(57)【要約】  本発明は、細胞毒性ペンタペプチド、その抗体薬物コンジュゲート、およびがんを治療するためにそれらを使用するための方法を対象とする。【図１】2015502350.tif 000358
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2015502350.tif 000278
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【化２】
2015502350.tif 000279
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【化３】
2015502350.tif 000280
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【化４】
2015502350.tif 000281
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］。
【請求項２】
式ＩＩａの化合物：
【化５】
2015502350.tif 000282
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【化６】
2015502350.tif 000283
であり、
Ｒ１は
【化７】
2015502350.tif 000284
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−；−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【化８】
2015502350.tif 000285
、または−ＮＨ２であり、Ｇは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルもしくはハロゲンである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【化９】
2015502350.tif 000286
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【化１０】
2015502350.tif 000287
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−アリール、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリール、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）、および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリールを含むＲ１０上のアリールは、［Ｒ７］ｈで置換されていてもよく、
ｈは、１、２、３、４または５であり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］。
【請求項３】
式ＩＩＩａの化合物：
【化１１】
2015502350.tif 000288
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【化１２】
2015502350.tif 000289
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【化１３】
2015502350.tif 000290
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１は
【化１４】
2015502350.tif 000291
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【化１５】
2015502350.tif 000292
または−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボサイクル、アリール、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリール、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）、および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリールを含むＲ１０上のアリールは、［Ｒ７］ｈで置換されていてもよく、
ｈは、１、２、３、４または５であり、かつ
ＸはＯまたはＳである。
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、かつ
ｈは、１、２、３、４または５である］。
【請求項４】
式ＩＩｂの化合物：
【化１６】
2015502350.tif 000293
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【化１７】
2015502350.tif 000294
であり、
Ｒ１は
【化１８】
2015502350.tif 000295
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【化１９】
2015502350.tif 000296
または−ＮＨＬであり、
Ｌは抗体であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【化２０】
2015502350.tif 000297
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【化２１】
2015502350.tif 000298
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］。
【請求項５】
式ＩＩＩｂの化合物：
【化２２】
2015502350.tif 000299
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【化２３】
2015502350.tif 000300
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【化２４】
2015502350.tif 000301
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１は
【化２５】
2015502350.tif 000302
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【化２６】
2015502350.tif 000303
または−ＮＨＬであり、
Ｌは抗体であり、
ＸはＯまたはＳである］。
【請求項６】
式ＩＩｃの化合物：
【化２７】
2015502350.tif 000304
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｒ１’は
【化２８】
2015502350.tif 000305
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚ’は
【化２９】
2015502350.tif 000306
、または−ＮＨ−であり、
Ｌは抗体であり、
Ｄは−Ｃ（Ｒ４Ａ’）（Ｒ４Ｂ’）−であるかまたは存在せず、
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、または
【化３０】
2015502350.tif 000307
が存在するならば存在せず、
Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂ’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはＲ３Ｂ’はＣ２〜Ｃ４アルキレンであり、
【化３１】
2015502350.tif 000308
によって指示される通りの５〜７員環を形成するか、または
（ｉｉ）Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
（ｉｉ）Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【化３２】
2015502350.tif 000309
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【化３３】
2015502350.tif 000310
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］。
【請求項７】
式ＩＩＩｃの化合物：
【化３４】
2015502350.tif 000311
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【化３５】
2015502350.tif 000312
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【化３６】
2015502350.tif 000313
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１’は
【化３７】
2015502350.tif 000314
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚ’は
【化３８】
2015502350.tif 000315
、または−ＮＨ−であり、
Ｌは抗体であり、
ＸはＯまたはＳである］。
【請求項８】
式ＩＩｄの化合物：
【化３９】
2015502350.tif 000316
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｌは抗体であり、
［リンカー］は二価リンカーであり、
Ｄは−Ｃ（Ｒ４Ａ’）（Ｒ４Ｂ’）−であるかまたは存在せず、
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、または
【化４０】
2015502350.tif 000317
が存在するならば存在せず、
Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂ’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはＲ３Ｂ’はＣ２〜Ｃ４アルキレンであり、
【化４１】
2015502350.tif 000318
によって指示される通りの５〜７員環を形成するか、または
（ｉｉ）Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
（ｉｉ）Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【化４２】
2015502350.tif 000319
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【化４３】
2015502350.tif 000320
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］。
【請求項９】
式ＩＩＩｄの化合物：
【化４４】
2015502350.tif 000321
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【化４５】
2015502350.tif 000322
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【化４６】
2015502350.tif 000323
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
［リンカー］は二価リンカーであり、
Ｌは抗体であり、
ＸはＯまたはＳである］。
【請求項１０】
Ｗが
【化４７】
2015502350.tif 000324
である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、請求項１、３、５、７または９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が
【化４８】
2015502350.tif 000325
である、請求項２または４に記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３Ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、かつＲ３Ｂが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンである、請求項１から５および９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである、請求項１から５および９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ４Ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつＲ４Ｂが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである、請求項１から５および９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’が、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂ’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはＲ３Ｂ’はＣ２〜Ｃ４アルキレンであり、
【化４９】
2015502350.tif 000326
によって指示される通りの５〜７員環を形成するか、または
（ｉｉ）Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義される、請求項６または８のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂが、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
（ｉｉ）Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義される、請求項６または８のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ５が
【化５０】
2015502350.tif 000327
である、請求項１から２、４、６および８のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ５が
【化５１】
2015502350.tif 000328
である、請求項３、５、７および９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｙが、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−である、請求項２から９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２２】
抗体が、トラスツズマブ、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、１３１Ｉ  Ｌｙｍ−１、非ホジキンリンパ腫の治療用のネズミ抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗ＣＤ２  ｍＡｂ、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、ゲムツズマブ、抗ＩＬ１３抗体、および抗Ｎｏｔｃｈ抗体から選択される、請求項５から９のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
【請求項２３】
【化５２−１】
2015502350.tif 000329
【化５２−２】
2015502350.tif 000330
【化５２−３】
2015502350.tif 000331
【化５２−４】
2015502350.tif 000332
【化５２−５】
2015502350.tif 000333
【化５２−６】
2015502350.tif 000334
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
【化５３−１】
2015502350.tif 000335
【化５３−２】
2015502350.tif 000336
【化５３−３】
2015502350.tif 000337
【化５３−４】
2015502350.tif 000338
【化５３−５】
2015502350.tif 000339
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の化合物のラジカルを含む、ペイロード−リンカーまたは抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
請求項１から３に記載の化合物のラジカルを含む、抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
【化５４−１】
2015502350.tif 000340
【化５４−２】
2015502350.tif 000341
【化５４−３】
2015502350.tif 000342
【化５４−４】
2015502350.tif 000343
【化５４−５】
2015502350.tif 000344
【化５４−６】
2015502350.tif 000345
【化５４−７】
2015502350.tif 000346
【化５４−８】
2015502350.tif 000347
【化５４−９】
2015502350.tif 000348
【化５４−１０】
2015502350.tif 000349
【化５４−１１】
2015502350.tif 000350
【化５４−１２】
2015502350.tif 000351
【化５４−１３】
2015502350.tif 000352
【化５４−１４】
2015502350.tif 000353
【化５４−１５】
2015502350.tif 000354
【化５４−１６】
2015502350.tif 000355
【化５４−１７】
2015502350.tif 000356
【化５４−１８】
2015502350.tif 000357
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
請求項２３から２７に記載の化合物のラジカルを含む、抗体−薬物コンジュゲート。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
がんを治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または請求項３０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１１月１７日に出願された米国仮出願第６１／５６１，２５５号および２０１２年７月２７日に出願された米国仮出願第６１／６７６，４２３号の便益を主張するものであり、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）におけるペイロードとして有用な新規ペプチドベース化合物、およびＡＤＣとの関連で有用なペイロード−リンカー化合物を対象とする。本発明はさらに、前述のペイロード、ペイロード−リンカーおよびＡＤＣを含む組成物、ならびにがんを含む病的状態を治療するためにこれらのペイロード、ペイロード−リンカーおよびＡＤＣを使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
直接またはリンカーを介してのいずれかでの薬物と抗体とのコンジュゲーションは、薬物のコンジュゲーションのための化学基のアイデンティティーおよび位置、薬物放出の機序、薬物放出を提供する構造要素、ならびに放出された遊離薬物への構造的修飾を含む様々な要因の考慮を伴う。加えて、抗体内在化後に薬物が放出されるならば、薬物放出の機序は、コンジュゲートの細胞内移動と一致するものでなくてはならない。
【０００４】
抗体を介する送達のためにいくつかの異なる薬物クラスが試みられてきたが、抗体薬物コンジュゲートとして効果的であると同時に、好適な毒性プロファイルを有する薬物クラスはごくわずかしか判明していない。１つのそのようなクラスは、天然生成物ドラスタチン１０の誘導体であるアウリスタチンである。代表的なアウリスタチンは、（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイイン−ドラプロイン−ノルエフェドリン）および（Ｎ−メチルバリン−バリン−ドライソロイイン−ドラプロイン−フェニルアラニン）を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、改良された特性を持つさらなるアウリスタチンが依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式：
【０００７】
【化１】
2015502350.tif 000002
によって表される細胞毒性ペンタペプチドおよびその抗体薬物コンジュゲート、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【０００８】
【化２】
2015502350.tif 000003
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルもしくはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、またはＲ１は、
【０００９】
【化３】
2015502350.tif 000004
等のリンカーもしくはリンカー−抗体であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【００１０】
【化４】
2015502350.tif 000005
、−ＮＨ２または−ＮＨＬであり、
Ｇは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌは抗体であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
Ｒ５は、
【００１１】
【化５】
2015502350.tif 000006
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル（carbocycly）およびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【００１２】
【化６】
2015502350.tif 000007
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３であり、
ｈは、１、２、３、４または５であり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］
に関する。
【００１３】
本発明は、式：
【００１４】
【化７】
2015502350.tif 000008
によって表される細胞毒性ペンタペプチドおよびその抗体薬物コンジュゲート、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【００１５】
【化８】
2015502350.tif 000009
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、ハロゲンもしくは水素である、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
Ｒ５は
【００１６】
【化９】
2015502350.tif 000010
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、またはＲ１１は、
【００１７】
【化１０】
2015502350.tif 000011
等のリンカーもしくはリンカー−抗体であり、
ＹはＣ２〜Ｃ２０アルキレンまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン；Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【００１８】
【化１１】
2015502350.tif 000012
、−ＮＨ２または−ＮＨＬであり、
Ｇは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌは抗体であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３であり、
ｈは、１、２、３、４または５であり、かつ
ＸはＯまたはＳである］
に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、有効量の、前述の化合物のいずれか１つおよび／または前述の抗体薬物コンジュゲートのいずれか１つと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、がんを治療するために、有効量の前述の化合物のいずれか１つおよび／または前述の抗体薬物コンジュゲートのいずれか１つを使用する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の前記化合物および／またはコンジュゲートを投与することによる方法に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、がんを治療する方法であって、前記がんが、腫瘍、転移、または制御されない細胞成長を特徴とする他の疾患もしくは障害を含み、前記がんが、膀胱、乳房、頸部、結腸、グリオーマ、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、メラノーマ、胃および精巣の癌からなる群から選択される方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】経時的な、腫瘍体積としてプロットされる、４つのコンジュゲート（それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、４日に１回×４で投与）の抗腫瘍活性のグラフを描写する図である。
【図２】経時的な、薬物で処置した腫瘍体積／ビヒクルで処置した腫瘍体積としてプロットされる、６つのコンジュゲート（それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、４日に１回×４で投与）の抗腫瘍活性のグラフを描写する図である。
【図３】１ｍｇ／ｋｇでのＨ（Ｃ）−＃Ｄ５４およびＨ（Ｃ）−ｖｃＭＭＡＥの試験の結果を描写する図である。
【図４Ａ】ＭＤＡ−ＭＢ−３６１−ＤＹＴ２マウス異種移植片インビボスクリーニングモデルにおけるＨ（Ｃ）−＃Ｄ５４およびＨ（Ｋ）−ＭＣＣ−ＤＭ１の試験の結果を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図４Ｂ】ＭＤＡ−ＭＢ−３６１−ＤＹＴ２マウス異種移植片インビボスクリーニングモデルにおけるＨ（Ｃ）−ｖｃＭＭＡＥおよびＨ（Ｃ）−ｍｃＭＭＡＦの試験の結果を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図４Ｃ】４つすべてのコンジュゲートについての算出されたＴ／Ｃの比較を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図５Ａ】Ｎ８７マウス異種移植片インビボモデルにおけるＨ（Ｃ）−＃Ｄ５４の試験の用量応答結果を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図５Ｂ】Ｎ８７マウス異種移植片インビボモデルにおけるＨ（Ｃ）−ｖｃＭＭＡＥの試験の用量応答結果を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図５Ｃ】Ｎ８７マウス異種移植片インビボモデルにおけるＨ（Ｃ）−ｍｃＭＭＡＦの試験の用量応答結果を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図５Ｄ】Ｎ８７マウス異種移植片インビボモデルにおけるＨ（Ｋ）−ＭＣＣ−ＤＭ１の試験の用量応答結果を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図５Ｅ】Ｈ（Ｃ）−＃Ｄ５４およびＨ（Ｃ）−ｖｃＭＭＡＥの比較を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図５Ｆ】４つすべてのコンジュゲートについてのＴ／Ｃの比較を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図６】Ｎ８７マウス異種移植片インビボモデルにおける、１ｍｐｋ、３ｍｐｋおよび１０ｍｐｋでのＨ（Ｃ）−＃Ａ１１５試験の用量応答結果を描写する図である。マウスを、１日目から開始して、４日に１回×４で処置した。
【図７】インビボ異種移植片モデルにおいて試験した、ｖｃ−０１０１またはｍｃ−３３７７とコンジュゲーションしたヒト化抗体ｈｕ０８を、ＩＬ−１３Ｒα２受容体を発現しているヒト前立腺がん細胞株であるＰＣ３ＭＭ２細胞と比較するデータを示す図である。
【図８Ａ】ＨＣＣ２４２９肺異種移植片における５ｍｇ／ｋｇで投薬されたラット−ヒトキメラ抗Ｎｏｔｃｈ  ＡＤＣの有効性を示す図である。
【図８Ｂ】ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳房異種移植片における５ｍｇ／ｋｇで投薬されたラット−ヒトキメラ抗Ｎｏｔｃｈ  ＡＤＣの有効性を示す図である。
【図８Ｃ】ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳房異種移植片における５ｍｇ／ｋｇで投薬されたラット−ヒトキメラ抗Ｎｏｔｃｈ  ＡＤＣの有効性を示す図である。
【図８Ｄ】Ｎ８７胃異種移植片における５ｍｇ／ｋｇで投薬されたラット−ヒトキメラ抗Ｎｏｔｃｈ  ＡＤＣの有効性を示す図である。
【図８Ｅ】Ｎ８７胃異種移植片における５ｍｇ／ｋｇで投薬されたラット−ヒトキメラ抗Ｎｏｔｃｈ  ＡＤＣの有効性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、細胞毒性ペンタペプチド、前記細胞毒性ペンタペプチドを含む抗体薬物コンジュゲート、ならびにがんおよび他の病的状態を治療するためにそれらを使用する方法を対象とする。本発明は、そのような化合物および／コンジュゲートを、哺乳類細胞または関連する病的状態の検出、診断または治療のために、インビトロ、インサイチュおよびインビボで使用する方法にも関する。
【００２４】
定義および略語
別段の定めがない限り、本明細書において使用される場合、下記の用語および語句は、下記の意味を有するよう意図されている。商標名が本明細書において使用される場合、該商標名は、文脈上別段の指示がない限り、製品処方、ジェネリック医薬品、および商標名製品の医薬品有効成分（複数可）を含む。
【００２５】
用語「抗体」（または「Ａｂ」）は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、および所望の生物活性を呈する抗体断片を網羅する。無傷抗体は、主として２つの領域：可変領域および定常領域を有する。可変領域は、標的抗原と結合し、相互作用する。可変領域は、特定の抗原上の特異的結合部位を認識し、それと結合する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。定常領域は、免疫系によって認識され、それと相互作用することができる（例えば、Ｊａｎｅｗａｙら、２００１、Ｉｍｍｕｎｏ．Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。抗体は、いずれの種類またはクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものであってもよい。抗体は、任意の好適な種に由来し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒトまたはネズミ起源のものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。
【００２６】
用語「特異的に結合する」および「特異的結合」は、所定の抗原との抗体結合を指す。典型的には、抗体は、少なくとも約１×１０７Ｍ−１の親和性で結合し、所定の抗原または近縁の抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）と結合するためのその親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で、所定の抗原と結合する。
【００２７】
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書において使用される場合、実質的に均質な抗体の集団から取得された抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在する可能性のある考えられる自然発生の突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的な、単一抗原部位に対するものである。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から取得されたものとしての抗体の特徴を指示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするものとして解釈されるべきではない。
【００２８】
用語「モノクローナル抗体」は、具体的には、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一または相同であるのに対し、鎖（複数可）の残りは、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一または相同である、「キメラ」抗体、ならびに、それらが所望の生物活性を呈する限り、そのような抗体の断片を含む。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「Ｈ（Ｃ）−」は、本発明の化合物にそのシスチンの１つを介して結合したＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブ（商標名ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を指す。本明細書において使用される場合、「Ｈ（Ｋ）−」は、本発明の化合物にそのリシンの１つを介して結合したＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を妨げるモノクローナル抗体であるトラスツズマブを指す。
【００３０】
「無傷抗体」は、抗原結合可変領域、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４を、抗体クラスに適切なものとして含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であってよい。
【００３１】
無傷抗体は、抗体のＦｃ領域（例えば、天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因するそれらの生物活性を指す１つまたは複数の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例は、補体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および抗体依存性細胞媒介性食作用を含む。
【００３２】
「抗体断片」は、好ましくは抗原結合またはその可変領域を含む、無傷抗体の一部を含む。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、線状抗体、一本鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体断片（複数可）から形成された多特異性抗体断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成された断片（複数可）、または標的抗原（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）と免疫特異的に結合している上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む。
【００３３】
用語「可変」は、抗体の文脈において、配列が広く異なり、各特定の抗体の結合およびその特定の抗原に対する特異性において使用される、抗体の可変ドメインのある特定の部分を指す。この可変性は、軽鎖および重鎖可変ドメインにおける「超可変領域」と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重および軽鎖の可変ドメインは、３つの超可変領域によって連結された４つのＦＲをそれぞれ含む。
【００３４】
用語「超可変領域」は、本明細書において使用される場合、抗原結合を司る抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、概して、「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインにおける３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｌ３）；Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１））および／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインにおける２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（１４２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、１９８７、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７）を含む。ＦＲ残基は、本明細書において定義されている通りの超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
【００３５】
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶ．ｓｕｂ．ＨおよびＶ．ｓｕｂ．Ｌドメインを含み、ここで、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖中に存在する。典型的には、Ｆｖポリペプチドは、Ｖ．ｓｕｂ．ＨおよびＶ．ｓｕｂ．Ｌドメインの間に、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成できるようにするポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、ＲｏｓｅｎｂｕｒｇおよびＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２６９〜３１５頁（１９９４）を参照されたい。
【００３６】
用語「二重特異性抗体」は、２つの抗原結合部位を持つ小型抗体断片を指し、その断片は、同じポリペプチド鎖中の可変軽ドメイン（ＶＬ）と連結された可変重ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補性ドメインと対合せざるを得ず、２つの抗原結合部位を作成する。二重特異性抗体は、例えば、ＥＰ０４０４０９７；ＷＯ９３／１１１６１；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８において、より詳細に記述されている。
【００３７】
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。大半について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性および容量を有するマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長類等の非ヒト種の超可変領域からの残基（ドナー抗体）によって置きかえられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置きかえられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでいてよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良するためになされる。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことになり、ここで、超可変ループのすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含んでいてよい。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２９；およびＰｒｅｓｔａ、１９９２、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３〜５９６を参照されたい。
【００３８】
本明細書において使用される場合、「単離される」は、（ａ）植物もしくは動物の細胞もしくは細胞培養物等の天然源、または（ｂ）合成有機化学反応混合物の他の成分から分離されることを意味する。本明細書において使用される場合、「精製される」は、単離された場合に、単離物が、該単離物の重量の少なくとも９５％、別の態様においては少なくとも９８％の化合物（例えば、コンジュゲート）を含有することを意味する。
【００３９】
「単離された」抗体は、同定され、その自然環境の成分から分離および／または回収されたものである。その自然環境の汚染物質成分は、抗体の診断的または治療的使用を妨げるであろう材料であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。好ましい実施形態において、抗体は、（１）ローリー法によって決定した際に、抗体の９５重量％より大きく、最も好ましくは９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエネーターの使用によって、Ｎ−末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を取得するのに十分な程度まで、または（３）ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって、還元条件または非還元条件下、クマシーブルーまたは好ましくは銀染色を使用して、均質になるまで精製されることになる。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組み換え細胞内に抗体をインサイチュで含む。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製されることになる。
【００４０】
「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、および／または膜ベシクル（アポトーシス小体と呼ばれる）の形成によって決定した際に、プログラム細胞死を誘導するものである。細胞は、腫瘍細胞、例えば、乳房、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓または膀胱の細胞である。アポトーシスに関連する細胞的事象を評定するために、種々の方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）転座はアネキシン結合によって測定することができ、ＤＮＡ断片化はＤＮＡラダリングによって評定することができ、ＤＮＡ断片化に伴う核／クロマチン凝縮は低二倍体細胞のあらゆる増大によって評定することができる。
【００４１】
用語「治療有効量」は、哺乳動物において疾患または障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／またはがんに関連する症状の１つもしくは複数をある程度緩和することができる。薬物が現存するがん細胞の成長を阻害および／または死滅させ得る程度まで、細胞増殖抑制性かつ／または細胞毒性であってよい。がん療法では、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価し、かつ／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００４２】
用語「相当量」は、混合物または試料の大部分、すなわち集団の５０％超を指す。
【００４３】
用語「細胞内代謝物」は、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）上の細胞内での代謝プロセスまたは反応によって生じる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、ＡＤＣのペプチドリンカーのタンパク質分解的開裂等の酵素プロセスであってよい。細胞内代謝物は、細胞への侵入、拡散、取り込みまたは輸送の後に細胞内開裂を経た抗体および遊離薬物を含むがこれらに限定されない。
【００４４】
用語「細胞内で開裂された」および「細胞内開裂」は、ＡＤＣ等の上の細胞内での代謝プロセスまたは反応を指し、それにより、薬物部分と抗体との間の共有結合、例えばリンカーが切断され、遊離薬物、または細胞内の抗体から解離したコンジュゲートの他の代謝物をもたらす。故に、ＡＤＣの開裂された部分は細胞内代謝物である。
【００４５】
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血中／血漿中レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）および総量（程度）の測定を指示する絶対項である。
【００４６】
用語「細胞毒性活性」は、ＡＤＣの、または前記ＡＤＣの細胞内代謝物の、細胞死滅、細胞増殖抑制性または抗増殖効果を指す。細胞毒性活性は、ＩＣ５０値として表現することができ、これは、細胞の半分が生存する単位体積当たりの濃度（モル濃度または質量）である。
【００４７】
「障害」は、薬物または抗体−薬物コンジュゲートによる治療から便益を得るであろう任意の状態である。これは、哺乳動物が問題の障害に罹りやすくする病的状態を含む慢性および急性の障害または疾患を含む。本明細書において治療される障害の非限定的な例は、良性および悪性のがん；白血病およびリンパ性悪性腫瘍、ニューロンの、グリアの、星状細胞の（ａｓｔｒｏｃｙｔａｌ）、視床下部のおよび他の腺の、マクロファージ、上皮、間質および胞胚腔（ｂｌａｓｔｏｃｏｅｌｉｃ）障害；ならびに炎症、血管新生および免疫学的障害を含む。
【００４８】
用語「がん」および「がん性」は、典型的には無調節な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態または障害を指すまたは記述する。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん性細胞を含む。
【００４９】
「患者」の例は、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥および家禽を含むがこれらに限定されない。例示的な実施形態において、患者はヒトである。
【００５０】
用語「治療する」または「治療」は、文脈上別段の指示がない限り、治療的処置および再発を予防するための予防的手段を指し、ここで、目的は、がんの発症または広がり等の望ましくない生理学的変化または障害を阻害するまたは遅くする（低下させる）ことである。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能か不可能かにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的であるか全体であるかにかかわらず）を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して長い生存期間を意味してもよい。治療を必要とする人々は、状態または障害を既に有する人々および状態または障害を有しやすい人々を含む。
【００５１】
がんの文脈において、用語「治療すること」は、腫瘍細胞、がん細胞または腫瘍の成長を阻害すること；腫瘍細胞またはがん細胞の複製を阻害すること、全身腫瘍組織量の低下、またはがん性細胞の数を減らすこと、および疾患に関連する１つまたは複数の症状を改善させることのいずれかまたはすべてを含む。
【００５２】
自己免疫疾患の文脈において、用語「治療すること」は、自己免疫性抗体を生成する細胞を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患状態に関連する細胞の複製を阻害すること、自己免疫性抗体組織量を低下させること、および自己免疫疾患の１つまたは複数の症状を改善させることのいずれかまたはすべてを含む。
【００５３】
感染性疾患の文脈において、用語「治療すること」は、感染性疾患を引き起こす病原体の成長、繁殖または複製を阻害すること、および感染性疾患の１つまたは複数の症状を改善させることのいずれかまたはすべてを含む。
【００５４】
用語「添付文書」は、そのような治療薬の使用に関する指示（複数可）、使用法、投薬量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有する、治療薬の商品包装に通例含まれる説明書を指すために使用される。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」は交換可能に使用され、すべてのそのような呼称は後代を含む。「形質転換体」および「形質転換細胞」という語は、初代対象細胞、および継代の数を問わず、それに由来する培養物または後代を含む。すべての後代は、意図的なまたは不測の突然変異により、ＤＮＡ含有量において正確に同一でない場合があることも理解される。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異体後代が含まれる。異なる呼称が意図されている場合、それは文脈から明らかとなる。
【００５６】
別段の指示がない限り、用語「アルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、指示されている数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の、飽和炭化水素を指す（例えば、「Ｃ１〜Ｃ８」アルキルは、１から８個までの炭素原子を有するアルキル基を指す）。炭素原子の数が指示されていない場合、アルキル基は、１から８個までの炭素原子を有する。代表的な直鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルを含むがこれらに限定されず、一方、分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｎｔ−ブチル、−イソペンチルおよび−２−メチルブチルを含むがこれらに限定されず、不飽和Ｃ２〜Ｃ８アルキルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルを含むがこれらに限定されない。
【００５７】
別段の指示がない限り、「アルキレン」は、別の用語の一部としてのそれ自体が、定められた数の炭素原子、典型的には１〜１８個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される２つの１価ラジカル中心を有する飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルは、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含むがこれらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ１０」直鎖アルキレンは、式−（ＣＨ２）１〜１０−の直鎖、飽和炭化水素基である。Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オシチレン（ｏｃｙｔｙｌｅｎｅ）、ノニレンおよびデカレンを含む。
【００５８】
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体が、または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、完全飽和した、または定められた数の炭素原子からなる１から３不飽和度ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１から３個までのヘテロ原子を含有する、安定な直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、またはそれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置していてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に位置していてよい。最大２個のヘテロ原子が連続的であってよい。
【００５９】
別段の指示がない限り、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル（上記で論じた通り）に由来する２価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の一方または両方を占めることもできる。
【００６０】
別段の指示がない限り、「アリール」は、それ自体が、または別の用語の一部として、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、６〜２０個、好ましくは６〜１４個の炭素原子の置換または非置換の１価炭素環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基は、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルを含むがこれらに限定されない。置換炭素環式芳香族基（例えば、アリール基）は、下記の群：Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２および−ＣＮの１つまたは複数、好ましくは１から５個で置換されていてよく、ここで、各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールから独立に選択される。いくつかの実施形態において、置換炭素環式芳香族基は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’の１つまたは複数をさらに含み得る。「アリーレン」は、対応する二価の部分である。
【００６１】
「置換アルキル」は、１個または複数の水素原子が置換基でそれぞれ独立に置きかえられているアルキルを意味する。典型的な置換基は、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ３−、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＰＯ３２−、ＰＯ３Ｈ２、−ＡｓＯ２Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、または−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２を含むがこれらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立に、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、各Ｒは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、保護基またはプロドラッグ部分である。上述した通りのアリール、アルキレンおよびヘテロアルキレン基も同様に置換されていてよい。
【００６２】
別段の指示がない限り、「アラルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部によって、上記で定義した通りのアリール基で置換されている上記で定義した通りのアルキル基を意味する。
【００６３】
別段の指示がない限り、「Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、１から１０個まで、好ましくは３から８個までの炭素原子（環員とも称される）およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子環員を有し、親環系の環原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、１価の置換または非置換の芳香族または非芳香族単環式、二環式または三環式環系を指す。ヘテロシクリル中の１個または複数のＮ、ＣまたはＳ原子は、酸化されていてよい。ヘテロ原子を含む環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。別段の注記がない限り、ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合しており、これが安定構造をもたらす。Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルの代表的な例は、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、オキセタニル、ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオペン（ｔｈｉｏｐｅｎｅ））、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，３，４−テトルシフロ（ｔｅｔｒｓｈｙｈｒｏ）−キノリニル等の部分を含むキノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、エポキシド、オキセタンおよびボディピー（置換または非置換）を含むがこれらに限定されない。Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−ＯＲ’、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２および−ＣＮを含むがこれらに限定されない最大７つの基で置換されていてよく、ここで、各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択される。いくつかの実施形態において、置換ヘテロシクリルは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’の１つまたは複数も含み得る。「ヘテロシクロ」「Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクロ」は、対応する２価の部分である。
【００６４】
別段の指示がない限り、「ヘテロアラルキル」は、それ自体が、または別の用語の一部によって、上記で定義した通りの芳香族ヘテロシクリル基で置換されている上記で定義した通りのアルキル基を意味する。ヘテロアラルキロは、対応する２価の部分である。
【００６５】
別段の指示がない限り、「Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル」は、それ自体が、または別の用語の一部として、親環系の環原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される、３、４、５、６、７または８員の１価の、置換または非置換の、飽和または不飽和非芳香族単環式または二環式炭素環式環である。代表的なＣ３〜Ｃ８カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクタジエニル、ビシクロ（１．１．１．）ペンタンおよびビシクロ（２．２．２．）オクタンを含むがこれらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル基は、非置換であっても、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、−ＯＲ’、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、−ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２および−ＣＮを含むがこれらに限定されない最大７つの基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキルおよびアリールから独立に選択される。「Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ」は、対応する２価の部分である。
【００６６】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができないという特性を有する分子を指すのに対し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００６７】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００６８】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティー中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順下で分離することができる。
【００６９】
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；ならびにＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）に準ずる。多くの有機化合物が光学活性形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と称される場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択も立体特異性もなかった場合に発生し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠いている２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【００７０】
アミノ酸「誘導体」は、アルキル化、グリコシル化、アセチル化、リン酸化等によるもの等、親アミノ酸の共有結合による置換または修飾を有するアミノ酸を含む。「誘導体」の定義内にさらに含まれるのは、例えば、置換された連結、および当技術分野において公知である他の修飾を持つアミノ酸の１つまたは複数の類似体である。
【００７１】
「天然アミノ酸」は、文脈上別段の指示がない限り、アルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシンおよびバリンを指す。
【００７２】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクする、低減させるまたは防止する部分を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ならびにＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７１〜１９９６）において見ることができ、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代表的なヒドロキシ保護基は、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルならびにアリルエーテルを含む。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等を含む。
【００７３】
「ヒドロキシル保護基」の例は、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、ベンゾエート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートを含むがこれらに限定されない。
【００７４】
「脱離基」は、別の官能基によって置換され得る官能基を指す。そのような脱離基は当技術分野において周知であり、例は、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフレート）およびトリフルオロメチルスルホネートを含むがこれらに限定されない。
【００７５】
語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。化合物は、典型的には、少なくとも１つのアミノ基を含有し、したがって、このアミノ基と酸付加塩が形成され得る。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に１個を超える荷電原子を有し得る。多数の荷電原子が薬学的に許容できる塩の一部である場合、多数の対イオンを有し得る。それ故、薬学的に許容できる塩は、１個もしくは複数の荷電原子および／または１個もしくは複数の対イオンを有し得る。
【００７６】
「薬学的に許容できる溶媒和物」または「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物またはコンジュゲートとの会合を指す。薬学的に許容できる溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含むがこれらに限定されない。
【００７７】
用語「ローディング」または「薬物ローディング」または「ペイロードローディング」は、ＡＤＣ分子中における抗体当たりのペイロード（「ペイロード（複数可）」は、本明細書において、「薬物（複数可）」と交換可能に使用される）の平均数を表す、または指す。薬物ローディングは、抗体当たり１から２０までの薬物の範囲であってよい。これは時に、ＤＡＲ、または薬物対抗体比と称される。本明細書において記述されているＡＤＣの組成物は、１〜２０、ある特定の実施形態において、１〜８、２〜８、２〜６、２〜５および２〜４のＤＡＲを有する。典型的なＤＡＲ値は、２、４、６および８である。抗体当たりの薬物の平均数、またはＤＡＲ値は、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイおよびＨＰＬＣ等の従来の手段によって特徴付けることができる。定量的ＤＡＲ値を決定することもできる。場合によっては、特定のＤＡＲ値を有する均質なＡＤＣの分離、精製および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動法等の手段によって実現することができる。ＤＡＲは、抗体上の結合部位の数によって限定され得る。例えば、結合がシステインチオールである場合、抗体は、１種もしくは数種のシステインチオール基を有し得るか、またはそれを経由してリンカーユニットが結合することができる唯一もしくは数種の充分に反応性のチオール基を有し得る。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成するシステイン残基のチオール基である。いくつかの実施形態において、システインチオールは、鎖間ジスルフィド結合を形成しないシステイン残基のチオール基である。典型的には、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、コンジュゲーション反応中に抗体とコンジュゲーションする。抗体は、例えば、リンカーともリンカー中間体とも反応しない多くのリシン残基を含有し得る。最も反応性の高いリシン基のみが反応性リンカー試薬と反応し得る。
【００７８】
概して、抗体は、もしあれば、リンカーを介して薬物と連結していてよい遊離および反応性システインチオール基を、多くは含有しない。抗体中のほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）等の還元剤で還元されなくてはならない。抗体を変性条件に供して、リシンまたはシステイン等の反応性求核基を露わにすることができる。ＡＤＣのローディング（薬物／抗体比）は、（ｉ）抗体に対してモル過剰の薬物−リンカーを限定すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応時間または温度を限定すること、および（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的または限定的還元条件を含む数種の異なる様式で制御することができる。１つを超える求核基が薬物−リンカーと反応する場合、得られる生成物は、抗体当たり１つまたは複数の薬物部分の分布を持つ、ＡＤＣの混合物である。抗体当たりの薬物の平均数は、混合物から、例えば、抗体に対して特異的かつ薬物に対して特異的なデュアルＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって算出することができる。個々のＡＤＣは、質量分析によって混合物中で同定することができ、ＨＰＬＣ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離することができる。
【００７９】
以下は、本出願において別様には定義または記述され得ない略語および定義の一覧である：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシドを指す）、ＨＲＭＳ（高分解能質量分析を指す）、ＤＡＤ（ダイオードアレイ検出を指す）、ＴＦＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を指す）、ＴＦＦ（接線流濾過を指す）、ＥｔＯＨ（エタノールを指す）、ＭＷ（分子量を指す）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィーを指す）、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィーを指す）、ｅｔｃ．（等を指す）、トリチル（１，１’，１’’−エタン−１，１，１−トリイルトリベンゼンを指す）、ＴＨＦ（テトラヒドロフランを指す）、ＮＨＳ（１−ヒドロキシ−２，５−ピロリジンジオンを指す）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジルを指す）、ｅｑ．（当量を指す）、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウムを指す）、ＯＡｃ（アセテートを指す）、ＭｅＯＨ（メタノールを指す）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピルまたはプロパン−２−イルを指す）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリンを指す）、および「−」（表中においては、この時点で該当データなしを指す）。
【００８０】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲート
本発明の一態様は、式Ｉ：
【００８１】
【化１２】
2015502350.tif 000013
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【００８２】
【化１３】
2015502350.tif 000014
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【００８３】
【化１４】
2015502350.tif 000015
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【００８４】
【化１５】
2015502350.tif 000016
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］
に関する。
【００８５】
本発明の別の態様は、式ＩＩａの化合物：
【００８６】
【化１６】
2015502350.tif 000017
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【００８７】
【化１７】
2015502350.tif 000018
であり、
Ｒ１は
【００８８】
【化１８】
2015502350.tif 000019
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【００８９】
【化１９】
2015502350.tif 000020
、または−ＮＨ２であり、Ｇは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルもしくはハロゲンである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【００９０】
【化２０】
2015502350.tif 000021
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【００９１】
【化２１】
2015502350.tif 000022
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は水素、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−アリール、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリール、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）、および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリールを含むＲ１０上のアリールは、［Ｒ７］ｈで置換されていてもよく、
ｈは、１、２、３、４または５であり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］
に関する。
【００９２】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩａの化合物：
【００９３】
【化２２】
2015502350.tif 000023
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【００９４】
【化２３】
2015502350.tif 000024
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【００９５】
【化２４】
2015502350.tif 000025
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１は
【００９６】
【化２５】
2015502350.tif 000026
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【００９７】
【化２６】
2015502350.tif 000027
または−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は水素、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボサイクル、アリール、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリール、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）、および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリールを含むＲ１０上のアリールは、［Ｒ７］ｈで置換されていてもよく、
ｈは、１、２、３、４または５であり、かつ
ＸはＯまたはＳである。
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、かつ
ｈは、１、２、３、４または５である］
に関する。
【００９８】
本発明の別の態様は、式ＩＩｂの化合物：
【００９９】
【化２７】
2015502350.tif 000028
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【０１００】
【化２８】
2015502350.tif 000029
であり、
Ｒ１は
【０１０１】
【化２９】
2015502350.tif 000030
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【０１０２】
【化３０】
2015502350.tif 000031
または−ＮＨＬであり、
Ｌは抗体であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【０１０３】
【化３１】
2015502350.tif 000032
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【０１０４】
【化３２】
2015502350.tif 000033
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］
に関する。
【０１０５】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩｂの化合物：
【０１０６】
【化３３】
2015502350.tif 000034
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【０１０７】
【化３４】
2015502350.tif 000035
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【０１０８】
【化３５】
2015502350.tif 000036
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１は
【０１０９】
【化３６】
2015502350.tif 000037
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【０１１０】
【化３７】
2015502350.tif 000038
または−ＮＨＬであり、
Ｌは抗体であり、
ＸはＯまたはＳである］
に関する。
【０１１１】
本発明の別の態様は、式ＩＩｃの化合物：
【０１１２】
【化３８】
2015502350.tif 000039
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｒ１’は
【０１１３】
【化３９】
2015502350.tif 000040
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚ’は
【０１１４】
【化４０】
2015502350.tif 000041
、または−ＮＨ−であり、
Ｌは抗体であり、
Ｄは−Ｃ（Ｒ４Ａ’）（Ｒ４Ｂ’）−であるかまたは存在せず、
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、または
【０１１５】
【化４１】
2015502350.tif 000042
が存在するならば存在せず、
Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂ’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはＲ３Ｂ’はＣ２〜Ｃ４アルキレンであり、
【０１１６】
【化４２】
2015502350.tif 000043
によって指示される通りの５〜７員環を形成するか、または
（ｉｉ）Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
（ｉｉ）Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【０１１７】
【化４３】
2015502350.tif 000044
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【０１１８】
【化４４】
2015502350.tif 000045
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］
に関する。
【０１１９】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩｃの化合物：
【０１２０】
【化４５】
2015502350.tif 000046
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【０１２１】
【化４６】
2015502350.tif 000047
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【０１２２】
【化４７】
2015502350.tif 000048
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲからなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１’は
【０１２３】
【化４８】
2015502350.tif 000049
であり、
Ｙは、−Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン−、−Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚ’は
【０１２４】
【化４９】
2015502350.tif 000050
、または−ＮＨ−であり、
Ｌは抗体であり、
ＸはＯまたはＳである］
に関する。
【０１２５】
本発明の別の態様は、式ＩＩｄの化合物：
【０１２６】
【化５０】
2015502350.tif 000051
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｌは抗体であり、
［リンカー］は二価リンカーであり、
Ｄは−Ｃ（Ｒ４Ａ’）（Ｒ４Ｂ’）−であるかまたは存在せず、
Ｒ２’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、または
【０１２７】
【化５１】
2015502350.tif 000052
が存在するならば存在せず、
Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂ’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはＲ３Ｂ’はＣ２〜Ｃ４アルキレンであり、
【０１２８】
【化５２】
2015502350.tif 000053
によって指示される通りの５〜７員環を形成するか、または
（ｉｉ）Ｒ３Ａ’およびＲ３Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
（ｉｉ）Ｒ４Ａ’およびＲ４Ｂ’は、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は、
【０１２９】
【化５３】
2015502350.tif 000054
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【０１３０】
【化５４】
2015502350.tif 000055
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
ＸはＯまたはＳであり、
但し、Ｒ３Ａが水素である場合、ＸはＳである］
に関する。
【０１３１】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩｄの化合物：
【０１３２】
【化５５】
2015502350.tif 000056
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【０１３３】
【化５６】
2015502350.tif 000057
であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
Ｒ５は
【０１３４】
【化５７】
2015502350.tif 000058
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択され、
［リンカー］は二価リンカーであり、
Ｌは抗体であり、
ＸはＯまたはＳである］
に関する。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、本発明は、
【０１３６】
【化５８】
2015502350.tif 000059
によって表される、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが
【０１３８】
【化５９】
2015502350.tif 000060
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが
【０１４０】
【化６０】
2015502350.tif 000061
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが
【０１４２】
【化６１】
2015502350.tif 000062
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｗが
【０１４４】
【化６２】
2015502350.tif 000063
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１４５】
本発明のある特定の実施形態において、Ｗは
【０１４６】
【化６３】
2015502350.tif 000064
である。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２がメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素であり、かつＲ２がメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、かつＲ２がメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、かつＲ３Ｂが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンまたはアラルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、かつＲ３Ｂが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａがハロゲンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａが水素である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａがメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＢがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ｂがメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ｂがイソプロピルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＢがＣ３〜Ｃ８カルボシクリルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ｂがシロヘキシル（cylohexyl）である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、かつＲ３ＢがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１６９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａがメチルであり、かつＲ３Ｂがメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａが水素であり、かつＲ３ＢがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３Ａが水素であり、かつＲ３Ｂがイソプロピルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ａが、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、かつＲ４Ｂが、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ａが水素である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ａがメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ｂが水素である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＢがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ｂがメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、かつＲ４ＢがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ａがメチルであり、かつＲ４Ｂがメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ａが水素であり、かつＲ４Ｂが水素である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４Ａが水素であり、かつＲ４ＢがＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、一緒になって、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０１９８】
【化６４】
2015502350.tif 000065
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２００】
【化６５】
2015502350.tif 000066
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２０２】
【化６６】
2015502350.tif 000067
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２０４】
【化６７】
2015502350.tif 000068
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２０６】
【化６８】
2015502350.tif 000069
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２０７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２０８】
【化６９】
2015502350.tif 000070
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２１０】
【化７０】
2015502350.tif 000071
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２１２】
【化７１】
2015502350.tif 000072
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２１４】
【化７２】
2015502350.tif 000073
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２１５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２１６】
【化７３】
2015502350.tif 000074
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２１８】
【化７４】
2015502350.tif 000075
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２２０】
【化７５】
2015502350.tif 000076
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２２２】
【化７６】
2015502350.tif 000077
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２２４】
【化７７】
2015502350.tif 000078
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２２６】
【化７８】
2015502350.tif 000079
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２２８】
【化７９】
2015502350.tif 000080
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５が
【０２３０】
【化８０】
2015502350.tif 000081
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ６がＣ１〜Ｃ８アルキルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ６がメチルである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３４】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＯである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＸがＳである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３６】
ある特定の実施形態において、本発明は、
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−チオキソプロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（３−アミノオキセタン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル（カルボキシ）メチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
メチルＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−｛［Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル］ピロリジン−２−イル｝−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−フェニルアラニネート；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
３−メチル−Ｄ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
３−メチル−Ｌ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｌ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｄ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ〜２〜−［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパノイル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ〜２〜−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ〜２〜−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−２−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−２−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−カルボキシ−１−フェニルペンタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（１Ｒ）−２−メトキシ−２−オキソ−１−（１−フェニルシクロプロピル）エチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−２−オキソ−１−（１−フェニルシクロプロピル）エチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｒ）−１−［（７Ｒ）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［（７Ｓ）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［（７Ｒ）−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−２−メトキシ−２−オキソエチル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（Ｒ）−カルボキシ（１−フェニルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
ジフルオロ｛２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）−７−ベンジル−１５−｛２−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル−ｋａｐｐａＮ）メチリデン］−２Ｈ−ピロール−５−イル−ｋａｐｐａＮ｝−４−メチル−５，８，１３−トリオキソ−２−オキサ−６，９，１２−トリアザペンタデカン−３−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミダト｝ホウ素；
２−メチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
２−メチルアラニル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，１２Ｓ）−７−ベンジル−１４−［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−４−メチル−１２−［４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンジル］−５，８，１４−トリオキソ−２，９−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラデカン−３−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−｛［４−（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルフェニル］アミノ｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（プロパ−２−ｅｎ−１−イルオキシ）プロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）アミノ］プロパン−２−イル｝アミノ）プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（プロパ−２−ｙｎ−１−イルアミノ）プロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｒ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；
１，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド；および
２−メチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
からなる群から選択される、前述の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が
【０２３８】
【化８１】
2015502350.tif 000082
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が
【０２４０】
【化８２】
2015502350.tif 000083
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１が
【０２４２】
【化８３】
2015502350.tif 000084
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＹがＣ２〜Ｃ２０アルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、かつｐが１〜１０である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが１である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが２である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが３である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが４である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが５である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが６である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが７である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが８である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが９である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｐが１０である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＹがＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレンである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｙが−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２−であり、かつｑが１〜１０である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４８】
ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが１である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが２である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが３である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが４である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが５である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが６である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが７である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが８である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが９である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ｑが１０である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２５０】
【化８４】
2015502350.tif 000085
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２５１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２５２】
【化８５】
2015502350.tif 000086
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２５３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２５４】
【化８６】
2015502350.tif 000087
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２５５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２５６】
【化８７】
2015502350.tif 000088
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２５８】
【化８８】
2015502350.tif 000089
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２６０】
【化８９】
2015502350.tif 000090
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がＦまたはＣｌであり、かつｈが４または５である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６２】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がＦであり、かつｈが３、４または５である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｒ７がＦであり、かつｈが５である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが−ＮＨ２である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６５】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＧがＣｌである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＧがＢｒである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。ある特定の実施形態において、本発明は、ＧがＩである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６６】
ある特定の実施形態において、本発明は、表１８Ｂの化合物からなる群から選択される、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、本発明は、
【０２６８】
【化９０】
2015502350.tif 000091
からなる群から選択される、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２６９】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２７０】
【化９１】
2015502350.tif 000092
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２７１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２７２】
【化９２】
2015502350.tif 000093
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２７４】
【化９３】
2015502350.tif 000094
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２７５】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが−ＮＨＬである、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２７６】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２７７】
【化９４】
2015502350.tif 000095
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｚが
【０２７９】
【化９５】
2015502350.tif 000096
である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２８０】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＬがＨ（Ｃ）−である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、本発明は、Ｌが、オレゴボマブ（ＯＶＡＲＥＸ（登録商標））等の卵巣がんの治療のためのネズミ抗体；エドレコロマブ（ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標））等の結腸直腸がんの治療のためのネズミＩｇＧ２ａ抗体；頭頸部がん等の上皮成長因子陽性がんの治療のための抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧキメラ抗体、例えばセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））；ビタキシン（登録商標）のようなビトロネクチン受容体（αｖβ３）に対するヒト化モノクローナル抗体等の肉腫の治療のためのヒト化抗体；アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ  Ｉ／Ｈ（登録商標））等の慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体であるＳＭＡＲＴ  ＩＤ１０；非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識ネズミ抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体である１３１Ｉ  Ｌｙｍ−１（ＯＮＣＯＬＹＭ（登録商標））；ＡＬＬＯＭＵＮＥ（登録商標）等のホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２  ｍＡｂ；結腸直腸がんの治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるラベツズマブ（ＣＥＡＣＩＤＥ（登録商標））；脳腫瘍、結腸、腎臓または肺がんの治療のためのヒト化抗ＶＥＧＦ−Ａ  ｍＡｂであるベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））；非ホジキンリンパ腫の治療に対する抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるイブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））；慢性リンパ球性白血病の治療のためのヒト抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるオファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））；結腸がんの治療のためのヒト抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体であるパニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））；慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２０キメラモノクローナル抗体であるリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））；非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるトシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））；乳がんおよび胃がんの治療のための抗ＨＥＲ２受容体モノクローナル抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；メラノーマの治療のための抗ＣＴＬＡ４ヒトモノクローナル抗体であるイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））；ゲムツズマブおよびイノツズマブオゾガマイシンから選択される抗体である、前述の化合物および付随する定義のいずれかに関する。
【０２８２】
別の具体的な実施形態において、Ｌは、がんの治療において使用される抗Ｉ−１３抗体、例えば抗ＩＬ−１３Ｒα２抗体を含む抗Ｉ−１３抗体から選択される抗体を含む。
【０２８３】
また別の具体的な実施形態において、Ｌは、がんの治療において使用される抗Ｎｏｔｃｈ抗体を含む抗Ｎｏｔｃｈ抗体から選択される抗体を含む。
【０２８４】
ある特定の実施形態において、抗体Ｌは、硫黄結合を介してまたは硫黄−硫黄結合を介してリンカーと結合している。
【０２８５】
本発明の別の態様は、前述の化合物のいずれかを含む抗体薬物コンジュゲートに関する。
【０２８６】
本発明の別の態様は、抗体と前述の化合物のいずれか１つとを含む抗体薬物コンジュゲートに関する。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、本発明は、化合物が抗体と共有結合している、前述の抗体薬物コンジュゲートおよび付随する定義のいずれかに関する。
【０２８８】
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体薬物コンジュゲート中の化合物が、表１８Ｂの化合物、
【０２８９】
【化９６】
2015502350.tif 000097
からなる群から選択される、前述の抗体薬物コンジュゲートおよび付随する定義のいずれかに関する。
【０２９０】
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体薬物コンジュゲートが、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の間の本発明の化合物を含む、前述の抗体薬物コンジュゲートおよび付随する定義のいずれかに関する。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体薬物コンジュゲートが３または４つの本発明の化合物を含む、前述の抗体薬物コンジュゲートおよび付随する定義のいずれかに関する。
【０２９２】
抗体単位（Ａｂ）
上記で注記した通り、用語「抗体」（または「Ａｂ」）は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物活性を呈する抗体断片を網羅する。加えて、本明細書において記述されている本発明のある特定の態様は抗体薬物コンジュゲートを指すが、コンジュゲートの抗体部分は、受容体、抗原、または所与の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と特異的に結合するまたは反応的に会合するもしくは複合体形成する何かで置きかえられるかもしれないことがさらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたは別様に生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の受容体、抗原または他の受容性部分と結合する、複合体形成する、または反応する、標的分子を含有し得る。そのような分子の例は、より小さい分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子（トランスフェリン等であるがこれに限定されない）、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。ある特定の態様において、抗体または他のそのような標的分子は、抗体または他の標的分子が相互作用する特定の標的細胞集団に、薬物を送達するように作用する。
【０２９３】
抗体単位上に存在し得るヘテロ原子は、硫黄（一実施形態において、抗体のスルフヒドリル基から）、酸素（一実施形態において、抗体のカルボニル、カルボキシルまたはヒドロキシル基から）および窒素（一実施形態において、抗体の第１級または第２級アミノ基から）を含む。これらのヘテロ原子は、抗体の自然な状態である抗体、例えば自然発生の抗体上に存在してもよく、または化学修飾を介して抗体に導入されてもよい。
【０２９４】
一実施形態において、抗体単位はスルフヒドリル基を有し、該抗体単位は該スルフヒドリル基の硫黄原子を介して結合している。
【０２９５】
別の実施形態において、抗体は、活性化エステル（そのようなエステルは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイムド（ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｄｅ）、ペンタフルオロフェニルおよびｐ−ニトロフェニルエステルを包含するがこれらに限定されない）と反応することができ、故に抗体単位の窒素原子およびカルボニルからなるアミド結合を形成することができる、リシン残基を有する。
【０２９６】
また別の態様において、抗体単位は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を導入するように化学修飾することができる、１つまたは複数のリシン残基を有する。リシンを修飾するために使用され得る試薬は、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）を含むがこれらに限定されない。
【０２９７】
別の実施形態において、抗体単位は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を有するように化学修飾することができる、１つまたは複数の炭水化物基を有し得る。
【０２９８】
また別の実施形態において、抗体単位は、酸化されてアルデヒド基を提供することができる、１つまたは複数の炭水化物基を有し得る（例えば、Ｌａｇｕｚｚａら、１９８９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８〜５５を参照）。対応するアルデヒドは、例えば、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミン等の反応性部位と結合を形成することができる。薬物の結合または会合のためのタンパク質の修飾の他のプロトコルは、Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）（参照により本明細書に組み込まれる）において記述されている。
【０２９９】
コンジュゲートが、抗体の代わりに非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド単位を含む場合、有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド単位は、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β等の形質転換成長因子（「ＴＯＰ」）、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンならびにインスリン様成長因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチンならびに低比重リポタンパク質からのアポタンパク質を含むがこれらに限定されない。
【０３００】
有用なポリクローナル抗体は、免疫動物の血清に由来する抗体分子の不均質集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらの断片）に対する抗体の均質集団である。関心対象の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養中の連続的な細胞株による抗体分子の生成を提供する、当技術分野において公知である任意の技術を使用することによって調製することができる。
【０３０１】
有用なモノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片またはキメラモノクローナル抗体を含むがこれらに限定されない。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において公知の多数の技術（例えば、Ｔｅｎｇら、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８０：７３０８〜７３１２；Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２〜７９；およびＯｌｓｓｏｎら、１９８２、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３〜１６）のいずれかを使用して作製され得る。
【０３０２】
抗体は、二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野において公知であり、下記で論じる。
【０３０３】
抗体は、標的細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）と免疫特異的に結合する抗体、または腫瘍細胞もしくはマトリックスと結合する他の抗体の、機能的に活性な断片、誘導体または類似体であってよい。これに関して、「機能的に活性な」は、断片、誘導体または類似体が、該断片、誘導体または類似体の由来源である抗体を認識するのと同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を導き出せることを意味する。具体的には、例示的な実施形態において、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、フレームワークおよびＣ−末端から抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列までのＣＤＲ配列の欠失によって増強することができる。いずれのＣＤＲ配列が抗原と結合するのかを決定するために、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、抗原を用いる結合アッセイにおいて、当技術分野で公知である任意の結合アッセイ方法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）により使用してよい（ＣＤＲ配列の位置については、例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ  Ｅら、１９８０、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２５（３）：９６１〜９６９を参照）。
【０３０４】
他の有用な抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖｓ、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶ、または抗体と同じ特異性を持つ任意の他の分子等であるがこれらに限定されない抗体の断片を含む。
【０３０５】
加えて、標準的な組み換えＤＮＡ技術を使用して作製できるヒトおよび非ヒト部分の両方を含むキメラおよびヒト化モノクローナル抗体等の組み換え抗体は、有用な抗体である。キメラ抗体は、例えば、ネズミモノクローナルに由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有するもの等、異なる部分が異なる動物種に由来する分子である。（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８１６，５６７号および米国特許第４，８１６，３９７号を参照。）ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する非ヒト種からの抗体分子である。（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５８５，０８９号を参照。）そのようなキメラおよびヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の組み換えＤＮＡ技術によって、例えば、国際公開第ＷＯ８７／０２６７１号；欧州特許公開第０１８４１８７号；欧州特許公開第０１７１４９６号；欧州特許公開第０１７３４９４号；国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；欧州特許公開第０１２０２３号；Ｂｅｒｔｅｒら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１〜１０４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９〜３４４３；Ｌｉｕら、１９８７、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１〜３５２６；Ｓｕｎら、１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４〜２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９〜１００５；Ｗｏｏｄら、１９８５、Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６〜４４９；およびＳｈａｗら、１９８８、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３〜１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２〜１２０７；Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２〜５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら、１９８８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３〜４０６０に記述されている方法を使用して生成することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０６】
完全ヒト抗体が特に望ましく、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできないがヒト重鎖および軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。トランスジェニックマウスは、通常の方式において、選択された抗原、例えば、本発明のポリペプチドのすべてまたは一部で免疫化される。抗原に対するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマテクノロジーを使用して取得することができる。トランスジェニックマウスが抱えているヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化中に再配置し、その後、クラススイッチおよび体細胞変異を経る。故に、そのような技術を使用して、治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を生成することが可能である。ヒト抗体を生成するためのこのテクノロジーの概要については、ＬｏｎｂｅｒｇおよびＨｕｓｚａｒ、１９９５、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５〜９３を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を生成するためのこのテクノロジーならびにそのような抗体を生成するためのプロトコルの詳細な考察については、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号を参照されたく、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他のヒト抗体は、例えば、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（現在はＡｍｇｅｎ、Ｆｒｅｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆ．）およびＭｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）から市販のものを入手することができる。
【０３０７】
選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導選択」と称される技術を使用して生じさせることができる。このアプローチにおいて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導するために、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体が使用される（例えば、Ｊｅｓｐｅｒｓら、１９９４、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９〜９０３を参照）。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野において公知である種々の技術を使用して生成することもできる（例えば、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＷｉｎｔｅｒ、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓら、１９９１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１；ＱｕａｎおよびＣａｒｔｅｒ、２００２、Ｔｈｅ  ｒｉｓｅ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎ  Ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＪａｒｄｉｅｕおよびＦｉｃｋ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、第２０章、４２７〜４６９頁を参照）。
【０３０８】
他の実施形態において、抗体は、抗体の融合タンパク質、または機能的に活性なその断片であり、ここで、例えば、抗体は、共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかで、抗体からのものではない別のタンパク質のアミノ酸配列（またはその部分、好ましくはタンパク質の少なくとも１０、２０または５０アミノ酸部分）と縮合している。好ましくは、抗体またはその断片は、定常ドメインのＮ末端で他のタンパク質と共有結合している。
【０３０９】
抗体は、いずれか、すなわち、そのような共有結合が、抗体がその抗原結合免疫特異性を保持するのを可能にする限り、任意の種類の分子の共有結合によって修飾された、類似体および誘導体を含む。例えば、限定するものとしてではないが、抗体の誘導体および類似体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解的開裂、細胞抗体単位または他のタンパク質との連結等によってさらに修飾されているものを含む。多数の化学修飾のいずれかは、特異的な化学開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下における代謝合成等を含むがこれらに限定されない公知の技術によって行うことができる。加えて、類似体または誘導体は、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含有していてよい。
【０３１０】
抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基における修飾（例えば、置換、欠失または付加）を有し得る。特に、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与するとして同定されているアミノ酸残基における修飾を有し得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号を参照）。
【０３１１】
がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販のものを入手するか、または例えば化学合成もしくは組み換え発現技術等、当業者に公知である任意の方法によって生成することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ジーンバンクデータベースもしくはそのようなデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよびシークエンシングによって入手することができる。
【０３１２】
具体的な実施形態において、がんの治療用の公知の抗体を使用してよい。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販のものを入手するか、または例えば組み換え発現技術等、当業者に公知である任意の方法によって生成することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ジーンバンクデータベースもしくはそのようなデータベース、文献刊行物から、または日常的なクローニングおよびシークエンシングによって入手することができる。がんの治療に利用可能な抗体の例は、卵巣がんの治療のためのネズミ抗体であるＯＶＡＲＥＸ（登録商標）；結腸直腸がんの治療のためのネズミＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、ＮＣ）；頭頸部がん等の上皮成長因子陽性がんの治療のための抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧキメラ抗体であるセツキシマブＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．、ＮＹ）；肉腫の治療のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（登録商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．、ＭＤ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体であるＣＡＭＰＡＴＨ  Ｉ／Ｈ（登録商標）（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ、ＭＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体であるＳＭＡＲＴ  ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識ネズミ抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体であるＯＮＣＯＬＹＭ（登録商標）（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．、ＣＡ）；ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２  ｍＡｂであるＡＬＬＯＭＵＮＥ（登録商標）（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ、ＣＡ）；結腸直腸がんの治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるＣＥＡＣＩＤＥ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、ＮＪ）；脳腫瘍、結腸がん、腎臓がんまたは肺がんの治療のためのヒト化抗ＶＥＧＦ−Ａ  ｍＡｂであるＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ、ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＮＶ）；慢性リンパ球性白血病の治療のためのヒト抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）（ＧＳＫ、ＵＫ）；結腸がんの治療のためのヒト抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体であるＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、ＣＡ）；慢性リンパ球性白血病および非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２０キメラモノクローナル抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏＧｅｎ、ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（ＧＳＫ、ＵＫ）；乳がんおよび胃がんの治療のための抗ＨＥＲ２受容体モノクローナル抗体であるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＣＡ）；メラノーマの治療のための抗ＣＴＬＡ４ヒトモノクローナル抗体であるＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（ＢＭＳ、ＮＪ）；急性骨髄性白血病の治療のためのカリケアマイシンとコンジュゲーションした抗ＣＤ３３ヒ��化モノクローナル抗体であるＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ／Ｐｆｉｚｅｒ、ＮＹ）；ならびに、急性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ腫の治療のためのカリケアマイシンとコンジュゲーションした抗ＣＤ２２ヒト化モノクローナル抗体であるイノツズマブオゾガマイシン（Ｗｙｅｔｈ／Ｐｆｉｚｅｒ、ＮＹ）を含むがこれらに限定されない。
【０３１３】
別の具体的な実施形態において、がんの治療において使用される抗ＩＬ１３抗体を含む抗ＩＬ１３抗体を使用してよい。
【０３１４】
別の具体的な実施形態において、がんの治療において使用される抗Ｎｏｔｃｈ抗体を含む抗Ｎｏｔｃｈ抗体を使用してよい。
【０３１５】
がん診断および療法用の有効な細胞内標的を発見するための試みにおいて、研究者らは、１つまたは複数の正常な非がん細胞（複数可）と比較して、１つまたは複数の特定種類（複数可）のがん細胞の表面上に特異的に発現される膜貫通または別様の腫瘍関連ポリペプチドを同定することを求めた。多くの場合、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん細胞の表面上と比較して、がん細胞の表面上により豊富に発現される。そのような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体ベースの療法による破壊のためにがん細胞を特異的に標的とする能力を生じさせた。
【０３１６】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの合成
本発明の化合物およびコンジュゲートは、以下の例示において概説される合成手順を使用して作製することができる。
【０３１７】
以下でさらに詳細に記述する通り、本発明の化合物およびコンジュゲートは、化合物と結合するための反応性部位を有するリンカーユニットの一部分を使用して調製することができる。
【０３１８】
リンカー
リンカー（本明細書においては時に「［リンカー］」と称される）は、薬物および抗体を連結して抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を形成するために使用され得る二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に対する免疫コンジュゲート（ｉｍｒｎｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能にする。
【０３１９】
一実施形態において、リンカーは、式：
【０３２０】
【化９７】
2015502350.tif 000098
［式中、
ＹはＣ２〜Ｃ２０アルキレンまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン；Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚは
【０３２１】
【化９８】
2015502350.tif 000099
または−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボサイクル、アリール、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリール、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）、および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリールを含むＲ１０上のアリールは、［Ｒ７］ｈで置換されていてもよく、かつ
ｈは、１、２、３、４または５である］
を有する。
【０３２２】
ＡＤＣにおいて、リンカーは、ペイロードを抗体と結合するのに役立つ。
【０３２３】
一態様において、第２の反応性部位、例えば、抗体単位（例えば抗体）上に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有するリンカーユニットの第２の部分を導入する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカーユニット上の求電子基に対して反応性であり、リンカーユニットと共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。
【０３２４】
別の実施形態において、リンカーユニットは、抗体上に存在する求電子基に対して反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカーユニットの求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカーユニット上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカーユニットとの結合を提供する。
【０３２５】
アミノ官能基も、カルボン酸、または化合物の活性化エステルと反応してアミド結合を形成することができるため、リンカーユニットに有用な反応性部位である。典型的には、本発明のペプチドベース化合物は、２つ以上のアミノ酸および／またはペプチド断片の間にペプチド結合を形成することによって調製できる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野においては周知である液相合成方法（例えば、ＳｃｈｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻、７６〜１３６頁、１９６５、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照）に従って調製することができる。
【０３２６】
以下でさらに詳細に記述する通り、コンジュゲートは、本発明の化合物と結合するための反応性部位を有するリンカーの一部分を使用し、抗体に対する反応性部位を有するリンカーユニットの別の部分を導入することによって調製することができる。一態様において、リンカーユニットは、抗体等の抗体単位上に存在する求核基と反応性である求電子基を有する反応性部位を有する。求電子基は、好都合な部位に抗体結合を提供する。抗体上の有用な求核基は、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含むがこれらに限定されない。抗体の求核基のヘテロ原子は、リンカーユニット上の求電子基に対して反応性であり、リンカーユニットと共有結合を形成する。有用な求電子基は、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含むがこれらに限定されない。
【０３２７】
別の実施形態において、リンカーユニットは、抗体単位上に存在する求電子基と反応性である求核基を有する反応性部位を有する。抗体上の求電子基は、好都合な部位にリンカーユニットとの結合を提供する。抗体上の有用な求電子基は、アルデヒドおよびケトンカルボニル基を含むがこれらに限定されない。リンカーユニットの求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応し、抗体と共有結合を形成することができる。リンカーユニット上の有用な求核基は、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリルヒドラジドを含むがこれらに限定されない。
【０３２８】
本明細書において使用される場合、「ＭａｌＣ−」として既に公知の「ｍｃ−」は、
【０３２９】
【化９９】
2015502350.tif 000100
を指す。
【０３３０】
本明細書において使用される場合、「ＭａｌＣＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」として既に公知の「ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」は、
【０３３１】
【化１００】
2015502350.tif 000101
を指す。
【０３３２】
本明細書において使用される場合、「ＭａｌＰｅｇＸＣ２−」は
【０３３３】
【化１０１】
2015502350.tif 000102
を指す。
【０３３４】
本明細書において使用される場合、「ＡｍＰｅｇＸＣ２−」は
【０３３５】
【化１０２】
2015502350.tif 000103
を指す。
【０３３６】
本明細書において使用される場合、「ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣＡｍＰｅｇＸＣ２−」は
【０３３７】
【化１０３】
2015502350.tif 000104
を指す。
【０３３８】
本明細書において使用される場合、「ＭａｌＰｅｇＸＣ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」は
【０３３９】
【化１０４】
2015502350.tif 000105
を指す。
【０３４０】
本明細書において使用される場合、「２ＢｒＡｃＰｅｇＸＣ２」は
【０３４１】
【化１０５】
2015502350.tif 000106
を指す。
【０３４２】
本明細書において使用される場合、「ｍｖ−」は
【０３４３】
【化１０６】
2015502350.tif 000107
を指す。
【０３４４】
本明細書において使用される場合、「ｍｂ−」は
【０３４５】
【化１０７】
2015502350.tif 000108
を指す。
【０３４６】
本明細書において使用される場合、「ｍｅ−」は
【０３４７】
【化１０８】
2015502350.tif 000109
を指す。
【０３４８】
本明細書において使用される場合、「ＭａｌＣ６−」は
【０３４９】
【化１０９】
2015502350.tif 000110
を指す。
【０３５０】
本明細書において使用される場合、「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」は
【０３５１】
【化１１０】
2015502350.tif 000111
を指す。
【０３５２】
本明細書において使用される場合、「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｍＰｅｇＹＣ２−」は
【０３５３】
【化１１１】
2015502350.tif 000112
を指す。
【０３５４】
本明細書において使用される場合、「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｌａＡｌａＡｓｎＰＡＢＣ−」は
【０３５５】
【化１１２】
2015502350.tif 000113
を指す。
【０３５６】
本明細書において使用される場合、「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２−」は
【０３５７】
【化１１３】
2015502350.tif 000114
を指す。
【０３５８】
本明細書において使用される場合、「ＰＦＰＣＯＰｅｇＸＣ２ＡｍＰｅｇＹＣ２ＰＡＢＣ−」は
【０３５９】
【化１１４】
2015502350.tif 000115
を指す。
【０３６０】
本明細書において使用される場合、「ｍｃＧｌｙ−」は
【０３６１】
【化１１５】
2015502350.tif 000116
を指す。
【０３６２】
本明細書において使用される場合、「ＡｚＣＯＣ２Ｐｈ４ＡｍＣＯＰｅｇ２Ｃ２−」は
【０３６３】
【化１１６】
2015502350.tif 000117
を指す。
【０３６４】
本明細書において使用される場合、「ＡｚＣＯＣ２Ｐｈ４ＡｍＰｅｇ１Ｃ１−」は
【０３６５】
【化１１７】
2015502350.tif 000118
を指す。
【０３６６】
本明細書において使用される場合、「ＡｃＬｙｓＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−」は
【０３６７】
【化１１８】
2015502350.tif 000119
を指す。
【０３６８】
トランスグルタミナーゼによるコンジュゲーション
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アシル供与体グルタミン含有タグ（例えば、Ｇｌｎ含有ペプチドタグまたはＱ−タグ）または反応性（すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシル供与体として共有結合を形成する能力）とされた内因性グルタミンにより、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によって（例えば、ポリペプチド上でのアミノ酸欠失、挿入、置換、突然変異、またはそれらの任意の組合せを介して）改変させたＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドと共有結合的に架橋することができ、但し、本発明の化合物は、アミン供与剤（例えば、反応性アミンを含むまたはそれに結合している低分子）を含み、それにより、アシル供与体グルタミン含有タグまたは露出した／アクセス可能な／反応性の内因性グルタミンを介して、Ｆｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲーションしているアミン供与剤と、改変されたＦｃ含有ポリペプチドとのコンジュゲートの安定かつ均質な集団を形成する。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願第第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４８９９号において記述されている通りにコンジュゲーションされてよく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物の、アシル供与体グルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで改変されて反応性になったＦｃ含有またはＦａｂ含有ポリペプチドとの、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によるコンジュゲーションを容易にするために、ＺはＮＨ２である。
【０３６９】
ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域とのコンジュゲーション
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域（ＣＬκ）のＫ１８８（カバットに従う完全軽鎖番号付け）の側鎖と共有結合することができる。Ｋ１８８は、例えば、配列番号１、２、３および４の）ヒトカッパ定常領域のみをカウントする場合には、ＣＬκ  Ｋ８０とも称され得る。
【０３７０】
例えば、本発明の化合物は、米国特許出願第１３／１８０，２０４号またはＷＯ２０１２／００７８９６において記述されている通りにコンジュゲーションされてよく、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、Ｋ１８８  ＣＬκ（ＣＬκ−Ｋ８０）とのコンジュゲーションを容易にするために、Ｚは
【０３７１】
【化１１９】
2015502350.tif 000120
であり、Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、かつｈは、１、２、３、４または５である。
【０３７２】
ある特定の実施形態において、Ｋ１８８  ＣＬκ（ＣＬκ−Ｋ８０）とのコンジュゲーションを容易にするために、Ｚは
【０３７３】
【化１２０】
2015502350.tif 000121
である。
【０３７４】
本発明はさらに、本発明の毒素と共有結合的にコンジュゲーションしている定常カッパドメインを含み、少なくとも１つの本発明の毒素が、配列番号１、配列番号２、配列番号３または配列番号４のＫ８０と共有結合的にコンジュゲーションしていることを特徴とする、抗体またはその抗原結合部分を含む抗体薬物コンジュゲートを提供する（表１）。いくつかの態様において、Ｋ８０と共有結合的にコンジュゲーションしている本発明の毒素の数は、その下限が約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９および約２．０からなる群から選択され、かつその上限が約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５からなる群から選択される範囲であってよい。いくつかの態様において、ｐは約２である。
【０３７５】
毒素と抗体の定常軽ドメインとのコンジュゲーションは、抗体のＦｃ部分とＦｃ受容体（ＦｃγＲおよびＦｃＲｎ等）との結合または抗体とそのそれぞれの標的との結合へのあらゆる妨害を最小化するまたは防止するために特に望ましい。逆に、それぞれの毒素と抗体のＦｃ部分とのコンジュゲーションは、抗体のインビボ半減期および／または免疫系と相互作用するその容量（エフェクター機能）を減らすことがある。抗体の可変重鎖（ＶＨ）または可変軽鎖（ＶＬ）領域における毒素のコンジュゲーションは、抗体とその同族との結合を弱めるリスクを伴う。
【０３７６】
さらに、ＣＬκ−Ｋ８０とのコンジュゲーションが確実かつ強固であるのに対し、反応性およびｐＩがそれぞれわずかに異なる他の抗体表面リシンとのコンジュゲーションは、循環の最中および抗体認識による標的へのエフェクター部分の送達の前等、不適当なまたは不規則な時間で、コンジュゲーションした分子を放出し得る、コンジュゲーションした抗体の不均質試料をもたらすことがある。
【０３７７】
加えて、本発明は、４５位におけるカッパ鎖Ｖ／Ａおよび８３位におけるＡ／Ｌの公知の多形を提供する（３つの同定されたヒト定常カッパ多形Ｋｍ（１）：Ｖ４５／Ｌ８３（配列番号２）、Ｋｍ（１，２）：Ａ４５／Ｌ８３（配列番号３）およびＫｍ（３）Ａ４５／Ｖ８３（配列番号４）を与える）。配列番号１の４５および８３位における残基の可変性は、Ｋｍ（１）、Ｋｍ（１，２）およびＫｍ（３）多形の任意の１つ、２つまたは３つすべてを提供するだけのために選択され得る。
【０３７８】
【表１】
2015502350.tif 000122
【０３７９】
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体（またはその抗原結合部分）と共有結合的にコンジュゲーションしている本発明の化合物を含む組成物を提供し、ここで、該組成物中の本発明の化合物の少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％は、Ｋ１８８ＣＬκで抗体またはその抗原結合部分とコンジュゲーションしている。
【０３８０】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物
【０３８１】
【化１２１】
2015502350.tif 000123
は、アルドラーゼ抗体等の触媒抗体またはその抗原結合部分の組合せ部位とコンジュゲーションすることができる。アルドラーゼ抗体は、（例えばコンジュゲーションによって）重荷から解放されると、脂肪族ケトン供与体とアルデヒドアクセプターとの間のアルドール付加反応を触媒する、組合せ部位部分を含有する。米国特許出願公開第ＵＳ２００６／２０５６７０号の内容、特に、リンカーについて記述した７８〜１１８頁、ならびに抗体、有用な断片、変異体およびその修飾、ｈ３８Ｃ２、組合せ部位および相補性（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）決定領域（ＣＤＲ）、ならびに関連する抗体テクノロジーについて記述した段落［０１５３］〜［０２３３］（表２、および以下の例示的な化合物）：
【０３８２】
【化１２２】
2015502350.tif 000124
は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８３】
用語「組合せ部位」は、抗原結合に関与するＣＤＲおよび隣接するフレームワーク残基を含む。
【０３８４】
【表２】
2015502350.tif 000125
【０３８５】
開環バージョンを含むコハク酸イミドを含むリンカーとのコンジュゲーション
ある特定の実施形態において、本発明は、コハク酸イミドベースのリンカーまたは開環コハク酸イミドベースのリンカーを介してコンジュゲーションしている本発明の化合物を含む。コハク酸イミド−システイン連結の安定性は、ますます関心が寄せられる分野となった。コハク酸イミドは、恐らくレトロマイケル反応を経由して外因性チオール求核試薬にインビトロおよびインビボの両方で移動し、その後チオールによって攻撃されるマレイミドをもたらすことができる。環の加水分解は、レトロマイケル反応に耐性がある種をもたらすと考えられている。これは、得られたコンジュゲートを、より安定かつ潜在的により効果的なものにする。条件は、コンジュゲート上のコハク酸イミド環を強制的に開くように最適化され得る。塩基性条件は、環の容易な加水分解をもたらした。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含有するリンカーを、ｐＨ９．２、３７℃でおよそ１２時間加水分解してよく、「ｍｃ」等のアルキル鎖を含有するリンカーは、開環を完了させるために、より高い温度およびより長い反応時間を必要とし得る。
【０３８６】
【化１２３】
2015502350.tif 000126
【０３８７】
マレイミドベースのコンジュゲートの強制的な加水分解の例
これらのコンジュゲートの安定性を評価し、インビボ評定用の試料に優先順位を付けるために、過剰なグルタチオン水溶液（ＧＳＨ）または血漿によるマレイミド連結コンジュゲートの処理を伴うアッセイを開発した。コンジュゲートのローディングを決定するために、上述した方法論を使用して、反応混合物のアリコートを種々の時点で分析した。結果（表２４）は、薬物−抗体連結がＧＳＨ依存性様式でゆっくり開裂されることを示す。予測通り、開裂速度は、コハク酸イミド環の加水分解に高度に依存している。重要なことに、これらの結果は、コンジュゲートの曲線下面積（ＡＵＣ）の増大によって、およびコンジュゲート／Ａｂ暴露比の増大によって測定した際に、改良されたＰＫ暴露につながると思われる。
【０３８８】
ＡＤＣの安定性を評価するための方法
ＰＢＳ中のＡＤＣ試料（３０μｇ）をグルタチオン（ＧＳＨ）溶液と混合して、０．５ｍＭのＧＳＨの最終濃度および３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を生成する。対照試料（ＧＳＨなし）を、同様に、ＰＢＳ中３ｍｇ／ｍＬに希釈した３０μｇのＡＤＣから調製した。ＧＳＨで処理したＡＤＣ試料および対照ＡＤＣ試料を３７℃でインキュベートし、０、３および６日目に試料採取した。アリコートを過剰なＴＣＥＰで還元し、１０％アセトニトリルを加えた０．１％ギ酸溶液を添加することによって酸性化し、ローディングについて後述する通りにＬＣ／ＭＳによって分析した。
【０３８９】
試料分析：分析は、Ｗａｔｅｒｓジーヴォ（Ｘｅｖｏ）Ｇ２  Ｑ−ＴＯＦ質量分析計と接続されたＡｇｌｉｅｎｔ１１００毛細管ＨＰＬＣを使用して実施した。分析物をＺｏｒｂａｘポロシェル（Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ）３００ＳＢ  Ｃ８カラム（０．５ｍｍ×７５ｍｍ、８０℃に維持）に０．１％ギ酸とともにロードし、２０〜４０％緩衝剤Ｂの勾配（８０％アセトニトリル、１８％１−プロパノール、２％水に０．１％ギ酸を加えたもの）を使用し、２０μｌ／分の流速で５．５分間かけて溶離した。質量分析検出は、陽性の感度モードにて、３．３ｋＶに設定した毛細管電圧で行った。データ分析は、マスリンクスでＭａｘＥｎｔ  １関数を用いて実施し、前述した式に基づくローディング算出に強度を使用した。
【０３９０】
組成物および投与の方法
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、組成物は、獣医学的またはヒト投与に好適である。
【０３９１】
本医薬組成物は、組成物を患者に投与することを可能にする任意の形態であってよい。例えば、組成物は、固体または液体の形態であってよい。典型的な投与経路は、非経口、眼内および腫瘍内を含むがこれらに限定されない。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技術を含む。一態様において、組成物は非経口的に投与される。具体的な実施形態において、組成物は静脈内に投与される。
【０３９２】
医薬組成物は、患者への組成物の投与時に本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートをバイオアベイラブルにできるように製剤化され得る。組成物は、１つまたは複数の投薬量単位の形態をとり得、ここで例として、錠剤は単一投薬単位であってよく、液体形態中の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの容器は、複数の投薬量単位を収容することができる。
【０３９３】
医薬組成物を調製するために使用される材料は、使用される量では非毒性であることができる。医薬組成物中における活性成分（複数可）の最適投薬量は、様々な要因によって決まることが、当業者には明白であろう。関連要因は、動物の種類（例えば、ヒト）、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの特定の形態、投与様式、ならびに用いられる組成物を含むがこれらに限定されない。
【０３９４】
薬学的に許容できる担体またはビヒクルは、固体であっても微粒子であってもよいため、組成物は、例えば錠剤または散剤形態である。担体（複数可）は液体であってよい。加えて、担体（複数可）は微粒子であってよい。
【０３９５】
組成物は、液体、例えば、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。注射による投与用の組成物中に、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１つまたは複数も含まれていてよい。
【０３９６】
液体組成物は、液剤、懸濁剤または他の類似の形態のいずれであるかにかかわらず、下記の１つまたは複数も含んでいてよい：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム等の無菌賦形剤、溶媒または懸濁化媒質として役立つことができる合成モノまたはジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩またはアミノ酸等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張性の調整のための作用物質。非経口組成物は、ガラス、プラスチックまたは他の材料製のアンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアルに封入されていてよい。生理食塩水は、例示的なアジュバントである。注射用組成物は、好ましくは無菌である。
【０３９７】
特定の障害または状態の治療において有効な本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの量は、該障害または状態の性質によって決まることになり、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適投薬量範囲を同定するのを支援するために、インビトロまたはインビボアッセイを用いてもよい。組成物において用いられる正確な用量は、投与経路および疾患または障害の重症度に応じても決まることになり、医師の判断および各患者の状況に従って決められるべきである。
【０３９８】
組成物は、好適な投薬量が取得されるような有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含む。典型的には、この量は、組成物の少なくとも約０．０１重量％の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートである。例示的な実施形態において、医薬組成物は、非経口投薬量単位が、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの量の約０．０１重量％から約２重量％を含有するように調製される。
【０３９９】
静脈内投与では、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇまでの本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含み得る。一態様において、組成物は、患者の体重１ｋｇ当たり約１から約１００ｍｇまでの本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを含み得る。別の態様において、投与される量は、体重１ｋｇ当たり約０．１から約２５ｍｇまでの範囲の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートとなる。
【０４００】
概して、患者に投与される本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投薬量は、典型的には、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２０ｍｇである。一態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇの間である。別の態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの間である。また別の態様において、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約５ｍｇの間である。また別の態様において、投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約３ｍｇの間である。また別の態様において、投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約３ｍｇの間である。
【０４０１】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、任意の好都合な経路によって、例えば注入またはボーラス注射によって投与され得る。投与は全身であっても局所的であってもよい。例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル中への封入等、種々の送達系が公知であり、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを投与するために使用され得る。ある特定の実施形態において、１つを超える本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが患者に投与される。
【０４０２】
具体的な実施形態において、１つまたは複数の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートを、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものとしてではないが、外科手術中における局所注入によって；局所適用、例えば、外科手術後の創傷包帯と併せて；注射によって；カテーテルを利用して；または、移植片であって、シラスティック膜等の膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質またはゼラチン状材料のものである移植片を利用して、実現され得る。一実施形態において、投与は、がん、腫瘍または新生物もしくは新生物発生前の組織の部位（または元部位）における直接注射によるものであってよい。別の実施形態において、投与は、自己免疫疾患の徴候の部位（または元部位）における直接注射によるものであってよい。
【０４０３】
また別の実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、ポンプ等であるがこれらに限定されない制御放出系で送達され得、種々のポリマー性材料を使用してよい。また別の実施形態において、制御放出系は、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの標的、例えば肝臓に近接して置くことができ、故に、全身用量のごく一部しか必要としない（例えば、上記のＧｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒによる総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３（１９９０））において論じられている他の制御放出系を使用してよい。
【０４０４】
用語「担体」は、化合物またはその抗体薬物コンジュゲートとともに投与される賦形剤、アジュバントまたは添加剤を指す。そのような医薬担体は、水、および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油等の液体であってよい。担体は、食塩水等であってよい。加えて、助剤、安定化および他の作用物質を使用してよい。一実施形態において、患者に投与される際、化合物またはコンジュゲートおよび薬学的に許容できる担体は、無菌である。化合物またはコンジュゲートが静脈内に投与される場合、水は例示的な担体である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、特に注射溶液のための液体担体として用いることもできる。本組成物は、所望ならば、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
【０４０５】
本組成物は、液剤、ペレット剤、散剤、持続放出製剤の形態、または使用に好適な任意の他の形態をとることができる。好適な医薬担体の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著において記述されている。
【０４０６】
ある実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、日常的な手順に従い、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合する医薬組成物として製剤化される。典型的には、静脈内投与用の担体またはビヒクルは、無菌等張緩衝水溶液である。必要ならば、組成物は、溶解補助剤も含んでよい。静脈内投与用の組成物は、注射部位の痛みを和らげるためにリグノカイン等の局部麻酔薬を含んでいてもよい。概して、成分は、別個にまたは単位剤形中に一緒に混合してのいずれかで、例えば、活性剤の分量を指示するアンプルまたはサシェ等の密閉容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、供給される。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが注入によって投与される場合、例えば、無菌医薬品等級水または食塩水を含有する注入ボトルで分注され得る。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートが注射によって投与される場合、無菌注射用水または食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合されるように設けられていてよい。
【０４０７】
組成物は、固体または液体投薬量単位の物理的形態を修飾する種々の材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。代替として、活性成分は、ゼラチンカプセル剤に入れられてよい。
【０４０８】
固体または液体形態のいずれであるかにかかわらず、本組成物は、がんの治療において使用される薬理学的作用物質を含み得る。
【０４０９】
化合物およびその抗体薬物コンジュゲートの治療的使用
本発明の別の態様は、がんを治療するために、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
【０４１０】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、腫瘍またはがん細胞においてアポトーシスを引き起こす腫瘍細胞またはがん細胞の繁殖を阻害するため、または患者においてがんを治療するために有用である。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、したがって、動物のがんの治療のための様々な状況において使用され得る。前記コンジュゲートは、本発明の化合物を腫瘍細胞またはがん細胞へ送達するために使用することができる。理論に縛られることなく、一実施形態において、コンジュゲートの抗体は、がん細胞または腫瘍細胞関連抗原と結合または会合し、コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスまたは他の内在化機構を経由して腫瘍細胞またはがん細胞内に取り込まれる（内在化する）ことができる。抗原は、腫瘍細胞もしくはがん細胞に結合していてもよく、または腫瘍細胞もしくはがん細胞に会合した細胞外マトリックスタンパク質であってもよい。ある特定の実施形態において、一旦細胞内へ入ると、１つまたは複数の特定のペプチド配列が、１つまたは複数の腫瘍細胞またはがん細胞関連プロテアーゼによって酵素的にまたは加水分解的に開裂され、コンジュゲートからの本発明の化合物の放出をもたらす。次いで、放出された本発明の化合物は、細胞内を自由に移動し、細胞毒性または細胞増殖抑制活性を誘導する。コンジュゲートを細胞内プロテアーゼによって開裂して、本発明の化合物を放出することもできる。代替的な実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍細胞またはがん細胞の外側でコンジュゲートから開裂され、本発明の化合物はその後、細胞に浸透する。
【０４１１】
ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、コンジュゲート特異的腫瘍またはがん薬物標的化を提供し、故に、本発明の化合物の一般毒性を低減させる。
【０４１２】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞と結合する。
【０４１３】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞またはがん細胞抗原と結合する。
【０４１４】
別の実施形態において、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に会合した細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞またはがん細胞抗原と結合する。
【０４１５】
特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対する抗体単位の特異性は、最も有効に治療される腫瘍またはがんを決定するために重要となり得る。
【０４１６】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートで治療することができる特定の種類のがんは、膀胱、乳房、頸部、結腸、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚、胃および精巣の癌；ならびに白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない血液のがんを含むがこれらに限定されない。
【０４１７】
がんのための集学的療法。腫瘍、転移、または制御されない細胞成長を特徴とする他の疾患もしくは障害を含むがこれらに限定されないがんは、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与によって治療または阻害することができる。
【０４１８】
他の実施形態において、それを必要としている患者に、有効量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートおよび化学療法剤を投与するステップを含む、がんを治療するための方法が提供される。一実施形態において、化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが分かっていないものである。別の実施形態において、化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが分かっているものである。本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、がんの治療として、外科手術も経た患者に投与され得る。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、患者は、放射線療法等のさらなる治療も受ける。具体的な実施形態において、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、化学療法剤と、または放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態において、化学療法剤または放射線療法は、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与の前または後に投与される。
【０４２０】
化学療法剤は、一連のセッションにわたって投与され得る。ケア化学療法剤（複数可）の標準等の化学療法剤のいずれか１つまたは組合せを投与してよい。
【０４２１】
加えて、本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートによるがんの治療方法は、化学療法または放射線療法が、治療されている対象にとって毒性が強過ぎる、例えば、許容できないまたは耐え難い副作用をもたらすと判明しているまたは判明し得る場合に、化学療法または放射線療法の代替として提供される。治療されている患者は、どの治療が許容できるまたは耐えられると判明しているかに応じて、外科手術、放射線療法または化学療法等の別のがん治療で治療されていてよい。
【０４２２】
本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートは、白血病およびリンパ腫を含むがこれらに限定されないある特定のがんの治療のため等、インビトロまたはエクスビボ方式で使用することもでき、そのような治療は、自家幹細胞移植を伴う。これは、多段階プロセスを伴い得、該プロセスでは、動物の自家造血幹細胞が採取され、すべてのがん細胞のものがパージされ、次いで、動物の残った脊髄細胞集団が、高用量放射線療法が付随するまたは付随しない高用量の本発明の化合物および／またはその抗体薬物コンジュゲートの投与を介して根絶され、幹細胞移植片が動物に注入して戻される。次いで、支持ケアが提供され、その間に、骨髄機能が修復され、患者が回復する。
【０４２３】
放出される種
本発明のさらなる実施形態は、１つまたは複数のがん細胞または腫瘍細胞関連プロテアーゼによる酵素的および／または加水分解的開裂であると考えられているものによって、がん細胞または腫瘍細胞内でまたはそれに近接して放出される化学種を含む。そのような化合物は、本明細書において記述されている種を含み、構造：
【０４２４】
【化１２４】
2015502350.tif 000127
において記述されているもの等の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、それぞれの出現について独立に、
Ｗは
【０４２５】
【化１２５】
2015502350.tif 000128
であり、
Ｒ１は
【０４２６】
【化１２６】
2015502350.tif 000129
であり、
ＹはＣ２〜Ｃ２０アルキレンまたはＣ２〜Ｃ２０ヘテロアルキレン；Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−であり、
Ｚ’’は
【０４２７】
【化１２７】
2015502350.tif 000130
または−ＮＨＺ’’’であり、
Ｚ’’’は
【０４２８】
【化１２８】
2015502350.tif 000131
であり、
Ｇは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
Ｒ３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、下記：
（ｉ）Ｒ４Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
Ｒ４Ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、一緒になって、Ｃ２〜Ｃ８アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
Ｒ５は、
【０４２９】
【化１２９】
2015502350.tif 000132
、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＣ６〜Ｃ１４アリールであり、これらは、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’  −Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’および−ＳＲ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび非置換アリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができるか、
またはＲ５は、
【０４３０】
【化１３０】
2015502350.tif 000133
であり、これらは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’およびアリーレン−Ｒ’からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から独立に選択されるか、もしくは２個のＲ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたは−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルまたはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ１０ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒ７は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は水素、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８カルボサイクル、アリール、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリール、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）、および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、ここで、アリールを含むＲ１０上のアリールは、［Ｒ７］ｈで置換されていてもよく、
ｈは、１、２、３、４または５であり、かつ
ＸはＯまたはＳである］
も含む。
【０４３１】
特に興味深いのは、構造：
【０４３２】
【化１３１】
2015502350.tif 000134
を有する式ＩＶの化合物である。
【０４３３】
下記の実施例において本発明をさらに記述するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０４３４】
例示
実験は、概して、特に酸素感受性または水分感受性の試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（概してＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。生成物は、概して真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越すか、または生物学的試験に提出した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照してパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、δ）で表現される。
【０４３５】
他の実施例または方法における手順を参照する合成について、反応プロトコル（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または質量分析法を行い、適切な場合にはワークアップに供した。精製は、実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間を提供するように選択した。
【０４３６】
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ旋光計３４３（製造番号９５０６）で実施した。
【０４３７】
ＨＲＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２０  ＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳで実施した。
【０４３８】
化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓソフトウェアで発生させた。
【０４３９】
分析に使用されるＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ条件
プロトコルＡ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分間にわたり５％Ｂ、８．５分間にわたり５％から１００％Ｂ、次いで１分間１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。
【０４４０】
プロトコルＢ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分間にわたり５０％Ｂ、６．５分間にわたり５０％から１００％Ｂ、次いで３分間にわたり１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。
【０４４１】
プロトコルＣ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０分間にわたり５０％から１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ。
【０４４２】
プロトコルＤ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：８分間にわたり５％から１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ。
【０４４３】
プロトコルＥ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルクスアミロース（Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ）−２、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール（変性）；勾配：１０分間にわたり５％から１００％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜１５００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣＭＳ。
【０４４４】
プロトコルＦ：カラム：Ｗａｔｅｒｓアクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分間にわたり５％Ｂ、０．７分間にわたり５％から９５％Ｂ、０．１分間にわたり９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１２００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓアクイティ。
【０４４５】
プロトコルＧ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間にわたり０％から１００％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０ｎｍ；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ。
【０４４６】
プロトコルＨ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）−ＮＸ、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１１０Å；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．１０分間にわたり０％から１００％Ｂ、線形、次いで０．４分間にわたり１００％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：ＤＡＤ２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ。
【０４４７】
プロトコルＩ：カラム：アトランティス（Ａｔｌａｎｔｉｓ）Ｔ３、７５×３．０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５．７５分間にわたり５％から９５％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分。温度：４５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２３０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜１２００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣＭＳ。
【０４４８】
プロトコルＪ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナフェニル−ヘキシル、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分間にわたり５％Ｂ、８．５分間にわたり５％から１００％Ｂ、次いで１分間にわたり１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。
【０４４９】
プロトコルＫ：カラム：シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：６．５分間にわたり１０％から９０％Ｂ；流速：０．７ｍＬ／分。温度：室温；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１５００ダルトン；注入体積：３μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ。
【０４５０】
プロトコルＬ：カラム：クロスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ）Ｃ−１８、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３分間にわたり１０％Ｂ、次いで１４分間にわたり１０％から８０％Ｂ；流速：０．７ｍＬ／分。温度：室温；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜１５００ダルトン；注入体積：３μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ。
【０４５１】
プロトコルＭ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分間にわたり５０％Ｂ、８．５分間にわたり５０％から８０％Ｂ、次いで１０分間にわたり８０％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：４５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲９０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。
【０４５２】
プロトコルＮ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２３．５分間にわたり０％から１００％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０ｎｍ；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ
【０４５３】
プロトコルＯ：カラム：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔポロシェル３００ＳＢ−Ｃ８、７５×２．１ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：４分間にわたり２０％Ｂから４５％Ｂ；流速：１．０ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２２０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲４００〜２０００Ｄａ；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ、Ｗａｔｅｒｓマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ  ＭＳ。デコンボリューションは、ＭａｘＥｎｔ１を使用して実施した。
【０４５４】
プロトコルＰ：カラム：カラム：ＴＳＫ−ゲルＧ３０００ＳＷｘｌ、３００×７．８ｍｍ、１０μｍ；移動相：リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ、１×）、ｐＨ７．４に２％アセトニトリルを加えたもの；定組成；流速：１ｍＬ／分。温度：室温；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ。
【０４５５】
プロトコルＱ：カラム：ＷａｔｅｒｓアクイティＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分間にわたり５％Ｂ、２．５分間にわたり５％から９５％Ｂ、０．３５分間にわたり９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓアクイティ。
【０４５６】
プロトコルＱ１：カラム：ＷａｔｅｒｓアクイティＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．１分間にわたり５％Ｂ、１．５分間にわたり５％から９５％Ｂ、０．３５分間にわたり９５％Ｂ；流速：１．２５ｍＬ／分。温度：６０℃；検出：２００〜４５０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１００〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓアクイティ。
【０４５７】
プロトコルＱ２：カラム：エクスティメートＣ１８、２．１×３０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：０．９分間にわたり１０％から８０％Ｂ、０．６分間にわたり８０％Ｂ；０．５分間１００％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２２０ｎＭ；温度：２５℃；注入体積：１μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ。
【０４５８】
プロトコルＱ３：カラム：エクスティメートＣ１８、２．１×３０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配０．９分間にわたり０％から６０％Ｂ、０．６分間にわたり６０％Ｂ；０．５分間１００％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２２０ｎＭ；温度：２５℃；注入体積：１μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ。
【０４５９】
プロトコルＲ：カラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分間にわたり５％Ｂ、８．５分間にわたり５％から１００％Ｂ、次いで１分間にわたり１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：４５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：３０５  ＲＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。
【０４６０】
プロトコルＳ：カラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分間にわたり５％Ｂ、８．５分間にわたり５％から９５％Ｂ、次いで１分間にわたり１００％Ｂ；流速：１．０ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：３０５  ＲＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ。
【０４６１】
プロトコルＴ：カラム：アトランティスｄＣ１８、５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間にわたり５％から９５％Ｂ；次いで１分間にわたり９５％Ｂで保持；流速：２ｍＬ／分。温度：室温；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；注入体積：３μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ。
【０４６２】
プロトコルＵ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×３．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１．５分間にわたり５％Ｂ、８．５分間にわたり５％から１００％Ｂ、次いで１分間１００％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：４５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１０μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。
【０４６３】
プロトコルＶ：カラム：ＨＰＬＣ−Ｖアルティメット（Ｕｌｔｉｍａｔｅ）ＸＢ−Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２２５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：６分間にわたり３０％から９０％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分。温度：４０℃；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；注入体積：１μＬ；機器：株式会社島津製作所。
【０４６４】
プロトコルＷ：カラム：ＨＰＬＣ−ＶアルティメットＸＢ−Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：６分間にわたり１０％から８０％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分。温度：４０℃；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；注入体積：３μＬ；機器：株式会社島津製作所。
【０４６５】
プロトコルＸ：カラム：ＹＭＣ−パックＯＤＳ−Ａ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：６分間にわたり１０％から８０％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ。温度：４０℃；注入体積：３μＬ；機器：株式会社島津製作所。
【０４６６】
プロトコルＹ：カラム：ＹＭＣ−パックＯＤＳ−Ａ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０分間にわたり０％から９５％Ｂ、次いで５分間にわたり９５％Ｂ；流速：１．５ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００。
【０４６７】
プロトコルＺ：カラム：エクスティメート（Ｘｔｉｍａｔｅ）Ｃ１８、２．１×３０μｍ、３μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２分間にわたり０％から６０％Ｂ；流速：１．２ｍｌ／分。温度：５０℃；検出：２２０ｎｍ、ＭＳ（＋）範囲１００〜１０００ダルトン；注入体積：１μＬ；機器：株式会社島津製作所。
【０４６８】
プロトコルＡＢ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：１０分間にわたり５％から１００％Ｂ、次いで２分間にわたり１００％Ｂ；流速：０．５ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣＭＳ。
【０４６９】
プロトコルＢＢ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：２．０分間にわたり５％Ｂ、１２分間にわたり５％から１００％Ｂ、および２分間１００％Ｂ、次いで１．５分間にわたり１００％から５％Ｂ；流速：０．７５ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ。
【０４７０】
プロトコルＣＢ：カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間にわたり５％から９５％Ｂ、次いで１分間９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、ＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；注入体積：４μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ／アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５  ＨＰＬＣ。
【０４７１】
プロトコルＤＢ：カラム：ＷａｔｅｒｓアトランティスｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間にわたり５．０％から９５％Ｂ、次いで１分間９５％Ｂ。流速：２ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、ＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；注入体積：４μＬ；機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ／アライアンス２７９５  ＨＰＬＣ。
【０４７２】
プロトコルＥＢ：カラム：クロスブリッジＲＰ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配６分間にわたり１０％から８０％Ｂ％、次いで２分間８０％；流速：１．２ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ．；温度：５０℃。
【０４７３】
プロトコルＦＢ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２．０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：２．０分間にわたり５％Ｂ、１０分間にわたり５％から１００％Ｂ、および２分間１００％Ｂ；流速：０．５０ｍＬ／分。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：５μＬ；機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳ。
【０４７４】
場合によっては、符号＊によって指示される勾配または流速の変化等であるがこれらに限定されないいくつかの小さな修正が、分析ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ条件に対してなされた。
【０４７５】
精製に使用されるＨＰＬＣ条件
方法Ａ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルクスアミロース−２、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール（変性）；勾配：６分間にわたり５％から１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス（ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）。
【０４７６】
方法Ｂ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸；勾配：１．５分間にわたり５％Ｂ、８．５分間にわたり５％から４５％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０４７７】
方法Ｃ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８、１００×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分間にわたり１０％から９０％Ｂ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ；注入体積：可変；機器：Ｇｉｌｓｏｎ。
【０４７８】
方法Ｄ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナージマックス（Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ）−ＲＰ、１５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．５分間３０％Ｂ、８．５分間にわたり３０％から６０％Ｂ、０．５分間にわたり６０から１００％Ｂ、次いで２分間にわたり１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０４７９】
方法Ｅ１：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．５分間４０％Ｂ、８．５分間にわたり４０％から８０％Ｂ、０．５分間にわたり８０から１００％Ｂ、次いで２分間にわたり１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０４８０】
方法Ｅ２：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナフェニル−ヘキシル、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ。プロトコルの残りは、方法Ｅ１について記述されているものと同一である。
【０４８１】
方法Ｆ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナージマックス−ＲＰ、１５０×２１．２ｍｍ、４μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸；勾配：１．５分間４４％Ｂ、８．５分間にわたり４４％から７７％Ｂ、次いで１０分間にわたり７７％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０４８２】
方法Ｇ：カラム：ＰｒｉｎｃｅｔｏｎＳＦＣ  ２−エチルピリジン、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘプタン；移動相Ｂ：エタノール（変性）；勾配：１．５分間１％Ｂ、８．５分間にわたり１％から５０％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０４８３】
方法Ｈ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％酢酸；勾配：１．５分間にわたり２０％Ｂ、１０．５分間にわたり２０％から６０％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０４８４】
方法Ｉ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸；勾配：１．５分間にわたり４０％Ｂ、８．５分間にわたり４０％から７０％Ｂ、次いで１０分間にわたり７０％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０４８５】
方法Ｊ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８、１００×３０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０分間にわたり１０％から９０％Ｂ；流速：２０ｍＬ／分。温度：制御されず；検出：ＤＡＤ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ；注入体積：可変；機器：Ｇｉｌｓｏｎ。
【０４８６】
方法Ｋ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．５分間２０％Ｂ、８．５分間にわたり２０％から５０％Ｂ、０．５分間にわたり５０から１００％Ｂ、次いで２分間にわたり１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０４８７】
方法Ｌ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１．５分間３０％Ｂ、８．５分間にわたり３０％から５０％Ｂ、０．５分間にわたり５０から１００％Ｂ、次いで２分間にわたり１００％Ｂ；流速：２７ｍＬ／分；検出：検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：ＷａｔｅｒｓフラクションリンクスＬＣＭＳ。
【０４８８】
方法Ｍ：カラム：Ｗａｔｅｒｓサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）、Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間にわたり０から１００％。流速２５ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２１５ｎｍＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０４８９】
方法Ｎ：カラム：Ｗａｔｅｒｓサンファイア、Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間にわたり０から１００％。流速２５ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２１５ｎｍＭＳ（＋）範囲１６０〜１０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０４９０】
方法Ｏ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）水中酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配（ｖ／ｖ）；勾配１．５分間にわたり２０％Ｂ、８．５分間にわたり２０％から４０％Ｂ、０．５分間にわたり４０から１００％Ｂ、次いで１．５分間１００％Ｂ保持。流速：２７ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２１０〜３６０ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；機器：Ｗａｔｅｒｓフラクションリンクス。
【０４９１】
方法Ｐ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％水酸化アンモニア（ｐＨ１０）（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．２２５％水酸化アンモニア（ｖ／ｖ）；勾配：１０分間にわたり４５％から８５％Ｂ。流速３５ｍＬ／分。検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ  ＭＳ（＋）範囲１００〜１２００ダルトン；機器：株式会社島津製作所ＭＳトリガー。
【０４９２】
方法Ｑ：カラム：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘシナージＣ１８、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配２５分間にわたり１０％から４０％Ｂ。流速１００ｍＬ／分。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ２２０ｎｍ；機器：株式会社島津製作所ＬＣ−８Ａ。
【０４９３】
方法Ｒ：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナＣ１８（２）、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：３０分間にわたり１０％から１００％；流速可変。温度：２５℃；検出：ＤＡＤ２１５ｎｍ、２５４ｎｍ；ＭＳ（＋）範囲１５０〜２０００ダルトン；注入体積：１．８ｍＬ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００分取ＨＰＬＣ。
【０４９４】
場合によっては、符号＊によって指示される勾配または流速の変化等であるがこれらに限定されないいくつかの小さな修正が、精製条件に対してなされた。
【０４９５】
一般的手順
一般的手順Ａ：ジエチルアミンまたはピペリジンを使用するＦｍｏｃ除去。ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦとも称される）中のＦｍｏｃ含有化合物の溶液に、等体積のジエチルアミンまたはピペリジンを添加した。反応進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によってモニターした。溶媒を真空で除去し、いくつかの事例において、残留物をヘプタンと１から４回共沸させた。残留物を通常はジクロロメタンおよび少量のメタノールで希釈した後、シリカ上に縮小し、ジクロロメタン中メタノール（または他の適切な溶媒の混合物）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望材料を得た（または粗材料をそのまま使用した）。
【０４９６】
一般的手順Ｂ：トリフルオロ酢酸を使用するＢｏｃ除去またはｔ−Ｂｕエステル開裂。０℃（または室温）のジクロロメタン中のＢｏｃ含有化合物またはｔｅｒｔ−ブチルエステル含有化合物の溶液に、トリフルオロ酢酸を添加して、比率１：４のトリフルオロ酢酸：ジクロロメタンを得た。反応進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によってモニターした。溶媒を真空で除去した。残留物をヘプタンと３回共沸させて、所望材料を得た。
【０４９７】
一般的手順Ｃ：ジオキサン中の塩酸を使用するＢｏｃ除去またはｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔ−Ｂｕエステルとも称される）開裂。ジオキサン（またはいくつかの事例において溶液なし、または他の関連溶媒）中のＢｏｃ含有化合物またはｔｅｒｔ−ブチルエステル含有化合物の溶液いずれかに、ジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液を添加した。反応進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によってモニターした。反応物を真空で濃縮し、いくつかの事例において、ヘプタンと１から４回共沸させた。
【０４９８】
一般的手順Ｄ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）とのカップリング。ジクロロメタン中のアミン（１．０当量）および酸（１．０〜２．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦとも称される）、または両方の混合物、ＨＡＴＵ（１．０〜２．０当量）、続いてトリエチルアミン（２．０〜４．０当量）またはジイソプロピルエチルアミン（２．０〜４．０当量、ヒューニッヒ塩基とも称される）を添加した。反応進行をＬＣ−ＭＳ（またはＨＰＬＣもしくはＴＬＣ）によってモニターし、反応は通常３時間以内に完了した。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルまたは逆相クロマトグラフィーによって精製するか、またはいくつかの事例において、ヘプタンと３回共沸させ、少量の酢酸エチルで希釈した後、シリカまたはＣ１８結合シリカ上に縮小し、シリカゲルまたは逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０４９９】
一般的手順Ｅ：Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ＭａｌｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰ）とのカップリング。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド（ＤＭＡとも称される）中のペイロードアミン（１当量）およびＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ＭａｌｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰ、Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．（１９９４）、ＥＰ６２４３７７、１．０〜２．０当量）の混合物に、ピリジン（０．０〜４．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０〜４．０当量）、２，６−ジメチルピリジン（０．０〜４．０当量、２，６−ルジチン（Ｌｕｄｉｔｉｎｅ）とも称される）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１〜１．１当量、ＨＯＢＴとも称される）または３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０１〜１．１当量、ＨＯＡＴとも称される）を添加した。４０℃〜５０℃で１〜４８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、ヘプタンと３回共沸させた。粗材料を、指定された方法による逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望材料を得た。
【０５００】
一般的手順Ｆ：内部ジスルフィドを介する市販のＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）抗体とリンカー−ペイロードとのコンジュゲーション。市販のＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）を、ダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ、Ｌｏｎｚａ）中に透析した。透析された抗体を、ｘ当量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ、蒸留水中５ｍＭ）の添加で還元し、ＤＰＢＳ、５ｍＭの２，２’，２’’，２’’’−（エタン−１，２−ジイルジニトリロ）四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．０〜７．４（緩衝剤Ａ）を使用して１５ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度に希釈した。反応物を３７℃で１〜２時間インキュベートし、次いで室温に冷却した。コンジュゲーションは、ｙ当量のリンカー−ペイロード（ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中５〜１０ｍＭ）の添加によって実施した。ＤＭＡを添加して、最終反応混合物中１０〜２０％（ｖ／ｖ）の総有機溶媒成分を実現し、緩衝剤Ａを添加して、１０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度を実現した。反応物を室温で１〜２時間インキュベートした。次いで、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５Ｍ緩衝液交換カラムをメーカーの指示によって使用して、反応混合物をＤＰＢＳ（ｐＨ７．４）に緩衝液交換した。ＧＥ  ＡＫＴＡエクスプローラーシステムをＧＥスーパーデックス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ）カラムおよびＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶離液とともに使用するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって、粗材料を精製した。
【０５０１】
一般的手順Ｇ：コンジュゲーション反応は、アミコンウルトラ（Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ）５０ｋウルトラセルフィルター（品番ＵＦＣ８０５０９６、ＧＥ）等の遠心限外濾過デバイスの上部で実施した。Ｌ−システインのストック溶液１３２ｍＭを、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中で調製した。この溶液（５０μＬ）を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する９５０μＬのＰＢＳ中のそれぞれの突然変異体抗体（５ｍｇ）の混合物に添加した。反応混合物中における最終システイン濃度は、６．６ｍＭであった。反応物を室温（約２３℃）で１．５時間静置させた後、反応管を遠心分離して、材料をおよそ１００μＬに濃縮した。混合物を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳで１ｍＬに希釈した。システイン還元剤をすべて除去するために、このプロセスを４回繰り返した。得られた材料を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中で１ｍＬに希釈し、１６μＬのマレイミドリンカー−ペイロードの５ｍＭ溶液（表１８Ａから、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中（およそ５当量）で処理した。室温（約２３℃）で１．５時間静置させた後、反応管を遠心分離して、材料をおよそ１００μＬに濃縮した。混合物をＰＢＳで１ｍＬに希釈した。過剰なマレイミド反応物質を除去するために、このプロセスを２回繰り返した。抗体コンジュゲートを、概して、ＧＥ  ＡＫＴＡエクスプローラーシステムをＧＥスーパーデックス２００カラムおよびＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶離液とともに使用するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって精製した。コンジュゲーションの意図された部位への薬物のローディングは、他の箇所で記述した通り、質量分析法（ＭＳ）、逆相ＨＰＬＣおよび疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）を含む様々な方法を使用して決定した。報告値（表１９Ａおよび１９Ｂ中）は、概して、還元条件下でのＬＣ−ＭＳによって取得する。
【０５０２】
一般的手順Ｈ：２０ｍＭのＴＣＥＰ溶液（概して５０から１００モル濃度当量）を、最終抗体濃度が５０ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬであるような抗体（典型的には５ｍｇ）に添加した。反応物を３７℃で１．５時間静置させた後、５０ｋＤ  ＭＷカットオフスピン濃縮デバイス（３×３ｍＬ洗浄、１サイクル当たり１０倍濃縮）を使用して、抗体を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳに緩衝液交換した。ＴＦＦまたは透析等の代替的な方法も、特定の状況において有用である。得られた抗体を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する１ｍＬのＰＢＳに再懸濁し、新たに調製した、１：１  ＰＢＳ／ＥｔＯＨ中のＤＨＡ（デヒドロアスコルビン酸）の５０ｍＭ溶液（最終ＤＨＡ濃度は、典型的には１ｍＭである）で処理し、４℃で終夜静置させた。抗体／ＤＨＡ混合物を、５０ｋＤ  ＭＷカットオフスピン濃縮デバイス（３×３ｍＬ洗浄、１サイクル当たり１０倍濃縮）を使用して、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳに緩衝液交換した。得られた抗体を、５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する１ｍＬのＰＢＳに再懸濁し、ＤＭＡ中の１０ｍＭのマレイミドリンカー−ペイロード（典型的には５〜１０当量）で処理した。１．５時間静置させた後、材料を、１ｍＬのＰＢＳ（３×３ｍＬ洗浄、１サイクル当たり１０倍濃縮）に緩衝液交換（上記の通り）した。あらゆる凝集した材料を除去するために必要に応じてＳＥＣによる精製（前述した通り）を実施した。
【０５０３】
一般的手順Ｉ：リンカー−ペイロードの最初のコンジュゲーションは、前述した方法（一般的手順Ｆ）を使用して実施した。得られた抗体−薬物コンジュゲートを、限外濾過デバイス（５０ｋｄ  ＭＷカットオフ）を使用して、５０ｍＭのホウ酸塩緩衝剤（ｐＨ９．２）に緩衝液交換した。得られた溶液を、３７℃に２４時間（マレイミド−Ｐｅｇリンカーについて）または４５℃に４８時間（マレイミド−カプロイルリンカーについて）のいずれかで、加熱した。得られた溶液を冷却し、ＰＢＳに緩衝液交換し、あらゆる凝集した材料を除去するために、ＳＥＣ（前述した通り）によって精製した。材料のＬＣＭＳ分析は、コハク酸イミド環が完全に開かれた（９０％以上）ことを指示した。メチルエステルがペイロード中に存在する例においては、該エステルが、記述されている条件下で加水分解されてカルボン酸となることに留意されたい。
【０５０４】
一般的手順Ｊ：ペンタフルオロフェニルエステルは、ＷＯ２０１２００７８９６Ａ１において既に概説されている手順に準じ、示されている抗体にコンジュゲーションした。
【０５０５】
一般的手順Ｋ：アミノ−アルキルリンカーのコンジュゲーションは、ＷＯ２０１２０５９８８２Ａ２において記述されている通りの酵素媒介性ライゲーションを介して遂行した。
【０５０６】
一般的手順Ｌ．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３６番と同じ様式で調製したもの）を、関連アミノ酸またはアミン部分と、ＨＡＴＵ（１．０〜２．０当量）を使用し、ヒューニッヒ塩基（１．〜５．０当量）の存在下、ＤＭＦの溶液、ジクロロメタン、またはいくつかの事例において両方の溶液（または１つもしくは複数の溶媒の溶液）中でカップリングした。反応をＬＣ−ＭＳ（またはＴＬＣもしくはＨＰＬＣ）によってモニターした。反応物を真空で濃縮し、通常シリカクロマトグラフィーによってまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。次いで、Ｆｍｏｃ保護を一般的手順Ａにおいて記述されている通りに除去し、続いて真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーによってまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５０７】
一般的手順Ｍ．  １５１番を、関連アミンと、ＨＡＴＵ（１．０〜２．０当量、または他の適切なカップリング試薬）を使用し、ヒューニッヒ塩基（１．０〜５．０当量）の存在下、ＤＭＦの溶液、ジクロロメタン、またはいくつかの事例において両方の溶液（または１つもしくは複数の溶媒の溶液）中でカップリングした。反応をＬＣ−ＭＳ（またはＴＬＣもしくはＨＰＬＣ）によってモニターした。反応物を真空で濃縮した。次いで、Ｂｏｃ脱保護を一般的手順Ｂにおいて記述されている通りに実施し、真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーによってまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５０８】
一般的手順Ｎ．  １−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘプタオキサ−４−アザペンタコサン−２５−オイック酸（または他の適切なＦｍｏｃ−ＡｍＰｅｇＸＣ２−ＣＯＯＨ）を、関連細胞毒性ペンタペプチド（またはＮ末端以外の反応性部分上に保護基を含有する細胞毒性ペンタペプチド）と、ＨＡＴＵ（１．０〜２．０当量、または他の適切なカップリング試薬）を使用し、ヒューニッヒ塩基（１．０〜５．０当量または他の適切な塩基）の存在下、ＤＭＦの溶液、ジクロロメタン、またはいくつかの事例において両方の溶液（または１つもしくは複数の溶媒の溶液）中でカップリングした。反応をＬＣ−ＭＳ（またはＴＬＣもしくはＨＰＬＣ）によってモニターした。反応物を真空で濃縮した。Ｆｍｏｃ脱保護は、一般的手順Ａに従って実施した。いくつかの事例において、細胞毒性ペンタペプチド上の反応性部分にある保護基を除去するために、一般的手順Ｂ（または保護基に基づく文献において公知である他の関連手順）を使用して、第２の脱保護を実施した。反応物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーによってまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５０９】
一般的手順Ｏ．  適切なＦｍｏｃ−ＡｍＰｅｇＸＣ２−ＣＯＯＨを、関連細胞毒性ペンタペプチド（またはＮ末端以外の反応性部分上に保護基を含有する細胞毒性ペンタペプチド）とカップリングし、Ｆｍｏｃ脱保護を一般的手順Ｎに従って実施する。反応物を真空で濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する（または粗材料をそのまま使用してよい）。次いで、適切なＰＡＢＣ配列（ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣまたはその誘導体等）を、一般的手順Ｅに従って設置する。いくつかの事例において、保護基が分子の細胞毒性ペンタペプチド部分上に存在するのであれば、一般的手順Ａまたは一般的手順Ｂ（または保護基に基づく文献において公知である他の関連手順）を使用して脱保護を実施する。反応物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィーによってまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５１０】
一般的手順Ｐ．  ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰをＭａｌＰｅｇ３Ｃ２ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰ（ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰと同様の様式で調製したもの）で置きかえた手順Ｅに準じた。
【０５１１】
一般的手順Ｑ．  適切なＦｍｏｃ−ＡｍＰｅｇＸＣ２−ＣＯＯＨを、関連細胞毒性ペンタペプチド（またはＮ末端以外の反応性部分上に保護基を含有する細胞毒性ペンタペプチド）とカップリングし、Ｆｍｏｃ脱保護を、一般的手順Ｎにおいて記述されている通りに実施する。反応物を真空で濃縮し、次いでシリカクロマトグラフィーによってまたは分取ＨＰＬＣによって精製する（または粗材料をそのまま使用してよい）。０℃（またはいくつかの事例においてそれよりわずかに高い温度）のＤＭＦ中のこの残留物の撹拌溶液に、ブロモ酢酸（１．０〜２．０当量）、続いてヒューニッヒ塩基（１．０〜５．０当量）およびＨＡＴＵ（１．０〜２．０当量）を添加した。反応物を室温に加温させ、室温で撹拌し、その間、ＬＣ−ＭＳ（またはＴＬＣもしくはＨＰＬＣ）によってモニターした。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０５１２】
一般的手順Ｒ．  ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰをＮ−（６−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイル）−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ｍｃＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰと同様の様式で調製したもの）で置きかえた手順Ｅに準じた。次いでＦｍｏｃ脱保護（一般的手順Ｂ）、続いて分取ＨＰＬＣ精製を実施した。
【０５１３】
一般的手順Ｓ．  メタノール中の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサナール（１．０〜３．０当量）の撹拌溶液に、関連細胞毒性ペンタペプチド（１．０当量）、続いてギ酸を添加した。反応物を室温で１〜４０分間撹拌し、続いてナトリウム（シアノ−ｋａｐｐａＣ）（トリヒドリド）ボレート（１−）（３．０〜６．０当量、シアノ水素化ホウ素（ｃｙａｎｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）ナトリウムとも称される）を添加した。反応をＬＣ−ＭＳ（またはＴＬＣもしくはＨＰＬＣ）によってモニターした。いくつかの事例において、さらなる６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサナール（１．０〜３．０当量）を添加した。反応物を真空で濃縮し、続いて分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０５１４】
一般的手順Ｔ．  ４−［３−オキソ−３−（２−オキソアゼチジン−１−イル）プロピル］アニリニウムを、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．２０１２、第２２巻、１３号、４２４９〜４２５３）において記述されている通りに調製し、次いでこれを、ビス（ペンタフルオロフェニル）３，３’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ジプロパノエートと、ＨＡＴＵを使用しジクロロメタン中でカップリングし、続いて所望の細胞毒性ペンタペプチドとカップリングする。次いで、材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５１５】
一般的手順Ｕ．  Ｆｍｏｃ−ＶａｌＣｉｔＰＡＢＣ−ＰＮＰを所望の細胞毒性ペンタペプチドと、一般的手順Ｅに準じてカップリングし、次いでＦｍｏｃを、一般的手順Ａに準じて除去する。次いで、この残留物を［２−オキソ−２−（｛４−［３−オキソ−３−（２−オキソアゼチジン−１−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）エトキシ］酢酸（これは、４−［３−オキソ−３−（２−オキソアゼチジン−１−イル）プロピル］アニリニウムを１，４−ジオキサン−２，６−ジオンと、一般的手順Ｄに準じてカップリングすることによって調製したものである）とカップリングする。次いで、材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５１６】
一般的手順Ｖ．  ビス（ペンタフルオロフェニル）３，３’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ジプロパノエートまたはビス（ペンタフルオロフェニル）４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジオエートを、所望の細胞毒性ペンタペプチドと、一般的手順Ｄに準じてカップリングする（またはいくつかの事例において、Ｎ末端以外の反応性部分上に保護基を含有する所望の細胞毒性ペンタペプチドとカップリングする）。保護基が存在するならば、（文献において記述されている関連手順を使用して）該保護基を除去する。次いで、材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５１７】
一般的手順Ｗ．  ４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザトリデカン−１３−オエートを、所望の細胞毒性ペンタペプチドと、一般的手順Ｅに準じてカップリングする。Ｆｍｏｃを一般的手順Ａに準じて除去する。ビス（ペンタフルオロフェニル）３，３’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ジプロパノエートをこの残留物と、一般的手順Ｄに準じてカップリングする。次いで、材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５１８】
一般的手順Ｘ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｎ〜１〜−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ〜４〜−トリチル−Ｌ−アスパルトアミドを、所望の細胞毒性ペンタペプチドと、一般的手順Ｅに準じてカップリングする。Ｆｍｏｃを一般的手順Ａに準じて除去し、トリチル保護基を一般的手順Ｂに準じて除去する。ビス（ペンタフルオロフェニル）３，３’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ジプロパノエートをこの残留物と、一般的手順Ｄに準じてカップリングする。材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５１９】
一般的手順Ｘ２．  Ｎ−｛３−［２−（３−エトキシ−３−オキソプロポキシ）エトキシ］プロパノイル｝−Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドを、所望の細胞毒性ペンタペプチドと、一般的手順Ｅに準じてカップリングする。エチルエステルを、ＴＨＦおよび水中の水酸化リチウムを使用して除去する。次いで、ＴＨＦ中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して残留物を１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオンとカップリングすることにより、ＮＨＳエステルを形成する。材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５２０】
一般的手順Ｘ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドを５０番と、一般的手順Ｄに準じ、ＤＭＳＯおよびアセトニトリル中でカップリングする。Ｆｍｏｃを一般的手順Ａに準じて除去し、続いてビス（ペンタフルオロフェニル）３，３’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ジプロパノエートと、ヒューニッヒ塩基を使用し、アセトニトリル中でカップリングする。材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５２１】
一般的手順Ｘ４．  Ｎ−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，５，１２−トリオキソ−２，７，１０−トリオキサ−４−アザドデカン−１２−イル］−２−メチルアラニンを２５０番と、一般的手順Ｄに準じ、アセトニトリル中でカップリングする。Ｆｍｏｃを一般的手順Ａに準じて除去し、続いてビス（ペンタフルオロフェニル）３，３’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシ）］ジプロパノエートと、ヒューニッヒ塩基を使用し、アセトニトリル中でカップリングする。材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５２２】
一般的手順Ｘ５．  Ｌ−バリル−Ｎ〜５〜−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドを、Ｎ〜２〜−アセチル−Ｎ〜６〜−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンと、一般的手順Ｄに準じてカップリングする。この得られた残留物を、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネートと、ヒューニッヒ塩基を用い、ＤＭＦ中でカップリングし、続いて所望の細胞毒性ペンタペプチドと、一般的手順Ｅに準じてカップリングする。次いで、Ｂｏｃ脱保護を、一般的手順Ｂに準じ、アセトニトリル中で実施する。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０５２３】
場合によっては、符号＊によって指示される試薬および反応物質添加の順序ならびにまたは試薬もしくは反応物質の量等であるがこれらに限定されない小さな修正が反応条件に対してなされた。さらに、これらの一般的手順は、例示的なものとしてのみ提供され、非限定的なものである。
【０５２４】
上記で提供されている一般的手順に加えて、関連ドラスタチンおよびアウリスタチン参考文献は、下記：Ｐｅｔｉｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９、１１１、５４６３；Ｐｅｔｉｔら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １９９８、１３、２４３およびその中で引用されている参考文献；Ｐｅｔｉｔら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０１１、７４、９６２；ＷＯ９６／３３２１２；ＷＯ９５／０９８６４；ＥＰ０６９５７５８；ＷＯ０７／８８４８；ＷＯ０１／１８０３２；ＷＯ０９／４８９６７；ＷＯ０９／４８９６７；ＷＯ０９／１１７５３１；ＷＯ０８／８６０３；ＵＳ７，７５０，１１６；ＵＳ５，９８５，８３７；ならびにＵＳ２００５／９７５１を含み、これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０５２５】
ＭＳ分析および試料調製
約２０μＬの試料（およそ１ｍｇ／ｍＬのＰＢＳ中ＡＤＣ）を、２０μＬの２０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）と組み合わせることにより、試料をＬＣ−ＭＳ分析用に分取した。混合物を室温で５分間静置させた後、試料をプロトコルＯに従って分析した。
【０５２６】
コンジュゲートの総ローディング（ＤＡＲ）を確立するために、下記の算出を実施した：
ローディング＝２＊［ＬＣ１／（ＬＣ１＋ＬＣ０）］＋２＊［ＨＣ１／（ＨＣ０＋ＨＣ１＋ＨＣ２＋ＨＣ３）］＋４＊［ＨＣ２／（ＨＣ０＋ＨＣ１＋ＨＣ２＋ＨＣ３）］＋６＊［ＨＣ３／（ＨＣ０＋ＨＣ１＋ＨＣ２＋ＨＣ３）］
式中、指示されている変数は、次の相対存在量である：ＬＣ０＝ロードされていない軽鎖、ＬＣ１＝単一ロードされた軽鎖、ＨＣ０＝ロードされていない重鎖、ＨＣ１＝単一ロードされた重鎖、ＨＣ２＝二重ロードされた重鎖、およびＨＣ３＝三重ロードされた重鎖。
【０５２７】
使用されるＬＣ−ＭＳ条件は、別段の指示がない限り、１分未満の保持時間についてはプロトコルＦ、残りの実験についてはプロトコルＨである。
【０５２８】
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８番）の調製
【０５２９】
【化１３２】
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ステップ１．  ベンジル［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル］メチルカルバメート（１番）の合成。テトラヒドロフラン（５２４ｍＬ、０．３５Ｍ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン（５２．３７ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３７５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ、２当量）を１時間かけてゆっくり添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を３０分間かけて添加した。反応混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１番（４８．４４ｇ、９７％収率）を淡黄色油として提供し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される: δ 7.26-7.41 (m, 5H), [5.06 (AB四重線, JAB=12.9 Hz, ΔνAB=22.8 Hz)および5.06 (AB四重線, JAB=9.0 Hz, ΔνAB=9.0 Hz), 計2H], [4.65 (t, J=5.3 Hz)および4.59 (t, J=5.4 Hz), 計1H], 3.67-3.80 (m, 1H),
3.51-3.60 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 1H), 2.75および2.71 (2 s,
計3H), 1.49-1.64 (br m, 1H), 1.24-1.37 (br m, 1H), 0.90-1.02
(br m, 1H), 0.74-0.87 (m, 6H).
【０５３０】
ステップ２．  ベンジルメチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート（２番）の合成。ジメチルスルホキシド（４１．３５ｍＬ、０．７５Ｍ）中の１番（８．２７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（８．７０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、２．０５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、内部温度を８℃未満に保ちながら、三酸化硫黄ピリジン複合体（１０．１８ｇ、６３．９６ｍｍｏｌ、２．０５当量）を小分けにして添加した。反応物を室温に到達させ、１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から６０％酢酸エチル）によって精製して、２番（７．１４ｇ、８７％）を無色油として提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 9.61
(s, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H), 5.01-5.13 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 2.86および2.82 (2 s, 計3H), 1.94-2.11 (br m, 1H),
1.26-1.42 (br m, 1H).
【０５３１】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノエート（３番）の合成。リチウムジイソプロピルアミンは、ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ溶液、３５．９ｍＬ、８９．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、１．３Ｍ）中のジイソプロピルアミン（１３．８ｍＬ、９６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、−７８℃で添加することによって調製した。１時間後、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．７ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、１．８当量）を滴下添加し、反応混合物を追加で１．５時間撹拌し、その間に−２０℃にゆっくり加温させた。反応混合物を−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のアルデヒド２番（１６．９ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）による抽出の後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２０％アセトン）によって精製して、３番（８．４ｇ、３４％）を無色油として提供した。LC-MS: m/z 402.4 [M+Na+], 保持時間 =
3.91分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される: δ 7.27-7.39 (m,
5H), 5.01-5.12 (m, 2H), [4.93 (d, J=7.2 Hz)および4.98 (br
d, J=7.2 Hz), 計1H], 4.03-4.15 (br m, 1H), 3.68-3.85 (br
m, 1H), 2.65および2.72 (2 br s, 計3H),
2.28-2.37 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.74-1.90 (br m, 1H), 1.41-1.51 (m, 1H),
1.39 (s, 9H), 0.92-1.01 (m, 1H), 0.77-0.92 (m, 6H).
【０５３２】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート（＠２番）の合成。１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ、０．８８Ｍ）中の３番（８．４ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、分子篩（４Å、０．７ｇ）およびプロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）（１３．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、２．７当量）、続いてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９．１０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％１：１  アセトン：酢酸エチル）によって精製して、＠２番（８．７ｇ、６８％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される: δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.01-5.13 (m, 2H),
3.89-4.08 (br m, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.18および3.26 (2
s, 計3H), 2.66および2.71 (2 br s, 計3H), 2.44-2.53 (m, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.71-1.86 (br m, 1H), 1.39および1.39 (2 s, 計9H), 1.31-1.40 (m, 1H),
0.94-1.08 (m, 1H), 0.76-0.91 (m, 6H).
【０５３３】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエート、塩酸塩（４番）の合成。メタノール（１３４ｍＬ、０．１Ｍ）および濃塩酸（３．１ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）中の＠２番（１３．３７ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％湿式）（０．１ｗｔ％；１．３４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５ｐｓｉで３時間水素化し、次いで窒素でパージし、セライトに通して濾過し、真空で濃縮して、４番（９．２０ｇ、９２％）を白色固体として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.40 (s, 3H),
3.06-3.13 (br m, 1H), 2.82 (br dd, J=6, 5 Hz, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.68 (dd,
ABXパターンの半分, J=16.3, 4.2 Hz, 1H), 2.00-2.10 (br m, 1H),
1.73-1.84 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H),
0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０５３４】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート（５番）の合成。２−メチルテトラヒドロフラン（１１８．００ｍＬ、０．３４Ｍ）中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン（１８．５３ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ、１．３当量）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（９．５８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（６．５２ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて４番（１１．８０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。３時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。水層を分離し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して無色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５％から４０％酢酸エチル）によって精製して、５番（２６．２ｇ、９１％）を無色泡状物として得た。LC-MS (プロトコルI) m/z 581.3 [M+H+]
604.3 [M+Na+], 保持時間 = 4.993分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), おそらくは回転異性体の混合物、特徴的主要シグナル: δ 7.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.4
Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m,
2H), 4.13-4.32 (m, 4H), 3.70-3.82 (br m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (br s, 3H),
2.54 (dd, J=15.7, 2.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=15.4, 9.4 Hz, 1H), 1.95-2.07 (m,
1H), 1.70-1.83 (br m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.83-0.94 (m, 9H), 0.69 (t, J=7.2 Hz,
3H).
【０５３５】
ステップ７Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート（６番）の合成。テトラヒドロフラン（２６０ｍＬ、０．１６Ｍ）中の５番（２６ｇ、４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルアミン（２２ｍＬ）を３０分間かけて添加した。反応物を約６時間撹拌し、次いで懸濁液をセライトに通して濾過し、追加のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して淡黄色油を提供し、これを２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に再溶解し、再度濃縮して、ジエチルアミンの完全除去を確実にした。６番の粗油（１５．２５ｇ超）をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０５３６】
ステップ７Ｂ．  （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（＠５番）の合成。一般的手順Ｂに従って、５番（１．６２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．３Ｍ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）から＠５番（１．４２ｇ、９７％）を固体として合成し、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS m/z 525.3 [M+H+] 547.3 [M+Na+]  保持時間 = 0.95分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的シグナル: δ 7.89 (d, J=7.6 Hz,
2H), 7.71 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.6, 7.4 Hz,
2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 4.14-4.32 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (br s, 3H),
2.51-2.57 (m, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 2.20 (dd, J=15.9, 9.5 Hz, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.70-1.83 (br
m, 1H), 1.22-1.36 (br m, 1H), 0.84-0.93 (m, 9H), 0.70 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０５３７】
ステップ８．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７番）の合成。２−メチルテトラヒドロフラン（１５２ｍＬ、０．２８Ｍ）中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン（１９．５４ｇ、５５．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）および６番（１５．２５ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（９．７１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。１０分後、内部温度を２５℃未満に保ちながら、Ｎ−メチルモルホリン（６．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．４当量）をゆっくり添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。１５分間撹拌した後、水層を分離し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色泡状物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５％から３５％酢酸エチル）によって精製して、７番（３２ｇ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.89
(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H),
7.29-7.34 (m, 2H), 4.52-4.69 (br m, 1H), 3.70-3.82 (br m, 1H), 3.22および3.25 (2 br s, 計3H), 2.94および2.96 (2 br s, 計3H), 2.78および2.81 (2 br s, 計3H), 2.11-2.23 (m, 1H),
1.90-2.10 (m, 2H), 1.68-1.83 (br m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21-1.33 (br m, 1H).
【０５３８】
ステップ９．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８番）の合成。ジクロロメタン（１６０ｍＬ、０．２９Ｍ）中の７番（３２ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）に、トリフルオロ酢酸（１７．４ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ、５当量）を１０分間かけて滴下添加した。６時間後、同量のトリフルオロ酢酸を添加し、反応を１８時間続けた。反応混合物をトルエン（３２０ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮して８番（３５．８ｇ、９７％）を桃色を帯びた油として提供し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.90
(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.0 Hz, 2H),
7.29-7.35 (m, 2H), 4.54-4.68 (br m, 1H), [4.09 (d, J=11 Hz)および4.22 (d, J=10.9 Hz), 計1H], 3.74-3.84 (br m,
1H), 3.22および3.24 (2 br s, 計3H),
2.94および2.96 (2 br s, 計3H), 2.78および2.80 (2 br s, 計3H), 2.13-2.24 (m, 1H),
1.89-2.10 (br m, 2H), 1.70-1.81 (br m, 1H).
【０５３９】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１１番；「Ｂｏｃ−Ｄａｐ酸」）の調製
【０５４０】
【化１３３】
2015502350.tif 000136
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルブタ−３−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（９番）の合成。ジクロロメタン（１２０ｍＬ、０．４２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウム（２Ｚ）−２−ブテン−１−イルトリフルオロボレート（９．７６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３．２４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）および水（６０ｍＬ）を添加した。１３時間後、反応物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（５％ｗｔ、２００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して９番（約１３ｇ）を橙色油として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.61-5.86 (br m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 3.80-3.98 (br m, 2H),
3.45-3.67 (br m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.80-2.04 (m, 3H),
1.65-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０５４１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−２−メチルブタ−３−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０番）の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．３８ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）をヘキサン（４０ｍＬ）と合わせ、混合物を急速機械撹拌に５分間供した。固体を静置させ、ヘキサンを除去した。この手順を２回繰り返して、鉱油を除去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５９ｍＬ、１．３Ｍ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、次いで、ヨウ化メチル（５ｍＬ；８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下添加し、続いて、温度を０℃から５℃の間に保ちながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５９ｍＬ）中の９番（１９．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５分間かけて滴下添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、塩化ナトリウム水溶液（５％ｗｔ、３００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。得られた水湿油（ｗａｔｅｒ−ｗｅｔ  ｏｉｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）から再濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２％から１０％酢酸エチル）によって精製して、１０番（１５．０ｇ、７３％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 回転異性体混合物と推定される: δ 5.60-5.83 (m, 1H), 4.91-5.06 (m, 2H),
3.81-3.95 (br m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.36-3.61 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 1H),
2.09-2.21 (m, 1H), 1.86-2.02 (br m, 2H), 1.62-1.85 (br m, 2H), 1.47および1.49 (2 s, 計9H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０５４２】
ステップ３．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１１番）の合成。ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ、０．９３Ｍ）中の１０番（２５．０ｇ、９２．８ｍｍｏｌ、１当量）に、水（３０．００ｍＬ）、続いてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２５．９７ｇ、１９２．１ｍｍｏｌ、２．０７当量）および四酸化オスミウム（２３５．９３ｍｇ、９２８．０４μｍｏｌ、０．０１当量）を直ちに添加した。１２時間後、混合物を真空で濃縮し、水（２０ｍＬ）を使用して残留ｔｅｒｔ−ブタノールを共沸的に除去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、２００ｍＬ）で洗浄し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して水湿淡褐色油を得、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）から再濃縮して、残ったあらゆる水を除去した。この粗ジオール（３４．７６ｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０５４３】
アセトニトリル（３４７ｍＬ、０．１Ｍ）および水（１７４ｍＬ）中の粗ジオール（３４．７６ｇ、９２．８ｍｍｏｌ以下、１当量）に、過マンガン酸ナトリウム（２．０３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に保ちながら、過ヨウ素酸ナトリウム（５１．４６ｇ、２４０．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を３０分間かけて小分けにして添加した。反応物を０℃で４時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（６５．４０ｇ、２６３．５ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液に注ぎ入れた。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。所望生成物は水に非常に可溶性であったため、すべての水層を合わせ、セライト（１００ｇ）で処理し、真空で濃縮して、オフホワイトのペーストを得した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を再濃縮してあらゆる残留水を除去し、この工程をもう一度繰り返した。ペーストを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で処理し、真空、５０℃で１０分間置き、濾過した（２回繰り返した）。これらの濾液を先の有機層（クエン酸洗浄からのもの）と合わせ、濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過して、固体を除去した。最後に、この濾液を濃縮して、１１番（２ステップにわたって２２．９ｇ、６９％）を帯黄色／褐色泡状物として得した。LCMS (プロトコルI): m/z 310.1 [M+Na+],
232.1 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+],
188.1 [(M - Boc)+H+], 保持時間 = 3.268分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的シグナル: δ 3.61-3.85 (br m, 2H), 3.20-3.45 (br m,
4H), 3.03-3.17 (br m, 1H), 1.59-1.93 (br m, 4H), 1.40 (br s, 9H), 1.02-1.18 (br
m, 3H).
【０５４４】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１９番）および（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンチオアミド、トリフルオロ酢酸塩（１８番）の調製
【０５４５】
【化１３４】
2015502350.tif 000137
ステップ１．  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１２番）の合成。−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３７８ｍＬ、０．３Ｍ）中のＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３０．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１３．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１．０９当量）およびクロロギ酸エチル（１１．８ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１．０９当量）を添加した。２０分後、３０％水酸化アンモニウム水溶液（４５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水およびブラインで順次に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。白色固体を酢酸エチル（約４００ｍＬ）に溶解し（これには、撹拌しながら加熱することが必要であった）、次いで、溶液を室温に冷却させた後、ヘキサン（約１０００ｍＬ）を添加した。数分後、白色材料が反応混合物から沈殿し始めた。固体を濾過によって収集し、ヘプタン（２×約１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１８時間乾燥させて、１２番（２４．５０ｇ、８２％）を固体として得た。LC-MS: m/z 263.2 [M-H+], 309.2 [M+HCO2-],
保持時間 = 1.85分; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 主回転異性体: δ 7.35 (br s, 1H), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.00
(br s, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J=10, 9, 4.5 Hz, 1H), 2.95 (dd,
J=13.8, 4.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.7, 10.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
【０５４６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェニル−１−チオキソプロパン−２−イル］カルバメート（１３番）の合成。テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ、０．２９６Ｍ）中の１２番（１４．０６０ｇ、５３．１９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（ローソン試薬）（１２．７０ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ、０．５９当量）を添加し、反応物を９０分間還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、シリカ上に真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、１３番（１１．５０ｇ、７７％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 279.4 [M-H+], 225.2 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+], 181.2 [(M - Boc)+H+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 主回転異性体: δ 9.60 (br
s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 (ddd,
J=9.4, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.6, 9.9
Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
【０５４７】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４番）の合成。アセトン（１０１ｍＬ、０．２Ｍ）中の１３番（５．６５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（８．７６ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ、２．８９当量）および２滴のジオキサン中４Ｍ塩酸を添加した。混合物を窒素で３回脱気した後、加熱還流した。２時間後、反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製橙色油を酢酸エチルで希釈した後、シリカ上に真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３５％酢酸エチル）によって、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）によって精製して、１４番（６２５ｍｇ、１０％）を得た。HPLC (プロトコルE): m/z 304.5 [M+H+],
248.9 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+]
保持時間 = 7.416分; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 主回転異性体: δ 7.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.75 (br d,
J=8.6 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 5H), 4.99 (ddd, J=10.5,
8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H, 推定;水シグナルにより、一部不明確), 2.98 (dd, J=13.8, 10.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
【０５４８】
ステップ４．  （１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタンアミン、塩酸塩（１５番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１４番（１．０１０ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（１０ｍＬ、０．３３Ｍ）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、２０当量）から、１５番（７７５ｍｇ、９７％）を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-9.07 (br m, 3H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.2 Hz,
1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 3.49 (dd, J=13.3,
4.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=13.4, 10.2 Hz, 1H).
【０５４９】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１６番）の合成。０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．３２Ｍ）中の１１番（２８０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１当量）および１５番（４６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．４８当量）の溶液に、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）（９３％純度、２１２μＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．３４当量）、続いてトリエチルアミン（３６７μＬ、２．６３ｍｍｏｌ、２．７当量）を添加した。０℃で２時間後、反応混合物を室温に１８時間加温した。次いで、反応混合物を酢酸エチル：トルエン（２：１、３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）および５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１２％から１００％酢酸エチル）によって精製して、１６番を薄琥珀色油（３７４ｍｇ、８１％）として得た。LC-MS: m/z 474.4 [M+H+], 374.4 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+] 保持時間 = 3.63分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的シグナル: δ 8.66 (d, J=8.5 Hz,
1H), 7.78 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 4H),
7.14-7.20 (m, 1H), 5.40 (ddd, J=11.4, 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.23 (br s, 3H), 2.18
(dq, J=9.7, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０５５０】
ステップ６Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１７番）の合成。トルエン（６ｍＬ、０．１Ｍ）中の１６番（３５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、１当量）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（ローソン試薬）（３２４ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物を、１００℃に加温した。１０分後、混合物を室温に冷却した。不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１２％から８０％酢酸エチル）によって、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｅ２）によって精製して、１７番（１２０ｍｇ、３３％）を得た。HPLC (プロトコルJ): m/z 490.2 [M+H+], 保持時間 = 10.069分; [α]20D
- 110 (c 0.24, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的シグナル: δ 7.78 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.3
Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.52-6.61 (br
m, 1H), 3.62 (br dd, J=15, 4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.98-3.09 (br m, 1H),
2.53-2.64 (br m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０５５１】
ステップ６Ｂ．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンチオアミド、トリフルオロ酢酸塩（１８番）の合成。一般的手順Ｂに従って、１７番（１９８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ、０．０７Ｍ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）から、１８番（１８５ｍｇ、９１％）を合成し、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: m/z 390.1 [M+H+], 保持時間 =
0.57分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.07-9.20 (br m, 1H), 7.86-8.00 (br m,
1H), 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H),
7.21-7.26 (m, 1H), 6.33 (ddd, J=11.3, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.56
(dd, J=14.6, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.28 (dd, J=14.6, 11.3 Hz, 1H),
3.02-3.12 (br m, 1H), 2.89-3.00 (br m, 1H), 2.72-2.89 (m, 2H), 1.69-1.83 (br m,
1H), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０５５２】
ステップ７．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１９番）の合成。一般的手順Ｂに従って、１６番（６０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．１３Ｍ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）から、１９番（６４０ｍｇ、定量的）を合成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96-9.07 (br m, 1H), 8.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-8.00 (br m, 1H),
7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.20-7.27
(m, 1H), 5.43 (ddd, J=11.3, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.36 (s, 3H),
3.04-3.14 (br m, 1H), 2.99 (dd, J=14.2, 11.5 Hz, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H),
2.78-2.88 (br m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 1.73-1.84 (br m, 1H), 1.55-1.68 (m,
1H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０５５３】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンチオアミド、塩酸塩（２３番）および（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、塩酸塩（２４番）の調製
【０５５４】
【化１３５】
2015502350.tif 000138
ステップ１Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（２０番）の合成。ジクロロメタン（３８３ｍＬ、０．２Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１１番（２２ｇ、７７ｍｍｏｌ、１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（２６．９ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、２当量）、２−フェニルエチルアミン（１１．６ｍＬ、９１．９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（３９．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×２００ｍＬ）およびブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗材料をジクロロメタンに溶かし、濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、２０番（２４ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS: m/z 392.2 [M+2H+], 291.1 [(M - Boc)+H+],
保持時間 = 0.88分;1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される: δ 7.80-7.89 (br m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H),
3.72-3.82および3.55-3.62 (2 br m, 計1H), 3.45-3.55 (br m, 1H), 3.31-3.44 (br m, 2H), 3.29 (s, 3H),
3.12-3.25 (br m, 1H), 2.98-3.12 (br m, 1H), 2.71 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.09-2.19
(m, 1H), 1.71-1.83 (br m, 2H), 1.60-1.70 (br m, 1H), 1.49-1.60 (br m, 1H), 1.41
(s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０５５５】
ステップ１Ｂ．  ジピリジニウム−１−イルペンタチオジホスホネート（２１番）の合成。五硫化二リン（４．４５ｇ、２．１９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を８０℃のピリジン（５６ｍＬ、０．３６Ｍ）に添加し、混合物を１時間加熱還流（１１５℃）した。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過によって収集して、２１番を黄色固体（４．５７ｇ、６０％）として得た。融点：１６５〜１６７℃（分解）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.84 (m, 4H), 8.22-8.30 (m, 2H), 7.76-7.83 (m, 4H).
【０５５６】
ステップ２Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−チオキソプロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（２２番）の合成。アセトニトリル（１５ｍＬ、０．２０Ｍ）中の２０番（１．２００ｇ、３．０７３ｍｍｏｌ、１当量）および２１番（１．４０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、１００℃で３０分間、マイクロ波放射に供した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から８０％酢酸エチル）によって精製して、２２番（６７０ｍｇ、５４％）を白色ロウ様固体として得た。融点：１０７〜１０９℃；LC-MS: m/z 407.4 [M+H+], 351.3 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+], 307.3 [(M - Boc)+H+],
保持時間 = 0.99分; 1H NMR
(400 MHz, CD3CN), 回転異性体混合物と推定される: δ 8.28 (br s, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 3.81-4.05 (br m, 2H), 3.60-3.81
(br m, 2H), 3.38-3.51 (br m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.02-3.17 (br m, 1H), 2.89-3.02
(m, 2H), 2.50-2.62 (br m, 1H), 1.71-1.85 (br m, 2H), 1.53-1.66 (br m, 2H), 1.45
(br s, 9H), 1.23 (d, J=6.7 Hz, 3H).
【０５５７】
ステップ３．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンチオアミド、塩酸塩（２３番）の合成。手順Ｃに従って、２２番（３２５ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（５ｍＬ、０．２Ｍ）およびジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２０当量）から、２３番（２７４ｍｇ、定量的）を白色泡状物として合成した。LC-MS: 308.2 [M+H+], 保持時間 = 0.55分.
【０５５８】
ステップ２Ｂ．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、塩酸塩（２４番）の合成。ジオキサン（５０ｍＬ、０．３６Ｍ）およびメタノール（２ｍＬ）中の２０番（７．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１当量）に、ジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、４．４当量）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物を濃縮して２４番（５．８６ｇ、定量的）をガム状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 292.2 [M+H+], 保持時間 = 0.47分.
【０５５９】
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（２６番）の調製
【０５６０】
【化１３６】
2015502350.tif 000139
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（２５番）の合成
一般的手順Ｄに従って、８番（４８０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０７Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、アミン１８番（４０１ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（３６７μＬ、２．６４ｍｍｏｌ、３．５当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％アセトン）によって精製して、２５番（７１１ｍｇ、７５％）を固体として得た。LC-MS: m/z 1009.7 [M+H+], 保持時間 =
1.15分; HPLC (プロトコルB): m/z 505.3
[M+2H+]/2, 保持時間 = 10.138分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.89 (br d, J=7 Hz, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.83 (d, J=3.2 Hz), 計1H], [7.64 (d, J=3.2
Hz)および7.69 (d, J=3.2 Hz), 計1H],
7.62 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.20-7.27 (m,
2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.27-6.35および6.40-6.48 (2 m, 計1H), [1.14 (d, J=6.4 Hz)および1.17 (d, J=6.3
Hz), 計3H].
【０５６１】
ステップ２．  Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（２６番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０７Ｍ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）中の２５番（７０１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、ガラス様固体を得た。ジエチルエーテルおよびヘプタンを添加し、混合物を真空で濃縮して、２６番（５０１ｍｇ、９２％）を白色固体として生成した。HPLC (プロトコルA): m/z 787.4 [M+H+], 保持時間 = 7.229分, (純度>
97%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8. Hz), 計1H], [7.99 (br d, J=9 Hz)および8.00 (br d, J=9
Hz), 計1H], [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.83 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.65 (d, J=3.2
Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.29-7.34 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), [6.31 (ddd, J=11, 8,
4.5 Hz)および6.45 (ddd, J=11.5, 8, 4.5 Hz), 計1H], [4.57 (dd, J=8.9, 8.7 Hz)および4.63 (dd,
J=8.7, 8.7 Hz), 計1H], 3.16, 3.21, 3.24および3.25 (4 s, 計6H), 2.96および3.03 (2 br s, 計3H), [1.14 (d, J=6.6 Hz)および1.17 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
【０５６２】
Ｎ２−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３０番）の調製
【０５６３】
【化１３７】
2015502350.tif 000140
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート（２７番）の合成。ジクロロメタン（４ｍＬ、０．２Ｍ）中の６番（２８７ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、１当量）に、１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸（３０９ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２８１μＬ、１．６０ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（３７６ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から６０％酢酸エチル）によって精製して、２７番（５０２ｍｇ、９１％）を白色泡状物として提供した。LC-MS: m/z 692.3 [M+H+], 714.3 [M+Na+], 636.3
[(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+],
保持時間 = 1.13分; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6), 特徴的シグナル: δ 7.89 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H),
7.38-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.21 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44-4.59 (m,
2H), 4.17-4.27 (m, 3H), 3.68-3.78 (br m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88 (br s, 3H),
2.09-2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０５６４】
ステップ２．  （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−メチルヘプタン酸（２８番）の合成。ジクロロメタン（７ｍＬ、０．１Ｍ）中の２７番（５００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物は最初に橙色になり、次いで時間とともに暗くなった。１８時間撹拌した後、溶媒を真空で除去して２８番（４６０ｍｇ、定量的）を暗褐色ガラスとして得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: m/z 636.3 [M+H+].
【０５６５】
ステップ３．  Ｎ２−［（１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（２９番）の合成。一般的手順Ｄに従って、２８番（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１当量）ジクロロメタン（３ｍＬ、０．０３Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、アミン１８番（４４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（３３．０μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％アセトン）によって精製して、２９番（５９ｍｇ、６７％）を固体として得た。LC-MS: m/z 1007.5 [M+H+], 保持時間 =
1.11分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54 (br d, J=8 Hz)および10.80 (br d, J=8
Hz), 計1H], 7.89 (br d, J=7 Hz, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.82 (d, J=3.1 Hz), 計1H], 7.68-7.75 (m, 2H),
[7.64 (d, J=3.2 Hz)および7.68 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.38-7.44 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.12-7.25 (m, 4H), [6.30
(ddd, J=11, 8, 4.5 Hz)および6.39-6.48 (m), 計1H], [4.50 (br dd, J=8, 8 Hz)および4.54-4.59
(m), 計1H], 4.17-4.29 (m, 3H), 2.89および2.96 (2 br s, 計3H), [1.13 (d, J=6.5 Hz)および1.16 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
【０５６６】
ステップ４．  Ｎ２−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３０番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（６ｍＬ、０．９ｍＭ）およびジエチルアミン（４ｍＬ）中の２９番（５４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、例３０番（２６ｍｇ、６１％）を固体として得た。HPLC (プロトコルA): 保持時間
= 7.233分, m/z 785.4 [M+H+], (純度> 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.82 (br d, J=8 Hz), 計1H], 8.19-8.27 (m, 1H), [7.80 (d, J=3.2 Hz)および7.83 (d, J=3.2 Hz), 計1H], [7.65 (d, J=3.3
Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.28-7.33 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), [6.31 (ddd, J=11, 8,
4.5 Hz)および6.44 (ddd, J=11, 8, 4 Hz), 計1H], [4.53 (dd, J=9, 8 Hz)および4.60 (dd, J=9,
7.5 Hz), 計1H], 3.24および3.25 (2
s, 計3H), 3.17および3.21 (2 s, 計3H), 2.93および3.00 (2 br s, 計3H), [1.14 (d, J=6.5 Hz)および1.17 (d, J=6.5
Hz), 計3H].
【０５６７】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３４番）の調製
【０５６８】
【化１３８】
2015502350.tif 000141
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３１番）の合成。ジクロロメタン（４０ｍＬ、０．１５Ｍ）中の６番（７０％純粋、３．１３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニン（１．９９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＨＡＴＵ（２．７９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上に真空で濃縮した。次いで、材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４５％酢酸エチル）によって精製して、３１番（３．６５ｇ、９０％）を固体として提供した。LC-MS: m/z 665.5 [M+H+], 688.5 [M+Na+], 610.5
[(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+];
HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.455 (純度> 94%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的シグナル: δ 7.89 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.67-7.74 (m,
2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47-4.60
(br m, 1H), 4.47 (dd, J=8.6, 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.28 (m, 3H), 3.69-3.79 (br m,
1H), 3.21 (s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.15 (dd, J=15.5, 9.3 Hz, 1H), 1.91-2.01
(m, 1H), 1.67-1.81 (br m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (br s, 3H), 1.30 (s, 3H),
0.75 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.66-0.73 (br m, 3H).
【０５６９】
ステップ２．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３２番）の合成。一般的手順Ｂに従って、ジクロロメタン（７ｍＬ、０．１Ｍ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の３１番（５００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）から３２番をガラス（４５８ｍｇ、定量的）として合成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS: m/z 611.4 [M+2H+], 632.2 [M+Na+], 保持時間 = 0.94分.
【０５７０】
ステップ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３３番）の合成。一般的手順Ｄに従って、３２番（５３．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ以下、１当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ、０．０２Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、アミン１８番（４３．８ｍｇ、０．０８７０ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（３９．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．２当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％アセトン）によって精製して、３３番（２ステップにわたって６０ｍｇ、６９％）を得た。LC-MS: m/z 981.4 [M+H+], 保持時間 =
1.090分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54 (br d, J=8 Hz)および10.80 (br d, J=8
Hz), 計1H], 7.86-7.91 (m, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.82 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.68-7.74 (m, 2H),
[7.64 (d, J=3.2 Hz)および7.68 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.38-7.44 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 6H), 7.12-7.17 (m, 1H),
6.27-6.34および6.40-6.47 (2 m, 計1H),
3.22および3.24 (2 s, 計3H), 3.14および3.18 (2 s, 計3H), 2.90および2.97 (2 br s, 計3H), 1.37 (br s, 3H), 1.31 (2
br s, 計3H), [1.13 (d, J=6.6 Hz)および1.16 (d, J=6.5 Hz), 計3H].
【０５７１】
ステップ４．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３４番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（６ｍＬ、０．００９Ｍ）およびジエチルアミン（４ｍＬ）中の３３番（５５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から５％メタノール）によって精製して、３４番（２５ｍｇ、６０％）を固体として得た。HPLC (プロトコルA): m/z 759.4 [M+H+], 保持時間 = 7.088分, (純度>
75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8 Hz), 計1H], 8.01-8.08 (m, 1H), [7.80 (d, J=3.1 Hz)および7.83 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.65 (d, J=3.2
Hz)および7.69 (d, J=3.2 Hz), 計1H],
7.29-7.33 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.27-6.35および6.40-6.48 (2 m, 計1H), [4.49 (dd, J=9, 8 Hz)および4.56 (dd, J=9, 8 Hz), 計1H], 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.17および3.21 (2 s, 計3H), 2.92および2.99 (2 br s, 計3H), 1.20および1.21 (2 s, 計3H), 1.12および1.13 (2 s, 計3H), 0.75-0.81 (m, 3H).
【０５７２】
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−チオキソプロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３６番）の調製
【０５７３】
【化１３９】
2015502350.tif 000142
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−チオキソプロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３５番）の合成。ジクロロメタン（８ｍＬ、０．１Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２３番（３３７ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、８番（５６４ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、０．９当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３８３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（４７２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ塩酸水溶液およびブラインで順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｇ）によって精製して、３５番（６００ｍｇ、６６％）を得た。LC-MS: m/z 926.6 [M+H+], 保持時間 =
1.16分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [9.94 (br t, J=5 Hz)および10.16-10.23 (br m), 計1H], 7.90 (d, J=7.2 Hz, 2H), [7.71 (br d, J=7 Hz)および8.06 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.60-7.65 (m,
2H), 7.41 (br dd, J=7, 7 Hz, 2H), 7.15-7.36 (m, 7H), 3.29 (s, 3H), 1.16-1.22
(m, 3H).
【０５７４】
ステップ２．  Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３−チオキソプロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（３６番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（５ｍＬ、０．１Ｍ）およびジエチルアミン（５ｍＬ）中の３５番（４６５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、３６番（３１０ｍｇ、８８％）を固体として得た。LC-MS: m/z 704.6 [M+H+], 保持時間 =
0.74分; HRMS: m/z C38H66N5O5S:
704.4779の計算値, 実測値: 704.477 [M+H+];
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ
7.23-7.30 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 1H), [4.68 (d, J=8.6 Hz)および4.74 (d, J=8.0 Hz), 計1H], 3.39および3.40 (2 s, 計3H), 3.12および3.22 (2 br s, 計3H), [2.82 (d, J=6.0 Hz)および2.84 (d, J=6.0 Hz), 計1H], 2.29および2.30 (2 s, 計3H), [1.27 (d, J=6.8 Hz)および1.29 (d, J=6.6 Hz), 計3H], [0.84 (t, J=7.4
Hz)および0.87 (t, J=7.4 Hz), 計3H].
【０５７５】
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（４１番）およびＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４２番）の調製
【０５７６】
【化１４０】
2015502350.tif 000143
ステップ１．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（３７番）の合成。ジクロロメタン（３０ｍＬ、０．３Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１１番（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．０３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＡＴＵ（４．７９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）およびブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗材料をジクロロメタンに溶かし、濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、３７番（２．７６ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS: m/z 449.3 [M+H+], 349.2 [(M - Boc)+H+] 保持時間 = 0.88分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 5H), 4.50 (ddd, J=10.9, 8.1,
4.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.56-1.76 (m, 2H),
1.31-1.55 (m, 11H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０５７７】
ステップ２．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパンチオイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（３８番）の合成。アセトニトリル（１２ｍＬ、０．２８Ｍ）中の３７番（１．５２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１当量）および２１番（１．６８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、１００℃で１時間、マイクロ波放射に供した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。材料を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカ上に真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％酢酸エチル）による精製により、３８番（６８０ｍｇ、４３％）を提供した。LC-MS: m/z 465.2 [M+H+], 487.3 [M+Na+], 365.2
[(M - Boc)+H+], 保持時間 = 0.97分; HPLC (プロトコルB): 465.2 [M+H+],
487.2 [M+Na+], 365.2 [(M - Boc)+H+], 保持時間 = 7.444分 (純度>
98%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 10.23
(br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 5.24 (ddd, J=11, 7.5, 4.5 Hz, 1H),
3.66 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (dd, J=14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.2,
11.2 Hz, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.54-1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (d,
J=6.4 Hz, 3H).
【０５７８】
ステップ３．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンチオイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、塩酸塩（３９番）の合成。一般的手順Ｃに従って、０℃で、３８番（６６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（１０ｍＬ、０．１４Ｍ）およびジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、６０当量）から、３９番（５９０ｍｇ）をオフホワイトの固体として合成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS: m/z 365.2 [M+H+], 保持時間 =
0.58分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.42-9.54 (br m, 1H), 8.21-8.33 (br m,
1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 5.25 (ddd, J=11.1, 7.6, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=8.9,
3.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (dd, J=14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.13
(dd, J=14.3, 11.0 Hz, 1H), 2.93-3.09 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 1.72-1.84 (m,
1H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０５７９】
ステップ４．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４０番）の合成。一般的手順Ｄに従って、８番（２４７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１当量）、３９番（１８６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ以下、１．２当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０４Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１８９μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３．５当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２５％アセトン）によって精製して、４０番（２ステップにわたって４１０ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS: m/z 984.7 [M+H+], 1006.7 [M+Na+], 保持時間 = 1.15分; HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.683分 (純度> 99%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.19
(br d, J=7 Hz)および10.49 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.90 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H),
7.29-7.35 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7, 4 Hz)および5.35-5.43 (m), 計1H], 3.65および3.69 (2 s, 計3H), [1.15 (d, J=6.5 Hz)および1.18 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
【０５８０】
ステップ５Ａ．  Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（４１番）の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．０３Ｍ）中の４０番（４０１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２４．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を添加した。４時間後、反応物を真空で濃縮し、次いでヘプタンと３回共沸させた。粗材料をジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解し、逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ、１ｍＬを７回注入）によって精製した。適切な画分を濃縮した（Ｇｅｎｅｖａｃ）後、少量のジクロロメタン中メタノールで希釈した。混合物を真空で濃縮して、ガラス様固体とした。次いで、ジエチルエーテル、続いてヘプタンを添加し、混合物を真空で濃縮して、４１番（１８０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 748.6 [M+H+], 保持時間 =
0.68分; HPLC (プロトコルA): 748.4
[M+H+], 保持時間 = 6.922分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 12.9および13.1 (2 v br s, 計1H), [10.12 (br d, J=8 Hz)および10.45 (br d, J=8 Hz), 計1H], 8.75-8.90 (m,
2H), 8.62-8.73 (br m, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7.5, 4 Hz)および5.40 (ddd, J=11.5, 8, 4 Hz), 計1H], 4.55-4.73
(m, 2H), 3.23および3.25 (2 s, 計3H),
3.16および3.18 (2 s, 計3H), 2.97および3.01 (2 br s, 計3H), 1.13-1.20 (m, 3H),
0.73-0.81 (m, 3H).
【０５８１】
ステップ５Ｂ．  Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４２番）の合成。一般的手順Ａに従って、４０番（５６１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０５７Ｍ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）の後、４２番（３４８ｍｇ、８０％）を白色固体として合成した。LC-MS: m/z 762.7 [M+H+], 保持時間 =
0.74分; HPLC (プロトコルA): 762.4
[M+H+], 保持時間 = 7.315分 (純度> 95%); 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.20 (br d, J=7.5 Hz)および10.50 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.95-8.03 (m,
1H), 7.15-7.29 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7.5, 5 Hz)および5.39
(ddd, J=11, 7.5, 4 Hz, 計1H], [4.57 (dd, J=8.8, 8.7 Hz)および4.61 (dd, J=8.7, 8.6 Hz), 計1H], 3.65および3.69 (2s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.16および3.17 (2 s, 計3H), 2.96および2.99 (2 br s, 計3H), 2.69-2.79 (m, 1H),
2.62-2.68 (m, 1H), 2.14および2.15 (2 br s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.5
Hz), 計3H], [0.75 (t, J=7.4 Hz)および0.76 (t, J=7.3 Hz), 計3H].
【０５８２】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、塩酸塩（４４番）および２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、塩酸塩（４５番）の調製
【０５８３】
【化１４１】
2015502350.tif 000144
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４３番）の合成。ジクロロメタン（５ｍＬ、０．１Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３２番（３２１ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３９番（４８４ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ以下、０．９当量）、ＨＡＴＵ（３５３ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４６３μＬ、２．６４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上に真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％アセトン）によって精製して、４３番（２ステップにわたって５７４ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 956.6 [M+H+], 保持時間 =
4.49分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.80
(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 7H), [5.43 (dd, J=11, 4.5
Hz)および5.58 (dd, J=11.5, 4 Hz), 計1H], 3.72および3.75 (2 s, 計3H), 3.34および3.35 (2 s, 計3H), 3.26および3.29 (2 s, 計3H), 3.05および3.11 (2 br s, 計3H), 1.39および1.40 (2 s, 計3H), [1.24 (d, J=6.7 Hz)および1.29 (d, J=6.4
Hz), 計3H].
【０５８４】
ステップ２Ａ．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、塩酸塩（４４番）の合成。テトラヒドロフラン（５ｍＬ、０．０２Ｍ）中の４３番（１００ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。３時間後、反応物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製してトリフルオロ酢酸塩を得、これをメタノールに溶解し、ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液で処理し、真空で濃縮して、４４番（５６ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 720.6 [M+H+], 保持時間 =
0.67分; HPLC (プロトコルD): 保持時間 = 8.851分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.17-7.31 (m, 5H), 3.34および3.35 (2 s, 計3H), 3.10および3.16 (2 br s, 計3H), 1.62および1.64 (2 s, 計3H), 1.53および1.55 (2 s, 計3H), [1.26 (d, J=6.5 Hz)および1.30 (d, J=6.5
Hz), 計3H], 0.84-0.91 (m, 3H).
【０５８５】
ステップ２Ｂ．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、塩酸塩（４５番）の合成。一般的手順Ａに従って、４３番（１７６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ、０．０５Ｍ）およびジエチルアミン（４ｍＬ）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶解し、ジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液で処理し、真空で濃縮して、４５番（１００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 734.6 [M+H+], 保持時間 =
0.72分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ
7.18-7.31 (m, 5H), 5.41-5.47および5.55-5.62 (2 m, 計1H), 3.73および3.76 (2 s, 計3H), 3.35および3.36 (2 s, 計3H), 3.10および3.15 (2 br s, 計3H), 1.62および1.64 (2 s, 計3H), 1.53および1.55 (2 s, 計3H), [1.25 (d, J=6.6 Hz)および1.29 (d, J=6.5
Hz), 計3H], 0.84-0.91 (m, 3H).
【０５８６】
Ｎ２−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４７番）の調製
【０５８７】
【化１４２】
2015502350.tif 000145
ステップ１．  Ｎ２−［（１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）−カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４６番）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０９４Ｍ）中の１９番（３５３ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２８番（６００ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、０．９当量）、ジイソプロピルエチルアミン（４９８μＬ、２．８３ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（４４４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２日間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液をシリカ上に減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中４０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、４６番（６４４ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 991.8 [M+H+], 保持時間 =
1.07分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.89 (br d, J=7.4 Hz, 2H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.79 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.66-7.76 (m, 2H),
[7.62 (d, J=3.3 Hz)および7.65 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.37-7.44 (m, 2H), 7.11-7.36 (m, 7H), [5.38 (ddd, J=11, 8, 4
Hz)および5.48-5.57 (m), 計1H],
3.13, 3.17, 3.18および3.24 (4 s, 計6H),
2.90および3.00 (2 br s, 計3H),
[1.05 (d, J=6.6 Hz)および1.09 (d, J=6.8 Hz), 計3H].
【０５８８】
ステップ２．  Ｎ２−［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４７番）の合成。テトラヒドロフラン（８ｍＬ、０．０６Ｍ）中の４６番（５００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジエチルアミン（４ｍＬ）を添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、４７番（３７４ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 769.6 [M+H+], 保持時間 =
0.70分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64 (br d, J=8.4 Hz)および8.87 (br d, J=8.6
Hz), 計1H], [8.22 (br d, J=9.4 Hz)および8.26 (br d, J=9.4 Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.3
Hz)および7.80 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
[7.63 (d, J=3.1 Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.13-7.31 (m, 5H), [5.39 (ddd, J=11.1, 8.5, 4.2 Hz)および5.54 (ddd, J=11.7, 8.8, 4.1 Hz), 計1H], [4.53
(dd, J=9.2, 7.6 Hz)および4.64 (dd, J=9.2, 6.6 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.03 (2 br s, 計3H), [1.05 (d, J=6.8 Hz)および1.10 (d, J=6.6
Hz), 計3H], 0.73-0.80 (m, 3H).
【０５８９】
Ｎ２−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５１番）および１−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（５２番）の調製
【０５９０】
【化１４３】
2015502350.tif 000146
ステップ１．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（４８番）の合成。０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ、０．１Ｍ）中の１６番（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）および５番（１．２２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。３時間後、混合物を真空で濃縮して混合物４８番（１．８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS (プロトコルK): m/z 374.2 [M+H+],
保持時間 = 2.093分, 525.2 [M+H+],
保持時間 = 4.875分.
【０５９１】
ステップ２．  Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（４９番）の合成。０℃の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ、０．０７Ｍ）中の４８番（１．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ以下、１当量）およびジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）（０．５１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％から５０％酢酸エチル）によって精製して、４９番（０．８ｇ、４５％）を得た。Rf 0.6 (ジクロロメタン中10% メタノール); LC-MS (プロトコルK): m/z 881.3 [M+H+],
903.3 [M+Na+], 保持時間 = 4.837分.
【０５９２】
ステップ３．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５０番）の合成。一般的手順Ａに従って、４９番（０．７０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ、０．０５Ｍ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から５％メタノール）による精製の後、５０番（１６０ｍｇ、３０％）を合成した。Rf 0.4 (ジクロロメタン中10% メタノール); LC-MS (プロトコルK): m/z 658.3 [M+H+],
680.3 [M+Na+], 保持時間 = 2.760分.
【０５９３】
ステップ４Ａ．  Ｎ２−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５１番）の合成。０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ、０．０１Ｍ）中の５０番（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｂｒｏｐ、７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２時間後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から５％メタノール）によって精製して、５１番（４５ｍｇ、３４％）を得た。Rf 0.5 (ジクロロメタン中10%メタノール). LC-MS (プロトコルL): m/z 741.44 [M+H+];
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64
(br d, J=8 Hz)および8.88 (br d, J=8 Hz), 計1H], [8.16 (br d, J=9 Hz)および8.22 (br d, J=10
Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.5 Hz)および7.79 (d, J=3.5 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.5
Hz)および7.65 (d, J=3 Hz), 計1H],
7.10-7.32 (m, 5H), 5.33-5.60 (m, 1H), 3.16, 3.20, 3.21および3.26 (4 s, 計6H), 2.93および3.02 (2 br s, 計3H), [1.05 (d, J=6.3 Hz)および1.10 (d, J=6.3 Hz), 計3H].
【０５９４】
ステップ４Ｂ．  １−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（５２番）の合成。０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ、０．００９Ｍ）中の、５０番（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｒｏｐ（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２時間後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から５％メタノール）によって精製して、５２番（５０ｍｇ、３５％）を得た。Rf 0.6 (ジクロロメタン中10%メタノール). LC-MS (プロトコルK): m/z 783.79 [M+H+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64
(br d, J=8 Hz)および8.87 (br d, J=9 Hz), 計1H], 8.18-8.28 (m, 1H), [7.77 (d, J=3.5 Hz)および7.80 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.3
Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.12-7.31 (m, 5H), 5.35-5.43および5.49-5.57 (2 m, 計1H), [4.51 (dd, J=9, 8 Hz)、および4.61 (dd, J=9,
7 Hz), 計1H], 3.16, 3.19, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.02 (2 br s, 計3H), [1.05 (d, J=6.8 Hz)および1.10 (d, J=6.8 Hz), 計3H].
【０５９５】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５４番）の調製
【０５９６】
【化１４４】
2015502350.tif 000147
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５３番）の合成。一般的手順Ｄに従って、ジクロロメタン（２０ｍＬ、０．１Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３２番（２．０５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）、アミン１９番（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）ならびにトリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、４当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５５％アセトン）によって精製して、５３番（２．４２ｇ、７４％）を固体として生成した。LC-MS: m/z 965.7 [M+H+], 987.6 [M+Na+], 保持時間 = 1.04分; HPLC (プロトコルA): m/z 965.4 [M+H+], 保持時間 =
11.344分 (純度> 97%); 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.86-7.91 (m, 2H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.79 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.67-7.74 (m, 2H),
[7.63 (d, J=3.2 Hz)および7.65 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.38-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 5H), [5.39
(ddd, J=11.4, 8.4, 4.1 Hz)および5.52 (ddd, J=11.7, 8.8,
4.2 Hz), 計1H], [4.49 (dd, J=8.6, 7.6 Hz)および4.59 (dd, J=8.6, 6.8 Hz), 計1H], 3.13, 3.17,
3.18および3.24 (4 s, 計6H), 2.90および3.00 (2 br s, 計3H), 1.31および1.36 (2 br s, 計6H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.09 (d, J=6.7 Hz), 計3H].
【０５９７】
ステップ２．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５４番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０７Ｍ）中の５３番（７０１ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製した。残留物をジエチルエーテルおよびヘプタンで希釈し、真空で濃縮して、５４番（４０６ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 743.6 [M+H+], 保持時間 =
0.70分; HPLC (プロトコルA): m/z 743.4
[M+H+], 保持時間 = 6.903分, (純度> 97%); 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ  [8.64 (br d, J=8.5 Hz)および8.86 (br d, J=8.7 Hz), 計1H], [8.04 (br d,
J=9.3 Hz)および8.08 (br d, J=9.3 Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80 (d, J=3.2
Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.3 Hz)および7.66 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.13-7.31 (m, 5H),
[5.39 (ddd, J=11, 8.5, 4 Hz)および5.53 (ddd, J=12, 9, 4
Hz), 計1H], [4.49 (dd, J=9, 8 Hz)および4.60 (dd, J=9, 7 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.02 (2 br s, 計3H), 1.21 (s, 3H), 1.13および1.13 (2 s, 計3H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.10 (d, J=6.7 Hz), 計3H], 0.73-0.80 (m, 3H).
【０５９８】
２−メチルアラニル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、酢酸塩（５６番）の調製
【０５９９】
【化１４５】
2015502350.tif 000148
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５５番）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０９４Ｍ）中の２４番（１０４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３２番（１５６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．９当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１８時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（２×５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液をシリカ上に減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、５５番（４４ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 884.5 [M+2H+], 保持時間 =
1.04分.
【０６００】
ステップ２．  ２−メチルアラニル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、酢酸塩（５６番）の合成。テトラヒドロフラン（１ｍＬ、０．０５Ｍ）中の５５番（４４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）によって精製して、５６番（１６．２ｍｇ、４９％）を固体として得た。LC-MS: m/z 660.8 [M+H+], 保持時間 =
2.23分; HPLC (プロトコルA): m/z 660.5
[M+H+], 682.4 [M+Na+], 保持時間 =
6.865分.
【０６０１】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６０番）の調製
【０６０２】
【化１４６】
2015502350.tif 000149
ステップ１．  １−（１−フェニルシクロプロピル）メタンアミン＠１番の合成。０℃のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ、０．７Ｍ）中の１−フェニルシクロプロパンカルボニトリル（５０ｇ、０．３４ｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２３ｇ、０．３５ｍｏｌ、１．０３当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで還流で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水（２３ｍＬ）および１５％水酸化ナトリウム水溶液（６９ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、真空で濃縮して、＠１番（３６ｇ、７２％）を得た。LC-MS: m/z 148.1 [M+H+], 保持時間 =
0.86分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2-7.4 (m, 5H), 2.78 (s, 2H), 1.19 (br s, 2H), 0.72-0.84 (m, 4H).
【０６０３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５７番）の合成。一般的手順Ｄに従って、ジクロロメタン（２０ｍＬ、０．３Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１１番（２．１５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−（１−フェニルシクロプロピル）メタンアミン＠１番（１．００１ｇ、６．７９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３．１０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）ならびにトリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、３当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、５７番（１．９３ｇ、６８％）を固体として生成した。HPLC (プロトコルA、45℃): m/z 417.3 [M+H+], 保持時間 =
10.575分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される: δ 7.75-7.81 (m,
1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 1H), 3.33-3.62および3.71-3.80
(br 多重線, 計4H), 3.28 (s, 3H),
2.97-3.17 (br m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.67-1.80 (br m, 2H), 1.45-1.65 (m,
2H), 1.41 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.67-0.93 (m, 4H).
【０６０４】
ステップ３．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、塩酸塩（５８番）の合成。一般的手順Ｃに従って、ジオキサン（４ｍＬ、０．３Ｍ）中の５７番（５６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）およびジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１１．７当量）から、５８番（４６６ｍｇ、９７％）を合成した。LC-MS: m/z 318.2 [M+H+], 339.2 [M+Na+], 保持時間 = 0.56分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.53 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.11 (br dd, J=5.7,
5.6 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 1H), 3.58 (dd, J=7.5, 3.9 Hz,
1H), 3.50 (dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21-3.29 (br m, 1H), 3.18
(dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.04-3.13 (br m, 2H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.56-1.89
(m, 4H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.71-0.91 (m, 4H).
【０６０５】
ステップ４．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（５９番）の合成。一般的手順Ｄに従って、３２番（５５０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、１当量）、５８番（３５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ、１．１当量）ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０８Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．３当量）ならびにトリエチルアミン（０．５０３ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ、４当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％アセトン）によって精製して、５９番（６１８ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固体として生成した。LC-MS: m/z 908.7 [M+H+], 930.7 [M+Na+], 保持時間 = 1.07分; HPLC (プロトコルB、45℃): m/z 908.5
[M+H+], 保持時間 = 8.721分 (純度> 97%); 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m,
2H), 7.30-7.36 (m, 2H), [4.49 (dd, J=8.5, 7.8 Hz)および4.59
(dd, J=8.7, 6.9 Hz), 計1H], 4.18-4.26 (m, 3H), 3.93-4.01
(br m, 1H), 3.23および3.26 (2 s, 計3H),
3.16および3.16 (2 s, 計3H), 2.91および3.05 (2 br s, 計3H), 1.36および1.37 (2 br s, 計3H), 1.30および1.32 (2 br s, 計3H), [1.00 (d, J=6.7 Hz)および1.02 (d, J=6.6 Hz), 計3H], 0.67-0.78 (m, 7H).
【０６０６】
ステップ５．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６０番）の合成。一般的手順Ａに従って、５９番（６０５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１当量）ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０６７Ｍ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）から、６０番（３７９ｍｇ、８３％）を合成した。HPLC (プロトコルA、45℃) m/z 685.5 [M+H+], 保持時間 = 7.072分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.03
(br d, J=9.6 Hz)および8.07 (br d, J=9.4 Hz), 計1H], [7.74 (br dd, J=7, 4 Hz)および7.99 (br dd,
J=5.9, 5.7 Hz), 計1H], 7.20-7.27 (m, 4H), 7.11-7.17 (m,
1H), [4.49 (dd, J=9, 7 Hz)および4.58 (dd, J=9, 7.5 Hz), 計1H], 3.96-4.04 (br m, 1H), 3.24および3.27 (2 s,
計3H), 3.18および3.19 (2 s, 計3H), 2.93および3.07 (2 br s, 計3H), 1.20および1.21 (2 s, 計3H), 1.12および1.14 (2 s, 計3H), [1.00 (d, J=6.7 Hz)および1.03 (d, J=6.7
Hz), 計3H].
【０６０７】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６６番）の調製
【０６０８】
【化１４７】
2015502350.tif 000150
ステップ１．  シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イルアセトニトリル（６１番）の合成。テトラヒドロフラン（２８１ｍＬ、０．２Ｍ）中の無水アセトニトリル（３．１２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミン（ヘプタン／エチルベンゼン／テトラヒドロフラン中１．８Ｍ、３１．２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ、１当量）を−７８℃で添加した。−７８℃で２０分後、テトラフルオロホウ酸トロピリウム（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１０分後、反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色油を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１０％酢酸エチル）によって精製して、６１番（１．８８ｇ、２５％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69-6.71 (m, 2H), 6.27-6.32 (m, 2H), 5.28-5.33 (m, 2H), 2.61 (d,
J=7.2 Hz, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H).
【０６０９】
ステップ２．  ２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エタンアミン（６２番）の合成。０℃の無水ジエチルエーテル（７５ｍＬ、０．２３Ｍ）中の水素化アルミニウムリチウム（９１１ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ、１．４当量）の懸濁液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の６１番（２．２５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１５分間かけてゆっくり滴下添加した。反応物を室温に加温した。５時間後、反応物を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いでセライトの小型パッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６２番（１．６８３ｇ、７３％）を金色油として提供した。LC-MS: m/z 136.1 [M+H+], 保持時間 =
0.23分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64-6.67 (m, 2H), 6.16-6.21 (m, 2H), 5.16-5.21 (m, 2H), 2.84-2.89
(m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 1H).
【０６１０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６３番）の合成。ジクロロメタン（１００ｍＬ、０．１Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１１番（３．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５．３６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。２０分後、トリエチルアミン（５．２０ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ、３当量）、続いて６２番（１．６８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３回）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色油を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、６３番（２．９５ｇ、５９％収率）を粘性油として提供した。LC-MS: m/z 405.4 [M+H+], 427.4 [M+Na+], 保持時間 = 0.75分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
回転異性体混合物と推定される: δ 6.63-6.68 (m,
2H), 6.16-6.23 (m, 2H), 5.19 (br dd, J=9.0, 5.8 Hz, 2H), 3.51-3.63および3.71-3.90 (2 br 多重線, 計3H), 3.42 (s, 3H), 3.18-3.29および3.34-3.47 (2
br 多重線, 計3H), 2.27-2.45 (br m,
1H), 1.6-2.00 (m, 7H), 1.47および1.50 (2 br s, 計9H), 1.16-1.29 (br m, 3H).
【０６１１】
ステップ４．  （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、塩酸塩（６４番）の合成
中間体６３番（４００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、４０当量）で処理した。１時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６４番（３０１ｍｇ、定量的）を褐色油として提供し、静置するとゆっくり凝固し始めた。LC-MS: m/z 305.3 [M+H+], 保持時間 =
0.54分; HPLC (プロトコルG): 保持時間 = 4.848分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的シグナル: δ 6.64-6.67 (m, 2H),
6.16-6.22 (m, 2H), 6.08-6.14 (br m, 1H), 5.16-5.22 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31
(dd, J=6.3, 4.5 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.94 (ddd, J=10.5, 7.2, 5.6 Hz,
1H), 2.81 (ddd, J=10.5, 7.7, 6.7 Hz, 1H), 2.57 (qd, J=7.1, 4.5 Hz, 1H),
1.90-1.97 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H).
【０６１２】
ステップ５．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６５番）の合成。一般的手順Ｄに従って、ジクロロメタン（９．３７ｍＬ、０．１Ｍ）中の３２番（６７８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、１当量）、アミン６４番（３００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（４２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４９４μＬ、２．８１ｍｍｏｌ、３当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％アセトン）によって精製して、６５番（５４６ｍｇ、６５％）を固体として生成した。LC-MS: m/z 896.7 [M+H+], 918.7 [M+Na+], 保持時間 = 1.06分.
【０６１３】
ステップ６．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６６番）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０６Ｍ）中の６５番（５４０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、６６番（３４７ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。HPLC (プロトコルA、45℃): m/z 674.5 [M+H+], 保持時間 = 7.015分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.03
(br d, J=9 Hz)および8.05 (br d, J=9 Hz), 計1H], [7.77 (br dd, J=5.5, 5.5 Hz)および7.98 (br
dd, J=5.5, 5.5 Hz), 計1H], 6.54-6.65 (m, 2H), 6.10-6.19
(m, 2H), 5.11-5.19 (m, 2H), [4.48 (dd, J=9, 8 Hz)および4.54
(dd, J=9, 7.5 Hz), 計1H], 3.94-4.04 (br m, 1H), 3.26および3.29 (2 s, 計3H), 3.17および3.19 (2 s, 計3H), 2.93および3.06 (2 br s, 計3H), 1.20および1.21 (2 s, 計3H), 1.12および1.13 (2 s, 計3H), [1.04 (d, J=6.8 Hz)および1.07 (d, J=6.7 Hz), 計3H].
【０６１４】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６９番）および２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７０番）の調製
【０６１５】
【化１４８】
2015502350.tif 000151
ステップ１．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、塩酸塩（６７番）の合成。一般的手順Ｃに従って、３７番（２．３９ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（１０ｍＬ、０．５３Ｍ）およびジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、７．５当量）から、６７番（２．２１ｇ）を白色固体として合成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS: m/z 349.2 [M+H+], 保持時間 =
0.53分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45-9.58 (br m, 1H), 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.51-8.62 (br m, 1H),
7.25-7.33 (m, 4H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.50 (ddd, J=10.8, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.65
(s, 3H), 3.54 (dd, J=6.8, 4.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.8, 4.5 Hz,
1H), 2.99-3.14 (br m, 3H), 2.89 (dd, J=13.8, 10.9 Hz, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 1.77-1.89 (m, 1H),
1.60-1.73 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０６１６】
ステップ２．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（６８番）の合成。一般的手順Ｄに従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０４Ｍ）中の３２番（３５３ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１当量）、アミン６７番（２７１ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ以下、１．３当量）、ＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２３８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ、３．５当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％アセトン）によって精製して、６８番（２ステップにわたって４０４ｍｇ、８８％）を固体として得た。LC-MS: m/z 940.7 [M+H+], 962.7 [M+Na+], 保持時間 = 1.04分; HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.022分; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.25 (br d, J=8 Hz)および8.48 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.89 (d, J=7.4
Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.14-7.24 (m,
5H), 4.43-4.69 (m, 3H), 4.17-4.26 (m, 3H), 3.91-3.99 (br m, 1H), 3.63および3.65 (2 s, 計3H), 3.19および3.24 (2 s, 計3H), 3.14および3.15 (2 s, 計3H), 2.90および2.99 (2 br s, 計3H), 1.36および1.37 (2 br s, 計3H), 1.30および1.32 (2 s, 計3H), [1.02 (d, J=6.8 Hz)および1.06 (d, J=6.6 Hz), 計3H].
【０６１７】
ステップ３Ａ．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（６９番）の合成。テトラヒドロフラン（５ｍＬ、０．０２Ｍ）中の６８番（１４３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（９．１０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を添加した。５時間後、反応物を真空で濃縮し、ヘプタンと３回共沸させ、ジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ）に溶解し、逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、６９番（５６ｍｇ、５２％）を得た。HPLC (プロトコルA、45℃): 704.4 [M+H+], 保持時間 = 6.623分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ
8.08-8.22および8.37-8.49 (2 m, 計5H),
7.12-7.28 (m, 5H), 3.18, 3.20および3.24 (3 s, 計6H), 2.95および3.04 (2 br s, 計3H), 1.52および1.53 (2 s, 計3H), 1.39および1.41 (2 s, 計3H), [1.02 (d, J=6.8 Hz)および1.05 (d, J=6.6
Hz), 計3H], 0.74-0.81 (m, 3H).
【０６１８】
ステップ３Ｂ．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７０番）の合成。一般的手順Ａに従って、６８番（２４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０２６Ｍ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）の後、７０番（１２０ｍｇ、６５％）を白色固体／ガラス混合物として合成した。HPLC (プロトコルA、45℃): m/z 762.7 [M+H+], 740.4 [M+Na+], 保持時間 = 6.903分; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.26 (d, J=8.1 Hz)および8.49 (d, J=8.3 Hz), 計1H], [8.03 (d, J=9.5
Hz)および8.07 (d, J=9.5 Hz), 計1H],
7.14-7.27 (m, 5H), 3.63および3.67 (2 s, 計3H), 3.16, 3.18, 3.20および3.25 (4 s, 計6H), 2.92および3.01 (2 br s, 計3H), 1.20および1.22 (2 s, 計3H), 1.12および1.13 (2 s, 計3H), [1.02 (d, J=6.8 Hz)および1.06 (d, J=6.7
Hz), 計3H], 0.74-0.80 (m, 3H).
【０６１９】
Ｎ２−［（３−アミノオキセタン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、酢酸塩（７５番）の調製
【０６２０】
【化１４９】
2015502350.tif 000152
ステップ１．  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］オキセタン−３−カルボン酸（７１番）の合成。ジオキサン（１５ｍＬ、０．５Ｍ）中の１−アミノオキセタン−３−カルボン酸（１．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１当量）に、水（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．５５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、４．５当量）の溶液、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。白色固体が形成された。反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｍ塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、７１番（６３３ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される: δ 12.93 (br s, 1H), 7.59および7.93 (2 br s, 計1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 4.47
(d, J=6.4 Hz, 2H), 1.30および1.38 (2 s, 計9H).
【０６２１】
ステップ２．  Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７２番）の合成。ジクロロメタン（２５０ｍＬ、０．０７２Ｍ）中の＠５番（９．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）および２４番（５．９０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（９．５２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（８．４９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液をシリカ上に真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％アセトン）によって精製して、７２番（１１．６１ｇ、８１％）を薄黄色固体として提供した。LC-MS: m/z 797.6 [M+H+], 819.6 [M+Na+], 保持時間 = 1.06分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 3.26および3.28 (2 s, 計3H),
3.18および3.20 (2 s, 計3H), 2.95および3.10 (2 br s, 計3H), 1.01-1.09 (m, 3H),
0.67-0.78 (m, 3H).
【０６２２】
ステップ３．  Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７３番）の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．６５Ｍ）中の７２番（５．１６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１当量）に、ジエチルアミン（１０ｍＬ）を添加した。２時間後、反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、７３番（２４１４ｍｇ、６５％）を得た。LC-MS: m/z 576.5 [M+H+], 保持時間 =
0.64分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.80-7.88および7.99-8.10 (2 m, 計1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 3.17および3.18 (2 s, 計3H), 2.87および3.03 (2 br s, 計3H), 1.02-1.08 (m, 3H).
【０６２３】
ステップ４．  Ｎ２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝カルボニル）−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７４番）の合成。ジクロロメタン（４ｍＬ、０．０４）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の７３番（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）に、７１番（４５．２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１６時間後、反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×２ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、７４番（１４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS: m/z 774.7 [M+H+], 796.6 [M+Na+], 保持時間 = 0.91分.
【０６２４】
ステップ５．  Ｎ２−［（３−アミノオキセタン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、酢酸塩（７５番）の合成。ジクロロメタン（３ｍＬ、０．０６Ｍ）中の７４番（１４０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ以下、１当量）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗材料の半分を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）によって精製して、７５番（２ステップにわたって１６ｍｇ、２６％）を得た。LC-MS: m/z 674.6 [M+H+], 保持時間 =
0.68分; HPLC (プロトコルA、45℃): m/z 674.5 [M+H+], 保持時間 = 7.128分; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.80-7.87および8.02-8.07
(2 m, 計2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H),
4.28-4.33 (m, 2H), 3.96-4.04 (br m, 1H), 3.17および3.19 (2
s, 計3H), 2.96および3.10 (2 br s, 計3H), [1.04 (d, J=7.0 Hz)および1.07 (d, J=6.6
Hz), 計3H].
【０６２５】
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７９番）およびＮ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（８０番）の調製
【０６２６】
【化１５０】
2015502350.tif 000153
ステップ１．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパンチオイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（７６番）の合成。一般的手順Ｄに従って、＠５番（２６０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１当量）、３９番（３４０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ以下、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０６５Ｍ）、ＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３３９μＬ、１．９４ｍｍｏｌ、３当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％アセトン）によって精製して、７６番（２ステップにわたって４６６ｍｇ、８３％）を固体として得た。LC-MS: m/z 871.5 [M+H+], 893.5 [M+Na+], 保持時間 = 1.10分; HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.249分 (純度> 99%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.19
(br d, J=7.4 Hz)および10.49 (br d, J=7.8 Hz), 計1H], 7.89 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.54-7.60 (m,
1H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H),
[5.20 (ddd, J=10.9, 7.3, 4.4 Hz)および5.34-5.43 (m), 計1H], 3.65および3.69 (2 s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.17 (br s, 3H), 2.93および2.98 (2 br s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.6
Hz), 計3H].
【０６２７】
ステップ２．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパンチオイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（７７番）の合成。一般的手順Ａに従って、７６番（４６０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１当量）テトラヒドロフラン（８ｍＬ、０．０７Ｍ）およびジエチルアミン（８ｍＬ）から７７番（３９９ｍｇ）を合成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS m/z 649.5 [M+H+], 保持時間 =
0.73分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ [10.20 (d, J=7.4 Hz)および10.49 (d, J=7.4 Hz),
計1H], 7.15-7.28 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=10.9, 7.2, 4.5
Hz)および5.34-5.42 (m), 計1H], 3.65および3.68 (2 s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.15および3.15 (2 s, 計3H), 2.83および2.88 (2 br s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.6 Hz), 計3H].
【０６２８】
ステップ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７８番）の合成。一般的手順Ｄに従って、７７番（３９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ以下、１当量）、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン（２１３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ、０．１Ｍ）、ＨＡＴＵ（２３９ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２８２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３．１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％アセトン）によって精製して、７８番（２ステップにわたって２３１ｍｇ、４６％）を提供した。LC-MS: m/z 970.7 [M+H+], 992.6 [M+Na+], 保持時間 = 1.11分; HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.260分; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.19 (d, J=7.4 Hz)および10.47 (d, J=7.8 Hz), 計1H], 7.89 (d, J=7.4
Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.14-7.36 (m, 8H),
[5.20 (ddd, J=11, 7, 5 Hz)および5.38 (ddd, J=11, 8, 4 Hz),
計1H], [4.41 (dd, J=8.6, 8.4 Hz)および4.46 (dd, J=8.2, 8.2 Hz), 計1H], 3.65および3.68 (2 s, 計3H), 3.23および3.24 (2 s, 計3H), 3.13 (br s, 3H), 2.88および2.93 (2 br s, 計3H), 2.84および2.85 (2 s, 計3H), 1.31および1.32 (2 s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
【０６２９】
ステップ４Ａ．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（７９番）の合成。一般的手順Ａに従って、７８番（２２３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ、０．０４Ｍ）およびジエチルアミン（６ｍＬ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５％メタノール、次いでジクロロメタン中０％から１０％メタノール）の後、７９番（１４６ｍｇ、８５％）を白色固体として合成した。HPLC (プロトコルA、45℃): 749.4 [M+H+], 保持時間 = 7.315分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.20
(d, J=7.6 Hz)および10.50 (d, J=8.0 Hz), 計1H], 7.79-7.88 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7, 4
Hz)および5.38 (ddd, J=11, 8, 4 Hz), 計1H], [4.50 (dd, J=8.8, 8.6 Hz)および4.56 (dd,
J=9, 8 Hz), 計1H], 3.65および3.69
(2 s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.16 (br s, 3H), 2.93および2.97 (2 br s, 計3H), 2.10および2.11 (2 s, 計3H).
【０６３０】
ステップ４Ｂ．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（８０番）の合成。テトラヒドロフラン（３ｍＬ、０．０４Ｍ）中の７８番（１７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１２．６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物をヘプタンと３回共沸させた。次いで、残留物をジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、８０番（７４ｍｇ、５８％）を固体として得た。LC-MS: m/z 734.6 [M+H+], 保持時間 =
0.69分; HPLC (プロトコルA、45℃): 734.4 [M+H+], 保持時間 = 6.903分 (純度>
96%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 12.9および13.1 (2 v br s, 計1H), [10.12 (d, J=7.4 Hz)および10.46 (d, J=7.8 Hz), 計1H], 8.77-8.89 (br m,
2H), [8.47 (d, J=8.6 Hz)および8.51 (d, J=8.6 Hz), 計1H], 7.21-7.29 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 1H), [5.16-5.23 (m)および5.38 (ddd, J=11.3, 8.2, 3.9 Hz), 計1H], [4.51
(dd, J=9.0, 9.0 Hz)および4.57 (dd, J=9.4, 8.6 Hz), 計1H], 3.24および3.24 (2 s, 計3H), 3.18および3.19 (2 s, 計3H), 2.96および3.00 (2 br s, 計3H), 1.51および1.53 (2 s, 計3H), 1.40および1.42 (2 s, 計3H), 1.14-1.19 (m, 3H), 0.74-0.81 (m, 3H).
【０６３１】
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８４番）の調製
【０６３２】
【化１５１】
2015502350.tif 000154
ステップ１．  Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８１番）の合成。一般的手順Ｄに従って、＠５番（６２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．１Ｍ）、アミン１８番（６０４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（６１８μＬ、３．５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（５３９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％アセトン）によって精製して、８１番（７３７ｍｇ、５８％）を得た。HPLC (プロトコルC): 保持時間
= 9.235分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54 (br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8
Hz), 計1H], 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.83 (d, J=3.1 Hz), 計1H], 7.70-7.75 (m, 2H),
[7.64 (d, J=3.1 Hz)および7.68 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.55-7.60 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.13-7.35 (m, 7H), [6.31
(ddd, J=11, 8, 4.5 Hz)および6.40-6.48 (m), 計1H], 3.23および3.24 (2 s, 計3H), 3.17および3.22 (2 s, 計3H), 2.94および3.01 (2 br s, 計3H), [1.14 (d, J=6.4 Hz)および1.17 (d, J=6.2
Hz), 計3H].
【０６３３】
ステップ２．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８２番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（７ｍＬ、０．１Ｍ）およびジエチルアミン（７ｍＬ）中の８１番（７３３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、１当量）から８２番（６７０ｍｇ）を合成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS: m/z 674.5 [M+H+], 保持時間 =
1.29分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ [10.55 (br d, J=8 Hz)および10.84 (br d, J=8
Hz), 計1H], [7.64 (d, J=3.1 Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.13-7.33 (m, 5H),
6.27-6.35および6.38-6.47 (2 m, 計1H),
3.23および3.25 (2 s, 計3H), 3.15および3.19 (2 s, 計3H), 2.84および2.91 (2 br s, 計3H).
【０６３４】
ステップ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８３番）の合成。一般的手順Ｄに従って、８２番（６７０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ以下、１当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ、０．１６Ｍ）、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン（３０４ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４４０μＬ、２．５３ｍｍｏｌ、３．１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から３０％アセトン）によって精製して、８３番（２ステップにわたって５５６ｍｇ、６９％）を得た。LC-MS: m/z 994.7 [M+H+], 保持時間 =
0.69分; HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.333分 (純度>
98%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.53
(br d, J=8 Hz)および10.80 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.86-7.91 (m, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.82 (d, J=3.2 Hz), 計1H], [7.64 (d, J=3.2
Hz)および7.68 (d, J=3.2 Hz), 計1H],
7.62-7.66 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.19-7.26 (m, 2H),
7.12-7.17 (m, 1H), [6.31 (ddd, J=11, 8, 4.5 Hz)および6.44
(ddd, J=11, 8.5, 4.5 Hz), 計1H], [4.42 (dd, J=9, 8 Hz)および4.48 (dd, J=8, 8 Hz), 計1H], 3.22および3.24 (2 s, 計3H), 3.13および3.17 (2 s, 計3H), 2.89および2.97 (2 br s, 計3H), 2.84および2.85 (2 s, 計3H), [1.13 (d, J=6.4 Hz)および1.16 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
【０６３５】
ステップ４．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−３−チオキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８４番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０５Ｍ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）中の８３番（５５２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをメタノールで希釈し、シリカ上に真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、８４番（４０６ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 772.8 [M+H+], 保持時間 =
1.35分; HPLC (プロトコルA): 774.4
[M+H+], 保持時間 = 7.390分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.78-7.84 (m, 2H), [7.65 (d, J=3.1 Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.29-7.34 (m, 2H),
7.20-7.28 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.27-6.35および6.40-6.48
(2 m, 計1H), [4.51 (dd, J=9, 8 Hz)および4.57 (dd, J=9, 8 Hz), 計1H], 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.16および3.21 (2 s, 計3H), 2.94および3.00 (2 br s, 計3H), 2.09および2.10 (2 s, 計3H), 1.08および1.09 (2 s, 計3H), 0.73-0.80 (m, 3H).
【０６３６】
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８８番）
【０６３７】
【化１５２】
2015502350.tif 000155
ステップ１．  Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８５番）の合成。ジクロロメタン（５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の＠５番（５．４８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）および１９番（３．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（５．５１ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（４．９１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配；ヘプタン中０％から５０％アセトン）によって精製して、８５番（７．２０ｇ、７８％）を固体として得た。LC-MS: m/z 880.6 [M+H+], 保持時間 =
1.07分.
【０６３８】
ステップ２．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８６番）の合成。一般的手順Ａに従って、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．５６Ｍ）およびジエチルアミン（３ｍＬ）中の８５番（５．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、８６番（２．９５２ｇ、７９％）を固体として得た。LC-MS: m/z 658.5 [M+H+], 680.5 [M+Na+] 保持時間 = 0.66分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64 (br d, J=8.4 Hz)および8.90 (br d, J=8.8
Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.3
Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.12-7.31 (m, 5H), [5.39 (ddd, J=11.2, 8.4, 4.2 Hz)および5.54
(ddd, J=11.9, 8.9, 4.0 Hz), 計1H], 3.15, 3.19, 3.20および3.26 (4 s, 計6H), 2.86および2.98 (2 br s, 計3H), [1.06 (d, J=6.6 Hz)および1.11 (d, J=6.6 Hz), 計3H].
【０６３９】
ステップ３．  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８７番）の合成。ジクロロメタン（４ｍＬ、０．０３Ｍ）中の８６番（８０．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，２−ジメチルアラニン（２９．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（７１．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×２ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、濾過し、濾液をシリカ上に真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％アセトン）によって精製して、８７番（５８ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 857.7 [M+H+], 879.7 [M+Na+], 保持時間 = 0.99分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64 (br d, J=8 Hz)および8.87 (br d, J=9 Hz),
計1H], [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80
(d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.2 Hz)および7.66 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.13-7.31 (m, 5H),
[6.95 (br d, J=8 Hz)および7.06 (br d, J=8 Hz), 計1H], 5.35-5.42および5.51-5.58 (2 m, 計1H), 3.15, 3.19, 3.20および3.26 (4 s, 計6H), 2.94および3.03 (2 br s, 計3H), 2.83および2.84 (2 s, 計3H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.11 (d, J=6.7
Hz), 計3H].
【０６４０】
ステップ４．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（８８番）の合成。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の８７番（５８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、８８番（５２ｍｇ、定量的）を得た。LC-MS 757.6 [M+H+], 保持時間 = 0. 69分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64
(br d, J=8.6 Hz)および8.87 (br d, J=8.6 Hz), 計1H], 7.80-7.85 (m, 1H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80 (d, J=3.1 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.1
Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.20-7.31 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 1H), [5.39 (ddd, J=11, 8.5, 4 Hz)および5.49-5.56 (m), 計1H], [4.51 (dd, J=9, 8 Hz)および4.61 (dd, J=9, 8 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.94および3.03 (2 br s, 計3H), 2.10および2.10 (2 s, 計3H), 1.16 (br s, 3H), 1.04-1.12
(m, 6H), 0.72-0.80 (m, 3H).
【０６４１】
Ｎ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（９５番）の調製
【０６４２】
【化１５３】
2015502350.tif 000156
ステップ１．  ３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（９３番）の合成。ジクロロメタン（４ｍＬ、０．４Ｍ）中の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸、塩酸塩（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（８５９μＬ、４．８８ｍｍｏｌ、３当量）、続いて（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルクロリド（４７３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×１ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、９３番（２５０ｍｇ、４５％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.4 Hz, 2H),
7.38-7.44 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 4.18-4.30 (m, 3H), 3.16 (d, J=6.2 Hz,
2H), 1.05 (s, 6H).
【０６４３】
ステップ２．  Ｎ２−（３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（９４番）の合成。ジクロロメタン（４ｍＬ、０．０３８Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の８６番（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）に、９３番（５１．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（８０．０μＬ、０．４５７ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（８９．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×２ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液をシリカ上に真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％アセトン）によって精製して、９４番（９０ｍｇ、６０％）を白色固体として提供した。LC-MS: m/z 979.8 [M+H+], 1002.7 [M+Na+], 保持時間 = 1.15分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ [8.64 (br d, J=8.6 Hz)および8.86 (br d, J=8.6
Hz), 計1H], 7.86-7.91 (m, 2H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.79 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.67-7.73 (m, 2H),
[7.63 (d, J=3.3 Hz)および7.65 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 6.87-6.95 (m, 1H), [5.39 (ddd, J=11, 8, 4 Hz)および5.52 (ddd, J=11.5, 9, 4 Hz), 計1H], [4.44
(dd, J=8.4, 8.4 Hz)および4.55 (dd, J=8.4, 8.4 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.96および3.06 (2 br s, 計3H), 0.69-0.77 (m, 3H).
【０６４４】
ステップ３．  Ｎ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（９５番）の合成。テトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０４Ｍ）中の９４番（８６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）に、ジエチルアミン（１０ｍＬ）を添加した。終夜撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、９５番（５５ｍｇ、７２％）を得た。LC-MS: m/z 757.5 [M+H+], 保持時間 =
0.74分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.66 (br d, J=8 Hz)および8.92 (br d, J=9 Hz),
計1H], [7.91 (br d, J=8 Hz)および7.97
(br d, J=9 Hz), 計1H], [7.78 (d, J=3.3 Hz)および7.81 (d, J=3.1 Hz), 計1H], 7.65-7.74 (br m,
3H), [7.63 (d, J=3.3 Hz)および7.67 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.12-7.31 (m, 5H), [5.35-5.42 (m)および5.45-5.52
(m), 計1H], [4.44 (dd, J=9, 9 Hz)および4.55 (dd, J=9, 9 Hz), 計1H], 3.17, 3.20, 3.22および3.25 (4 s, 計6H), 2.96および3.05 (2 br s, 計3H), 1.25および1.25 (2 s, 計3H), 1.14および1.15 (2 s, 計3H), [1.06 (d, J=6.6 Hz)および1.10 (d, J=6.4 Hz), 計3H], 0.72-0.80 (m, 3H).
【０６４５】
Ｎ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（９７番）の調製
【０６４６】
【化１５４】
2015502350.tif 000157
ステップ１．  Ｎ２−（３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（９６番）の合成。ジクロロメタン（４ｍＬ、０．０４Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の７３番（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）に、９３番（５９．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸水溶液（２×２ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％アセトン）による精製によって、９６番（１０２ｍｇ、６５％）を白色固体として提供した。LC-MS: m/z 896.7 [M+H+], 918.8 [M+Na+], 保持時間 = 1.14分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ 7.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), [7.83 (br dd, J=6, 5 Hz)および8.03 (br dd, J=6, 5 Hz), 計1H], 7.67-7.73 (m,
2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 3H), 6.86-6.96 (m,
1H), [4.44 (dd, J=8.6, 8.6 Hz)および4.50 (dd, J=8.6, 8.6
Hz), 計1H], 3.18, 3.19, 3.26および3.29
(4 s, 計6H), 2.96および3.11 (2 br
s, 計3H), 0.70-0.77 (m, 3H).
【０６４７】
ステップ２．  Ｎ２−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（９７番）の合成。テトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０４Ｍ）中の９６番（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）に、ジエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。終夜撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、９７番（５８ｍｇ、６８％）を得た。LC-MS: m/z 674.4 [M+H+], 696.4 [M+Na+], 保持時間 = 0.74分; HPLC (プロトコルA): 674.5 [M+H+], 保持時間 = 7.072分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [7.92
(br d, J=8 Hz)および7.97 (br d, J=8 Hz), 計1H], [7.86 (br dd, J=6, 5 Hz)および8.07 (br dd,
J=6, 5 Hz), 計1H], 7.64-7.74 (br m, 3H), 7.15-7.29 (m,
5H), [4.44 (dd, J=9, 9 Hz)および4.50 (dd, J=9, 9 Hz), 計1H], 3.26および3.29 (2 s, 計3H), 3.18および3.20 (2 s, 計3H), 2.96および3.10 (2 br s, 計3H), 1.24および1.25 (2 s, 計3H), 1.14および1.16 (2 s, 計3H), 1.02-1.07 (m, 3H), 0.73-0.80 (m, 3H).
【０６４８】
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（９８番）の調製
【０６４９】
【化１５５】
2015502350.tif 000158
ジクロロメタン（５ｍＬ、０．０３Ｍ）中の混合物１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン（６５．１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．１当量）および８６番（１７０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＨＡＴＵ（０．１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１３９μＬ、０．８００ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、室温に加温させ、次いで室温で３０分間撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をヘプタンと２回共沸させ、少量のジクロロメタンおよびメタノールで希釈した後、シリカ上に真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、９８番（１２８ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z 769.4 [M+H+], 保持時間 =
1.28分; HPLC (プロトコルA、45℃) m/z 769.4 [M+H+], 保持時間 = 7.146分 (純度>
98%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ
9.03-9.15 (br m, 1H), 8.77-8.86 (br m, 1H), 8.69-8.76 (m, 1H), [8.66 (d, J=8.2
Hz)および8.92 (d, J=8.6 Hz), 計1H],
[7.78 (d, J=3.1 Hz)および7.80 (d, J=3.5 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.1 Hz)および7.67 (d, J=3.1
Hz), 計1H], 7.12-7.31 (m, 5H), [5.38 (ddd, J=11, 8, 4
Hz)および5.47 (ddd, J=11, 9, 4 Hz), 計1H], [4.46 (dd, J=9.4, 9.0 Hz)および4.55 (dd,
J=9.0, 8.6 Hz), 計1H], 3.17, 3.20, 3.22および3.25 (4 s, 計6H), 2.98および3.04 (2 br s, 計3H), [1.06 (d, J=7.0 Hz)および1.09 (d, J=6.6 Hz), 計3H], 0.73-0.80 (m, 3H).
【０６５０】
メチルアミノ（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）アセテート、塩酸塩（１０２番）の調製
【０６５１】
【化１５６】
2015502350.tif 000159
ステップ１．  エチル（アセチルアミノ）（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）シアノアセテート（９９番）の合成。ナトリウム（４６４ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水エタノール（４０ｍＬ、０．４２Ｍ）と反応させ、得られた混合物に、エチル２−（アセチルアミノ）−２−シアノアセテート（３．４４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。６０℃で２０分後、７−ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン（３．０９２ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を終夜加熱還流し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して暗色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％酢酸エチル）によって精製して、９９番（４．３８ｇ）を黄色ガム状物として得た。LC-MS: m/z 273.2 [M+H+], 保持時間 =
2.36分.
【０６５２】
ステップ２．  （アセチルアミノ）（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸（１００番）の合成。メタノール（３０ｍＬ、０．５３Ｍ）中の９９番（４．３８ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ未満、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。反応混合物を終夜加熱還流し、次いで真空で濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、塩酸の１Ｎ水溶液（４０ｍＬ）で酸性化した。水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：０．０２％トリフルオロ酢酸を含有するジクロロメタン中２０％メタノール；勾配：０％から４０％Ｂ）によって、次いで超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ；溶離液：８５：１５  二酸化炭素／メタノール；流速：６５ｇ／分；検出：２１０ｎｍ；機器：Ｂｅｒｇｅｒミニグラム分取ＳＦＣシステム）によって精製した。第２の溶離ピークを単離して、１００番（２ステップにわたって６００ｍｇ、１７％）を単一の鏡像異性体（保持時間＝３．３７分、純度９９％超）として得た。LC-MS: m/z 220.3 [M+H+], 保持時間 =
2.10分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14-7.24 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 4.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.87
(ddd, J=8.5, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=14.5, 5.4 Hz, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 3.10 (dd, J=14.4, 2.4 Hz,
1H), 2.00 (s, 3H).旋光度: [α]D25
+70.9° (c 0.67, メタノール)
【０６５３】
ステップ３．  アミノ（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）酢酸、塩酸塩（１０１番）の合成。１００番（２００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ塩酸水溶液（１２．３ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ、８１当量）の混合物を、終夜加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮して、単一の鏡像異性体１０１番（１９５ｍｇ）をオフイエローの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０６５４】
ステップ４．  メチルアミノ（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）アセテート、塩酸塩（１０２番）の合成。メタノール（２０ｍＬ、０．０４Ｍ）中の１０１番（１９５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ未満、１当量）の混合物に、塩化チオニル（０．６６６ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。還流で２時間後、反応混合物を真空で濃縮して、単一の鏡像異性体１０２番（２ステップにわたって１７５ｍｇ、８４％）を薄色の固体として得た。LC-MS: m/z 192.3 [M+H+], 保持時間 =
0.80分; GC-MS: m/z 192 [M+H+], 保持時間 = 3.206分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.24-7.33 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 4.40 (d, J=6.9
Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (dd, J=14.8, 5.4 Hz, 1H), 3.23
(dd, J=14.8, 2.5 Hz, 1H).
【０６５５】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパン酸、塩酸塩（１０３番）の調製
【０６５６】
【化１５７】
2015502350.tif 000160
シクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ、０．１４Ｍ）中の１１番（４．０９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ジオキサン中塩化水素の４Ｎ溶液（３７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。３時間後、反応混合物を真空で濃縮し、ヘプタンと３回共沸させて、１０３番（１０００ｍｇ、３１％）をガム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92-10.06 (br s, 1H), 8.66-8.80 (br s, 1H), 3.89 (dd, J=5.2, 4.9
Hz, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 2.66 (qd, J=7.1,
4.6 Hz, 1H), 1.71-2.03 (m, 4H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H).
【０６５７】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１０７番）および２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル（カルボキシ）メチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１０８番）の調製
【０６５８】
【化１５８】
2015502350.tif 000161
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソ−１−（ペンタフルオロフェノキシ）ヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１０４番）の合成。ジクロロメタン（２０ｍＬ、０．３３Ｍ）およびピリジン（１．０６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２当量）中の３２番（４．００ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１当量）に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（２．２５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌した。
【０６５９】
ジクロロメタン（０．６ｍＬ、１Ｍ）およびピリジン（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）中の３２番（３６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含有する第２のフラスコに、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（０．２０３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を１５分間撹拌した。
【０６６０】
２つの反応混合物を合わせ、１Ｎ塩酸水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色油を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルに予め吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％酢酸エチル）によって精製して、１０４番（４．６ｇ、８３％）を、若干の不純物を含有する白色泡状物として得た。LC-MS: m/z 798.3 [M+Na+], 保持時間 =
1.23分.
【０６６１】
ステップ２．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１０５番）の合成。ジクロロメタン（６ｍＬ、０．４Ｍ）中の１０４番（２．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ未満、１当量）の混合物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１０３番（４８３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いでシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から２０％メタノール）によって精製して、１０５番（１．６７ｇ、８３％）を白色泡状物として得た。所望生成物を不純物とともに含有する画分（０．５７１ｇ）を別個に収集した。
【０６６２】
上記の反応および精製を、１０４番（２．６０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ未満、１当量）、１０３番（７５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．３Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ、２．３当量）を使用して同様の方式で繰り返して、１０５番（２．４ｇ、９２％）を黄褐色泡状物として得た。不純生成物を含有する画分（１．７ｇ）を、先の不純画分と合わせ、上述した通りに精製して、追加の１０５番（２ステップにわたって両方の反応について１．３０ｇ、定量的収率）を得た。LC-MS: m/z 779.3 [M+H+], 802.3 [M+Na+], 保持時間 = 1.05分. 
【０６６３】
ステップ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１０６番）の合成。ジクロロメタン（１５ｍＬ、０．０２Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１０５番（２２５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。５分後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアミン１０２番（７２．４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルアミン（２０３μＬ、１．１６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。２４時間後、反応混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％アセトン）によって精製して、単一の鏡像異性体１０６番（２１０ｍｇ、７６％）を透明油として得た。LC-MS: m/z 953.1 [M+H+], 保持時間 =
3.99分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル:  7.76 (d, J=7.5 Hz, 2H),
7.57-7.64 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.5, 7.4 Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 4.82-4.88
(m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.76および3.82 (2 s, 計3H), 3.30, 3.31, 3.34および3.35 (4 s, 計6H), [1.20 (d, J=7.0 Hz)および1.20 (d, J=7.0
Hz), 計3H].
【０６６４】
ステップ４Ａ．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［１−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１０７番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．００３Ｍ）およびジエチルアミン（４ｍＬ）中の１０６番（２５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、単一の鏡像異性体１０７番（１６ｍｇ、７３％）を固体として得た。LC-MS: m/z 730.8 [M+H+], 保持時間 =
2.13分; HPLC (プロトコルN): 保持時間 = 9.889分.
【０６６５】
ステップ４Ｂ．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル（カルボキシ）メチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１０８番）の合成。単一の鏡像異性体１０８番（９４．５ｍｇ、５７％）は、１０６番（１９０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）から、４０番からの４１番の合成について記述したものと同様の手順に従って合成した。LC-MS: m/z 716.8 [M+H+], 保持時間 =
2.06分; HPLC (プロトコルN): 保持時間 = 9.137分. 
【０６６６】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１１２番）の調製
【０６６７】
【化１５９】
2015502350.tif 000162
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０９番）の合成。ジクロロメタン（２１ｍＬ、０．３Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１１番（２．００ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２７０ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２分後、アミン（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ノルエフェドリン（１．０７ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸の１Ｍ水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から６０％酢酸エチル）によって精製して、１０９番（２．１８ｇ、７４％）を白色固体として提供した。LC-MS: m/z 321.3 [(M - Boc)+H+], 保持時間 = 3.14分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, 1H), 5.35
(br d, J=5 Hz, 1H), 4.45 (br dd, J=5, 5 Hz, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.30-3.39
(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.94-3.07 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 4H),
1.40 (s, 9H), 0.97-1.04 (m, 6H).
【０６６８】
ステップ２．  （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１１０番）の合成。一般的手順Ｃに従って、０℃で、１０９番（４１４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（５ｍＬ、０．２Ｍ）およびジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、６０当量）から、粗製の所望化合物を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、１１０番（１２０ｍｇ、３４％）を粘性液体として得た。LC-MS: m/z 321.1 [M+H+], 保持時間 =
0.55分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的シグナル: δ 7.90 (d, J=8.6 Hz,
1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 4.46 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.48 (dd,
J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.92-3.16 (m, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H),
1.49-1.88 (m, 4H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０６６９】
ステップ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１１１番）の合成。一般的手順Ｄに従って、３２番（１４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）、１１０番（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ、０．０８Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９６．２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（９６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）から、粗製の所望生成物を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％アセトン）によって精製して、１１１番（２２０ｍｇ、９５％）を得た。LC-MS: m/z 912.4 [M+H+], 935.4 [M+Na+], 保持時間 = 2.15分; HPLC (プロトコルB): m/z 912.5 [M+H+], 934.5 [M+Na+], 保持時間 = 10.138分 (純度>94%);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.89
(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.12-7.20
(m, 1H), [5.33 (d, J=4.7 Hz)および5.38 (d, J=4.7 Hz), 計1H], 3.15, 3.18, 3.22および3.23 (4 s, 計6H), 1.30, 1.33, 1.36および1.39 (4 s, 計6H), 0.95-1.06 (m, 6H).
【０６７０】
ステップ４．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１１２番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（５ｍＬ、０．０５Ｍ）およびジエチルアミン（５ｍＬ）中の１１１番（２１０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）によって精製して、油および固体の混合物を得た。ジエチルエーテルおよびヘプタンを添加し、混合物を真空で濃縮して、１１２番（８１ｍｇ、５１％）を白色固体として生成した。LC-MS: m/z 690.4 [M+H+], 保持時間 =
1.10分; HPLC (プロトコルA): m/z 690.5
[M+H+], 712.4 [M+Na+], 保持時間 =
7.229分 (純度> 90%); 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [7.62 (br d, J=8 Hz), 7.88 (br d, J=8
Hz), 8.07 (br d, J=9 Hz)および8.11 (br d, J=9 Hz), 計2H], 7.15-7.34 (m, 5H), [5.34 (d, J=4 Hz)および5.41
(d, J=5 Hz), 計1H], 3.18, 3.21, 3.23および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.08 (2 br s, 計3H), 1.15, 1.18, 1.21および1.25 (4 s, 計6H).
【０６７１】
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１１５）の調製。
【０６７２】
【化１６０】
2015502350.tif 000163
ステップ１．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（１１３番）の合成。窒素下、７５ｍＬのジクロロメタン中の二量体酸５番（１２．１ｇ、２３．０ｍＭ）および６７番（１１．５ｇ、２３．０ｍＭ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１０．８ｇ、２７．６ｍＭ）、続いてヒューニッヒ塩基（１２．１ｍＬ、６９．０ｍＭ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮してより小さい体積とし、酢酸エチルで溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から７０％アセトン）によって精製して、１１３番（１２．３ｇ、６２％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 855.3 [M+H+],
877.2 [M+Na+], 保持時間 = 2.32分;  HPLC (プロトコルR):  /z 855.5 [M+H+],
保持時間 = 9.596分(純度97%超).
【０６７３】
ステップ２．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（１１４番）の合成。一般的手順Ａに従って、１１３番（１２ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（６０ｍＬ、０．２４Ｍ）およびジエチルアミン（４０ｍＬ、３９０ｍＭ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から２５％メタノール）による精製の後、１１４番（５．９ｇ、６７％）白色／黄色がかった固体を合成した。LC-MS (プロトカル（Protocal）Q): m/z 633.0 [M+H+], 保持時間 = 1.19分. HPLC (プロトコルA):  /z 633.5 [M+H+],
保持時間 = 7.142分(純度98%超).
【０６７４】
ステップ３．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド−トリフルオロ酢酸塩（１１５番）の合成。１０ｍＬのジクロロメタン中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン（１６７ｍｇ、０．４９３ｍＭ）、１１４番（２６０ｍｇ、０．４１１ｍＭ）およびＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９３ｍＭ）の撹拌混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．１４ｍＬ、０．８２ｍＭ）を添加した。反応物を室温で１時間２０分撹拌した。反応物を縮小した。ＴＨＦ（９ｍＬ）を粗材料に添加し、この撹拌混合物に、３ｍＬの水に溶解した水酸化リチウム（４９．２ｍｇ、２．０６ｍＭ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、続いて中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えたアセトニトリル中５％から４５％水）による精製によって１１５番（２１８ｍｇ、６４％）白色固体。LC-MS (プロトコルQ): m/z 718.7 [M+H+],
740.6 [M+Na+], 保持時間 = 1.21分.  HPLC (プロトコルA、45℃):  m/z 718.4 [M+H+], 保持時間 = 6.903分.  1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), d 8.81-8.95 (m), 8.44-8.50 (m), 8.42 (d), 8.15 (d),
7.14-7.28 (m), 4.71-4.78 (m), 4.57-4.66 (m), 4.49-4.56 (m), 4.41-4.48 (m),
3.94-4.05 (m), 3.72-3.79 (m), 3.39-3.60 (m), 2.95-3.33 (m), 2.78-2.89 (m), 2.69
(s), 2.43-2.50 (m), 2.08-2.42 (m), 1.60-1.92 (m), 1.20-1.57 (m), 0.84-1.11 (m),
0.74-0.83 (m).
【０６７５】
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１１７番）および２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１１８番）の調製
【０６７６】
【化１６１】
2015502350.tif 000164
ステップ１．  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１１６番）の合成。１２ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（１．０２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン（４４３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてヒューニッヒ塩基（１．１２ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を縮小し、酢酸エチルで希釈した後、０．５Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、より小さい体積に低減させ、シリカ上で縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜４５％アセトン）を実施して、１１６番（１．０２ｇ、７４％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 844.3 [M+H+],
867.2 [M+Na+], 保持時間 = 2.15 分.
【０６７７】
ステップ２Ａ．  ２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１１７番）の合成。０℃の７ｍＬのジクロロメタン中の１１６番（４５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、７０当量）を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで、２０分間撹拌しながら室温に加温させた。反応物を縮小し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールで希釈した後、シリカ上に縮小した。次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜２０％メタノール）を実施して、１１７番（３９６ｍｇ、８９％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 744.5 [M+H+],
767.2 [M+Na+], 保持時間 = 1.40分; HPLC (プロトコルA、45℃):  m/z 744.5 [M+H+], 保持時間 =
7.149分 (純度>
91%).   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.73-9.14 (m), 8.66 (br d), 8.50 (d), 8.22 (d), 7.12-7.25 (m),
4.67-4.74 (m), 4.41-4.63 (m), 3.93-4.00 (m), 3.73 (dd), 3.63 (d), 3.46-3.57
(m), 3.38-3.45 (m), 3.26-3.23 (m), 3.22-3.25 (m), 3.06-3.22 (m), 2.99- 3.05
(m), 2.93-2.97 (m), 2.80-2.89 (m), 2.75-2.78 (m), 2.64- 2.67 (m), 2.46-2.50
(m), 2.27- 2.43 (m), 2.00-2.26 (m), 1.85- 1.99 (m), 1.70-1.83 (m), 1.52-1.69
(m), 1.33- 1.51(m), 1.18-1.31 (m), 0.98-1.07 (m), 0.93-0.97 (m), 0.82-0.92 (m),
0.71-0.78 (m).
【０６７８】
ステップ２Ｂ．  ２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１１８番）の合成。窒素下、４ｍＬのＴＨＦ中の１１６番（４３５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ（２４．７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を、ＬＣ−ＭＳがメチルエステルの鹸化を指示するまで室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで真空下に置いた。反応物をジクロロメタンで希釈し、窒素下に置いた。この撹拌混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ、８０当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を縮小した。残留物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から６０％アセトニトリル）によって精製して、１１８番（３９６ｍｇ、８９％）を白色固体として。LC-MS (プロトコルQ): m/z 730.2 [M+H+],
保持時間 = 1.18分; HPLC (プロトコルA、45℃):  m/z
730.5 [M+H+], 保持時間 = 7.088分 (純度> 98%).  1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 9.04-9.13 (m), 8.75-8.87
(m), 8.70 (d), 8.38 (d), 8.11(d), 7.10-7.24 (m), 4.66-4.74 (m), 4.48-4.64 (m),
4.37-4.47 (m), 3.91-3.99 (m), 3.77 (m), 3.47-3.56 (m), 3.33-3.47 (m), 3.08-3.30
(m), 2.93-3.07 (m), 2.75-2.86 (m), 2.63-2.69 (m), 2.45-2.50 (m), 2.28-2.44 (m),
2.03-2.27 (m), 1.88-2.02 (m), 1.68-1.86 (m), 1.55-1.67 (m), 1.30-1.47 (m),
1.17-1.29 (m), 0.98-1.05 (m), 0.93-0.97 (m), 0.83-0.92 (m), 0.71-0.79 (m).
【０６７９】
２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１２３番）の調製。
【０６８０】
【化１６２】
2015502350.tif 000165
ステップ１．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１１９番）の合成。窒素下、１０ｍＬのジオキサン中の１１番（２．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍＭ、１０当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、真空で濃縮し、高真空下に置いた。次いで、粗材料を３０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３で溶解した。次いで、この溶液を、３０ｍＬのＤＭＥ中の１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（２．９６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液に添加した。反応物を、ＴＬＣ（２０％メタノール／４０％酢酸エチル／４０％ヘプタン）がＢｏｃ脱保護した出発材料の消費を指示するまで、室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮してより小さい体積とし、エーテルで２回洗浄し、濃ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、次いで９０％ジクロロメタン１０％メタノールの溶液で３回抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体１１９番（３．４ｇ、定量的）とした。LC-MS (プロトコルQ): m/z 410.0 [M+H+],
保持時間 = 1.81分.
【０６８１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−フェニルアラニネート（１２０番）の合成。５０ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルＬ−フェニルアラニネート、塩酸塩（１．６７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１１９番（５．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてヒューニッヒ塩基（５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物を縮小し、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した後、シリカ上に濃縮した。次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜２５％アセトン）を実施して、１２０番（３．１４ｇ、７９％）を白黄色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 613.1 [M+H+] 保持時間 = 2.37分.
【０６８２】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（１２１番）の合成。２０ｍＬのジクロロメタン中の１２０番（２．８７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（１０ｍＬ、９５ｍＭ、２０．５当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。別（１０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、２０．５当量）のジエチルアミンを添加し、反応物を室温でもう３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いて、１２１番（１．８ｇ、定量的）黄白色油固体混合物を生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 391.1 [M+H+] 保持時間 = 1.05分.
【０６８３】
ステップ４．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１２２番）の合成。１０ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＤＭＦ中の１２１番（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、３２番（０．６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（０．７２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を室温でおよそ２１時間撹拌した。反応物を縮小し、酢酸エチルで希釈し、次いで０．５Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してより小さい体積とした後、シリカ上に濃縮した。次いで、シリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜４０％アセトン）を実施して、１２２番（０．６２ｇ、６２％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 982.3 [M+H+] 保持時間 = 2.44分.
【０６８４】
ステップ５．  ２−メチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１２３番）の合成。１５ｍＬのジクロロメタン中の１２２番（６００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ジエチルアミン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、８０当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、混合物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜４０％メタノール）によって精製して、１２３番（０．４６ｇ、９９％）を固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 760.3 [M+H+]
保持時間 = 0.83分.  1H
NMR (400 MHz, CD3OD), δ 7.14-7.30 (m),
4.70-4.78 (m), 4.56-4.64 (m), 4.05-4.19 (m), 3.87 (dd), 3.79-3.84 (m),
3.72-3.77 (m), 3.62-3.70 (m), 3.46-3.56 (m), 3.37- 3.45 (m), 3.33-3.36 (m),
3.16-3.24 (m), 3.09-3.11 (m), 2.98-3.05 (m), 2.95 (d), 2.91 (d), 2.87 (d), 2.83
(d),2.73-2.79 (m), 2.40-2.51(m), 2.29-2.39 (m), 2.16-2.28 (m), 2.04-2.15 (m),
2.01 (s), 1.73-1.96 (m), 1.50-1.68 (m), 1.47-1.49 (m), 1.46 (s), 1.43 (s), 1.38
(s), 1.35 (d), 1.23-1.32 (m), 1.17-1.22 (m), 1.15 (d), 1.04-1.11 (m), 0.94-
1.03 (m), 0.82-0.91 (m).
【０６８５】
メチルＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−｛［Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル］ピロリジン−２−イル｝−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−フェニルアラニネート（１２６番）の調製。
【０６８６】
【化１６３】
2015502350.tif 000166
ステップ１．  ３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（１２４番）の合成。１０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３中の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸塩酸塩（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１０ｍＬのＤＭＥ中の１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮してより小さい体積とし、次いでエーテルで２回洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２未満に酸性化し、次いで１０％メタノール９０％ジクロロメタン溶液で３回抽出した。有機物を合わせた後、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１２４番（２．２ｇ、９８％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 362.0 [M+Na+]
保持時間 = 0.89分. 
【０６８７】
ステップ２．  メチルＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−｛［Ｎ−（３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル］ピロリジン−２−イル｝−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−フェニルアラニネート（１２５番）の合成。２ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１２４番（１０７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。反応物を濃縮してより小さい体積とし、１０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで２回、５ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。有機物を真空で濃縮し、粗材料をジクロロメタンに溶かした。沈殿物を濾過した。有機層を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜５０％アセトン）によって精製して、１２５番（２３５ｍｇ、７８％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 954.2 [M+H+] 保持時間 = 2.28分.
【０６８８】
ステップ３．  メチルＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛（２Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−｛［Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノイル）−Ｌ−バリル］（メチル）アミノ｝−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル］ピロリジン−２−イル｝−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−フェニルアラニネート（１２６番）の合成。２ｍＬのＴＨＦ中の１２５番（２３５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、（１ｍＬ、１０ｍＭ、４０．６当量）のジエチルアミンを添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３０％メタノール）によって精製して、１２６番（１０１ｍｇ、５６％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 732.2 [M+H+] 保持時間 = 1.32分.  1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), δ 8.51 (dd), 8.28 (d), 7.15-7.29
(m), 5.77 (s), 4.55-4.77 (m), 4.44-4.54 (m), 3.94-4.10 (m), 3.73-3.79 (m), 3.66
(d), 3.49-3.60 (m), 3.40-3.48 (m), 3.10-3.36 (m), 3.00-3.09 (m), 2.83-2.98 (m),
2.57-2.77 (m), 2.19- 2.46 (m), 1.87- 2.14 (m), 1.61- 1.86 (m), 1.36-1.55 (m),
1.23-1.36 (m), 1.12-1.22 (m), 0.97-1.11 (m), 0.82-0.96 (m), 0.73-0.81 (m).
【０６８９】
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３０番）の調製。
【０６９０】
【化１６４】
2015502350.tif 000167
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１２７番）の合成。窒素下、６番（４．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン（３．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）ならびに撹拌子を含有する丸底フラスコに、５０ｍＬのジクロロメタン、続いてＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヒューニッヒ塩基（５．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。反応物をより小さい体積に低減させ、酢酸エチルに溶かした後、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカ上に縮小した。残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜３０％アセトン）によって精製して、１２７番（４．２ｇ、７８％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 680.2 [M+H+] 保持時間 = 2.52分. 
【０６９１】
ステップ２．  合成Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１２８番）。窒素下、２１ｍＬのジクロロメタン中の１２７番（４．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、１０当量）のＴＦＡを添加した。反応物を室温で約４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ヘプタンと１回共沸させ、次いで高真空下において、１２８番を黄色がかった白色固体（３．８ｇ、定量的）として得した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 624.2 [M+H+] 保持時間 = 2.01 分. 
【０６９２】
ステップ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１２９番）の合成。２０のジクロロメタンおよび２ｍＬのＤＭＦ中の１２８番（１．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１２１番（２．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いでヒューニッヒ塩基（２．２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を室温で約２時間撹拌した。反応物を縮小し、酢酸エチルで希釈した後、０．５Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでシリカ上に縮小した。残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜５０％アセトン）によって精製して、１２９番（１．９ｇ、６２％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 996.3 [M+H+]
保持時間 =2.53分.
【０６９３】
ステップ４．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３０番）の合成。１５ｍＬのジクロロメタン中の１２９番（８２３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、５０当量）を添加した。反応物を室温で約１４時間半撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ヘプタンと１回共沸させた。残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールで希釈した後、シリカ上に縮小した。残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜２０％メタノール）によって精製して、１３０番（５１８ｍｇ、８１％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 774.3 [M+H+]
保持時間 =1.48分.  HPLC (プロトコルA、25℃):  m/z
774.5 [M+H+], 保持時間 = 7.733分 (純度> 98%).  1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 8.36 (d). 8.14(d), 7.81
(t), 7.14-7.25 (m), 7.01-7.07 (m), 4.87-4.94 (m), 4.78-4.85 (m,), 4.67-4.76
(m), 4.46-4.65 (m), 4.29-4.40 (m), 3.93-4.03 (m), 3.70- 3.81(m), 3.49- 3.60
(m), 3.38-3.47 (m), 3.29- 3.36 (m), 3.15-3.28 (m), 2.98-3.13 (m), 2.94 (br s),
2.74-2.89 (m), 2.64-2.69 (m), 2.18-2.45 (m), 2.02-2.14 (m), 1.90-2.01 (m),
1.62-1.87 (m), 1.40-1.55 (m), 1.37 (d), 1.20-1.33 (m), 1.16(d), 1.01-1.10(m),
0.90-0.98 (m), 0.82 -0.89 (m), 0.69-0.79 (m).
【０６９４】
２−メチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１３１番）の調製。
【０６９５】
【化１６５】
2015502350.tif 000168
ステップ１．  ２−メチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩（１３１番）の合成。４ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（１６４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｄ−プロリン（７１．３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてヒューニッヒ塩基（０．１８０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を室温で約３０分間撹拌した。反応物を縮小した。反応物を３．５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、窒素下に置いた。この撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、７６当量）を添加した。反応物を室温で約１時間撹拌した。反応物を縮小し、高真空下に置いた。（方法Ｊ＊）による精製により、１３１番（１１９ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。HPLC (プロトコルA、45℃):  m/z 744.5 [M+H+], 保持時間 =
7.342分 (純度> 98%).  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.08-9.18 (m),
8.79-8.89 (m), 8.76 (t), 8.54 (d), 8.29 (d), 7.14-7.31 (m), 4.70-4.79 (m),
4.57- 4.66 (m), 4.45-4.55 (m), 3.96- 4.04 (m), 3.74- 3.80, 3.66 (d), 3.48-3.61
(m), 3.40-3.48 (m), 3.09- 3.34 (m), 3.00-3.09 (m), 2.95-3.00 (m), 2.83- 2.93
(m), 2.36- 2.53 (m), 2.21-2.35 (m), 2.10-2.19 (m), 1.99-2.10 (m), 1.61-1.09
(m), 1.36-1.53(m), 1.21-1.35 (m), 1.02- 1.10 (m), 0.94- 1.0 (m), 0.86- 0.93
(m), 0.73- 0.82 (m).
【０６９６】
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１３４番）の調製。
【０６９７】
【化１６６】
2015502350.tif 000169
ステップ１．  Ｎ〜２〜−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３２番）の合成。＠５番（１．１４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するフラスコに、１０ｍＬのジクロロメタン、続いてヒューニッヒ塩基（１．１５ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）および１１０番（０．７７６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗材料を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、２５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで２回、２５ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。有機物を真空で濃縮し、３０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、得られた沈殿物を濾過除去した。有機物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜５０％アセトン）によって精製して、１３２番（１．３３ｇ、８１％）を固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 849.2 [M+Na+]
保持時間 =2.19分. 
【０６９８】
ステップ２．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３３番）の合成。１０ｍＬのＴＨＦ中の１３２番（１．３３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（５ｍＬ、５０ｍＭ、３１．３当量）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３０％メタノール）によって精製して、１３３番（４１８ｍｇ、４３％）を白色固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 605.2 [M+H+]
保持時間 =1.48分. 
【０６９９】
ステップ３．  ２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１３４番）の合成。ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１．２当量）、１３３番（２０１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン（９１．３ｍｇ、０．３９８ｍＭ、１．２当量）を、窒素下、撹拌子を含有する丸底フラスコ中で合わせた。５ｍＬのジクロロメタン、続いてヒューニッヒ塩基（０．２３１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応物を室温で約１５時間撹拌した。次いで、反応物を真空で濃縮し、高真空下に置いた。次いで、残留物に、４ｍＬのジオキサン、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、５０当量）を添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を真空で濃縮し、残留物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から９０％アセトニトリル）によって精製して、１３４番（２３７ｍｇ、８６％）を白色固体として。LC-MS (プロトコルQ): m/z 716.3 [M+H+],
保持時間 = 1.16分; HPLC (プロトコルA、45℃):  /z
716.5 [M+H+], 保持時間 = 6.930分 (純度> 98%).  1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), 9.12-9.21(m), 8.79-8.90 (m), 8.70-8.78 (m), 7.95 (d),
7.64 (d), 7.25-7.36 (m), 7.16- 7.23 (m), 4.74- 4.80 (m), 4.61- 4.69 (m), 4.41-
4.59 (m), 3.91- 4.06 (m), 3.78 (dd), 3.54- 3.64 (m), 3.45- 3.51 (m), 3.17- 3.36
(m), 3.02- 3.15 (m), 3.00 (br s), 2.40-2.48 (m), 2.24- 2.35 (m), 1.91- 2.21
(m),. 1.68- 1.90 (m), 1.61-1.68 (m), 1.48- 1.59 (m), 1.22- 1.35 (m), 0.97- 1.09
(m), 0.84- 0.97 (m), 0.74-0.83 (m).
【０７００】
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４０番）、Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４１番）、Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４２番）、Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４３番）、およびＮ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４４番）の調製。
【０７０１】
【化１６７】
2015502350.tif 000170
ステップ１．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソ−１−（ペンタフルオロフェノキシ）ヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３５番）の合成。５０ｍＬのジクロロメタン中の１２８番（４．１８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ペンタフルオロフェニル３，３，３−トリフルオロプロパノエート（２．４４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてピリジン（１．６１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜７０％アセトン）によって精製して、１３５番（５．２ｇ、９８％）を白色泡状物として生成した。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 812.1 [M+Na+]
保持時間 =1.24分. 
【０７０２】
ステップ２．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３６番）の合成。１０ｍＬのジオキサン中のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、３．７当量）の撹拌溶液に、１１番（２．３１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、黄色ガム状物を生成した。先の残留物に、３０ｍＬのジクロロメタン中の１３５番（５．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、続いてヒューニッヒ塩基（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈した後、１％ＨＣｌ水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル、続いて９３％酢酸エチル６．６％メタノールおよび０．４％酢酸）によって精製して、１３６番（４．８７ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ1):  m/z 793.3 [M+H+]
保持時間 =1.07分. 
【０７０３】
ステップ３．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（ペンタフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３７番）の合成。３０ｍＬのジクロロメタン中の１３６番（２．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ペンタフルオロフェニル３，３，３−トリフルオロプロパノエート（１．３ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてピリジン（０．８５ｍＬ、１０．６ｍＭ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜７０％アセトン）によって精製して、１３７番（３．１ｇ、９２％）を白色粉末として生成した。LC-MS (プロトコルQ1):  m/z 959.2 [M+H+]
保持時間 =1.28分. 
【０７０４】
ステップ４．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３８番）の合成。４ｍＬのＤＭＦ中の１３７番（４９３ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｌ−フェニルアラニン（８４．９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてヒューニッヒ塩基（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、１３８番（２００ｍｇ、４１％）を白色泡状物として生成した。LC-MS (プロトコルQ1):  m/z 940.3 [M+H+]
保持時間 =1.08分.  
【０７０５】
ステップ５．  Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−１−（ペンタフルオロフェノキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１３９番）の合成。５ｍＬのジクロロメタン中の１３８番（２００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ペンタフルオロフェニル３，３，３−トリフルオロプロパノエート（１２６ｍｇ、０．４２６ｍＭ、２．０当量）、続いてピリジン（０．０５１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、１３９番（１７４ｍｇ、７４％）を黄色油として生成した。LC-MS (プロトコルQ1):  m/z 1128 [M+Na+]
保持時間 =1.23分. 
【０７０６】
ステップ６Ａ．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４０番）の合成。１ｍＬのＴＨＦ中の１３９番（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を縮小し、ｄｍｓｏで希釈し、精製（方法Ｊ＊）に供した。画分を収集し、真空で濃縮して、１４０番（４．０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 731.2 [M+H+],
保持時間 = 0.70分.   1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.30-7.41 (m),
4.71-4.78 (m), 4.58-4.69 (m), 4.04-4.15 (m), 3.86-3.98 (m), 3.73-3.78 (m),
3.61-3.70 (m), 3.50-3.58 (m), 3.32-3.47 (m), 3.23-3.26 (m), 3.17-3.22 (m),
3.07-3.15 (m), 2.95-2.98 (m), 2.76-2.91 (m), 2.68-2.75 (m), 2.63-2.66 (m),
2.43-2.51 (m), 2.22-2.28 (m), 1.99-2.11 (m), 1.74-1.96 (m), 1.21-1.31 (m),
1.17-1.20 (m), 0.92-1.10 (m), 0.79-0.89 (m).
【０７０７】
ステップ６Ｂ．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジル−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４１番）の合成。１４０番と同じ手順に準じ、１３９番（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アンモニア溶液（メタノール中７Ｍ、０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１０当量）および精製（方法Ｊ＊）を使用して、１４１番（３．０ｍｇ、２０％）を白色固体として取得した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 717.2 [M+H+],
保持時間 = 0.79分.  1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.22-7.30 (m),
7.14-7.21 (m), 4.57-4.4.80 (m), 4.02-4.17 (m), 3.92-3.98 (m), 3.84-3.91 (m),
3.32-3.74 (m), 3.17-3.27 (m), 3.06-3.14 (m), 2.77-3.05 (m), 2.65 (s), 2.43-2.51
(m), 2.21-2.26 (m), 1.98-2.13 (m), 1.70-1.94 (m), 1.32-1.69 (m), 1.16-1.31 (m),
0.89-1.13 (m), 0.80-0.88 (m).
【０７０８】
ステップ６Ｃ．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４２番）の合成。１４０番と同じ手順に準じ、１３９番（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）ｎ−プロピルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１０当量）および精製（方法Ｊ＊）を使用して、１４２番（３．０ｍｇ、２０％）を白色固体として取得した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 759.2 [M+H+],
保持時間 = 0.74分.   1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.15-7.29 (m),
4.71-4.79 (m), 4.52-4.68 (m), 4.04-4.17 (m), 3.87-3.99 (m), 3.73-3.99 (m),
3.73-3.79 (m), 3.50-3.70 (m), 3.34-3.49 (m), 3.06-3.23 (m), 2.79-2.99 (m),
2.44-2.50 (m), 2.28-2.43 (m), 2.22-2.27 (m), 1.75-2.10 (m), 1.34-1.61 (m),
1.16-1.29 (m), 0.92-1.10 (m), 0.77-0.89 (m).
【０７０９】
ステップ６Ｄ．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４３番）の合成。１４０番と同じ手順に準じ、１３９番（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）ジエチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１０当量）および精製（方法Ｊ＊）を使用して、１４３番（４．０ｍｇ、３０％）を白色固体として取得した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 773.3 [M+H+],
保持時間 = 0.77分.  1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.16-7.33 (m),
5.10-5.17 (m), 4.96-5.07 (m), 4.68-4.75 (m), 4.60-4.65 (m), 3.61-4.23 (m),
3.35-3.67 (m), 3.16-3.26 (m), 2.99-3.15 (m), 2.78-2.94 (m), 2.30-2.52 (m),
2.19-2.28 (m), 1.73-2.13 (m), 1.83-1.45 (m), 1.19-1.31 (m), 0.92-1.18 (m),
0.80-0.89 (m).
【０７１０】
ステップ６Ｅ．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩１４４番の合成。１４０番と同じ手順に準じ、１３９番（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）ｔｅｒｔ−ブチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１０当量）および精製（方法Ｊ＊）を使用して、１４４番（３．４ｍｇ、２４％）を白色固体として取得した。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 773.3 [M+H+],
保持時間 = 0.74分.   1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.21 (d),
8.03-7.98 (m), 7.92 (d), 7.81-7.62 (m), 7.46-7.16 (m), 4.83-4.69 (m), 4.68-4.56
(m), 4.21-4.07 (m), 3.92-3.86 (m), 3.83-3.80 (m), 3.74-3.65 (m), 3.60-3.48 (m),
3.47-3.36 (m), 3.28-3.13 (m), 3.11-3.01 (m), 2.96-2.82 (m), 2.69-2.62 (m),
2.54-2.43 (m), 2.38-2.12 (m), 2.00-1.76 (m), 1.69-1.161 (m), 1.60-1.53 (m),
1.52-0.98 (m), 0.94-0.86 (m).
【０７１１】
Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４５番）の調製。
【０７１２】
【化１６８】
2015502350.tif 000171
ステップ１．  Ｎ，２−ジメチルアラニル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１４５番）の合成。３ｍＬのＤＭＦ中の１３７番（３００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（５４．８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてヒューニッヒ塩基（０．１６４ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ中ピペリジン２０％溶液（１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。精製（方法Ｊ＊）、続いて適切な試験管を濃縮することにより、１４５番（１９０ｍｇ、７４％）を白色粉末として生成した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 704.3 [M+H+],
保持時間 = 0.67分.   1H
NMR (400 MHz, CD3OD), δ 7.97 (d), 7.73 (d),
7.37-7.41 (m), 7.27-7.36 (m), 7.19-7.25 (m), 4.70- 4.75 (m), 4.58-4.63 (m),
4.49-4.54 (m), 4.14-4.30 (m), 4.04-4.11 (m), 3.87 (dd), 3.63-3.77 (m),
3.51-3.58 (m), 3.46-3.49 (m), 3.38- 3.43 (m), 3.25-3.37 (m), 3.15- 3.23 (m),
3.11- 3.14 (m), 3.01- 3.02 (m), 2.59-2.64 (m), 2.52-2.55 (m), 2.44-2.52 (m),
2.41-2.43 (m), 2.07-2.26 (m), 1.73-2.0 (m), 1.65- 1.73 (m), 1.59- 1.65 (m),
1.51-1.59 (m), 1.32- 1.46 (m), 1.23- 1.26 (m), 1.08-1.21 (m), 0.94- 1.07 (m),
0.83-0.92 (m).
【０７１３】
３−メチル−Ｄ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４６番）、３−メチル−Ｌ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４７番）、Ｌ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４８番）、およびＤ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４９番）の調製。
【０７１４】
【化１６９】
2015502350.tif 000172
ステップ１Ａ．  ３−メチル−Ｄ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４６番）の合成。２ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（２２５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｄ−イソバリン（１２６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。ヒューニッヒ塩基（０．１８８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルに溶かした後、１Ｍ  ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。有機溶媒をｇｅｎｅｖａｃ内で除去した。ＴＨＦ（４ｍＬ）、続いてジエチルアミン（２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、５３．４当量）を添加した。反応物を約１２時間撹拌した。反応物をｇｅｎｅｖａｃを使用して濃縮し、続いてシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３０％メタノール）により、１４６番（１８３ｍｇ、６９％）を固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 746.4 [M+H+]
保持時間 =1.37分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.55 (d), 8.26-
8.36 (m), 7.88-8.03 (m), 7.81 (d), 7.41-7.53 (m), 7.13-7.30 (m), 7.01 (s),
4.71-4.79 (m), 4.44-4.70 (m), 3.96-4.04 (m), 3.70-3.80 (m), 3.62-3.69 (m),
3.40-3.61 (m), 2.76-3.35 (m), 2.67-2.71 (m), 2.56-2.58 (m), 2.06-2.46 (m),
1.61-1.90 (m), 1.14-1.54 (m), 0.72-1.12 (m).
【０７１５】
ステップ１Ｂ．  ３−メチル−Ｌ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４７番）の合成。２ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（２２４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−イソバリン（１２５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。ヒューニッヒ塩基（０．１８７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルに溶かした後、１Ｍ  ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。有機溶媒をｇｅｎｅｖａｃ内で除去した。ＴＨＦ（４ｍＬ）、続いてジエチルアミン（２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、５３．７当量）を添加した。反応物を約１２時間撹拌した。反応物をｇｅｎｅｖａｃを使用して濃縮し、続いてシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３０％メタノール）により、１４７番（２１６ｍｇ、８２％）を固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 746.6 [M+H+]
保持時間 =1.29分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.56 (m),
8.31-8.39 (m), 8.50 (d), 8.30 (br d), 7.87-8.01 (m), 7.80 (d), 7.40-7.53 (m),
7.14-7.30 (m), 4.45-4.78 (m), 3.94-4.04 (m), 3.70-3.79 (m), 3.61-3.69 (m),
3.42-3.59 (m), 2.97-3.37 (m), 2.80-2.92 (m), 2.32-2.49 (m), 2.05-2.30 (m),
1.61-1.89 (m), 1.37-1.56 (m), 1.14-1.135 (m), 0.70-1.11 (m).
【０７１６】
ステップ１Ｃ．  Ｌ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４８番）の合成。２ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（４４７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−イソバリン（２４０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。ヒューニッヒ塩基（０．３７３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルに溶かした後、１Ｍ  ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。有機溶媒をｇｅｎｅｖａｃ内で除去した。ＴＨＦ（４ｍＬ）、続いてジエチルアミン（２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、２６．９当量）を添加した。反応物を約１２時間撹拌した。反応物をｇｅｎｅｖａｃを使用して濃縮し、続いてシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３０％メタノール）により、１４８番（１８２ｍｇ、３５％）を固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ1):  m/z 732.3 [M+H+]
保持時間 =0.71分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.56 (d),
8.46-8.52 (m), 8.30 (d), 8.02-8.15 (m), 7.98 (d), 7.80 (d), 7.40-7.53 (m),
7.15-7.30 (m), 4.70-4.80 (m), 4.44-4.69 (m), 3.96-4.05 (m), 3.70-3.79 (m),
3.62-3.69 (m), 3.41-3.59 (m), 2.99-3.35 (m), 2.31-2.95 (m), 2.67-2.71 (m),
2.55-2.59 (m), 2.32-2.48 (m), 2.20-2.31 (m), 1.97-2.19 (m), 1.61-1.88 (m),
1.37-1.56 (m), 1.20-1.34 (m), 1.14-1.19 (m), 1.02-1.11 (m), 0.97-1.01 (m),
0.86-0.96 (m), 0.71-0.83 (m).
【０７１７】
ステップ１Ｄ．  Ｄ−イソバリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１４９番）の合成。２ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（４４７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−イソバリン（２４０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。ヒューニッヒ塩基（０．３７３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１２時間室温で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルに溶かした後、１Ｍ  ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。有機溶媒をｇｅｎｅｖａｃ内で除去した。ＴＨＦ（４ｍＬ）、続いてジエチルアミン（２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、２６．９当量）を添加した。反応物を約１２時間撹拌した。反応物をｇｅｎｅｖａｃを使用して濃縮し、続いてシリカクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜３０％メタノール）により、１４９番（１５４ｍｇ、３０％）を固体として生成した。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 732.0 [M+H+]
保持時間 =1.24分.  1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.55 (d),
8.38-8.46 (m), 8.29 (d), 8.03-8.14 (m), 7.97 (d), 7.81 (d), 7.40-7.53 (m),
7.14-7.28 (m), 7.02 (s), 4.71-4.79 (m), 4.43-4.69 (m), 3.96-4.05 (m), 3.71-3.80
(m), 3.62-3.70 (m), 3.49-3.60 (m), 3.40-3.48 (m), 3.15-3.34 (m), 3.10-3.14 (m),
3.01-3.09 (m), 2.94-3.00 (m), 2.83-2.93 (m), 2.65-2.71 (m), 2.55-2.59 (m),
2.32-2.48 (m), 2.04-2.31 (m), 1.61-1.89 (m), 1.37-1.52 (m), 1.21-1.35 (m),
1.15-1.20 (m), 1.02-1.10 (m), 0.75-1.01 (m).
【０７１８】
１，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１５１番）の調製。
【０７１９】
【化１７０】
2015502350.tif 000173
ステップ１．  １，２−ジメチル−Ｌ−プロリン（１５０番）の合成。２−メチル−Ｌ−プロリン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４０ｍＬのメタノール、水中ホルムアルデヒド３７ｗｔ．％（２．１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１０当量）および炭素上パラジウム１０ｗｔ．％（３１３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、０．３８当量）を含有するｐａｒｒフラスコをｐａｒｒシェーカーに載せ、４０ｐｓｉの水素下で約１２時間振とうさせた。水素を除去し、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、これを５０％メタノール５０％ジクロロメタンの溶液ですすいだ。残留物を真空で濃縮して、１５０番（１．１ｇ、１００％）を黒色がかった白色固体として得した。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 144.0 [M+H+]
保持時間 =0.17分.
【０７２０】
ステップ２．  １，２−ジメチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１５１番）の合成。５ｍＬのジクロロメタン中の、１１４番（１２５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１５０番（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、４．１当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。ＴＨＦ（６ｍＬ）を粗材料に添加した。この撹拌混合物に、２ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から４０％アセトニトリル）によって精製して、１５１番（１４７ｍｇ、６９％）を白色固体として。LC-MS (プロトコルQ): m/z 744.3 [M+H+],
保持時間 = 1.19分; HPLC (プロトコルA、45℃):  m/z
744.4 [M+H+], 保持時間 = 6.631分 (純度> 98%).  1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 9.57-9.71 (m), 8.75 (d),
8.42 (d), 8.15 (d), 7.14-7.29 (m), 4.70-4.79 (m), 4.40-4.68 (m), 3.95-4.03 (m),
3.73-3.80 (m), 3.37-3.61 (m), 2.97-3.31 (m), 2.79-2.88 (m), 2.66-2.76 (m),
2.54-2.58 (m), 2.31-2.43 (m), 1.94-2.29 (m), 1.57-1.91 (m), 1.21-1.52 (m), 0.85-1.10
(m), 0.74-0.82 (m)
【０７２１】
１，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１５３番）の調製。
【０７２２】
【化１７１】
2015502350.tif 000174
ステップ１．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリン（１５２番）の合成。２−メチル−Ｄ−プロリン（４３２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、水中ホルムアルデヒド３７ｗｔ．％（１．０ｍＬ、３７ｍＭ、１１当量）、３．５ｍＬのメタノールおよび１ｍＬの水を含有するｐａｒｒフラスコに、炭素上パラジウム１０ｗｔ．％（１０８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、０．３０４当量）を添加した。フラスコをｐａｒｒシェーカーに載せ、３０ｐｓｉの水素下で約４８時間振とうさせた。水素を除去し、反応物をセライトのパッドに通して洗浄し、その後これをメタノールで洗浄した。有機物を真空で濃縮し、次いでトルエンと共沸させて、１５２番（５１７ｍｇ、１００％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ [3.61-3.56 (m, 1H),
3.07-2.96 (m, 1H), 2.68 (br s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H),
1.87-1.73 (m, 1H), 1.40 (br s, 3H)].
【０７２３】
ステップ２．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１５３番）の合成。１０ｍＬのジクロロメタン中の１１４番（２４０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１５２番（７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．２７ｍＬ、４．１ｍＭ、４．１当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。ＴＨＦ（６ｍＬ）を粗材料に添加した。この撹拌混合物に、２ｍＬの水に溶解したＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中５％から４０％アセトニトリル）によって精製して、１５３番（２２０ｍｇ、７８％）を白色固体として。LC-MS (プロトコルQ): m/z 744.8 [M+H+],
保持時間 = 1.16分; HPLC (プロトコルA、45℃):  /z
744.4 [M+H+], 保持時間 = 6.713分 (純度> 98%).  1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 9.72-9.85 (m), 8.65 (t),
8.41 (d), 8.14 (d), 7.14-7.28 (m), 4.69-4.79 (m), 4.38-4.53 (m), 3.95-4.04 (m),
3.73-3.79 (m), 3.37-3.62 (m), 3.13-3.33 (m), 2.95-3.10 (m), 2.79-2.89 (m),
2.67-2.75 (m), 2.00-2.46 (m), 1.61-1.90 (m), 1.22-1.54 (m), 1.02-1.09 (m),
0.95-1.01 (m), 0.85-0.94 (m), 0.75-0.83 (m)
【０７２４】
Ｎ〜２〜−［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１５４番）の調製。
【０７２５】
【化１７２】
2015502350.tif 000175
ステップ１．  Ｎ〜２〜−［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−４−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１５４番）の合成。５０番（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１ｍＬのジクロロメタンを含有するバイアルに、２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパン酸（３６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてヒューニッヒ塩基（０．０８０ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルに溶かした後、１Ｍ  ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。反応物を真空で濃縮した。ジオキサン（１ｍｌ）、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２６当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。粗材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から１００％アセトニトリル）によって精製して、１５４番（５５．８ｍｇ、４１％）を固体として得した。LC-MS (プロトコルQ): m/z 771.8 [M+H+]. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.70
(d), 8.45 (d), 7.90-8.15 (m), 7.82 (d), 7.75 (d), 7.55 (dd), 7.40 (dd),
6.90-7.10 (m), 5.10-5.30 (m), 4.45-4.55 (b), 4.30-4.45 (m), 4.20-4.30 (m),
3.75-3.90 (m), 3.50-3.60 (m), 3.15-3.40 (m), 3.05-3.15 (m), 2.85-3.05 (m),
2.60-2.85 (m), 2.25-2.40 (m), 1.80-2.25 (m), 1.70-1.80 (m), 1.20-1.60 (m),
0.80-1.10 (m), 0.05-0.80 (m).
【０７２６】
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパノイル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１５５番）の調製。
【０７２７】
【化１７３】
2015502350.tif 000176
ステップ１．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパノイル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１５５番）の合成。１１４番（９６．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１ｍＬのジクロロメタンを含有するバイアルに、２，２−ジメチル−３−（メチルアミノ）プロパン酸（３６．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてヒューニッヒ塩基（０．０８０ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルに溶かした後、１Ｍ  ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントした。反応物を真空で濃縮した。ジオキサン（１ｍｌ）、続いてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２６当量）を添加した。反応物を室温で約１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。粗材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中１０％から１００％アセトニトリル）によって精製して、１５５番（２２．２ｍｇ、１７％）を得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.55 (d), 8.22 (d), 8.15-8.35 (m), 7.90-8.05 (m) 7.10-7.25 (m)
4.70-4.80 (m), 4.55-4.65 (m), 4.45-4.52 (m), 3.93-4.00 (m), 3.72-3.78 (m),
3.60-3.70 (m), 3.50-3.60 (m), 3.40-3.50 (m), 2.80-3.30 (m), 2.45-2.60 (m),
2.00-2.45 (m), 1.60-1.80 (m), 1.35-1.50 (m), 1.10-1.35 (m).
【０７２８】
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１５８番）およびメチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１５９番）の調製
【０７２９】
【化１７４】
2015502350.tif 000177
ステップ１．  （（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１５６番）および（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１５７番）の合成。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ；溶離液：９０：１０  二酸化炭素／エタノール；流速：６５ｇ／分；によって分離して、対応する鏡像異性体を得た。第１の溶離ピーク（保持時間＝１．５７分）を単離して、１５６番をガム状物（１４０ｍｇ、２８％）として得た（Ｓ鏡像異性体として適宜指定される立体化学）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.90 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.67-1.77
(m, 3H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)旋光度: [α]D25 -21.7° (c 0.40, クロロホルム). 第２の溶離ピーク（保持時間＝２．２２分）を単離して、１５７番を油（２５５ｍｇ、５１％）として得た（Ｒ鏡像異性体として適宜指定される立体化学）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.90 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.67-1.77
(m, 3H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).旋光度: [α]D25 +30.2° (クロロホルム).
【０７３０】
ステップ２Ａ．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌバリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１５８番）の合成。ジクロロメタン（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）中の１５６番（８．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（１６．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、１１４番（２３．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２．５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（１．５ｍＬ）を添加した。相分離器カートリッジを使用して層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２．５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）による精製により、１５８番（１０．６ｍｇ、４９％）を得た。HPLC (プロトコルT):  m/z 758.4 [M+H+],
保持時間 = 2.53分 (純度>99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.74-8.90 (m), 8.49-8.55(m), 8.24 (d), 8.08-8.12 (m), 7.94-8.01
(m), 7.14-7.26 (m), 4.71-4.77 (m), 4.57-4.68 (m), 4.44-4.55(m), 3.94-4.0 (m),
3.73-3.78 (m), 3.40-3.72 (m), 3.16-3.32 (m), 2.98-3.16 (m), 2.82-2.92 (m),
2.47-2.56 (m), 2.38-2.44 (m), 2.20-2.37 (m), 2.08-2.19 (m) 1.74-1.88 (m),
1.61-1.73 (m), 1.52-1.59 (m), 1.22-1.52 (m), 1.05 (dd), 0.94-1.00 (m),
0.85-0.93 (m), 0.74-0.79 (m).
【０７３１】
ステップ２Ｂ．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１５９番）の合成。ジクロロメタン（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）中の１５７番（７．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（１４．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、１１４番（２２．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から８０％アセトン）による残留物の精製により、白色固体を得、これをジオキサン（０．２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、追加のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）による精製により、１５９番（６．６ｍｇ、３３％）を得た。HPLC (プロトコルT):  m/z 758.4 [M+H+],
保持時間 = 2.46分 (純度= 89%).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.86-8.95 (m), 8.75-8.84(m), 8.48-8.54 (m), 8.33-8.45 (m),
8.22-8.27 (m), 8.17-8.19 (m), 7.99-8.12 (m), 7.83-7.91 (m), 7.13-7.29 (m),
7.04-7.08 (m), 4.69-4.76 (m), 4.55-4.66 (m), 4.45-4.53 (m), 3.96-4.01 (m),
3.41-3.78 (m), 3.28-3.33 (m), 3.24-3.27 (m), 3.16-3.23 (m), 3.11-3.15 (m),
3.02-3.10 (m), 2.93-3.02 (m), 2.91-2.93 (m), 2.84-2.91 (m), 2.76-2.82 (m),
2.69-2.71(m), 2.60-2.63 (m), 2.53-2.55 (m), 2.47-2.53 (m), 2.40-2.46 (m),
2.30-2.38 (m), 2.20-2.30 (m), 2.06-2.17 (m), 1.75-1.87 (m), 1.52-1.74 (m),
1.35-1.51 (m), 1.14-1.34 (m), 1.01-1.08 (m), 0.92-1.0 (m), 0.85-0.94 (m),
0.74-0.82 (m).
【０７３２】
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩（１６２番）およびＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩（１６３番）の調製。
【０７３３】
【化１７５】
2015502350.tif 000178
ステップ１Ａ．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（１６０番）の合成。ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１５６番（１０６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、１１４番（２７６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から８０％アセトン）による残留物の精製により、１６０番（１４５ｍｇ、３９％）を得た。LC-MS (プロトコルQ1):  m/z 858.8 [M+H+],
保持時間 = 1.12分.
【０７３４】
ステップ１Ｂ．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（１６１番）の合成。ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１５７番（１０９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、１１４番（２８４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から１００％アセトン）による残留物の精製により、１６１番（１８５ｍｇ、４８％）を得た。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 858.3 [M+H+],
保持時間 = 2.25分.
【０７３５】
ステップ２Ａ．  Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩（１６２番）の合成。テトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）中の１６０番（１４５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．７５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、真空で蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、真空で濃縮し、中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中０％から１００％アセトニトリル）によって精製して、表題化合物１６２番（１４５ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。HPLC (プロトコルU):  m/z 744.5 [M+H+], 保持時間 = 7.121分 (純度= 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ
8.76-8.96 (m), 8.52-8.58 (m), 8.38-8.43 (m), 8.11- 8.16 (m), 7.27-7.30 (m),
7.12-7.27 (m), 7.01-7.05 (m), 4.71-4.79 (m), 4.48-4.67 (m), 4.39-4.47 (m),
3.79-4.22 (m), 3.71-3.78 (m), 3.38-3.57 (m), 3.22-3.30 (m), 3.14-3.23 (m),
3.07-3.13 (m), 2.96-3.06 (m), 2.76-2.87 (m), 2.66-2.68 (m), 2.47-2.57 (m),
2.42-2.44 (m), 2.06-2.40 (m), 1.73-1.89 (m), 1.51-1.72 (m), 1.36-1.49 (m),
1.20-1.35 (m), 1.00-1.09 (m), 0.95-0.99 (m), 0.83-0.94 (m), 0.73-0.80 (m).
【０７３６】
ステップ２Ｂ．  Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｎ−｛［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩（１６３番）の合成。化合物１６１番（１８５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）を、１６２番の調製について記述した手順を使用して、粗製の表題化合物１６３番に変換した。粗材料を中圧逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：各相において０．０２％ＴＦＡを加えた水中０％から８５％アセトニトリル）によって精製して、１６３番（１２７ｍｇ、６８％）を白色固体として得した。HPLC (プロトコルU):  m/z 744.5 [M+H+], 保持時間 = 7.077分 (純度= 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ
8.79-8.99 (m), 8.36-8.49 (m), 8.12-8.17 (m), 7.31-7.34 (m), 7.11-7.27 (m),
7.05-7.09 (m), 4.71-4.77 (m), 4.54-4.68 (m), 4.40-4.53 (m), 3.88-4.39 (m),
3.71-3.77 (m), 3.39-3.58 (m), 3.22-3.32 (m), 3.10-3.22 (m), 3.04-3.09 (m),
2.92-3.03 (m), 2.77-2.88 (m), 2.68-2.71 (m), 2.47-2.57 (m), 2.43-2.45 (m),
2.30-2.42 (m), 2.03-2.29 (m), 1.74-1.88 (m), 1.52-1.73 (m), 1.37-1.51 (m),
1.17-1.37 (m), 1.00-1.07 (m), 0.95-0.99 (m), 0.84-0.93 (m), 0.73-0.81 (m).
【０７３７】
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１７２番）およびメチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１７３番）の調製。
【０７３８】
【化１７６】
2015502350.tif 000179
ステップ１．  メチル（３Ｒ）−１−ベンジル−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（１６４番）およびメチル（３Ｓ）−１−ベンジル−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（１６５番）の合成。公知の（メチル１−ベンジル−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（３９００ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパックＩＣ、２５０×２１ｍｍ；溶離液：９５：５  二酸化炭素／プロパノール；流速：６５ｇ／分；によって分離して、対応する鏡像異性体を得た。第１の溶離ピーク（保持時間＝３．３７分）を単離して、１６４番（１７２０ｍｇ、３６％）を単一の鏡像異性体として得た（Ｒ鏡像異性体として適宜指定される立体化学）。1H NMR (400 MHz, TMS-CDCl3; 
δ 7.17-7.30 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.9
Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86-3.03 ( m, 3H), 2.61 (q, J = 8.0 Hz,
1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H).旋光度: [α]D25 +24.7° (クロロホルム).  第２の溶離ピーク（保持時間＝３．９１分）を単離して、１６５番（１６００ｍｇ、３３％）を単一の鏡像異性体として得た（Ｓ鏡像異性体として適宜指定される立体化学）。1H NMR (400 MHz, CDCl3; (CH3)4Si), δ 7.17-7.30 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.63
(d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86-3.03 ( m, 3H), 2.61 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34-2.46
(m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H).旋光度: [α]D25 - 23.3° (クロロホルム).
【０７３９】
ステップ２Ａ．  １−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１６６番）の合成。メタノール（１５．５ｍＬ）中の１６４番（３５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有する溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加した。反応物を、ｐａｒｒシェーカー内、４５ｐｓｉで２２時間水素化し、セライト上で濾過し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から３０％酢酸エチル）によって精製して、１６６番を透明油（２７２ｍｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 3.87 (s, 3H), 3.85-3.66 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.53-2.28 (m, 2H),
1.51 (s, 9H).
【０７４０】
ステップ２Ｂ．  １−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１６７番）の合成。化合物１６５番（３６２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、１６４番について上述した方法を使用して、６３％収率の１６７番に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 3.87 (s, 3H), 3.85-3.66 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.53-2.28 (m, 2H),
1.51 (s, 9H)
【０７４１】
ステップ３Ａ．  （３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸（１６８番）の合成。メタノール（２．９６ｍＬ）に溶解した１６６番（２７２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（２．５Ｍ、０．８８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３．５時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を、１０％クエン酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１６８番を白色固体（２５３ｍｇ、９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 3.96-3.69 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.59-2.33 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
LC-MS (プロトコルQ1): m/z 232.1 [M-H+], 保持時間 = 0.67分.キラルHPLC 保持時間: 3.39分(純度= 99%). 
(カラム: キラルパックAD-H, 4.6mm×25cm, 移動相5〜60% CO2/メタノール, 流速 3.0 mL/分); 旋光度: [α]D25 4.8 (c= 0.52, MeOH)
【０７４２】
ステップ３Ｂ．  （３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸（１６９番）の合成。メタノール（２．６ｍＬ）に溶解した１６７番（２３８ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（２．５Ｍ、０．８８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を、１０％クエン酸、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１６９番を白色固体（２２１ｍｇ、９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 3.96-3.69 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.59-2.33 (m, 2H), 1.51 (s,
9H).  LC-MS (プロトコルQ1): m/z 232.1 [M-H+], 保持時間 = 0.67分.キラルHPLC 保持時間: 3.95分(純度= 98%)(カラム: キラルパックAD-H, 4.6mm×25cm,
移動相5〜60% CO2/メタノール, 流速 3.0 mL/分); 旋光度: [α]D25 -3.6 (c= 0.55, MeOH)
【０７４３】
ステップ４Ａ．  リチウム（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（１７０番）の合成。メタノール（０．２ｍＬ）中の１６８番（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．１ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（９．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液を添加した。次に、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を４５℃で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、材料をトルエン（２ｍＬ）と共沸（３×）させて、１７０番（５１ｍｇ、１００％）を白色固体として取得し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０７４４】
ステップ４Ｂ．  リチウム（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（１７１番）の合成。メタノール（０．３ｍＬ）中の１６９番（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．４ｍＬ）中の水酸化リチウム（１３．８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液を添加した。次に、テトラヒドロフラン（０．４５ｍＬ）を添加し、反応物を４５℃で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、材料をトルエン（４ｍＬ）と共沸（３×）させて、１７１番（７７ｍｇ、１００％）を白色固体として取得し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０７４５】
ステップ５Ａ．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１７２番）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）およびジクロロメタン（３．６ｍＬ）中の１６８番（３６．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）および１１４番（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（６０．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液（Ｗ／Ｖ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２２０ｍｇ（理論上１６４％）の粗中間体を得た。この粗中間体の一部（５０ｍｇ、２３％）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空で蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）による精製により、１７２番（１５．８ｍｇ、５１％）を得た。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 748.9 [M+H+]
保持時間 = 1.29分.   
1H NMR (DMSO-d6), δ 9.16-9.43
(m), 8.48-8.53 (m), 8.40-8.44 (m), 8.34-8.39 (m), 8.22-8.30 (m), 8.09-8.16 (m),
7.87-7.91 (m), 7.77-7.83 (m), 7.12-7.24 (m), 4.56-4.72 (m), 4.41-4.54 (m),
3.92-4.00 (m), 3.70-3.75 (m), 3.39-3.66 (m), 3.20-3.25 (m), 3.12-3.20 (m),
2.97-3.11 (m), 2.94 (br s), 2.75-2.89 (m), 2.63- 2.69 (m), 2.47-2.54 (m), 2.29-
2.45 (m), 2.15- 2.27 (m), 2.02-2.15 (m), 1.57-1.87 (m), 1.33- 1.51 (m),
1.19-1.30 (m),1.02 (dd), 0.82-0.97 (m), 0.70-0.79 (m).
【０７４６】
ステップ５Ｂ．  メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（Ｎ−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニネート、トリフルオロ酢酸塩（１７３番）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）およびジクロロメタン（３．６ｍＬ）中の１６９番（３６．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）および１１４番（１００．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６０．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液（Ｗ／Ｖ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１８０ｍｇ（理論上１３４％）の粗中間体を得た。この粗中間体の一部（５０ｍｇ、２７％）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、真空で蒸発乾固した。逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）による精製により、１７３番（１７．６ｍｇ、４５％）を得た。LC-MS (プロトコルQ):  m/z 748.9 [M+H+] 保持時間 =1.29分.    1H NMR
(DMSO-d6) δ 9.35-9.50 (m), 9.22-9.34 (m),
8.47-8.52 (m), 8.39-8.45 (m), 8.30-8.37 (m), 8.22-8.24 (m), 8.09-8.13 (m),
7.80-7.85 (m), 7.67-7.72 (m), 7.09-7.24 (m), 6.97-6.98 (m), 4.65-4.72 (m),
4.55-4.64 (m), 4.41-4.50 (m), 3.92-3.99 (m), 3.42-3.75 (m), 3.32-3.39 (m),
3.25-3.31(m), 3.21-3.24 (m), 3.11-3.20 (m), 3.06-3.11 (M), 2.97-3.05 (m), 2.95
(br s), 2.83-2.88 (m), 2.76-2.82 (m), 2.65-2.70 (m), 2.44-2.54 (m), 2.15-2.42
(m), 2.02-2.14 (m), 1.57-1.84 (m), 1.33-1.48 (m), 1.19-1.30 (m), 1.02 (dd), 0.92-0.97(m),
0.82-0.91 (m), 0.70-0.77 (m).
【０７４７】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、塩酸塩（１７８番）および（２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、塩酸塩（１８０番）の調製。
【０７４８】
【化１７７】
2015502350.tif 000180
ステップ１．  ペンタフルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート（１７４番）の合成。ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびピリジン（５．８６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、２当量）中の＠５番（１９．４３ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（２０．７ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から５２％酢酸エチル）によって精製して、１７４番（２３．５８ｇ、９２％）を黄色油として得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 691.2 [M+H+], 保持時間 = 1.23分.
【０７４９】
ステップ２．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ〜２〜−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１７５番）の合成。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１７４番（７０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）および６４番（３１１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１７５番（５６０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 611.8 [M+H+], 保持時間 = 1.15分.
【０７５０】
ステップ３．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１７６番）の合成。一般的手順Ａに従って、ジクロロメタン（９ｍＬ）中の１７５番（５６０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミン（６．０ｍＬ）から、粗製の所望化合物を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０から５０％メタノール）によって精製して、１７６番（３５１ｍｇ、８７％）を黄色油として得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 589.5 [M+H+],
保持時間 = 0.72分.
【０７５１】
ステップ４Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１７７番）の合成。一般的手順Ｄに従って、１７６番（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）、１５６番（５３．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８４．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ、４．１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１７７番（１４５ｍｇ、推定定量的収率）を白色固体として得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 814.7 [M+H+],
保持時間 = 1.14分.
【０７５２】
ステップ４Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１７９番）の合成。一般的手順Ｄに従って、１７６番（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）、１５７番（５３．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８４．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ、４．１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１７９番（１５５ｍｇ、推定定量的収率）を白色固体として得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 814.7 [M+H+],
保持時間 = 1.14分.
【０７５３】
ステップ５Ａ．  （２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、塩酸塩（１７８番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１７７番（１４３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１当量）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（２．０ｍＬ）から、所望材料をガム状物（１４５ｍｇ）として合成した。この粗残留物の一部（２５ｍｇ）を、メタノール／アセトニトリルの混合物と共沸させて、１７８番（２０ｍｇ、８９％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.96-9.07 (m), 8.79-8.96 (m), 8.58 (d), 8.02- 8.08 (m), 7.77-7.83
(m), 7.25-7.31 (m), 7.19-7.24 (m), 6.56-6.67 (m), 6.12-6.21(m), 5.13-5.22 (m),
4.72-4.81 (m), 4.63-4.70 (m), 4.50-4.59 (m), 4.07-4.16 (m), 3.98-4.05 (m),
3.80-3.86 (m), 3.55-3.76 (m), 3.46-3.54 (m), 3.38 -3.44 (m), 3.26-3.35 (m),
3.18-3.24 (m), 3.05-3.18 (m), 2.98-3.04 (m), 2.40-2.55 (m), 2.27-2.35 (m),
2.08-2.27 (m), 1.74-1.98 (m), 1.50-1.74 (m), 1.20-1.46 (m), 0.73-1.16 (m).
LC-MS (プロトコルQ1): m/z 714.6 [M+H+], 保持時間 = 0.76分. HPLC (プロトコルU): m/z 714.5 [M+H+] 保持時間 = 7.124分 (純度=91%).
【０７５４】
ステップ５Ｂ．  （２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、塩酸塩（１８０番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１７９番（１６２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（２．０ｍＬ）から、所望材料をガム状物（１５５ｍｇ）として合成した。このガム状物の一部（２５ｍｇ）を、メタノール／アセトニトリルの１／１混合物と共沸させて、１８０番（２０ｍｇ、８３％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.02-9.13 (m), 8.83-8.93 (m), 8.39-8.46 (m), 8.00-8.06 (m), 7.78
(t), 7.24-7.30 (m), 7.16-7.21 (m), 6.54-6.65 (m), 6.09-6.19 (m), 5.11-5.18 (m),
4.69-4.78 (m), 4.59-4.68 (m), 4.46-4.56 (m), 4.08-4.13 (m), 3.95-4.03 (m),
3.77-3.85 (m), 3.54-3.73 (m), 3.43-3.53 (m), 3.37-3.42 (m), 3.24-3.33 (m),
3.16-3.22 (m), 3.03- 3.15 (m), 2.99-3.02 (m), 2.89-2.98 (m), 2.65-2.76 (m),
2.41-2.54 (m), 2.15-2.39 (m), 2.07-2.15 (m), 1.51-1.94 (m), 1.49 (d), 1.38 (t),
1.20-1.32 (m), 1.02-1.09 (m), 0.84-0.97 (m), 0.73-0.81 (m). LC-MS (プロトコルQ1): m/z 714.6  [M+H+], 保持時間
=0.76 HPLC (プロトコルU): m/z 714.4 [M+H+], 保持時間 = 7.409分 (純度=90%).
【０７５５】
２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、ギ酸塩（１８２番）およびＮ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ〜２〜−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１８４番）およびＮ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ〜２〜−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１８６番）の調製。
【０７５６】
【化１７８】
2015502350.tif 000181
ステップ１Ａ．  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１８１番）の合成。一般的手順Ｄに従って、１７６番（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−Ｌ−プロリン（５０．７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ジクロロメタン（４．３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８４．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ、４．１当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１８１番（１４２ｍｇ、推定定量的収率）を得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 800.6 [M+H+],
保持時間 = 1.11分.
【０７５７】
ステップ１Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１８３番）の合成。ジクロロメタン（１．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の１７０番（１８．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１７６番（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、追加のＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。８時間後、反応物を真空で濃縮して１８３番（６１．０ｍｇ、定量的）を提供し、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 826.6 [M+Na+],
保持時間 = 1.05分.
【０７５８】
ステップ１Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝−３−フルオロシクロペンタンカルボキシレート（１８５番）の合成。ジクロロメタン（２．３５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３３ｍＬ）中の１７１番（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（３８．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１７６番（５８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、追加分量のＨＡＴＵ（３８．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加し、追加で９時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して１８５番（８０ｍｇ、定量的）を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 804.6 [M+H+],
保持時間 = 1.05分.
【０７５９】
ステップ２Ａ．  ２−メチル−Ｌ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、ギ酸塩（１８２番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１８１番（１３６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（２ｍＬ）から、所望材料をガム状物（１４２ｍｇ）として合成した。この粗残留物の一部（２０ｍｇ、１４％）をメタノール／アセトニトリルの１／１混合物と共沸させ、次いで逆相クロマトグラフィー（方法Ｏ）によって精製して、１８２番（２ステップにわたって１０ｍｇ、５７％）を固体として取得した。HPLC (プロトコルU): m/z 700.4 [M+H+], 保持時間 = 7.106分 (純度>
90%).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.25-8.39 (m), 8.20-8.25 (m), 7.96-7.99 (m), 7.74-7.77 (m),
6.55-6.63 (m), 6.10-6.18 (m), 5.11- 5.18 (m), 4.66-4.72 (m), 4.51-4.61 (m),
4.46-4.50 (m), 3.96-4.01 (m), 3.37-3.86 (m), 3.20-3.36 (m), 3.11-3.19 (m),
3.03-3.11 (m), 2.98-3.03 (m), 2.90-2.96 (m), 2.77-2.79 (m), 2.65-2.73 (m),
2.57-2.63 (m), 2.47-2.56 (m), 2.36-2.46 (m), 2.26-2.32 (m), 2.14-2.25 (m),
2.03-2.10 (m), 1.92-2.03 (m), 1.72-1.92 (m), 1.64-1.72 (m), 1.60-1.64 (m),
1.50-1.59 (m), 1.39-1.48 (m), 1.23-1.32 (m), 1.18-1.22 (m), 1.12-1.14 (m),
1.01-1.09 (m), 0.83-1.00 (m), 0.74-0.83 (m), 0.70- 0.74 (m).
【０７６０】
ステップ２Ｂ．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ〜２〜−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩（１８４番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１８３番（６１．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）、およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（０．９ｍＬ）から、粗製の所望材料（１４０ｍｇ）を合成した。粗材料の一部（９８ｍｇ、６９％）を逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）によって精製して、１８４番（２ステップにわたって７．６ｍｇ、２０％）を得た。HPLC (プロトコルT): m/z 704.5 [M+H+], 保持時間 = 2.50分 (純度=
84%).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.67-8.71 (m), 8.44-8.48 (m), 8.27-8.33 (m), 8.22-8.27 (m),
7.97-8.03 (m), 7.84-7.89 (m), 7.74-7.81 (m), 7.43-7.48 (m), 7.23-7.29 (m),
7.17-7.21 (m), 6.55-6.66 (m), 6.10-6.19 (m), 5.10-5.19 (m), 4.66-4.75 (m),
4.51-4.63 (m), 3.96-4.04 (m), 3.78-3.85 (m), 3.65-3.73 (m), 3.46-3.62 (m),
3.37-3.45 (m), 3.24-3.37 (m), 3.21-3.24 (m), 3.13-3.21 (m), 3.02-3.13 (m),
2.95-3.00 (m), 2.80-2.82 (m), 2.66-2.71 (m), 2.47-2.57 (m), 2.24-2.46 (m),
2.09-2.24 (m), 1.95-2.05 (m), 1.49-1.93 (m), 1.22-1.34 (m), 1.02-1.09 (m),
0.83-1.01 (m), 0.74-0.82 (m).
【０７６１】
ステップ２Ｃ．  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（シクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ〜２〜−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１８６番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１８５番（８０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（０．４ｍＬ）、およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（１．２ｍＬ）から、粗製の所望材料を合成し、このうちの一部（９４ｍｇ、５３％）を逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）によって精製して、１８６番（２ステップにわたって１１．８ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ
8.85-9.07 (m), 8.29-8.41(m), 7.99-8.04 (m), 7.76-7.84 (m), 6.56-6.68 (m),
6.12-6.21 (m), 5.12-5.21 (m), 4.87-4.99 (m), 4.69-4.79 (m), 4.49-4.67 (m),
3.98-4.06 (m), 3.80-3.87 (m), 3.64-3.76 (m), 3.55-3.64 (m), 3.47-3.54 (m),
3.39-3.46 (m), 3.26-3.39 (m), 3.22-3.25 (m), 3.18- 3.22 (m), 3.06-3.14 (m),
2.98-3.01 (m), 2.55- 2.57 (m), 2.42-2.49 (m), 2.11-2.38 (m), 2.09 (s),
1.78-1.97 (m), 1.72-1.77 (m), 1.51-1.71 (m), 1.24-1.36 (m), 1.07 (dd),
0.83-1.03 (m), 0.75- 0.82 (m). HPLC (プロトコルT): m/z 704.5
[M+H+], 保持時間 = 2.48分
(純度= 100%).
【０７６２】
（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、ギ酸塩（１８８番）および（２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、ギ酸塩（１９０番）およびＮ〜２〜−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１９２番）およびＮ〜２〜−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１９４番）の調製。
【０７６３】
【化１７９】
2015502350.tif 000182
【０７６４】
ステップ１Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１８７番）の合成。一般的手順Ｄに従って、８６番（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、１５６番（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０．０１から０．０５％メタノール）によって精製して、１８７番（２２０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。HPLC (プロトコルV): m/z 883.57 [M+H+],
保持時間 = 3.23分(純度= 95%). 
【０７６５】
ステップ１Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１８９番）の合成。一般的手順Ｄに従って、８６番（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、１５７番（１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０．０１から０．０５％メタノール）によって精製して、１８９番（２２０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。HPLC (プロトコルW): m/z 883.7 [M+H+], 
保持時間 = 4.12分(純度= 95%). 
【０７６６】
ステップ１Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−フルオロ−３−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１９１番）の合成。一般的手順Ｄに従って、８６番（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、１６８番（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｐ）によって精製して、１９１番（１５９ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。HPLC (プロトコルX): m/z 873.4 [M+H+], 保持時間 = 3.32分(純度=
99%).  
【０７６７】
ステップ１Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−フルオロ−３−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１９３番）の合成。一般的手順Ｄに従って、８６番（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、１６９番（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｐ）によって精製して、１９３番（１４９ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。HPLC (プロトコルX): m/z 873.4 [M+H+], 保持時間 = 3.34分(純度=
98%).  
【０７６８】
ステップ２Ａ．  （２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、ギ酸塩（１８８番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１８７番（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（０．１ｍＬ）、アセトニトリル（０．１ｍＬ）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（０．２６ｍＬ）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｎ＊）によって精製して、１８８番（１１．６ｍｇ、６１％）を取得した。HPLC (プロトコルT): m/z  783.8[M+H+],
保持時間 = 2.53分 (純度= 96%).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.82-8.87 (m), 8.60-8.63 (m), 8.26-8.29 (m), 7.84-7.90 (m),
7.75-7.81 (m), 7.60-7.67 (m), 7.21-7.31 (m), 7.14-7.19 (m), 5.49-5.55 (m),
5.37-5.42 (m), 4.69-4.75 (m), 4.59-4.65 (m), 4.50-4.56 (m), 3.95-4.01 (m),
3.77-3.82 (m), 3.54-3.61 (m), 3.47-3.53 (m), 3.24-3.45 (m), 3.14-3.23 (m),
3.03-3.08 (m), 2.96-3.03 (m), 2.78-2.80 (m), 2.64-2.73 (m), 2.60-2.62 (m),
2.47-2.56 (m), 2.31-2.45 (m), 2.13-2.28 (m), 2.00-2.07 (m), 1.92-1.99 (m),
1.71-1.86 (m), 1.58-1.70 (m), 1.50-1.56 (m), 1.38-1.49 (m), 1.15-1.36 (m),
1.08-1.14 (m), 1.03-1.07 (m), 0.90-1.02 (m), 0.83-0.90 (m), 0.73-0.80 (m),
0.70-0.73 (m).
【０７６９】
ステップ２Ｂ．  （２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−２−メチルピペリジン−２−カルボキサミド、ギ酸塩（１９０番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１８９番（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（０．１ｍＬ）、アセトニトリル（０．１ｍＬ）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（０．２６ｍＬ）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｎ＊）によって精製して、１９０番（１３．２ｍｇ、７３％）を取得した。HPLC (プロトコルT): m/z  783.7[M+H+],
保持時間 = 2.5分 (純度= 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.83-8.86 (m), 8.60-8.62 (m), 8.24-8.27 (m), 7.83-7.89 (m),
7.78-7.80 (m), 7.75-7.77 (m), 7.64-7.66 (m), 7.60-7.63 (m), 7.20-7.31 (m),
7.13-7.19 (m), 5.49- 5.55 (m), 5.36-5.42 (m), 4.65-4.74 (m), 4.60-4.65 (m),
4.50-4.56 (m), 3.95-4.01 (m), 3.76-3.81 (m), 3.53-3.62 (m), 3.47-3.52 (m),
3.22-3.45 (m), 3.14-3.21 (m), 2.97-3.05 (m), 2.93-2.96 (m), 2.79-2.86 (m),
2.76-2.78 (m), 2.65-2.68 (m), 2.48-2.56 (m), 2.37-2.43 (m), 2.29-2.35 (m), 2.17-2.27
(m), 2.04-2.11 (m), 1.93-2.00 (m), 1.70-1.85 (m), 1.53-1.69 (m), 1.36-1.48 (m),
1.28-1.36 (m), 1.13-1.26 (m), 1.08-1.12 (m), 0.98-1.07 (m), 0.91-0.97 (m),
0.84-0.91 (m), 0.73-0.78 (m).
【０７７０】
ステップ２Ｃ．  Ｎ〜２〜−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１９２番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１９１番（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（０．１ｍＬ）、アセトニトリル（０．１ｍＬ）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（０．１３ｍＬ）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）によって精製して、１９２番（５．１ｍｇ、６０％）を取得した。HPLC (プロトコルT): m/z 773.5[M+H+], 保持時間 = 2.43分 (純度= 
100%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.32-9.44 (m), 9.17-9.21 (m), 8.91 (d), 8.63-8.69 (m), 8.38-8.43 (m), 8.22-8.27
(m), 7.80 (dd), 7.66 (dd), 7.14-7.33 (m), 5.49-5.57 (m), 5.37-5.45 (m),
4.10-4.78 (m), 3.97-4.06 (m), 3.77-3.83 (m), 3.33-3.65 (m), 3.15-3.29 (m),
2.95-3.09 (m), 2.82-2.83 (m), 2.67-2.71 (m), 2.55-2.57 (m), 2.32-2.54 (m),
2.10-2.31 (m), 2.09 (s), 1.72-1.90(m), 1.57-1.72 (m). 1.38-1.50 (m), 1.15-1.38
(m), 1.09 (dd), 0.85-1.0 (m), 0.75-0.83 (m).
【０７７１】
ステップ２Ｄ．  Ｎ〜２〜−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１９４番）の合成。一般的手順Ｃに従って、１９３番（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（０．１ｍＬ）、アセトニトリル（０．１ｍＬ）およびジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（０．１３ｍＬ）から粗製の所望材料を合成し、これを逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）によって精製して、１９４番（９ｍｇ、９３％）を取得した。HPLC (プロトコルT): m/z 773.8 [M+H+], 保持時間 = 2.42分 (純度= 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.39-9.52 (m), 9.21-9.35 (m), 8.90 (d), 8.63-8.69 (m), 8.42-8.48 (m), 8.29
-8.34 (m), 7.80 (dd), 7.66 (dd), 7.22-7.33 (m), 7.13-7.21 (m), 5.47-5.57 (m),
5.36-5.44 (m), 4.43-4.93 (m), 3.97-4.05 (m), 3.64-3.83 (m), 3.32-3.61 (m),
3.15-3.29 (m), 3.06-3.09 (m), 2.95-3.05 (m), 2.89-2.95 (m), 2.82-2.84 (m),
2.67-2.72 (m), 2.54-2.56 (m), 2.48-2.53 (m), 2.28-2.48 (m), 2.11-2.28 (m), 2.09
(s), 1.57-1.72 (m), 1.38-1.47 (m), 1.15-1.37 (m), 1.09 (dd), 0.85-0.99 (m),
0.78 (t).
【０７７２】
１，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、ギ酸塩（２００番）および１，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、ギ酸塩（２０１番）の調製。
【０７７３】
【化１８０】
2015502350.tif 000183
ステップ１．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１９５番）の合成。一般的手順Ｄに従って、６番（７．７５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量）、１５２番（３．８８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｇ、８６．４ｍｍｏｌ、４当量）から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０から５５％酢酸エチル）によって精製して、１９５番（１１．１ｇ、定量的収率）を黄色油として得た。
【０７７４】
ステップ２．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１９６番）の合成。一般的手順Ｂに従って、１９５番（１１．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）から粗製の所望材料を合成して、１９６番（１０．１ｇ、定量的収率）を取得し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC-MS (プロトコルZ): m/z 428.5 [M+H+],
保持時間 = 0.9分.
【０７７５】
ステップ３．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソ−１−（ペンタフルオロフェノキシ）ヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１９７番）の合成。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１９６番（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）の冷却した溶液（０℃）に、ピリジン（２．９５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、４当量）、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中のペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（３．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１から１０％メタノール）によって精製して、化合物１９７番（４．５ｇ、８１．２％（３ステップにわたって）を白色固体として得た。
【０７７６】
ステップ４．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（１９８番）の合成。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１９７番（４．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）の冷却した溶液（０℃）に、ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３．５当量）、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液１０３番（２．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．０２当量）を滴下添加した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１から１０％メタノール）によって精製し、続いて逆相クロマトグラフィー（方法Ｑ）による第２の精製により、１９８番（１．５７ｇ、５７．５％）を白色固体として得た。HPLC (プロトコルX): m/z 597.49 [M+H+] 保持時間 = 8.879分(純度= 98%). キラルHPLC保持時間: 3.328分(純度= 98%) カラム: カラム: キラルセルOJ-H, 250×4.6 mm, 5μm;
移動相:CO2中メタノール(0.05% ジエチルアミン) 15分間かけて5%から40%; 流速: 2.35 mL/分. 
【０７７７】
ステップ５．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（ペンタフルオロフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（１９９番）の合成。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１９８番（２８０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．４当量）、続いてジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（２６８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、溶媒を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１から１０％メタノール）によって精製して、化合物１９９番（２７９ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。LC-MS (プロトコルQ1): m/z 763.5 [M+H+],
保持時間 = 0.93分.
【０７７８】
ステップ６Ａ．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（２００番）の合成。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１９９番（２５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）および２１５番（（７．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。反応物を５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を添加した。２時間半撹拌した後、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。３時間半後、さらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．６当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（方法Ｍ＊）によって精製して、２００番（１２．９ｍｇ、４８％）を得た。HPLC (プロトコルT): m/z   HPLC (プロトコルT): m/z 407.7, 二重電荷[2+], 保持時間 = 1.69分 (純度= 100
%).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72-9.82 (m), 8.61-8.67 (m), 8.42-8.48 (m), 8.19-8.24 (m),
7.25-7.27 (m), 7.12-7.14 (m), 6.94-7.01 (m), 6.88- 6.94 (m), 6.78- 6.84 (m),
6.67- 6.74 (m), 6.57-6.64 (m), 4.69-4.77 (m), 4.60-4.68 (m), 4.53-4.60 (m),
4.46-4.53 (m), 4.37-4.45 (m), 3.97-4.05 (m), 3.76-3.81 (m), 3.62-3.67 (m), 3.53-3.62
(m), 3.44-3.52 (m), 3.32-3.38 (m), 3.27-3.32 (m), 3.22-3.27 (m), 3.15-3.22 (m),
3.06-3.14 (m), 2.97-3.01 (m), 2.92-2.96 (m), 2.74-2.83 (m), 2.61-2.74 (m),
2.57-2.61 (m), 2.48-2.56 (m), 2.37-2.46 (m), 2.25-2.36 (m), 2.00-2.20 (m),
1.67-1.91 (m), 1.47-1.60 (m), 1.37-1.47 (m), 1.24-1.35 (m), 1.03-1.10 (m),
0.95-1.00 (m), 0.88-0.94 (m), 0.76-0.83 (m).
【０７７９】
ステップ６Ｂ．  １，２−ジメチル−Ｄ−プロリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯銼볯醼闧覼臣袐裦芀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯馼볯ꪕ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣袂臣芸단꺁菣膃菣钼裢ꊂ菣躃裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣벃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯銼뷯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯蚈雩릒详鞁胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩貾胣붿諥꺁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣颼볯銼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣閼볯蚈雩릒详鞁臣芀뿨ꂊ臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯隼駦鎖鋦貋臣膀鳧목臣莿룧鞁胣鞲铧邈觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼雦閳볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼볯醼闧袼볯钼볯鎼뷯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣䢂䱐⁃鞃菣袃苣ꮃ⥔›⽭⁺㠳⸷ⰲ貺蟩뮛跨宷⬲ⱝ鶿賦芙雩ₓ‽ㄠ㔮蚈⠠듧ꚺ‽〱┰⸩※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈㰬牢ਾ䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㘮ⴸ⸹㐸⠠⥭‬⸸㜵㠭㘮‶洨Ⱙ戼㹲㠊㐮ⴶ⸸ㄵ⠠⥭‬⸸㌲㠭㈮‹洨Ⱙ㜠ㄮⴸ⸷㠲⠠⥭‬⸷ㄱ㜭ㄮ‶洨Ⱙ㜠〮ⴳ⸷㠰⠠⥭㰬牢ਾ⸶㜹㜭〮′洨Ⱙ㐠㘮ⴷ⸴㔷⠠⥭‬⸴㠵㐭㘮‶洨Ⱙ㐠㌮ⴴ⸴㜵⠠⥭‬⸳㔹㐭〮″洨Ⱙ戼㹲㌊㠮ⴵ⸳〹⠠⥭‬⸳㌷㌭㠮‱洨Ⱙ㌠㘮ⴶ⸳㈷⠠⥭‬⸳㜵㌭㘮‶洨Ⱙ㌠㔮ⴰ⸳㜵⠠⥭㰬牢ਾ⸳㈴㌭㐮‹洨Ⱙ㌠㌮ⴲ⸳㠳⠠⥭‬⸳㐱㌭㌮‰洨Ⱙ㈠㤮ⴵ⸳ㄱ⠠⥭‬⸲㐸㈭㤮‴洨Ⱙ戼㹲㈊㜮ⴸ⸲ㄸ⠠⥭‬⸲㌶㈭㜮‴洨Ⱙ㈠㐮ⴶ⸲㜵⠠⥭‬⸲㐳㈭㐮‵洨Ⱙ㈠ㄮⴹ⸲㐳⠠⥭㰬牢ਾ⸱㜹㈭ㄮ‹洨Ⱙㄠ㘮ⴷ⸱〹⠠⥭‬⸱㔴ㄭ㘮′洨Ⱙㄠ㌮ⴴ⸱ㄴ⠠⥭‬⸱ㄲㄭ㌮‴洨Ⱙ戼㹲ㄊ〮ⴱ⸱〱⠠⥭‬⸰㈸〭㤮‹洨Ⱙ〠㜮ⴲ⸰ㄸ⠠⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢겼裢鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꪂ苣붂裢鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢隼裢���ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣膀苣뢅ꇥ袼볯邼볯ꪕ볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢겼裢鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꪂ苣붂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣膀苣뢅ꇥ袼볯邼볯ꪕ볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢겼裢鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ볯銼볯馼闧覼臣뾪ꏨઽ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱〵㌲〵琮晩㸢〲㔱〵㌲〵琮晩ꃂ〰㄰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯躼†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢겼裢鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣袼볯邼볯ꪕ볯꺁郥邈胣肸裨蒚触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꪕ볯钼볯鎼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯膀볯閼볯ꪕ볯銼볯醼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯隼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯誁苣뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鞼뷯겼볯讁苣鞲ꏨ꺁触鮜鷦首苣袐裦鞁胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩骼鿧릲苣벃菣ꮃ룤銼볯讁苣閼볯薼藩뢅苣膃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣銼볯銼闧袼볯躼볯螽胣颼볯薼볯銂믩늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢겼裢鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢꺼���ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣袼볯邼볯ꪕ볯꺁郥邈胣肸裨蒚触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯邼볯ꪕ볯閼볯銼뷯膀볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼볯趽볯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯邼뷯겼볯讁苣鞲ꏨ꺁触鮜鷦首苣袐裦鞁臣膀볯邼볯ꪕ볯鞼뷯膀껥辇髧躏軧覼苣随뻥鞁胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯₎醼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯骃菣뾂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣袼볯邼볯ꪕ볯꺁郥邈胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤꺁볯邼볯ꪕ볯鞼볯邼뷯膀볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣랆跥鞁臣뚺뛦袼볯莄볯ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯躼볯醼뷯₇钼볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣钼뷥辇볯膀뛧蒁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鞼뷯겼볯궸臣骃菣뾂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂믦许럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뚺ꫥ銂鳧목臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩骼苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯讁苣醼볯薼菣뾂菣벃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯ꪕ볯銼苣蚃菣鞃臣辂臣ꎁ臣颼뷯膀볯銼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢겼裢鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂裢醼裢ꆃ菣궂苣鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣袼볯邼볯ꪕ볯꺁郥邈胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼룤꺁볯邼볯ꪕ볯颼볯邼뷯膀볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣랆跥鞁臣뚺뛦袼볯莄볯ꮁ胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯隼뷯膀볯鎼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯閼뷯겼볯궸臣醼볯鎼闧袼볯躼볯銼뷯膀볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂믦许럦ꂊ臣龁胣뮷諥貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣膀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼该超볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼臣覂볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀���邼볯ꪕ볯銼볯銼뷯膀볯鎼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䢂䱐⁃鞃菣袃苣ꮃ⥘›⽭⁺㤵⸷㈴嬠⭍㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‬戼㹲鶿賦芙雩ₓ‽⸸㈷蚈钴뫥㦦┷뛨⦅‬苣ꦃ菣䢫䱐鶿賦芙雩㪓㈠㠮蚈钴뫥㶦㠠┹ 苣ꦃ菣㪠궂菣ꮃ苣ꮃ䑏㌭‬㔱쌰㒗㘮戼㹲洊Ɑ㌠볎㭭뮧该뢛›佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤ꢂ苣躃菣ꮃ〨〮┵苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦳ㄠ蚈雩讁臣ꚁ┵臣覂〴㬥膵胩㪟㈠㔮洠⽌裥⺆ਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢겼裢鞃菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢袼菣뎃苣閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃볯銼볯隼闧覼臣袐裦芀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯馼볯ꪕ볯邼볯銼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯閼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼胣骶臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁菣뎃苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯銼볯颼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁胣뚺ꫥ銂鳧목臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩骼苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯讁苣醼볯薼菣뾂菣벃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯邼볯ꪕ볯鎼볯颼뷯螽胣馼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌䴭⁓鞃菣袃苣ꮃㅑ㨩†⽭⁺㘷⸳‵䵛䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ⱝ戼㹲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