(57)【要約】本発明は、それを必要とする対象における呼吸制御疾患または呼吸制御障害の予防および/または処置に有用な組成物を含む。本発明はまた、それを必要とする対象において呼吸疾患または呼吸障害を予防および/または処置する方法であって、本発明の組成物の治療有効量を該対象に投与する段階を含む、方法を含む。本発明はさらに、それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法であって、本発明の組成物の治療有効量を該対象に投与する段階を含む、方法を含む。2015537032.tif 000353
2015537032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその塩:
2015537032.tif 000344
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、
ここでR1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり; 
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【請求項２】
(i) R3がH、アルキルまたは置換アルキルであり、R5がプロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであるか、あるいは、(ii) R3がHまたはアルキニルであり、R5がアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
以下からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の化合物:
(i) YがNであり、結合b1が無であり、ZがHであり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、少なくとも1つの化合物が式(II-a)の化合物である:
2015537032.tif 000345
;
(ii) YがNであり、結合b1が無であり、Zが無であり、結合b2が無であり、Aが結合であり、本発明の化合物が式(II-b)の1,3,5-トリアジンである:
2015537032.tif 000346
;
(iii) YがCR6であり、結合b1が無であり、ZがHであり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、少なくとも1つの化合物が式(III-a)の化合物である:
2015537032.tif 000347
;
(iv) YがCR6であり、結合b1が無であり、Zが無であり、結合b2が無であり、Aが結合であり、本発明の化合物が式(III-b)のピリミジンである:
2015537032.tif 000348
;
(v) YがCであり、結合b1が単結合であり、ZがCH2であり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、少なくとも1つの化合物が式(IV)の化合物である:
2015537032.tif 000349
; および
(vi) YがCであり、結合b1が単結合であり、ZがCHであり、結合b2が二重結合であり、AがCであり、少なくとも1つの化合物が式(V)の化合物である:
2015537032.tif 000350
。
【請求項４】
少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;
N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
【請求項５】
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
前記塩が酸付加塩を含み、該酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルクロン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、マンデル酸、パモ酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
請求項1記載の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項８】
ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、ならびにアンパカインからなる群より選択される少なくとも1つの剤をさらに含む、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物および前記剤が前記組成物中で物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
呼吸制御の変化を引き起こす少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む、請求項7記載の組成物。
【請求項１１】
前記さらなる剤が、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物および前記さらなる剤が前記組成物中で物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている、請求項10記載の組成物。
【請求項１３】
対象への経口投与後の前記化合物の調節された送達を可能にする、請求項7記載の組成物。
【請求項１４】
対象の胃への前記化合物の送達を最小限にし、該対象の腸への該化合物の送達を最大限にする、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置を行う方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、方法:
2015537032.tif 000351
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、
ここでR1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【請求項１６】
呼吸制御障害または呼吸制御疾患が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つの剤が前記対象にさらに投与される、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
前記剤が、ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、ならびにアンパカインからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物および前記剤が前記対象に別々に投与される、請求項18記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物および前記剤が前記対象に同時投与され、さらに、該対象に投与される際に該化合物および該剤が物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている、請求項18記載の方法。
【請求項２２】
前記対象における正常な呼吸制御を変化させる少なくとも1つのさらなる治療剤が該対象にさらに投与される、請求項15記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも1つのさらなる剤が、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、前記対象における機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与される、請求項15記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が哺乳動物または鳥類である、請求項15記載の方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される、請求項15記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項15記載の方法:
O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン、
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;
N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
【請求項２９】
式(I)の化合物が、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
【請求項３０】
前記塩が酸付加塩を含み、該酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項15記載の方法。
【請求項３１】
それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む方法:
2015537032.tif 000352
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;
R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;
R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、
ここでR1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;
R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;
Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ
(i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ
(i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、
(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【請求項３２】
前記不安定化が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つの剤が前記対象にさらに投与される、請求項31記載の方法。
【請求項３５】
前記剤が、ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、ならびにアンパカインからなる群より選択される、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物および前記剤が前記対象に別々に投与される、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物および前記剤が前記対象に同時投与され、さらに、該対象に投与される際に該化合物および該剤が物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている、請求項34記載の方法。
【請求項３８】
前記対象における正常な呼吸制御を変化させる少なくとも1つのさらなる治療剤が該対象にさらに投与される、請求項31記載の方法。
【請求項３９】
前記さらなる剤が、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、前記対象における機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与される、請求項31記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が哺乳動物または鳥類である、請求項31記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が、経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される、請求項31記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項31記載の方法:
O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;
N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;
N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
それらの任意の塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
【請求項４４】
式(I)の化合物が、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項４５】
前記塩が酸付加塩を含み、該酸が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項31記載の方法。
【請求項４６】
以下の工程を含む、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を調製する方法:
(a) 塩化シアヌルとn-プロピルアミンとを溶媒中、塩基の存在下で接触させる工程;
(b) 工程(a)の混合物にプロパルギルアミンおよび塩基を加え、得られた混合物を加熱する工程;
(c) 工程(b)の混合物から固体6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを単離する工程;
(d) 工程(c)の生成物とO,N-ジメチルヒドロキシルアミンとを溶媒中、ある温度で接触させる工程;
(e) 工程(d)の混合物から固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンを単離する工程; ならびに
(f) 任意で、工程(e)の生成物と酸とを接触させる工程であって、それによりO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの酸付加塩を形成する、工程。
【請求項４７】
工程(f)において形成される酸付加塩が、以下からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項46記載の方法:
図22、図23、図24または図25に示すXRPDスペクトルを有する硫酸付加塩;
図27に示すXRPDスペクトルを有するL(+)-酒石酸付加塩;
図29に示すXRPDスペクトルを有するマレイン酸付加塩;
図31に示すXRPDスペクトルを有するDL-マンデル酸付加塩;
図33に示すXRPDスペクトルを有するマロン酸付加塩;
図35に示すXRPDスペクトルを有するフマル酸付加塩; および
図37に示すXRPDスペクトルを有するサッカリン付加塩。
【請求項４８】
固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンが、図18または図19に示すXRPDスペクトルを有する、請求項46記載の方法。
【請求項４９】
工程(f)の生成物と塩基とを溶媒中で接触させ、それによりO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基を得る、請求項46記載の方法。
【請求項５０】
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基と、工程(f)における酸とは異なるさらなる酸とを接触させ、それによりO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのさらなる酸付加塩を得る、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
工程(a)における6-クロロ-N,N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンの形成を最小限にする、請求項46記載の方法。
【請求項５２】
工程(b)において使用されるプロパルギルアミンが0.01重量%未満の2-クロロアリルアミンを含む、請求項46記載の方法。
【請求項５３】
工程(b)において使用されるプロパルギルアミンが2:1プロパルギルアミン-硫酸付加塩を含む、請求項46記載の方法。
【請求項５４】
工程(c)において単離された化合物が0.5%未満の6-クロロ-N,N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを含有する、請求項46記載の方法。
【請求項５５】
工程(e)が以下の工程を含む、請求項46記載の方法:
工程(d)の混合物を60℃未満に冷却する工程;
得られた混合物を約2〜3時間にわたり激しく攪拌しながら2体積の水で希釈する工程;
得られた系を、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの結晶を用いてシーディングする工程;
得られた系を10〜20時間攪拌する工程であって、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの結晶化が起こる、工程。
【請求項５６】
固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンが0.01重量%未満のN,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-(2-クロロ-プロパ-2-エニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを含有する、請求項46記載の方法。
【請求項５７】
以下の工程を含む、N,O-ジメチル-N-[4-n-プロピルアミノ-6-(2-クロロ-プロパ-2-エニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンを実質的に含まない化合物O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を調製する方法:
(a) 塩化シアヌルとn-プロピルアミンとを溶媒中、塩基の存在下で接触させる工程;
(b) 任意で塩基と共に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンを工程(a)の混合物に加え、得られた混合物を加熱する工程;
(c) 工程(b)の混合物から化合物6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを単離する工程;
(d) 工程(c)において単離された化合物とトリアルキルアミンとを溶媒中、ある温度で接触させ、化合物4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムクロリドを単離する工程;
(e) 工程(d)において単離された化合物とテトラフルオロホウ酸の塩とを溶媒中、ある温度で接触させ、化合物4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムテトラフルオロボレートを単離する工程;
(f) 工程(e)において単離された化合物とプロパルギルアミンとをある温度で接触させ、化合物N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを単離する工程;
(g) 任意で、工程(f)において単離された化合物を結晶化し、それにより結晶性N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを得る工程;
(h) 任意で、工程(f)または(g)において単離された生成物と約1モル当量のマレイン酸とを接触させ、N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンのマレイン酸水素塩（hydrogen maleinate salt）を単離する工程;
(i) 任意で、工程(h)の生成物と塩基とを溶媒中で接触させ、N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン遊離塩基を単離する工程; および
(j) 任意で、工程(g)または(i)において単離された化合物と約1モル当量のL(+)-酒石酸とを溶媒中で接触させ、N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンのL(+)-酒石酸水素塩を単離する工程。
【請求項５８】
化合物O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩が0.002重量%未満のN,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-(2-クロロ-プロパ-2-エニル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを含有する、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
以下からなる群より選択されるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を含む、組成物:
(a) 図18または図19に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンの結晶形;
(b) 図22に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(1:1)付加塩の結晶形;
(c) 図23に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(2:1)付加塩の結晶形;
(d) 図24に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(1:2)付加塩の結晶形;
(e) 図25に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(4:3)付加塩の非晶形;
(f) 図27に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/L(+)-酒石酸(1:1)付加塩の結晶形;
(g) 図29に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/マレイン酸(1:1)付加塩の結晶形;
(h) 図31に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/DL-マンデル酸(1:1)付加塩の結晶形;
(i) 図33に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/マロン酸(1:1)付加塩の結晶形;
(j) 図35に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/フマル酸(1:1)付加塩の結晶形;
(k) 図37に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/サッカリン(1:1)付加塩の結晶形;
およびそれらの任意の組み合わせ。
【請求項６０】
[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムテトラフルオロボレートを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2012年11月15日出願の米国仮特許出願第61/726,823号および2013年3月14日出願の同第61/783,451号の優先権を主張するものであり、これらの出願はいずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
呼吸の正常な制御は、血液中、組織中および脳内の二酸化炭素、pHおよび酸素などの化学的刺激のレベルに対する身体の解釈および応答を部分的に包含する複雑なプロセスである。正常な呼吸制御は覚醒状態(すなわち患者が起きているかまたは眠っているか)、感情、姿勢および発声などの他の因子にも影響される。脳髄質内に存在する呼吸制御中枢は、呼吸をする仕事を行う筋肉に指令を発することにより呼吸に影響を与える様々なフィードフォワードシグナルおよびフィードバックシグナルを解釈する。主要な筋肉群は腹部、横隔膜、咽頭および胸部に位置する。次に、中枢および末梢に位置するセンサは、変化する代謝要件に対する応答を可能にする入力を脳の中枢呼吸制御区域に与える。
【０００３】
例えば、身体の代謝的要求に適合するために十分な換気は、二酸化炭素(CO2)レベルの変化に対する身体の速やかな応答によって主に維持される。増大したCO2レベル（高炭酸ガス血症）が、呼吸の速度および深さを増大させるように身体にシグナルを送ることで、血中酸素レベルが上昇し、続いて血中CO2レベルが低下する。逆に、低CO2レベル（低炭酸ガス血症）は、呼吸に対する刺激が減少することから、低呼吸(呼吸減少)、または極端な場合では無呼吸(呼吸なし)の期間を生じさせることがある。
【０００４】
正常な呼吸制御の喪失が疾患の一次的または二次的な特徴である疾患は多く存在する。呼吸制御の一次的な喪失を伴う疾患の例としては、睡眠時無呼吸(中枢性、混合型または閉塞性; 呼吸が10〜60秒間繰り返し中断する)および先天性中枢性低換気症候群がある。呼吸制御の二次的な喪失は、慢性心肺疾患(例えば心不全、慢性気管支炎、肺気腫および切迫呼吸不全)、過体重(例えば肥満低換気症候群)、特定の薬物(例えば麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助剤、抗不安薬、睡眠薬、アルコールおよび麻薬性鎮痛薬)、ならびに/または神経系に影響を与える因子(例えば脳卒中、腫瘍、外傷、放射線障害およびALS)が理由でありうる。身体が慢性的に高レベルの二酸化炭素に曝露される慢性閉塞性肺疾患では、CO2/pH呼吸刺激を部分的に中和する効果を有する炭酸水素塩の腎臓媒介保持によって、身体が呼吸性アシドーシス（低pH）に順応する。したがって、患者は、代謝的要求の変化に対する正常な換気応答を開始することができない。
【０００５】
睡眠呼吸障害は、呼吸制御の異常がヒトにおける重大な一般的疾患を導く一例である。睡眠時無呼吸は、頻繁な無呼吸または部分呼吸の期間を特徴とする。これらの無呼吸に寄与する主要な因子としては、解剖学的因子(例えば肥満)、高炭酸ガス血性および低酸素性の換気応答の減少(例えば、それぞれ高二酸化炭素レベルおよび低酸素レベルに対する応答の減少)、ならびに「覚醒状態」(睡眠中の咽頭開大筋の呼吸運動)の喪失が挙げられる。無呼吸事象によって間欠性低酸素症(および関連する酸化ストレス)、最終的には重度の心血管事象(高血圧、脳卒中、心発作)が生じる。
【０００６】
呼吸制御が損なわれる状態に罹患している米国の個人の推定数は、睡眠時無呼吸(1500万〜2000万人); 肥満低換気症候群(300万〜500万人); 慢性心疾患(500万人); 慢性閉塞性肺疾患(COPD)/慢性気管支炎(1000万人); 薬物誘発性低換気(200万〜1000万人); および機械的換気離脱(50万人)を含む。
【０００７】
多くの場合、薬物は生体内変換および/または尿、糞便もしくは胆汁への排出によって消失する。肝臓は、生体異物の生体内変換のための主要な臓器であり、したがって薬物の代謝安定性、毒性および薬物-薬物相互作用性を特徴づける上で重要である。薬物代謝は、肝臓に位置する2つの主要な酵素反応、すなわち第I相反応および第II相反応を経由して実現される。第I相酵素としては、滑面小胞体に位置するチトクロムP450(CYP450)ファミリーの酵素が挙げられる。第I相反応の基本的過程は酸化、還元および/または加水分解であり、これらの多くはCYP450系によって触媒され、補助因子としてNADPHを必要とする。第II相酵素は、細胞質および小胞体に位置しており、グルクロン酸抱合、グルタチオン抱合、硫酸抱合およびグルタミン抱合を含む抱合反応を行う。一般に、第II相反応は、第I相代謝後に薬物がまだ治療上不活性になっていない場合に薬物を不活性化し、また、薬物の消失を促進するために薬物の水溶性を高める。いくつかの薬物が第I相酵素または第II相酵素だけで代謝される一方で、他の薬物は第I相酵素および第II相酵素の両方によって代謝される(Baranczewski et al., 2006, Pharmacol. Rep. 58:453-472（非特許文献1）)。ミクロソームは、肝組織の細胞成分分画(滑面小胞体の膜小胞)であり、第I相CYP450ファミリーの酵素を含有する。化合物は肝ミクロソーム中、NADPH補助因子の存在下で第I相代謝のみを経る。したがって、肝ミクロソームの存在下での著しい親薬物の消失は、その薬物が体内のCYP450酵素によって著しく改変されることを示す(Rodrigues, 1994, Biochem, Pharm. 48(12):2147（非特許文献2）)。
【０００８】
薬物動態(PK)試験の目的は、薬物濃度-時間プロファイルおよび関連する薬物動態パラメータを使用して、動物への投与時に薬物がどのようにして処理され、改変され、分配されかつ/または消失するかを理解することにある。創薬において、薬物動態試験は(1) 動物有効性試験および毒性試験用の投与レジメン設計の指針となるために、(2) 薬理学試験および毒性学試験の結果を理解および解釈するために、かつ(3) 所期の疾患徴候について望ましい薬物動態特性を有する薬物候補を選択するために行われる。動物試験からのPKデータを外挿してヒトにおけるPKプロファイルを予測することで、ヒト臨床試験において薬物候補を選択し、その投与レジメンを最適化することができる。
【０００９】
CO2および/または酸素の変化に応答する身体の正常な呼吸制御系の全体または一部を最小限の副作用で修復するために有用な新規化合物が当技術分野に求められている。さらに、身体の正常な呼吸制御系の全体または一部を修復するために有用であり、かつ好適な代謝安定性、および好適な経口バイオアベイラビリティーなどの薬物動態特性を有する、新規化合物が当技術分野に求められている。さらに、身体の正常な呼吸制御系の全体または一部を修復するために有用であり、かつ経口投与および慢性使用または急性使用可能な、新規化合物が当技術分野に求められている。本発明はこれらの要求に対処および適合する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Baranczewski et al., 2006, Pharmacol. Rep. 58:453-472
【非特許文献２】Rodrigues, 1994, Biochem, Pharm. 48(12):2147
【発明の概要】
【００１１】
発明の簡単な概要
本発明は、式(I)の化合物またはその塩を含む:
2015537032.tif 000003
式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、ここでR1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ (i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ (i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【００１２】
一態様では、R3はH、アルキルまたは置換アルキルであり、R5はプロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルである。別の態様では、R3はHまたはアルキニルであり、R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルである。
【００１３】
一態様では、本化合物は、以下からなる群より選択される少なくとも1つである: (i) YがNであり、結合b1が無であり、ZがHであり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、少なくとも1つの化合物が式(II-a)の化合物である:
2015537032.tif 000004
;
(ii) YがNであり、結合b1が無であり、Zが無であり、結合b2が無であり、Aが結合であり、本発明の化合物が式(II-b)の1,3,5-トリアジンである:
2015537032.tif 000005
;
(iii) YがCR6であり、結合b1が無であり、ZがHであり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、少なくとも1つの化合物が式(III-a)の化合物である:
2015537032.tif 000006
;
(iv) YがCR6であり、結合b1が無であり、Zが無であり、結合b2が無であり、Aが結合であり、本発明の化合物が式(III-b)のピリミジンである:
2015537032.tif 000007
;
(v) YがCであり、結合b1が単結合であり、ZがCH2であり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、少なくとも1つの化合物が式(IV)の化合物である:
2015537032.tif 000008
; および
(vi) YがCであり、結合b1が単結合であり、ZがCHであり、結合b2が二重結合であり、AがCであり、少なくとも1つの化合物が式(V)の化合物である: 
2015537032.tif 000009
。
【００１４】
一態様では、少なくとも1つの化合物は以下からなる群より選択される: O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-メ��ル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プ��ピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
【００１５】
一態様では、本化合物はO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００１６】
一態様では、塩は酸付加塩を含み、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルクロン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、マンデル酸、パモ酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。
【００１７】
本発明はさらに、本発明の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を含む。
【００１８】
一態様では、本組成物は、ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、ならびにアンパカインからなる群より選択される少なくとも1つの剤をさらに含む。別の態様では、前記化合物および前記剤は組成物中で物理的に混合されている。さらに別の態様では、前記化合物および前記剤は組成物中で物理的に分離されている。
【００１９】
一態様では、本組成物は、呼吸制御の変化を引き起こす少なくとも1つのさらなる剤をさらに含む。別の態様では、前記さらなる剤は、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。さらに別の態様では、前記化合物および前記さらなる剤は前記組成物中で物理的に混合されている。さらに別の態様では、前記化合物および前記さらなる剤は前記組成物中で物理的に分離されている。
【００２０】
一態様では、本組成物は、対象への経口投与後の前記化合物の調節された送達を可能にする。別の態様では、本組成物は、対象の胃への前記化合物の送達を最小限にし、該対象の腸への該化合物の送達を最大限にする。さらに別の態様では、本組成物は腸溶コーティングを含む。さらに別の態様では、化合物は薬学的に好適なカプセルに収容される。さらに別の態様では、カプセルは化合物の顆粒もしくは粉末、または化合物と賦形剤との混合物を収容する。さらに別の態様では、賦形剤は結合剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、潤滑剤、滑剤、抗酸化剤、抗菌保存料、着色料または香味料を含む。さらに別の態様では、カプセルは腸溶コーティングされているが、化合物の顆粒または粉末は腸溶コーティングされていない。さらに別の態様では、化合物の顆粒または粉末はカプセルに入れられる前に腸溶コーティングでコーティングされている。さらに別の態様では、化合物の顆粒または粉末は、対象の腸の異なる領域への薬物の送達を可能にするように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている。さらに別の態様では、化合物の顆粒または粉末は少なくとも一部が腸溶コーティングされている。さらに別の態様では、カプセルは、化合物の顆粒または粉末をコーティングする腸溶コーティングとは異なる腸溶コーティングでコーティングされている。さらに別の態様では、化合物はベース粒子上にコーティングされ、これによりベース粒子の上のコーティングとして薬物を含むコアが形成される。さらに別の態様では、ベース粒子は腸溶コーティングされておらず、本組成物は腸溶コーティングされた薬学的に許容されるカプセルに収容される。さらに別の態様では、コアは腸溶コーティングでコーティングされており、これにより腸溶コーティングビーズが形成される。
【００２１】
一態様では、腸溶コーティングビーズは、薬学的に許容されるカプセルに収容される。別の態様では、カプセルは、該カプセルが対象の腸の異なる領域への化合物の送達を可能にするように、複数の腸溶コーティングでコーティングされたビーズを収容する。さらに別の態様では、カプセルの内容物は、液体充填カプセルが得られるように、薬学的に許容される液体に溶解または懸濁している。さらに別の態様では、カプセルは腸溶コーティングされているが、その中に収容される液体製剤は腸溶コーティングを含まない。さらに別の態様では、化合物の顆粒または粉末は腸溶コーティングされている。さらに別の態様では、化合物の顆粒または粉末は、対象の腸の異なる領域への薬物の送達を可能にするように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている。さらに別の態様では、カプセルに塗布された腸溶コーティングは、化合物の顆粒または粉末のいずれかに塗布された腸溶コーティングとは異なる。さらに別の態様では、化合物はベース粒子上にコーティングされ、これによりベース粒子の上のコーティングとして化合物を含むコアが形成され、ここでコアは薬学的に許容される液体に懸濁しており、コアの懸濁液はカプセルに入れられる。さらに別の態様では、カプセルは腸溶コーティングされているが、コアは腸溶コーティングされていない。さらに別の態様では、カプセルおよびコアは腸溶コーティングされている。
【００２２】
本発明はさらに、それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置を行う方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む:
2015537032.tif 000010
式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、ここでR1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ (i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ (i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【００２３】
一態様では、呼吸制御障害または呼吸制御疾患は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される少なくとも1つである。別の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。
【００２４】
一態様では、呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つの剤が対象にさらに投与される。別の態様では、前記剤は、ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、ならびにアンパカインからなる群より選択される少なくとも1つである。さらに別の態様では、前記化合物および前記剤は対象に別々に投与される。さらに別の態様では、前記化合物および前記剤は対象に同時投与され、さらに、対象に投与される際に前記化合物および前記剤は物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている。
【００２５】
一態様では、対象における正常な呼吸制御を変化させる少なくとも1つのさらなる治療剤が対象にさらに投与される。別の態様では、前記少なくとも1つのさらなる剤は、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００２６】
一態様では、組成物は対象に対する機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与される。別の態様では、対象は哺乳動物または鳥類である。さらに別の態様では、哺乳動物はヒトである。さらに別の態様では、組成物は、経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される。さらに別の態様では、組成物は対象に経口投与される。
【００２７】
一態様では、少なくとも1つの化合物は以下からなる群より選択される: O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-メ��ル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プ��ピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
【００２８】
一態様では、式(I)の化合物はO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００２９】
一態様では、塩は酸付加塩を含み、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。
【００３０】
本発明はさらに、それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む:
2015537032.tif 000011
式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、ここでR1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ (i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ (i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【００３１】
一態様では、不安定化は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している。別の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。
【００３２】
一態様では、呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つの剤が対象にさらに投与される。別の態様では、前記剤は、ドキサプラムおよびその鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗うつ薬、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、ならびにアンパカインからなる群より選択される。さらに別の態様では、前記化合物および前記剤は対象に別々に投与される。さらに別の態様では、前記化合物および前記剤は対象に同時投与され、さらに、対象に投与される際に前記化合物および前記剤は物理的に混合されているかまたは物理的に分離されている。
【００３３】
一態様では、対象における正常な呼吸制御を変化させる少なくとも1つのさらなる治療剤が対象にさらに投与される。別の態様では、前記さらなる剤は、オピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬、睡眠薬、プロポフォール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。
【００３４】
一態様では、組成物は対象に対する機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与される。さらに別の態様では、対象は哺乳動物または鳥類である。さらに別の態様では、対象は哺乳動物である。さらに別の態様では、組成物は、経鼻、吸入、局所、経口、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される。
【００３５】
一態様では、少なくとも1つの化合物は以下からなる群より選択される: O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-メ��ル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩;N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プ��ピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
【００３６】
一態様では、式(I)の化合物はO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００３７】
一態様では、塩は酸付加塩を含み、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである。
【００３８】
本発明はさらに、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を調製する方法を含む。本方法は以下の工程を含む: (a) 塩化シアヌルとn-プロピルアミンとを溶媒中、塩基の存在下で接触させる工程;(b) 工程(a)の混合物にプロパルギルアミンおよび塩基を加え、得られた混合物を加熱する工程;(c) 工程(b)の混合物から固体6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを単離する工程;(d) 工程(c)の生成物とO,N-ジメチルヒドロキシルアミンとを溶媒中、ある温度で接触させる工程;(e) 工程(d)の混合物から固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンを単離する工程; ならびに(f) 任意で、工程(e)の生成物と酸とを接触させる工程であって、それによりO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの酸付加塩を形成する、工程。
【００３９】
一態様では、工程(f)において形成される酸付加塩は、以下からなる群より選択される少なくとも1つである: 図22、図23、図24または図25に示すXRPDスペクトルを有する硫酸付加塩;図27に示すXRPDスペクトルを有するL(+)-酒石酸付加塩;図29に示すXRPDスペクトルを有するマレイン酸付加塩;図31に示すXRPDスペクトルを有するDL-マンデル酸付加塩;図33に示すXRPDスペクトルを有するマロン酸付加塩;図35に示すXRPDスペクトルを有するフマル酸付加塩; および図37に示すXRPDスペクトルを有するサッカリン付加塩。
【００４０】
一態様では、固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンは、図18または図19に示すXRPDスペクトルを有する。別の態様では、工程(f)の生成物と塩基とを溶媒中で接触させ、それによりO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基を得る。さらに別の態様では、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基と、工程(f)における酸とは異なるさらなる酸とを接触させ、それによりO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのさらなる酸付加塩を得る。さらに別の態様では、工程(a)における6-クロロ-N,N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンの形成を最小限にする。さらに別の態様では、工程(b)において使用されるプロパルギルアミンは0.01重量%未満の2-クロロアリルアミンを含む。さらに別の態様では、工程(b)において使用されるプロパルギルアミンは2:1プロパルギルアミン-硫酸付加塩を含む。さらに別の態様では、工程(c)において単離された化合物は0.5%未満の6-クロロ-N,N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを含有する。
【００４１】
一態様では、工程(e)は以下の工程を含む: 工程(d)の混合物を60℃未満に冷却する工程;得られた混合物を約2〜3時間にわたり激しく攪拌しながら2体積の水で希釈する工程;得られた系を、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの結晶を用いてシーディングする工程;得られた系を10〜20時間攪拌する工程であって、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの結晶化が起こる、工程。
【００４２】
一態様では、固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンは0.01重量%未満のN,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-(2-クロロ-プロパ-2-エニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを含有する。
【００４３】
本発明はさらに、N,O-ジメチル-N-[4-n-プロピルアミノ-6-(2-クロロ-プロパ-2-エニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンを実質的に含まない化合物O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を調製する方法を含む。本方法は以下の工程を含む: (a) 塩化シアヌルとn-プロピルアミンとを溶媒中、塩基の存在下で接触させる工程;(b) 任意で塩基と共に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンを工程(a)の混合物に加え、得られた混合物を加熱する工程;(c) 工程(b)の混合物から化合物6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを単離する工程;(d) 工程(c)において単離された化合物とトリアルキルアミンとを溶媒中、ある温度で接触させ、化合物4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムクロリドを単離する工程;(e) 工程(d)において単離された化合物とテトラフルオロホウ酸の塩とを溶媒中、ある温度で接触させ、化合物4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムテトラフルオロボレートを単離する工程;(f) 工程(e)において単離された化合物とプロパルギルアミンとをある温度で接触させ、化合物N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを単離する工程;(g) 任意で、工程(f)において単離された化合物を結晶化し、それにより結晶性N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを得る工程;(h) 任意で、工程(f)または(g)において単離された生成物と約1モル当量のマレイン酸とを接触させ、N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンのマレイン酸水素塩（hydrogen maleinate salt）を単離する工程;(i) 任意で、工程(h)の生成物と塩基とを溶媒中で接触させ、N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン遊離塩基を単離する工程; および(j) 任意で、工程(g)または(i)において単離された化合物と約1モル当量のL(+)-酒石酸とを溶媒中で接触させ、N,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンのL(+)-酒石酸水素塩を単離する工程。
【００４４】
一態様では、化合物O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩は0.002重量%未満のN,O-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-(2-クロロ-プロパ-2-エニル)アミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを含有する。
【００４５】
本発明はさらに、以下からなる群より選択されるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を含む、組成物を含む: (a) 図18または図19に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンの結晶形;(b) 図22に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(1:1)付加塩の結晶形;(c) 図23に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(2:1)付加塩の結晶形;(d) 図24に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(1:2)付加塩の結晶形;(e) 図25に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/硫酸(4:3)付加塩の非晶形;(f) 図27に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/L(+)-酒石酸(1:1)付加塩の結晶形;(g) 図29に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/マレイン酸(1:1)付加塩の結晶形;(h) 図31に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/DL-マンデル酸(1:1)付加塩の結晶形;(i) 図33に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/マロン酸(1:1)付加塩の結晶形;(j) 図35に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/フマル酸(1:1)付加塩の結晶形;(k) 図37に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン/サッカリン(1:1)付加塩の結晶形;およびそれらの任意の組み合わせ。
【００４６】
本発明はさらに、[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムテトラフルオロボレートを含む組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本発明を例示する目的で、本発明の特定の態様を図面に示す。しかし、本発明は、図面に示す態様の正確な配置および機器構成に限定されない。
【００４８】
【図１】ミクロソーム安定性アッセイにおいて使用される試薬の量を示す表である。
【図２】図2A〜図2Fを含むものであり、換気刺激パラメータ、すなわち分時換気量(VE)のピークの増大、および基準化合物に対する分時換気量(MV)曲線下面積(AUC)の増大、ならびに、本発明の例示的化合物のミクロソーム半減期の値を示す、一組の表である。
【図３】ラットへの化合物5bの投与時の血漿中濃度測定値を示す表である。
【図４】ラットにおける化合物5bの薬物動態パラメータを示す表である。
【図５】個々のラットにおける静脈内投与された際の化合物5bの血漿中濃度を示すグラフである。
【図６】個々のラットにおける経口投与された際の化合物5bの血漿中濃度を示すグラフである。
【図７】ラットにおける静脈内および経口投与された際の化合物5bの経時的血漿中濃度を示すグラフである。
【図８】ラットにおける静脈内投与された際の化合物5aの呼吸数および一回換気量に対する効果を示す一組のグラフである。
【図９】ラットにおける静脈内投与された際の化合物5aの分時換気量に対する効果を示すグラフである。
【図１０】ラットにおける静脈内投与された際の化合物7aの呼吸数および一回換気量に対する効果を示す一組のグラフである。
【図１１】ラットにおける静脈内投与された際の化合物7aの分時換気量に対する効果を示すグラフである。
【図１２】ラットにおける静脈内投与された際の化合物9aの呼吸数および一回換気量に対する効果を示す一組のグラフである。
【図１３】ラットにおける静脈内投与された際の化合物9aの分時換気量に対する効果を示すグラフである。
【図１４】ラットにおける経口投与された際の化合物5bの分時換気量に対する効果を示すグラフである。
【図１５】ラットにおける経口投与された際の化合物5bの平均血圧に対する効果を示すグラフである。
【図１６】CDCl3中のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(実施例2C)の1H NMRスペクトルを示す。
【図１７】CDCl3中のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(実施例2C)の13C NMRスペクトルを示す。
【図１８】ジメチルアセトアミドと水との混合物からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基(C11H18N6O)(実施例2C)のXRPDスペクトルを示す。
【図１９】石油エーテル40とトルエンとの混合物からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基(C11H18N6O)(実施例2D)のXRPDスペクトルを示す。
【図２０】CDCl3中のモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(C11H18N6O * H2SO4)(実施例3C)の1H NMRスペクトルを示す。
【図２１】CDCl3中のモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(C11H18N6O * H2SO4)(実施例3C)の13C NMRスペクトルを示す。
【図２２】メチルエチルケトンから得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(C11H18N6O * H2SO4)(実施例3C)のXRPDスペクトルを示す。
【図２３】モル比2:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(C11H18N6O * 0.5 H2SO4)(実施例3E-1)のXRPDスペクトルを示す。
【図２４】モル比1:2のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(C11H18N6O * 2 H2SO4)(実施例3E-2)のXRPDスペクトルを示す。
【図２５】モル比4:3のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(4 C11H18N6O * 3 H2SO4)(実施例3E-3)のXRPDスペクトルを示す。
【図２６】モル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/L(+)-酒石酸付加塩(実施例3F、方法1)の1H NMRスペクトルを示す。
【図２７】イソプロパノールから得られるモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/L(+)-酒石酸付加塩(実施例3F、方法1)のXRPDスペクトルを示す。
【図２８】モル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/マレイン酸付加塩(実施例3G、方法1)の1H NMRスペクトルを示す。
【図２９】メチルエチルケトンから得られるモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/マレイン酸付加塩(実施例3G、方法1)のXRPDスペクトルを示す。
【図３０】モル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/DL-マンデル酸付加塩(実施例3H、方法1)の1H NMRスペクトルを示す。
【図３１】アセトニトリルから得られるモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/DL-マンデル酸付加塩(実施例3H、方法1)のXRPDスペクトルを示す。
【図３２】CDCl3中のモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/マロン酸付加塩の1H NMRスペクトルを示す。
【図３３】エタノールとジエチルエーテルとの混合物から得られるモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/マロン酸付加塩(実施例3I、方法1)のXRPDスペクトルを示す。
【図３４】モル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/フマル酸付加塩の1H NMRスペクトルを示す。
【図３５】酢酸エチルとエタノールとの混合物から得られるモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/フマル酸付加塩(実施例3J、方法1)のXRPDスペクトルを示す。
【図３６】モル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/サッカリン付加塩(実施例3L、方法2)の1H NMRスペクトルを示す。
【図３７】イソプロパノールから得られるモル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/サッカリン付加塩のXRPDスペクトルを示す。
【図３８】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるNREM睡眠中の中枢性無呼吸の頻度に対する化合物5bの経時的効果を媒体処置群との比較で示すグラフである。化合物5bは強制栄養の120分後および150分後に無呼吸頻度を媒体に比べて低下させた。* 媒体に対する差p＜0.05。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図３９】ベースライン(処置前)からの変化パーセントとして表される、ラットにおけるNREM睡眠中の中枢性無呼吸に対する化合物5bの経時的効果(下側の軌跡)を媒体処置群(上側の軌跡)との比較で示すグラフである。投与60分後には、媒体を投与されたラットに比べて、化合物5bを投与されたラットにおいて、無呼吸頻度の変化(低下)パーセントがみられた。投与0〜60分後の無呼吸頻度の初期低下は経口強制栄養による覚醒効果(媒体処置ラットおよび化合物5b処置ラットの両方に見られた)によるものであった。* 媒体に対する差p＜0.05。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４０】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるNREM睡眠中の中枢性無呼吸頻度に対する化合物5bの効果を示す棒グラフである。化合物5bは、媒体および処置前(ベースライン)値に比べて、NREM睡眠中の無呼吸頻度を低下させた。投与後の最初60分の期間は、これが両群における強制栄養による人為的結果を示したことから含めなかった。* 媒体に対する差; # ベースラインに対する差; p＜0.05。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４１】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるNREM睡眠に費やされた時間のパーセントに対する化合物5bの経時的効果を媒体処置群との比較で示すグラフである。群の間で、NREM睡眠に費やされた時間の差は観察されなかった。投与0〜60分後では強制栄養による人為的結果(覚醒)は明らかである。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４２】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるNREM睡眠に費やされた時間のパーセントに対する化合物5bの効果を示す棒グラフである。化合物5bは、媒体または処置前(ベースライン)値に比べて、NREM睡眠に費やされた時間に対する目に見える効果を示さなかった。投与後の最初60分の期間は、これが両群に見られる強制栄養による人為的結果を示したことから含めなかった。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４３】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるNREM分時換気量(VE)に対する化合物5bの経時的効果を媒体処置群との比較で示すグラフである。化合物5bは分時換気量に対する統計的に有意な効果を示さなかった。投与0〜60分後では分時換気量の初期増加の傾向があった。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４４】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるNREM分時換気量に対する化合物5bの効果を示す棒グラフである。化合物5bは、媒体または処置前(ベースライン)値に比べて、NREM睡眠中の分時換気量に対する識別可能な効果を示さなかった。投与後の最初60分の期間は、この系列において提示される先行する棒グラフとの整合を取るために含めなかった。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４５】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるREM睡眠中の中枢性無呼吸の頻度に対する化合物5bの経時的効果を媒体処置群との比較で示すグラフである。化合物5bは媒体に比べてREM睡眠中の無呼吸頻度を目に見えて改変することはなかった。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４６】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるREM睡眠中の中枢性無呼吸頻度に対する化合物5bの効果を示す棒グラフである。化合物5bは、媒体または処置前(ベースライン)値に比べて無呼吸頻度に対する目に見える効果を示さなかった。投与後の最初60分の期間は、これが両群における強制栄養による人為的結果を示したことから含めなかった。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４７】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるREM分時換気量に対する化合物5bの効果を示す棒グラフである。化合物5bは、媒体または処置前(ベースライン)値に比べて分時換気量に対する目に見える効果を示さなかった。投与後の最初60分の期間は、この系列において提示される先行する棒グラフとの整合を取るために含めなかった。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４８】モルヒネで慢性処置されたラットにおけるREM睡眠に費やされた時間のパーセントに対する化合物5bの効果を示す棒グラフである。化合物5bは、媒体または処置前(ベースライン)値に比べて、REM睡眠に費やされた時間に対する目に見える効果を示さなかった。投与後の最初60分の期間は、これが両群に見られる強制栄養による人為的結果を示したことから含めなかった。値は平均値±平均値の標準誤差とする。
【図４９】頸動脈洞神経切断の前および後の分時換気量のベースラインからの変化を示す棒グラフである。ラットは生理食塩水、または2つの用量のうち1つの化合物5bを投与された。分時換気量は切断の前および後に決定した。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
本発明は、本発明の化合物が、経口バイオアベイラビリティーを有する呼吸制御調節薬であって、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置において有用であるという予想外の発見に関する。さらに、本発明の化合物は、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置における慢性使用に好適な、経口バイオアベイラビリティーを有する呼吸制御調節薬である。さらに、本発明の化合物は呼吸制御調節薬であり、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置において経口投与時に有用である。
【００５０】
一局面では、本発明の化合物は、障害および疾患の結果としての、ならびにCO2レベルおよび/または酸素レベルの変化に応答しての、身体の正常な呼吸制御系の変化を、最小限の副作用で予防する。別の局面では、本発明の化合物は、無呼吸などの呼吸制御障害の発症率および重症度を減少させる。さらに別の局面では、本発明の化合物は、無呼吸事象の発症率を減少させ、かつ/または無呼吸事象の持続時間を減少させる。さらに別の局面では、本発明の化合物は良好な代謝安定性および経口バイオアベイラビリティーを示す。さらに別の局面では、本発明の化合物は、呼吸制御の変化を引き起こしうるオピオイド鎮痛などの治療の有効性に干渉しない。そのような呼吸制御-改変治療は、正常な呼吸機能を支援または修復する剤の投与による利点を享受する。
【００５１】
一局面では、本発明の化合物は、米国特許出願第13/306,349号に開示された化合物などの既報の呼吸制御調節化合物の改良である。別の局面では、本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて改善されたミクロソーム安定性および代謝安定性を示す。別の局面では、本発明の化合物は、先行技術において教示された化合物に比べて改善された経口バイオアベイラビリティーを示す。さらに別の局面では、本発明の化合物は、先行技術において教示された化合物に比べて改善された薬理活性を示す。さらに別の局面では、本発明の化合物は、発現可能なチトクロムCYP450プロファイル(代謝)、およびhERGなどであるがそれに限定されない心チャネルにおける低い活性を示す。
【００５２】
一態様では、呼吸制御障害または呼吸制御疾患は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および乳幼児突然死症候群(SIDS)からなる群より選択される。別の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。さらに別の態様では、呼吸抑制は、例えば先天性中枢性低換気症候群において現れる遺伝要因によって引き起こされる。さらに別の態様では、呼吸抑制は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび脳脊髄外傷などであるがそれに限定されない神経状態によって引き起こされる。
【００５３】
定義
本明細書において使用される以下の各用語は、この節においてそれに関連づけられる意味を有する。
【００５４】
別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学および有機化学における実験手法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。
【００５５】
本明細書において使用される「1つの」および「ある」という冠詞は、該冠詞の文法上の対象が1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)であることを意味する。例として、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
【００５６】
本明細書において使用される「約」という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度異なる。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、特定の値から±20%または±10%、より好ましくは±5%、さらに好ましくは±1%、さらに好ましくは±0.1%の変動であって、開示される方法を行う上で適切である変動を包含するように意図されている。
【００５７】
本明細書において使用される「対象」はヒトまたは非ヒト哺乳動物または鳥類でありうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。好ましくは、対象はヒトである。
【００５８】
非限定的な態様では、血液ガス測定値を報告するために使用する以下の用語法は、当業者に周知であり、以下のように定義することができる。分時換気量(MV)は、単位時間辺りの呼吸量の尺度であり、本明細書ではmL/分として示す。pCO2は、血液(動脈血)中の二酸化炭素(ガス)の分圧であり、mmHg(ミリメートルHg)で測定される。pO2は、血液(動脈血)中の酸素(ガス)の分圧であり、mmHg(ミリメートルHg)で測定される。SaO2は、酸素に占められた血流中のヘモグロビン結合部位のパーセンテージと相関するオキシヘモグロビン飽和度（ヘモグロビンに結合した酸素ガス）のパーセンテージであり；呼気終末CO2は、熱量測定、カプノメトリー、またはカプノグラフィー技術を使用して検出される呼気二酸化炭素ガスの測定値である。
【００５９】
本明細書において使用されるED50という用語は、製剤が投与された対象における最大効果の50%を生成するその製剤の有効量を意味する。
【００６０】
本明細書において使用され、酵素に適用される「CYP450」という用語は、酵素のシトクロームP450ファミリーを意味する。
【００６１】
本明細書において使用される「疾患」とは、対象が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態のことである。
【００６２】
本明細書において使用される対象の「障害」とは、対象が恒常性を維持可能であるが、対象の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は対象の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
【００６３】
本明細書において使用される、化合物の「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、化合物が投与される対象に有益な効果を与えるために十分な化合物の量のことである。
【００６４】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患または状態の症状を対象が経験する頻度または重症度を、対象への剤または化合物の投与によって減少させることを意味する。
【００６５】
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患または状態に関連する症状の発生を、剤または化合物の投与開始時点では当該症状が現れていなかった対象において回避するかまたは遅延させることを意味する。疾患、状態、および障害は本明細書において互換的に用いられる。
【００６６】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の範囲内で有用である化合物の生物活性または特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含有されるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、対象に投与することができる。
【００６７】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物、水和物およびクラスレートを意味する。
【００６８】
本明細書において使用される「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。
【００６９】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその意図される機能を行うことができるようにそれを対象内でまたは対象に運ぶまたは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味する。典型的には、そのような構築物は身体の1つの器官または部分から身体の別の器官または部分に運ばれるまたは輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖; コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体; トラガント末; 麦芽; ゼラチン; タルク; カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油; プロピレングリコールなどのグリコール; グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール; オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; 寒天; 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; 界面活性剤; アルギン酸; パイロジェンフリー水; 等張食塩水; リンゲル液; エチルアルコール; リン酸緩衝液; ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な活性化合物も本組成物に組み入れることができる。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)に記載されている。
【００７０】
一局面では、対象に関連する「同時投与される」および「同時投与」という用語は、本発明の化合物またはその塩を、やはり呼吸制御障害を処置可能な化合物と共に、および/または他の医学的状態を処置する上で有用だがそれ自体で呼吸制御を改変しうる化合物と共に、対象に投与することを意味する。一態様では、同時投与される化合物は、別々に、または単一の治療アプローチの一部として任意の種類の組み合わせで投与される。同時投与される化合物は、種々の固体製剤、ゲル製剤および液体製剤に基づく固体および液体の混合物として、ならびに溶液として、任意の種類の組み合わせで製剤化することができる。
【００７１】
本明細書において使用される「特異的に結合する」という用語は、第1の分子が第2の分子(例えば特定の受容体または酵素)に優先的に結合するが、必ずしもその第2の分子にしか結合しないわけではないことを意味する。
【００７２】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別途明記しない限り、指定される炭素原子の数を有する(すなわちC1〜C10とは1〜10個の炭素原子を意味する)直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない(C1〜C6)アルキルが最も好ましい。
【００７３】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、別途明記しない限り、指定される炭素原子の数を有する(すなわちC3〜C6とは、3〜6個の炭素原子からなる環基を含む環状基を意味する)環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環状の置換基を含む。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどであるがそれに限定されない(C3〜C6)シクロアルキルが最も好ましい。
【００７４】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、別途明記しない限り、明記される炭素原子の数を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル(またはアリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基は-CH2-CH=CH2によって例示される。
【００７５】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、別途明記しない限り、明記される炭素原子の数を有する三重炭素-炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。「プロパルギル」という用語は、-CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「ホモプロパルギル」という用語は、-CH2CH2-C≡CHによって例示される基を意味する。「置換プロパルギル」という用語は、-CR2-C≡CRによって例示される基を意味し、ここでRは出現する毎に独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであるが、但し、少なくとも1つのR基は水素ではない。「置換ホモプロパルギル」という用語は、-CR2CR2-C≡CRによって例示される基を意味し、ここでRは出現する毎に独立してH、アルキル、置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニルであるが、但し、少なくとも1つのR基は水素ではない。
【００７６】
本明細書において使用される「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」または「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-N(CH3)2、(1-メチル-イミダゾール-2-イル)、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)O(C1〜C4)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C4)アルキル、-C(=O)N((C1〜C4)アルキル)2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2および-NO2からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で置換され、好ましくは、ハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2および-C(=O)OHより選択され、より好ましくはハロゲン、アルコキシおよび-OHより選択される1個または2個の置換基を含有する、上記定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。置換アルキルの例としては2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチルおよび3-クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
【００７７】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、別途明記しない限り、酸素原子を経由して分子の残りに接続された、指定される炭素原子の数を有する上記定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)、ならびに高級同族体および異性体を意味する。エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されない(C1〜C3)アルコキシが好ましい。
【００７８】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００７９】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキル」という用語は、別途明記しない限り、明記される数の炭素原子とO、NおよびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとそれが結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置しうるものであり、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としては-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3および-CH2CH2-S(=O)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3または-CH2-CH2-S-S-CH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的でありうる。
【００８０】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別途明記しない限り、明記される数の炭素原子とO、NおよびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としては-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3および-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
【００８１】
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわちnが整数である(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する、炭素環または複素環を意味する。
【００８２】
本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アリール」という用語は、別途明記しない限り、1個または複数の環(典型的には1個、2個または3個の環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合しうるか、またはナフタレンのように縮合しうる。例としてはフェニル、アントラシルおよびナフチルが挙げられる。フェニルおよびナフチルが好ましく、フェニルが最も好ましい。
【００８３】
本明細書において使用される「アリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、炭素数1〜3のアルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば-CH2CH2-フェニルまたは-CH2-フェニル(ベンジル)を意味する。アリール-CH2-およびアリール-CH(CH3)-が好ましい。「置換アリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。置換アリール(CH2)-が好ましい。同様に、本明細書において使用される「ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、炭素数1〜3のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基、例えば-CH2CH2-ピリジルを意味する。ヘテロアリール-(CH2)-が好ましい。「置換ヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリール-(C1〜C3)アルキル官能基を意味する。置換ヘテロアリール-(CH2)-が好ましい。
【００８４】
本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、別途明記しない限り、炭素原子とN、OおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途明記しない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。一態様では、複素環はヘテロアリールである。
【００８５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび2,3-ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
【００８６】
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。
【００８７】
ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(2-および4-ピリミジニルなどであるがそれに限定されない)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリルならびに1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００８８】
多環式複素環の例としてはインドリル(3-、4-、5-、6-および7-インドリルなどであるがそれに限定されない)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(1-および5-イソキノリルなどであるがそれに限定されない)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(2-および5-キノキサリニルなどであるがそれに限定されない)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル(3-、4-、5-、6-および7-ベンゾフリルなどであるがそれに限定されない)、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル(3-、4-、5-、6-および7-ベンゾチエニルなどであるがそれに限定されない)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリルおよび5-ベンゾチアゾリルなどであるがそれに限定されない)、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルならびにキノリジジニルが挙げられる。
【００８９】
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、限定的でなく代表的であるように意図されている。
【００９０】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、原子または原子群が水素を、別の基に結合した置換基として置き換えたことを意味する。
【００９１】
アリール基、アリール-(C1〜C3)アルキル基およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は、任意の許容される置換のレベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換または五置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的に接近可能な位置に存在しうる。一態様では、置換基の数は1個〜4個で変動する。別の態様では、置換基の数は1個〜3個で変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個〜2個で変動する。さらに別の態様では、置換基はC1〜6アルキル、-OH、C1〜6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミドおよびニトロからなる群より独立して選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状または環状でありうるものであり、直鎖状が好ましい。
【００９２】
以下の略語が本明細書において使用される:
ABG    動脈血ガス;
AcOH    酢酸;
ASV    順応性サーボ換気;
AUC    曲線下面積;
BiPAP    バイレベル気道陽圧;
nBuOH    n-ブタノール;
C    炭素原子または元素炭素;
13C NMR    炭素-13核磁気共鳴;
CHCl3    クロロホルム;
CDCl3    クロロホルム-d;
CH2Cl2    ジクロロメタンまたは二塩化メチレン;
CPAP    持続的気道陽圧;
DIPEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
DMAc    N,N-ジメチルアセトアミド;
DMSO    ジメチルスルホキシド;
EPAP    呼気気道陽圧;
EtOAc    酢酸エチル;
EtOH    エタノール;
Et2O    (ジ)エチルエーテル;
f    頻度(呼吸の)
F (%)    バイオアベイラビリティー(パーセント);
FID    水素炎イオン化検出器;
H    水素原子;
1H NMR    プロトンまたは水素-1核磁気共鳴;
HCl    塩酸または塩酸塩;
HDPE    高密度ポリエチレン;
hERG    ヒトEther-a-go-go関連遺伝子(Kv11.1イオンチャネル);
H2SO4    硫酸;
HLM    ヒト肝ミクロソーム;
HPLC    高圧液体クロマトグラフィー;
ICU    集中治療室;
IPA    イソプロパノール(または2-プロパノール);
IPAP    吸気気道陽圧;
kPa    キロパスカル;
LCMS    液体クロマトグラフィー質量分析;
LOQ    定量化限界;
m    多重項;
mbar    ミリバール(0.001バール);
MBP    平均血圧;
MTBE    メチルtert-ブチルエーテル;
MeCNまたはCH3CN    アセトニトリル;
MEK    メチルエチルケトン;
MeOHまたはCH3OH    メタノール;
min    分;
mL(またはml)    ミリリットル;
mpk    mg/kg;
MV    分時換気量;
MS    質量分析;
N    窒素原子;
NaCl    塩化ナトリウム;
NaHCO3    炭酸水素ナトリウム;
NaOH    水酸化ナトリウム;
Na2SO4    硫酸ナトリウム;
NAVA    神経調節補助換気;
NIPPV    非侵襲的陽圧換気;
NMR    核磁気共鳴;
PA    プロパルギルアミン(プロパルギル(propargylic)アミン);
PAV    比例補助換気;
PEまたはpetエーテル    石油エーテル;
PEG    ポリエチレングリコール;
ppm    百万分率;
RLM    ラット肝ミクロソーム;
RR    呼吸数;
rt    室温(周囲温度);
s    一重項;
std    標準;
t    三重項;
THF    テトラヒドロフラン;
TV    一回換気量;
UPLC    超高速液体クロマトグラフィー;
VE    分時換気(呼気)量;
XRPD    X線粉末回折(スペクトル);
δ(デルタ)    δ(ppm);
μL(μl)    マイクロリットル。
【００９３】
本明細書において使用される「説明用資料」という用語は、キット中の、本発明の組成物および/または化合物の有用性を伝達するために使用可能な刊行物、記録、図表または任意の他の表現媒体を含む。キットの説明用資料は、例えば本発明の化合物および/または組成物を収容する容器に取り付けることができ、あるいは該化合物および/または組成物を収容する容器と共に輸送することができる。あるいは、説明用資料は、レシピエントが説明用資料および化合物を一体的に使用するという意図で、容器とは別に輸送することができる。説明用資料の輸送は、例えばキットの有用性を伝達する刊行物または他の表現媒体の物理的輸送によるものでもよく、あるいは、例えばコンピュータによる電子的伝送、例えば電子メール、またはウェブサイトからのダウンロードによって実現してもよい。
【００９４】
本発明の化合物および組成物
本発明は、式(I)の化合物またはその塩を含む:
2015537032.tif 000012
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、さらにここで、R1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ (i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ (i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【００９５】
一態様では、R3はH、アルキルまたは置換アルキルであり、R5はプロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルである。別の態様では、R3はHまたはアルキニルであり、R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルである。さらに別の態様では、R3はプロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルである。
【００９６】
一態様では、YはNであり、結合b1は無であり、ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであり、本発明の化合物は式(II-a)の1,3,5-トリアジンまたはその塩である。
2015537032.tif 000013
【００９７】
一態様では、YはNであり、結合b1は無であり、Zは無であり、結合b2は無であり、Aは結合であり、本発明の化合物は式(II-b)の1,3,5-トリアジンまたはその塩である。
2015537032.tif 000014
【００９８】
一態様では、YはCR6であり、結合b1は無であり、ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであり、本発明の化合物は式(III-a)のピリミジンまたはその塩である。
2015537032.tif 000015
【００９９】
一態様では、YはCR6であり、結合b1は無であり、Zは無であり、結合b2は無であり、Aは結合であり、本発明の化合物は式(III-b)のピリミジンまたはその塩である。
2015537032.tif 000016
【０１００】
一態様では、YはCであり、結合b1は単結合であり、ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであり、本発明の化合物は式(IV)のピロリジノピリミジンまたはその塩である。
2015537032.tif 000017
【０１０１】
一態様では、YはCであり、結合b1は単結合であり、ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCであり、本発明の化合物は式(V)のピロロピリミジンまたはその塩である。
2015537032.tif 000018
【０１０２】
一態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される: 
O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;
O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;
N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;
N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル;
N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;
それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせ。
【０１０３】
好ましい態様では、式(I)の化合物はO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【０１０４】
一態様では、塩は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つである酸を含む。
【０１０５】
一態様では、少なくとも1つの式(I)の化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物の一成分である。
【０１０６】
本発明はまた、以下からなる群より選択されるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を含む、組成物を含む:
(a) 図18に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンの結晶形;
(b) 図19に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-1,3,5]-ヒドロキシルアミンの結晶形;
(c) 図22に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩の結晶形;
(d) 図23に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンヘミ硫酸塩(化合物4 2モル:硫酸1モル)の結晶形;
(e) 図24に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン硫酸二水素塩(化合物4 1モル:硫酸2モル)の結晶形;
(f) 図27に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンL(+)酒石酸水素塩の結晶形;
(g) 図29に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマレイン酸水素塩の結晶形;
(h) 図31に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩の結晶形;
(i) 図33に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩の結晶形;
(j) 図35に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩の結晶形;
(k) 図37に示すXRPDスペクトルを有するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩の結晶形;
(l) 化合物4対硫酸のモル比4:3を含み、図25に示すXRPDスペクトルを有する、O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンの非晶質硫酸付加塩;
およびそれらの任意の組み合わせ。
【０１０７】
本発明の化合物は1個または複数の立体中心を有しうるし、各立体中心は独立して(R)配置または(S)配置で存在しうる。一態様では、本明細書に記載の化合物は光学活性体またはラセミ体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体および立体異性体、またはその組み合わせを包含する。光学活性体の調製は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む任意の好適な様式で実現される。一態様では、1つまたは複数の異性体の混合物が、本明細書に記載の治療用化合物として利用される。別の態様では、本明細書に記載の化合物は1個または複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、鏡像異性体および/またはジアステレオマーの混合物の立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、および/または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、化学的過程、酵素的過程、分別結晶化、蒸留およびクロマトグラフィーを非限定的な例として含む任意の手段によって実現される。
【０１０８】
本明細書に記載の方法および製剤は、本発明の任意の化合物の構造を有する化合物のN-オキシド(適切であれば)、結晶形(多形としても知られる)、溶媒和物、非晶相および/または薬学的に許容される塩、ならびに同種の活性を示すこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含む。溶媒和物としては水、エーテル(例えばテトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル)またはアルコール(例えばエタノール)の溶媒和物や、酢酸エステルなどが挙げられる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形で存在する。別の態様では、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形で存在する。
【０１０９】
一態様では、本発明の化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。
【０１１０】
一態様では、本明細書に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される剤のことである。一態様では、インビボ投与時に、プロドラッグは化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に化学変換される。別の態様では、プロドラッグは1つまたは複数の段階または過程によって化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に酵素代謝される。
【０１１１】
一態様では、本発明の化合物の例えば芳香環部分上の部位は様々な代謝反応を受けやすい。芳香環構造上に適切な置換基を組み込むことで、この代謝経路を減少させ、最小限にし、または排除することができる。一態様では、芳香環の代謝反応の受けやすさを減少させるかまたは排除するために適切な置換基は、単なる例として重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１１２】
本明細書に記載の化合物は、同一の原子数を有するが自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で1個または複数の原子が置き換えられた同位体標識化合物も含む。本明細書に記載の化合物への包含に好適な同位体の例としては2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32Pおよび35Sが挙げられるがそれに限定されない。一態様では、同位体標識化合物は薬物分布試験および/または基質組織分布試験において有用である。別の態様では、重水素などのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の増大(例えばインビボ半減期の増大または投与量要件の減少)が得られる。さらに別の態様では、11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影(PET)試験において有用である。同位体標識化合物は、別の様式で使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する任意の好適な方法によってまたは過程によって調製される。
【０１１３】
一態様では、本明細書に記載の化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがそれに限定されない他の手段によって標識される。
【０１１４】
合成
本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技術および材料を使用して、かつFieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)、March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001)およびGreen & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)(いずれもその開示が参照により組み入れられる)に例えば記載のように合成される。本明細書に記載の化合物の調製のための一般的方法は、本明細書に示される式に見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件の使用によって改変される。
【０１１５】
本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発する任意の好適な手順を使用して合成されるか、または本明細書に記載の手順を使用して調製される。
【０１１６】
一態様では、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基などの反応性官能基が、反応に対するそれらの望ましくない関与を回避するために保護される。保護基は、一部または全部の反応性部分を遮断して、そのような基が化学反応に関与することを保護基が除去されるまで防止するために、使用される。別の態様では、各保護基は異なる手段によって除去可能である。完全に不同な反応条件下で開裂する保護基によって、異なった除去の必要性が満たされる。
【０１１７】
一態様では、保護基は酸、塩基、還元条件(例えば水素化分解などの)および/または酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であって、水素化分解で除去可能なCbz基で保護されたアミノ基、および塩基不安定性のFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ反応性部分およびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分は、t-ブチルカルバメートなどの酸不安定性基で遮断されたアミンの存在下でメチル、エチルおよびアセチルなどであるがそれに限定されない塩基不安定性基で遮断されるか、または酸安定性かつ塩基安定性であるが加水分解で除去可能なカルバメートで遮断される。
【０１１８】
一態様では、カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分はベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基で遮断され、一方、酸との水素結合が可能なアミン基はFmocなどの塩基不安定性基で遮断される。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む本明細書に例示される単純エステル化合物への変換によって保護されるか、または2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化で除去可能な保護基で遮断され、一方、同時に存在するアミノ基はフッ化物不安定性シリルカルバメートで遮断される。
【０１１９】
アリル遮断基は酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。というのも、前者が安定であり、引き続き金属触媒またはπ酸触媒によって除去されるためである。例えば、アリル遮断カルボン酸は、酸不安定性t-ブチルカルバメートまたは塩基不安定性アセテートアミン保護基の存在下でパラジウム触媒反応によって脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体がそこに結合する樹脂である。残基が樹脂に結合する限り、その官能基は遮断されて反応しない。樹脂から放出された時点でその官能基は反応に利用可能になる。
【０１２０】
通常、遮断/保護基は以下より選択することができる:
2015537032.tif 000019
【０１２１】
他の保護基は、保護基の創製およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明と併せて、その開示が参照により本明細書に組み入れられるGreene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている。
【０１２２】
本発明の化合物は、以下に記載の合成スキームに例示される一般的方法論に従って調製することができる。本明細書に記載の試薬および条件は、本発明の化合物の調製を可能にするように改変することができ、そのような改変は当業者に公知である。本明細書に含まれるスキームは、本発明の化合物を作製するために当業者が使用可能な化学反応および方法論を制限するのではなく例示するように意図されている。
【０１２３】
一局面では、式(I)の化合物を、以下のスキーム1に示すように、好適に塩素化された中間体(VI)に(i) 第一級アミン、プロパルギルアミン、もしくはホモプロパルギルアミン、(ii) N-アルコキシ-N-アルキルアミンまたは(iii) 適切に置換されたヒドラジン(H2N-NHR2もしくはR1HN-NHR2)を逐次加えることで調製することができる。
2015537032.tif 000020
【０１２４】
別の局面では、式(IV)または(V)の化合物を、好適に塩素化されたアミノ-ピロリジノ-ピリミジンまたはアミノ-ピロロ-ピリミジンの還元的アルキル化によってそれぞれ調製することができる(スキーム2)。
2015537032.tif 000021
【０１２５】
さらに別の局面では、式(II)のトリアジン化合物を、好適に塩素化されたトリアジンに第一級アミン、プロパルギルアミン、またはホモプロパルギルアミンおよび(i) N-アルコキシ-N-アルキルアミン、(ii) ヒドラジンH2N-NHR2または(iii) ヒドラジンR1HN-NHR2を逐次加えることで調製することができる。適切な条件下では、反応は、トリアジン環に1個または2個のアミン置換基を加えることを可能にしうる。あるいは、トリアジンに最初にN-アルコキシ-N-アルキルアミン、ヒドラジンH2N-NHR2またはヒドラジンR1HN-NHR2を加えた後、第一級アミン、プロパルギルアミン、またはホモプロパルギルアミンを加えることができる。
【０１２６】
非限定的な例では、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中の2,4,6-トリクロロトリアジンの溶液に第一級アミン、プロパルギルアミン、またはホモプロパルギルアミン(VII)の溶液を加え、反応を-20℃〜10℃もしくは周囲温度で進行させるかまたは加熱することでモノ-アミン付加体(VIII)またはビス-アミン付加体(IX)を単離する。
【０１２７】
引き続く反応において、モノ-アミン付加体(VIII)を別の第一級アミン、第二級アミン、プロパルギルアミン、またはホモプロパルギルアミン(X)と反応させることで非対称性モノクロロ-ビス-アミノ-トリアジン付加体(XI)を得る。引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でモノクロロ-ビス-アミノ-トリアジン付加体(XI)を(i) N-アルコキシ-N-アルキルアミン、(ii) ヒドラジンH2N-NHR2または(iii) ヒドラジンR1HN-NHR2と反応させることで、所望の式(II)の化合物を生成する(スキーム3)。
【０１２８】
あるいは、引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でビス-アミン付加体(IX)を(i) N-アルコキシ-N-アルキルアミン、(ii) ヒドラジンH2N-NHR2または(iii) ヒドラジンR1HN-NHR2と反応させることで、R3CH2がR5である所望の式(II)の化合物を生成する(スキーム4)。
2015537032.tif 000022
【０１２９】
さらに別の局面では、式(III)のピリミジン化合物を、好適に塩素化されたピリミジンに第一級アミンおよび(i) N-アルコキシ-N-アルキルアミン、(ii) ヒドラジンH2N-NHR2または(iii) ヒドラジンR1HN-NHR2を逐次加えることで調製することができる。
2015537032.tif 000023
【０１３０】
非限定的な例では、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中の2,4,6-トリクロロピリミジン(XII)の溶液に第一級アミン、プロパルギルアミン、もしくはホモプロパルギルアミン(VII)の溶液を加え、反応を周囲温度で進行させるかまたは加熱することでビス-アミン付加体(XIII)を得る。引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でビス-アミン付加体(XIII)を(i) N-アルコキシ-N-アルキルアミン、(ii) ヒドラジンH2N-NHR2または(iii) ヒドラジンR1HN-NHR2と反応させることで、所望の式(III)の化合物を生成する(スキーム5)。
2015537032.tif 000024
【０１３１】
さらに別の局面では、式(IV)のピロリジノ-ピリミジンまたは式(V)のピロロ-ピリミジン化合物を、適切に塩素化されたアミノピロリジノピリミジンまたはアミノピロロピリミジン中間体からそれぞれ調製することができる。
【０１３２】
非限定的な例では、2,6-ジアミノ-4-ヒドロキシ-1,3-ピリミジン(XIV)の極性プロトン性溶媒溶液に2-クロロアセトアルデヒドを周囲温度または加熱下で加えることで環化付加体(XV)を得ることができる。オキシ塩化リンなどであるがそれに限定されない塩素化剤での引き続く処理によってクロロ中間体(XVI)を生成する。中間体(XVI)をプロトン性溶媒中、水素化ホウ素(非限定的な例ではシアノ水素化ホウ素)などの還元剤の存在下、周囲温度または高温でのアルデヒドとの還元的アルキル化に供することでアミノ置換付加体(XVII)を生成することができる。引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でアミノ置換付加体(XVII)を(i) N-アルコキシ-N-アルキルアミン、(ii) ヒドラジンH2N-NHR2または(iii) ヒドラジンR1HN-NHR2と反応させることで、R3およびR4がHである所望の式(V)の化合物を生成する(スキーム6)。
2015537032.tif 000025
【０１３３】
非限定的な例では、式(IV)のピロリジノピリミジン化合物を対応するピロロピリミジン類似体から還元を経由して調製することができる(スキーム7)。
2015537032.tif 000026
【０１３４】
本発明は、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンまたはその塩を調製する方法を含む。本方法は以下の工程を含む: (a) 塩化シアヌルとn-プロピルアミンとを溶媒中、塩基の存在下で接触させる工程;(b) 工程(a)の混合物にプロパルギルアミンおよび塩基を加え、得られた混合物を加熱する工程;(c) 工程(b)の混合物から固体6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを単離する工程;(d) 工程(c)の生成物とO,N-ジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩とを溶媒中、好適な量の塩基と共に所与の温度で接触させる工程; ならびに(e) 工程(d)の混合物から固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンを単離する工程。
【０１３５】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: (f)O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの硫酸水素塩を形成するように、工程(e)の生成物と硫酸とを接触させる工程。別の態様では、工程(f)において形成された硫酸水素塩は固体として単離され、図22に示すXRPDスペクトルを有する。
【０１３６】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: (f) O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのL(+)酒石酸水素塩を形成するように、工程(e)の生成物とL(+)-酒石酸とを溶媒中で接触させる工程。別の態様では、工程(f)において形成されたL(+)酒石酸水素塩は固体として単離され、図27のXRPDスペクトルを有する。
【０１３７】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: (f) O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのマレイン酸水素塩を形成するように、工程(e)の生成物とマレイン酸とを溶媒中で接触させる工程。別の態様では、工程(f)において形成されたマレイン酸水素塩は固体として単離され、図29のXRPDスペクトルを有する。
【０１３８】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: (f) O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのDL-マンデル酸塩を形成するように、工程(e)の生成物とDL-マンデル酸とを溶媒中で接触させる工程。別の態様では、工程(f)において形成されたDL-マンデル酸塩は固体として単離され、図31のXRPDスペクトルを有する。
【０１３９】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: (f) O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのマロン酸水素塩を形成するように、工程(e)の生成物とマロン酸とを溶媒中で接触させる工程。別の態様では、工程(f)において形成されたマロン酸水素塩は固体として単離され、図33のXRPDスペクトルを有する。
【０１４０】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: (f) O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのフマル酸水素塩を形成するように、工程(e)の生成物とフマル酸とを溶媒中で接触させる工程。別の態様では、工程(f)において形成されたフマル酸水素塩は固体として単離され、図35のXRPDスペクトルを有する。
【０１４１】
一態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: (f) O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンのサッカリン酸塩を形成するように、工程(e)の生成物とサッカリンとを溶媒中で接触させる工程。別の態様では、工程(f)において形成されたサッカリン酸塩は固体として単離され、図37のXRPDスペクトルを有する。
【０１４２】
一態様では、工程(a)の溶媒はイソプロパノールを含む。別の態様では、工程(a)の塩基はジイソプロピルエチルアミンを塩化シアヌルに対して1モル当量の量で含む。さらに別の態様では、工程(a)における6-クロロ-N,N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンの形成を、塩化シアヌルに対してモル不足量のn-プロピルアミンを使用し、反応をより低温で行うことで最小限にする。さらに別の態様では、塩化シアヌルに対して5〜20%モル不足量のn-プロピルアミンを工程(a)において使用する。さらに別の態様では、塩化シアヌルに対して0.95モル当量のn-プロピルアミンを工程(a)において使用する。さらに別の態様では、塩化シアヌルに対して0.9モル当量のn-プロピルアミンを工程(a)において使用する。さらに別の態様では、工程(a)において、塩化シアヌルと溶媒との混合物を-20℃〜10℃に冷却し、n-プロピルアミンと塩基との混合物をバッチを約0℃に維持しながら2〜6時間かけて加える。さらに別の態様では、反応を-2℃〜0℃で実行する。さらに別の態様では、工程(a)の生成物を単離しない。
【０１４３】
一態様では、工程(b)は、混合物と塩化シアヌルに対してさらなる1モル当量の塩基とを室温で約1時間接触させる工程であって、未反応塩化シアヌルが溶媒との反応によって消費される、工程をさらに含む。
【０１４４】
一態様では、工程(c)において単離された化合物は0.5%未満の6-クロロ-N,N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを含有する。
【０１４５】
一態様では、工程(b)において、少なくとも2モル当量のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを工程(a)の混合物に加え、硫酸塩としてのプロパルギルアミン(硫酸1モル当たりプロパルギルアミン2モル)をプロパルギルアミン遊離塩基の代わりに使用する。
【０１４６】
一態様では、工程(d)の溶媒はジメチルアセトアミドを含む。別の態様では、工程(d)において、O,N-メチルヒドロキシルアミンの塩、および溶液中で遊離O,N-メチルヒドロキシルアミンを生成するために十分な塩基を使用する。さらに別の態様では、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン遊離塩基を使用する。さらに別の態様では、工程(d)の反応を60〜80℃で実行する。
【０１４７】
一態様では、工程(e)は以下の工程を含む: 工程(d)の混合物を60℃未満に冷却する工程;得られた混合物を約2〜3時間にわたり激しく攪拌しながら2体積の水で希釈する工程;得られた系を、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの結晶を用いてシーディングする工程; および得られた系を10〜20時間攪拌する工程であって、生成物の結晶化が起こる、工程。
【０１４８】
一態様では、工程(d)において生成される反応混合物を水で希釈し、生成物をトルエンで抽出する。別の態様では、トルエン抽出物を水で洗浄することでジメチルアセトアミドを除去し、トルエン抽出物の含水量を共沸蒸留によって最小限にする。さらに別の態様では、ヘプタンを混合物に加え、結晶生成物を濾取する。
【０１４９】
一態様では、工程(e)において、固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンと酸とを接触させて塩を形成する前に、該化合物のメチルエチルケトン溶液を50℃で濾過して6-ヒドロキシ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン副生成物を除去する。
【０１５０】
一態様では、工程(f)は、固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンを溶媒中にて周囲温度でまたは加熱下で、約1モル当量の濃硫酸、L(+)-酒石酸、マレイン酸、DL-マンデル酸、マロン酸、フマル酸およびサッカリンからなる群より選択される少なくとも1つによって処理した後、冷却し、室温で攪拌する工程であって、それにより、O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシル-アミンを、本明細書の他の箇所に記載のXRPDスペクトルを有するいくつかの固体塩のうち1つとして得る、工程を含む。
【０１５１】
任意の理論によって制限されることは望ましくないが、本発明の方法において使用されるプロパルギルアミン試薬は2-クロロアリルアミンを不純物として含有することがあり、この不純物がプロパルギルアミンと同様に塩素化アリールトリアジンおよび他の好適に置換された芳香族複素環と反応することで(スキーム8)、2-クロロアリルアミン不純物が生じることがある。スキーム8では、R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y、Z、biおよびb2は化合物Iについて先に記載のように定義される。
【０１５２】
当業者は、本発明の化合物の合成中、プロパルギルアミンと中間体とを反応させる任意の時点で2-クロロアリルアミンとの競合反応が生じうることを認識する。一態様では、本発明の化合物の合成中の2-クロロアリルアミンを包含しない反応の間に、2-クロロアリル含有不純物が形成される。
2015537032.tif 000027
【０１５３】
本発明の一局面では、本発明の化合物は2-クロロアリルアミン不純物を実質的に含まない。
【０１５４】
一態様では、本発明の合成方法においてプロパルギルアミンを使用する前に、プロパルギルアミンを精製することで2-クロロアリルアミンを除去する。非限定的な例では、約0.01重量%〜約1重量%超の2-クロロアリルアミンを有するプロパルギルアミンを、単離時に0.01重量%未満、好ましくは0.003重量%未満の2-クロロアリルアミンを含有するそのヘミ硫酸塩(2:1 プロパルギルアミン-硫酸)に変換することができる。塩形成は、プロパルギルアミンと2分の1モル当量の硫酸とを溶媒中で接触させることを含むことができ、この後の時点で固体プロパルギルアミン硫酸塩を混合物から析出させる。好適な溶媒としてはメタノールおよびエタノールが挙げられるがそれに限定されない。一態様では、反応をエタノール中で実行する。塩の形成および熟成に好適な温度は0℃〜使用溶媒の沸点の範囲である。好ましくは、塩を10℃〜70℃の範囲の温度で形成および熟成する。より好ましくは、塩を約20℃〜約65℃の範囲の温度で形成および熟成し、室温で単離する。一態様では、硫酸塩形成を通じて精製されたプロパルギルアミンによって、本発明の化合物が、構造的に関連する約0.015重量%の塩化ビニル不純物を有する遊離塩基として得られる。
【０１５５】
一態様では、本発明の化合物またはその中間体の固体塩を形成および単離することで、2-クロロアリルアミン不純物を除去する。非限定的な例では、遊離塩基としての本発明の化合物またはその中間体を、塩の調製によって、構造的に関連する2-クロロアリルアミン不純物について精製することができる。好ましい塩としてはL(+)-酒石酸水素塩およびマレイン酸水素塩が挙げられる。塩形成に好適な溶媒としてはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチル-tert-ブチルエーテル、イソプロパノール、n-プロパノール、イソアミルアルコール、2-ブタノール、n-ブタノールまたはアセトニトリルが挙げられるがそれに限定されない。好ましい溶媒としてはイソプロパノールおよびメチルエチルケトンが挙げられる。2-クロロアリルアミン不純物を除去する目的で塩を調製するための方法としては、遊離塩基としての本発明の化合物と約1モル当量の好適な酸とを好適な溶媒中、約0℃〜好適な溶媒の沸点の範囲の温度で接触させ、得られた混合物を冷却下または非冷却下で熟成させることで塩を固体として得るという方法が挙げられる。場合によっては種晶を混合物に加えることで固体形成を促進してもよく、この場合、特定の結晶多形の形成が生じうる。塩形成の母液中および単離固体生成物のあらゆる溶媒リンス液中の2-クロロアリルアミン不純物を除去することができる。一態様では、塩調製精製法によって混入2-クロロアリルアミン不純物が0.03重量%未満、0.012重量%未満、0.01重量%未満、0.005重量%未満、0.004重量%未満、0.003重量%未満、0.0003重量%未満、および実質的にゼロである本発明の化合物が得られる。
【０１５６】
理論によって制限されることは望ましくないが、プロパルギルアミン基がクロロ芳香族複素環に結合する際に塩化ビニル不純物が形成されうる。例えば、プロパルギルアミンがクロロ芳香族複素環に塩基の存在下で塩素置換を通じて結合する際に、プロパルギル三重結合の塩化水素化が生じうる。さらに、プロパルギルアミンが既にクロロ芳香族複素環に結合している場合、塩基の存在下でのクロロ部分の置換による別の求核性付加物の導入によってプロパルギルアミン三重結合の塩化水素化が生じうる。そのような塩化水素化は、これには限らないが、芳香族複素環の求核置換中の脱離基としてのクロロの使用を回避すること、および、プロパルギルアミンを化合物に結合させている間または結合させた後の任意の反応混合物中の塩化物イオンの存在を最小限にすることによって防止することができる。一態様では、0.01重量%以下の2-クロロアリルアミンを含有する精製プロパルギルアミンを、脱離基としてクロロを使用しない芳香族複素環上での最終置換に使用することができる。
【０１５７】
一態様では、最初にクロロ基を第三級アミンで置換することで、塩化物を対イオンとして有する第四級アミノ置換基を形成する。別の態様では、第四級アミンヘテロアリール塩化物塩を溶液から析出させることで、本発明の化合物の合成全体の初期工程から持ち越された不純物の除去を可能にする。好適な第三級アミンとしてはトリメチルアミン、キヌクリジン、N-メチルピロリジンおよび1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)が挙げられる。好ましい第三級アミンはトリメチルアミンである。第四級アミン塩化物塩置換基はそれ自体、プロパルギルアミンとの置換反応用の脱離基として役立ちうる。一態様では、水中で第四級アミンヘテロアリール塩化物塩とテトラフルオロホウ酸のアルカリ土類金属塩とを接触させることにより、塩化物対イオンをテトラフルオロホウ酸イオンに交換する。好ましいアルカリ土類金属塩はテトラフルオロホウ酸ナトリウムである。一態様では、第四級アミンヘテロアリールテトラフルオロホウ酸塩を水から固体として高い化学的純度で析出させる。単離された固体テトラフルオロホウ酸塩は塩化物イオン1ppm未満を含有しうる。この過程は、反応混合物の塩化物基の最小化または実質的な排除を可能にしうる。次に、芳香族複素環の第四級アミンテトラフルオロホウ酸塩とプロパルギルアミンとを好適な溶媒中で接触させ、第四級アミン塩を置換して、プロパルギルアミンを芳香族複素環上に結合させることができる。この変換を目的として、精製プロパルギルアミンを純粋な液体、または硫酸塩(2:1 プロパルギルアミン-H2SO4)として、塩基の存在下で使用することができる。好適な溶媒としては、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、イソプロパノール、n-プロパノール、テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられるがそれに限定されない。一態様では、溶媒はジメチルスルホキシドを含む。別の態様では、溶媒は純粋な精製プロパルギルアミンを含む。有機塩基および無機塩基をいずれも使用することができる。一態様では、塩基はリン酸二水素カリウムを含む。一態様では、有機塩基はN,N-ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は約20℃〜約80℃の範囲の温度で行うことができる。温度約45℃が好ましい。プロパルギルアミン置換ヘテロアリール生成物は、プロパルギルアミンによる第四級アミンのモノ脱アルキル化により誘導される約10%のジアルキルアミノ不純物を伴って形成されうる。一態様では、溶媒としての純粋なプロパルギルアミンの使用によって、ジアルキルアミノ不純物が所望の生成物に対して3%と低い、粗遊離塩基としての化合物が予想外に得られる。粗生成物の結晶化によって、所望の化合物が、0.3%未満のまたはそれに等しいジメチルアミン不純物および構造的に関連する0.0003重量%未満のまたはそれに等しい塩化ビニル不純物を有する遊離塩基として得られる。化合物を再結晶する上での使用に好適な溶媒としてはトルエン、石油エーテル、ヘプタン、およびその混合物が挙げられるがそれに限定されない。
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【０１５８】
塩
本明細書に記載の化合物は酸と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。一態様では、塩は薬学的に許容される塩である。「塩」という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製または製剤化の過程における有用性を有するにもかかわらず薬学的に許容されない塩は、高い結晶性などの特性を有することがある。
【０１５９】
好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸（硫酸塩、硫酸水素塩を含む）、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、マロン酸、サッカリン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。
【０１６０】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては例えば、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製することができる。
【０１６１】
併用療法および同時療法
一態様では、本発明の化合物は、本発明の方法において、呼吸制御障害を予防および/または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物と同時に用いる場合に有用である。
【０１６２】
一態様では、本発明の化合物は、本発明の方法において、呼吸制御障害を予防および/または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物との組み合わせで有用である。
【０１６３】
これらのさらなる化合物は、本発明の化合物、または呼吸障害を処置し、予防しまたはその症状を減少させることが知られる市販の化合物などの他の化合物を含みうる。一態様では、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩と呼吸障害を予防および/または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物との組み合わせは、呼吸障害の予防および/または処置ならびに睡眠関連呼吸障害の予防および/または処置において相加効果、補完効果または相乗効果を示す。
【０１６４】
非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩は、以下の1つまたは複数の薬物と同時にまたは組み合わせて使用することができる: ドキサプラム、ドキサプラムの鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬（エスゾピクロンおよびゾルピデムなど）、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、オレキシンアンタゴニスト（例えば、スボレキサント）、三環系抗うつ薬（例えば、ドキセピン）、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド（ドロナビノールなどであるがそれに限定されない）、オレキシン、メラトニンアゴニスト（ラメルテオンなど）、ならびにアンパカインとして知られる化合物。
【０１６５】
アンパカインの非限定的な例としては、ピラセタムおよびアニラセタムなどのピロリジン誘導体ラセタム薬; CX-516(6-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)キノキサリン)、CX-546(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7-イル-(1-ピペリジル)-メタノン)、CX-614(2H,3H,6aH-ピロリジノ(2,1-3',2')-1,3-オキサジノ-(6',5'-5,4)ベンゾ(e)1,4-ジオキサン-10-オン)、CX-691(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-6-イル-ピペリジン-1-イル-メタノン)、CX-717、CX-701、CX-1739、CX-1763およびCX-1837などの一連のベンゾイルピペリジン構造およびベンゾイルピロリジン構造を包含する「CX」系の薬物; シクロチアジドおよびIDRA-21(7-クロロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン 1,1-ジオキシド)などのベンゾチアジド誘導体; LY-392,098、LY-404,187(N-[2-(4'-シアノビフェニル-4-イル)プロピル]プロパン-2-スルホンアミド)、LY-451,646およびLY-503,430(4'-{(1S)-1-フルオロ-2-[(イソプロピルスルホニル)アミノ]-1-メチルエチル}-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド)などのビアリールプロピルスルホンアミドがある。
【０１６６】
一態様では、本発明は、式(I)の化合物と、ドキサプラム、ドキサプラムの鏡像異性体、ドキサプラムの鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、睡眠呼吸障害患者における覚醒閾値を低下させる鎮静薬(エスゾピクロンまたはゾルピデムなどの)、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト(ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラムなどの)、オレキシンアンタゴニスト(例えばスボレキサント)、三環系抗うつ薬(ドキセピンなどの)、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド(ドロナビノールなどであるがそれに限定されない)、オレキシン、メラトニンアゴニスト(ラメルテオンなどの)、ならびにアンパカインとして知られる化合物からなる群より選択される少なくとも1つの剤とを含む、組成物を含む。
【０１６７】
別の非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩を、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られる以下の薬物および薬物クラスのうち1つまたは複数と同時にまたは組み合わせて使用することができる: オピオイド麻薬(モルヒネ、フェンタニル、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メペリジン、ブトルファノール、カルフェンタニル、ブプレノルフィン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、レミフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニルおよびタペンタドールなどの); ベンゾジアゼピン(ミダゾラムなどの); ならびに鎮静薬(ゾルピデム(zolipidem)およびエスゾピクロンなどの); ナトリウムオキシベートおよびプロポフォール。一態様では、本発明は、式(I)の化合物と、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られる少なくとも1つの剤とを含む、組成物を含む。一態様では、少なくとも1つの剤はオピオイド麻薬、ベンゾジアゼピン、鎮静薬、睡眠補助薬およびプロポフォールからなる群より選択される。
【０１６８】
別の非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩を、睡眠の開始を支援し、睡眠を維持し、かつ/または覚醒閾値を改変することが知られる以下の薬物および薬物クラスのうち1つまたは複数と同時にまたは組み合わせて使用することができる: 例えばゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、エスタゾラム、テマゼパム、ドキセピン、ナトリウムオキシベート、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ならびに関連化合物。睡眠促進薬/睡眠安定薬と本発明の化合物との併用は、睡眠呼吸障害指数を改善するように相加的または相乗的に作用しうる。一態様では、本発明の化合物は、呼吸パターンを安定化し(すなわち呼吸数の変動、および呼吸毎の一回換気量の変動を減少させ)、呼吸運動を安定化し(すなわち呼吸筋の神経性調節の変動を減少させ)、これにより中枢性無呼吸および閉塞性無呼吸の発症率を減少させ、一方、睡眠促進薬/睡眠安定薬は、残存無呼吸が持続する場合に睡眠からの患者の覚醒を防止する。残存無呼吸に関連する血液ガスの乱れによって化学受容器刺激が誘発されることがあり、これにより中枢神経系の全般的覚醒が誘発される。睡眠からの覚醒閾値が低い患者は早くかつ頻繁に目覚め(すなわち睡眠断片化を経験し)、これらの患者は、化学受容器刺激のレベルを超えた突然の目覚めによる換気性過代償（ventilatory overshoot）を経験する。睡眠促進薬/睡眠安定薬は、皮質覚醒を遅延させ、無呼吸性化学受容器刺激に対するより適切な換気応答を可能にする。睡眠断片化が減少し、過換気による中枢性無呼吸が減少することから、患者は睡眠からの覚醒遅延の利点を享受する。
【０１６９】
本明細書において使用される、2つ以上の化合物の組み合わせとは、個々の化合物が物理的に混合されているかまたは個々の化合物が物理的に分離されている組成物を意味しうる。併用療法は、所望の相加効果、相補効果または相乗効果を生成するために成分を別々に投与することを包含する。
【０１７０】
一態様では、前記化合物および前記剤は組成物中で物理的に混合されている。別の態様では、前記化合物および前記剤は組成物中で物理的に分離されている。
【０１７１】
一態様では、本発明の化合物は、別の障害を処置するために使用されるが呼吸制御の損失を引き起こす化合物と同時投与される。この局面では、本発明の化合物は、それと同時投与される化合物が引き起こす正常な呼吸制御に対する抑制効果を遮断するかまたは減少させる。別の障害を処置するが呼吸制御を抑制する化合物としては麻酔薬、鎮静薬、睡眠補助薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコール、および麻薬性鎮痛薬が挙げられるがそれに限定されない。同時投与される化合物は、当業者に公知の方法に従って、別個に投与してもよく、固体製剤、ゲル製剤もしくは液体製剤中の固体および/もしくは液体の混合物としての、または溶液としての組み合わせ組成物として投与してもよい。
【０１７２】
一態様では、本発明の化合物は、呼吸制御障害を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物、および他の障害を処置するために使用されるが呼吸制御の損失を引き起こす少なくとも1つの化合物と同時投与される。この局面では、本発明の化合物は、それと併用される他の化合物が引き起こす正常な呼吸制御に対する抑制効果を遮断するかまたは減少させるための、同時投与される呼吸制御薬と相加的、相補的または相乗的に作用する。相乗効果は、例えばシグモイド-Emax方程式(Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453)、Loewe相加性方程式(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326)、メジアン効果方程式(Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55)などの好適な方法を使用して、およびアイソボログラムの使用(Tallarida & Raffa, 1996, Life Sci. 58: 23-28)を通じて例えば計算することができる。上記で言及した各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価するために役立つ対応グラフを作成することができる。上記で言及した方程式に関連する対応グラフはそれぞれ濃度-効果曲線、アイソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。
【０１７３】
一態様では、本発明の化合物を、呼吸制御障害を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物と共に包装することができる。別の態様では、本発明の化合物を、麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコール、および麻薬性鎮痛薬などであるがそれに限定されない、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られる治療剤と共に包装することができる。同時包装は投与単位に基づきうるがそれに限定されない。
【０１７４】
方法
一局面では、本発明は、それを必要とする対象において呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置を行う方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を対象に投与する段階を含む:
2015537032.tif 000029
式中、
R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるか; あるいは、R1およびR2は一緒になって、3-ヒドロキシ-ペンタン-1,5-ジイル、6-ヒドロキシ-シクロヘプタン-1,4-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン-1,5-ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成し;R3はH、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり;R4はH、アルキルまたは置換アルキルであり;R5はアルキル、プロパルギル、置換プロパルギル、ホモプロパルギルまたは置換ホモプロパルギルであり、さらにここで、R1、R2、R3およびR5からなる群より選択される少なくとも1つの置換基はアルキニルまたは置換アルキニルであり;R6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルであり;Xは結合、OまたはNR4であり;
YはN、CR6またはCであり; ここで
YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつ (i) ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) Zは無であり、結合b2は無であり、Aは単結合であり;
YがCである場合、結合b1は単結合であり、かつ (i) ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであるか; あるいは、(ii) ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCである。
【０１７５】
別の局面では、本発明は、それを必要とする対象において呼吸リズムの不安定化を予防するかまたは呼吸リズムを安定化させる方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を対象に投与する段階を含む。
【０１７６】
一態様では、本発明の製剤を投与する段階は対象の呼吸リズムを安定化する。別の態様では、本発明の製剤を投与する段階は対象の分時換気量を増大させる。
【０１７７】
一態様では、不安定化は呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している。
【０１７８】
一態様では、呼吸障害または呼吸疾患は、麻薬誘発性呼吸抑制、麻酔薬誘発性呼吸抑制、鎮静薬誘発性呼吸抑制、睡眠補助薬誘発性呼吸抑制、抗不安薬誘発性呼吸抑制、睡眠薬誘発性呼吸抑制、アルコール誘発性呼吸抑制、鎮痛薬誘発性呼吸抑制、睡眠時無呼吸(混合性、中枢性、閉塞性、解剖学的を含むがそれに限定されない)、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳幼児突然死症候群(SIDS)、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、および脳脊髄外傷からなる群より選択される。別の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。さらに別の態様では、本発明の化合物またはその塩を、睡眠の開始を支援し、睡眠を維持し、かつ/または覚醒閾値を改変することが知られる以下の薬物および薬物クラスのうち1つまたは複数と同時にまたは組み合わせて使用することができる: 例えばゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、エスタゾラム、テマゼパム、ナトリウムオキシベート、ドキセピン、フェノバルビタールおよび他のバルビツレート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ならびに関連化合物。
【０１７９】
一態様では、呼吸障害または呼吸疾患を予防または処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を対象にさらに投与する。別の態様では、前記少なくとも1つのさらなる化合物は、ドキサプラム、ドキサプラムの鏡像異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、エスゾピクロンおよびゾルピデムなどの鎮静薬、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト(例えばゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム)、オレキシンアンタゴニスト(例えばスボレキサント)、三環系抗うつ薬(例えばドキセピン)、セロトニン作動性モジュレーター、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシド輸送体のモジュレーター、カンナビノイド(ドロナビノールなどであるがそれに限定されない)、オレキシン、メラトニンアゴニスト(ラメルテオンなどの)、ならびにアンパカインとして知られる化合物からなる群より選択される。
【０１８０】
さらに別の態様では、製剤を機械的換気装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで対象に投与する。一態様では、製剤を吸入、局所、経口、経鼻、頬側、直腸、胸膜、腹膜、経膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、くも膜下腔内または静脈内経路によって対象に投与する。別の態様では、対象は鳥類、またはマウス、ラット、ケナガイタチ、モルモット、非ヒト霊長類(サルなどの)、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタおよび他の家畜を含むがそれに限定されない哺乳動物である。一態様では、対象はヒトである。
【０１８１】
一態様では、式(I)の化合物は以下からなる群より選択される: O,N-ジメチル-N-[4(-n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン;O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン;N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール;3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール;N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド;3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル;N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド;N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド;N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリ���ジン-2,4,6-トリアミン;N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン;N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩、およびそれらの任意の組み合わせ。
【０１８２】
好ましい態様では、式(I)の化合物はO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン; N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン; それらの塩; およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【０１８３】
薬学的組成物および製剤
本発明はまた、本発明の方法を実施するための、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩の薬学的組成物の使用を包含する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩からなりうるものであり、あるいは、薬学的組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの何らかの組み合わせとを含みうる。当技術分野において周知のように、少なくとも1つの本発明の化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組み合わせた生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物中に存在しうる。
【０１８４】
一態様では、本発明の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜100mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。別の態様では、本発明を実施するために有用な薬学的組成物を、1ng/kg/日〜1,000mg/kg/日の用量を送達するために投与することができる。
【０１８５】
本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の身元、サイズおよび状態、さらには組成物が投与される予定の経路に応じて変動する。例として、組成物は0.1%〜100%(w/w)の有効成分を含みうる。
【０１８６】
本発明の方法に有用な薬学的組成物は、経鼻、吸入、経口、直腸、膣内、胸膜、腹膜、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、経眼、硬膜外、くも膜下腔内、静脈内または別の投与経路に好適に開発することができる。本発明の方法の範囲内で有用な組成物は、哺乳動物または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては予測(projected)ナノ粒子、微粒子、リポソーム調製物、コーティングされた粒子、ポリマーコンジュゲート、有効成分を含有する再封入赤血球、および免疫学に基づく製剤が挙げられる。
【０１８７】
一態様では、本発明の組成物は薬学的マトリックスの一部であり、薬学的マトリックスは、不溶性材料の操作およびそのバイオアベイラビリティーの改善、制御放出製品または持続放出製品の開発、ならびに均一組成物の生成を可能にする。薬学的マトリックスは、例として、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズリダクション技術、分子複合体(例えばシクロデキストリンなど)、微粒子、ならびに粒子および製剤コーティング過程を使用して調製することができる。非晶相または結晶相をそのような過程において使用することができる。
【０１８８】
投与経路は当業者に容易に明らかであり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
【０１８９】
本明細書に記載の薬学的組成物の製剤は、薬理学および薬学の分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、および次に必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。
【０１９０】
本明細書において使用される「単位用量」とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の離散量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な画分、例えばそのような投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は単一の一日量向け、または複数の一日量(例えば1日当たり約1〜4回もしくはそれ以上)のうち1つ向けでありうる。複数の一日量を使用する場合、単位剤形は各用量について同一でも異なっていてもよい。
【０１９１】
本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を改変することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような改変を実験によるとしても単に通常の実験で設計および実行することができる。本発明の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよびイヌなどの商業的に関連性のある哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。
【０１９２】
一態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一態様では、本発明の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、組み換えヒトアルブミン（例えば、Recombumin（登録商標））、可溶化ゼラチン（例えば、Gelofusine（登録商標））、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey)に記載されている。
【０１９３】
担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、組み換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含めることが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含めることでもたらすことができる。
【０１９４】
製剤は、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質および/または着香物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の活性な剤、例えば他の鎮痛薬、抗不安薬、または睡眠薬と組み合わせてもよい。本明細書において使用される「さらなる成分」としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。
【０１９５】
本発明の組成物は、該組成物の総重量の約0.005%〜2.0%の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合に損傷を防止するために使用される。本発明に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるものが挙げられるがそれに限定されない。特に好ましい保存料は、約0.5%〜2.0%のベンジルアルコールと0.05%〜0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
【０１９６】
本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含むことが好ましい。いくつかの化合物に好ましい抗酸化剤は、好ましい範囲が組成物の総重量の約0.01重量%〜0.3重量%のBHT、BHA、α-トコフェロールおよびアスコルビン酸、より好ましくは0.03重量%〜0.1重量%の範囲のBHTである。好ましくは、キレート剤は組成物の総重量の0.01重量%〜0.5重量%の量で存在する。特に好ましいキレート剤としては、組成物の総重量の約0.01重量%〜0.20重量%の重量範囲、より好ましくは0.02重量%〜0.10重量%の範囲のエデト酸塩(例えばエデト酸二ナトリウム)およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間に不利益でありうる組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムはそれぞれ、いくつかの化合物に特に好ましい抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。
【０１９７】
通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステル、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物(例えばそれぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチン、アラビアゴム、およびイオン性または非イオン性の界面活性剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはパラ-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチルまたはn-プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースおよびサッカリンが挙げられる。
【０１９８】
水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同じ様式で調製することができるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される「油性」液体とは、炭素含有液体分子を含有しかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤が溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。
【０１９９】
本発明の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製することができる。そのような製剤は対象に直接投与することもでき、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液を調製するために使用することもできる。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、イオン性および非イオン性の界面活性剤、ならびに保存料の1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。
【０２００】
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。そのような組成物は、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、そのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物などの1つまたは複数の乳化剤をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含有してもよい。
【０２０１】
材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成(すなわち例えば生理学的に分解可能な材料による)中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。成分を混合するための方法としては、当業者に公知である、物理的粉砕、固体および懸濁物製剤中でのペレットの使用、ならびに経皮パッチ内での混合が挙げられる。
【０２０２】
投与/投薬
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響を与えることがある。治療用製剤は、呼吸障害事象の発生の前または後のいずれかに患者に投与することができる。さらに、いくつかの分割投薬量および時差投薬量を毎日または順次投与してもよく、あるいは用量を連続注入してもよく、ボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投薬量を、急迫した治療状況または予防状況が示すのに従って比例的に増大または減少させることができる。
【０２０３】
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本発明の組成物の投与は、公知の手法を使用して、患者における呼吸制御障害を処置するために有効な投薬量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性; 投与時間; 化合物の排出速度; 処置の持続時間; 化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物または材料; 処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身健康状態および既往歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投薬レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、あるいは、急迫した治療状況が示すのに従って用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約0.01mg/kgから100mg/kg体重/日である。当業者は、関連性のある要因を検討し、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
【０２０４】
化合物は、1日数回の頻度で動物に投与してもよく、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回またはそれ未満で投与することができる。1日当たりの化合物の投薬量を非限定的な例では毎日、隔日、2日おき、3日おき、4日おきまたは5日おきに投与することができると理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの投薬を月曜日に開始し、第1の引き続く1日当たり5mgの用量を水曜日に投与し、第2の引き続く1日当たり5mgの用量を金曜日に投与することができる。投薬頻度は、当業者には容易に明らかであり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されない任意の数の要因に依存する。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性であることなく、所望の特定患者に対する治療応答、所望の組成および所望の投与様式を実現するために有効な有効成分の量を得るように変動しうる。
【０２０６】
当技術分野において通常の知識を有する医師、例えば内科医または獣医は、薬学的組成物の所望の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物に使用される本発明の化合物の投薬を、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投薬量を徐々に増大させることができる。
【０２０７】
特定の態様では、投与の容易さおよび投与量の均一性が理由で、単位剤形で化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位投薬量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療効果を生成するように計算される所定量の治療用化合物を含有する。本発明の単位剤形は(a) 治療用化合物の独自の特徴および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における呼吸障害の処置用にそのような治療用化合物を処方/製剤化する技術分野に内在する限界により規定されかつそれに直接依存する。
【０２０８】
一態様では、本発明の組成物は、1日当たり1〜5回またはそれ以上の範囲の投薬で患者に投与される。別の態様では、本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回〜週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない投薬の範囲で患者に投与される。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身健康状態、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは容易に明らかであろう。したがって、本発明を、任意の特定の投薬レジームに限定されると解釈すべきではなく、任意の患者に投与される正確な投薬量および組成は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。
【０２０９】
投与用の本発明の化合物は、約1μg〜約7,500mg、約20μg〜約7,000mg、約40μg〜約6,500mg、約80μg〜約6,000mg、約100μg〜約5,500mg、約200μg〜約5,000mg、約400μg〜約4,000mg、約800μg〜約3,000mg、約1mg〜約2,500mg、約2mg〜約2,000mg、約5mg〜約1,000mg、約10mg〜約750mg、約20mg〜約600mg、約30mg〜約500mg、約40mg〜約400mg、約50mg〜約300mg、約60mg〜約250mg、約70mg〜約200mg、約80mg〜約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数増分または部分増分の範囲でありうる。
【０２１０】
いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は約0.5μgから約5,000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は約5,000mg未満、または約4,000mg未満、または約3,000mg未満、または約2,000mg未満、または約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1,000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約0.5mg未満、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分である。
【０２１１】
一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の医薬品と組み合わせて保持する容器と; 患者における呼吸障害を処置するため、予防するためまたはその1つもしくは複数の症状を減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。
【０２１２】
「容器」という用語は、薬学的組成物を保持するための、または安定性もしくは水吸収を管理するための、任意の入れ物を含む。例えば、一態様では、容器は、薬学的組成物、例えば、液体（溶液および懸濁液）、半固体、凍結乾燥された固体、溶液、および粉末、または、二重チャンバー内の凍結乾燥製剤を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、したがって該説明書と包装製品との機能的関係性が増大すると理解すべきである。しかし、化合物の意図される作用、例えば対象における呼吸障害の処置、予防または減少を行う能力に関する情報を、説明書は含みうると理解されるべきである。
【０２１３】
投与経路
任意の本発明の組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば舌下、経舌、(経)頬側、(経)尿道、膣内(例えば経膣的および膣周囲)、鼻腔(内)ならびに(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、硬膜外、胸膜内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。
【０２１４】
好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアゾール製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。
【０２１５】
経口投与
経口適用では、錠剤、糖衣錠剤、液剤、液滴剤、カプセル剤、カプレット剤およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁剤、水性もしくは油性液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である、不活性で無毒の安全性認定（GRAS；generally recognized as safe）薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含有しうる。そのような賦形剤としては例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。
【０２１６】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収が行われるように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例として、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに例として、米国特許第4,256,108号; 第4,160,452号; および第4,265,874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。
【０２１７】
有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、動物性コラーゲン由来または改変型のセルロースであるヒプロメロース由来のゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができ、かつ、ゼラチン、水、およびソルビトールまたはグリセロールなどの可塑剤の任意の混合物を使用して製造することができる。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。
【０２１８】
経口投与では、本発明の化合物は、結合剤; 充填剤; 潤滑剤; 崩壊剤; または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRY(商標)フィルムコーティングシステム(例えばOPADRY(商標)OY型、OYC型、有機腸溶性OY-P型、水性腸溶性OY-A型、OY-PM型、およびOPADRY(商標)White、32K18400)を使用してコーティングすることができる。他社製の類似した型のフィルムコーティングまたはポリマー製品も使用され得ることを理解されたい。
【０２１９】
有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤および分散剤の1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製することができる。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカおよびタルクが挙げられるがそれに限定されない。
【０２２０】
有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。典型的には、粉末を結合剤材料と混合して、「造粒物」と呼ばれるより大きく恒久的な易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する「湿式」造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と一緒にし、湿式造粒塊の形成を生じさせる条件下で水または有機溶媒で湿らせ、次に造粒塊から必ず溶媒を蒸発させることを一般に特徴とする。
【０２２１】
溶融造粒は一般に、本質的に水または他の液体溶媒の添加の非存在下での粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である(すなわち相対的に低い軟化点または融点の範囲を有する)材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、最初の材料が一緒に結合した固体造粒塊を形成する。次に得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル化することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分(すなわち薬物)の溶解速度およびバイオアベイラビリティーを向上させる。
【０２２２】
米国特許第5,169,645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒が開示されている。顆粒は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックスそれ自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。
【０２２３】
本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。ワックス/pH感受性ポリマー混合物を使用して、有効成分が封入された胃不溶性組成物を得ることができ、これによりその遅延放出が確実になる。
【０２２４】
経口投与用の液体調製物は液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール); および保存料(例えばパラ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製することができる。経口投与に好適である本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製品の形態のいずれかで調製、包装または販売することができる。
【０２２５】
非経口投与
本明細書において使用される、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織への物理的開口、および組織内の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるが、それに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないように想定される。
【０２２６】
非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装または販売することができる。注射用製剤は、例えばアンプル中、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装または販売することができる。注射用製剤はまた、患者自己管理沈痛法（PCA）装置などの装置に入れて調製、包装または販売することもできる。非経口投与用製剤としては懸濁剤、液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体(例えば滅菌パイロジェンフリー水)で再構成するための、乾燥(すなわち粉末または顆粒)形態で与えられる。
【０２２７】
薬学的組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤または液剤の形態で調製、包装または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、公知の技術に従って製剤化することができ、有効成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または1,3-ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口的に投与可能な製剤としては、有効成分を微結晶形態で、組み換えヒトアルブミン中に、流動ゼラチン中に、リポソーム調製物中に、または、生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーまたは難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。
【０２２８】
局所投与
医薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率(流量)を制限する要因の1つは、皮膚表面上に負荷または適用できる活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、より高い濃度の活性物質を含有する製剤は、より低い濃度を有するが他はすべて同じである製剤よりも、皮膚を通じた活性物質の浸透をより多くより一貫した比率でもたらす可能性がより高い。
【０２２９】
局所投与に好適な製剤としてはリニメント剤、ローション剤、クリーム剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏剤またはペースト剤、および液剤または懸濁剤などの液体または半液体調製物が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1%〜約10%(w/w)の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。
【０２３０】
浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML(ポリエチレングリコールモノラウレート)、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質またはN-メチル-2-ピロリドンが挙げられる。
【０２３１】
本発明のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含有しうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野（すなわち米国特許第6,323,219号）において公知である。
【０２３２】
代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物は、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。別の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に対して角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させる上で有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質またはN-メチル-2-ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物はハイドロトロピー剤をさらに含みうるものであり、ハイドロトロピー剤は、角質層の構造の無秩序を増大させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送の増大を可能にする。イソプロピルアルコール、プロピレングリコールまたはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々なハイドロトロピー剤が当業者に公知である。
【０２３３】
局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される「有効量」とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。活性化合物は組成物の約0.0001重量%〜約15重量%の量で存在すべきである。より好ましくは、組成物の約0.0005%〜約5%の量で存在すべきであり、最も好ましくは、組成物の約0.001%〜約1%の量で存在すべきである。そのような化合物は合成由来でも天然由来でもよい。
【０２３４】
頬側投与
本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装または販売することができる。そのような製剤は、通常の方法を使用して作製される錠剤または舐剤の形態でありうるものであり、例えば0.1〜20%(w/w)の有効成分を含有しうるものであり、残部は経口的に溶解性または分解性の組成物、および場合によって本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末、エアゾール化またはエアゾール化製剤は、分散時に約0.1〜約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示すことが好ましく、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明が、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる改変を含むと理解されよう。
【０２３５】
直腸投与
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装または販売することができる。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用液剤の形態でありうる。
【０２３６】
坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温(すなわち約20℃)で固体でありかつ対象の直腸温度(すなわち健康なヒトでは約37℃)で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製することができる。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコールおよび様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
【０２３７】
停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製することができる。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与することができ、該送達装置内に包装することができる。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。
【０２３８】
さらなる投与形態
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願WO 03/35041号、WO 03/35040号、WO 03/35029号、WO 03/35177号、WO 03/35039号、WO 02/96404号、WO 02/32416号、WO 01/97783号、WO 01/56544号、WO 01/32217号、WO 98/55107号、WO 98/11879号、WO 97/47285号、WO 93/18755号およびWO 90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
【０２３９】
制御放出製剤および薬物送達システム
一態様では、本組成物は薬物の制御放出を促進するように設計され、これにより、投与される際に化合物の曝露の位置、程度および速度が調節される。経口投与薬の曝露の標的区域に影響する要因としては、薬物のpHおよび酵素安定性、他の薬物(例えば特定の抗生物質)との反応性、塩または遊離塩基としての溶解度、イオン化挙動、ならびに特定の環境下での薬力学挙動および薬物動態挙動がありうる。
【０２４０】
本発明の薬学的組成物の制御放出または持続放出製剤は、通常の技術を使用して作製することができる。いくつかの場合では、使用される剤形は、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソームもしくはミクロスフェア、または所望の放出プロファイルを与える様々な割合でのそれらの組み合わせを例えば使用する、剤形中の1つまたは複数の有効成分の緩徐放出または制御放出として与えることができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の薬学的組成物での使用のために容易に選択することができる。したがって、制御放出に適応した、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤およびカプレット剤などの経口投与に好適な単一の単位剤形が、本発明に包含される。
【０２４１】
大部分の薬学的制御放出製品は、その非制御性の対応物が実現する薬物治療に比べて薬物治療を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小量の時間で状態を治癒または制御するために使用される最小限の原薬を特徴とする。制御放出製剤の利点としては、経口投与時の胃腸管内部における送達の標的化、薬物の活性の長期化、投薬頻度の減少、および患者コンプライアンスの増大が挙げられる。さらに、制御放出製剤は、作用の発生時間、または薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を与えるために使用でき、したがって、副作用の出現に影響を与えることができる。
【０２４２】
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生成する量の薬物を最初に放出し、かつ、長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持するための他の量の薬物を徐々に連続して放出するように設計される。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、身体から代謝および排泄される薬物量を置き換える速度で、薬物が剤形から放出されなければならない。
【０２４３】
有効成分の制御放出は、様々な誘導因子、例えば水、pH、温度、酵素、細菌、または他の生理条件もしくは化合物によって刺激することができる。本発明の文脈での「制御放出成分」という用語は、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、リポソームもしくはミクロスフェア、または有効成分の制御放出を容易にするそれらの組み合わせを含むがそれに限定されない化合物として本明細書において定義される。
【０２４４】
特定の態様では、本発明の製剤は短期放出、急速オフセット、ならびに制御放出、例えば持続放出、遅延放出およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。有効な薬物物質を、移植可能な医療装置上にコーティングし、遠隔起動システムを用いて溶出または放出させることもできる。
【０２４５】
持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出しかつ、必ずというわけではないが長期間にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらしうる、薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さであり得、ボーラス形態で投与される同一量の剤よりも長期の放出であるべきである。
【０２４６】
持続放出では、化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料と共に化合物を製剤化することができる。したがって、本発明の方法で使用される化合物は、例えば注射によって微粒子の形態で、または埋め込みによってウエハもしくはディスクの形態で（薬物はポリマーマトリクス内に包埋される）、投与することができる。
【０２４７】
本発明の好ましい態様では、持続放出製剤を使用して、本発明の化合物を、患者に単独でまたは別の医薬品と組み合わせて投与する。
【０２４８】
遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与に続く一定の遅延の後に初回の薬物放出を提供しかつ、必ずというわけではないが約10分から最大約24時間の遅延を含みうる、薬物製剤を意味する。
【０２４９】
パルス放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後にパルス状の薬物の血漿中プロファイルを生成するように薬物の放出を提供する、薬物製剤を意味する。
【０２５０】
即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。
【０２５１】
本明細書において使用される短期とは、薬物投与後約24時間、約12時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分または約10分、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分を含むそれまでの任意の期間を意味する。
【０２５２】
本明細書において使用される急速オフセットとは、薬物投与後約24時間、約12時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分または約10分、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分を含むそれまでの任意の期間を意味する。
【０２５３】
薬物は十二指腸または他の腸管内位置においてよりよく吸収されうる。制御放出の特に有用な様式は、十二指腸または他の腸管内位置に薬物を最も高濃度の形態で送達しながら胃内での薬物の放出を最小限にする様式である。一態様では、本発明の化合物は、十二指腸および場合によっては他の腸管内位置への送達を促進するように製剤化される。十二指腸または他の腸管内領域に薬物を送達する制御放出は、腸溶コーティングを含む組成物を使用して実現することができる。胃内pHで非イオン化および未変化のままである多酸コーティングを多くの場合含む腸溶コーティングは、強酸性環境下で不溶性である。しかし、十二指腸または他の腸管領域の弱酸性条件(pH 5.5超)または中性もしくは弱アルカリ性条件(pH 6.5〜7.6)下では、コーティングがイオン化し、膨潤し、分解して、コーティングされた実体が環境に曝露される。特定のpHまたはその近傍でのイオン化を可能にするコーティングの選択肢が存在する(例えばEudragit L-110、イオン化閾値pH 6.0; Eudragit S-100、イオン化閾値pH 7.0)。他社からの同様の種類またはグレードのフィルムコーティングまたはポリマー製品が使用可能であると理解されよう。
【０２５４】
一態様では、本発明の化合物は、コーティング前に可塑剤をポリマーに加えることで改変された腸溶コーティングと共に製剤化される。可塑剤は、塗布中のコーティングの滑らかさおよび広がりやすさを可能にするためにコーティングのガラス転移温度を低下させながらコーティングの欠け落ちまたはひび割れに対する抵抗性を調整するために加えることができる。好適な可塑剤としてはポリエチレングリコール8000(PEG 8000)、クエン酸トリエチル(TEC)およびトリアセチンが挙げられ、これらはポリマー腸溶コーティング剤に組み込み可能である。
【０２５５】
本発明の化合物は、カプセル、活性な剤それ自体の顆粒、ビーズ、マイクロスフェア、および錠剤を含む(但しそれに限定されない)種々の剤形で腸溶的に製剤化することができる。一態様では、組成物は十二指腸または他の腸内環境下で薬物を放出するように腸溶コーティングされたカプセルに封入された薬物を含む。別の態様では、薬学的に許容されるカプセルは硬カプセルを含む。さらに別の態様では、薬学的に許容されるカプセルは軟ゼラチンカプセルを含む。
【０２５６】
一態様では、本発明の化合物は、担体、賦形剤または他の薬学的に許容される添加剤のない純粋な顆粒形態または粉末形態でカプセル封入される。別の態様では、本発明の化合物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、抗酸化剤、抗真菌剤(例えば安息香酸およびアスコルビン酸ならびにそれらの塩、ならびに、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチル(パラベン類)などのフェノール化合物)、抗菌保存料、着色料、ならびに香味料と共にカプセル封入される。賦形剤は、カプセル充填挙動、安定性、および、カプセルが体内で崩壊する際の薬物の分配を促進しうる。別の態様では、本発明の化合物の顆粒および/または粉末が、カプセルに入れられる前に腸溶コーティングされている。カプセルに入れられた腸溶コーティング顆粒および/または粉末は、腸管の異なる領域への薬物の送達を可能にする1種または数種の腸溶コーティングを特徴としうる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと同じであるかまたは異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
【０２５７】
一態様では、本発明の化合物は液体中にて、水もしくは様々な薬学的に許容される油または他の分散媒中の溶液または懸濁液の形態で、場合によっては共溶媒(例えばPEG 300、PEG 400、プロピレングリコール、グリセリン、tween 80、エタノール)、溶解度向上剤(例えばソルビトール、ブドウ糖)、湿潤剤(例えば増粘剤)、緩衝剤(例えばリン酸水素二ナトリウム)、抗酸化剤、抗真菌剤、保存料、着色料、および香味料などの賦形剤と共にカプセル封入される。一態様では、本発明の化合物は、液体中の顆粒および/または粉末としての純粋な薬物の形態で、液体充填カプセル用に製剤化される。別の態様では、液体中化合物を収容するカプセルは腸溶コーティングされている。さらに別の態様では、本発明の化合物の顆粒および/または粉末が、液体に入れられかつ組み合わせがカプセル内に配置される前に、腸溶コーティングされている。腸溶コーティング顆粒および/または粉末は、腸管の異なる領域への薬物の送達を可能にする1種または数種の腸溶コーティングを特徴としうる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと同じであるかまたは異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
【０２５８】
一態様では、本発明の化合物は、腸溶コーティングを別途塗布する必要なく胃管以後の薬物送達を可能にする材料(例えばEntericare腸溶ソフトゲル)で構成されるカプセルに封入される。本化合物はそのようなカプセルに、賦形剤ありまたはなしの顆粒または粉末として、および上記の溶液または懸濁液として封入可能である。
【０２５９】
一態様では、種々の粒径および粒径分布としての本発明の化合物の固体粒子が、結晶セルロースまたは乳糖などの賦形剤と混合されて、腸溶コーティングがその上に塗布された薬物含有コアを含むビーズとして形成される。別の態様では、本発明の化合物は、緩衝剤(例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン「TRIS」を有する1N HCl水溶液)および結合剤(例えばOpadry Clear Coat Powder)を場合によって含む懸濁液または溶液として形成され、ベース粒子、例えば糖ビーズ(例えばSugar Spheres、NF粒子)上にコーティングされ、これによりビーズが形成される。さらに別の態様では、ビーズは腸溶コーティングされている。さらに別の態様では、本発明の化合物は上記のように腸溶コーティングビーズとして製剤化され、ビーズはカプセル封入によりさらに製剤化される。さらに別の態様では、異なる種類の腸溶コーティングを有するビーズの組み合わせがカプセル封入されており、これにより、本発明の化合物は、カプセルから放出された時点で、十二指腸から腸管の他の部分までの範囲の異なる領域において制御された様式で利用可能になる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよく、カプセル内側の腸溶コーティング材料のいずれかに塗布されたコーティングと同じであるかまたは異なる腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
【０２６０】
一態様では、本発明の化合物は、単独でまたは他の製剤成分との組み合わせで薬物を十二指腸または他の腸管内領域に送達する、錠剤またはカプレットとして製剤化される。別の態様では、本発明の化合物は、腸溶コーティングされかつ投与剤形を構成する、錠剤またはカプレットとして製剤化される。さらに別の態様では、好適なサイズおよび形状の錠剤またはカプレットがカプセル内に入れられる。さらに別の態様では、カプセルは腸溶コーティングされていて、非腸溶コーティング錠剤またはカプレットを収容しており、錠剤またはカプレットは十二指腸または他の腸管内領域においてカプセルから放出される。さらに別の態様では、カプセルは、胃内で崩壊して、腸溶コーティング錠剤またはカプセルを引き続く十二指腸または他の腸管内領域への送達用に放出するように設計される。さらに別の態様では、カプセル、およびその中に収容された錠剤またはカプレットはいずれも、カプセルからの錠剤またはカプレットの放出に対するさらなる制御、および引き続く錠剤またはカプレットからの薬物の放出を可能にするように腸溶コーティングされている。さらに別の態様では、種々の腸溶コーティングを特徴とする錠剤またはカプレットが組み合わせられて、それ自体がやはり腸溶コーティングされていてもよいカプセルに入れられる。錠剤およびカプレット用の腸溶コーティングに有用な材料としては、カプセルへの塗布について先に記載の材料が挙げられるがそれに限定されない。
【０２６１】
腸溶コーティングは、酸性媒質中での早すぎる薬物放出をもたらすことがある。一態様では、本発明の化合物は、腸溶コーティングが塗布される前にサブコーティングが塗布されるように製剤化される。サブコーティングは、腸溶性基材への可溶性サブコーティング剤の塗布を含むことができ、サブコーティング剤の例としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール3350、4500、8000、メチルセルロース、擬似エチルセルロース、およびアミロペクチンがある。他社からの同様の種類の合成および半合成ポリマー製品が使用可能であると理解されよう。腸溶性基材上の薄いサブコーティング層は、カプセル殻上の腸溶コーティングを通じた水分浸透、または有効成分が位置するコアへの水分浸透を妨害し、これにより早すぎる薬物放出を防止する。また、サブコーティングは、コアと腸溶コーティングとの間の界面における酸性微小環境を緩和することで、塩基性環境下での薬物の放出を促進することができる。一態様では、本発明の化合物は、コーティングがpH 5〜6の環境下で分解するにつれてカプセルのより速やかなポリマー溶解を促進するように意図される有機酸を含有するサブコーティングと共に製剤化され、これにより、塩基性媒質中での薬物の速やかな放出が促進される。
【０２６２】
機械的装置
本発明の一局面では、正常な換気および正常な呼吸制御を欠く患者を処置する方法は、本発明の範囲内で有用である本明細書に記載の組成物を投与する段階、および呼吸を補助するための装置を使用して患者をさらに処置する段階を含む。そのような装置としては換気装置、CPAPおよびBiPAP装置が挙げられるがそれに限定されない。
【０２６３】
機械的換気は、自発呼吸を機械的に補助または代替する方法である。機械的換気は、気管内チューブまたは気管開口術チューブを気道に挿入する手法である侵襲的挿管後に典型的に使用される。それは通常、ICUにおいてなどの緊急の状況で、重篤な疾病の際に、短期間使用される。それは、長期換気支援を必要とする慢性疾病を患者が有する場合に在宅でまたは看護施設もしくはリハビリテーション施設で使用されることもある。機械的換気の主な形態は、患者の気道の圧力を増大させることで空気を肺内に押し込むことによって働く陽圧換気である。患者の胸部の周りに陰圧環境を作り出すことで空気を肺内に引き込む陰圧換気装置(例えば「鉄の肺」)は、今日それほど一般的ではない。機械的換気は、多くの場合では救命介入であるが、気胸、気道損傷、肺胞障害および換気装置関連肺炎を含む多くの潜在的合併症を伴う。このため、使用されるガスの圧力および体積は厳密に制御され、できるだけ速やかに終了される。機械的換気の種類としては通常の陽圧換気、高頻度換気、非侵襲的換気(非侵襲的陽圧換気すなわちNIPPV)、比例補助換気(PAV)、順応性自動制御換気(ASV)および神経調節補助換気(NAVA)がある。
【０２６４】
非侵襲的換気とは、気管内チューブの使用なしに換気を補助するすべての様式を意味する。非侵襲的換気は、侵襲的換気に関連する患者の不快感および合併症を最小限にすることを主に目的としており、多くの場合、心疾患、慢性肺疾患の増悪、睡眠時無呼吸および神経筋疾患において使用される。非侵襲的換気は患者との接合面のみに関するものであり、使用される換気様式に関するものではない。様式としては自発様式または制御様式を挙げることができ、従圧式または従量式のいずれかでありうる。いくつかの一般的に使用されるNIPPVの様式としては以下が挙げられる。
(a) 持続的気道陽圧(CPAP): この種の機械は、在宅時の睡眠時無呼吸の処置用に患者によって主に使用されてきたが、現在では集中治療室全般にわたる換気補助の一形態として広範に使用されている。CPAP機械は、非閉塞呼吸が可能になるように気道を開く(空気圧下で気道を開いたまま保持する)鼻枕、鼻マスクまたはフルフェイスマスクへのホースを介して圧縮空気の流れを送達することで上気道閉塞を停止させて、無呼吸および低呼吸を減少させかつ/または予防する。マスクをかぶる前に機械をオンにすると、空気の流れがマスクを通り抜ける。マスクをかぶった後、それは顔面により密閉され、空気は流れることをやめる。この時、気圧のみによって所望の結果が達成される。これには、睡眠時無呼吸に時々付随する非常に大きないびきを減少させるかまたは消失させるというさらなる利点がある。
(b) 二相性陽圧換気(BIPAP):患者の労力によって、圧力が、吸気気道陽圧(IPAP)とより低い呼気気道陽圧(EPAP)とで交互に生じる。多くのそのような装置では、患者が呼吸を開始できない場合でもIPAP圧力を送達するバックアップレートを設定することができる。
(c) マウスピースまたはマスクを介する間欠的陽圧換気(IPPV)。
【０２６５】
当業者は、本明細書に記載の具体的な手法、態様、請求項および実施例の数多くの等価物を認識するか、または単なる日常的な実験を使用して確認できるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあって、本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されるものと考えられよう。例えば、反応時間、反応サイズ/規模、ならびに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤/酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単に日常的な実験を使用して改変することが、本出願の範囲内であると考えるべきである。
【０２６６】
値および範囲を示す本明細書のあらゆる箇所において、範囲という形での記述が、単に便宜性および簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図される。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の部分整数を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.3および6を具体的に開示したものと考えるべきである。これは範囲の幅に関係なく当てはまる。
【０２６７】
以下の実施例は、本発明の態様をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。
【実施例】
【０２６８】
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。
【０２６９】
材料
別途記述がない限り、すべての残りの出発原料は商業的供給業者から入手し、精製せずに使用した。別途記述がない限り、最終生成物は塩酸付加塩として典型的に単離される。
【０２７０】
実施例1
O,N-ジメチル-N-[4(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)、ならびに対応する塩: 塩酸塩(5a)および硫酸水素塩(5b)(スキーム10)
実施例1A、工程1
2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2); インプロセスおよび純度法3M-8(インプロセスおよび純度分析、方法3M-D)
底部ドレンバルブ、攪拌器(3枚羽根インペラ)、温度計、および滴下漏斗(均圧アーム付き)を備えたジャケット付き2リットルガラス反応器に粉末状塩化シアヌル(1)(120g、0.651mol、1当量)およびTHF(540mL)を加えた。ジャケット中の温度は-25℃に設定した。
【０２７１】
これとは別に、n-プロピルアミン(53.4mL、0.651mol、1当量)およびDIPEA(113.3mL、0.651mol、1当量)をTHF(960mL)に溶解させた。この混合物を(1)の攪拌溶液に-25℃で4時間かけて滴下した。この後、反応混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、得られた油状残渣をEtOAc(1000mL)と水(300mL)との間で分配した。有機層を水(2x300mL)、続いてブライン溶液(500mL)で洗浄し、無水固体硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。油状残渣が得られ、これを0.1mbarで5時間減圧乾燥させた後に凝固させて2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)(125g、93%)を得た。
2015537032.tif 000030
【０２７２】
実施例1B、工程2
6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)
4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-n-プロピル-アミン(2)(3.00g、14.49mmol)、プロパルギルアミン塩酸塩(1.46g、15.94mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL、31.88mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中混合物を55℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(3)(2.98g、91%)を得た。
2015537032.tif 000031
【０２７３】
実施例1C、工程3、方法1
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4); インプロセスおよび純度法3M-D
6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)(2.68g、11.88mmol)、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.67g、27.32mmol)およびNaOH(1.10g、27.32mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中混合物を90℃で4時間加熱した。揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液(100mL)を残渣に加え、混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次にブライン溶液(100mL)で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(2.51g、85%)を得た。
2015537032.tif 000032
【０２７４】
2015537032.tif 000033
【０２７５】
実施例2
O,N-ジメチル-N-[4(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)への短縮経路(スキーム11)
実施例2A
工程1および2の組み合わせ(プロパルギルアミン遊離塩基を用いる「短縮」法); 2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)および6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン(3)(インプロセスおよび純度法3M-Bおよび3M-C)
底部ドレンバルブ、攪拌器(3枚羽根インペラ)、温度計、および滴下漏斗(均圧アーム付き)を備えたジャケット付き2リットルガラス反応器に粉末状塩化シアヌル(1)(100g、0.542mol、1当量)を加えた。ジャケット中の温度は-2℃に設定した。0℃に予冷したイソプロパノール(IPA)(440mL)を加えた。得られた混合物を2分間混合した後、すべての塩化シアヌルがスラリー中にあることが観察された。
【０２７６】
これとは別に、n-プロピルアミン(40mL、0.488mol、0.9当量)およびDIPEA(94.5mL、0.542mol、1当量)をIPA(800mL)に溶解させた。この混合物を塩化シアヌルのIPA中スラリーに攪拌(400rpm)下、0〜2℃で4時間かけて滴下した。添加が完了した後、ジャケット中の温度を周囲温度(20℃)に設定し、反応混合物をこの温度で30分間攪拌した(ビス-n-プロピルアミン付加体(20)未検出、方法3M-B)。この溶液を短縮により、以下に記載のものと同じ容器中での次の反応(工程2)に送った。
【０２７７】
工程1からの反応混合物にDIPEA(94.5mL、0.542mol、1当量)を1回で加えた後、周囲温度で1時間攪拌した。N-プロパルギルアミン(38.2mL、0.597mol、1.1当量)を1回で加えた。発熱反応が直ちに生じ、温度は30〜35℃に上昇した。発熱が消失した時点で、ジャケット中の温度を65℃に設定し、反応混合物をこの温度で16時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。得られたプロパルギルアミノ付加体を焼結ガラス漏斗上で濾取し、IPA(3x300mL)、続いて石油エーテル(3x400mL)で洗浄した。濾過および洗浄された生成物を75℃で16時間風乾させて6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)(103.5g、94%)を無色固体として得た。2-クロロ-(4,6-ジ-n-プロピルアミノ([1,3,5]トリアジン副生成物のレベルは0.1%未満であった。
2015537032.tif 000034
LC-MS: 保持時間2.47分; ESI-MS (m/z): 226, 228 [M+H]+; HPLC純度: 99%(方法3M-C)。
【０２７８】
実施例2b
工程1および2の組み合わせ; 精製プロパルギルアミンヘミ硫酸塩を用いる「短縮」法2: 2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)および6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)(インプロセス制御および純度法3M-Bおよび3M-C)
工程1を、それぞれ塩化シアヌル(1)130gから出発する2つの別々のバッチで行った。底部ドレンバルブ、攪拌器(3枚羽根インペラ)、温度計、および滴下漏斗(均圧アーム付き)を備えたジャケット付き2Lガラス反応器に粉末状の(1)(130g、0.705mol、1当量)を加えた。ジャケット中の温度は-2℃に設定した。イソプロパノール(570mL)を加え、混合物を2分間攪拌し、その間にすべての塩化シアヌルがスラリーとして存在することが観察された。これとは別に、n-プロピルアミン(52.1mL、0.634mol、0.9当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(123mL、0.705mol、1当量)をイソプロパノール(1,040mL)に溶解させた。この混合物を(1)のイソプロパノール中スラリーに攪拌(400rpm)下、0〜2℃で4時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を反応器から取り出し、工程1の第2のバッチが終了するまで-10℃で5時間保管した。
【０２７９】
第2のバッチを同じ機器設定でかつ同量の塩化シアヌル(130g、0.705mol、1当量)から出発して同様に調製した。加熱/冷却マントル、熱電対、攪拌器(3枚羽根インペラ)、および底部ドレンバルブを備えた5Lハステロイ反応器中で工程1の生成物の両バッチを一緒にした。マントル中の温度を周囲温度(25℃)に設定し、反応混合物をこの温度で30分間攪拌した。混合物に純粋なN,N-ジイソプロピルエチルアミン(491mL、2.820mol、一緒にしたバッチについて塩化シアヌルに対して2当量)を1回で加えた後、周囲温度で1時間攪拌した。プロパルギルアミンヘミ硫酸塩(161.5g、0.776mol、0.55当量、実施例2G、2-クロロアリルアミン0.0065%、方法3M-A)を1回で加えた。発熱反応が直ちに生じ、温度は30〜32℃に上昇した。発熱が鎮静した時点で、マントル中の温度を65℃に設定し、反応混合物を16時間攪拌した。周囲温度(25℃)に冷却後、生成物(3)を焼結ガラス漏斗上で濾取し、イソプロパノール(2x600mL)で洗浄した。湿潤した濾過ケークを水(3L)に懸濁させ、室温で0.5時間攪拌した。生成物を濾取し、水(3x600mL)、次にイソプロパノール(600mL)、最後に石油エーテル(沸点40〜60℃)(600mL)で洗浄し、75℃で16時間風乾させて6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)268g(93.6%、未補正)を無色固体として得た。HPLC純度: 99%、方法3M-C。
【０２８０】
（表１）「短縮」手順(実施例2Aおよび2B)を使用した6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)の収率
2015537032.tif 000035
【０２８１】
実施例2C
工程3、方法2; N,N-ジメチルアセトアミドおよび水からの固体O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)の単離(インプロセス制御および純度法3M-D)
底部ドレンバルブ、攪拌器(3枚羽根インペラ)、および温度計を備えたジャケット付き2Lガラス反応器に6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)(103.5g、0.459mol、1当量)およびK2CO3(126.8g、0.917mol、2当量)を加えた後、N,N-ジメチルアセトアミド(620mL)を加えた。O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(67.1g、0.688mol、1.5当量)を、発泡を減少させるために数回に分けて加えた。添加が完了した後、反応混合物を60℃で2時間(ジャケット中で)攪拌した。この時点で加熱を中断し、水(1,240mL)を攪拌(850rpm)下で2.5時間かけて滴下した。水の添加が完了した後、二相性混合物が得られ、これを周囲温度でさらに1時間攪拌した。この時点の後、生成物(4)の種晶100mgを導入した。結晶化が直ちに始まり、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌して過程を完了させた。生成物(4)を濾取し、水(3x300mL)で洗浄し、50℃で16時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)を無色固体(105g、91%)として得た。
2015537032.tif 000036
融点79〜81℃。ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+; HPLC純度: 99%(方法3M-D); XRPDは図18に示す。
【０２８２】
（表２）O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(実施例2C)の元素分析
2015537032.tif 000037
【０２８３】
（表３）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)の1H NMR分析。400MHz; CDCl3; 10mg/mL; 走査32回(図16)。
2015537032.tif 000038
【０２８４】
（表４）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)の13C NMR分析。100MHz; CDCl3; 20mg/mL; 走査256回(図17)。
2015537032.tif 000039
【０２８５】
（表５）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)の回折信号(実施例2C)
2015537032.tif 000040
【０２８６】
実施例2D
トルエンおよび石油エーテル40(沸点40〜60℃)からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)の再結晶
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(1g)を穏やかに加熱しながらトルエン(2mL)に溶解させ、石油エーテル40(沸点40〜60℃、PE 40)(10mL)を加えて、生成物を直ちに油状物として析出させ、油状物を静置により凝固させた。凝固油状物をPE 40(10mL)とトルエン(2mL)との混合物に溶解させ、還流温度で加熱した後、溶液を室温に冷却した。O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)を室温への冷却により微結晶粉末として結晶化した。収率: 80%; XRPDは図19に示す通りである。
【０２８７】
（表６）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)の回折信号(実施例2D)
2015537032.tif 000041
【０２８８】
実施例2E
トルエンおよびヘプタンからのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)の再結晶
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(1g)を穏やかに加熱しながらトルエン(2mL)に溶解させた後、ヘプタン(15mL)を室温で加えた。添加時に油状物が直ちに析出し、これを還流温度で加熱することで再溶解させた後、室温に冷却し、最後に種晶を加えた。得られた油状物をガラス棒による攪拌で粉砕して結晶を得た。得られた懸濁液を氷浴(0℃)中に1時間入れた。固体生成物を濾取し、トルエン/ヘプタンの2:15 v/v混合物(3x5mL)で洗浄し、50℃で減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)を収率85%で得た。XRPDは図19に示す通りである。
【０２８９】
実施例2F
工程3、方法3; O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4); トルエンおよびヘプタンからの固体生成物の単離(インプロセス制御および純度法3M-D)
ガラス蓋、加熱/冷却マントル、還流冷却器、底部ドレンバルブ、攪拌器(3枚羽根インペラ)、および温度計を備えた5Lハステロイ反応器に6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)(268g、1.188mol、1当量、実施例2B)およびK2CO3(328.3g、2.375mol、2当量)を加え、ジメチルアセトアミド(1.6L)を加えた。攪拌を開始し、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(196.9g、2.019mol、1.7当量)を、発泡を減少させるために数回に分けて2〜3分かけて加えた。この後、攪拌可能な最小量に到達するためにさらなる量のジメチルアセトアミド(0.2L)を加えた。反応混合物を60℃で2時間(加熱マントル中にて)攪拌した。反応混合物のアリコートをLC-MSでアッセイしたところ、99.7%の変換が示された。
【０２９０】
反応混合物を30℃に冷却し、さらなるO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(23.2g、0.238mol、0.2当量)を加えた。反応混合物を60℃で1時間攪拌したところ、LC-MSアッセイは99.7%の変換を示した。反応混合物を30℃に(溶液中で)冷却し、水(3.6L)を一度に加えたところ、発泡が生じた。発泡が終わった後、トルエン(2L)を加え、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。二相性混合物をバレル(HDPE)に移し、室温で終夜放置した。混合物を、攪拌器(2枚羽根アンカー)および底部ドレンバルブを備えた20リットルガラス反応器に移した。混合物を室温で10分間攪拌し(90rpm)、次に層を分離した。水層をトルエン(2x0.6L)で抽出した。一緒にした有機層を水(4x1.8L)で洗浄した。トルエン溶液(約3.5L)を、加熱/冷却マントル、底部ドレンバルブ、攪拌器(3枚羽根インペラ)、および温度計を備えた5L反応器に移した。混合物を112℃に加熱し、さらに水が収集されなくなるまで溶媒をディーン・スターク装置で蒸留した。トルエン濃縮液は混濁しており、濃縮液が透明になるまでさらなるトルエン(約1L)を留去した。得られた溶液を冷却し、室温で終夜放置した。翌日、トルエン溶液(約2.8L)を、蒸留ヘッドおよび加熱マントルを備えた4L丸底フラスコに入れた。トルエンの一部(2.2L)を大気圧で留去した。残留した熱トルエン溶液(約0.6L)を、予熱した(90℃)n-ヘプタン(2.5L)で希釈した。一緒にした透明溶液を攪拌下で周囲温度に終夜冷却し、その間に結晶化が生じた。結晶化生成物を濾取した。
【０２９１】
フラスコをn-ヘプタン(2x0.2L)ですすぎ、リンス液をフィルター上の生成物に通した。生成物をフィルター上でn-ヘプタン/トルエン = 10:1 v/v混合物(3x0.22L)およびn-ヘプタン(0.2L)で洗浄した後、55℃で2時間減圧(30mbar)乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(239.2g、80%)を無色固体として得た。不純物IMP-A、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン: 0.015重量%(方法3M-F)); XRPDは図19に示す通りである。
【０２９２】
本明細書の他の箇所(実施例2F)において報告された手順と同じ手順に従って、6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)267gを使用して工程3、方法3を繰り返して(系統は0.0030%の2-クロロアリルアミンを有するプロパルギルアミン硫酸塩を含む)、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)266g(収率90%)を得た。不純物IMP-A(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン): 0.009重量%(方法3M-F)。
【０２９３】
（表７）O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(実施例2F)の元素分析
2015537032.tif 000042
【０２９４】
（表８）O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)の収率
2015537032.tif 000043
【０２９５】
実施例2G
ヘミ硫酸塩としてのプロパルギルアミン(PHS)の精製
オーバーヘッドスターラーおよび滴下漏斗を備えた丸底フラスコ(2L)にプロパルギルアミン(129g、2.342mol、2当量)および96%エタノール(1,500mL)を加えた。混合物を氷水浴に入れ、攪拌下で20分間冷却した。この後、H2SO4(115g、1.171mol、1当量)を20分かけて滴下した。硫酸の添加により析出物の形成および相当な熱放出を行った。反応混合物を氷水浴で2時間、次に室温で20時間攪拌した。得られた生成物を濾取し、エタノール(2x200mL)で洗浄し、室温で減圧乾燥させてプロパルギルアミンヘミ硫酸塩(PHS)(228.5g、93%)を無色光沢結晶として得た。GC-FIDによる分析は2-クロロアリルアミン0.0065重量%を示した(方法3M-A)。
【０２９６】
実施例2H
プロパルギルアミンヘミ硫酸塩(PHS)の光学再結晶
プロパルギルアミンヘミ硫酸塩(PHS)(28g)を96%エタノール(730mL、26mL/g)中にて還流温度で、完全な溶解が生じるまで30分間加熱し、次にエタノールを大気圧で部分留去した。エタノール約400mLを混合物から留去した後で結晶化が始まった。エタノール約500mLを混合物から留去した後で、残留懸濁液を冷却し、室温で終夜放置した。得られた固体生成物を濾取し、エタノール(2x30mL)で洗浄し、P2O5によって室温で16時間減圧(20mbar)乾燥させてプロパルギルアミンヘミ硫酸塩(PHS)を水分安定性の無色結晶性固体(25.8g、92%)として得た。
【０２９７】
（表９）ヘミ硫酸塩形成を経由したプロパルギルアミンからの2-クロロアリルアミンの除去
2015537032.tif 000044
*分析方法3M-A
【０２９８】
2015537032.tif 000045
【０２９９】
実施例2I
不純物IMP-A(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン)が減少したO,N-ジメチル-N-[4(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンへの代替経路(スキーム12)
工程A-2
N-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(9)
攪拌器およびセプタムを備えた250mL丸底フラスコに2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)(8.00g、38.6mmol、1当量、実施例1A、工程1)およびO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.84g、39.4mmol、1.02当量)を入れた。アセトニトリル(90mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.0mL、78.8mmol、2.04当量)を加えた。混合物を45〜50℃で2時間攪拌した後、冷却し、揮発物を減圧除去した。固体結晶性残渣を酢酸エチル(80mL)と飽和NaHCO3水溶液(180mL)との間で分配した。有機層をさらに飽和NaHCO3水溶液(2x80mL)、次に水(100mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧濃縮してN-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(9)(8.87g、99%)を得た。
2015537032.tif 000046
HPLC純度: 99%超。
【０３００】
工程A-3
[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチルアンモニウムクロリド
攪拌器およびセプタムを備えた100mL丸底フラスコにN-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(9)(5g、21.5mmol、1当量)を入れた。乾燥ジエチルエーテル(50mL)および乾燥1,4-ジオキサン(10mL)を加えて透明溶液を生成した。(CH3)3N溶液(エタノール33% w/w、3.87g、21.5mmol、1当量)をシリンジ経由で加えた。反応混合物を室温(21℃)で24分間攪拌し、その間に析出物が徐々に形成された。固体生成物を濾取し、ジエチルエーテル(3x7mL)で洗浄し、P2O5によって室温で減圧(10mbar)乾燥させて[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチルアンモニウムクロリド(5.80g、92%)を得た。
2015537032.tif 000047
HPLC純度: 99%超。
【０３０１】
工程A-4
[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチルアンモニウムテトラフルオロボレート
攪拌器およびセプタムを備えた100mL丸底フラスコに[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチルアンモニウムクロリド(5g、17.2mmol、1当量)を入れた。水(10mL)を加えて透明溶液を形成した。これとは別に、NaBF4(1.98g、18.1mmol、1.05当量)の水(5mL)溶液を調製した。NaBF4溶液を塩化アンモニウム溶液に1回で加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、固体を濾取した。この生成物をフィルター上にて氷冷水(4x4mL)で洗浄し、40℃で減圧乾燥させて[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチルアンモニウムテトラフルオロボレート(5.17g、87%)を得た。
2015537032.tif 000048
HPLC純度99%超。
【０３０２】
（表１０）[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムテトラフルオロボレートの元素分析
2015537032.tif 000049
【０３０３】
工程A-5、方法1
精製プロパルギルアミン遊離塩基を使用するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)
攪拌器およびセプタムを備えた25mL丸底フラスコに[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチルアンモニウムテトラフルオロボレート(800mg、2.34mmol、1当量)を入れた。プロパルギルアミン(386mg、7.01mmol、3当量; 2-クロロアリルアミン100ppm未満(方法3M-A))およびジメチルスルホキシド(10mL)を加えた。反応混合物を45℃で15時間攪拌したところ、LC-MSは完全変換を示した。
【０３０４】
混合物を室温に冷却し、ブライン(40mL)とトルエン(20mL)との間で分配した。層を分離し、ブライン水溶液部分をトルエン(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して得られた油状残渣(635mg)は、LC-MSによれば2つの主成分、すなわち化合物(4)およびIMP-B(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(ジメチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン)を9:1の比で含有していた(方法5E、235nmでのUV)。この材料を、14%〜75%の比(v/v)の石油エーテル40(沸点40〜60℃)中酢酸エチルを溶離液として使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(517mg)(88%)を得た。
2015537032.tif 000050
HPLC純度: 99%超。IMP-B(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(ジメチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン): 未検出(方法3M-E、235nmでのUV)。IMP-A: LC-MS/MSによれば5ppm未満(方法3M-F)。
【０３０５】
工程A-5、方法2
精製プロパルギルアミン硫酸塩を使用するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)
磁気攪拌子およびセプタムを備えた25mL丸底フラスコに[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチルアンモニウムテトラフルオロボレート(800mg、2.34mmol、1当量)およびプロパルギルアミンヘミ硫酸塩(PHS)(730mg、3.51mmol、1.5当量、2-クロロアリルアミン不純物0.0065%)を加えた。ジメチルスルホキシド(10mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(906mg、1.16mL、7.01mmol、3当量)を加えた。混合物を45℃で18時間攪拌した後、ブライン(40mL)で希釈した。水層を分離し、トルエン(2x20mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物をブライン溶液(15mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて粗O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(609mg、104%)を樹脂状固体として得た。UV-HPLCアッセイ(方法3M、235nmでのUV)は4/IMP-B(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(ジメチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン)の比 = 90.60:9.40(方法5E、235nmでのUV)を示す。
【０３０６】
（表１１）O,N-ジメチル-N-[4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)の元素分析
2015537032.tif 000051
【０３０７】
同じ手順に従いかつ精製プロパルギルアミンヘミ硫酸塩(PHS)(136.8mg、2-クロロアリルアミン0.0055重量%未満、実施例2G)および[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムテトラフルオロボレート(150mg)を使用する、さらなる実験系列により、不純物IMP-A(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン)0.0005重量%を伴う遊離塩基としての粗O,N-ジメチル-N-[4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(70mg、収率96%)、および91:9の比の4/IMP-B(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(ジメチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン)(方法5E、235nmでのUV)を得た。トルエンおよび石油エーテル(沸点40〜60℃)からの再結晶により、不純物IMP-A 0.0003重量%(方法3M-F)を伴うO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(50mg、収率69%)、および4/IMP-Bの比99.70:0.30(方法3M-E、235nmでのUV)を得た。
【０３０８】
工程A-5、方法3
純粋な精製プロパルギルアミンを溶媒として使用するO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)
磁気攪拌子を備えた5mL圧力管中に[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-トリメチル-アンモニウムテトラフルオロボレート(11)(50mg、0.146mmol、1当量)を秤量した。精製プロパルギルアミン(0.9mL、774mg、14mmol、96当量)を加えた。管を密封し、45℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。LC-MSによる反応混合物のアリコートの分析は、残留テトラフルオロボレート出発原料の不在、および、96.65:3.35の比の4:IMP-A(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン)(方法3M-E、235nmでのUV)を伴うO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)への変換を示した。
【０３０９】
工程A-6
工程A-5からの粗O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)の再結晶による精製
粗O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(609mg)(PE-570)をトルエン(1.2mL)に還流温度で溶解させた。石油エーテル(沸点40〜60℃、6mL)を熱溶液に加え、混合物を攪拌下で周囲温度に冷却した。析出生成物を濾取し、フィルター上で石油エーテルで洗浄して、O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(419mg、71%)を淡黄色結晶として、化合物4/IMP-B(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(ジメチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル}-ヒドロキシルアミン)の比99.82:0.18(方法3M-E、235nmでのUV)を伴って得た。LC-MS/MS(方法3M-F)による不純物IMP-A(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン): 0.002重量%。
【０３１０】
実施例2J
工程A-7、方法1; L(+)酒石酸水素塩(5c)としてのO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)の精製
実施例3Fの手順に従って、O,N-ジメチル-N-[4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル-ヒドロキシルアミン(4)15mgをイソプロパノール中にてL-(+)-酒石酸9.1mgで処理して、O,N-ジメチル-N-[4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンL-(+)-酒石酸一水素塩(5c)(15mg、62%)を、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(IMP-A)0.0003重量%未満(方法3M-F)およびO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(ジメチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(IMP-B)未検出(方法5E、235nmでのUV)を伴って得た。
【０３１１】
（表１２）L(+)-酒石酸水素塩(5c)としてのO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンの元素分析
2015537032.tif 000052
【０３１２】
実施例2K
工程A-7、方法2; L(+)マレイン酸水素塩(5d)としてのO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンの精製
実施例3Gの手順に従って、O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)15.1mgをメチルエチルケトン中にてマレイン酸7mgで処理して、O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマレイン酸一水素塩(17mg、収率77%)を、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(IMP-A)0.0003重量%未満(方法3M-F)およびO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(ジメチルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(IMP-B)未検出(方法5E、235nmでのUV)を伴って得た。
【０３１３】
（表１３）マレイン酸水素塩(5d)(JK-630)としてのO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンの元素分析
2015537032.tif 000053
【０３１４】
（表１４）IMP-A(O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン)の制御
2015537032.tif 000054
*分析方法3M-A  **分析方法3M-F
【０３１５】
実施例3
O,N-ジメチル-N-[4(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩
実施例3A
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩酸塩(5a)
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(220mg、0.88mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(0.47mL、0.94mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去して塩酸塩(5a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000055
【０３１６】
実施例3B
方法1; O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(1.92g、7.68mmol)のジエチルエーテル(40mL)溶液に95% H2SO4(0.41mL、7.68mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去した。残渣をエタノールとジエチルエーテルとの混合物から結晶化してO,N-ジメチル-N-[(4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(2.46g、92%)を得た。
2015537032.tif 000056
融点: 144〜147℃。
2015537032.tif 000057
【０３１７】
実施例3C
方法2; O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基(4)(25g、0.102mol、1当量)をメチルエチルケトン(180mL)に50℃で溶解させ、未溶解材料を濾去した。熱濾液を500mL丸底フラスコに入れ、95% H2SO4(5.7mL、0.107mol、1.05当量)を攪拌下、50℃で滴下した。最後の数滴の硫酸を加えた時点で塩は結晶化を開始した。混合物を冷却し、周囲温度で16時間攪拌した。固体を濾取し、メチルエチルケトン(2x30mL)で洗浄し、75℃で3日間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(32.5g、91%)を無色固体として得た。ESI-MS (m/z): 251 [M+H]+。XRPDは図22に示す通りである。
【０３１８】
（表１５）メチルエチルケトンから得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(実施例3C)の元素分析
2015537032.tif 000058
【０３１９】
（表１６）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の1H NMR分析。400MHz; D2O; 10mg/mL; 走査回数: 32(図20)。
2015537032.tif 000059
【０３２０】
（表１７）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(脱共役)の13C NMR分析。100MHz; D2O; 20mg/mL; 走査回数: 600(図21)。
2015537032.tif 000060
【０３２１】
（表１８）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の回折信号
2015537032.tif 000061
【０３２２】
（表１９）O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の収率
2015537032.tif 000062
【０３２３】
実施例3D
様々な溶媒からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の再結晶
実施例3D、方法1
イソプロパノールとジエチルエーテルとの混合物からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の再結晶
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(5g)をイソプロパノール(20mL)に還流温度で溶解させた後、周囲温度に冷却した。ジエチルエーテル(3mL)を加えて結晶化を開始したところ、羊毛状のかさ高い結晶が形成された。結晶化過程を周囲温度で16時間進行させた。得られた生成物を濾取し、イソプロパノール(2x20mL)、次に石油エーテル(2x25mL)で洗浄し、65℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)を無色結晶(2.5g、50%)として得た。
【０３２４】
実施例3D、方法2
アセトニトリルとジエチルエーテルとの混合物からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の再結晶
方法2で使用した手順に従って(5b)の試料5gをアセトニトリルとジエチルエーテルとの混合物から再結晶して、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(2.3g、46%)を無色結晶として得た。
【０３２５】
（表２０）イソプロパノールとジエチルエーテルとの混合物から得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(実施例3D、方法1)の元素分析
2015537032.tif 000063
【０３２６】
（表２１）アセトニトリルとジエチルエーテルとの混合物から得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(実施例3D、方法2)の元素分析
2015537032.tif 000064
【０３２７】
実施例3D、方法3
アセトンからのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の再結晶
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(5g)をアセトン(60mL)に還流温度で溶解させた後、周囲温度に冷却した。混合物を再結晶に周囲温度で16時間供し、溶媒を最終量40mLに部分蒸発させた。この後で羊毛状のかさ高い結晶が形成された。生成物を濾取し、アセトン(2x20mL)、次に石油エーテル(沸点40〜60℃)(2x40mL)で洗浄し、最後に70℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)を無色結晶(2.1g、42%)として得た。
【０３２８】
（表２２）アセトンから得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(実施例3D、方法3)の元素分析
2015537032.tif 000065
【０３２９】
実施例3E
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸付加塩の形成
実施例3E-1
2:1モル/モル遊離塩基:酸(画分3の1)
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(43.5g)をジエチルエーテル(800mL)に溶解させ、0℃(氷浴)に冷却した。この溶液に濃95% H2SO4(1当量、9.3mL)を攪拌下で滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、得られた固体生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して得た生成物は、元素分析によって遊離塩基対H2SO4のモル比2:1を有する硫酸塩付加体(18.4g、融点102〜104℃)であると決定された。XRPDは図23に示す通りである。
【０３３０】
（表２３）モル比2:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸付加塩(C11H18N6O * 0.5 H2SO4)(実施例3E-1)の元素分析
2015537032.tif 000066
【０３３１】
実施例3E-2
1:2モル/モル遊離塩基:酸(画分3の2)
上記実施例3E-1からのフラスコに残留する油状残渣をジエチルエーテル(200mL)に懸濁させ、エタノール(30mL)と混合し、周囲温度で1時間超音波処理した。得られた固体を濾取し、Et2Oで洗浄し、最後に60℃で風乾させて得た生成物は、元素分析によって遊離塩基対H2SO4のモル比1:2を有する二硫酸塩(21.4g、融点165〜167℃)であると決定された。XRPDは図24に示す通りである。
【０３３２】
（表２４）モル比1:2のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸付加塩(C11H18N6O * 2 H2SO4)(実施例3E-2)の元素分析
2015537032.tif 000067
【０３３３】
実施例3E-3
4:3モル/モル遊離塩基:酸(画分3の3)
実施例3E-2からの一緒にした濾液を蒸発乾固させ、減圧(0.2mbar)乾燥させて得た生成物は、元素分析によって遊離塩基対H2SO4のモル比4:3を有する硫酸付加塩(21.5g、融点53〜57℃)であると決定された。XRPDデータ(図11)は、この物質の大部分が非晶質であることを示唆している。XRPDは図25に示す通りである。
【０３３４】
（表２５）モル比4:3のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸付加塩(4 C11H18N6O * 3 H2SO4)(実施例3E-3)の元素分析
2015537032.tif 000068
【０３３５】
実施例3E-4
2:1、1:2および4:3遊離塩基:酸塩から1:1遊離塩基:酸塩への変換
3E-1、3E-2および3E-3からの画分1、2および3を一緒にし、エタノール(350mL)に溶解させ、1時間超音波処理して溶解の完了を確実にした。溶媒を減圧蒸発させ、得られた半固体残渣を周囲温度で3時間減圧(0.2mbar)乾燥させた。続いて凝固残渣を60℃で16時間風乾させて得た生成物は、元素分析によって遊離塩基:H2SO4のモル比1:1を有する付加塩であると決定された。収率: 60.5g(99%)、融点130〜132℃。XRPDは図22に示す通りである。
【０３３６】
（表２６）モル比1:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸付加塩(5b)(C11H18N6O * H2SO4)(実施例3E-4)の元素分析
2015537032.tif 000069
【０３３７】
実施例3F
L(+)-酒石酸水素塩(5c)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
実施例3F、方法1
イソプロパノールからのL(+)-酒石酸水素塩(5c)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(200g、0.796mol、1当量)をイソプロパノール(550mL)に、攪拌しかつ穏やかに加熱(溶液中40〜50℃)しながら溶解させた。不要物を濾去した。L(+)-酒石酸(118.6g、0.796mol、1当量)をイソプロパノール(850mL)に懸濁させ、還流温度に15分間加熱し、その時点で溶解の完了が達成された。L(+)-酒石酸のイソプロパノール中熱溶液(60℃)にO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)のイソプロパノール溶液(室温)を加えた。さらなるイソプロパノール(600mL)を使用してフラスコおよびフィルターをすすぎ、リンス液をバルク溶液に加えた。得られた混合物を還流温度にし、攪拌せずに周囲温度(23℃)に16時間冷却した。透明黄色溶液に少しの種晶を加え、混合物を短時間攪拌した。結晶化が直ちに開始した。室温で6時間後、固体生成物を濾取し、イソプロパノール(2x900mL)および石油エーテル(沸点40〜60℃)(1,000mL)で洗浄した。塩を50℃で66時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンL(+)酒石酸水素塩(271g、85%)を得た。融点127〜128℃。不純物IMP-A: 0.007重量%(方法3M-F)。XRPDは図27に示す通りである。
【０３３８】
実施例3F、方法1に示す手順と同じ手順に従って、実施例3E、方法1をO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)230gを使用して繰り返して、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンL(+)酒石酸水素塩(5c)295g(収率80%)を得た。不純物IMP-A: 0.003重量%(方法3M-F)。
【０３３９】
（表２７）イソプロパノールから得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンL(+)酒石酸水素塩(5c)(実施例3F、方法1)の元素分析
2015537032.tif 000070
【０３４０】
（表２８）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンL(+)酒石酸水素塩の1H NMR分析。400MHz; DMSO-d6; 10mg/mL; 走査回数: 32(図26)。
2015537032.tif 000071
【０３４１】
（表２９）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンL(+)-酒石酸水素塩(5c)の回折信号
2015537032.tif 000072
【０３４２】
実施例3F、方法2
酢酸エチルから得られるL(+)-酒石酸水素塩(5c)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(1g、4mmol、1当量)を酢酸エチル(10mL)に攪拌下で溶解させた。L(+)-酒石酸(0.6g、4mmol、1当量)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。酸は直ちに溶解した。生成物を濾取し、酢酸エチル(3x5mL)で洗浄し、50℃で12時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンL(+)-酒石酸水素塩(5c)(1.46g、91%)を得た。融点127〜130℃。XRPDは図27に示す通りである。
【０３４３】
（表３０）酢酸エチルからのO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンL(+)-水素酒石酸塩(5c)(実施例3F、方法2)の元素分析
2015537032.tif 000073
【０３４４】
実施例3F、方法3
アセトニトリルから得られるL(+)-酒石酸水素塩(5c)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(2g、8mmol、1当量)をアセトニトリル(20mL)に攪拌下で溶解させた。L(+)-酒石酸(1.2g、8mmol、1当量)を加え、混合物を室温で6時間攪拌した。酸は直ちに溶解し、1時間の攪拌後には析出物が出現した。この生成物を濾取し、アセトニトリル(3x5mL)で洗浄し、最初にP2O5によって室温で16時間減圧乾燥させた後、P2O5によって50℃で6時間さらに減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンL(+)酒石酸水素塩(5c)(2.95g、92%)を得た。融点127〜130℃。XRPDは図27に示す通りである。
【０３４５】
（表３１）アセトニトリルからのO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンL(+)-水素酒石酸塩(5c)(実施例3F、方法3)の元素分析
2015537032.tif 000074
【０３４６】
実施例3G
マレイン酸水素塩(5d)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
実施例3G、方法1
メチルエチルケトンから得られるマレイン酸水素塩(5d)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(5g、20.0mmol、1当量)およびマレイン酸(2.32g、20.0mmol、1当量)をメチルエチルケトン(20mL)に攪拌下、室温で溶解させた。析出物が直ちに形成された。混合物を70℃に加熱したところ、その時点で均一になり、次に溶液を攪拌せずに周囲温度に冷却した。次に攪拌を透明溶液中、室温で再開したところ、析出が直ちに生じた。1時間攪拌後、生成物を濾取し、メチルエチルケトン(2x8mL)で洗浄し、60℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンマレイン酸水素塩(5d)(6.0g、82%)を得た。融点123〜125℃。XRPDは図29に示す通りである。
【０３４７】
（表３２）メチルエチルケトンからのO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマレイン酸水素塩(5d)(実施例3G、方法1)の元素分析
2015537032.tif 000075
【０３４８】
（表３３）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマレイン酸水素塩(5d)の1H NMR分析。400MHz; CDCl3; 10mg/mL; 走査32回(図28)。
2015537032.tif 000076
【０３４９】
（表３４）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマレイン酸水素塩(5d)の回折信号
2015537032.tif 000077
【０３５０】
実施例3G、方法2
酢酸エチルから得られるマレイン酸水素塩(5d)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの結晶化
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(4)(683mg、2.73mmol、1当量)およびマレイン酸(317mg、2.73mmol、1当量)と酢酸エチル(10mL)とを混合した。すべての出発原料が完全に溶解した時点で混合物を還流温度にした。混合物を攪拌下で室温に冷却した。周囲温度で18時間攪拌後、生成物を濾取し、フィルター上にて酢酸エチル(2x3mL)で洗浄した。得られた固体を50℃で16時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンマレイン酸水素塩(5d)(873mg、87%)を得た。融点124〜126℃。XRPDは図29に示す通りである。
【０３５１】
（表３５）酢酸エチルから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマレイン酸水素塩(5d)(実施例3G、方法2)の元素分析
2015537032.tif 000078
【０３５２】
実施例3H
DL-マンデル酸塩(5e)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
実施例3H、方法1
アセトニトリルから得られるDL-マンデル酸塩(5e)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(2g、8.0mmol、1当量)をアセトニトリル(20mL)に室温で溶解させた後、DL-マンデル酸(1.22g、8.0mmol、1当量)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。生成物を濾取し、アセトニトリル(3x5mL)で洗浄し、50℃で16時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩(5e)(2.05g、64%)を得た。融点98〜101℃。XRPDは図31に示す通りである。
【０３５３】
（表３６）アセトニトリルから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩(5e)(実施例3H、方法1)の元素分析
2015537032.tif 000079
（表３７）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩の1H NMR分析。400MHz; CDCl3; 10mg/mL; 走査回数: 32(図30)。
2015537032.tif 000080
【０３５４】
（表３８）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩(5e)の回折信号
2015537032.tif 000081
【０３５５】
実施例3H、方法2
メチル-tert-ブチルエーテルから得られるDL-マンデル酸塩(15)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの形成
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(300mg、1.20mmol、1当量)およびDL-マンデル酸(182mg、1.20mmol、1当量)をメチル-tert-ブチルエーテル(5mL)に懸濁させた。攪拌混合物を還流温度にして透明溶液を形成した後、周囲温度に冷却し、15分間攪拌した。生成物を濾取し、メチル-tert-ブチルエーテル(3x1mL)で洗浄し、40℃で48時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩(5e)(320mg、66%)を得た。融点95〜97℃。XRPDは図31に示す通りである。
【０３５６】
（表３９）メチル-tert-ブチルエーテルから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩(5e)(実施例3H、方法2)の元素分析
2015537032.tif 000082
【０３５７】
実施例3H、方法3
トルエンと石油エーテル40との混合物から得られるDL-マンデル酸塩(5e)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(4g、16.0mmol、1当量)をトルエン(40mL)に室温で溶解させた後、DL-マンデル酸(2.43g、16.0mmol、1当量)を加えた。この溶液に石油エーテル(沸点40〜60℃)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。生成物を濾取し、石油エーテル(3x15mL)で洗浄し、60℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩(5e)(6.15g、95%)を得た。融点95〜97℃。XRPDは図31に示す通りである。
【０３５８】
（表４０）トルエンと石油エーテル(沸点40〜60℃)との混合物から得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンDL-マンデル酸塩(5e)(実施例3H、方法3)の元素分析
2015537032.tif 000083
*数字はトルエン6モル%について補正
【０３５９】
実施例3I
マロン酸水素塩(5f)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
実施例3I、方法1
ジエチルエーテルとエタノールとの混合物から得られるマロン酸水素塩(5f)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(2g、8.0mmol、1当量)をジエチルエーテル(35mL)とエタノール(0.6mL)との混合物に室温で溶解させた後、マロン酸(830mg、8.0mmol、1当量)を加えた。析出物が直ちに形成され、濃厚ゲルが形成された。混合物を周囲温度で18時間攪拌した。生成物を濾取し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、P2O5によって50℃で16時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンをマロン酸水素塩(5f)(2.46g、87%)として得た。融点111〜113℃。XRPDは図33に示す通りである。
【０３６０】
（表４１）ジエチルエーテルとエタノールとの混合物から得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)(実施例3I、方法1)の元素分析
2015537032.tif 000084
【０３６１】
（表４２）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)の1H NMR分析。400MHz; D2O; 10mg/mL; 走査回数: 40(図32)。
2015537032.tif 000085
【０３６２】
（表４３）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)の回折信号
2015537032.tif 000086
【０３６３】
実施例3I、方法2
酢酸エチルから得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)の調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(2g、8.0mmol、1当量)およびマロン酸(0.83g、8.0mmol、1当量)と酢酸エチルとを混合した。懸濁液を攪拌し、70℃に加熱したところ、均一になった。この後、混合物を攪拌下で周囲温度に16時間冷却した。2時間後、ゲル状の析出物が出現して、生成物を濾取し、酢酸エチル(3x3mL)で洗浄し、45℃で4時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)(2.41g、85%)を得た。融点113〜115℃。XRPDは図33。
【０３６４】
（表４４）酢酸エチルから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)の元素分析
2015537032.tif 000087
【０３６５】
実施例3I、方法3
アセトニトリルから得られるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)の結晶化
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(5g、20.0mmol、1当量)をアセトニトリル(50mL)に室温で溶解させた後、マロン酸(2.08g、20.0mmol、1当量)を加えた。混合物を室温で20時間攪拌した。生成物を濾取し、アセトニトリル(15mL)で洗浄し、P2O5によって室温で16時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)(4.93g、70%)を得た。融点114〜117℃。XRPDは図33と一致する。
【０３６６】
（表４５）アセトニトリルから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンマロン酸水素塩(5f)(実施例3I、方法3)の元素分析
2015537032.tif 000088
【０３６７】
実施例3J
フマル酸水素塩(5g)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
実施例3J、方法1
酢酸エチルとエタノールとの混合物からのフマル酸水素塩(5g)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(1g、4.0mmol、1当量)およびフマル酸(0.464g、4.0mmol、1当量)を酢酸エチル(25mL)およびエタノール(5mL)に懸濁させた。攪拌混合物を還流温度にし、透明溶液が得られるまで1分間攪拌した。次に溶液を当初量の2分の1に濃縮した。この混合物に酢酸エチル(15mL)を加え、溶液を再度2分の1の量に濃縮した。残りを周囲温度に冷却した後、室温で16時間攪拌した。得られた生成物を濾取し、酢酸エチル(2x3mL)で洗浄し、P2O5によって室温で16時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)1.05g(71%)を得た。融点153〜155℃。XRPDは図35に示す通りである。
【０３６８】
（表４６）酢酸エチルとエタノールとの混合物から得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)(実施例3J、方法1)の元素分析
2015537032.tif 000089
【０３６９】
（表４７）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)の1H NMR分析。400MHz; ジメチルスルホキシド-d6; mg/mL; 走査回数: 64(図34)。
2015537032.tif 000090
【０３７０】
（表４８）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)の回折信号
2015537032.tif 000091
【０３７１】
実施例3K
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)の再結晶
実施例3K、方法2、3および4
酢酸エチル、水および酢酸イソプロピルからのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)の再結晶
方法2
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)(2g)を酢酸エチル(20mL)に還流温度で溶解させ、溶液を周囲温度に冷却し、16時間攪拌した。生成物を濾取し、酢酸エチル(2x5mL)で洗浄し、40℃で16時間減圧乾燥させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(17)(1.73g、86%)を得た。融点153〜155℃。XRPD: 主信号は図35に示す通りである。
【０３７２】
同様の手順にしたがって、やはりフマル酸水素塩(5g)を水から2グラムスケールで(方法3、生成物融点153〜155℃、収率79%)、酢酸イソプロピルから2gスケールで(方法4、生成物融点153〜155℃、収率90%)、再結晶した。XRPD: 方法3および方法4からの生成物の主信号は図35に示す通りであった。
【０３７３】
（表４９）酢酸エチルから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)(実施例3K、方法2)の元素分析
2015537032.tif 000092
【０３７４】
（表５０）水から得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)(実施例3K、方法3)の元素分析
2015537032.tif 000093
【０３７５】
（表５１）酢酸イソプロピルから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンフマル酸水素塩(5g)(実施例3K、方法4)の元素分析
2015537032.tif 000094
【０３７６】
実施例3L
サッカリン酸塩(5h)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
実施例3L、方法1
トルエンから得られるサッカリン酸塩(5h)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(1g、4.0ミリモル)をトルエン(10mL)中サッカリン1モル当量によって室温で処理した。混合物を室温で18時間攪拌した。固体生成物を濾取し、石油エーテル(沸点40〜60℃)(3x5mL)で洗浄し、60℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(5h)(1.48g、85%)を得た。融点117〜120℃。XRPDは図37に示す通りである。
【０３７７】
（表５２）トルエンから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(5h)(実施例3L、方法1)の元素分析
2015537032.tif 000095
【０３７８】
実施例3L、方法2
イソプロパノールから得られるサッカリン酸塩(5h)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの調製
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)(1g、4.0mmol、1当量)をイソプロパノール(10mL)に室温で溶解させ、サッカリン(0.73g、4.0mmol、1当量)を加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。固体生成物を濾取し、石油エーテル(沸点40〜60℃)(3x5mL)で洗浄し、60℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(5h)(1.58g、91%)を得た。融点117〜120℃。XRPDは図37に示す通りである。
【０３７９】
（表５３）イソプロパノールから得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(5h)(実施例3L、方法2)の元素分析
2015537032.tif 000096
【０３８０】
（表５４）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(5h)の1H NMR分析。400MHz; CDCl3; 濃度: 10mg/mL; 走査回数: 32(図36)。
2015537032.tif 000097
【０３８１】
（表５５）O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(5h)のXRPD回折
2015537032.tif 000098
【０３８２】
実施例3L、方法3
水からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(5h)の再結晶
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]-トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(18)(0.2g)を水(5mL)に還流温度で溶解させ、溶液を周囲温度に冷却し、16時間攪拌した。得られた生成物を温溶液(40〜50℃)から油状物として析出させ、これを次に凝固させた。結晶生成物を濾取し、水(2x3mL)で洗浄し、P2O5によって60℃で48時間減圧乾燥させた。O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(18)の収率: 0.12g(61%)。融点117〜119℃。XRPDは図37に示す通りである。
【０３８３】
（表５６）水から得られるO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンサッカリン酸塩(18)(実施例3L、方法3)の元素分析
2015537032.tif 000099
【０３８４】
実施例3M
分析方法
方法3M-A
プロパルギルアミン(PA)中の2-クロロアリルアミン(CAA)を定量化するためのヘッドスペースGC-FID法
試料調製手順:
1. クリンプキャップを備えた20mLガラスバイアル中でNaCl(3.8±0.1g)を秤量した。
2. PA硫酸塩(50〜100mg)を±0.1mgの精度で秤量し、バイアルに入れた。
3. 蒸留水または脱イオン水(9.0±0.1mL)を加えた。
4. バイアルの密封用の手段を用意した。8M NaOHまたはKOH水溶液(1.0±0.1 mL)をバイアルに加え、バイアルをクリンプキャップで直ちに密封した。
5. 密封バイアルを30秒間攪拌した後、ヘッドスペース注入器のサーモスタット付きオートサンプラーに入れた。
【０３８５】
分析に関するクロマトグラフィー条件:
ヘッドスペース注入器のサーモスタットの温度: 90℃; シリンジの温度: 105℃; 試料の攪拌: 連続式; コンディショニング時間: 20分; 注入気相量: 1mL; カラム: RTX VRX、75m、内径0.46mm、固定相 - 2.55μm; 温度勾配: 85℃で4分間、15℃/分で220℃まで9分間の傾斜、220℃で7分間; キャリアガス: ヘリウム、97.5kPa、定線速度: 35cm/秒; 注入器: スプリットレス(0.5分)、200℃; 検出器: FID、250℃、サンプリング速度 - 5Hz;
検出限界: 1ug CAA; 判定基準: CAAについてプロパルギルアミンの存在下での回収誤差50〜60%
2-クロロアリルアミン保持時間: 8.399(純粋なCAA)〜8.549(PAの存在増大により増大)
【０３８６】
PA中1〜20ug範囲のCAAの定量化用の較正手順:
ストック較正溶液:
1. 10mLガラスバイアル中に2-クロロアリルアミン塩酸塩(14.40±0.02mg)を秤量した(CAA遊離塩基相当で10.36mg)。
2. 脱イオン水(2mL)を加えた(完全溶解)。溶液濃度: 遊離塩基として5.18mg/mL(μg/μL)
3. CAA 1μg、5μgおよび20μgを有する較正試料を10mLメスフラスコ中でのストック溶液の適切な希釈によって調製した。
ストック較正溶液およびさらなる希釈溶液を+4℃で保管した。これらの条件下では、希釈較正溶液の濃度は1〜2週間安定である。
4. 各濃度について2つの並行分析を行った。
100ug回収試験では、109μgを決定した。
【０３８７】
方法3M-B
工程1(実施例1A、2Aおよび2B)のモニタリング用ならびにイソプロパノールとの反応による過剰の塩化シアヌルの消費(実施例2Aおよび2B)のモニタリング用のGC-MS法
2015537032.tif 000100
【０３８８】
方法3M-C
実施例1B、2Aおよび2Bの工程2の反応完了のモニタリング用ならびに2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)および6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニルアミノ)-N4-n-プロピルアミノ-1,3,5-トリアジン(3)のA純度%用のLC-MS法
2015537032.tif 000101
【０３８９】
方法3M-D
工程3(実施例1C、2Cおよび2F)のモニタリング用ならびにO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)のA純度%用のLC-MS法
2015537032.tif 000102
【０３９０】
方法5E
実施例3D〜3Gについて使用されるA純度%用のLC/MS法
2015537032.tif 000103
【０３９１】
方法3M-F
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]-トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(4)中のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(2-クロロアリルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(IMP-A)(5〜250ppm)および他の微量不純物の定量化用のUPLC-MS/MS法
UPLC-MS/MS条件:
2015537032.tif 000104
* - 注入種類は異なる機器毎に変動しうる。
【０３９２】
勾配の表:
2015537032.tif 000105
【０３９３】
MS/MS条件の表*:
2015537032.tif 000106
* - MS/MSパラメータは異なる機器毎に変動しうる。
【０３９４】
実施例3N
工程5; O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の反復的再結晶
A.O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)をMEK中で、遊離塩基の熱溶液にH2SO4(1.05当量)を加えることで調製した(融点Aは表57に)。
B.工程AからのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(10g)をIPA(60mL)に溶解させ、還流温度に加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、Et2O(5mL)を加えて結晶化を開始した。混合物を周囲温度で16時間静置した。得られた生成物を濾取し、IPA(3x7mL)で洗浄し、75℃で風乾した(5.5g、55%)(融点Bは表57に)。
C.工程BからのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)(4.8g)をMEK(120mL)に還流温度で溶解させ、活性炭(0.5g)を加えた。混合物を60℃で16時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。木炭を濾去し、濾液を35mL量に濃縮し、その時点で周囲温度に冷却し、16時間静置したところ、結晶化が生じた。得られた生成物を濾取し、MEK(3x15mL)で洗浄し、減圧(0.2mbar)乾燥させた(2.2g、46%)(融点Cは表57に)。
【０３９５】
（表５７）連続的な再結晶時のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の融点
2015537032.tif 000107
【０３９６】
実施例3O
工程5; 様々な溶媒からのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の再結晶
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)[MEK中で調製](5g)をIPA(20mL)に還流温度で溶解させた後、周囲温度に冷却した。結晶化は生じなかった。Et2O(3mL)を加えて結晶化を開始したところ、羊毛状のかさ高い結晶が形成された。結晶化過程を周囲温度で16時間進行させた。得られた生成物を濾取し、IPA(2x20mL)、次に石油エーテル(2x25mL)で洗浄し、65℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)を無色結晶(2.5g、50%)として得た。
【０３９７】
（表５８）IPAから再結晶されるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の元素分析
2015537032.tif 000108
【０３９８】
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)[MEK中で調製](5g)をアセトニトリル(20mL)に還流温度で溶解させた後、周囲温度に冷却した。結晶化は生じなかった。Et2O(3mL)を加えて結晶化を開始した。結晶化過程を周囲温度で16時間進行させた。生成物を濾取し、アセトニトリル(2x20mL)、次に石油エーテル(2x40mL)で洗浄し、最後に70℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)を無色結晶(2.3g、46%)として得た。
【０３９９】
（表５９）アセトニトリルから再結晶されるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の元素分析
2015537032.tif 000109
【０４００】
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)[MEK中で調製](5g)をアセトン(60mL)に還流温度で溶解させた後、周囲温度に冷却した。混合物を再結晶に周囲温度で16時間供し、溶媒を最終量40mLに部分蒸発させた。この後で羊毛状のかさ高い結晶が形成された。生成物を濾取し、アセトン(2x20mL)、次に石油エーテル(2x40mL)で洗浄し、最後に70℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)を無色結晶(2.1g、42%)として得た。
【０４０１】
（表６０）アセトンから再結晶されるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の元素分析
2015537032.tif 000110
【０４０２】
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)[MEK中で調製](5g)をMEK(55mL)に還流温度で溶解させた後、周囲温度に冷却した。混合物を周囲温度で1時間再結晶に供した。この後で羊毛状のかさ高い結晶が形成された。生成物を濾取し、MEK(2x25mL)、次に石油エーテル(2x25mL)で洗浄し、最後に65℃で16時間風乾させてO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)を無色結晶(3.1g、62%)として得た。
【０４０３】
（表６１）MEKから再結晶されるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の元素分析
2015537032.tif 000111
【０４０４】
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)は水およびMeOHに易溶性である。
【０４０５】
（表６２）O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の再結晶
2015537032.tif 000112
【０４０６】
実施例3P
様々な添加剤を用いる硫酸水素塩(5b)としてのO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミンの再結晶
各実験において、O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基(4)(1g)をMEK(10mL)に溶解させ、70℃に加熱し、不溶性材料を濾去した。熱濾液に単一のH2SO4(260μL、1.1当量)を一度に加えた。この時点で、指示された量の添加剤を加え、混合物を周囲温度に冷却して結晶化を生じさせた。混合物A、BおよびCの場合、結晶化は生じない。それらを氷浴に入れたところ、混合物BおよびCは結晶化された。水の添加(混合物A)により結晶化は完全に妨げられた。いずれの場合でも結晶は同じ羊毛状の外観を示した。
【０４０７】
（表６３）MEKからの添加物を経由したO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン硫酸水素塩(5b)の結晶化
2015537032.tif 000113
【０４０８】
実施例3Q
硫酸での処理によるO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩の形成
O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン遊離塩基(43.5g)をEt2O(800mL)に溶解させ、0℃(氷浴)に冷却した。この溶液に濃95% H2SO4(1当量、9.3mL)を攪拌下で滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、得られた固体結晶生成物を濾取し、Et2Oで洗浄して得た生成物は、元素分析によってトリアジン/H2SO4 = 2:1のモル比を有する半硫酸塩付加体(18.4g、融点102〜104℃)であると決定された。
【０４０９】
（表６４）モル比2:1のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(C11H18N6O * 0.5 H2SO4)の元素分析
2015537032.tif 000114
【０４１０】
上記手順Aからのフラスコに残留する油状残渣をEt2O(200mL)に懸濁させ、EtOH(30mL)と混合し、周囲温度で1時間超音波処理した。得られた固体を濾取し、Et2Oで洗浄し、最後に60℃で風乾させて得た生成物は、元素分析によってトリアジン/H2SO4 = 1:2のモル比を有する二硫酸塩(21.4g、融点165〜167℃)であると決定された。
【０４１１】
（表６５）モル比1:2のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(C11H18N6O * 2 H2SO4)の元素分析
2015537032.tif 000115
【０４１２】
上記手順Bからの一緒にした濾液を蒸発乾固させ、減圧(0.2mbar)乾燥させて得た生成物は、元素分析によってトリアジン/H2SO4 = 4:3のモル比を有する付加塩(21.5g、融点53〜57℃)であると決定された。XRPDデータは、この物質が完全に非晶質であることを示した。
【０４１３】
（表６６）モル比4:3のO,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩(4 C11H18N6O * 3 H2SO4)の元素分析
2015537032.tif 000116
【０４１４】
画分1〜3を一緒にし、EtOH(350mL)に溶解させ、1時間超音波処理して溶解の完了を確実にした。溶媒を減圧蒸発させ、得られた半固体残渣を周囲温度で3時間減圧(0.2mbar)乾燥させた。続いて完全に凝固した残渣を60℃で16時間風乾させて得た生成物は、元素分析によってトリアジン/H2SO4 = 4:3のモル比を有する付加塩であると決定された。収率: 60.5g(99%)、融点130〜132℃。元素分析は、それがトリアジン/H2SO4を伴う硫酸一水素塩であることを示した。
【０４１５】
（表６７）トリアジン/H2SO4 = 4:3のモル比(4 C11H18N6O * 3 H2SO4)の元素分析
2015537032.tif 000117
【０４１６】
（表６８）O,N-ジメチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン/硫酸付加塩のモル比(x C11H18N6O * y H2SO4)
2015537032.tif 000118
【０４１７】
実施例3R
塩化シアヌルの反応性
様々な溶媒中での塩化シアヌル(1)の反応性を、この反応性出発原料が加溶媒分解によって望ましくない副生成物を形成するか否かを決定するために調査した。塩化シアヌルとイソプロパノール(IPA)との反応(スキーム13)時に2つの生成物、すなわち6-イソプロポキシ-2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(または[4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-イソプロピルエーテル]a、およびN-[4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル]-N-エチル-N-イソプロピルアミン]bが得られた。
2015537032.tif 000119
【０４１８】
塩化シアヌル(0.5g)をIPA(5mL)に懸濁させ、周囲温度で攪拌した。攪拌の1時間後および4時間後にGC-MS分析を行った(表21)。7時間後に反応混合物は透明になった。
【０４１９】
塩化シアヌル(5g)を冷IPA(25mL)に懸濁させ、氷浴中で冷却し、0℃で攪拌した。攪拌の1時間後および4時間後にGC-MS分析を行った(表21)。4時間後、反応混合物を濾過し、IPA/石油エーテルの混合物(2x20mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて無色固体0.54gを得た。
【０４２０】
塩化シアヌル(0.5g)をIPA(5mL)に懸濁させ、DIPEA(0.47mL、1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌した。攪拌の1時間後および4時間後にGC-MS分析を行った(表21)。2時間後に反応混合物は透明になった。
【０４２１】
（表６９）アミン塩基DIPEAありおよびなしのIPA中での塩化シアヌルの反応
2015537032.tif 000120
【０４２２】
実施例3S
塩化シアヌルの溶解度
塩化シアヌルの溶解度を、その反応性および望ましくない副生成物の形成を制限する手段として調査した。塩化シアヌル(10g)を指示された溶媒(表22)50mLと混合し、時々かき混ぜながら1時間超音波処理した。固体材料が懸濁液として残留した場合はそれを濾去し、秤量した。
【０４２３】
（表７０）様々な溶媒中での塩化シアヌルの溶解度
2015537032.tif 000121
【０４２４】
実施例3T
分析手法
（表７１）GC-MS条件
2015537032.tif 000122
【０４２５】
（表７２）工程1〜工程4の反応混合物からの主成分のGC-MS保持時間およびイオン化
2015537032.tif 000123
【０４２６】
実施例4
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)および対応する塩酸塩(7a)(スキーム14)
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)
6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニル)-N4-n-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(3)(350mg、1.55mmol)、2M MeNH2/THF(7.8mL、15.60mmol)およびNaOH(74mg、1.86mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液を70℃で5時間加熱した。揮発物を減圧除去した。水(20mL)を残渣に加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)(310mg、91%)を得た。
2015537032.tif 000124
【０４２７】
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(7a)
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)(300mg、1.36mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル(0.68mL、1.36mmol)溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去してN-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(7a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000125
2015537032.tif 000126
【０４２８】
実施例4a
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)および対応する塩酸塩(7a)(スキーム14)
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)
密閉バイアル中で6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニル)-N4-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(3)(5.00g、22.16mmol)およびMeNH2/水溶液(40%)(30mL)の1,4-ジオキサン(30mL)中混合物を60℃で4時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(100mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(150mL)、次にブライン溶液(150mL)で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣を、CH2Cl2/EtOH(97:3)を溶離液として使用するシリカゲルカラムを通じて濾過した。揮発物を除去してN-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)(4.65g、95%)を得た。
2015537032.tif 000127
【０４２９】
N-メチル-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(7a)
N-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(6)(3.00g、13.62mmol)のジエチルエーテル(30mL)およびエタノール(3mL)溶液に95% H2SO4(0.76mL、13.62mmol)を0℃で滴下した。混合物を周囲温度で0.5時間攪拌し、揮発物を減圧除去してN-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン硫酸水素塩(7a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000128
【０４３０】
実施例5
N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(8)および対応する塩酸塩(9a)(スキーム15)
N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(8)
6-クロロ-N2-(プロパ-2-イニル)-N4-n-プロピル-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(3)(250mg、1.11mmol)およびN-(4-フルオロベンジル)-O-メチルヒドロキシルアミン(347mg、2.22mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)の混合物を90℃で20時間加熱した後、揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液(20mL)を残渣に加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)、次にブライン溶液(40mL)で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-フルオロ-ベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(8)(325mg、85%)を得た。
2015537032.tif 000129
【０４３１】
N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩酸塩(9a)
化合物7について先に記載の手順を使用してN-(4-フルオロ-ベンジル)-O-メチル-N-[4-(n-プロピルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(8)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-フルオロ-ベンジル)-O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(9a)を得た。
2015537032.tif 000130
2015537032.tif 000131
【０４３２】
実施例6
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(11)および対応する塩酸塩(12a)(スキーム16)
6-クロロ-N2-(4-フルオロベンジル)-N4-(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(10)
塩化シアヌル(1)(1.2g、6.52mmol)のアセトニトリル(60mL)中冷却溶液(0℃)に(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.75mL、6.52mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.14mL、6.52mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。プロパルギルアミン塩酸塩(597mg、6.52mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.28mL、13.04mmol)を加え、反応混合物を50℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却した。得られた析出物を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、乾燥させて6-クロロ-N2-(4-フルオロベンジル)-N4-(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(10)(1.77g、93%)を得た。
2015537032.tif 000132
【０４３３】
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(11)
6-クロロ-N2-(4-フルオロベンジル)-N4-(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(10)(250mg、0.86mmol)およびn-プロピルアミン(0.5mL)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物を90℃で16時間加熱した後、揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液(20mL)を残渣に加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(40mL)、次にブライン溶液(40mL)で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を除去し、残渣をPE/EtOAc(3:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(11)(242mg、90%)を得た。
2015537032.tif 000133
【０４３４】
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(12a)
化合物7について記載の手順を使用してN-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(11)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-フルオロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(12)を得た。
2015537032.tif 000134
2015537032.tif 000135
【０４３５】
実施例7
N-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(13)および対応する塩酸塩(14a)(スキーム17)
N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(17)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-(4-フルオロベンジル)-N4-(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(10)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて所望の生成物を収率98%で得た。
2015537032.tif 000136
【０４３６】
N-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(14a)
化合物7について記載の手順を使用してN-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(13)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させて所望の生成物を得た。
2015537032.tif 000137
融点: 103〜105℃。
2015537032.tif 000138
【０４３７】
実施例8
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン(15)および対応する塩酸塩(16a)(スキーム18)
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン(15)
化合物8について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-(4-フルオロベンジル)-N4-(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(10)とN-(4-フルオロベンジル)-O-メチルヒドロキシルアミンとを反応させてN-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン(15)を収率84%で得た。
2015537032.tif 000139
【０４３８】
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-(プロパ-2-イニルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(16a)
化合物7について記載の手順を使用してN-(4-フルオロ-ベンジル)-N-[4-(4-フルオロベンジルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O-メチル-ヒドロキシルアミン(15)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させた。
2015537032.tif 000140
2015537032.tif 000141
【０４３９】
実施例9
N,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(18)および対応する塩酸塩(19)(スキーム19)
6-クロロ-N2,N4-ビス(4-フルオロベンジル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(17)
塩化シアヌル(1)(600mg、3.26mmol)、(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.75mL、6.52mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.14mL、6.52mmol)のアセトニトリル(40mL)中混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、析出物を濾過し、水およびMeCNで洗浄し、乾燥させて6-クロロ-N2,N4-ビス(4-フルオロベンジル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(17)(1.12g、95%)を得た。
2015537032.tif 000142
【０４４０】
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(18)
6-クロロ-N2,N4-ビス(4-フルオロベンジル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(17)(362mg、1.00mmol)、プロパルギルアミン塩酸塩(220mg、2.40mmol)およびNaOH(128mg、3.20mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中混合物を105℃で24時間加熱した。冷却後、水(50mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(18)(235mg、62%)を得た。
2015537032.tif 000143
【０４４１】
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(19a)
化合物7について記載の手順を使用してN,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(18)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させた。生成物をジエチルエーテル/エタノールから結晶化してN,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(19)を収率81%で得た。
2015537032.tif 000144
融点: 137〜139℃。
2015537032.tif 000145
【０４４２】
比較例10
N-(4-フルオロベンジル)-N',N''-n-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(21)および対応する塩酸塩(22a)(スキーム20)
6-クロロ-N,N'-n-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(20)
塩化シアヌル(1)(30.0g、162.68mmol)およびn-プロピルアミン(26.8mL、325.36mmol)のアセトン(600mL)および水(30mL)中懸濁液に2M NaOH溶液(163mL、325.36mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を50℃で3時間加熱した後、冷却した。水(200mL)を混合物に加えた。得られた析出物を濾過し、水(200mL)で洗浄し、P2O5によって40℃で20時間乾燥させて6-クロロ-N,N'-n-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(20)(33.6g、90%)を得た。
2015537032.tif 000146
【０４４３】
N-(4-フルオロベンジル)-N',N''-n-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(21)
6-クロロ-N,N'-n-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(20)(1.00g、4.35mmol)、(4-フルオロフェニル)メタンアミン(1.0mL、8.70mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75mL、4.35mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物を110℃で20時間加熱した後、揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液(50mL)を残渣に加え、混合物をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-フルオロベンジル)-N',N''-ジ-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(21)(1.27g、92%)を得た。
2015537032.tif 000147
【０４４４】
N-(4-フルオロベンジル)-N',N''-ジ-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(22a)
化合物7について記載の手順を使用してN-(4-フルオロベンジル)-N',N''-ジ-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(21)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-フルオロ-ベンジル)-N',N''-ジ-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(22a)を得た。
2015537032.tif 000148
2015537032.tif 000149
【０４４５】
比較例11
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン(23)および対応する塩酸塩(24a)(スキーム21)
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン(23)
化合物8について記載の手順を使用して6-クロロ-N,N'-ジ-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(20)とN-(4-フルオロベンジル)-O-メチルヒドロキシルアミンとを反応させて所望の化合物を収率85%で生成した。
2015537032.tif 000150
【０４４６】
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(24a)
化合物7について記載の手順を使用してN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-O-メチル-ヒドロキシルアミン(23)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させて所望の化合物を生成した。
2015537032.tif 000151
2015537032.tif 000152
【０４４７】
実施例12
N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(26)および対応する塩酸塩(27a)(スキーム22)
6-クロロ-N2,N4-ジ(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(25)
密閉バイアル中で塩化シアヌル(1)(2.00g、10.85mmol)、プロパルギルアミン塩酸塩(1.99g、21.70mmol)およびK2CO3(5.25g、37.98mmol)のアセトニトリル(50mL)中混合物を95℃で22時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)を加えた。得られた析出物を濾過し、水(50mL)、次にアセトニトリル(50mL)で洗浄し、最後にP2O5で乾燥させて6-クロロ-N2,N4-ジ(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(25)(1.87g、78%)を得た。
2015537032.tif 000153
【０４４８】
N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(26)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N2,N4-ジ(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(25)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて所望の化合物を収率78%で得た。
2015537032.tif 000154
【０４４９】
N-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(27a)
化合物7について記載の手順を使用してN-(4,6-ビス-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(26)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させて所望の生成物を得た。
2015537032.tif 000155
融点: 85〜87℃。
2015537032.tif 000156
【０４５０】
実施例13
N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(28)および対応する塩酸塩(29a)(スキーム23)
N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(28)
化合物6について記載の手順を使用して6-クロロ-N2,N4-ジ(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(25)と2M MeNH2/THFとを反応させて所望の化合物を収率92%で得た。
2015537032.tif 000157
【０４５１】
N-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(29a)
化合物7について記載の手順を使用してN-メチル-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(28)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させて所望の生成物を得た。
2015537032.tif 000158
融点: 90〜93℃。
2015537032.tif 000159
【０４５２】
実施例14
N-(4-フルオロベンジル)-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(30)および対応する塩酸塩(31a)(スキーム24)
N-(4-フルオロベンジル)-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(30)
化合物21について記載の手順を使用して6-クロロ-N2,N4-ジ(プロパ-2-イニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(25)と(4-フルオロフェニル)メタンアミンとを反応させて所望の化合物を収率70%で得た。
2015537032.tif 000160
【０４５３】
N-(4-フルオロ-ベンジル)-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(31a)
化合物7について記載の手順を使用してN-(4-フルオロ-ベンジル)-N',N''-ジ-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(30)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させて所望の生成物を得た。
2015537032.tif 000161
2015537032.tif 000162
【０４５４】
比較例15
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(32)および対応する塩酸塩(33a)(スキーム25)
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(32)
2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)(200mg、0.97mmol)、(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.28mL、2.43mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.93mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を105℃で24時間攪拌した。次に水(20mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を除去し、残渣をPE/EtOAc(3:1)を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(32)(341mg、92%)を得た。
2015537032.tif 000163
【０４５５】
N,N'-ビス-(4-フルオロベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(33a)
化合物7について記載の手順を使用してN,N'-ビス-(4-フルオロ-ベンジル)-N''-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(32)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させて所望の生成物を得た。
2015537032.tif 000164
2015537032.tif 000165
【０４５６】
実施例16
O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(36)および対応する塩酸塩(37a)(スキーム26)
2-(4-フルオロフェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
4-フルオロフェニルボロン酸(2.00g、14.29mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(1.17g、7.15mmol)、Cu(OAc)2(1.30g、7.15mmol)、ピリジン(635μL、7.87mmol)および4Åモレキュラーシーブ(1.00g)のCH2Cl2中混合物を室温で16時間激しく攪拌した。混合物をセライトパッドを通じて濾過し、蒸発させた。得られた残渣をPE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(5:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-(4-フルオロフェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン(1.57g、86%)を得た。
2015537032.tif 000166
【０４５７】
O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン
2-(4-フルオロフェノキシ)-イソインドール-1,3-ジオン(1.34g、5.21mmol)のCHCl3(25mL)およびMeOH(5mL)溶液にヒドラジン水和物(760μL、15.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した後、濾過した。濾液を飽和NaHCO3溶液(2x30mL)、次に水(30mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去してO-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(520mg、78%)を得た。
2015537032.tif 000167
【０４５８】
N-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(34)
O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(420mg、3.30mmol)のCH2Cl2(60mL)中冷却溶液(-10℃)に塩化シアヌル(1)(406mg、2.20mmol)を滴下した。反応混合物を-10℃で3時間攪拌した。次に混合物を水(20mL)に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をPE/EtOAc(10:1)からPE/EtOAc(5:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(34)(520mg、57%)を得た。
2015537032.tif 000168
【０４５９】
N-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(35)
N-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(34)のCH2Cl2(15mL)溶液にn-プロピルアミン(450μL、5.45mmol)を室温で加え、混合物を3時間攪拌した。得られた析出物を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させてN-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(35)(250mg、46%)を得た。
2015537032.tif 000169
【０４６０】
O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(36)
N-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-(4-フルオロフェニル)-ヒドロキシルアミン(35)(230mg、0.77mmol)およびプロパルギルアミン(400μL、6.18mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を90℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(15mL)を加えた。得られた懸濁液をCH2Cl2(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2/MeOH(99:1)からCH2Cl2/MeOH(9:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(36)(140mg、57%)を得た。ESI-MS (m/z): 317 [M+H]+。
【０４６１】
O-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(37a)
化合物7について記載の手順を使用してO-(4-フルオロフェニル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(36)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させた。
2015537032.tif 000170
2015537032.tif 000171
【０４６２】
実施例17
N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(39)および対応する塩酸塩(40a)(スキーム27)
6-クロロ-N-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(38)
2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)(400mg、1.93mmol)、1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミン(203μL、1.93mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(385μL、2.32mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)中混合物を90℃で7時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(15mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン(30mL)で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去して6-クロロ-N-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(38)を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
2015537032.tif 000172
【０４６３】
N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(39)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(38)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(39)を収率72%で得た。
2015537032.tif 000173
【０４６４】
N-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(40a)
化合物7について記載の手順を使用してN-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(39)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-[4-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(40a)を得た。
2015537032.tif 000174
2015537032.tif 000175
【０４６５】
実施例18
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(42)および対応する塩酸塩(43a)(スキーム28)
N-ブタ-2-イニル-6-クロロ-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(41)
2,4-ジクロロ-N-(6-n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン(2)(414mg、2.00mmol)、ブタ-2-イニルアミン塩酸塩(211mg、2.00mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(520μL、3.00mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)の混合物は55℃で6時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)を加えた。得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させてN-ブタ-2-イニル-6-クロロ-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(41)(410mg、85%)を得た。
2015537032.tif 000176
【０４６６】
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(42)
化合物4について記載の手順を使用してN-ブタ-2-イニル-6-クロロ-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(41)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-1-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミンを収率96%で得た。
2015537032.tif 000177
【０４６７】
O,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(43a)
化合物7について記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(42)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-ブタ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(43a)を得た。
2015537032.tif 000178
2015537032.tif 000179
【０４６８】
実施例19および20
O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(48)および対応する塩酸塩(50a); ならびにO,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(49)および対応する塩酸塩(51a)(スキーム29)
(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イル)-n-プロピル-アミン(44)および(4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イル)-n-プロピルアミン(45)
EtOH(40mL)中の2,4,6-トリクロロ-ピリミジン(5.00g、27.26mmol)およびn-プロピルアミン(3.14mL、57.33mmol)を室温で10時間攪拌した。揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液(50mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、混合物を石油エーテル/EtOAc(20:1)から石油エーテル/EtOAc(5:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イル)-n-プロピルアミン(44)(2.50g、44%)および(4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イル)-n-プロピル-アミン(44)(1.90g、34%)を得た。
化合物44: 
2015537032.tif 000180
化合物45: 
2015537032.tif 000181
【０４６９】
6-クロロ-N4-n-プロピル-N2-プロパ-2-イニル-ピリミジン-2,4-ジアミン(46)
(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イル)-n-プロピルアミン(44)(1.50g、7.28mmol)、プロパルギルアミン塩酸塩(2.00g、21.84mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、29.12mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中混合物を100℃で48時間加熱した。冷却後、水(20mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、混合物を石油エーテル/EtOAc(5:1)から石油エーテル/EtOAc(5:2)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-クロロ-N4-n-プロピル-N2-プロパ-2-イニル-ピリミジン-2,4-ジアミン(46)(500mg、30%)を得た。
2015537032.tif 000182
【０４７０】
O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(48)
6-クロロ-N4-n-プロピル-N2-プロパ-2-イニル-ピリミジン-2,4-ジアミン(46)(500mg、2.22mmoL)およびO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.30g、13.33mmol)のピリジン(10mL)中混合物を130℃で30分間加熱した。冷却後、水(20mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(48)(230mg、42%)を得た。
2015537032.tif 000183
【０４７１】
O,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(50a)
2M HCl/ジエチルエーテル(0.68mL、1.36mmol)およびO,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(48)(210mg、0.84mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を0℃で0.5時間攪拌した。揮発物を減圧除去してO,N-ジメチル-N-(6-n-プロピルアミノ-2-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(50a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000184
【０４７２】
6-クロロ-N2-n-プロピル-N4-プロパ-2-イニル-ピリミジン-2,4-ジアミン(47)
(4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イル)-n-プロピルアミン(45)(1.80g、8.73mmol)、プロパルギルアミン塩酸塩(1.60g、17.46mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL、26.19mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を100℃で24時間加熱した。冷却後、水(20mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、混合物を石油エーテル/EtOAc(5:1)から石油エーテル/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-クロロ-N2-n-プロピル-N4-プロパ-2-イニル-ピリミジン-2,4-ジアミン(47)(720mg、36%)を得た。ESI-MS (m/z): 225、227 [M+H]+。
【０４７３】
O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(49)
化合物48について記載の手順を使用して6-クロロ-N2-n-プロピル-N4-プロパ-2-イニル-ピリミジン-2,4-ジアミン(47)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(49)を収率31%で得た。
2015537032.tif 000185
【０４７４】
O,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(51a)
化合物50aについて記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(49)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-(2-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(51a)を得た。
2015537032.tif 000186
2015537032.tif 000187
【０４７５】
実施例21
O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(54)および対応する塩酸塩(55a)(スキーム30)
N-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)
塩化シアヌル(1)(5.00g、27.11mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液にプロパルギルアミン(1.74mL、27.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.48mL、27.11mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中混合物を-20℃で2時間(シリンジポンプ)の間に徐々に加えた。反応混合物を3時間攪拌した(反応温度は-20℃〜0℃)。この後、揮発物を蒸発により除去し、残渣をEtOAc(100mL)と水(30mL)との間で分配した。EtOAc層を水(2x30mL)、次にブライン溶液(100mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)(5.33g、97%)を得た。
2015537032.tif 000188
【０４７６】
6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(53)
化合物6について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)と2M MeNH2/THFとを反応させて6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(53)を収率95%で得た。
2015537032.tif 000189
【０４７７】
O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(54)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(53)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(54)を収率97%で得た。
2015537032.tif 000190
【０４７８】
O,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(55a)
化合物5aについて記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(54)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-メチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(55a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000191
2015537032.tif 000192
【０４７９】
実施例22
O,N-ジメチル-N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(57)および対応する塩酸塩(58a)(スキーム30)
6-クロロ-N-エチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(56)
化合物6について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)と2M EtNH2/THFとを反応させて6-クロロ-N-エチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(56)を収率89%で得た。
2015537032.tif 000193
【０４８０】
N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(57)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-エチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(56)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(57)を収率99%で得た。
2015537032.tif 000194
【０４８１】
N-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(58)
化合物5aについて記載の手順を使用してN-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(57)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-エチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(58a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000195
【０４８２】
実施例23
O,N-ジメチル-N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(60)および対応する塩酸塩(61a)(スキーム30)
6-クロロ-N-イソプロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(59)
N-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)(534mg、2.63mmol)、イソプロピルアミン(215μL、2.63mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(458μL、2.63mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を50℃で3時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、水(30mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去して6-クロロ-N-イソプロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(59)(564mg、95%)を得た。
2015537032.tif 000196
【０４８３】
N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(60)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-イソプロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(59)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(60)を収率94%で得た。
2015537032.tif 000197
【０４８４】
N-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(61a)
化合物5aについて記載の手順を使用してN-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(60)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-イソプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(61a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000198
【０４８５】
実施例24
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(63)および対応する塩酸塩(64a)(スキーム30)
6-クロロ-N-シクロプロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(62)
N-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)(450mg、2.22mmol)、シクロプロピルアミン(139mg、2.44mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(425μL、2.44mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を周囲温度で4時間攪拌した。次に揮発物を蒸発させ、残渣を水(150mL)中に取り込み、1時間攪拌した。この後、混合物を濾過し、乾燥させて6-クロロ-N-シクロプロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(62)(405mg、82%)を得た。
2015537032.tif 000199
【０４８６】
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(63)
6-クロロ-N-シクロプロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(62)(380mg、1.70mmol)、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(380mg、3.91mmol)およびNaOH(156mg、3.91mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を残渣に加え、混合物をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(63)(340mg、81%)を得た。
2015537032.tif 000200
【０４８７】
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(64a)
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(63)(333mg、1.34mmol)と2M HCl/ジエチルエーテル(0.67mL、1.34mmol)とをジエチルエーテル(20mL)中にて0℃で反応させた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去してO,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(64a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000201
【０４８８】
実施例25
O,N-ジメチル-N-(4-n-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(66)および対応する塩酸塩(67a)(スキーム30)
N-ブチル-6-クロロ-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(65)
化合物59について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)とブチルアミンとを反応させてN-ブチル-6-クロロ-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(65)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000202
【０４８９】
N-(4-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(66)
化合物4について記載の手順を使用してN-ブチル-6-クロロ-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(65)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-(4-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(66)を収率93%で得た。
2015537032.tif 000203
【０４９０】
N-(4-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(67a)
化合物5aについて記載の手順を使用してN-(4-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(66)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-ブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(67a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000204
【０４９１】
実施例26
O,N-ジメチル-N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(69)および対応する塩酸塩(70a)(スキーム30)
6-クロロ-N-シクロブチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(68)
化合物59について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)とシクロブチルアミンとを反応させて6-クロロ-N-シクロブチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(68)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000205
【０４９２】
N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(69)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-シクロブチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(68)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(69)を収率77%で得た。
2015537032.tif 000206
【０４９３】
N-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(70a)
化合物5aについて記載の手順を使用してN-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(69)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-シクロブチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(70a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000207
融点: 105〜107℃。
【０４９４】
実施例27
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(72)および対応する塩酸塩(73a)(スキーム30)
6-クロロ-N-シクロプロピルメチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(71)
化合物59について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)とシクロプロピルメチルアミンとを反応させて6-クロロ-N-シクロプロピルメチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(71)を収率83%で得た。
2015537032.tif 000208
【０４９５】
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(72)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-シクロプロピルメチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(71)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(72)を収率91%で得た。
2015537032.tif 000209
【０４９６】
O,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(73a)
化合物5aについて記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(72)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-シクロプロピルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(73a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000210
【０４９７】
実施例28
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(75)および対応する塩酸塩(76a)(スキーム30)
6-クロロ-N-シクロヘキシル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(74)
化合物59について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)とシクロヘキシルアミンとを反応させて6-クロロ-N-シクロヘキシル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(74)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000211
【０４９８】
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(75)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-シクロヘキシル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(74)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(75)を収率80%で得た。
2015537032.tif 000212
【０４９９】
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(76a)
化合物5aについて記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(75)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(76a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000213
【０５００】
実施例29
O,N-ジメチル-N-(4-シクロヘキシルメチルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(78)および対応する塩酸塩(79a)(スキーム30)
6-クロロ-N-シクロヘキシルメチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(77)
化合物59について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)とシクロヘキシル-メチルアミンとを反応させた。粗生成物をEtOAcから結晶化して6-クロロ-N-シクロヘキシルメチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(77)を収率73%で得た。
2015537032.tif 000214
【０５０１】
O,N-ジメチル-N-[4-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(78)
化合物4について記載の手順を使用して6-クロロ-N-シクロヘキシルメチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(77)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-N-[4-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(78)を収率94%で得た。
2015537032.tif 000215
【０５０２】
O,N-ジメチル-N-[4-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩酸塩(79a)
化合物5aについて記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-[4-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(78)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-[4-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩酸塩(79a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000216
【０５０３】
実施例30
O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(81)および対応する塩酸塩(82a)(スキーム30)
N-ベンジル-6-クロロ-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(80)
化合物59について記載の手順を使用してN-(4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-アミン(52)とベンジルアミンとを反応させてN-ベンジル-6-クロロ-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(80)を収率83%で得た。
2015537032.tif 000217
【０５０４】
O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(81)
化合物4について記載の手順を使用してN-ベンジル-6-クロロ-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(80)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(81)を収率98%で得た。
2015537032.tif 000218
【０５０５】
O,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(82a)
化合物5aについて記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(81)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-ベンジルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(82a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000219
【０５０６】
実施例31
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(84)および対応する塩酸塩(85a)(スキーム31)
6-クロロ-N-(1-メチル-プロパ-2-イニル)-N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(83)
4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-n-プロピル-アミン(2)(476mg、2.30mmol)、1-メチル-プロパ-2-イニルアミン塩酸塩(243mg、2.30mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(849μL、4.60mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を55℃で6時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水(20mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/MeOH(98:2)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-クロロ-N-(1-メチル-プロパ-2-イニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(83)(530mg、96%)を得た。
2015537032.tif 000220
【０５０７】
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(84)
6-クロロ-N-(1-メチル-プロパ-2-イニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(83)(400mg、1.67mmol)、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(326mg、3.34mmol)およびNaOH(120mg、3.00mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、残渣に飽和NaHCO3溶液(30mL)を加えた。混合物をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(96:4)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(84)(430mg、97%)を得た。
2015537032.tif 000221
【０５０８】
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩酸塩(85a)
O,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン(84)(400mg、1.51mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(0.75mL、1.50mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去してO,N-ジメチル-N-[4-(1-メチル-プロパ-2-イニルアミノ)-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ヒドロキシルアミン塩酸塩(85a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000222
2015537032.tif 000223
【０５０９】
実施例32
O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(87)および対応する塩酸塩(88a)(スキーム32)
N-ブタ-3-イニル-6-クロロ-N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(86)
4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-プロピル-アミン(2)(1.40g、6.73mmol)、ブタ-3-イニルアミン(465mg、6.73mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.30mL、8.08mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を90℃で24時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水(50mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3x75mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(70mL)、次にブライン溶液(70mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をPE/EtOAc(3:1)からPE/EtOAc(1:99)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-ブタ-3-イニル-6-クロロ-N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(86)(1.14g、70%)を得た。
2015537032.tif 000224
【０５１０】
O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(87)
化合物84について記載の手順を使用してN-ブタ-3-イニル-6-クロロ-N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(86)とO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(87)を収率99%で得た。
2015537032.tif 000225
【０５１１】
O,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(88a)
化合物85aについて記載の手順を使用してO,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(87)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO,N-ジメチル-N-(4-ブタ-3-イニルアミノ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(88a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000226
2015537032.tif 000227
【０５１２】
実施例33
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(89)および対応する塩酸塩(90a)(スキーム33)
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(89)
密閉バイアル中でN-ブタ-3-イニル-6-クロロ-N'-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(86)(320mg、1.33mmol)、2M MeNH2/THF(6.7mL、13.40mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を90℃で3時間加熱した。揮発物を減圧除去し、残渣に飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えた。混合物をEtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した後、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(98:2)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(89)(300mg、96%)を得た。
2015537032.tif 000228
【０５１３】
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(90a)
N-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(89)(300mg、1.28mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(0.64mL、1.28mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、析出物を濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄してN-ブタ-3-イニル-N'-メチル-N''-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(90a)(330mg、95%)を得た。
2015537032.tif 000229
融点: 142〜145℃。
2015537032.tif 000230
【０５１４】
実施例34
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(91)および対応する塩酸塩(92a)(スキーム34)
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(91)
6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)(120mg、0.53mmol)、O-tert-ブチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(140mg、1.11mmol)およびNaOH(44mg、1.11mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(4x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(91)(93mg、63%)を得た。
2015537032.tif 000231
【０５１５】
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(92a)
O-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(91)(88mg、0.32mmol)のジエチルエーテル(3mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(160μL、0.32mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去してO-tert-ブチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(92a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000232
2015537032.tif 000233
【０５１６】
実施例35
O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(93)および対応する塩酸塩(94a)(スキーム34)
O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(93)
6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)(398mg、1.76mmol)、O-エチル-N-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(140mg、3.53mmol)およびNaOH(141mg、3.15mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、混合物をCH2Cl2(3x250mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(93)(440mg、94%)を得た。
2015537032.tif 000234
【０５１７】
O-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(94b)
化合物92aについて記載の手順を使用してO-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(93)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO-エチル-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(94b)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000235
【０５１８】
実施例36
O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(95)および対応する塩酸塩(96a)(スキーム34)
O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(95)
化合物93について記載の手順を使用して6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とO-エチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(95)を収率85%で得た。
2015537032.tif 000236
【０５１９】
O-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(96a)
化合物92aについて記載の手順を使用してO-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(95)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO-エチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(96a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000237
【０５２０】
実施例37
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(97)および対応する塩酸塩(98a)(スキーム34)
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(97)
化合物93について記載の手順を使用して6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とO-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(97)を収率98%で得た。
2015537032.tif 000238
【０５２１】
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(98a)
化合物92aについて記載の手順を使用してO-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(97)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(98a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000239
【０５２２】
実施例38
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(99)(スキーム34)
化合物93について記載の手順を使用して6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とN-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(99)を収率81%で得た。
2015537032.tif 000240
【０５２３】
実施例39
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(100)(スキーム34)
化合物93について記載の手順を使用して6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(100)を収率73%で得た。
2015537032.tif 000241
【０５２４】
実施例40
O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(101)および対応する塩酸塩(102a)(スキーム34)
O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(101)
化合物93について記載の手順を使用して6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とO-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてO-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(101)を収率67%で得た。
2015537032.tif 000242
【０５２５】
O-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(102a)
化合物92aについて記載の手順を使用してO-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(101)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてO-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(102a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000243
【０５２６】
実施例41
N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(103)および対応する塩酸塩(104a)(スキーム34)
N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(103)
化合物93について記載の手順を使用して6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とN-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてN-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(103)を収率40%で得た。
2015537032.tif 000244
【０５２７】
N-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(104a)
化合物92aについて記載の手順を使用してN-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン(103)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-メチル-O-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(104a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000245
【０５２８】
実施例42
N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(106)および対応する塩酸塩(107a)(スキーム35)
6-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(105)
4,6-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-n-プロピル-アミン(2)(700mg、3.38mmol)、4-フルオロアニリン(413mg、3.72mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(614μL、3.72mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中混合物を周囲温度で24時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して6-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(105)(959mg、99%)を得た。
2015537032.tif 000246
【０５２９】
N-(4-フルオロフェニル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(106)
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)-N'-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(105)(300mg、1.06mmol)およびプロパルギルアミン(273μL、4.26mmol)を90℃で9時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。飽和NaHCO3溶液(20mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣をPE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-フルオロフェニル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(106)(303mg、94%)を得た。
2015537032.tif 000247
【０５３０】
N-(4-フルオロフェニル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(107a)
N-(4-フルオロフェニル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(106)(301mg、1.00mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(500μL、1.00mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。得られた析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させてN-(4-フルオロフェニル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(107a)(314mg、93%)を得た。
2015537032.tif 000248
融点: 133〜136℃。
2015537032.tif 000249
【０５３１】
実施例43
N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(108)および対応する塩酸塩(109a)(スキーム36)
N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(108)
6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)(300mg、1.33mmol)および3-クロロ-2-メチル-ベンジルアミン(363μL、2.66mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を100℃で24時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、得られた残渣をPE/EtOAc(2:1)からPE/EtOAc(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(108)(391mg、85%)を得た。
2015537032.tif 000250
【０５３２】
N-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(109a)
化合物92aについて記載の手順を使用してN-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(108)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(3-クロロ-2-メチル-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(109a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000251
2015537032.tif 000252
【０５３３】
実施例44
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(110)および対応する塩酸塩(111a)(スキーム37)
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(110)
化合物108について記載の手順を使用して6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)と3,4-ジクロロベンジルアミンとを反応させてN-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(110)を収率87%で得た。
2015537032.tif 000253
【０５３４】
N-(3,4-ジクロロベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(111a)
化合物92aについて記載の手順を使用してN-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(110)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-N'-n-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン塩酸塩(111a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000254
2015537032.tif 000255
【０５３５】
実施例45
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(113)および対応する塩酸塩(114a)(スキーム38)
(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-プロパ-2-イニル-アミン(112)
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン(500mg、2.97mmol)およびプロパルギルアルデヒド(500mg、9.25mmol)(プロパルギルアルコールから新たに調製; Org. Synth. Coll. 1963, 4:813)のMeOH(10mL)溶液にAcOH(約35mg)を0℃で加えた。混合物を1時間攪拌し、NaCNBH3(187mg、2.97mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。さらなる量のプロパルギルアルデヒド(500mg、9.25mmol)およびNaCNBH3(187mg、2.97mmol)を加え、反応混合物のpHをAcOH(約35mg)の添加により約3に調整した。得られた混合物を周囲温度で20時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をCHCl3(50mL)と飽和NaHCO3溶液(50mL)との間で分配した。水相を濾過し、得られた析出物を水(2x20mL)で洗浄して(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-プロパ-2-イニル-アミン(112)を褐色固体(170mg、28%)として得た。
2015537032.tif 000256
【０５３６】
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(113)
(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-プロパ-2-イニル-アミン(112)(160mg、0.77mmol)、炭酸カリウム(53mg、3.83mmol)およびO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(300mg、3.10mmol)のn-BuOH(4mL)中混合物を80℃で30分間加熱した。周囲温度に冷却後、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc - 1:1)で精製してO,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(113)(90mg、50%)を得た。
2015537032.tif 000257
【０５３７】
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(114a)
O,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン(113)(85mg、0.37mmol)のジエチルエーテル(15mL)およびEtOH(1mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(185μL、0.37mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。得られた析出物を濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄してO,N-ジメチル-N-(2-プロパ-2-イニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(114a)(82mg、83%)を得た。
2015537032.tif 000258
融点: 182〜184℃。
2015537032.tif 000259
【０５３８】
実施例46
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(115)および対応する塩酸塩(116a)(スキーム39〜40)
O-ベンジル-N-メトキシカルバメート(c)
O-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.00g、59.87mmol)のCH2Cl2(250mL)中予冷0℃溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24.73mL、149.65mmol)およびクロロギ酸ベンジル(8.54mL、59.87mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で5時間攪拌した。この時点で溶液を飽和NaHCO3水溶液(70mL)で2回洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去してO-ベンジル-N-メトキシカルバメート(c)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000260
【０５３９】
O-ベンジル-N-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(d)
ACE(登録商標)圧力管にO-ベンジル-N-メトキシカルバメート(c)(10.84g、59.87mmol)、無水K2CO3(12.41g、89.79mmol)、臭化プロパルギル(トルエン中80重量%; 13.35mL、89.79mmol)および無水アセトン(30mL)を加えた。反応混合物を70℃で24時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトンを蒸発させた。得られたスラリーをEtOAc(50mL)に溶解させ、水(3x50mL)、次にブライン溶液(40mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。生成物を石油エーテル/EtOAc(9:1)から石油エーテル/EtOAc(4:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO-ベンジル-N-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(d)(8.87g、67%)を得た。
2015537032.tif 000261
【０５４０】
O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(e)
O-ベンジル-N-メトキシ-N-プロパ-2-イニル-カルバメート(d)(8.87g、40.46mmol)および33% HBr/AcOH(45mL)を室温で1時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液(400mL)を加え、懸濁液をCH2Cl2(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させた。2M HCl/ジエチルエーテル溶液(22.25mL、44.50mmol)を加え、揮発物を減圧除去した。生成物をアセトニトリル/ジエチルエーテル(1:10 (v/v))から結晶化してO-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(e)(3.06g、62%)を得た。
2015537032.tif 000262
2015537032.tif 000263
【０５４１】
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(115)
6-クロロ-N,N'-ジ-n-プロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(20)(300mg、1.31mmol)、O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(e)(365mg、3.00mmol)およびNaOH(120mg、3.00mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4,6-ビス-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(115)(362mg、99%)を得た。
2015537032.tif 000264
【０５４２】
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(116a)
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(115)(362mg、1.30mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル(650μL、1.30mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。得られた析出物を濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄してN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(116a)(344mg、83%)を得た。
2015537032.tif 000265
融点: 110〜113℃。
2015537032.tif 000266
【０５４３】
実施例47
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(117)および対応する塩酸塩(118a)(スキーム41)
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(117)
化合物115について記載の手順に従って6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とO-メチル-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(e)とを反応させてO-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(117)を収率99%で得た。
2015537032.tif 000267
【０５４４】
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(118a)
O-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(117)(365mg、1.33mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル溶液(665μL、1.33mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。揮発物を減圧除去してO-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(118a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000268
2015537032.tif 000269
【０５４５】
実施例48
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(119)および対応する塩酸塩(120a)(スキーム42〜43)
2-プロパ-2-イニルオキシ-イソインドール-1,3-ジオン(f)
プロパ-2-イン-1-オール(10.3mL、178.38mmol)、トリフェニルホスフィン(19.30g、187.30mmol)およびN-ヒドロキシフタルイミド(49.13g、178.38mmol)のTHF(500mL)中攪拌懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチル(29.4mL、187.30mmol)を0℃で滴下した。混合物を周囲温度で20時間攪拌し、蒸発乾固させた。生成物を石油エーテル/EtOAc(9:1)から石油エーテル/EtOAc(5:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-プロパ-2-イニルオキシ-イソインドール-1,3-ジオン(f)(26.31g、73%)を得た。
2015537032.tif 000270
【０５４６】
O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(g)
2-プロパ-2-イニルオキシ-イソインドール-1,3-ジオン(f)(26.31g、130.78mmol)およびヒドラジン一水和物(12.7mL、261.56mmol)のCH2Cl2(400mL)中混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水(100mL)、次にブライン溶液(70mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(34.0mL、136.00mmol)を加え、揮発物を減圧除去してO-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(g)(5.05g、36%)を得た。
2015537032.tif 000271
【０５４７】
O-ベンジル-N-プロパ-2-イニルオキシ-カルバメート(h)
O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(g)(5.00g、46.49mmol)のCH2Cl2(200mL)中予冷0℃溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.1mL、116.23mmol)およびクロロギ酸ベンジル(7.0mL、46.49mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で14時間攪拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)、次に水(50mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去してO-ベンジル-N-プロパ-2-イニルオキシ-カルバメート(h)(8.06g、84%)を得た。
2015537032.tif 000272
【０５４８】
O-ベンジル-N-メチル-N-プロパ-2-イニルオキシ-カルバメート(i)
圧力管にO-ベンジル-N-プロパ-2-イニルオキシ-カルバメート(h)(8.06g、39.27mmol)、無水K2CO3(8.16g、59.06mmol)、ヨウ化メチル(6.5mL、176.74)および無水アセトン(30mL)を加えた。反応混合物を70℃で24時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトンを蒸発させた。得られたスラリーをEtOAc(70mL)に溶解させ、水(2x30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。生成物を石油エーテル/EtOAc(9:1)から石油エーテル/EtOAc(4:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してO-ベンジル-N-メチル-N-プロパ-2-イニルオキシ-カルバメート(i)3.18g(37%)を得た。
2015537032.tif 000273
【０５４９】
N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(j)
O-ベンジル-N-メチル-N-プロパ-2-イニルオキシ-カルバメート(i)(3.18g、14.50mmol)および33% HBr/AcOH(16mL)を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液(275mL)を加え、混合物をCH2Cl2(3x75mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させた。4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(3.75mL、15.00mmol)を加え、揮発物を減圧除去してN-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(j)(1.15g、65%)を得た。
2015537032.tif 000274
2015537032.tif 000275
【０５５０】
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(119)
6-クロロ-N,N'-n-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(20)(300mg、1.31mmol)、N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(j)(365mg、3.00mmol)およびNaOH(120mg、3.00mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を60℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(97:3)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン/EtOAc(99:1)からヘキサン/EtOAc(1:99)までの勾配溶離を使用する分取HPLCでさらに精製して(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(119)(140mg、39%)を得た。
2015537032.tif 000276
【０５５１】
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(120a)
化合物116aについて記載の手順を使用してN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(119)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-N-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(120a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000277
融点: 105〜107℃。
2015537032.tif 000278
【０５５２】
実施例49
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(121)および対応する塩酸塩(122a)(スキーム44)
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(121)
6-クロロ-N,N'-n-ジプロピル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(20)(300mg、1.31mmol)、O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(g)(323mg、3.00mmol)およびNaOH(120mg、3.00mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を90℃で8時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(9:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(121)(118mg、34%)を得た。
2015537032.tif 000279
【０５５３】
N-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(122a)
化合物116aについて記載の手順を使用してN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(121)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4,6-ビス-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(122a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000280
2015537032.tif 000281
【０５５４】
実施例50
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(123)および対応する塩酸塩(124a)(スキーム45)
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(123)
化合物119について記載の手順を使用して6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とN-メチル-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(j)とを反応させてN-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(123)を収率23%で得た。
2015537032.tif 000282
【０５５５】
N-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(122a)
化合物116aについて記載の手順を使用してN-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(123)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-メチル-N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(124a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000283
融点: 84〜86℃。
2015537032.tif 000284
【０５５６】
実施例51
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(125)および対応する塩酸塩(126a)(スキーム46)
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(125)
化合物121について記載の手順を使用して6-クロロ-N-n-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とO-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(j)とを反応させて収率84%で得た。
2015537032.tif 000285
【０５５７】
N-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(126a)
化合物116aについて記載の手順を使用してN-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン(125)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させてN-(4-n-プロピルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(126a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000286
2015537032.tif 000287
【０５５８】
実施例52〜54
N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(128)および対応する塩酸塩(129a)(スキーム44)
1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール(130)(スキーム44)
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール(132)(スキーム47)
N-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)
塩化シアヌル(1)(5.00g、27.11mmol)のアセトニトリル(120mL)中冷却溶液(0℃)にプロパルギルアミン(1.73mL、27.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.72mL、27.11mmol)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。この混合物にO,N-ジメチルヒドロキシル-アミン塩酸塩(2.64g、27.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.44mL、54.22mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液(150mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x75mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次にブライン溶液(100mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcから再結晶してN-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)(4.20g、68%)を得た。
2015537032.tif 000288
【０５５９】
N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(128)
N-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)(500mg、2.20mmol)およびアリルアミン(823μL、11.00mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、残渣を石油エーテル/EtOAc(1:1)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(128)(490mg、90%)を得た。
2015537032.tif 000289
【０５６０】
N-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(129a)
化合物116aについて記載の手順を使用してN-(4-アリルアミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(128)と2M HCl/ジエチルエーテルとを反応させて定量的収率で得た。
2015537032.tif 000290
【０５６１】
1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール(130)
N-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)(500mg、2.20mmol)および1-アミノ-プロパン-2-オール(860μL、11.00mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(95:5)を使用するシリカゲルを通じて濾過して1-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール(130)(530mg、90%)を得た。
2015537032.tif 000291
【０５６２】
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール(131)
N-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)(500mg、2.20mmol)および3-アミノ-プロパン-1-オール(860μL、11.00mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)、次にブライン溶液(30mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(99:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロパン-1-オール(131)(260mg、44%)を得た。
2015537032.tif 000292
2015537032.tif 000293
【０５６３】
実施例55
N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(132)(スキーム48)
N-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)
塩化シアヌル(1)(5.00g、27.11mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液にプロパルギルアミン(1.74mL、27.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.69mL、27.11mmol)のアセトニトリル(50mL)中混合物を-20℃で徐々に加えた。混合物を2時間攪拌し、その間に反応液は-20℃から0℃に昇温した。この後、反応混合物にO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.64g、27.11mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.38mL、54.22mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱した後、揮発物を蒸発により除去した。飽和NaHCO3溶液(100mL)を残渣に加え、得られた懸濁液をEtOAc(2x75mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次にブライン溶液(100mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcから再結晶してN-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(2)(4.20g、68%)を得た。
2015537032.tif 000294
【０５６４】
N-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(132)
密閉バイアル中でN-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)(300mg、1.32mmol)およびNH4OH(25%溶液、1.5mL)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を60℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、水(5mL)を加え、析出物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をメタノールから結晶化してN-(4-アミノ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(132)(170mg、62%)を得た。
2015537032.tif 000295
融点: 172〜174℃。
2015537032.tif 000296
【０５６５】
実施例56
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド(134)(スキーム49)
N-[4-(3,3-ジエトキシ-プロピルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(133)
N-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(127)(350mg、1.54mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(266μL、1.54mmol)および3,3-ジエトキシ-プロピルアミン(498μL、3.08mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)中混合物を60℃で2時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(50mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(75mL)、次にブライン溶液(75mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去してN-[4-(3,3-ジエトキシ-プロピルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(133)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000297
【０５６６】
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド(134)
N-[4-(3,3-ジエトキシ-プロピルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(133)(450mg、1.33mmol)のトリフルオロ酢酸(50%水溶液、5mL)およびCHCl3(10mL)溶液を40℃で2時間加熱した。次に飽和NaHCO3溶液(50mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(75mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオンアルデヒド(134)(260mg、74%)を得た。
2015537032.tif 000298
2015537032.tif 000299
【０５６７】
実施例57
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(137)(スキーム50)
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル(135)
N-(4-クロロ-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(2)(500mg、2.20mmol)、β-アラニンエチルエステル塩酸塩(676mg、4.40mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.14mL、6.60mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を90℃で24時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(75mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル(135)(580mg、86%)を得た。
2015537032.tif 000300
【０５６８】
3-[4-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(136a)
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル(135)(170mg、0.55mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液に2M HCl/ジエチルエーテル(275μL、0.55mmol)溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去して3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(136a)を定量的収率で得た。
2015537032.tif 000301
【０５６９】
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸(137)
3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル(135)(400mg、1.30mmol)のTHF(10mL)溶液に6M HCl(6mL)を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。この後、溶液のpHをNH4OH(25%溶液、約5mL)の添加により約5に調整した。得られた析出物を濾取し、乾燥させて3-[4-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]-プロピオン酸(137)(270mg、74%)を得た。
2015537032.tif 000302
ESI-MS (m/z): 281 [M+H]+; 融点: 164〜166℃。
2015537032.tif 000303
【０５７０】
実施例58
N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(138)(スキーム51)
密閉バイアル中で6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)(451mg、2.00mmol)およびNH4OH(25%溶液、3.0mL)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を80℃で16時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、無水固体Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(95:5)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(138)(250mg、61%)を得た。
2015537032.tif 000304
2015537032.tif 000305
【０５７１】
実施例59〜60
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド(141)
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアダマンチルアミド(143)(スキーム52)
N-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(139)
塩化シアヌル(1)(5.00g、27.11mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液にn-プロピルアミン(2.23mL、27.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.69mL、27.11mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を-20℃で徐々に加えた。反応混合物を2時間攪拌し、その間に反応温度は-20℃から0℃に上昇した。この後、混合物にO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.64g、27.11mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.38mL、54.22mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱した後、揮発物を蒸発により除去した。飽和NaHCO3溶液(100mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(2x75mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次にブライン溶液(100mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcから再結晶してN-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(139)(5.69g、91%)を得た。
2015537032.tif 000306
【０５７２】
N-[4-クロロ-6-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アセトアミド(140)
N-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(139)(500mg、2.16mmol)のTHF(10mL)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、2.37mL、2.37mmol)を-78℃で滴下し、反応混合物を5分間攪拌した。塩化アセチル(0.31mL、4.32mmol)を反応液に滴下し、混合物を周囲温度に昇温させ、18時間攪拌した。この後、飽和NaHCO3(30mL)を加え、混合物をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧蒸発させた。得られた残渣をPE/EtOAc(97/3)からPE/EtOAc(80/20)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-[4-クロロ-6-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アセトアミド(140)(337mg、63%)を得た。
2015537032.tif 000307
【０５７３】
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド(141)
N-[4-クロロ-6-(N-メトキシ-N-メチル-アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アセトアミド(140)(373mg、1.36mmol)およびプロパルギルアミン(0.24mL、6.40mmol)のTHF(4mL)中混合物を60℃で18時間加熱した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、混合物をCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をPE/EtOAc(94/6)からPE/EtOAc(60/40)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピルアセトアミド(141)を得た。
2015537032.tif 000308
【０５７４】
N-[4-クロロ-6-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アダマンチルアミド(142)
化合物(140)について記載の手順を使用してN-(4-クロロ-6-n-プロピルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン(139)と1-アダマンタンカルボニルクロリドとを上記のように反応させてN-[4-クロロ-6-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アダマンチルアミド(142)を収率50%で得た。
2015537032.tif 000309
【０５７５】
N-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アダマンチルアミド(143)
化合物(141)について記載の手順を使用してN-[4-クロロ-6-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アダマンチルアミド(142)とプロパルギルアミンとを反応させてN-[4-(N'-メトキシ-N'-メチル-アミノ)-6-プロパ-2-イニルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-N-プロピル-アダマンチルアミド(143)を収率43%で得た。
2015537032.tif 000310
2015537032.tif 000311
【０５７６】
実施例61
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(145)および対応するヘミ硫酸塩(146b)(スキーム53)
6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)
塩化シアヌル(1)(5.00g、27.11mmol)のTHF(50mL)溶液にプロパルギルアミン(1.74mL、27.11mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.69mL、27.11mmol)のTHF(30mL)中混合物を-20℃で徐々に加えた。反応混合物を2時間攪拌した(反応温度は-20℃〜0℃)。この後、メチルアミン/THF溶液(2M, 16.3mL、32.60mmol)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.69mL、27.11mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。得られた析出物を濾過し、熱水で洗浄し、乾燥させて6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)(3.70g、69%)を得た。
2015537032.tif 000312
【０５７７】
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(145)
密閉バイアル中で6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)(273mg、1.38mmol)およびエチルアミン(70%水溶液、1.5mL)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液を70℃で2時間加熱した。この後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣を石油エーテル/EtOAc(1:1)から石油エーテル/EtOAc(1:9)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(145)(250mg、87%)を得た。
2015537032.tif 000313
【０５７８】
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(146b)
N-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(145)(230mg、1.12mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液に95% H2SO4(31μL、0.56mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌した後、揮発物を減圧除去した。残渣をEt2O/EtOHと共に粉砕してN-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(146b)(200mg、70%)を得た。
2015537032.tif 000314
融点: 108〜110℃。
【０５７９】
実施例62
N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(147)および対応するヘミ硫酸塩(148b)(スキーム53)
N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(147)
密閉バイアル中で6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)(273mg、1.38mmol)およびシクロプロピルアミン(574μL、8.28mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)溶液を60℃で16時間加熱した。次に飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(50mL)、次にブライン溶液(50mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣を石油エーテル/EtOAc(1:1)から石油エーテル/EtOAc(1:9)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(147)(260mg、86%)を得た。
2015537032.tif 000315
【０５８０】
N-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(148b)
化合物(146b)について記載の手順に従ってN-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(147)と95% H2SO4とを反応させてN-シクロプロピル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(148b)(収率62%)を得た。
2015537032.tif 000316
融点: 124〜126℃。
【０５８１】
実施例63
N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(149)および対応するヘミ硫酸塩(150b)(スキーム53)
N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(149)
化合物(145)について記載の手順に従って6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)とブチルアミンとを反応させてN-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(149)(収率93%)を得た。
2015537032.tif 000317
【０５８２】
N-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(150b)
化合物(146b)について記載の手順に従ってN-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(149)と95% H2SO4とを反応させてN-ブチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(150b)(収率99%)を得た。
2015537032.tif 000318
融点: 145〜147℃。
【０５８３】
実施例64
N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(151)および対応するヘミ硫酸塩(152b)(スキーム53)
N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(151)
化合物(145)について記載の手順に従って6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)とシクロプロピルメチルアミンとを反応させてN-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(151)(収率53%)を得た。
2015537032.tif 000319
【０５８４】
N-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(152b)
化合物(146b)について記載の手順に従ってN-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(151)と95% H2SO4とを反応させてN-シクロプロピルメチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(152b)(収率77%)を得た。
2015537032.tif 000320
融点: 130〜132℃。
【０５８５】
実施例65
N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(153)および対応するヘミ硫酸塩(154b)(スキーム53)
N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(153)
化合物(145)について記載の手順に従って6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)と3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミンとを反応させてN-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(153)(収率69%)を得た。
2015537032.tif 000321
【０５８６】
N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(154b)
化合物(146b)について記載の手順に従ってN-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(153)と95% H2SO4とを反応させてN-メチル-N'-プロパ-2-イニル-N''-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(154b)(収率81%)を得た。
2015537032.tif 000322
融点: 149〜151℃。
【０５８７】
実施例66
N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン硫酸塩(155)および対応するヘミ硫酸塩(156b)(スキーム53)
N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(155)
化合物(145)について記載の手順に従って6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)と2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルアミンとを反応させてN-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(155)(収率58%)を得た。
2015537032.tif 000323
【０５８８】
N-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(156b)
化合物(146b)について記載の手順に従ってN-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(155)と95% H2SO4とを反応させてN-メチル-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(156b)(収率84%)を得た。
2015537032.tif 000324
融点: 197〜199℃。
2015537032.tif 000325
【０５８９】
実施例67
N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン硫酸塩(157)および対応するヘミ硫酸塩(158b)(スキーム53)
N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(157)
化合物(145)について記載の手順に従って6-クロロ-N-メチル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(144)と1-エチル-プロピルアミンとを反応させてN-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(157)(収率89%)を得た。
2015537032.tif 000326
【０５９０】
N-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(157b)
化合物(146b)について記載の手順に従ってN-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(157)と95% H2SO4とを反応させてN-(1-エチル-プロピル)-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(157b)(収率73%)を得た。
2015537032.tif 000327
融点: 161〜163℃。
【０５９１】
実施例68
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(159)および対応するヘミ硫酸塩(160b)
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(159)
密閉バイアル中で6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)(400mg、1.77mmol)およびジメチルアミン(THF中2M、2.66mL、5.32mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液を70℃で18時間加熱した。飽和NaHCO3水溶液(15mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(20mL)、次にブライン溶液(20mL)で洗浄し、最後に固体無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をCHCl3を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(159)(390mg、94%)を得た。
2015537032.tif 000328
【０５９２】
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(160b)
N,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(159)(390mg、1.66mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液に95% H2SO4(47μL、1.66mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、揮発物を減圧除去した。残渣をトルエン(2x5mL)と共蒸留した後、Et2Oと共に粉砕してN,N-ジメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(160b)(435mg、92%)を得た。
2015537032.tif 000329
融点: 157〜159℃。
【０５９３】
実施例69
N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(161)および対応するヘミ硫酸塩(162b)
N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(161)
化合物(159)について記載の手順に従って6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とN,N-エチルメチルアミンとを反応させてN,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(161)(収率89%)を得た。
2015537032.tif 000330
【０５９４】
N,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(162a)
化合物(160b)について記載の手順に従ってN,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(161)と95% H2SO4とを反応させてN,N-エチル-メチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(162a)(収率83%)を得た。
2015537032.tif 000331
融点: 132〜134℃。C24H42N12O4Sの分析計算値C 48.47; H 7.12; N 28.26%。実測値C 48.04; H 7.13; N 27.99%。
【０５９５】
実施例70
N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(163)および対応するヘミ硫酸塩(164b)
N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(163)
化合物(159)について記載の手順に従って6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とエチルアミン(水溶液中70%、2.66mL、5.32mmol)とを反応させてN-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(163)(収率88%)を得た。
2015537032.tif 000332
【０５９６】
N-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(164b)
化合物(160b)について記載の手順に従ってN-エチル-N'-メチル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(163)と95% H2SO4とを反応させてN-エチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(164b)(収率59%)を得た。
2015537032.tif 000333
融点: 121〜123℃。
【０５９７】
実施例71
N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(165)および対応するヘミ硫酸塩(166b)
N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(165)
化合物(159)について記載の手順に従って6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とプロピルアミンとを反応させてN-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(165)(収率88%)を得た。
2015537032.tif 000334
【０５９８】
N-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(166a)
化合物(160b)について記載の手順に従ってN-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(165)と95% H2SO4とを反応させてN-プロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(166a)(収率84%)を得た。
2015537032.tif 000335
融点: 175〜177℃。C24H42N12O4Sの分析計算値C 48.47; H 7.12; N 28.26%。実測値C 48.52; H 7.20; N 28.20%。
【０５９９】
実施例72
N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(167)および対応するヘミ硫酸塩(168b)
N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(167)
化合物(159)について記載の手順に従って6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とシクロプロピルアミンとを反応させてN-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(167)(収率94%)を得た。
2015537032.tif 000336
【０６００】
N-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(168a)
化合物(160b)について記載の手順に従ってN-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(167)と95% H2SO4とを反応させてN-シクロプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(168a)(収率79%)を得た。
2015537032.tif 000337
融点: 137〜139℃。
【０６０１】
実施例73
N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(169)および対応するヘミ硫酸塩(170b)
N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(169)
化合物(159)について記載の手順に従って6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とイソプロピルアミンとを反応させてN-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(169)(収率91%)を得た。
2015537032.tif 000338
【０６０２】
N-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(170b)
化合物(160b)について記載の手順に従ってN-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(169)と95% H2SO4とを反応させてN-イソプロピル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(170b)(収率76%)を得た。
2015537032.tif 000339
融点: 173〜175℃。C24H42N12O4Sの分析計算値C 48.47; H 7.12; N 28.26%。実測値C 48.07; H 7.12; N 28.07%。
【０６０３】
実施例74
N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(171)および対応するヘミ硫酸塩(172b)
N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(171)
化合物(159)について記載の手順に従って6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とブチルアミンとを反応させてN-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(171)(収率81%)を得た。
2015537032.tif 000340
【０６０４】
N-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(172b)
化合物(160b)について記載の手順に従ってN-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(171)と95% H2SO4とを反応させてN-ブチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(172b)(収率75%)を得た。
2015537032.tif 000341
融点: 140〜142℃。
【０６０５】
実施例75
N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(173)および対応するヘミ硫酸塩(174b)
N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(173)
化合物(159)について記載の手順に従って6-クロロ-N-プロピル-N'-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン(3)とシクロプロピルメチルアミンとを反応させてN-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(173)(収率83%)を得た。
2015537032.tif 000342
【０６０６】
N-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(174b)
化合物(160b)について記載の手順に従ってN-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミン(173)と95% H2SO4とを反応させてN-シクロプロピルメチル-N'-プロピル-N''-プロパ-2-イニル-[1,3,5]トリアジン-2,4,6-トリアミンヘミ硫酸塩(174b)(収率68%)を得た。
2015537032.tif 000343
融点: 118〜121℃。
【０６０７】
実施例76
ラット肝ミクロソーム(RLM)およびヒト肝ミクロソーム(HLM)中でのインビトロ代謝安定性アッセイ
アッセイの説明
一連の時点で肝ミクロソームを試験化合物と共にインキュベートした。公知の高いクリアランス速度を示す対照化合物(ベラパミル)を、試験化合物との比較用に各実験に含めた。親化合物の経時的消失を評価することで分析を行った。様々な動物種からのミクロソームを使用してヒトデータとの種間比較を行った。
【０６０８】
材料および試薬調製
リン酸カリウム緩衝液の0.5Mストックを脱イオン水中で希釈して50mM標準緩衝液を作製した。数回の実験に十分な大規模溶液を調製し、0.2ミクロンフィルターを通じて減圧濾過滅菌し、室温で保管した。上記で調製したリン酸カリウム緩衝液15mLにNADPHナトリウム塩粉末100mgを溶解させて最終濃度8mMを得ることで8mM NADPH溶液を調製した(分注し、-20℃で保管)。試験化合物のストック溶液(5mM)を、この材料をメタノールまたは50/50メタノール/水に溶解させることで調製した。これとは別にストック濃度20mg/mLのRLM(雄、プール)および/またはHLM(雌雄混合、プール)を得た。
【０６０９】
手順
既に調製した0.05Mリン酸カリウム緩衝液10mL(または20mL)を50mL円錐管に分注し、1M MgCl2ストック(20μLまたは40μL)を最終濃度1.5mM Mg2+まで加えた。次に溶液をFalcon管に分注した(各試験化合物毎に)。5mM化合物ストック溶液(4μL)を使用して最終化合物濃度5μMを作製した。アッセイ中の最終有機内容物は0.1%とした。ここから化合物含有緩衝溶液300μLをクラスター管に分けた(ミクロソームインキュベーションによる二つ組反応、および陰性対照用の単一反応)。20mg/mLミクロソームストックをリン酸カリウム緩衝液中で希釈して濃度4mg/mLを得た。次に4mg/mLミクロソーム標準溶液50μLを二つ組反応ウェルに入れた。陰性対照のウェルではリン酸カリウム緩衝液50μLを使用した(MgCl2なしで)。クラスター管を37℃ 50-RPM振盪インキュベーター中で約10分間予備昇温させた。同時に適量(1.5mLまたは3mL)の8mM NADPH溶液を昇温させた。酵素反応を、マルチチャネルピペットを使用してすべてのクラスター管に50μL予備昇温NADPH溶液を加えることで開始した。ここから50μLアリコートを所定の時点(0、5、10、15、30および60分)で取り出して、プロプラノロールを内部標準として含むアセトニトリル150μLを含む収集プレートに入れた。最後の時点での収集後、プレートを2000gで10分間遠心分離し、上清をLC-MS/MS分析に送った。
【０６１０】
データ解釈
残留親化合物パーセントを各複製物について0分インキュベーション試料に対して決定し、そこから残留化合物%対時間の自然対数のプロットに基づいて消失半減期を計算した。以下のパラメータを計算することで化合物のインビトロ代謝安定性を推定した:
Cmp = ミクロソームタンパク質の濃度(mg/mL);
t1/2 = 半減期(分)、ここでt1/2は0.693/勾配に等しい;
CLint = 固有肝クリアランス(uL/分/mg)、ここでCLint = 0.693/(t1/2 x Cmp)。
試験化合物の代謝安定性を以下のように分類した:
低いクリアランス: CLint(μL/分/mg)＜10(RLM)または5(HLM)
中程度のクリアランス: 10≦CLint(μL/分/mg)≦60(RLM)、または5≦CLint(μL/分/mg)≦35(HLM)
高いクリアランス: CLint(μL/分/mg)＞60(RLM)または35(HLM)
【０６１１】
実施例77
ラットにおける化合物5aの薬物動態および経口バイオアベイラビリティー
生存環境内手順
Sprague-Dawleyラット(200〜300g)に標準的げっ歯類用実験食を与え、室内温度を22±3℃に、相対湿度を50±20%に維持して12時間の明サイクルおよび12時間の暗サイクルで個々のケージに収容した。投与前にラットを終夜絶食させ、血液試料を得た6時間後に食事を元通りにした。血液試料を得てから6時間後時点まで、床敷を取り外した。水は試験を通じて自由に与えた。
【０６１２】
経口試験
試験化合物の投与用溶液を、3匹または4匹のラットへの10〜30mg/kg(10mL/kg)での強制栄養針を経由する経口投与に望ましい経口製剤として調製した。すべての血液試料(試料当たり250uL)を経口投与の0分後(投与前)、15分後および30分後、ならびに1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後に頸静脈または大腿静脈を経由して採取した。2時間の血液試料採取後に補液(0.9%塩化ナトリウム注射液1.5mL、USP)を1回皮下投与した。血液試料を、抗凝固剤でコーティングされたBD Microtainer管内に採取し、氷上に置き、30分以内に15,000gで3分間遠心分離して血漿試料を得た。すべての血漿試料をLC-MS/MSによる分析まで-70℃で保管した。
【０６１３】
静脈内試験
試験化合物の投与用溶液を、3匹または4匹のラットへの2〜5mg/kg(2mL/kg)での尾静脈、頸静脈または大腿静脈を経由する静脈内ボーラス注射に望ましい静脈内製剤として調製した。すべての血液試料(試料当たり250uL)を静脈内投与の0分後(投与前)、5分後、15分後および30分後、ならびに1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後に頸静脈または大腿静脈を経由して採取した。2時間の血液試料採取後に補液(0.9%塩化ナトリウム注射液1.5mL、USP)を1回皮下投与した。血液試料を、抗凝固剤でコーティングされたBD Microtainer管内に採取し、氷上に置き、30分以内に15,000gで3分間遠心分離して血漿試料を得た。すべての血漿試料をLC-MS/MSによる分析まで-70℃で保管した。
【０６１４】
生物分析アッセイ
血液試料(実試験試料、較正標準、品質管理)は通常、以下のように調製した。内部標準を含むアセトニトリル2体積を血漿1体積に加えて血漿タンパク質を析出させた。試料を遠心分離し(3,000gで5分間)、上清をLC-MS-MSによる分析用に取り出した。較正標準を、適量のストック溶液をブランク血漿に直接加えることで調製し、採取された血漿試料と同様に処理した。較正標準は通常、定量化用に2ng/ml〜10μg/mLの範囲で調製した。品質管理試料を、高濃度、中濃度および低濃度で並行して同様に調製し、アッセイ結果の品質を保証するために使用した。6つのQC標準のうち2つ以下が、名目値の20%を超えて異なることを許容された。LC-MS-MS分析を、各試験化合物、さらなる関連分析物、および内部標準に特徴的なイオンの検出用に、複数反応モニタリングを利用して行った。分析物のすべてのイオン源パラメータおよびタンデムMS機器パラメータを高感度および高選択性に最適化した。
【０６１５】
薬物動態データ解析
すべての薬物動態パラメータを、WinNonlinソフトウェア(Pharsight、バージョン5.1)を使用する非コンパートメントアプローチに基づいて決定した。終末消失半減期(t1/2)を、血漿中濃度-時間曲線の終末相の線形回帰分析からの勾配(λz)を使用して、ln2/λzとして片対数スケールで計算した。血漿中濃度-時間曲線下面積(AUCinf)を、線形台形法を使用する非コンパートメント解析によって決定し、最終測定可能濃度(Clast)および終末勾配(λz)を使用してClast/λzとして無限外挿した。静脈内投与後のゼロ時点での血漿中濃度(C0)を投与後の最初2つの時点からの線形外挿によって推定した。平均滞留時間(MRT)を、1次モーメント曲線下面積(AUMCinf)をAUCinfで割ることで得た。全身血漿クリアランス(CLp)を、静脈内投与量をAUCinfで割った値として計算した。定常状態での分布容積(Vss)をCLpおよびMRTの積として決定した。最大血漿中濃度に到達するまでの時間(Tmax)は、最大濃度観察値に到達するまでの時間に基づいた。最大血漿中濃度(Cmax)は、Tmaxにおいて生じる最大濃度観察値とした。絶対経口バイオアベイラビリティー(F)を平均用量正規化経口AUCinf対用量正規化静脈内AUCinfのパーセント比として計算した。
【０６１６】
生物分析データの要約統計量、ならびに平均、標準偏差および変動係数などの薬物動態パラメータ計算値は、WinNonlinまたはMicrosoft Excelアプリケーションを使用して決定した。
【０６１７】
本明細書に示されるデータにおいて例証されるように、本発明の化合物は予想外にも、先行技術に記載の化合物に比べて向上した経口バイオアベイラビリティーを示した。化合物5aは36%の経口バイオアベイラビリティーを示すことがわかった。図3は、ラットへの化合物5aの投与時の血漿中濃度を示す表である。図4は、ラットにおける化合物5aの薬物動態パラメータを示す表である。図5〜図7は、静脈内および経口投与された化合物5aの血漿中濃度を示す。
【０６１８】
実施例78
麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイを使用する呼吸数(RR)、一回換気量(VT)、および積である分時換気量に対する化合物5a、7aおよび9aの効果
麻酔ラットは、呼吸活性および心血管活性について化合物をスクリーニングする迅速な方法を提供する。このモデルは、意識下ラットモデルとは対照的に、ベースラインの心血管測定値および呼吸測定値の変動がより少ない実験設定を提供する。このアッセイにおいてスクリーニングされた化合物を意識下ラットモデルにおいて調査することができる。
【０６１９】
最初にラットを3%イソフルラン(吸入)で麻酔し、大腿動脈および大腿静脈カニューレを外科的に挿入した。カニューレ挿入した時点で、ラットをウレタン麻酔(1.5g/kg; 静脈内)に移行させ、気管切開を行った。気管カニューレを配置した後、それを呼吸流量計に接続して呼吸流量を記録し、呼吸流量から呼吸数(RR)、一回換気量(VT)、およびそれらの積である分時換気量を導出した。外科的準備が完了した後で、動物を30分間安定化し、その間に呼吸数、一回換気量、分時換気量、血圧および心拍数を連続的に記録した。動脈血ガス(ABG)を、大腿動脈から採取した動脈血から得た。媒体および各用量の化合物を投与する前および投与した6分後にABG測定値を取得した。スクリーニングされる化合物を静脈カニューレを通じたボーラス注射を経由して投与した後、生理食塩水で流し(総投与時間は約30秒)、動物を心血管活動の変化について少なくとも6分間モニタリングした。化合物を、最適な溶解度を確実にすると同定された製剤として調製した。これに従い、媒体対照を各試験化合物の製剤に対応させた。スクリーニングされる化合物の用量は0.1および0.3mg/kgとした。すべての心血管測定値および呼吸測定値がベースラインレベルに戻るまで次の用量を投与しなかった。使用した陽性対照の化合物はN-[4,6-ジ-(n-プロピルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミンまたはN-[2,6-ジ-(n-プロピルアミノ)-[1,3]ピリミジン-4-イル]-O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミンであり、いずれも実験を検証するために、かつスクリーニングされる化合物と比較可能な尺度となるように、各スクリーニング実験の終わりに投与した(用量0.3mg/kg)。
【０６２０】
30秒平均の心血管データおよび呼吸データ(BIN)を収集することでデータを解析した。データを負荷の2分前、次に負荷の6分後にプロットした。
【０６２１】
結果
化合物5a(0.3mg/kg静脈内ボーラス)は、ベースライン値に対して最大143%の、分時換気量の即時のかつ短期的な(持続時間約2分間の)増大を引き起こした(図9)。この増大は呼吸数(最大42%増)および一回換気量(最大73%増)の両方に対する刺激効果によるものであった(図8)。一回換気量に対する化合物5aの相対効果は呼吸数に対するその効果よりも大きかった。
【０６２２】
化合物7a(0.3mg/kg静脈内ボーラス)は、ベースライン値に対して最大85%の、分時換気量の即時のかつ短期的な(持続時間約2分間の)増大を引き起こした(図11)。この増大は呼吸数(最大46%増)および一回換気量(最大27%増)の両方に対する刺激効果によるものであった(図10)。呼吸数に対する化合物7aの相対効果は一回換気量に対するその効果よりも大きかった。
【０６２３】
化合物9a(0.3mg/kg静脈内ボーラス)は、ベースライン値に対して最大110%の、分時換気量の即時のかつ短期的な(持続時間約2分間の)増大を引き起こした(図13)。この増大は呼吸数(最大24%増)および一回換気量(最大72%増)の両方に対する刺激効果によるものであった(図12)。一回換気量に対する化合物9aの相対効果は呼吸数に対するその効果よりも大きかった。
【０６２４】
図8は、ラットにおける静脈内投与された化合物5aの呼吸数および一回換気量に対する効果を示す。図9は、ラットにおける静脈内投与された化合物5aの分時換気量に対する効果を示す。図10は、ラットにおける静脈内投与された化合物7aの呼吸数および一回換気量に対する効果を示す。図11は、ラットにおける静脈内投与された化合物7aの分時換気量に対する効果を示す。図12は、ラットにおける静脈内投与された化合物9aの呼吸数および一回換気量に対する効果を示す。図13は、ラットにおける静脈内投与された化合物9aの分時換気量に対する効果を示す。
【０６２５】
実施例79
ミクロソーム安定性および換気活性
図2A〜図2Fは、ピーク分時換気量(VEの増大)、累積的効果測定値である2分曲線下面積(AUC)の全体的増大に対する個々の化合物の効果を、ラットおよびヒトミクロソーム中での化合物の安定性(半減期)と共に要約する。
【０６２６】
実施例80
経口投与時のラットにおける分時換気量(VE)および平均血圧(MBP)に対する化合物5bの効果
化合物をラットに経口投与し、換気パラメータおよび心血管パラメータに対する効果について評価した。
【０６２７】
データ収集前に雄Sprague Dawleyラット(0.30〜0.38kg、n=4)にECG/血圧遠隔計測器(ニュージーランド・オークランド、Telemetry Research, Inc.)を外科的に埋入した。動物をプレチスモグラフィー室に最低60分間順化させた。この後、試験化合物(20mg/kg、経口)または媒体(0.9%生理食塩水)を経口強制栄養により投与した。その直後の3時間、呼吸データおよび心血管データを、プレチスモグラフィー(Buxco, Inc.)および遠隔測定(LabChartデータ取得ソフトウェア、AD instruments, Inc.)を使用して収集した。各ラットは試験中に試験化合物および媒体を投与され、したがって各動物はそれ自体の対照となった。媒体効果を薬物応答から減算し(薬物−媒体)、その差を平均経時変化パーセント(%)±標準誤差として報告した。
【０６２８】
化合物5b(20mg/kg経口)は、120分の期間でベースラインに対して約50%の分時換気量の増大を生じさせた(図14)。この期間中には平均血圧に対する有意な効果はなかった(図15)。
【０６２９】
実施例81
無呼吸、睡眠構築および換気応答に対する化合物5bの効果
この試験の目的は、ラットモデルにおける無呼吸、換気および睡眠構造に対する本発明の選択された化合物の効果を定量化することにあった。試験は2つの処置条件からなった: (1) 慢性モルヒネおよび試験化合物、例えば経口投与される化合物5b(7mg/kg、経口)、ならびに(2) 慢性モルヒネおよび経口媒体。痩せた雄の成体ズッカーラットを脳電図(EEG)および筋電図(EMG)遠隔計測器埋入用に麻酔した。手術後少なくとも1週間をおいた後、動物をさらに使用した。単独収容されたラットの飲料水へのモルヒネ硫酸塩の添加を、モルヒネ0.1mg/mlで開始して濃度を漸増させて2週間以内に最終濃度0.6mg/mlを実現するようにして行った。動物が自由に睡眠および移動するように動物を全身プレチスモグラフィー室内で拘束していない間にすべての呼吸測定を行った。各プレチスモグラフィー実験中には、退薬症状の誘発を回避するために、モルヒネ水を連続的に利用可能にした。分時換気量および中枢性睡眠時無呼吸(CSA)数をすべての処置条件の間に測定した。動物を少なくとも1〜1.5時間プレチスモグラフィー室に順化させた後でデータ収集を開始した。生体電位遠隔計測器およびそれらの受信器をプレチスモグラフィー室の直下に配置し、EEG信号、EMG信号および体温信号を捕捉するために連続的に使用した。呼吸に対する概日リズムの効果を考慮して、午前10時〜午後4時30分に収集したデータのみを最終分析において使用した。
【０６３０】
午後12時に化合物5b(7mg/kg)または等量の媒体を経口強制栄養管経由で投与した。午前10時〜午後12時に収集したデータをベースライン(薬物前)条件とした。午後12時〜午後4時30分に収集したデータを薬物後条件とした。ラットにおける睡眠-覚醒挙動を覚醒、NREM睡眠およびREM睡眠に段階分けする目的でのEEG波形およびEMG波形の分析は、げっ歯類を包含する以前の睡眠試験に基づいた。中枢性無呼吸は、ベースライン記録中の平均サイクル期間の2倍以上の呼吸サイクル期間として定義された。この定義は、げっ歯類における中枢性無呼吸を他者が定義した様式と一致している。各睡眠-覚醒状態の時間パーセント、分時換気量、および中枢性睡眠時無呼吸のカウント数を処置群間で二元配置ANOVA(因子: 薬物処置および時間)を使用して比較した。全身プレチスモグラフィーを使用する場合に正確な量の測定が運動によって妨げられることから、覚醒状態中の呼吸データは解析しなかった。ANOVAによって差が検出された場合、Student-Neuman-Keuls事後検定をすべての主要な効果および相互作用について実行した。p＜0.05の場合に差は有意であると考えられた。値は平均±標準誤差として表す。
【０６３１】
化合物5b(7mg/kg経口)は、NREM睡眠中の中枢性無呼吸の頻度を有意に減少させる(図38〜図44)が、NREMに費やされる時間を改変することもなければ、NREM中の換気を刺激することもない。化合物5b(7mg/kg経口)は、REM睡眠中の中枢性無呼吸の頻度を減少させず(図45〜図48)、REM睡眠に費やされる時間を改変することもなければ、分時換気量を刺激することもない。
【０６３２】
実施例82
生理食塩水または化合物5bを投与されたラットにおける頸動脈洞神経切断(CSNTx)
この試験の目的は、化合物5bなどの本発明の化合物で処置されたラットにおける、分時換気量によって測定される換気に対する頸動脈小体洞神経活動の役割を、生理食塩水処置群との比較で評価することにあった。
【０６３３】
ウレタン麻酔成体雄Sprague Dawleyラットおよび気管肺活量測定(呼吸流量測定)技術を使用した(実施例56)。媒体(生理食塩水)ならびに化合物5b(0.1および0.3mg/kg)を5匹のラットに静脈内ボーラスとして投与した。頸動脈洞神経を頸において隔絶し、切断することで両頸動脈小体を除神経した。媒体および化合物5bを再び静脈内投与した。動物を低吸気O2(低酸素)に曝露することで、神経切断の完了を機能的に確認した。頸動脈小体除神経の前および後の生理食塩水/化合物5bに応答した分時換気量の変化ΔVE(ベースラインに対するベースライン超の%)を測定した。
【０６３４】
化合物5bは、頸動脈小体除神経の前にすべてのラットにおいて分時換気量を用量依存的に増大させた(図49)。頸動脈洞神経切断は、静脈内ボーラス経由で与えられる化合物5bへの換気応答を完全に消失させた。SHAM手術は化合物5bへの換気応答に対する効果を示さなかった。このデータは、ウレタン麻酔ラットにおいて頸動脈小体が化合物5b(試験用量での)のすべての換気効果を媒介することを示唆している。
【０６３５】
本明細書において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【国際調査報告】
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