(57)【要約】  本発明は、Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルを合成するための新規な方法、およびそのような方法で用いられる式Ｉの化合物および他の中間体に関する。【化７５】2015509109.tif 000077 【選択図】  なし
2015509109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化３９】
2015509109.tif 000041
の化合物。
【請求項２】
式
【化４０】
2015509109.tif 000042
［式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロまたはヨードである］の化合物。
【請求項３】
式
【化４１】
2015509109.tif 000043
の化合物。
【請求項４】
式
【化４２】
2015509109.tif 000044
の化合物。
【請求項５】
式
【化４３】
2015509109.tif 000045
の化合物。
【請求項６】
式
【化４４】
2015509109.tif 000046
の化合物。
【請求項７】
式
【化４５】
2015509109.tif 000047
の化合物。
【請求項８】
式
【化４６】
2015509109.tif 000048
の化合物。
【請求項９】
式
【化４７】
2015509109.tif 000049
の化合物。
【請求項１０】
式
【化４８】
2015509109.tif 000050
の化合物。
【請求項１１】
強塩基の存在下で、
式
【化４９】
2015509109.tif 000051
［式中、Ｘ２は、ブロモ、クロロ、ヨード、メシレート、トシレート、トリフレートまたは別の適切な脱離基である］の化合物を、式
【化５０】
2015509109.tif 000052
の化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
前記塩基が水素化ナトリウムであり、前記方法が触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ２がブロモである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＩＸの出発物質は、
（ａ）式
【化５１】
2015509109.tif 000053
［式中、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである］の化合物を、グリニャール試薬と反応させて、式
【化５２】
2015509109.tif 000054
の化合物を形成することと、
（ｂ）前記式ＩＩＩの化合物を強酸と反応させて、式
【化５３】
2015509109.tif 000055
の化合物を形成することと、
（ｃ）前記式ＩＶの化合物を接触水素化に供して、式
【化５４】
2015509109.tif 000056
の化合物を形成することと、
（ｄ）酸の存在下で、式ＶＩにおけるＸ１がブロモである場合は、前記式Ｖの化合物を１，３−ジブロミル−５，５−ジエチルヒダントインと反応させることによって、またはＸ１がクロロ、フルオロまたはヨードである場合は、式Ｖの化合物を適切な類似化合物と反応させることによって、式Ｖの化合物を、式
【化５５】
2015509109.tif 000057
［式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロまたはヨードである］の化合物に変換することと、
（ｅ）前記式ＶＩの化合物をグリニャール試薬および二酸化炭素と反応させて、式
【化５６】
2015509109.tif 000058
の化合物を形成すること、または、前記ステップ「ｅ」の反応を行うときに、ジメチルホルムアミドをグリニャール試薬に添加して、式
【化５７】
2015509109.tif 000059
の対応するアルデヒドを形成することと、
（ｆ）前記式ＶＩＩまたはＶＩＩＡの化合物を還元して、式
【化５８】
2015509109.tif 000060
の化合物を形成することと、
（ｇ）前記式ＶＩＩＩの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させて、式ＩＸの所望の化合物を形成することと
を含む方法によって得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ステップ「ａ」において、Ｘがクロロであり、前記グリニャール試薬がイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップ「ｂ」において、前記酸が硫酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ステップ「ｄ」において、Ｘ１がブロモである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ステップ「ｄ」において、前記酸が、硫酸、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸と硫酸の混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップ「ｅ」において、前記グリニャール試薬が、ブチルリチウム−ブチルマグネシウムクロリド錯体またはブチルリチウム−イソプロピルマグネシウムクロリド錯体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップ「ｅ」において、式ＶＩＩＡのアルデヒドが形成される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記ステップ「ｆ」において、還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記式ＩＸの出発物質は、
（ａ）式
【化５９】
2015509109.tif 000061
の化合物を、式
【化６０】
2015509109.tif 000062
の化合物と反応させて、式
【化６１】
2015509109.tif 000063
の化合物を形成することと、
（ｂ）前記式ＸＩＩＩの化合物を接触水素化に供して、式
【化６２】
2015509109.tif 000064
の化合物を形成することと、
（ｃ）前記式ＸＩＶの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンアミドを用いるラジカル臭素化、または臭化水素酸を用いる標準的な臭素化に供して、式ＩＸ［式中、Ｘ２はブロモである］の化合物を形成するか、または前記式ＸＩＶの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させて、式ＩＸの所望の化合物を形成することと
を含む方法によって得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ステップ「ｃ」において、前記式ＸＩＶの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素または１，３−ジメチル−２，５−ジブロモヒダントインおよびラジカル開始剤と反応させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステップ「ａ」が、塩基、ホスフィンおよびパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウムであり、前記塩基がナトリウムメチレートであり、前記ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ステップ「ａ」の反応がメタノール中で行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記式ＩＸの出発物質は、
（ａ）式
【化６３】
2015509109.tif 000065
［式中、Ｘ５は、クロロ、ブロモ、またはヨードである］の化合物を還元して、式
【化６４】
2015509109.tif 000066
［式中、Ｘ５は、上記で定義した通りである］の化合物を形成することと、
（ｂ）前記式ＸＶＩの化合物を、式
【化６５】
2015509109.tif 000067
を有する化合物と反応させて、式
【化６６】
2015509109.tif 000068
の化合物を形成することと、
（ｃ）前記式ＸＶＩＩの化合物を接触水素化に供して、式
【化６７】
2015509109.tif 000069
の化合物を形成することと、
（ｄ）前記式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させて、式ＩＸの所望の化合物を形成することと
を含む方法によって得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ステップ「ｄ」において、前記式ＨＸ２の化合物が臭化水素である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ステップ「ａ」において、使用される還元剤が、水素化アルミニウムリチウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
Ｘ５がブロモである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ステップ「ｂ」の反応が、パラジウム触媒およびホスフィンの存在下で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記式ＩＸの出発物質は、
（ａ）式
【化６８】
2015509109.tif 000070
［式中、Ｘ５は、クロロ、ブロモまたはヨードである］の化合物を、式
【化６９】
2015509109.tif 000071
の化合物と反応させて、式
【化７０】
2015509109.tif 000072
の化合物を形成することと、
（ｂ）前記式ＸＩＸの化合物を接触水素化に供して、式
【化７１】
2015509109.tif 000073
の化合物を形成することと、
（ｃ）前記式ＶＩＩの化合物を還元して、式
【化７２】
2015509109.tif 000074
の化合物を形成することと、
（ｄ）前記式ＶＩＩＩの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させて、式ＩＸの所望の化合物を形成することと
を含む方法によって得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ステップ「ｃ」において、還元剤が、水素化アルミニウムリチウムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ステップ「ａ」が、パラジウム触媒およびホスフィンの存在下で行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ステップ「ａ」が、メタノール溶媒中で行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
Ｘ５がブロモである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記式ＩＸの出発物質は、
（ａ）式ＶＩＩまたはＶＩＩＡ
【化７３】
2015509109.tif 000075
の化合物を還元して、式
【化７４】
2015509109.tif 000076
の化合物を形成することと、
（ｂ）前記式ＶＩＩＩの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させて、式ＩＸの所望の化合物を形成することと
を含む方法によって得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ステップ「ａ」において、還元剤が水素化アルミニウムリチウムである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ステップ「ｂ」において、式ＶＩＩＩの化合物を臭化水素と反応させる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ステップ「ｂ」の溶媒が、酢酸または酢酸を含む混合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記式ＸＩＶの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、およびアゾイソブチロニトリルであるラジカル開始剤と反応させる、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルを合成するための新規な方法、およびこのような方法において用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルは、薬理学的に活性な化合物１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（「化合物Ａ」）を合成する際の中間体である。化合物Ａは、免疫疾患、例えば多発性硬化症の治療に有用である、スフィンゴシン−１−リン酸（「Ｓ１Ｐ」）モジュレーターである。化合物Ａ、化合物Ａの合成方法、および化合物Ａを用いる様々な疾患の治療方法は、２０１１年５月１０日に発行された米国特許第７，９３９，５１９号中に言及されている。この特許の全体を参照により本明細書に組み込む。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、式
【０００４】
【化１】
2015509109.tif 000003
および化学名Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルを有する化合物に関する。この化合物は化合物Ａの合成における中間体である。
【０００５】
本発明はまた、式
【０００６】
【化２】
2015509109.tif 000004
を有する化合物に関する。この化合物は、式Iの化合物および化合物Ａの両方の合成における中間体として有用である。
【０００７】
本発明はまた、式
【０００８】
【化３】
2015509109.tif 000005
［式中、Ｘ１はブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロであり、ブロモが好ましい］の化合物に関する。これらの化合物は、化合物Ａおよび式Iの化合物の両方の合成における中間体として有用である。
【０００９】
本発明はまた、式
【００１０】
【化４】
2015509109.tif 000006
の化合物に関する。この化合物は、化合物Ａおよび式Iの化合物の両方の合成における中間体として有用である。
【００１１】
本発明はまた、式
【００１２】
【化５】
2015509109.tif 000007
の化合物に関する。この化合物は、式Iの化合物および化合物Ａの両方の合成における中間体として有用である。
【００１３】
本発明はまた、式
【００１４】
【化６】
2015509109.tif 000008
の化合物に関する。この化合物は、化合物Ａおよび式Iの化合物の両方の合成における中間体として有用である。
【００１５】
本発明はまた、式
【００１６】
【化７】
2015509109.tif 000009
の化合物に関する。この化合物は、化合物Ａおよび式Iの化合物の両方の合成における中間体として有用である。
【００１７】
本発明はまた、式
【００１８】
【化８】
2015509109.tif 000010
の化合物に関する。この化合物は、式Iの化合物からの化合物Ａの合成における中間体として有用である。
【００１９】
本発明はまた、上述の式Iの化合物の製造方法に関し、この方法は、（ｉ）強塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、あるいはより弱い塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム；および（ｉｉ）触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式
【００２０】
【化９】
2015509109.tif 000011
［式中、Ｘ２は、ブロモ、クロロ、ヨード、メシレート（mesylate）、トシレート（tosylate）、ブロシレート（brosylate）、トリフレート（triflate）または別の適切な脱離基であり、ブロモが好ましい］の化合物を、式
【００２１】
【化１０】
2015509109.tif 000012
［式中、Ｅｔはエチルである］の化合物と反応させることを含む。
【００２２】
本発明はまた、式ＩＸの化合物から式Ｉの化合物を製造する上記の方法に関し、ここで、式ＩＸの出発物質は、
（ａ）式
【００２３】
【化１１】
2015509109.tif 000013
［式中、Ｘは、ブロモまたはヨードであり、ブロモが好ましい］の化合物を、適切なグリニャール試薬（好ましくは、Ｘがブロモの場合、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体である）およびシクロヘキサノンと反応させて、式
【００２４】
【化１２】
2015509109.tif 000014
の化合物を形成することと、
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を、強酸、好ましくは硫酸と反応させて、式
【００２５】
【化１３】
2015509109.tif 000015
の化合物を形成することと、
（ｃ）式ＩＶの化合物を接触水素化に供して、式
【００２６】
【化１４】
2015509109.tif 000016
の化合物を形成することと、
（ｄ）式Ｖの化合物を、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または硫酸とトリフルオロ酢酸との混合物の存在下で、Ｘ１がブロモの場合は、１，３−ジブロミル−５，５−ジエチルヒダントインと、Ｘ１がクロロ、フルオロまたはヨードの場合は、適切な類似化合物と反応させることによって、式
【００２７】
【化１５】
2015509109.tif 000017
［式中、Ｘ１は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロであり、ブロモが好ましい］の化合物に変換することと、
（ｅ）式ＶＩの化合物を適切なグリニャール試薬、好ましくはブチルリチウム−ブチルマグネシウムクロリド錯体、および二酸化炭素と反応させて、式
【００２８】
【化１６】
2015509109.tif 000018
の化合物を形成することと、
（ｆ）式ＶＩＩの化合物を、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して、式
【００２９】
【化１７】
2015509109.tif 000019
の化合物を形成することと、
（ｇ）好ましくは（ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させて、式ＩＸ［式中、Ｘ２は、クロロ、ブロモ、またはヨードである］の化合物を形成することによって、または（ｉｉ）式ＶＩＩＩの化合物を塩化メシル、塩化トリフルオロメシルまたは塩化トシルと反応させて、式ＩＸ［式中、Ｘ２は、メシレート、トリフレート、またはトシレートである］の化合物を形成することによって、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩのヒドロキシ基を脱離基に置き換える反応に供することと
を含む方法によって製造される。
【００３０】
本発明は、上述のように、さらに式ＩＸの化合物から式Iの化合物を製造する上記方法に関し、ここで、式ＩＸの出発物質は、
（ａ）パラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン、および塩基、好ましくはナトリウムメチレートの存在下で、式
【００３１】
【化１８】
2015509109.tif 000020
［式中、Ｘ４は、ブロモ、クロロ、またはヨードである］の化合物を、式
【００３２】
【化１９】
2015509109.tif 000021
の化合物と反応させて、式
【００３３】
【化２０】
2015509109.tif 000022
の化合物を形成することと、
（ｂ）式ＸＩＩＩの化合物を接触水素化に供して、式
【００３４】
【化２１】
2015509109.tif 000023
の化合物を形成することと、
（ｃ）式ＸＩＶの化合物を、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドとの反応を経由するラジカル臭素化、または好ましくはＮ−クロロスクシンイミドとの反応を経由するラジカル塩素化に供して、式ＩＸ［式中、Ｘ２は、それぞれブロモまたはクロロである］の化合物を生成することと
を含む方法によって製造される。
【００３５】
本発明は、上述のように、さらに式ＩＸの化合物から式Iの化合物を製造する方法に関し、ここで、式ＩＸの出発物質は、
（ａ）式
【００３６】
【化２２】
2015509109.tif 000024
［式中、Ｘ５は、クロロ、ブロモ、またはヨードである］の化合物を還元して、式
【００３７】
【化２３】
2015509109.tif 000025
［式中、Ｘ５は、クロロ、ブロモ、またはヨードである］の対応する化合物を形成することと、
（ｂ）パラジウム触媒および塩基の存在下、好ましくはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、および炭酸カリウムまたはナトリウムメチレートの存在下で、得られた式ＸＶＩの化合物を、式
【００３８】
【化２４】
2015509109.tif 000026
の化合物と反応させて、式
【００３９】
【化２５】
2015509109.tif 000027
の化合物を形成することと、
（ｃ）式ＸＶＩＩの化合物を接触水素化に供して、式
【００４０】
【化２６】
2015509109.tif 000028
の化合物を形成することと、
（ｄ）好ましくは（ｉ）式ＩＸにおけるＸ２がクロロ、フルオロまたはヨードである場合、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させることによって、または、（ｉｉ）式ＩＸにおけるＸ２がメシレート、トリフレート、またはトシレートである場合、式ＶＩＩＩの化合物を、それぞれ塩化メシル、塩化トリフルオロメシルまたは塩化トシルと反応させることによって、式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩのヒドロキシ基を脱離基に置き換える反応に供することと
を含む方法によって製造されする。
【００４１】
本発明は、上述のように、さらに式ＩＸの化合物から式Iの化合物を形成する方法に関し、ここで、式ＩＸの出発物質は、
（ａ）パラジウム触媒および塩基の存在下、好ましくはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、および炭酸カリウムまたはナトリウムメチレートの存在下で、式
【００４２】
【化２７】
2015509109.tif 000029
［式中、Ｘ５は、クロロ、ブロモ、またはヨードである］の化合物を、式
【００４３】
【化２８】
2015509109.tif 000030
の化合物と反応させて式
【００４４】
【化２９】
2015509109.tif 000031
の化合物を形成することと、
（ｂ）式ＸＩＸの化合物を接触水素化に供して、式
【００４５】
【化３０】
2015509109.tif 000032
の化合物を形成することと、
（ｃ）式ＶＩＩの化合物を、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して、式
【００４６】
【化３１】
2015509109.tif 000033
の化合物を形成することと、
（ｄ）好ましくは（ｉ）式ＩＸにおけるＸ２がクロロ、ブロモまたはヨードである場合、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＨＸ２［式中、Ｘ２は、式ＩＸにおいて定義した通りである］の適切な化合物と反応させることによって、または、（ｉｉ）式ＩＸにおけるＸ２がメシレート、トリフレート、またはトシレートまたはブロシレートである場合、式ＶＩＩＩの化合物を、それぞれ塩化メシル、塩化トリフルオロメシル、塩化トシルまたは塩化ブロシルと反応させることによって、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩのヒドロキシ基を脱離基に置き換える反応に供することと
を含む方法によって製造される。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以後の説明と反応スキームにおいて、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は先に定義したように定義する。
【００４８】
本発明の化合物および方法を、以下の反応スキームＩ〜Ｖに示す。
【００４９】
【化３２】
2015509109.tif 000034
【００５０】
【化３３】
2015509109.tif 000035
【００５１】
【化３４】
2015509109.tif 000036
【００５２】
【化３５】
2015509109.tif 000037
【００５３】
【化３６】
2015509109.tif 000038
【００５４】
【化３７】
2015509109.tif 000039
【００５５】
スキーム１は、式ＩＸの化合物から式Ｉの化合物を合成する方法を示しており、ここでは、式ＩＸの化合物が、式ＩＩの化合物で始まる７段階の方法によって製造される。この方法は、式Ｉの化合物によって提供される化合物Ａのフラグメントの大規模生産を可能にするという点で有利である。スキーム１を参照すると、Ｘがブロモ、クロロまたはヨードであり、好ましくはブロモである式ＩＩの化合物を、適切なグリニャール試薬、好ましくは、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体およびシクロヘキサノンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成する。（Ｘがクロロである場合、グリニャール化合物は、好ましくは金属マグネシウムとの反応によって形成されるが、Ｘがヨードである場合、グリニャール化合物を、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドとの交換によって形成する）。この反応は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはヘキサンもしくはヘプタン等のアルカン、または２種以上の前記溶媒の混合物、好ましくはヘプタンおよびＴＨＦの混合物の中で、約−２０℃〜約３０℃、好ましくは約５℃〜約１０℃の温度で行われる。その後、この式ＩＩＩの化合物を硫酸またはリン酸等の強酸、好ましくは硫酸と、約１０℃〜約５０℃、好ましくは、約２０℃〜約２５℃の内部温度（ＩＴ）で、好ましくはin situで反応させて、式ＩＶの化合物を形成し、次いで、当業者に公知の方法（例えば、約２０℃〜約５０℃の温度、および約２〜２０バールの圧力で、メタノール溶媒中の炭素に担持されたパラジウム触媒）を用いて接触水素化に供して、式Ｖの化合物を生成する。接触水素化も好ましくはin situで実施される。
【００５６】
式Ｖの化合物を、好ましくはin situで、約−１０℃〜約２０℃、好ましくは、約０℃〜約５℃の温度で臭素化すると、Ｘ１がブロモである式ＶＩの化合物が生成する。この臭素化は、式Ｖの化合物を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたはＮ−ブロモスクシンイミドと、硫酸、トリフルオロ酢酸または、硫酸とトリフルオロ酢酸との混合物等の酸の中で約−１０℃〜約５℃、好ましくは、約０℃〜約５℃の温度で反応させることにより達成することができる。その後、式ＶＩの生成したハロゲン化合物を、それを好ましくはin situで、適切なグリニャール試薬（好ましくは、ブチルリチウム−ブチルマグネシウムクロリド錯体またはブチルリチウム−イソプロピルマグネシウムクロリド錯体）および二酸化炭素と反応させることにより、式ＶＩＩの対応するカルボン酸に変換することができる。適切な類似した試薬を用いてこのハロゲン化反応を行うことにより、Ｘがクロロ、フルオロまたはヨードである式ＶＩの対応する化合物を生成することになる。二酸化炭素を、好ましくは反応混合物に通して泡立たせる。この反応の適温範囲は、約−２０℃〜約２０℃、好ましくは、約−５℃〜約５℃である。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフランならびにヘプタンもしくはヘキサン等のアルカン類が挙げられ、ＴＨＦが好ましい。あるいは、この反応が、この反応混合物にジメチルホルムアミドを添加して行われる場合、式ＶＩＩのカルボン酸に対応するアルデヒド（ＶＩＩＡ）が形成される。このアルデヒドは、室温で液体であり、結晶化によってアルデヒドを精製することは不可能である。したがって、以下に説明するように、このアルデヒドを形成して本方法を先へ進めると、化合物ＩＶの不要な位置異性体を含む前のステップからの不純物を持ち越したまま、式Ｉの化合物が形成されることになる。
【００５７】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＩの化合物を還元すると、式ＶＩＩＩの化合物を生成する。この還元は、当業者に公知のいくつかの還元剤（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／三塩化アルミニウム、アルミニウム水素化物、水素化トリメトキシホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウム）を用いて達成することができる。水素化アルミニウムリチウムが好ましい。この反応は、約−１０℃〜約６０℃の、好ましくは、約２０℃〜約５０℃の温度で一般に行われる。適切な溶媒としては、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテルまたはＴＨＦ）、トルエンまたは、アルカン類（例えば、ヘプタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン）、または１種以上の前記溶媒の混合物が挙げられる。トルエンとＴＨＦの混合物が好ましい。
【００５８】
式ＶＩＩＩの化合物を、ヒドロキシド基が、ブロモ、クロロ、メシレート、トシレート、トリフレート、ブロシレート、ホスホン酸塩または別の適切な脱離基等の脱離基で置き換えられた式ＩＸの所望の化合物に変換することができる。脱離基、およびこれらを有機化合物に付加する方法は当業者に公知である。（Wuts, Peter G.M.およびGreene, Theodore W.、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、Wiley、2006、Print ISBN:978-0-471-69754-1、Online ISBN:9780470053485を参照のこと）。ブロモは好ましい脱離基である。式ＶＩＩＩの化合物をそれぞれ臭化水素、塩化水素またはヨウ化水素と反応させることにより、ブロモ、クロロおよびヨードを付加することができる。この反応は、一般に酢酸、無水酢酸または硫酸、好ましくは酢酸と無水酢酸の混合物等の溶媒中で、約０℃〜約６０℃、好ましくは、約２０℃〜約３０℃の温度で行われる。溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテルもしくはＴＨＦ等のエーテル、トルエン、またはヘプタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン等のアルカン、または１種以上の前記溶媒の混合物、好ましくはトルエンとＴＨＦの混合物の中で、約−１０℃〜約６０℃、好ましくは、約０℃〜約２０℃の温度で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物をそれぞれ、塩化メシル、塩化トリフルオロメシル、塩化トシルおよび塩化ブロシルと反応させることにより、メシレート、トリフレート、トシレートおよびブロシレート基を付加することができる。あるいは、この反応は、塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムと、有機溶媒、例えば、トルエン、塩化メチレンまたはヘプタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン等のアルカン類、またはそれらの混合物、好ましくはトルエンとを用いた２相系で行うことができる。
【００５９】
式ＩＸの生成した化合物は、強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、またはカリウム、リチウム、またはヘキサメチルジシラザンナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、反応不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサンもしくはヘプタン等のアルカン、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはメチルシクロペンチルエーテル等のジアルキルエーテル、または２種以上の前記溶媒の混合物、好ましくはＴＨＦの中において、約−２９℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約１０℃の温度で、式Ｘ
【００６０】
【化３８】
2015509109.tif 000040
［式中、Ｅｔはエチルである］の化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物に変換することができる。あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のより弱い塩基、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で直前に挙げた温度で、溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはシクロヘキサノン、好ましくはアセトンの中において、上記の反応を行うことができる。
【００６１】
スキーム２は、式ＩＸの化合物を合成する代替方法を提供する。さらに、この方法は、わずか３段階しか含んでおらず、大規模生産に有用である。スキーム２を参照すると、式ＸＩ［式中、Ｘ４は、ブロモ、クロロまたはヨードである］の化合物と式ＸＩＩのボロン酸を、鈴木カップリング反応に供する。この反応は、一般にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または、パラジウム（ＩＩ）塩（例えばパラジウムジクロリド、パラジウムジアセテートまたはビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド）とホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィン）との混合物等のパラジウム触媒、およびナトリウムメチレート、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはカリウムｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムメチレート等の塩基の存在下で、約１０℃〜約１４０℃、好ましくは、約９０℃〜約１１０℃の温度で行われる。この反応に適した溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、エタノール、メタノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類、トルエンならびに、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル等のエステル類が挙げられる。メタノールが好ましい。次いで、式ＸＩＩＩの生成した化合物を、当業者に公知の方法（例えば、約２５℃、圧力約１〜２０気圧で、酢酸溶媒中の炭素に担持されたパラジウム触媒）を用いて、接触水素化に供し、式ＸＩＶの化合物を生成する。
【００６２】
式ＸＩＶの化合物の式ＩＸの所望の化合物への変換は、式ＸＩＶの化合物をハロゲン化反応に供することにより達成される。ハロゲン化は、ラジカル臭素化またはラジカル塩素化反応を経て、式ＩＸ［式中、Ｘ２は、それぞれにクロロまたはブロモである］の化合物を生成することができる。好ましくは、この反応は、ラジカル臭素化であり、式ＸＩＶの化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、または１，３−ジメチル−２，５−ジブロモヒダントイン、およびアゾイソブチロニトリル等のラジカル開始剤と、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドと、ジクロロメタンまたはクロロベンゼン等のハロゲン化溶媒、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、またはヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン等のアルカン、好ましくはアセトニトリル中で、反応させることにより行われる。反応温度は、約−２０℃〜約５０℃の範囲であり、好ましくは約２０℃である。ラジカル塩素化は、適切な塩素化反応物質、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはクロロ、好ましくはＮ−クロロスクシンイミドを用いて、同様の条件下に行うことができる。
【００６３】
スキーム３は、式ＩＸの化合物を合成する別の代替方法を提供する。さらに、この方法はわずか４段階しか含んでおらず、大規模生産に有用である。スキーム３を参照すると、式ＸＶ［式中、Ｘ５はクロロ、ブロモまたはヨードである］の化合物を、強い還元剤（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／三塩化アルミニウム、アルミニウム水素化物、水素化トリメトキシホウ素リチウム、または水素化アルミニウムリチウム）、好ましくは水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式ＸＶＩ［式中、Ｘ５は、それぞれクロロ、ブロモまたはヨードである］の対応する化合物を形成する。この反応は、約−１０℃〜約６０℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度で一般に行われる。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテルもしくはＴＨＦ等のエーテル類、トルエンおよびヘプタン、ヘキサンもしくは、シクロヘキサン等のアルカン類、またはそれらの混合物が挙げられ、トルエンとＴＨＦの混合物が好ましい。当業者に公知であり、スキーム２の解説で参照した前述の条件を用いて、式ＸＶＩの生成した化合物と式ＸＩＩのボロン酸との鈴木カップリングにより、式ＸＶＩＩの化合物が得られる。式ＸＶＩＩの化合物は、当業者に公知の条件（例えば、約２５℃、圧力約１〜２０気圧で、酢酸溶媒中の炭素に担持されたパラジウム触媒）を用いて、接触水素化によって式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。式ＶＩＩＩの化合物の式ＩＸの所望の化合物への変換は、反応スキームＩの解説において上述したように達成することができる。
【００６４】
スキーム４は、式ＩＸの化合物を合成する別の代替方法を示す。この方法も、わずか４段階しか含んでおらず、さらに、大規模生産に有用である。スキーム４を参照すると、式ＸＶ［式中、Ｘ５、はクロロ、ブロモ、または、ヨードである］の化合物および式ＸＩＩのボロン酸を、当業者に公知であり、スキーム２の解説で参照した前述の条件を用いて、鈴木カップリング反応に供して、式ＸＩＸの化合物を形成する。次いで、式ＸＩＸの化合物は、当業者に公知の条件（例えば、約２５℃、圧力約１〜２０気圧で、酢酸溶媒中の炭素に担持されたパラジウム触媒）を用いて、接触水素化に供され式ＶＩＩの化合物を生成する。式ＶＩＩの化合物は、次いで、スキーム１の中の反応の連鎖ＶＩＩ→ＶＩＩＩ→ＩＸの解説において上述したように、式ＶＩＩＩの化合物を経由して式ＩＸの所望の化合物に変換することができる。
【００６５】
化合物Ａを式Ｉの化合物から合成することができる方法を、スキーム５に示す。スキーム５を参照すると、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノール等の溶媒中で、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは、約２０℃の温度で、式Ｉの化合物の溶液を、塩酸または硫酸、好ましくは塩酸で処理して、式ＸＸのオキシムを生成し、これを次いで、式ＸＸＩの化合物と反応させて式ＸＸＩＩの化合物を形成する。式ＸＸと式ＸＸＩの化合物の反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール等のアルコール性溶媒中で一般に行われる。メタノールが好ましい。適切な反応温度は、約０℃〜約６０℃の範囲であり、好ましい温度は、約２０℃〜約４０℃である。次いで、式ＸＸＩＩの生成した化合物を、溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン等のアルカン類、または２種以上の前記溶媒の混合物、好ましくはトルエンと酢酸エチルの混合物に溶解し、臭化カリウムと重炭酸カリウムの水溶液、および触媒量のＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）または、ポリ［［６−［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル］［（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシ−４−ピペリジニル）イミノ］−１，６−ヘキサンジイル［（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシ−４−ピペリジニル）イミノ］］）（ＰＩＰＯ）を添加し、続いて次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を添加することによって酸化して式ＸＸＩＩＩの化合物を形成した。この反応は、一般に、約−２０℃〜約５０℃の温度で行われ、約１０℃〜約２０℃の温度が好ましい。あるいは、ヘプタンの溶液中の式ＸＸＩＩの化合物を、二酸化マンガンの添加によって酸化し式ＸＸＩＩＩの化合物を形成することができる。
【００６６】
当業者に公知の方法、好ましくはメタノール中のアゼチジン−３−カルボン酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式ＸＸＩＩＩの化合物の還元的アミノ化を行い、続いて当業者に公知の方法、例えば、エタノール中のフマル酸で塩を形成させ、続いてアセトン／水から再結晶させて、化合物Ａのヘミフマル酸塩を得る。
【実施例】
【００６７】
以下の実験例は、本発明の方法を例示するが、そのような発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６８】
実施例１：１−シクロヘキサ−１−エニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
ＴＨＦ中の２００ｍｌのイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体１．３Ｍを、室温（ＲＴ）アルゴン下の乾燥した反応器内に装入し、ＩＴ＝５〜１０℃まで冷却した。次いで、２７．５ｍｌの２−ブロモベンゾトリフルオリドを、ＩＴを５〜１０℃に維持しながら１時間（ｈ）以内に添加した。生成した混合物を、ＩＴ＝５〜１０℃で１時間撹拌した。その後、１２０ｍｌのヘプタンを添加しながらＴＨＦを留去することによって、反応の容量を一定に維持しながら溶媒をＴＨＦからヘプタンへ変更した。得られた懸濁液に、２３．１ｍｌのシクロヘキサノンを、ＩＴを１５〜２５℃に維持しながら、１時間以内に添加した。生成したエマルジョンを、ＩＴ＝１５〜２５℃ で１〜２時間撹拌した。終了後、反応は、ＩＴ＝２０〜３０℃ で１４７ｇの１０％Ｈ２ＳＯ４を添加してクエンチした。相を分離し、水相を１４．２ｍｌのヘプタンで抽出し、合わせた有機相を１３．５ｍｌの水で洗浄した。有機相を、１２０ｍｌの容量にまで濃縮し、４２．１ｇの９０％Ｈ２ＳＯ４を、ＩＴを２０〜２５℃に維持しながら、１時間以内に添加した。生成した混合物を、化合物ＩＩＩから化合物ＩＶへの変換が完了するまで、高速で撹拌する。その後、相を分離し、硫酸相を１０ｍｌのヘプタンで抽出した。合わせた有機相に、１．４６ｇの酢酸ナトリウム、１ｇのシリカゲル、１ｇの木炭および１ｍｌの水を添加した。混合物を、セルフロック（cellflock）で覆ったヌッチェフィルターで濾過し、濾液を蒸発乾涸して、３５．４ｇの１−シクロヘキサ−１−エニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.5-1.7(4H,m), 2.1-2.2(4H,m), 5.51(1H,m), 7.29(1H,d), 7.44(1H,t), 7.59(1H,t), 7.68(1H,d)ＭＳ：（ＥＳ−）：２２６（Ｍ＋）
【００６９】
実施例２：１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
水素化反応器内で８．４５ｇの１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを、４２ｍｌのメタノールに溶解した。水で湿潤した木炭上の１０％パラジウム１．３３ｇを添加し、反応混合物をＩＴ＝４０℃、１〜５バールにおいて、水素の消費が止むまで水素ガスによって水素化した。ハイフロ（Hyflo）での濾過の後、濾液を蒸発乾固し脱ガスした。ヘプタン（４０ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固し、再び脱ガスした。これにより、わずかに濁った黄色の油として１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン７．６４ｇを得、これをそれ以上精製することなく４−ブロモ−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.35-1.9(10H,m), 2.85-3(1h,m)7.2-7.3(1H,m)7.4-7.5(2h,m), 7.55-7.65(1H,m).
【００７０】
実施例３：４−ブロモ−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（３８．８ｇ）を、２０〜２５℃において１２６．４のトリフルオロ酢酸に溶解した。次いで、この溶液を、ＩＴ＝０〜５℃まで冷却し、１７．１９ｇのＨ２ＳＯ４（約９６％）を添加した。生成したオレンジ色の懸濁液に、２６．７３ｇの１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを、ＩＴ＝０〜５℃で１〜２時間以内に６回に分けて添加した。最後の添加から３０分後に、工程内制御を実施し、必要に応じて、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインをさらに添加した。臭素化が終了した時に、６７．５ｇのヘプタンを添加してこの混合物を５〜１０分間（ｍｉｎ．）撹拌し、続いてＩＴ＝２０〜２５℃で相分離させた。下の無機相を、３３．８ｍｌのヘプタンで２回抽出した。合わせた有機相を、５７．８５ｇの１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、続いて５５．４ｇの２Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、４１ｇの水で３回抽出した。木炭（０．６１ｇ）を有機相に添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。濾過の後、濾液を等方性蒸留によって乾燥し、蒸発乾固した。これにより、黄色の油として４９．６ｇの４−ブロモ−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸の合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.9(10H,m), 2.76(1H,T), 7.55-7.61(1H,d), 7.76.7.85(2H,m)
【００７１】
実施例４：４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸の合成
乾燥した容器内で、６１．４ｇの４−ブロモ−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを窒素下に、２３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、３６．１ｍｌ）を、１５〜３０分以内で添加した。次いで、反応混合物を、ＩＴ＝−５〜＋５℃まで冷却し、ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム８８ｍｌを側管付き滴下ロートからＩＴ＝−５〜＋５℃に維持しながら、１〜２時間以内で添加した。この溶液に、１７．６ｇのＣＯ２を、ＩＴ＝−５〜＋５℃で１〜２時間以内で添加した。反応が終了した時に、ＩＴを−５〜２０℃に維持しながら、２ＭのＨ２ＳＯ４１６０ｍｌを滴下することによって反応をクエンチした。相を分離し、有機相を１００ｍｌの水で２回洗浄して、およそ（approx.）１６０ｍｌの容量にまで濃縮した。トルエンへ溶媒を変更した。その後、トルエン溶液の容量を約１８０ｍｌに調節し、透明な溶液が得られるまで加熱した。０℃まで冷却する際に、４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を析出させ、濾過して単離し、続いて６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。これにより、ＨＰＬＣによる純度が９９％（Ｆ）超であり、融点が２０６．７〜２０８℃である白色結晶性固体として４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.8 (10H,m), 2.85(1H,m), 7.7-8.1(3H,m), 13.31(1H, s)ＭＳ：（ＥＳ−）：２７１（Ｍ−１）
【００７２】
実施例５：４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールの合成
４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（１１９．８ｇ）を、２０〜２５℃で３００ｍｌのトルエンに懸濁した。この懸濁液に、１２０ｍｌのトルエン／ＴＨＦ中３．５ＭのＬｉＡｌＨ４を、ＩＴを２０〜５０℃に維持しながら、添加した。反応が終了した時に、この反応混合物を、内部温度を１５〜２５℃に維持しながら、４２０ｍｌの水と１１７ｍｌの９６％Ｈ２ＳＯ４の混合物に注意深く添加した。次いで、相を分離し、水相を４０ｍｌのトルエンで洗浄した。合わせたトルエン相は、２４０ｍｌの容量にまで濃縮した。４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールのこの溶液は、精製することなく４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.8(10H,m), 2.79(1H,t), 4.52(2H,d), 5.30(1H,t), 7.5-7.6(3H,m)ＭＳ：２４１（ＭＨ−Ｈ２Ｏ）、２７６（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００７３】
実施例６：４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
実施例６からの４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールの溶液に、３４０ｍｌの酢酸中のＨＢｒ５．７Ｍを、ＩＴ＝２０〜３０℃で１５〜３０分以内に添加した。生成したエマルジョンに３４ｍｌの無水酢酸を、ＩＴを２０〜２５℃に維持しながら添加した。反応混合物を反応が完了するまで、ＩＴ＝２０〜２５℃で撹拌した。次いで、２００ｍｌの水を添加することによってこの混合物をクエンチした。ヘプタン（３４０ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機相を、２４０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液（約１Ｍ）で洗浄し、続いて１２０ｍｌの水によって洗浄した。共沸乾燥と蒸発乾固により、透明な黄色の油として４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これを精製することなくＮ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.2-1.8(10H,m), 2.93(1H,t), 4.49 (2H,s), 7.44(1H,d), 7.53(1H,d), 7.62(1H,d)ＭＳ：３２０、３２２Ｍ＋、２４１Ｍ−Ｂｒ＋
【００７４】
実施例７：Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの合成
４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（６８．２５ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２中５０％溶液としてのＮ−ヒドロキシ−アセトイミド酸エチルエステル５０ｇを、３５０ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液に、１．１７ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび１３９ｇの炭酸カリウムを添加した。反応が完了するまで、この懸濁液をＩＴ＝５０〜５２℃で撹拌した。次いで、その混合物を、２０〜２５℃まで冷却し、濾過して、溶媒をｔ−ブチルメチルエーテルに変更した。ｔ−ブチルメチルエーテル中の溶液を容量４００ｍｌに調節し、１５０ｍｌの水で２回抽出し、続いて１００ｍｌの食塩水で抽出した。蒸発乾固により、黄色の油として６６．７ｇのＮ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルを得、これを精製することなく１−（３−エチル−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンＯ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキシムの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H,t), 1.35 - 1.9(10H,m), 1.96(3H,s), 2.93(1H,m), 3.99-4.03(2H,q), 4.92(2H,s), 7.4-7.6(3H,m),ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（ＭＨ＋）
【００７５】
実施例８：Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの合成
乾燥した容器の中で、テトラヒドロフラン中５０％溶液としてのＮ−ヒドロキシ−アセトイミド酸エチルエステル３９．７ｇを、２００ｍｌのテトラヒドロフランに添加した。この溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔ−酪酸エステルの２０％溶液１２３．４ｇを、ＩＴを０〜５℃に維持しながら、１時間以内に添加した。この溶液を２時間（ＩＴが０〜５℃）撹拌した後に、７０ｍｌのテトラヒドロフラン中の７０ｇの４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの溶液を、ＩＴを０〜５℃に維持しながら、２時間以内に添加した。反応の終了後、この混合物を、２００ｍｌの酢酸エチルおよび２００ｍｌの水の添加によってクエンチした。相を分離し、有機相は２００ｍｌのＮａＣｌ溶液（２％水溶液）で２回洗浄した。蒸発、２００ｍｌの酢酸エチルの添加および蒸発乾固により、黄色の油として６６．１ｇのＮ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルを得、これをそれ以上精製することなく１−（３−エチル−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンＯ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキシムの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H,t), 1.35 - 1.9(10H,m), 1.96(3H,s), 2.93(1H,m), 3.99-4.03(2H,q), 4.92(2H,s), 7.4-7.6(3H,m),ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（ＭＨ＋）
【００７６】
実施例９：１−（３−エチル−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンＯ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキシムの合成
Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステル（４２．９ｇ）を３０６ｍｌのメタノールに溶解した。これに２０．１ｍｌの３６％ＨＣｌをＩＴ＝２０〜２５℃を維持しながら、添加した。この混合物を、ＩＴ＝２０〜２５℃で３０〜４０分間撹拌した。その後、約３０ｍｌのトリエチルアミンを添加することによってｐＨを４．５に調節した。次いで、８７ｍｌのメタノールに溶解した２１．４ｇの１−（３−エチル−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンを、ＩＴ＝２０〜２５℃において５〜１０分以内で添加した。この反応物質を、ＩＴ＝２０〜２５℃において２０〜２４時間撹拌した。この間に、ｐＨは０〜１まで低下した。反応が完了した後、メタノールを、ＡＴ＝３０〜５０℃／２００〜１２０ミリバールで１〜５時間以内で留去した。蒸留残留物に、２９０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加し、続いて１３０ｍｌの水を添加した。相を分離し、有機相を２００ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて２００ｍｌの脱塩水および２０ｍｌの食塩水の混合物で洗浄した。有機相は、ロータリーエバポレータで（ＡＴ＝３０〜４０℃／１２０〜１０ミリバール）１００ｍｌの容量にまで濃縮した。蒸留残留物を、２５０ｍｌのトルエンに溶解し、再び蒸発乾固した。これにより、わずかに黄色の油として５７ｇの１−（３−エチル−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンＯ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキシムを得、これをそれ以上精製することなく４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒドの合成に用いた。
【００７７】
実施例１０：４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒドの合成
１−（３−エチル−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンＯ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキシム（４５ｇ）を、１３４ｍｌのヘプタンに溶解した。この溶液に、５９．７ｇの二酸化マンガンを一度に添加し、４３ｍｌのヘプタンで洗い流した。反応が完了するまで、反応混合物をＩＴ＝５０〜５５℃において撹拌した。次いで、それを、セフォック（CEFOK）を備えたヌッチェフィルターで濾過した。濾液を蒸発乾固し、加熱還流によって２ｍｌの水を含有する６０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。０℃まで冷却する際に、４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒドを析出させ、濾過して単離した。真空オーブン中６０℃で一晩乾燥させることにより、白色結晶性固体として２２ｇの４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒドを得、これを３％の水を含有するイソプロパノールから結晶化させることによってさらに精製した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.20(3H,t), 1.34(6H,m), 1.4-1.8(10H,m), 2.28 (3H,s), 2.82(1H,m)3.05(2H,q), 5.30(2H,s), 7.6-7.88(6H,m),10.27(1H,s)ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋１）Ｍｐ．：８０．５〜８１．５℃
【００７８】
実施例１１：４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒドの合成
１−（３−エチル−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノンＯ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−オキシム（５７ｇ）を、１７６ｍｌのトルエンおよび１７６ｍｌの酢酸エチルに溶解した。１０〜３０分以内で、この溶液に、１８３ｍｇのＴＥＭＰＯを添加し、続いて３１．１８ｇの約２５％のＫＢｒ溶液および１３５．５ｇの約１４％のＫＨＣＯ３溶液を添加した。混合物をＩＴ＝１０〜２０℃まで冷却し、９４ｇのＮａＯＣｌ溶液１０．９％をＩＴ＝１０〜２０℃において激しく撹拌しながら３０〜６０分以内で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、工程内制御により変換が完了したことが示された時に、ＩＴ＝２０〜２５℃において８７ｇの１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を添加してクエンチした。相を分離し、有機相を２×１００ｍｌの水で洗浄した。次いで、有機相を５５ｍｌの容量にまで濃縮し、３％のＨ２Ｏ（水）を含有する９０ｍｌのイソプロパノールを添加して、この混合物を、再び５５ｍｌの容量にまで蒸留した。３％のＨ２Ｏを含有する９０ｍｌのイソプロパノールを添加し、この混合物をＩＴ＝６０〜６５℃まで加熱し透明な溶液を得た。０℃まで冷却する際に、粗製４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒドを析出させ、濾過して単離した。ウェットケーキを、再び３％の水を含有する５０ｍｌのイソプロパノールから再結晶した。４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後に、３５．５ｇのわずかに黄色のパウダーとして４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒドを得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.20(3H,t), 1.34(6H,m), 1.4-1.8(10H,m), 2.28 (3H,s), 2.82(1H,m)3.05(2H,q), 5.30(2H,s), 7.6-7.88(6H,m),10.27(1H,s)ＭＳ：（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋１）
【００７９】
実施例１２：１−（４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸ヘミフマル酸塩の合成
４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−イミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンズアルデヒド（１５ｇ）および４．９３ｇのアゼチジン−３−カルボン酸を、２６０ｍｌのメタノールに懸濁し、２０〜２５℃で３０分間撹拌した。次いで、１３．９７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、ＩＴ＝２０〜２５℃で１〜２時間以内に、１．７５ｇずつ８回に分けて添加した。工程内制御が１−（４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸への完全転換を示すまで、この反応物を撹拌した。次いで、メタノールを、５０ｍｌの容量にまで留去した。１８０ｍｌの酢酸エチルおよび９０ｍｌの水を添加し、約４０ｍｌの２ＭのＮａＯＨの添加によってｐＨを６に調節した。相を分離し、有機相を３５ｍｌの水で洗浄した。有機相を１００ｍｌの容量にまで蒸留した。１００ｍｌの１００％エタノールを添加し、有機相を、再び１００ｍｌの容量にまで蒸留した。１００ｍｌの１００％エタノールの第２部分を添加し、有機相を、再び１００ｍｌまで蒸留した。次いで１００ｍｌの１００％エタノールを，１．５ｇの木炭および１．５ｇのハイフロと共に添加した。生成した懸濁液を、２０〜２５℃で３０分間撹拌し、濾過して１４０ｍｌの容量にまで濃縮した。その後、予め加熱した（５０℃）１００％エタノール中の３％フマル酸溶液を１０ｍｌ、ＩＴ＝５０℃で添加した。この溶液に、１−（４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸ヘミフマル酸塩を種晶として加えた。また、結晶化が開始してから、１００％エタノール中の３％フマル酸溶液９０．１ｇを、ＩＴ＝５０℃で３０分〜１時間以内で添加した。その懸濁液を、２０℃まで徐々に冷却し、濾過して、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。これにより１５．３４ｇの１−（４−｛１−［（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸ヘミフマル酸塩を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.14(3H,t),1.25-1.85(10H,m), 2.2(3H,s), 2.6 - 2.7(2H,q), 2.75-2.85(1H,t), 3.17-3.28(3H,m), 3.38-3.46(2H,m), 3.6(2H,s), 5.21(2H,s), 6.61(1H,s), 7.22-7.7 (6H,m)
【００８０】
実施例１３：４−シクロヘキサ−１−エニル−３−トリフルオロメチル−安息香酸の合成
圧力反応器において、反応が完了するまで（３〜４時間）、２０ｇの４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸、９．３７ｇのシクロヘキセニルボロン酸、０．５２ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび１５．４１ｇの炭酸カリウムを、１５０ｍｌのメタノール中ＩＴ９５℃で窒素下に注意深く脱気し撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）および２００ｍｌの０．１ＮのＨＣｌを、ＩＴ＝２０〜２５℃で反応混合物に添加した。相を分離し、有機相を２×１５９ｍｌの１０％のＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで５ｇの木炭を、この有機相に添加し、この混合物を、３０分間撹拌し、濾過した。蒸発乾固により、ＨＰＬＣによれば約 ９４％の４−シクロヘキサ−１−エニル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を含有する２０．０２ｇのオレンジ色の固体を得た。これを、それ以上精製することなく４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸の合成に用いる。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.6-1.8(4H,m), 2.1-2.3(4H,m), 5.58(1H,t), 7.48(1H,d), 8.12-8.17(2H,m)ＭＳ：２６９．０７９９（Ｍ−Ｈ）−
【００８１】
実施例１４：４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸の合成
水素化反応器内で、１８．０ｇの４−シクロヘキサ−１−エニル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を、１５０ｍｌのメタノールに溶解し、７．１ｇの木炭上の１０％パラジウムを添加した。４．５バール／５０℃での１５時間の水素化の後、出発物質を消費した。濾過と蒸発乾固により１６ｇの固体を得、これを１１０ｍｌのトルエンから再結晶して１２．９ｇの４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。この４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸は、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲによれば、実施例４の４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸と同一であった。
【００８２】
実施例１５：１−シクロヘキサ−１−エニル−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
圧力管内で、２．５７５ｇの１−ブロモ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１．８３９ｇのシクロヘキセニルボロン酸、０．０７５ｇのビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよび７．３１７ｍｌのナトリウムメタノラート（sodium methanolate）を１３ｍｌのメタノールに溶解した。反応が完了するまで、この混合物をＡＴ＝１００℃で撹拌した。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、蒸発乾固した。残留物をヘプタンと酢酸エチルの２：１混合物に溶解した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、続いてＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥して、シリカゲルの小型パッドで濾過し、蒸発乾固した。これにより無色の油として２．２５ｇの１−シクロヘキサ−１−エニル−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく１−シクロヘキシル−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.5-2.1(8H,m), 2.28(3H,s), 5.45(1H,s), 6.9-7.3(3H,m)
【００８３】
実施例１６：１−シクロヘキシル−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
水素化反応器内で、２．２５ｇの１−シクロヘキサ−１−エニル−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを１５ｍｌのメタノールに溶解した。５パーセントのＰｄ／Ｃ（０．３９９ｇ、水で湿潤）を添加し、この混合物をＩＴ＝６０℃／５バールで１６時間水素化した。水素化が完了したら、反応混合物を、２０〜２５℃まで冷却し、濾過して蒸発乾固した。残留物をヘプタンに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥して、シリカゲルの小型パッドで濾過した。蒸発乾固により２．２７ｇの無色の油として１−シクロヘキシル−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを得、これをそれ以上精製することなく４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.4-1.95(10H,m), 2.38(3H,s), 2.9(1H,m), 7.2-7.5 (3H,m)
【００８４】
実施例１７：４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの合成
圧力管内で、１００ｍｇの１−シクロヘキシル−４−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを、１．５ｍｌのヘプタンに溶解し、７５μｌのアセトニトリル、０．１０５ｇのＮ−ブロモスクシンイミド、３．２ｍｇの２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）を添加した。この混合物を、ＩＴ＝ ８０℃で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却してから、水を反応混合物に添加し、相を分離した。水相をシクロヘキサンで洗浄し、合わせた有機相を、水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。蒸発乾固により黄色の油である主成分を得、これは、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲによれば、実施例６からの４−ブロモメチル−１−シクロヘキシル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンと同一であった。
【国際調査報告】
2015509109.tif 000078
2015509109.tif 000079
2015509109.tif 000080
2015509109.tif 000081
2015509109.tif 000082
2015509109.tif 000083