(57)【要約】【課題】  特に腸管感染症に起因する下痢についても、それ自体を速やかに止めることのできる医薬を開発すること。【解決手段】  一般式          ＨＯ−Ａ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ   （Ｉ）（式中、Ａはアルキレン基を示す）で表されるヒドロキシアルキルシステイン化合物またはその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する下痢治療薬【選択図】  なし  【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
ＨＯ−Ａ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ   （Ｉ）
（式中、Ａはアルキレン基を示す）
で表されるヒドロキシアルキルシステイン化合物またはその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する下痢治療薬。
【請求項２】
腸管感染症に伴う下痢の治療に用いられる請求項第１項記載の下痢治療薬。
【請求項３】
毒素産生細菌による腸管感染症に伴う下痢の治療に用いられる請求項第１項または第２項記載の下痢治療薬。
【請求項４】
病原性ビブリオ科の細菌による腸管感染症に伴う下痢の治療に用いられる請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の下痢治療薬。
【請求項５】
有効成分がフドステインである請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載の下痢治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下痢治療薬に関し、更に詳細には、特に病原性ビブリオ科の細菌に代表される毒素産生細菌による腸管感染症に伴う下痢等を治療することのできる下痢治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
下痢は、糞便中の水分量が増加し、便が泥状または水様性になった場合をいい、一般的には排泄回数の増加を伴うことが多い。下痢は生体の防御反応の一つと考えられ、腸管内の病原体や有毒物質を対外に排出する一つの働きでもある。下痢には、分泌亢進性下痢、浸透圧性下痢、浸出性下痢があることが知られている。
【０００３】
この下痢の一つとして、腸管感染症に伴う下痢が知られている。この腸管感染症は、淡水や汽水などの常在菌が、水産食品の摂取などにより腸管に感染するものであり、食中毒原因菌として知られているグラム陰性通性嫌気性桿菌などが原因とされる。特に、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌に代表される病原性ビブリオ科の細菌による腸管感染症は、激しい水様性の下痢の他、腹痛、嘔吐、発熱を伴い、きわめて死亡率の高い疾患であることが知られている。
【０００４】
上記腸管感染症に対する治療としては、抗菌剤などにより腸管内の原因となる微生物を死滅させるほか、下痢を抑制し、体力の消耗を防ぐことが重要である。
【０００５】
しかしながら、腸管感染症による下痢については、抗菌剤により原因微生物の死滅させ、下痢が止まることを待つ以外、治療方法がないのが実情であった。
【０００６】
【特許文献１】特公平７−８８３５２号公報
【特許文献２】西独公開特許第２,２１９,７２６号
【特許文献３】米国特許第３,８９２,８５２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、特に腸管感染症に起因する下痢についても、それ自体を速やかに止めることのできる医薬の開発が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は下痢自体および下痢を伴う疾患に対して有効な薬剤を提供する研究を長年行ってきた。とりわけ、本発明者らは、２価の陽イオンと安定した複合体を形成する能力を有することから、イオノフォア（イオンと複合体を形成して、それを膜透過させる物質）として広く利用されているＡ２３１８７による下痢反応や、淡水や汽水などでの水系の常在菌で水産食品の摂取などにより腸管感染症を引き起こし、食中毒原因菌として知られている、Aeromonas sobria 由来の hemolysin (ＡＳＨ）や、コレラ菌( Vibrio cholerae )にきわめて類似し、水産物を介する食中毒の原因菌として分離される Vibrio mimicus 由来のhemolysin（ＶＭＨとも言う。）等のグラム陰性通性嫌気性桿菌等による下痢反応について、鋭意研究を行い、それらの反応を抑制する物質を探索してきた。
【０００９】
その結果、驚くべきことに、去痰薬として知られるフドステインを代表とするヒドロキシアルキルシステイン化合物は、細胞内カルシウムイオン濃度上昇を抑え、腸管感染症などに起因する下痢を防ぐことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、一般式
ＨＯ−Ａ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ   （Ｉ）
（式中、Ａはアルキレン基を示す）
で表されるヒドロキシアルキルシステイン化合物またはその医薬上許容され得る塩を有効成分として含有する下痢治療薬である。
【００１１】
また本発明は、腸管感染症に伴う下痢の治療に用いられる上記の下痢治療薬である。
【００１２】
更に本発明は、毒素産生細菌による腸管感染症に伴う下痢の治療に用いられる上記の下痢治療薬である。
【００１３】
更にまた本発明は、病原性ビブリオ科の細菌による腸管感染症に伴う下痢の治療に用いられる上記の下痢治療薬である。
【００１４】
また更に本発明は、有効成分がフドステインである上記の下痢治療薬である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の下痢治療薬によれば、腸管感染症に伴う下痢、特に毒素産生細菌による腸管感染症に伴う下痢を有効に抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の下痢治療剤の有効成分であるヒドロキシアルキルシステイン化合物（Ｉ）は次の一般式（Ｉ）
ＨＯ−Ａ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨ   （Ｉ）
（式中、Ａはアルキレン基を示す）
で表されるものである。
【００１７】
この一般式（Ｉ）において、記号Ａのアルキレン基とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、２−エチルヘキサメチレン、ノナメチレン、デカメチレン等が挙げられる。このアルキレン基は、好ましくは、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基であり、その具体例としては、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレンが挙げられる。
【００１８】
また、ヒドロキシアルキルシステイン化合物（Ｉ）の医薬上許容され得る塩としては、その塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩や、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。また、水和物、その他の溶媒和物も包含される。
【００１９】
これらの化合物（Ｉ）は、公知であるか、公知方法により容易に製造することができる化合物である。例えば、化合物（Ｉ）は、特公平７−８８３５２号公報記載の製造方法によって製造することが出来る。また、その医薬上許容され得る塩は、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｉ）を無機酸または有機酸と処理することにより得ることが出来る。
【００２０】
このヒドロキシアルキルシステイン化合物（Ｉ）には、既に医薬として知られているものがあり、またその類縁化合物にも、薬理活性が報告されているものがある。
【００２１】
例えば、式（Ｉ）中、Ａがトリメチレン基である化合物は、フドステイン（化学名：（−）−（Ｒ）−２−アミノ−（３−ヒドロキシプロピルチオ）プロピオン酸またはＳ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−システイン）であり、これを代表とするヒドロキシアルキルシステイン化合物は去痰薬として知られている（特許文献１参照）。また、類縁化合物であるＳ−（２−ヒドロキシエチル）―Ｌ−システインに抗脂漏活性があること（特許文献２参照）が知られており、Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）―Ｌ−システインに抗コレステロール血症、動脈硬化症に対し有効であること（特許文献３参照）も知られている。
【００２２】
本発明の下痢治療薬は、有効成分である上記の化合物（Ｉ）と、医薬上許容され得る担体、賦形剤、溶解希釈剤等とを混合し、これを製剤化することにより、経口または非経口投与製剤として製造される。
【００２３】
経口投与製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、液剤等が挙げられ、非経口製剤としては、皮下投与用注射剤、筋肉内投与用注射剤、静脈内投与用注射剤、輸液混合用剤等が挙げられる。
【００２４】
これら製剤は、それ自体公知の方法により製造することが出来る。すなわち、有効成分である化合物（Ｉ）を、デンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤とすることが出来る。更に錠剤は適宜シュガーコートまたはフィルムコートすることが出来る。
【００２５】
経口製剤の製造に際しては、賦形剤として、特開平１１−３５４５９号公報に記載されている実質的にデンプン類のみおよび／またはシクロデキストリン類を配合することが、変色のない安定な製剤として好ましい。また、液剤、注射剤は、注射用精製水を用いて化合物（Ｉ）を溶解することにより製造される。
【００２６】
かくして得られる本発明の下痢治療剤の投与量は、投与経路や、患者の症状、年齢、性別等により異なるが、経口投与の場合には通常成人に対し、１日当り０.１ｇから５ｇ程度を、非経口投与の場合には０.０２から１ｇ程度を１回ないし数回に分けて投与するのが望ましい。
【実施例】
【００２７】
以下に実施例および製剤例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものでないことは言うまでもない。
【００２８】
実 施 例  １
抗下痢作用：
（１）マウス腸管ループの作製
雄性マウス（ＳＬＣから購入したｓｔｄ. ｄｄｙクリーンマウス  １群５〜６匹）にネンブタール麻酔液０.０３ｍｌを投与し、麻酔下に腹部正中線に沿って開腹し、小腸を取り出した。空腸から回腸部間の腸管約１０ｃｍを生理食塩水で洗浄した。洗浄した腸管を３〜５ｃｍ結紮し、腸管ループを作製した。この腸管ループ内に、下記の検体０.２ｍｌを投与後、腸管をマウス体内に戻し、腹部を縫合した。
【００２９】
なお、各検体０.２ｍｌ中の下痢誘起物質およびフドステインの含量は次の通りである。
検体１：  Ａ２３１８７  ０.０１６ｎｍｏｌ
検体２：  Ａ２３１８７  ０.０１６ｎｍｏｌ ＋  フドステイン  ０.７５ｍｇ
検体３：  ＡＳＨ  ０.６５μｇ
検体４：  ＡＳＨ  ０.６５μｇ ＋  フドステイン  ０.７５ｍｇ
検体５：  ＶＭＨ  １.５μｇ
検体６：  ＶＭＨ  １.５μｇ ＋  フドステイン    ０.７５ｍｇ
【００３０】
（２）抗下痢作用の確認
２時間３０分後に開腹し、腸管の重量および腸管の長さを測定した。下痢活性は、腸管の重量（ｇ）を腸管の長さ（ｃｍ）で除した値から求め、値が０.１５以上を示した場合に下痢活性陽性とみなした。
【００３１】
（３）結果
細胞内カルシウム濃度上昇剤Ａ２３１８７単独投与群（検体１投与群；１群６匹）の上記式による下痢活性は０.１８±０.０２であるのに対し、Ａ２３１８７およびフドステイン投与群（検体２投与群；１群５匹）の下痢活性は０.１２±０.０２であり、フドステインはＡ２３１８７の作用を有意 (ｐ＜０.０５；ｔ検定) に抑制していることが判明した。
【００３２】
これは、腸管内の内容液量がＡ２３１８７処置群に比べてフドステイン治療群では減少していること、ならびに、腸管標本においてＡ２３１８７処理群は無処理群に比較し、腸管が膨れていているのに対し、フドステイン治療群は膨れた腸管が萎んでいることからも確認されている。
【００３３】
また、ＡＳＨ単独投与群（検体３投与群；１群５匹）の上記式による下痢活性は０.２４±０.０１であるのに対し、ＡＳＨおよびフドステイン投与群（検体４投与群；１群５匹）の下痢活性は０.１３±０.０１であり、フドステインはＡＳＨの下痢作用を有意 (ｐ＜０.０１；ｔ検定) に抑制していることが判明した。
【００３４】
さらに、ＶＭＨ単独投与群（検体５投与群；１群５匹）の上記式による下痢活性は０.２０±０.０２であるのに対し、ＶＭＨおよびフドステイン投与群（検体６投与群；１群５匹）の下痢活性は０.１３±０.００２であり、フドステインはＶＭＨの下痢作用を有意 (ｐ＜０.０２；ｔ検定) に抑制していることが判明した。
【００３５】
製 剤 例  １
錠    剤：
常法により、下記成分分量の錠剤１個を製造した。更に必要により、糖衣錠、フィルムコート錠とすることができる。
Ｓ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｌ−システイン      ２５０ｍｇ
結晶セルロース                                        ５０ｍｇ
乳    糖                                              ４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                          １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ５ｍｇ  
計                                              ３６０ｍｇ
【００３６】
製 剤 例  ２
カプセル剤：
常法により、下記成分分量の顆粒を製造し、これを１号カプセル１個に充填してカプセル剤を製造した。
Ｓ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｌ−システイン        １２５ｍｇ
結晶セルロース                                        ８７ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ３５ｍｇ
タルク                                                  ３ｍｇ  
計                                            ２５０ｍｇ
【００３７】
製 剤 例  ３
顆  粒  剤：
常法により、下記成分分量の顆粒剤を製造した。
Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−システイン      ２５０ｍｇ
乳    糖                                            ６００ｍｇ
デンプン                                            １３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                  １５ｍｇ  
計                                          １０００ｍｇ
【００３８】
製 剤 例  ４
トローチ剤：
常法により、下記成分分量のトローチ剤を製造した。
Ｓ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｌ−システイン      ２５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                  ５０ｍｇ
白    糖                                            ６８０ｍｇ  
計                                          １０００ｍｇ
【００３９】
製 剤 例  ５
散    剤：
常法により、下記成分分量の散剤を製造した。
Ｓ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｌ−システイン        ２５０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        ３０ｍｇ
乳    糖                                            ２５０ｍｇ
デンプン                                              ７０ｍｇ  
計                                            ６００ｍｇ
【００４０】
製 剤 例  ６
シロップ剤：
常法により、下記成分分量のシロップ剤を製造した。
Ｓ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｌ−システイン      ２５０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル                                １ｍｇ
白    糖                                                ５  ｇ  
精製水をもって全量１０ｍｌとする。
【００４１】
製 剤 例  ７
坐    剤：
常法により、下記成分分量を溶融、撹拌後成型固化し、坐薬１個を製造した。
Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−システイン      ２５０ｍｇ
カカオ脂                                          １２５０ｍｇ  
計                                          １５００ｍｇ
【００４２】
製 剤 例  ８
注  射  剤：
常法により、下記成分分量の注射剤を製造した。
Ｓ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｌ−システイン      ２５０ｍｇ
生理食塩水                                        １７５０ｍｇ  
計                                          ２０００ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明のフドステインを代表とするヒドロキシアルキルシステイン化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩は、細胞内のカルシウム濃度の上昇に伴う下痢や、ＡＳＨ、ＶＭＨなどのグラム陰性通性嫌気性桿菌による下痢を抑制するものであった。
【００４４】
従って、ヒドロキシアルキルシステイン化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され得る塩を有効成分とする薬剤は、腸管感染症に伴う下痢、特に毒素産生細菌による腸管感染症または病原性ビブリオ科の細菌による腸管感染症における下痢の治療に有用である。