(57)【要約】  イソブチル・マグノロールおよびｎ−ブチルマグノロールを含むオーラルケア組成物、ならびにその製造方法およびその使用を、ここに記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソブチル・マグノロール；ｎ−ブチルマグノロール；および経口上許容される担体を含むオーラルケア組成物であって、ここで、ｎ−ブチルマグノロールが経口上許容される担体におけるイソブチル・マグノロールを可溶化するのに有効な量で存在する、組成物。
【請求項２】
練り歯磨きの形態である、請求項１の組成物。
【請求項３】
マウスリンスの形態である、請求項１の組成物。
【請求項４】
イソブチル・マグノロールが抗菌上有効な量で存在する、前記請求項いずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
イソブチル・マグノロールが、該組成物の全重量あたり約０．１％〜約３％の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｎ−ブチルマグノロールに対するイソブチル・マグノロールの重量比が、約３：１〜約１：３である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
経口上許容される担体が、ポリエチレングリコール、湿潤剤、陰イオン性界面活性剤、プロピレングリコールの脂肪酸モノエステル、有効な量のフッ化物イオン供給源、香味料、研磨剤およびその二つ以上の組合せから選択されるさらなる成分を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物
【請求項８】
以下の成分を重量あたりで含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物：
ＰＥＧ６００                ２〜５％
イソブチル・マグノロール    ０．５〜３％
ｎ−ブチルマグノロール      ０．５〜３％
グリセリン                  ２０〜３０％
ソルビトール                ２０〜３０％
サッカリンナトリウム        ０．１〜０．７％
フッ化ナトリウム            ０．１〜０．７％
ラウリル硫酸ナトリウム      １〜３％
研磨剤シリカ                ０〜２０％。
【請求項９】
前記いずれか一項に記載の請求項に係る組成物をその必要のある患者の口腔に適用することを含む、口腔の疾病または状態の処置方法、予防方法または管理方法。
【請求項１０】
口腔の疾病または状態が、う蝕、歯肉炎、歯周炎、歯黄変および口臭から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
可溶化上の有効量のｎ−ブチルマグノロールを、イソブチル・マグノロールを含む経口上許容される担体と混合することを含む、イソブチル・マグノロールを含有するオーラルケア組成物の可溶性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景技術）
オーラルケア組成物で使用するのに安全で効果的な抗菌剤と抗炎症薬についてのニーズがある。マグノリア抽出物が抗菌および／または抗炎症特性を有する化合物を含むことは知られており、該化合物はオーラルケア組成物での使用に相当の興味をもって注目されている。オーラルケア組成物における該化合物の使用は、たとえば、国際出願第２００１／０８５１１６号、国際出願第２０１１／１０６４９２号および国際出願第２０１１／１０６４９３号に記載され、該出願の開示内容は引用により本明細書中に組み込まれる。マグノリア抽出物のさまざまな成分の合成非天然アナログも抗菌活性を有することが知られている。イソブチル・マグノロール（５，５’−ジ（２−メチルプロピル）−ビフェニル−２，２’−ジオール）は、オーラルケア使用についての有望な抗菌活性および抗炎症活性がある。この化合物の合成は国際出願第２０１０／０４２３１３号に記載されているが、オーラルケア徴候に関する用途でない。しかしながら、イソブチル・マグノロールの水と油の両方における極めて低い可溶性および様々な界面活性剤システムにおける該組成物マトリックスから結晶化するその強い傾向は、オーラルケア配合物におけるその使用を好ましくないものとしている。したがって、経口上許容され、かつイソブチル・マグノロールを可溶化できるオーラルケア組成物についてのニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際出願第２００１／０８５１１６号
【特許文献２】国際出願第２０１１／１０６４９２号
【特許文献３】国際出願第２０１１／１０６４９３号
【特許文献４】国際出願第２０１０／０４２３１３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（概要）
イソブチル・マグノロールを含有する組成物にｎ−ブチルマグノロールを加えることが、該組成物におけるイソブチル・マグノロールの可溶性を大きく高めることが今や驚くべきことに発見された。
【０００４】
理論に拘泥されるものではないが、我々は、イソブチル・マグノロールの他のアナログと比較したイソブチル・マグノロールの低い可溶性は、その高い結晶化エネルギーに拠ると仮定する。ブチルマグノロールと混ぜることによって、結晶化する傾向はかなり低下する。かくして、その可溶性は増大し、その取り込みは増加する。本発明者は、イソブチル・マグノロールとｎ−ブチルマグノロールとの最適な混合比は、プロピレングリコール・モノカプリレートなどの共溶媒が加えられない場合、１：１であるとわかった。プロピレングリコール・モノエステル、例えば、プロピレングリコール・モノカプリレートが加えられる場合、その最適な比率は３：１となる。比較として、ブチルマグノロールの取り込みも報告する。該取り込みは、配合物におけるブチルマグノロールの増加により増加する。
【０００５】
１つの実施形態において、したがって、本発明は、イソブチル・マグノロールおよびｎ−ブチルマグノロールを含むオーラルケア組成物、例えば練り歯磨き、ならびに該組成物の製造方法および使用を提供する。
【０００６】
本発明の適用可能なさらなる領域は、以下で提供される詳しい説明から明らかになるであろう。詳しい説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、単なる例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは理解されるべきである
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（詳しい説明）
以下の好ましい実施形態（複数の実施形態）に関する説明は、性質上単なる例示であり、いかようにも本発明、その応用もしくは使用を限定することを意図するものではない。
【０００８】
第一の実施形態において、本発明は、イソブチル・マグノロールおよびｎ−ブチルマグノロールを含むオーラルケア組成物（組成物１）、例えば練り歯磨きを提供する。例えば、本発明は、以下のようにオーラルケア組成物を提供する：
１．１．  練り歯磨きの形態の組成物１；
１．２．  マウスリンスの形態の組成物１；
１．３．  イソブチル・マグノロールが抗菌上有効な濃度で存在する前述の組成物のいずれか；
１．４．  抗菌上有効な量のイソブチル・マグノロールおよび経口上許容される担体におけるイソブチル・マグノロールを可溶化するのに有効な量のｎ−ブチルマグノロールを含む前述の組成物のいずれか；
１．５．  イソブチル・マグノロールの濃度は、組成物の総重量あたり０．１〜３％、例えば約０．５〜２％である前述の組成物のいずれか；
１．６．  イソブチル・マグノロールのｎ−ブチルマグノロールに対する重量比が１：３〜３：１である前述の組成物のいずれか；
１．７．  イソブチル・マグノロールのｎ−ブチルマグノロールに対する重量比が約１：１である前述の組成物のいずれか；
１．８．  イソブチル・マグノロールおよびｎ−ブチルマグノロールの総重量に対して、プロピレングリコールの脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコール・モノカプリレートを、例えば重量比で０．２５：１〜３：１、例えば約１：１でさらに含む前述の組成物のいずれか；
１．９．  ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ６００を、例えば０．５〜５重量％の量でさらに含む前述の組成物のいずれか；
１．１０．  湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトールまたはそれらの混合物を、例えば重量あたり約３０％〜７０％、例えば４０〜６０％、例えば約５０％の量でさらに含む、前述の組成物のいずれか；
１．１１．  陰イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを、例えば０．５〜５％、例えば約２．５％の量でさらに含む、前述の組成物のいずれか；
１．１２．  有効量のフッ化物イオン供給源、例えばフッ化ナトリウムを、例えば重量あたり０．１〜０．５％、例えば約０．３４％の量でさらに含む、前述の組成物のいずれか；
１．１３．  ノンカロリー甘味料、例えばサッカリン、ハーブの香味料（例えば、ミント・フレーバー）およびその組合せから選択される香味料をさらに含む、前述の組成物のいずれか；
１．１４．  研磨剤、例えば、シリカ研磨剤、沈降炭酸カルシウムまたはその組合せをさらに含む、前述の組成物のいずれか；
１．１５．  以下の原料を含む前述の組成物のいずれか：
【表Ａ】
2015500233.tif 000002
【０００９】
本明細書中で用いられるように、用語「可溶化上の有効量」は、経口上許容される担体中に存在する量のイソブチル・マグノロールを十分に可溶化するのに有効な成分の量を意味する。
【００１０】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明に係るオーラルケア組成物、例えば組成物１（以下参照）をその必要のある患者の口腔に適用することを含む、口腔の疾病または状態、例えば口の細菌感染症または炎症状態、例えば歯肉炎の処置方法、予防方法または管理方法を提供する。いくつかの実施例において、口腔の疾病または状態は、歯牙、口腔粘膜、歯肉または舌の疾病または状態を含む。該疾病または状態は、う蝕、歯肉炎、歯周炎および審美的状態、例えば黄変および悪臭を含む。
【００１１】
さらなる実施形態において、本発明は、口腔の疾病または状態の処置方法、予防方法または管理方法のための、例えば組成物１（以下参照）に係るオーラルケア組成物の製造のための、ｎ−ブチルマグノロールおよびイソブチル・マグノロールの組合せでの使用を提供する。
【００１２】
さらなる実施形態において、本発明は、ｎ−ブチルマグノロールおよびイソブチル・マグノロールを経口上許容される担体と混合することを含む、例えば組成物１（以下参照）に係るオーラルケア組成物を製造する方法を提供する。
【００１３】
本実施形態の方法および組成物は、よく可溶され、安全で哺乳動物対象における細菌感染および／または炎症に対して非常に有効なオーラル組成物を提供することにより、先行技術組成物に勝る利点を与える。
【００１４】
マグノロール（５，５’−ジ（プロプ−２−エン−１−イル）−ビフェニル−２，２’−ジオールは、ホウプ（Ｈｏｕｐｕ）マグノリア（コウボク（Ｍａｇｎｏｌｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ））の樹皮に見られる生理活性化合物である。イソブチル・マグノロール（５，５’−ジ（２−メチルプロピル）−ビフェニル−２，２’−ジオール）は、以下の構造：
【化１】
2015500233.tif 000003
を有する、抗菌性特性および抗炎症性特性を有するマグノロールの合成誘導体である。ｎ−ブチルマグノロール（５，５’−ジブチル−ビフェニル−２，２’−ジオール）は、イソブチル部分の代わりに、２つのｎ−ブチル部分を有するアナログである。
【００１５】
「経口上許容される」は、要求される濃度にて口での使用に安全であることを意味する。概して、本発明の組成物のすべての成分は経口上許容される。
【００１６】
詳しい説明を通じて用いられる表現「担体」または「水性担体」または「経口上許容される担体」は、ここでの使用に安全かつ有効ないずれかの物質を意味する。そのような物質は、水、溶媒などを含み、それらは保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、例えばグリセリン、ソルビトール、キシリトールおよびその類似物を含み得る。担体または経口上許容される担体はまた、さらなる歯磨剤成分（例えば増粘剤、イオン性活性成分、緩衝剤、抗歯石剤（ａｎｔｉｃａｌｃｕｌｕｓ  ａｇｅｎｔ）、研磨艶出し剤（ａｂｒａｓｉｖｅ  ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、過酸化物供給源、アルカリ金属重炭酸塩類、界面活性剤、二酸化チタン、着色料（ｃｏｌｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、フレーバー・システム、甘味料、抗菌剤、ハーブ試薬（ｈｅｒｂａｌ  ａｇｅｎｔ）、脱感作剤（ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ステイン軽減試薬（ｓｔａｉｎ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）およびそれらの混合物を含でもよい。
【００１７】
本発明に使用するための経口上許容される担体は、練り歯磨き、歯磨き粉、予防ペースト、マウスリンス、ロゼンジ、ガム、ビーズおよびその類似物に用いられる慣用の既知の担体を含み、以下に完全に記載される。経口上許容される担体は、刺激、腫れまたは痛みを引き起こさず、アレルギーまたは都合の悪い反応、例えば胃蠕動、吐き気またはめまいを典型的に起さないことが好ましい。特定の担体成分の選択は、歯磨剤、練り歯磨き、歯磨き粉、予防ペースト、マウスリンス、ロゼンジ、ガム、ゲル、ペイント、糖菓およびその他の類似物を含む所望の製品形態に依存する。
【００１８】
本発明における用語「マウスリンス」は、特徴において実質的に液体である口腔組成物、例えばマウス・ウォッシュ、スプレーまたはリンスを意味する。そのような調合物において、経口上許容される担体は、水または水とアルコールの混合物を含む水相を典型的に有する。さらに、さまざまな実施形態において、口腔担体は、下記のような湿潤剤および界面活性剤を含む。一般に、水のアルコールに対する重量比は、１：１〜２０：１、好ましくは３：１〜１０：１およびより好ましくは４：１〜６：１の量の範囲である。この種の調合物における水−アルコール混合物の総量は、典型的には調合物の７０〜９９．９％の量である。さまざまな実施形態において、該アルコールは、典型的にはエタノールまたはイソプロパノールである。
【００１９】
当業者によって認識されるように、本発明の経口上許容される担体は、また、当業者には既知の様々な他の慣用の活性成分、例えば抗プラーク剤、ホワイトニング剤、抗菌剤、タータ・コントロール（抗歯石）剤、齲歯予防薬、過敏症試薬（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、その他の類似物を含んでもよい。好ましくは、担体は、イソブチル・マグノロールの効能を実質的に低下させない。
【００２０】
本発明のオーラル組成物の当該液体および他の調合物のｐＨは、概して４．５〜１０の値である。ｐＨは、酸（例えば、クエン酸または安息香酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム）により調節でき、または、（クエン酸ナトリウム、安息香酸塩、炭酸塩または重炭酸塩、リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウムなどにより）緩衝することができる。
【００２１】
さまざまな実施形態において、水性オーラル組成物（例えば、マウスリンス）は、保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）を含む。該保湿剤は、一般に保湿剤（例えばグリセリンおよびソルビトール）と多価アルコール（例えばヘキシレングリコールまたはポリエチレングリコール）との混合物であり、ポリエチレングリコールの使用は保湿剤としてであるが、その用途に加えて、有効成分の可溶性を高めることが随意する。マウスリンスの保湿剤の含有量は、典型的には５〜４０％および好ましくは１０〜３０％の範囲である。
【００２２】
本発明の組成物に適切な界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および双性イオン界面活性剤を含む。界面活性剤は、通常、０．０１％〜５％の量で、好ましくは０．５％〜２．５％の量で本発明の水性オーラル組成物に存在する。
【００２３】
本発明に係るオーラル組成物は、場合により、他の物質、例えばクリーニング剤、香料、甘味料、剥離防止剤（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、界面活性剤、フォーム・モジュレーター、研磨剤、ｐＨ調整剤、保湿剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）、口当たりをよくする試薬（ｍｏｕｔｈ  ｆｅｅｌ  ａｇｅｎｔ）、着色剤（ｃｏｌｏｒａｎｔ）、研磨剤、防腐剤、フッ化物イオン供給源、唾液分泌促進剤（ｓａｌｉｖａ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、エモリエント、粘度調整剤、希釈剤、乳化剤、栄養素およびそれらの組合せを含んでもよい。該口腔組成物に加え得るさまざまな成分は、例えば、甘味料、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウム、アルコール類、例えばエタノール、フッ化物イオン供給源、例えばフッ化ナトリウム、ならびにグリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポロキサマーポリマー、例えばＰＯＬＯＸＯＭＥＲ（登録商標）４０７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１０８（双方とも、ＢＡＳＦ社から入手可能である）、アルキルポリグリコシド（ＡＰＧ）、ポリソルベート、ＰＥＧ４０、ヒマシ油、メントール、その他の類似物を含む。上記カテゴリーの物質各々の一般的な特質は異なってもよいが、いくつかの共通の特質があってよく、そして、いずれかの所定の物質は、２以上の該カテゴリーの物質の範囲内で複数の目的を果たし得ることは理解される。好ましくは、そのような担体物質は、マグノリア抽出物またはその合成アナログに見られる有効成分ならびに該組成物中の他の成分との適合性について選択される。
【００２４】
フレーバー剤は、ここで有用なものの中でも、該組成物の味感を高めるのに実施可能ないずれかの物質または物質の混合物を含む。いずれかの経口上許容される天然または合成フレーバー剤、例えば芳香油、香味料アルデヒド、エステル類、アルコール類、類似物およびそれらの組合せを用いてもよい。フレーバー剤は、バニリン、セージ、マヨラナ、パセリ油、スペアミント油、シナモン油、ウィンターグリーン油（メチルサリシレート）、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、柑橘油、果物油、およびエッセンス、例えばレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、アプリコット、バナナ、ブドウ、リンゴ、イチゴ、サクランボ、パイナップルなどから得られるエッセンス、豆およびナッツ由来のフレーバー、例えばコーヒー、ココア、コーラ、ピーナッツ、アーモンドなど、吸着されカプセル化されたフレーバー剤（ａｄｓｏｒｂｅｄ  ａｎｄ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、ならびにそれらの混合物を含む。口に香りおよび／または他の感覚的効果、例えば冷感および温感効果を与える成分もまた、ここでのフレーバー剤の範囲内に包含される。そのような成分は、メントール、酢酸メンチル、乳酸メンチル、カンファー、ユーカリ油、ユーカリプトール、アネトール、オイゲノール、桂皮、オキサノン（ｏｘａｎｏｎｅ）、［アルファ］−イリソン、プロペニルグエトール、チモール、リナロール、ベンズアルデヒド、桂皮アルデヒド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン（ｍｅｎｔｈａｎ）−３−カルボキサミン（ｃａｒｂｏｘａｍｉｎｅ）、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−ｌ−メトキシプロパン−１，２−ジオール、桂皮アルデヒド・グリセロール・アセタール（ＣＧＡ）、メトン（ｍｅｔｈｏｎｅ）グリセロール・アセタール（ＭＧＡ）およびそれらの混合物を含む。１以上のフレーバー剤は、場合により０．０１％〜５％の総量で存在し、場合によりさまざまな実施形態において、０．０５％〜２％、０．１％〜２．５％、および０．１〜０．５％の総量で存在する。
【００２５】
甘味料は、ここで有用なものの中でも、デキストロース、ポリデキストロース、スクロース、マルトース、デキストリン、乾燥転化糖（ｄｒｉｅｄ  ｉｎｖｅｒｔ  ｓｕｇａｒ）、マンノース、キシロース、リボース、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ、部分的な加水分解デンプン、水素化デンプン加水分解物、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、アスパルテーム、ネオテーム（ｎｅｏｔａｍｅ）、サッカリンおよびその塩類、スクラロース、ジペプチドベースの甘味度甘味料、シクラメート、ジヒドロカルコンおよびそれらの混合物を含む。
【００２６】
口当たりをよくする試薬は、発明の組成物の使用の間に、所望のテクスチャーまたは他の感覚を与える物質を含む。
【００２７】
着色剤は、ここで有用なものの中でも、顔料、染料、レーキおよび特定の光沢または反射率を与える試薬、例えば真珠箔（ｐｅａｒｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。さまざまな実施形態において、着色剤は、歯牙表面に白または淡い着色コーティングを与えること、該組成物が効果的に接触した歯牙表面上の位置の指標として作用すること、および／または消費者への魅力を高めるために組成物の見た目、特に色および／または不透明性を改変するために使用可能である。いずれかの経口上許容される着色剤を用いることができ、ＦＤ＆Ｃ染料および顔料、タルク、マイカ、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤色酸化鉄、鉄黄、褐色酸化鉄および黒色酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム（ｆｅｒｒｉｃ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｆｅｒｒｏｃｙａｎｉｄｅ）、マンガンバイオレット、ウルトラマリン、チタン化マイカ（ｔｉｔａｎｉａｔｅｄ  ｍｉｃａ）、オキシ塩化ビスマスおよびそれらの混合物を含む。１以上の着色剤は、場合により０．００１％〜２０％、例えば０．０１％〜１０％、または０．１％〜５％の総量で存在する。
【００２８】
いくつかの実施例において、本発明のオーラルケア組成物は、例えば艶出し剤（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として有用な随意の研磨剤を含んでもよい。いずれの経口上許容される研磨剤も用いることができるが、研磨剤のタイプ、粉末度（ｆｉｎｅｎｅｓｓ）、（粒子サイズ）および量は、該組成物の通常の使用で歯エナメルが極端にすり減らないように、選択されるべきである。適切な随意の研磨剤は、シリカ、例えば沈降シリカの形態またはアルミナと混合された形態、不溶性のリン酸塩、炭酸カルシウム塩の形態およびそれらの混合物を含む。不溶性のリン酸塩の中でも研磨剤として有用なものは、オルトリン酸塩、ポリメタリン酸およびピロリン酸塩である。例示として、リン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウムおよび不溶性のポリメタリン酸ナトリウムがある。
【００２９】
いくつかの実施例において、本発明の組成物は場合により、タータ・コントロール（抗歯石）剤を含む。タータ・コントロール剤は、ここで有用なものの中でも、それらの試薬のいずれかの塩、例えばそれらのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩：リン酸塩およびポリリン酸塩（例えばピロリン酸塩）、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ポリオレフィン・スルホン酸塩、ポリオレフィン・リン酸塩、ジホスホン酸塩、例えばアザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸塩（例えば、アザシクロヘプタン−２，２−ジホスホン酸）、Ｎ−メチルアザシクロペンタン−２，３−ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）およびエタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸塩、ホスホノアルカン（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｌｋａｎｅ）カルボン酸などを含む。有用な無機リン酸塩およびポリリン酸塩類は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸塩、ピロリン酸ナトリム、ピロリン酸二ナトリウム、ピロリン酸三ナトリウムおよびピロリン酸四ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。
【００３０】
他の実施形態において、本発明のオーラル組成物は、場合により、例えば齲歯予防薬として有用なフッ化物イオン供給源を含む。いずれの経口上許容されるフッ化物イオン供給源を用いてもよく、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムおよびフッ化アンモニウムおよびモノフルオロリン酸カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムおよびモノフルオロリン酸アンモニウム、フッ化第一スズ、フッ化インジウム、アミンフッ化物、例えばオラフルル（Ｎ’−オクタデシルトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−エタノール）−ジヒドロフッ化物およびそれらの混合物を含む。１以上のフッ化物イオン供給源は、場合により、該オーラル組成物に客観的に有効量の可溶性のフッ化物イオンを与える量で存在する。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明のオーラル組成物は、場合により、例えばドライマウスの改善に有用な唾液分泌促進剤（ｓａｌｉｖａ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む。いずれの経口上許容される唾液分泌促進剤を用いてもよく、限定するものではないが食品酸、例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸および酒石酸、ならびにそれらの混合物を含む。１以上の唾液分泌促進剤は、場合により、唾液分泌を促進する効果的な総量で存在する。
【００３２】
さらなる他の実施形態において、本発明のオーラル組成物は、場合により栄養素を含む。適切な栄養素は、ビタミン、ミネラル、アミノ酸およびそれらの混合物を含む。ビタミンは、ビタミンＣおよびビタミンＤ、チアミン、リボフラビン、パントテン酸カルシウム、ナイアシン、葉酸、ニコチンアミド、ピリドキシン、シアノコバラミン、パラアミノ安息香酸、ビオフラボノイドおよびそれらの混合物を含む。栄養サプリメントは、アミノ酸（例えばＬ−トリプトファン、Ｌ−リシン、メチオニン、トレオニン、レボカルニチンおよびＬ−カルニチン）、脂肪作用薬（ｌｉｐｏｔｒｏｐｉｃ）（例えばコリン、イノシトール、ベタインおよびリノール酸）およびそれらの混合物を含む。
【００３３】
いくつかの実施例において、本発明は、上記実施形態のいずれかに係るオーラル組成物を供すること、および該オーラルケア組成物を哺乳動物対象の口腔に適用することを含む、口腔細菌の存在に関連する状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施例において、該方法は、所望の抗細菌および／または抗炎症効果が該対象で達成されるまで、該組成物の適用を複数回繰り返すことを含む。
【００３４】
本明細書中で言及される口腔組織の「炎症」は、概して、組織の損傷または破壊によって誘発される局所的な防衛反応を意味し、それは有害な物質と傷ついた組織の双方を破壊し、希釈し、または隔離するのに役立つ。急性形態では、それは痛み、発熱、発赤、隆起および機能の喪失によって特徴づけられる。慢性炎症は、遅いプロセスであり、主として新しい結合組織の形成により特徴づけられる。慢性炎症はしばしば、急性炎症の継続または長期の低レベル形態での炎症（例えば、歯周炎または歯肉炎に関連する炎症）であり、そして通常、永続的な組織損害を与える。組織学的に、炎症は、細動脈、毛細管および小静脈の拡張を含む複雑な一連の事象が関与し、増加した透過性および血流を伴い；血漿タンパク質を含む体液の滲出、そして炎症を起こす部位への白血球性遊走を伴う。炎症は、例えば、抗原と抗体との相互作用または感作リンパ球による抗原の作用による結果として、炎症誘発性細胞メディエーターまたは細胞から放出される物質の向上したレベルに相当する。
【００３５】
さまざまな実施形態において、塗布または接触は、ゆすぎ、コーティング、ブラシがけ又は適切なドレッシング物質を用いる層形成によって達成される。いくつかの実施例において、接触は、食事または噛む間に付随して起こる接触を含む。さまざまな実施形態において、該組成物の塗布は、１以上の炎症性メディエーター、例えばＰＧＥ２およびＴＮＦ−ｏｃの高い産生の薬理学的阻害が可能となるように十分な時間、標的組織に抗炎症性活性成分を含むマグノリア抽出物の接触時間を維持するのに役立つ塗布器具の使用を含む。
【００３６】
特定の実施形態において、オーラル組成物は意図的に飲み込まれず、むしろ、所期の有用性をもたらすのに十分な時間、口腔で維持される。他の実施形態、特に該オーラル組成物が動物製品、例えばペットフード、ペットフード・サプルメント（例えば、おやつ）、または噛むオモチャにて提供される実施形態において、該オーラル組成物は動物に有害でない少濃度で摂取され得る。好ましくは、本発明に用いられる具体的な物質および組成物は、医薬上許容されるかまたは美容上許容される。
【００３７】
本明細書を通じて用いられるように、範囲はその範囲内にある各数値それぞれを表す短縮形として用いられる。該範囲内にある値はいずれも、該範囲の上限下限として選択され得る。加えて、本明細書中で引用されるすべての参考文献は、引用によりその完全な内容でここに含まれる。本開示の定義と引用の定義とに齟齬がある場合、本開示により調整される。
【００３８】
特に明記しない限り、ここに、および本明細書中の他の箇所に示されるパーセンテージおよび量はすべて、重量パーセントを意味すると理解されるべきである。所定の量は、物質の有効重量（ａｃｔｉｖｅ  ｗｅｉｇｈｔ）に基づく。
【００３９】
実施例
実施例１
比率１：３、１：１および３：１のイソブチル・マグノロールおよびｎ−ブチルマグノロールの異なる組合せを含む組成物は、表１（下記）で示すように調製される：
【表１】
2015500233.tif 000004
ＩＢＭ  ＝  イソブチル・マグノロール
ｎ−ＢＭ  ＝  ｎ−ブチルマグノロール
ＰＧＭＣ  ＝プロピレングリコール・モノ・カプリレート
【００４０】
実施例２
前記実施例の１０個の組成物の試料を、ビトロ・スキン（Ｖｉｔｒｏ−Ｓｋｉｎ（登録商標））への取り込みについて試験する。Ｖｉｔｒｏ−Ｓｋｉｎ（登録商標）は、ヒトの皮膚の表面特性を効果的に模倣する試験基材（ＩＭＳテクノロジーから入手可能）である。それは最適化されたタンパク質と脂質成分の両方を含んでおり、ヒトの皮膚と類似のトポグラフィー、ｐＨ、臨界表面張力およびイオン強度を有するように設計されている。
【００４１】
取り込みアッセイのためのプロトコルは以下の通りである：
１．  Ｖｉｔｒｏ−ｓｋｉｎ（ＩＭＳ社、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＭＥ）を直径１０〜１４ｍｍの一様な円に切る。コルクボーラーを用いてもよい。正確な直径は、平方センチメートルあたりの取り込みを計算するのに必要である。
２．  シリコーンコーティングを取り除くために、Ｖｉｔｒｏ−ｓｋｉｎの円（まとめて）を、ヘキサンを用いた５分間のリンスを３回行う。ヘキサンを蒸発させるために、空気乾燥する。
３．  使い捨てポリスチレン・ファルコンチューブ中の殺菌および洗浄した唾液にＶｉｔｒｏ−ｓｋｉｎを浸す。薄組織（ｔｉｓｓｕｅ）あたり１ｍＬの唾液を用いる。トリプリケートで実施する。
４．  唾液を吸い出し、１：２のペースト・スラリー１ｍＬを加え、３７℃の水槽で２分間インキュベートする。取り込みがすべての温度で露出時間に依存するので、すばやく動かす。
５．  スラリーを吸い出し、５ｍＬの脱イオン水を用いて各１０秒間のリンスを３回行う。リンスのためにボルテックスを用いる（最大速度）。該薄組織を新しいポリスチレン・ファルコンチューブに移す。すばやく動かし、同一速度ですべての試料を処理する。
６．  １ｍＬのエタノールを加えて、完全に活性物質を抽出する（最小で１時間のボルテックスまたはシェイク）。Ｖｉｔｒｏ−ｓｋｉｎはエタノールに溶解しない。
７．  該抽出物をＨＰＬＣバイアルに移し、具体的な活性物質に適切な条件を用いたＨＰＬＣ分析を実施する。得られた活性物質の濃度（典型的にはμｇ／ｍＬ）は、数値上、薄組織あたりのμｇ（ＵＴ）に等しい。
８．  平方センチメートルあたりの活性物質の取り込みを計算するために、以下の方程式を用いる：
ＵＲ  ＝  ２＊ＵＴ／（π＊ｄ２）［μｇ／ｃｍ２］、
ここで：
ＵＲは、Ｖｉｔｒｏ−ｓｋｉｎ（両面）の平方センチメートルあたりの活性物質の（相対的な）取り込み、
ＵＴは、薄組織あたりの活性物質の取り込み、
πは、３．１４１５９．．．であり、
ｄは、薄組織の直径（センチメートル）である。
【００４２】
実施例１の１０個の組成物についてのＶｉｔｒｏ−Ｓｋｉｎ（登録商標）アッセイにおけるイソブチル・マグノロールおよびｎ−ブチルマグノロールの平均取り込みデータを表２（以下）に記載する：
【表２】
2015500233.tif 000005
【００４３】
これらのデータから、イソブチル・マグノロールの最適な吸着はイソブチル・マグノロールのブチルマグノロールに対する比が１：１（組成物３）であることが分かる。組成物３のイソブチル・マグノロールの絶対量はわずか０．７％（組成物１の１．４％の半分）であるが、Ｖｉｔｒｏ−ｓｋｉｎへの取り込みは、組成物１についてよりも組成物３についてはかなり高く、これは、ｎ−ブチルマグノロールの存在がイソブチル・マグノロールの取り込みを促進することを示す。プロピレングリコール・モノカプリレートが存在する場合、イソブチル・マグノロールのブチルマグノロールに対する最適な比は３：１（組成物７）に変わる。しかしながら、驚くべきことに、最高の結果が、組成物１と組成物６、組成物２と組成物７、組成物３と組成物８、および組成物４と組成物９の間の差異から分かるように、プロピレングリコール・エステル共界面活性剤がない場合に得られる。
【００４４】
本発明者らにより発見され、上記表のデータにより示された、ｎ−ブチルマグノロールを、イソブチル・マグノロールを含有する組成物に加えた場合のＶｉｔｒｏ−ｓｋｉｎに対するイソブチル・マグノロールの増大した取り込みは、ここで記載される組成物中のイソブチル・マグノロールの可溶性を向上させるｎ−ブチルマグノロールの能力を実証する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月7日(2014.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソブチル・マグノロール；ｎ−ブチルマグノロール；および経口上許容される担体を含むオーラルケア組成物であって、ここで、ｎ−ブチルマグノロールが経口上許容される担体におけるイソブチル・マグノロールを可溶化するのに有効な量で存在する、組成物。
【請求項２】
練り歯磨きの形態である、請求項１の組成物。
【請求項３】
マウスリンスの形態である、請求項１の組成物。
【請求項４】
イソブチル・マグノロールが抗菌上有効な量で存在する、請求項１〜３いずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
イソブチル・マグノロールが、該組成物の全重量あたり約０．１％〜約３％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｎ−ブチルマグノロールに対するイソブチル・マグノロールの重量比が、約３：１〜約１：３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
経口上許容される担体が、ポリエチレングリコール、保湿剤、陰イオン性界面活性剤、プロピレングリコールの脂肪酸モノエステル、有効な量のフッ化物イオン供給源、香味料、研磨剤およびその二つ以上の組合せから選択されるさらなる成分を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物
【請求項８】
以下の成分を重量あたりで含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物：
ＰＥＧ６００                ２〜５％
イソブチル・マグノロール    ０．５〜３％
ｎ−ブチルマグノロール      ０．５〜３％
グリセリン                  ２０〜３０％
ソルビトール                ２０〜３０％
サッカリンナトリウム        ０．１〜０．７％
フッ化ナトリウム            ０．１〜０．７％
ラウリル硫酸ナトリウム      １〜３％
研磨剤シリカ                ０〜２０％。
【請求項９】
口腔の疾病または状態の処置方法、予防方法または管理方法に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
口腔の疾病または状態が、う蝕、歯肉炎、歯周炎、歯黄変および口臭から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
可溶化上の有効量のｎ−ブチルマグノロールを、イソブチル・マグノロールを含む経口上許容される担体と混合することを含む、イソブチル・マグノロールを含有するオーラルケア組成物の可溶性を向上させる方法。
【国際調査報告】
2015500233.tif 000006
2015500233.tif 000007
2015500233.tif 000008