(57)【要約】  本発明は、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、混合物が、（１）少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、（３）少なくとも１つの活性剤とを少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
【請求項２】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約３０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約４０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約４３，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）４３，０００超の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
【請求項６】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約４５，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約６０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約７０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約７５，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、８０，０００超から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約８５，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約９０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約１００，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約１０５，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約１１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１６】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約１２０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１７】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約１３０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１８】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、約１４０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する、請求項６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１９】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約４０重量％の量で存在する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２０】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約４０重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２１】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４０重量％から約８５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２２】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４０重量％から約８５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２３】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４０重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２４】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４０重量％から約８０重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２５】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４０重量％から７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２６】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４０重量％から７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２７】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４５重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２８】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約４５重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項２９】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約５０重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３０】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約５０重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３１】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約５５重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３２】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約５５重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３３】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約６０重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３４】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約６０重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３５】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約６５重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３６】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の約６５重量％から約７５重量％の量で存在する、請求項１９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３７】
ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の５０重量％未満の量で存在する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３８】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、前記徐放性マトリックス製剤の５０重量％未満の量で存在する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項３９】
前記ポリエチレンオキシドが、約４０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する、請求項１から３８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４０】
前記ポリエチレンオキシドが、約５０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４１】
前記ポリエチレンオキシドが、約８０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４２】
前記ポリエチレンオキシドが、約５００，０００から約９５０，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４３】
前記ポリエチレンオキシドが、約６００，０００から約９５０，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４４】
前記ポリエチレンオキシドが、約７００，０００から約９５０，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４５】
前記ポリエチレンオキシドが、約５０，０００から約９５０，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４６】
前記ポリエチレンオキシドが、約５０，０００から約４００，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４７】
前記ポリエチレンオキシドが、約５０，０００から約３００，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４８】
前記ポリエチレンオキシドが、約５０，０００から約２００，０００の概算重量平均分子量を有する、請求項３９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項４９】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１０重量％の量で存在する、請求項１から４８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５０】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１３重量％の量で存在する、請求項４９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５１】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１５重量％の量で存在する、請求項４９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５２】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約２０重量％の量で存在する、請求項４９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５３】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約２５重量％の量で存在する、請求項４９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５４】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約３０重量％の量で存在する、請求項４９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５５】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約１０重量％から約４０重量％の量で存在する、請求項１から４８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５６】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約１３重量％から約４０重量％の量で存在する、請求項５５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５７】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約１５重量％から約４０重量％の量で存在する、請求項５５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５８】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約２０重量％から約４０重量％の量で存在する、請求項５５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項５９】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約２５重量％から約４０重量％の量で存在する、請求項５５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６０】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約３０重量％から約４０重量％の量で存在する、請求項５５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６１】
ポリエチレンオキシドが、前記徐放性マトリックス製剤の約１５重量％から約３５重量％の量で存在する、請求項５５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６２】
前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも１つのさらなる遅延剤を含む、請求項１から６１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６３】
前記遅延剤が、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０）置換または非置換炭化水素の群から選択される、請求項６２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６４】
前記遅延剤が、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、ならびにワックスからなる長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０）置換または非置換炭化水素の群から選択される、請求項６３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６５】
前記遅延剤がベヘン酸グリセリルである、請求項６４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６６】
前記遅延剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約０．１重量％から１０重量％の量で存在する、請求項６２から６５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６７】
前記遅延剤が、ベヘン酸グリセリルであり、約２重量％から７重量％の量で存在する、請求項６２および６５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６８】
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１０重量％の量で存在する、請求項１から６７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項６９】
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１２．５重量％の量で存在する、請求項６８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７０】
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１５重量％の量で存在する、請求項６８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７１】
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約１０重量％から約３０重量％の量で存在する、請求項１から６７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７２】
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約１０重量％から約２５重量％の量で存在する、請求項７１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７３】
前記活性剤が、前記徐放性マトリックス製剤の約１２．５重量％から約２５重量％の量で存在する、請求項７１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７４】
活性剤がオピオイド鎮痛薬である、請求項１から７３のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７５】
前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、請求項７４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７６】
前記オピオイド鎮痛薬が、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、請求項７５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７７】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７８】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドン塩酸塩である、請求項７７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項７９】
前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドン塩酸塩であり、剤形が約５ｍｇから約５００ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む、請求項７７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８０】
５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含む、請求項７９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８１】
前記オピオイド鎮痛薬が、約２５ｐｐｍ未満、好ましくは約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩である、請求項７７から８０のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８２】
前記オキシコドン塩酸塩が、前記徐放性マトリックス製剤の１５重量％超の量で存在する、請求項７９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８３】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８４】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルフォン塩酸塩である、請求項８３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８５】
約１ｍｇから約５００ｍｇのオキシモルフォン塩酸塩を含む、請求項８４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８６】
５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ６０ｍｇ、または８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシモルフォン塩酸塩を含む、請求項８５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８７】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８８】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルフォン塩酸塩である、請求項８７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項８９】
約１ｍｇから約１００ｍｇのヒドロモルフォン塩酸塩を含む、請求項８７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９０】
２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６４ｍｇ、または７５ｍｇのヒドロモルフォン塩酸塩を含む、請求項８９に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９１】
前記活性剤がオピオイド拮抗薬である、請求項１から７３のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９２】
前記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、および以上のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物溶媒和物、ならびに混合物からなる群から選択される、請求項９１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９３】
前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が約１ｍｇから約１００ｍｇのナルトレキソン塩酸塩を含む、請求項９２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９４】
２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇまたは６０ｍｇのナルトレキソン塩酸塩を含む、請求項９３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９５】
前記オピオイド拮抗薬がナルトレキソン塩酸塩であり、剤形が約１ｍｇから約１００ｍｇのナルトレキソン塩酸塩を含み、前記ナルトレキソン塩酸塩が前記徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１０重量％の量で存在する、請求項９２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９６】
前記徐放性マトリックス製剤が多粒子形態にある、請求項１から９５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９７】
前記多粒子が、約０．１から約５ｍｍの範囲の直径を有する、請求項９６に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９８】
前記多粒子が、約０．１から約２ｍｍの範囲の直径を有する、請求項９７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項９９】
前記多粒子が、約０．５から約２ｍｍの範囲の直径を有する、請求項９８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１００】
前記多粒子が、約２から約５ｍｍの範囲の直径を有する、請求項９７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０１】
前記多粒子がカプセル内に配置される、請求項９６から１００のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０２】
前記徐放性マトリックス製剤が錠剤の形態である、請求項１から９５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０３】
前記徐放性マトリックス製剤が熱処理されている、請求項１から１０２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０４】
前記徐放性マトリックス製剤が硬化している、請求項１０３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０５】
前記徐放性マトリックス製剤が溶融成形されている、請求項１０３に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０６】
前記徐放性マトリックス製剤が溶融押出法により成形されている、請求項１０５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０７】
前記徐放性マトリックス製剤がキャスティング法により成形される、請求項１０５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０８】
前記徐放性マトリックス製剤が射出成形法により成形されている、請求項１０５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１０９】
前記徐放性マトリックス製剤が、高温を同時に適用する直接圧縮により成形されている、請求項１０５に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１０】
前記徐放性マトリックス製剤が直接圧縮により成形されている、請求項１から１０４のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１１】
ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、約１２．５％から約５５％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、約２５％から約６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、約４５％から約８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、約５５％から約９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、インビトロにおける前記活性剤の放出速度をもたらす、請求項１から１１０のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１２】
ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、約１０％から約３０％（重量％）の活性剤が３０分後に放出され、約２０％から約５０％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、約３０％から約６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、約４５％から約８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、約６０％から約９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、前記活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から１１１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１３】
前記活性剤がオキシコドン塩酸塩である、請求項１１１から１１２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１４】
前記活性剤がヒドロモルフォン塩酸塩である、請求項１１１から１１２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１５】
前記活性剤がオキシモルフォン塩酸塩である、請求項１１１から１１２のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１６】
アルコール抽出に対して抵抗性である、請求項１から１１５のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１７】
ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、３０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から１１６のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１８】
ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、６０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から１１７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１１９】
ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、１２０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から１１８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２０】
ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、２４０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から１１９のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２１】
ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、３６０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、請求項１から１２０のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２２】
放出された活性剤のパーセント量が、１５％ポイントを超えて逸脱しない、請求項１１７から１２１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２３】
放出された活性剤のパーセント量が、１０％ポイントを超えて逸脱しない、請求項１１７から１２１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２４】
放出された活性剤のパーセント量が、５％ポイントを超えて逸脱しない、請求項１１７から１２１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２５】
前記活性剤がオキシコドン塩酸塩である、請求項１１６から１２４のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２６】
前記活性剤がヒドロモルフォン塩酸塩である、請求項１１６から１２４のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２７】
前記活性剤がオキシモルフォン塩酸塩である、請求項１１６から１２４のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２８】
前記活性剤がナルトレキソン塩酸塩である、請求項１１６から１２４のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１２９】
前記徐放性マトリックス製剤が、少なくとも１つの遅延剤をさらに含む、請求項１１６から１２８のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３０】
粉砕に対して抵抗性である、請求項１から１２９のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３１】
コーヒーミル中で１０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８５％の、メッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３２】
コーヒーミル中で１０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約９０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３３】
コーヒーミル中で１０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約９５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３４】
コーヒーミル中で２０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１から１３３のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３５】
コーヒーミル中で２０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３６】
コーヒーミル中で２０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３７】
コーヒーミル中で２０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約９０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３４に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３８】
コーヒーミル中で３０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約６５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１から１３７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１３９】
コーヒーミル中で３０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４０】
コーヒーミル中で３０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４１】
コーヒーミル中で３０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１３８に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４２】
コーヒーミル中で４０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約６０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１から１４１のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４３】
コーヒーミル中で４０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約６５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１４２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４４】
コーヒーミル中で４０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１４２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４５】
コーヒーミル中で４０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１４２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４６】
コーヒーミル中で４０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１４２に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４７】
コーヒーミル中で５０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約５５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１から１４６のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４８】
コーヒーミル中で５０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約６０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１４７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１４９】
コーヒーミル中で５０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１４７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５０】
コーヒーミル中で５０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１４７に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５１】
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約４５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１から１５０のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５２】
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約５５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１５１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５３】
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約６５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１５１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５４】
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１５１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５５】
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１５１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５６】
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１５１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５７】
コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、請求項１５１に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１５８】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
１．前記ポリ（ε−カプロラクトン）、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤、および任意選択で１種または複数のその他の成分を組み合わせて配合物を形成するステップ、
２．ステップ１からの前記配合物を単軸容積測定ディスペンサーに供給するステップ、
３．前記ディスペンサーから二軸押出機に前記配合物を計量して供給し、前記配合物を高温でストランドに加工するステップ、
４．ステップ３からの前記ストランドを前記押出機から引き出し、前記ストランドを冷却するステップ、ならびに
５．ステップ４からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ、またはステップ４からの前記冷却したストランドをブレードにより錠剤スライスに切断することによってスライスを提供するステップ
を含む、方法。
【請求項１５９】
６．二軸押出機にステップ５からの前記ペレットを計量して供給し、前記ペレットを高温でストランドに加工するステップ、
７．前記ストランドを引き出し冷却するステップ、および
８．前記冷却したストランドをペレットに切断することによりペレット化するステップ
をさらに含む、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ポリ（ε−カプロラクトン）が、８４０μｍ以下の直径を有するフレークまたは粉砕材料の形態でステップ１において使用される、請求項１５８から１５９のいずれか一項に記載の、徐放性固形医薬剤形を調製する方法。
【請求項１６１】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
１．前記ポリ（ε−カプロラクトン）を除いた、前記ポリエチレンオキシド、前記活性剤および任意選択で１種または複数のその他の成分を配合して、第１の組成物を形成するステップ、
２．ステップ１の前記第１の組成物を、第１の単軸アセンブリが取り付けられた第１の容積測定ディスペンサーの第１のホッパに供給するステップ、
３．ポリ（ε−カプロラクトン）を第２の組成物として、前記第１の軸アセンブリよりも大きい第２の軸アセンブリが取り付けられた第２の容積測定ディスペンサーの第２のホッパに供給するステップ、
４．前記２つのディスペンサーの供給速度を、前記第１および第２の組成物の相対的比率により較正して、総供給速度を得るステップ、
５．二軸押出機に前記第１および第２の組成物を計量して供給し、得られた押出物を高温でストランドに加工するステップ、
６．ステップ５からの前記ストランドを引き出し、冷却するステップ、ならびに
７．ステップ６からの前記冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ
を含む、方法。
【請求項１６２】
請求項１５８から１６１のいずれか一項に記載の方法により得られる、徐放性固形医薬剤形。
【請求項１６３】
請求項１から１５７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形を、疼痛の治療のためにそれを必要とする患者に投与する治療方法であって、前記活性剤がオピオイド鎮痛薬である、治療方法。
【請求項１６４】
疼痛の治療において使用するための請求項１から１５７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形であって、前記活性剤がオピオイド鎮痛薬である、徐放性固形医薬剤形。
【請求項１６５】
医薬の製造のための、請求項１から１５７のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形の使用であって、前記剤形がオピオイド鎮痛薬を含む、使用。
【請求項１６６】
徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドの使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤およびポリ（ε−カプロラクトン）をさらに含む、徐放性固形剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するための使用。
【請求項１６７】
徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有するポリ（ε−カプロラクトン）の、前記徐放性固形剤形に粉砕に対する抵抗性を付与するための使用であって、前記徐放性マトリックス製剤が活性剤および約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドをさらに含む、使用。
【請求項１６８】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）８０，０００超の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、徐放性固形医薬剤形。
【請求項１６９】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含み、前記徐放性マトリックス製剤が溶融押出法により成形される、徐放性固形医薬剤形。
【請求項１７０】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）５ｍｇから５００ｍｇのオキシコドン塩酸塩と
を少なくとも含み、前記剤形が、ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、約１０％から約３０％（重量％）の活性剤が３０分後に放出され、約２０％から約５０％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、約３０％から約６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、約４５％から約８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、約６０％から約９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、前記活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、徐放性固形医薬剤形。
【請求項１７１】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含み、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された対応するインビトロ溶出速度から１０％ポイントを超えて逸脱しない、３０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす、徐放性固形医薬剤形。
【請求項１７２】
徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、前記混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含み、前記剤形が、コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、前記剤形の初期量の少なくとも約８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、徐放性固形医薬剤形。
【請求項１７３】
徐放性固形経口医薬剤形である、請求項１から１５７、１６２、１６４および１６８から１７３のいずれか一項に記載の徐放性固形医薬剤形。
【請求項１７４】
前記剤形が徐放性固形経口医薬剤形である、請求項１５８から１６１のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１７５】
前記剤形が徐放性固形経口医薬剤形である、請求項１６３に記載の治療方法。
【請求項１７６】
前記剤形が徐放性固形経口医薬剤形である、請求項１６５から１６７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性剤を含む不正改変抵抗性医薬剤形、および製造方法、その使用、およびそれによる対応する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、特に、通常は単回用量中により多量の活性剤を含む徐放性剤形は、ますます乱用の対象となりつつある。例えば、特定の用量の活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬は、非経口投与された場合に、同一の用量が経口投与された場合と比較して、より強力であり得る。製剤によっては、不正改変して、その中に含有されている活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を違法な使用のために提供することが可能である。
【０００３】
徐放性オピオイド鎮痛剤は、薬物乱用者によって、粉砕されるか、または溶媒（例えば、エタノール）により抽出されて、その中に含有されているオピオイドが経口投与または非経口投与時の即時放出のために提供されることがある。
【０００４】
エタノールに曝露されると活性剤の一部を遊離し得る徐放性剤形は、患者が剤形とアルコールを併用した場合に、患者が意図したよりも急速にその用量を受給してしまう結果をももたらし得る。
【０００５】
当技術分野において、違法な使用を抑止する活性剤を含む徐放性医薬剤形の必要性が絶えず存在している。特に、粉砕抵抗性を有し、および／またはアルコールと接触した場合に活性剤放出特性が著しく変化しない、活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を含む徐放性医薬剤形の必要性が絶えず存在している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の特定の実施形態の目的は、不正改変抵抗性である、活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を含む徐放性固形剤形を提供することである。
【０００７】
本発明の特定の実施形態の目的は、粉砕抵抗性である、活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を含む徐放性固形剤形を提供することである。
【０００８】
本発明の特定の実施形態の目的は、アルコール抽出抵抗性である、活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を含む徐放性固形剤形を提供することである。
【０００９】
本発明の特定の実施形態の目的は、粉砕抵抗性およびアルコール抽出抵抗性である、活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を含む徐放性固形剤形を提供することである。
【００１０】
本発明の特定の実施形態の目的は、粉砕抵抗性および／またはアルコール抽出抵抗性である、徐放性マトリックス製剤中に活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を含む徐放性固形剤形であって、徐放性マトリックス製剤が連続プロセス、例えば溶融押出法により製造される徐放性固形剤形を提供することである。
【００１１】
本発明の特定の実施形態の目的は、徐放性マトリックス製剤中に活性剤、例えばオピオイド鎮痛薬を含む徐放性固形剤形であって、徐放性マトリックス製剤が連続プロセス、例えば溶融押出法により製造され、徐放性マトリックス製剤がポリ（ε−カプロラクトン）およびポリエチレンオキシドを含み、アルコール抽出抵抗性である徐放性固形剤形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
これらのおよびその他の目的が本発明により達成され、本発明は、一態様によれば、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、医薬剤形に関する。
【００１３】
一態様によれば、本発明は、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、混合物が、
（１）４３，０００超の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、医薬剤形に関する。
【００１４】
一態様によれば、本発明は、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、混合物が、
（１）８０，０００超の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む、医薬剤形に関する。
【００１５】
一態様によれば、本発明は、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含み、徐放性マトリックス製剤が溶融押出法により成形される、医薬剤形に関する。
【００１６】
一態様によれば、本発明は、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、混合物が
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）５ｍｇから５００ｍｇのオキシコドン塩酸塩と
を少なくとも含み、剤形が、ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、約１０％から約３０％（重量％）の活性剤が３０分後に放出され、約２０％から約５０％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、約３０％から約６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、約４５％から約８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、約６０％から約９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす、医薬剤形に関する。
【００１７】
一態様によれば、本発明は、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む、錠剤、坐剤または多粒子剤（multi-particulates）の形態の徐放性固形医薬剤形であって、混合物が、
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含み、
錠剤、坐剤または多粒子剤が、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液９００ｍｌ（ＳＧＦ）中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液９００ｍｌ（ＳＧＦ）中で測定された対応するインビトロ溶出速度から１０％ポイントを超えて逸脱しない、３０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられる、インビトロ溶出速度をもたらす、医薬剤形に関する。
【００１８】
一態様によれば、本発明は、徐放性マトリックス製剤の形態の混合物を含む徐放性固形医薬剤形であって、混合物が
（１）約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）オピオイド鎮痛薬から選択される少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含み、剤形が、コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらす、医薬剤形に関する。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、本発明は、徐放性固形経口医薬剤形に関する。
【００２０】
本発明の意味において、用語「徐放性」とは、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、インビトロで６０分後に１００％未満の活性剤の放出をもたらす製品を指す。
【００２１】
本発明の意味において、用語「即放性」とは、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、インビトロで６０分間、少なくとも１００％の活性剤の放出をもたらす製品を指す。
【００２２】
本発明の意味において、用語「徐放性固形医薬剤形」、特に「徐放性固形経口医薬剤形」とは、徐放性形態中の、すなわち徐放性マトリックス製剤中の単位用量の活性剤と、任意選択で、保護コーティングまたは追加的な持続放出コーティングまたはカプセルなど、当技術分野において常用のその他の補助剤および添加剤と、任意選択で、剤形において用いられるその他の任意の追加的な特徴または構成成分とを含む投与形態を指す。特に指示しない限り、用語「徐放性固形医薬剤形」、特に「徐放性固形経口医薬剤形」とは、無傷な（intact）形態の、すなわち不正改変される前の前記剤形を指す。徐放性医薬剤形は、例えば、徐放性マトリックス製剤を含む錠剤、または多粒子剤の形態の徐放性マトリックス製剤を含むカプセル剤、または坐剤とすることができる。「徐放性固形医薬剤形」、特に「徐放性固形経口医薬剤形」は、徐放性形態中の活性剤の一部と、例えば剤形を取り囲む活性剤の即放性層または剤形内に含まれる即放性構成成分として、即放性形態中の活性剤の別の一部とを含むことができる。
【００２３】
本発明の意味において、用語「徐放性マトリックス製剤」とは、少なくとも１つの活性剤と、少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、少なくとも１つのポリエチレンオキシドとを含む混合物の成形された固体形態を指す。その形状は、錠剤または多粒子剤、または坐剤とすることができる。「徐放性マトリックス製剤」は、任意選択で、これらの構成成分以外、すなわち当技術分野において常用の１種または複数の追加的な活性剤および／または追加的な遅延剤および／またはその他の材料および／またはその他の補助剤および／またはその他の添加剤を含むことができる。
【００２４】
本発明の意味において、用語「遅延剤」とは、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、徐放性マトリックス製剤中に存在する活性剤の溶出速度の延長に寄与する構成成分を指す。本明細書において記載されるポリ（ε−カプロラクトン）およびポリエチレンオキシドは、本発明の意味における遅延剤である。
【００２５】
本発明の意味において、用語「活性剤（active agent）」は、薬学的に活性な物質と定義され、これは限定なしに、オピオイド、特にオピオイド鎮痛薬、さらに鎮痛作用をもたらさない純粋なオピオイド拮抗薬を含む。本発明により使用されるオピオイドは、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその他の立体異性体形態を生じてもよい。本発明は、全てのそのような可能な形態、ならびにそれらのラセミおよび分割形態およびそれらの組成物の使用を包含することが意図される。本発明において記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、用語「活性剤」は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。そのような任意の化合物の全ての互変異性体が同様に、本発明により包含されることが意図される。
【００２６】
本発明の意味において、用語「オピオイド鎮痛薬」は、単一のオピオイド作動薬またはオピオイド作動薬の組合せ、また鎮痛作用をもたらすオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬の組合せなど、オピオイドの群から選択され、鎮痛作用をもたらす単一の化合物および化合物の組合せを含む。
【００２７】
本発明の意味において、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。この用語は、鏡像異性体、および複数のキラル中心を持つ化合物の互いの鏡像ではない異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００２８】
本発明の意味において、用語「キラル中心」とは、４種の異なる基が結合した炭素原子を指す。
【００２９】
本発明の意味において、用語「鏡像異性体」または「鏡像異性体の」とは、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学活性な分子を指し、ここで鏡像異性体は偏光面を一定の角度だけ一方向に回転させ、その鏡像は偏光面を同じ角度だけであるが反対方向に回転させる。
【００３０】
本発明の意味において、用語「ラセミの」とは、鏡像異性体の当量混合物であって、光学不活性である混合物を指す。
【００３１】
本発明の意味において、用語「分割」とは、分子の２種の鏡像異性体形態のうち１種の分離または濃縮または枯渇を指す。
【００３２】
本発明の意味において、用語「オピオイド拮抗薬」は、少なくとも部分的にオピオイド受容体に作用するが、鎮痛作用をもたらさない受容体拮抗薬の群から選択される単一の化合物および化合物の組合せを含む。
【００３３】
用語「ポリ（ε−カプロラクトン）」は、本発明において、ＰＣＬと略されることがあり、ＰＣＬホモポリマーを指す。本発明におけるポリ（ε−カプロラクトン）の分子量は、数平均分子量に関する。約１０，０００までの分子量は、セ氏２５度における粘度を使用して決定された分子量により定義される。１０，０００超から８０，０００までの分子量は、メルトフローインデックスを使用して決定された分子量により定義される。８０，０００超の分子量は、ウベローデ（Ubbelohde）毛細管粘度計法によりクロロホルム中で測定されたセ氏２５度における固有粘度を使用して決定された分子量により定義される。ポリ（ε−カプロラクトン）はまた、ウベローデ毛細管粘度計法によりクロロホルム中で決定されたときの固有粘度による８０，０００までの分子量を有するとき、定義により８０，０００までの概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、粘度が２５℃において４００〜１０００ＭＰＡであるとき、１０，０００の概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、メルトフローインデックスが１６０℃および２．１６ｋｇにおいて４０ｇ／１０分であるとき、３７，０００の概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、メルトフローインデックスが８０℃および４４ｐｓｉにおいて１．８Ｇ／１０分であるとき、４２，５００の概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、メルトフローインデックスが８０℃および４４ｐｓｉにおいて１．０Ｇ／１０分であるとき、８０，０００の概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、ウベローデ毛細管粘度計法によりクロロホルム中０．１ｇ／ｄｌの濃度で決定されたとき、固有粘度が２５℃において１．０４ｄｌ／ｇであるとき、７８，０００の概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、ウベローデ毛細管粘度計法によりクロロホルム中０．１ｇ／ｄｌの濃度で決定されたとき、固有粘度が２５℃において１．２４ｄｌ／ｇであるとき、９８，０００の概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、ウベローデ毛細管粘度計法によりクロロホルム中０．１ｇ／ｄｌの濃度で決定されたとき、固有粘度が２５℃において１．３３ｄｌ／ｇであるとき、１０７，０００の概算数平均分子量を有するとみなされる。ポリ（ε−カプロラクトン）は、ウベローデ毛細管粘度計法によりクロロホルム中０．１ｇ／ｄｌの濃度で決定されたとき、固有粘度が２５℃において１．８０ｄｌ／ｇであるとき、１５４，０００の概算数平均分子量を有するとみなされる。
【００３４】
用語「ポリエチレンオキシド」は、本発明において、ＰＥＯと略されることがあり、ＰＥＯホモポリマーを指す。本発明におけるポリエチレンオキシドの分子量は、重量平均分子量に関する。本発明において、概算分子量はレオロジー測定に基づく。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１を使用して、５０ｒｐｍ、２５℃において、３０〜５０ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、１００，０００の概算重量平均分子量を有するとみなされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用して、２ｒｐｍ、２５℃において、８，８００〜１７，６００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、９００，０００の概算重量平均分子量を有するとみなされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの２（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．１を使用して、１０ｒｐｍ、２５℃において、４００から８００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、１，０００，０００の概算分子量を有するとみなされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの２（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．３を使用して、１０ｒｐｍ、２５℃において、２０００から４０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、２，０００，０００の概算分子量を有するとみなされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用して、２ｒｐｍ、２５℃において、１６５０から５５００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、４，０００，０００の概算分子量を有するとみなされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用して、２ｒｐｍ、２５℃において、５５００から７５００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、５，０００，０００の概算分子量を有するとみなされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用して、２ｒｐｍ、２５℃において、７５００から１０，０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、７，０００，０００の概算分子量を有するとみなされる。ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの１（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用して、２ｒｐｍ、２５℃において、１０，０００から１５，０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、８，０００，０００の概算分子量を有するとみなされる。低分子量ポリエチレンオキシドに関しては、ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＴ型、スピンドルＮｏ．１を使用して、５０ｒｐｍ、２５℃において、３０から５０ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、１００，０００の概算分子量を有するとみなされ、ポリエチレンオキシドは、前記ポリエチレンオキシドの５（重量）％水溶液が、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＲＶＦ型、スピンドルＮｏ．２を使用して、２ｒｐｍ、２５℃において、８８００から１７，６００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、９００，０００の概算分子量を有するとみなされる。
【００３５】
本発明の意味において、用語「多粒子剤」とは、剤形中に少なくとも２つの個別の単位を必要とする徐放性マトリックス製剤の可能な形状を指す。錠剤と比較して、錠剤は活性剤の分割されていない用量を含むが、多粒子剤は剤形中に活性剤の分割された用量を含む。
【００３６】
本発明の意味において、用語「熱処理された」、「熱処理」などとは、ポリ（ε−カプロラクトン）、またはポリエチレンオキシド、または少なくとも１つの活性剤および／もしくは少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）および／もしくは少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む混合物、または徐放性マトリックス製剤を高温にかけるステップを少なくとも含むプロセスを指す。
【００３７】
本発明の意味において、用語「硬化された」とは、混合物がまず徐放性マトリックス製剤を形成するように成形され、次にその徐放性マトリックス製剤が高温にかけられるプロセスを指す。
【００３８】
本発明の意味において、用語「高温（elevated temperature）」とは、少なくともポリ（ε−カプロラクトン）および／またはポリエチレンオキシドの軟化温度である温度を指す。いくつかの実施形態によれば、高温は少なくとも約６０℃、または少なくとも約６５℃、または少なくとも約７０℃、または少なくとも約８０℃であるか、約６０℃から約１０５℃、または約６５℃から約１０５℃、または約７０℃から約１０５℃、または約８０℃から約１０５℃、または約６０℃から約１００℃、または約６５℃から約１００℃、または約７０℃から約１００℃、または約８０℃から約１００℃の範囲である。
【００３９】
本発明の意味において、用語「溶融成形された（melt formed）」とは、混合物が高温にかけられながら同時に成形されるプロセスを指す。これは、混合物が成形前に高温にかけられ、まだ十分に熱い間に成形されることを含む。この用語は、限定されることなく、溶融押出により成形されること、キャスティングにより成形されること、射出成形により成形されること、および高温を同時に適用して直接圧縮により成形されることを含む。
【００４０】
本発明の意味において、用語「溶融押出」とは、材料が混合され、少なくとも部分的に溶融され、次に制御された条件下でダイから押し出されるプロセスを指す。
【００４１】
用語「キャスティング（casting）」は、本発明において、溶融材料が所望の形状の型に注型されるか、表面上に流されるプロセスを指すと定義される。
【００４２】
用語「射出成形」は、本発明において、溶融材料が圧力をかけて型に射出されるプロセスを指すと定義される。
【００４３】
用語「直接圧縮」は、本発明において、例えば、拡散配合（diffusion blend）プロセスおよび／または移動混合（convection mixing）プロセス（例えば、Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum）を使用することにより、剤形を構成する構成成分を乾式混合するステップと、乾式混合物を圧縮して剤形を物理的に形成するステップとを含むプロセスにより錠剤またはその他の任意の圧縮された剤形が製造される打錠プロセスを指すと定義される。
【００４４】
本明細書において使用される用語「ｐｐｍ」は、「パーツパーミリオン（parts per million）」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンに関しては、「ｐｐｍ」は特定の試料製品中の１４−ヒドロキシコデイノンのパーツパーミリオンを意味する。１４−ヒドロキシコデイノンレベルは、当技術分野において公知の任意の方法により、好ましくはＵＶ検出を用いるＨＰＬＣ分析により、決定することができる。
【００４５】
本発明の意味において、それぞれの剤形が違法な使用を抑止するとき、例えば、剤形が本明細書において定義される粉砕に耐えるかつ／またはアルコール抽出に耐えるとき、その剤形は「不正改変抵抗性（tamper resistant）」とみなされる。
【００４６】
本発明の意味において、それぞれの剤形が、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、３０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度がもたらされるという条件を少なくとも満たすとき、その剤形は「アルコール抽出抵抗性」とみなされる。
【００４７】
本発明の意味において、用語「人工胃液（Simulated Gastric Fluid）」（ＳＧＦ）は、酵素およびラウリル硫酸ナトリウムを含まない人工胃液に関する。用語「４０％エタノールを含む人工胃液」は、４０％エタノールを含み、酵素およびラウリル硫酸ナトリウムを含まないＳＧＦに関する。
【００４８】
本発明の意味において、それぞれの剤形を、コーヒーミル、例えばＫｒｕｐｓ（商標）Ｃｏｆｆｅｅ  Ｍｉｌｌ  ２０３型中で１０秒間粉砕した後、剤形の初期量の少なくとも約８５％がメッシュ＃３０により保持されるという条件を少なくとも満たすとき、その剤形は「粉砕抵抗性」とみなされる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】下に記載の実施例１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２】下に記載の実施例２の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図３】下に記載の実施例３の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図４】下に記載の実施例４の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図５】下に記載の実施例５の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図６】下に記載の実施例６の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図７ａ】第１の押出機通過（通過１）後に試料が採取される、実施例７の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図７ｂ】第２の押出機通過（通過２）後に試料が採取される、実施例７の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図７ｃ】通過１と通過２を比較した、実施例７の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図８ａ】第１の押出機通過（通過１）後に試料が採取される、実施例８の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図８ｂ】第２の押出機通過（通過２）後に試料が採取される、実施例８の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図８ｃ】通過１と通過２を比較した、実施例８の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図９ａ】実施例９、約１ｍｍ径の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図９ｂ】実施例９、様々なペレットサイズを有する溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）（通過２）の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１０】実施例１０の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１１】実施例１１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１２】実施例１２の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１３】実施例１３の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１４】実施例１４の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１５ａ】実施例１５、溶融押出中、異なる時間に試料採取された約１．３ｍｍ径のペレットサイズを有する溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１５ｂ】実施例１５、様々なペレットサイズを有する溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１６】実施例１６の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１７】実施例１７の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１８】実施例１８の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１９ａ】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図１９ｂ】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２０ａ】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２０ｂ】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２１ａ】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２１ｂ】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２２】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２３】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２４】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２５】実施例１９から４１の溶出プロファイルを表すグラフである。
【図２６ａ】粉砕する前後の実施例１６の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２６ｂ】粉砕する前後の実施例１６の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２６ｃ】粉砕する前後の実施例１６の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２６ｄ】粉砕する前後の実施例１６の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２６ｅ】粉砕する前後の実施例１６の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２６ｆ】粉砕する前後の実施例１６の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２７ａ】粉砕する前後の実施例１７の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２７ｂ】粉砕する前後の実施例１７の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２７ｃ】粉砕する前後の実施例１７の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２７ｄ】粉砕する前後の実施例１７の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２７ｅ】粉砕する前後の実施例１７の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２８ａ】粉砕する前後の実施例１８の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２８ｂ】粉砕する前後の実施例１８の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【図２８ｃ】粉砕する前後の実施例１８の溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の代表的な画像である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
製剤
本発明の特定の実施形態によれば、徐放性マトリックス製剤は、
（１）少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）と、
（２）少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、
（３）少なくとも１つの活性剤と
を少なくとも含む。
【００５１】
本発明の特定の実施形態によれば、徐放性マトリックス製剤は、約１０，０００から約２００，０００、または約３０，０００から約２００，０００、または約４０，０００から約２００，０００、または約４３，０００から約２００，０００、または４３，０００超、または約４５，０００から約２００，０００、または約６０，０００から約２００，０００、または約７０，０００から約２００，０００、または７５，０００超から約２００，０００、または約８０，０００から約２００，０００、または約８５，０００から約２００，０００、または約９０，０００から約２００，０００、または約１００，０００から約２００，０００、または約１０５，０００から約２００，０００、または約１１０，０００から約２００，０００、または約１２０，０００から約２００，０００、または約１３０，０００から約２００，０００、または約１４０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有する少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）を含む。
【００５２】
本発明の特定の実施形態によれば、徐放性マトリックス製剤において、ポリ（ε−カプロラクトン）の総含有量は、徐放性マトリックス製剤の少なくとも約４０重量％、または約４０重量％から約８５重量％、または約４０重量％から約８０重量％、または約４０重量％から約７５重量％、または約４５重量％から約７５重量％、または約５０重量％から約７５重量％、または約５５重量％から約７５重量％、または約６０重量％から約７５重量％、または約６５重量％から約７５重量％である。本発明の特定の実施形態によれば、ポリ（ε−カプロラクトン）の総含有量は、徐放性マトリックス製剤の５０重量％未満である。
【００５３】
本発明の特定の実施形態によれば、徐放性マトリックス製剤において、段落［００５１］に記載のポリ（ε−カプロラクトン）の総含有量は、徐放性マトリックス製剤の少なくとも約４０重量％、または約４０重量％から約８５重量％、または約４０重量％から約８０重量％、または約４０重量％から約７５重量％、または約４５重量％から約７５重量％、または約５０重量％から約７５重量％、または約５５重量％から約７５重量％、または約６０重量％から約７５重量％、または約６５重量％から約７５重量％である。本発明の特定の実施形態によれば、段落［００５１］に記載のポリ（ε−カプロラクトン）の総含有量は、徐放性マトリックス製剤の５０重量％未満である。
【００５４】
本発明の特定の実施形態によれば、徐放性マトリックス製剤は、約１０，０００から１，０００，０００未満、または約４０，０００から１，０００，０００未満、または約５０，０００から１，０００，０００未満、または約８０，０００から１，０００，０００未満、または約５００，０００から約９５０，０００、または約６００，０００から約９５０，０００、または約７００，０００から約９５０，０００、または約５０，０００から約９５０，０００、または約５０，０００から約４００，０００、または約５０，０００から約３００，０００、または約５０，０００から約２００，０００の概算重量平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。
【００５５】
ポリ（ε−カプロラクトン）が４３，０００超または８０，０００超の概算数平均分子量を有する、特定の実施形態によれば、製剤は、約１，０００，０００から１０，０００，０００の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。
【００５６】
本発明の特定の実施形態によれば、徐放性マトリックス製剤において、ポリエチレンオキシドの総含有量は、徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１０重量％、または少なくとも約１３重量％、または少なくとも約１５重量％、または少なくとも約２０重量％、または少なくとも約２５重量％、または少なくとも約３０重量％、または約１０重量％から約４０重量％、または約１３重量％から約４０重量％、または約１５重量％から約４０重量％、または約２０重量％から約４０重量％、または約２５重量％から約４０重量％、または約３０重量％から約４０重量％、または約１５重量％から約３５重量％である。
【００５７】
本発明の特定の実施形態によれば、活性剤は、徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１０重量％、または徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１２．５重量％、もしくは少なくとも約１５重量％、もしくは約１０重量％から約３０重量％、もしくは約１０重量％から約２５重量％、もしくは約１２．５重量％から約２５重量％の量で存在する。
【００５８】
さらなる遅延剤
本発明の特定の実施形態によれば、さらなる遅延剤が、好ましくは約０．１重量％から約１０重量％の量で、徐放性マトリックス製剤中に存在する。
【００５９】
ポリ（ε−カプロラクトン）およびポリエチレンオキシドに加えて、本発明において有用なさらなる遅延剤には、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、鉱油および植物油、およびワックスなど、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０）置換または非置換炭化水素が含まれるが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態によれば、ベヘン酸グリセリルが使用される。
【００６０】
本発明によれば、さらなる遅延剤が、徐放性マトリックス製剤の約２重量％から約７重量％、または約３重量％から約６重量％、または約４重量％から約６重量％の量で、徐放性マトリックス製剤中に存在してもよい。
【００６１】
剤形
本発明によれば、徐放性固形医薬剤形の徐放性マトリックス製剤は、単一の錠剤の形態であるか、多粒子剤の形態であるか、坐剤の形態である。多粒子剤の直径は、好ましくは、約０．１ｍｍから約５ｍｍ、または約０．１ｍｍから約２ｍｍ、または約０．５ｍｍから約２ｍｍの範囲である。多粒子剤は、約２ｍｍから約５ｍｍの範囲であってもよく、当技術分野においてミニ錠（minitab）として知られる剤形を含む。本発明の特定の実施形態によれば、多粒子剤はカプセル内に収められるか、胃液と接触した際に多粒子剤に崩壊する錠剤へと形成される。本発明によれば、溶出の対象となる徐放性マトリックス製剤、例えば多粒子剤または錠剤の最終サイズを変更することによって、全体的な放出速度を調整することができる。
【００６２】
本発明によれば、徐放性固形医薬剤形は、好ましくは経口剤形である。本発明の特定のその他の実施形態によれば、徐放性固形医薬剤形は、坐剤である。
【００６３】
活性剤
本発明により使用される活性剤は、当業者に知られる任意の活性剤であり得る。特に、活性剤は、例えばＮ−｛１−［２−（４−エチル−５−オキソ−２−テトラゾリン−１−イル）エチル］−４−メトキシメチル−４−ピペリジル｝プロピオンアニリド（アルフェントアニル）、５，５−ジアリルバルビツル酸（アロバルビタール）、アリルプロジン、アルファプロジン、８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム）、２−ジエチルアミノプロピオフェノン（アンフェプラモン）、（＋−）−α−メチル−フェネチルアミン（アンフェタミン）、２−α−メチルフェネチルアミノ）−２−フェニルアセトニトリル（アンフェタミニル）、５−エチル−５−イソペンチルバルビツル酸（アモバルビタール）、アニレリジン、アポコデイン、５，５−ジエチルバルビツル酸（バルビタール）、ベンジルモルヒネ、ベジトルアミド、７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ブロマゼパム）、２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン（ブロチゾラム）、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−７α［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル］−６−メトキシ−６，１４−ｅｎｄｏ−エタノモルヒナン−３−オール（ブプレノルフィン）、５−ブチル−５−エチルバルビツル酸（ブトバルビタール）、ブトルファノール、（７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ジメチルカルバメート（カマゼパム）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン）、７−クロロ−Ｎ−メチル−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルアミン−４−オキシド（クロロジアゼポキシド）、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（クロバザム）、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロナゼパム）、クロニタゼン、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（クロラゼペート）、５−（２−クロロフェニル）−７−エチル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（クロチアゼパム）、１０−クロロ−１１ｂ−（２−クロロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（クロキサゾラム）、（−）−メチル−［３β−ベンゾイルオキシ−２β（１α（Ｈ，５αＨ）−トロパンカルボキシレート］（コカイン）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−７−モルヒネン−６α−オール（コデイン）、５−（１−シクロヘキセニル）−５−エチルバルビツル酸（シクロバルビタール）、シクロルファン、シプレノルフィン、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル���−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（デロラゼパム）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、（＋）−（１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−フェニルプロピル）プロピオネート（デキストロプロポキシフェン）、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ジアゼパム）、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６α−モルヒナノール（ジヒドロコデイン）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−３，６α−モルヒナンジオール（ジヒドロモルヒネ）、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール（ドロナビノール）、エプタゾシン、８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（エスタゾラム）、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチル［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレート］（エチルロフラゼペート）、４，５α−エポキシ−３−エトキシ−１７−メチル−７−モルヒネン−６α−オール（エチルモルヒネ）、エトニタゼン、４，５α−エポキシ−７α−（１−ヒドロキシ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−１７−メチル−６，１４−ｅｎｄｏ−エテノ−モルヒナン−３−オール（エトルフィン）、Ｎ−エチル−３−フェニル−８，９，１０−トリノルボルナン−２−イルアミン（フェンカンファミン）、７−［２−（１−メチル−フェネチルアミノ）エチル］−テオフィリン）（フェネチリン）、３−（α−メチルフェネチルアミノ）プロピオニトリル（フェンプロポレックス）、Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリド（フェンタニル）、７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルジアゼパム）、５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルニトラゼパム）、７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（フルラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ハラゼパム）、１０−ブロモ−１１ｂ−（２−フルオロフェニル）−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾリル［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（５Ｈ）−オン（ハロキサゾラム）、ヘロイン、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルヒナノン（ヒドロコドン）、４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチル−６−モルヒナノン（ヒドロモルフォン）、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルヒナン、１１−クロロ−８，１２ｂ−ジヒドロ−２，８−ジメチル−１２ｂ−フェニル−４Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４，７（６Ｈ）−ジオン（ケタゾラム）、１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジル］−１−プロパノン（ケトベミドン）、（３Ｓ，６Ｓ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタン−３−イルアセテート（レブアセチルメタドール（ＬＡＡＭ））、（−）−６−ジメチル−アミノ−４，４−ジフェノール−３−ヘプタノン（レボメタドン）、（−）−１７−メチル−３−モルヒナノール（レボルファノール）、レボフェナシルモルファン、ロフェントアニル、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチレン）−８−ニトロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１（４Ｈ）−オン（ロプラゾラム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロラゼパム）、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ロルメタゼパム）、５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール（マジンドール）、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（メダゼパム）、Ｎ−（３−クロロプロピル）−α−メチルフェネチルアミン（メフェノレックス）、メペリジン、２−メチル−２−プロピルトリメチレンジカルバメート（メプロバメート）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）、（Ｏ）−６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘプタノン（メタドン）、２−メチル−３−ｏ−トリル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（メタクアロン）、メチル［２−フェニル−２−（２−ピペリジル）アセテート］（メチルフェニデート）、５−エチル−１−メチル−５−フェニルバルビツル酸（メチルフェノバルビタール）、３，３−ジエチル−５−メチル−２，４−ピペリジンジオン（メチプリロン）、メトポン、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）−アセトアミド（モダフィニル）、４，５α−エポキシ−１７−メチル−７−モルヒネン−３，６α−ジオール（モルヒネ）、ミロフィン、（＋−）−ｔｒａｎｓ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−７，８，１０，１０α−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９（６αＨ）−オン（ナビロン）、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニメタゼパム）、７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ニトラゼパム）、７−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ノルダゼパム）、ノルレボルファノール、６−ジメチルアミノ−４，４−ジフェニル−３−ヘキサノン（ノルメタドン）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、種ケシ（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）に属する植物の滲出物（アヘン）、７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（オキサゼパム）、（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ）−１０−クロロ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１１ｂ−フェニルオキサゾロ［３，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−（５Ｈ）−オン（オキサゾラム）、４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−モルヒナノン（オキシコドン）、オキシモルフォン、種ケシ（亜種セティゲルム（ｓｅｔｉｇｅｒｕｍ）を含む）に属する植物および植物の部分、パパベレツム、２−イミノ−５−フェニル−４−オキサゾリジノン（ペルノリン）、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−オール（ペンタゾシン）、５−エチル−５−（１−メチルブチル）−バルビツル酸（ペントバルビタール）、エチル−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシレート）（ペチジン）、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコジン、３−メチル−２−フェニルモルホリン（フェンメトラジン）、５−エチル−５−フェニルバルビツル酸（フェノバルビタール）、α，α−ジメチルフェネチルアミン（フェンテルミン）、７−クロロ−５−フェニル−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（ピナゼパム）、α−（２−ピペリジル）ベンズヒドリルアルコール（ピプラドロール）、１’−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）［１，４’−ビピペリジン］−４’−カルボキサミド（ピリトルアミド）、７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（プラゼパム）、プロファドール、プロヘプタジン、プロムドール、プロペリジン、プロポキシフェン、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、メチル｛３−［４−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−フェニルプロパンアミド）ピペリジノ］プロパノエート｝（レミフェントアニル）、５−ｓｅｃ−ブチル−５−エチルバルビツル酸（セクブタバルビタール）、５−アリル−５−（１−メ
チルブチル）−バルビツル酸（セコバルビタール）、Ｎ−｛４−メトキシメチル−１−［２−（２−チエニル）エチル］−４−ピペリジル｝−プロピオンアニリド（スフェントアニル）、７−クロロ−２−ヒドロキシ−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テマゼパム）、７−クロロ−５−（１−シクロヘキセニル）−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（テトラゼパム）、エチル（２−ジメチルアミノ−１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−カルボキシレート）（チリジン（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ））、トラマドール、８−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（トリアゾラム）、５−（１−メチルブチル）−５−ビニルバルビツル酸（ビニルビタール）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブトキシ−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノ−メチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノ−メチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２１，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステルからなる群から選択されるオピオイド、精神安定剤およびその他の麻薬など、乱用の対象となる物質、ならびに対応する立体異性体化合物、各々の場合の対応するその誘導体、特にエステルまたはエーテル、ならびに各々の場合のその生理学的に許容される化合物、特にその塩および溶媒和物である。
【００６４】
特定の好ましい実施形態によれば、活性剤はオピオイド、特にオピオイド鎮痛薬である。
【００６５】
本発明において有用なオピオイド鎮痛薬には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（nalbuphene）、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム（papaveretum）、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、その薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物、ならびに前記のいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましいオピオイド鎮痛薬には、コデイン、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、その薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物、ならびに前記のいずれかの混合物が含まれる。
【００６６】
特定の実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、オキシコドン、ヒドロモルフォンもしくはオキシモルフォン、またはその薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩などである。剤形は、約５ｍｇから約５００ｍｇのオキシコドン塩酸塩、または約１ｍｇから約１００ｍｇのヒドロモルフォン塩酸塩、または約５ｍｇから約５００ｍｇのオキシモルフォン塩酸塩を含み得る。遊離塩基、またはその他の塩、溶媒和物もしくは水和物が使用される場合、等モル量を使用することができる。
【００６７】
剤形は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩、あるいは等モル量のその他の任意の薬学的に許容される塩、誘導体もしくは水和物および溶媒和物を含むがこれらに限定されない形態、または遊離塩基を含み得る。
【００６８】
剤形は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシモルフォン塩酸塩、あるいは等モル量のその他の任意の薬学的に許容される塩、誘導体もしくは水和物および溶媒和物を含むがこれらに限定されない形態、または遊離塩基を含み得る。
【００６９】
剤形は、例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６４ｍｇまたは７５ｍｇのヒドロモルフォン塩酸塩、あるいは等モル量のその他の任意の薬学的に許容される塩、誘導体もしくは水和物および溶媒和物を含むがこれらに限定されない形態、または遊離塩基を含み得る。
【００７０】
本明細書において開示される本発明は、任意のその薬学的に許容される塩におけるオピオイド鎮痛薬の使用を包含することが明確に意図される。薬学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩（asparginate）、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書において開示される本発明は、好ましくは約５ｍｇから約５００ｍｇのオキシコドン塩酸塩の量で存在する、より好ましくは５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇもしくは１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩の量で、または徐放性マトリックス製剤の１５重量％超の量で存在し、好ましくは約２５ｐｐｍ未満、好ましくは約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有する、オキシコドン塩酸塩の使用を包含することが明確に意図される。
【００７２】
これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる、以下の特許文献、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１、米国特許第７，１２９，２４８Ｂ２号および米国公開特許出願２００６／０１７３０２９Ａ１は、約２５ｐｐｍ未満、好ましくは約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満または約０．２５ｐｐｍの１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩の調製プロセスを記載する。
【００７３】
本明細書において開示される本発明は、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇのオキシモルフォン塩酸塩の量で存在する、より好ましくは５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ６０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのオキシモルフォン塩酸塩の量で存在する、オキシモルフォン塩酸塩の使用を包含することが明確に意図される。
【００７４】
本明細書において開示される本発明は、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇのヒドロモルフォン塩酸塩の量で存在する、より好ましくは２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６４ｍｇまたは７５ｍｇのヒドロモルフォン塩酸塩の量で存在する、ヒドロモルフォン塩酸塩の使用を包含することが明確に意図される。
【００７５】
単独でまたはオピオイド作動薬との組合せで、本発明において有用なオピオイド拮抗薬には、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェン、その薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物、ならびに前述のもののいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
特定の実施形態によれば、ナルトレキソン塩酸塩が、約１ｍｇから約１００ｍｇのナルトレキソン塩酸塩の量で存在し得、より好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇもしくは６０ｍｇのナルトレキソン塩酸塩の量で、または徐放性マトリックス製剤の少なくとも約１０重量％の量で存在し得る。
【００７７】
特定の実施形態によれば、オピオイド拮抗薬が、オピオイド作動薬との組合せにおいて有用であり、例えば、オキシコドンＨＣｌとナロキソンＨＣｌの重量比約２：１における組合せが使用される。各単位用量におけるミリグラム単位のオキシコドンＨＣｌ：ナロキソンＨＣｌの実際の重量の例は、５：２．５、１０：５、２０：１０、３０：１５、４０：２０、６０：３０、８０：４０、１００：５０、１２０：６０、および１６０：８０である。
【００７８】
特定のその他の実施形態において、オピオイドとの組合せでまたはオピオイドの代わりに、さらなる治療活性剤を本発明により使用することができる。そのような治療活性剤の例としては、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびデキスクロルフェニラミンマレイン酸塩）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、Ｃｏｘ−２阻害薬）ならびにアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロブメート（meprobmate）およびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳剤および去痰薬（例えば、コデインリン酸塩）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド（bendrofluthiazide）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、痔治療薬、催眠薬、向精神薬、止痢薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬（例えば、プソイドエフェドリン）、緩下剤、ビタミン、興奮薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）ならびにカンナビノイドが挙げられ、全てのその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。
【００７９】
特定の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬と組み合わせたまたはオピオイド鎮痛薬の代わりの、活性剤としてのＣｏｘ−２阻害薬の使用、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５６，３４７号および同第１１／８２５，９３８号に開示されるようなメロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）；参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５６，３４８号に開示されるようなナブメトン（４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン）；参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６９８，３９４号に開示されるようなセレコキシブ（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）；参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５７，６３０号に開示されるようなニメスリド（Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド）、ならびに参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／０５７，６３２号に開示されるようなＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）などのＣｏｘ−２阻害薬の使用に関する。
【００８０】
本発明はまた、ベンゾジアゼピン、バルビツル酸塩、またはアンフェタミンなどの興奮薬などの活性剤を利用する剤形にも関する。これらは、単独の活性剤として製剤化されてもよく、またはそれらのそれぞれの拮抗薬と組み合わされてもよい。
【００８１】
製造方法
本発明によれば、剤形は熱処理される。本発明による熱処理は、上に定義される高温の適用を含むステップを含む。
【００８２】
特定の実施形態によれば、剤形は高温を適用せずに成形され、次に高温で硬化される。そのような特定の実施形態では、徐放性マトリックス製剤は直接圧縮により成形され得る。剤形はまた溶融成形されてもよい。溶融成形された剤形には、徐放性マトリックス製剤が溶融押出法により、またはキャスティング法により、または射出成形法により、または高温を同時に適用する直接圧縮により成形される剤形が含まれる。
【００８３】
一態様によれば、本発明は、上に詳細に記載されたような本発明による徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
１．少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）、少なくとも１つのポリエチレンオキシド、少なくとも１つの活性剤、および任意選択で１種または複数のその他の成分を組み合わせて配合物を形成するステップ、
２．ステップ１からの配合物を単軸容積測定ディスペンサーに供給するステップ、
３．ディスペンサーから二軸押出機に配合物を計量して供給し、配合物を高温でストランドに加工するステップ、
４．ステップ３からのストランドを押出機から引き出し、ストランドを冷却するステップ、
５．ステップ４からの冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ、またはステップ４からの冷却したストランドをブレードにより錠剤スライスに切断することによってスライスを提供するステップ、
および任意選択で
６．二軸押出機にステップ５からのペレットを計量して供給し、ペレットを高温でストランドに加工するステップ、
７．ストランドを引き出し冷却するステップ、
８．冷却したストランドをペレットに切断することによりペレット化するステップ
を含む方法に関する。
【００８４】
本発明の特定の好ましい態様によれば、フレークまたは粉砕材料の形態のポリ（ε−カプロラクトン）≦８４０μｍが、ステップ１において使用される。
【００８５】
さらなる態様によれば、本発明は、上に詳細に記載されたような本発明による徐放性固形医薬剤形を調製する方法であって、
１．少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）を除いて、少なくとも１つのポリエチレンオキシド、少なくとも１つの活性剤および任意選択でその他の成分を配合し、第１の組成物を形成するステップ；
２．ステップ１の第１の組成物を、第１の単軸アセンブリが取り付けられた第１の容積測定ディスペンサーの第１のホッパに供給するステップ；
３．ポリ（ε−カプロラクトン）を第２の組成物として、第１の軸アセンブリよりも大きい第２の軸アセンブリが取り付けられた第２の容積測定ディスペンサーの第２のホッパに供給するステップ；
４．２つのディスペンサーの供給速度を、第１および第２の組成物の相対的比率により較正して、例えば２５ｇ／分の総供給速度を得るステップ；
５．二軸押出機に第１および第２の組成物を計量して供給し、得られた押出物を高温でストランドに加工するステップ；
６．ステップ５からのストランドを引き出し、冷却するステップ；および
７．ステップ６からの冷却したストランドをペレットに切断することによってペレット化するステップ
を含む方法に関する。
【００８６】
放出特性
本発明によれば、剤形は、ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、約１２．５％から約５５％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、約２５％から約６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、約４５％から約８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、約５５％から約９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、インビトロにおける活性剤の放出速度をもたらす。
【００８７】
本発明によれば、剤形は、ＵＳＰバスケット法により１００ｒｐｍで３７℃の人工胃液９００ｍｌ中で測定されたとき、約１０％から約３０％（重量％）の活性剤が３０分後に放出され、約２０％から約５０％（重量％）の活性剤が６０分後に放出され、約３０％から約６５％（重量％）の活性剤が１２０分後に放出され、約４５％から約８５％（重量％）の活性剤が２４０分後に放出され、約６０％から約９５％（重量％）の活性剤が３６０分後に放出される、活性剤のインビトロ溶出速度をもたらす。
【００８８】
アルコール抵抗特性
本発明によれば、剤形は、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、好ましくはＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から１５％ポイント、または１０％ポイント、または５％ポイントを超えて逸脱しない、３０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす。
【００８９】
本発明によれば、剤形は、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、好ましくはＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から１５％ポイント、または１０％ポイント、または５％ポイントを超えて逸脱しない、６０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす。
【００９０】
本発明によれば、剤形は、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、好ましくはＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から１５％ポイント、または１０％ポイント、または５％ポイントを超えて逸脱しない、１２０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす。
【００９１】
本発明によれば、剤形は、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、好ましくはＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から１５％ポイント、または１０％ポイント、または５％ポイントを超えて逸脱しない、２４０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす。
【００９２】
本発明によれば、剤形は、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍで４０％エタノールを含む３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定されたとき、ＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から２０％ポイントを超えて逸脱しない、好ましくはＵＳＰ装置１（バスケット）において１００ｒｐｍでエタノールを含まない３７℃の人工胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で測定された、対応するインビトロ溶出速度から１５％ポイント、または１０％ポイント、または５％ポイントを超えて逸脱しない、３６０分間の溶出で放出された活性剤のパーセント量により特徴付けられるインビトロ溶出速度をもたらす。
【００９３】
粉砕特性
粉砕に対する抵抗性が、以下の手順によって測定される：
１．一用量に等しい錠剤または溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）を、Ｋｒｕｐｓ（商標）ミル（例えば、Ｋｒｕｐｓ（商標）Ｃｏｆｆｅｅ  Ｍｉｌｌ  ２０３型）のステンレス鋼製粉砕室に加えた。
２．ストップウォッチを使用して経過時間を監視しながら、材料を１０秒間隔で、合計６０秒間まで粉砕した。
３．粉砕の各回後に、メッシュ＃３０（６００μｍ）により保持された材料、およびそれを通過した材料を計量し、重量を記録した。材料を、粉砕の次の回のためにミルに戻した。メッシュ保持材料およびメッシュ通過材料は、立体顕微鏡を使用して、視覚的にも評価された。
【００９４】
本発明によれば、剤形は、コーヒーミル中で１０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約８５％、好ましくは少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらすことによりさらに特徴付けられる。
【００９５】
本発明によれば、剤形は、コーヒーミル中で２０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらすことによりさらに特徴付けられる。
【００９６】
本発明によれば、剤形は、コーヒーミル中で３０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約６５％、好ましくは少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらすことによりさらに特徴付けられる。
【００９７】
本発明によれば、剤形は、コーヒーミル中で４０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約６０％、好ましくは剤形の初期量の少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらすことによりさらに特徴付けられる。
【００９８】
本発明によれば、剤形は、コーヒーミル中で５０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約５５％、好ましくは少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらすことによりさらに特徴付けられる。
【００９９】
本発明によれば、剤形は、コーヒーミル中で６０秒間の粉砕後に、剤形の初期量の少なくとも約４５％、好ましくは少なくとも約５５％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％のメッシュ＃３０により保持される材料の量をもたらすことによりさらに特徴付けられる。
【０１００】
治療方法
一態様によれば、本発明は、上に詳細に記載したような本発明による徐放性固形医薬剤形、特に徐放性固形経口医薬剤形を、疼痛の治療のためにそれを必要とする患者に投与する治療方法であって、剤形がオピオイド鎮痛薬を含む、方法に関する。
【０１０１】
治療することができる疼痛の例には、例えば、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓痛、疝痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、関節痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含む歯周疾患に伴う疼痛、臓器移植拒絶反応；心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含むが、これらに限定されない臓器移植の結果として生じる再酸素化傷害（Gruppら、「Protection against Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly (ADP-ribose) Synthetase in Isolated Working Hearts」、J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303（1999）を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、および骨吸収の増加に伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型真性糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（微量アルブミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、ならびに皮膚または粘膜合併症（感染症、脛斑点（shin spot）、カンジダ感染症もしくは糖尿病性リポイド類壊死症など）、免疫複合体性血管炎、ならびに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むがこれらに限定されない糖尿病性合併症；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、ならびにがんを含む相当な炎症性コンポーネントを有し得るその他様々な疾患を含むが、これらに限定されない炎症性疾患に伴う疼痛などの急性または慢性疼痛が含まれる。例えば、グラム陽性菌性もしくはグラム陰性菌性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、またはがん化学療法により炎症促進性サイトカインに応答して誘発されるショック、例えば、炎症促進性サイトカインに関連するショックにより例示される、身体の全身性炎症であり得る炎症性疾患に伴う疼痛。そのようなショックは、例えば、がんに対する治療薬として投与される化学療法剤により誘発され得る。神経損傷に伴う疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）。慢性神経障害性疼痛は病因が不確かな外生の疾患状態である。慢性神経障害性疼痛では、疼痛は複数の機構により仲介され得る。この型の疼痛は一般に末梢または中枢神経組織への損傷から生じる。症候群は、脊髄損傷に伴う疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーおよび腰痛を含む。慢性神経障害性疼痛患者は、自発痛、持続性の焼���つくような表面痛および／または深部疼痛として表現され得る異常な疼痛感覚に苦しむという点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。該疼痛は、熱、冷、および機械的痛覚過敏症により、または熱、冷、もしくは機械的異痛症により誘起され得る。慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により引き起こされ得る。それには、末梢神経損傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢裂離、神経腫、四肢切断、および脈管炎由来の疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされ得る。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連神経障害性疼痛は、腫瘍成長による隣接する神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる。加えて、化学療法および放射線療法を含めたがん治療法が、神経損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病患者が苦しむ疼痛など、神経損傷により引き起こされる疼痛を含むが、これに限定されない。
【０１０２】
使用
一態様によれば、本発明は、徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドの使用であって、徐放性マトリックス製剤が活性剤およびポリ（ε−カプロラクトン）も含む、徐放性固形剤形にアルコール抽出に対する抵抗性を付与するための使用に関する。
【０１０３】
さらなる一態様によれば、本発明は、徐放性固形医薬剤形中の徐放性マトリックス製剤における約１０，０００から約２００，０００の概算数平均分子量を有するポリ（ε−カプロラクトン）の使用であって、徐放性マトリックス製剤が活性剤および約１０，０００から１，０００，０００未満の概算重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドも含む、徐放性固形剤形に粉砕に対する抵抗性を付与するための使用に関する。
（実施例）
【０１０４】
本発明は、添付の実施例を参照して、以下により詳細に記載される。しかしながら、以下の記述は単に例示であり、決して本発明の範囲の制限として解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。
【０１０５】
一般的手順
溶出方法および器具類
装置−ＵＳＰ  Ｉ型（バスケット）、１００ｒｐｍ、３７℃
媒体−人工胃液９００ｍｌ、または４０％エタノールを含む人工胃液９００ｍｌ
内蔵の（in-residence）サンプリングプローブ、およびインライン２５ｍｍガラス繊維１μｍフィルタ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐ／Ｎ  ＷＡＴ２００８１８）もしくは１０μｍカニューレフィルタ（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐ／Ｎ  ２７−１０１−０７４）を備えた、または備えていない、自動溶出サンプリングデバイス
ＨＰＬＣシステム−２４８７  ＵＶ−Ｖｉｓ吸光度検出器または９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０／２６９５  ＨＰＬＣシステム
超音波機器−Ｂｒａｎｓｏｎｉｃ  ８５１０
ＨＰＬＣバイアル−１２×３２ｍｍねじ口バイアルおよびねじキャップ
移動相濾過システム−
ＨＰＬＣ濾過アセンブリ、４７ｍｍ  Ｕｌｔｒａ−Ｗａｒｅオールガラス、Ｋｉｍｂｌｅ
ナイロン６６膜フィルタ、４５μｍ
ＨＰＬＣカラムおよび条件−
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（３．０×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラムヒータ−カラム温度６０Ｃ
ＨＰＬＣポンプ−流量１．０ｍｌ／分
ＵＶ検出器−波長２３０ｎｍ
自動注入装置−注入量１０μｌ
作業時間−１０分
定量パラメータ−ピーク面積
【０１０６】
粉砕試験
機器
ミル−Ｋｒｕｐｓ（商標）Ｃｏｆｆｅｅ  Ｍｉｌｌ  ２０３型、Ｆ２０３７０５１／８６Ｃ−３１０８
天秤−Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ
ストップウォッチ−Ｅｘｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
光源−Ｓｃｈｏｔｔ  ＥＫＥ  ＡＣＥ  １、シリアル番号１４５８６２、
立体顕微鏡−Ｚｅｉｓｓ  Ｓｔｅｍｉ（商標）ＳＶ１１  Ａｐｏ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．
透過光ベース−ＴＬＢ６０００シリーズ、モデル＃ＴＬＢ６．１
カメラ−Ｓｐｏｔ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｆｉｒｅｗｉｒｅ、２メガサンプル、シリアル＃−２３５３２４、モデル＃１１．２  ＣｏｌｏｒＭｏｓａｉｃ（商標）、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．
オペレーティングソフトウェア−Ｓｐｏｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ、バージョン４．６．４．３、１９９７〜２００６、Ｓｐｏｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ
較正基準−ＮＩＳＴトレーサブル光倍率基準（Traceable Magnification Standards for Light）
顕微鏡、参照−Ｄｕｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、スライド＃２３、ロット＃１７８５５、２０２２μｍ±４０μｍ
写真画像較正−ＳＭ１．０  Ｓ１．０ｘ、倍率Ｓ１．０ｘ、２８６センサピクセル＝２．０２２ｍｍ
【０１０７】
写真撮影パラメータ
ランプ設定−９０
倍率−１．０ｘ
ソフトウェア制御−自動
明視野透過光、輝度−１．０、ゲイン制限−１．０、自動輝度調整−オン
後処理−ニュートラル、ガンマ−０．７０
【０１０８】
粉砕試験手順
１．オキシコドンまたはナルトレキソンの一用量に等しいオキシコドンＨＣｌまたはナルトレキソンＨＣｌ溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）を計量し、Ｋｒｕｐｓ（商標）ミルのステンレス鋼製粉砕室に加えた。
２．ストップウォッチを使用して経過時間を監視しながら、材料を１０秒間隔で、合計６０秒間まで粉砕した。
３．粉砕の各回後に、メッシュ＃３０（６００μｍ）により保持された材料、およびそれを通過した材料を計量し、重量を記録した。材料を、粉砕の次の回のためにミルに戻した。
４．メッシュ保持および通過材料は、立体顕微鏡を使用して、視覚的にも評価された。
【０１０９】
溶融押出製造機器
実施例１〜１８：
Ｍｉｃｒｏ−２７  ＧＧＣ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（共回転）
Ｎｅｓｌａｂ  Ｃｈｉｌｌｅｒ（温度設定５℃）
ダイプレート穴径（ｍｍ）：１．０（８穴ダイプレート）
ＡｃｃｕＲａｔｅ（商標）Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  Ｆｅｅｄｅｒ
共回転軸アセンブリ
８フィートＤｏｒｎｅｒ  Ｃｏｎｖｅｙｏｒ  Ｂｅｌｔ（２１００シリーズ）
ＥｘＡｉｒ  Ａｉｒ  Ｋｎｉｖｅｓ
天秤
Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒ
Ｌａｓｅｒ  Ｍｉｋｅ
【０１１０】
実施例１９〜４１：
ＯＤ／ＩＤ比１．１８／１を有するＮａｎｏ−１６  ２５Ｄ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ
４加熱ゾーン／バレル
軸径−１６ｍｍ
駆動電力−１．１２ｋＷ
共回転軸アセンブリ
１２フィートコンベヤベルト
ＥｘＡｉｒ  Ａｉｒ  Ｋｎｉｖｅｓ
天秤
Ｆｅｅｄｅｒ  Ｍｉｃｒｏ  Ｐｌｕｎｇｅｒ
軸基準
ダイロッド１．５ｍｍ
ノズル２．０ｍｍ
下流ペレタイザ
【０１１１】
実施例１〜６
組成
実施例１〜６についてのポリ（ε−カプロラクトン）溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の組成を、下の表ＩからＩＩＩに要約する：
【０１１２】
【表１】
2015500273.tif 000002
【０１１３】
【表２】
2015500273.tif 000003
【０１１４】
【表３】
2015500273.tif 000004
【０１１５】
製造手順
１．配合するステップ：オキシコドンＨＣｌ、ポリ（ε−カプロラクトン）（０．５から４ｍｍのフレークの形態で、製造業者から得た状態で、さらなる加工なしに使用される）、ポリエチレンオキシドおよび粉砕ＢＨＴをＬＤＰＥバッグ（１２”×２０”）に充填し、３０秒から１分の間、または視覚的に均質になるまで、周囲温度で配合した。
２．押出機に供給するステップ：ステップ１で配合した材料を単軸容積測定ディスペンサー（ＡｃｃｕＲａｔｅ（商標））に加え、その供給速度を２５±０．５ｇ／分に較正した。
３．溶融押出するステップ：主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、１０の加熱ゾーンを有する２７−Ｍｉｃｒｏ  ＧＧＣ二軸押出機に配合物を計量して供給し、ストランドに加工した。
４．冷却するステップ：ステップ３からのストランドを、２つのエアナイフを取り付けられた８フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
５．ペレット化するステップ：ステップ４からの冷却したストランドを、寸法１ｍｍ×１ｍｍ（ペレタイザ設定：ニップロール（Ｈｚ）−  ７．０；カッターロール（Ｈｚ）−  １３．４）のペレットに切断した。
６．スライスを提供するステップ：あるいは、ステップ４からの冷却したストランドを、ブレードにより手動で、直径１０ｍｍ、厚さ１〜２ｍｍの錠剤スライスに切断した。
【０１１６】
実施例１〜６についての共回転軸構成を、表ＩＶに示す。
【０１１７】
【表４】
2015500273.tif 000005
【実施例１】
【０１１８】
試料採取時の実施例１についての加工条件を、下の表１に要約する。
【０１１９】
【表５】
2015500273.tif 000006
【０１２０】
実施例１のＭＥＭおよび直径１０ｍｍ、厚さ１〜２ｍｍの錠剤スライスについての溶出結果を、図１ならびに表１ａおよび１ｂに要約する。
【０１２１】
【表６】
2015500273.tif 000007
【０１２２】
【表７】
2015500273.tif 000008
【０１２３】
実施例１の粉砕試験結果を、表１ｃに要約する。
【０１２４】
【表８】
2015500273.tif 000009
【実施例２】
【０１２５】
試料採取時の実施例２についての加工条件を、下の表２に要約する。
【０１２６】
【表９】
2015500273.tif 000010
【０１２７】
実施例２のＭＥＭについての溶出結果を、図２および表２ａに要約する。
【０１２８】
【表１０】
2015500273.tif 000011
【０１２９】
実施例２の粉砕試験結果を、表２ｂに要約する。
【０１３０】
【表１１】
2015500273.tif 000012
【実施例３】
【０１３１】
試料採取時の実施例３についての加工条件を、下の表３に要約する。
【０１３２】
【表１２】
2015500273.tif 000013
【０１３３】
実施例３のＭＥＭおよび直径１０ｍｍ、厚さ１〜２ｍｍの錠剤スライスについての溶出結果を、図３ならびに表３ａおよび３ｂに要約する。
【０１３４】
【表１３】
2015500273.tif 000014
【０１３５】
【表１４】
2015500273.tif 000015
【０１３６】
実施例３の粉砕試験結果を、表３ｃに要約する。
【０１３７】
【表１５】
2015500273.tif 000016
【実施例４】
【０１３８】
試料採取時の実施例４についての加工条件を、下の表４に要約する。
【０１３９】
【表１６】
2015500273.tif 000017
【０１４０】
実施例４のＭＥＭについての溶出結果を、図４および表４ａに要約する。
【０１４１】
【表１７】
2015500273.tif 000018
【０１４２】
実施例４の粉砕試験結果を、表４ｂに要約する。
【０１４３】
【表１８】
2015500273.tif 000019
【実施例５】
【０１４４】
試料採取時の実施例５についての加工条件を、下の表５に要約する。
【０１４５】
【表１９】
2015500273.tif 000020
【０１４６】
実施例５のＭＥＭおよび直径１０ｍｍ、厚さ１〜２ｍｍのスライスについての溶出結果を、図５ならびに表５ａから５ｃに要約する。
【０１４７】
【表２０】
2015500273.tif 000021
【０１４８】
【表２１】
2015500273.tif 000022
【０１４９】
【表２２】
2015500273.tif 000023
【０１５０】
実施例５の粉砕試験結果を、表５ｄに要約する。
【０１５１】
【表２３】
2015500273.tif 000024
【実施例６】
【０１５２】
試料採取時の実施例６についての加工条件を、下の表６に要約する。
【０１５３】
【表２４】
2015500273.tif 000025
【０１５４】
実施例６のＭＥＭおよび直径１０ｍｍ、厚さ１〜２ｍｍのスライスについての溶出結果を、図６ならびに表６ａから６ｃに要約する。
【０１５５】
【表２５】
2015500273.tif 000026
【０１５６】
【表２６】
2015500273.tif 000027
【０１５７】
【表２７】
2015500273.tif 000028
【０１５８】
実施例６の粉砕試験結果を、表６ｄに要約する。
【０１５９】
【表２８】
2015500273.tif 000029
【０１６０】
実施例７〜９
組成
実施例７〜９についてのポリ（ε−カプロラクトン）溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の組成を、下の表Ｖに要約する：
【０１６１】
【表２９】
2015500273.tif 000030
【０１６２】
製造手順
１．配合するステップ：オキシコドンＨＣｌ、ポリ（ε−カプロラクトン）（０．５から４ｍｍのフレークの形態で、製造業者から得た状態で、さらなる加工なしに使用される）、ポリエチレンオキシドおよび粉砕ＢＨＴをＬＤＰＥバッグ（１２”×２０”）に充填し、３０秒から１分の間、または視覚的に均質になるまで、周囲温度で配合した。
２．押出機に供給するステップ：ステップ１で配合した材料を単軸容積測定ディスペンサー（ＡｃｃｕＲａｔｅ（商標））に加え、その供給速度を２５±０．５ｇ／分に較正した。
３．溶融押出するステップ：主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、１０の加熱ゾーンを有する２７−Ｍｉｃｒｏ  ＧＧＣ二軸押出機に配合物を計量して供給し、ストランドに加工した。
４．冷却するステップ：ステップ３からのストランドを、２つのエアナイフを取り付けられた８フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
５．ペレット化するステップ：ステップ４からの冷却したストランドを、寸法１ｍｍ×１ｍｍ（ペレタイザ設定：ニップロール（Ｈｚ）−  ８．０；カッターロール（Ｈｚ）−  １５．３）および２ｍｍ×２ｍｍ（ペレタイザ設定：ニップロール（Ｈｚ）−  ８．０；カッターロール（Ｈｚ）−  ９．０５）のペレットに切断した。
６．ステップ５からの材料を、通過１材料として、薬物放出について分析した。
７．ステップ５材料を、通過１溶融押出と同じような溶融押出加工条件で、再度押し出した。
８．ステップ７材料を、通過１材料と同じように、冷却し、ペレット化した。
９．含量均一性の評価のために、ＭＥＭ試料を、押出の間の様々な時間において収集した。押出機を通した材料の第１の通過の間、初期ＭＥＭ試料を試料採取間隔２の間に、中間試料を間隔３の間に、最終試料を間隔４の間に採取した。押出機を通した材料の第２の通過の間、初期試料を試料採取間隔６の間に、中間試料を間隔７の間に、最終試料を間隔８／９の間に採取した。４。
【０１６３】
実施例７〜９についての共回転軸構成を、表ＶＩに示す。
【０１６４】
【表３０】
2015500273.tif 000031
【実施例７】
【０１６５】
試料採取時の実施例７についての加工条件を、下の表７に要約する。通過１および通過２は、押出機を通した第１および第２の通過を示す。
【０１６６】
【表３１】
2015500273.tif 000032
【０１６７】
実施例７のＭＥＭについての溶出結果を、図７ａから７ｃおよび表７ａから７ｄに要約する。
【０１６８】
【表３２】
2015500273.tif 000033
【０１６９】
【表３３】
2015500273.tif 000034
【０１７０】
【表３４】
2015500273.tif 000035
【０１７１】
【表３５】
2015500273.tif 000036
【０１７２】
実施例７の粉砕試験結果を、表７ｅに要約する。
【０１７３】
【表３６】
2015500273.tif 000037
【実施例８】
【０１７４】
試料採取時の実施例８についての加工条件を、下の表８に要約する。
【０１７５】
【表３７】
2015500273.tif 000038
【０１７６】
実施例８のＭＥＭについての溶出結果を、図８ａから８ｃおよび表８ａから８ｅに要約する。
【０１７７】
【表３８】
2015500273.tif 000039
【０１７８】
【表３９】
2015500273.tif 000040
【０１７９】
【表４０】
2015500273.tif 000041
【０１８０】
【表４１】
2015500273.tif 000042
【０１８１】
【表４２】
2015500273.tif 000043
【０１８２】
実施例８の粉砕試験結果を、表８ｆに要約する。
【０１８３】
【表４３】
2015500273.tif 000044
【実施例９】
【０１８４】
試料採取時の実施例９についての加工条件を、下の表９に要約する。
【０１８５】
【表４４】
2015500273.tif 000045
【０１８６】
実施例９のＭＥＭについての溶出結果を、図９ａおよび９ｂならびに表９ａから９ｄに要約する。
【０１８７】
【表４５】
2015500273.tif 000046
【０１８８】
【表４６】
2015500273.tif 000047
【０１８９】
【表４７】
2015500273.tif 000048
【０１９０】
【表４８】
2015500273.tif 000049
【０１９１】
実施例９の粉砕試験結果を、表９ｅに要約する。
【０１９２】
【表４９】
2015500273.tif 000050
【０１９３】
実施例１０〜１２
組成
実施例１０〜１２についてのポリ（ε−カプロラクトン）溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の組成を、下の表ＶＩＩに要約する：
【０１９４】
【表５０】
2015500273.tif 000051
【０１９５】
製造手順
１．配合するステップ：オキシコドンＨＣｌ、ポリ（ε−カプロラクトン）（製造業者から得た材料を凍結粉砕し（cryo-milled）、粉砕材料≦８４０μｍを使用した）、ポリエチレンオキシドおよび粉砕ＢＨＴを、適切なサイズのＨＤＰＥボトルに充填し、Ｔｕｒｂｕｌａ（商標）ミキサー中で５分間、中速、周囲温度で配合した。
２．押出機に供給するステップ：ステップ１で配合した材料を単軸容積測定ディスペンサー（ＡｃｃｕＲａｔｅ（商標））に加え、その供給速度を２４±０．５ｇ／分に較正した。
３．溶融押出するステップ：主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、１０の加熱ゾーンを有する２７−Ｍｉｃｒｏ  ＧＧＣ二軸押出機に配合物を計量して供給し、ストランドに加工した。
４．冷却するステップ：ステップ３からのストランドを、２つのエアナイフを取り付けられた８フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
５．ペレット化するステップ：ステップ４からの冷却したストランドを、寸法１ｍｍ×１ｍｍ（ペレタイザ設定：ニップロール（Ｈｚ）−  ８．０；カッターロール（Ｈｚ）−  １５．３）および２ｍｍ×２ｍｍ（ペレタイザ設定：ニップロール（Ｈｚ）−  ８．０；カッターロール（Ｈｚ）−  ９．０５）のペレットに切断した。
【０１９６】
実施例１０〜１２についての共回転軸構成を、表ＶＩＩＩに示す。
【０１９７】
【表５１】
2015500273.tif 000052
【実施例１０】
【０１９８】
試料採取時の実施例１０についての加工条件を、下の表１０に要約する。
【０１９９】
【表５２】
2015500273.tif 000053
【０２００】
実施例１０のＭＥＭについての溶出結果を、図１０および表１０ａに要約する。
【０２０１】
【表５３】
2015500273.tif 000054
【０２０２】
実施例１０の粉砕試験結果を、表１０ｂに要約する。
【０２０３】
【表５４】
2015500273.tif 000055
【実施例１１】
【０２０４】
試料採取時の実施例１１についての加工条件を、下の表１１に要約する。
【０２０５】
【表５５】
2015500273.tif 000056
【０２０６】
実施例１１のＭＥＭについての溶出結果を、図１１および表１１ａに要約する。
【０２０７】
【表５６】
2015500273.tif 000057
【０２０８】
実施例１１の粉砕試験結果を、表１１ｂに要約する。
【０２０９】
【表５７】
2015500273.tif 000058
【実施例１２】
【０２１０】
試料採取時の実施例１２についての加工条件を、下の表１２に要約する。
【０２１１】
【表５８】
2015500273.tif 000059
【０２１２】
実施例１２のＭＥＭについての溶出結果を、図１２および表１２ａに要約する。
【０２１３】
【表５９】
2015500273.tif 000060
【０２１４】
実施例１２の粉砕試験結果を、表１２ｂに要約する。
【０２１５】
【表６０】
2015500273.tif 000061
【０２１６】
実施例１３〜１８
組成
実施例１３〜１８についてのポリ（ε−カプロラクトン）溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の組成を、下の表ＸＩおよびＸＩＩに要約する：
【０２１７】
【表６１】
2015500273.tif 000062
【０２１８】
【表６２】
2015500273.tif 000063
【０２１９】
製造手順
１．配合するステップ：オキシコドンＨＣｌおよびポリエチレンオキシドを計量し、スクリーニングし、８クォートのｖブレンダーの室内に充填し、１０分間、Ｉバーをオンにして配合した。
２．押出機に供給するステップ：粉末配合物を、狭オーガ単軸アセンブリを取り付けられたＡｃｃｕＲａｔｅ（商標）容積測定ディスペンサーのホッパに移し、バレル１の上にセットした。ＰＣＬフレーク（製造業者から得た状態で使用される）の必要量をより大型の軸アセンブリが取り付けられた他のＡｃｃｕＲａｔｅ（商標）容積測定ディスペンサーのホッパに移し、バレル１の上にセットした。
３．２機のＡｃｃｕｒａｔｅ（商標）ディスペンサーの供給速度を、製剤中の２つの構成成分の相対的比率により較正し、２５ｇ／分の総供給速度を得た。実施例１３〜１５については、ＰＣＬなし配合物についての目標供給速度＝０．３１×２５ｇ／分＝７．７５ｇ／分、ここで０．３１は、３１％ｗ／ｗである製剤中のＯＸＹ＋ＰＥＯ＋ＢＨＴの比率である、ＰＣＬについての目標供給速度＝０．６９×２５ｇ／分＝１７．２５ｇ／分、ここで０．６９は、６９％ｗ／ｗである製剤中のＰＣＬの比率であり、２５ｇ／分は総供給速度である。実施例１６および１７については、ＰＣＬなし配合物についての目標供給速度＝０．３０×２５ｇ／分＝７．５０ｇ／分、ここで０．３０は、製剤中のＯＸＹ＋ＰＥＯの比率であり、ＰＣＬについての目標供給速度＝０．７０×２５ｇ／分＝１７．５０ｇ／分、ここで０．７０は、製剤中のＰＣＬの比率である。実施例１８については、ＰＣＬなし配合物比は０．３５（Ｏｘｙ−  ０．１５およびＰＥＯ−  ０．２）であり、目標供給速度は０．３５×２５ｇ／分＝８．７５ｇ／分、ＰＣＬについての目標供給速度＝０．６５×２５ｇ／分＝１６．２５ｇ／分であった。
４．溶融押出するステップ：主ゲート付きアダプタおよび多穴コートハンガー型ダイを取り付けられた、１０の加熱ゾーンを有する２７−Ｍｉｃｒｏ  ＧＧＣ二軸押出機に材料を計量して供給し、ストランドに加工した。
５．冷却するステップ：ステップ４からのストランドを、２つのエアナイフを取り付けられた８フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
６．ペレット化するステップ：冷却したストランドを寸法１ｍｍ×１ｍｍ（ペレタイザ設定：ニップロール（Ｈｚ）−  ８．０；カッターロール（Ｈｚ）−  １５．３）および２ｍｍ×２ｍｍ（ペレタイザ設定：ニップロール（Ｈｚ）−  ８．０；カッターロール（Ｈｚ）−  ９．０５）のペレットに切断した。
【０２２０】
実施例１３〜１８についての共回転軸構成を、表ＸＩＩＩに示す。
【０２２１】
【表６３】
2015500273.tif 000064
【実施例１３】
【０２２２】
試料採取時の実施例１３についての加工条件を、下の表１３に要約する。
【０２２３】
【表６４】
2015500273.tif 000065
【０２２４】
実施例１３のＭＥＭについての溶出結果を、図１３および表１３ａ〜１３ｅに要約する。
【０２２５】
【表６５】
2015500273.tif 000066
【０２２６】
【表６６】
2015500273.tif 000067
【０２２７】
【表６７】
2015500273.tif 000068
【０２２８】
【表６８】
2015500273.tif 000069
【０２２９】
【表６９】
2015500273.tif 000070
【０２３０】
実施例１３の粉砕試験結果を、表１３ｆに要約する。
【０２３１】
【表７０】
2015500273.tif 000071
【実施例１４】
【０２３２】
試料採取時の実施例１４についての加工条件を、下の表１４に要約する。
【０２３３】
【表７１】
2015500273.tif 000072
【０２３４】
実施例１４のＭＥＭについての溶出結果を、図１４および表１４ａ〜１４ｂに要約する。
【０２３５】
【表７２】
2015500273.tif 000073
【０２３６】
【表７３】
2015500273.tif 000074
【０２３７】
実施例１４の粉砕試験結果を、表１４ｃに要約する。
【０２３８】
【表７４】
2015500273.tif 000075
【実施例１５】
【０２３９】
試料採取時の実施例１５についての加工条件を、下の表１５に要約する。
【０２４０】
【表７５】
2015500273.tif 000076
【０２４１】
実施例１５のＭＥＭについての溶出結果を、図１５ａおよび１５ｂならびに表１５ａ〜１５ｃに要約する。
【０２４２】
【表７６】
2015500273.tif 000077
【０２４３】
【表７７】
2015500273.tif 000078
【０２４４】
【表７８】
2015500273.tif 000079
【０２４５】
実施例１５の粉砕試験結果を、表１５ｄに要約する。
【０２４６】
【表７９】
2015500273.tif 000080
【実施例１６】
【０２４７】
試料採取時の実施例１６についての加工条件を、下の表１６に要約する。
【０２４８】
【表８０】
2015500273.tif 000081
【０２４９】
実施例１６のＭＥＭについての溶出結果を、図１６および表１６ａに要約する。
【０２５０】
【表８１】
2015500273.tif 000082
【０２５１】
実施例１６の粉砕試験結果を、表１６ｂに要約する。
【０２５２】
【表８２】
2015500273.tif 000083
【実施例１７】
【０２５３】
試料採取時の実施例１７についての加工条件を、下の表１７に要約する。
【０２５４】
【表８３】
2015500273.tif 000084
【０２５５】
実施例１７のＭＥＭについての溶出結果を、図１７および表１７ａ〜１７ｃに要約する。
【０２５６】
【表８４】
2015500273.tif 000085
【０２５７】
【表８５】
2015500273.tif 000086
【０２５８】
【表８６】
2015500273.tif 000087
【０２５９】
実施例１７の粉砕試験結果を、表１７ｄに要約する。
【０２６０】
【表８７】
2015500273.tif 000088
【実施例１８】
【０２６１】
試料採取時の実施例１８についての加工条件を、下の表１８に要約する。
【０２６２】
【表８８】
2015500273.tif 000089
【０２６３】
実施例１８のＭＥＭについての溶出結果を、図１８および表１８ａ〜１８ｂに要約する。
【０２６４】
【表８９】
2015500273.tif 000090
【０２６５】
【表９０】
2015500273.tif 000091
【０２６６】
実施例１８の粉砕試験結果を、表１８ｃに要約する。
【０２６７】
【表９１】
2015500273.tif 000092
【０２６８】
実施例１９〜３６
組成
実施例１９〜３６についてのポリ（ε−カプロラクトン）溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の組成を、下の表ＸＩＶからＸＩＸに要約する：
【０２６９】
【表９２】
2015500273.tif 000093
【０２７０】
【表９３】
2015500273.tif 000094
【０２７１】
【表９４】
2015500273.tif 000095
【０２７２】
【表９５】
2015500273.tif 000096
【０２７３】
【表９６】
2015500273.tif 000097
【０２７４】
【表９７】
2015500273.tif 000098
【０２７５】
製造手順
１．配合するステップ：ナルトレキソンＨＣｌ、ポリ（ε−カプロラクトン）（粉砕形態）、ポリエチレンオキシドおよび粉砕ＢＨＴを、ガラス乳鉢に加え、３０秒から１分間、または視覚的に均質になるまで、周囲温度でついて粉末にした。
２．押出機に供給するステップ：ステップ１で配合した材料を、Ｎａｎｏ−１６（商標）の供給装置「Ｍｉｃｒｏ−Ｐｌｕｎｇｅｒ」に加えた。
３．溶融押出するステップ：１．５ｍｍ単穴ダイを有する主ゲート付きアダプタ（ＭＧＡ）を取り付けられた、４の加熱ゾーンを有するＮａｎｏ−１６（商標）押出機に配合物を計量して供給し、ストランドを得た。
４．冷却するステップ：ストランドを、４ファンを取り付けられた１２フィートコンベヤベルトに引き出し、周囲温度で冷却した。
ペレット化するステップ：下流ペレタイザを使用して、ストランドを１．５ｍｍ×１．５ｍｍのペレットにペレット化した；コンベヤベルトの速度を増加させるか減少させ、それぞれより細いまたはより厚いストランドを得た。
【０２７６】
試料採取時の実施例１９から３６についての加工条件を、下の表１９に要約する。
【０２７７】
【表９８】
2015500273.tif 000099
【０２７８】
実施例１９〜３６についての総押出時間は、１５から２０分まで変動する。実施例１９から３６について溶出および粉砕試験測定を行うためのＭＥＭの試料は、バルクペレットから複合物として回収した。
【０２７９】
実施例１９〜３６の粉砕試験結果を、表１９ａに要約する。
【０２８０】
【表９９】
2015500273.tif 000100
【０２８１】
カプセル内の実施例１９〜２１のＭＥＭについての溶出結果を、図１９ａおよび表１９ｂに要約する。
【０２８２】
【表１００】
2015500273.tif 000101
【０２８３】
実施例２０について、より厚いおよびより細い寸法のストランドもまた採取しペレット化した。カプセル内の１．５ｍｍ×１．５ｍｍ未満のペレットサイズを有する実施例２０のＭＥＭについての溶出結果を表１９ｃに要約し、カプセル内の１．５ｍｍ×１．５ｍｍ超のペレットサイズを有する実施例２０のＭＥＭについての溶出結果を表１９ｄに要約する。全てのカプセル内の実施例２０のＭＥＭについての溶出結果を、図１９ｂに要約する。
【０２８４】
【表１０１】
2015500273.tif 000102
【０２８５】
【表１０２】
2015500273.tif 000103
【０２８６】
カプセル内の実施例２２〜２４のＭＥＭについての溶出結果を、図２０ａおよび表２０ａに要約する。
【０２８７】
【表１０３】
2015500273.tif 000104
【０２８８】
実施例２３について、より厚いおよびより細い寸法のストランドもまた採取しペレット化した。カプセル内の１．５ｍｍ×１．５ｍｍ未満のペレットサイズを有する実施例２３のＭＥＭについての溶出結果を表２０ｂに要約し、カプセル内の１．５ｍｍ×１．５ｍｍ超のペレットサイズを有する実施例２３のＭＥＭについての溶出結果を表２０ｃに要約する。全てのカプセル内の実施例２３のＭＥＭについての溶出結果を、図２０ｂに要約する。
【０２８９】
【表１０４】
2015500273.tif 000105
【０２９０】
【表１０５】
2015500273.tif 000106
【０２９１】
カプセル内の実施例２５〜２７のＭＥＭについての溶出結果を、図２１ａおよび表２１ａに要約する。
【０２９２】
【表１０６】
2015500273.tif 000107
【０２９３】
実施例２６について、より厚いおよびより細い寸法のストランドもまた採取しペレット化した。カプセル内の１．５ｍｍ×１．５ｍｍ未満のペレットサイズを有する実施例２６のＭＥＭについての溶出結果を表２１ｂに要約し、カプセル内の１．５ｍｍ×１．５ｍｍ超のペレットサイズを有する実施例２６のＭＥＭについての溶出結果を表２１ｃに要約する。全てのカプセル内の実施例２６のＭＥＭについての溶出結果を、図２１ｂに要約する。
【０２９４】
【表１０７】
2015500273.tif 000108
【０２９５】
【表１０８】
2015500273.tif 000109
【０２９６】
カプセル内の実施例２８〜３０のＭＥＭについての溶出結果を、図２２および表２２に要約する。
【０２９７】
【表１０９】
2015500273.tif 000110
【０２９８】
カプセル内の実施例３１〜３３のＭＥＭについての溶出結果を、図２３および表２３に要約する。
【０２９９】
【表１１０】
2015500273.tif 000111
【０３００】
カプセル内の実施例３４〜３６のＭＥＭについての溶出結果を、図２４および表２４に要約する。
【０３０１】
【表１１１】
2015500273.tif 000112
【０３０２】
実施例３７から４１
組成
実施例３７および比較例３８から４１についてのポリ（ε−カプロラクトン）溶融押出多粒子剤（ＭＥＭ）の組成を、下の表ＸＸに要約する：
【０３０３】
【表１１２】
2015500273.tif 000113
【０３０４】
実施例３７から４１についての製造手順は、実施例１９から３６についての製造手順に対応する。
【０３０５】
カプセル内の実施例３７〜４１のＭＥＭについての溶出結果を、図２５および表２５に要約する。
【０３０６】
【表１１３】
2015500273.tif 000114
【０３０７】
図２５は、アルコール抵抗性をもたらすことに関して、ポリエチレンオキシドが他の試験材料（アルギン酸ナトリウム、ペクチン、寒天およびヒドロキシエチルメチルセルロース）よりも優れることを示す。
【図１】
2015500273.tif 000115
【図２】
2015500273.tif 000116
【図３】
2015500273.tif 000117
【図４】
2015500273.tif 000118
【図５】
2015500273.tif 000119
【図６】
2015500273.tif 000120
【図７ａ】
2015500273.tif 000121
【図７ｂ】
2015500273.tif 000122
【図７ｃ】
2015500273.tif 000123
【図８ａ】
2015500273.tif 000124
【図８ｂ】
2015500273.tif 000125
【図８ｃ】
2015500273.tif 000126
【図９ａ】
2015500273.tif 000127
【図９ｂ】
2015500273.tif 000128
【図１０】
2015500273.tif 000129
【図１１】
2015500273.tif 000130
【図１２】
2015500273.tif 000131
【図１３】
2015500273.tif 000132
【図１４】
2015500273.tif 000133
【図１５ａ】
2015500273.tif 000134
【図１５ｂ】
2015500273.tif 000135
【図１６】
2015500273.tif 000136
【図１７】
2015500273.tif 000137
【図１８】
2015500273.tif 000138
【図１９ａ】
2015500273.tif 000139
【図１９ｂ】
2015500273.tif 000140
【図２０ａ】
2015500273.tif 000141
【図２０ｂ】
2015500273.tif 000142
【図２１ａ】
2015500273.tif 000143
【図２１ｂ】
2015500273.tif 000144
【図２２】
2015500273.tif 000145
【図２３】
2015500273.tif 000146
【図２４】
2015500273.tif 000147
【図２５】
2015500273.tif 000148
【図２６ａ】
2015500273.tif 000149
【図２６ｂ】
2015500273.tif 000150
【図２６ｃ】
2015500273.tif 000151
【図２６ｄ】
2015500273.tif 000152
【図２６ｅ】
2015500273.tif 000153
【図２６ｆ】
2015500273.tif 000154
【図２７ａ】
2015500273.tif 000155
【図２７ｂ】
2015500273.tif 000156
【図２７ｃ】
2015500273.tif 000157
【図２７ｄ】
2015500273.tif 000158
【図２７ｅ】
2015500273.tif 000159
【図２８ａ】
2015500273.tif 000160
【図２８ｂ】
2015500273.tif 000161
【図２８ｃ】
2015500273.tif 000162
【国際調査報告】
2015500273.tif 000163
2015500273.tif 000164
2015500273.tif 000165
2015500273.tif 000166
2015500273.tif 000167
2015500273.tif 000168
2015500273.tif 000169
2015500273.tif 000170