(57)【要約】ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の投与レジメンが開示され、治療または予防有効量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を患者に投与することを含む、例えば、混合型うつ病および双極性障害などの、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療および／または予防のためのキットおよび方法、ならびに生活の質を改善することおよび統合失調症に関連する学習および記憶の機能障害を逆行させることなどの、少なくとも１つのＣＮＳ障害の管理のためのキットおよび方法もまた開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物を、投与の必要のある患者に投与することを含む、双極性障害および混合型うつ病から選択される、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの化合物が塩酸ルラシドンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物を、投与の必要のある患者に投与することを含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者における認知機能障害の改善方法。
【請求項４】
前記認知機能障害が、言語および視空間学習の機能障害、記憶注意の機能障害、プロセッシングスピードの機能障害、および運動技能の機能障害から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの化合物が塩酸ルラシドンである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物を、投与の必要のある患者に投与することを含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害および／または少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療に関連する副作用を低下させる方法。
【請求項７】
前記副作用が、体重増加ならびに／またはコレステロール、低密度および高密度リポタンパク質、トリグリセリド、インスリン、グリコシル化ヘモグロビン、および／もしくはグルコースの良性レベルの維持から選択される、代謝性副作用である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記副作用が日中の眠気である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの化合物が、１日当たり約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、および約２８０ｍｇから選択される用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの化合物が、１日当たり約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、および約２８０ｍｇから選択される用量で投与される、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者の治療方法であって、
ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の最初の用量を、第１の投与期間中、前記患者に投与することと、
応答指標に基づいて、前記患者を早期応答者または非応答者として分類することと、
前記応答指標に基づいて、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量および投与期間を決定することと、
前記少なくとも１つの化合物の前記第２の用量を、前記第２の投与期間にわたり、前記患者に投与することと、を含み、ここで、前記第２の用量および第２の投与期間が、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する、方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのＣＮＳ障害が、双極性障害、統合失調症、統合失調症に関連する認知機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、および混合型うつ病から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つのＣＮＳ障害が、統合失調症に関連する認知機能障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の最初の用量が、１日当たり約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、および約２８０ｍｇから選択される用量で投与される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の前記最初の用量が８０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の投与期間が１〜４週間である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の投与期間が２週間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記応答指標がＰＡＮＳＳスコアである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＡＮＳＳスコアが、前記少なくとも１つの化合物の投与の前記最初の投与期間後に測定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
２０％以上のＰＡＮＳＳスコアが、前記患者が少なくとも１つの化合物での前記最初の治療に対する早期応答者であるか、非応答者であるかを決定するであろう、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記応答指標が認知の改善である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の前記第２の用量が、１日当たり約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、および約２８０ｍｇから選択される用量で投与される、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第２の投与期間が６週間超である、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の投与期間が１２週間である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の投与期間が２〜６週間である、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が早期応答者として分類され、前記少なくとも１つの化合物の、前記最初の用量より低い第２の用量を、第２の投与期間にわたり投与される、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が早期応答者として分類され、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の、前記最初の用量と同等の第２の用量を、第２の投与期間にわたり投与される、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者が非応答者として分類され、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の、第２の、前記最初の用量より高い用量を、第２の投与期間にわたり投与される、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
日中の眠気の上昇を伴わずに、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物を、投与の必要のある患者に投与することを含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療方法。
【請求項３０】
少なくとも２つの区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）を含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療および／または予防のためのキットであって、
第１の区画に、第１の投与量の、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物と、
第２の区画に、第２の投与量の、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物と、
をさらに含み、ここで、前記第１の投与量が第１の投与期間中、投与の必要のある患者に投与され、
前記患者が、応答指標に基づいて、早期応答者または非応答者として分類され、
前記第２の投与量が、前記応答指標に基づいて、第２の投与期間中、前記患者に投与され、ここで、前記第２の用量および第２の投与期間が、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する、キット。
【請求項３１】
少なくとも２つの区画、すなわち第１の区画および第２の区画を含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療および／または予防のためのキットであって、前記第１の区画が第１の投与量のルラシドンまたはその医薬として許容される塩を含有し、前記第２の区画が第２の投与量のルラシドンまたはその医薬として許容される塩を含有する、キット。
【請求項３２】
双極性障害および混合型うつ病から選択される、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物。
【請求項３３】
ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、双極性障害および混合型うつ病から選択される、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する医薬製品。
【請求項３４】
双極性障害および混合型うつ病から選択される、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する医薬の製造における、ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項３５】
少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者において認知機能障害を改善する、ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物。
【請求項３６】
ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者において認知機能障害を改善する医薬製品。
【請求項３７】
少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者において認知機能障害を改善する医薬の製造における、ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項３８】
日中の眠気の上昇を伴わずに、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物。
【請求項３９】
ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、日中の眠気の上昇を伴わずに、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する医薬製品。
【請求項４０】
日中の眠気の上昇を伴わずに、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する医薬の製造における、ルラシドンまたはその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項４１】
ルラシドンの効能および／または耐容性を最適化する滴定包装であって、（ｉ）１、２、および３日目のための２０ｍｇ／日の用量の塩酸ルラシドン、（ｉｉ）４、５、および６日目のための４０ｍｇ／日の用量の塩酸ルラシドン、ならびに（ｉｉｉ）７日目のための６０ｍｇ／日の用量の塩酸ルラシドンを含む、包装。
【請求項４２】
ルラシドンの効力および／または耐容性を最適化する滴定包装であって、（ｉ）１および２日目のための２０ｍｇ／日の用量の塩酸ルラシドン、（ｉｉ）３および４日目のための４０ｍｇ／日の用量の塩酸ルラシドン、（ｉｉｉ）５および６日目のための６０ｍｇ／日の用量の塩酸ルラシドン、ならびに（ｉｖ）７日目のための８０ｍｇの用量の塩酸ルラシドンを含む、包装。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条に従って、２０１１年１２月２日出願の米国仮出願第６１／５６６，３７９号、および２０１２年１月２３日出願の米国仮出願第６１／５８９，４７９号に対する優先権を主張し、当該出願の全ての開示は本明細書に参照により援用される。
【０００２】
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の投与レジメンが開示され、治療または予防有効量のこの少なくとも１つの化合物を患者に投与することを含む、例えば、混合型うつ病、統合失調症、および双極性障害などの、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療および／または予防、ならびに生活の質を改善すること、および統合失調症に関連する学習および記憶における機能障害を逆行させることなどの、少なくとも１つのＣＮＳ障害の管理のための、キットおよび方法もまた開示される。
【０００３】
ルラシドンは、向精神剤としての薬理学的活性を示す化合物である。ルラシドンは化学名（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン］を有し、以下の式、
2015502941.tif 000002
を有する。
【０００４】
ルラシドンはドパミンＤ２、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ７、およびノルアドレナリンα２Ｃ受容体について高いアフィニティ、５−ＨＴ１Ａ受容体について中程度のアフィニティ、ヒスタミンＨ１およびムスカリン性Ｍ１受容体について最低限〜０のアフィニティを有することが報告される。いくつかのプラセボ対照試験からのデータは、ルラシドンが統合失調症の陽性および陰性症状を寛解させることにおいて有効であることを示している。臨床および前臨床研究からのデータは、ルラシドンが、錐体外路、体重および代謝パラメータ、ならびに他のＣＮＳ抑制剤副作用の潜在的低下傾向を伴って、抗うつまたは抗不安様効果、および認知機能促進効果もまた示すことを示唆している。
【０００５】
統合失調症を有する患者は環境露出に依存しない代謝症候群を発症する危険性が高いことが報告されている。（Ｈｅｎｎｅｋｅｎｓ，ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２００５））。抗精神病薬は、体重およびＢＭＩ、グルコースおよびインスリンレベル、高血圧、ならびに総コレステロールおよびトリグリセリドに対する効果等の、統合失調症患者が負う心血管代謝危険性を顕著に上昇させることがある。（Ｎｅｗｃｏｍｅｒ，ＪＷ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００７））。このような効果は、抗精神病薬の例えば、効能、安全性、および／または耐容性などの有効性を損ない得る。したがって、良性代謝プロファイルを示す新規抗精神病薬療法について公衆衛生の要求が存在する。
【０００６】
抗精神病薬療法は、例えば、認知機能障害、錐体外路副作用、および鎮静などの、有害な効果を引き起こすことがあることもまた知られる。したがって、統合失調症および他のＣＮＳ障害について治療される患者の認知機能の障害を逆行させることに加えて、患者の生活の質および福祉を改善することについて進行中の要求が存在する。
【０００７】
抗精神病薬療法に対する応答は患者間で変化することもまた知られる。例えば、統合失調症などのＣＮＳ障害を有する患者の治療において、抗精神病薬療法の開始と、精神医学的症状の改善との間に、遅延効果があり得ることが知られる。（例えば、Ｋｉｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５：５８１−５９０（２０１０）を参照のこと）。療法の遅延した開始の結果として、患者が最初の療法に応答しない場合、患者を他の抗精神病薬療法に切り替える前に、４〜８週間の待機期間が推奨されることがある（Ｋｉｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０２：２３０−２４０（２００８））。しかしながら、抗精神病薬療法に対する応答ははじめの１〜２週間で急速に起こり得ることもまた示されている。（Ｓｔａｕｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１８７：４２−４８（２０１１））。このような応答の変動は精神医学的症状のその後の低下における顕著な暗示を有し得る。
【０００８】
したがって、例えば、混合型うつ病、統合失調症、および双極性障害などの、ＣＮＳ障害の治療における、抗精神病薬療法、例えば、ルラシドンでの治療に対する最初の応答と、この療法に対するその後の応答との間の関係を決定することについて、ならびに治療の安全性および／または効力を改善するためにその決定の観点から、ある患者における用量（単数または複数）および投与間隔を調節することについてもまた、本分野において要求が存在する。
【０００９】
治療または予防有効量の、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択されるものなどの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を患者に投与することを含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、予防する、および／または管理する方法が本明細書で開示される。
【００１０】
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される、塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療についての投与レジメンもまた本明細書で開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ルラシドン（８０ｍｇおよび１６０ｍｇ）およびプラセボでの６週間の治療後の、統合失調症患者の福祉の質についての自己管理アンケート（Ｗｅｌｌ−Ｂｅｉｎｇ  Ｓｅｌｆ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＱＷＢ−ＳＡ）スコアにおける改善を示す。
【図２】ルラシドン（８０ｍｇおよび１６０ｍｇ）およびプラセボでの６週間の治療後の、統合失調症患者における、ＱＷＢ−ＳＡスコアと、他の結果測定との間の相関を示す。
【図３】ルラシドン（４０〜１２０ｍｇ）での１年間の治療後の、体重、脂質、および耐容性パラメータの変化を示す。
【図４】ルラシドンおよび他の現在使用可能な抗精神病薬による治療の開始６週間後の、体重およびＢＭＩの平均変化を示す。
【図５】ルラシドンおよび他の現在使用可能な抗精神病薬による治療の開始６週間後の、臨床的に有意な体重増加または体重減少を有した患者の割合を示す。
【図６】ルラシドンによる治療の開始６ヶ月および１２ヶ月後の、体重およびＢＭＩの平均変化を示す。
【図７】ルラシドンおよび他の現在使用可能な抗精神病薬による治療の開始６週間後の、総コレステロールおよびトリグリセリドの中央値変化を示す。
【図８】ルラシドンによる治療の開始６ヶ月および１２ヶ月後の、総コレステロールおよびトリグリセリドの中央値変化を示す。
【図９】ルラシドンによる治療の開始６ヶ月および１２ヶ月後の、グルコースおよびＨｂＡ１ｃの中央値変化を示す。
【図１０】ルラシドンおよび他の現在使用可能な抗精神病薬の受容体結合アフィニティの比較を示す。
【図１１】受容体機能（Ｄ２、５−ＨＴ７、５−ＨＴ１Ａ）に対するルラシドンの効果を示す。
【図１２】前頭皮質および線条体におけるＤ２受容体機能に対するルラシドンの効果を示す。
【図１３】２０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日のルラシドン、８０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日のルラシドン、またはプラセボで治療した患者における、（反復測定の混合モデル（ＭＭＲＭ）を用いて分析された）Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＤＲＳ）総スコアのベースラインからの変化を示す。
【図１４】２０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日のルラシドン、８０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日のルラシドン、またはプラセボで治療した患者における、ＣＧＩ−ＢＰ−Ｓうつ病スコア（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｃｏｒｅ）（ＭＭＲＭ）のベースラインからの変化を示す。
【図１５】２０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日のルラシドン、８０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日のルラシドン、またはプラセボで治療した患者における、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度（Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（ＳＤＳ）総スコア（ＬＯＣＦ）のベースラインからの変化を示す。
【図１６】リチウムもしくはジバルプロエクスとの組み合わせの２０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日のルラシドン、またはリチウムもしくはジバルプロエクスとの組み合わせのプラセボで治療した患者における、ＭＡＤＲＳ総スコア（ＭＭＲＭ）のベースラインからの変化を示す。
【図１７】リチウムもしくはジバルプロエクスとの組み合わせの２０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日のルラシドン、またはリチウムもしくはジバルプロエクスとの組み合わせのプラセボで治療した患者における、ＣＧＩ−ＢＰ−Ｓうつ病スコア（ＭＭＲＭ）のベースラインからの変化を示す。
【図１８】リチウムもしくはジバルプロエクスとの組み合わせの２０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日のルラシドン、またはリチウムもしくはジバルプロエクスとの組み合わせのプラセボで治療した患者における、ＳＤＳ総スコア（ＬＯＣＦ）の変化を示す。
【００１２】
ある実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される、塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物は、遊離塩基形のルラシドン、ルラシドンの１つ以上の医薬として許容される塩、ルラシドンの１つ以上の医薬として許容される溶媒和化合物、ルラシドンの１つ以上の医薬として許容される包接化合物、および／またはルラシドンの１つ以上の医薬として許容される立体異性体を含むことがある。ある実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される、塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物は、上記のいずれか（例えば、ルラシドンの医薬として許容される溶媒和化合物）の医薬として許容される塩、上記のいずれか（例えば、ルラシドンの医薬として許容される塩）の医薬として許容される溶媒和化合物、上記のいずれかの医薬として許容される包接化合物、および／または上記のいずれかの医薬として許容される立体異性体もまた含むことがある。
【００１３】
ある実施形態では、この「少なくとも１つの化合物」は、例えば、その遊離塩基、医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、立体異性体の形態、および／または上記の形態のいずれかの混合物であり得るルラシドンを言う。ある実施形態では、この少なくとも１つの化合物はルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される。ある実施形態では、この少なくとも１つの化合物はルラシドンの医薬として許容される塩である。ある実施形態では、この少なくとも１つの化合物は塩酸ルラシドンである。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「医薬として許容される塩」は、無機酸および有機酸を含む、医薬として許容される非毒性酸から調製される塩を言う。好適な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機および有機酸を含むが、これらに限定されるものではない。１つの実施形態では、好適な酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸から選択される。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「溶媒和化合物」は、非共有結合分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、化合物を意味する。この溶媒が水である場合、この溶媒和化合物は水和物と呼ばれる。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「立体異性体」は、全ての鏡像異性的におよび／または立体異性的に純粋な、ならびに鏡像異性的におよび／または立体異性的に富化された、本明細書で開示される化合物を包含する。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「立体異性的に純粋な」は、ある化合物の１つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有するある化合物の立体異性的に純粋な組成物は、この化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。２つのキラル中心を有するある化合物の立体異性的に純粋な組成物は、この化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％超のこの化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満のこの化合物の他の立体異性体、約９０重量％超のこの化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満のこの化合物の他の立体異性体、約９５重量％超のこの化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満のこの化合物の他の立体異性体、約９７重量％超のこの化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満のこの化合物の他の立体異性体、約９８重量％超のこの化合物の１つの立体異性体および約２重量％未満のこの化合物の他の立体異性体、または約９９重量％超のこの化合物の１つの立体異性体および約１重量％未満のこの化合物の他の立体異性体を含む。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「立体異性的に富化された」は、約５５重量％超のある化合物の１つの立体異性体、約６０重量％超のある化合物の１つの立体異性体、約７０重量％超、または約８０重量％超のある化合物の１つの立体異性体を含む、組成物を意味する。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の重症度および／またはそれに関連する症状を阻害する、阻止する、および／または軽減する（遅延させる、または減速させる）、この少なくとも１つのＣＮＳ障害を患う患者における行動を言う。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、例えば、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の危険性を有する患者における、少なくとも１つの症状の開始前の、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物での処置またはその投与を言う。用語「予防」は、特定の障害の少なくとも１つの症状の阻害および／または防止を含む。特に疾患の家族歴を有する患者は、いくつかの実施形態では、予防レジメンの候補者である。いくつかの実施形態では、再発症状歴を有する患者は予防レジメンの候補者である。この点で、用語「予防」は用語「予防的処置」と相互変換可能であり得る。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「管理する」、「管理すること」、および「管理」は、少なくとも１つの障害の、またはその少なくとも１つの症状の進行、広がり、および／または悪化を予防すること、または減速させることを言う。いくつかの実施形態では、予防剤または療法剤の効果（単数または複数）はこの少なくとも１つの障害の治癒をもたらさないことがある。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「治療有効量」は、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療もしくは管理において少なくとも１つの療法的利益を提供するために十分な量、または本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害に関連する少なくとも１つの症状を遅延させる、もしくは最小限にするために十分な量である。少なくとも１つの化合物の治療有効量は、単独で、または少なくとも１つの他の療法剤との組み合わせで、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療または管理において少なくとも１つの療法的利益を提供することができる、この少なくとも１つの化合物の量を意味する。用語「治療有効量」はそれゆえ、療法全体を改善する量、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の少なくとも１つの症状を低下させる量、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の少なくとも１つの原因を低下させる量、および／または少なくとも１つの他の療法剤の療法的効能を向上させる量を包含する。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、少なくとも１つの化合物の「予防有効量」は、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の少なくとも１つの症状を阻害する／低下させるために十分な量、または本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の再発を予防するために十分な量である。少なくとも１つの化合物の予防有効量は、単独で、または少なくとも１つの他の剤との組み合わせで、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の少なくとも１つの症状の阻害／低下において、および／または本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の再発において、少なくとも１つの予防的利点を提供することができる、少なくとも１つの化合物の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善する量、および／または少なくとも１つの他の予防剤の予防的効能を向上させる量を包含する。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「約」は、特定の値に関連して使用されるとき、その値からの許容される偏差もまた包含されることを意味する。ある実施形態では、用語「約」は、与えられた値より１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％高いまたは低い値が包含されることを意味する。
【００２５】
用語「予想する」は概して、事前に決定する、または告げることを意味する。用語「予想する」は、例えば、本明細書で開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療の有効性を「予想する」ために使用されるとき、この治療の結果の見込みが、初めに、この治療が始まる前に、またはこの治療期間が実質的に進む前に、決定され得ることを意味することができる。
【００２６】
用語「見込み」は概して、事象の可能性の上昇を言う。用語「見込み」は、患者の応答の有効性について使用されるとき、概して、本明細書で開示されるＣＮＳ障害の症状が和らげられるであろう、または低下されるであろう可能性の上昇を企図する。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、本明細書の他所にて開示される少なくとも１つのＣＮＳ障害を言う用語は、本分野において受け入れられたそれらの意味と一致する様式で、本明細書で使用される。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ  ＩＶ（商標））を参照のこと。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「調節剤」は、ある生化学物質または受容体に関連して使用されるとき、生化学物質のレベルまたは受容体の活性を上昇させる、または低下させることができる剤を意味する。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「上昇する」は、レベルまたは活性について言うとき、レベルまたは活性が、比較対照レベルの、例えば、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、１，０００％、５，０００％以上、上昇し得ることを意味する。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、用語「低下する」は、レベルまたは活性について言うとき、レベルまたは活性が、比較対照レベルの、例えば、約９９％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％以下、低下し得ることを意味する。
【００３１】
用語「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「査定すること」、および「分析すること」は、本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、概して測定の任意の形態を言い、ある要素が存在するかどうかを決定することを含む。これらの用語は定量的および／または定性的決定の両方を含む。査定することは相対的または絶対的であり得る。
【００３２】
用語「サンプル」は、本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、対象としている１つ以上の成分を含有する、典型的には流体の形態の、物質または物質の混合物に関連するが、必ずしも流体である必要はない。
【００３３】
「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、インビボまたはインサイチュで得られた、達せられた、または収集された、生物学的組織または流体起源のサンプルを含む、生物学的対象から得られたサンプルを言う。このようなサンプルとしては哺乳類（例えば、ヒト）から単離された、器官、組織、画分、血清、および細胞を挙げることができるが、これらに限定されない。例示的な生物学的サンプルとしては、細胞溶解物、細胞培養物、細胞系、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、オルガネラ、生物学的流体、血液サンプル、尿サンプル、皮膚サンプルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい生物学的サンプルとしては、全血、部分精製血液、ＰＢＭＣ、組織生検などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
例えば、ルラシドン、その医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物である、少なくとも１つの化合物で治療された患者から得られたサンプルのメタボロミクスプロファイリング（ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）後、代謝性副作用または体重増加は最小限しか、または全く観測されなかった。本明細書で開示される実施形態は、部分的には、この少なくとも１つの投与が生活の質の改善をもたらし得る、ならびに／または統合失調症に関連する学習および記憶の機能障害を逆行させ得るという、予想外の発見に基づく。
【００３５】
したがって、いくつかの実施形態では、治療または予防有効量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を患者に投与することを含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、予防する、および／または管理する方法が本明細書で開示される。
【００３６】
少なくとも１つのＣＮＳ障害の例としては、双極性障害における補助的療法、うつ病における補助的療法、青年期双極性障害、青年期うつ病、アルコール依存症、アルツハイマー病、神経性無食欲症、注意欠陥障害、広汎性不安障害および社会不安障害を含む不安障害、双極性障害、双極性維持、境界型人格障害、小児統合失調症、概日リズム睡眠障害、認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、認知修正療法、行為障害、せん妄、うつ病維持、初回エピソード精神病、脆弱Ｘ染色体症候群、混合型うつ病、双極性障害における単独療法、うつ病における単独療法、神経障害性疼痛、強迫性障害、パニック障害、ギャンブル依存症、心的外傷後ストレス障害、前駆期リスク症候群、心理社会的機能障害、精神病性うつ病、統合失調症、双極性障害、およびうつ病における生活の質、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、統合失調症維持、統合失調感情障害、睡眠障害、社会的機能障害、物質乱用、治療抵抗性うつ病、治療抵抗性統合失調症、およびトゥーレット障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は、アルツハイマー病、双極性障害、混合型うつ病、統合失調症、または統合失調症に関連する陰性症状である。
【００３７】
１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は双極性障害である。本明細書で使用されるとき、双極性障害は、特に指示がない限り、１型双極性障害、２型双極性障害、および循環病などの障害から選択される、少なくとも１つの双極性障害である。
【００３８】
１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は混合型うつ病である。１つの実施形態では、混合型うつ病は、うつ病、ならびに躁症状および軽躁症状から選択される、少なくとも１つの症状である。別の実施形態では、混合型うつ病は、限られた数の躁症状を伴うなどの、混合型の特徴を有する大うつ病エピソードなどの、混合型の特徴を有する大うつ病障害である。
【００３９】
１つの実施形態では、大うつ病エピソードは、提案された精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ−５）に従って診断される。アメリカ精神医学会により提案されたＤＳＭ−５の改訂版、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｓｍ５．ｏｒｇ／を参照のこと。したがって、ある実施形態では、大うつ病エピソードは、単一の２週間の期間にわたる、以下の症状のうちの少なくとも５つの存在に基づいて診断され、それらは病前の機能からの変化を示し、かつ明らかに健康状態のせいではない。
１．ほぼ毎日、各日のほとんど、憂うつ（悲しみまたは空虚感を感じるなどの主観的な報告、または涙ぐんでいるように見えるなどの他人によりなされた観察のいずれかにより示され得る）、または小児および青年では癇癪として現れることもある。
２．ほぼ毎日、１日のほとんど、全てのまたはほとんど全ての活動における興味または喜びの著しい減退（主観的報告または他人によりなされた観察により示される）。
３．食物摂取制限中でない顕著な体重減少、または体重増加（例えば、１ヶ月で体重の５％超の変化）、ほぼ毎日の食欲の低下または上昇、または小児では、期待される体重増加がないこと。
４．ほぼ毎日、不眠または過眠。
５．ほぼ毎日、精神運動性激越または遅滞（単に主観的な不穏状態の感覚または減速したという感覚ではなく、他人により観察可能であること）。
６．ほぼ毎日、疲労、またはエネルギーの喪失。
７．ほぼ毎日、無価値感、もしくは過剰感、または（妄想であり得る）不適切な罪悪感（単に病気であることについての自責または罪悪感ではない）。
８．ほぼ毎日、考える、もしくは集中する能力の減退、または優柔不断（主観的な報告による、または他人による観察として）。
９．死についての頻発する思考（単に死の恐怖ではない）、特定の計画を伴わない頻発する自殺観念、自殺の試み、または自殺するための特定の計画。
【００４０】
少なくとも１つの実施形態では、これらの症状のうちの少なくとも１つは上記の基準（１）（抑うつ気分（または小児および青年ではおそらく癇癪））または上記の基準（２）（興味または喜びの著しい減退）である。「提案された大うつ病エピソードの基準」を参照のこと（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｓｍ５．ｏｒｇ／ＰｒｏｐｏｓｅｄＲｅｖｉｓｉｏｎｓ／Ｐａｇｅｓ／ｐｒｏｐｏｓｅｄｒｅｖｉｓｉｏｎ．ａｓｐｘ？ｒｉｄ＝４２７＃、２０１０年１０月１２日更新）。
【００４１】
少なくとも１つの実施形態では、大うつ病エピソードを示す５つ以上の症状が存在する場合、混合型うつ病は、大うつ病エピソードについての全ての基準が満たされ（上記を参照のこと）、かつ以下の混合型特徴の特定用語または症状のうちの少なくとも３つがこの大うつ病エピソード中ほぼ毎日存在するかどうか、診断される。
・高揚した、開放的な気分
・慢心した自尊心、または誇大的態度
・通常より饒舌、または話し続けようとする重圧
・観念奔逸、または思考が急転しているとの主観的な経験
・エネルギーまたは目標を定めた活動の上昇（社会的に、仕事もしくは学校で、または性的に）
・悲惨な結果となる可能性が高い活動への関与の上昇または過剰な関与（例えば、無制限の購買遊興、性的無分別、または愚かなビジネス投資に従事すること）
・睡眠要求の低下（通常より少ない睡眠にもかかわらず休まったと感じること（不眠とは対照的に））
「提案された混合型特徴の特定用語についての基準」を参照のこと（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｓｍ５．ｏｒｇ／ＰｒｏｐｏｓｅｄＲｅｖｉｓｉｏｎｓ／Ｐａｇｅｓ／ｐｒｏｐｏｓｅｄｒｅｖｉｓｉｏｎ．ａｓｐｘ？ｒｉｄ＝４８３）。
【００４２】
少なくとも１つの実施形態では、混合型うつ病は、対象が（１）少なくとも２週間の期間中、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（精神障害の診断と統計マニュアル、第４版、編集、アメリカ精神医学会、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ）」、２０００）に示される診断基準に従って定義される大うつ病エピソードを現在経験しているとき、（２）少なくとも最近の２週間にわたるほとんどの日に、列挙される混合型特徴の特定用語のうちの２つまたは３つを経験したとき、診断される。少なくとも１つの実施形態では、混合型うつ病は、患者が１８〜７５歳であり、ならびに／またはスクリーニングおよび来診ベースラインで、２６以上のＭＡＤＲＳ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度スコア）総スコアを有するという基準もまた含む。ＭＡＤＲＳは、対象のうつ病レベルの臨床医評価査定である。測定は、明らかなおよび報告された悲しみ、内面的な緊張、睡眠および食欲の低下、集中困難、倦怠感、感じることの不能、ならびに悲観的および自殺思考を測定する、１０項目を含有する。各項目は０〜６点の範囲内でスコア付けされ、より高いスコアは、うつ病症状の上昇を示す。（Ｓ  Ａ  Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｍ  Ａｓｂｅｒｇ，“Ａ  ｎｅｗ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｃａｌｅ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｔｏ  ｂｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ  ｃｈａｎｇｅ，”Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９７９）１３４：３８２−３８９）
【００４３】
別の実施形態では、混合型うつ病は、以下のうちの少なくとも１つを有する患者を含まない。（１）スクリーニング前３ヶ月以内に治療の第１の焦点であった、大うつ病障害以外の第Ｉ軸または第ＩＩ軸診断（ＤＳＭ−ＩＶ）を有する患者、（２）Ｃ−ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ））（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓｓｒｓ．ｃｏｌｕｍｂｉａ．ｅｄｕ、ＦＤＡ、“Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ，ＤＲＡＦＴ  ＧＵＩＤＡＮＣＥ”、２０１０年９月、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ２２５１３０．ｐｄｆ）の項目４または５の「自殺観念」に「はい」と回答した患者、（３）いずれかの１型双極性躁病または混合型躁病エピソードの生存期間中の履歴を有する患者、および（４）調査者により決定される、臨床的に有意な健康状態を示す、スクリーニングでの任意の異常な研究パラメータを有する患者。
【００４４】
１つの実施形態では、上記に示される混合型うつ病の登録基準を満たす患者を、二重盲検様式で、ルラシドン（約９５人の患者）またはプラセボ（約９５人の患者）のいずれかにランダムに割り当てる（１：１）。ルラシドンアームにランダム化された患者を、１日目〜７日目まで塩酸ルラシドン２０ｍｇ／日で治療する。研究薬物の柔軟な投与（２０ｍｇ、４０ｍｇ、または６０ｍｇ／日）を、７日後に（８日目に開始して）許容して、効能および耐容性を最適化する。用量調節を１週間おきに、および１用量レベルの増加／減少で行うことがある。耐容性または安全性目的のための用量低下は、８日目で開始して、１週間おきより頻繁に、かつ一度に１超の用量レベル（最大一度に２用量レベル）で行うことが許容される。第１の効能終点は、６週間の治療後（４３日目）のＭＡＤＲＳ総スコアにおけるベースラインからの平均変化である。鍵となる第２の終点は、６週間の治療後（４３日目）の臨床全般印象度−病気重症度（ＣＧＩ−Ｓ）スコアにおけるベースラインからの平均変化である。
【００４５】
１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症である。別の実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症に関連する陰性症状である。統合失調症に関連する陰性症状の例としては、錐体外路症状、遅発性ジスキネジア、鎮静、ならびに例えば、体重増加、高血糖、高脂血症、低血圧、心疾患、および糖尿病などの代謝性副作用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は、統合失調症に関連する、学習および記憶の機能障害、ならびに認知機能障害から選択される。学習および記憶の機能障害の例としては、認知機能または認知ドメイン、例えば、作業記憶、注意および警戒、言語学習および記憶、視覚的学習および記憶、推理および問題解決、例えば、実行機能および／または処理速度における衰退が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
したがって、治療または予防有効量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を、事前療法を受けた患者に投与することを含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、予防する、および／または管理する方法が本明細書で開示される。ＣＮＳ障害の例は上記に開示される。
【００４８】
例えば、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者において、および／または少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療を受ける患者において、認知機能障害を改善する方法もまた本明細書で開示される。１つの実施形態では、認知機能障害の改善は、言語学習改善、視空間学習改善、記憶注意改善、処理速度の改善、および運動技能の改善から選択される、少なくとも１つの改善を含む。
【００４９】
統合失調症および／または精神病などの、少なくとも１つのＣＮＳ障害を発症する危険性のある患者において認知機能障害の発症を予防する方法もまた本明細書で開示される。
【００５０】
例えば、日中の眠気および／または代謝性副作用を低下させるなどの、少なくとも１つのＣＮＳ障害および／または少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療に関連する副作用を低下させる方法もまた本明細書で開示される。
【００５１】
少なくとも１つの実施形態では、代謝性副作用を低下させる方法としては、体重増加の低下ならびに／またはコレステロール、低密度および高密度リポタンパク質、トリグリセリド、インスリン、グリコシル化ヘモグロビン、および／もしくはグルコースの良性レベルの維持が挙げられるが、これらに限定されない。少なくとも１つの実施形態では、コレステロールおよび／またはトリグリセリドのレベルを下げる方法が開示される。
【００５２】
日中の眠気の上昇を伴わずに、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、予防する、および／または管理する方法もまた本明細書で開示され、少なくとも１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症である。他の実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は双極性うつ病または混合型うつ病である。さらに、他の実施形態では、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、予防する、および／または管理する方法は日中の眠気の実質的な上昇を伴わずに起こる。
【００５３】
用語「日中の眠気の実質的な上昇」は、本明細書で使用されるとき、特に指示がない限り、（座って読んでいるとき、テレビを見ているとき、公衆の場で活動せず座っているとき、休みなく走る車中の乗客となっているとき、午後の安静時、誰かと話しているとき、アルコールを伴わない昼食後に静かに座っているとき、および交通中数分間停車した車中で、の居眠りの機会を測定する）Ｅｐｓｗｏｒｔｈ眠気尺度について、０．５超などの、０超のスコアに関連する。
【００５４】
日中の眠気の低下を伴う、少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、予防する、および／または管理する方法が本明細書でさらに開示され、少なくとも１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症である。他の実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は双極性うつ病または混合型うつ病である。
【００５５】
日中の眠気の実質的な上昇を伴わずに、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者において陽性症状、陰性症状、および認知機能障害から選択される、少なくとも１つの症状を改善する方法もまた本明細書で開示される。少なくとも１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症、双極性障害、または混合型うつ病である。
【００５６】
少なくとも１つのＣＮＳ障害の再発の危険性を低下させる方法が本明細書でさらに開示される。少なくとも１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症、双極性障害、または混合型うつ病である。
【００５７】
少なくとも１つのＣＮＳ障害の再発を予防する方法もまた本明細書で開示され、少なくとも１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症である。
【００５８】
ある実施形態では、ルラシドンの医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、または立体異性体が使用される。
【００５９】
１つの実施形態では、ルラシドンの医薬として許容される塩が使用される。１つの実施形態では、ルラシドンの塩酸塩が使用される。
【００６０】
１つの実施形態では、ルラシドンまたはその塩の医薬として許容される溶媒和化合物が使用される。１つの実施形態では、この溶媒和化合物は水和物である。
【００６１】
本明細書に記載される実施形態の全てに関連して、任意の好適な投与経路は、治療および／または予防有効用量を提供するために使用することができる。
【００６２】
本明細書に記載される少なくとも１つのＣＮＳ障害を治療する、予防する、および／または管理するために患者に投与されるべき量は、使用される特定の化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄または代謝速度、治療期間、使用される特定の化合物と共に使用される他の薬物、化合物、および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、および以前の病歴など、本分野において周知の要因を含む、様々な要因に因るであろう。
【００６３】
概して、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物の好適な毎日の用量は、療法的および／または予防的効果を生成するために有効な最も低い用量である、この少なくとも１つの化合物の量であろう。このような有効な用量は概して、上記に記載される要因に因るであろう。投与量は単一のまたは複数の単位投与調合物として調合されることがある。１つの実施形態では、この少なくとも１つの化合物は１日当たり単一のまたは別々の用量で与えられる。
【００６４】
１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物は、１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用されることがある。ある実施形態では、用量は従来の様式（例えば、治療、予防、または管理期間の各日に投与される同じ量）で、反復して（例えば、１週間続けて、１週間休み）、ならびに／または治療、予防、および／もしくは管理の過程にわたり上昇するまたは低下する量で、調節されることがある。
【００６５】
いくつかの実施形態では、用量は１日当たり約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１６０ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または１日当たり約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇであり得る。これらの用量は単一のまたは別々の投与で投与することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、用量は１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり６０ｍｇ、１日当たり７０ｍｇ、１日当たり８０ｍｇ、１日当たり９０ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１１０ｍｇ、１日当たり１２０ｍｇ、１日当たり１３０ｍｇ、１日当たり１４０ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、１日当たり１７０ｍｇ、１日当たり１８０ｍｇ、１日当たり１９０ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ、１日当たり２４０ｍｇ、１日当たり２８０ｍｇ、または１日当たり３００ｍｇであり得る。これらの用量は単一のまたは別々の投与で投与することができる。
【００６７】
１つの実施形態では、用量は１日当たり約２０ｍｇである。１つの実施形態では、用量は１日当たり約４０ｍｇである。１つの実施形態では、用量は１日当たり約８０ｍｇである。１つの実施形態では、用量は１日当たり約１２０ｍｇである。１つの実施形態では、用量は１日当たり約１６０ｍｇである。１つの実施形態では、用量は１日当たり約２２０ｍｇである。１つの実施形態では、用量は１日当たり約６０ｍｇである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、用量は以下のように投与することができる。
（１）１〜３日目：２０ｍｇ／日、４〜６日目：４０ｍｇ／日、７日目：６０ｍｇ／日、
（２）１〜２日目：２０ｍｇ／日、３〜４日目：４０ｍｇ／日、５〜６日目：６０ｍｇ／日、７日目：８０ｍｇ／日、
（３）１〜３日目：４０ｍｇ／日、４〜６日目：８０ｍｇ／日、７日目：１２０ｍｇ／日、
（４）１日目：２０ｍｇ／日、２日目：４０ｍｇ／日、３日目：６０ｍｇ／日、４日目：８０ｍｇ／日、５日目：１００ｍｇ／日、６日目：１２０ｍｇ／日。
【００６９】
いくつかの実施形態では、この少なくとも１つの化合物は単独療法として使用されることがある。他の実施形態では、この少なくとも１つの化合物は、本明細書で開示される障害を治療する、予防する、および／または管理する少なくとも１つの追加の活性剤と共に使用されることがある。これらの実施形態では、この少なくとも１つの化合物はこの少なくとも１つの追加の活性剤と同時にまたは連続して投与することができる。
【００７０】
少なくとも１つの実施形態では、この少なくとも１つの追加の活性剤は選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、シタロプラムから選択される。
【００７１】
医薬組成物を本明細書で有用な投与形態の調製において使用することができる。本明細書で開示されるこのような医薬組成物および投与形態は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を含む。
【００７２】
本明細書で有用な医薬組成物および投与形態は、少なくとも１つの追加の活性成分もまた含むことができる。
【００７３】
１つの実施形態では、医薬組成物および投与形態は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含むことがある。
【００７４】
少なくとも１つの活性成分が分解するであろう速度を、低下させることができる、少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物および投与形態もまた開示される。このような化合物は「安定化剤」と、本明細書で呼ばれる。本明細書で有用な医薬組成物および投与形態は米国特許公報第２００９／０１４３４０４  Ａ１号、同第２００６／００２５４２２  Ａ１号で開示される方法を用いて、および／または従来の方法を用いて調製することもまたできる。
【００７５】
賦形剤の量および種類のように、投与形態中の活性成分の量および特定の種類は、それが患者に投与される経路などの要因に因り、異なることがあるが、その経路だけには限定されない。
【００７６】
１つの実施形態では、投与形態は少なくとも１つの第２の活性成分を含む。この少なくとも１つの第２の活性剤の特定の量は、使用される特定の活性剤、治療されるおよび／または管理される疾患および／または障害、ならびに本明細書で開示される少なくとも１つの化合物および患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の活性剤（単数または複数）の量（単数または複数）に因ることがある。
【００７７】
少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者を治療する、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の有効な使用に関する方法が本明細書で開示される。例えば、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での療法に対する最初の応答を有する患者と、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での療法に対して応答を有しない患者とが、この少なくとも１つの化合物での最初の治療後に特定されることがある。
【００７８】
したがって、１つの実施形態では、ルラシドン、およびその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の１用量を第１の投与期間中投与すること、この少なくとも１つの化合物での治療の早期応答者と、この少なくとも１つの化合物での治療の非応答者とを特定すること、早期応答者についてこの少なくとも１つの化合物での治療を維持すること、ならびに非応答者についてこの少なくとも１つの化合物の用量を上昇させることにより、この少なくとも１つの化合物で、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者を治療する方法が本明細書で開示され、ここで、この第２の用量はこの第２の投与期間中、治療の安全性および／または効能を改善する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、「早期応答者」は、最初の治療後はじめの２週間以内に、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療に応答する患者である。いくつかの実施形態では、「非応答者」は、最初の治療のはじめの２週間以内に、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療に応答しない患者である。最初の治療に対する応答は、例えば、陽性および陰性症候群尺度（ＰＡＮＳＳ）についての２０％以上などの改善により測定されることがある。
【００８０】
１つの実施形態では、第１の用量は１日当たり８０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第１の投与期間は２週間である。１つの実施形態では、第２の用量は１日当たり１６０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は４週間である。
【００８１】
１つの実施形態では、第１の用量は１日当たり２０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第１の投与期間は７日間である。１つの実施形態では、第２の用量は２０ｍｇ、４０ｍｇ、または６０ｍｇの柔軟な用量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は８日目から始まる。
【００８２】
さらに別の実施形態では、第１の用量は１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１２０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第１の投与期間は６週間である。１つの実施形態では、第２の用量は４０ｍｇ〜１２０ｍｇの柔軟な用量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は６ヶ月間続く。
【００８３】
１つの実施形態では、第１の用量は１日当たり８０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第１の投与期間は６週間である。１つの実施形態では、第２の用量は４０ｍｇ〜１２０ｍｇの柔軟な用量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は１２ヶ月間続く。
【００８４】
さらに別の実施形態では、第１の用量は１日当たり４０ｍｇ〜１日当たり１２０ｍｇの柔軟な用量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第１の投与期間は１２ヶ月間である。１つの実施形態では、第２の用量は４０ｍｇ〜１２０ｍｇの柔軟な用量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は６ヶ月間続く。
【００８５】
少なくとも１つの実施形態では、第１の用量は１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり８０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第１の投与期間は７日間である。１つの実施形態では、第２の用量は１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり８０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は７日間続く。別の実施形態では、第３の用量は４０ｍｇ〜１２０ｍｇの柔軟な用量の、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は４週間続く。
【００８６】
１つの実施形態では、ルラシドン、およびその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の１用量を第１の投与期間中投与すること、この少なくとも１つの化合物での治療の早期応答者と、この少なくとも１つの化合物での治療に対する非応答者とを特定すること、早期応答者についてこの少なくとも１つの化合物の用量を低下させること、ならびに非応答者についてこの少なくとも１つの化合物の用量を上昇させることにより、この少なくとも１つの化合物で少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者を治療する方法が本明細書で開示され、ここで、この続く用量はこの第２の投与期間中、治療の安全性および／または効能を改善する。
【００８７】
１つの実施形態では、第１の用量は１日当たり８０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第１の投与期間は２週間である。１つの実施形態では、第２の用量は１日当たり２０ｍｇの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物であり、第２の投与期間は４週間である。
【００８８】
１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物で、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者を治療する方法が本明細書で開示され、この方法は、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を、第１の投与期間中、患者に投与することと、
応答指標に基づいて、早期応答者または非応答者としてこの患者を分類することと、
この応答指標に基づいて、この少なくとも１つの化合物の用量および投与期間を決定することと、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量を、第２の投与期間にわたり、この患者に投与することと、を含み、ここで、この第２の用量および第２の投与期間は、この少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する。
【００８９】
別の実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物で、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者を治療する方法が本明細書で開示され、この方法は、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を、第１の投与期間中、患者に投与することと、
応答指標に基づいて、この少なくとも１つの化合物の第２の用量および投与期間を決定することと、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量を、第２の投与期間にわたり、この患者に投与することと、を含み、ここで、この第２の用量および第２の投与期間は、この少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する。
【００９０】
１つの実施形態では、第２の用量は第１の用量より低い。さらに別の実施形態では、第２の用量は第１の用量より高い。
【００９１】
少なくとも１つのＣＮＳ障害の例は本明細書中の他所にて開示される。１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は双極性障害である。１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症、統合失調症に関連する認知機能障害（「ＣＩＡＳ」）、および／または統合失調症に関連する別の陰性症状である。１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は混合型うつ病である。
【００９２】
１つの実施形態では、この少なくとも１つの化合物の最初の用量は２０ｍｇである。別の実施形態では、この少なくとも１つの第１の用量は４０ｍｇである。別の実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第１の用量は５０ｍｇである。別の実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第１の用量は６０ｍｇである。別の実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第１の用量は８０ｍｇである。さらに別の実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第１の用量は１２０ｍｇである。別の実施形態では、第１の用量は、３０ｍｇ〜５０ｍｇなどの、２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の柔軟な用量、または５０ｍｇ〜７０ｍｇなどの、４０ｍｇ〜８０ｍｇの柔軟な用量である。
【００９３】
１つの実施形態では、第１の投与期間は２日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、１５日間、１６日間、２０日間、２１日間、２５日間、または２８日間である。
【００９４】
１つの実施形態では、応答指標は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の、２週間の最初の用量後に測定されるＰＡＮＳＳスコアである。ＰＡＮＳＳスコアは、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の第２の用量および投与期間を決定するために評価される。
【００９５】
１つの実施形態では、２０％以上のＰＡＮＳＳスコアは、患者が、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の最初の治療に対する早期応答者であるか、非応答者であるかを決定するであろう。１つの実施形態では、２０％超のスコアは、患者が早期応答者として分類されるか、非応答者として分類されるかを決定するであろう。
【００９６】
別の実施形態では、応答指標は、この少なくとも１つの化合物の２週間の最初の用量後に測定される、認知の改善である。認知の改善は、この少なくとも１つの化合物での治療の第２の用量および投与期間を決定するために評価される。
【００９７】
１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は１日当たり８０ｍｇである。別の実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第２の用量は１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇである。１つの実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第２の用量は１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、第２の用量は４０ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲の柔軟な用量、または６０ｍｇ〜１８０ｍｇの柔軟な用量、または８０ｍｇ〜２５０ｍｇの柔軟な用量である。
【００９８】
１つの実施形態では、第２の投与期間は２〜６週間、例えば、４週間である。別の実施形態では、第２の投与期間は１２週間などの、６週間超である。さらに別の実施形態では、第２の投与期間は２４週間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間、または改善が観察されるまでである。
【００９９】
１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約４０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約８０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約１２０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約１６０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約６０ｍｇの量で投与することができる。
【０１００】
ある実施形態では、本明細書で開示される方法は、加えて、患者が特定の治療に応答しているか、応答していないかを確認するための手段を提供することにより、ヒト研究試験に対する品質管理を追跡する、もしくは行うために、または薬物レジメンに対する患者の応答をモニターするために使用することができる。これらの方法は、例えば、患者治療の管理、臨床試験、および細胞ベースの研究に関連して使用することができる。
【０１０１】
１つの実施形態では、本明細書で開示される方法は、個々の治療レジメン中、または臨床試験中に患者の応答を追跡するために使用することができる。例えば、ＰＡＮＳＳスコアなどの、応答指標は、患者が最初の用量および／または投与期間に応答しているか、応答していないかを決定するために、臨床試験中、ルラシドンでの治療を開始した後に査定することができる。
【０１０２】
したがって、ＰＡＮＳＳスコアなどの、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の最初の用量および／または投与期間に対する応答を査定することは、患者が、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物による治療に応答性であろうかどうか、または患者が、この少なくとも１つの化合物での治療の上昇した用量および／または投与期間に応答しうるかどうかについての有用な情報を提供することができる。ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での療法に対する患者の応答を追跡することは、治療の効能、および続く精神医学的症状の低下を改善することがある。
【０１０３】
１つの実施形態では、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者における、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での療法の、早期応答者を治療する方法が本明細書で開示され、この方法は、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を、第１の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
この第１の投与量および投与期間に対するこの患者の応答を査定することと、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物のより低い用量を、第２の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
を含み、ここで、この第２の用量および第２の投与期間はこの少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効力を改善する。
【０１０４】
１つの実施形態では、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者における、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での療法の、早期応答者を治療する方法が本明細書で開示され、この方法は、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を、第１の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
この第１の投与量および投与期間に対するこの患者の応答を査定することと、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の、最初の用量と同じ用量を、第２の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
を含み、ここで、この第２の用量および第２の投与期間は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する。
【０１０５】
１つの実施形態では、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者における、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での療法の、非応答者を治療する方法が本明細書で開示され、この方法は、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を、第１の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
この第１の投与量および投与期間に対するこの患者の応答を査定することと、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物のより高い用量を、第２の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
を含み、ここで、この第２の用量および第２の投与期間は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する。
【０１０６】
別の実施形態では、少なくとも１つのＣＮＳ障害を有する患者における、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での療法の、非応答者を治療する方法が本明細書で開示され、この方法は、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物を、第１の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
この第１の投与量および投与期間に対するこの患者の応答を査定することと、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物のより高い用量を、第２の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
この第２の投与量および投与期間に対するこの患者の応答を査定することと、
ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第３の用量を、第３の投与期間にわたり、この患者に投与することと、
を含み、この第３の用量および第３の投与期間は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する。
【０１０７】
１つの実施形態では、第３の用量は１２０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量である。１つの実施形態では、第３の投与期間は３週間、１年間、または改善が観察されるまでである。
【０１０８】
少なくとも１つのＣＮＳ障害の例は、本明細書の他所にて開示される。１つの実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は双極性障害である。別の実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は統合失調症、統合失調症に関連する認知機能障害、および／または統合失調症に関連する別の陰性症状である。別の実施形態では、この少なくとも１つのＣＮＳ障害は混合型うつ病である。
【０１０９】
１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の最初の用量は４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１６０ｍｇである。別の実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第１の用量は２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、または１２０ｍｇである。別の実施形態では、第１の用量は、３０ｍｇ〜５０ｍｇなどの、２０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲の柔軟な用量、または５０ｍｇ〜７０ｍｇなどの、４０ｍｇ〜８０ｍｇの柔軟な用量である。
【０１１０】
１つの実施形態では、第１の投与期間は２日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１４日間、１５日間、１６日間、２０日間、２１日間、２５日間、または２８日間である。
【０１１１】
１つの実施形態では、応答指標は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の、２週間の最初の用量後に測定される、ＰＡＮＳＳスコアである。ＰＡＮＳＳスコアは、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の第２の用量および投与期間を決定するために評価される。
【０１１２】
１つの実施形態では、２０％以上のＰＡＮＳＳスコアは、この患者が、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の最初の治療に対する早期応答者であるか、非応答者であるかを決定するであろう。ある実施形態では、２０％超のスコアは、この患者が早期応答者として分類されるか、非応答者として分類されるかを決定するであろう。
【０１１３】
別の実施形態では、応答指標は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の、２週間の最初の用量後に測定される、認知の改善である。認知の改善は、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の第２の用量および投与期間を決定するために評価される。
【０１１４】
１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は１日当たり８０ｍｇである。別の実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第２の用量は１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇである。さらに別の実施形態では、この少なくとも１つの化合物の第２の用量は１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、第２の用量は４０ｍｇ〜１６０ｍｇの範囲の柔軟な用量、または６０ｍｇ〜１８０ｍｇの範囲の柔軟な用量、または８０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の柔軟な用量である。
【０１１５】
１つの実施形態では、第２の投与期間は２〜６週間、例えば、４週間である。別の実施形態では、第２の投与期間は１２週間などの、６週間超である。さらに別の実施形態では、第２の投与期間は２４週間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間、または改善が観察されるまでである。
【０１１６】
１つの実施形態では、第３の用量は１２０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量である。別の実施形態では、第３の投与期間は３週間、１年間、または改善が観察されるまでである。
【０１１７】
１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約４０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約８０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約１２０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約１６０ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態では、ルラシドン、ならびにその医薬として許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物、および立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の第２の用量は、単一のまたは分割された用量で、１日当たり約６０ｍｇの量で投与することができる。
【０１１８】
少なくとも２つの区画を含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療および／または予防のためのキットであって、
第１の区画には、第１の投与量の、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物と、
第２の区画には、第２の投与量の、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物と、
をさらに含み、ここで、この第１の投与量は第１の投与期間中、この第１の投与量が投与される必要のある患者に投与され、
この患者は応答指標に基づいて、早期応答者または非応答者として分類され、
この第２の投与量はこの応答指標に基づいて、第２の投与期間中、この患者に投与され、ここで、この第２の用量および第２の投与期間は、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する、キット。
【０１１９】
少なくとも２つの区画、第１の区画および第２の区画を含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療および／または予防のためのキットもまた本明細書で提供され、ここで、この第１の区画は第１の投与量のルラシドンまたはその医薬として許容される塩を含有し、この第２の区画は第２の投与量のルラシドンまたはその医薬として許容される塩を含有する。
【０１２０】
少なくとも２つの区画を含む、少なくとも１つのＣＮＳ障害の治療および／または予防のためのキットもまた本明細書で提供され、このキットは、
第１の区画には、第１の投与量の、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物と、
第２の区画には、第２の投与量の、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物と、
をさらに含み、ここで、この第１の投与量は、第１の投与期間中、この第１の投与量が投与される必要のある患者に投与され、
第２の投与量は応答指標に基づいて、第２の投与期間中、この患者に投与され、
ここで、この第２の用量および第２の投与期間は、ルラシドンおよびその医薬として許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物での治療の安全性および／または効能を改善する。
【０１２１】
本明細書で開示される、ある実施形態は、以下の実施例により例示することができ、これらの実施例はいかなる方法でも、本明細書の開示の全範囲を限定するとは意図されない。
【実施例】
【０１２２】
Ｉ．福祉の質
福祉の質（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｅｌｌ−Ｂｅｉｎｇ）（ＱＷＢ）を、本分野において十分に確立された手順に従って測定した。ＱＷＢは自己管理アンケート（ｓｅｌｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＱＷＢ−ＳＡ）であり、そのスコアの総計は０〜１．０の範囲である（死〜最適な機能）。統合失調症と診断された患者が、１９個の慢性症状または問題、身体的症状、および精神衛生症状および行為の存在／不在の査定、ならびにその人の運動性、身体的活動、および役割期待の成就を含む社会的活動の査定の、５つの節に回答した。
【０１２３】
１日当たり８０ｍｇまたは１６０ｍｇのルラシドンで治療された患者において、ベースラインで、および６週間の二重盲検治療期間後に、ＱＷＢ−ＳＡ査定を行った。加えて、療法結果の他の指標、例えば、認知複合スコア、ＰＡＮＳＳスコア、陰性症状査定尺度スコア（ＮＳＡ）、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度スコア（ＭＡＤＲＳ）の間の関係を、ＱＷＢ−ＳＡにより査定される、生活の質に関連して評価した。図１中に示されるように、終点ＡＮＣＯＶＡ分析は、８０ｍｇおよび１６０ｍｇルラシドン群の両方について、プラセボと比較してＱＷＢ−ＳＡスコアにおける有意な改善を示した。生活の質と他の結果測定との間の相関は図２中に示される。
【０１２４】
８０ｍｇおよび１６０ｍｇのルラシドンを、６週間のプラセボ対照研究にわたり受けた患者において、健康に関係する生活の質における有意な改善が見られた。加えて、ＱＷＢ−ＳＡの改善とＰＡＮＳＳスコアとの間、ＱＷＢ−ＳＡとＭＡＤＲＳスコアとの間、ＱＷＢ−ＳＡとＮＳＡスコアとの間、ＱＷＢ−ＳＡと認知複合スコアとの間で、部分的相関が見られた。
ＩＩ．代謝効果
【０１２５】
代謝効果を、統合失調症の治療のためにルラシドン療法を１年の期間にわたり受ける患者において分析した。ルラシドンを１日当たり４０ｍｇの最初の用量で患者に投与し、１６週間の期間にわたり最大１２０ｍｇ／日に調節し、続いて固定用量レジメンを１６週目〜５２週目まで続けた。体重、総コレステロール、トリグリセリド、空腹時血糖、およびプロラクチンの変化を測定し、ベースラインレベルと比較した。
【０１２６】
図３中に示されるように、統合失調症を有する患者における１年の研究後に、ベースラインレベルからの平均体重、脂質、およびプロラクチンの有害な変化はなかった。
【０１２７】
有害な体重増加、または脂質もしくはプロラクチンレベルにおける上昇がないことに加えて、ルラシドン療法は、１年の期間にわたる統合失調症を有する患者における、総ＰＡＮＳＳおよび簡易精神症状評価尺度（ＢＰＲＳ）スコアの漸進的および維持された改善に関連した。
【０１２８】
別の研究では、統合失調症を有する患者におけるルラシドン療法（用量範囲、２０〜１２０ｍｇ）の潜在的な有害な効果を、短期（６週）研究および長期（６ヶ月および１２ヶ月）研究において評価し、オランザピン（１５ｍｇ）、ハロペリドール（１０ｍｇ）、リスペリドン（４ｍｇ）、クエチアピンＸＲ（６００ｍｇ）、およびプラセボで治療した患者と比較した。以下の表１は、短期研究における患者のベースライン代謝パラメータを要約する。
表１．短期安全性サンプルのベースライン特徴
【０１２９】
【表１】
2015502941.tif 000003
【０１３０】
体重およびＢＭＩの平均変化を短期研究についてＬＯＣＦ終点で査定した。図４〜５中に示されるように、ルラシドンでの治療は、他の治療と比較して、体重およびＢＭＩの最小限の上昇に関連した。図６は、６ヶ月間および１２ヶ月間の治療後の、観察された事例における体重およびＢＭＩの平均変化を要約する。
【０１３１】
総コレステロールおよびトリグリセリド、ならびにグルコースおよびＨｂＡ１ｃの平均変化もまた、短期および長期研究の両方について査定した。図４〜９中に示されるように、ルラシドンでの治療は短期および長期研究の両方において、脂質または血糖コントロールの妨害に関連しなかった。
ＩＩＩ．ルラシドンおよび他の抗精神病薬の受容体結合の比較
【０１３２】
ルラシドンの受容体結合を現在入手可能な第１および第２世代抗精神病薬と比較した。インビトロ結合研究を、本分野で十分に確立された手順に従って行った。雄Ｗｉｓｔａｒラット脳組織からの膜、またはクローニングされたヒト受容体を発現する細胞をＩｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１０））中に要約される分析条件下で調製した。機能分析を、ドパミンＤ１〜Ｄ４受容体サブタイプ、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、ノルエピネフリンα１、α２Ａ、α２Ｃ、ヒスタミンＨ１受容体、およびムスカリン性Ｍ１受容体について、結合アフィニティおよび受容体機能に対する効果を分析するために行った。
【０１３３】
ルラシドンおよび他の現在入手可能な抗精神病薬の結合プロファイルは表２中に要約される。図１０は、試験された各抗精神病薬の結合アフィニティを例示し、図１１および１２は受容体機能に対するルラシドンの効果を示す。Ｄ２受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ１Ａ（部分アゴニスト）、および５−ＨＴ７受容体についてのルラシドンの高い選択性、α２Ｃアドレナリン受容体についての中程度のアフィニティ、ならびにセロトニン５−ＨＴ２ Ｃ受容体、α１アドレナリン受容体、ムスカリン性Ｍ１、およびヒスタミンＨ１受容体についての低いまたはわずかな結合アフィニティは、ルラシドンが、鎮静、ＥＰＳ、認知機能障害、低血圧、および代謝性副作用を誘発する低い傾向と一致することを示す。
表２．インビトロ受容体結合プロファイル
【０１３４】
【表２】
2015502941.tif 000004
【０１３５】
ＩＶ．１型双極性うつ病の治療のためのルラシドン単独療法：６週間の二重盲検プラセボ対照研究の結果
１型双極性障害に関連する大うつ病エピソードの治療において、ルラシドンの効力および安全性を評価するために、プラセボと比較して、２０〜６０ｍｇ／日または８０〜１２０ｍｇ／日で柔軟に投与して、研究を行った。
【０１３６】
研究を以下の図表中に示されるように設計した。
【０１３７】
【表３】
2015502941.tif 000005
【０１３８】
用量滴定
・ルラシドン２０〜６０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日で開始し７日間、その後、柔軟な投与
・ルラシドン８０〜１２０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日で開始し、その後、２日毎に２０ｍｇ／日ずつ、８０ｍｇ／日まで上昇させ、その後、柔軟な投与
鍵となる研究登録基準
・成人外来患者、１８歳以上７５歳以下
・現在の大うつ病エピソードを伴う１型双極性障害のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ診断
・４週間以上〜１２ヶ月未満の期間のうつ病エピソード
・スクリーニングおよびベースラインでの、２０以上のＭＡＤＲＳスコア
・スクリーニングおよびベースラインでの、１２以下のＹＭＲＳ
２０以上のＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）総スコアおよび１２以下のＹｏｕｎｇ躁病評価尺度スコアを有する、速い周期を伴うまたは伴わない、１型双極性うつ病についての精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第四版、編集（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）基準を満たす患者を、ルラシドン２０〜６０ｍｇ／日（ＬＵＲ２０〜６０）、ルラシドン８０〜１２０ｍｇ／日（ＬＵＲ８０〜１２０）、またはプラセボ（ＰＢＯ）での毎日１回、６週間の治療に二重盲検様式でランダムに割り当てた。
【０１３９】
それぞれ、ＭＡＤＲＳおよびＣＧＩ−双極性重症度（ＣＧＩ−ＢＰ−Ｓ）うつ病スコアにおける、６週目までのＤＢベースライン（ＤＢ−ＢＬ）からの変化を反復測定の混合モデル（ＭＭＲＭ）を用いて分析した。追加の二次的な結果の測定、例えば、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度（Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（ＳＤＳ）を、共分散最終観察繰越分析法（ＡＮＣＯＶＡ−ＬＯＣＦ）またはロジスティック回帰を用いて分析した。
【０１４０】
この研究の用量滴定パターンは以下のとおりであった。
（１）ルラシドン２０〜６０ｍｇ／日の群。２０ｍｇ／日で開始し７日間、その後、柔軟な投与（例えば、２０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、または６０ｍｇ／日）
（２）ルラシドン８０〜１２０ｍｇ／日の群。２０ｍｇ／日で開始し、その後、２日毎に２０ｍｇ／日ずつ、用量が８０ｍｇ／日に達するまで上昇させ、その後、柔軟な投与（例えば、１〜２日目は２０ｍｇ／日、３〜４日目は４０ｍｇ／日、５〜６日目は６０ｍｇ／日、７日目は８０ｍｇ／日、７日目後、柔軟な投与、例えば、８０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）。
【０１４１】
この研究から、２０〜６０ｍｇ／日または８０〜１２０ｍｇ／日で柔軟に投与された、ルラシドンでの単独療法は、プラセボと比較して、１型双極性うつ病を有する患者においてうつ病症状を有意に低下させることが分かった。
【０１４２】
この研究から、完結率はＬＵＲ２０〜６０群（ｎ／Ｎ＝１２３／１６６、平均最頻用量（ｍｅａｎ  ｍｏｄａｌ  ｄｏｓｅ）、３４．９ｍｇ／日）において７４．１％、ＬＵＲ８０〜１２０群（ｎ／Ｎ＝１２４／１６９、平均最頻用量、９２．３ｍｇ／日）において７３．４％、ＰＢＯ群（ｎ／Ｎ＝１２７／１７０）において７４．７％であることがわかった。
【０１４３】
図１３中に示されるように、ルラシドン治療は、ＰＢＯ（−１０．７）と比較して、ＬＵＲ２０〜６０群（−１５．４、ｐ＜０．００１、効果サイズ＝０．５１）およびＬＵＲ８０〜１２０群（−１５．４、ｐ＜０．００１、効果サイズ＝０．５１）の両方について６週目で有意に大きなＭＡＤＲＳスコア低下をもたらした。両方のＬＵＲ群は２週目以降にＰＢＯから有意に分離した。
【０１４４】
図１４中に示されるように、ルラシドン治療は、ＰＢＯ（−１．１）と比較して、ＬＵＲ２０〜６０群（−１．８、ｐ＜０．００１）およびＬＵＲ８０〜１２０群（−１．７、ｐ＜０．００１）の両方についてＣＧＩ−ＢＰ−Ｓうつ病スコアにおける有意に大きな低下をもたらした。応答者率（５０％以上のＭＡＤＲＳ総スコアにおける低下）は、ＰＢＯ（３０％、両方の比較についてｐ＜０．００１）と比較して、ＬＵＲ２０〜６０（５３％）およびＬＵＲ８０〜１２０（５１％）について有意に高かった。ＬＵＲ２０〜６０およびＬＵＲ８０〜１２０群の両方は、Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度（ＳＤＳ）についてもまたＰＢＯに優る有意な改善を示した（ｐ≦０．０１）（図１５を参照のこと）。
【０１４５】
この研究は、プラセボと比較して、２０〜６０ｍｇ／日のルラシドン、および８０〜１２０ｍｇ／日のルラシドンを用いることの安全性および耐容性もまた評価した。安全性結果は以下の表３中に提供される。
表３．安全性および耐容性
【０１４６】
【表４】
2015502941.tif 000006
＊ＬＯＣＦ終点変化（サンプルサイズは使用可能なデータのために変化する）、＊＊ルラシドン群総計またはプラセボ群において５％以上の発生率
・治療下で出現した躁病は、ルラシドン２０〜６０ｍｇ（１％）、ルラシドン８０〜１２０ｍｇ（０％）、およびプラセボ（１％）で治療した対象の同じ割合に観察された。躁病または軽躁病のために研究を中止した対象はいなかった。
・コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）について、「いずれかの自殺観念または行為」の発生率は、ルラシドン２０〜６０ｍｇ／日（６．８％）、ルラシドン８０〜１２０ｍｇ／日（６．２％）、およびプラセボ（７．４％）について同様であった。
【０１４７】
ＬＵＲ２０〜６０（７％）およびＬＵＲ８０〜１２０（６％）についての有害事象のための中断率はＰＢＯ（６％）と同様であった。上記に示されるように、ＬＵＲ２０〜６０、ＬＵＲ８０〜１２０、およびＰＢＯ、それぞれについて、最も頻繁に報告された有害事象は吐き気（１０．４％、１７．４％、７．７％）、頭痛（１４．０％、９．０％、１１．９％）、およびアカシジア（７．９％、１０．８％、２．４％）であった。体重、脂質、および血糖コントロールの測定における最小限の変化が観察された。
Ｖ．１型双極性うつ病の治療のためのリチウムまたはジバルプロエクスのルラシドン補助療法。６週間の二重盲検プラセボ対照研究の結果。
【０１４８】
この研究の主要な目的は、１型双極性障害に関連する大うつ病エピソード（最も最近のエピソードは、速い周期の疾患過程（気分妨害のエピソードが４以上であるが、前の１２ヶ月間において８未満のエピソード）を伴ってまたは伴わずに、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）総スコアにより測定される、（精神障害の診断と統計マニュアル、第４版、編集（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）基準に因り診断される）精神病の特徴を伴わずに、うつであった）を有する患者の治療のための、（リチウム（Ｌｉ）またはジバルプロエクス（ＶＰＡ）との組み合わせの）プラセボと比較した、ＬｉまたはＶＰＡとの組み合わせのルラシドン（２０〜１２０ｍｇ／日、柔軟に投与）の効力および安全性を評価することであった。ＭＡＤＲＳ総スコアおよび二次的な有効性結果におけるＤＢベースライン（ＤＢ  ＢＬ）からの変化を、反復測定の混合モデル（ＭＭＲＭ）もしくは共分散最終観察繰越分析法（ＡＮＣＯＶＡ−ＬＯＣＦ）、またはロジスティック回帰のいずれかを用いて分析した。
【０１４９】
この研究の二次的な目的は、リチウムまたはジバルプロエクスとの組み合わせの、ルラシドン（２０〜１２０ｍｇ／日、柔軟に投与される）の効能を評価することであり、これは、（１）臨床的全般印象度双極性版（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｖｅｒｓｉｏｎ）、病気重症度（Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｌｌｎｅｓｓ）（ＣＧＩ−ＢＰ−Ｓ）スコア（うつ病）により査定される全般的重症度、および（２）Ｓｈｅｅｈａｎ障害尺度（ＳＤＳ）総スコアにより査定される、双極性うつ病症状に関連する機能的欠陥の対象自己報告により測定される。
【０１５０】
この研究のさらなる目的は以下の評価を含んだ。（１）簡易抑うつ症状尺度（Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）−自己報告（ＱＩＤＳ−ＳＲ１６）総スコアにより査定される全般的うつ病症状重症度の対象自己報告、（２）Ｙｏｕｎｇ躁病評価尺度（Ｍａｎｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＹＭＲＳ）により査定される治療下で出現した躁病、（３）Ｈａｍｉｌｔｏｎ不安評価尺度（Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｎｘｉｅｔｙ）（ＨＡＭ−Ａ）により査定される不安症状、（４）生活の質の享楽および満足アンケート短縮形式（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ｅｎｊｏｙｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ−Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ）（Ｑ−ＬＥＳ−Ｑ−ＳＦ）尺度により査定される生活の質および機能障害、（５）ＭＡＤＲＳ総スコアについてベースラインから５０％以上の低下と定義される治療応答、および（６）終点で１２以下のＭＡＤＲＳ総スコアとして定義される症状緩解。
【０１５１】
この研究を以下の図表中に示されるように設計した。
【０１５２】
【表５】
2015502941.tif 000007
【０１５３】
用量滴定：
・１〜３日目、２０ｍｇ／日
・４〜６日目、４０ｍｇ／日
・７日目、６０ｍｇ／日
鍵となる研究登録基準：
・成人外来患者、１８歳以上７５歳以下
・現在の大うつ病エピソードを有する１型双極性障害のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ診断
・４週間以上１２ヶ月間未満の期間のうつ病エピソード
・スクリーニングおよびベースラインでの２０以上のＭＡＤＲＳスコア
・スクリーニングおよびベースラインでの１２以下のＹＭＲＳ
【０１５４】
この研究を約３４０人の対象で行った（治療群当たりＮ＝１７０）。
【０１５５】
２０以上のＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアで１型双極性うつ病についてのＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ基準を満たす対象を、リチウム（Ｌｉ）またはジバルプロエクス（ＶＰＡ）のいずれかの補助の、ルラシドン２０〜１２０ｍｇ／日（ＬＵＲ）またはプラセボ（ＰＢＯ）のいずれかでの６週間の二重盲検（ＤＢ）治療にランダム化した。ＬｉまたはＶＰＡの療法的血中レベルは、ランダム化前に２８日間以上維持されなければならなかった。
【０１５６】
この研究中、ルラシドン（２０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、または１２０ｍｇ／日）またはプラセボを、リチウムまたはジバルプロエクスと共に、患者に、経口で、１日１回晩に、食事と共にまたは食後３０分以内に、６週間、ランダムに投与した。ルラシドンを１、２、および３日目について１日当たり２０ｍｇの用量で開始し、続いて４、５、および６日目について１日当たり４０ｍｇ、７日目について１日当たり６０ｍｇ、ならびにその後、２〜６週目について柔軟に投与した。治療の総期間は６週間であった。
【０１５７】
患者はこのスクリーニング期間中およびこの研究全体をとおして、リチウムまたはジバルプロエクスでの治療を続ける必要があった。リチウムまたはジバルプロエクスの用量調節は、トラフ血清レベルが、プロトコルが特定した範囲（リチウムについて０．６ｍＥｑ／Ｌ〜１．２ｍＥｑ／Ｌ、またはジバルプロエクスについて５０ｍＥｑ／Ｌ〜１２５μｇ／ｍＬ）内に維持されることを確実にするために、試験中に許容された。
【０１５８】
効能を、リチウムまたはジバルプロエクスと共にルラシドン（２０〜１２０ｍｇ／日）で治療した患者についてのＭＡＤＲＳ総スコアにおけるベースラインからの変化を測定し、その結果を、リチウムまたはジバルプロエクスと共にプラセボで治療した患者についてのＭＡＤＲＳ総スコアにおけるベースラインからの変化と比較することにより評価した。反復測定の混合モデル（ＭＭＲＭ）を、ＩＴＴ集団を用いて利用した。結果は図１６中に示される。ＭＭＲＭモデルは、治療、外来、併合した中心（ｐｏｏｌｅｄ  ｃｅｎｔｅｒ）、層別変数（リチウムまたはジバルプロエクス）、ベースラインＭＡＤＲＳ総スコア、および外来による治療の相互作用を含んだ。非構造化共分散マトリックスを対象内相関について使用した。不明な観察はこの分析に帰属されなかった。
【０１５９】
効能を、ＣＧＩ−ＢＰ−Ｓスコア（うつ病）におけるベースラインからの変化、およびＳＤＳ総スコアにおけるベースラインからの変化を測定することによってもまた評価した。結果は図１７および１８中に示される。ＣＧＩ−ＢＰ−Ｓを上記に示されるＭＭＲＭ法を用いて分析し、ＳＤＳを、治療、外来、貯蔵センター、層別変数（リチウムまたはジバルプロエクス）、およびＳＤＳのベースラインで共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて分析した。ＩＴＴ集団を分析のために使用した。
【０１６０】
この研究から、ルラシドンの補助的使用は、プラセボと比較して、リチウムまたはジバルプロエクスでの少なくとも４週間の単独療法に不十分な応答を有した、１型双極性うつ病を有する患者においてうつ症状を有意に低下させることが分かった。ルラシドンでの治療は社会的、家族的、および職業的機能、ならびに生活の質の自己評価測定もまた有意に改善した。
【０１６１】
この研究は、リチウムまたはジバルプロエクスと共にルラシドンを用いることの安全性および耐容性もまた評価した。安全性結果は以下の表４中に提供される。患者は、（１）有害な効果、有害な効果（Ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ）（ＡＥ）のための中断、および重篤な有害効果（Ｓｅｒｉｏｕｓ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ）（ＳＡＥ）、（２）異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ）、Ｂａｒｎｅｓアカシジア評価尺度（Ａｋａｔｈｉｓｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＢＡＲＳ）、およびＳｉｍｐｓｏｎ−Ａｎｇｕｓ尺度（ＳＡＳ）により査定される運動障害、ならびに（３）体重、検査室測定、生命徴候、および心電図（ＥＣＧ）について評価された。
表４．安全性および耐容
【０１６２】
【表６】
2015502941.tif 000008
＊ＬＯＣＦ−終点変化（サンプルサイズは使用可能なデータのために変化する）、＊＊ルラシドン群総計またはプラセボ群において５％以上の発生率
・有害事象として治療下で出現した軽躁病は、ルラシドンおよびプラセボ群それぞれで、１人の対象において観察された。
・コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）について、「いずれかの自殺観念または行為」の発生率は、ルラシドン＋Ｌｉ／ＶＰＡ（５．０％）およびプラセボ＋Ｌｉ／ＶＰＡ（３．１％）について同様であった。
【０１６３】
有害事象のための中断率は、ルラシドンおよびプラセボ群において同様であった（６％対８％）。上記に示されるように、ルラシドンについて最も頻繁に報告された有害事象は吐き気、頭痛、傾眠、および震えであった。体重、脂質、および血糖コントロールの測定における最小限の変化が観察された。
【０１６４】
上記から、特定の実施形態が例示の目的のために本明細書で示されているが、本明細書で開示される発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な改変を行うことができることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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