(57)【要約】【解決手段】本発明は、生理活性物質の局所投与に用いられるベシクル製剤、生理活性物質の投与方法、ベシクル製剤を含む併用製剤、およびベシクル製剤を含むキットに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質の局所投与に用いられるリン脂質と界面活性剤を含むベシクル製剤であって、活性物質およびベシクル製剤が局所的に適用されるベシクル製剤。
【請求項２】
前記活性物質がベシクル製剤に先だって適用される、請求項１に記載のベシクル製剤。
【請求項３】
ベシクル製剤が生理活性物質を含まない、先行のいずれかの請求項に記載のベシクル製剤。
【請求項４】
ベシクル製剤に含まれるリン脂質と界面活性剤の割合が１対３から３０対１である、先行のいずれかの請求項に記載のベシクル製剤。
【請求項５】
ベシクル製剤が、前記活性物質が局所的に適用された後６０分以内に前記活性物質上に適用される、先行のいずれかの請求項に記載のベシクル製剤。
【請求項６】
前記生理活性物質が、防腐剤、抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤、美白剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス薬、日焼け止め、保湿液、ニコチン、抗真菌薬、殺菌薬、機能性食品、精油、またはホルモンである、先行のいずれかの請求項に記載のベシクル製剤。
【請求項７】
ベシクル製剤が、ゲル、クリーム、スプレー、液体の形態、および／または、ストリップ、プラスター、絆創膏、パッチにて適用され、皮膚の前記活性物質上に適用される、請求項１に記載のベシクル製剤。
【請求項８】
生理活性物質を投与する方法であって、活性物質を局所的に適用することおよびリン脂質と界面活性剤を含むベシクル製剤を活性物質上へ局所的に適用することを含む方法。
【請求項９】
支持層、生理活性物質層およびリン脂質と界面活性剤を含むベシクル製剤層を含む、動物の皮膚に適用する併用製剤。
【請求項１０】
併用製剤が皮膚に適用される際、活性物質が皮膚と接触し、ベシクル製剤が活性物質層上に隣接するように各層を配置した、請求項９に記載の併用製剤。
【請求項１１】
皮膚への適用後支持層がすぐに取り除かれ、皮膚上に活性物質とベシクル製剤が残る、請求項９に記載の併用製剤。
【請求項１２】
製剤が少なくとも１時間適用される、請求項９に記載の併用製剤。
【請求項１３】
二つの区画を含むキットであって、生理活性物質を含む第１区画と、リン脂質と界面活性剤を含むベシクル製剤を含む第２区画と、を含むキット。
【請求項１４】
局所的に適
用する化粧料および局所的に適用するベシクル製剤からなる化粧料を適用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、生理活性物質の局所投与に用いられるベシクル製剤、生理活性物質の投与方法、ベシクル製剤を含む併用製剤、およびベシクル製剤を含むキットに関する。
【０００２】
ベシクル製剤は既に知られている。本願発明は、ベシクル製剤および生理活性物質を重ねて適用する生理活性物質の局所投与に用いられるベシクル製剤を提供する。ベシクル製剤および活性物質は経時的あるいは同時に適用され、キットの部分となるか併用製剤となる。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６１６５５００号には、特に皮膚や皮膚に類似する物質などの天然の障壁中へ、および天然の障壁を通過して薬を輸送する両親媒性分子の１つ以上の層から構成された膜状構造または両親媒性キャリア物質を備えた薬を投与するための準備が記述されている。これらトランスフェルソーム（Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ）（登録商標）は１つ以上の成分、最も一般的には、基本物質の混合物、１つ以上の活性の強い物質、および薬剤から構成される。
【０００４】
米国特許出願公開第２００４／００７１７６７号には、少なくとも３つの両親媒性成分を備え、複合的な凝集体に基づく、薬学的に許容される溶媒に懸濁した非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の製剤が記述されている。
【０００５】
米国特許出願公開第２００４／０１０５８８１号には、適正な液体培地に懸濁可能で、少なくとも３つの両親媒性物質（両親媒性成分）を含み、皮膚などの半透膜を通過する活性物質の輸送を改善可能な、特に生体内でそのような凝集体を用いて膜を通過させることによって非侵襲的に薬剤を投与するための拡張された表面凝集体が記述されている。国際公開第２０１０／１４００６１号には、深部組織の痛みの治療のための「空の」ベシクル製剤の使用が記述されている。国際公開第２０１１／０２２７０７号には、同じ「空の」ベシクル製剤の、脂肪酸欠乏に関連する疾患および特に炎症に関連した疾患の治療への使用が記述されている。
【０００６】
いずれの文献にも生理活性物質の局所投与に用いられるベシクル製剤に関する記述および示唆はない。
【０００７】
本出願の本節における参考文献のあらゆる引用は、参考文献が本出願に対する先行技術であることを自白するものではない。上述の出版物はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【発明の概要】
【０００８】
本願発明は、生理活性物質の局所投与に用いられるリンまたは硫脂質と界面活性剤を含むベシクル製剤であって、活性物質およびベシクル製剤が局所的に適用されるベシクル製剤に関する。活性物質は、ベシクル製剤層の適用に先だって皮膚に局所的に層として適用されてもよい。発明者は、ベシクル製剤を活性物質の適用と同時かそれより後に適用することで、活性物質の動物の皮膚への吸収が増すという驚くべき発見をした。ベシクル製剤は活性物質に先だって適用してもよい。しかし本願発明では、２つの薬剤が皮膚上で混合され、ベシクル製剤によって活性物質が真皮層を通過するように、活性物質をベシクル製剤が吸収される前に適用する。ベシクル製剤がベシクル製剤に先だって適用される場合、ベシクル製剤は、活性物質が適用された後６０分以内に適用されてもよい。ベシクル製剤が生理活性物質を含まず、またベシクル製剤が、割合が１対３０から３０対１のリンまたは硫脂質と界面活性剤を含んでもよい。
【０００９】
ベシクル製剤を活性物質に重ねる利点は、活性物質がベシクル製剤に先だって局所的に適用される皮膚に浸透する活性物質のスピード、深さ、量に関係し、ベシクル製剤は、活性物質が局所的に適用された後６０分以内に活性物質上に適用されてもよい。活性物質は、防腐剤、抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤、美白剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド、抗炎症剤、抗ウイルス薬、日焼け止め、保湿液、ニコチン、抗真菌薬、殺菌薬、機能性食品、精油、またはホルモンであってもよい。
【００１０】
さらには、ベシクル製剤が、ストリップ、プラスター、絆創膏、パッチとして、すでに皮膚に適用された活性物質上に適用される。あるいは、ベシクル製剤が、ゲル、クリーム、スプレー、液体の形態にて活性物質上に適用される。適用と同時に活性物質と生成物が皮膚上で混合され、ベシクル製剤によって活性物質が皮膚を通過し、吸収のスピード、深さ、効力が増大する。
【００１１】
適切なベシクル製剤が国際公開第２０１１／０２２７０７号、国際公開第２０１０／１４００６１号および本願を通じて記述されている。製剤はクリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカー、またはフィルム形成液である。
【００１２】
ベシクル製剤は既知のあらゆる生理活性含有物／物質を含まない。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本願発明は、ひとつ以上のリンまたは硫脂質と、ひとつ以上の界面活性剤を含み、別に皮膚へ適用された活性物質の輸送に効果的なベシクル製剤を包含する。これらのベシクル製剤は、活性物質の適用と一緒かあるいは活性物質の適用後に適用するのが好ましい。界面活性剤は非イオン性である。
【００１４】
本願発明に用いられるベシクル製剤は、好ましくは、薬剤的に活性のある任意の物質、すなわち非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある任意の物質を含まずに形成されている。
【００１５】
ここで使用されるように、「製剤」との用語は、含有物または成分が、薬剤的に活性のある物質、つまり規制認可を受けている非脂質性で非界面活性剤性の任意の活性物質と併用されることを示すことを意図しない。
【００１６】
ここで薬剤的に活性のある物質とは、薬理的、代謝的および免疫的活性のある物質と定義される。このことは生理的に活性があると定義される。これらは機能性食品、化粧剤、医薬品を含む。
【００１７】
本願発明のベシクル製剤は、大豆ホスファチジルコリンなどの界面活性剤と脂質から構成される二重膜ベシクルというベシクル特有の性質によって、その機能を（理論に束縛されることを望むことなく）達成できる。ベシクルの特質は、生成されたベシクルが永久的な液晶状態となるまでリン脂質膜を変化させる、製剤に含まれる特定量の非イオン界面活性剤に由来する。また界面活性剤は膜に安定性を与えるため、ベシクルは極度に変形可能となり安定する（壊れることなく剛性がなくなる）。
【００１８】
ベシクル製剤はたとえば、例えば局所的に適用する水性緩衝液に懸濁するベシクルとなる。ベシクルは高い親水性があり、この性質が、極度の変形性と共に、皮膚中に輸送されるベシクルの性能の鍵となる。本願発明の製剤を皮膚に適用し乾燥させる際、ベシクルの再水和推進力がその変形性と合わさり、皮膚の透過障壁の上あるいはその下の高含水エリアまでベシクルの移動を生じさせる。このことが、皮膚の孔や細胞内の隙間を通るベシクルの移動を推進する。非イオン界面活性剤に対する界面活性剤の特定の割合が、ベシクルの経皮的な輸送を促進する。孔や細胞内の隙間を通るベシクルの移動によって（ベシクル製剤に先だって、または同時に適用された）皮膚上に存在する生理活性物質が運ばれる。
【００１９】
本願発明のベシクル製剤は、ひとたび皮膚を通過すると、ついには完全なベシクルとなる。比較的大きいサイズの為、皮膚微小血管（毛細血管）を通じたベシクルの効率的な排除は起きないが、皮膚適用の下で、介在性の液体と共に、他の、および／または深部の組織へ輸送されると仮定される。マーカー分子（ケトプロフェン）標識した本願発明のベシクルについて行われた前臨床研究では、局所適用後、（検知されるレベルかあるいはそれに近い）最小の全身性吸収の高濃度のマーカー分子が局所的に観察されたので、ベシクルは血管系に入らないことが示された。
【００２０】
本願発明に含まれる活性物質はまた生理活性物質を投与する方法であり、その方法は、活性物質の局所的な適用および、リンまたは硫脂質および界面活性剤を含むベシクル製剤の局所的な適用を含む。第一の態様の全ての特徴が第二の態様にも参照される。製剤は一緒にあるいは別に適用される。ベシクル製剤が最初に適用された場合、活性物質は、例えば５分以内というように、ベシクル製剤が全て吸収される前に適用されるべきである。生理活性物質が最初に適用された場合、ベシクル製剤は、活性物質が適用された後６０分以内に適用されるべきである。好ましくは、生理活性物質がベシクル製剤に先だって適用されるのがよい。
【００２１】
第三の態様として、本願発明は、支持層、生理活性物質層およびリンまたは硫脂質および界面活性剤を含むベシクル製剤層を含む、動物の皮膚に適用する併用製剤を含む。併用製剤においては、併用製剤が皮膚に適用された際、活性物質が皮膚と接触するように各層が配置されている。ベシクル製剤は活性物質層上に隣接しており、支持層は最上外層である。支持層は例えば１時間から３日間といった一定期間皮膚上に残る。あるいは、支持層は取り除かれ、ベシクル製剤層と活性物質層が皮膚に接触して残る。支持層は、布やシリコンなどの任意の適切な材料から作られたパッチ、プラスターおよびストリップである。
【００２２】
第四の態様として、本願発明はまた、異なる成分からなる２つ以上の区画を含むキットを含み、成分が、ａ）１つ以上のリンまたは硫脂質あるいは１つ以上の界面活性剤を含むベシクル製剤、およびｂ）生理活性物質、から選択される。
【００２３】
本願発明のキットは第一の態様で記述されたベシクル製剤を含む。
【００２４】
キットは、２つ以上の区画が隣接しているか、あるいは隣接しておらず、共に包装されるように構成されている。キットは３つ以上の区画を含んでもよい。１つの区画は、ａ）およびｂ）に関連して提示されるさらに異なる成分を含む。
【００２５】
キットは、一つ以上の区画に、残っているか分与された成分の量を示すためにマークが付けられるように構成されている。
【００２６】
キットは、コンポーネントを含み、コンポーネント上あるいはコンポーネント内で２つ以上の区画からの成分を混合できる。２つ以上の区画はマルチルーメンチューブを形成できる。
【００２７】
区画はチューブ、サシェ、ポットの形態であり、その分与手段はポンプ、ノズル、計量カップまたはスパチュラを含む。
【００２８】
本願発明の第一の態様から第三の態様までの全ての好ましい特徴が第三の態様にも参照される。
【００２９】
第五の態様として、本願発明は、化粧剤を局所的に適用することおよびリンまたは硫脂質と界面活性剤を含むベシクル製剤を局所的に適用することを含む、化粧剤の動物の皮膚への適用方法に関する。
【００３０】
本願発明は、大活性物質または化粧料の動物の皮膚への投与に用いられてもよい。人間、犬、猫、馬、食糧生産動物およびペットを含むあらゆる動物が含まれ得る。
【００３１】
生理活性物質または化粧剤は、皮膚上で、あるいは皮膚へ適用する直前にベシクル製剤と混合するか、経時的に皮膚へ適用してもよい（ベシクル製剤が一番目でも二番目でもよい）。もしベシクル製剤が一番目に適用される場合は、生理活性物質または化粧料は５分以内に適用される。
【００３２】
実施の形態によっては、ベシクル製剤中の脂質はリン脂質である。実施の形態によっては、２つめの脂質はリゾリン脂質である。実施の形態によっては、脂質は硫脂質である。実施の形態によっては、界面活性剤は非イオン界面活性剤である。
【００３３】
実施の形態によっては、本願発明の成分は、ベシクルまたは他の拡張性表面凝集体（ＥＳＡ）を形成し、ベシクル製剤は皮膚などの半透過障壁を通る浸透性能が向上する。ベシクルの適応性や変形性により、ベシクルが皮膚の下を筋肉や関節自体に向かって浸透することが可能になる。しかし、ベシクルのサイズにより血管系への浸透が阻害され、結果として全身輸送も阻害される。任意の作用メカニズムに限定されないが、本願発明の製剤はその変形性および／または適応性を特徴とするベシクルを形成することができる。ベシクルの適応性または変形性は、浸透前のベシクルの平均直径より少なくとも５０％小さい平均直径を有する孔を備えた障壁を浸透するベシクルの能力によって決定される。
【００３４】
一般に、本明細書中で使用されている命名法および本明細書中で説明される有機化学、医薬品化学、および薬理学の実験手順は、よく知られており、当該技術分野では普通に使用されている。特に規定しない限り、本明細書中で使用されているすべての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する分野のある当業者が普通に理解するのと同じ意味である。
【００３５】
本明細書で使用されるように、「十分な量」、特定の効果をもたらすため「に有効な量」または「に十分な量」とは、本願発明の製剤が所望の効果をもたらすのに有効な量をいう。所望の効果とは、任意に治療効果（つまり、治療に有効な量の投与による）である。別の言い方をすれば、「治療に有効な」量とは、少なくとも１つの臨床症状において何らかの緩和、軽減、および／または減少をもたらす量をいう。本願発明の方法により治療できる疾患に関連した臨床症状は、当業者に公知である。さらに、何らかの利益が被験者に与えられる限り、治療効果が完全であったり病気が治ったりする必要がないことを当業者は理解するであろう。
【００３６】
本明細書中で使用されるように、「治療する（treat）」、「〜を治療する（treating）」または「〜の治療」との用語は、被験者の病状の重篤度が低下または少なくとも部分的に向上もしくは改善すること、および／または少なくとも１つの臨床症状における何らかの緩和、軽減もしくは減少がもたらされること、および／または病状の進行に阻害もしくは遅延が見られること、および／または病気もしくは疾病の発病の進行に遅延が見られることをいう。「治療する」、「〜を治療する」または「〜の治療」との用語はまた、病状に対処することも意味する。
【００３７】
本明細書中で使用されるように、「薬剤的に許容される」との用語は、本願発明の製剤に関して使用された場合、本製剤が投与された被験者に許容できないレベルの炎症（irritation）をもたらしてしまわないことを意味する。規制当局による承認に適した製剤を提供するためには、そのようなレベルは十分に低いことが好ましい。
【００３８】
本明細書中で数値に関して使用されるように、「約」との用語は、測定時の通常の実験誤差から生じることが予想される値を含む、特定の数値の周囲の範囲を意味する。たとえば、ある実施の形態では、「約」との用語は、特定の数値に関連して使用された場合には、±２０％の範囲を意味し、特に断らない限り±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％、または±２０％の数値を意味する。
【００３９】
「アルキル」との用語は、直鎖状または分枝状で飽和した一価の炭化水素基を示す。本明細書中で示すように、アルキルは１つ以上の置換基Ｑによって任意に置換されていてもよい。また特に断らない限り、「アルキル」との用語は直鎖状および分枝状の両方のアルキルを包含する。ある実施の形態では、アルキルは炭素原子数が１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１２（Ｃ１−１２）、１〜１０（Ｃ１−１０）、もしくは１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状で一価の飽和炭化水素基、または炭素原子数が３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６（Ｃ３−６）の分枝した一価の飽和炭化水素基である。本明細書中で使用されるように、直鎖状のＣ１−６および分枝状のＣ３−６アルキル基は「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体を含む）、およびヘキシル（すべての異性体を含む）が含まれるが、これらには限られない。たとえばＣ１−６アルキルとは、炭素原子数が１〜６の直鎖状で一価の飽和炭化水素基または炭素原子数が３〜６の分枝した一価の飽和炭化水素基をいう。化学技術では、本願明細書で説明するより長い鎖を使用することが適切であってもよい、または生成される分子の特性（溶解性など）が使用に適切となるように、分子内で一定限度の量である場合に限り適切であってもよいと理解される。したがって、当業者は上述したより長いアルキル置換基を使用してもよいが、これらは所望の機能を提供するために適切な場合にのみ使用されるであろう。
【００４０】
「アリール」との用語は、単環の芳香族基および／または少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む多環式で一価の芳香族基をいう。ある実施の形態では、アリールは６〜２０（Ｃ６−２０）、６〜１５（Ｃ６−１５）、または６〜１０（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが含まれるが、これらには限られない。アリールはまた二環式または三環式の炭素環をいう。ここでは１つの環は芳香族であり、他の環は飽和、部分不飽和、または芳香族の、たとえばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であってもよい。ある実施の形態では、本明細書中で説明するようにアリールはまた１つ以上の置換基Ｑにより任意に置換されていてもよい。
【００４１】
「ヘテロアリール」との用語は、単環の芳香族基および／または少なくとも１つの芳香環を含む多環式の芳香族基を示す。ここでは、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。各環中のヘテロ原子の総数が４以下で、各環が少なくとも１つの炭素原子を含むとすると、ヘテロアリール基の各環は１つまたは２つの酸素原子、１つまたは２つの硫黄原子、および／または１〜４つの窒素原子を含みうる。ヘテロアリールは任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合していてもよい。これにより安定化合物を作ることが可能となる。ある実施の形態では、ヘテロアリールは、５〜２０、５〜１５、または５〜１０個の環原子を有する。単環のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。ある実施の形態では、本明細書中で説明するように、ヘテロアリールはまた１つ以上の置換基Ｚによって任意に置換されていてもよい。
【００４２】
「アルケノイル」という用語は、本明細書中で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）−アルケニルを示す。「アルケニル」との用語は、１つ以上、ある実施の形態では１〜５個の炭素間二重結合を含む直鎖状または分枝した一価の炭化水素基を示す。本明細書中で説明されるように、アルケニルは１つ以上の置換基Ｚによって任意に置換されてもよい。「アルケニル」との用語はまた、当業者に理解されるように、「シス」および「トランス」の立体配置、または「Ｚ」および「Ｅ」の立体配置を有する基をも含む。本明細書中で使用されるように、「アルケニル」との用語は、特に指定しない限り直鎖状および分枝状の両方のアルケニルを包含する。たとえば、Ｃ２−６のアルケニルは、炭素原子数が２〜６の直鎖状で不飽和の一価の炭化水素基または炭素原子数が３〜６の分枝した不飽和の一価の炭化水素基を示す。ある実施の形態では、アルケニルは、炭素原子数が２〜３０（Ｃ２−３０）、２〜２４（Ｃ２−２４）、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１２（Ｃ２−１２）、２〜１０（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６（Ｃ２−６）の直鎖状で一価の炭化水素基、または炭素原子数が３〜３０（３−３０）、３〜２４（Ｃ３−２４）、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６（Ｃ３−６）の分枝した一価の炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル，プロペン−１−イル，プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが含まれるが、これらには限られない。ある実施の形態では、アルケノイルはモノ−アルケノイルであって、１つの炭素間二重結合を含む。ある実施の形態では、アルケノイルはジ−アルケノイルであって、２つの炭素間二重結合を含む。ある実施の形態では、アルケノイルはポリ−アルケノイルであって、２つより多い炭素間二重結合を含む。
【００４３】
「ヘテロシクリル」または「複素環の」との用語は、少なくとも１つの非芳香環を含む単環の非芳香環系および／または多環の環系を示す。ここでは、１つ以上の非芳香環原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。ある実施の形態では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７、または５〜６の環原子を有する。ある実施の形態では、ヘテロシクリルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、融合または架橋した環系を含んでもよい。またヘテロシクリルでは窒素または硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよい。部分的もしくは完全に飽和した環、または芳香族の環があってもよい。ヘテロシクリルは任意のヘテロ原子または炭素原子にて主構造に結合していてもよい。これにより安定化合物の形成が可能となる。そのような複素環基の例としては、アクリジニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイソキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テト���ヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、および１，３，５−トリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。ある実施の形態では、複素環はまた、本明細書中で説明したように１つ以上の置換基Ｚによって任意に置換されていてもよい。「ハロゲン」、「ハロゲン化合物」または「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素のことをいう。
【００４４】
「任意に置換された」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルを含む基が、１つ以上、ある実施の形態では１つ、２つ、３つまたは４つの置換基Ｚにより置換されていてもよいことを意味することが意図されている。ここで各Ｚは、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから構成される基から独立して選択される。Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのそれぞれは、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクリルを形成する。
【００４５】
「溶媒和物」という用語は、ここで提供される化合物またはその塩をいう。溶媒和物にはさらに、非共有結合である分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒が含まれる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００４６】
本開示によると、「〜を含む」との用語は、包括的または非制限的であって、列挙されていない追加的な要素または方法のステップを排除するものではない。一方、「〜構成される」との用語は、特定されていない任意の要素、ステップまたは含有物を除外する。また、「〜から実質的に構成される」との用語は、本願発明の基本的特徴を実質的に変化させる任意の要素、ステップまたは含有物を除外する。
【００４７】
実施の形態によっては、本明細書中で提供される本願発明の製剤は、少なくとも１つの脂質（好ましくはリンまたは硫脂質）と、少なくとも１つの界面活性剤（好ましくは非イオン性界面活性剤）と、を含み、薬剤的に許容される溶媒（好ましくは水溶液で、好ましくは３．５〜９．０、好ましくは４〜７．５のｐＨを有する）に任意に懸濁されている。本願発明の製剤は、緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および／または増粘剤を任意に含んでもよい。実施の形態によっては、本願発明の製剤は、１つ以上の脂質（好ましくは１つ以上のリン脂質）の混合物を含む。実施の形態によっては、本願発明の製剤は、少なくとも１つの脂質（好ましくはリン脂質）と、少なくとも１つの界面活性剤（好ましくは非イオン性界面活性剤）と、薬剤的に許容できるキャリアと、任意的に緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および／または増粘剤と、から実質的に構成される。実施の形態によっては、本願発明の製剤は、少なくとも１つの脂質（好ましくはリン脂質）と、少なくとも１つの界面活性剤（好ましくは非イオン性界面活性剤）と、薬剤的に許容できるキャリアと、緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および増粘剤のうちの１つ以上とから構成される。
【００４８】
本開示では、「脂質」は脂肪に似ているかそれと同等な特性を有する任意の物質である。脂質は一般に、伸長した無極性基（「鎖」：Ｘ）を有し、一般に水溶性で極性で親水性の部分である「頭部（head）」基（Ｙ）も有し、式Ｉの基本構造を有する。
【００４９】
（化１）
Ｘ-Ｙｎ（Ｉ）
式中、ｎは０以上である。
【００５０】
ｎ＝０の脂質を無極性脂質と呼び、ｎ＞ｌの脂質を極性脂質と呼ぶ。この意味では、すべての両染性物質を脂質と呼ぶことができ、これらは本開示に含まれる。このような両染性物質には、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質、硫脂質、スフィンゴ脂質、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロールおよび炭水化物含有脂質が一般に脂質と呼ばれ得、本開示にそのように含まれるが、これらに限定されない。関連する脂質および脂質に関連する定義は、欧州特許公開第０４７５１６０Ａｌ号（たとえばｐ．４の１．８〜ｐ．６の１．３を参照）および米国特許第６１６５５００号（たとえば第６欄の１．１０〜第７欄の１．５８を参照）に説明されている。これらはその全体が参照により本明細書に援用される。
【００５１】
リン脂質は、様々な実施の形態では（１）グリセロールまたはスフィンゴシンに由来する部分、（２）リン酸基、および／または（３）コリンなどの単純な有機分子を含んでいてもよい。ここでいうリン脂質は、たとえば式ＩＩの化合物であってもよい。
【００５２】
（化２）
Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨＲ２−ＣＲ３Ｈ−Ｏ−ＰＨＯ２−Ｏ−Ｒ４（ＩＩ）
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＯＨ、アルキル基、脂肪族鎖、脂肪酸または脂肪アルコール由来の脂肪族鎖である。ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素、ＯＨまたはＣ１−Ｃ３のアルキル基であることはできない。実施の形態によっては、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ほとんどの場合脂肪酸または脂肪アルコールから誘導された脂肪族鎖である。通常、Ｒ３は水素である。
【００５３】
リン酸塩のＯＨ−基は、基のイオン化の程度に応じてヒドロキシル基またはヒドロキシルアニオン（つまり水酸化物）の形態である。さらに、Ｒ４はプロトンまたは短鎖アルキル基（トリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基、または２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）もしくは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換短鎖アルキル基により置換）であってもよい。
【００５４】
スフィンゴリン脂質は、たとえば式ＩＩＢの化合物である。
【００５５】
（化３）
Ｒ１−Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−Ｏ−ＰＨＯ２−Ｏ−Ｒ４（ＩＩＢ）
式中、Ｒ１はアミド結合を介してスフィンゴシン（Sphingosine）の窒素に結合した脂肪酸である。Ｒ４は式ＩＩで示したのと同様の意味を有する。
【００５６】
脂質は式ＩＩまたはＨＢで示した物質であることが好ましい。式中、Ｒ１および／またはＲ２は、アシルまたはアルキル、ｎ−ヒドロキシアシルまたはｎ−ヒドロキシアルキルであるが、鎖のほぼ任意の位置に結合した１つ以上のメチル基により分枝していてもよい。メチル基は通常、鎖の端部近くに位置する（イソまたはアンテイソ）ことが多い。さらにＲ１基およびＲ２基は、飽和していてもよいし、不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は水素である。Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（後者はホスファチジルコリンの頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルまたは２−アミノエチル（ホスファチジルエタノールアミンの頭部基に相当する）である。天然に生成されるグリセロリン脂質を使用することを選択した場合、Ｒ４はまたプロトン（ホスファチジン酸を生じる）、セリン（ホスファチジルセリンを生じる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールを生じる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールを生じる）、またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合、ホスファチジルエタノールアミンを生じる）であってもよい。または、脂質二重膜を形成可能な他の任意の極性の十分なリン酸塩エステルも、本願開示の製剤を製造するために、同様に考慮されてもよい。
【００５７】
リン脂質は、たとえば国際公開第２０１１／０２２７０７号に説明される式ＩＩＣの化合物である。式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してアシル基、アルキル基、ｎ−ヒドロキシアシル基またはｎ−ヒドロキシアルキル基であるが、最も多くの場合、脂肪酸または脂肪アルコールから誘導される。この場合、Ｒ１およびＲ２は、鎖のほぼ任意の位置に結合した１つ以上のメチル基により分枝していてもよい。メチル基は通常、鎖の端部近くに位置する（イソまたはアンテイソ）。ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素、ＯＨまたはＣ１−Ｃ３のアルキル基であることはできない。さらにＲ１基およびＲ２基は、飽和していてもよいし、不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は水素である。リン酸のＯＨ基は、基のイオン化の程度に応じてヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシルアニオン（つまり水酸化物）の形態である。さらに、Ｒは、プロトン、またはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基により置換された短鎖アルキル基、または２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル（cholinyl））もしくは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換された短鎖アルキル基であってもよい。Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（後者はホスファチジルコリンの頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルまたは２−アミノエチル（ホスファチジルエタノールアミンの頭部基に相当する）である。天然に生成されるグリセロリン脂質を使用することを選択した場合、Ｒ４はまたプロトン（ホスファチジン酸を生じる）、セリン（ホスファチジルセリンを生じる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールを生じる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールを生じる）、またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合、ホスファチジルエタノールアミンを生じる）であってもよい。または、脂質二重膜を形成可能な他の任意の極性の十分なリン酸塩エステルも、本願開示の製剤を製造するために、同様に考慮されてもよい。
【００５８】
表１には、本開示のある実施の形態に従った好ましいリン脂質を示す。
【００５９】
【表１】
2015516453.tif 000002
【００６０】
本開示に関連した好ましい脂質は、非荷電性で、安定し十分に水和した二重膜を形成する。ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリンが、そのような脂質の最も際立った典型例である。それら脂質のいずれも表１に示した液相二重膜を形成する鎖を有しうる。ここでは脂質鎖は望ましくは無秩序状態にある。
【００６１】
逆に負に荷電した（つまりアニオン性の）脂質もまたベシクルの脂質二重膜に取り込むことができる。そのような荷電した脂質の魅力的な例としてホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールが挙げられ、それに準ずる例としてホスファチジン酸（およびそのアルキルエステル）またはホスファチジルセリンが挙げられる。荷電した脂質のみからベシクルを製造することは、電気的に中立な二重膜成分とともにベシクルを使用することに比べてあまり評価されないことを、当業者であれば誰でも理解するであろう。荷電した脂質を用いる場合、緩衝液の組成および／またはｐＨのケア（care）は、脂質の頭部基のイオン化の所望の程度および／または反対に荷電した薬剤と脂質分子との間の静電相互作用の所望の程度を確保するために選択されなければならない。さらに、中性の脂質に関して、荷電した二重膜脂質成分は原理的には表１に掲載した任意のリン脂質鎖を有することができる。しかし、脂質鎖の流動性の役割を増大させるベシクルの適応性、および液相中の脂質が互いに混合するためのよりよい性能のために、液相脂質二重膜を形成する鎖が明らかに好まれる。
【００６２】
脂質の脂肪酸−または脂肪アルコール−由来の鎖は、通常は以下に示す基本的な脂肪族鎖のタイプから選択される。
【００６３】
【表２】
2015516453.tif 000003
2015516453.tif 000004
【００６４】
二重結合の他の組み合わせや位置も同様に可能である。
【００６５】
好適な脂肪残基はさらに、分枝していてもよい。たとえば、脂肪酸鎖のイソ位またはアンテイソ位のメチル基を含んでいてもよい。または１０−Ｒ−メチルオクタデカン酸もしくはツベルクロステアリン鎖のように、鎖の中央近くにメチル基を含んでいてもよい。イソプレノイドもまた、分枝した脂肪酸の中では比較的重要である。イソプレノイドの多くは、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデセ−トランス−２−エン−ｌ−オール、つまりクロロフィルの脂肪族アルコール部分から誘導される。例として５，９，１３，１７−テトラメチルオクタデカン酸、特に３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカン酸（フィタン酸）および２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン酸（プリスタン酸）が含まれる。４，８，１２−トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪残基上における二重結合と側鎖の組み合わせもまた可能である。
【００６６】
または、適切な脂肪残基は１つまたは少数のオキシ基または環状基を、特に中央または鎖の端部側に有してもよい。後者のうち最も有名なのは、シクロプロパン（およびシクロプロペンのこともある）環を含む脂環式の脂肪酸である。しかし、シクロヘキシル環およびシクロヘプチル環もまた本開示の目的に対して有用である可能性がある。２−（Ｄ）−ヒドロキシ脂肪酸は脂環式脂肪酸よりもさらに遍在しており、スフィンゴ脂質の構成成分としても重要である。１５−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸および１７−ヒドロキシ−オクタデカン酸、そしておそらく９−ヒドロキシ−オクタデカ−トランス−１０、トランス−１２−ジエン（ジモルフェコール）および１３−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９、トランス−ｌｌ−ジエン（コリオール）酸もまた興味深い。ほぼ間違いなく、現在医薬品に使用されている最も有名なヒドロキシル脂肪酸は、最大９０％のヒマシ油を含み、水素化された状態で使用されることも多いリシノール酸、（Ｄ−（−）１２−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９−エン酸であろう。エポキシ−、メトキシ−、およびフラノイド−脂肪酸は、本開示の文脈では非常に限られた実用的な関心にすぎない。
【００６７】
一般に、不飽和化、分枝化または脂肪酸の他の任意の誘導体化は、本開示の目的に最も適している。そのような修飾は、脂肪酸鎖の中央または端部においてなされる。シス位の不飽和脂肪酸はまた、トランス位の不飽和脂肪酸よりもより好ましい。また、二重結合の少ない脂質基は二重結合の多い脂質基よりも好ましい。後者の酸化感受性の高さが理由である。さらに、一般に対称な鎖を有する脂質が非対称な鎖を有する脂質よりもより適している。
【００６８】
式ＩＩの好適な脂質は、たとえば従来はレシチンと呼ばれていた天然のホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリンは、卵（パルミチン酸基（Ｃ１６：０）およびオレイン酸基（Ｃ１８：１）に富む。しかしステアリン酸基（Ｃ１８：０）、パルミトレイン酸基（Ｃ１６：１）、リノレン酸基（Ｃ１８：２）、およびアラキドン酸基（Ｃ２０：４）も含む）、大豆（Ｃ１８の不飽和鎖に富む。しかし他の少数の成分の中には数種のパルミチン酸基も含む）、ココナツ（飽和鎖に富む）、オリーブ（モノ不飽和鎖に富む）、サフラン（ベニバナ）およびヒマワリ（ｎ−６リノール酸に富む）、アマニ（ｎ−３リノレン酸に富む）、クジラの脂質（モノ不飽和ｎ−３鎖に富む）、プリムローズまたはサクラソウ（ｎ−３鎖に富む）から得ることができる。好ましい天然のホスファチジルエタノールアミン（従来はセファリンと呼ばれていた）は、卵または大豆から得られることが多い。好ましい生物由来のスフィンゴミエリンは、通常は卵または脳組織から調整される。好ましいホスファチジルセリンもまた通常は脳物質から得られる。一方、ホスファチジルグリセロールは優先的に大腸菌などの細菌から抽出されるか、またはホスホリパーゼＤを用いて天然のホスファチジルコリンから開始するトランスホスファチジル化の手法により調整される。好適に使用されるホスファチジルイノシトールは、市販の大豆リン脂質またはウシの肝臓抽出物から単離される。好ましいホスファチジン酸は上述した任意の供給源から抽出されるか、またはホスホリパーゼＤを用いて適切なホスファチジルコリンから調整される。
【００６９】
さらに、生成されるＥＳＡが確実に流体脂質二重膜を含むように鎖が選択されなければいけないとの条件の下、１２〜３０個の炭素原子、好ましくは１４〜２２個の炭素原子、さらにより好ましくは１６〜２０個の炭素原子とともに前の段落で定義したように、合成ホスファチジルコリン（式ＩＩのＲ４は２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）ならびにＲ１およびＲ２は脂肪族鎖である。これは通常、比較的短い飽和鎖および比較的長い不飽和鎖を使用することを意味する。完全に飽和した鎖あたり１０〜２０個の炭素原子、好ましくは１０〜１４個の炭素原子、不飽和鎖あたり１６〜２０個の炭素原子とともに前の段落で定義したように、合成スフィンゴミエリン（式ＩＩＢのＲ４は２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）およびＲ１は脂肪族鎖である。
【００７０】
合成ホスファチジルエタノールアミン（Ｒ４は２−アミノエチルである）、合成ホスファチジン酸（Ｒ４はプロトンである）またはそのエステル（Ｒ４はたとえばメチルまたはエチルなどの短鎖アルキルに相当する）、合成ホスファチジルセリン（Ｒ４はＬ−またはＤ−セリンである）、または合成ホスファチジル（ポリ）アルコール、たとえばホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール（Ｒ４はＬ−またはＤ−グリセロールである）が脂質として好ましい。この場合、Ｒ１およびＲ２は同一またはタイプや長さが適度に異なる、特に本明細書中で既に掲載した対応する表中に挙げた脂肪残基である。さらに、Ｒ１はアルケニルをあらわしうる。Ｒ２はヒドロキシアルキル基、たとえばテトラデシルヒドロキシまたはヘキサデシルヒドロキシである。たとえばジテトラデシルまたはジヘキサデシルホスファチジルコリンまたはエタノールアミンでは、Ｒ２がアルケニル、Ｒ２がヒドロキシアシル、たとえばプラズマロゲン（Ｒ４トリメチルアンモニウムエチル）をあらわしうる。または、Ｒ１がアシル、たとえばラウリル、ミリストイルまたはパルミトイルをあらわし、Ｒ２がヒドロキシ、たとえば天然もしくは合成リゾホスファチジルコリンまたはリゾホスファチジルグリセロールまたはリゾホスファチジルエタノールアミンにおいて、たとえば１−ミリストイルまたは１−パルミトイルリゾホスファチジルコリンまたは−ホスファチジルエタノールアミンをあらわしうる。Ｒ３は水素を表すことが多い。
【００７１】
式ＩＩＢの脂質もまた、本開示という意味では適切な脂質である。式ＩＩＢでは、ｎ＝１であり、Ｒ１はアルケニル基であり、Ｒ２はアシルアミド基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（コリン基）である。このような脂質はスフィンゴミエリンという名前で知られている。
【００７２】
好適な脂質はさらには、リゾホスファチジルコリン類似物質（analog）、たとえば１−ラウロイル−ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−３−ホスホリルコリン、モノグリセリド、たとえばモノオレインもしくはモノミリスチン、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラズマロゲン、ガングリオシドまたはグリセリド（遊離またはエステル化されたホスホリルまたはホスホノまたはホスフィノ基を第３位に有さない）である。そのようなグリセリドの例は、任意のアシルもしくはアルケニル基を有するジアシルグリセリドまたは１−アルケニル−ｌ−ヒドロキシ−２−アシルグリセリドである。ここで３−ヒドロキシ基は、炭水化物基の１つ、つまりたとえばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基によってエーテル化されている。
【００７３】
所望の頭部または鎖基の特性を有する脂質は、天然前駆体または合成前駆体から、生化学的な方法、たとえばホスホリパーゼ（ホスホリパーゼＡｌ、Ａ２、Ｂ、Ｃ、特に、Ｄなど）、デサチュラーゼ、エロンゲース、アシルトランスフェラーゼなどによっても形成可能である。
【００７４】
さらに、適切な脂質は、任意の脂質であって、生体膜に含まれ、クロロホルムなどの無極性有機溶媒の助けを用いて抽出可能である。既述した脂質に加えて、そのような脂質には、たとえばストラジオールなどのステロイド、またはコレステロール、β−シトステロール、デスモステロール、７−ケト−コレステロール、β−コレスタノールなどのステロール、レチノイドなどの脂溶性のビタミン、ビタミンＡ１もしくはＡ２、ビタミンＥなどのビタミン、ビタミンＫ１もしくはＫ２などのビタミンＫ、またはビタミンＤｌもしくはＤ３なども含まれる。
【００７５】
より水溶性の低い両親媒性の化合物には、（好ましくは）ミリストオレオイル、パルミトオレオイル、ペトロセリニル、ペトロセライジル（petroselaidyl）、オレオイル、エライジル、シス−もしくはトランス−バクセノイル、リノリル、リノレニル、リノレイジル（linolaidyl）、オクタデカテトラエノイル、ゴンドイル（gondoyl）、エイコサエノイル、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、シス−もしくはトランス−ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイルまたはノナデカノイル、グリセロリン脂質などの合成脂質、または分枝鎖を有する対応する誘導体または対応するジアルキルもしくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシルもしくはジアルキル脂質が含まれる。
【００７６】
より水溶性の高い両親媒性の化合物は、より水溶性の低い上記の化合物から誘導されることが多い。また溶解性を増大させるために、これらの化合物は、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルもしくはウンデカノイル置換基もしくは選択された互いに独立したいくつかの置換基、または溶解性を向上させるための異なる材料と、置換および／または複合化および／または結合される。
【００７７】
さらに適切な脂質は、ジアシル−もしくはジアルキル−グリセロホスホエタ−ノルアミンアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリン、またはジアシルホスホオリゴマルトビオンアミドである。
【００７８】
ある実施の形態では、製剤中の脂質の量は、質量で約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、約１％〜約４％、約４％〜約７％または約７％〜約１０％である。特定の実施の形態では、脂質はリン脂質である。別の特定の実施の形態では、リン脂質はホスファチジルコリンである。
【００７９】
実施の形態によっては、製剤中の脂質はアルキル−リゾリン脂質を含まない。実施の形態によっては、製剤中の脂質はポリエノイル（eneyl）ホスファチジルコリンを含まない。
【００８０】
「界面活性剤」との用語は通常の意味を有する。関連する界面活性剤のリストおよび界面活性剤関連の定義は欧州特許出願第０４７５１６０Ａｌ号（たとえばｐ．６の１．５〜ｐ．１４の１．１７を参照）および米国特許第６１６５５００号（たとえば第７欄の１．６０〜第１９欄の１．６４を参照）において提供される。各文献は、参照によりその全体が本願明細書に援用される。また、工業界面活性剤のハンドブックまたは米国薬局方や欧州薬局方（Pharm.Eu）などの適切な界面活性剤または医薬品のハンドブックにおいても提供される。実施の形態によっては、界面活性剤は米国特許出願公開第２００２／００１２６８０Ａｌ号（２００２年１月３１日発行）の表１〜１８に記載されたものである。この開示は、参照によりその全体が本願明細書に援用される。したがって以下のリストは、単に本特許出願に関連して特に一般的または有用ないくつかの界面活性剤のクラスを選択したものを提供するだけであり、決して完全または排他的なリストではない。本願開示に従って使用される好適な界面活性剤は、１２を超えるＨＬＢを有する界面活性剤を含む。本リストは、イオン化した長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪性アンモニウム塩、たとえばアルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−硫酸塩、長脂肪鎖ジメチル−アミンオキシド（aminoxides）、たとえばアルキル−またはアルケノイル−ジメチル−アミンオキシド、長脂肪鎖、たとえばアルカノイル、ジメチル−アミンオキシドおよび特にドデシルジメチル−アミンオキシド、長脂肪鎖、たとえばアルキル−Ｎ−メチルグルカミド−およびアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、たとえばＭＥＧＡ−８、ＭＥＧＡ−９およびＭＥＧＡ−IO、Ｎ−長脂肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、たとえばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ）−アルカン−スルホン酸塩、たとえば３−（アシル（acyi）ジメチルアンモニオ）−アルカンスルホン酸塩、スルホコハク酸塩の長脂肪鎖誘導体、たとえばビス（２−エチルアルキル）スルホコハク酸塩、長脂肪鎖−スルホベタイン、たとえばアシル−スルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン、たとえばＥＭＰＩＧＥＮ ＢＢまたはＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ−３−１６、−３−１４、−３−１２、−３−１０、もしくは−３−８、またはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、特にノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニルエーテル、ポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル、特にポリエチレン−アシルエーテル、たとえばノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテルもしくはオクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−イソアシルエーテル、たとえばオクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、たとえばポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステルおよび特にポリオキシエチレン−モノラウリン酸塩（たとえばポリソルベート２０またはＴｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（たとえばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０��、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウロリレート（lauroleylate）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノペトロセリナート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノエライデート（elaidate）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ミリストオレイレート（oleylate）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−パルミトレイニレート（palmitoleinylate）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ｐ−エトローズリニレート（etroselinylate）、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、たとえばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル、たとえばポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−セチルスト（cetylst）−アーリル（earyl）、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−オレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトオレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−リノ−レイル、ポリヒドロキシエチレン−４、もしくは６、もしくは８、もしくは１０、もしくは１２−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイルまたはリノエイル（ｌｉｎｏｅｙｌ）エーテル（Ｂｒｉｊ系列）、または対応するエステルにおいて、ポリヒドロキシエチレン−ラウリン酸塩、−ミリステート、−パルミテート、−ステアリン酸塩もしくは−オレイン酸塩、特にポリヒドロキシエチレン−８−ステアリン酸塩（Ｍｙｒｊ４５）およびポリヒドロキシエチレン−８−オレイン酸塩、ポリエトキシ化されたヒマシ油４０（クレモフォールＥＬ）、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、たとえばアルキレート（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎ系列）、特にソルビタン−モノラウリン酸塩（Ａｒｌａｃｅｌ２０、Ｓｐａｎ２０）として、長脂肪鎖、たとえばアシル−Ｎ−メチルグルカミド、アルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、特にデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、長脂肪鎖硫酸塩、たとえばアルキル−硫酸塩、アルキル硫酸塩、たとえばラウリル−硫酸塩（ＳＤＳ）、オレオイル−硫酸塩；長脂肪鎖チオグルコシド（アルキルチオグルコシドなどを含む。特にヘプチル−、オクチル−およびノニル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド）；様々な炭水化物の長脂肪鎖誘導体（ペントース、ヘキソースおよび二糖類などを含む。特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド（ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−およびデシル−β−Ｄ−グルコピラノシドまたはＤ−マルトピラノシドなど））；さらには塩、特にコール酸塩、デオキシコール酸塩、グリココール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、脂肪酸塩などのナトリウム塩、特にオレイン酸塩、エライダート（elaidate）、リノール酸塩、ラウリン酸塩、またはミリステート（最も多くの場合ナトリウム状である）、リゾリン脂質、ｎ−オクタデシレン−グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリン、ｎ−長脂肪鎖−グリセロ−ホスファチジン酸、たとえばｎ−アシル−グリセロ−ホスファチジン酸、特にラウリルグリセロ−ホスファチジン酸、オレオイル−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−長脂肪鎖−ホ���ホリルグリセロール、たとえばｎ−アシル−ホスホリルグリセロール、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−もしくはパルミトエロイル（palmitoeloyl）−ホスホリルグリセロール、ｎ−長脂肪鎖−ホスホリルセリン、たとえばｎ−アシル−ホスホリルセリン、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−またはパルミトエロイル−ホスホリルセリン、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、ｎ−テトラデシル−ホスホリルセリン、対応するエライドイル（elaidoyl）−、バクセニル（vaccenyl）−リゾリン脂質、対応する短鎖リン脂質、同様に全ての表面活性性のポリペプチドおよび膜不安定化ポリペプチドをも含む。界面活性剤鎖は、液体状態となるかまたはキャリア凝集体中の液体−鎖状態に少なくとも適合するように通常選択される。
【００８１】
ある実施の形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。界面活性剤は、製剤中に質量で約０．２％〜１０％、約１％〜約１０％、約１％〜約７％または約２％〜５％存在していてもよい。ある実施の形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート界面活性剤）、ポリヒドロキシエチレンステアリン酸塩、またはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤）から構成される基から選択される。特定の実施の形態では、界面活性剤はポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（たとえばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）またはＴｗｅｅｎ２０、４０、６０である。ある実施の形態では、ポリソルベートは炭素原子数が１２〜２０の任意の鎖を有しうる。ある実施の形態では、ポリソルベートは製剤中で液体であって、１つ以上の二重結合、分枝基、またはシクロ基を有してもよい。
【００８２】
実施の形態によっては、本願発明の製剤は１つだけの脂質と１つだけの界面活性剤とを含む。他の実施の形態では、本願発明の製剤は１つ以上の脂質と１つだけの界面活性剤、たとえば２、３、４、またはそれ以上の脂質と１つの界面活性剤とを含む。他の実施の形態では、本願発明の製剤は１つだけの脂質と１つ以上の界面活性剤、たとえば２、３、４、またはそれ以上の界面活性剤と１つの脂質とを含む。他の実施の形態では、本願発明の製剤は１つ以上の脂質と１つ以上の界面活性剤、たとえば２、３、４、またはそれ以上の脂質と２、３、４、またはそれ以上の界面活性剤とを含む。
【００８３】
本願発明の製剤では、脂質と界面活性剤との比には幅があってもよい。この比はモル（脂質のモル数／界面活性剤のモル数）により表されてもよい。製剤中の界面活性剤に対する脂質のモル比は、約１：３〜約３０：１、約１：２〜約３０：１、約１：１〜約３０：１、約２：１〜約２０：１、約５：１〜約３０：１、約１０：１〜約３０：１、約１５：１〜約３０：１、または約２０：１〜約３０：１であってもよい。ある実施の形態では、本願発明の製剤中における界面活性剤に対する脂質のモル比は、約１：２〜約１０：１であってもよい。ある実施の形態では、この比は約１：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１、または約５：１〜約１０：１であってもよい。ある実施の形態では、この比は約１０：１〜約３０：１、約１０：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１、または約２０：１〜約２５：１であってもよい。特定の実施の形態では、界面活性剤に対する脂質の比は、約１．０：１．０、約１．２５：１．０、約１．５／１．０、約１．７５／１．０、約２．０／１．０、約２．５／１．０、約３．０／１．０、または約４．０／１．０である。本願発明の製剤はまた、脂質と界面活性剤を合わせた成分の全量（ＴＡ）がさまざまであってもよい。全量（ＴＡ）は全組成に対する重量パーセントの観点で規定されてもよい。ある実施の形態では、ＴＡは約１％〜約４０％、約５％〜約３０％、約７．５％〜約１５％、約６％〜約１４％、約８％〜約１２％、約５％〜約１０％、約１０％〜約２０％または約２０％〜約３０％である。特定の実施の形態では、ＴＡは６％、８％、９％、１０％、１５％または２０％である。
【００８４】
本願発明の製剤に関する脂質の全量および脂質と界面活性剤との比率（モル／モル）に対する選択された範囲を、以下の表に示す。
【００８５】
（全量および脂質と界面活性剤との比率）
【表３】
2015516453.tif 000005
【００８６】
本願発明の製剤は、酒さの治療に対して任意の国において販売承認または規制許可を受けている薬剤的に活性のある薬剤を含まない。
【００８７】
本願発明の製剤は、任意に１つ以上の以下の含有物、つまり共溶媒、キレート剤、緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、皮膚軟化剤、保湿剤、潤滑剤、および増粘剤を含んでもよい。好ましい量の任意成分を以下に示す。
【００８８】
【表４】
2015516453.tif 000006
【００８９】
本願発明の製剤は、水溶液のｐＨをｐＨ３．５〜ｐＨ９、ｐＨ４〜ｐＨ７．５、またはｐＨ６〜ｐＨ７の範囲に調整するために緩衝液を含んでもよい。緩衝液の例としては酢酸緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸塩緩衝液、およびプロピオン酸緩衝液が含まれるが、これらには限られない。
【００９０】
本願発明の製剤は通常、水媒体中に形成されている。本製剤は低級アルコールなどの共溶媒を伴って、または伴わずにに形成されていてもよい。本願発明の製剤は、重量で少なくとも２０％の水を含んでいてもよい。本願発明の製剤は、重量で約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％の水を含んでいてもよい。本願の製剤は、重量で約７０％から約８０％の水を含んでいてもよい。
【００９１】
医薬品製剤中の細菌数を減らすために、通常「殺菌剤」または「抗菌剤」試薬が添加される。殺菌剤の例には、エチルおよびイソプロピルアルコール、クロロブタノール（chlorbutanol）、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロベンジルアルコール、ヘキサクロロフェンなどの短鎖アルコール；クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノールなどのフェノール化合物。ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドン−ヨウ素；パラベン（特にメチル−、エチル−、プロピル−、またはブチル−パラベン、ベンジルパラベンなどのアルキル−パラベン）；ソルビン酸、安息香酸およびそれらの塩などの酸；アルコニウム（alkonium）塩（たとえば臭化物，ベンザルコニウム塩）、塩化物または臭化物、セトリモニウム塩（たとえば臭化物）、フェノアルケシニウム塩（たとえばフェノドデシニウム臭化物）、セチルピリジニウム塩化物および他の塩などの第４級アンモニウム化合物；さらには水銀化合物（たとえば酢酸フェニル水銀、ホウ酸塩、または硝酸塩、チオマーサル、クロルヘキシジンまたはそのコン酸塩）、または抗生物質としての活性を有する生物由来の任意の化合物、またはそれらの任意の適切な混合物が挙げられる。
【００９２】
「抗酸化物質」の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１または１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）、第３級ブチルハイドロキノン（ＴＢＨＱ）、プロピルガラート（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイドロキノン（ＨＴＨＱ）；芳香族アミン類（ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール）；フェノール類およびフェノール酸類（グアイアコール、ハイドロキノン、バニリン、没食子酸およびそれらのエステル類、プロトカテク酸、キナ酸、シリンガ酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール類（トコフェロール類（α，β，γ，δ）および酢酸トコフェロール（たとえば−酢酸塩、−ラウリン酸塩、ミリステート、−パルミテート、−オレイン酸塩、−リノール酸塩など、または他の任意の適切なトコフェリル−リポ酸塩）などのそれらの誘導体を含む）およびトコフェリル−ＰＯＥ−コハク酸エステル；トロロクスおよび対応するアミドおよびチオカルボキサミド類似体；アスコルビン酸およびその塩、イソアスコルビン酸、（２または３または６）−ｏ−アルキルアスコルビン酸、アスコルビン酸エステル（たとえば６−ｏ−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル−、オレオイル、またはリンオレオイル−Ｌ−アスコルビン酸など）が挙げられる。選択的に酸化された化合物（ナトリウム重亜硫酸塩、ナトリウムメタ重亜硫酸塩、チオ尿素など）；キレート剤（ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラル（ｄｅｓｆｅｒｒａｌ）など）；混合型の（miscellaneous）内在性防御システム（トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン（cearuloplasmin）、ハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０など）；酵素型抗酸化物質（β−カロチン、ビリルビン、尿酸などのカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびより単純な分子を含み、類似の活性を有するスーパーオキシドジスムターゼおよび金属錯体）；フラボノイド類（フラボン、フラボノール、フラボノン、フラバノナル、シャコンヌ（chacones）、アントシアニン）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール；タンニン、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮（cinnamatic）酸およびそれらのエステル類（クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそれらのエステル、フェルラ酸、（イソ−）クロロゲン酸、シナピン酸）；（たとえばクローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグより得られる）香辛料抽出物；カルノシン酸、カルノソール、カルソール酸（carsolic acid）；ロスマリン酸、ローズマリー（rosmari）ジフェノール、ゲンチジン酸、フェルラ酸；アベナンスラマイド１および２などのエンバク粉抽出物；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラルキルチウラム（tetralkylthiuram）ジスルフィド；フィチン酸、ステロ��ド誘導体（たとえばＵ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝物（たとえば３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸）、およびオルガノカルコゲニドもまた有用である。
【００９３】
「増粘剤」は、医薬品製剤の粘度を上げるために使用される。増粘剤は、部分的にエーテル化されたセルロース誘導体などの薬剤的に許容される親水性のポリマーから選択されてもよい。部分的にエーテル化されたセルロース誘導体には、カルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチルセルロース；ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリル−スルホン酸塩、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマル酸−コ−エチレングリコール）、ポロキサマ、ポリアスパルアミド（aspartamide）、（ヒドラジン架橋）ヒアルロン酸，シリコーンを含む完全合成された親水性のポリマー；アルギン酸塩、カラギナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカント、（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む天然ガム；混合物およびさらなる誘導体またはこれらのコポリマーおよび／または他の薬剤的もしくは少なくとも生物学的に許容されるポリマーが含まれる。
【００９４】
本願発明の製剤はまた、極性の液体培地を含んでもよい。本願発明の製剤は水性溶媒にて投与されてもよい。本願発明の製剤は溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、フィルム形成液またはラッカーの形態であってもよい。
【００９５】
あらゆる作用機構またはあらゆる理論に限定されるわけではないが、本願発明の製剤は、適応性、変形性、または透過性を特徴とするベシクルまたはＥＳＡを形成してもよい。本願発明のベシクルは国際公開第２０１０／１４００６１号および国際公開第２０１１／０２２７０７号の両方に説明されている。
【実施例】
【００９６】
（実施例１：例示的な製剤）
以下の局所的に適用するための例示的な製剤は、以下の手法によって調製され得る。
【００９７】
１．全ての脂溶性賦形剤を含む、有機相産物
有期相は、適切な容器へ、脂質、界面活性剤、いかなる追加の脂溶性賦形剤を量り、次いで、これらの成分を透明溶液として現れる光学的等方性相へ混合することによって産出される。混合中、有機相は熱せられるであろうが、温度は４５℃を上回ってはならない。
【００９８】
２．水相産物
水相は、適切な容器へ、非脂溶性の成分および水（溶剤として用いられる）を量り、次いで透明溶液へこれらの成分を混合することによって調整される。混合中、温度は４０℃に上昇するであろう。
【００９９】
３．両方の相の組み合わせによる濃縮中間物の産物
等方性有機相および透明の水相は、適切な容器における攪拌下で組み合わされる。組み合わせる前および間に、両方の相の温度は３５℃から４５℃の間に保たなければならない。得られた中間物は、４０℃で機械的に均質化される。均質化を始める前に、生産容器中の圧力は−０．０８ＭＰａに低下される。所望の平均キャリアーサイズは１０分間の均質化後に典型的に到達される。
【０１００】
濃縮中間物の産出の間、３つのプロセスパラメータは注意深く制御されなければならない：温度、ホモジナイザー循環速度、および総合処理時間。
【０１０１】
４．濃縮中間物を希釈バッファーと混合することによる最終的なバルク産物の産出
濃縮中間物は希釈バッファーで意図された最終濃度へ希釈される。混合物は混合容器中で２０℃で注意深く攪拌され、均質化される。
【０１０２】
表８は製剤の総量のパーセントに関して記載される、界面活性剤および脂質、およびトランスフェルソーム製剤中の他の賦形剤の量について記載する。
【０１０３】
（例示的な製剤１）
製剤１は、脂質としてスフィンゴエミリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１０４】
（例示的な製剤２）
製剤２は、脂質としてスフィンゴエミリン（脳）（５３．７５０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３１．２５０ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１０５】
（例示的な製剤３）
製剤３は、脂質としてスフィンゴエミリン（脳）（９０．５６１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１０６】
（例示的な製剤４）
製剤４は、脂質としてスフィンゴエミリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１０７】
（例示的な製剤５）
製剤５は脂質としてスフィンゴエミリンラウロイル（５０．６０７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１０８】
（例示的な製剤６）
製剤６は脂質としてスフィンゴエミリンラウロイル（９０．５６１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１０９】
（例示的な製剤７）
製剤７は脂質としてスフィンゴエミリンラウロイル（４９．２７６ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１０】
（例示的な製剤８）
製剤８は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（５３．７５０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３１．２５０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１１】
（例示的な製剤９）
製剤９は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴ（λ）（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１２】
（例示的な製剤１０）
製剤１０は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４１．３５１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４８．６４９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＩＩＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１３】
（例示的な製剤１１）
製剤１１は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４７．８８２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３７．１１８ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＵＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１４】
（例示的な製剤１２）
製剤１２は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９５．７６４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７４．２３６ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐiI４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１５】
（例示的な製剤１３）
製剤１３は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６６．６７６ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２４．３２４ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＩ  ＩＴＩ  ＩＱ  （０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１６】
（例示的な製剤１４）
製剤１４は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．０２７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２２．９７３ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１７】
（例示的な製剤１５）
製剤１５は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（１２４．０５４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（４５．９４６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１８】
（例示的な製剤１６）
製剤１６は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．６８７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（３２．３１３ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１１９】
（例示的な製剤１７）
製剤１７は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４１．８５３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．１４７ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２０】
（例示的な製剤１８）
製剤１８は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（９５．７６４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７４．２３６ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２１】
（例示的な製剤１９）
製剤１９は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４７．８８２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３７．１１８ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２２】
（例示的な製剤２０）
製剤２０は脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４５．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＳｐａｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（４５．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２３】
（例示的な製剤２１）
製剤２１は脂質としてホスファチジルコリン（３１．９３５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒおよびＳｐａｎ２０（５８．０６５ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２４】
（例示的な製剤２２）
製剤２２は脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒおよびＴｗｅｅｎ８０（４２．５００ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２５】
（例示的な製剤２３）
製剤２３は脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（５１．７２４ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２６】
（例示的な製剤２４）
製剤２４は脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（４２．５００ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２７】
（例示的な製剤２５）
製剤２５は脂質としてホスファチジルコリン（８５．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（８５．０００ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２８】
（例示的な製剤２６）
製剤２６は脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（５１．  ２７６ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１２９】
（例示的な製剤２７）
製剤２５は脂質としてホスファチジルコリン（３６．４２９ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（４８．５７１ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３０】
（例示的な製剤２８）
製剤２８は脂質としてホスファチジルコリン（７２．２９９ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（９７．７０１ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３１】
（例示的な製剤２９）
製剤２９は脂質としてホスファチジルエタノールアミン（４６．２５０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．２５０ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３２】
（例示的な製剤３０）
製剤３０は脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３８．８０４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．１９６ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３３】
（例示的な製剤３１）
製剤３１は脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３６．６６７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３３．３３３ｍｇ／ｇ）、乳酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３４】
（例示的な製剤３２）
製剤３２は脂質としてホスファチジルグリセロール（２３．３３３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒおよびＢｒｉｊ９８（６６．６６７ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３５】
（例示的な製剤３３）
製剤３３は脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．８３３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．６６７ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３６】
（例示的な製剤３４）
製剤３４は脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３７】
（例示的な製剤３５）
製剤３５は脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．１４３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．８５７ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴ（λ）（１．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３８】
（例示的な製剤３６）
製剤３６は脂質としてホスファチジルグリセロール（９６．９０５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（８８．０９５ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１３９】
（例示的な製剤３７）
製剤３７は脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４０】
（例示的な製剤３８）
製剤３８は脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３５．４５５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（５４．５４５ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４１】
（例示的な製剤３９）
製剤３９は脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８４．４５７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（１００．５４３ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４２】
（例示的な製剤４０）
製剤４０は脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８９．０４８ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（８０．９５２ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４３】
（例示的な製剤４１）
製剤４１は脂質としてホスファチジルグリセロール（４１．０８７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４８．９１３ｍｇ／ｇ）、プロピオン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４４】
（例示的な製剤４２）
製剤４２は脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）、プロピオン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４５】
（例示的な製剤４３）
製剤４３は脂質としてホスファチジルグリセロール（１０７．５００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６２．５００ｍｇ／ｇ）、プロピオン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４６】
（例示的な製剤４４）
製剤４４は脂質としてホスファチジルグリセロール（７７．２４３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６７．７５７ｍｇ／ｇ）、プロピオン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４７】
（例示的な製剤４５）
製剤４５は脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）、プロピオン酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４８】
（例示的な製剤４６）
製剤４６は脂質としてホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）、プロピオン酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１４９】
（例示的な製剤４７）
製剤４７は脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．９４４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）、プロピオン酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５０】
（例示的な製剤４８）
製剤４８は脂質としてホスファチジルセリン（５０．６０７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５１】
（例示的な製剤４９）
製剤４９は脂質としてホスファチジルセリン（１０７．５００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（６２．５００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５２】
（例示的な製剤５０）
製剤５０は脂質としてホスファチジルセリン（４７．９４４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．０５６ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗菌剤としてチメローサル（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５３】
（例示的な製剤５１）
製剤５１は脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５４】
（例示的な製剤５２）
製剤５２は脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５５】
（例示的な製剤５３）
製剤５３は脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．０９８ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５６】
（例示的な製剤５４）
製剤５４は脂質としてホスファチジルグリセロール（４３．５３７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５７】
（例示的な製剤５５）
製剤５５は脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５８】
（例示的な製剤５６）
製剤５６は脂質としてホスファチジルグリセロール（５９．４９２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１５９】
（例示的な製剤５７）
製剤５７は脂質としてホスファチジルグリセロール（３９．０５４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６０】
（例示的な製剤５８）
製剤５８は脂質としてホスファチジルグリセロール（３５．８５４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート化剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６１】
（例示的な製剤５９）
製剤５９は脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム［ι］（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６２】
（例示的な製剤６０）
製剤６０は脂質としてホスファチジルコリン（３８．５７１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６３】
（例示的な製剤６１）
製剤６１は脂質としてホスファチジルコリン（４１．９５４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６４】
（例示的な製剤６２）
製剤６２は脂質としてホスファチジルコリン（４２．６３２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６５】
（例示的な製剤６３）
製剤６３は脂質としてホスファチジルコリン（４６．０９８ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６６】
（例示的な製剤６４）
製剤６４は脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６７】
（例示的な製剤６５）
製剤６５は脂質としてホスファチジルコリン（４４．１９８ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６８】
（例示的な製剤６６）
製剤６６は脂質としてホスファチジルコリン（４６．４５３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１６９】
（例示的な製剤６７）
製剤６７は脂質としてホスファチジルコリン（５１．２２１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１７０】
（例示的な製剤６８）
製剤６８は脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１７１】
（例示的な製剤６９）
製剤６９は脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤６９は乳濁液である。
【０１７２】
（例示的な製剤７０）
製剤７０は脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤７０は懸濁液である。
【０１７３】
（例示的な製剤７１）
製剤７１は脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１７４】
（例示的な製剤７２）
製剤７２は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤７２は乳濁液である。
【０１７５】
（例示的な製剤７３）
製剤７３は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤７３は懸濁液である。
【０１７６】
（例示的な製剤７４）
製剤７４は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１７７】
（例示的な製剤７５）
製剤７５は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１７８】
（例示的な製剤７６）
製剤７６は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（５０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１７９】
（例示的な製剤７７）
製剤７７は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８０】
（例示的な製剤７８）
製剤７８は脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８１】
（例示的な製剤７９）
製剤７９は脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８２】
（例示的な製剤８０）
製剤８０は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８３】
（例示的な製剤８１）
製剤８１は脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８４】
（例示的な製剤８２）
製剤８２は脂質としてホスファチジルコリン（４４．４４４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５５．５５６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８５】
（例示的な製剤８３）
製剤８３は脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８６】
（例示的な製剤８４）
製剤８４は脂質としてホスファチジルコリン（５４．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３６．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８７】
（例示的な製剤８５）
製剤８５は脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８８】
（例示的な製剤８６）
製剤K６は脂質としてホスファチジルコリン（４８．６１１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．８８９ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨ［λ］（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１８９】
（例示的な製剤８７）
製剤８７は脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム［ι］（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤８７は乳濁液である。
【０１９０】
（例示的な製剤８８）
製剤８８は脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム［ι］（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤８８は懸濁液である。
【０１９１】
（例示的な製剤８９）
製剤８９は脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＵＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９２】
（例示的な製剤９０）
製剤９０は脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９３】
（例示的な製剤９１）
製剤９１は脂質としてホスファチジルコリン（９４．４４４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７５．５５６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９４】
（例示的な製剤９２）
製剤９２は脂質としてホスファチジルコリン（４６．７１２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．２８８ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９５】
（例示的な製剤９３）
製剤９３は脂質としてホスファチジルコリン（４８．８８９ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．１１１ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９６】
（例示的な製剤９４）
製剤９４は脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．２５ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９７】
（例示的な製剤９５）
製剤９５は脂質としてホスファチジルコリン（９０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９８】
（例示的な製剤９６）
製剤９６は脂質としてホスファチジルコリン（６８．７００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（８．５００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３６．５１ｍｇ／ｇ）を含む。
【０１９９】
（例示的な製剤９７）
製剤９７は脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２００】
（例示的な製剤９８）
製剤９８は脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．８）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２０１】
（例示的な製剤９９）
製剤９９は脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．８）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２０２】
（例示的な製剤１００）
製剤１００は脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２０３】
（例示的な製剤１０１）
製剤１０１は脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐｉ  Ｉ  ４）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤１０１は乳濁液である。
【０２０４】
（例示的な製剤１０２）
製剤１０２は脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤１０２は懸濁液である。
【０２０５】
（例示的な製剤１０３）
製剤１０３は脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗酸化剤としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２０６】
（例示的な製剤１０４）
製剤１０４は脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、緩和剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２０７】
（例示的な製剤１０５）
製剤１０５は脂質としてホスファチジルコリン（９０．００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、緩和剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２０８】
（例示的な製剤１０６）
製剤１０６は脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。製剤は乳濁液として製剤化される。
【０２０９】
（例示的な製剤１０７）
製剤１０７は脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。製剤１０７は懸濁液として製剤化される。
【０２１０】
（例示的な製剤１０８）
製剤１０８は脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１１】
（例示的な製剤１０９）
製剤１０９は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１２】
（例示的な製剤１１０）
製剤１１０は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１３】
（例示的な製剤１１１）
製剤１１１は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１４】
（例示的な製剤１１２）
製剤１１２は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４３．５３７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１５】
（例示的な製剤１１３）
製剤１１３は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４５．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１６】
（例示的な製剤１１４）
製剤１１４は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（５９．４９２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１７】
（例示的な製剤１１５）
製剤１１５は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３９．０５４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１８】
（例示的な製剤１１６）
製剤１１６は脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３５．８５４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）、酢酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、およびキレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２１９】
（例示的な製剤１１７）
製剤１１７は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５０．０００ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２０】
（例示的な製剤１１８）
製剤１１８は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３８．５７１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２１】
（例示的な製剤１１９）
製剤１１９は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４１．９５４ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２２】
（例示的な製剤１２０）
製剤１２０は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４２．６３２ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２３】
（例示的な製剤１２１）
製剤１２１は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２４】
（例示的な製剤１２２）
製剤１２２は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３９．７２１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２５】
（例示的な製剤１２３）
製剤１２３は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４４．１９８ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２６】
（例示的な製剤１２４）
製剤１２４は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．４５３ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２７】
（例示的な製剤１２５）
製剤１２５は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５１．２２１ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２８】
（例示的な製剤１２６）
製剤１２６は脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２２９】
（例示的な製剤１２７）
製剤１２７は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤６９は乳濁液である。
【０２３０】
（例示的な製剤１２８）
製剤１２８は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。例示的な製剤７０は懸濁液である。
【０２３１】
（例示的な製剤１２９）
製剤１２９は脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５）、抗菌剤［υ］としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）、抗酸化剤としてＢＨＴ（０２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）、およびエタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）を含む。
【０２３２】
製剤の成分の正確な量は、本発明の範囲から外れずに、わずかに調節され得ることが理解されるであろう。例えば、上記の製剤の各々において、抗菌物質の量は約１ｍｇ／ｇから約１５ｍｇ／ｇ、または約５ｍｇ／ｇから約１２ｍｇ／ｇ、または５．２５ｍｇ／ｇ、６ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、８ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、または１０．２５ｍｇ／ｇのどこででもある。さらに、抗菌物質は、成分（例えばベンジルアルコールおよびパラベン類（例えば、エチルおよび／またはプロピル））の組み合わせになり得る。
【０２３３】
例示的な製剤１から１２９は、任意にペクチン、キサンタンガム、ＨＰＭＣゲル、メチルセルロースまたはカルボポル等の増粘剤も含み得る。
【０２３４】
（使用例）
１．よく発達した１０代のにきびのある１６歳のスウェーデン人の男性を、ほとんど成功のないますます強力な抗生物質で処置した。前記１０代は、それは過激な気分変動に関係しており、この処置による自殺の報告があっため、経口のロアキュテインを投与しないように助言された。局所的に適用したロアキュテインは、大きな影響を与えなかった。しかしながら、Ｒｏｓｓｏｓｅｑの塗布が後に続くロアキュテインの局所的な適用は２日以内にすぐに影響があり、ロアキュテイン＋Ｒｏｓｓｏｓｅｑゲルの塗布の２回の毎日の適用の２週間以内に、それは有効にニキビを取り除いたと見られた。
【０２３５】
２．ニキビの時折の障害を持つ壮年のイギリス人の男性は、局所的なクロルヘキシジンクリームで障害を治療することに慣れていた。これは障害に効果があるが、遅く、多数の処置を取るものであった。しかしながら、Ｒｏｓｓｏｓｅｑゲルの塗布が後に続くクロルヘキシジンの塗布の投与により、障害の消失が迅速で完全だったことが着目される。
【国際調査報告】
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