(57)【要約】ピストンギャップ式高圧ホモジナイザーを用いて原薬の微粒子を形成する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体流体中の原薬粒子の粗懸濁液をそれを通って流れさせる流路を有する、本体と、
粗懸濁液の流れに対する制限として作用しかつ該懸濁液がそれを通って絞り出されて該原薬の微粒子を含む懸濁液として放出されるギャップを他方と向かい合うホモジナイゼーション表面が共に画定するように、該向かい合うホモジナイゼーション表面をそれぞれ有する、第一および第二のホモジナイゼーション部材を含み、該向かい合うホモジナイゼーション表面の少なくとも一方が弓状表面である、該流路に配置されたホモジナイゼーションバルブと
を含むピストンギャップ式ホモジナイザーにおいて、原薬の微粒子を形成する方法。
【請求項２】
第一のホモジナイゼーション部材がバルブシートであり、第二のホモジナイゼーション部材がピストンである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ピストン上のホモジナイゼーション表面が弓状である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
ピストン上のホモジナイゼーション表面が球状である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
ピストンが、球状のホモジナイゼーション表面を有するボールを含む、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ボールが、ピストンに取り外し可能に固定されている、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
ボールが、セラミクス材料、セラミクス被覆スチール、またはタングステンカーバイドで形成されている、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
バルブシートがバルブ本体に収容されて固定されており、バルブが閉位置にある状態ではピストン上のホモジナイゼーション表面がバルブシート上のホモジナイゼーション表面に封止関係で接触するように、および、バルブが開位置にある状態ではピストンのホモジナイゼーション表面とバルブのホモジナイゼーション表面が離間した関係でありかつ、担体流体中に懸濁された原薬粒子がそれを通って絞り出されて微細懸濁液として放出されるギャップを共に画定するように、ピストンが、バルブ本体に接触するようにおよびバルブ本体から離れるように移動可能である、請求項2から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
バルブシートおよびピストンが回転対称でありかつ同軸整列し、懸濁液がバルブシート内の軸穴を通して加圧下で注入され、ピストンとバルブシートのあいだのギャップを通して放射状に外側に絞り出される、請求項2から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
懸濁液が、原薬の粒子および担体流体に加えて、1つまたは複数の界面活性剤を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
粗懸濁液が、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせによって安定化された、原薬の結晶材料、結晶材料の混合物、または非晶質粒子を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項1から10のいずれか一項に定義される方法に従って調製された、微細懸濁液。
【請求項１３】
約200 nm（D50）〜約4.99μm（D100）の粒子サイズ分布を有する、請求項12に記載の微細懸濁液。
【請求項１４】
流動層乾燥器において微細懸濁液を乾燥させる段階を含む、請求項12または13に記載の微細懸濁液を安定化させる方法。
【請求項１５】
請求項12から14のいずれか一項に記載の微細懸濁液を1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合する段階を含む、薬学的組成物を形成する方法。
【請求項１６】
請求項1から11のいずれか一項に定義される方法に従って形成された原薬の微粒子を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬の微粒子を含む薬学的組成物、ならびに薬学的組成物を調製するための方法および材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの原薬は、生物学的利用率が低いことにより、その潜在能力を完全には発揮していない。これによって、薬物の取り込みの遅れまたは変動、副作用の増加、患者のコンプライアンス不良、および用量増加によって引き起こされる好ましくない治療比（損なわれた効能および安全性プロファイル）がもたらされうる。
【０００３】
原薬の粒子サイズを低下させることは、その生物学的利用率を改善して、これらの短所を克服するために役立ちうる。
【０００４】
薬物の粒子サイズを低下させることによって、その吸収レベルを上昇させることができかつ、消化管ならびに血管系および肺系における送達効率を増加させることができることを、研究は示してきた。そのため、原薬の微粒子を含む薬学的組成物は、水性培地での溶解度が低くかつ／または透過率が低い物質の送達において、特に有益でありうる。
【０００５】
原薬を微粒子として製剤化することはまた、標的化薬物送達においても有益でありうる。たとえば、腫瘍の血管系は補完するが健康な組織の血管系は補完しない寸法を有する微粒子を作製することができる。このようにして、悪性組織のみを標的とする薬物粒子を開発することができる。同様に、原薬を肺経路によって全身投与することができるような十分に小さな直径の粒子を形成してもよい。
【０００６】
さらに、微粒子は、その特別な表面特性のために特定の臓器に蓄積することができる。標的臓器に化合物が蓄積することで、副作用を減少させて、治療効率を増加させることができる。
【０００７】
微粒子を形成するためのプロセスは当技術分野において記述されている。そのようなプロセスは一般的に、マイクロメートル範囲の平均直径を有する粒子からなる原薬の粗懸濁液を変換する段階、およびそれらの粒子を破砕してより小さい粒子を作製する段階によって進行する。
【０００８】
微粒子を形成するそのような1つの方法は、高圧ホモジナイゼーションプロセスを伴う。高圧ホモジナイゼーションは、バルブの中の狭いギャップの中に流体を通すことによって担体流体中に浮遊させた粒子を崩壊させるプロセスであり、この際、他の現象の中でも乱流および衝突力が粒子を破砕させる。そのようなホモジナイゼーションプロセスにおいて用いるための一般的なタイプの装置は、ピストンギャップ式ホモジナイザーである。
【０００９】
ピストンギャップ式ホモジナイザーは、当技術分野において周知である。本質的に、ピストンギャップ式ホモジナイザーは、それを通って担体流体が加圧下で絞り出されるホモジナイゼーションバルブを含み、この際、担体流体中に浮遊する粒子が破砕されてホモジナイズされる。バルブは典型的に、移動可能なピストンがその中に配置された固定バルブシートを収容している、バルブ本体を含む。ピストンは、バルブシートに封止接触で接する閉位置の方向に偏っている。しかし、ホモジナイゼーションプロセスのあいだ、流体は、ピストンをバルブシートからわずかに持ち上げるために十分な圧力下で、バルブ本体へと注入される。そのような離間した配置において、バルブシート上およびピストン上の向かい合う表面が共に、それを通って担体流体が絞り出されて粒子がホモジナイズされる狭いギャップを、画定する。ホモジナイゼーションプロセスのあいだ、ギャップを可能な限り一定に維持するために圧力を制御することが望ましい。圧力制御が不良であれば、バルブシートに接触するおよびバルブシートから離れるようなバルブピストンの過度の振動が起こりうる。過剰かつ繰り返しの接触はバルブ表面の摩耗をもたらし得、これは、ホモジナイゼーション不良、および、費用がかかりうるバルブ要素の頻繁な間隔での修理または交換につながり得ることから、望ましくない。
【００１０】
ピストンギャップ式ホモジナイザーは、乳汁またはオレンジジュースなどのエマルションをホモジナイズするために一般的に用いられる。より近年、それらはまた、米国特許第5,858,410号（特許文献1）に記述されているように原薬の粒子を粉砕するために使用されている。しかし、薬物粒子の粒子サイズをこのようにして低下させることに付随する全ての利点にもかかわらず、上記のエマルションプロセスとは異なり、多くの原薬に関して、満足できる様式で粒子サイズの低下をもたらすことは不可能なことが多い。薬物粒子の硬度、またはホモジナイゼーション装置がホモジナイゼーションバルブ全体にわたって十分な圧力に達することができずかつ圧力を維持できないことを含む様々な要因によって、所望の粒子サイズ低下を達成することができないか、あるいは、長期間の処理時間後、および何回ものサイクルを行った後もしくはバルブの中を何回も通過させた後しか、所望の粒子サイズ低下が達成されない。ある他の場合では、粒子サイズの低下は達成されうるものの、ホモジナイゼーション条件が薬物の分解をもたらしうる。ホモジナイゼーションプロセスのあいだ、原薬は高い機械的応力および熱応力に曝される可能性があり、該応力は、特に処理時間が長い場合に（これは、結晶原薬を用いる場合のような、薬物粒子が硬い場合であり得る）、過剰となる可能性がある。
【００１１】
改善されたホモジナイゼーションプロセスを提供する必要がある。具体的には、サブミクロン範囲（たとえば、1ミクロン未満）の平均粒子サイズ、およびより具体的には100 nm未満の平均粒子サイズを有する粒子を有する原薬を作製するプロセスが必要である。なおより具体的には、結晶原薬などの硬い原薬を有効に粉砕することができる改善されたホモジナイゼーションプロセスが必要である。なおより具体的には、通常のホモジナイゼーション条件で分解されうるような化学的または物理的に不安定な原薬の場合であってさえ所望の粒子サイズの低下を提供できる、そのようなホモジナイゼーションプロセスが必要である。同様に、そのバルブ成分、具体的にはピストンが摩耗に対して改善された抵抗性を示す、改善されたホモジナイゼーション装置を提供することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第5,858,410号
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、先行技術の問題点に取り組み、粒子サイズの低下を促進するが原薬の分解が起こらないまたは実質的に起こらない程度に十分に穏和な条件下で、原薬の粒子をホモジナイズする手段を提供する。特に出願人は、原薬を、さらに硬い原薬を、またはさらに、不安定であり得かつ熱応力もしくは機械的応力に持続的に曝露されると分解に曝され得る原薬さえも粉砕するために、ピストンギャップ式ホモジナイザーにおける使用に適した、特に摩耗に対して抵抗性である、ホモジナイゼーションバルブを設計するものである。
【００１４】
本発明に従って、原薬の微粒子を調製する方法および該微粒子を含む薬学的組成物を形成する方法が提供され、当該方法は、
それを通る流路を有する、本体と、
該流路に配置された第一および第二のホモジナイゼーション部材を含む、ホモジナイゼーションバルブと
を含むピストンギャップ式ホモジナイザーにおいて、原薬を粉砕する段階を含み、
ここで、各ホモジナイゼーション部材は、該流路における流れの制限として作用しかつ担体流体中の原薬粒子の粗懸濁液がそれを通って加圧下で絞り出されて原薬の微粒子の懸濁液として放出されるギャップを他方と向かい合うホモジナイゼーション表面が共に画定するように、該向かい合うホモジナイゼーション表面を有し、ここで、該向かい合うホモジナイゼーション表面の少なくとも一方が弓状である。
【００１５】
本発明の1つの態様において、第一のホモジナイゼーション部材は、バルブシートの形状であり、第二のホモジナイゼーション部材は、ピストンの形状である。
【００１６】
本発明の1つの態様において、バルブシートに向かい合うピストンホモジナイゼーション表面は弓状である。
【００１７】
本発明の1つの態様において、ピストンのホモジナイゼーション表面は、凸面の弓状表面である。
【００１８】
本発明の1つの態様において、ピストンのホモジナイゼーション表面は球状である。
【００１９】
本発明の1つの態様において、ピストンは、バルブシートのホモジナイゼーション表面に向かい合う円周のホモジナイゼーション表面を有するボールを含む。
【００２０】
本発明の1つの態様において、バルブシートは、本体内に収容されて固定されており、ピストンは、バルブシートに接触するようにまたはバルブシートから離れるように移動可能である。
【００２１】
本発明の1つの態様において、ピストンは、バルブシートの方向に偏っており、バルブが作動していない時にはバルブシートに封止接触で接する。
【００２２】
本発明の1つの態様において、粗懸濁液が加圧下でバルブに注入されると、向かい合うバルブシート上およびピストン上のホモジナイゼーション表面が、離間した関係でありかつ、粗懸濁液がそれを通って絞り出されて原薬粒子を含む微細懸濁液の形で放出されるギャップを共に画定するように、ピストンは、バルブシートから離れるように移動する。
【００２３】
本発明の1つの態様において、バルブシートとピストンは、粗懸濁液が加圧下でバルブシート内の軸穴を通して注入されると、ピストンのホモジナイゼーション表面とバルブシートのホモジナイゼーション表面とによって画定されたギャップを通して放射状に絞り出されるように、回転対称であり同軸整列している。
【００２４】
本明細書において定義される方法によって作製される微粒子は、そのため薬学的投与剤形として有用でありうるか、または以下により詳細に記述するように、薬学的投与剤形へとさらに処理してもよい。
【００２５】
したがって、本発明は、もう1つの局面において、本明細書において定義される方法に従って原薬の微粒子を形成する段階を含む、薬学的投与剤形を形成する方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、その局面のなおもう1つにおいて、本明細書において定義される方法に従って原薬の微粒子を形成する段階を含む方法によって形成された薬学的投与剤形を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる特色および利点は、純粋に非制限的な例として提供される添付の図面を参照して、本発明の特異的態様の詳細な説明から明らかとなるであろう。図面は本発明の理解にとって本質的な詳細のみを示し、ホモジナイザー装置におけるホモジナイザーバルブの位置ならびに該装置の他の成分とのその相互作用は、いずれも当業者に周知であり、省略している。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ホモジナイゼーションバルブの断面図を表す。
【図２】ギャップ入口領域（5）での図1に示されるホモジナイゼーションギャップ（4）の拡大断面図である。
【図３】図3(a)および3(b)は、円錐形状のピストンを含むバルブの断面図を示す。図3(a)は、バルブピストンが新しい場合のギャップ領域の図を表し、図3(b)は、摩耗した同じピストンの図を表す。
【図４】バルブ設計の一連の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
図1を参照して、担体流体に浮遊させた原薬の粒子（8）を含む粗懸濁液は、ピストン（2）（部分的に示される）およびバルブシート（3）を含むホモジナイゼーションバルブ（1）に向かってフィーダーポンプ（示していない）によって（A）の方向に加圧下で送られる。バルブシートは固定されておりかつピストンと向かい合い、ピストンは閉位置の方向に偏っており、閉位置ではピストンはバルブシートに接触するように推進され、バルブシートに接して静止する。（B）の方向へのバイアス圧は、典型的には気圧または水圧手段によってピストンに印加されるが、これはまた、ばねを介して作用するグラブねじによる別の構造で達成されてもよく、いずれのバイアス圧手段も図に示していない。
【００３０】
図1のバルブは、その開位置で示され、開位置ではピストン（2）はバルブシート（3）から離れている。これは、（A）の方向への粗懸濁液の圧力が反対方向（B）のバイアス圧より大きい場合に起こる。この開位置では、ピストンは、バルブシートに対して離れて位置し、かつピストン上のホモジナイゼーション表面（13）およびそれに向かい合うバルブシート上のホモジナイゼーション表面（12）は共に、ギャップ入口（5）と出口（6）とを有するギャップ（4）を画定する。ギャップの幅は、方向（A）と方向（B）の対峙する圧によって画定される。
【００３１】
バルブシートは、担体流体中に原薬の粒子（8）を含む粗懸濁液がそれを通ってギャップ入口（5）の方向に流れる、中心軸穴（7）を含む。バルブが開位置にある場合、担体流体は、ギャップ入口（5）の中に入り、流体中に浮遊する粒子が粉砕されて、出口（6）から微粒子（9）として絞り出される。
【００３２】
ギャップ（4）は、非常に狭い。典型的に、ギャップは、約10から60ミクロンのあいだ、より具体的には約25から約45ミクロンのあいだでありうる。ギャップは、（B）の方向にピストンに適切なバイアス圧を印加することによって維持される。バイアス圧は、たとえホモジナイゼーションプロセスの際にフィーダーポンプにおける圧の変動があるとしても、バルブシートとピストンのあいだのギャップが実質的に一定なままであることを確実にするように制御することができる。しかし、（A）の方向のフィーダーポンプ圧が特定のレベルより下に低下したら、該バイアス圧は、バルブシートに対してピストンを閉鎖するのに十分となる。バルブは、フィーダーの圧が増加したら再度開く。フィーダーポンプによって印加される適切な圧は、広い範囲内で、たとえば約300から5000 barまで変化しうる。ホモジナイゼーションプロセスは、一段階で行ってもよく、または多段階で行ってもよい。特に、粗懸濁液を比較的低圧で、たとえば約350から700 barで前ホモジナイゼーション段階に供した後、かなり高い圧力で、たとえば約1300から1700 bar、またはそれより高い圧力のホモジナイゼーション段階に供してもよい。
【００３３】
このギャップ（4）は、流路（7）より有意に狭く、粗懸濁液の流れを制限する障害物として作用する。この制限により、ギャップの中で懸濁液は加速して、そのため、その懸濁液中に浮遊する粗粒子（8）は、互いと、ならびにピストンおよびバルブシートのホモジナイゼーション表面（13、12）と衝突する際に、衝突力に供される。これらの衝突力およびギャップ（4）内の乱流によって引き起こされる剪断力は、薬物粒子（8）の破損および崩壊において役割を有する。懸濁液が加速すると同時に、その静圧は、急激におよび劇的に低下する。これは、非圧縮性流体の場合、静圧と動圧の合計が一定であるために起こる。それゆえ、流体の速度が増加すると動圧が増加することを考慮すれば、静圧は減少しなければならないことになる。静圧が担体流体の蒸気圧より下まで低下すると、流体は沸騰する。最終的に、懸濁液が出口（6）を通ってギャップ（4）を出ると、流体は減速して、その静圧は増加する。静圧のこの突然の増加は、沸騰する流体中の気泡を激しく圧壊させる。圧壊力はさらに、キャビテーションとして知られるプロセスにおいて分散した粒子をさらに縮小させる。このようにして、微粒子（9）は、出口（6）を通って放出される。
【００３４】
キャビテーションは、薬物粒子の粉砕における主要な寄与因子であると考えられる。したがって、キャビテーション効果がより大きければ、粒子サイズ低下プロセスはより効率的となるはずである。ギャップ（4）内側の領域（低い静圧）とギャップ出口（6）付近におけるギャップのすぐ外側の領域（高い静圧）のあいだの圧勾配が可能な限り大きい場合に、最大のキャビテーション効果が達成される。大きな圧勾配を維持するために、ホモジナイゼーションギャップ（4）内部の圧を制御する必要がある。ギャップの静圧を可能な限り低く維持することが望ましい。
【００３５】
図2は、ギャップ入口（5）の領域における、図1に示されるホモジナイゼーションバルブのホモジナイゼーションギャップ（4）の図の概略である。
【００３６】
粗懸濁液は、バルブシートの中心穴（7）からギャップ入口（5）に向かって供給される。入口は、粗懸濁液の流路における障害物を提供する。流体の流線（10）は、障害物にぶつかった時に方向を突然変更してピストンおよびバルブシート表面の輪郭をたどることができないので、それらはその方向を当初維持すると考えられ、これによって、短時間かつかすかではあるが、ギャップ入口（5）のすぐ内側で障害物のすぐ下流で、流線が集束すると考えられる。
【００３７】
集束が最大の（および担体流体流の直径が最小の）箇所は、縮流部（11）と呼ばれる。縮流部は、ギャップ入口（5）によって提供される障害物のすぐ下流のギャップ内に位置する。
【００３８】
縮流部が流体流の最も狭い箇所であるならば、縮流部はまたその最高速度箇所でもあり、ここでその静圧は最低に達する。同様に、縮流部の領域では、流体の流れは一時的にピストンおよびバルブシートのホモジナイゼーション表面（13、12）にそれぞれ接触していない。流体の流れがこの箇所でホモジナイゼーション表面に接していないことから、流体の抵抗は減少し、これによってその加速はなおさらに促進される。
【００３９】
縮流部の下流で、流体の流線は発散し始め、ギャップの全体積を占める。同時に、流体の流れは減速し、それがピストンおよびバルブシート上のホモジナイゼーション表面に接触するようになると抵抗を受ける。流体の流れが減速するにつれて、静圧が同時に増加する。理想的には、最高のキャビテーション効果を達成するためにギャップ（4）とギャップ出口（6）のあいだの圧勾配が可能な限りの最大限であることを確実にするために、できる限り、この減速および静圧増加を回避すべきである。
【００４０】
先に述べたように、向かい合うホモジナイゼーション表面のあいだのギャップは、10から60ミクロンのあいだである。縮流部の長さはこのギャップ幅のおよそ14倍、すなわち、約140から840ミクロンである。本発明の特定の態様において、ギャップの長さは、この圧勾配を最大限にするために縮流部と実質的に類似の長さ、たとえば約100から約1000ミクロンであり得る。
【００４１】
既に述べたように、流路に障害物（本発明者らの場合ではギャップ入口（5））を配置すると、障害物の下流に縮流部が作製される。原則的に、障害物が突然であればあるほど、縮流部はより顕著であり、ホモジナイゼーションギャップにおける静圧はより低くなる。
【００４２】
したがって、本出願人は、最初に、粗懸濁液の流れに対して最も急激な障害物を提供すると考えられるバルブの配置を使用した。特に、本出願人は、ギャップ入口の領域で直角の端部を示すバルブシート、およびその表面が、ギャップ入口を形成するために鋭角でバルブシートの直角端部に適合する円錐形のピストンを使用した。この配置の概略を図3（a）に示す。バルブシートおよびピストンのそのような配置は、乳汁、およびオレンジジュースなどのエマルション系をホモジナイズするために一般的に使用され、本出願人は、先に述べた理由から、この配置が単純で、通常で、およびさらに有効であるという利点を有すると考えた。本出願人は、このバルブシートおよびピストンの配置が、流体の流れに対して所望の急激な障害物をもたらすギャップ入口を提供すると予想した。しかし、薬物粒子、特に結晶粒子などの硬い薬物粒子を粉砕しようと試みたが、十分に高いホモジナイゼーション圧を達成して維持すること、および効果的な粒子サイズ低下を得ることは難しかった。さらに、プロセス時間が増加し、懸濁液の温度を制御することが難しかった。バルブシートとピストンのこの配置は、原薬粒子、特に、結晶材料などの硬い原薬粒子、およびまた、熱分解に対していくぶん感受性がある原薬粒子を粉砕するためには最適ではないように思われた。
【００４３】
性能不良の理由は、バルブピストンを精査することによって明らかとなった。ピストン上のホモジナイゼーション表面の広範囲にわたる摩耗、特に溝、引っ掻き傷、またはチャンネルの形状の摩耗が観察された。図3（a）に示されるようにピストンが新しい場合、閉位置でのピストンとバルブシートのあいだの接触面積は非常に小さく、ほとんど1点で接触している。したがって、ピストンをバルブシートに対して離間した関係となるように動かしてホモジナイゼーションギャップを形成させると、ホモジナイゼーションギャップの長さはそれに対応して非常に小さくなる。しかし、摩耗を引き起こしうる（abrasive）薬物粒子によるピストン表面の浸食により、ギャップの長さは有効に長くなった（図3bを参照されたい）。有効ギャップ長の増加が、少なくとも部分的に、性能不良を説明する可能性がある。
【００４４】
本出願人は、これがプロセスの効率に対して影響を及ぼすか否かを調べるために、かなりの鋭角からかなりの鈍角まで円錐の角度を変化させることによって、円錐形ピストンの形状について実験した。最終的に、平面のピストンさえ使用した。各々の場合において、実際に効率の改善は観察されなかった。
【００４５】
本出願人はまた、図1に示されるギャップ入口での直角端部の形状を選択して、バルブシートの形状、および同様にギャップ入口の方向に内向きに向かう様々な程度の丸溝についても実験した。しかし、本出願人は、ホモジナイゼーション効率がバルブシートの形状に対して特に影響を受けやすいようではないことを見いだした。
【００４６】
それゆえ、ギャップ入口でバルブシートに向かい合う弓状のホモジナイゼーション表面を有するピストンを使用した場合に、ホモジナイゼーション効率を実質的に改善させることが可能であったことは、実際のところ驚くべきことであった。また、非常に小さい変動を伴って、高いホモジナイゼーション圧を達成して維持できることも見いだされた。一貫して高圧を印加することは、他のバルブ配置の場合に可能であるよりも速やかに原薬を微粒子へと粉砕できることを意味した。処理時間が比較的速やかであることは、懸濁液の温度制御が問題とはならず、かつ熱的に不安定な原薬さえも分解を伴わずにホモジナイズ可能であることを意味した。なおさらに、ピストンは非常に少ない摩耗を示した。
【００４７】
本発明に従うプロセスにおいて、レーザー回折または光子相関分光法によって測定した場合に、ミクロン範囲、たとえば1から10ミクロンのいずれかの粒子サイズ分布（D50）、またはナノメートル範囲、たとえば100から2000ナノメートルのD50を有する微粒子の懸濁液を得ることが可能であった。粒子サイズ分布（D50）は、ある程度薬物依存的であるが、所定の原薬に関して、サイズの低下を比較的短時間で行うことができる。短い処理時間を鑑みると、温度の制御が比較的容易であり、粒子サイズの低下は、原薬の分解をほとんどまたは全く伴うことなく達成することができる。それゆえ、硬いまたは熱的に不安定な原薬の粉砕に関するこのプロセスの利点は、明白である。
【００４８】
ホモジナイゼーションバルブにおいて用いられる弓状の表面に関連する利点は、驚くべきものであった。上記の理由から、小さいギャップ長はキャビテーションを促進し、それゆえ、粒子サイズの低下を促進すると予想され得る。また、ギャップ入口が粗懸濁液の流路における突然の障害物をもたらす場合、これにより縮流部の形成が促進されるとも予想され得る。そのため、バルブシートおよびピストンは、ギャップ入口での接点が可能な限り小さな向かい合う表面を示すように、ならびにギャップ入口での流路に対して最も突然の障害物をもたらすように、構築すべきであるように思われる。
【００４９】
ギャップ入口においてバルブシートに向かい合う弓状のホモジナイゼーション表面は、これを達成するために最適な方法ではないように思われる。なぜなら、ギャップ入口での表面の湾曲は流路に対して最も突然の障害物をもたらすものではなく、かつ、弓状の表面は、可能な限り小さい接点でギャップ入口でバルブシートに向かい合うものではないと考えられるためである。しかし、弓状表面を含むバルブは、非常に効率的で再現可能な粒子サイズ低下を提供した。
【００５０】
いかなる理論にも拘束されないが、弓状表面は、摩耗に対して特に抵抗性であるように思われる。摩耗が比較的ないことを考慮すると、高いホモジナイゼーション圧を得てこれを維持することが可能である。高圧を一貫して印加することにより、比較的短期間で粒子低下プロセスを進行させることができる。したがって、他のバルブシートおよびピストンの設計は、理論的には弓状のピストンより良好に作用するはずであるが、急激な摩耗により、一貫して高いホモジナイゼーション圧を印加することは可能ではないように思われる。
【００５１】
薬物粒子を比較的短い期間で崩壊させて微粒子にできることを考慮すると、本発明の方法は、熱分解に対して感受性がある原薬の粒子を粉砕するために特に有用でありうる。
【００５２】
弓状のピストン表面は、ボールを受けるように適合させたピストン本体の端部に取り付けられた、より具体的には取り外し可能に取り付けられたボールベアリングの形状で、最も簡便に提供される。この構成の利点は、ボールが最終的に摩耗しても、ピストン全体を交換または完全修理するより安価に交換することができるような、その相対的な単純さである。
【００５３】
ボールは、適した任意の手段によってピストンに取り付けることができる。これはピストンに溶接もしくは接着剤で接着することができ、または、ボール内に形成された穴に嵌合するように適合させた、ピストン内に形成された突出部などによって機械的に固定することができ、またはこれらの任意の手段の組み合わせでありうる。
【００５４】
もう1つの可能性がある固定手段は、ピストン内に形成されたソケットにボールを固定することである。ソケットは、ボールが所定の位置で確実に保持されているがその表面を横切って移動する流体に応じてソケット内で回転できるように、構成されうる。当該回転は、バルブシートに対して近位でありかつ向かい合うピストンのホモジナイゼーション表面をボールの球状表面全体が成功裏に形成するのを確実にするので、この配置は特に有利でありうる。このように、ピストンホモジナイゼーション表面に対する摩耗はかなり減少して、効率的なホモジナイゼーションをより長い利用可能な寿命のあいだ維持することができる。
【００５５】
先に述べたように、バルブシートとピストンは典型的に、どちらも実質的に回転対称でありかつ同軸整列している。そのため、ピストンホモジナイゼーション表面がバルブシートに接している場合、それらは一緒に環状シールを形成する。それらが離間した関係である場合、それらは、粗懸濁液がそれを通って放射状に絞り出される環状ギャップを画定する。放射状の流路は、環状ギャップを通る最短流路となる。この放射状流路からのあらゆるずれが、ギャップの長さを事実上増加させて、キャビテーション力を減少させ、ホモジナイゼーション効率に影響を及ぼし得る。
【００５６】
バルブシートおよびピストン上の向かい合うホモジナイゼーション表面のいずれかまたは両方における亀裂、クラック、またはスクラッチは担体流体の代替流路を生じ得、これは、ホモジナイゼーションギャップを通しての最短の（すなわち放射状の）経路からそれらを逸脱させて、キャビテーションプロセスに有害な影響を及ぼす。したがって、ホモジナイゼーション表面は、高度に研磨すべきであり、可能な限り傷がないようにすべきである。さらに、摩耗性の薬物粒子は、ホモジナイゼーションプロセスの際に引っ掻き傷を生じうることから、ピストンおよびバルブシートを定期的にチェックして、必要に応じて完全修理または交換すべきである。
【００５７】
定期的な間隔でピストンを交換または研磨する必要があることは不便で、時間がかかり、費用がかかる。ピストンに取り外し可能に取り付けられたボールを用いる利点の1つは、交換が必要である場合、さらなる使用のためにピストン全体を交換するまたはピストンを完全修理するのではなくむしろ比較的安価なボールを交換するだけでよい点である。ボールは交換が比較的安価であり、ピストンの一部としてそのようなボールを用いることが好ましい。ボールは当然ながら、硬く、摩耗力に耐えるために十分に強固である任意の材料で作製することができる。適した材料は金属およびセラミクス材料を含む。
【００５８】
ピストンおよびバルブシート上のホモジナイゼーション表面の粗度は可能な限り低くあるべきである。粗度とは表面のきめの尺度である。これは、実際の表面の、その理想的な形からの垂直方向のずれによって定量される。これらのずれが大きければ、表面はざらざらである；ずれが小さければ、表面はなめらかである。
【００５９】
粗度は、粗懸濁液がホモジナイゼーションギャップの中をどのように流れるかを決定する上で重要な役割を果たす。ざらざらの表面は、なめらかな表面より高い摩擦係数を有する。表面の凹凸は、流体が流れるための代替経路を形成し得、かつ抵抗も増加させ得、これによって流体がギャップの中を通る速度は低下する。凹凸は、これらの理由から望ましくない。これはホモジナイゼーションプロセスの性能に有害な影響を及ぼし得、かつ制御することが難しく高コストでありうる。しかし、表面の粗度を低下させることは、製造コストおよびランニングコストを上昇させ得る。弓状のホモジナイゼーション表面を有するピストン、および特にボールを用いることにより、低コストで良好な性能という望ましい組み合わせが確保される。
【００６０】
表面の粗度は、研削、研磨、および電解研磨などの多くの技術によって低下させることができる。好ましくは、表面の粗度は、ミクロンからサブミクロン範囲で、たとえば50から0.02ミクロン、より具体的には5から0.02ミクロン、なおより具体的には1から0.2ミクロンまたはそれ未満であるべきである。最も好ましくは、表面の粗度を、研磨によって鏡面状態まで低下させる。
【００６１】
表面の粗度は、当技術分野において公知の技術によって測定することができる。評価される表面の山と谷を決定する任意の較正された手段を用いることができる。レーザーなどの非接触機器、ならびに表面上の山と谷を測る利用可能な様々な接触ツールを使用することができる。
【００６２】
本明細書において先に記述したホモジナイザー装置および方法は、薬物粒子をホモジナイズして薬物粒子の微細懸濁液を生成するために適している。
【００６３】
ホモジナイゼーションバルブから出てきた微細懸濁液を、粒子サイズ分布に関して分析することができる。粒子サイズ分布が所望でない場合、ホモジナイゼーション装置内のリサイクルループを介して、微細懸濁液をバルブを通じて再処理することができる。
【００６４】
粒子サイズとは、試料中の粒子の寸法の中央値を意味し、これは粒子の数、粒子の体積、または粒子の質量に基づきうる。粒子サイズは、レーザー回折法、または光子相関分光法を含む多数の任意の標準測定技術を用いて得られうる。反対であることを述べている場合を除き、本明細書において言及する全ての粒子サイズは、体積に基づく粒子サイズの中央値に関連する。
【００６５】
本発明の方法に従って作製された微細懸濁液における粒子の粒子サイズ（直径）中央値は、約10 nmから5ミクロンまで、より具体的には100から1,000 nm（光子相関分光法によって決定）まで変化しうるが、集団の分布は非常に狭い。
【００６６】
所望の粒子サイズが達成されたら、微細懸濁液を収集して、後に使用するために保存するか、または最終薬学的組成物へとさらに加工するために製剤化装置、たとえばミキサーまたは造粒機に直接送ることができる。たとえば、微細懸濁液を凍結乾燥もしくは噴霧乾燥してもよく、または当技術分野において周知の方法に従って固体担体マトリクスに組み入れてもよく、これらを以下により詳細に記述する。
【００６７】
本発明に従う薬学的組成物に関する用途の分野は、多様であり、微細懸濁液はそれに従って製剤化されうる。たとえば、それらは、経口、非経口、表面、または吸入可能な投与剤形で使用することができる。
【００６８】
全ての様式の原薬を、本発明に従う方法において処理することができる。原薬の粒子サイズを低下させることは、その表面積を有効に増加させて、その溶解度を増加させうる。この理由から、本発明のプロセスは、溶解度の不良な原薬を製剤化するために適している。
【００６９】
原薬の微粒子はまた、標的化薬物送達において有用でありうる。たとえば、腫瘍の血管系は補完するが健康な組織の血管系は補完しない寸法を有する微粒子を作製することができる。このようにして、悪性組織のみを標的とする薬物粒子を開発することができる。同様に、肺経路を介して原薬を全身投与することができるような十分に小さな直径の粒子を形成してもよい。
【００７０】
したがって、本発明の出願の一般性を考慮すれば、方法は、抗癌化合物または肺経路によって送達するための化合物の微粒子を調製するために特に適する可能性がある。
【００７１】
なおさらに、本発明に従う方法は粒子サイズの低下を効率よく行うことから、かなり硬い化合物、たとえば、1つもしくは複数の結晶相で存在する原薬、または、熱応力の結果としての分解もしくは多型的変化に対して感受性がある原薬を粉砕するために特に適している。
【００７２】
「溶解度が不良」とは、米国薬局方において「sparingly soluble」、「slightly soluble」、「very slightly soluble」、または「practically insoluble」のいずれかとして分類される化合物を含む化合物、すなわち室温、たとえばセ氏約17から25度およびpH約2から12で測定した場合に、溶質1に対して溶媒約30から約100、溶媒約100から1000、溶媒約1000から約10000、または溶媒約10000もしくはそれ以上の溶解度を有する化合物を意味する。
【００７３】
本発明において使用されうるいくつかの薬物の非制限的な例には、免疫抑制および免疫活性剤、抗ウイルスおよび抗真菌剤、抗新生物剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗痙攣剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗うつ剤、抗不安剤、鎮痙剤、アンタゴニスト、神経遮断剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン作動剤およびムスカリン作動剤、抗アドレナリン作動剤および抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗新生物剤、ホルモン、栄養剤、麻酔剤、ACE阻害剤、抗血栓剤、抗アレルギー剤、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗癌剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗真菌剤、抗低血圧剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗リウマチ剤、アンチトロンビン、抗ウイルス剤、β遮断剤、気管支鎮痙剤、カルシウム拮抗剤、心血管剤、強心配糖体、カロチノイド、セファロスポリン、避妊剤、細胞増殖抑制剤、利尿剤、エンケファリン、フィブリン溶解剤、成長ホルモン、免疫抑制剤、インスリン、インターフェロン、乳汁分泌阻害剤、脂質低下剤、リンフォカイン、神経剤、プロスタサイクリン、プロスタグランジン、向精神薬、プロテアーゼ阻害剤、磁気共鳴診断造影剤、生殖制限ホルモン、鎮静剤、性ホルモン、ソマトスタチン、ステロイドホルモン剤、ワクチン、血管拡張剤およびビタミンが挙げられる。
【００７４】
これらおよび他の適した薬物の詳細な説明は、参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, Pennsylvaniaにおいて見いだされうる。
【００７５】
代表的な、溶解度の不良な薬物の非制限的な例は、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン、アセチルジゴキシン、アシクロビルアナログ、アルプロスタジル、アミノフォスチン、アニパミル、アンチトロンビンマテノロール（matenolol）、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ブレオマイシン、ベンゾカインおよび誘導体、βカロチン、βエンドルフィン、βインターフェロン、ベザフィブラート、ビノブム（binovum）、ビペリデン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン、カンタキサンチン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプロスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゼドン、セフオロキシム、セフメノキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロラムブシル、クロモグリシン酸、シクロニケート、シグリタゾン、クロニジン、コルテキソロン、コスチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンAおよび他のシクロスポリン、シタラビン、デソクリプチン、デソゲストレル、酢酸エステルなどのデキサメタゾンエステル、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ドーパミンアンタゴニスト、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン、エナラプリル、エポプロステノール、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、第IX因子、第VIII因子、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フルナリジン、フルビプロフェン、5-フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、ホスミドマイシン、フロセミド、ガロパミル、γインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン（gepefrine）、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロブリン、B型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロサイアザイド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビル、インドメタシン、ヨーダミドなどのヨウ素化芳香族X線造影剤、臭化イプラトロピウム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、K-ストロファンチン、ラベタロール、乳酸杆菌ワクチン、リドカイン、リドフラジン、リスリド、リスリド水素マレイン酸塩、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン、メスレルギン、メテルゴリン、メトトレキサート、メチルジゴキシン、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプレノール、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン、ナドロール、ナフィベリン、ナファザトロム、ナプロキセン、天然インスリン、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、9-ニトロカンプトテシン、オキサゼパム、オキシプレノール、オキシテトラサイクリン、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンOなどのペニシリン、フェニルブタゾン、ピコタミド、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノーゲン活性化因子、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバジン、プロカテロール、プロゲステロン、プロインスリン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロペントフィリン、プロポフォル、プロプラノロール、リファペンチン、シンバスタチン、半合成インスリン、ソブレロール、ソマストチンおよびその誘導体、ソマトロピン、スチラミン、塩酸スルフィナロール、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン、合成インスリン、タリノロール、タキソール、タキソテール、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テトラカイン、塩酸チアラミド、トルメチン、トラニラスト、トリキラル（triquilar）、塩酸トロマンタジン、ウロキナーゼ、バリウム、ベラパミール、ビダラビン、ビダラビンリン酸ナトリウム塩、ビンブラスチン、ビンブリン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンA、コハク酸ビタミンE、ならびにX線造影剤からなる群より選択することができる。
【００７６】
薬物は、中性種または塩基性もしくは酸性であってもよく、水性緩衝液の存在下で存在するものなどの塩でありうる。
【００７７】
粗懸濁液中の薬物濃度は、懸濁される薬物の量が粗懸濁液の粘度に影響を及ぼすという点において、粒子サイズ低下プロセスの効率に影響を及ぼしうる。本発明の特定の態様において、使用される薬物の量は、約5重量％から約20重量％、より具体的には約7重量％から17重量％の範囲、たとえば約10重量％でありうる。
【００７８】
粗懸濁液の粘度は、約1 mPa.sまでの値の範囲、さらにより具体的には約10-3 mPa.s（1 cps）から約5. 10-2 mPa.s（50 cps）の範囲でありうる。
【００７９】
原薬およびそれが懸濁される液体担体に加えて、本発明の方法に従って処理される粗懸濁液の固体成分および液体成分は、処理補助剤および分散補助剤（界面活性剤および安定化剤）ならびに、薬学的投与剤形において見いだされる他の賦形剤を含みうる。これらの賦形剤は、低融点エチレンオキサイド（PEG）；落花生油、綿実油、およびヒマワリ油などの油；水素添加特殊油、セチルアルコール、ステアリルアルコール、gelucire、およびベヘン酸グリセリルなどの半固体親油性小胞；Tween 80、SLS、CTAB、デオキシコール酸ナトリウム、Imwitor、Cremophor、およびPoloxamerなどの溶解または乳化剤；ならびに塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、Poloxamer、ポロキサミン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸蔗糖とジステアリン酸蔗糖の混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマー、および分子量（数平均）約5000を有するトリブロックコポリマーなどを含む表面安定剤を含みうるがこれらに限定されるわけではない。これらの表面安定剤の多くは、公知の薬学的賦形剤であり、参照により本明細書に組み入れられる、Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986)に記述される。表面安定剤は市販されているか、または公知の技術によって調製されうる。
【００８０】
本発明の特定の態様において、界面活性剤は、非イオン性である。なおより具体的には、界面活性剤は、流出ポンプ輸送体タンパク質PgpまたはP-糖タンパク質の阻害剤でありうる。これらの界面活性剤の代表は、ポリエトキシル化コハク酸トコフェリル（TPGS）、ポリオキシエチレンヒマシ油、またはポリエトキシル化ヒマシ油（Cremophore（登録商標）EL）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）20）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）40）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）。モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）80）、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー（Pluronic（登録商標）P85 et L81）、オクチルフェノールエトキシレート（Triton X100）、およびノニルフェニルポリオキシエチレングリコール（Nonidet P40）などのポリオキシエチレン部分を含む脂肪酸エステル界面活性剤である。
【００８１】
本発明のより詳しい態様において、界面活性剤は、ビタミンE TPGSである。
【００８２】
粗懸濁液は一般的に、約0.01から約10重量％の1つまたは複数の界面活性剤を含み、約0.1から約3重量％の界面活性剤を含むことが多い。
【００８３】
加えて、粗懸濁液は一般的に、約0から約30重量％の1つまたは複数の表面安定剤を含み、約0から約12重量％の表面安定剤を含むことが多い。多くの場合において、粗懸濁剤は、約0から約8重量％の表面安定剤を含む。
【００８４】
本発明の方法に従って形成された微細懸濁液のさらなる処理は、高剪断湿式造粒機の中に懸濁液を供給する段階を含みうる。1つまたは複数のフィーダーにより、懸濁液を安定化させるために役立つ薬学的に許容される賦形剤を、湿式造粒機に供給する。得られた、安定化微粒子の湿式顆粒を、全ての残留液体を除去する乾燥器、たとえば、流動層乾燥器などの対流伝熱乾燥器、および、IRトンネル乾燥器などの輻射加熱乾燥器などに入れてもよい。
【００８５】
有用な高剪断湿式造粒機は、二軸ミキサー、平面ミキサー、高速ミキサー、および押し出し-球形造粒機などを含むがこれらに限定されるわけではない。他の有用な湿式造粒機は、流動層造粒機を含む。噴霧乾燥と同様に、流動層造粒は、低剪断造粒法である。しかし、その名称が示唆するように、流動層造粒は、賦形剤を含む粒子の流動層を、原薬の微細懸濁液によって噴霧コーティングする段階を伴う。対照的に、噴霧乾燥は、温熱ガスの中に原薬微細懸濁液を噴霧して顆粒を作製する段階を伴い；該懸濁液は、液体担体中に分散させた原薬の個別の粒子と、該液体担体に溶解した1つまたは複数の賦形剤とを含む。有用な湿式造粒機に関するさらなる考察に関しては、その完全な開示が参照により本明細書に組み入れられる、M. Summers & M. Aulton, Dosage Form Design and Manufacture 25:364-78 (2d ed., 2001)を参照されたい。
【００８６】
または、ホモジナイザーを出た微細懸濁液を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に低剪断ミキサーまたはブレンダー内で混合してもよく、該システムは1つまたは複数のフィーダーを通して供給される。賦形剤は、微細懸濁液を安定化するために役立つ。ブレンダーから得られたスラリーを噴霧乾燥器に入れてもよく、これにより液体担体は除去され、微粒子および賦形剤の乾燥顆粒が作製される。
【００８７】
有用な賦形剤は、乳糖、マンニトール、ソルビトール、蔗糖、トレハロース、キシリトール、デキストレート、デキストラン、およびデキストロースなどを含むがこれらに限定されるわけではない。造粒時に添加される任意の賦形剤の量は、乾燥造粒における所望の薬物投入量に依存し得る。ほとんどの場合において、原薬は、乾燥顆粒の約5重量％から約95重量％を構成し、乾燥顆粒の約5重量％から約65重量％を構成することが多い。微細懸濁液を安定化するために用いられうる有用な賦形剤の考察に関しては、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,571,536号および米国特許第6,153,225号を参照されたい。
【００８８】
得られた乾燥顆粒（平均粒子サイズ約250ミクロンから約2000ミクロンを有してもよい）を保存してもよく、薬学的組成物を作製するために用いてもよく、または顆粒のサイズを低下させる任意の粉砕操作に直接供給してもよい。有用な粉砕装置には、ジェットミル（乾燥）、ボールミル、およびハンマーミルなどが含まれる。粉砕した顆粒を、必要であれば、1つまたは複数の固体フィーダーからのさらなる薬学的に許容される賦形剤と混合する。得られた混合物は、乾燥混和を受けて薬物生成物を形成して、これに任意で、打錠またはカプセル封入、およびコーティングなどのさらなる操作を行って、最終薬学的組成物を形成してもよい。乾燥、粉砕、乾燥混和、打錠、カプセル封入、およびコーティングなどの考察に関しては、参照により本明細書に組み入れられる、A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); and D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)を参照されたい。
【００８９】
錠剤形態の薬学的組成物に関しては、用量に応じて、薬物は薬学的組成物の約1重量％から約80重量％を構成しうるが、より典型的に、組成物の約5重量％から約65重量％を構成しうる。原薬のほかに、錠剤は、1つまたは複数の崩壊剤、界面活性剤、滑剤、潤滑剤、結合剤、および希釈剤を単独でまたは組み合わせて含みうる。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、そのナトリウムおよびカルシウム塩を含むカルボキシメチルセルロース；クロスカルメロース；そのナトリウム塩を含むクロスポビドン；PVP、メチルセルロース；結晶セルロース；炭素数1個から6個のアルキル置換HPC；デンプン；α化デンプン；アルギン酸ナトリウム；およびその混合物が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。崩壊剤は一般的に、薬学的組成物の約1重量％から約25重量％を構成し、またはより典型的に組成物の約5重量％から約20重量％を構成し得る。
【００９０】
錠剤は任意で、SLSおよびポリソルベート80などの界面活性剤；二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤を含みうる。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約0.2重量％から約5重量％を構成しうる；滑剤は、錠剤の約0.2重量％から約1重量％を構成しうる；および潤滑剤は、約0.25重量％から約10重量％、またはより典型的に約0.5重量％から約3重量％を構成しうる。
【００９１】
先に述べたように、錠剤製剤は、結合剤および希釈剤を含みうる。結合剤は一般的に、錠剤製剤に粘着特性を付与するために用いられ、典型的に錠剤の約10重量％またはそれより多くを構成する。結合剤の例には、結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、PVP、α化デンプン、HPC、およびHPMCが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。1つまたは複数の希釈剤は錠剤製剤のバランスを構成しうる。希釈剤の例には、乳糖一水和物、噴霧乾燥乳糖一水和物、および無水乳糖など；マンニトール；キシリトール；デキストロース；蔗糖；ソルビトール；結晶セルロース；デンプン；第二リン酸カルシウム二水和物；およびその混合物が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
【００９２】
本発明を、以下の実施例においてさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００９３】
実施例1
ピストン／バルブ設計の考案（フィノフィブラート）
以下の実験は、フェノフィブラート懸濁液のホモジナイゼーションに及ぼすバルブ設計の効果を示すために設計された。
【００９４】
使用したホモジナイゼーション機器は、Avestin社のEmulsiflex C50であった。流速を15から20リットル/分に設定した。
【００９５】
10％フェノフィブラート懸濁液100 mlのバッチを以下のように調製した：0.5％ビタミンE TPGSをビーカーの中で予めセ氏40度まで加熱して、これを注射用水に添加した。混合物を、透明な溶液が形成されるまで磁気撹拌装置において撹拌した。フェノフィブラートを高剪断下で添加して、懸濁液を全ての泡が消失するまで撹拌しながら維持した。粒子サイズ分布をレーザー回折によって測定した。
【００９６】
LD（Fraunhofer）によって決定される懸濁液PSDは、D50＜15μmおよびD99.9＜50μmである必要がある。
【００９７】
粒子集団を標準化するためにこの粗懸濁液を500 bで10分間の前ホモジナイゼーション段階に供した後、1500 bで60分間ホモジナイズした。
【００９８】
ホモジナイゼーションプロセスを、図4に示す異なる4つのバルブ設計を用いて行った。
【００９９】
各バルブ構成に関するホモジナイゼーションプロセスの結果を以下に示す：
【０１００】
バルブ構成1
1500 bで30分間のホモジナイゼーション後
レーザー回折（LD）によってD50＝0.9μm、D99＝2.1μm、D100＝10.1μm。光子相関分光法（PCS）は不可能。
【０１０１】
バルブ構成2
1500 bで30分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.7μm、D99＝1.8μm、D100＝8.1μm、PCS不可能
1500 bで60分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.6μm、D99＝1.6μm、D100＝2.4μm、PCS不可能
【０１０２】
バルブ構成3
ピストン角＝30°、バルブシート角と類似のピストン角
1500 bで30分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.7μm、D99＝0.9μm、D100＝1.4μm、PCS不可能
1500 bで60分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.6μm、D99＝0.8μm、D100＝1.0μm、PCSによって450 nm/PI＝0.3。
【０１０３】
ピストン角＝15°、ピストン角＜バルブ角
1500 bで30分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.6μm、D99＝0.8μm、D100＝1.0μm、PCSは行わず
1500 bで60分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.6μm、D99＝0.7μm、D100＝0.9μm、PCSによって400 nm/PI＝0.3。
【０１０４】
バルブ構成4
1500 bで30分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.5μm、D99＝0.6μm、D100＝0.8μm、PCSによって380 nm/PI＝0.3。
1500 bで60分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.4μm、D99＝0.5μm、D100＝0.7μm、PCSによって330 nm/PI＝0.4。
【０１０５】
実施例2
0.5％シムソール1285（PEG-60ヒマシ油）および注射用水を含む10％ペルフェナジン懸濁液100 mlを調製して、実施例1に記述されるようにホモジナイズした。結果を以下に述べる。
【０１０６】
バルブ構成4
1500 bで30分間のホモジナイゼーション後
LDによってD50＝0.5μm、D99＝0.6μm、D100＝0.7μm、PCSによって360 nm/PI＝0.3。
【図１】
2015502334.tif 000002
【図２】
2015502334.tif 000003
【図３】
2015502334.tif 000004
【図４】
2015502334.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月24日(2014.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
担体流体中の原薬粒子の粗懸濁液をそれを通って流れさせる流路を有する、本体と、
粗懸濁液の流れを制限するように作用しかつ該懸濁液がそれを通って絞り出されて該原薬の微粒子を含む懸濁液として放出されるギャップを他方と向かい合うホモジナイゼーション表面が共に画定するように、該向かい合うホモジナイゼーション表面をそれぞれ有する、第一および第二のホモジナイゼーション部材を含み、該向かい合うホモジナイゼーション表面の少なくとも一方が弓状表面である、該流路に配置されたホモジナイゼーションバルブと
を含むピストンギャップ式ホモジナイザーにおいて、原薬の微粒子を形成する方法であって、
粗懸濁液が、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせによって安定化された、原薬の結晶材料、結晶材料の混合物、または非晶質粒子を含む、方法。
【請求項２】
第一のホモジナイゼーション部材がバルブシートであり、第二のホモジナイゼーション部材がピストンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ピストン上のホモジナイゼーション表面が弓状である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ピストン上のホモジナイゼーション表面が球状である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ピストンが、球状のホモジナイゼーション表面を有するボールを含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ボールが、ピストンに取り外し可能に固定されている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ボールが、セラミクス材料、セラミクス被覆スチール、またはタングステンカーバイドで形成されている、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
バルブシートがバルブ本体に収容されて固定されており、バルブが閉位置にある状態ではピストン上のホモジナイゼーション表面がバルブシート上のホモジナイゼーション表面に封止関係で接触するように、および、バルブが開位置にある状態ではピストンのホモジナイゼーション表面とバルブのホモジナイゼーション表面が離間した関係でありかつ、担体流体中に懸濁された原薬粒子がそれを通って絞り出されて微細懸濁液として放出されるギャップを共に画定するように、ピストンが、バルブ本体に接触するようにおよびバルブ本体から離れるように移動可能である、請求項２から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
バルブシートおよびピストンが回転対称でありかつ同軸整列し、懸濁液がバルブシート内の軸穴を通して加圧下で注入され、ピストンとバルブシートのあいだのギャップを通して放射状に外側に絞り出される、請求項２から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
懸濁液が、原薬の粒子および担体流体に加えて、１つまたは複数の界面活性剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される方法に従って調製された、微細懸濁液。
【請求項１２】
約２００ｎｍ（Ｄ５０）〜約４．９９μｍ（Ｄ１００）の粒子サイズ分布を有する、請求項１１に記載の微細懸濁液。
【請求項１３】
流動層乾燥器において微細懸濁液を乾燥させる段階を含む、請求項１１または１２に記載の微細懸濁液を安定化させる方法。
【請求項１４】
請求項１１から１３のいずれか一項に記載の微細懸濁液を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合する段階を含む、薬学的組成物を形成する方法。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか一項に定義される方法に従って形成された原薬の微粒子を含む、薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
[本発明1001]
担体流体中の原薬粒子の粗懸濁液をそれを通って流れさせる流路を有する、本体と、
粗懸濁液の流れに対する制限として作用しかつ該懸濁液がそれを通って絞り出されて該原薬の微粒子を含む懸濁液として放出されるギャップを他方と向かい合うホモジナイゼーション表面が共に画定するように、該向かい合うホモジナイゼーション表面をそれぞれ有する、第一および第二のホモジナイゼーション部材を含み、該向かい合うホモジナイゼーション表面の少なくとも一方が弓状表面である、該流路に配置されたホモジナイゼーションバルブと
を含むピストンギャップ式ホモジナイザーにおいて、原薬の微粒子を形成する方法。
[本発明1002]
第一のホモジナイゼーション部材がバルブシートであり、第二のホモジナイゼーション部材がピストンである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
ピストン上のホモジナイゼーション表面が弓状である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
ピストン上のホモジナイゼーション表面が球状である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
ピストンが、球状のホモジナイゼーション表面を有するボールを含む、本発明1002から1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
ボールが、ピストンに取り外し可能に固定されている、本発明1005の方法。
[本発明1007]
ボールが、セラミクス材料、セラミクス被覆スチール、またはタングステンカーバイドで形成されている、本発明1005または1006の方法。
[本発明1008]
バルブシートがバルブ本体に収容されて固定されており、バルブが閉位置にある状態ではピストン上のホモジナイゼーション表面がバルブシート上のホモジナイゼーション表面に封止関係で接触するように、および、バルブが開位置にある状態ではピストンのホモジナイゼーション表面とバルブのホモジナイゼーション表面が離間した関係でありかつ、担体流体中に懸濁された原薬粒子がそれを通って絞り出されて微細懸濁液として放出されるギャップを共に画定するように、ピストンが、バルブ本体に接触するようにおよびバルブ本体から離れるように移動可能である、本発明1002から1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
バルブシートおよびピストンが回転対称でありかつ同軸整列し、懸濁液がバルブシート内の軸穴を通して加圧下で注入され、ピストンとバルブシートのあいだのギャップを通して放射状に外側に絞り出される、本発明1002から1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
懸濁液が、原薬の粒子および担体流体に加えて、1つまたは複数の界面活性剤を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
粗懸濁液が、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせによって安定化された、原薬の結晶材料、結晶材料の混合物、または非晶質粒子を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
本発明1001から1010のいずれかに定義される方法に従って調製された、微細懸濁液。
[本発明1013]
約200 nm（D50）〜約4.99μm（D100）の粒子サイズ分布を有する、本発明1012の微細懸濁液。
[本発明1014]
流動層乾燥器において微細懸濁液を乾燥させる段階を含む、本発明1012または1013の微細懸濁液を安定化させる方法。
[本発明1015]
本発明1012から1014のいずれかの微細懸濁液を1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合する段階を含む、薬学的組成物を形成する方法。
[本発明1016]
本発明1001から1011のいずれかに定義される方法に従って形成された原薬の微粒子を含む、薬学的組成物。
本発明のさらなる特色および利点は、純粋に非制限的な例として提供される添付の図面を参照して、本発明の特異的態様の詳細な説明から明らかとなるであろう。図面は本発明の理解にとって本質的な詳細のみを示し、ホモジナイザー装置におけるホモジナイザーバルブの位置ならびに該装置の他の成分とのその相互作用は、いずれも当業者に周知であり、省略している。
【国際調査報告】
2015502334.tif 000006
2015502334.tif 000007
2015502334.tif 000008