(57)【要約】  ＲＯＳ又はＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を同定すること、及び該被験者へ式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）［式中、構造式の諸変数は、本明細書において定義される］による化合物又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる、ＲＯＳ又はＲＥＴに突然変異がある癌を治療するための方法。
2015516439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＯＳに突然変異がある被験者において癌又は腫瘍を治療する方法であって：
ａ）ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を同定する工程；及び
ｂ）該被験者へ以下の式：
【化１】
2015516439.tif 000017
によるＨｓｐ９０阻害剤、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩の有効量を投与する工程、［式中：
Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、又はＮＨ２であり；
Ｘは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ又はシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、又は−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＨＲ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか又は、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、又は置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現につき、独立して、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１は、それぞれの出現につき、独立して、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はＲ１０とＲ１１は、それらが付く窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ１５は、それぞれの出現につき、独立して、低級アルキルであり；
ｐは、それぞれの出現につき、独立して、１又は２であり；そして
ｍは、それぞれの出現につき、独立して、１、２、３、又は４である］
を含んでなる、前記方法。
【請求項２】
該Ｈｓｐ９０阻害剤が：
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−メトキシエチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−ジメチルカルバモイル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−アセチル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ブチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ペンチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ヘキシル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−（１−メチルシクロプロピル）−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−イソプロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、及び
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
リン酸二水素５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル、
リン酸５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルナトリウム、
リン酸二水素２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
リン酸二水素５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（５−メルカプト−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
リン酸二水素５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル、
リン酸二水素４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
該Ｈｓｐ９０阻害剤が３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項４】
該Ｈｓｐ９０阻害剤がリン酸二水素５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩である、請求項１の方法。
【請求項５】
ＲＯＳに突然変異がある癌が非小細胞肺癌又は膠芽腫である、請求項１〜４のいずれか１項の方法。
【請求項６】
該Ｈｓｐ９０阻害剤が３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩であり；そしてＲＯＳに突然変異がある癌が非小細胞肺癌又は膠芽腫である、請求項１の方法。
【請求項７】
該Ｈｓｐ９０阻害剤がリン酸二水素５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩であり；そしてＲＯＳに突然変異がある癌が非小細胞肺癌又は膠芽腫である、請求項１の方法。
【請求項８】
該Ｈｓｐ９０阻害剤が１以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与される、上記請求項のいずれもの方法。
【請求項９】
該１以上の治療薬剤が、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリからなる群より選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
該１以上の治療薬剤が、エルロチニブ、クリゾチニブ、又はベバシズマブである、請求項９の方法。
【請求項１１】
該１以上の治療薬剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、又はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である、請求項９の方法。
【請求項１２】
該被験者がヒトである、上記請求項のいずれか１項の方法。
【請求項１３】
被験者において癌を治療する方法であって、請求項１に定義されるような式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は互変異性体を投与することを含んでなり、ここで前記被験者は、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する、前記方法。
【請求項１４】
該化合物がガネテスピブである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
該化合物が１以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項１３又は１４の方法。
【請求項１６】
該追加の治療薬剤がクリゾチニブである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
該癌が、非小細胞肺癌、膠芽腫、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌である、請求項１３〜１６のいずれか１項の方法。
【請求項１８】
被験者において癌を治療する方法であって、請求項１に定義されるような式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は互変異性体を投与することを含んでなり、ここで被験者は、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する、前記方法。
【請求項１９】
該化合物がガネテスピブである、請求項１８の方法。
【請求項２０】
該化合物が１以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与される、請求項１８又は１９の方法。
【請求項２１】
該追加の治療薬剤がクリゾチニブである、請求項２０の方法。
【請求項２２】
該癌が、非小細胞肺癌、甲状腺癌、又は肺腺癌である、請求項１８〜２１のいずれか１項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許への相互参照
[0001]  本出願は、米国仮特許出願番号６１／６４５，１９７（２０１２年５月１０日出願）及び６１／６５１，６２３（２０１２年５月２５日出願）に対する優先権の利益を主張する。上記出願のそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  悪性の癌細胞を引き起こすゲノム異常を解明することに多大な進歩がなされてきたが、現在利用可能な化学療法は、不満足なままであって、癌と診断された患者の大多数で、予後は暗澹としたままである。ほとんどの化学療法剤は、悪性の表現型の発症に関与すると考えられる特定の分子標的に作用する。しかしながら、細胞の増殖は、複雑なシグナル伝達経路のネットワークによって調節されて、大多数の悪性腫瘍は、これら経路中の多数の遺伝子異常によって促進される。故に、癌を有する患者を治癒するのに、１つの分子標的に作用する治療薬剤が完全に有効であることは、ありそうにない。
【０００３】
[0003]  熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、温度上昇や、紫外線、栄養欠乏、及び酸素欠乏といった他の環境ストレスに応答して上方調節される、一群のシャペロンタンパク質である。ＨＳＰは、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）へシャペロンとして作用し、それらの適正な折り畳みを促進して修復して、誤って折り畳まれたクライアントタンパク質の再折り畳みを支援する。いくつかのＨＳＰのファミリーが知られていて、それぞれがそれ自身のクライアントタンパク質のセットを有する。Ｈｓｐ９０ファミリーは、ストレス下にない細胞中のタンパク質の約１〜２％を占めて、ストレス下の細胞中では約４〜６％へ増加する最も豊富なＨＳＰファミリーの１つである。Ｈｓｐ９０の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路を介した、そのクライアントタンパク質の分解をもたらす。他のシャペロンタンパク質と異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は、ほとんどがシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼ又は転写因子であって、そのクライアントタンパク質のいくつかは、癌の進行に関与していることが示された。
【発明の概要】
【０００４】
[0004]  本明細書に記載するある種のトリアゾロンＨｓｐ９０阻害剤のようなＨｓｐ９０阻害剤が、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌を治療するのに、特にｖ−ＲＯＳ、Ｍｃｆ３、ＦＩＧ−ＲＯＳ、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ、又はＣＤ７４−ＲＯＳ融合のようなＲＯＳ中の突然変異を収容する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は膠芽腫を治療するのに特に有効であることが見出された。ある種のトリアゾロンＨｓｐ９０阻害化合物のようなＨｓｐ９０阻害剤が、抗癌剤で以前に治療されたことがあって、その治療へはもはや応答しない、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌を治療するのに特に有効であることも見出されている。
【０００５】
[0005]  本明細書に記載される方法には、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤又は表１若しくは２中の化合物を、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌の治療の必要な被験者におけるその治療に利用する工程が含まれる。癌を有する被験者を治療する方法には、該被験者由来の試料においてＲＯＳタンパク質中の突然変異の存在を同定する工程と、該被験者へ式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤又は表１若しくは２中の化合物の有効量を投与する工程が含まれる。例えば、被験者由来の試料について、ＲＯＳタンパク質中の突然変異の存在を評価することができる。その試料がＲＯＳ突然変異を収容するならば、該被験者に式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤又は表１若しくは２中の化合物の有効量を投与し；そしてその試料がＲＯＳ突然変異を収容しなければ、該被験者に、好ましくは、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤又は表１若しくは２中の化合物以外の抗癌治療薬を投与する。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブである。１つの態様では、ガネテスピブを単剤として投与する。別の態様では、ガネテスピブを１以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与する。１つの態様において、１以上の追加の治療薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、又はテトラサイクリンである。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤はガネテスピブであって、追加の抗癌剤はクリゾチニブである。
【０００６】
[0006]  １つの態様において、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌は、非小細胞肺癌である。１つの態様において、非小細胞肺癌は、ｖ−ＲＯＳ融合を有する。１つの態様において、非小細胞肺癌は、Ｍｃｆ３融合を有する。１つの態様において、非小細胞肺癌は、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合を有する。１つの態様において、非小細胞肺癌は、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合を有する。１つの態様において、非小細胞肺癌は、ＣＤ７４−ＲＯＳ融合を有する。１つの態様において、ＲＯＳ遺伝子又は遺伝子産物に改変、突然変異、又は再構成を収容する癌は、膠芽腫である。１つの態様において、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌は、脳腫瘍、肺癌、胃癌、乳癌、肝臓癌、結腸癌、腎癌、又は頭頚部癌である。
【０００７】
[0007]  １つの態様において、本方法にはまた、抗癌剤で以前に治療されたことがあって、その治療へはもはや応答しない癌を治療する工程が含まれる。該方法には、抗癌剤で以前に治療されたことがあって、その早期の治療へはもはや応答しない被験者を同定する工程と、その同定された被験者へ式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０化合物又は表１若しくは２中の化合物の有効量を投与する工程が含まれる。１つの態様において、癌被験者はクリゾチニブで以前に治療されたことがあって、クリゾチニブ治療へはもはや応答しないので、該被験者は、ガネテスピブで治療される。１つの態様において、被験者は、ＮＳＣＬＣを有して、クリゾチニブで以前に治療されたことがあって、その治療へはもはや応答しないので、該被験者は、ガネテスピブで治療される。
【０００８】
[0008]  １つの態様において、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌を治療する方法には、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０化合物又は表１若しくは２中の化合物に加えた１以上の治療薬剤の投与が含まれる場合がある。（上記の文脈において使用されるように、「１つの」という不定冠詞（「ａ」又は「ａｎ」）は、「少なくとも１つ」を意味すると企図される。）
[0009]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、又はテトラサイクリンと組み合わせた、ＲＯＳタンパク質に突然変異を収容する癌の治療用医薬品の製造への使用を提供する。１つの態様において、該医薬品は、クリゾチニブと組み合わせたガネテスピブである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１−１】[0010]  図面１Ａは、ガネテスピブとクリゾチニブへ７２時間曝露されたＨＣＣ７８細胞におけるそれぞれの薬物の用量応答曲線を示す。
【図１−２】[0011]  図面１Ｂは、２５０ｎＭでのガネテスピブで２４時間処理されたＨＣＣ７８細胞におけるＲＯＳリン酸化のウェスタンブロット分析を示す。
【図１−３】[0012]  図面１Ｃは、ガネテスピブ、クリゾチニブ、又はこの２つの薬物の組合せによる、指定濃度でのＨＣＣ７８細胞の殺傷効果を示す。
【図１−４】[0013]  図面１Ｄは、１００ｎＭの濃度でのガネテスピブで２４時間処理された、ＣＤ７４−ＲＯＳ発現性Ｂａ／Ｆ３細胞とＦＩＧ−ＲＯＳ発現性Ｂａ／Ｆ３細胞におけるＲＯＳリン酸化のウェスタンブロット分析を示す。
【図２−１】[0014]  図面２Ａは、ガネテスピブへ７２時間曝露されたＴＰＣ−１細胞における該薬物についての用量応答曲線を示す。
【図２−２】[0015]  図面２Ｂは、指定の用量でのガネテスピブで２４時間処理されたＴＣＰ−１細胞におけるＣＣＤＣ６−ＲＥＴ（全体とリン酸化）のウェスタンブロット分析を示す。
【図３−１】[0016]  図面３Ａは、発癌性のＲＯＳ１融合によって推進される様々な癌細胞の生存能力をガネテスピブとクリゾチニブが阻害したことを示す。
【図３−２】[0016]  図面３Ｂは、発癌性のＲＯＳ１融合によって推進される様々な癌細胞の生存能力をガネテスピブとクリゾチニブが阻害したことを示す。
【図４】[0017]  図面４は、ガネテスピブが、発癌性のＲＯＳ１融合によって推進されるより多くの癌細胞の生存能力をクリゾチニブと比較して有意に阻害したことを示す。
【図５】[0018]  図面５は、ガネテスピブによるＨｓｐ９０阻害がＲＯＳ１融合タンパク質の分解をもたらすことを示す。
【図６】[0019]  図面６は、ガネテスピブ（１００ｎＭ）で２４時間処理された、ＣＤ７４−ＲＯＳ発現性Ｂａ／Ｆ３細胞とＦＩＧ−ＲＯＳ発現性Ｂａ／Ｆ３細胞におけるＲＯＳリン酸化のウェスタンブロット分析に基づいて、ガネテスピブによるＨｓｐ９０阻害がＲＯＳ１融合タンパク質の分解をもたらすことをさらに示す。
【図７】[0020]  図面７は、ガネテスピブが、発癌性のＲＥＴ融合タンパク質によって推進されるＴＰＣ−１癌細胞の生存能力を他の薬剤と比較して有意に阻害したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
[0021]  他に特定しなければ、本明細書に使用する下記の用語は、以下のように定義される：
[0022]  本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和で直鎖又は分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが含まれ；一方、代表的な分岐鎖アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル、等が含まれる。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和で直鎖又は分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。本明細書に記載される化合物に含まれるアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。不飽和アルキルの例には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル、等が含まれる。本明細書に記載される化合物に含まれるアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
[0023]  本明細書に使用するように、「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和で、単環式又は多環式、非芳香族の炭化水素を意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロペンタレニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘキシニル、等が含まれる。本明細書に記載される化合物に含まれるシクロアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
[0024]  本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、２つの付加点を有するアルキル基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、等が含まれる。アルキレン基は、飽和でも不飽和でもよくて、１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
[0025]  本明細書に使用するように、「低級」という用語は、４個までの原子を有する基に関連する。例えば、「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル残基を意味し、「低級アルコキシ」は、「−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を意味する。
【００１４】
[0026]  本明細書に使用するように、「ハロアルキル」という用語は、全部を含む１以上の水素残基がハロ基（複数）に置き換わっているアルキル基を意味し、ここでそれぞれのハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉより独立して選択される。例えば、「ハロメチル」という用語は、１〜３個の水素残基（複数）がハロ基に置き換わったメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチル、等が含まれる。
【００１５】
[0027]  本明細書に使用するように、「アルコキシ」は、別の部分へ酸素リンカーを介して付加するアルキル基である。本明細書に記載される化合物に含まれるアルコキシ基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
[0028]  本明細書に使用するように、「ハロアルコキシ」は、別の部分へ酸素リンカーを介して付加するハロアルキル基である。
【００１７】
[0029]  本明細書に使用するように、「芳香族環」又は「アリール」という用語は、６〜１５個の炭素原子を含有して、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式又は多環式の炭化水素を意味する。好適なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環式部分が含まれる。本明細書に記載される化合物に含まれるアリール基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様において、アリール基は、本明細書において「（Ｃ６）アリール」と呼ばれる、６個の炭素原子を含む単環式の環である。
【００１８】
[0030]  本明細書に使用するように、「アラルキル」という用語は、別の基へ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基によって付加するアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチル、等が含まれる。本明細書に記載される化合物に含まれるアラルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
[0031]  本明細書に使用するように、「ヘテロシクリル」という用語は、典型的には５〜２０個の成員と少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式又は多環式、飽和又は不飽和、非芳香族の環又は環系を意味する。複素環式の環系は、飽和環（複数）又は不飽和非芳香族環（複数）、又はこれらの混合物を含有し得る。３〜１０員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有し得て、７〜２０員の複素環は、７個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、複素環は、少なくとも１個の炭素原子環員を有する。それぞれのヘテロ原子は、窒素（これは、酸化（例、Ｎ（Ｏ））又は四級化され得る）、酸素、及びイオウ（スルホキシド及びスルホンが含まれる）より独立して選択される。複素環は、どのヘテロ原子又は炭素原子を介しても付加してよい。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、等が含まれる。ヘテロ原子は、当業者に知られた保護基で置換されてよく、例えば、窒素原子をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換してよい。さらに、本明細書に記載される化合物に含まれるヘテロシクリルは、１以上の置換基で置換されていてもよい。本定義において考慮されるのは、そのような置換された複素環式基の安定した異性体だけである。
【００２０】
[0032]  本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語、又は類似の用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の不飽和残基を意味する。多環式ヘテロアリール環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有しなければならないが、多環式ヘテロアリール部分のすべての環がヘテロ原子を含有するに及ばない。それぞれのヘテロ原子は、窒素（これは、酸化（例、Ｎ（Ｏ））又は四級化され得る）、酸素、及びイオウ（スルホキシド及びスルホンが含まれる）より独立して選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、及びベンゾチエニルが含まれる。１つの態様において、複素芳香族環は、５〜８員の単環式ヘテロアリール環であり得る。複素芳香族環又はヘテロアリール環の付加点は、炭素原子でもヘテロ原子でもよい。本明細書に記載される化合物に含まれるヘテロアリール基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書に使用するように、「（Ｃ５）ヘテロアリール」という用語は、該環の少なくとも１個の炭素原子が、例えば、酸素、イオウ、又は窒素のようなヘテロ原子に置き換わっている、５員の複素芳香族環を意味する。代表的な（Ｃ５）ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、等が含まれる。本明細書に使用するように、「（Ｃ６）ヘテロアリール」という用語は、該環の少なくとも１個の炭素原子が、例えば、酸素、窒素、又はイオウのようなヘテロ原子に置き換わっている、６員の芳香族複素環式環を意味する。代表的な（Ｃ６）ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、等が含まれる。
【００２１】
[0033]  本明細書に使用するように、「ヘテロアラルキル」という用語は、別の基へ（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンによって付加するヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾール−４−イル−メチル、等が含まれる。本明細書に記載される化合物に含まれるヘテロアラルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
[0034]  本明細書に使用するように、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
【００２３】
[0035]  アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基に適した置換基には、本明細書に記載される化合物の反応性又は生物学的活性に有意に悪影響を及ぼすことなく、本明細書に記載される安定した化合物を生成する置換基が含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルへの置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ（このそれぞれは、独立して置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、グアニジノ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３１、−Ｃ（ＮＲ３２）ＳＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＳＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、又は−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２が含まれる。加えて、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基のどの飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝Ｎ−Ｒ３２で置換されてよい。それぞれのＲ２８及びＲ２９は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここでＲ２８又はＲ２９によって表されるそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリー���、アラルキル、又はヘテロアルキルは、独立して置換されていてもよい。それぞれのＲ３０、Ｒ３１、及びＲ３３は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここでＲ３０又はＲ３１又はＲ３３によって表されるそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、独立して未置換であってもよい。それぞれのＲ３２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、又は−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９であり、ここでＲ３２によって表されるそれぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルは、独立して置換されていてもよい。変数ｋは、０、１、又は２である。いくつかの態様において、好適な置換基には、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ、又はヒドロキシルが含まれる。
【００２４】
[0036]  ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、それは、置換されていても未置換でもよい。ヘテロアリール基の芳香族環中の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は、酸化されていても四級窒素であってもよい。
【００２５】
[0037]  本明細書に使用するように、「被験者」、「患者」、及び「哺乳動物」という用語は、交換可能的に使用される。「被験者」及び「患者」という用語は、動物（例、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウのようなトリ、又は哺乳動物）、好ましくは、非霊長動物（例、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウス）及び霊長動物（例、サル、チンパンジー、及びヒト）が含まれる哺乳動物、そしてより好ましくは、ヒトを意味する。１つの態様において、被験者は、家畜（例、ウマ、ウシ、ブタ、又はヒツジ）又はペット（例、イヌ、ネコ、モルモット、又はウサギ）のような非ヒト動物である。別の態様において、被験者は、ヒトである。
【００２６】
[0038]  他に示さなければ、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール、及びアミノ部分のような反応性の官能基を含有する、本明細書に記載される化合物には、その対応する保護化誘導体も含まれる。「保護化誘導体」は、単数又は複数の反応部位が１以上の保護基でブロックされている化合物である。ヒドロキシル基に適した保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート、等が含まれる。好適なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。好適なチオール保護基の例には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、メトキシメチル、等が含まれる。当業者には、他の好適な保護基がよく知られていて、T. W. Green「有機合成の保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、1981）に見出されるものが含まれる。
【００２７】
[0039]  本明細書に使用するように、「本明細書に記載される化合物（複数）」という用語又は類似の用語は、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩を意味する。この態様の範囲にまた含まれるのは、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物の溶媒和物、包接化合物、水和物、多形、プロドラッグ、又は保護化誘導体である。
【００２８】
[0040]  本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有する場合があって、それ故に、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、鏡像異性体、又はジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。本明細書に記載される化合物が含まれる、本明細書に示されるそれぞれの化学構造には、対応する化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体のすべて、即ち、立体化学的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、又はジアステレオマーとして純粋な形態）と異性体の混合物（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体の混合物）の両方が含まれる。ある事例では、一方の鏡像異性体、ジアステレオマー、又は幾何異性体が他の異性体と比較して、優れた活性又は改善された毒性若しくは動態プロフィールを保有するものである。そのような事例では、本明細書に記載される化合物のそのような鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体が好ましい。
【００２９】
[0041]  開示化合物が構造によって命名又は図示される場合、該化合物又はその医薬的に許容される塩の溶媒和物（例、水和物）も含まれると理解されたい。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子の中へ取り込まれた結晶型を意味する。溶媒和物には、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルのような非水溶媒を含めてよい。溶媒和物の結晶格子へ取り込まれた溶媒分子が水である場合、それは、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的な水和物だけでなく、可変量の水を含有する組成物も含まれる。
【００３０】
[0042]  開示化合物が構造によって命名又は図示される場合、該化合物は、その溶媒和物も含めて、その結晶型、非結晶型、又はこれらの混合物で存在し得ると理解されたい。該化合物又は溶媒和物は、多形性（即ち、異なる結晶型で生じる能力）を明示する場合もある。これらの異なる結晶型は、典型的には、「多形」として知られている。構造によって命名又は図示される場合、開示される化合物及び溶媒和物（例、水和物）には、そのすべての多形も含まれると理解されたい。多形は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置、及び他の記述的特性において異なる。故に、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性といった異なる物理特性を有する場合がある。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを明示して、これを同定のために使用し得る。当業者は、例えば、化合物を結晶させるのに使用する条件を変化させるか又は調整することによって、異なる多形が生成され得ることを理解されよう。例えば、温度、気圧、又は溶媒の変化は、異なる多形をもたらす場合がある。加えて、ある条件の下では、ある多形が別の多形へ自発的に変換する場合がある。
【００３１】
[0043]  開示化合物が構造によって命名又は図示される場合、該化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の包接化合物（「包含化合物」）も含まれると理解されたい。「包接化合物」は、ゲスト分子（例、溶媒又は水）がその内側に捕捉される空間（例、チャンネル）を含有する結晶格子の形態をした、本明細書に記載される化合物又はその塩を意味する。
【００３２】
[0044]  本明細書に使用するように、そして他に示さなければ、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件（試験管内又は生体内）の下で加水分解する、酸化される、又は他のやり方で反応して本明細書に記載される化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応時に活性になっても、その未反応型で活性を有してもよい。本明細書において考慮されるプロドラッグの例には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、及びホスフェート類似体のような生物加水分解性部分を含む、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２の化合物の類似体又は誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、「バーガーの医化学及び医薬探索（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）」（Manfred E. Wolff 監修、第5版（1995））172-178, 949-982 によって記載される方法のような、よく知られた方法を使用して製造することができる。
【００３３】
[0045]  本明細書に使用するように、「Ｈｓｐ９０」には、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質のファミリーの各メンバーが含まれる。例えば、ヒトにおいて、高度に保存されたＨｓｐ９０ファミリーには、細胞質のＨｓｐ９０α及びＨｓｐ９０βアイソフォーム、並びにＧＲＰ９４（小胞体に見出される）及びＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（ミトコンドリアのマトリックスに見出される）が含まれる。
【００３４】
[0046]  ヒトｃ−ＲＯＳ遺伝子は、ヒトの第六染色体領域、６ｑ１６−６ｑ２２へマップされた。第六染色体のこの領域は、急性リンパ芽球性白血病、悪性黒色腫、及び卵巣癌が含まれる、特定の新生物におけるノンランダムな染色体再構成に関与している。主に脳腫瘍と肺癌において、加えて、化学誘起性の胃癌、乳腺線維腺癌、肝臓癌、結腸癌、及び腎癌においても、ｃ−ＲＯＳ遺伝子の上方調節及び／又は突然変異が見出された。
【００３５】
[0047]  ４５種の異なるヒト細胞系の調査では、膠芽腫由来細胞系の５６％においてＲＯＳが高いレベル（細胞当たり１０〜６０種に及ぶ転写産物）で発現されているのに対し、残る細胞系では、全く発現されていないか又はごくわずかに発現されていることが見出された。さらに、正常な脳組織においては、ＲＯＳ遺伝子の発現が観測されなかったので、膠芽腫におけるＲＯＳ発現の高レベルは、特異的のようである。
【００３６】
[0048]  ＲＯＳキナーゼは、その発現が発生期に厳しく制限されている、癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼである。それは、通常、成体マウス及びヒトの精巣上体の上皮細胞において発現される。ｃ−ｒｏｓ遺伝子を欠くトランスジェニックマウスには、生殖力が無い。髄膜腫と星状細胞腫では、ｃ−ＲＯＳの異所性発現が報告されてきた。ヒトの神経膠腫では、ＲＯＳキナーゼが上方調節されていて、悪性神経膠腫瘍の３０％がＲＯＳ陽性である。多形性膠芽腫では、６ｑ２１での２４０キロベースの染色体内ホモ接合欠失より生じる、ＰＩＳＴ（別名、ＦＩＧ）とＲＯＳ間の発癌性の融合タンパク質が見出されている。ＰＩＳＴ（別名、ＦＩＧ）は、ゴルジ装置と会合した周辺膜タンパク質である。他の融合ＲＴＫ癌遺伝子とは異なり、ＰＩＳＴ−ＲＯＳの活性化機序は、二量体化でないようである：ＰＩＳＴ−ＲＯＳ融合タンパク質が生体内で単量体であるようである。むしろ、融合ＲＯＳキナーゼの活性化は、ゴルジ装置への転座に依存するようである：なぜなら、ゴルジ局在化に不可欠である、ＰＩＳＴの第二のコイル状コイル領域の欠失により、ＰＩＳＴ−ＲＯＳの形質転換能力が消失するようであるからである。ｃ−ＲＯＳは、エピジェネティックに活性化される場合もあり、神経膠腫を治療するために５−アザ−ｄＣを使用するときに注意喚起される。
【００３７】
[0049]  本明細書に使用するように、癌に関連したＲＯＳ遺伝子に「突然変異がある被験者」又は癌に関連したＲＯＳ遺伝子に「突然変異がある癌を有する被験者」、等は、癌を有する被験者として理解されて、ここでその腫瘍は、指定の遺伝子において、その遺伝子及び／又はその遺伝子の転写、翻訳、及び／又はスプライシング制御領域中の野生型配列からの少なくとも１つの改変（例、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上）を有し、それによりその細胞は癌性になる（例えば、無制御の増殖、不死性、転移能力、迅速な増殖及び増殖率、細胞死／アポトーシスの減少といった特性及びある特異的な形態学的特徴が発現される）。突然変異には、例えば、挿入、欠失、トランケーション（truncations）、点突然変異、及び転座が含まれる。遺伝子産物内の突然変異は、遺伝子産物の恒常的な活性化をもたらす可能性がある。転写、翻訳、又はスプライシング制御の領域における改変が含まれる突然変異は、野生型遺伝子産物の異常な発現、典型的には過剰発現をもたらす可能性がある。すべての遺伝子突然変異が、癌遺伝子中であっても、細胞を癌性にするわけではないと理解されている。当該技術分野では、発癌をもたらす突然変異がよく知られている。当該技術分野では、突然変異について発癌活性を検証するための方法がよく知られている。
【００３８】
[0050]  「トランスフェクション時に再構成される（ＲＥＴ）」遺伝子は、中枢及び末梢神経系由来細胞と神経堤由来細胞において発現される膜貫通チロシンキナーゼである。ＲＥＴタンパク質は、分子間相互作用に重要な４つのカドヘリン様ドメインと１つのシステインリッチ領域のある細胞外部分；疎水性の膜貫通ドメイン；調節機能のある膜近傍ドメインと基質のチロシン残基をリン酸化する触媒ドメインを含んでなる細胞内部分を含む。ＲＥＴは、胎児期における腸管神経系の発達と腎臓の器官形成に関与している。ＲＥＴの突然変異は、一部の結直腸癌に関連していて、遺伝性及び散発性の甲状腺癌では普通に見出される。ＲＥＴのシステインリッチドメイン又はキナーゼドメインにおける活性化点突然変異は、多発性内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）［甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、及び胃腸粘膜の神経節神経腫症を特徴とする、一群の家族性癌症候群］を引き起こす。大多数の甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）では、ＲＥＴの再構成型が検出されている。ＲＥＴ中の突然変異についてのさらなる情報と同定については、例えば、Curr Med Chem. 2011; 18(2): 162-75 とそこで引用されている参考文献を参照のこと。
【００３９】
[0051]  当該技術分野で知られている数多くの方法のいずれを使用しても、突然変異を検出することができる。突然変異を検出するための具体的な方法は、例えば、検出される突然変異のタイプに依存するものである。例えば、核酸配列における改変は、ポリメラーゼ連鎖反応と蛍光 in situ ハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）を使用して容易に検出することができる。タンパク質発現レベルは、例えば、免疫組織化学を使用して検出することができる。野生型タンパク質の異常な発現レベルは、被検試料中の核酸における特異的な遺伝子変化を直接検出しなくても、その遺伝子の転写、翻訳、及び／又はスプライシング制御領域における突然変異の検出の代用物として使用することができる。突然変異の検出の具体的な方法は、本発明を限定するものではない。当該技術分野では、タンパク質発現レベルを適正な対照と比較するための方法がよく知られている。
【００４０】
[0052]  好ましい態様において、突然変異を検出するために多数の検査法を使用して１つが陽性である場合、その突然変異は、存在しているとみなされる。この方法は、突然変異を検出するのに多数のアッセイを実施することを必要としない。
【００４１】
[0053]  突然変異又はタンパク質発現レベルは、好ましくは、癌組織又は腫瘍組織由来の被検試料（例えば、その腫瘍に関連した細胞、細胞外マトリックス、及び他の天然に存在する成分）において検出される。突然変異又は発現レベルは、生検試料において、又は腫瘍切除後の外科試料において検出することができる。本明細書に使用する「試料」という用語は、被験者より単離した同種の体液、細胞、又は組織の集合体を意味する。「試料」という用語には、あらゆる体液（例、尿、血清、血液、リンパ液、婦人科系の体液、嚢胞液、腹水液、眼液、及び気管支洗浄及び／又は腹膜洗浄によって採取される体液）、腹水、組織試料（例、腫瘍試料）、又は被験者由来の細胞が含まれる。他の被検試料には、涙液、血清、脳脊髄液、排泄物、喀痰、及び細胞抽出物が含まれる。ある態様において、試料は、被験者より取り出される。特別な態様において、試料は、尿又は血清である。ある態様において、試料は、細胞を含む。別の態様において、試料は、細胞を含まない。ある種の態様において、試料は、造影される、被験者の一部である。試料は、典型的には、分析に先立って被験者より取り出されるが、腫瘍試料は、例えば、造影法又は他の検出法を使用して、被験者中で分析され得る。
【００４２】
[0054]  本明細書に使用するように、「同定する」又は「選択する」という用語は、別のものに優先した選択に関連する。言い換えると、ある被験者を同定すること又はある被験者を選択することとは、その特別な被験者をある集団から摘出して、その被験者の独自性（identity）を名称又は他の目印になる特徴によって確認するという積極的な工程を実施することである。本発明に関して言えば、対象の１以上の遺伝子に１以上の突然変異を有するもの、野生型遺伝子を有するもの、又はタンパク質の発現レベルにおける変化を有するものとして被験者を同定すること又は被験者を選択することには、限定されないが、検査を実施して被験者が特異的な突然変異を有することを示唆する結果を観測すること；被験者の検査結果を検討して、特異的な突然変異を有するものとして被験者を同定すること；被験者が特異的な突然変異を有することを述べている被験者に関する証拠書類を検討して、被験者の独自性を確認する（例えば、身分証明書、病院ブレスレットによって、被験者に彼／彼女の名前及び／又は他の個人情報を尋ねて、被験者の独自性を確認することによって）ことによってその証拠書類において考察されたものとして被験者を同定することが含まれる、いくつかの行為のいずれも含めることができる。
【００４３】
[0055]  本明細書に使用するように、「難治性の」癌又は腫瘍という用語は、当初から化学療法にも放射線療法にも不応性であるか又は経時的に不応性になる悪性腫瘍として理解される。ある介入に対して不応性な癌がすべての介入に対して不応性であるとは限らない。難治性の癌は、典型的には、外科的介入での治療を施し得ない。
【００４４】
[0056]  本明細書に使用するように、「再発」は、改善の期間後の癌又は癌の徴候及び症状の復帰として理解される。
【００４５】
[0057]  冠詞の「a」、「an」（不定冠詞）及び「the」（定冠詞）は、本明細書において、対照的に他のやり方で明確に示されなければ、その冠詞の文法的目的語が１つ以上（即ち、少なくとも１つ）であることを意味するために使用される。例を挙げると、「要素（an element）」は、１つの要素又は１つより多い要素を意味する。
【００４６】
[0058]  「〜が含まれる（including）」という用語は、本明細書において、「限定されないが、〜が含まれる（including but not limited to）」という句を意味するために使用されて、それと交換可能的に使用される。
【００４７】
[0059]  「又は」という用語は、本明細書において、文脈が明確に他のことを示さなければ、「及び／又は」という用語を意味するために使用されて、それと交換可能的に使用される。
【００４８】
[0060]  「〜のような（such as）」という用語は、本明細書において、「限定されないが、〜のような（such as but not limited to）」という句を意味するために使用されて、それと交換可能的に使用される。
【００４９】
[0061]  本明細書に使用するように、「検出すること」、「検出」、等は、典型的には、適正な対照細胞又は組織と比較した、試料中の特定分析物（例、突然変異がある遺伝子又は遺伝子産物）の同定のために、又は試料中の遺伝子又は遺伝子産物の発現レベルのためにアッセイを実施することと理解される。使用する具体的な検出法は、本発明を限定するものではない。検出法には、典型的には、適正な対照試料との比較が含まれる。
【００５０】
[0062]  本明細書に使用する「対照試料」という用語は、臨床的に関連したあらゆる比較試料を意味し、例えば、癌に罹患していない健常被験者由来の試料、評価される被験者より重篤でないか又は進行が遅い癌を有する被験者由来の試料、何らかの他の種類の癌又は疾患を有する被験者由来の試料、治療前の被験者由来の試料、非疾患組織（例、非腫瘍組織）の試料、同一起源由来で腫瘍部位の近傍にある試料、等が含まれる。対照試料は、キットとともに提供される、精製試料、タンパク質、及び／又は核酸であり得る。そのような対照試料は、検査試料中の分析物の定量測定を可能にするために、例えば、希釈系列で希釈することができる。対照試料には、１以上の被験者に由来する試料を含めてよい。対照試料はまた、評価される被験者より、より早期の時点で作製された試料であってよい。例えば、対照試料は、癌の発症前に、疾患のより早い段階で、又は治療薬又は治療薬の一部の投与前に、評価される被験者より採取した試料であり得る。対照試料はまた、癌の動物モデル由来の試料であっても、癌の動物モデルに由来する組織又は細胞系からの試料であってもよい。一群の測定値からなる、対照試料において検出されるシグナル又はタンパク質発現のレベルは、例えば、平均値、メジアン値、又はモーダル値が含まれる、代表値のような適正な統計的尺度に例えば基づいて定量することができる。
【００５１】
[0063]  本明細書に使用するように、「医薬的に許容される塩」という用語は、カルボン酸官能基のような酸性官能基を有する式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物と医薬的に許容される無機又は有機塩基より製造される塩を意味する。好適な塩基には、ナトリウム、カリウム、及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、及び未置換又はヒドロキシ置換されたモノ、ジ、又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンのようなモノ、ビス、又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのようなＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンといった有機アミン類；並びにアルギニン、リジン、等のようなアミノ酸が含まれる。「医薬的に許容される塩」という用語はまた、アミン官能基のような塩基性官能基を有する式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物と医薬的に許容される無機又は有機酸より製造される塩を意味する。好適な酸には、限定されないが、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硝酸、二硫化水素、リン酸、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、サッカリン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベジル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パモ酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【００５２】
[0064]  本明細書に使用するように、「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物の１つに対する、１以上の医薬的に許容される溶媒分子の会合より生成される溶媒和物である。「溶媒和物」という用語には、水和物、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、等が含まれる。
【００５３】
[0065]  医薬的に許容される担体は、本明細書に記載される化合物（複数）の生理活性を不当に阻害しない不活性成分を含有し得る。医薬的に許容される担体は、生体適合性であるべきである、即ち、無害で、非炎症性、非免疫原性であって、被験者への投与時に他の望まれない反応がないものであるべきである。Remington, J. P.「レミントン製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（Mack Pub. Co., 第17版、1985）に記載されるような、標準の医薬製剤化技術を利用することができる。非経口投与に適した医薬担体には、例えば、滅菌水、生理学的食塩水、静菌性生理食塩水（約０．９％（ｍｇ／ｍｌ）のベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝化生理食塩水、ハンクス溶液、乳酸リンゲル液、等が含まれる。当該技術分野では、硬ゼラチン又はシクロデキストリンのようなコーティング剤に組成物を被包するための方法が知られている。Baker et al.「生理活性物質の制御放出（Controlled Release of Biological Active Agents）」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1986）を参照のこと。
【００５４】
[0066]  本明細書に使用するように、「有効量」という用語は、疾患又は障害の重症度、継続期間、進行、又は発現を低下させるか又は改善する、疾患又は障害の発現を遅らせる、疾患又は障害の進展を遅延させるか又は停止させる、疾患又は障害の退縮を引き起こす、疾患又は障害に関連した症状の再発、発症、発現、又は進行を防ぐか又は遅らせる、又は別の療法の治療効果（複数）を高めるか又は改善するのに十分である、本明細書に記載される化合物の量を意味する。本発明の１つの態様において、疾患又は障害は、増殖性障害である。被験者へ投与される化合物の正確な量は、投与の形式、疾患又は病態の種類及び重症度、並びに、健康全般、年齢、性別、体重、及び耐薬性といった被験者の特性に依存するものである。例えば、増殖性の疾患又は障害では、有効量の決定は、細胞増殖の度合い、重症度、及び型にも依存する。当業者は、上記や他の因子に依拠して、適正な投与量を決定することができよう。他の治療薬剤と同時投与される場合（例えば、抗癌剤と同時投与される場合）、どの追加の治療薬剤（複数）の「有効量」も、使用する薬物の種類に依存するものである。承認済みの治療薬剤については好適な投与量が知られていて、当業者は、被験者の病態、治療される病態（複数）の種類、及び使用されている本明細書に記載される化合物の量に従って調整することができる。量が明白に注記されない症例では、有効量が仮定されるべきである。本明細書に記載される化合物の有効量の非限定的な例を本明細書の下記に提供する。具体的な態様において、本方法には、疾患又は障害（例、増殖性障害）又はその１以上の症状を治療する、管理する、又は改善することが含まれ、前記方法は、その必要な被験者へ本明細書に記載される１以上の化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ以上のＨｓｐ９０阻害剤の用量を、毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、７日毎に１回、８日毎に１回、１０日毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は１ヶ月に１回投与することを含んでなる。
【００５５】
[0067]  本明細書に使用するように、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、１以上の療法（例、本発明の化合物のような１以上の治療薬剤）の投与より生じる、疾患又は障害の進行、重症度、及び／又は継続期間の低下又は改善、疾患又は障害の発現の遅延、又は疾患又は障害の１以上の症状（好ましくは、１以上の識別可能な症状）の改善を意味する。「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語には、疾患又は障害を発症するリスクの低下と、疾患又は障害の再発の遅延又は阻害も含まれる。１つの態様において、治療されている疾患又は障害は、癌のような増殖性障害である。具体的な態様において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別可能ではない、腫瘍の増殖のような、疾患又は障害の少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を意味する。他の態様において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、身体的には識別可能な症状の安定化による、生理学的には身体パラメータの安定化による、又はその両方による、疾患又は障害（例、増殖性障害）の進行の阻害を意味する。別の態様において、増殖性の疾患又は障害を「治療する」、その「治療」、及びそれを「治療すること」という用語は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の低下又は安定化、及び／又は腫瘍形成の遅延を意味する。別の態様において、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語には、本明細書に記載されるあらゆる疾患又は障害への素因（遺伝的又は環境的）のある患者への予防手段としての本明細書に記載される化合物の投与も含まれる。
【００５６】
[0068]  本明細書に使用するように、「治療薬剤」及び「治療薬剤（複数）」という用語は、疾患又は障害（例えば、増殖性障害）又はその１以上の症状の治療に使用し得るあらゆる薬剤（複数）を意味する。ある態様において、「治療薬剤」という用語は、本明細書に記載される化合物を意味する。ある他の態様において、「治療薬剤」という用語は、本明細書に記載される化合物を意味しない。好ましくは、治療薬剤は、疾患又は障害（例えば、増殖性障害）又はその１以上の症状の治療に有用であることが知られているか、そのために使用されてきたか又は現在使用されている薬剤である。
【００５７】
[0069]  本明細書に使用するように、「相乗的」という用語は、一緒になるときに、個々の療法の相加効果より有効である、本明細書に記載される化合物と別の治療薬剤の組合せに言及する。療法の組合せ（例、治療薬剤の組合せ）の相乗効果は、治療薬剤（複数）の１以上のより低い投与量の使用、及び／又は疾患又は障害（例、増殖性障害）のある被験者への該薬剤（複数）のより低頻度の投与を可能にする。１以上の治療薬剤のより低い投与量を利用する、及び／又は該治療薬剤をより低い頻度で投与する能力は、疾患又は障害の治療における該療法の効力を低下させること無く、該薬剤の被験者への投与に関連した毒性を低下させる。加えて、相乗効果は、疾患又は障害（例、増殖性障害）の予防、管理、又は治療において、向上した薬剤の効力をもたらす可能性がある。最後に、治療薬の組合せの相乗効果は、一方の治療薬剤単独の使用に関連した有害な副作用又は望まれない副作用を回避させるか又は抑制する場合がある。
【００５８】
[0070]  本明細書に使用するように、「副作用」という句には、治療薬剤の望まれない効果と逆効果が含まれる。副作用は、いつでも望まれないが、望まれない効果が必ずしも逆効果であるわけではない。治療薬剤由来の逆効果は、被験者にとって有害又は不快であるか危険であるかもしれない。副作用には、発熱、悪寒、昏睡、消化管毒性（胃及び腸の潰瘍形成及び糜爛が含まれる）、吐気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（腎乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような病態が含まれる）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇が含まれる）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、及び貧血が含まれる）、口渇、金属味、妊娠の延長化、虚弱、眠気、疼痛（筋肉痛、骨痛、及び頭痛が含まれる）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、坐位不能、心臓血管系障害、及び性機能不全が含まれる。
【００５９】
[0071]  本明細書に使用するように、「組み合わせて」という用語は、１より多い治療薬剤の使用に関連する。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患又は障害（例、増殖性障害）のある被験者へ治療薬剤が投与されるときの順序を制限しない。本明細書に記載される化合物のような第一治療薬剤は、抗癌剤のような第二治療薬剤の、疾患又は障害（例、癌のような増殖性障害）のある被験者への投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週前に）、それと同時に、又はそれに続いて（例、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週後に）投与することができる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤と１以上の追加の治療薬剤は、独立したスケジュールで投薬される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤と１以上の追加の治療薬剤は、ほぼ同じスケジュールで投薬される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤と１以上の追加の治療薬剤は、同じ日に同時的又は連続的に投薬される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤と１以上の追加の治療薬剤は、異なる日に連続的に投薬される。
【００６０】
[0072]  本明細書に使用するように、「療法（複数）」及び「療法」という用語は、疾患又は障害（例、増殖性障害）又はその１以上の症状の予防、治療、管理、又は改善において使用し得るあらゆるプロトコール（複数）、方法（複数）、及び／又は薬剤（複数）に言及し得る。
【００６１】
[0073]  本明細書に使用するように、「プロトコール」には、投薬スケジュールと投薬レジメンが含まれる。本明細書のプロトコールとは、使用の方法であって、療法プロトコールが含まれる。
【００６２】
[0074]  本明細書に使用するように、化合物を「実質的に」含む組成物とは、該組成物が、約８０重量％より多く、より好ましくは約９０重量％より多く、なおより好ましくは約９５重量％より多く、そして最も好ましくは約９７重量％より多くの該化合物を含有することを意味する。
【００６３】
[0075]  本明細書に記載される化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名によって明確化される。化合物が化学構造と化学名の両方によって言及されて、その化学構造と化学名が抵触する場合、化合物の独自性を決定するのは、化学構造である。
【００６４】
[0076]  被験者（例、獣医学上の使用又は家畜の改良用の非ヒト動物、又は臨床使用のためのヒト）へ投与されるとき、本明細書に記載される化合物は、単離された形態で、又は医薬組成物中の単離型として投与される。本明細書に使用するように、「単離された」は、本明細書に記載される化合物が：（ａ）植物又は細胞のような天然源、好ましくは、細菌培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応の混合物のいずれかの他の成分より分離されたことを意味する。好ましくは、本明細書に記載される化合物は、慣用の技術により精製される。本明細書に使用するように、「精製された」は、単離されたときに、その単離物が、その単離物の重量にして少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％の本明細書に記載される化合物を立体異性体の混合物として、又はジアステレオマー若しくは鏡像異性的に純粋な単離物として含有することを意味する。
【００６５】
[0077]  安定した構造をもたらす置換基の選択及び組合せだけが考慮される。そのような選択及び組合せは、当業者には明らかであって、過度な実験無しに決定することができる。
【００６６】
[0078]  本発明は、本発明の非限定的な態様を例示することを企図した、以下の詳細な記載と説明用の実施例を参考にして、より完全に理解することができる。
【００６７】
[0079]  １つの側面において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することが含まれ、該方法は、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を同定する工程と、表１若しくは２に示すか又は下記に示すような式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）：
【００６８】
【化１】
2015516439.tif 000003
【００６９】
によるＨｓｐ９０阻害化合物、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩の有効量を投与する工程を含んでなる［式中：
Ｚは、ＯＨ、ＳＨ、又はＮＨ２であり；
Ｘは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ又はシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、又は−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＨＲ１５、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、又は−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか又は、Ｒ３とＲ４は、それらが付く炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、又は置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現につき、独立して、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１は、それぞれの出現につき、独立して、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、又は置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか又はＲ１０とＲ１１は、それらが付く窒素と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ１５は、それぞれの出現につき、独立して、低級アルキルであり；
ｐは、それぞれの出現につき、独立して、１又は２であり；そして
ｍは、それぞれの出現につき、独立して、１、２、３、又は４である］。
【００７０】
[0080]  １つの態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、ＸがＣＲ４である。
【００７１】
[0081]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、ＸがＮである。
【００７２】
[0082]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ１が、−Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、又は低級シクロアルコキシであり得る。
【００７３】
[0083]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ１が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はシクロプロポキシであり得る。
【００７４】
[0084]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ３が、−Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり得て、ここでＲ２７は、−Ｈ又は低級アルキルである。
【００７５】
[0085]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ３が、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり得る。
【００７６】
[0086]  １つの態様では、Ｒ４がＨ又は低級アルキルであり得る。
【００７７】
[0087]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ４が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり得る。
【００７８】
[0088]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ１が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ、又は低級アルキルアミノであり得る。
【００７９】
[0089]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ１が、−Ｈ、−ＯＨ、メトキシ、又はエトキシであり得る。
【００８０】
[0090]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｚが−ＯＨであり得る。
【００８１】
[0091]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｚが−ＳＨであり得る。
【００８２】
[0092]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ、又は低級アルキルアミノであり得る。
【００８３】
[0093]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、メトキシ、又はエトキシであり得る。
【００８４】
[0094]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ１が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はシクロプロポキシであり得て；Ｒ３が、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり得て；Ｒ４が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり得て；Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ、又は低級アルキルアミノであり得て；そしてＺがＯＨである。
【００８５】
[0095]  別の態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）において、Ｒ１が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はシクロプロポキシであり得て；Ｒ３が、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり得て；Ｒ４が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はシクロプロピルであり得て；Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、低級アルコキシ、又は低級アルキルアミノであり得て；そしてＺがＳＨである。
【００８６】
[0096]  別の態様では、該化合物が：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インダゾール−６−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−エチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−メトキシエチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（１−ジメチルカルバモイル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−アセチル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−プロピル−２，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ブチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ペンチル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−ｎ−ヘキシル−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−（１−メチルシクロプロピル）−インドール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，２，３−トリメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−メチル−３−イソプロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１，３−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−シクロプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１，２−ジメチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−エチル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−プロピル−インドール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００８７】
別の態様では、該化合物が：
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−ベンゾイミダゾール−４−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール塩酸塩、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（２−メチル−３−エチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−エチル−フェニル）−４−（１−エチル−２−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、
３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（１−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メルカプト−［１，２，４］トリアゾール、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００８８】
[0097]  別の態様では、該化合物が：
リン酸二水素５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル、
リン酸５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニルナトリウム、
リン酸二水素２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
リン酸二水素５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−（５−メルカプト−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
リン酸二水素５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イソプロピルフェニル、
リン酸二水素４−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−エチル−５−ヒドロキシフェニル、又はその互変異性体又は医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００８９】
[0098]  本明細書に記載される方法において使用し得るＨｓｐ９０阻害化合物、並びにその互変異性体又は医薬的に許容される塩は、表１若しくは２に図示される。
【００９０】
表１
【００９１】
【表１−１】
2015516439.tif 000004
【００９２】
【表１−２】
2015516439.tif 000005
【００９３】
【表１−３】
2015516439.tif 000006
【００９４】
【表１−４】
2015516439.tif 000007
【００９５】
【表１−５】
2015516439.tif 000008
【００９６】
【表１−６】
2015516439.tif 000009
【００９７】
【表１−７】
2015516439.tif 000010
【００９８】
【表１−８】
2015516439.tif 000011
【００９９】
【表１−９】
2015516439.tif 000012
【０１００】
【表１−１０】
2015516439.tif 000013
【０１０１】
【表１−１１】
2015516439.tif 000014
【０１０２】
表２：式（Ｉａ）による化合物
【０１０３】
【表２】
2015516439.tif 000015
【０１０４】
[0099]  開示の方法において使用されるＨｓｐ９０阻害化合物は、米国特許公開公報番号：２００６／０，１６７，０７０及びＷＯ２００９／０２３，２１１に開示される手順に従って製造することができる。
【０１０５】
[00100]  上記のトリアゾロン化合物は、典型的には、下記に示されて、表１及び２に示す互変異性構造によって例示されるような互変異性構造を形成し得る：
【０１０６】
【化２】
2015516439.tif 000016
【０１０７】
[00101]  他のＨｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン誘導体（例えば、ＩＰＩ−４９３（ＣＡＳ番号：６４２０２−８１−９）及び／又はＩＰＩ−５０４（ＣＡＳ番号：８５７４０２−６３−２）のような、ベンゾキノン又はヒドロキノンアンサマイシンのＨＳＰ９０阻害剤）；１７−ＡＡＧ（ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４、ＣＡＳ番号：８４８６９５−２５−０）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としても知られている、ＣＡＳ番号：７４７４１２−４９−３）、ＳＮＸ−５４２２（ＣＡＳ番号：９０８１１５−２７−５）、ＡＴ−１３３８７（ＣＡＳ番号：９１２９９９−４９−６）、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ（ＣＡＳ番号：４６７２１４−２１−７）、ＣＮＦ−１０１０（ＣＡＳ番号：９４６０９０−３９−７）、マクベシン（例、マクベシンＩ（ＣＡＳ番号：７３３４１−７２−７）、マクベシンＩＩ（ＣＡＳ番号：７３３４１−７３−８））、ＣＣＴ−０１８１５９（ＣＡＳ番号：１７１００９−０７−７）、ＣＣＴ−１２９３９７（ＣＡＳ番号：９４０２８９−５７−６）、ＰＵ−Ｈ７１（ＣＡＳ番号：８７３４３６−９１−０）、又はＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２、ＣＡＳ番号：９４５６２６−７１−１）が含まれる。
【０１０８】
[00102]  本明細書に記載される方法には、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を同定する工程と、該被験者へＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳタンパク質に突然変異がある癌を有する被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、癌は、非小細胞肺癌である。１つの態様において、癌は、膠芽腫である。１つの態様において、癌は、脳腫瘍である。１つの態様において、癌は、頭頚部癌である。１つの態様において、癌は、胃癌である。１つの態様において、癌は、乳癌である。１つの態様において、癌は、肝臓癌である。１つの態様において、癌は、結腸癌である。１つの態様において、癌は、肺癌である。１つの態様において、癌は、腎癌である。
【０１０９】
[00103]  ある態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を同定する工程と、該被験者へ式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤又は表１若しくは２中の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブである。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａである。
【０１１０】
[00104]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１１１】
[00105]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１１２】
[00106]  １つの態様において、本方法には、ｖ−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１１３】
[00107]  １つの態様において、本方法には、ｖ−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１１４】
[00108]  １つの態様において、本方法には、Ｍｃｆ３融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１１５】
[00109]  １つの態様において、本方法には、Ｍｃｆ３融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１１６】
[00110]  １つの態様において、本方法には、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１１７】
[00111]  １つの態様において、本方法には、ＦＩＧ−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１１８】
[00112]  １つの態様において、本方法には、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１１９】
[00113]  １つの態様において、本方法には、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１２０】
[00114]  １つの態様において、本方法には、ＣＤ７４−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１２１】
[00115]  １つの態様において、本方法には、ＣＤ７４−ＲＯＳ融合タンパク質を収容する非小細胞肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その有効量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１２２】
[00116]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１２３】
[00117]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１２４】
[00118]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある肺癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１２５】
[00119]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある肺癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある肺癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１２６】
[00120]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある頭頚部癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある頭頚部癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１２７】
[00121]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある頭頚部癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある頭頚部癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１２８】
[00122]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある脳腫瘍のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある脳腫瘍のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１２９】
[00123]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある脳腫瘍のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある脳腫瘍のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３０】
[00124]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある胃癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある胃癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１３１】
[00125]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある胃癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある胃癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３２】
[00126]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある乳癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある乳癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１３３】
[00127]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある乳癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある乳癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３４】
[00128]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある肝臓癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある肝臓癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１３５】
[00129]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある肝臓癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある肝臓癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３６】
[00130]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある結腸癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある結腸癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１３７】
[00131]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある結腸癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある結腸癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１３８】
[00132]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある腎癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある腎癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。
【０１３９】
[00133]  １つの態様において、本方法には、ＲＯＳに突然変異がある腎癌のある被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＯＳに突然変異がある腎癌のある被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【０１４０】
[00134]  上記態様のいずれにおいても、ガネテスピブ又は化合物１Ａは、１以上の追加の治療薬剤と組み合わせて投与してよい。１以上の追加の治療薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、又はテトラサイクリンであり得る。
【０１４１】
[00135]  １つの側面において、本方法にはまた、抗癌剤で以前に治療されたことがあって、その早期の治療へはもはや応答しない（その治療に対して耐性である）癌を被験者において治療することが含まれる。１つの態様において、以前の抗癌剤は、クリゾチニブであり得る。
【０１４２】
[00136]  １つの態様において、本方法には、１以上の他の抗癌剤で以前に治療されたことがあって、その早期の治療には応答しない（さらなる治療に対して耐性である）患者において、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量のガネテスピブを投与することによってＮＳＣＬＣを治療することが含まれる。１つの態様において、以前の抗癌剤は、クリゾチニブであり得る。
【０１４３】
[00137]  １つの態様において、本方法には、１以上の他の抗癌剤で以前に治療されたことがあって、その早期の治療にはもはや応答しない（さらなる治療に対して耐性である）患者において、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量の化合物１Ａを投与することによってＮＳＣＬＣを治療することが含まれる。１つの態様において、以前の抗癌剤は、クリゾチニブであり得る。
【０１４４】
[00138]  ある態様において、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療する方法には、ａ）ＲＯＳに突然変異がある被験者を同定する工程；及びｂ）該被験者へ式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は互変異性体の有効量を投与する工程が含まれる。ある態様において、該化合物は、ガネテスピブである。ある態様において、該化合物は、１Ａである。ある態様において、該方法は、１以上の追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。ある態様において、この１以上の薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、又はテトラサイクリンであり得る。
【０１４５】
[00139]  ある態様において、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療する方法には、ａ）ＲＯＳに突然変異がある被験者を同定する工程；及びｂ）該被験者へ式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は互変異性体の有効量を投与する工程が含まれる。ある態様において、該化合物は、ガネテスピブである。ある態様において、該化合物は、１Ａである。ある態様において、該方法は、１以上の追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。ある態様において、この１以上の薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、又はテトラサイクリンであり得る。
【０１４６】
[00140]  ある態様において、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療する方法には、ａ）ＲＯＳに突然変異がある被験者を同定する工程；及びｂ）該被験者へ式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は互変異性体の有効量を投与する工程が含まれる。ある態様において、該化合物は、ガネテスピブである。ある態様において、該化合物は、１Ａである。ある態様において、該方法は、１以上の追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。ある態様において、この１以上の薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、又はテトラサイクリンであり得る。
【０１４７】
[00141]  １つの態様において、本方法にはまた、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤又は表１若しくは２に収載される化合物の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＥＴ突然変異又は再構成のある癌を有する被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブであって、その量は、約２００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤のガネテスピブは、約２００ｍｇ／ｍ２で週１回投与される。１つの態様において、癌は、非小細胞肺癌である。１つの態様において、癌は、甲状腺癌である。１つの態様において、癌は、肺腺癌である。ある態様において、本方法は、１以上の追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含む。ある態様において、この１以上の薬剤は、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、又はテトラサイクリンであり得る。
【０１４８】
[00142]  １つの態様において、本方法には、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を同定する工程と、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）によるＨｓｐ９０阻害剤又は表１若しくは２に収載される化合物の有効量を投与する工程を含んでなる、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を治療することが含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、化合物１Ａであって、その量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、癌は、非小細胞肺癌である。１つの態様において、癌は、甲状腺癌である。１つの態様において、癌は、肺腺癌である。
【０１４９】
[00143]  被験者由来試料中のＲＯＳ遺伝子又は遺伝子産物における改変、突然変異、又は再構成の存在の同定は、文献に開示されるような既知の方法及び手順を介して達成することができる。例えば、Ibrahim Mustafa El-Deeb et al, Medicinal Research Reviews, 31, No.5, 794-818、2011; Charest et al, Cancer Res 2006; 66: 7473-7481; Fei Li et al, Cell Research (2012): 1-4; Chenguang Li et al, PLoS One. 2011; 6(11): e28204; Ting-Lei Gu et al, PLoS One. 2011; 6(1): e15640 と、上記に明示した参考文献において引用された参考文献を参照のこと。本出願の「実施例」では、ＲＯＳ遺伝子又は遺伝子産物における改変又は突然変異又は再構成の検出についての具体例のいくつかも示す。
【０１５０】
[00144]  本明細書に記載される治療薬剤は、当業者に知られたどの経路によっても被験者へ投与することができる。投与経路の例には、限定されないが、非経口（例、静脈内、皮内、皮下）、経口（例、吸入）、鼻腔内、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸の投与が含まれる。
【０１５１】
[00145]  本明細書に記載されるトリアゾロン化合物は、当業者によく知られている制御放出手段によるか又は送達デバイスによって製剤化又は投与することができる。例には、米国特許番号：３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；及び４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；及び５，７３３，５６６に記載されるものが含まれる。
【０１５２】
[00146]  一般に、本明細書に記載される病態に対して推奨されるトリアゾロン化合物の１日用量範囲は、単回、１日１回の用量として、好ましくは１日を通した分割用量で与えられるならば、１日につき約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内にある。１つの態様において、１日用量は、１日２回、等しく分割された用量で投与される。具体的には、１日用量範囲は、１日につき約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日につき約１０ｍｇと約２００ｍｇの間であるべきである。患者を管理する場合、療法は、より低い用量、おそらくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで開始して、必要ならば、患者の全体的な応答に依って、単回用量又は分割用量として、１日につき約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで高めるべきである。当業者に明らかであるように、ある症例では、有効成分の投与量を本明細書に開示した範囲の外で使用することが必要であるかもしれない。さらに、臨床医又は担当医には、個別の患者の応答に基づいて、療法を中断する、調整する、又は終了するべき方法と時機がわかるはずであることが注目される。
【０１５３】
[00147]  当業者によって容易に理解されるように、異なる癌には、異なる療法的に有効な量が適用可能であり得る。同様に、そのような癌を予防する、管理する、治療する、又は改善するには十分であるが、本明細書に記載されるトリアゾロン化合物に関連した逆効果を引き起こすには不十分であるか又はそれを抑えるには十分である量も、上記に記載した投与量と投薬頻度計画に含まれる。さらに、本明細書に記載されるトリアゾロン化合物の複数の投与量が患者へ投与される場合、その投与量のすべてが同一である必要はない。例えば、その患者へ投与される投与量は、該化合物の予防又は治療効果を高めるために増やしても、特別な患者が体験している１以上の副作用を抑えるために減らしてもよい。
【０１５４】
[00148]  具体的な態様において、投与される式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物の量は、約２ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、又は約１７５ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。１つの態様において、投与される式（Ｉ）の化合物の量は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２、又は約１７５ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの態様において、投与される式（Ｉ）の化合物の量は、約２ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１４ｍｇ／ｍ２、約１９ｍｇ／ｍ２、約２３ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３３ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４８ｍｇ／ｍ２、約４９ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８６ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２、約１１４ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４４ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７３ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１６ｍｇ／ｍ２、又は約２５９ｍｇ／ｍ２である。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物は、１日１、２、３、４回以上、又は２、３、４、５、６又は７日毎に１回、又は週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は１月に１回投与することができる。
【０１５５】
[00149]  ある態様では、本明細書に記載される１以上の化合物と１以上の他の療法（例、治療薬剤）が周期的に投与される。サイクリング療法には、第一療法（例、第一の予防又は治療薬剤）をある時間帯の間投与すること、続けて第二療法（例、第二の予防又は治療薬剤）をある時間帯の間投与すること、続けて第三療法（例、第三の予防又は治療薬剤）をある時間帯の間投与すること、といった具合にこの連続的な投与を繰り返すことを含み、即ちこのサイクルは、上記薬剤の１つに対する耐性の発現を抑える、該薬剤の１つの副作用を回避又は抑制する、及び／又は治療の効力を高めるためのものである。
【０１５６】
[00150]  ある態様では、本明細書に記載される同じ化合物の投与を繰り返してよくて、その投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、又は６ヶ月離してよい。他の態様では、同じ予防又は治療薬剤の投与を繰り返してよくて、その投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、又は６ヶ月離してよい。
【０１５７】
[00151]  具体的な態様において、本方法には、癌のような増殖性障害又はその１以上の症状を予防する、治療する、管理する、又は改善することが含まれ、前記方法は、その必要な被験者へ本明細書に記載される１以上の化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ以上の用量を毎日１回、好ましくは、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、７日毎に１回、８日毎に１回、１０日毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は１ヶ月に１回投与することを含んでなる。あるいは、その用量は、分量（典型的には、等分量）へ分割して、１日２、３、４回以上投与してよい。
【０１５８】
[00152]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１５９】
[00153]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６０】
[00154]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６１】
[00155]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６２】
[00156]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６３】
[00157]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６４】
[00158]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６５】
[00159]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６６】
[00160]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６７】
[00161]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６８】
[00162]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１６９】
[00163]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１７０】
[00164]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７１】
[00165]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７２】
[00166]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７３】
[00167]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７４】
[00168]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７５】
[00169]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７６】
[00170]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７７】
[00171]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７８】
[00172]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１７９】
[00173]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異があるＮＳＣＬＣのある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１８０】
[00174]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある膠芽腫のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１８１】
[00175]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＯＳに突然変異がある、頭頚部癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、又は腎癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１８２】
[00176]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１８３】
[00177]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１８４】
[00178]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１８５】
[00179]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１８６】
[00180]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１８７】
[00181]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。さらに本発明は、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせた、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０１８８】
[00182]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１８９】
[00183]  本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、構造式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は表１若しくは２中の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１９０】
[00184]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１９１】
[00185]  本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、ガネテスピブ又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１９２】
[00186]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＥＴに突然変異がある癌を有する被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１９３】
[00187]  本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。本発明はまた、１Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＢＥＺ２３５、ＡＺＤ６２４４、ＡＺＤ８０５５、ＳＮ−３８、ゲムシタビン、カンプトテシン、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、クリゾチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブ、ペメトレキセド、エルロチニブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ボルテゾミブ、トポテカン、セツキシマブ、ゲムシタビン、及びテトラサイクリンの１以上と組み合わせて、ＲＥＴに突然変異がある、ＮＳＣＬＣ、甲状腺癌、又は肺腺癌のある被験者を治療することにおける使用に提供する。
【０１９４】
[00188]  本発明を、限定的であることを決して意図しない、以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【０１９５】
Ａ．材料と方法
細胞系
[00189]  ヒトＨＣＣ７８  ＮＳＣＬＣ細胞とヒトＴＰＣ−１甲状腺癌細胞をスティーブ・モリス博士（Dr. Steve Morris，セント・ジュード・メディカル）より入手して、シグマ・アルドリッチより購入した胎仔ウシ血清（１０％）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンと１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）の存在下にＲＰＭＩ中で増殖させた。３７℃、５％  ＣＯ２の雰囲気で細胞を維持した。
【０１９６】
ウェスタン・ブロッティング
[00190]  化合物で２４時間処理した細胞をＲＩＰＡ緩衝液（CST，マサチューセッツ州ダンバース、アメリカ）において氷上で溶解させて、遠心分離によって澄明にした。等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離して、指定の抗体（CST）で免疫ブロットした。Ｏｄｙｓｓｅｙシステム（LI-COR，ネブラスカ州リンカーン、アメリカ）を使用して、この抗原−抗体複合体を可視化して定量した。
【０１９７】
細胞生存度アッセイ
[00191]  Cell Titer-Glo アッセイ（プロメガ）を使用して、細胞生存度を測定した。簡潔に言えば、細胞を９６ウェルプレートにおいて最適播種密度（各細胞系について経験的に決定される）で、同一３検体で蒔いて、３７℃、５％  ＣＯ２の雰囲気で２４時間インキュベートした後で、この培養基へ薬物又は担体（０．３％  ＤＭＳＯ）を添加した。アッセイの最後に、Cell Titer-Glow を製造業者の推奨に従ってウェルへ加え、２分間振り混ぜて、室温で１０分間インキュベートした。Victor II マイクロプレートリーダー（パーキン・エルマー）で発光（０．１秒）を測定して、生じるデータを使用して細胞生存度を計算し、担体対照に対して正規化した。
【０１９８】
Ｂ．ガネテスピブは、ＲＥＴ及びＲＯＳ融合キナーゼ活性を調節する
[00192]  非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び膠芽腫が含まれるいくつかの腫瘍型では、ＲＯＳキナーゼが関与する染色体再構成が報告されてきた。このような再構成については、前臨床試験において、それ自体で形質転換性であると報告されて、ＲＯＳ活性の阻害により、ＲＯＳ融合を発現する癌のある患者を治療する手段が提供され得ることを示唆した。例えば、Ting-Lei Gu et al, PLoS One. 2011; 6(1): e15640 を参照のこと。Ｈｓｐ９０の阻害がＲＯＳ融合キナーゼの活性とそのような融合によって推進される細胞の生存度に影響を及ぼすかどうかを判定するために、ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ発現性ＨＣＣ７８  ＮＳＣＬＣ細胞をガネテスピブで処理して、生存度とタンパク質活性の両方について評価した。図面１Ａに示すように、ガネテスピブは、ＨＣＣ７８細胞において強力な抗癌活性（ＩＣ５０＝１７ｎＭ）を示す。ＭＥＴ／ＡＬＫ阻害剤のクリゾチニブは、ＲＯＳを阻害するその能力の故に、ＨＣＣ７８細胞を殺傷することが示されている。例えば、Chenguang Li et al, PLoS One. 2011; 6(11): e28204 を参照のこと。ガネテスピブより弱いものの、クリゾチニブ処理は、ＨＣＣ７８細胞生存度の損失をもたらした（ＩＣ５０＝１０３５ｎＭ）。ガネテスピブがＲＯＳの恒常的な活性に影響を及ぼすかどうかを判定するために、ＨＣＣ７８細胞をガネテスピブで２４時間処理して、ＲＯＳのリン酸化についてウェスタンブロットによってアッセイした。図面１Ｂに示すように、ガネテスピブ処理は、ＲＯＳの有意な脱リン酸化をもたらした。ガネテスピブとクリゾチニブが異なる機序を介してＲＯＳを改変させると仮定して、ＲＯＳの二重遮断（dual blockade）が単独療法より有効であるかどうかを判定するために、この２つの薬物の組合せについて検討した。図面１Ｃに示すように、それ自体では該細胞のほぼ５０％を殺傷するガネテスピブ及びクリゾチニブの用量は、一緒に組み合わせたときに、７０％の細胞死をもたらした。ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳに加えて、ＣＤ７４−ＲＯＳとＦＩＧ−ＲＯＳが含まれる、他のＲＯＳキメラについても確認した。図面１Ｄに示すように、ＣＤ７４−ＲＯＳ又はＦＩＧ−ＲＯＳのいずれかを安定的に発現するＢａ／Ｆ３細胞をガネテスピブで２４時間処理して、ＲＯＳの活性をウェスタンブロットによって決定した。このデータより、ガネテスピブは、両方の融合キナーゼの活性を効果的に抑制する。図面３〜６は、ＲＯＳ融合タンパク質の活性を抑制する場合のガネテスピブに関するさらに多くのデータを示す。
【０１９９】
[00193]  最近、ＮＳＣＬＣにおいて、ＲＥＴキナーゼの融合物も検出された。例えば、Fei Li et al, Cell Research (2012), 1-4 を参照のこと。喫煙未経験者由来の肺腺癌の約１％において、そのような融合物の１つであるＣＣＤＣ６−ＲＥＴが存在していることが判明した。ガネテスピブがＲＥＴ融合物の活性及び安定性を調節するかどうかを検討するために、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ発現性ＴＰＣ−１甲状腺癌細胞をモデルとして使用した。図面２に示すように、ガネテスピブは、全ＣＣＤＣ６−ＲＥＴとリン酸化ＣＣＤＣ６−ＲＥＴの分解、ＥＲＫの失活、及び好アポトーシスタンパク質ＰＡＲＰの切断を強力に誘導して、細胞死をもたらした。図面７は、ＲＥＴ融合タンパク質の活性を調節する場合のガネテスピブに関するさらなるデータを示す。
【０２００】
[00194]  要約すると、ガネテスピブは、ＲＯＳ又はＲＥＴの突然変異がある癌を治療するのに、単剤としても、クリゾチニブとの組合せにおいても有効である。
【０２０１】
[00195]  本明細書に引用されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の文献は、その全体が参照により組み込まれる。抵触の場合、諸定義を含めて、本明細書が基準となる。加えて、本明細書を通して、材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定的であることを決して意図しない。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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