(57)【要約】本発明は、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、テロメラーゼによってテロメアに組み込まれることにより、テロメアの伸長を阻害するヌクレオチドアナログを提供する。この化合物は、癌および他の細胞増殖性疾患の処置において有用である。他の態様において、有効量の式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを投与することによって個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。
2015502979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化４０】
2015502979.tif 000063
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ２と異なる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の一方が、正電荷を有し、他方が、負電荷を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、富化されたかまたは単離された、Ｒ４を有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２が、ＯＲ１ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、ポリアミンであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２が、ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｄが、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ｄが、正に帯電したアミノ酸側鎖である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅが、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つが、ハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、−ＮＨ２およびＮ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｃ１−２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が、フルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
テロメア伸長を阻害するための方法であって、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物または請求項２６に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記細胞が、癌細胞である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物または請求項２６に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
【請求項３０】
有効量の請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物または請求項３１に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項３１】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、転移性癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
式（ＩＩ）の化合物
【化４１】
2015502979.tif 000064
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯであり；
Ｘ２は、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルであり；
Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
【請求項３６】
Ｘ１およびＸ２が、Ｏである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３０が、Ｃ１−２０アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、正電荷または負電荷を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
式（ＩＩ）の化合物が、富化されたかまたは単離された、Ｒ４を有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、−ＮＲ１ａＲ１ｂである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、ポリアミンであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２が、ＯＨである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ｄが、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１ｄが、正に帯電したアミノ酸側鎖である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅが、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つが、ハロである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｗが、Ｏである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４が、−ＯＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４が、−ＮＨ２およびＮ３から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４が、−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４が、Ｃ１−２アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４が、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ７が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ７が、フルオロである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘが、Ｏである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項３５〜６０のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６２】
テロメア伸長を阻害するための方法であって、請求項３５〜６０のいずれかに記載の化合物または請求項６１に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
【請求項６３】
前記細胞が、癌細胞である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、請求項３５〜６０のいずれかに記載の化合物または請求項６０に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
【請求項６５】
有効量の請求項３５〜６０のいずれかに記載の化合物または請求項６１に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項６６】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記癌が、転移性癌である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化４２】
2015502979.tif 000065
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
【請求項７１】
Ｒ１が、Ｒ２と異なる、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１およびＲ２の一方が、正電荷を有し、他方が、負電荷を有する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２が、ＯＲ１ｃである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、ポリアミンであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２が、ＯＨである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１ｄが、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１ｄが、正に帯電したアミノ酸側鎖である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅが、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つが、ハロである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｗが、Ｏである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＯＨである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＮＨ２およびＮ３から選択される、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、Ｃ１−２アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ７が、水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ７が、フルオロである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｘが、Ｏである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９５】
請求項７０〜９４のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項９６】
テロメア伸長を阻害するための方法であって、請求項７０〜９４のいずれかに記載の化合物または請求項９５に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
【請求項９７】
前記細胞が、癌細胞である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、請求項７０〜９４のいずれかに記載の化合物または請求項９５に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
【請求項９９】
有効量の請求項７０〜９４のいずれかに記載の化合物または請求項９５に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項１００】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記癌が、転移性癌である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
式（ＩＶ）の化合物
【化４３】
2015502979.tif 000066
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯであり；
Ｘ２は、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルであり；
Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
【請求項１０５】
Ｘ１およびＸ２が、Ｏである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ３０が、Ｃ１−２０アルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１が、正電荷または負電荷を有する、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１が、−ＮＲ１ａＲ１ｂである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、ポリアミンであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２が、ＯＨである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１ｄが、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１ｄが、正に帯電したアミノ酸側鎖である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１６】
−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅが、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つが、ハロである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｗが、Ｏである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＯＨである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＮＨ２およびＮ３から選択される、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、Ｃ１−２アルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ７が、水素である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ７が、フルオロである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｘが、Ｏである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１３０】
請求項１０４〜１２９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１３１】
テロメア伸長を阻害するための方法であって、請求項１０４〜１２９のいずれかに記載の化合物または請求項１３０に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
【請求項１３２】
前記細胞が、癌細胞である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、請求項１０４〜１２９のいずれかに記載の化合物または請求項１３０に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
【請求項１３４】
有効量の請求項１０４〜１２９のいずれかに記載の化合物または請求項１３０に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項１３５】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記癌が、転移性癌である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
式（Ｖ）の化合物
【化４４】
2015502979.tif 000067
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法。
【請求項１４０】
前記細胞が、癌細胞である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
式（Ｖ）の化合物
【化４５】
2015502979.tif 000068
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞または組織を接触させる工程を含む、該細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法。
【請求項１４２】
有効量の式（Ｖ）の化合物
【化４６】
2015502979.tif 000069
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項１４３】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記癌が、転移性癌である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４７】
式（ＶＩ）の化合物
【化４７】
2015502979.tif 000070
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法。
【請求項１４８】
前記細胞が、癌細胞である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
式（ＶＩ）の化合物
【化４８】
2015502979.tif 000071
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞または組織を接触させる工程を含む、該細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法。
【請求項１５０】
有効量の式（ＶＩ）の化合物
【化４９】
2015502979.tif 000072
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項１５１】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記癌が、転移性癌である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５５】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化５０】
2015502979.tif 000073
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
Ｒ２は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ１は、必要に応じて置換されているポリアミンであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
【請求項１５６】
Ｌ１が、ポリアミンである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ２が、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２が、ＯＲ１ｃである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、ポリアミンであり；Ｒ２が、ＯＨである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つが、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２が、ＯＨである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１ｄが、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項１６２に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ１ｄが、正に帯電したアミノ酸側鎖である、請求項１６２に記載の化合物。
【請求項１６５】
−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅが、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、請求項１６２に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つが、ハロである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｗが、Ｏである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＯＨである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＮＨ２およびＮ３から選択される、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、Ｃ１−２アルキルである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ７が、水素である、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ７が、フルオロである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｘが、Ｏである、請求項１５５に記載の化合物。
【請求項１７９】
請求項１５５〜１７８のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１８０】
テロメア伸長を阻害するための方法であって、請求項１５５〜１７８のいずれかに記載の化合物または請求項１７９に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
【請求項１８１】
前記細胞が、癌細胞である、請求項１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、請求項１５５〜１７８のいずれかに記載の化合物または請求項１７９に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
【請求項１８３】
有効量の請求項１５５〜１７８のいずれかに記載の化合物または請求項１７９に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
【請求項１８４】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
前記癌が、転移性癌である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、請求項１８３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／５７９，５７５号の優先権を主張し、この米国仮特許出願第６１／５７９，５７５号は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、テロメラーゼによってテロメアに組み込まれることにより、テロメアの伸長を阻害するヌクレオチドアナログを提供する。この化合物は、癌および他の細胞増殖性疾患の処置において有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
テロメラーゼは、テロメアリピート配列の染色体末端への付加を触媒してテロメア伸長を引き起こすリボ核タンパク質である。Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，１９９２，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：１１３−１２９を参照のこと。テロメア、テロメラーゼ、細胞老化および癌の関係を説明している文献が多数存在する（一般総論として、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．２１，Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２（この雑誌の号全体がテロメラーゼに焦点を当てている）を参照のこと）。
【０００４】
ヒトテロメラーゼのタンパク質成分とＲＮＡ成分の両方をコードする遺伝子が、クローニングされ、配列決定されており（それぞれ米国特許第６，２６１，８３６号および同第５，５８３，０１６号を参照のこと）、テロメラーゼ阻害剤の探索に大きな労力が費やされている。現在同定されているテロメラーゼ阻害剤には、小分子化合物およびオリゴヌクレオチドが含まれる。様々な刊行物が、テロメラーゼタンパク質成分（そのヒト型は、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素またはｈＴＥＲＴとして公知である）またはテロメラーゼホロ酵素のＲＮＡ成分（そのヒト型は、ヒトテロメラーゼＲＮＡまたはｈＴＲとして公知である）をコードするｍＲＮＡに対して標的化された、テロメラーゼを阻害するためのオリゴヌクレオチドの使用を記載している。ｈＴＥＲＴｍＲＮＡに対して標的化されたオリゴヌクレオチドは、それらがそのｍＲＮＡに結合し、その結果、そのｍＲＮＡを破壊することによって、ｈＴＥＲＴタンパク質の産生を妨害するという点において、従来のアンチセンス薬物として作用すると一般に考えられている（例えば、米国特許第６，４４４，６５０号を参照のこと）。ｈＴＲに対して標的化されたある特定のオリゴヌクレオチドは、テロメラーゼホロ酵素内に存在するｈＴＲ分子に結合し、それにより、酵素の機能を破壊するようにデザインされている（例えば、米国特許第６，５４８，２９８号を参照のこと）。
ゆえに、テロメラーゼと、癌などの細胞増殖障害との密接な関係を考慮に入れると、増殖性細胞におけるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物および疾患を処置するためのその使用が必要である。
この明細書全体を通して、様々な特許、特許出願および他のタイプの刊行物（例えば、学術論文）が参照される。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物の開示は、すべての目的で、それらの全体が本明細書で参考として援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，１９９２，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：１１３−１２９
【特許文献２】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｖｏｌ．２１，Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】米国特許第６，２６１，８３６号明細書
【非特許文献２】米国特許第５，５８３，０１６号明細書
【非特許文献３】米国特許第６，５４８，２９８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明は、とりわけ、効率的な経口送達での使用に適したホスホノメトキシグアノシンアナログ（プロドラッグを含む）、ならびにテロメア鎖の伸長を阻害するためおよび細胞増殖性障害の処置を必要とする個体におけるそのような処置のためのホスホノメトキシグアノシンアナログの使用に関する。
【０００８】
本明細書中に記載される組成物および方法は、テロメラーゼによるテロメアの延長を阻害する。上記化合物および方法は、癌細胞の増殖も阻害する。
【０００９】
本発明によると、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物
【化１】
2015502979.tif 000003
（式中、Ｇは、グアニン−９−イルまたはその１−デアザアナログもしくは３−デアザアナログから選択され、Ｙは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３；または−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり；Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４であるが；ただし、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３；または−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３である）ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和化合物が提供される。１つの実施形態において、Ｇは、グアニン−９−イルである。
【００１０】
１つの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり、Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、独立して、２〜４である。
【００１１】
１つの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２または−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２である。１つの実施形態において、一方のＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、他方のＹは、−ＯＨである。１つの実施形態において、一方のＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２であり、他方のＹは、−ＯＨである。１つの実施形態において、両方のＹが、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２である。１つの実施形態において、両方のＹが、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２である。
【００１２】
１つの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり、Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、独立して、２〜４である。
【００１３】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｒ）エナンチオマーである。別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｓ）エナンチオマーである。
【００１４】
本発明によると、薬学的に許容され得る賦形剤とともに式ＶＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【００１５】
本発明によると、本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００１６】
本発明によると、本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞または組織を接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が提供される。
【００１７】
本発明によると、有効量の本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物を患者に投与することによって上記患者における癌を処置するための方法が提供される。１つの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。１つの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。
【００１８】
本発明によると、有効量の本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置するための方法が提供され、ここで、上記方法は、本発明の化合物または薬学的組成物の経口、動脈内、鼻腔内、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下または経皮的投与を含む。
【００１９】
本発明によると、式（ＩＸ）を有する化合物：
【化２】
2015502979.tif 000004
（式中、Ｇは、グアニン−９−イルまたはその１−デアザアナログもしくは３−デアザアナログから選択され、Ｘは、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルである）ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和化合物を、テロメア伸長が阻害される条件下で使用する方法が提供される。１つの実施形態において、式ＩＸの化合物の少なくとも１つのＸが−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルである。１つの実施形態において、式ＩＸの化合物の一方のＸが−ＯＨであり、他方のＸが−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルである。１つの実施形態において、式ＩＸの化合物の一方のＸが−ＯＨであり、他方のＸが−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、両方のＸが、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、一方のＸは、−ＯＨであり、他方のＸは、ジホスフェートである。式ＩＸの特定の化合物は、９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジイソプロピルオキシエステルまたはその薬学的に許容され得る塩である。式ＶＩＩＩの特定の化合物は、（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジイソプロピルオキシエステルまたはその薬学的に許容され得る塩である。式ＩＸの特定の化合物は、（Ｓ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジイソプロピルオキシエステルまたはその薬学的に許容され得る塩である。式ＩＸの特定の化合物は、９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジホスフェート；ＰＭＰＧｐｐまたはその薬学的に許容され得る塩である。式ＩＸの特定の化合物は、（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジホスフェート；（Ｒ）−ＰＭＰＧｐｐまたはその薬学的に許容され得る塩である。式ＩＸの特定の化合物は、（Ｓ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジホスフェート；（Ｓ）−ＰＭＰＧｐｐまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２０】
１つの実施形態において、式ＩＸの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｒ）エナンチオマーである。別の実施形態において、式ＩＸの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｓ）エナンチオマーである。
【００２１】
本発明によると、本発明の式ＩＸの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００２２】
本発明によると、本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞または組織を接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が提供される。
【００２３】
本発明によると、有効量の本発明の式ＩＸの化合物または本発明の薬学的組成物を患者に投与することによって、上記患者における癌を処置するための方法が提供される。１つの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。１つの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。
【００２４】
本発明によると、有効量の本発明の式ＩＸの化合物または本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置するための方法が提供され、ここで、上記方法は、本発明の化合物または薬学的組成物の経口、動脈内、鼻腔内、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下または経皮的投与を含む。
【００２５】
医薬における式ＶＩＩＩの化合物の使用。
【００２６】
癌を処置するための式ＶＩＩＩおよび式ＩＸの化合物の使用。
【００２７】
本発明の化合物は、癌細胞を含む細胞におけるテロメラーゼによるテロメアの伸長または延長を阻害し、その結果として生じる効果は、上記細胞の増殖の阻害である。したがって、本発明の化合物の主な用途は、癌治療剤としての用途であり、本発明は、この様式で使用され得る化合物の薬学的製剤を提供する。
【００２８】
これらの例示的な化合物を含む本発明の化合物は、対応する未改変のヌクレオチドと比べて優れた細胞取り込み特性を有し、ゆえに、テロメア伸長のより有効な阻害剤であることが示される。これらの特性の結果として、本発明の化合物は、癌細胞増殖の非常に有効な阻害剤である。
【００２９】
本発明の化合物は、テロメラーゼ酵素に対する基質として作用し、テロメラーゼ酵素のヌクレオチド結合部位についてｄＧＴＰと首尾よく競合することが見出されている。本化合物は、テロメラーゼ酵素の活性を阻害しない。むしろ、本化合物は、テロメラーゼ酵素によってテロメアに組み込まれ、それによりテロメア鎖を終結させる。いったん取り込まれると、テロメラーゼ酵素は、天然に存在するｄＮＴＰ（例えば、ｄＧＴＰまたはｄＴＴＰ）をそのテロメアにさらに付着させることができない。この様式では、テロメラーゼを発現している細胞における染色体のテロメアの伸長は、停止されるかまたは阻害される。細胞がテロメアを延ばせないと、その細胞は、危機またはアポトーシスの状態になる。
【００３０】
本発明の化合物は、テロメア伸長を阻害する方法において使用され得る。そのような方法は、細胞または組織を本発明の化合物と接触させる工程を含む。
【００３１】
本発明の化合物は、テロメラーゼを発現する細胞においてテロメアの伸長を阻害し、それにより、そのような細胞の増殖を阻害するためにも使用され得る。そのような方法は、テロメラーゼ活性を有する細胞（単数または複数）を本発明の化合物と接触させる工程を含む。この様式で処置された細胞（インビトロの細胞であってもインビボの細胞であってもエキソビボの細胞であってもよい）は、通常、テロメアの短縮を経て、増殖を中止する。癌細胞は、長期間増殖するためにテロメア伸長を必要とするので、本発明の化合物は、癌細胞の成長を阻害するために特に有用であり、癌を処置する治療的用途において使用され得る。
【００３２】
ゆえに、本発明の態様は、医薬において使用するため、特に、癌の処置において使用するための、本明細書中に記載されるような化合物を含む。
【００３３】
薬学的に許容され得る賦形剤とともに製剤化される本発明に係る化合物を含む薬学的組成物も本明細書中に提供される。
【００３４】
他の態様において、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物
【化３】
2015502979.tif 000005
（式中、Ｇは、グアニン−９−イルまたはその１−デアザアナログもしくは３−デアザアナログから選択され、Ｙは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３；または−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり；Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４であるが；ただし、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３；または−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３である）ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和化合物が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、Ｇは、グアニン−９−イルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり、Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、独立して、２〜４である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２または−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり、Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、独立して、２〜４である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｒ）エナンチオマーである。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｓ）エナンチオマーである。
【００３５】
他の態様において、本明細書中に開示される化合物のいずれかを、薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む薬学的組成物が、本明細書中に提供される。
【００３６】
なおも他の態様において、本明細書中に開示される化合物または薬学的組成物のいずれかと細胞とを接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００３７】
さらに他の態様において、本明細書中に記載される化合物のいずれかまたは本明細書中に記載される薬学的組成物のいずれかと細胞または組織とを接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
【００３８】
他の態様において、有効量の本明細書中に記載される化合物のいずれかまたは本明細書中に記載される薬学的組成物のいずれかを患者に投与することによって、上記患者における癌を処置するための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。本明細書中に開示される実施形態のいずれかのうちのいくつかの実施形態において、上記方法は、経口、動脈内、鼻腔内、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下または経皮的投与を含む。
【００３９】
他の態様において、式（ＩＸ）の化合物
【化４】
2015502979.tif 000006
（式中、Ｇは、グアニン−９−イルまたはその１−デアザアナログもしくは３−デアザアナログから選択され、Ｘは、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート（ｍｏｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルである）ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和化合物と細胞を、テロメア伸長が阻害される条件下で接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＸは、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、一方のＸは、−ＯＨであり、他方のＸは、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物は、９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジホスフェートまたはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｒ）エナンチオマーである。いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｓ）エナンチオマーである。本明細書中に提供される実施形態のいずれかのうちのいくつかの実施形態において、細胞は、癌細胞である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。本明細書中に提供される実施形態のいずれかのうちのいくつかの実施形態において、上記方法は、経口、動脈内、鼻腔内、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下または経皮的投与を含む。
【００４０】
いくつかの態様において、本明細書中に開示される化合物のいずれかと細胞または組織を接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
【００４１】
他の態様において、有効量の本明細書中に開示される化合物のいずれかの化合物を患者に投与することによって、上記患者における癌を処置するための方法が、本明細書中に提供される。
【００４２】
他の態様において、本明細書中に提供される化合物のいずれかの、医薬における使用が本明細書中に提供される。
【００４３】
他の態様において、本明細書中に提供される化合物のいずれかの、癌を処置するための使用が本明細書中に提供される。
【００４４】
他の態様において、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物
【化５】
2015502979.tif 000007
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と異なる。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、正電荷を有し、他方は、負電荷を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４を有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２は、ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。いくつかの実施形態において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００４８】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物のいずれかを、薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む薬学的組成物が、本明細書中に提供される。
【００４９】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞とを接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００５０】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞または組織とを接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が本明細書中に提供される。
【００５１】
他の態様において、有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを投与することによって個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的組成物は、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される。
【００５２】
他の態様において、式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2015502979.tif 000008
（式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯであり；
Ｘ２は、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルであり；
Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、正電荷または負電荷を有する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４を有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。いくつかの実施形態において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００５６】
他の態様において、式（ＩＩ）の化合物のいずれかを、薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む薬学的組成物が、本明細書中に提供される。
【００５７】
他の態様において、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞とを接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００５８】
他の態様において、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞または組織とを接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
【００５９】
他の態様において、有効量の式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを投与することによって個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的組成物は、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される。
【００６０】
他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2015502979.tif 000009
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と異なる。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、正電荷を有し、他方は、負電荷を有する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２は、ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。いくつかの実施形態において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００６４】
他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物のいずれかを、薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む薬学的組成物が、本明細書中に提供される。
【００６５】
他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞とを接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００６６】
他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞または組織とを接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
【００６７】
他の態様において、有効量の式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的組成物は、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される。
【００６８】
他の態様において、式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2015502979.tif 000010
（式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯであり；
Ｘ２は、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルであり；
Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、正電荷または負電荷を有する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。いくつかの実施形態において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００７２】
他の態様において、式（ＩＶ）の化合物のいずれかを、薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む薬学的組成物が、本明細書中に提供される。
【００７３】
他の態様において、式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞とを接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００７４】
他の態様において、式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞または組織とを接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
【００７５】
他の態様において、有効量の式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的組成物は、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される。
【００７６】
他の態様において、式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2015502979.tif 000011
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００７８】
他の態様において、式（Ｖ）の化合物
【化１０】
2015502979.tif 000012
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞または組織を接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
【００７９】
他の態様において、有効量の式（ＶＩ）の化合物
【化１１】
2015502979.tif 000013
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的組成物は、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。
【００８１】
他の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１２】
2015502979.tif 000014
（式中、
Ｒ２は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ１は、必要に応じて置換されているポリアミンであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、ポリアミンである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２は、ＯＲ１ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンであり；Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。いくつかの実施形態において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００８５】
他の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物のいずれかを、薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む薬学的組成物が、本明細書中に提供される。
【００８６】
他の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞とを接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【００８７】
他の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかと細胞または組織とを接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
【００８８】
他の態様において、有効量の式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物のいずれかを投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的組成物は、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、化合物の存在下でのプライマー伸長産物を示している、７Ｍ  尿素を含む１５％ポリアクリルアミドゲルの写真である。５０または１００μＭ  ｄＧＴＰを含む反応物（レーン１および２）は、特徴的な６ヌクレオチドラダーを示している。レーン８〜１１は、５０μＭ  ｄＧＴＰに加えて、濃度を高めていったＰＭＰＧｐｐ（ＩＤ＃１４２６９２）を含む。レーン１２は、５０μＭ  ＰＭＰＧｐｐ（ＩＤ＃１４２６９２）だけを含む。レーン３〜７は、公知の連鎖停止剤である３’−アジド−ｄＧＴＰを使用した比較を示している。
【００９０】
【図２Ａ】図２Ａは、ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２７１５）（レーン４）、２’デオキシ，３’Ｃ６フェニル−アミド，５’チオホスフェートグアノシン（レーン３）、２’デオキシ，３’アジド，５’チオホスフェートグアノシン（ｇｕｎｏｓｉｎｅ）（レーン２）で処理されたＵ８７ｇｂ細胞または無処理の（レーン１）Ｕ８７ｇｂ細胞を示している。
【００９１】
【図２Ｂ】図２Ｂは、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２７１５）（レーン３および４）で５週間処理されたＣａｋｉ１細胞を、無処理の細胞またはＤＭＳＯで処理された細胞（レーン１および２）と比較して示している。
【００９２】
【図２Ｃ】図２Ｃは、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２７１５）（レーン３および４）を使用した７週間にわたるＡ５４９細胞の処理を、無処理の細胞またはＤＭＳＯで処理された細胞（レーン１および２）と比較して示している。
【００９３】
【図３Ａ】図３Ａは、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２７１５）で４７日間処理されたＵ８７神経膠芽腫細胞の成長曲線を示している。
【００９４】
【図３Ｂ】図３Ｂは、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２７１５）で５週間処理され、次いで、等しい細胞数（７５，０００／ウェル）で播種された、Ｕ８７神経膠芽腫細胞を示している。播種の６日後に写真を撮影した。
【００９５】
【図４Ａ】図４Ａは、競合様式で行われたプライマー伸長アッセイから得られたゲルの写真である。左から右に向かって、レーン１および２（「−」とマークされている）は、特徴的な６ヌクレオチドラダーを示している。レーン３〜８は、０．２５μＭから５０μＭまで高めていった濃度の（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェート（Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ）（ＩＤ＃１４２６９２）を含む。
【００９６】
【図４Ｂ】図４Ｂは、（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェート（Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ）（ＩＤ＃１４２６９２）のテロメラーゼ阻害活性を示している。この活性率（％）は、図４Ａにおけるゲルバンドの強度のＰｈｏｓｐｈｏＩｍａｇｅｒ解析によって得られた値に基づいて決定された。
【００９７】
【図５】図５は、ＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を用いたエキソビボＴＲＡＰアッセイを示している。同じ化合物に対する２つの独立したアッセイの結果が示されている。
【００９８】
【図６】図６は、１０μＭまたは２０μＭのＰＭＰＧプロドラッグである［Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステル］（ＩＤ＃１４２７１５）で処理されたＣａｋｉ−１細胞についての成長曲線を示している。
【００９９】
【図７】図７は、１０μＭまたは２０μＭのＰＭＰＧプロドラッグである［Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステル］（ＩＤ＃１４２７１５０）で処理されたＡ５４９細胞についての成長曲線を、５μＭまたは１０μＭのＩｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）と比較して示している。
【０１００】
【図８Ａ】図８Ａは、プライマー伸長アッセイから得られたゲルの写真である。左から右に向かって、レーン１（「−」とマークされている）は、特徴的な６ヌクレオチドラダーを示している。レーン２〜５は、０．４μＭから５０μＭまで高めていった濃度の（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェート（Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ）（ＩＤ＃１４２６９２）を含む。レーン６〜９は、０．４μＭから５０μＭまでのＰＭＩＢｅＧｐｐ（ＩＤ＃１４２８１０）を含む。
【０１０１】
【図８Ｂ】図８Ｂは、Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ（ＩＤ＃１４２６９２）についての用量反応テロメラーゼ阻害を、ＰＭＩＢｅＧｐｐ（ＩＤ＃１４２８１０）と比較して示している。この活性率（％）は、図８Ａにおけるゲルバンドの強度のＰｈｏｓｐｈｏＩｍａｇｅｒ解析によって得られた値に基づいて決定された。
【０１０２】
【図９】図９は、１０または２０μＭのＰＭＩＢｅＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２８２０）またはＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）で処理されたＣａｋｉ−１細胞についての成長曲線を示している。
【０１０３】
【図１０】図１０は、Ａ５４９細胞を使用したテロメアリピートフラグメントアッセイから得られたゲルを示している。レーン１は、２１．２ｋｂから１．９ｋｂまでのラダーである。レーン２および３は、それぞれ１０μＭおよび５μＭのＰＭＰＧ遊離酸である（ＩＤ＃１４２６９３）を有する。レーン４〜６は、それぞれ１０μＭ、５μＭおよび２．５μＭのＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を有する。レーン７は、２μＭのＩｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）を有する。レーン８は、２μＭのミスマッチを有する。レーン９および１０は、それぞれ２０μＭおよび１０μＭのＰＭＩＢｅＧ遊離酸［（（（２−（（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）メチル）アリル）オキシ）メチル）ホスホン酸］（ＩＤ＃１４２８１１）を有する。示される量の各化合物を、Ａ５４９細胞に加えた。およそ７０回の集団倍化の後、それらの細胞を回収し、ＴＲＦを使用してテロメアの長さを測定した。
【０１０４】
【図１１】図１１は、低継代Ｃａｋｉ−１細胞をＳＣＩＤ無毛非近交系（ＳＨＯ）マウスの側腹部に皮下注射し、そのマウスに３０ｍｇ／ｋｇのビヒクル（０．４％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ）、Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ、ＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）またはＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を腹腔内注射によって投与したときに得られた、当てはめ成長曲線（Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ  Ｄａｙ＜４１）のプロットを示している。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、テロメラーゼによってテロメアに組み込まれることにより、テロメアの伸長を阻害するヌクレオチドアナログを提供する。この化合物は、癌および他の細胞増殖性疾患の処置において有用である。
【０１０６】
Ｉ．一般的手法
本発明の実施は、別段示されない限り、核酸化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学における、当業者に周知の従来の手法を用いる。そのような手法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌ，２００１）（共に本明細書中で「Ｓａｍｂｒｏｏｋ」と称される）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら、ｅｄｓ．，１９８７（２００１年までの補遺を含む））；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓら、ｅｄｓ．，１９９４）などの文献に十分に説明されている。核酸は、例えば、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ（１９８２）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．４７：４１１−４１８；Ａｄａｍｓ（１９８３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０５：６６１；Ｂｅｌｏｕｓｏｖ（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．５  ２５：３４４０−３４４４；Ｆｒｅｎｋｅｌ（１９９５）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９：３７３−３８０；Ｂｌｏｍｍｅｒｓ（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：７８８６−７８９６；Ｎａｒａｎｇ（１９７９）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：９０；Ｂｒｏｗｎ（１９７９）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：１０９；Ｂｅａｕｃａｇｅ（１９８１）Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２２：１８５９；Ｋｏｍｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，ＤＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９９２）；Ｓｃｈｅｉｔ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）；Ｕｈｌｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｐｅｙｍａｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，９０：５４３−５８４，１９９０に記載されているような周知の化学合成法によってインビトロで合成され得る。
【０１０７】
別段述べられる場合を除いて、本実施形態の方法および手法は、通常、当該分野で周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書全体を通して引用されるおよび記述される様々な全般的なおよびより具体的な参考文献に記載されているように、行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【０１０８】
ＩＩ．  定義
以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。定義されないいずれの用語も、それらの当該分野において認識されている意味を有する。
【０１０９】
用語「飽和」は、本明細書中で使用されるとき、いかなる炭素−炭素二重結合も炭素−炭素三重結合も有しない化合物および／または基に関する。
【０１１０】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を有する化合物および／または基に関する。
【０１１１】
用語「環状」は、本明細書中で使用されるとき、１つの環または２つもしくは２つより多くの環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有する化合物および／または基に関する。
【０１１２】
用語「環」は、本明細書中で使用されるとき、３〜１０個の共有結合的に連結された原子、より好ましくは、３〜８個の共有結合的に連結された原子の閉鎖環に関する。
【０１１３】
句「必要に応じて置換されている」は、本明細書中で使用されるとき、非置換であり得るかまたは置換され得る親基に関する。
【０１１４】
別段特定されない限り、用語「置換」は、本明細書中で使用されるとき、１つもしくは複数の置換基を有する親基に関する。用語「置換基」は、本明細書中において従来の意味で使用され、そして、親基に共有結合しているか、付加しているか、または適切な場合、縮合している化学部分を指す。
【０１１５】
置換基は、以下でさらに詳細に記載される。
【０１１６】
Ｃ１−７アルキル：用語「Ｃ１−７アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、１〜７個の炭素原子を有するＣ１−７炭化水素化合物（それは、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであり得、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり得る）から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。用語「Ｃ２−４アルキル」（および類似の用語）は、本明細書中で使用されるとき、２〜４個の炭素原子を有する類似の部分に関する。例は、−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；シクロプロピル；シクロブチル；シクロプロピルメチル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ）；シクロブチルメチル；１−シクロプロピル−１−エチル；２−シクロプロピル−１−エチル；およびシクロペンチルである。
【０１１７】
Ｃ１−ｎアルキル：用語「Ｃ１−ｎアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、１〜ｎ個の炭素原子を有するＣ１−ｎ炭化水素化合物（それは、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであり得、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり得る）から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する（ここで、ｎは、１より大きい数である）。同様に、Ｃ１−２０アルキル：用語「Ｃ１−２０アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、１〜２０個の炭素原子を有するＣ１−２０炭化水素化合物（それは、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであり得、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり得る）から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。
【０１１８】
（非置換）飽和直鎖状Ｃ１−７アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチル（アミル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
（非置換）飽和分枝鎖状Ｃ１−７アルキル基の例としては、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎｅｏ−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルキル」基とも称される）の例としては、非置換の基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）ならびに置換された基（例えば、そのような基を含む基）、例えば、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
１つもしくは複数の炭素−炭素二重結合を有する（非置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルケニル」基とも称される）の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
１つもしくは複数の炭素−炭素三重結合を有する（非置換）不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルキニル」基とも称される）の例としては、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）（エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ））および２−プロピニル（プロパルギル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
１つもしくは複数の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルケニル」基とも称される）の例としては、非置換の基（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル）ならびに置換された基（例えば、そのような基を含む基）（例えば、シクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
Ｃ３−２０ヘテロシクリル：用語「Ｃ３−２０ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用されるとき、Ｃ３−２０複素環式化合物の環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関し、前記化合物は、１つの環または２つもしくは２つより多くの環（例えば、スピロ、縮合、架橋）を有し、３〜２０個の環原子（それらの１〜１０個の原子は環ヘテロ原子である）を有し、前記環の少なくとも１つは、複素環式環である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、それらのうちの１〜４個は、環ヘテロ原子である。「Ｃ３−２０」は、炭素原子またはヘテロ原子を問わない環原子を表す。
【０１２５】
（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）およびジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；および
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）
から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の形態の糖類、例えば、フラノース（Ｃ５）（例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフラノース（ｘｙｌｏｆｕｒａｎｓｅ））およびピラノース（Ｃ６）（例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノース）が挙げられる。
【０１２７】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例は、アリール基とともに以下に記載される。
【０１２８】
Ｃ５−２０アリール：用語「Ｃ５−２０アリール」は、本明細書中で使用されるとき、Ｃ５−２０芳香族化合物の芳香環原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関し、前記化合物は、１つの環または２つもしくは２つより多くの環（例えば、縮合）を有し、そして、５〜２０個の環原子を有し、前記環の少なくとも１つは、芳香環である。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【０１２９】
上記環原子は、「カルボアリール基」におけるようにすべて炭素原子であり得る（この場合、その基は、「Ｃ５−２０カルボアリール」基と便利に称され得る）。
【０１３０】
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）およびピレン（Ｃ１６）から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
縮合環（そのうちの少なくとも１つは芳香環である）を含むアリール基の例としては、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）およびフルオレン（Ｃ１３）から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
あるいは、上記環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように１つもしくは複数のヘテロ原子（それらとしては、酸素、窒素および硫黄が挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。この場合、上記基は、「Ｃ５−２０ヘテロアリール」基と便利に称され得、ここで、「Ｃ５−２０」は、炭素原子またはヘテロ原子を問わない環原子を表す。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有し、それらのうち０〜４個は、環ヘテロ原子である。
【０１３３】
単環式ヘテロアリール基の例としては、
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；およびＮ４：テトラゾール（Ｃ５）
から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
上記のＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリルおよびＣ５−２０アリール基は、単独であるかまたは別の置換基の一部であるかに関係なく、それら自体が、それら自体および以下に列挙されるさらなる置換基から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されてもよい。
【０１３５】
水素：−Ｈ。特定の位置における置換基が水素である場合、その化合物がその位置において「非置換」であると称することが好都合であり得ることに注意されたい。
【０１３６】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ。
【０１３７】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【０１３８】
エーテル：−ＯＲ（ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（以下に記述されるＣ１−７アルコキシ基とも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である）。
【０１３９】
Ｃ１−７アルコキシ：−ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ１−７アルキル基である）。Ｃ１−７アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）および−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【０１４１】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【０１４２】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシルまたはＣ１−７アルカノイルとも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアシルとも称される）またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも称される）、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である）。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
【０１４４】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である）。エステル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である）。アシルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
オキシカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である）。エステル基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ基に対して定義されるようなアミノ置換基である）。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ならびに例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルにおけるように、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって複素環式構造を形成するアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（ここで、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基であり、Ｒ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である）。アシルアミド基の例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ１およびＲ２は一体となって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジル、テトラゾリル：（４つの窒素原子および１つの炭素原子を有する５員芳香環）におけるように、環状の構造を形成し得る。
【０１４９】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも称される）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基もしくはＣ５−２０アリール基、好ましくは、ＨもしくはＣ１−７アルキル基であるか、または「環状の」アミノ基の場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する）。アミノ基の例としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２および−ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環状のアミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
ポリアミンとは、ポリアルキレンイミンにおけるように骨格に組み込まれるか、またはポリビニルアミンにおけるようにペンダント基におけるものである、モノマー単位においてアミン官能性を有するポリマーを指す。
【０１５１】
上で述べたように、Ｃ１−７アルキル基は、例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基とも称される）、Ｃ１−７アルコキシ（Ｃ１−７アルコキシアルキル基とも称される）、アミノ（Ｃ１−７アミノアルキル基とも称される）、ハロ（Ｃ１−７ハロアルキル基とも称される）、カルボキシ（Ｃ１−７カルボキシアルキル基とも称される）およびＣ５−２０アリール（Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキル基とも称される）で置換され得る。
【０１５２】
同様に、Ｃ５−２０アリール基は、例えば、ヒドロキシ（Ｃ５−２０ヒドロキシアリール基とも称される）、ハロ（Ｃ５−２０ハロアリール基とも称される）、アミノ（例えば、アニリンにおけるような、Ｃ５−２０アミノアリール基とも称される）、Ｃ１−７アルキル（例えば、トルエンにおけるような、Ｃ１−７アルキル−Ｃ５−２０アリール基とも称される）およびＣ１−７アルコキシ（例えば、アニソールにおけるような、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ５−２０アリール基とも称される）で置換され得る。
【０１５３】
これらの置換基の周知のイオンの形態、塩の形態、溶媒和化合物の形態および保護された形態も、上記の中に含められる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に対する言及は、そのアニオンの（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、塩または溶媒和化合物、ならびに従来の保護された形態も含む。同様に、アミノ基に対する言及は、そのアミノ基のプロトン化された形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩または溶媒和化合物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護された形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、そのアニオンの形態（−Ｏ−）、塩または溶媒和化合物、ならびにヒドロキシル基の従来の保護された形態も含む。
【０１５４】
本明細書中の開示に加えて、ある特定の実施形態において、置換された基は、１、２、３もしくは４つの置換基、１、２もしくは３つの置換基、１もしくは２つの置換基、または１つの置換基を有する。
【０１５５】
上で定義されたすべての置換された基において、それら自体へのさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマー（例えば、置換アリール基を置換基として有する置換アリールであって、この置換アリール基は、それ自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換アリール基で置換されるなど）は、本明細書中における包含の対象にならないことが理解される。そのような場合、そのような置換の最大回数は、３である。例えば、本明細書中で具体的に企図される置換アリール基の連続置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１５６】
別段示されない限り、本明細書中で明示的に定義されない置換基の命名は、官能基の末端部に続いて隣接官能基を結合点に向かって命名することによって、達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１５７】
１つもしくは複数の置換基を含む本明細書中に開示されるいずれの基に関しても、当然のことながら、そのような基が、立体的に非現実的でありかつ／または合成的に実行不可能である、いかなる置換または置換パターンも含まないことが理解される。さらに、主題の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。
【０１５８】
本明細書中で使用されるとき、薬物、化合物または薬学的組成物の「有効な投与量」または「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防的な使用の場合、有益なまたは所望の結果は、疾患のリスクを排除するかもしくは低下させること、疾患の重症度を下げること、または疾患の発生を遅延させることなどの結果（上記疾患の生化学的な、組織学的なおよび／または行動上の症状、その合併症、ならびに上記疾患の発症中に現れる中間の病理学的表現型を含む）を含む。治療的な使用の場合、有益なまたは所望の結果は、臨床結果（例えば、上記疾患に起因する１つもしくは複数の症状を減少させること、上記疾患に罹患している者の生活の質を高めること、その疾患を処置するために必要な他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を増強すること（例えば、標的化を介して）、その疾患の進行を遅延させること、および／または生存時間を延長させること）を含む。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させること；腫瘍サイズを減少させること；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは、停止する）こと；腫瘍の成長をある程度阻害すること；および／または上記障害に関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減することに対して効果があり得る。有効な投与量は、１回もしくは複数回の投与で投与され得る。本開示の目的の場合、薬物、化合物または薬学的組成物の有効な投与量は、予防的または治療的な処置を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床の文脈において理解されるように、薬物、化合物または薬学的組成物の有効な投与量は、別の薬物、化合物または薬学的組成物と併用して達成されてもよいし、達成されなくてもよい。したがって、「有効な投与量」は、１種もしくは複数種の治療剤を投与する文脈において考慮されてもよいし、望ましい結果が１種もしくは複数種の他の剤と併用して達成され得るかまたは達成される場合、単一の剤が、有効量で与えられると考えてよい。
【０１５９】
本明細書中で使用されるとき、「〜と併用して」とは、別の処置様式に加えて、１つの処置様式を投与することを指す。したがって、「〜と併用して」とは、個体への他の処置様式の投与の前、その投与中、またはその投与後の１つの処置様式の投与を指す。
【０１６０】
本明細書中で使用されるとき、「処置」または「処置する」は、有益なまたは所望の結果（臨床結果を含み、好ましくは、臨床結果である）を得るためのアプローチである。本開示の目的の場合、有益なまたは所望の臨床結果としては、以下：癌性細胞の増殖の減少（または破壊）、上記疾患に起因する症状の減少、その疾患に罹患している者の生活の質の向上、上記疾患を処置するために必要な他の薬物の用量の減少、上記疾患の進行の遅延、および／または個体の生存時間の延長のうちの１つもしくは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本明細書中で使用されるとき、「疾患の発症の遅延」は、その疾患（例えば、癌）の発症を延期し、妨げ、遅延させ、遅らせ、安定させ、そして／または先延ばしすることを意味する。この遅延は、処置されている疾患および／または個体の履歴に応じて、様々な時間の長さの遅延であり得る。当業者には明らかであるように、十分なまたは有意な遅延は、個体が上記疾患を発症しないという点において、事実上、予防を含み得る。例えば、転移の発生などの後期の癌が、遅延され得る。
【０１６２】
「個体」または「被験体」または「患者」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜、競技用動物、ペット（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、霊長類、マウスおよびラットも挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
【０１６３】
本明細書中、および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「抗体」に対する言及は、１つから多数の抗体に対する、例えば、モル量の言及であり、それは、当業者に公知のその等価物などを含む。
【０１６４】
本明細書中の「約」ある値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体を対象にする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」について言及している記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【０１６５】
本明細書中に記載される本発明の態様およびバリエーションは、態様およびバリエーション「からなること」および／または「から本質的になること」を含むと理解される。
【０１６６】
別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または等価の任意の方法および材料も、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料がここに記載される。本明細書中で言及されるすべての刊行物は、方法および／または材料（これらと関連して、上記刊行物が引用される）を開示および記載するために、参考として本明細書中に援用される。
【０１６７】
主題の化合物を命名するために本明細書中で使用される命名法は、本明細書中の実施例において例示される。この命名法は、通常、商業的に入手可能なＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアを使用して得られる。
【０１６８】
明確にするために別個の実施形態の文脈において記載される本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態において、組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な部分組み合わせでも提供され得る。変数によって表される化学基に関する実施形態の組み合わせのすべてが、本発明によって明確に包含され、そして、そのような組み合わせが安定した化合物である化合物（すなわち、単離され得、特徴付けられ得、そして生物学的活性について試験され得る化合物）を包含するのであれば、組み合わせのどれもが、個別かつ明示的に正に開示されているかのように本明細書中に開示される。さらに、そのような変数を記載している実施形態に列挙される化学基の部分組み合わせのすべてもまた、本発明によって明確に包含され、そして、化学基のそのような部分組み合わせのどれもが、本明細書中に個別かつ明示的に正に開示されているかのように、本明細書中に開示される。
【０１６９】
ＩＩＩ．  化合物
Ａ．  式Ｉ
本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2015502979.tif 000015
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と異なる。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、正電荷を有し、他方は、負電荷を有する。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、両性イオンである。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４を有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーである。
【０１７２】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２は、ＯＲ１ｃである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２は、ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンであり；Ｒ２は、ＯＨである。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１５−２０アルキル、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−５アルキルまたはＣ５−１５アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキルまたはＣ１２アルキルである。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ここで、ｎは、２〜４の数である。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１７６】
ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるアミノ酸である。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【０１７７】
アミノ酸とは、当業者に公知の、天然（遺伝的にコードされている）または非天然または合成のアミノ酸およびその通常の誘導体を指す。アミノ酸に適用されるとき、「天然」とは、遺伝的にコードされている２０種のアミノ酸であって、それらの天然の立体配置のアミノ酸を指す。「非天然のアミノ酸」は、タンパク質合成後に改変されており、かつ／またはそれらの側鎖に標準的なアミノ酸の化学構造とは異なる化学構造を有する。非天然のアミノ酸は、化学的に合成され得るか、または商業的に入手可能である。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アリールである。
【０１８０】
式（Ｉ）において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。
【０１８１】
式（Ｉ）において、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【０１８２】
式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換されている。
【０１８３】
式（Ｉ）において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０１８５】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０１８６】
式（Ｉ）において、Ｒ７は、水素またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【０１８７】
式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【０１８８】
Ｂ．  式ＩＩ
本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１４】
2015502979.tif 000016
（式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯであり；
Ｘ２は、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルであり；
Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、正電荷または負電荷を有する。ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、両性イオンである。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４を有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーである。
【０１９１】
式（ＩＩ）において、Ｘ１は、ＮＨまたはＯである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。
【０１９２】
式（ＩＩ）において、Ｘ２は、ＮＨまたはＯである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、ＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｏである。
【０１９３】
式（ＩＩ）において、Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニルまたはＣ１−２０アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１５アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１５アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１０アルキニルである。
【０１９４】
式（ＩＩ）において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ＯＲ１ｃである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンである。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１５−２０アルキル、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−５アルキルまたはＣ５−１５アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキルまたはＣ１２アルキルである。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ここで、ｎは、２〜４の数である。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１９８】
ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるアミノ酸である。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【０１９９】
アミノ酸とは、当業者に公知の、天然（遺伝的にコードされている）または非天然または合成のアミノ酸およびその通常の誘導体を指す。アミノ酸に適用されるとき、「天然」とは、遺伝的にコードされている２０種のアミノ酸であって、それらの天然の立体配置のアミノ酸を指す。「非天然のアミノ酸」は、タンパク質合成後に改変されており、かつ／またはそれらの側鎖に標準的なアミノ酸の化学構造とは異なる化学構造を有する。非天然のアミノ酸は、化学的に合成され得るか、または商業的に入手可能である。
【０２００】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アリールである。
【０２０２】
式（ＩＩ）において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。
【０２０３】
式（ＩＩ）において、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【０２０４】
式（ＩＩ）において、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換されている。
【０２０５】
式（ＩＩ）において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２０８】
式（ＩＩ）において、Ｒ７は、水素またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【０２０９】
式（ＩＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【０２１０】
Ｃ．  式ＩＩＩ
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１５】
2015502979.tif 000017
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と異なる。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、正電荷を有し、他方は、負電荷を有する。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、両性イオンである。
【０２１２】
ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーであり得る。ある特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｓ）エナンチオマーであり得る。
【０２１３】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、−ＮＲ１ａＲ１ｂである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂであり、Ｒ２は、ＯＲ１ｃである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルであり；Ｒ２は、ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンであり；Ｒ２は、ＯＨである。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１５−２０アルキル、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−５アルキルまたはＣ５−１５アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキルまたはＣ１２アルキルである。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ここで、ｎは、２〜４の数である。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アルキルまたは置換アルキルである。
【０２１７】
ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるアミノ酸である。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【０２１８】
アミノ酸とは、当業者に公知の、天然（遺伝的にコードされている）または非天然または合成のアミノ酸およびその通常の誘導体を指す。アミノ酸に適用されるとき、「天然」とは、遺伝的にコードされている２０種のアミノ酸であって、それらの天然の立体配置のアミノ酸を指す。「非天然のアミノ酸」は、タンパク質合成後に改変されており、かつ／またはそれらの側鎖に標準的なアミノ酸の化学構造とは異なる化学構造を有する。非天然のアミノ酸は、化学的に合成され得るか、または商業的に入手可能である。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アリールである。
【０２２１】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。
【０２２２】
式（ＩＩＩ）において、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【０２２３】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２２６】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２２９】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２３２】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ７は、水素またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【０２３３】
式（ＩＩＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【０２３４】
Ｄ．  式ＩＶ
本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１６】
2015502979.tif 000018
（式中、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯであり；
Ｘ２は、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルであり；
Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘ３は、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、正電荷または負電荷を有する。ある特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、両性イオンである。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーであり得る。ある特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｓ）エナンチオマーであり得る。
【０２３７】
式（ＩＶ）において、Ｘ１は、ＮＨまたはＯである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。
【０２３８】
式（ＩＶ）において、Ｘ２は、ＮＨまたはＯである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、ＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘ２は、Ｏである。
【０２３９】
式（ＩＶ）において、Ｒ３０は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルケニルまたは必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニルまたはＣ１−２０アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１０アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１５アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−２０アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１５アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１−１０アルキニルである。
【０２４０】
式（ＩＶ）において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ１ａＲ１ｂである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ＯＲ１ｃである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンである。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１５−２０アルキル、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−５アルキルまたはＣ５−１５アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキルまたはＣ１２アルキルである。
【０２４２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ここで、ｎは、２〜４の数である。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アルキルまたは置換アルキルである。
【０２４４】
ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるアミノ酸である。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【０２４５】
アミノ酸とは、当業者に公知の、天然（遺伝的にコードされている）または非天然または合成のアミノ酸およびその通常の誘導体を指す。アミノ酸に適用されるとき、「天然」とは、遺伝的にコードされている２０種のアミノ酸であって、それらの天然の立体配置のアミノ酸を指す。「非天然のアミノ酸」は、タンパク質合成後に改変されており、かつ／またはそれらの側鎖に標準的なアミノ酸の化学構造とは異なる化学構造を有する。非天然のアミノ酸は、化学的に合成され得るか、または商業的に入手可能である。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アリールである。
【０２４８】
式（ＩＶ）において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。
【０２４９】
式（ＩＶ）において、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【０２５０】
式（ＩＶ）において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２５１】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２５２】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２５３】
式（ＩＶ）において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２５５】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２５６】
式（ＩＶ）において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２５８】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２５９】
式（ＩＶ）において、Ｒ７は、水素またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【０２６０】
式（ＩＶ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【０２６１】
Ｅ．  式Ｖ
本開示は、実施形態の方法において使用するための式（Ｖ）の化合物：
【化１７】
2015502979.tif 000019
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
【０２６２】
ある特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４を有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーである。
【０２６３】
式（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、モノホスフェートである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、ジホスフェートである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、モノホスフェートであり、他方は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、ジホスフェートであり、他方は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され、他方は、−ＯＨである。
【０２６５】
式（Ｖ）において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。
【０２６６】
式（Ｖ）において、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【０２６７】
式（Ｖ）において、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換されている。
【０２６８】
式（Ｖ）において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２６９】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２７０】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２７１】
式（Ｖ）において、Ｒ７は、水素またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【０２７２】
式（Ｖ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【０２７３】
Ｆ．  式ＶＩ
本開示は、実施形態の方法において使用するための式（ＶＩ）の化合物：
【化１８】
2015502979.tif 000020
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーであり得る。ある特定の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｓ）エナンチオマーであり得る。
【０２７５】
式（ＶＩ）において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａから選択され；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、モノホスフェートである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、ジホスフェートである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択される。
【０２７６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、モノホスフェートであり、他方は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の一方は、ジホスフェートであり、他方は、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、−ＯＣＨ（Ｒ１ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり；ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され、他方は、−ＯＨである。
【０２７７】
式（ＶＩ）において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。
【０２７８】
式（ＶＩ）において、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【０２７９】
式（ＶＩ）において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２８０】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２８２】
式（ＶＩ）において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２８３】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２８４】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２８５】
式（ＶＩ）において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０２８６】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０２８８】
式（ＶＩ）において、Ｒ７は、水素またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【０２８９】
式（ＶＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【０２９０】
Ｇ．  式ＶＩＩ
本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１９】
2015502979.tif 000021
（式中、
Ｒ２は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択され；ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、必要に応じて置換されているＣ１−２０アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅから選択され、ここで、
Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１ｅは、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｃは、水素、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ６ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素またはフルオロであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｌ１は、必要に応じて置換されているポリアミンであり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である）
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｒ）エナンチオマーであり得る。ある特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物が、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂで立体中心を有する場合、その化合物は、富化されたかまたは単離された、Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂまたはＲ６ａ／Ｒ６ｂを有する立体中心における（Ｓ）エナンチオマーであり得る。
【０２９２】
式（ＶＩＩ）において、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよびＯＲ１ｃから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ１ａＲ１ｂである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ１ｃである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、ポリアミンである。
【０２９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ１−２０アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ５−２０アルキル、Ｃ１０−２０アルキル、Ｃ１５−２０アルキル、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−５アルキルまたはＣ５−１５アルキルである。ある特定の場合において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキルまたはＣ１２アルキルである。
【０２９４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲｘであり；ここで、Ｒｘは、水素または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ここで、ｎは、２〜４の数である。
【０２９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの１つは、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅであり、Ｒ２は、ＯＨである。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アルキルまたは置換アルキルである。
【０２９６】
ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、アミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるアミノ酸である。ある特定の場合において、Ｒ１ｄは、正に帯電したアミノ酸側鎖である。ある特定の場合において、−ＣＨ（Ｒ１ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｅは、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である。
【０２９７】
アミノ酸とは、当業者に公知の、天然（遺伝的にコードされている）または非天然または合成のアミノ酸およびその通常の誘導体を指す。アミノ酸に適用されるとき、「天然」とは、遺伝的にコードされている２０種のアミノ酸であって、それらの天然の立体配置のアミノ酸を指す。「非天然のアミノ酸」は、タンパク質合成後に改変されており、かつ／またはそれらの側鎖に標準的なアミノ酸の化学構造とは異なる化学構造を有する。非天然のアミノ酸は、化学的に合成され得るか、または商業的に入手可能である。
【０２９８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、アリールである。
【０３００】
式（ＶＩＩ）において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素およびハロから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの１つは、ハロである。
【０３０１】
式（ＶＩＩ）において、Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｗは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｗは、ＮＨである。
【０３０２】
式（ＶＩＩ）において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０３０３】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０３０４】
ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０３０５】
式（ＶＩＩ）において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０３０６】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０３０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０３０８】
式（ＶＩＩ）において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｎ３またはハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＮＨ２およびＮ３から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２またはＮ３で置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの１つは、必要に応じて置換されているＣ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲンで置換される。
【０３０９】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ａは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０３１０】
ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ＮＨ２またはＮ３である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、Ｃ１−２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＯＨで置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで、アルキルは、−ＮＨ２またはＮ３で置換されている。
【０３１１】
ある特定の実施形態において、ｍは、０である。ある特定の実施形態において、ｍは、１である。ある特定の実施形態において、ｎは、０である。ある特定の実施形態において、ｎは、１である。
【０３１２】
式（ＶＩＩ）において、Ｒ７は、水素またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【０３１３】
式（ＶＩＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘは、Ｓである。ある特定の実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【０３１４】
式（ＶＩＩ）において、Ｌ１は、必要に応じて置換されているポリアミンである。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、ポリアミンである。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。ある特定の実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり；ｎは、独立して、２〜４の数である。
【０３１５】
本開示は、表９および１０に示されるような化合物、ならびに実施形態の方法におけるそれらの使用を提供する。
【０３１６】
本開示は、以下の式の化合物および実施形態の方法におけるそれらの使用を提供する。
【化２０】
2015502979.tif 000022
【０３１７】
本開示は、以下の式の化合物および実施形態の方法におけるそれらの使用を提供する。
【化２１−１】
2015502979.tif 000023
【化２１−２】
2015502979.tif 000024
【化２１−３】
2015502979.tif 000025
【０３１８】
本開示は、以下の式の化合物および実施形態の方法におけるそれらの使用を提供する。
【化２２】
2015502979.tif 000026
【０３１９】
本開示は、以下の式の化合物および実施形態の方法におけるそれらの使用を提供する。
【化２３−１】
2015502979.tif 000027
【化２３−２】
2015502979.tif 000028
【化２３−３】
2015502979.tif 000029
【０３２０】
本開示は、以下の式の化合物および実施形態の方法におけるそれらの使用を提供する。
【化２４】
2015502979.tif 000030
【０３２１】
式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物は、薬学的に許容され得る塩として調製され得、そして／または製剤化され得る。薬学的に許容され得る塩は、遊離塩基形態の化合物の無毒性塩であり、この化合物は、前記遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する。これらの塩は、無機酸または有機酸から得られ得る。薬学的に許容され得る塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容され得る塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見られる。
【０３２２】
塩基性窒素を含む式（Ｉ）〜（ＩＸ）のいずれか１つの化合物の場合、薬学的に許容され得る塩は、当該分野において利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸））または本明細書中に例として与えられる酸などの酸の任意の適合性の混合物、ならびにこの技術における通常の技術レベルに照らして等価物または許容され得る代替物とみなされる他の任意の酸およびそれらの混合物による遊離塩基の処理によって調製され得る。
【０３２３】
Ｇ．  化合物の合成
実施形態は、主題の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。
【０３２４】
開示される化合物の合成に有用な一般に知られている化学合成スキームおよび条件を提供している多くの一般的な参考文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと）。
【０３２５】
本明細書中に記載されるような化合物は、当該分野で公知の手段（クロマトグラフィー手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む）のいずれかによって精製され得る。任意の好適な固定相（順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含む）を使用することができる。最も代表的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【０３２６】
主題の化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、関係している分子のいずれかにおける感受性基または反応基を保護することが、必要である場合および／または望ましい場合がある。これは、標準的な研究（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００６）に記載されているような従来の保護基を用いて達成され得る。保護基は、好都合なその後の段階において、当該分野で公知の方法を使用して除去され得る。
【０３２７】
実施形態の方法において有用な例示的な化学的実体は、本明細書中の一般的な調製のための例示的合成スキームおよび以下の特定の実施例を参照することによって説明される。当業者は、本明細書中の様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が、反応スキームを通じて、必要に応じて保護ありまたはなしで保有されることにより、所望の生成物が得られるように、出発物質が適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通じて保有され、必要に応じて所望の置換基で置き換えられ得る、好適な基を使用することが必要である場合または望ましい場合がある。さらに、当業者は、下記スキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能基に適合する任意の順序で行われ得ることを認識するだろう。一般的なスキームに示される反応の各々は、好ましくは、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度において行われる。別段特定されない限り、変数は、式（Ｉ）を参照して上で定義されたとおりである。
【０３２８】
本開示の化合物の代表的な合成は、下記スキームおよび以下の特定の実施例に記載される。
【０３２９】
スキーム１は、実施形態の化合物の代表的な合成を示している。
【化２５】
2015502979.tif 000031
【０３３０】
スキーム１において、化合物１−Ａは、商業的に入手可能であるか、または当業者によって合成され得る。化合物１−Ａにおいて、Ｙは、脱離基である。ある特定の場合において、Ｙは、クロロなどのハロゲンである。化合物１−Ａは、塩基の存在下でＲ−（＋）−炭酸プロピレンと反応することにより、化合物１−Ｂを形成する。スキーム１において、炭酸プロピレンは、Ｒ−（＋）−立体化学で示されている。しかしながら、その立体化学は、代表的な目的のために示されている。炭酸プロピレンに対する他の立体化学またはラセミ混合物もまた、この反応スキームにおいて使用することができる。
【０３３１】
引き続きスキーム１を参照して、化合物１−Ｂは、ホスホニル化剤（ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と反応して、化合物１−Ｃを形成する。そのホスホニル化反応は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下で進み得る。化合物１−Ｃにおいて、Ｒｙは、アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。次いで、ホスホナート基上のアルキル基が除去されることにより、化合物１−Ｄが生成される。アルキル基を除去する条件は、ホスホナート上のアルキル保護基を除去する標準的な反応を含む。好適な条件としては、酸加水分解、ＴＭＳＢｒ、ＬｉＢｒまたは水酸化アンモニウムを用いた反応が挙げられる。
【０３３２】
引き続きスキーム１を参照して、化合物１−Ｄの脱離基Ｙをヘテロ原子に変換することにより、化合物１−Ｅが得られる。化合物１−Ｄを化合物１−Ｅに変換する好適な条件としては、加水分解（例えば、酸性溶液中での加熱）が挙げられる。
【０３３３】
次いで、化合物１−Ｅのホスフェート基をアルキル化することにより、化合物１−Ｆを形成する。スキーム１において、代表的な目的のために、アルキル化試薬が、部分−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｚを化合物１−Ｅ上に付加する。ある特定の実施形態において、Ｒｚは、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）である。化合物１−Ｅのアルキル化のための好適な条件としては、トリエチルアミンおよびＴＢＡＦなどの塩基を使用した塩基性条件での反応が挙げられる。
【０３３４】
実施形態の化合物を合成する実験手順の例は、以下のとおりである。部分−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を含む１ミリモルのホスホナート化合物を、共蒸発によって乾燥し、３０ｍＬのＮＭＰに懸濁させた。１当量の臭化テトラブチルアンモニウム、４当量のトリエチルアミンおよび５当量のクロロメチルイソプロピルカーボネート（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）を加え、その反応混合物を５０℃に５時間加熱した。冷却した後、塩化メチレンを加え、その溶液をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相を約３０ｍｌまで蒸発させた。シクロヘキサンおよびヘキサンとの摩砕によってＮＭＰを除去した。固体残渣を、１５パーセントメタノールを含む塩化メチレンでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０３３５】
その生成物は、ＨＰＬＣ  Ｃ１８カラム、５０ｍＭ  ＴＥＡアセテート、アセトニトリル、勾配が２０〜９０パーセントのアセトニトリルを使用しても精製することができる。
【０３３６】
スキーム２は、実施形態の化合物の代表的な合成を示している。
【化２６】
2015502979.tif 000032
【０３３７】
スキーム２において、化合物２−Ａは、スキーム１に示したように合成され得る。化合物２−Ａは、カルボニルジイミダゾールと反応することにより、イミダゾール部分を含む化合物２−Ｂが形成される。イミダゾール部分を脱離基として用いて、化合物２−Ｂは、アミノ化合物と反応することにより、化合物２−Ｃが形成され得る。代表的な目的のために、スキーム２は、化合物２−Ｃを形成するためのスペルミンまたはスペルミジンとの反応を示している。しかしながら、任意の好適なアミノ化合物をスキーム２において使用することができる。
【０３３８】
スキーム３は、実施形態の化合物の代表的な合成を示している。
【化２７】
2015502979.tif 000033
【０３３９】
スキーム３は、非環式ヌクレオシドホスホナート化合物の合成を示している。スキーム３において、Ｒは、アルキル基であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、脱離基である。脱離基の例としては、ハロゲン化物、アリールスルホネート、アルキルスルホネートおよびペルフルオロアルキルスルホネートが挙げられる。
【０３４０】
スキーム３に関して、化合物３−Ａは、パラホルムアルデヒドと反応することにより、化合物３−Ｂを形成する。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応が生じ得る。化合物３−Ｂは、２つの脱離基を有するメチルプロペン誘導体と反応する。第１の反応において、上記脱離基の１つが、化合物３−Ｂのヒドロキシル基によって置換されることにより、化合物３−Ｃが形成される。第２の反応において、化合物３−Ｃ上の脱離基は、プリン誘導体のアミノ基と反応することにより、化合物３−Ｄが形成される。次いで、化合物３−Ｄの脱離基が、ヘテロ原子に変換されることにより、化合物３−Ｅが得られる。化合物３−Ｄを化合物３−Ｅに変換する好適な条件としては、脱離基がハロゲンであるとき、加水分解（例えば、酸性溶液中での加熱）が挙げられる。次いで、化合物３−Ｅのアルキル基が除去されることにより、化合物３−Ｆが形成される。ホスホナートからアルキル基を除去する好適な条件としては、ＴＭＳ−Ｂｒの使用が挙げられる。
【０３４１】
スキーム４は、実施形態の化合物の代表的な合成を示している。
【化２８】
2015502979.tif 000034
【０３４２】
スキーム４において、−Ｘ−ＣＨ２−は、本明細書中の式における−Ｗ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５ａ）（ＣＲ５ｂ）−または−Ｗ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５ａ）（ＣＲ５ｂ）−Ｃ（Ｒ６ａ）（ＣＲ６ｂ）−の代表である。
【０３４３】
スキーム４に関して、方法Ａは、中間体としてイミダゾリル誘導体を使用する非環式ヌクレオシドホスホナートポリアミン化合物の合成を示している。方法Ａにおいて、非環式ヌクレオシドホスホナート遊離酸である化合物４−Ａは、カルボニルジイミダゾールと反応することにより、化合物４−Ｂを形成する。カルボニルジイミダゾールとの反応に対する条件としては、外界温度における適切な溶媒中の反応が挙げられる。次いで、化合物４−Ｂが、ポリアミンと反応することにより、化合物４−Ｄが生成される。上記ポリアミンのアミノ基は、イミダゾール部分を置換し得る。ポリアミンとの反応に対する条件としては、外界温度における適切な溶媒中の反応が挙げられる。
【０３４４】
引き続きスキーム４を参照して、方法Ｂは、中間体としてピリジンイミニウム誘導体を使用する非環式ヌクレオシドホスホナートポリアミン化合物の合成を示している。方法Ｂにおいて、非環式ヌクレオシドホスホナート遊離酸である化合物４−Ａは、４−ジメチルアミノピリジン（ｄｉｍｅｔｈｙａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（ＤＭＡＰ）と反応することにより、化合物４−Ｃを形成する。ＤＭＡＰとの反応に対する条件としては、外界温度から加熱温度における適切な溶媒中での塩基との反応が挙げられる。好適な塩基の例は、トリフェニルホスフィンである。次いで、化合物４−Ｃが、ポリアミンと反応することにより、化合物４−Ｄが生成される。上記ポリアミンのアミノ基は、ピリジンイミニウム部分と置換し得る。ポリアミンとの反応に対する条件としては、外界温度における適切な溶媒中の反応が挙げられる。
【０３４５】
スキーム５は、実施形態の化合物の代表的な合成を示している。
【化２９】
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【０３４６】
スキーム５において、−Ｘ−ＣＨ２−は、本明細書中の式における−Ｗ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５ａ）（ＣＲ５ｂ）−または−Ｗ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５ａ）（ＣＲ５ｂ）−Ｃ（Ｒ６ａ）（ＣＲ６ｂ）−の代表である。スキーム５において、Ｙは、本明細書中の化合物のホスホナート基上の置換基の一部の代表である。
【０３４７】
スキーム５に関して、方法Ｃは、非環式ヌクレオシドホスホナートポリアミン化合物と非環式ビスヌクレオシドホスホナートポリアミン化合物の両方の合成を示している。方法Ｃにおいて、カップリング試薬を使用することで、両方の化合物が生じ得る。スキーム５において、化合物５−Ａが、カップリング試薬の存在下でポリアミンと反応することにより、化合物５−Ｂおよび５−Ｃが形成される。好適なカップリング試薬としては、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などが挙げられる。
【０３４８】
Ｈ．  異性体、塩、溶媒和化合物、保護された形態およびプロドラッグ
ある特定の化合物は、１つもしくは複数の特定の幾何異性体形態、光学異性体形態、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態、エピ異性体形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態またはアノマー形態（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ型；ＥおよびＺ型；ｃ、ｔおよびｒ型；エンドおよびエキソ型；Ｒ、Ｓおよびメソ型；ＤおよびＬ型；（＋）および（−）型；ケト、エノールおよびエノレート型；シンおよびアンチ型；シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）およびアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）型；アルファおよびベータ型；アキシャルおよびエクアトリアル型；船、椅子、ツイスト、封筒および半椅子型；ならびにそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない）として存在し得る（これらは、本明細書中以後、集合的に「異性体（ｉｓｏｍｅｒｓ）」（または「異性体形態（ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」）と称される）。
【０３４９】
互変異性体形態に対する下記記述を除いて、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（または構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、単に空間における原子の位置ではなく、原子間の結合が異なる異性体）が、本明細書中で使用される用語「異性体」から明確に除外されることに注意されたい。例えば、メトキシ基である−ＯＣＨ３に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨに対する言及と解釈されるべきでない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及と解釈されるべきでない。しかしながら、あるクラスの構造に対する言及は、そのクラスに含まれる構造異性体形態を正しく含み得る（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−メトキシフェニル、メタ−メトキシフェニルおよびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０３５０】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（下に図示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾおよびニトロ／アシ−ニトロにおけるような、互変異性体形態、例えば、ケト形態、エノール形態およびエノレート形態には関係ない。
【０３５１】
１つもしくは複数の同位体置換を有する化合物は、用語「異性体」に明確に含まれることに注意されたい。例えば、Ｈは、任意の同位体形態（１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む）であり得る；Ｃは、任意の同位体形態（１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む）であり得る；Ｏは、任意の同位体形態（１６Ｏおよび１８Ｏを含む）であり得る；など。
【０３５２】
別段特定されない限り、特定の化合物に対する言及は、全てのそのような異性体形態（ラセミおよび他のそれらの混合物を含む）を含む。そのような異性体形態の調製（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別結晶およびクロマトグラフィー手段）のための方法は、当該分野で公知であるか、または本明細書中で教示される方法を公知の様式に適応させることによって容易に得られる。
【０３５３】
別段特定されない限り、特定の化合物に対する言及は、例えば、下に記述されるような、そのイオン形態、塩形態、溶媒和化合物（例えば、水和物）形態、保護された形態およびプロドラッグも含む。
【０３５４】
活性な化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容され得る塩を調製すること、精製すること、および／または取り扱うことが、好都合である場合または望ましい場合がある。薬学的に許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１  １９において記述されている。
【０３５５】
例えば、上記化合物が、アニオンであるか、またはアニオンであり得る官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ−であり得る）場合、好適なカチオンを用いて塩が形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ＋およびＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋）および他のカチオン（例えば、Ａｌ＋３）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から得られる置換アンモニウムイオンである。通常の四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０３５６】
上記化合物が、カチオンであるか、またはカチオンであり得る官能基を有する（例えば、−ＮＨ２が−ＮＨ３＋であり得る）場合、好適なアニオンを用いて塩が形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸から得られる無機アニオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸（ｇｙｃｏｌｉｃ）、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、桂皮酸、ピルビン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸（ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸およびグルコン酸から得られる有機アニオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマーアニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから得られるポリマーアニオンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５７】
活性な化合物の対応する溶媒和化合物を調製すること、精製すること、および／または取り扱うことが、好都合である場合または望ましい場合がある。用語「溶媒和化合物」は、本明細書中で、従来の意味で使用され、溶質（例えば、活性な化合物、活性な化合物の塩）と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和化合物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと便利よく称され得る。
【０３５８】
活性な化合物を化学的に保護された形態で調製すること、精製すること、および／または取り扱うことが、好都合である場合または望ましい場合がある。用語「化学的に保護された形態」は、本明細書中で使用されるとき、化合物中の１つもしくは複数の反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、保護された基または保護基（マスク基またはマスキング基としても知られる）の形態である、化合物に関する。反応性官能基を保護することによって、他の保護されていない反応性官能基が関わる反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく行うことができる；その保護基は、通常その後の工程において、その分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、除去され得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１）およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）を参照のこと。
【０３５９】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジルエーテル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）エーテルもしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルエーテルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３，−ＯＡｃ）として保護され得る。
【０３６０】
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタールまたはケタールとして保護され得、ここで、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。そのアルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用する加水分解によって容易に再生される。
【０３６１】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５，−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５，−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）；または好適な場合（例えば、環状アミン）において、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ・）として保護され得る。
【０３６２】
例えば、カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護され得る。
【０３６３】
Ｉ．  薬学的組成物
本発明は、テロメア伸長を特異的かつ強力に阻害し得、それ故にテロメラーゼ陽性細胞（例えば、腫瘍細胞など）の増殖を阻害するために使用され得る化合物を提供する。皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）由来の細胞を含む非常に多種多様の癌細胞が、テロメラーゼ陽性であると示されてきた。
【０３６４】
したがって、本明細書中に提供される化合物は、広範囲の悪性病変の処置において広く有用である。より重要なことに、本発明の化合物は、悪性細胞と正常細胞とを高度に識別する処置を提供する際に有効であり得、分裂細胞を無差別に殺滅する作用物質に依存する現在のほとんどの化学療法レジメンを用いたとき現れる有害な副作用の多くを回避する。ゆえに、本発明の１つの態様は、患者における癌を処置する方法であって、治療的に有効な用量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、方法である。本発明の化合物は、他の癌処置アプローチ（原発腫瘍の外科的切除、化学療法剤および放射線処置を含む）と併用して使用され得る。
【０３６５】
治療的用途の場合、本発明の化合物は、薬学的に許容され得るキャリアとともに治療有効量で製剤化される。１つもしくは複数の本発明の化合物は、任意の所与の製剤に含められ得る。薬学的キャリアは、固体であってもよいし、液体であってもよい。液体キャリアは、溶液、エマルジョン、懸濁液および加圧組成物の調製において使用され得る。本化合物は、薬学的に許容され得る固体、半固体または液体の賦形剤（これらは、活性成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する）に溶解させられるか、または懸濁させられるか、または希釈される。本化合物の非経口投与用液体キャリアの好適な例としては、水（添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含み得る）、リン酸緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ）、アルコール（１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分留やし油および落花生油）が挙げられる。上記液体キャリアは、他の好適な薬学的添加物を含み得、それらとしては、以下：可溶化剤、懸濁剤、乳化剤、緩衝剤、増粘剤、染料、粘度調節剤、保存剤、安定剤および容量オスモル濃度調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６６】
本化合物を非経口投与する場合、キャリアは、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）でもあり得る。滅菌されたキャリアが、非経口投与用の滅菌された液体形態組成物において有用である。
【０３６７】
滅菌された液体薬学的組成物、溶液または懸濁液は、例えば、腹腔内注射、皮下注射によって、静脈内に、または局所的に使用され得る。本化合物はまた、血管内にまたは血管ステントを介して投与され得る。
【０３６８】
加圧組成物用の液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容され得る噴霧剤であり得る。そのような加圧組成物はまた、吸入を介した送達のために脂質で被包され得る。鼻腔内または気管支内の吸入または吸息による投与の場合、本化合物は、水性または部分的に水性の溶液に製剤化され得、次いでそれは、エアロゾルの形態で使用され得る。
【０３６９】
本発明の組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒体中で）、例えば、最大１０重量％の活性な化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌された注射可能液剤、ならびに滅菌された包装散剤の形態でもあり得る。本化合物は、活性な化合物を含む薬学的に許容され得るビヒクルとの製剤化によって、液剤、クリームまたはローションとして局所的に投与され得る。好適な賦形剤またはキャリアのいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ剤およびメチルセルロースが挙げられる。前記製剤は、さらに、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；および香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することによって患者に投与された後、活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【０３７０】
製剤を調製するとき、他の構成要素と混和する前に、活性な凍結乾燥された化合物を粉砕して適切な粒径を得ることが必要であり得る。上記活性な化合物が、実質的に不溶性である場合、上記化合物は、通常、２００メッシュ未満の粒径に粉砕される。上記活性な化合物が、実質的に水溶性である場合、通常、製剤中の実質的に均一な分布を提供するように粉砕することによって、粒径は調整される（例えば、約４０メッシュ）。
【０３７１】
本発明のこれらの薬学的組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与され得る。これらの化合物は、注射可能な組成物と経口組成物の両方として有効である。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製され、少なくとも１つの活性な化合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、任意の許容され得る剤形（ｄｏｓａｇｅ）（カプセル、錠剤、散剤または顆粒剤への製剤、および水または非水性媒体中の懸濁液または溶液としての製剤を含むがこれらに限定されない）で経口で投与され得る。本化合物を含む薬学的組成物および／または製剤は、キャリア、滑沢剤、希釈剤、増粘剤、香味剤、乳化剤、分散助剤または結合剤を含み得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。概して、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が、経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と混和される。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えられ得る。
【０３７２】
経口組成物として使用される場合、本発明の化合物（例えば、本明細書中に記載されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物のいずれか）は、薬学的に許容され得る保護剤によって、胃における酸消化から保護され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与成分および外側の投与成分を含み得、後者は、前者を覆う外皮の形態である。それらの２つの成分は、胃における分解に耐え、内側の成分がインタクトな状態で十二指腸へと入ることまたは放出が遅延されることを可能にするように働く腸溶層によって隔離され得る。そのような腸溶層または腸溶コーティングのために種々の材料を使用することができ、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸、ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料とポリマー酸の混合物が挙げられる。
【０３７３】
吸入または吸息用の組成物には、薬学的に許容され得る水性溶媒もしくは有機溶媒またはそれらの混合物での溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。その液体または固体の組成物は、前に記載されたような好適な薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。上記組成物は、局所的にまたは全身に作用させるために経口または経鼻呼吸経路によって投与され得る。薬学的に許容され得る溶媒中の組成物は、不活性なガスを使用することによって、霧状にされ得る。霧状にされた溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはその噴霧デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末の組成物はまた、製剤を適切な様式で送達するデバイスから、経口投与または経鼻投与され得る。
【０３７４】
本発明の化合物は、細胞および組織への浸透に対して優れた特徴を有する一方で、それらは、さらに大きな利益をもたらすように製剤化されてもよい（例えば、リポソームキャリアで）。細胞取り込みを促進するリポソームの使用は、例えば、米国特許第４，８９７，３５５号および米国特許第４，３９４，４４８号に記載されている。数多くの刊行物が、リポソームの製剤化および調製を記載している。本化合物は、さらなる浸透促進剤（例えば、脂肪酸およびその誘導体を含む、上に記載された脂質部分の結合体化されていない形態）と混合することによっても製剤化され得る。例としては、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプレート、トリカプレート、レシンレエート（ｒｅｃｉｎｌｅａｔｅ）、モノオレイン（１−モノオレオイル−ｒａｃ−グリセロールとしても知られる）、ジラウリン、カプリル酸、アリキドン酸、グリセリル１−モノカプレート、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、モノグリセリドおよジグリセリドならびにそれらの生理学的に許容され得る塩（すなわち、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、カプリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、リノール酸塩など）が挙げられる。
【０３７５】
１種もしくは複数種の浸透促進剤を含む複合製剤が使用され得る。例えば、胆汁酸塩を脂肪酸とともに使用することにより、複合製剤を作製することができる。例示的な組み合わせとしては、カプリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウム（通常、約０．５〜５％の濃度で使用される）と組み合わされるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）（通常、約０．５〜２％の濃度で使用される）が挙げられる。
【０３７６】
本発明の化合物を含む薬学的組成物および／または製剤は、キレート剤、界面活性剤および非界面活性剤も含み得る。キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、クエン酸、サリチレート（例えば、サリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリチレートおよびホモバニレート）、コラーゲンのＮ−アシル誘導体、ラウレス−９、ならびにベータ−ジケトン（エナミン）のＮ−アミノアシル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル；ならびにペルフルオロケミカル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ）エマルジョン（例えば、ＦＣ−４３）が挙げられる。非界面活性剤としては、例えば、不飽和環状尿素、１−アルキルアザシクロ−アルカノン誘導体および１−アルケニルアザシクロ−アルカノン誘導体ならびに非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシンおよびフェニルブタゾン）が挙げられる。
【０３７７】
したがって、本発明の別の態様において、薬学的組成物を製剤化する方法が提供され、上記方法は、本明細書中に記載されるような化合物を提供する工程、および上記化合物を薬学的に許容され得る賦形剤と混和する工程を含む。好ましくは、上記化合物は、下で定義されるような薬学的純度で提供される。上記方法は、賦形剤の添加の前または後に、上記化合物に浸透促進剤を加える工程をさらに含み得る。
【０３７８】
薬学的組成物は、代表的には、薬学的純度の基準に従う。薬学的調製物において活性成分として使用するために、本発明の化合物は、通常、混合物中に存在する他の反応性または潜在的に免疫原性の成分（これら成分は、上記混合物中で調製される）を除くように精製される。代表的には、核酸ベースの化合物が活性成分である場合に薬学的純度を達成するために、上記活性成分は、機能アッセイ、クロマトグラフィーまたはゲル電気泳動によって測定される場合、少なくとも約５０％の均一性、より好ましくは、６０％、７０％、８０％または９０％の均一性で提供される。次いで、上記活性成分は、薬学的調製物を調製するために一般に認められている手順に従って医薬に配合される。したがって、本発明において、薬学的純度で化合物を提供する工程は、上記化合物が、少なくとも約５０％の均一性、より好ましくは、少なくとも８０％または９０％の均一性で提供されることを必要とする。
【０３７９】
薬学的組成物は、代表的には、単回用量または複数回用量の単位に等分され、包装される。本化合物による処置に対する投与所要量は、使用される特定の組成物、投与経路、表われている症状の重症度、化合物の形態および処置されている特定の被験体によって変わる。
【０３８０】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約１００ｍｇ超、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇまたは約１ｍｇ〜約９０ｍｇ（始まりの値および終わりの値は範囲に含まれる）のいずれか（これらの値の間の任意の範囲を含む）の活性成分を含む。用語「単位剤形」とは、個体に対する単位投薬量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤またはキャリアとともに、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性な材料を含む。
【０３８１】
本発明の薬学的組成物は、臨床的に望ましい結果を達成するのに有効な量で、製剤で被験体に投与され得る。癌を処置する場合、望ましい結果としては、腫瘍体積の減少（触診またはイメージング；例えば、Ｘ線撮影、放射性ヌクレオチドスキャン、ＣＡＴスキャンまたはＭＲＩによって測定されるような減少）、腫瘍の成長速度の減少、転移形成速度の減少（例えば、生検標本の組織化学的解析によって測定されるような減少）、生化学的マーカー（ＥＳＲなどの一般的なマーカーおよび血清ＰＳＡなどの腫瘍特異的マーカーを含む）の減少、および生活の質の改善（臨床的評価、例えば、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙスコアによって判断されるような改善）、進行するまでの時間の増加、無病生存期間（ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）の増加ならびに全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）の増加が挙げられる。
【０３８２】
そのような効果を達成するために必要な、１用量あたりの化合物の量および投与回数は、疾患の徴候、処置されている患者の特徴および投与様式を含む多くの因子に応じて変わり得る。代表的には、製剤および投与経路は、本化合物の１μＭ〜１ｎＭという局所濃度を疾患部位に提供する。一般に、本化合物は、いかなる有害性（ｈａｒｍｆｕｌ）副作用も有害な（ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）副作用も引き起こさずに有効な結果をもたらす濃度で投与される。そのような濃度は、単一の単位用量の投与、または好都合なサブ単位に分割した用量を１日を通して好適な間隔で投与することによって、達成され得る。本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり、通常、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個別の患者の年齢、体重および応答、ならびにその患者の症状の重症度などを含む）に照らして、医師が決定することになることが理解される。
【０３８３】
ＩＶ．  方法
本明細書で提供されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物のいずれか（例えば、薬学的組成物中の化合物）は、テロメアの長さの制御不全に関連する疾患状態を調節するのに有用である。いくつかの実施形態において、テロメアの長さの制御不全に関連する疾患状態は、テロメラーゼの発現増加もしくは活性上昇または細胞成長に関連する細胞増殖性障害である。他の実施形態において、細胞増殖性障害は、癌である。
【０３８４】
Ａ．  テロメア伸長を阻害するための方法およびテロメア伸長阻害アッセイ
本発明の結合体は、テロメア伸長および／またはテロメラーゼ活性を有する細胞の増殖を阻害するためまたは減少させるために使用され得る。これらの文脈において、テロメア延長または細胞増殖の阻害または減少とは、酵素または細胞がその結合体で処理されていないコントロール実験と比べて、より低いレベルの測定された長さまたは活性を指す。特定の実施形態において、測定された長さまたは活性の阻害または減少は、少なくとも１０％の減少または阻害である。当業者は、測定された長さまたは活性の少なくとも２０％、５０％、７５％、９０％または１００％の減少または阻害が、特定の用途に対して好ましい場合があることを認識する。本発明の化合物がテロメア伸長を阻害する能力は、無細胞アッセイ（生化学的アッセイと称される）および細胞において測定され得る。
【０３８５】
したがって、細胞におけるテロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。１つの実施形態において、上記方法は、本明細書中に記載されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物のいずれか（薬学的組成物のいずれかを含む）と細胞を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【０３８６】
細胞におけるテロメアの長さを短縮するための方法も本明細書中に提供される。１つの実施形態において、上記方法は、本明細書中に記載されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物のいずれか（薬学的組成物のいずれかを含む）と細胞を接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【０３８７】
テロメア伸長の阻害を測定するための方法および化合物の阻害活性を測定するためのそのような方法の使用が、本明細書中に記載される。例えば、ＴＲＡＰアッセイは、細胞抽出物系においてテロメラーゼ活性を測定するための標準的なアッセイ方法であり、テロメラーゼを阻害する化合物の探索において広く使用されている（Ｋｉｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６：２０１１，１９９７；Ｗｅｉｎｒｉｃｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １７：４９８，１９９７）。そのＴＲＡＰアッセイは、テロメラーゼ基質またはプライマーへのヌクレオチド付加によって形成された伸長産物（ポリヌクレオチド）に組み込まれた放射性ヌクレオチドの量を測定する。組み込まれた放射能は、放射性産物が分離されたゲルに曝露された検出スクリーン（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒスクリーン）上のバンドの強度として測定され得る。ＴＲＡＰアッセイは、米国特許第５，６２９，１５４号、同第５，８３７，４５３号および同第５，８６３，７２６号にも詳細に記載されており、テロメラーゼ阻害性化合物の活性の試験におけるその使用は、ＷＯ０１／１８０１５を含む様々な刊行物に記載されている。さらに、テロメラーゼ活性を測定するための研究目的の以下のキットが、商業的に入手可能である：ＴＲＡＰｅｚｅ（登録商標）ＸＫ  Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｃａｔ．ｓ７７０７；Ｉｎｔｅｒｇｅｎ  Ｃｏ．，Ｐｕｒｃｈａｓｅ  ＮＹ）；およびＴｅｌｏＴＡＧＧＧ  Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ＰＣＲ  ＥＬＩＳＡ  ｐｌｕｓ（Ｃａｔ．２，０１３，８９；Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ  ＩＮ）。ＴＲＡＰアッセイは、テロメラーゼ活性の阻害ではなく、テロメア伸長の阻害を測定するために使用され得る。本化合物が、テロメラーゼ基質またはプライマーへのヌクレオチド付加によって形成される伸長産物に組み込まれる場合、本化合物は、その伸長産物にさらなるヌクレオチドが付加され得ないように、その伸長産物を停止するかまたは「キャップする」。この方法において、その伸長産物は、本化合物を越えて伸長されず、その伸長産物は、種々の長さの伸長産物のラダーではなく、ゲル上の単なる非常に短いバンドでしかない。
【０３８８】
化合物が生化学的アッセイにおいてテロメア伸長を阻害する能力を測定するための別のプロトコルは、直接的な（ＰＣＲに基づかない）無細胞テロメラーゼアッセイ（「Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅアッセイ」と称される）であり、それは、Ａｓａｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６３：３９３１−３９３９（２００３）に記載されている。
【０３８９】
本発明の化合物が細胞におけるテロメア伸長を阻害する能力は、テロメラーゼを発現している細胞と上記化合物を規定の時間にわたってインキュベートし、次いで、上記細胞におけるテロメアの長さを測定することによって、測定され得る。そのようなアッセイに適したテロメラーゼ発現腫瘍細胞系としては、ＨＭＥ５０−５Ｅヒト乳房上皮細胞（Ｄｒ．Ｊｅｒｒｙ  Ｓｈａｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒによって提供されたもの）、卵巣腫瘍細胞系ＯＶＣＡＲ−５（ＭＩＩＳＢ，Ｍｉｌａｎ）およびＳＫ−ＯＶ−３（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＡＴＣＣ）、ヒト腎臓癌腫Ｃａｋｉ−１細胞（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，ＪＣＲＢ）、ヒト肺癌腫１５４９細胞（ＡＴＣＣ）、ヒト類表皮癌種Ａ４３１細胞（ＪＣＲＢ）ならびにヒト前立腺癌ＤＵ１４５細胞（ＡＴＣＣ）が挙げられる。
【０３９０】
Ｂ．  細胞増殖アッセイ
本発明の化合物の重要な治療的用途は、テロメラーゼを発現している細胞、特に、腫瘍細胞の成長の阻害である。細胞におけるテロメア伸長を阻害する本発明の化合物は、テロメラーゼ陽性細胞系において危機を誘導し、細胞成長の休止および細胞死をもたらす。しかしながら、重要なことに、テロメラーゼを発現していない正常なヒト細胞（例えば、線維芽細胞起源のＢＪ細胞）では、本発明の化合物での処置によって危機も他の毒性も誘導されない。本化合物が腫瘍細胞の成長を特異的に阻害する能力は、腫瘍細胞系を使用してインビトロで、または異種移植動物モデルにおいてインビボで、アッセイされ得る。
【０３９１】
そのような成長曲線アッセイに対する好ましいプロトコルは、Ａｓａｉら（２００３）に記載されている短期細胞生死判別アッセイである。治療的用途に本発明の化合物を選択する際、上記化合物が、約１０μＭ未満の濃度で、テロメラーゼを発現していない正常細胞において有意な細胞傷害作用をもたらさないことが好ましい。
【０３９２】
本発明の化合物が腫瘍細胞の成長をインビボで阻害する能力は、ヒト腫瘍の確立された異種移植モデル（ここで、試験化合物が、腫瘍部位に直接、または全身に投与され、その腫瘍の成長が物理的測定によって追跡される）を使用して確認され得る。本発明の化合物で処置された動物は、最初の投薬後のある期間にわたって、平均して増大し得る腫瘍体積を有すると予想されるが、処置を続けると体積が小さくなり始める。対照的に、未処置のコントロールマウスの腫瘍体積は、増大し続けると予想される。好適なインビボ腫瘍異種移植アッセイの好ましい例は、Ａｓａｉら（２００３）に記載されている。他の例は、Ｓｃｏｒｓｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：３９６６−３９７１（１９９７）およびＤａｍｍら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，２０：６９５８−６９６８（２００１）に記載されている。
【０３９３】
Ｃ．  細胞増殖性障害
「増殖性障害」は、細胞が正常な組織成長よりも速く増殖する任意の細胞障害である。したがって、「増殖性細胞」は、正常な細胞よりも速く増殖している細胞である。その増殖性障害は、新生物を含むが、これに限定されない。「新生物」は、通常、細胞増殖によって正常な組織成長よりも速く成長する独特な塊を形成する異常な組織成長である。新生物は、正常な組織との構造的構成および機能的協調の部分的または完全な喪失を示す。これらは、３つの主要なタイプに広く分類され得る。上皮の構造から生じる悪性新生物は、癌腫と呼ばれ、結合組織（例えば、筋肉、軟骨、脂肪または骨）が起源である悪性新生物は、肉腫と呼ばれ、免疫系の成分を含む造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）構造（血液細胞の形成に関係する構造）に影響を及ぼす悪性腫瘍は、白血病およびリンパ腫と呼ばれる。腫瘍は、癌という疾患の新生物成長である。本明細書中で使用されるとき、「腫瘍」とも称される新生物は、造血性新生物ならびに固形新生物を包含することが意図されている。他の増殖性障害としては、神経線維腫症が挙げられるが、これに限定されない。
【０３９４】
本明細書中に提供されるテロメア伸長を阻害するのに有用なもの（例えば、薬学的組成物中のもの）は、細胞におけるテロメアの長さの制御不全に関連する疾患状態を調節するのに有用である。テロメラーゼは、複数の生物学的および生理学的機能（例えば、細胞増殖および細胞生存を含む）に関わる。いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害は、テロメラーゼの発現増加もしくは活性上昇または細胞成長あるいはその両方に関連する。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖は、癌である。
【０３９５】
本明細書中に記載される方法は、固形腫瘍（例えば、進行した固形腫瘍）を処置するのにも有用である。いくつかの実施形態において、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、進行したＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、例えば、進行したＳＣＬＣ）および肺における進行した固形腫瘍悪性腫瘍を含む）を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、卵巣癌、頭頸部癌、胃悪性腫瘍、黒色腫（転移性黒色腫および悪性黒色腫を含む）、卵巣癌、直腸結腸癌および膵癌のいずれかを処置する方法が提供される。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、上記方法は、以下の、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、白血病、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および急性骨髄性白血病のうちの１つもしくは複数を処置するのに有用である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、上記疾患は、以下の、基底細胞癌腫、髄芽腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、膵癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胃癌、胆道（ｂｉｌｌａｒｙ）癌、前立腺癌、肝臓癌、肝細胞癌、消化器癌、胃癌および卵巣癌および膀胱癌のうちのいずれか１つの癌である。いくつかの実施形態において、癌は、膵管腺癌、結腸腺癌および卵巣嚢胞腺癌からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、癌は、膵管腺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、灌流が不十分でありかつ／または血管新生化が不十分である、腫瘍である。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、癌は、膵癌（例えば、膵腺癌、膵腺扁平上皮癌腫、膵扁平上皮癌腫および膵巨細胞癌腫を含む）である。いくつかの実施形態において、膵癌は、外分泌膵癌である。いくつかの実施形態において、膵癌は、内分泌膵癌（例えば、島細胞癌腫）である。いくつかの実施形態において、膵癌は、進行した転移性膵癌である。
【０３９９】
本発明の方法によって処置され得る癌の他の例としては、副腎皮質癌腫、原因不明性骨髄様化生（ａｇｎｏｇｅｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍｅｔａｐｌａｓｉａ）、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（例えば、小脳および大脳）、基底細胞癌腫、胆管癌（例えば、肝臓外）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、脳幹神経膠腫、小脳または大脳星状細胞腫（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化（悪性）星状細胞腫）、悪性神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視床下部性視路神経膠腫および神経膠芽腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、原発不明癌（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｕｎｋｎｏｗｎ  ｐｒｉｍａｒｙ）、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、直腸結腸癌、慢性骨髄増殖性障害、子宮体癌（例えば、子宮癌）、上衣腫、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌（例えば、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞性腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌（例えば、肝臓癌腫および肝細胞腫（ｈｅｐｔｏｍａ））、下咽頭癌、島細胞癌腫（膵内分泌部）、喉頭癌、喉頭癌、白血病、口唇口腔癌、口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌および肺扁平上皮癌腫）、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）、髄芽腫、卵巣癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経内分泌癌、中咽頭癌、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵癌、副甲状腺癌、陰茎癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽、リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（小膠細胞腫）、肺リンパ管筋腫症、直腸癌、腎癌、腎盂尿管癌（移行上皮癌）、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、非黒色腫（例えば、扁平上皮癌腫）、黒色腫およびメルケル細胞癌腫）、小腸癌、扁平上皮細胞癌、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌腫、甲状腺癌、結節性硬化症、尿道癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍および移植後リンパ球増殖障害（ＰＴＬＤ）、母斑症に伴う異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に伴う浮腫）、ならびにメイグス症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４００】
いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍（例えば、進行した固形腫瘍）である。固形腫瘍としては、肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮サクロノーマシノビオーマ（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｓａｃｒｏｎｏｍａｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌腫、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫（例えば、腺癌、腎明細胞癌腫、乳頭状腎細胞癌腫、色素嫌性腎細胞癌腫、集合管腎細胞癌腫、腎顆粒細胞癌腫（ｇｒａｎｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、混合腎顆粒細胞癌腫（ｍｉｘｅｄ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎血管筋脂肪腫または腎紡錘細胞癌腫（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含む）、肝細胞腫、胆管癌腫、絨毛癌腫、セミノーマ、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）は、Ｂ細胞新生物である。Ｂ細胞新生物の例としては、前駆Ｂ細胞新生物（例えば、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫）および末梢Ｂ細胞新生物（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ種（小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫／免疫細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍａ）、マントル細胞（ｍａｎｔｅｌ  ｃｅｌｌ）リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（例えば、細胞学的グレード：Ｉ（小細胞）、ＩＩ（小細胞および大細胞混合型）、ＩＩＩ（大細胞）および／またはサブタイプ：びまん性および主に小細胞型）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、節外性（例えば、ＭＡＬＴ型＋／−単球様Ｂ細胞）および／または結節性（例えば、＋／−単球様Ｂ細胞））、脾臓周辺帯リンパ腫（例えば、＋／−有毛リンパ球）、ヘアリーセル白血病、形質細胞腫／形質細胞骨髄腫（例えば、骨髄腫および多発性骨髄腫）、びまん性大細胞型リンパ腫（例えば、縦隔原発（胸腺）Ｂ細胞リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度非切れ込み小細胞ＮＨＬ、巨大病変（ｂｕｌｋｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）ＮＨＬ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）は、Ｔ細胞新生物および／または推定ＮＫ細胞新生物である。Ｔ細胞新生物および／または推定ＮＫ細胞新生物の例としては、前駆Ｔ細胞新生物（前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病）ならびに末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞新生物（例えば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病および大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）（例えば、Ｔ細胞型および／またはＮＫ細胞型）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（例えば、菌状息肉腫／セザリー症候群）、原発Ｔ細胞リンパ腫（不特定）（例えば、細胞学的カテゴリー（例えば、中型細胞、中および大細胞混合型）、大細胞、リンパ類上皮（ｌｙｍｐｈｏｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）細胞、サブタイプ肝脾γδＴ細胞リンパ腫および皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫（ＡＩＬＤ）、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫（例えば、＋／−腸疾患関連）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＡＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）（例えば、ＣＤ３０＋、Ｔ細胞型およびヌル細胞型）、未分化大細胞リンパ腫およびホジキンリンパ腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）は、ホジキン病である。例えば、ホジキン病は、リンパ球優位型、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球減少型および／またはリンパ球豊富型であり得る。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、癌は、白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、慢性白血病である。慢性白血病の例としては、慢性骨髄性Ｉ（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、白血病は、急性白血病である。急性白血病の例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および急性骨髄球性白血病（例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、癌は、液状腫瘍（ｌｉｑｕｉｄ  ｔｕｍｏｒ）または形質細胞腫である。形質細胞腫としては、骨髄腫が挙げられるが、これに限定されない。骨髄腫としては、髄外形質細胞腫、孤立性骨髄腫および多発性骨髄腫が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、形質細胞腫は、多発性骨髄腫である。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、癌は、多発性骨髄腫である。多発性骨髄腫の例としては、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫および非分泌性多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩｇＧ多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩｇＡ多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫は、くすぶり型多発性骨髄腫または無痛性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫は、進行性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫は、薬物（例えば、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ−）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ−）およびメルファラン（ＬＲ）であるがこれらに限定されない）に対して抵抗性であり得る。
【０４０７】
Ｄ．  細胞増殖性障害を処置するための方法
本発明は、以下に詳細に記載されるような細胞増殖性障害に関連する症状または状態（障害、欠陥）を阻害するための方法に関する。したがって、上記状態の影響のすべてが、完全に妨げられるかまたは逆転されることは必要とされないが、本明細書で開示される方法の影響はおそらく、患者に対する有意な治療的利益にまで及ぶ。したがって、治療的利益は、必ずしも、細胞増殖性障害に起因する特定の状態に対する完全な予防または治癒でなく、むしろ、細胞増殖性障害に起因する症状の減少もしくは予防、そのような症状の発生の減少もしくは予防（定量的または定性的）、そのような症状もしくはその生理学的影響の重症度の低下、および／または細胞増殖性障害の症状を経験した後の個体の回復の増強を含む結果を包含し得る。
【０４０８】
具体的には、本発明の組成物（例えば、本明細書中に開示されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物のいずれか）は、個体に投与されたとき、細胞増殖性障害に関連する症状もしくは状態の１つもしくは複数を処置し得るかもしくは予防し得、かつ／またはこの障害の症状もしくはもしくはこの障害に関連する状態を減少させ得るかもしくは軽減し得る。したがって、細胞増殖性障害に起因する影響または症状から個体を保護することは、上記障害の影響の発生および／または重症度の予防または減少と、上記障害の影響がすでに存在しているかもしくは生じ始めている患者の処置との両方を含む。有益な効果は、当業者によっておよび／または患者を処置している経験のある臨床医によって容易に評価され得る。好ましくは、本発明の方法で処置されていない患者と比べて、本発明の方法で処置された患者における、そのような患者を評価するために使用される少なくとも１つの臨床的または生物学的なスコア、値または基準の重症度または発生率に正の差異または有益な差異が存在する。
【０４０９】
本方法は、アジュバント設定において実施され得る。「アジュバント設定」とは、個体が、増殖性疾患、特に癌の履歴を有し、一般に治療に応答性である（が必ずしもそうではない）という臨床背景（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｔｔｉｎｇ）を指し、前記治療としては、手術（例えば、外科的切除）、放射線治療および化学療法が挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、これらの個体は、その増殖性疾患（例えば、癌）の履歴に起因して、上記疾患を発症するリスクがあると考えられる。「アジュバント設定」における処置または投与とは、その後の処置の様式を指す。リスクの程度（すなわち、アジュバント設定における個体が「高リスク」または「低リスク」と考えられるとき）は、いくつかの因子、最も一般的には、最初に処置されたときの疾患の程度に依存する。
【０４１０】
本明細書中に提供される方法は、「ネオアジュバント設定」においても実施され得、すなわち、本方法は、一次／根治（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）療法の前に行われ得る。いくつかの実施形態において、個体は、以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態において、個体は、以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態において、処置は、第一選択療法である。
【０４１１】
いくつかの態様において、有効量の本明細書中に開示される化合物（例えば、薬学的組成物中の化合物）のいずれかを投与することによって個体における細胞増殖性障害を処置するための方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞増殖性疾患は、転移性癌などの癌である。他の実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）または本明細書中に開示される癌のいずれかである。本発明の化合物または組成物は、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与され得る。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。
【０４１２】
Ｅ．  テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の投与
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物（例えば、薬学的組成物中の化合物）は、注射の形態で投与される。その注射は、注射可能な水性の賦形剤またはキャリアとともに上記化合物を含み得る。好適な水性の注射可能な賦形剤またはキャリアの非限定的な例は、当業者に周知であり、それらおよび製剤を製剤化する方法は、Ａｌｆｏｎｓｏ  ＡＲ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１９８５のような標準的な参考文献に見られ得る。好適な水性の注射可能な賦形剤またはキャリアとしては、水、食塩水溶液、およびデキストロース水溶液など（必要に応じて、溶解促進剤（例えば、１０％マンニトールもしくは他の糖、１０％グリシンまたは他のアミノ酸）を含む）が挙げられる。組成物は、皮下に、腹腔内に、または静脈内に注射され得る。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、静脈内投与が使用され、それは、数分から１時間または１時間超にわたる（例えば、およそ１５分間の）連続的な静脈内注入であり得る。投与される量は、アンチセンスオリゴヌクレオチドのタイプ、単位投薬量の程度、賦形剤またはキャリアの種類、および当業者に周知の他の因子に応じて大きく変わり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約１％、約０．１％〜約０．８％を、またはそれらの中の任意の範囲で構成し得、残りは、賦形剤またはキャリアを含む。
【０４１４】
経口投与の場合、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物は、薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリア（例えば、結合剤；充填剤；滑沢剤；崩壊剤；または湿潤剤）とともに従来の手段によって調製される、例えば、錠剤またはカプセルの形態をとり得る。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ剤もしくは懸濁液の形態をとり得るか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として与えられ得る。そのような液体調製物は、薬学的に許容され得る添加物（例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ剤、セルロース誘導体または食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油（ａｔｉｏｎｄ  ｏｉｌ）、油性エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）とともに従来の手段によって調製され得る。上記調製物は、必要に応じて、緩衝塩、香味剤および着色剤も含み得る。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物（例えば、本明細書中に開示される化合物のいずれか）は、好適な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはそれらの組み合わせ）を含み得るエアロゾルスプレーまたは噴霧器を通じた吸入によって投与され得る。１つの非限定的な例において、加圧エアロゾルの場合の投薬単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）は、計測バルブを通して送達され得る。別の実施形態において、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、吸入器において使用され得、好適な粉末基剤（例えば、デンプンまたはラクトース）と本化合物との粉末化混合物を含むように製剤化され得る。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、組成物（例えば、薬学的組成物）中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の量は、以下の、約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇまたは約４５０〜約５００ｍｇの範囲のいずれかに含まれる。いくつかの実施形態において、有効量の薬学的組成物（例えば、単位剤形）中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１ｍｇ〜約１５ｍｇ、１ｍｇ〜約２０ｍｇ、１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１ｍｇ〜約３０ｍｇ、１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ）の範囲内である。いくつかの実施形態において、薬学的組成物中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の濃度は、希薄（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃厚（約１００ｍｇ／ｍｌ）である（例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む）。いくつかの実施形態において、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌまたは５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０４１７】
薬学的組成物中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の例示的な有効量としては、少なくとも約５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２または１０８０ｍｇ／ｍ２のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、薬学的組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２のいずれか未満の、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物（例えば、本明細書中に開示される化合物のいずれか）を含む。いくつかの実施形態において、１投与あたりのテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ／ｍ２のいずれか未満である。いくつかの実施形態において、薬学的組成中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の有効量は、以下の、約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２の範囲のいずれかに含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的組成物中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の有効量は、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２または約１４０ｍｇ／ｍ２または約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０４１８】
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、薬学的組成物中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物の有効量としては、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３１ｍｇ／ｋｇ、３２ｍｇ／ｋｇ、３３ｍｇ／ｋｇ、３４ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３６ｍｇ／ｋｇ、３７ｍｇ／ｋｇ、３８ｍｇ／ｋｇ、３９ｍｇ／ｋｇもしくは４０ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇ超のいずれかが挙げられる。様々な実施形態において、薬学的組成物中のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物（例えば、本明細書中に開示される化合物のいずれか）の有効量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのいずれか未満のテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物を含む。
【０４１９】
薬学的組成物（例えば、本明細書中に開示されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物のいずれかを含む薬学的組成物）に対する例示的な投与頻度としては、毎日；１日おき；１週間に２回；１週間に３回；間断なく毎週；４週のうち３週において毎週；３週間毎に１回；２週間毎に１回；３週のうち２週において毎週が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、およそ２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、６週間毎に１回または８週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、１週間に少なくとも約１×、２×、３×、４×、５×、６×もしくは７×（すなわち、毎日）のいずれか、または１日に３回、１日に２回投与される。いくつかの実施形態において、各投与間の間隔は、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日のいずれか未満である。いくつかの実施形態において、各投与間の間隔は、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月または１２ヶ月のいずれかより長い。いくつかの実施形態において、投薬スケジュール中に中断はない。いくつかの実施形態において、各投与間の間隔は、約１週間を超えない。
【０４２０】
薬学的組成物の投与は、例えば約１ヶ月から最長約７年までといった長期間に延長され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２または８４ヶ月のいずれかの期間にわたって投与される。
【０４２１】
Ｖ．  キット
本開示は、癌の処置または予防に有用な式（Ｉ）〜（ＩＸ）の化合物を含む１つもしくは複数の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。上記キットはさらに、癌の処置における使用に対する指示を備え得る。
【０４２２】
本開示は、本実施形態の薬学的組成物の成分の１つもしくは複数を含む１つもしくは複数の容器を備える薬学的パックまたはキットも提供する。必要に応じて、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制している行政機関が指示する形態の警告がそのような容器に付随し得、その警告は、ヒトへの投与についての製造、使用または販売の機関による認可を反映するものである。
【０４２３】
ＶＩ．  本発明の特定の実施形態
本明細書中に記載される組成物および方法は、テロメラーゼによるテロメアの延長を阻害する。上記化合物および方法は、癌細胞の増殖も阻害する。
【０４２４】
本明細書中に記載される化合物は、テロメラーゼ酵素によって認識され、成長中のテロメア鎖に組み込まれると考えられている。上記化合物がテロメア鎖に組み込まれると、テロメラーゼ酵素は、付加ヌクレオチドを上記テロメア鎖に付加させることができない。このようにして、上記テロメア鎖は、停止されるかまたはキャップされ、そのテロメアのさらなる伸長が阻害される。
【０４２５】
本明細書中に記載される化合物が、テロメラーゼ酵素によって優先的に許容され、使用されること、および、哺乳動物のＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによって使用されないことが好ましい。上記化合物は、ＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによるＤＮＡまたはＲＮＡの伸長の阻害よりも少なくとも（ａｓ  ｌｅａｓｔ）２倍良好に、ＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによるＤＮＡまたはＲＮＡの伸長の阻害よりも少なくとも５倍良好に、少なくとも１０倍良好に、テロメラーゼによるテロメアの伸長を阻害する。
【０４２６】
本発明によると、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物
【化３０】
2015502979.tif 000036
（式中、Ｇは、グアニン−９−イルまたはその１−デアザアナログもしくは３−デアザアナログから選択され、Ｙは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３；または−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり；Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり；ｎは、独立して、２〜４であるが；ただし、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３；または−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３である）ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和化合物が提供される。１つの実施形態において、Ｇは、グアニン−９−イルである。
【０４２７】
１つの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり、Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、独立して、２〜４である。
【０４２８】
１つの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２または−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２である。１つの実施形態において、一方のＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２であり、他方のＹは、−ＯＨである。１つの実施形態において、一方のＹは、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２であり、他方のＹは、−ＯＨである。１つの実施形態において、両方のＹが、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２である。１つの実施形態において、両方のＹが、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２である。
【０４２９】
１つの実施形態において、少なくとも１つのＹは、−Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨ２］（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３であり、Ｒ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは、独立して、２〜４である。
【０４３０】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｒ）エナンチオマーである。別の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｓ）エナンチオマーである。
【０４３１】
本発明によると、薬学的に許容され得る賦形剤とともに式ＶＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０４３２】
本発明によると、本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【０４３３】
本発明によると、本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞または組織を接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が提供される。
【０４３４】
本発明によると、有効量の本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物を患者に投与することによって、上記患者における癌を処置するための方法が提供される。１つの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。１つの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。
【０４３５】
本発明によると、有効量の本発明の式ＶＩＩＩの化合物または本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置するための方法が提供され、ここで、上記方法は、本発明の化合物または薬学的組成物の経口、動脈内、鼻腔内、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下または経皮的投与を含む。
【０４３６】
本発明によると、式（ＩＸ）を有する化合物：
【化３１】
2015502979.tif 000037
（式中、Ｇは、グアニン−９−イルまたはその１−デアザアナログもしくは３−デアザアナログから選択され、Ｘは、独立して、−ＯＨ、モノホスフェート（ｍｏｎｏｐｏｓｐｈａｔｅ）、ジホスフェートまたは−ＯＣＨ（Ｒ１）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、独立して、−ＨまたはＣ１−Ｃ５アルキルである）ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和化合物を、テロメア伸長が阻害される条件下で使用する方法が提供される。１つの実施形態において、式ＩＸの化合物の少なくとも１つのＸが−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルである。１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物の一方のＸが−ＯＨであり、他方のＸが−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ５アルキルである。１つの実施形態において、式ＩＸの化合物の一方のＸが−ＯＨであり、他方のＸが−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、両方のＸが、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、一方のＸは、−ＯＨであり、他方のＸは、ジホスフェートである。式ＩＸの特定の化合物は、９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジホスフェート；ＰＭＰＧｐｐまたはその薬学的に許容され得る塩である。式ＩＸの特定の化合物は、（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジホスフェート；（Ｒ）−ＰＭＰＧｐｐまたはその薬学的に許容され得る塩である。式ＩＸの特定の化合物は、（Ｓ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］−グアニンジホスフェート；（Ｓ）−ＰＭＰＧｐｐまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【０４３７】
１つの実施形態において、式ＩＸの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｒ）エナンチオマーである。別の実施形態において、式ＩＸの化合物は、富化されたかまたは単離された（Ｓ）エナンチオマーである。
【０４３８】
本発明によると、本発明の式ＩＸの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞である。
【０４３９】
本発明によると、本発明の式ＩＸの化合物または本発明の薬学的組成物と細胞または組織を接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が提供される。
【０４４０】
本発明によると、有効量の本発明の式ＩＸの化合物または本発明の薬学的組成物を患者に投与することによって、上記患者における癌を処置するための方法が提供される。１つの実施形態において、上記癌は、転移性癌である。１つの実施形態において、上記癌は、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系（ＣＮＳ）、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍（例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫）である。
【０４４１】
本発明によると、有効量の本発明の式ＩＸの化合物または本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置するための方法が提供され、ここで、上記方法は、本発明の化合物または薬学的組成物の経口、動脈内、鼻腔内、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下または経皮的投与を含む。
【０４４２】
医薬における式ＩＸの化合物の使用。
【０４４３】
癌を処置するための式ＶＩＩＩおよび式ＩＸの化合物の使用。
【０４４４】
本発明の化合物は、癌細胞を含む細胞におけるテロメラーゼによるテロメアの伸長または延長を阻害し、その結果として生じる効果は、上記細胞の増殖の阻害である。したがって、本発明の化合物の主な用途は、癌治療剤としての用途であり、本発明は、この様式で使用され得る化合物の薬学的製剤を提供する。
【０４４５】
本発明の例示的な化合物としては、下記式ＶＩＩＩを使用する表１に表される化合物が挙げられる：
【化３２】
2015502979.tif 000038
【表１−１】
2015502979.tif 000039
【表１−２】
2015502979.tif 000040
【０４４６】
下記式ＩＸを使用する表２に表される化合物を含む化合物を使用する方法が提供される。
【化３３】
2015502979.tif 000041
【表２】
2015502979.tif 000042
【実施例】
【０４４７】
以下の実施例は、本発明の化合物の合成および活性を例証する。
【０４４８】
実施例１．化合物の合成
Ａ．  Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェートの合成
【０４４９】
Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェートを合成するためのスキームを、以下のスキームに示す。
【化３４】
2015502979.tif 000043
【０４５０】
工程Ａ：２０ｍｍｏｌの２−アミノ−６−クロロプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３４，２３０−０）を、三（３）回、乾燥トルエンと共蒸発させた。１５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ、３０ｍｍｏｌのＲ−（＋）−炭酸プロピレン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５４，００１−３）、２０ｍｍｏｌの乾燥炭酸カリウムを加え、その混合物を９０℃で２４時間加熱した。冷却した後、１００ｍｌのメタノールを加え、その反応混合物を０℃に冷却した。固体を濾過し、５０ｍｌのメタノールで洗浄した。濾液のｐＨを、酢酸でｐＨ７に調整し；次いで、それを蒸発乾固した。生成物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の５％メタノールから開始し、続いて１０％メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。平均収率は、２−アミノ−６−クロロプリンに基づいて５０％だった。
【０４５１】
工程Ｂ：２ｍｍｏｌの２−アミノ−６−クロロ非環式化合物を、乾燥アセトニトリルと共蒸発させ、１０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解した。６ｍｍｏｌのリチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび３ｍｍｏｌのホスホニル化試薬（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｓｃ−２１１３２３）を加え、その反応混合物を７０℃で５時間加熱した。その反応の進行をＨＰＬＣによって追跡した（１７．３分）。冷却した後、水を加え、その溶液のｐＨをｐＨ７に調整した。生成物を、塩化メチレンで抽出し、１０ｍｌ（ＮＭＰ）になるまで蒸発させた。この溶液を次の工程において使用した。
【０４５２】
工程Ｃ：上記ＮＭＰ溶液を、三（３）回、アセトニトリルと共蒸発させ、次いで、７ｍｍｏｌの臭化ナトリウムを加え、その反応混合物を０℃に冷却した。１０．６ｍｍｏｌの塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）を加え、その反応混合物を７５℃で５時間加熱した。その反応をＨＰＬＣによって追跡した（１１．６分）。完了したら、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水相のｐＨをＮａＯＨでｐＨ３〜４に調整し、約１０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）になるまで蒸発させた。５０ｍｌのエタノールを加え、冷却した後、塩を濾過した。その溶液をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）まで蒸発させた。
【０４５３】
工程Ｄ：前の工程からのＮＭＰ溶液を２０ｍｌのエタノールで希釈し、２０ｍｌの５Ｍ  ＨＣｌを加えた。この溶液を５５℃で３時間維持し、その反応をＨＰＬＣによってモニターし（９．５分）、冷却し、２０ｍｌのエタノールを加えた。沈殿した塩を濾過し、溶液を蒸発させた。残留ＮＭＰを、アセトニトリルによるトリチュレーションによって除去し、最終産物を濾過した。
【０４５４】
ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ：５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム；溶媒Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：２５分間は０〜５０％Ｂ；流速１ｍｌ／分；Ｃ１８カラム４．６×２５０ｍｍ；工程Ａ〜Ｃでは、３００〜３３０ｎｍにおいてモニターし、工程Ｄでは、２６０ｎｍにおいてモニターした。
【０４５５】
Ｂ．  Ｓ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェートの合成
Ｓ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェートを合成するためのスキームは、Ｒ−（＋）−炭酸プロピレンの代わりにＳ−（−）−炭酸プロピレンを用いて、上記の実施例１Ａに示されたようにＲ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェートに対して記載されたスキームと同じである。
【０４５６】
Ｃ．  Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステルの合成
合成方法を、以下のスキームに示す。
【化３５】
2015502979.tif 000044
【０４５７】
上記のスキームにおいて、０．５ｍｍｏｌのＲ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸を、乾燥アセトニトリルと共蒸発させ、次いで、５ｍｌのＮＭＰに溶解した。２８０μｌのトリエチルアミン（４ｅｑ）および１６０ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウム（１ｅｑ）を加え、その混合物を５０℃で加熱した。その温度において、３８０μｌ（５ｅｑ）のクロロメチルイソプロピルカーボネート（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ｓｃ−２１１０７４）を加え、その反応混合物を５０℃において５時間（またはＨＰＬＣモニタリングに応じてそれ未満にわたって）撹拌した。生成物は、２２．８分に溶出し、モノエステルは、１４分に溶出する。反応が完了した後、混合物を冷却し、生成物を、シクロヘキサンを用いて沈殿させた。油性残渣に、塩化メチレンを加え、水で抽出した。有機層を乾燥し、少量のＮＭＰを含む油状物になるまで蒸発させた。水で希釈した後、その溶液をＨＰＬＣによって精製した。回収された画分から塩化メチレンで生成物を抽出し、その溶液を蒸発させた。得られた油状物をＤＭＳＯに溶解し、濃度をＵＶ分光測定法によって測定した。
【０４５８】
ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ：５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム；溶媒Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：２５分間の０〜５０％Ｂ；流速１ｍｌ／分；Ｃ１８カラム４．６×２５０ｍｍ；工程Ａ〜Ｃでは、３００〜３３０ｎｍにおいてモニターし；工程Ｄでは、２６０ｎｍにおいてモニターした。
【０４５９】
Ｓ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジソプロキシルの合成を、Ｓ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸から始めて同じ手順に従って行った。
【０４６０】
Ｄ．  Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸スペルミンまたはスペルミジンアミデートの合成
合成方法を、以下のスキームに示す。
【化３６】
2015502979.tif 000045
【０４６１】
上記のスキームにおいて、０．１ｍｍｏｌのＲ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸を、乾燥ＤＭＦと共蒸発させ、次いで、５ｍｌのＤＭＦに溶解した。８０ｍｇのカルボニルジイミダゾール（５ｅｑ）を加え、その混合物を室温において２４時間撹拌し、次いで、３０μｌのメタノールを加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。５ｅｑのスペルミンまたはスペルミジンを加え、その反応混合物を２４時間撹拌した。５ｍｌの５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウムバッファーを加えた後、その反応混合物を蒸発させ、ＨＰＬＣ精製のために水に溶解した。その生成物は、遅れて溶出し、次いで、出発物質が溶出し、それらを一連のピークとして回収した（第一級または第二級アミンが反応）。それらの生成物は、イオン交換カラム上に保持されず、３１ＰリンＮＭＲスペクトルは、１９．９４６および１９．８７３ｐｐｍにピークを示した。出発物質は、１６．２５８ｐｐｍに単一のピークを有する。
【０４６２】
ＨＰＬＣ法：溶媒Ａ：５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム；溶媒Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：２５分間の０〜５０％Ｂ；流速１ｍｌ／分；Ｃ１８カラム４．６×２５０ｍｍ；工程Ａ〜Ｃでは、３００〜３３０ｎｍにおいてモニターし；工程Ｄでは、２６０ｎｍにおいてモニターした。
【０４６３】
Ｓ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸スペルミンまたはスペルミジンアミデートの合成を、Ｓ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸から開始する上記の手順に従うことによって行う。
Ｅ．  （（（２−（（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）メチル）アリル）オキシ）メチル）ホスホン酸の合成
【０４６４】
合成方法を、以下のスキームに示す。
【化３７】
2015502979.tif 000046
【０４６５】
工程１：化合物２の調製：ジイソプロピルホスホナート（２０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）中のパラホルムアルデヒド（３．６５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．６６ｍｌ）を加えた。それらの反応物を、４時間にわたって激しく撹拌しながら、１３０℃の油浴内で加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルにおいてクロマトグラフィー精製することにより、化合物２を得た（２０ｇ，収率：８５％）。
【０４６６】
工程２：化合物３の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（２．６２ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＮａＨ（１．０８ｇ）を少しずつ加えた。その混合物をゆっくり−２０℃に温め、２−クロロメチル−３−クロロプロペン（５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において６時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分割し、有機層を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル１：１を使用するシリカゲルにおいてクロマトグラフィー精製することにより、３を得た（０．６５ｇ，収率：１８％）。
【０４６７】
工程３：化合物４の調製：化合物３（２８．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その溶液に２−アミノ−６−クロロプリン（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および新鮮Ｃｓ２ＣＯ３（３２．５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、室温において一晩、激しく撹拌しながら加えた。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過することにより、固体を除去した。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール９：１）によって精製することにより、化合物４を得た（１０ｍｇ，収率：３０％）。
【０４６８】
工程４：化合物６の調製：化合物４（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、すべての出発物質が消費されるまで、アルゴン下、室温において２４時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮することにより、化合物６を茶色油状物として得た（４８０ｍｇ，１００％収率，ＬＣＭＳで確認）。化合物６を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０４６９】
工程５：化合物７の調製：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）（５ｍｌ）中の化合物６（４８０ｍｇ，粗製）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）（２ｍＬ）を、アルゴン下、室温において滴下した。得られた混合物を室温において３６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、８５％の生成物が形成され、１３％の出発物質が依然存在することを示した。ゆえに、出発物質が消費されるまで、その反応混合物を室温において撹拌した。
【０４７０】
Ｆ．  非環式ヌクレオシドホスホナートポリアミン結合体の合成
合成方法を、以下のスキームに示す。
【化３８】
2015502979.tif 000047
【０４７１】
方法Ａ：非環式ヌクレオシドホスホナート遊離酸（０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦとの共蒸発によって、またはデシケーター内で、五酸化リン上で乾燥した。上記化合物を５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、０．５ｍｍｏｌのカルボニルジイミダゾールを加え、次いで、その反応混合物を室温において一晩撹拌した。３０μＬの乾燥メタノールを加えた後、０．５ｍｍｏｌのポリアミンを加え、その反応混合物を外界温度で一晩撹拌した。溶媒を、真空中での蒸発によって除去し、残渣を、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、次いで、水に溶解した。生成物を、３０分間での４０％までのアセトニトリルの線形勾配を用いたＣ１８逆相カラムを使用し、溶離剤Ａとして５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウムを使用する、ＨＰＬＣによって単離した。
【０４７２】
方法Ｂ：乾燥非環式ヌクレオシドホスホナート遊離酸（０．１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのピリジンに溶解し、６０ｍｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。１ｍｍｏｌのトリフェニルホスフィンを１．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１ｍｍｏｌのピリジニウムジスルフィドも１．５ｍＬのＤＭＦに溶解した。それらの２つの溶液を、上記ホスホナート溶液に同時に加えた。その反応混合物を、１０分間、最高５０℃に温めることにより溶解し、次いで、室温において４時間撹拌した。その反応混合物を、２ｍＬの飽和過塩素酸リチウムを含む１００ｍＬのアセトンに注ぎ込み、遠心した。次いで、ペレットを、３ｍＬの水中で１０ｍｍｏｌのポリアミンで１時間処理した。生成物を、上記のように単離／精製した。
【０４７３】
ＰＭＰＧスペルミン結合体：３１Ｐ  ＮＭＲ  １９．７８６ｐｐｍ，ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋４８８．５
【０４７４】
ＰＭＰＧスペルミジン結合体：３１Ｐ  ＮＭＲ  ２０．０９１ｐｐｍ，ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋４３１．２
【０４７５】
ＰＭＩＢｅＧスペルミジン結合体：３１Ｐ  ＮＭＲ  １９．４７６ｐｐｍ，ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋４４３．３
【０４７６】
ＰＭＰＧデシルアミン結合体：３１Ｐ  ＮＭＲ  １８．５７２ｐｐｍ，ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋４４３．４
【０４７７】
Ｇ．  非環式ヌクレオシドホスホナートポリアミン結合体の合成
合成方法を、以下のスキームに示す。
【化３９】
2015502979.tif 000048
【０４７８】
方法Ｃ：乾燥非環式ヌクレオシド遊離酸（０．１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦ／ピリジン１：１に溶解し、０．５ｍｍｏｌのポリアミンおよび１０ｍｍｏｌのジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。その混合物を８５℃で４時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物を真空中で蒸発させ、エーテルを用いてトリチュレートし、次いで、アセトンに懸濁し、遠心した。ペレットを水に溶かし、７０％アセトニトリルまでのより急勾配のグラジエントを使用して上記のようにＨＰＬＣによって精製した。この反応において、ビス置換化合物が、同様に形成し、モノ置換化合物よりも後に溶出する。
【０４７９】
ビスＰＭＰＧスペルミン：３１Ｐ  ＮＭＲ  ２０．０１４ｐｐｍ，ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋７７３．４
【０４８０】
実施例２．生化学的アッセイおよび細胞ベースアッセイにおける化合物の活性
【０４８１】
材料および方法
【０４８２】
Ａ．  プライマー伸長アッセイ
【０４８３】
（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェート（ＰＭＰＧｐｐ）は、連鎖停止剤として作用し、ｄＧＴＰと競合する。
【０４８４】
精製されたヒトテロメラーゼを、ｄ（ＴＴＡＧＧＧ）３およびデオキシ−ヌクレオシド三リン酸とともに３７℃において９０分間インキュベートした。すべての反応を、２００μＭ  ｄＴＴＰおよび１０μＭ  ｄＡＴＰ（５０，０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ  ａ−３３Ｐ−ｄＡＴＰ）の存在下で行った。アフィニティー精製されたテロメラーゼ抽出物を、４０μｌの最終反応体積において、５０ｍＭ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−３プロパンスルホン酸）−ＮａＯＨ（ｐＨ８．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１００ｍＭ  ＫＯＡｃを含むバッファー中で、１μＭプライマー［ｄ（ＴＴＡＧＧＧ）３］、２００μＭ  ｄＴＴＰ、５０μＭ  ｄＧＴＰ、１０μＭ  ｄＡＴＰ、１０μＣｉ［α−３３Ｐ］ｄＡＴＰ（２０００〜４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともにインキュベートすることによって、活性を測定した。プライマー伸長産物を、７Ｍ尿素を含む１５％ポリアクリルアミドゲルにおいて解析した。特徴的なテロメラーゼラダーは、複数のバンドを有する（２２ｎｔ＋６ｎ［（ＴＴＡＧＧＧ）３ＴＴＡＧ］ｎ）。化合物が、基質でない場合、（ＴＴＡＧＧＧ）３ＴＴＡ（２１ｎｔ）。化合物が、連鎖停止剤である場合、（ＴＴＡＧＧＧ）３ＴＴＡＧ＊（２２ｎｔ）。
【０４８５】
図１は、化合物の存在下におけるプライマー伸長産物を示している、７Ｍ尿素を含む１５％ポリアクリルアミドゲルの写真である。５０または１００μＭ  ｄＧＴＰを含む反応物（レーン１および２）は、特徴的な６ヌクレオチドラダーを示している。レーン８〜１１は、５０μＭ  ｄＧＴＰに加えて、濃度を高めていったＰＭＰＧｐｐ（ＩＤ＃１４２６９２）を含む。レーン１２は、５０μＭ  ＰＭＰＧｐｐ（ＩＤ＃１４２６９２）だけを含む。レーン３〜７は、公知の連鎖停止剤である３’−アジド−ｄＧＴＰを使用した比較を示している。
【０４８６】
（Ｒ）−ＰＭＰＧｐｐおよび（Ｓ）−ＰＭＰＧｐｐに対するＩＣ５０を表３に示す。（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェートは、ヒトテロメラーゼによって効率的に認識され、テロメアプライマーの３’末端に付加されて、鎖終結をもたらす。その分子は、ｄＧＴＰと競合し、精製されたテロメラーゼおよび５０μＭのｄＧＴＰ濃度を使用して無細胞アッセイにおいて測定されるとき、約１．０μＭのＩＣ５０を示す。
【０４８７】
Ｂ．  フラッシュプレートアッセイ
ＰＭＰＧｐｐ、（Ｒ）−ＰＭＰＧｐｐおよび（Ｓ）−ＰＭＰＧｐｐに対するＩＣ５０の測定。０．０５μＭ〜５０μＭの範囲のＰＭＰＧｐｐの濃度を用いる「フラッシュプレート」アッセイを使用して、テロメラーゼ活性を測定した。結果を表３に示す。
【０４８８】
化合物を、３０μｌの最終反応体積において、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−アセテート（ｐＨ８．２）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１５０ｍＭ  ＫＯＡｃ、５．４ｎＭ  ３３Ｐ−標識［ｄ（ＣＣＣＴＡＡＣＣＣＴＡＡＣＣＣＴＡＡＣＣＣ）］（６×１０９ｃｐｍ／ｎｍｏｌ）を含むバッファー中で、アフィニティー精製されたテロメラーゼ抽出物、１００ｎＭプライマー［５’ビオチン−ｄ（ＡＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ）］、１２０μＭ  ｄＴＴＰ、２０μＭ  ｄＧＴＰ、１０μＭ  ｄＡＴＰとともにプレインキュベートした。インキュベーションを、３７℃において９０分間行った。ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）を用いて反応を停止させた後、ストレプトアビジンでコーティングされた９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅにおいて反応産物を捕捉した。プライマーに対する２時間の捕捉時間の後、プレートを５回洗浄し（２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ）、カウントした。
【表３】
2015502979.tif 000049
【０４８９】
Ｃ．  エキソビボアッセイ
プロドラッグである（Ｒ）−ＰＭＰＧ−ジイソプロピルオキシエステルまたは（Ｓ）−ＰＭＰＧ−ジイソプロピルオキシエステルを加えた後の細胞において、テロメラーゼ阻害が観察される。ＨＴ３細胞を、０．２μＭ〜２０μＭの範囲で高めていった濃度のＰＭＰＧ−ジイソプロピルオキシエステルで３日間処理した。細胞（ＨＴ３  ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）を、化合物とともに２４時間インキュベートした後、ＰＳＴＳプライマー（ホスホロチオエート−ｄ（５’Ｃｙ−５標識を含むＡＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ）（７．５μＭ）および新鮮化合物を、さらに２４時間加える。細胞を溶解し、加熱すること（１５分、７５℃）によって内因性テロメラーゼを不活性化した。生成物を、上に示されたＴＲＡＰ条件下の３０サイクルのＰＣＲによって増幅し、定量した。２つの独立した実験の結果を表４に示す。
【表４】
2015502979.tif 000050
【０４９０】
プロドラッグである（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステルは、細胞ベースのテロメラーゼアッセイにおいてテロメラーゼを阻害し、１．０〜３．０μＭのＩＣ５０値を有した。そのプロドラッグ自体は、無細胞テロメラーゼアッセイにおいて不活性だったことから、それが細胞において、活性な分子に変換されることが示唆される。
【０４９１】
Ｄ．  テロメアリピートフラグメントアッセイ
ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステルプロドラッグを細胞に加えることにより、テロメアが短縮する。３つの異なる癌細胞系を、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステルで数週間処理した。示される時点において、ＤＮＡを抽出し、平均テロメア長をＴＲＦ法によって測定した。
【０４９２】
図２Ａは、ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２７１５）（レーン４）、２’デオキシ，３’Ｃ６フェニル−アミド，５’チオホスフェートグアノシン（レーン３）、２’デオキシ，３’アジド，５’チオホスフェートグアノシン（レーン２）で処理されたまたは無処理の（レーン１）Ｕ８７ｇｂ細胞を示している。
【０４９３】
図２Ｂは、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２７１５）（レーン３および４）で５週間処理されたＣａｋｉ１細胞を、無処理のまたはＤＭＳＯで処理された細胞（レーン１および２）と比較して示している。
【０４９４】
図２Ｃは、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステル（レーン３および４）を使用した７週間にわたるＡ５４９細胞の処理を、無処理のまたはＤＭＳＯで処理された細胞（レーン１および２）と比較して示している。細胞を、化合物の存在下で維持し、コンフルエントになったら継代した（１週間あたり１〜２回）。細胞をプレートに接着させた（１８〜２４時間）後、新鮮化合物を加えた。細胞からゲノムＤＮＡを単離し、３〜６μｇをＨｉｎｆＩおよびＲｓａＩで消化した。サンプルを０．８％アガロースゲルにおいて分離した（１×ＴＡＥバッファー）。そのゲルを正に帯電したナイロンメンブレンに転写し、ＴＡＧＧＧ  Ｔｅｌｏｍｅｒｅ  Ｌｅｎｇｔｈ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ＃１２２０９１３６００１）を使用してプロービングした。
【０４９５】
いくつかの癌細胞を長期間（４〜６週間）にわたってプロドラッグ（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステルでインビトロにおいて処理することにより、それらの細胞においてテロメアが短縮し、（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステルが、トリホスフェートに効率的に変換されるだけでなく、より重要なことに、その活性な分子が、細胞内のその天然の基質（染色体末端）に付加されることも証明される。
【０４９６】
Ｅ．  長期間処理アッセイ
ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステルによるＵ８７神経膠芽腫細胞の長期間処理は、細胞増殖を減少させる。
【０４９７】
Ｕ８７神経膠芽腫細胞を、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステルで４７日間処理した。より高い濃度の薬物では、それらの細胞は、分裂を止めたことから、実験を終了した。成長曲線を示す（図３Ａ）。図３Ｂでは、薬物による５週間の処理の後、等しい細胞数（７５，０００／ウェル）を播種した。６日後に、写真を撮影した。インビトロにおいても癌細胞における細胞増殖の減少が観察されたことから、この成長の減少が、テロメア短縮の結果であることが示唆される。
【０４９８】
Ｆ．  動物モデルにおけるヒト腫瘍成長の阻害
動物においてヒト腫瘍の成長を阻害する化合物の能力が試験される。無胸腺（ｎｕ／ｎｕ）マウスの両側腹部に、ＤＵ−１４５腫瘍細胞を接種する。腫瘍（２つの腫瘍／マウス）が、５０〜１００ｍｍ３のサイズに達したら、そのマウスにＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステルを毎日経口投与する。少なくとも１週間後にマウスを屠殺し、腫瘍のサイズを評価する。ＰＭＰＧジイソプロピルオキシエステルで処置されたマウスは、コントロールマウスよりも小さい腫瘍を有すると予想される。
【０４９９】
実施例３．  生化学的アッセイおよび細胞ベースアッセイにおける化合物のスクリーニング
【０５００】
複数の化合物のスクリーニングを、（１）各化合物をｄＮＴＰとして評価し、テロメラーゼ活性に対するプライマー伸長アッセイを使用することによって、それがテロメラーゼ基質および連鎖停止剤として機能する能力を測定することによって遂行し；（２）化合物が連鎖停止剤だった場合、この化合物のプロドラッグバージョンを、（ａ）そのプロドラッグがトリホスフェートに変換され得るか；（ｂ）内因性ｄＧＴＰプールを使用した細胞のＩＣ５０；および（ｃ）細胞取り込みを評価することによって、それがテロメラーゼの阻害剤としてスコア付けされるかを判定するエキソビボＴＲＡＰアッセイを使用して調べた。さらに、長期間の細胞アッセイを使用し、（ａ）増殖に対する遅延効果、および（ｂ）（テロメラーゼ陰性）初代細胞または陽性の指標として使用されるａｌｔが形質転換された細胞における細胞傷害性の喪失を用いて、化合物がテロメアを短縮する能力および細胞増殖をもたらす能力を評価した。
【０５０１】
材料および方法
【０５０２】
Ａ．  テロメラーゼ活性に対するプライマー伸長アッセイ
【０５０３】
精製されたヒトテロメラーゼを、ｄ（ＴＴＡＧＧＧ）３およびデオキシ−ヌクレオシド三リン酸とともに３７℃において９０分間インキュベートした。すべての反応を、２００μＭ  ｄＴＴＰおよび１０μＭ  ｄＡＴＰ（５０，０００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ  ａ−３３Ｐ−ｄＡＴＰ）の存在下で行った。アフィニティー精製されたテロメラーゼ抽出物を、４０μｌの最終反応体積において、５０ｍＭ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−３プロパンスルホン酸）−ＮａＯＨ（ｐＨ８．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１００ｍＭ  ＫＯＡｃを含むバッファー中で、１μＭプライマー［ｄ（ＴＴＡＧＧＧ）３］、２００μＭ  ｄＴＴＰ、５０μＭ  ｄＧＴＰ、１０μＭ  ｄＡＴＰ、１０μＣｉ［α−３３Ｐ］ｄＡＴＰ（２０００〜４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともにインキュベートすることによって、活性を測定した。プライマー伸長産物を、７Ｍ尿素を含む１５％ポリアクリルアミドゲルにおいて解析した。特徴的なテロメラーゼラダーは、複数のバンドを有する（２２ｎｔ＋６ｎ［（ＴＴＡＧＧＧ）３ＴＴＡＧ］ｎ）。化合物が、基質でない場合、（ＴＴＡＧＧＧ）３ＴＴＡ（２１ｎｔ）。化合物が、連鎖停止剤である場合、（ＴＴＡＧＧＧ）３ＴＴＡＧ＊（２２ｎｔ）。
【０５０４】
Ｂ．  フラッシュプレートアッセイ
【０５０５】
化合物を、３０μｌの最終反応体積において、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−アセテート（ｐＨ８．２）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１５０ｍＭ  ＫＯＡｃ、５．４ｎＭ  ３３Ｐ−標識［ｄ（ＣＣＣＴＡＡＣＣＣＴＡＡＣＣＣＴＡＡＣＣＣ）］（６×１０９ｃｐｍ／ｎｍｏｌ）を含むバッファー中で、アフィニティー精製されたテロメラーゼ抽出物、１００ｎＭプライマー［５’ビオチン−ｄ（ＡＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ）］、１２０μＭ  ｄＴＴＰ、２０μＭ  ｄＧＴＰ、１０μＭ  ｄＡＴＰとともにプレインキュベートした。インキュベーションを、３７℃において９０分間行った。ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）を用いて反応を停止させた後、ストレプトアビジンでコーティングされた９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅにおいて反応産物を捕捉した。プライマーに対する２時間の捕捉時間の後、プレートを５回洗浄し（２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ）、カウントした。
【０５０６】
Ｃ．  テロメアリピートフラグメント（ＴＲＦ）アッセイ
【０５０７】
各細胞系または組織由来のおよそ１〜２μｇのゲノムＤＮＡを、３７℃において２時間、Ｈｉｎｆ／ＲｓａＩによって消化した。ＤＮＡ消化の後、そのゲノムＤＮＡフラグメントを０．８％アガロースゲルにおいて分離し、ブロッティングによってナイロンメンブレンに転写した。すべてのメンブレンハイブリダイゼーション試薬および検出試薬が、ＴｅｌｏＴＡＧＧＧ  Ｔｅｌｏｍｅｒｅ  Ｌｅｎｇｔｈ  Ａｓｓａｙキット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｇｅｒｍａｎｙ）に提供されていた。製造者の指示書に従って、ブロッティングされたメンブレンを、テロメアリピートに特異的なジゴキシゲニン（ＤＩＧ）標識ＰＮＡプローブとハイブリダイズさせた後、抗ＤＩＧ抗体−アルカリホスファターゼとともにインキュベートした。化学発光基質を使用して、アルカリホスファターゼを定量した。製造者の指示書に従って、テロメアの長さを計算した。
【０５０８】
Ｅ．  エキソビボＴＲＡＰアッセイ
ＨＴ３細胞を、０．２μＭ〜２０μＭの範囲で高めていった濃度の、示される化合物の１つもしくは複数で３日間処理した。細胞（ＨＴ３  ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）を、化合物とともに２４時間インキュベートした後、ＰＳＴＳプライマー（ホスホロチオエート−ｄ（５’Ｃｙ−５標識を含むＡＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ）（７．５μＭ）および新鮮化合物を、さらに２４時間加えた。細胞を溶解し、加熱すること（１５分、７５℃）によって内因性テロメラーゼを不活性化した。生成物を、Ｋｉｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６：２０１１，１９９７（この参考文献は、その全体が本明細書に援用される）に示されているＴＲＡＰ条件下の３０サイクルのＰＣＲによって増幅し、定量した。
【０５０９】
Ｆ．  長期間処理アッセイ
示される細胞系を、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧプロドラッグ［（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステル］（ＩＤ＃１４２７１５）で４７日間処理した。それらの細胞を５〜７日毎に分割した。より高い濃度の薬物では、それらの細胞は、分裂を止めたことから、実験を終了した。
【０５１０】
結果
【０５１１】
図４Ａは、競合様式で行われたプライマー伸長アッセイから得られたゲルの写真である。左から右に向かって、レーン１および２（「−」とマークされている）は、特徴的な６ヌクレオチドラダーを示している。レーン３〜８は、０．２５μＭから５０μＭまで高めていった濃度の（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェート（Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ）（ＩＤ＃１４２６９２）を含む。その分子は、ｄＧＴＰと競合し、精製されたテロメラーゼおよび５０μＭのｄＧＴＰ濃度を使用して無細胞アッセイにおいて測定されるとき、約１．０μＭのＩＣ５０を示す。
【０５１２】
図４Ｂは、（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェート（Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ）（ＩＤ＃１４２６９２）の活性を示している。この活性率（％）は、図４Ａにおけるゲルバンドの強度のＰｈｏｓｐｈｏＩｍａｇｅｒ解析によって得られた値に基づいて決定された。
【０５１３】
まとめると、図４Ａおよび４Ｂは、Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ（ＩＤ＃１４２６９２）が、ヒトテロメラーゼによって効率的に認識され、テロメアプライマーの３’末端に付加され、鎖終結をもたらすことを示している。
【０５１４】
図５は、ＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を用いたエキソビボＴＲＡＰアッセイを示している。同じ化合物に対する２つの独立したアッセイの結果が示されており、エキソビボＴＲＡＰアッセイの結果を示している。ＰＭＰＧプロドラッグ［Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステル］（ＩＤ＃１４２７１５）を加えた後の細胞において、テロメラーゼの阻害が観察される。この化合物は、細胞によって効率的に取り込まれ、上記細胞内で活性な薬物に変換され、内因性ｄＧＴＰプールと競合する。
【０５１５】
図６は、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧプロドラッグ［Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステル］（ＩＤ＃１４２７１５）で処理されたＣａｋｉ−１細胞に対する成長曲線を示している。ＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を使用した同様の持続時間の後に、Ｃａｋｉ−１細胞の成長の減少が表われる。
【０５１６】
ＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）は、２００μＭの濃度ではひどく細胞傷害性だったが、治療用量（１０μＭおよび２０μＭ）では最小の細胞傷害性を示した。
【０５１７】
図７は、１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＰＧプロドラッグ［Ｒ−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステル］（ＩＤ＃１４２７１５０）で処理されたＡ５４９細胞に対する成長曲線を、５μＭまたは１０μＭ  Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）と比較して示している。有意なずれがあるが、Ａ５４９細胞において成長阻害が観察される。これらの結果は、細胞成長が、細胞傷害性ではなく、テロメアに関連する縮小によって影響されたことを示唆する。
【０５１８】
図８Ａは、プライマー伸長アッセイから得られたゲルの写真である。左から右に向かって、レーン１（「−」とマークされている）は、特徴的な６ヌクレオチドラダーを示している。レーン２〜５は、０．４μＭから５０μＭまで高めていった濃度の（Ｒ）−（（（グアニン−９−イル）プロパン−２−オキシ）メチル）ホスホン酸ジホスフェート（Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ）（ＩＤ＃１４２６９２）を含む。レーン６〜９は、０．４μＭから５０μＭまでのＰＭＩＢｅＧｐｐ（ＩＤ＃１４２８１０）を含む。
【０５１９】
図８Ｂは、Ｒ−ＰＭＰＧｐｐ（ＩＤ＃１４２６９２）に対する用量反応テロメラーゼ阻害を、ＰＭＩＢｅＧｐｐ（ＩＤ＃１４２８１０）と比較して示している。この活性率（％）は、図８Ａにおけるゲルバンドの強度のＰｈｏｓｐｈｏＩｍａｇｅｒ解析によって得られた値に基づいて決定された。ＰＭＩＢｅＧは、Ｒ−ＰＭＰＧｐｐよりもおよそ２倍効力が弱かった。
【０５２０】
ＰＭＩＢｅＧ遊離酸［（（（２−（（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）メチル）アリル）オキシ）メチル）ホスホン酸］（ＩＤ＃１４２８１１）は、ＰＭＰＧよりも細胞傷害性が低く、ＲＰＥ−６４−ｔｖ細胞において試験したとき、２００μＭの濃度において組織培養に対して何の影響も示さなかった。
【０５２１】
図９は、１０または２０μＭ  ＰＭＩＢｅＧジイソプロピルオキシエステル（ＩＤ＃１４２８２０）またはＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）で処理されたＣａｋｉ−１細胞に対する成長曲線を示している。ＰＭＩＢｅＧジイソプロピルオキシエステルは、ＰＭＰＧ遊離酸と同様に、癌細胞の成長を減少させる。
【０５２２】
図１０は、Ａ５４９細胞を使用したテロメアリピートフラグメントアッセイから得られたゲルを示している。レーン１は、２１．２ｋｂから１．９ｋｂまでのラダーである。レーン２および３は、それぞれ１０μＭおよび５μＭのＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）を有する。レーン４〜６は、それぞれ１０μＭ、５μＭおよび２．５μＭのＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を有する。レーン７は、２μＭのＩｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）を有する。レーン８は、２μＭのミスマッチを有する。レーン９および１０は、それぞれ２０μＭおよび１０μＭのＰＭＩＢｅＧ遊離酸［（（（２−（（２−アミノ−６−オキソ−１Ｈ−プリン−９（６Ｈ）−イル）メチル）アリル）オキシ）メチル）ホスホン酸］（ＩＤ＃１４２８１１）を有する。示される量の各化合物を、Ａ５４９細胞に加えた。およそ７０回の集団倍化の後、それらの細胞を回収し、ＴＲＦを使用してテロメアの長さを測定した。推定平均テロメア長は：（１）ＭＭ／ミスマッチコントロール：７ｋｂ；（２）Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ／１６３Ｌ：４．３ｋｂ；（３）ＰＭＰＧプロドラッグ（１０μＭおよび５μＭ）：４ｋｂ；（４）ＰＭＰＧ遊離酸（５μＭおよび１０μＭ）：４ｋｂ；（５）ＰＭＩＢｅＧプロドラッグ（５０μＭ）：４．３ｋｂ；（６）ＰＭＩＢｅＧ遊離酸（２０μＭ）：５ｋｂだった。
【０５２３】
不死Ｕ８７細胞を使用するテロメアリピートフラグメントアッセイを行った。１０μＭまたは２０μＭ  ＰＭＩＢｅＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２８２０）またはＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を、上記細胞に加えた。Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）を、参照として使用し、ミスマッチをネガティブコントロールとして使用した。およそ２０回の集団倍化の後、それらの細胞を回収し、ＴＲＦを使用してテロメアの長さを測定した。推定平均長は：（１）ミスマッチコントロール：５ｋｂ；（２）Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）：３．５ｋｂ；（３）２０μＭのＰＭＩＢｅＧプロドラッグ（ｐｒｄｒｕｇ）（ＩＤ＃１４２８２０）：４ｋｂ；（４）１０μＭのＰＭＩＢｅＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２８２０）：４．１ｋｂ；（５）ＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）：３．５ｋｂだった。
【０５２４】
１０μＭもしくは２０μＭ  ＰＭＩＢｅＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２８２０）、１０μＭもしくは２０μＭ  ＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）、または２μＭ  Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）で処理された不死Ｕ８７細胞を使用して、成長曲線を作成した。ＴＲＦアッセイのためのＵ８７細胞を、およそ２０回の累積集団倍化の後に回収した。ＰＭＰＧプロドラッグは、２０μＭと１０μＭの両方の濃度において不死Ｕ８７細胞の成長を減少させた。
【０５２５】
実施例４：動物モデルにおけるヒト腫瘍成長の阻害
【０５２６】
材料および方法
【０５２７】
低継代Ｃａｋｉ−１細胞をＳＣＩＤ無毛非近交系（ＳＨＯ）マウスの側腹部に皮下注射し、そのマウスに３０ｍｇ／ｋｇの以下：ビヒクル（０．４％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ）、Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）、ＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）またはＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）のうちの１つを腹腔内注射によって投与した。カリパスを使用して、腫瘍の長さおよび幅を週２回（ｂｉ−ｗｅｅｋｌｙ）測定し、腫瘍の体積を計算した。腫瘍が、＞５０ｍｍ３に成長したら、その動物を、コントロールまたは処置の研究群にランダムに入れた。研究の期間中、動物に３０ｍｇ／ｋｇの化合物を腹腔内注射によって投与した。コントロールビヒクルは、０．４％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳだった。腫瘍の体積を週２回測定し、腫瘍サイズが＞２０００ｍｍ３になるかまたは規定の研究完了日になったら、動物を屠殺した。
【０５２８】
この研究の結論において、腫瘍成長曲線の線形変換を行った。各処置群に対する成長曲線の傾きを、線形の混合効果モデルを使用することによって得た。Ｙ切片を使用して、動物がこの研究に参加した時点のランダムな腫瘍開始サイズを確かめた。
【０５２９】
結果
【０５３０】
図１１は、低継代Ｃａｋｉ−１細胞をＳＣＩＤ無毛非近交系（ＳＨＯ）マウスの側腹部に皮下注射し、そのマウスに３０ｍｇ／ｋｇのビヒクル（０．４％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ）、Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ、ＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）またはＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）を腹腔内注射によって投与したときに得られた、当てはめ成長曲線（Ｉｍｅｔｅｌｓｔａｔ  Ｄａｙ＜４１）のプロットを示している。ＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）および参照として使用されたＩｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）は両方とも、ビヒクルコントロールと比べて腫瘍成長の減少を示した。見られた減少のレベルは、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）およびスニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（この両方が現在使用されている、腎臓癌を標的にした治療剤である）（Ｍｉｙａｋｅら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３：１１９５−１２０２（２０１２）（この全体が援用される）を参照のこと）の効果と一致する。ＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）およびビヒクルは、腫瘍成長において区別できなかった。
【０５３１】
腫瘍体積のデータ（単位はｍｍ３）を、下記表５に示す。
【表５】
2015502979.tif 000051
【０５３２】
コントロールビヒクルを注射されたマウスに対する腫瘍体積のパーセンテージとして表現された腫瘍体積データを、下記表６に列挙する。
【表６】
2015502979.tif 000052
【０５３３】
下記表７は、図１１に示されるようなＩｍｅｔｅｌｓｔａｔ（１６３Ｌ）およびＰＭＰＧ遊離（ＩＤ＃１４２６９３）に対する線形変換された成長曲線が、統計学的に有意な傾きの変化を示したことを示している。ベースラインの傾き／切片は、０．００００だった。開始時の腫瘍のばらつきは、有意ではなかった。
【表７】
2015502979.tif 000053
【０５３４】
下記表８は、ＰＭＰＧ遊離酸（ＩＤ＃１４２６９３）とＰＭＰＧプロドラッグ（ＩＤ＃１４２７１５）の両方に対するＥＣ５０値を列挙している。
【表８】
2015502979.tif 000054
【０５３５】
表９は、名称、プライマー伸長アッセイによって測定されたＥＣ５０（μＭ）値、識別番号、化学構造、およびスクリーニングされた化合物に適用可能な注釈を列挙している。
【表９−１】
2015502979.tif 000055
【表９−２】
2015502979.tif 000056
【表９−３】
2015502979.tif 000057
【表９−４】
2015502979.tif 000058
【０５３６】
表１０は、化合物識別（ＩＤ）番号、エキソビボＴＲＡＰアッセイによって測定されたＥＣ５０、化学構造、およびスクリーニングされた化合物に適用可能な注釈を列挙している。
【表１０−１】
2015502979.tif 000059
【表１０−２】
2015502979.tif 000060
【表１０−３】
2015502979.tif 000061
【表１０−４】
2015502979.tif 000062
【０５３７】
純粋に本発明の例示を意図しているがゆえに決して本発明を限定するとみなされるべきでない実施例は、上に記述された本発明の態様および実施形態も説明し、詳述する。前述の実施例および詳細な説明は、例証という目的で提供されるものであって、限定を目的としていない。本明細書において引用された刊行物、特許出願および特許のすべてが、各個別の刊行物、特許出願または特許が、参照により援用されると明確にかつ個別に示されたかのように、参照により本明細書中に援用される。特に、本明細書に引用された刊行物のすべてが、本発明に関連して使用され得る組成物および方法を説明するおよび開示する目的のために、明白に参照により本明細書中に援用される。前述の発明は、理解を明確にするために例証および実施例によっていくらか詳細に説明されてきたが、本発明の教示に照らして、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく、それに対してある特定の変更および改変が行われ得ることが当業者には容易に明らかになるだろう。
【図１】
2015502979.tif 000074
【図２Ａ】
2015502979.tif 000075
【図２Ｂ】
2015502979.tif 000076
【図２Ｃ】
2015502979.tif 000077
【図３Ａ】
2015502979.tif 000078
【図３Ｂ】
2015502979.tif 000079
【図４Ａ】
2015502979.tif 000080
【図４Ｂ】
2015502979.tif 000081
【図５】
2015502979.tif 000082
【図６】
2015502979.tif 000083
【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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