(57)【要約】  本開示は、フマギロール型化合物および肥満症のような医学的障害の治療におけるその使用を提供する。薬学的組成物、および、例えば、肥満症の治療における使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下によって表される化合物であって、
2015516427.tif 000037
式中、
Ｒ１がＨもしくはＣ１−３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
以下によって表される、請求項１に記載の化合物。
2015516427.tif 000038
【請求項３】
以下によって表される化合物であって、
2015516427.tif 000039
式中、
Ｒ２が、Ｈ、ヒドロキシル、およびイソプロピル（任意にヒドロキシルで置換された）からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈおよびヒドロキシルからなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
以下によって表される化合物であって、
2015516427.tif 000040
式中、
Ｒ′がメチルであり、
Ｒ′′がＨもしくはメチルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
以下によって表される化合物であって、
2015516427.tif 000041
式中、
Ｒ４およびＲ５が各々メチルであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが付着する窒素と共に、メチルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される、１つもしくは２つの置換基によって任意に置換された、４〜５員環を形成する、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
以下によって表され、
2015516427.tif 000042
式中、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、またはメチルからなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、またはメチルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下によって表される化合物であって、
2015516427.tif 000043
式中、
ｎが１もしくは２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
以下によって表される群から選択される化合物、
2015516427.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
以下からなる群から選択される化合物、
2015516427.tif 000045
およびその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
肥満症を治療および／または制御する方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
体重減少の誘導を必要とする患者において体重減少を誘導する方法であって、前記患者に請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記患者がヒトである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者の前記投与前の肥満度指数が約２５ｋｇ／ｍ２以上である、請求項１１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、経口、静脈内または皮下投与される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が経口投与される、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
前記組成物が単位用量として製剤化されている、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記患者における血管新生を低減するには不十分な量で前記化合物を投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１２年５月９日に出願された米国仮特許出願第６１／６４４，６１２号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で１１億を超える人々が過体重であると報告されている。肥満は、米国のみで９０００万を超える人々に影響を及ぼしていると見積もられている。米国の２０歳超の人口の２５パーセントが医学的肥満であると見られている。過体重または肥満が問題（例えば、可動性の制限や映画館または飛行機の座席などの窮屈な空間での不快感、社会的困難など）をもたらす一方で、これらの症状、特に医学的肥満は、他の健康面、すなわち、その過体重もしくは肥満が関連する、悪化させる、または助長する疾患もしくは他の有害な健康状態に、影響を及ぼす。米国では肥満関連症状による死亡数は、毎年３００，０００人以上であると見積もられている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ（２００２）１８４：４Ｓ−８Ｓ、およびＨｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１３７１）。
【０００３】
過体重または肥満に対する根治治療はない。過体重または肥満の対象の治療のための、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、腸リパーゼ阻害剤などの従来の薬物療法、または胃の縮小手術もしくは胃バンディングなどの従来の外科手術は、効き目がごく短期間であること、または高い再発率をもたらすことが示されており、さらに患者への有害な副作用が示されている。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は、少なくとも一部はグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼなどの新たに翻訳されたある特定のタンパク質からアミノ末端のメチオニン残基を酵素的に除去することにより、機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現増加は、歴史的に、癌の様々な形態と関連付けられている。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子が同定されており、また様々な腫瘍型（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６３：７８６１）、ならびに、微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリアなどの感染症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ．９：３４）の治療におけるそれらの実用性が研究されている。とりわけ、肥満および肥満性糖尿病の動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、一部では脂肪の酸化を増加させることにより、および一部では食物の摂取を減少させることにより、体重の減少を導く（Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【０００５】
そのようなＭｅｔＡＰ２阻害剤は、過度の脂肪蓄積、ならびに、２型糖尿病、肝臓脂肪症、および心臓血管疾患を含む脂肪蓄積に関連した症状を持つ患者にとっても同様に有用である可能性がある（例えば、インスリン耐性の改善、肝臓脂質量の減少、および心仕事量の減少を介して）。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調節できる化合物が、肥満症および関連する疾患、ならびにＭｅｔＡＰ２調節剤治療に良好に応答する他の病気の治療に対処するために必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、例えば、ＭｅｔＡＰ２の調節剤であり得る化合物、その薬剤としての使用、その調製のためのプロセス、単独でまたは他の作用剤と組み合わせて有効成分としてそれを含む薬学的組成物、医薬としてのその使用、およびヒトのような温血動物でのＭｅｔＡＰ２活性の阻害に用いられる医薬の製造におけるその使用を提供する。具体的には、本発明は、肥満症、２型糖尿病、および他の肥満関連症状の治療に有用な化合物に関する。また、少なくとも１つの開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。
【０００７】
１つの実施形態では、例えば、以下で表される化合物、
【０００８】
【化１】
2015516427.tif 000002
ならびにその薬学的に許容される塩および／または立体異性体が本明細書で提供され、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が本明細書に記載される。
【０００９】
以下の化合物も本明細書で提供される。
【００１０】
【化２】
2015516427.tif 000003
【００１１】
また、開示される化合物の有効量を投与することを含む、肥満症を治療する方法であって、それを必要とする患者における肥満症を治療する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】開示される化合物を０．３ｍｇ／ｋｇの皮下投薬で使用したマウスモデルにおける体重減少を比較する。
【図２Ａ】開示される化合物を例えば３ｍｇ／ｋｇの経口投薬で使用したマウスモデルにおける体重減少を比較する。
【図２Ｂ】開示される化合物を例えば３ｍｇ／ｋｇの経口投薬で使用したマウスモデルにおける体重減少を比較する。
【図２Ｃ】開示される化合物を例えば３ｍｇ／ｋｇの経口投薬で使用したマウスモデルにおける体重減少を比較する。
【図３Ａ】図２のマウスモデルにおける、化合物の投与後の睾丸バイオマーカーの濃度を示し、試験した化合物の睾丸組織への可用性または非可用性を示す。
【図３Ｂ】図２のマウスモデルにおける、化合物の投与後の睾丸バイオマーカーの濃度を示し、試験した化合物の睾丸組織への可用性または非可用性を示す。
【図３Ｃ】図２のマウスモデルにおける、化合物の投与後の睾丸バイオマーカーの濃度を示し、試験した化合物の睾丸組織への可用性または非可用性を示す。例えば化合物４４４が睾丸組織に可用でないことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示の特徴および他の詳細をここでより具体的に記載する。本発明のさらなる説明の前に、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で用いられるある特定の用語をここに集める。これらの定義は本開示の残部を踏まえて解釈され、当業者によるように理解されるべきものである。別途明記されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【００１４】
定義
「治療する」とは、症状、疾患、障害などの向上をもたらす、あらゆる効果、例えば緩和、減少、調節、または解消を含む。
【００１５】
「薬学的または薬理学的に許容される」とは、適切に動物またはヒトに投与したときに、薬害反応、アレルギー反応、または他の有害反応を生成しない分子的実体および組成物を含む。ヒト投与に対しては、調製物は米国食品医薬品局（ＦＤＡ）生物製剤基準室（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）によって求められる無菌性、発熱性、一般的安全性、および純度基準を満たさなければならない。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、薬剤投与に対応する、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、等張剤、および吸収遅延剤などを指す。薬学的活性物質のための、そのような媒体および作用剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足、追加、または強化された治療的機能をもたらす他の活性化合物も含んでよい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的組成物」は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化される本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００１８】
「個体」、「患者」、または「対象」は、置換え可能に使用され、あらゆる動物（哺乳類を含む、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒト）が含まれる。本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば飼育されている動物（例えばイヌ、ネコなど）、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、および実験動物（例えばラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類にも投与することができる。本発明の方法で治療する哺乳類は、望ましくは肥満症治療または減量が所望される哺乳類であることが望ましい。「調節」は、拮抗作用（例えば阻害）、作動作用、部分的拮抗作用、および／または部分的作動作用を含む。
【００１９】
本明細書では、用語「療法的有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医師の求める、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療するための療法的有効量で投与される。あるいは、化合物の療法的有効量は、減量をもたらす量などの所望の療法的および／または予防的効果を達成するために必要とされる量である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の組成物中で使用される化合物中に存在することができる酸性基または塩基性基の塩を指す。本来は塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて多種多様な塩を形成することができる。薬学的に許容される、そのような塩基性化合物の酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものであり、その非毒性酸付加塩には、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでよいため、幾何異性体、光学異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してよい。本明細書に使用される場合、用語「立体異性体」は、幾何異性体、光学異性体、またはジアステレオマーの全てからなる。これらの化合物は、立体炭素原子（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｂｏｎ  ａｔｏｍ）周囲の置換基の構成によって、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表してよい。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を網羅する。立体異性体は、光学異性体およびジアステレオマーを含む。光学異性体またはジアステレオマーの混合物は学術用語で「（±）」と表してよいが、当業者は化学構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識するであろう。
【００２２】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでよいため、幾何異性体、光学異性体、またはジアステレオマーとして存在してよい。光学異性体およびジアステレオマーは、立体炭素原子周囲の置換基の構成によって記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」、または「Ｓ」で表してよいが、当業者は化学構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識するであろう。炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置またはシクロアルキルもしくは複素環周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体もまた、本発明の化合物中に存在してよい。記号    
2015516427.tif 000004
は、本明細書に記載のように、単結合、二重結合、または三重結合であってよい結合を示す。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「Ｚ」または「Ｅ」の構成として表され、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ基準に従い使用される。別途明記されない限り、二重結合を示す構造は「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体との両方を網羅する。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、あるいは「シス」または「トランス」として言及されることができ、「シス」は二重結合と同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合と反対の側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置もまた、「シス」または「トランス」で表すことができる。用語「シス」は環平面と同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は、環平面と反対の側にある置換基を表す。置換基が環平面と同じ側および反対の側の両方に配置される化合物の混合物は「シス／トランス」と表される。
【００２３】
本明細書に使用される場合、用語「立体異性体」は、幾何異性体、光学異性体、またはジアステレオマーの全てからなる。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を網羅する。
【００２４】
本発明の化合物の個々の光学異性体およびジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を含む市販の開始物質から合成することができ、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法により合成することができる。これらの分割方法は、次に例示される：（１）光学異性体の混合物のキラル補助基への付着、再結晶またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的活性な分割剤を用いた塩の形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学異性体混合物の直接分離、または（４）立体選択的な化学または酵素試薬を使用した速度論的分割。ラセミ混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶媒中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分である光学異性体へと分割することができる。立体選択的合成、つまり、新たな立体中心の創出中または既存のものの変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均衡な混合物を形成する化学または酵素反応は、当業者に周知である。立体選択的合成は、エナンチオおよびジアステレオ選択的変換の両方を網羅する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【００２５】
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒をもって溶媒和された、および非溶媒和された形態で存在することができ、本発明が溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は多形である。別の実施形態では、化合物は結晶形態にある。
【００２６】
本発明はまた、１つ以上の原子が自然状態で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記述されるものと同一である、本発明の同位体で標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、重水素で置き換えられた１つ以上のＨ原子を有してよい。
【００２７】
ある特定の同位体で標識された開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、よりよい代謝的安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の減少）をもたらすある特定の療法上の利点を可能にし、それ故に企図される代替的な実施形態を成す。本発明の同位体で標識された化合物は、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬に置き換えることによって、例えば本明細書の実施例において開示されるものに類似した手順に従って概して調製することができる。
【００２８】
ある特定の実施形態では、本開示は、以下で表される化合物であって、
【化３】
2015516427.tif 000005
式中、Ｒ１がＨもしくはＣ１−３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。例えば、本明細書で企図されるものは、以下で表される化合物である。
【化４】
2015516427.tif 000006
【００２９】
以下で表される化合物であって、
【化５】
2015516427.tif 000007
式中、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、およびＣ１−４アルキル（ヒドロキシルおよび／またはハロで任意に置換された）、例えばイソプロピル（ヒドロキシルおよび／またはハロで任意に置換された）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよびヒドロキシルからなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体も本明細書で提供される。他の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであってよい。
【００３０】
本明細書で企図されるものは、以下で表される化合物であって、
【００３１】
【化６】
2015516427.tif 000008
式中、
Ｒ４およびＲ５が各々メチルであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが付着する窒素と共に、メチルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される、１つもしくは２つの置換基によって任意に置換された、４〜５員環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。例えば、本明細書で企図されるものは、以下で表される化合物であり、
【００３２】
【化７】
2015516427.tif 000009
式中、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、またはメチルからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、またはメチルからなる群から選択される。
【００３３】
【化８】
2015516427.tif 000010
式中、
Ｒ′がメチルであり、
Ｒ′′がＨもしくはメチルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００３４】
また本明細書で企図されるものは、以下で表される化合物であって、
【００３５】
【化９】
2015516427.tif 000011
式中、ｎが０、１、もしくは２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
【００３６】
特定の実施形態では、企図される化合物は、以下で表される群から選択されるもの、
【００３７】
【化１０】
2015516427.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
【００３８】
例示的な化合物は、
【００３９】
【化１１】
2015516427.tif 000013
およびその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
【００４０】
本開示の別の態様は、ＭｅｔＡＰ２の活性を調節する方法を提供する。そのような方法は当該受容体を本明細書に記載の化合物に曝露させることを含む。本明細書に記載の化合物のＭｅｔＡＰ２を調節または阻害する能力は、当技術分野において周知の、および／または本明細書に記載の手順によって評価することができる。本発明の別の態様は、患者におけるＭｅｔＡＰ２の発現または活性に関連する疾患を治療する方法を提供する。例えば、企図される方法には、開示される化合物を細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するのに十分な量で投与することにより、患者におけるチオレドキシン生成を増加させること、および、例えば、患者における血管新生を減少させない程度の量で開示される化合物を投与することにより、対象における抗肥満症プロセスの多臓器での刺激を誘導することが含まれる。
【００４１】
ある特定の実施形態では、本開示は有効量の開示される化合物を投与することにより患者における肥満症を治療およびまたは改善する方法を提供する。また本明細書では、体重減少を、それを必要とする患者において誘導するための方法が提供される。
【００４２】
他の企図される治療方法は、本明細書で開示される化合物を対象に投与することにより、肥満症関連症状または共存症を治療または軽減する方法を含む。例えば、本明細書では、それを必要とする患者における２型糖尿病を治療する方法が企図される。
【００４３】
開示される化合物によって治療され得る例示的な共存症または他の障害としては、心臓障害、内分泌障害、呼吸器障害、肝障害、骨障害、精神障害、代謝障害、代謝障害、および生殖障害が挙げられ得る。
【００４４】
例示的な心臓障害としては、高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、および肺高血圧症が挙げられる。例示的な内分泌障害としては、２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。例示的な呼吸器疾患としては、肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示的な肝障害としては、非アルコール性脂肪性肝疾患が挙げられる。例示的な骨障害としては、背痛、および体重を支える関節の変形性関節症が挙げられる。例示的な代謝障害としては、プラーダーウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示的な生殖障害としては、性機能障害、勃起不全、不妊症、産科合併症、および胎児異常が挙げられる。例示的な精神障害としては、体重が関連する鬱病および不安症が挙げられる。
【００４５】
具体的には、ある特定の実施形態では、本開示は上記の適用症を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物の療法的有効量を投与することを含む。
【００４６】
肥満症または「過体重」への言及は、除脂肪体重に対して脂肪の割合が過剰であることを指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさ（肥大）および数（過形成）の増加に関連する。肥満症は、絶対体重、体重身長比、皮下脂肪の分布、および社会的または審美的な規範の面から様々に測定される。一般的な体脂肪の尺度は肥満度指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、身長の２乗（メートル表記）に対する体重（キログラム表記）の比を指す。肥満度指数は次のいずれかの式を使用して正確に計算できる。体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（国際単位）または７０３×体重（ポンド）／身長２（インチ２）（米国）。
【００４７】
米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）によると、過体重の成人は２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満の成人は３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは病的肥満症または極度の肥満症を示す。また、肥満症は、胴周りが男性に関しては約１０２ｃｍ、女性に関しては約８８ｃｍである患者を指すことがある。子供に関しては、過体重および肥満の定義には、体脂肪に対する年齢および性別の影響を考慮に入れる。異なる遺伝的背景を持つ患者は、上記の一般指針とは異なるレベルで「肥満」であると見なされる場合がある。
【００４８】
開示される化合物は左室肥大のリスクを減少させるなどの、肥満症の二次転帰のリスクを減少させることにも有用であり得る。過体重ではあるが肥満症ではない、例えばＢＭＩが約２５〜３０ｋｇ／ｍ２である患者などの、肥満症のリスクがある患者を治療する方法も企図される。ある特定の実施形態では、患者はヒトである。
【００４９】
過剰な脂肪が身体の様々な部位で選択的に生じる場合があり、一部の身体部分で起こる脂肪組織の発達が、他の身体部分で起こる脂肪組織の発達よりも健康に対してより危険であり得るという事実を、ＢＭＩは考慮していない。例えば、典型的には「リンゴ形」の体型に関連する「中心性肥満」は、腹部脂肪および内臓脂肪を含む、特に腹部における過度の脂肪蓄積に起因し、特に臀部における過度の脂肪蓄積に起因する、「洋ナシ形」の体型に典型的に関連する「末梢性肥満」よりも高い共存症のリスクを伴う。胴囲／臀囲比（ＷＨＲ）の測定値を中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示すＷＨＲの最小値は様々に設定されているが、典型的には中心性肥満の成人は、女性の場合は約０．８５以上、男性の場合は約０．９以上のＷＨＲを有する。
【００５０】
過剰脂肪組織の除脂肪体重に対する比を説明する、対象が過体重または肥満であるかを判定する方法は、対象の身体組成を得ることを伴う。身体組成は、腹部、肩甲下部、腕、臀部、および大腿部などの、身体の複数の場所における皮下脂肪の厚さを測定することにより得ることができる。次に、これらの測定値は、全体脂肪を約４％の誤差範囲で見積もることに使用される。別の方法には生体インピーダンス分析（ＢＩＡ）があり、身体を通過する電流の抵抗を使用して体脂肪を推定する。別の方法では、大型の水槽を使用して身体の浮力を測定する。体脂肪が増加すると浮力は大きくなり、一方で筋肉量が多いと沈みやすい結果となるだろう。
【００５１】
別の態様では、本開示は過体重または肥満の対象を治療する方法を提供し、その方法は、対象において過体重または肥満であることに関係する少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを判定すること、および開示される化合物の有効量を投与し患者において目標レベルを達成することを伴う。例示的なバイオマーカーとしては、体重、肥満度指数（ＢＭＩ）、胴／臀比ＷＨＲ、血漿アディポカイン、およびそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００５２】
一部の実施形態では、化合物は、特定の生体組織に可用でないことがあり、これは、より少ない副作用をもたらし得る（例えば、睾丸などの他の組織の関与が最小限または皆無となる）。例えば、一部の実施形態では、化合物Ａは、投与の際、他のＭｅｔＡＰ−２阻害剤の男性患者の睾丸における濃度と比較して（例えば、フミギリン（化合物（ｉ）、または２０１）、または
【００５３】
【化１２】
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などのフミギロール誘導体（化合物（ｉｉ）、化合物（ｉｉｉ）−フミギロール−化合物２０３、（ｉｖ）
【００５４】
【化１３】
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もしくは化合物２３０
【００５５】
【化１４】
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と比較して、投与の際、著しく低い睾丸における濃度を有することがある。
【００５６】
本発明の化合物は、そのような治療を必要としている患者（動物（例えば、ネコ、イヌ、および／もしくは他の愛玩動物、またはヒト）に、最適な薬学的有効性を提供するであろう用量で投与されてよい。任意の特定の適用における使用に必要な用量は患者ごとに異なり、選択される特定の化合物または組成物によってだけでなく、投与経路、治療される症状の性質、患者の年齢および症状、併用薬またはその後患者が守る特別食、ならびに当業者は認識するであろう他の因子によっても異なり、適切な用量は最終的には担当医師の裁量となることを理解されたい。上記の臨床症状および疾患を治療するために、本発明の化合物は、従来の無毒な薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位製剤で、経口的に、皮下的に、局所的に、非経口的に、吸入噴霧により、または直腸的に、投与することができる。非経口投与は、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または点滴技法を含んでよい。
【００５７】
治療は所望されるだけ長期間または短期間継続することができる。組成物は、例えば１日に１〜４回またはそれ以上の回数の投与計画に基づき投与することができる。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または無期限とすることができる。治療期間は、所望の結果、例えば体重減少目標が達成された場合に終了させることができる。治療計画は矯正段階を含むことができ、その間に体重の減少を提供するために十分な用量が投与され、その後に維持段階が続き、その間に例えば体重増加に対して十分な低用量が投与される。好適な維持用量は本明細書で提供される用量範囲の下部で見出されるだろうが、矯正用量および維持用量は、本明細書の開示に基づいて、必要以上の実験無しに当業者により個々の対象に対して容易に確立されることができる。維持用量は、体重を食事制限および運動、バイパスもしくはバンディング手術などの肥満症処置、または他の薬物を用いる治療を含む他の手段により以前から制御されている患者の体重を維持するために用いられることができる。
【００５８】
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と共に製剤化される、本明細書で開示される通りの化合物を含む薬学的組成物を提供する。具体的には、本開示は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化される、本明細書で開示される通りの化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内、または静脈内投与）直腸、膣内、またはエアロゾル投与に好適なものを含むが、いかなる所与の場合においても最も好適な投与形態は、治療される症状の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存するであろう。例えば、開示される組成物は単位用量として製剤化されてよく、および／または経口もしくは皮下投与用に製剤化されてもよい。
【００５９】
本発明の例示的な薬学的組成物は、例えば固形、半固形、または液体形態の薬学的調製形態で使用することができ、外用、内用、または非経口適用に好適な有機もしくは無機担体または賦形剤との混合剤における活性成分として、本発明の化合物の１つ以上を含む。活性成分は、例えば、通常の無毒の薬学的に許容される担体と共に、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に好適な他のいかなる形態用にも配合することができる。目的の活性化合物は、疾患の過程または症状に対して所望の効果を生むために十分な量で薬学的組成物に含まれる。
【００６０】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、または粘剤、および例えば水などの他の薬学的希釈剤などの従来的な錠剤化成分と混合することができ、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる無毒な塩の均一混合物を含む、固形の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と言及する場合、それは活性成分が組成物全体に一様に分散し、その結果、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの同等に効果的な単位用量形態に、容易にさらに分割できることを意味する。
【００６１】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、粒剤など）において、対象の組成物は、１つ以上の、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの薬学的に許容される担体、および／または次のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、ならびに（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセル剤において充填剤として用いられてもよい。
【００６２】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分をもって、圧縮または成形によって作製されることができる。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象の組成物の混合物を、好適な機械において成形することにより調製され得る。錠剤、および、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、ならびに粒剤などの他の固形剤形は、薬学的製剤化分野において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどの、コーティングならびにシェルで任意に実現または調製することができる。
【００６３】
吸入または吹入用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物における溶剤および懸濁剤、ならびに散剤を含む。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。対象の組成物に加えて、液体剤形は当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含む場合があり、不活性希釈剤には、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物などの、他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤が挙げられる。
【００６４】
懸濁剤は、対象の組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【００６５】
直腸または膣内投与用の製剤は坐薬としてあってよく、その坐薬は、対象の組成物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、もしくはサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、その坐薬は、室温では固体であるが体温と同等の温度では液体であるため、体腔で溶解し活性薬剤を放出する。
【００６６】
対象の組成物を経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶剤、貼付剤、および吸入剤が挙げられる。活性成分は薬学的に許容される担体と無菌条件下で混合することができ、必要とされ得る、保存剤、緩衝液、または噴射剤とも混合することができる。
【００６７】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、およびゲル剤は、対象の組成物に加えて、動物性もしくは植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含んでよい。
【００６８】
散剤および噴霧剤は、対象の組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの通例の噴射剤を追加的に含むことができる。
【００６９】
本発明の組成物および化合物は、エアロゾルによって代替的に投与することができる。これは、化合物を含む、水性エアロゾル、リポソーム調製剤、または固体粒子を調製することにより実現される。非水性（例えばフルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用されることもある。音波噴霧器は、対象の組成物中に含まれる化合物を分解する場合がある、剪断への作用剤の曝露を最小限にするので、使用されてよい。通常、水性エアロゾルは、対象の組成物の水溶液または懸濁液を、従来的な薬学的に許容される担体および安定剤と共に製剤化することにより作製される。担体および安定剤は、特定の対象の組成物が必要とするものにより異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖類、または糖アルコールを含む。エアロゾルは概して等張液から調製される。
【００７０】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、対象の組成物を、１つ以上の薬学的に許容される無菌等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に無菌の注射剤もしくは分散液に再構成することができる無菌の散剤との組み合わせで含み、それらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤に所定の受容者の血液との等張性を与える溶質、または懸濁化もしくは粘稠化剤を含むことができる。
【００７１】
本発明の薬学的組成物において用いられることができる好適な水性および非水性の担体の実施例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルおよびシクロデキストリンなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質の使用によって、分散液の場合には求められる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００７２】
別の態様では、本発明は、開示される化合物、腸溶性物質、およびそれらの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸性薬学的製剤を提供する。腸溶性物質とは、胃の酸性環境では実質的に不溶性であり、特定のｐＨの腸液中で大部分が可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間にある胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、回腸末端部のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性物質は、例えばｐＨ約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０までは、可溶性ではない。例示的な腸溶性物質としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メチルメタクリル酸、およびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）のコポリマー、エチルメチアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック、およびコーパルコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸内分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記物質の各々の溶解性は周知であるか、インビトロで容易に判定できるかのどちらかである。前述のものは考えられる物質の列挙であるが、本開示の利益を受ける当業者は、それが包括的ではなく、本発明の目的にかなうであろう他の腸溶性物質があることを認識するであろう。
【００７３】
好都合にも、本発明はまた、例えば体重減少を必要とする消費者による使用のためのキットも提供する。そのようなキットは、上に記載のものなどの好適な剤形と、炎症を介在、軽減、または防止するためにそのような剤形を使用する方法を記載する説明書とを含む。説明書によって、消費者または医療関係者は、当業者に周知の投与様式に従って剤形を投与することができるであろう。そのようなキットは好都合に包装され、単体または複数のキット単位で販売できる。そのようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業において周知であり、薬学的単位用量形態（錠剤、カプセル剤など）の包装のために広く使用されている。ブリスター包装は概して、好ましくは透明なプラスチック素材の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装過程中、凹部がプラスチック箔に形成される。凹部は包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤が凹部に置かれ、比較的硬い材料のシートは、凹部が形成された方向と反対側の箔の表面でプラスチック箔に対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤はプラスチック箔とシートとの間の凹部の中に密封される。シートの強度は、凹部に手で圧力を加えることで開口が凹部の場所でシートに形成されることによって、錠剤またはカプセル剤をブリスター包装から取り除くことができるような強度であることが好ましい。錠剤またはカプセル剤は、その後、その開口を介して取り除くことができる。
【００７４】
キットに記憶補助を提供することが望ましい場合があり、例えば、記憶補助は錠剤またはカプセル剤の隣に数字の形態として存在し、その数字は定められた錠剤またはカプセル剤を摂取するべき投与計画の日付に対応する。そのような記憶補助の別の例は、例えば次のように「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などとカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明らかとなるであろう。「日用量」は、ある日に服用される単独の錠剤もしくはカプセル剤、またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であり得る。また、第１の化合物の日用量は１つの錠剤またはカプセル剤からなることができ、一方で第２の化合物の日用量はいくつかの錠剤またはカプセル剤からなることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこれを反映するべきである。
【００７５】
第２の活性薬剤、または第２の活性薬剤を投与することを含む方法および組成物もまた、本明細書で企図される。例えば、過体重または肥満症であることに加え、対象または患者は、過体重または肥満症関連の共存症、すなわち過体重または肥満症であることが関連する、悪化させる、または助長する疾患および他の有害な健康状態をさらに有し得る。これらの過体重または肥満症関連の症状を治療することが以前より示されている少なくとも１つの他の作用剤との併用における開示される化合物が、本明細書で企図される。
【００７６】
例えば、２型糖尿病は肥満症と関連付けられている。２型糖尿病のある特定の合併症、例えば、身体障害および早期死亡は、持続的な体重減少により予防、改善、または解消することができる（Ａｓｔｒｕｐ，Ａ．Ｐｕｂ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒ（２００１）４：４９９−５  １５）。２型糖尿病を治療するために投与される作用剤には、スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびサクサグリプチン）、グルカゴン様ペプチド−１模倣剤（例えば、エクセナチドおよびリラグルチド）、およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースおよびミグリトール）が挙げられる。
【００７７】
心臓障害および症状、例えば、高血圧症、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、および肺高血圧症は、過体重または肥満症と結び付けられている。例えば、高血圧症は、過剰な脂肪組織が腎臓によって作用される物質を分泌し、それが高血圧をもたらすために、肥満症と結び付けられている。追加的に、肥満症であると、概してより多量のインスリンが生成され（過剰な脂肪組織が原因）、この過剰なインスリンもまた血圧を上昇させる。高血圧症の主要な治療選択肢は体重減少である。高血圧症を治療するために投与される作用剤には、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）、カリウム保持性利尿薬（例えば、塩酸アミロライド、ベンザミル、スピロノラクトン、およびトリアムテレン）、末梢性薬剤（例えば、レセルピン）、中枢性アルファアゴニスト（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、およびメチルドパ）、アルファ遮断薬（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、および塩酸テラゾシン）、ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、およびマレイン酸チモロール）、アルファ遮断薬およびベータ遮断薬の併用（例えば、カルベジロール、および塩酸ラベタロール）、直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジンおよびミノキシジル）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミル）、ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）、ＡＣＥ阻害剤（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、およびイルベサルタン）、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。これらの化合物は当技術分野において周知の投与計画および用量において投与される。
【００７８】
Ｃａｒｒら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００４）Ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．６  ２６０１−２６０７）は、過体重または肥満であることと脂質異常症との間の関連性を考察する。脂質異常症は典型的にはスタチンで治療される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるスタチンは、対象においてコレステロールの生成を鈍化させ、および／またはコレステロールの蓄積を動脈から除去する。スタチンには、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベバスタチン（ｂｅｖａｓｔａｔｉｎ）、セフバスタチン（ｃｅｆｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびグレンバスタチンが挙げられる。これらの化合物は当技術分野において周知の投与計画および投与量において投与される。Ｅｃｋｅｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７）９６：３２４８−３２５０）は、過体重または肥満であることと虚血性心疾患との間の関連性を考察する。虚血性心疾患を治療するために投与される作用剤には、スタチン、硝酸塩（例えば、硝酸イソソルビドおよび一硝酸イソソルビド）、ベータ遮断薬、およびカルシウムチャネルアンタゴニストが挙げられる。これらの化合物は当技術分野において周知の投与計画および用量において投与される。
【００７９】
Ｗｏｎｇら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７）４：４３６−４４３）は、過体重または肥満であることと心筋症との間の関連性を考察する。心筋症を治療するために投与される作用剤には、強心薬（例えば、ジゴキシン）、利尿薬（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈剤（例えば、ソトロール（Ｓｏｔｏｌｏｌ）、アミオダロン、およびジソピラミド）、およびベータ遮断薬が挙げられる。これらの化合物は当技術分野において周知の投与計画および投与量において投与される。Ｙｕｓｅｆら（Ｌａｎｃｅｔ（２００５）３６６（９４９７）：１６４０−１６４９）は、過体重または肥満であることと心筋梗塞との間の関連性を考察する。心筋梗塞を治療するために投与される作用剤には、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、ベータ遮断薬、抗不整脈剤、および血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ（Ｒｅｔａｐｌａｓｅ）、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、およびウロキナーゼ）が挙げられる。これらの化合物は当技術分野において周知の投与計画および用量において投与される。
【００８０】
Ｓｕｋら（Ｓｔｒｏｋｅ（２００３）３４：１５８６−１５９２）は、過体重または肥満であることと脳卒中との間の関連性を考察する。脳卒中を治療するために投与される作用剤には、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、およびチクロピジン）、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン）、および血栓溶解剤が挙げられる。Ｓｔｅｉｎら（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）１８（９）：９７８−９８０）は、過体重または肥満であることと静脈血栓塞栓症との間の関連性を考察する。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される作用剤には、抗血小板薬、抗血液凝固剤、および血栓溶解剤が挙げられる。Ｓｚｔｒｙｍｆら（Ｒｅｖ  Ｐｎｅｕｍｏｌ  Ｃｌｉｎ（２００２）５８（２）：１０４−１０）は、過体重または肥満であることと肺高血圧症との間の関連性を考察する。肺高血圧症を治療するために投与される作用剤には、強心薬、抗血液凝固剤、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、およびジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール、およびシルデナフィルが挙げられる。肥満低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸などの呼吸器障害ならびに症状は、過体重または肥満症であることに結び付けられている。Ｅｌａｍｉｎ（Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２５：１９７２−１９７４）は、過体重または肥満であることと喘息との間の関連性を考察する。喘息を治療するために投与される作用剤には、気管支拡張剤、抗炎症剤、ロイコトリエン遮断剤、および抗Ｉｇｅ剤が挙げられる。具体的な喘息薬には、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、およびゾペネックス（Ｘｏｐｅｎｅｘ）が挙げられる。
【００８１】
Ｋｅｓｓｌｅｒら（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（１９９６）９：７８７−７９４）は、過体重または肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸との間の関連性を考察する。閉塞性睡眠時無呼吸を治療するために投与される作用剤には、モダフィニルおよびアンフェタミンが挙げられる。
【００８２】
非アルコール性脂肪性肝疾患などの肝臓障害および症状は、過体重または肥満であることと結び付けられている。Ｔｏｌｍａｎら（Ｔｈｅｒ  Ｃｌｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ（２００７）６：１１５３−１１６３）は、過体重または肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患との間の関連性を考察する。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される作用剤には、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびＣ）、インスリン感受性改善薬（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびベタイン）、肝保護剤、および高脂血症治療薬が含まれる。
【００８３】
背痛および体重を支える関節の変形性関節症などの骨の疾患ならびに症状は、過体重または肥満であることに結び付けられている。ｖａｎ  Ｓａａｓｅ（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ（１９８８）１５（７）：１１５２−１１５８）は、過体重または肥満であることと体重を支える関節の変形性関節症との間の関連性を考察する。体重を支える関節の変形性関節症を治療するために投与される作用剤には、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えば、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸）、および人工関節液が挙げられる。
【００８４】
代謝の疾患および症状、例えば、プラーダーウィリー症候群および多嚢胞性卵巣症候群は、過体重または肥満であることと結び付けられている。Ｃａｓｓｉｄｙ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９７）３４：９１７−９２３）は、過体重または肥満であることとプラーダーウィリー症候群との間の関連性を考察する。プラーダーウィリー症候群を治療するために投与される作用剤には、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、および体重減少薬剤（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（Ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、およびトパマックス）が挙げられる。
【００８５】
Ｈｏｅｇｅｒ（Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００１）２８（１）：８５−９７）は、過体重または肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群との間の関連性を考察する。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される作用剤には、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲステロンとの併用、スピロノラクトン、エフロルニチン、およびクロミフェンが挙げられる。性機能障害、勃起不全、不妊症、産科合併症、および胎児異常などの生殖障害ならびに症状は、過体重または肥満であることと結び付けられている。Ｌａｒｓｅｎら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）（２００７）８：１１８９−１１９８）は、過体重または肥満であることと性機能障害との間の関連性を考察する。Ｃｈｕｎｇら（Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（１９９９）３６（１）：６８−７０）は、過体重または肥満であることと勃起不全との間の関連性を考察する。勃起不全を治療するために投与される作用剤には、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィル、およびバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド（例えば、ヨヒンビン）、およびテストステロンが挙げられる。Ｐａｓｑｕａｌｉら（Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ（１９９７）１：８２−８７）は、過体重または肥満であることと不妊症との間の関連性を考察する。不妊症を治療するために投与される作用剤には、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデックス、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンアルファ、およびフォリトロピンベータが挙げられる。
【００８６】
Ｗｅｉｓｓら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ（２００４）１９０（４）：１０９１−１０９７）は、過体重または肥満であることと産科合併症との間の関連性を考察する。産科合併症を治療するために投与される作用剤には、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルフォンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、クエン酸スフェンタニル、および分娩促進薬が挙げられる。
【００８７】
精神障害および症状、例えば、体重関連の鬱病および不安症は、過体重または肥満であることと結び付けられている。Ｄｉｘｓｏｎら（Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（２００３）１６３：２０５８−２０６５）は、過体重または肥満であることと鬱病との間の関連性を考察する。鬱病を治療するために投与される作用剤には、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、およびベンラファキシン）、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミプラミン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン、およびデキストロアンフェタミン）、精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、およびアレコリン）、抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス、テトラベナジン、およびカンナビジオール）、および気分安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキスカルバゼピン、およびトピラメート）が挙げられる。
【００８８】
Ｓｉｍｏｎら（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００６）６３（７）：８２４−８３０）は、過体重または肥満であることと不安症との間の関連性を考察する。不安症を治療するために投与される作用剤には、セロトニン再取り込み阻害剤、気分安定剤、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパム）、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、およびベータ遮断薬が挙げられる。
【００８９】
本発明の別の態様では、対象において体重減少を促進および維持するための方法が提供され、その方法は、対象において体重減少を引き起こすことに効果的な量の開示される化合物を対象に投与することと、対象において減少した体重を維持するために、療法的有効量の異なる体重減少剤を投与することとを含む。体重減少剤には、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ならびに腸リパーゼ阻害剤が挙げられる。具体的な体重減少剤には、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、ブロモクリプチン、ロルカセリン、トピラメート、または、グレリン作用を遮断すること、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を阻害すること、ステアロイルＣｏＡ不飽和化酵素１（ＳＣＤ１）活性を阻害すること、ニューロペプチドＹ受容体１の機能を阻害すること、ニューロペプチドＹ受容体２もしくは４の機能を活性化すること、もしくはナトリウム−グルコース共輸送体１もしくは２の活性を阻害することによって食物摂取を調節する働きをする作用剤が挙げられる。これらの化合物は当技術分野において周知の投与計画および用量において投与される。
【００９０】
実施例
化合物は数字によって識別され、一部の例においては接頭語ＺＧＮを伴って言及される場合がある。
【００９１】
実施例１
化合物４４４
【化１５】
2015516427.tif 000017
【００９２】
窒素下の丸底フラスコの中で、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１２ｇのＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）、続いて６３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチル−２−アミノエタノールを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な粘性油として３８ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９３】
実施例２
化合物４４５
【化１６】
2015516427.tif 000018
【００９４】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて９１ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピロリジンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な粘性油として４１ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９５】
実施例３
化合物４４６
【化１７】
2015516427.tif 000019
【００９６】
窒素下の丸底フラスコの中で、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１２ｇのＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）、続いて５０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、５８ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９７】
実施例４
化合物４４７
【化１８】
2015516427.tif 000020
【００９８】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて１３６ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピロリジンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、白色固体として９３ｍｇの表題の化合物を得た。
【００９９】
実施例５
化合物４４８
【化１９】
2015516427.tif 000021
【０１００】
窒素下の丸底フラスコの中で、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１２ｇのＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）、続いて４２ｕｌ（０．７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−エチルアミンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な油として３２ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０１】
実施例６
化合物４４９
【化２０】
2015516427.tif 000022
【０１０２】
窒素下の丸底フラスコの中で、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１２ｇのＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）、続いて５３ｕｌ（０．７ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−エチルアミンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な油として５１ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０３】
実施例７
化合物４５０
【化２１】
2015516427.tif 000023
【０１０４】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて１２５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルアミンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な油として９９ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０５】
実施例８
化合物４５１
【化２２】
2015516427.tif 000024
【０１０６】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて１５０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−メチルブタン酸ジメチルアミドを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な油として８１ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０７】
実施例９
化合物４５２
【化２３】
2015516427.tif 000025
【０１０８】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて０．５ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）のジメチルアミンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、５１ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１０９】
実施例１０
化合物４５３
【化２４】
2015516427.tif 000026
【０１１０】
窒素下の丸底フラスコの中で、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１２ｇのＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）、続いて５０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のピロリジンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な粘性油として６２ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１１】
実施例１１
化合物４５４
【化２５】
2015516427.tif 000027
【０１１２】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて９１ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な粘性油として８２ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１３】
実施例１２
化合物４５５
【化２６】
2015516427.tif 000028
【０１１４】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて１０８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のピロリジン−３，４−ジオールを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な粘性油として４３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１５】
実施例１３
化合物４５６
【化２７】
2015516427.tif 000029
【０１１６】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて１１０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシアゼチジンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な粘性油として４３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１７】
実施例１４
化合物４５７
【化２８】
2015516427.tif 000030
【０１１８】
窒素下の丸底フラスコの中で、１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１２ｇのＤＩＰＥＡ（０．９２ｍｍｏｌ）、続いて１０８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−２−メチル−プロピルアミンを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な粘性油として７１ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１１９】
実施例１５
化合物２５８
【化２９】
2015516427.tif 000031
【０１２０】
窒素下の丸底フラスコの中で、１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の中間体Ａを、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１８ｇのＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）、続いて１７０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−メチルブタン酸メチルアミドを添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、真空で凝縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、２ｘ２０ｍＬの水、２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で凝縮した。バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ３Ｎ勾配）で、透明な油として３３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１２１】
実施例１６
化合物２５６
【化３０】
2015516427.tif 000032
【０１２２】
１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のフマギロールを１５ｍｌのエタノールに溶解し、３８０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＰｄ／Ｃを添加した。フラスコを、蓋をし、空にし、窒素で充填し直すことを３回繰り返す。その後、フラスコを空にし、水素で充填し直す。混合物を室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、フラスコを空にして窒素で充填し直すことを３回繰り返し、その後、Ｐｄ／Ｃを、セライトを通した濾過により除去する。溶媒を真空で除去し、８００ｍｇ（８１％）の所望の生成物を得る。
【０１２３】
実施例１７
化合物４５９
【化３１】
2015516427.tif 000033
【０１２４】
窒素下の丸底フラスコの中で、２８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のフマギロール、２７０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の桂皮酸誘導体、１３．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、および０．２２ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のジソプロピルエチルアミンを、１０ｍＬのヘキサンに溶解する。撹拌した溶液に、０．２２ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）のピバロイル無水物を添加する。反応物を室温で６時間撹拌し、追加の０．２２ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）のピバロイル無水物を添加する。反応物を一晩撹拌し、翌日、反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）、ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン勾配）による精製で、２７８ｍｇの表題の化合物を得る（収率５５％）。
【０１２５】
【化３２】
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【０１２６】
２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の不飽和桂皮酸誘導体を５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、９ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）のＰｄ／Ｃを添加する。フラスコを、蓋をし、空にし、窒素で充填し直すことを３回繰り返す。その後、フラスコを空にし、水素で充填し直す。混合物を室温で１８時間撹拌する。反応が完了した後、フラスコを空にして窒素で充填し直すことを３回繰り返し、その後、Ｐｄ／Ｃを、セライトを通した濾過により除去する。溶媒を真空で除去し、１６５ｍｇ（８１％）の所望の生成物を得る。
【０１２７】
実施例１８
化合物４６０
【化３３】
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【０１２８】
窒素下の丸底フラスコの中で、２８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物２５６（ＺＧＮ−２５６）、２７０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の桂皮酸誘導体、１３．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、および０．２２ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のジソプロピルエチルアミンを、１０ｍＬのヘキサンに溶解する。撹拌した溶液に、０．２２ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）のピバロイル無水物を添加する。反応物を室温で６時間撹拌し、追加の０．２２ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）のピバロイル無水物を添加する。反応物を一晩撹拌し、翌日、反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）、ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン勾配）による精製で、２９３ｍｇの表題の化合物を得る（収率５８％）。
【０１２９】
実施例１９
化合物４６１
【化３４】
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【０１３０】
窒素下の丸底フラスコの中で、２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の化合物２５６、１６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の桂皮酸誘導体、９．３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、および０．１６ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）のジソプロピルエチルアミンを、１０ｍｌのヘプタンに溶解する。撹拌した溶液に、０．１４ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）のピバロイル無水物を添加する。反応物を一晩撹拌し、翌日、反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）、ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン勾配）による精製で、９０ｍｇの表題の化合物を得る（収率２４％）。
実施例２０
【０１３１】
生後１８〜２０週の食事性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用して研究を実施した。研究は７日間のスクリーニングであり、生後１８〜２０週のＣ５７ＢＬ／６マウスに、１４週間高脂肪食を与え、化合物を０．３ｍｇ／ｋｇで毎日皮下注射することで治療することを含んだ。図１は、様々な開示される化合物に対するこの用量の効果の体重減少を示す。
実施例２１
【０１３２】
１０日間の研究を実施し、研究は、生後２０週のＣ５７ＢＬ／６マウスに、１４週間高脂肪食を与え、１０％のＤＭＳＯ、または、開示される化合物の３ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ（経口強制飼養）の用量を送達する同一のビヒクルのどちらかで１０日間処置することを含んだ。ＺＧＮ−２０１対照を、ＰＯで１ｍｇ／ｋｇで投薬した。ＺＧＮ−４４４を、３ｍｇ／ｋｇおよび０．３ｍｇ／ｋｇの両方で投薬した。図２Ａ、Ｂ、Ｃは、開示される化合物の３ｍｇ／ｋｇでの、１０日間のＰＯの有効性を示す。図２Ｃは、化合物４４４および他の開示される化合物に対する３ｍｇ／ｋｇでの１０日間のＰＯの有効性を示し、化合物４４４の経口での有効性を示唆する。
【０１３３】
これらの研究の終わりに、マウスの睾丸を摘出し、均質化し、エンドプロテイナーゼＧｌｕ−Ｃで消化した。マウスのチオレドキシンのＮ末端ペプチド（標的の酵素ＭｅｔＡＰ２の選択的基質を、完全長ペプチドアミノ酸１〜６（配列番号１：ＭＶＫＬＩＥ）に対して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析し、所与の組織における検出の度合いは、その組織におけるＭｅｔＡＰ２阻害を示す。（Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００８、７：４８０７を参照されたい）。図３Ａ、Ｂ、およびＣは、配列番号１の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示し、ある特定の化合物が、他の試験した化合物と比較して睾丸組織に可用ではない（故に、より少ない睾丸関連の副作用を有する）ことを示す。図３Ｃは、経口で投与した化合物４４４が睾丸組織に可用でないことを示す。
【０１３４】
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物および特許は、下記に列挙する項目を含め、各個別の出版物または特許が明確かつ個別に参照により組み込まれたかのように、全ての目的のために、その全体が参照によりここに組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書のいかなる定義をも含め、本明細書が支配する。
【０１３５】
均等物
本発明の特定の実施形態が考察されたが、上記の明細書は例示的であり、制限的ではない。本明細書の検討により、本発明の多くの変形が当業者には明らかとなるであろう。本発明の完全な範囲は、均等物の完全な範囲、および明細書と共に、ならびにそのような変形と共に、特許請求の範囲を参照することによって決定されるべきである。
【０１３６】
別途指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において、用語「約」によって修飾されると理解される。したがって、反対の指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得るべく追求される所望の特性により異なってよい近似値である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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