(57)【要約】   ７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの組成、その固体形態、同位体族、および代謝産物、ならびに病気、障害、または症状の治療のためのその使用方法が本明細書に提供される。
2015500236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態、ステアリン酸、およびラクトース一水和物を含む薬剤組成物。
【請求項２】
約０．１〜５重量％のステアリン酸を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
約０．４重量％のステアリン酸を含む請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
約４０〜６０重量％のラクトース一水和物を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
約４９．２重量％のラクトース一水和物を含む請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
微晶質セルロースをさらに含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
上記微晶質セルロースはＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２ （登録商標）である請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
約２０〜４０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２ （登録商標）を含む請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
約３１重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２ （登録商標）を含む請求項８に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
崩壊剤をさらに含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
上記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
上記崩壊剤はＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
約１〜５重量％からのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）を含む請求項１２の薬剤組成物。
【請求項１４】
約４０〜６０重量％の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、もしくは固体形態を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
約１５重量％の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、もしくは固体形態を含む請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを含む請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
ステアリン酸マグネシウムをさらに含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
約０．５〜３重量％からのステアリン酸マグネシウムを含む請求項１７に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
約１重量％からのステアリン酸マグネシウムを含む請求項１８に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
錠剤として製剤化されている請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
上記錠剤はフィルムコーティングされている請求項２０に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
上記フィルムコーティングは上記錠剤の重量の約４％である請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
癌、炎症状態、免疫学的状態、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経障害、加齢関連疾患、心血管疾患、またはキナーゼ経路の阻害によって治療または予防可能な状態を治療または予防する方法であって、請求項１に記載の有効量の薬剤組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
上記キナーゼ経路はＴＯＲキナーゼ経路である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者における完全奏効、部分奏効、または安定の固形癌効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を達成するための方法であって、請求項１に記載の有効量の薬剤組成物を、固形腫瘍を有する患者に投与する工程を有する方法。
【請求項２６】
ＮＨＬのための国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）、多発性骨髄腫のための国際統一効果基準（ＩＵＲＣ）、東部共同腫瘍学グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）、またはＧＢＭのための神経腫瘍学（ＲＡＮＯ）ワーキンググループのための効果評価を改善する方法であって、請求項１に記載の有効量の薬剤組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を有する方法。
【請求項２７】
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体形態Ａ。
【請求項２８】
２−θにおいておよそ８．３、１３．２、１８．２または２１．７度で表される１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する請求項２７に記載の固体形態Ａ。
【請求項２９】
約１９９℃のピーク温度で吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する請求項２８に記載の固体形態Ａ。
【請求項３０】
熱重量サーモグラムにおいて約２５℃〜約１００℃の間で約０．１％の重量損失を有する請求項２９に記載の固体形態Ａ。
【請求項３１】
無水である請求項３０に記載の固体形態Ａ。
【請求項３２】
実質的に純粋である請求項３１に記載の固体形態Ａ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０１１年１２月２日にファイルされた米国仮出願第６１／５６６，１０９号、２０１２年５月１５日にファイルされた米国仮出願第６１／６４７，２８８号、２０１２年５月３１日にファイルされた米国仮出願第６１／６５３，４３９号、ならびに２０１２年７月１１日に出願された米国仮出願第６１／６７０，４１９号の利益および優先権を主張し、それらのそれぞれの全体内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
１．分野
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの組成物、その固体形態、その同位体族、および病気、障害、または症状の治療のためのその使用方法が本明細書に提供される。
【０００３】
２．背景
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との間の関連は２０年以上前から知られている。したがってプロテインキナーゼは薬剤標的の非常に重要なグループとなっている。Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照。癌、慢性炎症性疾患、糖尿病、および脳卒中などの多種多様な疾患の治療に、さまざまなプロテインキナーゼ阻害剤が臨床的に使用されている。Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)を参照。
【０００４】
プロテインキナーゼ経路の複雑さならびにさまざまなプロテインキナーゼおよびキナーゼ経路間の関係および相互作用の複雑を解明することによって、複数種類のキナーゼまたは複数種類のキナーゼ経路に対して有利な活性を有するプロテインキナーゼ修飾因子、制御因子、または阻害剤として作用することができる薬剤開発の重要性に脚光が浴びせられる。それゆえ新たなキナーゼ修飾因子の必要性が残る。
【０００５】
ｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）と命名され、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴＩ、またはＲＡＰＴ１としても知られるタンパク質は、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。それは、マイトジェン、エネルギー、および栄養レベルのセンサーとして機能し；かつ細胞増殖の中心的な制御因子である。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路におけるもっとも重要な、細胞成長および細胞増殖を制御するタンパク質であることが示されている。Georgakis and Younes, Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｒａｐｔｏｒと複合化される哺乳類ラパマイシンタンパク質複合体１（ｍＴＯＲＣ１）、および、ｒｉｃｔｏｒと複合化されるラパマイシンタンパク質複合体２（ｍＴＯＲＣ２）に存在する。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似体（テムシロリムスまたはエベロリムス）に感受性がある一方、ｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンに大きく非感受性である（Kim et al., Cell 110(2):163-175 (2002); Sarbassov et al., Science 307:1098-1101 (2005)）。
【０００６】
様々なｍＴＯＲ阻害剤が癌治療のための臨床治験において評価されてきたかまたは評価されている。たとえば腎細胞癌のためのテムシロリムスの使用が２００７年に認可され、腎移植拒絶予防のためのシロリムスが１９９９年に認可された。エベロリムスは、血管内皮増殖因子受容体阻害剤に進行した腎細胞癌患者のために２００９年に認可され、治療を必要とするが外科的切除のための候補ではない患者における結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）のために２０１０年に認可され、切除不能、局所進行性または転移性疾患を有する患者における膵臓起源の進行神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）のために２０１１年に認可された。これらのｍＴＯＲＣｌ化合物の興味深くしかし限られた臨床的成功は、癌および移植拒絶におけるｍＴＯＲ阻害剤の有用性、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２双方の阻害活性を有する化合物の可能性の増加を実証する。
【０００７】
固体形態における変化は化合物のさまざまな物理的および化学的特性に影響する可能性があり、それが一転して、化合物の処理、処方、安定性、生物学的利用率に利点または欠点を与え得るので、薬剤化合物の固体形態の調製および選択は複雑である。薬剤固体の候補は結晶固体およびアモルファス固体を含む。アモルファス固体は長範囲の構造的秩序を欠くことを特徴とし、一方、結晶固体は構造的周期性を特徴とする。薬剤固体の所望の分類は特定の用途に依存する；アモルファス固体はたとえば増強された溶解特性に基づき時に選択され、一方、結晶固体は物理的または化学的安定性などの特性に望ましいかもしれない。Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 48:3-26 (2001); Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., 48:27-42 (2001)を参照。
【０００８】
結晶またはアモルファスのいずれにせよ、薬剤化合物の潜在的固体形態は単一化合物固体を含み得る。単一化合物固体は、他の化合物を欠いた状態で本質的に薬剤化合物を含む。単一化合物結晶材料間の多様性は、たとえば、単一の薬剤化合物に複数の三次元配列が存在する多形現象から潜在的に生じ得る。Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, SSCI, West Lafayette (1999)を参照。薬剤における多形の重要性は、柔らかいゼラチンカプセルとして処方されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるリトナビルの場合に強調された。製品が世に出てから約２年後、処方時における新しくより溶けにくい多形の予期しない沈殿によって、より一貫した処方が開発可能となるまで製品を市場から撤退させる必要が生じた。Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., 4:413-417 (2000)を参照。
【０００９】
特に、化合物の結晶形態を如何にうまく調整するはもちろんのこと、化合物の結晶形態が存在することさえも経験的に予測することは可能ではない（たとえばBraga and Grepioni, 2005, “Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism,” Chem. Commun.:3635-3645を参照（結晶工学に関しては、指示が非常に正確ではないおよび／または処理に影響を及ぼす他の外部因子が存在する場合、結果は予期できない）；Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,” MRS Bulletin 31:875-879（現時点では、たとえ最も単純な化合物であってもその観察可能な多形の数を計算的に予測することは一般的に可能ではない）； Price, 2004, “The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,”  Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (“Price”)；およびBernstein, 2004, “Crystal Structure Prediction and Polymorphism,” ACA Transactions 39:14-23（結晶構造、多形性がより低い形態を予測する能力を何らかの確信の度合いを以て主張できる前に、多くの事を学びかつ実行する必要がある））を参照。固体形態の調製は、安全で、効果的で、安定し、かつ市場性のある薬剤化合物の開発において非常に重要である。
【００１０】
この開示における如何なる参照の引用または同定も、その参照が本開示の従来技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【００１１】
３．まとめ
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの組成物、その薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態が本明細書に提供される。一実施形態において上記固体形態は結晶である。他の実施形態において、上記固体形態は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの単一成分結晶形態である。さらに他の実施形態において、上記固体形態は７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの結晶形態Ａである。
【００１２】
さらに他の実施形態において、上記固体形態は水和物である。さらに他の実施形態において、上記固体形態は７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの水和物形態Ｂである。
【００１３】
さらに他の実施形態において、上記固体形態は無水物である。さらに他の実施形態において、上記固体形態は７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの無水物形態Ｃである。
【００１４】
さらに他の実施形態において、上記固体形態は溶媒和化合物である。さらに他の実施形態において、上記固体形態は７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのメタノール溶媒和化合物形態Ｄである。
【００１５】
さらに他の実施形態において、上記固体形態は７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶である。
【００１６】
他の実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００１７】
如何なる特定の理論によっても制限されることを意図せず、本明細書に提供される固体形態は、当該固体形態をたとえば製造、処理、処方、および／または保管時に有用にする特定の有利な物理的および／または化学的特性を有し、一方、たとえば生物学的利用効率および／または生物学的活性などの特定の有利な生物学的特性を有する。
【００１８】
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、その薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、またはその固体形態、および薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤を含む薬剤組成物もまた本明細書に提供される。
【００１９】
一実施形態において、上記薬剤組成物は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの固体形態および薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。
【００２０】
一実施形態において、上記薬剤組成物は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａおよび薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。
【００２１】
一実施形態において、上記薬剤組成物は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｂおよび薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。
【００２２】
一実施形態において、上記薬剤組成物は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｃおよび薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。
【００２３】
一実施形態において、上記薬剤組成物は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｄおよび薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。
【００２４】
一実施形態において、上記薬剤組成物は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶および薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤を有する。
【００２５】
他の実施形態において、上記薬剤組成物は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの同位体族を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００２６】
さらに、１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている同位体族を含み、本明細書に存在するものを含む、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの同位体族自体が本明細書に提供される。
【００２７】
さらに、患者における病気、障害、または症状を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの組成物またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくはその固体形態を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態では、上記病気、障害、または症状は、癌、炎症状態、免疫学的状態、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経障害、加齢関連疾患、および／または心血管状態、および／またはキナーゼ経路を阻害することによって治療または予防可能な症状である。一実施形態において、キナーゼ経路はｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路である。
【００２８】
患者における病気、障害、または症状を治療または予防する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの代謝産物を用いて上記患者におけるキナーゼ経路を阻害する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態では、上記代謝産物はＯ−デスメチル代謝産物（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンという名称を有する）である。特定の実施形態では、上記病気、障害、または症状は、癌、炎症状態、免疫学的状態、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経障害、加齢関連疾患、および／または心血管状態、および／またはキナーゼ経路を阻害することによって治療または予防可能な症状である。一実施形態において、上記キナーゼ経路は、ｍＴＯＲ／ＰＢＫ／Ａｋｔ経路である。
【００２９】
患者における病気、障害、または症状を治療または予防する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの代謝産物を供与する有効量の化合物を上記患者に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態では、上記代謝産物はＯ−デスメチル代謝産物（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンという名称を有する）である。特定の実施形態では、上記病気、障害、または症状は、癌、炎症状態、免疫学的状態、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経障害、加齢関連疾患、および／または心血管状態、および／またはキナーゼ経路を阻害することによって治療または予防可能な条件である。一実施形態において、上記キナーゼ経路は、ｍＴＯＲ／ＰＢＫ／Ａｋｔ経路である。
【００３０】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ａを上記患者に投与する工程を含む。
【００３１】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｂを上記患者に投与する工程を含む。
【００３２】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｃを上記患者に投与する工程を含む。
【００３３】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｄを上記患者に投与する工程を含む。
【００３４】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量のピナコール共結晶を上記患者に投与する工程を含む。
【００３５】
他の実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の同位体族を上記患者に投与する工程を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００３６】
さらに、患者における増殖性疾患を治療または予防する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の組成物、薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、またはその固体形態を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【００３７】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ａを上記患者に投与する工程を含む。
【００３８】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｂを上記患者に投与する工程を含む。
【００３９】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｃを上記患者に投与する工程を含む。
【００４０】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｄを上記患者に投与する工程を含む。
【００４１】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量のピナコール共結晶を上記患者に投与する工程を含む。
【００４２】
他の実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の同位体族を上記患者に投与する工程を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００４３】
患者におけるｍＴＯＲ媒介疾患を治療または予防する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の組成物、薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、またはその固体形態を上記患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【００４４】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ａを上記患者に投与する工程を含む。
【００４５】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｂを上記患者に投与する工程を含む。
【００４６】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｃを上記患者に投与する工程を含む。
【００４７】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｄを上記患者に投与する工程を含む。
【００４８】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量のピナコール共結晶を上記患者に投与する工程を含む。
【００４９】
他の実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の同位体族を上記患者に投与する工程を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００５０】
細胞増殖を阻害する方法であって、上記細胞に７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの組成物、薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、またはその固体形態を接触させる工程を含む方法が提供される。
【００５１】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを上記細胞に接触させる工程を含む。
【００５２】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｂを上記細胞に接触させる工程を含む。
【００５３】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｃを上記細胞に接触させる工程を含む。
【００５４】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｄを上記細胞に接触させる工程を含む。
【００５５】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶を上記細胞に接触させる工程を含む。
【００５６】
他の実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの同位体族を上記細胞に接触させる工程を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００５７】
ＴＯＲキナーゼの活性を調整する方法であって、ＴＯＲキナーゼに７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの組成物、薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、またはその固体形態を接触させる工程を含む方法が本明細書に提供される。
【００５８】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＡをＴＯＲキナーゼに接触させる工程を含む。
【００５９】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＢをＴＯＲキナーゼに接触させる工程を含む。
【００６０】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＣをＴＯＲキナーゼに接触させる工程を含む。
【００６１】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＤをＴＯＲキナーゼに接触させる工程を含む。
【００６２】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶をＴＯＲキナーゼに接触させる工程を含む。
【００６３】
他の実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの同位体族をＴＯＲキナーゼに接触させる工程を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００６４】
固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を治療または予防する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の組成物、同位体族、代謝産物、または薬剤的に許容される塩、またはその固体形態を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【００６５】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ａを上記患者に投与する工程を含む。
【００６６】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｂを上記患者に投与する工程を含む。
【００６７】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｃを上記患者に投与する工程を含む。
【００６８】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｄを上記患者に投与する工程を含む。
【００６９】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量のピナコール共結晶を上記患者に投与する工程を含む。
【００７０】
他の実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の同位体族を上記患者に投与する工程を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００７１】
特定の実施形態において、完全奏効、部分奏効、または安定のための固形腫瘍効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を達成し、ＮＨＬのための国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）、多発性骨髄腫のための国際統一効果基準（ＩＵＲＣ）、東部共同腫瘍学グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）、またはＧＢＭのための効果評価のための神経腫瘍学（ＲＡＮＯ）ワーキンググループを改善する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の組成物、または薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【００７２】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ａを上記患者に投与する工程を含む。
【００７３】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｂを上記患者に投与する工程を含む。
【００７４】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｃを上記患者に投与する工程を含む。
【００７５】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の形態Ｄを上記患者に投与する工程を含む。
【００７６】
一実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量のピナコール共結晶を上記患者に投与する工程を含む。
【００７７】
他の実施形態において、上記方法は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの治療的に有効な量の同位体族を上記患者に投与する工程を含む。一実施形態において、上記同位体族には１３Ｃ、１４Ｃ、および／または２Ｈが豊富に含まれている。
【００７８】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを生成する方法であって、アモルファス７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＭＴＢＥ（メチルブチルエーテル）、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＩＰＡ（イソプロピル酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、アセトン、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、エタノール、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ニトロメタン、またはＩＰＡ：水（９５：５）に溶解させる工程と、その結果として得た溶液を室温で蒸発させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【００７９】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ＩＰＡ、および水の混合物に溶解させる工程と、加熱する工程と、それから室温まで冷却する工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【００８０】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴおよびＭｅＯＡｃ（メチル酢酸）の混合物に溶解させる工程と、加熱する工程と、室温まで冷却する工程と、真空化で蒸留する工程と、ｎ−ヘプタンに接触させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【００８１】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｂを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴ、ＩＰＡ、および水の混合物に溶解させる工程と、混合物を加熱して水を加える工程と、混合物を冷却する工程と、ろ過によって集める工程と、ＩＰＡおよび水によって洗浄する工程と、乾燥させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、この方法は、水中の少量の形態Ｂを、ＢＨＴ、ＩＰＡ、および水中の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの混合物に加える工程をさらに含む。
【００８２】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｃを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴおよびＭｅＯＨの混合物に溶解させる工程と、ＭｅＯＨを除去するために蒸留する工程と、ＩＰＡを用いてさらに蒸留する工程と、混合物を冷却する工程と、ろ過によって集める工程と、ＩＰＡを用いて洗浄する工程と、乾燥させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【００８３】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｄを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴおよびＭｅＯＨの混合物に溶解させる工程と、加熱する工程と、それからかき混ぜながら冷却する工程と、ろ過によって集める工程と、洗浄する工程と、乾燥させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【００８４】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶を生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを溶液中でピナコールに混合する工程と、固体が析出するまで加熱する工程と、上記溶液を蒸留する工程と、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶に植えつける工程とを含む方法が提供される。
【００８５】
特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって、（ｉ）所望の量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、または薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態の重量と、所望の量の賦形剤の重量とを測定する工程；（ｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と上記賦形剤と混合または調合する工程；（ｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と上記賦形剤との混合物をスクリーンに通過させる工程；（ｉｖ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤とを混合または調合する工程；（ｖ）所望の量の潤滑剤の重量を測定する工程；（ｖｉ）上記潤滑材をスクリーンに通過させる工程；（ｖｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤とを混合または調合する工程；（ｖｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤の混合物を濃縮する工程；（ｉｘ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤との濃縮された上記混合物をコートする工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【００８６】
特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって、（ｉ）所望の量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、または薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態の重量と、所望の量の賦形剤の重量とを測定する工程；（ｉｉ）上記賦形剤をスクリーンに通過させる工程；（ｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と上記賦形剤と混合または調合する工程；（ｉｖ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と上記賦形剤との混合物をスクリーンに通過させる工程；（ｖ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤とを混合または調合する工程；（ｖｉ）所望の量の潤滑剤の重量を測定する工程；（ｖｉｉ）上記潤滑材をスクリーンに通過させる工程；（ｖｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤とを混合または調合する工程；（ｉｘ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤との混合物を濃縮する工程；（ｘ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、または固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤との濃縮された上記混合物をコートする工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【００８７】
４．図面の簡単な説明
図１は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【００８８】
図２は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの極性光学顕微鏡写真を図示する。
【００８９】
図３は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの熱重量サーモグラム（上部）および示差走査熱量測定サーモグラム（底部）を図示する。
【００９０】
図４は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの動力学的ＤＶＳ曲線（上部）および等温式ＤＶＳ曲線（底部）を図示する。
【００９１】
図５は、２０ｍｇの錠剤の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの溶解特性を図示する（核対コート有り）。
【００９２】
図６は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【００９３】
図７は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶のＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【００９４】
図８は、単一の２０ｍｇの化合物Ａを経口投与された健康な大人の男性における血漿中濃度の時間特性を提供する。
【００９５】
図９は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【００９６】
図１０は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【００９７】
図１１は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＣのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【００９８】
図１２は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【００９９】
図１３は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【０１００】
図１４は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【０１０１】
５．詳細な説明
５．１  定義
本明細書に提供される開示物の理解を容易にするために、多くの用語の定義を以下に示す。
【０１０２】
通常、本明細書に使用される命名法ならびに本明細書に記述される有機化学、薬剤化学、および薬理学における検査法は、周知でありかつ当業界において共通に実施されるものである。他に定義しない限り、本明細書に使用される全ての技術的用語および化学的用語は、通常、本開示が属する分野における当業者によって共通して理解される意味と同じ意味を持つ。
【０１０３】
なお、図示された構造とその構造に付与された名称とに矛盾がある場合は、図示された構造がより重視される。加えて、構造の立体化学または構造の部分が、たとえば、太線または点線を用いて示されない場合、当該構造または当該構造の部分は、その全ての立体異性体を含むと解釈される。
【０１０４】
用語「化合物Ａ」は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを示し、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンという化学名および７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンという化学名もまた有し、その薬剤的に許容される塩、同位体族、固体形態、および代謝産物を含む以下の構造
【０１０５】
【化１】
2015500236.tif 000003
【０１０６】
を有する。
【０１０７】
化合物Ａは、米国公開特許公報第２０１０／０２１６７８１号および第２０１１／０１３７０２８号に記述された方法に基づき調製することができる。これらの各公報の開示内容は参照によって全体として本明細書に包含される。化合物Ａは、本明細書の教示に基づき当業者にとって明白な他の方法によっても合成することができる。
【０１０８】
用語「患者」は、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含む動物を指すが、これらには限定されない。用語「患者」および「病人」は、本明細書において、参照時に、たとえばヒト患者などの一実施形態においてはヒトである哺乳類患者に交換可能に用いられる。一実施形態において、患者は、本明細書に提供される病気、障害、または病状を有するか、または、有しやすくなっている。
【０１０９】
用語「治療する」、「治療している」、または「治療」は、本明細書に提供される病気、障害、または病状もしくは病気、障害、または病状に関連する１つ以上の症状を全体的または部分的に軽減すること、または、病気、障害、または病状もしくは病気、障害、または病状に関する１つ以上の状態のこれ以上の進行または悪化を遅延または停止させることを意味する。
【０１１０】
用語「予防する」、「予防している」、または「予防」は、本明細書に提供される病気、障害、または病状が発生する恐れのある患者における、病気、障害、または病状もしくは病気、障害、または病状に関する１つ以上の症状の発生、再発、または拡散の予防を意味する。
【０１１１】
用語「有効量」または「治療的に有効な量」は、一実施形態において、本明細書に提供される病気、障害、または病状に関する１つ以上の症状を全体的にまたは部分的に軽減することができるか、もしくは、病気、障害、または病状の１つ以上の症状のこれ以上の進行または悪化を遅延または停止させることができる量の化合物Ａを示し；他の実施形態において、癌、炎症状態、免疫学的状態、神経変性疾患、糖尿病、肥満症、神経障害、加齢関連疾患、および／または心血管状態、および／またはキナーゼ経路たとえばｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害によって治療または予防できる病気、障害、または病状などの病気、障害、または病状が発生する恐れがある患者における、病気、障害、または病状を予防するかまたはその予防法を提供することができる量を示す。一実施形態において、化合物の有効量は、たとえばインビトロまたはインビボなどにて細胞においてキナーゼを阻害することができる量である。一実施形態において、キナーゼはＴＯＲキナーゼである。特定の実施形態において、化合物の有効量は、細胞におけるキナーゼを、未処置の細胞におけるキナーゼ活性に比べて約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約９９％阻害する。一実施形態において、「有効量」は、固形腫瘍（たとえば、進行性固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫に関する症状を全体的または部分的に軽減することができるか、または、これらの症状のこれ以上の進行または悪化を遅延または停止させることができるか、または、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有するかまたは有する恐れがある患者において固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を治療または予防することができる化合物Ａの量を示す。当業者には明白なように、本明細書に開示された化合物の有効量は、治療の兆候に基づき変動する可能性があり、たとえば、化合物の有効量は、異なる障害たとえば本明細書に提供される障害に冒されたまたはその恐れがある患者を治療するための化合物の有効量に比例する炎症性状態に冒されたまたはその恐れがある患者を治療するために異なることが期待される。
【０１１２】
固形腫瘍（たとえば、進行性固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫の文脈では、阻害は、とりわけ、病気進行の阻害または遅延、腫瘍増殖の阻害、一次腫瘍および／または二次腫瘍の低減または退縮、腫瘍関連症状の緩和、生活の質の向上、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群に貢献するものなどの腫瘍分泌因子を含む）の阻害、内分泌ホルモンマーカー（たとえば、クロモグラニン、ガストリン、セロトニン、および／またはグルカゴン）の減少、一次腫瘍または二次腫瘍の発生または再発の遅延、一次腫瘍および／または二次腫瘍の発達遅延、一次腫瘍および／または二次腫瘍の発生減少、病気の二次影響の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の抑止および／または腫瘍の退縮、無憎悪期間（ＴＴＰ）の増加、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加によって評価され得る。本明細書に使用されるＯＳは、任意の病気による死亡までのランダム化からの時間を意味し、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ母集団において測定される。本明細書に使用されるＴＴＰは、ランダム化からの目的腫瘍進行までの時間を意味する；ＴＴＳは死亡を含まない。本明細書に使用されるように、ＰＦＳはランダム化からの目的腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＲＦＳ率は、カプラン−マイヤー推定法を用いて計算される。極端には、完全な阻害が、予防または化学予防として本明細書に参照される。この意味では、用語「予防」は、治験的に明白な固形腫瘍（たとえば、進行性固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫全ての開始を予防することもしくは治験的に明白な段階の固形腫瘍（たとえば、進行性固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫の開始を予防することを含む。この定義によって、悪性細胞への形質転換の予防もしくは前悪性細胞の悪性細胞への進行の抑止または逆転もまた含まれることが意図される。これは、固形腫瘍（たとえば、進行性固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫が発生する恐れがある者の予防的治療も含む。
【０１１３】
用語「癌」は、周辺組織に侵入して新たな身体部位に転移することができる細胞増殖を特徴とする任意のさまざまな悪性新生物を指す。良性腫瘍および悪性腫瘍の双方は、それらが発見された組織の種類に応じて分類される。たとえば、繊維種は繊維性結合組織の新生物であり、メラノーマは色素（メラニン）細胞の異常な増殖である。上皮組織たとえば皮膚、気管支、および胃由来の悪性細胞は、細胞腫と名付けられる。乳房、前立腺、結腸などの上皮腺性組織において発見される悪性腫瘍は、腺癌として知られている。結合組織たとえば筋肉、軟骨、リンパ組織、および骨の悪性増殖は、肉腫と呼ばれる。リンパ腫および白血病は白血細胞から生じる悪性腫瘍である。転移過程を通じて、腫瘍細胞の体内の他の組織への移動が、初期発生部位から離れた領域における新生物を生じさせる。骨組織は悪性腫瘍の転移のもっとも好まれる部位の１つであり、全ての癌の場合の約３０％で起こる。悪性腫瘍のうち肺癌、乳癌、前立腺癌、およびそれらの同類は、骨に転移しやすいことが特に知られている。
【０１１４】
本明細書に用いられる「進行性固形腫瘍」は、局所的に拡散したかまたは体内の他の部分に転移または拡散した固形腫瘍を意味する。
【０１１５】
特定の実施形態において、治療は固形腫瘍効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）によって評価され得る。(Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216およびEisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247を参照）。新たな病変の発生有りまたは無しの標的病変および非標的病変における腫瘍効果の全ての可能な組み合わせのための全体効果は次の通りである。
【０１１６】
【表１】
2015500236.tif 000004
【０１１７】
標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は全ての標的病変の消失であり、部分奏効（ＰＲ）はベースライン長径和を参照にして標的病変の最長直径の合計の少なくとも約３０％の減少であり、進行（ＰＤ）は治療開始から記録された最小合計最大直径を参照にして標的病変の合計最長直径の少なくとも約２０％の増加であるかまたは１つ以上の新たな病変の発生であり、安定（ＳＤ）は治療開始からの最小合計最長直径を参照にして部分奏効を保証する十分な縮みでもなく進行を保証する十分な増加でもない。
【０１１８】
非標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの消失であり；不完全奏効／安定（ＳＤ）は１つ以上の病変の持続および／または標準限界を上回る腫瘍マーカーレベルの維持であり、進行（ＰＤ）は１つ以上の新たな病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な進行である。
【０１１９】
特定の実施形態において、リンパ腫の治療は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のための国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）（Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586を参照）によって、下記に示す効果定義および終了点定義を用いて評価され得る。
【０１２０】
【表２】
2015500236.tif 000005
2015500236.tif 000006
【０１２１】
【表３】
2015500236.tif 000007
【０１２２】
一実施形態において、リンパ腫の終了点は、臨床的有用性の証拠である。臨床的有用性は、生活の質の改善または患者症状、輸血必要性、頻繁な感染、もしくはその他のパラメータの減少に影響し得る。リンパ腫関連症状が再発生または進行する時間もまた、この終了点に使用され得る。
【０１２３】
特定の実施形態において、多発性骨髄腫の治療は、以下の効果定義および終了点定義を用いて、多発性骨髄腫のための国際統一効果基準（ＩＵＲＣ）によって評価され得る（Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7を参照）。
【０１２４】
【表４】
2015500236.tif 000008
2015500236.tif 000009
【０１２５】
下記に記述された手順、協定、および定義は、高悪性神経膠腫に対する効果基準に関する効果評価のための神経腫瘍学（ＲＡＮＯ）ワーキンググループの勧告を実装するためのガイダンスを提供する（Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963 1972）。タイムポイント効果（ＴＰＲ）のための基準のためのＲＡＮＯ基準に対する一次改変は、グルココルチコイド用量の変化を規定する手術上の協定の追加、および、客観的放射線学的評価に集中するための患者の臨床上悪化要素の除去を含むことができる。ベースラインＭＲＩ検査は再開始化合物治療に先立ち手術後残存期間の終了時に行われる評価として規定される。ベースラインＭＲＩは、完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ）の評価用の参照として用いられる。一方、ベースラインまたは後続の評価において取得される最小のＳＰＤ（垂直直径の積の合計）は、最下点評価と命名され、進行を決定するための参照として用いられる。任意の手順書規定のＭＲＩに先立つ５日間、患者はグルココルチコイドをまったく与えられないか、または、安定用量のグルココルチコイドが与えられる。安定用量は、ＭＲＩスキャン前の連続５日間における同一の一日量として定義される。処方されたグルココルチコイド用量がベースラインスキャン前の５日間において変化した場合、上述した基準に合致するグルココルチコイドを用いた新たなベースラインスキャンが必要である。以下の規定が用いられる。
【０１２６】
測定可能な病変：測定可能な病変は、二次元的に測定可能なコントラスト増強病変である。測定は、最大増強腫瘍直径（最長直径ＬＤとしても知られる）によって行われる。最大垂直直径が、同じ画像において測定される。二次元測定の十字線は交差するはずであり、そしてこれらの直径の積が計算される。
【０１２７】
最小直径：切片が１ｍｍの間隔を置いた５ｍｍであるＴ１強調画像。測定可能病変の最小ＬＤが、５ｍｍ×５ｍｍに設定される。より長い直径が、標的病変として含めたり命名したりするのに必要であり得る。ベースライン後、測定に必要な最小サイズよりも小さくなるかまたはもはや二次元測定には見い出せなくなった標的病変が、５ｍｍを下回る各直径に対する５ｍｍのデフォルト値において記録される。消失病変は０ｍｍ×０ｍｍとして記録される。
【０１２８】
多中心性病変：多中心性（連続性に反する）と見做される病変は、２つ（またはそれ以上）の病変間に正常な介在性脳組織が存在する病変である。別々の病変が増強される多中心性病変では、包含基準を満たす各増強病変を別々に測定するアプローチが取られる。２つ（またはそれ以上）の病変の間に正常な脳組織が存在しない場合、これらは同じ病変であると見做される。
【０１２９】
測定不可能な病変：上述した測定可能な病変のための規定を満たさない全ての病変は、全ての非増強病変およびその他の実際に測定不可能な病変と同様に、測定不可能な病変であると見做される。測定不可能な病変は、特定の最小直径を下回る（すなわち５ｍｍ×５ｍｍを下回る）増強の病変、非増強病変（たとえば、Ｔ１増強ポストコントラスト、Ｔ２増強、またはフレアー（ＦＬＡＩＲ）画像に見られる）、出血性病変、支配的嚢胞性病変、または壊死性病変、および軟髄膜腫瘍を含む。出血性病変は、しばしば、増強腫瘍であると誤解され得る内因性Ｔ１強調超強度を有し、この理由のため、プレコントラストＴ１強調画像は、ベースラインまたは間欠的準急性出血を除くように検討される。
【０１３０】
ベースラインでは、病変は次のように分類される：標的病変：患者の病変を代表して５つまでの測定可能な病変が、それぞれ少なくとも１０ｍｍ×５ｍｍを測定する標的病変として選択され得る；非標的病変：測定不可能な全ての病変（質量効果およびＴ２／ＦＬＡＩＲ発見を含む）および標的病変として選択されない任意の測定可能な病変を含む他の全ての病変。ベースラインでは、標的病変は、測定可能な患者のための定義において記述したように測定され、そして全ての標的病変のＳＰＤが決定される。他の全ての病変の存在が文書化される。全ての治療後評価では、標的病変および非標的病変としての病変のベースライン分類が維持され、病変が、一貫した様式で一定期間に渡って文書化されかつ記述される（たとえば、ソース文書およびｅＣＲＦに同一の順序で記録される）。全ての測定可能な病変および測定不可能な病変は、変化の解釈時の困難性を減少させるために、研究の期間中に、ベースラインにおいて同じ技術を用いて評価されなければならない（たとえば患者は同じＭＲＩスキャナを用いて画像化されるかまたは少なくとも同じ磁気強度で画像化されるべきである）。個々の評価において、標的病変が測定されかつＳＰＤが計算される。非標的病変は定性的に評価され、そして新たな病変が、もしいくらかでも存在すれば、別々に文書化される。個々の評価において、タイムポイント効果が標的病変、非標的病変、および新たな病変に対して決定される。腫瘍進行は、一部の病変のみが評価される場合であっても確立され得る。しかし、進行が観察されない限り、客観的状態（安定、ＰＲ、またはＣＲ）は、全ての病変が評価されるときにのみ決定されることができる。
【０１３１】
ＣＲおよびＰＲの全体タイムポイント効果のための確認評価は、次にスケジュールされる評価時に行われるが、スキャンが２８日よりも短い間隔を有する場合に、確認は発生し得ない。確認要求を含む最適効果は一連のタイムポイントに由来する。
【０１３２】
用語「接触している」または「接触する」は、そのような接触の結果として生理的および／または化学的影響が起こるように、治療薬および細胞または組織を寄せ集めることを指すことを意味する。接触することは、インビトロ、エクスビボ、またはインビボにて起こり得る。一実施形態において、治療薬は、細胞に対する治療薬の影響を決定するために、細胞培養液（インビトロ）において細胞と接触される。他の実施形態において、治療薬の細胞または組織に対する接触は、接触されるべき細胞または組織を有する患者に治療薬を投与することを含む。
【０１３３】
用語「固体形態」は、主に液体状態または気体状態ではない物理的形態を指す。本明細書において使用されかつ特に断りのない限り、化合物Ａを参照するために本明細書において使用される用語「固体形態」は、主に液体状態または気体状態ではない化合物Ａを含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶形態、アモルファス形態、またはそれらの混合物であり得る。特定の実施形態において、固体形態は液晶であり得る。特定の実施形態において、用語「化合物Ａを含む固体形態」は、化合物Ａを含む結晶形態、化合物Ａを含むアモルファス形態、およびそれらの混合物を含む。
【０１３４】
本明細書において使用されかつ特に断りのない限り、化合物、物質、修飾、材料、成分、または生成物を記述するために用いられる用語「結晶」は、特に断りのない限り、化合物、物質、修飾、材料、成分、または生成物が、Ｘ線回折によって実質的に結晶であると決定されることを意味する。たとえばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)を参照。
【０１３５】
用語「結晶形態」または「結晶性形態」は、結晶である固体形態を指す。特定の実施形態において、結晶形態は塩を含む。特定の実施形態において、物質の結晶形態は、アモルファス形態および／または他の結晶形態を実質的に含み得ない。特定の実施形態において、物質の結晶形態は、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満、または約５０重量％未満の１つ以上のアモルファス形態および／または他の結晶形態を含み得る。特定の実施形態において、物質の結晶形態は、物理的および／または化学的に純粋であり得る。特定の実施形態において、物質の結晶形態は、物理的および／または化学的に約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、または約９０％純粋であり得る。
【０１３６】
用語「アモルファス」または「アモルファス形態」は、問題の物質、成分、または生成物が、Ｘ線回折で決定される際に実質的に結晶ではないことを意味する。特に、用語「アモルファス形態」は、無秩序な固体形態、すなわち長距離の結晶秩序を欠いている固体形態を記述する。特定の実施形態において、物質のアモルファス形態は、他のアモルファス形態および／または結晶形態を実質的に含み得ない。特定の実施形態において、物質のアモルファス形態は、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満、または約５０重量％未満の１つ以上の他のアモルファス形態および／または結晶形態を重量換算で含み得る。特定の実施形態において、物質のアモルファス形態は、物理的および／または化学的に純粋であり得る。特定の実施形態において、物質のアモルファス形態は、物理的および／または化学的に約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、または約９０％純粋であり得る。
【０１３７】
用語「共結晶」は、２つ以上の成分によって構成される結晶構造を意味する。
【０１３８】
用語「溶媒和化合物」は、結晶構造内に導入される化学量論的量または不定比性量の溶媒によって構成される結晶構造を意味する。
【０１３９】
用語「水和物」は、結晶構造内に導入される化学量論的量または不定比性量の水によって構成される結晶構造を意味する。
【０１４０】
結晶形態およびアモルファス形態を特徴付けるための技術は、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、振動分光法、たとえば赤外線（ＩＲ）およびラマン分光法、固体および溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子結晶学および定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析、およびカールフィッシャー分析を含むが、これらには限定されない。特徴的な単位格子パラメータは、単結晶回折および粉末回折を含むＸ線回折および中性子回折などの１つ以上の技術を用いて決定され得るが、これらには限定されない。粉末回折データの解析に有用な技術は、１つ以上の固体形態を含むサンプルにおける単一位相に関連する回折ピークをたとえば解析することに用いられ得るリートベルト法などのプロファイル法を含む。粉末回折データの解析に有用な他の方法は、結晶粉末を有するサンプルから当業者に単位格子パラメータを決定させることができる単位格子インデックス化を含む。
【０１４１】
用語「薬剤的に許容される塩」は、無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基を含む薬剤的に許容される非毒性酸または塩基から調製される塩を意味する。化合物Ａの好適な薬剤的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩またはリジン、Ν、Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩を含むが、これらには限定されない。好適な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸を含むが、これらには限定されない。具体的な非毒性酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸を含む。具体的な塩の例はそれゆえ塩酸塩およびメシル酸塩を含む。他の酸は業界において周知であり、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照。
【０１４２】
用語「同位体族」は、自然な同位体存在量の少なくとも１つの原子が、自然な存在量とは異なる同位体的に増加した形態に置き換わっている、代謝産物を含む任意の形態の化合物Ａを意味する。同位体族は、水素の重水素またはトリチウムへの置換に基づくことができる。同様に、自然な存在量の１２Ｃは１３Ｃまたは１４Ｃに置き換えることができ、自然な存在量の１４Ｎは１５Ｎに置き換えることができ、自然な存在量の１６Ｏは１７Ｏまたは１８Ｏに置き換えることができ、また任意の組み合わせなどにおいても同様である。他の同位体族は、フッ素、硫黄、リン、ホウ素、およびその他を同位体的に豊富にすることに基づくことができる。同位体族は、化合物内の任意の番号の原子を、同位体的に豊富な形態に置き換えることを含むことができる。同位体を豊富にすることは、任意の中間値および分数を含む１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、および１００％豊富にすることを含む任意の程度に行うことができる。
【０１４３】
用語「代謝産物」は、患者への投与によって生ずる化合物Ａの任意の形態を意味する。一実施形態において、化合物Ａの代謝産物は、次の構造
【０１４４】
【化２】
2015500236.tif 000010
【０１４５】
を有するＯ−デスメチル代謝産物（１−（（ＬＲ、４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２１，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンという名称を有する）である。
【０１４６】
用語「約」および「およそ」は、値が如何に測定または決定されるかに部分的に基づく、当業者によって決定されるような、特定の値に対する許容可能な誤差を意味する。特定の実施形態において、用語「約」および「およそ」は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、所望の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内を意味する。
【０１４７】
本明細書に使用されかつ特に断りのない限り、「実質的に純粋な」たとえば他の固体形態および／または他の化学化合物を実質的に含まない特定の結晶形態またはアモルファス形態を含むサンプルは、特定の実施形態において、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．７５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２５重量％未満、または約０．１重量％未満の１つまたは複数の他の固体形態および／または他の化学化合物を含む。
【０１４８】
本明細書に使用されかつ特に断りのない限り、他の固体形態および／または他の化学化合物を「実質的に含まない」サンプルまたは組成物は、当該組成物が、特定の実施形態において、約２５重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．７５重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２５重量％未満、または約０．１重量％未満の１つまたは複数の他の固体形態および／または他の化学化合物を含むことを意味する。
【０１４９】
本明細書に使用される場合、用語「薬剤的に許容される塩」は、無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基を含む薬剤的に許容される非毒性酸または非毒性塩基から調製される塩を指す。化合物Ａの好適な薬剤的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩またはリジン、Ν、Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩を含むが、これらには限定されない。好適な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸を含むが、これらには限定されない。具体的な非毒性酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸を含む。具体的な塩の例はこのように塩酸塩およびメシル酸塩を含む。他の酸は業界において周知であり、たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照。
【０１５０】
用語「立体異性体」または「立体異性体的に純粋」は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない当該化合物の１つの立体異性体を意味する。たとえば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。特定の実施形態において、立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％よりも多い当該化合物の１つの立体異性体および約２０重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体、約９０重量％よりも多い当該化合物の１つの立体異性体および約１０重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体、約９５重量％よりも多い当該化合物の１つの立体異性体および約５重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体、または約９７重量％よりも多い当該化合物の１つの立体異性体および約３重量％よりも少ない当該化合物の他の立体異性体を含む。
【０１５１】
５．２  化合物Ａの固体形態
一実施形態において、化合物Ａの固体形態またはその薬剤的に許容される塩が本明細書に提供される。特定の実施形態において、固体形態は結晶である。特定の実施形態において、固体形態は単一成分固体形態である。特定の実施形態において、固体形態は無水物である。
【０１５２】
いかなる特定の理論にも縛られることも意図せず、特定の固体形態は、薬剤的剤形および治療用剤形に適した物理的特性、たとえば、安定性、溶解度、および溶解速度によって特徴付けられる。さらに、いかなる特定の理論に縛られることも望まず、特定の固体形態は、固形剤の製造に適した特定の固体形態を作る特定の処理（たとえば収率、ろ過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤、および凍結乾燥）に影響を与える物理的特性（たとえば密度、圧縮性、硬さ、形態、切断、粘着性、溶解度、水取り込み、電気的特性、熱的挙動、固体状態反応性、物理的安定性、および化学的安定性）によって特徴付けられる。このような特性は、本明細書に記載されかつ当技術分野において知られているように、固体の分析技術（たとえばＸ線回折、顕微鏡法、分光法、および熱分析）を含む特定の分析化学技術を用いて決定することができる。
【０１５３】
本明細書に提供される固体形態（たとえば化合物Ａの形態Ａ）は、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、顕微鏡法（たとえば走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ））、熱分析（たとえば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、およびホットステージ顕微鏡法）、および分光法（たとえば赤外線、ラマンおよび固体核磁気共鳴）を含み、かつこれらに限定されない当業者に公知の多数の方法を用いて特徴付けられる。本明細書に提供される固体形態の粒径および粒度分布は、レーザー光散乱技術などの従来の方法によって決定することができる。
【０１５４】
本明細書に提供される固体形態の純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および質量分析（ＭＳ）などの標準的な分析方法によって決定することができる。
【０１５５】
Ｘ線粉末回折のピークの数値には機械ごとにまたはサンプルごとにわずかに変動する可能性があり、それゆえ引用された値が絶対値であると解釈されずに±０．２°２θなどの許容される変動があることが理解されるべきである（United States Pharmacopoeia, page 2228 (2003)を参照）。
【０１５６】
一実施形態において、化合物Ａの形態Ａが本明細書に提供される。一実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、表２に示す１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、およそ８．３、８．８、１２．０、１３．２、１３．９、１４．４、１４．８、１６．５、１７．７、１８．２、１９．３、１９．５、１９．６、２１．０、２１．２、２１．７、２２．５、２４．１、２４．７、２５．０、２５．３、２６．５、２６．７、２８．３、２９．３、２９．５、２９．８、３０．５、３２．１、３３．３、３４．２、または３４．６°の２θ角度での１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、およそ８．３、８．８、１３．２、１６．５、１７．７、１８．２、２１．７、または２６．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、およそ８．３、１３．２、１８．２、または２１．７°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、およそ８．０、９．０、１２．０、１３．０、１６．５、１７．５、１８．２、２１．５、２２．５、２５．０、または２６．５°の２θ角度での１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、およそ８．０、９．０、１２．０、１３．０、１６．５、１７．５、１８．２、２１．５、２２．５、２５．０、または２６．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、およそ８．０、１３．０、１８．２、または２１．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、およそ１３．０、１６．５、１８．２、または２１．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１５７】
他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、実質的に図３に示す熱重量サーモグラムを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、熱重量サーモグラムにおける約２５℃から約１００℃の間において、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０３％未満、たとえば約０．０２４％の重量減少を示す。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、熱重量サーモグラムにおける約２５℃から約１００℃の間において、約０．１％未満の重量減少を示す。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、熱重量サーモグラムにおける約２５℃から約１００℃の間において、約０．０２５％未満の重量減少を示す。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、熱重量サーモグラムにおける約２６０℃において、分解されるまでまったく重量減少を示さない。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは無水物である。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは不溶性である。
【０１５８】
さらに他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、実質的に図４に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、ＤＳＣサーモグラムにおける約２１０℃のピーク温度を有する吸熱を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、ＤＳＣサーモグラムにおける約１９７℃の開始温度を有する吸熱を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、ＤＳＣサーモグラムにおける約１９９℃のピーク温度および約１９７℃の開始温度を有する吸熱を有する。一実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、約１９７℃〜約１９９℃の溶解温度を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、約１９９℃の溶解温度を有する。一実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、ＤＳＣサーモグラムにおける約１９５℃の吸熱を有する。
【０１５９】
さらに他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは非吸湿性であり、たとえば約０％から約８０％の相対的湿度（ＲＨ）の増加に曝されたときに約０．１％ｗ／ｗ未満の質量増加を示す。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、約８０％から約９０％の相対的湿度の増加に曝されたときに約０．５％ｗ／ｗの質量増加を示す。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、約２５℃における約０％から約９５％の相対的湿度の増加に応答して、約２％ｗ／ｗ以下、約１％ｗ／ｗ以下、約０．６％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．２％ｗ／ｗ以下、または約０．１％ｗ／ｗ以下の重量増加を示す。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、約２５℃における約０％から約９５％の相対的湿度の増加に応答して、約０．３％ｗ／ｗの重量増加を示す。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、約２５℃における約０％から約５０％の相対的湿度の増加に応答して、約２％ｗ／ｗ以下、約１％ｗ／ｗ以下、約０．６％ｗ／ｗ以下、約０．４％ｗ／ｗ以下、約０．２％ｗ／ｗ以下、または約０．１％ｗ／ｗ以下の重量増加を示す。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、約２５℃における約０％から約５０％の相対的湿度の増加に応答して、約０．１％ｗ／ｗの重量増加を示す。
【０１６０】
一実施形態において、化合物Ａの形態Ｂが本明細書に提供される。一実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、実質的に図９に示すＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、およそ６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０、１４．０、１７．０、１８．０、２０．０、２０．５、２２．５、または２４．５°の２θ角度での１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、およそ６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０、１４．０、１７．０、１８．０、２０．０、２０．５、２２．５、または２４．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、およそ６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０、１４．０、１７．０、１８．０、２０．０、２０．５、２２．５、または２４．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１６１】
特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、熱重量サーモグラムにおいて、約１０％未満または約７％未満、たとえば約６．４％の重量減少、および約５０℃の開始温度を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは水和物である。
【０１６２】
さらに他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、実質的に図１０に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、約１１１．３℃のピーク温度を有する吸熱、およびＤＳＣサーモグラムにおける約１６４．９℃のピーク温度を有する吸熱を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、約２０２℃のピーク温度を有する吸熱を有する。
【０１６３】
一実施形態において、化合物Ａの形態Ｃが本明細書に提供される。一実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、実質的に図１１に示すＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、およそ６．５、９．０、１０．０、１４．５、１６．５、１９．０、２３．０、または２３．５°の２θ角度での１つ以上のＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、およそ６．５、９．０、１０．０、１４．５、１６．５、１９．０、２３．０、または２３．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、およそ６．５、９．０、１０．０、１４．５、１６．５、１９．０、２３．０、または２３．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、およそ６．５、９．０、１０．０、１４．５、１６．５、１９．０、２３．０、または２３．５°の２θ角度での１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１６４】
特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは無水物である。
【０１６５】
さらに他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、実質的に図１２に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、ＤＳＣサーモグラムにおける約１６０℃の吸熱および発熱ならびに約２００℃の吸熱を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、ＤＳＣサーモグラムにおける約１６２℃の吸熱および約２００℃の吸熱を有する。
【０１６６】
一実施形態において、化合物Ａの形態Ｄが本明細書に提供される。一実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、実質的に図１４に示すＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、およそ６．０、８．０、９．０、１０．０、１２．５、１４．５、１６．５、１８．０、１９．０、１９．５、２０．５、２２．５、２３．５、または２７．５°の２θ角度での１つ以上のＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、およそ６．０、７．５、８．０、９．０、１０．０、１２．５、１４．５、１６．５、１９．０、１９．５、２０．５、または２３．０°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、または１２の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、およそ６．０、７．５、８．０、９．０、１０．０、１２．５、１４．５、１６．５、１９．０、１９．５、２０．５、または２３．０°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、およそ６．０、７．５、８．０、９．０、１０．０、１２．５、１４．５、１６．５、１９．０、１９．５、２０．５、または２３．０°の２θ角度での１つ以上のＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１６７】
特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、熱重量サーモグラムにおける約１０％未満、約８％未満、たとえば約７．４％の重量減少および約８０℃の開始温度を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは溶媒和化合物である。
【０１６８】
さらに他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、実質的に図１３に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、約９８．３℃のピーク温度を有する吸熱、およびＤＳＣサーモグラムにおける約１５９．３℃のピーク温度を有する吸熱を有する。特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、約２００．６℃のピーク温度を有する吸熱を有する。
【０１６９】
なお他の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは実質的に純粋である。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ａは、他の固体形態、たとえばアモルファス形態を含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ａの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【０１７０】
なお他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは実質的に純粋である。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ｂは、他の固体形態、たとえばアモルファス形態を含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ｂの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【０１７１】
なお他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは実質的に純粋である。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ｃは、他の固体形態、たとえばアモルファス形態を含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ｃの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【０１７２】
なお他の実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは実質的に純粋である。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ｄは、他の固体形態、たとえばアモルファス形態を含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａの形態Ｄの純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【０１７３】
一実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶が本明細書に提供される。一実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、実質的に図７に示すＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、およそ５．０、６．０、１２．５、１４．０、１５．０、１５．５、１７．５、１８．５、または２２．５°の２θ角度での１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、およそ５．０、６．０、１２．５、１４．０、１５．０、１５．５、１７．５、１８．５、または２２．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。他の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、およそ５．０、６．０、１２．５、１４．０、１５．０、１５．５、１７．５、１８．５、または２２．５°の２θ角度での１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【０１７４】
さらに他の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、実質的に図６に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。特定の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、ＤＳＣサーモグラムにおける約１１９℃のピーク温度を有する吸熱を有する。特定の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、ＤＳＣサーモグラムにおける約１１５℃の開始温度を有する吸熱を有する。化合物Ａのピナコール共結晶は、ＤＳＣサーモグラムにおける約１１９℃のピーク温度および約１１５℃の開始温度を有する吸熱を有する。他の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は、約２０重量％のピナコールを有する。
【０１７５】
なお他の実施形態において、化合物Ａのピナコール共結晶は実質的に純粋である。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａのピナコール共結晶は、他の固体形態、たとえばアモルファス形態を含まない。特定の実施形態において、実質的に純粋な化合物Ａのピナコール共結晶の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。
【０１７６】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ）は、本明細書に記述される方法によって調製することができる。
【０１７７】
特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、トルエン、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＩＰＡｃ（イソプロピル酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、アセトン、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、エタノール、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ニトロメタン、またはＩＰＡ：水（たとえば９５：５）における化合物Ａの溶液またはスラリーの溶媒蒸発によって調製できる。
【０１７８】
特定の実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、トルエン、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＩＰＡｃ（イソプロピル酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、アセトン、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、エタノール、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ニトロメタン、またはＩＰＡ：水（たとえば９５：５）中の化合物Ａの溶液またはスラリーを、約５０℃への加熱および室温への冷却のサイクルならびにその後の溶媒蒸発を適用することによって調製できる。
【０１７９】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを生成する方法であって、アモルファス７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンをトルエン、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＩＰＡｃ（イソプロピル酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、アセトン、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、エタノール、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ニトロメタン、またはＩＰＡ：水（たとえば９５：５）に溶解させる工程と、結果として得た溶液を室温で蒸発させる工程とを有する方法が本明細書に提供される。
【０１８０】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ＩＰＡ、および水の混合物に溶解させる工程と、加熱する工程と、室温まで冷却する工程とを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、ろ過によって集める工程と、ＩＰＡおよび水で洗浄する工程と、乾燥させる工程とをさらに含む。
【０１８１】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴおよびＭｅＯＡｃ（メチル酢酸）に溶解させる工程と、加熱する工程と、室温まで冷却する工程と、真空化で蒸留する工程と、ｎ−ヘプタンに接触させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、上記方法は、ろ過によって集める工程と、ＭｅＯＡｃおよびｎ−ヘプタンで洗浄する工程と、乾燥させる工程とをさらに含む。特定の実施形態において、この方法は、ＭｅＯＡｃ中の少量の形態Ａを、ＢＨＴおよびＭｅＯＡｃ中の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの混合物に加える工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、熱いＨＢＴおよびＭｅＯＡｃ溶液をろ過する工程をさらに含む。
【０１８２】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｂを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴ、ＩＰＡ、および水の混合物に溶解させる工程と、混合物を加熱して水を加える工程と、混合物を冷却する工程と、ろ過によって集める工程と、ＩＰＡおよび水によって洗浄する工程と、乾燥させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、この方法は、水中の少量の形態Ｂを、ＢＨＴ、ＩＰＡ、および水中の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの混合物に加える工程をさらに含む。
【０１８３】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｃを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＢＨＴおよびＭｅＯＨの混合物に溶解させる工程と、ＭｅＯＨを除去するために蒸留する工程と、ＩＰＡを用いてさらに蒸留する工程と、混合物を冷却する工程と、ろ過によって集める工程と、ＩＰＡを用いて洗浄する工程と、乾燥させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【０１８４】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｄを生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、ＭｅＯＨの入ったＢＨＴの混合物に溶解させる工程と、加熱する工程と、それからかき混ぜながら冷却する工程と、ろ過によって集める工程と、洗浄する工程と、乾燥させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【０１８５】
特定の実施形態において、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶を生成する方法であって、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを溶液（たとえばＴＨＦおよびトルエン）中でピナコールに混合する工程と、固体が析出するまで加熱する工程と、上記溶液を蒸留する工程と、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶に植え付ける工程とを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、ろ過によって集める工程と、ＴＨＦ／トルエンで洗浄する工程と、乾燥させる工程とをさらに含む。
【０１８６】
５．３  化合物Ａの調製方法
特定の実施形態において、化合物Ａを調製する方法であって、
（１）エチル−２−（（５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−イルアミノ）酢酸を生成するために、エチル−２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸を、４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩および１−メチル−２−ピロリジンに接触させ、それからＤＩＰＥＡを加える工程と、
（２）７−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを生成するために、エチル２−（（５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）酢酸を酸（リン酸溶液など）に接触させる工程と、
（３）７−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジンキノリン−２（１Ｈ）−オンを、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールおよびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２に接触させる工程とを含む方法が本明細書に提供される。
【０１８７】
化合物Ａ
【０１８８】
【化３】
2015500236.tif 000011
【０１８９】
を調製する方法であって、組成ｂ
【０１９０】
【化４】
2015500236.tif 000012
【０１９１】
の化合物を、塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）およびパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２）の存在下で、溶媒（たとえばＴＨＦ）中の組成ｃ
【０１９２】
【化５】
2015500236.tif 000013
【０１９３】
の化合物に接触させる工程を含み、化合物Ａを提供するのに適した条件下で上記接触が起こる方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０１９４】
いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、組成ｂ
【０１９５】
【化６】
2015500236.tif 000014
【０１９６】
の化合物を調製する工程をさらに含み、
上記方法は、組成ｄ
【０１９７】
【化７】
2015500236.tif 000015
【０１９８】
の化合物を、酸（たとえばリン酸）に接触させる工程を含み、組成ｂの化合物を提供するのに適した条件下で上記接触が起こる。いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば８０℃）で起こる。
【０１９９】
いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、組成ｄ
【０２００】
【化８】
2015500236.tif 000016
【０２０１】
の化合物を調製する工程をさらに含み、上記方法は、組成ｅ
の化合物
【０２０２】
【化９】
2015500236.tif 000017
【０２０３】
を、塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）の存在下で、溶媒（たとえばＮＭＰ）中の４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩に接触させる工程を含み、組成ｂの化合物を提供するのに適した条件下で上記接触が起こる。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば１２５〜１３０℃）で起こる。
【０２０５】
化合物Ａの同位体族および代謝産物は、本明細書に提供される方法によって調製することができる。
【０２０６】
一実施形態において、組成
【０２０７】
【化１０】
2015500236.tif 000018
【０２０８】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０２０９】
【化１１】
2015500236.tif 000019
【０２１０】
を、溶媒（たとえばＴＨＦ、必要に応じて水）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０２１１】
【化１２】
2015500236.tif 000020
【０２１２】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０２１３】
【化１３】
2015500236.tif 000021
【０２１４】
を生成するのに適した条件下で起こる方法が本明細書に提供される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば７３℃）で起こる。
【０２１６】
一実施形態において、組成：
【０２１７】
【化１４】
2015500236.tif 000022
【０２１８】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０２１９】
【化１５】
2015500236.tif 000023
【０２２０】
を、溶媒（たとえばＴＨＦ、必要に応じて水）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０２２１】
【化１６】
2015500236.tif 000024
【０２２２】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０２２３】
【化１７】
2015500236.tif 000025
【０２２４】
を生成するのに適した条件下で起こる方法が本明細書に提供される。
【０２２５】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば７３℃）で起こる。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、ＥｔＯＡｃを加える工程と、未精製の１４Ｃ−化合物ＡをＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、メタノール、およびシリカゲルを用いて単離する工程とをさらに含む。いくつかの実施形態において、未精製の１４Ｃ−化合物ＡはＢＨＴおよびＡＣＮに溶解され、ＥｔＯＡｃを用いて単離される。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２２７】
【化１８】
2015500236.tif 000026
【０２２８】
を溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中の酸（たとえばＨＣｌ）に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０２２９】
【化１９】
2015500236.tif 000027
【０２３０】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２３２】
【化２０】
2015500236.tif 000028
【０２３３】
を、溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体）および塩基（たとえばＫＯＡｃ）の存在下で、
【０２３４】
【化２１】
2015500236.tif 000029
【０２３５】
接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０２３６】
【化２２】
2015500236.tif 000030
【０２３７】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２３９】
【化２３】
2015500236.tif 000031
【０２４０】
を溶媒（たとえばＤＣＭ）中の塩基（たとえばＴＥＡ）の存在下でＴＭＳＣｌに接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０２４１】
【化２４】
2015500236.tif 000032
【０２４２】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２４４】
【化２５】
2015500236.tif 000033
【０２４５】
を溶媒（たとえばＤＣＭ）中の塩基（たとえばブチルリチウム）の存在下で、
【０２４６】
【化２６】
2015500236.tif 000034
【０２４７】
に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０２４８】
【化２７】
2015500236.tif 000035
【０２４９】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２５０】
さらに、組成：
【０２５１】
【化２８】
2015500236.tif 000036
【０２５２】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０２５３】
【化２９】
2015500236.tif 000037
【０２５４】
を、溶媒（たとえばＡＣＮ）中の酸（水性ＨＣｌ）に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０２５５】
【化３０】
2015500236.tif 000038
【０２５６】
を生成するのに適した条件下で起こる方法が本明細書に提供される。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２５８】
【化３１】
2015500236.tif 000039
【０２５９】
を、溶媒（たとえばＴＨＦ、必要に応じて水の存在下）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０２６０】
【化３２】
2015500236.tif 000040
【０２６１】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０２６２】
【化３３】
2015500236.tif 000041
【０２６３】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２６４】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば６９〜７１℃）で起こる。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２６６】
【化３４】
2015500236.tif 000042
【０２６７】
を、溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０２６８】
【化３５】
2015500236.tif 000043
【０２６９】
に接触させる工程を含み、
【０２７０】
【化３６】
2015500236.tif 000044
【０２７１】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２７２】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば９０〜９５℃）で起こる。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２７４】
【化３７】
2015500236.tif 000045
【０２７５】
を溶媒（たとえばＤＣＭ）中の塩基（たとえばＴＥＡ、必要に応じてＤＭＡＰの存在下）の存在下でＴＭＳＣｌに接触させる工程をさらに含み、上記工程は、
【０２７６】
【化３８】
2015500236.tif 000046
【０２７７】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２７８】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は低い温度（たとえば０〜５℃）で起こる。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２８０】
【化３９】
2015500236.tif 000047
【０２８１】
を溶媒（たとえばＤＣＭ）中の塩基（たとえばｎ−ブチルリチウム）の存在下で、
【０２８２】
【化４０】
2015500236.tif 000048
【０２８３】
に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０２８４】
【化４１】
2015500236.tif 000049
【０２８５】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２８６】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は低い温度（たとえば−７８℃）で起こる。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２８８】
【化４２】
2015500236.tif 000050
【０２８９】
を溶媒（たとえばＴＨＦ）中の塩基（たとえばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０２９０】
【化４３】
2015500236.tif 000051
【０２９１】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０２９３】
【化４４】
2015500236.tif 000052
【０２９４】
を溶媒（たとえばＮＭＰ）中の塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）の存在下において、
【０２９５】
【化４５】
2015500236.tif 000053
【０２９６】
接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０２９７】
【化４６】
2015500236.tif 000054
【０２９８】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０２９９】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば１２４〜１２９℃）で起こる。
【０３００】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３０１】
【化４７】
2015500236.tif 000055
【０３０２】
を溶媒（たとえばアセトン）中の塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、必要に応じて硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で、
【０３０３】
【化４８】
2015500236.tif 000056
【０３０４】
に接触させる工程をさらに含み、上記工程は、
【０３０５】
【化４９】
2015500236.tif 000057
【０３０６】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３０７】
一実施形態において、組成：
【０３０８】
【化５０】
2015500236.tif 000058
【０３０９】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０３１０】
【化５１】
2015500236.tif 000059
【０３１１】
を、溶媒（たとえばＴＨＦ、必要に応じて水）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０３１２】
【化５２】
2015500236.tif 000060
【０３１３】
に接触させる工程を含み、上記工程は、
【０３１４】
【化５３】
2015500236.tif 000061
【０３１５】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３１６】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３１８】
【化５４】
2015500236.tif 000062
【０３１９】
を溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中の酸（たとえばＨＣｌ）に接触させる工程を含み、上記工程は、
【０３２０】
【化５５】
2015500236.tif 000063
【０３２１】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３２３】
【化５６】
2015500236.tif 000064
【０３２４】
を、溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０３２５】
【化５７】
2015500236.tif 000065
【０３２６】
に接触させる工程を含み、上記工程は、
【０３２７】
【化５８】
2015500236.tif 000066
【０３２８】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３３１】
【化５９】
2015500236.tif 000067
【０３３２】
を、溶媒（ＤＣＭ）中のおよび塩基（たとえばＴＥＡ、必要に応じてＤＭＡＰの存在下で）の存在下でＴＭＳＣｌに接触させる工程を含み、上記工程は、
【０３３３】
【化６０】
2015500236.tif 000068
【０３３４】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３３７】
【化６１】
2015500236.tif 000069
【０３３８】
を、溶媒（たとえばＤＣＭ）中の塩基（たとえばｎ−ブチルリチウム）の存在下で、
【０３３９】
【化６２】
2015500236.tif 000070
【０３４０】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０３４１】
【化６３】
2015500236.tif 000071
【０３４２】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、上記接触は低い温度（たとえば−７８〜−７２℃）で起こる。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３４５】
【化６４】
2015500236.tif 000072
【０３４６】
を酸（たとえば水性リン酸）に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０３４７】
【化６５】
2015500236.tif 000073
【０３４８】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば７５〜８０℃）で起こる。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、上記接触は、
【０３５１】
【化６６】
2015500236.tif 000074
【０３５２】
を、溶媒（たとえばＮＭＰ）中の塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）の存在下で、
【０３５３】
【化６７】
2015500236.tif 000075
【０３５４】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０３５５】
【化６８】
2015500236.tif 000076
【０３５６】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３５９】
【化６９】
2015500236.tif 000077
【０３６０】
を溶媒（たとえばアセトン）中の塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、必要に応じて硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で、
【０３６１】
【化７０】
2015500236.tif 000078
【０３６２】
に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０３６３】
【化７１】
2015500236.tif 000079
【０３６４】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０３６６】
一実施形態において、組成：
【０３６７】
【化７２】
2015500236.tif 000080
【０３６８】
を有する化合物は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−４−メチルフェノールの存在下で２−プロパノールおよび水の混合物から再結晶化される。
【０３６９】
一実施形態において、組成：
【０３７０】
【化７３】
2015500236.tif 000081
【０３７１】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０３７２】
【化７４】
2015500236.tif 000082
【０３７３】
を、溶媒（たとえばＴＨＦ、必要に応じて水も）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０３７４】
【化７５】
2015500236.tif 000083
【０３７５】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０３７６】
【化７６】
2015500236.tif 000084
【０３７７】
を生成するのに適した条件下で起こる方法が本明細書に提供される。
【０３７８】
いくつかのそのような実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３８０】
【化７７】
2015500236.tif 000085
【０３８１】
を溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中の酸（ＨＣｌ）に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０３８２】
【化７８】
2015500236.tif 000086
【０３８３】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０３８５】
【化７９】
2015500236.tif 000087
【０３８６】
を、溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０３８７】
【化８０】
2015500236.tif 000088
【０３８８】
接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０３８９】
【化８１】
2015500236.tif 000089
【０３９０】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、上記接触は、
【０３９３】
【化８２】
2015500236.tif 000090
【０３９４】
を、溶媒（たとえばｄ６−アセトン）中のおよび塩基（たとえばｎ−ブチルリチウム）の存在下でＴＭＳＣｌに接触させる工程を含み、上記接触は、
【０３９５】
【化８３】
2015500236.tif 000091
【０３９６】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、上記接触は、
【０３９８】
【化８４】
2015500236.tif 000092
【０３９９】
を酸（たとえば水性リン酸）に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０４００】
【化８５】
2015500236.tif 000093
【０４０１】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば７５〜８５℃）で起こる。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、上記接触は、
【０４０４】
【化８６】
2015500236.tif 000094
【０４０５】
を、溶媒（たとえばＮＭＰ）中の塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）の存在下で、
【０４０６】
【化８７】
2015500236.tif 000095
【０４０７】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０４０８】
【化８８】
2015500236.tif 000096
【０４０９】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０４１２】
【化８９】
2015500236.tif 000097
【０４１３】
を、溶媒（たとえばアセトン）中の塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、必要に応じて硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で、
【０４１４】
【化９０】
2015500236.tif 000098
【０４１５】
に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０４１６】
【化９１】
2015500236.tif 000099
【０４１７】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０４１９】
一実施形態において、組成：
【０４２０】
【化９２】
2015500236.tif 000100
【０４２１】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０４２２】
【化９３】
2015500236.tif 000101
【０４２３】
を、溶媒（たとえばＴＨＦ、必要に応じて水も）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０４２４】
【化９４】
2015500236.tif 000102
【０４２５】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０４２６】
【化９５】
2015500236.tif 000103
【０４２７】
を生成するのに適した条件下で起こる方法が本明細書に提供される。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０４３０】
【化９６】
2015500236.tif 000104
【０４３１】
を溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中の酸（ＨＣｌ）に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０４３２】
【化９７】
2015500236.tif 000105
【０４３３】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０４３５】
【化９８】
2015500236.tif 000106
【０４３６】
を、溶媒（たとえば１，４−ジオキサン）中のパラジウム触媒（たとえばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体）および塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、
【０４３７】
【化９９】
2015500236.tif 000107
【０４３８】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０４３９】
【化１００】
2015500236.tif 000108
【０４４０】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、上記接触は、
【０４４３】
【化１０１】
2015500236.tif 000109
【０４４４】
を、溶媒（たとえばｄ６−アセトン）中のおよび塩基（たとえばｎ−ブチルリチウム）の存在下でＴＭＳＣｌに接触させる工程を含み、上記接触は、
【０４４５】
【化１０２】
2015500236.tif 000110
【０４４６】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、上記接触は、
【０４４８】
【化１０３】
2015500236.tif 000111
【０４４９】
を酸（たとえば水性リン酸）に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０４５０】
【化１０４】
2015500236.tif 000112
【０４５１】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば７５〜８０℃）で起こる。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、上記接触は、
【０４５４】
【化１０５】
2015500236.tif 000113
【０４５５】
を、溶媒（たとえばＮＭＰ）中の塩基（たとえばＤＩＰＥＡ）の存在下で、
【０４５６】
【化１０６】
2015500236.tif 000114
【０４５７】
に接触させる工程を含み、上記接触は、
【０４５８】
【化１０７】
2015500236.tif 000115
【０４５９】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、
【０４６２】
【化１０８】
2015500236.tif 000116
【０４６３】
を溶媒（たとえばアセトン）中の塩基（たとえばＫ２ＣＯ３）の存在下で、必要に応じて硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で、
【０４６４】
【化１０９】
2015500236.tif 000117
【０４６５】
に接触させる工程をさらに含み、上記接触は、
【０４６６】
【化１１０】
2015500236.tif 000118
【０４６７】
を生成するのに適した条件下で起こる。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、上記接触は上昇した温度（たとえば還流）で起こる。
【０４６９】
一実施形態において、上記化合物は、組成：
【０４７０】
【化１１１】
2015500236.tif 000119
【０４７１】
を有する。
【０４７２】
一実施形態において、組成：
【０４７３】
【化１１２】
2015500236.tif 000120
【０４７４】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０４７５】
【化１１３】
2015500236.tif 000121
【０４７６】
を塩基およびＣＤ３Ｉに接触させて、
【０４７７】
【化１１４】
2015500236.tif 000122
【０４７８】
を生成する工程を有し、さらに、塩基およびＲＯＤ／Ｄ２Ｏに接触させ、上記接触は、
【０４７９】
【化１１５】
2015500236.tif 000123
【０４８０】
を生成するのに適した条件下で起こる方法が本明細書に提供される。
【０４８１】
一実施形態において、組成：
【０４８２】
【化１１６】
2015500236.tif 000124
【０４８３】
を有する化合物を調製する方法であって、
【０４８４】
【化１１７】
2015500236.tif 000125
【０４８５】
を、塩基およびＲＯＤ／Ｄ２Ｏに接触させる工程を有し、上記接触は、
【０４８６】
【化１１８】
2015500236.tif 000126
【０４８７】
を生成するのに適した条件下で起こる方法が本明細書に提供される。
【０４８８】
５．４  薬剤組成物
一実施形態において、化合物Ａおよび１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む化合物が本明細書に提供される。一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物の形態Ａおよび１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａの形態Ｂ（水和物）および１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａの形態Ｃ（無水物）および１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａの形態Ｄ（メタノール溶媒和化合物）および１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む。
【０４８９】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａの同位体族および１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａの代謝産物および１つ以上の薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む。本明細書に提供される薬剤組成物に関して、「化合物Ａ」に対するそれぞれの参照は、化合物Ａの薬剤的に許容される塩、固体形態、同位体族および代謝産物として意図される。
【０４９０】
一実施形態において、薬剤的に許容される賦形剤および担体は、結合剤、希釈剤、崩壊剤および潤滑剤から選択される。
【０４９１】
特定の実施形態では、結合剤は、セルロース（たとえば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０１およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０２等の微晶質セルロース）およびデンプン（たとえばアルファ化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標））を含むが、これらには限定されない。一実施形態において、結合剤はセルロースである。他の実施形態において、結合剤は微晶質セルロースである。さらに他の実施形態において、結合剤はＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０１である。さらに他の実施形態において、結合剤はＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０２である。さらに他の実施形態において、結合剤はデンプンである。さらに他の実施形態において、結合剤はアルファ化デンプンである。さらに他の実施形態において、結合剤はＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）である。
【０４９２】
特定の実施形態では、希釈剤は、ラクトース（たとえば、ラクトース一水和物（ＦＡＳＴ  ＦＬＯ（登録商標）３１６）およびラクトース無水物）およびセルロース（たとえば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０１およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０２等の微晶質セルロース）を含むが、これらには限定されない。一実施形態において、希釈剤はラクトースである。他の実施形態において、希釈剤はラクトース一水和物である。さらに他の実施形態において、希釈剤はＦＡＳＴ  ＦＬＯ（登録商標）３１６である。さらに他の実施形態において、希釈剤はラクトース無水物である。他の実施形態において、希釈剤はセルロースである。他の実施形態において、希釈剤は微晶質セルロースである。さらに他の実施形態において、希釈剤はＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０１である。さらに他の実施形態において、希釈剤はＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ  １０２である。
【０４９３】
特定の実施形態において、崩壊剤は、デンプン（たとえばコーンスターチ）およびカルボキシメチルセルロース（たとえばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）等のクロスカルメロースナトリウム）を含むが、これらには限定されない。一実施形態において、崩壊剤はデンプンである。他の実施形態において、崩壊剤はコーンスターチである。さらに他の実施形態において、崩壊剤はカルボキシメチルセルロースである。さらに他の実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。さらに他の実施形態において、崩壊剤はＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）である。
【０４９４】
特定の実施形態において、潤滑剤は、デンプン（たとえばコーンスターチ）、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含むが、これらには限定されない。一実施形態において、潤滑剤はデンプンである。他の実施形態において、潤滑剤はコーンスターチである。さらに他の実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。さらに他の実施形態において、潤滑剤はステアリン酸である。
【０４９５】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａならびにカルボキシメチルセルロース、セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、デンプンおよびステアリン酸からそれぞれ独立して選択される薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤または担体を含む。
【０４９６】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａならびにクロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンおよびステアリン酸からそれぞれ独立して選択される、薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤または担体を含む。
【０４９７】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物ＡならびにＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１（登録商標）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、ラクトース無水物、ＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、ＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）およびステアリン酸からそれぞれ独立して選択される薬剤的に許容される１つ以上の賦形剤または担体を含む。
【０４９８】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、希釈剤／結合剤、崩壊剤および潤滑剤を含む。
【０４９９】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ステアリン酸およびラクトース一水和物を含む。
【０５００】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ステアリン酸、ラクトース一水和物および微晶質セルロースを含む。
【０５０１】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５０２】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５０３】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５０４】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１０〜２０重量％の化合物Ａ、約７０〜９０重量％の希釈剤／結合剤、約１〜５重量％の崩壊剤および約０．１〜２重量％の潤滑剤を含む。
【０５０５】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約８０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％の崩壊剤および約１．４重量％の潤滑剤を含む。
【０５０６】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１０〜２０重量％の化合物の形態Ａ、約３０〜６０重量％のラクトース、約２０〜４０重量％の微晶質セルロース、約１〜５重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．１〜２重量％のステアリン酸および約０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５０７】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物の形態Ａ、約４９重量％のラクトース、約３１重量％の微晶質セルロース、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５０８】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１０〜２０重量％の化合物の形態Ａ、約３０〜６０重量％のラクトース一水和物、約２０〜４０重量％の微晶質セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．１〜２重量％のステアリン酸および約０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５０９】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物の形態Ａ、約４９重量％のラクトース一水和物、約３１重量％の微晶質セルロース、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１０】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１０〜２０重量％の化合物の形態Ａ、約３０〜６０重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約２０〜４０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約１〜５重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．１〜２重量％のステアリン酸および約０．５〜３重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１１】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物の形態Ａ、約４９重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３１重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１２】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物の形態Ａ、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１３】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物の形態Ａ、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１４】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、ＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１５】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５５重量％〜約８０重量％の希釈剤／結合剤、約２０重量％〜約３０重量％の崩壊剤および約１重量％の潤滑剤を含む。
【０５１６】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５５重量％のラクトース、約２５重量％のデンプン、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１７】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５５重量％のラクトース一水和物、約２５重量％のアルファ化デンプン、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１８】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５５重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約２５重量％のＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）および約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５１９】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２０】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２１】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．４重量％のステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２２】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約８０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％の崩壊剤および約１重量％の潤滑剤を含む。
【０５２３】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５０重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２４】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５０重量％のラクトース一水和物、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２５】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、ＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２６】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース、微晶質セルロース、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２７】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２８】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、コーンスターチ、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５２９】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約８５重量％〜約９０重量％の希釈剤／結合剤、約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤および約１重量％〜約６重量％の潤滑剤を含む。
【０５３０】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約４５重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３１】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約８８重量％のラクトース、約２５重量％の微晶質セルロース、約４重量％のコーンスターチ、約４重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．４重量％のステアリン酸および約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３２】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約４５重量％のラクトース一水和物、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３３】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約８８重量％のラクトース一水和物、約２５重量％の微晶質セルロース、約４重量％のコーンスターチ、約４重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３４】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約４５重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．４重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３５】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約８８重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約２５重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約４重量％のコーンスターチ、約４重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．４重量％のステアリン酸および約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３６】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース、微晶質セルロース、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３７】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約５重量％の化合物Ａ、約９０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％〜約６重量％の崩壊剤および約１．５重量％〜約５重量％の潤滑剤を含む。
【０５３８】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約５重量％の化合物Ａ、約６０重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５３９】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約５重量％の化合物Ａ、約６０重量％のラクトース一水和物、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４０】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約５重量％の化合物Ａ、約６０重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４１】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４２】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４３】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａ、ＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４４】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約８０重量％〜約８５重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％の崩壊剤および約１．５重量％の潤滑剤を含む。
【０５４５】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約５２．５重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４６】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約５２．５重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４７】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約５２．５重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５４８】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約８０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％の崩壊剤および約４重量％の潤滑剤を含む。
【０５４９】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約６３重量％のラクトース、約１８重量％の微晶質セルロース、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約３重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５０】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約６３重量％のラクトース一水和物、約１８重量％の微晶質セルロース、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約３重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５１】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１２重量％の化合物Ａ、約６３重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約１８重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約３重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５２】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約８０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％の崩壊剤および約１．５重量％の潤滑剤を含む。
【０５５３】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５０重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のカルボキシメチルセルロース、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５４】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５０重量％のラクトース一水和物、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５５】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１５重量％の化合物Ａ、約５０重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約０．５重量％のステアリン酸および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５６】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約８０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％の崩壊剤および約１重量％の潤滑剤を含む。
【０５５７】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５０重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のカルボキシメチルセルロースおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５８】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５０重量％のラクトース一水和物、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５５９】
なお他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５０重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６０】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５５重量％〜約８０重量％の希釈剤／結合剤、約２０重量％〜約３０重量％の崩壊剤および約１重量％の潤滑剤を含む。
【０５６１】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５５重量％のラクトース、約２５重量％のデンプン、約３重量％のカルボキシメチルセルロースおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６２】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５５重量％のラクトース一水和物、約２５重量％のアルファ化デンプン、約３重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６３】
なお他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５５重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約２５重量％のＳＴＡＲＣＨ  １５００（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６４】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約８０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％の崩壊剤および約１重量％の潤滑剤を含む。
【０５６５】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５０重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のカルボキシメチルセルロースおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６６】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５０重量％のラクトース一水和物、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６７】
なお他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約５０重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５６８】
一実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約８５重量％〜約９０重量％の希釈剤／結合剤、約３重量％〜約９重量％の崩壊剤および約１重量％の〜約６重量％潤滑剤を含む。
【０５６９】
他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約４５重量％のラクトース、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のカルボキシメチルセルロースおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５７０】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約８８重量％のラクトース、約２５重量％の微晶質セルロース、約４重量％のコーンスターチ、約４重量％のカルボキシメチルセルロースおよび約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５７１】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約４５重量％のラクトース一水和物、約３０重量％の微晶質セルロース、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５７２】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約８８重量％のラクトース一水和物、約２５重量％の微晶質セルロース、約４重量％のコーンスターチ、約４重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５７３】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約４５重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約３０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約３重量％のコーンスターチ、約３重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５７４】
さらに他の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、約１７重量％の化合物の形態Ａ、約８８重量％のＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ３１６（登録商標）、約２５重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）、約４重量％のコーンスターチ、約４重量％のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）および約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０５７５】
特定の実施形態において、化合物Ａおよびステアリン酸を含む薬剤組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態において、ステアリン酸の存在量は、約０．１〜５重量％、約０．１〜１重量％または約０．４重量％である。理論によって制限されることなく、ステアリン酸の添加は、崩壊および圧縮性に影響することなく潤滑（低減した固着）を向上させることが見出された。
【０５７６】
特定の実施形態において、化合物Ａおよびラクトース一水和物を含む薬剤組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態において、ラクトース一水和物の存在量は、約４０〜６０重量％、約４５〜５５重量％または約４９．２重量％である。理論によって制限されることなく、ラクトース一水和物はラクトース無水物よりも良好な流動性を示すことが見出された。
【０５７７】
特定の実施形態において、化合物ＡおよびＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）を含む薬剤組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態において、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）の存在量は、約２０〜４０重量％、約２５〜３５重量％または約３１重量％である。理論によって制限されることなく、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）はＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１（登録商標）よりも良好な流動性を示すことが見出された。
【０５７８】
特定の実施形態において、化合物Ａ、ステアリン酸、ラクトース一水和物およびＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）を含む薬剤組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態において、化合物Ａ、ステアリン酸（約０．１〜５重量％、約０．１〜１重量％または０．４重量％の量）、ラクトース一水和物（約４０〜６０重量％、約４５〜５５重量％または４９．２重量％の量）およびＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２（登録商標）（約２０〜４０重量％、２５〜３５重量％または３１重量％の量）を含む薬剤組成物が本明細書に提供される。
【０５７９】
特定の実施形態において、不透明なコーティングを含む薬剤組成物が本明細書に提供される。理論によって制限されることなく、より多くの不透明なコーティングが薬物製剤を分解から保護することが見出された。いくつかの実施形態において、薬剤組成物は錠剤として調合される。いくつかの当該実施形態において、錠剤はフィルムコーティングされている。ある実施形態において、錠剤は１〜８％の重量が増加するまでフィルムコーティングされている。その他の実施形態において、フィルムコーティングは錠剤の約４重量％である。
【０５８０】
特定の実施形態において、表３〜１１、１４〜１６、２３〜２５、２８および２９に示され、記載された成分の量が、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％または２５％で独立して変更され得る薬剤組成物が本明細書に提供される。
【０５８１】
特定の実施形態において、化合物Ａ、アルコールおよびポリエチレングリコールを含む液体調合物が本明細書に提供される。特定の実施形態において、アルコールおよびポリエチレングリコールは、約８０：２０〜約２０：８０の割合で存在する。特定の実施形態において、アルコールおよびポリエチレングリコールは約５０：５０の割合で存在する。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。特定の実施形態において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である。一実施形態において、化合物Ａ，アルコールおよびポリエチレングリコールを含む液体調合物が充填されたカプセル剤が本明細書に提供される。一実施形態において、化合物Ａは、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの同位体族である。ある実施形態において、同位体族には１４Ｃが豊富に含まれている。
【０５８２】
本明細書に提供される薬剤組成物は、単位投与の形態または複数回投与の形態において提供され得る。本明細書に用いられるとき、単位投与の形態は、ヒトおよび動物の患者に対する投与に好適な物理的に分離した単位を指しており、当技術分野において知られているように別個に包装されている。それぞれの単位投与は必要とされる薬剤的な担体または賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるために十分な所定の量の活性成分を含む。単位投与の例としては、個別に包装された、錠剤またはカプセルを含む。単位投与はそれらの部分または複数回において投与される。複数回投与の形態は、分離した単位投与の形態において投与されるための、単一の容器に包装された、複数の同一の単位投与の形態である。特定の実施形態において、本明細書に提供される単位投与の形態は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物Ａを含む。他の実施形態において、本明細書に提供される単位投与は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物Ａを含む。他の実施形態において、本明細書に提供される単位投与の形態は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物Ａを含む。他の実施形態において、本明細書に提供される単位投与の形態は、約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４５ｍｇおよび約５０ｍｇの化合物Ａを含む。
【０５８３】
特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって、（ｉ）所望の量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態（形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ等）の重量および所望の量の賦形剤（ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよび微晶質セルロース等）の重量を測定する工程；（ｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と上記賦形剤とを混合または調合する工程；（ｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と上記賦形剤との混合物をスクリーン（１８メッシュまたは１０００μｍのスクリーン等）に通過させる工程；（ｉｖ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤とを上記スクリーンに通過させた後で混合または調合する工程；（ｖ）所望の量の潤滑剤（ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム等）の重量を測定する工程；（ｖｉ）上記潤滑剤をスクリーン（３０メッシュまたは６００μｍのスクリーン等）に通過させる工程；（ｖｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤とを混合または調合する工程；（ｖｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤との混合物を（錠剤の形態等に）圧縮する工程；ならびに（ｉｘ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤との圧縮された上記混合物をコーティング剤（Ｏｐａｄｒｙピンク、イエローまたはベージュ等）を用いてコートす��工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０５８４】
特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって、（ｉ）所望の量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態の重量および所望の量の賦形剤（ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよび微晶質セルロース等）の重量を測定する工程；（ｉｉ）上記賦形剤をスクリーン（１８メッシュまたは１０００μｍのスクリーン等）に通過させる工程；（ｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態（形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ等）と上記賦形剤とを（２０分間、毎分２６回転等で）混合または調合する工程；（ｉｖ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と上記賦形剤との混合物をスクリーン（１８メッシュまたは１０００μｍのスクリーン等）に通過させる工程；（ｖ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤とを（１０分間、毎分２６回転等で）混合または調合する工程；（ｖｉ）所望の量の潤滑剤（ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム等）の重量を測定する工程；（ｖｉｉ）上記潤滑剤をスクリーン（３０メッシュまたは６００μｍのスクリーン等）に通過させる工程；（ｖｉｉｉ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤とを（３分間、毎分２６回転等で）混合または調合する工程；（ｉｘ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤との混合物を（錠剤の形態等に）圧縮する工程；ならびに（ｘ）７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬剤的に許容される塩、同位体族、代謝産物、もしくは固体形態と、上記賦形剤と、上記潤滑剤との圧縮された上記混合物をコーティング剤（Ｏｐａｄｒｙピンク、イエローまたはベージュ等）を用いてコートする工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０５８５】
特定の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、実質的に純粋な形態Ａを含む化合物の形態Ａを含む。
【０５８６】
特定の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、実質的に純粋な形態Ｂを含む化合物Ａの形態Ｂを含む。
【０５８７】
特定の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、実質的に純粋な形態Ｃを含む化合物Ａの形態Ｃを含む。
【０５８８】
特定の実施形態において、本明細書に提供される薬剤組成物は、実質的に純粋な形態Ｄを含む化合物Ａの形態Ｄを含む。
【０５８９】
本明細書に提供される化合物Ａの薬剤組成物を含むキットが、さらに本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物Ａの単位投与の形態を含むキットが本明細書に提供される。本明細書に提供されるキットの特定の実施形態において、化合物Ａは形態Ａとして提供される。本明細書に提供されるキットの特定の実施形態において、化合物Ａは形態Ｂとして提供される。本明細書に提供されるキットの特定の実施形態において、化合物Ａは形態Ｃとして提供される。本明細書に提供されるキットの特定の実施形態において、化合物Ａは形態Ｄとして提供される。本明細書に提供されるキットの特定の実施形態において、化合物Ａはピナコール共結晶として提供される。本明細書に提供されるキットのいくつかの実施形態において、化合物Ａは７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの同位体族として提供される。いくつかのそのような実施形態において、同位体族には１３Ｃ、１４Ｃおよび／または２Ｈが豊富に含まれている。
【０５９０】
５．５  使用方法
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物は、患者における病気、たとえば増殖性疾患を治療または予防するための薬剤としての有用性を有する。さらに、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物は、癌、炎症状態、免疫学的な状態、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経障害、加齢関連疾患および／または心血管状態に関与するものを含むキナーゼ（たとえばプロテインキナーゼ）に対して活性を有する。理論によって制限されることなく、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物は、病気または病状の原因に関与するキナーゼを調節する（たとえば阻害する）能力によって病気または病状を治療または予防するために有効である。したがって、本明細書に示される病気の治療または予防を含む、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物の使用が本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を投与する工程を含み、明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物は、本明細書に提供されるキットの一部である。
【０５９１】
一実施形態において、患者における病気または病状を治療または予防する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０５９２】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物が治療または予防に有効である典型的な免疫学的な状態は、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブズ病、脳脊髄炎、ＩＩ型糖尿病、皮膚筋炎および移植の拒絶（たとえば、心臓、肺、結合された心臓−肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植の被移植者の治療における；または骨髄移植等に伴う移植片対宿主病の被移植者の治療における）を含むがこれらには限定されない。
【０５９３】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物が治療または予防に有効である典型的な炎症状態は、乾癬、喘息およびアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎ならびに肥満を含むがこれらには限定されない。
【０５９４】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物が治療または予防に有効である典型的な心血管疾患は、再狭窄、ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、卒中、心筋梗塞または心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳への虚血性の損傷を含むがこれらには限定されない。
【０５９５】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物が治療または予防に有効である典型的な神経変性疾患は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウ変異によって生じる認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１の変異によって生じる運動ニューロン疾患、進行性神経疾患／バッテン病（小児の神経変性）およびＨＩＶ−関連性の脳炎を含むがこれらには限定されない。
【０５９６】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物が治療または予防に有効である典型的な加齢関連疾患は、癌、肥満、ＩＩ型糖尿病、自己免疫疾患、心血管疾患および神経変性を含むがこれらには限定されない。
【０５９７】
特定の実施形態では、病気または病状は、繊維性の病気または障害である。したがって、一実施形態において、患者における繊維性の病気または障害を治療または予防する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物の患者への投与を含む方法が本明細書に提供される。他の実施形態において、患者における強皮症、突発性肺繊維症、腎繊維症、嚢胞性線維症、骨髄繊維症、肝繊維症、脂肪繊維症または脂肪性肝炎を治療または予防するための方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０５９８】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物が治療または予防に有効である典型的な癌は、頭部、首、目、口、のど、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、睾丸、または他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳神経系もしくは中枢神経系の癌を含むがこれらには限定されない。また、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物は、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を治療または予防するために有効である。
【０５９９】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される方法の範囲内の癌は、ｍＴＯＲキナーゼ、ＰＩ３ＫキナーゼまたはＡｋｔキナーゼおよびそれらの変異体またはアイソフォームに関与する経路に関連するものを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される方法の範囲内の癌は、以下のキナーゼ：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＫＤＲ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＡＴＭ、ＡＴＸ、ＡＴＲ、ｃＦＭＳおよび／またはＤＮＡ−ＰＫキナーゼおよびそれらの変異体またはアイソフォームの経路に関連するものを含む。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路に関連する癌は、固形腫瘍および血液由来の腫瘍、たとえば、多発性骨髄種、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病；乳房、肺、子宮内膜、卵巣、胃、子宮頸部および前立腺の癌；神経膠芽腫；腎癌腫；肝細胞癌腫；結腸癌腫；神経内分泌腫瘍；頭頸部腫瘍；ならびに肉腫を含む。
【０６００】
一実施形態において、ｍＴＯＲ信号伝達の活性化に関連する病気または障害を治療または予防する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法が、本明細書に提供される。ｍＴＯＲ信号伝達の活性に関連する病気または障害の例としては、ＰＴＥＮ（第１０染色体において欠失したホスファターゼおよびテンシンの相同物）、ＴＳＣ１（Ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １）ＴＳＣ２（Ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２）、ＮＦ１（ニューロブロミン１）、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＳＴＫ１１、セリン／スレオニンキナーゼ１１）、ＬＫＢ１、ＶＨＬ（フォンヒッペル−リンダウ病）およびＰＫＤ１（ポリシスチン−１）における遺伝的な欠損から直接的または間接的に生じる腫瘍症候群を含むがこれらには限定されない。理論によって制限されることなく、これらのタンパク質に関連する遺伝的な欠損は、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化過剰を生じると考えられる。特定の実施形態において、ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を通じて治療可能または治療可能な病気は、カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、バナヤン−ゾナナ症候群、バナヤン−ライリー−ルバルカバ症候群、レルミット−デュロス病、子宮内膜の癌腫、結節性硬化症複合体、リンパ脈管筋腫症、神経繊維腫１、ポイツ−ジャガーズ症候群、腎細胞癌腫、フォンヒッペル−リンダウ病、プロテウス症候群および多嚢胞性腎疾患を含むがこれらには限定されない。
【０６０１】
他の実施形態において、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔおよび／またはＤＮＡ−ＰＫ信号伝達に活性に関連する病気または障害を治療または予防する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法が、本明細書に提供される。ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔおよび／またはＤＮＡ−ＰＫ信号伝達を阻害することによって治療可能または治療可能な病気は、リュウマチ性関節炎；リューマチ性脊椎炎；骨関節炎；痛風；喘息；気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎；クローン病；ハンチントン病；胃炎；食道炎；肝炎；膵炎；腎炎；多発性硬化症；紅斑性狼瘡；アテローム性動脈硬化症；血管形成後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳への虚血性の損傷；急性または慢性の移植の拒絶；移植のための器官の保護；器官の不全または四肢の欠損（たとえば、虚血性再灌流障害、外傷、著しい身体的な傷害、自動車事故、挫滅傷害または移植不全から生じるものを含むがこれらには限定されない）；移植片対受宿主病；内毒素ショック；多臓器不全；乾癬；火炎、化学物質または放射線への曝露に由来する火傷；湿疹；皮膚炎；皮膚移植；虚血；手術または外傷性障害に関連する虚血状態（たとえば乗り物の事故、銃創または四肢の挫傷）；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；微生物またはウイルスの感染への免疫学的な応答；悪液質；血管原性および増殖性疾患（網膜色素変性症を含む）、固形腫瘍および結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、首、胃、皮膚、腎臓、子宮頸部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣または子宮等の種々の組織の癌を含むがこれらには限定されない。
【０６０２】
さらに他の実施形態において、キナーゼを発現する細胞中のキナーゼを阻害する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物に細胞を接触させる工程を含む方法が、本明細書に提供される。一実施形態において、キナーゼはＴＯＲキナーゼである。特定の実施形態において、細胞は患者内にある。特定の実施形態において、細胞は患者に由来する。
【０６０３】
さらに他の実施形態において、キナーゼ経路、一実施形態においてｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／および／またはＤＮＡ−ＰＫ経路、の阻害によって治療可能または予防可能な状態を治療または予防する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む方法が、本明細書に提供される。ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／および／またはＤＮＡ−ＰＫ経路の阻害によって治療可能または予防可能な病状は、固形腫瘍および血液由来の腫瘍、たとえば、多発性骨髄種、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病；乳房、肺、子宮内膜、卵巣、胃、子宮頸部および前立腺の癌；神経膠芽腫；腎癌腫；肝細胞癌腫；結腸癌腫；神経内分泌腫瘍；頭部および首の腫瘍；肉腫；ＰＴＥＮ（第１０染色体において欠失したホスファターゼおよびテンシンの相同物）、ＴＳＣ１（Ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １）ＴＳＣ２（Ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２）、ＮＦ１（ニューロブロミン１）、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ−依存性タンパクキナーゼＳＴＫ１１、セリン／スレオニンキナーゼ１１）、およびＬＫＢ１、ＶＨＬ（フォンヒッペル−リンダウ病）ならびにＰＫＤ１（ポリシスチン−１）における遺伝的な欠損から直接的または間接的に生じる腫瘍症候群；カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、バナヤン−ゾナナ症候群、バナヤン−ライリー−ルバルカバ症候群、レルミット−デュロス病、子宮内膜の癌腫、結節性硬化症複合体、リンパ脈管筋腫症、神経繊維腫１、ポイツ−ジャガーズ症候群、腎細胞癌腫、フォンヒッペル−リンダウ病、プロテウス症候群および多嚢胞性腎疾患；リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風；喘息；気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；粘膜性大腸炎、潰瘍性大腸炎；クローン病；ハンチントン病；胃炎；食道炎；肝炎；膵炎；腎炎；多発性硬化症；紅斑性狼瘡；アテローム性動脈硬化症；血管形成後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；卒中；心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓および脳への虚血性の損傷；急性または慢性の移植の拒絶；移植のための器官の保護；器官の不全または四肢の欠損（たとえば、虚血性再灌流障害、外傷、著しい身体的な傷害、自動車事故、挫滅傷害または移植不全から生じるものを含むがこれらには限定されない）；移植片対受宿主病；内毒素ショック；多臓器不全；乾癬；火炎、化学物質または放射線への曝露に由来する火傷；湿疹；皮膚炎；皮膚移植；虚血；手術または外傷性障害に関連する虚血状態（たとえば乗り物の事故、銃創または四肢の挫傷）；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；微生物またはウイルスの感染への免疫学的な応答；悪液質；血管原性および増殖性疾患（網膜色素変性症を含む）、固形腫瘍および結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、首、胃、皮膚、腎臓、子宮頸部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣または���宮等の種々の組織の癌を含むがこれらには限定されない。
【０６０４】
固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を治療または予防する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。一実施形態において、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫は、ラパマイシン耐性である。
【０６０５】
一実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＤＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄リンパ腫（ＡＭＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）またはＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫である。一実施形態において、非ホジキンリンパ腫は進行性固形非ホジキンリンパ腫である。
【０６０６】
一実施形態において、固形の腫瘍は神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、消化管起源の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、非膵臓起源の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、非膵臓の消化管起源の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、最初の起源が未知の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌生産腫瘍または非機能性の腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、局所的に切除不能であり、転移性が緩やかであり、十分に分化しており、低悪性度（グレード１）または中悪性度（グレード２）である。
【０６０７】
一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０６０８】
他の実施形態において、固形腫瘍は、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。
【０６０９】
他の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）である。
【０６１０】
他の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌である。一実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−またはＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋）である。一実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−／Ｈｅｒ２＋）である。一実施形態において、乳癌は、トリプル陰性（ＴＮ）（エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）に対応する遺伝子および／またはタンパク質を発現せず、Ｈｅｒ２／ｎｅｕタンパク質を過剰発現しない乳癌）である。
【０６１１】
他の実施形態において、固形腫瘍は、結腸癌である。
【０６１２】
他の実施形態において、固形腫瘍は、唾液腺癌である。
【０６１３】
他の実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌である。
【０６１４】
他の実施形態において、固形腫瘍は、腺嚢癌である。
【０６１５】
他の実施形態において、固形腫瘍は、副腎癌である。
【０６１６】
他の実施形態において、固形腫瘍は、食道癌である。
【０６１７】
他の実施形態において、固形腫瘍は、腎臓癌である。
【０６１８】
他の実施形態において、固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。
【０６１９】
他の実施形態において、固形腫瘍は、傍神経節腫である。
【０６２０】
他の実施形態において、固形腫瘍は、進行性の固形腫瘍である。
【０６２１】
一実施形態において、固形の腫瘍は神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、消化管起源の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、非膵臓起源の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、非膵臓の消化管起源の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、最初の起源が未知の神経内分泌腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌生産腫瘍または非機能性の腫瘍である。特定の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、局所的に切除不能であり、転移性が緩やかであり、十分に分化しており、低悪性度（グレード１）または中悪性度（グレード２）である。
【０６２２】
一実施形態において、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０６２３】
他の実施形態において、固形腫瘍は、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。
【０６２４】
他の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）である。
【０６２５】
他の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌である。一実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−またはＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋）である。一実施形態において、乳癌は、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋の乳癌である。一実施形態において、進行性の固形腫瘍は、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋の乳癌である。一実施形態において、進行性の固形腫瘍は、ＥＲ−／Ｈｅｒ２＋の乳癌である。一実施形態において、トリプル陰性（ＴＮ）の乳癌である。
【０６２６】
他の実施形態において、固形腫瘍は、結腸癌である。
【０６２７】
他の実施形態において、固形腫瘍は、唾液腺癌である。
【０６２８】
他の実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌である。
【０６２９】
他の実施形態において、固形腫瘍は、腺嚢癌である。
【０６３０】
他の実施形態において、固形腫瘍は、副腎癌である。
【０６３１】
他の実施形態において、固形腫瘍は、食道癌である。
【０６３２】
他の実施形態において、固形腫瘍は、腎臓癌である。
【０６３３】
他の実施形態において、固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。
【０６３４】
他の実施形態において、固形腫瘍は、傍神経節腫である。
【０６３５】
一実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０６３６】
一実施形態において、患者における完全奏効、部分奏効、または安定のための固形腫瘍効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）（Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247を参照）を達成する方法であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）または化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）を含む薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６３７】
一実施形態において、患者における進行性の病気の固形腫瘍効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を予防または遅延させる方法であって、化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、または本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）を含む薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。一実施形態において、進行性の病気の予防または遅延は、たとえば治療前と比較して−３０％〜＋２０％の間の標的病変の全体の大きさにおける変化によって特徴付けられるかまたは達成される。他の実施形態において、標的病変の大きさにおける変化は、全体の大きさの３０％を超える縮小、たとえば治療前と比較して標的病変の大きさにおける５０％を超える縮小である。他の実施形態において、進行性の病気の予防は、治療前と比較して、非標的病変の大きさにおける縮小または進行の遅延によって特徴付けられるかまたは達成される。一実施形態において、予防は、治療前と比較して、非標的病変の数の減少によって特徴付けられるかまたは達成される。他の実施形態において、予防は、治療前と比較した、非標的病変の数の減少または特性の低下によって達成されるか、特徴付けられる。一実施形態において、予防は、治療前と比較して、標的病変の非存在または消失によって達成されるかまたは特徴付けられる。他の実施形態において、予防は、治療前と比較して、非標的病変の非存在または消失によって達成されるかまたは特徴付けられる。他の実施形態において、予防は、治療前と比較して、新しい病変の防止によって達成されるかまたは特徴付けられる。さらに他の実施形態において、予防は、治療前と比較して、臨床的な徴候または病気の進行の症候（癌関連性の悪液質または増大した痛み等）によって達成されるかまたは特徴付けられる。
【０６３８】
特定の実施形態において治療前と比較して患者における標的病変の大きさを縮小させる方法であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６３９】
特定の実施形態において、治療前と比較して患者における非標的病変の大きさを縮小させる方法であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６４０】
特定の実施形態において、治療前と比較して患者における標的病変の数の減少を達成する方法であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６４１】
特定の実施形態において、治療前と比較して患者における非標的病変の数の減少を達成する方法であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６４２】
特定の実施形態において、患者における全ての標的病変の非存在を達成する方法であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６４３】
特定の実施形態において、患者における全ての非標的病変の非存在を達成する方法であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６４４】
進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を治療する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含み、当該治療は、固形腫瘍効果評価基準（ＲＥＣＩＳＴ１．１）によって決定される、完全奏効、部分奏効、または安定を生じる方法。
【０６４５】
進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を治療する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含んでおり、当該治療は、治療前と比較して、標的病変の大きさの縮小、非標的病変の大きさの縮小、ならびに／または新規の標的病変の非存在および／または非標的病変の非存在を生じる方法。
【０６４６】
進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を治療する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含み、当該治療は、臨床的な進行（癌関連性の悪液質または増大した痛み等）の予防または遅延を生じる方法。
【０６４７】
他の実施形態において、患者におけるＮＨＬのための国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）（Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586を参照）を向上させる方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、非ホジキンリンパ腫を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。他の実施形態において、カプラン−マイヤーの推定法によって計算される無増悪生存率を増加させるための方法が本明細書に提供される。一実施形態において、当該治療は、ＮＨＬのための国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）によって決定される、完全奏効、部分奏効、または安定を生じる。他の実施形態において、当該治療は、全生存、無増悪生存、無再発発生生存、無進行期間、無病生存または無リンパ腫生存における増加を生じる。
【０６４８】
他の実施形態において、患者における多発性骨髄腫のための国際統一効果基準（ＩＵＲＣ）（Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7を参照）によって特徴付けられる治療反応を誘導する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、多発性骨髄腫を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。一実施形態において、当該治療は、多発性骨髄腫のための国際統一効果基準（ＩＵＲＣ）によって決定される、ストリンジェントな完全奏効、完全奏効または非常に良好な部分奏効を生じる。他の実施形態において、当該治療は、全生存、無増悪生存、無再発発生生存、無進行期間または無病生存における増加を生じる。
【０６４９】
他の実施形態において、患者におけるＧＢＭのための効果評価のための神経腫瘍学（ＲＡＮＯ）ワーキンググループ（Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963 1972を参照）を用いて評価される治療反応を誘導する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、多形神経膠芽腫を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６５０】
他の実施形態において、患者の東部共同腫瘍学グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）を向上させる方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が提供される。
【０６５１】
他の実施形態において、患者の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の結果によって評価される治療反応を誘導する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を治療する方法であって、進行性の固形腫瘍等の固形腫瘍を有する患者に有効量のＴＯＲキナーゼの阻害剤を投与する工程を含み、当該治療はたとえばＰＥＴイメージングによって測定される腫瘍の代謝活性における低下を生じる方法が本明細書に提供される。
【０６５２】
他の実施形態において、たとえば、下痢および／または顔面紅潮カルチノイド症候群関連性の症状における低減ならびに／またはたとえばクロモグラニン、ガストリン、セロトニンおよび／またはグルカゴンなどの内分泌ホルモンマーカーの低減によって評価される治療反応を誘導する方法が本明細書に提供される。
【０６５３】
一実施形態において、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。いくつかのそのような実施形態において、リン酸化の阻害は、患者の生物学的なサンプル、たとえば循環血液および／または腫瘍細胞における皮膚の生検および／または腫瘍の生検または吸引液において評価される。そのような実施形態において、リン酸化の阻害の量は、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物の投与の前と後とのリン酸化Ｓ６ＲＰ、リン酸化４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化ＡＫＴの量の比較によって評価される。特定の実施形態において、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、上記患者に投与する工程、上記患者におけるリン酸化したＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を測定する工程、ならびに上記患者におけるリン酸化したＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を投与する工程の前の上記患者の量と比較する工程を含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。
【０６５４】
特定の実施形態において、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者における生物学的なサンプル中のＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、上記患者に投与する工程、ならびに本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を投与の前と後とに得られた患者の生物学的なサンプルにおけるリン酸化したＳ６ＲＰ、リン酸化した４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化したＡＫＴの量を比較する工程を含み、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物の投与の前に得られた上記生物学的なサンプルにおけるリン酸化したＳ６ＲＰ、リン酸化した４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化したＡＫＴの量に対して、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物の投与の後に得られた上記生物学的なサンプルにおけるリン酸化したＳ６ＲＰ、リン酸化した４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化したＡＫＴの低減した量が阻害を示す方法が本明細書に提供される。本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。
【０６５５】
一実施形態において、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者におけるＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）を阻害する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチル化合物Ａ）または薬剤組成物を、上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫの阻害は、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者の皮膚において、一実施例において上記患者のＵＶ光照射した皮膚において、評価される。他の実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫの阻害は、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者の腫瘍の生検または吸引液において評価される。一実施形態において、阻害は、化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または本明細書に提供される薬剤組成物の投与の前と後とのリン酸化したＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６（ｐＤＮＡ−ＰＫ２０５６としても知られる）の量を測定することによって評価される。特定の実施形態において、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者におけるＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６のリン酸化を阻害する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、上記患者に投与する工程、および上記患者由来の皮膚サンプルにおけるリン酸化したＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を投与する工程の前の上記患者由来の皮膚サンプルにおける量と比較する工程を含む方法が本明細書に提供される。一実施形態において、皮膚のサンプルにはＵＶ光が照射される。
【０６５６】
特定の実施形態において、固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者におけるＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）を阻害する方法であって、本明細書に提供される有効量の化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物を、上記患者に投与する工程、および有効量の、上記化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または本明細書に提供される薬剤組成物を投与の前と後とに得られた患者の生物学的なサンプルにおけるリン酸化したＤＮＡ−ＰＫの量を比較する工程であって、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物の投与の前に得られた上記生物学的なサンプルにおけるリン酸化したＤＮＡ−ＰＫの量に対して、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）または薬剤組成物の投与の後に得られた上記生物学的なサンプルにおけるリン酸化したＤＮＡ−ＰＫの低減した量が、阻害を示唆する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６５７】
本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物は、放射線療法または手術と組み合わせることができる。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物は、放射線療法を受けているか、放射線療法を以前受けていたか、または放射線療法を受ける可能性がある患者に投与される。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物Ａの固体形態（たとえば形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃまたは形態Ｄ）、化合物Ａの同位体族、化合物Ａの代謝産物（たとえば、Ｏ−デスメチルの化合物Ａ）および薬剤組成物は、腫瘍除去手術（たとえばＧＢＭ腫瘍を除去するための手術）を受けていた患者に投与される。
【０６５８】
固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫に対して以前に治療をしたことがあるが、標準治療に非反応性である患者、ならびに以前に治療したことのない患者を治療する方法が本明細書にさらに提供される。現在の病状を治療しようとして手術を受けたことがあるか、または受けたことのない患者を治療する方法がさらに本明細書に提供される。固形腫瘍（たとえば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形神経膠芽腫、肝細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵臓癌、腺嚢癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、または傍神経節腫）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有する患者は、外来の臨床的な徴候および種々の臨床的な結果を有するため、患者に与えられる治療は、彼／彼女の予後に依存して異なり得る。
【０６５９】
特定の実施形態において、化合物Ａを含む本明細書に提供される薬剤組成物は、その開示がその全文において参照によって本明細書に援用されている米国特許第２０１０／０２１６７８１号（たとえば、段落［０４１５］〜［０４３７］を参照のこと）に開示されている病気の治療または予防のために用いることができる。
【０６６０】
患者における化合物Ａに対する特定の薬物動態（ＰＫ）パラメータを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａに対して本明細書に示されている実施例に記載されたＰＫのパラメータを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者へ投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載されたＰＫパラメータを達成する方法は、化合物Ａの投与後に、患者の生物学的なサンプル（たとえば、尿、血液、血清または血漿）中の化合物Ａの量を測定する工程をさらに含む。
【０６６１】
特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約０．５〜約２時間のＴｍａｘを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約１時間、約１．５時間または約２時間のＴｍａｘを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６６２】
特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約４時間〜約８時間のｔ１／２を達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間または約８時間のｔ１／２を達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６６３】
特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約１５０〜約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２７５ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３２５ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３７５ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４２５ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４７５ｎｇ／ｍＬまたは約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。一実施形態において、患者における化合物Ａの約４８５ｎｇ／ｍＬの定常状態のＣｍａｘを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６６４】
特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約９００〜約２５００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ０〜２４を達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１４５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１５５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１６５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１８５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２０５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２１５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２２００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２３００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２３５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２４００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約２４５０ｎｇ＊時間／ｍＬまたは約２５００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ０〜２４を達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６６５】
特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約９００〜約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ∞を達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約９００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約９５０ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、約１０５０ｎｇ＊時間／ｍＬまたは約１０００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ∞を達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６６６】
特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約１９〜約２２Ｌ／時間のＣＬ／Ｆを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約１９Ｌ／時間、約１９．５Ｌ／時間、約２０Ｌ／時間、約２０．５Ｌ／時間、約２１Ｌ／時間、約２１．５Ｌ／時間または約２２Ｌ／時間のＣＬ／Ｆを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６６７】
特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約１５０〜約１８０ＬのＶｚ／Ｆを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、患者における化合物Ａの約１５０Ｌ、約１５５Ｌ、約１６０Ｌ、約１６５Ｌ、約１７０Ｌ、約１７５Ｌまたは約１８０ＬのＶｚ／Ｆを達成する方法であって、本明細書に提供される薬剤組成物を上記患者に投与する工程を含む方法が本明細書に提供される。
【０６６８】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含む。
【０６６９】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約７．５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与の１日目において、約１００〜約２００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１４３ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約７〜約９時間（たとえば８時間）のＴｍａｘ、約２５００〜約３０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば２７４４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約７７５０〜約８２５０ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば、７９４８ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約３０〜約４０時間（たとえば３５時間）のｔ１／２から選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有するか、当該代謝産物は、約７．５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への毎日一回投与の１５日目において、約３００〜約４００ｎｇ／ｍＬ（たとえば３６３ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約１〜約３時間（たとえば２時間）のＴｍａｘ、約６２５０〜約６７５０ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば６４０４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約４２５００〜約４７５００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば、４５６０２ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約２００〜約３００ｎｇ／ｍＬ（たとえば２６７ｎｇ／ｍＬ）のＣｔｒｏｕｇｈから選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有する。
【０６７０】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約１５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与の１日目において、約２５０〜約３５０ｎｇ／ｍＬ（たとえば３０９ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約１〜約３時間（たとえば２時間）のＴｍａｘ、約３５００〜約４０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば３８２８ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約５５００〜約６０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば、５８２１ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１０〜約１４時間（たとえば１２時間）のｔ１／２から選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有するか、当該代謝産物は、約１５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への毎日一回投与の１５日目において、約４００〜約５００ｎｇ／ｍＬ（たとえば４５８ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約２〜約４時間（たとえば３時間）のＴｍａｘ、約５５００〜約６０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば５６７７ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約９５００〜約１００００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば、９７５３ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１００〜約２００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１４５ｎｇ／ｍＬ）のＣｔｒｏｕｇｈから選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有する。
【０６７１】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約３０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与の１日目において、約７００〜約８００ｎｇ／ｍＬ（たとえば７７６ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約６〜約８時間（たとえば７時間）のＴｍａｘ、約１３０００〜約１３５００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば１３２８８ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約２５０００〜約３００００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば２７６７２ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１８〜約２４時間（たとえば２１時間）のｔ１／２から選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有するか、当該代謝産物は、約３０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への毎日一回投与の１５日目において、約１６００〜約２０００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１７６８ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約１〜約３時間（たとえば２時間）のＴｍａｘ、約２７５００〜約３２５００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば２９４２３ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約１１００００〜約１３００００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば、１１７６９７ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１０００〜約１２００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１１０２ｎｇ／ｍＬ）のＣｔｒｏｕｇｈから選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有する。
【０６７２】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約４５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与の１日目において、約１１００〜約１２００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１１５３ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約２〜約４時間（たとえば３時間）のＴｍａｘ、約１５５００〜約１６０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば１５８５４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約２５０００〜約３００００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば２７２７４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１４〜約２０時間（たとえば１７時間）のｔ１／２から選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有するか、当該代謝産物は、約４５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への毎日一回投与の１５日目において、約２０００〜約２５００ｎｇ／ｍＬ（たとえば２２４３ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約１〜約３時間（たとえば２時間）のＴｍａｘ、約３００００〜約３５０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば３２７０５ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約７５０００〜約８００００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば、７７７２２ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１１００〜約１２００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１１８１ｎｇ／ｍＬ）のＣｔｒｏｕｇｈから選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有する。
【０６７３】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約６０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与の１日目において、約１４００〜約１５００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１４３８ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約４〜約６時間（たとえば５時間）のＴｍａｘ、約２１０００〜約２２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば２１４５４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約３５０００〜約４００００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば、３７４９０ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１２〜約２０時間（たとえば１６時間）のｔ１／２から選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有するか、当該代謝産物は、約６０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への毎日一回投与の１５日目において、約２２５０〜約２７５０ｎｇ／ｍＬ（たとえば２５２１ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘ、約２〜約４時間（たとえば３時間）のＴｍａｘ、約４５０００〜約５００００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば４６８５２ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４、約１３５０００〜約１４５０００ｎｇ＊時間／ｍＬ（たとえば１３８４１８ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜∞および約１４００〜約１５００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１４６７ｎｇ／ｍＬ）のＣｔｒｏｕｇｈから選択される１つ以上の薬物動態パラメータを有する。
【０６７４】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約２０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物、もしくは約４５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約２〜約４時間（たとえば３時間）のＴｍａｘを有する。
【０６７５】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約２０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約４５０〜約５５０ｎｇ／ｍＬ（たとえば５０３ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘを有するか、約４５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約１１００〜約１２００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１１５３ｎｇ／ｍＬ）のＣｍａｘを有する。
【０６７６】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約２０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約１００００〜約１５０００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１１９２８ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ∞を有するか、約４５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約２５０００〜約３００００ｎｇ／ｍＬ（たとえば２７２７４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ∞を有する。
【０６７７】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約２０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約７０００〜約８０００ｎｇ／ｍＬ（たとえば７４８４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４を有するか、約４５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約１２５００〜約１７５００ｎｇ／ｍＬ（たとえば１５８５４ｎｇ＊時間／ｍＬ）のＡＵＣ０〜２４を有する。
【０６７８】
特定の実施形態において、本明細書に提供される使用方法および本明細書に提供される薬剤組成物は、患者における化合物Ａの代謝産物のインビボの生成物を含んでおり、当該代謝産物は、約２０ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約１２〜約１６時間（たとえば１４．３時間）のｔ１／２を有するか、約４５ｍｇの化合物Ａまたはその薬剤組成物の上記患者への投与において、約１２〜約１６時間（たとえば１４．７時間）のｔ１／２を有する。
【０６７９】
特定の実施形態において、７．５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇおよび６０ｍｇの化合物Ａの投与を介して生成される化合物Ａの代謝産物に関する薬物動態パラメータは、その全文が本明細書に参照によって援用される、２０１２年５月３１日に出願された、米国仮出願第６１／６５３，４３６号の５．２．１節（段落〔００４９７〕〜〔００５２０〕）に示されている手順を用いて得られる。
【０６８０】
特定の実施形態において、２０ｍｇの化合物Ａの投与を介して生成される化合物Ａの代謝産物に関する薬物動態パラメータは、以下の６．５．１節に示されている手順を用いて得られた。
【０６８１】
特定の実施形態において、本明細書に示されている薬物動態パラメータは、複数の患者から得られた平均値である。
【０６８２】
特定の実施形態において、化合物Ａの代謝産物は、Ｏ−デスメチルの代謝産物である。
【０６８３】
６．実施例
化学構造に付ける名前を生成するために、Ｃｈｅｍ−４Ｄ  Ｄｒａｗ（ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA）またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（Cambridgesoft, Cambridge, MA）を用いた。
【０６８４】
明細書および実施例では、下記の省略記号を用いた：
ＡＣＮ        アセトニトリル
Ａｍｐｈｏｓ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン
ＢＨＴ        ブチルヒドロキシトルエン
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＢＥ      ジイソブチルヘキサヒドロフタル酸
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ      ジイソプロピルエーテル
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＳＣ        示差走査熱分析
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化
ＥｔОＡｃ    酢酸エチル
ＤＶＳ        動的水蒸気吸着
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ      酢酸イソプロピル
ＭｅОＡｃ    酢酸メチル
ＭＩＢＫ      メチルイソブチルケトン
ｍｐ          融点
ＭＳ          質量分析
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモサクシニミド
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＰＥＧ        ポリエチレングリコール
ＰＦＬ        遮光
ＲＥＦ        冷蔵
ＲＴｍｐ      室温
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ        熱重量分析
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ        トリメチルシリル
ＸＲＰＤ      Ｘ線粉末回折 
以下の実施例は実例を示すためであり、限定を示すためのものではない。
【０６８５】
６．１  固体形態スクリーニング
６．１．１  分析方法論
６．１．１．１  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
固体形態スクリーンで生成された全ての固体形態サンプルを、ＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳまたはＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回析測定装置において行った。
【０６８６】
特定のＸ線粉末回折パターンを、Ｃｕ  Ｋａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動試料ポジショニングのためのレーザビデオマイクロスコープ、およびＨｉＳｔａｒ二次元エリア検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳにおいて収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと組み合わせた１つのゲーベル多層膜ミラーによって構成される。認証標準ＮＩＳＴ  １９７６  コランダム（平プレート）を用いて、性能を毎週チェックする。ビーム広がり、すなわちサンプルに照射するＸ線ビームの有効サイズは、約４ｍｍであった。サンプル−検出器間の距離を、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲をもたらす２０ｃｍにして、θ−θ連続スキャンモードを行った。概して、サンプルにＸ線を１２０秒間照射した。データ収集のためのソフトウェアは、ＷＮＴ４．１．１６のＧＡＤＤＳであり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１１．０．０．２またはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２を用いてデータを分析しかつ提示した。室温条件：室温条件において分析されるサンプルを、粉砕することなく得られたままの粉末を用いて、平板標本として調製した。およそ１〜２ｍｇのサンプルを、平らな表面を得るためにスライドガラスに軽く押し付けた。非室温条件：非室温条件において分析されるサンプルを、熱伝導性化合物と共にシリコンウェーハに載せた。次に、サンプルを２０℃／分で適当な温度まで熱し、その後、データ収集を開始する１分前まで等温に維持した。
【０６８７】
特定の粉末Ｘ線解析パターンを、ＣｕＫａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメータ、およびＶ４の発散スリットおよび受光スリット、Ｇｅモノクロメータ、およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８回析測定装置において収集した。この装置の性能を、認証コランダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を用いてチェックした。データ収集のためのソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．５．０であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１１．０．０．２またはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１３．０．０．２を用いてデータを分析しかつ提示した。サンプルを、得られたままの粉末を用いて平板標本として室温条件において分析した。ゼロバックグラウンド（５１０）の磨かれたシリコンウェーハに刻まれた空洞内に、サンプルをゆるく投入した。分析中にサンプルをその平面内で回転させた。データ収集の詳細は以下である：角度幅：２〜４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；収集時間：０．５秒／ステップ。
【０６８８】
６．１．１．２  示差走査熱分析（ＤＳＣ）
変調ＤＳＣデータを、５０ポジションの自動試料採取装置を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００において収集した。サファイアを用いて熱容量を校正し、認証インジウムを用いてエネルギーおよび温度を校正した。ピンホールアルミニウム皿に置いた典型的には３〜１．５ｍｇの各サンプルを、−８０℃から３００℃まで２℃／分で加熱した。サンプルに対する５０ｍＬ／分での乾燥窒素の除去を維持した。２℃／分の基本加熱速度、および６０秒（ピリオド）ごとの±１．２７２℃（振幅）の温度調節パラメータを用いて、変調温度ＤＳＣを行った。装置制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９：２およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．８．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．４Ａを用いてデータを解析した。
【０６８９】
非変調ＤＳＣデータを、５０ポジションの自動試料採取装置を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００において収集した。サファイアを用いて熱容量の校正し、認証されたインジウムを用いてエネルギーおよび温度を校正した。アルミニウム皿の置いた典型的には５ｍｇの各サンプルを、２０℃から３００℃まで１０℃／分で加熱した。サンプルに対する５０ｍＬ／分での乾燥窒素の除去を維持した。装置制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．８．３であり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．４Ａを用いてデータを解析した。
【０６９０】
６．１．１．３  熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータを、３４ポジションの自動試料採取装置を装備したＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅにおいて収集した。認証インジウムを用いて装置の温度を校正した。典型的には５−１５ｍｇの各サンプルを、予め重量を測定したアルミニウムるつぼに入れて、室温から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。サンプルに対する５０ｍＬ／分での乾燥窒素の除去を維持した。装置制御およびデータ解析ソフトウェアはＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０であった。
【０６９１】
６．１．１．４  偏光顕微鏡
画像記録のためのデジタルビデオカメラを備えたライカＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡において、サンプルを分析した。少量の各サンプルをスライドガラスに載せて、個々の粒子が可能な限り文意されるように、浸オイル中に固定し、ガラススリップによって覆った。λフォールスカラーフィルターを通じて、適当な倍率および部分的な偏光を用いてサンプルを観察した
６．１．１．５  重量法水蒸気吸着（ＧＶＳ）
ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．０．３０によって制御されるＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着計測器を用いて、吸着等温線を得た。機器制御によってサンプルの温度を２５℃に維持した。総流速が２００ｍＬ／分の、乾燥窒素と湿った窒素との気流の混合によって湿度を制御した。サンプルの近くに配された校正ロトロニックプローブ（１．０〜１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって相対湿度を測定した。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量応力）を微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常時測定した。典型的には５〜２０ｍｇの各サンプルを室温条件のもとで風袋メッシュステンレスバスケットに入れた。４０％ＲＨかつ２５℃（典型的な室内条件）でサンプルを置きかつ取り出した。２５℃かつ１０％ＲＨ間隔の０〜９０％ＲＨの範囲で標準等温線を行った。マイクロソフトエクセルにおいてＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．０．０．７を用いてデータ分析を行った。
【０６９２】
６．１．２  固体形態スクリーン実験
多形スクリーンに用いた溶媒は、トルエン、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＤＩＰＥ（ジイソプロピルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、アセトン、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、エタノール、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ニトロメタン、またはＩＰＡ：水（たとえば９５：５）を含むＨＰＬＣグレードまたは試薬グレードのいずれかであった。
【０６９３】
スクリーンから生成した固体形態を、粉末Ｘ線解析（ＸＲＰＤ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、光学顕微鏡、および重量法水蒸気吸着（ＧＶＳ）によって特徴付けた。
【０６９４】
６．１．２．１  平衡／スラリーおよび蒸発
アモルファス化合物Ａ（実験あたり〜１０ｍｇ）を前述の溶媒で処理した。室温で溶媒をゆっくり蒸発させ、残った固体をＸＲＰＤによって分析した。懸濁液を１６時間の加熱／冷却サイクル（５０℃／室温、８時間サイクル）に供し；その後に溶媒を蒸発させ、残った固体をＸＰＲＤによって分析した。
【０６９５】
スラリー実験の結果を表１に要約する。スラリーをろ過して得られた全ての固体がＸＲＰＤによって形態Ａであることが確かめられた。
【０６９６】
【表５】
2015500236.tif 000127
【０６９７】
６．１．３  化合物Ａの形態Ａの特徴付け
６．１．３．１  ＸＰＲＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣ特徴付け
形態Ａは図１に示す結晶ＸＲＰＤパターン、および図２に示す不規則プレート晶癖を有する。化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤパターンは形態Ａが結晶であることを示す。結晶形態ＡのいくつかのＸＲＰＤピークを表２に要約する。
【０６９８】
【表６】
2015500236.tif 000128
【０６９９】
形態ＡのＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを図３に示す。形態Ａは１００℃でのＴＧＡ分析の間に０．０２％までの揮発性物質を失うことが分かった。このことは、形態Ａが溶媒和しておらず、かつ無水物であることを示す。形態Ａは１９９．３℃（開始）に単一の融点を示した。
【０７００】
６．１．３．２  吸湿性
形態Ａの吸湿性を、湿気の吸着と脱着とによって決定した。形態Ａの湿気吸着／脱着の性質をＤＶＳによって決定し、その結果を図４に要約した。０％と８０％との間の相対湿度において、形態Ａは有意な水の取り込みを示さなかった（＜０．１％ｗ／ｗ）、このことは形態Ａが吸湿性ではないことを示す。完全な吸着／脱着サイクルを受けた後に、サンプルのＸＲＰＤディフラクトグラムは、物質が最初の形態Ａから変化していないことを示した。この特徴付けの結果に基づいて、形態Ａが無水物であり、かつ非吸湿性の結晶物質であることが分かった。
【０７０１】
６．１．４  化合物Ａの形態Ａの別の調製方法
調製１：化合物ＡをＩＰＡおよび水（３ｘ：５ｘ容量）中でＢＨＴ（０．００１当量）と混合した。混合物を６５℃に加熱し、この温度で維持して、６５℃に加熱された水（５ｘ容量）を加えた。６５℃に加熱された水中の少量の標記化合物（０．０２当量）を加えた。混合物を２時間保ち、４時間かけて室温まで冷却し、さらに２時間攪拌した。得られた固体をろ過によって収集して、２０％ＩＰＡ水溶液によって洗浄し、乾燥させて、化合物Ａを白色から黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３４、８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔｔ、Ｊ＝３．７１，１２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔｔ、Ｊ＝４．００、１０．８４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｑｄ、Ｊ＝２．９３、１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．１７〜１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．３［Ｍ＋１］＋。２０１．９℃でのＤＳＣ吸熱。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：８．０、９．０、１２．０、１３．０、１６．５、１７．５、１８．２、２１．５、２２．５、２５．０、２６．５。
【０７０２】
調製２：化合物ＡをＭｅＯＡｃ（２５ｘ容量）中でＢＨＴ（０．０２当量）と混合し、５５℃に加熱した。溶液を２５℃に冷却し、ＭｅＯＡｃ中の少量の標記化合物（０．０２当量）を加えた。スラリーを１時間保ち、容積が減少するまで真空で蒸留し、ｎ−ヘプタン（１０ｘ容量）で処理した。スラリーを２時間保ち、得られた固体をろ過によって収集して、５０％ＭｅＯＡｃのｎ−ヘプタン溶液によって洗浄し、乾燥させて、化合物Ａを白色から黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３４、８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔｔ、Ｊ＝３．７１、１２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔｔ、Ｊ＝４．００、１０．８４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｑｄ、Ｊ＝２．９３、１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．１７〜１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．３［Ｍ＋１］＋。２０１．９℃でのＤＳＣ吸熱。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：８．０、９．０、１２．０、１３．０、１６．５、１７．５、１８．２、２１．５、２２．５、２５．０、２６．５。
【０７０３】
調製３：化合物ＡをＢＨＴ（０．０２当量）およびＭｅＯＡｃと混合して、５５℃に加熱し、透明な溶液を作製した。溶液が熱いうちにろ過して、溶液を２５℃に冷却し、少量の標記化合物（０．０２当量）。スラリーを少なくとも１時間攪拌して、容積が減少するまで真空で蒸留し、ｎ−ヘプタンで処理した。得られた固体をろ過によって収集して、ＭｅＯＡｃの１：１混合ｎ−ヘプタン液によって洗浄し、乾燥させて、化合物Ａを白色から黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．３４、８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔｔ、Ｊ＝３．７１、１２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔｔ、Ｊ＝４．００、１０．８４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｑｄ、Ｊ＝２．９３、１２．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、１．１７〜１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．３［Ｍ＋１］＋。２０１．９℃でのＤＳＣ吸熱。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：８．０、９．０、１２．０、１３．０、１６．５、１７．５、１８．２、２１．５、２２．５、２５．０、２６．５。
【０７０４】
調製４：化合物Ａ（形態Ａ）と化合物Ａ（ピナコール共結晶）との１：１ｗｔ／ｗｔ混合物を、室温で４日間攪拌しながら、ＩＰＡ（６Ｘ容量）で処理した。固体をろ過によって収集して、４０〜５０℃の減圧下で乾燥させて、化合物Ａ（形態Ａ）を黄色の固体として得た。１９５℃でのＤＳＣ吸熱。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：８．０、９．
０、１２．０、１３．０、１６．５、１７．５、１８．２、２１．５、２２．５、２５．０、２６．５。
【０７０５】
６．１．５  化合物Ａのピナコール共結晶の調製
化合物Ａ、ピナコール（２．４当量）、およびＴＨＦ（５ｘ容量）を混合し、４５〜５０℃に加熱して、トルエン（１ｘ容量）を加えた。溶液を４０〜４５℃の間の温度に保ちながら、４ｘ容量まで減圧下（３００〜３５０Ｔｏｒｒ）で蒸留した。溶液を冷却して、１５％ＴＨＦのトルエン溶液となるまで、減圧下（３００〜３５０Ｔｏｒｒ）で溶媒を連続して除去する間にトルエン（５ｘ容量）を加えた。２５℃でバッチにピナコール共結晶（０．０２当量）を入れて、バッチを７２時間保管した。固体をろ過して、ＴＨＦ／トルエンで洗浄し、４５〜５０℃の減圧下で乾燥させ、化合物Ａピナコール共結晶を得た（１Ｈ  ＮＭＲによる７１％収率、２０ｗｔ％ピナコール）。１１９．０℃でのＤＳＣ融点。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：５．０、６．０、１２．５、１４．０、１５．０、１５．５、１７．５、１８．５、２２．５。
【０７０６】
６．１．６  化合物Ａの水和物の調製（形態Ｂ）
化合物ＡをＩＰＡ溶液および水（３ｘ：５ｘ容量）の中でＢＨＴ（０．００１容量）と混合した。混合物を５５℃に加熱して、水（５ｘ容量）を加えた。水中の少量の標記化合物（０．０２当量）を加えた。１時間かけて混合物を室温まで冷却して、さらに室温で４８時間攪拌した。得られた固体をろ過によって収集し、２０％ＩＰＡ水溶液で洗浄し、化合物Ａ水和物をピンク色の固体として得た。固体は１１１．３℃のＤＳＣ吸熱、１６４．９℃の発熱、および２０１．６℃の吸熱を有した。ＴＧＡ分析によれば、質量消失は６．４％であり、開始温度は５０℃であった。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０、１４．０、１７．０、１８．０、２０．０、２０．５、２２．５、２４．５。
【０７０７】
６．１．７  化合物Ａの無水物の調製（形態Ｃ）
調製１：化合物ＡをＭｅＯＨ（１０ｘ容量）中でＢＨＴ（０．００１当量）と混合した。混合物を容積が減少（５ｘ）するまで蒸留し、追加の５０ｍＬの蒸留液を収集するまでＩＰＡを添加して、さらに蒸留した。そして溶液を室温まで冷却した。得られた固体をろ過によって収集し、ＩＰＡ（２ｘ容量）で洗浄し、乾燥させ、化合物Ａをオフホワイトの固体として得た。該固体のＤＳＣ分析によって、１６１℃の吸熱および２００℃の吸熱が示された。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：６．５、９．０、１０．０、１４．５、１６．５、１９．０、２３．０、２３．５。
【０７０８】
調製２：化合物Ａ（ピナコール共結晶）およびＢＨＴ（０．０１Ｘ重量）を室温で４日間、攪拌しながらＩＰＡ（８Ｘ容量）で処理した。固体をろ過によって収集し、ＩＰＡで洗浄し、４０〜５０℃の減圧下で乾燥させて、化合物Ａ（形態Ｃ）を固体として得た。固体のＤＳＣ分析によって、１６０℃吸熱および発熱ならびに２００℃の吸熱が示された。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：６．５、９．０、１０．０、１４．５、１６．５、１９．０、２３．０、２３．５。
【０７０９】
６．１．８  化合物Ａのメタノール溶媒和物の調製（形態Ｄ）
化合物ＡをＭｅＯＨ（２０ｘ容量）中でＢＨＴ（０．００１当量）と混合して、６５℃に加熱した。溶液を室温まで冷却し、更に１８時間攪拌した。得られた固体をろ過によって収集して、洗浄し、４０〜４５℃で乾燥させて、化合物Ａをピンク色の固体として得た。固体は９８．３℃のＤＳＣ吸熱、１５９．３℃の発熱、および２００．６℃の吸熱を有した。ＴＧＡ分析によれば、質量消失は７．４％であり、開始温度は８０℃であった。ＸＲＰＤディフラクトグラム（ｔｏｐピーク、±０．５°）２θ角度（°）：６．０、７．５、８．０、９．０、１０．０、１２．５、１４．５、１６．５、１９．０、１９．５、２０．５、２３．０。
【０７１０】
６．２  合成
６．２．１  化合物Ａの大規模合成
６．２．１．１  合成１
【０７１１】
【化１１９】
2015500236.tif 000129
【０７１２】
エチル−２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸（７０．０ｋｇ）、トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（５１．５ｋｇ）、およびＮＭＰ（３６０．１ｋｇ）を混合して、ＤＩＰＥＡ（９３．５ｋｇ）で処理した。完成に至るまで、バッチを１２５〜１３０℃に加熱した。得られた反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、５％塩化ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃとの混合物中に投入した。有機層を５％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、続いて水で洗浄した。有機相を蒸留によって濃縮し、固体産物を形成させた。固体をろ過によって収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させた（４０％収率）。
【０７１３】
【化１２０】
2015500236.tif 000130
【０７１４】
エチル２−（（５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）酢酸（３５．０ｋｇ）を、８０℃で少なくとも１２時間、２１％リン酸溶液（１４７．４ｋｇ）で処理した。得られた懸濁液を室温まで冷却して、固体をろ過で収集し、水で洗浄した。固体を水中で攪拌して、１Ｍの炭酸カリウム溶液（１当量、１２．６ｋｇ）で処理した。得られた固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させた（８５．０％収率）。
【０７１５】
【化１２１】
2015500236.tif 000131
【０７１６】
ＴＨＦ（２１９．８ｋｇ）中の７−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２７．５ｋｇ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸（２６．２ｋｇ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（１３７．５ｇ）を、炭酸カリウム溶液（２７．５ｋｇ）と混合して、反応完了に至るまで還流に加熱した。混合物を冷却して、トルエンで処理し、水層を除去した。有機溶液をリン酸二水素カリウム水溶液で洗浄して、水層を除去した。有機層をＳｉｌｉｃａＢｏｎｄ（登録商標）チオール（４．２ｋｇ）で処理し、活性炭（２ｘ２．８ｋｇ）で２回処理した。有機溶液を容積が減少するまで蒸留して、その後に、１５％ＴＨＦ中のトルエン溶液に達するまでトルエンを加えつつ継続して蒸留し、その時点でバッチを冷却し、産物を沈殿に残した。得られた固体をろ過によって収集して、トルエンで洗浄し、乾燥させた（７０．０％収率）。
【０７１７】
６．２．１．２  合成２
【０７１８】
【化１２２】
2015500236.tif 000132
【０７１９】
エチル−２−（３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミノ）酢酸（６９．１ｋｇ）、トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（５０．８ｋｇ）、およびＮＭＰ（３６０ｋｇ）の混合物を、完了するまで１２５〜１３０℃に加熱した。混合物を２０〜３０℃に冷却して、５％塩化ナトリウム溶液（５容量）およびＥｔＯＡｃ（８容量）で処理した。水層を除去し、有機層を５％塩化ナトリウム（３×５容量）で３回、および水（５容量）で１回洗浄した。有機層を容積が減少するまで真空で蒸留し、２５℃まで冷却し、室温で１９時間攪拌した。スラリーをろ過し、湿った濾塊をＭＴＢＥで洗浄した。産物を真空オーブン内で乾燥させ、エチル２−（（５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）酢酸（４４．１％収率）を得た。
【０７２０】
【化１２３】
2015500236.tif 000133
【０７２１】
エチル２−（（５−ブロモ−３（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピラジン−２−イル）アミノ）酢酸（３５ｋｇ）を、２１％リン酸溶液（４１０ｋｇ）で、完了するまで８０℃で処理した。懸濁液を３０〜３５℃に冷却し、ろ過し、湿った濾塊を水（５ｘ容量）で洗浄し、反応器に投入して、水（３ｘ容量）に懸濁した。スラリーを１Ｍの炭酸カリウム溶液（１当量）で処理して、ろ過し、水（２ｘ５ｘ容量）で洗浄した。産物を真空オーブン内で５０〜５５℃で乾燥させ、７−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを生産した（９１％収率）。
【０７２２】
【化１２４】
2015500236.tif 000134
【０７２３】
ＴＨＦ（１２２．７ｋｇ）中の７−ブロモ−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２７．７ｋｇ）、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２６．３ｋｇ）およびＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（１３７．６ｋｇ）の混合物を、水（２２０ｋｇ）中で炭酸カリウム（２７．５ｋｇ）の溶液と混合させた。完了するまで混合物を還流に加熱した。バッチを４５℃まで冷却し、トルエン（７１．４ｋｇ）を加え、水相を除去した。有機溶液をリン酸二水素カリウム水溶液で処理し、ＳｉｌｉｃａＢｏｎｄ（登録商標）チオールで処理し、活性炭（２ｘ２．８ｋｇ）で２回処理した。得られた有機溶液を減圧下で容積が減少するまで蒸留し、トルエン中の〜１５％ＴＨＦの組成が達成されるまでトルエンを加えつつ継続して蒸留した。バッチを２５℃に冷却し、ろ過し、固体をトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物Ａを淡黄色の固体として生産した（８７％収率）。
【０７２４】
【化１２５】
2015500236.tif 000135
【０７２５】
化合物Ａ（２７．１ｋｇ、ＢＨＴ（２７０ｋｇ）、およびＭｅＯＡｃ（６０４ｋｇ）を混合して、５０〜５５℃に加熱し、ろ過した。ＭｅＯＡｃ（２．６ｋｇ）中の少量の化合物Ａ（５４０ｇ）のスラリーを加えて、バッチを１時間保った。バッチを１０ｘ容量まで真空下で蒸留して、組成が１：１のＭｅＯＡｃ／ヘプタンになるまで、バッチの温度を２０〜２５℃に維持しながらバッチをヘプタンで処理した。バッチを１４時間２０〜２５℃に保ち、ろ過し、湿った濾塊を１：１のＭｅＯＡｃ／ヘプタンで２回洗浄し、５０〜５５℃の真空下で乾燥させ、化合物Ａをオフホワイトから淡黄色の固体として生産した（７８％収率）。結晶形態ＡをＤＳＣによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は指定された構造に一致した。
【０７２６】
６．２．２  化合物Ａの代謝産物の大規模合成
化合物Ａの代謝産物を以下のように合成した：
【０７２７】
【化１２６】
2015500236.tif 000136
【０７２８】
容器に、１（２．１５ｋｇ）、２（１．４４ｋｇ）、およびＮＭＰ（６．５Ｌ）を投入して、得られたスラリーを２０〜３０℃で攪拌し、ＤＩＰＥＡ（３．８７Ｌ）で処理した。バッチを１２５〜１３０℃に加熱し、完了するまで２０時間保ち、２０〜３５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１７．２Ｌ）および５％ＮａＣｌ水溶液（１０．７Ｌ）の混合物が入った溶液に移した。バッチを１０〜１５分間攪拌し、１０〜１５分間静置し、水層を除去した。バッチをさらに５％ＮａＣｌ水溶液（１０．７Ｌ）で３回洗浄して、水（１０．７Ｌ）で１回洗浄した。２Ｘ容量になるまでバッチを減圧下（５０〜６０℃；２５０〜３００Ｔｏｒｒ）で蒸留した。得られたスラリーを、バッチの温度を５０〜６０℃に保ちながら、ｎ−ヘプタン（６．３Ｌ）で処理した。バッチを２０〜３０℃に冷却して、１７時間保ち、ろ過した。ろ過塊をｎ−ヘプタンで洗浄して、真空下で５０〜６０℃で乾燥させ、３（６６％収率）を固体として生産した。
【０７２９】
固体３（１．５６ｋｇ）および１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１６Ｌ）を７５〜８５℃に加熱して、１５時間保ち、２０〜３０℃に冷却して、ろ過した。ろ過塊を水（５Ｌ）で洗浄して、１時間ろ過上で乾燥させた。ろ過塊を容器に投入して、水（１５Ｌ）で処理し、２時間２０〜３０℃で攪拌した。バッチをろ過し、水（２ｘ４．７Ｌ）で洗浄し、真空オーブン内で５０〜６０℃で乾燥させ、４（２工程で５４％）を固体として得た。ＭＳ：Ｃａｌｃ：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］；Ｏｂｓｄ：３０９．０［Ｍ＋３］。
【０７３０】
【化１２７】
2015500236.tif 000137
【０７３１】
容器に、４（４４７ｇ）、５（４２５ｇ）、ＰｄＡｍｐｈｏｓ２Ｃｌ２（０．０００２３当量）、およびＴＨＦ（２．２Ｌ）を投入して、３０分間Ｎ２を吹き込んだ。スラリーを攪拌し、３０分間Ｎ２を吹き込んだ水（３．６Ｌ）中のＫ２ＣＯ３（２．４当量）溶液で処理した。バッチを還流に加熱し、１５時間保ち、還流点のすぐ下にまで冷却して、追加のＰｄＡｍｐｈｏｓ２Ｃｌ２（０．０００４６当量）を加えた。混合液を還流に加熱し、２０時間保ち、４０〜５０℃に冷却し、トルエン（４４７ｍＬ）で処理し、固体の沈殿が開始したときに水層を除去した。バッチをトルエン（４４７ｍＬ）で処理した。バッチを大気圧下で６Ｘ容量まで蒸留して、組成がトルエン中の〜３０％ＴＨＦに達するまで、トルエンを加えながら一定容量で蒸留した。
【０７３２】
上清を除去して、残った固体をＴＨＦ（４４７ｍＬ）で処理し、６０〜６５℃に加熱して、ＴＨＦ（４４７ｍＬ）で処理した。バッチを３０分間６０〜６５℃に保ち、４５分間かけて２０〜３０℃に冷却して、２０〜３０℃で１５時間熟成した。バッチをＴＨＦ（４４７ｍＬ）で処理し、ろ過した。ろ過塊を４０〜５０℃の真空下で乾燥させ、未精製６（５９％収率）を固体として得た。ＭＳ：Ｃａｌｃ：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］；Ｏｂｓｄ：３８４．２。
【０７３３】
ＴＨＦろ液を減圧下で濃縮して、ＩＰＡ（５００ｍＬ）中で４時間スラリー化し、ろ過した。ろ過された固体を４０〜５０℃の真空下で乾燥させ、未精製６（２３％収率）を固体として得た。ＭＳ：Ｃａｌｃ：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］；Ｏｂｓｄ：３８４．２。
【０７３４】
【化１２８】
2015500236.tif 000138
【０７３５】
容器に未精製６（３１０ｇ）、ＢＨＴ（１５５ｍｇ）、ＳｉｌｉｃａＢｏｎｄ（登録商標）チオール（４７ｇ）、ＴＨＦ（１１．８Ｌ）、および水（６２０ｍＬ）を投入して、スラリーを形成するように攪拌した。バッチを５０〜５５℃に加熱し、４時間保ち、３０〜４０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を容器に投入して、減圧下（２７〜３０℃、２００ｍｍＨｇ）で、５〜６Ｘ容量まで蒸留した。バッチを２０〜３０℃に冷却して、２時間攪拌し、ろ過した。ろ過塊をＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄し、４５〜５０℃の真空下で乾燥させた。得られた固体（１５３ｇ）、ＢＨＴ（７５ｍｇ）、ＩＰＡ（１．１Ｌ）、および水（３８０ｍＬ）を混合して、スラリーを形成するように攪拌した。スラリーを昇温下（還流）で１８時間加熱して、２０〜３０℃に冷却し、３〜４時間保ち、ろ過した。ろ過塊を５０℃の真空下で乾燥させ、未精製６を固体として生産した（６６％収率）。ＭＳ：理論値（Ｃａｌｃ）：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］；Ｏｂｓｄ：３８４．２。
【０７３６】
６．３  化合物Ａの同位体族の合成
６．３．１  １４Ｃを豊富に含む化合物Ａの合成
１４Ｃ−放射標識化合物Ａを下記のように調製した。
【０７３７】
【化１２９】
2015500236.tif 000139
【０７３８】
ＤＣＭ中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１当量）を−７８℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍの１．０５当量）および１４Ｃ−標識アセトン（３当量）で順に処理した。混合物を室温までゆっくりと温めて、３０分間攪拌し、水（１０ｍＬ）で処理した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製産物をさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０７３９】
【化１３０】
2015500236.tif 000140
【０７４０】
室温でのＤＣＭ中の未精製７をＴＥＡ（３当量）およびＴＭＳＣｌ（２当量）で順に処理して、１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で処理して、ＤＣＭによって抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。オイルをカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、８をオイルとして生産した（２工程で５２％収率）。
【０７４１】
【化１３１】
2015500236.tif 000141
【０７４２】
化合物８、ビス（ピナコラト）二ホウ酸（１．１当量）、ＫＯＡｃ（３当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ複合体（０．０３当量）を１，４−ジオキサン中で混合して、９０℃に加熱し、〜１８時間保った。混合物を室温に冷却して、ＭＴＢＥで希釈し、ろ過して、減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、化合物９を固体として得た（２７％収率）。
【０７４３】
【化１３２】
2015500236.tif 000142
【０７４４】
１，４−ジオキサン中の化合物９を室温で１，４−ジオキサン（２当量）中の４ＭのＨＣｌで処理し、２時間攪拌した。混合物をＮ２気流下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。得られた固体をＭＴＢＥで１時間処理して、ろ過し、化合物１０を固体として得た（９８％収率）。
【０７４５】
【化１３３】
2015500236.tif 000143
【０７４６】
化合物１０、化合物１１（１．０８当量）、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（０．００２当量）、ＴＨＦ、およびＫ２ＣＯ３（２．５当量Ｋ２ＣＯ３）水溶液を計量管内で１６時間７０〜７５℃に加熱した。計量管を２５℃に冷却し、混合物をトルエンによって抽出し、減圧下で濃縮した。未精製オイルをカラムクロマトグラフィー（１：１  ＴＨＦ／ＤＣＭ）、およびイソクラチックセミ−プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。分離された分画を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ中に溶解して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。該物質をＴＨＦ中に溶解して、窒素気流下において濃縮し、その後に高真空によって濃縮した。結晶化を誘導するために、分離されたオイルをＡＣＮで処理して、Ｎ２気流下で濃縮した。内容物を高真空下で濃縮し、１４Ｃ−標識化合物Ａを固体として得た。
【０７４７】
または、１４Ｃ−標識化合物Ａを１０および１１から下記のように調製することもできる：
化合物１０および１１（１．１当量）、ＴＨＦ、およびＫ２ＣＯ３水溶液（２．５当量Ｋ２ＣＯ３）をＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（０．０２当量）と混合して、反応完了まで（約１８時間）７０〜７５℃に加熱した。混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃおよびブラインで処理し、層を分離した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、ろ過し、残留物になるまで濃縮した。その残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  １：３；その後に、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  ２：９８）によって精製して、残留物になるまで濃縮した。残留物をその後に０．０１５ＭのＫＨ２ＰＯ４およびＭｅＣＮを用いた予備的なＨＰＬＣによって精製した。集められたフラクションをＥｔＯＡｃによって抽出して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１４Ｃ標識化合物Ａを固体として得た。
【０７４８】
６．３．２  １３Ｃを豊富に含む化合物Ａの合成
１３Ｃ標識化合物Ａを以下のように調製した。
【０７４９】
【化１３４】
2015500236.tif 000144
【０７５０】
Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）およびエチルブロモアセトン−１３Ｃ２（１．３当量）を、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１．０当量）のアセトン（１０ｘ容量）溶液に加えた。スラリーを３０℃に加熱し、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．０７４当量）を加えて、その混合液を還流で２日間攪拌した。反応スラリーを室温まで冷却して、セライトを通してろ過し、濾塊をアセトン（１０容量）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１１．４容量）に溶解し、有機層を水（２ｘ３．２容量）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ３．２容量）で洗浄した。混合水層をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥させ、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。Ｅｃｏｓｏｒｂ−９０６（０．１１重量）を加えて、混合物を１３時間攪拌した。スラリーをろ過してＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を減圧下でスラリーになるまで濃縮し、そのスラリーに２％ＥｔＯＡｃヘプタン溶液（７．９容量）を加えた。スラリーを室温で３時間攪拌した後にろ過した。収集した固体をヘプタン（３容量）で洗浄し、真空オーブン内で３５℃で乾燥させ、（１２）を固体として得た（５７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．０５（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｑｄ、Ｊ＝７．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：理論値：３４０．９、観測値：ＥＳ＋（Ｍ＋１）３４１．９。
【０７５１】
【化１３５】
2015500236.tif 000145
【０７５２】
（１，４−トランス）−４−メトキシシクロヘキサンアミン塩酸（１．５当量）、化合物（１２）（１．０当量）、ＮＭＰ（５容量）、およびＤＩＰＥＡ（３．５当量）を順に反応フラスコに入れた。溶液を１２５℃で２４時間加熱して、その後に２５℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１０容量）および５％ＮａＣｌ水溶液（１５容量）を加えて、層を分離した。有機層を５％ＮａＣｌ水溶液（２ｘ１５容量）で洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（４．０容量）で処理して、室温で１時間攪拌し、ろ過した。固体をＭＴＢＥで洗浄して、真空オーブン内で２０〜３０℃で乾燥させ、（１３）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ＝７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑｄ、Ｊ＝７．１、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．２１〜１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：理論値：３８８．１、観測値：ＥＳ＋３８９．１（Ｍ＋１）３９１．１（Ｍ＋１＋２）。
【０７５３】
【化１３６】
2015500236.tif 000146
【０７５４】
ＴＨＦ中の１ＭのＫＯｔ−Ｂｕ溶液を、室温で４分間以上攪拌されたＴＨＦ（８．０当量）中の（１３）（１．０当量）の混合物に加えた。混合物を２時間攪拌して、９％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（４．０溶液）中に投入して反応を停止させた。ＩＰＡｃ（５容量）を加えて、層を分離した。５％ＮａＣｌ水溶液（４容量）を用いて有機層を洗浄して、ＴＨＦおよびＩＰＡｃの共沸除去を用いて、減圧下で濃縮した。固体をＩＰＡｃ（１０容量）に溶解して、シリカゲルに通し、ＩＰＡｃを用いて溶出し、減圧下で濃縮した。この固体を２０〜２５℃で真空下で乾燥させ、（１４）を固体として得た（７０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ＝７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．０４〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７〜１．３３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：理論値：３４２．１、観測値：ＥＳ＋（Ｍ＋１）３４３．０；（Ｍ＋２＋１）３４５．１。
【０７５５】
【化１３７】
2015500236.tif 000147
【０７５６】
ＤＣＭ（１２容量）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１．０当量）の混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１．０当量）を用いて処理した。−５５℃よりも低い温度に維持しながら、混合物をアセトン−１３Ｃ３（１０当量）で処理して、−７８℃へと冷却し、３０分間保った。反応混合物を１時間かけて−４０℃に温めて、−１５℃に温め、水（１０容量）を用いて反応を停止させ、１０分かけて１０℃に温めて、層を分離した。水層をＤＣＭによって抽出して、有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過した。濾塊をＤＣＭで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、オイルを得た。オイルをＤＣＭ（１２．０容量）に溶解して、ＤＭＡＰ（０．０５当量）およびＴＥＡ（３．０当量）を加えた。溶液を０〜５℃に冷却して、５℃よりも低い温度を維持しながら１５分かけてＴＭＳＣｌ（２．５当量）で処理した。混合物を１．５時間攪拌して、１０〜１５℃の温度を維持したまま、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（６．５容量）を用いて反応を停止させた。層を分離し、有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン（２ｘ９容量）を加えて、混合液を減圧下で濃縮し、オイルを得た。このオイルをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１５）を得た（６３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．１８〜１．２７（ｍ、３Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０７５７】
【化１３８】
2015500236.tif 000148
【０７５８】
化合物（１５）（１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ酸（１．０当量）、およびＫＯＡｃ（３．０当量）を１，４−ジオキサン（８容量）中で攪拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ複合体（０．０１５当量）で処理した。混合物を９０〜９５℃に加熱して、４．５時間攪拌した。反応混合液を１時間かけて２０〜２５℃に冷却して、ＭＴＢＥ（５容量）を用いて希釈し、セライトプラグを用いてろ過し、濾塊をＭＴＢＥで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧化でオイルになるまで濃縮し、ＭＴＢＥで処理し、オイルになるまで３回濃縮した。オイルを２０〜２５℃の高真空下で乾燥させて、固体を得た。この固体をＴＨＦ（７．５容量）中に溶解して、ＳｉｌｉｃａＢｏｎｄ（登録商標）チオール（１ｘ重量）で処理し、２０分間攪拌し、ろ過し、濾塊をＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、固体を得て、それを高真空下で乾燥させた。固体をＭＴＢＥ中に溶解して、シリカゲル（１ｘ重量）で処理し、減圧下で濃縮した。未精製産物を含むシリカゲルを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭＴＢＥ）によって精製し、減圧下で濃縮して、産物（１６）を固体として得た（７２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１２Ｈ）、１．１３（ｓ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、１Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ理論値：４１０．２、観測値ＥＳ＋２５７（ホウ酸として）。
【０７５９】
【化１３９】
2015500236.tif 000149
【０７６０】
ＩＰＡ（１０容量）中の化合物（１４）（１．０当量）および化合物（１６）（１．２当量）のスラリーを、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．５当量）およびＰｄＣｌ２Ａｍｐｈｏｓ２（０．０１３５当量）によって処理した。反応混合物を７０℃に加熱して、２時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３８容量）および水（１３容量）によって処理した。有機層をｐＨ６に達するまで２％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１３容量）を濃縮物に加えて、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、減圧下で濃縮し、０℃に冷却した。固体をＩＰＡに溶解して、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、（１７）を固体として得た（７３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ＝９．０３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．９９（ｍ、Ｊ＝１１．８、７．９、３．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．１３〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．０６〜０．１８（ｍ、９Ｈ）。理論値：４０２．２；ＥＳ＋（Ｍ＋１〜ＴＭＳ）４０３．２。
【０７６１】
【化１４０】
2015500236.tif 000150
【０７６２】
（１７）（１．０当量）、ＡＣＮ（１０．０容量）、および水（２．５容量）のスラリーを、１ＭのＨＣｌ（０．１８５当量）で２０時間処理して、１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ４〜６に中和した。混合物を水（５０容量）およびＥｔＯＡｃ（７５容量）で処理して、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、混合有機層を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０容量）およびＥｔＯＡｃ（７５容量）で再度処理して、層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをＡＣＮの添加によって置換しながら、有機画分を減圧下で濃縮した。残留物をＡＣＮ（２．５容量）に溶解して、少量（０．０２当量）の標的産物を添加し、その後、追加のＡＣＮ（０．８容量）を加えた。固体をろ過して、ＡＣＮで洗浄し、Ｎ２気流下で乾燥させた。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解して、シリカゲル（１．９重量）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルに含まれる未精製産物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＥｔＯＡｃをＡＣＮの添加によって置換しながら減圧下で濃縮した。材料を高真空下で乾燥させ、ＡＣＮ（２．５容量）中で２０時間スラリー化して、ろ過し、（１８）を固体として得た（３４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ＝９．０２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０〜５．００（ｍ、Ｊ＝１１．９、８．０、３．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．１４〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、５Ｈ）、１．１８〜１．３５（ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄ６、７５ＭＨｚ）：δ＝１６８．７、１６８．０、１６７．０、１６６．６、１６６．３、１６５．７、１６４．９、１６２．９、１６２．１、１５７．４、１５６．９、１５６．４、１５５．９、１５４．９、１４５．７、１４５．７、１４５．０、１３７．０、１３５．６、１３３．６、１３３．３、１３１．３、１１９．９、１１９．８、８６．４、８５．６、７９．２、７６．５、７５．７、７４．３、７４．０、７３．８、７３．５、７３．２、７３．０、５６．３、５３．３、４７．６、４７．３、４７．０、４１．６、４１．３、４１．０、４０．７、４０．５、４０．２、３９．９、３２．５、３２．１、３１．８、３１．６、３１．０、２７．１。理論値４０２．２、観測値ＥＳ＋（Ｍ＋１）４０３．２。
【０７６３】
６．３．３  １３Ｃを豊富に含む化合物Ａの代謝産物の合成
化合物Ａの１３Ｃ５標識代謝産物を以下のように調製した。
【０７６４】
【化１４１】
2015500236.tif 000151
【０７６５】
アセトン溶液（１０容量）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１当量）のスラリーをＫ２ＣＯ３（０．８ｘ重量）で処理し、エチルブロモ酢酸−１３Ｃ２（０．８７ｘ重量）を加えて、混合物を３０℃に加熱した。Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．１ｘ重量）を加えて、混合液を還流で４６時間攪拌した。追加のエチルブロモ酢酸−１３Ｃ２を小分けにして加え、完成に至るまで（〜２４時間）還流で保った。反応混合物を２０〜２５℃に冷却して、ろ過し、ろ過塊をアセトンで２回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で２回洗浄し、その後、５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。混合水性洗浄物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機画分を３０℃でＭｇＳＯ４（０．３ｘ重量）およびＥｃｏｓｏｒｂ  Ｃ−９０６（０．１ｘ重量）で１３時間処理した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。収集された固体をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、ろ液を固体になるまで濃縮し、その固体をＥｔＯＡｃ（０．９容量）に溶解して、２０〜２５℃で４０分間にわたってヘプタン（５．７容量）で処理した。懸濁液を４時間攪拌し、ろ過した。分離された固体をヘプタンで洗浄し、３５〜４０℃の減圧化で乾燥させ、１１．８ｇの（１２）を固体として得た（４６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］３４２．３；観測値３４２，３４４。
【０７６６】
【化１４２】
2015500236.tif 000152
【０７６７】
室温でＮＭＰ（５容量）中の化合物１２（１当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸（１．５当量）のスラリーをＤＩＰＥＡ（３．５当量）で処理した。混合物を１２５〜１３０℃に加熱して、１８時間保った。溶液を２０〜２５℃に冷却して、ＥｔＯＡｃ（１０容量）で処理し、５％ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、水で１回洗浄した。溶液を２容量になるまで減圧下で濃縮し、スラリーを室温で１８時間攪拌した。固体をろ過によって収集し、乾燥させ、化合物（１９）を得た（２４％収率）。ろ液を減圧下で濃縮し、室温で１８時間攪拌して、ＥｔＯＡｃ（１−２容量）で抽出し、ろ過した。固体を減圧下で乾燥させて、化合物（１９）を得た（１４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］３７５；観測値３７５，３７７。
【０７６８】
【化１４３】
2015500236.tif 000153
【０７６９】
化合物（１９）（１ｘ重量）および２１％Ｈ３ＰＯ４（１０容量）を室温で混合し、７５〜８０℃に加熱し、１６時間攪拌した。バッチを２０〜２５℃に冷却して、ろ過し、ろ過塊を水で洗浄した。固体を水（１０容量）中に懸濁し、２０〜２５℃で２時間攪拌した。産物をろ過し、水で２回洗浄して、４５〜５０℃で減圧下で乾燥させ、（２０）を固体として得た（６５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］３２９；観測値３２９，３３１。
【０７７０】
【化１４４】
2015500236.tif 000154
【０７７１】
ＤＣＭ（１２容量）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１．０当量）を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍの１．４容量のヘキサン溶液）で４５分間処理した。反応混合液を−７０℃よりも低温に保った状態で、１３Ｃ３−アセトン（２．０当量）を５０分かけて添加した。混合液を−７０℃で２時間攪拌し、２時間かけて−１４℃に温め、−１５℃と１０℃との間で水（１０容量）を用いて反応を停止させ、１０℃に温めた。水層をＤＣＭによって抽出して、混合有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過して、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、（２１）を液体として得た（６２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］２１９；観測値２１９，２２１。
【０７７２】
【化１４５】
2015500236.tif 000155
【０７７３】
ＤＣＭ（３９５ｍＬ）中の化合物（２１）（１当量）溶液をＤＭＡＰ（０．０１当量）で処理して、溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（１当量）およびＴＭＳＣＩ（１．５当量）を加えて、反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．３容量）および水（２．３容量）を加えることによって反応を停止させた。ＤＣＭを加えて、層を分離した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過した。濾塊をＤＣＭでリンスして、ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサンで処理し、減圧下で濃縮して、未精製（１５）を得た。未精製産物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、残留物となるまで濃縮した。残留物をヘキサンで処理し、オイルとなるまで濃縮し、化合物（１５）をオイルとして得た（６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］２９１；観測値２９１、２９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７〜１．７３および１．１７〜１．２８（２ｍ、６Ｈ、１３ＣＨ３）、０．００（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ＝１６４．３（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝６Ｈｚ）、１４６．５７（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝６Ｈｚ）、１３６．４４（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝２Ｈｚ）、１１８．４８（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝４Ｈｚ）、１１５．９４、７４．５９（ｔ、ＪＣ−Ｃ＝３９Ｈｚ）、２８．８０（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝３９Ｈｚ）、０．５０。
【０７７４】
【化１４６】
2015500236.tif 000156
【０７７５】
１，４−ジオキサン（８容量）中の化合物（１５）（１当量）の溶液を、ＫＯＡｃ（２．２当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１当量）、およびＰＤＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ複合体（０．０２当量）で処理した。内容物を還流に加熱し、４時間保ち、室温まで冷却して、ＭＴＢＥ（１０容量）で処理した。スラリーをろ過して、ろ過塊をＭＴＢＥで洗浄した。ろ液を０．４５ｍｍフィルターに通して、分液漏斗に移し、水で洗浄した。水層をＭＴＢＥで抽出し、ＮａＣｌ水溶液で処理した。混合有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を４５℃でＡＣＮ（１．１容量）に溶解し、ＡＣＮ（３．９容量）と共にフラスコへ移した。未精製産物を４０〜５０℃に加熱し、室温まで冷却し、１４．５時間振とうし、０〜５℃に冷却し、２時間攪拌した。産物をろ過し、冷ＡＣＮで洗浄し、４０〜５５℃で真空下で乾燥させ、（１６）を固体として得た（６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ＝９．０３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．９９（ｍ、Ｊ＝１１．８、７．９、３．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．１３〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１０．６、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．０６〜０．１８（ｍ、９Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１〜１．７５および１．２３〜１．３２（２ｍ、６Ｈ、１３ＣＨ３）、１．２１（ｓ、１２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ＝１６８．７６、１５１．７１（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝６Ｈｚ）、１４０．２１、１１５．９７（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝４Ｈｚ）、８１．５５、７４．６９（ｔ、ＪＣ−Ｃ＝３９Ｈｚ）、２８．６０（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝３９Ｈｚ）、２２．４１、０．０８７。ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］３３９．２；観測値２５７．２（ホウ酸として）。
【０７７６】
【化１４７】
2015500236.tif 000157
【０７７７】
１，４−ジオキサン溶液（４容量）中の化合物（１６）（１当量）の溶液を、１５〜２０℃に冷却して、１，４−ジオキサン溶液（２．１当量）中の４ＭのＨＣｌで処理した。スラリーをヘプタン（３．７５容量）で処理し、０〜５℃に冷却して、１〜２時間攪拌し、ろ過した。産物をヘプタンで洗浄し、５０〜６０℃の真空下で乾燥させ、（２２）を固体として得た（９４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝１６．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１〜６．３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．９５〜１．９８および１．５２〜１．５６（２ｍ、６Ｈ、１３ＣＨ３）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ＝１６４．７９（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝４７Ｈｚ）、１５０．９１（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝２．４Ｈｚ）、１４６．５０、１２２．２６（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝２．８Ｈｚ）、８５．６６、７１．９２（ｔ、ＪＣ−Ｃ＝３８Ｈｚ）、２９．８９（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝３８Ｈｚ）、２４．８３。ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］３０３；観測値１８５（ホウ酸として）。
【０７７８】
【化１４８】
2015500236.tif 000158
【０７７９】
化合物（２０）（１当量）、化合物（２２）（１．１当量）、ＰｄＣｌ２Ａｍｐｈｏｓ２（０．００９当量）、およびＴＨＦ（５容量）を混合して、Ｋ２ＣＯ３（２．１当量）水溶液（３．７５容量）で処理した。混合液を還流に加熱し、６時間保ち、室温まで冷却して、１１時間攪拌し、ろ過した。ろ過塊を１容量のＴＨＦ／水（５：８）で１回洗浄し、ろ液をＴＨＦ（６．７５容量）で希釈した。ろ液を４０〜４５℃に加熱してトルエン（６．７５容量）で処理した。有機層をＫＨ２ＰＯ４水溶液（０．０４ｗ／ｗ）で洗浄し、層を分離した。有機層を４０〜４５℃に加熱して、ＳｉｌｉｃａＢｏｎｄ（登録商標）チオールで２時間処理した。スラリーを室温まで冷却し、ろ過して、ろ過塊をＴＨＦで洗浄した。ろ液を室温で活性炭で４時間処理（脱色）し、ろ過してろ過塊をＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解して、減圧下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させ、ＴＨＦで処理して、４０〜４５℃に加熱し、シリカゲルで処理した。スラリーを減圧下で濃縮し、シリカゲルに含まれる未精製産物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液はＤＣＭ中の０〜４１％ＴＨＦ）によって精製し、減圧下で濃縮し、３０〜４０℃で真空下で乾燥させ、未精製（２３）を得た。未精製（２３）およびＢＨＴ（０．０００５ｘ重量）をＩＰＡ／水（１：１．６５）で処理し、６０℃に加熱して、１時間保ち、室温まで冷却して、１６時間保った。スラリーを５０〜６０℃に加熱して、ＩＰＡ（０．８容量）および水（２３容量）で処理した。このスラリーを室温に冷却して、ろ過した。産物をＩＰＡ／水（１０：９０）で洗浄し、５０〜６０℃で真空下で乾燥させ、（２３）を固体として生産した（８５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ＝９．０３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６〜１．６９および１．２４〜１．２７（２ｍ、６Ｈ、１３ＣＨ３）、１．２９〜１．３７（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：δ＝１６５．３４（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝５２Ｈｚ）、１４４．４６（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝５．６Ｈｚ）、１４３．７４（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝２Ｈｚ）、１３５．７８、１３４．２８、１３２．２８、１３２．０１、１３０．０２、１１８．５４（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝４２Ｈｚ）、７２．１８（ｔ、ＪＣ−Ｃ＝３８Ｈｚ）、６８．５４、５２．０３、４５．８５（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝５２Ｈｚ）、３５．０９、３０．５３、（ｄ、ＪＣ−Ｃ＝３９Ｈｚ）、２６．１１。ＬＣ／ＭＳ：理論値［Ｍ＋１］３８８；観測値３８９。
【０７８０】
６．３．４  ２Ｈを豊富に含む化合物Ａの合成
重水素−濃縮化合物Ａを以下のように調製した。
【０７８１】
【化１４９】
2015500236.tif 000159
【０７８２】
全ての置換可能な水素を重水素に置換する上掲の経路を用いて、化合物２４を合成することができる。化合物２４を得るために、化合物Ａから開始して、酸性の水素を塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、炭酸カリウム、および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ｕｎｄｅｃ−７−エンなど）および重水素源（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＤ、ＭｅＯＤ、ＥｔＯＤ、ｉＰｒＯＤ、ＡｃＯＤ、Ｄ２Ｏなど）の存在下において置換することができる。反応を促進させるために、溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなど）を利用してもよい。アルコールおよび第２アミンの水素同位体は、後処理に依存して、水素または重水素のいずれかであってもよい。置換可能なプロトンを有する後処理溶媒（Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなど）を用いれば２５が得られ、一方、置換可能な重水素を有する後処理溶媒（Ｄ２Ｏ、ＭｅＯＤ、またはＥｔＯＤなど）を用いれば２４が生産される。
【０７８３】
たとえば、化合物Ａ（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、５０〜６０℃で、２０％ＴＨＦ／Ｄ２Ｏ中のＫ２ＣＯ３（３．４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）で１５時間処理した。室温に冷却した後、混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出して、有機層を水で３回洗浄して、アルコール基とピラジン基とのプロトンを置換させた。有機層を未精製オイルになるまで濃縮し、ＩＰＡ／水から結晶化して、化合物２５をオフホワイトの固体として生産した（７．６ｇ、７６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１５〜４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３７〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、１．５２〜１．２９（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６５．６、１６４．８、１４４．６、１４３．１、１３６．７、１３６．５、１３３．６、１３２．０、１３０．８、１１８．７、７８．５、７１．９、５５．９、５３．２、４６．４、３１．６、３０．６、２６．４；ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚＣ２１Ｈ２５Ｄ２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋ｃａｌｃｄ、４００．２；観測値４００．２。
【０７８４】
６．３．５  ２Ｈを豊富に含む化合物Ａ代謝産物の合成
重水素を豊富に含む化合物Ａ代謝産物を以下のように調製した。
【０７８５】
【化１５０】
2015500236.tif 000160
【０７８６】
全ての置換可能な水素を重水素に置換する上掲の経路を用いて、化合物２６を合成することができる。化合物２６を得るために、化合物６から開始して、酸性の水素を塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、炭酸カリウム、および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ｕｎｄｅｃ−７−エンなど）および重水素源（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＤ、ＭｅＯＤ、ＥｔＯＤ、ｉＰｒＯＤ、ＡｃＯＤ、Ｄ２Ｏなど）の存在下において置換することができる。反応を促進させるために、溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなど）を利用してもよい。アルコールおよび第２アミンの水素同位体は、後処理に依存して、水素または重水素のいずれかであってもよい。置換可能なプロトンを有する後処理溶媒（Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなど）を用いれば２７が得られ、一方、置換可能な重水素を有する後処理溶媒（Ｄ２Ｏ、ＭｅＯＤ、またはＥｔＯＤなど）を用いれば２６が生産される。
【０７８７】
６．４  薬剤組成
６．４．１  錠剤
化合物Ａを、活性のある薬剤成分として約５ｍｇ、２０ｍｇ、および５０ｍｇの化合物Ａを含む錠剤として、調製した。錠剤の調製に用いた賦形剤および担体を、それらの意図された機能と共に、表３に要約する。
【０７８８】
【表７】
2015500236.tif 000161
【０７８９】
錠剤調製のための一般的な方法 。錠剤を０．５〜２．２ｋｇの範囲のバッチサイズで調製した。化合物Ａの形態Ａは、最初に、Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ  ４−８’’Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒを用いて、結合剤、希釈剤、および／または崩壊剤（たとえば、ラクトース一水和物（ＮＦ）、クロスカルメロースナトリウム（ＮＦ）、および／または微晶質
セルロース（ＮＦ））と混合／調合した。次に、混合物を１８メッシュの篩を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた混合物を、Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ  ４−８’’Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒを用いて、さらに混合／調合した。潤滑剤（たとえばステアリン酸（ＮＦ）および／またはステアリン酸マグネシウム（ＮＦ））を３０メッシュの篩を用いてふるいにかけた後、その潤滑剤を混合物に加えた。得られた混合物を、次に、Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ  ４−８’’Ｂｉｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒを用いて、混合／調合した。この混合物を、次に、Ｇｌｏｂｅｐｈａｒｍａ  Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００を用いて錠剤へと圧縮し、次に、Ｏｈａｒａ  ８’’パン中でコーティングした。このように調製された錠剤を対象に、それらの粉末特性、錠剤特性、薬物産物光安定性／短期安定性、および製造工程について評価した。
【０７９０】
化合物Ａの錠剤調合物Ｉ〜ＶＩＩＩを、表４から表１１に要約する。錠剤調製（調合／圧縮）のための加工パラメータを、表１２および表１３に要約する。調合物ＩからＶＩＩＩの錠剤には変色が見られた。調合物Ｉ〜ＩＶを圧縮する際に残物が見られた。調合物Ｖ〜ＶＩＩＩにおいて、ステアリン酸を加えることによって、崩壊および圧縮性に影響することなく、潤滑が向上した。調合物ＩＩの圧縮性は、ラクトースをプレゼラチン化スターチによって置き換えることを許容できず、錠剤の硬度が４．１ｋｐ（平均）を超えることができなかった。ラクトース一水和物、ＮＦ（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ３１６）を代替の希釈剤として用い、これは無水ラクトース（調合物ＩＩＩ）よりも流動性においてより好ましかった。Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２の双方を、結合性（調合物ＩＩＩおよびＩＶ）について試験した。Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２のより大きい粒子サイズ、および、より球形である粒子の形状は、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１よりも良好な流動を提供した。
【０７９１】
【表８】
2015500236.tif 000162
【０７９２】
【表９】
2015500236.tif 000163
【０７９３】
【表１０】
2015500236.tif 000164
【０７９４】
【表１１】
2015500236.tif 000165
【０７９５】
【表１２】
2015500236.tif 000166
【０７９６】
【表１３】
2015500236.tif 000167
【０７９７】
【表１４】
2015500236.tif 000168
【０７９８】
【表１５】
2015500236.tif 000169
【０７９９】
【表１６】
2015500236.tif 000170
【０８００】
【表１７】
2015500236.tif 000171
【０８０１】
化合物Ａの錠剤調合物ＩＸ〜ＸＩを表１４〜表１６に要約する。これらの調製のための加工パラメータを、表１７および表１８に要約する。
【０８０２】
【表１８】
2015500236.tif 000172
【０８０３】
【表１９】
2015500236.tif 000173
【０８０４】
【表２０】
2015500236.tif 000174
【０８０５】
【表２１】
2015500236.tif 000175
【０８０６】
【表２２】
2015500236.tif 000176
【０８０７】
５ｍｇおよび５０ｍｇの錠剤（コアおよびコーティング有り）を短期安定性評価および光安定性評価に供した。５０ｍｇの錠剤の短期安定性は、４０℃／７５％ＲＨで２週間、口が開いたビンの中で保管することによって試験した。結果を表１９に要約する。
【０８０８】
【表２３】
2015500236.tif 000177
【０８０９】
５０ｍｇの錠剤の光安定性も調べており、その結果を表２０に要約する。
【０８１０】
【表２４】
2015500236.tif 000178
【０８１１】
５ｍｇの錠剤の短期安定性を、４０℃／７５％ＲＨで２週間、口が開いたビンの中で錠剤保管することによって試験した。結果を表２１に要約する。４０℃／７５％ＲＨで２週間経過した後の５０ｍｇのコーティングされた錠剤では、不純物の大きな増加は見られなかった。コーティングは湿気および光に対して許容可能な保護を提供すると思われる。
【０８１２】
【表２５】
2015500236.tif 000179
【０８１３】
５ｍｇの錠剤の光安定性も調べており、その結果を表２２に要約する。
【０８１４】
【表２６】
2015500236.tif 000180
【０８１５】
錠剤調合物ＸＩＩ（５０ｍｇ）、ＸＩＩＩ（２０ｍｇ）、およびＸＩＶ（５ｍｇ）を表２３、表２４、および表２５に要約する。
【０８１６】
【表２７】
2015500236.tif 000181
【０８１７】
【表２８】
2015500236.tif 000182
【０８１８】
【表２９】
2015500236.tif 000183
【０８１９】
調合物ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、またはＸＩＶの錠剤の調製の間に、何らの問題も生じなかった。圧縮性を調べかつ硬度の範囲を決定するために、２０ｍｇ錠剤および５０ｍｇ錠剤をさまざまな圧縮力で圧縮した。圧縮性を調べるための錠剤の調製についてのパラメータを表２６（ブレンディング／圧縮）および表２７（コーティング）に要約する。２０ｍｇ錠剤をＯｐａｄｒｙイエロー０２Ｋ１２４２９によってコーティングし、一方、５０ｍｇ錠剤はコーティングしなかった。コアおよびコーティング有りの錠剤（２０ｍｇ）を、溶解について試験した。コア有りの錠剤の溶解とコーティング有りの錠剤の溶解との間に、有意な差異は見られなかった（図５）。
【０８２０】
【表３０】
2015500236.tif 000184
【０８２１】
【表３１】
2015500236.tif 000185
【０８２２】
化合物Ａのバッチ錠剤調合物を表２８に要約する。
【０８２３】
【表３２】
2015500236.tif 000186
【０８２４】
錠剤調合物ＸＶ（４５ｍｇ）を表２９に要約する。錠剤調合物ＸＶは、本明細書に提供された方法論、または当業者に知られている他の方法を利用して調製することができる。
【０８２５】
【表３３】
2015500236.tif 000187
【０８２６】
現行の４５ｍｇ強化錠剤のバッチサイズは、約１００００錠剤または約３．５ｋｇ（製造中の減損を許容するためにおよそ２０％の余剰が免除される）である。
【０８２７】
６．４．２  １４Ｃを豊富に含む化合物Ａの経口服用用賦形剤の開発
最終濃度が２８．６ｍｇ/ｍＬになるように、適量の５０：５０（ｖ：ｖ）のＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００、［１４Ｃ］−化合物Ａ、および化合物Ａを用いて、溶液を調製した。その溶液のアリコートを、投与のために、白色のＳｉｚｅ  ００  Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）Ｖ  Ｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅカプセルに移した。予備的な安定性データによれば、製造過程のバルク溶液は、冷蔵条件で、かつ遮光して保管された場合、少なくとも４８時間安定である。
【０８２８】
化合物Ａ薬剤を、ＥｔＯＨおよびＰＥＧ４００の５つの異なる組み合わせの溶液に溶解した。選択した溶液の組み合わせは、１００％ＥｔＯＨ、８０：２０（ｖ：ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００、５０：５０（ｖ：ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００、２０：８０（ｖ：ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００、および１００％ＰＥＧ４００である。溶解性および粘性の問題のため、１００％ＥｔＯＨおよび１００％ＰＥＧ４００の調合物は分析しなかった。
【０８２９】
８０：２０（ｖ：ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００、５０：５０（ｖ：ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００、および２０：８０（ｖ：ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００の溶液を２８．６ｍｇ／ｍＬの濃度に調製し、分析のために２５７μｇ／ｍＬに希釈した。これらの試料をＴ＝０において分析し、Ｔ＝７２時間調製後における解析までＲＴｍｐ／ＰＦＬおよびＲＥＦ／ＰＦＬにおいて保存した。
【０８３０】
冷蔵条件および室温条件で光から保護された際の少なくとも４８時間の安定性を確認するために、最終の［１４Ｃ］−化合物Ａ投薬溶液について溶液の安定性を調べた。Ｔ＝０、Ｔ＝２４時間、およびＴ＝４８時間での分析の後に、［１４Ｃ］−化合物Ａ投薬溶液は冷蔵条件で光から保護された少なくとも４８時間の間は安定であることが決定された。室温で保存されかつ光から保護された［１４Ｃ］−化合物Ａ溶液では、４８時間の時点で分解が観察された。
【０８３１】
［１４Ｃ］−化合物Ａ（２００ｎＣｉ）のマイクロトレーサー入りの２０ｍｇの化合物Ａ溶液を含む１つのカプセルを得るために、［１４Ｃ］−化合物Ａ投薬溶液についての最終調合物を構築した。
【０８３２】
最終濃度が２８．６ｍｇ/ｍＬになるように、調合物を、５０：５０（ｖ：ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＥＧ４００、［１４Ｃ］−化合物Ａ、および化合物Ａ薬剤を用いて調製した。予備的な安定性データによれば、製造過程のバルク溶液は、冷蔵条件でかつ遮光して保管した場合に少なくとも４８時間安定である。
【０８３３】
６．５  生物学的実施例
６．５．１  健康な男性成人被検者に、１回の経口服用錠剤およびカプセル調合物の投与した後における、化合物Ａの薬物動態を評価するための、第１相試験、非盲検、無作為抽出、交差研究。
【０８３４】
本明細書に提供される特定の調合物を、第１相試験、非盲検、無作為抽出、交差研究において評価した。この研究は、スクリーニング相、３処置、試料収集期間、およびフォローアップを有する。
【０８３５】
期間１を開始する前の２１日間（Ｄａｙ−２１）以下かつ２日間（Ｄａｙ−２）以上、被検者に対して、身体検査、１２−リード線心電図（ＥＣＧ）、生命徴候評価、臨床研修室安全試験（血漿化学、血液学、および尿分析）、血漿学スクリーニング、空腹時グルコースレベル、および薬物／アルコールスクリーニングを含む日常的なスクリーニング法を行った。
【０８３６】
適格被検者は、期間１のＤａｙ−１に、ベースライン評価のために研究センターに戻った。各研究期間の間、Ｄａｙ−１からＤａｙ−５まで、被検者を研究センターに入院させた。Ｄａｙ−５の朝、満足な安全審査および研究関連の手法が完了した際に、被検者を退院させた。
【０８３７】
期間１のＤａｙ−１に、少なくとも８時間の１晩の絶食の後に、被検者は、下記の、処置Ａ、Ｂ、およびＣを受けるための３つの順番（表３０）のうちの１つに、無作為的に割振られた。
【０８３８】
【表３４】
2015500236.tif 000188
【０８３９】
処置Ａでは、少なくとも８時間の絶食の後、２４０ｍＬの炭酸を含まない室温の水と共に、２０ｍｇの対照化合物Ａ  カプセル中のＡＰＩを１回経口服用させた。処置Ｂでは、２０ｍｇの化合物Ａの錠剤（錠剤調合物ＸＩＩＩ）を絶食条件下で１回服用させた。処置Ｃでは、少なくとも８時間の絶食の後、炭酸を含まない２４０ｍＬの室温の水と共に、５ｍｇの化合物Ａの錠剤（錠剤調合物ＸＩＶ）を４回経口服用させた。
【０８４０】
各期間は、先の投薬から次の投薬まで、少なくとも７日間（１０日以下）の洗浄期間によって分けられている。ある例において、より長い洗浄期間が許容される。
【０８４１】
各期間に対して、投薬前（０時間）ならびに投薬後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、７２時間、および９６時間に、一連の血液サンプルを収集した。化合物Ａについての、ＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ０〜∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、およびＶｚ／ＦなどのＰＫパラメータを求めるために、化合物Ａの血漿濃度を決定した。血漿ＰＫパラメータを、ノンコンパートメント法を用いて算出した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、化合物Ａについての自然対数変換されたＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ０〜∞、およびＣｍａｘにおいて行った。幾何平均の比（試験／参照）およびそれらの９０％信頼区間も算出した。Ｔｍａｘについては、中央値の差を求めるためにノンパラメトリック解析を用いた。
【０８４２】
全ての被検者に対して、ＰＤを評価するための血液サンプルを期間１におけるベースライン（Ｄａｙ−１）で収集した。無作為に振り分けた後、処置Ｂ（２０ｍｇ錠剤調合物）が投薬された各期間においてのみ、定期的なＰＤ血液サンプルを収集した。投薬前（０時間）ならびに処置Ｂの投薬後、１．５時間、３時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、および４８時間に、サンプルを収集した。そのサンプルを、ｐＡＫＴ（ｍＴＯＲＣ２）、ｐ４ＥＢ−Ｐ１、および／またはｐＳ６ＲＰ（ｍＴＯＲＣ１）；および／または、および ｐＡＫＴ（ｍＴＯＲＣ２）のレベルを、全血サンプル、および／または、異なる時点における、処置前および処置後のサンプル中の他の予備的なバイオマーカーを利用したフローサイトメトリーによって測定することを含むバイオマーカー分析のために用いた。ＰＫ−ＰＤの関係を探索するためにバイオマーカーのデータを利用した。
【０８４３】
本研究の間、安全性を監視した。安全性評価は、ＡＥ報告、身体検査、生命徴候測定、ＥＣＧ、臨床研修室安全試験を含む。共存する投薬は、インフォームドコンセントが得られてからフォローアップまで、研究の間ずっと評価し、記録した。
【０８４４】
全ての被検者は、追跡安全性評価のために、期間３の最後の投薬後、７日から１０日以内に診療所に戻った。被検者が研究への参加を早期に中止するような事象に際しては、フォローアップのために予定されていた全ての手順および評価を、中止したときに実施することを保証するためのあらゆる妥当な努力をし、または中止した日から７〜１０日以内にフォローアップを予定した。
【０８４５】
結果：主要なＰＫパラメータを表３１および表３２（血漿濃度−時間特性は図８を参照）に要約する。
【０８４６】
【表３５】
2015500236.tif 000189
【０８４７】
【表３６】
2015500236.tif 000190
【０８４８】
結論：健康な成人の男性患者における化合物Ａの薬学動態学は、２０ｍｇの化合物Ａ錠剤調合物の１回の投与後と、カプセル中のＡＰＩの１回の投与後において、同等である。
【０８４９】
６．５．２  健康な男性成人被検者において、化合物Ａの代謝および排出と、化合物Ａの薬物動態における食物の影響とを評価するための第１相試験、非盲検研究。
【０８５０】
本研究の第１の目的は、［１４Ｃ］−化合物Ａのマイクロトレーサー入りの溶液を含む２０ｍｇの化合物Ａカプセルを健康な男性被検者に一回経口投与した後における化合物Ａの生体内変換および排出を特徴付けること（パート１）、および、２０ｍｇの化合物Ａ錠剤を一回経口投与した後における化合物Ａの薬物動態学（ＰＫ）に対する高脂肪食の影響を評価すること（パート２）である。
【０８５１】
本研究の第２の目的は：［１４Ｃ］−化合物Ａのマイクロトレーサー入りの溶液を含む２０ｍｇの化合物Ａカプセルを健康な男性被検者に一回経口投与した後における化合物Ａの耐用性を評価すること（パート１）、および、２０ｍｇの化合物Ａ錠剤を一回経口投与した後における化合物ＡのＯ−デスメチル代謝産物のＰＫに対する高脂肪食の影響を評価すること（パート２）である。
【０８５２】
パート１の第１の終了点は：全血、血漿、尿、および糞便中の総［１４Ｃ］−放射能；尿および糞便中の総［１４Ｃ］−放射能（放射性の量の小部分として）の累積排出；総［１４Ｃ］−放射能の全血対血漿の比；投与前日から投与８日後までに最高１４回収集された血漿、尿、および糞便サンプル中の化合物Ａおよび化合物ＡのＯ−デスメチル代謝産物の濃度；および、血漿、尿、糞便サンプル中の代謝産物の特徴付けおよび特性決定である。利用可能なデータが十分であれば、総放射能、化合物Ａ、および化合物ＡのＯ−デスメチル代謝産物についての血漿ＰＫパラメータ（たとえば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ∞、ｔ１／２）が決定される。
【０８５３】
パート２の第１の終了点は：摂食および絶食条件における、化合物Ａおよび化合物ＡのＯ−デスメチル代謝産物の血漿ＰＫパラメータ（たとえば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０〜∞、ｔ１／２）である。
【０８５４】
パート１およびパート２に共通する第２の終了点は：有害事象（ＡＥ）報告（深刻なＡＥ（ＳＡＥ）報告を含む）、完全な理学的検査、臨床検査室安全試験、生命徴候測定、１２−リード線心電図（ＥＣＧ）、および付随した投薬である。
【０８５５】
パート２の第２の終了点は、摂食および絶食条件における化合物Ａおよび化合物ＡのＯ−デスメチル代謝産物の血漿ＰＫパラメータ（たとえば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ∞、ｔ１／２）である。
【０８５６】
これは、健康な男性成人被検者（ｎ＝１８）における、単一センター、２パート、非盲検、無作為抽出（パート１のみ）、２処置の研究である。パート１またはパート２を開始する前の２８日間（Ｄａｙ−２８）以内に、被検者は、日理学的検査、１２−リード線心電図（ＥＣＧ）、生命徴候、臨床検査室安全試験（血漿化学、血液学、および尿分析）、血漿学スクリーニング、空腹時グルコースレベル（ＨｂＡ１Ｃを含む）、ならびに薬物およびアルコールのスクリーニングを含む日常的なスクリーニング法を受ける。
【０８５７】
この研究の参加に対して適格と判断され続けた被検者は、パート１のＤａｙ１に、少なくとも８時間の一晩絶食に入る。この研究への参加に対して適格と判断され続けた被検者は、パート２および期間１のＤａｙ１に向けて、無作為に２つの処置の順番（コーホート２またはコーホート３）の一方に割り振られ、パート２に入り、少なくとも８時間の一晩絶食に入る。被検者は、パート１およびパート２に割り振られて、以下の３コーホートのうちの１つの処置Ａまたは処置Ｂを受ける。
【０８５８】
【表３７】
2015500236.tif 000191
【０８５９】
パート１設計：スクリーニング後、本研究への参加に適した被検者（ｎ＝６）は、ベースライン評価のためにＤａｙ−１に研究センターに戻る。この研究の参加に適すると判断され続けた被検者は、Ｄａｙ−１の朝に本研究に登録される。少なくとも８時間の一晩絶食の後、被検者は処置Ａを受け、Ｄａｙ−１の朝に投薬された後４時間まで、絶食（いかなる食物も摂取しない）を継続する。絶食期間中に水は許可される。被検者をＤａｙ−１からＤａｙ−８の朝まで研究センターに居住させる。満足な安全審査および研究関連の手続きが完了した際に、被検者はＤａｙ−８の朝に研究センターから解放される。
【０８６０】
投薬前（０時間）ならびに投薬後０．５、１、２、３、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間に、一連の血液サンプル（１０ｍＬ）を収集する。血液、血漿、尿、および糞便中の総［１４Ｃ］−放射能を決定する。総［１４Ｃ］−放射能についての分配を決定するために、血液対血漿の比を算出する。尿サンプルは、投薬前（投薬前の２時間以内）、および、以下の投薬後の収集区間で収集される：０〜６、６〜１２、１２〜２４、２４〜４８、４８〜７２、７２〜９６、９６〜１２０、１２０〜１４４、１４４〜１６８時間。尿中に搬出された部分量を決定するために、各区間で収集された総尿量を記録する。全糞便サンプルをＤａｙ−１〜Ｄａｙ−８まで日々収集し、日々収集される糞便の重量を溜めて記録した。
【０８６１】
パート２設計：パート２は２期間交差研究である；期間１では、被検者（ｎ＝１２）は、無作為に、摂食条件下（ｎ＝６）または絶食条件下（ｎ＝６）のいずれかの条件下で、２０ｍｇの化合物Ａ錠剤の経口投与を受ける。期間２では、被検者は期間１での処置割り当てに基づいて、その反対の条件下で処置Ｂを受ける。スクリーニングの後、本研究への参加に適した被検者（ｎ＝１２）は、ベースライン評価のためにＤａｙ−１に研究センターに戻る。この研究の参加に対して適すると判断され続けた被検者は、無作為に割り振られ、Ｄａｙ−１の朝に本研究に登録される。被検者（ｎ＝６）は本登録され、無作為に割り振られて、少なくとも８時間の一晩絶食の後、Ｄａｙ−１の朝に摂食下または絶食下で処置Ｂを受ける。摂食被検者には、与えられてから３０分以内に消費しなければならない標準高脂肪食の朝食またはその等価物が与えられる。投薬は被検者に朝食を与えた後の３０分（±５分）で行われなければならない。全ての被検者（摂食および絶食）は投薬後４時間まで絶食する（いかなる食物も摂取しない）。絶食期間中に水は許容される。被検者を、Ｄａｙ−１からＤａｙ−５の朝まで研究センターに居住させる。被検者は、満足な安全審査および研究関連の手続きが完了した際に、Ｄａｙ−５の朝に研究センターから解放される。これ以降の各投薬期間に、安全性データおよび忍容性データを監視し、収集する。期間１および２は、先の投薬から次の投薬まで、少なくとも７日間（１０日以下）の洗浄期間によって分けられている。特定の事例ではもし前もって同意があればより長い洗浄期間が許容され得る。
【０８６２】
化合物Ａおよび化合物ＡのＯ−デスメチル代謝産物の血漿濃度を決定するために、投薬前（０時間）ならびに投薬後０．５、１、２、３、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間に、一連の血液サンプル（１０ｍＬ）を収集する。安全性を本研究の間ずっと監視する；安全性の評価は、ＡＥ報告、理学的検査、生命徴候測定、ＥＣＧ、および臨床検査室安全試験を含む。付随する投薬も、研究の間ずっと評価され、記録される。さらに、被検者の院内拘束（すなわち監禁期間）の間、臨床検査室安全試験の一部として絶食時血漿グルコースレベルを監視する。パート１およびパート２では、全ての被検者は追跡安全性評価のために最後の投薬後７日から１０日以内に診療所に戻る。被検者が研究への参加を早期に中止する場合、フォローアップのために予定される全ての手順および評価を中止時に実施することまたはフォローアップを中止した日から７〜１０日以内に予定すべきことを保証するためのあらゆる妥当な努力がなされ（かつ文書化され）るべきである。
【０８６３】
パート１投薬：被検者は、化合物Ａの投与前に少なくとも８時間、一晩の絶食を行う。Ｄａｙ−１の朝、各被検者には、絶食条件において、［１４Ｃ］−化合物Ａのマイクロトレーサー入りのエタノール／ポリエチレングリコール溶液を含む２０ｍｇの化合物Ａカプセル１つが経口投与される。正確な比活性、化学的純度、および放射能純度を、投薬前に決定する。被検者は投薬後の４時間まで絶食を継続する；その後被検者に標準食および軽食が与えられる。投薬時間をソース文書およびＣＲＦに記録する。各被検者に対して実際に投薬するための投薬の指示と計算を、研究開始時または研究開始前に提供する。各被検者に投与される［１４Ｃ］−化合物Ａのマイクロトレーサーの実際の量を、カプセル内の溶液の測定された放射能濃度（ｄｐｍ／ｇ）に基づいて計算する。
【０８６４】
パート２投薬：パート２では、被検者は、化合物Ａの投与前に少なくとも８時間、一晩絶食する。Ｄａｙ−１の朝、絶食条件において、各被検者に２０ｍｇの化合物Ａの錠剤を一回経口投与する。摂食条件下で化合物Ａを摂取するために無作為的に割り振られた被検者には、標準高脂肪食（朝食）が与えられる。
【０８６５】
標準高脂肪食またはその等価物は、与えられてから３０分以内に消費しなければならない。投薬は、被検者に食事を与えた後３０分（±５分）で行われなければならない。錠剤は約２４０ｍＬの室温の非炭酸水と共に服用される。投薬後、被検者は投薬後４時間まで絶食を継続する。
【０８６６】
本研究に登録された被検者は、本研究に全部でおよそ８週間を費やす。
【０８６７】
被検者は、本研究への登録に適するための条件として、以下の包含基準を全て満たしていなければならない：１．行われる任意の研究関連の手続きの前に、記載されたＩＣＤを理解しかつ自発的に署名すると共に、制約および検査スケジュールを厳守することができなければならない；２．検査員および臨床スタッフとコミュニケーションを取ることが可能であり、かつ、本研究の要求を理解しかつ従うことができなければならない；３．署名した時点で１８〜５５歳（包含）の男性であり、ＢＭＩ（体重（ｋｇ）／伸長（ｍ２）が１８〜３３ｋｇ／ｍ２（包含）で、体重が６０〜１００ｋｇ（１３２〜２２０ｌｂｓ；包含）でなければならない；４．治療歴、理学的検査、臨床検査室安全試験、生命徴候、および１２リード線ＥＣＧ（生命徴候（収縮期血圧および拡張期血圧、脈拍数、および口腔内体温）は、被検者が休憩してから少なくとも５分間後に仰向けの姿勢で評価され、被検者に熱発はなく（熱発は３８．５℃または華氏１０１．３度以上として規定される）、収縮期血圧は９０〜１４０ｍｍＨｇの範囲内にあり、拡張期血圧は６０〜９０ｍｍＨｇの範囲内にあり、脈拍数は４５〜１００ｂｐｍの範囲内にあり、スクリーニング空腹時血漿グルコース値は学会の正常範囲でありＨｂＡ１Ｃが６％よりも低い）に基づき検査員によって健康（スクリーニング時およびＤａｙ−１）であると決定されなければならない；５．被検者（精管切除の有無に依存せず）は、研究を実施する間および最終の研究投薬後９０日間、出産する能力を有する女性と性行為に及ぶときに、バリア避妊（すなわちラテックスコンドームまたは天然の（動物の）膜から製造されていない非ラテックスコンドーム（たとえばポリウレタン））およびもう１つの他の方法（たとえば殺精子剤）を使用することに同意しなければならない；６．研究に参加する間、および検査薬の最後の投与の後の少なくとも２８日間において、血液または血漿の提供（本研究以外）を控えることに同意しなければならない。
【０８６８】
以下のいずれかの存在が確認された場合には、被検者を本研究への登録から外す：１．任意の臨床上重大な神経系、胃腸系、肝臓、腎臓、呼吸器系、心血管系、代謝系、内分泌系、血液系、皮膚系、精神系、または他の主要な疾患の最近の病歴（すなわち３年以内）；２．本研究に参加する被検者を、受け入れがたいリスクに晒すか、または、本研究からのデータの解釈の可能性を混乱させるような、検査所見上の異常の存在を含む任意の状態；３．最初の投薬から３０日以内における、処方された任意の全身薬または局所薬の使用；４．最初の投薬から７日以内における、非処方の任意の全身薬または局所薬（植物薬を含む）の使用（ビタミン／ミネラルサプリメントを除く）；５．最初の投薬から３０日以内に任意の代謝酵素阻害剤または誘導剤（すなわちＣＹＰ３Ａ誘導剤および阻害剤またはセイヨウオトギリソウ）を使用した被検者；６．薬剤吸収、薬剤分布、薬剤代謝、および薬剤排出に影響を及ぼす可能性のある任意の外科的または内科的状態または試験を行っている期間中に待機的手術または内科的治療を受ける計画の存在；７．最初の投薬前の９０日以内の治験薬（新規の化学物質）の被曝；８．最初の投薬前の６０日以内における血液または血漿の献血；９．複数（すなわち２またはそれ以上）の薬物アレルギー歴；１０．季節性のアレルギーおよび少なくとも３年間消失している小児喘息を除く、任意の医療上重大なアレルギー性疾患（非活性な花粉症を除く）；１１．最初の投薬前の２年以内における薬物依存歴、または、麻薬による陽性の尿薬物スクリーニング試験；１２．投薬前の２年以内におけるアルコール依存歴、または、陽性のアルコールスクリーニング；１３．１日あたり１０本以上のタバコの喫煙またはタバコの等価物の消費；１４．活動性または慢性のＢ型肝炎またはＣ型肝炎もしくはＨＩＶ抗体を保持していることが分かっているかまたは検査の結果陽性である；１５．検査投薬前の９０日以内に、ワクチン治療（季節性のインフルエンザワクチンを除く）を受けた；１６．パート１のみについて：チェックイン前の６か月以内における放射能検査薬の事前曝露、および、チェックイン前の１２か月以内における検査関連、診断用、または治療用の放射線の事前曝露。
【０８６９】
包含基準／除外基準はスクリーニング時に評価される。被検者の適格性は、理学的検査、薬物スクリーニング、臨床検査室安全試験、 生命徴候、およびＥＣＧによって、最初の期間の実施日（Ｄａｙ−１）、および／またはＤａｙ１に無作為に割り振る前に再度確かめられる。
【０８７０】
予備的な結果：登録された被検者の１１／１２がパート２を完了した。結果を以下の表３３に示す。
【０８７１】
【表３８】
2015500236.tif 000192
【０８７２】
結論：健康な成人男性に高脂肪食とともに化合物Ａを投与した後に、化合物ＡのＣｍａｘの約１７％の減少、および全曝露（ＡＵＣｉｎｆ）の約２０％の増加が見られた。また、Ｔｍａｘの２時間の遅延も見られた。健康な成人男性に高脂肪食とともに化合物Ａを投与した後に、Ｏ−デスメチル代謝産物のＣｍａｘの約１７％の減少、および全曝露（ＡＵＣｉｎｆ）の約３％の増加が見られた。また、Ｔｍａｘに３時間の遅延も見られた。
【０８７３】
本明細書において開示された実施形態は、開示された実施形態の２、３の態様の例示として意図された実施例の中で開示された特定の実施形態による範囲に限定されず、機能的に等価な任意の実施形態は本開示によって含まれる。実際、本明細書に開示された実施形態のさまざまな変更は、本明細書に示されかつ説明されたものに加えて、当業者には明らかであり、かつ、添付された請求項の技術範囲内に含まれることが意図される。
【０８７４】
多くの文献が引用され、それらの全体を参照することによってその開示が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０８７５】
【図１】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【図２】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの極性光学顕微鏡写真を図示する。
【図３】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの熱重量サーモグラム（上部）および示差走査熱量測定サーモグラム（底部）を図示する。
【図４】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの動力学的ＤＶＳ曲線（上部）および等温式ＤＶＳ曲線（底部）を図示する。
【図５】２０ｍｇの錠剤の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ａの溶解特性を図示する（核対被コート）。
【図６】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【図７】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンのピナコール共結晶のＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【図８】単一の２０ｍｇの化合物Ａを経口投与された健康な大人のマウスにおける血漿中濃度の時間特性を提供する。
【図９】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【図１０】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【図１１】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＣのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【図１２】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【図１３】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図示する。
【図１４】７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの形態ＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを図示する。
【図１】
2015500236.tif 000193
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2015500236.tif 000199
【図８】
2015500236.tif 000200
【図９】
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【図１０】
2015500236.tif 000202
【図１１】
2015500236.tif 000203
【図１２】
2015500236.tif 000204
【図１３】
2015500236.tif 000205
【図１４】
2015500236.tif 000206
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月31日(2014.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
【化７３】
2015500236.tif 000207
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７６】
【化７６】
2015500236.tif 000208
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２０】
【化９２】
2015500236.tif 000209
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２６】
【化９５】
2015500236.tif 000210
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７０】
【化１１１】
2015500236.tif 000211
【国際調査報告】
2015500236.tif 000212
2015500236.tif 000213
2015500236.tif 000214
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