(57)【要約】  本発明は、骨の修復または再建手術、特には人口器官の固定に、あるいは骨の修復に、および椎体形成術に用いられ、かつ液体の単相の配合物から得られるセメントの調製方法に関する。また、本発明は、それらの単相の配合物から調製されるセメントおよびそれらの注入のための装置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
修復手術のため、または骨の再建のためのポリマーセメントの調製方法であって、液体の単相の配合物を、支持体上に薄層もしくは膜の形態で堆積された、ラジカル重合の開始剤と接触せしめることを含んでなり、該配合物は、少なくとも１種のモノマー中の溶液または懸濁液である少なくとも１種のポリマーもしくは共重合体、ならびに少なくとも１種の、重合の活性化剤を含む液相を含んでいる、方法。
【請求項２】
前記液体の単相の配合物を、支持体上に薄層もしくは膜の形態で堆積されたラジカル重合の開始剤と接触せしめることによって、該開始剤を含む該薄層もしくは膜が溶解され、該開始剤およびラジカル重合の活性化剤と接触せしめ、そしてモノマー（単数）もしくはモノマー（複数）の重合の開始を可能にさせる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記液体の単相の配合物を、少なくとも１種の、ラジカル重合の開始剤と接触せしめることが、該液体の単相の配合物を、支持体を含む要素上を通過させることによって行われ、該支持体上には、ラジカル重合の開始剤を含む薄層もしくは膜が堆積されている、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記液体の単相の配合物を、少なくとも１種の、ラジカル重合の開始剤と接触せしめることが、注入装置中で行われ、該注入装置では、該液体の単相の配合物が、支持体を含む要素を出口に装備された注入装置の単一の貯蔵室内に収容され、該支持体上に、重合開始剤を含む薄層もしくは膜が堆積されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記液体の単相の配合物を、支持体上に薄層もしくは膜の形態で堆積されたラジカル重合の開始剤と接触せしめることが、外科的処置の時に行われる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記液体の単相の配合物が、少なくとも１種の放射線不透明化剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記液体の単相の配合物が、少なくとも１種のアクリル系、好ましくは（メタ）アクリル系モノマー、１種もしくは２種以上のポリマーもしくは共重合体、少なくとも１種のラジカル重合の活性化剤、少なくとも１種の放射線不透明化剤、および少なくとも１種の添加剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記添加剤が、遊離ラジカル禁止剤および抗生物質から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマーまたは前記共重合体が、ポリ(メチルメタクリレート）ならびに、メチルメタクリレートとアクリレートもしくはメタクリレート系のモノマーとのランダムまたはブロック共重合体から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマーまたは共重合体の連鎖が、直鎖、分岐または超分岐構造を有するか、あるいは架橋もしくは非架橋鎖の集まりによって構成された粒子を形成している、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマーまたは共重合体が、ブロック型であり、かつ他のポリマーおよび共重合体と非混和性である少なくとも１つのブロックを有しており、かつ該非混和性のブロックが３５℃未満のガラス転移温度を有している、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーもしくは共重合体が、前記配合物中に導入される前に、数時間に亘って１２０℃で熱的に処理される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記支持体上に堆積され、かつ前記ラジカル重合の開始剤を含む前記膜が、前記開始剤および膜形成性ポリマーもしくは共重合体の混合物からなる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、支持体であって、該支持体上には、重合開始剤を含む薄層（または膜）が堆積されている支持体を含む注入装置の要素中での、前記単相の配合物中に含まれる前記活性化剤による前記重合開始剤の活性化によって行われる、前記単相の配合物の予備重合の工程を含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
液体の単相の配合物に基づく、修復手術または骨の再建のためのポリマーセメントであって、その剛性が、低分子量の共重合体または異なる分子量の（共）重合体の混合物を用いることによって、あるいは、硬質のポリマーマトリックスに非混和性である低Ｔｇを有するブロックを有するブロック共重合体を組み込むことによって、のいずれかで調整される、ポリマーセメント。
【請求項１６】
修復手術または骨の再建のためのポリマーセメントを注入するための装置であって、
・請求項１〜１２のいずれか１項記載の、少なくとも１種のモノマー中の溶液または懸濁液である少なくとも１種のモノマーもしくは共重合体、および少なくとも１種のラジカル重合の活性化剤を含む液相を含む前記液体の単相の配合物、
を含む１室型の注入システム、
・支持体を含む要素であって、該支持体上に重合開始剤を含む薄層もしくは膜が堆積されている要素、
を含んでなる装置。
【請求項１７】
前記装置が、前記予備重合されたセメントの、固化の途中での、処置の箇所での直接の注入を可能にする、請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
前記液体の単相の配合物、支持体であって、該支持体の上に、重合開始剤を含む薄層または膜が堆積された支持体を含む要素、ならびに随意選択的に注入器システムを含む前記１室型の注入システムが、一緒に用いることを考慮して、別々に包装されている、請求項１６または１７記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体の単相の配合物から出発する、修復手術のため、または骨再建のため、特には、人口器官の固定のため、骨修復のため、または椎体形成術のための、ポリマーセメントの調製方法、ならびに、それらの単相の配合物から調製されたセメントに関する。また、本発明は、それらの配合物を、処置部位に注入するための装置、ならびに該液体の単相の製剤の活性化／注入による使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマーセメントは、再建手術において、人口器官の固定のため、骨の修復のため、および椎体形成術のために、広く用いられている。骨の修復および充填のための最初のセメントは、J. Chamley（J. Bone Joint Surg., 1960, 42B:28）の、アクリル系モノマー類を基にした、より具体的にはメチルメタクリレート（ＭＭＡ）を基にした、熱硬化性ペーストの、大腿骨への人口器官の固定のための使用についての研究に続いて、１９６０年代に出現した。
【０００３】
この技術は、直ぐに、人口器官の固定のための標準的な手順として認識された。それらのセメントの配合物における改善が、特に、処置の間および後にセメントの視覚化を可能にする放射線不透明化充填剤を添加することによって、または更には、セメントによって徐々に放出され、それによって感染の危険性を低減する抗生物質を添加することによって、後になされた。
【０００４】
現在では、Agence Francaise de Securite Sanitaire des Produits de Sante（健康製品の安全性のためのフランスの機関）および食品医薬品局によって承認された、約３０の、人口器官の固定および骨の修復のためのセメント配合品の商業的ブランドがある（Lewis G.、J Biomed Mater Res B: Appl. Biomater、2008、84B:301）。
【０００５】
アクリル系セメントについては、主な２つの種類の配合物に区別される：高粘度のセメント用の配合物であり、それは外科医が、手作業でペーストを混合および注型する、および低もしくは中粘度のセメント用の配合物であり、注射器またはトロカールを介して注入されることが意図されており、そしてこれは、特に骨の充填および椎体形成術に用いられる（Lewis G.、J. Biomed. Mater Res B, 2006, Appl Biomater、76B: 456-468）。ポリマーセメントのための全ての配合物は、２相または多相の製剤を基にしており、それを、施術者は、使用の直前に手作業で混合しなければならない。本明細書では、用語「相」は、貯蔵室中に別々に容れられた、または貯蔵された、いずれかの液体もしくは固体配合物、例えば、液体溶液、均一な、または巨視的な水準で均一な外観の、液体もしくは固体混合物（安定な懸濁液、粉末の混合物、など）、に適用される。
【０００６】
従って、「２相または多相の配合物」または「２相または多相の製剤」は、ポリマーセメントの製剤中に含まれる異なる成分、すなわちモノマー、ポリマー、放射線不透明化剤、開始剤、活性化剤、ならびに他の添加剤が、別々の貯蔵室（少なくとも２つ）中に貯蔵された幾つかの相中に分布していることを意味しており、異なる貯蔵室中に容れられた相は、注入操作の直前または間に、混合されて、セメントの固化が開始する。それらの２相または多相の配合物の目的は、モノマーが開始剤と接触すること、更に悪くは、モノマーが開始剤と活性化剤とに同時に接触すること、を回避することであり、従って、重合反応の開始および、急速な、容認できない配合物の固化を阻止することである。
【０００７】
この分野を総覧すると、今日でもなお、ほとんどすべての商業的なセメントが、混合されることを前提とした、固体の粉末相および液体相の形態である（主なものは、Osteopal-V（商標）、Osteo-Firm（商標）、Vertebroplastic（商標）、Simplex（商標）、Cranioplastic（商標）、Palacos（商標）、CMV（商標）、KyphX HV-R（商標）である）
【０００８】
固体相は、主にポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）またはＰＭＭＡ共重合体（ｃｏ−ＰＭＭＡ）のビーズ、ラジカル重合の開始剤、通常は過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、および放射線不透明化（radio-opacifying）充填剤、例えば硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）、もしくは二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）を含んでいる。液体相は、モノマー、例えばメチルメタクリレート（ＭＭＡ）（随意選択的にコモノマーと混合されている）、およびラジカル活性化剤、固体相でＢＰＯが用いられる場合には、通常は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）からなる（McGraw JKら、2003、J Vasc Interv Radiol、14、S311-5）。
【０００９】
これらの２相の配合物では、モノマーは、従って、貯蔵の段階の間は、開始剤、あるいは開始剤／活性化剤の組合わせのいずれとも接触しておらず、混合は、適用の時点で行われる。
【００１０】
それらの２相の配合物は、液体相と固体相で構成されており、それらは、それが注入される直前に一緒に混合されてセメントを生成し、本明細書では、「標準配合物」と称される。
【００１１】
元々は人口器官の固定のために設計されたそれらのセメントが、１９８５年に、椎体形成術に適用された（Galibert Pら、1987、Neurochirurgie、33、166）。原理は、セメント製剤を損傷した脊椎に導入することに関し、その場での固化に際しては、それは、空洞を充填することによって機械的な強化材を構成する。この処置に合った適応症は、特には、椎体腫瘍（vertebral angiomas）、脊椎骨折をもたらす脊椎転移、および骨粗鬆症崩壊（osteoporotic collapse）（これは、特には女性および高齢の男性が発症する）である。
【００１２】
人口の高齢化に伴って、椎体形成術が急速な成長を遂げている。処置の数は、１年に２００万件、３０億ドルの市場価値と見込まれる。米国およびヨーロッパ内だけでも、それぞれ、１年当たりに、７０００００件および４５００００件の脊椎骨折の臨床例が、認められている。
【００１３】
適正な外科技術は、経皮的に、放射線的な制御の下に、低もしくは中粘度のポリマーセメントを、病的な脊椎中に注入して、その脊椎の強化を達成することからなっている。この処置では、施術者は、通常は、局所的な麻酔の下に手術し、トロカールを用いて椎体に穴を開け、そして放射線写真法を用いながらその処置を続ける。一旦、トロカールが理想的に配置されたら、臀部または膝を含む手術に用いられるものと同じ種類の放射線不透過性のアクリル系セメントが、種々の成分を混合することによって調製され、そして次いで、椎体を充填するように注入される。重合による固化によって、このセメントは、上述のように脊椎を強化する。
【００１４】
椎体形成術を行うことができる商業的なセメントのほとんどで、施術者は、最初の手作業の段階で、セメントの成分を含む種々の配合物を、その粘度とその温度の急速な上昇によって特徴付けられる、セメントの固化が始まるまで、激しく撹拌しながら、混合しなければならない。この予備的な段階は、一方で、施術者を、モノマーの、そして活性化剤（ＤＭＰＴ）の毒性の蒸気に曝露し、そして他方では、その手作業の特徴から、特には、撹拌下で形成される気泡の含有に由来して、得られたセメントの性質の不均一性の知られている原因を構成する。それらの気泡は、重合の後に、大きさの異なる、穴の外観を呈し、そしてその材料中に脆い領域をもたらす。
【００１５】
この最初の重合工程の時間は、配合物の組成、周囲温度に依存するが、撹拌および異なる相の混合の仕方にも依存し、それらはそれぞれの技術者で変わる。空気中の酸素の存在の下に行われる、この予備的な工程はまた、その重合反応を開始するラジカルの、種々の程度の、部分的な不活性化をもたらす可能性がある。空気中での手作業の混合のこの工程に伴う変動性は、中庸の真空の下での粉末／液体混合物の遠心分離／機械的混合からなる方法を用いることによって低減されてきているが、しかしながら、この技術は、手術の場面において特殊な設備を必要とする（Wixson, R.L.ら、J. of Arthroplasty、1987、Vol. 2、Issue 2、141-149）。
【００１６】
この最初の工程の終わりは、セメントが、もはや施術者の手袋に粘着しなくなる瞬間であると、経験的に規定されている。その間はセメントが使用可能である、すなわち、注射器中に導入され、そして次いで、トロカールを介して注入される、「作業」時間は、数分間に制限される（典型的には、８〜１５分間）。固化が早過ぎるセメントは、トロカールを詰まらせる危険性があるが、一方で、流動的過ぎるセメントは（高い割合の、なお未重合の、毒性のモノマーを含んでおり）、脊椎の外に流れ出て、重大な術後合併症（静脈の圧迫、硬膜外損失（peridural loss）、低血圧症）を引き起こす危険性を呈する。それらの危険性は、前もって脊椎中にバルーンを通過させ、このバルーンを次いで、その場で膨張させて、脊椎を真直ぐにし、そしてより不浸透性の空洞を生じさせて、その中にセメントを導入することによって低減することができる。このことは、また、カイフォプラスティ（kyphoplasty）と称されるが、しかしながらこのことは、処置を、より複雑に、より困難に、そしてより高価にする。
【００１７】
この処置を改善し、そして手術の危険性を低減させるために、他の取り組みが提案されてきている。
【００１８】
特許出願の国際公開第2010/005442号は、２種の液体配合物（相）によって構成される「マルチ溶液」または、でなければ、多相の液体／液体セメントの製剤に関する。この記載されている液体配合物は、種々の形態（直鎖、架橋された粒子、櫛型）のポリマー（ＰＭＭＡ）鎖を含むモノマー（ＭＭＡ）、および放射線不透明化剤を基にした溶液（あるいは、多くの場合には、より正確には懸濁液）によって構成されており、この配合物の一方は、更に開始剤（ＢＰＯ）および他の活性化剤（ＤＭＰＴ）を含んでいる。それらの２つの配合物は、混合機の出口に取付けられた、２室型の注入器の室中にそれぞれ配置され、この混合機の中で、２つの液体配合物は接触させられ、そして注入操作の瞬間に混合される。続いて起こるＭＭＡの重合の開始は、このモノマーに対する、ＢＰＯとＤＭＰＴの組み合わされた作用によってもたらされる。
【００１９】
この方法の主な欠点は、ＢＰＯを含むＭＭＡの溶液の低下した安定性であり、Sivaram, Sら、Polymer Bulletin、1980、3、1-2、27-35に報告されているように、その開始剤ラジカルへの分解は、１０℃の温度であっても、または更に低い温度でさえも、ゆっくりではあるが、しかしながら継続して起こる。このことは、それらの液体配合物の長時間に亘る貯蔵および使用を制限し、その粘度は、それらが冷蔵庫（４℃）中に貯蔵されている場合にすら増加する。更に、２室型の注射器を用いた、異なる粘度を有する２つの相の注入は、制御が難しく、そして混合の間の２相の成分の分配の不均一性の危険性を呈し、そしてこの不均一性が、このセメントの最終的な性質に影響を与えることが知られている。
【００２０】
同じ目的で、すなわち、プロセスを自動化し、手作業の操作を少なくするために、米国特許出願公開第2007/0027230号明細書には、高粘度（典型的には、５００Ｐａ・ｓ、そしてこれは、数分間〜約１０分間の範囲の時間の後に２０００Ｐａ・ｓに到達する可能性がある）のセメントを調製し、混合し、そして患者の脊椎中に注入する装置が記載されている。記載されているこの注入装置は、非常に高圧で適用することができ、高粘度のセメントを、調製し、そして処置される脊椎に導入することが可能となる。種々の固化速度および硬度特性を有する高粘度セメントのための、２相および単相の組成物が特許請求されている。
【００２１】
２つの別個の相を基に構成されたセメントについては、一方が、モノマー、活性化剤および種々の添加剤を含む液体、他方が、ポリマー、開始剤および他の添加剤を含む固体であり、それらが、高粘度セメントをもたらすので、それらが「標準」配合物に相当する。
【００２２】
米国特許出願公開第2007/0027230号明細書中に記載された単相の配合物は、モノマー成分なしで、１種もしくは２種以上のポリマーを含む単相によって構成されている。対応する「高粘度」セメントは、いずれの重合工程も用いず、そしてそれらの「固化」は、もっぱら、ポリマーの温度にともなう熱機械的性質の変化に基づいている。それらの「全ポリマー」配合物は、体温よりも若干高い軟化点（Ｔｇ）を有するポリマーまたはポリマー混合物で構成されている。それらは、高圧が掛けられることを可能にする装置を用いて、軟化点より高い温度で注入される。非常に高い粘度を備えたそれらのセメントは、「非硬化」と称される。
【００２３】
「高圧」注入装置の設計を基にした、この方策は、「高粘度」セメントの調製／混合の工程を統合しても、またはしなくてもよいが、毒性のモノマーの不在、または低減された量の毒性のモノマーの使用を可能にし、このことが、患者の体内へのその導入に固有の危険性を制限する。また、この取り組みは、重合工程を特徴付ける温度ピーク（特定の方法では、Ｔpeak ＞ ８０℃）を制限または排除すらすることを可能にし、隣接する組織の壊死の危険性を回避させる。しかしながら、この技術は、非常に高い圧力（２００気圧、または更に高い）を必要とし、このことが、弱くなった状態にある、強化されるべき椎骨もしくは骨の損傷および／または破壊の相当の危険性を構成する。
【００２４】
特に骨の修復および椎体形成術において遭遇する他の問題は、現存する商業的なセメントの、過剰な硬さおよび低い圧縮性と可撓性に関わっており、このことが、機械的応力の伝達を通して、新たな骨折を招く可能性がある。このことは、修復された脊椎の水準では、しかしながら、応力が、減衰なしで直接に伝達される、隣接する椎骨の水準でも、比較的に頻度が高い。従って、Gradosら（Rheumatology 2000、39、1410-4）は、平均４年間の追跡で、椎体形成術後に、破壊された脊椎の付近の脊椎の破壊の相対的な危険性は、１．４４から２．２７へと増加したことを報告した。
【００２５】
同様に、Cytevalら（AJR 1999、173、1685-90）は、骨折の処置後の６ヶ月の最後の時点で、事例の２５％において新たな脊椎の破壊を認めた。この問題を是正する試みの中で、処置されるべき脊椎またはいずれかの他の要素の性質に適切な硬度および圧縮性の特徴を有するセメントが開発された。
【００２６】
それ故、上記で引用した米国特許出願公開第号2007/0027230明細書、ならびに国際公開第2010/115138号、国際公開第2011/004355号、および米国特許出願公開第2010/0228358号明細書では、それぞれ、セメントの硬度および圧縮性の性質を調整するために、特定のポリマー、例えば多孔性を与える変性されたＰＭＭＡ、または疎水性の架橋されたポリマーの粒子、あるいはガラスもしくはセラミックの粒子、のいずれかを組合わせたセメントの特別な配合物が提案されている。例外を除いて、それらのセメントは、液体相および固体相の手作業による混合によって調製されている。
【００２７】
従って、椎体形成術に最適な性質を示すアクリル系セメントをもたらす配合物を調製および適用する完全に満足する方法は、未だ存在しない。特に、複数の相を互いに混合するいずれかの複雑な操作を排除する、ポリマーセメントのための、単相の製剤の単純な適用に基づく方法は存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
革新、例えば、本発明によって提供される革新が、ポリマーセメントの調製および注入の工程を単純化し、そして制御することを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
従って、本発明は、溶解されたおよび／または懸濁されたポリマー（単数）もしくはポリマー（複数）もしくは（共）重合体、重合活性化剤、ならびに随意選択的に少なくとも１種の放射線不透明化剤および種々の他の添加剤を含むモノマーを基にした単相の配合物を用いる。
【００３０】
「単相の配合物」とは、幾つかの成分（溶液で、または懸濁液で）を含むこの配合物が、単一の貯蔵室に容れられることを意味している。
【００３１】
「液体」とは、この配合物が、脊椎または骨に損傷を与える可能性がある高圧の適用の必要なしに、椎体形成術の分野で通常用いられる、例えば、注射器の形式の、注入装置によって注入することができる粘度を有する溶液または懸濁液の形態であることができることを意味している。
【発明の効果】
【００３２】
本発明による液体の単相の配合物は、封止された注入装置の貯蔵室中に貯蔵され、そして装置の要素上に堆積された開始剤の薄層もしくは膜上を通過することによって、注入操作の間に、重合が活性化される。その適用の容易さの他に、この配合物は、それが一旦開始剤の膜の上を通過したならば、脊椎もしくは骨の中への注入の前に、いずれかの特定の待ち時間を必要としない、何故ならば、開示剤を含むポリマー膜は、この単相の配合物の通過の間に直ちに溶解するからである。このことは、固体粒子の形態のポリマーが、モノマー相と混合され、そして次いで溶解されなければならず、そのことで、それを注入する前に、施術者の裁量による、可変の時間の待ち時間が必要とされる、２相または多相の方法に対して、重大な利点を示している。
【００３３】
更には、開始剤なしで貯蔵された、本発明による液体の単相の配合物の経時の安定性もまた、モノマーを含む相の１つが、開始剤と接触し、そのことが重合の高い危険性を引き起こす、液体／液体配合物に対する重要な利点である。
【００３４】
溶融状態にある組成物の、高温および高圧での注入に基づく、非硬化性の単相の配合物（米国特許出願公開第2007/0027230号明細書）に比べて、本発明による配合物は、周囲温度での、そして脊椎を損傷する危険性の存在しない圧力での使用という利点を提供する。
【００３５】
最後に、本発明は、より固いポリマーマトリックス中に分散された、弾性の可撓性相を有するセメントを与える、特別な（共）重合体系の使用に関し、このセメントは、従って、強化される区域に適切な機械的強度および圧縮性の性質を有して、そして高い応力の伝搬および骨の破壊の危険性を制限することを可能にするように得られる。
【００３６】
人口器官の固定のための、骨の修復のための、そして椎体形成術のためのこの新しい方法によって与えられる利益は、施術者に熱心に待望されており、そして患者の処置を向上させるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】図１Ａには、本発明による装置が示されている。
【図１Ｂ】図１Ｂには、混合／活性化の工程および予備重合の工程が示されている。
【図１Ｃ】図１Ｃには、注入の工程が示されている。
【図２】図２には、配合物１−ｂ）の注入の後に観察された、時間の関数としての、温度の増加の曲線が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、修復手術のための、または骨の再建のための、特には、人口器官の固定のための、骨の修復のための、および椎体形成術のための、特有な液体の単相の配合物からの、ポリマーセメントの調製方法に関する。
【００３９】
それらのセメントは、人の外科または獣医外科において、修復手術または再建の分野において、あるいはは美容整形外料で、用いることができる。
【００４０】
また、本発明は、本方法によって得られた特有のセメント、ならびにそれらの配合物の活性化／注入の特有の方法および専用のアプリケーターに関する。
【００４１】
液体の単相の配合物は、ポリマーもしくは共重合体の、重合活性化剤の、必要ならば放射線不透明化剤の、そして随意選択的に添加剤（抗生物質、禁止剤など）の、モノマー、好ましくはアクリル系モノマー中の、溶液または懸濁液を含んでいる。
【００４２】
本発明の更なる目的である注入装置は、出口に支持要素、例えば、スタティックミキサー（その上に重合開始剤を含む薄層または膜が堆積されている）、または針もしくはカニューレ（その内側に、重合開始剤を含む薄層または膜が堆積されている）、を備えた、１室型注入器（単相の配合物を収容する）を含んでいる。注入操作の間に、液体の単相の配合物は、開始剤を含む膜の上を通過することによって、開始剤と接触せしめられ、その結果、その溶解をもたらし、そして開始剤が、活性化剤およびモノマーと接触せしめられて、このモノマーが重合を開始する。スタティックミキサーの末端に固定されたトロカールが、配合物を、人工器官が固定されるべき骨の空洞中に、強化されるべき骨もしくは脊椎中に、いずれかの手作業での混合、気泡を除去するいずれかの操作、および配合物の外部環境とのいずれかの接触、ならびにこれに伴う危険性を回避しながら、直接に導入することを可能にさせる。
【００４３】
従って、本発明は、単相の配合物の使用に基づく、注入可能な生物医学的なセメントの調製および適用方法、ならびに、それから得られる特定のセメント、およびそれらを注入するための装置に関する。
【００４４】
この方法は、液体の単相の配合物を、支持体上に薄層もしくは膜の形態で堆積されたラジカル重合の開始剤と接触させることを含んでおり、この配合物は、少なくとも１種のモノマー中の、溶液もしくは懸濁液の状態の、少なくとも１種のポリマーまたはポリマー、および少なくとも１種の、ラジカル重合の活性化剤を含む液相を含んでいる。
【００４５】
また、好ましくは、この液体の単相の配合物は、少なくとも１種の放射線不透明化（radio-opacifying agent）を含んでいる。
【００４６】
有利には、この液体の単相の配合物を、支持体上に薄層もしくは膜の形態で堆積されたラジカル重合の開始剤と接触せしめることは、開始剤を含むこの薄層もしくは膜の溶解を可能にし、開始剤と重合活性化剤との接触をもたらし、そしてモノマー（単数）またはモノマー（複数）の重合の開始を可能とする。
【００４７】
特に、この接触は、この液体の単相の配合物を、支持体を含む要素上を通過させることによって行われ、この支持体上には、ラジカル重合の開始剤を含む薄層または膜が堆積されている。
【００４８】
従って、ラジカル重合の開始剤を含む薄層もしくは膜は、単相の配合物の通過の間に溶解し、そしてラジカル重合の開始剤の急速の溶解ならびに液体の単相の配合物内部へのその分配を可能にする。
【００４９】
有利には、この液体の単相の配合物を、支持体の上に、薄層もしくは膜の形態で堆積されたラジカル重合の開始剤と接触せしめることは、外科的処置の時に起こる。
【００５０】
有利には、液体の単相の配合物を、開始剤を含む薄層もしくは膜と接触させることは、注入装置の中で起こり、その中で、液体の単相の配合物は、出口に支持体を含む要素を備え、この支持体上に重合開始剤の薄層もしくは膜が堆積された、注入装置（１室型注入器）の単一の貯蔵室内に容れられる。注入操作の間に、液体の単相の配合物は、開始剤を含む膜の上を通過することによって、開始剤と接触せしめられる。
【００５１】
代替の態様によれば、本発明による方法は、重合開始剤を含む薄層（膜）をその上に堆積された支持体を含む注入装置の要素の中での、単相の配合物中に含まれた活性化剤による重合開始剤の活性化によって行われる、単相の配合物の重合の工程を含んでいる。
本発明によれば、単相の配合物は、共に単相を構成する、ポリマーもしくは共重合体、１種もしくは２種以上の放射線不透明化剤、１種もしくは２種以上の、ラジカル重合の活性化剤、および随意選択的な１種もしくは２種以上の添加剤（抗生物質、フリーラジカル禁止剤など）を含む、アクリル系モノマーの溶液または懸濁液を含むことができる。
【００５２】
有利には、本発明による液体の単相の配合物は、少なくとも１種のアクリル系、好ましくは（メタ）アクリル系のモノマー、１種もしくは２種以上のポリマーまたは共重合体、少なくとも１種のラジカル重合活性化剤、少なくとも１種の放射線不透明化剤ならびに少なくとも１種の添加剤を含んでいる。
【００５３】
好ましくは、この配合物は、上記で規定された溶液または懸濁液によって構成されている。
【００５４】
有利には、それらの液体の単相の配合物は、経時で良好な安定性を有しており、そしてそれらが含んでいるモノマーの重合の工程が、セメントの注入を必要とする外科的処置の時点で、施術者によって意図的に開始されるまでは、いずれかの顕著な変化を受けない。このことは、特に、配合物内部で、モノマーのいずれかの自然発生的な重合はあってはならないことを意味している。このことは、存在しているモノマー（単数）もしくはモノマー（複数）と、いずれかのラジカルを発生する開始剤化合物との間の、いずれかの接触を防止することによって、あるいは、形成される可能性があるラジカルを、例えば好適な量の禁止剤を添加することによって阻止することによって、達成される。
【００５５】
ポリマーもしくは共重合体がその中に溶解されていて、または懸濁されていて、単相の配合物を形成している液体の形態のモノマーは、アクリル系の誘導体、例えば純粋なメチルメタクリレート（ＭＭＡ）あるいはモノマー類、例えばＭＭＡと、アクリレートもしくはメタクリレートの種類のコモノマー、例えばブチル（メタ）アクリレート（ＭＡＢｕ）またはいずれかの他のアクリル系もしくは（メタ）アクリレート系モノマー、例えば、エチル（メタ）アクリレートまたは２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、あるいはラジカル機構によって重合可能である１種もしくは２種以上の不飽和を有する非アクリル系モノマーとの、混合物であることができる。
【００５６】
モノマーの量のポリマーの量に対する比率を調整することによって、配合物の粘度を最適化して、脊椎または骨に損傷を与える危険性を引き起こさない圧力での注入を可能にする。
【００５７】
好ましくは、この質量比は、２０〜７５％の間である。
【００５８】
ＰＭＭＡの連鎖の形成における、コモノマーの組み込みは、ポリマーの物理的な性質（ガラス転移温度（Ｔｇ））を調整し、そして従って、セメントを、医療処置に最良に適用させ、そしていずれかの術後の機械的問題を回避するために、セメントの機械的性質（圧縮、引張り、せん断など）を最適化することを可能にする。アクリル系単位、例えばアルキルアクリレート（例えばＣ２〜Ｃ１０の、例えばブチルアクリレートまたはエチル−２−ヘキシルアクリレート）の導入は、従ってポリマーのＴｇを低下させることを可能にするが、一方で、より硬質なメタクリレート単位（例えばイソボルニル、ツリパリン（tulipaline））の存在は、ポリマー鎖のＴｇの上昇をもたらす。
【００５９】
有利には、ポリマー中の低Ｔｇのセグメントの存在は、セメントの機械的性質を、体温の付近で変化させる、そして特には、適用された応力（圧縮、引張り、せん断）に対するセメントの減衰特性を与える、結果を有する。
【００６０】
好ましい態様では、それらの単相の配合物から得られるセメント内部の凝集力を補強する観点から、特定の非率、好ましくは０．１〜１０モル％の範囲の、２官能性モノマーをもまた導入することができる。例えば、エチレングリコールジメタクリレート、またはラジカル機構によって重合可能な他の２官能性モノマーが用いられる。
【００６１】
液体のモノマー中に溶解されたまたは懸濁されたポリマーは、ポリマーまたはランダム型もしくはブロック型の共重合体、特には、ＰＭＭＡ、またはＭＭＡとコモノマー、例えばアクリレート、メタクリレートもしくは非アクリル系モノマー（例えば、スチレン）などを基にしたランダムまたはブロック共重合体であることができる。ポリマーまたは共重合体の連鎖は、直鎖もしくは分岐構造を有することができ、あるいは互いに架橋された、または架橋されていない連鎖の集まりによって構成される粒子を形成することができる。
【００６２】
本発明の態様によれば、モノマー中に溶解または懸濁されたポリマーは、低Ｔｇを有するもの、およびモノマーの性質とは異なる性質を有するものから選択される。例えば、アルキルアクリレートポリマーは、重合後に、２種類のミクロドメインによって構成され、一方は高Ｔｇを有し、他方は低Ｔｇを有し、それがこの材料に減衰特性を与える複合材セメントを得るように、ＭＭＡ中に溶解されることができる。
【００６３】
代替の態様によれば、モノマー中に溶解または懸濁されたポリマーは、配合物中に導入される前に、数時間、特には２〜９６時間に亘り１２０℃で熱的に前処理されることができる。この熱的な前処理は、用いられるポリマー中に含まれる残留開始剤が分解することを可能にし、そしてモノマーの混合物の存在下での貯蔵の間のいずれかの重合を防止する。
【００６４】
ランダム共重合体を用いることの主な利点は、上記で説明したように、得られるセメントの物理的および機械的性質を調整することが可能であることである。分岐した構造または粒子を用いることの利点は、同じ分子量を有する直鎖の（共）重合体が存在するよりも、より低い粘度を備えた配合物が得られることである。
【００６５】
単相の配合物の他の具体的な組成物では、非相溶性の硬質／可撓性ブロックで構成されたブロック型の共重合体の使用が、本発明の他の有利な可能性である。また、少なくとも１つのブロックが、液体相のモノマーの重合によって形成されるポリマーマトリックスと相溶しないブロック共重合体の使用は、マトリックス中に、非混和性のブロックの集まりによって構成されるミクロドメインを生成させることをも可能にし、一方で、混和性のブロックはマトリックスとの凝集力を与える。この方策は、特には、例えば３５°未満、特には体温未満の、低ガラス転移温度を有し、そして従って比較的に可撓性のブロックで構成され、埋め込まれたセメントの衝撃強度と強靭性を強化するミクロドメインを導入することを可能にする。この方策に基づいた、そのような「衝撃」材料の最もよく知られた例としては、ポリスチレンマトリックス中に分散されたポリブタジエンのミクロドメインによって構成された「耐衝撃性ポリスチレン」の例がある。このモルフォロジーは、衝撃および応力を吸収することを可能にし、そしてその材料中の破壊の伝播を制限する。
【００６６】
例として、単相の配合物の場合には、低Ｔｇを有する可撓性ブロックは、種々のアルキルアクリレート単位によって構成されることができ、そのガラス転移温度は＋３５℃〜−７０℃の範囲で変化するが、一方で、混和性のメタクリレート単位で構成されるブロックは、マトリックスとの凝集力を与え、後者は、圧縮下での剛性および安定性の特徴を与える。
【００６７】
本発明による他の単相の配合物では、かなり同様の結果を、液体モノマー中の、ＰＭＭＡと、３５℃未満の、特には体温未満の、低Ｔｇを有する非混和性のポリマーまたは共重合体との混合物から得ることができる。例としては、低Ｔｇを有するポリマーとして、ポリアクリレート、ポリブタジエン、水素化ポリブタジエン、ポリイソブテン、アモルファスポリプロピレンなどを挙げることができる。
【００６８】
更には、前述の製剤の特徴を保持しながら、液体モノマー中に不溶性のポリマー粒子または共重合体粒子で構成される分散液の使用は、低粘度の配合物を得ることを可能にする。それらの製剤では、使用の前に、配合物を撹拌することによって均一にすることが好ましい可能性がある。
【００６９】
それらの単相の配合物から得られるセメント内部の凝集力を強化する目的で、反応性の官能基を、ポリマー鎖上に有利に導入することができる。連鎖の間の化学的な結合（coupling）、更にはそれらの架橋を可能にすることによって、それらの官能基は、セメントの固化の間に、その材料の異なる相の間の凝集力を強化する。それらの配合物の平均の官能価は、粘度の大きな上昇によって特徴付けられるゲル化点に近付く前に、それらを注入することを可能にするような高い水準まで、重合の成長を可能にする範囲内で、好ましくは選択される。このために、それら配合物の平均の官能価は、２〜３の範囲、そして好ましくは２〜２．３の範囲に含まれ、これは後者では、約８５％超の転化率のゲル化点に相当する。
【００７０】
１種もしくは２種以上の放射線不透明化剤および１種もしくは２種以上のラジカル重合の活性化剤を、それらのモノマー／ポリマー溶液または分散液に加えることができる。放射線不透明化剤は、配合物に、３０〜６０質量％の範囲、そして好ましくは４０〜５０質量％の範囲の質量比で、加えることができる。放射線不透明化剤は、例えば硫酸バリウムまたは酸化ジルコニウムから選択することができ、粒子の形態で導入することができる。好ましくは、これらの粒子の平均直径は、１ｍｍ未満、そして好ましくは１μｍ未満である。
【００７１】
重合活性化剤は、ラジカル重合の活性化剤から選択することができる。開始剤が、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）である場合には、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）が用いられ、これは、周囲温度、約２０℃から開始する、この開始剤の分解を促進する。この分野において通常の他の開始剤／活性化剤の対、例えば、ＢＰＯ／ロイコクリスタルバイオレット、過酸化ジクミル／ＤＭＰＴもまた、重合反応速度に要求される特徴に応じて用いることができる。
【００７２】
また、特定の添加剤も、配合物に、または最終的なセメントに、特徴もしくは特別な改善を与えるために、それらの単相の配合物に添加することができる。限定するものではない例として、術後の感染の危険性を制限するための抗生物質の添加を挙げることができる。
【００７３】
配合物によっては、特に、熱または光化学的な機構によってその場で形成されるラジカルの作用を阻止することができる、ラジカル禁止剤を、単相の配合物の寿命を延ばすために加えることができる。フェノール誘導体、例えばヒドロキノン（ＨＱ）および、特にはその誘導体は、この場合に好ましく用いられる。後者は、総モノマーに対して、０〜１０００ｐｐｍ、好ましくは１００〜３００ｐｐｍの範囲の含有量で加えられる。
【００７４】
本発明によれば、ポリマーセメントは、上記の単相の配合物を、支持体上に堆積された薄層（または膜）の形態のラジカル開始剤と接触させしめることを含む方法によって調製される。液体の単相の配合物を、開始剤を含む薄層（または膜）と接触せしめることで、この開始剤を溶解させ、そしてその液体配合物中に存在する活性化剤およびモノマーと接触せしめ、この配合物が重合を開始する。
【００７５】
有利には、この界面の接触（配合物の、被覆された支持体上の通過）によって、開始剤を含む膜が溶解され、このことが、一方では、開始剤の配合物中への均一な分布を可能にし、そして他方では、施術者が、処置の時に待機することを回避させる。このことは、ポリマーがモノマー中に溶解するのに対応する待機段階を必要とする、２相の固体／液体配合物に対する主な利点である。
【００７６】
開始剤を含む薄層（または膜）は、支持体上に、有機溶媒中に、開始剤、例えばＢＰＯを含む溶液を堆積させることによって生成することができ、この有機溶媒は、次いで蒸発によって除去される。この溶媒は、好ましくは、非毒性で揮発性の有機化合物、例えばアセトンまたはそのより高級な同族体、例えば、ブタノン、ジメチルケトンまたはジエチルケトンから選択される。「薄層」とは、約５〜５００μｍの層を意味し、この層の厚さは、必要とされる開始剤の量ならびに支持体の比表面積に依存する。
【００７７】
あるいは、開始剤は、支持体上への堆積および溶媒の蒸発の後に、開始剤を含むポリマーの膜を得るために、膜形成性ポリマー、例えばＰＭＭＡまたはその共重合体とともに溶解することができる。ポリマー、例えばＰＭＭＡまたはその共重合体の特徴および比率は、堆積される開始剤の量および、単相の配合物中へのその溶解速度を調整することを可能にさせる。
【００７８】
また、本発明は、修復手術または骨の再建のため、特には、人口器官の固定のため、骨の修復のため、および椎体形成術のため、のポリマーセメントを注入するための装置であって、以下のものを含む装置に関する。
・上記の液体の単相の配合物を含む、１つの室を備えた注入システム、例えば、１室型の注射器、
・支持体であって、その上に、重合開始剤を含む薄層（または膜）が堆積された支持体、例えばスタティックミキサー、あるいは支持体であって、その比表面積が、開始剤を含む薄層（または膜）をその上に堆積するのに十分である支持体、を含む要素。
【００７９】
そのような支持体は、例えば、静止翼ミキサー（static wing mixer）であることができる。
【００８０】
この装置は、使用の時に、予備重合された配合物の、固化の過程での、処置の箇所での、特に、骨の空洞もしくは脊椎への直接の注入を可能にする注入器システム、例えば、想定される用途に応じて、単純な先端部、カニューレまたはトロカールへ連結することができる。
【００８１】
液体の単相の配合物および、支持体であって、その上に重合開始剤を含む薄層（または膜）が堆積された支持体を含む要素、例えば静的混合システム、ならびに随意選択的に注入器システムを含む１室型の注入システムは、別々に、特には１つのそして同じ包装内部に包装することができる。
【００８２】
また、本発明は、ポリマーセメントを、修復手術もしくは骨の再建のため、特には人口器官の固定のため、骨の修復のため、および椎体形成術のために、処置の箇所、特には骨の空洞または脊椎中へ、直接に注入するための、この装置の使用に関する。この装置は、いずれかの手作業による混合およびこの製剤の外部環境とのいずれかの接触を回避することを可能にさせ、そして付随する危険性を有意に低減させる。また、この装置は、注入が、第１の相の第２の相中への溶解／分散に対応する待ち時間なしに行われることを可能にする。
【００８３】
また、本発明は、ポリマーセメントを、修復手術または骨の再建のために注入する方法に関し、このセメントは、上記のように、液体の単相の配合物を、支持体の上に薄層または膜の形態で堆積されたラジカル重合の開始剤に接触せしめることによって調製され、この配合物は、上記のように、少なくとも１種のモノマー中の溶液もしくは懸濁液である、少なくとも１種のポリマーまたは共重合体、ラジカル重合の少なくとも１種の活性化剤、ならびに随意選択的に少なくとも１種の放射線不透明化剤を含んでいる。
【００８４】
また、本発明は、修復手術または骨の再建のためのポリマーセメントを注入する方法に関し、その中で、上記のような装置が、修復手術または骨の再建のため、特には人口器官の固定のため、骨の修復のため、そして椎体形成術のためのポリマーセメントを注入するために用いられる。
【００８５】
上記の液体の単相の配合物を収容した１室型の注入システム、および支持体であって、支持体であって、その上に開始剤を含む薄層（または膜）が堆積された支持体（ならびに、随意選択的に注入器システム）を含む組立体は、使用されるまで、低温で、光を避けて、ブリスター包装中に貯蔵することができる。この組立体（液体の単相の配合物、支持体であって、その上に開始剤を含む薄層（または膜）が堆積された支持体を含むスタティックミキサーシステムを含む、１室型の注入システム）のそれぞれの要素は、一緒に用いることを考慮して、別々に包装されていることができ、そしてこれらの要素は、注入の時点で組み立てることができる。
【００８６】
暗所中に２０℃で貯蔵され、ラジカル開始剤、特にはＢＰＯを含む膜は、本装置の要素、例えばスタティックミキサー、特には静的翼ミキサー（static wing mixer）、の壁上に堆積することができ、そして２年間を超えて活性である続けることができる。
【００８７】
図１および２には、限定するものではない、本発明による装置が示されている。
【００８８】
本発明による装置が、限定するものではない例によって、図１−Ａ中に示されており、この図には、単相の配合物（２）を収容した、１室型の注射器（１）（封鎖された（blocked）位置にある）、および支持体であって、その上に開始剤を含む膜が堆積された支持体を含む要素（３）を示しており、この要素は先端部（４）に連結されている。要素（３）は、スタティックミキサーであることができる。例として、図１−Ａには、静的翼ミキサーが示されており、この翼は、縞で表された開始剤の膜で被覆されている。また、このスタティックミキサーは、他の種類のものであることができる。
【００８９】
この注入システムの室内に貯蔵された単相の配合物の体積は、人口器官の固定のため、または骨の充填を行うために必要とされる体積（Ｖｒｅｑ）プラス、開始剤を含む要素の体積（Ｖｍ）と注入器（単純な先端部、カニューレまたはトロカール）の体積（Ｖｉ）よりも大きいように選択され、すなわち、
単相の配合物の体積  ＞  （Ｖｒｅｑ＋Ｖｍ＋Ｖｉ）
である。
【００９０】
セメントの予備重合は、単相の配合物を、装置の要素の壁の上に堆積された開始剤を含む膜と接触せしめることにより、単相の配合物の活性化／熟成（maturation）の工程の間に開始される。開始剤の膜は、配合物中に急速に溶解する。一次開始剤ラジカルは、単相の配合物中に含まれる活性化剤の作用によって急速に発生され、周囲温度から開始する重合を開始する。開始剤の濃度、ならびに膜形成性ポリマー、典型的にはＰＭＭＡもしくはその共重合体の特徴によって、開始剤の溶解速度ならびに配合物内のラジカルの量および分布が決定される。次いで、ラジカル重合が、反応速度論に従って、そして商業的な２相もしくは多相の系と同様に熱を放出して、起こる。成熟（maturation）／予備重合の時間は、開始剤および活性化剤の比率に応じて調整することができ、その後に、予備重合された系の、骨の空洞中へ、または脊椎中への注入は、直接に、連結された注入器を介して行うことができる。セメントの最終的な固化は、重合工程の終了に相当するが、約２〜５分間に亘る、重合の発熱効果を伴い、セメント内およびすぐ近くに位置した生体組織中で７０〜９０℃の最大温度をもたらし、その後に、温度は、重合の完了と共に低下する。セメント内で測定されたモノマーの残留水準は、１質量％未満である。
【００９１】
液体の単相の配合物の活性化／重合の方法および、外科的処置の間にそれらを注入する方法が、図１−Ｂおよび１−Ｃ中に図示されている。
【００９２】
図１−Ｂには、混合／活性化の工程および予備重合の工程が示されており、その間に、液体の単相の配合物は、開始剤と接触せしめられ、それが次いで溶解する（５）。
【００９３】
図１−Ｃには、注入の工程が示されており、その間に予備重合されたセメント（６）が、骨の空洞（７）中へ注入される。
【００９４】
また、本発明は、修復手術のため、または骨の再建のため、特には人口器官の固定のため、骨の修復のため、あるいは椎体形成術のために、ポリマーセメントを注入する方法に関し、このセメントは、上記のように液体の単相の配合物から調製され、その中で単相の配合物の活性化が、注入操作の間に、手作業による混合の操作の必要性なしで、行われる。
【００９５】
それらの単相の配合物から得られるセメントは、それらも本発明の目的であるが、それらの組成および、特には用いられるモノマーおよびポリマーの性質に関連して調整することができる物理的な特徴を有している。従って、セメントの剛性は、調整され、そしてより正確には、溶液もしくは懸濁液のモノマー（単数）またはモノマー（複数）を、アクリレート系（ブチルアクリレート、２−ブチルヘキシルアクリレートなど）のコモノマーと共重合することによって、あるいはＭＭＡ系とアクリレート類との共重合体、または低Ｔｇを有するポリマーを導入することのいずれかによって、低下させることができる。多相の配合物の組成に応じて、そして商業的な２相のセメント（Biomet（商標））を参照して行った試験との比較によって、セメントのヤング率（剛性）を２〜１０倍の係数で低下させることができ、それによってヤング率の値を、骨、そして特には、人の脊椎の海綿質骨に近づけることができる。
【００９６】
単層の配合物から得られるセメントの機械的性質を調整するための代替策は、低分子量のポリマーまたは（共）重合体、あるいは異なる分子量のポリマーまたは（共）重合体の混合物を用いることからなっている。
【００９７】
セメントの特徴を調整する他の方法は、他の単相の配合物から出発して、硬質のポリマーマトリックス中に非混和性の、低Ｔｇを有するブロックを有するブロック共重合体の組み込みによって、２相のモルフォロジーを有する材料を産出することからなっている。最も好適な共重合体の１つは、ＭＭＡの、もしくはＭＭＡが多いブロックと、アクリレートモノマー（アルキルアクリレート）を基にしたブロックとを有するブロック共重合体である。それらのセメントは、衝撃が吸収され、そして破壊の伝播が制限されることを可能にする機械的な挙動を示す。
【００９８】
本発明による、上記のような、液体の単相の配合物からポリマーセメントを調製する方法、ならびに活性化／注入による適用の装置および方法、ならびにそれらの単相の配合物から調製されるセメントは、修復手術における用途のためのポリマーセメントのための単相の配合物の、調製において、および長期に亘る貯蔵（３年間）条件下で、の両方において、有意な向上を提供する。
【００９９】
本発明は、特には、潜在的にラジカルを誘導する分解に伴う危険性であって、それらの溶液の長期に亘る貯蔵および使用を制限し、それらが冷蔵庫（４℃）中に貯蔵された場合にさえもその粘度が上昇する危険性、ならびに、２室型の注射器を用いて、異なる粘度を有する２つの溶液の注入を制御することの困難性を回避することを可能にする。更には、それは、施術者が使用することが、遥かに容易である。
【０１００】
本発明による液体の単相の配合物は、１室型の注入システム、および支持体を含み、その支持体上に開始剤を含む薄層（または膜）が堆積されている接触要素を含む装置中に、患者の骨の空洞または脊椎中に直接に注入されるように、貯蔵することができる。このセメントの使用、すなわち注入操作の間の単相の配合物の活性化は、装置中で、手作業での混合の操作の必要なしに、封止された状態の下で行われる。
【０１０１】
現存の方法に対して、本発明は、それらの単相の配合物の混合／活性化／注入の方法における、新規な、単純化された溶液を提供する。更には、上記の液体の単相の配合物から得られたセメントは、圧縮、曲げおよびせん断の下で、骨および椎骨の処置されたおよび／または隣接する部分の崩壊の危険性を低減することを可能にさせる性質を有している。
【０１０２】
以下の例は、単相の配合物の調製および、形成外科、修復外科または美容整形外科のためのセメントとしてのその活性化／注入の方法に関して、本発明を説明することを援ける。それらの例は、ｉ）液体の単相の配合物の調製方法、ｉｉ）この方法によって得られたセメントの機械的特徴、およびｉｉｉ）生物医学的分野におけるこの方法の応用、の説明のために提供されるが、網羅的または限定的なものではない。
【実施例】
【０１０３】
例１：モノマーおよび活性化剤（ＤＭＰＴ）ならびにポリマーおよび放射線不透明化剤を含む、本発明による単相の配合物の調製
配合物１−ａ）〜１−ｅ）を下記のように調製した。それらの粘度の変化を、レオメトリーで、経時で測定した。
【０１０４】
配合物１−ａ）
３１ｇのランダム共重合体ＰＭＭＡ−ＭＡＢｕ（Degalan LP6311、分子量３００００ｇ／モル）を１０ｇのＭＭＡ中に溶解させる。溶解の後に、次いで、２２ｇの酸化ジルコニウム（Minchen UK DKK Japan）および０．１４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルパラ−トルイジンを撹拌下に加えた。
【０１０５】
配合物１−ａ）を一旦均一化したら、２０℃で暗所中に保持し、そしてその粘度の変化を、レオメトリーで、経時で測定した。粘度は、数週間の後に、１００Ｐａ・ｓから１３００Ｐａ・ｓへと変化する。
【０１０６】
配合物１−ｂ）
２００ｐｐｍのヒドロキノンを、開始剤の遊離ラジカルの捕捉剤として、配合物ａ）に加え、そして経時で配合物の粘度の変化（暗所に２０℃で貯蔵）を、レオメーターで監視する。粘度は、３ヶ月後に、１００Ｐａ・ｓから８００Ｐａ・ｓへと変化する。
【０１０７】
配合物１−ｃ）
配合物１−ａ）において、ＰＭＭＡ（Degalan LP6311、分子量３００００ｇ／モル）を、ＭＭＡ中に溶解する前に、前もって、１２０℃で２４時間処理する。得られた対応する配合物ｃ）を、一旦均一化して、２０℃で暗所中に保持し、そしてその粘度の変化を、レオメトリーで経時で測定する。粘度は、１年後に、１００Ｐａ・ｓから４００Ｐａ・ｓへと変化する。
【０１０８】
配合物１−ｄ）
配合物１−ａ）において、ＰＭＭＡ（Degalan LP6311、分子量３００００ｇ／モル）を、ＭＭＡ中に溶解する前に、前もって、１２０℃で２４時間処理する。また、遊離ラジカル捕捉剤として、２００ｐｐｍのヒドロキノンを加える。配合物１−ｄ）を、一旦均一化して、２０℃で暗所中に保持し、そしてその粘度の変化を、レオメトリーで、経時で測定する。粘度は、３年後に、１００Ｐａ・ｓから３００Ｐａ・ｓへと変化する。
【０１０９】
本発明の操作手順による対応する配合物の活性化および適用は、異なる貯蔵時間の後に、重合の反応速度およびセメントの機械的特徴は、いずれかの顕著な変化を受けず、そして所望の基準に合致することを示す。
【０１１０】
配合物１−ｅ）
ＭＭＡポリマー、１４ｇ（Degalan 6606F、分子量３０００００ｇ／モル）を、４２ｇのＭＭＡ中に溶解する前に、前もって１２０℃で２４時間処理した。溶解の後に、４４ｇの酸化ジルコニウム（Minchen UK DKK Japan）、および１００ｐｐｍの遊離ラジカル捕捉剤、ヒドロキノンを、次いで撹拌化に加える。一旦均一化して、この配合物を２０℃で暗所中に保持する。
【０１１１】
比較例２：モノマーおよび開始剤を含む溶液（いわゆる多溶液法に相当する）
この例は、モノマー（ＭＭＡ）および開始剤（ＢＰＯ）の両方ならびにポリマー、放射線不透明化剤および随意選択的な遊離ラジカル捕捉剤を含む溶液の粘度の、２０℃での、経時の変化を示している。ランダム共重合体ＰＭＭＡ−ＭＡＢｕ、３１ｇ（Degalan LP6311、分子量３００００ｇ／モル）を１０ｇのＭＭＡ中に溶解する前に、前もって１２０℃で２４時間処理した。溶解の後に、３１ｇの酸化ジルコニウム（Minchen UK DKK Japan）、０．２５ｇの過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、および２００ｐｐｍの遊離ラジカル捕捉剤、ヒドロキノンを、次いで撹拌下に加える。一旦均一化して、この配合物を、２０℃で暗所中に保持し、そしてその粘度の変化を、レオメータで、経時で測定する。粘度は、７ヶ月後に、１００Ｐａ・ｓから３００００Ｐａ・ｓへと変化する。
【０１１２】
この例は、本発明による単相の配合物が、その粘度が時間の経過と共に著しく増加する「多溶液」の配合物とは違って、有利な経時の貯蔵性を有していることを示している。
【０１１３】
例３：本発明による単相の配合物の調製
３．１）ＰＭＭＡおよびＭＭＡを基にした配合物
１２０℃で前処理された、１０ｇのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ、Degalan M825、分子量８００００ｇ／モル）を１０ｇのＭＭＡ中に溶解する。次いで、以下のものをこの混合物へ加える：１６．０２ｇの、粒子径が０．５３μｍの酸化ジルコニウム（Minchen UK DKK Japan）、０．１４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルパラ−トルイジン、および最後に２００ｐｐｍのヒドロキノン。単相の配合物は、２０℃で、１０００Ｐａ・ｓの水準の、レオメトリーで測定した初期粘度を有している。
【０１１４】
３．２）ブロック共重合体ＰＭＭＡ−ｂ−ＭＡＢｕおよびＭＭＡを基にした配合物
１２０℃で前処理された、３１ｇのポリ（メチルメタクリレート−ブロック−ブチルメタクリレート）ブロック共重合体（ＰＭＭＡ−ｂ−ＭＡＢｕ、制御されたラジカル重合によって調製された、見掛けの分子量３０００ｇ／モルの）を、１０ｇのＭＭＡ中に溶解する。以下のものを、この混合物に加える：２２ｇの、粒子径が０．５３μｍの酸化ジルコニウム（Minchen UK DKK Japan）、０．１４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルパラ−トルイジン、および最後に２００ｐｐｍのヒドロキノン。単相の配合物は、２０℃で、１００Ｐａ・ｓの水準の初期粘度を有している。
【０１１５】
例４：ポリマーセメントの調製および適用（活性化／注入）
４．１）装置の要素の、開始剤の膜での被覆：翼ミキサー（wing mixer）の例
スタティックミキサーの内部翼を、精製されたＢＰＯ（５０質量％）のアセトンの溶液中に、その表面をそれで被覆するために浸漬した。この溶媒を、次いで蒸発によって除去し、そして真空下で乾燥させ、ミキサーの翼の壁上にＢＰＯの均一な膜を残した。堆積されたＢＰＯの量は、ミキサーの質量の増加から測定され、この溶液の濃度を変えることによって調整することができる。後者は、典型的には、３０〜７０％のＢＰＯを含んでいる。
【０１１６】
代替策は、開始剤の、膜形成性ポリマーもしくは共重合体との、アセトンの溶液を用いることからなっている。例えば、ｐ（ＭＭＡ−ＭＡＢｕ）共重合体を、単相の配合物で用いたのと同様の組成物をともに用いることが可能である。従って、５０質量％のｐ（ＭＭＡ−ＭＡＢｕ）共重合体（Degalan LP6311、分子量３００００ｇ／モル）およびＢＰＯ（質量比が、ポりマー：開始剤＝１：２）のアセトンの溶液の場合は、堆積されたＢＰＯの量は、２００ｍｇの水準であり、急速な重合の反応速度を得るのに十分に大きい。
【０１１７】
４．２）活性化／予備重合
図１に示した装置を用いる。
注射器（図１−Ａ）の室中に収容した、１０ｃｍ３の単相の配合物（例１中の配合物１−ａ）〜１−ｅ））を、翼を装備したスタティックミキサーで構成された装置の要素中にゆっくりと注入するが、翼の壁上には、２００ｍｇの開始剤を含む膜が堆積されている（図１−Ｂ）。この混合器を単相の配合物で満たして、そしてそれを堆積されたＢＰＯの膜と接触せしめる間に、後者は、急速に溶解して（２分間）、ＢＰＯとＮ，Ｎ−ジメチルアミノパラ−トルイジンとの間の相互作用、および周囲温度からの、アクリル系モノマーの急速な重合の開始を可能にする。次いで、これは、２相または多相の配合物で観察されるのと同様の反応速度で進行する。重合の発熱の効果の最大値は、開始剤および導入される活性化剤の比率に応じて、６５〜８５℃で変化する。この最大値は、この配合物を、開始剤の膜と接触せしめた後の、１０〜１５分間の範囲に到達する。
【０１１８】
例えば、例１の配合物１−ｂ）の注入の後に観察された、時間の関数としての温度の増加の曲線が、図２に示されている。
【０１１９】
４．３）注入
開始剤を含むポリマーの膜の上の通過によって活性化された配合物は、単純な先端部、カニューレ、またはトロカールによって、人口器官が固定されるべき、骨の空洞中に（修復される、または再建される骨もしくは脊椎中に）、直接に注入される。
【０１２０】
４．４）機械的性質
試験された配合物で得られたセメントは、人の脊椎の海綿質骨の弾性率に近い弾性率または、商業的な製品で得られるセメントの弾性率と同等の弾性率のいずれかを示すことができる。
【０１２１】
本発明による配合物の機械的性質を、ＩＳＯ５８３３標準に従って測定した。
【０１２２】
その結果を、下記の表１に示した。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
これらの結果は、配合物１−ａ）〜１−ｄ）の機械的性質は、椎体形成術に特に好適であり、一方で、配合物１−ｅ）は、標準ＩＳＯ５８３３に従うが、整形外科的処置の分野において（臀部、膝など）、制限なく用いることができることを示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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