(57)【要約】本発明は、活性成分としてジアミノジフェニルスルホン(Diaminodiphenylsulfone, Dapsone, DDS)またはその薬学的に許容可能な塩を含む骨量低下疾患の予防または治療用の薬学的組成物に関するものであり、本発明による組成物は、骨密度と骨量の減少を効果的に回復させることにより、骨減少症や骨粗鬆症のような骨量低下疾患の予防または治療に有用に用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアミノジフェニルスルホン(Diaminodiphenylsulfone)またはその薬学的に許容可能な塩を含む、骨量低下疾患の予防または治療用の薬学的組成物。
【請求項２】
前記骨量低下疾患が、骨粗鬆症または骨減少症である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記骨量低下疾患が、女性における閉経に伴う骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症または卵巣摘出術に伴う骨粗鬆症である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ジアミノジフェニルスルホンが、151psiで高圧滅菌処理したことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ジアミノジフェニルスルホンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、骨量低下疾患予防または改善用の健康機能食品組成物。
【請求項６】
前記骨量低下疾患が骨粗鬆症または骨減少症である、請求項５に記載の健康機能食品組成物。
【請求項７】
前記骨量低下疾患が、女性における閉経に伴う骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症または卵巣摘出術に伴う骨粗鬆症である、請求項５に記載の健康機能食品組成物。
【請求項８】
前記ジアミノジフェニルスルホンが、151psiで高圧滅菌処理したことを特徴とする、請求項５に記載の健康機能食品組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物をヒトを除いた動物に投与するステップを含む、骨量低下疾患の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨量低下疾患の予防または治療に有用に用いられるジアミノジフェニルスルホン(Diaminodiphenylsulfone, Dapsone, DDS)に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨は、毎日少しずつ分解され、分解された量に比例して新たな骨が形成されることにより恒常性を維持する非常に躍動的な組織である。具体的に、骨は破骨細胞による骨吸収、骨芽細胞による骨形成と休止期を含めて約120から150日間でサイクルを繰り返している。健康な成人の場合、骨吸収と骨形成は厳密にコントロールされ、総合骨量はほとんど変化しない。
【０００３】
しかし、骨量低下疾患では、両者のバランスが崩れ、骨質量の低下、骨組織の劣化が生じる。骨質量の低下は20〜30％におよび、骨折しやすくなり、これが原因となって病気で寝たきりになったり 、身体が変形したり、股関節骨折など骨折部位によっては死に至ることもある。
【０００４】
骨量低下疾患の代表的な例としては骨粗鬆症がある。骨粗鬆症は、骨質量の低下、骨組織の劣化を主症状とする全身疾患である。骨粗鬆症は、骨体積の減少と構造的悪化による退行性の骨疾患により骨が砕けやすくなる。骨粗鬆症は、その症状自体というよりは骨の弱化に伴って容易にもたらされる各種骨折、特に、大腿骨骨折においては、長期間にわたり活動を制限するので健康な生活を営むことができず、結果的に高齢者層の死亡原因の15％を占めることが知られている。
【０００５】
骨量は、遺伝的要因、栄養摂取、ホルモンの変化、運動および生活習慣の差など様々な要因により影響を受け、骨粗鬆症の原因としては、老化、閉経、卵巣切除、運動不足、低体重、喫煙、低カルシウム食餌などが知られている。骨粗鬆症の原因は様々考えられるが、最も多いのが加齢(老化)または女性の閉経後のホルモン不均衡であるため、現在治療には、主に、エストロゲン、ビタミンDやカルシトニンの投与が行われている。しかし、ホルモンの投与は、癌(特に、乳癌、子宮癌等)を誘発する危険性があり、安全な治療方法であるとは言えない。また、第二世代の治療剤として、ビスホスホネートの投与も行われているが、投与を中断すると、リバウンドが起こるという問題を有している。また、いずれの方法も骨粗鬆症の進行を遅らせることはできても、一旦減少した骨を再生させることは難しいという欠点がある。
【０００６】
一方、抗生剤としてよく知られているジアミノジフェニルスルホン(Diaminodiphenylsulfone;Dapsone, DDS)が、カエノラブディティス・エレガンス (Caenorhabditis elegans)の寿命を20〜30％増加させるという研究結果が報告されている。DDSは、約1世紀前に合成された物質であり、ハンセン病治療剤としてよく知られており、その他多くの皮膚病においても重要な薬物として用いられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来の研究などいずれにおいてもDDSの骨量の減少疾患に対する効果は開示されていない。そこで、本発明者は、本発明によるDDSが骨密度と骨量の減少を効果的に回復させることにより、骨減少症または骨粗鬆症のような骨量低下疾患の予防または治療に有用に用いられることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、骨密度と骨量の減少を効果的に回復させることにより、骨減少症または骨粗鬆症のような骨量低下疾患を予防または治療するために、ジアミノジフェニルスルホン(Diaminodiphenylsulfone, Dapsone, DDS)またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によるジアミノジフェニルスルホン(Diaminodiphenylsulfone, Dapsone, DDS)は、骨密度と骨量の減少を効果的に回復させることにより、骨減少症または骨粗鬆症のような骨量低下疾患の予防または治療に有用に用いることができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の一実施例による卵巣摘出術によって誘導した骨粗鬆症において示される、DDSの骨密度および骨量回復効果を表した数値比較結果である。
【図２】本発明の一実施例による卵巣摘出術によって誘導した骨粗鬆症において示されるDDSの骨密度回復効果を表したマイクロCT撮影の結果である。
【図３】本発明の一実施例による卵巣摘出術によって誘導した骨粗鬆症において示される、DDSの骨梁幅(Trabecular thickness)および骨梁間隔(Trabecular separation)調節効果を表した結果である。
【図４】本発明の一実施例による老化に伴う骨粗鬆症で示される、DDSの骨密度および骨量回復効果を奏した数値比較結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ジアミノジフェニルスルホンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む骨量低下疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明において用いられる用語「ジアミノジフェニルスルホン(diaminodiphenylsulfone)」とは、下記式1で表され、一般名であるダプソン (Dapsone)または別名DDSと呼ばれる化合物を意味する。前記ジアミノジフェニルスルホンは白色・無臭の結晶性粉末で、水不溶性の化合物である。一般に、ジアミノジフェニルスルホンは、ハンセン病治療剤として1日100 mg服用し、この他に皮膚炎、リウマチ性関節炎またはマラリアの治療にも用いられている。
【００１３】
【化１】
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【００１４】
前記DDSは、商業的に販売されるものを購入したり、直接合成または天然物などから抽出されたものが用いられるが、これに限定されない。好ましくは、本発明のDDSは、水不溶性の特性をさらに改善するために、水と混合した後、高圧滅菌処理して用いることができる。前記高圧滅菌処理は、一般に用いられる方法で行うことができ、好ましくは、121℃の温度、および151 psiの圧力で15〜20分間行うことができる。
【００１５】
本発明において用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性を損傷させない化合物の剤形を意味する。前記薬学的な塩は、薬学的に許容可能なアニオンを含有する無毒性の酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。例えば、薬学的に許容可能なカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成された金属塩またはアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。
【００１６】
本発明で用いられる用語、「骨量低下疾患」とは、骨密度の低下、骨組織の劣化などの症状を伴う骨量の低下が起こる疾患または状態を意味する。
【００１７】
これに当てはまる骨量低下疾患の例としては、骨粗鬆症または骨減少症が挙げられるが、具体的には女性における閉経に伴う骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症および卵巣摘出術に伴う骨粗鬆症などである原発性骨粗鬆症;グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症およびリウマチ性骨粗鬆症などの二次性骨粗鬆症;ならびに高カルシウム血症、ベーチェット病、骨欠損および骨壊死などのような骨疾患のいずれか1つが挙げられるが、これに限定されない。
【００１８】
好ましくは、本発明の組成物は、骨粗鬆症または骨減少症の予防または治療用として用いることができる。具体的に本発明の骨粗鬆症とは、骨量が減少し、質的な変化により骨折する可能性のある状態を意味し、骨減少症は、骨粗鬆症の初期症状を意味する。一般に、骨密度数値(T数値)を基準に-1.0〜-2.5の場合を骨減少症、-2.5以上である場合を骨粗鬆症として分類する。
【００１９】
本発明で用いられる用語「予防」とは、組成物の投与により骨量低下疾患を抑制したり発病を遅らせる全ての行為を意味する。
【００２０】
本発明で用いられる用語「治療」とは、組成物の投与により骨量低下疾患による症状が好転したり有益に変更される全ての行為を意味する。
【００２１】
具体的な一実施例により、本発明の組成物が老化または卵巣摘出術(OVX)によって誘発した骨減少を効果的に抑制することを見出した。DDSの投与は特に、減少した骨密度数値および骨量を顕著に回復させ、高解像度のマイクロCT撮影において、目の粗い海綿骨を再び目の細かい構造にし、骨密度と骨量の減少を効果的に制御することを確認した。
【００２２】
本発明の薬学的組成物は、投与のため、前記DDSまたはその薬学的に許容可能な塩以外に薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでもよい。前記担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油を挙げることができる。
【００２３】
本発明の薬学的組成物は、それぞれ常法により散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態に剤形化して用いることができる。詳しくは、剤形化する場合、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調剤してもよい。経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含むが、これに限定されるものではない。このような固形製剤は、少なくとも1つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネート、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調剤してもよい。また、単純な賦形剤以外にマグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤を用いてもよい。経口のための液状物、リキッドパラフィン以外に種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを添加して調剤してもよい。非経口投与のための製剤は、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および坐剤を含む。非水性溶剤および懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどを用いてもよい。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイン61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどを用いてもよい。
【００２４】
本発明の組成物は、目的とする方法により経口投与したり非経口投与(例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用)することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および時間に応じて異なるが、当業者により適宜選択されうる。
【００２５】
また、本発明は、ジアミノジフェニルスルホンまたはその薬学的に許容可能な塩のうち1つ以上を含む骨量低下疾患予防または改善用の健康機能食品組成物を提供する。本発明の組成物は、骨量低下疾患を予防または改善するために骨量低下疾患の発病段階以前もしくは発病後に、疾患治療のための薬剤と同時にまたは個別に用いてもよい。
【００２６】
好ましくは、前記DDSは、水不溶性の特性をさらに改善するために、水と混合した後、高圧滅菌処理して用いることができる。前記高圧滅菌処理は、一般に用いられる方法で行うことができ、好ましくは、121℃の温度、および151 psiの圧力で15〜20分間行うことができる。
【００２７】
本発明において用いられる用語「改善」とは、治療される状態と関連したパラメータ、例えば、症状の程度を少なくとも減少させる全ての行為を意味する。
【００２８】
また、本発明の健康機能食品組成物を食品添加物として用いる場合、前記組成物をそのまま添加したり、他の食品または食品成分とともに用いてもよく、常法により適宜用いてもよい。一般に、食品または飲料の製造時に本発明の組成物は、原料に対して15重量％以下、好ましくは10重量％以下の量で添加される。しかし、健康および衛生を目的としたり、または健康の調節を目的として長期間摂取する場合には、前記範囲以下であってもよい。
【００２９】
前記食品の種類は特に限定されない。前記物質を添加できる食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲物、茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤などがあり、通常の意味での健康食品をいずれも含む。
【００３０】
本発明の健康飲料組成物は、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上述した天然炭水化物は、ブドウ糖、果糖のようなモノサッカライド、マルトース、スクロースのようなジサッカライド、およびデキストリン、シクロデキストリンのような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを用いることができる。前記天然炭水化物の比率は、当業者の選択により適宜決定されうる。
【００３１】
前記以外に、本発明の組成物は、各種栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有することができる。その他に本発明の組成物は、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は、単独または組み合わせて用いることができる。このような添加剤の比率も当業者により適宜選択されうる。
【００３２】
また、本発明は、本発明のジアミノジフェニルスルホンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、薬学的に有効な量で骨密度と骨量低下疾患の発病した固体または発病可能性がある個体に投与するステップを含む骨量低下疾患の予防または治療方法を提供する。
【００３３】
好ましくは、前記方法は骨密度または骨量の増加を通じて達成される。
【００３４】
本発明で用いられる用語「個体」とは、骨密度と骨量低下疾患が 既に発病しているか、または発病しうるヒトを含むあらゆる動物を意味し、本発明の組成物を個体に投与することにより、前記疾患を効果的に予防および治療することができる。
【００３５】
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明において用いられる用語「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な受恵/危険の比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量のレベルは、個体の種類および重篤度、年齢、性別、骨量低下疾患の種類、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時に用いられる薬物を含む要素およびその他の医学分野においてよく知られている要素により決定されうる。本発明の組成物は、個別治療剤として投与したり、他の治療剤と併用して投与が可能であり、従来の治療剤とは同時にまたは順次に投与が可能である。また、単一もしくは多重投与が可能である。前記要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者により容易に決定されうる。
【００３６】
〔発明を実施するための形態］
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例により限定されるものではない。
【００３７】
〔実施例〕
実施例1 : 卵巣摘出術で誘導した骨粗鬆症実験動物の準備
10週齢のBALB/cマウスに卵巣摘出術(ovariectomy, OVX)を行ってOVX誘導骨減少症実験動物モデルとした。骨減少症の症状が現れるOVX 12週後に骨減少を分析するために、卵巣摘出術の1週間前から卵巣摘出術後、12週間2 mg/kgの濃度のDDSを経口投与して服用させた。陰性対照群(未処理群)、陽性対照群(卵巣摘出術を施したマウス群)、卵巣摘出術を行うと同時にDDSを投与した実験動物群の3グループにそれぞれ8匹ずつを用いた。全ての動物研究は、ソウル大学動物研究倫理委員会の承認下で行われた。
【００３８】
実施例2 : 二重エネルギーＸ線吸収計測法(Dual Energy X-ray Absorptiometry, DEXA)によるDDSのBMDとBMC調節効果の確認
DDSが骨粗鬆症に対する調節効果を有するかを調べるために、前記卵巣摘出術を施したマウスの全身の骨密度と骨量を二重エネルギーＸ線吸収計測法を用いて測定し、その結果を図1に示した。
【００３９】
図1で確認できるように、卵巣摘出術を施した12週後の陽性対照群(OVX)は、卵巣摘出術を施さない陰性対照群(100％)に比べて骨密度が88.9％、骨量は79.3％と顕著に減少したことが確認できた。一方、DDSを服用したOVX実験群は、陽性対照群に比べて骨密度が4.09％、骨量は9.13％の増加を示す効果を奏した(*は陰性対照群に対するP値<0.05、**は陽性対照群に対するP値<0.05)。これにより、本発明のDDSが効果的に骨再生を誘導し、減少した骨密度および骨量を回復させることが分かった。
【００４０】
実施例3 : 高解像度マイクロCT撮影およびマウスの大腿部海綿骨の骨梁幅 (Tb. Th)と 骨梁間隔 (Tb. Sp)の測定
高解像度マイクロCTを用いてマウスの向こう脛の隣接骨である大腿部海綿骨(trabecular bone)に対してＸ線撮影を行った。右脚を切除して10％のホルマリンに1日保管した。そして、分析直前まで70％のアルコールに浸けて4℃で保管した。骨組織をSkyscan 1076 Desktop X-ray Microtomograph(Skyscan社, ベルギー)を用いて100kVの管電圧と200μAの露出条件でコンピュータ断層撮影を行った。得られた映像に対してSkyscan CTan ver. 1.5.0およびShortcut to ANT(Skyscan社, ベルギー)映像分析プログラムを用いて骨密度(bone mineral density、BMD)と骨体積(bone volume、BV)を測定して3次元映像で再構成し、その結果を図2に示した。また、マイクロCTの形態学的微細構造の指標である骨梁幅(trabecular thickness)(Tb. Th)と骨梁間隔(trabecular separation)(Tb. Sp)を測定し、その結果を図3に示した。
【００４１】
図2の3次元構造では、OVXを行った場合、骨断面の微細構造が 、陰性対照群に比べて顕著に粗い構造となっていることから、OVXが骨減少症または骨粗鬆症を誘導することを確認することができた。一方、DDSを投与したOVX実験群の骨断面は、陰性対照群と類似した程度に目が細かい構造となっており、DDSが効果的に骨減少を抑制していることが分かった。
【００４２】
また、図3で確認できるように、マイクロCT上の形態学的微細構造の指標である骨梁幅(Tb. Th)と骨梁間隔(Tb, Sp)の測定結果を比較した結果、OVXによりTb. Thは増加し、Tb. Spは減少する傾向を示すことが分かった。一方、DDSを投与したOVX実験群の場合、Tb. Thは陰性対照群と類似したレベルに増加し、Tb. Spは減少するように調節することが確認された(*は陰性対照群(Control)に対するP値<0.05、**は陽性対照群(OVX処理群)に対するP値<0.05)。
【００４３】
実施例4 : 老化に伴う骨粗鬆症の実験動物の準備
老化に伴う動物の骨減少症モデルに対するDDSの効果を調べるために、5月齢と27月齢のC57BL/6Jの雌マウス、それぞれ8匹ずつを韓国生命工学研究院から購入して用いた。マウスは1週間の安定化期間を持ち、温度は21±1℃、湿度は60％に維持して、食餌は自由食で与えた。2 mg/kgの濃度のDDS12週間摂食させて、骨粗鬆症に関する効果を調べた。
【００４４】
実施例5:二重エネルギーＸ線吸収計測法によるDDSのBMDとBMC調節効果の確認
DDSが、老化に伴う骨減少症または骨粗鬆症に対して調節効果を持つか調べるために、二重エネルギーＸ線吸収計測法により全身の骨密度と骨量の変化を確認し、その結果を図4に示した。
【００４５】
その結果、図４では、DDSを処理していない対照群において、30月齢の老化したマウスは8月齢のマウス(100％)に比べて骨密度が93.32％、骨量が92.71％に減少していることが分かった。一方、DDSを服用したとき、8月齢のマウスの骨密度または骨量においては大きな変化が観察されなかったが、30月齢のマウスでは、骨密度が5.11％、骨量が9.6％増加させることを観察することができた。これは、DDSが骨密度および骨量を効果的に回復させることにより、骨減少症または骨粗鬆症の現象を抑制する効果があることを意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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