(57)【要約】本発明は、キャニスタを有する加圧式定量吸入器であって、前記キャニスタが、チオトロピウム塩とＨＦＡ噴射剤を含む製剤を含んでおり、前記吸入器が吸入作動式吸入器である、加圧式定量吸入器に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャニスタを有する加圧式定量吸入器であって、前記キャニスタが、チオトロピウム塩とＨＦＡ噴射剤を含む製剤を含んでおり、前記吸入器が吸入作動式吸入器である、加圧式定量吸入器。
【請求項２】
前記チオトロピウム塩が臭化チオトロピウムである、請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
前記ＨＦＡ噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ及び／又はＨＦＡ２２７である、請求項１または２に記載の吸入器。
【請求項４】
前記製剤が懸濁液製剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項５】
前記製剤が溶液製剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項６】
前記溶液製剤がさらに第一の共溶媒を含む、請求項５に記載の吸入器。
【請求項７】
前記溶液製剤が、前記第一の共溶媒より高い沸点を有する第二の共溶媒をさらに含む、請求項６に記載の吸入器。
【請求項８】
前記溶液製剤が、鉱酸もしくは有機酸をさらに含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項９】
前記溶液製剤が、チオトロピウム塩、エタノール、水、クエン酸、ＨＦＡ１３４ａおよび任意にグリセロールを含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の吸入器。
【請求項１０】
前記吸入器が、
キャニスタから計量された用量の製剤を放出するために、キャニスタの内部バルブを作動させることができる前負荷をかけるための弾性的に変形可能な部材、
エアロゾル・バルブの作動を妨げることができる抵抗空気圧力をかけるためのメカニズム、および、
前記前負荷にエアロゾル・バルブを作動させ、計量された用量の製剤を投薬するために、前記抵抗空気圧力を解放することができる吸入作動式解放装置
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吸入器に関し、より具体的には、チオトロピウムを肺に投与するための吸入器に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオトロピウムは抗コリン薬であり、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者の症状を軽減するために、気管支拡張薬による維持療法として知られている。チオトロピウムは、吸入用粉末あるいは吸入用溶液の形態で、スピリーバ（登録商標）として販売されている。
【０００３】
チオトロピウムは、四級アンモニウムカチオンを含み、典型的には以下の構造を有する臭化物塩として使用される。
【化１】
2015502220.tif 000002
【０００４】
抗コリン薬は、アセチルコリンの気管支収縮効果を弱める活性医薬品である。抗コリン作用薬は、一般的には、２種類のアセチルコリン・レセプターのどちらかの可逆的競合阻害薬であり、抗ムスカリン剤はムスカリン性アセチルコリン・レセプターに作用し、抗ニコチン剤は、ニコチン性アセチルコリン・レセプターに作用する。チオトロピウムは、抗ムスカリン剤の一例である。これは、気管支平滑筋組織中のムスカリン受容体のサブタイプＭ1-Ｍ3をブロックする。Ｍ1とＭ3レセプターが、気管支収縮を仲介する一方、Ｍ2レセプターは、アセチルコリンのリリースを阻害し、それゆえフィードバック阻害を提供する。非選択的抗ムスカリン剤によるＭ2レセプターの遮断は、それゆえ、アセチルコリンのリリースの増加をもたらす可能性があり、それは他のムスカリン・レセプターの遮断に打ち勝つかもしれない。チオトロピウムは、Ｍ1とＭ3レセプターからよりもＭ2レセプターからより急速に解離し、それゆえ、気管支収縮を仲介するレセプターに選択的に拮抗する（すなわち、それは動的な選択性を示す）。
【０００５】
チオトロピウムは、それゆえ、長時間作用型の特異的ムスカリン受容体遮断薬である。チオトロピウムの高い  と遅いレセプター解離は、ＣＯＰＤを有する患者における有意で長時間作用する気管支拡張と相関する。この極度に遅い解離は、３６時間を超える半減期を提供する。それにひきかえ、従前から使用されてきた拮抗薬（アトロピンおよびイプラトロピウム等）は、Ｍ1-Ｍ3レセプターを遮断する非選択的ムスカリン性である。チオトロピウムの長時間活性は、チオトロピウムが１日１回投与でよいという効果をもたらす。これに対して、イプラトロピウム（アトロベント[登録商標]）は１日４回の投与を必要とする（M.C. Durham "Tiotropium (Spiriva): a once-daily inhaled anticholinergic for chronic obstructive pulmonary disease" BU C Proceedings, 2004,17, 366-373 および Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802参照）。
【０００６】
高い効力と長時間持続する作用は、チオトロピウムが非常に効果的な気管支拡張薬であるという結果をもたらす一方、もしチオトロピウムが不注意で目に送達された場合、望ましくない副作用という大きなリスクも伴う。チオトロピウムが特別なリスクを提示する理由は、ムスカリン受容体が、目の中で多数の重要な生理的プロセスを調節するためである。特に、目への局所送達は、瞳孔の散大（散瞳）、場合によっては、調節麻痺（毛様体筋麻痺）をもたらしうる。
【０００７】
この欠点は、広く報告されている。ある文献（S.I. Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802）は、チオトロピウムの長い半減期（３６時間を上回る）について論じ、７９６頁で「もし眼の中に直接スプレーすれば、局所作用が発生しうる」と警告している。ある文献（The Nurse's Drug Handbook, Tenth Edition, Ed. A. Sibley, Jones & Bartlett Learning, 2011）は、チオトロピウムが不注意に目に投与された場合の、散瞳と毛様体筋麻痺のリスクに言及している。現在市場に出ている市販品である、スピリーバ（登録商標）ハンディヘラー（登録商標）の製品概要（ＳｍＰＣ）は、「患者は目に薬剤粉末が入らないよう注意すべきである。これは、沈殿あるいは狭隅角緑内障、眼の痛みもしくは不快感、一時的な視野のぼやけ、視覚の光ぼけ、結膜充血や角膜浮腫によるレッドアイに関連する着色イメージの悪化をもたらす可能性があることを患者に忠告する」と警告している。同様の警告が、ソフト-ミスト スピリーバ（登録商標）レスピマット（登録商標）製品のために提供されている。
【０００８】
目への不注意な投与の最も重大なリスクは、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）の使用で生じる。ｐＭＤＩは、緊急治療室を除いて、薬物の肺内投与の最も好ましいアプローチである。使用がより容易な傾向があるため、一般に、患者コンプライアンスはｐＭＤＩでより高い。さらに、ＤＰＩとソフト-ミスト吸入器は、粉末状の活性成分のごく一部のみが肺に実際に吸入されるという欠点を有する。しかしながら、ｐＭＤＩは、目への薬物の偶発的な送達を導く可能性が最も高いタイプの送達装置である。
【０００９】
市場に出ている２つの製品が、吸入器が加圧されていないため、目への偶発的な送達が起こりにくいドライパウダー吸入器（ハンディヘラー[登録商標]）と、不注意に目にスプレーされる可能性がｐＭＤＩより小さい低圧ミストを生成するソフト-ミスト吸入器（レスピマット[登録商標]）であることは、注目すべきことである。
【００１０】
さらに、ある文献（Anticholinergic Agents in the Upper and Lower Airway, Ed. S.L Spector, Marcel Dekker, Inc., 2005）は３７頁のチオトロピウムに関する議論の中で、「副作用は、臨床的に有用な用量では、問題となるように思われない、とはいえ、目の接触を防ぐことは重要であるだろう；定量吸入器よりむしろドライパウダー吸入器構造が最も適切かもしれない」と説明する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】M.C. Durham "Tiotropium (Spiriva): a once-daily inhaled anticholinergic for chronic obstructive pulmonary disease" BU C Proceedings, 2004,17, 366-373
【非特許文献２】S.I. Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802
【非特許文献３】The Nurse's Drug Handbook, Tenth Edition, Ed. A. Sibley, Jones & Bartlett Learning, 2011
【非特許文献４】Anticholinergic Agents in the Upper and Lower Airway, Ed. S.L Spector, Marcel Dekker, Inc., 2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それゆえ、チオトロピウム塩送達のためにｐＭＤＩを使用することに反対する理にかなった技術的な理由がある。それゆえ、当該技術分野には、目への不注意な送達の危険を伴わず、肺にチオトロピウム塩を投与するための効果的なアプローチに対するニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、キャニスタを有する加圧式定量吸入器であって、前記キャニスタが、チオトロピウム塩とＨＦＡ噴射剤を含む製剤を含んでおり、前記吸入器が吸入作動式吸入器である、加圧式定量吸入器を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
このように、吸入作動式吸入器（ブレス-作動式吸入器としても知られる）を使用することによって、目への不注意な投与の重大なリスクを伴わずに、加圧噴射剤システム（pressurised propellant system）を使用して、投与の利益を得ることができる。
【００１５】
本発明は、添付の図面を参照して、以下に説明される。
図１は、本発明に係る吸入作動式吸入器の断面図を示す。
図２は、図１に示す吸入器の中で使用するためのダイヤフラムの拡大図を示す。
図３は、（ａ）作動前および（ｂ）作動状態の位置における前記ダイヤフラムの拡大図を示す。
【００１６】
吸入器
標準的なｐＭＤＩは、当該技術分野で周知である（例えば、Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds. D. Ganderton and T. Jones, VCH Publishers, 1987, p.87-88 あるいは、Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Second Edition, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, p.476参照）。ｐＭＤＩは一般的に、マウスピースを有するアクチュエータ・ハウジング内に位置する薬剤含有キャニスタを有する。キャニスタは通常、計量バルブ・アセンブリを備えた圧着蓋を有するアルミニウムカップから形成される。前記計量バルブ・アセンブリは、突出型のバルブステムを備えており、当該バルブステムはアクチュエータ・ハウジング内のステムブロック内に押し込んで挿入される。
【００１７】
作動させるために、ユーザーは、キャニスタの閉端部に圧縮力をかける。計量バルブ・アセンブリの内部コンポーネントは、作動させるために、１５〜３０Ｎの圧縮力（通常、２０Ｎ付近）が必要とされるように負荷されたバネである。この圧縮力を受けて、キャニスタは、約２〜４ｍｍの間の量で、に対し軸方向に動く。この程度の軸方向運動は、計量バルブを作動させ、計量された量の製剤をバルブステムを通して提供する。これはその後、ステムブロックの分配ノズルのオリフィスを経てマウスピース中に放出される。この時点で、マウスピースを通じて吸入しているユーザーは、一回分の活性成分を受け取るだろう。
【００１８】
吸入作動式吸入器は、同様の原理で作動するが、ユーザーがキャニスタに手動で圧縮力をかける必要はなく、吸入の動作が吸入器を作動させる。好適なブレス-作動式吸入器は当該技術分野で知られている。例えば、ＷＯ９２／０９３２３、ＧＢ２２６４２３８およびＷＯ０１／９３９３３参照。
【００１９】
図１は、通常断面が円筒形である本体４００を有しており、一端側にマウスピース部４０５を、他端側に空気吸入口４２０を備えた後端キャップ４０７を有する吸入器を示す。一般的に円筒形状の既知のタイプのエアロゾル投与キャニスタ２５が、吸入器の本体内に格納されている。エアロゾル投与キャニスタは、エアロゾル投与バルブ（図示しない）を含むステム４０を有する。孔１５は、それがエアロゾル投与キャニスタ２５のステム４０上の気密シールを形成するように設けられる。ショルダー４５は、ステム４０の位置を制限・決定し、それにより同じく、本体４００内のエアロゾル投与キャニスタ２５の位置を決定する。通路５０は、孔１５から延び、分配ノズル５５と相互接続するためにショルダー４５から続く。
【００２０】
投与キャニスタの反対側の端部は、本体４００と同様の断面のスリーブ４２０内に収容される。スリーブ４２０と本体４００の両方の縦軸は、通常、同軸性である。前記スリーブは、本体の内壁とゆるくスライドするように接触されており、スリーブのそばを通り、本体内に空気が自由に通過できるように、その壁面に複数の溝４３０を有していてもよい。スリーブ４２０は、今から説明するように、本体４００の上端部と連結しているダイヤフラム４４０との連結により、適所に保たれてもよい。このようにして、スリーブ４２０は、本体の上端部から効率的に吊り下がる。
【００２１】
例えば、剛性の円盤状部４４１、フレキシブルな通常円筒形の壁部４４５および固いコネクタ部４４７を含んでいる成形により作られたフレキシブルなダイヤフラム４４０（図２に単独で示される）の一端は、スリーブ内の特別の目的で作られた溝４５０に取り付けられる（例えば、スナップフィットにより）。ダイヤフラムのさらなる成形リップ４７０は、圧縮バネ４６０の一端にぴったりフィットされる。圧縮バネはこのようにして配置され、スリーブ上で自由に行動できる。圧縮バネの他端は、本体４００の上部に格納された主に円筒形のフランジ付きインサート４８０内の環状ショルダー４８１によって位置決めされる。このインサートは、フレキシブルなダイヤフラム４４０の円盤状部４４１がスナップフィットされる溝４９０を含む。
【００２２】
ダイヤフラムのコネクタ部４４７とスリーブ内の溝４５０の間の接合は、気密となるように構成され、且つ、吸入器の休止位置（非作動時の位置）において、２つの表面が近接近し、それらの間の閉鎖空間がごくわずかとなるように、スリーブの上面４２２の形状はダイヤフラムの内部形状と一致するように構成される。
【００２３】
円筒形のインサート４８０は、吸入器の本体に取り付けられた後端キャップ４０７によって一定の場所に保たれる。これは、空気吸入口スロット４２０とダイヤフラムの剛性部分４４１の間にチャンバー５９０を形成する。このチャンバーは、空気が空気吸入口スロット４２０からマウスピース４０５に通過できるように、一以上の空気経路５８０を備えている。ダイヤフラムの剛性の円盤状部４４１はまた、インサート４８０に枢動可能に接続されたベーン５５０に設けられたバルブ・シール（フラップ）５４０によって普通は覆われている小さなバルブ・ポート４９５を含む。
【００２４】
休止位置におけるベーン５５０は、空気吸入口とマウスピースの間の圧力低下によって休止位置から動けるように、空気吸入口４２０とマウスピースにつながる空気経路５８０の間で、チャンバー５９０を分割する。作動位置へのベーンの一回の動きで、バルブ・シール（フラップ）５４０は、バルブ・ポート４９５を開くのに十分動かされる（ベーン５５０は、図示しない軽いバネの屈曲、重しあるいは磁石によって閉じるように付勢されてもよい）。
【００２５】
図１に示されるように、ピボット５００を有する本体の端部は、ピボットを操作するダスト・キャップと一体になったカム５２０を受けるように構成された凹部を有する。前記凹部は、さらに、本体４００の内壁内に成形された同様の通路と連絡する通路を含む。内スリーブ４２０の下縁から延びるカム従動子５３０は、ダスト・キャップが閉鎖位置にあるとき、内スリーブがカム従動子から力を受けその最上位となるように、カムに作用する。
【００２６】
ダスト・キャップがその開放位置に回転される時、カム輪郭は、カム従動子が、吸入器を作動させるのに十分な量で、下向きに自由に動く輪郭となる。
【００２７】
休止位置では、ダスト・キャップ５１０が閉じられ、カム従動子５３０は、ダイヤフラム４４０と内スリーブの上面４２２の間に挟まれた閉鎖空間が最少となり、バネ４６０が圧縮されるように、内スリーブ４２０をその最上位に押さえる。バルブ・ポート４９５は、バルブ・シール（フラップ）５４０で閉鎖され、スリーブ４２０はエアロゾル缶２５の上端から離れ、したがって、無負荷である。
【００２８】
ダスト・キャップが開かれると、一体カム５２０が回転し、カム従動子５３０がＡＡ量下がる。内スリーブはバネ４６０の作用で下向きの力を受ける。内スリーブが下側に動くと、ダイヤフラム４４０とスリーブの間に囲まれた容積が、ＡＡと等しいかより少ない線当量Ａ’Ａ’分増加する。バルブ・ポート４９５は閉じているので、これは、内部に、低圧ボリュームあるいはほぼ真空を作り出す（図２）。囲まれた容積６００と気圧の間の圧力差の影響で、内スリーブは、前記の作用に抵抗する傾向がある。内側スリーブが下向きに動くと、それがエアロゾル缶２５と接触し、エアロゾル・バルブ（図示しない）を押し始める。
【００２９】
内スリーブの下降運動は、バネ４６０の圧縮力と、前記圧力差とエアロゾル・バルブの圧迫によって生じた抵抗力の間の力のバランスがとれるまで続く。吸入器の配置は、エアロゾル・バルブがそれを作動させるのに十分に圧迫される前に、このバランスが生じるようにアレンジされる。
【００３０】
典型的なエアロゾルは、作動のために約２０Ｎの力を必要とする。バネ４６０は、従って、より大きな力、好ましくは１０％〜５０％大きい力を提供すべきである。
【００３１】
内スリーブがエアロゾル缶と接触する前に力のバランスがとれるよう（バネの力が、圧力差の効力により内スリーブに生じた抵抗力と釣り合うよう）、アレンジすることも可能である。
【００３２】
マウスピース４０５を通じた患者による吸入により、小さな圧力差が、一端に向かって旋回するベーン５５０を超えて生じる。前記圧力差は、ベーンを休止位置から作動位置に動かす。前記ベーンとチャンバー５９０内の空気経路５８０の設計は、作動位置において、空気が、空気吸入口４２０から患者に自由に流れることができるようになっている。
【００３３】
ベーン５５０の動きは、バルブ・シール（フラップ）５４０を、バルブ・ポート４９５を密閉する位置から動かす。バルブ・ポートの開放は、前記閉鎖空間が気圧に達するように、ダイヤフラムと内スリーブの間の間隙６００内に空気を流入させる。これは、スリーブ４２０とキャニスタ２５に作用する力の不均衡を引き起こす。スリーブとキャニスタはバネ４６０によって下向きに力を受け、患者が息を吸うのと同時に、分配ノズル５５を通じて、マウスピース内へ計量された用量の薬物を放出させる。このようにして、患者は計量された用量の薬物と共に空気を吸入する。
【００３４】
患者による前記用量の吸入後、ダスト・キャップ５１０は閉鎖位置に戻される。これはカム５２０を回転させ、カム従動子５３０に力をかける。これは今度は、内スリーブ４２０に作用して、それを上向きに動かし、バネ４６０を圧迫し、ダイヤフラムと内スリーブの上面４２２の間の間隙６００を塞ぐ。これは閉鎖空間６００の外へ追い出し、バルブ・ポート４９５を通じ、フラップ５４０を持ち上げて逃がす。バルブ・シール（フラップ）は閉鎖位置に軽く付勢されているだけであるため、前記閉鎖空間からの空気の流出にほとんど抵抗を示さない。自らのエアロゾル・バルブのバネの動きで、エアロゾル缶は休止位置に自由に戻ることができる。
【００３５】
使用時、患者はエアロゾル投与キャニスタを本体の中に装着する。エアロゾル・キャニスタは、並目ねじによって本体４００の中に装着されてもよい（例えば、線Ｉ−Ｉ付近）。本体４００の一部を回して外すと、エアロゾル缶を挿入できる。本体４００はその後、缶の上端の上に内スリーブを配置して元に戻され、吸入器は使える状態となる。前述のように、吸入器は密閉ユニットとして製造されることもできる。
【００３６】
吸入器は、ユーザーもしくは吸入器へ調節された空気流を提供するための手段を備えていてもよい。したがって、音波装置（例えば、リード）が備え付けられ、吸気流が事前に設定されたレベルより大きいとき、例えば、１分あたり３０〜５０Ｌを超えるとき、音を出してもよい。音波装置は、マウスピース９５の中もしくは空気吸入口４２０の下に配置されてもよい。前記の音は、患者によりゆっくりした速度で呼吸するよう警告を発する。
【００３７】
吸入器は、ある事前に決められた空気流速度、例えば１分あたり１０〜３０Ｌを下回ると、作動しないような手段を備えていてもよい。一実施形態では、ベーン５５０あるいは１１０は、予め定められた最少空気流が、ベーンを作動位置に動かしバルブ・シールを開放するのに必須となるように、バネによって付勢される。
【００３８】
その結果、好ましい実施形態では、本発明の吸入器は、
キャニスタから計量された用量の製剤を放出するために、キャニスタの内部バルブを作動させることができる前負荷（あらかじめ加えられた負荷）をかけるための弾性的に変形可能な部材４６０、
エアロゾル・バルブ４０の作動を妨げることができる抵抗空気圧力をかけるためのメカニズム４４０、４９５、５４０、および、
前記前負荷にエアロゾル・バルブ４０を作動させ、計量された用量の製剤を投薬するために、前記抵抗空気圧力を解放することができる吸入作動式解放装置５４０
を含む。
【００３９】
吸入器の本体は、好ましくは、ポリプロピレン、アセタールもしくは成形ポリスチレン等のプラスチックから製造される。しかしながら、それは、金属もしくは他の適切な材質から製造されてもよい。
【００４０】
製剤
本発明の製剤は、懸濁液製剤であっても溶液製剤であってもよい。
【００４１】
チオトロピウム塩はほとんどの場合、ＨＦＡ噴射剤中に不溶であるため、何らかのさらなる物質がなければ、チオトロピウム塩は、懸濁液製剤を形成するであろう。本発明において適切な懸濁液は、ＵＳ２００４／０１８１５３に述べられている。この文献は、懸濁液として処方されるＨＦＡ１３４ａもしくは２２７中の臭化物一水和物を開示している。それは任意で、前記懸濁液を安定させるための他の賦形剤（界面活性剤等）を含んでもよい。界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ミバセット（Myvacet）９−４５、ミバセット９−０８、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブリジ（Brij）、オレイン酸エチル、トリオレエート、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、あるいはそれらの組み合わせである。
【００４２】
対照的に、溶液製剤は単一の均一相である。従って、前記チオトロピウム塩は、噴射剤中に溶解され、一般的に、前記活性成分を可溶化するための共溶媒が存在する。活性成分が噴射剤システムに溶解されているので、このアプローチは、ｐＭＤＩの分配ノズル開口部（オリフィス）の封鎖の可能性、懸濁粒子の物理的不安定性および界面活性剤等の懸濁剤を使用する必要性等の問題を回避する。溶液製剤は、また製造もより容易である。
【００４３】
溶液製剤は溶液であるため、前記製剤は界面活性剤（懸濁液製剤中に活性成分の懸濁粒子を安定化するために使用される）の存在を必要としない。したがって、前記製剤への界面活性剤の添加は必要ではなく、それゆえ、本発明の溶液製剤は好ましくは実質的に界面活性剤を含まない（例えば、前記溶液製剤は、製剤の総重量に対して０．０００１重量％未満の界面活性剤を含む）。
【００４４】
本発明の溶液製剤は、好ましくはさらに、第一の共溶媒、より好ましくはエタノールを含む。前記エタノールは、好ましくはＵＳＰによる無水エタノールである。エタノールは好ましくは、製剤の総重量に対して、１２〜２０重量％、より好ましくは１２〜１５重量％含まれる。
【００４５】
前記溶液製剤はまた、水、好ましくはＵＳＰによる精製水を含んでもよい。水は好ましくは、製剤の総重量に対して、１．００重量％未満、より好ましくは０．１５〜０．７５重量％、最も好ましくは０．３０〜０．６０重量％で存在する。
【００４６】
前記溶液製剤は、好ましくはさらに鉱酸もしくは有機酸を含む。前記酸は、共溶媒の存在下でチオトロピウム塩の化学分解を防ぐのに役立つ。最も好ましい酸はクエン酸であり、好ましくはＵＳＰによる無水クエン酸である。酸の量は、製剤の総重量に対して、おおよそ０．５重量％未満、より好ましくは０．０５〜０．１０重量％、最も好ましくは０．０５〜０．０８重量％である。
【００４７】
２つの好ましい製剤は以下の通りである：
【表１】
2015502220.tif 000003
それらは、５０μＬのバルブから、一作動あたり、バルブ外に、６．３μｇの臭化チオトロピウムとして５．２５μｇのチオトロピウムを送達する。
【００４８】
上述したように、吸入器を作動すると、計量された用量の製剤が吸入器から放出される。計量された用量の製剤は、バルブステムとステムブロックを通過し、ステムブロックの分配ノズルのオリフィスを経て、マウスピース中に放出され、患者に送達される。放出の際、噴射剤は、エタノールと水の小液滴中に溶解している活性成分を残して急速に蒸発し、エタノールと水は同じくある程度蒸発する。液滴の粒径は、使用するエタノールと水の正確な量、分配ノズルのオリフィスのサイズ、噴霧力、プルーム・ジオメトリ（plume geometry）等を含む多数のファクターによって決まる。しかしながら、通常、前記液滴は直径５ミクロン未満である。いくつかの用途にとって、前記液滴サイズは、最適な肺沈着には小さすぎるかもしれない。そのようなケースでは、前記第一の共溶媒より高い沸点を有する第二の共溶媒が使用されてもよい。例えば、前記第一の共溶媒はエタノールであってもよく、前記第二の共溶媒はグリセロールであってもよい。グリセロールは、エタノールより揮発性が小さく、したがって、作動の際の蒸発がより少なく、そのことによって、より大きい液滴を供給する（より大きいとは、それらがＮＧＩによる測定で、より大きい空気動力学的中央粒子径を有することを意味する）。したがって、より好ましい実施形態では、本発明の溶液製剤はさらにグリセロールを含む。
【００４９】
本発明は、チオトロピウム塩一般に適用できるが、好ましくは、本製剤は、最も一般的に使用されている塩であり、現在市場に出回っている塩である臭化チオトロピウムを含む。上述された製剤は、チオトロピウム塩として臭化チオトロピウムを使用するために、特別に、しかし排他的ではなく、設計される。
【００５０】
存在するチオトロピウム塩の量は、特定の製品のために要求されるチオトロピウムの用量によって異なる。典型的には、チオトロピウム塩（好ましくは前記）は、一作動あたり、バルブ外に、２〜１０μｇのチオトロピウム塩基を供給する量で存在する。すなわち、計量された用量（それがバルブ外となるように計測された）中の遊離塩基当量の量である。これは、０．００４２２〜重量％の臭化チオトロピウムの好ましい量に相当する。
【００５１】
前記製剤は、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤も含む。このような噴射剤は当該技術分野において周知である。本発明の好ましいＨＦＡは、ＨＦＡ１３４ａ及び／又はＨＦＡ２２７である。好ましくは、ＨＦＡ１３４ａが使用される。
【図１】
2015502220.tif 000004
【図２】
2015502220.tif 000005
【図３（ａ）】
2015502220.tif 000006
【図３（ｂ）】
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【国際調査報告】
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