(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、2015500862.tif 000159  式中、Ｘ、Ｒ、Ｙ０、Ｔ０Ａ、Ｔ０Ｂは、明細書および請求項に示される通りの意味を有する。前記化合物は、免疫性、炎症性、自己免疫性、アレルギー性障害、および免疫媒介疾患の治療または予防のためのＪＡＫ阻害剤として有用である。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、および医薬としてのその使用にも関する。
2015500862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015500862.tif 000156
［式中、
Ｘは、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＦ３；またはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒは、Ｈ；またはＣ１‐４アルキルであり、ここで、Ｃ１‐４アルキルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ０Ａは、フェニル、ナフチル、または芳香族５もしくは６員環ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ０Ａは、１つ以上のＲ１で置換されていてよく；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ２；ＯＲ２；Ｃ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ２；Ｓ（Ｏ）Ｒ２；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）；ＳＲ２；Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ；Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）；Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｔ１；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；またはＣ２‐６アルキニルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ３で置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ１；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ３で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；ＯＲ４；Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ４；Ｓ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）；ＳＲ４；Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ；Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）；Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；またはＴ１であり；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ１；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ１は、Ｃ３‐７シクロアルキル；飽和４から７員環ヘテロシクリル；または飽和７から１１員環ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ１は、１つ以上の同一または異なるＲ１０で置換されていてよく；
Ｙ０は、Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）であり；
Ｒ５、Ｒ５ａは、独立して、Ｈ；および非置換Ｃ１‐６アルキルからなる群より選択されるか；または、一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ５、Ｒ５ａは、一緒になって、非置換Ｃ３‐７シクロアルキルを形成してよく；
Ｔ０Ｂは、Ｃ３‐７シクロアルキル；または飽和４から７員環ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ０Ｂは、１つ以上の同一または異なるＲ６で置換されていてよく；
Ｒ６は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；ＯＲ７；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；Ｓ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｔ２；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；またはＣ２‐６アルキニルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ８で置換されていてよく；
Ｒ８は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＲ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；ＳＲ９；Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；またはＴ２であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ１０は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；ＯＲ１３；前記環が少なくとも部分的に飽和である場合のオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；ＳＲ１３；Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；またはＣ２‐６アルキニルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１４で置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；およびＴ２からなる群より選択され；
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１４は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；ＯＲ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６；Ｓ（Ｏ）Ｒ１６；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）；ＳＲ１６；Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６ａ；Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）；Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）であり；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ２は、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；Ｃ３‐７シクロアルキル；４〜７員環ヘテロシクリル；または７〜１１員環ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ２は、１つ以上の同一または異なるＲ１７で置換されていてよく；
Ｒ１７は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；ＯＲ１８；前記環が少なくとも部分的に飽和である場合のオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；ＳＲ１８；Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；またはＣ２‐６アルキニルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１９で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１９で置換されていてよく；
Ｒ１９は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０；ＯＲ２０；Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ２０；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；ＳＲ２０；Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）であり；
Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）中のＴ０Ａが、式（Ｉａ）：
【化２】
2015500862.tif 000157
［式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、独立して、Ｃ（Ｒ１）、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、およびＳからなる群より選択されるが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３の少なくとも１つは、Ｎであり；ならびに、Ｒ、Ｙ０、Ｘ、およびＴ０Ｂは、請求項１で示される通りに定められる。］
を与えるように定められる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）中のＺ１、Ｚ２、Ｚ３が、式（Ｉｂ）：
【化３】
2015500862.tif 000158
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｙ０、Ｘ、およびＴ０Ｂは、請求項１で示される通りに定められる。］
を与えるように定められる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキル；Ｃ２‐６アルケニル；およびＣ２‐６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、非置換Ｃ１‐４アルキル；またはＯＲ４もしくはハロゲンで置換されたＣ１‐４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、非置換Ｃ１‐４アルキル；またはＯＲ４で置換されたＣ１‐４アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｃｌ；Ｆ；Ｈ；またはＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｃｌ；Ｆ；またはＣＨ３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、ＣＦ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ０が、ＣＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔ０Ｂが、ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；モルホリノ；テトラヒドロピラニル；またはシクロヘキシルであり、およびＴ０Ｂが、非置換、または１つ以上の同一または異なるＲ６で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔ０Ｂが、ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；テトラヒドロピラニル；またはシクロヘキシルであり、およびＴ０Ｂが、非置換、または１つ以上の同一または異なるＲ６で置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｔ０Ｂが、ピペリジニル；ピロリジニル；モルホリノ；またはアゼチジニルであり、およびＴ０Ｂが、非置換、または１つ以上の同一または異なるＲ６で置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；またはＮ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｒ８ａ）；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；またはＣ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｒ８ａ）であり、ならびに、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃが、独立して、Ｈ；およびＲ８からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｒ８ａ）であり、ならびに、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃが、独立して、Ｈ；およびＲ８からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１‐４アルキル；またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１‐４アルキルであり、ここで、Ｃ１‐４アルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ８で置換されていてよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の化合物：
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−１−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−３−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：
５−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−３−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（２−シアノエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド；
（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−（（４−（（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）モルホリン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキシアミド；
（Ｒ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−１−カルボキシアミド；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル：
（Ｒ）−４−（２−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（３−シアノプロパノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド；
（Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド；
（Ｒ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ブタンニトリル；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（シアノメチル）アセタミド；
Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−４−（３−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
３−（（Ｒ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）テトラヒドロチオフェン  １，１−ジオキシド；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−４−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル；
５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−４−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−４−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；および、
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（２−（イソプロピルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
薬学的に許容されるキャリアと一緒に、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体を含んでなり、所望に応じて１つ以上のその他の医薬組成物と組み合わされてよい、医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体。
【請求項２２】
ＪＡＫに関連する疾患もしくは障害を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体。
【請求項２３】
免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体。
【請求項２４】
増殖性疾患を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体。
【請求項２５】
ＪＡＫに関連する疾患および障害の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の使用。
【請求項２６】
免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の使用。
【請求項２７】
増殖性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の使用。
【請求項２８】
ＪＡＫに関連する疾患および障害からなる群より選択される１つ以上の状態の治療、制御、遅延、または予防を、それを必要とする哺乳類患者にて行うための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の治療有効量を前記患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２９】
免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病からなる群より選択される１つ以上の状態の治療、制御、遅延、または予防を、それを必要とする哺乳類患者にて行うための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の治療有効量を前記患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項３０】
増殖性疾患の治療、制御、遅延、または予防を、それを必要とする哺乳類患者にて行うための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の治療有効量を前記患者に投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖、およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ活性の調節に有用である、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および代謝物を含むキナーゼ阻害剤の新規なクラスに関する。より詳細には、本発明は、上述の細胞活性に関連するキナーゼ活性、特にＪＡＫ活性、およびシグナル伝達経路を阻害、制御、および／または調節する化合物を提供する。さらに、本発明は、例えば免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害または疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病の治療または予防のための前記化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに前記化合物を作製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド、およびその他の細胞代謝物のリン酸化を触媒するものであり、真核細胞の生理機能のあらゆる面において重要な役割を担っている。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン、またはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは刺激に応答しての細胞の活性化、成長、分化、および生存を制御するシグナル伝達イベントに関与している。一般的に、タンパク質キナーゼは、チロシン残基を選択的にリン酸化するもの、ならびにセリンおよび／またはスレオニン残基を選択的にリン酸化するものの２つの群に分類される。チロシンキナーゼとしては、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）などの膜貫通型増殖因子受容体、およびヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）などの細胞質非受容体型キナーゼ（cytosolic non-receptor kinases）が挙げられる。
【０００３】
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、癌、代謝性疾患、自己免疫性または炎症性障害を含む多くの疾患に関与している。この影響は、この酵素の変異、過剰発現、または不適切な活性化に起因する制御機構の不全により、直接または間接的に引き起こされ得る。これらの場合のすべてにおいて、キナーゼの選択的阻害は、有益な効果を有することが期待される。
【０００４】
最近の創薬の焦点となってきたキナーゼの１つのグループは、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーである。哺乳類において、このファミリーは４つのメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）を有する。各タンパク質は、キナーゼドメインおよび触媒不活性偽キナーゼドメインを有する。ＪＡＫタンパク質は、そのアミノ末端ＦＥＲＭ（バンド−４．１、エズリン、ラディキシン、モエシン）ドメインを通してサイトカイン受容体と結合する。その受容体にサイトカインが結合すると、ＪＡＫは活性化され、受容体をリン酸化し、それによって、シグナル伝達分子、特にシグナル伝達性転写因子（Ｓｔａｔ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位が作り出される（Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253）。
【０００５】
哺乳類において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は、広範に発現される。対照的に、ＪＡＫ３の発現は、造血細胞中が支配的であり、細胞発生および活性化によって高度に制御されている（Musso et al., 1995. 181(4):1425-31）。
【０００６】
ＪＡＫ欠損細胞株および遺伝子標的マウスの研究により、サイトカインシグナル伝達におけるＪＡＫの不可欠で重複しない機能が明らかとなった。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、出生時の致死表現型を示し、これは恐らく、吸乳を妨げる神経学的な影響に関連する（Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83)。ＪＡＫ２遺伝子の欠失は、赤血球生成の欠損の結果として、胎生期１２．５日にて胎生致死をもたらす（Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409）。興味深いことに、ＪＡＫ３欠損は、常染色体劣性重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を有するヒトにおいて最初に識別された（Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68）。ＪＡＫ３ノックアウトマウスもＳＣＩＤを示すが、非免疫性不全（non-immune defects）は示さず、このことは、免疫抑制剤としてのＪＡＫ３阻害剤が、生体内で限定された効果を示し、従って免疫抑制のための有望な薬物を提供することを示唆している（Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62）。
【０００７】
ＪＡＫ３に対する活性化変異が、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）患者にて観察されている（Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75）。ＪＡＫ３のこのような変異した形態は、Ｂａ／Ｆ３細胞を形質転換して因子非依存性増殖とし、マウスモデルにおいて巨核芽球性白血病の特徴を誘発し得る。
【０００８】
ＪＡＫ３の阻害に関連する疾患および障害は、さらに、例えばＷＯ０１／４２２４６およびＷＯ２００８／０６０３０１に記載されている。
【０００９】
医療の分野にて有用であり得るいくつかのＪＡＫ阻害剤が文献に報告されている（O’Shea et al., 2004. Nat. Rev. Drug Discov. 3(7):555-64）。有効なＪＡＫ３阻害剤（ＣＰ−６９０，５５０）が、臓器移植の動物モデル（Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888）および臨床試験（Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142にてレビュー）において効果を示すことが報告された。ＣＰ−６９０，５５０阻害剤は、ＪＡＫ３キナーゼに対して選択的ではなく、ＪＡＫ２キナーゼを、ほぼ同じ効力で阻害する（Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018）。ＪＡＫ２の阻害が貧血を引き起こし得ることから、ＪＡＫ２よりも強い効力でＪＡＫ３を阻害する選択的ＪＡＫ３阻害剤は、有利な治療特性を有し得ることが期待される（Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360）。
【００１０】
ピリミジン化合物が、ＷＯ２００４／０５６７８５  Ａ２、ＷＯ２００４／０５６７８６  Ａ２、ＷＯ２００４／０５６８０７  Ａ１、ＷＯ２００５／１１１０２２  Ａ１、ＵＳ２００５／２５６１４５  Ａ１、ＷＯ２００７／０７２１５８  Ａ２、ＷＯ２００９／１４５８５６  Ａ１、ＷＯ２０１０／０８３２０７  Ａ２に記載されている。
【００１１】
ＪＡＫ３およびＪＡＫ２キナーゼ阻害活性を示すピリミジン誘導体が、ＷＯ−Ａ２００８／００９４５８に記載されている。ＪＡＫ経路の調節、またはＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の阻害である病状の治療におけるピリミジン化合物が、ＷＯ−Ａ２００８／１１８８２２およびＷＯ−Ａ２００８／１１８８２３に記載されている。
【００１２】
ＪＡＫ３阻害剤としてのフルオロ置換ピリミジン化合物が、ＷＯ−Ａ２０１０／１１８９８６に記載されている。ＪＡＫ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体が、ＷＯ−Ａ２０１１／０４８０８２に記載されている。
【００１３】
ＷＯ−Ａ２００８／１２９３８０は、異常細胞増殖の治療のためのスルホニルアミド誘導体に関する。
【００１４】
ＪＡＫ阻害剤は、ＷＯ−Ａ２０１０／１１８９８６、ＷＯ−Ａ２０１１／０２９８０７、ＷＯ−Ａ２０１１／０４８０８２、ＷＯ−Ａ２０１２／０２２６８１、およびＷＯ−Ａ２０１１／１３４８３１に記載されている。さらなるＪＡＫ３阻害剤は、出願番号がＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５６８８７、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６４５１５、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６４５１０、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６４５１２、およびＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６８５０４である国際特許出願に記載されている。
【００１５】
ＪＡＫ阻害剤は、ＷＯ−Ａ２０１０／１２９８０２に記載されており、ここでは、ピリミジンコアの置換基（以下の式（Ｉ）のＸに相当）が、アミドに限定されている。以下の式（Ｉ）のＴＯＢに相当する基が飽和（ヘテロ）環を含有する６６および３３０などの実施例は、強力で選択的なＪＡＫファミリー阻害剤を作り出すものではない。ＷＯ−Ａ２００７／１４６９８１には、タンパク質キナーゼＣ−アルファの阻害剤が記載されている。Charles L. Cywin et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol 17, no 1, Jan 2007, 225-230には、ＰＫＣ−シータの阻害剤が記載されており、ここでは、ピリミジンコアの好ましい置換基（以下の式（Ｉ）のＸに相当）は、ニトロ基である。ニトロ基は、通常は、薬物様の特性を伴うものではない。ＤＥ−Ａ１０  ２００７  ０１０  ８０１には、以下の式（Ｉ）のＴ０Ｂに相当する残基がシクロプロピル基である化合物が、除草剤として記載されている。ＷＯ−Ａ２０１０／０２５８５１には、以下の式（Ｉ）のＴＯＡに相当する環における環原子の少なくとも１つが硫黄原子である化合物が、除草剤として記載されている。ＷＯ−Ａ２０１０／１４６１３３には、ＺＡＰ７０およびＪＡＫ３阻害剤としての化合物が記載されている。
【００１６】
ＴＹＫ２阻害剤が、国際特許出願ＷＯ−Ａ２０１２／０００９７０およびＷＯ−Ａ２０１２／０６２７０４に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ＪＡＫ阻害剤は本技術分野にて公知ではあるが、活性、選択性、特にはＪＡＫ２キナーゼと比較した選択性、およびＡＤＭＥ特性など、少なくとも部分的により効果的である薬学的関連特性を有するさらなるＪＡＫ阻害剤を提供することが求められている。
【００１８】
従って、本発明の目的は、好ましくはＪＡＫ２と比較した選択性を示し、ＪＡＫに関連する障害の治療または予防に効果的であり得るＪＡＫ阻害剤としての、新しいクラスの化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2015500862.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＦ３；またはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒは、Ｈ；またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ０Ａは、フェニル、ナフチル、または芳香族５もしくは６員環ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ０Ａは、１つ以上のＲ１で置換されていてよく（好ましくは非置換；または１、２、もしくは３つのＲ１で置換；より好ましくは、１もしくは２つのＲ１で置換、さらにより好ましくは１つのＲ１で置換）；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ２；ＯＲ２；Ｃ（Ｏ）Ｒ２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ２；Ｓ（Ｏ）Ｒ２；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）；ＳＲ２；Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２；Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ；Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ；Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）；Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）；Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ３で置換されていてよく（好ましくは非置換、または１、２、もしくは３つのＲ３で置換；さらにより好ましくは、非置換、または１もしくは２つのＲ３で置換；さらにより好ましくは、非置換、または１つのＲ３で置換）；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ３で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；ＯＲ４；Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ４；Ｓ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）；ＳＲ４；Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ；Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ；Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）；Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）；またはＴ１であり；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ１；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ１は、Ｃ３−７シクロアルキル；飽和４〜７員環ヘテロシクリル；または飽和７〜１１員環ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ１は、１つ以上の同一または異なるＲ１０で置換されていてよく；
Ｙ０は、Ｃ（Ｒ５Ｒ５ａ）であり；
Ｒ５、Ｒ５ａは、独立して、Ｈ；および非置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択されるか；または、一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ５、Ｒ５ａは、一緒になって、非置換Ｃ３−７シクロアルキルを形成してよく；
Ｔ０Ｂは、Ｃ３−７シクロアルキル；または飽和４〜７員環ヘテロシクリルであり、ここで、Ｔ０Ｂは、１つ以上の同一または異なるＲ６で置換されていてよく（好ましくは非置換、または１、２、もしくは３つのＲ６で置換；より好ましくは、非置換、または１もしくは２つのＲ６で置換；さらにより好ましくは、非置換、または１つのＲ６で置換）；
Ｒ６は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；ＯＲ７；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；Ｓ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｔ２；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１１で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ８で置換されていてよく；
Ｒ８は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＲ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；ＳＲ９；Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；またはＴ２であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１２で置換されていてよく；
Ｒ１０は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；ＯＲ１３；環が少なくとも部分的に飽和である場合のオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；ＳＲ１３；Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）；Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１４で置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１４で置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２は、独立して、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；およびＴ２からなる群より選択され；
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂは、独立して、Ｈ；Ｔ２；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてよく（好ましくは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよい）；
Ｒ１４は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；ＯＲ１６；Ｃ（Ｏ）Ｒ１６；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６；Ｓ（Ｏ）Ｒ１６；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）；ＳＲ１６；Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６；Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ；Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６ａ；Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）；Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）であり；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ２は、フェニル；ナフチル；インデニル；インダニル；Ｃ３−７シクロアルキル；４〜７員環ヘテロシクリル；または７〜１１員環ヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ２は、１つ以上の同一または異なるＲ１７で置換されていてよく；
Ｒ１７は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８；ＯＲ１８；環が少なくとも部分的に飽和である場合のオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１８；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｓ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；ＳＲ１８；Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｓ（Ｏ）Ｒ１８ａ；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ａＲ１８ｂ）；Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８Ｒ１８ａ）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１９で置換されていてよく；
Ｒ１８、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるＲ１９で置換されていてよく；
Ｒ１９は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０；ＯＲ２０；Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０；Ｓ（Ｏ）Ｒ２０；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；ＳＲ２０；Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａＲ２０ｂ）；Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０Ｒ２０ａ）であり；
Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂは、独立して、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；およびＣ２−６アルキニルは、１つ以上の同一または異なるハロゲンで置換されていてよい。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
驚くべきことに、理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、それらのタンパク質標的と共有結合を形成するキナーゼ阻害剤として作用することができ、従って、それらは、その標的タンパク質と不可逆的に結合して、それを恒久的に不活性化することができることから、共有結合を形成しない阻害剤と比較して、有利な特性を有することができることが見出された。標的の不可逆的阻害の後に、その機能を回復するためには、そのタンパク質の再合成が必要であり得る。従って、この薬物作用の長い継続期間は、薬物の薬力学と薬物動態的暴露とを切り離し得るものである（Singh et al., 2011. Nat. Rev. Drug Discov. 10(4): 307-317; Singh et al., 2010. Curr. Opin. Chem. Biol. 14(4):475-480）。
【００２１】
変数または置換基は異なる種類の一群より選択可能であり、そのような変数または置換基が複数存在する場合、それぞれの種類は、同一であっても、または異なっていてもよい。
【００２２】
本発明の意味の範囲内において、用語は以下のように用いられる：
【００２３】
「置換されていてよい（optionally substituted）」との用語は、非置換または置換を意味する。一般的に、それらに限定はされないが、「１つ以上の置換基」とは、１、２、もしくは３つ、好ましくは、１もしくは２つ、より好ましくは、１つを意味する。一般的に、これらの置換基は、同一であっても、または異なっていてもよい。
【００２４】
「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。
【００２５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。
【００２６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。
【００２７】
「Ｃ１−４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端部に存在する場合は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、または例えば、分子の２つの部分がそのアルキル基によって連結される場合は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｃ１−４アルキル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。
【００２８】
「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端部に存在する場合は：Ｃ１−４アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり、または例えば、分子の２つの部分がそのアルキル基によって連結される場合は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｃ１−６アルキル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。
【００２９】
「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば、分子の末端部に存在する場合は：−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２であり、または例えば、分子の２つの部分がそのアルケニル基によって連結される場合は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｃ２−６アルケニル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。
【００３０】
「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば、分子の末端部に存在する場合は：−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３であり、または例えば、分子の２つの部分がそのアルキニル基によって連結される場合は、−Ｃ≡Ｃ−である。Ｃ２−６アルキニル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。
【００３１】
「Ｃ３−７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル環」とは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルである。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は、本明細書にてさらに指定される置換基によって置き換えられてよい。「Ｃ３−５シクロアルキル」または「Ｃ３−５シクロアルキル環」との用語は、これに従って定められる。
【００３２】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。一般的には、ハロゲンは、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００３３】
「４〜７員環ヘテロシクリル」または「４〜７員環ヘテロ環」とは、最大数までの二重結合を含有してよい４、５、６、または７個の環原子を有する環（完全飽和、部分飽和、もしくは不飽和である芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から４個までの環原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられており、および、環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分と連結されている。４〜７員環ヘテロ環の例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン、またはホモピペラジンである。「５〜６員環ヘテロシクリル」または「５〜６員環ヘテロ環」の用語は、これに従って定められる。
【００３４】
「飽和４〜７員環ヘテロシクリル」または「飽和４〜７員環ヘテロ環」とは、完全飽和された「４〜７員環ヘテロシクリル」または「４〜７員環ヘテロ環」を意味する。
【００３５】
「５員環芳香族ヘテロシクリル」または「５員環芳香族ヘテロ環」とは、少なくとも１個の炭素原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、シクロペンタジエニルから誘導されるヘテロ環を意味する。そのようなヘテロ環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールである。「芳香族５〜６員環ヘテロシクリル」との用語は、これに従って定められる。
【００３６】
「７〜１１員環ヘテロビシクリル」または「７〜１１員環ヘテロ二環」とは、少なくとも１つの環原子が両方の環によって共有され、最大数までの二重結合を含有してよい７〜１１個の環原子を有する２つの環のヘテロ環系（完全飽和、部分飽和、もしくは不飽和である芳香族または非芳香族環）を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から６個までの環原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられており、および、環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分と連結されている。７〜１１員環ヘテロ二環の例としては、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリン、またはプテリジンである。７〜１１員環ヘテロ二環との用語はまた、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、もしくは２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルのような２つの環のスピロ構造、または８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンもしくは２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルのような架橋ヘテロ環も含む。
【００３７】
「飽和７〜１１員環ヘテロビシクリル」または「飽和７〜１１員環ヘテロ二環」とは、完全飽和された「７〜１１員環ヘテロビシクリル」または「７〜１１員環ヘテロ二環」を意味する。
【００３８】
変数または置換基が異なる種類の一群より選択可能であり、そのような変数または置換基が複数存在する場合、それぞれの種類は、同一であっても、または異なっていてもよい。
【００３９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、それに含有される残基の１つ以上が、以下で与えられる意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが本発明の主題である。すべての好ましい式（Ｉ）の化合物に関して、本発明は、すべての互変異性体および立体異性体の形態、およびあらゆる比率でのこれらの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も含む。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、以下で述べる置換基は、独立して、以下の意味を有する。従って、これらの置換基の１つ以上は、以下で与えられる好ましい、またはより好ましい意味を有し得る。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）中のＴ０Ａは、式（Ｉａ）：
【化２】
2015500862.tif 000004
［式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、独立して、Ｃ（Ｒ１）、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、およびＳからなる群より選択されるが、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３の少なくとも１つは、Ｎであり；ならびに、Ｒ、Ｙ０、Ｘ、およびＴ０Ｂは、上記で示される通りに定められる。］
を与えるように定められる。より好ましくは、式（Ｉａ）中のＺ１、Ｚ２、Ｚ３は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2015500862.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｙ０、Ｘ、およびＴ０Ｂは、上記で示される通りに定められる。］
を与えるように定められる。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキル；またはＯＲ４もしくはハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキル（より好ましくは、メチル）；またはＯＲ４で置換されたＣ１−４アルキル（より好ましくは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ４；さらにより好ましくは、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である。  
【００４３】
好ましくは、Ｘは、Ｃｌ；Ｆ；Ｈ；またはＣＨ３である。好ましくは、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨ３である。好ましくは、Ｘは、ＣＦ３である。
【００４４】
好ましくは、Ｒは、Ｈである。
【００４５】
好ましくは、Ｙ０は、ＣＨ２である。
【００４６】
好ましくは、Ｔ０Ｂは、ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；モルホリノ；テトラヒドロピラニル；またはシクロヘキシル（より好ましくは、ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル；テトラヒドロピラニル；もしくはシクロヘキシル、またより好ましくは、ピペリジニル；ピロリジニル；アゼチジニル、もしくはモルホリノ）であり、ここで、Ｔ０Ｂは、非置換、または１つ以上の同一または異なるＲ６で置換されている（好ましくは、非置換；または１、２、もしくは３つのＲ６で置換；より好ましくは、非置換；または１もしくは２つのＲ６で置換、さらにより好ましくは、非置換または１つのＲ６で置換）。
【００４７】
より好ましくは、Ｔ０Ｂは、
【化４】
2015500862.tif 000006
からなる群より選択される。
【００４８】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；またはＮ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａである。
【００４９】
好ましくは、Ｒ６は、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｒ８ａ）；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；またはＣ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｒ８ａ）であり、ここで、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、独立して、Ｈ；およびＲ８からなる群より選択される。好ましくは、Ｒ６は、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂＲ８ｃ）；またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（Ｒ８ａ）であり、ここで、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃは、独立して、Ｈ；およびＲ８からなる群より選択される。
【００５０】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ８で置換されていてよい。
【００５１】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、１つ以上の同一または異なるＲ１１で置換されていてよい。
【００５２】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２；Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；またはＳ（Ｏ）２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【００５３】
上述の基の一部またはすべてが好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
【００５４】
本発明のさらなる好ましい化合物は、
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−１−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−３−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
からなる群より選択される。
【００５５】
本発明のさらなる好ましい化合物は、
５−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−３−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（２−シアノエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド；
（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−（（４−（（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミド；
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
（Ｒ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）モルホリン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキシアミド；
（Ｒ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−１−カルボキシアミド；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（３−シアノプロパノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド；
（Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド；
（Ｒ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ブタンニトリル；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（シアノメチル）アセタミド；
Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−４−（３−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
３−（（Ｒ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）テトラヒドロチオフェン  １，１−ジオキシド；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−３−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−４−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル；
５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ブタンニトリル；
３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｓ）−４−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；
（Ｒ）−３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
（Ｒ）−４−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル；および
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（２−（イソプロピルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
からなる群より選択される。
【００５６】
ケト−エノール互変異性を例とする一般式（Ｉ）の化合物の互変異性が存在し得る場合、ケト体およびエノール体を例とする個々の形態は、別々に、およびいずれかの比率での混合物として一緒に構成される。同じことが、例えば、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などの立体異性体にも適用される。
【００５７】
式（Ｉ）の同位体標識化合物（「同位体誘導体」）も、本発明の範囲内である。同位体標識の方法は本技術分野にて公知である。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳの同位体である。
【００５８】
所望される場合、液体クロマトグラフィーを例とする本技術分野にて公知の方法によって分離されてよい。同じことがエナンチオマーの場合にも適用され、例えばキラル固定相を用いることによる。加えて、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーへ変換することにより、すなわち、エナンチオマー的に純粋である補助化合物とカップリングさせ、続いて、得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂させることによって単離されてもよい。別の選択肢として、式（Ｉ）の化合物のいずれのエナンチオマーも、光学的に純粋な出発物質を用いた立体選択的合成から得られてもよい。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、結晶またはアモルファスの形態で存在し得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在する場合もあり、それらは、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態の同定および区別は、数多くの従来の分析技術を用いて行われてよく、これらに限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および固相核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）が挙げられる。
【００６０】
式（Ｉ）に従う化合物が１つ以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的または毒性学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能である塩も含む。従って、酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として、本発明に従って用いることができる。そのような塩のより明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアとの、もしくは、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化可能である基を含有する式（Ｉ）の化合物は、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在することができ、そのような形態で本発明に従って用いることができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知のその他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、記載した塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（双性イオン）も含む。式（Ｉ）に従う対応する塩は、当業者に公知の従来法によって得ることができ、例えば、これらを溶媒または分散剤中にて、有機もしくは無機の酸または塩基と接触させることによるか、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換による。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬としての使用には直接は適さないが、例えば化学反応、または薬学的に許容される塩の作製における中間体として用いることができる式（Ｉ）の化合物のすべての塩も含む。
【００６１】
本発明全体を通して、「薬学的に許容される」との用語は、対応する化合物、キャリア、または分子が、ヒトへの投与に適するものであることを意味する。好ましくは、この用語は、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）および／またはＦＤＡ（米国）および／またはその他のいずれかの国の監督機関などの監督機関によって、動物、好ましくはヒトにおける使用が承認されたものであることを意味する。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明による化合物のすべての溶媒和物も含む。
【００６３】
本発明によると、「ＪＡＫ」は、ＪＡＫファミリーのすべてのメンバーを含む（例：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２）。
【００６４】
本発明によると、「ＪＡＫ１」または「ＪＡＫ１キナーゼ」との表現は、「ヤヌスキナーゼ１」を意味する。ＪＡＫ１をコードするヒト遺伝子は、染色体１ｐ３１．３上に位置している。
【００６５】
本発明によると、「ＪＡＫ２」または「ＪＡＫ２キナーゼ」との表現は、「ヤヌスキナーゼ２」を意味する。ＪＡＫ２をコードするヒト遺伝子は、染色体９ｐ２４上に位置している。
【００６６】
本発明によると、「ＪＡＫ３」または「ＪＡＫ３キナーゼ」との表現は、「ヤヌスキナーゼ３」を意味する。ＪＡＫ３をコードするヒト遺伝子は、ヒト染色体１９ｐ１３．１上に位置し、それは、主に造血細胞中に存在する。ＪＡＫ３は、インターロイキン２（ＩＬ−２）受容体のガンマ鎖と会合する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。この鎖は、インターロイキンＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１を含むいくつかのリンパ球向性サイトカイン（lymphotropic cytokines）の受容体における成分としても作用する（Schindler et al., 2007. J. Biol. Chem. 282(28):20059-63）。ＪＡＫ３は、免疫細胞のサイトカインに対する応答において、特にマスト細胞、リンパ球、およびマクロファージにて重要な役割を担っている。ＪＡＫ３の阻害は、移植拒絶反応の予防に有益な効果を示している（Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888）。
【００６７】
さらに、本発明によると、「ＪＡＫ３」または「ＪＡＫ３キナーゼ」との表現は、ＪＡＫ３の変異体、好ましくは、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）患者で見られるＪＡＫ３変異体を含む。より好ましくは、これらの変異体は、単一アミノ酸変異である。活性化ＪＡＫ３変異は、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）患者で観察された（Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75）。従って、好ましい実施形態では、「ＪＡＫ」との表現は、Ｖ７２２１またはＰ１３２Ｔ変異を有するＪＡＫ３タンパク質も含む。
【００６８】
本発明によると、「ＴＹＫ２」または「ＴＹＫ２キナーゼ」との表現は、「タンパク質チロシンキナーゼ２」を意味する。ＪＡＫ３およびＴＹＫ２遺伝子は、それぞれ、染色体１９ｐ１３．１および１９ｐ１３．２上にクラスター形成している。
【００６９】
実施例にて示されるように、本発明の化合物は、ＪＡＫ２キナーゼと比較したＪＡＫ１、またはＪＡＫ３、またはＴｙｋ２に対するその選択性について試験した。示されるように、試験した化合物はすべて、ＪＡＫ２よりも選択的にＪＡＫ１、またはＪＡＫ３、またはＴｙｋ２と結合する（以下の表５参照）。ＪＡＫファミリー阻害剤の臨床試験の過程で留意される副作用の多くが、ＪＡＫ２の阻害によって媒介されることは明らかである（Fleischmann et al./Kremer et al., ACR presentation (2009)）。従って、ＪＡＫ２と比較した選択性が改善されたＪＡＫファミリー阻害剤が求められている。
【００７０】
従って、本発明の化合物は、ＪＡＫに関連する疾患および障害、例えば、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、または癌などの増殖性疾患の予防または治療に有用であると考えられる。
【００７１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、選択的ＪＡＫ３阻害剤である。
【００７２】
二重ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤が、同様に好ましい。
選択的ＪＡＫ１阻害剤が、同様に好ましい。
選択的Ｔｙｋ２阻害剤が、同様に好ましい。
二重ＪＡＫ１／Ｔｙｋ２阻害剤が、同様に好ましい。
ＪＡＫ２と比較した選択性を有するＪＡＫ１／Ｔｙｋ２／ＪＡＫ３阻害剤が、同様に好ましい。
【００７３】
従って、ＪＡＫに関連する疾患および障害、特に本明細書にて上述のものは、ＪＡＫ３、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３、ＪＡＫ１、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１／Ｔｙｋ２、またはＪＡＫ１／Ｔｙｋ２／ＪＡＫ３に関連する疾患および障害である。
【００７４】
本発明の化合物は、ＪＡＫ３に対する効果、例えばそのキナーゼ活性に対する効果を有するかどうかを特定することにより、さらに特性決定されてよい（Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888 and online supplement; Yang et al., 2007. Bioorg. Med. Chem. Letters 17(2): 326-331）。
【００７５】
簡潔に述べると、ＪＡＫ３キナーゼ活性は、触媒ドメイン（ＪＨ１触媒ドメイン）を含む組換えＧＳＴ−ＪＡＫ３融合タンパク質を用いて測定することができる。ＪＡＫ３キナーゼ活性は、以下の様にしてＥＬＩＳＡによって測定される：プレートを、基質としてのＬ−グルタミン酸とチロシンとのランダムコポリマー（４：１；１００μｇ／ｍＬ）で一晩コーティングする。このプレートを洗浄し、組換えＪＡＫ３  ＪＨ１：ＧＳＴタンパク質（１００ｎｇ／ウェル）を、阻害剤有りまたは無しにて、室温で３０分間インキュベートする。ＨＰＲ結合ＰＹ２０抗ホスホチロシン抗体（ＩＣＮ）を添加し、ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）で発色させる（Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888、およびオンライン補遺）。
【００７６】
ＪＡＫ２またはＪＡＫ３依存シグナル伝達に対する小分子薬物の阻害活性を評価するための細胞系アッセイ（ＴＦ−１細胞増殖）が報告された（Chen et al., 2006. Bioorg. Med. Chem. Letters 16(21): 5633-5638）。
【００７７】
本発明は、薬学的に許容されるキャリアと一緒に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体を活性成分として含んでなる医薬組成物を、所望に応じて１つ以上のその他の医薬組成物と組み合わせて提供する。
【００７８】
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、およびキャリアを構成する１つ以上の不活性成分、ならびに、それら成分のいずれか２つ以上の組み合わせ、複合体化、もしくは凝集から、またはそれら成分の１つ以上の解離から、またはそれら成分の１つ以上のその他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるいずれかの生成物、を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容されるキャリアを混合することによって作製されるいずれの組成物をも包含する。
【００７９】
「キャリア」との用語は、治療剤が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を意味する。そのような医薬キャリアは、水および油などの滅菌液体であってよく、石油、動物、植物、もしくは合成由来のものを含み、これらに限定されないが、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む。医薬組成物が経口投与される場合、水が好ましいキャリアである。医薬組成物が静脈内投与される場合、生理食塩水および水性デキストロースが好ましいキャリアである。注射溶液には、生理食塩水溶液、および水性デキストロース、およびグリセロール溶液が、液体キャリアとして好ましく用いられる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギコ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物はまた、所望される場合、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有していてもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放製剤などの形態を取ってよい。組成物は、トリグリセリドなどの従来のバインダーおよびキャリアと共に、坐薬として製剤されてよい。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なキャリアを含んでよい。適切な医薬キャリアの例は、E.W. Martinによる"Remington's Pharmaceutical Sciences"に記載されている。そのような組成物は、治療有効量の治療剤を、好ましくは精製された形態で、患者への適切な投与のための形態を提供するように適切な量のキャリアと共に含有する。製剤は、投与モードに適合しているべきである。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の、組成物中にて第一の化合物ではない式（Ｉ）の化合物またはその他のＪＡＫ阻害剤など、１つ以上の追加の化合物を活性成分として含んでよい。さらなる生物活性化合物は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリン、またはラパマイシンであってよい。
【００８１】
本発明の化合物、またはその（１もしくは複数の）薬学的に許容される塩、もしくは（１もしくは複数の）同位体誘導体、および（１もしくは複数の）その他の薬理活性剤は、一緒に、または別々に投与されてよく、別々に投与される場合、これは、別々に、または順次に、いずれの順序にて行われてもよい。１つの製剤中に組み合わされる場合、２つの化合物は、安定であり、互いに、および製剤のその他の成分と適合性を有する必要があることは理解される。別々に製剤される場合、それらは、本技術分野にてそのような化合物について公知である形にて都合良く、いずれの都合の良い製剤で提供されてもよい。
【００８２】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体、または式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物が、別の薬物もしくは薬理活性剤と組み合わせて投与されること、および／または、本発明の医薬組成物が、そのような薬物もしくは薬理活性剤をさらに含んでなることがさらに含まれる。
【００８３】
この文脈において、「薬物もしくは薬理活性剤」の用語は、例えば研究者もしくは医師によって求められている組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物、または医薬品を含む。
【００８４】
「組み合わされた」または「組み合わせて」または「組合せ」は、化合物の一部またはすべてが、別々に、異なる製剤として、異なる投与モードにて（例えば、皮下、静脈内、または経口）、および異なる投与時間にて投与されてよい機能的共投与として理解される。そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物として順次に、ならびに組み合わされた医薬組成物として同時に投与されてよい。
【００８５】
例えば、関節リウマチの治療法において、その他の化学療法剤または抗体剤との組み合わせが想定される。関節リウマチの治療法において本発明の化合物およびその塩と組み合わせて用いられてよい薬理活性剤の適切な例としては、アントルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビン、およびリメキソロンなどの免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗ＴＮＦα剤；レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム（subreum）などのカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンなどのインターロイキン１１アゴニスト；インターフェロンベータ１アゴニスト；ＮＲＤ−１０１(アベンティス（Aventis）)などのヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラなどのインターロイキン１受容体アンタゴニスト；アミプリロース塩酸塩などのＣＤ８アンタゴニスト；レウマコン（reumacon）などのベータアミロイド前駆タンパク質アンタゴニスト；シペマスタット（cipemastat）などのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシコロキン（hydroxychoroquine）、オーラノフィン、オーロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、およびペニシラミンなどのその他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が挙げられる。
【００８６】
特に、本明細書にて定められる治療は、単独の治療法として適用されてよく、または本発明の化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線療法もしくは化学療法が関与してもよい。従って、本発明の化合物はまた、癌などの増殖性疾患の治療のための既存の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。組み合わせて用いられる適切な剤としては、以下が挙げられる：
【００８７】
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールなどのタキソイド）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ならびにカンプトテシン）、などの腫瘍内科学にて用いられる抗増殖性／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ；
【００８８】
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、およびイオドキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体下方制御剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）、およびエキセメスタン）、ならびにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤、などの細胞分裂阻害剤；
【００８９】
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−キナゾリン（ＡＺＤ０５３０）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットなどのメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
【００９０】
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体を含み（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎTM］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）；そのような阻害剤はまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ  １８３９）、Λ／−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および６−アクリルアミド−Λ／−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６））、ならびに、ＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤も含む；
【００９１】
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎTM）、ならびに４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、およびＳＵＩ  １２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにその他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）；
【００９２】
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷剤（vascular damaging agents）および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６に開示される化合物；
【００９３】
（ｖｉｉ）アンチセンス治療剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤など、上記に挙げた標的に対して向けられるもの；
【００９４】
（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３、または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）による手法、ならびに多剤耐性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の許容性を高めるための手法を含む、遺伝子療法による手法；ならびに、（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための生体外および生体内手法、Ｔ細胞アナジーを低減するための手法、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いる手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる手法を含む、免疫療法による手法。
【００９５】
さらなる併用治療は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ−Ａ２００９／００８９９２およびＷＯ−Ａ２００７／１０７３１８）に記載されている。
【００９６】
従って、そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物として順次に、ならびに組み合わされた医薬組成物として同時に投与されてよい。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、点眼（眼適用）、経肺（経鼻もしくは頬側吸入）、または経鼻投与に適する組成物を含むが、任意の場合において最も適する経路は、治療される病状の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に応じて異なる。それらは、単位剤形として都合良く提供されてよく、製薬の技術分野にて公知の方法のいずれによって作製されてもよい。
【００９８】
実際での使用では、式（Ｉ）の化合物は、従来の医薬配合技術に従って、均質な混合物中の活性成分として、医薬キャリアと組み合わせることができる。キャリアは、経口または非経口（静脈内を含む）を例とする投与に対して所望される製剤の形態に応じて、広範囲な種々の形態を取ってよい。経口剤形用の組成物の作製では、通常の医薬媒体のいずれが用いられてもよく、例えば懸濁液、エリキシール、および溶液などの経口液体製剤の場合は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などであり；または、粉末、硬質および軟質カプセル、ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアであり、液体製剤よりも固体経口製剤の方が好ましい。
【００９９】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬キャリアが用いられることは明らかである。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングされてよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有する。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然、様々であってよく、都合良くは、単位の重量に対して約２パーセント〜約６０パーセントであってよい。そのような治療上有用である組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるものである。活性化合物はまた、例えば液体点鼻剤またはスプレーとして、鼻腔内投与することもできる。
【０１００】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、トラガントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ならびにスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤も含有してよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含有してよい。
【０１０１】
その他の様々な物質が、コーティングとして、または単位剤形の物理的形態を改変するために存在してよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、またはその両方でコーティングされてよい。シロップまたはエリキシールは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ香料などの香味剤を含有してよい。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物はまた、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水で作製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの油中混合物で作製することができる。通常の保存および使用条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【０１０３】
注射用途に適する医薬剤形は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時製剤用の滅菌粉末を含む。いずれの場合であっても、剤形は滅菌状態であり、注射が容易である程度に流動性を有する。それは、製造および保存の条件下にて安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護される。キャリアは、水、エタノール、ポリオール（例：グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を例えば含有する溶媒または分散媒であってよい。
【０１０４】
本発明の化合物の有効用量を哺乳類、特にヒトに提供する場合、適切ないかなる投与経路が用いられてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、点眼、経肺、経鼻などが用いられてよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。
【０１０５】
用いられる活性成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与モード、治療される病状、および治療される病状の重篤度に応じて様々であり得る。そのような用量は、当業者によって容易に把握され得る。
【０１０６】
本発明の化合物の治療有効量は、通常、例えば、動物の年齢および体重、治療を要する正確な病状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子に応じて異なる。しかし、関節リウマチ（ＲＡ）を例とする炎症性疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的に、一日あたりレシピエント（哺乳類）の体重に対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、より通常は、体重に対して一日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。従って、７０ｋｇの成体哺乳類の場合、一日あたりの実際量は、通常、７０〜７００ｍｇとなり、この量は、一日あたり単一の用量で与えられてよく、またはより通常は、合計一日量が同じとなるように一日あたり複数（２、３、４、５、または６など）のサブ用量で与えられてもよい。その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または代謝物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に比例して決定され得る。上記で述べたその他の病状の治療対しても、同様の用量が適切であることが想定される。
【０１０７】
本明細書で用いられる場合、「有効量」の用語は、例えば研究者もしくは医師によって求められている組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品の量を意味する。
【０１０８】
さらに、「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下が得られるいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。
【０１０９】
本発明の別の態様は、医薬として用いるための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、ＪＡＫに関連する疾患もしくは障害を治療または予防する方法に用いるための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体である。
【０１１１】
本発明の文脈において、ＪＡＫに関連する疾患または障害は、ＪＡＫが関与する疾患または障害として定義される。
【０１１２】
好ましい実施形態では、ＪＡＫに関連する疾患または障害は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病である。
【０１１３】
従って、本発明の別の態様は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病を治療または予防する方法に用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
組織および臓器の炎症は、広範囲の障害および疾患で発生し、特定の変形では、受容体のサイトカインファミリーの活性化に起因する。ＪＡＫの活性化に関連する代表的な炎症性障害としては、限定されないが、放射線暴露に起因する皮膚炎症、喘息、アレルギー性炎症、および慢性炎症が挙げられる。
【０１１５】
本発明によると、自己免疫性疾患とは、身体による、その構成成分、例えば、タンパク質、脂質、またはＤＮＡに対する免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患のことである。臓器特異的自己免疫性障害の例としては、膵臓に影響を及ぼすインスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、甲状腺に影響を及ぼす橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃に影響を及ぼす悪性貧血、副腎に影響を及ぼすクッシング病およびアジソン病、肝臓に影響を及ぼす慢性活動性肝炎；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ならびに強直性脊椎炎である。非臓器特異的自己免疫性障害の例としては、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および重症筋無力症である。
【０１１６】
Ｉ型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌ベータ細胞に対する自己反応性Ｔ細胞による選択的攻撃に続いて発生する。この疾患においてＪＡＫ３を標的とすることは、ＪＡＫ経路を通してシグナル伝達する複数のサイトカインが、このＴ細胞が媒介するベータ細胞の自己免疫性破壊に関与していることが知られているとする報告に基づいている。実際、ＪＡＫ３阻害剤であるＪＡＮＥＸ−１が、Ｉ型糖尿病のＮＯＤマウスモデルにおいて、自然発症性自己免疫性糖尿病の発症を防止することが示された。
【０１１７】
好ましい実施形態では、自己免疫性疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および多発性硬化症（ＭＳ）からなる群より選択される。
【０１１８】
関節リウマチ（ＲＡ）は、全世界の人口の約１％が罹患する慢性進行性の衰弱性炎症性疾患である。ＲＡは、手および足の小関節が主として冒される対称性多関節型関節炎である。関節内層（joint lining）である滑膜の炎症に加えて、パンヌスと称される組織の侵襲性の最前部（aggressive front of tissue）が、局所的な関節構造を侵食し破壊する（Firestein 2003, Nature 423:356-361）。
【０１１９】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、慢性再発性の腸炎症を特徴とする。ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎のフェノタイプに細分類される。クローン病は、末端回腸および結腸が関与する場合が最も多く、貫壁性であり、非連続性である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続性であり、直腸および結腸粘膜層に限定される。直腸および結腸に限定されるケースのおよそ１０％において、クローン病または潰瘍性大腸炎を明確に分類することはできず、「中間結腸炎（indeterminate colitis）」と称される。両疾患共に、皮膚、眼、または関節の腸外炎症を含む。好中球に誘発される損傷は、好中球遊走阻害剤の使用によって予防され得る（Asakura et al., 2007. World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9）。
【０１２０】
乾癬は、人口のおよそ２％が罹患する慢性炎症性皮膚疾患である。それは、通常は頭皮、肘、および膝に見られる赤い鱗状の皮膚パッチを特徴とし、重度の関節炎を伴う場合がある。病変部は、異常なケラチノサイトの増殖、ならびに炎症性細胞の真皮および表皮への浸潤によって引き起こされる（Schon et al., 2005. New Engl. J. Med. 352:1899-1912）。
【０１２１】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、Ｔ細胞が媒介するＢ細胞活性化によって発生する慢性炎症性疾患であり、糸球体腎炎および腎不全をもたらす。初期のヒトＳＬＥは、持続性の自己反応性ＣＤ４＋メモリー細胞の増殖を特徴とする（D'Cruz et al., 2007. Lancet 369(9561):587-596）。
【０１２２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症性および脱髄性（demyelating）の神経疾患である。これは、ＣＤ４＋タイプ１Ｔヘルパー細胞によって媒介される自己免疫性障害と見なされてきたが、最近の研究では、他の免疫細胞の役割も示された（Hemmer et al., 2002. Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301）。
【０１２３】
マスト細胞は、ＪＡＫ３を発現し、ＪＡＫ３は、炎症性メディエーターの放出を含むＩｇＥ媒介マスト細胞応答の重要な制御因子である。ＪＡＫ３は、マスト細胞媒介アレルギー反応の治療における妥当な標的であることが示された。マスト細胞活性化に関連するアレルギー性障害としては、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、アレルギー性じん麻疹（allergic urticaria）（じん麻疹（hives））、血管浮腫、アレルギー性喘息、およびアナフィラキシーショックを例とするアナフィラキシーなどのＩ型即時型過敏反応が挙げられる。これらの障害は、例えば本発明によるＪＡＫ３阻害剤の投与により、ＪＡＫ３活性を阻害することによって治療または予防することができる。
【０１２４】
移植拒絶反応（同種移植拒絶反応）としては、これらに限定されないが、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜の移植後の急性ならびに慢性同種移植拒絶反応が挙げられる。同種移植拒絶反応の特異的免疫応答では、Ｔ細胞が中心的な役割を担っていることが知られている。超急性、急性、および慢性臓器移植拒絶反応は、治療され得る。超急性拒絶反応は、移植の数分以内に発生する。急性拒絶反応は、移植の６〜１２か月以内に一般的には発生する。超急性および急性拒絶反応は、通常、免疫抑制剤で治療される場合、可逆性である。慢性拒絶反応は、臓器機能が徐々に喪失されることを特徴とし、移植後のいずれの時点でも起こり得ることから、移植レシピエントにとっての継続的な不安材料である。
【０１２５】
移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）は、同種骨髄移植（ＢＭＴ）における主たる合併症である。ＧＶＤＨは、組織適合性複合体系におけるレシピエントの相違を認識し、これに反応するドナーＴ細胞によって引き起こされ、著しい罹患率および死亡率をもたらす。ＪＡＫ３は、ＧＶＨＤの誘発において重要な役割を担っており、ＪＡＫ３阻害剤であるＪＡＮＥＸ−１での治療は、ＧＶＨＤの重篤度を弱めることが示された（Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004にてレビューされている）。
【０１２６】
好ましい実施形態では、炎症性疾患は、眼疾患である。
【０１２７】
ドライアイ症候群（ＤＥＳ、乾性角結膜炎としても知られる）は、眼科医によって治療される最も一般的な問題の１つである。ＤＥＳは、涙液機能不全性症候群と称される場合もある（Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394）。ＤＥＳの罹患者は、２０〜４５歳の間の年齢の人口の１０％に達しており、この割合は年齢と共に増加する。広く様々な人工涙液品が入手可能であるが、これらの製品は、症状の一過性の軽減をもたらすだけである。従って、ドライアイを治療するための剤、組成物、および治療方法が求められている。
【０１２８】
本明細書で用いられる場合、「ドライアイ障害」は、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最新の公式報告書にまとめられている疾患状態を包含することを意図しており、そこでは、ドライアイは、「不快感、視覚障害、および涙液膜の不安定性の症状をもたらし、眼表面損傷の可能性を有する涙液および眼表面の多因性疾患。それは涙液膜の浸透圧の上昇および眼表面の炎症を伴う」として定義された（Lemp, 2007. "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92）。ドライアイはまた、乾性角結膜炎と称される場合もある。ある実施形態では、ドライアイ障害の治療は、眼の不快感、視覚障害、涙液膜の不安定性、涙液の高浸透圧、および眼表面の炎症などのドライアイ障害の特定の症状の寛解を含む。
【０１２９】
ぶどう膜炎は、最も一般的な眼内炎症の形態であり、依然として失明の主たる原因である。ぶどう膜炎の現行の治療では、重篤な副作用を有し、完全な免疫抑制性である全身治療が用いられる。臨床的には、慢性進行性または再発性の形態の非感染性ぶどう膜炎は、局所および／または全身コルチコステロイドによって治療される。加えて、シクロスポリンおよびラパマイシンなどのマクロライドも用いられ、いくつかの場合では、シクロホスファミドおよびクロラムブシルなどの細胞傷害性剤、ならびにアザチオプリン、メトトレキサート、およびレフルノミドなどの代謝拮抗剤が用いられる（Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi:10.1016/j.cca.2010.04.017）。
【０１３０】
さらなる眼疾患、併用治療、および投与経路については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ−Ａ２０１０／０３９９３９に記載されている。
【０１３１】
さらなる好ましい実施形態では、ＪＡＫに関連する疾患または障害は、増殖性疾患、特に癌である。
【０１３２】
特にＪＡＫに関連する疾患および障害は、増殖性障害または疾患、特に癌である。
【０１３３】
従って、本発明の別の態様は、増殖性疾患、特に癌の治療または予防の方法に用いられる本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体である。
【０１３４】
癌は、異常細胞の制御されない増殖および広がりを特徴とする疾患の群を含む。すべての種類の癌は、一般的に、細胞の増殖、分裂、および生存の制御に何らかの異常を含み、その結果として細胞の悪性増殖をもたらすものである。細胞の前記悪性増殖に寄与する重要な因子は、増殖シグナルからの独立、反増殖シグナルへの非感受性、アポトーシスの回避、無制限の複製能力、持続的な血管新生、組織浸潤および転移、ならびにゲノム不安定性である（Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70）。
【０１３５】
通常、癌は、血液系癌（例えば、白血病およびリンパ腫）、ならびに肉腫および癌腫などの固形癌（例えば、脳、胸部、肺、結腸、胃、肝臓、膵臓、前立腺、卵巣の癌）に分類される。
【０１３６】
本発明のＪＡＫ阻害剤は、皮膚癌、ならびにリンパ腫および白血病などの血液系悪性腫瘍を含む特定の悪性腫瘍の治療にも有用であり得る。
【０１３７】
特に、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路が、例えばＪＡＫ３の活性化に起因して活性化される癌は、ＪＡＫ３阻害剤での治療に応答することが期待される。
【０１３８】
ＪＡＫ３変異を持つ癌の例は、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）（Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75）および乳癌（Jeong et al., 2008. Clin. Cancer Res. 14, 3716-3721）である。
【０１３９】
増殖性疾患または障害は、真性多血症（ＰＶ）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）で観察されるように、細胞増殖の増加を特徴とする疾患の群を含む。
【０１４０】
本発明のさらに別の態様は、ＪＡＫに関連する疾患および障害の治療または予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の使用である。
【０１４１】
本発明のさらに別の態様は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害または疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病の治療または予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の使用である。
【０１４２】
本発明のさらに別の態様は、増殖性疾患、特に癌の治療または予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の使用である。
【０１４３】
本発明のこれらの使用に関して、ＪＡＫに関連する疾患および障害は、上記で定められる通りである。
【０１４４】
本発明のさらに別の態様は、ＪＡＫに関連する疾患および障害からなる群より選択される１つ以上の状態の治療、制御、遅延、または予防を、それを必要とする哺乳類患者にて行うための方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４５】
本発明のさらに別の態様は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病からなる群より選択される１つ以上の状態の治療、制御、遅延、または予防を、それを必要とする哺乳類患者にて行うための方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４６】
本発明のさらに別の態様は、増殖性疾患、特に癌の治療、制御、遅延、または予防を、それを必要とする哺乳類患者にて行うための方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは同位体誘導体の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４７】
本発明のこれらの方法に関して、ＪＡＫに関連する疾患および障害は、上記で定められる通りである。
【０１４８】
本明細書で用いられる場合、「治療する」または「治療」の用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止、または停止が行われ得るすべてのプロセスを意味することを意図するものであるが、必ずしもすべての症状が完全に取り除かれることを示すものではない。
【０１４９】
本発明の医薬組成物に関して上記で考察した実施形態はすべて、上述した本発明の第一もしくは第二の医学的使用または方法にも適用される。
【０１５０】
本発明の化合物を作製するための一般的方法は、例えばＷＯ２００８／１２９３８０Ａから、本技術分野にて公知である。以下の実験セクションでは、当業者に公知の方法、特に反応性官能基の保護または官能基の活性化の方法を用いた類似の方法でも用いることができる作製方法が記載される。
【０１５１】
本明細書にて記載される新規な中間体が、本発明の別の実施形態を形成することは理解される。
【０１５２】
【化５】
2015500862.tif 000007
【実施例】
【０１５３】
分析方法
ＬＣＭＳ（方法ＡおよびＢ）は、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、３ミクロンを用いたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００で行った。カラム流速は、１．２ｍＬ／分とし、用いた溶媒は、水およびアセトニトリル（０．１％  ギ酸−低ｐＨ、０．１％  アンモニア−高ｐＨ）とし、注入量は３μＬとした。波長は、２５４および２１０ｎｍとした。ＬＣＭＳ  方法Ｃは、Ｗａｔｅｒｓ  ｕＰＬＣ−ＳＱＤで行った。２１０〜４００ｎｍの間で光ダイオードアレイ検出を行った。
【０１５４】
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、３×３０ｍｍ、３ミクロン。流速：１．２ｍＬ／分
【０１５５】
【表１】
2015500862.tif 000008
【０１５６】
方法Ｂ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５ミクロン。流速：１．０ｍＬ／分
【０１５７】
【表２】
2015500862.tif 000009
【０１５８】
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７ミクロン。流速：０．５ｍＬ／分
【０１５９】
【表３】
2015500862.tif 000010
【０１６０】
中間体１  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
１，３，５  トリクロロピリミジン（６００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルアミン（６２４ｕＬ）を添加した。この反応液を０℃まで冷却し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５４ｍｇ）を添加した。この反応液を、室温まで加温し、一晩撹拌した。反応液を１Ｍ  塩酸で希釈してｐＨ４とし、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。抽出物を、疎水性フリットを通してろ過し、減圧濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
保持時間  方法Ｃ  １．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４７／３４９
【０１６１】
中間体２  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４７／３４９
【０１６２】
中間体３  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．１４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３３／３３５
【０１６３】
中間体４  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．１８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４７／３４９
【０１６４】
中間体５  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．１８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４７／３４９
【０１６５】
中間体６  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１／３６３
【０１６６】
中間体７  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１／３６３
【０１６７】
中間体８  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１／３６３
【０１６８】
中間体９  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いた以外は、同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１／３６３
【０１６９】
中間体１０  （Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体１（５００ｍｇ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  塩化水素に溶解し、室温にて２時間静置し、この時点で濃厚な析出物が形成していた。この反応液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、溶媒をデカントした。残渣を酢酸エチルで研和し（２×５ｍＬ）、次に真空乾燥して、（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミンをＨＣｌ塩として得た。
保持時間  方法Ｃ  ０．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝２４７／２４９
【０１７０】
中間体１１  （Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体２を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  ０．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝２４７／２４９
【０１７１】
中間体１２  Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２，５−ジクロロピリミジン−４−アミン
中間体３を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  ０．６５分、Ｍ＋Ｈ＋＝２３３／２３５
【０１７２】
中間体１３  （Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体４を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  ０．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２４７／２４９
【０１７３】
中間体１４  （Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体５を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  ０．６８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２４７／２４９
【０１７４】
中間体１５  （Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体６を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  ０．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６１／２６３
【０１７５】
中間体１６  （Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体７を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  ０．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６１／２６３
【０１７６】
中間体１７  （Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体８を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１／３６３
【０１７７】
中間体１８  （Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン
中間体９を用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ｃ  １．２６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１／３６３
【０１７８】
中間体１９  ２，５−ジクロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタナミンを求核試薬として用い、中間体１の方法に従って作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．１８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２６１／３
【０１７９】
中間体２０  ２，５−ジクロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−４−アミン
シクロヘキシルメタナミンを求核試薬として用い、中間体１の方法に従って作製した。
保持時間  方法Ａ  ３．０５分、Ｍ＋Ｈ＋＝２５９／６１
【０１８０】
中間体２１  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
中間体１（７７３ｍｇ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルアミン（２．４５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、マイクロ波中、１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをイソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。
保持時間  方法Ｂ  ７．３０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０８
【０１８１】
中間体２２  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
中間体２および１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルアミンを用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０８
【０１８２】
中間体２３  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
中間体４および１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルアミンを用いた以外は同じ方法に従って作製した。
【０１８３】
中間体２４  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−アミノメチル）−１−ｂｏｃ−ピロリジン（３．３１ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、ＤＩＰＥＡを添加した。この反応液を６０℃にて２時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、次に真空濃縮して、表題の化合物をオレンジ色ガムとして得た。
保持時間  方法Ａ  ２．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３１
【０１８４】
中間体２５  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−（２−アミノメチル）−１−ｂｏｃ−ピロリジンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３１
【０１８５】
中間体２６  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよび（Ｒ）−（２−アミノメチル）−１−ｂｏｃ−ピロリジンを用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２７
【０１８６】
中間体２７  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよび（Ｓ）−（２−アミノメチル）−１−ｂｏｃ−ピロリジンを用いた以外は同じ方法に従って作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．６２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２７
【０１８７】
中間体２８  ５−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
２，４，５−トリクロロ−ピリミジンおよび５−（アミノメチル）−１−メチルピロリジン−２−オンを用いた以外は同じ方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  １．８０分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７５
【０１８８】
中間体２９  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
２，４−ジクロロピリミジンを用いた以外は中間体２４の方法に従って作製した。生成物を、シリカ上、酢酸エチルおよび４０／６０石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
保持時間  方法Ａ  ２．５０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３１３
【０１８９】
中間体３０  （Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−（（４−（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミド
中間体２９および２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミドを用い、中間体２１の方法に従って作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．０５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３９
【０１９０】
中間体３１  （Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン
中間体１３から作製した。中間体１３（１００ｍｇ）を、トリエチルアミン（１００ｕＬ）および塩化メタンスルホニル（１００ｕＬ）と共に、ジクロロメタン中にて一晩撹拌した。次に、この反応液をさらなるジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  クエン酸および水で洗浄した。相を分離し、有機相を減圧濃縮した。
保持時間  方法Ａ  ２．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２５
【０１９１】
中間体３２  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートを用い、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．５２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６３
【０１９２】
中間体３３  ５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（モルホリン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体３２から、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  １．７４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２４
【０１９３】
中間体３４  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを用い、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．７９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６５
【０１９４】
中間体３５  ５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体３４から、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  １．８７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６２
【０１９５】
中間体３６  （Ｒ）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体２９および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  １．９１分、Ｍ＋Ｈ＋＝２７４
【０１９６】
中間体３７  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを用い、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４５
【０１９７】
中間体３８  Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体３７から、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  １．７１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３０６
【０１９８】
中間体３９  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを用い、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．３３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２７
【０１９９】
中間体４０  （Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体３９および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  １．８７分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８８
【０２００】
中間体４１  （Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１に類似の方法で作製した。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．８１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３５
【０２０１】
中間体４２  （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４５
【０２０２】
中間体４３  Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
中間体４２および１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  １．８９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５６
【０２０３】
中間体４４  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．７７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２７
【０２０４】
中間体４５  （Ｓ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体４４および１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３８
【０２０５】
中間体４６  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．５４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２７
【０２０６】
中間体４７  （Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体４６および１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３８
【０２０７】
中間体４８  ５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体３４および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  １．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２６
【０２０８】
中間体４９  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２，４，５−トリクロロピリミジンから、中間体１に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  １．２０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１
【０２０９】
中間体５０  ５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体４９および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンから、中間体２１に類似の方法でラセミ体として作製した。
保持時間  方法Ａ  ０．９２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２２
【０２１０】
中間体５１  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、中間体５０に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ０．９２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２２
【０２１１】
中間体５２  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、中間体５０に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ａ  ０．９４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２２
【０２１２】
実施例１  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０２１３】
【化６】
2015500862.tif 000011
【０２１４】
中間体１０（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｕＬ）を添加した。この反応液を撹拌し、塩化アセチル（５７ｕＬ）を添加した。この反応液を２時間撹拌し、次に、１Ｍ  塩酸（２ｍＬ）を添加した。相を疎水性フリット上で分離し、有機層を減圧濃縮した。
残渣をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４８ｍｇ）を、１滴のジオキサン中４Ｍ  塩化水素と共に添加した。この反応液を、マイクロ波中、１４０℃にて４５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、１００％  ０．１％アンモニア水溶液から５０％  ０．１％アンモニア水溶液および５０％  ０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液までの１５分間にわたる勾配で溶出する逆相シリカで精製した
保持時間  方法Ｃ  ０．７３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５０／２
【０２１５】
実施例２  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを用い、中間体１０から作製した。
【０２１６】
【化７】
2015500862.tif 000012
保持時間  方法Ｃ  ０．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８０／２
【０２１７】
実施例３  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【０２１８】
【化８】
2015500862.tif 000013
【０２１９】
中間体１０（１２１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｕＬ）を添加した。この反応液を撹拌し、塩化アクロイル（４４ｕＬ）を添加した。この反応液を２時間撹拌し、次に、１Ｍ  塩酸（２ｍＬ）を添加した。相を疎水性フリット上で分離し、有機層を減圧濃縮した。
残渣をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４８ｍｇ）を、１滴のジオキサン中４Ｍ  塩化水素と共に添加した。この反応液を、マイクロ波中、１４０℃にて４５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、１００％  ０．１％アンモニア水溶液から５０％  ０．１％アンモニア水溶液および５０％  ０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液までの１５分間にわたる勾配で溶出する逆相シリカで精製した
保持時間  方法Ｃ  ０．７４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６２／４
【０２２０】
実施例４  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを用い、中間体１０から作製した。
【０２２１】
【化９】
2015500862.tif 000014
保持時間  方法Ｃ  ０．７１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９２／４
【０２２２】
実施例５  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２２３】
【化１０】
2015500862.tif 000015
【０２２４】
中間体１０（１１３ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｕＬ）を添加した。この反応液を撹拌し、塩化メタンスルホニル（３９ｕＬ）を添加した。この反応液を２時間撹拌し、次に、１Ｍ  塩酸（２ｍＬ）を添加した。相を疎水性フリット上で分離し、有機層を減圧濃縮した。
残渣をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４８ｍｇ）を、１滴のジオキサン中４Ｍ  塩化水素と共に添加した。この反応液を、マイクロ波中、１４０℃にて４５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、１００％  ０．１％アンモニア水溶液から５０％  ０．１％アンモニア水溶液および５０％  ０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液までの１５分間にわたる勾配で溶出する逆相シリカで精製した
保持時間  方法Ｃ  ０．７４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８６／８
【０２２５】
実施例６  （Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを用いて、中間体１０から作製した。
【０２２６】
【化１１】
2015500862.tif 000016
保持時間  方法Ｃ  ０．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１６／８
【０２２７】
実施例７  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２２８】
【化１２】
2015500862.tif 000017
【０２２９】
中間体１０（５１ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｕＬ）を添加した。この反応液を撹拌し、塩化２−クロロエタンスルホニル（２４ｕＬ）を添加した。この反応液を２時間撹拌し、次に、１Ｍ  塩酸（２ｍＬ）を添加した。相を疎水性フリット上で分離し、有機層を減圧濃縮した。
残渣をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２６ｍｇ）を、１滴のジオキサン中４Ｍ  塩化水素と共に添加した。この反応液を、マイクロ波中、１４０℃にて４５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、１００％  ０．１％アンモニア水溶液から５０％  ０．１％アンモニア水溶液および５０％  ０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液までの１５分間にわたる勾配で溶出する逆相シリカで精製した
保持時間  方法Ｃ  ０．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９８／４００
【０２３０】
実施例８  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
中間体１１から、実施例１に類似の方法で作製した。
【０２３１】
【化１３】
2015500862.tif 000018
保持時間  方法Ｂ  １．９６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５０／２
【０２３２】
実施例９  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
中間体１１から、実施例２に類似の方法で作製した。
【０２３３】
【化１４】
2015500862.tif 000019
保持時間  方法Ａ  １．３１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８０／２
【０２３４】
実施例１０  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１１から、実施例３に類似の方法で作製した。
【０２３５】
【化１５】
2015500862.tif 000020
保持時間  方法Ｂ  ２．０４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６２／４
【０２３６】
実施例１１  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１１から、実施例４に類似の方法で作製した。
【０２３７】
【化１６】
2015500862.tif 000021
保持時間  方法Ｂ  １．９１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９２／４
【０２３８】
実施例１２  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１１から、実施例５に類似の方法で作製した。
【０２３９】
【化１７】
2015500862.tif 000022
保持時間  方法Ｂ  ２．０７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８６／８
【０２４０】
実施例１３  （Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
中間体１１から、実施例６に類似の方法で作製した。
【０２４１】
【化１８】
2015500862.tif 000023
保持時間  方法Ａ  １．２７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１６／８
【０２４２】
実施例１４  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１１から、実施例７に類似の方法で作製した。
【０２４３】
【化１９】
2015500862.tif 000024
保持時間  方法Ｂ  ２．２１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９８／４００
【０２４４】
実施例１５  （Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
中間体１１から、実施例７に類似の方法で、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを用いて作製した。
【０２４５】
【化２０】
2015500862.tif 000025
保持時間  方法Ｂ  １．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２８／３０
【０２４６】
実施例１６  １−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
中間体１２から、実施例１に類似の方法で作製した。
【０２４７】
【化２１】
2015500862.tif 000026
保持時間  方法Ｃ  ０．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３６／８
【０２４８】
実施例１７  １−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
中間体１２から、実施例２に類似の方法で作製した。
【０２４９】
【化２２】
2015500862.tif 000027
保持時間  方法Ｃ  ０．６５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６６／８
【０２５０】
実施例１８  ５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１２から、実施例５に類似の方法で作製した。
【０２５１】
【化２３】
2015500862.tif 000028
保持時間  方法Ｃ  ０．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７２／４
【０２５２】
実施例１９  ２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
中間体１２から、実施例７に類似の方法で作製した。
【０２５３】
【化２４】
2015500862.tif 000029
保持時間  方法Ｃ  ０．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９８／４００
【０２５４】
実施例２０  （Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
中間体１３から、実施例１に類似の方法で作製した。
【０２５５】
【化２５】
2015500862.tif 000030
保持時間  方法Ｃ  ０．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５０／２
【０２５６】
実施例２１  （Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
中間体１３から、実施例２に類似の方法で作製した。
【０２５７】
【化２６】
2015500862.tif 000031
保持時間  方法Ｃ  ０．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８０／２
【０２５８】
実施例２２  （Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１３から、実施例３に類似の方法で作製した。
【０２５９】
【化２７】
2015500862.tif 000032
保持時間  方法Ｃ  ０．７１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６２／４
【０２６０】
実施例２３  （Ｒ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１３から、実施例４に類似の方法で作製した。
【０２６１】
【化２８】
2015500862.tif 000033
保持時間  方法Ｃ  ０．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９２／４
【０２６２】
実施例２４  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１３から、実施例５に類似の方法で作製した。
【０２６３】
【化２９】
2015500862.tif 000034
保持時間  方法Ｃ  ０．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８６／８
【０２６４】
実施例２５  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１３から、実施例７に類似の方法で作製した。
【０２６５】
【化３０】
2015500862.tif 000035
保持時間  方法Ｃ  ０．９３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９８／４００
【０２６６】
実施例２６  （Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
中間体１４から、実施例１に類似の方法で作製した。
【０２６７】
【化３１】
2015500862.tif 000036
保持時間  方法Ｃ  ０．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５０／２
【０２６８】
実施例２７  （Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
中間体１４から、実施例２に類似の方法で作製した。
【０２６９】
【化３２】
2015500862.tif 000037
保持時間  方法Ｃ  ０．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８０／２
【０２７０】
実施例２８  （Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１４から、実施例３に類似の方法で作製した。
【０２７１】
【化３３】
2015500862.tif 000038
保持時間  方法Ｃ  ０．７１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６２／４
【０２７２】
実施例２９  （Ｓ）−１−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１４から、実施例４に類似の方法で作製した。
【０２７３】
【化３４】
2015500862.tif 000039
保持時間  方法Ｃ  ０．６９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９２／４
【０２７４】
実施例３０  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１４から、実施例５に類似の方法で作製した。
【０２７５】
【化３５】
2015500862.tif 000040
保持時間  方法Ｃ  ０．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４８６／８
【０２７６】
実施例３１  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１４から、実施例７に類似の方法で作製した。
【０２７７】
【化３６】
2015500862.tif 000041
保持時間  方法Ｃ  ０．９３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９８／４０
【０２７８】
実施例３２  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
中間体１５から、実施例１に類似の方法で作製した。
【０２７９】
【化３７】
2015500862.tif 000042
保持時間  方法Ｃ  ０．７３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６４／６
【０２８０】
実施例３３  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
中間体１５から、実施例２に類似の方法で作製した。
【０２８１】
【化３８】
2015500862.tif 000043
保持時間  方法Ｃ  ０．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝９４／６
【０２８２】
実施例３４  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１５から、実施例３に類似の方法で作製した。
【０２８３】
【化３９】
2015500862.tif 000044
保持時間  方法Ｃ  ０．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７６／８
【０２８４】
実施例３５  （Ｓ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１５から、実施例４に類似の方法で作製した。
【０２８５】
【化４０】
2015500862.tif 000045
保持時間  方法Ｃ  ０．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０６／８
【０２８６】
実施例３６  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１５から、実施例５に類似の方法で作製した。
【０２８７】
【化４１】
2015500862.tif 000046
保持時間  方法Ｃ  ０．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４００／２
【０２８８】
実施例３７  （Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
中間体１５から、実施例６に類似の方法で作製した。
【０２８９】
【化４２】
2015500862.tif 000047
保持時間  方法Ｃ  ０．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３０／２
【０２９０】
実施例３８  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピぺリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１５から、実施例７に類似の方法で作製した。
【０２９１】
【化４３】
2015500862.tif 000048
保持時間  方法Ｃ  ０．９７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１２／４
【０２９２】
実施例３９  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
中間体１６から、実施例１に類似の方法で作製した。
【０２９３】
【化４４】
2015500862.tif 000049
保持時間  方法Ｃ  ０．７３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６４／６
【０２９４】
実施例４０  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
中間体１６から、実施例２に類似の方法で作製した。
【０２９５】
【化４５】
2015500862.tif 000050
保持時間  方法Ｃ  ０．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝９４／６
【０２９６】
実施例４１  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１６から、実施例３に類似の方法で作製した。
【０２９７】
【化４６】
2015500862.tif 000051
保持時間  方法Ｃ  ０．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７６／８
【０２９８】
実施例４２  （Ｒ）−１−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
中間体１６から、実施例４に類似の方法で作製した。
【０２９９】
【化４７】
2015500862.tif 000052
保持時間  方法Ｃ  ０．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０６／８
【０３００】
実施例４３  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピぺリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１６から、実施例５に類似の方法で作製した。
【０３０１】
【化４８】
2015500862.tif 000053
保持時間  方法Ｃ  ０．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４００／２
【０３０２】
実施例４４  （Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
中間体１６から、実施例６に類似の方法で作製した。
【０３０３】
【化４９】
2015500862.tif 000054
保持時間  方法Ｃ  ０．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３０／２
【０３０４】
実施例４５  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（ビニルスルホニル）ピぺリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体１６から、実施例７に類似の方法で作製した。
【０３０５】
【化５０】
2015500862.tif 000055
保持時間  方法Ｃ  ０．９７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１２／４
【０３０６】
実施例４６  ５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３０７】
【化５１】
2015500862.tif 000056
【０３０８】
中間体１９（３０ｍｇ）を、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）に溶解し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１２ｍｇ）および２滴の１，４ジオキサン中４Ｍ  塩化水素と共に、マイクロ波中、１４０℃にて３０分間加熱した。この反応液を冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、得られた析出物を、ろ過によって回収し、真空乾燥して、表題の化合物を得た。
保持時間  方法Ｃ  ０．９６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２３／５
【０３０９】
実施例４７  ５−クロロ−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
中間体２０から、実施例４６の方法に従って作製した。
【０３１０】
【化５２】
2015500862.tif 000057
保持時間  方法Ｃ  ０．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２１／３２３
【０３１１】
実施例４８  （Ｒ）−２−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノール
【０３１２】
【化５３】
2015500862.tif 000058
【０３１３】
中間体２１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に部分的に溶解し、ブロモエタノール（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて約１８時間撹拌した。炭酸カリウム（０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、残渣を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５２
【０３１４】
実施例４９  （Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０３１５】
【化５４】
2015500862.tif 000059
【０３１６】
中間体２１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに懸濁し、３−ブロモプロピオニトリル（０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１８時間撹拌した。炭酸カリウム（０．２２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオニトリル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて４８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、残渣を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．０４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１
【０３１７】
実施例５０  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３１８】
【化５５】
2015500862.tif 000060
中間体２１から、実施例４８に類似の方法で、１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４
【０３１９】
実施例５１  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（エチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３２０】
【化５６】
2015500862.tif 000061
【０３２１】
中間体２１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに部分的に溶解し、塩化エタンスルホニル（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．２１ｍｍｏｌ）および塩化エタンスルホニル（０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．６５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４００
【０３２２】
実施例５２  （Ｒ）−３−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０３２３】
【化５７】
2015500862.tif 000062
【０３２４】
中間体２１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、この混合物を、室温にて１２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、次に真空濃縮した。残渣を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．９３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７５
【０３２５】
実施例５３  （Ｒ）−１−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン
【０３２６】
【化５８】
2015500862.tif 000063
【０３２７】
中間体２１から、実施例５２に類似の方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９３
【０３２８】
実施例５４  （Ｒ）−１−（２−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【０３２９】
【化５９】
2015500862.tif 000064
【０３３０】
中間体２１から、実施例５２に類似の方法で、グリコール酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．４７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６６
【０３３１】
実施例５５  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３３２】
【化６０】
2015500862.tif 000065
【０３３３】
中間体２３から、実施例４８に類似の方法で、１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４
【０３３４】
実施例５６  （Ｒ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタノール
【０３３５】
【化６１】
2015500862.tif 000066
【０３３６】
中間体２３から、実施例４８に類似の方法で、ブロモエタノールを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４
【０３３７】
実施例５７  （Ｒ）−３−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０３３８】
【化６２】
2015500862.tif 000067
【０３３９】
中間体２３から、実施例４８に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．３５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１
【０３４０】
実施例５８  （Ｒ）−３−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０３４１】
【化６３】
2015500862.tif 000068
【０３４２】
中間体２３から、実施例５２に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．６５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６５
【０３４３】
実施例５９  （Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン
【０３４４】
【化６４】
2015500862.tif 000069
【０３４５】
中間体２３から、実施例５２に類似の方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．６６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９３
【０３４６】
実施例６０  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３４７】
【化６５】
2015500862.tif 000070
【０３４８】
２，４，５−トリクロロピリミジン（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−アミノメチル−１−エチルピロリジン（０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を、６０℃にて２時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、真空濃縮して、（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミンを黄色ガムとして得た。
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、マイクロ波中、１２０℃で加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、真空濃縮した。残渣を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．６８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３６
【０３４９】
実施例６１  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３５０】
【化６６】
2015500862.tif 000071
【０３５１】
実施例６０に類似の方法で、（Ｒ）−（−）−アミノメチル−１−エチルピロリジンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．７０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３６
【０３５２】
実施例６２  ５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３５３】
【化６７】
2015500862.tif 000072
【０３５４】
実施例６０に類似の方法で、ｒａｃ−４−アミノメチル−１−メチルピロリジンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３２２
【０３５５】
実施例６３  （Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド
【０３５６】
【化６８】
2015500862.tif 000073
【０３５７】
中間体１（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（０．９６ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波中、１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮し、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．１５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６５
【０３５８】
実施例６４  （Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
【０３５９】
【化６９】
2015500862.tif 000074
【０３６０】
実施例６３に類似の方法で、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ジメチルアセタミドを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．８７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７９
【０３６１】
実施例６５  （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド
【０３６２】
【化７０】
2015500862.tif 000075
【０３６３】
実施例６３に類似の方法で、中間体２を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６５
【０３６４】
実施例６６  （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
【０３６５】
【化７１】
2015500862.tif 000076
【０３６６】
実施例６３に類似の方法で、中間体２を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．９７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７９
【０３６７】
実施例６７  （Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド
【０３６８】
【化７２】
2015500862.tif 000077
【０３６９】
（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセタミド（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに部分的に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１５時間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．６０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４３
【０３７０】
実施例６８  （Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
【０３７１】
【化７３】
2015500862.tif 000078
【０３７２】
実施例６７に類似の方法で、（Ｒ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．８０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５７
【０３７３】
実施例６９  （Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
【０３７４】
【化７４】
2015500862.tif 000079
【０３７５】
実施例６７に類似の方法で、（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−４−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４５７
【０３７６】
実施例７０  （Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
【０３７７】
【化７５】
2015500862.tif 000080
【０３７８】
中間体２４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルアミン（０．３４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、マイクロ波中、１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を、ろ過し、フィルターケーキを、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９２
【０３７９】
実施例７１  （Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
【０３８０】
【化７６】
2015500862.tif 000081
【０３８１】
実施例７０に類似の方法で、中間体２５を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２８分、Ｍ＋Ｈ＋＝２９２
【０３８２】
実施例７２  （Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
【０３８３】
【化７７】
2015500862.tif 000082
【０３８４】
実施例７０に類似の方法で、中間体２６を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８８
【０３８５】
実施例７３  （Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
【０３８６】
【化７８】
2015500862.tif 000083
【０３８７】
実施例７０に類似の方法で、中間体２７を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝２８８
【０３８８】
実施例７４  （Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
【０３８９】
【化７９】
2015500862.tif 000084
【０３９０】
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに部分的に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて１５時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、真空濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジに通した。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次に、メタノール中ＨＣｌで溶出した。溶出した溶液を真空濃縮して、表題の化合物を黄色固体として得た。
保持時間  方法Ｂ  ６．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７０
【０３９１】
実施例７５  （Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩
【０３９２】
【化８０】
2015500862.tif 000085
【０３９３】
実施例７４に類似の方法で、（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７０
【０３９４】
実施例７６  （Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３９５】
【化８１】
2015500862.tif 000086
【０３９６】
実施例６７に類似の方法で、（Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．７７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６６
【０３９７】
実施例７７  （Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３９８】
【化８２】
2015500862.tif 000087
【０３９９】
実施例６７に類似の方法で、（Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６６
【０４００】
実施例７８  ５−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
【０４０１】
【化８３】
2015500862.tif 000088
【０４０２】
実施例４６に類似の方法で、中間体２８を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．２５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３６
【０４０３】
実施例７９  （Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【０４０４】
【化８４】
2015500862.tif 000089
【０４０５】
実施例６３に類似の方法で、中間体４および２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．３９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３３８
【０４０６】
実施例８０  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４０７】
【化８５】
2015500862.tif 000090
【０４０８】
実施例４８に類似の方法で、中間体２１および１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ９．８３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０４
【０４０９】
実施例８１  （Ｓ）−３−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０４１０】
【化８６】
2015500862.tif 000091
【０４１１】
実施例４８に類似の方法で、中間体２２および３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．１０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６１
【０４１２】
実施例８２  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４１３】
【化８７】
2015500862.tif 000092
【０４１４】
実施例４８に類似の方法で、中間体２２および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．３８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１４
【０４１５】
実施例８３  （Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（２−シアノエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド
【０４１６】
【化８８】
2015500862.tif 000093
【０４１７】
実施例４８に類似の方法で、中間体３０および３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．０８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１２
【０４１８】
実施例８４  （Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−（（４−（（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミド
【０４１９】
【化８９】
2015500862.tif 000094
【０４２０】
実施例４８に類似の方法で、中間体３０および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．６６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６５
【０４２１】
実施例８５  （Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【０４２２】
【化９０】
2015500862.tif 000095
【０４２３】
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールは、プロパン−２−オール（２ｍＬ）中の中間体３１（２３３ｍｇ）および２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１００ｍｇ）を、ジオキサン中４Ｍ  塩化水素（１００ｕＬ）と共に、マイクロ波中、１２０℃にて３０分間加熱することによって作製した。生成物を、分取用ｈｐｌｃで精製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．４５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１６
【０４２４】
実施例８６  （Ｒ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０４２５】
【化９１】
2015500862.tif 000096
【０４２６】
中間体２１から、実施例５２に類似の方法および３−シアノプロパン酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８９
【０４２７】
実施例８７  ５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）モルホリン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４２８】
【化９２】
2015500862.tif 000097
【０４２９】
中間体３３から、実施例４８に類似の方法で、１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．６７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３０
【０４３０】
実施例８８  （Ｒ）−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−エチルピロリジン−１−カルボキシアミド
【０４３１】
【化９３】
2015500862.tif 000098
【０４３２】
中間体２１から、以下の様にして作製した。中間体２１（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｕＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、撹拌した。エチルイソシアネート（１０ｕＬ）を添加し、この反応液を２時間撹拌した。この反応混合物を、１Ｍ  クエン酸および水で洗浄し、相を分離した。有機相を減圧濃縮して、実施例８８を得た。
保持時間  方法Ｂ  ７．２８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７９
【０４３３】
実施例８９  （Ｒ）−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−シクロプロピルピロリジン−１−カルボキシアミド
【０４３４】
【化９４】
2015500862.tif 000099
【０４３５】
実施例８８に類似の方法で、シクロプロピルイソシアネートを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９１
【０４３６】
実施例９０  ３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０４３７】
【化９５】
2015500862.tif 000100
【０４３８】
実施例４８に類似の方法で、中間体３５から作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．１７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７９
【０４３９】
実施例９１  ５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４４０】
【化９６】
2015500862.tif 000101
【０４４１】
中間体３５から、実施例４８に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３２
【０４４２】
実施例９２  （Ｓ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０４４３】
【化９７】
2015500862.tif 000102
【０４４４】
中間体２２から、実施例５２に類似の方法で作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．０９分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８９
【０４４５】
実施例９３  （Ｒ）−４−（２−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０４４６】
【化９８】
2015500862.tif 000103
【０４４７】
中間体３６から、実施例５２に類似の方法および３−シアノプロパン酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．２３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５５
【０４４８】
実施例９４  （Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（３−シアノプロパノイル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド
【０４４９】
【化９９】
2015500862.tif 000104
【０４５０】
中間体３０から、実施例５２に類似の方法および３−シアノプロパン酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．５９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４０
【０４５１】
実施例９５  （Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０４５２】
【化１００】
2015500862.tif 000105
【０４５３】
中間体３６から、実施例５２に類似の方法および２−シアノ酢酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  １．７２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４１
【０４５４】
実施例９６  （Ｒ）−２−（４−（（４−（（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセタミド
【０４５５】
【化１０１】
2015500862.tif 000106
【０４５６】
中間体３０から、実施例５２に類似の方法および２−シアノ酢酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．３２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２６
【０４５７】
実施例９７  （Ｒ）−４−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ブタンニトリル
【０４５８】
【化１０２】
2015500862.tif 000107
【０４５９】
実施例４８に類似の方法で、中間体２１および４−ブロモブタンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．４０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７５
【０４６０】
実施例９８  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（シクロプロピルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４６１】
【化１０３】
2015500862.tif 000108
【０４６２】
中間体２１から、実施例５１に類似の方法および塩化シクロプロパンスルホニルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．８８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１２
【０４６３】
実施例９９  （Ｒ）−２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（シアノメチル）アセタミド
【０４６４】
【化１０４】
2015500862.tif 000109
【０４６５】
実施例４８に類似の方法で、中間体２１および２−クロロ−Ｎ−（シアノメチル）アセタミドを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．３０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０４
【０４６６】
実施例１００  Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４６７】
【化１０５】
2015500862.tif 000110
【０４６８】
中間体３８から、実施例４８に類似の方法で、１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．７７分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１２
【０４６９】
実施例１０１  ３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０４７０】
【化１０６】
2015500862.tif 000111
【０４７１】
中間体３８から、実施例４８に類似の方法で、３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．００分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５９
【０４７２】
実施例１０２  ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル
【０４７３】
【化１０７】
2015500862.tif 000112
【０４７４】
中間体３８から、実施例４８に類似の方法で、２−ブロモアセトニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  １．９２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４５
【０４７５】
実施例１０３  ３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０４７６】
【化１０８】
2015500862.tif 000113
【０４７７】
中間体３８から、実施例５２に類似の方法および２−シアノ酢酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．５０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７３
【０４７８】
実施例１０４  ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０４７９】
【化１０９】
2015500862.tif 000114
【０４８０】
中間体３８から、実施例５２に類似の方法および３−シアノプロパン酸を用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  １．８４分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８７
【０４８１】
実施例１０５  （Ｓ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４８２】
【化１１０】
2015500862.tif 000115
【０４８３】
実施例４８に類似の方法で、実施例７３および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９４
【０４８４】
実施例１０６  （Ｓ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０４８５】
【化１１１】
2015500862.tif 000116
【０４８６】
実施例４８に類似の方法で、実施例７３および３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  ２．０５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４１
【０４８７】
実施例１０７  （Ｒ）−５−メチル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４８８】
【化１１２】
2015500862.tif 000117
【０４８９】
実施例４８に類似の方法で、実施例７２および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ａ  １．９３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９４
【０４９０】
実施例１０８  （Ｒ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０４９１】
【化１１３】
2015500862.tif 000118
【０４９２】
実施例４８に類似の方法で、実施例７２および３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４７分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４１
【０４９３】
実施例１０９  （Ｒ）−３−（２−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０４９４】
【化１１４】
2015500862.tif 000119
【０４９５】
実施例５２に類似の方法で、実施例７２から作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．５１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５５
【０４９６】
実施例１１０  ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０４９７】
【化１１５】
2015500862.tif 000120
【０４９８】
実施例５２に類似の方法で、実施例３５および３−シアノプロパン酸から作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．０６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０７
【０４９９】
実施例１１１  （Ｒ）−４−（３−（（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０５００】
【化１１６】
2015500862.tif 000121
【０５０１】
実施例５２に類似の方法で、中間体４０および３−シアノプロパン酸から作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．４１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３６９
【０５０２】
実施例１１２  （Ｒ）−３−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０５０３】
【化１１７】
2015500862.tif 000122
【０５０４】
実施例７０および３−ブロモプロパンニトリルから、実施例４８に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４５
【０５０５】
実施例１１３  （Ｒ）−３−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５０６】
【化１１８】
2015500862.tif 000123
【０５０７】
実施例７０および２−シアノ酢酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．６０分、Ｍ＋Ｈ＋＝３５９
【０５０８】
実施例１１４  （Ｒ）−４−（２−（（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０５０９】
【化１１９】
2015500862.tif 000124
【０５１０】
実施例７０および３−シアノプロパン酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．７５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３７３
【０５１１】
実施例１１５  ３−（（Ｒ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）テトラヒドロチオフェン  １，１−ジオキシド
【０５１２】
【化１２０】
2015500862.tif 000125
【０５１３】
実施例４８に類似の方法で、中間体２１および３−ブロモテトラヒドロチオフェン  １，１−ジオキシドを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２６
【０５１４】
実施例１１６  （Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５１５】
【化１２１】
2015500862.tif 000126
【０５１６】
実施例４８に類似の方法で、中間体４１および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．５８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４４
【０５１７】
実施例１１７  （Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０５１８】
【化１２２】
2015500862.tif 000127
【０５１９】
実施例４８に類似の方法で、中間体４１および３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．３２分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９１
【０５２０】
実施例１１８  （Ｒ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５２１】
【化１２３】
2015500862.tif 000128
【０５２２】
中間体４１および２−シアノ酢酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．１９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０５
【０５２３】
実施例１１９  （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５２４】
【化１２４】
2015500862.tif 000129
【０５２５】
実施例４８に類似の方法で、中間体２２および１−クロロ−３−（メチルスルホニル）プロパンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．５６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２８
【０５２６】
実施例１２０  Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
【０５２７】
【化１２５】
2015500862.tif 000130
【０５２８】
実施例４８に類似の方法で、中間体４３および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４４分、Ｍ＋Ｈ＋＝４６２
【０５２９】
実施例１２１  ３−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０５３０】
【化１２６】
2015500862.tif 000131
【０５３１】
実施例４８に類似の方法で、中間体４３および３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０９
【０５３２】
実施例１２２  ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０５３３】
【化１２７】
2015500862.tif 000132
【０５３４】
中間体４３および３−シアノプロパン酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４３７
【０５３５】
実施例１２３  （Ｓ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５３６】
【化１２８】
2015500862.tif 000133
【０５３７】
実施例４８に類似の方法で、中間体４５および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．６３分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４４
【０５３８】
実施例１２４  （Ｓ）−３−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５３９】
【化１２９】
2015500862.tif 000134
【０５４０】
中間体４５および２−シアノ酢酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０５
【０５４１】
実施例１２５  （Ｓ）−４−（２−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０５４２】
【化１３０】
2015500862.tif 000135
【０５４３】
中間体４５および３−シアノプロパン酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１９
【０５４４】
実施例１２６  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０５４５】
【化１３１】
2015500862.tif 000136
【０５４６】
実施例４８に類似の方法で、実施例２１およびＮ−（２−クロロエチル）メタンスルホンアミドを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４１分、Ｍ＋Ｈ＋＝４２９
【０５４７】
実施例１２７  （Ｒ）−Ｎ２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−Ｎ４−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５４８】
【化１３２】
2015500862.tif 000137
【０５４９】
実施例４８に類似の方法で、中間体４７および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．１２分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４４
【０５５０】
実施例１２８  （Ｒ）−３−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパンニトリル
【０５５１】
【化１３３】
2015500862.tif 000138
【０５５２】
実施例４８に類似の方法で、中間体４７および３−ブロモプロパンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．３１分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９１
【０５５３】
実施例１２９  （Ｒ）−３−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５５４】
【化１３４】
2015500862.tif 000139
【０５５５】
中間体４７および２−シアノ酢酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．８６分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０５
【０５５６】
実施例１３０  （Ｒ）−４−（３−（（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０５５７】
【化１３５】
2015500862.tif 000140
【０５５８】
中間体４７および３−シアノプロパン酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ６．９９分、Ｍ＋Ｈ＋＝４１９
【０５５９】
実施例１３１  （Ｒ）−２−（２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル
【０５６０】
【化１３６】
2015500862.tif 000141
【０５６１】
実施例４８に類似の方法で、実施例２１および２−ブロモアセトニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．８８分、Ｍ＋Ｈ＋＝３４７
【０５６２】
実施例１３２  ５−クロロ−Ｎ４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５６３】
【化１３７】
2015500862.tif 000142
【０５６４】
実施例４８に類似の方法で、中間体４８および１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．４５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４６
【０５６５】
実施例１３３  ４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ブタンニトリル
【０５６６】
【化１３８】
2015500862.tif 000143
【０５６７】
実施例４８に類似の方法で、中間体４８および４−ブロモブタンニトリルを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．９５分、Ｍ＋Ｈ＋＝３９３
【０５６８】
実施例１３４  ３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５６９】
【化１３９】
2015500862.tif 000144
【０５７０】
中間体５０および２−シアノ酢酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．１６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８９
【０５７１】
実施例１３５  （Ｓ）−３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５７２】
【化１４０】
2015500862.tif 000145
【０５７３】
中間体５２および２−シアノ酢酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．１３分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８９
【０５７４】
実施例１３６  （Ｓ）−４−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０５７５】
【化１４１】
2015500862.tif 000146
【０５７６】
中間体５２および３−シアノプロピオン酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．２８分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０３
【０５７７】
実施例１３７  （Ｒ）−３−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【０５７８】
【化１４２】
2015500862.tif 000147
【０５７９】
中間体５１および２−シアノ酢酸から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．１６分、Ｍ＋Ｈ＋＝３８９
【０５８０】
実施例１３８  （Ｒ）−４−（３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンニトリル
【０５８１】
【化１４３】
2015500862.tif 000148
【０５８２】
中間体５１および３−シアノプロピオン酸（3-cyanopeopionic acid）から、実施例５２に類似の方法を用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ７．３０分、Ｍ＋Ｈ＋＝４０３
【０５８３】
実施例１３９  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ４−（（１−（２−（イソプロピルスルホニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５８４】
【化１４４】
2015500862.tif 000149
【０５８５】
実施例４８に類似の方法で、実施例２１および２−（（２−クロロエチル）スルホニル）プロパンを用いて作製した。
保持時間  方法Ｂ  ８．０５分、Ｍ＋Ｈ＋＝４４２
【０５８６】
生物学的アッセイ
ＫｉｎｏｂｅａｄｓTMアッセイにおける、キナーゼの免疫検出によるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫファミリー）に対する本発明による化合物の効果の測定
アッセイの原理
これまでの実施例に記載した本発明の化合物を、ＺＡＰ−７０について記載されているように（ＷＯ−Ａ２００７／１３７８６７）、ＫｉｎｏｂｅａｄｓTMアッセイにて試験した。簡潔に述べると、試験化合物（種々の濃度にて）、および固定されたアミノピリドピリミジンリガンド２４を有するアフィニティマトリックスを、細胞ライセートのアリコートに添加し、ライセートサンプル中のタンパク質へ結合させた。インキュベーション時間の後、捕捉したタンパク質を有するビーズをライセートから分離した。次に、結合したタンパク質を溶出し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の存在を、ドットブロット法での特異的抗体およびＯｄｙｓｓｅｙ赤外検出システムを用いて検出、定量した。個々のキナーゼに対する用量応答曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。ＺＡＰ−７０のための（ＷＯ−Ａ２００７／１３７８６７）およびキナーゼ選択性プロファイリングのための（ＷＯ−Ａ２００６／１３４０５６）ＫｉｎｏｂｅａｄｓTMアッセイは、過去に報告されている。
【０５８７】
プロトコル
アフィニティマトリックスの洗浄
アフィニティマトリックスを、０．２％  ＮＰ４０（ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ−６３０、シグマ、＃Ｉ３０２１）を含有する１×ＤＰバッファーの１５ｍｌで２回洗浄し、次に、０．２％  ＮＰ４０を含有する１×ＤＰバッファー中に再懸濁した（３％  ビーズスラリー）。
５×ＤＰバッファー：２５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２５％  グリセロール、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４；この５×ＤＰバッファーを０．２２μｍフィルターでろ過し、−８０℃にてアリコートとして保存する。この５×ＤＰバッファーをＨ２Ｏで希釈して、１ｍＭ  ＤＴＴおよび２５ｍＭ  ＮａＦを含有する１×ＤＰバッファーとする。
【０５８８】
試験化合物の調製
試験化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯにより調製した。９６ウェルプレートに、ＤＭＳＯにて５ｍＭに希釈した試験化合物の溶液３０μＬを調製した。この溶液から出発して、１：３の段階希釈物（９段階）を調製した。コントロール実験（試験化合物なし）には、２％  ＤＭＳＯを含有するバッファーを用いた。
【０５８９】
細胞培養および細胞ライセートの調製
Ｍｏｌｔ４細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１５８２）およびラモス細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１５９６）を、１Ｌのスピナーフラスコ（インテグラバイオサイエンス（Integra Biosciences）、＃１８２１０１）中、１０％  ウシ胎仔血清（インビトロジェン（Invitrogen））を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（インビトロジェン、＃２１８７５−０３４）に０．１５×１０６から１．２×１０６細胞／ｍＬの密度で懸濁させて培養した。遠心分離により細胞を回収し、１×ＰＢＳバッファー（インビトロジェン、＃１４１９０−０９４）で１回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素で凍結させ、続いて−８０℃にて保存した。細胞を、Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓホモジナイザーにより、ライシスバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．８％  ＮＰ４０、５％  グリセロール、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）中にてホモジナイズした。２５ｍＬのバッファーあたり、コンプリートＥＤＴＡ−フリータブレット（complete EDTA−free tablet）（プロテアーゼ阻害剤カクテル、ロシェダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）、１８７３５８０）を１つ加えた。この物質を、機械化したＰＯＴＴＥＲ  Ｓを用いて１０回ダウンスし（dounced）、５０ｍＬのファルコンチューブに移し、氷上にて３０分間インキュベートし、４℃、２０，０００ｇにて１０分間の遠心沈殿を行った（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＬＡ６００にて１０，０００ｒｐｍ、予め冷却）。上澄みを、超遠心分離用（ＵＺ）−ポリカーボネートチューブ（ベックマン（Beckmann）、３５５６５４）に移し、４℃、１００，０００ｇにて１時間の遠心分離を行った（Ｔｉ５０．２にて３３，５００ｒｐｍ、予め冷却）。再度上澄みを、新しい５０ｍＬのファルコンチューブに移し、タンパク質濃度を、ブラッドフォードアッセイ（バイオラッド（BioRad））により測定し、アリコートあたり５０ｍｇのタンパク質を含有するサンプルを調製した。サンプルは、直ちに実験に用いるか、または液体窒素で凍結して、−８０℃にて凍結保存した。
【０５９０】
細胞ライセートの希釈
細胞ライセート（プレートあたりおよそ５０ｍｇのタンパク質）を、水浴中、室温にて解凍し、次に、氷上に保持した。この解凍した細胞ライセートに、プロテアーゼ阻害剤を含有する１×ＤＰ  ０．８％  ＮＰ４０バッファー（バッファー２５ｍＬに対して１個のタブレット；ＥＤＴＡ−フリープロテアーゼ阻害剤カクテル；ロシェダイアグノスティクス  １８７３５８０）を添加し、最終タンパク質濃度を１０ｍｇ／ｍＬの全タンパク質とした。希釈した細胞ライセートは、氷上に保持した。１体積分のＭｏｌｔ４ライセートを２体積分のラモスライセートと混合することにより（比  １：２）、混合Ｍｏｌｔ４／ラモスライセートを調製した。
【０５９１】
試験化合物およびアフィニティマトリックスとのライセートのインキュベーション
９６ウェルフィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＢＶフィルタープレート、ミリポア（Millipore）  ＃ＭＳＢＶＮ１２５０）に、ウェルあたり、１００μＬ  アフィニティマトリックス（３％  ビーズスラリー）、３μＬ  化合物溶液、および５０μＬ  希釈ライセートを添加した。プレートをシールし、７５０ｒｐｍでのプレートシェーカー上（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  ｔｉｒａｍａｘ  １０００）、低温室にて３時間インキュベートした。その後、プレートを２３０μＬの洗浄バッファー（１×ＤＰ  ０．４％  ＮＰ４０）により３回洗浄した。このフィルタープレートを、コレクションプレート（グライナーバイオ−ワン（Greiner bio-one）、ＰＰ−マイクロプレート  ９６ウェル  Ｖ字型、６５１２０）の上に配置し、次に、ビーズを２０μＬのサンプルバッファー（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、４％  ＳＤＳ、０．０００２５％  ブロモフェノールブルー、２０％  グリセロール、５０ｍＭ  ＤＴＴ）で溶出した。溶出液を−８０℃にて素早く凍結し、−２０℃にて保存した。
【０５９２】
溶出されたキナーゼの検出および定量
溶出液中のキナーゼの検出および定量は、ニトロセルロース膜上でのスポッティングにより、目的のキナーゼに対して指向された一次抗体および蛍光標識二次抗体（抗ウサギＩＲＤｙｅTM抗体８００（Ｌｉｃｏｒ、＃９２６−３２２１１）を用いて行った。ＬＩ−ＣＯＲバイオサイエンス（LI-COR Biosciences）（リンカーン、ネブラスカ州、米国）のＯｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステムを、製造元から提供される説明書に従って操作した（Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. ＬＩ−ＣＯＲバイオサイエンスにより２００４年５月に発行、www.licor.com）。
溶出液のスポッティング後、まず、ニトロセルロース膜（ＢｉｏＴｒａｃｅ  ＮＴ；ポール（PALL）、＃ＢＴＮＴ３０Ｒ）を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ、９２７−４００００）と共に室温にて１時間インキュベートすることによってブロッキングした。ブロッキングした膜を、次に、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ、＃９２７−４００００）で希釈した一次抗体と共に、表５に示す温度にて１６時間インキュベートした。その後、膜を、０．２％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳバッファーにより、室温にて１０分間、２回洗浄した。次に、膜を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ、＃９２７−４００００）で希釈した検出抗体（抗ウサギＩＲＤｙｅTM抗体８００、Ｌｉｃｏｒ、＃９２６−３２２１１）と共に、室温にて６０分間インキュベートした。その後、膜を、０．２％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有する１×ＰＢＳバッファーにより、室温にて１０分間ずつ、２回洗浄した。次に、膜を、ＰＢＳバッファーで１回リンスして、残留するＴｗｅｅｎ２０を除去した。膜を、ＰＢＳバッファー中、４℃にて保持し、続いて、Ｏｄｙｓｓｅｙ装置でスキャンした。蛍光シグナルを記録し、製造元の説明書に従って解析した。
【０５９３】
【表４】
2015500862.tif 000150
【０５９４】
結果
選択された本発明の化合物に対するＪＡＫ  ＫｉｎｏｂｅａｄｓTMアッセイでのデータを表５に示す。
【０５９５】
【表５】
2015500862.tif 000151
2015500862.tif 000152
2015500862.tif 000153
2015500862.tif 000154
2015500862.tif 000155
【国際調査報告】
2015500862.tif 000160
2015500862.tif 000161
2015500862.tif 000162