(57)【要約】本発明は、一般には白質に関する。特に、本発明は、白質の発達の促進及び／又は損失の回避に使用することができる組成物に関する。本発明の一実施形態は、白質の発達の促進、白質の発達の遅延の治療若しくは予防、及び／又は、白質の損失の治療若しくは予防に使用されるラクトフェリンを含む組成物に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
白質の発達の促進、白質の発達の遅延の治療若しくは予防、及び／又は、白質の損失の治療若しくは予防に使用される、ラクトフェリンを含む組成物。
【請求項２】
ラクトフェリンを少なくとも０．１ｇ／１００ｋｃａｌ組成物の量で含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ラクトフェリンが、１００ｋｃａｌ当たり、約０．０１〜１００ｇ、好ましくは０．１ｇ〜５０ｇ、より一層好ましくは２ｇ〜２５ｇの範囲の濃度で存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
１日毎に体重１ｋｇ当たり少なくとも０．０１ｇのラクトフェリンの摂取に対応する量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ラクトフェリンが、ラクトフェリンが濃縮された乳又はホエイ画分として提供される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも５０重量％のホエイタンパク質を含有するタンパク質供給源を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
白質が脳の白質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
白質が脳梁の白質である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
白質の体積が増加される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
食品、動物性食品、医薬組成物、栄養配合物、栄養補助食品、飲料、食品添加剤、乳幼児用補給調合乳又は妊産婦用食品組成物からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
妊娠中の母親、授乳中の母親、早産若しくは正期産乳児、乳幼児、幼児、小児及び／又は十代の若者に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ＩＵＧＲ乳幼児を持つ母親又はＩＵＧＲ乳幼児に投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
白質障害の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
白質障害が遺伝性又は後天性である、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般には脳白質に関する。特に、本発明は、白質の発達の促進及び／又は損失の回避に使用することができる組成物に関する。本発明の一実施形態は、白質の発達の促進、白質の発達の遅延の治療若しくは予防、及び／又は、白質の損失の治療若しくは予防に使用されるラクトフェリンを含む組成物に関する。
【０００２】
栄養は、生物体の生長及び発達にとって前提条件である。新たに堆積される組織の「構造ブロック」は、予め形成された単位として食物から誘導され得るか又は内在性生合成若しくは生物変換により得ることができる。このプロセスは、組織増殖が最も速いとき、すなわち子宮内の期間に最大速度で生じる。
【０００３】
組織形成の後、全ての組織は多様な程度の再構築（又は代謝回転）を受けるが、再構築は、とりわけ中枢神経系にとって幾分遅いプロセスである。組織増殖にとって非不可欠又は半不可欠の構成ブロックの主な２つの供給源の割合を選択することは、（ａ）組織増殖が一般に幾分遅く、（ｂ）食物供給源からの構成ブロックを内在性生合成と区別することが難しいので、簡単な仕事ではない。
【０００４】
しかし、この問題は、ヒトの栄養一般にとって、特に乳幼児の栄養にとって最も重要なことである。急速な増殖の期間では、非不可欠又は半不可欠の栄養の利用可能性は、内在性生合成に影響を及ぼすことがあり、胎児又は新生児の成長の潜在性を制限することがある。
【０００５】
妊娠及び授乳中の女性、並びに３歳未満の低年齢小児は、栄養不良に対して最も弱い。科学的証拠は、不十分な空間ナビゲーション、記憶形成及び記憶固定などの若年期慢性栄養不良の有害な神経学的な結果が存在することを示している。
【０００６】
人生の最初の３年間により良く栄養が行き届いた個人は、劇的により良い人生を有する。子宮内発達の間に胎盤関門を通過する栄養及び母乳に存在する栄養は、初期脳発達を、特に有害出生前曝露の後に改善する最も適切な候補である。
【０００７】
正常な脳の発達が、全ての親にとって主要な心配事である。
【０００８】
ヒトの脳は、灰白質、白質及び黒質からなる。灰白質は、神経細胞体から構成され、記憶、見ること、聴くこと、会話のみならず感情及び筋肉制御にも関わる脳の領域を含む。黒質は、学習、報酬を目指すこと及び嗜癖において役割を果たす。
【０００９】
Ｒｅｉｓｓら、Ｂｒａｉｎ、１９９５年、１１９巻、５版、１７６３頁〜１７７４頁によると、ＩＱは、小児の総大脳体積、特に脳の前頭前野領域の皮質灰白質の体積と肯定的に相関する。皮質下灰白質もＩＱの変動に寄与することが見出されたが、皮質灰白質の体積より程度は少なかった。したがって、灰白質の発達を促進する努力が当該技術においてなされている。
【００１０】
白質は、メッセージが神経系内の灰白質の異なる領域の間を通過する組織である。ミエリンが長い神経線維を囲み、電気の絶縁を提供し、素早く効率的なメッセージの伝達を可能にする。ミエリン化は、オリゴデンドロサイトの軸索の周りに同心円状のリン脂質絶縁層を生成することにより、神経伝達を加速する。脳白質経路の成熟は、小児における認知、行動、感情及び運動発育の重要な要素である。
【００１１】
白質完全性は、行動の複雑な自発的制御の基礎をなすと考えられる広く分布された脳機能の確立に寄与し得るより大きな機能結合性からなる（Ｌｕｎａ  Ｂ．：Ａｂｏｉｔｉｚ  Ｆら、編集者  Ｆｒｏｍ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇｏａｌ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ：ｎｅｕｒｏｄｙｎａｍｉｃａｌ，ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｅｎｄｓ．Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（Ｇｅｒｍａｎｙ）：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；２００９年、２４９頁〜２７４頁）。素早く効率的なメッセージの伝達も脳の正常な性能にとって非常に重要である。したがって、白質の発達を支持することも当該技術において強く求められている。
【００１２】
本発明者らは、この必要性に取り組んできた。
【００１３】
したがって、特に、白質の発達を促進することを可能にする及び／又は白質の遅延発達期間の後に追いつくことを可能にする組成物を当該技術に提供することが、本発明の目的であった。この組成物が、母性栄養を介して胎児の発達を支持するためにも使用できることが、さらに望ましい。
【００１４】
本発明者らは、独立請求項の主題によりこれらの目的を達成できることが驚きと共に分かった。従属請求項は、本発明の概念をさらに発展させる。
【００１５】
強力な高電界ＭＲＩ技術を使用して、本発明者らは、母性ラクトフェリン補充が脳白質体積の有意な増加をもたらしたことを実証することができた。
【００１６】
このことは、例えば、脳梁内容物の白質体積により示された。
【００１７】
効果は、例えば、子宮内発育遅延（ＩＵＧＲ）の哺乳動物において見られた。子宮内発育遅延（ＩＵＧＲ）は、以前は子宮内発育遅滞として知られ、妊娠の末期により頻繁に見られ、乳幼児の発達に否定的な結果を有することがある。ＩＵＧＲの可能性は、アルコール乱用、凝固障害、薬物嗜癖、高血圧又は心臓疾患、腎疾患、栄養不足、喫煙、感染及び母性の病気などのいくつかの要因により増加され得る。 
【００１８】
ＩＵＧＲに寄与し得る胎児の危険因子には、例えば遺伝子の問題又は多胎妊娠が含まれる。
【００１９】
ＩＵＧＲに寄与し得る胎盤及び臍帯異常における危険因子には、前置胎盤、癒着胎盤又は胎盤早期剥離が他の胎盤異常と共に含まれる。さらなる危険因子は、臍帯血流を減少させる、首又は身体の一部の周りの臍帯の位置である。
【００２０】
血清シアル酸付加糖タンパク質であるラクトフェリンは、胚から成人段階のヒトにより分泌され、初乳及び乳にとりわけ豊富である。このシアル酸付加糖タンパク質は、鉄ホメオスタシス、細胞増殖及び分化、プレバイオテクス及び抗炎症活性の調節、並びに免疫応答の刺激を含む多様な生理学的効果を有する。
【００２１】
本発明者らは、脳構造及び発達が否定的に変更された動物において、妊娠及び授乳を介する母性ラクトフェリン補充が、脳構造及び／又は発達の変更を修正及び／又は回復できることを示した。
【００２２】
ラクトフェリン補充が、例えば子宮内発育遅延（ＩＵＧＲ）の哺乳動物の脳梁内容物における脳白質体積を増加する及び若年期の正常な発達に追いつくことを支持する、という科学的な証拠が提供されている。
【００２３】
したがって、本発明は、白質の発達の促進、及び／又は白質の遅延発達の治療若しくは予防に使用されるラクトフェリンを含む組成物に部分的に関する。
【００２４】
本発明は、白質の発達の促進、及び／又は白質の遅延発達の治療若しくは予防のための組成物の調製におけるラクトフェリンの使用にも関する。
【００２５】
ラクトフェリン（ＬＦ）は、ラクトトランスフェリン（ＬＴＦ）としても公知であり、抗菌活性を示し、先天的防御の一部を、主として、粘膜においてなすことが公知である球状の多機能性タンパク質である。
【００２６】
ラクトフェリンは、例えば、乳及びホエイ中、並びに涙及び唾液等の多くの粘膜分泌物中に見出すことができる。したがって、ラクトフェリンは、例えば、乳から精製することもでき、又は組換えにより産生することもできる。
【００２７】
本発明は、任意の供給源から入手可能なラクトフェリンに関する。
【００２８】
乳又はホエイに由来するラクトフェリンは、例えば、食品グレードの組成物から得られた天然の成分であり、その結果、食品組成物の濃縮された画分として、さらに精製することなく使用され得る利点を有する。
【００２９】
本発明の組成物は、したがって、ラクトフェリンが濃縮された乳又はホエイ画分として提供されるラクトフェリンを含むことができる。
【００３０】
濃縮されたとは、その画分の結果的なラクトフェリン含有量が、ラクトフェリン添加なしの画分のラクトフェリン含有量よりも高くなるように、ラクトフェリンが画分に添加されたこと、又は乳若しくはホエイが、画分の天然ラクトフェリン含有量を濃縮するように処理されること、のいずれかを意味する。
【００３１】
組換えにより得られたラクトフェリンは、高い濃度で容易に産生され得る利点を有する。
【００３２】
ヒト初乳は、比較的高い濃度のラクトフェリンを有し、人乳、次いで、牛乳が続く。
【００３３】
治療的用途では、組成物を、障害及び／又は障害の合併症の症状を少なくとも部分的に治癒する又は停止させるのに十分な量で投与する。症状の少なくとも部分的な治癒又は停止を達成するのに適切な量を、「治療有効用量」と定義する。この目的に有効な量は、当業者に公知のいくつかの要因、例として、障害の重症度、並びに患者の体重及び全身状態に依存する。予防的な適用では、本発明による組成物を、特定の障害に罹患しやすい又は別の場合には特定の障害の危険性がある患者に、障害を発症する危険性を少なくとも部分的に低下させるのに十分な量で投与する。そのような量を、「予防有効用量」と定義する。ここでも、正確な量は、患者に特異的ないくつかの要因、例として、患者の健康状態及び体重に依存する。
【００３４】
ラクトフェリンを、本発明の枠組みにおいて、治療有効用量及び／又は予防有効用量で投与することができる。
【００３５】
本発明のラクトフェリンを含む典型的な組成物は、ラクトフェリンを少なくとも１．６ｇ／Ｌの量で含むことができる。
【００３６】
例えば、本発明の組成物は、ラクトフェリンを少なくとも０．７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも１％（ｗ／ｗ）の濃度で含有することができる。
【００３７】
一実施形態では、組成物は、少なくとも０．０１ｇのラクトフェリン／ｋｇ体重／日、少なくとも０．２５ｇのラクトフェリン／ｋｇ体重／日、好ましくは少なくとも０．５ｇのラクトフェリン／ｋｇ体重／日、より好ましくは少なくとも１ｇのラクトフェリン／ｋｇ体重／日の摂取に相当する量で投与される。
【００３８】
例えば、妊娠中の母親及び／又は授乳中の母親については、組成物を、少なくとも１ｇのラクトフェリン／ｋｇ体重／日の摂取に相当する量で消費することができる。
【００３９】
また、小児についても、組成物を、少なくとも２００ｍｇのラクトフェリン／ｋｇ体重／日の摂取に相当する量で消費することができる。
【００４０】
ラクトフェリンは、組成物中に、１００ｋｃａｌ当たり少なくとも０．０１ｇ、好ましくは１００ｋｃａｌ当たり少なくとも０．１ｇの濃度で存在することができる。例えば、ラクトフェリンは、組成物中に１００ｋｃａｌの組成物当たり、約０．０１ｇ〜１００ｇ、好ましくは０．１ｇ〜５０ｇ、さらにより好ましくは２ｇ〜２５ｇの範囲で存在することができる。
【００４１】
また、ラクトフェリンは、例えば、シアル酸及び／また鉄等のその他の化合物と組み合わせて使用することもできる。
【００４２】
本発明の組成物は、例えば、少なくとも約０．００１重量％のシアル酸を含むことができる。本発明のさらなる実施形態では、組成物は、少なくとも約０．００５重量％又は少なくとも約０．０１重量％のシアル酸を含むことができる。
【００４３】
あるいは又はさらに、ラクトフェリン含有組成物は、鉄を、約１ｍｇ／１００ｇ（ｗ／ｗ）組成物〜５０ｍｇ／１００ｇ（ｗ／ｗ）組成物、例えば、１０ｍｇ／１００ｇ（ｗ／ｗ）組成物〜３０ｍｇ／１００ｇ（ｗ／ｗ）組成物の範囲の量で含有することができる。
【００４４】
ラクトフェリンの良好な供給源は、ホエイタンパク質である。本発明の組成物は、したがって、少なくとも５０重量％のホエイタンパク質を含有するタンパク質供給源を含むことができる。
【００４５】
白質は、中枢神経系の成分であり、大量のミエリン化された軸索を含有する。白質は、脳の深部の大部分及び脊髄の表層部分を形成する。
【００４６】
したがって、本発明の組成物により処理される白質は、脳の白質、例えば脳梁の白質であり得る。脳梁は、左と右の大脳半球を連結し、半球間の連絡を推進する、脳における最大の白質構造である。脳梁は、真獣類の脳の縦裂の中の皮質の下にある神経線維の幅の広い平坦な束であり、巨大交連としても知られている。
【００４７】
本発明の組成物により、例えば、白質の体積を増加することが可能である。
【００４８】
Ｍａｒｎｅｒら、２００３年、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６２（２）：１４４〜５２の研究は、男性がミエリン化された軸索の体積及び長さの両方において女性より僅かに多い白質を有することを示した。２０歳では、男性におけるミエリン化された線維の全長は、１７６０００ｋｍであることが見出され、一方、女性は１４９０００ｋｍであることが見出された。著者らは、８０歳の男性が９７２００ｋｍを有し、女性が８２０００ｋｍを有したので、１０年毎に約１０％の全長が年齢によって低下することを観察した。
【００４９】
したがって、本発明の組成物を使用して、白質の年齢関連低下を治療、予防又は改善することができる。
【００５０】
白質の年齢関連低下は、約２０歳で始まるので、本発明の組成物を少なくとも２０歳、少なくとも３０歳、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳又は少なくとも８０歳の対象に投与することができる。
【００５１】
本発明の組成物は、経口、経腸又は非経口投与に適した任意の組成物であり得る。
【００５２】
例えば、組成物は、例えば、食料製品、動物性食料製品、医薬組成物、栄養配合物、栄養補助食品、飲料、食品添加物、乳幼児用補給調合乳又は妊婦食品組成物からなる群から選択することができる。
【００５３】
本発明の組成物は、それを必要とする誰にでも、例えば、白質の発達を支持するために乳幼児、小児及び十代の若者、並びに白質の年齢関連損失を治療又は予防するために成人又は高齢者に投与することができる。
【００５４】
例えば、本発明の組成物は、妊娠中の母親、授乳中の母親、早産若しくは正期産乳児、乳幼児、幼児、小児及び／又は十代の若者に投与することができる。
【００５５】
特に、ラクトフェリン及び／又は本発明の組成物は、例えば、
妊娠中の何らかの有害事象（母親の喫煙、母親の投薬治療、質の低い胎盤、胎盤の異常な位置、母親及び胎児の栄養不足など）の後に生じ得る子宮内発育遅滞を経験した早産又は正期産乳幼児
子宮内発育遅滞を有さない早産乳幼児
非常に低い／低い出生時体重の乳幼児
ＩＵＧＲの乳幼児
例えば出生時の低酸素血−虚血又は他の任意の有害事象の後に子宮内発育遅滞を示す新生児及び小児
認知機能不全、遅滞を示す新生児及び小児
に投与することができる。
【００５６】
ラクトフェリン又は本発明の組成物を、したがって、小児、並びに／又は妊娠期及び／若しくは授乳期の間の母親に投与することができる。
【００５７】
本発明の目的において、用語「小児」は乳幼児を含み、０〜１４年の範囲の年齢の対象を含む。
【００５８】
「乳幼児」は、１２か月の月齢未満の小児である。
【００５９】
１か月齢未満のヒト乳幼児は、新産児又は新生児である。用語「新産児」は、早産乳幼児、過熟乳幼児、低出生時体重の乳幼児及び満期新産児を含む。１歳の年齢に達する又は歩き始めると、乳幼児は「幼児」（一般に、１２〜３６か月）とも呼ばれる。
【００６０】
本発明の一実施形態において、組成物は、ＩＵＧＲ乳幼児を持つ母親又はＩＵＧＲ乳幼児に投与されるべきである。
【００６１】
本発明の組成物は、ＩＵＧＲ哺乳動物に特に有効であり得る。子宮内発育遅延（ＩＵＧＲ）は、胎児又は乳幼児が妊娠の週数から予測されるよりも小さい状態を記載するために使用される。ＩＵＧＲの胎児又は乳幼児は、同じ妊娠期間の正常な胎児又は乳幼児と比較して少なくとも１０％低減された体重を多くの場合に有する。例えば、ＩＵＧＲを有するヒト胎児は、満期（３７週間の妊娠の後）又は早期（３７週間の前）に生まれ得る。
【００６２】
本発明に記載されている組成物は、白質障害の治療、予防又は改善に使用することができる。
【００６３】
小児における多くの神経障害には、脳の白質が主に関与している。これらは「白質障害」と呼ばれる。これらは、ＭＲＩ知見により一般的に診断される。ＭＲＩによる白質異常は、多くの異なる原因を組織レベルにおいて有し得る。例えば、ミエリンの欠如であり得る及び／又はミエリンが劣化し得る。無数の空胞が、ミエリン鞘内に形成され得る又は瘢痕組織が白質内に形成され得る。ミエリン化された線維などの間に増量した水が存在し得る及び／又は神経線維が失われ得る。
【００６４】
したがって、「白質障害」は、多様な重篤度で脳機能の結果を有し得る多くの異なる障害を含む。
【００６５】
白質障害は、遺伝性又は後天性であり得る。
【００６６】
白質障害の後天性形態の原因を、原因の種類に従って、感染性−炎症性、非感染性−炎症性、毒性−代謝性、外傷性及び低酸素性−虚血性に細分化することができる。
【００６７】
以下の障害は、後天性白質障害であり得、例えば、
多発性硬化症及びその変形
急性散在性脳脊髄膜炎
などの非感染性−炎症性障害、
先天性ＣＭＶ
亜急性硬化性全脳炎
亜急性ＨＩＶ脳炎
亜急性ＣＭＶ脳炎
進行性多巣性白質脳炎
などの感染性−炎症性障害、
橋中心及び橋外髄鞘崩壊症
ビタミンＢ１２欠乏症
葉酸欠乏症
マルキアファーヴァ−ビニャミ病
栄養不良
中毒性脳症（内因性−外因性）
などの毒性−代謝性障害、
脳室周囲白質軟化症
多嚢胞性白質脳症
遅延性低酸素性虚血後脱髄（Ｄｅｌａｙｅｄ  ｐｏｓｔｈｙｐｏｘｉｃ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）
皮質下動脈硬化性脳症（ビンスワンガー病）
加齢関連
血管炎
放射線
などの低酸素性−虚血性障害、
剪断
浮腫
などの外傷性障害。
【００６８】
多数の遺伝子及びタンパク質が異なる障害に関与しているので、遺伝性白質障害の分類は、複雑であり、多くの場合、関与する生化学的経路に基づいて行われる。
【００６９】
以下の障害は、遺伝性白質障害であり得、例えば、
リソソーム障害
異染性白質ジストロフィー
クラッベ病（グロボイド細胞白質ジストロフィー）
ＧＭ１ガングリオシドーシス（乳幼児異種）
ＧＭ２ガングリオシドーシス（乳幼児異種）
乳幼児神経セロイドリポフスチン沈着症
ファブリー病
シアル酸蓄積症、サラ病
フコシドーシス
ムコ多糖症
ペルオキシソーム障害
ツェルウェーガー症候群
新生児副腎白質ジストロフィー
乳幼児レフスム病
ツェルウェーガー様症候群
偽性ツェルウェーガー症候群
偽性新生児副腎白質ジストロフィー
二機能性タンパク質欠乏症
Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー及び副腎脊髄ニューロパチー
レフスム病
ミトコンドリア障害
呼吸連鎖欠損症（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｃｈａｉｎ  ｄｅｆｅｃｔ）
脳腱黄色腫症
ＤＮＡ修復障害
コケイン病
ＲＩＢＤ又はテイ症候群
ミエリンタンパク質の欠損症
ペリツェウス・メルツバッヘル病
１８ｑ症候群
アミノアシドパチー（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｏｐａｔｈｙ）及び有機アシドパチー
フェニルケトン尿症
グルタル酸尿症Ｉ型
プロピオン酸尿症
非ケトーシス型高グリシン血症
メープルシロップ尿症
カナバン病
Ｌ−２−ヒドロキシグルタル酸尿症
高ホモシステイン血症
尿サイクル欠損症
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリアーゼ欠乏症
セリン合成欠損症
さらなる障害
ガラクトース血症
Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏｎ症候群
ロウ症候群
ウィルソン病
アレキサンダー病
筋緊張性ジストロフィー
先天性筋ジストロフィー
皮質下嚢胞を有する巨脳白質脳症（Ｍｅｇａｌｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ  ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）
消失白質／ＣＡＣＨ
基底核及び小脳の萎縮を有するミエリン形成不全症
Ａｉｃａｒｄｉ−Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群
である。
【００７０】
白質障害であり得るさらなる障害には、消失白質疾患、脳幹及び脊髄の関与を伴い、乳酸塩の上昇を伴う、白質脳症、皮質下嚢胞を有する巨脳白質脳症、ミエリン形成不全症、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症及び歯数不足症、基底核及び小脳の萎縮を有するミエリン形成不全症、並びにポリオール代謝欠損症が含まれる。
【００７１】
当業者であれば、本明細書に記載する本発明の全ての特徴を、開示する本発明の範囲から逸脱することなく自由に組み合わせることができることを理解するであろう。特に、本発明において使用するために記載した特徴は、本発明の組成物に適用することができ、逆もまたしかりである。
【００７２】
本発明のさらなる利点及び特徴が、以下の実施例及び図から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】２１日齢の子犬から切除した脳の脳梁（ＣＣ）に沿って全て位置している切片のＤＴ画像の取得を示す図である。
【図２】生後（ＰＮＤ）２１日目での拡散テンソル画像化（ＤＴＩ）と呼ばれる高性能高電界９．４Ｔ  ＭＲ画像化の使用による脳組織の微細構造の評価を定量化した結果を示す図である。
【実施例】
【００７４】
脳の白質に対するラクトフェリンの効果を実証するため、本発明者らは、母体補充（ｍａｔｅｒｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）のための十分に許容されている誘発モデルを選択した。例えば、母体ラクトフェリン補充は、例えば子宮内発育遅延（ＩＵＧＲ）の哺乳動物の脳梁内容物における脳白質体積の増加を介して、神経保護及び神経発達に対して有意な利益を有したことが見出された。
【００７５】
子宮内発育遅滞（ＩＵＧＲ）のモデルは、妊娠の第３週目にデキサメタゾン（１００μｇ／ｋｇ／日）により雌親を処理することによって得た。ラクトフェリンは、妊娠期間の初めから授乳期間の終わりまで（６週間）、１ｇ／ｋｇ／日の用量レベルにより雌親に適宜経口投与された。
【００７６】
以下の３群の動物を試験した。
群１：正常な仔；対照の雌親（シャム＝緩衝生理食塩水を有する浸透圧ポンプ）にはラクトフェリン介入を行わない。
群２：ＩＵＧＲ仔；ＤＥＸ処理した雌親にはラクトフェリン介入を行わない。
群３：ＩＵＧＲ仔；ＤＥＸ処理した雌親に、妊娠開始から授乳終了までｂＬｆの補充（１ｇ／Ｋｇ／日）を行う。
【００７７】
脳組織の微細構造は、生後（ＰＮＤ）２１日目に拡散テンソル画像化（ＤＴＩ）と呼ばれる高性能高電界９．４Ｔ  ＭＲ画像化を使用してエキソビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）で評価した。
【００７８】
２群のＩＵＧＲ子犬及び１つの正常群が、生後２１日目に脳の微細構造のエキソビボ評価を受けた。
【００７９】
ＰＮＤ２１に、動物には０．９％のＮａＣｌ、次に４％のパラホルムアルデヒドで心臓内を灌流した。脳を取り出し、計量し、４％のパラホルムアルデヒドにより一晩かけて後固定し、次に１×リン酸緩衝食塩水に＋４℃で保存した。エキソビボＤＴＩ実験を、トランスシーブ２５ｍｍ鳥かごＲＦコイルにより実施した。一次及び二次シムをマニュアルで調整し、水帯域幅の範囲は、２０〜４０Ｈｚの間であった。Ｓｔｅｊｓｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒ拡散勾配を加えたＳｐｉｎ  Ｅｃｈｏシーケンスを使用した。拡散勾配を、１２個の空間方向：（ｘ，ｙ，０）、（ｘ，−ｙ，０）、（ｘ，０，ｚ）、（ｘ，０，−ｚ）、（０，ｙ，ｚ）、（０，ｙ，−ｚ）、及びｂ値交差項を相殺するための６個の反対方向に沿って適用した。強度、持続時間及び拡散時間を、それぞれ２２Ｇ／ｃｍ、３ｍｓ及び２０ｍｓに設定し、ｂ値を１１８４ｓ・ｍｍ２にした。１７×１７ｍｍ２の視野により、２５６×２５６に充填した１２８×６４のデカルト格子ゼロをサンプリングし、同一平面画素サイズを６６μｍにした。０．５ｍｍ厚の１５個の切片を軸平面から得た。走査は、ＴＥ／ＴＲ＝３５／２０００ｍｓにより平均で１０回であった。データ解析：国産のＭａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）ソフトウエアを使用し、拡散率値（Ｄｍｉｎ、Ｄｍｅｄ及びＤｍａｘ）をテンソルから導き出した。直交拡散率（Ｄｏｒｔｈ＝（Ｄｍｉｎ，Ｄｍｅｄ）／２）、平行拡散率（Ｄ／／＝Ｄｍａｘ）、平均拡散率（ＤＡＶ＝（Ｄｍｉｎ＋Ｄｍｅｄ＋Ｄｍａｘ）／３）及び異方性率（ＦＡ＝［（３／２）×（（Ｄｍｉｎ−ＭＤ）２＋（Ｄｍｅｄ−ＭＤ）２＋（Ｄｍａｘ−ＭＤ）２）／（Ｄｍｉｎ２＋Ｄｍｅｄ２＋Ｄｍａｘ２）］１／２）を計算した。
【００８０】
プログラムは、ＦＡマップ上の目的領域（ＲＯＩ）のマニュアル描写を可能にする。脳における２つの異なる領域が分析された：脳の５つの異なる画像平面における脳梁（ＣＣ）及び皮質（ＣＸ）。
【００８１】
結果
ＭＲＩ
新たなＭＲＩ器機（アンテナ及びホルダー）がこのプロジェクトのために開発された。拡散テンソル画像化に最適化されたシーケンスと組み合わせて、以前のプロトコールと比較して上がった解像度は、約３．６倍である（解像度は、２．１０−２ｍｍ３から５．５．１０−３ｍｍ３に増加する）。
【００８２】
脳梁（ＣＣ）に沿って全て位置している切片のＤＴ画像の取得は、２１日齢の子犬から脳を切除して行った。異方性率（ＦＡ）パラメーターを使用して、皮質構造及び線維束（ＣＣ）の完全性を、ＰＮＤ２１の異なる群で比較した（全群においてｎ＝６）（図１）。
【００８３】
皮質：ＦＡ値の差は観察されなかった。
【００８４】
対照ビヒクル群と比較した対照Ｄｅｘ群のＦＡ値の有意な減少が、脳梁において測定された（図２）。これは、ミエリン化の欠損に関連し得るＤｏｒｔｈの有意な増加に起因する。雌親ラクトフェリン補充に曝露された子犬は、脳梁において回復されたＦＡ値を示した（図２）。脳梁は脳における最大の白質構造であり、左と右の大脳半球を連結し、半球間の連絡を推進することに関与している、２億〜２億５千万の対側軸索突起からなる。
【００８５】
結論として、出生前Ｄｅｘ曝露は脳構造及び発達に変更を誘発した。妊娠及び授乳の全体にわたる母性ラクトフェリン補充は、白質脳構造における出生前Ｄｅｘ曝露誘発性変更を修正（回復）し、白質脳構造の発達を促進することができた。これらの知見は、ラクトフェリン補充が、例えば小児において神経保護及び脳成熟プロセスに利益を有するという強力な証拠である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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