(57)【要約】本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を用いて様々な疾患、障害、及び病状を治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間生成物、並びに、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物の使用方法、そのようなキナーゼが介在する細胞内信号交換伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。  本発明の化合物は式Ｉを有する：2015502925.tif 000043式中、変数は本明細書に定義される通りである。
2015502925.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２３】
2015502925.tif 000037
で表される化合物、又はその製薬上許容される塩であって、
式中、
環Ａは、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアソリルであり；
環Ｂは、酸素、窒素、又は硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環又は非芳香族環であり；
Ｊは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり；
Ｊ１は、−（Ｘ）ｑ−Ｙであり；
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＨ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは任意でＣ１〜３アルキル又はハロ１〜２個で置換され；
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは任意で、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され；
又は、Ｊ及びＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは任意で、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
ｍ、ｎ、及びｑは、各々独立して０又は１である、化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、
【化２４】
2015502925.tif 000038
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
【化２５】
2015502925.tif 000039
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、フェニル、チエニル、又はモルホリニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、フェニル又はチエニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０であり、ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
Ｘが、Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位がＮＨ、Ｏ、又はＳで置き換えられており、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは任意で、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
ｑは０又は１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｊ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ−（モルホリニル）、又はモルホルニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１であり、ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊがハロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表７−１】
2015502925.tif 000040
【表７−２】
2015502925.tif 000041
【表７−３】
2015502925.tif 000042
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、患者の癌治療の方法。
【請求項１４】
ＤＮＡ損傷剤から選択される追加治療薬を前記患者に投与することを含み、前記追加治療薬が、治療される疾患に適切なものであり、かつ、前記追加治療薬が、前記化合物と単一剤形として一緒に投与されるか、又は、複数剤形の一部として前記化合物とは別個に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、化学療法又は放射線治療から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、放射線類似作用薬ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、又は抗生物質から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、白金酸塩剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、又はスルホン酸アルキルから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、又は抗生物質から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記プラチナ製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、及びアロプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼＩ阻害薬が、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択され、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害薬が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、及びテニポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、及びヒドロキシウレアから選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、及びプリカマイシンから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記プラチナ製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、又は５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＮＡ損傷剤がプラチナ製剤又は電離放射線である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記代謝拮抗薬がゲムシタビンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＮＡ損傷剤が電離放射線である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン又はカルボプラチンから選択されるプラチナ製剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、エトポシドから選択されるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、テモゾロミドから選択されるアルキル化剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち１つ以上から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、以下の癌：口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種；肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫、から選択される固形癌である、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、肺癌又は膵臓癌から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、及び脳癌から選択される、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される、請求項１３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記追加治療薬がゲムシタビンであり、前記癌が膵臓癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項３３】
ゲムシタビン、放射線療法、又はゲムシタビンと放射線療法の併用から選択される追加治療薬と組み合わせて、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、膵臓癌の治療方法。
【請求項３４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌療法に対する膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法。
【請求項３５】
前記化学療法がゲムシタビンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌療法がゲムシタビンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌療法が放射線である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌療法がゲムシタビンと放射線である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、ゲムシタビン（１００ｎＭ）及び／又は放射線（６Ｇｙ）と組み合わせて投与することを含む、膵臓癌細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化を阻害する方法。
【請求項４０】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、化学放射線療法と組み合わせて投与することにより、化学放射線療法に対する膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
【請求項４１】
前記化学放射線療法がゲムシタビンと放射線である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、放射線療法と組み合わせて投与することにより、低酸素膵臓癌細胞の放射線感受性を高める方法。
【請求項４３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、化学療法と組み合わせて投与することにより、低酸素膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
【請求項４４】
前記癌細胞が、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ癌細胞である、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、放射線療法及び／又はゲムシタビンと組み合わせて投与することにより、損傷誘発による細胞周期チェックポイントを妨害する方法。
【請求項４６】
請求項１１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、放射線療法及び／又はゲムシタビンと組み合わせて投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法。
【請求項４７】
前記化合物が患者に投与される、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が膵臓癌細胞に投与される、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記膵臓癌細胞が、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞株から誘導される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち１つ以上と組み合わせて、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法。
【請求項５１】
シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、癌細胞の細胞死を促進する方法。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を阻害する方法。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物を、前記生物学的サンプルに接触させることを含む、生物学的サンプル中のＡＴＲを阻害する方法。
【請求項５５】
前記生物学的サンプルが細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷剤に対する細胞の感受性を高める方法。
【請求項５７】
前記癌、細胞、又は癌が、ＡＴＭ信号カスケードにおいて欠陥を有する、請求項１３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１のうち１つ以上の、変化された発現又は活性である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１又はＨ２ＡＸのうち１つ以上の、変化された発現又は活性である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記細胞が、ＤＮＡを損傷する癌遺伝子を発現している癌細胞である、請求項１３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ及びＲｂのうち１つ以上の、変化された発現又は活性を有する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌、癌細胞、又は細胞が、塩基除去修復タンパク質に欠陥を有する、請求項１３〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
追加治療薬を前記患者に投与することを更に含み、前記治療薬が塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、請求項１３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンから選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記薬剤が、オラパリブ（別名ＡＺＤ２２８１又はＫＵ−００５９４３６）、イニパリブ（別名ＢＳＩ−２０１又はＳＡＲ２４０５５０）、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ（別名ＡＢＴ−８８８）、ルカパリブ（別名ＰＦ−０１３６７３３８）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、又はＡＺＤ２４６１から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
放射線増感剤又は化学療法増感剤としての、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
癌治療における単剤（単剤療法）としての請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７６】
癌治療のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７７】
前記化合物が、請求項１４〜２７及び６６〜７０のいずれか一項に記載の薬剤から選択される追加治療薬と組み合わされる、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記癌が、請求項５７〜６５及び７３〜７５に記載の経路のいずれか１つから選択される経路に欠陥を有する、請求項７６又は７７に記載の使用。
【請求項７９】
薬剤製造において、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８０】
薬剤製造において、癌治療のための単剤（単剤療法）として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８１】
薬剤製造において、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である、請求項８２に記載の使用。
【請求項８４】
薬剤の製造において、癌治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８５】
前記化合物が、請求項１４〜２７及び６６〜７０のいずれか一項に記載の薬剤から選択される追加治療薬と組み合わされる、請求項７６又は８４に記載の使用。
【請求項８６】
前記癌が、請求項５７〜６５及び７３〜７５に記載の経路のいずれか１つから選択される経路に欠陥を有する、請求項７５又は６５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもと、２０１１年１１月９日に出願された米国特許仮出願第６１／５５７，７８６号、及び２０１２年４月５日に出願された米国特許仮出願第６１／６２０，９６３号の利益を主張するものであり、これらの全内容は本明細書中に参照として組み込まれる。
【０００２】
（配列表）
本出願は、ＥＦＳ−ＷｅｂによってＡＳＣＩＩフォーマットで提出される配列表を含み、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。２０１２年１１月７日に作製された前述のＡＳＣＩＩの複写は、１１−１２８ＷＯ＿Ｓｅｑ．ｔｘｔと名付けられ、１キロバイトである。
【背景技術】
【０００３】
ＡＴＲ（「ＡＴＭ及びＲａｄ３関連」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」）キナーゼ及び多くの他のタンパク質と協働して、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答の調節を行い、これは一般的にＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を稼ぐ。ＤＤＲがない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞プロセスや、癌治療に一般的に使用される外因性ＤＮＡ損傷剤によって生じるＤＮＡ疾患によって容易に細胞死する。
【０００４】
健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復において、異なるタンパク質の宿主に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くの癌細胞はいくつかのＤＮＡ修復プロセス（例えばＡＴＭシグナリング）における欠陥を内包しており、よって、ＡＴＲを含む無傷の残存ＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を呈する。
【０００５】
加えて、多くの癌細胞は活性化された癌遺伝子を発現しているか、又は主な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらの癌細胞はＤＮＡ複製の調節不全フェーズの影響を受けやすく、これによってＤＮＡ損傷が起こる。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の破壊に応答するＤＤＲの重要な構成要素とされている。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞に比べ、生存するためにＡＴＲ活性により依存的になる。従って、ＡＴＲ阻害剤は、単独又はＤＮＡ損傷剤と組み合わせて使用することによって、癌治療に有用であり得る。これは、多くの癌細胞において、健康な正常細胞においてよりも、細胞生存のためにＤＮＡ修復メカニズムが重要であり、ＡＴＲ阻害剤はこのＤＮＡ修復メカニズムをシャットダウンするからである。
【０００６】
実際に、ＡＴＲ機能の破壊（例えば遺伝子欠損により）は、ＤＮＡ損傷剤の不在下と存在下の両方において、癌細胞の死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単独剤として、及び放射線療法又は遺伝子毒性化学療法に対する有効な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示す。
ＡＴＲペプチドは、文献において既知の様々な方法を使用して発現及び単離することができる（例えば、Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３〜６６７８，Ｍａｙ  １４，２００２を参照；Ｋｕｍａｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３〜９５５，Ｍａｒｃｈ  １０，２００６；Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ  ２００４，ｐ１２９２〜１３００；及びＨａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７〜６７１３も参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３〜６６７８，Ｍａｙ  １４，２００２
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３〜９５５，Ｍａｒｃｈ  １０，２００６
【非特許文献３】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７〜６７１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの全ての理由から、癌治療において、単剤として若しくは放射線療法又は遺伝子毒性化学療法との併用療法としてのいずれかにおいて、有効かつ選択的なＡＴＲ阻害剤を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害、及び病状を治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間体、並びに、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物の使用方法、かかるキナーゼが介在する細胞内信号交換伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。
【００１０】
本発明の化合物は、非常に有効なＡＴＲ阻害剤である。更には、化合物は、低クリアランス及び低分布容積などの驚くほど良好なｐｋプロファイルを有する。これらの化合物は単剤として癌を治療する予想外の能力を有する。これらの化合物はまた、シスプラチン及びゲムシタビンなどの他の癌剤との併用療法において驚くべき相乗効果を呈する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１】
2015502925.tif 000003
又はその製薬上許容される塩を提供し、
式中、
環Ａは、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルであり、
環Ｂは、酸素、窒素、又は硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環又は非芳香環であり、
Ｊは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｊ１は、−（Ｘ）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、このＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＨ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは任意で、１〜２個のＣ１〜３アルキル又はハロで置換され、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは任意で、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
又はＪ及びＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、任意でハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
ｍ、ｎ、及びｑは、各々独立して０又は１である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【００１４】
【化２】
2015502925.tif 000004
である。他の実施形態において、環Ａは、
【００１５】
【化３】
2015502925.tif 000005
である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、チエニル、又はモルホリニルである。他の実施形態では、環Ｂは、フェニル又はチエニルである。
【００１７】
本発明の１つの態様によると、ｍは０であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、Ｊ１は、−（Ｘ）ｑ−Ｙであって、式中、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、このＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＨ又はＯで置き換えられ、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは任意で、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、及び
ｑは、０又は１である。
【００１８】
他の実施形態では、Ｊ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ−（モルホリニル）、又はモルホリニルである。
【００１９】
本発明の別の態様によると、ｍは１であり、ｎは０である。いくつかの実施形態において、Ｊはハロである。
【００２０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、
環Ａは、
【００２１】
【化４】
2015502925.tif 000006
であり、
環Ｂは、フェニル、チエニル、又はモルホリニルであり、
Ｊはハロであり、
Ｊ１は、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ−（モルホリニル）、又はモルホルニルであり、及び
ｍ及びｎは、各々独立して０又は１である。
【００２２】
別の実施形態は、以下の表１の化合物から選択される化合物を提供する：
【００２３】
【表１−１】
2015502925.tif 000007
【００２４】
【表１−２】
2015502925.tif 000008
【００２５】
【表１−３】
2015502925.tif 000009
【００２６】
いくつかの実施形態において、変数は、上述の表の化合物に含まれる開示化合物内に示されている通りである。
【００２７】
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、更に本明細書で開示される分類、小分類、及び種によって表わされる。本明細書で使用されるとき、別途記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的において、化学元素は、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の元素周期律表に従って定義される。更に、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、この全内容は本明細書中に組み込まれる。
【００２８】
本明細書で記載されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
【００２９】
本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、任意で１つ以上の置換基で置換され得る。「任意で置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「任意で」の有無を問わず、指定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、任意で置換された置換基は、基において各々置換可能な位置で置換基を有することができ、任意の特定の構造における複数の位置が、指定の基から選択された複数の置換基で置換され得るとき、この置換基は各々の位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。
【００３０】
別途記載のない限り、環の中央から引かれた結合線で結合している置換基は、その置換基がその環の任意の位置で結合することができることを意味する。例えば下の例ｉにおいて、Ｊ１は、ピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式においては、両方の環を貫通して引かれた結合線は、その置換基がその二環の任意の位置で結合できることを示す。例えば下の例ｉｉにおいて、Ｊ１は５員環（例えば、窒素原子上）と６員環に結合することができる。
【００３１】
【化５】
2015502925.tif 000010
【００３２】
用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、それらの製造、検出、回収、精製、並びに本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又は他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
【００３３】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち分枝していない）、分枝状、又は環状の、飽和若しくは不飽和の炭化水素鎖で、完全に飽和しているもの、又は分子の残りの部分への単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。
【００３４】
別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態においては、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は環状でもあってもよく、又は直鎖状若しくは分枝状と環状との組み合わせを有してもよい。そのような脂肪族基のタイプの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「脂環式」（又は「炭素環」又は「炭素環式」）は、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残り部分への単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素で、この二環式環系において任意の個々の環が３〜７員を有するものを指す。脂環式基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環員が、ヘテロ原子から独立に選択される、非芳香族の、単環、二環、又は三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、このうち１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立に選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７環員を含む。
【００３７】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルフォリノ、３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
環式基（例えば、脂環式及び複素環）は、線形的に融合、架橋してもよく、又はスピロ環状でもあり得る。
【００３９】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級形態の任意の塩基性窒素；又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）が挙げられる）。
【００４０】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に不飽和であっても、また完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基は、芳香族、反芳香族、又は非芳香族であり得る。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、及び１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義した通り、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合したアルキル基を指す。
【００４２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。この用語には、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
【００４３】
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００４４】
用語「アリール」は、単独で使用されるとき、又はより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリーロキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、ここで、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環が３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、ここで、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ系内の各環が３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香環」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」には、２つの異なる形態の間の平衡として存在する特定タイプのヘテロアリール環が含まれることが理解されよう。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンとピリジノン（及び同様に、ヒドロキシピリミジンとピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されると見なされる。
【００４７】
【化６】
2015502925.tif 000011
【００４８】
用語「保護基」（「protecting group」及び「protectivegroup」）は、本明細書で使用されるとき、多数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は好ましくは全てを有する：ａ）保護された基質を得るために官能基に良好な収率で選択的に付加され、この基質がｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、ｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において１つ以上の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９，の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、任意で別の原子又は基で置き換えられる。かかる原子又は基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基は、組み合わせてより大きな基を形成することもできる。かかるより大きな基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中、Ｒは、例えばＨ又はＣ１〜６脂肪族である）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は、一重結合、二重結合、又は三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ることが理解されよう。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している、任意の置き換え（この場合は窒素原子）の一例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。いくつかの場合において、特に末端で、任意の置き換えは三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この場合、末端窒素は別の原子に結合していないことが理解されよう。
【００５０】
用語「メチレン単位」はまた、分枝した又は置換されたメチレン単位も指し得ることが理解されよう。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、窒素原子（例えば、ＮＲ）で最初に記載される「メチレン単位」を置き換えることで、ジメチレン［−Ｎ（ＣＨ３）２］が生じるであろう。これらのような場合において、この窒素原子は他の原子への結合を有しておらず、この場合「ＮＲ」の「Ｒ」は欠如していることが当業者には理解されよう。
【００５１】
別途記載のない限り、任意の置き換えによって、化学的に安定な化合物が形成される。任意の置き換えは、鎖内及び／又は鎖のいずれかの末端部（すなわち、結合部位及び／又は末端の両方）で生じ得る。２つの任意の置き換えは、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は、任意で２つの窒素原子で置き換えられて−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成し得る。任意の置き換えはまた、鎖内の全ての炭素原子を完全に置き換えてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は、任意で−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ−で置き換えて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成してもよい。
【００５２】
別途記載のない限り、置き換えが末端で生じる場合、置き換え原子は末端の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が任意で−Ｏ−で置き換えられる場合、結果として生じる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子がいかなる自由価電子をも含有していない場合、水素原子は末端にある必要はないことが理解されよう（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）。
【００５３】
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、及び回転異性体）も含むことも意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、
【００５４】
【化７】
2015502925.tif 000012
として示される置換基は、
【００５５】
【化８】
2015502925.tif 000013
をも表わす。
【００５６】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
【００５７】
別途記載のない限り、本発明の化合物の全ての互換体が、本発明の範囲内となる。
【００５８】
更に、別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物もを含むことも意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置き換えられていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。かかる化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。
【００５９】
製薬上許容される塩
本発明の化合物は、治療用に遊離形態で存在していてよく、また適切な場合には、製薬上許容される塩として存在していてもよい。
【００６０】
「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、レシピエントに投与したときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物、又はその阻害活性を有する代謝物若しくはその残留物を提供することができる。本明細書で使用されるとき、用語「阻害活性を有する代謝物又はその残留物」は、その代謝物又はその残留物もまた、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００６１】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅｅｔらは、製薬上許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１〜１９に詳述しており、これは本明細書中に参照として組み込まれる。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、２）それにより生じる塩を単離することによって調製することができる。
【００６２】
製薬上許容される、非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸とで形成されるアミノ基の塩、又はイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いて生成されるものが挙げられる。他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（camphorate）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。
【００６３】
塩基付加塩は、１）酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、２）それにより生じる塩を単離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、かかる四級化によって得られることがある。
【００６４】
更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本発明の化合物及びそれらの製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。
【００６５】
略語
下記の略語が使用される：
【００６６】
【表２】
2015502925.tif 000014
【００６７】
化合物の使用
本発明の１つの態様は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ故に、ＡＴＲが関与する疾患、病状、若しくは障害において、その疾患、病状、若しくは障害を治療する、又はそれらの重症度を軽減するために有用である。
【００６８】
本発明の別の態様は、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患、障害、及び病状の治療に有用な化合物を提供する。かかる疾患には、増殖性又は過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性又は過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
いくつかの実施形態において、この化合物は式Ｉの化合物からなる群から選択される。用語「癌」には、下記の癌が含まれるが、これらに限定されない。口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形種；肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］有毛細胞；リンパ性疾患；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；並びに副腎：神経芽腫。
【００７０】
いくつかの実施形態において、癌は、肺又は膵臓の癌から選択される。他の実施形態において、癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌から選択される。更に他の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。
【００７１】
よって、用語「癌細胞」は、本明細書で使用されるとき、上記で示された病状のいずれか１つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、癌は、大腸直腸癌、甲状腺癌、又は乳癌から選択される。
【００７２】
用語「骨髄増殖性障害」には、例えば真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、及び造血障害などの障害が含まれ、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。
【００７３】
製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される障害を治療又は予防するための組成物に採用することができる。
【００７４】
本発明の化合物は更に、製薬上許容される誘導体として存在することもできる。
【００７５】
「製薬上許容される誘導体」は、必要としている患者に投与したときに、直接的又は間接的に、本明細書で他に記載されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができるような、付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の、任意の製薬上許容されるエステル、エステルの塩、又は他の誘導体若しくはその塩を意味し、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物を提供することができるか、あるいは阻害活性を有する代謝物又はその残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体若しくはプロドラッグは、かかる化合物が患者に投与されたときに本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって）、又は、親化学種に比べ、生物学的区画（例えば脳若しくはリンパ系）に対して親化合物の送達を向上させるものである。
【００７７】
本発明の化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
医薬組成物
本発明は更に、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。
【００７９】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載される化合物の任意のものを含む、製薬上許容される組成物を提供し、任意で、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤を含む。
【００８０】
製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい特定の剤形に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液体賦形剤、分散又は懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体と、その調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又は他有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。
【００８１】
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えばカカオバター及び座薬用蝋）；油（例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに他の非毒性適合性潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されず、同様に着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
【００８２】
併用療法
本発明の別の態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、追加の治療薬との投与を含む。いくつかの実施形態において、この方法には、この化合物又はその製薬上許容される塩と、追加治療薬との連続的投与又は同時投与が含まれる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、この追加治療薬は抗癌剤である。他の実施形態において、この追加治療薬はＤＮＡ損傷剤である。更に他の実施形態において、この追加治療薬は、放射線療法、化学療法、又は放射線療法若しくは化学療法と一般に併用される他の薬剤（例えば放射線増感剤及び化学療法増感剤）から選択される。更に他の実施形態において、この追加治療薬は電離放射線である。
【００８４】
当業者に既知である通り、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用することができる薬剤である。放射線増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を放射線療法に対してより感受性を高くする、放射線療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、放射線療法と相加的に作用する、又は周囲の健康な細胞を放射線療法による損傷から保護する、といったことが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、化学療法増感剤は、化学療法に併用して使用できる薬剤である。同様に、化学療法増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を化学療法に対してより感受性を高くする、化学療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、化学療法に対する追加として作用する、又は周囲の健康な細胞を化学療法による損傷から保護する、といったことが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の化合物と併用し得るＤＮＡ損傷剤の例には、プラチナ製剤、例えばカルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及び他の誘導体、トポイソメラーゼＩ阻害薬、例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及び他の誘導体、代謝拮抗薬、例えば葉酸系（メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物）、プリン拮抗薬とピリミジン拮抗薬（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、及び類縁物）、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン）、トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、プロカルバジン及びアジリジン、抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び他の誘導体）、アントラセンジオン（ミトキサントロン及び類縁物）、ストレプトミセス系（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）、及び紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８６】
本発明の発明薬と併用し得る他の治療又は抗癌剤には、外科手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源治療、全身放射性アイソトープ治療などが挙げられるが、ほんの数例である）、内分泌治療、生物応答調節療法（例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などが挙げられるが、ほんの数例である）、温熱療法と低温療法、副作用を軽減する薬剤（例えば制吐剤）、及び他の認可された化学療法薬が挙げられるが、これには、本明細書に列記されているＤＮＡ損傷剤、スピンドル毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、メゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の化合物は更に、下記の治療薬のいずれかと併用した癌治療にも有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ひ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・カプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・ゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静注（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、カルムスチンとポリフェプロサン２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）シタラビン・リポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチン・アルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシン・リポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキン・ディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デキストラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキ���ルビシン・リポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチン・アルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスリジン（ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロン・アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロン・アルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピボブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸（ｍａｌｅａｔｅ）スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））及びボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【００８８】
最新の癌治療についての総合的な議論はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡ承認抗癌剤リストｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、及びＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９を参照のこと。これらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８９】
被験者に投与するための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤又はその製薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に調剤することができる。これらの医薬組成物は、本明細書に記載されている疾患又は病状を治療又は予防するために有効な量のＡＴＲ阻害剤と、製薬上許容される担体とを含み、これらは本発明の別の実施形態である。
【００９０】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験者の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、投与方法などに応じて、被験者ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、投与単位の形態で調剤される。本明細書で使用されるとき、表現「投与単位の形態」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の一日合計投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医が決定するものであることが理解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される障害とその障害の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；治療の持続時間；採用される具体的な化合物、採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野で周知である同様の要素を含む、様々な要素に応じて異なる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、これらの組成物は任意で更に、１つ以上の追加の治療薬を含む。例えば、増殖性疾患及び癌の治療のために、化学療法薬又は他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物を組み合わせることができる既知の薬剤の例は、「併用療法」の項並びに本明細書全体にわたって列記されている。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時使用、別個使用、又は連続使用を提供する。
【００９２】
投与方法と剤形
本発明の製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下薬として）、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口又は非経口で、望ましい治療効果を得るために、１日に１回又はそれ以上、被験者の体重当たり１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与することができる。
【００９３】
経口投与の液体用量形態には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形態には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤も含めることができる。
【００９４】
例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、採用可能なのは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り採用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【００９５】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物（これは滅菌水又は他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【００９６】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、腸管外投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。化合物のポリマーに対する比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【００９７】
経直腸及び経膣投与の組成物は、好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好適な非刺激性添加剤又は担体（例えば、室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋など）と混合することによって調製され得る。
【００９８】
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤をも含み得る。
【００９９】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは任意で不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、任意で遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール（polethylene glycols）、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。
【０１００】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形態は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは任意で不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、任意で遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮パッチの使用を想到し、これは身体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形態は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。
【０１０３】
本発明の化合物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタジエンジオール）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、採用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り採用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えばオリーブオイル又はヒマシ油）として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される剤形の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に追加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０１０５】
又は、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む）を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
【０１０７】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０１０８】
局所適用について、この医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
眼科用には、この医薬組成物は、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として調剤する、又は、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含む、若しくは含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物はワセリンなどの軟膏として調剤することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を採用した、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１１１】
１回分の剤形を形成するために担体材料と組み合わせることができるプロテインキナーゼ阻害剤の量は、治療を受ける受容者、及び具体的な投与方法によって異なる。好ましくは、この組成物は、体重に対して１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤用量を、この組成物を与えられる患者に投与することができるように、製剤されるべきである。
【０１１２】
また、任意の特定の患者についての具体的な用量と治療レジメンは、様々な要素に依存し、これには採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組み合わせ、並びに治療担当医師の判断と、治療対象の特定疾患の重症度が挙げられることが理解されよう。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１１３】
別の薬剤を伴った投与
治療又は予防の対象となる特定のプロテインキナーゼ媒介の病状によっては、その病状を治療又は予防するために通常投与される追加薬剤を、本発明の化合物と共に投与することができる。
【０１１４】
これらの追加薬剤は、複数用量レジメンの一部として、プロテインキナーゼ阻害剤含有化合物又は組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中にプロテインキナーゼ阻害剤と混合された、単一の剤形の一部とすることができる。
【０１１５】
本発明の別の態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、抗癌剤との連続投与又は併用投与から成る。いくつかの実施形態において、この抗癌剤は、プラチナ製剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプララチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及び他の誘導体、トポイソメラーゼ阻害薬、例えばカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及び他の誘導体、代謝抵抗物質、例えば葉酸系（メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物）、プリン系（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、及び類縁物）、ピリミジン系（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、及び類縁物）、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン）、トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、プロカルバジン及びアジリジン、抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び他の誘導体）、アントラセンジオン（ミトキサントロン及び類縁物）、ストレプトミセス系（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）、及び紫外線から選択される。
【０１１６】
他の実施形態は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する追加治療薬剤と共に、本発明の化合物を投与することを提供する。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンから選択される。他の実施形態において、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢから選択される。更に他の実施形態において、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２から選択される。いくつかの実施形態において、薬剤は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１又はＫＵ−００５９４３６としても知られる）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１又はＳＡＲ２４０５５０としても知られる）、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ（ＡＢＴ−８８８としても知られる）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても知られる）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、又はＡＺＤ２４６１から選択される。
【０１１７】
生物学的サンプル
本発明の化合物及び組成物は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、生物学的サンプルにおいても有用である。本発明の１つの態様は、生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、本明細書に記載される化合物、又はその化合物を含む組成物と、当該生物学的サンプルとを接触させることを含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、インビトロ又はエクスビボサンプルを意味し、これには、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物が含まれるがこれらに限定されない。用語「本明細書に記載される化合物」には、式Ｉの化合物が含まれる。
【０１１８】
生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。かかる目的の例としては、輸血、臓器移植、及び生物学的検体保存が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
プロテインキナーゼの研究
本発明の他の態様は、生物学的及び病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、そのようなプロテインキナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新たなプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関連する。かかる用途の例には、酵素アッセイ及び細胞株アッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株において分析され得る。インビトロアッセイには、活性化したキナーゼのキナーゼ活性又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を判定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合する阻害剤の能力を定量し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、放射標識結合物の量を判定するか、競合実験を実施して新しい阻害剤が既知の放射性配位子に結合するようキナーゼでインキュベートすることにより、測定することができる。ＡＴＲ阻害剤として本発明に利用される化合物を分析する際の詳細な条件は、後述の実施例に記述されている。
【０１２１】
本発明の他の態様は、本明細書に記載される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節する方法を提供する。
【０１２２】
治療方法
１つの態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼが病態に関与する疾患、病状若しくは障害を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の態様において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与するＡＴＲキナーゼ疾患、病状若しくは障害を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、病状若しくは障害を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の態様は、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することにより、キナーゼ疾患、病状若しくは障害を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０１２３】
本発明の１つの態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関しており、この方法は、本明細書に記載される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、この方法は、癌などの増殖性及び過剰増殖性疾患から選択される病状を治療又は予防するために使用される。
【０１２４】
本発明の別の態様は、有効量の化合物、又は化合物を含む製薬上許容される組成物を、それらを必要としている被験者に投与することを含む、増殖性又は過剰増殖性疾患を治療、予防、又は重症度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この被験者は患者である。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、この方法は、癌の治療又は予防に使用される。いくつかの実施形態において、この方法は、固形腫瘍を伴うタイプの癌の治療又は予防に使用される。更に別の実施形態では、前述の癌は、以下の癌：口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形種；肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；乳、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬：甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫、から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記載される癌から選択される。いくつかの実施形態において、この癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌である。他の実施形態において、癌は、肺又は膵臓の癌から選択される。
【０１２７】
更に他の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。
【０１２８】
特定の実施形態において、化合物又は製薬上許容される組成物の「有効量」は、前述の疾患を治療するために効果のある量である。本発明の方法による化合物及び組成物は、前述の疾患を治療する、又は重症度を軽減するために有効な、任意の量及び投与経路を用いて投与することができる。
【０１２９】
１つの態様は、本明細書に記載される化合物を、本明細書に記載されるように投与することを含む、患者内のＡＴＲを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載される化合物を患者に投与することを含む癌を治療する方法を提供し、ここで、変数は本明細書に定義される通りである。
【０１３０】
いくつかの実施形態は、ＤＮＡ損傷剤から選択される追加治療薬をこの患者に投与することを含み、ここで、この追加治療薬は治療されている疾患に適切なものであり、かつ、この追加治療薬は、前述の化合物と単一剤形として一緒に投与、又は複数剤形の一部として前述の化合物とは別個に投与される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、このＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線様作用薬ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗薬、又は抗生物質から選択される。他の実施形態において、このＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、白金酸塩剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、又は抗生物質から選択される。
【０１３２】
白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及び他の誘導体が挙げられる。他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、及びトリプラチンが挙げられる。他の白金酸塩剤には、四硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ及びアロプラチンが挙げられる。
【０１３３】
トポイソメラーゼＩ阻害薬の例には、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及び他の誘導体が挙げられる。他のトポイソメラーゼＩ阻害薬にはベロテカンが挙げられる。
【０１３４】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、及びテニポシドが挙げられる。
【０１３５】
代謝拮抗薬の例には、葉酸系、プリン系（プリン拮抗薬）、又はピリミジン系（ピリミジン拮抗薬）が挙げられる。葉酸系の例には、メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物が挙げられる。プリン系の例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、及び類縁物が挙げられる。ピリミジン系の例には、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、及び類縁物が挙げられる。
【０１３６】
代謝拮抗薬の他の具体的な例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、及びヒドロキシウレアが挙げられる。
【０１３７】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン及びアジリジンが挙げられる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、及び類縁物が挙げられる。ニトロソウレアの例には、カルムスチンが挙げられる。トリアゼンの例には、ダカルバジン及びテモゾロミドが挙げられる。スルホン酸アルキルの例には、ブスルファンが挙げられる。
【０１３８】
アルキル化剤の他の具体的な例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、及びプリカマイシンが挙げられる。
【０１３９】
抗生物質の例には、ミトマイシン、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセス系が挙げられる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び他の誘導体が挙げられる。アントラセンジオンの例には、ミトキサントロン及び類縁物が挙げられる。ストレプトミセス系の例には、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、及びアクチノマイシンが挙げられる。
【０１４０】
特定の実施形態において、前述の白金酸塩剤はシスプラチン又はオキサリプラチンであり、前述のトポイソメラーゼＩ阻害薬はエトポシドであり、前述のトポイソメラーゼＩＩ阻害薬はエトポシドであり、前述の抗生物質はミトマイシンである。他の実施形態において、前述の白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択される。前述のトポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択される。前述のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択される。前述の代謝拮抗薬は、葉酸系、プリン系、又はピリミジン系の中から選択される。アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択される。前述の抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、追加治療薬は電離放射線である。他の実施形態において、追加治療薬はシスプラチン又はカルボプラチンである。更に他の実施形態において、追加治療薬はエトポシドである。更に他の実施形態において、追加治療薬はテモゾロミドである。
【０１４２】
特定の実施形態において、追加治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち１つ以上から選択される。
【０１４３】
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物を、別の既知の膵臓癌治療と併用して投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。本発明の１つの態様には、本明細書に記載される化合物をゲムシタビンと併用して投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１の細胞株のうち１つを含む。別の態様によると、癌は、原発性腫瘍細胞株Ｐａｎｃ−Ｍ又はＭＲＣ５のうち１つを含む。
【０１４４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物を放射線療法と組み合わせて投与することを含む。更に別の態様は、本明細書に記載される化合物を放射線治療と組み合わせることにより、放射誘起されたＧ２／Ｍチェックポイントを破壊する方法を提供する。いくつかの実施形態において、追加治療薬は電離放射線である。他の実施形態において、追加治療薬はシスプラチン又はカルボプラチンである。更に他の実施形態において、追加治療薬はエトポシドである。更に他の実施形態において、追加治療薬はテモゾロミドである。
【０１４５】
特定の実施形態において、追加治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち１つ以上から選択される。
【０１４６】
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物を、別の既知の膵臓癌治療と併用して投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。本発明の１つの態様には、本明細書に記載される化合物をゲムシタビンと併用して投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１の細胞株のうち１つを含む。別の態様によると、癌は、原発性腫瘍細胞株Ｐａｎｃ−Ｍ又はＭＲＣ５のうち１つを含む。
【０１４７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物を放射線療法と組み合わせて投与することを含む。更に別の態様は、本明細書に記載される化合物を放射線治療と組み合わせることにより、放射誘起されたＧ２／Ｍチェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０１４８】
別の態様は、本明細書に記載される化合物を、１つ以上の癌治療と組み合わせて、膵臓癌細胞に投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は化学放射線、化学療法、及び／又は放射線療法と組み合わされる。当業者には理解されるように、化学放射線は、化学療法（例えばゲムシタビンなど）と放射線との両方を含む治療レジメンを指す。いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１４９】
更に別の態様は、本明細書に記載される化合物を、癌治療と組み合わせて投与することにより、ゲムシタビン又は放射線療法から選択された癌治療に対する、膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法を提供する。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、この癌治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、この癌治療は放射線療法である。更に別の実施形態において、この癌治療は化学放射線療法である。
【０１５１】
別の態様は、膵臓癌細胞中のＣｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供し、これには、膵臓癌細胞に対してゲムシタビン（１００ｎＭ）及び／又は放射線照射（６Ｇｙ）による治療を行った後、本明細書に記載される化合物を投与することを含む。
【０１５２】
別の態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の放射線感受性を増強する方法を提供する。
【０１５３】
更に別の態様は、ゲムシタビンと組み合わせて、本明細書に記載される化合物を腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１５４】
別の態様は、本明細書に記載される化合物を、化学放射線療法と組み合わせて腫瘍細胞に投与することにより、ＰＳＮ−１及びＭｉａＰａＣａ−２腫瘍細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１５５】
別の態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を膵臓癌細胞に投与することにより、損傷誘発による細胞周期チェックポイントを妨害する方法を提供する。
【０１５６】
別の態様は、化学放射線療法、化学療法、及び放射線療法のうちの１つ以上の療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１５８】
別の態様は、ゲムシタビン及び放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、膵臓癌細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞株から誘導される。
【０１６０】
他の実施形態において、膵臓癌細胞は、癌患者体内にある。
【０１６１】
本発明の別の態様は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち１つ以上と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を患者に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この組み合わせは、シスプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。他の実施形態において、この組み合わせは、カルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。
【０１６２】
別の態様は、本明細書に記載される化合物を、１つ以上の癌治療と組み合わせて、膵臓癌細胞に投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は化学放射線、化学療法、及び／又は放射線療法と組み合わされる。当業者には理解されるように、化学放射線は、化学療法（例えばゲムシタビンなど）と放射線との両方を含む治療レジメンを指す。いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１６３】
更に別の態様は、本明細書に記載される化合物を癌治療と組み合わせて投与することにより、ゲムシタビン又は放射線療法から選択された癌治療に対する、膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法を提供する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、この癌治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、この癌治療は放射線療法である。更に別の実施形態において、この癌治療は化学放射線療法である。
【０１６５】
別の態様は、膵臓癌細胞中のＣｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供し、これには、膵臓癌細胞に対してゲムシタビン（１００ｎＭ）及び／又は放射線照射（６Ｇｙ）による治療を行った後、本明細書に記載される化合物を投与することを含む。
【０１６６】
別の態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の放射線感受性を増強する方法を提供する。
【０１６７】
更に別の態様は、ゲムシタビンと組み合わせて、本明細書に記載される化合物を腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１６８】
別の態様は、本明細書に記載される化合物を、化学放射線療法と組み合わせて腫瘍細胞に投与することにより、ＰＳＮ−１及びＭｉａＰａＣａ−２腫瘍細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１６９】
別の態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を膵臓癌細胞に投与することにより、損傷誘発による細胞周期チェックポイントを妨害する方法を提供する。
【０１７０】
別の態様は、化学放射線療法、化学療法、及び放射線療法のうちの１つ以上の療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１７２】
別の態様は、ゲムシタビン及び放射線療法と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、膵臓癌細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞株から誘導される。
【０１７４】
他の実施形態において、膵臓癌細胞は、癌患者体内にある。
【０１７５】
本発明の別の態様は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち１つ以上と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を患者に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて、本明細書に記載される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この組み合わせは、シスプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。他の実施形態において、この組み合わせは、カルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。
【０１７６】
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物、又はその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、癌細胞における細胞死を促進する方法を提供する。
【０１７７】
更に別の実施形態は、本明細書に記載される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を阻害する方法を提供する。更に別の実施形態は、式Ｉの化合物、又はその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、癌細胞におけるＤＮＡ損傷によって生じる細胞修復を阻害する方法を提供する。
【０１７８】
別の実施形態は、本明細書に記載される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷剤に対する細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＡＴＭ信号カスケードに欠陥を有する癌細胞に使用される。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１のうち１つ以上の、変化された発現又は活性である。別の実施形態によると、この方法は、癌、癌細胞、又はＤＮＡを損傷する癌遺伝子を発現している細胞に使用される。
【０１８０】
他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１又はＨ２ＡＸのうち１つ以上の、変化された発現又は活性である。別の実施形態において、この細胞は、ＤＮＡを損傷する癌遺伝子を発現している癌細胞である。いくつかの実施形態において、この癌細胞は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ及びＲｂのうち１つ以上の、変化された発現又は活性を有する。
【０１８１】
別の実施形態によると、この方法は、癌、癌細胞、又は、塩基除去修復に関与するタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復の欠陥を有しているかどうかを判定するための当該技術分野における既知の方法が数多く存在する。例えば、各塩基除去修復遺伝子のゲノムＤＮＡ又はｍＲＮＡ生成物いずれかの配列（例えばＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、又はＬＩＧ１）は、遺伝子生成物の機能又は発現を調節すると考えられる突然変異が存在するかどうかを確証するために腫瘍サンプルに対して実施することができる（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：４８２４（１９９２））。突然変異による不活性化に加え、腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復遺伝子のプロモーター領域を過剰メチル化することによって調節を行い、遺伝子発現の低減をもたらし得る。これは最も一般的に、関心のある塩基除去修復遺伝子のプロモーターにおけるメチル化レベルを定量化するためのメチル化固有のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の分析は、市販されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ．ｈｔｍｌ）。
【０１８２】
最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、例えば定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）及び免疫組織化学（immunhohistochemistry）（ＩＨＣ）などの標準技法を用いて、それぞれ各遺伝子のｍＲＮＡ及びタンパク質生成物のレベルを直接定量することによって評価することができる（Ｓｈｉｎｍｕｒａら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２５：２３１１（２００４）、Ｓｈｉｎｍｕｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２５：４１４（２０１１））。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢである。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２である。
【０１８５】
上記の方法（遺伝子配列、プロモーターメチル化及びｍＲＮＡ発現）は、例えば腫瘍によって発現したＤＮＡ損傷癌遺伝子、又は細胞のＡＴＭ信号カスケード内の欠陥など、関心のある他の遺伝子又はタンパク質の状態（例えば発現又は突然変異）を特性付けるためにも使用することができる。
【０１８６】
更に別の実施形態は、本明細書に記載される化合物の放射線増感剤又は化学療法増感剤としての使用を提供する。
【０１８７】
更に他の実施形態は、癌治療のための、式Ｉの化合物の単剤（単剤療法）としての使用を提供する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療に使用される。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である。
【０１８８】
使用する化合物及び組成物
１つの実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。別の実施形態は、癌治療に単剤（単剤療法）として使用するための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。
【０１８９】
別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である。
【０１９０】
別の実施形態は、癌治療用に本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は更に、本明細書に記載される追加治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は更に、本明細書に記載されるＤＮＡ損傷剤と組み合わされる。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記載される経路に欠陥を有する。
【０１９２】
薬剤の製造
１つの実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための薬剤製造における、本明細書に記載される化合物又は組成物の使用を提供する。別の実施形態は、癌治療の単剤（単剤療法）として使用するための薬剤製造における、本明細書に記載される化合物又は組成物の使用を提供する。
【０１９３】
更に別の実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載される化合物又は組成物の使用を提供する。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である。
【０１９５】
別の実施形態は、癌治療に使用するための薬剤製造における、本明細書に記載される化合物又は組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は、本明細書に記載される追加治療薬（例えばＤＮＡ損傷剤）と組み合わされる。別の実施形態において、癌は、本明細書に記載される経路に欠陥を有する。
【０１９６】
スキーム及び実施例
本開示の化合物は、当業者に一般的に知られた工程を用い、本明細書を考慮して調製することができる。それらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。下記の一般的スキームと実施例は、本開示の化合物の調製方法を示す。実施例はあくまで説明目的のためのものであり、いかなる面でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用い、４００ＭＨｚで記録された。質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独ＭＳモードで分析した。
【０１９７】
【化９】
2015502925.tif 000015
【０１９８】
スキームＡに記載される方法に従って、環Ａがイソオキサゾリルである化合物が作成され得る。中間体Ａ−ｉの末端アセチレンを、塩基条件下で、適切なクロロオキシムで１，３−双極子付加環化することにより、式Ａ−ｉｉの所望の３，５−二置換イソオキサゾール中間体が得られる。次に、式Ａ−ｉｉの中間体は、Ａ−ｉｉと適切なボロン酸／エステルとが、限定はされないが、鈴木カップリングなどの金属媒介カップリング条件を経て、式Ａ−ｉｉｉの化合物が得られる。若干異なる手順において、式Ａ−ｉｖの中間体は、上記の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）と反応して、式Ａ−ｖの中間体が形成される。中間体Ａ−ｖの末端アセチレンを、塩基条件下で、適切なクロロオキシムで１，３−双極子付加環化することにより、式Ａ−ｉｉｉの所望の３，５−二置換イソオキサゾール中間体が得られる。限定はされないが、ＨＣｌ又はＴＦＡ（Ｂｏｃ保護基の場合）での処理などの当業者に既知の標準条件下で、アミン保護基ＰＧを式Ａ−ｉｉｉの化合物から除去し、式Ｉの化合物が得られる。
【０１９９】
調製１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０２００】
【化１０】
2015502925.tif 000016
【０２０１】
工程１
ＮＣＳ（１２．１９ｇ、９１．２６ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒドオキシム（１０．０５ｇ、８２．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０．２０ｍＬ）に加え、混合物を５５℃で１５分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３６．３４ｇ、９１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０．１５ｍＬ）を加えた後、Ｅｔ３Ｎ（１０．０７ｇ、１３．８７ｍＬ、９９．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した後、６５℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、高真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に採った。残留固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、ＩＳＣＯ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍを使用して、酢酸エチル／石油エーテル（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）が溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を混和し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートを淡黄色の固体（１９ｇ、４６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ−１００＋１］＋。
【０２０２】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（７５０ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（６９１．５ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７．５００Ｌ）／水（７．５００ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍを１．３９３ｍＬ、２．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素／真空サイクルで３回脱気した。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（７１．１９ｍｇ、０．１３９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び３回脱気した後、６５℃（Ｄｒｙ  Ｓｙｎ  Ｔｅｍｐ）まで１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（１回）、混和した有機抽出物を食塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム、０〜３０％石油／石油エーテル溶出、ＤＣＭに担持）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体（１．０１ｇ、収率９３％）として得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ）、８．０５−８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ）及び１．４２−１．２１（ｍ，２９Ｈ）ｐｐｍ
【０２０３】
調製２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−（２−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０２０４】
【化１１】
2015502925.tif 000017
【０２０５】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２ｇ、５．０２２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．３２４ｇ、５．１４８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０．００ｍＬ）／水（８．０００ｍＬ）中に溶解した。Ｋ３ＰＯ４（２．１３１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素サイクル（５回）で脱気／フラッシングした。Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１２８．３ｍｇ、０．２５１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を真空／窒素サイクルを使用して（５回）、窒素雰囲気化に載置した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、１０℃で酢酸エチルとメタ重亜硫酸塩飽和水溶液の撹拌混合物に注いだ。混合物を５分間撹拌し、十分に振とうして分離させる。有機層を食塩水で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶液をフロリジルに通し、酢酸エチルを溶出させた。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、３３０ｇカラム、０〜４０％石油／石油エーテル溶出、ＤＣＭに担持）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エチニル−ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレートをベージュ色の固体（２．４５ｇ、収率７６％）として得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．１２−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ）及び１．３８−１．１８（ｍ，２８Ｈ）ｐｐｍ；
【０２０６】
工程２
ＰＩＦＡを、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エチニル−ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）及び（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（ＭｅＯＨ／水（０．４ｍＬ）中）の撹拌溶液に加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。更にＰＩＦＡ部分を加え、反応混合物を周囲温度で更に１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（１回）、混和した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇカラム、０〜５０％石油／石油エーテル溶出、ＤＣＭに担持）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−（２−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色の固体（１４２ｍｇ、収率７８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２２．１［Ｍ−５６＋１］＋。
【実施例】
【０２０７】
実施例１．３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミンの合成
【０２０８】
【化１２】
2015502925.tif 000018
【０２０９】
ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．１８９０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２回）及びエーテル（２回）で共沸した。残留物を５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄した。カートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物中２ＭのＮＨ３で洗浄して生成物を溶出した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨで粉砕（tritruated）し、析出物を濾過によって単離し、３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１を橙色固体として（３９ｍｇ、収率４５％）得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，２Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ）及び１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１［Ｍ＋１］＋。
【０２１０】
上記調製１及び実施例１において上述した手順に類似した手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２１１】
３−（３−（３−メチルチオフェン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−２（１１ｍｇ、６％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ，１Ｈ）及び１．３７−１．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−３−（３−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−３（５ｍｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０７−１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．６３−１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８１−２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ）、２．２１−７．２９（４Ｈ，ｂｒ）、７．７７−７．９６（５Ｈ，ｍ）、８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．９８（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｍ）、９．５１（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
４−（５−（３−アミノ−６−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）フェノール化合物Ｉ−４（１９ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，２Ｈ）、８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）及び１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
３−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−５（４６ｍｇ、４１．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．６２−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ，１Ｈ）及び１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−６（９４ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｓ，３Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
３−（３−（４−（（Ｒ）−モルホリン−３−イル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−７（４２ｍｇ、３３．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０−９．６０（ｍ，２Ｈ）、９．１５−９．０４（ｍ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、４．６４−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
上記調製２及び実施例１において上述した手順に類似した手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２１８】
５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−３−（３−（チオフェン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−８（１８ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ）及び１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−３−（３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−９（３０ｍｇ、２０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）及び１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
化合物Ｉ−２０〜Ｉ−２６は、上記調製１及び実施例１で上述した手順に類似した手順を使用してスキームＡの方法に従って作成され得る。
【０２２１】
【表３】
2015502925.tif 000019
【０２２２】
【化１３】
2015502925.tif 000020
【０２２３】
スキームＢに記載の方法に従って、環Ａがオキサジアゾリルである化合物が作成され得る。式Ｂ−ｉの中間体は、限定はされないが、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの好適なアミン保護基ＰＧで保護されてよく、式Ｂ−ｉｉの中間体が得られる。次に、式Ｂ−ｉｉの中間体は、Ｂ−ｉｉと適切なボロン酸／エステルとが、限定はされないが、鈴木カップリングなどの金属媒介カップリング条件を経て、式Ｂ−ｉｉｉの化合物が得られる。若干異なる手順において、次に、式Ｂ−ｉｖの中間体は、Ｂ−ｉｖと適切なボロン酸／エステルとが、限定はされないが、鈴木カップリングなどの金属媒介カップリング条件を経て、式Ｂ−ｖの化合物が得られる。次に、式Ｂ−ｖの中間体は、ヒドラジンとの反応を経て、式Ｂ−ｖｉの化合物が得られる。次に、式Ｂ−ｖｉの中間体は、適切なカルボン酸とのカップリングを経て、式Ｂ−ｉｉｉの化合物が得られる。限定はされないが、ＨＣｌ又はＴＦＡ（Ｂｏｃ保護基の場合）での処理などの当業者に周知の標準条件下で、アミン保護基ＰＧを式Ｂ−ｉｉｉの化合物から除去し、式Ｉ−Ｂの化合物が得られる。
【０２２４】
調製３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０２２５】
【化１４】
2015502925.tif 000021
【０２２６】
工程１
５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（１１．４９ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４１５．１ｍｇ、３．３９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７２．４ｍＬ）及びＴＨＦ（１７２．４ｍＬ）中で懸濁させ、氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２２．２４ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（１回）及び食塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ショートシリカゲルカラムを通過させた。混合物を減圧下で濃縮してバルクを低下させ、ぺトロールで希釈し、５０℃で５分間撹拌した。混合物を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートを無色の固体として得た（１６．４ｇ、８９％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４（９Ｈ，ｓ）、２．７（３Ｈ，ｓ）、７．０（１Ｈ，ｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、８．７（１Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．１［Ｍ−１００＋１］＋。
【０２２７】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（７５０ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（６９１．５ｍｇ，１．５３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７．５００ｍＬ）／水（７．５００ｍＬ）中で懸濁させ、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍを１．３９３ｍＬ、２．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素／真空サイクルで３回脱気した。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（７１．１９ｍｇ、０．１３９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び３回脱気した後、６５℃（Ｄｒｙ  Ｓｙｎ  Ｔｅｍｐ）まで１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（１回）、混和した有機抽出物を食塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム、０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル溶出、（ＤＣＭ中に担持））で精製し、副題標記生成物を黄色の固体として得た（１．０１ｇ、収率９３％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、４．１４−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ，２Ｈ）及び１．３５−１．２２（ｍ，２８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７［Ｍ−１００−５６］＋。
【０２２８】
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキシレートの合成
【０２２９】
【化１５】
2015502925.tif 000022
【０２３０】
工程１
ＭｅＣＮ（１４．０９ｍＬ）／水（３．１３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．４３１ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（９３４．６ｍｇ、４．０２８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．７１０ｇ、８．０５６ｍｍｏｌ）真空／窒素サイクルで５回以上脱気し、Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１１４．９ｍｇ、０．２２４８ｍｍｏｌ）で処理し、更に５回脱気し、６０℃の窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水／酢酸エチルに注いだ。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによってシリカゲル上で５０〜７０％  ＥｔＡｃ／ぺトロールを溶出して精製した。関連画分を減圧下で固体になるまで濃縮した。エーテル／石油エーテルで粉末化して、メチル３−アミノ−６−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル）スルホニル］フェニル］ピラジン−２−カルボキシレートを無色の固体として得た（１．７２８ｇ、３．６２６ｍｍｏｌ、９０．０２％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，２Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．７〜３．８（ｍ，１Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６〜１．６５（ｍ，１Ｈ）及び１．２０〜１．４０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．１［Ｍ−５６＋１］＋。
【０２３１】
工程２
ジオキサン（１６．５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル）スルホニル］フェニル］ピラジン−２−カルボキシレート（１．６５ｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（８６６．５ｍｇ、８４２．１μＬ、１７．３１ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で処理し、１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（１．５７２ｇ、３．２７２ｍｍｏｌ、９３．７７％）を淡黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．１［Ｍ−５６＋１］＋。
【０２３２】
工程３
ジエチルシアノホスホネート（４１．０７ｍｇ、３７．６４μＬ、０．２５１８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０９８ｍｍｏｌ）、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−３−イル）安息香酸（６４．４８ｍｇ、０．２０９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５．４８ｍｇ、３５．１０μＬ、０．２５１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５００ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。更にジエチルシアノホスホネート部分（６８．４４ｍｇ、６２．７３μＬ、０．４１９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ部分（４２．４６ｍｇ、５８．４８μＬ、０．４１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で２０時間撹拌した。更にＥｔ３Ｎ部分（４２．４６ｍｇ、５８．４８μＬ、０．４１９６ｍｍｏｌ）及びジエチルシアノホスホネート部分（６８．４４ｍｇ、６２．７３μＬ、０．４１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で更に３時間撹拌した。更にＥｔ３Ｎ部分（４２．４６ｍｇ、５８．４８μＬ、０．４１９６ｍｍｏｌ）及びジエチルシアノホスホネート部分（６８．４４ｍｇ、６２．７３μＬ、０．４１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物５５℃で更に４．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで更に抽出し（２回）、混和した有機抽出物を水（２回）及び食塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇカラム、０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶出、ＤＣＭで担持）で精製し、副題標記生成物を黄色の固体として得た（８１ｇ、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４８．１［Ｍ＋１］＋。
【０２３３】
（実施例２）
３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１０の合成
【０２３４】
【化１６】
2015502925.tif 000023
【０２３５】
ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（３Ｍを４．３００ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルピリジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応物を１８時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、氷浴中に載置した。析出物を濾過（ＤＣＭで洗浄）することで単離し、４０℃の減圧下で乾燥させて、３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１０のジ−ＨＣｌ塩を黄色の固体（５９９ｍｇ、収率８４％）として得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）及び１．７３−１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２３６】
上記調製３及び実施例２において上述した手順に類似した手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２３７】
３−（５−（３−フルオロチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１１（１２８ｍｇ、収率８２％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，２Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）及び１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．１［Ｍ＋１］＋。
【０２３８】
５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）−３−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１２（１９ｍｇ、収率２１％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，２Ｈ）、８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，１Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ）及び１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．０［Ｍ＋１］＋。
【０２３９】
３−（５−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１３（１９ｍｇ、２１％収率）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，１Ｈ）、２．９８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）及び１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４０】
３−（５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１４（３４ｍｇ、収率２１％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，２Ｈ）、８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，１Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ）及び１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４１】
（Ｓ）−３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１６（９３ｍｇ、収率７３％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ）及び１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
（Ｒ）−３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１６（１１７ｍｇ、収率７８％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）及び１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２４３】
上記調製４及び実施例２において上述した手順に類似した手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２４４】
３−（５−（４−（モルホリン−３−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１７（１５．３ｍｇ、収率１６％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６−９．４４（ｍ，２Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，１Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，１Ｈ）、２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ）及び１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４５】
【化１７】
2015502925.tif 000024
【０２４６】
スキームＣに記載される方法に従って、環Ａがチアジアゾリルである化合物が作成され得る。式Ｃ−ｉの中間体は、ヒドラジンとの反応を経て、式Ｃ−ｉｉの中間体が得られる。式Ｃ−ｉｉｉの中間体は、酸性条件下で対応するカルボン酸で処理することで合成され得る。次に、式Ｃ−ｉｉの中間体は、式Ｃ−ｉｉｉの中間体とのカップリングを経て、式Ｃ−ｉｖの化合物が得られる。次に、式Ｃ−ｉｖの中間体は、Ｃ−ｉｖと適切なボロン酸／エステルとが、限定はされないが、鈴木カップリングなどの金属媒介カップリング条件を経ることで、式Ｃ−ｖの化合物が得られる。若干異なる手順において、式Ｃ−ｖｉの中間体は、Ｃ−ｉｖと適切なボロン酸／エステルとが、限定はされないが、鈴木カップリングなどの金属媒介カップリング条件を経た後、式Ｃ−ｖｉｉの化合物が得られる。式Ｃ−ｖｉｉの中間体は、次に、ヒドラジンとの反応を経て、式Ｃ−ｖｉｉｉの化合物が得られる。式Ｃ−ｖｉｉｉの中間体は、次に、適切なカルボン酸とのカップリングを経て、式Ｃ−ｖの化合物が得られる。限定はされないが、ＨＣｌ又はＴＦＡ（Ｂｏｃ保護基の場合）での処理などの当業者に既知の標準条件下で、アミン保護基ＰＧを式Ｃ−ｖの化合物から除去し、式ＩーＣの化合物が得られる。
【０２４７】
調製５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０２４８】
【化１８】
2015502925.tif 000025
【０２４９】
工程１
２−（（フェニルカルボノチオイル）チオ）酢酸（１０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノール中に溶解した後、室温で、塩化チオニル（１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル２−（（フェニルカルボノチオイル）チオ）酢酸２を茶色の油として（１０．５ｇ、９８％）得た。
【０２５０】
工程２
メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（１５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を、室温で１５０ｍＬのジオキサン中で懸濁させた。ヒドラジン水和物（６．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。最初に混合物は透明になったが、しばらくすると析出物を形成した。混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾別した。固体をＴＢＭＥで洗浄し、続けて水中で撹拌した。材料を濾過し、アセトンで洗浄して、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジン４を微黄色の固体として得た。材料を減圧下で乾燥させた。（１０．５ｇ、７０％）。
【０２５１】
工程３
メチル２−（（フェニルカルボノチオイル）チオ）酢酸（３．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジン（２．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのエタノール中で懸濁させ、２日間還流した。混合物に５０ｍＬの飽和エタノールＨＣｌを加え、混合物を一晩還流した。析出物が形成した。形成した固体を濾過し、乾燥させて、５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン５（１．５ｇ、３６％）を得た。
【０２５２】
工程４
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（１６２．０ｍｇ、０．３５９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２９９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２４．４３ｍｇ、０．０２９９２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍを４４８．８μＬ、０．８９７６ｍｍｏｌ）の混合物に、１００℃で３０分間マイクロ波を照射した。混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混和した有機抽出物を食塩水で洗浄し（１回）、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇカラム、０〜５０％  ＥｔＡｃ／石油エーテル溶出、ＤＣＭに担持）で精製し、副題標記生成物を黄色の固体として得た（１７３ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，２Ｈ）、８．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｄｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ，３Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．９９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ）及び１．３５−１．３２（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５３】
（実施例３）
３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１８の合成
【０２５４】
【化１９】
2015502925.tif 000026
【０２５５】
工程１
ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（３Ｍを９９６．３μＬ、２．９８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．２９８９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、反応混合物を５０℃で１７時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、析出物を濾過によって単離し、ＤＣＭで洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させて、３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１８のジ−ＨＣｌ塩を黄色の固体として得た（１１５ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｑ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、８．１３−８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，１Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｄ，１Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ）及び１．７４−１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋１］＋。
【０２５６】
【化２０】
2015502925.tif 000027
【０２５７】
スキームＤは、本発明の式Ｄ−ｖの中間体を調製する一般的な方法を示している。Ｄ−ｉのアルコールは、活性化されて脱離基ＬＧとなり、式Ｄ−ｉｉの中間体が得られる。好適な脱離基には、ハロゲン、メシラート、又はトリフレートが挙げられるがこれらに限定されない。式Ｄ−ｉｉの化合物における、脱離基（ＬＧ）の求核置換はチオールとともに起こり、式Ｄ−ｉｉｉの中間体が形成される。式Ｄ−ｉｉｉの中間体における硫黄は、限定はされないが、ＭＣＰＢＡなどの当業者に既知の標準的な条件下で、酸化剤を使用して酸化され、式Ｄ−ｉｖの中間体をが得られる。式Ｄ−ｉｖの中間体は、上述の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナーと反応して式Ｄ−ｖのボロン酸エステル中間体を形成する。
【０２５８】
調製６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【０２５９】
【化２１】
2015502925.tif 000028
【０２６０】
工程１
塩化メタンスルホニル（３．１３０ｇ、２．１１５ｍＬ、２７．３２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．０２７ｇ、６．９２４ｍＬ、４９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に加え、氷浴上で０℃まで冷却した。３時間以上かけて周囲温度まで反応物を温めた。反応混合物を水及び１ＭのＨＣｌで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た（７．９ｇ、定量的収率−若干の溶媒残留）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ  １．４９（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．７９（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ）及び４．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；
【０２６１】
工程２
ＤＭＦ中（４０ｍＬ）の４−ブロモベンゼンチオール（４．６９７ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．９３９ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．８６６ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、混和した有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、３３０ｇ、０〜５０％  Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル溶出、ＤＣＭに担持）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た（１．６８ｇ、収率１８％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）及び７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
【０２６２】
工程３
ｍＣＰＢＡ（２．５２８ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）スルファニルピペリジン−１−カルボキシレート（１．６８ｇ、４．５１２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に加え、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。１ＭのＮａＯＨ水溶液を加えることで反応混合物をクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、混和した有機抽出物をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し（５回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム、０〜３０％石油／石油エーテル溶出、ＤＣＭに担持）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを粘着性の白色固体として得た（１．６３ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，１Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ，１Ｈ）及び１．３２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
【０２６３】
工程４
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、４．０５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピノカラト（pinocalato））ジボロン（１．０８２ｇ、４．２５９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１９４ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に載置した。ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（１４９．７ｍｇ、０．２０２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を更に脱気し、窒素雰囲気化に載置し、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ぺトロールで希釈した。混合物をセライトで濾過し、ペトロールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＦｌｕｒｏｓｉｌパッドに通し、０〜４０％ぺトロール／ぺトロールで溶出して精製した。関連画分を混和し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテルで粉末化し、析出物を濾過によって単離し、副題標記化合物を白色固体として得た（１．３６ｇ、収率７４％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，２１Ｈ）及び１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
【化２２】
2015502925.tif 000029
【０２６５】
式Ｇ−ｖｉの化合物は、スキームＧに概要が記載されている工程に従って作成され得る。化合物Ｇ−ｉとアミン（例えばＹ−ＮＨ２）との還元的アミノ化により、化合物Ｇ−ｉｉが導かれる。還元的アミノ化の条件には、例えば、メタノール中で化合物Ｇ−ｉをＹ１−ＮＨ２と混和して、イミン中間体を形成し、これをＮａＢＨ４で還元して化合物Ｇ−ｉｉを形成することが挙げられる。次に、化合物Ｇ−ｉｉは、当業者に周知の窒素保護基で保護され得る。例えば、化合物Ｇ−ｉｉは、ＤＣＭ中で（Ｂｏｃ）２Ｏ及びＥｔ３Ｎと混和することで、化合物Ｇ−ｉｉｉが形成され得る（式中、ＰＧ＝Ｂｏｃ）。
【０２６６】
化合物Ｇ−ｉｉｉは好適なオキシム形成条件下で塩酸ヒドロキシルアミンと混和され、化合物Ｇ−ｉｖが形成され得る。好適なオキシム形成条件には、１工程手順又は２工程手順のいずれかが含まれる。１工程手順には、１当量の化合物Ｇ−ｉｉｉと、１．１当量のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌを、ＴＨＦ／水が１０：１ｖ／ｖの混合液中で撹拌することが含まれる。２工程手順には、最初に、好適な脱保護条件下で化合物Ｇ−ｉｉｉのケタール基を脱保護してアルデヒドとし、次に、好適な２段階オキシム形成条件下でオキシムを形成し、化合物Ｇ−ｉｖを形成することが含まれる。
【０２６７】
化合物Ｇ−ｉｖは、好適なイソオキサゾール形成条件下で、スキームＡに示したＢＯＣ保護アミノピラジンと混和することで、化合物Ｇ−ｖが形成され得る。化合物Ｇ−ｉｖを変形させ、［３＋２］環状付加させることにより、イソオキサゾールＧ−ｖが形成される。この変形は１つの容器内で実施されるが、２つの異なる工程を必要とする。第１の工程は、オキシム官能基を酸化してニトロン（又は同じ酸化数を有する類似の中間体、例えばクロロオキシム）にする。この反応種が次にアルキンと［３＋２］環状付加反応し、イソオキサゾール付加物が形成される。
【０２６８】
最後に、化合物Ｇ−ｖが金属支援のカップリング反応により、化合物Ｇ−ｖｉを形成する。例えば、化合物Ｇ−ｖは、鈴木クロスカップリング条件下でボロン酸（ボロン酸の合成においては上述の調製６を参照）と混和され、式Ｃ−ｖｉの化合物が形成され得る。
【０２６９】
実施例２：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
化合物は、ヒドロキシウレア処理細胞において、ＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを使用して、細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてのスクリーニングを行うことができる。ＨＴ２９細胞は、９６ウェルの黒色撮像プレート（ＢＤ  ３５３２１９）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）に１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞１４，０００個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終濃度を２５μＭとした３倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、この細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で培養する。１５分後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を加えて、最終濃度を２ｍＭとする。
【０２７０】
ヒドロキシウレア処理から４５分後、細胞をＰＢＳで洗浄し、４％ホルムアルデヒドＰＢＳ希釈液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）で１０分間固定し、０．２％  Ｔｗｅｅｎ−２０  ＰＢＳ希釈液（洗浄緩衝液）で洗浄し、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ＰＢＳ希釈液で１０分間透過処理する（これらは全て室温で行う）。次に、細胞を洗浄緩衝液で１回洗浄し、室温で３０分間、１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）洗浄緩衝液希釈液（ブロック緩衝液）中でブロック処理を行う。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するため、次に１次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−６３６）をブロック緩衝液で１：２５０に希釈し、細胞を更に１時間室温で培養する。細胞を次に洗浄緩衝液で５回洗ってから、２次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８抗体複合体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）をそれぞれ洗浄緩衝液で１：５００及び１：５０００に希釈した混合液中で、暗域において室温で１時間培養する。細胞を次に、洗浄緩衝液で５回洗浄し、最後に各ウェルに１００μＬ  ＰＢＳを加えてから撮像を行う。
【０２７１】
細胞は、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  Ｂｉｏｉｍａｇｅｒ及びＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を用いて、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８及びＨｏｅｃｈｓｔの強度について撮像され、これによりそれぞれ、リン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９とＤＮＡ染色の定量が行われる。倍率２０ｘでの画像９枚のモンタージュで、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン２．２．１５）を用いて、各ウェルごとにリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核の割合を計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核は、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度を含む対象のＨｏｅｃｈｓｔ陽性領域として定義される。Ｈ２ＡＸ陽性の核のパーセンテージを、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
【０２７２】
本明細書に記載される化合物は、当該技術分野において知られる他の方法によっても試験することができる（参照：Ｓａｒｋａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：４３７５〜５３８２（１９９９）；Ｈｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４：９１５２〜９１５９（２００４）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（５３）：３７５３８〜３７５４３（１９９９）；及びＣｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５〜４１（２００４））。
【０２７３】
実施例３：ＡＴＲ阻害アッセイ：
化合物に対し、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを使用して、ＡＴＲキナーゼの阻害能力のスクリーニングを行った。アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＤＴＴの混合液中で実施された。最終的な基質濃度は１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及び８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。
【０２７４】
アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下で、２５℃で実施された。アッセイ用ストック緩衝液は、ＡＴＰ及び対象の試験化合物を除く上記の全ての試薬を含めて調製した。１３．５μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次に、試験化合物の連続希釈（典型的には最終濃度１５μＭで、３倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬを２連で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は７％）。プレートを２５℃で１０分間予備インキュベートし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを加えて反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０２７５】
２４時間後、２ｍＭ  ＡＴＰを含む０．１Ｍリン酸３０μＬを加えて、反応を止めた。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍリン酸１００μＬで前処理してから、停止したアッセイ混合液４５μＬを加えた。プレートを０．２Ｍリン酸（５回×２００μＬ）で洗った。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加えてから、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０２７６】
全てのデータポイントについて平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、初期速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算した。
【０２７７】
実施例４：シスプラチン増強作用アッセイ：
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、シスプラチンに対するＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞の感受性を増強する能力に関してスクリーニングを行うことができる。シスプラチンに対するＡＴＭ信号の欠陥（参照：Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１：３８６４（２００２）；またＴａｋｅｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．；ＪＢＣ  ２８１：３０８１４（２００６）も参照）を有するＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）で、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の濃度のフルマトリックスとしてのトップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物とシスプラチンを同時に細胞培地に追加し、次に細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベーションする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベーションする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、シスプラチンのみのＩＣ５０を少なくとも３倍（小数点以下１桁）低減させるのに必要な化合物の濃度を報告することができる。
【０２７８】
実施例５：単独薬剤ＨＣＴ１１６の活性
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、ＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞に対する単独薬剤活性に関してスクリーニングを行うことができる。ＨＣＴ１１６細胞は、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の全基質濃度としての最高最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物を細胞培地に追加し、次に細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベーションする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、ＩＣ５０値を計算することができる。
【０２７９】
実施例６：薬物動態学
非区画薬物動態パラメーターは、血液又は血漿サンプルから、Ｗａｔｓｏｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＬＩＭＳ（バージョン７．４；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して解析することができる。以下のパラメーターによって、以下の静脈内（ＩＶ）投与を評価し得る：末端消失半減期（Ｔ１／２＝ｌｎ（２）／λｚ（式中、λｚは、曲線の末端（対数線形）部分に関連する一時速度定数である）；曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ＝投与時点から濃度定量可能最終時点までの曲線下面積）；無限時間まで外挿した曲線下面積（ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ）。クリアランス（Ｃｌ；Ｃｌ＝ＤｏｓｅＩＶ／ＡＵＣ０−∞）；一次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣｌａｓｔ＝投与時点から濃度定量可能最終時点までの濃度×時間×時間対時間の曲線下面積）；無限時間まで外挿した一次モーメントの曲線下面積（ＡＵＭＣ０−∞＝ＡＵＭＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ×ｔ／λｚ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ２）；滞留時間平均値（ＭＲＴ＝ＡＵＭＣ０−∞／ＡＵＣ０−∞）；及び定常状態の分布容積（Ｖｄｓｓ＝ＭＲＴ×Ｃｌ）。
【０２８０】
クリアランスと分布容積は、当業者に周知の方法を用いて取得することもできる（参照：例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，Ｙｏｕｎｇｇｉｌ  Ｋｗｏｎ，ｐｐ１８〜２８（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ））。
【０２８１】
化合物の分析データ
以下は、本開示の化合物におけるＬＣＭＳ  ＥＳ＋、ＬＣＭＳ保持時間（分）、ＨＮＭＲデータ、及びＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示すチャートである。Ｋｉ値≦５ｎＭの化合物は「＋＋＋」で示されている。Ｋｉ値＞５ｎＭであるが≦１０ｎＭである化合物は「＋＋」で示されている。Ｋｉ値＞１０ｎＭであるが≦２５ｎＭである化合物は「＋」で示されている。
【０２８２】
【表４−１】
2015502925.tif 000030
【０２８３】
【表４−２】
2015502925.tif 000031
【０２８４】
【表４−３】
2015502925.tif 000032
【０２８５】
【表４−４】
2015502925.tif 000033
【０２８６】
化合物の薬物動態学データ（クリアランス及び分布容積）
【０２８７】
【表５】
2015502925.tif 000034
【０２８８】
比較データ
本開示の３−ピペリジン化合物は、他の類似化合物と比較して、驚くほど良好なｐＫ特性を示す。以下の表２に示すように、化合物Ｉ−１０は、同様の４−ピペリジン化合物と比較して低いクリアランス及び分布容量を有する。
【０２８９】
【表６】
2015502925.tif 000035
【０２９０】
本発明の数多くの実施形態について記述してきたが、本発明の化合物、方法、及びプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができるのは明らかである。よって、本発明の範囲は、本明細書で例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されるものであることが理解されよう。
【数１】
2015502925.tif 000036
【配列表】
2015502925000001.xml
【国際調査報告】
2015502925.tif 000045
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