(57)【要約】  ＣＣＲ（４）に結合し、そして疾患、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶及び癌の治療のために有用である、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール及びベンゾトリアゾール化合物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015500240.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びハロゲンから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ及びＣ1-8アルコキシから成る群から選択されたメンバーであり；又は任意で、隣接する炭素原子上の２つのＲ2基は連結されて、追加のＲ2基により任意に置換される５又は６員環（脂肪族又は芳香族、複素環又は炭素環）を形成し得；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-4低級アルキル及びＣ1-4ハロアルキルから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、及び＝Ｏから成る群から選択されたメンバーであり；
下付き文字ｎは、０、１、２及び３から成る群から、互いに独立して選択され；
下付き文字ｍは、０、１及び２から成る群から選択されたメンバーであり；
各Ａは独立して、Ｃ又はＮであり、そして少なくとも１つのＡはＮであり；
Ｂは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＨ及びＮＲaから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｑは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳＯ2から成る群から選択されたメンバーであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、但しＱ及びＷは同じ分子においてはＮではなく；
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、不在であるか、又はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、−アルキレン−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲaＲb、−アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、及び−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒbから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ7は、不在であるか、又はＨ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル及びＣ1-8ハロアルキルから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ8は、不在であるか、又はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲa、ＣＮ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルキルから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ9は、不在であるか、又はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ＣＮ及び−ＣＯ2Ｒaから成る群から選択されたメンバーであり；
Ｒ10は、不在であるか、又はＨ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル及びＣＮから成る群から選択されたメンバーであり、ここで
Ｒa及びＲbは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8へテロシクロアルキル、Ｃ3-8ハロシクロアルキル及びＣ1-8アルコキシから成る群から選択される］
の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
前記下付き文字ｍが、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、そしてＸがＣ及びＣＨから成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣであり、ＢがＣ（Ｏ）であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣであり、ＢがＣ（Ｏ）であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；そしてＲ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項２、３、４、５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
前記下付き文字ｍが１であり、ＹがＣＨであり、そしてＸがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＢがＣ（Ｏ）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択される、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そしてＲ3がメチルである、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１２】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１３】
前記下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、そしてＸがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＢがＣ（Ｏ）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＢがＣ（Ｏ）であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＢがＣ（Ｏ）であり、そして環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され、そしてＲ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項１３、１４、１５、又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記式（Ｉａ）：
【化２】
2015500240.tif 000014
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが結合である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＢがＣ（Ｏ）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ及びＣ（Ｏ）ＮＲaから成る群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項１８、１９、２０、又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そしてＲ3がメチルである、請求項１８、１９、２０、又は２１に記載の化合物。
【請求項２４】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項１８、１９、２０、又は２１に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式（Ｉｂ）：
【化３】
2015500240.tif 000015
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸがＣである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸがＣであり、そしてＹがＮである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項２５、２６、２７、２８、又は２９に記載の化合物。
【請求項３１】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そしてＲ3がメチルである、請求項２５、２６、２７、２８、又は２９に記載の化合物。
【請求項３２】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項２５、２６、２７、２８、又は２９に記載の化合物。
【請求項３３】
下記式（Ｉｃ）：
【化４】
2015500240.tif 000016
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ＸがＣである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＣであり、そしてＹがＮである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1がＨであり、そしてＲ9がＨ、ＣＮ及び−ＣＯ2Ｒaから成る群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そしてＲ3がメチルである、請求項３３、３４、３５、３６、３７又は３８に記載の化合物。
【請求項４０】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そしてＲ3がメチルである、請求項３３、３４、３５、３６、３７又は３８に記載の化合物。
【請求項４１】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項３３、３４、３５、３６、３７又は３８に記載の化合物。
【請求項４２】
下記式（Ｉｄ）：
【化５】
2015500240.tif 000017
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＸがＣである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
ＸがＣであり、そしてＹがＮである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1がＨであり；そして１つのＲ4がＨであり、そして１つのＲ4がＨ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4ヒドロキシアルキルから成る群から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そしてＲ3がメチルである、請求項４２、４３、４４、４５、４６又は４７に記載の化合物。
【請求項４９】
各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そしてＲ3がメチルである、請求項４２、４３、４４、４５、４６又は４７に記載の化合物。
【請求項５０】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、そしてＲ3がメチルである、請求項４２、４３、４４、４５、４６又は４７に記載の化合物。
【請求項５１】
下記式（Ｉｅ）：
【化６】
2015500240.tif 000018
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
ＸがＣである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＸがＣであり、そしてＹがＮである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ1が水素及びハロゲンから成る群から選択され；そしてＲ10が水素である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項５１、５２、５３、５４、５５又は５６に記載の化合物。
【請求項５８】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項５１、５２、５３、５４、５５又は５６に記載の化合物。
【請求項５９】
環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから成る群から選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項５１、５２、５３、５４、５５又は５６に記載の化合物。
【請求項６０】
下記式：
【化７】
2015500240.tif 000019
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項６１】
医薬的に許容できる賦形剤及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６２】
医薬的に許容できる賦形剤、及び＋＋又は＋＋＋活性を有する図２６に記載の化合物を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
医薬的に許容できる賦形剤、及び＋＋＋活性を有する図２６に記載の化合物を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
医薬的に許容できる賦形剤、及び下記式：
【化８】
2015500240.tif 000020
から成る群から選択された化合物を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
ＣＣＲ（４）シグナル伝達により介在される疾患又は状態の治療方法であって、前記方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、これを必要とする対象に投与することを含んで成る、方法。
【請求項６６】
前記疾患又は状態が、（１）アレルギー性疾患、（２）炎症性腸疾患、（３）膣炎、（４）乾癬および炎症性皮膚病、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸器アレルギー性疾患、（９）自己免疫疾患、（１０）移植片拒絶、（１１）望ましくない炎症反応が阻害されるべきである他の疾患、及び癌から成る群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患又は状態が、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息から成る群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物が、＋＋又は＋＋＋活性を有する図２６に記載の化合物である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、＋＋＋活性を有する図２６に記載の化合物である、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、２０１１年１２月１日に提出された米国仮出願第６１／５６５，９７３号に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発下で行われる発明に対する権利に関する声明
該当事項なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出される「配列表」、表又はコンピュータープログラムリスト付属書類への言及
該当事項なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球を誘引する多種多様な細胞により、炎症の部位に放出される走化性サイトカインである（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol. 6:865-873 (1994)及びMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に概説される）。走化性を刺激することに加えて、他の変化、例えば細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（[Ｃａ2+]）の濃度の過渡的上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリン上方制御、生体活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成及び白血球活性化に関連した呼吸性バーストは、応答性細胞においてケモカインにより選択的に誘発され得る。従って、ケモカインは、炎症性メディエーター放出、走化性、及び感染又は炎症の部位への溢出を引き起す炎症応答の初期トリガーである。
【０００５】
最初の２つのシステインが単一のアミノ酸により分離されているか（Ｃ−Ｘ−Ｃ）又は隣接するか（Ｃ−Ｃ）どうかに依存して、２種の主要クラスのケモカイン、すなわちＣＸＣ（α）及びＣＣ（β）が存在する。α−ケモカイン、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球−活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、主に好中球に対して走化性である一方で、β−ケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)）。ケモカインは、「ケモカイン受容体」とも呼ばれるＧタンパク質共役の７−膜貫通−ドメインタンパク質（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)を参照のこと）のファミリーに属する特異的細胞表面受容体と結合する。
【０００６】
それらの同種リガンドとの結合に基づいて、ケモカイン受容体は、関連するトリマーＧタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の急速な上昇をもたらす。β−ケモカインに対して結合又は応答する少なくとも１１種のヒトケモカイン受容体、及びα−ケモカインに対して結合する少なくとも７種のヒトケモカイン受容体が存在する。さらに、ＣＸ３ＣＲ１（フラクタルカイン受容体）は、最初の２つのシステイン間の一連の３種のアミノ酸により区別されるフラクタルカインケモカインと結合できる。ケモカイン受容体は、炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、例えば喘息及びアレルギー性疾患、並びに自己免疫病、例えばリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の重要なメディエーターとして示唆されてきた。
【０００７】
Power et al. (Power et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:19495-19500)により最初に同定されたＣＣケモカイン受容体４、すなわちＣＣＲ（４）は、ケモカイン、例えばマクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ；末梢血Ｔ細胞、樹状細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のＴｈ２サブセットに対する化学誘引物質であることが報告されているＣＣケモカイン）としても知られているＣＣＬ２２、及び単球及び樹状細胞によってもまた生成される、ＴＡＲＣ（胸腺及び活性化調節ケモカイン）としても知られているＣＣＬ１７等のケモカインと結合するＧタンパク質共役受容体である。
【０００８】
完全長ヒトＣＣＲ（４）タンパク質（GenBank 受託番号X85740; SWISS-PROT 受託番号P51679）は記載されており（例えば、Imai et al. (1998) J. Biol. Chem. 273:1764-1768を参照のこと）、そして配列番号１で示される配列を有する。
【０００９】
ＣＣＲ（４）の全体的な分布は未知であるが、受容体は主に、末梢血Ｔリンパ球において主に発現され、そして成人末梢血エフェクター／メモリーＣＤ４＋Ｔ細胞の約２０％で見出される。ＣＣＲ（４）は、皮膚及び肺に向かうＴリンパ球に関与し（例えば、Campbell et al. (1999) Nature 400:776-780, Gonzalo et al. (1999) J. Immunol. 163:403- 5 411, Lloyd et al. (2000) J. Exp. Med. 191:265-273, Kawasaki et al. (2001) J. Immunol. 166:2055-2062を参照のこと）、そして皮膚ホーミング表現型（skin homing phenotype）を有するほとんどすべてのＴ細胞、すなわちＣＴＬＡ＋Ｔ細胞上に見出される。従って、ＣＣＲ（４）は、白血球が参加する皮膚病変における重要なプレーヤーであり得る。ＣＣＲ（４）は、いくつかの他の細胞型、恐らく中でも単球／マイクロファージ及び樹状細胞上で発現される可能性がまた高いと思われる。ＣＣＲ（４）の臨床的重要性の観点から、ＣＣＲ（４）機能を調節する化合物の同定は、新規治療剤の開発への魅力的手段を表している。それらの化合物及びそれらの使用方法が本明細書に提供される。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
化合物、組成物及び前記化合物の使用方法が提供される。下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2015500240.tif 000002
【００１２】
［式中、文字Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺ、記号Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10、並びに下付き文字ｍ及びｎは、下記の詳細な説明に提供される意味を有する］
により表される化合物及び医薬的に許容できるその塩が提供される。
【００１３】
前記化合物は、種々の疾患の治療のための有効性と相関しているＣＣＲ（４）結合アッセイにおける活性を示す。
【００１４】
前記化合物はまた、ＣＣＲ（４）アッセイにおける対照としての追加の治療剤の開発においても有用である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの調製における中間体の調製のための有用な方法もまた、本明細書に開示されており、そして本発明の追加の特徴を構成する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な３種の反応スキーム（式１、式２及び式３）を提供する。
【００１７】
【図２】図２は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な７種の反応スキーム（式４、式５、式６、式７、式８、式９、及び式１０）を提供する。
【００１８】
【図３】図３は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な４種の反応スキーム（式１１、式１２、式１３、及び式１４）を提供する。
【００１９】
【図４】図４は、本明細書に提供される化合物の各部分の構成において有用な４種の反応スキーム（式１５、式１６、式１７、及び式１８）を提供する。
【００２０】
【図５】図５は、（実施例２を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２１】
【図６】図６は、（実施例３を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２２】
【図７】図７は、（実施例４を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２３】
【図８】図８は、（実施例５を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２４】
【図９】図９は、（実施例６を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２５】
【図１０】図１０は、（実施例７を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２６】
【図１１】図１１は、（実施例８を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２７】
【図１２】図１２は、（実施例９を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２８】
【図１３】図１３は、（実施例１０を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００２９】
【図１４】図１４は、（実施例１１を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３０】
【図１５】図１５は、（実施例１２を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３１】
【図１６】図１６は、（実施例１３を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３２】
【図１７】図１７は、（実施例１４を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３３】
【図１８】図１８は、（実施例１５を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３４】
【図１９】図１９は、（実施例１６を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３５】
【図２０】図２０は、（実施例１７を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３６】
【図２１】図２１は、（実施例１８を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３７】
【図２２】図２２は、（実施例１９を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３８】
【図２３】図２３は、（実施例２０を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００３９】
【図２４】図２４は、（実施例２１を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００４０】
【図２５】図２５は、（実施例２２を参照のこと）の調製のための反応スキームを提供する。
【００４１】
【図２６Ａ】図２６は、本明細書に提供される代表的化合物についての構造及び活性を提供する（生物学的実施例１も参照のこと）。
【図２６Ｂ】同上
【図２６Ｃ】同上
【図２６Ｄ】同上
【図２６Ｅ】同上
【図２６Ｆ】同上
【図２６Ｇ】同上
【図２６Ｈ】同上
【図２６Ｉ】同上
【図２６Ｊ】同上
【図２６Ｋ】同上
【図２６Ｌ】同上
【図２６Ｍ】同上
【図２６Ｎ】同上
【図２６Ｏ】同上
【図２６Ｐ】同上
【図２６Ｑ】同上
【図２６Ｒ】同上
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
Ｉ．略語及び定義
用語「アルキル」（alkyl）とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、指定される炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1-8は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を挙げることができる。用語「アルケニル」（alkenyl）とは、１又は２以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、用語「アルキニル」（alkynyl）とは、１又は２以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及び高級同族体及び異性体を挙げることができる。用語「シクロアルキル」（cycloalkyl）とは、示される数の環原子（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有し、そして十分に飽和されているか、又は環頂点間にわずか１つの二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」とは、二環式及び多環式炭化水素環、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等も意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」（heterocycloalkyl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、そして窒素原子は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン等を挙げることができる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。
【００４３】
用語「アルキレン」（alkylene）とは、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−により例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、そして１０又はそれよりも少ない炭素原を有するそれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」（lower alkyl）又は「低級アルキレン」（lower alkylene）とは、一般的には４又はそれよりも少ない炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」（alkenylene）及び「アルキニレン」（alkynylene）とは、それぞれ、二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、本明細書において示される何れかの化学構造内の単結合、二重結合又は三重結合を交差する波線
【化２】
2015500240.tif 000003
は、分子の残部への単結合、二重結合又は三重結合の点連結を表す。
【化３】
2015500240.tif 000004
により表される結合は、任意の二重結合を示すことを意味する。このように、記号は、単結合又は二重結合の何れかを意味する。
【００４５】
用語「アルコキシ」（alkoxy）、「アルキルアミノ」（alkylamino）及び「アルキルチオ」（alkyltio）（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合されるそれらのアルキル基を意味する。さらに、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてまた、それぞれ結合される窒素原子と共に３〜７員環を形成するために結合され得る。従って、ジアルキルアミノ又は−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことが意図されている。
【００４６】
用語「ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」（di-(C1-4aklyl)amino-Ｃ1-4alkyl）とは、同じであっても又は異なっていてもよい２つのＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル）を担持し、そしてＣ1-4アルキル基（１〜４個の炭素アルキレン結合基）を介して分子の残りの部分に結合されるアミノ基を意味する。ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル基の例としては、ジメチルアミノメチル、２−（エチル（メチル）アミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）ブチル等を挙げることができる。
【００４７】
用語「ハロ」（halo）又は「ハロゲン」（halogen）とは、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば「ハロアルキル」（haloalkyl）とは、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」（Ｃ1-4haloalkyl）とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を包含することを意味する。
【００４８】
用語「及び酸同配体」（and acid isosters）とは、特にことわらない限り、酸性官能性、及びカルボン酸に類似するレベルの活性（又は他の化合物の特性、例えば溶解性）を提供する立体的及び電子的特性を有する、カルボン酸を置換できる基を意味する。代表的な酸同配体は、ヒドロキサム酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシル−スルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、テトラゾール及びオキソ−オキサジアゾールを包含する。
【００４９】
用語「アリール」（aryl）とは、特にことわらない限り、一緒に縮合されるか又は共有結合される単環又は多環（三環までの）であり得る多不飽和、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」（heteroaryl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には、酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、そしてヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル（pyrimindinyl）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。上記に示される各アリール及びヘテロアリール環系の置換基は、下記に記載される許容できる置換基群から選択される。
【００５０】
用語「アリールアルキル」（arylalkyl）とは、アリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ベンジル、フェネチル等）を包含することを意味する。同様に、用語「ヘテロアリール−アルキル」（heteroaryl-alkyl）とは、ヘテロアリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ピリジルメチル、チアゾリルエチル等）を包含することを意味する。
【００５１】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）とは、幾つかの実施形態によれば、示される基の置換及び非置換形の両者を列挙するであろう。各タイプの基についての好ましい置換基は、下記に提供される。
【００５２】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとして、しばしば言及されるそれらの基を包含する）のための置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’はそのような基における炭素原子の合計数である）の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ2から選択された種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して、水素、置換されていないＣ1-8アルキル、置換されていないアリール、１〜３個のハロゲンにより置換されたアリール、置換されていないＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ又はＣ1-8チオアルコキシ基、又は置換されていないアリール−Ｃ1-4アルキル基を意味する。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成するために、窒素原子と組み合わされ得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含することを意味する。
【００５３】
同様にアリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして一般的には、０〜芳香族環系上の開放原子価（open valence）の合計数の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−Ｎ3、ペルフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、及びペルフルオロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル及びＣ2-8アルキニルから選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンエーテルにより環原子に結合される各上記アリール置換基を包含する。
【００５４】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は単結合であり、そしてｑは０〜２の整数である）の置換基により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意には、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’―又は単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である）の置換基により置換され得る。そのようにして形成される新規環の１つの単結合は任意には、二重結合により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は任意には、式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−（式中、ｓ及びｔは独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である）の置換基により置換され得る。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は置換されていないＣ1-6アルキルから選択される。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」（heteroatom）とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
【００５６】
用語「医薬的に許容できる塩」（pharmaceutically acceptable salts）とは、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のそのような化合物と、十分な量の所望する塩基とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触させることにより得られる。医薬的に許容できる無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（manganic）、マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を包含する。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を包含する。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のそのような化合物と、十分な量の所望する酸とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触させることにより得られる。医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等に由来するそれらに塩、及び比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン等に由来する塩で包含する。アミノ酸、例えばアルギン酸等の塩、及び有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等も包含される（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物の塩基又は酸付加塩への変換を可能にする塩基性及び酸性官能基の両者を含む。
【００５７】
化合物の中性形態は、塩と塩基又は酸とを接触させ、そして親化合物を、従来の手段で単離することにより再生され得る。化合物の親形態は、ある物性、例えば極性溶媒における溶解性において、種々の塩形態とは異なるが、しかし他方では、その塩は本発明のための化合物の親形態と同様である。
【００５８】
塩形態の他に、本発明は、プロドラッグ形態で存在する化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供する、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けるそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境下で化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置される場合、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００５９】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例えば水和化形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶形態で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本発明により意図される使用に関して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【００６０】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は２以上の原子で不自然な割合の原子異性体も含むことができる。不自然な割合の同位体は、自然において見出される量から問題の原子１００％から成る量までの範囲として定義され得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14Ｃ）、又は非放射性同位体、例えば重水素（2Ｈ）又は炭素−１３（13Ｃ）を組み込むことができる。そのような同位体変形は、別な場所に記載されるそれらの利用性に対して追加の利用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変異体は、診断及び／又はイメージング試薬として、又は細胞毒性／放射性毒性治療剤としての追加の利用性を見出すことができるが、但しそれらだけには限定されない。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、治療の間、強化された安全生、耐容性又は有効性に寄与することができる、薬物動態学的及び薬力学的特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうと又はなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６１】
「対象」（subject）とは、動物、例えば哺乳類、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を包含するが、但しそれらだけには限定されないものとして、本明細書において定義される。
【００６２】
本明細書において使用される場合、語句「ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患」及び関連する語句及び用語とは、不適切な、例えば正常未満又は正常超のＣＣＲ（４）機能的活性により特徴づけられる状態又は疾患を意味する。不適切なＣＣＲ（４）機能的活性は、通常、ＣＣＲ（４）を発現しない細胞におけるＣＣＲ（４）発現、増加したＣＣＲ（４）発現（例えば、炎症性及び免疫調節障害及び疾患を導く）又は減少したＣＣＲ（４）発現の結果として生じる。不適切なＣＣＲ（４）機能的活性もまた、通常、ＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣを分泌しない細胞によるＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣ分泌、増加したＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣ発現（例えば、炎症性及び免疫調節障害及び疾患を導く）、又は減少したＴＡＲＣ及び／又はＭＤＣ発現の結果として生じることができる。ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患は、不適切なＣＣＲ（４）機能的活性により、完全に又は部分的に介在され得る。しかしながら、ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患は、ＣＣＲ（４）の調節が根底にある状態又は疾患に対してある効果をもたらす（例えば、ＣＣＲ（４）アンタゴニストが少なくとも何人かの患者においては、患者の健康にいくらかの改善性をもたらす）ものである。
【００６３】
用語「治療的有効量」（therapeutically effective amount）とは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により求められる、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発できるであろう対象化合物の量を意味する。
【００６４】
ＩＩ．一般
本発明の化合物は、ＣＣＲ（４）機能を調節することができ、そして種々の炎症及び免疫調節障害及び疾患の治療において有用である。
【００６５】
ＩＩＩ．本発明の実施形態
Ａ．化合物
式（Ｉ）：
【００６６】
【化４】
2015500240.tif 000005
【００６７】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びハロゲンから選択されたメンバーであり；
各Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ及びＣ1-8アルコキシから独立して選択されたメンバーであり；又は任意には、隣接する炭素原子上の２つのＲ2基は、追加のＲ2基により任意に置換される５又は６員環（脂肪族又は芳香族、複素環又は炭素環）を形成するために連結され得；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-4低級アルキル及びＣ1-4ハロアルキルから選択されたメンバーであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、及び＝Ｏから選択されたメンバーであり；
下付き文字ｎは、０、１、２及び３から、互いに独立して選択され；
下付き文字ｍは、０、１及び２から選択されたメンバーであり；
各Ａは独立して、Ｃ又はＮであり、そして少なくとも１つのＡはＮであり；
Ｂは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＨ及びＮＲaから選択されたメンバーであり；
Ｑは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳＯ2から選択されたメンバーであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、但しＱ及びＷは同じ分子においてはＮではなく；
Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、不在であるか、又はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、−アルキレン−ＣＯ2Ｈ及び酸同配体、−アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲaＲb、−アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、及び−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒbから選択されたメンバーであり；
Ｒ7は、不在であるか、又はＨ、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル及びＣ1-8ハロアルキルから選択されたメンバーであり；
Ｒ8は、不在であるか、又はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲa、ＣＮ、Ｃ1-4アミノアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル及びＣ1-4アルキルから選択されたメンバーであり；
Ｒ9は、不在であるか、又はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ＣＮ及び−ＣＯ2Ｒaから選択されたメンバーであり；
Ｒ10は、不在であるか、又はＨ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル及びＣＮから選択されたメンバーであり、そして
Ｒa及びＲbは、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8ヘテロアルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロへテロアルキル、Ｃ3-8シクロハロアルキル及びＣ1-8アルコキシから選択される］
の化合物及び医薬的に許容できるその塩を、本明細書において提供する。
【００６８】
１群の実施形態によれば、（ｉ）下付き文字ｍが０又は１であり；（ｉｉ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、そしてＸがＣ及びＣＨから選択され；（ｉｉｉ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、ＸがＣであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であり；（ｉｖ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、ＸがＣであり、ＢがＣ（Ｏ）であり、そして環頂点としてＺを有する環がピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；そして（ｖ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、ＸがＣであり、ＢがＣ（Ｏ）であり、そして環頂点としてＺを有する環がピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；そしてＲ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６９】
示される実施形態（ｉ）〜（ｖ）の何れかによれば、選択される実施形態は、各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであるものである。
【００７０】
（ｉ）ｍが０又は１であるものとして同定される式（Ｉ）の実施形態に関しては、選択される実施形態は、（ａ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＣＨであり、そしてＸがＮであり；そして（ｂ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＣＨであり、ＸがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるものである。各実施形態（ｉ）（ａ）及び（ｉ）（ｂ）によれば、さらなる選択される実施形態は、（１）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；（２）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであり、そして（３）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであるものである。
【００７１】
（ｉ）ｍが０又は１であるものとして同定される式（Ｉ）の実施形態に関しては、他の選択される実施形態は、（ｃ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、そしてＸがＮであり；そして（ｄ）下付き文字ｍが１であり、ＹがＮであり、ＸがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるものである。各実施形態（ｉ）（ｃ）及び（ｉ）（ｄ）によれば、さらなる選択される実施形態は、（１）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；（２）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであり；そして（３）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つが水素以外であり；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであるものである。
【００７２】
別の群の実施形態によれば、下記式（Ｉａ）：
【００７３】
【化５】
2015500240.tif 000006
【００７４】
［式中、文字、記号及び下付き文字は、式（Ｉ）を参照して提供される意味を有する］により表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７５】
式（Ｉａ）の選択された実施形態によれば、（ｉ）Ｂは結合であり；（ｉｉ）ＢはＣ（Ｏ）であるか；又は（ｉｉｉ）ＢはＣ（Ｏ）ＮＨ及びＣ（Ｏ）ＮＲaから選択される。式（Ｉａ）の化合物又は選択された実施形態（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の何れかによれば、実施形態のさらなる群は、（ａ）各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであり；（ｂ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであり；又は（ｃ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであるものである。
【００７６】
別の群の実施形態によれば、下記式（Ｉｂ）：
【００７７】
【化６】
2015500240.tif 000007
【００７８】
［式中、文字、記号及び下付き文字は、式（Ｉ）を参照して提供される意味を有する］により表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７９】
式（Ｉｂ）の選択された実施形態によれば、（ｉ）ＸはＣであり；（ｉｉ）ＸはＣであり、そしてＹがＮであり；（ｉｉｉ）ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるか；又は（ｉｖ）ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）である。式（Ｉｂ）の化合物又は選択された実施形態（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）の何れかによれば、実施形態のさらなる群は、（ａ）各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであり；（ｂ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであり；又は（ｃ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであるものである。
【００８０】
別の群の実施形態によれば、下記式（Ｉｃ）：
【００８１】
【化７】
2015500240.tif 000008
【００８２】
［式中、文字、記号及び下付き文字は、式（Ｉ）を参照して提供される意味を有する］により表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８３】
式（Ｉｃ）の選択された実施形態によれば、（ｉ）ＸはＣであり；（ｉｉ）ＸはＣであり、そしてＹがＮであり；（ｉｉｉ）ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるか；又は（ｉｖ）ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるか、又は（ｖ）Ｒ1がＨであり、そしてＲ9がＨ、ＣＮ及び−ＣＯ2Ｒaから選択される。式（Ｉｃ）の化合物又は選択された実施形態（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）の何れかによれば、実施形態のさらなる群は、（ａ）各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであり；（ｂ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであり；又は（ｃ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであるものである。
【００８４】
別の群の実施形態によれば、下記式（Ｉｄ）：
【００８５】
【化８】
2015500240.tif 000009
【００８６】
［式中、文字、記号及び下付き文字は、式（Ｉ）を参照して提供される意味を有する］により表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８７】
式（Ｉｄ）の選択された実施形態によれば、（ｉ）ＸはＣであり；（ｉｉ）ＸはＣであり、そしてＹがＮであり；（ｉｉｉ）ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるか；又は（ｉｖ）ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるか；又は（ｖ）Ｒ1がＨであり；１つのＲ4がＨであり、そして１つのＲ4がＨ、Ｃ1-4アルキル及びＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される。式（Ｉｄ）の化合物又は選択された実施形態（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）の何れかによれば、実施形態のさらなる群は、（ａ）各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、そしてＲ3がメチルであり；（ｂ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであり；又は（ｃ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ3がメチルであるものである。
【００８８】
別の群の実施形態によれば、下記式（Ｉｅ）：
【００８９】
【化９】
2015500240.tif 000010
【００９０】
[式中、文字、記号及び下付き文字は、式（Ｉ）を参照して提供される意味を有する]により表される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００９１】
式（Ｉｅ）の選択された実施形態によれば、（ｉ）ＸはＣであり；（ｉｉ）ＸはＣであり、そしてＹがＮであり；（ｉｉｉ）ＸがＣであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるか；（ｉｖ）ＸがＮであり、ＹがＮであり、そしてＢがＣ（Ｏ）であるか、又は（ｖ）Ｒ1が水素及びハロゲンから選択され；そしてＲ10が水素である。式（Ｉｅ）の化合物又は選択された実施形態（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）の何れかによれば、実施形態のさらなる群は、（ａ）各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され、；（ｂ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；各Ｒ2がフルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択され；又は（ｃ）環頂点としてＺを有する環が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは水素以外であり；各Ｒ2が、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選択されるものである。
【００９２】
選択された実施形態によれば、下記：
【００９３】
【化１０】
2015500240.tif 000011
【００９４】
から選択される式を有する化合物、及び医薬的に許容できるその塩が提供される。
【００９５】
Ｂ．組成物  上記に提供される化合物の他に、ヒト及び動物においてＣＣＲ（４）活性を調節するための組成物は典型的には、医薬的担体又は希釈剤を含むであろう。
【００９６】
用語「組成物」（composition）とは、本明細書において使用される場合、特定成分を、特定量で含んで成る生成物、及び特定量での特定成分の組み合わせに、直接的又は間接的に起因する何れかの生成物を包含することが意図される。「医薬的に許容できる」（pharmaceutically acceptable）とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合し、そしてその受容者に有害であるべきではない。
【００９７】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は便利には、単位剤形で存在することができ、そして薬学及び薬物送達の技術的分野で公知の任意の方法により調製され得る。すべての方法は、１又は２以上の補助成分を構成する担体と、活性成分とを会合する工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分と、液体担体又は微紛固体担体又は両者とを、均等に且つ密接に会合し、そして次に、必要なら、その生成物を所望する製剤に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、活性目的化合物は、疾病の工程又は状態に対する所望する効果を得るための十分な量で含まれる。
【００９８】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、米国特許出願第２００２―００１２６８０号に記載されるエマルジョン及び自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔内パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼可能錠剤、発泡性粉末及び発泡性錠剤として、経口使用のために適切な形で存在することができる。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造について公知の何れかの方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、医薬的に洗練され、且つ口当たりのより製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤及び保存剤から成る群から選択された１又は２以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造のために適切な非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に活性成分を含む。それらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えば澱粉又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース；ＰＥＧ、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていないか、又はそれらは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延するために既知方法により、腸溶性的に又は他の手段で被覆され、そしてそれにより、長期間にわたる持続作用を提供する。時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、制御放出用の浸透性治療剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２及び第４，２６５，８７４号に記載される技法によっても被覆され得る。
【００９９】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されているソフトゼラチンカプセルとしても提供され得る。さらに、エマルジョンが、非水混和性成分、例えば油により調製され、そして界面活性剤、例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル等により安定化され得る。
【０１００】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１又は２以上の保存剤、例えばエチレン又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は２以上の着色剤、１又は２以上の風味剤、及び１又は２以上の甘味剤、例えばスクロース又はサックリンも含むことができる。
【０１０１】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【０１０２】
水の添加により水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び粒状物は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は２以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた、存在することができる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン形でも存在することができる。油相は、植物油、例えばオローブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【０１０４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合され得る。そのような製剤はまた、滑剤、保存剤、及び風味及び着色剤を含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組合して調製され得る。
【０１０５】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記に言及されるそれらの適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液としても存在できる。使用され得る許容できるビークル及び溶媒の中で、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このためには、任意のブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形でも投与され得る。それらの化合物は、薬物を、通常温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調整され得、そして従って、直腸において溶融し、薬物が放出される。適切な材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。さらに、化合物は、溶液又は軟膏により、眼内送達を介して投与され得る。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン浸透バッチ等により達成され得る。局所使用のためには、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液、等が使用される。本明細書において使用される場合、局所適用とはまた、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことを意味する。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての適切なポリマーである担体にカップリングされ得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基により置換されるポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の調節された放出を達成するのに有用な種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋された、又は両親媒性ブロックコポリマーである担体にカップリングされ得る。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、造形品、例えば弁、ステント、管、補綴等に形成され得る。
【０１０８】
Ｃ．使用方法
別の側面によれば、本発明の開示は、ＣＣＲ（４）−介在性状態又は疾患を有する対象に、治療的有効量の式Ｉの何れかの化合物を投与することにより、そのような状態又は疾患を治療するか又は予防するための方法を提供する。本発明の方法への使用のための好ましい化合物は、好ましい実施形態として本明細書に提供されるそれらの化合物、及び下記実施例、付随する図面に特別に示され、そして本明細書の特定の構造式を提供される化合物である。
【０１０９】
炎症、感染及び癌に関連する疾患及び状態は、本発明の化合物及び組成物により治療されるか又は予防され得る。実施状態の１つの群によれば、ヒト又は他の種の疾患又は状態、例えば慢性疾患は、ＣＣＦ（４）機能の阻害剤により治療され得る。それらの疾患又は状態として次のものを挙げることができる：（1）アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギー、（2）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（3）膣炎、（4）乾癬及び皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、扁平苔癬、水疱性類天疱瘡、蕁麻疹及びそう痒、（5）血管炎、（6）脊椎関節症、（7）強皮症、（8）喘息及び呼吸器アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患等、（9）自己免疫疾患、例えば関節炎（リウマチ様及び乾癬）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎等、（10）移植片拒絶（同種移植片拒絶及び移植片V-宿主病）、及び（11）白血病、リンパ腫、及び他の血液由来の癌、例えば皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、急性リンパ芽球性白血病等、及び(12)望ましくない炎症反応が阻害される他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、及び痛風。
【０１１０】
実施形態の別の群によれば、疾患又は状態は、ＣＣＲ（４）機能のアゴニストにより治療され得る。ＣＣＲ（４）アゴニストにより治療されるべき疾患の例としては、癌、血管新生又は新血管形成が役割を演じる疾患（腫瘍性疾患、網膜症及び黄斑変性）、感染性疾患（ウィルス感染、例えばＨＩＶ感染及び細菌感染）及び免疫抑制疾患、例えば器官移植状態及び皮膚移植状態を挙げることができる。用語「器官移植状態」（organ transplant conditions）とは、骨髄移植状態及び固形臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓又はそれらの組み合わせ）移植状態を含むことを意味する。
【０１１１】
好ましくは、本発明の方法は、アレルギー性疾患（皮膚アレルギー及びアレルギー性気道疾患）、アトピー性アレルギー症状、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、癌（固形腫瘍及び転移性疾患）及び喘息から選択された疾患又は状態の治療に向けられる。治療される疾患及び対象の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与され得、そして各投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビークルを含む適切な投与単位製剤として、単独で又は一緒に配合され得る。本発明はまた、デポ製剤での本発明の化合物の投与も企画する。
【０１１２】
当業者は、ＣＣＲ（４）活性を調節する剤が、他の治療剤及び／又は化学療法剤又は放射線と共に、治療レジメンにおいて組み合わされ得ることを理解しているであろう。ある場合、化学療法剤又は放射線の量は、本発明の組成物と組合しないで提供される場合、治療量以下の量である。当業者は、「組み合わせ」（combinations）が治療における組み合わせを包含することができる（すなわち、複数の薬物が、混合物として投与され得るか、又は少なくとも同時に、又は異なった時間で対象に投与され得るが、しかし両者とも同時に対象の血流中に存在する）ことを理解しているであろう。さらに、本発明の組成物は、第二治療レジメンの前又はそれに続いて、例えば一定用量の化学療法剤又は照射の前又はそれに続いて、投与され得る。
【０１１３】
ケモカイン受容体調節を要する状態の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日であり、これは単一又は複数用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．９ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調節のためには、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、1５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び １０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形で提供される。化合物は、１日当たり１−４度、好ましくは１日当たり１又は２度のレジメンに基づいて投与され得る。
【０１１４】
しかしながら、何れかの特定患者のための特定用量レベル及び投与の頻度は変えることができ、そして種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、化合物の作用の代謝安定性及び長さ、対象の年齢、体重、遺伝的特性、一般的健康、性別及び食生活、投与のモード及び時間、排泄速度、薬物組み合わせ、及び治療を受ける対象のための特定状態の重症度に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【０１１５】
実施形態の一群によれば、本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＣＣＲ（４）シグナル伝達に関連する癌及び疾患又は状態を予防し、そして治療するための関連有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は治療剤もまた含むそれらを包含する。別々に又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わされ得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、５ −フルオロウラシル、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、NSAID、５−リポキシゲナーゼの阻害剤、及びシタラビン。本発明の化合物：第二活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第二抗癌剤と組み合わされる場合、本発明の化合物：第二の剤の重量比は一般的に、約１０００：１約１：１０００、好ましくは約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１１６】
炎症の治療方法  さらに、本発明の化合物及び組成物は、炎症の治療のために有用であり、そして本発明の化合物による癌又は炎症の治療の前、後又は同時に、治療を必要とする治療上有用な他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。従って、組み合わせ方法及び組成物はまた、興味ある状態又は疾患、例えば炎症性又は自己免疫障害、状態及び疾患、例えば乾癬、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及び喘息、及び上記に示されるそれらの病状を予防し、そして治療するための本発明の部分でもある。
【０１１７】
例えば、炎症又は自己免疫性、又は例えば関節炎関連の骨損失の治療又は予防においては、本発明の化合物及び組成物は、抗炎症又は鎮痛剤、例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポオキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキしゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害、ＭＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤、又は酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と併合して、又はアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ等のような化合物と併合して使用され得る。同様に、本発明の化合物及び組成物は、上記に列挙される鎮痛剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ジュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は左旋性デスオキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタベンタイン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。
【０１１８】
指摘されるように、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用である、疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用される他の薬物と組合して使用され得る。そのような他の薬物は、通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は医薬剤をまた含むそれらを包含する。別々に、又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わされ得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：（a）VLA4アンタゴニスト；（b）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロール; （c）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンA、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリムス（FK506、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））及び他のFK506型免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えば、ミコフェノレートモフェチル（CellCept（登録商標））; （ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニル、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンのピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（e）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ザフィルルカスト及びSKB−106、203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、BAY1005）; （f）非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピ���ック（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）、及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニル）; （g）シクロオキシゲナーゼ-2（COX2）阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex（登録商標）)及びロフェコキシブ(Vioxx（登録商標）); (h) ホスホジエステラーゼタイプIVの阻害剤(PDE IV); (i) 金化合物、例えばオーラノフィン及びチオグルコース、(j) TNF-αモジュレーター、例えばエタネルセプト(Enbrel（登録商標）)、(k) 抗体療法、例えばオルソクローン（OKT3）、ダクリズマブ(Zenapax（登録商標）)、バシリキシマブ(Simulect（登録商標）)、B細胞モジュレーター、例えばリツキシマブ(Rituxan（登録商標）),及びインフリキシマブ(Remicade（登録商標）)、(l) ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にCCR1、CCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR(4)、CCR7、CCR9、CX3CR1及びCXCR6; (m) 潤滑剤又は皮膚軟化薬、例えばワセリン及びラノリン、(n) 角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（o）ビタミンD3誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール(Dovonex（登録商標）)、(p) PUVA、(q) アントラリン(Drithrocreme（登録商標）)、(r) エトレチナート(Tegison（登録商標）)及びイソトレチノイン、及び(s) 多発性硬化症の治療薬、例えばインターフェロン β−1β (Betaseron（登録商標）)、インターフェロン(β-1α (Avonex（登録商標）)、アザチオプリン (Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標）)、酢酸グラチラマー(Capoxone（登録商標）)、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、及びシクロホスファミド、(t) DMARDS、例えばメトトレキサート、(u) T細胞共刺激モジュレーター、例えばアバタセプト(Orencia（登録商標）)、(v)他の化合物、例えば5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ; ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン; 代謝拮抗剤，例えばアザチオプリン、6−メルカプトプリン及びメトトレキサート; DNA合成阻害剤、例えばヒドロキシウレアオヨビ微小管破壊剤、例えばコルヒチン。本発明の化合物：第二活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第二抗癌剤と組み合わされる場合、本発明の化合物：第二の剤の重量比は一般的に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【実施例】
【０１１９】
ＩＶ．実施例
次の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
【０１２０】
下記で使用される試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えばAldrich Chemical Co.  (Milwaukee, Wisconsin, USA)から得られる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光計上で記録された。有意なピークがＴＭＳを基準に表され、そして順番に表化した：多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、多重度）及びプロトン数。質量分析結果が、電荷に対する質量の比として、続いて各イオンの相対的存在量（括弧内）として記録される。実施例においては、単一ｍ／ｅ値が、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、示される場合、Ｍ−Ｈ）イオンについて報告される。同位体パターンは、すべての場合、予測される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分光分析が、サンプル送達のためのＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いて、Hewlett−Packard MSDエレクトロスプレー質量分析計上で行われた。通常、分析物が０．１ｍｇ／ｍｌでメタノールに溶解され、そしてその１μlが、質量分析計中に送達溶媒と共に注入され、１００〜１５００ダルトンで走査された。すべての化合物は、送達溶媒として、１％蟻酸を含むアセトニトリル／水を用いて、陽性ＥＳＩモードで分析された。下記に提供される化合物はまた、送達溶媒として、アセトニトリル／水中、２ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを用いて、負のＥＳＩモードで分析され得た。
【０１２１】
次の略語が、実施例において、及び本発明の記載を通して使用される：ｒｔ、室温；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳＤ、液体クロマトグラフィー／質量選択検出器；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分光計；Ｐｄ2ｄｂａ3、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＫＨＭＤＳ、カリウムヘキサメチルジシラザン；ＥＳ、エレクトロスプレー；ｓａｔ．、飽和。
【０１２２】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている種々の反応を用いて、下記のようにして合成され得る。当業者はまた、別な方法が本発明の標的化合物を合成するために使用され得、そしてこの文書の本文内に記載されるアプローチは完全ではないが、しかし興味ある化合物への広く適用でき、且つ実際的経路を提供することも理解しているであろう。
【０１２３】
この特許に記載される特定の分子は、異なった鏡像異性体及びジアステレオマー形で存在することができ、そしてそれらの化合物のすべてのそのような変異体が請求項に記載される。
【０１２４】
本明細書において重要な化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、及びそれらに関連する構造的表現により記載される分子を導く。
【０１２５】
当業者は、有機化学の標準の作業手順の間、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認識するであろう。親化合物の塩は時々、それらが、本特許内に記載される実験手順の間、必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、生成される。
【０１２６】
化合物の調製
当業者は、請求項に表される分子の合成に利用できる種々の方法が存在することを認識するであろう。一般的に、請求項に表される化合物を合成するための有用な方法は、任意の順序で行われ得る、５つの部分：置換されたベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール又はインダゾール複素環の形成、縮合された複素環と二環系との間のカップリング、Ｑでの置換基のインストール、及び種々の置換基上の官能基のインストール及び／又は修飾から構成される。
【０１２７】
請求される化合物の調製のためのいくつかの方法が下記に示される（式１〜１５）。
【０１２８】
式１〜３は、置換されるベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール及びインダゾールの形成方法を示す。式４〜９は、種々の方法を通して、二環系を調製するためのいくつかの方法を示す。
【０１２９】
金属介在性カップリングを通して、置換されたベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、又はインダゾール、及び二環系のカップリングが式１０〜１３に示される。式１４〜１５は、Ｑでの置換を導入するための方法が本発明の化合物をもたらすことを示す。
【０１３０】
上記に記載される種々の方法が本発明の化合物を調製するために使用されており、それらのいくつかが実施例に記載されている。
【０１３１】
実施例１：（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンの分解
【０１３２】
【化１１】
2015500240.tif 000012
【０１３３】
（Ｓ）−マンデル酸（４０．２ｇ、２６４．５ｍｍｏｌ）を、３：２の比率のイソプロピルアルコール（iPrOH）：エタノール（EtOH、５００ｍｌ）の溶液に、室温で添加し、そしてその懸濁液を、透明な溶液が形成するまで、６０℃で加熱した。ラセミ型２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン（５０ｇ、２６４．５ｍｍｏｌ）を、前記温溶液に添加し、次に、２時間にわたって３０℃に冷却し、そしてこの温度で２４時間、撹拌した。無色結晶を、濾過により集め、そしてアセトン（７０ｍｌ）により洗浄した。得られる塩（３７，３ｇ、約９０％ｅｅ、Mosher’s method, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 512により決定される）を、室温で３：２のｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）に懸濁し、そしてその混合物を６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。次に、その溶液を室温に冷却し、そして２４時間、撹拌した。無色結晶を濾過し、そしてアセトン（４０ｍｌ）により洗浄し、所望する塩（３２．０ｇ、９６％以上のｅｅ、Mosherの方法により決定される）を得た。ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2、１００ｍｌ）中、前記塩の一部（１２．０ｇ）に、４Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍｌ）により抽出し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを、無色の液体（７．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、４０％）として得た。
【０１３４】
実施例２：（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンアミンの合成（図５を参照のこと）
ａ）無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１２５ｍｌ）中、４’−クロロ−２’−フルオロアセトフェノン（７．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（５．３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（Ｔｉ（ＯＥｔ）4、２４．８ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間、撹拌した。その混合物を、ブライン溶液中に注ぎ、そしてその混合物を、室温で１時間、撹拌した。その溶液を濾過し、そして相を分離した。有機層をさらに、ブラインにより洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで使用した（７．９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、６６％）。
【０１３５】
ｂ）−４５℃でのＴＨＦ（２００ｍｌ）中、粗（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素（Ｌ−セレクトリド、ＴＨＦ中、１．０Ｍ、６２ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応を室温にゆっくり暖め、そして室温で１８時間、撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、２５−７０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物を、粘性油状物（５．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、７９％）として得た。
【０１３６】
ｃ）０℃でのメタノール（１５０ｍｌ）中、（Ｓ）−Ｎ−（（ＣＲ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ジオキサン中、塩酸（ｐ−ジオキサン中、４．０Ｍ、１９．４ｍｌ、７７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を室温にゆっくり暖め、そして室温で１８時間、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして粗材料を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに溶解した。その混合物を、４５分間、撹拌し、透明な溶液を得た。相を分離し、そして水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（３．１ｇ、９２％、９６％以上のｅｅ、Mosherの方法により決定された）。
【０１３７】
実施例３：（１Ｒ）−１−（４-クロロ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンの合成（図６を参照のこと）
ａ）ジクロロメタン（２３５ｍｌ）中、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１９．７ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（１１．４ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）4（４５．８ｇ、２０７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４８時間、撹拌した。反応混合物を、ブライン溶液中に注ぎ、そして室温で１０分間、撹拌した。溶液を、セライトパッドを通して濾過し、そしてジクロロメタン（３×３００ｍｌ）によりすすいだ。相を分離し、そして有機層をさらに、ブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（２７．８ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、９５％）。
【０１３８】
ｂ）−４８℃でのジクロロメタン（２９０ｍｌ）中、粗（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６．８ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中、３．０Ｍ、６３．０ｍｌ、１８９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応を−４０℃以下で１８時間、撹拌し、そして反応を０℃にゆっくり暖め、そして５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）により急冷した。相を分離し、そして有機層を、脱イオン水（５０ｍｌ）により洗浄した。水層をさらに、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（１４．６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０１３９】
ｃ）メタノール（２５ｍｌ）中、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ジオキサン中、塩酸（ｐ−ジオキサン中、４．０Ｍ、２２．３ｍｌ、８９．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応を室温で３０分間、撹拌した。次に、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）を添加し、そしてそのスラリーを１０分間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そしてジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）により洗浄した。次に、固形物を、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（７，８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、７９％、９６％以上のｅｅ、Mosherの方法により決定された）。
【０１４０】
実施例４：（４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノンの合成（図７を参照のこと）
ａ）無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５５ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（５．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（実施例１から調製された、５．１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3、７．４ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水（７５０ｍｌ）により希釈し、そしてフラスコをｉＰｒＯＨ（２５ｍｌ）によりすすいだ。混合物を３０分間、撹拌し、そして淡黄色の固形物を得た。固形物を濾過により集め、そして真空下で乾燥し、所望する生成物（９．７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。Ｃ14Ｈ12ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８８．９、実測３９０）。
【０１４１】
ｂ）鉄粉末（７．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、６Ｎの塩酸（８．１ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）を含む、蟻酸（５０ｍｌ）中、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−２−ニトロアニリン（９．５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、９０℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を、セライトを通して濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。その混合物を３０分間、撹拌し、そして層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、２０−１００％の酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（６．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。Ｃ15Ｈ12ＢｒＣｌ2Ｎ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝３６８．９、実測３７０）。
【０１４２】
ｃ）（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール（１，３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、０．２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの炭酸カリウム水溶液（５．３ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１０ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）に溶解した。その混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、その混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１００％の酢酸エチル）により精製し、所望する生成物を、９０％の純度で得た（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ、９７％）。Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ3Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４７２．２、実測４７２）。
【０１４３】
ｄ）トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、０℃でのジクロロメタン（１５ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−（１−（１−(２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−1(２Ｈ)−カルボキシレート（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして窒素下で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）により希釈した。有機層を、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで用いた（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、９５％）。Ｃ20Ｈ20Ｃｌ2Ｎ3について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝３７２．１、実測３７２）。
【０１４４】
ｅ）窒素下で０℃でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）中、粗（Ｒ）−１−(１−(２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．７１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ2ＮＥｔ、０，８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、そして酢酸エチルにより希釈した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０−１００％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０１４５】
ｆ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、窒素下で０℃でのジクロロメタン（８ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−（４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジクロロメタン中、３−１０％メタノール）により精製し、白色固形物（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８３％）として標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.00-5.93 (m, 2 H), 4.29-4.07 (m, 2 H), 3.86-3.66 (m, 2 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.82-2.50 (m, 3 H), 1.99 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.97-1.52 (m, 8 H); Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４８３．２、実測４８３）。
【０１４６】
実施例５：（Ｒ）−（１−アミノシクロヘキシル）（４−（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノンの合成（図８を参照のこと）
標記化合物を、カップリングパートナーとして１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキサンカルボン酸を用いて、実施例４、工程ｅに示されるようにして調製した。最終化合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離剤としてアセトニトリル−水及び０．１％ＴＦＡ）により精製し、白色固形物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 2 H), 6.35 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.33-4.11 (m, 2 H), 3.87-3.68 (m, 3 H), 3.27-3.24 (m, 1 H), 2.79-2.65 (m, 2 H), 2.53-2.35 (m, 4 H), 2.17 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.97-1.47 (m, 4 H), 1.30-1.24 (m, 1 H), 0.90-0.86 (m, 1 H); Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４９７．２、実測４９７）。
【０１４７】
実施例６：（Ｒ）−６−（１−シクロヘキシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成（図９を参照のこと）
ジクロロメタン中、粗（Ｒ）−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（実施例４、工程ｄから調製された、０．０４７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノン（０．０３８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（３滴）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間、撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷した。混合物をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離剤としてアセトニトリル−水及び０．１％ＴＦＡ）により精製し、白色固形物を得た（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.99-5.94 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 2.81-2.78 (m, 2 H), 2.58-2.48 (m, 2 H), 2.38-2.36 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.94-1.82 (m, 4 H), 1.67-1.64 (m, 1 H), 1.31-1.26 (m, 4 H), 1.15-1.11 (m, 1 H); Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ3について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４５４．２、実測４５３）。
【０１４８】
実施例７：（４−（１−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１０を参照のこと）
ａ）無水ＤＭＳＯ（３８ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（３．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンアミン（実施例２から調製された、２．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水（７５０ｍｌ）により希釈し、そして３０分間、撹拌し、淡黄色の固形物を形成した。固形物を濾過により集め、そして真空下で乾燥粗、所望する生成物（４．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【０１４９】
ｂ）鉄粉末（２．６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍｌ）、脱イオン水（５０ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）中、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−２−ニトロアニリン（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、９０℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物をセライトを通して濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗材料を、ジクロロメタンに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。混合物を３０分間、撹拌し、そして層を分離した。水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで使用した（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ、６２％）。
【０１５０】
ｃ）蟻酸（８ｍｌ）中、粗（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)ベンゼン−１，２−ジアミン（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、過剰の溶媒を真空下で除去した。残渣を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）により希釈し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、５−１５％メタノール）により精製し、所望する生成物（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
【０１５１】
ｄ）トルエン（１２ｍｌ）及びエタノール（６ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ボロン酸 ピナコールエステル（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの炭酸カリウム水溶液（３．２ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、２５−７０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．７１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０１５２】
ｅ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−(１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−1(２Ｈ)−カルボキシレート（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで、使用した（０．６２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、８９％）。
【０１５３】
ｆ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、粗（Ｒ）−１−（１−(4−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)−６−(１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−4−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．０８５ｇ、０２４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸（０．０５７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０６２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより希釈した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで用いた（０．０９２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６９％）。
【０１５４】
ｇ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、粗（Ｒ）−t−ブチル ２−（４−（１−(（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０９２g、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、５−２０％メタノール）により精製し、白色固形物（０．０２４ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、３２％）として標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78-9.70 (m, 1 H), 9.32-9.22 (m, 1 H), 8.44-8.38 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.51-7.41 (m, 3 H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17-6.13 (m, 2 H), 4.61-4.54 (m, 1 H ), 4.19-4.05 (m, 3 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.69-3.50 (m, 3 H), 2.52-2.34 (m, 1 H), 1.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.90-1.70 (m, 3 H); Ｃ25Ｈ27ＣｌＦＮ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４５３．２、実測４５３．１）。
【０１５５】
実施例８：（４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノンの合成（図１１を参照のこと）
標記化合物を、所望する化合物を得るために出発材料として５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンを用いて、実施例４に示されるようにして調製した。材料を、アセトニトリルに溶解し、そして１Ｎの塩酸水溶液により処理した。その溶液を凍結乾燥し、標記化合物としてのジ−ＨＣｌ塩を、白色固形物（１．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15-8.95 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.41-7.38 (m, 2 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.16-6.08 (m, 2 H), 4.35-4.23 (m, 3 H), 3.74-3.62 (m, 2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.78-1.53 (m, 7 H); Ｃ26Ｈ28Ｃｌ2ＦＮ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０１．２、実測５１０．４）。
【０１５６】
実施例９：（４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノンの合成（図１２を参照のこと）
標記化合物を、出発材料として１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、実施例４に示されるようにして調製し、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H,), 7.41-7.38 (m, 2 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.18-6.04 (m, 2 H), 4.34-4.22 (m, 2 H), 3.66-3.44 (m, 2 H), 3.30-3.26 (m, 2 H), 2.98-2.90 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.97-1.52 (m, 8 H); Ｃ26Ｈ28Ｃｌ2ＦＮ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０１．２、実測５１０）。
【０１５７】
実施例１０：（４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１３を参照のこと）
ａ）トルエン（２ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（実施例４、工程ｂから調製された、０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．２４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、脱イオン水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１５％酢酸エチル）により精製し、カップリング生成物（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
【０１５８】
ｂ）トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で２時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０１５９】
ｃ）ジクロロメタン（２ｍｌ）中、粗（Ｒ）−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(ピペラジン−1−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０６４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ、０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、そして酢酸エチルにより希釈した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、１０％メタノール）により精製し、所望する生成物（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２工程について７１％）を得た。
【０１６０】
ｄ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−（４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)ピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート（０．０３６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、１５％メタノール）により精製し、所望する化合物（０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３８％）を得た。材料を、アセトニトリルに溶解し、そして１Ｎの塩酸水溶液（０．０４８ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）により処理した。溶液を凍結乾燥し、白色固形物のジ−ＨＣｌ塩を、標記化合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02-9.92 (m, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.49-8.42 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 2.0, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.24 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.65-4.62 (m, 1 H), 3.67-3.63 (m, 5 H), 3.22-3.16 (m, 4 H), 2.39-2.34 (m, 2 H), 1.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.93-1.78 (m, 3 H); Ｃ24Ｈ28Ｃｌ2Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４７２．２、実測４７２．１）。
【０１６１】
実施例１１：（（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１４を参照のこと）
ａ）トルエン（６ｍｌ）中、（Ｒ）−6−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（実施例４、工程ｂから調製された、０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．３３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０７６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（０．７９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で１６時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、脱イオン水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール中、０−２０％ジクロロメタン）により精製し、カップリング生成物（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【０１６２】
ｂ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０６９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより希釈した。混合物を脱イオン水により洗浄し、そして水層をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、５−１０％メタノール）により精製し、所望する生成物（０．０５７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【０１６３】
ｃ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−(（Ｒ）−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−２−メチルピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、溶離剤としてアセトニトリル−水及び０．１％ＴＦＡ）により精製し、生成物を白色固形物（０．００７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.89 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.86-4.80 (m, 1 H), 4.56-4.85 (m, 1 H), 4.28-4.25 (m, 1 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.73-3.70 (m, 1 H), 3.56-3.50 (m, 1 H), 3.44-3.31 (m, 2 H), 3.20-3.17 (m, 1 H), 2.86-2.81 (m, 2 H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 1.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.48-1.25 (m, 3 H); Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４８６．２、実測４８６．４）。
【０１６４】
実施例１２：（（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１５を参照のこと）
ａ）トルエン（３ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（実施例７、工程ｃから調製された、０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、脱イオン水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール中、０−２０％ジクロロメタン）により精製し、カップリング生成物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２４％）を得た。
【０１６５】
ｂ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中、１−(（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)−６−(（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．０４４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そして酢酸エチルルにより希釈した。混合物を脱イオン水により洗浄し、そして水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．０１８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０１６６】
ｃ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−(（Ｒ）−４−（１−(（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−２−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０２２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２５％メタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．００８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94-6.87 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.77 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.71-4.78 (m, 1 H), 4.51-4.12 (m, 1 H), 3.64-3.62 (m, 1 H), 3.50-3.31 (m, 5 H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 2.96-2.84 (m, 1 H), 2.74-2.70 (m, 1 H), 2.54-2.46 (m, 1 H), 2.15-2.02 (m, 2 H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.52 and 1.38 (d, J = 6.4 and 6.8 Hz, 3 H); Ｃ25Ｈ30ＣｌＦＮ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４７０．２、実測４７０．３）。
【０１６７】
実施例１３：（（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１６を参照のこと）
ａ）無水ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（実施例１から調製された、２，４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水（１００ｍｌ）により希釈し、そして水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１６％）。
【０１６８】
ｂ）無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、粗（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．５５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水（１００ｍｌ）により希釈し、そして水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−５０％酢酸エチル）により精製し、所望する化合物（０．４３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
【０１６９】
ｃ）鉄粉末（０．２８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、６Ｎの塩酸（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を含む、蟻酸（５ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−（３−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−４−ニトロフェニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．４３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、９０℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を、セライトを通して濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。その混合物を３０分間、撹拌し、そして層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、１０％アンモニアを含むメタノール）により精製し、所望する生成物（０．０８３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
【０１７０】
ｄ）ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そして酢酸エチルにより希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして水層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで直接使用した。
【０１７１】
ｅ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中、粗（Ｒ）−t−ブチル ２−(（Ｒ）−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−３−メチルピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレートの溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、７Ｎのアンモニア/メタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２工程についた２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 6.83 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 2.0, 18.4 Hz, 1 H), 5.90 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.45-4.35 (m, 1 H), 3.82-3.43 (m, 4 H), 3.32-3.17 (m, 2 H), 3.11-2.94 (m, 2 H), 2.39-2.28 (m, 2 H), 1.98 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 3 H), 1.94-1.80 (m, 3 H), 0.90 and 0.81 (d, J = 6.4 and 6.0 Hz, 3 H); Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４８６．２、実測４８５）。
【０１７２】
実施例１４：（（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１７を参照のこと）
ａ）無水ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン（実施例３から調製された、１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水（１００ｍｌ）により希釈し、そして３０分間、撹拌し、淡黄色の固形物を得た。固形物を、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、所望の生成物（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０１７３】
ｂ）鉄粉末（１．８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、蟻酸（１７ｍｌ）中、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−(１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−ニトロアニリン（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、１００１で２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を、セライトを通して濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。その混合物を３０分間、撹拌し、そして層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）により抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−１５％メタノール）により精製し、所望する生成物（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０１７４】
ｃ）トルエン（１０ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で１６時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、脱イオン水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２０％メタノール）により精製し、カップリング生成物（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０１７５】
ｄ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、１−(（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−(（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸（０．０２９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０５４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして水層をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで直接使用した（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、７７％）。
【０１７６】
ｅ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、粗１−(（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−(（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（０．０６０，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２０％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０２７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.84 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.78-4.84 (m, 1 H), 4.53-4.50  (m, 1 H), 4.25-4.20 (m, 1 H), 3.99-3.84 (m, 1 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 3.71-3.68 (m, 1 H), 3.54-3.51 (m, 1 H), 3.35-3.11 (m, 3 H), 2.87-2.75 (m, 2 H), 2.64-2.58 (m, 2 H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.44-1.31 (m, 3 H); Ｃ26Ｈ30ＣｌＦＮ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５２０．２、実測５２０．４）。
【０１７７】
実施例１５：（（Ｓ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１８を参照のこと）
a）無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（実施例１４、工程aから調製された、１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．８８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２５℃で２時間、撹拌下で加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水（１０ｍｌ）により希釈し、そして３０分間、撹拌した。水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗油状物を、真空下で乾燥し、所望する化合物（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０１７８】
ｂ）鉄粉末（０．５４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、６Ｎの塩酸（３滴）を含む、蟻酸（１５ｍｌ）中、(Ｓ)−t−ブチル ４−（３−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−４−ニトロフェニル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、１００℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を、真空下で濃縮した。粗材料をジクロロメタンに溶解し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして層を分離した。水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで、使用した（０．３８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、５３％）。
【０１７９】
ｃ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、粗((Ｓ)−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)ピペラジン−２−イル)メタノール（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸（０．０３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０７４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０５２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、そして水層をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで直接使用した（０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７８％）。
【０１８０】
ｄ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−((Ｓ)−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２０％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０２４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.89 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.76-4.72 (m, 1 H), 3.97-3.87 (m, 3 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 3.65-3.60 (m, 2 H), 3.44-3.41 (m, 1 H), 3.21-3.15 (m, 2 H), 2.89-2.82 (m, 2 H), 2.77-1.65 (m, 2 H), 1.96 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.89-1.71 (m, 3 H); Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０２．２、実測５０２．４）。
【０１８１】
実施例１６：（４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図１９を参照のこと）
ａ）窒素下で−７８℃での無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中、２’、４’−ジクロロアセトフェノン（１０．９ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカムフェニルボラン (（＋）−Ｉｐｃ2ＢＣｌ、２７．２、８５．０ ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり添加した。添加が完結した後、反応混合物を、−２５℃までゆっくり暖め、そしてこの温度で２時間、撹拌した。反応混合物を、ジエタノールアミン（１７．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）により急冷し、そして１０分間、撹拌した。この時間の間、固形物が形成し、そしてそれを、濾過した。濾液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−２０％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノール（１２．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【０１８２】
ｂ）０℃でのＴＨＦ（２４０ｍｌ）中、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２１．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で１０分間、撹拌し、そして次に、室温で３０分間、撹拌した。続いて、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノール（１２．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに３時間、撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてヘキサンに懸濁した。固形物を濾過し、そして捨てた。次に、濾液を真空下で濃縮し、そして得られる残渣をヘキサンに再懸濁した。固形物を濾過し、そして捨てた。次に濾液を真空下で濃縮し、そしてその粗材料を、さらに精製しないで使用した（１２．１ｇ、５８ｍｍｏｌ、９１％）。
【０１８３】
ｃ）８５℃での１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、１１ｍｌ）中、６−ブロモインダゾール（３．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１５．８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、粗（Ｓ）−２，４−ジクロロ−１−（１−−クロロエチル）ベンゼン（３．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を１０分間、加熱し、そして室温に冷却した。その混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）により希釈し、脱イオン水及びブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０１８４】
ｄ）トルエン（１．５ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール (０．１０ ｇ、０．２８ ｍｍｏｌ)、(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ボロン酸 ピナコールエステル (０．１２ ｇ、０．３９ ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 (０．０３３ ｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ)、２Ｍの炭酸カリウム水溶液（００．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）により抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１５％酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．９５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【０１８５】
ｅ）トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート（０．０９５、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で３０分間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８０％）。
【０１８６】
ｆ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中、（Ｒ）−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール (０．０３８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ)及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸 (０．０４４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０７８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、続いてジクロロメタンにより希釈した。混合物を、脱イオン水により洗浄し、そして水層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．０３７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０１８７】
ｇ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−（４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０３７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で３０分間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、１５％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.19-7.12 (m, 4 H), 6.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.11-6.08 (m, 1 H), 4.82-4.74 (m, 1 H), 4.29-4.09 (m, 2 H), 3.98-3.70 (m, 2 H), 3.46-3.34 (m, 3 H), 2.70-2.48 (m, 3 H), 2.16-1.98 (m, 3 H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ4Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４６９．２、実測４６９．４）。
【０１８８】
実施例１７：（４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図２０を参照のこと）
ａ）トルエン（１．５ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール（実施例１７、工程ｃから調製された、０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージした。続いて、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０９１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を窒素により１分間パージした。次に、反応を１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５−３０％酢酸エチル）により精製し、カップリングされた生成物を、粘性油状物（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
【０１８９】
ｂ）トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で３０分間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、１５％メタノール）により精製し、所望の化合物（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０１９０】
ｃ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中、（Ｒ）−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−インダゾール （０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ)及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸 (０．０６１ ｇ、０．２８ ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、続いてジクロロメタンを添加した。混合物を、脱イオン水により洗浄し、そして水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、１０％メタノール）により精製し、（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０１９１】
ｄ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−（４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)ピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で３０分間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、３０％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.16-7.09 (m, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1 H), 3.91-3.85 (m, 1 H), 3.80-3.60 (m, 3 H), 3.31-3.11 (m, 6 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.87-1.80 (m, 3 H); Ｃ24Ｈ28Ｃｌ2Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４７２．２、実測４７２．４）。
【０１９２】
実施例１８：（（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図２１を参照のこと）
ａ）トルエン（３ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール（実施例１７、工程ｃから調製された、０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージした。固形Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０９１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を窒素により１分間パージした。次に、反応を１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１５−３０％酢酸エチル）により精製し、カップリングされた生成物を、粘性油状物（０．２７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５５％）として得た。
【０１９３】
ｂ）トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中、アミド（０．２７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で２時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで、使用した。
【０１９４】
ｃ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中、１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(（Ｒ）−３−メチルピペラジン−1−イル)−１Ｈ−インダゾール (０.０７８ ｇ、０．２０ｍｍｏｌ)及び（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸 (０．０８６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、続いてジクロロメタンを添加した。混合物を、脱イオン水により洗浄し、そして水層をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、３０％酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．０３４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２工程について１１％）を得た。
【０１９５】
ｄ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−(（Ｒ）−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−２−メチルピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で３０分間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−１０％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０２３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.10 (m, 2 H), 6.84-6.81 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.08 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.87-4.68 (m, 2 H), 4.52-4.14 (m, 1 H), 3.67-3.53 (m, 3 H), 3.50-3.21 (m, 3 H), 3.04-2.91 (m, 1 H), 2.82-2.76 (m, 1 H), 2.62-2.55 (m, 1 H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.13-2.02 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.53 and 1.40 (d, J = 6.4 and 6.8 Hz, 3 H); Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４８６．２、実測４８６．４）。
【０１９６】
実施例１９：（（Ｓ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図２２を参照のこと）
ａ）トルエン（１ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール（実施例１７、工程ｃから調製された、０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージした。Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０９２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を窒素により１分間パージした。次に、反応を１００℃で１８時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製し、カップリングされた生成物を、粘性油状物（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４０％）として得た。
【０１９７】
ｂ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、(Ｓ)−tert−ブチル ４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で２時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで、使用した。
【０１９８】
ｃ）ジクロロメタン（２ｍｌ）中、((Ｓ)−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)ピペラジン−２−イル)メタノール (０.０７２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ)及び（Ｒ）−1−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸 (０．０７８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、続いてジクロロメタンにより希釈した。混合物を、脱イオン水により洗浄し、そして水層をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、３０−１００％酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０．０７２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２工程について３０％）を得た。
【０１９９】
ｄ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ２−((Ｓ)−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で３０分間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−３０％メタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.18-7.09 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.82-4.78 (m, 2 H), 4.64-4.60 (m, 1 H), 4.12-4.07 (m, 2 H), 3.76-3.58 (m, 4 H), 3.43-3.38 (m, 2 H), 2.90-2.76 (m, 2 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.20 (m, 3 H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０２．２、実測５０２．４）。
【０２００】
実施例２０：（（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図２３を参照のこと）
ａ）無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（実施例１４、工程aから調製された、１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２５℃で３時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水（１０ｍｌ）により希釈し、そして３０分間、撹拌した。固形物がこの間に形成し、そしてそれを濾過により集めた。黄色の固形物を真空下で乾燥し、所望する化合物（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０２０１】
ｂ）鉄粉末（１．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．２ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を、４：１のエタノール／脱イオン水（４０ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−（３−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−４−ニトロフェニル)−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、９０℃で１時間、撹拌下で加熱した。室温への冷却の後、混合物をセライトを通して濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。水層を酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９２％）。
【０２０２】
ｃ）酢酸（７ｍｌ）中、粗Ｎ−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−５−(（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル)ベンゼン−１，２−ジアミン（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ2、０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１８時間、撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により急冷した。次に、水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−５％メタノール）により精製し、所望する化合物（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
【０２０３】
ｄ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−６−(（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール (０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ)及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸 (０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０６４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより希釈した。混合物を脱イオン水により洗浄し、そして水層をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、５−２０％メタノール）により精製し、所望する生成物（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０２０４】
ｅ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、（Ｒ）−tert−ブチル ２−(（Ｒ）−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール−６−イル)−２−メチルピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−３０％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０２２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.15-7.14 (m, 2 H), 7.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.90-4.84 (m, 1 H), 4.58-4.54 (m, 1 H), 4.32-4.28 (m, 1 H), 3.97-3.74 (m, 3 H), 3.56-3.44 (m, 3 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.97-2.94 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 1 H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.47-1.25 (m, 2 H); Ｃ24Ｈ29Ｃｌ2Ｎ6Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝４８７．２、実測４８７．３）。
【０２０５】
実施例２１：（４−（１−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（（Ｒ）−ピペリジン−２−イル）メタノンの合成（図２４を参照のこと）
ａ）鉄粉末（１．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、４：１のエタノール／脱イオン水（７．５ｍｌ）、酢酸（６ｍｌ）及び６Ｎの塩酸（０．３ｍｌ）中、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−(１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−２−ニトロアニリン（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、９０℃で４５分間、加熱した。室温への冷却の後、混合物をセライトを通して濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。水層を酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、８３％）。
【０２０６】
ｂ）酢酸（６ｍｌ）中、（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−(１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ2（０．０９９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１８時間、撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により急冷した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１００％酢酸エチル）により精製し、所望する化合物（０．３２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０２０７】
ｃ）２：１のトルエン／エタノール（３．６ｍｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール (０．３２ｇ、０．８ｍｍｏｌ)、(Ｎ−t−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ボロン酸 ピナコールエステル (０．２７ ｇ、０．８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 (０．０４６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ)、及び２Ｍの炭酸カリウム水溶液（１．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により５分間パージし、そして次に、１００℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空下で濃縮した。得られる粗材料を、スラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、０−１００酢酸エチル）により精製し、所望する生成物（０．３３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０２０８】
ｄ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、（Ｒ）−t−ブチル ４−（１−（１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール−６−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで、、使用した（０．８５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２０９】
ｅ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、粗（Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−６−(１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３]トリアゾール (０．００９５ ｇ、０．２３ｍｍｏｌ)及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸 (０．０５４ ｇ、０．２３ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．８９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより希釈した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過紙、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで、使用した。
【０２１０】
ｆ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、粗(４−（１−(（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール−６−イル)−５，６−ジヒドロピリジン−1(２Ｈ)−イル)(（Ｒ）−ピペリジン−２−イル)メタノンの溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２０％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０４０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、３３％、２工程）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.42-7.36 (m, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 6.23 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.13-6.07 (m, 1 H), 4.32-4.10 (m, 2 H), 3.85-3.70 (m, 3 H), 3.27-3.24 (m, 1 H), 2.80-2.51 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.98-1.88 (m, 4 H), 1.81-1.51 (m, 2 H); Ｃ25Ｈ28ＣｌＦＮ5Ｏについて計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５１８．２、実測５１７）。
【０２１１】
実施例２２：（Ｓ）−４−（１−（（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノンの合成（図２５を参照のこと）
ａ）無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（実施例１４、工程aから調製された、１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ2ＮＥｔ（１．９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２５℃で２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を脱イオン水により希釈した。水層をジエチルエーテルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、３０−５０％酢酸エチル）により精製し、所望の化合物（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０２１２】
ｂ）鉄粉末（０．６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を、４：１のエタノール／脱イオン水（５０ｍｌ）中、(Ｓ)−t−ブチル ４−（３−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)−4−ニトロフェニル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり添加した。不均質混合物を、９０℃で１時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物をセライトを通して濾過し、そしてエタノールにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られる粗材料を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで使用した（０．８４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、９１％）。
【０２１３】
ｃ）ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、粗(Ｓ)−t−ブチル ４−（４−アミノ−３−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチルアミノ)フェニル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アソアミルニトリル（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１８時間、撹拌した。反応を、１Ｎの塩酸により急冷し、そして水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、４０−８５％酢酸エチル）により精製し、所望する化合物（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
【０２１４】
ｄ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、(Ｓ)−t−ブチル ４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール−６−イル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその混合物を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、０−２０％メタノール）により精製し、所望する化合物（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【０２１５】
ｅ）ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、((Ｓ)−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール−６−イル)ピペラジン−２−イル)メタノール (０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ)及び（Ｒ）−１−(t−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸 (０．０３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０．０５６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより希釈した。混合物を脱イオン水により洗浄し、そして水層をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製しないで、使用した（０．０７０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６７％）。
【０２１６】
ｆ）トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中、粗（Ｒ）−t−ブチル ２−((Ｓ)−４−（１−(（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル)エチル)−１Ｈ−ベンゾ[d][１，２，３]トリアゾール−６−イル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られる溶液を、室温で１時間、撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、そして水層をさらに、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中、５−２０％のメタノール）により精製し、標記化合物を白色固形物（０．０３２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.16-7.15 (m, 2 H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.24 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.78-4.74 (m, 1 H), 4.02-3.76 (m, 4 H), 3.62-3.54 (m, 2 H), 3.22-3.16 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 3 H), 2.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.96-1.73 (m, 6 H); Ｃ24Ｈ29Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2について計算されたＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ（[Ｍ＋Ｈ]+＝５０３．２、実測５０３．４）。
【０２１７】
生物学的実施例
生物学的実施例１：リガンド結合アッセイ
リガンド結合アッセイを用いて、ＣＣＲ（４）と、そのリガンドＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）との間の相互作用を阻止する有能なＣＣＲ（４）アンタゴニストの能力を決定した。ＣＣＲ（４）受容体を自然下で発現するＣＥＭ細胞（ＡＴＣＣ、ＶＡ）を、遠心分離し、そしてアッセイ緩衝液（２０ｍＭの ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．１、４０ｍＭのＮａＣｌ、１ ｍＭ のＣａＣｌ2、５ｍＭの ＭｇＣｌ2、０．１％ アジ化ナトリウム及び０．１％ウシ血清アルブミン）により、５×１０5個の細胞／ｍｌの濃度まで再懸濁した。結合アッセイを次の通りに設定した。最初に、０．１ｍｌの細胞（５×１０4個の細胞／ウェル）を、化合物を含むアッセイプレートに添加し、スクリーニングのための約２−１０μＭの各化合物の最終濃度（又は化合物ＩＣ５０決定のための用量応答の一部）を得た。次に、約５０ｐＭの最終濃度（約３０，０００ｃｐｍ／ウェルを生成する）まで、アッセイ緩衝液により希釈された１２５Ｉ標識されたＴＡＲＣ（PerkinElmer; Waltham, MAから入手された）０．１ｍｌを添加し、プレートを密封し、そしてシェーカープラットホーム上で２５℃で約３時間インキュベートした。反応物を、真空細胞ハーベスター（Packard Instruments; Meriden, CT）上で、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液下でプレソーキングされたＧＦ／Ｂガラスフィルターに吸引した。シンチレーション液（５０μｌ；Microscint 20, Packard Instruments）を、各ウェルに添加し、プレートを密封し、そして放射能を、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Packard Instruments）で測定した。希釈剤のみ（総計数用）又は２０μMの化合物の何れかを含む対照ウェルを用いて、化合物についての総阻害率を計算した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca)からのコンピュータ・プログラム・プリズムを用いて、ＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値は、受容体に対する標識されたＴＡＲＣの結合を、５０％低めるのに必要とされるそれらの濃度である。１００ｎＭ未満の結合アッセイにおけるＩＣ５０値を有する図２６における化合物は、（＋＋＋）として分類され；１００−５００ｎＭは（＋＋）として分類され；そして５００ｎＭ以上は、（＋）として分類される。
【０２１８】
生物学的実施例２
血清走化性アッセイを用いて、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ（４）を通して介在する移行を阻止する有用な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、日常的に、５μｍの細孔サイズのポリカーボネート膜を備えたChemoTX（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて実施された。そのようなアッセイを開始するために、ケモカイン受容体発現細胞（例えば、ＣＣＲ（４）アッセイに関しては、ＣＥＭ細胞）を、室温で４００ｘｇでの遠心分離により集め、次に、ヒト血清において５０００万／ｍｌで懸濁した。次に試験される化合物又はその溶媒（ＤＭＳＯ）の等量が、０．２５％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度で、細胞／血清混合物に添加された。これとは別に、組換えヒトＣＣＬ２２（ＭＤＣ）を、走化性緩衝液（ＨＢＳＳ＋０．１％ＢＳＡ）により希釈し、これは一般的に０．０１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲に及び、この後、２９μｌの希釈されたケモカインをChemoTX（登録商標）プレートの下方のウェルに配置した。５μｍ（細孔サイズ）のポリカーボネート膜を、プレート上に配置し、そして２０μｌの細胞／化合物混合物を、膜の各ウェル上に移した。プレートを、３７℃で９０分間インキュベートし、この後、ポリカーボネート膜を除き、そして５μｌのＤＮＡ−挿入剤CyQUANT（Invitrogen, Carlsbad, CA）を、下方ウェルに添加した。移行した細胞の数に対応する蛍光の数を、Spectrafluor Plus プレートリーダー(TECAN, San Jose, CA)を用いて測定した。
【０２１９】
生物学的実施例３
本発明の化合物を、オキサゾロンにより誘発された、皮膚遅延型過敏症のマウスモデルにおいて評価した。手短には、生後８−１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスの毛剃りされた腹部上を、エタノールに溶解されたオキサゾロンの１％溶液により、ゼロ日で、局部的に増感した。増感後６日で、マウスは、ビークル、又は増加する用量の本発明の化合物１．００５の何れかを、右耳上をエタノール中、オキサゾロンの０．５％溶液による局所攻撃の直前及び４時間後、経口投与された。次の日（７日目）、耳の厚さを、カリパス測定により測定した。化合物により処理された動物は、ビークル処理された対照に比較して、耳の腫張をかなり減少させ、このことは、化合物が、オキサゾロン誘発性皮膚過敏症の減少に介在したことを示唆する。
【０２２０】
生物学的実施例４
本発明のＣＣＲ（４）化合物を、アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて評価した。ゼロ日及び１０日目、ミョウバンアジュバント中、ＯＶＡによりマウスを増感することにより、生後８−１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、喘息を誘発した。２０日目、マウスを、ＰＢＳ中、ＯＶＡにより鼻腔内攻撃し、気道炎症を誘発した。マウス群は、ビークル、又は増加する用量の本発明の化合物１．００５により、２０日目から出発して、２３日目まで続いて処理された。動物は続いて、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中、細胞浸潤のための鼻腔内ＯＶＡ攻撃の２３日後、分析された。本発明の化合物により処理されたマウスは、試験されたすべての用量で、ビークル処理されたマウスに比較して、ＢＡＬ白血球数の有意な減少を示した。
【０２２１】
生物学的実施例５
この実施例は、リウマチ様関節炎の処理についてＣＣＲ（４）アンタゴニストの効能を評価するための手順を記載する。リウマチ様関節炎の動物モデルを、選択されたアジュバント中、タイプIIコラーゲンを、齧歯動物に注入することにより、それらに誘発することができる。群当たり１５匹の遺伝的感受性のマウス又はラットから成る一連の３種類の齧歯群は、０日及び２１日で、完全フロントアジュバントにおいて乳化されたタイプIIコラーゲンを、皮下又は皮内注射される。１つのシリーズの齧歯類はさらに、初期増感で、及びその後の異なった投与スケジュールで、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％をｉ．ｐ．下で受ける。第二シリーズは、初期増感で及びその後の異なった投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受ける齧歯類の群から成る。正の対照として作用する第三シリーズの齧歯類は、初期増感で、及びその後の異なった投与スケジュールで、マウスＩＬ−１０  ｉ．ｐ．又は抗−ＩＮＦ抗体  ｉ．ｐ．処理される群から成る。動物は、腫れた関節又は足の進行について週３〜８までモニターされ、そして標準疾患重症度規模で格付けされる。疾患重症度は、関節の組織学的分析により確認される。
【０２２２】
生物学的実施例６
この実施例は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のためのＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。雌ＮＺＢ／Ｗ  ＦＩマウスは、タンパク尿、血清自己抗体、糸球体腎炎及び結果的に死亡により特徴づけられる、生後６カ月の時点で開始するＳＬＥ様病理を自発的に進行せしめる。群当たり２０匹のマウスを含む、３種のシリーズのＮＺＢ／Ｗ  ＦＩマウス群を、次の通りにＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、離乳後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、離乳後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウスの群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、離乳後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、与えられる抗−ＩＬ１０抗体により処理される群から成る。疾患の進行を、最終的な死亡率、腎組織学、血清自己抗体レベル及びタンパク質尿の面でモニターする。
【０２２３】
生物学的実施例７
この実施例は、悪性腫瘍の治療のためのＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。正常マウス株は、種々の十分に特徴づけられているマウス腫瘍系、例えばＯＶＡによるワクチン接種に続いての腫瘍特異的抗原応答の評価を容易にするために、ＯＶＡによりトランスフェクトされたマウス胸腺腫ＥＬ４により移植され得る。それらの腫瘍モデルの何れかからの３種のシリーズのマウス群を、次の通りに、ＣＣＲ（４）アンタゴニスト有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、腫瘍移殖後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、腫瘍移殖後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウスの群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、腫瘍移殖後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、i.p.下で与えられる抗−ＩＬ４抗体、抗−ＩＦＮｇ 抗体、ＩＬ４又は ＴＮＦにより処理される群から成る。効率は、退行に対する腫瘍増殖を通してモニターされる。ＯＶＡトランスフェクトされたＥＬ４胸腺腫モデルの場合、細胞溶解性ＯＶＡ特異的応答が、インビトロでＯＶＡにより、排出するリンパ節細胞を刺激し、そして７２時間での抗原特異的細胞毒性を測定することにより、測定され得る。
【０２２４】
生物学的実施例８
この実施例は、乾癬におけるＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。乾癬の齧歯類モデルは、免疫不全受容体ＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウス中に、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から得られた精製Ｔ細胞集団（ＣＤ４５Ｒｂｈｉ  Ｔ細胞とも称する）を、静脈内トランスファーすることにより得られる。マウスは、その移行後８週までに、耳、足及び尾にヒト乾癬の徴候に類似する、発赤、腫張及び皮膚病変の徴候を発症する。群当たり１０−１５匹のＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウスを含む３種のシリーズのマウス群は、精製ＣＤ４５Ｒｂｈｉ  Ｔ細胞を注射される。１つのシリーズのマウスは、さらに、最初の細胞トランスファーで、及びその後の異なった投与スケジュールで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．下で受ける。第２シリーズは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウスの群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、ＩＦＮｇ又はＴＮＦ、又はサイトカインＩＬ−１０の何れかに対する抗体により処理される群から成る。動物は、細胞トランスファー後３ヶ月間、乾癬様病変の進行についてモニターされた。
【０２２５】
生物学的実施９
この実施例は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）におけるＣＣＲ（４）アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。ＩＢＤ（クローン病及び潰瘍性大腸炎も包含する）のいくつかのマウスモデルは開発されている。それらのいくつかは、一定のサイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ−１０又はＩＬ−２）が枯渇されている、遺伝的に操作されたトランスジェニックマウスにおいて生じる自発的モデルである。ＩＢＤの別のマウスモデルは、特定の表面マーカー表現型（すなわち、ＣＤ４５  ＲＢｈｉ）を担持するＣＤ４＋Ｔリンパ球の高度に精製された集団を、ＳＤＩＤマウス中にトランスファーすることにより得られる。それらのモデルの何れかからの３種のシリーズのマウス群が、次の通りに、ＣＣＲ（４）アンタゴニスト有効性を評価するために使用され得る。１つのマウス群は、さらに、トランスジェニックマウスにおける自発的モデルの場合、離乳後すぐに、又は細胞トランスファーモデルについては、ＳＣＩＤマウス中への細胞トランスファーの時点で、及びその後の種々の投与で、ＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％をｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、トランスジェニックマウスにおける自発的モデルの場合、離乳合すぐに、又は細胞トランスファーモデルについては、ＳＣＩＤマウス中への細胞トランスファーの時点で、及びその後の種々の投与で、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ（４）アンタゴニストを受けるマウス群から成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、トランスジェニックマウスにおける自発的モデルの場合、離乳合すぐに、又は細胞トランスファーモデルについては、ＳＣＩＤマウス中への細胞トランスファーの時点で、及びその後の種々の投与で、、ＩＦＮｇ又はＴＮＦ、又はサイトカインＩＬ−１０の何れかに対する抗体により処理される群から成る。マウスは、疾患の進行について６−８週間、評価され、最初に、体重減少及び／又は脱腸を通して、及び最終的に、動物の結腸及び腸管の組織学的評価によりモニターされる。
【０２２６】
生物学的実施例１０
マウスＲＥＮＣＡ腫瘍モデルは、特に肺への自発的転移を参照して、成人腎細胞癌の進行を模倣し、そして固形腫瘍についてのモデルとして役立つ。生後６−８週の雌のＢａｌｂ／ｃマウスが、約５×１０5個のＲＥＮＣＡ細胞（マウス腎腺細胞；ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２９４７）により、腎被膜下で接種され、そして腎腫瘍増殖が２２日間にわたって観察され、そして肺転移が早くも１５日目に観察される。動物は、ビークル又は本発明の化合物は、一次増殖に対する効果をモニターするために腫瘍移植の時点から、又は転移に対する化合物の効果をモニターするために、後の時点（例えば、７日目）で、毎日皮下投与される。一次腫瘍領域を、機械式キャリパーを用いて、週２度、測定する。腫瘍体積は、式ｖ＝ｐａｂ２／６（ここで、ａは最長径であり、そしてｂは、ａに対して垂直な次に長い直径である）により計算される。転移腫瘍体積又は発生率の低下は、この適応症における化合物の有効性を示している。
【０２２７】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は単なる例示目的であり、そして種々の修飾又は変更が当業者に示唆され、そして本出願及び添付の特許請求の範囲内に包含されるべきであることは理解されている。
【０２２８】
本明細書に引用されるすべての出版物、特許及び特許出願は、すべての目的のために、その全体が参照として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２６Ｅ】
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【図２６Ｆ】
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【図２６Ｇ】
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【図２６Ｈ】
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【図２６Ｉ】
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【図２６Ｊ】
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【図２６Ｋ】
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【図２６Ｌ】
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【図２６Ｍ】
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【図２６Ｎ】
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【図２６Ｏ】
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【図２６Ｐ】
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【図２６Ｑ】
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【図２６Ｒ】
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【国際調査報告】
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