(57)【要約】【課題】ドラスタチン１０誘導体、その製造方法およびそれを含む抗癌剤組成物の提供。【解決手段】本発明は、優れた抗癌活性を有するドラスタチン１０誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含む抗癌剤組成物に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩：
【化１】
2015530403.tif 000116
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｘは炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ７は、Ｘが炭素の時、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、またはオキソ（＝Ｏ）であり、Ｘが酸素または硫黄の時、存在しない）。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
ＡｒはＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、およびハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換もしくは非置換のフェニルであり、
Ｘは炭素であり、
Ｒ７はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、またはＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基であることを特徴とする、請求項１に記載のドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、
Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはメチル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換もしくは非置換のフェニルであり、
Ｘは炭素であり、
Ｒ７はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、またはＮ−メチルアミノであることを特徴とする、請求項１に記載のドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
下記の化学式Ｉａのドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩：
【化２】
2015530403.tif 000117
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｘは炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ７は、Ｘが炭素の時、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、またはオキソ（＝Ｏ）であり、Ｘが酸素または硫黄の時、存在しない）。
【請求項５】
下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩：
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−５）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−６）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−７）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−８）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−９）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−１０）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１２）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１３）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１４）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１５）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１６）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１７）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１８）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１９）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２０）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２２）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２３）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２４）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２５）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２６）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２７）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｏ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２８）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｐ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２９）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３０）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）チアゾリジン−３−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３２）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３３）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３４）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３５）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−３６）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−３７）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３８）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３９）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４０）；
（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４１）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４２）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４３）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４４）；および
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４５）。
【請求項６】
下記の化学式ＩＩの化合物と下記の化学式ＩＩＩの化合物とを縮合反応させた後、保護基が存在する場合、脱保護化反応させるステップを含む、下記の化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体の製造方法：
【化３】
2015530403.tif 000118
（式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基またはアミノ保護基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、保護化されているかされていないヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、保護化されているかされていないアミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｘは炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ７は、Ｘが炭素の時、保護化されているかされていないヒドロキシ、保護化されているかされていないアミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、保護化されているかされていないＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、またはオキソ（＝Ｏ）であり、Ｘが酸素または硫黄の時、存在しない）。
【請求項７】
アミノ保護基がｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、またはベンジル（Ｂｎ）であることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
ヒドロキシ保護基がｔ−ブチルジメチルシリルであることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
化学式ＩＩＩの化合物が塩酸塩またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩の形態で使用されることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項１０】
縮合反応がジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）からなる群より選択された縮合剤と、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群より選択された有機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項１１】
アミノ保護基の脱保護化反応が１０％パラジウムカーボンまたは２０％水酸化パラジウムを用いて行われることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項１２】
ヒドロキシ保護基の脱保護化反応がテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて行われることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容可能な担体とともに含む、抗癌剤組成物。
【請求項１４】
抗癌剤が乳癌治療に適用されることを特徴とする、請求項１３に記載の抗癌剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗癌活性を有するドラスタチン１０誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含む抗癌剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）１０は、１９８７年、インド洋の海洋生物タツナミガイ（Ｄｏｌａｂｅｌｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ）から分離され、下記の化学構造を有することが究明された［非特許文献１］。ドラスタチン１０の生理活性は、タキサン（ｔａｘａｎｅ）とビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋａｌｏｉｄ）のようなチューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）阻害剤であるが、構造的に相異なるペプチドである［非特許文献２及び３］。
【０００３】
【化１】
2015530403.tif 000002
【０００４】
ドラスタチン１０は、前臨床研究としての細胞実験および動物モデル実験で多様なヒト腫瘍に対する活性を示し、タキサンとビンカアルカロイドと相異なる構造を有する点で、タキサンとビンカアルカロイドの有する骨髓毒性（ｍｙｅｌｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）のような毒性が少ないことが期待された。しかし、ドラスタチン１０は、構造的な違いにもかかわらず、臨床実験でタキサンとビンカアルカロイドのような、骨髓毒性、神経毒性およびその他の副作用を現した［非特許文献４及び５］。
【０００５】
ドラスタチン１０の多様な誘導体が合成され、合成研究は、Ｄｏｖ（ドラバリン）、Ｖａｌ（バリン）、ドライソロイシン（Ｄｏｌａｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、ドラプロリン（Ｄｏｌａｐｒｏｌｉｎｅ）、およびドラアミン（Ｄｏｌａａｍｉｎｅ）の５つの部分で行われてきた。そのうち、ドラプロリンとドラアミン部分が主要研究対象であったが、特許文献１には、ドラプロリン部分のメトキシ基をチオメトキシ基に変えたドラスタチン１０誘導体が開示されており、特許文献２には、ドラアミン部分が変形したドラスタチン１０誘導体が報告されている。また、特許文献３には、Ｄｏｖ部分のジメチルバリンをモノメチルバリンに変えた誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／００８３７８号
【特許文献２】米国特許第５，５９９，９０２号明細書
【特許文献３】欧州特許第２，２６０，８５８号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，６８８３−６８８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，１９９９，５１−５５；
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，１９９９，５，１３９−１６２
【非特許文献４】Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，６，１２９３−１３０１
【非特許文献５】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９９，２４（４），４０４−４０９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、癌細胞に対してより強い細胞毒性を有するドラスタチン１０誘導体を開発するために鋭意研究検討した結果、ドラプロリン部分のピロリジン環が変形した下記の化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体が優れた抗癌活性を有することを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、抗癌活性に優れた下記の化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、下記の化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、下記の化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を含む抗癌剤組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、下記の化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するものである。
【００１３】
【化２】
2015530403.tif 000003
【００１４】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｘは炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ７は、Ｘが炭素の時、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、またはオキソ（＝Ｏ）であり、Ｘが酸素または硫黄の時、存在しない。
【００１５】
本明細書において、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基は、炭素数１〜４個からなる直鎖状または分枝状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書において、アリール基は、芳香族基とヘテロ芳香族基およびそれらの部分的に還元された誘導体をすべて含む。前記芳香族基は、５〜１５角形からなる単純または融合環状であり、ヘテロ芳香族基は、酸素、硫黄、または窒素を１つ以上含む芳香族基を意味する。代表的なアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用されるＣ１−Ｃ４のアルコキシ基は、炭素数１〜４個からなる直鎖状または分枝状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロパンオキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用されるＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基は、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基が置換されたアミノ基を意味し、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
前記Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、およびＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基は、１つまたはそれ以上の水素が、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ４のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ４のアルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４のチオアルコキシ基、アリール基、アシル基、ヒドロキシ、チオ（ｔｈｉｏ）、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロなどで置換されていてもよい。
【００２０】
好ましくは、本発明のドラスタチン１０誘導体は、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
ＡｒはＣ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、およびハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換もしくは非置換のフェニルであり、
Ｘは炭素であり、
Ｒ７はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、またはＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基である。
【００２１】
より好ましくは、本発明のドラスタチン１０誘導体は、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、
Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはメチル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換もしくは非置換のフェニルであり、
Ｘは炭素であり、
Ｒ７はヒドロキシ、アミノ、メトキシ、またはＮ−メチルアミノである。
【００２２】
本発明のドラスタチン１０誘導体は、すべての立体異性体を含み、下記の化学式Ｉａの化合物であってよい。
【００２３】
【化３】
2015530403.tif 000004
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、ＸおよびＲ７は前記化学式Ｉで定義した通りである。
【００２５】
前記化学式Ｉａにおいて、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して（Ｒ）−型、（Ｓ）−型、またはラセミ型であってよい。
【００２６】
本明細書において、薬剤学的に許容される塩は、無毒性無機酸塩および有機酸塩のすべてを含み、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本発明のドラスタチン１０誘導体のうち、代表的な化合物は下記のグループから選択されてもよい。
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−５）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−６）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−７）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−８）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−９）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−１０）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１２）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１３）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１４）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１５）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１６）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１７）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１８）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１９）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２０）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２２）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２３）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２４）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２５）；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２６）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２７）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｏ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２８）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｐ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２９）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３０）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１）；
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）チアゾリジン−３−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３２）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３３）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３４）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３５）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−３６）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−３７）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３８）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３９）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４０）；
（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４１）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４２）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４３）；
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４４）；および
（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４５）。
【００２８】
一方、本発明は、前記化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、下記の化学式ＩＩの化合物と下記の化学式ＩＩＩの化合物とを縮合反応させた後、保護基が存在する場合、脱保護化反応させるステップを含む。
【００２９】
【化４】
2015530403.tif 000005
【００３０】
【化５】
2015530403.tif 000006
【００３１】
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、またはアミノ保護基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、保護化されているかされていないヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、保護化されているかされていないアミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｘは炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ７は、Ｘが炭素の時、保護化されているかされていないヒドロキシ、保護化されているかされていないアミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、保護化されているかされていないＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、またはオキソ（＝Ｏ）であり、Ｘが酸素または硫黄の時、存在しない。
【００３２】
アミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）などを使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
ヒドロキシ保護基としては、ｔ−ブチルジメチルシリルなどを使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
前記化学式ＩＩＩの化合物は、塩の形態で使用することができ、塩酸塩、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
前記縮合反応は、縮合剤の存在下で行われてもよいし、縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）などを使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
縮合反応時、必要であれば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような有機塩基を、縮合剤とともに使用することができる。
【００３７】
反応溶媒としては、クロロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素、エチルアセテート、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルなどを使用することができ、反応温度は、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは０℃〜常温である。
【００３８】
アミノ保護基の脱保護化反応は、１０％パラジウムカーボンまたは２０％水酸化パラジウムを用いて行うことができる。
【００３９】
ヒドロキシ保護基の脱保護化反応は、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて行うことができる。
【００４０】
前記化学式ＩＩの化合物は、公知の方法［米国特許第５，６５４，３９９号明細書；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．２１，ｐｐ２３９５−２３９８］によって容易に製造することができる。
【００４１】
一方、前記化学式ＩＩＩの化合物は、公知の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．９，ｐｐ．１９１３−１９２４］を変形して下記の反応式Ｉによって製造することができる。下記の反応式に記載の方法は、代表的に使用された方法を例示したに過ぎず、単位操作の順序、反応試薬、反応条件などは場合によっていくらでも変更可能である。
【００４２】
【化６】
2015530403.tif 000007
【００４３】
式中、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ６は水素、保護化されているかされていないヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、保護化されているかされていないアミノ、オキソ（＝Ｏ）、またはヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であり、
Ａｒはアリール基であり、
Ｘは炭素、酸素、または硫黄であり、
Ｒ７は、Ｘが炭素の時、保護化されているかされていないヒドロキシ、保護化されているかされていないアミノ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、保護化されているかされていないＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、またはオキソ（＝Ｏ）であり、Ｘが酸素または硫黄の時、存在せず、
Ｒ８はＣ１−Ｃ４のアルキル基である。
【００４４】
前記反応式Ｉに開示されているように、化学式ＩＶの化合物と化学式Ｖの化合物に、塩基としてトリエチルアミンとルイス酸としてジブチルボロントリフラートを加えて反応させて、化学式ＶＩの化合物を合成する。この時、塩基とルイス酸の添加順序によって化学式ＶＩの化合物の立体化学を調整することができる。
【００４５】
その後、生成された化学式ＶＩの化合物に、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（ｐｒｏｔｏｎ  ｓｐｏｎｇｅ）とトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートを加えてメチル化反応させて、化学式ＶＩＩの化合物を合成した後、過酸化水素と水酸化リチウムを加えて反応させて、化学式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００４６】
得られた化学式ＶＩＩＩの化合物と化学式ＩＸの化合物とを縮合反応させると、化学式Ｘの化合物を合成することができる。前記化学式ＩＸの化合物は、塩の形態で使用することができ、塩酸塩、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
縮合反応は、化学式ＩＩの化合物と化学式ＩＩＩの化合物との縮合反応と同一の試薬および条件を用いて行うことができる。
【００４８】
その後、化学式Ｘの化合物のアミノ保護基を、塩酸またはトリフルオロ酢酸で脱保護化反応させて、化学式ＩＩＩの化合物を製造する。
【００４９】
本発明のドラスタチン１０誘導体は、優れた抗腫瘍活性を示す（試験例１参照）。
【００５０】
したがって、本発明は、前記化学式Ｉのドラスタチン１０誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容可能な担体とともに含む抗癌剤、特に乳癌治療剤に関するものである。
【００５１】
本発明に係る抗癌剤は、経口的に（例えば、服用または吸入）または非経口的に（例えば、注射、沈着、移植、座薬）投与可能であり、注射は、例えば、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、または腹腔内注射であってもよい。本発明に係る抗癌剤は、投与経路によって、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ファインサブティレ（ｆｉｎｅ  ｓｕｂｔｉｌａｅ）、粉剤、舌下錠剤、座薬、軟膏、注射剤、乳濁液剤、懸濁液剤、シロップ剤、噴霧剤などに剤形化されてもよい。前記様々な形態の本発明に係る抗癌剤は、各剤形に通常使用される薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を用いて、公知技術によって製造可能である。薬剤学的に許容される担体の例は、賦形剤、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、緩衝剤、被膜剤、甘味剤、溶解剤、基剤（ｂａｓｅ）、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、安定剤、着色剤などを含む。
【００５２】
本発明に係る抗癌剤は、薬剤の形態に応じて異なるが、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を、約０．０１〜９５重量％で含む。
【００５３】
本発明の抗癌剤の具体的な投与量は、治療される人を含む哺乳動物の種類、体重、性別、疾患の程度、医師の判断などに応じて異なっていてもよい。好ましくは、経口投与の場合には、一日に体重１ｋｇあたりの活性成分０．０１〜５０ｍｇが投与され、非経口投与の場合には、一日に体重１ｋｇあたりの活性成分０．０１〜１０ｍｇが投与される。前記一日の総投与量は、疾患の程度、医師の判断などに応じて１回にまたは数回に分けて投与されてもよい。
【発明の効果】
【００５４】
本発明のドラスタチン１０誘導体は、新規合成化合物であって、腫瘍を治療し、腫瘍の成長を遅らせ、腫瘍の数的増加を防止するのに有用に使用できる。例えば、前悪性（ｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔ）および悪性（ｍａｌｉｇｎａｎｔ）細胞において腫瘍の成長を抑制または防止するのに効果的であり、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）形成固形腫瘍、特に、大膓癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌などの固形癌だけでなく、血液癌の治療にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
以下、実施例によって本発明をより具体的に説明する。これらの実施例は単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限らないことは当業者にとって自明である。
【００５６】
製造例１：化学式ＩＶの化合物の製造
【００５７】
製造例１−１：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナール（ＩＶ−１）
【００５８】
【化７】
2015530403.tif 000008
【００５９】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノール（Ｎ−ｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｉｎｏｌ）（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１２ｍＬに溶かし、５〜１０℃に温度を下げ、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を入れた後、５〜１０℃で１５分間撹拌した。生成された反応溶液に、三酸化硫黄−ピリジン複合体（５．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃で入れた後、２時間撹拌した。
【００６０】
反応が終了すると、反応混合物に水５０ｍＬを入れて、ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出した。有機層を５０％クエン酸水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬ、および飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍＬで洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮させて得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、表題化合物１．８７ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３〜１．４６（ｍ，９Ｈ），２．１８〜１．７９（ｍ，４Ｈ），３．５９〜３．４０（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．２０（ｍ，１Ｈ），９．４６〜９．５６（ｓ，１Ｈ）
【００６１】
製造例１−２：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−メトキシ−Ｌ−プロリナール（ＩＶ−２）
【００６２】
【化８】
2015530403.tif 000009
【００６３】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノールの代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−メトキシ−Ｌ−プロリノールを用いて、製造例１−１と同様の方法で表題化合物４０．８ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９６〜１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１〜２．２（ｍ，１Ｈ），３．２９（Ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３〜３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．２９（ｍ，１Ｈ），９．４３（Ｓ，１Ｈ）
【００６４】
製造例１−３：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−メトキシ−Ｌ−プロリナール（ＩＶ−３）
【００６５】
【化９】
2015530403.tif 000010
【００６６】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノールの代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−メトキシ−Ｌ−プロリノールを用いて、製造例１−１と同様の方法で表題化合物６．９４ｇ（６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０４〜２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．２４（Ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０５〜４．１８（ｍ，１Ｈ），９．５１（Ｓ，１Ｈ）
【００６７】
製造例１−４：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−Ｌ−プロリナール（ＩＶ−４）
【００６８】
【化１０】
2015530403.tif 000011
【００６９】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノールの代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−Ｌ−プロリノールを用いて、製造例１−１と同様の方法で表題化合物３．８ｇ（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０４〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．２４（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．５２（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．３６（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）
【００７０】
製造例１−５：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−Ｌ−プロリナール（ＩＶ−５）
【００７１】
【化１１】
2015530403.tif 000012
【００７２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノールの代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−Ｌ−プロリノールを用いて、製造例１−１と同様の方法で表題化合物９．６４ｇ（６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８９〜２．０８（ｍ，２Ｈ），３．３４〜３．５６（ｍ，２Ｈ），４．１２〜４．３７（ｍ，２Ｈ），９．４３（Ｓ，１Ｈ）
【００７３】
製造例１−６：（Ｓ）−ｔ−ブチル４−ホルミルチアゾリジン−３−カルボキシレート（ＩＶ−６）
【００７４】
【化１２】
2015530403.tif 000013
【００７５】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノールの代わりに、（Ｒ）−ｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）チアゾリジン−３−カルボキシレートを用いて、製造例１−１と同様の方法で表題化合物９．２１ｇ（４４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ），３．１６〜３．２３（ｍ，２Ｈ），４．２７〜４．６５（ｍ，３Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）
【００７６】
製造例２：化学式ＶＩの化合物の製造
【００７７】
製造例２−１：（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＩ−１）
【００７８】
【化１３】
2015530403.tif 000014
【００７９】
（Ｒ）−４−フェニル−３−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（（Ｒ）−４−ｐｈｅｎｙｌ−３−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ）（６０５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ジブチルボロントリフラートを滴加して４５分間撹拌した。生成された反応溶液を−７８℃に冷却した後、製造例１−１で得られた化合物（ＩＶ−１）（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かして滴加し、１時間撹拌した後、０℃に昇温して１時間撹拌し、２０〜２５℃に昇温して１時間さらに撹拌した。
【００８０】
生成された反応溶液に、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．２、３ｍＬ）とメタノール９ｍＬを加えて反応を終了させ、０℃に冷却した後、メタノール：３３％過酸化水素（２：１、９ｍＬ）を滴加して１時間撹拌した後、反応混合液を減圧濃縮した。濃縮残渣をエーテルに溶解させた後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、黄色のオイルを得た。これをエチルアセテートで再結晶して、白色固体の表題化合物０．５９ｇ（５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．６７〜１．８４（ｍ，７Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６７〜３．８１（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）
【００８１】
製造例２−２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＩ−２）
【００８２】
【化１４】
2015530403.tif 000015
【００８３】
製造例１−１で得られた化合物（ＩＶ−１）の代わりに、製造例１−２で得られた化合物（ＩＶ−２）を用いて、製造例２−１と同様の方法で表題化合物３．６ｇ（２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，９Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２〜４．０７（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）
【００８４】
製造例２−３：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＩ−３）
【００８５】
【化１５】
2015530403.tif 000016
【００８６】
製造例１−１で得られた化合物（ＩＶ−１）の代わりに、製造例１−５で得られた化合物（ＩＶ−５）を用いて、製造例２−１と同様の方法で表題化合物８．９ｇ（７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．２２〜１．２５（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１６〜２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４３〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９１〜３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６６〜４．７０（ｍ，１Ｈ），５．４１〜５．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３９（ｍ，５Ｈ）
【００８７】
製造例３：化学式ＶＩＩの化合物の製造
【００８８】
製造例３−１：（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＩＩ−１）
【００８９】
【化１６】
2015530403.tif 000017
【００９０】
ジクロロメタン１００ｍＬに、製造例２−１で得られた化合物（ＶＩ−１）（５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と４Åの分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｅｖｅｓ）を加えて、１５分間常温で撹拌した。生成された反応溶液を０℃に冷却した後、プロトンスポンジ（ｐｒｏｔｏｎ  ｓｐｏｎｇｅ）（６．７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）とトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、２０〜２５℃に昇温して４６時間撹拌した。
【００９１】
反応が終了すると、セライトで濾過し、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で分離精製して、表題化合物５．１ｇ（５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．７９〜１．９１（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ）
【００９２】
製造例３−２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＩＩ−２）
【００９３】
【化１７】
2015530403.tif 000018
【００９４】
製造例２−１で得られた化合物（ＶＩ−１）の代わりに、製造例２−２で得られた化合物（ＶＩ−２）を用いて、製造例３−１と同様の方法で表題化合物１．６ｇ（４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，９Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．７６−４．１０（ｍ，６Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）
【００９５】
製造例３−３：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＩＩ−３）
【００９６】
【化１８】
2015530403.tif 000019
【００９７】
製造例２−１で得られた化合物（ＶＩ−１）の代わりに、製造例２−３で得られた化合物（ＶＩ−３）を用いて、製造例３−１と同様の方法で表題化合物６．５ｇ（７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．１８〜１．２０（ｄ，３Ｈ），１．４５〜１．４９（ｄ，９Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１６〜２．１８（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６９〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２３〜４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６３〜４．６６（ｍ，１Ｈ），５．３８〜５．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３９（ｍ，５Ｈ）
【００９８】
製造例４：化学式ＶＩＩＩの化合物の製造
【００９９】
製造例４−１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（ＶＩＩＩ−１）
【０１００】
【化１９】
2015530403.tif 000020
【０１０１】
製造例３−１で得られた化合物（ＶＩＩ−１）（５．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６５ｍＬに溶かした後、０℃に冷却し、３０％過酸化水素（６．６ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）と０．４Ｎ水酸化リチウム（６６ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。
【０１０２】
１Ｍ亜硫酸ナトリウム（７２．６ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を加えて反応を終了させ、２０−２５℃で１６時間撹拌した後、０〜５℃に冷却した飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンで抽出した。分離された水層を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２となるように調整し、エチルアセテートで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物３．８ｇ（９９％）を得た。
［α］Ｄ２５＝−５７゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，２Ｈ），１１．１（ｂｒ，１Ｈ）
【０１０３】
製造例４−２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（ＶＩＩＩ−２）
【０１０４】
【化２０】
2015530403.tif 000021
【０１０５】
製造例３−１で得られた化合物（ＶＩＩ−１）の代わりに、製造例３−２で得られた化合物（ＶＩＩ−２）を用いて、製造例４−１と同様の方法で表題化合物１．５ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，９Ｈ），１．９９−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５５〜４．１５（ｍ，４Ｈ）
【０１０６】
製造例４−３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（ＶＩＩＩ−３）
【０１０７】
【化２１】
2015530403.tif 000022
【０１０８】
製造例３−１で得られた化合物（ＶＩＩ−１）の代わりに、製造例３−３で得られた化合物（ＶＩＩ−３）を用いて、製造例４−１と同様の方法で表題化合物１．０４ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４５〜２．５７（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６（Ｓ，３Ｈ），３．８６〜３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ）
【０１０９】
製造例４−４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（ＶＩＩＩ−４）
【０１１０】
【化２２】
2015530403.tif 000023
【０１１１】
製造例３−３で得られた化合物（ＶＩＩ−３）（６．４ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ピリジンヒドロフルオライド（１．０ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、２０〜２５℃で３時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを入れて、エチルアセテート５０ｍＬで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート５．４ｇ（１０４％）を得た。
【０１１２】
反応濃縮残渣をアルゴン気流下でテトラヒドロフラン１２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン（４．７１ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）を入れて、０〜５℃に冷却した。反応溶液にギ酸（０．６７ｍｌ、１７．７５ｍｍｏｌ）を入れて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．５ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、０〜５℃で３０分間撹拌した。２０〜２５℃で１６時間さらに撹拌した後、反応が完了すると、反応溶液を減圧濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−（ホルミルオキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１１３】
反応濃縮残渣を０〜５℃に冷却し、過酸化水素水（１１．１ｍｌ、１１５．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．４２ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応溶液を０〜５℃で４時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧濃縮し、濃縮残渣にジクロロメタン１００ｍｌと水１００ｍｌを入れて抽出した。分離された水層は、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、エチルアセテート１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物３．１８ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７（ｍ，９Ｈ），１．９７〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５４〜２．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８７〜３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４〜４．２８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ−Ｈ］
【０１１４】
製造例４−５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（ＶＩＩＩ−５）
【０１１５】
【化２３】
2015530403.tif 000024
【０１１６】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの代わりに、ジフェニルホスホリルアジドを用いて、製造例４−４と同様の方法で表題化合物４．９４ｇ（９０％）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１３．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４６〜２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８８〜３．０４（ｍ，３Ｈ）
【０１１７】
製造例４−６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−４−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（ＶＩＩＩ−６）
【０１１８】
【化２４】
2015530403.tif 000025
【０１１９】
製造例３−１で得られた化合物（ＶＩＩ−１）の代わりに、（Ｒ）−ｔ−ブチル−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）プロピル）チアゾリジン−３−カルボキシレートを用いて、製造例４−１と同様の方法で表題化合物０．８９ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１７〜１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．６５〜３．１２（ｍ，４Ｈ），３．４２（Ｓ，３Ｈ），３．７７〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６〜４．２１（ｍ，２Ｈ）
【０１２０】
製造例５：化学式ＩＸの化合物の製造
【０１２１】
製造例５−１：２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタンアミン（ＩＸ−１）
【０１２２】
【化２５】
2015530403.tif 000026
【０１２３】
水素化ホウ素カリウム（３．２９ｇ、６１．１２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（０．８９７ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール５０ｍＬに溶かして撹拌する間、２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（２．３４ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で５時間強く撹拌した。
【０１２４】
反応が終了すると、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、残渣にエーテルと水を加えて抽出し、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除去して、濃黄色のオイルの表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）
【０１２５】
製造例５−２：２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（ＩＸ−２）
【０１２６】
【化２６】
2015530403.tif 000027
【０１２７】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに、２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリルを用いて、製造例５−１と同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）
【０１２８】
製造例５−３：２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミン（ＩＸ−３）
【０１２９】
【化２７】
2015530403.tif 000028
【０１３０】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに、２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリルを用いて、製造例５−１と同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）
【０１３１】
製造例５−４：２−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（ＩＸ−４）
【０１３２】
【化２８】
2015530403.tif 000029
【０１３３】
２−アジド−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（２−ａｚｉｄｏ−１−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（４．８０ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、トリフェニルホスフィン（６．６５ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１４．５ｇ、７６．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１６時間撹拌した。
【０１３４】
反応が終了すると、得られた固体を濾過し、冷却したテトラヒドロフランで洗浄した後、３５℃で乾燥した後、白色固体の表題化合物５．１２ｇ（６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｂｒ，１Ｈ）
【０１３５】
製造例５−５：（Ｒ）−ｔ−ブチル［１−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（ＩＸ−５）
【０１３６】
【化２９】
2015530403.tif 000030
【０１３７】
（Ｒ）−ｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、反応温度を−２０℃に冷却した。生成された反応溶液に、テトラヒドロフラン１００ｍＬにマグネシウム（２．１ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシブロモベンゼン（１６．１ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）と触媒量のヨウ素を入れて、撹拌して製造された４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｍａｇｅｎｅｓｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）をゆっくり滴加した後、２０〜２５℃で１６時間撹拌した。
【０１３８】
反応が完了すると、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍＬを加えた後、層を分離した。水層をエチルアセテート１００ｍＬで３回抽出した後、有機層をすべて合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮させた。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して、表題化合物６．２ｇ（６６．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ）
【０１３９】
製造例５−６：（Ｒ）−ｔ−ブチル［１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（ＩＸ−６）
【０１４０】
【化３０】
2015530403.tif 000031
【０１４１】
４−メトキシブロモベンゼンの代わりに、２−メトキシブロモベンゼンを用いて、製造例５−５と同様の方法で表題化合物２．３１ｇ（７５．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ）
【０１４２】
製造例５−７：（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（ＩＸ−７）
【０１４３】
【化３１】
2015530403.tif 000032
【０１４４】
（Ｒ）−ｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの代わりに、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを用い、４−メトキシブロモベンゼンの代わりに、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを用いて、製造例５−５と同様の方法で表題化合物１．３ｇ（４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），５．１５〜５．１９（ｍ，１Ｈ），５．４１〜５．４３（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）
【０１４５】
製造例５−８：（Ｒ）−ｔ−ブチル（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（ＩＸ−８）
【０１４６】
【化３２】
2015530403.tif 000033
【０１４７】
４−メトキシブロモベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンを用いて、製造例５−５と同様の方法で表題化合物０．１６ｇ（１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），４．８７〜５．１９（ｍ，１Ｈ），５．３０〜５．３１（ｍ，１Ｈ），６．９４〜７．０（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）
【０１４８】
製造例５−９：（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（ＩＸ−９）
【０１４９】
【化３３】
2015530403.tif 000034
【０１５０】
（Ｒ）−ｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの代わりに、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを用い、４−メトキシブロモベンゼンの代わりに、１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンを用いて、製造例５−５と同様の方法で表題化合物０．２６ｇ（１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），４．８３〜４．８７（ｍ，１Ｈ），５．３０〜５．３１（ｍ，１Ｈ），６．９４〜６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．４６（ｍ，１Ｈ）
【０１５１】
製造例５−１０：（Ｒ）−ｔ−ブチル［１−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（ＩＸ−１０）
【０１５２】
【化３４】
2015530403.tif 000035
【０１５３】
４−メトキシブロモベンゼンの代わりに、３−メトキシブロモベンゼンを用いて、製造例５−５と同様の方法で表題化合物２．５６ｇ（７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）
【０１５４】
製造例５−１１：（Ｒ）−ｔ−ブチル［１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（ＩＸ−１１）
【０１５５】
【化３５】
2015530403.tif 000036
【０１５６】
製造例５−１０で得られた化合物（ＩＸ−１０）（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（０．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、エタノールと水（５／１）の混合溶液１５ｍＬに溶かした後、３時間加熱還流させた。
【０１５７】
反応が完了すると、２０〜２５℃に冷却させた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液１．３ｍＬを加えて中和し、減圧蒸溜して濃縮させた。濃縮残留物を水１５ｍＬとエチルアセテート２０ｍＬに溶解させた後、層を分離し、水層をエチルアセテート２０ｍＬで３回抽出した。有機層をすべて合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｅ，Ｚ−異性体の混合比が１：２の表題化合物０．２７ｇ（８５．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．３３〜６．８９（ｍ，４Ｈ）（Ｅ−異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ，１Ｈ），７．３３〜６．８９（ｍ，４Ｈ）（Ｚ−異性体）
【０１５８】
製造例５−１２：ｔ−ブチル（（２Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）−カルバメート（ＩＸ−１２）
【０１５９】
【化３６】
2015530403.tif 000037
【０１６０】
真空後、アルゴンを満たした反応容器に、（Ｒ）−ｔ−ブチル［１−フェニル−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート０．７５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム塩０．２４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を入れて、乾燥したテトラヒドロフラン１５ｍＬとトリエチルアミン０．６３ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）を入れた後、チタンテトライソプロポキシド１．３２ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で８〜１０時間撹拌した。反応溶液にアンモニウムボラン化合物を添加し、さらに８〜１０時間撹拌した。
【０１６１】
１Ｍアンモニア水溶液１５ｍＬとエーテル１５ｍＬを入れて抽出した後、有機層を１Ｍ塩酸水溶液９ｍＬで洗浄した。水溶液層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７〜８にした後、エーテル１５ｍＬを入れて抽出した。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表題化合物０．０９６ｇ（１７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｄ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１６２】
製造例５−１３：ベンジルｔ−ブチル（（２Ｒ）−１−フェニルプロパン−１，２−ジイル）ジカルバメート（ＩＸ−１３）
【０１６３】
【化３７】
2015530403.tif 000038
【０１６４】
製造例５−１２で得られた化合物（ＩＸ−１２）０．３７ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン５ｍＬとトリエチルアミン０．４５ｍＬ（３．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でベンジルクロロホルメートをゆっくり添加した後、室温で１２〜１８時間撹拌した。水とエチルアセテートを混合して抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物０．３７ｇ（４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｄ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），３．９３〜４．４２（ｍ，２Ｈ），４．７０〜４．７５（ｍ，１Ｈ）４．９７〜５．１７（ｍ，２Ｈ），６．０２〜６．３３（ｄ，１Ｈ），６．９２〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１６５】
製造例５−１４：ｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（ＩＸ−１４）
【０１６６】
【化３８】
2015530403.tif 000039
【０１６７】
（Ｒ）−ｔ−ブチル［１−フェニル−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメートの代わりに、（Ｓ）−ｔ−ブチル［１−フェニル−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメートを用いて、製造例５−１２と同様の方法で表題化合物０．５ｇ（６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｄ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），７．２４〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０１６８】
製造例５−１５：ベンジルｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−フェニルプロパン−１，２−ジイル）ジカルバメート（ＩＸ−１５）
【０１６９】
【化３９】
2015530403.tif 000040
【０１７０】
製造例５−１２で得られた化合物（ＩＸ−１２）の代わりに、製造例５−１４で得られた化合物（ＩＸ−１４）を用いて、製造例５−１３と同様の方法で表題化合物０．２２ｇ（２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），３．９３〜４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．７３（ｍ，１Ｈ），４．９７〜５．１８（ｍ，２Ｈ），６．０３〜６．３３（ｄ，１Ｈ），７．２１〜７．５２（ｍ，５Ｈ）
【０１７１】
製造例６：化学式Ｘの化合物の製造
【０１７２】
製造例６−１：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１）
【０１７３】
【化４０】
2015530403.tif 000041
【０１７４】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、０℃で製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）（０．６６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を滴加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）とベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で１６時間撹拌した。
【０１７５】
反応が終了すると、反応溶媒を減圧濃縮し、エチルアセテートに溶解させた後、水で２回抽出した後、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３→エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して、白色の表題化合物１．３１ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６５〜１．８６（ｍ，４Ｈ），２．３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．２２〜３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．８３（ｍ，２Ｈ），５．７７〜６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６５〜６．７４（ｍ，３Ｈ）
【０１７６】
製造例６−２：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２）
【０１７７】
【化４１】
2015530403.tif 000042
【０１７８】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、製造例５−３で得られた化合物（ＩＸ−３）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．６５ｇ（７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６７〜１．８８（ｍ，４Ｈ），２．３３〜３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４６〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７７〜３．８２（ｍ，２Ｈ），５．７９〜６．５８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）
【０１７９】
製造例６−３：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−３）
【０１８０】
【化４２】
2015530403.tif 000043
【０１８１】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、製造例５−２で得られた化合物（ＩＸ−２）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．６５ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．２０〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．８３（ｍ，２Ｈ），５．７１〜６．３８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ）
【０１８２】
製造例６−４：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−４）
【０１８３】
【化４３】
2015530403.tif 000044
【０１８４】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．６６ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．８２（ｍ，２Ｈ），５．６８〜６．３２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ）
【０１８５】
製造例６−５：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−５）
【０１８６】
【化４４】
2015530403.tif 000045
【０１８７】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）の代わりに、製造例４−３で得られた化合物（ＶＩＩＩ−３）を用い、製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−フェネタミンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．７１ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７０〜２．８２（ｍ，３Ｈ），３．２６〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８６〜４．３（ｍ，４Ｈ），５．７０〜６．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３０（ｍ，５Ｈ）
【０１８８】
製造例６−６：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−６）
【０１８９】
【化４５】
2015530403.tif 000046
【０１９０】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）の代わりに、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロピオン酸を用い、製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−フェネタミンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．３３ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０８〜１．１７（ｍ，３Ｈ），１．２０〜１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９９〜２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３９〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４７〜３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．９７（ｍ，３Ｈ），４．３１〜４．４１（ｍ，１Ｈ），５．６７〜５．８１（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．４３（ｍ，５Ｈ）
【０１９１】
製造例６−７：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−７）
【０１９２】
【化４６】
2015530403.tif 000047
【０１９３】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、製造例５−４で得られた化合物（ＩＸ−４）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．８７ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ．９Ｈ），１．６７〜１．９２（ｍ，４Ｈ），２．４１〜２．４５（ｍ．１Ｈ），３．１９〜３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）
【０１９４】
製造例６−８：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−８）
【０１９５】
【化４７】
2015530403.tif 000048
【０１９６】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−アミノ−１−フェニルエタノンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物１．７ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６８〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８２〜３．９９（ｍ，２Ｈ），４．７（Ｓ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）
【０１９７】
製造例６−９：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｐ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−９）
【０１９８】
【化４８】
2015530403.tif 000049
【０１９９】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−アミノ−１−（ｐ−トリル）エタノンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．３３ｇ（８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ．９Ｈ），１．７１〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ．３Ｈ），２．４７〜２．５５（ｍ．１Ｈ），３．２１〜３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２００】
製造例６−１０：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１０）
【０２０１】
【化４９】
2015530403.tif 000050
【０２０２】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．５６ｇ（８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６〜１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６９〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．４８〜２．５６（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０〜３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．９８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），８．０１〜８．０２（ｍ，２Ｈ）
【０２０３】
製造例６−１１：（２Ｒ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１１）
【０２０４】
【化５０】
2015530403.tif 000051
【０２０５】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）の代わりに、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロピオン酸を用い、製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−フェネタミンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．２６ｇ（６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９４〜２．０１（ｍ，４Ｈ），２．２６〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７３〜３．７９（ｍ，２Ｈ），５．６７〜６．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９〜７．３２（ｍ，４Ｈ）
【０２０６】
製造例６−１２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１２）
【０２０７】
【化５１】
2015530403.tif 000052
【０２０８】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−アミノ−１−フェニルエタノールを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．４３ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３〜１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７３〜１．９９（ｍ，４Ｈ），２．３４〜２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０６〜３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５２〜４．８４（ｍ，４Ｈ），４．３３〜４．９９（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．４５（ｍ，５Ｈ）
【０２０９】
製造例６−１３：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（６Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ）−６，９−ジメチル−３，８−ジオキソ−１，５−ジフェニル−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザドデカン−１０−イル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１３）
【０２１０】
【化５２】
2015530403.tif 000053
【０２１１】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、製造例５−１３で得られた化合物（ＩＸ−１３）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物６８ｍｇ（３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８〜１．２８（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．７１〜２．２９（ｍ，４Ｈ），３．２１〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７２〜３．７５（ｍ，２Ｈ），４．３３〜４．６９（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．８２〜６．１３（ｍ，１Ｈ），６．４６〜７．０（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）
【０２１２】
製造例６−１４：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ）−６，９−ジメチル−３，８−ジオキソ−１，５−ジフェニル−２，１１−ジオキサ−４，７−ジアザドデカン−１０−イル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１４）
【０２１３】
【化５３】
2015530403.tif 000054
【０２１４】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、製造例５−１５で得られた化合物（ＩＸ−１５）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．１３ｇ（７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８〜１．２６（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７１〜２．２９（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４６〜３．７２（ｍ，２Ｈ），４．２８〜４．４３（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．８２〜６．１３（ｍ，１Ｈ），６．４６〜７．０（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）
【０２１５】
製造例６−１５：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１５）
【０２１６】
【化５４】
2015530403.tif 000055
【０２１７】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．５ｇ（６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１．Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．８４（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ）
【０２１８】
製造例６−１６：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１６）
【０２１９】
【化５５】
2015530403.tif 000056
【０２２０】
製造例５−１で得られた化合物（ＩＸ−１）の代わりに、２−（チオフェン−２−イル）エチルアミンを用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．８ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，９Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．８６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）
【０２２１】
製造例６−１７：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１７）
【０２２２】
【化５６】
2015530403.tif 000057
【０２２３】
製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）（０．３６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸４ｍＬを滴加した後、２０〜２５℃で３時間撹拌した。反応が終了すると、反応溶媒を減圧濃縮して除去し、トルエン５ｍＬを２回添加してトリフルオロ酢酸を完全に除去した後、反応を進行させた。
【０２２４】
反応濃縮液（ＴＦＡ塩）と製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）（０．４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、０℃でジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８９ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を加えて、２０〜２５℃で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応溶媒を減圧濃縮し、濃縮残留物をエチルアセテートに溶解させた後、１Ｍカリウムヒドロゲンスルフェート、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝２：１→エチルアセテート）で精製して、表題化合物０．５３ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ．９Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．８５〜１．９１（ｍ，５Ｈ），２．９２〜２．９４（ｍ．２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．６１〜３．６７（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ，１Ｈ）
【０２２５】
製造例６−１８：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１８）
【０２２６】
【化５７】
2015530403.tif 000058
【０２２７】
製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）の代わりに、製造例５−６で得られた化合物（ＩＸ−６）を用いて、製造例６−１７と同様の方法で表題化合物０．２１ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７１〜２．４５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ．３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）
【０２２８】
製造例６−１９：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−１９）
【０２２９】
【化５８】
2015530403.tif 000059
【０２３０】
製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）の代わりに、（Ｒ）−ｔ−ブチル（１−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを用いて、製造例６−１７と同様の方法で表題化合物０．１８ｇ（６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７１〜２．４５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ．３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）
【０２３１】
製造例６−２０：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２０）
【０２３２】
【化５９】
2015530403.tif 000060
【０２３３】
製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）の代わりに、製造例５−５で得られた化合物（ＩＸ−５）を用いて、製造例６−１７と同様の方法で表題化合物０．２３ｇ（８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７１〜２．４５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ．３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ）
【０２３４】
製造例６−２１：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２１）
【０２３５】
【化６０】
2015530403.tif 000061
【０２３６】
製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）の代わりに、製造例５−８で得られた化合物（ＩＸ−８）を用いて、製造例６−１７と同様の方法で表題化合物０．１３ｇ（４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７１〜２．４５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ．３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）
【０２３７】
製造例６−２２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２２）
【０２３８】
【化６１】
2015530403.tif 000062
【０２３９】
製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）の代わりに、製造例５−９で得られた化合物（ＩＸ−９）を用いて、製造例６−１７と同様の方法で表題化合物０．１３ｇ（４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７１〜２．４５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ．３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）
【０２４０】
製造例６−２３：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２３）
【０２４１】
【化６２】
2015530403.tif 000063
【０２４２】
製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）の代わりに、製造例５−１１で得られた化合物（ＩＸ−１１）を用いて、製造例６−１７と同様の方法で表題化合物０．２３ｇ（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ．１Ｈ）
【０２４３】
製造例６−２４：（Ｓ）−ｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）チアゾリジン−３−カルボキシレート（Ｘ−２４）
【０２４４】
【化６３】
2015530403.tif 000064
【０２４５】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）の代わりに、製造例４−４で得られた化合物（ＶＩＩＩ−４）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物０．３２ｇ（６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１７〜１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．６５〜３．１２（ｍ，８Ｈ），３．４２（Ｓ，３Ｈ），３．７７〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６〜４．２１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）
【０２４６】
製造例６−２５：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２５）
【０２４７】
【化６４】
2015530403.tif 000065
【０２４８】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）の代わりに、製造例４−４で得られた化合物（ＶＩＩＩ−４）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物３．５ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，９Ｈ），１．６２〜１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８７〜２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．８１〜３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９８〜４．００（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２〜４．６４（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．１９（ｍ，１Ｈ）
【０２４９】
製造例６−２６：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２６）
【０２５０】
【化６５】
2015530403.tif 000066
【０２５１】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）の代わりに、製造例４−４で得られた化合物（ＶＩＩＩ−４）を用い、製造例５−７で得られた化合物（ＩＸ−７）の代わりに、（Ｓ）−ｔ−ブチル（１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを用いて、製造例６−１７と同様の方法で表題化合物０．２５ｇ（８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］＋
【０２５２】
製造例６−２７：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−アジド−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２７）
【０２５３】
【化６６】
2015530403.tif 000067
【０２５４】
製造例４−２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−２）の代わりに、製造例４−５で得られた化合物（ＶＩＩＩ−５）を用いて、製造例６−１と同様の方法で表題化合物５．９ｇ（９４％）を得た。
［α］Ｄ２５＝−１７．３５゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９７〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９０〜２．９３（ｔ，２Ｈ），２．９５〜２．９９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４８〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７５〜４．０６（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）
【０２５５】
製造例６−２８：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｘ−２８）
【０２５６】
【化６７】
2015530403.tif 000068
【０２５７】
製造例６−２７で得られた化合物（Ｘ−２７）（５．３７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解した後、１０％パラジウムカーボン（０．５ｇ）を加えた後、水素大気下で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで数回洗浄した後、減圧下で溶媒を除去して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート４．９６ｇ（９８％）を得た。
［α］Ｄ２５＝−３９．６５゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，９Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７６〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８〜４．０５（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），７．１２〜７．３３（ｍ，７Ｈ）
【０２５８】
濃縮残渣をアルゴン気流下でメタノール１００ｍｌに溶解し、ベンズアルデヒド（１．０７ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を入れた後、２０〜２５℃で１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．６７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１６時間撹拌した。反応溶液にパラホルムアルデヒド（０．９１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を入れて２時間撹拌後、完全に溶解すると、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．６７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した。反応が終了すると、メタノールを減圧濃縮して除去し、エチルアセテート１００ｍｌに溶解させた後、飽和した炭酸水素ナトリウムで洗浄し、分離された水層はエチルアセテートで２回さらに抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２．７４ｇ（５０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，９Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．００（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２７〜２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７６〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８〜４．０５（ｍ，３Ｈ），５．８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．２５（ｍ，１Ｈ）
【０２５９】
実施例：化学式Ｉの化合物の製造
【０２６０】
実施例１：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１）
【０２６１】
【化６８】
2015530403.tif 000069
【０２６２】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）（０．８７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸２ｍＬを滴加した後、２０〜２５℃で３時間撹拌した。反応が終了すると、反応溶媒を減圧濃縮して除去し、トルエン５ｍＬを２回添加してトリフルオロ酢酸を完全に除去した後、反応を進行させた。
【０２６３】
反応濃縮液（ＴＦＡ塩）と（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−５，８−ジイソプロピル−１２−メトキシ−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカン−１４−オイック酸（化合物ＩＩ−１）（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、０℃でジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）（０．３４ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、常温で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応溶媒を除去し、エチルアセテート２０ｍＬに溶解させた後、１Ｍカリウムヒドロゲンスルフェート、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝２：１→エチルアセテート）で精製して、薄黄色の化合物（Ｉ−１）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物１．２９ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５〜０．９８（ｍ，１９Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．２７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）１．９１〜２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．８７〜２．９１（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０９〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．１２〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．８２〜６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０２６４】
化合物（Ｉ−１）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物（１．２９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアルコール９ｍＬと水１ｍＬに溶かし、１０％パラジウムカーボン（０．１ｇ）を加えた後、水素大気下で３時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで数回洗浄した後、減圧下で溶媒を除去して、薄黄色固体の表題化合物１．０６ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１６〜１．２７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）１．６５〜１．７６（ｍ，７Ｈ），１．８９〜２．０２（ｍ，５Ｈ），２．３１〜２．３８（ｍ，５Ｈ），２．７１〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８〜２．８９（ｍ，２Ｈ）３．００（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．４８（ｍ，３Ｈ），３．７９〜３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０８〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．８６（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．７９〜６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）
【０２６５】
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２）
【０２６６】
【化６９】
2015530403.tif 000070
【０２６７】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−３で得られた化合物（Ｘ−３）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．５８ｇ（８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９９（ｍ，１９Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）１．６７〜１．７４（ｍ，４Ｈ），２．１６〜２．３８（ｍ，４Ｈ），２．８３〜２．９１（ｍ，５Ｈ），３．００〜３．１２（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０９〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．２２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．８９〜６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０２６８】
化合物（Ｉ−２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．４８ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）１．６５〜１．７９（ｍ，７Ｈ），１．９０〜２．０６（ｍ，５Ｈ），２．３１〜２．４１（ｍ，５Ｈ），２．７１〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８〜２．８９（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４〜３．５６（ｍ，３Ｈ），３．８２〜３．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．０２〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．９３〜７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）
【０２６９】
実施例３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３）
【０２７０】
【化７０】
2015530403.tif 000071
【０２７１】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−４で得られた化合物（Ｘ−４）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−３）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物１．５７ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９９（ｍ，１９Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．２７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）１．９１〜２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１７〜２．３８（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．９１（ｍ，５Ｈ），３．００〜３．１２（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０９〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．９３〜６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１４〜７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３１〜７．３４（ｍ，６Ｈ）
【０２７２】
化合物（Ｉ−３）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．６０ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１９〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）１．６５〜１．７９（ｍ，７Ｈ），１．９０〜２．０６（ｍ，５Ｈ），２．３１〜２．４１（ｍ，５Ｈ），２．７１〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８〜２．８９（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４１〜３．５６（ｍ，３Ｈ），３．８２〜３．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．０２〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），６．８６〜７．００（ｍ，３Ｈ），７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ）
【０２７３】
実施例４：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４）
【０２７４】
【化７１】
2015530403.tif 000072
【０２７５】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２で得られた化合物（Ｘ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．９４ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６８〜０．９７（ｍ，１９Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）１．７０〜１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９１〜２．０４（ｍ，３Ｈ），２．２１〜２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８７〜２．９１（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０９〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６６〜４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９〜５．２２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）
【０２７６】
化合物（Ｉ−４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．７０ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜０．９９（ｍ，１９Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）１．７０〜１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２１〜２．０４（ｍ，３Ｈ），２．２１〜２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８７〜２．９１（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．０９〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６８〜４．７２（ｍ，１Ｈ），５．０９〜５．２２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）
【０２７７】
実施例５：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−５）
【０２７８】
【化７２】
2015530403.tif 000073
【０２７９】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．３５ｇ（７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜０．８８（ｍ，１２Ｈ），０．９５〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６〜１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６７〜１．８６（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２４〜２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７〜２．９９（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｂｒ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２８〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９〜４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１３〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６７〜４．７１（ｍ，４Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．２１〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８０】
化合物（Ｉ−５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２６ｇ（９０％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜０．８４（ｍ，３Ｈ），０．９０〜１．０３（ｍ，１２Ｈ），１．２５〜１．３３（ｍ，３Ｈ），１．６８〜１．８９（ｍ，６Ｈ），２．０２〜２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８〜２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２〜３．０３（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３２〜３．３４（ｍ，３Ｈ），３．４０〜３．４６（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．９９〜４．１６（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．７０〜４．７８（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８１】
実施例６：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−６）
【０２８２】
【化７３】
2015530403.tif 000074
【０２８３】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｒ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−６）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２７ｇ（８８％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７７〜０．９０（ｍ，１２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７３〜１．８１（ｍ，５Ｈ），１．９７〜２．００（ｍ，３Ｈ），２．２０〜２．３３（ｍ，３Ｈ），２．４２〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．３７〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．１５（ｍ，３Ｈ），４．６１〜４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０９〜５．２１（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８４】
化合物（Ｉ−６）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２２ｇ（９８％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋，７３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜１．０４（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９１〜２．０９（ｍ，５Ｈ），２．３１〜２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．４３〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３〜３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０８〜４．１９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３〜４．８６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５９〜７．６２（ｍ，１Ｈ）
【０２８５】
実施例７：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−７）
【０２８６】
【化７４】
2015530403.tif 000075
【０２８７】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−７）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．３１ｇ（９０％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９１（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７３〜１．８２（ｍ，５Ｈ），１．９７〜２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２３〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．２３〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３〜４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２７〜４．２９（ｍ，１Ｈ），４．６７〜４．８１（ｍ，２Ｈ），５．１０〜５．２３（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８８】
化合物（Ｉ−７）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２４ｇ（９３％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，７３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８２〜１．０１（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８〜２．１２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３６〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０１〜３．０４（ｍ，３Ｈ），３．３２〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８１〜３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０７〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３２〜４．４８（ｍ，２Ｈ），４．５８〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．７９（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．４４（ｍ，６Ｈ），７．５６〜７．６０（ｍ，１Ｈ）
【０２８９】
実施例８：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−８）
【０２９０】
【化７５】
2015530403.tif 000076
【０２９１】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−５で得られた化合物（Ｘ−５）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（化合物ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−８）のヒドロキシ基が保護化された化合物０．３６ｇ（６８％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：８３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（ｓ，６Ｈ），０．９２〜１．０５（ｍ，２０Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．９７〜２．１７（ｍ，３Ｈ），２．４４〜２．４６（ｍ，３Ｈ），２．７１〜２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８１〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．８０（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８６〜４．３０（ｍ，４Ｈ），５．７０〜６．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３０（ｍ，５Ｈ）
【０２９２】
化合物（Ｉ−８）のヒドロキシ基が保護化された化合物（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶かし、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（０．３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、５時間撹拌した。飽和したアンモニウムクロライド水溶液で反応を終了させ、エチルアセテート３０ｍＬと水２０ｍＬで抽出した後、減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物５４ｍｇ（９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２〜１．０５（ｍ，２０Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．９７〜２．１７（ｍ，３Ｈ），２．４４〜２．４６（ｍ，３Ｈ），２．７１〜２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８１〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．８０（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８６〜４．３（ｍ，４Ｈ），５．７０〜６．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３０（ｍ，５Ｈ）
【０２９３】
実施例９：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）−４−オキソピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−９）
【０２９４】
【化７６】
2015530403.tif 000077
【０２９５】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−６で得られた化合物（Ｘ−６）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２５ｇ（７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜０．８８（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．０５（ｍ，１５Ｈ），１．０９〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．９９〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２４〜２．３７（ｍ，６Ｈ），２．４３〜２．５０（ｍ，５Ｈ），２．８１〜２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．７３〜４．３（ｍ，４Ｈ），４．７１〜４．７９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
【０２９６】
実施例１０：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−１０）
【０２９７】
【化７７】
2015530403.tif 000078
【０２９８】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１１で得られた化合物（Ｘ−１１）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．８０ｇ（７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜０．８３（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．０２（ｍ，１６Ｈ），１．１８〜１．２２（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０７〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．２４〜２．３７（ｍ，６Ｈ），２．４３〜２．５０（ｍ，４Ｈ），２．８１〜２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４９〜３．５３（ｍ，３Ｈ），３．８７〜４．２２（ｍ，４Ｈ），４．７６〜４．７９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．３８（ｍ，５Ｈ）
【０２９９】
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１１）
【０３００】
【化７８】
2015530403.tif 000079
【０３０１】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１１）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．５５ｇ（６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜１．０３（ｍ，２０Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．３３〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６０〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．０６〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．０９〜５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２３〜５．３０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），８．０１〜８．０５（ｍ，２Ｈ）
【０３０２】
化合物（Ｉ−１１）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．４４ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜１．０３（ｍ，２０Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．３３〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６０〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．０６〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．０９〜５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２３〜５．３０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），８．０１〜８．０５（ｍ，２Ｈ）
【０３０３】
実施例１２：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１２）
【０３０４】
【化７９】
2015530403.tif 000080
【０３０５】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．５４ｇ（６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜１．０３（ｍ，２０Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．３３〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６０〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．０６〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．０９〜５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２３〜５．３０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），８．０１〜８．０５（ｍ，２Ｈ）
【０３０６】
化合物（Ｉ−１２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．４５ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜１．０３（ｍ，２０Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．３３〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６０〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．０６〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．０９〜５．１３（ｍ，２Ｈ），５．２３〜５．３０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），８．０１〜８．０５（ｍ，２Ｈ）
【０３０７】
実施例１３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１３）
【０３０８】
【化８０】
2015530403.tif 000081
【０３０９】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１８で得られた化合物（Ｘ−１８）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１３）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２３ｇ（６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９９（ｍ，１９Ｈ），１．２９〜１．４２（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２１〜３．４２（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０１〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）
【０３１０】
化合物（Ｉ−１３）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１６ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９９（ｍ，１９Ｈ），１．２９〜１．４２（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２１〜３．４２（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０１〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）
【０３１１】
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１４）
【０３１２】
【化８１】
2015530403.tif 000082
【０３１３】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１９で得られた化合物（Ｘ−１９）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．１８ｇ（６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９９（ｍ，１９Ｈ），１．２９〜１．４２（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２１〜３．４２（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０１〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０３１４】
化合物（Ｉ−１４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１２ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７８〜０．９９（ｍ，１９Ｈ），１．２９〜１．４２（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２１〜３．４２（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０１〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）
【０３１５】
実施例１５：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１５）
【０３１６】
【化８２】
2015530403.tif 000083
【０３１７】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２０で得られた化合物（Ｘ−２０）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２６ｇ（６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７３〜０．８１（ｍ，１９Ｈ），０．９０〜０．９６（ｍ，６Ｈ），１．２５〜１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４２（ｍ，７Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２１〜３．４２（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０１〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．９５〜７．０５（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）
【０３１８】
化合物（Ｉ−１５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２１ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７３〜０．８１（ｍ，１９Ｈ），０．９０〜０．９６（ｍ，６Ｈ），１．２５〜１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４２（ｍ，７Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２１〜３．４２（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０１〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．６９（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），７．９５〜７．９８（ｄ，２Ｈ）
【０３１９】
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１６）
【０３２０】
【化８３】
2015530403.tif 000084
【０３２１】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１７で得られた化合物（Ｘ−１７）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１６）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．４３ｇ（６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜１．０２（ｍ，２０Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３２２】
化合物（Ｉ−１６）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．３５ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜１．０２（ｍ，２０Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ）
【０３２３】
実施例１７：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１７）
【０３２４】
【化８４】
2015530403.tif 000085
【０３２５】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例（６−２２）で得られた化合物（Ｘ−２２）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１７）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．１６ｇ（６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１−０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３２６】
化合物（Ｉ−１７）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１１ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３２７】
実施例１８：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１８）
【０３２８】
【化８５】
2015530403.tif 000086
【０３２９】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２１で得られた化合物（Ｘ−２１）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１８）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．１６ｇ（６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３３０】
化合物（Ｉ−１８）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．０７ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４４（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３３１】
実施例１９：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−１９）
【０３３２】
【化８６】
2015530403.tif 000087
【０３３３】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２３で得られた化合物（Ｘ−２３）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−１９）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２８ｇ（６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９−０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１９〜１．２７（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ．１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３３４】
化合物（Ｉ−１９）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１７ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１９〜１．２７（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３３５】
実施例２０：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２０）
【０３３６】
【化８７】
2015530403.tif 000088
【０３３７】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２３で得られた化合物（Ｘ−２３）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２３ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７６〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．０１〜１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１９〜１．２７（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２１〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）
【０３３８】
実施例２１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２１）
【０３３９】
【化８８】
2015530403.tif 000089
【０３４０】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１７ｇ（６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７６〜０．９８（ｍ，２０Ｈ），１．０１〜１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１７〜１．２７（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．４３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），８．０１〜８．０５（ｍ，２Ｈ）
【０３４１】
実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２２）
【０３４２】
【化８９】
2015530403.tif 000090
【０３４３】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物３５ｍｇ（３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７３〜０．９７（ｍ，２０Ｈ），１．０１〜１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１９〜１．２３（ｍ，４Ｈ），２．２８〜２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１７〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）
【０３４４】
実施例２３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２３）
【０３４５】
【化９０】
2015530403.tif 000091
【０３４６】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１４ｇ（７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７６〜０．９５（ｍ，２０Ｈ），１．０１〜１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１７〜１．２３（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１７〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ）
【０３４７】
実施例２４：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２４）
【０３４８】
【化９１】
2015530403.tif 000092
【０３４９】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−２４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２３ｇ（７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７０〜０．９１（ｍ，１４Ｈ），０．９６〜１．１２（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４〜２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１９〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８９〜２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９３〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ），５．０４〜５．２５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）
【０３５０】
化合物（Ｉ−２４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１８ｇ（９１％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：８０３［Ｍ＋２３］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７３〜０．９２（ｍ，２０Ｈ），１．０１〜１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１７〜１．２３（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１７〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ）
【０３５１】
実施例２５：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２５）
【０３５２】
【化９２】
2015530403.tif 000093
【０３５３】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−２５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．３５ｇ（６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７２〜０．９２（ｍ，１４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１９〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８９〜２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９５〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６８〜４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３５４】
化合物（Ｉ−２５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１５ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜０．８４（ｍ，３Ｈ），０．８８〜１．０３（ｍ，１７Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５〜１．３９（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６〜２．５１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４６〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．７３〜４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｑｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）
【０３５５】
実施例２６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−２６）
【０３５６】
【化９３】
2015530403.tif 000094
【０３５７】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１９ｇ（６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７６〜０．９５（ｍ，２０Ｈ），１．０１〜１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１７〜１．２３（ｍ，４Ｈ），２．２５〜２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１７〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１７〜５．２１（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．７５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）
【０３５８】
実施例２７：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２７）
【０３５９】
【化９４】
2015530403.tif 000095
【０３６０】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−２７）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．５１ｇ（６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７０〜０．９１（ｍ，１４Ｈ），０．９６〜１．１２（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４〜２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１９〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８９〜２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９３〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６４〜４．７２（ｍ，１Ｈ），５．０４〜５．２５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）
【０３６１】
化合物（Ｉ−２７）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．３９ｇ（９３％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７６５［Ｍ＋１］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７３〜０．９２（ｍ，２０Ｈ），１．０１〜１．１２（ｍ，４Ｈ），１．１７〜１．２１（ｍ，４Ｈ），２．２３〜２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１７〜４．３７（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．８９（ｍ，２Ｈ）
【０３６２】
実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｏ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２８）
【０３６３】
【化９５】
2015530403.tif 000096
【０３６４】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｏ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−２８）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．１５ｇ（２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７６〜０．８６（ｍ，１１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２〜２．０１（ｍ，４Ｈ），２．２２〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８９〜２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９５〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．０１〜４．１７（ｍ，３Ｈ），４．２３〜４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６７〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．７４（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８５〜７．９４（ｍ，２Ｈ）
【０３６５】
化合物（Ｉ−２８）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物６０ｍｇ（４６％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７４７［Ｍ＋１］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．０３（ｍ，１７Ｈ），１．２６〜１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３１〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．３８〜２．５３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４５〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．７９（ｍ，２Ｈ），４．８５〜４．９１（ｍ，１Ｈ），７．０９〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）
【０３６６】
実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−（ｐ−トリル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−２９）
【０３６７】
【化９６】
2015530403.tif 000097
【０３６８】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−９で得られた化合物（Ｘ−９）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−２９）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２４ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７６−０．８６（ｍ，１１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４〜２．０３（ｍ，４Ｈ），２．２０〜２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８９〜２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９５〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２３〜４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６７〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２〜４．７４（ｍ，２Ｈ），５．１２〜５．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３６９】
化合物（Ｉ−２９）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１９ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．０３（ｍ，１７Ｈ），１．２６〜１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３１〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．３７〜２．５１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４７〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９１〜３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．７９（ｍ，２Ｈ），４．８５〜４．９１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）
【０３７０】
実施例３０：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３０）
【０３７１】
【化９７】
2015530403.tif 000098
【０３７２】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１０で得られた化合物（Ｘ−１０）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−３０）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２５ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５〜０．８６（ｍ，１１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜２．０３（ｍ，４Ｈ），２．２０〜２．６１（ｍ，３Ｈ），２．８９〜２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９５〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１２〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．２６（ｍ，２Ｈ），４．６７〜４．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０３７３】
化合物（Ｉ−３０）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７４〜０．８３（ｍ，４Ｈ），０．８６〜１．０３（ｍ，１６Ｈ），１．２５〜１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．９８〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３７〜２．５１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３５〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．９１〜４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１０〜４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．２６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５〜４．８２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ）
【０３７４】
実施例３１：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３１）
【０３７５】
【化９８】
2015530403.tif 000099
【０３７６】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−７で得られた化合物（Ｘ−７）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−３１）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２４ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７２〜０．９２（ｍ，１４Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１９〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８９〜２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９５〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．２８（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６８〜４．７０（ｍ，，１Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０３７７】
化合物（Ｉ−３１）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１８ｇ（８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜０．８４（ｍ，３Ｈ），０．８８〜１．０３（ｍ，１７Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５〜１．３９（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６〜２．５１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４６〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．２８（ｍ，１Ｈ），４．５８〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．７３〜４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｑｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）
【０３７８】
実施例３２：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）チアゾリジン−３−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３２）
【０３７９】
【化９９】
2015530403.tif 000100
【０３８０】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２４で得られた化合物（Ｘ−２４）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−３２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２３ｇ（７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７４〜１．０５（ｍ，１８Ｈ），１．１７〜１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），２．２１〜２．４７（ｍ，３Ｈ），２．６５〜３．１２（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４２（Ｓ，３Ｈ），３．７７〜４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１６〜４．２１（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）
【０３８１】
化合物（Ｉ−３２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１７ｇ（９０％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７４２．９［Ｍ＋１］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７４〜１．０５（ｍ，１８Ｈ），１．１７〜１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），２．２１〜２．４７（ｍ，３Ｈ），２．６５〜３．１２（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４２（Ｓ，３Ｈ），３．７７〜４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１６〜４．２１（ｍ，３Ｈ），４．６６〜４．７０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）
【０３８２】
実施例３３：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（フェネチルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３３）
【０３８３】
【化１００】
2015530403.tif 000101
【０３８４】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１１で得られた化合物（Ｘ−１１）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−３３）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．４０ｇ（７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜１．０６（ｍ，１５Ｈ），１．７３〜１．３８（ｍ，５Ｈ），１．７６〜２．０３（ｍ，６Ｈ），２．９８〜２．３７（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．２５〜３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．５４（ｍ，３Ｈ），３．７４〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３〜３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０９〜４．１１（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６９（ｍ，１Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．１６〜６．１７（ｍ，１Ｈ）６．５３〜６．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）
【０３８５】
化合物（Ｉ−３３）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．３１ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．１６（ｍ，１５Ｈ），１．１６〜１．２４（ｄ，３Ｈ），１．２７〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．８９〜２．１２（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６〜２．３７（ｍ，３Ｈ），２．７４〜２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．６２（ｍ，３Ｈ），３．７〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１〜３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）４．４４〜４．８８（ｍ，２Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ）
【０３８６】
実施例３４：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３４）
【０３８７】
【化１０１】
2015530403.tif 000102
【０３８８】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−８で得られた化合物（Ｘ−８）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−３４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物２．３６ｇ（８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜１．０４（ｍ，１７Ｈ），１．３１〜１．３２（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９２〜２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１７〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．８９〜２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０９〜４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．７３（ｍ，４Ｈ），４．７４〜４．７６（ｄ，２Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．４６〜６．４９（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４８〜７．５１（ｔ，２Ｈ），７．６〜７．６４（ｔ，１Ｈ），７．９６〜８．０４（ｄ，２Ｈ）
【０３８９】
化合物（Ｉ−３４）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物１．８９ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．１４（ｍ，１３Ｈ），１．２５〜１．４３（ｍ，５Ｈ），１．４６〜１．８９（ｍ，６Ｈ），１．９２〜２．２２（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４５〜２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．７４（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｄ，３Ｈ），３．５２〜３．８４（ｍ，３Ｈ），３．９２〜４．０６（ｍ，３Ｈ），４．７５〜４．８（ｍ，２Ｈ），４．９４〜５．２３（ｍ，１Ｈ），６．７６〜６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）
【０３９０】
実施例３５：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３５）
【０３９１】
【化１０２】
2015530403.tif 000103
【０３９２】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１２で得られた化合物（Ｘ−１２）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−３５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物０．２４ｇ（５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１〜０．９７（ｍ，１７Ｈ），１．２２〜１．２９（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９２〜２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１７〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．８８〜２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２〜４．０４（ｍ，５Ｈ），４．５１〜４．９６（ｍ，５Ｈ），５．０９〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．４６〜６．４９（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．４３（ｍ，１０Ｈ）
【０３９３】
化合物（Ｉ−３５）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２０ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．８６（ｍ，３Ｈ），０．９３〜１．０３（ｍ，１２Ｈ），１．１８（ｄ，１Ｈ），１．２０〜１．３１（ｍ，３Ｈ），１．５３〜１．７９（ｍ，６Ｈ），２．０１〜２．０８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４〜２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７３〜２．７４（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．３８〜３．４８（ｍ，３Ｈ），３．９２〜４．１８（ｍ，５Ｈ），４．７５〜４．９５（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．４（ｍ，５Ｈ）
【０３９４】
実施例３６：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（２Ｒ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−３６）
【０３９５】
【化１０３】
2015530403.tif 000104
【０３９６】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１３で得られた化合物（Ｘ−１３）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（Ｉ−３６）のアミノ基が保護化された化合物５５ｍｇ（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜０．８１（ｍ，３Ｈ）０．９２〜１．０９（ｍ，１２Ｈ），１．１１〜１．２５（ｍ，６Ｈ）１．７２〜２．２４（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４５〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６９〜４．７５（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．２２（ｍ，２Ｈ），６．７４〜６．８８（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３３（ｍ，１０Ｈ）
【０３９７】
化合物（Ｉ−３６）のアミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物４４ｍｇ（９５％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７３１．６［Ｍ＋１］＋
【０３９８】
実施例３７：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（２Ｓ）−１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−３７）
【０３９９】
【化１０４】
2015530403.tif 000105
【０４００】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１４で得られた化合物（Ｘ−１４）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、化合物（ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（Ｉ−３７）のアミノ基が保護化された化合物９６ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜０．８１（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．０９（ｍ，１２Ｈ），１．１１〜１．２５（ｍ，６Ｈ），１．７２〜２．２４（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４５〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６９〜４．７５（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．２２（ｍ，２Ｈ），６．７４〜６．８８（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３３（ｍ，１０Ｈ）
【０４０１】
化合物（Ｉ−３７）のアミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物７５ｍｇ（９５％）を得た。
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ：７３０．９［Ｍ＋１］＋
【０４０２】
実施例３８：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３８）
【０４０３】
【化１０５】
2015530403.tif 000106
【０４０４】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１５で得られた化合物（Ｘ−１５）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（Ｉ−３８）のアミノ基が保護化された化合物０．３５ｇ（３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５〜１．００（ｍ，１８Ｈ），１．１９〜１．２４（ｍ，３Ｈ），１．９４〜１．９７（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，１．Ｈ），２．２３〜２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９６〜３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｄ，３Ｈ），３．４２〜３．４９（ｍ，３Ｈ），３．６１〜３．６８（ｍ，３Ｈ），３．８６〜３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．１９（ｍ１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１０〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．５８〜７．６３（ｍ，２Ｈ），８．５１〜８．２１（ｍ，１Ｈ）
【０４０５】
化合物（Ｉ−３８）のアミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．２５ｇ（８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．８４（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．００（ｍ，１５Ｈ），１．１９〜１．２５（ｍ，３Ｈ），１．７６〜２．０３（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３７〜２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９〜３．０３（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．６５（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ）
【０４０６】
実施例３９：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−３９）
【０４０７】
【化１０６】
2015530403.tif 000107
【０４０８】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−１６で得られた化合物（Ｘ−１６）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物（Ｉ−３９）のアミノ基が保護化された化合物０．８ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９〜１．００（ｍ，１８Ｈ），１．０１〜１．２５（ｍ，３Ｈ），１．７５〜１．８２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，１．Ｈ），２．２４〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．８８〜２．９２（ｍ，３Ｈ），３．００〜３．０７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），３．４５〜３．５７（ｍ，３Ｈ），３．８５〜３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．１６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１３〜５．２３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１〜６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）
【０４０９】
化合物（Ｉ−３９）のアミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物７０ｍｇ（１０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．８８〜１．００（ｍ，１５Ｈ），１．２２〜１．２６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），２．３４〜２．３７（ｍ，３Ｈ），３．０１〜３．０７（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｄ，３Ｈ），３．３８（ｄ，３Ｈ），３．４３〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０９〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．７９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１〜６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）
【０４１０】
実施例４０：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４０）
【０４１１】
【化１０７】
2015530403.tif 000108
【０４１２】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２５で得られた化合物（Ｘ−２５）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（化合物ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物２．２５ｇ（７６％）を得た。
［α］Ｄ２５＝−４０．５゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９−１．０５（ｍ，１９Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５４［Ｍ＋］＋
【０４１３】
実施例４１：（２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４１）
【０４１４】
【化１０８】
2015530403.tif 000109
【０４１５】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２６で得られた化合物（Ｘ−２６）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（化合物ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物３．４ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜０．８３（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．０４（ｍ，９Ｈ），１．２２〜１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３５〜１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４３〜１．４５（ｍ，３Ｈ），１．９７〜２．０９（ｍ，３Ｈ），２．２１〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２０〜２．５８（ｍ，３Ｈ），２．７２〜２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｄ，３Ｈ），３．３５〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，３Ｈ），４．０８〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．４３〜５．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０２〜８．０９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７６４［Ｍ＋］＋
【０４１６】
実施例４２：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４２）
【０４１７】
【化１０９】
2015530403.tif 000110
【０４１８】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２５で得られた化合物（Ｘ−２５）を使って、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−４２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物４．３７ｇ（６３％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
化合物（Ｉ−４２）のＮ−末端アミノ基が保護化された化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物２．９８ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８０〜０．８５（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．００（ｍ，１５Ｈ），１．０１〜１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１〜１．３８（ｍ，１Ｈ），１．８１〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４０〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．０３〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２８〜４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．８９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．８２〜６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７４０［Ｍ＋］＋
【０４２０】
実施例４３：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド（Ｉ−４３）
【０４２１】
【化１１０】
2015530403.tif 000111
【０４２２】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２６で得られた化合物（Ｘ−２６）を用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物０．１２ｇ（５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７７〜０．８３（ｍ，３Ｈ），０．９２〜１．０４（ｍ，９Ｈ），１．３２〜１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３４〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．４２（ｍ，３Ｈ），１．９７〜２．０９（ｍ，３Ｈ），２．２１〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３３〜２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２３〜２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７２〜２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｄ，３Ｈ），３．３５〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，３Ｈ），４．０８〜４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．７９（ｍ，１Ｈ），５．４３〜５．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．１７（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ），８．００〜８．０７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５０［Ｍ＋］＋，７７２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０４２３】
実施例４４：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４４）
【０４２４】
【化１１１】
2015530403.tif 000112
【０４２５】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２７で得られた化合物（Ｘ−２７）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（化合物ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−４４）のアジド化合物０．４２ｇ（７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９−１．０７（ｍ，１５Ｈ），１．２０（ｄ，２Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）
【０４２６】
化合物（Ｉ−４４）のアジド化合物をメチルアルコール１０ｍＬに溶かし、１０％パラジウムカーボン（１５ｍｇ）を加えた後、水素大気下で１４時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで数回洗浄した後、減圧下で溶媒を除去して、白色固体の表題化合物０．２３ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９−１．０３（ｍ，１４Ｈ），１．２１−１．２２（ｍ，５Ｈ），２．０６−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５３［Ｍ＋］＋，７７５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０４２７】
実施例４５：（２Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（Ｉ−４５）
【０４２８】
【化１１２】
2015530403.tif 000113
【０４２９】
製造例６−１で得られた化合物（Ｘ−１）の代わりに、製造例６−２８で得られた化合物（Ｘ−２８）を用い、化合物（ＩＩ−１）の代わりに、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（化合物ＩＩ−２）を用いて、実施例１と同様の方法で化合物（Ｉ−４５）のアミノ基が保護化された化合物０．１３ｇ（６４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８５７．５［Ｍ＋］＋
【０４３０】
化合物（Ｉ−４５）のアミノ基が保護化された化合物（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメチルアルコール１０ｍＬに溶かし、２０％水酸化パラジウム（６６ｍｇ）を加えた後、水素圧力（５５ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで数回洗浄した後、減圧下で溶媒を除去して、白色固体の表題化合物１１５ｍｇ（１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７９−１．０３（ｍ，１４Ｈ），１．２１−１．２２（ｍ，５Ｈ），２．０６−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７６７．６［Ｍ＋］＋，７８９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０４３１】
試験例１：抗腫瘍活性分析
【０４３２】
７つの癌細胞株、乳癌（ＢＴ−４７４）、皮膚上皮癌（Ａ−４３１）、非小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ４６０）、大膓癌（ＨＴ−２９）、結腸癌（ＳＷ−６２０）、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、および乳癌（ＭＣＦ−７）を用いて、抗腫瘍活性分析を行った。
【０４３３】
具体的には、腫瘍細胞の単一懸濁液を連続的に希釈して、９６−ウェル（ｗｅｌｌ）マイクロテストプレート（ｍｉｃｒｏｔｅｓｔｐｌａｔｅ）に接種した。その後、マイクロテストプレートを、３７℃で４日間、５％ＣＯ２環境で培養した（２〜３×１０３細胞／ウェル）。単一層での細胞成長度を、ＷＳＴ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ、日本）を用いて測定した。
【０４３４】
腫瘍細胞に対する薬物のＩＣ５０値を対照群の成長の５０％ＯＤを示す薬物の濃度として計算した。その結果を、下記の表１に示した。
【０４３５】
【表１−１】
2015530403.tif 000114
【０４３６】
【表１−２】
2015530403.tif 000115
【国際調査報告】
2015530403.tif 000119
2015530403.tif 000120
2015530403.tif 000121
2015530403.tif 000122