(57)【要約】  生体吸収性ポリマー製のインプラント及び医療装置の吸収時間又は機械的強度の保持率といったインビボ挙動を予測するための新規なインビトロの方法。本発明は、吸収性ポリマーの分解を調べるための新規なインビトロの方法である加水分解プロファイリングを提供する。選択された試験条件において精度及び再現性が確立されている。このインビトロの方法からのデータをインビボ吸収データと関連付けることにより、吸収時間などの正確なインビボ挙動の予測が可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎖内に加水分解可能な結合を有する合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置のインビボ挙動をインビトロ試験に基づいて予測する方法であって、
（ａ）既知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、ほぼ一定のｐＨで、体温よりも高いか又は体温に等しいほぼ一定の試験温度で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｂ）前記試験物品の一定レベルの加水分解率（％）を得るために必要な時間を記録する工程であって、前記加水分解率（％）が７０％以上である、工程と、
（ｃ）異なる既知のインビボ吸収時間の少なくとも１つの異なる試験物品と共に、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件を用いて、工程（ａ）及び（ｂ）を繰り返す工程と、
（ｄ）工程（ｂ）で記録されたインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間のインビボ−インビトロ相関曲線を構築する工程と、
（ｅ）未知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｆ）工程（ｄ）の相関曲線及び工程（ｅ）のインビトロ加水分解時間を用いて前記インビボ挙動を予測する工程と、を含む方法。
【請求項２】
前記試験温度が約６０℃超〜約９５℃の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記試験温度が約７０℃〜約７５℃の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記試験温度が約７０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記一定のｐＨが約２〜約１１の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記一定のｐＨが約６．３〜約８．３の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記一定のｐＨが７．３である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記滴定塩基が水酸化ナトリウム水溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０００１Ｎ〜約１．０Ｎの範囲内の濃度を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０５Ｎの濃度を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がモノフィラメントの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がマルチフィラメントの形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記未知のインビボ吸収時間の試験物品が、非フィラメント状の植え込み式医療装置の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
滴定を調節して前記ほぼ一定のｐＨを維持するために、色が変化するｐＨ指示薬及びその色を監視する手段を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９０％〜約１００％の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９５％〜約１００％の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９８％〜約１００％の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が約１００％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置が、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンジグリコレート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレンフマレート）、吸収性ポリ（エステルウレタン）、並びにこれらの組み合わせ及び混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
鎖内に加水分解可能な結合を有する合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置のインビボ吸収時間をインビトロ試験に基づいて予測する方法であって、
（ａ）既知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、ほぼ一定のｐＨで、体温よりも高いか又は体温に等しいほぼ一定の試験温度で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｂ）前記試験物品の一定レベルの加水分解率（％）を得るために必要な時間を記録する工程であって、前記加水分解率（％）が７０％以上である、工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で記録されたインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間のインビボ−インビトロ相関曲線を構築する工程と、
（ｄ）未知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｅ）工程（ｃ）の相関曲線及び工程（ｄ）のインビトロ加水分解時間を用いて前記インビボ吸収時間を予測する工程と、を含む方法。
【請求項２１】
前記試験温度が約６０℃〜約９５℃の範囲内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記試験温度が約７０℃〜約７５℃の範囲内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記試験温度が約７０℃である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記一定のｐＨが約２〜約１１の範囲内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記一定のｐＨが約６．３〜約８．３の範囲内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記一定のｐＨが約７．３である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記滴定塩基が水酸化ナトリウム水溶液である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０００１Ｎ〜約１．０Ｎの範囲内の濃度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０５Ｎの濃度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がモノフィラメントの形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がマルチフィラメントの形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記未知のインビボ吸収時間の試験物品が、非フィラメント状の植え込み式医療装置の形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
滴定を調節して前記ほぼ一定のｐＨを維持するために、色が変化するｐＨ指示薬及びその色を監視する手段を更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９０％〜約１００％の範囲内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９５％〜約１００％の範囲内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９８％〜約１００％の範囲内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が約１００％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
前記合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置が、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンジグリコレート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレンフマレート）、吸収性ポリ（エステルウレタン）、並びにこれらの組み合わせ及び混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記ほぼ一定の試験温度が約３７℃よりも高い、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記ほぼ一定の試験温度が約３７℃よりも高い、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１１年１２月１日出願の米国仮特許出願第６１／５６５，８５６号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本特許出願が関連する技術分野は、生体吸収性ポリマー製のインプラント及び医療装置のインビボでの吸収時間を予測するための方法、より詳細には、ヒト及び哺乳動物における生体吸収性ポリマー製のインプラント及び医療装置のインビボでの吸収時間を予測するためのインビトロ試験方法である。
【背景技術】
【０００３】
生体吸収性ポリマーは、医療分野において多大な有用性を有することが知られている。生体吸収性ポリマーは、外科用インプラント及び医療装置として特に有用である。生体吸収性ポリマー材料は、治癒プロセスの間にインプラント又は医療装置の機能を実現するうえで適当な強度及び機械的特性の保持をインビボで与える一方で、自然治癒が起こり、インプラント又は装置が必要とされなくなった後に患者の体内から実質的に消失するように、制御された所望の速度で分解するように設計されている。生体吸収性ポリマーで形成された外科用インプラント及び医療装置は、患者の良好な転帰をよくもたらす。
【０００４】
合成吸収性ポリマーは、様々な植え込み式医療装置に使用されている重要な材料のクラスである。外科用縫合糸及び外科用メッシュなどのこれらの装置の多くは、軟組織創傷の閉鎖用途で使用されている。ピン、ねじ、プレート、縫合糸アンカー、及び長期持続する縫合材料などの固定装置を含む、硬組織（例えば骨）におけるこうしたポリマーの整形外科用途もある。
【０００５】
合成吸収性ポリマーから調製される医療装置は、糸状又は非糸状製品として分類することができる。糸状製品には、縫合材料（モノフィラメント型又はマルチフィラメント型の両方）、及びメッシュ製品（編組、織布、及び不織布アーキテクチャに基づくもの）が含まれる。表１（本明細書の下記に示される）に、合成吸収性ポリマーから得られる様々な繊維製品の一部を示す。これらの繊維は、一般的に、従来の溶融押出成形及び配向プロセスによって製造される。
【０００６】
他方のクラスである非糸状製品は、射出成形によってよく製造される。表２（本明細書の下記に示される）に、これらのタイプの非糸状装置の多くを示す。これらの非糸状装置には、縫合糸アンカー、骨ピン及びプレート、結紮クリップ、並びにリベットが含まれる。高い機械的特性を示すことによって価値を見出す装置以外に、薬物の制御送達用途においてコーティング、マイクロスフェア、又はマイクロカプセルとしてよく用いられる担体及び保護層などの、その有用性が拡散特性に基づいた用途がある。
【０００７】
このクラスのポリマーに基づいた医療装置のグローバルマーケットは巨大であり、将来的に刺激的な新しい用途を有する益々拡大する役割を担いつつあり、満たされていない患者のニーズに応えるものである。これらの新しい用途には、細胞植え込み及び再生医療における組織工学において足場としての使用が含まれうる。既存の材料は、この分野において将来的に存在する課題のすべてを満たさない可能性がある。材料科学者は、これらの生体吸収性の材料及び装置の性能特性を高めるために努力を続けており、より高い強度及び／若しくは剛性といったより優れた機械的特性を与えようとするか、又はこれらの機械的特性がインビボでより長期にわたって維持され、より長期にわたって持続することを可能にしようとしている。
【０００８】
生体吸収性ポリマー製のインプラント及び医療装置のインビボでの吸収時間を予測できることは多くの理由により重要である。インプラントが強度及び機械的特性をインビボで維持することが可能な時間の長さと、組織がその正常な機能を回復する点にまで治癒プロセスが進行する時間の長さとの間には一定の相間があるはずである。早過ぎる吸収、並びに機械的強度及び他の機械的特性の早過ぎる喪失は、重大な故障につながる怖れがあり、患者の怪我、又は緊急の医療介入を必要とする生命に関わる事象につながる。更に、インプラント又は装置を、治癒プロセスの間に適切に機能するために必要最小限の質量を有するように設計することが有効である。
【０００９】
医療装置及びインプラント用に新たな吸収性ポリマーが開発されつつある中、材料が体内で消失する、すなわち吸収されるのにかかる時間の長さは重要な問題である。この問題に関連して、インビボで望ましい吸収プロファイルを有する生体吸収性ポリマーから医療装置及びインプラントを作製することが望まれている。この問題に対する決定的な解決策は、これらの材料及び分解産物の吸収、分配、代謝、及び排出を追跡する放射性標識を使用した前臨床的研究によって通常は与えられる。加水分解副生成物は、ＣＯ２に変換されて呼息されるか、又は尿若しくは便中に排出されうる。放射性標識した物質を使用して、物質の運命又は体内動態を調べる、すなわち、副生成物が実際に排出されたか又は標的臓器に隔離されているかを調べることもできる。生体吸収を調べるための他の重要な手段には、インプラントの断面積が時間の関数として測定される組織学が含まれる。組織学によって、インプラントが引き起こす組織反応についての重要な情報も与えられることは言うまでもない。
【００１０】
生体吸収速度を評価するための従来のインビボの方法は、高価で時間がかかり、実験動物の使用を必要とすることは明らかである。規制認可を得て、安全性及び有効性を実証するためには前臨床的試験が適当でありうるが、ヒト臨床試験が必要とされる場合もある。放射性標識による実験の場合では、通常は、適当に標識したＣ１４モノマーを合成し、慎重に精製する必要がある。次いでモノマーを安全に重合させる必要があり、得られた放射性ポリマーを適当な機械的特性を有する試験物品に変換する必要がある。縫合糸の場合では、これは通常、強度の高い、適当に配向された繊維を必要とする。
【００１１】
大まかには人道的な観点から、有用かつ有効なデータが得られるのであれば、動物試験よりもインビトロ試験が好ましい。更に、インビトロ試験データはシミュレートされた生理学的条件下で収集することができるが、このようなデータは加速させた方法で得られることが更に望ましい。試験は、リアルタイムでの試験よりも速やかにデータを得るために温度、ｐＨ、他のパラメータ、又はこれらの組み合わせを場合に応じて変化させることによって加速させることができる。製品開発のサイクル時間は、物品の製造に使用されるポリマーの組成又は処理条件のいずれに重点が置かれているかによらず、初期の性能の指示を得ることによって潜在的に短縮することができる可能性がある。
【００１２】
放射性標識又は組織学的実験に頼ることなく、新しい生体吸収性材料の分解の速度を、それが異なる化学的性質又は変化したポリマーの形態であるかによらず、推定できることが有利であることは明白である。医療装置に使用される吸収性ポリエステルの生分解は、エステル結合の加水分解によって生じることが知られており、副生成物は酸の生成である。酸基の生成は、酸基が生成される際に身体の生物学的機構が酸基を適当に中和することができれば周囲の組織にとって問題とならないであろう。しかしながら、材料の加水分解速度が大きすぎると、植え込み部位の組織が適正なｐＨを維持することができずに不要な炎症を起こす可能性がある［１］。
【００１３】
上記に指摘したように、化学的性質及びポリマーの形態は、装置の性能特性に影響する。重要な臨床的意義のある特性としては、寸法安定性、機械的特性、植え込み後の機械的特性の喪失の速度、及び吸収の速度が挙げられる。化学的性質は加水分解速度を決定するうえで主要な役割を担っており、更に加水分解速度が組織吸収プロファイル及び生物学的適合性に大きく影響する。
【００１４】
しかしながら、化学的性質が性能に影響する唯一の要因ではない。同じ分子量分布を有し、すべての化学的特性において区別できない同じポリマーの複数の試料は、それらが異なるポリマーの形態を呈する場合には生物学的及び機械的性能に関してその挙動は大きく異なりうる。ポリマーの形態とは、巨大分子鎖のアッセンブリにおける形状又はパターンのことを指すものであり、その最も単純な形態では結晶化度のことを指しうる。しかしながら、結晶相及び非晶相の相対量以外に、半結晶性ポリマーの形態学的特性としては、存在する分子配向の量（結晶質及び非晶質の両方）、結晶構造の性状、及び結晶のサイズ分布が挙げられる。これらの特性は、処理及び装置の製造においてポリマーが曝される熱及び機械的又は応力の履歴によって通常は影響される。
【００１５】
化学的性質及び処理は形態に影響し、化学的性質及び形態は加水分解速度に影響し、加水分解速度は生物学的性能に影響するといったように、これらの関係は複雑であることは認識されうるであろう。したがって、組成及び形態に関して吸収性医療装置又はインプラントを完全に特性評価し、これらの要因がインビボでの吸収時間に与える影響を理解することは極めて重要である。
【００１６】
長年にわたり、吸収性ポリエステルの分解を追跡するために様々な従来の技術が用いられてきた。特定のインビボ実験は、植え込み後の時間の経過にともなう機械的性質の喪失について調べている。縫合糸材料に特に関連が深いものとして、時間の経過にともなう破断強度の喪失についての実験があり、これらはよく破断強度保持（ＢＳＲ）実験と呼ばれている。ＢＳＲのインビボ実験以外に、リアルタイム（及び加速）インビボ試験についてもこれまでに述べられており、知られている。しかしながら、これらの方法は、一般的にインビボでの吸収時間を予測するものではない。インビトロでの方法を用いて吸収に関する課題に対処するため、研究者によってマス喪失実験が行われている。この手法の欠点は、材料が機械的一体性を失い、より細かい粒子へと崩壊し始める場合に精度が低下することであり、濾過及び重量の評価における問題を生じる。これまでに用いられてきた他の方法としては、分子量の変化を時間の関数として追跡することが挙げられる［２］。しかしながらこの手法は、定期的に行うには煩雑である。ソーヘニー及びハッブル（Sawhney and Hubble）は、乳酸可溶性分解物に固有の方法について報告している［３］。
【００１７】
水性媒体中での滴定によって有機化合物のエステル加水分解を追跡することができることはよく知られている［４〜１１］。滴定は、多くのポリリン酸エステルの加水分解について情報を与えるためにも使用されている［１２］。タンク（Tunc）及び共同研究者らは、α−ヒドロキシエステルポリマーのインビボ吸収時間を推定するための加速されたインビトロｐＨスタット滴定の使用について述べている［１３］。しかしながら、タンク（Tunc）らの方法は、インビトロ試験の結果を広範囲の吸収性材料でインビボ吸収と比較しておらず、ラクチドとグリコリドのポリマー及びコポリマーについて実験しているのみである。ラクチドとグリコリドのポリマー及びコポリマーは、可塑剤（残留モノマーを含む）の非存在下では、体温よりもはるかに高い約４０℃〜６５℃のガラス転移温度を有している。著者らは、実験したポリマーのガラス転移温度よりも低い温度に試験方法を限定しており、このような低い試験温度の制約により、加速された方法でデータを収集する能力は大きく制限される。これを補うため、タンク（Tunc）及び共同研究者らは、初期の加水分解時間からの直線外挿を用いて試験時間の短縮を試みているようである。初期の加水分解段階のみにおけるデータの収集は、全体の吸収時間を予想することが望ましい場合、複雑な形態を有する吸収性材料では適当ではない場合がある。初期の加水分解時間で収集されたデータのみを使用することに関して問題となる別の場合として、試験物品が複雑な配列分布のポリマーからなる場合がある。例えば、８０／２０（モル％）のε−カプロラクトンとグリコリドのＡＢ型ブロックコポリマーを考えると、この場合、すべてのカプロラクトン配列は連結され、グリコリド配列は連結されている。タンク（Tunc）の方法により吸収時間を推定した場合、完全なインビボ吸収が起きるのに要する時間の長さは大幅に過小評価されることになる。これは、グリコリド配列がε−カプロラクトン配列よりもはるかに前に加水分解し、比較的完全なポリ（ε−カプロラクトン）の塊が残ることによる。
【００１８】
ポリマーのガラス転移点（Ｔｇ）よりも低い温度に試験条件を限定することは、ポリ（ｐ−ジオキサノン）などのＴｇの低い吸収性ポリマーでは問題となる。モノフィラメント縫合糸はいずれも室温よりも低いガラス転移温度を有しているため、この重要な製品のクラスはその制約を考慮するとタンク（Tunc）の方法によって試験することはできない。
【００１９】
ポリ（ヒドロキシブチレート）の酵素的分解［１４］、及び短鎖ポリエステルの加水分解［１５］を研究するために別の公知の滴定方法が用いられている。
【００２０】
インビボでの生体吸収挙動を大まかに予測するために従来のインビトロ試験方法が使用されているが、それらの使用にともなう欠陥がある。一部の現在の方法では、加速された方法でデータを収集することはできない。これは、長い吸収時間を有するポリマーで特に問題となる。このクラスの材料の一例として重合ラクチドに基づくものがあり、対応する装置が整形外科の分野でよく使用されている。加速された方法で吸収時間の推定値を得る手段が与えられることで、開発時間が加速され、製品の最適化の助けとなる。インビトロ試験は、動物の使用が大幅に低減されるか又はなくなることから、人道的な観点からインビボ試験と比較して明らかに有利である。インビボ試験にともなうコストは、インビトロ試験にともなうコストよりも大幅に高い。上記で指摘したように、既存のインビトロ試験方法は実験の困難さ及び精度の低さをともなう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、インビボの生体吸収時間を、速やかかつ人道的、経済的かつ正確に、再現性よく予測する生体吸収性インプラント及び医療装置のインビトロ試験の新規な方法が当該技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
生体吸収性ポリマー製のインプラント及び医療装置のインビボ吸収時間を予測するための新規なインビトロの方法を開示する。本方法は、インビトロ試験に基づいて、ポリマー鎖内に加水分解可能な結合を有する合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置のインビボ吸収時間の予測を可能とするものである。本方法は、以下の工程を有する。すなわち、
（ａ）既知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、ほぼ一定のｐＨで、体温よりも高いか又は体温に等しいほぼ一定の試験温度で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｂ）試験物品の一定レベルの加水分解率（％）を得るために必要な時間を記録する工程であって、前記加水分解率（％）が７０％以上である工程と、
（ｃ）異なる既知のインビボ吸収時間の少なくとも１つの異なる試験物品で、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件を用いて工程（ａ）及び（ｂ）を繰り返す工程と、
（ｄ）工程（ｂ）で記録されたインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間のインビボ−インビトロ相関曲線を構築する工程と、
（ｅ）未知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｆ）工程（ｄ）の相関曲線及び工程（ｅ）のインビトロ加水分解時間を用いて前記インビボ吸収時間を予測する工程である。
【００２３】
本発明の更なる別の態様は、生体吸収性ポリマー製のインプラント及び医療装置のインビボ吸収時間を予測するための新規なインビトロの方法である。本方法は、インビトロ試験に基づいて、ポリマー鎖内に加水分解可能な結合を有する合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置のインビボ吸収時間の予測を可能とするものである。本方法は、以下の工程を有する。すなわち、
（ａ）既知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、ほぼ一定のｐＨで、体温よりも高いか又は体温に等しいほぼ一定の試験温度で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｂ）試験物品の一定レベルの加水分解率（％）を得るために必要な時間を記録する工程であって、前記加水分解率（％）が７０％以上である工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で記録されたインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間のインビボ−インビトロ相関曲線を構築する工程と、
（ｄ）未知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｅ）工程（ｃ）の相関曲線及び工程（ｄ）のインビトロ加水分解時間を用いて前記インビボ吸収時間を予測する工程である。
【００２４】
本発明のこれらの態様及び利点，並びに他の態様及び利点は、以下の説明文及び添付図面からより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】８０ｍｇのグリコリドモノマーの加水分解を６回繰り返した場合の加水分解プロファイラー性能の正確性及び精度のグラフである。実験条件：ｐＨ  ７．２７、７５ｍｌの水、０．０５ＮのＮａＯＨ、及び７５℃。滴定の時間的推移すなわち「加水分解プロファイル」のプロットである。
【図２】選択された温度における、０．０５ＮのＮａＯＨによる７５ｍＬの水中での１００ｍｇのグリコリドのｐＨ  ７．２７での加水分解プロファイルを示す。
【図３】選択された温度におけるｐＨ  ７．２７でのグリコリドの加水分解速度論のグラフである。
【図４】グリコール酸の直鎖状ダイマーの加水分解の速度定数のアレニウスプロットである。
【図５】７５℃、ｐＨ  ７．２７でのグリコリド及びラクチドモノマーの加水分解プロファイルを示す。
【図６】ＶＩＣＲＹＬ（商標）及びＶＩＣＲＹＬ  ＲＡＰＩＤＥ（商標）ブランドの縫合糸の加水分解半減期の温度依存性を示すグラフである。
【図７】選択されたＥＴＨＩＣＯＮブランドの縫合糸（各縫合糸１００ｍｇ）の加水分解プロファイルを示す。
【図８】選択されたＥＴＨＩＣＯＮブランドの縫合糸のインビボ吸収時間とインビトロ吸収時間との間の相関関係を示す。
【図９】ＭＯＮＯＣＲＹＬブランドのモノフィラメント縫合糸の繊維直径に対する７５℃での縫合糸の加水分解時間の依存性を示す。
【図１０】カルボン酸基生成の程度の関数としての縫合糸の破断強さ保持率（ＢＳＲ）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書では、合成ポリマーについて言う場合の「吸収性」及び「生体吸収性」なる用語は、互換可能に使用される点に留意されたい。加水分解プロファイル法は、エステル加水分解が起きている間、選択された一定のｐＨに水性媒体を維持するために必要とされる塩基の量を時間の関数として記録するものである。これを行ううえで、この方法を使用することにより、完全な加水分解を含む、相対的な加水分解の部分を得るための時間を決定することができる。当業者であれば、本明細書の方法を実施するために従来の機器を使用することができる点は認識されるところであろう。こうした機器としては、例えばｐＨプローブ、温度制御機能を有するガラス容器、自動投与システム、データ記録及び遠隔器具制御機能など、並びにこれらの均等物が挙げられる。制御、データの収集及び分析並びに提示は、従来の及び／又はカスタマイズされたコンピュータ、並びに従来の及び／又はカスタマイズされたソフトウェア、並びにこれらの均等物によって行うことができる。
【００２７】
本方法は、一定のｐＨを維持しながら試験標本を加水分解により分解することからなる。これは、標準的な塩基により滴定し、使用される塩基の量を時間の関数として測定することによって行われる。測定及び滴定は都合よく自動化される。
【００２８】
本発明の新規な方法の一部として、インビトロ作業を行うことにより、縫合糸などの吸収性ポリエステルの外科用インプラント装置を一定のｐＨ及び高い温度で完全に加水分解する。完全な加水分解が常に必要というわけではないが、約９０％よりも高い加水分解レベルが好ましいことも認識されるはずである。これは、ｐＨプローブ、温度制御装置、及びＴｅｆｌｏｎ（登録商標）製チューブから希釈水酸化ナトリウム溶液を導入する制御された手段を備えた従来の多口型丸底フラスコを使用して実現することができる。吸収性のポリエステル外科用縫合糸（又は他の吸収性試験物品）を、最初は蒸留水のみが入ったこの反応容器に加える。データは、マニュアルで又はコンピュータの支援により記録することができる。好ましい一実施形態では、こうした装置は、反応を滴定して一定の予め決められたｐＨ設定値に維持するため、ｐＨ計から信号を受信してＴｅｆｌｏｎ（登録商標）のチューブ線路内のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ライニングされたバルブを開放させる電子制御装置を有する。吸収性ポリエステルの縫合糸（又は生体吸収性ポリマー製の試験物品）の加水分解が起きる際に酸基が発生し、ｐＨプローブによって検出されるようにｐＨが徐々に低下する。次いで制御装置は、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ライニングされた電子制御されたバルブを開放し、塩基を導入して混合物を滴定し、これをｐＨ設定値に戻す。希釈水酸化ナトリウム溶液の容器を電子天秤に載せることで、ＮａＯＨ溶液が加水分解反応で消費される際の重量の損失を監視することができる。これにより、観察及びマニュアルで記録することにより、時間の経過にともなう加水分解の程度を追跡することができる。コンピュータ制御の使用により、この基本的な方法は、便宜性、精度、及び標準化の点で向上させられている。この方法は、好ましくはないが必要な場合には自動制御装置を使用せずにマニュアルで行うことができる点は当業者によって認識されるところであろう。
【００２９】
本発明の方法は、その主鎖中にエステルを有するポリマーに適用することができる。本方法は、改変された形態において、候補ポリマーシステム、例えばペンダント基中にエステルを含むものの分解についての洞察を得るために適用することもできる。ペンダントエステルの加水分解は、主鎖のセグメントの可溶化につながりうるものであり、その他の場合では、化学的性質に応じて局所的なｐＨ変化による主鎖の分解、いわゆる「隣接基効果」につながりうる。
【００３０】
本明細書に示される加水分解のプロファイラー方法は、従来の合成吸収性ポリエステル、ポリ無水物、及び加水分解により分解可能な結合を有する他のポリマー、並びに酸性分解産物を生成するこれらの均等物に適用される。
【００３１】
本発明の方法に基づいて試験することが可能な装置を作製するために使用可能な生体吸収性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンジグリコレート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレンフマレート）、吸収性ポリ（エステルウレタン）、並びにこれらの組み合わせ及び混合物、並びに均等物からなる群から選択されるポリマーを含む従来の生体適合性生体吸収性ポリマーが挙げられる。ポリオキサエステルには、３，６−ジオキサオクタン二酸、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、及び、低分子量のポリエチレングリコールの酸化により製造することができるポリグリコール二酸として知られる二酸に基づいたポリマーが挙げられる。
【００３２】
適当なポリマーは、直鎖状、分枝状、又は星形構造を有するホモポリマー又はコポリマー（ランダム型、ブロック型、セグメント型、テーパブロック型、グラフト型、三元ブロック型など）でありうる。適当なポリマーを製造するのに適したモノマーは以下のモノマーの１つ以上を含みうる。すなわち、乳酸（Ｌ−乳酸及びＤ−乳酸を含む）、ラクチド（Ｌ体、Ｄ体、メソ体、及びＤ，Ｌ−混合物を含む）、グリコール酸、グリコリド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、δ−バレロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン（モルホリンジオン）、ピバラクトン、α，α−ジエチルプロピオラクトン、炭酸エチレン、シュウ酸エチレン、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロオクタン−７−オン、又はこれらの組み合わせ。本発明の方法は、ポリマーブレンドに適用可能であることは理解されるはずである。
【００３３】
また、生体吸収性ポリマーは架橋ネットワークの成分であってもよい。すなわち、適当なポリマーには、加水分解可能なエステル及び無水物基を有する架橋ポリマー及びヒドロゲルも含まれる。例示的な生体吸収性、生体適合性ポリマーは、対応するラクトンモノマーの開環重合により、又は対応するヒドロキシ酸の重縮合により、又はこれら２つの重合法の組み合わせにより一般的に合成することができることは理解されるはずである。
【００３４】
医療装置及びインプラント用に新たな吸収性ポリマーが開発されつつある中、材料が体内で消失する、すなわち吸収されるのにかかる時間の長さは重要な問題である。この問題に関連して、インビボで望ましい吸収プロファイルを有する生体吸収性ポリマーから医療装置及びインプラントを作製することが望まれている。この問題に対する決定的な解決策は、これらの材料及び分解産物の吸収、分配、代謝、及び排出を追跡する放射性標識を使用した前臨床的研究によって通常は与えられるが、生体吸収性を研究するための他の重要な手段としては、インプラントの断面積の測定を時間の関数として行う組織学的評価がある。例えば、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ誌、１６巻、１５号、１９９５年１０月刊行の１１４１〜１１４８頁に掲載されたＲａｏ  Ｓ．Ｂｅｚｗａｄａ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｄ．Ｊａｍｉｏｌｋｏｗｓｋｉ、Ｉｎ−Ｙｏｕｎｇ  Ｌｅｅ、Ｖｉｓｈｖａｒｏｏｐ  Ａｇａｒｗａｌ、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｐｅｒｓｉｖａｌｅ、Ｓｕｓａｎ  Ｔｒｅｎｋａ−Ｂｅｎｔｈｉｎ、Ｍｏｄｅｓｔｏ  Ｅｒｎｅｔａ、Ｊｏｇｅｎｄｒａ  Ｓｕｒｙａｄｅｖａｒａ、Ａｌａｎ  Ｙａｎｇ及びＳｙｌｖｉａ  Ｌｉｕによる「Ｍｏｎｏｃｒｙｌ（登録商標）縫合糸、新しい超柔軟性吸収性モノフィラメント縫合糸（Monocryl（登録商標） Suture, a New Ultra-Pliable Absorbable Monofilament Suture）」という表題の論文は、カプロラクトン及びグリコリドに基づいたモノフィラメント縫合糸の生物学的性能について述べている。こうした研究の別の例として、Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．誌１４１巻：１〜１０頁（１９７５年）に掲載された「ポリグラクチン９１０及びポリグリコール酸合成吸収性縫合糸の生物学的比較（A Biologic Comparison of Polyglactin 910 and Polyglycolic Acid Synthetic Absorbable Sutures）」という表題の論文に報告されるようなＣｒａｉｇ，Ｐ．Ｈ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ａ．、Ｄａｖｉｓ，Ｋ．Ｗ．、Ｍａｇｏｕｎ，Ａ．Ｄ．、Ｌｅｖｙ，Ａ．Ｊ．、Ｂｏｇｄａｎｓｋｙ，Ｓ．及びＪｏｎｅｓ，Ｊ．Ｐ．Ｊｒ．による研究がある。これらの論文をいずれも参照により援用する。
【００３５】
通常、吸収性医療装置のインビボ性能は、前臨床ラットモデルにおいて一般的に得られる。上記に述べたように、縫合糸では、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおけるインビボ性能が用いられているが、これは縫合糸を臀筋に植え込み、植え込み後の選択された時点において回収し、切片化及び染色して組織学的評価を行うというものである。このように、これらのモデルでは、通常、組織学的に調製された組織切片中のインプラントの消失を追跡することにより、インビボ吸収の評価が行われる。
【００３６】
吸収性医療装置の機械的性能は、インビボ環境では時間の経過とともに変化する。これらの装置の故障モードは、例えば、破断点伸び、ヤング率、引張り強さ、回復特性、又は引き裂き強さなどの１つ以上の機械的特性に依存しうる。機械的性能は分子量の関数であり、分子量は加水分解の程度によって決まることから、本発明の方法を、機械的特性性能を予測するために使用することができる。
【００３７】
下記に示す実施例において示される加水分解プロファイラーの測定は、一般的に７５℃で行ったが、他の充分に効果的な温度及びｐＨ条件並びに他のパラメータを用い、また試し、インビボでの挙動（吸収時間又は機械的特性の喪失など）との相関を調べることもできる。基本的な分解の機序に大きな変化がなければ、幅広い部類の相関関係が可能である。温度範囲は一般的には約３７℃よりも高く、より一般的には約６０℃〜約９５℃であり、好ましくは約７０℃〜約７５℃であり、最も好ましくは約７０℃とすることができる。ｐＨは、一般的には約２〜約１１、より一般的には約６．３〜約８．３であり、好ましくは約７．３である。水酸化ナトリウム滴定用塩基水溶液の濃度は、一般的に約０．０００１Ｎ〜約１．０Ｎ、より一般的には約０．０５Ｎである。試験物品の一定の加水分解率（％）のレベルは、一般的には約９０％〜約１００％、より一般的には約９５％〜約１００％、好ましくは約９８％〜約１００％、更により好ましくは約１００％である。
【００３８】
化学的分解は機械的性能に影響するため、ある材料の物理的特性（縫合糸の破断強さ保持率など）の変化は、その加水分解プロファイルと関連しているものと予想される。
【００３９】
半結晶性ポリマーにおいて支持される荷重は、結合結晶子ではなく、非晶相中に存在するいわゆる「タイ分子」に依存するため、これらの分子の開裂（結晶子の主鎖セグメントではなく）が、強さの保持率を支配する。このため、半結晶性ポリマーの引張り強さに影響を与えるために生じる必要のある加水分解の量は極めて小さく、いずれかの残留モノマーの加水分解後の最初の数パーセントの範囲内であると予想される。この情報に実験的にアクセスするためには、より希釈された滴定液及び／又はより低い試験温度を用い、必要に応じて加水分解プロファイルの初期部分におけるデータ収集速度を増大させる必要が生じる場合がある。加水分解プロファイルの初期部分をインビボの機械的性能に関連付けるために新しい相関曲線のセットを生成する必要がある。
【００４０】
高い試験温度は、水の沸点によって制限されうる点は理解されるはずである。大きな加速が求められるような場合では、１ａｔｍよりも高い圧力を使用することが可能な封止された系を用いることができる。
【００４１】
体温よりも高ければ比較的低い試験温度を用いることもできる点も理解されるはずである。これは低融点のポリマーの場合に特に有用となりうる。加水分解の活性化エネルギーが分かっていれば、データを所定の試験温度で収集し、異なる温度で収集されたインビトロデータに基づいた相関曲線を用いてインビボ加水分解の予測を行うことができる点も更に理解されるはずである。
【００４２】
サンプルサイズの役割に関しては、実験の偏差を効果的に最小化するだけの充分に大きなサンプルサイズが必要とされる点は認識されるはずである。サンプルサイズが小さすぎる場合、結果に変動が生じることになる。極めて大きなサンプルサイズでは、極めて大きな加水分解反応容器が必要とされうる点に留意されたい。
【００４３】
評価される試験物品について使用されるものと同じ試験条件を使用して所定の相関曲線を構築する必要がある点は理解されるはずである。
【００４４】
加水分解容器内の初期の水量に関して、加水分解容器中の試験物品に効果的に被るだけの充分な量の水が必要とされる点は理解されるはずである。加水分解容器は、試験物品、初期の水量、及び最終的な滴定塩基溶液の体積を収容するだけの適当な空き容量を有するものでなければならない。
【００４５】
滴定を調節してほぼ一定の試験ｐＨを維持するために色が変化するｐＨ指示薬、及びその色を監視する手段を更に含むことができる点は理解されるはずである。
【００４６】
酵素的分解経路が有効である場合では、インビトロとインビボとの相関関係が成り立たない場合がある点も理解されなければならない。これらの場合では、適当な酵素を適当な量で反応媒質に加える必要が生じうる。
【００４７】
本発明の方法により試験することが可能な生体吸収性医療装置及びインプラントの代表的なリストには、これらに限定されるものではないが、例えば表１及び表２に示される装置、並びにその均等物が含まれる。
【００４８】
【表１】
2015502542.tif 000002
【００４９】
【表２】
2015502542.tif 000003
【００５０】
ポリエステルの加水分解の１つの見方は、「逆重縮合」プロセスとしてのものである。これにより、重縮合化学の数学的関係を利用することで分解プロセスについての知見を得ることが可能となりうる。これを行うためには、ｐ項、いわゆる「反応度」の定義を記述する必要がある。本発明の場合では、ｐは、遊離酸基に対してエステル基として存在する酸基部分の割合として考えることができる。
【００５１】
通常の分子量分布を有するポリエステルの反応度ｐと数平均「重合度」ＤＰｎとは、下式によって関連付けられる。すなわち、
ＤＰｎ＝１／（１−ｐ）
【００５２】
「重合度ＤＰ（degree of polymerization）」は、鎖内の繰り返し単位の数であり、したがって対応するＤＰｎの値とは、鎖の集団全体を指す。高い機械的特性を実現し、これを維持するためには、重量平均分子量が特定の閾値を上回らなければならない。
【００５３】
メング（Meng）ら［２］により、９０ｍｏｌ％グリコリド及び１０ｍｏｌ％ラクチドからなる実験的なマルチフィラメント縫合糸ポリマーについて、破断強さ保持率（ＢＳＲ）を分子量と関連付ける経験的関係が見出されている。すなわち、
ＢＳＲ＝ａ＋ｂ  ｌｎ  Ｍ                        （５）
式中、Ｍは、異なるパラメータ「ａ」及び「ｂ」を有する重量平均分子量又は数平均分子量のいずれかである。数平均分子量Ｍｎでは、各パラメータは、ａ＝４４６．１７及びｂ＝５５．１５３であった（パラメータはインビトロ試験温度とは独立していた）。
【００５４】
Ｍについて上記式５を解くと、以下を得る。すなわち、
Ｍ＝ｅｘｐ［（ＢＳＲ−ａ）／ｂ］                （６）
【００５５】
数平均分子量は、繰り返し単位の分子量及び縮合ポリマーの反応度に関連している。すなわち、
Ｍｎ＝Ｍ０／（１−ｐ）                            （７）
式中、Ｍ０は繰り返し単位の分子量であり、ｐは反応度である。
【００５６】
「逆重縮合」が仮定されるポリエステル分解では、下式のように書くことができる。すなわち、
ｐ＝１−［ＣＯＯＨ］／［ＣＯＯＨ］∞              （８）
式中、［ＣＯＯＨ］は、加水分解の任意の特定の時点においてエステルの加水分解によって生成するカルボン酸基の濃度であり、［ＣＯＯＨ］∞は、完全な加水分解により生成するカルボン酸基の総量（又はポリマー中の加水分解性エステル基の総量）である。
【００５７】
したがって、Ｍｎを下式のように表すことができる。すなわち、
Ｍｎ＝Ｍ０／［ＣＯＯＨ］／［ＣＯＯＨ］∞            （９）
【００５８】
上記式６にＭｎを代入すると下式を得る。すなわち、
Ｍ０／［ＣＯＯＨ］／［ＣＯＯＨ］∞＝ｅｘｐ［（ＢＳＲ−ａ）／ｂ］    （１０）
【００５９】
次いで、ＢＳＲが０に近づく際に、［ＣＯＯＨ］／［ＣＯＯＨ］∞について解くと、下式を得る。すなわち、
［ＣＯＯＨ］／［ＣＯＯＨ］∞＝Ｍ０ｅｘｐ［ａ／ｂ］                  （１１）
【００６０】
Ｍ０並びにａ及びｂの値を代入して下式を得る。すなわち、
［ＣＯＯＨ］／［ＣＯＯＨ］∞＝１．８２％                            （１２）
【００６１】
したがって、ＢＳＲは、ポリマー鎖中のエステル基の加水分解率が２％未満で０にまで低下するものと推定される。
【００６２】
経験的に導出されたＢＳＲとエステル加水分解度との間の関係（式１０を変形することにより）が図１０にプロットされている。
【００６３】
当業者であれば、破断強さ保持率の反応度に対するこのようなマッピングを確認することは明らかであろう。
【００６４】
インビボ−インビトロの相関曲線（例えばインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間）を構築するには、様々な方法を用いることができる。線形であるか又は非線形であるかによらず、この関係を記述する数式を得ることが有用である。応答曲線が線形である場合には、数学的記述式を得る１つの広く受け容れられた方法として、最小二乗法を用いた線形回帰を行うことによるものがある。
【００６５】
生体吸収性ポリマー製のインプラント及び医療装置のインビボ吸収時間を予測するために用いられる、本発明の新規なインビトロの方法又は方法論は、多くの利点を有している。こうした利点としては以下のものがある。吸収性ポリエステルを、加速条件下で時間の関数として加水分解度について特性評価できることが実証されている。これには体温よりも高い温度が含まれ、ポリマー試験物品のガラス転移温度よりも高い温度を除外しない。それにより体温で分解が起きる加水分解の加速の他の手段は、当業者には明らかであり、示される実施例におけるよりも低いか又は高いｐＨが含まれる。高い温度での寸法安定性を有さない（例えば収縮又は溶融する）可能性のある装置の特性評価を行う場合には、加速の別の手段が有用である場合もある。
【００６６】
加水分解プロファイラー技術の有用性の１つとして、動物試験の必要性が低減されうる点がある。例えば、新規な吸収性ポリマーに基づいた新規な医療装置のインビボ組織反応及び吸収実験を設計するには、予備動物実験を行うことが必要である。新規な材料では、前臨床的実験のエンドポイント時間は未知であり、すべての有意な材料変化において組織学的試料が採取されるようにするためにはより多くの動物群が必要とされる。加水分解プロファイラーは、有意な材料変化の時間を合理的に予測することが可能であるため、余分な動物群の一部を省略することを可能としうるものである。
【００６７】
したがって、吸収性ポリマー製の医療装置が植え込み後約１８０日で吸収されることを合理的に予測できれば、有用な結果が得られない可能性のある、より多くのよりランダムに選択された試験期間ではなく、この時間枠を中心とした動物試験に重点を置くことができる。これにより、効果的な動物試験計画を立てる助けとなるものである。
【００６８】
試験に必要とされる動物の数を減らすこと以外に、本発明の方法によって得られる高い効率により試験のコストが大幅に低減される。
【００６９】
以下の実施例は本発明の原理及び実施を説明するものであるが、それに限定されるものではない。
【００７０】
市販の縫合糸製品は購入したものをそのまま試験した。モノマーは、市販の重合グレードのものを使用した。０．０５Ｎの水酸化ナトリウムは、フィッシャー・ケミカル社（Fisher Chemical）（フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific））より購入したものをそのまま使用した。
【実施例】
【００７１】
（実施例１）
ｐＨスタット器具：ソフトウェアとしてＴｉＮｅｔ  ２．４以降のバージョンを使用したメトローム社（ＭｅｔｒｏＯｈｍ）による７１８  ＳＴＡＴタイトレーター・コンプリートを使用した試料を、７５ｍＬの脱イオン水が入った従来の１００ｍＬの２重ジャケットガラス反応容器に入れた。容器は磁気攪拌し、蒸発を防ぐために封止された蓋を取り付け、１ａｔｍの気圧を維持した。撹拌した脱イオン水の温度を±０．１℃に調節し、ｐＨ設定値に維持した。ここでは７．２７の一定のｐＨを用いた。
【００７２】
試料の容器を設定値からのｐＨ変化（ｐＨの低下）について継続的に監視した。通常、ｐＨは±０．２以内で調節する。低下が検出された場合、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを設定値に戻した。ｐＨ、温度、及びそれぞれの加水分解容器に加えた塩基の体積（Ｖ（ｔ））をコンピュータにより時間の関数として記録した。複数の装置をコンピュータにより制御した。
【００７３】
各試料の試験に先立って、それぞれの試験ステーションのｐＨプローブを、試験温度で較正したｐＨ  ４．０、７．０、及び１０．０の標準溶液で較正した。一般的なサンプルサイズは、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム溶液により滴定した試験当たり７５ｍＬの脱イオン水中、１００ｍｇとした。
【００７４】
（実施例２）
各種のラクトンモノマーを、実施例１に基づく試験においてモデル化合物として使用した。グリコリド（１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）を使用して本発明の方法の再現性及び精度を調べた。
【００７５】
加水分解プロファイルは多くの方法で表現することができる。基本的に、これは時間の関数としての試験物品と水との反応度の尺度である。図１は、時間の経過にともなう、加えた塩基の体積としての滴定の時間的推移を示している。図１は、７５℃における６回の測定を重ね合わせたグリコリドモノマーの加水分解プロファイルを示している。エステル基の９９％の加水分解を達成するのに要する時間の変動係数が０．００５（相対標準偏差０．５％）であることによって示されるように再現性は良好である。予想される理論上の最終体積（２７．６ｍＬ）に対する実験的に測定された最終体積（２７．３ｍＬの平均）からの偏差によって求めた精度の不一致度はわずか１％である。
【００７６】
グリコリド加水分解プロファイルは、初期の直線部分とそれに続く曲線部分の２つの特徴的部分を示している。初期の直線部分は、グリコリド環の２つのカルボキシルエステル基の１つの加水分解に相当する。この段階は、短時間であるためにこのような構成のシステムによって追跡することはできない。例えば、短時間で起きる事象について正確なデータを収集するために試験温度を下げるなど、より適当な試験条件を選択することができる点は明らかである。環が開裂した後、この時点で直鎖状となった分子であるヒドロキシ酢酸のカルボキシメチルエステル（グリコリルグリコレートとしても知られる）は、１個の残留エステル基を有しており、このエステル基が第２のより遅い加水分解を示し、図の曲線部分として観察される。模式的には、このラクトン（グリコリド）の２分子のヒドロキシ酸（グリコール酸）への変換は下記のように示すことができる。
【化１】
2015502542.tif 000004
【００７７】
直鎖状グリコール酸ダイマー（グリコールグリコレート）と水との反応の速度論は、図２に示されるように温度に依存している。
【００７８】
科学理論により制限されることを望むものではないが、直鎖状ダイマーのグリコール酸への加水分解は一時反応であると考えられる。加水分解によってカルボン酸基が形成された後で強塩基である水酸化ナトリウムで滴定を行っているため、カルボン酸基は直ちに滴定され、ナトリウム塩に変換される。したがって、ｐＨスタット滴定の間に加えられる塩基の体積（Ｖ（ｔ））は、カルボン酸基のナトリウム塩の濃度［ＣＯＯＮａ］に比例する。一次反応速度論は、カルボン酸ナトリウム基の経時的変化の微分方程式をこの瞬間的な濃度と関連付けるものである。
【数１】
2015502542.tif 000005
【００７９】
積分して、［ＣＯＯＮａ］をＶ（ｔ）に置き換えることにより、下式を得る。
【数２】
2015502542.tif 000006
式中、ラクトンモノマーから直鎖状ダイマーへの加水分解の完了時（時間ｔ１）の塩基の体積がＶ１であり、すべてのエステル基が加水分解する極めて長時間後の最終的な体積がＶ∞であり、特定の反応温度における直鎖状ダイマーのグリコール酸への変換の速度定数がｋ２である。
【００８０】
式２は、図３のデータで行われているように、線形回帰によるｋ２の計算を可能とするように変形することができる。図３の線形領域の傾きは、それぞれの反応温度における反応定数ｋ２を与える。グリコリルグリコレートの加水分解のｌｎ（ｋ２）の値を１０００／Ｔに対してプロットしたものが図４に示されている。アレニウス型温度依存性が認められた。すなわち、
【数３】
2015502542.tif 000007
式中、Ａは定数（頻度因子）であり、Ｅａは活性化エネルギーであり、Ｒは普遍気体定数であり、Ｔは絶対温度である。
【００８１】
直鎖状のグリコール酸ダイマーであるグリコリルグリコレートの加水分解の活性化エネルギーは、８９．２ｋＪ／ｍｏｌであった。
【００８２】
図５の初期の直線部分は、７５℃ではラクチド及びグリコリドの両方の環状ラクトンで、ほぼ瞬時（実験の時間スケールで）の直鎖状ダイマー形態へのラクトンの開環加水分解が起こり、その後、これらの直鎖状ダイマーの対応するヒドロキシ酸へのより緩慢な加水分解が起こることを示している。開環に相当する速度定数ｋ１は、異なるラクトンの環歪みによって影響されると予想される。特定の温度において、グリコリドダイマーはラクチドダイマーよりも速やかに加水分解することが見出された。
【００８３】
（実施例３）
モデル化合物において７５℃の高い温度において加水分解を行うための精度及び実験可能性が確立されたことから、次に吸収性縫合糸の製造に用いられるものなどのより複雑な加水分解性ポリマー材料について調べた。
【００８４】
吸収性縫合糸が、異なる化学反応、試料のガラス転移温度（Ｔｇ）を上回ることによる影響、ポリマーの形態（例えば結晶化度）の変化、又は体温において見られない他の変化といった生理学的に不適切な効果を導入することなく、高い温度で加水分解されうるか否かを調べるため、以下のＥＴＨＩＣＯＮブランドの縫合糸、すなわち、コーティングされたＶＩＣＲＹＬ（商標）（ポリグラクチン９１０）縫合糸及びＶＩＣＲＹＬ  ＲＡＰＩＤＥ（商標）（ポリグラクチン９１０）縫合糸（エチコン社（Ethicon, Inc.）０８８７６ニュージャージー州サマービルより販売されるもの）に対して、７５℃以下の選択された温度で加水分解プロファイルを行った。この試験は、実施例１の方法にしたがって行った。
【００８５】
リード（Reed）及びギルディング（Gilding）［１６］、並びにアグラワル（Agrawal）ら［１７］は、ＰＬＧＡポリマーでは、Ｔｇよりも高い温度で加水分解の反応速度論に劇的な変化が見られることを示唆しており、ブキャナン［Buchanan］らもまた、Ｔｇよりも高い温度における高温加速分解の試験に対する懸念を表明している［１８，１９］ことに留意されたい。しかしながら、本出願の図６における、ポリマー中のエステル基の半分が加水分解するのに要する時間を１／Ｔに対してプロットした直線状のアレニウスプロットは、このことを支持していない。したがって、このことは本発明者らによる選択された試験温度の使用の妥当性を支持するものである。すなわち、図６のアレニウスプロットが特定の縫合糸について直線状であることは、７５℃以下では反応機序に変化がないことを示唆するとともに、バルクポリマーのＴｇよりも高い温度における加速されたデータをインビボ条件と関連付けることの論理的根拠を支持するものである。コーティングされたＶＩＣＲＹＬ縫合糸のＴｇは約６０℃であるが、これを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中で２４時間インキュベートした場合、Ｔｇは約３０℃に低下する［２０］ことに留意されたい。加水分解の際のＰＬＧＡポリマーのＴｇの低下は周知である［２１，２２］。
【００８６】
図６のアレニウスプロットの線形回帰から、コーティングされたＶＩＣＲＹＬ縫合糸の加水分解の活性化エネルギーは９４．６ｋＪ／ｍｏｌと計算され、ＶＩＣＲＹＬ  ＲＡＰＩＤＥ縫合糸の対応する値は９３．５ｋＪ／ｍｏｌであった。これらの値は、ＰＬＧＡポリマーの文献に記載される値と相応に一致している［１７，２２］。
【００８７】
存在する加水分解性基全体のｘ％を加水分解するのに要する時間を指定するためにｔｘという項を次に導入する。したがって、ｔ５は、加水分解性基の５％が反応するのに要する時間のことを指す、といった具合である。異なる吸収性ポリエステルのｔ９０値をインビボ吸収時間と関連付けることができることを以下に示す。更に、吸収性装置の機械的故障が起きる時間を、ｘが小さい場合（５％未満）には最終的にそれらの対応するｔｘ値に関連付けることができるものと考えられる。これは、機械的故障が生じるには、比較的少ない数の鎖が切断されるだけでよいことに基づいている。説明の目的のため、図６では、分解の速度の測定基準としてｔ５０（５０％の分解が起きる時間）を選択した。
【００８８】
インビトロ性能をインビボ性能に関連付けるうえで適当な加水分解のレベルはポリマーに依存する。エステル加水分解がランダムである均一なモノマー配列分布を有するポリマーでは、例えばｔ９５値又はｔ９８値をインビボ吸収時間と関連付けることが可能である。他のｔｘ値をインビボ吸収時間と関連付けることもできる。
【００８９】
より初期のｔ値を対応するインビボ吸収時間と関連付けることも可能であることが見出されており、より試験時間が短くなるという利点がある。それぞれのパラメータの選択は、基本的な分解の機序が同じであるならば異なる数学的関係となるだけである。しかしながら、調べられるポリエステルがエステル基の９０％が加水分解した点にまで加水分解された場合、ポリエステル試験物品は７５℃の高い試験温度で水溶性であったことが見出されている。次に更なる操作のためにこの試験温度を選択した。
【００９０】
エチコン社（Ethicon, Inc.）より販売される所定のサイズ（外径１、０．５ｍｍ）の各種の選択されたＥＴＨＩＣＯＮブランド縫合糸について７５℃の加水分解プロファイルを収集し、結果を図７に示した。これらの縫合糸は、比較的長時間持続するＰＤＳ（商標）ＩＩ（ポリジオキサノン）縫合糸から、速やかに吸収されるＶＩＣＲＹＬ  ＲＡＰＩＤＥ（商標）縫合糸にいたるものである。コーティングされたＶＩＣＲＹＬ（商標）及びＶＩＣＲＹＬ  ＲＡＰＩＤＥ（商標）縫合糸がマルチフィラメント縫合糸であるのに対して、ＭＯＮＯＣＲＹＬ（商標）（ポリグレカプロン２５）及びＰＤＳ  ＩＩ縫合糸はモノフィラメント縫合糸であり、これら後者の２つの縫合糸は、室温よりも低いガラス転移温度を本質的に有している。この図は、これらの縫合糸が異なるモノマーから形成されているために、１００ｍｇの試料を滴定するために使用される水酸化ナトリウムの最終的な体積が異なることも示している。最終的な体積は、試料１ｇ当たり生成するカルボン酸基の量によって決まるが、この関係を下記に示す。すなわち、
【数４】
2015502542.tif 000008
式中、Ｖｆは最終滴定体積であり、Ｃｎはモノマーｎのモル濃度（％）である。
【００９１】
下記表３は、選択された吸収性ポリエステルの１００ｍｇの試料について予測された最終滴定体積及び実際の最終滴定体積を示す。
【００９２】
【表３】
2015502542.tif 000009
【００９３】
ただし、ＧＬＹはグリコリド、ＬＡＣはラクチド、ＣＡＰはε−カプロラクトン、ＰＤＯはｐ−ジオキサノンの繰り返し単位である。
【００９４】
（実施例４）
７５℃で生成された加水分解プロファイルからのｔ９０に対するインビボ吸収時間（筋内ラットモデル実験の組織学による）のプロットを図８に示す。この試験は、実施例１の方法にしたがって行った。この場合もやはり、ｔ９０は利用可能なエステル基の９０％が加水分解される時間的推移における時点として定義される。９０％エステル加水分解の時点の選択は、実験の便宜性及びインビボのエンドポイントとの関連性に基づいて行った。線形回帰により次の関係式を得た。すなわち、Ｒ２値０．９０４でｙ＝０．０１４ｘ＋０．１３７回帰相関係数Ｒ２が０．９０４であることは、インビトロのｔ９０値とインビボ吸収時間との間の良好な相関関係を示している。
【００９５】
上記の実施例で述べた方法は、以下のようにして試験試料のインビボ吸収時間の予測を可能とするものである。まず、特定の試験温度で生成されるインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間の相関曲線を生成し、ｐＨ条件及び加水分解度の値（ｔｘ）を設定する。次に、同様のインビトロ試験条件下でインビトロ加水分解時間の値を生成する。このインビトロ加水分解時間及び相関曲線を用いることで、試験物品のインビボ吸収時間を予測することができる。
【００９６】
（実施例５）
加水分解を制御する多くの因子が存在する。その１つに吸収性装置の表面積がある。ＭＯＮＯＣＲＹＬ（商標）縫合糸のようなモノフィラメント縫合糸では、分解時間はフィラメントの直径と関連している。より直径の大きいモノフィラメント縫合糸が、フィラメント内部への水の拡散により長い時間を要し、より長い分解時間につながることが判明することは予想されないことではなく、この関係を、実施例１の方法を用いてｔ９０をＭＯＮＯＣＲＹＬ（商標）縫合糸の繊維直径に対してプロットした図９に示す。
【００９７】
（実施例６）
市販のＶｉｃｒｙｌ（商標）２−０縫合糸として知られるマルチフィラメント編組縫合糸に、実施例１にしたがって本発明の方法を用いた試験を行った。加水分解プロファイルを生成するための試験温度として、５０℃、６０℃、７０℃及び８０℃を用いた。生成された曲線の分析に関し、加水分解が１０、５０、９０、及び９８％の加水分解度を得るのに要した時間を、各温度で試験した試験物品のそれぞれについて記録した。
【００９８】
【表４】
2015502542.tif 000010
【００９９】
分解時間（秒で測定したもの）の逆数を、温度（Ｋ）の逆数に対してプロットした。この線の式よりアレニウス値を計算した。分解率１０％、分解率５０％、分解率９０％、及び分解率９８％における活性化エネルギーを、それぞれの式の傾きから計算した。
【０１００】
【表５】
2015502542.tif 000011
計算したアレニウス値より、体温（３７℃）における縫合糸の分解時間を求めた。
【０１０１】
【表６】
2015502542.tif 000012
【０１０２】
１０、５０、９０及び９８％の加水分解度に相当する４つの直線の相関係数は、０．９８５よりも大きかった。このような様々な吸収性ポリマーのアレニウスプロットの相関係数は、５０℃〜８０℃の温度範囲にわたって強い線形性を示している。これらの試験温度は、試験した縫合糸のガラス転移温度よりも高いものである。
【０１０３】
（実施例７）
市販のＶｉｃｒｙｌ  Ｒａｐｉｄｅ（商標）３−０縫合糸として知られるマルチフィラメント編組縫合糸に、実施例１にしたがって本発明の方法を用いた試験を行った。加水分解プロファイルを生成するための試験温度として、５０℃、６０℃、７０℃及び８０℃を用いた。生成された曲線の分析に関し、加水分解が５０、９０及び９８％の加水分解度を得るのに要した時間を、各温度で試験した試験物品のそれぞれについて記録した。
【０１０４】
【表７】
2015502542.tif 000013
【０１０５】
分解時間（秒で測定したもの）の逆数を、温度（Ｋ）の逆数に対してプロットした。この線の式よりアレニウス値を計算した。分解率１０％、分解率５０％、分解率９０％、及び分解率９８％における活性化エネルギーを、それぞれの式の傾きから計算した。
【０１０６】
Ｖｉｃｒｙｌ  Ｒａｐｉｄｅ（商標）３−０縫合糸では、１０、５０、９０及び９８％の加水分解度に相当する４つの直線の相関係数は、０．９９２よりも大きかった。アレニウスプロットの相関係数は、５０℃〜８０℃の温度範囲にわたって強い線形性を示している。これらの試験温度は、試験した縫合糸のガラス転移温度よりも高いものである。
【０１０７】
（実施例８）
市販のＭｏｎｏｃｒｙｌ（商標）２−０縫合糸として知られるモノフィラメント縫合糸に、実施例１にしたがって本発明の方法を用いた試験を行った。加水分解プロファイルを生成するための試験温度として、５０℃、６０℃、７０℃及び８０℃を用いた。生成された曲線の分析に関し、加水分解が５０、９０、及び９８％の加水分解度を得るのに要した時間を、各温度で試験した試験物品のそれぞれについて記録した。
【０１０８】
【表８】
2015502542.tif 000014
【０１０９】
Ｍｏｎｏｃｒｙｌ（商標）２−０縫合糸では、１０、５０、９０及び９８％の加水分解度に相当する４つの直線の相関係数は、０．９８４よりも大きかった。アレニウスプロットの相関係数は、５０℃〜８０℃の温度範囲にわたって強い線形性を示している。これらの試験温度は、試験した縫合糸のガラス転移温度よりも高いものである。
【０１１０】
（実施例９）
市販のＰＤＳＩＩ  ２−０縫合糸として知られるモノフィラメント縫合糸に、実施例１にしたがって本発明の方法を用いた試験を行った。加水分解プロファイルを生成するための試験温度として、５０℃、６０℃、７０℃及び８０℃を用いた。生成された曲線の分析に関し、加水分解が１０、５０、９０、及び９８％の加水分解度を得るのに要した時間を、各温度で試験した試験物品のそれぞれについて記録した。
【０１１１】
【表９】
2015502542.tif 000015
【０１１２】
ＰＤＳＩＩ（商標）２−０縫合糸では、１０、５０、９０及び９８％の加水分解度に相当する４つの直線の相関係数は、０．９９８よりも大きかった。これらのアレニウスプロットの相関係数は、５０℃〜８０℃の温度範囲にわたって強い線形性を示している。これらの試験温度は、試験した縫合糸のガラス転移温度よりも高いものである。
【０１１３】
以上、本発明をその詳細な実施形態について図示及び説明したが、当業者であれば、特許請求される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の形態及び詳細に様々な変更を行いうる点は理解されるであろう。
【０１１４】
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【０１１５】
〔実施の態様〕
（１）  鎖内に加水分解可能な結合を有する合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置のインビボ挙動をインビトロ試験に基づいて予測する方法であって、
（ａ）既知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基（titrating base）を使用し、ほぼ一定のｐＨで、体温よりも高いか又は体温に等しいほぼ一定の試験温度で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｂ）前記試験物品の一定レベルの加水分解率（％）を得るために必要な時間を記録する工程であって、前記加水分解率（％）が７０％以上である、工程と、
（ｃ）異なる既知のインビボ吸収時間の少なくとも１つの異なる試験物品と共に、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件を用いて、工程（ａ）及び（ｂ）を繰り返す工程と、
（ｄ）工程（ｂ）で記録されたインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間のインビボ−インビトロ相関曲線を構築する工程と、
（ｅ）未知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｆ）工程（ｄ）の相関曲線及び工程（ｅ）のインビトロ加水分解時間を用いて前記インビボ挙動を予測する工程と、を含む方法。
（２）  前記試験温度が約６０℃超〜約９５℃の範囲内である、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記試験温度が約７０℃〜約７５℃の範囲内である、実施態様１に記載の方法。
（４）  前記試験温度が約７０℃である、実施態様１に記載の方法。
（５）  前記一定のｐＨが約２〜約１１の範囲内である、実施態様１に記載の方法。
【０１１６】
（６）  前記一定のｐＨが約６．３〜約８．３の範囲内である、実施態様１に記載の方法。
（７）  前記一定のｐＨが７．３である、実施態様１に記載の方法。
（８）  前記滴定塩基が水酸化ナトリウム水溶液である、実施態様１に記載の方法。
（９）  前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０００１Ｎ〜約１．０Ｎの範囲内の濃度を有する、実施態様８に記載の方法。
（１０）  前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０５Ｎの濃度を有する、実施態様８に記載の方法。
【０１１７】
（１１）  前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がモノフィラメントの形態である、実施態様１に記載の方法。
（１２）  前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がマルチフィラメントの形態である、実施態様１に記載の方法。
（１３）  前記未知のインビボ吸収時間の試験物品が、非フィラメント状の植え込み式医療装置の形態である、実施態様１に記載の方法。
（１４）  滴定を調節して前記ほぼ一定のｐＨを維持するために、色が変化するｐＨ指示薬及びその色を監視する手段を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（１５）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９０％〜約１００％の範囲内である、実施態様１に記載の方法。
【０１１８】
（１６）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９５％〜約１００％の範囲内である、実施態様１に記載の方法。
（１７）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９８％〜約１００％の範囲内である、実施態様１に記載の方法。
（１８）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が約１００％である、実施態様１に記載の方法。
（１９）  前記合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置が、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンジグリコレート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレンフマレート）、吸収性ポリ（エステルウレタン）、並びにこれらの組み合わせ及び混合物からなる群から選択される、実施態様１に記載の方法。
（２０）  鎖内に加水分解可能な結合を有する合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置のインビボ吸収時間をインビトロ試験に基づいて予測する方法であって、
（ａ）既知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、ほぼ一定のｐＨで、体温よりも高いか又は体温に等しいほぼ一定の試験温度で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｂ）前記試験物品の一定レベルの加水分解率（％）を得るために必要な時間を記録する工程であって、前記加水分解率（％）が７０％以上である、工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で記録されたインビトロ加水分解時間に対するインビボ吸収時間のインビボ−インビトロ相関曲線を構築する工程と、
（ｄ）未知のインビボ吸収時間の既知量の試験物品を、既知の濃度の滴定塩基を使用し、工程（ａ）及び（ｂ）で選択された試験条件で加水分解に供し、経時的に滴定塩基の体積を記録する工程と、
（ｅ）工程（ｃ）の相関曲線及び工程（ｄ）のインビトロ加水分解時間を用いて前記インビボ吸収時間を予測する工程と、を含む方法。
【０１１９】
（２１）  前記試験温度が約６０℃〜約９５℃の範囲内である、実施態様２０に記載の方法。
（２２）  前記試験温度が約７０℃〜約７５℃の範囲内である、実施態様２０に記載の方法。
（２３）  前記試験温度が約７０℃である、実施態様２０に記載の方法。
（２４）  前記一定のｐＨが約２〜約１１の範囲内である、実施態様２０に記載の方法。
（２５）  前記一定のｐＨが約６．３〜約８．３の範囲内である、実施態様２０に記載の方法。
【０１２０】
（２６）  前記一定のｐＨが約７．３である、実施態様２０に記載の方法。
（２７）  前記滴定塩基が水酸化ナトリウム水溶液である、実施態様２０に記載の方法。
（２８）  前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０００１Ｎ〜約１．０Ｎの範囲内の濃度を有する、実施態様２７に記載の方法。
（２９）  前記水酸化ナトリウム水溶液が、約０．０５Ｎの濃度を有する、実施態様２７に記載の方法。
（３０）  前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がモノフィラメントの形態である、実施態様２０に記載の方法。
【０１２１】
（３１）  前記未知のインビボ吸収時間の試験物品がマルチフィラメントの形態である、実施態様２０に記載の方法。
（３２）  前記未知のインビボ吸収時間の試験物品が、非フィラメント状の植え込み式医療装置の形態である、実施態様２０に記載の方法。
（３３）  滴定を調節して前記ほぼ一定のｐＨを維持するために、色が変化するｐＨ指示薬及びその色を監視する手段を更に含む、実施態様２０に記載の方法。
（３４）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９０％〜約１００％の範囲内である、実施態様２０に記載の方法。
（３５）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９５％〜約１００％の範囲内である、実施態様２０に記載の方法。
【０１２２】
（３６）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が、約９８％〜約１００％の範囲内である、実施態様２０に記載の方法。
（３７）  前記試験物品の前記一定レベルの加水分解率（％）が約１００％である、実施態様２０に記載の方法。
（３８）  前記合成吸収性ポリマー、合成吸収性ポリマーから形成されたインプラント又は医療装置が、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンジグリコレート、ポリアミド、チロシン由来ポリカーボネート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、ポリ（プロピレンフマレート）、吸収性ポリ（エステルウレタン）、並びにこれらの組み合わせ及び混合物からなる群から選択される、実施態様２０に記載の方法。
（３９）  前記ほぼ一定の試験温度が約３７℃よりも高い、実施態様１に記載の方法。
（４０）  前記ほぼ一定の試験温度が約３７℃よりも高い、実施態様２０に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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