(57)【要約】  患者に有効量の（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを投与することを含む、患者における脂漏症の治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に有効量の（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを投与することを含む、患者における脂漏症の治療方法。
【請求項２】
（２４ＲＳ）シムノール、そのエステルまたは前記エステル医薬的に許容される塩を患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ラセミ（２４ＲＳ，２５ＲＳ）シムノール硫酸ナトリウムを患者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
投与が、局所、真皮または経皮経路による、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
有効量の（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む、患者における脂漏症の治療に使用するための組成物。
【請求項６】
（２４ＲＳ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ラセミ（２４ＲＳ，２５ＲＳ）シムノール硫酸ナトリウムを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
局所、真皮または経皮用の組成物である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
患者における脂漏症の治療に使用するための医薬の製造における、（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールの使用。
【請求項１０】
（２４ＲＳ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩を使用する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ラセミ（２４ＲＳ，２５ＲＳ）シムノール硫酸ナトリウムを使用する、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
医薬は、局所、真皮または経皮用の組成物である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
患者における脂漏症の治療に使用するための、（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノール。
【請求項１４】
（２４ＲＳ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩を使用する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ラセミ（２４ＲＳ，２５ＲＳ）シムノール硫酸ナトリウムを使用する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
治療が、局所、真皮または経皮経路による、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者における脂漏症の治療に関し、特に脂漏症の治療のための方法および組成物におけるシムノール、Ｃ２４でのラセミ体、およびそのエステル（特にその硫酸エステル）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂漏症（または脂漏過多症）は、主に皮脂腺内の細胞の崩壊によって生成された脂肪からなる油性物質である皮脂の皮脂腺による過剰分泌を特徴とする病状である。皮脂は、皮脂腺からからつながり毛包内に開く小さな管を通じて皮膚表面に到達する。皮膚には皮脂腺が多い部分と少ない部分があり、また、皮脂腺の活動は年齢に応じて変化し、思春期に最も活発である。
【０００３】
脂漏症の患者では、皮脂腺は、特に鼻の脇と顔のその他の部分で、拡大している。この状態は、座瘡を起こしやすく、思春期に共通しており、通常は数年間持続する。
【０００４】
座瘡は、毛包が閉塞する結果、進行する。過角化ならびに角質および皮脂の栓の形成（微小面皰）が、最も初期の変化である。微小面皰は拡大して、開放面皰（黒座瘡）または閉鎖面皰（白座瘡）を形成することがある。面皰は、皮脂腺に、皮脂、天然の油、および死んだ皮膚細胞が詰まる直接の結果である。このような状態だと、広く天然に存在する共生細菌であるプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）が炎症を起こす可能性があり、この炎症が、微小面皰または面皰の周囲の真皮中の炎症性の病変（丘疹、感染膿疱、または結節）につながり、これが赤みをもたらしそして瘢痕や高色素沈着になることがある。
【０００５】
化合物２４Ｒ−（＋）−５β−コレスタン−３α，７α，１２α，２４，２６，２７−ヘキソール（２４Ｒ−シムノールと呼ぶ）は、魚、エイ、およびサメにおける硫酸エステルとして生じ、すべての軟骨魚類の胆汁の代表的な成分であると考えられている。Ｈａｍｍａｒｓｔｅｎが、北方のサメＳｃｙｍｎｕｓ  ｂｏｒｅａｌｉｓの胆汁中の硫酸塩として生じるアルコールとしてのシムノールについて最初に記述した（Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１８９８）２４；３２２）。
【０００６】
シムノールの化学構造は、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９６２）８２：２８５）により５β−コレスタン−３α，７α，１２α，２４ε，２６，２７−ヘキソール（または５β−シムノール）として報告された。しかしながら、シムノールの２４位の立体化学配置は、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ｅｔ  ａｌにより同定されなかった：この位置における配置には３つの可能性がある、すなわち、２４Ｒ、２４Ｓまたは２４Ｒおよび２４Ｓのラセミ混合物である。また、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ｅｔ  ａｌは、シムノールをその天然に存在する硫酸塩から単離する、並びにコール酸から（２４Ｒおよび２４Ｓ化合物のラセミ混合物としての）シムノールを部分的に合成する方法も開示した。より最近では、Ｉｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｊｐｎ），（１９８８）３６：４４０８）は、シムノールおよびその硫酸塩の両方を単離、精製し、そして核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって検査して、２４Ｒ−シムノールの構造を完全に確認した。
【０００７】
先の、国際出願番号第ＰＣＴ／ＡＵ８７／００２８１号において、有効成分を抽出によりサメの特定の組織から単離および調製する方法が開示されている。現在イソルトロール（ｉｓｏｌｕｔｒｏｌ）と呼ばれるこの有効成分は、サメの肝臓および／または胆嚢の水抽出物から良好な収率で単離され、そこに含まれる活性成分は、２４（＋）−３α，７α，１２α，２４，２６−ペンタヒドロキシ−コプロスタン−２７−硫酸エステルナトリウム（２４Ｒ−シムノール硫酸ナトリウム）として同定された。この活性成分はまた、特に、例えば、局所化粧品組成物中において局所的に使用すると、脂漏症の治療に有効であることが開示された。続いて、国際出願番号第ＰＣＴ／ＡＵ８９／０００６４号において、２４Ｒ−シムノールは国際出願番号第ＰＣＴ／ＡＵ８７／００２８１号に開示の活性成分から調製することができ、２４Ｒ−シムノールは肝機能障害の治療において活性を有することが開示された。
【０００８】
本発明につながる研究において、シムノール、Ｃ２４でのラセミ体（以下、（２４ＲＳ）シムノールと称する）およびそのエステル、特にその硫酸エステル、並びにそれらのエステルの医薬的に許容される塩は、脂漏症の治療に有効であることが見出された。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の１態様によれば、患者に有効量の（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを投与することを含む、患者における脂漏症の治療方法が提供される。
【００１０】
好ましくは、投与は、局所（topical)、真皮(dermal)または経皮(trenadermal)経路による。
【００１１】
また、本発明は、有効量の（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む、患者における脂漏症の治療に使用するための組成物にも及ぶ。
【００１２】
好ましくは、組成物は、局所、真皮または経皮用の組成物である。
【００１３】
本発明はさらに、患者における脂漏症の治療に使用するための医薬の製造における、（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールの使用にも及ぶ。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、患者における脂漏症の治療に使用するための、（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを提供する。
【００１５】
文脈上に断りのない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲において、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびまたは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、実際の整数または工程または群を包含することを意味するが、他の整数または工程または群を除外するという意味ではないと理解すべきである。
【００１６】
本明細書における先行技術の参照は、先行技術がオーストラリアにおける共通一般常識の一部になっているという認識もしくはいかなる形式の示唆があるという解釈ではなく、またそのように解釈するべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
初期試験の結果を、図面に示す。
【図１】製剤１を使用した場合の皮脂の減少の評価。
【図２】製剤２を使用した場合の皮脂の減少の評価。
【図３】製剤３を使用した場合の皮脂の減少の評価。
【図４】製剤３を使用した場合の総座瘡病変数の減少。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
出発材料としてコール酸を使用したシムノール、Ｃ２４でのラセミ体、または（２４ＲＳ）シムノールの調製は、Ａｍｉｅｔ  ｅｔ  ａｌ（Ａｕｓｔ  Ｊ．Ｃｈｅｍ（１９９３）４６；１３４７−１３５４）およびＨａｒｎｅｙ  ａｎｄ  Ｍａｃｒｉｄｅｓ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（２００８）７３：４２４−４２９）によって記載されており、これら両者の刊行物の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｈａｍｅｙ  ａｎｄ  Ｍａｃｒｉｄｅｓ（２００８）はまた、ナトリウム塩として、Ｃ２７でモノ硫酸化された硫酸化（２４ＲＳ）シムノールの調製についても記載しており、これがアルコールの（２４ＲＳ，２５ＲＳ）エピマー混合物につながるが、一方、サメの胆汁から精製された天然のシムノール硫酸ナトリウムは、（２４Ｒ，２５Ｒ）および／または（２４Ｒ、２５Ｓ）エピマーを含んでなる。
【００１９】
天然（２４Ｒ，２５ＲＳ）シムノール硫酸ナトリウムの構造は、以下の通りである。
2015500841.tif 000002
【００２０】
また、下記に示すのは、Ｈａｒｎｅｙ  ａｎｄ  Ｍａｃｒｉｄｅｓ（２００８）の記載により調製された合成ラセミ（２４ＲＳ，２５ＲＳ）シムノール硫酸ナトリウムにおける４つの立体異性体の構造である。
2015500841.tif 000003
【００２１】
細胞中の酵素および受容体は、一般的に、キラル結合分子（基質またはリガンド）の一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーよりも選択するが、これはそれらの活性部位内にあるキラル選択ポケット（ｃｈｉｒａｌｌｙ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｏｃｋｅｔ）のためである。これが、ほとんどの天然の生物学的分子（例えば、アミノ酸および糖）が細胞中に１つのキラル形態のみで存在する理由である。
【００２２】
したがって、キラル生体分子または薬物の特定のエナンチオマーは高い結合親和性および強力な生物活性を持って標的酵素または受容体の活性部位に容易に適合するが、他方のエナンチオマーは異なる態様で適合および結合するかあるいは全く適合しないかのいずれかというのが一般的である。よって、ある薬剤の一方のエナンチオマーは、所望の有益な効果を奏するが、他方のエナンチオマーが異なる有益な効果および／または悪影響を与えることがある。キラル薬剤のラセミ混合物中に有益でないエナンチオマーが存在すると、例えば、全体用量から有益な生物活性が半減する（そのエナンチオマーが有益なエナンチオマーに比べて不活な場合）、または有益な生物活性が半分以下になる（そのエナンチオマーが有益なエナンチオマーに拮抗する場合）、または望ましくないおよび／もしくは有害な副作用が起こる（そのエナンチオマーが有益なエナンチオマーとは異なる生物活性および／もしくは毒性プロフィールを有する場合）、といった結果をもたらすことがある。
【００２３】
キラル薬剤および生体分子のエナンチオマーは一般的に異なる生物活性を持つことを考えると、当業者は、キラル生物活性分子のエナンチオマーのラセミ混合物および個々のエナンチオマーが、各々同じ生物活性プロファイルを持つとは想定しないだろう。特に、このように想定すると危険となる可能性があるからである。従って、正確にラセミ混合物の全生物活性を決定するには、ケースバイケースで調査し、ラセミ混合物と個々の異性体との生物活性プロファイルを比較し、それらの作用機構を解明することが必要である。
【００２４】
それ故に、ラセミシムノールおよびシムノール硫酸、ならびにシムノールおよびシムノール硫酸の非天然エナンチオマーの個々の抗皮脂特性についての本発明者らの知見は、天然シムノールおよびシムノール硫酸についての公知の抗皮脂特性からは想定できないので、驚くべきものである。
【００２５】
本発明の１態様によれば、患者に有効量の（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを投与することを含む、患者における脂漏症の治療方法が提供される。
【００２６】
上述のように、本発明は、また、有効量の（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む、患者における脂漏症の治療に使用するための組成物にも及ぶ。
【００２７】
別の態様では、本発明はさらに、患者における脂漏症の治療に使用するための医薬の製造における、（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールの使用にも及ぶ。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、患者における脂漏症の治療に使用するための、（２４ＲＳ）もしくは（２４Ｓ）シムノール、そのエステルまたは前記エステルの医薬的に許容される塩、あるいは（２４Ｒ）シムノールを提供する。
【００２９】
本発明に従って使用することができる（２４ＲＳ）または（２４Ｓ）シムノールのエステルには、硫酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、もしくは酪酸などの有機酸とのエステルを含む。当該エステルが、硫酸などの無機酸とのエステルである場合、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはアンモニウム塩、または有機アミン塩などの医薬的に許容される塩の形態であってもよい。
【００３０】
好ましくは、活性物質は（２４ＲＳ）シムノールの硫酸化形態であり、より好ましくは、Ｈａｒｎｅｙ  ａｎｄ  Ｍａｃｒｉｄｅｓ（２００８）の記載に従って調製したラセミ（２４ＲＳ，２５ＲＳ）シムノール硫酸ナトリウム（以下、「合成ラセミ（２４ＲＳ）−シムノール」と呼ぶ）である。
【００３１】
本明細書では、脂漏症の治療という言い回しには、脂漏過多症または皮脂生産増加の治療に加えて、座瘡および皮脂生産増加に関連する他の皮膚疾患の治療が含まれる。
【００３２】
本発明によれば、活性物質は、通常、医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬的に許容される剤形中に、有効量の活性物質を含む医薬製剤の形態で、真皮、経皮または局所に投与されるだろう。
【００３３】
医薬的に許容される適切な剤形は、周知であり、一例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８thＥｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡに記載される。剤形は、固体、半固体または液体製剤であってもよい。通常、活性物質は製剤の０．１〜９９重量％を構成するだろう。真皮、経皮または局所投与では、通常、適切な真皮、経皮または局所用の担体またはビヒクル中、０．１〜１０重量％、より具体的には０．５〜５重量％の活性物質を使用するだろう。
【００３４】
好ましくは、活性物質は、局所的または経皮的に投与されるように調合される。このような製剤では、有効量の活性物質が局所用医薬／化粧品組成物として適切な担体材料中に混合されており、かかる組成物は、例えば、ローション、クリーム、オイル、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、ムースおよび化粧品などの様々な種類の製品中に入れることができる。
【００３５】
このような組成物に適切な局所用医薬／化粧品担体材料もよく知られており、一例として、国際出願番号第ＰＣＴ  ＵＳ９１／０２４００号に記載される。そこに記載のように、そのような局所用医薬／化粧品組成物は、活性物質および適切な担体物質に加えて、１つ以上の浸透増強剤（単数または複数）、および／または抗炎症剤（単数または複数）、ならびにＵＶ照射効に対する皮膚の保護強化のための日焼け防止または日焼け止め剤（単数または複数）を含んでもよい。
【００３６】
本発明の組成物には、公知の医薬または他の活性成分、例えば、抗生物質または他の抗菌性物質を混入することもできる。化粧品組成物として調合する場合、活性物質は、典型的には化粧品組成物に混入した他の化粧品材料と一緒に、化粧品基材と調合する。
【００３７】
活性物質は、治療的有効量で投与される。治療的有効量とは、所望の効果を達成する、あるいは治療される特定の状態の発症を遅延、進行を阻害、または発症もしくは進行を完全に停止するために少なくとも部分的に必要な量を意味する。このような量は、もちろん、治療される特定の状態、その状態の重症度、および年齢、体調、大きさ、体重、および併用療法を含む個々の患者のパラメータに依存する。これらの要因は、当業者には周知であり、日常的な実験で対処することができる。健全な医学的判断に従った最も安全な用量である最大用量を使用することが一般的に好ましい。しかし、医学的理由、心理学的理由または実質的に他のいかなる理由であっても、より低い用量または耐容用量を投与してもよいことを、当業者は理解するであろう。
【実施例】
【００３８】
以下の実施例により、脂漏症の治療のための方法および組成物における本発明にかかる活性物質の使用を説明する。しかしながら、この詳細な説明は本発明を例示する目的のためだけのものだと理解するべきであり、いかなる場合も上記に説明した本発明の広範な説明を制限するものと理解すべきではない。
【００３９】
実施例１：局所用組成物
下記の組成物は、脂漏症の治療における局所使用のための典型的な組成を示す。
１．コールドクリーム
鯨蝋  ６．０ｇ
ミツロウ  ６．０ｇ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４  １０．０ｇ
炭酸ナトリウム  ４．７５ｇ
ローズ水  ５．０ｍｌ
圧縮アーモンド油  ５６．０ｇ
活性物質  ０．０５ｇ
蒸留水２０．６
２．ローション
エタノール  ３０ｍｌ
活性物質  ２０ｍｇ
蒸留水  １００ｍｌを作るのに十分な量
【００４０】
実施例２：臨床試験
ヒトでの初期パイロット試験で、３つの局所用製剤について、皮脂の低減または座瘡の治療における効果を評価した。
【００４１】
これらの製剤における活性物質は、それぞれ以下の通りである。
製剤１：天然イソルトロール（２４Ｒ−シムノール硫酸ナトリウム）
製剤２：合成（２４Ｒ）−シムノール
製剤３：合成ラセミ（２４ＲＳ）−シムノール
【００４２】
各製剤において、活性物質を、オイルフリーの局所用ローションに０．０１５％ｗ／ｗで混入した。このパイロット試験では、各試験製剤を、製剤１および２の場合には２８日間、そして製剤３の場合には４２日間、一日二回、被験者の顔の片側に塗布した、各試験製剤につき、１０人の健康な女性被験者がパイロット試験に参加した。
【００４３】
皮脂の減少を評価するために、Ｓｅｂｕｍｅｔｅｒ  ＳＭ８１０ＰＣ（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ＧｍｂＨ）を使用して、０、３、７、１４、２１、２８、３５および４２日目の皮膚の皮脂（皮膚表面の脂質）の測定値を得た。測定値を得るのに、カートリッジ測定ヘッドの特殊目的フィルムを関連皮膚領域に３０秒間貼りつけた。カートリッジは、フィルムの透明性の変化を電気的に測定するためＳｅｂｕｍｅｔｅｒ  ＳＭ８１０ＰＣに挿入した。結果は、機器の液晶ディスプレイによりμｇ／ｃｍ2で表示した。重複測定は、各訪問時に同一部位から得て、それらの結果を平均した。
【００４４】
抗座瘡治療を評価するために、総座瘡病変（膿疱、丘疹および面皰）の数の減少を測定した。
【００４５】
この初期試験の結果を、図１〜４に示す。
【００４６】
これらの結果は、製剤２の活性物質である（２４Ｒ）−シムノールが、驚くことに、２８日後の皮脂の減少について製剤１の活性物質である天然（２４Ｒ）−シムノール硫酸ナトリウムと少なくとも同程度に有効であったことを示す。
【００４７】
これらの結果はまた、皮脂試験および座瘡試験の両方で使用された製剤３の活性物質であるラセミ（２４ＲＳ）−シムノールが、驚くことに、２８日後の皮脂の減少について製剤１の活性物質である天然（２４Ｒ）−シムノール硫酸ナトリウムおよび製剤２の活性物質である（２４Ｒ）−シムノールと少なくとも同程度に有効であったこと、ならびに試験期間を４２日に延長したときも、皮脂の減少が続いたことを示す。この活性物質はまた、４２日の試験期間にわたって総座瘡病変数の減少にも有効であった。特に、これらの結果は、製剤３のラセミ（２４ＲＳ）−シムノール中に非天然（２４Ｓ）シムノールエナンチオマーが存在しても皮脂試験において悪影響がないことを示す。
【００４８】
当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に広く記載した発明に、具体的に説明した以外の変形および変更および改変を加えることができることを理解するであろう。本発明はこのような全ての変形および変更を含む範囲まで及ぶことを理解すべきである。
【図１】
2015500841.tif 000004
【図２】
2015500841.tif 000005
【図３】
2015500841.tif 000006
【図４】
2015500841.tif 000007
【国際調査報告】
2015500841.tif 000008
2015500841.tif 000009
2015500841.tif 000010