(57)【要約】  本発明はＣＸＣＲ３ケモカインの異常活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療処置用医薬の活性成分として有用な式１2015500272.tif 000107の化合物に関する。本発明は更に前記化合物の製造方法、前記化合物を含有する医薬組成物、及び前記化合物の製造で使用される新規中間体にも関する。
2015500272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2015500272.tif 000087
［式中、
Ｒは水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ１は
【化２】
2015500272.tif 000088
（式中、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４は水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
ａ＝０、１又は２、ｂ＝０、１、２又は３、ｃ＝１、２又は３であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは相互に独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｘは場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むＣ２脂肪族炭化水素架橋基、又は−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−を表し；
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒが水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１が
【化３】
2015500272.tif 000089
（式中、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４は水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
ａ＝０又は１、ｂ＝０、１又は２、ｃ＝１、２又は３であり；
【化４】
2015500272.tif 000090
が
【化５】
2015500272.tif 000091
（式中、Ｒｃ及びＲｄは相互に独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択されるシクロアルカンカルボン酸又はそのエステルを表し；
Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−又はシクロプロパンジイルを表し；
Ｙが水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚが場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す請求項１に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒが水素を表す請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が
【化６】
2015500272.tif 000092
（式中、Ｒ２はメチル又はエチルを表し；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルを表す。）から構成される群から選択される基を表す請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が
【化７】
2015500272.tif 000093
（式中、Ｒ２はメチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、Ｃｌ又はＦを表す。）から構成される群から選択される基を表す請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が
【化８】
2015500272.tif 000094
（式中、Ｒ２はメチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、Ｃｌ又はＦを表す。）から構成される群から選択される基を表す請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｙが水素、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、メトキシ又は−ＣＨ２−ＯＨを表す請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｙがエチル又はメトキシを表す請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｚが−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、シクロプロパンジイル、
【化９】
2015500272.tif 000095
を表す請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｚが−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−を表す請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒが水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１が
【化１０】
2015500272.tif 000096
（式中、Ｒ２は水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ３は水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
ａ＝０又は１、ｂ＝０、１又は２、ｃ＝１、２又は３であり；
【化１１】
2015500272.tif 000097
が
【化１２】
2015500272.tif 000098
（式中、Ｒｃ及びＲｄは相互に独立してＨ又はメチル又はエチルを表す。）から構成される群から選択されるシクロアルカンカルボン酸又はそのエステルを表し；  
Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−又はシクロプロパンジイルを表し；
Ｙがクロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ又は−ＣＨ２−ＯＨを表し；
Ｚが−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−、
【化１３】
2015500272.tif 000099
を表す請求項１に記載の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
シス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
シス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
シス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛［｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−（５−クロロインダン−１−イル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロペニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロ−６−メチルインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロ−４−メチルインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンジル｝−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−シアノフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−シアノフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５，６−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（｛｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−［１−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（１−ｐ−トリルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−（１−ｐ−トリルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−ヒドロキシメチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（４−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（４−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロ−６−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
１−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
トランス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
トランス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
３−（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
トランス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
トランス−３−（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
トランス−４−｛［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−（１−インダン−５−イルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（１−インダン−５−イルエチル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
トランス−４−（｛｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（（３ａＳ，７ａＲ）−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イル）−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロブタンカルボン酸
シス−３−（（（Ｒ）−１−インダン−５−イルエチル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
トランス−３−（（（Ｒ）−１−インダン−５−イルエチル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
から構成される群から選択される請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
式４
【化１４】
2015500272.tif 000100
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に定義した通りの意味である。）のベンズアルデヒドを式５
【化１５】
2015500272.tif 000101
（式中、Ｒ１は請求項１に定義した通りの意味である。）の第１級アミンで還元的アミノ化する工程と、
得られた式２
【化１６】
2015500272.tif 000102
の第２級アミンを式３
【化１７】
2015500272.tif 000103
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｂ及びｃは請求項１に定義した通りの意味であり、Ｒ’は−ＣＨＯ又は＝Ｏを表す。）のホルミル又はオキソシクロアルカンカルボン酸エステルと反応させる工程と、
得られた式１のエステルを場合により加水分解する工程を含む前記方法。
【請求項１５】
医薬用としての請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用としての請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用としての請求項１６に記載の化合物であって、前記疾患又は障害がＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬から構成される群から選択される前記化合物。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用としての請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式４
【化１８】
2015500272.tif 000104
［式中、
Ｘは場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むＣ２脂肪族炭化水素架橋基、又は−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−を表し；
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。］の化合物。
【請求項２１】
式２
【化１９】
2015500272.tif 000105
［式中、
Ｒ１は
【化２０】
2015500272.tif 000106
（式中、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４は水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
Ｘは場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むＣ２脂肪族炭化水素架橋基、又は−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−を表し；
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。］の化合物又はその塩。
【請求項２２】
ＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害の治療又は予防方法であって、前記治療又は予防を必要とする患者に医薬的に有効な量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の１種以上の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項２３】
前記ＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害がＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬から構成される群から選択される請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＸＣＲ３ケモカインの異常活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療処置用医薬の活性成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは約８〜１０ｋＤａのサイズの低分子可溶性蛋白質の大きなファミリーである。ケモカインの主要な役割の１つは免疫細胞の遊走を誘導することである。細胞の運動を導くメカニズムは関連するケモカイン受容体をその表面に発現する細胞が対応するケモカインの濃度勾配の方向に化学的に引き寄せられることにより生じる。
【０００３】
ケモカインには、細胞のトラフィッキングを日々制御するという点で機能的に恒常性のものがある。このような恒常性ケモカインは例えばリンパ節へのリンパ球のホーミングを誘導し、あるいは新生血管の増殖を促進又は抑制（即ち血管新生作用又は血管新生抑制作用を発揮）することにより発生に関与する。
【０００４】
また、ケモカインには炎症や外傷に応答して発現されるものもある。これらの炎症性ケモカインは炎症組織への特定の白血球集団の動員を制御し、その結果、活性化された免疫細胞から特定の調節因子及び酵素因子を放出させることができる。これらの炎症性ケモカインの発現は通常では種々の型の細胞からのインターロイキン−１（ＩＬ−１）又はインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）により誘導される。
【０００５】
ケモカインは細胞表面で発現される特定のケモカイン受容体と結合することによりその機能を発揮する。ケモカイン受容体は約３４０〜３６０アミノ酸長であり、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する。今日までに約５０種類のケモカインが同定されている。そのうちの多くは同一の受容体と結合することができ、特定のケモカインは更に複数のケモカイン受容体と結合することができる。現在、これらの５０種類の公知ケモカインについて合計２０種類の異なるケモカイン受容体が知られている［Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１−９］。より最近では、所定のケモカイン受容体について異なる発現パターンと異なる生理学的又は病理生理学的役割をもち得る異なるスプライス変異体も記載されている。
【０００６】
ＣＸＣＲ３はＣＤ４＋（Ｔｈ１ヘルパー）及びＣＤ８＋（ＣＴＬ、細胞傷害性ないしＴｃ）Ｔリンパ球等の活性化免疫細胞で主に発現される炎症性ケモカイン受容体である。ＣＸＣＲ３はナイーブＴリンパ球には存在しないが、その細胞表面発現は樹状細胞によるＴ細胞活性化後に迅速に誘導される。ＣＸＣＲ３はナチュラルキラー細胞（ＮＫ）やＮＫＴ細胞等の自然リンパ球、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）［Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１−９］、炎症性好中球及びマクロファージでも発現される。
【０００７】
ＣＸＣＲ３はＣＸＣＬ９（別称Ｍｉｇ）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ）の３種類のインターフェロン誘導性ケモカインにより選択的に活性化される。これらの内因性アゴニストによるＣＸＣＲ３の活性化はホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を介して細胞内Ｃａ２＋動員を誘発し、更に分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）及びＰＩ３キナーゼの活性化を誘発する［Ｌｉｕ，Ｍ；Ｇｕｏ，Ｓ；Ｈｉｂｂｅｒｔ，Ｊ．Ｍ；Ｊａｉｎ，Ｖ；Ｓｉｎｈ，Ｎ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎ．Ｏ；ａｎｄ  Ｓｔｉｌｅｓ，Ｊ．Ｋ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２２：１２１−１３０．］。これらの細胞内イベントは最終的にリンパ球遊走及び増殖の刺激に至る。ＣＸＣＲ３は活性化された免疫細胞を炎症部位へ選択的に動員するのに重要な役割を果たす。一旦動員されると、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）はパーフォリンとグランザイムＢの放出によりアポトーシスを誘導し、局所組織損傷とその後のリモデリングに寄与する。炎症部位において、動員されたＴｈ１細胞及びＣＴＬ細胞はＩＦＮ−γを放出し、上皮細胞とマクロファージを刺激して更にＣＸＣＲ３アゴニストを放出させ、持続的な炎症活性化をもたらす。
【０００８】
急性感染中には強いＴｈ１及びＣＴＬ応答が有益であるが、望ましくない組織破壊と慢性免疫病理学的変化を防ぐためにはこれらの応答を停止させる必要がある［Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１７：６２０−６３１］。この点で、ＣＸＣＲ３アンタゴニストは治療薬として有意義であると予想される。
【０００９】
より最近の研究によると、ＣＸＣＲ３はヒトＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）でも発現され、活性化後のＴｒｅｇ細胞ではＣＸＣＲ３濃度が上昇することが立証されている［Ｖａｎｄｅｒｃａｐｐｅｌｌｅｎ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ，２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２：１−１８．］。この報告によると、ＣＸＣＲ３はＴｒｅｇ細胞のトラフィッキングの誘発に関与しているらしい。Ｔｒｅｇ細胞は炎症の末梢部位まで遊走し、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞とＣＤ８＋ＣＴＬ細胞に抑制作用を加える［Ｈｏｅｒｎｉｎｇ，Ａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１年４月２６日受領オンライン原稿．ＤＯＩ：１０．１００２／ｅｊｉ．２０１０４１０９５］。従って、Ｔｒｅｇ細胞は免疫反応を抑制し、免疫寛容を維持し、自己免疫反応を防ぐために重要である。
【００１０】
目下のところ、ＴｒｅｇサブセットにおけるＣＸＣＲ３の発現パターン又はＣＸＣＲ３とＴｒｅｇ免疫調節機能の関連については殆ど知られていない。しかし、この知見は種々の動物モデルにおいて報告されているＣＸＣＲ３遮断の所定の多様な機能的作用［Ｈｏｅｒｎｉｎｇ，Ａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１年４月２６日受領オンライン原稿．ＤＯＩ：１０．１００２／ｅｊｉ．２０１０４１０９５］又は種々の型の同種移植片拒絶反応におけるＣＸＣＲ３遮断の多様な作用を説明し得るものである。
【００１１】
現在、ヒトではＣＸＣＲ３についてＣＸＣＲ３−Ａ、ＣＸＣＲ３−Ｂ［Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｐ；Ｌａｓａｇｎｉ，Ｌ；Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ，Ｆ；Ｓｅｒｉｏ，Ｍ．ａｎｄ  Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｓ．２００４．ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２５：２０１−２０９．］及びＣＸＣＲ３−ａｌｔの３種類のスプライス変異体が記載されている。ＣＸＣＲ３−Ａが最も多量に存在する変異体であり、Ｇｉ／ｏ型のＧ蛋白質と結合し、走化性と細胞増殖を誘発する。
【００１２】
スプライス変異体ＣＸＣＲ３−Ｂは内皮細胞及び血管平滑筋細胞で発現され、血管新生抑制作用を誘発すると考えられている［Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，Ｒ．Ｍ；Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｍ．Ｄ；Ｇｏｍｐｅｒｔｓ，Ｂ．Ｎ；Ｂｅｌｐｅｒｉｏ，．Ａ；Ｋｅａｎｅ，Ｍ．Ｐ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６：５９３−６０９．］。ＣＸＣＲ３−Ｂはよく知られている３種類のＣＸＣＲ３アゴニストであるＣＸＣＬ９（Ｍｉｇ）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ）だけでなく、選択的なＣＸＣＲ３−Ｂ特異的ケモカインアゴニストである第４のアゴニストＣＸＣＬ４（ＰＦ−４）とも結合することができる。ＣＸＣＲ３−Ｂの活性化は刺激型のＧ蛋白質であるＧｓの活性化を誘発し、その結果、細胞内ｃＡＭＰ上昇を生じ、最終的に血管新生抑制作用と細胞増殖の抑制をもたらすと推定される。しかし、より最近の研究によると、この２番目のスプライス変異体であるＣＸＣＲ３−Ｂはマウスに存在しないことが示されており［Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ，Ｇ．Ｓ．Ｖ；Ｃｏｌｖｉｎ，Ｒ．Ａ；ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１０．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ５（９）：ｅ１２７００．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１２７００］、それに加え、同一著者らはヒト内皮細胞を使用した実験においてＣＸＣＬ１０がＣＸＣＲ３受容体から独立して内皮細胞増殖を抑制できることも立証している。現在、各種ＣＸＣＲ３スプライス変異体の推定される役割については相反する見解があり、その生理学的及び病理生理学的役割を解明するためには更に研究が必要である。
【００１３】
他方、Ｔリンパ球が免疫系において重要な調節機能を果たすことは広く認められている［Ｗｉｊｔｍａｎｓ，Ｍ；Ｖｅｒｚｉｊｌ，Ｄ；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ；ｄｅ  Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．Ｐ；ａｎｄ  Ｓｍｉｔ，Ｍ．Ｊ．２００８．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．３：８６１−８７２．及びＭｕｌｌｅｒ，Ｍ；Ｃａｒｔｅｒ，Ｍ．Ｊ；Ｈｏｆｅｒｔ，Ｊ；ａｎｄ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｌ．２０１０．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３６：３６８−３８７．］。２０種類の公知ケモカイン受容体のうちの１５種類が異なるＴリンパ球亜集団間で発現されるという事実もその特殊な役割を示唆している［Ｐｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６．１４７，Ｓ２１２］。Ｔ細胞は多くの炎症性疾患に関与している。
【００１４】
臨床エビデンスは例えば、
（ｉ）ＣＯＰＤ患者の末梢気道［Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ  Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２７（１０）：５６４−５５３．］、
（ｉｉ）中等度〜重度乾癬患者に由来する皮膚生検［Ｃｈｅｎ，Ｓ−Ｃ；Ｇｒｏｏｔ，Ｍ．；Ｋｉｎｓｌｅｙ，Ｄ；Ｌａｖｅｒｔｙ，Ｍ；ＭｃＣｌａｎａｈａｎ，Ｔ；Ａｒｒｅａｚａ，Ｍ；Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｅ．Ｌ；Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ，Ｍ．Ｂ．Ｍ；Ｒｉｅ，Ｍ．Ａ；Ｊａｙ，Ｓ．Ｆ；ａｎｄ  Ｋｒａａｎ，Ｍ．２０１０．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｖ．３０２：１１３−１２３］、
（ｉｉｉ）１型糖尿病患者のリンパ節及び膵島［Ｕｎｏ，Ｓ；Ｉｍａｇａｗａ，Ａ；Ｓａｉｓｈｏ，Ｋ；Ｏｋｉｔａ，Ｋ；Ｉｗａｈａｓｈｉ，Ｈ；Ｈａｎａｆｕｓａｉ，Ｔ；ａｎｄ  Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ，Ｉ．２０１０．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ．５７（１１）：９９１−９９６．］、
（ｉｖ）急性同種移植片拒絶反応（肺、心臓、腎臓及び皮膚移植片）［Ｗｅｎｃｚｅｌ，Ｊ．Ｌｕｃａｓ，Ｓ；Ｚａｈｎ，Ｓ；Ｍｉｋｕｓ，Ｓ；Ｍｅｔｚｅ，Ｄ；Ｓｔａｄｔｅｒ，Ｓ，ｅｔ  ａｌ，２００８．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５８：４３７−４４２．］、
（ｖ）潰瘍性大腸炎患者の結腸生検［Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，Ｒ；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ；Ｋａｒｌｓ，Ｒ．Ｋ；Ｑｕｉｎｎ，Ｆ．Ｄ；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ；ａｎｄ  Ｌｉｌｌａｒｄ  Ｊｒ  Ｊ．Ｗ．２００８．ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：２５］、
及び（ｖｉ）重症筋無力症患者に由来する胸腺［Ｐｅａｓｅ，Ｊ．Ｅ  ａｎｄ  Ｈｏｒｕｋ，Ｒ．２００９．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１９（２）：１９９−２２１］
等の複数の自己免疫疾患又は炎症性疾患でＣＸＣＲ３受容体及び／又はその内因性アゴニスト（ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１）の顕著な過剰発現を示している。
【００１５】
動物では、ＣＸＣＲ３−ＫＯマウスがタバコの煙等の有害刺激後に気管支肺胞腔内へのＴ細胞遊走停止を示している（ＣＯＰＤのマウスモデル）。ＣＸＣＬ１０遺伝子欠損ないしＣＸＣＲ３−ＫＯマウスは移植片拒絶反応のマウスモデルにおいて同種移植片生着期間の延長を示した（心臓及び膵島同種移植片）。
【００１６】
アンタゴニストによるＣＸＣＲ３活性化の阻害はＣＯＰＤ［Ｈａｎｓｅｌ，Ｔ．Ｔ．ａｎｄ  Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．２００９．Ｌａｎｃｅｔ，３７４：７４４−７５５］、乾癬［Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ  Ｂｏｗｃｏｃｋ，Ａ．２００５．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４：Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ．：ｉｉ３０−ｉｉ３６．］、移植片／移植組織拒絶反応［Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ；Ｌｕ，Ｂ；Ｇａｏ，Ｗ；Ｃｚｉｓｚｍａｄｉａ，Ｖ；Ｆａｉａ，Ｋ；Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ａ；Ｓｍｉｌｅｅｙ，Ｓ．Ｔ；Ｌｉｎｇ，Ｍ；Ｇｅａｒａｄ，Ｎ．Ｐ；ａｎｄ  Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．２０００．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２：１５１５−１５１９．］、眼科疾患［Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｌ；Ｒｏｅｄ，Ｈ；Ｓｅｌｌｅｂｊｅｒｇ，Ｆ．２００４．Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．８８：１１４６−１１４８．］、セリアック病［Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ；Ｋｈａｎｄｅｌｗａｌ，Ｓ；Ｃｈａｕｄｈｒｙ，Ｆ；Ｋｒｙｓｚａｋ，Ｄ；Ｐｕｐｐａ，Ｅ．Ｌ；Ｃａｓｏｌａｒｏ；Ｖ；ａｎｄ  Ｆａｓａｎｏ，Ａ．２０１０．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３２：４３２−４４０．］、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）［Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｍ；Ｋｕｂｏｉ，Ｙ；Ｍｕｒａｍａｔｏ，Ｋ；Ｋａｗａｎｏ，Ｔ；ａｎｄ  Ｉｍａｉ，Ｔ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３５０−３５６．］、１型糖尿病［Ｓｈｉｍｉｄａ，Ａ；Ｏｉｋａｗａ，Ｙ；Ｙａｍａｄａ，Ｙ；Ｏｋｕｂｏ，Ｙ；ａｎｄ  Ｎａｒｕｍｉ，Ｓ．２００９．Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，６（２）：８１−８４］、重症筋無力症（ＭＧ）［Ｐｅａｓｅ，Ｊ．Ｅ  ａｎｄ  Ｈｏｒｕｋ，Ｒ．２００９．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１９（２）：１９９−２２１］、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患［Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ；Ｃａｒｔｅｒ，Ｍ．Ｊ；Ｈｏｆｅｒｔ，Ｊ；ａｎｄ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｌ．２０１０．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３６：３６８−３８７．］、狼瘡［Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ；Ｂｒｕｎ，Ｓ；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ；ａｎｄ  Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３１０−３１７．］、関節リウマチ（ＲＡ）［Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ，Ｃ；Ａｍｍｉｔ，Ａ．Ｊ；Ｋａｕｒ，Ｄ；Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｌ；Ｗａｒｄｌａｗ，Ａ．Ｊ；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ．Ｍ；ａｎｄ  Ｂｒａｄｄｉｎｇ，Ｐ．２００５．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７１：１１０３−１１０８．］、扁平苔癬［Ｍｅｌｌｅｒ，Ｓ；Ｇｉｌｌｉｅｒ，Ｍ；ａｎｄ  Ｈｏｍｅｙ，Ｂ．２００９．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１２９：３１５−３１９．］等の疾患の治療の有望なアプローチとなる。
【００１７】
ＣＸＣＲ３を標的にすると、全３種類の内因性ＣＸＣＲ３ケモカインの作用を同時に阻止できるため、上記病態を治療するのにより簡単な方法であると思われる。
【００１８】
ＷＯ２００３０８７０６３、ＷＯ２００６０４９２４、ＷＯ２００９０９４１６８及びＷＯ２００９１０５４３５等の各種特許出願及び登録特許がケモカイン又はＣＸＣＲ３受容体の阻害剤を開示しているが、公知化合物は本発明の化合物とは構造的に著しく相違する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８７０６３号
【特許文献２】国際公開第２００６／０４９２４号
【特許文献３】国際公開第２００９／０９４１６８号
【特許文献４】国際公開第２００９／１０５４３５号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１−９
【非特許文献２】Ｌｉｕ，Ｍ；Ｇｕｏ，Ｓ；Ｈｉｂｂｅｒｔ，Ｊ．Ｍ；Ｊａｉｎ，Ｖ；Ｓｉｎｈ，Ｎ  Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎ．Ｏ；ａｎｄ  Ｓｔｉｌｅｓ，Ｊ．Ｋ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２２：１２１−１３０
【非特許文献３】Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１１．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１７：６２０−６３１
【非特許文献４】Ｖａｎｄｅｒｃａｐｐｅｌｌｅｎ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ，２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２：１−１８
【非特許文献５】Ｈｏｅｒｎｉｎｇ，Ａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１年４月２６日受領オンライン原稿．ＤＯＩ：１０．１００２／ｅｊｉ．２０１０４１０９５
【非特許文献６】Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｐ；Ｌａｓａｇｎｉ，Ｌ；Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ，Ｆ；Ｓｅｒｉｏ，Ｍ．ａｎｄ  Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，Ｓ．２００４．ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２５：２０１−２０９
【非特許文献７】Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，Ｒ．Ｍ；Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｍ．Ｄ；Ｇｏｍｐｅｒｔｓ，Ｂ．Ｎ；Ｂｅｌｐｅｒｉｏ，．Ａ；Ｋｅａｎｅ，Ｍ．Ｐ．２０１１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６：５９３−６０９
【非特許文献８】Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ，Ｇ．Ｓ．Ｖ；Ｃｏｌｖｉｎ，Ｒ．Ａ；ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．２０１０．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ５（９）：ｅ１２７００．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１２７００
【非特許文献９】Ｗｉｊｔｍａｎｓ，Ｍ；Ｖｅｒｚｉｊｌ，Ｄ；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ；ｄｅ  Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．Ｐ；ａｎｄ  Ｓｍｉｔ，Ｍ．Ｊ．２００８．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．３：８６１−８７２
【非特許文献１０】Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ；Ｃａｒｔｅｒ，Ｍ．Ｊ；Ｈｏｆｅｒｔ，Ｊ；ａｎｄ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｌ．２０１０．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３６：３６８−３８７
【非特許文献１１】Ｐｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６．１４７，Ｓ２１２
【非特許文献１２】Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ  Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２７（１０）：５６４−５５３
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ，Ｓ−Ｃ；Ｇｒｏｏｔ，Ｍ．；Ｋｉｎｓｌｅｙ，Ｄ；Ｌａｖｅｒｔｙ，Ｍ；ＭｃＣｌａｎａｈａｎ，Ｔ；Ａｒｒｅａｚａ，Ｍ；Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｅ．Ｌ；Ｔｅｕｎｉｓｓｅｎ，Ｍ．Ｂ．Ｍ；Ｒｉｅ，Ｍ．Ａ；Ｊａｙ，Ｓ．Ｆ；ａｎｄ  Ｋｒａａｎ，Ｍ．２０１０．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｖ．３０２：１１３−１２３
【非特許文献１４】Ｕｎｏ，Ｓ；Ｉｍａｇａｗａ，Ａ；Ｓａｉｓｈｏ，Ｋ；Ｏｋｉｔａ，Ｋ；Ｉｗａｈａｓｈｉ，Ｈ；Ｈａｎａｆｕｓａｉ，Ｔ；ａｎｄ  Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ，Ｉ．２０１０．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ．５７（１１）：９９１−９９６
【非特許文献１５】Ｗｅｎｃｚｅｌ，Ｊ．Ｌｕｃａｓ，Ｓ；Ｚａｈｎ，Ｓ；Ｍｉｋｕｓ，Ｓ；Ｍｅｔｚｅ，Ｄ；Ｓｔａｄｔｅｒ，Ｓ，ｅｔ  ａｌ，２００８．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５８：４３７−４４２
【非特許文献１６】Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，Ｒ；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ；Ｋａｒｌｓ，Ｒ．Ｋ；Ｑｕｉｎｎ，Ｆ．Ｄ；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ；ａｎｄ  Ｌｉｌｌａｒｄ  Ｊｒ  Ｊ．Ｗ．２００８．ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９：２５
【非特許文献１７】Ｐｅａｓｅ，Ｊ．Ｅ  ａｎｄ  Ｈｏｒｕｋ，Ｒ．２００９．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１９（２）：１９９−２２１
【非特許文献１８】Ｈａｎｓｅｌ，Ｔ．Ｔ．ａｎｄ  Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．２００９．Ｌａｎｃｅｔ，３７４：７４４−７５５
【非特許文献１９】Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ  Ｂｏｗｃｏｃｋ，Ａ．２００５．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４：Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ．：ｉｉ３０−ｉｉ３６
【非特許文献２０】Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ；Ｌｕ，Ｂ；Ｇａｏ，Ｗ；Ｃｚｉｓｚｍａｄｉａ，Ｖ；Ｆａｉａ，Ｋ；Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ａ；Ｓｍｉｌｅｅｙ，Ｓ．Ｔ；Ｌｉｎｇ，Ｍ；Ｇｅａｒａｄ，Ｎ．Ｐ；ａｎｄ  Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．２０００．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２：１５１５−１５１９
【非特許文献２１】Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｌ；Ｒｏｅｄ，Ｈ；Ｓｅｌｌｅｂｊｅｒｇ，Ｆ．２００４．Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．８８：１１４６−１１４８
【非特許文献２２】Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ；Ｋｈａｎｄｅｌｗａｌ，Ｓ；Ｃｈａｕｄｈｒｙ，Ｆ；Ｋｒｙｓｚａｋ，Ｄ；Ｐｕｐｐａ，Ｅ．Ｌ；Ｃａｓｏｌａｒｏ；Ｖ；ａｎｄ  Ｆａｓａｎｏ，Ａ．２０１０．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３２：４３２−４４０
【非特許文献２３】Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｍ；Ｋｕｂｏｉ，Ｙ；Ｍｕｒａｍａｔｏ，Ｋ；Ｋａｗａｎｏ，Ｔ；ａｎｄ  Ｉｍａｉ，Ｔ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３５０−３５６
【非特許文献２４】Ｓｈｉｍｉｄａ，Ａ；Ｏｉｋａｗａ，Ｙ；Ｙａｍａｄａ，Ｙ；Ｏｋｕｂｏ，Ｙ；ａｎｄ  Ｎａｒｕｍｉ，Ｓ．２００９．Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，６（２）：８１−８４
【非特許文献２５】Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ；Ｂｒｕｎ，Ｓ；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ；ａｎｄ  Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．２００９．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａｎｎ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１７３：３１０−３１７
【非特許文献２６】Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ，Ｃ；Ａｍｍｉｔ，Ａ．Ｊ；Ｋａｕｒ，Ｄ；Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｌ；Ｗａｒｄｌａｗ，Ａ．Ｊ；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ．Ｍ；ａｎｄ  Ｂｒａｄｄｉｎｇ，Ｐ．２００５．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７１：１１０３−１１０８
【非特許文献２７】Ｍｅｌｌｅｒ，Ｓ；Ｇｉｌｌｉｅｒ，Ｍ；ａｎｄ  Ｈｏｍｅｙ，Ｂ．２００９．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１２９：３１５−３１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明者らは、強いアンタゴニスト作用をもち、ＣＸＣＲ３受容体に対して選択的な新規ＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト化合物を製造することを目指した。本発明者らは更に前記新規化合物の安定性、生体適合性、代謝、治療指数、毒性及び溶解度を検討し、原薬開発に応用できるようにすることを目指した。更に、その有利な腸内吸収により前記化合物を経口投与できるようにすることも目指した。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
その結果、本発明者らは下式１により表され、ＣＸＣＲ３受容体に対する阻害活性をもつ化合物を同定するに至った。
【００２３】
従って、本発明は式１
【００２４】
【化１】
2015500272.tif 000003
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を提供し、
前記式中、
Ｒは水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ１は
【００２５】
【化２】
2015500272.tif 000004
（式中、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４は水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
ａ＝０、１又は２、ｂ＝０、１、２又は３、ｃ＝１、２又は３であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは相互に独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｘは場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むＣ２脂肪族炭化水素架橋基、又は−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−を表し；
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。
【００２６】
本発明の別の態様によると、式１の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩の製造方法が提供され、前記方法は式４
【００２７】
【化３】
2015500272.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ及びＺは上記に定義した通りの意味である。）のベンズアルデヒドを式５
【００２８】
【化４】
2015500272.tif 000006
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りの意味である。）の第１級アミンで還元的アミノ化する工程と、
得られた式２
【００２９】
【化５】
2015500272.tif 000007
の第２級アミンを式３
【００３０】
【化６】
2015500272.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｂ及びｃは上記に定義した通りの意味であり、Ｒ’は−ＣＨＯ又は＝Ｏである。）のホルミル又はオキソシクロアルカンカルボン酸エステルと反応させる工程と、
得られた式１のエステルを場合により加水分解する工程を含む。
【００３１】
本発明の別の態様によると、式１の少なくとも１種の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００３２】
別の態様によると、本発明はＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害、特にＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用としての式１の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩に関する。
【００３３】
更に、本発明はＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害、特にＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の治療方法として、前記治療を必要とする患者に有効量の式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
上記及び本発明の記載の随所で使用する以下の用語は特に指定しない限り、以下の意味であると理解されたい。
【００３５】
Ｃ１−４アルキル基とは炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を意味する。
【００３６】
Ｃ１−４アルコキシ基とは酸素原子に結合した炭素原子数１〜４の上記アルキル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を意味する。
【００３７】
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基とは１個以上のヒドロキシ基をもつ炭素原子数１〜４の上記アルキル基、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−、２−又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１−又は２−ヒドロキシイソプロピル基等を意味する。
【００３８】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００３９】
場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むＣ２脂肪族炭化水素架橋基とは、場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む炭素原子数２のアルカンジイル基、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−等を意味する。
【００４０】
場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基とは、場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含む炭素原子数１〜４のアルカンジイル基、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−等を意味する。
【００４１】
場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基とは、場合により１個以上の二重結合を含む炭素原子数３〜６のシクロアルキル環又はフェニル環と縮合した炭素原子数２〜４のアルカンジイル基、例えばシクロプロパンジイル、
【００４２】
【化７】
2015500272.tif 000009
を意味する。
【００４３】
場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基とは、場合により１個以上の二重結合を含む炭素原子数３〜６のスピロシクロアルキル環で置換された炭素原子数１〜４のアルカンジイル基、例えば
【００４４】
【化８】
2015500272.tif 000010
を意味する。
【００４５】
上記式中、点線を交差させた結合
【００４６】
【化９】
2015500272.tif 000011
は化合物の他の部分との置換基の結合を表す。
【００４７】
式１の化合物の塩とは、無機酸及び有機酸と共に形成される塩を意味する。好ましい塩は例えば塩酸等の医薬的に許容可能な酸類と共に形成される塩である。精製又は単離中に形成される塩も本発明の対象とする。
【００４８】
上記式１により表される化合物は１個以上の不斉炭素原子をもつ場合がある。従って、前記化合物は光学異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。
【００４９】
式１の化合物はシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）立体異性体として存在することもできる。これらの立体異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ化合物を含めたそれらの混合物も本発明の対象とする。
【００５０】
本発明の実施形態の１つは式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩のうちで、
Ｒが水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１が
【００５１】
【化１０】
2015500272.tif 000012
（式中、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４は水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
ａ＝０又は１、ｂ＝０、１又は２、ｃ＝１、２又は３であり；
【００５２】
【化１１】
2015500272.tif 000013
が
【００５３】
【化１２】
2015500272.tif 000014
（式中、Ｒｃ及びＲｄは相互に独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択されるシクロアルカンカルボン酸又はそのエステルを表し；
Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−，−Ｃ≡Ｃ−又はシクロプロパンジイルを表し；
Ｙが水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚが場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表すものを含む。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、Ｒが水素を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が
【００５６】
【化１３】
2015500272.tif 000015
（式中、Ｒ２はメチル又はエチルを表し；
Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルを表す。）から構成される群から選択される基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が
【００５８】
【化１４】
2015500272.tif 000016
（式中、Ｒ２はメチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、Ｃｌ又はＦを表す。）から構成される群から選択される基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が
【００６０】
【化１５】
2015500272.tif 000017
（式中、Ｒ２はメチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、Ｃｌ又はＦを表す。）から構成される群から選択される基を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、Ｙが水素、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、メトキシ又は−ＣＨ２−ＯＨを表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、Ｙがエチル又はメトキシを表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、Ｚが−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、シクロプロパンジイル、
【００６５】
【化１６】
2015500272.tif 000018
を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、Ｚが−（ＣＨ２）２−又は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−を表す式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６７】
本発明の別の実施形態は式１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩のうちで、
Ｒが水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ１が
【００６８】
【化１７】
2015500272.tif 000019
（式中、Ｒ２は水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ３は水素、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル又はエチルを表し；
Ｒ４は水素、クロロ、フルオロ、メチル又はエチルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
ａ＝０又は１、ｂ＝０、１又は２、ｃ＝１、２又は３であり；
【００６９】
【化１８】
2015500272.tif 000020
が
【００７０】
【化１９】
2015500272.tif 000021
（式中、Ｒｃ及びＲｄは相互に独立してＨ又はメチル又はエチルを表す。）から構成される群から選択されるシクロアルカンカルボン酸又はそのエステルを表し；
Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−又はシクロプロパンジイルを表し；
Ｙがクロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ又は−ＣＨ２−ＯＨを表し；
Ｚが−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−、
【００７１】
【化２０】
2015500272.tif 000022
を表すものを含む。
【００７２】
特に、式１により表される本発明の化合物としては、
１．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１．１  トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
２．シス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３．トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６．トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８．シス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９．トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１０．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１１．トランス−４−［（（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１２．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１３．シス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１４．トランス−４−［（（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１５．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１６．トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
１７．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１８．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１９．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
２０．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
２１．トランス−４−｛［｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−（５−クロロインダン−１−イル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
２２．トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
２３．トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
２４．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
２５．トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
２６．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
２７．トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
２８．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
２９．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３０．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３１．トランス−４−［（（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３２．トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
３３．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３４．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３５．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロペニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３６．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３７．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３８．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
３９．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４０．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４１．３−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４２．トランス−４−［（（５−クロロ−６−メチルインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４３．トランス−４−［（（５−クロロ−４−メチルインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４４．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４５．トランス−４−［（（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４６．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４７．トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンジル｝−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
４８．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
４９．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５０．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５１．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５２．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５３．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５４．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５５．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５６．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５７．トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５８．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
５９．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６０．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６１．トランス−４−［（［１−（４−シアノフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６２．トランス−４−［（［１−（４−シアノフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６３．トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６４．トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６５．トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６６．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６７．トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６８．トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
６９．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７０．トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７１．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７２．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７３．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７４．トランス−４−［（（（Ｓ）−５，６−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７５．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７６．トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７７．トランス−４−［（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７８．トランス−４−［（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
７９．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８０．トランス−４−［（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８１．トランス−４−（｛｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−［１−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
８２．トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８３．トランス−４−｛［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝−（１−ｐ−トリルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
８４．トランス−４−｛［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−（１−ｐ−トリルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
８５．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−ヒドロキシメチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８６．トランス−４−［（（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８７．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８８．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
８９．トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９０．トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９１．トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９２．トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９３．トランス−４−［（（４−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９４．トランス−４−［（（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９５．トランス−４−［（（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９６．トランス−４−［（（４−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９７．トランス−４−［（（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９８．トランス−４−［（（５−クロロ−６−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
９９．（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１００．（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０１．（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０２．（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０３．（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０４．（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０５．（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０６．（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０７．（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０８．（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１０９．（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１１０．（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１１１．（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１１２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
１１３．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
１１４．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
１１５．（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
１１６．（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
１１７．（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
１１８．（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
１１９．１−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
１２０．トランス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２１．シス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２２．シス−３−（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２３．シス−３−（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２４．トランス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２５．シス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２６．３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２７．３−（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２８．トランス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１２９．シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３０．トランス−３−（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３１．シス−３−（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３２．シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３３．シス−３−（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３４．シス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３５．シス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３６．シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３７．シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３８．シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１３９．シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１４０．シス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１４１．シス−３−（［１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１４２．シス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１４３．シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１４４．トランス−４−｛［｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−（１−インダン−５−イルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
１４５．トランス−４−［（（１−インダン−５−イルエチル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１４６．−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１４７．４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１４８．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１４９．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１５０．シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１５１．シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１５２．シス−３−（［（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１５３．シス−３−（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１５４．トランス−４−（｛｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
１５５．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（（３ａＳ，７ａＲ）−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１５６．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１５７．トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イル）−｛３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
１５８．３−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロブタンカルボン酸
１５９．シス−３−（（（Ｒ）−１−インダン−５−イルエチル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
１６０．トランス−３−（（（Ｒ）−１−インダン−５−イルエチル）−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
から構成される群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはその立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００７３】
式１により表される本発明の特定群の化合物としては、
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（｛｛３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（［１−（４−クロロフェニル）プロピル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
シス−３−（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
から構成される群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはその立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００７４】
本発明の別の実施形態は式４
【００７５】
【化２１】
2015500272.tif 000023
の化合物を含み、前記式中、
Ｘは場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むＣ２脂肪族炭化水素架橋基、又は−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−を表し；
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。
【００７６】
特に、式４により表される化合物としては、
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンズアルデヒド
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−エチルベンズアルデヒド
３−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−フルオロベンズアルデヒド
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド
３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド
３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド
３−クロロ−４−［２−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド
４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メチルベンズアルデヒド
４−［２−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド
３−メチル−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド
４−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルスルファニル］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロペニル］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メチルベンズアルデヒド
３−メチル−４−［３−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］ベンズアルデヒド
３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］ベンズアルデヒド
４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メチルベンズアルデヒド
３−クロロ−４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンズアルデヒド
３−メトキシ−４−［３−（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロピル］ベンズアルデヒド
４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［２−（２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［２−（（３ａＳ，７ａＲ）−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
４−［２−（７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
から構成される群から選択される化合物が挙げられる。
【００７７】
本発明の別の実施形態は式２
【００７８】
【化２２】
2015500272.tif 000024
の化合物又はその塩を含み、前記式中、
Ｒ１は
【００７９】
【化２３】
2015500272.tif 000025
（式中、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ４は水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキルを表す。）から構成される群から選択される基を表し；
Ｘは場合により二重結合もしくは三重結合もしくはＯ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むＣ２脂肪族炭化水素架橋基、又は−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−を表し；
Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−４ヒドロキシアルキルを表し；
Ｚは場合により１個の二重結合、並びに／又はＯ、Ｓ、Ｎ及びＮ（ＣＨ３）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むＣ３−６シクロアルキル環又はフェニル環と縮合したＣ２−４脂肪族炭化水素架橋基を表し、あるいは場合により１個以上の二重結合を含むスピロＣ３−６シクロアルキル環で置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素架橋基を表す。
【００８０】
特に、式２により表される化合物としては、
１．１−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオンナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
２．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
３．１−［２−（４−｛［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
４．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
５．１−［２−（４−｛［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
６．１−（２−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
７．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
８．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
９．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
１０．３−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
１１．１−［２−（２−クロロ−４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
１２．１−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
１３．１−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
１４．３−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン
１５．３−（２−｛２−クロロ−４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］フェノキシ｝エチル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１６．１−（２−｛２−クロロ−４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］フェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
１７．３−［２−（２−クロロ−４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１８．３−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１９．３−（２−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）チアゾリジン−２，４−ジオン
２０．１−［２−（４−｛［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
２１．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
２２．１−［２−（４−｛［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
２３．３−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
２４．１−（２−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
２５．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン、１−（２−｛４−［（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
２６．１−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
２７．３−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
２８．３−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
２９．１−［（Ｅ）−３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）アリル］ピロリジン−２，５−ジオン
３０．３−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン
３１．３−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
３２．１−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−２，６−ジオン
３３．３−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３４．１−［３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）プロピル］ピロリジン−２，５−ジオン
３５．１−（２−｛４−［（５−クロロ−６−メチルインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
３６．１−（２−｛４−［（５−クロロ−４−メチルインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
３７．１−（３−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン
３８．１−（３−｛４−［（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン
３９．１−（３−｛４−［（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝プロピル）ピロリジン−２，５−ジオン
４０．１−［３−（２−クロロ−４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピル］ピロリジン−２，５−ジオン
４１．３−（２−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
４２．１−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）シクロプロピルメチル］ピロリジン−２，５−ジオン
４３．３−（３−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝プロピル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４４．３−［３−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）プロピル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４５．３−（２−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４６．３−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４７．１−［３−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）プロピル］ピロリジン−２，５−ジオン  
４８．１−［３−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）プロプ−２−イニル］ピロリジン−２，５−ジオン
４９．１−［３−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）プロピル］ピロリジン−２，５−ジオン
５０．３−（２−｛４−［（５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メチルフェノキシ｝エチル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
５１．３−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
５２．３−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
５３．３−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
５４．４−（１−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジルアミノ｝エチル）ベンゾニトリル
５５．４−（１−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジルアミノ｝エチル）ベンゾニトリル
５６．１−［２−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
５７．３−［２−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
５８．３−［２−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
５９．１−［３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニル）プロピル］ピロリジン−２，５−ジオン
６０．３−［２−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
６１．３−［２−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
６２．１−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
６３．３−［２−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
６４．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−エチルフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
６５．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−フルオロフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
６６．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
６７．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−５，６−ジクロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
６８．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−エチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
６９．１−［２−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−エチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
７０．１−［２−（４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
７１．１−［２−（４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
７２．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
７３．３−［２−（４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
７４．１−［２−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
７５．１−［２−（４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
７６．１−（２−｛２−メチル−４−［（１−ｐ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
７７．１−（２−｛２−メトキシ−４−［（１−ｐ−トリルエチルアミノ）メチル］フェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
７８．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−ヒドロキシメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
７９．−（２−｛４−［（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−エチルフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
８０．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニルスルファニル）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
８１．１−（２−｛４−［（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルスルファニル｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
８２．１−［２−（４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−エチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
８３．１−［２−（４−｛［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−エチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
８４．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−エチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
８５．１−［２−（４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
８６．１−（２−｛４−［（４−クロロ−５−フルオロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
８７．１−（２−｛４−［（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
８８．１−（２−｛４−［（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−エチルフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
８９．１−（２−｛４−［（４−クロロ−５−フルオロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−エチルフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
９０．１−（２−｛４−［（６−クロロ−５−フルオロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−フルオロフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
９１．１−（２−｛４−［（５−クロロ−６−フルオロインダン−１−イルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝エチル）ピロリジン−２，５−ジオン
９２．１−［２−（４−｛［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
９３．１−［２−（４−｛［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン−２，５−ジオン
から構成される群から選択される化合物が挙げられる。
【００８１】
一般手順：
合成に使用する出発材料と溶媒はＡＢＣＲ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｆｌｕｋａ、Ｎｅｔｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ等の化学薬品メーカーから入手する。
【００８２】
粗生成物はカラムクロマトグラフィー又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００８３】
第１工程では、スキーム１に示すようにジオキソアミド誘導体の側鎖に応じて種々の方法で適切なベンズアルデヒド（４＝４ａ〜ｆ）を合成する。
【００８４】
Ｘが−Ｏ−ＣＨ２−又は−Ｓ−ＣＨ２−を表す式４ａの化合物の合成はアセトニトリル、ＤＭＦ又はＭＥＫを溶媒として使用し、塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３、ＴＥＡ又は水素化ナトリウムの存在下に４−ヒドロキシベンズアルデヒド又は４−メルカプトベンズアルデヒド６ａをジブロモエタンとジオキソアミド（６ａ’、７ａ’を経る経路）又はブロモエチルジオキソアミド誘導体（７ａを経る経路）でアルキル化することにより実施される。Ｘが−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ２−Ｓ−を表す式４ｆの化合物はアセトニトリル、ＤＭＦ又はＭＥＫを溶媒として使用し、塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３、ＴＥＡ又は水素化ナトリウムの存在下に対応する式６ｄのベンジルアルコール又はベンジルチオールをジブロモメタンとジオキソアミド（６ｄ’、７ｃ’を経る経路）又はブロモメチルジオキソアミド誘導体（７ｃを経る経路）でアルキル化することにより同様に製造することができる。
【００８５】
Ｘが−Ｃ≡Ｃ−を表す式４ｂの不飽和化合物は薗頭反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，１６（５０），４４６７）で合成することができ、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す式４ｄの不飽和化合物は鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７９，２０（３６），３４３７）後に、得られた式４ｄ’の化合物を加水分解して合成することができる。Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す式４ｃの化合物は対応する式４ｂ又は４ｄ’の化合物の水素化により製造することができる。Ｘが−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ−を表す式４ｅの化合物はジアゾメタンを使用して対応する式４ｄ’の保護アリル誘導体から合成することができる（スキーム１）。
【００８６】
【化２４】
2015500272.tif 000026
【００８７】
次にベンズアルデヒド４を温和な還元的アミノ化条件下（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のＴＨＦ溶液又は２−ピコリンボラン錯体のＥｔＯＨ溶液）で種々の第１級アミン５と反応させる。得られた第２級アミン２を反復還元的アミノ化工程で種々のホルミル−（Ｒ’：−ＣＨＯ）又はオキソ−（Ｒ’：＝Ｏ）シクロアルカンカルボン酸エステル３と反応させる。得られたエステル（１，Ｒ＝Ｍｅ，Ｅｔ）を場合により酸性条件下で加水分解する。粗生成物１をクロマトグラフィー、結晶化又は塩形成により精製する（スキーム２）。
【００８８】
【化２５】
2015500272.tif 000027
【００８９】
式３、５及び７の出発材料は市販品でもよいし、公知方法により製造することもできる。式６の化合物は市販品（６ａ）でもよいし、公知方法により製造することもできる。式６ｂの化合物は対応するアルコールのトリフラート化により合成することができる。式６ｃの化合物は式６ａのアルデヒドをエチレングリコールで保護した誘導体である。式６ｄの化合物は市販の安息香酸誘導体から公知方法により合成することができる（スキーム３）。
【００９０】
【化２６】
2015500272.tif 000028
【００９１】
上記のように、式１の化合物又は医薬的に許容可能な塩、立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩はＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害、特にＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用医薬の活性成分として使用することができる。
【００９２】
本発明の医薬の活性成分としては、上記式１により表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体又は前記立体異性体の医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される物質を使用することができる。上記物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、活性成分としての上記物質と１種以上の医薬品添加剤を含有する医薬組成物として前記医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の活性成分として、上記物質の２種以上を併用してもよい。医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意製剤として前記組成物を提供することができる。例えば、前記医薬組成物は顆粒剤、細粒剤、散剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤等の経口投与用医薬組成物として製剤化してもよいし、静脈内、筋肉内又は皮下投与用注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物として製剤化してもよい。注射剤又は点滴剤は凍結乾燥製剤等の粉末製剤として製造し、使用前に生理食塩水等の適切な水性媒体に溶解することにより使用することができる。
【００９３】
医薬組成物の製造に使用する医薬品添加剤の種類、活性成分に対する医薬品添加剤の含量割合、及び医薬組成物の製造方法は当業者が適宜選択することができる。無機もしくは有機物質、又は固体もしくは液体物質を医薬品添加剤として使用することができる。一般に、医薬品添加剤は活性成分の重量に対して１重量％〜９０重量％の範囲の割合で添加することができる。
【００９４】
本発明の医薬の投与量と投与頻度は特に限定されず、予防及び／又は治療処置の目的、疾患の種類、患者の体重又は年齢、疾患の重篤度等の条件に応じて適宜選択することができる。一般に、成人の１日経口投与量は０．０１〜１，０００ｍｇ（活性成分の重量）とすることができ、１日１回投与してもよいし、１日数回に分けて投与してもよいし、数日間に１回投与してもよい。前記医薬を注射剤として使用する場合には、成人に０．００１〜１００ｍｇ（活性成分の重量）の１日投与量を連続又は間欠投与することが好ましいと思われる。
【００９５】
以下、実施例を参照して本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【００９６】
特に指定しない限り、以下の実施例において以下の略語は下記の意味である。
ａｂｓ．＝無水
ＡｃＯＨ＝酢酸
［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ｃｃ．ＨＣｌ＝高濃度塩化水素溶液
ＣｕＩ＝ヨウ化銅１
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ジアザルド＝Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＣＣＯＨ＝ギ酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
Ｉｐａｍ＝イソプロピルアミン
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
ＫＢｒ＝臭化カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ｎＭ＝ナノモル
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
ｒ．ｔ．＝室温
ＴＢＡＢ＝テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸一水和物。
【００９７】
分析用ＬＣ／ＭＳはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５＋２９９６  ＰＤＡを使用して２２０ｎｍで実施する。
Ａシステム）ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（３μｍ）２．１×５０ｍｍ；流速０．７ｍｌ／ｍｉｎアセトニトリル／水／０．０５％  ＴＦＡグラジエント、ＥＳＩ＋モード。
Ｂシステム）ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ−ＳＴＡＲ  ＲＰ１８ｅ（３μｍ）４．６×５５ｍｍ；流速１．６ｍｌ／ｍｉｎ水／アセトニトリル／２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨグラジエント又はＸｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８（３．５μＭ）２．１×５０ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ水／アセトニトリル／２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨグラジエント、ＥＳＩ＋モード。
【００９８】
分取用キラルＨＰＬＣはＢｅｒｇｅｒ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣを使用して２１０ｎｍで実施する。
Ｃシステム）カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ  ２５０×２１ｍｍ（５μｍ）流速：５０ｍｌ／ｍｉｎ；ＣＯ２／［エタノール／＋０．５％Ｉｐａｍ］６０％／４０％（他の条件については実施例に詳述する）。
【００９９】
構造確認のために、全化合物についてＮＭＲスペクトルも測定する。ＮＭＲスペクトルはＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で周囲温度にてＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ分光計で記録する。化学シフトはテトラメチルシラン（δ，ｐｐｍ）を基準とする。場合によっては、１Ｈ以外に１３Ｃ、ｅｄ−ＨＳＱＣ、ｚｑｓ−ＴＯＣＳＹ及びＨＭＢＣスペクトルも記録する。
【０１００】
前駆体製造例
中間体４．１  ４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
【０１０１】
【化２７】
2015500272.tif 000029
【０１０２】
Ａ法：バニリン（６．１）６．８５ｇ（４５ｍｍｏｌ）と１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（７．１）１０．２ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中でＫ２ＣＯ３  ８．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）と共に１５時間加熱還流する。沈澱したＫＢｒを濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、水と２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残留する油状物にｎ−ヘキサンを加えてトリチュレーションし、目的の４．１を白色結晶として得る。収量：６．８８ｇ（５５％）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８，Ｒｔ（Ａ）＝１．９０分、純度９７．６％。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ：２．６４（ｓ，４Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
【化２８】
2015500272.tif 000030
【０１０５】
Ｂ法：４−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（６．２）１１．６６ｇ（４５ｍｍｏｌ）とピロリジン−２，５−ジオン（７．２）４．４６ｇ（４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中でＫ２ＣＯ３  ８．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）と共に８時間加熱する。Ａ法と同一の単離手順後に同一純度で４．１を得る。
【０１０６】
中間体４．１について概説した手順に従い、表１に記載する一般式４ａの中間体を製造する。
【０１０７】
【表１】
2015500272.tif 000031
2015500272.tif 000032
【０１０８】
中間体４．１８  ４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロペニル］−３−メトキシベンズアルデヒド
【０１０９】
【化２９】
2015500272.tif 000033
【０１１０】
工程１：バニリン（６．１）６．８５ｇ（４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ピリジン４：１混液１００ｍｌ中で冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸９．１ｍｌ（５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  １０ｍｌ溶液を滴下する。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた後、残渣にＥｔＯＡｃ  ３×１０ｍｌを加えてトリチュレーションし、有機層を合わせて乾燥し、蒸発させる。粗生成物（６．１ａ）をそれ以上精製せずに次工程で使用する。
【０１１１】
【化３０】
2015500272.tif 000034
【０１１２】
工程２：形成された粗生成物であるトリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシフェニルエステル（６．１ａ）と、エチレングリコール２．５２ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）と、ＴｓＯＨ  ０．７７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をベンゼン１８０ｍｌ中で還流させる。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。目的の中間体であるトリフルオロメタンスルホン酸４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニルエステル（６．１ｂ）１１ｇ（８０％）を黄色い油状物として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９，Ｒｔ（Ａ）＝３．４４分、純度９３．４％。
【０１１３】
工程３：トリフラート（６．１ａ）１．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）、１−アリルピロリジン−２，５−ジオン（７．３；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９８４，５７（１０），３０２１）２．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ０．０６７ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ＫＣｌ  ０．３７３ｇ（５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ  ３．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４  ２．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にＤＭＦ  １０ｍｌ中で１２０℃に８時間加熱する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ  ３×５０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン１：１）により精製する。目的の中間体（４．１８ａ）である１−［（Ｅ）−３−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−メトキシフェニル）アリル］ピロリジン−２，５−ジオン１．８ｇを油状物として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８，Ｒｔ（Ａ）＝２．５８分，Ｒｔ（Ｂ）＝４．１５分、純度７１％。
【０１１４】
工程４：保護アルデヒド（４．１８ａ）１．８ｇ（４ｍｍｏｌ）とｃｃ．ＨＣｌ  ５ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のジオキサン１５ｍｌ溶液を室温にて３時間撹拌する。蒸発とフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に目的の４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロペニル］−３−メトキシベンズアルデヒド（中間体４．１８）０．５ｇ（４６％）を油状物として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４，Ｒｔ＝２．５６分（Ａ）、純度９１．２％。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ：２．６７（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），６．３７（ｄｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
中間体４．１９  ４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンズアルデヒド
【０１１７】
【化３１】
2015500272.tif 000035
【０１１８】
トリフラート（６．１ｂ）４．２６ｇ（１５ｍｍｏｌ）、１−プロプ−２−イニルピロリジン−２，５−ジオン（７．４）２．４７ｇ（１８ｍｍｏｌ）、［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２  ０．０６７ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ  ０．１４３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン０．３２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ  ７ｍｌ（５０．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にＤＭＦ  ４０ｍｌ中で１００℃に３時間加熱する。無機塩を除去し、ＤＭＦを蒸発させる。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃ  ３×５０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＭｅＯＨ  ９：１）により精製する。目的の中間体４．１９である４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンズアルデヒド１．９ｇ（４４％）を暗黄色固体として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２，Ｒｔ＝２．１５分（Ａ），純度：９８．９％。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ：２．７１（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
中間体４．１９について概説した手順に従い、表２に記載する一般式４ｂの中間体を製造する。
【０１２１】
【表２】
2015500272.tif 000036
【０１２２】
中間体４．２３  ４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−メトキシベンズアルデヒド
【０１２３】
【化３２】
2015500272.tif 000037
【０１２４】
Ａ法：トリフラート（６．１ｂ）３．０２ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を使用し、（中間体４．１８の工程２及び３に記載したように）粗生成物である保護アリル誘導体（４．１８ａ）を形成し、ＥｔＯＡｃ中でｆｕｌｌ−Ｈ２モードのＨ−Ｃｕｂｅ装置により水素化する。蒸発後、残渣をジオキサン５０ｍｌに溶解し、ｃｃ．ＨＣｌ  １０ｍｌを加えて室温で３０分間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。目的の生成物（中間体４．２３）１．６５ｇ（６５．３％）を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６，Ｒｔ＝２．５７分（Ａ），純度：９７．７％。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ：１．７５（ｑｖ，２Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
Ｂ法：Ａ法に記載したと同一条件で４−［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−３−メトキシベンズアルデヒド（中間体４．１９）を水素化し、１工程で中間体４．２３を得る。収量と純度はＡ法の場合と同一である。
【０１２７】
中間体４．２３について概説した手順に従い、表３に記載する一般式４ｃの中間体化合物を製造する。
【０１２８】
【表３】
2015500272.tif 000038
【０１２９】
中間体４．２７  ４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）シクロプロピル］−３−メトキシベンズアルデヒド
【０１３０】
【化３３】
2015500272.tif 000039
【０１３１】
ジアゾメタン生成キット（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用してジアゾメタンを生成する。即ち、ＫＯＨ  ３．０１８ｇ（５３．７８ｍｍｏｌ）を水１８ｍｌ、ジエチルエーテル４ｍｌ及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノール１８ｍｌに加えた混合物に７０℃にてジアザルド３．８４６ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ  ２４ｍｌ溶液を滴下する。保護アルデヒド（中間体４．１９の工程３に記載した４．１８ａ）５７５ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２  ３．６ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭとＥｔ２Ｏ（２８ｍｌ／２０ｍｌ）の混液に溶解した溶液を７０℃に維持し、これに撹拌下に前記ジアゾメタンのエーテル溶液を添加して連続蒸留する。ジアゾメタンの添加の完了後、溶液を室温で３０分間撹拌する。過剰のジアゾメタンをＡｃＯＨでクエンチする。得られた混合物をＡｃＯＨ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。標記化合物５１４ｍｇ（９５％）が得られる。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６，Ｒｔ＝２．５８分（Ａ），純度：９９．９％。
【実施例】
【０１３２】
［実施例１］
トランス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１３３】
【化３４】
2015500272.tif 000040
【０１３４】
工程１：３．５９ｇ（２２ｍｍｏｌ）の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミン（５．１）と、５．５４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の中間体４．１と、１．６０ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨをＴＨＦ  ２００ｍＬに溶解後、室温で溶液にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３  １２．７ｇ（６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。形成された懸濁液を一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍｌと水４００ｍＬで希釈する。分離後、水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相を合わせて乾燥し、蒸発させる。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％までのＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製する。中間体（２．１）７．０５ｇを黄白色油状物（８３％）として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５，Ｒｔ＝２．１分（Ａ），純度：９６．４％。
【０１３５】
塩形成：１１８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２．１と１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の１．５−ナフタレンジスルホン酸四水和物をＥｔＯＨ  ２ｍｌに溶解後、蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで処理し、形成された白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。０．６モル１，５−ナフタレンジスルホン酸を含有する８０ｍｇ（４８％）の２．１が得られる。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５，Ｒｔ＝２．１分（Ａ），純度：９８．６％。
【０１３６】
【化３５】
2015500272.tif 000041
【０１３７】
工程２：遊離アミン（２．１）９５０ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）とトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．１）１．１４ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ＡｃＯＨ  ０．１９ｍＬ（３．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３  ２．３７ｇ（１１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌する。次に反応液をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍｌを加える。水相を分離し、有機相を同量の水と１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回抽出する。水相を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨの添加によりｐＨを８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。粗生成物をそれ以上精製せずに次工程で使用する。１．２１ｇ（９３．４％）の１．１を油状物として得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３；Ｒｔ＝２．７８分（Ａ），純度：９１．１％。
【０１３８】
塩形成：２５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の１．１をＴＨＦ  １ｍｌに溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液で酸性化する。沈澱したＨＣｌ塩を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥する。白色泡状物として１８５ｍｇ（６６．４％）を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３；Ｒｔ＝２．７８分（Ａ）、純度９３．３％。
【０１３９】
工程３：エステル（１．１）１．２１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ  ５．２３ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。次に混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを７に調整し、水相をＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させた。４％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用してＨＰＬＣ精製後に標記化合物を白色泡状物として単離する。収量６１５ｍｇ（５２％）；分子式＝Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ７；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５，Ｒｔ＝２．３５分（Ａ）、純度９８．１％。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ：０．６（ｄｄｄｄ，１Ｈ），０．７（ｄｄｄｄ，１Ｈ），１．２３（ｄｄｄ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．４（ｂｒ，１Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｄｄｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｑ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
［実施例２］
シス−４−［（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１４２】
【化３６】
2015500272.tif 000042
【０１４３】
実施例１と同様に工程１を実施し、同一条件下でシス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．２）を使用して工程２を実施し、酸加水分解と精製後に標記化合物を白色泡状物として単離する。分子式＝Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ７；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５；Ｒｔ＝２．４５分（Ａ）、純度９９．５％。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ：１．０５−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．３６−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｑｉ，１Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
［実施例３］
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１４６】
【化３７】
2015500272.tif 000043
【０１４７】
６１１ｍｇの実施例１を分取キラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。最初に溶出するエナンチオマーが（Ｒ）体であり、収量は２９０ｍｇ（９５％）である。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５，Ｒｔ＝１１．０分．（Ｃ），純度：９８．１％。
【０１４８】
［実施例４］
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１４９】
【化３８】
2015500272.tif 000044
【０１５０】
６１１ｍｇの実施例１を分取キラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。２番目に溶出するエナンチオマーが（Ｓ）体であり、収量は２４０ｍｇ（７９％）である。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５，Ｒｔ＝１２．２分（Ｃ），純度：９９．２％。
【０１５１】
［実施例５］
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１５２】
【化３９】
2015500272.tif 000045
【０１５３】
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（５．２）を使用した以外は実施例１と同様に工程１を実施し、他の工程は実施例１と同様に実施し、目的の化合物を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７，Ｒｔ＝２．５１分（Ａ），純度：９７．６％。
【０１５４】
［実施例６］
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１５５】
【化４０】
2015500272.tif 000046
【０１５６】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（５．３）を使用した以外は実施例５と同様に工程１を実施し、他の工程は実施例１と同様に実施し、目的の化合物を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７，Ｒｔ＝２．５９分（Ａ），純度：９６．８％。
【０１５７】
［実施例７］
トランス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１５８】
【化４１】
2015500272.tif 000047
【０１５９】
（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（５．２）と中間体４．２を使用した以外は実施例１と同様に工程１を実施し、他の工程は実施例１と同様に実施し、目的の化合物を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１，Ｒｔ＝２．６６分（Ａ），純度：９５．５％。
【０１６０】
［実施例８］
シス−４−［（［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１６１】
【化４２】
2015500272.tif 000048
【０１６２】
実施例７と同様に工程１を実施し、同一条件下でシス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．２）を使用して工程２を実施し、酸加水分解と精製後に標記化合物を単離する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１，Ｒｔ＝２．６４分（Ａ）、純度９８．０％。
【０１６３】
［実施例９］
トランス−４−［（［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１６４】
【化４３】
2015500272.tif 000049
【０１６５】
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン（５．３）と中間体４．２を使用した以外は実施例６と同様に工程１を実施し、他の工程は実施例６と同様に実施し、目的の化合物を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１，Ｒｔ＝２．６１分（Ａ），純度：９６．８％。
【０１６６】
［実施例１０］
トランス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１６７】
【化４４】
2015500272.tif 000050
【０１６８】
最初の還元的アミノ化工程で５−クロロインダン−１−イルアミン（５．４）と中間体４．１を使用した以外は実施例１に概説した手順に従い、目的の化合物を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９，Ｒｔ＝２．５７分（Ａ）、純度８９．９％。
【０１６９】
［実施例１１］
トランス−４−［（（（Ｒ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１７０】
【化４５】
2015500272.tif 000051
【０１７１】
６４３ｍｇの実施例１０を分取キラルカラムクロマトグラフィーにより分離する。最初に溶出するエナンチオマーが（Ｒ）体であり、収量は２５０ｍｇ（７７．８％）である。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９，Ｒｔ＝６．６分（Ｃ），純度：９８．２％。
【０１７２】
［実施例１２］
トランス−４−［（（（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１７３】
【化４６】
2015500272.tif 000052
【０１７４】
Ａ法：６４３ｍｇの実施例１０を使用して実施例１１に概説したキラル分離手順に従い、２番目に溶出する物質として標記化合物２７０ｍｇ（８４％）を単離する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９，Ｒｔ＝９．０分（Ｃ），純度：９７．４％。
【０１７５】
方法：４００ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５−クロロインダン−１−イルアミン（５．５）と６６１ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の中間体４．１を使用した以外は実施例１に概説した手順に従い、標記化合物６５２ｍｇ（４８％）を単離する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９，Ｒｔ＝２．６９分（Ａ）、純度９９．５％。
【０１７６】
［実施例１３］
シス−４−［（（５−クロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１７７】
【化４７】
2015500272.tif 000053
【０１７８】
還元的アミノ化工程で５−クロロインダン−１−イルアミン（５．４）と中間体４．１とエステル３．２を使用した以外は実施例２に概説した手順に従い、目的の化合物を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９，Ｒｔ＝６．３１分（Ｂ）、純度８５．６％。
【０１７９】
［実施例１４］
トランス−４−［（（（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イル）−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝アミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸
【０１８０】
【化４８】
2015500272.tif 000054
【０１８１】
工程１及び２：（Ｓ）−４，５−ジクロロインダン−１−イルアミン塩酸塩（５．６）３．７０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させる。残渣をＴＨＦに溶解し、水浴（浴温度：１５℃）に入れる。４．２９ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の中間体４．１を加えた後、酢酸（１．３３ｍｌ；２３．３ｍｍｏｌ）を加える。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ８．２１ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）を４回に分けて１０分間隔で加える。水浴を除去し、反応液を室温で１時間撹拌する。トランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．３）２．６３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で更に１時間撹拌する。次に混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを７に調整し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させる。５０％  ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋画分を蒸発させ、黄白色油状物を得た。収量：６．４０ｇ（６７％），（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７，Ｒｔ＝２．９１分（Ａ）。純度：９８．６％。
【０１８２】
工程３：メチルエステル６．４０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶解する。２Ｎ  ＨＣｌ溶液２５．９ｍｌ（５１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で５時間撹拌した。次に混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを７に調整し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させる。３→６％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液のグラジエントを使用して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋画分を合わせて蒸発させ、白色固体泡状物として目的の化合物３．８２ｇ（６１．１％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３，Ｒｔ＝２．６６分（Ａ）。純度：９９．６％。
【０１８３】
各種アミン（５）、ベンズアルデヒド（４）及びホルミルシクロアルカンカルボン酸エステル（３，Ｒ’＝ＣＨＯ）を使用した以外は実施例１に概説した手順に従い、表４に記載する化合物を製造する。
【０１８４】
【表４】
2015500272.tif 000055
2015500272.tif 000056
2015500272.tif 000057
2015500272.tif 000058
2015500272.tif 000059
2015500272.tif 000060
2015500272.tif 000061
2015500272.tif 000062
2015500272.tif 000063
2015500272.tif 000064
2015500272.tif 000065
2015500272.tif 000066
2015500272.tif 000067
2015500272.tif 000068
2015500272.tif 000069
【０１８５】
［実施例１２０］
トランス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０１８６】
【化４９】
2015500272.tif 000070
【０１８７】
工程１：０．３７ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチルアミン（５．１）と０．６２ｇ（２．０５４ｍｍｏｌ）の中間体４．１３をＴＨＦ  １０ｍｌに溶解する。ＡｃＯＨ  ０．１７ｍｌ（３．０６ｍｍｏｌ）とＮａＨＢ（ＯＡｃ）３  １．０８ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を一晩撹拌する。次に混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせて水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。０．８８ｇ（９５．６％）の中間体２．２を得る。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２，Ｒｔ＝２．２４分（Ａ），純度：８６．７％。
【０１８８】
工程２：形成された第２級アミン０．８８ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ  １５ｍｌに溶解し、３−オキソシクロブタンカルボン酸（３．４）０．３３４ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ  ０．１７ｍｌ（２．９２ｍｍｏｌ）及び２−ピコリンボラン錯体０．３１３ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５５℃で一晩撹拌後、冷却し、蒸発させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ  １９／１）により精製する。標記化合物が最初に溶出する。１１０ｍｇ（１０．３％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０，Ｒｔ＝３．１６分（Ｂ），純度：９３，２％。
【０１８９】
［実施例１２１］
シス−３−（［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０１９０】
【化５０】
2015500272.tif 000071
【０１９１】
実施例１２０のカラムクロマトグラフィー時に標記化合物が２番目に溶出する。５１０ｍｇ（４７．６％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０，Ｒｔ＝３．２６分（Ｂ），純度：９５．６％。
【０１９２】
［実施例１２２］
シス−３−（［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０１９３】
【化５１】
2015500272.tif 000072
【０１９４】
３７５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の実施例１２１を分取キラルカラムクロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣシステム；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍカラム（５μＭ）；流速５０ｍｌ／ｍｉｎ；ＣＯ２／８０％／２０％；ＥｔＯＨ＋０．５％  ＩＰＡ）により分離する。最初に溶出するエナンチオマーが（Ｒ）体であり、収量は１２４ｍｇ（６８％）である。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０，Ｒｔ＝１０．７分，純度：１００％。
【０１９５】
［実施例１２３］
シス−３−（［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−｛３−メトキシ−４−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０１９６】
【化５２】
2015500272.tif 000073
【０１９７】
３７５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の実施例１２１を分取キラルカラムクロマトグラフィー（Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣシステム；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍカラム（５μＭ）；流速５０ｍｌ／ｍｉｎ；ＣＯ２／８０％／２０％；ＥｔＯＨ＋０．５％  ＩＰＡ）により分離する。２番目に溶出するエナンチオマーが（Ｓ）体であり、収量は１２５ｍｇ（６８％）である。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０，Ｒｔ＝１２．６分，純度：９９．９％。
【０１９８】
［実施例１２４］
トランス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０１９９】
【化５３】
2015500272.tif 000074
【０２００】
最初の還元的アミノ化工程で１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチルアミン（５．７）と（４．２）を使用した以外は実施例１２０と同様に工程１を実施する。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９，Ｒｔ＝２．４４分（Ａ），純度：９３．９％。
【０２０１】
工程２：形成された第２級アミン２．７３ｇ（６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０８ｍｌに溶解し、３−オキソシクロブタンカルボン酸（３．４）１．４８７ｇ（２当量）、ＡｃＯＨ  ０．５６ｇ（１．５当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ４．１４ｇ（３当量）を加える。混合物を３５℃で４８時間撹拌後、冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせてカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ  １９／１）により精製する。最初に溶出する物質が標記化合物である。１８０ｍｇ（５．３％）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７，Ｒｔ＝４．６９分（Ｂ），純度：９６．５％。
【０２０２】
［実施例１２５］
シス−３−（［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−｛４−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−３−メチルベンジル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０２０３】
【化５４】
2015500272.tif 000075
【０２０４】
実施例１２４からカラムクロマトグラフィー後に２番目に溶出する物質が標記化合物である。３１０ｍｇ（９．２％）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７，Ｒｔ＝４．７０分（Ｂ），純度：９９％。
【０２０５】
各種アミン（５）、ベンズアルデヒド（４）及びオキソシクロアルカンカルボン酸エステル（３，Ｒ’＝Ｏ）を使用して実施例１２１に概説した手順に従い、又は各種アミン（５）、ベンズアルデヒド（４）及びホルミルシクロアルカンカルボン酸エステル（３，Ｒ’＝ＣＨＯ）を使用して実施例１に概説した手順に従い、表５に記載する化合物を製造する。
【０２０６】
【表５】
2015500272.tif 000076
2015500272.tif 000077
2015500272.tif 000078
2015500272.tif 000079
2015500272.tif 000080
【０２０７】
生物学的手法
上記のような本発明の化合物は放射性標識結合アッセイにおいてＣＸＣＲ３−ＡとＣＸＣＬ１０の相互作用を阻害するのに有用である。
【０２０８】
競合的放射性リガンド結合アッセイを実施し、新規に合成した未標識試験化合物が放射性標識した内因性ケモカイン１２５Ｉ−ＣＸＣＬ１０とヒトＣＸＣＲ３−Ａ受容体の特異的結合を解離させるインビトロ効力を試験した。試験化合物のＩＣ５０値を測定及び使用し、構造活性相関（ＳＡＲ）を検討した。確認されたＳＡＲを使用し、分子設計にフィードバックし、ヒトＣＸＣＲ３受容体に対する試験化合物の親和性を改善し得る何らかの適切な基及び構造成分の改変を予想した。
【０２０９】
細胞株及び膜調製
ｐＣＤＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ＩＲＥＳ−Ｇａｉ４ｑｉ４＿ＤＥＳＴのプラスミドコンストラクトをＦｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ宿主細胞にトランスフェクトすることにより、ヒト組換えＣＸＣＲ３−Ａ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社（ＬＩＴ  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）内で作製した。この細胞株をＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ社細胞株バンクに登録した。ハムＦ１２（ＰＡＡ）培地に１０％  ＦＣＳ（ＰＡＡ，カタログ番号Ｅ１５−８９８）と０．６％ハイグロマイシン（ＰＡＡ）を添加してＴ１７５フラスコに加え、５％  ＣＯ２，９５％空気下の加湿型インキュベーターに入れて３７℃で細胞を増殖させた。Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１５０４０）で短時間（８〜１０分間）処理することにより細胞を培養フラスコから回収した。細胞懸濁液をＰＢＳで希釈し、Ｊｕａｎ遠心機を使用して１０℃にて２３０ｇで１０分間遠心することにより細胞を採取した。コンプリートプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ，カタログ番号１１ ６９７ ４９８  ００１）を添加した２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４，１０ｍＭ  ＥＤＴＡバッファー１５ｍｌに細胞約１×１０８個を含むペレットを再懸濁した。氷冷水浴中でテフロン（登録商標）／ガラスホモジナイザー（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ｐｏｔｔｅｒ  Ｓ）を使用して３×１０秒パルスでこの懸濁液をホモジナイズした後、Ｓｉｇｍａ遠心機を使用して４℃にて３００×ｇで１０分間遠心した。上清を注意深く採取し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ３０遠心機を使用して４℃にて１００，０００×ｇで６０分間遠心した。得られたペレットを新鮮な調製用バッファー１５ｍｌで１回洗浄した。最終膜ペレットを保存用バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４，０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２５０ｍＭスクロースにコンプリートプロテアーゼインヒビターを添加したもの）に細胞約１×１０８個／１ｍｌの体積比で再懸濁し、２〜４ｍｇ／ｍｌの蛋白質濃度とした。蛋白質濃度はＢｉｏ−Ｒａｄプロテインアッセイ（カタログ番号５００−０００６）により測定した。膜アリコートを−８０℃で保存した。約５カ月間の保存期間まで分解は全く認められなかった。
【０２１０】
１２５Ｉ−ＣＸＣＬ１０放射性リガンド結合試験
精密最適化手順を経て結合アッセイ用バッファーの組成を決定した。この結果、以下の成分、即ち２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ＝７．４），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１００ｍＭ  ＮａＣｌに０．１％のプロテアーゼ不含ＢＳＡ（終濃度）を添加して結合アッセイ用バッファーを構成した。１２５Ｉ−ＣＸＣＬ１０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＸ３４８，比活性２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）放射性リガンドを終濃度５０〜７０ｐＭで使用して競合結合アッセイを実施した。１５０ｐＭのｈｒ−ＣＸＣＬ１０（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号２６６−ＩＰ）により非特異的結合を求めた。総アッセイ容量は１５０μｌとし、０．１％のＤＭＳＯ（終濃度）を添加した。膜（蛋白質１０〜２０μｇ，約５×１０５個の細胞相当量）を反応混合物に加えることにより結合反応を開始した。２５℃で６０分間インキュベーション後、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスター装置を使用し、０．５％ポリエチレンイミン（Ｆｌｕｋａ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｐ３１４３）に１時間予め浸漬しておいたＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターで急速濾過することにより反応を停止した。次に氷冷洗浄用バッファー（結合用バッファーを改変し、ＢＳＡを添加せず、ＮａＣｌ濃度を５００ｍＭ濃度に調整したもの）８ｍｌでフィルターを洗浄した。フィルターに保持された放射能をＷｉｚａｒｄ  １４７０オートガンマカウンターで測定した。
【０２１１】
結合アッセイに先立って試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解した。ストック溶液を−２０℃で３カ月以内保存した。結合アッセイ当日にＤＭＳＯを溶媒として８（又は１２）連続段階により１０ｍＭから３×１０−７Ｍ（又は３×１０−９Ｍ）までの範囲の試験化合物の希釈系列を作製した。試験化合物のこれらの溶液を結合反応混合物に加える前に中間希釈手順を適用し、結合アッセイ用バッファー９７０μｌを入れた希釈用試験管に各溶液サンプル３０μｌを移した。次にこれらの第２の希釈系列５０μｌを試験管に加え、試験化合物の濃度範囲が１×１０−５Ｍ〜３×１０−９Ｍ（又は３×１０−１１Ｍ）となるようにした。
【０２１２】
非線形４パラメータ曲線フィット法を使用して競合結合データのＩＣ５０値とヒルの傾きを求めた。
【０２１３】
例示した本発明の化合物は上記結合アッセイにおいてＩＣ５０で表した活性が２０マイクロモル未満であり、より特定の化合物は活性が１マイクロモル未満であり、更に特定の化合物は活性が２００ナノモル未満である。
【０２１４】
【表６】
2015500272.tif 000081
2015500272.tif 000082
2015500272.tif 000083
【０２１５】
サイクリックＡＭＰ蓄積アッセイ
ＣＸＣＲ３−Ａ受容体の刺激ないし活性化後の細胞内３’，５’−環状アデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰ、別称ｃＡＭＰ）濃度の変化を測定するインビトロ機能的アッセイを使用し、選択した化合物のアンタゴニスト機能を立証した。
【０２１６】
サイクリックＡＭＰは最も重要な細胞内セカンドメッセンジャー分子の１種であり、その濃度は細胞の原形質膜の内面に存在するＧ蛋白質共役型アデニル酸シクラーゼエフェクター酵素により主に調節される。受容体に依存してＧ蛋白質の作用下でサイクリックＡＭＰ濃度が変化すると、複数の蛋白質キナーゼ及びホスホリパーゼの活性化、イノシトール三リン酸の生成並びに細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）濃度の一過性上昇、イオンチャネル開閉、種々の遺伝子転写に及ぼす影響等の複雑な調節プロセスを細胞内に誘発する。
【０２１７】
アゴニスト刺激後、ＣＸＣＲ３−Ａ受容体は細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下、細胞内Ｃａ２＋動員の増加及びアクチン重合を誘発するＧｉクラスの百日咳毒素（ＰＴＸ）感受性Ｇ蛋白質を活性化し、最終的に細胞骨格再編成と特定方向への細胞遊走（走化性）をもたらす［Ｓａｕｔｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，２００１．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：７０８４−７０９３．］。
【０２１８】
ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ｃＡＭＰ  ｆｅｍｔｏ  ２キットを使用してサイクリックＡＭＰ蓄積アッセイを実施した。測定は基本的に製造業者の指示に従って実施した。
【０２１９】
ＣＸＣＲ３−Ａ受容体はＧｉ蛋白質と共役するので、この受容体がアゴニストにより活性化されると、細胞内ｃＡＭＰ濃度が低下する［Ｃｒｏｓｉｇｎａｎｉ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１０．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０：３６１４−３６１７］。従って、十分な細胞内基底ｃＡＭＰ濃度に達するためには、細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の直接アクチベーターであるフォルスコリンにより細胞を予め活性化させる必要がある。蛍光共鳴エネルギー移動シグナルは細胞内のｃＡＭＰの濃度に反比例するので、アゴニストにより誘導されるｃＡＭＰ濃度低下はこのシグナルの増幅により測定される。
【０２２０】
このアッセイでは、接着性ｈｒ−ＣＸＣＲ３−Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ−ＩＲＥＳ−Ｇａｉ４ｑｉ４細胞（結合アッセイで使用した細胞株と同一のもの）をＣａ２＋／Ｍｇ２＋不含ＰＢＳで洗浄し、Ａｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ，Ａ６９６４）で短時間処理することにより回収した。Ａｃｕｔａｓｅ（Ｔ１７５フラスコ１本あたり３ｍｌ）の添加から２分後の時点で、剥離した細胞に培養培地７ｍｌを加えた。細胞懸濁液を採取し、１，７００ｒｐｍで１０分間遠心した（Ｓｉｇｍａ  ２−Ｓ卓上遠心機）。得られた細胞ペレットをＣａ２＋／Ｍｇ２＋含有ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １４０８０−０４８）に再懸濁し、上記と同様の２回目の遠心工程を行った。最終細胞ペレットをアッセイ用バッファー（Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋含有ＰＢＳに脂肪酸不含ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ６００３）を終濃度１ｍｇ／ｍｌで添加し、ホスホジエステラーゼ阻害剤Ｒｏｌｉｐｒａｍ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ５５７３３０）を終濃度１０μＭで添加したもの）に再懸濁した。９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９４，ハーフエリア平底未滅菌黒色ポリスチレンプレート）に細胞を１６，０００個／ウェルの密度で播種した。
【０２２１】
マイクロプレートをプレートシェーカー（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ  １００，６００ｒｐｍ）で連続振盪下に（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内の）種々の濃度のアンタゴニスト化合物の存在下で細胞を室温（Ｒ．Ｔ．）にて１０分間インキュベートした。反応混合物中のＤＭＳＯの終濃度は０．１％とした。次に終濃度２０ｎＭでＣＸＣＬ１０を加え、細胞を上記と同様に室温で１０分間更にインキュベートした。その後、終濃度１μＭでフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ  Ｆ−６８８６）を加え、更にインキュベートした（振盪下に室温で３０分間）。最終反応容量は４０μｌとした。ＨＴＲＦ試薬を添加した溶解用バッファーを加えることにより反応を停止した。
【０２２２】
次にプレートを振盪下に室温で６０分間インキュベートし、３３７ｎｍで励起後に時間分解ＦＲＥＴシグナルを測定した。ユーロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体からの発光シグナル（６２０ｎｍ）と標識ｃＡＭＰ−ｄ２からのＦＲＥＴシグナル（６６５ｎｍ）の両方をＲｕｂｙＳｔａｒ計器（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して記録した。
【０２２３】
結果を蛍光強度比（６６５ｎｍの発光強度／６２０ｎｍの発光強度）×１００００として計算し、下式：
ΔＦ＝（標準又はサンプル比−陰性対照比）／（陰性対照比）×１００
に対応するΔＦ値を計算することにより解析した。陰性対照はクリプテートコンジュゲート単独で得られたバックグラウンドシグナルに対応するものとした。
【０２２４】
上記機能的ｃＡＭＰアッセイで試験した化合物は２マイクロモル未満、特に２０ナノモル未満のＩＣ５０値を示した。
【０２２５】
製剤例
（１）錠剤
下記成分を常法により混合し、従来の装置を使用することにより打錠する。
【０２２６】
【表７】
2015500272.tif 000084
【０２２７】
（２）ソフトカプセル剤
下記成分を常法により混合し、ソフトカプセルに充填する。
【０２２８】
【表８】
2015500272.tif 000085
【０２２９】
（１）非経口製剤
下記成分を常法により混合し、１ｍｌアンプル入り注射剤を製造する。
【０２３０】
【表９】
2015500272.tif 000086
【０２３１】
本発明の化合物はＣＸＣＲ３阻害活性をもち、ＣＸＣＲ３受容体介在性疾患又は障害、特にＣＯＰＤ、乾癬、移植片／移植組織拒絶反応、眼科疾患、セリアック病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、１型糖尿病、重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び他の神経炎症性疾患、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）又は扁平苔癬から構成される群から選択される疾患又は障害の予防及び／又は治療処置用医薬の活性成分として有用である。
【国際調査報告】
2015500272.tif 000108
2015500272.tif 000109
2015500272.tif 000110