(57)【要約】  本特許出願は、少なくとも２つの入口チャネル（５２２、５２４）および少なくとも１つの出口チャネル（５３０）を有し、少なくとも２つの入口チャネル（５２２、５２４）の各々が、少なくとも２つのリザーバ（９０、１００）のそれぞれのリザーバ（９０、１００）と流体連通するように構成される、チャネルプロファイル（５５４）と、少なくとも１つの上層（５０２）および１つの底層（５０６）と、少なくとも１つの上層（５０２）と１つの底層（５０６）との間に配置された中間層構造（５０８）とを備え、中間層構造（５０８）は、上層（５０２）および底層（５０６）にしっかりと積層され、中間層構造（５０８）は、チャネルプロファイル（５５４）の少なくとも一部を形成するための少なくとも１つの凹部（５２２、５２４、５３０、５３４、５３８、５４０）を備える少なくとも１つの中間層（５１６、５１８、５２０）を備える、投薬インターフェース（５００）に関する。
2015516251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
投薬インターフェース（５００）であって、
少なくとも２つの入口チャネル（５２２、５２４）および少なくとも１つの出口チャネル（５３０）を有し、
該少なくとも２つの入口チャネル（５２２、５２４）の各々が、少なくとも２つのリザーバ（９０、１００）のそれぞれのリザーバ（９０、１００）と流体連通するように構成される、チャネルプロファイル（５５４）と、
少なくとも１つの上層（５０２）および１つの底層（５０６）と、
該少なくとも１つの上層（５０２）と１つの底層（５０６）との間に配置された中間層構造（５０８）とを備え、
ここで、中間層構造（５０８）は、該上層（５０２）および該底層（５０６）にしっかりと積層され、
該中間層構造（５０８）は、該チャネルプロファイル（５５４）の少なくとも一部を形成するための少なくとも１つの凹部（５２２、５２４、５３０、５３４、５３８、５４０）を備える少なくとも１つの中間層（５１６、５１８、５２０）を備え、
該少なくとも２つの入口チャネル（５２２、５２４）の各々は、入口開口部（５２６、５２８）を備え、
該少なくとも１つの出口チャネル（５３０）は、出口開口部（５３２）を備え、
該入口開口部（５２６、５２８）または出口開口部（５３２）の少なくとも１つは、針（５１０、５１２、５１４）を備え、
少なくとも１つの針（５１０、５１２、５１４）は、少なくとも１つの安全要素（５４６、５４８）で覆われており、
該少なくとも１つの安全要素（５４６、５４８）は、該複数の層（５０２、５０６、５１６、５１８、５２０）の少なくとも１つの延長部によって形成されることを特徴とする、前記投薬インターフェース（５００）。
【請求項２】
中間層構造（５０８）は、少なくとも、第１の入口チャネル（５２２）の少なくとも一部を形成するための１つの第１の凹部（５２２）と、第２の入口チャネル（５２４）の少なくとも一部を形成するための１つの第２の凹部（５２４）とを備える第１の中間層（５１６）を備える、
請求項１に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項３】
中間層構造（５０８）は、出口チャネル（５３０）の少なくとも一部を形成するための少なくとも１つの第１の凹部（５３０）を備える第２の中間層（５１８）を備える、
請求項１または２に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項４】
第２の中間層（５１８）は、出口チャネル（５３０）と第１の入口チャネル（５２２）および第２の入口チャネル（５２４）との間で流体連結するように構成された中央空間（５３４）の少なくとも一部を形成するための少なくとも１つの第２の凹部（５３４）を備える、
請求項３に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項５】
中間層構造（５０８）は、少なくとも、第１の入口チャネル（５２２）と中央空間（５３４）との間で流体連結するように構成された第１の開口部（５３８）と、第２の入口チャネル（５２４）と中央空間（５３４）との間で流体連結するように構成された第２の開口部（５４０）とを備える第３の中間層（５２０）を備える、
請求項４に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項６】
第３の中間層（５２０）の少なくとも２つの開口部（５３８、５４０）は、逆止め弁機構（５４２）を備える、
請求項５に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項７】
逆止め弁機構（５４２）は、レーザ切断されたポリマー膜（５４２）によって形成される、
請求項６に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項８】
複数の層（５０２、５０６、５１６、５１８、５２０）の少なくとも１つは、ポリマー材料から作られる、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項９】
少なくとも１つの安全要素（５４６、５４８）を少なくとも１つの針（５１０、５１２、５１４）から取り外すように構成された所定の破断ライン（５５０、５５２）が配置される、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００）。
【請求項１０】
少なくとも１つの底層（５０６）および１つの上層（５０２）を設ける工程と、
少なくとも１つの中間層（５１６、５１８、５２０）を備える中間層構造（５０８）を設ける工程と、
該少なくとも１つの中間層（５１６、５１８、５２０）に少なくとも凹部を形成して、チャネルプロファイル（５５４）の少なくとも一部を形成する工程と、
該上層（５０２）および該底層（５０６）を該中間層構造（５０８）にしっかりと積層する工程であって、
少なくとも２つの入口チャネル（５２２、５２４）の各々は、入口開口部（５２６、５２８）を備え、
少なくとも１つの出口チャネル（５３０）は、出口開口部（５３２）を備える、積層する工程と、
該入口開口部（５２６、５２８）または出口開口部（５３２）の少なくとも１つに針（５１０、５１２、５１４）を設ける工程と、
該少なくとも１つの針（５１０、５１２、５１４）を少なくとも１つの安全要素（５４６、５４８）で覆う工程とを含む、
投薬インターフェース（５００）を製造する方法であって：
該少なくとも１つの安全要素（５４６、５４８）は、複数の層（５０２、５０６、５１６、５１８、５２０）の少なくとも１つの延長部によって形成されることを特徴とする、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００）と、
排出デバイス（４０、５６０）とを備え、
ここで、該投薬インターフェース（５００）は、該排出インターフェース（４０、５６０）に取り付けられるシステム。
【請求項１２】
排出デバイス（４０、５６０）は、少なくとも２つの別個のリザーバ（９０、１００）から少なくとも２つの薬作用物質を送達する医療デバイスである、
請求項１１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、液体の薬作用物質などの少なくとも２つの液体を別個のリザーバから送達する排出デバイス、たとえば医療デバイスに関する。そのような薬作用物質は、第１の薬剤および第２の薬剤を含むことができる。医療デバイスは、薬作用物質を自動または使用者による手動で送達する用量設定機構を含む。
【背景技術】
【０００２】
医療デバイスは、注射器、たとえば手持ち式の注射器、特にペン型の注射器、すなわち１つまたはそれ以上の多用量カートリッジからの薬用製品の注射による投与を実現する種類の注射器とすることができる。特に、本発明は、使用者が用量を設定できる注射器に関する。
【０００３】
薬作用物質は、２つ以上の多用量リザーバ、容器、またはパッケージ内に収容することができ、各多用量リザーバは、独立した薬作用物質（単一の薬物化合物）または事前に混合した薬作用物質（ともに配合した複数の薬物化合物）をそれぞれ収容する。
【０００４】
特定の病状では、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療が必要とされる。いくつかの薬物化合物は、最適の治療用量を送達するために、互いに特有の関係で送達する必要がある。本特許出願は、それだけに限定されるものではないが、安定性、治療成果の低下、および有毒性などの理由で、組合せ治療が望ましいが単一の配合では可能でない場合に、特に利益となる。
【０００５】
たとえば、場合によっては、長時間作用性のインスリン（第１の薬剤または１次薬剤と呼ぶこともできる）を、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体などのグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬物または２次薬剤と呼ぶこともできる）とともに用いることで、糖尿病患者を治療することが有益となることがある。
【０００６】
したがって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作なしで使用者が簡単に実行できる、単一の注射または送達工程で２つ以上の薬剤を送達するデバイスを提供することが必要とされている。提案する薬物送達デバイスは、２つ以上の活性の薬作用物質に対して別個の収納容器またはカートリッジ保持器を提供する。次いで、これらの活性の薬作用物質は、単一の送達手順中に組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性物質は、組合せ用量でともに投与することができ、または別法として、これらの活性物質は、１つずつ順次組み合わせることができる。
【０００７】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の数量を変動させる機会を可能にする。たとえば、１つの流体数量は、注射デバイスの特性を変化させること（たとえば、使用者が変動できる用量を設定すること、またはデバイスの「固定」用量を変化させること）によって変動させることができる。第２の薬剤数量は、２次薬物を収容する様々なパッケージを製造することによって変化させることができ、各変種は、異なる体積および／または濃度の第２の活性物質を収容する。
【０００８】
薬物送達デバイスは、単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を含有する薬剤の１次リザーバおよび２次リザーバと流体連通するように構成することができる。薬物投薬インターフェースは、２つ以上の薬剤をシステムから退出させて患者へ送達することを可能にするタイプの出口とすることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組合せは、両頭針アセンブリを介して身体へ送達することができる。これにより、使用者の観点から、標準的なニードルアセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスに密接に整合するように薬物送達を実現する組合せ薬物注射システムが提供される。１つの可能な送達手順は、以下の工程を含むことができる：
１．電気機械式の注射デバイスの遠位端に投薬インターフェースを取り付ける。投薬インターフェースは、第１の近位針および第２の近位針を備える。第１の針および第２の針は、それぞれ１次化合物を収容する第１のリザーバと、２次化合物を収容する第２のリザーバとに穿孔する。
２．投薬インターフェースの遠位端に両頭針アセンブリなどの用量投薬器を取り付ける。このようにして、ニードルアセンブリの近位端は、１次化合物および２次化合物と流体連通する。
３．たとえばグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して、注射デバイスからの１次化合物の所望の用量をダイヤル選択／設定する。
４．使用者が１次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御式の制御ユニットは、２次化合物の用量を決定または計算することができ、好ましくは、事前に記憶されている治療用量プロファイルに基づいて、この第２の用量を決定または計算することができる。次いで、この計算された薬剤の組合せが、使用者によって注射される。治療用量プロファイルは、使用者によって選択可能とすることができる。別法として、使用者は、２次化合物の所望の用量をダイヤル選択または設定することができる。
５．場合により、第２の用量を設定した後、デバイスは、防護された状態で配置することができる。この任意選択の防護状態は、制御パネル上の「ＯＫ」または「防護」ボタンを押下および／または保持することによって実現することができる。防護状態は、組合せ用量を投薬するためにデバイスを使用できる所定の期間にわたって提供することができる。
６．次いで、使用者は、用量投薬器（たとえば、両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位内へ挿入または適用する。１次化合物および２次化合物（および場合によっては第３の薬剤）の組合せの用量は、注射ユーザインターフェース（たとえば、注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１０】
両方の薬剤を、１つの注射針または用量投薬器を介して１つの注射工程で送達することができる。これにより、２つの別個の注射を投与することに比べて、使用者の工程が低減されるという点で、使用者に好都合な利益が与えられる。
【００１１】
しかし、現況技術の投薬インターフェースは、複雑な設計であることが多い。２つの異なるリザーバからの薬剤を単一の出口へ誘導するためのマニホルドを設けるには、複数の複雑かつ／または小さい部材を作製して組み立てる必要がある。特に、複雑な形状を有する小さい部材を、高い精度で成形しなければならない。それぞれの部材を形成するために複雑で特殊な空胴が必要とされることに加えて、成形された部材の組立ておよび針の一体化も同様に複雑になる可能性がある。部材構造が複雑であり、それに対応して組立て工程が複雑になることで、投薬インターフェースを製造するのが困難かつ高価になることがある。
【００１２】
さらに、投薬インターフェースは通常、より長い期間にわたって薬物送達デバイスで保たれる。これは、たとえば両頭針の形態の用量投薬器のみが、注射手順のたびにまたはほとんどの注射手順のたびに交換されることを意味する。しかし、投薬インターフェースは、薬物送達デバイスに残される。通常、投薬インターフェース自体の交換は、薬物送達デバイスのリザーバを交換する必要があるときのみ必要とされる。
【００１３】
これにより、投薬インターフェースの材料および設計に対する要件が満たされる。第１のリザーバおよび／または第２のリザーバからの薬作用物質は、投薬手順後も投薬インターフェース内部に残るため、投薬インターフェースのうち薬作用物質に接触している部分の材料適合性を提供する必要がある。これらの薬作用物質は次の送達手順で患者へ送達されるため、有毒な物質が薬作用物質中へ拡散することがあってはならない。したがって、生体適合性が必要とされ、それによって、ゼロまたは無視できるほどの量の物質しか薬作用物質内へ拡散したり液体中に解放されたりしないことを保証する。
【００１４】
さらに、投薬インターフェースが薬物送達デバイスに取り付けられたままである場合、異なる薬作用物質も時間とともに互いの中に拡散し始める。たとえば安定性、治療成果の低下、および有毒性という前述の理由のため、一方のリザーバから他方のリザーバ内への薬作用物質の相互汚染を防止する必要がある。
【００１５】
そのような相互汚染を防止するために、逆止め弁を投薬インターフェース内に実装することができる。しかし、これにより部材数が増大し、したがって投薬インターフェースの作製中の複雑さおよびコストが増大する。さらに、投薬インターフェースがリザーバに連結されているが用量投薬器が取り付けられていないときには、投薬インターフェースを封止する必要があるため、投薬インターフェースの出口にはセプタムが設けられることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前記に照らし合わせて、本発明は、複雑さを低減させ、投薬インターフェースの製造および使用を容易にすると同時に、材料適合性および相互汚染の問題を克服するという技術的な問題に直面する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
この技術的な問題は、少なくとも２つの入口チャネルおよび少なくとも１つの出口チャネルを有し、少なくとも２つの入口チャネルの各々が、少なくとも２つのリザーバのそれぞれのリザーバと流体連通するように構成される、チャネルプロファイルと、少なくとも１つの上層および１つの底層と、少なくとも１つの上層と１つの底層との間に配置された中間層構造とを備え、中間層構造は、上層および底層にしっかりと積層され、中間層構造は、チャネルプロファイルの少なくとも一部を形成するための少なくとも１つの凹部を備える少なくとも１つの中間層を備える、投薬インターフェースによって解決される。
【００１８】
少なくとも３つの積層を有する投薬インターフェースを提供し、少なくとも１つの中間層が、チャネルプロファイルの少なくとも一部を形成する少なくとも１つの凹部を備えることによって、投薬インターフェースの作製および組立てを簡単にすることができる。
【００１９】
特に、少なくとも３つの層を順々に積み重ねることで、複雑な部材構造を成形する必要がなくなるため、投薬インターフェースの作製および組立てが簡略化される。積み重ねた層は、互いにしっかりと連結されて、チャネルプロファイルを備える本体を形成する。チャネルプロファイルは、少なくとも１つの中間層に単に凹部を形成することによって作製することができる。たとえば、凹部を備える中間層に底層および上層を接合することによって、流体チャネルを確立することができる。
【００２０】
費用効果が高く容易な作製プロセスにより、投薬インターフェースを頻繁に交換することが可能になり、したがって汚染のリスクを低減させる。特に、使い捨ての物品として投薬インターフェースを使用することが可能になる。それは、単一の送達手順後、投薬インターフェースを通って液体または薬作用物質を排出することで、投薬インターフェースを排出デバイスから取り外して破棄することができることを意味する。
【００２１】
排出デバイスは、たとえば薬物送達デバイスなどの医療デバイスとすることができる。
【００２２】
排出手順中、ある液体は、チャネルプロファイルの一部である第１の入口チャネルを通って投薬インターフェースに入ることができ、別の液体は、第２の入口チャネルを通って投薬インターフェースに入ることができる。これらの液体は、同じくチャネルプロファイルの一部である出口チャネルを介して、投薬インターフェースを離れることができる。この投薬インターフェースをマニホルドと見なすことができる。
【００２３】
投薬インターフェースは、実質上排出手順中のみ、排出デバイスのリザーバと連結されるため、投薬インターフェース内で生じ得る物質または化学物質が、排出デバイスによって排出されて入口チャネルおよび出口チャネルを通って案内される液体中に拡散するのは短時間しかない。
【００２４】
また、投薬インターフェースは、排出手順の直後に取り外されて捨てられ得るため、リザーバ内の液体が相互汚染される時間は実質上ゼロである。
【００２５】
さらに、注射のたびに投薬インターフェース全体の交換を行うことができるため、排出針のような第３の針の交換が必要ではなくなるので、投薬インターフェース内にセプタムを設ける必要はない。
【００２６】
上記の結果、投薬インターフェースの複雑さが低減され、投薬インターフェースの使用および製造が容易になり、同時に材料適合性および相互汚染の問題が克服される。
【００２７】
本発明の投薬インターフェースの一実施形態によれば、中間層構造は、少なくとも、第１の入口チャネルの少なくとも一部を形成するための１つの第１の凹部と、第２の入口チャネルの少なくとも一部を形成するための１つの第２の凹部とを備える第１の中間層を備える。第１の中間層は、事前設定可能な厚さを備える平坦な層とすることができる。好ましくは、第１の中間層の形状は、底層および／または上層の形状に類似している。第１の凹部を形成することによって、たとえば第１の凹部を切断することによって、第１の入口チャネルの少なくとも一部を形成することができる。好ましくは、それぞれの凹部は、それぞれの入口チャネルを形成する。たとえば、所定の幅および長さを有する線形の凹部を形成することができる。入口チャネルの高さは、第１の中間層の厚さと同一にすることができる。入口チャネルの高さを増大させるには、第１の中間層の厚さを増大させることができ、かつ／または複数の実質的に同一の第１の層を順々に積み重ねることができる。第２の凹部は、第１の凹部と同じ形状を有することができる。特に、第２の凹部は、第１の凹部に対して平行に通ることができる。
【００２８】
好ましくは、底層と第１の中間層は、互いにしっかりと積層することができる。たとえば、少なくとも２つの層は、接着技術および／または溶接技術によって、互いにしっかりと積層される。第１の凹部は、第１の入口チャネルとすることができ、第２の凹部は、第２の入口チャネルとすることができる。底層は、少なくとも第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネルの底壁を提供することができる。それぞれのチャネルの上壁は、たとえば、さらなる中間層によって提供することができる。それぞれのチャネルの側壁は、第１の中間層によって提供することができる。第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネルは、特に簡単かつ費用効果の高い方法で製造することができる。
【００２９】
さらに、本発明の投薬インターフェースの別の実施形態によれば、中間層構造は、出口チャネルの少なくとも一部を形成するための少なくとも１つの第１の凹部を備える第２の中間層を備える。具体的には、それぞれの凹部は出口チャネルである。第２の中間層は、事前設定可能な厚さを備える平坦な層とすることができる。好ましくは、第２の中間層の形状は、底層および／または上層の形状に類似している。第１の凹部を形成することによって、たとえば第１の凹部を切断することによって、出口チャネルの少なくとも一部を形成することができる。たとえば、所定の幅および長さを有する線形の凹部を形成することができる。出口チャネルの高さは、第２の中間層の厚さと同一にすることができる。チャネルの高さを増大させるには、第２の中間層の厚さを増大させることができ、かつ／または複数の実質的に同一の第２の層を順々に積み重ねることができる。
【００３０】
本発明による投薬インターフェースの別の実施形態では、第２の中間層は、出口チャネルと第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネルとの間で流体連結するように構成された中央空間の少なくとも一部を形成するための少なくとも１つの第２の凹部を備える。具体的には、第２の凹部は中央空間である。第２の凹部は、第２の中間層の第１の凹部の一方の端部に配置することができる。たとえば、第１の凹部および第２の凹部は、Ｔ字状の形態を有することができる。
【００３１】
好ましくは、上層と第２の中間層は、互いにしっかりと積層することができる。たとえば、少なくとも２つの層は、接着技術および／または溶接技術によって、互いにしっかりと積層される。底層は、少なくとも１つの出口チャネルおよび／または中央空間の上壁を提供することができる。出口チャネルおよび／または中央空間の底壁は、たとえば、さらなる中間層によって提供することができる。それぞれのチャネルおよび空間の側壁は、第２の中間層によって提供することができる。
【００３２】
さらに、本発明による投薬インターフェースの別の実施形態によれば、中間層構造は、少なくとも、第１の入口チャネルと中央空間との間で流体連結するように構成された第１の開口部と、第２の入口チャネルと中央空間との間で流体連結するように構成された第２の開口部とを備える第３の中間層を備える。円形の凹部、方形の凹部、三角形の凹部、または長円形の凹部のような開口部は、たとえば切断によって形成することができる。両方の開口部を、好ましくは同じ形状とすることができる。開口部は、互いに対して、第１の入口チャネルと第２の入口チャネルとの間の距離に類似の距離を有することができる。さらに、開口部は、第３の中間層が第１の中間層の上に配置される場合、開口部が２つの入口チャネルのそれぞれの末端の上にくるように配置することができる。中央空間を介して、入口チャネルと出口チャネルとの間に流体連結を提供することができる。
【００３３】
好ましくは、第３の中間層と第１の中間層は、互いにしっかりと積層することができる。たとえば、少なくとも２つの層は、接着技術および／または溶接技術によって、互いにしっかりと積層される。中間層は、少なくとも第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネルの上壁を提供することができる。第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネルの底壁は、たとえば底層によって提供することができる。
【００３４】
別法または追加として、第３の中間層と第２の中間層は、互いにしっかりと積層することができる。たとえば、少なくとも２つの層は、接着技術および／または溶接技術によって、互いにしっかりと積層される。中間層は、少なくとも１つの出口チャネルおよび中央空間の上壁を提供することができる。少なくとも１つの出口チャネルおよび中央空間の上壁は、たとえば上層によって提供することができる。所望のチャネルプロファイルを有する簡単かつ費用効果の高い作製可能な投薬インターフェースを提供することができる。
【００３５】
中間層構造は、さらなる中間層を備えることができることが理解されよう。
【００３６】
出口チャネルから入口チャネルへの流体の流れが阻止されている場合、有利となることがある。好ましくは、一方の入口チャネルから他方の入口チャネルへの流体の流れもまた、防止されるべきである。したがって、投薬インターフェース内に弁機構を組み込むことができる。本発明の投薬インターフェースの一実施形態によれば、第３の中間層の少なくとも２つの開口部は、逆止め弁機構を備える。逆止め弁機構は、流体の流れを１方向のみで有効にするように構成することができる。
【００３７】
概して、逆止め弁機構は、任意に設計することができる。本発明による投薬インターフェースの好ましい実施形態では、逆止め弁機構は、レーザ切断されたポリマー膜によって形成される。２つの可動のフラップが生成されるように薄いポリマー膜を切断することによって、弁機構を簡単に製造することができる。フラップは、流体の流れを１方向のみで可能にするように構成することができる。たとえば、入口チャネルからフラップ上へ圧力が加えられた場合、フラップは開かれる。他方の方向からフラップ上へ圧力が加えられた場合、フラップは閉じられたままである。
【００３８】
さらに、上層、底層、および／または中間層のような層は、投薬すべき流体との使用に適した任意の材料から作ることができる。本発明による投薬インターフェースの一実施形態によれば、複数の層の少なくとも１つは、ポリマー材料から作られる。好ましくは、積層された投薬インターフェースのすべての層が、ポリマー材料、特に同じポリマー材料から作られる。ポリマー層のコストが低いことに加えて、そのような層は、容易に処理することができる。たとえば、凹部を切断し、かつ／または２つのポリマー層を互いにしっかりと積層することを、少ない労力および低いコストで実行することができる。
【００３９】
本発明による投薬インターフェースのさらなる実施形態では、少なくとも２つの入口チャネルの各々は、入口開口部を備え、少なくとも１つの出口チャネルは、出口開口部を備え、入口開口部または出口開口部の少なくとも１つは、針を備える。好ましくは、第１の近位針および第２の近位針ならびに排出針を、投薬インターフェース内に組み込むことができる。たとえば、それぞれの層を互いに積層する前に、それぞれの針を挿入することができる。次いで、これらの層を針とともに積層することができ、その結果、少なくとも１つの好ましくは第１の近位針および第２の近位針ならびに排出針を備える小型の投薬インターフェースが得られる。
【００４０】
別法として、投薬インターフェースに連結可能な別個のニードルアセンブリを設けることができる。
【００４１】
ニードルアセンブリが不注意に使用された場合、使用者は針によって負傷することがあるため、少なくとも１つの針、好ましくはすべての針を、安全要素（ｓａｆｅｔｙ  ｅｌｅｍｅｎｔ）によって覆うことができる。本発明の投薬インターフェースの一実施形態によれば、少なくとも１つの針が、少なくとも１つの安全要素によって覆われ、少なくとも１つの安全要素は、複数の層の少なくとも１つの層の延長部によって形成される。少なくとも１つの安全要素、たとえばニードルカバーを、投薬インターフェースの一体部材とすることができる。少なくとも針の先端部を覆うように、少なくとも１つの層を拡大することができる。別個のニードルカバーのような追加の別個の部材をもたない小型の投薬インターフェースを提供することもできる。
【００４２】
別法として、少なくとも１つの安全要素は、キャップなどとすることができる。
【００４３】
少なくとも１つの安全要素の簡単な取外しを有効にするために、少なくとも１つの安全要素を少なくとも１つの針から取り外すように構成された所定の破断ライン（ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｌｉｎｅ）が配置される。たとえば、安全要素を投薬インターフェースから正確かつ容易に取り外すことができることを有効にする穿孔線を設けることができる。
【００４４】
技術的な問題は、投薬インターフェースを製造する方法によってさらに解決され、この方法は、少なくとも１つの底層および１つの上層を設ける工程と、少なくとも１つの中間層を備える中間層構造を設ける工程と、少なくとも１つの中間層に少なくとも凹部を形成して、チャネルプロファイルの少なくとも一部を形成する工程と、上層および底層を中間層構造にしっかりと積層する工程とを含む。
【００４５】
投薬インターフェース、特に前述の投薬インターフェースは、複数の層が順々に積み重ねられる場合、容易に製造することができ、少なくとも１つの中間層内に少なくとも１つの凹部が形成される。複雑な部材構造を成形してそれぞれの部材を組み立てる必要はない。好ましくは、チャネル構造は、中間層内に凹部を形成し、底層および上層を中間層にしっかりと積層することによって形成することができる。
【００４６】
技術的な問題は、前述の投薬インターフェースおよび排出デバイスを備えるシステムによってさらに解決され、投薬インターフェースは、排出デバイスに取り付けられる。
【００４７】
使用者は、排出手順の直前に投薬インターフェースを取り付けることができる。この目的のため、連結要素を設けることができる。好ましくは、針は、投薬インターフェース内にすでに組み込まれている。第１のニードルアセンブリを取り付ける工程および第２のニードルアセンブリを取り付ける工程のようなさらなる工程は、省略することができる。投薬インターフェースは、より頻繁に交換することができ、またはさらには使用のたびに交換することができる。
【００４８】
その結果、投薬インターフェースの複雑さを低減させることができ、投薬インターフェースの使用を容易にすることができ、同時に材料適合性および相互汚染の問題が克服される。
【００４９】
本発明によるシステムの一実施形態によれば、排出デバイスは、少なくとも２つの別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質を送達する医療デバイスである。
【００５０】
技術的な問題は、前述のシステムを使用する方法によってさらに解決され、この方法は、少なくとも２つのリザーバを有する排出デバイスに投薬インターフェースを取り付けて、前記少なくとも２つのリザーバと投薬インターフェースとの間で液密連結を確立する工程と、リザーバの少なくとも１つから投薬インターフェースを介して流体を排出する工程と、投薬インターフェースを排出デバイスから取り外す工程とを含む。
【００５１】
好ましくは、投薬インターフェースは、少なくとも第１の近位針および第２の近位針を備え、その結果、針は投薬インターフェース内に組み込まれているため、小型の投薬インターフェースが得られる。さらに、投薬インターフェースは、排出デバイスに容易に取り付けることができる。別個のニードルアセンブリを取り付けるさらなる工程は、省略することができる。好ましくは、使用者は、投薬インターフェースを包装から取り出した後、投薬インターフェースを排出デバイスに取り付ける。特に、投薬インターフェースをより頻繁に交換し、またはさらには使用のたびに交換することが可能であり、それでもなお使用者にとって経済的である。他の変形形態では、別個のニードルアセンブリを投薬インターフェースに取り付けることができる。
【００５２】
針は、投薬インターフェース内に組み込まれているため、投薬インターフェースの使用が容易になる。同時に、使用者は、排出直前に投薬インターフェースとリザーバの連結を確立し、同様にその直後に投薬インターフェースを取り外すことができるため、材料適合性および相互汚染の問題が克服される。
【００５３】
使用者が投薬インターフェースを排出デバイスに取り付けるとき、好ましくは第１の近位針が、たとえば第１のリザーバのセプタムに穿孔することによって排出デバイスの第１のリザーバへの液密連結を提供し、第２の近位針が、たとえば第２のリザーバのセプタムに穿孔することによって排出デバイスの第２のリザーバへの液密連結を提供する。
【００５４】
投薬インターフェースは、排出デバイスと係合された位置で固定することができる。これは、たとえば排出デバイスによって提供される固定要素によって行うことができる。たとえば投薬インターフェース用に適合されたそのような固定要素、フック、または突起は、投薬インターフェースと排出デバイスとの間にポジティブフィットを確立することができる。別法として、投薬インターフェースは、摩擦嵌めのみによって、排出デバイスと係合された位置で固定されることも可能である。
【００５５】
第１のニードルアセンブリおよび第２のニードルアセンブリの針の先端部が安全要素、たとえばニードルカバーで覆われている場合、使用者は、投薬インターフェースを排出デバイスに取り付ける前に、これらのカバーを取り外す必要がある。第３の針の、針の先端部がニードルカバーのような安全要素で覆われている場合、使用者は、排出手順を実行する前にこのカバーを取り外す必要がある。カバーが少なくとも１つの層の延長部によって形成されており、その延長部が所定の破断ラインによって設けられている場合、それぞれのニードルカバーをそれぞれの針から容易に取り外すことができる。
【００５６】
好ましくは、本発明による方法は、リザーバの少なくとも１つから投薬インターフェースを通って流体を排出する工程と、次いで投薬インターフェースを排出デバイスから取り外す工程とをさらに含む。
【００５７】
これらの工程は、投薬インターフェースを注射デバイスに取り付けた後に実行される。排出手順後、たとえば使用者によって投薬インターフェースが取り外されたとき、流体および／またはリザーバで起こり得る汚染のリスクが低減される。好ましくは、投薬インターフェースは、排出手順の直後に取り外される。次いで、（一体化された）針とともに、投薬インターフェースを破棄することができる。
【００５８】
本発明の様々な態様の上記その他の利点は、添付の図面を適当に参照しながら以下の詳細な説明を読むことによって、当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】デバイスのエンドキャップが取り外された送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ保持器が開位置にある、図１または図２に示す送達デバイスの斜視図である。
【図４】図１に示す送達デバイスの遠位端上に取外し可能に取り付けることができる投薬インターフェースおよび用量投薬器を示す図である。
【図５】図１に示す送達デバイスの遠位端上に取り付けられた図４に示す投薬インターフェースおよび用量投薬器を示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端上に取り付けることができるニードルアセンブリの１つの配置を示す図である。
【図７】図４に示す投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示す投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示す投薬インターフェースの横断面図である。
【図１０】図４に示す投薬インターフェースの分解図である。
【図１１】図１に示すデバイスなどの薬物送達デバイス上へ取り付けられた投薬インターフェースおよびニードルアセンブリの横断面図である。
【図１２】本発明による投薬インターフェースの斜視図である。
【図１３】複数の層が互いに接合されていない、図１２の投薬インターフェースの斜視図である。
【図１４】図１２の投薬インターフェースの横断面図である。
【図１５】本発明による投薬インターフェースの使用中の異なる中間工程を示す図である。
【図１６】投薬インターフェースを製造する本発明による方法の流れ図である。
【図１７】投薬インターフェースを使用する本発明による方法の流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
図１に示す薬物送達デバイスの形態の排出デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで延びる本体１４を備える。遠位端１５には、取外し可能なエンドキャップまたはカバー１８が設けられる。このエンドキャップ１８と本体１４の遠位端１５はともに作用して、スナップフィットまたはフォームフィット連結を提供し、したがって、本体１４の遠位端１５上へカバー１８が摺動した後、キャップと本体の外面２０との間のこの摩擦嵌めにより、カバーが不注意で本体から落ちないようになっている。
【００６１】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニットと、電気機械式のドライブトレーンと、少なくとも２つの薬剤リザーバとを収容する。エンドキャップまたはカバー１８がデバイス１０から取り外されたとき（図１に示す）、本体１４の遠位端１５に投薬インターフェース２００が取り付けられ、このインターフェースに用量投薬器（たとえば、ニードルアセンブリ）が取り付けられる。薬物送達デバイス１０を使用して、両頭針アセンブリなどの単一のニードルアセンブリを通って、計算された用量の第２の薬剤（２次薬物化合物）と、可変用量の第１の薬剤（１次薬物化合物）とを投与することができる。
【００６２】
ドライブトレーンは、それぞれ第１の薬剤および第２の薬剤の用量を排出するために、各カートリッジの栓に圧力を及ぼすことができる。たとえば、ピストンロッドにより、単一の用量の薬剤に対して所定の量だけ、カートリッジの栓を前方へ押すことができる。カートリッジが空になったとき、ピストンロッドは本体１４内部に完全に後退しており、したがって空のカートリッジを取り外すことができ、新しいカートリッジを挿入することができる。
【００６３】
本体１４の近位端付近には、制御パネル領域６０が設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、組合せ用量を設定および注射するために使用者が操作できる複数のヒューマンインターフェース要素とともに、デジタルディスプレイ８０を備える。この配置では、制御パネル領域は、第１の用量設定ボタン６２と、第２の用量設定ボタン６４と、「ＯＫ」という記号で示す第３のボタン６６とを備える。さらに、本体の最も近位の端部に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。薬物送達デバイスのユーザインターフェースは、「メニュー」ボタン、「戻る」ボタン、またはディスプレイの照明をオンにするための「照明」ボタンなど、追加のボタンを備えることができる。
【００６４】
カートリッジホルダ４０を本体１４に取外し可能に取り付けることができ、カートリッジホルダ４０は、少なくとも２つのカートリッジ保持器５０および５２を収容することができる。各保持器は、ガラスのカートリッジなどの１つの薬剤リザーバを収容するように構成される。好ましくは、各カートリッジは、異なる薬剤を収容する。
【００６５】
さらに、カートリッジホルダ４０の遠位端に、図１に示す薬物送達デバイスは、投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して説明するように、１つの配置で、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取外し可能に取り付けられた外側本体２１０を含む。図１に見ることができるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくは、ニードルハブ２１６を備える。このニードルハブ２１６は、従来のペン型の注射ニードルアセンブリなどの用量投薬器を薬物送達デバイス１０に取外し可能に取り付けることを可能にするように構成することができる。
【００６６】
デバイスに電源が投入された後、図１に示すデジタルディスプレイ８０が点灯し、特定のデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０内に収容されている薬剤に関連する情報を使用者に提供する。たとえば、１次薬剤（薬物Ａ）と２次薬剤（薬物Ｂ）との両方に関する特定の情報が、使用者に提供される。
【００６７】
図３に示すように、第１のカートリッジ保持器５０および第２のカートリッジ保持器５２は、ヒンジ式のカートリッジ保持器とすることができる。これらのヒンジ式の保持器により、カートリッジへの使用者のアクセスが可能になる。図３は、図１に示すカートリッジホルダ４０の斜視図を示し、第１のヒンジ式のカートリッジ保持器５０が開位置にある。図３は、第１の保持器５０を開き、それによって第１のカートリッジ９０へのアクセスを得ることによって、使用者が第１のカートリッジ９０にどのようにアクセスできるかを示す。
【００６８】
図１に関して論じた際に上述したように、投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０の遠位端にカップリングすることができる。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平面図を示す。また、インターフェース２００とともに使用できる用量投薬器またはニードルアセンブリ４００が示されており、外側保護キャップ４２０内に設けられている。
【００６９】
図５では、図４に示す投薬インターフェース２００が、カートリッジホルダ４０にカップリングされた状態で示されている。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０との間の軸方向取付け手段（ａｘｉａｌ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｍｅａｎｓ）４８は、スナップロック、スナップフィット、スナップリング、鍵付きスロット、およびそのような連結の組合せを含めて、当業者に知られている任意の軸方向取付け手段とすることができる。投薬インターフェースとカートリッジホルダとの間の連結または取付けはまた、連結器、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ（ｐｉｐ）、クリップ、および同様の設計の特性など、追加の特性（図示せず）を含むことができ、それによって、整合する薬物送達デバイスのみに特定のハブを確実に取り付けることができる。そのような追加の特性は、適当でない２次カートリッジが整合しない注射デバイスに挿入されるのを防止するはずである。
【００７０】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブ上にねじ込むことができる投薬インターフェース２００の遠位端にカップリングされたニードルアセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００上に取り付けられた両頭針アセンブリ４００の横断面図を示す。
【００７１】
図６に示すニードルアセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を備える。両頭針またはカニューレ４０６は、ニードルハブ４０１内に固定して取り付けられる。このニードルハブ４０１は、円形のディスク状要素を備え、その周辺部に沿って、円周スリーブ４０３が垂れ下がっている。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４により、ニードルハブ４０１を投薬インターフェース２００上へねじ込むことが可能になり、１つの好ましい配置では、投薬インターフェース２００は、遠位ハブに沿って対応する外側のねじ山を備える。ハブ要素４０１の中心部分に、突起４０２が設けられる。この突起４０２は、スリーブ部材とは反対の方向にハブから突出する。突起４０２およびニードルハブ４０１を通って中心に、両頭針４０６が取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１または遠位の穿孔端４０５が注射箇所（たとえば、使用者の皮膚）に穿孔する注射部材を形成するように取り付けられる。
【００７２】
同様に、ニードルアセンブリ４００の第２または近位の穿孔端４０８が、円形ディスクの反対側からから突出し、したがってスリーブ４０３によって同心円状に取り囲まれる。１つのニードルアセンブリの配置では、第２または近位の穿孔端４０８は、スリーブ４０３より短くすることができ、したがってこのスリーブは、裏面スリーブの尖った端部をある程度保護する。図４および図５に示すニードルカバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３の周りにフォームフィットを提供する。
【００７３】
図４〜図１１を次に参照しながら、このインターフェース２００の１つの好ましい配置について次に論じる。この１つの好ましい配置では、このインターフェース２００は：
ａ．外側本体２１０、
ｂ．第１の内側本体２２０、
ｃ．第２の内側本体２３０、
ｄ．第１の穿孔針２４０、
ｅ．第２の穿孔針２５０、
ｆ．バルブシール２６０、および
ｇ．セプタム２７０を備える。
【００７４】
外側本体２１０は、本体近位端２１２および本体遠位端２１４を備える。外側本体２１０の近位端２１２では、連結部材が、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けることが可能になるように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０に取外し可能に連結することが可能になるように構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上向きの延長壁２１８を有するように構成される。たとえば、図８から分かるように、上向きの延長壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を備える。
【００７５】
好ましくは、第１の凹部２１７および第２の凹部２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端付近に位置する外向きの突出部材と協働するように、この外側本体壁内に位置する。たとえば、カートリッジハウジングのこの外向きの突出部材４８は、図４および図５に見ることができる。カートリッジハウジングの反対側には、第２の類似の突出部材が設けられる。したがって、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端の上へ軸方向に摺動するとき、外向きの突出部材は、第１の凹部２１７および第２の凹部２１９と協働して、干渉フィット、フォームフィット、またはスナップロックを形成する。別法として、当業者には理解されるように、投薬インターフェースとカートリッジハウジング４０を軸方向にカップリングすることを可能にする任意の他の類似の連結機構も同様に使用することができる。
【００７６】
外側本体２１０およびカートリッジホルダ４０の遠位端は、軸方向に係合するスナップロックまたはスナップフィット配置を形成するように作用し、カートリッジハウジングの遠位端上へ軸方向に摺動することができる。１つの代替の配置では、投薬インターフェース２００は、不注意による投薬インターフェースの相互使用を防止するために、コーディング機能を備えることができる。すなわち、ハブの内側本体は、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による相互使用を防止するように幾何学的に構成することができる。
【００７７】
投薬インターフェース２００の外側本体２１０の遠位端に、取付けハブが設けられる。そのような取付けハブは、ニードルアセンブリに解放可能に連結されるように構成することができる。単なる一例として、この連結手段２１６は、図６に示すニードルアセンブリ４００などのニードルアセンブリのニードルハブの内壁面に沿って設けられた内側のねじ山に係合する外側のねじ山を備えることができる。また、スナップロック、ねじ山を通って解放されるスナップロック、バヨネットロック、フォームフィット、または他の類似の連結配置など、代替の解放可能な連結器を設けることもできる。
【００７８】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに備える。この内側本体の特定の詳細を、図８〜図１１に示す。好ましくは、この第１の内側本体２２０は、外側本体２１０の延長壁２１８の内面２１５にカップリングされる。より好ましくは、この第１の内側本体２２０は、リブと溝のフォームフィット配置を用いて、外側本体２１０の内面にカップリングされる。たとえば、図９から分かるように、外側本体２１０の延長壁２１８は、第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂを備える。この第１のリブ２１３ａは、図１０にも示されている。これらのリブ２１３ａおよび２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置し、第１の内側本体２２０の協働する溝２２４ａおよび２２４ｂとのフォームフィットまたはスナップロック係合をもたらす。好ましい配置では、これらの協働する溝２２４ａおよび２２４ｂは、第１の内側本体２２０の外面２２２に沿って設けられる。
【００７９】
さらに、図８〜図１０に見ることができるように、第１の内側本体２２０の近位端付近の近位面２２６は、近位穿孔端部分２４４を備える少なくとも第１の近位に位置する穿孔針２４０を有するように構成することができる。同様に、第１の内側本体２２０は、近位穿孔端部分２５４を備える第２の近位に位置する穿孔針２５０を有するように構成される。第１の針２４０および第２の針２５０は、第１の内側本体２２０の近位面２２６上に封止するように取り付けられる。
【００８０】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は、バルブ配置をさらに備える。そのようなバルブ配置は、第１のリザーバおよび第２のリザーバ内にそれぞれ収容されている第１の薬剤および第２の薬剤の相互汚染を防止するように構築することができる。好ましいバルブ配置はまた、第１の薬剤および第２の薬剤の逆流および相互汚染を防止するように構成することができる。
【００８１】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、バルブシール２６０の形態のバルブ配置を含む。そのようなバルブシール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内側本体２３０によって画成された空胴２３１内に設けることができる。好ましくは、空胴２３１は、第２の内側本体２３０の上面に沿って位置する。このバルブシールの上面は、第１の流体溝２６４と第２の流体溝２６６の両方を画成する。たとえば、図９は、第１の内側本体２２０と第２の内側本体２３０との間に着座させられたバルブシール２６０の位置を示す。注射工程中、このバルブシール２６０は、第１の経路内の１次薬剤が第２の経路内の２次薬剤へ移動するのを防止し、また第２の経路内の２次薬剤が第１の経路内の１次薬剤へ防止するのも防止するのに役立つ。好ましくは、このバルブシール２６０は、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を備える。したがって、第１の逆止め弁２６２は、第１の流体経路２６４、たとえばバルブシール２６０内の溝に沿って伝達される流体が、この経路２６４内へ戻るのを防止する。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って伝達される流体が、この経路２６６内へ戻るのを防止する。
【００８２】
ともに、第１の溝２６４および第２の溝２６６は、それぞれ逆止め弁２６２および２６８の方へ収束し、次いで出力流体経路または保持チャンバ２８０を実現する。この保持チャンバ２８０は、第２の内側本体の遠位端、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８の両方、ならびに穿孔可能なセプタム２７０によって画成された内側チャンバによって画成される。図示のように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部分と、外側本体２１０のニードルハブによって画成された内面との間に位置する。
【００８３】
保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００のニードルハブ内の中心に位置し、穿孔可能なシール２７０を静止位置で維持するのを助ける。したがって、両頭針アセンブリがインターフェースのニードルハブ（図６に示す両頭針など）に取り付けられているとき、出力流体経路により、取り付けられたニードルアセンブリに両方の薬剤を流体連通させることが可能になる。
【００８４】
ハブインターフェース２００は、第２の内側本体２３０をさらに備える。図９から分かるように、この第２の内側本体２３０の上面は凹部を画成し、バルブシール２６０はこの凹部内に位置する。したがって、インターフェース２００が図９に示すように組み立てられたとき、第２の内側本体２３０は、外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置する。ともに、第２の内側本体２３０および外側本体は、セプタム２７０を定位置で保持する。内側本体２３０の遠位端はまた、バルブシールの第１の溝２６４と第２の溝２６６の両方と流体連通するように構成できる空胴または保持チャンバを形成することができる。
【００８５】
薬物送達デバイスの遠位端の上で外側本体２１０を軸方向に摺動させることで、投薬インターフェース２００がこの多目的デバイスに取り付けられる。このようにして、それぞれ第１のカートリッジの１次薬剤および第２のカートリッジの２次薬剤を有する第１の針２４０と第２の針２５０との間に、流体的連通をもたらすことができる。
【００８６】
図１１は、図１に示す薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２上へ取り付けた後の投薬インターフェース２００を示す。このインターフェースの遠位端には、両頭針４００も取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を収容する第１のカートリッジと、第２の薬剤を収容する第２のカートリッジとを有するものとして示されている。
【００８７】
インターフェース２００が第１にカートリッジホルダ４０の遠位端の上に取り付けられたとき、第１の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムに穿孔し、それによって第１のカートリッジ９０の１次薬剤９２と流体連通する。第１の穿孔針２４０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成された第１の流体経路溝２６４と流体連通する。
【００８８】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４が第２のカートリッジ１００のセプタムに穿孔し、それによって第２のカートリッジ１００の２次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿孔針２５０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成された第２の流体経路溝２６６と流体連通する。
【００８９】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５にカップリングされた投薬インターフェース２００の好ましい配置を示す。好ましくは、そのような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取外し可能にカップリングされる。
【００９０】
図１１に示すように、投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端にカップリングされる。このカートリッジホルダ４０は、１次薬剤９２を収容する第１のカートリッジ９０と、２次薬剤１０２を収容する第２のカートリッジ１００とを収容するものとして示されている。カートリッジハウジング４０にカップリングされた後、投薬インターフェース２００は本質的に、第１のカートリッジ９０および第２のカートリッジ１００から共通の保持チャンバ２８０への流体的連通経路を提供する機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量投薬器と流体連通しているものとして示されている。ここでは、図示のように、この用量投薬器は、両頭針アセンブリ４００を構成する。図示のように、両頭針アセンブリの近位端は、チャンバ２８０と流体連通している。
【００９１】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、１つの向きでのみ本体に取り付けられるように、すなわち一方向にのみ嵌合するように構成される。図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられた後、１次針２４０は、第１のカートリッジ９０の１次薬剤９２との流体的連通のためだけに使用することができ、インターフェース２００は、ホルダ４０に再び取り付けることができなくなり、その結果、１次針２４０は、第２のカートリッジ１００の２次薬剤１０２との流体的連通のために使用することができない。そのような一方向の連結機構は、２つの薬剤９２および１０２間で起こり得る相互汚染を低減させるのに役立つことができる。
【００９２】
図１２は、本発明による投薬インターフェース５００の斜視図を示す。
【００９３】
図示の投薬インターフェース５００は、上層５０２、底層５０６、および中間層構造５０８を備える。上層５０２、底層５０６、および中間層構造５０８は、本体５０４を形成する。
【００９４】
図１２から分かるように、中間層構造５０８は、複数の中間層を備える。上層５０２、中間層構造５０８の複数の中間層、および底層５０６は、順々に積み重ねられる。２つの隣接する層は、互いにしっかりと積層することができる。たとえば、２つの隣接する層は、ともに接着および／または溶接することができる。
【００９５】
各層は、ポリマー材料から作ることができる。たとえば、適したプラスチック材料を使用することができる。
【００９６】
さらに、投薬インターフェース５００は、第１の近位針５１２および第２の近位針５１４を備える。第１の近位針５１２および第２の近位針５１４は、それぞれ１次化合物を収容する第１のリザーバおよび２次化合物を収容する第２のリザーバに穿孔することができる。第１の近位針５１２および第２の近位針５１４は、投薬インターフェース５００内にしっかりと組み込むことができる。
【００９７】
投薬インターフェース５００は、第３の針５１０、たとえば排出針５１０をさらに備える。第３の針５１０は、投薬インターフェース５００内にしっかりと組み込むことができる。
【００９８】
投薬インターフェース５００は、この例では、方形の形状を有する。本発明の他の変形形態によれば、形状は異なることができ、たとえば排出デバイスの形状および／または設計に適合することができることが理解されよう。好ましくはポリマー材料が使用されるため、それぞれの層は、所望の形状を得るように容易に形成することができる。
【００９９】
図１３は、図１２の投薬インターフェース５００の斜視図を示し、複数の層５０２、５０６、５１６、５１８、５２０は互いに接合されていない。
【０１００】
投薬インターフェース５００の図示の底層５０６は、いかなる開口部または凹部もない平坦で均一な層５０６である。この例では、底層５０６は、方形の形状を有する。本出願の他の変形形態によれば、底層５０６は、長円形の形状、三角形の形状などのような任意の他の形状とすることができることが理解されよう。
【０１０１】
さらに、投薬インターフェース５００は、第１の中間層５１６を備える。第１の中間層５１６は、底層５０６と実質上同じ形状を備える。第１の中間層５１６は、第１の凹部５２２および第２の凹部５２４を備える。図１３から分かるように、第１の凹部５２２および第２の凹部５２４は略線形である。第１の凹部５２２は、所定の長さおよび幅を有する線形の凹部５２２である。第２の凹部５２４は、所定の長さおよび幅を有する線形の凹部５２４である。好ましくは、凹部５２２、５２４は実質的に等しく、互いに対して平行に通る。
【０１０２】
第１の凹部５２２および第２の凹部５２４は、切断技術、打抜き技術、エッチング技術などのような任意の適した凹部形成技術によって形成することができる。
【０１０３】
第１の凹部５２２は、第１の入口チャネル５２２を形成し、第２の凹部５２４は、第２の入口チャネル５２４を形成する。第１の入口チャネル５２２および第２の入口チャネル５２４の各々は、入口開口部５２６、５２８を備える。第１の近位針５１２および第２の近位針５１４は、第１の入口開口部５２６および第２の入口開口部５２８内へ挿入することができる。
【０１０４】
さらに、第１の中間層５１６は、底層５０６にしっかりと連結することができる。第１の中間層５１６の上部に、第３の中間層５２０をしっかりと取り付けることができる。第３の中間層５２０については、以下で説明する。３つの層５０６、５１６、５２０の積層の結果、第１の中空の空間および第２の中空の空間、すなわち第１の入口チャネル５２２および第２の入口チャネル５２４が得られる。流体は、それぞれ第１の近位針５１２および第２の近位針５１４を介して、それぞれ第１の入口チャネル５２２および第２の入口チャネル５２４に入ることができる。
【０１０５】
第３の中間層５２０は、底層５０６および／または第１の中間層５１６と実質上同じ形状を備える。第３の中間層５２０は、第１の開口部５３８および第２の開口部５４０を備える。この例では、開口部５３８、５４０は、円形の形状を有する。本出願の他の変形形態によれば、開口部は互いに異なることができ、かつ／または長円形の形状、三角形の形状、方形の形状などのような別の形状を有することができることが理解されよう。
【０１０６】
第１の開口部５３８および第２の開口部５４０は、切断技術、打抜き技術、エッチング技術などのような任意の適した凹部形成技術によって形成することができる。
【０１０７】
第１の開口部５３８は、第１の入口チャネル５２２と流体連通するように構成される。特に、第１の開口部５３８は、第１の入口開口部５２６とは反対側の第１の入口チャネル５２２の端部に配置することができる。第２の開口部５４０は、第２の入口チャネル５２４と流体連通するように構成される。特に、第２の開口部５４０は、第２の入口開口部５２８とは反対側の第２の入口チャネル５２４の端部に配置することができる。
【０１０８】
第１の開口部５３８および第２の開口部５４０は、弁機構５４２を備えることができる。弁機構５４２は、逆止め弁機構５４２とすることができる。たとえば、逆止め弁機構５４２は、第１の弁フラップおよび第２の弁フラップ（図示せず）を形成するようにレーザ切断された薄いポリマー膜とすることができる。膜５４２は、第３の中間層５２０にしっかりと取り付けることができる。それによって、逆止め弁機構５４２は、入口チャネル５２２、５２４からレーザ切断膜５４２上に圧力が加えられた場合、流体が逆止め弁機構５４２を通って流れることができるように構成される。圧力が逆方向から加えられた場合、逆止め弁機構５４２は閉じたままであり、逆方向の流体の流れを防ぐ。
【０１０９】
さらに、投薬インターフェース５００は、第２の中間層５１８を備える。第２の中間層５１８は、前述の層５０６、５１６、５２０と実質的に同じ形状を備える。第２の中間層５１８は、第１の線形の凹部５３０を備える。第１の凹部５３０は、出口チャネル５３０を形成する。出口チャネル５３０は、流体を投薬するための出口開口部５３２を備える。出口開口部５３２内へ、排出針５１０のような第３の針５１０を挿入することができる。
【０１１０】
出口開口部５３２の反対側にある第１の凹部５３０の端部で、第１の凹部５３０に第２の凹部５３４が連結される。第２の凹部５３４は、中央空間５３４を形成する。中央空間５３４と出口チャネル５３０との間の流体連通が可能となる。
【０１１１】
さらに、中央空間５３４を第１の開口部５３８および第２の開口部５４０の上に配置して、第１の開口部５３８および第２の開口部５４０と出口チャネル５３０との間の流体連通を確立することができる。
【０１１２】
図示の中央空間５３４は、略方形の形状を備える。中央空間５３４は、第１の開口部５３８および第２の開口部５４０と出口チャネル５３０との間の流体連通が可能である限り、任意の他の形状とすることができることが理解されよう。
【０１１３】
第２の中間層５１８は、第３の中間層５２０にしっかりと連結することができる。第２の中間層５１８の上部に、上層５０２をしっかりと取り付けることができる。３つの層５０２、５１８、５２０の積層の結果、第１の中空の空間および第２の中空の空間、すなわち中央空間５３４および出口チャネル５３０が得られる。流体は、第１の開口部５３８および／または第２の開口部５４０を介して中央空間５３４に入ることができ、出口チャネル５３０および第３の針５１０を介して投薬することができる。
【０１１４】
好ましくは、すべての層５０２、５０６、５１６、５１８、５２０が、（同じ）ポリマー材料から作られる。
【０１１５】
図１４は、図１２の投薬インターフェースの横断面図である。特に、図１４は、投薬インターフェース５００、特にチャネルプロファイル５５４を通る流体の流れを示す。
【０１１６】
流体は、入口開口部５２６を介して投薬インターフェース５００に入ることができる。たとえば、流体は、第１の近位針５１２（この例では図示せず）を介して入口チャネル５２２に入ることができる。次いで、流体は、第１の入口チャネル５２２を通って流れる。流体上へ圧力が加えられるため、流体は、第１の開口部５３８、特に逆止め弁機構５４２を通ることができる。次いで、流体は、中央空間５３４および出口チャネル５３０を介して出口開口部５３２へ流れることができる。たとえば、流体は、排出針５１０（この例では図示せず）を介して投薬することができる。
【０１１７】
図１４に関しては、この横断面図は簡略化された図であり、図１２の投薬インターフェースを現実的に表すものではないことに留意されたい。特に、図１３から分かるように、通常、実際の横断面図では、出口チャネルは通常、第１の入口チャネルまたは第２の入口チャネルの軸内に位置しないため、１つの入口チャネルまたは出口チャネルのいずれかが見えるはずである。しかし、図１４は、投薬インターフェースを通る流体の流れを実証的に示すために、導入されている。
【０１１８】
好ましくは、この設計は完全に対称であり、したがって針５１０、５１２、５１４はすべて、中間の層の中に挿入される。これは、流体の流れを第１に中間の層から中間の層に隣接する層へ伝達する流体チャネルによって実現することができる。このとき、弁機構に関するこの構造は、図１３および図１４に示すように設計することができる。
【０１１９】
図１５ａ〜図１５ｅは、本発明による投薬インターフェース５００の使用中の異なる中間工程を示す。
【０１２０】
図１５ａでは、投薬インターフェース５００を備える包装５４４が示されている。包装５４４は、使用者によって開くことができ、投薬インターフェース５００は、包装５４４から取り外すことができる。
【０１２１】
図１５ｂから分かるように、投薬インターフェース５００は、第１の安全要素５４８および第２の安全要素５４６を備える。安全要素５４６、５４８は、針５１０、５１２、５１４によって引き起こされる負傷から使用者を保護するように構成される。好ましくは、第１の安全要素５４８および第２の安全要素５４６は、投薬インターフェース５００の延長部によって形成される。特に、第１の安全要素５４８および第２の安全要素５４６は、複数の層の延長部を備える。
【０１２２】
第１の安全要素５４８と投薬インターフェース５００との間に、第１の所定の破断ライン５５０が設けられる。第２の安全要素５４６と投薬インターフェース５００との間に、第２の所定の破断ライン５５２が設けられる。所定の破断ライン５５０、５５２は、それぞれの安全要素５４６、５４８を素早く簡単に取り外すように構成される。図１５ｂに示す工程で、第１の安全要素５４８が取り外される。
【０１２３】
図１５ｃでは、投薬インターフェース５００は、医療デバイスのような排出デバイス５６０に取り付けられる。排出デバイスは、投薬インターフェースに対応する取入れ口を備える。排出デバイス５６０内への投薬インターフェース５００の挿入を簡略化するために、案内要素を配置することができる。第１の近位針５１２および第２の近位針５１４は、対応するリザーバに穿孔することができる。しっかりした取付けを確実にする機構を設けることができる。
【０１２４】
次の図示の工程（図１５ｄ）で、第２の安全要素５４６は、使用者によって第３の針から取り外すことができる。特に、第２の安全要素５４６は、回転および引っ張り運動によって取り外すことができる。
【０１２５】
少なくとも１つのリザーバの少なくとも１つの流体の排出後、投薬インターフェース５００は、たとえば引っ張り運動によって、排出デバイス５６０から取り外すことができる。投薬インターフェース５００は、鋭利なデバイスに適したビンに入れて処分することができ、包装５４４は、従来の家庭廃棄物を通じて処分することができる。
【０１２６】
図１６は、投薬インターフェースを製造する本発明による方法の流れ図を示す。特に、この方法は、前述の投薬インターフェースを製造するために使用することができる。
【０１２７】
第１の工程６０１で、上層、底層、および少なくとも１つの中間層を設けることができる。好ましくは、すべての層がポリマー材料から作られる。複数の中間層を設けることができることが理解されよう。
【０１２８】
続く工程６０２で、少なくとも１つの中間層内へ少なくとも１つの凹部を形成することができる。少なくとも１つの凹部は、チャネルプロファイルの少なくとも一部を形成する。好ましくは、複数の中間層が、投薬インターフェースのチャネルプロファイルを形成するための凹部および／または開口部を備えることができる。たとえば、少なくとも１つの凹部は、切断デバイスによって切断することができる。たとえば、レーザを使用することができる。代替実施形態では、少なくとも１つの凹部はまた、打抜きまたはエッチング技術によって形成することができる。
【０１２９】
少なくとも１つの凹部、好ましくはすべての凹部を形成した後、任意選択の工程で、チャネルプロファイルの入口開口部および出口開口部に針を設けることができる。たとえば、第１の入口開口部および第２の入口開口部に、それぞれ第１の近位針および第２の近位針を設けることができる。さらに、出口開口部に、排出針のような第３の針を設けることができる。
【０１３０】
次の工程６０３で、少なくとも３つの層は、互いにしっかりと積層される。特に、隣接する層は、たとえば接着または溶接によって、互いに積層することができる。好ましくは、針を備える層を互いに積層することができる。言い換えれば、針はまた、投薬インターフェースにしっかりと連結することができる。
【０１３１】
積層工程後、任意選択の工程で、切断などによって、積層の形状を変化させることができる。さらに、投薬インターフェースが少なくとも１つの安全要素を備える場合、安全要素と残りの構成要素との間に所定の破断ラインを設けることができる。
【０１３２】
図１７は、投薬インターフェースを使用する本発明による方法の流れ図を示す。特に、前述の投薬インターフェースの用法が示されている。
【０１３３】
第１の工程７０１で、投薬インターフェースの包装を使用者によって開くことができ、投薬インターフェースを包装から取り出すことができる。
【０１３４】
次いで、工程７０２で、投薬インターフェースがニードルカバーのような第１の安全要素を備える場合、第１の安全要素を第１の近位針および／または第２の近位針から取り外すことができる。たとえば、所定の破断ラインが設けられている場合、使用者によって実行される角運動によって、第１の安全要素を取り外すことができる。代替実施形態では、安全要素は、キャップなどによって形成することができることが理解されよう。
【０１３５】
第１の安全要素を取り外した後、第１の近位針および第２の近位針が露出される。次いで工程７０３で、投薬インターフェースが排出デバイスに取り付けられる。特に、投薬インターフェースは、排出デバイスにしっかりと取り付けられる。それによって、第１の近位針は排出デバイスの第１のリザーバに穿刺することができ、第２の近位針は第２のリザーバに穿刺することができる。
【０１３６】
投薬インターフェースが排出針を覆うための第２の安全要素を備える場合、工程７０４で、第２の安全要素が取り外される。排出針のような第３の針が露出される。安全要素は、投薬要素の積層構造の延長部とすることができる。たとえば、所定の破断ラインが設けられている場合、安全要素は、使用者によって実行される円形運動および引っ張り運動によって取り外すことができる。投薬インターフェースが排出デバイスから外れないように、第１に、所定の破断ラインを円形運動によって切断することができ、次いで安全要素を引っ張り運動によって取り外すことができる。
【０１３７】
次の工程７０５で、前述のように、少なくとも１つのリザーバの少なくとも１つの流体を排出することができる。たとえば、薬物または薬剤を排出することができる。
【０１３８】
その後、使用済みの投薬インターフェースは、排出デバイスから取り外される（工程７０６）。たとえば、使用済みの投薬インターフェースは、使用者によって引き出すことができる。
【０１３９】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０１４０】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１４１】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１４２】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０１４３】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０１４４】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１４５】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１４６】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０１４７】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０１４８】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１４９】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１５０】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１５１】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０１５２】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０１５３】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０１５４】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１５５】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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