずかに過剰モル量の式（７）の化合物（ここでＰｇ１は酸素保護基であり、好ましくはベンジルである）で、適切な酸素保護条件下（すなわち、保護工程）で、例えば、周囲温度で、約２時間〜約１６時間の時間にわたって、または約９０時間の時間にわたって、処理される。得られる式（１７）の化合物は、標準的な技術（例えば、沈殿および濾過）によって、この反応混合物から単離される。
【０４３６】
式（１７）の化合物におけるオキソインドール環のＣ３位のヒドロキシル基の除去（すなわち、脱ヒドロキシル工程）は、式（１７）の化合物を、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）中で、またはいずれの溶媒も用いずに、適切な条件下で処理すること、例えば、シラン試薬（例えば、トリエチルシランまたはトリフェニルシラン）での、酸（例えば、トリフルオロ酢酸または酢酸であるがこれに限定されない）の存在下での処理によって達成されて、式（１８）の化合物を与え、式（１８）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、濃縮および抽出）によって、この反応混合物から単離される。
【０４３７】
式（１９）の化合物は、不斉相間移動触媒されるＣ−アルキル化によって調製され、ここで当モル量より少ない、好ましくは２０％未満の相間移動触媒（例えば、キニジンまたはシンコニンの第四級アンモニウム塩、好ましくはシンコニンの第四級アンモニウム塩）と過剰な塩基水溶液（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化セシウム、好ましくは水酸化カリウム）と非極性溶媒（例えば、トルエン）との混合物が、約−２５℃〜約２５℃の温度まで冷却される。この混合物に、式（１８）の化合物と過剰モル量の式（１０）の化合物（好ましくはＰｇ２は酸素保護基であり、好ましくはベンジルである）との、非極性／極性非プロトン性溶媒混合物（好ましくは１：１であり、例えばトルエン／テトラヒドロフラン）中の溶液が、約５分間〜約２時間の時間にわたって、撹拌しながら添加される。式（１９）の化合物は、標準的な単離条件（例えば、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）での抽出、その後、酸洗、濃縮、および濾過）によって、この反応混合物から、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、単離される。
【０４３８】
シンコニンの第四級アンモニウム塩は、シンコニンと適切なハロゲン化アルキル（例えば、９−クロロメチルアントラセンまたは１−ブロモメチルナフタレンであるが、これらに限定されない）の適切な溶媒（例えば、無水トルエンまたはテトラヒドロフランであるが、これらに限定されない）中の懸濁物を還流させることによって、調製され得る。この生成物は、濾過によって、または適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルもしくはエタノールであるが、これらに限定されない）を使用しての結晶化によって、単離される（Ｅ．Ｊ．ＣｏｒｅｙおよびＭ．Ｃ．Ｎｏｅ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００３；８０：３８−４５）。
【０４３９】
次いで、式（１９）の化合物は、適切な脱保護（還元）条件下で、例えば、式（１９）の化合物と、適切な金属触媒（例えば、１０％の炭素担持パラジウムまたは水酸化パラジウム（ＩＩ）であるが、これらに限定されない）と、弱酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸）との、プロトン性／極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、低級アルカノール（例えば、エタノールまたはメタノール）のテトラヒドロフランまたは酢酸エチル中の混合物、好ましくは、エタノールとテトラヒドロフランとの１：１の混合物）中の混合物を、シラン試薬（例えば、トリエチルシランまたはトリフェニルシラン）で、プロトン性／極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、メタノール）中で周囲温度で、あるいは大気圧または１５ｐｓｉの水素ガスで処理することによって、脱保護される。得られる式（２０）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、濾過および濃縮）によって、この反応混合物から、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、単離される
式（２１）の化合物を提供するための式（２０）の化合物の分子内環化は、式（２０）の化合物を適切なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件で、例えば、ホスフィン試薬（好ましくは、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン、４−（ジフェニルホスフィノ）ジメチルアニリンおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィンであるが、これらに限定されない）ならびにアゾジカルボン酸エステル（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｎ−ブチルアゾジカルボキシレートまたはテトラメチルジアゼンジカルボキサミドであるが、これらに限定されない）を、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルであるが、これらに限定されない）中で使用して処理することによって達成される。得られる式（２１）の化合物は、標準的な単離技術（例えば、抽出、酸洗、濾過および濃縮）によって、この反応混合物から、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、単離される。
【０４４０】
式（２１）の化合物は、適切な脱保護条件下で、例えば、式（２１）の化合物をシラン試薬（例えば、トリエチルシラン）で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で、この反応混合物を約３０分間〜３時間の時間にわたって加熱還流することによって処理して、脱保護される。次いで、この反応混合物は周囲温度まで冷却され、そして濃縮される。次いで、式（２２）の化合物は、この濃縮物から、標準的な単離技術（例えば、単離および濃縮）によって、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、単離される。
【０４４１】
式（２２）の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、過剰モル量の式（２）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩で処理される。得られる反応混合物は、約５０℃〜１００℃の温度まで、好ましくは約８０℃まで、約３０分間〜約３時間の時間にわたって加熱される。次いで、この反応混合物は周囲温度まで冷却され、次いで、式（Ｉ）の化合物は、この反応混合物から、標準的な単離技術（例えば、濾過、抽出、濃縮およびカラムクロマトグラフィーによる精製）によって、単離された（Ｓ）−エナンチオマーとして、または８０％より高い、好ましくは９０％より高い、より好ましくは９５％より高い、最も好ましくは９９％より高い、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率を有するエナンチオマーの非ラセミ混合物として、単離される。
【０４４２】
反応スキーム２において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物を調製する具体的な方法は、式（Ｉａ）の化合物の調製について、以下で反応スキーム２Ａに説明されており、ここでｐ、Ｒ１およびＲ２は、発明の要旨において記載されるような式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、ｑは、１または２であり、各Ｘが、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬についてを除いて、独立して、ハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬においては、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、Ｒはアルキルであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基（例えば、水素、ベンジル、アルキル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリフェニルシリル）であり、そしてＰｇ３は窒素保護基（例えばベンズヒドリル（ジフェニルメチル）である：
【０４４３】
【化１６２】
2015516389.tif 000163
【０４４４】
式（１ａ）および（４ａ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される方法によって、調製され得る。
【０４４５】
反応スキーム２Ａにおいて上に記載されるような式（Ｉ）の化合物を調製するより具体的な方法は、以下で反応スキーム２Ａ１において、式（Ｉａ１）の化合物の調製について説明されており、ここで各Ｘは、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬についてを除いて、独立して、ハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、Ｒはアルキルであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基（好ましくは、ベンジル）であり、そしてＰｇ３は窒素保護基（好ましくは、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル））である：
反応スキーム２Ａ１
【０４４６】
【化１６３】
2015516389.tif 000164
【０４４７】
式（２ａ）および（４ａ１）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される方法によって、調製され得る。シンコニウム相間移動触媒は、当業者に公知である方法に従って、または本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。
【０４４８】
反応スキーム２Ａにおいて上に記載されたような式（Ｉ）の化合物を調製する別のより具体的な方法は、以下で反応スキーム２Ａ２において、式（Ｉａ２）の化合物の調製について説明されており、ここで各Ｘは、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬についてを除いて、独立して、ハロであり、代表的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、式（５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬において、Ｘは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、好ましくは、ブロモまたはクロロであり、Ｒはアルキルであり、そしてＰｇ１およびＰｇ２は各々独立して、酸素保護基（好ましくは、ベンジルであり、そしてＰｇ３は窒素保護基（好ましくは、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）である）：
反応スキーム２Ａ２
【０４４９】
【化１６４】
2015516389.tif 000165
【０４５０】
式（２ｂ）および（４ａ２）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは国際公開第２００６／１１０９１７号、国際公開第２０１０／４５２５１号、国際公開第２０１０／０４５１９７号、国際公開第２０１１／０４７１７４号および国際公開第２０１１／００２７０８号に開示される方法によって、調製され得る。
【０４５１】
上記反応スキームに開示される工程のうちの数個は、組み合わせられてもよい。例えば、式（１５ａ）の化合物から式（１８ａ）の化合物の形成までの工程、および／または式（１６ａ）の化合物から式（１９ａ）の化合物の形成までの工程が、組み合わせられ得る。さらに、式（１８ａ）の化合物から式（Ｉａ１）の化合物の形成までの工程が、組み合わせられ得る。しかし、このような組み合わせは、生成物の精製のために、フラッシュカラムクロマトグラフィーを必要とする。
【０４５２】
遊離塩基または遊離酸の形態で存在し得る、調製された、上および以下に記載の全ての化合物は、適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によって、当業者に公知である方法によって、薬学的に受容可能なその塩へと変換することができる。以下に調製された化合物の塩は、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または酸の形態へと変換することができる。本発明の化合物の全ての塩が、本発明の範囲内に入ると意図されていることを理解されたい。さらに、酸またはエステル基を含有する全ての本発明の化合物は、当業者には公知の方法で、または本明細書中に記載されている方法で、それぞれ対応するエステルまたは酸に変換することができる。
【０４５３】
本発明の中間体、出発物質および／または化合物の調製に関する、以下の実施例は、本発明の実施を補助する指針として提供されるのであり、本発明の範囲に対する限定を意図されるものではない。
【実施例】
【０４５４】
実施例１
１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（式（３ａ１）の化合物）の合成
【０４５５】
【化１６５】
2015516389.tif 000166
【０４５６】
Ａ．窒素でフラッシュした１０Ｌの反応容器に、炭酸セシウム（１３３０ｇ，４０８０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４５００ｍＬ）を入れた。この撹拌混合物にイサチン（５００ｇ，３４００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（９８３ｍＬ，４０８０ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物を２８℃で１６時間加熱し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、これに水を添加した。この懸濁物を濾過して、１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（９５３ｇ）を橙色固体として定量的収率で得た。
【０４５７】
Ｂ．あるいは、イサチン（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下周囲温度で撹拌しながら、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（５．２ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１１．７ｇ，８５ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を激しく撹拌しながら水（１３５０ｍＬ）に注いだ。その固体を濾過し、そして水で洗浄して、１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０．０ｇ）を橙色固体として定量的収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９５．９  （Ｍ  ＋  １）。
【０４５８】
実施例２
３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（６ａ１）の化合物）の合成
【０４５９】
【化１６６】
2015516389.tif 000167
【０４６０】
セサモール（８７．７ｇ，６３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）中冷（０℃）溶液に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（２６５ｍＬ，５３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１２５ｇ，４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の溶液を滴下漏斗を介して添加した。この混合物を０℃で４０分間撹拌し、周囲温度まで温め、１６時間撹拌し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和水性塩化アンモニウム（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮乾固させ、そしてその残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１６２ｇ）を無色固体として８８％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３−６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８８−５．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４３１．８  （Ｍ  −  １）。
【０４６１】
実施例３
３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−ヒドロキシ−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（８ａ１）の化合物）の合成
【０４６２】
【化１６７】
2015516389.tif 000168
【０４６３】
３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０５ｇ，２４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７．４ｇ，４８８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）冷（０℃）混合物に、臭化ベンジル（３５ｍＬ，２９０ｍｍｏｌ）を滴下により３０分間かけて添加した。この混合物を周囲温度まで温め、２２時間撹拌し、そして激しく撹拌しながら氷冷水（２５００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁物を濾過し、そしてその無色固体を水（３０００ｍＬ）およびヘキサン（１０００ｍＬ）で洗浄し、水（２０００ｍＬ）に再懸濁させ、そして３日間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そして水（１５００ｍＬ）で洗浄して、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−ヒドロキシ−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１２５ｇ）を無色固体として９９％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８−６．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７−６．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０５．８  （Ｍ  −  １８）。
【０４６４】
実施例４
３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（９ａ１）の化合物）の合成
【０４６５】
【化１６８】
2015516389.tif 000169
【０４６６】
３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−ヒドロキシ−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５８．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、トリエチルシラン（１５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）を添加した。この溶液を周囲温度まで温め、１７時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で摩砕して、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３３．４ｇ）を無色固体として５９％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２１−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９１−５．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８４−４．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２１−４．１３  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０７．８  （Ｍ  ＋  １）。
【０４６７】
実施例５
（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（（９Ｓ）−１−（ａｎｔｈｒａｃｅｎ−９−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｃｉｎｃｈｏｎａｎ−１−ｉｕｍ−９−ｏｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（相間移動触媒）の合成
【０４６８】
【化１６９】
2015516389.tif 000170
【０４６９】
Ａ．箔で包んだフラスコ中の、シンコニン（３１．３ｇ，１０６ｍｍｏｌ）および９−クロロメチルアントラセン（２５．３ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３２０ｍＬ）中の懸濁物を３．５時間加熱還流した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテル（４００ｍＬ）を添加した。この懸濁物を１０℃まで冷却し、そして得られた沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテル／トルエン（１：１ｖ／ｖ，２００ｍＬ）で洗浄し、その後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。その固体を脱色木炭（４６ｇ）と一緒にエタノール（４００ｍＬ）中で１時間加熱還流した。この温かい溶液を珪藻土のパッドで濾過し、そしてこのパッドをエタノール（１５０ｍＬ）ですすいだ。周囲温度まで冷却すると、固体が結晶化した。この固体を濾過により集めて、（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（２７．２ｇ）を淡黄色固体として４９％の収率で得た。その濾液を７０ｍＬの体積まで濃縮し、結晶のさらなる回収物の形成を誘導し、これを濾過して、（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（５．６ｇ）のさらなる回収物を１０％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８７−８．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−６．９１  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４−５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４１−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７−０．６０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４．９  （Ｍ  −  ３５）。
【０４７０】
Ｂ．あるいは、シンコニン（１３０ｇ，４４２ｍｍｏｌ）、９−クロロメチルアントラセン（１５７ｇ，６６３ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１．４Ｌ）の混合物を窒素雰囲気下で１８時間加熱還流し、そして周囲温度まで冷却した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．９Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５〜２５℃で０．５時間撹拌し、この間に、固体が堆積した。この固体を濾過により集め、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中６０℃未満で１２時間乾燥させて、（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（１５６ｇ）を無色固体として６７％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３−６．９１  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７６−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．３７−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４１−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７−０．６０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４．９  （Ｍ  −  ３５）。
【０４７１】
実施例６
（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１２ａ１）の化合物）の合成
【０４７２】
【化１７０】
2015516389.tif 000171
【０４７３】
Ａ．５０％ｗ／ｗの水性水酸化カリウム（７３ｍＬ，６５０ｍｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍＬ）および（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（１．０４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、そして氷／塩浴中で−１０℃の内部温度まで冷却した。この混合物に、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０．１ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロメチルエーテル（３．６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１１０ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して１．５時間かけて滴下により添加した。この混合物をさらに０．５時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして相を分離した。その有機相を１Ｎの塩酸（３×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、ガム状物質を得、次いで、これをシリカゲルのパッドで濾過した。このパッドをヘキサン／酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ，３００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物中で摩砕して、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色固体として得た。３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの２回目の回収物を、その濾液から、減圧中での濃縮乾固、およびその残渣の、ジエチルエーテルとヘキサンとの混合物中での摩砕により得、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色固体として得た。合わせた固体をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、加熱還流し、そして得られた溶液を周囲温度まで冷却した。この溶液に、ラセミ体の３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの種結晶を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２４時間静置した。その結晶を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９．５０ｇ，＞９９．５％  ｅｅ）を無色固体として６６％の収率で得た。その固体を上記手順により２回目に再結晶して、（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．７０ｇ，＞９９．５％ｅｅ）のさらなる回収物を無色固体として１４％の収率で得た。
【０４７４】
Ｂ．あるいは、５０％ｗ／ｗの水性水酸化カリウム（１４６ｍＬ，１３００ｍｍｏｌ）、トルエン（５００ｍＬ）、および（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（０．５１ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、そして氷／塩浴中で−１８℃の内部温度まで冷却した。この混合物に、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２０．０ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロメチルエーテル（６．０ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（２２０ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して２時間かけて滴下により添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、そして相を分離した。その有機相を１Ｎの塩酸（３×２００ｍＬ）およびブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をエタノール（２８５ｍＬ）に溶解させ、脱色木炭（２１ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１時間加熱還流した。この混合物を、珪藻土のパッドで熱時濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させた。この混合物を加熱還流し、そして周囲温度まで冷却した。この溶液に、ラセミ体の３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの種結晶を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２４時間静置した。その結晶を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１７．０ｇ）を無色固体として６９％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６−６．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５−６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９３−５．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １９．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６２７．８  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞９９．５％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０４７５】
実施例７
（３Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１３ａ１）の化合物）の合成
【０４７６】
【化１７１】
2015516389.tif 000172
【０４７７】
（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０．３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、１０％ｗ／ｗの炭素担持パラジウム，５０％湿潤粉末（４．０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および酢酸（４．７ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）の、エタノール／テトラヒドロフランの１：１ｖ／ｖの脱気混合物（１７０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルシラン（５．９ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）の脱気テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、周囲温度でシリンジポンプを介して７５分間かけて滴下により添加した。周囲温度でさらに２．５時間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のさらなるトリエチルシラン（０．２６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。この混合物をさらに周囲温度で３．５時間撹拌し、そしてこの混合物を珪藻土のパッドで濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、（３Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色固体として得、これをさらに精製せずに先に持ち越した：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０−６．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８−５．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４７．８  （Ｍ  ＋  １）。
【０４７８】
実施例８
（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（式（Ｉａ１）の化合物）の合成
【０４７９】
【化１７２】
2015516389.tif 000173
【０４８０】
（３Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例７に記載される手順に従って調製した）（１６．４ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン（５．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでこの反応物を酢酸エチル（１７０ｍＬ）で希釈し、３Ｎの塩酸（７×５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、脱色木炭（１５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１時間加熱還流した。この混合物を、珪藻土のパッドで熱時濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテル／ヘキサンの混合物中で摩砕して、（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ−［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１．３０ｇ）を無色固体として１８％の収率で得た。この摩砕から得られた母液を減圧中で濃縮し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、３Ｎの塩酸（４×６０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ−［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２．６ｇ）を無色固体として得た（収率３７％、２工程にわたる全体の収率５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−６．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．６５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２９．８  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞９９．５％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０４８１】
実施例９
１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（式（１５ａ）の化合物）の合成
【０４８２】
【化１７３】
2015516389.tif 000174
【０４８３】
Ａ．ヘキサンで洗浄した水酸化ナトリウム（３４．０ｇ，８４９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で、イサチン（９９．８ｇ，６７８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の溶液を、滴下により３０分間かけて添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そして臭化ベンジル（１８５ｇ，７４５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により１５分間かけて添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌し、そして６０℃で２時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そして水（５００ｍＬ）を添加した。この混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、沈殿物を堆積させた。その固体を吸引濾過により集め、そして水（２０００ｍＬ）で洗浄して、１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１６４ｇ）を橙色固体として７７％の収率で得た。
【０４８４】
Ｂ．あるいは、イサチン（４０．０ｇ，２７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７７ｇ，５４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）の混合物に、８０℃で、臭化ベンジル（１４９ｇ，５４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の溶液を滴下により３０分間かけて添加した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして珪藻土のパッドで濾過した。そのパッドを酢酸エチル（１０００ｍＬ）ですすいだ。その濾液を飽和水性塩化アンモニウム（４×２００ｍＬ）、１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）およびブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５９．１ｇ）を橙色固体として６９％の収率で得た。この摩砕から得た母液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、さらなる１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（８．２ｇ）を１０％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．０５−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１３．９  （Ｍ  ＋  １）。
【０４８５】
Ｃ．あるいは、イサチン（５００ｇ，３．４ｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５Ｌ）の混合物を１５〜３５℃で０．５時間撹拌した。炭酸セシウム（２．２ｋｇ，６．８ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５５〜６０℃で１時間撹拌した。臭化ベンジル（１．２６ｋｇ，５．１ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を８０〜８５℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして濾過した。そのフィルターケーキを酢酸エチル（１２．５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液に、１Ｎの塩酸（５Ｌ）を添加した。相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎの塩酸（２×２．５Ｌ）およびブライン（３×２．５Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、約７５０ｍＬの体積にした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を５〜１５℃まで冷却して、固体を堆積させた。この固体を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中５０〜５５℃で１６時間乾燥させて、１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（７１５ｇ）を橙色固体として６７％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．０５−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１３．９  （Ｍ  ＋  １）。
【０４８６】
実施例１０
１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１６ａ１）の化合物）の合成
【０４８７】
【化１７４】
2015516389.tif 000175
【０４８８】
Ａ．セサモール（３３．１ｇ，２３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（１０４ｍＬ，２０８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その後、１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５０．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（４００ｍＬ）およびブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物で摩砕して、１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７０．７ｇ）を無色固体として９８％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０９−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２９−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３３．７  （Ｍ  −  １７）。
【０４８９】
Ｂ．あるいは、セサモール（０．９９ｋｇ，７．２ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１８Ｌ）の混合物を１５〜３５℃で０．５時間撹拌し、そして−５〜０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液，３．１Ｌ，６．２ｍｏｌ）を添加し、その後、１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．５０ｋｇ，４．８ｍｏｌ）およびさらなる無水テトラヒドロフラン（３Ｌ）を添加した。この混合物を１５〜２５℃で５時間撹拌した。酢酸エチル（４５Ｌ）および飽和水性塩化アンモニウム（１５Ｌ）を添加した。この混合物を１５〜２５℃で０．５時間撹拌し、そして０．５時間沈降させた。相を分離し、そしてその有機相をブライン（２．３Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、約４Ｌの体積にした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、約４Ｌの体積にした。ヘプタン（６Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５〜２５℃で２時間撹拌して、固体を堆積させた。この固体を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．３Ｌ）で洗浄し、そして減圧中５０〜５５℃で７時間乾燥させて、１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．１２ｋｇ）をオフホワイトの固体として９８％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．０９−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５６−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２９−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３３．７  （Ｍ  −  １７）。
【０４９０】
実施例１１
３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１７ａ１）の化合物）の合成
【０４９１】
【化１７５】
2015516389.tif 000176
【０４９２】
Ａ．１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３０．０ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（８．３ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８．４ｇ，１３３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、そして得られた沈殿物を吸引濾過により集め、そして水で洗浄して、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３２．０ｇ）をベージュの固体として８３％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．２８  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．２２−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１０−６．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４２．０  （Ｍ  ＋  １），  ５２３．９  （Ｍ  −  １７）。
【０４９３】
Ｂ．あるいは、１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．１ｋｇ，４．６ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．４Ｌ）中の溶液に、２０〜３０℃で、炭酸カリウム（１．３ｋｇ，９．２ｍｏｌ）を添加し、その後、臭化ベンジル（０．５８Ｌ，４．８ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０−３０℃で８０時間撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４Ｌ）で洗浄し、そしてその濾液を水（７５Ｌ）に注いで、固体を堆積させた。この混合物を１５〜２５℃で７時間撹拌した。この固体を濾過により集め、水（２Ｌ）で洗浄し、そして減圧中５０〜６０℃で４８時間乾燥させて、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．１１ｋｇ）をオフホワイトの固体として８４％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．２８  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．２２−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１０−６．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４２．０  （Ｍ  ＋  １）。
【０４９４】
実施例１２
３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１８ａ１）の化合物）の合成
【０４９５】
【化１７６】
2015516389.tif 000177
【０４９６】
Ａ．３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３２．０ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、その後、トリエチルシラン（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、飽和水性塩化アンモニウム（３×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１９．０ｇ）を無色固体として６１％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１−７．２３  （ｍ，  １５Ｈ），  ７．１０−６．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５０−６．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７−４．８６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５２５．９  （Ｍ  ＋  １）。
【０４９７】
Ｂ．あるいは、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２．０ｋｇ，３．７ｍｏｌ）のジクロロメタン（７Ｌ）中の溶液に、２０〜３０℃で、トリフルオロ酢酸（２．５Ｌ）を添加し、その後、トリエチルシラン（３．１Ｌ）を添加した。この混合物を１５〜３５℃で４時間撹拌し、そして減圧中で濃縮乾固させた。その残渣に酢酸エチル（１６Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５〜３５℃で０．５時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（３×７Ｌ）およびブライン（３×７Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、約７Ｌの体積にした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、約９Ｌの体積にし、そして１０〜２０℃で２．５時間撹拌し、この間に、固体が堆積した。この固体を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．４Ｌ）で洗浄し、そして減圧中５０〜５５℃で７時間乾燥させて、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．２６ｋｇ）をオフホワイトの固体として６５％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１−７．２３  （ｍ，  １５Ｈ），  ７．１０−６．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５０−６．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７−４．８６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５２５．９  （Ｍ  ＋  １）。
【０４９８】
実施例１３
（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１９ａ１）の化合物）の合成
【０４９９】
【化１７７】
2015516389.tif 000178
【０５００】
Ａ．５０％ｗ／ｗの水性水酸化カリウム（６９．６ｍＬ，６１９ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、および（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（０．５０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の、氷／塩浴中で−１８℃の内部温度まで冷却した、窒素で脱気した混合物に、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロメチルエーテル（２．９ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）の、トルエン／テトラヒドロフラン（１：１ｖ／ｖ，８０ｍＬ）中の、窒素で脱気した混合物を、滴下により１時間かけて添加した。この反応混合物を３．５時間撹拌し、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。その有機相を１Ｎの塩酸（３×１５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１２．６ｇ）を無色固体として定量的収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２４−６．９１  （ｍ，  ２１Ｈ），  ６．６９−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８３−５．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６４６．０  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９０％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５０１】
Ｂ．あるいは、５０％ｗ／ｖの水性水酸化カリウム（４．２ｋｇ）、トルエン（１２Ｌ）および（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（０．０６ｋｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物を乾燥窒素で脱気し、そして−１８〜−２２℃まで冷却した。この混合物に、３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．２ｋｇ，２．３ｍｏｌ）およびベンジルクロロメチルエーテル（０．４３ｋｇ，２．８ｍｏｌ）の、トルエン（１０Ｌ）およびテトラヒドロフラン（１０Ｌ）中の窒素で脱気した冷（−１８〜−２２℃）混合物を、−１８〜２２℃で３時間かけて添加した。この混合物を−１８〜−２２℃で５時間撹拌し、周囲温度まで温め、そして酢酸エチル（１０Ｌ）で希釈した。相を分離し、そしてその有機層を１Ｎの塩酸（３×１８Ｌ）およびブライン（２×１２Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮乾固させて、（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．５ｋｇ）を無色固体として定量的収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２４−６．９１  （ｍ，  ２１Ｈ），  ６．６９−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８３−５．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６４６．０  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９０％  （ＨＰＬＣ，  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ）。
【０５０２】
実施例１４
（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（２０ａ１）の化合物）の合成
【０５０３】
【化１７８】
2015516389.tif 000179
【０５０４】
Ａ．（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（８．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）、１０％ｗ／ｗの炭素担持パラジウム（５０％湿潤粉末，３．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（３．９ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）の、エタノール／テトラヒドロフランの窒素で脱気した混合物（１：１ｖ／ｖ，１４０ｍＬ）中の混合物を、水素ガス（１ａｔｍ）下周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。その濾液を減圧中で濃縮して、（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを無色固体として得、これをさらに精製せずに先に持ち越した：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．１５−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６−５．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６５．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９３％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５０５】
Ｂ．あるいは、ガラスで裏打ちした水素化反応容器に、（３Ｓ）−３−［６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１ｋｇ，０．１５ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．８Ｌ）、エタノール（０．４Ｌ）、酢酸（０．０２Ｌ）および２０％ｗ／ｗの炭素担持水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｋｇ）を入れた。この反応容器を窒素で３回パージした。次いで、この反応容器を水素で３回パージし、次いで、水素で５０〜５５ｌｂ／ｉｎ２まで加圧した。この混合物を２０〜３０℃で５時間、５０〜５５ｌｂ／ｉｎ２の水素の雰囲気下で撹拌した。この反応容器をパージし、そしてこの混合物を濾過した。この濾液を減圧中で濃縮して、約０．２Ｌの体積にし、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．４Ｌ）を添加した。この混合物を減圧中で濃縮して、約０．２Ｌの体積にし、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．２Ｌ）を添加し、その後、ヘプタン（０．２５Ｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、この間に、固体が堆積した。この固体を濾過により集め、ヘプタン（０．０５Ｌ）で洗浄し、そして減圧中５０℃未満の温度で８時間乾燥させて、（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．０９ｋｇ）を無色固体として９５％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．１５−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６−５．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６５．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９１％  （ＨＰＬＣ，  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ）。
【０５０６】
実施例１５
（７Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（式（２１ａ１）の化合物）の合成
【０５０７】
【化１７９】
2015516389.tif 000180
【０５０８】
Ａ．（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１４に記載される手順に従って調製した）（１３．６ｍｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン（４．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌し酢酸エチル（１４０ｍＬ）で希釈し、３Ｎの塩酸（６×５０ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物で摩砕して、（７Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（４．５５ｇ）を無色固体として、２工程にわたって７５％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５−５．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４７．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９３％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５０９】
Ｂ．あるいは、（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０ｋｇ，２．１ｍｏｌ）および２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン（０．６６ｋｇ，２．５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０Ｌ）中の冷（０〜５℃）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．６２ｋｇ，２．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５Ｌ）中の溶液を２時間かけて添加した。この混合物を０〜５℃で４時間撹拌し、そして周囲温度まで温めた。この混合物を酢酸エチル（２０Ｌ）で希釈し、３Ｎの塩酸（６×８Ｌ）およびブライン（２×１２Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、約１．５Ｌの体積にした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、約１．５Ｌの体積にした。メチルｔｅｒｔ−−ブチルエーテル（２Ｌ）およびヘプタン（２Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌し、この間に、固体が堆積した。この固体を濾過により集め、ヘプタン（０．５Ｌ）で洗浄し、そして減圧中５０℃未満で８時間乾燥させて、（７Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．７６ｋｇ）を無色固体として７９％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．２４  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５−５．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４７．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９２％  （ＨＰＬＣ，  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ）。
【０５１０】
実施例１６
（７Ｓ）−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（式（２２ａ１）の化合物）の合成
【０５１１】
【化１８０】
2015516389.tif 000181
【０５１２】
Ａ．（７Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（４．５５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２．５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物で摩砕して、（７Ｓ）−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２．３０ｇ）を無色固体として８０％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８−５．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８１．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９９％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５１３】
Ｂ．あるいは、（７Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．７０ｋｇ，１．６ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２Ｌ）およびトリエチルシラン（１．１Ｌ）の混合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮乾固させた。その残渣に、酢酸エチル（０．３Ｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）およびヘプタン（３．５Ｌ）を添加して、固体を堆積させた。この固体を濾過により集め、ジクロロメタン（３Ｌ）に溶解させ、周囲温度で１時間撹拌し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣を酢酸エチル（０．３Ｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）およびヘプタン（３．５Ｌ）に溶解させて、固体を堆積させた。その固体を濾過により集め、そして減圧中５０℃未満で８時間乾燥させて、（７Ｓ）−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．４０ｋｇ）を無色固体として９１％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５３−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８−５．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８１．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ９８．６％  （ＨＰＬＣ，  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ）。
【０５１４】
実施例１７
（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（式（Ｉａ１）の化合物）の合成
【０５１５】
【化１８１】
2015516389.tif 000182
【０５１６】
Ａ．（７Ｓ）−６Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−７，３’−インドリン］−２’−オン（１．８０ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（１．４７ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中の混合物に、炭酸セシウム（３．１３ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間加熱還流し、そして珪藻土のパッドで熱時濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２．７１ｇ）を無色固体として定量的収率で得た（ＨＰＬＣにより９７％の純度）。その生成物をメタノールとヘキサンとの混合物から結晶化させて、（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１．４６ｇ）を無色針状晶として５３％の収率で得た。その母液を減圧中で濃縮し、そしてメタノールおよびヘキサン中での２回目の結晶化に供して、さらなる（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．４６９ｇ）を無色固体として１７％の収率で得た（合計収率７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−６．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．９３−４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．６５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２９．８  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞９９．５％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５１７】
Ｂ．あるいは、（７Ｓ）−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．４０ｋｇ，１．４ｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５Ｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（１．２ｋｇ，３．４ｍｏｌ）を添加し、その後、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（０．２４Ｌ，１．７ｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０〜８５℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして珪藻土のパッドで濾過した。このパッドを酢酸エチル（８Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、水（４Ｌ）、飽和水性塩化アンモニウム（２×４Ｌ）およびブライン（２×４Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮乾固させた。その残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．４Ｌ）およびヘプタン（０．８Ｌ）からの再結晶、その後、得られた固体の減圧中４０〜５０℃で８時間の乾燥により精製して、（７Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．３７ｋｇ）を無色固体として６１％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−６．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．９３−４．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．６５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２９．８  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞  ９９％  （ＨＰＬＣ，  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ）。
【０５１８】
実施例１８
１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１６ａ２）の化合物）の合成
【０５１９】
【化１８２】
2015516389.tif 000183
【０５２０】
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール（５４．０ｇ，３５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、テトラヒドロフラン中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（１７８ｍＬ，３５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、そして１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（８５．８ｇ，２７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌し、周囲温度まで温め、そしてさらに１６時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール（５４．０ｇ，３５５ｍｍｏｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍの溶液，１７８ｍＬ，３５６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）の混合物を添加した。この反応物を０℃で２．５時間撹拌し、周囲温度まで温め、そしてさらに２０時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（３×５００ｍＬ）およびブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１１７ｇ）を無色固体として９２％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１９  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１０−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０−６．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７−６．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８−６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４７．８  （Ｍ  −  １７）。
【０５２１】
実施例１９
３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１７ａ２）の化合物）の合成
【０５２２】
【化１８３】
2015516389.tif 000184
【０５２３】
１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１．６ｇ，３０１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２０ｍＬ）中の混合物に、塩化ベンジル（２６ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で４．５時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして氷水（２．５Ｌ）に注いで、沈殿物を堆積させた。その固体を吸引濾過により集め、水（２Ｌ）で洗浄し、そしてジエチルエーテルとヘキサンとの混合物で摩砕して、３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７３．２ｇ）を無色固体として８７％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．１３  （ｍ，  １６Ｈ），  ７．０６−６．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３７．８  （Ｍ  −  １７）。
【０５２４】
実施例２０
３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１８ａ２）の化合物）の合成
【０５２５】
【化１８４】
2015516389.tif 000185
【０５２６】
３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７２．８ｇ，１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）およびトリエチルシラン（１０４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）との二相混合物に溶解させて、沈殿物を堆積させた。その固体を吸引濾過により集め、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄して、３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３８．４ｇ）を無色固体として５５％の収率で得た。その濾液を合わせ、そして相を分離した。その有機相を飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、さらなる量の３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１４．７ｇ）を無色固体として２１％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３４−７．１９  （ｍ，  １５Ｈ），  ７．０９−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５２−６．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７−４．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３９．９  （Ｍ  ＋  １）。
【０５２７】
実施例２１
（３Ｓ）−３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（１９ａ２）の化合物）の合成
【０５２８】
【化１８５】
2015516389.tif 000186
【０５２９】
氷／塩浴中で−１６℃の内部温度まで冷却した、５０％ｗ／ｗの水性水酸化カリウム（６８．４ｍＬ，６０９ｍｍｏｌ）、トルエン（６５０ｍＬ）および（９Ｓ）−１−（アントラセン−９−イルメチル）シンコナン−１−イウム−９−オールクロリド（０．４８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の、窒素で脱気した混合物に、３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０．１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロメチルエーテル（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（７５０ｍＬ）の混合物を滴下により４５分間かけて添加した。この混合物を−１６℃で１時間撹拌し、そしてさらなるベンジルクロロメチルエーテル（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１６℃でさらに３時間撹拌し、そして１Ｎの塩酸（２５０ｍＬ）を添加した。その有機相を１Ｎの塩酸（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、（３Ｓ）−３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９．７４ｇ）をベージュの固体として７９％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４−６．９１  （ｍ，  ２１Ｈ），  ６．６６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１２  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６５９．８  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞９９．５％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５３０】
実施例２２
（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（式（２０ａ２）の化合物）の合成
【０５３１】
【化１８６】
2015516389.tif 000187
【０５３２】
（３Ｓ）−３−［７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９．７４ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の、窒素で脱気したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％ｗ／ｗの炭素担持パラジウム（６０％湿潤粉末，４．５０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｐａｒｒ装置中水素雰囲気下（１０ｌｂ／ｉｎ２ゲージ）で１６時間振盪し、そして珪藻土のパッドで濾過した。そのパッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕して、（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．７０ｇ）を無色固体として９５％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  ６．９８−６．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．２４−６．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．９４−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７９．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞９９．５％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５３３】
実施例２３
（８Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（式（２１ａ２）の化合物）の合成
【０５３４】
【化１８７】
2015516389.tif 000188
【０５３５】
（３Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．３ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン（３．９８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その５分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．０５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、３Ｎの塩酸（３×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と３Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）との混合物中で、周囲温度で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、（８Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（５．１３ｇ）を無色固体として８５％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５−７．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９−６．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６１．９  （Ｍ  ＋  １）。
【０５３６】
実施例２４
（８Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（式（２２ａ２）の化合物）の合成
【０５３７】
【化１８８】
2015516389.tif 000189
【０５３８】
（８Ｓ）−１’−（ジフェニルメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（５．１３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（８．９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、（８Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２．７ｇ）をベージュの固体として８２％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９５．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞  ９９．５％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５３９】
実施例２５
（８Ｓ）−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（式（Ｉａ２）の化合物）の合成
【０５４０】
【化１８９】
2015516389.tif 000190
【０５４１】
（８Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２．５８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（７．１２ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０８ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そしてさらに１６時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドで濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすいだ。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物で摩砕して、（８Ｓ）−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｇ］［１，４］ベンゾジオキシン−８，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（３．０８ｇ）をベージュの固体として７７％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４−８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１−６．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５４．９  （Ｍ  ＋  １）；  ｅｅ  （エナンチオマー過剰率）  ＞  ９９．５％  （ＨＰＬＣ，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中２．５％のアセトニトリル）。
【０５４２】
本明細書において参照された、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、国際公開、外国の特許、外国の特許出願および非特許公開は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている。
【０５４３】
前述の発明は、容易に理解されるよういくらか詳細に記載されているが、ある特定の変更および改変が、付随する特許請求の範囲内で実施され得ることは明白である。したがって、記載されている実施形態は、例示的であり、限定的ではなく、本発明は、本明細書中に示されている詳細に限定されないものとし、付随する特許請求の範囲内および同等物の範囲内で改変され得る。
【国際調査報告】
2015516389.tif 000316
2015516389.tif 000317
2015516389.tif 000318
2015516389.tif 000319
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