(57)【要約】    【課題】  血栓症治療薬として有用なチアゾリン誘導体を提供する。    【解決手段】式（Ｉ）【化１】2005126428.tif 000179〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘは結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｘ’は結合手または−Ｎ（Ｒ５）−を示し、Ｙは置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙ’は結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立して結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｚ２は結合手または−Ｎ（Ｒ６）−を示し、Ｂは式【化２】2005126428.tif 000180で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005126428.tif 000174
〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘは結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｘ’は結合手または−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基またはアシル基を示す）を示し、Ｙは置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙ’は結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立して結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｚ２は結合手または−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｂは式
【化２】
2005126428.tif 000175
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、アシル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、Ｒ４は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２はＲ１またはＲ４と、Ｒ３はＲ４とそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい）で表される基を示し、Ｒ６はＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、ａは０，１または２を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが結合手であり、Ｘ’が結合手であり、Ｙが置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｙ’が−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが水酸基で置換されたＣ１−３アルキレンである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１およびＺ２が結合手であり、Ｚ３が置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが置換されていてもよいピペラジン環または置換されていてもよいピペリジン環である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが式
【化３】
2005126428.tif 000176
〔式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよい。〕または式
【化４】
2005126428.tif 000177
〔式中、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよい。〕で表される環である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ａが２である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
N-(4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン、4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン、N-(5-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン、5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン、2-(2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)イミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)エタノールからなる群から選ばれた化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１４】
式（II）
【化５】
2005126428.tif 000178
〔式中、Ｐ０は水素原子またはイミノ基の保護基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１または２記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項１６】
抗血液凝固剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１８】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項１９】
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である請求項１５記載の医薬。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害方法。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療方法。
【請求項２３】
血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２４】
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２５】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸa）を阻害して抗凝固作用ならびに抗血栓作用を有する、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌などの予防および治療に有用な新規チアゾリン誘導体およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞、脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要であり、血栓抑制剤として抗トロンビン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々行われている。しかしながら、血小板凝集阻害剤はもちろん、抗トロンビン剤も抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、これらの薬剤は副作用として出血傾向等を示し、その安全性に問題がある。一方、ＦＸa阻害剤は、特異的に凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、ＦＸa阻害作用を有する化合物が、例えば特許文献１〜１４および非特許文献１等に開示されている。
【０００３】
【特許文献１】特開平７−１１２９７０号公報
【特許文献２】特開平５−２０８９４６号公報
【特許文献３】国際公開第９６／１６９４０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／４０６７９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／１００２２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／２１４３７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／２６９１９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／３３８０５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／０９４８０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／４４１７２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／０６２３４号パンフレット
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００２／００４５６１６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００４／０３５５７９号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／０４８３６３号パンフレット
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，１９９８年，第４１巻，ｐ．３３５７」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来のＦＸa阻害剤と比べて、薬効、経口吸収性、作用持続性などに優れ、かつ副作用の少ない、血栓症治療薬としてさらに有用な新規化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ＦＸａに対し選択性が高く強力な阻害作用を有するチアゾリン誘導体が経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症および癌などの予防および治療に有用であると考えて、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、下記式（Ｉ）で表される新規チアゾリン誘導体またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕が選択的で強力なＦＸａ阻害作用を有し、安全性が高く、経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【化１】
2005126428.tif 000002
〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘは結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｘ’は結合手または−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基またはアシル基を示す）を示し、Ｙは置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙ’は結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立して結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｚ２は結合手または−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示し、Ｂは式
【化２】
2005126428.tif 000003
（Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、アシル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、Ｒ４は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２はＲ１またはＲ４と、Ｒ３はＲ４とそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい）で表される基を示し、Ｒ６はＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、ａは０，１または２を示す。〕で表される化合物またはその塩；
（２）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（３）Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリール基である前記（１）記載の化合物；
（４）Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基である前記（１）記載の化合物；
（５）Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである前記（１）記載の化合物；
（６）Ｘが結合手であり、Ｘ’が結合手であり、Ｙが置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、Ｙ’が−Ｃ（＝Ｏ）−である前記（１）記載の化合物；
（７）Ｙが水酸基で置換されたＣ１−３アルキレンである前記（６）の化合物；
（８）Ｚ１およびＺ２が結合手であり、Ｚ３が置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである前記（１）記載の化合物；
（９）環Ａが置換されていてもよいピペラジン環または置換されていてもよいピペリジン環である前記（１）記載の化合物；
（１０）環Ａが式
【化３】
2005126428.tif 000004
〔式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよい。〕または式
【化４】
2005126428.tif 000005
〔式中、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよい。〕で表される環である前記（１）記載の化合物；
（１１）Ｒ５が水素原子である前記（１）記載の化合物；
（１２）ａが２である前記（１）記載の化合物；
（１３）N-(4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン、4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン、N-(5-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン、5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン、2-(2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)イミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)エタノールからなる群から選ばれた化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（１４）式（II'）
【化５】
2005126428.tif 000006
〔式中、Ｐ０は水素原子またはイミノ基の保護基を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩；
（１５）前記（１）または（２）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（１６）抗血液凝固剤である前記（１５）記載の医薬；
（１７）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である前記（１５）記載の医薬；
（１８）心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である前記（１５）記載の医薬；
（１９）エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である前記（１５）記載の医薬；
（２０）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法；
（２１）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害方法；
（２２）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療方法；
（２３）血液凝固阻害のための医薬の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（２４）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害のための医薬の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（２５）心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療のための医薬の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；などに関する。
【０００７】
前記式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（好ましくは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基）を示す。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられ、なかでもアリール基等が好ましい。
環状の炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ３−９シクロアルキル等（好ましくは、Ｃ５−７シクロアルキル基等）が挙げられる。
「シクロアルケニル基」として、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル等のＣ３−９シクロアルケニル基等（好ましくは、Ｃ５−７シクロアルケニル基等）が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ４−６シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
環状の炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
また、環状の炭化水素基の例としては、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フルオレニルなどのように、上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基を構成する環から選ばれる同一または異なった２〜３個の環（好ましくは２種以上の環）の縮合から誘導される二環式または三環式炭化水素基などが挙げられる。
【０００８】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは、１０〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基を構成する複素環１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環から誘導される複素環基、または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基を構成する同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環から誘導される複素環基、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基を構成する複素環がベンゼン環と縮合した複素環から誘導される複素環基、とりわけ好ましくはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾピラニル等）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基を構成する複素環１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環から誘導される複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基を構成する複素環１〜２個（好ましくは、１個）が前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基を構成する複素環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環から誘導される複素環基、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
【０００９】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミドイル（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ(式中、ＵおよびＵ’は水素原子またはイミドイルの置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）)で表される基等）、置換されていてもよいアミジノ（例えば、式−Ｃ（ＮＴ’Ｔ’’）＝Ｎ−Ｔ(式中、Ｔ，Ｔ’およびＴ’’はそれぞれ水素原子またはアミジノの置換基を示す（Ｔは好ましくは水素原子を示す）)で表される基等）、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、シアノ、ニトロ、アシル基（カルボン酸由来のアシル、スルホン酸由来のアシル、スルフィン酸由来のアシル）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。また、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、オキソ基またはチオキソ基を有していてもよく、例えば、Ｒがベンゾピラニルである場合、Ｒはベンゾ−α−ピロニル、ベンゾ−γ−ピロニルなどを形成していてもよい。
【００１０】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール等が挙げられる。ここで、アリールが有していてもよい置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の芳香族単環式複素環基（例、ピリジニルなど）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」としては、後述するＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」と同様の基などが挙げられる。
【００１１】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における「アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ１−６アルキル等が挙げられる。ここで、アルキルの置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール」におけるアリールが有していてもよい置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルケニル」における「アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等が挙げられる。ここで、アルケニルの置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール」におけるアリールが有していてもよい置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキニル」における「アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルが挙げられる。ここで、アルキニルの置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール」におけるアリールが有していてもよい置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル」における「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル等が挙げられる。ここで、シクロアルキルの置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル」における「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−６シクロアルケニル等が挙げられる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニルの置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール」におけるアリールが有していてもよい置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基と同様の基などが挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における複素環基が有していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよいアリール」におけるアリールが有していてもよい置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいイミドイル」、「置換されていてもよいアミジノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（Ｃ１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、複素環基（Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様な基など）等が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいアミノ」における「アミノ」は、置換されていてもよいイミドイル（例、Ｃ１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイルなど）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノなどで置換されていてもよく、また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノとしては、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノなどが挙げられる。
【００１５】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル」としては、遊離のカルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシルが挙げられる。
該「エステル化されたカルボキシル」としては、例えば、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
該「低級アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ１−３アルコキシ−カルボニル等が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル等が好ましい。
該「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記したＮ−モノ置換カルバモイルの置換基の例としてのアリール、アラルキルの置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００１６】
該「アミド化されたカルボキシル」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（例えば、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、置換されていてもよいアミノ(該アミノは、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ等が挙げられる。該低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
該「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」としては、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル」および「置換されていてもよいスルファモイル」における置換基としては、前記した「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基と同様の基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としてのアシルとしては、カルボン酸由来のアシル、スルホン酸由来のアシル、スルフィン酸由来のアシルなどが挙げられる。
該「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ２−４アルケニル等）などとカルボニルとが結合した基どが挙げられ、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等が挙げられる。
該「スルホン酸由来のアシル」としては、カルボニルと結合して前記した「カルボン酸由来のアシル」を形成する基とスルホニルとが結合した基などが挙げられ、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
該「スルフィン酸由来のアシル」としては、カルボニルと結合して前記した「カルボン酸由来のアシル」を形成する基とスルフィニルとが結合した基などが挙げられ、好ましくは、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等が挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基はホスホノ基（例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなどの、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキル）ホスホノなど）であってもよい。
【００１８】
Ｒとしては、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましい。
なかでも、Ｒとしては、置換されていてもよいアリールが好ましく、なかでも、ハロゲン原子またはＣ２−４アルケニル（好ましくは、ハロゲン原子）で置換されていてもよいアリール（好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１４アリール等）が好ましい。
また、Ｒとしては、置換されていてもよい複素環基が好ましく、なかでも、ハロゲン原子で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル等、さらに好ましくはインドリル）が好ましい。
とりわけ、Ｒとしては、ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ましい。
【００１９】
前記式中、Ｘは結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示す。 
Ｘで示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における「二価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、C1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、C2-6アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等）およびC2-8アルキニレン（例えば、エチニレン、１-または２-プロピニレン、１-または２-ブチニレン等）等が挙げられる。
Ｘで示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における「二価の鎖状の炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、前記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」の「環状の炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられ、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｘとしては、例えば、結合手またはC1-6アルケニレンなどが好ましく、なかでも、結合手がより好ましい。
【００２０】
前記式中、Ｘ’は結合手または−Ｎ（Ｒ５）−を示し、ここでＲ５としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基またはアシル基などが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキルなどが挙げられる。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルとしては、それぞれ、前記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」および「置換されていてもよいシクロアルケニル」おけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルと同様の基などが挙げられる。
該アラルキルとしては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ１−６アルキル基などのＣ７−１６アラルキル基などが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられ、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル(allyl)等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基などが好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｒ５で示される「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基」と同様の基などが挙げらる。
Ｒ５で示されるアシル基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としてのアシル基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ５としては、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル（例えば、カルバモイル、アミノ、水酸基またはハロゲン原子などで置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、置換されていてもよい低級アルケニル（例えば、カルバモイル、アミノ、水酸基またはハロゲン原子などで置換されていてもよい、ビニル、アリル(allyl)等のＣ２−６アルケニル等）、置換されていてもよい低級アルキニル（例えば、カルバモイル、アミノ、水酸基またはハロゲン原子などで置換されていてもよい、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）などが好ましく、なかでも、水素原子またはカルバモイルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（特に、水素原子）が好ましい。
また、Ｒ５はＸにおける二価の鎖状の炭化水素基が有する置換基または環Ａの置換基と結合して環を形成していてもよい。環としては、後述するＲ２がＲ１またはＲ４と、Ｒ３がＲ４と互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。
【００２１】
Ｘ’としては結合手が好ましい。
【００２２】
前記式中、Ｙは置換されていてもよい二価の炭化水素基（好ましくは置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基）を示す。
Ｙで示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」としては、「二価の鎖状の炭化水素基」、「二価の環状の炭化水素基」、およびこれらの組み合わせからなる二価の炭化水素基などが挙げられる。
該「二価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、前記したＸで示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における「二価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
該「二価の環状の炭化水素基」としては、例えば、前記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」の任意の水素原子を１個除去して形成される「二価の環状の炭化水素基」などが挙げられるが、なかでも２価のアリール基、とりわけフェニレン基などが好ましく、該フェニレン基としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンなどが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における二価の炭化水素基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられるが、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基等が好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｙとしては、置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基が好ましく、なかでも置換されていてもよいＣ１−6アルキレン（特にエチレンなど）が好ましい。Ｙとしては、水酸基で置換されたＣ１−３アルキレンも好ましい。
【００２３】
前記式中、Ｙ’は結合手または−（＝Ｏ）−（カルボニル）を示す。
Ｙ’としては−（＝Ｏ）−が好ましい。
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｘが結合手であり、Ｘ’が結合手であり、Ｙが置換されていてもよいＣ１−３アルキレン（好ましくは、Ｙが水酸基で置換されたＣ１−３アルキレン）であり、Ｙ’が−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物が好ましい。
【００２５】
前記式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」を構成する「複素環」として例示されたものの中で、少なくとも１個の窒素原子を含有するものなど、例えば環系を構成する原子（環原子）として、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を１ないし３個（好ましくは１ないし２個）含有していてもよい含窒素芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の含窒素非芳香族複素環（含窒素脂肪族複素環）等が挙げられるが、含窒素脂肪族複素環（含窒素非芳香族複素環）等が好ましく用いられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、「単環の５〜１２員含窒素複素環」が好ましい。
該「含窒素脂肪族複素環」としては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の単環の含窒素脂肪族複素環などのように、前記したＲとしての芳香族単環式複素環基および芳香族縮合複素環基を構成する「芳香族複素環」として例示されたものの中で、少なくとも１個の窒素原子を含有する「含窒素芳香族複素環」の一部又は全部の二重結合が飽和した含窒素脂肪族複素環などが挙げられるが、なかでも、ピペラジン、ピペリジンなどが好ましく用いられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。
【００２６】
環Ａとしては置換されていてもよいピペラジン環または置換されていてもよいピペリジン環が好ましく、なかでも、式（Ｉ）における式
【化６】
2005126428.tif 000007
が、式
【化７】
2005126428.tif 000008
〔式中、環Ａ’はさらに置換基を有していてもよい。〕または式
【化８】
2005126428.tif 000009
〔式中、環Ａ”はさらに置換基を有していてもよい。〕であることが好ましい。
【００２７】
前記式中、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立しては結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を示す。
Ｚ１およびＺ３でそれぞれ示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における「二価の鎖状の炭化水素基」としては、Ｘで示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における「二価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｚ１およびＺ３でそれぞれ示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、Ｘで示される「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｚ１およびＺ３としては、それぞれ、結合手またはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどのC1-6アルキレンなどが好ましい。
【００２８】
前記式中、Ｚ２は結合手または−Ｎ（Ｒ６）−を示し、ここでＲ６は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す。
Ｒ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、前記したＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、前記したＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ６で示されるアシル基としては、Ｒ５で示されるアシル基と同様の基などが挙げられる。
Ｚ２としては、結合手などが好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物としては、Ｚ１およびＺ２が結合手であり、Ｚ３が置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである化合物が好ましい。
【００３０】
前記式中、Ｂは式
【化９】
2005126428.tif 000010
で表される基を示し、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、アシル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、Ｒ４は置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ２はＲ１またはＲ４と、Ｒ３はＲ４とそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、それぞれ、例えば、前記したＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、前記したＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルコキシ基」のアルコキシ基としては、C１−６の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ等）が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２で示される「置換されていてもよいアルコキシ基」におけるアルコキシ基が有していてもよい置換基としては、前記したＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で示されるアシル基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としてのアシル基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３で示される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
【００３２】
Ｒ２がＲ１またはＲ４と、Ｒ３がＲ４とそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」は、同素環または複素環のいずれであってもよい。
該「同素環または複素環」には、例えば、（i）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、および（ii)炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）などが挙げられる。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環など）などが挙げられる。
該「環状炭化水素（同素環）」としては、例えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員、より好ましくは５または６員）の環状炭化水素などが挙げられ、例えば、ベンゼン、Ｃ３−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）、Ｃ３−１０シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などが挙げられる。シクロアルケンとしては、Ｃ５−６ シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）などが好ましく、シクロアルカンとしてはＣ５−６ シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンなど）などが好ましい。
Ｒ２がＲ１またはＲ４と、Ｒ３がＲ４と互いに結合して形成する「環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子を１個ないし２個（好ましくは２個）含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環が好ましく、なかでも、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロイミダゾールなどがより好ましい例として挙げられる。
Ｒ２がＲ１またはＲ４と、Ｒ３がＲ４と互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」における置換基としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、なかでも、C1-6アルキル基、水酸基およびオキソ基などが好ましい。
【００３３】
Ｒ６はＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、環としてはＲ２がＲ１またはＲ４と互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。
【００３４】
前記式中、ａは０，１または２（好ましくは２）を示す。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物としては、N-(4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン、4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン、N-(5-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン、5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール -2(3H)-イミン、2-(2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-ピペリジニル)イミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)エタノールなど、またはこれらの塩などが好ましく用いられる。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えば、トロメタミン、ｔ−ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（I）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【００３７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
【００３８】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法Ａ〜Ｇで製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、式（I）で表される化合物の塩と同様なものなどが挙げられる。
【００３９】
方法Ａ
【化１０】
2005126428.tif 000011
【００４０】
方法Ｂ
【化１１】
2005126428.tif 000012
【００４１】
方法Ｃ
【化１２】
2005126428.tif 000013
【００４２】
方法Ｄ
【化１３】
2005126428.tif 000014
【００４３】
方法Ｅ
【化１４】
2005126428.tif 000015
【００４４】
方法Ｆ
【化１５】
2005126428.tif 000016
【００４５】
方法Ｇ
【化１６】
2005126428.tif 000017
【００４６】
方法Ａ
式（IV）
【化１７】
2005126428.tif 000018
〔式中、Ｌ１は脱離基（例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）あるいはスルホン酸の反応性誘導体（例、スルホン酸エステル、活性スルホン酸アミド（例、1,2,4-トリアゾリド、イミダゾリド等）、４級アミンスルホニル体（例、N-メチルピロリジニウム塩等）、ビススルホニルイミド（例、N-フェニルビススルホニルイミド等）等）を形成する基等）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV）又はその塩と、式（III）
【化１８】
2005126428.tif 000019
〔式中、環Ａ’’’は環原子として少なくとも２個の窒素原子を有する置換されていてもよい含窒素複素環を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（III）又はその塩とを反応させることによって化合物（I'）を製造することができる。化合物（III）又は（IV）の塩としては、前記した化合物（I）と酸付加塩を形成する酸との酸付加塩が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル、エチレングリコール−モノメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は必要により塩基の存在下に行ってもよく、そのような塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、例えば、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のC1-6低級脂肪酸のアルカリ金属塩、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。
反応は化合物（III）に対して化合物（IV）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量を用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１７０℃である。
反応時間は化合物（III）又は（IV）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００４７】
方法Ｂ
式（IV'）
【化１９】
2005126428.tif 000020
〔式中、Ｒ６’は置換されていてもよい鎖状の炭化水素基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV'）又はその塩と化合物（III）又はその塩とを反応させることによって、化合物（I''）を製造することができる。化合物（IV'）又は（III）の塩としては、前記した化合物（I）と酸付加塩を形成する酸との酸付加塩が挙げられる。
本法は化合物（IV'）又はその塩と化合物（III）又はその塩（無機塩、有機塩等）からイミンを形成した後に、還元することによって、化合物（I''）を製造することができる。イミンの形成には、必要により酸触媒の存在下に行ってもよく、そのような酸触媒としては、塩酸、硫酸、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）等が用いられ、還元剤には、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４等が用いられる。また、本法は化合物（IV'）又はその塩と化合物（III）又はその塩（無機塩、有機塩等）とを、上記の酸の存在下、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＮａＣＮＢＨ３を用いることによっも、化合物（I''）を製造することができる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル、エチレングリコール−モノメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応は化合物（III）に対して化合物（IV'）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（III）又は（IV'）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００４８】
方法Ｃ
式（Ｖ）
【化２０】
2005126428.tif 000021
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）又はその塩と式（II）
【化２１】
2005126428.tif 000022
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（II）を反応させることにより化合物（I'''）を製造することができる。
本法は化合物（II）又はその塩と遊離酸（Ｖ）又はその塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例えば酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）とを反応させることにより行われる。化合物（II）の塩としては、前記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物（Ｖ）に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩等）等が、有機塩としては例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩等が用いられる。また酸ハライドとしては例えば酸クロライド、酸ブロマイド等が、エステルとしては例えばメチル、エチル等の低級アルキルエステル類が、混合酸無水物としてはモノＣ１−４アルキル炭酸混合酸無水物（例えば遊離酸（Ｖ）とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無水物）、Ｃ１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば遊離酸（Ｖ）と酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸等との混合酸無水物）、Ｃ７−１１芳香族カルボン酸混合酸無水物（例えば遊離酸（Ｖ）と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸等との混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物）等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド（例えば遊離酸（Ｖ）とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい）等が挙げられる。
活性エステルとしては、例えば有機リン酸エステル（例えばジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル等）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステル等が挙げられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物〔これらの複素環はＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−６アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい〕とのエステル〔例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステル〕等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基又は縮合剤（例、カルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、りん酸誘導体（例、シアノりん酸ジエチル、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ−Ｃｌ等）、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウム（ＤＭＴＭＭ：クニシマら、テトラヘドロン、１９９９、５５、１３１５９）等）の存在下に行われる。このような溶媒としては、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。塩基としては、前記した方法Ａで述べた塩基が用いられる。
反応は化合物（Ｖ）に対して化合物（II）０．５〜５当量、好ましくは０．８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（Ｖ）又は（II）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００４９】
方法Ｄ
式（VI）
【化２２】
2005126428.tif 000023
〔式中、Ｌ２は式（IV）のＬ１と同様の脱離基を、また他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（VI）又はその塩と化合物（II）又はその塩とを反応させることにより化合物（Ｉ''''）を製造することができる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、前記した方法Ａで述べた溶媒と同様のものなどが用いられる。
また本反応は塩基の存在下に行ってもよく、そのような塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。
反応は化合物（ＶI）に対して化合物（II）を０.５〜１０当量、好ましくは０.８〜３当量を用いる。
反応温度は−３０〜２５０℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
反応時間は化合物（ＶI）又は（II）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００５０】
方法Ｅ
式（Ｉａ）
【化２３】
2005126428.tif 000024
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉａ）又はその塩を酸化することにより、式（Ｉ）においてａが１または２である化合物を製造することができる。
本酸化反応は酸化剤の存在下に行われる。ここで酸化剤としては、酸素、過酸化水素、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸、二酸化マンガン、四酢酸鉛、例えば過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、例えばヨウ素、臭素、塩素等のハロゲン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩化スルフリル、クロラミンＴ等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うこともできる。そのような塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基が用いられる。
反応は化合物（Ｉａ）に対して酸化剤は０．１〜２０当量、好ましくは約０．４〜１０当量、塩基は０.１〜２０当量、好ましくは０.４〜１０当量が用いられる。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が用いられる。これら酸の使用量は化合物（Ｉａ）に対して０.１〜２０当量、好ましくは０.５〜１０当量である。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約−５℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（Ｉａ)、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約５０時間、好ましくは約５分間〜約２４時間である。
【００５１】
方法Ｆ
式（VII）
【化２４】
2005126428.tif 000025
〔式中、Ｂ’は式
【化２５】
2005126428.tif 000026
（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（VII）と、式（VIII）
【化２６】
2005126428.tif 000027
〔式中、Ｌ３は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）等）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（VIII）とを反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
本法は化合物（VII）と化合物（VIII）とを反応させることにより行われる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、前記した方法Ｄで述べた溶媒と同様のものなどが用いられる。
反応は化合物（VII）に対して化合物（VIII）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（VII）又は（VIII）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５２】
方法Ｇ
式（IX）
【化２７】
2005126428.tif 000028
〔式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IX）又はその塩と、式（Ｘ）
【化２８】
2005126428.tif 000029
〔式中、Ｘ’’はＹと結合する炭素原子から最も離れた位置の炭素原子が不飽和結合を有するアルケニルまたはアルキニル（好ましくは、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニル）、あるいはＹと結合する炭素原子から最も離れた位置の炭素原子が脱離基（例、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）または水酸基など）を有するアルキル（好ましくは、Ｃ１−８アルキル）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物を反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
本法は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基の存在下に行われる。このような溶媒、塩基としては前記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
反応は化合物（Ｘ）に対して化合物（ＩＸ）０．５〜３当量、好ましくは０．８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１２０℃である。
反応時間は化合物（ＩＸ）又は（Ｘ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約２４時間である。
上記各反応で用いる原料化合物は、例えば、以下の方法により合成することができる。
【化２９】
2005126428.tif 000030
【化３０】
2005126428.tif 000031
【化３１】
2005126428.tif 000032
【化３２】
2005126428.tif 000033
方法Ｈ
式（ＸＩ）
【化３３】
2005126428.tif 000034
〔式中、Ｐ1はイミノ基の保護基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩ）又はその塩と、
式（ＸＩＩ）
【化３４】
2005126428.tif 000035
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩ）又はそれらの塩とを反応させて、
式（ＸＩＶ）
【化３５】
2005126428.tif 000036
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕においてＹ’が−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物を製造する。
Ｐ1で表されるイミノ基の保護基としては、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェノキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
本法は、前述の方法Ｃと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（ＸＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５３】
方法Ｉ
化合物（ＸＩ）又はその塩と、
式（ＸＩＩＩ）
【化３６】
2005126428.tif 000037
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩＩ）又はそれらの塩とを反応させて、
式（ＸＩＶ）
【化３７】
2005126428.tif 000038
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕においてＹ’が結合手である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｄと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（ＸＩＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（ＸＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５４】
方法Ｊ
化合物（ＸＩ）又はその塩と、
式（Ｖ）
【化３８】
2005126428.tif 000039
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（Ｖ）又はそれらの塩とを反応させて、
式（ＸＶ）
【化３９】
2005126428.tif 000040
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕においてＹ’が−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｃと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（Ｖ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（Ｖ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５５】
方法Ｋ
化合物（ＸＩ）又はその塩と、
式（ＶＩ）
【化４０】
2005126428.tif 000041
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩ）又はそれらの塩とを反応させて、
式（ＸＶ）
【化４１】
2005126428.tif 000042
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕においてＹ’が結合手である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｄと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（ＶＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（ＶＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５６】
方法Ｌ
化合物（ＸＩＶ）又はその塩と、
式（ＩＸ）
【化４２】
2005126428.tif 000043
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＸ）又はその塩とを反応させて、
式（ＸＶ）
【化４３】
2005126428.tif 000044
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶ）を製造する。
本法は、前述の方法Ｇと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩＶ）に対して化合物（ＩＸ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩＶ）又は（ＩＸ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５７】
方法Ｍ
化合物（ＸＶ）又はその塩のイミノ基の保護基（Ｐ１）を除去することにより、式（ＩＩＩ）
【化４４】
2005126428.tif 000045
〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩＩ）又はその塩を製造することができる。
イミノ基の保護基の除去方法としては、例えばティ.ダブル.グリーンら、”プロテクティブ  グループ  イン  オーガニック  シンセシス”、1991、ウイリー  アンド  サンズ、インク、ニューヨーク（T. W. Green et al. ”Protective Groups in Organic Synthesis”、John Wiley & Sons、Inc. New York）などに記載の方法またはそれに準じた方法によって行うことができる。例えば酸、塩基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＶ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５８】
方法Ｌ’
式（ＩＸ）
【化４５】
2005126428.tif 000046
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＸ）又はその塩と、
式（ＸＩＩＩ’）
【化４６】
2005126428.tif 000047
〔式中、Ｌ３はカルボキシル基に誘導できる官能基（例えば、アルコキシカルボニル基、シアノ、置換基を有してもよいカルバモイル等）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩＩ’）又はそれらの塩とを反応させて、
式（ＸＶＩ）
【化４７】
2005126428.tif 000048
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶＩ）を製造する。
本法は、前述の方法Ｇと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＩＸ）に対して化合物（ＸＩＩＩ’）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＸ）又は（ＸＩＩＩ’）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００５９】
方法Ｎ
式（ＸＶＩ）
【化４８】
2005126428.tif 000049
［式中、記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化合物（ＸＶＩ）又はそれらの塩から、
式（Ｖ）
【化４９】
2005126428.tif 000050
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化合物（Ｖ）を製造する。
本法において、Ｌ３（カルボキシル基に誘導できる官能基）は酸加水分解（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸等を用いる）、アルカリ加水分解（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いる）等の反応により行われる。なお、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応時間は方法Ａで説明された反応溶媒、反応時間、反応温度、反応時間又はそれに準ずる方法によって行われる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＶＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６０】
方法Ｏ
化合物（ＩＸ）又はその塩と、式（ＸＶＩＩ）
【化５０】
2005126428.tif 000051
〔式中、Ｐ２はＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、アリル等）またはアラアルキル（ベンジル、フェネチル等）等を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩＩ）又はその塩を反応させることにより式（ＸＶＩＩＩ）
【化５１】
2005126428.tif 000052
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する。
本法は、前述の方法Ｇと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＩＸ）に対して化合物（ＸＶＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＸ）又は（ＸＶＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６１】
方法Ｐ
化合物（ＸＶＩＩＩ）又はその塩を加水分解等することによって、化合物（Ｖ）又はその塩を製造することができる。
本法において、エステルＣＯＯＰ２の加水分解は酸加水分解（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸等を用いる）、アルカリ加水分解（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いる）等の反応により行われる。なお、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応時間は方法Ａで説明された反応溶媒、反応時間、反応温度、反応時間又はそれに準ずる方法によって行われる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＶＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６２】
方法Ｑ
化合物（ＸＩ）又はその塩と、化合物（ＩＶ）又はその塩とを反応させて、
式（ＸＩＸ）
【化５２】
2005126428.tif 000053
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＸ）を製造する。
本法は、前述の方法Ａと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（ＩＶ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（ＩＶ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６３】
方法Ｒ
化合物（ＸＩ）又はその塩と、化合物（ＩＶ’）又はその塩とを反応させて、式（ＸＩＸ）においてＺ１が−ＣＨ（Ｒ６’）−であり、Ｚ２が結合手である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｂと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（ＩＶ’）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（ＩＶ’）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６４】
方法Ｓ
化合物（ＸＩ）又はその塩と、
式（IV''）
【化５３】
2005126428.tif 000054
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（IV''）又はその塩とを反応させて、
式（ＸＩＸ’）
【化５４】
2005126428.tif 000055
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＸ’）を製造する。
本法は、前述の方法Ａと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（IV''）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（IV''）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６５】
方法Ｔ
化合物（ＸＩ）又はその塩と、
式（IV'''）
【化５５】
2005126428.tif 000056
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（IV'''）又はその塩とを反応させて、式（ＸＩＸ’）においてＺ１が−ＣＨ（Ｒ６’）−であり、Ｚ２が結合手である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｂと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩ）に対して化合物（IV'''）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩ）又は（IV'''）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６６】
方法Ｕ
化合物（ＸＩＸ’）又はその塩と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｆにおける化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
【００６７】
方法Ｖ
化合物（ＸＩＸ）又はその塩の環Ａを構成する窒素原子上の保護基（Ｐ１）を除去することにより、
式（ＸＸ）
【化５６】
2005126428.tif 000057
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＸ）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｍにおける化合物（ＸＶ）の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
【００６８】
方法Ｈ’
化合物（II）又はその塩と化合物（ＸＩＩ）又はそれらの塩とを反応させて、式（Ｘ）においてＹ’が−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｃと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（II）に対して化合物（ＸＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（II）又は（ＸＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００６９】
方法Ｉ’
化合物（II）又はその塩と化合物（ＸＩＩＩ）又はそれらの塩とを反応させて、
式（Ｘ）においてＹ’が結合手である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｄと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（II）に対して化合物（ＸＩＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（II）又は（ＸＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００７０】
方法Ｈ’’
式（ＸＩＸ’’）
【化５７】
2005126428.tif 000058
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＸ’’）又はその塩と化合物（ＸＩＩ）又はそれらの塩とを反応させて、
式（Ｘ’）
【化５８】
2005126428.tif 000059
においてＹ’が−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｃと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩＸ’’）に対して化合物（ＸＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩＸ’’）又は（ＸＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００７１】
方法Ｉ’’
化合物（ＸＩＸ’’）又はその塩と化合物（ＸＩＩＩ）又はそれらの塩とを反応させて、式（Ｘ’）においてＹ’が結合手である化合物を製造する。
本法は、前述の方法Ｄと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（ＸＩＸ’’）に対して化合物（ＸＩＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量である。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＸＩＸ’’）又は（ＸＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００７２】
方法Ｕ’
化合物（Ｘ’）又はその塩と化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｘ）又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｆにおける化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
【００７３】
また、他の原料化合物（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）は自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
ここで、塩としては、反応に支障を来たさないものであれば、何れのものでもよいが、例えば、化合物（Ｉ）で用いられる塩と同様なものなどが挙げられる。
【００７４】
前記した化合物（Ｉ）および原料化合物の合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基などを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものを用いてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、前記したイミノ基の保護基と同様の基およびフタロイルなどが用いられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００７５】
このようにして得られる化合物（I）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
式（I）で表される化合物の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば式（I）で表される化合物に無機酸又は有機酸を加えることによって製造することができる。
化合物（I）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割もしくは個別に製造することもできる。
また、化合物（I）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。
【００７６】
式（II'）
【化５９】
2005126428.tif 000060
〔式中、Ｐ０は水素原子またはイミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩は、化合物（I）などの医薬化合物の合成中間体などとして有用である。
Ｐ０で表されるイミノ基の保護基としては、前記したＰ１で表されるイミノ基の保護基と同様のものなどが用いられる。
【００７７】
本発明の化合物（I）は、低毒性で安全であり（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬としてより優れており）、ＦＸａを阻害し、抗凝固作用を有するので、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、ならびに次のような疾患の予防又は治療に有用であり、中でも虚血性脳梗塞（特に、心房細動等による心原性脳塞栓症や動脈硬化の進展又は血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞）、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症等の予防又は治療に使用することが好ましい。
脳：
脳梗塞、虚血性脳血管障害、心房細動や心不全並びに弁膜症などに起因した脳塞栓症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、一過性脳虚血発作（TIA）、混合痴呆、脳血管性痴呆、無症候性/多発性脳梗塞、ラクナ梗塞等の予防・治療、脳梗塞の予後改善・二次発症予防、頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防・治療、脳梗塞（とりわけ虚血性脳血管障害）に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、脳梗塞発症予防におけるアスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患、不安定狭心症、心筋症、急性心不全、うっ血性慢性心不全、弁膜症等の予防・治療、狭心症など急性冠動脈疾患の予後改善・二次発症予防、人工弁又は人工心臓置換術後の血栓予防・治療、ステント留置又はＰＴＣＡ（経皮的冠動脈血管形成術）施行又はアテレクトミー等冠動脈インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性冠動脈疾患に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、心筋梗塞発症予防におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、バージャー病など末梢循環不全、凍傷後の末梢循環不全、動脈瘤、静脈瘤、成人性呼吸促迫症候群、急性腎不全、慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、糖尿病性の循環障害、疼痛、神経障害、糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の予防・治療、深部静脈血栓症の予後改善・二次発症予防、人工股関節全置換術（THA）・人工膝関節全置換術（TKA）を含む関節手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、脊椎手術を含む整形外科・形成外科・一般外科手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、末梢血管バイパス術又は人工血管・大静脈フィルター留置後の血栓予防・治療、ステント留置又はＰＴＡ（経皮的血管形成術）施行又はアテレクトミー等末梢血管インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用又は補助療法、閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、急性肺塞栓症、エコノミークラス症候群、透析による血小板減少・血液凝固系亢進・補体活性化、大手術時の血小板減少、血小板減少性紫斑病、動脈硬化の進展・癌転移・全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又は膵炎・癌・白血病・大手術・敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、阻血又は虚血又は血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、ショック又はＤＩＣの進行によって生じる各種臓器不全（例えば、肺不全、肝不全、腎不全、心不全等）、全身性エリテマトーデス、膠原病、甲状腺機能亢進症、産褥麻痺などの予防・治療、移植時の拒絶反応抑制、移植時の臓器保護又は機能改善、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止、ヘパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代替療法的使用、褥創や創傷治癒の促進、各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反応の亢進抑制、ワルファリンを含むクマリン系薬剤耐性又は禁忌患者への代替療法的使用、血液製剤又は血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。
【００７８】
本発明の化合物（I）はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
本発明の化合物（I）を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（I）の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
化合物（I）を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（I）を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００７９】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（I）を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【００８０】
化合物（I）を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば血栓症の患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は有効成分（式（I）で表される化合物又はその塩）として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし５００mg、さら好ましくは約５ないし３００mgであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（I）を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（I）を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の製剤は、適宜、血栓溶解剤（例、ＴＰＡ、ヘパリン、ウロキナーゼ等）、アルツハイマー治療薬（例えばアバン、カラン等）、コレステロール治療薬（例、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、ＴＧ低下薬（例、クロフィブラート等）、ＡＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン等）、抗血小板薬（例、クロピドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、Ｃａ拮抗薬（例、カルスロット、アムロジピン等）、ACE阻害薬（例、エナラプリル、カプトプリル等）、β遮断薬（例、メトプロロール、カルベジロール等）、抗不整脈薬（例、プロカインアミド等）等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００８１】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＦＸａ阻害作用を有し、出血の副作用も少なく、また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、血栓や梗塞に基づく各種疾病の予防・治療に有利に用いられる。
【００８２】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮＨ−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＺＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００mL中のｇ数を表わす。実施例中の記号は次のような意味である。
s       ：シングレット（singlet）
d       ：ダブレット（doublet）
t       ：トリプレット（triplet）
q       ：クワルテット（quartet）
dd      ：ダブル  ダブレット（double doublet）
m       ：マルチプレット（multiplet）
br      ：ブロード（broad）
brs     ：ブロード  シングレット（broad singlet）
brd     : ブロード  ダブレット (broad doublet)
J       ：カップリング定数（coupling constant）
ＷＳＣ  ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ  ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＮＢＳ  ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｍｅ    ：メチル
Ｅｔ    ：エチル
Ｐｒ    ：プロピル
Ｂｕ    ：ブチル
Ａｃ    ：アセチル
【００８３】
実施例１
3-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール塩酸塩
【化６０】
2005126428.tif 000061
1a) 4-((5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル臭化水素酸塩
4-(2-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)と5,5-ジブロモバルビツール酸(1.2 g)をエーテル(30 mL)に溶解し、一晩かき混ぜた。析出した結晶をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物にエチレンチオウレア(0.46 g)およびエタノール(30 mL)を加え、一晩還流した。析出した結晶をろ取し、題記化合物(0.55 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.66-1.91 (3H, m), 2.20 (1H, d, J = 6.9), 2.61-2.80 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 9.3), 4.07-4.13 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 9.3), 5.23 (1H, s).
1b) 3-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
実施例1a)で得られた化合物(0.55 g)をトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を濃縮後、残留物にジクロロメタン(20 mL)、トリエチルアミン(0.38 mL)を加え、氷冷下で、3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(0.4 g)、HOBt(0.23 g)、WSC(0.29 g)を加え室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.13 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.22 (1H, m), 1.78-1.93 (3H, m), 2.25-2.31 (2H, m), 2.53-2.69 (1H, m), 2.90-3.15 (4H, m), 3.59-3.85 (2H, m), 3.80-3.95 (3H, m), 4.32 (2H, t, J = 9.2), 4.55-4.62 (1H, m), 5.40 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.95-8.05 (4H, m), 8.55 (1H, s).
1c) 3-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール塩酸塩
実施例1b)で得られた化合物(0.23 g)を塩化水素のエーテル溶液で処理することにより、題記化合物(0.16 g)を白色結晶として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.91 (1H, m), 0.96-1.22 (2H, m), 1.43-4.79 (3H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 2.84-3.12 (1H, m), 3.52-3.68 (2H, m), 3.69-3.89 (1H, m), 4.07-4.40 (5H, m), 6.49 (1H, s), 7.96-7.73 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.17-8.28 (3H, m), 8.61 (1H, s), 9.78 (1H, s).
【００８４】
実施例２
3-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
【化６１】
2005126428.tif 000062
2a) 4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル臭化水素酸塩
4-アセチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)と5,5-ジブロモバルビツール酸(1.2 g)をエーテル(30 mL)に溶解し、一晩かき混ぜた。析出した結晶をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物にエチレンチオウレア(0.46 g)およびエタノール(30 mL)を加え、一晩還流した。析出した結晶をろ取し、題記化合物(0.55 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.58 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.68-2.05 (3H, m), 2.60-2.88 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 9.2), 4.05-4.15 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 9.2), 5.23 (1H, s).
2b) 3-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
実施例2a)で得られた化合物(0.50 g)をトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物にジクロロメタン(20 mL)とトリエチルアミン(0.38 mL)を加え、氷冷下に3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(0.4 g)、HOBt(0.23 g)およびWSC(0.29 g)を加え室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.16 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.61 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.33-2.50 (1H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.77 (2H, t, J = 9.2), 3.88-3.95 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 9.2), 4.55-4.62 (1H, m), 5.23 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.86-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【００８５】
実施例３
3-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール塩酸塩
【化６２】
2005126428.tif 000063
3a) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン
1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(5.0 g)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.8 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(8.0 g)、HOBt(4.5 g)およびWSC(5.7 g)を加え室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、残留物をトリフルオロ酢酸(25 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮して題記化合物(8.7 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.77 (2H, t, J = 5.1), 2.83-2.88 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 9.2), 3.48-3.58 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.90-7.94 (4H, m), 8.46 (1H, s).
3b) 3-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
実施例3a)で得られた化合物(1.0 g)をDMF(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.75 g)と3-クロロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール塩酸塩(0.58 g)を加え、70℃で4時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残留物を水に注ぎ込み、クロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して無色油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(0.4 mL)を加え、析出した固体をろ取して題記化合物(0.80 g)を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.75-2.89 (4H, m), 3.46-3.67 (6H, m), 4.26-4.31 (6H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 7.02-7.23 (1H, s), 7.73-7.79 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.18-8.34 (3H, m), 8.67 (1H, s).
【００８６】
実施例４
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピル)-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル)メチル-2-ピペラジノン塩酸塩
【化６３】
2005126428.tif 000064
4a) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)チオ)プロピル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0 g)をDMF(30 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.5 g)を加え、氷冷下で2-クロロ-6-((3-クロロプロピル)チオ)ナフタレン(2.7 g)を加え、60℃で３時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(4.0 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.92-1.99 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.8) , 3.34 (2H, t, J = 5.8) , 3.57 (2H, t, J = 6.8) , 3.64 (2H, t, J = 5.8), 4.09 (2H, s), 7.40-7.46 (2H, m), 7.68-7.79 (4H, m).
4b) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例4a)で得られた化合物(4.0 g)を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、5℃以下で3-クロロ過安息香酸(7.4 g)を加え、1時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物(2.6 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.04-2.12 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 8.0 ), 3.54 (2H, t, J = 10.5), 3.66 (2H, t, J = 8.0), 4.06 (2H, s), 7.61 (1H, dd, J = 2.7, 13.8), 7.92-7.99 (4H, m), 8.48 (1H, s).
4c) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピル)-2-ピペラジノン
実施例4b)で得られた化合物(2.6 g)をトリフルオロ酢酸(15 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込んだ。クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物(2.4 g)を褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.08 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 4.6), 3.18-3.23 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 4.6), 4.48-4.52 (4H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.90-7.97 (4H, m), 8.46 (1H, s).
4d) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピル)-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル)メチル-2-ピペラジノン
実施例4c)で得られた化合物(1.0 g)をDMF(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.75 g)と3-クロロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール塩酸塩(0.58 g)を加え、70℃で4時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残留物を水に注ぎ込んだ。クロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して油状物を得た。この油状物をアセトンに溶解し、4N塩化水素のジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取して題記化合物(0.33 g)を淡黄色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.81-1.98 (2H, m), 3.42-3.98 (12H, m), 4.33-4.38 (2H, m), 4.51-4.55 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.82-7.87 (1H, m), 8.07-8.11 (1H, m), 8.26-8.42 (3H, m), 8.74 (1H, s), 9.84 (1H, brs).
【００８７】
実施例５
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン２塩酸塩
【化６４】
2005126428.tif 000065
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(2.5 g)、N-((2Z)-4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(2.2 g)および炭酸カリウム(2.4 g)のDMF (50 mL)けん濁液を65℃で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を炭酸カリウム水溶液で希釈、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素エーテル溶液を加え、濃縮乾固して、題記化合物(2.4 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.70-1.82 (2H, m), 2.44-2.55 (4H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.53-3.70 (4H, m), 5.84 (1H, s), 7.68-7.73 (1H, m), 8.04-8.08 (4H, m), 8.58 (1H, s).
【００８８】
実施例６
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-プロピル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-プロピルアミン
【化６５】
2005126428.tif 000066
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン (2.0 g)とN-(4-クロロメチル-3-プロピル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-プロピルアミン塩酸塩(1.6 g)から実施例3b)と同様にして、題記化合物(1.5 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.01-1.11 (6H, m), 1.72-1.83 (4H, m), 2.43-2.55 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.6), 3.14 (2H, t, J = 7.0), 3.37 (2H, s), 3.53-3.70 (6H, m), 3.86 (2H, t, J = 7.8), 5.76 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 8.04-8.08 (4H, m), 8.58 (1H, s).
【００８９】
実施例７
N-((2Z)-3-ブチル-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-1-ブチルアミン
【化６６】
2005126428.tif 000067
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン (2.5 g)とN-(3-ブチル-4-クロロメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-ブチルアミン塩酸塩(2.3 g)から実施例3b)と同様にして、題記化合物(1.7 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.09 (6H, m), 1.37-1.76 (8H, m), 2.44-2.53 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.4), 3.17 (2H, t, J = 7.0), 3.31 (2H, s), 3.53-3.70 (6H, m), 3.90 (2H, t, J = 8.2), 5.76 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 8.04-8.08 (4H, m), 8.59 (1H, s).
【００９０】
実施例８
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-エチルアミン塩酸塩
【化６７】
2005126428.tif 000068
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.5 g)とN-(4-クロロメチル-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-エチルアミン塩酸塩(1.0 g)から実施例3b)と同様にして、得られた油状物をアセトン(2 mL)に溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加え、析出した固体をろ取して題記化合物(0.51 g)を白色結晶として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 6.8), 1.29 (3H, t, J = 7.3), 2.80 (3H, t, J = 7.1), 3.39 (3H, dt, J = 12.4, 6.2), 3.57-3.68 (3H, m), 3.95 (6H, s), 4.33 (3H, s), 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 8.20 (1H, d, J = 8.9), 8.26-8.33 (2H, m), 8.66 (1, s).
【００９１】
実施例９
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-イソプロピル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-イソプロピルアミン塩酸塩
【化６８】
2005126428.tif 000069
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.4 g)とN-(4-クロロメチル-3-イソプロピル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-イソプロピルアミン塩酸塩(1.0 g)から実施例3b)と同様にして、題記化合物(1.0 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.27 (12H, m), 1.36-1.49 (2H, m), 2.45-2.54 (4H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.55-3.70 (6H, m), 4.41-4.58 (1H, m), 5.67 (1H, s), 7.68-7.73 (1H, m), 8.04-8.13 (4H, m), 8.58 (1H, s).
【００９２】
実施例１０
N-((2Z)-4-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩
【化６９】
2005126428.tif 000070
10a) 4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル臭化水素酸塩
4-(2-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)と5,5-ジブロモバルビツール酸(1.2 g)をエーテル(30 mL)に溶解し、一晩かき混ぜた。析出した結晶をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物にN,N’-ジメチルチオウレア(0.46 g)およびエタノール(30 mL)を加え、一晩還流した。析出した結晶をろ取し、題記化合物(0.60 g)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.01-1.15 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.62-1.72 (3H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.62-2.78 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (2H, d, J = 4.5), 3.23 (3H, s), 5.52 (1H, s).
10b) N-((2Z)-4-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例10a)で得られた化合物(1.2 g)を濃塩酸(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物にジクロロメタン(50 mL)とトリエチルアミン(0.87 mL)を加えた。この溶液へ氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(0.92 g)、HOBt(0.52 g)およびWSC(0.65 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.31 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.16 (3H, m), 1.61-1.77 (3H, m), 2.26 (2H, d, J = 6.6), 2.39-2.48 (1H, m), 2.77-2.84 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.47-3.61 (2H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.12-4.46 (1H, m), 5.46 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.83-7.90 (4H, m), 8.41 (1H, s).
【００９３】
実施例１１
N-((2Z)-4-((4-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化７０】
2005126428.tif 000071
11a) 4-(((2Z)-3-メチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.5 g)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.7 g)とN-(4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(3.2 g)を加え、4時間還流かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物に炭酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(4.3 g)を褐色油状物質として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.35-3.36 (3H, m), 2.97 (3H, s), 2.31 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.36-3.40 (4H, m), 5.69 (1H, s).
11b) N-((2Z)-4-((4-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例11a)で得られた化合物(1.5 g)を濃塩酸(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物にジクロロメタン(50 mL)とトリエチルアミン(1.3 mL)を加え、氷冷下で(3-((1-tert-ブトキシカルボニル-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロピオン酸(1.8 g)、HOBt(0.77 g)およびWSC(0.96 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、題記化合物(0.31 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.36-2.47 (4H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.6), 3.09 (3H, s), 3.29 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.48-3.58 (4H, m), 3.76 (2H, t, J = 7.6), 5.84 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.33-7.49 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.4).
【００９４】
実施例１２
4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン２塩酸塩
【化７１】
2005126428.tif 000072
12a) 4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-1,3-チアゾール-2-アミン 
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.5 g)、4-クロロメチル-1,3-チアゾール-2-アミン塩酸塩(0.76 g)および炭酸カリウム(1.12 g)のアセトニトリル(50 mL)けん濁液を4時間還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物を炭酸カリウムで希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグメシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、題記化合物(1.4 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.37 (2H, t, J = 5.1), 2.44 (2H, t, J = 5.1), 2.84 (2H, t, J = 7.8), 3.38 (2H, s), 3.45-3.57 (6H, m), 4.92 (2H, brs), 6.31 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.90-7.95 (4H, m), 8.45 (1H, s).
12b) 4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン２塩酸塩
実施例11a)で得られた化合物(0.5 g)をDMF(1.0 mL)に溶解し、ヨウ化メチル(0.13 mL)を室温で加え、80℃で一晩かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込み、クロロホルムとメタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製した。生成物を塩化水素のエーテル溶液(5 mL)で処理して、題記化合物(0.23 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.28-2.41 (4H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.34-3.55 (6H, m), 5.57 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.87-7.92 (4H, m), 8.43  (1H, s).
【００９５】
実施例１３
(2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル
【化７２】
2005126428.tif 000073
(2Z)-3,4-ジメチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル(2.8 g)を1,2-ジクロロエタン(30 mL)に溶解し、AIBN(0.1 g)、NBS(2.3 g)を加え、1時間還流した。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた(2Z)-4-ブロモメチル-3-メチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル(1.5 g)と実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.5 g)から実施例3b)と同様にして、題記化合物(0.14 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2), 2.39-2.48 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.8), 2.96 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.32-3.53 (6H, m), 3.81 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.86-7.91 (4H, m), 8.41 (1H, s).
【００９６】
実施例１４
N-((2Z)-4-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化７３】
2005126428.tif 000074
14a) 4-((2Z)-3-メチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル臭化水素酸塩
4-アセチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0 g)、5,5-ジブロモバルビツール酸(2.4 g)をエーテル(30 mL)に溶解し、一晩かき混ぜた。析出した結晶をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物にN,N’-ジメチルチオウレア(0.95 g)およびエタノール(30 mL)を加え、一晩還流した。析出した結晶をろ取し、題記化合物(0.16 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.68-1.67 (3H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (2H, d, J = 4.5), 3.23 (3H, s), 5.52 (1H, s).
14b) N-((2Z)-4-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例14a)で得られた化合物(1.2 g)を１Ｎ塩酸に溶解し、1時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物にジクロロメタン(50 mL)とトリエチルアミン(1.6 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(1.7 g)、HOBt(0.97 g)およびWSC(1.2 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.16 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.51 (2H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.12-3.25 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.66-4.72 (1H, m), 5.54 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 8.00-8.04 (4H, m), 8.55 (1H, m).
【００９７】
実施例１５
N-((2Z)-5-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)カルボニル)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化７４】
2005126428.tif 000075
(2Z)-3,4-ジメチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(0.6 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.14 mL)を加え、氷冷下で1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.0 g)、HOBt(0.42 g)およびWSC(0.57 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.13 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.21-2.38 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.27-3.30 (2H, m), 3.50-3.64 (6H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.8, 8.4), 7.91-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【００９８】
実施例１６
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化７５】
2005126428.tif 000076
16a) 4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-N-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.5 g)と4-クロロメチル-N-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン塩酸塩(0.81 g)から 実施例3b)と同様にして、題記化合物(1.2 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.37 (2H, t, J = 5.1), 2.46 (2H, t, J = 5.1), 2.82-2.87 (2H, m), 2.95 (3H, t, J = 5.1), 3.40 (2H, s), 3.45-3.57 (6H, m), 5.15-5.16 (1H, m), 6.30 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.7), 7.90-7.95 (4H, m), 8.45 (1H, s).
16b) N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例11a)で得られた化合物(0.5 g)をDMF(1.0 mL)に溶解し、ヨウ化エチル(0.21 mL)を室温で加え、80℃で一晩かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込み、クロロホルムとメタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.04 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 6.9), 2.31-2.41 (4H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.20 (2H, s), 3.40-3.56 (6H, m), 3.85 (2H, q, J = 6.9), 5.68 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.86-7.93 (4H, m), 8.44 (1H, s.).
【００９９】
実施例１７
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
【化７６】
2005126428.tif 000077
17a) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル
ピペラジン-1,3-ジカルボン1-tert-ブチル 3-メチル（特表平3-232864）(5.0 g)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.8 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(8.0 g)、HOBt(4.5 g)およびWSC(5.7 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物(8.7 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 2.85-3.01 (4H, m), 3.65 (3H, m), 3.50-3.61 (4H, m), 3.97-4.15 (1.3H, m), 4.25-4.34 (0.7H, m), 4.48-4.70 (0.7H, m), 4.92-4.96 (1.3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.90-7.94 (4H, m), 8.46 (1H, s).
17b) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
実施例17a)で得られた化合物(2.4 g)を濃塩酸(15 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をDMF(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.84 g)とN-(4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(0.65 g)を加え、70℃で4時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.98 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.32 (2H, m), 2.64-3.10 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.18-3.35 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.31-3.63 (5.6H, m), 3.65 (3H, s), 3.70 (0.6H, s), 4.22-4.30 (0.4H, m), 4.32-4.48 (0.4H, m), 5.13 (1H, s), 5.74 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 2.1, 8.0), 7.91-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１００】
実施例１８
3-(2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)エチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン
【化７７】
2005126428.tif 000078
18a) 塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル
3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(14.9 g)、塩化チオニル(4.4 mL)およびDMF(2滴)をトルエン(100 mL)に加え、1.5時間還流した。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテルとヘキサンで洗浄して題記化合物(15.5 g)を褐色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 3.35-3.44 (2H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.0), 7.87-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).
18b) 2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)-1-ピペリジニル)エタノール
氷冷した2-(4-ピペリジル)エタノール(3.70 g)と炭酸水素ナトリウム(2.03 g)の水(50 mL)-THF(50 mL)溶液へ実施例18a)で得られた化合物(7.57 g)を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で1時間かき混ぜた後、THFを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(6.18 g)を褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.01-1.13 (2H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.93-3.06 (1H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.44-4.50 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s). 
18c) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(2-ヨードエチル)ピペリジン
実施例18b)で得られた化合物(6.18 g)の酢酸エチル(100 mL)溶液へ、氷冷下で塩化メタンスルホニル(1.4 mL)を加え、0℃で1.5時間かき混ぜた。反応液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(11.3 g)を加えて室温で24時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(5.58 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.23 (2H, m), 1.60-1.84 (5H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.7), 3.51-3.60 (2H, m), 3.79 -3.86 (1H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.92-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 
18d) 3-(2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)エチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン
1,3-チアゾール-2-アミン(0.12 g)をDMF(0.5 mL)に溶解し、実施例18c)で得られた化合物(0.6 g)を室温で加え、80℃で一晩かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込み、クロロホルムとメタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.11 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.82-1.13 (2H, m), 1.38-1.84 (6H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.74-2.98 (3H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.61-3.76 (3H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 5.2), 6.29 (1H, d, J = 5.2), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.86-7.90 (4H, m), 8.40 (1H, s).
【０１０１】
実施例１９
4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-2-ピペラジノン
【化７８】
2005126428.tif 000079
3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5 g)をDMF(50 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.3 g)を加え、氷冷下でN-(4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(1.6 g)を加え、80℃で３時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物の淡褐色油状物質の1-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-2-ピペラジノン(1.7 g)を得た。これを濃塩酸(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.4 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(1.5 g)、HOBt(0.84 g)およびWSC(1.0 g)を加え室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.25 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3)δ: 2.51-2.84 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.16-3.26 (2H, m), 3.46-3.50 (2H, m), 3.52-3.74 (2H, m), 4.12-4.15 (2H, m), 4.34-4.39 (2H, m), 5.76 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.83-7.91 (4H, m), 8.40 (1H, s).
【０１０２】
実施例２０
4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
【化７９】
2005126428.tif 000080
ピペラジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(1.5 g) をDMF(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.7 g)とN-(4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩 (1.4 g)を加え、80℃で一晩かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡褐色油状物質の4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2 g)を得た。これをトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。ジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.87 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(0.97 g)、HOBt(0.53 g)およびWSC(0.65 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(1.8 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.52 (1H, m), 2.83-2.91 (3.7H, m), 2.94 (3H, s), 3.23-3.40 (3.7H, m), 3.29 (3H, s), 3.48-3.66 (6.3H, m), 4.06-4.29 (1H, m), 4.77-4.96 (0.3H, m), 5.71 (0.3H, s), 7.73 (0.7H, s), 7.49-7.55 (1H, m), 7.88-7.94 (4H, m), 8.43 (1H, m).
【０１０３】
実施例２１
(2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-N,3-ジメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
【化８０】
2005126428.tif 000081
(2Z)-N,3,4-トリメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(2.0 g)から実施例13と同様にして、題記化合物(0.54 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.39-2.51 (4H, m), 2.72-2.87 (5H, m), 2.94 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.53 (6H, m), 5.24 (2H, s), 6.44-6.69 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.80-7.91 (4H, m), 8.40 (1H, s).
【０１０４】
実施例２２
(2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-N,N,3-トリメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
【化８１】
2005126428.tif 000082
(2Z)-N,N,3,4-テトラメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(2.0 g)から実施例13と同様にして、題記化合物(0.27 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.31-2.42 (4H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.97 (6H, s), 3.32 (3H, s), 3.35-3.51 (8H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.84-7.90 (4H, m), 8.39 (1H, s).
【０１０５】
実施例２３
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
【化８２】
2005126428.tif 000083
23a) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 ジtert-ブチル
ピペラジン-1,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル（Wu, Guoshengら、Enantiomer 6, 343-345, (2001)）(4.1 g) をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.0 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(4.3 g)、HOBt(2.4 g)およびWSC(3.0 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(5.0 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.84-3.11 (4H, m), 3.51-3.61 (4H, m), 3.92-4.17 (1.3H, m), 4.25-4.35 (0.7H, m), 4.47-4.72 (0.7H, m), 4.93-4.96 (0.7H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
23b) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
実施例23a)で得られた化合物(5.0 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、氷冷下でテトラメチルシリルトリフレート(1.9 g)を加え、30分かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をDMF(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.4 g)とN-(4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(1.9 g)を加え、80℃で一晩かき混ぜた。溶媒を留去後、残留物を水に注ぎ込みクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(4.2 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.04-2.17 (2H, m), 2.79-2.88 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.38-3.64 (4.2H, m), 4.20-4.32 (0.8H, m), 4.95 (1H, s), 5.74 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.2, 8.0), 7.87-8.00 (4H, m), 8.45 (1H, s).
【０１０６】
実施例２４
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸２塩酸塩
【化８３】
2005126428.tif 000084
実施例23b)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(4.1 g)を濃塩酸(15 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物から水をトルエン(30 mL)との共沸により除去し、題記化合物(4.2 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.42 (2H, m), 2.57-2.78 (2H, m), 2.80-2.97 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.11-3.43 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.63-3.86 (2H, m), 3.95-4.09 (1H, m), 4.86 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.6), 7.96-8.03 (1H, m), 8.15-8.31 (3H, m), 8.64-8.66 (1H, m).
【０１０７】
実施例２５
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【化８４】
2005126428.tif 000085
実施例24で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸２塩酸塩(0.4 g) をDMF(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.2 mL)を加え、氷冷下で2-エタノールアミン(0.04 g)、HOBt(0.12 g)およびWSC(0.16 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.21 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.82-2.20 (2H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.05-3.45 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.49-3.80 (4.8H, m), 4.42-4.44 (0.6H, m), 5.12-5.15 (0.6H, m), 5.52-5.55 (2H, m), 5.78 (1H, s), 7.05-7.08 (0.6H, m), 7.29-7.32 (0.4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.86-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１０８】
実施例２６
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【化８５】
2005126428.tif 000086
アミノアセチルアミド(0.08 g)から実施例25と同様にして、題記化合物(0.19 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.28 (2H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 2.70-2.99 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.10-3.26 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.36-3.93 (6.6H, m), 4.01-4.18 (0.4H, m), 4.42 (0.4H, br), 5.14 (0.6H, br), 5.75 (1H, s), 6.00-6.08 (0.4H, m), 6.18-6.30 (0.6H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.88-7.98 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１０９】
実施例２７
N-(2-(アセチルアミノ)エチル)-1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【化８６】
2005126428.tif 000087
N-アセチルエチレンジアミン(0.08 g)から実施例25と同様にして、題記化合物(0.15 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.84 (3H, s), 1.93-2.20 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.10-3.33 (7H, m), 3.25 (3H, s), 3.59-3.70 (3.4H, m), 4.38 (0.4H, br), 5.04 (0.6H, br), 5.45-5.68 (1.6H, m), 5.78 (1H, s), 7.22 (1H, br), 7.53 (1H, br), 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.91-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１１０】
実施例２８
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-メチル-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【化８７】
2005126428.tif 000088
メチルアミン塩酸塩(0.05 g)から実施例25と同様にして、題記化合物(0.23 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.96-2.22 (2H, m), 2.71-2.89 (5H, m), 2.99 (3H, s), 3.11-3.28 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.37-3.85 (4.4H, m), 4.02-4.13 (0.4H, m), 4.36-4.53 (0.6H, m), 5.15 (0.6H, s), 5.78 (1H, s), 6.41 (0.6H, br), 6.71 (0.4H, br), 7.58-7.61 (1H, m), 7.87-7.97 (4H, m), 8.45 (1H, s).
【０１１１】
実施例２９
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-3-(4-モルホリニルカルボニル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化８８】
2005126428.tif 000089
モルホリン(0.07 g)から実施例25と同様にして、題記化合物(0.09 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 217-2.45 (2H, m), 2.62-3.19 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.34-3.74 (12.2H, m), 4.00-4.22 (1.4H, m), 4.72-4.79 (0.4H, m), 5.23-5.24 (1H, m), 5.84 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.98-8.05 (4H, m), 8.54 (1H, s).
【０１１２】
実施例３０
((2Z)-5-ブロモ-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)カルバミン酸tert-ブチル
【化８９】
2005126428.tif 000090
30a) 3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデンカルバミン酸tert-ブチル
4-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン(10 g)をDMF(20 mL)に溶解し、室温でヨウ化メチル(6.5 mL)を加え、80℃で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた黄色の結晶をジクロロメタン(100 mL)に溶解した。この溶液へトリエチルアミン(12 mL)を加え、室温でニ炭酸ジ-tert-ブチル(20 mL)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物(8.0 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 2.36 (3H, d, J = 1.4), 3.70 (3H, s), 6.29 (1H, d, J = 1.4).
30b)(5-ブロモ-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)カルバミン酸tert-ブチル
実施例30a)で得られた化合物(3.0 g)を四塩化炭素(50 mL)に溶解し、室温でAIBN(0.1 g)およびNBS(2.3 g)を加え、80℃で1時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物(2.9 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.62 (3H, s).
30c) ((2Z)-5-ブロモ-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)カルバミン酸tert-ブチル
実施例30b)で得られた化合物(5-ブロモ-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)カルバミン酸tert-ブチル(2.9 g)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)に溶解し、室温でAIBN(0.1 g)およびNBS(1.7 g)を加え、80℃で3時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、褐色油状物質の(5-ブロモ-3-ブロモメチル-4-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)カルバミン酸tert-ブチル (3.1 g)を得た。この化合物と実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.0 g)をDMF(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.75 g)を加え、70℃で4時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(1.2 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.38-2.49 (4H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.41-3.60 (8H, m), 3.73 (3H, s), 7.50 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１１３】
実施例３１
5-ブロモ-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン
【化９０】
2005126428.tif 000091
実施例30c)で得られた((2Z)-5-ブロモ-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)カルバミン酸 tert-ブチル(1.2 g)をトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.07 g)を淡褐色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.39 (2H, t, J = 5.1), 2.47 (2H, t, J = 5.1), 2.86 (2H, t, J = 7.8), 3.28 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.43-3.59 (6H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.91-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１１４】
実施例３２
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化９１】
2005126428.tif 000092
実施例3a)で得られた1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル)ピペラジン(1.0 g)とN-(4-クロロメチル-3,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(0.8 g)から実施例３と同様にして、題記化合物(0.39 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 5.4), 2.42 (2H, t, J = 5.4), 2.86 (2H, t, J = 7.8), 3.00 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.42-3.58 (6H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１１５】
実施例３３
(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)酢酸エチル
【化９２】
2005126428.tif 000093
33a) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.9 g)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.92 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(1.0 g)、HOBt(0.55 g)およびWSC(0.65 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物(1.1 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2), 1.39 (9H, s), 2.42-2.98 (6H, m), 3.18-3.34 (0.3H, m), 3.41-3.58 (2.7H, m), 3.92-4.13 (5H, m), 4.25-4.31 (0.7H, m), 4.80-4.93 (0.3H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.81-7.94 (4H, m), 8.31-8.43 (1H, m).
33b) (1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-2-ピペラジニル)酢酸エチル
実施例33a)で得られた化合物(1.1 g)をトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をDMF(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.55 g)とN-(4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(0.42 g)を加え、70℃で4時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残留物を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.32 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2), 1.83-2.13 (3H, m), 2.41-2.48 (0.5H, m), 2.62-2.91 (5H, m), 2.99 (3H, s), 3.02-3.27 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.47-3.62 (2H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 4.34-4.38 (1H, m), 4.90-4.94 (0.5H, m), 5.73 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.82-7.96 (4H, m), 8.46-8.48 (1H, m).
【０１１６】
実施例３４
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-3-((3-(4-モルホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化９３】
2005126428.tif 000094
34a) 2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸1-アリール 4-tert-ブチル
3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(6.3 mL)を加え、氷冷下でクロロ蟻酸アリール(2.4 g)を氷冷下加え、室温で１時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物(6.1 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t), 1.39 (9H, s), 2.63-3.10 (2H, m), 3.21-3.38 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.81-4.10 (2H, m), 4.50-4.71 (4H, m), 5.16-5.31 (2H, m), 5.77-6.02 (1H, m).
34b) 2-((3-モルホリン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸1-アリール 4-tert-ブチル
モルホリン-4-カルボキサミド  オキシム(2.1 g)を無水THF(50 mL)に溶解し、４Aモレキュラーシーブスパウダー(4.0 g)を加え、室温で3時間かき混ぜた後、水素化ナトリウム(0.57 g)を加え、60℃で20分間かき混ぜた。この反応液へ実施例34a)で得られた化合物(4.26 g)を加え、1時間還流した。反応液を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(1.3 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 2.57 (4H, t, J = 4.5), 2.81-3.03 (1H, m), 3.24-3.47 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.72 (4H, t, J = 4.5), 3.98-4.18 (2H, m), 4.58-4.74 (3H, m), 5.19-5.40 (2H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 5.80-5.99 (1H, m).
34c) N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-3-((3-(4-モルホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例34b)で得られた化合物(1.3 g)をTHF(20 mL)に溶解し、1,3-ジメチルバルビツール酸(1.9 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.3 g)を加え、反応容器を窒素で置換し室温で一晩かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.92 mL)を加え、氷冷下で3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオン酸(1.0 g)、HOBt(0.55 g)およびWSC(0.65 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、淡褐色油状物質の4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-3-((3-(4-モルホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3 g)を得た。これをトリフルオロ酢酸(15 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をDMF(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.0 g)とN-(4-クロロメチル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩 (0.77 g)を加え、70℃で4時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残留物を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.19 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.09-2.19 (1H, m), 2.39-2.61 (5H, m), 2.84-2.89 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.06-3.30 (3H, m), 3.49-3.61 (6H, m), 3.64-3.78 (6H, m), 5.73 (1H, s), 5.86 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.4, 9.0), 7.88-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１１７】
実施例３５
((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【化９４】
2005126428.tif 000095
35a) 4-(((2Z)-5-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例11a)で得られた4-(((2Z)-3-メチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)をTHF (20 mL)に溶解し、-70℃でn-ブチルリチウム(4.6 mL；1.6Ｍヘキサン溶液)を加え、30分間かき混ぜた。反応液にDMF(1.0 mL)を加え、-70℃で1時間かき混ぜた後、0℃で塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物(1.1 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.40-2.52 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.42-3.45 (4H, m), 3.49 (3H, s), 3.67 (2H, s), 9.75 (1H, s).
35b) 4-(((2Z)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例35a)で得られた化合物(1.1 g)をメタノール(15 mL)とクロロホルム(15 mL)の混合液に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.18 g)を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し題記化合物(1.1 g)を淡褐色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.39-2.44 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.34-3.43 (6H, m), 4.49 (2H, s).
35c) ((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
実施例35b)で得られた化合物(1.1 g)を濃塩酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を飽和重曹水(15 mL)とクロロホルム(15 mL)の混合液に溶解し、0℃で塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル(1.1 g)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.50 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.38 (2H, t, J = 5.1), 2.46 (2H, t, J = 5.1), 2.86 (2H, t, J = 8.1), 2.99 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.1), 3.50-3.57 (4H, m), 4.48 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.90-7.96 (4H, m), 8.45 (1H, s).
【０１１８】
実施例３６
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化９５】
2005126428.tif 000096
36a) 4-(((2Z)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例35a)で得られた4-(((2Z)-5-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)と1MジメチルアミンTHF溶液(2.6 mL)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)と酢酸(0.18 mL)の混合液に溶解し、0℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.84 g)を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物(1.1 g)を淡褐色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.25 (6H, s), 2.35-2.40 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.40-3.50 (4H, m), 3.74 (2H, s).
36b) N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例36a)で得られた化合物(1.1 g)を濃塩酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を飽和重曹水(15 mL)とクロロホルム(15 mL)の混合液に溶解し、0℃で塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル(0.89 g)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.22 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.25 (6H, s), 2.34-2.43 (4H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.00 (3H, d, J = 1.8), 3.24-3.27 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.34 (3H, d, J = 1.8), 3.44-3.59 (6H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１１９】
実施例３７
N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化９６】
2005126428.tif 000097
37a) 4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-5-(4-モルホリニル)メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例35a)で得られた4-(((2Z)-5-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)とモリホリン(0.36 mL)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)と酢酸(0.18 mL)の混合液に溶解し、0℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.84 g)を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物(1.2 g)を淡褐色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.35-2.40 (4H, m), 2.43-2.47 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.37-3.42 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.74 (2H, s).
37b) N-((2Z)-4-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例37a)で得られた化合物(1.2 g)を濃塩酸(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を飽和重曹水(15 mL)とクロロホルム(15 mL)の混合液に溶解し、0℃で塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル(0.89 g)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.22 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.44 (8H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.43-3.55 (6H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 7.92-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１２０】
実施例３８
((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール
【化９７】
2005126428.tif 000098
38a) 4-(((2E)-4-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(((2E)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.2 g)から実施例35a)と同様にして、題記化合物(2.7 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.63-1.87 (4H, m), 2.70-2.86 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.38-3.48 (1H, m), 3.56 (3H, s), 4.22-4.49 (2H, m), 9.77 (1H, s).
38b) 4-(((2E)-4-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例38a)で得られた化合物(2.7 g)から実施例35b)と同様にして、題記化合物(1.6 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.52-1.72 (4H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.18-3.29 (1H, m), 3.33 (3H, s), 4.15-4.21 (2H, m), 4.43 (2H, s).
38c) ((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール
実施例38b)で得られた化合物(1.6 g)から実施例35c)と同様にして、題記化合物(0.06 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.84 (5H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.85-3.25 (3H, m), 2.93 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.52-3.60 (2H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.41 (2H, s), 4.53-4.60 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１２１】
実施例３９
N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化９８】
2005126428.tif 000099
39a) 4-(((2E)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例38a)で得られた4-(((2E)-4-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.9 g)と1MジメチルアミンTHF溶液(2.6 mL)から実施例36a)と同様にして、題記化合物(1.1 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.53-1.95 (4H, m), 2.22 (6H, s), 2.69-2.89 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.15 (2H, s), 3.33 (3H, s), 4.17-4.23 (2H, m).
39b) N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例39a)で得られた化合物(1.1 g)と塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル(0.89 g)から実施例36b)と同様にして、題記化合物(0.43 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.70 (5H, m), 2.22 (6H, s), 2.49-2.61 (1H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.01-3.09 (1H, m), 3.14 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.58-4.64 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１２２】
実施例４０
N-((2Z)-4-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化９９】
2005126428.tif 000100
40a) 4-((2Z)-5-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例14a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル臭化水素酸塩(2.2 g)から実施例35a)と同様にして、題記化合物(2.4 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.90-2.00 (4H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14-3.25 (1H, m), 3.47 (3H, s), 4.31-4.37 (2H, m), 9.88 (1H, s).
40b) 4-((2Z)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例40a)で得られた化合物(0.75 g)と1MジメチルアミンTHF溶液 (2.2 mL)から実施例39a)と同様にして、題記化合物(0.5 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.64-2.09 (4H, m), 2.26 (6H, s), 2.72-2.81 (3H, m), 2.99 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.32 (2H, s), 4.22-4.28 (2H, m).
40c) N-((2Z)-4-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-5-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例40b)で得られた化合物(0.5 g)と塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル(0.43 g)から実施例36b)と同様にして、題記化合物(0.11 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.76-1.94 (4H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.50-2.59 (1H, m), 2.83-3.13 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.29 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.48-3.60 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.69-4.73 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１２３】
実施例４１
N-(((2Z)-4-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシ-N-メチルエチルアミン
【化１００】
2005126428.tif 000101
41a) 4-((2Z)-5-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例40a)で得られた4-((2Z)-5-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.75 g)と2-メトキシ-N-メチルエチルアミン(0.23 g)から実施例39a)と同様にして、題記化合物(0.5 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.64-1.95 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=5.8), 2.71-2.82 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.52 (2H, t, J=5.8), 4.17-4.32 (2H, m).
41b) N-(((2Z)-4-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシ-N-メチルエチルアミン
実施例41a)で得られた化合物(0.5 g)と塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル(0.43 g)から実施例36b)と同様にして、題記化合物(0.17 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.72-2.12 (5H, m), 2.28 (3H, s), 2.49-2.61 (3H, m), 2.86-3.13 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.48-3.59 (4H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.68-4.73 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１２４】
実施例４２
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-6-オン
【化１０１】
2005126428.tif 000102
42a) 4-((((2Z)-5-(エトキシカルボニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例13)の合成中間体として得られた(2Z)-4-ブロモメチル-3-メチル-2-メチルイミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル(3.0 g)と4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(3.3 g)をDMF(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.8 g)を加え、70℃で4時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.1 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.46 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.4), 1.62-1.99 (3H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.42 (3H, s) , 4.05 (2H, s), 4.05-4.14 (2H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7.4), 5.12 (2H, s), 7.34-7.37 (5H, m).
42b) 4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
実施例42a)で得られた化合物(3.1 g)と水酸化ナトリウム(0.59 g)をメタノール(30 mL)−水(10 mL)に溶解し、80℃で30分間かき混ぜた。反応液を１Ｎ塩酸で酸性とし、溶媒を留去した。残留物をDMF(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.87 mL)を加え、氷冷下でHOBt(1.0 g)とWSC(1.4 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(1.4 g)を褐色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.71 (2H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.00-2.28 (1H, m), 2.81-3.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.36-7.38 (5H, m).
42c) (2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-6-オン
実施例42b)で得られた化合物(1.4 g)を臭化水素の酢酸溶液(10 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取、飽和重曹水(15 mL)とクロロホルム(15 mL)の混合液に溶解し、0℃で塩化3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル(1.1 g)を加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込みクロロホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(1.2 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.61 (2H, m), 1.81-2.05 (2H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.12-3.18 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.50-3.67 (2H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.14-4.41 (1H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
【０１２５】
実施例４３
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
【化１０２】
2005126428.tif 000103
43a) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸ジtert-ブチル
3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.33 g）、HOBt(2.30 g)およびWSC(2.88 g)をアセトニトリル(50 mL)に加えて15分間かき混ぜた後、ピペラジン-1,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(2.99 g)およびトリエチルアミン(3.03 g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(2.40 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.47 (18H, m), 2.80-4.94 (11H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
43b) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)ピペラジン-2-カルボン酸tert-ブチル
実施例43a)で得られた化合物(0.57 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃に冷却しながらトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.27 g)を加え、0℃で１時間かき混ぜた。反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性にした後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物(0.42 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, m), 2.60-4.89 (11H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 2.0), 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H, s).
43c) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル
実施例32b)で得られた化合物(0.42 g)、N-((2Z)-4-(クロロメチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン塩酸塩(0.19 g)および炭酸カリウム(0.37 g)をDMF(5 mL)にけん濁し、100℃で3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和重曹水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.14 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, m), 1.90-6.36 (20H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.0, 2.0), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
43d) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-カルボキサミド
実施例43c)で得られた化合物(0.14 g)を濃塩酸(3 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物から水をトルエンとの共沸により除去した。得られた残留物をDMF(10 mL)に溶解し、HOBt-NH3複合体(53 mg) 、WSC(66 mg)およびトリエチルアミン(0.14 g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和重曹水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(50 mg)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.96-6.36 (22H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 1.9), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１２６】
実施例４４
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
【化１０３】
2005126428.tif 000104
44a) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 3-メチル 1-tert-ブチル
ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 3-メチル 1-tert-ブチル(2.80 g)から実施例43a)と同様にして、題記化合物(1.00 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.45 (9H, m), 2.70-5.03 (14H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.88-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).
44b) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメチル)ピペラジン-2-カルボン酸メチル
実施例44a)で得られた化合物(0.50 g)を濃塩酸(3 mL)に溶解し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物から水をトルエンとの共沸により除去した。得られた残留物をDMF(5 mL)に溶解し、3-(クロロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール塩酸塩(0.24 g)および炭酸カリウム(0.32 g)を加え、100℃で24時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和重曹水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(40 mg)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.63-5.13 (21H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.8), 7.91-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１２７】
実施例４５
N-((2Z)-4-((4-(3-((4-ブロモフェニル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１０４】
2005126428.tif 000105
実施例11a)で得られた化合物(1.5 g)と3-((4-ブロモフェニル)スルホニル)プロパン酸(WO09805635; 1.0 g)から実施例11b)と同様にして、題記化合物(0.72 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.40-2.44 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.8), 3.00 (3H, s), 3.26 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.42-3.49 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.1), 5.74 (1H, s), 7.70-7.79 (4H, m).
【０１２８】
実施例４６
N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１０５】
2005126428.tif 000106
46a) 4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(WO 0059502: 21.0 g)とN,N’-ジメチルチオ尿素(6.0 g)のエタノール溶液(300 mL)を加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶解して水層を分取した。水層を炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して題記化合物を(12.2 g)淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.14 (2H, br), 6.17 (1H, s).
46b) N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例46a)で得た化合物(0.55 g)に濃塩酸(4 mL)を加え、かき混ぜた。発泡終了後、エタノールで希釈し濃縮した。残留物にトリエチルアミン(0.49 mL)とDBU(0.54 mL)を加え、アセトニトリル(10 mL)に溶解した。この溶液を3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.53 g)、WSC(0.50 g)およびHOBt(0.40 g)のアセトニトリルけん濁液(10 mL)に加え、12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと飽和重曹水に溶解して有機層を分取した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して題記化合物(0.61 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.54 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 3.88 (1H, d, J = 14.4), 4.53 (1H, d, J = 14.4), 6.18 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 8.7), 7.90-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１２９】
実施例４７
2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
【化１０６】
2005126428.tif 000107
47a) 4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0 g)とエチレンチオ尿素(0.79 g)からDMFを溶媒に用い実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.46 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.56 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.78-1.94 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.71-2.85 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.14 (2H, br), 5.91 (1H, s).
47b) 2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
実施例47a)で得た化合物(0.50 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.53 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.18 g)を白色固体として得た。 
NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.46 (2H, m), 1.76-2.20 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.11 (1H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 3.89 (1H, br), 4.10 (2H, t, J = 9.4), 4.29 (2H, t, J = 9.4), 4.59 (1H, br), 6.46 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.87-7.99 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１３０】
実施例４８
2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン
【化１０７】
2005126428.tif 000108
48a) 4-(6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0 g)とプロピレンチオ尿素(0.90 g)からDMFを溶媒に用い実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.28 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.56 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.78-1.94 (4H, m), 2.47 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 12.0), 3.44 (2H, t, J = 5.4), 3.62 (2H, t, J = 5.4), 4.14 (2H, br), 5.91 (1H, s).
48b) 2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン
実施例48a)で得た化合物(0.50 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.50 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.18 g)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.52 (2H, m), 1.82-1.98 (4H, m), 2.52-2.65 (2H, m), 2.87 (2H, dd, J = 6.3, 9.7), 3.08 (1H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.6), 4.52 (1H, d, J = 13.6), 5.94 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.9, 8.6), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１３１】
実施例４９
N-((2Z)-5-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１０８】
2005126428.tif 000109
49a) 4-(2-ブロモ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(J. Wityakら、J. Med. Chem., 40, 50 (1997): 27.6 g)のジエチルエーテル溶液へジブロモバルビツール酸(17.0 g)を加え、12時間かき混ぜた。不溶物をろ去、ろ液をジエチルエーテルで希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物(31.8 g)を淡黄色粘性油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.27 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.64-1.94 (5H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 4.05 (2H, br), 4.25 (1H, m), 9.45 (1H, s).
49b) 4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例49a)で得た化合物(2.0 g)とN,N'-ジメチルチオ尿素(0.55 g) のエタノール溶液(20 mL)を加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水相を炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して、題記化合物(0.56 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.16 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 15.0), 2.36 (2H, d, J = 6.9), 2.68 (2H, t, J = 12.6), 2.98 (3H, s), 3.21 (3H, s), 4.10 (2H, br), 6.17 (1H, s).
49c) N-((2Z)-5-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例49b)で得た化合物(0.44 g)に濃塩酸(4 mL)を加え、発泡終了後、エタノールで希釈、減圧濃縮した。残留物にトリエチルアミン(0.37 mL)、DBU(0.41 mL)を加え、アセトニトリル(10 mL)に溶解した。得られた溶液を3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.40 g)、WSC(0.39 g)、HOBt(0.31 g)のアセトニトリルけん濁液(10 mL)に加え、12時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトにより精製して、題記化合物(0.46 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.10 (2H, m), 1.62-1.82 (3H, m), 2.35 (2H, d, J = 6.9), 2.49 (1H, t, J = 10.5), 2.83-2.89 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.99 (1H, t, J = 10.5), 3.22 (3H, s), 3.50-3.61 (2H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.2), 4.48 (1H, d, J = 13.2), 6.17 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１３２】
実施例５０
2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン
【化１０９】
2005126428.tif 000110
50a) 4-(6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例49a)で得た4-(2-ブロモ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.0 g)とプロピレンチオ尿素(0.61 g)からDMFを溶媒に用いて実施例46a)と同様にして、題記化合物(0.46 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.01-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52 (1H, m), 1.66-1.87 (4H,m), 2.31 (2H, d, J = 7.2), 2.67 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 9.3), 4.11 (2H, m), 4.16 (2H, t, J =9.3), 6.17 (1H, s).
50b) 2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン
実施例50a)で得た化合物(0.45 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.40 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.08 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.89-1.15 (2H, m), 1.66-1.87 (5H,m), 2.34 (2H, d, J = 6.8), 2.47 (1H, m), 2.98 (1H, s), 3.47-3.67 (4H, m), 3.71-3.87 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 6.09 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.6), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１３３】
実施例５１
2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
【化１１０】
2005126428.tif 000111
51a) 4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例49a)で得た4-(2-ブロモ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.0 g)とエチレンチオ尿素(0.54 g)からDMFを溶媒に用いて実施例46a)と同様にして、題記化合物(0.41 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.01-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 12.6), 2.31 (2H, d, J = 7.2), 2.67 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 9.3), 4.11 (2H, m), 4.16 (2H, t, J =9.3), 6.17 (1H, s).
51b) 2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
実施例51a)で得た化合物(0.43 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.40 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物を(0.09 g)淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.93-1.17 (2H, m), 1.57-1.83 (3H, m), 3.30 (2H, d, J = 6.6), 2.48 (1H, t, J = 12.8), 2.81-2.89 (2H, m), 2.99 (1H, t, J = 12.8), 3.51-3.60 (2H, m), 3.69-3.86 (3H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 12.8), 6.19 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 10.8), 7.88-7.97 (4H, s), 8.47 (1H, s).
【０１３４】
実施例５２
N-((2Z)-5-(1-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン２塩酸塩
【化１１１】
2005126428.tif 000112
52a) 5-クロロ-2-((3-(4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-1-ピペリジニル)-3-オキソプロピル)スルホニル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得た4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.86 g)と3-((1-tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニルプロパン酸(1.07 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.72 g)を白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.34 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.75-1.92 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 2.90-3.02 (5H, m), 3.58 (1H, s), 3.62-3.81 (2H, m), 3.84 (1H, br), 4.23 (1H, br), 7.15 (1H, d, J = 1.3), 7.33 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.52 (1H, d, J = 8.9), 7.77 (1H, d, J = 2.1).
52b) N-((2Z)-5-(1-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン２塩酸塩
実施例52a)で得た化合物(0.72 g)に濃塩酸(5 mL)を加え、かき混ぜた。発泡終了後、エタノールを加えて濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄、乾燥して題記化合物(0.68 g)を白色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.77-1.93 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 2.90-3.02 (5H, m), 3.60 (3H, s), 3.62-3.74 (2H, m), 3.84 (1H, br), 4.23 (1H, br), 7.15 (1H, d, J = 1.3), 7.33 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.52 (1H, d, J = 8.9), 7.77 (1H, d, J = 2.1), 10.10 (1H, d, J = 4.3), 12.62 (1H, d, J = 1.3).
【０１３５】
実施例５３
6-クロロ-N-(2-(4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル)-2-ナフタレンスルホンアミド
【化１１２】
2005126428.tif 000113
N-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)グリシン(0.30 g)と実施例46a)で得た4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.30 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.17 g)を無色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.04(1H, m), 1.31 (1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.52-2.67 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.69-3.84 (3H, m), 4.13 (1H, d), 6.58 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 2.1, 8.6), 7.89 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.6), 8.13-8.23 (2H, m), 8.48 (1H, s).
【０１３６】
実施例５４
2-(((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)(2-(4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトアミド
【化１１３】
2005126428.tif 000114
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)グリシン(0.34 g)と実施例46a)で得た4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.30 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.30 g)を無色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (1H, m), 1.47 (1H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.59-2.74 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.77-3.91 (3H, m), 4.24-4.37 (3H, m), 6.65 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-8.01 (2H, m), 8.11 (1H, m), 8.17-8.25 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 1.3).
【０１３７】
実施例５５
N-((2Z)-5-(1-(3-(((E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１１４】
2005126428.tif 000115
3-(((E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル)スルホニル)プロパン酸(0.27 g)と実施例46a)で得た4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.3 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.33 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.57 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.0), 4.58 (1H, d, J = 13.0), 6.14 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.5), 7.38-7.48 (4H, m), 7.53 (1H, d).
【０１３８】
実施例５６
N-((2Z)-5-(1-(3-((7-クロロ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１１５】
2005126428.tif 000116
3-((7-クロロ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル)プロパン酸(0.30 g)と実施例46a)で得た4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.30 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.30 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.50 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 2.80-2.91 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.12 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.41-3.55 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 13.6), 4.58 (1H, d, J = 13.6), 5.03 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.90-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.1), 7.32 (1H, s).
【０１３９】
実施例５７
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデンカルバミン酸アリル
【化１１６】
2005126428.tif 000117
57a) 4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.0 g)とチオ尿素(2.4 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(3.9 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.46-1.66 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 11.8), 2.80 (3H, m), 4.15 (2H, d, J = 14.2), 4.81 (2H, s), 6.76 (1H, s).
57b) 4-(2-イミノ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例57a)で得た化合物(1.0 g)のDMF溶液(5.0 mL)にヨウ化メチル(0.44 mL)を加え、80℃で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと飽和重曹水に溶解させ、15分かき混ぜた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物(0.52 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.53 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.80 (2H, d, J = 12.0), 2.49 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 11.4), 3.23 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 12.8), 6.05 (1H, s).
57c) 4-((2Z)-2-(((アリルオキシ)カルボニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例57b)で得られた化合物(0.47 g)のジクロロメタン溶液(10 mL)に氷冷下、トリエチルアミン(0.23 mL)とクロロギ酸アリル(0.18 mL)を加え、1時間かき混ぜた。反応液に氷片を加え15分かき混ぜた後、反応液をクロロホルムと飽和重曹水で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、題記化合物(0.60 g)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.48-1.89 (2H, m), 1.91 (2H, bd, J = 9.0), 2.67-2.88 (3H, m), 3.60 (3H, s), 4.15 (2H, br), 4.69 (2h, m), 5.21 (1H, m), 5.35 (1H, m), 6.03 (1H, m), 6.52 (1H, s).
57d) (2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデンカルバミン酸アリル
実施例57c)で得た化合物(0.68 g)を４N塩化水素ジオキサン溶液(10 mL)に溶解し、6時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去した後、残留物にトリエチルアミン(0.50 mL)を加え、アセトニトリル(10 mL)に溶解した。この溶液を3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.53 g)、WSC(0.51 g)および HOBt(0.41 g)のアセトニトリルけん濁液(10 mL)に加え、12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと飽和重曹水に溶解した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトにより精製して題記化合物(0.88 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.53 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.88 (2H, t, J = 8.6), 3.14 (1H, m), 3.56 (2H, t, J = 8.6), 3.61 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 13.4), 4.56 (1H, d, J = 13.4), 4.70 (2H, m), 5.23 (1H, m), 5.36 (1H, m), 6.02 (1H, m), 6.52 (1H, s).
【０１４０】
実施例５８
5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン
【化１１７】
2005126428.tif 000118
実施例57d)で得た(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデンカルバミン酸アリル(0.60 g)のTHF溶液に1,3-ジメチルバルビツール酸(0.25 g)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06 g)を加え、アルゴン雰囲気下12時間かき混ぜた。不溶物をろ去、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物(0.32 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.50 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 12.6), 3.23 (3H, s), 3.52-3.58 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 13.5), 4.51 (1H, d, J = 13.5), 6.03 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１４１】
実施例５９
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデンカルバミン酸アリル
【化１１８】
2005126428.tif 000119
59a) 4-(3-エチル-2-イミノ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例57a)で得た4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)とヨウ化エチル(0.73 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.48 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.4), 1.33-1.54 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.80 (2H, d, J = 12.0), 2.49 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 11.4), 4.14 (2H, d, J = 12.8), 4.11 (2H, q, J = 7.4), 6.05 (1H, s).
59b) 4-((2Z)-2-(((アリルオキシ)カルボニル)イミノ)-3-エチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例59a)で得た化合物(0.48 g)から実施例57c)と同様にして、題記化合物(0.60 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.4), 1.47 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 11.2), 2.67-2.87 (3H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.4), 4.17 (2H, br), 4.69 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 12.0), 5.35 (1H, d, J = 17.2), 6.03 (1H, m), 6.56 (1H, s).
59c) (2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデンカルバミン酸アリル
実施例59b)で得た化合物(0.54 mg)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.40 g)から実施例57d)と同様にして、題記化合物(0.69 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, s, J = 7.2), 1.39-1.55 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 8.0), 3.14 (1H, t, J = 12.8), 3.57 (2H, t, J = 8.0), 3.82 (1H, d, J = 13.2), 4.10 (2H, q, J = 7.2), 4.70 (2H, m), 5.22 (1H, m), 5.35 (1H, m), 6.03 (1H, m), 6.55 (1H, s), 7.60 (2H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.89-7.94 (4H, m), 8.49 (1H, s)
【０１４２】
実施例６０
5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン
【化１１９】
2005126428.tif 000120
実施例59c)で得た(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデンカルバミン酸アリル(0.50 g)から実施例58)と同様にして、題記化合物(0.33 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2), 1.24-1.44 (2H, m), 1.80-1.96 (4H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.48-3.62 (2H, m), 3.71 (2H, q, J = 7.2), 3.85 (1H, d, J = 13.6), 4.53 (1H, d, J = 13.6), 6.10 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.9, 8.6), 7.88-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１４３】
実施例６１
N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アセトアミド
【化１２０】
2005126428.tif 000121
実施例58)で得た5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン(0.20 g)のジクロロメタン溶液(5 mL)にトリエチルアミン(0.5 mL)と無水酢酸(0.5 mL)を加え、2時間かき混ぜた。反応液に氷片を加え15分かき混ぜた後、反応液をクロロホルムと飽和重曹水で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.22 g)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.59 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.64 (1H, t, J = 12.9), 2.81 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.13 (1H, t, J = 12.9), 3.56 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 12.3), 4.56 (1H, d, J = 12.3), 6.55 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１４４】
実施例６２
N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-プロピルアミン
【化１２１】
2005126428.tif 000122
62a) 4-(2-(プロピルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.45 g)とN-プロピルチオ尿素(2.0 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.24 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.2), 1.47 (9H, s), 1.50-1.72 (4H, m), 1.92 (2H, m), 2.80 (3H, m), 3.20 (2H, t, J = 7.2), 4.15 (2H, d, J = 14.2), 5.23 (1H, s), 6.78 (1H, s).
62b) 5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-N-プロピル-1,3-チアゾール-2-アミン
実施例62a)で得た化合物(1.27 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.12 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(1.74 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.60 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.63 (1H, t, J = 12.9), 2.83-2.91 (3H, m), 3.11 (1H, t, J = 12.9), 3.53-3.60 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.1), 4.51 (1H, d, J = 14.1), 4.80 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 8.2), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
62c) N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-プロピルアミン
実施例62b)で得た化合物(0.50 g)とヨウ化メチル(0.61 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.28 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.2), 1.35-1.50 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.88 (2H, dd, J = 6.6, 9.9), 3.01 (2H, t, J = 7.2), 3.09 (1H, t, J = 12.3), 3.22 (3H, s), 3.53-3.59 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 12.9), 4.51 (1H, d, J = 12.9), 6.11 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.1), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１４５】
実施例６３
N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１２２】
2005126428.tif 000123
63a) 4-(2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.45 g)とN-メチルチオ尿素(1.53 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.74 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.57 (2H, m), 1.92 (2H, dd, J = 14.9), 2.80 (3H, m), 2.95 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 13.6), 5.23 (1H, s), 6.80 (1H, s).
63b) 5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-N-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン
実施例63a)で得た化合物(1.74 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.66 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(2.36 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.61 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.63 (1H, t, J = 13.2), 2.83-2.92 (3H, m), 2.95 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 13.2), 3.52-3.60 (2H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.5), 4.53 (1H, d, J = 13.5), 4.94 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
63c) N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-エチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例63b)で得た化合物(0.50 g)とヨウ化エチル(0.21 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.29 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2), 1.35-1.53 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.0), 2.97 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.48 (2H, t, J = 7.0), 3.68 (2H, q, J = 7.2), 3.88 (1H, d, J = 13.2), 4.52 (1H, d, J = 13.2), 6.20 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.2, 9.2), 7.88-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１４６】
実施例６４
2-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-2-(メチルイミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)エタノール
【化１２３】
2005126428.tif 000124
実施例63b)で得た5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-N-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン(0.60 g)と2-ヨードエタノール(0.20 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.36 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.51 (2H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 2.86-2.89 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.81-3.91 (5H, m), 4.54 (1H, d, J= 14.8), 6.16 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１４７】
実施例６５
2-(5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-2-イミノ-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド
【化１２４】
2005126428.tif 000125
65a) 5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-1,3-チアゾール-2-アミン
実施例57a)で得た4-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.83 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.93 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.86 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.60 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.63 (1H, t, J = 12.9), 2.83-2.91 (3H, m), 3.11 (1H, t, J = 12.9), 3.53-3.60 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.1), 4.51 (1H, d, J = 14.1), 4.80 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 8.2), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
65b) 2-(5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-2-イミノ-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド
実施例65a)で得た化合物(0.50 g)とヨードアセトアミド(0.24 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.24 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.51 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 11.7), 3.52-3.58 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 13.8), 4.27 (2H, s), 4.53 (1H, d, J = 13.8), 5.35 (1H, s), 6.18 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１４８】
実施例６６
2-(((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)エタノール
【化１２５】
2005126428.tif 000126
66a) N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)チオ尿素
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エタンアミン(WO 0007985: 24.4 g)のTHF溶液(300 mL)にイソチオシアン酸ベンゾイル(22.7 g)を加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をメタノール(150 mL)に溶解した。この溶液へ炭酸カリウム(5.0 g)と水(50 mL)を加え、2時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１N塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物(27.7 g)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.74 (1H, s), 3.28 (2H, br), 3.68-3.73 (2H, m), 6.05 (1H, br), 6.56 (1H, br), 6.98 (1H, br).
66b) 4-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例66a)で得られた化合物(2.34 g)と4-(1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.6 g)から実施例47a)と同様にして、題記化合物(1.52 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.46-1.60 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 11.4), 2.74-2.83 (3H, m), 3.46 (2H, t, J = 5.4), 3.81 (2H, t, J = 5.4), 4.43 (1H, m), 6.75 (1H, s).
66c) 2-((5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)エタノール
実施例66b)で得た化合物(1.26 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.15 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(1.37 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.62 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.62 (1H, t, J = 12.6), 2.80-2.93 (3H, m), 3.11 (1H, t, J = 12.6), 3.45 (2H, t, J = 5.4), 3.53-3.61 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.4), 3.84 (1H, d, J = 13.4), 4.51 (1H, d, J = 13.4), 5.55 (1H, br), 6.74 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 7.8), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
66d) 2-(((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)エタノール
実施例66c)で得た化合物(1.0 g)とヨウ化メチル(0.25 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.75 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.51 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.55-2.69 (2H, m), 2.88 (2H, dd, J = 6.3, 9.7), 3.09 (1H, m), 3.15 (2H, t, J = 5.3), 3.25 (3H, s), 3.51-3.64 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.3), 3.86 (1H, d, J = 13.8), 4.53 (1H, d, J = 13.8), 6.18 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１４９】
実施例６７
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド
【化１２６】
2005126428.tif 000127
67a) 4-((2Z)-4-ホルミル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.0 g)のTHF溶液(75 mL)にn-ブチルリチウム(24 mL, 1.6 Mヘキサン溶液)を‐78℃で加えた。反応液を15分間かき混ぜた後、DMF(5 mL)を加え、さらに30分かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルと飽和重曹水の混合液に注ぎ込んだ。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.45 g)を黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.55-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J = 11.7), 2.78 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.57 (3H, s), 4.25 (2H, br), 9.77 (1H, s).
67b) (2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド
実施例67a)で得た化合物(1.07 g) と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(1.89 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.73 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.48-3.59 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 13.5), 4.67 (1H, d, J = 13.5), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 9.0), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s), 9.76 (1H, s).
【０１５０】
実施例６８
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
【化１２７】
2005126428.tif 000128
実施例67b)で得た(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド(0.20 g)のtert-ブチルアルコール‐水‐2-メチル-2-ブテン（40 mL, 5:4:1）溶液に亜塩素酸ナトリウム(0.21 g)とリン酸二水素ナトリウム(0.28 g)を加え、12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと飽和食塩水に溶解した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物(0.19 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.69 (2H, m), 1.96-2.14 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.83-3.01 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.96 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 10.4), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 9.2), 7.92-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１５１】
実施例６９
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１２８】
2005126428.tif 000129
実施例68)で得た(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.21 g)のジクロロメタン溶液(20 mL)にWSC(0.11 g)とHOBt-NH3複合体(0.09 g)を加え、12時間かき混ぜた。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を(0.07 g)無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.59 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.53-3.58 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 14.1), 4.59 (1H, d, J = 14.1), 5.78 (2H, br), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１５２】
実施例７０
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１２９】
2005126428.tif 000130
実施例68)で得た(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.20 g)、WSC(0.11 g)、 HOBt(0.09 g)および2-アミノエタノール(0.05 mL)から実施例69)と同様にして、題記化合物(0.08 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.90 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.02-3.18 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.53-3.62 (4H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.1), 3.87 (1H,, d, J = 14.1), 4.59 (1H,, d, J = 14.1), 6.27 (1H, br), 7.59 (1H, dd, J =1.8, 8.7), 7.89-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１５３】
実施例７１
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-N-プロピル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
【化１３０】
2005126428.tif 000131
実施例68)で得た(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.20 g)、WSC(0.11 g)、HOBt(0.09 g)およびプロピルアミン(0.05 mL)から実施例69)と同様にして、題記化合物(0.05 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 6.9), 1.40-1.86 (4H, m), 2.52 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.20 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.36 (2H, q, J = 6.9), 3.55-3.60 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.1), 4.60 (1H, d, J = 14.1), 5.78 (1H, br), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.80-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１５４】
実施例７２
1-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)エタノール
【化１３１】
2005126428.tif 000132
72a) 4-((2Z)-4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)とアセトアルデヒド(0.36 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.38 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.83 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.51 (2H, d, J = 6.6), 2.73 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.17 (2H, m), 5.03 (1H, q, J = 6.6).
72b) 1-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)エタノール
実施例72a)で得た化合物(0.38 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.32 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.37 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.69 (2H, m), 1.96-2.14 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.83-3.01 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.96 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 10.4), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 9.2), 7.92-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１５５】
実施例７３
1-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)エタノン
【化１３２】
2005126428.tif 000133
実施例72b)で得た1-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)エタノール(0.20 g)のジクロロメタン溶液(4 mL)にDess-Martin試薬（0.19 g）を加え、2時間かき混ぜた。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色固体(0.10 g)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.52 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m),  2.45 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.09-3.21 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 12.8), 4.59 (1H, d, J = 12.8), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１５６】
実施例７４
(2E)-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-イリデン)アセトニトリル
【化１３３】
2005126428.tif 000134
74a) 4-((2Z,4E)-4-(シアノメチレン)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-1,3-チアゾリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
カリウムtert-ブトキシド(1.4 g)のDME溶液(40 mL)にイソシアン酸(p-トリルスルホニル)メチル(1.3 g)を-78℃で加え、15分かき混ぜた。反応液に実施例20a)で得た化合物(2.0 g)のDME溶液(20 mL)を加え、反応混合物を室温に昇温し、1時間かき混ぜた。反応液にメタノール(15 mL)を加え，80℃でさらに１時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.85 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.69 (4H, m), 1.45 (9H, s), 2.48 (1H, m), 2.63-2.79 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.14 (3H, s), 4.08-4.20 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 0.9), 4.56 (1H, d, J = 3.6).
74b) (2E)-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-1,3-チアゾリジン-4-イリデン)アセトニトリル
実施例74a)で得た化合物(0.55 g) と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.74 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.43 (3H, m), 1.76 (1H, m), 2.47-2.62 (2H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.04-3.15 (7H, m), 3.51-3.56 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 2.1), 4.60 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 3.3), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１５７】
実施例７５
2-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド
【化１３４】
2005126428.tif 000135
75a) 4-((2Z)-4-カルバモイルメチル-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例74a)で得た4-((2Z,4E)-4-(シアノメチレン)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-1,3-チアゾリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.30 g)のDMSO溶液(6.0 mL)に0℃で炭酸カリウム(0.1 g)と30％過酸化水素水溶液(1 mL)を加え、30分かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をヘキサンで結晶化し、題記化合物(0.32 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.56-1.71 (4H, m), 2.70-2.79 (3H, m), 2.99 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.44 (2H, s), 4.19 (2H, br), 5.67 (2H, d, J = 19.5).
75b) 2-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)アセトアミド
実施例75a)で得た化合物(0.32 g) と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.43 g)を無色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.19 (1H, m), 1.32-1.46 (1H, m), 1.57-1.72 (2H, m), 2.44-2.54 (3H, m), 2.63-2.77 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 11.7), 3.10 (3H, s), 3.60-3.66 (2H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.6), 4.27 (1H, d, J = 12.), 7.09 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.98 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 8.17 (1H, d, J = 9.0), 8.24-8.31 (2H, m), 8.63 (1H, s).
【０１５８】
実施例７６
N-((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１３５】
2005126428.tif 000136
実施例74b)で得た化合物(0.3 g)のトルエン溶液(10 mL)にアジ化トリメチルスズ(0.35 g)を加え、24時間過熱還流した。反応液にメタノール(2 mL)を加え、1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.14 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.54 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.84-2.93 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.55-3.60 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 12.3), 4.21 (1H, d, J = 4.5), 4.68 (1H, d, J = 12.3), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.89-7.98 (4H, m), 8.45 (1H, s).
【０１５９】
実施例７７
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル
【化１３６】
2005126428.tif 000137
77a) 4-((2Z)-4-(メトキシカルボニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.50 g)とクロロ炭酸メチル(0.25 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.24 g)を淡黄色粘性油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.84 (4H, m), 1.47 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 12.2), 3.00 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.17 (2H, m).
77b) (2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル
実施例77a)で得られた化合物(0.24 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.26 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.56 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 13.5), 4.62 (1H, d, J = 13.5), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.90-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s).
【０１６０】
実施例７８
(2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸ブチル
【化１３７】
2005126428.tif 000138
78a) 4-((2Z)-4-(ブトキシカルボニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.80 g)とクロロ炭酸ブチル(0.67 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.91 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.5), 1.26 (2H, t, J = 7.5), 1.47 (9H, s), 1.44-1.83 (6H, m), 2.73 (2H, t, J = 12.3), 3.00 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.37-3.41 (1H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 7.5).
78b) (2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸ブチル
実施例78a)で得られた化合物(0.50 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.49 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.4), 1.38-1.70 (3H, m), 1.67-1.90 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.53-3.58 (3H, m), 3.92 (2H, d, J = 13.8), 4.27 (2H, t, J = 6.7), 4.63 (1H, d, J = 13.8), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１６１】
実施例７９
((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
【化１３８】
2005126428.tif 000139
79a) 4-((2Z)-4-(ヒドロキシ(1,3-チアゾール-2-イル)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.47 g)とチアゾール-2-カルバルデヒド(0.26 g)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.10 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.52-1.87 (4H, m), 2.70 (2H, br), 2.91 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 1.2), 7.78 (1H, d, J = 1.2).
79b) ((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(1,3-チアゾール-2-イル)メタノール 
実施例79a)で得た化合物(0.10 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.11 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.91 (5H, m), 2.51 (1H, m), 2.83-2.96 (5H, m), 2.99-3.12 (5H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.5), 6.07 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 3.2), 7.59 (1H, dd, J = 1.9, 8.7), 7.75 (1H, d, J = 7.2), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１６２】
実施例８０
((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール
【化１３９】
2005126428.tif 000140
80a) 5-メチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(A. WernerらTetrahedron, 51, 4779 (1995): 1.1 g)のアセトニトリル溶液(20 mL)にトリエチルアミン(1.5 mL)とクロロトリフェニルメタン(3.1 g)を加え、12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。この溶液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(1.9 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, s), 6.66 (1H, s), 7.09-7.17 (6H, m), 7.25-7.34 (9H, m), 9.83 (1H, s).
80b) 4-((2Z)-4-(ヒドロキシ(5-メチル-1-トリチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例80a)で得た化合物(0.53 g)と実施例46a)で得た4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.47 g)から実施例67a)と同様にして、、題記化合物(0.36 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.57-1.80 (4H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.28 (3H, s), 4.17 (2H, m), 5.80 (1H, s), 5.88 (1H, s), 7.01-7.14 (6H, m), 7.26-7.30 (9H, m).
80c) ((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール
実施例80a)で得た化合物(0.36 g) と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.07 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.89 (4H, m), 2.29 (3H, d, J = 3.8), 2.51 (1H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.00-3.13 (5H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.56 (1H, m), 5.79 (1H, J = 7.4), 5.94 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１６３】
実施例８１
((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(2-チエニル)メタノール
【化１４０】
2005126428.tif 000141
81a) 4-((2Z)-4-(ヒドロキシ(2-チエニル)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.62 g)とチオフェン-2-カルバルデヒド(0.28 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.26 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.50-1.85 (4H, m), 2.69 (2H, br), 2.93 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 4.18 (2H, br), 6.12 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.95 (1H, m), 7.28 (1H, br).
81b) ((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(2-チエニル)メタノール
実施例81a)で得られた化合物(0.25 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.03 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.80 (4H, m), 2.51 (1H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.00-3.15 (5H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.57 (1H, m), 6.14 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.98 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１６４】
実施例８２
((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(3-チエニル)メタノール
【化１４１】
2005126428.tif 000142
82a) 4-((2Z)-4-(ヒドロキシ(3-チエニル)メチル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例46a)で得られた4-((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.62 g)とチオフェン-3-カルバルデヒド(0.26 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.21 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.57-1.78 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.18 (2H, br), 5.97 (1H, s), 6.90 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.31 (1H, m).
82b) ((2Z)-5-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)(3-チエニル)メタノール
実施例82a)で得られた化合物(0.20 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.02 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.72 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.96-3.13 (5H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.98 (1H, s), 6.92 (1H, br), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１６５】
実施例８３
N-((2Z)-3-(2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)エチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１４２】
2005126428.tif 000143
実施例18c)で得た1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(2-ヨードエチル)ピペリジン(0.52 g)とN-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン(0.27 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.27 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.18 (2H, m), 1.58-1.84 (5H, m), 2.48 (1H, t, J = 12.9), 2.81-2.88 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.98 (1H, t, J = 12.9), 3.52-3.58 (2H, m), 3.79 (3H, m), 4.44 (1H, d, J = 13.5), 5.96 (1H, d, J = 5.1), 6.52 (1H, d, J = 5.1), 7.57 (1H, dd, J = 2.1, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s)
【０１６６】
実施例８４
N-((2Z)-3-(2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)エチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１４３】
2005126428.tif 000144
84a) N,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-アミン
2-ブロモプロピオンアルデヒド(R. PewsらSynthetic Commun., 15, 977-84 (1985): 8.7 g)とN-メチルチオウレア(5.7 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.48 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s), 5.02 (1H, br), 6.75 (1H, s).
84b) N-((2Z)-3-(2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)エチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例84a)で得た化合物(0.26 g)と実施例18c)で得た1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(2-ヨードエチル)ピペリジン(0.52 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.24 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.16 (2H, m), 1.56-1.60 (3H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.49 (1H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.96 (1H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.68-3.80 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 13.5), 6.18 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.3), 7.88-7.95 (4H, m), 8.45 (1H, s).
【０１６７】
実施例８５
N-((2Z)-3-(2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)エチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１４４】
2005126428.tif 000145
85a) N,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2-アミン
ブロモアセトン(25 g)とN-メチルチオウレア(20 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(9.4 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 2.94 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.28 (1H, br).
85b) N-((2Z)-3-(2-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)エチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例85a)で得た化合物(0.26 g)と実施例18c)で得た1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(2-ヨードエチル)ピペリジン(0.52 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.06 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.14 (2H, m), 1.60-1.86 (5H, m), 2.08 (3H, s), 2.49 (1H, t, J = 12.3), 2.84-2.87 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.53-3.56 (2H, m), 3.70-3.81 (3H, m), 4.44 (1H, d, J = 13.2), 5.51 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１６８】
実施例８６
N-((2Z)-3-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１４５】
2005126428.tif 000146
86a) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(ヨードメチル)ピペリジン
4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(A. VillalobosらJ. Med. Chem., 37, 2721 (1994): 3.3 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(3.0 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(4.0 g)を得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.89 (2H, m), 1.62-1.78 (3H, m), 2.40 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.8), 2.90 (1H, m), 3.15 (2H, d, J = 6.2), 3.59 (2H, t, J = 7.8), 3.76 (1H, d, J = 14.0), 4.17 (1H, d, J = 14.0), 7.72 (1H, dd, J = 2.2, 9.0), 7.97 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 8.17 (1H, d, J = 8.8), 8.19-8.25 (2H, m), 8.63 (1H, s).
86b) N-((2Z)-3-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例86a)で得た化合物(0.50 g)とN-メチル-1,3-チアゾール-2-アミン(0.23 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.06 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.16 (2H, m), 1.63-1.77 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.49 (1H, t, J = 11.0), 2.84 (2H, dd, J = 6.6, 10.4), 2.95 (3H, s), 2.99 (1H, t, J = 11.0), 3.51-3.65 (4H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.4), 4.48 (1H, d, J = 13.4), 5.87 (1H, d, J = 4.8), 6.41 (1H, d, J = 4.8), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１６９】
実施例８７
3-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イミン
【化１４６】
2005126428.tif 000147
実施例86a)で得た1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-4-(ヨードメチル)ピペリジン(0.50 g)と1,3-チアゾール-2-アミン(0.20 g)から実施例57 b)と同様にして、題記化合物(0.08 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.28 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.51 (1H, t, J = 13.2), 2.82-2.87 (2H, m), 3.00 (1H, t, J = 13.2), 3.45-3.62 (4H, m), 3.83 (1H, d, J = 13.8), 4.49 (1H, d, J = 13.8), 5.74 (1H, d, J = 4.8), 6.29 (1H, d, J = 4.8), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１７０】
実施例８８
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン
【化１４７】
2005126428.tif 000148
88a) 4-チオウレイドピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.7 g)から実施例66a)と同様にして、題記化合物(2.8 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.98-2.08 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 9.8), 3.98-4.10 (3H, m), 6.10 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.2).
88b) 4-(1,3-チアゾール-2-イル)アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88a)で得た化合物(1.0 g)とクロロアセトアルデヒド(1.13 mL, 40%水溶液)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(0.88 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.49 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.06 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.56 (1H, m), 4.02 (2H, bd, J = 10.5), 4.95 (1H, br), 5.71 (1H, d, J = 4.8), 6.72 (1H, d, J = 4.8).
88c) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-4-ピペリジンアミン
実施例88b)で得た化合物(0.88 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.86 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(1.19 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.40 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.72-2.78 (3H, m), 3.10 (1H, m), 3.59-3.75 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 14.1), 6.58 (1H, d, J = 3.6), 6.98 (1H, d, J = 3.6), 7.50 (1H, d, J = 7.5), 7.72 (1H, d, J = 1.8, 8.1), 7.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.1), 8.17 (1H, d, J = 8.1), 8.24-8.28 (2H, m), 8.63 (1H, s).
88d) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン
実施例88c)で得た化合物(0.50 g)とヨウ化メチル(0.13 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.15 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.58 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.6), 2.93 (1H, m), 3.10-3.25 (5H, m), 3.56 (2H, t, J = 6.6), 3.76 (1H, m), 4.05 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.2), 6.44 (1H, d, J = 4.2), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１７１】
実施例８９
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン
【化１４８】
2005126428.tif 000149
89a) 4-((4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88a)で得た4-チオウレイドピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.69 g)とブロモアセトン(0.34 mL)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(0.79 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.49 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.06 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.56 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 10.5), 4.95 (1H, br), 6.07 (1H, s).
89b) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-ピペリジンアミン
実施例89a)で得た化合物(0.79 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.80 g)から実施例47b)と同様にして、題記化合物(0.76 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.46 (2H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.80-2.91 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.53-3.68 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 9.4), 4.32 (1H, d, J = 9.4), 4.87 (1H, d, J = 4.8), 6.05 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.4, 9.0), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
89c) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン
実施例89b)で得た化合物(0.65 g)とヨウ化メチル(0.17 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.42 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.64 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 8.1), 2.92 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.93 (1H, brd, J = 14.4), 4.57 (1H, brd, J = 14.4), 6.61 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１７２】
実施例９０
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン
【化１４９】
2005126428.tif 000150
90a) 4-((5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88a)で得た4-チオウレイドピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.2 g)と2-ブロモプロピオンアルデヒド(2.8 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(2.0 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.49 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.56 (1H, m), 4.02 (2H, brd, J = 10.5), 4.95 (1H, br), 5.71 (1H, s).
90b) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-ピペリジンアミン
実施例90a)で得た化合物(1.8 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.77 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(2.84 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.47 (2H, m), 2.03-2.21 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.77-2.91 (3H, m), 3.19 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.69 (1H, br), 3.80 (1H, d, J = 13.2), 4.34 (1H, d, J = 13.2), 4.87 (1H, br), 6.71 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
90c) 1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン
実施例90b)で得た化合物(0.80 g)とヨウ化メチル(0.42 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.43 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.88 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.88 (2H, dd, J = 6.8, 9.0), 2.96-3.12 (2H, m), 3.15-3.27 (4H, m), 3.51-3.65 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.10 (1H, m), 6.13 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１７３】
実施例９１
2-((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド
【化１５０】
2005126428.tif 000151
実施例88c)で得た1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-4-ピペリジンアミン(0.50 g)とヨードアセトアミド(0.40 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.61g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.62 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.2), 3.06 (1H, m), 3.15-3.33 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.2), 3.71 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.31 (2H, s), 5.54 (1H, br), 5.98 (1H, d, J = 4.6), 6.58 (1H, d, J = 4.6), 7.08 (1H, br), 7.60 (1H, dd, J = 2.2, 9.2), 7.88-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
【０１７４】
実施例９２
2-((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)エタノール
【化１５１】
2005126428.tif 000152
実施例88c)で得た化合物(0.60 g)のDMF溶液(2.0 mL)に2-ヨードエタノール(0.2 mL)を加え80℃で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、15分かき混ぜた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、題記化合物を(0.25 g)白色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.62 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.85-3.91 (5H, m), 5.90 (1H, d, J = 5.1), 6.59 (1H, d, J = 5.1), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.89-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１７５】
実施例９３
1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3-(2-メトキシエチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン
【化１５２】
2005126428.tif 000153
実施例88c)で得た化合物(0.47 g)と1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.19 mL)およびヨウ化カリウム(0.33 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.21 g)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.85 (4H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.01 (1H, m), 3.21-3.35 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.52-3.66 (4H, m), 3.73 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 4.8), 3.95 (1H, m), 5.81 (1H, d, J = 4.7), 6.58 (1H, d, J = 4.7), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１７６】
実施例９４
((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)酢酸塩酸塩
【化１５３】
2005126428.tif 000154
94a) ((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)酢酸 tert-ブチル
実施例90b)で得た1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-4-ピペリジンアミン(0.90 g)とブロモ酢酸t-ブチル(1.01 mL)およびヨウ化カリウム(0.63 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.68 g)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.46-1.72 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.8), 3.01 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.8), 3.67 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.21 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.89-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s).
94b) ((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-5-メチル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)酢酸塩酸塩
実施例94a)で得た化合物(0.40 g)のTHF溶液(10 mL)に濃塩酸(5 mL)を加え、12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄して題記化合物(0.38 g)を無色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.83-1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.68-2.83 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.57-3.69 (3H, m), 3.88 (1H, d, J = 14.5), 4.22 (1H, d, J = 14.5), 5.01 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 8.00 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 8.17-8.31 (3H, m), 8.65 (1H, d, J = 1.9), 10.00 (1H, br).
【０１７７】
実施例９５
1-((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
【化１５４】
2005126428.tif 000155
95a) 4-(((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88b)で得た4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.0 g)とヨウ化メチル(2.18 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(4.2 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.51-1.85 (4H, m), 2.82-3.08 (3H, m), 3.26 (3H, s), 3.96 (2H, br), 5.83 (1H, d, J = 4.8), 6.45 (1H, d, J = 4.8).
95b) 4-(((2Z)-5-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例95a)で得られた化合物(1.0 g)とアセトアルデヒド(0.5 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.18 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.3), 1.50-1.59 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.96 (2H, br), 4.75 (1H, q, J = 6.3), 6.36 (1H, s).
95c) 1-((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)エタノール
実施例95b)で得られた化合物(0.18 g)に濃塩酸(2 mL)を加え、かき混ぜた。発泡終了後、エタノールを加え濃縮した。残留物にDBU(0.16 mL)、トリエチルアミン(0.15 mL)およびN-トリメチルシリルアセトアミド(0.28 g)を加えアセトニトリル(5 mL)に溶解した。この溶液を3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.16 g)、WSC(0.15 g)およびHOBt(0.12 g)のアセトニトリルけん濁液(5 mL)に加え、12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと飽和重曹水に溶解した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.07 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 6.2), 1.48-1.80 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.8), 2.92-3.29 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 7.8), 3.81 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.75 (1H, q, J = 6.2), 6.38 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 9.0), 7.88-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１７８】
実施例９６
((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
【化１５５】
2005126428.tif 000156
96a) 4-(((2Z)-5-ホルミル-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例95a)で得た化合物(5.0 g)とDMF(4 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(4.6 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.27-1.81 (4H, m), 2.97-3.14 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.91 (2H, br), 7.43 (1H, s), 9.46 (1H, s).
96b) 4-(((2Z)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例96a)で得た化合物(1.0 g)のエタノール溶液(10 mL)に水素化ホウ素ナトリウム(0.23 g)を加え、30分かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.98 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.48-1.59 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.86-3.02 (3H, m), 3.22 (3H, s), 3.94 (2H, br), 4.45 (2H, s), 6.42 (1H, s).
96c) ((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
実施例96b)で得た化合物(0.98 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.91 g)から実施例95c)と同様にして、題記化合物(0.33 g)を無色固体として得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.66 (1H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 2.82-2.97 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.59-3.72 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 5.3), 5.10 (1H, t, J = 5.6), 6.77 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.99 (1H, dd, J = 1.7, 8.8), 8.23-8.32 (2H, m), 8.65 (1H, s).
【０１７９】
実施例９７
(2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
【化１５６】
2005126428.tif 000157
97a) 4-((4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88a)で得た4-チオウレイドピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.0 g)とブロモピルビン酸エチル(2.18 mL)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(0.41 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 6.9), 1.46 (9H, s), 1.39-1.47 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.53 (1H, m), 4.00 (2H, brd, J = 12.0), 4.35 (2H, q, J= 6.9), 5.22 (1H, d, J = 8.4), 7.41 (1H, s).
97b) 2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)アミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
実施例97a)で得た化合物(0.46 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.39 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.44 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.50 (5H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.53-3.58 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 14.4), 4.31-4.36 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 8.1), 7.41 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).
97c) (2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
実施例97b)で得た化合物(0.44 g)とヨウ化メチル(0.12 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.21 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2), 1.47-1.81 (4H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.19-3.33 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.51-3.60 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2), 6.91 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.90-8.01 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１８０】
実施例９８
(2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-N,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
【化１５７】
2005126428.tif 000158
98a) 4-((4-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88a)で得た4-チオウレイドピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.5 g)と2-クロロ-N-メチル-3-オキソブタンアミド(1.0 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.4 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.49 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.03-2.10 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.81-2.95 (5H, m), 3.51 (1H, m), 4.03 (2H, brd, J = 12.8), 5.32 (1H, d, J = 6.6), 5.48 (1H, br).
98b) 2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)アミノ)-N,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
実施例98a)で得た化合物(1.4 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.2 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(1.8 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.49 (2H, m), 2.01-2.19 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.77-2.94 (3H, m), 2.93 (3H, d, J = 4.8), 3.19 (1H, t, J = 14.1), 3.52-3.61 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 14.1), 4.37 (1H, d, J = 14.1), 5.51 (1H, d, J = 7.2), 5.55 (1H, d, J = 4.8), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
98c) (2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-N,3,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
実施例98b)で得た化合物(0.8 g)とヨウ化メチル(0.25 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.48 g)を得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (1H, m), 1.41 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, d, J = 4.5), 2.68-2.79 (2H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.59-3.73 (3H, m), 3.86 (1H, s, J = 13.0), 7.45 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.98 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8), 8.24-8.32 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 1.5).
【０１８１】
実施例９９
((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール
【化１５８】
2005126428.tif 000159
99a) 4-((4-((アセチルオキシ)メチル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88a)で得た4-チオウレイドピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(7.2 g)と酢酸 3-ブロモ-2-オキソプロピル(5.0 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(3.5 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.48 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.05-2.11 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.8), 3.53 (1H, m), 4.02 (2H, br), 4.95 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.2), 6.47 (1H, s).
99b) 4-((4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例99a)で得た化合物(1.0 g)とヨウ化メチル(0.35 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.92 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.50-1.61 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 2.91-3.05 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.94 (2H, br), 4.39 (2H, d, J = 5.7), 5.82 (1H, s).
99c) ((2Z)-2-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)イミノ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール
実施例99b)で得た化合物(0.33 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(0.27 g)から実施例95c)と同様にして、題記化合物(0.13 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.88 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.9), 3.04 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.9), 3.76 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.83 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１８２】
実施例１００
N-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミン
【化１５９】
2005126428.tif 000160
100a) 4-((チオウレイオド)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(10 g)とイソチオシアン酸ベンゾイル(6.3 mL)から実施例66a)と同様にして、題記化合物(9.0 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.65-1.89 (3H, m), 2.62-2.77 (2H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 6.03-6.18 (2H, br).
100b) 4-((1,3-チアゾール-2-イル)アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例100a)で得た化合物(3.0 g)とクロロアセトアルデヒド(3.3 mL, 40%水溶液)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.4 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.27 (2H, m) 1.45 (9H, s), 1.73-1.86 (3H, m), 2.69 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 6.6), 4.11 (2H, m), 5.73 (1H, br), 6.47 (1H, d, J = 3.6), 7.09 (1H, d, J = 3.6).
100c) N-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-1,3-チアゾール-2-アミン
実施例100b)で得た化合物(1.26 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.27 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(1.72 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.23 (2H, m), 1.76-1.95 (3H, m), 2.51 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.97 (1H, m), 3.19 (2H, d, J = 3.9), 3.54 (2H, m), 3.85 (1H, d, J= 13.8), 4.51 (1H, d, J = 13.8), 5.44 (1H, br), 6.48 (1H, d, J = 3.6), 7.09 (1H, d, J = 3.6), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88 (4H, m), 8.46 (1H, s).
100d) N-((1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)メチル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミン
実施例100c)で得た化合物(0.80 g)とヨウ化メチル(0.42 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.31 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.22 (2H, m), 1.73-1.82 (3H, m), 2.53 (1H, m), 2.82-2.96 (4H, m), 3.02 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49-3.62 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 13.5), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 5.85 (1H, d, J = 4.9), 6.48 (1H, d, J = 4.9), 7.59 (1H, dd, J = 1.9, 8.6), 7.89-8.01 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１８３】
実施例１０１
6-クロロ-N-(2-(4-(((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル)-2-ナフタレンスルホンアミド
【化１６０】
2005126428.tif 000161
101a) 6-クロロ-N-(2-オキソ-2-(4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1-ピペリジニル)エチル)-2-ナフタレンスルホンアミド
実施例88b)で得た4-(1,3-チアゾール-2-イル)アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.57 g)とN-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)グリシン(0.6 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.7 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.42 (2H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (1H, t, J = 11.0), 3.00-3.12 (2H, m), 3.62-4.01 (4H, m), 6.59 (1H, d, J = 3.6), 6.98 (1H, d, J = 3.6), 7.53 (1H, d, J = 7.0), 7.68 (1H, dd, J = 2.2, 7.0), 7.86-7.94 (2H, m), 8.10 -8.23 (2H, m), 8.49 (1H, s).
101b) 6-クロロ-N-(2-(4-(((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル)-2-ナフタレンスルホンアミド
実施例101a)で得た化合物(0.7 g)とヨウ化メチル(0.19 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.29 g)を得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (1H, m), 1.39 (1H, m), 1.55-1.72 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.13 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.61 (1H, m), 3.78-3.90 (3H, m), 6.18 (1H, br), 6.91 (1H, br), 7.68 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.84 (1H, t, J = 5.6), 7.92 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 8.10 (1H, d, J = 8.0), 8.17-8.24 (2H, m), 8.49 (1H, s).
【０１８４】
実施例１０２
2-(((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)(2-(4-(((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトアミド
【化１６１】
2005126428.tif 000162
102a) 2-(((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)(2-オキソ-2-(4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1-ピペリジニル)エチル)アミノ)アセトアミド
実施例88b)で得た4-(1,3-チアゾール-2-イル)アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.57 g)とN-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)グリシン(0.71 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.62 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.42 (2H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.72-3.82 (4H, m), 4.10 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 2.8), 6.61 (1H, d, J = 3.6), 7.00 (1H, d, J = 3.6), 7.16 (1H, br), 7.58 (1H, s, J = 6.8), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 8.02 (1H, br), 8.10 (1H, d, J = 8.8), 8.20-8.25 (2H, m), 8.55 (1H, s).
102b) 2-(((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)(2-(4-(((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル)アミノ)アセトアミド
実施例102a)で得た化合物(0.62 g)とヨウ化メチル(0.15 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.27 g)を得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.58 (2H, m), 1.68-1.84 (2H, m), 2.93-3.08 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.03 (1H, m), 4.36 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 9.0), 7.94 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 8.11 (1H, d, J = 8.8), 8.19-8.27 (2H, m), 8.56 (1H, s).
【０１８５】
実施例１０３
1-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン２塩酸塩
【化１６２】
2005126428.tif 000163
103a) 5-クロロ-2-((3-オキソ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)-1-ピペリジニル)プロピル)スルホニル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例88b)で得た4-(1,3-チアゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.57 g)と3-((1-tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニルプロパン酸(0.77 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.64 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.64 (2H, m), 1.74 (9H, s), 2.03-2.20 (2H, m), 2.90-3.03 (3H, m), 3.25 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 14.2), 3.95-4.10 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 14.2), 6.49 (1H, d, J = 3.6), 7.08 (1H, d, J = 3.6), 7.37-7.52 (2H, m), 7.66 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8).
103b) 5-クロロ-2-((3-(4-(((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)アミノ)-1-ピペリジニル)-3-オキソプロピル)スルホニル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例103a)で得た化合物(0.64 g)とヨウ化メチル(0.14 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.32 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.64 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.75-1.87 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6), 2.99 (1H, m), 3.04-3.31 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.6), 3.78 (1H, m), 4.08 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.8), 6.45 (1H, d, J = 4.8), 7.13 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.40 (1H, d, J = 8.7), 7.68 (1H, d, J = 1.8).
103c) 1-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-ピペリジンアミン２塩酸塩
実施例103b)で得た化合物(0.32 g)から実施例52b)と同様にして、題記化合物(0.30 g)を得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.63 (1H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 3.12 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.67 (5H, s), 3.87 (1H, d, J = 13.5), 4.25 (1H, d, J = 13.5), 7.10-7.18 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.1, 8.6), 7.48-7.61 (2H, m), 7.80-7.91 (1H, m), 9.70 (1H, d, J = 7.7), 12.63 (1H, s).
【０１８６】
実施例１０４
N-((2Z)-5-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
【化１６３】
2005126428.tif 000164
104a) N-((2Z)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例85a)で得たメチル(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミン(8.0 g)とヨウ化メチル(7.8 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(2.8 g)を茶褐色粘性油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.23 (3H, s), 5.53 (1H, s).
104b) (2Z)-3,4-ジメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド
実施例104a)で得た化合物(1.0 g)とDMF(1.0 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(0.76 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.49 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.38 (3H, s), 9.71 (1H, s).
104c) N-((2Z)-5-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン
実施例104b)で得た化合物(0.34 g)と実施例3a)で得た1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)ピペラジン(0.73 g)の1,2-ジクロロエタン溶液(10 mL)に酢酸(0.14 mL)とトリアセトキシ水素化ホウ酸ナトリウム(0.64 g)を加え、12時間かき混ぜた。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.76 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 5.0), 2.44 (2H, t, J = 5.0), 2.87 (2H, dd, J = 7.0, 8.0), 3.00 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.46 (2H, t, J = 5.0), 3.50-3.60 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.92-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１８７】
実施例１０５
2-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
【化１６４】
2005126428.tif 000165
105a) 3-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
ブロモアセトン(25.0 g)とエチレンチオ尿素(12.4 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(15.0 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 4.27-4.38 (4H, m), 6.55 (1H, s).
105b) 3-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルバルデヒド
実施例105a)で得た化合物(1.0 g)とDMF(1.0 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(1.17 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.90 (2H, dd, J = 8.0, 9.6), 4.35 (2H, dd, J = 8.0, 9.6), 9.57 (1H, s).
105c) 2-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール
実施例105b)で得た化合物(0.34 g)から実施例104c)と同様にして、題記化合物(0.34 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 2.33-2.49 (4H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.33 (2H, s), 3.43-3.59 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 9.4), 4.30 (2H, t, J = 9.4), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１８８】
実施例１０６
2-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン
【化１６５】
2005126428.tif 000166
106a) 3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン
ブロモアセトン(25.0 g)とプロピレンチオ尿素(15.0 g)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(17.9 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.96 (2H, m), 1.99 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.8), 3.66 (2H, t, J = 5.8), 5.33 (1H, m).
106b) 3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド
実施例106a)で得た化合物(7.0 g)とDMF(7.0 mL)から実施例67a)と同様にして、題記化合物(5.84 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.98 (2H, dt, J = 5.6, 6.0), 2.37 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.6), 3.78 (2H, t, J = 6.0), 9.71 (1H, s).
106c) 2-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン
実施例106b)で得た化合物(0.55 g)から実施例104c)と同様にして、題記化合物(0.51 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 5.1), 2.44 (2H, t, J = 5.1), 2.85 (2H, t, J = 8.1), 3.34 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.1), 3.49-3.58 (8H, m), 3.77 (2H, t, J = 5.1), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１８９】
実施例１０７
N-((2Z)-5-((4-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン2塩酸塩
【化１６６】
2005126428.tif 000167
107a) 4-(((2Z)-3,4-ジメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例104b)で得た(2Z)-3,4-ジメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒド(0.41 g)とピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.45 g)から実施例104c)と同様にして、題記化合物(0.64 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.39 (4H, t, J = 5.1), 2.99 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.43 (4H, t, J = 5.1).
107b) 5-クロロ-2-((3-(4-(((2Z)-3,4-ジメチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-1-ピペラジニル)-3-オキソプロピル)スルホニル)-1H-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例107c)で得た化合物(0.34 g)と3-((1-tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニルプロパン酸(0.39 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.40 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.73 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.32 -2.46 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.6), 3.00 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.44-3.58 (4H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.6), 7.44 (1H, dd, J = 2.2, 9.0), 7.51 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 2.2), 8.00 (1H, d, J = 9.0).
107c) N-((2Z)-5-((4-(3-((5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)メチル)-3,4-ジメチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-N-メチルアミン2塩酸塩
実施例107a)で得た化合物(0.40 g)から実施例7b)と同様にして、題記化合物(0.38 g)を得た。
NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 2.77-2.92 (4H, m), 2.97-3.13 (5H, m), 3.32-3.69 (6H, m), 4.04 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.47 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.6), 7.51-7.66 (2H, m), 7.81 (1H, s), 10.57 (1H, br), 12.67 (1H, br).
【０１９０】
実施例１０８
4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-1-ピペラジンアミン
【化１６７】
2005126428.tif 000168
108a) 4-チオウレイドピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-アミノピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(WO 0214271: 2.0 g)とイソチオシアン酸ベンゾイル(1.34 mL)から実施例66a)と同様にして、題記化合物(2.34 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, m), 2.99 (4H, m), 4.08 (2H, br), 6.41 (1H, br), 7.03 (1H, Br), 7.32 (1H, s).
108b) 4-(1,3-チアゾール-2-イル)アミノピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例108a)で得た化合物(2.3 g)とクロロアセトアルデヒド(2.2 mL, 40%水溶液)から実施例46a)と同様にして、題記化合物(1.83 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (4H, br), 3.55 (4H, br), 6.61 (1H, d, J = 3.6), 7.15 (1H, d, J = 3.6).
108c) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-アミン
実施例108b)で得た化合物(1.83 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸(1.92 g)から実施例46b)と同様にして、題記化合物(2.42 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.80-2.92 (6H, m), 3.53-3.67 (6H, m), 6.18 (1H, br), 6.63 (1H, d, J = 3.6), 7.16 (1H, d, J = 3.6), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
108d) 4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-((2Z)-3-メチル-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)-1-ピペラジンアミン
実施例108c)で得た化合物(0.50 g)とヨウ化メチル(0.10 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.42 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.68-2.74 (4H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.50-3.59 (6H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.5), 6.41 (1H, d, J = 4.5), 7.59 (1H, dd, J = 1.5, 7.8), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１９１】
実施例１０９
2-((2Z)-2-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)イミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)エタノール
【化１６８】
2005126428.tif 000169
実施例108c)で得た4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-アミン(0.50 g)と2-ヨードエタノール(0.28 mL)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.28 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.70 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 8.2), 3.52-3.60 (6H, m), 3.88 (4H, s), 5.92 (1H, d, J = 4.4), 6.43 (1H, d, J = 4.4), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
【０１９２】
実施例１１０
2-((2Z)-2-((4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペラジニル)イミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド
【化１６９】
2005126428.tif 000170
実施例108c)で得た4-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-アミン(0.50 g)と2-ヨードアセトアミド(0.30 g)から実施例57b)と同様にして、題記化合物(0.25 g)を得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.76 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.8), 3.53-3.58 (6H, m), 4.30 (2H, s), 5.36 (1H, br), 5.98 (1H, d, J = 5.1), 6.52 (1H, d, J = 5.1), 6.95 (1H, br), 7.58 (1H, dd, J = 2.1, 7.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).
【０１９３】
実施例１１１
(3Z)-7-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-8(5H)-オン
【化１７０】
2005126428.tif 000171
111a) 2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
ブロモピルビン酸エチル(10 g)とN-メチルチオ尿素から実施例46a)と同様にして、題記化合物(6.42 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.1), 3.01 (3H, d, J = 4.9), 4.35 (2H, q, J = 7.1), 6.48 (1H, br), 7.40 (1H, s).
111b) 4-((2-ヒドロキシエチル)((2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例111a)で得た化合物(2.00 g)のエタノール溶液(10 mL)に１N水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)加え、24時間かき混ぜた。反応液を塩酸で中和し、濃縮した。残留物をアセトニトリル(10 mL)にけん濁し、WSC(1.45 g)とHOBt(1.16 g)を加えた。反応液に4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.24 g)、N-トリメチルシリルアセトアミド(2.65 g)およびトリエチルアミン(1.40 mL)のアセトニトリル溶液(10 mL)を加え、24時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと飽和重曹水に溶解した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.66 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.72-1.90 (4H, m), 2.74 (2H, br), 3.99 (3H, d, J = 5.2), 3.60 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.18-4.24 (3H, m).
111c) 4-((3Z)-3-(メチルイミノ)-8-オキソ-5,6-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピリジン-7(8H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例111b)で得た化合物(0.80 g)と2,6-ルチジン(0.54 mL)のジクロロメタン溶液(20 mL)に-40℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.38 mL)を加えた。反応液を1時間かけて室温まで昇温し、反応液をクロロホルムと飽和重曹水に注ぎ込んだ。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物化合物(0.34 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.55-1.70 (4H, m), 2.76-2.89 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 5.2), 3.84 (2H, t, J = 5.2), 4.24 (1H, d, J = 12.2), 4.71 (1H, m), 6.91 (1H, s).
111d) (3Z)-7-(1-(3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパノイル)-1-ピペリジニル)-3-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[3,4-a]ピラジン-8(5H)-オン
実施例111c)で得た化合物(0.34 g)と3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)プロパン酸から実施例46b)と同様にして、題記化合物(0.34 g)を無色固体として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.83 (4H, m), 2.62 (1H, t, J = 11.7), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.18 (1H, t, J = 11.7), 3.43-3.48 (2H, m), 3.50-3.63 (2H, m), 3.81-3.83 (2H, m), 3.96 (1H, d, J = 14.1), 4.68 (1H, d, J = 14.1), 4.80 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
【０１９４】
実施例１１２
(2S)-3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)-1-(4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾル-4-イル)メチル)-1-ピペラジニル)-1-オキソプロパン-2-オール
【化１７１】
2005126428.tif 000172
112a) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3Mエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液をTHF(25 mL)へ氷冷下で滴下した。この溶液へ6-クロロナフタレン-2-チオール(5.0 g)のTHF(50 mL)溶液を０℃で滴下し、室温で30分間かき混ぜた。この溶液へ(2R)-オキシラン-2-カルボン酸メチル(2.3 mL)のTHF(15 mL)溶液を滴下し、反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50 mL）を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(３：１)から再結晶して、題記化合物(5.9 g, 77%)を無色針状晶として得た。
NMR (CDCl3)δ：3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m). 
112b) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸
実施例112a)で得られた(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル(5.4 g)のエタノール(150 mL)けん濁液へ8N 水酸化ナトリウム水溶液(6.8 mL)を加え、室温で3時間かき混ぜた。エタノールを減圧留去した後、析出物をろ取した。固体を水(100 mL)にけん濁し、1N塩酸によりpH3程度に調節した後、沈殿物をろ取して、題記化合物(5.0 g, 97%)を白色固体として得た。
NMR (CD3OD)δ：3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).
112c) (2S)-3-((6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル)-1-(4-(((2Z)-3-メチル-2-(メチルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾル-4-イル)メチル)-1-ピペラジニル)-1-オキソプロパン-2-オール
(2S)-3-((6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(0.32 g)、N-((2Z)-3-メチル-4-(-1-ピペラジニルメチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン)メタンアミン３塩酸塩(0.51 g)、HOBt(0.20 g)およびトリエチルアミン(0.63 mL)のDMF(5 mL)けん濁液へWSC(0.21 g)を加え、室温で22時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチル/THFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、題記化合物(0.12 g, 23%)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3) δ: 2.42-2.55 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.31-3.43 (5H, m), 3.47-3.76 (4H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 5.77 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 9.0), 7.93-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
【０１９５】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤（例、深部静脈血栓症治療剤、心原性脳梗塞治療剤など）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１２で得られた化合物       １２０ｍｇ
（２）ラクトース                       ２１０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                   ２７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム             ３ｍｇ
１カプセル       ３６０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）実施例８３で得られた化合物       １２０ｍｇ
（２）ラクトース                       ２１０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                   ２７ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム             ３ｍｇ
１カプセル       ３６０ｍｇ
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．錠剤
（１）実施例１２で得られた化合物       １２０ｍｇ
（２）ラクトース                       １７４ｍｇ
（３）コーンスターチ                     ５４ｍｇ
（４）微結晶セルロース               １０．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム         １．５ｍｇ
１錠       ３６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
４．錠剤
（１）実施例８３で得られた化合物       １２０ｍｇ
（２）ラクトース                       １７４ｍｇ
（３）コーンスターチ                     ５４ｍｇ
（４）微結晶セルロース               １０．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム         １．５ｍｇ
１錠       ３６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０１９６】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０mLに実施例１２で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０１９７】
実験例
（１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用
実験方法：96穴マイクロプレートに０.１４５Ｍ食塩及び２ｍＭ塩化カルシウム含有０.０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８.３）２２５μｌ、試料（試験化合物をジメチルスルフォキシドに溶解）５μｌ及びヒトＦＸａ（０.３ｕｎｉｔ／mL）１０μｌを加えて３７℃で約１０分間反応させた後、基質（３ｍＭ，Ｓ−２７６５）１０μｌを添加して３７℃で１０分間反応させた。次いで、５０％酢酸水２５μｌを加えて反応を停止させた後、分光光度計により４０５ｎｍの吸光度の変化を測定し、ＦＸａ作用を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【０１９８】
（２）In vitro凝固時間測定法
（２−１）外因系凝固時間（PT）測定法：
PT試薬（DIAGNOSTICA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact，DIAGNOSTICA STAGO）により測定した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μｌに薬物3μlを添加し、37℃で4分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。薬物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は、薬物の代わりにDMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。
（２−２）内因系凝固時間（APTT）測定法：
STA-APTT-LT（DIAGNOSTICA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。ヒト正常血漿97μlに薬物3μlを添加した。血漿50μlに対し活性部分トロンボプラスチン溶液を50μl添加し、37℃で4分間予備加温した。25 mmol/l のCaCl2溶液50μlを添加して、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。
（２−３）トロンビン凝固時間（TT）測定法：
フィブリノーゲン試薬（DIAGNOSTICA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。フィブリノーゲン試薬（トロンビン含有）を5mLの蒸留水にて溶解した後、0.5％ウシ血清アルブミン添加生理食塩水で20倍希釈して調整した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μlに薬物3μlを添加し、37℃で3分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、トロンビン溶液100μl添加し、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。
（３）Ex vivo 凝固時間測定法（マウス）
（３−１）静脈内投与：
雄性ICRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下にて、尾静脈より薬物を5 mL/kgの容量で単回投与した。投与5分後に、腹部大動脈もしくは心臓より3.8％クエン酸ナトリウム（チトラール，山之内製薬）1/10容にて0.8 mL採血し、3000rpmで15分間遠心し血漿を得た。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。凝固時間はPT試薬（DIAGNOSTICA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact）により測定した。薬物はジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液に溶解して使用し、対照群には薬物の代わりにジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液を投与した。薬物の活性は、対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の比（％）で示した。
（３−２）経口投与：
雄性ICRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。12時間以上絶食したマウスに薬物を5 mL/kgの容量にて強制経口投与した。投与1時間後にペントバルビタール（50mg／kg，i.p.）麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。その他は（3-1）と同様に行った。
（４）In vivo抗血栓作用測定法
（４−１）ラット動静脈シャント法：
Umetsu らの方法（Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)）に準じた。雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用い、ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下にて、左頚静脈と右頚静脈との間に、絹糸を装着したポリエチレンチューブの体外循環路を作成した。血液凝固を防ぐため、予めチューブ内にヘパリン（50U/mL）を含む生理食塩水を満たした。血液を15分間循環させ、その間に絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて行った。経口投与の場合、薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して絶食下で投与(2mL/kg)し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。静脈内投与の場合は薬物は生理食塩水に溶解して尾静脈より1mL/kgの容量で投与し、対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。薬物の活性は対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比（％）で算出した。
（４−２）ラット腹部大静脈部分結紮モデル
雄性SD系ラット（200-400g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50mg／kg,i.p.）麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈分岐部およびその1cm下流の所に糸をかけ、間にある分枝をすべて結紮した。左大腿静脈よりバルーンカテーテル（Fogarty 2F, Baxter）を挿入し、2本の糸の間を200-300mLの空気で膨らませたバルーンで3回傷害した。バルーンカテーテルを抜き、腎静脈分岐部にかけた糸を26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで部分結紮を作成した。30分後、もう1本の糸を結び、2本の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、血栓の湿重量を風防付き分析天秤（BP110S，Satorius）により測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（4-1）と同様に行った。薬物の活性は（4-1）と同様にして算出した。
（４−３）ラット深部静脈血栓症（DVT）モデル
雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用いた。ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下にて、左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。ポリエチレンチューブには、予めガイドワイヤーに接続した絹糸（長さ5cm）を挿入し、血液凝固を防ぐため、ヘパリン（50U/mL）を含む生理食塩水を満たした。ポリエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、ガイドワイヤーを用い絹糸を腹部大静脈に静置した。30分間静置後、尾静脈よりヘパリン（200U/kg）を静脈内投与した。上腕動脈切断により放血した後、腹部を開腹して絹糸を取り出し、付着した血栓の湿重量（絹糸の重量を含む）を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（4-1）と同様に行った。血栓のみの湿重量は、（絹糸に付着した血栓の湿重量）−（ヘパリン採血した静脈血に絹糸を浸して測定した湿重量）の計算式より求めた。薬物の活性は（4-1）と同様にして算出した。
【０１９９】
実験結果
表１に実験例（１）で求めたＩＣ５０値を示す。これより、本発明の化合物は優れたＦＸａ阻害作用を示すことが明らかである。
【表１】
2005126428.tif 000173
【産業上の利用可能性】
【０２００】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＦＸａ阻害作用を有し、出血の副作用も少なく、また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、血栓や梗塞に基づく各種疾病の予防・治療に有利に用いられる。