(57)【要約】  本発明は、１６−メチレン−１７−ケトステロイド類をシリル保護リチウムアセチリドで処理し、その後さらに脱シリル化することにより、対応する１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類にエチニル化する方法に関する。得られた生成物は、例えば、ネストロン（Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標））またはメレンゲストロールアセテートなどのいくつかの薬学的に活性な薬剤の調製に有用な中間体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類の調製方法であって、
（ａ）１６−メチレン−１７−ケトステロイドを、下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2015500857.tif 000042
（式中、各Ｒは、各々独立して、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または未置換のアリール、およびハロゲンから選択されるものである）で処理すること、そして
（ｂ）得られた１６−メチレン−１７α−シリルエチニル−１７β−ヒドロキシステロイドを脱シリル化すること
を少なくとも含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項２】
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2015500857.tif 000043
（式中、
Ｒ３は、Ｏおよび−ＯＲ１（式中、Ｒ１は置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択されるものであり、但し、Ｒ３がＯであるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は二重結合であり、さらにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は単結合であり、Ｒ３が−ＯＲ１であるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は単結合であり、さらにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は二重結合であり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびメチレンから選択されるものであり、但し、Ｒ６がメチレンであるのとき、Ｃ６とＲ６との間は二重結合であり、さらにＣ５とＣ６との間は単結合があり；
Ｒ９はＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ９は存在せず；
Ｒ１１はＨ、ＯＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１８は、メチルおよびエチルから選択されるものであり；
Ｒ１９は、Ｈおよびメチルから選択されるものであり；
−−−は、単結合または二重結合である）
を調製するために、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2015500857.tif 000044
と、前記請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2015500857.tif 000045
を得て、そして
（ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を脱シリル化して、式（ＩＶ）の化合物を得ることを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＶ）の化合物が、下記式（ＩＶａ）の化合物または下記式（ＩＶａ’）の化合物である、請求項２に記載の方法：
【化５】
2015500857.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８およびＲ１９は、請求項２で定義した通りのものである）。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｏまたは−ＯＲ１（ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである）から選択されるものであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、メチルおよびメチレンから選択されるものであり；
Ｒ９が、ＨおよびＦから選択されるものであり；
Ｒ１１がＨおよびＯＨから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であり、Ｒ９およびＲ１１が存在せず；
Ｒ１８が、メチルおよびエチルから選択されるものであり；
Ｒ１９が、Ｈおよびメチルから選択されるものである、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＶ）の化合物が下記から選択されるものである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法：
【化６】
2015500857.tif 000047
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである）。
【請求項６】
各Ｒが、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択されるものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物がリチウムトリメチルシリルアセチレンである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記脱シリル化工程（ｂ）が、炭酸カリウムでの処理により実施される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記エチニル化生成物が、ネストロン（登録商標）、ネストロンアルコールおよびメレンゲストロールアセテートからなる群から選択される化合物にさらに変換されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項９に記載のネストロンアルコールの調製方法であって：
（ａ）式（ＩＩａ−１）の化合物：
【化７】
2015500857.tif 000048
を、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2015500857.tif 000049
で処理して、式（ＩＩＩａ−１）の化合物：
【化９】
2015500857.tif 000050
を得る工程と、
（ｂ）前記式（ＩＩＩａ−１）の化合物を脱シリル化して、式（ＩＶａ−１）の化合物：
【化１０】
2015500857.tif 000051
を得る工程と、
（ｃ）前記エノールエーテルを加水分解し、そして前記式（ＩＶａ−１）の化合物におけるエチニル基を水和して、式６の化合物：
【化１１】
2015500857.tif 000052
を得る工程と、
（ｄ）前記化合物６をフェニルスルフェニル化剤と反応させて、式７の化合物：
【化１２】
2015500857.tif 000053
を得る工程と、
（ｅ）化合物７をチオフィル剤と反応させて、前記式８の化合物（ネストロン（登録商標）アルコール）：
【化１３】
2015500857.tif 000054
を得る工程とを少なくとも含んでなる、方法。
【請求項１１】
前記式８の化合物をアセチル化して、ネストロン（登録商標）（９）：
【化１４】
2015500857.tif 000055
を得る工程をさらに含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１５】
2015500857.tif 000056
（式中、
各Ｒは、各々独立して、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または未置換のアリール、およびハロゲンから選択されるものであり；
Ｒ３は、Ｏおよび−ＯＲ１（ここで、Ｒ１は置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択されるものであり、但し、Ｒ３がＯであるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は二重結合であり、さらにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は単結合であり、Ｒ３が−ＯＲ１であるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は単結合であり、さらにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は二重結合であり；
Ｒ６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびメチレンであり、但し、Ｒ６がメチレンであるとき、Ｃ６とＲ６との間は二重結合であり、さらにＣ５とＣ６との間は単結合であり；
Ｒ９はＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ９は存在せず；
Ｒ１１はＨ、ＯＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１８は、メチルおよびエチルから選択されるものであり；
Ｒ１９は、Ｈおよびメチルから選択されるものであり；
−−−は、単結合または二重結合である）。
【請求項１３】
下記から選択されるものである、請求項１２に記載の化合物：
【化１６】
2015500857.tif 000057
（式中、
各Ｒは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択されるものであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである）。
【請求項１４】
下記から選択されるものである、請求項１３に記載の化合物：
【化１７】
2015500857.tif 000058
（式中、Ｒ１は、メチルおよびエチルから選択されるものである）。
【請求項１５】
ネストロン（登録商標）、ネストロンアルコール、およびメレンゲストロールアセテートからなる群から選択される化合物の調製のための、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１６−メチレン−１７−ケトステロイド類を対応する１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類にエチニル化する方法に関し、この方法は、例えば、ネストロン（Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標））またはメレンゲストロールアセテートなどのいくつかの薬学的に活性な薬剤の調製に有用な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
１７−ケトステロイド類をエチニル化して商業的に重要な１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類を生成することは、当業者には周知である。例えば、米国特許第２，２７２，１３１号、米国特許第２，８４３，６０９号、米国特許第２，７２３，２８０号、米国特許第３，２７５，６６６号、米国特許第３，２７５，６６６号、米国特許第２，８７７，２４０号、米国特許第３，４７０，２１７号、米国特許第４，０４１，０５５号、米国特許第３，９２７，０４６号、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５９、５５７−５９１およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６、７８、２４７７参照。
【０００３】
この反応の一般的な方法では、１７−ケトステロイドを、３位のカルボニル基を保護する必要のないΔ４−３−ケトステロイド類とともに使用することができる、ジカリウムアセチリドと反応させることにある。しかしながらこの方法は、反応性が減少し、種々の不純物の形成を誘発するこれらの系の立体障害のため、１６−メチレン−１７−ケトステロイド類には好適ではない。
【０００４】
１６−メチレン−１７−ケトステロイド類のエチニル化は、得られた１６−メチレン−１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシ生成物が、例えばネストロン（Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標））またはメレンゲストロールアセテートなどの治療上価値のある化合物の調製における中間体であるので、商業的に重要である。
【０００５】
モノ−およびジ−マグネシウムアセチリドなどの他の金属アセチリドは、１６−メチル−１７−ケトステロイド類のエチニル化に使用されてきた（米国特許第３，７０４，２５３号）が、クロマトグラフィー精製が必要なことおよび主要な不純物として二量体が形成するため、収率が低かった（５０％未満）。米国特許第３，７０４，２５３号における実施例ＩＩは、１６−メチレン−１７−ケトステロイドに対するマグネシウム−アセチリド付加における収率が３０％より低いことを開示している。
【０００６】
Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，２２５０に報告されている希釈溶液中、低温、好ましくは−７０℃未満で、アセチレンをｎ−ブチルリチウムと反応させることにより得ることができるモノリチウムアセチリドを用いて、より良い結果が得られている。エチニル−カルビノール類の調製においてモノリチウムアセチリドを使用することは、例えばＦｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ、ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．１，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７，ｐ５７３に開示されている。
【０００７】
しかしながら、モノリチウムアセチリドは、温度を上げるか、溶液を濃縮するだけで、対応するジリチウムアセチリド（不溶性であり且つ沈殿する）に容易に分解する。これは、反応媒体における反応性および有効性との関係で重大な欠点である。その結果、その使用はモノリチウムアセチリド系を保つために極めて低温に限定される（米国特許第４，０５５，５６２号、米国特許第４，５６７，００１号参照)。このため、１６−メチレン誘導体などのよりヒンダードな系に効率的に適用することが困難である。
【０００８】
ジリチウムアセチリドの形成を妨げるために、モノリチウムアセチリドを安定化させることができる錯化剤（例えば、エチレンジアミン）が使用されている。モノリチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体は市販されている。それでも、錯体形成によりその反応性は大きく減少する。その結果、反応性ケトンのエチニル化は達成できる（米国特許第４，３２０，２３６号）が、１６−メチル−１７−ケトステロイド類などのより立体的にヒンダードな系において収率は低い（米国特許第３，７０４，２５３号；実施例４）。
【０００９】
この問題は、よりヒンダード化されたアミン類（米国特許第４，６１４，６２１号参照）、例えば、ジイソプロピルアミン（実施例１）またはトリエチルアミン（実施例１３）を使用することにより部分的に解決され、これにより反応はモノリチウムアセチリドの分解なく−２０℃〜−４０℃の温度で実施可能となる。しかしながら、反応が長期になると、一定の割合でジリチウムアセチリドが形成される。この文献には収率や純度のデータが記載されていない。この米国特許は、例えばメレンゲストロールアセテートを以下の順序で合成する際にモノリチウムアセチリドをヒンダードアミンで錯化して使用することを開示している：
【化１】
2015500857.tif 000002
【００１０】
ＷＯ９７／２３４９８号は、上記と同様な合成方法であるが、１８位にエチル基を有し、かつ１９位にメチルラジカルを欠く化合物を開示している（実施例４および５）：
【化２】
2015500857.tif 000003
【００１１】
この文献では、エチニル化は、−７０℃でｎＢｕＬｉ（７ｍｏｌ）およびガス状アセチリドからインサイチュで生成される大過剰のモノリチウムアセチリドを用いることにより達成される。−４０℃で２．５時間反応を実施して、中程度の収率（６７％）でエチニル化生成物を生じる。
【００１２】
１７−ケトステロイド類のエチニル化にリチウム（トリメチルシリル）アセチリドを使用することは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１０，６６，４０６８−４０７２に開示されている。リチウム（トリメチルシリル）アセチリドは、トリメチルシリルアセチレンをｎＢｕＬｉと−４０℃で反応させることにより生成され、そしてエチニル化生成物は触媒ＴＢＡＦで処理することによりさらに脱シリル化されて、メストラノールおよびレボノルゲストレル（９０％）を生じさせた。しかしながら、これらのステロイド類は１６位が置換されておらず、したがって、対応する１６−メチレン置換ステロイド類よりも反応性があり、望ましくない副生成物を生成し難い。
【化３】
2015500857.tif 000004
【００１３】
一般的に、１６−メチル−または１６−メチレン−１７−ケトステロイド類のエチニル化について先行技術に開示されている反応条件では、収率が極めて低いマグネシウムアセチリド（米国特許第３，２７５，６６６号）を使用するか、または可燃性アセチレンガスと、極めて低温度（−７０℃〜−４０℃）で、ＢｕＬｉとして取り扱うことが困難な塩基と反応することによりインサイチュで生成する必要がある不安定なリチウムアセチリドを使用している。この種の１６−置換系について先行技術に報告されている収率は、低いかまたは中程度であり（ＷＯ９７／２３４９８号、実施例４および５）、場合によっては大過剰のリチウムアセチリドを必要とする。
【００１４】
結果として、先行技術に属する既知の方法に関連する問題の全てまたは一部分を克服する１６−メチレン−１７−ケト誘導体などのヒンダードステロイド類のエチニル化法を開発する必要性が依然存在する。とりわけ、より効率的で、より容易および/または工業的に適応可能な方法が望ましいであろう。
【００１５】
ＷＯ９３／１５１０３号は、９位にヒドロキシ基またはカーボネート基を有する１６−メチル−１７−ケトステロイドのエチニル化を含んでなる方法を介したステロイド中間体の合成に言及している。この方法においてリチウムアセチリドに対する代替物としてリチウムトリメチルシリルアセチリドを使用することが開示されている。シリル置換化合物を使用することの利点が何ら述べられていない。
【００１６】
しかしながら、１６−メチレン−１７−ケトステロイド類のエチニル化にリチウムトリ置換シリルアセチリドを使用することは、先行技術には報告されなかった。発明者らは、リチウムトリ置換シリルアセチリドが１６−メチレン−１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシ化合物の調製において効率的に使用することができることを見いだした。さらに、発明者らは、驚くべきことに、このアルキニル化剤を使用することにより、この種の化合物を調製するための先行技術において使用されるリチウムアセチリドまたは他のエチニル化剤を使用することに比較して、１６−メチレン−１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシ化合物を得る改善された方法が提供されることを見いだした。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、１６−メチレン−１７−ケトステロイド類をエチニル化するための改善された方法を提供することを目的とする。本発明者らは、シリル保護リチウムアセチリドが、驚くべきことに、立体障害１６−メチレン−１７−ケトステロイド類のエチニル化に効率的に使用することができ、複雑または工業的に適応できない実験条件を回避しながら、対応する１６−メチレン−１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシ化合物を高収率で得ることができることを見出した。さらに、得られた化合物は高純度である。
【００１８】
特に、本発明者らは、例えばリチウム（トリメチルシリル）アセチリドを化合物３に添加後シリル基を開裂することにより、対応の１７−エチニル生成物４を高収率（９２％）および高純度で得られることを見いだした。二量体またはジエチニル化生成物などのエチニル化法に典型的な不純物は検出されなかった。
【化４】
2015500857.tif 000005
【００１９】
それとは対照的に、化合物３とマグネシウムアセチリドとの反応により、３位においてエノールエーテルの部分脱保護を生じ、したがって主要不純物として位置３および１７でジエチニル化した生成物が得られた。所望の生成物は、５０％未満の収率で得られた。
【００２０】
市販のモノリチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体は、この系に比し低反応性を示し、強制的条件で二量体が形成した。
【００２１】
従来技術で報告されているのと同様な条件下でナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびリチウムアセチリドを使用することにより、所望の生成物が低収率（５５％程度）で得られるとともに、アセチリドと、３位と１７位での２分子のステロイドおよびジエチニル化生成物との反応から二量化不純物が得られた。また、１６位の二重結合も反応してさらに不純物を生じることがある。
【００２２】
これら結果ゆえ、本発明のエチニル化法によれば、同じ１６−メチレン置換基質について評価した他の先行技術アセチリド付加プロセスよりもはるかに高い収率が得られる。
【００２３】
したがって、第１の態様によれば、本発明は、１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類の調製方法であって、
１６−メチレン−１７−ケトステロイドを、下記式（Ｉ）：
【化５】
2015500857.tif 000006
（式中、各Ｒは置換または未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または未置換アリールおよびハロゲンから独立的に選択されたものである）の化合物で処理した後、
対応する１６−メチレン−１７α−シリルエチニル−１７β−ヒドロキシステロイドを脱シリル化することを含む方法に関する。
【００２４】
別の態様によれば、本発明は、下記式（ＩＩＩ）の中間体化合物に関する：
【化６】
2015500857.tif 000007
（式中、
各Ｒは、各々独立して、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または未置換のアリール、およびハロゲンから選択されるものであり；
Ｒ３は、Ｏおよび−ＯＲ１（ここで、Ｒ１は置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択されるものであり、但し、Ｒ３がＯであるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は二重結合であり、さらにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は単結合であり、Ｒ３が−ＯＲ１であるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は単結合であり、さらにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は二重結合であり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびメチレン（＝ＣＨ２）であり、但し、Ｒ６がメチレンであるとき、Ｃ６とＲ６との間は二重結合であり、さらにＣ５とＣ６との間は単結合であり；
Ｒ９はＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ９は存在せず；
Ｒ１１はＨ、ＯＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１８は、メチルおよびエチルから選択されるものであり；
Ｒ１９は、Ｈおよびメチルから選択されるものであり；
−−−は、単結合または二重結合である）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
用語「アルキル化」は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、好ましくは１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）を有し、単結合を介して分子の残りに結合している直鎖または分岐鎖アルカン誘導体を指す。アルキル基の具体例としては、メチル, エチル, プロピル, ブチル, ペンチル, ヘキシルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」）、好ましくは３〜６個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）を有するシクロアルカン由来のラジカルを指す。シクロアルキル基の具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「アリール」は、炭素−炭素結合を介して結合したか、または互いに縮合した１個、２個または３個の芳香核を含んでなる、６〜１８個、好ましくは６〜１０個、より好ましくは６または１０個の炭素原子を有する芳香族基を指す。アリール基の具体例としては、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を指す。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素およびイオウから選択された１〜５個、好ましくは１〜３個のヘテロ原子からなり、且つ完全または部分的に飽和または芳香族であってもよい、３〜１０員の安定な環状ラジカル、好ましくは５または６員環（「ヘテロアリール」）を指す。本発明において、ヘテロシクリルは、縮合環系を含んでいてもよい単環、二環または三環系であることができる。ヘテロシクリル基の具体例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、チアゾール 、チオフェン、イミダゾール、インドールなどが挙げられる。
【００３０】
この技術分野において理解されているように、上記したラジカルにおいてある種の置換がなされていてもよい。したがって、本発明の基のいずれかにおいて置換があってもよい。上記基は、１つ以上の有効な位置において、１つ以上の置換基で置換することができる。前記置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、  −ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは独立的に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルから選択されたものである］などがあるが、これらには限定されない。
【００３１】
用語「有機溶媒」は、例えば、環式および非環式エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）、ジトリル類（例えば、アセトニトリル類）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール）およびそれらの混合物などがある。
【００３２】
第１の態様によれば、本発明は、１６−メチレン−１７−ケトステロイドを、下記式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2015500857.tif 000008
（式中、各Ｒは場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよびハロゲンから選択されたものである）で処理した後、
得られた１６−メチレン−１７α−シリルエチニル−１７β−ヒドロキシステロイドを脱シリル化することを含んでなる、１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類の調製方法に関する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物を１６−メチレン−１７−ケトステロイドに付加させることにより、対応の１６−メチレン−１７−α−シリルエチニル−１７−β−ヒドロキシステロイドが得られる。この化合物は、単離し、さらに脱シリルして、１６−メチレン−１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシステロイドを得るか、または別法として、中間体シリル化生成物を単離することなくインサイチュで脱シリル化して、「ワンポット」法で１６−メチレン−１７−α−エチニル−１７−β−ヒドロキシステロイド類を得ることできる。
【００３４】
したがって、特定の実施態様によれば、脱シリル化反応は、対応の１６−メチレン−１７−α−シリルエチニル−１７−β−ヒドロキシステロイド中間体生成物を単離することなく実施される。
【００３５】
別の実施態様によれば、対応の１６−メチレン−１７−α−シリルエチニル−１７−β−ヒドロキシステロイド中間体生成物を、脱シリル化反応の前に単離する。
【００３６】
１６−メチレン−１７−ケトステロイドと式（Ｉ）の化合物との反応は、好ましくは、環式または非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）またはそれらの混合物などの有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒の存在下で実施される。好ましくは、有機溶媒は、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの環式または非環式エーテルである。特定の実施態様によれば、有機溶媒は、テトラヒドロフランである。本出願において、用語無水溶媒は、５００ｐｐｍ未満の水を含有する溶媒を指す。
【００３７】
特定の実施態様によれば、この反応は、３０℃未満の温度で実施される。別の実施態様によれば、−４０℃〜＋２５℃、好ましくは−１０℃〜＋５℃の温度で実施される。
【００３８】
特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、１６−メチレン−１７−ケトステロイドに対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜４．０当量、より好ましくは１．１〜２．０当量の量で存在する。
【００３９】
特定の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）の化合物：
【化８】
2015500857.tif 000009
（式中、Ｒは上記で定義した通りのものである）と、
例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−ヘキシル−リチウム、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）２、ＬｉＮＥｔ２、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）またはＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）３（ＬｉＨＭＤＳ）などのリチウム塩基とを反応させることによりインサイチュで形成される。特定の実施態様によれば、リチウム塩基は、例えば、ＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）２、ＬｉＮＥｔ２、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）またはＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）３（ＬｉＨＭＤＳ）などのリチウムアミド塩基である。好ましくは、ＬｉＨＭＤＳである。
【００４０】
特定の実施態様によれば、式（Ｉ’）の化合物は、１６−メチレン−１７−ケトステロイドに対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜４．０当量、より好ましくは１．１〜２．０当量の量で存在する。
【００４１】
特定の実施態様によれば、リチウム塩基は、１６−メチレン−１７−ケトステロイドに対して、１．０〜５．０当量、好ましくは１．１〜４．０当量、より好ましくは１．３〜２．５当量の量で存在する。
【００４２】
中間体１６−メチレン−１７−α−シリルエチニル−１７−β−ヒドロキシステロイドの脱シリル化反応は、先行技術において既知の方法により実施することができる（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ＴＷ等、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）”、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編）。特定の実施態様によれば、脱シリル化は、水、有機溶媒、またはそれらの混合物の存在下でフッ素塩または塩基を用いて実施される。例えば、環式または非環式エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素化溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル類）、アルコール類  （例えば、メタノール、エタノール、プロパノール）またはそれらの混合物などの有機溶媒を使用することができる。フッ化ピリジニウム、フッ化カリウムまたはフッ化アンモニウムなどのフッ素塩（例えば、ＴＢＡＦ）；または水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの無機塩基を使用することができる。特定の実施態様によれば、脱シリル化反応は、無機塩基、好ましくは炭酸カリウム、および有機溶媒、好ましくはメタノールの存在下で実施される。
【００４３】
特定の実施態様によれば、脱シリル化反応は、−６０℃〜＋１００℃の温度で実施される。別の実施態様によれば、−１０℃〜＋６０℃、好ましくは１０℃〜３５℃の温度で実施される。
【００４４】
特定の実施態様によれば、各Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルおよびＣｌから独立的に選択されたものである。さらなる実施態様によれば、各Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ＰｈおよびＣｌから独立的に選択されたものである。好ましくは、−ＳｉＲ３は、Ｅｔ３Ｓｉ−、Ｍｅ３Ｓｉ−、ｉＰｒ３Ｓｉ−、ｎＰｒ３Ｓｉ−、ｎＨｅｘ３Ｓｉ−、ｔＢｕ３Ｓｉ−、Ｐｈ３Ｓｉ−、Ｃｌ３Ｓｉ−、ＭｅＥｔ２Ｓｉ−、ｔＢｕＭｅ２Ｓｉ−、ｔＢｕＰｈ２Ｓｉ−、ＣｌｉＰｒ２Ｓｉ−、ＣｌＭｅ２Ｓｉ−、ＭｅＰｈ２Ｓｉ−、ＥｔＭｅ２Ｓｉ−、ＥｔＣｌ２Ｓｉ−、ＭｅＣｌ２Ｓｉ−、ＰｈＭｅ２Ｓｉ−およびＰｈＭｅＣｌＳｉ−から選択されたものである。より好ましくは、−ＳｉＲ３は、Ｍｅ３Ｓｉ−、Ｅｔ３Ｓｉ−、ｉＰｒ３Ｓｉ−、ＰｈＭｅ２Ｓｉ−、ｔＢｕＭｅ２Ｓｉ−およびｔＢｕＰｈ２Ｓｉ−から選択されたものである。さらにより好ましくは、−ＳｉＲ３は、Ｍｅ３Ｓｉ−、ｉＰｒ３Ｓｉ−およびＰｈＭｅ２Ｓｉ−から選択されたものである。
【００４５】
本発明の実施態様によれば、１６−メチレン−１７−ケトステロイドは、式（ＩＩ）の化合物に関する：
【化９】
2015500857.tif 000010
（式中、
Ｒ３は、Ｏおよび−ＯＲ１（ここで、Ｒ１は置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択されるものであり、但し、Ｒ３がＯであるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は二重結合であり、さらにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は単結合であり、Ｒ３が−ＯＲ１であるとき、Ｃ３とＲ３との間およびＣ４とＣ５との間は単結合であり、Ｃ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間は二重結合であり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびメチレン（＝ＣＨ２）から選択されるものであり、但し、Ｒ６がメチレンのとき、Ｃ６とＲ６との間は二重結合であり、さらにＣ５とＣ６との間は単結合であり；
Ｒ９はＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ９は存在せず；
Ｒ１１はＨ、ＯＨおよびハロゲンから選択されるものであるか、あるいは、Ｃ９とＣ１１との間が二重結合であるとき、Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１８は、メチルおよびエチルから選択されるものであり；
Ｒ１９は、Ｈおよびメチルから選択されるものであり；
−−−は、単結合または二重結合である）。
【００４６】
したがって、特定の実施態様によれば、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製方法であって：
【化１０】
2015500857.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９および−−−は、本明細書で定義した通りのものである）
（ａ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と、上記で定義した式（Ｉ）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2015500857.tif 000012
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９および−−−は、本明細書で定義した通りである）
を得て、そして
（ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を脱シリル化して、式（ＩＶ）の化合物を得ること
を含んでなる方法に関する。
【００４７】
特定の実施態様によれば、前記式（ＩＩＩ）の化合物を単離し、工程（ｂ）に附する前に任意に精製する。別の実施態様によれば、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、事前に単離することなくインサイチュで脱シリル化して、「ワンポット」法で式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００４８】
特定の実施態様によれば、Ｒ３は、ＯＲ１基（ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルおよびエチルから選択されたものである）である。
【００４９】
特定の実施態様によれば、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、メチレンおよびＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはＨ、Ｆ、メチレンおよびメチルから選択されたものである。
【００５０】
特定の実施態様によれば、Ｒ９は、Ｈおよびハロゲン、より好ましくはＨおよびＦから選択されたものである。
【００５１】
特定の実施態様によれば、Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨおよびハロゲン、より好ましくはＨおよびＯＨから選択されたものである。
【００５２】
別の実施態様によれば、Ｃ９とのＣ１１間が二重結合であり、したがって、Ｒ９およびＲ１１は不存在である。
【００５３】
特定の実施態様によれば、Ｒ１８は、メチルおよびエチルから選択されたものであり、より好ましくはメチルである。
【００５４】
特定の実施態様によれば、Ｒ１９は、Ｈおよびメチルから選択されたものである。
【００５５】
特定の実施態様によれば、Ｒ３は−ＯＲ１であり、Ｃ３とＲ３との間、Ｃ４とＣ５との間およびＣ１とＣ２との間が単結合、ならびにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間が二重結合である。
【００５６】
特定の実施態様によれば、Ｒ３はＯであり、Ｃ３とＲ３との間、Ｃ４とＣ５との間およびＣ１とＣ２との間が二重結合、ならびにＣ３とＣ４との間およびＣ５とＣ６との間が単結合である。
【００５７】
特定の実施態様によれば、Ｃ１とＣ２との間が単結合である。
【００５８】
特定の実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物である：
【化１２】
2015500857.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８およびＲ１９は上記で定義した通りのものである）。
【００５９】
式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１は好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されたものであり；Ｒ６は好ましくはＨおよびメチルから選択されたものであり；Ｒ９は好ましくはＨであり；Ｒ１１は好ましくはＨであり；Ｒ１８は好ましくはメチルであり；Ｒ１９は好ましくはＨおよびメチルから選択されたものである。
【００６０】
さらにより好ましい式（ＩＩ）の化合物は、下記のものである：
【化１３】
2015500857.tif 000014
（式中、Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルおよびエチルから選択されたものである）。
【００６１】
その結果、特定の実施態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩａ’）の化合物である：
【化１４】
2015500857.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８およびＲ１９は上記で定義した通りのものである）。
【００６２】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩａ’）の化合物についてのさらに好ましい実施態様は、（ＩＩａ）について上記で定義した通りである。
【００６３】
さらにより好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のものである：
【化１５】
2015500857.tif 000016
（式中、
Ｒは上記で定義した通りのものであり、好ましくは各ＲはＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニル、より好ましくは各Ｒはメチル、イソ−プロピルおよびフェニルから独立的に選択されたものであり；
Ｒ１は置換または未置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルおよびエチルから選択されたものである）で表されるものである。
【００６４】
また、特定の実施態様によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）または式（ＩＶａ’）の化合物である：
【化１６】
2015500857.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８およびＲ１９は上記で定義した通りのものである）。
【００６５】
式（ＩＶａ）および（ＩＶａ’）の化合物についてのさらに好ましい実施態様は、（ＩＩａ）について上記で定義した通りである。
【００６６】
式（ＩＶ）のさらに好ましい化合物は、下記のものである：
【化１７】
2015500857.tif 000018
（式中、Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルおよびエチルから選択されたものである）。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者には周知であるか、または先行技術において既知である方法により容易に調製できる（例えば、ＷＯ９７／２３４９８、米国特許第３，１６６，５５１号、米国特許第３，５１６，９９１号、米国特許第３，２７５，６６６号、米国特許第３，３００，５２１号、米国特許第３，６４１，０６９号および米国特許第４，４１６，８２１号に開示されているようなもの）。
【００６８】
特定の実施態様によれば、１６位にメチレン基（＝ＣＨ２）を有する式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【化１８】
2015500857.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９および−−−は上記で定義した通りのものである）を、
塩基（例えば、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルカノエート）の存在下で蓚酸ジメチルまたは蓚酸ジエチル、そして続いて酢酸およびトリエチルアミンの存在下でホルムアルデヒドと反応させることにより調製できる。実施態様によれば、反応は、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜＋２０℃、より好ましくは−５℃〜＋１０℃の温度で実施する。
【００６９】
本発明のエチニル化法により得られる１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類は、例えば、Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標）、ネストロンアルコールまたはメレンゲストロールアセテートなどのいくつかの薬学的に活性な薬剤の調製に有効な中間体である。したがって、別の態様によれば、本発明は、Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標）、ネストロンアルコールまたはメレンゲストロールアセテートの調製において本明細書で定義した式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００７０】
さらなる態様によれば、本発明は、本発明のエチニル化法を含んでなるＮｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標）、ネストロンアルコールまたはメレンゲストロールアセテートの調製方法に関する。
【００７１】
１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシステロイド類を前記薬学的に活性な化合物に転化する方法は、当業者には周知されている。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、例えば、米国特許第４，６１４，６２１号およびＷＯ９７／２３４９８に開示されている方法に準じてＮｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標）、ネストロンアルコールおよびメレンゲストロールアセテートに転化される。
【００７２】
特定の実施態様によれば、式（ＩＶａ−１）の化合物：
【化１９】
2015500857.tif 000020
（式中、Ｒ１は本明細書で定義した通りのものである）は、さらに当業者に既知の方法、例えば、ＷＯ９７／２３４９８（実施例４〜１４）および米国特許第４，６１４，６２１号（実施例５〜８）に開示されているものと同様な合成方法に準じてＮｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標）に転化できる。
【００７３】
実施態様によれば、ネストロン（登録商標）アルコールおよびネストロン（Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標））は、式（ＩＶａ−１）の化合物から、
（ａ）エノールエーテルを加水分解し、エチル基を水和して、式６の化合物：
【化２０】
2015500857.tif 000021
を得て、
（ｂ）化合物６を、フェニルスルフェニル化剤と反応させて、式７の化合物：
【化２１】
2015500857.tif 000022
を得て、
（ｃ）化合物７を、チオフィリック試薬と反応させて、式８の化合物（ネストロンアルコール）：
【化２２】
2015500857.tif 000023
を得て、そして、
（ｄ）式８の化合物をアセチル化して、ネストロン（Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標））（９）：
【化２３】
2015500857.tif 000024
を得ること、
を少なくとも含んでなる方法により、得ることができる。
【００７４】
特定の実施態様によれば、上記工程（ａ）は、式（ＩＶａ−１）の化合物を酸、好ましくは硫酸、硝酸または塩酸などの無機酸で、酸化水銀（ＨｇＯ）および有機溶媒（例えば、アセトン）の存在下で処理することにより実施される。
【００７５】
特定の実施態様によれば、上記工程（ｂ）は、化合物６をＰｈＳＣｌ、ＰｈＳＢｒまたはＰｈＳＳＰｈなどのフェニルスルフェニル化剤で、有機溶媒（例えば、メチレンクロリド）および塩基の存在下で処理することにより実施される。
【００７６】
特定の実施態様によれば、上記工程（ｃ）は、化合物７を、例えば、トリメチルホスファイト、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリス（ジエチルアミノ）ホスフィン、チオフェノキシド、ナトリウムスルフィド、ピペリジンまたはピロリジンなどのチオフィリック試薬で、有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨなどのアルコール）の存在下で処理することにより実施される。
【００７７】
特定の実施態様によれば、ネストロンアルコール（化合物８）は、アセトン中で再結晶することにより精製できる。この精製により、化合物８を高収率および高純度で得ることができる。
【００７８】
特定の実施態様によれば、上記工程（ｄ）は、化合物８を、例えば、アセチル無水物またはアセチルクロリドなどのアセチル化剤で、有機溶媒の存在下で処理することにより実施される。
【００７９】
別の実施態様によれば、式（ＩＶａ−２）の化合物：
【化２４】
2015500857.tif 000025
（式中、
Ｒ１は本明細書で定義した通りのものであり；
Ｒ６はＨまたはＭｅである）は、
さらに当業者に既知の方法、例えば、ＷＯ９７／２３４９８号（実施例４〜１４）および米国特許第４，６１４，６２１号（実施例３〜８）に開示されているのと同様な合成方法に準じてメレンゲストロールアセテートに転化できる。
【００８０】
一つの実施態様によれば、メレンゲストロールアセテートは、式（ＩＶａ−２）（式中、Ｒ６はＨである）の化合物から、
−Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標）の合成について定義した工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、すなわち、エノールエーテルを加水分解し、エチニル基を水和し、得られた化合物をフェニルスルフェニル化剤と反応させた後、チオフィリック試薬と反応させて式１０の化合物：
【化２５】
2015500857.tif 000026
を得て、
−化合物１０を、マンニッヒ反応に付した後、ホフマン除去して６位に環外二重結合を形成し、アセチル化して化合物１１：
【化２６】
2015500857.tif 000027
を得て、
−化合物１１における６位の環外二重結合を異性化して、メレンゲストロールアセテート（１２）：
【化２７】
2015500857.tif 000028
を得ること
を少なくとも含んでなる方法により得ることができる。
【００８１】
特定の実施態様によれば、エノールエーテルの加水分解、エチニル基の水和、フェニルスルフェニル化剤での処理およびチオフィリック試薬での処理ならびにアセチル化反応は、Ｎｅｓｔｏｒｏｎｅ（登録商標）の合成について上記で定義した条件下で実施することができる。
【００８２】
マンニッヒ反応、ホフマン除去および環外二重結合の異性化は、当業者に既知の方法、例えば、ＵＳ２００９／０１２３２１に開示されている方法に準じて実施することができる。
【００８３】
特定の実施態様によれば、マンニッヒ反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルアニリン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルベンジルアミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第１級アミンまたは第２級アミンの存在下で実施できる。実施態様によれば、マンニッヒ反応は、トリエチルオルトフォーメート、ホルムアルデヒドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で実施される。
【００８４】
特定の実施態様によれば、ホフマン除去は、鉱酸（例えば、塩化水素、硫酸、リン酸）または強有機酸（例えば、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸）などの酸の存在下、好ましくは塩化水素の存在下で実施できる。
【００８５】
特定の実施態様によれば、６位での環外二重結合の異性化は、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）触媒の存在下での水素化により実施できる。
【００８６】
式（ＩＩＩ）の化合物
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物に関する：
【化２８】
2015500857.tif 000029
（式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９および−−−は本明細書で定義した通りのものである）。
【００８７】
特定の実施態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩａ’）の化合物である：
【化２９】
2015500857.tif 000030
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１８およびＲ１９は上記で定義した通りのものである）。
【００８８】
別の実施態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物から選択されるものである：
【化３０】
2015500857.tif 000031
（式中、        
Ｒは上記で定義した通りのものであり、好ましくは、各Ｒは各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択されるものである。より好ましくは、各Ｒは各々独立して、メチル、イソ−プロピルおよびフェニルから選択されるものである。さらなる実施態様によれば、−ＳｉＲ３はＭｅ３Ｓｉ−、ｉＰｒ３Ｓｉ−、ＰｈＭｅ２Ｓｉ−から選択されたものであり、
Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはメチルおよびエチルから選択されるものである。
【００８９】
さらなる実施態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物から選択されるものである：
【化３１】
2015500857.tif 000032
（式中、Ｒ１は好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、より好ましくはメチルおよびエチルから選択されるものである）。
【００９０】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００９１】
実施例１．  ３−エトキシ−１６−メチレン−１８−メチル−１９−ノランドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（３）の合成
【化３２】
2015500857.tif 000033
エノールエーテル（２）を、ＴＨＦ１９−ノランドロステンジオン（１）をＴＨＦ中、酸触媒下トリメチルオルトホーメートと反応させることにより調製した。化合物（２）は、単離せず、次の工程に直接使用した。
【００９２】
化合物（３）を、エノールエーテル（２）を蓚酸ジエチルおよび塩基で処理することにより得た。ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドの両方を塩基として使用したところ、約１時間で反応が完了した。次に、酢酸、メタノールおよびトリエチルアミンおよびホルムアルデヒド水溶液を、反応混合物に添加した。反応を０℃で実施した。反応は約２時間で完了した（ＷＯ９７／２３４９８は、この反応は好ましくは０℃で実施するけれど、この反応は０℃などのより低温で進行してより少ない不純物を含有する所望の生成物が得られることを開示している）。次に、水を添加し、溶媒を真空蒸発させた。得られた固体を濾過し、水洗し、乾燥した。生成物を、任意に混合物ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ６／１において再結晶することにより、化合物（３）を収率８０％で得ることができる。
【００９３】
化合物（３）（１６−メチレン−ノルＡＤ）は、先行技術において周知の市販品であり、米国特許第３，２７５，６６６号および米国特許第３，３００，５２１号に開示されている。
【００９４】
実施例２．  ３−エトキシ−１６−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１９−ノランドロスタ−３，５−ジエン（４）の合成
【化３３】
2015500857.tif 000034
ＴＨＦ２４．５ｍＬを不活性雰囲気下で丸底フラスコに添加し、−５／−１０℃に冷却した。次に、トリメチルシリルアセチレン（１．６当量）を添加後、ＨＭＤＳＬｉ１．３Ｍ（１．８当量）を滴下した。
【００９５】
混合物を、−５／−１０℃で３０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（３９ｍＬ）に化合物３（９．７４ｇ）を添加した溶液を、同温度で添加した。反応が完了したとき、メタノール４９ｍＬおよび炭酸カリウム（２．１４ｇ、０．５当量）を水１３．５ｍＬに溶解したものを添加した。温度を、２０〜２５℃に増加し、反応を完了するまでこの温度を保った。得られた固体を濾過し、水２０ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥し、化合物４を収率９２％で得た。
【００９６】
実施例３．  １６−メチレン−１７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１９−ノランドロスタ−４−ｅｎ−３−オン（６）の合成
【化３４】
2015500857.tif 000035
化合物（５）を、化合物（４）をアセトンに添加した溶液を、硫酸およびＨｇＯを水に添加した溶液で処理することにより得た。中間体（５）を、エノールエーテルの加水分解により形成し、単離することなく、６５℃で１時間維持してエチニル基を水和してメチルケトンとした。反応が完了したら、水銀塩を除去した。反応混合物をアンモニアで中和し、水を添加し、アセトンを真空下で蒸発させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、酢酸およびＺｎで処理して、水銀残留物を除去した。
【００９７】
化合物（６）を高純度（ＨＰＬＣで測定して９９％超）で単離した結果、さらに精製する必要はなかった。
【００９８】
実施例４．  １６−フェニルスルフィニルメチレン−１８−メチル−１９−ノルプレグナ−４，１６−ジエン（７）の合成
【化３５】
2015500857.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２にフェニルスルフェニルクロリド（１．６当量）を添加した溶液を、化合物（６）に添加した。反応を−２０℃±５℃の温度で実施し、触媒ＤＭＡＰ（０．２当量）およびＥｔ３Ｎ（３当量）を用いた。反応が完了したとき、ＭｅＯＨで過剰のＰｈＳＣｌを除去し、さらにＨＣｌ１０％を添加した。混合物を傾しゃし、ＮａＨＣＯ３で洗浄して酸残留物を除去し、蒸留を介して溶媒をメタノールにより置き換えた。
【００９９】
実施例５．  １６−メチレン−１７α−ヒドロキシ−１８−メチル−１９−ノルプレグナ−４−エン−３−オン（８）の合成
【化３６】
2015500857.tif 000037
反応を、トリメチルフスファイト（４当量）およびＥｔ３Ｎ（０．６当量）ならびに溶媒としてのＭｅＯＨの存在下で、化合物（７）の最適比８Ｌ／Ｋｇにおいて６５℃１４時間実施した。反応が完了したとき、１０℃に冷却し、ネストロンアルコール（８）を白色固体として沈殿させた。ＨＣｌ１０％を添加し、中和し、メタノールを真空下で除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶媒を除去し、アセトンを添加して結晶化により化合物（８）を精製した。
【０１００】
実施例６．トリメチルシリルアセチレンによるエチニル化反応およびシリルエチニル中間体の単離
【化３７】
2015500857.tif 000038
ＴＨＦにＨＭＤＳＬｉ（１．３Ｍ）を添加した溶液６７．５ｍＬを、トリメチルシリルアセチレン（１１．４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ３７．５ｍＬの溶液に、不活性雰囲気下−１０℃で滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌してアニオンを形成した。次に、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に化合物３（１５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。反応が完了したとき（約３０分）、塩化アンモニウム（１２％）水溶液９０ｍＬを添加し、相分離した。残留物が得られるまで有機相から溶媒を蒸留して、３−エトキシ−１６−メチレン−１７α−トリメチルシリルエチニル−１７β−ヒドロキシ−１９−ノランドロスタ−３，５−ジエンを油状物として得た（１９．５ｇ、収率９９％）。得られた油状物は、次の反応に直接使用されるのに十分な純度であるか、あるいはカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（３Ｈ，ｓ，Ｈ１８）；０．１１（９Ｈ，（Ｓｉ−（ＣＨ３））；１．２５（３Ｈ，ｍ，（ＣＨ２−ＣＨ３））；３．７１（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２−ＣＨ３））；５．１６（１Ｈ，ｓ，Ｈ４）；５．２５（１Ｈ，ｓ，Ｈ６）；５．０１−５．３２（２Ｈ，ｓ，環外ＣＨ２）。
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ０．０２（Ｓｉ−（ＣＨ３））；１２．６（ＣＨ３，Ｃ１８）；１４．６（ＣＨ２−ＣＨ３）；２６．５；２７．２；２８．９；３０．３；３１．０；３２．１；３７．１；４１．５；４３．８；４７．２；４７．１；６２．２（ＣＨ２−ＣＨ３）；６７．８（Ｃ，Ｃ２１）；８０．８（Ｃ，Ｃ１７）；９０．２（Ｃ，Ｃ２０）；９９．７（ＣＨ，Ｃ４）；１０９．１（ＣＨ２，環外）；１１７．３（ＣＨ２，Ｃ６）；１３６．２（Ｃ，Ｃ５）；１５４．１（Ｃ，Ｃ３）；１５６．９（Ｃ，Ｃ１６）。
【０１０２】
実施例７．トリイソプロピルシリルアセチレンによるエチニル化反応およびシリルエチニル中間体の単離
【化３８】
2015500857.tif 000039
ＴＨＦにＨＭＤＳＬｉ（１．３Ｍ）を添加して調製した溶液４．５ｍＬを、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．５４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ３．０ｍＬの溶液に、不活性雰囲気下−５℃で滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌してアニオンを得た。次に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に化合物３（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。反応が完了したとき（約３０分）、塩化アンモニウム（１２％）水溶液３ｍＬを添加し、相分離した。油状物が得られるまで有機相から溶媒を蒸留して、３−エトキシ−１６−メチレン−１７α−トリイソプロピルシリルエチニル−１７β−ヒドロキシ−１９−ノランドロスタ−３，５−ジエンを油状物として得た（１．２７ｇ、収率８１％）。得られた油状物は次の反応に直接使用するのに十分な純度であるか、またはカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ０．６４（３Ｈ，ｓ，Ｈ１８）；１．０１（１８Ｈ，（Ｓｉ−ＣＨ（ＣＨ３））；１．１４（３Ｈ，ｍ，（ＣＨ２−ＣＨ３））；３．６９（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２−ＣＨ３））；５．１６（１Ｈ，ｓ，Ｈ４）；５．２２（１Ｈ，ｓ，Ｈ６）；４．８９−５．４８（２Ｈ，ｓ，環外）。
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ；（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ１０．８（Ｓｉ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１２．６（ＣＨ３，Ｃ１８）；１４．０（Ｓｉ−ＣＨ（ＣＨ３）２）；１４．４（ＣＨ２−ＣＨ３）；２６．７；２５．９；２８．３；２９．７；３０．８；３１．７；３６．５；４０．７；４３．７；４６．７；４６．６；６１．８（ＣＨ２−ＣＨ３）；５５．９（Ｃ，Ｃ２２）；７９．７（Ｃ，Ｃ１７）；８４．３（Ｃ，Ｃ２１）；９９．６（ＣＨ，Ｃ４）；１１０．７（ＣＨ２，環外）；１１６．９（ＣＨ２，Ｃ６）；１３５．６（Ｃ，Ｃ５）；１５４．６（Ｃ，Ｃ３）；１５５．７（ＣＨ２，Ｃ１６）。
【０１０４】
実施例８．ジメチルフェニルシリルアセチレンによるエチニル化反応およびシリルエチニル中間体の単離
【化３９】
2015500857.tif 000040
ＴＨＦにＨＭＤＳＬｉ（１．３Ｍ）を添加して調製した溶液４．５ｍＬを、ジメチルフェニルシリルアセチレン（３．４ｍｍｏｌ）０．５０ｍＬおよび無水ＴＨＦ３．０ｍＬの溶液に、不活性雰囲気下０℃で滴下した。得られた混合物を３０分間攪拌してアニオンを形成した。次に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に化合物３（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液を添加した。反応が完了したとき（約３０分）、水０．５ｍＬを添加し、混合物を１５℃で約３０分間攪拌した。次に、塩化アンモニウム（１２％）水溶液３ｍＬを添加し、相分離した。油状物が得られるまで有機相から溶媒を蒸留して、３−エトキシ−１６−メチレン−１７α−ジメチルフェニルシリルエチニル−１７β−ヒドロキシ−１９−ノランドロスタ−３，５−ジエンを油状物として得た（１．４９ｇ、収率９８％）。得られた油状物は次の反応に直接使用するのに十分な純度であるか、またはカラムクロマトグラフィーにより精製できる。
【０１０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ０．２６（６Ｈ，ｓ，（Ｓｉ−（ＣＨ３））；０．６４（３Ｈ，ｓ，Ｈ１８）；１．１６（３Ｈ，ｍ，（ＣＨ２−ＣＨ３））；３．６７（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ２−ＣＨ３））；５．１５（１Ｈ，ｓ，Ｈ４）；５．２２（１Ｈ，ｓ，Ｈ６）；４．９１−５．１７（２Ｈ，ｓ，環外）；７．３２−７．４９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ；（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ０．８（Ｓｉ−（ＣＨ３））；１２．７（ＣＨ３，Ｃ１８）；１４．６（ＣＨ２−ＣＨ３）；２６．７；２５．９；２８．４；２９．９；３０．６；３１．９；３６．５；４０．８；４３．５；４６．６；６１．９（ＣＨ２−ＣＨ３）；７５．６（ＣＨ，Ｃ２２）；７９．１（Ｃ，Ｃ１７）；８６．１（Ｃ，Ｃ２１）；９９．８（ＣＨ，Ｃ４）；１０８．４（ＣＨ２，環外）；１１７．１（ＣＨ２，Ｃ６）；１２７．８−１３２．７（Ｐｈ）；１３５．６（Ｃ，Ｃ５）；１５４．２（Ｃ，Ｃ３）；１５５．７（ＣＨ２，Ｃ１６）；１７０．４（Ｐｈ）。
【０１０６】
実施例９．リチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体を用いたエチニル化反応（比較）
【化４０】
2015500857.tif 000041
ＴＨＦ２５ｍＬにアセチリド−エチレンジアミン錯体（６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている）を添加して調製した懸濁液を、ＴＨＦ５０ｍＬに化合物３（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加して調製した溶液に、−３０℃で添加した。得られた混合物を、同温度で３時間攪拌し（そのとき、未反応出発物質５．４％がＨＰＬＣにより観察された）、その後、ＮＨ４Ｃｌ（１２％）水溶液７５ｍＬを添加することにより加水分解した。２相を分離した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を合わせ、溶媒を蒸発させた。生成物をＡｃＯＥｔ中で単離し、乾燥して、二量化生成物０．５５％とともに、化合物４（１．８ｇ、収率３３％）を得た。
【０１０７】
実施例１０．エチニルマグネシウムクロリドを用いたエチニル化反応（比較）
ＴＨＦ３５．５ｍＬに５℃で化合物３（２２．４ｍｍｏｌ）７ｇを添加して調製した溶液を、ＴＨＦにエチニルマグネシウムクロリド（０．５６Ｍ、４７ｍｍｏｌ）８４ｍＬを添加して調製した溶液に、同温度で添加した。得られた混合物を、同温度で５時間攪拌後、ＮＨ４Ｃｌ（１２％）水溶液を添加することにより加水分解した。２相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトンで単離し、乾燥して化合物４を得た（３．７３ｇ、収率４９％）。
【０１０８】
実施例１１．エチニルマグネシウムクロリドおよびランタントリクロリド（ＬａＣｌ３＊２ＬｉＣｌ）を用いたエチニル化（比較）
ランタントリクロリド−ＬｉＣｌ錯体（０．６Ｍ、６ｍｍｏｌ）溶液１０ｍＬを、ＴＨＦ２３ｍＬに化合物３（１６ｍｍｏｌ）５ｇを添加して調製した溶液に５℃で添加した。混合物を０℃に冷却し、エチニルマグネシウムクロリド（０．５６Ｍ、２６．９ｍｍｏｌ）の４８ｍＬの溶液を添加し、温度を１０℃未満に維持した。反応が完了したとき、水に酢酸（１０％）を添加して調製した溶液１００ｍＬを添加することにより加水分解した。２相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトンで単離し、乾燥して化合物４（２．６３ｇ、収率４８％）を得た。
【国際調査報告】
2015500857.tif 000059
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