(57)【要約】  本発明は、癌性又は前癌性状態を有する生物学的組織を検出及び標識するために組織を探索するための光量子プローブ装置及び方法に関する。当該装置は、組織を照射するためのプローブであり、該プローブを介して、照射された組織領域からの光を収集するためのプローブ、収集された光を解析して、前記プローブと接触した探索される組織領域における癌性又は前癌性病変の確率の閾値の大きさを超えたかどうかを決定するためのユニット、及び、閾値の大きさを超えた場合に、プローブを介して探索した組織領域を標識するために作動させることができる、組み込まれた組織標識機構を含む。当該光量子プローブ装置及び方法は、扁平上皮及び円柱上皮における領域を探索し、子宮頸癌又は子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）を有する領域を検出及び標識することに特に適している。
2015510418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的組織を標識するための光量子プローブ装置であって、
組織を照射するためのプローブであり、該プローブを介して、照射された組織領域からの光を収集するためのプローブ、
組織を照射するために前記プローブに接続される光源、
前記組織領域から収集された光を受ける及び検出するために前記プローブに接続される光センサ、
該光センサからの出力信号に基づき、前記プローブと接触した探索される前記組織領域における癌性又は前癌性病変の確率の閾値の大きさが超えられたかどうかを決定するための解析ユニット、並びに、
前記閾値の大きさが超えられた場合に、前記プローブを介して前記探索される組織領域を標識するように作動させることができる組み込まれた組織標識機構、
を含む光量子プローブ装置。
【請求項２】
前記解析ユニットが、
前記光センサから前記出力信号を受けるために接続される電子プロセッサ、及び
コンピュータプログラムを保持するメモリ、
を含み、前記コンピュータプログラムが、前記電子プロセッサによって実行された場合に、
前記光センサからの出力信号に基づき、前記組織領域における癌性又は前癌性病変の確率の１つ又は複数の大きさを決定する、及び、
決定された前記確率の大きさのうち１つ又は複数の大きさが、所定の閾値を超えたかどうかを決定する、
ように構成される、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項３】
癌性又は前癌性病変の確率の大きさを決定することが、前記光センサからの出力信号に基づき、前癌性ではない組織から前癌性及び／又は癌性組織を区別することを含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項４】
前記電子プロセッサが、前記組織標識機構を制御するために接続され、さらに、前記コンピュータプログラムが、前記閾値の大きさが超えられた場合に、前記組織標識機構を自動的に作動させて、組織を標識するように構成される、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項５】
前記電子プロセッサに接続される聴覚及び／又は視覚による出力装置をさらに含み、さらに、前記コンピュータプログラムが、前記聴覚及び／又は視覚による出力装置を制御して、前記閾値の大きさが超えられたかどうかを使用者に示すように構成される、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項６】
前記プローブが、使用者が前記組み込まれた組織標識機構を作動させて組織を標識するのを可能にするインターフェースをさらに含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項７】
前記光源及び前記光センサが、異なる波長にて収集された光の強度を検出してスペクトルを記録するように構成され、さらに、前記閾値の大きさが、記録された前記スペクトルにおける１つ又は複数のピークのサイズに関連する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の光量子プローブ装置。
【請求項８】
プローブの先端が交換可能であり、さらに、前記光源、前記光センサ及び組織標識機構が、前記プローブの前記交換可能な先端を介して機能する、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項９】
前記組織標識機構が、標識物質を保持するためのカートリッジ、及び、前記プローブ内の出力部分を介して前記標識物質を投与し、前記プローブと接触した組織を染色するための手段を含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項１０】
前記標識物質が青色のインクである、請求項９に記載の光量子プローブ装置。
【請求項１１】
前記組織標識機構が、前記プローブと接触した組織を凝固するのに十分な電流を有した、前記プローブ内に置かれる出力電極を供給するように接続される電流源を含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項１２】
患者の組織に相対して前記プローブの少なくとも一部を移動させるための走査機構をさらに含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項１３】
生物学的／ｉｎ  ｖｉｖｏでの組織を標識するための組み込まれた組織標識機構を有する光量子プローブ装置に対するプローブの交換可能な先端であって、医療用に認可された材料で形成され、さらに、
１つ又は複数の光透過部分、
前記組織領域を標識するための組織標識機構に対する出力部分、及び、
取外し可能な様式で、及び、前記１つ又は複数の光透過部分が、前記プローブからの光の出力及び前記プローブへの光の入力と整列するように、当該先端をプローブに取り付けるための手段、
を含む交換可能な先端。
【請求項１４】
標識物質を保持するためのカートリッジ、及び、前記組織標識機構に対する出力部分を介して前記標識物質を投与するための手段をさらに含む、請求項１３に記載の交換可能な先端。
【請求項１５】
前記組織標識機構に対する出力部分が、前記組織標識機構の電流源に接続される電極を含み、前記出力電極が、前記プローブに取り付けられた場合に当該交換可能な先端によって接触される組織と接触するように配置される、請求項１３に記載の交換可能な先端。
【請求項１６】
切除のために患者の組織領域を標識するための方法であって、
組織を照射するためのプローブであり、該プローブを介して、照射した組織領域からの光を収集するためのプローブ、及び、プローブ内に組み込まれた出力部分を有する組織標識機構を提供するステップ、
患者の組織を、前記プローブと接触させるステップ、
前記プローブを介して組織領域から収集した光を感知及び解析し、前記組織領域内の癌性又は前癌性病変の確率の閾値の大きさが超えられたかどうかを決定するステップ、並びに、
前記閾値の大きさが超えられた場合に、前記組織標識機構を作動させて、前記プローブを介して前記組織領域を標識するステップ、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌性又は前癌性状態を有する組織を検出及び標識するために組織を探索するための光量子プローブ装置及び方法に関する。特に、本発明は、組織標識機構を組み込んだそのような光量子プローブ装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
扁平上皮において生じる癌は、多数の器官又は組織において発達し得る。（前）癌性組織の出現は体の部位に応じて非常に大きな違いを示し、悪性組織の切除に関連した難しさ及び重要性が生じ得る。これは、子宮頸癌に対して特に関連があり、子宮頸癌は、多くの発展途上国において女性における癌による死の主な原因であり、且つ、早期発見及び悪性組織の正確な切除が、後に子供を有する患者の能力を決定する。
【０００３】
子宮頸癌又は子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）部位の切除手順を行う医師は、２つの矛盾する目的に直面する。一方で医師は、（特に患者が子供を有する能力を維持することを望む場合に）可能な限り小さい組織を切除することを望み、もう一方で医師は、再発を回避するために全ての（前）癌性組織を（安全域をとって）切除しなければならない。しかし、実際には、医師は、病変を直接見ることができない。代わりに、医師は、コルポスコピー画像、及び／又は、染色若しくは標識技術に頼らなければならない。子宮頸癌に対して最も一般的に使用される標識技術は、酢酸白化である。コルポスコピー画像も酢酸白化も、周知のように、解釈するのが困難であり、観察者に応じて大きな違いがある。加えて、酢酸白化染色は一時的であり、すなわち、白色のパターンは、切除が行われていながら変化することになる。図１Ａ乃至Ｃは、子宮膣部の病変の切除手順を概略的に描いており、黒い円は、子宮口の位置を示している。病変の正確な範囲は不明であるため（１Ａ）、医師は、医師が考えるおおよその病変の範囲を切除する（１Ｂ）。切除後（１Ｃ）、酢酸白化は、残りの組織又は切除した組織においてもはや可視ではないため、医師が成功したかどうかに対する医師への直接のフィードバックはない。患者は、病理組織診断のレポートを待たなければならない。
【０００４】
さらに、これらの方法は、視覚的に評価することができる組織に関する情報のみを提供する。例えば子宮頸癌に対して、これは、（膣鏡を用いて可視である全てのものである）子宮頸膣部である。どれだけ遠くに病変が子宮頸膣部内に広がっているかはわかっていない。非常に経験のある医師でさえも、取り除こうとしている病変のおおよその側面の広がりのみ確信している。どれだけ深く取り除かれなければいけないかは、当て推量にとどまる。大部分の医師は、実際にはほとんど盲目でありながら、正確な切除を行うよう試みなければいけない。
【０００５】
酢酸白化においては、３乃至５％の酢酸が細胞との凝集反応を生じ、それは、細胞内の核蛋白質の量に比例する。この反応は、肉眼に対して一般的には可視である周囲の上皮の正常なピンクがかった色と比較して著しい効果を生じる。
【０００６】
より低悪性度のＣＩＮでは、酢酸は、（高い核密度を有する異常な細胞の大部分が位置する）上皮の下から３分の１まで浸透しなくてはならない。従って、白色部分の出現は、高悪性度のＣＩＮ又は前臨床浸潤癌を有する領域と比較してより少ない量の核蛋白質のため、遅れ且つ弱い。高悪性度のＣＩＮ及び浸潤癌の領域は、その高い濃度の異常な核蛋白質、及び、上皮の表層における多数の形成異常の細胞の存在のため、酢酸の適用後すぐに、密に白く且つ不透明になる。
【０００７】
酢酸白化の出現は、ＣＩＮ及び早期癌に対して独特というわけではなく、例えば、未熟扁平上皮化生、先天性移行帯、（炎症と付随した）治癒及び再生している上皮、白斑症（角化症）及びコンジローマにおいて等、増加した核蛋白質が存在する場合に、他の状況においても見られる。ＣＩＮ及び前臨床早期浸潤癌と付随した酢酸白化上皮は、周囲の正常な上皮からのよく境界を画定された周縁部を有してより密で、厚く不透明であるけれども、未熟扁平上皮化生及び再生している上皮と付随した酢酸白化は、より蒼白色で、薄く、半透明であることも多くあり、よく画定された周縁部を有することなくまだらに分布する。炎症及び治癒により酢酸白化は、通常、頸部において広範囲に分布され、移行帯に限定されない。未熟化生及び炎症変化と付随した酢酸白化の変化は、通常３０〜６０秒以内に急速に消える。
【０００８】
ＣＩＮ及び湿潤癌と付随した酢酸白化は急速に現れ、さらに、１分を超えて残存する。酢酸の効果は、低悪性度の病変、未熟化生及び無症状性ＨＰＶの変化よりも、高悪性度のＣＩＮ病変及び早期の前臨床湿潤癌においてはるかによりゆっくりと後退し、高悪性度の病変及び湿潤癌の場合には２〜４分間続き得る。
【０００９】
要するに、酢酸白化は、細胞内の核蛋白質の量と相関し、従って、実質的に増加したレベルの核蛋白質を有する全ての組織状態を標識する。酢酸白化の様子（密度、強度、不透明度）は、核蛋白質のタイプ及び正確な位置だけではなく、酢酸の適用後の時間（白化の遅れ及び減衰）に依存する。疑いのある子宮頸癌に対して、酢酸白化された組織領域は、周知のように、解釈するのが困難であり、さらに、子宮頸膣部のみが標識される。どれだけ遠くへ病変が子宮頸管内膜内に広がっているかは、決定することができない。
【００１０】
結論として、切除手順の間に酢酸白化を適用する現在の方法において、酢酸白化は、潜在的な（前）癌性組織を同時に検出及び標識する。酢酸の適用は、第一に、増えた核蛋白質量を有した組織を標識し、その全てが潜在的に（前）癌性の組織であり、その後医師は、医師の技術及び経験のレベルに基づき、標識された組織のうちどれが実際に（前）癌性であるのかを評価する。酢酸白化は、それによって、組織の悪性度の分類においていかなる客観的な閾値を適用するのも非常に困難であるという、及び、標識は永久ではなく、切除手順を行う場合に現実的な難しさをもたらすという主要な不利益を含む。加えて、子宮頸管内膜は標識するのが困難であり、特に、子宮頸管内膜内の標識された組織を検出するのが困難である。
【００１１】
本発明の発明者は、癌性組織を検出及び標識するための改善された方法論及び装置は有益であるということを正確に理解しており、その結果、本発明を考案した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
組織の分類を改善することができる、癌性組織を検出及び標識するための方法論及び装置を得ることが有利である。切除手順を単純化することができる、癌性組織を検出及び標識するための方法論及び装置を得ることも有利である。一般に、本発明は、好ましくは、上記の不利益のうち１つ又は複数の不利益を単独で又はいかなる組み合わせでも緩和、軽減又若しくは除去することを求める。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
これらの懸念のうち１つ又は複数の懸念によりよく取り組むために、本発明の第１の態様は、請求項１に従ったｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的組織、特に、扁平上皮及び円柱上皮を標識するための光量子プローブ装置を提供する。
【００１４】
酢酸によって開始された凝集反応が潜在的に（前）癌性の組織を検出も標識もする酢酸白化を適用する従来技術とは対照的に、本発明の光量子プローブは、（前）癌性組織の検出及び標識が分離される、又は、言い換えると、別の独立したステップで行われるのを可能にする。本発明は、（前）癌性組織が、第一に、光量子プローブ及び電子データ解析を使用して検出され、次に、（前）癌性組織の検出後に作動させられる、光量子プローブ内に組み込まれた標識機構を使用して標識されることを可能にする。これは、以下の効果及び利点を少なくとも含む。
【００１５】
光量子検出及び電子データ解析の使用は、探索された組織の生理的組成に関する定量的データを集め、さらに、コンピュータによって解析することができるという効果を提供する。これは、組織の特徴づけ及び分類において客観的な数的なパラメータ及び閾値を適用し、従って、観察者間及び観察者内の違いの問題を除去することを可能にするため、有利である。
【００１６】
（前）癌性組織の検出及び標識の分離は、標識の決定がなされる前に組織の詳細な分類を行うことができるという効果を提供する。従って、（前）癌性組織ではないという結果になる潜在的な（前）癌性組織は標識されない。これは、切除も行われるべきである組織のみを標識することを可能にし、従って、切除手順を単純化するため有利である。
【００１７】
分離は、さらに、標識技術を選択することにおいて自由を提供し、それは、例えばより持続性のある標識技術、及び／又は、継続された（前）癌性組織の検出に干渉しない標識技術を選択することを可能にするため有利である。
【００１８】
光量子プローブは、赤外スペクトルから紫外スペクトルまでの範囲の１つ又は複数の波長の電磁放射（ＥＭＲ）を適用する。可視以外の赤外ＥＭＲは、一般的に、赤外線とも呼ばれ、さらに、可視以外の紫外ＥＭＲは、一般的に、紫外線とも呼ばれる。従って、この状況において、光という用語は、紫外線、可視光線及び赤外線を含むとして意図される。
【００１９】
光量子プローブ装置は、以下の技術、すなわち、拡散光分光法、近赤外分光法、吸収分光法、蛍光分光法、ラマン分光法、吸収分光法、時間分解分光法のうち１つ又は複数の技術を適用してもよい。これらの技術のそれぞれ、又は、これらの技術のうち２つ以上の組み合わせを使用して、組織の生理的組成に関する臨床的に関連のある情報を提供してもよい。その情報は、例えば、１つ又は複数の物質の細胞内／外量と相関させ、組織の生理的組成の正確なフィンガープリントを与える、及び／又は、観察者間の違いがより少ないコンピュータ支援の組織分類を可能にすることができる。この目的のため、光源及び光センサは、異なる波長にて集めた光の強度を検出し、スペクトルを記録するように構成され、閾値の大きさは、記録されたスペクトルにおける１つ又は複数のピークのサイズに関係がある。スペクトルに対する異なる波長は、異なる方法で実現することができる。例えば蛍光分光法に対して、励起光の波長を一定に維持し、さらに、複数の波長での放射光線を検出することができるか、複数の励起波長を使用しながら、放射光線を検出する波長を一定に維持することができるか、又は、複数の発光波長も励起波長も使用することができる。同様に、拡散反射のスペクトルを得るために、同時に複数の波長（白色光）を用いて組織を照射し、さらに、例えばプリズム若しくは格子を使用して、集められた光をスペクトルで分解することができるか、又は、（例えばレーザをスイープする、又は、格子等の分散要素を回転させることによって）単色光の異なる波長を順次に用いて組織を照射することができる。別の方法は、異なる波長の光を用いて組織を同時に照射し、それによって、検出器が、異なる波長から全ての検出された光強度までの寄与を離れて拾えることができるように、異なる光の波長が異なって調節されることである。
【００２０】
好ましい実施形態において、癌性又は前癌性病変の確率の大きさを検出することは、光センサからの出力信号に基づき、前癌性ではない組織から前癌性及び／又は癌性組織を区別することを含み得る。そのような区別は、典型的には明確ではない。正しくは、癌性又は前癌性病変の確率の大きさの例である、特定の感度及び特異性を用いて決定される。この実施形態において、前癌性ではない組織は、健康な組織も、炎症等の異常な組織も含む。そのような区別を行うための多くの適用可能な実施形態が後に記載される。
【００２１】
電子プロセッサを接続して、組織標識機構を制御することによって、コンピュータプログラムは、閾値の大きさが超えた場合に、組織標識機構を自動的に作動させて組織を標識するように構成してもよい。これは、プローブが（前）癌性組織から離れる前に組織がすぐに標識されるように、コンピュータプログラムが、そのような組織の検出に対して非常に速く反応することができるため、有利であるということが正しく理解されることになる。これは、調査されることになる組織の比較的速いプローブの走査を促進する。加えて、又或いは、光量子プローブ装置は、電子プロセッサに接続される聴覚及び／又は視覚による出力装置をさらに含み、該出力装置は作動させられて、閾値の大きさが超えたかどうか、及び／又は、現在探索されている組織の状態若しくは分類を使用者に示す。それによって、使用者又はそのプロセスをモニターしている人は、現在探索されている組織領域の状態を容易に見ることができ、それは、特に、皮下組織層等、或いは、例えば子宮頸管内膜内若しくは子宮口内等の裂け目又は空洞内の見ることが困難である組織領域を探索する場合に、概要を与えることに寄与し得る。これは、コンピュータプログラムによって制御されるように、使用者が自動標識を作動しないようにし、さらに、検出された（前）癌性組織を代わりに手動で標識するのも可能にする。この目的及び他の目的のため、プローブは、インターフェース、典型的にはボタンをプローブ上にさらに含み、使用者が、組み込まれた組織標識機構を作動させて組織を標識するのを可能にしてもよい。そのようなインターフェースは、使用者が、他の理由のために切除されるべきである（前）癌性ではない組織領域を見つける場合に、自動標識の間も使用することができる。
【００２２】
組織を標識することは、些細なことではない。標識は、明確に目に見えなくてはならず、位置を突き止められなければならず（すなわち、組織の他の部分まで広がることはできず）、さらに、光学測定に干渉するべきではない。好ましい実施形態において、組織標識機構は、標識物質を保持するためのカートリッジ、及び、プローブ内の出力部分を介して標識物質を投与して、プローブと接触した組織を染色するための手段を含む。標識物質は、好ましくは、インク及び粉末の固体色素等、液体又は固体の色素であるか、又は、化学反応において、組織内の化合物／物質と結合する化学標識物質であり得る。インクを使用する場合、一部のインク染色がプローブ上に残る可能性があり、それは、光学測定を歪めるよう可能にされるべきではない。また、標識された領域を再度測定することができることを希望し、すなわち、すでに標識された領域を再度測定する場合に、（プローブに、すでに標識された領域をさらに標識させないようにすることを希望し得るけれども）装置は、（前）癌性病変としてその領域を再度認識するべきである。
【００２３】
１つの好ましい実施形態において、標識物質は、Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ等の青色のインクを含む。これは、扁平上皮及び円柱上皮組織上に明確に目にみえるコントラストを有し、さらに、安く非毒性であるという利点を有する持続性のある青色の標識の効果を提供する。類似の効果及び利点が、もしかすると、類似の特性を有した他の青色のインクを使用することによって得られてもよい。また、青色のインクは、ほとんどの場合、６３０ｎｍから８００ｎｍを吸収し、その範囲には、組織の発色団（又はフルオロフォア）に対する重要な吸収ピークはない。従って、青色のインクは、測定に干渉しそうもない（実際、使用される青色のインクの吸収範囲はおそらく完全に無視することができる）。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、標識物質は、例えばエオシン等の発光色素を含む。発光色素は、皮下組織層、又は、子宮頸管内膜内若しくは子宮口内等の裂け目若しくは空洞内のみに投与された場合にも目に見えることができるという利点を提供する。
【００２５】
別の実行において、組織標識機構は、凝固又は燃焼／炭化等、組織の物理的標識を適用する。ここでは、組織標識機構は、プローブに接触した組織を凝固させるのに十分な電流を有した、プローブ内に置かれる出力電極を供給するように接続される電流源を含んでもよい。適用可能な電流源及び電極を含む機構は、電気外科装置の分野において見つけることができる。
【００２６】
プローブの先端は、各使用後に交換することができるように交換可能であるということが好ましくあり得る。この場合、光源、光センサ及び組織標識機構は、プローブの先端を介して機能するということが好ましい。或いは、これは、組織の照射、組織からの光の収集及び組織の標識が、プローブの先端を介して機能するとして組み立ててもよい。そのような交換可能な先端は、滅菌の問題を取り除く又は単純化するという利点を提供する。
【００２７】
従って、第２の態様において、本発明は、第１の態様による装置等の光量子プローブ装置のプローブに対する、請求項１３による交換可能な先端を提供する。好ましい実施形態において、交換可能な先端は、標識物質を保持するためのカートリッジ、及び、組織標識機構に対する出力部分を介して標識物質を投与するための手段をさらに含む。或いは、組織標識機構に対する出力部分は、組織標識機構の電流源に接続される電極を含み、出力電極は、プローブに取り付けられた場合に交換可能な先端によって接触される組織と接触するように配置される。
【００２８】
別の態様において、本発明は、切除のために患者の組織領域を標識するための方法に関し、当該方法は、
組織を照射するためのプローブであり、該プローブを介して、照射した組織領域からの光を収集するためのプローブ、及び、プローブ内に組み込まれた出力部分を有する組織標識機構を提供するステップ、
患者の組織を、プローブと接触させるステップ、
プローブを介して組織領域から集めた光を感知及び解析し、組織領域内の癌性又は前癌性病変の確率の閾値の大きさを超えたかどうかを決定するステップ、並びに、
閾値の大きさを超えた場合に、組織標識機構を作動させて、プローブを介して組織領域を標識するステップ、
を含む。
【００２９】
この方法は、主として、以下の光量子プローブ及びその使用の説明を介して具体化される。
【００３０】
一般に、本発明の種々の態様は、本発明の範囲内で可能ないかなる方法においても組み合わせる及び結合させることができる。本発明のこれら及び他の態様、特徴及び／又は利点は、以下に記載の実施形態から明らかになる、及び、以下に記載の実施形態を参考にして解明される。
【００３１】
本発明の実施形態は、例としてのみ、図面を参考にして記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】従来技術の子宮膣部病変の切除手順を描いた概略図である。
【図２】本発明の一実施形態による光量子プローブ装置を例示した図である。
【図３】組織標識機構の異なる実施形態を例示した図である。
【図４】組織標識機構の異なる実施形態を例示した図である。
【図５】本発明の一実施形態による標識方法を適用する、及び、本発明の一実施形態による光量子プローブ装置を使用する切除手順を描いた概略図である。
【図６】本発明による装置の使用及び方法に従って組織を標識するための手順を描いた流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の一実施形態が、図２Ａにおいて例示されており、プローブ１１、組織を照射するためにプローブに接続された光源１２、及び、プローブ１１を介して、好ましくはプローブの先端２０を介して組織領域から集められた光を受ける及び検出するためにプローブに接続された光センサ１３を含む光量子プローブ装置１０を示している。解析ユニット１４は、光センサ１３からの出力信号に基づき、プローブと接触した探索される組織領域における癌性又は前癌性病変の確率の閾値の大きさを超えたかどうかを決定するために光センサ１３に接続されている。当該装置は、閾値の大きさを超えた場合に、作動させて探索される組織領域を、プローブを介して標識することができる組み込まれた組織標識機構（図２Ａにおいては図示せず）も含む。
【００３４】
光源１２は、単色光源と広域スペクトル光源との組み合わせ等、さらなる光源を含んでもよい。光源１２は、発光ダイオード及びダイオードレーザ等、小さい光源の形でプローブ１１内に組み込んでもよく、又は、図２Ａにおいて示されているように、レーザ及びランプ等、より大きな光源の形で装置の別のユニット１５内に配置してもよい。同様に、光センサ１３は、プローブ１１内に組み込まれたフォトダイオード、及び、もしかすると波長フィルタを含んでもよく、又は、図２Ａにおいて示されているように、別のユニット１５内に配置されてもよい。ユニット１５内に配置されている光源及び／又は光センサがプローブ１１から離れている場合に、それらは、組織を照射する及び組織からの光を収集するために光学ガイド１６によってプローブ１１に接続されるべきである。そのような光学ガイド１６は、レンズ、ミラー、プリズム、格子、回析光学部品等の光学要素を含んでもよい。
【００３５】
好ましい実施形態において、解析ユニット１４は、光センサ１３からの出力信号を受けるように接続される電子プロセッサ１７、及び、電子プロセッサによって実行される場合に、光センサからの出力信号に基づき、組織領域の癌性又は前癌性病変の確率の１つ又は複数の大きさを決定するように、及び、決定された確率の大きさのうち１つ又は複数の大きさが所定の閾値を超えたかどうかを決定するように構成されるコンピュータプログラムを保持するメモリ又は電子記憶装置１８を含む。解析ユニット１４は、コンピュータ若しくはワークステーション又は同様のものであり得え、さらに、ディスプレイ又はモニター１９等、電子プロセッサに接続される聴覚及び／又は視覚による出力装置を含み得る。
【００３６】
組織を照射するため、及び、組織からの光を収集するための光学ガイド１６は、１つ又は複数の光ファイバによって提供することができる。両方の目的に対して１つのファイバのみを使用することは、プローブの構成及びプローブと光源／光センサとの接続を単純化するため有利である。さらに、後に記載される、プローブヘッドが回転によって走査する実施形態において、光学ガイドは、回転の軸と調和させて作製することができ、それによって、回転するヘッドを介した光の透過を単純化するという利点を提供する。
【００３７】
プローブ体は、剛性又は可撓性であり得る。プローブ１１の先端２０は、図２Ｂにおいて示されているように、プローブの軸Ａから傾けることができる。これは、突出部の後ろの組織、及び、間の柔組織を探索するのを容易にするため、さらに、使用者にとって、手順中にその手を休ませるのが容易になるため、有利である。
【００３８】
好ましい実施形態において、先端２０は、図２Ｃにおいて示された交換可能な先端２１を含み、光源１２、光センサ１３及び組織標識機構は、交換可能な先端２１を介して機能する。そのような先端は、好ましくは、医療用に認可された材料で形成され、プラスチック等を含み、さらに、光に対する入力及び出力を提供する１つ又は複数の光透過部分２２、２３、２４、２５、及び、組織標識機構に対する出力部分２６を含む。交換可能な先端２１は、光透過部分２２、２３、２４、２５が、プローブからの光の出力（図示せず）及びプローブへの光の入力（図示せず）と整列させられるように、取り外し可能な様式で該先端をプローブ１１に取り付けるための手段（図示せず）を含むべきである。
【００３９】
先端２０及び交換可能な先端２１は、類似の配置を有することができ、さらに、図２Ｃにおいて示されている実施形態は、どちらにも適用可能である。ここで、光が透過する部分２２は、白色光に対する光源ファイバに接続され、光が透過する部分２３は、（蛍光を励起するための）レーザ光及び白色光両方に対する光源ファイバに接続され、一方、光が透過する部分２４及び２５は、（後方散乱光及び／又は蛍光であり得る）集められた光を、可視光線もＩＲ線も検出するための光検出器１３までガイドする検出ファイバに接続されるであろう。
【００４０】
組織標識機構の異なる実施形態が、図３及び４において例示されている。図３において、組織標識機構３０は、標識物質３２を保持するためのカートリッジ３１、及び、プローブ内の出力カニューレ３４を介して標識物質を投与し、プローブと接触した組織を染色するための手段３３を含む。種々の適用可能な好ましい標識物質が、前に記載されている。カートリッジ３１は、出力部分３４（図２Ｃにおいては出力部分２６）と共に、プローブ１１内に又はプローブの交換可能な先端２１内にさえ組み込むことができる。プローブの中心の出力カニューレ３４又は２６の位置は、優れた標識の分離を確実にし、さらに、他の位置へのインクの流出を回避する。交換可能な先端２１内にカートリッジ３１を組み込むことは、各使用の間に先端と共に交換されるため、カートリッジを再び満たす必要がないという利点を提供する。そのような設計において、カートリッジは、小さくある必要があり、それによって、典型的には数ｍＬという１回の使用に対する十分な標識物質のみ必要とされるため、問題が提起されない。標識物質を投与するための手段３３は、電子的に駆動させることができ、さらに、交換可能な先端２１内ではなくプローブ内に組み込んでもよい。
【００４１】
別の組織標識機構４０が、図４において例示されており、さらに、前に記載したように、プローブに接触した組織を凝固するのに十分な電流を有した、プローブ内に置かれる出力電極４２を供給するように接続される電流源４１を含んでいる。ここでも、組織標識機構の出力部分、ここでは電極４２は、出力部分２６として交換可能な先端２１内に組み込む、及び、プローブ１１内の電流源４１又はプローブ１１を介して電流源４１に接続することができる。
【００４２】
組織を探索及び標識する場合に、プローブは、手によって、又は、走査機構によって保持することができる。しかし、好ましい実施形態において、プローブは、プローブの少なくとも一部を、使用者によって保持されたプローブの残りの部分に相対して、それによって、患者の組織に相対して動かすための組み込まれた走査機構を含む。そのような走査機構は、組織にわたってプローブの先端の適した移動速度を維持し、多すぎる量のインクを投与するか又は組織をひどく炭化することによって等、過度の標識が起こりそうなほどゆっくり動かすことなく、光量子検出に対する時間も組織標識に対する時間も可能にするという利点を提供する。これは、特に、組織を探索及び標識する場合に、すなわち使用者に関連し得る。
【００４３】
走査機構の好ましい実施形態において、ヘッド２７は、プローブ１１上に回転可能に乗せられ、さらに、走査機構によって軸Ａの周りをゆっくり回転させることができる（図２Ｂ）。直接目に見えない組織を標識する場合に、プローブのヘッドは、回転させながらゆっくり挿入することができる。これは、例えば、内子宮口を標識するために子宮頸管内膜において適用可能であるだろう。プローブ体は、ヘッドの走査回転を開始及び終了するためのボタン２８を有し得る。
【００４４】
前に記載したように、解析ユニット１４は、集められた光に基づき、探索された組織領域内の癌性又は前癌性病変の確率の大きさを決定する。そのような解析及び決定を行うための多くの適用可能な技術が従来技術において記載されており、さらに、以下において要約される。これらのうち全てが、コンピュータのプロセッサのメモリに記憶され、且つ、コンピュータのプロセッサによって実行されるソフトウェアプログラムによって実行されるデータ解析アルゴリズムを使用する。
【００４５】
９００から１６００ｎｍまでの拡散光分光法を用いた散乱媒質における脂質及び水の濃度を推定するための技術は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．３、ｐ．０３７０１５、２０１０においてＮａｃｈａｂｅ等によって記載されている。この中には、物質の濃度を得るためにデータを集める及び解析するための光量子プローブも分光装置も詳細に記載されている。これらの技術は、（前）癌性組織の状態と非常に相関する物質を検出するために、本発明において適用されてもよい。
【００４６】
拡散光分光法に基づきｉｎ  ｖｉｖｏで前癌性の子宮頸部を同定するための技術は、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、Ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．４、ｐ．３２５、２００９においてＣｈａｎｇ等によって記載されている。ここでは、拡散反射分光技術が適用され、正常な子宮頸部組織から、子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）の異なる程度で変わる光学バイオマーカーにおけるコントラストを同定している。その技術は、光学プローブ及び（広帯域の光源、分散素子及び検出器を有した）機器、並びに、測定されたスペクトルからの総ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度、Ｈｂ飽和度、及び、減少した散乱係数を含む光学バイオマーカーの寄与を抽出するためにＭｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏアルゴリズムを作動させるコンピュータを適用する。オキシＨｂ及び総Ｈｂの濃度は、（共にグループ化された）正常及びＣＩＮ１からＣＩＮ２＋まで有意に（それぞれ、Ｐ＜．００１及びＰ＜．００２）増加しているということが示されている。計測手段は、光ファイバープローブ、キセノンランプ及びモノクロメーターを含む２つの分光器を含む。４５０から６００ｎｍの範囲の光が収集及び解析されるが、使用される数学的モデルは、（ＵＶから可視まで）広い波長範囲にわたって適用可能である。プローブの物理的照射及び収集形状は、そのモデルにおいて正確に説明することができ、従って、その技術が、本発明による光量子プローブ装置において実行されるのを可能にするということが特に述べられる。
【００４７】
多数の励起波長でのレーザ誘起蛍光スペクトルに基づく多変量アルゴリズムを使用した子宮頸部の前癌状態検出に対する技術は、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．６４、Ｎｏ．４、ｐ．７２０、１９９６においてＲａｍａｎｕｊａｍ等によって記載されている。その技術は、蛍光光度計を適用し、３３７、３８０及び４６０ｎｍの励起にて蛍光スペクトルを取得し、その後、多変量アルゴリズムを使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏで取得した組織スペクトルから臨床的に有用な情報を抽出した。子宮頸部の前癌状態（扁平上皮内病変（ＳＩＬ））検出に対する３つの励起波長全てでの組織蛍光発光スペクトルを使用して、２つのフルパラメータアルゴリズムを展開した。そのアルゴリズムは、ＳＩＬとＳＩＬではないものとを識別するスクリーニングアルゴリズム、及び、高悪性ではないＳＩＬから高悪性度のＳＩＬを区別する診断アルゴリズムを含む。その計測手段は、光ファイバープローブ、３３７、３８０及び４６０ｎｍにて照射を生じる２つの窒素励起色素レーザ並びに分光写真器を含む。
【００４８】
子宮頸部の前癌状態をｉｎ  ｖｉｖｏで検出するための近赤外ラマン分光に対する技術が、ＵＳ５，９９１，６５３号において記載されている。その技術は、経験的に選択されたピーク強度、ピーク強度の比、及び、データ整理に対する主成分分析（ＰＣＡ）とフィッシャー判別分析（ＦＤＡ）との組み合わせに基づくアルゴリズムを使用する。正常組織、炎症及び化生は、低悪性度及び高悪性度の前癌状態から区別可能であった。組織スペクトルに対する主要な誘因は、コラーゲン、核酸、リン脂質及びグルコース１−リン酸と思われる。その計測手段は、照射波長からシフトされた複数の波長を含むラマンスペクトルを組織試料に放つように選択された少なくとも１つの電磁放射の照射波長を生成するための照射装置を含む。典型的に、光源はレーザである。選択された波長シフトにて複数のラマンスペクトルのピーク強度を検出するためのラマンスペクトル検出器も含まれる。システムは、複数の検出されたピーク強度のうちそれぞれを、正常組織からの対応するラマンスペクトルのピーク強度と比較するようにプログラムされた、ラマンスペクトル検出器に接続されるプログラムされたコンピュータをさらに含んでもよい。どのようにしてＮＩＲラマン分光法を蛍光分光法と組み合わせて、精度を改善することができるかということも記載されている。
【００４９】
上記の技術のうち一部は依然として研究中であるけれども、正常組織から癌性又は前癌性組織を区別する解析ユニットを有した本発明による装置を作製することができるということを示している。参照文献は、上記の要約よりもはるかにより詳細に技術を記載しており、さらに、各参照文献は、どのようにして光学プローブ、光ガイド、光源及びセンサを解析ユニットに関して実行するかということも記載している。
【００５０】
以下において、切除のために患者の組織領域を標識するための光量子プローブ装置の使用及び方法が、第一に図２Ａ及びＢを、後に図５Ａ〜Ｆ及び６を参考にして、より詳細に記載される。光量子プローブ装置は、医師によって使用され、切除手順の開始に先立ち患者の子宮頸部を走査することになる。プローブは、病変の範囲（又或いは、境界線だけ）を、自動的又は医師からの入力を用いて標識することになる。標識機構は、従って、２つのモード、すなわち手動又は自動モードで機能することができる。手動モードにおいて、医師は、閾値の大きさを超えたかどうかを示す、スクリーン１９等の音声／映像出力装置によってガイドされることになり、さらに、組織標識機構を作動させるボタン２９を押すことによって、ある領域を標識することができる。自動モードにおいて、医師は、ソフトウェアプログラムにおける閾値を予め特定し、さらに、装置は、その閾値を超える全ての領域を自動的に標識する。作業の流れの簡潔な概観が、図６において示されている。
【００５１】
走査期の後、病変の範囲は医師にとって明確に目に見えるものであり、医師は、次に、病変を切除するよう進むことができる。これは、図５Ａ〜Ｆに関して記載されることになる。病変の正確な範囲は不明確である（図５Ａにおける灰色の領域）ため、医師は、子宮頸部全体にわたってプローブを用いて走査する（図５Ｂ、子宮頸膣部の走査のみが描かれているが、一般に、子宮頸管内膜も走査されることになる）。プローブは、病変の範囲を明確に標識する（図５Ｃ）ため、医師は、自信を持って組織を切除することができる（図５Ｄ）。切除後に、標識の一部が患者の子宮頸部上で依然として目に見えている場合（図５Ｅ）、病変の一部が依然として残っており、さらに、再切除が必要である。そのような再切除は、標識が一過性ではないため、新たな検出及び標識を要することなく行うことができる。また、切除した組織上の標識された組織に対する周縁部を測定することによって（図５Ｆ）、切除の周縁部が十分であるかどうかを確かめることができる。
【００５２】
本発明による装置及び方法は、好ましくは、扁平上皮及び円柱上皮における（前）癌性組織領域を探索する、並びに、おそらく検出及び標識するように適応若しくは構成されるか、又は、そのように適している。特に、本発明による装置及び方法は、多数の細胞層から成る扁平上皮によって子宮頸膣部が覆われている、１つの細胞層から成る円柱上皮によって子宮頸管内膜が覆われている、子宮の下方部である子宮頸部において、これを行うためにある。本発明の態様は、それによって、好ましくは、子宮頸癌又は子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）を有する領域を検出及び標識するように限定される。本発明は、また、（例えば口腔癌のような）扁平上皮において生じる他のタイプの癌、又は、他の病的組織の摘出に適用されてもよい。
【００５３】
本発明は、図面及び上記の説明において詳細に例示及び記述されてきたけれども、そのような例示及び記述は、例示的又は例証的であり、拘束性はないと考慮されることになる。本発明は、開示された実施形態に限定されない。開示された実施形態に対する他の変化は、請求された発明を実行する際に、図面、明細書、及び付随の特許請求の範囲の調査から当業者により理解及びもたらすことができる。特許請求の範囲において、「含む」という用語は、他の要素又はステップを除外せず、不定冠詞はその複数形を除外しない。１つのプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲内に列挙されたいくつかの項目の機能を満たすことができる。特定の手段が互いに異なる従属項において記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せを役立つよう使用することができないと示しているわけではない。コンピュータプログラムは、他のハードウェアと共に若しくはその一部として供給される、光記憶媒体又は固体記憶媒体等、適したメディア上に記憶及び分布することができるが、インターネット又は他の有線若しくは無線の通信システムを介して等、他の形状で分布することもできる。特許請求の範囲におけるいかなる参照番号も、その範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【図１Ａ】
2015510418.tif 000003
【図１Ｂ】
2015510418.tif 000004
【図１Ｃ】
2015510418.tif 000005
【図２Ａ】
2015510418.tif 000006
【図２Ｂ】
2015510418.tif 000007
【図２Ｃ】
2015510418.tif 000008
【図３】
2015510418.tif 000009
【図４】
2015510418.tif 000010
【図５Ａ】
2015510418.tif 000011
【図５Ｂ】
2015510418.tif 000012
【図５Ｃ】
2015510418.tif 000013
【図５Ｄ】
2015510418.tif 000014
【図５Ｅ】
2015510418.tif 000015
【図５Ｆ】
2015510418.tif 000016
【図６】
2015510418.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月14日(2014.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的組織を標識するための光量子プローブ装置であって、
組織を照射するためのプローブであり、該プローブを介して、照射された組織領域からの光を収集するためのプローブ、
組織を照射するために前記プローブに接続される光源、
前記組織領域から収集された光を受ける及び検出するために前記プローブに接続される光センサ、
該光センサからの出力信号に基づき、前記プローブと接触した探索される前記組織領域における癌性又は前癌性病変の確率の閾値の大きさが超えられたかどうかを決定するための解析ユニット、並びに、
前記閾値の大きさが超えられた場合に、前記プローブを介して前記探索される組織領域を標識するように作動させることができる組み込まれた組織標識機構、
を含み、
前記組織標識機構が、前記プローブと接触した組織を凝固するのに十分な電流を有した、前記プローブ内に置かれる出力電極を供給するために接続される電流源を含む、
光量子プローブ装置。
【請求項２】
前記解析ユニットが、
前記光センサから前記出力信号を受けるために接続される電子プロセッサ、及び
コンピュータプログラムを保持するメモリ、
を含み、前記コンピュータプログラムが、前記電子プロセッサによって実行された場合に、
前記光センサからの出力信号に基づき、前記組織領域における癌性又は前癌性病変の確率の１つ又は複数の大きさを決定する、及び、
決定された前記確率の大きさのうち１つ又は複数の大きさが、所定の閾値を超えたかどうかを決定する、
ように構成される、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項３】
癌性又は前癌性病変の確率の大きさを決定することが、前記光センサからの出力信号に基づき、前癌性ではない組織から前癌性及び／又は癌性組織を区別することを含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項４】
前記電子プロセッサが、前記組織標識機構を制御するために接続され、さらに、前記コンピュータプログラムが、前記閾値の大きさが超えられた場合に、前記組織標識機構を自動的に作動させて、組織を標識するように構成される、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項５】
前記電子プロセッサに接続される聴覚及び／又は視覚による出力装置をさらに含み、さらに、前記コンピュータプログラムが、前記聴覚及び／又は視覚による出力装置を制御して、前記閾値の大きさが超えられたかどうかを使用者に示すように構成される、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項６】
前記プローブが、使用者が前記組み込まれた組織標識機構を作動させて組織を標識するのを可能にするインターフェースをさらに含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項７】
前記光源及び前記光センサが、異なる波長にて収集された光の強度を検出してスペクトルを記録するように構成され、さらに、前記閾値の大きさが、記録された前記スペクトルにおける１つ又は複数のピークのサイズに関連する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の光量子プローブ装置。
【請求項８】
プローブの先端が交換可能であり、さらに、前記光源、前記光センサ及び組織標識機構が、前記プローブの前記交換可能な先端を介して機能する、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項９】
前記組織標識機構が、標識物質を保持するためのカートリッジ、及び、前記プローブ内の出力部分を介して前記標識物質を投与し、前記プローブと接触した組織を染色するための手段を含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項１０】
前記標識物質が青色のインクである、請求項９に記載の光量子プローブ装置。
【請求項１１】
患者の組織に相対して前記プローブの少なくとも一部を移動させるための走査機構をさらに含む、請求項１に記載の光量子プローブ装置。
【請求項１２】
生物学的／ｉｎ  ｖｉｖｏでの組織を標識するための組み込まれた組織標識機構を有する光量子プローブ装置に対するプローブの交換可能な先端であって、医療用に認可された材料で形成され、さらに、
１つ又は複数の光透過部分、
前記組織領域を標識するための組織標識機構に対する出力部分、及び、
取外し可能な様式で、及び、前記１つ又は複数の光透過部分が、前記プローブからの光の出力及び前記プローブへの光の入力と整列するように、当該先端をプローブに取り付けるための手段、
を含み、
前記組織標識機構に対する出力部分が、前記組織標識機構の電流源に接続される電極を含み、前記出力電極が、前記プローブに取り付けられた場合に当該交換可能な先端によって接触される組織と接触するように配置される、
交換可能な先端。
【請求項１３】
標識物質を保持するためのカートリッジ、及び、前記組織標識機構に対する出力部分を介して前記標識物質を投与するための手段をさらに含む、請求項１２に記載の交換可能な先端。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
結論として、切除手順の間に酢酸白化を適用する現在の方法において、酢酸白化は、潜在的な（前）癌性組織を同時に検出及び標識する。酢酸の適用は、第一に、増えた核蛋白質量を有した組織を標識し、その全てが潜在的に（前）癌性の組織であり、その後医師は、医師の技術及び経験のレベルに基づき、標識された組織のうちどれが実際に（前）癌性であるのかを評価する。酢酸白化は、それによって、組織の悪性度の分類においていかなる客観的な閾値を適用するのも非常に困難であるという、及び、標識は永久ではなく、切除手順を行う場合に現実的な難しさをもたらすという主要な不利益を含む。加えて、子宮頸管内膜は標識するのが困難であり、特に、子宮頸管内膜内の標識された組織を検出するのが困難である。
ＵＳ６，２９６，６０８  Ｂ１は、組織上の介入手順を診断及び実行するためのカテーテルを記載している。光が、光ファイバを介してカテーテルの遠位端まで透過され、組織からの光が、分光診断システムによる解析のために運ばれ、組織上に介入手順を行うべきかどうか決定される。さらに、カテーテルは、カテーテルを介してインクリザーバから供給されたインクで組織を標識することができる。
ＷＯ２００６／０７６８１０  Ａ１は、内視鏡画像処理の間に得られた反射スペクトル測定から癌性変化を測定するための装置を記載している。
ＵＳ２００３／０２２０５４０  Ａ１は、例えば、ＲＦカットツール手段による、ｉｎ  ｓｉｔｕでの組織標識及び方向安定化のためのシステムを記載している。検体は、組織カットツールによって、カットされるに従い、又は、部分的若しくは完全なカットが行われた後で標識することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
組織標識機構は、凝固又は燃焼／炭化等、組織の物理的標識を適用し、プローブに接触した組織を凝固させるのに十分な電流を有した、プローブ内に置かれる出力電極を供給するように接続される電流源を含む。適用可能な電流源及び電極を含む機構は、電気外科装置の分野において見つけることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
従って、第２の態様において、本発明は、第１の態様による装置等の光量子プローブ装置のプローブに対する、請求項１２による交換可能な先端を提供する。好ましい実施形態において、交換可能な先端は、標識物質を保持するためのカートリッジ、及び、組織標識機構に対する出力部分を介して標識物質を投与するための手段をさらに含む。或いは、組織標識機構に対する出力部分は、組織標識機構の電流源に接続される電極を含み、出力電極は、プローブに取り付けられた場合に交換可能な先端によって接触される組織と接触するように配置される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
本発明の組織標識機構４０が、図４において例示されており、さらに、前に記載したように、プローブに接触した組織を凝固するのに十分な電流を有した、プローブ内に置かれる出力電極４２を供給するように接続される電流源４１を含んでいる。ここでも、組織標識機構の出力部分、ここでは電極４２は、出力部分２６として交換可能な先端２１内に組み込む、及び、プローブ１１内の電流源４１又はプローブ１１を介して電流源４１に接続することができる。
【国際調査報告】
2015510418.tif 000018
2015510418.tif 000019
2015510418.tif 000020
2015510418.tif 000021