(57)【要約】  本発明は、人体内の磁性体を検出するための検出システムに関し、当該検出システムは少なくとも２つのセンサ構成体を有し、各センサ構成体は、１つ、２つまたは３つの異方性磁気抵抗センサを有し、当該異方性磁気抵抗センサの各２つの磁化容易軸の向きは、相互に逆方向になっており、各センサ構成体はそれぞれ、他のセンサ構成体から０．５〜５０ｃｍの距離を置いて配置されており、少なくとも２つのセンサ構成体は相互に０〜４５°の角度で斜めになっている。本発明はさらに、人体内の磁性体により生成された磁束を検出する方法と、嚥下された磁性体を検出して消化器系内におけるその崩壊を検出するための本発明の検出システムの使用とを対象とする。
2015500715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体内の磁性体を検出するための検出システムであって、
前記検出システムは少なくとも２つのセンサ構成体を有し、
各センサ構成体はそれぞれ、１つ、２つまたは３つの異方性磁気抵抗センサを有し、
前記異方性磁気抵抗センサの各２つの磁化容易軸の向きは相互に異なる方向になっており、
各センサ構成体はそれぞれ、他のセンサ構成体から０．５乃至５０ｃｍの距離を置いて配置されており、少なくとも２つのセンサ構成体は、相互に０乃至４５°の角度で斜めになっている
ことを特徴とする検出システム。
【請求項２】
少なくとも１つの、有利にはすべての前記異方性磁気抵抗センサは、それぞれ４つのバーバーポール素子と、セット‐リセットストラップと、オフセットストラップとを有し、
前記４つのバーバーポール素子は相互に結線されてホイートストンブリッジまたはホイートストンブリッジ等価回路を成す、
請求項１記載の検出システム。
【請求項３】
前記磁性体は、
カプセルであるか、または、
診断用マーカおよび／または医薬品から選択した機能を有するカプセル
であり、
前記カプセルは、人間により嚥下されるものであり、
前記カプセルは少なくとも１つの強磁性の成分を、有利には、マグネタイトを含む少なくとも１つのコアおよび／または外被を備えている、
請求項１または２記載の検出システム。
【請求項４】
人体内の磁性体により生成された磁束密度を請求項１から３までのいずれか１項記載の検出システムにより検出する方法であって、
（ａ）各異方性磁気抵抗センサにセットパルスおよびリセットパルスを少なくとも１回印加するステップと、
（ｂ）適切な信号処理と少なくとも１つのローパスフィルタとを用いて各異方性磁気抵抗センサの信号を増幅するステップと、
（ｃ）各センサ構成体の磁束密度のベクトルの大きさの差を求める、および／または、前記異方性磁気抵抗センサの測定信号からベクトル間の角度Φを求めるステップと
を有することを特徴とする方法。
【請求項５】
各異方性磁気抵抗センサの寄与分、または、前記ステップ（ｃ）にて得られた測定信号を、メディアンフィルタによりフィルタリングする、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｂ）において、カットオフ周波数が０．１乃至０．９９ｍＨｚ、１ｍＨｚ乃至０．９９Ｈｚ、１Ｈｚ乃至９．９９Ｈｚ、１０Ｈｚ乃至１ｋＨｚである少なくとも１つのローパスフィルタを用いるか、または、少なくとも２つのカットオフ周波数が異なるローパスフィルタを組み合わせて用いる、
請求項４記載の方法。
【請求項７】
消化器系内における経口投与形態物を検出し、磁性成分の崩壊の１つまたは複数の時点を特定するための、請求項１から３までのいずれか１項記載の検出システムの使用。
【請求項８】
請求項４から６までのいずれか１項記載の方法により得られた前記測定信号をデータ記憶装置に記憶し、記憶した当該データを、有利には要求信号の受信に応答して、受信装置へ転送する、
請求項７記載の、検出システムの使用。
【請求項９】
データマネジメントネットワークにおける、請求項７または８記載の、検出システムの使用。
【請求項１０】
治療、診断および／または栄養摂取における、請求項７から９までのいずれか１項に記載の、検出システムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁性体であるかまたは磁化された経口投与形態物を経口服用後に検出できるセンサシステムであって、経口投与形態物の磁界の減少または消失を介して当該経口投与形態物の溶解を追跡するセンサシステムの技術的構成に関する。
【０００２】
磁束の測定技術は随分以前から知られており、比較的小さいスペースにおいて磁束密度のベクトルを高感度で測定できるセンサが、たとえば、異方性磁気抵抗効果の動作原理に基づくセンサが存在する。この異方性磁気抵抗効果は略してＡＭＲ効果と称される。ＡＭＲ効果とは、特定の材料中のオーム抵抗が、電流の流れと磁化ベクトルとの間の角度に依存するというものである。この効果が特に良好に観察できるのは、８１％のＮｉと１９％のＦｅとから成る合金であるパーマロイの薄層である。市販のセンサでは、４つの個別抵抗を接続してホイートストンブリッジを構成する。いわゆるバーバーポール構造により、磁化ベクトルと、各抵抗に流れる電流との間の角度が強制的に４５°にされる。外部磁場が無い場合、磁化ベクトルの向きは抵抗の長手軸の方向に、いわゆる磁化容易軸の方向になる。外部磁場を印加すると、磁化ベクトルはこの軸に対してある角度だけ回転する。これにより電流の流れと磁化ベクトルとの間の角度が変化し、この角度の変化によってオーム抵抗の変化が生じる。
【０００３】
国際特許出願公開 WO 2011/026808 A1 に、磁化された相を備えた経口投与形態物の磁束を検出する、コンピュータベースの評価システムが開示されている。投与形態物の複数の異なる相は、経口服用後に人体の消化器系において溶解する時点がそれぞれ異なるようにすることができる。この評価システムは、ペトリ皿に固定されたホールセンサを用いて、前記複数の磁気相の重畳により合成された磁場を間欠的に測定する。人体内の磁場は皮膚表面から５〜２０ｃｍの距離にあるときに検出されるという前提条件の下、システムは前記合成磁場に基づいてシグネチャを生成し、このシグネチャを検出することにより、摂取した時点および溶解時点が特定され、また、投与形態物の特徴的な態様も特定される。しかし、人間が評価システムと共に動くと、このような信号がどのようにして得られるかを示すことができず、また、投与形態物に由来しないノイズ磁場も一緒に測定されると、利用可能な信号をどのように検出できるかを示すこともできない。
【０００４】
Michael Hocke，Ulrike Schoene et al. は、論文「Every slow-wave impulse is associated with motor activity of the human stomach」（２００８年１２月８日、American Physiological Society）にて、人間の胃の中の小型磁気マーカの動きを検出するシステムを記載している。患者が静止している間、９つの磁界センサから成る定置型の前記システムを位置決めする。ノイズ磁場が存在せず、かつ、前記マーカに一義的に割り当てることができないいわゆる「アーチファクト」も存在しない場合に、測定を行うことができる。
【０００５】
したがって本発明の課題は、システムを用いて、日常的な出来事において磁性体を投与したときにこの磁性体により引き起こされる磁場の小さな変化を検出することである。本発明の課題はさらに、人体内に投与された磁性体を日常的な出来事において検出するための測定信号を得て評価する方法を実現することである。
【０００６】
本発明では、周辺のノイズ磁場は均質であるが、時間的に一定でないと仮定する。というのも、センサシステムおよび磁性体は周辺の磁場内で移動するからである。さらに、磁性体はセンサシステムに対して相対移動し（嚥下、胃の中における位置変化）、予め決まった時間依存特性で崩壊することにより、当該磁性体の磁気特性が変化する。さらに、周辺磁場を変化させる物も数多く現れ、たとえば車両、金属製の家具、活線ケーブル等がある。たとえば地球磁場等の周辺磁場の磁束密度は、典型的には約３５μＴである。本発明では、たとえば少なくとも１ｃｍの距離で磁気センサを用いた磁束密度の測定に基づく。
【０００７】
たとえば、寸法が数ｍｍの円柱形に固形成形された磁鉄鉱等である磁性体は、本発明の対象である数ｃｍ乃至０．５ｍの長さスケールで数百ｎＴの磁束を生成する。したがって、測定信号中に含まれるノイズ磁束の補償または識別が、検出システムの有用性に決定的に重要になる。
【０００８】
驚くべきことは、それぞれ１つ、２つまたは３つの異方性磁気抵抗センサを有する少なくとも２つのセンサ構成体から成る検出システムにより、前記課題が解決されることである。磁気抵抗センサの対ごとの磁化容易軸の向きは相互に異なる方向になっており、各センサ構成体は、他のセンサ構成体から０．５ｃｍ乃至５０ｃｍの距離を置いて配置されている。少なくとも２つのセンサ構成体が、相互に０°乃至４５°の角度で斜めになっている。
【０００９】
したがって本発明は、人体内の磁性体を検出するための検出システムを対象とし、当該検出システムは、それぞれ１つ、２つまたは３つの異方性磁気抵抗センサを有する少なくとも２つのセンサ構成体を有し、前記異方性磁気抵抗センサの対ごとの磁化容易軸の向きは相互に異なる方向になっており、各センサ構成体は、他のセンサ構成体から０．５ｃｍ乃至５０ｃｍの距離を置いて配置されており、少なくとも２つのセンサ構成体は、相互に０°乃至４５°の角度で斜めになっている。
【００１０】
本発明では、異方性磁気抵抗センサとの用語を「ＡＭＲセンサ」と省略する。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】フリップを実現する回路図を示す。
【図２】オフセットストラップドライバの回路図である。
【図３】本発明の方法を実施する際の状況を示す図である。
【図４】人間の外側部分に装着された状態の、胸部‐肩部ベルト複合体に３つのセンサ構成体を備えた本発明の検出システムを示す図である。
【図５】磁性体の有利な実施形態を示す図である。
【図６】食道通過検出の論理状態の処理を示す図である。
【図７】３つのＡＭＲセンサを有する、従来技術のセンサ構成体を示す図である。
【図８】図７のセンサ構成体の回路図である。
【図９】実施例１にて使用した磁化装置を示す。
【図１０】実施例１におけるシミュレーションモデルを示す。
【図１１】実施例１におけるＡＭＲセンサのブロック回路図である。
【図１２Ａ】本発明の同一構成の両センサ構成体のうち１つの上側を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａに示したセンサ構成体の下側を示す。
【図１３】３つのヘルムホルツコイル対（ＨｈＳｐ）と、前記磁気シールドの、前記円筒形筐体に接する円筒部分（ＭｇｎＡｂ）とから成る、ゼロチャンバを近似的に生成するための構成を示す。
【図１４】完成後のカプセルを示す図である。
【図１５】実施例３におけるベクトル差Δの時間的振舞いを示す図である。
【図１６】実施例４におけるベクトル差Δの時間的振舞いを示す図である。
【図１７】実施例５におけるベクトル差Δの時間的振舞いを示す図である。
【図１８】実施例６における、両ベクトル間の角度Φの時間的推移を示す図である。
【００１３】
センサ構成体は、帯、衣服、１つまたは複数の装飾品、たとえば腕時計等の腕輪に組み込むことができ、もしくは、吸盤または固定補助具を用いて身体に直接固定ないしは装着することもできる。有利には、帯を用いて本発明の検出システムを身につけることができる。というのも、検出システムを組み込むことが可能である帯は、第三者の助け無しで、また第三者の助けを以て人間に装着できるようになっているからである。この帯はたとえば、日常において着用者の動きの制限を最小限に抑えるベルトとすることができる。前記帯は有利には、胸帯と肩帯とを組み合わせたものとすることができる。特に有利なのは、胸帯と肩帯とを組み合わせたものを、ロッククライミングの分野で公知である複合帯とすることである。このように胸帯と肩帯とを組み合わせることにより、装着時に日常において人間の動きが制限されることなく、また、食道と胃腸系とに対してセンサ構成体を高精度で相対位置決めできるという利点が奏される。このような複合帯はさらに、本発明の検出システムの複数のセンサ構成体を、相互に正確に規定の間隔をおいて保持することができ、かつ、これらのセンサ構成体の磁化容易軸を相互に規定の角度に保持することができるという格別な利点も奏する。前記帯により、装着者は日常的な作業において、とりわけ仕事や余暇における活動時に最大限動くことができる。また、本発明の検出システムは、人体の近傍または人体に密着して一緒に移動する物であれば、どのような物にも取り付けて携行することができ、たとえば車椅子、歩行器、揺り籠、寝台または松葉杖に装着することができ、また、腕時計、腕輪、チェーンまたは装飾品に組み込むこともできる。
【００１４】
本発明の検出システムの１つのセンサ構成体が１つのＡＭＲセンサのみを有する場合、本発明ではこのセンサ構成体を「１チャネル型」とも称し、ＡＭＲセンサが３つである場合には、これに応じて「３チャネル型」と称する。１つのセンサ構成体にたとえば３つのＡＭＲセンサが含まれ、当該３つのＡＭＲセンサの各磁化容易軸が直交座標系の座標軸ｘ，ｙ，ｚのような配置になっている場合、当該１つのセンサ構成体のベクトルの成分はｘ，ｙ，ｚ方向の測定信号である信号Ｓｘ，Ｓｙ，Ｓｚとなる。これらの信号が、各座標軸の方向の磁束密度を表す尺度となる。
【００１５】
各１つのセンサ構成体の磁化容易軸は、各センサ構成体の原点である仮想点にてぶつかる。本発明では、これらの原点間の距離、ないしは、センサ構成体が３つである場合には各２つの原点間それぞれの距離が、センサ構成体間の距離、ないしは、各２つのセンサ構成体の距離となる。
【００１６】
第２のセンサ構成体の各磁化容易軸はそれぞれ、座標軸ｘ，ｙ，ｚに対して平行であるか、または座標軸ｘ，ｙ，ｚとの間に角度を成す。本発明では、この角度を次のように定義する：各センサ構成体の磁化容易軸はそれぞれ、空間的角度の仮想円錐周面上にある。本発明では、本発明の検出システムの２つのセンサ構成体が相互に斜めになって成す角度は、両センサ構成体の前記各円錐の中心線間の角度である。
【００１７】
検出システムが、身体の近傍にある帯、腕輪または物に組み込まれて携行される場合には、前記角度は、当該帯を調整できる精度の範囲内で、前記センサ構成体の原点と、食道が胃に入り込むポイントとにより定義される平面内に存在する。前記物が、ロッククライミングの分野にて公知である複合帯である場合、特に高い精度を実現することができる。
【００１８】
本発明の検出システムが２つのセンサ構成体を有する場合、方向および信号に連続番号を付す。したがって、方向ｘ１，ｙ１，ｚ１ないしはｘ２，ｙ２，ｚ２において信号Ｓｘ１，Ｓｙ１およびＳｚ１ないしはＳｘ２，Ｓｙ２およびＳｚ２が得られ、これらの信号からベクトルＳ１およびＳ２を形成する：
Ｓ１＝（Ｓｘ１，Ｓｙ１，Ｓｚ１）、
Ｓ２＝（Ｓｘ２，Ｓｙ２，Ｓｚ２）
たとえば、本発明の検出システムのセンサ構成体のうち第１のセンサ構成体が１つのＡＭＲセンサのみを有する場合、すなわち方向ｘ１のＡＭＲセンサのみを有する場合、ベクトルＳ１は、
Ｓ１＝（Ｓｘ１，０，０）
に簡略化される。
【００１９】
本発明の検出システムの利点は、装着者によりセンサ構成体が動いたとき、ベクトルの大きさの変動が小さく抑えられるように、または、磁性体により引き起こされる測定値の変化を検出できる程度に当該ベクトルの大きさの変動が分かるように、各ベクトル成分を高精度で測定して評価可能にできることである。このことにより、外部ノイズ源の影響を識別して除去することができ、または、この影響を測定信号からフィルタリングにより除去することができる。
【００２０】
略して｜Ｓ１｜および｜Ｓ２｜と称するベクトルの大きさは、公知の手法で以下のように計算される：
｜Ｓ１｜＝（Ｓｘ１２＋Ｓｙ１２＋Ｓｚ１２）１／２
｜Ｓ２｜＝（Ｓｘ２２＋Ｓｙ２２＋Ｓｚ２２）１／２
センサ構成体間の距離が小さい場合、均質な磁場内で得られる測定値は等しくなる。センサ近傍において僅かな磁気誘導を引き起こす磁性体は、センサまでの距離が増大するほど、当該磁性体の磁場が急激に減衰していくことにより、センサまでの距離が異なると、当該磁性体がセンサの測定値に与える影響が異なってくる。しかし、どのセンサ構成体もそれぞれ、ＡＭＲセンサの測定信号を合成して成るベクトルを出力するので、本発明の検出システムは、磁性体がセンサ構成体の近傍にあることにより、測定されるベクトル間の角度に影響が及ぼされるという利点を奏する。磁性体が動くと、前記ベクトル間の角度は変化する。
【００２１】
測定感度は、本発明の検出システムの有利な実施形態により上昇させることができる。
【００２２】
有利には、検出システムの少なくとも１つのＡＭＲセンサが、有利にはすべてのＡＭＲセンサがそれぞれ、４つのバーバーポール素子を有し、これら４つのバーバーポール素子を接続することによりホイートストンブリッジまたはホイートストンブリッジ等価回路が構成される。その際には磁化容易軸は、各バーバーポール素子の磁化容易軸を合成したものとなる。外部磁場により引き起こされる、このようなホイートストンブリッジの変化は、たとえば１つのバーバーポール素子のみと３つの従来のオーム抵抗とを有する抵抗ブリッジよりも格段に大きくなる。よって、４つのバーバーポール素子から成るホイートストンブリッジの感度は増大する。
【００２３】
当該専門分野では、ＡＭＲセンサの特性曲線は強い磁場により、異方性材料の磁区が再形成または変形することで、または、材料中にて磁区の磁壁が移動することで、変化させることが可能であることが知られている。この現象は少なくとも１つのセットパルスおよび／またはリセットパルスにより相殺することができ、このセットパルスおよび／またはリセットパルスは、測定前に１回、有利には測定中に複数回、特に有利には測定中に周期的に、セットリセットストラップを介して印加される。周期的にセットパルスおよび／またはリセットパルスを印加することの効果は、ＡＭＲセンサの特性曲線が最適になるのを保証できることである。
【００２４】
本発明では、セットパルスとリセットパルスとを交互に用いることを「フリップ」と称し、この「フリップ」により、各パルスの印加後に測定された信号の差分を形成してオフセット誤差を解消することができる。さらに、たとえば熱的および／または電気的な影響、および／または、たとえばＡＭＲセンサの温度上昇時に生じる影響を相殺することもできる。
【００２５】
また、上述のフリップにより、後続の増幅器の動作点の自動調整も可能になる。本発明では、この自動調整を「スイッチングフィードバック」と称する。デューティ比の他に、前記セットパルスおよびリセットパルスによって飽和誘導を確実に実現することも重要である。
【００２６】
図１に、上記フリップを実現する回路図を示す。差分形成時には、後続の増幅器の動作点を調整しなければならない。信号の制限が非平衡に生じることによるレベル制御が非常に大きいと、この調整の精度が低くなる。
【００２７】
本発明の検出システムはさらに、オフセットストラップも有することができる。このオフセットストラップに流れる電流は、ドライバ回路により供給することができ、このドライバ回路はたとえば、基本的構成要素としてブリッジ回路に増幅器を含むことができる。このオフセットストラップにより、逆方向の磁場を生成することにより、測定対象の磁場成分を補償することができる。オフセットストラップが無いと、磁束密度を測定する際にセンサ特性曲線の非線形性と、さらに、ＡＭＲセンサの横方向感度とを考慮しなければならない。横方向感度は、高い値の磁束密度が軸方向に作用し、かつ、当該軸方向に対して直交する向きになっているＡＭＲセンサの測定値に影響を及ぼすことである。
【００２８】
しかしオフセットストラップを用いると、制御ループにおいて当該オフセットストラップに電流を供給することにより、センサのブリッジ電圧が低下する。ブリッジ平衡化に必要とされる、オフセットストラップ内の電流が、測定対象の磁場を表す尺度となる。これによって常に、感度および線形性が最大になると同時に横方向感度が消失する、センサ特性曲線の動作点にて、測定が行われるようになる。それゆえ、本発明の検出システムは、日常のどのような周辺環境でも用いることができる。
【００２９】
オフセットストラップは「オフセットストラップドライバ」に接続されている。この回路図を図２に示す。
【００３０】
一般的には、非線形性および横方向感度を較正時に検出し、これに応じて測定結果を補正することができる。これにより、消費エネルギーを最小限にしながら、オフセットストラップを駆動させることなく動作させることも可能である。
【００３１】
オフセットストラップに電流を供給して逆方向の磁場を生成することにより測定対象の磁場成分を補償する上述の実施態様に代わる、択一的な他の実施態様もある。この択一的な実施態様では、本発明の検出システムの少なくとも１つ、有利にはすべての各ＡＭＲセンサに、択一的な回路を備えることができる。
【００３２】
この検出システムの実施態様では、センサのブリッジ電圧を負帰還回路で０の目標値に相殺しない。その代わり、センサブリッジの所定のレベル制御範囲から逸脱することがないように、ＤＡコンバータおよび増幅器を用いて規定の電流をオフセットストラップに供給する。
【００３３】
本発明の検出システムの他の１つの実施態様では、センサ特性曲線のレベル制御範囲を複数のセグメントに分割することができ、たとえば８ビット分解能のＤＡコンバータの場合には２５６個のセグメントに分割することができる。磁場強度が変化しても連続測定を確実に行えるようにするためには、隣同士のセグメントが相互に十分に重なり合うようにセグメントを選択することができる。その後、これらの各セグメントに、ＡＭＲセンサの最適動作点を含む１つの小さなレベル制御範囲のみを設けることができる。レベル制御範囲を小さくすることにより、特性曲線の横方向感度と非線形性の影響とを縮小することができる。非線形性および横方向感度の完全な補正は省略することができる。しかしこうするためには、ＡＤコンバータと特性曲線のセグメント分割とを併用することにより、測定の振幅分解能を向上させる。
【００３４】
こうするためには、ＡＭＲセンサの各セグメントごとに、各々の勾配および高さ区間を有する１つの直線による近似のパラメータを求めなければならない。各セグメントの勾配および高さ区間は、センサの較正ファイルを用いて準備される。本発明の検出システムが日常的な使用で移動する場合、たとえば、当該検出システムの装着者が日常的に動くことにより移動すると、規定の電流になるように連続的に追従制御が行われ、これにより、近似も連続的に追従調整される。
【００３５】
動く速度に応じて、過制御にならないように連続測定を実現できるよう、サンプリングレートを高くするのが有利である。
【００３６】
この実施態様の利点は、適切に高速なサンプリングにより、オフセットストラップを非常に小さいデューティ比で動作すればよくなることである。このことにより、センサの所要電力および自己加熱を大きく低減させることができ、これらの問題に伴うオフセットの問題も大きく緩和させることができる。
【００３７】
さらに、磁場中にて連続測定を行うのに必要とされる測定周波数で高速のＡＤコンバータおよびＤＡコンバータを用いることにより、各測定の所要時間を短く抑えることもできる。このことにより、測定値検出に必要な時間の間だけオフセットストラップを駆動制御することも可能になる。たとえば測定時間が１ｍｓであり、連続する各測定の相互間の時間間隔が１０ｍｓである場合、たとえばデューティ比を０．１のみとしてオフセットストラップを駆動制御すると、損失電力が低下する。このことによって、発生する熱が少なくなり、この熱発生量の低下により、測定信号のドリフトを小さくするか、または完全に抑圧することができる。
【００３８】
２つのセンサ構成体を備えた本発明の検出システムを有用にするためには、食道の長さが２０ｃｍ乃至３０ｃｍであること、および、嚥下した物は５ｓ乃至１０ｓで食道を通過することに留意しなければならない。これらのことから、食道通過速度の範囲は２ｃｍ／ｓ乃至６ｃｍ／ｓとなり、これに応じて、検出システムに対する信号の変化速度は高速になる。したがって、有効信号の周波数領域は、外乱信号のうちいずれかの周波数領域と重なる。本発明において「外乱信号」とは、装着者を包囲する磁束の元となる信号であって、当該磁束中にて装着者が‐必ず‐動く磁束の元となる信号を指し、たとえば地磁場、または、車両等の磁性物の周辺等の信号である。外乱信号が存在することにより、食道内の磁性物の通過と、他の物の磁束とが区別可能であることが期待できなくなる。特に、従来技術の測定信号のフィルタリングでは、上手く行うことができない。
【００３９】
外乱を解消する公知の手段は、相互間に固定的な距離をおいて位置決めされた複数のセンサの自己相関関数および相互相関関数を解析することにより実現される。相互相関は、２つの信号間の時間差に依存して当該２つの信号の相関を表す。自己相関では、１つの信号とこの１つの信号自体との相関を計算し、自己相関関数は常に、ずれが０である場合に最大値を示す。同一の信号が遅延を以て、それ以外の点では同一である２つのセンサによって検出されると、相互相関関数の最大値は自己相関関数の最大値とは異なって、この遅延分だけ、他の点では同じ波形を維持したままシフトする。
【００４０】
食道内におけるカプセルの通過を識別するための重要な前提条件は、センサ構成体が、信号の、時間的に後の成分を検出できることである。それでも尚残る問題は、周辺の地磁場においてセンサ構成体が動くことに拠るものであり、これにより、本発明の検出システムの有用性が完全に無くなってしまう。
【００４１】
驚くべきことに、２つのセンサ構成体間の間隔を２ｃｍ乃至６ｃｍに設定すれば、たとえば車両、金属製家具、活線ケーブル等の数多くのオブジェクトの多岐にわたる磁束が存在していても、人体内の磁性体に由来する磁束を検出システムにより一義的に識別できることが判明した。両センサ構成体の位置が異なることにより、人体内の磁性体に由来しない外部磁場が識別される。有利には、前記センサ構成体は食道または胸骨と胃とにわたって垂直方向または水平方向に固定されている。図４に、人間の外側部分に装着された状態の、胸部‐肩部ベルト複合体に３つのセンサ構成体を備えた本発明の検出システムを示す。この実施例では、食道の近傍にあるセンサ構成体は１チャネル型であるのに対し、他の２つのセンサ構成体は３チャネル型である。食道付近のセンサ構成体を１チャネルのみとすることにより、本発明の検出システムの構成を簡略化し、かつ、当該検出システムの所要エネルギーを低減することができる。その上、１チャネル型とする構成により、磁性体を球対称に形成しなくてもよくなり、たとえば円柱対称的に形成することができ、食道の通過中にこのような磁性体により生成される磁場が回転することなく前記１チャネル型のセンサ構成体に対して相対移動できることを利用することができる。
【００４２】
また、移動平均値を減算することによりノイズ周辺磁場の成分を除去し、かつ、センサ構成体間の距離を２ｃｍに設定することも有利である。その後、このようにフィルタリングされた信号を用いて、当該信号の自己相関関数および相互相関関数を計算することができる。その後、その振幅差および最大値の位置差に基づき、磁性体の通過を識別することができる。
【００４３】
本発明の検出システムが２つまたは３つのセンサ構成体を有する場合、当該検出システムを用いて、胃の中の磁性体を検出することができる。
【００４４】
磁性体の緩慢な崩壊により、当該磁性体の磁束密度が減衰していく。装着者の動きと、たとえば蠕動等による磁性体の位置変化とが、測定値にばらつきが生じる原因となる。一般的には、蠕動と磁性体とが重なって成る動きパターンを知ることはできないが、３つのセンサ構成体を備えた検出システムであれば実現することができる。さらに、信号処理手段としてローパスフィルタ部をこの検出システムに備えつけると有利である。
【００４５】
本発明の検出システムの磁性体は、経口摂取により投与できるように、特に人間が嚥下可能であるように構成することができる。本発明では磁性体のこのような態様を「経口投与形態」とも称する。この経口投与形態はカプセルとするか、ないしは、診断用マーカおよび／または医薬品態様から選択した機能を備えたカプセルとすることができる。さらに有利には、前記このカプセルは、食道を有利には縦方向に通過する錠剤とすることができる。前記投与形態物は少なくとも１つの磁性成分を、有利には常磁性、超常磁性、フェリ磁性および／または強磁性成分を有し、有利には、磁鉄鉱を含む少なくとも１つのコアおよび／または外被を有する。この磁性成分は、磁気配向可能または磁化可能な粒子を含むことができ、有利には磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）またはマグヘマイト（Ｆｅ２Ｏ３）を含む。磁鉄鉱およびマグヘマイトは毒物学的および薬物学的に安全であると考えられており、特に、無害の不溶性色素として食物中または医薬品態様中に添加することができる。
【００４６】
場合によっては、たとえばフェライトＭｎＦｅ２Ｏ４やＭｇＦｅ２Ｏ４等の他の磁気配向可能な粒子も適していることがある。磁性体の磁性成分は、０．０５ｍｇ乃至８０ｍｇの範囲の、有利には２ｍｇ乃至７０ｍｇの、有利には４ｍｇ乃至６０ｍｇの、特に６ｍｇ乃至５０ｍｇの範囲の磁気配向可能または磁化可能な粒子を含むことができる。前記磁気配向可能粒子の平均粒度は、たとえば１ｎｍ乃至１ｍｍの領域内、有利には１００ｎｍ乃至１００μｍの領域内とすることができる。
【００４７】
経口投与形態もまた、有利にはカプセル、錠剤、棒形、コーティング錠、溶融押出成形品、または、磁性フィルムが挿入された立体物とすることができる。
【００４８】
これにより、センサ構成体が投与形態物の主軸に対して直交する向きになっている本発明の検出システムは、当該投与形態物の通過時の測定値の顕著な変化を検出することができる。
【００４９】
少なくとも両センサ構成体の測定信号のスケールを含む時間的および空間的スケールは、経口投与形態物が本発明の検出システムを通過する速度と、両センサ構成体の距離ないしは対ごとの距離により決まる。上記にて既に述べたように、多くの磁束密度が相互に重畳し、本来の対象である磁束密度が非常に小さくなり、かつ時間的および空間的に不均質であっても、本発明の検出システムにより、この本来の対象である磁束密度を確実に検出できることが判明した。
【００５０】
したがって本発明は、人体内の磁性体により生成された磁束密度を本発明の検出システムにより検出する方法も対象としており、当該方法は以下のステップを特徴とする：
（ａ）各異方性磁気抵抗センサにセットパルスおよびリセットパルスを少なくとも１回印加するステップ。
（ｂ）適切な信号処理と少なくとも１つのローパスフィルタとを介して各ＡＭＲセンサの信号を増幅するステップ。
（ｃ）次に、各センサ構成体の磁束密度のベクトルの大きさの差を求め、および／または、ＡＭＲセンサの測定信号から両ベクトル間の角度Φを計算するステップ。
【００５１】
このような方法の利点は、測定値の検出時に動的な外乱影響を低下できることである。つまり具体的には、オフセット値を求める際にたとえば通過車両等の外部影響により磁場が歪むと、誤差を含むオフセット値が得られる。また他に、使用されるフィルタの立ち上がり振動特性や立ち下がり振動特性によっても誤差が生じる危険性もあることが知られている。しかし、これらの現象は本発明の方法により低減できることが明らかである。
【００５２】
ステップ（ａ）において、セットパルスとリセットパルスとを交互に印加する。これは、両パルスを周期的に印加することと同義である。両パルスは、そのつど飽和磁化に達することができる電流パルス強度で印加しなければならない。これにより、特性曲線の勾配を制御することができる。この電流パルス強度は、素子に応じて、当業者に知られた態様で変動する。
【００５３】
ステップ（ｂ）において、有利には、信号のオーバーシュートまたはリプルを抑圧するためにガウスフィルタ、ベッセルフィルタを使用することができる。信号の迅速な変化および緩慢な変化を分離するためには、当業者に公知であるバンドパスフィルタが信号処理の有利な形態である。データ検出時のサンプリングレートの選択と、積分時間を６０ｍｓまたは倍数に設定することとにより、たとえば電車運転時等の周波数１６．７Ｈｚ、ないしは配電網周波数の５０Ｈｚを有する周期的な電磁妨害を抑圧することができる。周期的なノイズの周波数が異なる場合、積分時間をこれに合わせて調整することができる。
【００５４】
１６Ｈｚ乃至５０Ｈｚの周波数領域の電磁ノイズ入射をフィルタリング除去するためには、積分定数が少なくとも６０ｍｓｅｃである２つの構成が有利である。このように有利には、周期的に現れる種々のノイズ源に合わせてサンプリング周波数を調整することができる。
【００５５】
ステップ（ｃ）におけるｘ方向およびｙ方向およびｚ方向の磁束密度の尺度は、各方向においてＡＭＲセンサのホイートストンブリッジの離調により降下する電圧である。通常、２つのセンサ構成体のベクトルの差Δ０、
Δ０＝Ｓ１−Ｓ２
において、均質な磁束密度の成分は完全に相殺されると仮定する。よって、空間的にはほとんど変化しない外部ノイズ磁場の影響は相殺され、実質的には、装着者内の磁性体の磁場のみが残る。しかし、両センサ構成体は相互に斜めにならないか、またはほとんど斜めになってはいけない。このことは、両センサ構成体の相互間の角度が０°でなければならないのと同義である。しかし驚くべきことに、Δ０の代わりにスカラー値Δ
Δ＝｜Ｓ１｜−｜Ｓ２｜
を形成すると、角度が比較的大きくなっても、空間的および時間的にシフトしている各現象の磁束密度を検出することができる。
【００５６】
このことにより、本発明の検出システムのベルトに両センサ構成体を取り付けるのが容易になり、さらに、センサ構成体の位置を装着者の種々の体型に適合するという面倒な作業も無くすこともできる。上述のようにして、時間に依存する値Δのグラフでは、たとえば磁性体の嚥下、食道中における磁性体の通過ひいてはセンサ構成体の通過、および、消化時の蠕動による当該磁性体の移動に対応する特徴的な線形状が観察されるようになる。
【００５７】
この対応付けを行えるようにするためには、測定信号のフィルタリングでは不十分である。確かに従来技術では、相互間に固定的な距離をおいて位置決めされた複数のセンサの自己相関関数および相互相関関数を解析することにより外乱を解消する手段が知られているが、同一の信号が遅延を以て、それ以外の点では同一である２つのセンサによって検出されると、相互相関関数の最大値は自己相関関数の最大値とは異なって、この遅延分だけ、他の点では同じ波形を維持したままシフトする。ここで、センサ信号の自己相関と相互相関との間の時間差を検出できるようにするためには、経口投与形態物に起因する信号成分に外部磁場が重畳してはならない。しかしこうするためには、外部ノイズを十分に除去しなければならない。こうするためにはたとえば、瞬時信号と平均値との差分形成を利用する。この平均値を目下の状況に応じて調整し、たとえば、いわゆる「移動平均値（Moving Average）」として求めなければならない。しかしこのことにより、経口投与形態物の服用中に被験者が、大きな振幅で迅速な回転運動も迅速な並進運動を行うことがなくなる。このようになって初めて、従来技術のセンサは、十分な信号分離を実現できることを保証できていた。
【００５８】
もちろん、過制御を生じさせずに連続測定を実現できるよう、サンプリングレートを上昇させることも可能である。その際に所要エネルギーが上昇するという欠点は、たとえば磁性体の嚥下時および／または分解時等、興味対象である複雑なイベント時にのみサンプリングレートを高く調整することにより、少なくとも一部補償することができる。しかし、このような興味対象の複雑なイベントは、システムによって識別しなければならない。本発明の検出システムは、興味対象である複雑なイベントを識別する有利な実施形態を有する。つまり、正確な服用時点の記録に基づいて識別する。後でこの実施形態を詳細に説明する。しかし、従来技術の解決手段をもってしても依然として、経口投与形態物と関係ない、大きな振幅での迅速な回転運動および／または並進運動が、測定信号に見られるという問題が残る。
【００５９】
驚くべきことに、本方法のステップ（ｃ）において、以下の数式Ｉを用いて、測定信号ベクトルが成す角度Φを求める他の択一的な計算が、上記問題に対応することができる：
I      Φ  = arccos(S1・S2 / | S1|| S2|)
装着者の迅速な動きおよび／またはノイズ磁場の迅速な外部磁束変化が、測定信号ベクトルの相互間の相対方向に及ぼす影響は、装着者体内の磁性体の動きが及ぼす影響よりも格段に小さいことが明らかとなった。このことは、外部磁束変化の原因が両測定ベクトルの向きを少なくともほぼ同じ方向に変え、または、センサ構成体が３つである場合には、当該原因が３つの測定信号ベクトルを少なくともほぼ同じ方向に変えることにより説明することができる。これらの測定信号ベクトルの大きさの変化は一貫して異なるにもかかわらず、測定信号ベクトルの各２対間の角度は、時間軸上で見てほぼ一定に維持しなければならない。このことは、さらに遠くの位置にあるソースの周辺磁場の均質性または非均質性が一定に維持するのと同義である。したがってＩにより、さらに遠位置の磁束源を、その時間特性にかかわらず相殺することができる。
【００６０】
本発明の方法を実施する際の状況を図３に概略的に示す。各記号の意味は以下の通りである：
Ｂ                ノイズ磁束の磁力線
Ｓ１，Ｓ２        ベクトルＳ１＝（Ｓｘ１，Ｓｙ１，Ｓｚ１）
Ｓ２＝（Ｓｘ２，Ｓｙ２，Ｓｚ２）
Φ                数式Ｉにより表される、各測定信号ベクトルが成す角度
磁性体ないしは経口投与形態物よりもノイズ磁束源の方が空間的にさらに遠くの位置にあるという前提の下では、ベクトルＳ１とＳ２との間の角度は近似的に一定である。最良の場合には、すなわち均質な磁場では、この角度はごく微小であり、かつ一定である。その上、ノイズ磁場はしばしば、実質的に均質であることが多いことが分かっている。角度Φを求める際の利点は、各ＡＭＲセンサまたはすべてのＡＭＲセンサの、誤差を有する向きが時間的に一定である場合、この方向調整の誤差またはセンサ構成体の相互の傾きを無視できることである。このような誤差は、Φ／ｔグラフにおいて微差のオフセットとして見られ、これは、時間ｔで見て
Φ＝const
と同義である。
【００６１】
本発明の方法では、ステップ（ｂ）において、カットオフ周波数が０．１ｍＨｚ乃至０．９９ｍＨｚ、１ｍＨｚ乃至０．９９Ｈｚ、１Ｈｚ乃至９．９９Ｈｚ、１０Ｈｚ乃至１ｋＨｚである少なくとも１つのローパスフィルタを用いるか、または、少なくとも２つのカットオフ周波数が異なるローパスフィルタを組み合わせて用いることができる。その際に有利なのは、たとえば電気機器等に起因する、測定信号中に含まれるノイズおよび／または迅速に変化するノイズ磁場を抑圧できるように、検出対象のプロセスに合わせて上記フィルタリングを調整することである。
【００６２】
本発明の方法では、各ＡＭＲセンサの寄与分を、または、ステップ（ｃ）にて得られた測定信号をメディアンフィルタによりフィルタリングすることができる。
【００６３】
本発明の方法ではさらに、ステップ（ｃ）の実施中に、得られた値Δおよび／またはΦを時間に依存して、データ自動記録器により、または、当業者に公知である他の適切な機器により記録することができる。このデータ自動記録器または他の適切な機器は、本発明の検出システムに備えつけることができる。この記録は連続的に行うことができ、たとえば磁性体の服用時、装着者体内における磁性体の通過時および／または分解時に行うことができる。また、たとえばエネルギーを削減するため、この記録を間欠的に行うこともできる。
【００６４】
日常的な数多くのノイズ磁場源が、Δ／ｔグラフないしはΦ／ｔグラフにおいて特徴的な線形状を生じさせることが判明した。たとえば、通過中の車両、電気的なスイッチ開閉プロセス、スパークに起因する電磁妨害、ならびに、確率的に周期的な外乱および／またはモータのブラシ火花等をグラフ中にて識別することができ、曲線形状に対するその寄与分を、当業者に公知のソフトウェアによって相殺することができる。
【００６５】
本発明の方法は有利には、磁性体が既に胃の中にあり、ここで分解するときにも用いることができる。磁性体は腸または結腸においても崩壊することができる。その場合には、０．１ｍＨｚ乃至１ｍＨｚをデジタルフィルタ処理するのが有利である。嚥下プロセスを検出したい場合には、カットオフ周波数領域が１ｍＨｚ〜０．９９Ｈｚであるローパスフィルタが有利である。さらに有利には、磁性体とりわけ経口投与形態物の幾何学的構造に合わせてフィルタの選定および／またはカットオフ周波数の設定を行うこともできる。経口投与形態物、たとえばカプセル（図１０）が分解するのにかかる時間は、０．５〜３０分の領域、有利には０．５〜２０分の領域、さらに有利には０．５〜５分の領域内である。このように長くかかる、人体内の過程を測定したい場合には、有利には信号を「指数移動平均」することができる。こうするための数学的なプロセスは、当業者に公知である。有利な平滑化係数αは、０．１０乃至０．４０の領域内であり、特に有利には、αは約０．２５であるか、または０．２５に等しい。
【００６６】
本発明の検出システムの投与形態物の磁性体はサブユニットを有し、これは、層、相および／または磁区とすることができる。磁束を生成するサブユニットは不活性の結晶粒を含むことができ、この結晶粒は、粒子、ガラス被覆および／または外被を有するマイクロ磁石および／またはミニ磁石とすることができる。有利には、マイクロ磁石および／またはミニ磁石の形状を円柱形、シェル形および／または球形である。
【００６７】
マイクロ磁石ないしはミニ磁石の有利な寸法は０．１μｍ乃至１μｍ、１μｍ乃至１０μｍ、１０μｍ乃至１００μｍ、１００μｍ乃至１ｍｍおよび／または１ｍｍ乃至１０ｍｍである。マイクロ磁石ないしはミニ磁石は磁性粒を有し、有利には、人体が代謝しないマグネタイトおよび／または磁性材料から成る磁性粒である。さらに磁性粒は、マイクロパターン形成されたポリマー複合体、ならびに／もしくは、部分結晶性、多形、焼結および／または粉体のポリマー複合体、またはこれらの組み合わせを含むこともできる。この磁性粒は、一般に市販されている他の成分を含むこともでき、有利にはこの他の成分により、たとえばデキストラン粒子により、もしくは、分子被覆のための他の成分により、たとえばシクロデキストリンにより、もしくは、顆粒法またはペレット法により得られる成分により、磁性粒を被覆することもできる。マイクロ磁石ないしはミニ磁石をこのような成分によりカプセル化または被覆することにより、マイクロ磁石ないしはミニ磁石が総合して吸収されるのを内在的に防止することができる。有利にはこのような成分により、マイクロ磁石やミニ磁石が胃酸により分解するのを減速させ、および／または分解の開始時点を遅延させることができる。崩壊が進行するにつれて、本発明の検出システムを用いて本発明の方法により検出される磁束は消失するまで減衰していく。図５Ａ〜Ｃに、磁性体の有利な実施形態を示しており、これらの実施形態はカプセルである。このカプセルは各図において、１つ（図５Ａ）、２つ（図５Ｂ）、または３つ（図５Ｃ）のミニ磁石（ｍ）を備えている。
【００６８】
磁性体は有利には、経口投与形態物を製造するための、当業者に公知であるガレヌス製剤法を用いて、たとえばＧＭＰ適合製法を用いて製造され、有利には顆粒を製造するためにいわゆるハイシアミキサ（高剪断力ミキサ）を用いて、または渦層造粒機で、ローラ粉末成形機を用いて、押出成形機を用いて、球成形機を用いて、または高温溶融プロセスを用いて製造される。さらに有利なのは、当業者に公知の造粒法を用いて、または押出成形と回転顆粒法を用いて、または粉末積層法を用いていわゆるペレットを製造することである。さらに、粉末と多結晶物質とを成形することにより、部分結晶性および／またはカプセル化および／または粉末成形および／または錠剤化された材料をマイクロタブレットの形態で磁性体を製造することもできる。経口投与形態物はさらに、当業者に公知の小型外被であるいわゆるサッシェの形態で製造することもできる。
【００６９】
また、磁性体の形状をより複雑にし、たとえば、磁性成分が１つまたは複数のフィルムの形状を有することも可能である。本発明の検出システムの磁性体は、上述の手法のどのような任意の組み合わせでも製造することができる。さらに、本発明の検出システムの磁性体は、多粒子系、多層積層体、コアシェル系および／またはコブロック系とすることもできる。
【００７０】
経口投与形態物は、少なくとも１つの磁性相を有する任意の形状とすることができる。ここで「磁性相」とは、１つの磁性体の中で空間的に区画された、磁束を生じさせる実体を指す。これが、本発明の方法の検出対象である。経口投与形態物は、人体内に取り込まれた後に所定の時間をかけて分解される。たとえば２つ、３つ、４つまたは５つの磁性相が含まれている場合には、この分解時間をそれぞれ異なる時間とし、有利には対ごとに異なる時間とすることができる。たとえば、磁性材料をポリマーフィルムにより被覆することにより、各分解時間が異なるようにすることができる。
【００７１】
経口投与形態がカプセルである場合、たとえば、カプセルの半分に磁性材料を充填することができる。さらに、磁性材料を粉末成形して錠剤にし、カプセル内に入れることもできる。磁性相は有利には、胃酸に対して耐性を有する外被であって、経口投与形態物の外被と一致するかまたは異なる外被により包囲することができる。このような緩慢に崩壊する外被は、「コーティング」または「マトリクス構造物」とも称され、この外被の機能は当業者に公知である。もちろん、外被の崩壊の開始とともに、外被を崩壊させるかまたは外被の崩壊を引き起こした媒質に磁性材料が接触すると、この磁性材料の崩壊も開始する。磁性材料の崩壊とともに、磁束を引き起こす、電子スピンの集団配向が失われ、この磁気的集団配向の消失とともに磁束が測定不能になるまで減衰するか、または消失する。
【００７２】
緩慢に崩壊する外被またはカプセル外被の材料は、膜形成ポリマーから選択することができる。この膜形成ポリマーはたとえば、メタクリル酸メチルとアクリル酸エチルとのコポリマー、メタクリル酸メチルとアクリル酸エチルとメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸メチルとメチルメタシレート（Methylmethacylat）とメタクリル酸とのコポリマー、ならびに、メタクリル酸メチルとアクリル酸エチルとトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートとのコポリマーとすることができる。
【００７３】
特に適しているのは、オイドラギット（登録商標）E100、オイドラギット（登録商標）E PO、オイドラギット（登録商標）L100、オイドラギット（登録商標）L100-55、オイドラギット（登録商標）S、オイドラギット（登録商標）FS、オイドラギット（登録商標）RS またはオイドラギット（登録商標）RL、オイドラギット（登録商標）NE もしくはオイドラギット（登録商標）NM のタイプのコポリマーである。
【００７４】
さらに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール‐ポリエチレングリコール‐グラフトコポリマー（コリコート（登録商標））、デンプンおよびその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ、コーテリック（Coateric、登録商標））、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ、コリコート）、酢酸ビニル‐ビニルピロリドン‐コポリマー（コリドン（登録商標）、VA64）、酢酸ビニル、クロトン酸コポリマー、分子量が１０００（ｇ／ｍｏｌ）を超えるポリエチレングリコール、キトサン、２０〜４０重量％のメタクリル酸メチルと６０〜８０重量％のメタクリル酸とから成る（メタ）アクリレートコポリマー、架橋および／または未架橋ポリアクリル酸、スマートシール（登録商標）として公知である、複合材料ベースのひび補修剤、アルギン酸の塩、ならびに／もしくはペクチン、セルロース、もしくは上記ポリマーの混合物も適している。前記（メタ）アクリル酸コポリマーは、オイドラギット（登録商標）Ｓとして公知であり、前記セルロースはたとえば、アニオン性のカルボキシメチルセルロースおよびその塩（ＣＭＳ、Ｎａ‐ＣＭＣ、Ｃａ‐ＣＭＣ、ブラノーゼ（Blanose）、Tylopur）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、Duodcell（登録商標））、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、クルーセル（Klucel））、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ファーマコート、メトセル、セピフィルム（Sepifilm）、ビスコントラン、オパドライ）、ヒドロキシメチルエチルセルロース（ＨＥＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ、エトセル（登録商標）、アクアコート（登録商標）、Surelease（登録商標））、メチルセルロース（ＭＣ、ビスコントラン、Tylopur、メトセル）、セルロースエステル、セルロースグリコール酸塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ、Cellulosi acetas PhEur、Celluloseacetate-Phtalate、NF、アクアテリック（Aquateric）（登録商標））、セルロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリエート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０，ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ‐ＬＦ、‐ＭＦ、‐ＨＦ）等である。
【００７５】
前記膜形成ポリマーの他に、公知のように、薬学において通常用いられる、膜形成ポリマーでない他の補助剤を、処方補助剤として用いるか、または追加的に含有させることができ、たとえば、安定化剤、色材、酸化防止剤、界面活性剤、顔料、つや出し剤等が挙げられる。これらはとりわけ加工補助剤として用いられ、確実かつ再現可能な製造プロセスと、良好な長期間安定性とを保証するためのものである。薬学上通常用いられる他の補助剤の量は、膜形成ポリマーに対して０．００１〜３０重量％とすることができ、有利には０．１〜１０重量％とすることができる。また、錠剤、カプセルまたは医薬品用の、当業者に知られている補助剤を用いることもできる。
【００７６】
経口投与形態物はさらに、前記磁性相である少なくとも１つのシェルと少なくとも１つのコアとを備えることができる。このシェルおよびコアは、人体内で外部から内部へと順番に分解し、前記１つまたは複数のコアが最も長い時間にわたって磁束を保持する。
【００７７】
たとえば、前記投与形態物は扁平の錠剤形のコアを有することができ、この錠剤形の平坦な面が磁性相であり、この磁性相は他の物質に固定的に結合されており、たとえば化学的または機械的に固定または融接されており、人体内に供給されるように構成されている。この他の物質はたとえば、有効成分、医薬品、または、一般的に生理活性物質とすることができ、磁性シェルの内側面に設けることができる。前記錠剤の複数の各磁性相の厚さを異なる厚さとするか、または、各磁性相を他の材料により、それぞれ異なる手法で、完全または部分的に被覆することにより、それぞれ異なる長さの時間で各磁性相が崩壊するようにすることができる。この各崩壊時間は、投与形態物が人体内にて運ばれている間に磁性相が崩壊し、これにより各磁性相が人体内のそれぞれ異なる場所にて崩壊するように調整することができる。たとえば、食道を通過中に既に磁性相が崩壊するように、前記時間を短く選択することができる。
【００７８】
さらに有利な実施形態では、前記経口投与形態物は少なくとも３つの構成部分を含み、これら構成部分のうち少なくとも１つの構成部分が、有利にはすべての構成部分がそれぞれ１つの磁性相を包囲する。
【００７９】
前記経口投与形態物はさらに、少なくとも３つの相を含むことができ、これらの相のうち少なくとも１つの相は、生理活性物質を含むことでき、その他の相は、生理活性物質を含まないが磁性相を１つまたはそれぞれ１つずつ含む。このような投与形態物は、比較的容易に製造することができる。
【００８０】
前記経口投与形態物は、磁性相を当該経口投与形態物の外表面に備えることも有利である。このような構成の投与形態物を服用すると、まず最初に磁性相が分解し、その後に初めて、当該投与形態物の他の構成部分が人体組織と接触する。この実施形態の利点は、本発明の検出システムが正確な取込時点を記録できるということであるが、それだけではない。この正確な取込時点はたとえば、測定ベクトル差の時間微分∂Δ／∂ｔのピークにより識別することができ、および／または、∂Φ／∂ｔの絶対値が急激に上昇して、予め定めた値を超えることにより識別することができる。このような時点は本発明では、磁場の変化の検出と同義であり、ひいては食道通過の検出と同義である。
【００８１】
本発明の検出システムが、時間に依存して値Δおよび／またはΦを記録するための機器を備えている場合、食道の検出は「食道通過検出」と示され、論理的に正となる。この論理状態および以下の論理状態の処理を、図６に概略的に示す。
【００８２】
取込時点も分かれば、この投与形態物の他の利点として、異なる時点で生じる複数の異なる外部磁束または外部磁束変化が、ステップ（ｂ）および／または（ｃ）にて完全に相殺または補償できなくても、投与形態物の磁束が取込時点より後にΔ／ｔグラフまたはΦ／ｔグラフにてそれぞれ生成する曲線波形を、当該グラフの各特徴として使用することにより、この外部磁束または外部磁束変化をノイズ磁束として識別できることが判明した。これは、投与形態物を１回取り込んだ直後の０〜１０秒の期間中の曲線波形を、有利には０〜５秒の期間中の曲線波形を表に記入し、および／または適切な数学的関数により近似することにより実現することができる。既知の時点でさらに取り込まれるごとに、その直後に検出された曲線波形を、前記表記入ないしは近似された曲線波形と比較することができる。このような比較を、本発明では「データ記録およびデータ照合」と称する。検出された曲線波形が、投与形態物の最初の取込時の、表記入および／または近似した形態の曲線波形と一致する場合、判断結果は「パターン既知」と示され、論理的に正となる。食道通過という論理値が検出され、パターン既知が正である場合、本発明の方法の判定を行うことができる。というのもこれは、可変の磁場を用いて測定された「パターン検出」であるからである。しかしその際には、複数の異なる取込時点において周辺が変化するにもかかわらず、投与形態物の通過と体内における当該投与形態物の分解とにより引き起こされる他の磁束変化を検出することができる。このことにより、外部磁束の場所や強度にほぼ依存せずに、本発明の検出システムの可動性を実現できるという更なる利点が奏される。というのも、本発明の方法は、種々の未知の外乱の影響をも区別できるからである。前記２つの論理状態のうち少なくとも１つが否である場合、前記判定を回避し、本発明の検出システムを遮断し、および／または、当該システムの使用に適した他のメッセージを生成することができる。
【００８３】
それゆえ、本発明は更に、消化器系内における嚥下された経口投与形態物を検出して磁性成分の崩壊の１つまたは複数の時点を特定するための本発明の検出システムの使用にも関する。前記磁性成分は、有利には強磁性成分である。その利点は、前記磁性成分の崩壊時点で、またはそれより前の規定通りの期間にて、一般的には経口投与形態物である前記磁性体も同様に崩壊するかまたは必ず崩壊しており、これにより、その中に封入された物質が必ず露出されることである。したがって崩壊の検出が、たとえば有効成分が人体の所定の部分に達した時期を表す時間的な指標となることができる。
【００８４】
有利には本発明の上述の使用では、有利には強磁性成分である前記磁性成分の崩壊は、胃、大腸、小腸および／または結腸の中にて検出することができる。本発明の使用のオプションの一態様を、以下にて説明する。
【００８５】
前記磁性体が少なくとも２つの磁性相を有し、これらの各磁性相が人体内のそれぞれ異なる場所にて崩壊するように各磁性相の崩壊時点が設定されており、かつ、前記各磁性相それぞれに、人体により吸収される物質が結合されており、各磁性相のそれぞれの崩壊の検出によってさらに、人体により取り込まれた１つまたは複数の前記物質の血漿中濃度の測定も行われる場合には、たとえば臨床研究において、体内の前記１つまたは複数の物質の排出と代謝の振舞いとの相関関係を特定することができる。前記物質はたとえば、有効成分、医薬品、または一般的に、生理活性物質とすることができる。したがって、本発明の検出システムを治療および／または診断に用いることもできる。体内に取り込まれる前記物質は食物や嗜好品とすることもできるので、本発明の検出システムは、どのような栄養分野でも用いることができる。
【００８６】
本発明の使用では、本発明の方法を用いて得られた測定信号をデータ記憶装置に記憶し、有利には、要求信号の受信に応じてこの記憶したデータを受信装置へ伝送することができる。
【００８７】
前記検出システムは有利には、市販のスマートフォン、移動電話機、ＰＤＡを介して前記信号を伝送することができる。その際には、その小型コンピュータのボードにて他のアルゴリズムにより前記信号の処理を行うことができる。この信号処理はたとえば、データ縮小、暗号化、および／または、装着者の個人データを用いた計算とすることができる。本発明の検出システムにより得られた信号は、有線伝送路上にて、たとえば一時的にコネクタ接続具を用いて、および／または無線で伝送することができ、たとえばセンサノード、コンピュータ、または、ブルートゥース（登録商標）技術を用いて移動電話機へ伝送することができる。このような技術を用いると、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）にソフトウェアを実装する面倒を省くことができ、また、処理時間の短縮も実現することができる。
【００８８】
前記データ記憶装置は、送信器を有するデータ自動記録器とすることができ、前記送信器はたとえば、ブルートゥース（登録商標）技術で具現化された送信器とすることができる。また、送信器を備えたデータ自動記録器、または「無線周波数識別デバイス」（ＲＦＩＤ）を、本発明の検出システムに備えつけることも可能である。このような回路により、有利には、簡単な構造の情報を送信および受信することができ、たとえば、非常時等の特殊なイベントに関連づけることができる情報を送信することができる。この情報は有利には測定信号から、たとえば経口投与形態物の誤使用時、誤飲時、高頻度の投与または低頻度の投与、投与不足または過剰投与、検出システムのエネルギー異常時または不具合時の測定信号から導出することができる。また、たとえば、投薬の注入を制御するインプラント式鎮痛剤ポンプまたは外部灌流装置等の投薬治療時にも使用できるシステムを組み合わせることもできる。その際には、場合によっては他の薬との併用を避けなければならないことがある。
【００８９】
前記受信装置は、公共または非公共のサーバ、コンピュータおよび／またはネットワークにより支援される、当業者に公知の任意の受信装置とすることができる。受信したデータは、移動電話機、コンピュータ、ワークステーションまたは小型コンピュータにより処理するか、もしくは、当該データを特に有利には医療用に処理および／または記憶する他のコンピュータまたはサーバにより処理することができる。さらに、本発明の検出システムを公共または非公共のデータマネジメントネットワークにて使用することも有利であり、また、治療および／または診断用のデータマネジメントまたはデータマネジメントネットワークにて使用することも有利である。
【００９０】
前記データマネジメントネットワークは、専門家により呼び出し又は使用することができる。たとえば非常事態がシグナリングされると、たとえば「コンピュータ臨床医オーダー入力システム」（ＣＰＯＥ）等の自動システムを介して専門家を要求し、たとえば救急医を要求することができる。専門家は、たとえば非常事態等のイベントの場所および時点を特定し、かつ、適切な対応を行うため、データマネジメントネットワークにより収集されたデータの相関関係を調べる。
【００９１】
本発明の検出システムを本発明にて治療および／または診断を行うのに用いる場合、有利には、データマネジメントネットワークに薬局コンピュータまたは薬学的データバンクを備えることができ、また、投薬治療の専門家システムも備えつけることも有利である。
【００９２】
本発明の検出システムにより得られ場合によっては送信される信号は、処理、符号化および／またはパッケージ化してデータマネジメントネットワークへ転送することができる。このデータネットワークへ転送されたデータは、商業的手法で通話により呼び出すことができる。この転送されたデータは、間をおいてまたは直に、リアルタイムでおよび／または記憶されて、磁性体の時間分解された崩壊プロセスを記録、確認、または、当業者に公知の手法でさらに他の入力要求をトリガすることができる。
【００９３】
治療および臨床開発用のデータマネジメントネットワークは公知であり、たとえば学習ニューロアルゴリズム等である専門家用システムを用いることにより、より高いデータ品質を実現することができ、また、個別データを総合したカテゴリーを生成することができる。たとえばデータ縮小または最大エントロピーアルゴリズム等に基づいて、大量の統計学的な全体データから、より高いデータ品質を実現することができる。
【００９４】
本発明の検出システムおよび／または本発明の方法をネットワークシステムにおいて使用すると、特に、人体への適用と関連した誤使用、誤った用途、または他の危険から重症の患者または要介護者を保護することができる。
【００９５】
本発明の検出システムは、処置、検査、診断において、および、新たな治療法および診断法の研究において、また、医療技術システムの連携において用いることができる。
【００９６】
また、特に固体薬品または固体液体複合薬品の胃腸有効成分の投与の実施および制御時に、本発明の検出システムを用いることもできる。
【００９７】
さらに、高スループットテストのために前記検出システムを用いることも有利である。このようなテストを用いると、磁性層、磁性相および／または磁区の完全性を検査することができ、さらに、人体内における磁性層および／または磁性相および／または磁区の分解時の時間的特性を特定することもできる。
【００９８】
以下、実施例を参照して本発明を説明する。
【００９９】
実施例
参考例
３つのＡＭＲセンサを有するセンサ構成体を準備した。図７に、この構成体の写真を示す。左側にＡＭＲセンサ回路があるのが見て取れ、各ＡＭＲセンサ回路の磁化容易軸はプリント回路基板平面に対して平行であるか、ないしはプリント回路基板平面に対して垂直である。構成体の回路図を図８に示す。使用されるＡＭＲセンサは、センサブリッジ回路本体の他にさらに、１軸ごとに２つの内部コイルを有する。
【０１００】
図中に示す回路は、オフセットストラップを用いることなく、７Ｖを超える給電電圧で純粋にアナログ動作した。デジタル変換および信号処理は外部にて、型式 NI USB-6211 のＵＳＢマルチＩＯアセンブリが接続されたラップトップにより、ＬａｂＶＩＥＷのソフトウェアを用いて行った。動作点およびオフセット設定は、ポテンショメータを用いて手動で行う必要があった。オフセットストラップを無くすだけで、低消費電流を実現することができた。
【０１０１】
この態様は、人間の装着者における、数日を要する移動用途には使用できないか、少なくともこのような用途で用いるのは面倒であった。というのも、動作点およびオフセット設定を常に、手動で再度行う必要があったからである。
【０１０２】
実施例１
（ａ）磁性体を有するカプセル
まず最初に、磁性体を形成した。その材料は以下の通りである：
・ハードゼラチンカプセル、サイズ「０」
・Ｄ‐フルクトース
・マグネタイト
・オイドラギット（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ
・ＨＣＬ ０．１ Ｎ
ミニ磁石（図５Ａ〜Ｃのｍ）は、マグネタイトを含有する錠剤として作製されたものであり、本発明では「マグネタイト錠剤」と称する。これを作製するためには、まず最初に、マグネタイトとトウモロコシデンプンとステアリン酸マグネシウムとコリドンとを、当業者に公知の手法で相互に混合した。その次にこの混合物を成形して錠剤にする。これも、従来技術の手法で行う。この錠剤に下地コーティングを施し、その後、別の機能性コーティングを設ける。この機能性コーティングは、マグネタイト錠剤が胃酸と接触したときに、規定された期間内に崩壊するのを遅延させるものである。
【０１０３】
この機能性コーティングは、ラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸とタルクとジブチルセバケートとオイドラギット（登録商標）Ｅ ＰＯとを混合したものから成り、各成分の割合は当業者に公知である。市販のドラム型コーティング装置を用いて、数分から数時間までの期間にわたり、既にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を下地コーティングとして施したマグネタイト錠剤表面に分散して被着した。この期間が長いほどコーティングが厚くなった。この被着されるコーティングの量は、単位ｍｇで表されている。
【０１０４】
このようにして得られたコーティングの厚さが、当該コーティングを施されたマグネタイト錠剤が、胃酸に耐えて崩壊しない時間を決定する要因となった。したがって、機能性コーティングの厚さを変えることにより、マグネタイト錠剤の崩壊の遅延が異なるようにし、かつ、これによってマグネタイト錠剤の磁束の消失が異なるようにすることができた。
【０１０５】
スパチュラ先端を用いて、ハードゼラチンカプセルの半部にフルクトースを充填した。微細ピペットを用いて、マグネタイト錠剤表面に５μｌのオイドラギット（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄを錠剤の中央に滴下体として被着させた。ピンセットを用いて、前記錠剤の、オイドラギット（登録商標）滴下体が被着した面に、第２のマグネタイト錠剤を合同になるように設け、約１０分間にわたって乾燥させて、両錠剤を接着した。
【０１０６】
ピンセットを用いて、ハードゼラチンカプセルの前記半部内に、接着した両錠剤を入れ、前記フルクトース粉末上に載せた。この半部にフルクトースを充填し、場合によっては叩き付けながらこの粉末を圧縮した。もう１つの第２のカプセル半部内に、スパチュラ先端分のフルクトースを注意深く入れた。次に、外に出るフルクトースの量が可能な限り少なくなるように、両カプセル半部を相互に差し込んだ。
【０１０７】
このようにして得られたカプセルの内部構造を記録し、磁化装置内に挿入した。図９に、この装置の写真を示す。マグネタイト錠剤が入ったハードゼラチンカプセルの長手軸がレール（Sch）に対して平行になるように、当該ハードゼラチンカプセルをホルダ（HKap）上に配置した。次に、永久磁石（ＰＭ）を備えた２つの可動キャリッジ（ＢＳ）を、カプセルを保持したホルダまでスライドさせた。両キャリッジ（ＢＳ）の磁場の向きは、前記レールに対して平行である（Ｎ極‐Ｓ極、Ｎ極‐Ｓ極）。これにより、マグネタイト錠剤は合成磁場内に位置し、これに対して平行な向きに磁化される。最大５分の滞留時間が経過するとこの磁化が飽和状態になり、当該分野において通常行われる磁性材料および経口投与形態物の保管の場合、この飽和状態が永続的に維持されたことが判明した。このようにして得られたのが、図５Ｂに示す磁性体である。
【０１０８】
両マグネタイト錠剤の磁場の向きを逆平行にしたい場合には、各マグネタイト錠剤を別々に、上記にて述べた装置内にて磁化させることも可能である。次に、両マグネタイト錠剤の磁極が逆向きになるように両マグネタイト錠剤を接着し、ピンセットを用いてこれらのマグネタイト錠剤をハードゼラチンカプセルの半部に入れてフルクトース粉末上に載せ、その後、磁性体を組み立てることができる。両マグネタイト錠剤の向きをこのようにしても、消磁現象が生じる恐れはない。
【０１０９】
（ｂ）シミュレーションモデル
さらに、シミュレーションモデルも作成した。これを図１０にて概略的に示す。人間の胃をシミュレートする２口フラスコ（Zh）内に、３００ｍｌかつ０．１Ｎの塩酸が充填されており、この温度を３７℃に恒温調整した。
【０１１０】
２口フラスコへの流入部は食道（Ｓｐ）を表している。この流入部と流出部（Ａｂ）とを介して空気流が流され、この空気流は、液体と、実施例において食道（Ｓｐ）を通ってフラスコ（Zh）内へ運ばれる磁性体（ＭＫ）とが穏やかに運動するように維持するものである。この動きが、人間の動きと胃の蠕動とをシミュレートする。
【０１１１】
前記空気流の恒温調整、充填および通過は、図１０には示されていない。本発明の検出システムのうち同図に示しているのは、２つのセンサ構成体（Ao1）および（Ao2）のみである。両センサ構成体は３チャネル型に構成されており、図１０には、両センサ構成体とともに、磁化容易軸ｘ１，ｙ１，ｚ１ないしはｘ２，ｙ２，ｚ２も示されている。ベルトの機能ないしは人間が身につけている携帯用機器の機能を表す三脚（St）により、２口フラスコとセンサ構成体とが相対的に定位置に保持され、かつ、両センサ構成体間の距離を１０ｃｍに規定し、角度を約０°に規定した。これにより、本発明の検出システムが人間に装着されている様子をシミュレートした。
【０１１２】
本発明の両センサ構成体のベクトルＳ１およびＳ２の大きさを求め、相互に減算した。しかし、これを行う前に、まず最初に各センサ構成体の位置合わせおよび較正を行わなければならない。
【０１１３】
（ｃ）ＡＭＲセンサおよび当該ＡＭＲセンサの位置合わせおよび較正
図１１はＡＭＲセンサのブロック回路図である。ドライバを介して、ＡＭＲセンサのセット‐リセットストラップにセットパルスとリセットパルスとを周期的に交互に印加することにより、センサの特性曲線を周期的に反転させた。このような手段により、基準電圧に対して生じた、磁束に依存しないオフセット電圧が、後続の増幅器において自動的に相殺された。
【０１１４】
極性反転増幅器とローパスとを介して、セットパルスないしはリセットパルスにより変調された本来の信号が回復された。次に、この本来の信号をデジタル変換し、さらなる処理のためにＤＳＰへ供給した。「ＤＳＰ」とは、デジタル信号プロセッサの略である。デジタル信号プロセッサはＰＣ用のプロセッサとは異なり、リアルタイム条件下でデジタル信号処理を行うために最適化されたものである。このデジタル信号プロセッサは当業者に公知であり、たとえば音声処理や画像処理、測定技術において用いられる。デジタル信号プロセッサは、当該デジタル信号プロセッサのチップ上に、たとえば、並行して使用可能な複数の計算ユニットと、メモリと、種々のカウンタと、通信用周辺機器と、汎用インタフェースと、ＡＤコンバータと、ＤＡコンバータと、他の命令系統とを備えている。すなわちこの実施例では、１つの回路に完全に集積されたコンピュータを、具体的には、アナログ・デバイセス社の Blackfin シリーズの１態様であるＡＤＳＰ‐ＢＦ５０４Ｆを使用した（http://www.analog.com/en/processors-dsp/blackfin/adsp-bf504f/processors/product.html）。
【０１１５】
オフセットストラップを用いると、測定される磁場を一部補償することができた。こうするためには、閾値を上回るかまたは下回る場合にはＤＡコンバータの出力値を増加または減少させることにより、オフセットストラップに流れる電流を適応調整した。８ビットＤＡコンバータを用いると、測定領域を２５６個のセグメントに分割することができた。このようなセグメント分割により、横方向感度を劇的に最小限に抑えながら、センサを最大限の感度領域かつ線形性で動作させることができた。それと同時に分解能も向上した。というのも、ＡＤコンバータのレベル制御範囲が、１セグメントのサイズと各セグメント間の必要なオーバーラップ区間とを足した大きさに抑えられたからである。
【０１１６】
集積された少ない巻数のコイルによってオフセットストラップを介して磁場を補償するためには、比較的高い電流が必要であったため、この動作形式では、予め決まった蓄電池容量により実現可能な動作時間を抑えなければならないところであったが、これについては、各１つのＡＭＲセンサのアクティブ測定時間を短縮し、各測定の合間に必ずＤＡコンバータを介して、オフセットストラップをニュートラル領域に移行させることにより対応することができた。
【０１１７】
本発明の検出システムの、本発明の同一構成の両センサ構成体のうち１つの上側を図１２Ａに示しており、当該１つのセンサ構成体の下側を図１２Ｂに示す。
【０１１８】
一般的に、ＡＭＲセンサのパラメータおよび当該ＡＭＲセンサの素子のパラメータは変動する。この変動により、電子回路が完全に同一構成であっても、磁場の異なる方向または強度に対応しない偏差が測定結果に生じる。このような偏差により、均一な磁場内においてセンサ構成体が１回位置変化しただけで、各ＡＭＲセンサから得られた磁束密度の成分のベクトルの大きさの計算結果の変化に誤差が生じる。弱い測定信号の検出中であっても、システム測定誤差を引き起こすことなく、磁場内において検出システムが動けるようにするためには、各ＡＭＲセンサを正確に位置合わせおよび較正する必要がある。理想的には、誤差の無い空間であるいわゆるゼロチャンバにおいてＡＭＲセンサの位置合わせを行う必要がある。
【０１１９】
このゼロチャンバを近似的に生成するためには、ＡＭＲセンサに対し、コイル電流を手動で調整した３つのヘルムホルツコイル対の構成体を設ける。この装置を、０．１の厚さのＭｕ金属箔の５層から成る磁気シールドを有する円筒形の筐体内に入れた。前記円筒形筐体は、６００ｍｍの長さのＫＧ管 ＤＮ３００とした。図１３に、３つのヘルムホルツコイル対（ＨｈＳｐ）と、前記磁気シールドの、前記円筒形筐体に接する円筒部分（ＭｇｎＡｂ）とから成る上述の構成を示す。磁束密度は、当業者に公知の手法により、ハネウェル社の磁力計 HMR 2300 を用いて測定した。
【０１２０】
シールド係数は少なくとも７．２７に達した。構造に起因して円筒形筐体の端面に生じるギャップが、実現可能なシールド係数に及ぼす影響は、当該筐体と、図１３に示されていない当該筐体のカバーシールドとの重なり部分の幅を４０ｍｍとすることにより低減した。前記位置合わせに必要な測定を半自動的に実施する手法は、当業者に公知である。手動でゼロ点較正を行うのを可能にし、また、ＤＡコンバータによるコイル電流の制御とＡＤコンバータによる電流の測定とを行うことも可能にする駆動制御電子回路を用いて、前記測定を半自動的に行うことができた。
【０１２１】
前記コイル構成体の中心には均一磁場が生成され、誤差が０．２５％未満になった領域はコイルの大きさに依存し、しかも、軸方向では±２．６ｃｍのｚ領域内であり、かつ±３ｃｍのｘ領域内になった。どの軸方向でも、少なくとも±１．５ｃｍの範囲内では、偏差を０．０３％未満とすることができた。
【０１２２】
コイル対の間隔は異なっていた。というのも、各対のヘルムホルツコイルの内側において均一な磁場分布を実現するためには、コイル間隔はコイルの半径に等しくなければならないからである。前記コイル構成体では各コイルを相互に入れ子にして接続しなければならかったので、コイル直径を変えて調整しなければならなかった。コイルの間隔は１３５ｍｍ、１２６ｍｍないしは１１５ｍｍであった。ｙ方向の対のコイル本体（図１３の三本足型）はスロットを有し、このスロットには、表面上にセンサ構成体またはＡＭＲセンサが固定された支持ボードをスライド挿入することができるように構成されていた。このようにして、位置合わせ中に支持ボードを確実に位置決めすることができた。
【０１２３】
測定を行うためにソフトウェアを作製した。このソフトウェアは、測定対象が異なるごとに、つまり、ベルリンの Projektelektronik 社のフラックスゲートプローブを備えた磁力計、ハネウェル社のＡＭＲセンサを備えた磁力計、および、特性曲線のセグメント分割を行うセンサ形式や特性曲線のセグメント分割を行わないセンサ形式といった種々のセンサ形式に応じて、有利な設定が異なってくることを考慮したものである。このソフトウェアにより、方向ｘ、ｙまたはｚ（図１３の三つ足型）が自由に選択可能である場合にも電流をランプ波形で変化させることができ、また、コイル構成体の中心に配置されたＡＭＲセンサの、このように生じた電流により得られる測定値を記録することも可能である。これらの磁化容易軸はそれぞれ、ｘ，ｙまたはｚ方向のうち１方向に対して平行に位置決めされた。前記電流のランプ波形では、上限および下限と、その変化幅とを設定することができた。さらに、特定のイベントが発生した後の待機時間を規定することもできた。この特定のイベントは、ランプ波形の開始点に達すること、ＡＭＲセンサのフリップパルス、センサのセグメント交代、コイル電流の変化とした。各コイル電流に依存する、前記位置合わせに必要な特性曲線は、ベルリンの Projektelektronik 社の型式 GeoX の フラックスゲートセンサとハネウェル社の型式 HMR 2300 の磁力計とを用いて、予め求めたものである。
【０１２４】
測定されたＡＭＲセンサ信号と、コイル電流に関連する磁気誘導との、上述のようにして得られた機能的な関連性を、当業者に公知の手法で、レベル制御範囲全体にわたり、ないしは２５６すべてのセグメントに対して表記入した。このようにして得られたデータから感度および横方向感度を計算し、設定ファイルに転送した。
【０１２５】
センサ構成体の位置合わせは、以下のどの実施例よりも先行して行われる。両センサ構成体の測定信号の記録は、グラフィックプログラミングシステムである「LabView」（ナショナルインスツルメンツ社）を用いて市販のコンピュータ上にて行った。この測定データはエクセル表に自動的にコピーされ、このエクセル表から、当該データをグラフィック表示した。
【０１２６】
実施例２
実施例１（ａ）と同様、２つのマグネタイト錠剤を作製したが、実施例１（ａ）との相違点として、両マグネタイト錠剤のうち１つにコーティングを施した。完成後のカプセルを、図１４Ａに概略的に示す。両マグネタイト錠剤のうち一方（ｍ０）にはコーティングを設けなかったので、シミュレーションモデルの塩酸と接触したときに溶解の遅延は生じなかった。他方のマグネタイト錠剤（ｍｃ）には２ｍｇのコーティングを施した。上記２つのマグネタイト錠剤を用いて、実施例１（ａ）と同様のプロセスを行い、その後、本実施例ではハードゼラチンカプセルを組み立てた。
【０１２７】
磁化装置を適用した後、カプセルをシミュレーションモデルに入力した。
【０１２８】
シミュレーションモデル（図１０）を実施例１（ｂ）と同様に実行させ、センサ構成体を１０ｃｍの間隔かつ０°の角度を置いて組み付けた。ＡＭＲセンサの位置合わせは、実施例１（ｃ）と同様に実施した。
【０１２９】
ゼロ交差の前後の、高い分解能を有する小さい特性曲線領域を使用することにより、測定信号を評価した。所定の領域を上回るかまたは下回ることは、ＡＤコンバータの過制御が生じる恐れがあることと同義であり、この所定の領域を上回るかまたは下回った場合、オフセットストラップに流れる電流により前記領域を適応調整した。この適応調整は、８ビットデジタルアナログコンバータを用いて２５６段階で行った。較正時には、すべてのセンサチャネルについてそれぞれ、各チャネルの特性曲線の２５６すべてのセグメントに関して直線近似を求め、その勾配とゼロ交差とを記憶した。
【０１３０】
各センサ構成体のｘ，ｙ，ｚ方向の測定信号は、時間に依存するベクトルＳ１ないしはＳ２の成分である。図１４Ｂに、単位を分とする時間ｔに依存して、前記ベクトルの大きさの差Δを単位μＴで示す。
【０１３１】
時点ｔ＝０分において、カプセルを数秒にわたり、シミュレーションモデルの食道（Ｓｐ）に保持し、これにより、経口摂取をシミュレートした。カプセルはこの食道を通ってシミュレーションモデルのフラスコ（Ｚｈ）内に滑り込んでいった。時点が約ｔ＝１分になったときにフラスコの塩酸モデル内に達すると、第１のマグネタイト錠剤は約３分の間に完全に崩壊した。このことは、Δが局所最小値になったことにより分かる。前記差Δの振舞いは、期間（１）中に、未だ完全に不活性状態である第２の錠剤とは異なりコーティングを有さない第１のマグネタイト錠剤の崩壊に伴って生じる、当該マグネタイト錠剤の磁束の漸次的な減衰により決定される。したがって、時点が約ｔ＝４分でこの最小値になったときからは、本発明のシステムが検出する磁束は、２ｍｇのコーティングを施された第２のマグネタイト錠剤の磁束のみとなり、それより後の１８分の期間中に第２のマグネタイト錠剤は崩壊していく。これは、Δが期間（２）の終了時点から、時間的にほぼ一定である推移に近づくことで分かる。
【０１３２】
実施例３
この実施例は実施例２と同様に実施したが、実施例２との相違点として、各マグネタイト錠剤にそれぞれ異なるコーティングを施して用いた。一方のマグネタイト錠剤には２ｍｇのコーティングを施したのに対し、他方のマグネタイト錠剤には４ｍｇのコーティングを施した。時間に依存する差Δの振舞いを、図１５に示す。
【０１３３】
経口摂取、シミュレーションモデルのロード、および、２ｍｇコーティングを施されたマグネタイト錠剤の崩壊により、期間（１）中における時間的推移が得られた。第１のマグネタイト錠剤の崩壊は、約ｔ＝５分の時点まで観察された。期間（１）の終了時点になると、４ｍｇコーティングを施された第２のマグネタイト錠剤の崩壊が開始し、この崩壊は、期間（２）の終了時点である約ｔ＝３７分の時点で完了した。
【０１３４】
実施例４
この実施例は実施例２と同様に実施したが、実施例２との相違点として、それぞれ異なるコーティングを施した３つのマグネタイト錠剤を用いた。カプセル内におけるこれら３つのマグネタイト錠剤の配置は、図５Ｃに示された通りである。１つのマグネタイト錠剤はコーティングを具備しておらず、第２のマグネタイト錠剤は２ｍｇのコーティングを施されており、それに対して第３のマグネタイト錠剤は６ｍｇのコーティングを施されている。時間に依存する差Δの振舞いを、図１６に示す。
【０１３５】
経口摂取およびシミュレーションモデルのロードは、時点ｔ＝２分で完了した。コーティングが施されていないマグネタイト錠剤の崩壊は、期間（１）中に時点ｔ＝５分まで観察された。これを以て、他の２つのマグネタイト錠剤の磁束が優勢となり、これら２つのマグネタイト錠剤のうち、２ｍｇのコーティングを施されたものの崩壊は、それより後の約２１分の間に期間（２）の終了時点まで続いた。６ｍｇのコーティングを施された第３のマグネタイト錠剤はそれより後の１６分の間に、期間（３）の間に崩壊した。
【０１３６】
実施例５
この実施例は実施例２と同様に実施したが、マグネタイト錠剤を用いなかった。２５分の間の、時間に依存する差Δは、ほぼ０の磁束の前後で僅かな変動を示した。この微値は、周辺ノイズ磁場の残りないしは痕跡が紛れ込んだことにより測定されたものであると推測される。その結果を図１７に示しており、この結果により、磁性体が消失したことが確認できる。
【０１３７】
実施例６
この実施例は実施例２と同様に実施したが、センサ構成体を相互に４５°の角度で斜めにし、前記磁性体であるハードゼラチンカプセルは１つのマグネタイト錠剤のみを有し、シミュレーションモデルのフラスコ（Zh）は塩酸モデル無しとしたので、崩壊が生じることはない。図１８に、単位を分とする時間に依存する角度Φを単位°で示し、ここで、Φ＝arccos（Ｓ１・Ｓ２／｜Ｓ１｜｜Ｓ２｜）である。
【０１３８】
時点ｔ＝０秒において、カプセルを数秒にわたり、シミュレーションモデルの食道（Ｓｐ）に保持し、これにより、経口摂取をシミュレートした。約ｔ＝５秒の時点において、カプセルはセンサ構成体の傍を通過し、角度Φは短時間で約６０°に変化した。ｔ＝約６０〜９０秒、１７０秒〜２１０秒の時点の間、および、約２６０秒に達した後、フラスコ（Ｚｈ）に流入する空気流が増大し、これにより、転がりや傾きが生じた場合、それによってハードゼラチンカプセルの動きは、格段に大きな回転運動や転がり運動に変化する。
【図１−１】
2015500715.tif 000003
【図１−２】
2015500715.tif 000004
【図２−１】
2015500715.tif 000005
【図２−２】
2015500715.tif 000006
【図３】
2015500715.tif 000007
【図４】
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【図５Ａ】
2015500715.tif 000009
【図５Ｂ】
2015500715.tif 000010
【図５Ｃ】
2015500715.tif 000011
【図６】
2015500715.tif 000012
【図７】
2015500715.tif 000013
【図８−１】
2015500715.tif 000014
【図８−２】
2015500715.tif 000015
【図８−３】
2015500715.tif 000016
【図９】
2015500715.tif 000017
【図１０】
2015500715.tif 000018
【図１１】
2015500715.tif 000019
【図１２Ａ】
2015500715.tif 000020
【図１２Ｂ】
2015500715.tif 000021
【図１３】
2015500715.tif 000022
【図１４】
2015500715.tif 000023
【図１５】
2015500715.tif 000024
【図１６】
2015500715.tif 000025
【図１７】
2015500715.tif 000026
【図１８】
2015500715.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月28日(2014.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体内の磁性体を検出するための検出システムであって、
前記検出システムは少なくとも２つのセンサ構成体を有し、
各センサ構成体はそれぞれ、１つ、２つまたは３つの異方性磁気抵抗センサを有し、
前記異方性磁気抵抗センサの各２つの磁化容易軸の向きは相互に異なる方向になっており、
各センサ構成体はそれぞれ、他のセンサ構成体から０．５乃至５０ｃｍの距離を置いて配置されており、少なくとも２つのセンサ構成体は、相互に０乃至４５°の角度で斜めに配置されている
ことを特徴とする検出システム。
【請求項２】
少なくとも１つの前記異方性磁気抵抗センサは、それぞれ４つのバーバーポール素子と、セット‐リセットストラップと、オフセットストラップとを有し、
前記４つのバーバーポール素子は相互に結線されてホイートストンブリッジまたはホイートストンブリッジ等価回路を成す、
請求項１記載の検出システム。
【請求項３】
すべての前記異方性磁気抵抗センサは、それぞれ４つのバーバーポール素子と、セット‐リセットストラップと、オフセットストラップとを有し、
前記４つのバーバーポール素子は相互に結線されてホイートストンブリッジまたはホイートストンブリッジ等価回路を成す、
請求項２記載の検出システム。
【請求項４】
前記磁性体は、カプセルであり、
前記カプセルは、人間により嚥下されるものであり、
前記カプセルは少なくとも１つの強磁性の成分を含む少なくとも１つのコアおよび／または外被を備えている、
請求項１から３までのいずれか１項記載の検出システム。
【請求項５】
前記カプセルは、診断用マーカおよび／または医薬品から選択した機能を有するカプセルである、
請求項４記載の検出システム。
【請求項６】
前記少なくとも１つの強磁性の成分は、マグネタイトを含む、
請求項４または５記載の検出システム。
【請求項７】
人体内の磁性体により生成された磁束密度を請求項１から６までのいずれか１項記載の検出システムにより検出する方法であって、
（ａ）各異方性磁気抵抗センサにセットパルスおよびリセットパルスを少なくとも１回印加するステップと、
（ｂ）所定の信号処理と少なくとも１つのローパスフィルタを用いた信号処理とにより各異方性磁気抵抗センサの信号を増幅するステップと、
（ｃ）各センサ構成体の磁束密度のベクトルの大きさの差を求める、および／または、前記異方性磁気抵抗センサの測定信号からベクトル間の角度Φを求めるステップと
を有することを特徴とする方法。
【請求項８】
各異方性磁気抵抗センサの寄与分、または、前記ステップ（ｃ）にて得られた測定信号を、メディアンフィルタによりフィルタリングする、
請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記ステップ（ｂ）において、カットオフ周波数が０．１乃至０．９９ｍＨｚ、１ｍＨｚ乃至０．９９Ｈｚ、１Ｈｚ乃至９．９９Ｈｚおよび１０Ｈｚ乃至１ｋＨｚのうちのいずれかである少なくとも１つのローパスフィルタを用いるか、または、カットオフ周波数が異なる少なくとも２つのローパスフィルタを組み合わせて用いる、
請求項７記載の方法。
【請求項１０】
消化器系内における経口投与形態物を検出し、磁性成分の崩壊の１つまたは複数の時点を特定するために使用される、請求項１から６までのいずれか１項記載の検出システム。
【請求項１１】
請求項７から９までのいずれか１項記載の方法により得られた前記測定信号をデータ記憶装置に記憶し、記憶した当該データを受信装置へ転送するように構成されている、
請求項１０記載の検出システム。
【請求項１２】
要求信号の受信に応答して、前記記憶したデータを受信装置へ転送するように構成されている、
請求項１１記載の検出システム。
【請求項１３】
データマネジメントネットワークにおいて使用される、請求項１０から１２までのいずれか１項記載の検出システム。
【請求項１４】
治療、診断および／または栄養摂取において使用される、請求項１０から１３までのいずれか１項に記載の検出システム。
【国際調査報告】
2015500715.tif 000028
2015500715.tif 000029
2015500715.tif 000030
2015500715.tif 000031