(57)【要約】  本発明は、以下に示す式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）または式（ＩＤ）（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ＺおよびＧは、本明細書中で定義された通りである）のブプレノルフィン類似体化合物を対象とする。本発明の化合物は、疼痛、便秘ならびにオピオイドおよびＯＲＬ−１受容体の活性により調節される他の状態を治療するために有用である。
2015516410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化５３】
2015516410.tif 000070
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとし、
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、またはＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−（６から１４員のアリール）ではないものとし、
（ｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではないものとし、
（ｖｉ）ただし、Ｚ−Ｇ−Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとする）。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化５４】
2015516410.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
（ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；
（ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；
（ｃ）ＮＲ８；
（ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとし、
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、またはＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではないものとし、
（ｖｉ）ただし、Ｚ−Ｇ−Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとする）。
【請求項３】
式Ｉの化合物：
【化５５】
2015516410.tif 000072
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これはそれぞれ、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとし、
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、またはＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−（６から１４員のアリール）ではないものとし、
（ｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではないものとし、
（ｖｉ）ただし、Ｚ−Ｇ−Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとする）。
【請求項４】
式Ｉの化合物：
【化５６】
2015516410.tif 000073
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとし、
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、またはＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−（６から１４員のアリール）ではないものとし、
（ｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではないものとし、
（ｖｉ）ただし、Ｚ−Ｇ−Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとする）。
【請求項５】
式ＩＡ：
【化５７】
2015516410.tif 000074
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＢ：
【化５８】
2015516410.tif 000075
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＣ：
【化５９】
2015516410.tif 000076
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＤ：
【化６０】
2015516410.tif 000077
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが存在しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがメチレンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚがエチレンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがプロピレンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚがブチレンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇが結合である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、メチレン、エチレン、およびプロピレンからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇが−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇがエテニレンおよびプロペニレンからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇが−Ｏである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＧがＮＲ８である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、および（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＮＨ２またはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５またはＲ６が、それぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がＣＯＯＲ７である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が−（６から１４員の）アリールおよび（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３がフェニルまたはベンジルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリールである、請求項１および３から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリールである、請求項１および３から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、フェニル、ベンジル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、およびジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されている、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がシクロプロピルメチル−である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、または（ＣＨ２）３−ＣＯＯＣＨ３である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（５から１２員の）ヘテロアリール−ＣＯＯＲ７または−（ＣＨ２）３−Ｏ−（５から１２員の）ヘテロアリール−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３がジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＮＨ２である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−（（６から１４員の）アリール）−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（６から１４員の）アリール）−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（５から１２員の）ヘテロアリール）である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（６から１４員の）アリール）−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（５から１２員の）ヘテロアリール）−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−Ｏ−（（６から１４員の）アリール）−ＣＯＯＲ７である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１、３から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２である、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フラニルである、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚ−Ｇ−Ｒ３が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から８および３７から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択される、請求項１から６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの少なくとも１つがメチルである、請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの一方がメチルであり、他方が水素である、請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４がＯＨ、ＯＭｅ、またはＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルではない、請求項１、２および５から６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）酢酸；
（２Ｓ）−３−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド；
（Ｅ）−メチル４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタ−２−エノエート；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）−Ｎ−イソブチルブタン−１−アミン；
（２Ｒ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール；
（６Ｓ，１１Ｒ）−６−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン−１−オール；
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（フラン−２−イル）プロピル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン
からなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物。
【請求項６９】
５−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）ニコチン酸；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−イソブチル−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−ベンジル−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−メチル２−（４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド）プロパノエート；
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド；
メチル４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタノエート；
３−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸；
４−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸；
メチル３−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）ベンゾエート；
４−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）安息香酸；
４−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）安息香酸；
２−（（２Ｓ，６Ｒ，１１Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）酢酸；
Ｎ−（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）アセトアミド
からなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項７０】
請求項１から６９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７１】
細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項１から６９のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法。
【請求項７２】
前記化合物が、μ−オピオイド受容体機能を調節する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物が、μ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記化合物が、μ−オピオイド受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物が、κ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物が、ＯＲＬ−１受容体機能を調節する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
哺乳動物の状態を治療する方法であって、請求項１から６９のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７９】
前記状態が疼痛である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記状態が便秘である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
組成物を調製する方法であって、請求項１から６９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法。
【請求項８２】
状態の治療、予防、または回復における使用のための請求項１から６９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８３】
前記状態が疼痛である、請求項８２に記載の使用のための化合物。
【請求項８４】
前記状態が便秘である、請求項８２に記載の使用のための化合物。
【請求項８５】
状態を治療または予防するのに有用な薬物の製造における、請求項１から６９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項８６】
前記状態が疼痛である、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
前記状態が便秘である、請求項８５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野である。本発明は、オピオイド受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしての活性を有する新規なベンゾモルファン類似体に関する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、オピオイドアゴニストおよびＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして二重活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。
【０００３】
疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンまたはオキシモルホン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
【０００４】
「麻薬」という用語は、オピオイドを指すために使用されることが多いにもかかわらず、この用語は、オピオイドに特異的に適用されることはない。「麻薬」という用語は、「昏迷」というギリシャ語の単語に由来し、睡眠を誘導する任意の薬剤を本来指すものであったが、後になってオピオイドに関連するものになった（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。合法的文脈において、「麻薬」という用語は、乱用または常習の可能性のある、機構的に無関係な様々な物質を指す（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。したがって、「麻薬」という用語は、オピオイドを指すばかりでなく、オピオイドと異なる受容体を介してその薬理学的な効果を発揮する薬剤、例えばコカイン、メタンフェタミン、エクスタシーなども指す。さらに、「麻薬」という用語は、このような広範囲の無関係な薬剤を指し、これらの多くは、鎮痛特性を所有していないので、「麻薬」特性を有する薬剤は、必ずしも鎮痛性を有すると想定することはできない。例えば、エクスタシーおよびメタンフェタミンなどの薬剤は、鎮痛性がないので、疼痛を治療するために使用されていない。
【０００５】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。新しく発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。
【０００６】
その後の研究により、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドの単離および組立へと展開した。このリガンド、ノシセプチン（オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られている）は、オピオイドペプチドファミリーのメンバーと構造が似ている１７のアミノ酸ペプチドである（C.Altierら、「ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels.」Nature Neuroscience、2005年、9:31）。
【０００７】
ＯＲＬ−１受容体、およびその内因性リガンドの発見は、疼痛対策またはこの受容体により影響を受ける他の症候群のために投与することができる新規な化合物を発見する機会を意味する。
【０００８】
ＯＲＬ−１／ノシセプチン分野での多くの出版物が、脳内でのＯＲＬ−１受容体の活性化により、オピオイド媒介による鎮痛性を阻害することができるという証拠を提供している（例えば、D.Barloccoら、「The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics.」Eur.J.Med.Chem.、2000年、35:275、J.S.Mogilら、「Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide.」Neurosci.、1996年、75:333、K.Lutfyら、「Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat.」NeuroReport、1999年、10:103、M.M.Morganら、「Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.」NeuroReport、1997年、8:3431およびJ.Tianら、「Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia.」NeuroReport、1997年、8:497）。
【０００９】
μ受容体の作用に対するＯＲＬ−１のより全般的な制御的役割を支持する証拠はますます増大しており、おそらく、古典的オピエートで治療を行っている患者におけるμ−アゴニスト耐性の発生に貢献している（例えば、J.Tianら、「Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin.」Peptides、2000年、21:1047、およびH.Uedaら、「Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence.」J.Neurosci.、2000年、20:7640）。さらに、ＯＲＬ−１活性化は、μアゴニストを含めたいくつかの依存性薬物の報酬特性の抑制効果を有するようにみえる。オピオイド鎮痛剤の使用は、多くの場合副作用として便秘をもたらす。オピオイド鎮痛剤の使用に伴う便秘は、主におよび機構的に、ミューオピオイドアゴニスト作用の結果として、腸内に位置するミューオピオイド受容体に直接起こると推定される（Wood & Galligan (2004), Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterology & Motility 16(Suppl.2): 17-28）。腸内のミューオピオイド受容体の刺激が、正常な消化管（消化器系）自発運動の阻害を引き起こし、便秘をもたらす。腸内のμオピオイド受容体に対するμオピオイドアゴニズムの作用は、ロペラミド（イモジウム（商標））の下痢を治療する作用を介して観察することができる。ロペラミドは、経口的に投与される強力なμオピオイドアゴニストであるが、血流への吸収が皆無かそれに近い。その結果、ロペラミドは、腸内のμオピオイド受容体に対して局在的にその作用を発揮し、これが消化器系の自発運動の阻害を生じ、下痢を治療する。
【００１０】
オピオイド誘発性便秘を制限するために機能し得る規定された生体内分布特性を有するμ受容体アゴニストおよびアンタゴニストの組合せを開発することに最近関心がもたれている。例えば、経口的に生物が利用可能なμオピオイド受容体アゴニスト（例えばモルヒネ、コデイン、オキシコドンまたはヒドロモルホン（hydormorphone）など）を、経口的に生物が利用可能ではない強力なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばＮ−メチルナロキソンまたはＮ−メチルナルトレキソン）と一緒に同時投与することによって、さもなければミューオピオイド受容体アゴニスト療法に伴って生じていたであろう便秘を阻止または低減させるために機能することができる。この原理によると、結果として所望の無痛が生じ、アンタゴニスト成分が腸にとどまり、腸の中でさもなければ起こっていたであろういかなるアゴニスト誘発性便秘も阻止または低減させながら、その一方でアゴニスト成分が、周囲の神経系および中枢神経系（ＣＮＳ）全体にわたり吸収され、分布することになる。
【００１１】
鎮痛活性を有するベンゾモルファン類似体化合物、例えば、３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６，８−ジオールおよび８−メトキシ−３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オールなどが記載されている（例えば、ＵＳ４，４２５，３５３；ＵＳ４，４０６，９０４；およびＵＳ４，３６６，３２５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、疼痛、特に慢性疼痛および便秘を含めた様々な状態を治療するのに有用な新規なベンゾモルファン類似体化合物を提供する。より具体的には、本発明は、１つまたは複数のＯＲＬ−１、μ、δおよび／またはκオピオイド受容体に対して親和性を示す、以下の式Ｉおよび式Ｉ’の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。このような化合物、塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、以下、まとめて「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する（それぞれを、以下、個々に「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する）。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉの新規の化合物：
【００１４】
【化１】
2015516410.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；
ｃ）ＮＲ８；
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−／５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、上に記載されている式Ｉの化合物を対象とし、以下の：
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、またはＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−（６から１４員のアリール）ではないものとし、
（ｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではないものとし、
（ｖｉ）ただし、Ｚ−Ｇ−Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとする
化合物は除外される。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＡの新規の化合物：
【００１７】
【化２】
2015516410.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００１８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＢの新規の化合物：
【００１９】
【化３】
2015516410.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＣの新規の化合物：
【００２１】
【化４】
2015516410.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００２２】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＤの新規の化合物：
【００２３】
【化５】
2015516410.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００２４】
本発明は、式Ｉ’の新規の化合物：
【００２５】
【化６】
2015516410.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；
ｃ）ＮＲ８；
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）をさらに提供する。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＡの新規の化合物：
【００２７】
【化７】
2015516410.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＢの新規の化合物：
【００２９】
【化８】
2015516410.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＣの新規の化合物：
【００３１】
【化９】
2015516410.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００３２】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＤの新規の化合物：
【００３３】
【化１０】
2015516410.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００３４】
本発明のある特定の実施形態の目的は、現在利用可能な化合物、例えば、ＪＴＣ−８０１（ＷＯ９９／４８４９２およびShinkaiら、「4-aminoquinolines:Novel nociceptin antagonists with analgesic activity」、J.Med.Chem.、2000年、43:4667-4677に記載）およびＪ−１１３３９７（ＷＯ９８／５４１６８およびKawamotoら、「Discovery of the first potent and selective small molecule opioid receptor-like (ORL1)antagonist:1-[(3R,4R)-1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one(J-113397)」、J.Med.Chem.、1999年、42:5061-6063に記載）などよりも高いアンタゴニスト活性をＯＲＬ−１受容体において有する新しい本発明の化合物を提供することである。
【００３５】
本発明のある特定の化合物は、現在利用可能な化合物、例えば、モルヒネなどよりも高いアゴニスト活性をμ、δおよび／またはκ受容体において有する。
【００３６】
本発明のある特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体におけるアゴニスト活性の両方を有する。本発明のある化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体でのアゴニスト活性の両方を有する。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性の両方を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性（ｉｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体でのアンタゴニスト活性を有することになる。
【００３７】
本発明の化合物は、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、抗高血圧剤、抗不安剤、食欲制御のための薬剤、聴覚調整剤、鎮咳剤、抗喘息剤、抗てんかん剤、抗痙攣剤、自発運動活性のモジュレーター、学習および記憶のモジュレーター、神経伝達物質放出のレギュレーター、ホルモン放出のモジュレーター、腎機能モジュレーター、抗うつ剤、アルツハイマー病もしくは他の認知症による記憶損失を治療するための薬剤、アルコールの禁止および／もしくは薬剤中毒を治療するための薬剤、または水分平衡、ナトリウム排出を制御するための薬剤、動脈圧障害、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、下痢、便秘、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶欠損、制限された脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーおよび／またはうつ病（それぞれが「状態」である）を治療するための薬剤として有用であり得る。
【００３８】
本発明は、状態を治療するための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態において、この状態は、疼痛（慢性疼痛または急性疼痛）である。本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに特に有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストである。他の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体においてアゴニストである。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストと、１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体でのアゴニストの両方である。他の実施形態では、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストと、μ受容体でのアゴニストの両方である。ある非限定的実施形態において、本発明の化合物は、鎮痛性および／または抗痛覚過敏性と同等のレベルをもたらす用量を投与した場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも、生じる副作用が少なくおよび／または副作用の重症度が低い。
【００３９】
ある非制限的実施形態において、本発明の化合物は、実質的に直線的な用量反応曲線を示し、よって大部分のオピオイド鎮痛剤に観察されるベルシェープ型の用量反応曲線（すなわち、低用量および高用量では、有意な鎮痛性が生じない一方、中間範囲の用量では鎮痛性が生じる）は、本発明の化合物では観察されない。したがって、患者において、本発明の化合物の有効量まで調整することは、従来のオピオイド鎮痛剤の場合よりも簡単であることが予想される。本発明の化合物は、従来のオピオイドに対する耐性ができた患者、および従来のオピオイドがもはや有効な治療法ではない患者において、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。治療を有効にするために必要とされる高用量での従来のオピオイドが、呼吸抑制などの重大な副作用をも誘発している患者において、本発明の化合物は、呼吸抑制などの副作用を誘発しない用量で、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。
【００４０】
本発明は、状態を予防するための方法であって、それを必要とする動物に、状態の予防のための、本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法をさらに提供する。
【００４１】
本発明の別の目的は、便秘、好ましくはμオピオイド受容体誘発性便秘を治療または阻止するのに対して有用なベンゾモルファン類似体化合物を提供する。より具体的には、本発明は、μ受容体アンタゴニストとしての活性を有する、以下の式Ｉおよび式Ｉ’の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体アンタゴニストとκ受容体アゴニストとしての二重活性を有することが見込まれる。他の実施形態において、本発明の化合物は、これらがμ受容体アンタゴニスト、κ受容体アゴニストおよびδ受容体アンタゴニストである活性を有し、ＯＲＬ−１受容体において不活性であることが見込まれる。さらに他の実施形態では、本発明の特定の化合物は、これらがμ受容体アンタゴニスト、κ受容体アゴニストおよびδ受容体アンタゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストである活性を有することが見込まれる。他の実施形態において、本発明の特定の化合物は、これらがμ受容体アンタゴニスト、κ受容体アゴニスト、およびδ受容体アンタゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体部分アゴニストである活性を有することが見込まれる。本発明の特定の化合物は、消化管に実質的に限定されることが見込まれる。
【００４２】
μアンタゴニスト活性を有し、消化管に実質的に限定される本発明の化合物は、さもなければμアゴニストを用いた治療の結果として患者に起こっていたであろう便秘を有意に低減または阻止することになる。一実施形態において、便秘の低減または予防は、μアゴニストの所望の鎮痛効果を低減することなしに得られる。κアゴニスト活性も示す本発明の化合物は、非μ受容体調整メカニズムを介して消化器系の自発運動をさらに刺激するはずである。
【００４３】
本発明は、動物における状態を治療するための方法を提供する。特定の実施形態において、治療する状態は、疼痛（急性または慢性疼痛）である。本発明は、このような治療または予防を必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することによって、便秘、好ましくはμ−オピオイドアゴニスト療法に伴う便秘を治療または阻止するための方法をさらに提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、実質的に消化管に限定されるμアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、消化管に実質的に限定されている。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストであり、消化管に実質的に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量の両方を患者に同時投与することを含む。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、実質的に消化管に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量との両方を患者に同時投与することを含む。
【００４４】
本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と混和された本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物をさらに提供する。このような組成物は、動物における状態を治療または予防するのに有用である。本発明の医薬組成物は、即放性製剤として、徐放性製剤として配合し得る。本発明の医薬組成物は、当分野で知られているいくつかの異なる経路のいずれかによる投与のために配合することができ、これらの経路として、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００４５】
本発明は、組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物と、医薬組成物を形成するための薬学的に許容される担体または添加剤とを混和するステップを含む方法をさらに提供する本発明は、本発明の化合物の有効量を含有する容器を含むキットにさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明の化合物は、新規なベンゾモルファン類似体である。これらは、１つまたは複数の状態、例えば疼痛または便秘などを治療するのに有用である。本発明の化合物は、鎮痛剤への耐性および身体依存を発症する傾向を軽減させることができる。
【００４７】
本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体からの薬力学的反応を中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。本発明の化合物はまた、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κ）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用であり得る。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体を刺激（作用する）または阻害する（拮抗する）ことに起因し得る。本発明のある特定の化合物は、ＯＲＬ−１受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体（例えばμ、δおよび／またはκアゴニストなど）も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００４８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。
【００４９】
本発明の様々な目的および利益が、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００５０】
本発明は、式Ｉの新規の化合物：
【００５１】
【化１１】
2015516410.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとし、
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、またはＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−（６から１４員のアリール）ではないものとし、
（ｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではないものとし、
（ｖｉ）ただし、Ｚ−Ｇ−Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとする）。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００５３】
【化１２】
2015516410.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；
ｃ）ＮＲ８；
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
（ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）を含む。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００５５】
【化１３】
2015516410.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、結合および１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；
ｃ）ＮＲ８；
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択され、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
（ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）を包含する。
【００５６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＡの新規の化合物：
【００５７】
【化１４】
2015516410.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００５８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＢの新規の化合物：
【００５９】
【化１５】
2015516410.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＣの新規の化合物：
【００６１】
【化１６】
2015516410.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００６２】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＤの新規の化合物：
【００６３】
【化１７】
2015516410.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）を提供する。
【００６４】
本発明は、式Ｉ’の新規の化合物：
【００６５】
【化１８】
2015516410.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；
ｃ）ＮＲ８；
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｈ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）を提供する。
【００６６】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＡの新規の化合物：
【００６７】
【化１９】
2015516410.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＢの新規の化合物：
【００６９】
【化２０】
2015516410.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＣの新規の化合物：
【００７１】
【化２１】
2015516410.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＤの新規の化合物：
【００７３】
【化２２】
2015516410.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、およびＧは、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）を提供する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ．１の新規の化合物：
【００７５】
【化２３】
2015516410.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）を提供する。
【００７６】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉ．２の新規の化合物：
【００７７】
【化２４】
2015516410.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
（ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；
（ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；
（ｃ）ＮＲ８；
（ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）を提供する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ．３の新規の化合物：
【００７９】
【化２５】
2015516410.tif 000027
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これはそれぞれ、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）を提供する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ．４の新規の化合物：
【００８１】
【化２６】
2015516410.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ−（ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとする）を提供する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．３およびＩ．４の化合物を提供し、以下の：
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、またはＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、
（ｉｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−（６から１４員のアリール）ではないものとし、
（ｖ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが結合として選択される場合、Ｒ３はＨまたはフェニルではないものとし、
（ｖｉ）ただし、Ｚ−Ｇ−Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとする
化合物は除外される。
【００８３】
上記に提示した式のうちのいずれに関しても、一実施形態において、Ｚは存在しない。
【００８４】
別の実施形態において、Ｚはメチレンである。
【００８５】
別の実施形態において、Ｚはエチレンである。
【００８６】
別の実施形態において、Ｚはプロピレンである。
【００８７】
一実施形態において、Ｇは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである。
【００８８】
別の実施形態において、Ｇはメチレンである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｇはエチレンである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｇはプロピレンである。
【００９１】
一実施形態において、Ｇは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンである。
【００９２】
別の実施形態において、Ｇはエテニレンである。
【００９３】
別の実施形態において、Ｇはプロペニレンである。
【００９４】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００９５】
別の実施形態において、ＧはＮＲ８である。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ８は（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ３はＮＨ２である。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【０１０４】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｒ３はＣＯＯＲ７である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｒ７は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ３はａ−（６から１４員の）アリールである。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｒ３は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリールである。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ３はａ−（３から１２員の）複素環である。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ３は（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ３は−（５から１２員の）ヘテロアリールである。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ３は（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリールである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＯＲ７で置換されている。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６で置換されている。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルで置換されている。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルで置換されている。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリールで置換されている。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールで置換されている。
【０１２６】
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）で置換されている。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨで置換されている。
【０１２８】
別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ３はジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６で置換されている。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルである。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ１は（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ１は−（６から１４員の）アリールである。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１３６】
一実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシである。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ４はＣＯＯＨである。
【０１４０】
一実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨである。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２である。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）３−Ｏ−（５から１２員の）ヘテロアリール−ＣＯＯＲ７である。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１４７】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）２−（（６から１４員の）アリール）−ＣＯＯＲ７である。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（６から１４員の）アリール）である。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（５から１２員の）ヘテロアリール）である。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（６から１４員の）アリール）−ＣＯＯＲ７である。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（５から１２員の）ヘテロアリール）−ＣＯＯＲ７である。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｚ−Ｇ−Ｒ３は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（（６から１４員の）アリール）−ＣＯＯＲ７である。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの少なくとも１つはメチルである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの一方はメチルであり、他方は存在しない。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｒ４はＯＨ、ＯＭｅ、またはＦである。
【０１５６】
本発明の特定の化合物は、
（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド（化合物１）；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２）；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物３）；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物４）；
２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）酢酸（化合物５）；
（２Ｓ）−３−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）プロパン−１，２−ジオール（化合物６）；
（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド（化合物７）；
（Ｅ）−メチル４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタ−２−エノエート（化合物８）；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）−Ｎ−イソブチルブタン−１−アミン（化合物９）；
（２Ｒ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール（化合物１０）；
（２Ｓ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール（化合物１１）；
（６Ｓ，１１Ｒ）−６−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン（化合物１２）；
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン−１−オール（化合物１３  ３６９）；
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１４）；
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（フラン−２−イル）プロピル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン（化合物１５）
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む。
【０１５７】
本発明の特定の化合物はまた、
５−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）ニコチン酸（化合物１６）；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１７）；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−イソブチル−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１８）；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−ベンジル−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１９）；
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２０）；
（Ｓ）−メチル２−（４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド）プロパノエート（化合物２１）；
Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２２）；
メチル４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタノエート（化合物２３）；
３−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸（化合物２４）；
４−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸（化合物２５）；
メチル３−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）ベンゾエート（化合物２６）；
４−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）安息香酸（化合物２７）；
４−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）安息香酸（化合物２８）；
２−（（２Ｓ，６Ｒ，１１Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）酢酸（化合物２９）；
Ｎ−（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（化合物３０）；
２−アミノ−Ｎ−（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）アセトアミド（化合物３１）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。代表的な分枝の−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチルなどが挙げられる。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝鎖の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピル、メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０１６２】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニルなどが挙げられる。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０１６９】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素を指す。代表的な（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキルとして、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−パーヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル」は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する三環式系炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキルとして、−ピレニル、−アダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル  −アセアントレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、トリシクロ−ペンタデカニル、トリシクロ−オクタデカニル、トリシクロ−ノナデカニル、トリシクロ−イコサニルなどが挙げられる。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニルとして、−シクロプロペニル、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニルなどが挙げられる。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル」という用語は、４から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニルとして、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニルなどが挙げられる。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル」は、環のうちの少なくとも１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、７から１４個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニルとして、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンイル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０１７５】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル」は、環の１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、８から２０個の炭素原子を有する三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニルとして、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル、２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどが挙げられる。
【０１７６】
本明細書で使用する場合、「−（３から１２員の）複素環」または「−（３から１２員の）ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和のいずれかであり、非芳香族または芳香族のいずれかである、３から１２員の単環式複素環式環を意味する。３員の複素環は、１個までのヘテロ原子を含有でき、４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有でき、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有できる。各ヘテロ原子は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される。−（３から１２員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（３から１２員の）複素環として、アジリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、チエピニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピニル、１，４−チアゼピニル、アゾシニル、チオカニルなどが挙げられる。
【０１７７】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）複素環」または「−（５から１２員の）ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和のいずれかであり、非芳香族または芳香族のいずれかである、５から１２員の単環式複素環式環を意味する。５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ；６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ；７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有することができる。代表的な（５から１２員の）複素環として、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセパニル、チエピニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピニル、１，４−チアゼピニル、アゾシニル、チオカニルなどが挙げられる。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、「−（４から８員の）複素環」または「−（４から８員の）ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和のいずれかであり、非芳香族または芳香族である４から８員の単環式複素環式環を意味する。４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（四級化していてもよい）、酸素、および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。−（４から８員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合していてもよい。代表的な−（４から８員の）複素環として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０１７９】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）ビシクロ複素環」または「−（７から１２員の）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、７から１２員の二環式複素環式環を意味する。ビシクロ複素環のうちの少なくとも１つの環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（７から１０員の）ビシクロ複素環として、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどが挙げられる。
【０１８０】
本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環を意味する。代表的な−（５から１４員の）アリール基として、−インデニル、−フェニル、−ナフチルなどが挙げられる。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式アリール」は、７から１２個の炭素原子を含有する二環式芳香族炭素環を意味する。代表的な−（７から１２員の）二環式アリール基として、−インデニル、−ナフチルなどが挙げられる。
【０１８２】
本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリールオキシ」は、例えば（６から１４員の）アリール基について上で定義されたものなど、単環式と二環式環系の両方を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環で置換されている酸素を意味する。代表的な−（６から１４員の）アリールオキシ基として、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシなどが挙げられる。
【０１８３】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された上述のＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基および特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０１８４】
本明細書で使用する場合、「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、２つのヒドロキシ基で置換された上述のＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルおよびジヒドロキシブチル基、特に１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，４−ジヒドロキシブチル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）炭素環」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、５から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（５から１２員の）炭素環として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、アダマンチル、シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニル、ヘプタレニルなどが挙げられる。
【０１８６】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式環系」は、不飽和、飽和、非芳香族または芳香族のいずれであってもよい、７から１２員の炭素環式または複素環式環を意味する。代表的な−（７から１２員の）二環式環系として、アズレニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エニル、−インデニル、ナフチル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどが挙げられる。
【０１８７】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）ヘテロアリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、５から１２員の芳香族複素環式環を意味し、この中で、少なくとも１個の炭素原子（環のうちの１つまたは両方の炭素原子）は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられているか、または環のうちの１つまたは両方の、少なくとも２個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。一実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環のうちの１つが、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５から１２員の）ヘテロアリールとして、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、チアジアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
【０１８８】
本明細書で使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０１８９】
本明細書で使用する場合、「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素のうちの１個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロ）基として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉが挙げられる。
【０１９０】
本明細書で使用する場合、「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素のうちの２個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）２基として、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩおよび−ＣＨＩ２が挙げられる。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の各水素が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）３基として、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３および−ＣＩ３が挙げられる。
【０１９２】
本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を意味する。
【０１９３】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する架橋の直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」基として、メチレン（−ＣＨ２）−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【０１９４】
「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、架橋の直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン」基として、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンなどが挙げられる。
【０１９５】
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、置換されていないか、または置換されているかのいずれかである基を指す。
【０１９６】
場合によって置換されている基の上の、任意選択の置換基は、他に明示されていない限り、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、ベンジル、（＝Ｏ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＯＲ１０（例えば−ＯＣ（ハロ）３および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２および−ＣＯＯＲ１３（式中、Ｒ１０は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（６から１４員の）アリール、−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（３から１２員の）複素環および−（７から１２員の）ビシクロ複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの基を含み、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、（４から８員の）複素環を形成し、Ｒ１３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、および（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される。
【０１９７】
本明細書で使用する場合、「Ｚは非置換である」という用語は、Ｚは「−（ＣＨ２）ｍ−」であり、ｍは１、２、３、４、５、または６から選択されることを意味する。
【０１９８】
本明細書で使用する場合、「Ｚは置換されている」という用語は、Ｚは、「−（ＣＨ２）ｍ−」であり、ｍは１、２、３、４、５、または６から選択され、水素原子のうちの少なくとも１つは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で代替されていることを意味する。
【０１９９】
本明細書で使用する場合、「Ｚは存在しない」または「Ｚは結合である」という用語は、Ｚ基が結合している架橋ヘッドの炭素原子が、Ｇ基に直接結合していることを意味する。
【０２００】
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、制御効果は発揮せず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ross and Kenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編、2001年）。
【０２０１】
本発明の化合物は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物のプロドラッグの形態であることができる。プロドラッグは、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの活性化合物をインビボで放出する、共有結合した担体分子である。プロドラッグの非限定的例は通常、体内で代謝されて酵素の作用により活性化合物となることができる本発明の化合物のエステルを含む。このようなプロドラッグは、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、または式ＩＤの化合物を、コハク酸無水物などの無水物と反応させることによって調製することができる。
【０２０２】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示した化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられ、３Ｒ、１１Ｃおよび１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に全般的に記載されている。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。
【０２０３】
同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、化合物のオピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験の代替になり得る。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０２０４】
本明細書中に開示される本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、このようなすべての可能な形態、さらにそのラセミ形態および分離形態ならびにこれらの混合物、さらにこれらの使用を包含する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含む。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
【０２０５】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオ異性体）。
【０２０６】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０２０７】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させるように、光学活性がある分子を指す。
【０２０８】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。ラセミ化合物は、キラルクロマトグラフィーによりこれらの鏡像異性体へと分離することができる。
【０２０９】
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
【０２１０】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０２１１】
本発明の化合物は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの開示した化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示した化合物の、任意のおよびすべての無毒性、薬学的に許容される塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
【０２１２】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどとを混合することによって形成することができる。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの開示した化合物の溶媒和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物に対する割合は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物は、または、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。
【０２１４】
本発明はまた、状態を治療または予防するための薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、状態は、疼痛、例えば急性または慢性疼痛などである。一実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明のある特定の化合物は、１つの受容体を刺激することができ（例えば、μ、δおよび／またはκアゴニスト）、異なる受容体を阻害することができる（例えば、ＯＲＬ−１アンタゴニスト）。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストである。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体におけるアンタゴニストであり、κ受容体におけるアゴニストである。
【０２１５】
略語リスト；
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
℃            摂氏度
Ｃｂｚ        ベンジルオキシカルボニル
ｄ            日
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｈ            時間
ＨＡＴＵ      ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ        水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ        分
ＭＰＬＣ      中圧液体クロマトグラフィー
（Ｐｈ）３Ｐ  トリフェニルホスフィン
ＰＴＳＡ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ          室温
ｓ  秒
ＴＥＡ        トリエチルアミン
Ｔｆ          トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
【０２１６】
化合物の合成
式Ｉの化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。
【０２１７】
【化２７】
2015516410.tif 000029
【０２１８】
テトラロンＡは、Ｎ，Ｎ−ジエチレンジアミンなどの適切なアミンを用いて、トルエンなどの適切な溶媒中、室温から１３０℃で、中間体Ｂに変換することができる（Hatakeyamaら、J. Am. Chem. Soc.、2005年、127、14192-14193）。化合物Ｃは、ベンジルブロモアルキルエーテルなどの適切に保護されたハロアルコールを用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中、２−メシチル臭化マグネシウムなどのグリニャール試薬の存在下、室温から７０℃でイミンＢをアルキル化することにより調製する。化合物Ｃは同様に、ハロアセトニトリルを用いて、水素化ナトリウムなど無機塩基の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、室温から１３０℃でアルキル化することによって、ニトリルＤを得ることができる。オレフィンＥは、イリド（yilde）をニトリルＤ上でウィッティヒ反応させることにより得ることができ、このイリドは、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどの適切なホスホニウム塩を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な有機塩基と、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃〜８０℃で反応させることによって調製することができる。オレフィンＥは、水素化リチウムアルミニウムなどの適切な還元剤を用いて、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、０℃〜室温でアミンＦに還元することができる。ベンゾモルファンＧは、リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基で、テトラメチルエチレンジアミンの存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃から８０℃でアミンＦを環化することによって調製する（Trostら、J. Am. Chem. Soc.、2003年、125、8744-8745）。ベンゾモルファンＧは、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いてハロゲン化アルキルと反応させることにより、または酢酸イソプロピルなどの適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて、アルデヒドで還元的アミノ化することにより、Ｎ−アルキル化することができる。アルコールＩは、パラジウム担持炭素などの適切な触媒を用いて、水素ガスの存在下、メタノール中の２０％酢酸などの適切な溶媒中で、ベンジル保護基を除去することにより調製する。
【０２１９】
【化２８】
2015516410.tif 000030
【０２２０】
アルコールＩは、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびトリエチルアミンなどの適切な酸化剤を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中、−７８℃から室温で、アルデヒドＪに酸化することができる。
【０２２１】
オレフィンＫは、イリド（yilde）を用いたアルデヒドＪのウィッティヒ反応により調製することができ、このイリドは、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどの適切なホスホニウム塩を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な有機塩基と、ＴＨＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中、−７８℃から１３０℃で反応させることによって調製することができる。オレフィンＫは、ＡＤ−ミックスなどの適切な非対称的ジヒドロキシ化試薬を用いて、イソプロピルアルコールと水の混合物などの適切な溶媒中、室温でジオールＬに変換することができる。
【０２２２】
酸Ｍは、亜塩素酸ナトリウムおよび硫酸水素ナトリウムなどの適切な酸化剤を用いて、水とアセトニトリルの混合物などの適切な溶媒中、室温で、アルデヒドＪを酸化させることによって調製することができる。アミドＮは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中、室温で、酸Ｍを、アミド化アラニンなどの適切なアミノ酸誘導体、および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの適切な有機塩基とカップリングすることによって調製することができる。
【０２２３】
アミンＯは、酢酸イソプロピルなどの適切な溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて、室温から１００℃で、アミンで還元的アミノ化することによって、アルデヒドＪから調製することができる。
【０２２４】
Ｃ−６置換鎖は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な有機塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−７８℃〜８０℃で、アルデヒドＪと、ジエチルホスホノ酢酸メチルなどの適切なホスホネートとのホーナーワズワースエモンス反応により、エステルオレフィンＰに拡張することができる。
【０２２５】
【化２９】
2015516410.tif 000031
【０２２６】
フェノールＲは、ＢＢｒ３などの適切な脱メチル化試薬を用いて、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、−７８℃から室温で、メトキシフェノールＱを脱メチル化することにより調製することができる。
【０２２７】
【化３０】
2015516410.tif 000032
【０２２８】
テトラロンＡは、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリルアルデヒドなどの適切なアルデヒドを用いて、トルエンなどの適切な溶媒中、室温から１３０℃で、中間体Ｓに変換することができる。化合物Ｔは、パラジウム担持炭素などの適切な触媒を用いて、水素ガスの存在下、ＥｔＯＡｃとＥｔＯＨの混合物などの適切な溶媒中で、オレフィンＳを水素化することにより調製する。
【０２２９】
スキーム１の化合物Ｉの調製と同様の方式で、化合物Ｕを調製するために、化合物Ｔを続けて使用した。
【０２３０】
【化３１】
2015516410.tif 000033
【０２３１】
化合物Ｖ−１などの、オピオイド中のアルファ置換ケトンは、亜鉛金属などの適切な還元剤を用いて、水性アセトンなどの適切な溶媒中で、ケトフェノールＷ−１に還元することができる。化合物Ｗ−１中のフェノールは、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、Ｎ−フェニルトリフルイミドなどの適切なトリフレート化試薬で処理することによって、トリフレートなどの適切な脱離基に変換することができる。化合物Ｘ−１中のトリフレートは、酢酸パラジウムなどの適切な触媒の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、トリエチルシランなどの適切な試薬で処理することによって、化合物Ｙ−１に還元することができる。
【０２３２】
【化３２】
2015516410.tif 000034
【０２３３】
化合物Ｙ−１中のケトン基は、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、トシルヒドラジンなどの適切な試薬により、続いて、ＴＨＦとクロロホルムの混合物などの適切な溶媒中、カテコールボランなどの還元剤により、メチレン基に還元することができる。アルケンＡＡ−１を得るための化合物Ｚ−１（Ｒ３＝ＯＨ）中の第三級アルコールの脱水は、ピリジンなどの適切な塩基中で、塩化チオニルなどの適切な脱水化試薬で処理することにより遂行することができる。化合物ＡＡ−１中の二重結合の酸化的開裂を、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、オゾンなどの適切な酸化剤により遂行することによって、ケトアルデヒドを得ることができる。アルデヒドを、ＰＴＳＡなどの適切な酸触媒の存在下で、ＭｅＯＨなどのアルコールでの処理により保護することによって、化合物ＡＢ−１を得ることができる。
【０２３４】
【化３３】
2015516410.tif 000035
【０２３５】
化合物ＡＢ−１中のケトンは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ウィッティヒ試薬などの適切な試薬と反応させることによって、オレフィンＡＣ−１を得ることができる。オレフィンＡＣ−１は、パラジウム担持炭素などの適切な触媒の存在下、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中、水素などの適切な試薬での還元により、アルカンＡＤ−１に還元することができる。化合物ＡＤ−１中の保護されたアルデヒド基は、ＤＣＭ、アセトンおよび水などの適切な溶媒または溶媒混合物中で、適切な酸としてＴＦＡなどで処理することによって脱保護することができる。生成したアルデヒドは、水性ＡＣＮなどの適切な溶媒中で、亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの混合物などの適切な酸化剤で処理することによって、カルボン酸ＡＥ−１に酸化させることができる。化合物ＡＥ−１は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、塩化オキサリルなどの適切な試薬によりカルボキシル基を活性化させ、続いて適当なアミンで処理することによって、アミドＡＦ−１に変換することができる。
【０２３６】
【化３４】
2015516410.tif 000036
【０２３７】
化合物ＡＧ−１などの、第二級アミンを有するオピオイドは、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、ＡＣＮなどの適切な溶媒中、適切なハロゲン化アルキルで処理することによって、化合物ＡＨ−１などの第三級アミンに変換することができる。
【０２３８】
化合物の試験
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２３９】
μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態では、本発明の化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２４０】
μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを、解凍したばかりのμ−受容体膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２４１】
μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の化合物は通常は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２４２】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０２４３】
κ−オピオイド受容体結合実験の手順：ヒトのκオピオイド受容体（κ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞（自社でクローン化）からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０２４４】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２４５】
κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２４６】
κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２４７】
κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２４８】
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、κＧＴＰ  Ｅｍ３ｘ（％）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０２４９】
δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行った。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ  ［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用した。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２５０】
δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態において、本発明の化合物は、約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２５１】
δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２５２】
δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２５３】
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。発明の本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１００％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０２５４】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化した。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存した。
【０２５５】
放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用した。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定した。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析した。
【０２５６】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明のある特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０２５７】
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン（登録商標）乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０２５８】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２５９】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下の、または約５０００以下の、または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００以下の、または約１０以下の、または約１以下の、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０２６０】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することになる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明のある特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。他の実施形態において、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することになる。
【０２６１】
疼痛の予防または治療に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
【０２６２】
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：
【０２６３】
【数１】
2015516410.tif 000037
【０２６４】
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。
【０２６５】
急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. Woolfe and A.D. Macdonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。
【０２６６】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。
【０２６７】
【数２】
2015516410.tif 000038
【０２６８】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０２６９】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：
【０２７０】
【数３】
2015516410.tif 000039
【０２７１】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。
【０２７２】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。後足にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０２７３】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験では、K.Hargreavesら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32(1):77-88(1988年)に記載の技法に従い、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の熱的刺激に対する後足引っ込め反応潜時を測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。
【０２７４】
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。
【０２７５】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、D.Torbatiら、2000 Intensive Care Med.(26)585-591）である。
【０２７６】
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０２７７】
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。
【０２７８】
動物に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０２７９】
本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、煙霧剤、スプレー剤の形態または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
【０２８０】
本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、動物に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。
【０２８１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。
【０２８２】
本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。
【０２８３】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０２８４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２８５】
本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
【０２８６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。
【０２８７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。
【０２８８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０２８９】
徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。
【０２９０】
本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０２９１】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。
【０２９２】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。
【０２９３】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各動物の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している動物の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。
【０２９４】
適切な有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。
【０２９５】
投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０２９６】
ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０２９７】
μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０２９８】
δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０２９９】
κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３００】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明のある特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、疼痛の治療のためのＥＤ５０を有することになる。本発明のある特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることになる。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。
【０３０１】
本発明によると、それを必要とする動物において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を動物に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であるか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定されることになる。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が動物に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。
【０３０２】
第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０３０３】
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限らないが、アルフェントアニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３０４】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物から選択される。
【０３０５】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、これらに限らないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク、メフェナム酸、メクロフェンアミド酸、フルフェンアミド酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤として、以下の、非限定的な化学的種類の鎮痛性、解熱性、非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる：サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ナトリウムサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンなど、パラ−アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェンおよびフェナセチンなど、インドール酢酸およびインデン酢酸、例えばインドメタシン、スリンダクおよびエトドラクなど、ヘテロアリール酢酸、例えばトルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラックなど、アントラニル酸（フェナム酸）、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸など、エノール酸、例えばオキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）など、アルカノン、例えばナブメトンなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる、Paul A.Insel、Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon編、第9版、1996年)、およびGlen R.Hanson、Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol IA、1196-1221(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)を参照されたい。
【０３０６】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにこれらの組合せの例が、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例として、これらに限らないが、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３０７】
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限らないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、ホナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３０８】
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限らないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネトリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３０９】
有用なＣａ２＋−チャネル遮断剤の例として、これらに限らないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３１０】
ＵＩを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、プロパンセリン、イミプラミン、ヒヨスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３１１】
不安を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムなど、非ベンゾジアゼピン剤、例えばブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデムおよびザレプロンなど、精神安定剤、例えばバルビツレート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタールなど、プロパンジオールカルバメート、例えばメプロバメートおよびチバメートなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３１２】
下痢を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ジフェノキシラート、ロペラミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３１３】
てんかんを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、フェルバメート、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３１４】
薬物乱用を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、塩酸レボメタジルアセテート、セロトニンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３１５】
非ステロイド性抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、βアドレナリン遮断剤、抗うつ剤および抗癌剤の例は、当分野で既知であり、当業者により選択できる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振症／悪液質、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、てんかん、掻痒状態、精神病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知障害、片頭痛、ジスキネジー、うつ病を治療もしくは予防するための、および／または嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための有用な治療薬の例として、当分野で知られているものが挙げられ、当業者により選択することができる。
【０３１６】
本発明の組成物は、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物）は、有効量で組成物中に存在する。
（実施例）
【実施例１】
【０３１７】
（６Ｓ，１１Ｒ）−６−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン（化合物１２）；および４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン−１−オール（化合物１３）。
【０３１８】
【化３５】
2015516410.tif 000040
【０３１９】
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１２２．８０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ、２．２当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を、７−メトキシ−２−テトラロンＡ（７０ｇ、３９７ｍｍｏｌ、１．０当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］のトルエン（２Ｌ）中溶液に加えた。混合物を加熱還流し、水を３時間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置でトラップした。混合物を真空中で濃縮した。イミンをＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４３７ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ、１．１当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を、イミンのＴＨＦ中溶液に０℃でゆっくりと加えた。グリニャール試薬の完全な添加後、混合物を８０℃で１時間撹拌した。回転式エバポレーターを使用して混合物を濃縮し、ベンジル２−ブロモエチルエーテルＢ（７５．４ｍＬ、４７７ｍｍｏｌ、１．２当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を０℃でゆっくりと加えた。混合物を４５℃で一晩撹拌した。５０％の水性ＡｃＯＨを０℃でゆっくりと加え、次いで５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル上へ吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、黄色の油を得た。９４．７ｇ（７７％収率）の化合物Ｄを調製した。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.45-7.25 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.22 (qd, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：３１０．３９）。
【０３２０】
同様の方式で、ベンジル２−ブロモブチルエーテルＣ［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を用いて、化合物Ｅを、化合物Ａから調製した。黄色の油（５６％収率）
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.40-7.26 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.38 (t, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.94 (dt, 1H), 2.65 (dt, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.65 (五重線, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：３３８．４４）。
【０３２１】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１２．３ｇ、３１９ｍｍｏｌ、１．１当量）のトルエン（１Ｌ）中懸濁液を加熱還流した。ケトンＤ（９０ｇ、２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２．５Ｌ）中溶液を、還流している懸濁液に加え、混合物を１時間加熱還流した。ブロモアセトニトリル（２６．３ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ、１．３当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を加え、さらに２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２Ｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、白色の固体を得た。７０．６ｇ（７８．５％収率）の化合物Ｆを得た。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.26-7.17 (m, 3H), 7.12 (dd, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 0.5H), 2.94 (td, 2.5H), 2.77 (s, 0.5H), 2.68 (t, 1.5H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.95 (dt, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４９．４２）。
【０３２２】
同様の方式で、化合物Ｇを、化合物Ｅから調製した。黄色の油（６２％収率）
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.37-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７７．４８）。
【０３２３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３８９ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３９．０ｇ、３８９ｍｍｏｌ、２．０当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］のＴＨＦ（２Ｌ）中懸濁液に、０℃でゆっくりと加えた。黄色の懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。ケトンＦ（６８ｇ、１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液を、懸濁液に、０℃でゆっくりと加えた。氷浴を除去し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。ＤＣＭ／水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、黄色の油を得た。６０．８ｇ（９０％収率）の化合物Ｈを得た。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.36-7.24 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.90 (dd, 2H,), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４７．４５）。
【０３２４】
同様の方式で、化合物Ｉを化合物Ｇから調製した。黄色の油（７６％収率）
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.32-7.23 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.82-2.65 (m, 4H), 2.54-2.41 (m, 2H), 1.98 (td, 1H), 1.90 (td, 1H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７５．５０）。
【０３２５】
水素化リチウムアルミニウム溶液（ジエチルエーテル中２Ｍ、１３３．０ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ、２．１当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を、ニトリルＨ（４４ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（１．５Ｌ）中溶液に０℃で加えた。氷浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水和した硫酸ナトリウム（約５ｇ）でクエンチし、ＭｇＳＯ４を加えた。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ中０〜５０％ＤＣＭ／１０％ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。４０．５ｇ（９１％収率）の化合物Ｊを得た。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.31-7.20 (m, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (qd, 1H), 3.07 (qd, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.17-2.01 (m, 3H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５１．４８）。
【０３２６】
同様の方式で、化合物Ｋを化合物Ｉから調製した。黄色の油（８０％収率）
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.34-7.25 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.56 (td, 1H), 2.43 (t, 2H), 2.15 (qd, 1H), 2.04 (td, 2H), 1.88 (dd, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７９．００）。
【０３２７】
ＴＭＥＤＡ（２．８８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、オレフィン（olelfin）Ｊ（３．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。ドライアイス／アセトン槽を使用して、反応混合物を−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。冷却槽を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。ＤＣＭ／水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中０〜５０％ＤＣＭ／１０％ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。２．０４ｇ（６０％収率）の化合物Ｌを得た。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.40-7.25 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.68 (td, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.31 (td, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.53 (t, 1H), 0.91 (d, 3H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５１．４８）。
【０３２８】
同様の方式で、化合物Ｍを化合物Ｋから調製した。黄色の油（５０％収率）。ＮＭＲデータをＴＦＡ塩について収集した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.35-7.23 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.70 (td, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.01 (td, 1H), 1.81-68 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.34 (dd, 1H), 0.84 (d, 3H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７９．５４）。
【０３２９】
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．８１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を、アミンＬ（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）中溶液に、０℃で加え、３０分間撹拌した。次いで、ＴＦＡ（１．２４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。冷却槽を除去し、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。ＤＣＭ／水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。１．８ｇ（８２％収率）の化合物Ｎを得た。ＮＭＲデータをＴＦＡ塩について収集した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.31-7.17 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.14 (dd, 1.5H), 3.05 (s, 1.5H), 2.91 (dd, 1H), 2.53 (td, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.45 (d, 1H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０５．５７）。
【０３３０】
ＴＥＡ（２．５７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、１４当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。０℃でギ酸（１ｍＬ、２６．３５ｍｍｏｌ、２０当量）を溶液に滴加し、１０分間撹拌した。シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびアミンＭ（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をＴＥＡとギ酸の混合物に加えた。混合物を７４℃に一晩加熱した。水を加え、濃縮ＮＨ４ＯＨでｐＨを９〜１０に調節した。水溶液をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。１．８ｇ（８２％収率）の（６Ｓ，１１Ｒ）−６−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン（化合物１２）を得た。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.31-7.8 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.94 (広幅, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.63-1.50 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H), 0.93 (d, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.36 (d, 2H), 0.07-0.01 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３３．６３）。
【０３３１】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を、ベンジルエーテルＮ（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２０％ＡｃＯＨ中溶液に加えた。混合物を、Ｈ２下、５０ｐｓｉで一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。１．０５ｇ（７５％収率）の化合物Ｏを得た。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.75 (s, 23H), 2.95 (d, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.08 (六重線, 1H), 1.81 (六重線, 1H), 1.17 (t, 3H), 0.95 (五重線, 1H), 0.84 (d, 3H), 0.60 (d, 2H), 0.25 (qd, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３１５．４５）。
【０３３２】
同様の方式で、４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン−１−オール（化合物１３）を、化合物１２から調製した。黄色の油（７７％収率）。ＮＭＲデータをＴＦＡ塩について収集した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.71 (td, 1H), 1.64-1.42 (m, 4H), 1.36 (d, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.84 (d, 3H), 1.67 (d, 2H), 0.36 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４３．５０）。
【実施例２】
【０３３３】
（Ｅ）−メチル４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタ−２−エノエート（化合物８）；４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）−Ｎ−イソブチルブタン−１−アミン（化合物９）；（２Ｓ）−３−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）プロパン−１，２−ジオール（化合物６）；（２Ｓ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール（化合物１１）；（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド（化合物７）；Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１４）；２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）酢酸（化合物５）；４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物３）；および（２Ｒ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール（化合物１０）。
【０３３４】
【化３６】
2015516410.tif 000041
【０３３５】
塩化オキサリル（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（８０μＬ、１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。アルコールＯ（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を同じ温度で加え、１５分間撹拌した。ＴＥＡ（１６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を同じ温度で加え、１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に温め、さらに１０分間撹拌した。反応が完了したら、ＤＣＭを真空下で除去することによって、粗製のアルデヒドＰを得た。次いで、アルデヒドＰをトルエン（２ｍＬ）中に溶解し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、５７０μＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）とメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（２ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。ＤＣＭ／水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。６３ｍｇ（７０％収率）の化合物Ｒを得た。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 6.88 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.65-2.47 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H), 2.03 (td, 1H), 1.97-1.86 (m, 2Hまたは3H), 1.06 (dt, 1H), 0.74 (d, 3H), 0.39 (dd, 2H), 0.01 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３１１．４６）。
【０３３６】
同様の方式で、化合物Ｓを、粗製アルデヒドＱ（化合物１２から調製）から調製した。粗製のＳを逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）により精製し、白色フォームを得た（１０％収率）。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.08 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 5.00 (dq, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.54 (td, 1H), 2.29-2.05 (m, 4H), 1.95 (td, 1H), 1.67 (td, 1H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.33 (d, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.83 (d, 3H), 0.66 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３９．５１）。
【０３３７】
オレフィンＲ（１７ｍｇ、５４μｍｏｌ、１．０当量）およびＡＤ−ミックスα（７４ｍｇ、１．３６ｇ／ｍｍｏｌ）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］のイソプロピルアルコール／水（１：１、１ｍＬ）中懸濁液を、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濃縮した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色のフォームを得た。１５ｍｇ（８３％収率）の（２Ｓ）−３−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）プロパン−１，２−ジオール（化合物６）を調製した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.94-3.78 (2H), 3.68 (s, 3H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.08-2.74 (m, 3H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 1H), 1.72 (dd, 1H), 1.42 (t, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.36 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４５．４８）。
【０３３８】
同様の方式で、（２Ｓ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール（化合物１１）を化合物Ｓから調製した。白色フォーム（８２％収率）
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.80-1.32 (m, 6H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７３．５３）。
【０３３９】
オレフィンＳ（２０ｍｇ、６４μｍｏｌ、１．０当量）およびＡＤ−ミックスβ（８７ｍｇ、１．３６ｇ／ｍｍｏｌ）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］のイソプロピルアルコール／水（１：１、１ｍＬ）中懸濁液を一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濃縮した。粗製の混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色のフォームを得た。１８ｍｇ（８１％収率）の（２Ｒ）−５−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ペンタン−１，２−ジオール（化合物１０）を調製した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 1H), 1.78-1.32 (m, 6H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７３．５３）。
【０３４０】
リン酸二水素ナトリウム（１０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（１ｍＬ）中溶液を、粗製のアルデヒドＰのＡＣＮ（１ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。亜塩素酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（１ｍＬ）中溶液を、同じ温度で混合物に加え、冷却槽を除去した。混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗製の混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色のフォームを得た。７３ｍｇ（７８％収率）の２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）酢酸（化合物５）を調製した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.05 (d, 1H), 6.69-6.72 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.25 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.10-3.04 (m, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.74-2.50 (m, 4H), 1.58 (d, 1H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.66 (d, 2H), 0.34 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２９．４３）。
【０３４１】
同様の方式で、４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物３）を粗製の化合物Ｑから調製した。白色のフォーム（８２％収率）
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.55 (td, 1H), 2.41-2.16 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.36 (d, 1H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.86 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７．４９）。
【０３４２】
ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、１３４μｍｏｌ、２．２当量）を、化合物５（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ、１．０当量）とＨＡＴＵ（３０ｍｇ、９１μｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に加え、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、１３４μｍｏｌ、２．２当量）とＡｌａ−ＮＨ２．ＨＣｌ（１０ｍｇ、９１μｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、活性化した酸溶液に加えた。混合物を一晩撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色フォームを得た。１５ｍｇ（７５％収率）の化合物（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド（化合物７）を調製した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.28 (q, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 3H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.54 (d, 1H), 1.30 (dd, 3H), 0.98 (dd, 3H), 0.66 (d, 2H), 0.34 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９９．５３）。
【０３４３】
同様の方式で、化合物Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１４）を化合物３から調製した。白色のフォーム（７０％収率）
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.14 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (ddd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.66 (td, 1H), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.46 (dd, 1H), 1.37 (dd, 3H), 1.19-1.09 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.77 (d, 2H), 0.46 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２７．５８）。
【０３４４】
ＫＯｔＢｕ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中懸濁液に０℃で加え、１５分間撹拌した。粗製のアルデヒドＰ（５５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を、０℃で混合物に加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。ＤＣＭ／水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。０．５４ｇ（８３％収率）の（Ｅ）−メチル４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタ−２−エノエート（化合物８）を得た。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 11.8 (広幅, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.89-3.2 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.84 (d, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 1.37 (d, 1H), m, 1.10-1.00 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.68 (d, 2H), 0.37-0.27 (m, 2H).。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６９．５）。
【０３４５】
ＬｉＡｌＨ４溶液（ジエチルエーテル中２Ｍ、２．０３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物８（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のエーテル（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。氷浴を除去し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。ＤＣＭ／水を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製することによって、黄色の油を得た。３００ｍｇ（６５％収率）の化合物１３を得た。
ＮＭＲおよびＬＣＭＳデータ：実施例１を参照。
【０３４６】
イソブチルアミン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、粗製アルデヒドＱ（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、３０分間撹拌した。ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を混合物に加え、０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒド（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の油を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色のフォームを得た。０．１９ｇ（８３％収率）の４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）−Ｎ−イソブチルブタン−１−アミン（化合物９）を調製した。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.15 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.90 (d, 2H), 2.67 (td, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.46 (d, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.07 (d, 6H), 0.95 (d, 3H), 0.78 (d, 2H), 0.47 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９８．６２）。
【実施例３】
【０３４７】
４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物４）；４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２）；および（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド（化合物１）。
【０３４８】
【化３７】
2015516410.tif 000042
【０３４９】
化合物３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を同じ温度で滴加した。冷却槽を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。粗製の４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物４）および４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２）を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色のフォームを得た。１６ｍｇ（４０％収率）の４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物４）および１５ｍｇ（４０％収率）の４−（（６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２）を調製した。
化合物4の1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.06 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.71 (td, 1H), 2.56-2.30 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.46 (d, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.80 (d, 2H), 0.48 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４３．４６）。
化合物2の1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 3H), 1.42 (d, 1H), 1.19-1.09 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.77 (d, 2H), 0.46 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２．４８）。
【０３５０】
同様の方式で、（２Ｓ）−２−（２−（（６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド）プロパンアミド（化合物１）を、化合物７から調製した。白色のフォーム（７５％収率）
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.06 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.38 (q, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-2.92 (m, 4H), 2.84 (qd, 1H), 2.74-2.55 (m, 3H), 1.64 (t, 1H), 1.42 (dd, 3H), 1.15-0.97 (m, 4H), 0.78 (d, 2H), 0.45 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５．５０）。
【実施例４】
【０３５１】
（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（フラン−２−イル）プロピル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン（化合物１５）。
【０３５２】
【化３８】
2015516410.tif 000043
【０３５３】
７−メトキシ−２−テトラロンＡ（１．８２８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］のトルエン（４０ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリルアルデヒド（１．２７４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ］および触媒のピペリジン（０．０２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋｅ冷却器を組み込み、反応物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１３ｇ）と共にＰａｒｒ水素化ボトルに移した。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒をセライトのパッド上で濾別し、さらなるＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空中で蒸発させることによって、粗製のＣＣを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。（計算値：２８４．３５）。
【０３５４】
化合物１２の調製と同様の方式で（実施例１を参照）、化合物ＣＣを続けて使用して、（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（３−（フラン−２−イル）プロピル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン（化合物１５）を得た。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.27 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.75 (br, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.09-2.88 (m, 3H), 2.72-2.48 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.95 (td, 1H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.35 (d, 1H), 1.09-0.93 (m, 1H), 0.74 (d, 3H), 0.63 (d, 2H), 0.31 (d, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７９．５４）。
【実施例５】
【０３５５】
以下の表は、ＯＲＬ−１、μ−オピオイド、δ−オピオイドおよびκ−オピオイド受容体における、例示した本発明の化合物の結合および活性応答の効果についての結果を示す。
【０３５６】
表１では、ＯＲＬ−１、μ−，δ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある特定の化合物の結合親和力を上に記載の通り測定した。
【０３５７】
表２では、ＯＲＬ−１、μ−，δ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある特定の化合物の活性応答を機能的アッセイに対して上に記載の通り測定した。
【０３５８】
【表１】
2015516410.tif 000044
2015516410.tif 000045
2015516410.tif 000046
2015516410.tif 000047
2015516410.tif 000048
2015516410.tif 000049
2015516410.tif 000050
【０３５９】
【表２】
2015516410.tif 000051
2015516410.tif 000052
2015516410.tif 000053
2015516410.tif 000054
2015516410.tif 000055
【実施例６】
【０３６０】
キラルカラムクロマトグラフィーによるラセミ中間体の分解。
【０３６１】
【化３９】
2015516410.tif 000056
【０３６２】
総流量８０．０グラム／分で、１５／８５のメタノール／ＣＯ２比の中で、０．５％ジエチルアミンを溶出するＲｅｇｉｓ  Ｃｅｌｌカラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ×５μｍ）を使用して、ラセミＮについてキラルクロマトグラフィーを実施することによって、減圧下での溶媒除去後、光学的に純粋なＮ−１およびＮ−２を得た。
【実施例７】
【０３６３】
３−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸（化合物２４）およびメチル３−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）ベンゾエート（化合物２６）
【０３６４】
【化４０】
2015516410.tif 000057
【０３６５】
化合物Ｐ（０．４９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中溶液に、室温で、水（０．１６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）中の５０％ヒドロキシルアミンを加えた。反応は２０分で完了した。ＴＨＦおよび水の蒸発により、化合物Ｗを定量的収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２８）。
【０３６６】
化合物Ｗ（０．４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＬＡＨ（１．９６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加えた。溶液を５５℃に１．２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水和したＮａ２ＳＯ４にゆっくりと加えた。固体を濾過し、ＴＨＦで数回洗浄した。濾液を濃縮することによって、樹脂質の固体として化合物Ｘを生成し、これをそのまま次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３１４）。
【０３６７】
化合物Ｘ（０．１００ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および３−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．０６８ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）中に溶解し、ＥＤＣＩ塩酸塩（０．１１０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００８ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、濃縮することによって、残渣を得た。これを、分取ＨＰＬＣ［０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、０．０８０ｇの化合物２６を生成した。
1H NMR: δH (300MHz, CDCl3): 8.56 (s, 1H), 8.16 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.77 (dd, J=2.8, 9.0Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.17 (dd, J=5.9, 19.3Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 3H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.41 (d, J=14.7Hz, 1H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.8Hz, 3H), 0.78 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.5-0.37 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７６）。
【０３６８】
化合物２６のＴＨＦ（０．６５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．０２２ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．６５ｍＬ）中溶液を加え、続いてＭｅＯＨ（０．６５ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で３時間撹拌し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを減圧下で除去し、水性部分を希釈ＨＣｌで中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機部分を濃縮することによって、０．０３０ｇの半固体を得た。凍結乾燥により水性部分を乾燥させ、ＳｉＯ２の上の有機部分と共に、ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮＨ３）、次いでＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中１０％水性ＮＨ４ＯＨ）で精製することによって、０．０１０ｇの化合物２４をアンモニウム塩として生成した。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 8.50 (bs, 1H), 8.15 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.51 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 1H), 0.81 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.52 (t, J=5.5Hz, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６２）。
【０３６９】
同様の方式で、４−（（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸（化合物２５）を、３−（メトキシカルボニル）安息香酸よりもむしろ４−（メトキシカルボニル）安息香酸を使用することによって、化合物Ｘから調製した。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 8.09 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.55 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.25-1.16 (m, 1H), 1.08 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.81 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.55-0.47 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６２）。
【実施例８】
【０３７０】
４−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−メトキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）安息香酸（化合物２７）および４−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）安息香酸（化合物２８）
【０３７１】
【化４１】
2015516410.tif 000058
【０３７２】
化合物Ｏ（０．１５０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（０．１８１ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３１１ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、ＤＥＡＤ（トルエン中０．５４ｍＬの４０ｗｔ％溶液、１．１８９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去した。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、半固体を得た。これを、ＳｉＯ２上で、ヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃで精製し、２０％のトリフェニルホスフィンを含有する０．１００ｇの化合物Ｚを生成した。この粗生成物は、そのまま次のステップで続けて使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４９）。
【０３７３】
化合物ＺのＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．０３６ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液を加え、続いてＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で１６時間撹拌し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを蒸発させ、水性懸濁剤をエーテルで２回抽出することによって、前のステップから引き継がれたトリフェニルホスフィンを除去した。水性部分を希釈ＨＣｌで中和し、濾過することによって、固体を収集し、これを、ＤＣＭ中に溶解し、ＳｉＯ２上で、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨで精製することによって、０．０４３ｇの化合物２７を白色の固体として生成した。
1H NMR: δH (300MHz, CDCl3): 8.07 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.6, 8.6Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.13 (dd, J=5.3, 19.0Hz, 2H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.83-2.67 (bs, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.75 (d, J=7.7Hz, 2H), 0.63-0.55 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３５）。
【０３７４】
化合物２７（０．０３１ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（０．０７０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＮａＨＣＯ３で中和した。層をＳｉＯ２上に吸着し、ＳｉＯ２上で、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで精製することによって、０．０３０ｇの化合物２８を白色の固体として生成した。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 8.00 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.96 (bs, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.81-2.65 (m, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.56 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.80 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.54 (d, J=25.0Hz, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２１）。
【０３７５】
同様の方式で、５−（２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エトキシ）ニコチン酸（化合物１６）を、メチル４−ヒドロキシベンゾエートよりもむしろメチル５−ヒドロキシニコチネートを使用して、化合物Ｏからアンモニウム塩として調製した。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.80Hz, 3H), 0.79 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２２）。
【実施例９】
【０３７６】
Ｎ−（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（化合物３０）
【０３７７】
【化４２】
2015516410.tif 000059
【０３７８】
化合物Ｘ（０．１２ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８ｍＬ）中溶液を含有するバイアルに、２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．０４７ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．２３８ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、量を減少させ、ＳｉＯ２上で、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで精製することによって、０．０５０ｇの化合物ＡＡを生成した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９９）。
【０３７９】
化合物ＡＡ（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を含有する封管に、０℃で、０．５ｍＬの三臭化ホウ素のＤＣＭ（０．５ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を加えた。氷浴を除去し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。これをまた同様に、氷浴で冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。水相および有機相を一緒に濃縮し、ＳｉＯ２上に吸着させ、ＳｉＯ２上で、ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮＨ３）で精製することによって、０．０１４ｇの化合物３０を白色の固体として生成した。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 6.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.85 (d, J=18.2Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 7H), 2.15-2.05 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.26 (d, J=9.6Hz, 1H), 0.94 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.55 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.21-0.11 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５）。
【０３８０】
同様の方式で、２−アミノ−Ｎ−（２−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エチル）アセトアミド（化合物３１）を、２−（ジメチルアミノ）酢酸よりむしろＮ−Ｂｏｃ−グリシンを使用して、化合物Ｘから調製した。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 6.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.85 (d, J=18.6Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.39-2.32(m, 1H), 2.13-2.04 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.25 (d, J=9.6Hz, 1H), 0.94 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.55 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.20-0.11 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７）。
【実施例１０】
【０３８１】
【化４３】
2015516410.tif 000060
【０３８２】
クロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）（６．９６ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を、ノルオキシコドン（化合物ＸＸ、１２．２５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）［J. Org. Chem. 1984年、49、2081］およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中ＴＥＡ（１７．００ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）に、０℃でゆっくりと加えた。溶液を０℃から室温で２．３時間撹拌し、その後、さらなるアリコートのＣｂｚ−Ｃｌ（３ｍＬ、０．５当量）を加えた。反応物は３．５時間後に停止した。ＤＣＭを加え、溶液を１０％ＨＣｌで洗浄した。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物ＡＣを薄黄色の油、２１．３７ｇとして単離した（＞１００％）。材料はさらなる精製なしで続けて使用した。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.46-7.29 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.44 (d, J=24.1Hz, 1H), 5.21-5.05 (m, 2H), 4.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.38 (dd, J=21.4, 5.1Hz, 1H), 3.90 (dd, J=12.7, 4.2Hz, 1H), 3.12-2.73 (m, 3H), 2.61 (dt, J=13.0, 3.7Hz, 1H), 2.38-2.40 (m, 1H), 2.06 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.88 (bt, J=11.4Hz, 1H), 1.46 (tt, J=14.2, 3.5Hz, 1H), 1.29 (td, J=12.7, 3.3Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４３５）。
【０３８３】
亜鉛（１０．６４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、化合物ＡＣ（１７．７２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１３６ｍＬ）中塩化アンモニウム飽和水溶液（６４．０ｍＬ、４４８ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を６０℃で１６．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、さらなるアセトンで固体を洗浄した。濾液を濃縮することによって、大部分のアセトンを除去し、濃縮ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０〜１１に塩基性化し、２つに分けたＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２２０ｇ）で精製した。化合物ＡＤを白色の泡として単離した（１３．２２ｇ、７４％）。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 8.48 (bs, 1H), 7.48-7.11 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.21-4.99 (m, 2H), 4.28 (dd, J=18.5, 5.9Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.38-2.23 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.52-1.35 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４３７）。
【０３８４】
Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１２４ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を、化合物ＡＤ（１３９ｇ、３１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０００ｍＬ）中炭酸セシウム（１３４ｇ、４１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を７０℃に２０．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水を加えた。後で水溶液をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物ＡＥを薄茶色のフォームとして単離し（１５７ｇ、８７％）、さらなる精製なしで続けて使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５６９）。
【０３８５】
トリエチルシラン（２．１９４ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物ＡＥ（６．５２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２５７ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４７２ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、この溶液を７０℃で撹拌した。１時間後、さらなるトリエチルシラン（２．１９４ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応は９０分後に停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を１０％ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成した物質をＭＰＬＣ（０〜６０％アセトン／ヘキサン、１２０ｇ）で精製した。化合物ＡＦを透明な油として単離した（３．５１ｇ、７３％）。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.44-7.27 (m, 5H), 7.05 (d, J-8.3Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 5.26-5.00 (m, 3H), 4.35 (dd, J=19.5, 5.7Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 3H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.03 (t, J=12.0Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４２１）。
【０３８６】
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を、化合物ＡＦ（２４．１５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（１２．８０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を３．２５時間加熱還流し、次いで濃縮した。クロロホルム（４００ｍＬ）を加え、続いて、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、１４３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、酢酸ナトリウム（１４．１０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０分間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、２つに分けた１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物ＡＧを、オレンジ色の油として単離し（２７．４ｇ、＞１００％）、直ちにそのまま続けて使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４０７）。
【０３８７】
塩化チオニル（１．１８６ｍＬ、１６．２６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６５ｍＬ）中化合物ＡＧに、０℃で滴加した。反応物を０℃から室温で、１７時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、８０ｇ）で精製することによって、化合物ＡＨを黄色の油として生成した（３．２７ｇ、６２％）。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.43-7.26 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.06 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.81 (dd, J=13.4, 4.8Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.85 (dd, J=17.3, 3.1Hz, 1H), 2.75-2.54 (m, 1H), 2.12 (t, J=12.7Hz, 1H), 2.06-1.77 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８９）。
【実施例１１】
【０３８８】
【化４４】
2015516410.tif 000061
【０３８９】
化合物ＡＦからの化合物ＡＧの合成と類似の方式で、化合物ＡＩを化合物ＹＹから合成した（Tetrahedron Lett.、2010年、51、2359）。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 6.94 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (d, J=18.4Hz, 1H), 2.72 (d, J=6.1Hz, 1H), 2.58 (dd, J=18.4, 6.1Hz, 1H), 2.29-2.11 (m, 4H), 1.83 (d, J=7.9Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.33-1.30 (m, 3H), 1.29-1.15 (m, 4H), 0.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.77-0.66 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２７）。
【０３９０】
化合物ＡＧからの化合物ＡＨの合成と類似の方式で、化合物ＡＪを化合物ＡＩから合成し、ＨＣｌ塩として単離した。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 10.15 (bs, 0.5H), 9.84 (bs, 0.5H), 7.09 (t, J=8.1Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.00 (d, J=18.6Hz, 1H), 4.37 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 4.24 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (d, J=18.8Hz, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 1H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 1.5H), 1.48 (d, J=16.2Hz, 1H), 1.43-1.30 (m, 0.5H), 1.21-1.02 (m, 1H), 0.72-0.56 (m, 2H), 0.50-0.33 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３０９）。
【実施例１２】
【０３９１】
【化４５】
2015516410.tif 000062
【０３９２】
Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｏｚｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌ１１オゾン発生器を使用して、−７８℃で１２分間、４：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中化合物ＡＨ（３．２７ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を介してＯ３をバブリングした。約１０分後、色は黄色から緑灰色に変わる。窒素を、溶液を介して３分間バブリングし、ＰＴＳＡ（０．３１９ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。さらなるアリコートのＰＴＳＡ（０．３１９ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間撹拌した。硫化ジメチル（１．２４２ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１７時間撹拌した。ＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物ＡＫを、ＭＰＬＣ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０ｇ、続いて０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４０ｇ）で精製し、透明な油として単離した（６３０ｍｇ、１６％）。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.46-7.23 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.6Hz, 1H), 5.66-5.13 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.29 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.17 (s, 5H), 3.12-2.87 (m, 1H), 2.85-2.55 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４６７）。
【０３９３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０２１ｍＬ、２．０２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５７８ｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。溶液を０℃で５分間撹拌し、この後で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物ＡＫ（０．６３０ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を０℃から室温で３．５時間撹拌し、２時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０ｇ）は、透明な油としての化合物ＡＬの単離をもたらした（３６０ｍｇ、５７％）。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.43-7.23 (m, 5H), 7.02 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 6.81 (bs, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.06 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 2H), 4.33 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0Hz, 6H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.86 (d, J=16.8Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.42 (d, J=3.5Hz, 1H), 1.27-1.11 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４６５）。
【０３９４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を化合物ＡＬ（０．３１０ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）に加え、完全なＨ２モードで、Ｈ−Ｃｕｂｅ［ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、モデルＨＣ−２．ＳＳ］上でＰｄ／Ｃカートリッジを用いて、５０℃で２１時間、０．５ｍＬ／分で再循環させる方式で溶液を流した。溶液を濃縮することによって、化合物ＡＭ（２９０ｍｇ、９３％）を生成し、これを、さらなる精製なしで続けて使用した。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.35-7.15 (m, 5H), 6.94 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.67 (dd, J=8.1, 2.6Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.34 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 3.09 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.00 (d, J=16.4, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H), 0.73-0.62 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４６７）。
【０３９５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を化合物ＡＭ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で撹拌した。１時間後、さらなるＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、９０分後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、３時間後、アセトン（５ｍＬ）を加えた。全部で３．７５時間後、反応物を濃縮した。ＡＣＮ（２ｍＬ）を加え、続いて、亜塩素酸ナトリウム（０．１４５ｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）およびリン酸一ナトリウム（０．２２１ｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の、冷やした、プレミックス溶液を滴加した。反応混合物を０℃から室温で１．７５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物ＡＮを生成し（２８０ｍｇ、＞１００％）、これをさらなる精製なしで続けて使用した。化合物ＡＮのほんの一部を分取ＨＰＬＣ［０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.30-7.17 (m, 5H), 6.90 (dd, J=8.3, 4.8Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.70-2.41 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.11 (t, J=13.1Hz, 1H), 0.99 (t, J=6.7Hz, 1H), 0.81-0.68 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３７）。
【０３９６】
１滴のＤＭＦを、化合物ＡＮ（０．２８０ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．２２４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ（３ｍＬ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１．８２８ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、１０％ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油として化合物ＡＯを生成した（２５０ｍｇ。８９％）。ほんの一部を分取ＨＰＬＣ［０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製し、残りはさらなる精製なしで続けて使用した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.30-7.15 (m, 5H), 6.91 (dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 5.08-4.95 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.06 (dt, J=17.8, 5.8Hz, 1H), 2.67-2.42 (m, 2H), 2.21 (q, J=6.9Hz, 1.5H), 2.12 (t, J=7.2Hz, 0.5Hz), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.10 (t, J=13.3, 1H), 0.98 (t, J=7.1, 1H), 0.76 (dd, J=10.6, 6.9Hz, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３６）。
【実施例１３】
【０３９７】
【化４６】
2015516410.tif 000063
【０３９８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中化合物ＡＯ（０．２５０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で、Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を５０ＰＳＩで、１６時間パーシェーカー上で振盪させた。混合物をセライト上で濾過し、濃縮することによって、化合物ＡＰを白色の固体として生成し、これをそのまま使用した（１８０ｍｇ、１００％）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３０２）。
【実施例１４】
【０３９９】
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１７）
【０４００】
【化４７】
2015516410.tif 000064
【０４０１】
２−ヨードプロパン（０．０１６ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１ｍＬ）中の化合物ＡＰ（０．０３３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で１７時間撹拌し、６０℃で６．５時間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターに通し、濃縮した。ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、続いて三臭化ホウ素（０．０３１ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を０℃から室温で、９０分間撹拌し、１０滴のＭｅＯＨでゆっくりとクエンチし、濃縮した。生成した油を分取ＨＰＬＣ［０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物１７を生成した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.49 (q, J=6.4Hz, 1H), 3.42 (dd, J=13.1, 4.6Hz, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.52 (dd, J=13.0, 3.6, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.32 (dd, J=6.5, 3.4Hz, 6H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.79 (d, J=6.8Hz, 0.5H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３０）。
【０４０２】
同様の方式で、４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−イソブチル−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１８）を、２−ヨードプロパンよりむしろ１−ヨード−２−メチルプロパンを使用して、化合物ＡＰから合成した。化合物１８を、そのＴＦＡ塩として単離した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.94 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 3.65 (bs, 0.8H), 3.59 (bs, 0.2H), 3.14 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.86 (dd, J=13.1, 8.8Hz, 1H), 2.64 (td, J=13.2, 3.5, 1H), 2.33-2.16 (m, 4H), 2.03 (q, J=6.8Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.31 (d, J=14.3Hz, 1H), 0.98 (dd, J=6.6, 3.3Hz, 6H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.81 (d, J=6.8Hz, 0.5H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４４）。
【０４０３】
同様の方式で、４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−ベンジル−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物１９）を、２−ヨードプロパンよりむしろ臭化ベンジルを使用して、化合物ＡＰから合成した。化合物１９をそのＴＦＡ塩として単離した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.50-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.1Hz, 0.8H), 6.88 (d, J=8.1Hz, 0.2H), 6.70 (d, J=2.4Hz, 0.2H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 0.8H), 6.61 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 0.8H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 0.2H), 4.50 (s, 0.4H), 4.34 (s, 1.6H), 3.59 (bs, 0.2H), 3.50 (bs, 0.8H), 3.28 (d, J=19.7Hz, 1H), 3.16 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.03 (dd, J=19.7, 6.3Hz, 0.8H), 2.97-2.83 (m, 0.2H), 2.74 (td, J=12.9, 3.2Hz, 1H), 2.50-2.27 (m, 0.8H), 2.25-2.07 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.32 (d, J=13.2Hz, 0.8H), 1.23 (d, J=13.2Hz, 0.2H), 0.82 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.78 (d, J=6.8Hz, 2.5H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７８）。
【０４０４】
同様の方式で、４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２０）を、２−ヨードプロパンよりむしろ（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して、化合物ＡＰを合成した。化合物２０をそのＴＦＡ塩として単離した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.32-3.09 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.58 (td, J=13.5, 3.4Hz, 1H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 3H), 1.33 (d, J=14.7Hz, 1H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.80 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.73-0.62 (m, 2H), 0.42-0.31 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２）。
【実施例１５】
【０４０５】
【化４８】
2015516410.tif 000065
【０４０６】
ＴＦＡ（６．７０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を、４：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の化合物ＡＪ（３．０１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、溶液を介して１２分間Ｏ３をバブリングした。溶液を介して３分間窒素をバブリングし、硫化ジメチル（１．２８７ｍＬ、１７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温から−７８℃で２２時間撹拌した。濃縮およびＭＰＬＣ（０〜１００％のアセトン／ヘキサン、続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、８０ｇ）は、１．３１ｇの化合物ＡＪおよび１．１４ｇの化合物ＡＱの単離をもたらした。
【０４０７】
４：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に回収した化合物ＡＪに、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、溶液を介して１２分間、Ｏ３をバブリングした。溶液を介して３分間窒素をバブリングし、硫化ジメチル（０．６ｍＬ、２当量）を加えた。溶液を、−７８℃から室温で１６．５時間撹拌した。
【０４０８】
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、４：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物ＡＱに加え、反応物を室温で１６．５時間撹拌した。次いで、化合物ＡＱと、化合物ＡＪの第２のオゾン分解物とを合わせた。ＤＣＭを加え、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（０〜１００％アセトン／ヘキサン、４０ｇ）での精製は、化合物ＡＲのオレンジ油としての単離をもたらした（７４０ｍｇ、２２％）。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.7Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.39 (d, J=5.3Hz, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.87 (dd, J=18.2, 5.9Hz, 1H), 2.60 (dd, J=12.3, 3.1Hz, 1H), 2.39-2.22 (m, 4H), 1.96-1.65 (m, 3H), 1.56 (d, J=12.3Hz, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 1H), 0.74-0.63 (m, 1H), 0.41-0.32 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８７）。
【実施例１６】
【０４０９】
【化４９】
2015516410.tif 000066
【０４１０】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８６ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．８１９ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物ＡＲ（０．７４０ｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２．５時間加熱還流し、濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜５０％アセトン／ヘキサン、４０ｇ）で精製した。化合物ＡＳを透明な油として単離した（４４０ｍｇ）。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を化合物ＡＳに加え、６０バールのＨ２で、Ｈ−Ｃｕｂｅ［ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、モデルＨＣ−２．ＳＳ］上で、Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて、６０℃で９時間、１ｍＬ／分で再循環させる方式で溶液を流し、続いて１つのパススルーを介して流した。溶液を濃縮させて、化合物ＡＴを生成した（４２０ｍｇ、５７％）。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８７）。
【実施例１７】
【０４１１】
【化５０】
2015516410.tif 000067
【０４１２】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）／水（２ｍＬ）／アセトン（２ｍＬ）中化合物ＡＴ（０．４３０ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）に加え、溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。生成した物質をＡＣＮ（５ｍＬ）中に取り上げ、亜塩素酸ナトリウム（０．３０１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）とリン酸ナトリウム一塩基性一水和物（０．４５９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中プレミックス溶液を０℃で滴加した。溶液を０℃で３５分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜１００％アセトン／ヘキサン、１２ｇのゴールド）で精製した。化合物３のＴＦＡ塩を黄色の油として単離した（４２０ｍｇ、８０％）。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 4H), 1.37 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.92-0.77 (m, 3H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.42-0.32 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７）。
【実施例１８】
【０４１３】
（Ｓ）−メチル２−（４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド）プロパノエート（化合物２１）
【０４１４】
【化５１】
2015516410.tif 000068
【０４１５】
ＴＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物３（０．０３０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ａｌａ−ＯＴＢＵ、ＨＣｌ（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢＯＰ（０．０４０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で１６．５時間撹拌し、濃縮した。物質をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、三臭化ホウ素（０．０２４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を０℃から室温で９０分間撹拌した。さらなるアリコートの三臭化ホウ素（０．０２４ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応を停止し、１０滴のＭｅＯＨでゆっくりとクエンチし、濃縮した。生成した油を分取ＨＰＬＣ［０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物２１を生成した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.4Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.58 (td, J=13.0, 3.5, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.79 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.43-0.31 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８）。
【０４１６】
同様の方式で、Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタンアミド（化合物２２）を、Ｈ−Ａｌａ−ＯＴＢＵ、ＨＣｌよりもむしろＨ−Ａｌａ−ＮＨ２、ＨＣｌを使用して、化合物３から合成した。化合物２２をそのＴＦＡ塩として単離した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.59 (td, J=13.1, 3.0, 1H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.80 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.43-0.28 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１３）。
【実施例１９】
【０４１７】
メチル４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタノエート（化合物２３）
【０４１８】
【化５２】
2015516410.tif 000069
【０４１９】
三臭化ホウ素（０．０１８ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中化合物３（０．０３０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。１０滴のＭｅＯＨをゆっくりと添加して反応物をクエンチし、濃縮した。生成した油を分取ＨＰＬＣ［０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物２３を生成した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.58 (td, J=13.1, 3.3, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.34 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.81 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.73-0.62 (m, 2H), 0.41-0.31 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７）。
【０４２０】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
【０４２１】
本明細書中に引用されたすべての特許および出版物は、その全体が参照により完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月13日(2015.1.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化５３】
2015516410.tif 000078
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｃ（ハロ）３、ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、
（ａ）−Ｈ、または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル
から選択され、
Ｚは、存在しないか、または、１もしくは２つの独立して選択される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｇは、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；または
ｂ）Ｏ、−ＯＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）；または
ｃ）ＮＲ８；または
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２；
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式アリール、（（７から１２員の）二環式アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から独立して選択される１、２または３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４は、
（ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＮＨ２；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）；または
（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）；または
（ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−
から選択されるか、または
（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３から選択され、
各Ｒ１４は、独立して−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨからなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
（（ｉ）ただし、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがすべてメチルであり、Ｒ４がＯＨまたはメトキシである場合、Ｚ−Ｇ−Ｒ３はＯＨではないものとし、
（ｉｉ）ただし、Ｚが存在せず、Ｇが−Ｏとして選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（６から１４員の）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（７から１２員の）二環式環系−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（７から１２員の）二環式アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではないものとし、戼㹲袼뷯覽뷯覼臣ꂁ臣膀볯貁귥ꢜ臣骁胣Ꞽ臣邵郥ꢁ臣ꚁ臩麊臣貂苣뒠郥膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꾁胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵覼苣ꮃ苣궂苣膀臣龁臣꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢꾼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣ꪁ臣节臣ꢁ臣膀戼㹲袼뷯隽볯龁臣鞁胣몼臣颭鳥鮁臣膀볯貁裢꾼臣鞁臣뢁諦閁苣讂ꃥ袐胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀볯袼볯꾼볯膀볯ꎼ볯꾼볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣뺁臣꾁볯ꎼ볯꾼볯銈볯隼臣覂볯钼鏥꺁苣ꪃ菣ꮃ볯ꞁ臣ꪁ臣节臣ꢁ臣膀戼㹲袼뷯覼臣ꂁ臣膀볯貁귥ꢜ臣骁胣Ꞽ臣邵郥ꢁ臣ꚁ臩麊臣貂苣뒠郥膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꾁볯뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣꾁臣蒁苣꺁臣鞁胣㲁牢ਾ볯隽뷯覼臣ꂁ臣膀볯銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁鷩꺽迦꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣ꪁ臣节臣ꢁ臣讂볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 込볯꺁賥袐觧骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱ㄵ㐶〱琮晩㸢〲㔱ㄵ㐶〱琮晩ꃂ〰〰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤膀戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꊂ菣놂菣ꮃ胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵覼苣ꮃ苣讃菣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ裢膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯랂苣궃苣ꮃ苣讃菣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵覼苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ裢膀裢袼볯讁苣醼볯ꆓ臣覼苣ꪃ菣ꮃ胣袼볯隼臣覂볯钼鏥꺁볯ꊂ菣벃菣覼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ裢膀裢袼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎽⼼畳㹢裢꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲓猯扵銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵覼苣ꮃ苣궂苣膀볯袼菣궃볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꢼ볯较菣覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼菣궃볯膀볯袼볯覼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵膀裢ꎼ볯꾼볯꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鎁苣覂臣蚁臣꺁臣貂臣貂臣膀볯膀볯뺁臣꾁볯ꒁ臣膀诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰鿥ꞁꃥ袐臣袂臣ꚁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀戼㹲늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼뷯㲁猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰臣膀臣貂臣貂诧讫臣ꚁ胣㲁牢ਾ볯膽볯銈볯膀臣龁臣㲯牢ਾ볯芽볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵覼苣ꮃ苣讃菣膀苣鞁臣꾁裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵覼苣ꮃ苣讃菣㲫牢ਾ臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ볯꾁胣颭鳥鞁臣蒁臣膀臣龁臣膀볯节臣辁臣銼臣꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣ꞁꃥ袐臣袂臣ꚁ뷧鮏臣貂臣蒁苣銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢裢ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ볯꾁胣㲁牢ਾ볯膽볯邵郥膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣것菣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣讃菣뎃볯㲛牢ਾ볯芽볯꾼胣銈볯ꎼ볯銈胣銈볯袼볯꾼볯鮼戼㹲袼뷯覼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰볯㲛牢ਾ볯蒽볯뎼胣뎼볯膀臣袂臣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鮼戼㹲讁苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꾁胣뒰듧膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯ꊂ菣놂菣ꮃ胣銈볯袼볯꾼볯膀볯袼볯꾼볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣銈胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵覼苣ꮃ苣讃菣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯ꊂ菣뎂苣랂胣銈볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲓猯扵銈볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲓猯扵銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣膀裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀裢꺼볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯膀裢ꎼ볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣銈볯꾼裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣銈볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣銈볯꾼裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯灵膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼苣ꮃ苣궂苣銈볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣銈볯꾼裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵銈볯꾼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰胣銈볯꾼裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵銈볯꾼裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꊂ菣궂菣銈胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵覼苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵覼苣꾂菣ꊂ菣놂菣ꮃ볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷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