(57)【要約】  本発明は、新規の患者群、すなわち、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を有する患者群における抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に用いるためのコルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨＲ１）アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に用いるための、コルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨＲ１）アンタゴニスト。
【請求項２】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）：
【化１】
2015516979.tif 000038
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘ１は、−ＣＲ６若しくはＮであり；
Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１０）Ｒ１、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２、−ＣＨＲ２ＯＲ１０、−ＣＨＲ２ＳＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘ３は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）若しくは−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素、トリフルオロメチル若しくはメチルであるか、又はＲ１１及びＲ１２の一方は、シアノであり、他方は水素若しくはメチルであり、あるいは、
Ｘ３はＮであって、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これは任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、並びに上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキル、アリール若しくは−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはベンズオキサゾリルであり；
３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであり、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ及び少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、任意選択で酸素若しくはイオウ原子により、又はＮ−Ｒ８により置換されていてもよく、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
上に挙げたＲ２基の各々は、任意選択で、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基、又はブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキルと前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分との少なくとも一方は、任意選択で、１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく；
あるいは、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９は、飽和５〜８員環を形成し、これは、任意選択で１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、若しくは、環炭素の１つ又は２つが、任意選択で、酸素、窒素若しくはイオウ原子で置換されていてもよく、又は、それら両方であってもよく、また、少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ３、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＦ３、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｎは０、１若しくは２である）、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨＯ、シアノ又は−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１つの二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく、若しくは、任意選択で、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択される１つの置換基により置換されていてもよく、又は、それら両方であってもよく；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はインドリルであり、
上に挙げた基Ｒ５の各々は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基により置換され、上に挙げたＲ５基のＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、任意選択で、１つ又は２つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｈ３であり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、若しくはメトキシであり；
Ｒ１０は、水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項３】
Ｘ１が、−ＣＲ６である、請求項２に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項４】
Ｘ１が、ＣＨである、請求項３に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項５】
−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９によって形成される５〜８員環が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１つの置換基により、又は
４〜８員環により置換され、これは飽和されていてもよいし、又は１〜３つの二重結合を含んでいてもよく、１個の炭素原子がＣＯ若しくはＳＯ２で置換されていてもよく、また、１〜４個の炭素原子が任意選択で窒素で置換されていてもよい、請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項６】
Ｘ２が、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２又は−ＮＲ１Ｒ２である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項７】
−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２が、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）又は−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１が、エチルであり、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、若しくはエチルで置換されたオキサジアゾリルであるか、
又は
−ＮＲ１Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、若しくは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であるか、
又は
−ＯＣＨＲ１Ｒ２が、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）である、請求項６に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、メチルである、請求項２〜７のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項９】
Ｘ３が、Ｏである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１０】
Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたフェニルである、請求項２〜９のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１１】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、式（ＶＩ）：
【化２】
2015516979.tif 000039
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｘ４は、Ｏ又はＮＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、クラスＩ  ＣＲＨＲ１アンタゴニストである、請求項１に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１３】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、クラスＩＩ  ＣＲＨＲ１アンタゴニストである、請求項１に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１４】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、以下：ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）、ＣＲＡ５６２６、エミセルフォント（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＤＭＰ−６９５、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ１２１９１９、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ベルセルフォント（Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＣＲＡ０４５０、ＳＳＲ１２５５４３Ａ、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＮＢＩ−２７９１４、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ−３４１０１、ＰＦ−５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１５】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、ＤＭＰ−６９６である、請求項１に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１６】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、ＣＰ−３１６，３１１である、請求項１に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１７】
前記ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、ＳＳＲ１２５５４３Ａである、請求項１に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１８】
ＣＲＨ過剰活性が、ＣＲＨ過剰活性を示す１つ又は複数のマーカの状態を決定することにより検出される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項１９】
前記マーカが、バイオマーカ、バイオマーカのセット、及び臨床マーカからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項２０】
前記バイオマーカ又は前記バイオマーカのセットが、抑うつ及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における一塩基多型のゲノムワイドスクリーニングにより取得される、請求項１９に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項２１】
前記バイオマーカ又は前記バイオマーカのセットが、以下：
・ＳＮＰｒｓ６４３７７２６、
・ＳＮＰｒｓ１９８６６８４、
・ＳＮＰｒｓ７３８０８３０、
・ＳＮＰｒｓ３９０３７６８、
・ＳＮＰｒｓ７３２５９７８、
・ＳＮＰｒｓ１３５８５、
・ＳＮＰｒｓ９３６８３７３、
・ＳＮＰｒｓ１０９３５３５４、
・ＳＮＰｒｓ８０９５７０３、
・ＳＮＰｒｓ１０２０６８５１、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９７７、
・ＳＮＰｒｓ４９４２８７９、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５４、
・ＳＮＰｒｓ１５９３４７８、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５１、
・ＳＮＰｒｓ２１８８５３４、
・ＳＮＰｒｓ１２５２４１２４、
・ＳＮＰｒｓ４３５２６２９、
・ＳＮＰｒｓ７４４８７１６、
・ＳＮＰｒｓ１１８７３５３３、
・ＳＮＰｒｓ１００６２６５８、
・ＳＮＰｒｓ１２５４７９１７、
・ＳＮＰｒｓ１０３８２６８、
・ＳＮＰｒｓ２３７５８１１、
・ＳＮＰｒｓ１３５２６７１、
・ＳＮＰｒｓ３６４３３１、
・ＳＮＰｒｓ１９２４９４９、
・ＳＮＰｒｓ１１０２５９９０、
・ＳＮＰｒｓ３７５８５６２、及び
・ＳＮＰｒｓ１０１５６０５６、の少なくとも１つ
を含む群から選択される、請求項１９又は２０に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項２２】
ＣＲＨ活性のマーカを構成する前記バイオマーカ又は前記バイオマーカのセットは、以下：
・配列番号１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ６４３７７２６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９８６６８４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３８０８３０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３９０３７６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３２５９７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号６の１８５位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５８５（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９３６８３７３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０９３５３５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ８０９５７０
３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０２０６８５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９７７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４９４２８７９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号１４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１５９３４７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１６の２００位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２１８８５３４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＧは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５２４１２４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４３５２６２９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７４４８７１６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１８７３５３３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１００６２６５８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５４７９１７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０３８２６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２３７５８１１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５２６７１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２６の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３６４３３１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９２４９４９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１０２５９９０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３７５８５６２（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、及び
・配列番号３０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０１５６０５６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、の少なくとも１つ
を含む群からの１つ又は複数のバイオマーカから選択される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項２３】
前記バイオマーカのセットが、請求項２１又は２２に記載のバイオマーカの１５個以上、２０個以上、又は２５個以上を含む、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項２４】
前記バイオマーカのセットが、請求項２１又は２２に記載のバイオマーカから構成される、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項２５】
前記バイオマーカが、ＲＥＭ密度である、請求項１８又は２４に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【請求項２６】
前記バイオマーカが、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載のバイオマーカ又はバイオマーカのセットと前記バイオマーカのＲＥＭ密度の組合せである、請求項１８又は２５に記載の使用のためのＣＲＨＲ１アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に用いるためのコルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨＲ１）アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
既存の抗うつ薬は、いくつかの精神疾患の抑うつ及び不安症状の有効な治療薬であるが、大部分の患者が、症状の部分的寛解を示すにすぎないか、または全く応答しない（（非特許文献１））。これは、こうした薬物が、これらの患者における病態を引き起こす固有の病態生理学的障害をターゲティングしないことによるものであり得る。動物研究及びヒト研究の両方から導き出されたいくつかの新しい抗うつ戦略が試験されてきたが、これまでのところほとんど成功していない。こうした手法の１つは、コルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨＲ１）アンタゴニストの使用である。実験動物の分子研究からヒト患者の非盲検研究に及ぶ豊富なデータにより、ＣＲＨＲ１アンタゴニストが、うつ病及び不安の治療において有望な新規のアプローチであることが示されている（（非特許文献２）；（非特許文献３）；（非特許文献４））。しかし、これまで、無作為化臨床試験は全て、プラセボに対するこの薬物の優越性を証明することに失敗している（（非特許文献５）；（非特許文献６））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】トリベディ（Ｔｒｉｖｅｄｉ）ら著、米国精神医学専門誌（Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２００６年
【非特許文献２】イシング（Ｉｓｉｎｇ）ら著、試験的及び臨床学的精神薬理学（Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍｏｃｏｌ）、２００７年
【非特許文献３】ホルスボエア（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ）ら著、ＣＮＳスペクトル（ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ）、２００１年
【非特許文献４】パエズ−ペレダ（Ｐａｅｚ−Ｐｅｒｅｄａ）ら著、治験薬に関する専門的見解（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ）、２００１年
【非特許文献５】コリック（Ｃｏｒｉｃ）ら著、抑うつ・不安（Ｄｅｐｒｅｓｓ  Ａｎｘｉｅｔｙ）、２０１０年
【非特許文献６】ビンネマン（Ｂｉｎｎｅｎｍａｎ）ら著、米国精神医学専門誌（Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、いくつかの精神障害における抑うつ及び不安症状の少なくとも一方の治療に有効な抗うつ薬が依然として求められている。
今回、これまで失敗に終わっていた臨床試験にもかかわらず、患者の特定のグループ、すなわち中枢性コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を患う患者が、ＣＲＨＲ１アンタゴニストを用いた治療から利益を受けることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるためのコルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨＲ１）アンタゴニストに関する。
【０００６】
本発明の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2015516979.tif 000002
【０００８】
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘ１は、−ＣＲ６若しくはＮであり；
Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１０）Ｒ１、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２、−ＣＨＲ２ＯＲ１０、−ＣＨＲ２ＳＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘ３は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）若しくは−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素、トリフルオロメチル若しくはメチルであるか、又はＲ１１及びＲ１２の一方は、シアノであり、他方は水素若しくはメチルであり、あるいは、
Ｘ３はＮであって、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これは任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよく、
Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、並びに上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキル、アリール若しくは−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはベンズオキサゾリルであり；
３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであり、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ及び少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、任意選択で酸素若しくはイオウ原子又はＮ−Ｒ８で置換されていてもよく、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
並びに、上に挙げたＲ２基の各々は、任意選択で、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基、又はブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ
４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよく、また、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及び／又は前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、任意選択で、１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく；
あるいは、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９は、飽和５〜８員環を形成し、これは、任意選択で１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、及び／又は環炭素の１つ又は２つが、任意選択で、酸素、窒素若しくはイオウ原子で置換されていてもよく、また、少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ３、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＦ３、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｎは０、１若しくは２である）、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨＯ、シアノ又は−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１つの二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく、及び／又は任意選択で、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はインドリルであり、
上に挙げた基Ｒ５の各々は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基により置換され、上に挙げたＲ５基のＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、任意選択で、１つ又は２つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｈ３であり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、若しくはメトキシであり；
Ｒ１０は、水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０００９】
さらに、本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、上に定義した式（Ｉ）の化合物を包含し、Ｘ１は、−ＣＲ６である。任意選択で、本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストにおいて、Ｘ１は、−ＣＲ６であり、Ｒ６は、水素である。
【００１０】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の実施形態において、上に定義した式（Ｉ）の化合物の−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９によって形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１つの置換基により、又は４〜８員環で置換され、これは飽和されていてもよいし、又は１〜３つの二重結合を含んでもよく、１個の炭素原
子がＣＯ若しくはＳＯ２で置換されていてもよく、また、１〜４個の炭素原子が窒素で置換されていてもよい。
【００１１】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの特定の実施形態において、上に定義した式（Ｉ）の化合物のＸ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２若しくは−ＮＲ１Ｒ２である。
【００１２】
任意選択で、上に定義した式（Ｉ）の化合物において、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２若しくは−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルであり、又は−ＮＲ１Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、若しくは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、又は−ＯＣＨＲ１Ｒ２は、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）である。
【００１３】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の実施形態において、上に定義した式（Ｉ）の化合物のＲ３及びＲ４は、メチルである。
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の実施形態において、上に定義した式（Ｉ）の化合物のＸ３は、Ｏである。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、上に定義した式（Ｉ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたフェニルである。
【００１５】
本発明の特定の実施形態は、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるためのＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（ＶＩ）：
【００１６】
【化２】
2015516979.tif 000003
【００１７】
（Ｘ４は、Ｏ又はＮＨである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
別の特定の実施形態において、本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、クラスＩ又はクラスＩＩＣＲＨＲ１アンタゴニストである。
【００１８】
本発明の別の特定の実施形態は、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を
有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるためのＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、以下：ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）、ＣＲＡ５６２６、エミセルフォント（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＤＭＰ−６９５、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ１２１９１９、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ベルセルフォント（Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＣＲＡ０４５０、ＳＳＲ１２５５４３Ａ、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＮＢＩ−２７９１４、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ−３４１０１、ＰＦ−５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９からなる群から選択される。
【００１９】
本発明の例示的実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＤＭＰ−６９６である。
本発明の例示的実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＣＰ−３１６，３１１である。
【００２０】
本発明の例示的実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＳＳＲ１２５５４３Ａである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】入院時のｌｎ（ＡＡＵＣ）の表現型分布のグラフを示す。Ｘ軸は、ＡＣＴＨ応答のＡＵＣのｌｎを示し、Ｙ軸は、頻度（総Ｎ／容器）を示す。垂直の点線は、低対高応答者として分類されるカットオフを示す。ＡＡＵＣは、ＡＣＴＨ応答の曲線下面積である。
【図２】ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウスにおける増加したＲＥＭＳ活性は、飲料水によるＤＭＰ６９６（５０ｍｇ／ｋｇ／日）適用により抑制される。処置１日目は薄いグレー；処置２日目は濃いグレー；処置３日目は黒で示す。記号は、ベースラインと、処置１日目（＋）、２日目（＃）又は３日目（＊）との間の有意な差を示す。ｘ軸の明色及び暗色バーは、明期及び暗期をそれぞれ表している。
【図３】ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウスにおける増加したＲＥＭＳ活性は、飲料水によるＣＲＨ−Ｒ１アンタゴニストＳＳＲ１２５５４３（５０ｍｇ／ｋｇ／日）の適用により抑制される。ベースライン日は白；処置２日目は濃いグレー；処置３日目は黒で示す。記号は、ベースラインと、処置２日目（＃）又は３日目（＊）との間の有意な差を示す。ｘ軸の明色及び暗色バーは、明期及び暗期をそれぞれ表している。
【図４】Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウスにおけるＲＥＭＳ活性は、飲料水によるＣＲＨ−Ｒ１アンタゴニストＣＰ−３１６３１１（５０ｍｇ／ｋｇ／日）の適用により抑制される。ベースライン日は白；処置２日目は濃いグレー；処置３日目は黒で示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（定義）
「含む」又は「含んでいる」という用語が、本明細書の説明及び特許請求の範囲で用いられる場合、他の要素又はステップを排除するわけではない。本発明の目的のために、「〜から構成される」という用語は、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｏｆ）」という用語の任意選択の実施形態であるとみなされる。以下に、１群（グループ）が、少なくともいくつかの数の実施形態を含むと定義されていれば、これはまた、任意選択でこれら実施形態からのみ構成される群を開示するものと理解すべきである。
【００２３】
「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」又は「その（ｔｈｅ）」など、単数形の名詞を述べる際、不定冠詞又は定冠詞が用いられている場合、これは、特に記載のない限り、その名詞の複数形を含む。逆に、名詞の複数形が用いられている場合、これは、単数形も
指す。例えば、（複数の）ＳＮＰについて述べられる場合、これは、単一のＳＮＰとしても理解されるべきである。
【００２４】
さらに、本明細書の説明及び特許請求の範囲において、第１、第２、第３又は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）などの用語は、類似した要素同士の識別のために用いられるのであり、必ずしも順序又は時系列順を表すためではない。このようにして用いられる用語は、適切な状況下で置換え可能であり、本明細書に記載する本発明の実施形態は、本明細書に記載又は例示する以外の別の順序での操作が可能であることを理解すべできある。
【００２５】
「コルチコトロピン放出ホルモン受容体１」「ＣＲＨＲ１」「ＣＲＦ１」は、コルチコトロピン放出ホルモンに結合する受容体を指す。
「ＣＲＨＲ１アンタゴニスト」という用語は、受容体媒介活性を調節するように、ＣＲＨ受容体１に直接又は間接的に結合することができる化合物を指す。ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、文献では公知であり、例えば、国際公開第９４／１３６７６号、欧州特許０７３３０２３号明細書、国際公開第２００４／０４７８６６号、国際公開第２００４／０９４４２０号、国際公開第９８／０３５１０号、国際公開第９７／０２９１０９号、国際公開第２００６／０４４９５８号、国際公開第２００１／００５７７６号及び国際公開第９５／０３３７５０号に記載されている。例示的ＣＲＨＲ１アンタゴニストとして、ＮＢＩ３０７７５／Ｒ１２１９１９（ニューロクリン（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ））、ＣＰ３１６．３１１（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、ＣＰ１５４，５２６（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））、エミセルフォント（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）（グラクソ（Ｇｌａｘｏ））、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（小野薬品工業株式会社（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ））、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）（ブリストール−マイヤーズ−スクィブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ））、ＳＳＲ１２５５４３（サノフィ−アベンティス（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、ＮＢＩ−３４１０１（ニューロクリン（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ））及びＴＡＩ０４１（大正製薬（Ｔａｉｓｈｏ））がある。
【００２６】
標識ペプチド性ＣＲＨＲ１アンタゴニストの大部分は、親油性上部基、すなわち不変性水素結合アクセプター（ほとんどの場合、複素環式窒素である）を含有する複素環式コアと親油性で、通常芳香族の、下部基を含むか、又はこれを特徴とするファーマコフォアモデルによって表されるか、又はこれに付着することができる。
【００２７】
本明細書で用いられるクラスＩＣＲＨＲ１アンタゴニストは、複素環式水素結合アクセプターと下部基が、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト：Ｒ−１２１９１９、ＮＢＩ−３０５４５、ＣＰ−１５４５２６、ＤＭＰ６９６、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）（ＢＭＳ−５６２０８６）、エミセルフォント（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）（ＧＷ８７６００８）、又はベルセルフォント（Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）（ＧＳＫ５６１６７９）により例示されるように、２原子リンカーで連結されていることを特徴とするものでよい。本明細書で用いられるクラスＩＩＣＲＦ１Ｒアンタゴニストは、ＣＲＨＲ１アンタゴニストＳＳＲ１２５５４３Ａに存在するように、複素環式水素結合アクセプターと下部基との間の２原子リンカーを特徴とするものでよい。
【００２８】
本明細書で用いる「下流標的」又は「ＣＲＨＲ１受容体の下流にある分子」とは、ＣＲＨＲ１により直接又は間接的に調節される内性分子（例えば、ペプチド、タンパク質、脂質、核酸若しくはオリゴヌクレオチド）などの分子を示す場合もある。直接又は間接的調節は、下流標的の活性及び／又は発現レベル及び／又は局在化、分解、安定化の直接又は間接的調節を含み得る。
【００２９】
「正常なＣＲＨ活性」という用語は、ＣＲＨ活性（うつ病など）の増加に関連する状態
に罹患していないヒトに認めることができるＣＲＨ活性の範囲を指す。正常なＣＲＨ活性を示す値は、通常、ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に応答しない患者を示すか、又は予測すると考えられる。
【００３０】
用語のさらなる定義は、以下に、用語が用いられる状況において記載する。
（発明の詳細な説明）
これまで無作為臨床試験は、うつ病及び不安の治療において、プラセボに対するＣＲＨＲ１アンタゴニストの優越性を証明することに失敗しているが、特定の患者群、すなわち、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）過剰活性を有する患者は、コルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨＲ１）アンタゴニストによる治療に対して応答性である。
【００３１】
従って、本発明は、前記の新規の患者群、すなわち、ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるＣＲＨＲ１アンタゴニストに関する。
「ＣＲＨ過剰活性」、「ＣＲＨ系過剰活性」、「ＣＲＨ機能高進」、「ＣＲＨハイパードライブ」又は「中枢性ＣＲＨハイパードライブ」は、本明細書において置換え可能に用いられる。ＣＲＨ過剰活性の指標は、ＣＲＨ、又はＣＲＨＲ１受容体の下流の１個又は数個の分子の活性若しくは濃度の増加であってよく、これらの分子は、ＣＲＨ結合時のＣＲＨＲ１受容体の活性化に基づいて活性化するか、又はその濃度が増加する。ＣＲＨ過剰活性の別の指標は、ＣＲＨＲ１受容体の下流の１個又は数個の分子の活性若しくは濃度の低減であってよく、これらは、ＣＲＨ結合時のＣＲＨＲ１受容体の活性化に基づいて不活性化するか、又はその濃度が減少する。ＣＲＨ過剰活性を示す値は、通常、ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に応答しない患者を示すか、又は予測すると考えられる。ＣＲＨ活性対ＣＲＨ過剰活性は、例えば、ｄｅｘ／ＣＲＨテストにおけるＡＣＴＨ応答の曲線下面積の中央値分割を用いて、グループ全体に対して相対的に画定することができる。中央値より上の応答は、ＣＲＨ過剰活性を予測するものとして分類することができ、中央値より下の応答は、正常ＣＲＨ活性を示すものである。
【００３２】
「ＣＲＨ活性を示す値」、「ＣＲＨ過剰活性を示す値」及び／又は「正常なＣＲＨ活性を示す値」は、ＣＲＨ及び／又はＣＲＨＲ１受容体の下流標的の濃度又は活性を決定することによって得ることができる。解析は、ＣＲＨＲ１受容体の下流標的の活性又は濃度の調節が、ＣＲＨ活性とは別の障害によるものである場合を排除することができるように、設定される。例えば、アドレノコルチコトロフィン（ＡＣＴＨ）及び／又はコルチゾールの濃度又は活性は、ＣＲＨ過剰活性を決定する上で有用なバイオマーカである。
【００３３】
典型的には、各患者におけるＣＲＨ過剰活性は、ヒューザ（Ｈｅｕｓｅｒ）ら（精神医学研究学会誌（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９９４年）に記載のようなデキサメタゾン抑制／ＣＲＨ刺激テストに対するＡＣＴＨ及び／又はコルチゾールレベル応答を測定することにより決定してよい。
【００３４】
ｄｅｘ／ＣＲＨテストに対する神経内分泌応答は、ＡＣＴＨ応答の曲線（ＡＵＣ）下総面積を用いて、解析することができる。抑うつを患う患者は、通常、試験中に実施されるようなデキサメタゾン及びＣＲＨによる併用治療に応答して、コルチゾール及び副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出増大を呈示することから、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系の異常調節を示している。高いＨＰＡ系異常調節を有する患者は、３０００〜１８０００ＡＵＣ単位（ｎｇ／ｍｌ×７５分）のコルチゾールのＡＵＣ値及び／又は１０００〜６５００ＡＵＣ単位（ｐｇ／ｍｌ×７５分）のＡＣＴＨのＡＵＣ値を示す。低いＨＰＡ系異常調節を有する患者は、３００〜２５００ＡＵＣ単位（ｎｇ／ｍｌ×７５分）のコルチゾールのＡＵＣ値及び／又は２５０〜１０００ＡＵＣ単位（ｐｇ／ｍｌ×７５分）のＡＣＴＨのＡＵＣ値を示す。各種抗うつ薬は、抗うつ薬による治療後に実施されるｄｅｘ
／ＣＲＨ複合テストにおいて、これらの増大したコルチゾール及びＡＣＴＨレベルの低減をもたらす。従って、抗うつ薬に対する治療応答は、抗うつ薬での治療後に２回目のｄｅｘ／ＣＲＨテストを実施し、神経内分泌応答を、抗うつ薬での治療前に実施されたｄｅｘ／ＣＲＨ複合テストで呈示されたものと比較することにより決定することができる。
【００３５】
デキサメタゾン抑制  ＣＲＨ刺激複合テストの一実施形態において、被験者をデキサメタゾンで前処置し、特定の間隔で採血する。さらに、ヒトＣＲＨをデキサメタゾンでの最初の前処置後に投与する。次いで、血漿ＡＣＴＨ及び／又はコルチゾール濃度を測定する。ＡＣＴＨ応答の曲線（ＡＵＣ）下総面積を用いて、ｄｅｘ／ＣＲＨ試験に対する神経内分泌応答を解析することができる。例示的ｄｅｘ／ＣＲＨ試験の詳細を以下の実施例１に記載する。
【００３６】
抑うつ症状としては、中でも、気分の落ち込み、低い自己評価、興味又は快楽の消失、精神病、集中力及び記憶の低下、社会的孤立、精神運動性激越／遅滞、死若しくは自殺について繰り返し考えること、有意な体重の変化（体重の増減）、疲労感、並びに無価値感が挙げられる。抑うつ障害は、数週間から生涯にわたって続く障害であり、周期的にうつ病エピソードが繰り返される。うつ病状態（例えば、中度又は重度うつ病）の診断のためには、ハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ｄ）（ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）著、神経学、神経外科及び精神医学会誌（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９６０年）を用いることができる。これに加え、又はこれ以外に、うつ病状態は、ベックうつ病特性尺度（Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＢＤＩ）、モンゴメリー／アスベルグうつ病評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ
Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＤＲＳ）、高齢者用うつ病尺度（Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＧＤＳ）、及び／又はツァング自己評価式うつ病尺度（Ｚｕｎｇ  Ｓｅｌｆ−Ｒａｔｉｎｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）（ＺＳＲＤＳ）などの別の尺度によって評価してもよい。
【００３７】
不安症状としては、中でも、パニック障害、全般性不安障害、恐怖症及び心的外傷ストレス障害が挙げられる。不安の典型的症状は以下のものであるか、又は以下のものを含む：社会的孤立を招き得る回避行動、頻脈、めまい及び発汗などの肉体的病、心理的理解、ストレス及び／又は緊張。これらの症状の強度は、ヒト又は動物において、神経質及び不快感からパニック及び恐怖まで広範にわたる。ほとんどの不安障害は、数週間又は数ヵ月持続し得るが、数年持続する場合もあり、適切に治療されなければ悪化し得る。不安症状の測定のためには、ハミルトン不安評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ａ）及び／又は特性不安評価尺度（Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＳＴＡＩ）を用いることができる。
【００３８】
ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療において本発明に従い用いることができるＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【００３９】
【化３】
2015516979.tif 000004
【００４０】
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘ１は、−ＣＲ６若しくはＮであり；
Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１０）Ｒ１、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２、−ＣＨＲ２ＯＲ１０、−ＣＨＲ２ＳＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｘ３は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）若しくは−Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）であり、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素、トリフルオロメチル若しくはメチルであるか、又はＲ１１及びＲ１２の一方は、シアノであり、他方は水素若しくはメチルであり、あるいは、
Ｘ３はＮであって、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これは任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよく、
Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、並びに上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキル、アリール若しくは−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはベンズオキサゾリルであり；
３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであり、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ及び／又は少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、任意選択で酸素若しくはイオウ原子又はＮ−Ｒ８で置換されていてもよく、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
並びに、上に挙げたＲ２基の各々は、任意選択で、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により、又はブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよく、また、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及び／又は前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、任意選択で、１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく；
あるいは、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９は、飽和５〜８員環を形成し、これは、任意選択で１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、及び／又は環炭素の１つ又は２つが、任意選択で、酸素、窒素若しくはイオウ原子で置換されていてもよく、また、少なくとも１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、ＯＣＦ３、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＦ３、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３−ＮＨＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（ｎは０、１若しくは２）、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨＯ、シアノ又は−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、１つの二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく、及び／又は任意選択で、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はインドリルであり、
上に挙げた基Ｒ５の各々は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基により置換され、上に挙げたＲ５基のＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、任意選択で、１つ又は２つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｈ３であり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、若しくはメトキシであり；
Ｒ１０は、水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４１】
本発明の一実施形態において、本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｘ１が、−ＣＲ６である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の一実施形態において、本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｘ１が、Ｎである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
Ｘ１が、−ＣＲ６である場合、Ｒ６は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択してよい。本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの一特定の実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、上に定義した式（Ｉ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２若しくは−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される。
【００４４】
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である。別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＯＣＨＲ１Ｒ２である。さらに別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２である。
【００４５】
Ｘ２が、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である場合、これは、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）若しくは−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はエチルで置換されたオキサジアゾリルである。より具体的には、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。あるいはまた、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。より具体的には、Ｘ２は、
【００４６】
【化４】
2015516979.tif 000005
【００４７】
である。
あるいはまた、Ｘ２が、−ＮＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、若しくは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。あるいは、Ｘ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。
【００４８】
Ｘ２が、−ＯＣＨＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）から選択される。より具体的には、Ｘ２は、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００４９】
本発明に従い使用する別のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、上に定義した式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ１アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ３アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ４アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ５アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ６アルキルである。
【００５０】
前述したＲ１基のいずれかは、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しく
は三重結合を含んでもよい。
【００５１】
具体的には、Ｒ１は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より具体的には、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群から選択される。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、３〜８員のシクロアルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルである。
【００５３】
任意選択で、Ｒ２基が、アリール又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アルキルであるとき、前記アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはベンズオキサゾリルである。より具体的には、Ｒ２は、オキサジアゾリルである。
【００５４】
任意選択で、Ｒ２基は、３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであり、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ及び／又は少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、任意選択で酸素若しくはイオウ原子又はＮ−Ｒ８で置換されていてもよく、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５５】
上に挙げたＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい。あるいは、上に挙げたＲ２基の各々は、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。任意選択で、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び／又は前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよい。
【００５６】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたアリールである。任意選択で、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１つの置換基により置換されたアリールである。より具体的には、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３及びシクロプロピルから独立に選択される１つの置換基により置換されたオキサジアゾリルである。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、並びに上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。任意選択で、Ｘ２は、−ＮＨＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、５〜８員環を形成する−ＮＲ１Ｒ２である。本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、５〜８員環を形成する−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９である。−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される環は、任意選択で、１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含む。これに代わり、又はこれに加えて、環炭素の１つ又は２つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されていてもよい。
【００５９】
本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの炭素−炭素二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されている。任意選択で、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、窒素原子で置換されている。より具体的には、−ＮＲ１Ｒ２により形成される５員環は、ピラゾール−１−イルである。あるいは、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、イオウ原子で置換されている。
【００６０】
前述の−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい。本発明の一実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される２つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される３つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される４つの置換基又は４〜８員環により置換されている。
【００６１】
前記４〜８員環は、飽和しているか、又は１〜３つの二重結合を含有してもよい。任意選択で、前記４〜８員環は飽和している。さらに、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＣＯで置換されていてもよい。あるいは、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＳＯ２で置換されていてもよい。これに代わり、又はこれに加えて、前記４〜８員環の１〜４個の炭素原子は、窒素で置換されていてもよい。任意選択で、２個の炭素原子が窒素で置換されている。より具体的には、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＣＯで置換されている。あるいは、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＳＯ２で置換されている。本発明の特定の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５〜８員環は、
【００６２】
【化５】
2015516979.tif 000006
【００６３】
で置換されている。
任意選択で、Ｘ２は、
【００６４】
【化６】
2015516979.tif 000007
【００６５】
である。
代替的実施形態において、４〜８員環は、１〜３つの二重結合を含む。任意選択で、４〜８員環は、２つの二重結合を含む。さらに、４〜８員環の１個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、１個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、５員環である。本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前述の５〜８員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、Ｘ２は、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５員環であり、ここで、環炭素の１つは窒素原子で置換され、前記５員環はチアゾールで置換されている。
【００６６】
本発明の特定の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、３つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。任意選択で、Ｘ２は、３，５−ジエチルピラゾール−１−イルなどの３，５−ジアルキルピラゾール−１−イルである。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、Ｘ３が、ＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ３、又はＮである式（Ｉ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストを含み、ここで、Ｘ３が、Ｎであるとき、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成する。具体的には、上に定義した式（Ｉ）のＸ３は、Ｎであり、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成する。より具体的には、上に定義した式（Ｉ）のＸ３は、Ｎであり、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成し、Ｘ３とＲ４は、基−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。あるいは、Ｘ３は、Ｏ又はＮＨであり、より具体的には、Ｘ３は、Ｏである。
【００６８】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ３がメチルである、上に定義した式（Ｉ）の化合物をさらに包含する。別の実施形態では、上に定義した式（Ｉ）のＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。任意選択で、上に定義した式（Ｉ）のＲ４は、メチルである。あるいは、上に定義した式（Ｉ）のＲ４は、エチルである。本発明はまた、Ｒ３及びＲ４の両方がメチルである、ＣＲＨＲ１アンタゴニストも包含する。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（Ｉ）の化合物である。上に挙げたＲ５基のＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、１つ又は２つのフルオロ基により、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３の群から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（Ｉ）の化合物である。本発明の特定の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３の群から独立に選択される１つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される２つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（Ｉ）の化合物を包含する。本発明の別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される３つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの特定の実施形態において、Ｒ５は、２つの置換基により置換されたフェニルであり、２つの置換基は、ＣＨ３及びＯＣＨ３である。
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の特定の実施形態において、Ｒ５は、３つの置換基により置換されたフェニルであり、３つの置換基は、ＣＨ３である。
【００７２】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の特定の実施形態において、前記フェニルの３つの置換基は、ＣＨ３及びＣｌから独立に選択される。
具体的には、Ｒ５は、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリクロロ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、又は２，４−ジメトキシ−フェニルである。より具体的には、Ｒ５は、２，４，６−トリメチル−フェニル又は４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルである。さらに具体的には、Ｒ５は、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルである。
【００７３】
本発明の特定の実施形態において、ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（ＩＩ）：
【００７４】
【化７】
2015516979.tif 000008
【００７５】
の化合物であり、
式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５〜Ｒ１２は、前述の式（Ｉ）について定義した通りである。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、Ｘ２は、−
ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２若しくは−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される。
本発明の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である。別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＯＣＨＲ１Ｒ２である。さらに別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２である。
【００７７】
Ｘ２が、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である場合、これは、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）若しくは−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２を含む群から任意選択的に選択され、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はエチルで置換されたオキサジアゾリルである。より具体的には、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。あるいはまた、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。より具体的には、Ｘ２は、
【００７８】
【化８】
2015516979.tif 000009
【００７９】
である。
あるいはまた、Ｘ２が、−ＮＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。あるいは、Ｘ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。
【００８０】
Ｘ２が、−ＯＣＨＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）から選択される。より具体的には、Ｘ２は、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００８１】
本発明に従い使用する別のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、上に定義した式（ＩＩ）の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ１アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ３アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ４アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ５アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）のＲ１は、Ｃ６アルキルである。
【００８２】
前述したＲ１基のいずれかは、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよい。
【００８３】
具体的には、Ｒ１は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より具体的には、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２シクロプロピルからなる群から選択される。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、３〜８員シクロアルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルである。
【００８５】
任意選択で、Ｒ２基がアリール又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アルキルであるとき、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル又はベンズオキサゾリルである。より具体的には、Ｒ２は、オキサジアゾリルである。
【００８６】
任意選択で、Ｒ２基が、３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであるとき、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ、及び少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、酸素若しくはイオウ原子により、又はＮ−Ｒ８により置換されていてもよく、Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００８７】
上に挙げたＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい。あるいは、上に挙げたＲ２基の各々は、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。任意選択で、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及び／又は前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよい。
【００８８】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたアリールである。任意選択で、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基により置換されたアリールである。より具体的には、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから独立に選択される１つの置換基により置換されたオキサジアゾリルである。さらに具体的には、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。任意選択で、Ｘ２は、−ＮＨＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、５〜８員環を形成する−ＮＲ１Ｒ２である。本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、飽和５〜８員環を形成する−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９である。−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される環は、任意選択で、１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含む。これに代わり、又はこれに加えて、環炭素の１つ又は２つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されていてもよい。
【００９１】
本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されている。任意選択で、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、窒素原子で置換されている。より具体的には、−ＮＲ１Ｒ２により形成される５員環は、ピラゾール−１−イルである。あるいは、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、イオウ原子で置換されている。
【００９２】
−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前述の５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１つの置換基により、又は４〜８員環により置換されていてもよい。本発明の一実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される２つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される３つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される４つの置換基又は４〜８員環により置換されている。
【００９３】
前記４〜８員環は、飽和しているか、又は１〜３個の二重結合を含有してもよい。任意選択で、前記４〜８員環は、飽和している。さらに、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＣＯで置換されていてもよい。あるいは、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＳＯ２で置換されていてもよい。これに代わり、又はこれに加えて、前記４〜８員環の１〜４個の炭素原子は、窒素で置換されていてもよい。任意選択で、２個の炭素原子が窒素で置換されている。より具体的には、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＣＯで置換されている。あるいは、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＳＯ２で置換されている。本発明の特定の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５〜８員環は、
【００９４】
【化９】
2015516979.tif 000010
【００９５】
で置換されている。
任意選択で、Ｘ２は、
【００９６】
【化１０】
2015516979.tif 000011
【００９７】
である。
代替的実施形態において、４〜８員環は、１〜３つの二重結合を含む。任意選択で、４〜８員環は、２つの二重結合を含む。さらに、４〜８員環の１個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、１個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、５員環である。本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前述の５〜８員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、Ｘ２は、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成される５員環であり、ここで、環炭素の１つが窒素原子で置換され、また、前記５員環は、チアゾールで置換されている。
【００９８】
本発明の特定の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、前記５員環は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、前記５員環は、２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、前記５員環は、３つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。任意選択で、Ｘ２は、３，５−ジエチルピラゾール−１−イルなどの３，５−ジアルキルピラゾール−１−イルである。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、Ｘ３が、ＮＨ、Ｏ、ＮＣＨ３、又はＮである、上に定義した式（ＩＩ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストを含み、ここで、Ｘ３が、Ｎであるとき、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成する。具体的には、上に定義した式（ＩＩ）のＸ３は、Ｎであり、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成する。より具体的には、上に定義した式（ＩＩ）のＸ３は、Ｎであり、Ｘ３とＲ４は、Ｘ３がＲ５で置換された５員環を形成し、Ｘ３とＲ４は、基−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。あるいは、Ｘ３は、Ｏ又はＮＨであり、より具体的には、Ｘ３は、Ｏである。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基により置換されているフェニルである、上に定義した式（ＩＩ）の化合物である。上に挙げたＲ５基のＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、１つ又は２つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１０１】
本発明の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩ）の化合物である。本発明の特定の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される１つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩ）の化合物である。本発明の別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される２つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩ）の化合物である。本発明の別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３の群から独立に選択される３つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩ）の化合物である。
【０１０２】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの特定の実施形態において、Ｒ５は、２つの置換基により置換されたフェニルであり、２つの置換基は、ＣＨ３及びＯＣＨ３である。
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の特定の実施形態において、Ｒ５は、３つの置換基により置換されたフェニルであり、３つの置換基は、ＣＨ３である。
【０１０３】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の特定の実施形態において、前記フェニルの３つの置換基は、ＣＨ３及びＣｌから独立に選択される。
具体的には、Ｒ５は、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリクロロ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、又は２，４−ジメトキシ−フェニルである。より具体的には、Ｒ５は、２，４，６−トリメチル−フェニル又は４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルである。さらに具体的には、Ｒ５は、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルである。
【０１０４】
本発明の別の特定の実施形態において、ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）：
【０１０５】
【化１１】
2015516979.tif 000012
【０１０６】
の化合物であり、
式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５〜Ｒ１０は、前述の式（Ｉ）及び（ＩＩ）について定義した通りである。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、上に定義した式（ＩＩＩ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２又は−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である。別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＯＣＨＲ１Ｒ２である。さらに別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２である。
【０１０９】
Ｘ２が、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である場合、これは、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）又は−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２を含む群から任意選択的に選択され、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はエチルで置換されたオキサジアゾリルである。より具体的には、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。あるいはまた、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。より具体的には、Ｘ２は、
【０１１０】
【化１２】
2015516979.tif 000013
【０１１１】
である。
あるいはまた、Ｘ２が、−ＮＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。より具体的には、Ｘ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。
【０１１２】
Ｘ２が、−ＯＣＨＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、又は−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）から選択される。より具体的には、Ｘ２は、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０１１３】
本発明に従い使用する別のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、上に定義した式（ＩＩＩ）の化合物を包含し得る。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｃ１アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｃ２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｃ３アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｃ４アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｃ５アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＲ１は、Ｃ６アルキルである。
【０１１４】
前述したＲ１基のいずれかは、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよく、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよい。
【０１１５】
具体的には、Ｒ１は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より具体的には、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールである。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、３〜８員シクロアルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルである。
任意選択で、Ｒ２基がアリール又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アルキルであるとき、前記アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル又はベンズオキサゾリルである。より具体的には、Ｒ２は、オキサジアゾリルである。
【０１１８】
任意選択で、Ｒ２基が、３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであるとき、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ、及び少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、酸素若しくはイオウ原子により、又はＮ−Ｒ８により置換されていてもよく、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１９】
上に挙げたＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい。あるいは、上に挙げたＲ２基の各々は、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。任意選択で、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及び／又は前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよい。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたアリールである。任意選択で、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基により置換されたアリールである。より具体的には、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから独立に選択される１つの置換基により置換された
オキサジアゾリルである。さらに具体的には、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。任意選択で、Ｘ２は、−ＮＨＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、５〜８員環を形成する−ＮＲ１Ｒ２である。本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、飽和５〜８員環を形成する−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９である。−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される環は、任意選択で、１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含む。これに代わり、又はこれに加えて、環炭素の１つ又は２つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されていてもよい。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されている。任意選択で、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、窒素原子で置換されている。より具体的には、−ＮＲ１Ｒ２により形成される５員環は、ピラゾール−１−イルである。あるいは、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、イオウ原子で置換されている。
【０１２４】
−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前述の５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１つの置換基により、又は４〜８員環により置換されていてもよい。
【０１２５】
本発明の一実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される２つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される３つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される４つの置換基又は４〜８員環により置換されている。
【０１２６】
前記４〜８員環は、飽和しているか、又は１〜３個の二重結合を含有してもよい。任意選択で、前記４〜８員環は、飽和している。さらに、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＣＯで置換されていてもよい。あるいは、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＳＯ２で置換されていてもよい。これに代わり、又はこれに加えて、前記４〜８員環の１〜４個
の炭素原子は、窒素で置換されていてもよい。任意選択で、２個の炭素原子が窒素で置換されている。より具体的には、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＣＯで置換されている。あるいは、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＳＯ２で置換されている。本発明の特定の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５〜８員環は、
【０１２７】
【化１３】
2015516979.tif 000014
【０１２８】
で置換されている。
任意選択で、Ｘ２は、
【０１２９】
【化１４】
2015516979.tif 000015
【０１３０】
である。
代替的実施形態において、４〜８員環は、１〜３つの二重結合を含む。任意選択で、４〜８員環は、２つの二重結合を含む。さらに、４〜８員環の１個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、１個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、５員環である。本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前述の５〜８員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、Ｘ２は、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５員環であり、環炭素の１つが、窒素原子で置換され、前記５員環は、チアゾールで置換されている。
【０１３１】
本発明の特定の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、３つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。任意選択で、Ｘ２は、３，５−ジエチルピラゾール−１−イルなどの３，５−ジアルキルピラゾール−１−イルである。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１〜３つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）及びＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つの置換基
により置換されているフェニルである、上に定義した式（ＩＩＩ）の化合物である。上に挙げたＲ５基のＣ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキル部分は、１つ又は２つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１３３】
本発明の一実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３の群から独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩＩ）の化合物を包含する。本発明の特定の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３の群から独立に選択される１つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩＩ）の化合物を包含する。本発明の別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３の群から独立に選択される２つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩＩ）の化合物である。本発明の別の実施形態では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ５が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３の群から独立に選択される３つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１３４】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの特定の実施形態において、Ｒ５は、２つの置換基により置換されたフェニルであり、２つの置換基は、ＣＨ３及びＯＣＨ３である。
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の特定の実施形態において、Ｒ５は、３つの置換基により置換されたフェニルであり、３つの置換基は、ＣＨ３である。
【０１３５】
本発明のＣＲＨＲ１アンタゴニストの別の特定の実施形態において、前記フェニルの３つの置換基は、ＣＨ３及びＣｌから独立に選択される。
具体的には、Ｒ５は、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリクロロ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、又は２，４−ジメトキシ−フェニルである。より具体的には、Ｒ５は、２，４，６−トリメチル−フェニル又は４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルである。さらに具体的には、Ｒ５は、４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルである。
【０１３６】
本発明の別の特定の実施形態は、ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（ＩＶ）：
【０１３７】
【化１５】
2015516979.tif 000016
【０１３８】
の化合物であり、
式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）につい
て定義した通りである。
【０１３９】
本発明の別の実施形態は、Ｘ２が、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２又は−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される、上に定義した式（ＩＶ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストに関する。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である。別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＯＣＨＲ１Ｒ２である。さらに別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２である。
【０１４１】
Ｘ２が、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である場合、これは、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）又は−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２を含む群から任意選択的に選択され、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はエチルで置換されたオキサジアゾリルである。より具体的には、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。より具体的には、Ｘ２は、
【０１４２】
【化１６】
2015516979.tif 000017
【０１４３】
である。
あるいはまた、Ｘ２が、−ＮＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。あるいは、Ｘ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。
【０１４４】
Ｘ２が、−ＯＣＨＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、又は−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）から選択される。より具体的には、Ｘ２は、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０１４５】
本発明に従い使用する別のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、上に定義した式（ＩＶ）の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ１は、Ｃ１アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ１は、Ｃ２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ１は、Ｃ３アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ１は、Ｃ４アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ１は、Ｃ５アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ１は、Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
前述したＲ１基のいずれかは、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７により置換されて
いてもよく、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよい。
【０１４７】
具体的には、Ｒ１は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より具体的には、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群から選択される。
【０１４８】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、３〜８員シクロアルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルである。
【０１４９】
任意選択で、Ｒ２基がアリール又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アルキルであるとき、前記アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル又はベンズオキサゾリルである。より具体的には、Ｒ２は、オキサジアゾリルである。
【０１５０】
任意選択で、Ｒ２基が、３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであるとき、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ、及び／又は少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、酸素若しくはイオウ原子により、又はＮ−Ｒ８により置換されていてもよく、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１５１】
上に挙げたＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい。あるいは、上に挙げたＲ２基の各々は、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。任意選択で、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及び／又は前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよい。
【０１５２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたアリールである。任意選択で、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基により置
換されたアリールである。より具体的には、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから独立に選択される１つの置換基により置換されたオキサジアゾリルである。さらに具体的には、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【０１５３】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び／又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。任意選択で、Ｘ２は、−ＮＨＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【０１５４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、５〜８員環を形成する−ＮＲ１Ｒ２である。本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、飽和５〜８員環を形成する−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９である。−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される環は、任意選択で、１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含む。これに代わり、又はこれに加えて、環炭素の１つ又は２つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されていてもよい。
【０１５５】
本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されている。任意選択で、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、窒素原子で置換されている。より具体的には、−ＮＲ１Ｒ２により形成される５員環は、ピラゾール−１−イルである。あるいは、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、イオウ原子で置換されている。
【０１５６】
−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前記５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１つの置換基により、又は４〜８員環により置換されていてもよい。本発明の一実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前記５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される２つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される３つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される４つの置換基又は４〜８員環により置換されている。
【０１５７】
前記４〜８員環は、飽和しているか、又は１〜３個の二重結合を含有してもよい。任意選択で、前記４〜８員環は、飽和している。さらに、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＣＯで置換されていてもよい。あるいは、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＳＯ２で置換されていてもよい。これに代わり、又はこれに加えて、前記４〜８員環の１〜４個
の炭素原子は、窒素で置換されていてもよい。任意選択で、２個の炭素原子が窒素で置換されている。より具体的には、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＣＯで置換されている。あるいは、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＳＯ２で置換されている。本発明の特定の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５〜８員環は、
【０１５８】
【化１７】
2015516979.tif 000018
【０１５９】
で置換されている。
任意選択で、Ｘ２は、
【０１６０】
【化１８】
2015516979.tif 000019
【０１６１】
である。
別の実施形態において、４〜８員環は、１〜３つの二重結合を含む。任意選択で、４〜８員環は、２つの二重結合を含む。さらに、４〜８員環の１個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、１個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、５員環である。本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前述の５〜８員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、Ｘ２は、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成される５員環であり、環炭素の１つが、窒素原子で置換され、前記５員環は、チアゾールで置換されている。
【０１６２】
本発明の特定の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、３つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。任意選択で、Ｘ２は、３，５−ジエチルピラゾール−１−イルなどの３，５−ジアルキルピラゾール−１−イルである。
【０１６３】
本発明の別の特定の実施形態において、ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（Ｖ）：
【０１６４】
【化１９】
2015516979.tif 000020
【０１６５】
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、前述の式（Ｉ）〜（ＩＶ）について定義した通りである。
【０１６６】
本発明の別の実施形態は、上に定義した式（Ｖ）のＣＲＨＲ１アンタゴニストに関し、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２又は−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２である。別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＯＣＨＲ１Ｒ２である。さらに別の特定の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＲ１Ｒ２である。
【０１６８】
Ｘ２が、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であるとき、これは、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）又は−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２を含む群から任意選択的に選択され、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はエチルで置換されたオキサジアゾリルである。より具体的には、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。あるいは、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。より具体的には、Ｘ２は、
【０１６９】
【化２０】
2015516979.tif 000021
【０１７０】
である。
あるいはまた、Ｘ２が、−ＮＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される。あるいは、Ｘ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２である。
【０１７１】
Ｘ２が、−ＯＣＨＲ１Ｒ２であるとき、これは、任意選択で、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３）、又は−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）から選択される。より具体的には、Ｘ２は、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０１７２】
本発明に従い使用する別のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、上に定義した式（Ｖ）の化合物を包含する。
本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）のＲ１は、Ｃ１アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１は、Ｃ２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１は、Ｃ３アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１は、Ｃ４アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１は、Ｃ５アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１は、Ｃ６アルキルである。
【０１７３】
前述したＲ１基のいずれかは、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７により置換されていてもよく、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよい。
【０１７４】
具体的には、Ｒ１は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される置換基Ｒ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より具体的には、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−シクロプロピルからなる群から選択される。
【０１７５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、アリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、３〜８員シクロアルキルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルである。
【０１７６】
任意選択で、Ｒ２基がアリール又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アルキルであるとき、前記アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル又はベンズオキサゾリルである。より具体的には、Ｒ２は、オキサジアゾリルである。
【０１７７】
任意選択で、Ｒ２基が、３〜８員シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルであるとき、少なくとも４環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の１つ又は２つ、及び／又は少なくとも４環員を有する前記−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の１つ又は２つは、酸素若しくはイオウ原子により、又はＮ−Ｒ８により置換されていてもよく、Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１７８】
上に挙げたＲ２基の各々は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい。あるいは、上に挙げたＲ２基の各々は、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。任意選択で、前記Ｃ１〜Ｃ１２アルキル及び／又は前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）アリールのＣ１〜Ｃ４アルキレン部分は、１つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでいてもよい。
【０１７９】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基により置換されたアリールである。任意選択で、Ｒ２は、クロロ、フルオロ及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基により置換されたアリールである。より具体的には、Ｒ２は、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから独立に選択される１つの置換基により置換されたオキサジアゾリルである。さらに具体的には、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【０１８０】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１は、任意選択で１つ又は２つの置換基Ｒ７により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、上に挙げたＲ７基における前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び／又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分は、任意選択で１つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。任意選択で、Ｘ２は、−ＮＨＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
【０１８１】
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、５〜８員環を形成する−ＮＲ１Ｒ２である。本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、飽和５〜８員環を形成する−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９である。−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される環は、任意選択で、１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含む。これに代わり、又はこれに加えて、環炭素の１つ又は２つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されていてもよい。
【０１８２】
本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、酸素、窒素又はイオウ原子で置換されている。任意選択で、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、窒素原子で置換されている。より具体的には、−ＮＲ１Ｒ２により形成される５員環は、ピラゾール−１−イルである。あるいは、−ＮＲ１Ｒ２は、２つの二重結合を含む５員環を形成し、環炭素の１つは、イオウ原子で置換されている。
【０１８３】
−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前記５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される少なくとも１つの置換基により、又は４〜８員環で置換されていてもよい。−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前記５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明
の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される２つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される３つの置換基又は４〜８員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される５〜８員環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される４つの置換基又は４〜８員環により置換されている。
【０１８４】
前記４〜８員環は、飽和しているか、又は１〜３個の二重結合を含有してもよい。任意選択で、前記４〜８員環は、飽和している。さらに、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＣＯで置換されていてもよい。あるいは、前記４〜８員環の１個の炭素原子は、ＳＯ２で置換されていてもよい。これに代わり、又はこれに加えて、前記４〜８員環の１〜４個の炭素原子は、窒素で置換されていてもよい。任意選択で、２個の炭素原子が窒素で置換されている。より具体的には、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＣＯで置換されている。あるいは、前記４〜８員環の２個の炭素原子が窒素で置換され、１個の炭素原子がＳＯ２で置換されている。本発明の特定の実施形態では、−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５〜８員環は、
【０１８５】
【化２１】
2015516979.tif 000022
【０１８６】
で置換されている。
任意選択で、Ｘ２は、
【０１８７】
【化２２】
2015516979.tif 000023
【０１８８】
である。
別の実施形態において、４〜８員環は、１〜３つの二重結合を含む。任意選択で、４〜８員環は、２つの二重結合を含む。さらに、４〜８員環の１個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、１個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、５員環である。本発明の特定の実施形態において、−ＮＲ１Ｒ２又は−ＣＲ１Ｒ２Ｒ９により形成される前述の５〜８員環は、チアゾールで置換されている。任意選択で、Ｘ２は、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成される前記５員環であり、環炭素の１つが、窒素原子で置換され、前記５員環が、チアゾールで置換されている。
【０１８９】
本発明の特定の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は、２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。別の実施形態において、２つの二重結合を含む−ＮＲ１Ｒ２により形成され、１個の炭素原子が窒素原子で置換されている、５員環は
、３つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基により置換されている。任意選択で、Ｘ２は、３，５−ジエチルピラゾール−１−イルなどの３，５−ジアルキルピラゾール−１−イルである。
【０１９０】
本発明の別の特定の実施形態において、ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に用いるＣＲＨＲ１アンタゴニストは、式（ＶＩ）：
【０１９１】
【化２３】
2015516979.tif 000024
【０１９２】
の化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘ４は、Ｏ又はＮＨである。
【０１９３】
本発明の別の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、以下：ＣＰ１５４，５２６、アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）、ＣＲＡ５６２６、エミセルフォント（Ｅｍｉｃｅｒｆｏｎｔ）、ＤＭＰ−６９６、ＤＭＰ−９０４、ＤＭＰ−６９５、ＳＣ−２４１、ＢＭＳ−５６１３８８、ペキサセルフォント（Ｐｅｘａｃｅｒｆｏｎｔ）、Ｒ１２１９１９、ＮＢＩ３０５４５、ＰＤ−１７１７２９、ベルセルフォント（Ｖｅｒｕｃｅｒｆｏｎｔ）、ＮＢＩ３４０４１、ＮＢＩ３５９６５、ＳＮ００３、ＣＲＡ０４５０、ＳＳＲ１２５５４３Ａ、ＣＰ−３１６，３１１、ＣＰ−３７６，３９５、ＮＢＩ−２７９１４、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ−３４１０１、ＰＦ−５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９からなる群から選択される。
【０１９４】
本発明の特定の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＤＭＰ−６９６である。
本発明の特定の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＣＰ−３１６，３１１である。
【０１９５】
本発明の特定の実施形態において、ＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＳＳＲ１２５５４３Ａである。
本発明で使用する前述のＣＲＨＲ１アンタゴニストのいくつかの対応する構造式を以下の表１に記載する。
【０１９６】
【表１】
2015516979.tif 000025
2015516979.tif 000026
2015516979.tif 000027
2015516979.tif 000028
2015516979.tif 000029
2015516979.tif 000030
【０１９７】
臨床試験で試験されたコルチコトロピン放出因子受容体アンタゴニスト（コルチコトロピン放出因子は、ＣＲＨＲ１アンタゴニストの同義語である）として、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ、ＮＢＩ３４１０１、ＰＦ−５７２７７８、ＧＳＫ５６１５７９及びＧＳＫ５８６５２９が、ゾリラ（Ｚｏｒｉｌｌａ）及びクーブ（Ｋｏｏｂ）により記載されている（ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）、２０１０年、ｐ．３７１〜３８３）。
【０１９８】
本発明の別の態様において、前述のＣＲＨＲ１アンタゴニストは、ＣＲＨ過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び／又は不安症状の治療に使用することを目的とし、ＣＲＨ過剰活性は、ＣＲＨ過剰活性を示すマーカの状態を決定することにより検出される。
【０１９９】
一実施形態において、ＣＲＨ過剰活性を示すマーカは、バイオマーカ、バイオマーカのセット及び臨床マーカからなる群から選択される。
１つ又は複数のバイオマーカは、抑うつ及び／又は不安症状を有する患者における一塩基多型のゲノムワイドスクリーニングにより取得され得る。
【０２００】
例えば、ＣＲＨ活性のマーカを構成するバイオマーカ又はバイオマーカのセットは、以下を含む群の１つ又は複数のバイオマーカから選択してよい：
・ＳＮＰｒｓ６４３７７２６、
・ＳＮＰｒｓ１９８６６８４、
・ＳＮＰｒｓ７３８０８３０、
・ＳＮＰｒｓ３９０３７６８、
・ＳＮＰｒｓ７３２５９７８、
・ＳＮＰｒｓ１３５８５、
・ＳＮＰｒｓ９３６８３７３、
・ＳＮＰｒｓ１０９３５３５４、
・ＳＮＰｒｓ８０９５７０３、
・ＳＮＰｒｓ１０２０６８５１、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９７７、
・ＳＮＰｒｓ４９４２８７９、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５４、
・ＳＮＰｒｓ１５９３４７８、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５１、
・ＳＮＰｒｓ２１８８５３４、
・ＳＮＰｒｓ１２５２４１２４、
・ＳＮＰｒｓ４３５２６２９、
・ＳＮＰｒｓ７４４８７１６、
・ＳＮＰｒｓ１１８７３５３３、
・ＳＮＰｒｓ１００６２６５８、
・ＳＮＰｒｓ１２５４７９１７、
・ＳＮＰｒｓ１０３８２６８、
・ＳＮＰｒｓ２３７５８１１、
・ＳＮＰｒｓ１３５２６７１、
・ＳＮＰｒｓ３６４３３１、
・ＳＮＰｒｓ１９２４９４９、
・ＳＮＰｒｓ１１０２５９９０、
・ＳＮＰｒｓ３７５８５６２、
・ＳＮＰｒｓ１０１５６０５６。
【０２０１】
特に、ＣＲＨ活性のマーカを構成するバイオマーカ又はバイオマーカのセットは、以下を含む群の１つ又は複数のバイオマーカから選択してよい：
・配列番号１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ６４３７７２６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９８６６８４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３８０８３０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３９０３７６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３２５９７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号６の１８５位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５８５（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９３６８３７３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０９３５３５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ８０９５７０３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０２０６８５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９７７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４９４２８７９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号１４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１５９３４７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１６の２００位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２１８８５３４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＧは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５２４１２４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４３５２６２９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７４４８７１６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１８７３５３３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１００６２６５８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５４７９１７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０３８２６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２３７５８１１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５２６７１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチド
Ｃで置換されている）、
・配列番号２６の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３６４３３１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９２４９４９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１０２５９９０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３７５８５６２（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０１５６０５６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）。
【０２０２】
特定の実施形態において、バイオマーカのセットは、以下に挙げるバイオマーカの少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個又は全部を含む：
・ＳＮＰｒｓ６４３７７２６、
・ＳＮＰｒｓ１９８６６８４、
・ＳＮＰｒｓ７３８０８３０、
・ＳＮＰｒｓ３９０３７６８、
・ＳＮＰｒｓ７３２５９７８、
・ＳＮＰｒｓ１３５８５、
・ＳＮＰｒｓ９３６８３７３、
・ＳＮＰｒｓ１０９３５３５４、
・ＳＮＰｒｓ８０９５７０３、
・ＳＮＰｒｓ１０２０６８５１、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９７７、
・ＳＮＰｒｓ４９４２８７９、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５４、
・ＳＮＰｒｓ１５９３４７８、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５１、
・ＳＮＰｒｓ２１８８５３４、
・ＳＮＰｒｓ１２５２４１２４、
・ＳＮＰｒｓ４３５２６２９、
・ＳＮＰｒｓ７４４８７１６、
・ＳＮＰｒｓ１１８７３５３３、
・ＳＮＰｒｓ１００６２６５８、
・ＳＮＰｒｓ１２５４７９１７、
・ＳＮＰｒｓ１０３８２６８、
・ＳＮＰｒｓ２３７５８１１、
・ＳＮＰｒｓ１３５２６７１、
・ＳＮＰｒｓ３６４３３１、
・ＳＮＰｒｓ１９２４９４９、
・ＳＮＰｒｓ１１０２５９９０、
・ＳＮＰｒｓ３７５８５６２、
・ＳＮＰｒｓ１０１５６０５６。
【０２０３】
別の特定の実施形態において、バイオマーカのセットは、以下に挙げるバイオマーカの少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個又は全部を含む：
・配列番号１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ６４３７７２６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９８６６８４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３８０８３０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３９０３７６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３２５９７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号６の１８５位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５８５（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９３６８３７３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０９３５３５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ８０９５７０３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０２０６８５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９７７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４９４２８７９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号１４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１５９３４７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１６の２００位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２１８８５３４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＧは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５２４１２４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４３５２６２９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７４４８７１６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１８７３５３３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１００６２６５８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５４７９１７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０３８２６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２３７５８１１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５２６７１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２６の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３６４３３１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９２４９４９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１０２５９９０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３７５８５６２（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０１５６０５６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）。
【０２０４】
例えば、バイオマーカのセットは、以下に挙げるバイオマーカから構成される：
・ＳＮＰｒｓ６４３７７２６、
・ＳＮＰｒｓ１９８６６８４、
・ＳＮＰｒｓ７３８０８３０、
・ＳＮＰｒｓ３９０３７６８、
・ＳＮＰｒｓ７３２５９７８、
・ＳＮＰｒｓ１３５８５、
・ＳＮＰｒｓ９３６８３７３、
・ＳＮＰｒｓ１０９３５３５４、
・ＳＮＰｒｓ８０９５７０３、
・ＳＮＰｒｓ１０２０６８５１、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９７７、
・ＳＮＰｒｓ４９４２８７９、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５４、
・ＳＮＰｒｓ１５９３４７８、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５１、
・ＳＮＰｒｓ２１８８５３４、
・ＳＮＰｒｓ１２５２４１２４、
・ＳＮＰｒｓ４３５２６２９、
・ＳＮＰｒｓ７４４８７１６、
・ＳＮＰｒｓ１１８７３５３３、
・ＳＮＰｒｓ１００６２６５８、
・ＳＮＰｒｓ１２５４７９１７、
・ＳＮＰｒｓ１０３８２６８、
・ＳＮＰｒｓ２３７５８１１、
・ＳＮＰｒｓ１３５２６７１、
・ＳＮＰｒｓ３６４３３１、
・ＳＮＰｒｓ１９２４９４９、
・ＳＮＰｒｓ１１０２５９９０、
・ＳＮＰｒｓ３７５８５６２、
・ＳＮＰｒｓ１０１５６０５６。
【０２０５】
別の例では、バイオマーカのセットは、以下に挙げるバイオマーカから構成される：
・配列番号１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ６４３７７２６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９８６６８４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３８０８３０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３９０３７６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３２５９７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号６の１８５位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５８５（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９３６８３７３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０９３５３５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ８０９５７０３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０２０６８５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９７７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４９４２８７９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号１４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１５９３４７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１６の２００位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２１８８５３４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＧは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５２４１２４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４３５２６２９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７４４８７１６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１８７３５３３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１００６２６５８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５４７９１７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０３８２６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２３７５８１１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５２６７１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチド
Ｃで置換されている）、
・配列番号２６の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３６４３３１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９２４９４９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１０２５９９０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３７５８５６２（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０１５６０５６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）。
【０２０６】
ＣＲＨ過剰活性を示すマーカの状態は、患者のサンプルから単離された核酸における、本明細書に記載のマーカの状態を決定するステップを含む方法により決定することができ、本明細書に記載の指示ヌクレオチドの存在は、ＣＲＨ過剰活性を示すものである。
【０２０７】
本明細書で用いる「バイオマーカ」という用語は、任意の長さの核酸配列、又はその誘導体に関し、これは以下に挙げるような多型変異体を含む：
・ＳＮＰｒｓ６４３７７２６、
・ＳＮＰｒｓ１９８６６８４、
・ＳＮＰｒｓ７３８０８３０、
・ＳＮＰｒｓ３９０３７６８、
・ＳＮＰｒｓ７３２５９７８、
・ＳＮＰｒｓ１３５８５、
・ＳＮＰｒｓ９３６８３７３、
・ＳＮＰｒｓ１０９３５３５４、
・ＳＮＰｒｓ８０９５７０３、
・ＳＮＰｒｓ１０２０６８５１、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９７７、
・ＳＮＰｒｓ４９４２８７９、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５４、
・ＳＮＰｒｓ１５９３４７８、
・ＳＮＰｒｓ９５４２９５１、
・ＳＮＰｒｓ２１８８５３４、
・ＳＮＰｒｓ１２５２４１２４、
・ＳＮＰｒｓ４３５２６２９、
・ＳＮＰｒｓ７４４８７１６、
・ＳＮＰｒｓ１１８７３５３３、
・ＳＮＰｒｓ１００６２６５８、
・ＳＮＰｒｓ１２５４７９１７、
・ＳＮＰｒｓ１０３８２６８、
・ＳＮＰｒｓ２３７５８１１、
・ＳＮＰｒｓ１３５２６７１、
・ＳＮＰｒｓ３６４３３１、
・ＳＮＰｒｓ１９２４９４９、
・ＳＮＰｒｓ１１０２５９９０、
・ＳＮＰｒｓ３７５８５６２、及び／又は
・ＳＮＰｒｓ１０１５６０５６。
【０２０８】
バイオマーカは、例えば、任意の長さ、例えば１ｎｔ、２ｎｔ、３ｎｔ、４ｎｔ、５ｎｔ、１０ｎｔ、１５ｎｔ、２０ｎｔ、２５ｎｔ、３０ｎｔ、３５ｎｔ、４０ｎｔ、４５ｎｔ、５０ｎｔ、６０ｎｔ、７０ｎｔ、８０ｎｔ、９０ｎｔ、１００ｎｔ、２００ｎｔ、３００ｎｔ、４００ｎｔ、５００ｎｔ、１０００ｎｔ、２０００ｎｔ、若しくはそれ以上、又はこれらの長さの間の任意の長さの核酸分子により呈示されるものであってよい。代表的核酸は、任意の好適な核酸分子、例えば、ＤＮＡ分子、例えば、ゲノムＤＮＡ分子若しくはｃＤＮＡ分子、又はＲＮＡ分子、又はそれらの誘導体であってよい。さらに、バイオマーカは、多型変異によってペプチド又はタンパク質の対応する変異がもたらされる限りにおいて、例えば、ペプチド又はタンパク質などの核酸の翻訳された形態に呈示されるものであってもよい。対応する情報は、当業者であれば、米国国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）ＳＮＰリポジトリー及び米国国立生物工学情報センタージェンバンク（ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｂａｎｋ）などのデータベースから容易に入手可能であろう。
【０２０９】
本明細書に記載されるＳＮＰは、ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）又はクリック（Ｃｒｉｃｋ）鎖に存在するものであってよく、これらに対応する塩基が存在する。すなわち、例えば、多型がワトソン鎖にＡとして存在する場合、これはクリック鎖上にＴとして存在し、多型がワトソン鎖にＴとして存在する場合、これはクリック鎖上にＡとして存在し、多型がワトソン鎖にＧとして存在する場合、これはクリック鎖上にＣとして存在し、多型がワトソン鎖にＣとして存在する場合、これはクリック鎖上にＧとして存在し、その逆も同様である。また、塩基の挿入又は欠失も、上に定義した対応と共に、ワトソン及び／又はクリック鎖に検出され得る。解析を目的とする場合、鎖の同一性は、例えば、結合要素の利用可能性、ＧＣ含量などの要因に応じて、随意に画定、若しくは決定、又は選択してよい。さらに、正確さのために、両方の鎖（クリック及びワトソン）で同時にＳＮＰを画定し、それに従って解析してもよい。
【０２１０】
本明細書で用いる「多型部位」又は「多型変異体」は、被験者のゲノム若しくはゲノムの一部、又は被験者のゲノム若しくはゲノムの一部に由来する遺伝要素における、本明細書に記載の多型又はＳＮＰの位置に関する。
【０２１１】
本明細書で用いる「野生型配列」という用語は、本発明のＣＨＲ過剰活性表現型を示さない対立遺伝子の配列を指す。この用語は、或る集団、例えば、白色人種集団内で最も高い罹患率での非表現型関連対立遺伝子の配列も指す。
【０２１２】
本明細書で用いる「指示配列」という用語は、本発明に従うＣＲＨ過剰活性表現型との関連性を示す対立遺伝子の配列を指す。本明細書で用いる「指示ヌクレオチド」という用語は、本発明に従うＣＲＨ過剰活性表現型と関連する、本明細書に定義したＳＮＰ又は多型部位の位置でのヌクレオチドの同一性を指す。この用語は、以下に記載する配列番号１〜３０の位置での非野生型ヌクレオチドを指す場合もある：
・配列番号１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ６４３７７２６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９８６６８４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３８０８３０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴ
で置換されている）、
・配列番号４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３９０３７６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７３２５９７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号６の１８５位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５８５（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９３６８３７３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０９３５３５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ８０９５７０３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０２０６８５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９７７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４９４２８７９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号１４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１５９３４７８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ９５４２９５１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１６の２００位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２１８８５３４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＧは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５２４１２４（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号１８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ４３５２６２９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号１９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ７４４８７１６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１８７３
５３３（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２１の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１００６２６５８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２２の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１２５４７９１７（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２３の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０３８２６８（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＴで置換されている）、
・配列番号２４の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ２３７５８１１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２５の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１３５２６７１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２６の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３６４３３１（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＣで置換されている）、
・配列番号２７の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１９２４９４９（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２８の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１１０２５９９０（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号２９の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ３７５８５６２（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＡは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）、
・配列番号３０の２０１位での一塩基多型変化により呈示されるＳＮＰｒｓ１０１５６０５６（１つ又は２つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドＣは、指示ヌクレオチドＧで置換されている）。
【０２１３】
本明細書で用いる「バイオマーカの状態を決定すること」又は、マーカの状態を決定すること」という用語は、例えば、本明細書に記載のバイオマーカの位置で、ＳＮＰの同一性を検出する任意の好適な方法又は技術を指す。決定方法は、配列決定技術又は相補的核酸結合に基づく技術であってよい。表示される位置、及び鎖に関しては、例えば、患者間、サンプル間等で異なることもある。
【０２１４】
本明細書で用いる「対立遺伝子」又は「対立遺伝子配列」という用語は、遺伝子の特定の形態又は特定のヌクレオチドを指し、例えば、特定の染色体位置又は遺伝子座でのＤＮＡ配列を指す。本発明の特定の実施形態において、本明細書で定義したＳＮＰは、単一被験者のヒトゲノム中の２つの対立遺伝子の一方で、またはこの対立遺伝子の一方上に見出され得る。別の特定の実施形態では、本明細書で定義したＳＮＰは、単一被験者のヒトゲノム中の両方の対立遺伝子で、またはこれら両方の対立遺伝子上に見出され得る。両方の対立遺伝子上に、本明細書に定義した指示ヌクレオチド又は指示トリプレットが存在する場合、一方の対立遺伝子上だけに指示ヌクレオチド又は指示トリプレットが存在し、他方の対立遺伝子は野生型ゲノム型を含む場合より、高い予測値を有し得る。１つ又は２つの対立遺伝子上の指示ヌクレオチド又は指示トリプレットの存在又は非存在は、本明細書に記載する抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニスト
に対する治療応答を予測するアルゴリズムと関連又はリンクさせてもよい。
【０２１５】
当業者であれば、前述したｒｓ命名法、例えば、好適なデータベースエントリー及び関連情報システム、例えば、一塩基多型（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）データベース（ｄｂＳＮＰ）（参照として本明細書に組み込む）から、正確な位置、ヌクレオチド配列、及び指示配列を導き出すことができるであろう。命名法、又は周辺配列要素に対する変更の場合には、例えば、好適なデータベースの履歴機能に基づき、情報を検索することも可能である。
【０２１６】
本明細書で用いる「単離された核酸分子」という用語は、核酸分子実体、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡなどを指し、この実体は、他の生体分子、例えば、タンパク質、脂質、炭水化物、他の核酸又は他の物質、例えば、細胞残屑及び増殖培地を実質的に含まない。一般に、「単離された」という用語は、本発明の方法を実質的に妨害する量で存在するのでない限り、上記のような物質の完全な非存在、又は水、バッファー、若しくは塩の非存在を指すことを意図しない。
【０２１７】
別の実施形態では、ＣＲＨ過剰活性のマーカを構成するバイオマーカは、ＲＥＭ密度である。
このようなマーカ、又は前述したマーカのセット若しくはマーカの組合せを、抑うつ及び／不安症状を有する患者におけるＣＲＨアンタゴニストに対する治療応答を予測するために用いてもよい。
【０２１８】
ＣＲＨ過剰活性を示すマーカの状態を決定するための例示的実施形態を以下に記載する。
特に、ＳＮＰとＣＲＨ過剰活性を示す値との関連性から導かれる機械学習に基づく予測アルゴリズムを用いることにより、抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者におけるＣＲＨアンタゴニストに対する治療応答を高い信頼性で予測することができることが判明した。
【０２１９】
本発明の意味において「抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答」という用語は、治療前と比較して、１種又は複数種のＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療中及び／又は治療後の抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者における応答を指す。応答は、症状の部分的緩和から症状の完全な寛解まで広範に変動し得るが、これは、症状の程度の変化及び／又は個々の症状の再発の頻度及び／又は例えば、本明細書に記載するようなうつ病評価尺度に基づく平均的変化により呈示される。応答は、治療後間もなく、又は一定の時間を置いて起こり得る。前処置による症状重症度の２５％以上の低減は、症状の部分的緩和とみなされる。寛解は、ハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ｄ）に基づく８以下の値、又は以下に挙げる他の評価尺度に基づく同等の値の達成として定義することができる。
【０２２０】
別の態様は、抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムの提供に関する。本方法は、以下のステップを含み得る：
（ａ）抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者のグループにおいて、一塩基多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング解析を実施するステップ；
（ｂ）前記グループの各患者におけるＣＲＨ過剰活性を示す値を決定するステップであって、ＣＲＨ過剰活性を示す値が、ＣＲＨ１アンタゴニストによる治療に応答する患者を示すか、又は予測する、ステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で決定したＣＲＨ過剰活性を示す値に関連する少なくとも１つのＳ
ＮＰを同定するステップ；
（ｄ）ＣＲＨ過剰活性を示す値と、ステップ（ｃ）で同定した少なくとも１つのＳＮＰとの関連性から、機械学習によるアルゴリズムを決定するステップ。
【０２２１】
ステップ（ａ）では、抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者のグループにおける一塩基多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング解析を実施する。
本明細書で用いる「患者のグループ」とは、少なくとも２人の患者、例えば、少なくとも１０人、又は少なくとも１００人、又は少なくとも１５０人の患者を含む。ステップ（ａ）の解析に含まれる患者は、少なくとも中程度〜重度のうつ病モードを呈示する者でよい。患者のグループは、ＣＲＨ過剰活性を有する患者及び／又は正常ＣＲＨ活性を有する患者を含んでいてもよい。
【０２２２】
本明細書で用いる「多型」という用語は、挿入、欠失、点突然変異及び転座を含む、個体のゲノムにおける変化を指す。
「一塩基多型」という用語は、当業者には十分に理解され、ヌクレオチド配列における特定の位置での点突然変異を指す。言い換えると、特定の領域においてただ１つのヌクレオチドが異なる。
【０２２３】
集団の大部分に存在するヌクレオチドは、野生型対立遺伝子又はメジャー対立遺伝子とも呼ばれる。本明細書で用いるように、この表現は、「ＳＮＰの非存在」として定義される。
【０２２４】
集団に少数存在する特定のヌクレオチドは、点突然変異、突然変異ヌクレオチド又はマイナー対立遺伝子とも呼ばれる。本明細書で用いるように、この表現は、「ＳＮＰの存在」として定義される。
【０２２５】
理論上は、野生型対立遺伝子を３つの異なるヌクレオチドに突然変異させることができる。しかし、１個体の生殖細胞における第１ヌクレオチドに対する突然変異の事象が１集団内に確立されることは、非常に稀である。同じ位置が第２ヌクレオチドに対して突然変異されて、これが集団内に確立されるという事象はほぼ起こり得ないず、無視することができる。従って、本明細書で用いるように、個体のゲノム内の特定のヌクレオチド位置は、２つの状態、すなわち野生型状態（ＳＮＰの非存在）と突然変異した状態（ＳＮＰの存在）を有し得る。
【０２２６】
本明細書で用いる「一塩基多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング解析」という用語は、１人又は数人の患者において、内性及び外性領域などのヒトゲノム内の少なくとも１つのＳＮＰ、典型的に、複数ＳＮＰ、またいくつかの実施形態では、すべての（既知）ＳＮＰの存在又は非存在を決定する試験を指す。特に、本明細書で用いるＳＮＰジェノタイピング解析は、ＣＲＨＲ１遺伝子又はＣＲＨ経路の遺伝子に限定されるとは限らない。換言すれば、本明細書で用いるＳＮＰジェノタイピング解析は、ＳＮＰのゲノムワイドスクリーニングであってよい。
【０２２７】
ＳＮＰジェノタイピング解析は、当分野では公知の方法、例えば、マイクロアレイ解析又は配列決定解析又はＰＣＲ関連方法又は質量分析又は５’−ヌクレアーゼアッセイ又は対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、あるいはこれら技術のハイスループット変形又はこれらの組合せなどにより実施することができる。上記及びその他の方法は当分野では公知である。例えば、以下を参照されたい：ランパル（Ｒａｍｐａｌ）著、ＤＮＡアレイ（ＤＮＡ  Ａｒｒａｙｓ）：方法及びプロトコル（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）（分子生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ））２０１０年；グラハム及びヒル（Ｇｒａｈａｍ＆Ｈｉｌｌ）著、ＤＮ
Ａ配列決定プロトコル（ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）（分子生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ））２００１年；シュスター（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ）著、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２００８年及びブレナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）著、ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．）、２０００年；マーディス（Ｍａｒｄｉｓ）著、ゲノミクス及びヒト遺伝子学のアニュアルレビュー（Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ
Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．）、２００８年。ゲノムワイドアレイは、イルミア（Ｉｌｌｕｍｉａ）及びアフィメティクス（Ａｆｆｙｍｅｔｉｘ）などの様々な供給業者から購入することができる。
【０２２８】
例えば、ヌクレオチド配列及び／又は分子構造の決定は、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ドットブロット解析、プライマー伸長アッセイ、ｉＰＬＥＸ  ＳＮＰジェノタイピング、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）ジェノタイピング、分子標識の使用、テトラプライマーＡＲＭＳ  ＰＣＲ、フラップエンドヌクレアーゼインベーダアッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、ＰＣＲ−一本鎖高次構造多型（ＳＳＣＰ）解析、定量リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＳＮＰマイクロアレイ解析、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、ターゲットリシーケンシング解析及び／又は全ゲノム配列決定解析により実施してよい。
【０２２９】
ある実施形態において、本明細書に記載する方法のいずれかは、本明細書で述べたＳＮＰを含む染色体の２つのコピーについてのハプロタイプの決定を含む。
本明細書で用いる「被験者サンプル」は、被験者の身体の任意の好適な部位若しくは部分に由来する任意のサンプルであってよい。ある実施形態において、血液又は唾液を用いる。本発明に関して用いるサンプルは、臨床的に許容可能な方法、特に、核酸及び／又はタンパク質が保存される方法で、収集すべきである。
【０２３０】
「プライマー」という用語は、核酸鎖と相補的なプライマー伸長物の合成が誘導される条件下で、ヌクレオチド合成の開始点として作用するオリゴヌクレオチドを意味し得る。
「プローブ」という用語は、好適な条件下で標的核酸に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを表しうる。
【０２３１】
プライマー及びプローブは、解析しようとするＳＮＰの位置の野生型対立遺伝子又は突然変異対立遺伝子を識別することができるように作製してよい。配列特異的プライマー及びプローブの設計のための方法は、当分野では公知である（例えば、以下を参照：ウィリアム  Ｂ．コールマン（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｂ．Ｃｏｌｅｍａｎ）、グレゴリー  Ｊ．ツォンガリス（Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｊ．Ｔｓｏｎｇａｌｉｓ）著、臨床研究者のための分子診断法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ：Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉａｎ）、２００７年：ウェイナー（Ｗｅｉｎｅｒ）ら著、遺伝的変異：実験マニュアル（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、２０１０年）。
【０２３２】
典型的には、ＳＮＰは、それが、集団において特定の割合、例えば、集団の少なくとも５％又は少なくとも１０％に起こる場合、ジェノタイピング解析において考慮される。つまり、マイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）は、０．０５又は０．１０より大きい（ＭＡＦ＞０．０５又はＭＡＦ＞０．１０）。
【０２３３】
ＳＮＰジェノタイピング解析のために、被験者又は患者由来の核酸又はＤＮＡサンプルを用いてよい。核酸又はＤＮＡサンプルは、患者の血液サンプル、毛髪サンプル、皮膚サンプル、又は唾液サンプルであってよい。また、患者から取得可能で、かつ患者の核酸又はＤＮＡを含む任意の他のサンプルを用いてもよい。サンプルは、当分野では公知の任意
の方法により、患者から収集することができる。例えば、血液サンプルは、滅菌した針を用いて、患者から採取することができる。患者の口及び喉からの唾液の収集は、滅菌綿棒を使用するか、又は前記部位を洗浄し、その洗浄液を回収することによって実施することができる。
【０２３４】
通常、核酸又はＤＮＡをサンプルから抽出又は単離又は精製した後、ＳＮＰジェノタイピング解析を行う。ＤＮＡの抽出又は精製のために、当分野では公知の任意の方法を用いてよい。好適な方法は、中でも、遠心分離ステップ、沈殿ステップ、クロマトグラフィーステップ、透析ステップ、加熱ステップ、冷却ステップ及び／又は変性ステップを含む。ある実施形態の場合、サンプル中において、ある含量の核酸又はＤＮＡが達成されてもよい。核酸又はＤＮＡ含量は、例えば、文献に記載されているような紫外分光法により測定することができる。しかし、別の実施形態では、非抽出又は非精製サンプルを用いることによりＳＮＰジェノタイピング解析を実施してもよい。
【０２３５】
また、ＳＮＰ解析ステップの前に、ＤＮＡ増幅の実施が有用となる場合もある。ＤＮＡ増殖のために、当分野では公知の任意の方法を用いてよい。このように、ＳＮＰ解析に適した濃度及び溶解状態で、サンプルを用意することができる。
【０２３６】
解析したＳＮＰは、０、１又は２の値で表すことができる。値「０」は、２つの相同染色体のいずれにもＳＮＰが存在しないことを示すことができる。値「１」は、２つの相同染色体の一方にＳＮＰが存在することを示すことができる。値「２」は、両方の相同染色体にＳＮＰが存在することを示すことができる。相同染色体は、染色体長さ、遺伝子座及び染色パターンに関して、互いに一致する。一方は母親から遺伝され、他方は父親から遺伝されたものである。
【０２３７】
予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｂ）では、各患者におけるＣＲＨ活性を示す値を決定する。
予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｃ）及び（ｄ）は、解析されたＳＮＰと、ＣＲＨ過剰活性及び／又は正常なＣＲＨ活性を示す値との関連性を解析し、ＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを作成することができる。
【０２３８】
例示的実施形態において、患者のグループは、人口統計的記述子又は臨床的記述子などの記述子について同等サイズ及び同等値の２組に分割してもよい。これらの２組は、以後「トレーニングセット」及び「テストセット」とも呼ばれる。
【０２３９】
例示的実施形態の方法のステップ（ｃ）では、ステップ（ｂ）で決定されるＣＲＨ過剰活性を示す値と関連する少なくとも１つのＳＮＰをトレーニングセットにおいて同定する。
【０２４０】
さらに、予測アルゴリズムにより得られた結果について、少なくとも２つの選択肢が考えられる。第１に、結果は、患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト治療に応答するか否かの明確な回答であり得る。第２に、予測アルゴリズムは、どの程度まで患者が治療に応答する、又は応答しないかについての回答を提供し得る。予測アルゴリズムによって提供される所望の結果に応じて、アルゴリズムを決定する方法は異なるであろう。
【０２４１】
予測アルゴリズムが、患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト治療に応答するか否かを解析する選択肢の場合、ＣＲＨ活性を示す値は、論理データ変数として提供され得る（ブーリアン（Ｂｏｏｌｅａｎ）型；０対１；真対偽、高度応答者対低度応答者）。従って、ＣＲＨ過剰活性を示す値を決定するために実施される試験が、データ範囲を提供する場合、患者
は、閾値によって、高度応答者対低度応答者に二分され得る。
【０２４２】
試験が、どの程度まで患者がＣＲＨＲ１アンタゴニスト治療に応答する、又は応答しないかを解析する選択肢の場合、ＣＲＨ活性を示す値は数値として提供され得る。
典型的には、集団の有意な割合で変異したＳＮＰを、予測アルゴリズムを提供するための方法に用いる。例えば、０．０５又は０．１０より大きいマイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）を有するＳＮＰのみを更なる解析のために選択してよい。これは、集団の少なくとも５％又は１０％で変異したＳＮＰだけを更なる解析のために選択することを意味する。
【０２４３】
すべてのＳＮＰとＣＲＨ活性を示す値との関連性は、患者の遺伝子型に応じた、患者がＣＲＨ過剰活性対ＣＲＨ非過剰活性である尤度を試験する相関解析によって試験される。前記の相関解析は、例えば、追加の遺伝モデル及び／又はロジスティック回帰により実施してよい。ＳＮＰは、例えば、対応するｐ値が、少なくとも１×１０−３又は少なくとも１×１０−４又は少なくとも１×１０−５であるとき、ＣＲＨ過剰活性を示す値と関連していると認められる。ｐ値が低いほど、ＳＮＰは、ＣＲＨ過剰活性を示す値と関連している。従って、ＳＮＰは、例えば、対応するｐ値が、少なくとも１×１０−３又は少なくとも１×１０−４又は少なくとも１×１０−５であるとき、正常ＣＲＨ活性を示す値と関連していると認められる。
【０２４４】
この例示的実施形態のステップ（ｄ）では、ＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムは、機械学習方法による、テストセットにおけるＳＮＰの使用によって決定することができる。
【０２４５】
本明細書で用いる「予測するためのアルゴリズム」という用語は、分類機能（また、二項分類テストとしても知られる）を指すと考えてよい。
本明細書で用いる「機械学習」という用語は、機械学習の分野の当業者には公知の方法を指すと考えてよい。特に、機械学習は、コンピュータに、センサーデータ又はデータベースなどの経験的データに基づく挙動を展開させることを可能にするアルゴリズムの設計及び開発に関する。これは、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、サポートベクター機械学習、ベイズ（Ｂａｙｅｓｉａｎ）ネットワーク学習、クラスタリング、及び回帰分析からなる群から選択してよい。
【０２４６】
本明細書で用いる「ＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療の信頼できる予測」という用語は、予測アルゴリズムの高い性能を指すと考えてよい。予測アルゴリズムの性能の評価は、アルゴリズムが適用される問題に応じて変動し得る。ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に対して応答する可能性のある患者を見出すためにアルゴリズムを用いる場合には、性能は、通常、高い正確度及び／又は感度及び／又は精度によって表現される。ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に対して応答しない可能性のある患者を見出そうとする場合には、特異度及び／又は陰性予測値が、予測アルゴリズムの性能を表す典型的な統計的尺度である。
【０２４７】
アルゴリズムの予測性能を最適化するために、テストセットの第１サブセットにおける機械学習法によりアルゴリズムを決定して、テストセットの第２の独立したサブセットにおいて予測性能を試験するステップを、要望される予測性能に達するまで、様々な数及び群のＳＮＰに基づいて繰り返すことができる。
【０２４８】
正確度、感度、精度、特異度及び陰性予測値は、予測アルゴリズムの性能の例示的統計的尺度である。以下に、予測アルゴリズムの性能を決定するための例を挙げる。
本明細書で用いるように、正確度は、（真の陽性者の数＋真の陰性者の数）／（真の陽性者の数＋偽の陽性者の数＋真の陰性者の数＋偽の陰性者の数）、例えば、（ＣＲＨＲ１
アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると間違って診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと間違って診断された患者の数）として算出することができる。予測の正確度は、例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０２４９】
本明細書で用いるように、感度は、（真の陽性者）／（真の陽性者＋偽の陰性者）、例えば、（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと間違って診断された患者の数）として算出することができる。予測の感度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０２５０】
本明細書で用いるように、精度（陽性予測値とも呼ぶ）は、（真の陽性者）／（真の陽性者＋偽の陽性者）、例えば、（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると間違って診断された患者の数）として算出することができる。予測の精度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０２５１】
本明細書で用いるように、特異度は、（真の陰性者）／（真の陰性者＋偽の陽性者）、例えば、（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答すると間違って診断された患者の数）として算出することができる。予測の特異度は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０２５２】
本明細書で用いるように、陰性予測値は、（真の陰性者）／（真の陰性者＋偽の陰性者）、例えば、（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数）／（ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数＋ＣＲＨＲ１アンタゴニストに応答しないと間違って診断された患者の数）として算出することができる。陰性予測値は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％であってよい。
【０２５３】
予測アルゴリズムの性能を表すのに有用な他の統計的尺度は、感度と特異度の幾何平均、陽性予測値と陰性予測値の幾何平均、Ｆ値及びＲＯＣ曲線下面積、陽性及び陰性尤度比、偽陽性率及びマシュー（Ｍａｔｔｈｅｗｓ）相関係数である。これらの尺度及びその決定方法は、当分野では公知である。
【０２５４】
一般に、高い感度を有する予測アルゴリズムは、低い特異度を有するかもしれず、その逆かもしれない。また、正確度、感度又は特異度などの特定の統計的特性を有するアルゴリズムを選択する決定は、万一予測が陽性である場合にＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に関連するコスト、及び／又は結果が偽陽性の場合にそうした治療が有害であるか否かに依存し得る。
【０２５５】
患者が、ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に応答する可能性が高いか否かの予測の場合、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、任意選択で少なくとも８０％の予測感度及び／又は精度を達成するのに十分なＳＮＰの数に基づくものでよい。
【０２５６】
患者が、ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に応答する可能性が低いか否かの予測の場合、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、任意選択で少なくとも８０％の予測特異度及び／又は陰性予測値を達成するのに十分なＳＮＰの数に基づくものでよい。
【０２５７】
患者が、ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に応答するか否かの予測の場合、予測アルゴリズムは、少なくとも５５％、任意選択で少なくとも８０％の感度及び／又は精度及び／又は特異度及び／又は陰性予測値を達成するのに十分なＳＮＰの数に基づくものでよい。
【０２５８】
一実施形態において、アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｄ）で、ＳＮＰの数Ｎを、ＣＲＨ過剰活性又は正常ＣＲＨ活性を示す値と関連させ、及び／又は治療応答を予測する方法のステップ（ａ）で、ＳＮＰの数Ｎの存在若しくは非存在を決定するが、Ｎは、少なくとも８０％の正確度及び少なくとも７０％の感度及び少なくとも７０％の特異度をもたらすのに十分なものである。別の実施形態では、アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｄ）で、ＳＮＰの数Ｎを、ＣＲＨ過剰活性を示す値と相関させ、及び／又は治療応答を予測する方法のステップ（ａ）で、ＳＮＰの数Ｎの存在若しくは非存在を決定するが、Ｎは、少なくとも８５％の正確度及び少なくとも８０％の感度及び少なくとも８０％の特異度をもたらすのに十分なものである。
【０２５９】
典型的に、予測アルゴリズムを提供する方法のステップ（ｄ）で、アルゴリズムを決定するために、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも２５若しくは少なくとも３０のＳＮＰを用いる。
【０２６０】
当業者には、様々な機械学習方法及びそこで用いられる適合パラメータも予測信頼性の向上のために使用できることは周知である。統計ワークフロー全体をコンピュータにより自動化することができる。
【０２６１】
別の態様は、抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法であり、この方法は、以下のステップを含み得る：
（ａ）患者から得た核酸サンプル中に、ＣＲＨ過剰活性を示す値と関連する少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）の存在又は非存在を決定するステップ；
（ｂ）前述した方法により提供される予測アルゴリズムを、ステップ（ａ）で決定した少なくとも１つのＳＮＰの存在又は非存在とリンクすることにより、ＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測するステップ。
【０２６２】
本明細書で用いる「抑うつ症状及び／又は不安症状（抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方）を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを、少なくとも１つのＳＮＰの存在又は非存在とリンクすること」とは、少なくとも１つのＳＮＰの決定された存在又は非存在に基づき治療応答を予測するためのアルゴリズムを使用すること、例えば、前記方法のステップ（ａ）で決定した少なくとも１つのＳＮＰをアルゴリズムにより統合すること、を指し得る。
【０２６３】
一実施形態において、本方法は、ＳＮＰ決定のステップの前に、患者から核酸サンプルを取得する更なるステップを含む。
抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測するための方法の一実施形態において、ステップ（ａ）は、該当する関連性から機械学習によりアルゴリズムを決定する際、ＣＲＨ過剰活性を示す値と関連した少なくとも１つのＳＮＰ、任意選択で全てのＳＮＰを決定することを含む。
【０２６４】
典型的に、ＳＮＰは、それが、集団中に特定の割合、例えば、集団の少なくとも５％又は少なくとも１０％に存在する場合、予測方法のステップ（ａ）のジェノタイピング解析で考慮される。つまり、マイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）は、０．０５より大きい（ＭＡＦ＞０．０５）か、又は０．１０より大きい（ＭＡＦ＞０．１０）。
【０２６５】
前記予測方法のステップ（ａ）のＳＮＰジェノタイピング解析のために、患者由来の核酸又はＤＮＡサンプルを用いてよい。核酸又はＤＮＡサンプルは、患者の血液サンプル、毛髪サンプル、皮膚サンプル、又は唾液サンプルであってよい。また、核酸又はＤＮＡを含む患者の任意の他のサンプルを用いてもよい。サンプルは、当分野では公知の任意の方法により、患者から収集することができる。例えば、血液サンプルは、滅菌した針を用いて、患者から採取することができる。患者の口及び喉からの唾液の収集は、滅菌綿棒を使用するか、又は前記部位を洗浄し、その洗浄液を回収することによって実施することができる。
【０２６６】
通常、核酸又はＤＮＡをサンプルから抽出又は精製した後、ＳＮＰジェノタイピング解析を実施する。ＤＮＡの抽出又は精製のために、当分野では公知の任意の方法を用いてよい。好適な方法は、中でも、遠心分離ステップ、沈殿ステップ、クロマトグラフィーステップ、透析ステップ、加熱ステップ、冷却ステップ及び／又は変性ステップを含む。ある実施形態の場合、サンプル中において、ＤＮＡのある含量が達成されることができる。核酸又はＤＮＡ含量は、例えば、当分野では公知の紫外分光法により測定することができる。しかし、非抽出又は非精製サンプルを用いることによりＳＮＰジェノタイピング解析を実施してもよい。
【０２６７】
また、ＳＮＰ解析ステップの前に、核酸又はＤＮＡ増幅が有用となる場合もある。ＤＮＡ増幅のために、当分野では公知の任意の方法を用いてよい。このように、ＳＮＰ解析に適した濃度及び溶解状態で、サンプルを用意することができる。
【０２６８】
解析したＳＮＰは、０、１又は２の値で表すことができる。値「０」は、２つの相同染色体のいずれにもＳＮＰが存在しないことを示すことができる。値「１」は、２つの相同染色体の一方にＳＮＰが存在することを示すことができる。値「２」は、両方の相同染色体にＳＮＰが存在することを示すことができる。相同染色体は、染色体長さ、遺伝子座及び染色パターンに関して、互いに一致する。一方は母親から遺伝され、他方は父親から遺伝されたものである。
【０２６９】
ＳＮＰを決定するために、ＳＮＰ特異的プライマー及び／又はプローブ、プライマー伸長アッセイ、ＳＮＰマイクロアレイ、ＤＮＡ配列決定を用いてよい。これらの試薬及び方法は、当分野では常用されている（例えば、以下を参照されたい：チェン（Ｃｈｅｎ）著、ＰＣＲクローニングプロトコル（ＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）（分子生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ））２００２年；シュスター（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ）著、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２００８年、ランパル（Ｒａｍｐａｌ）著、ＤＮＡアレイ（ＤＮＡ  Ａｒｒａｙｓ）：方法及びプロトコル（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）（分子生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ））２０１０年；ブレナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）著、ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．）、２０００年；マーディス（Ｍａｒｄｉｓ）著、ゲノミクス及びヒト遺伝子学のアニュアルレビュー（Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．）、２００８年）。例えば、セケノム（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ）プラットフォーム（サンディエゴ、米国）上でのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（マトリクス支援レーザ脱離イオン化／飛行時間（ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  
ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｆｌｉｇｈｔ）質量分析を用いて、選択した変異体の遺伝子型を分析することができる。プライマー選択、多重化及びアッセイ設計、並びにプライマー伸長物の生成を目的とする大量伸長のために、表２に示す配列を入力として用いて、マスアレイ・アッセイ・デザイナー（ＭａｓｓＡＲＲＡＹ  Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ）ソフトウエアを用いることができる。マスアレイ・タイパー（ＭａｓｓＡＲＲＡＹ  Ｔｙｐｅｒ）３．４ソフトウエアを遺伝子型判定のために用いてよい。個体におけるＳＮＰを検出するために、当業者には周知である他の任意の試薬又は方法を用いてもよい。
【０２７０】
一実施形態において、ステップ（ａ）で決定され、ステップ（ｂ）の予測アルゴリズムに用いられる少なくとも１つのＳＮＰは、表２に示すＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰ、並びに表２に示すＳＮＰのいずれかと強度の連鎖不均衡にあるＳＮＰである。
【０２７１】
表２：抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者においてＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する応答を予測するのに用いることができるＳＮＰ（そのフランキング配列と共に）。ＳＮＰの位置は太字で示される［野生型対立遺伝子／変異型対立遺伝子］。
【０２７２】
【表２】
2015516979.tif 000031
2015516979.tif 000032
2015516979.tif 000033
2015516979.tif 000034
2015516979.tif 000035
【０２７３】
表２に示すＳＮＰと連鎖不均衡にある多型は、当分野では公知の方法により同定することができる。例えば、デベリン（Ｄｅｖｅｌｉｎ）及びリッシュ（Ｒｉｓｃｈ）（ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、１９９５）は、不均衡の標準的尺度としてのパラメータデルタ（また、「ｒ」とも呼ばれる）を決定するためのガイダンスを提供している。ガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）ら（サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年）は、疾患遺伝子マッピングを目的として、集団での最大ｒ２値を見出すための指示を提供している。さらに、カールソン（Ｃａｒｌｓｏｎ）ら（アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマンジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．）（２００３年））は、疾患遺伝子関連マッピングを目的とする、連鎖不均衡に基づく多型を選択及び解析する方法を開示している。ストヤノビッチ（Ｓｔｏｙａｎｏｖｉｃｈ）及びペアール（Ｐｅ’ｅｒ）（バイオインフォーマティクス（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）、２００８年）は、同定されたＳＮＰと連鎖不均衡にある多型が、ほぼ同じ応答プロフィールを有することを明らかにしている。現在、複数のデータベースが、強度の連鎖不均衡にある多型について検索することができるデータセットを提供しており、以下のアドレスから閲覧することができる：ｈｔｔｐ：／／１０００．ｇｅｎｏｍｅｓ．ｏｒｇ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｐｍａｐ．ｏｒｇ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｍｐｇ／ｓｎａｐ。特定のＳＮＰに対するＳＮＰの連鎖不均衡を決定するためのワークフロー例は、Ｕｈｒ（Ｕｈｒ）ら（Ｎｅｕｒｏｎ、２００８年）に概説されている。
【０２７４】
本明細書で用いる強度の連鎖不均衡にあるＳＮＰとは、ＳＮＰが、試験集団、又は同定したＳＮＰを有する民族的に近縁の参照集団において、０．７より高い、又は０．８より高いｒ２で連鎖不均衡にあることを意味する。
【０２７５】
別の実施形態において、表２の群から選択される少なくとも２０、任意選択で少なくとも２５又は少なくとも３０のＳＮＰがステップ（ａ）で決定され、ステップ（ｂ）において予測アルゴリズムにより統合される。例えば、表２の全ての遺伝子間ＳＮＰがステップ（ａ）で決定され、ステップ（ｂ）において予測アルゴリズムにより統合される。別の例示的実施形態では、表２の群から選択される全てのＳＮＰがステップ（ａ）で決定され、ステップ（ｂ）において予測アルゴリズムにより統合される。
【０２７６】
典型的には、ＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法のステップ（ａ）において、正常ＣＲＨ活性又はＣＲＨ過剰活性を示す値と関連すると認められ、従って、前述した機械学習により予測アルゴリズムを決定する際に考慮されたＳＮＰの存在又は非存在が決定される。
【０２７７】
抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者におけるＣＲＨＲ１アンタゴニストに対する治療応答を予測する方法の一実施形態において、前述した方法と共に、例えば睡眠ＥＥＧ中の患者の夜間睡眠の間の、急速眼球運動（レム（ＲＥＭ））睡眠の分析を行ってもよい。
【０２７８】
別の実施形態において、レム睡眠の増加は、ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療から利益を受ける患者を識別するためのバイオマーカとして役立ち得る。
レム睡眠は、典型的に、ほぼ完全な筋弛緩、脳振動の覚醒様パターン及び急速眼球運動（ｒａｐｉｄ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ：ＲＥＭｓ）の特有の同時発生を含む。連続的レム睡眠エピソード中のＲＥＭｓの量は、通常、夜間を通して増加する。低振幅の単一の短いＲＥＭｓは、レム睡眠の開始部分に特有であり得る。ＲＥＭｓの量は、特に第１レム睡眠エピソードにおいて、臨床学的関連を有し得る。近年の臨床及び動物データは、ＲＥＭ密度とＣＲＨ活性の増加との相関を支持する。例えば、木村ら（分子精神医学（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２０１０年）は、前脳にＣＲＨを過剰発現するマウスが、野生型マウスと比較して、絶えず急速眼球運動（レム（ＲＥＭ））睡眠の増加を呈示する
ことを明らかにした。さらに、ＣＲＨＲ１アンタゴニストＤＭＰ６９６による治療が、ＲＥＭ増大を反転できることを証明することもできた。
【０２７９】
さらに、抑うつ症状及び／又は不安症状を有する患者のＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するために、本明細書に記載するＳＮＰ解析とＲＥＭ密度解析とを組み合わせてもよい。レム解析は、ＳＮＰ解析の前、同時又は後のいずれに実施してもよい。例えば、ＳＮＰ解析によりＣＲＨ機能高進性患者として識別された患者に対してＲＥＭ密度解析を実施してよい。
【０２８０】
「睡眠−ＥＥＧ」の記録（「ポリソマティック記録」とも呼ぶ）は、脳波検査法（ＥＥＧ）、上下水平電気眼球図記録法（ＥＯＧ）、筋電図検査法（ＥＭＧ）及び／又は心電図検査法（ＥＣＧ）を含んでよい。ＥＯＧでは、レム睡眠の相成分を視覚化するために、電気眼球図（１又は典型的には２チャンネル）により両眼の筋活動を記録することができる。
【０２８１】
「ＲＥＭ解析」又は「急速眼球運動（ＲＥＭ）を解析すること」は、ＥＯＧにより両眼の筋活動を記録するステップと、次に電気眼球図を解析するステップを含む方法を指し得る。電気眼球図でのＲＥＭの認定は、手動で（例えば、標準ガイドラインにより：レチュッチャフェン（Ｒｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ）及びケールズ（Ｋａｌｅｓ）著、１９６８年、ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）、メリーランド：米国国立神経疾患及び盲研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）行ってよい。
【０２８２】
本発明を以下の実施例においてさらに詳しく説明するが、実施例は、あくまで本発明の特定の実施形態の説明を目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０２８３】
（実施例）
実施例１
方法：
患者：
抑うつエピソードの治療のために、マックス・プランク精神医学研究所（Ｍａｘ  Ｐｌａｎｃｋ  Ｉｎｓｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（ＭＰＩ））（ドイツ、ミュンヘン）に入院患者として許可された、単極性又は双極うつ病を有する患者が本試験に含められた。患者は精神科医により、精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶ基準に従って診断された。全身の健康状態又は神経学的病状による双極性障害又は抑うつ障害を有する患者は除外され、また、薬物乱用、並びにアルコール又は物質乱用若しくは依存性に続発性の抑うつ症状を生涯で診断されたことのある患者も同様に除外された。親及び４人の祖父母全員の国籍、第１母国語及び民族性に関する自己報告シートを用いて、民族的帰属状態を記録した。患者は全て白人であり、ミュンヘン−抗うつ薬−応答−シグネチャー（Ｍｕｎｉｃｈ−Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ−Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）（ＭＡＲＳ）プロジェクト（ヘニングス（Ｈｅｎｎｉｎｇｓ）ら著、精神医学会誌（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ．）２００９年））（ｗｗｗ．ｍａｒｓ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．ｄｅ）に参加していた。患者は、医師の選択に従って、抗うつ薬による治療を受けた。１７項目ハミルトンうつ病評価尺度（１７−ｉｔｅｍ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ｄ、ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）著、神経学、神経外科及び精神医学会誌（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、１９６０年）を用いて、訓練を受けた評価者により、抑うつ症状の重症度を入院時及びｄｅｘ／ＣＲＨテスト時に評価した。両方の時点で少なくとも中程度〜重度の抑うつエピソード（ＨＡＭ−Ｄ≧１８）についての基準を満たし、
かつ入院から１０日以内にｄｅｘ／ＣＲＨテストを受けて、ゲノムワイドＳＮＰデータを有する１９２人の患者が本解析に含められた。この試験は、ドイツ、ミュンヘンのルードビィヒ・マクシミリアン大学の生命倫理委員会により承認され、全被験者からインフォームドコンセントを書面で取得した。
【０２８４】
ｄｅｘ／ＣＲＨテスト：
ｄｅｘ／ＣＲＨテストを、ヒューザ（Ｈｅｕｓｅｒ）ら（精神医学研究学会誌（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓ．）、１９９４年）に詳細に記載されているように実施した。手短には、１１ｐｍに、被験者に経口で１．５ｍｇのデキサメタゾンによる前処置を実施した。翌日、３ｐｍ、３：３０ｐｍ、３：４５ｐｍ、４ｐｍ及び４：１５ｐｍに採血した。３：０２ｐｍに、１００μｇのヒトＣＲＨ（フェリング（Ｆｅｒｒｉｎｇ）、キール（Ｋｉｅｌ）、ドイツ）の静脈内ボーラス注射を投与した。抽出を含まない免疫測定法により血漿ＡＣＴＨ濃度を評価した（ニコルズ研究所（Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、サンフアン・キャピストラーノ、カリフォルニア；米国）。ＡＣＴＨ応答の曲線下総面積（ＡＵＣ）を用いて、ｄｅｘ／ＣＲＨテストに対する神経内分泌応答を分析した。
【０２８５】
ＳＮＰジェノタイピング：
試験への登録後、４０ｍｌのＥＤＴＡ血液を各患者から採取した。ピュアジーン（Ｐｕｒｅｇｅｎｅ）（登録商標）全血ＤＮＡ抽出キット（ジェントラ・システムズ社（Ｇｅｎｔｒａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ；ＭＮ）を用いて、新鮮な血液からＤＮＡを抽出した。イルミナ・ヒューマン（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｈｕｍａｎ）６１０ｋクアッドジェノタイピングアレイ（イルミナ社（Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｃ．）、サンディエゴ、米国）上で、製造者の標準プロトコルに従い、ジェノタイピングを実施した。平均コールレート（ｃａｌｌ  ｒａｔｅ）は９９％を超え、９８％未満のサンプルを再度ジェノタイピングするか、又は試験から排除した。２回ジェノタイピングしたサンプルの再現性は９９．９９％以上であった。
【０２８６】
データ分析：
中程度から重度のうつ病を有する患者におけるｄｅｘ／ＣＲＨテストに対するＡＣＴＨ応答の遺伝的予測変数を見出すために、１９２人の患者をランダムにトレーニングセット（Ｎ＝９６）とテストセット（Ｎ＝９６）に分割した。これら２つのサンプルの人口統計的及び臨床的記述子を表３に示す。
【０２８７】
表３：トレーニング及びテストセットにおける１９２人の患者の統計人口及び臨床的記述
【０２８８】
【表３】
2015516979.tif 000036
【０２８９】
ｄｅｘ／ＣＲＨテストにおけるＡＣＴＨ応答のＡＵＣの自然対数変換後、患者を高応答者及び低応答者に二分した。ＡＣＴＨ  ＡＵＣについて、カットオフは、ｌｎ  ＡＣＴＨ
ＡＵＣ＞７．０であった。これは、高応答者クラスの４６．４％（合計１９２人の個体のうち８９人）を占めた。図１の対応するヒストグラムを参照されたい。
【０２９０】
ＰＬＩＮＫ（ｈｔｔｐ：／／ｐｎｇｕ．ｍｇｈ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ｐｕｒｃｅｌｌ／ｐｌｉｎｋ／）における共変量として、追加遺伝子モデル、並びに性別及び年齢に応じたロジスティック回帰を使用し、トレーニングセットにおけるｄｅｘ／ＣＲＨテストでのコルチゾール及びＡＣＴＨについての二分された応答を用いて、６１０ｋアレイ上で、全ＳＮＰとＭＡＦ＞０．０５の関連を試験した。次に、上位３０の関連ＳＮＰを使用して、「確率ニューラルネットワーク及び一般回帰ニューラルネットワーク（Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｕｎｄ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）」アプローチ（実施ＤＴＲＥＧ  １０．３．３ｗｗｗ．ｄｔｒｅｇ．ｃｏｍ）を用いた試験セットにおけるＡＣＴＨ又はコルチゾール応答状況のいずれかを予測した。全ての値は２０分割交差検証から導き出した。
【０２９１】
結果：
ＡＣＴＨ応答状況との上位３０関連を表４に記載する。関連ｐ値は、ＡＣＴＨ応答の場合、５．０ｅ−５〜２．３ｅ−４の範囲であった。次に、各々３０ＳＮＰについての遺伝子型を用いて、第２の独立したテストコホート（テストセットのサブグループ）のＡＣＴＨ応答のステータスを予測した。
【０２９２】
表４：第２テストコホートにおけるＡＣＴＨ  ＡＵＣを予測するのに用いられる３０のＳＮＰのリスト
【０２９３】
【表４】
2015516979.tif 000037
【０２９４】
テストセットにおける予測の結果を以下にまとめる：
ｄｅｘ／ＣＲＨでの二分されたＡＣＴＨ応答状態の予測については、以下の予測値を達成した。
ＡＣＴＨ：
正確度＝８５．３３％
感度＝８７．１８％
特異度＝８３．３３％
感度及び特異度の幾何平均＝８５．２３％
陽性予測値（ＰＰＶ）＝８５．００％
陰性予測値（ＮＰＶ）＝８５．７１％
ＰＰＶ及びＮＰＶの幾何平均＝８５．３６％
精度＝８５．００％
再現率＝８７．１８％
Ｆ値＝０．８６０８
ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）＝０．８５１８５２
ｄｅｘ／ＣＲＨテストにおけるＡＣＴＨ応答についてのゲノムワイドＳＮＰ相関データを用いて、独立の患者のセットにおけるこれら表現型の正確で、高感度かつ特異的予測を可能にする３０ＳＮＰのサブセットを見出すことができた。このテストでのＡＣＴＨ分泌増加は、中枢性ＣＲＨ／ＣＲＨＲ１機能の増大とリンクされている。環境、薬学的及び病態依存的要因が、うつ病患者におけるこのテストに対する内分泌応答に影響を与えることがこれまでに記載されている（イシング（Ｉｓｉｎｇ）ら著、神経精神薬理学及び生物学的精神医学（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２００５年；ヘイム（Ｈｅｉｍ）ら著、生物学的精神医学（Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ）、２００８年；クンゼル（Ｋｕｎｚｅｌ）ら著、神経精神薬理学（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２００３年）が、今回、遺伝的多型のみが強力な予測変数であることが判明した。
【０２９５】
この実施例に記載する表示３０ＳＮＰの遺伝子型に従って、高ＡＣＴＨ応答に分類された抑うつ又は不安障害を有する患者は、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト治療に応答する可能性がより高いだろう。これによって、この具体的治療に応答する可能性が最も高い、ＣＲＨＲ１アンタゴニスト治験のための患者の増加が可能になる。
【０２９６】
実施例２：
徐波睡眠の減少、睡眠断片化の増加及び急速眼球運動睡眠（ＲＥＭＳ）脱抑制などの睡眠障害は、ヒトにおける大うつ病の主要な症状である。この試験は、中枢性ＣＲＨハイパードライブが因果的役割を果たす患者であって、従って、ＣＲＨＲ１アンタゴニストに好都合に応答する患者を見出すことを目標とする。特に、中枢性ＣＲＨ過剰発現とＲＥＭ脱抑制との関係をテストするために、遺伝子改変によりＣＲＨを過剰発現させたトランスジェニックマウスモデルを使用した。
【０２９７】
うつ病の多くの動物モデルは、共通の特徴としてレム（ＲＥＭ）睡眠（ＲＥＭＳ）の増加を有する。従って、動物におけるＲＥＭＳの増加は、ヒトにおけるＲＥＭＳ脱抑制を表すはずである。ＣＮＳ特異的ＣＲＨ過剰発現を有するマウスは、ＲＥＭＳの特徴的な増加を著しく共通して有する。従って、ＲＥＭＳの増加は、ＣＲＨの中枢性分泌過多を示しており、ＣＲＨＲ１アンタゴニストによる治療から利益を受ける患者を見出すためのバイオマーカとして役立ち得る。
【０２９８】
過剰な中枢性ＣＲＨ分泌の２つの異なるマウス系統とそれらのそれぞれの対照同腹仔（ＣＬ）を用いて、実験を実施した。ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳ系統のマウスは、全ＣＮＳ内のＣＲＨ過剰発現を特徴とし、Ｃｏｒ２６  ＣＲＨ系統のマウスは、ＣＮＳのＣＲＨ作動性ニューロンに特異的なＣＲＨ過剰発現を呈示する。３つの異なるＣＲＨＲ１アンタゴニストを試験した。ＤＭＰ−６９６（二環式）及びＣＰ−３１６，３１１（単環式）はクラスＩ  ＣＲＨ−Ｒ１アンタゴニストであり、ＳＳＲ１２５５４３Ａ（長いオフレート、典型的な緩速結合阻害剤）は、クラスＩＩ  ＣＲＨ−Ｒ１アンタゴニストに属する。ＤＭＰ−６９６及びＳＳＲ１２５５４３ＡをＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウス（ｎＤＭＰ６９６＝６／６ＣＯＥ／ＣＬ；ｎＳＳＲ１２５５４３＝６／５ＣＯＥ／ＣＬ）に適用し、ＣＰ−３１６，３１１をＣｏｒ２６  ＣＲＨマウス（ｎＣＰ３１６，３１１＝５／３Ｃｏｒ２６／ＣＬ）で試験した。全てのクラスにおいて、マウスを２週間かけてＥＥＧ／ＥＭＧ電極埋め込みから回復させた後、２日間のベースライン記録を開始した。その後、ＣＲＨ−Ｒ１アンタゴニスト又はそれぞれのビヒクル対照による処置を連続５日間にわたり開始した。毎日の用量５０ｍｇ／ｋｇ（体重）でアンタゴニストを飲み水から適用した。熟練した評価者により、４秒単位の目覚め、非ＲＥＭＳ（ＮＲＥＭＳ）、及びＲＥＭＳとして、ＥＥＧ及びＥＭＧ記録を手動で評点した。
【０２９９】
以前明らかにされたように、ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウスは、対照と比較して、ベースライン条件下で有意に高いＲＥＭＳ活性を呈示する。長期にわたるＤＭＰ−６９６（５０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＭＰ−６９６）処置は、ＣＬマウスにおいてＲＥＭＳの穏やかな抑制を引き起こすにすぎない。しかし、ＤＭＰ−６９６処置ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウスは、ＲＥＭＳ活性の有意な減少を示し、これは処置２日目で開始する（Ｐ＜０．０５）。ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウスにおけるＲＥＭＳの最も強力な抑制は、処置３日目に観察することができた（図２）。
【０３００】
ＤＭＰ６９６処置と同様に、ＳＳＲ１２５５４３Ａ（５０ｍｇ／ｋｇ／日）の経口適用
もＣＲＨ過剰発現マウスにおけるＲＥＭＳレベルに影響を与えた。対照動物におけるＲＥＭＳ活性に対するＳＳＲ１２５５４３の効果を検出することはできなかった。対照的に、ＣＲＨ過剰発現動物において、２日目で開始するＲＥＭＳの有意な抑制を観察することができた（Ｐ≦０．０３５）。ＤＭＰ６９６処置と同様に、ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウスにおけるＲＥＭＳ抑制は、ＣＬのベースラインＲＥＭＳレベルを決して超えなかった（図３）。
【０３０１】
Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウス系統におけるＣＰ−３１６，３１１（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））の適用は、ＣＬ動物におけるＲＥＭＳレベルに有意な作用を全く示さなかった（データは示していない）。同様に、ＣＲＨ過剰発現Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウスにおいても、ＲＥＭＳの抑制は明らかに弱かった。しかし、ベースラインと処置３日目の明期内の曲線化面積（ＡＵＣ）を比較すると、ＣＰ−３１６，３１１適用後にＲＥＭＳレベルに有意な減少が認められた（Ｐ＝０．００６）（図４）。
【０３０２】
ＣＲＨは、脳におけるストレス応答の主要な駆動因子の１つである。ＣＲＨ系の過剰活性は、認識障害、情動反応、及びうつ病に典型的な行動変化の原因であると思われる。これらの行動変化の１つが、睡眠障害であり、その例としてＲＥＭＳ脱抑制が挙げられる。ＣＲＨ過剰発現とＲＥＭＳレベル増加との連関は、これらの実験で用いたマウスによって証明される。Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウス系統におけるＣＲＨ過剰発現は、ＣＲＨ作動性ニューロンに限定されることから、ＣＲＨの正味増加は、ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳマウスにおける脳全体の過剰発現と比較すると低くなる。その結果、増加したＲＥＭＳレベルの表現型は、ＣＲＨ−ＣＯＥＣＮＳ動物と比較して、Ｃｏｒ２６  ＣＲＨマウスの方が弱かった。
【０３０３】
本試験の主要な知見は、ＣＲＨ誘発睡眠−ＥＥＧ障害の正常化が、（１）様々な化学クラスのＣＲＨＲ１アンタゴニストを用い、かつ（２）ヒトうつ病に典型的なＣＲＨ誘導性睡眠−ＥＥＧ変化についての様々な動物モデルを使用したとき、顕著であるということである。ＲＥＭＳ脱抑制は、中枢性ＣＲＨ機能障害（すなわち、機能高進）を示しており、従って、うつ病が中枢性ＣＲＨハイパードライブによって引き起こされるうつ病患者の識別のためのバイオマーカとして役立ち得る。様々なＣＲＨＲ１アンタゴニストの適用による睡眠パターンの正常化は、様々なクラスのＣＲＨＲ１受容体と、中枢にＣＲＨを過剰発現する様々な動物モデルとを用いた本発明者らの実験の全てで証明することができた。
【図１】
2015516979.tif 000040
【図２】
2015516979.tif 000041
【図３】
2015516979.tif 000042
【図４】
2015516979.tif 000043
【配列表】
2015516979000001.app
【国際調査報告】
2015516979.tif 000044
2015516979.tif 000045
2015516979.tif 000046
2015516979.tif 000047
2015516979.tif 000048
2015516979.tif 000049
2015516979.tif 000050
2015516979.tif 000051
2015516979.tif 000052