(57)【要約】【課題】より短工程で２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法を提供すること。【解決手段】２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類と塩素化剤を、塩基の存在下に反応させることを特徴とする２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法。塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン等が挙げられ、塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリン等が挙げられる。また、得られた２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンにアンモニアを作用せしめることにより、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンを製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類と塩素化剤を、塩基の存在下に反応させることを特徴とする２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法。
【請求項２】
塩素化剤が、オキシ塩化リンである請求項１に記載の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法。
【請求項３】
塩基が、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリンである請求項１に記載の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の方法で得られた２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンにアンモニアを作用せしめることを特徴とする４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンは、例えば抗精神薬、たんぱくチロシンキナーゼ抑制剤、抗ウイルス剤等の医薬品の合成原料として有用であり（例えば特許文献１、特許文献２参照。）、その製造方法として、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンをアミノ化する方法が知られている（例えば特許文献３参照。）。かかる製造方法の原料である２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンは、５−フルオロウラシルと塩素化剤とを、塩基の存在下に反応させることにより製造される（例えば特許文献３参照。）が、５−フルオロウラシルは、２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類を加水分解することにより製造しなければならず（例えば特許文献４参照。）、工業的な観点からは、より短工程で２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】特開平５−２３９０２６号公報
【特許文献２】特表２００２−５０５３３０号公報
【特許文献３】特開平８−１２７５６９号公報
【特許文献４】米国特許第２８０２００５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、より短工程で、収率よく２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法について、検討したところ、２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類と塩素化剤とを、塩基の存在下に反応させることにより、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンが収率よく得られること、さらに、得られた２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンをアミノ化することにより、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンを製造することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類と塩素化剤を、塩基の存在下に反応させることを特徴とする２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法および得られた２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンにアンモニアを作用せしめることを特徴とする４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類から一工程で、収率よく２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造することができ、さらに、工業的により有利に、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類の２位のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコキシ基が挙げられる。
【０００８】
かかる２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類としては、例えば５−フルオロ−２−メトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−エトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−ｎ−プロポキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−イソプロポキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−ｎ−ブトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−イソブトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−ｓｅｃ−ブトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−ｎ−ペンチルオキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン、５−フルオロ−２−ｎ−ヘキシルオキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン等が挙げられる。
【０００９】
かかる２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類は、市販されているものを用いてもよいし、公知の方法（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，４５５９（１９５７）等）に準じて製造したものを用いてもよい。
【００１０】
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン等が挙げられ、その使用量は、２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類に対して、通常２〜５モル倍、好ましくは２〜３モル倍である。
【００１１】
塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アニリン等が挙げられる。かかる塩基はそれぞれ単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
【００１２】
塩基の使用量は、２−アルコキシ−５−フルオロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン類に対して、通常０．１〜０．９５モル倍である。
【００１３】
反応は、無溶媒で実施してもよいし、溶媒中で実施してもよい。溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００１４】
反応温度は、通常２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応は、通常常圧条件下で実施されるが、加圧条件下で実施してもよい。
【００１５】
反応終了後、例えば反応液と水を混合し、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理することにより、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを含む有機層が得られ、該有機層を濃縮処理することにより、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを取り出すことができる。また、反応液をそのまま濃縮処理することにより、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを取り出すこともできる。取り出した２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンは、例えば蒸留、再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【００１６】
得られた２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンに、アンモニアを作用せしめることにより、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンを製造することができる。前記で得られた２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを含む有機層にそのままアンモニアを作用せしめてもよいし、該有機層から２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを取り出し、アンモニアを作用せしめてもよい。２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンとアンモニアの反応は、例えば特公昭３８−２６１８１号公報、特開平８−１２７５６９号公報等に記載の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンとアンモニアを、そのままもしくは溶媒中で混合する方法により実施される。
【００１７】
アンモニアとしては、アンモニア水を用いてもよいし、アンモニアガスや液体アンモニアを用いてもよい。また、例えばアンモニア／メタノール溶液等のアンモニアを溶媒に溶解させたアンモニア溶液を用いてもよい。アンモニアの使用量は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンに対して、通常１〜１０モル倍である。
【００１８】
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンとアンモニアの反応は、常圧条件下で実施してもよいし、加圧条件下で実施してもよい。反応温度は、通常２０〜８０℃である。
【００１９】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、水等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。また、前記で得られた２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを含む有機層をそのまま用いる場合には、かかる溶媒を新たに用いなくてもよい。
【００２０】
反応終了後、通常目的とする４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンの結晶が反応液中に析出しており、そのまま濾過処理して、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンを取り出してもよいし、反応液を冷却した後、濾過処理して、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンの結晶を取り出してもよい。取り出した４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジンは、例えば再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【実施例】
【００２１】
実施例１
反応容器に、５−フルオロ−２−メトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン１０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４．５ｇおよびｏ−ジクロロベンゼン１５ｍＬを加え、内温１１０℃に加熱した。これに、オキシ塩化リン２４．５ｇを滴下した後、内温１２０〜１２５℃で、４時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温６０℃に冷却し、反応液を水１３５ｍＬに滴下し、分液処理し、有機層と水層に分離した。水層をｏ−ジクロロベンゼン１５ｍＬで２回抽出処理し、得られた油層を先に得た有機層に合一し、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを含む有機層を得た。２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン含量：１１．８重量％、収率：８１％（５−フルオロ−２−メトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン基準）。
【００２２】
実施例２
実施例１で得た２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを含む有機層に、２８重量％アンモニア水３０．１ｇを加え、密閉条件下、内温６０℃で６時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温０〜５℃に冷却し、同温度で２時間攪拌、保持した。析出結晶を濾取し、濾取した結晶を冷イソプロパノール水（イソプロパノール／水体積比＝１／３）３０ｍＬで洗浄した後、減圧条件下で乾燥させ、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリミジン７．４ｇを得た。収率：７２％（５−フルオロ−２−メトキシ−４（３Ｈ）−ピリミジノン基準）。