(57)【要約】  薬物送達システム（１）用のリザーバ（７）が提供され、リザーバ（７）は、薬物の用量（８）が空洞（３０）の９５％またはそれ以上を占めるように流体薬物（８）の用量で充填される空洞（３０）を備え、用量体積は５ｍｌ未満である。さらに、薬物送達システム（１）用のリザーバ（７）を充填する方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体薬物（８）の用量を保持するように構成された薬物送達システム（１）用のリザーバ（７）を充填する方法であって、
Ａ）該リザーバ（７）を用意する工程と、
Ｂ）該リザーバ（７）に画成された空洞（３０）内を減圧する工程と、
Ｃ）減圧されている間、ある体積の該流体薬物（８）を該空洞（３０）に充填する工程と、
Ｄ）充填が完了した後に、該薬物（８）の用量が該リザーバ（７）の該空洞（３０）に保持されるように該リザーバ（７）の該空洞（３０）への該流体薬物（８）の充填を終了する工程と
を含む、上記方法。
【請求項２】
空洞（３０）内の減圧は、２００ミリバール未満であり、薬物（８）の用量の体積は、５ｍｌ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
リザーバ（７）は、薬物（８）の用量が空の空洞（３０）の９５％またはそれ以上を占めるように薬物（８）で充填される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
薬物（８）は、投与弁（２６）によって空洞（３０）に充填され、該投与弁（２６）はピエゾ弁であり、該投与弁（２６）は出口（４４）を備え、薬物（８）は、該投与弁（２６）が開いているときに該投与弁（２６）の出口（４４）から該空洞（３０）の中に投薬され、該投与弁（２６）は、薬物（８）を該空洞（３０）に充填する間に繰り返し開閉される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
投与弁（２６）が開いたときに出口（４４）から出る薬物（８）の体積は、１μｌ未満、好ましくは１０ｎｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
開閉周波数は、次の時間に出口（４４）が開かれる前に、薬物（８）が空洞（３０）内で分散できるように選ばれる、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
投与弁（２６）は、１００Ｈｚから１０００Ｈｚまでの範囲内の周波数で開閉される、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
投与弁（２６）は、統合された温度制御部を装備し、薬物（８）の温度は、充填中、一定に保持される、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
薬物（８）は、該薬物（８）が所定の充填レベル（４３）に到達するまで、減圧下で空洞（３０）に充填され、所定の充填レベル（４３）は、リザーバ（７）に対する充填レベルによって定められ、空洞（３０）の構造（４６）の上にあり、該構造（４６）は、非常に小さく、その結果、該構造（４６）が充填動作中に閉じ込められた空気（３１）によって塞がれる可能性がある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
空洞（３０）は、構造（４６）を有する毛細管チャネル（４８）で末端をなし、該構造（４６）は、該構造（４６）が毛細管チャネル（４８）内の閉じ込められた空気（３１）によって塞がれ得るように非常に小さい、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
薬物（８）が所定の充填レベル（４３）に到達したときに、空洞（３０）内の圧力を増大させる工程と、次いで、該薬物（８）の用量がリザーバ（７）内に保持されるまで残りの体積の該薬物（８）で該空洞（３０）を充填する工程とをさらに含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
薬物（８）が所定の充填レベル（４７）に到達したときに、空洞（３０）内の減圧を維持する工程と、該薬物（８）の用量がリザーバ（７）に充填されるまで該空洞（３０）をさらなる体積の該薬物（８）で充填する工程とをさらに含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
薬物（８）の用量がリザーバ（７）に充填されたときに、閉じ込められた空気（３１）は、空洞（３０）の構造（４６）に押し込まれる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
薬物（８）の用量がリザーバ（７）に充填されたときに、該薬物（８）は、増大した圧力下で毛細管チャネル（４８）に押し込まれる、請求項１０との組合せにおける請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
薬物送達システム（１）用のリザーバ（７）であって、
薬物の用量（８）が空洞（３０）の９５％またはそれ以上を占めるように流体薬物（８）の用量で充填される該空洞（３０）を備え、ここで、用量体積は５ｍｌ未満である、上記リザーバ（７）。
【請求項１６】
空洞（３０）は、非円筒形形状を有する、請求項１５に記載のリザーバ（７）。
【請求項１７】
空洞（３０）は、リザーバ（７）内の薬物（８）の流れを分配するように成形される、請求項１５または１６に記載のリザーバ（７）。
【請求項１８】
空洞（３０）は、少なくとも１つのチャネル（２２）を備え、リザーバ（７）は、遠位端および近位端を備え、該チャネル（２２）は、リザーバ（７）の遠位端と近位端との間の流体連通を確立するように構成される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のリザーバ（７）。
【請求項１９】
チャネル（２２）は、通常の環境条件下で流体薬物（８）を該チャネル（２２）に充填しようと試みられた場合、該流体薬物（８）の表面張力および／または該流体薬物（８）の粘性のために該流体薬物（８）が該チャネル（２２）内の気体混入を限定することができるように非常に小さい幅を有する、請求項１８に記載のリザーバ（７）。
【請求項２０】
空洞（３０）の容積は、１ｍｌ未満である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のリザーバ（７）。
【請求項２１】
リザーバ（７）は、流れ分配器（３２）を備え、該流れ分配器（３２）および該リザーバ（７）の内壁は、組み合わさって、空洞（３０）を画成する、請求項１５に記載のリザーバ（７）。
【請求項２２】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法を実行するように動作可能である、薬物送達システム（１）用のリザーバ（７）を充填するための組立体であって、
流体薬物（８）の用量を保持するように構成されている空洞（３０）を有するリザーバ（７）と、
該リザーバ（７）を該液体薬物（８）で充填するために該リザーバ（７）の該空洞（３０）内に減圧を作り出すように適合および配置されている圧力部材（２３）と、
該液体薬物（８）を該空洞（３０）に充填するように構成されている投与弁（２６）とを備え、
ここで、該組立体は、空洞（３０）内の減圧下で液体薬物（８）の体積でリザーバ（７）の空洞（３０）を充填する動作を行うように構成される、上記組立体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、薬物送達システム用のリザーバを充填する方法、薬物送達システム用のリザーバを充填するための組立体、および薬物送達システム用のリザーバに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達システムにおいては、しばしば、複数回の用量の薬物を収容するカートリッジ内の栓がピストン・ロッドによって変位される。それによって、ある用量の薬物が、カートリッジから吐出される。
【０００３】
薬物送達システムは、たとえば、特許文献１に説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０５８６６６Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示の目的は、改良型薬物送達システム、たとえば、使用者の安全性を高めた薬物送達システム用のリザーバを充填する方法、およびこの方法を実行するための関連した組立体を提供することである。さらに、本開示の目的は、改良型薬物送達システム用のリザーバを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、とりわけ、独立請求項の主題によって実現することができる。有利な実施形態および改良は、従属請求項の主題である。しかしながら、さらに有利な概念は、請求項に記載されているものの他にも本明細書に開示され得る。
【０００７】
一態様は、薬物送達システム用のリザーバを充填する方法に関する。薬物送達システムは、ペン型の薬物送達システムを備えることができる。代替として、薬物送達システムは、注入ポンプを備えてもよい。リザーバは、ある用量の流体薬物、特に、１回の用量の流体薬物を保持するように構成することができる。用量は、所定の体積を含み得る。特に、用量は、５ｍｌ未満、好ましくは１ｍｌ未満の体積を含み得る。用量は、微少用量とすることもできる。用量は、３０μｌ以下などの５０μｌ未満の体積を含み得る。この方法は、以下の工程の１つまたはそれ以上を含み得る：
【０００８】
Ａ）リザーバを用意する工程。このリザーバは、空とすることができ、すなわち流体薬物の体積は、リザーバ内でまだ保持されなくてもよい。リザーバは、空洞を画成することができる。空洞は、不規則、たとえば、非円筒形形状を備えることができる。空洞は、たとえば、漏斗形状を備えることができる。空洞は、この空洞がリザーバ内の薬物の流れを分配するように成形することができる。空洞は、１つまたはそれ以上のチャネルを備えることができる。薬物の用量全体は、リザーバに充填された後で、空洞内に保持することができる。
Ｂ）圧力、特にリザーバ内に画成された空洞内の気体圧力を減少させる工程。この圧力は、空洞内の圧力が、たとえば２００ミリバール以下であるように減少させることができる。圧力の減少は、真空を作り出すことを意味し得る。
Ｃ）ある体積の流体薬物、たとえば、薬物の用量の１０％、薬物の用量の３０％、薬物の用量の半分、薬物の用量のほとんどすべて、または薬物の完全な用量を、減圧されている間、空洞に充填する工程。この充填工程中、減圧は、所与の一定値で維持することができる。
Ｄ）充填が完了した後に、薬物の用量が保持されるように、リザーバの空洞への流体薬物の充填を終了する工程。この最終充填工程中、減圧は、所与の一定値でさらに維持することができる。代替として、工程Ｃ）で説明したように、ある用量の薬物を空洞に充填した後、かつ流体薬物の充填を終了する前、たとえば、残りの体積の薬物を空洞に充填する前、圧力は、たとえば、常圧まで増大させることができる。前記増大した圧力は、残りの体積の薬物を空洞に充填する間に、所与の一定値で維持することができる。
【０００９】
リザーバは、標準的な充填動作を行うのが複雑であることを特徴とする。標準的な充填動作は、ガラス瓶、ボトル、カートリッジ、シリンジなどのような円筒状容器の充填に関連している。さらに、滅菌医薬品のための標準的な充填動作は、輸液または灌注液について約１０００ｍｌの体積またはそれ以上までの注射のための０．５ｍｌの体積を超える体積の充填に関連している。場合によっては、充填体積は、０．２ｍｌから０．５ｍｌの範囲内であり、この範囲は、たとえば、プレフィルド・シリンジを生産するための特殊な投与装置を用いて実現可能である。
【００１０】
リザーバの内部容積、特に、リザーバによって画成された空洞の容積は、非常に小さい可能性がある。たとえば、空洞の容積は、０．２ｍｌ未満、好ましくは０．１ｍｌ未満、またはさらに少ない、たとえば、２０〜５０μｌなどを含み得る。しかしながら、代替として、リザーバ空洞の容積は、２ｍｌから５ｍｌの間であってもよい。この容積は、たとえば、１ｍｌ、１．５ｍｌ、２ｍｌ、２．５ｍｌ、３ｍｌ、３．５ｍｌ、４ｍｌ、またはさらに４．５ｍｌになり得る。１ｍｌ未満の小容積に比べてそのようなより大きい容積については、リザーバは、たとえば、皮膚に取り付けられる、またはベルトに装着され、カテーテルは皮膚を穿孔する針に連結している注入ポンプ（たとえば、携帯用インスリン・ポンプ）に用いるのに適したものとすることができる。
【００１１】
上記のリザーバに関する複雑さは、リザーバが複雑な内部構造を備えることを意味し得る。たとえば、リザーバは、流れ分配または流れ方向システム（ｆｌｏｗ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｒ  ｆｌｏｗ−ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を備えることができる。この流れ分配または流れ方向システムは、リザーバの内部に配置することができる。空洞は、リザーバの複雑な内部構造、たとえば、流れ分配システムによって、およびリザーバの内壁によって画成することができる。流れ分配または流れ方向システムは、１つ、２つまたはそれ以上のチャネルを備えることができる。チャネルおよびリザーバの内壁は、前述の空洞を画成する。チャネルは、小さい寸法または幅を備えることができる。チャネルは、湾曲してもよい。したがって、毛細管力、行き止まりもしくは狭い端部、またはチャネルの凹形状は、空洞内の流体の急速な進入および分配を妨げるので、空洞は、充填するのが難しい可能性がある。さらに、一部のプラスチック材料の疎水性のような表面特性は、完全な充填のために取り除くのが困難である空洞の各隅の気泡を保持することができる。
【００１２】
減圧下でのリザーバの充填により、空洞内の気体、たとえば空気の混入は、最小にすることができ、または防止することもできる。したがって、充填過程中の空洞内の減圧により、リザーバは、充填動作が完了した後に、流体が空洞の９５％またはそれ以上、たとえば、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％をも占め得るように薬物溶液で充填することができる。好ましくは、空の空洞の容積によって画成できるリザーバの自由容積（ｆｒｅｅ  ｖｏｌｕｍｅ）は、充填動作が完了した後で、流体薬物で完全に充填される。したがって、用量精度が向上し得る。特に、使用者にとって致命的結果となり得るリザーバから過少用量を送達する危険は、最小にされ、またはさらに防止することができる。このようにして使用者の安全性を高めた薬物送達システムの提供を促進することができる。
【００１３】
さらなる態様は、薬物送達システム用のリザーバを充填するための組立体に関する。この組立体は、リザーバを充填するように適合および配置された装置を含むことができる。この組立体は、上記のような薬物送達システム用のリザーバを充填する方法を実行するために動作可能であり得る。この組立体は、リザーバを備えることができる。リザーバは、前述の複雑な内部構造を備えることができる。リザーバは、空洞を有することができる。この空洞は、流体薬物の用量、好ましくは１回の用量を保持するように構成することができる。組立体は、圧力部材をさらに備えることができる。圧力部材は、リザーバを液体薬物で充填するためにリザーバの空洞内に減圧を作り出すように適合および配置することができる。組立体は、投与弁（ｄｏｓｉｎｇ  ｖａｌｖｅ）をさらに備えてもよい。投与弁は、好ましくは自動で、液体薬物を空洞に充填するように配置され構成することができる。組立体は、空洞内の減圧下でリザーバの空洞をある体積の液体薬物で充填する動作を行うように構成することができる。
【００１４】
空洞は、小さい幅または寸法を備えることができる。この空洞は、複雑な形状、たとえば、非円筒形形状を備えることができる。空洞は、リザーバ内の薬物の流れを分配するように構成することができる。上記のように、空洞は、チャネルを備えることができ、好ましくは２つ、３つまたはそれ以上のチャネルを備えることができる。これらのチャネルまたはチャネルの部材は、湾曲していてもよい。チャネルは、リザーバの近位端と遠位端の間の流体連通を確立するように構成することができる。それぞれのチャネルは、最大幅および最小幅を備えることができる。チャネルの最大幅は、たとえば、８ｍｍから１５ｍｍの間とすることができる。最大幅は、たとえば、１０ｍｍになり得る。チャネルの最小幅は、たとえば、０．５ｍｍから２ｍｍの間とすることができる。最小幅は、たとえば、１ｍｍになり得る。たとえば、流体チャネルは、上流での約１０ｍｍから下流での１ｍｍへ狭くなって漏斗形状を形成することができる。チャネルは、毛細管チャネル、好ましくは湾曲した毛細管チャネルで終わることができる。毛細管チャネルは、チャネルの行き止まりを形成することができる。特に、毛細管チャネルは、通常の環境条件下で通常の充填法によって液体が毛細管チャネルに直接充填されるには小さすぎる幅を備えることができる。毛細管チャネルは、０．５ｍｍから１．５ｍｍの間の幅を備えることができる。毛細管チャネルの幅は、たとえば、１ｍｍとすることができる。毛細管チャネルは、４ｍｍから６ｍｍの間の長さを備えることができる。好ましくは、この長さは、５ｍｍになり得る。たとえば、空洞の全容積は、４５μｌから５５μｌの間、好ましくは５０μｌであり得る。
【００１５】
前述の充填動作により、特に、充填動作中の空洞内の減圧により、流体薬物による気体混入の形成を減少させることができる。さらに、充填動作中の空洞内の減圧により、流体薬物は、空洞内の流体薬物の粘性および／または流体薬物の表面張力ために、気体混入を限定するように妨げられ得る。したがって、空洞、および特にその前述の行き止まりは、気体または空気が空洞内に含まれることなく、液体薬物で完全に充填可能とすることができる。
【００１６】
気体混入は液体の流れパターンの乱れをもたらすので、そのようなリザーバを含む薬物送達システムの用量精度は、気泡がなければ高めることができる。閉じ込められた気体は圧縮できるので、これも、用量精度を損なう（ｍｉｓｓ）原因であり得る。さらに、薬物溶液の代わりに気泡の用量が、用量精度を低下させる。空洞内の気泡を避けることは、使用者の安全性を高めた薬物送達システムの提供を促進する助けとなることができる。
【００１７】
さらなる態様は、薬物送達システム用のリザーバに関する。このリザーバは、上記のように、複雑な内部構造を備えることができる。リザーバは、空洞を備えることができる。リザーバの空の空洞は、リザーバの自由容積を形成することができる。空洞は、複雑な形状を有することができる。空洞は、不規則な形状、たとえば、非円筒形形状または漏斗形状を有することができる。空洞は、空洞がリザーバ内の薬物の流れを分配するように成形することができる。上記のように、空洞は、チャネルを備えることができる。空洞は、流体薬物の用量、好ましくは１回の用量を保持することができる。用量体積（ｄｏｓｅ  ｖｏｌｕｍｅ）は、５ｍｌ未満、好ましくは１ｍｌ未満とすることができる。好ましくは、流体薬物の用量の体積は、５０μｌ未満、または３０μｌ未満である。リザーバは、薬物の用量がリザーバの自由容積の９５％またはそれ以上、たとえば、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％を占めるように薬物で充填することができる。リザーバは、上記の方法に従って充填され得る。リザーバは、上記の組立体によって充填することができる。少なくとも１つのセプタム、好ましくは２つのセプタムを、空洞、特に、充填された空洞を閉じるために設けることができる。
【００１８】
好ましくは、気体または空気は、リザーバ内、特に、薬物が空洞に充填される前にリザーバの自由容積を定める空洞内に含まれない。言い換えると、自由容積は、液体薬物で完全に充填することができる。このようにして、用量精度を高めることができる。使用者にとって致命的結果またはさらに命取りの結果となり得るリザーバからの過少用量の投薬を、防止することができる。これは、改良型薬物送達システムの提供を促進する。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、薬物送達システム用のリザーバを充填する方法が提供され、リザーバは、流体薬物の用量を保持するように構成される。この方法は、以下の工程を含む。
Ａ）リザーバを用意する工程、
Ｂ）リザーバに画成された空洞内を減圧する工程、
Ｃ）減圧されている間、ある体積の流体薬物を空洞に充填する工程、
Ｄ）充填が完了した後に、薬物の用量がリザーバの空洞に保持されるようにリザーバの空洞への流体薬物の充填を終了する工程。
【００２０】
好ましい実施形態によれば、薬物送達システム用のリザーバを充填するための組立体が提供され、この組立体は、上記のような方法を実行するように動作可能であり、この組立体は、流体薬物の用量を保持するように構成されている空洞を有するリザーバと、該リザーバを液体薬物で充填するためにリザーバの空洞内に減圧を作り出すように適合および配置されている圧力部材と、液体薬物を空洞に充填するように構成されている投与弁とを備える。この組立体は、空洞内の減圧下で液体薬物の体積でリザーバの空洞を充填する動作を行うように構成される。
【００２１】
好ましい実施形態によれば、薬物送達システム用のリザーバが提供され、
リザーバは、薬物の用量が空洞の９５％またはそれ以上を占めるように流体薬物の用量で充填される空洞を備え、用量体積は５ｍｌ未満である。
【００２２】
当然ながら、種々の態様および実施形態に関連して上述した特徴は、互いに組み合わせることも、後述の特徴と組み合わせることもできる。
【００２３】
さらなる特徴および改良点は、添付図面に関連して以下の例示的な実施形態の説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】薬物送達システムの概略斜視図である。
【図２】図１の薬物送達システムの一部の概略斜視図である。
【図３】図１の薬物送達システムの一部の概略断面図である。
【図４】薬物送達システム用のリザーバの一実施形態の概略斜視図である。
【図５】薬物送達システム用のリザーバの一実施形態の概略断面図である。
【図６Ａ】薬物送達システム用のリザーバの内部構造の概略斜視図である。
【図６Ｂ】図６Ａの内部構造を備える薬物送達システム用のリザーバの概略斜視図である。
【図６Ｃ】薬物送達システム用のリザーバの内部構造の概略斜視図である。
【図６Ｄ】図６Ｃの内部構造を備える薬物送達システム用のリザーバの概略斜視図である。
【図７】薬物送達システム用のリザーバの内部構造の実施形態の概略斜視図である。
【図８】薬物送達システム用のリザーバの概略斜視図である。
【図９】薬物送達システム用のリザーバの概略斜視図である。
【図１０】薬物送達システム用のリザーバの概略斜視図である。
【図１１】薬物送達システム用のリザーバを充填するための組立体の概略図である。
【図１２】図１１の組立体の一部の概略図である。
【図１３】図１１の組立体の一部の概略図である。
【図１４】図１１の組立体の一部の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
同じ要素、同種の要素、および同一作用の要素は、各図において同じ参照符号で与えられ得る。
【００２６】
図１、図２、および図３には、薬物送達システム１、またはこの薬物送達システム１の部材が示されている。薬物送達システム１は、図１から図３に示されるとともに図１から図１４に関連して説明されるペン型の注射システムを備えることができる。代替として（図には明示せず）、薬物送達システムは、たとえば、皮膚（パッチ・ポンプ）に取り付けられる、またはベルトに装着される注入ポンプを備えることができ、カテーテルは皮膚を穿孔する針に連結している（たとえば、携帯用インスリン・ポンプ）。
【００２７】
各図に示される実施形態では、薬物送達システム１は、薬物送達デバイス１９を備える。薬物送達システム１は、投薬モジュール５（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｍｏｄｕｌｅ）を備える。この投薬モジュール５は、好ましくは解放可能に、たとえば、ねじ式連結によって薬物送達デバイス１９に連結されて、薬物送達システム１を形成する。薬物送達デバイス１９は、スタンド・アローン・デバイス、すなわち、投薬モジュール５がそこに連結されることなく用量設定および用量送達動作を行うように構成されているデバイスであり得る。薬物送達デバイス１９は、複数回の用量設定および用量送達動作を行うために動作可能とすることができる。投薬モジュール５は、好ましくは唯一、薬物送達デバイス１９と組み合わせて動作するように構成され得る。投薬モジュール５は、１回の用量送達動作を行うように動作可能とすることができる。
【００２８】
薬物送達デバイス１９は、ハウジング２０を備える。投薬モジュール５は、ハウジング６を備える。薬物送達システム１および／またはその構成要素は、遠位端および近位端を有する。遠位端は、矢印１１によって示されている。近位端は、矢印１２によって示されている。「遠位端」という用語は、薬物送達システム１の投薬端（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｅｎｄ）に最も近接して配置される、または配置される予定である薬物送達システム１またはその構成要素の端を示す。「近位端」という用語は、システム１の投薬端から最も遠く離れて配置される、または配置される予定であるシステム１またはその構成要素の端を示す。遠位端および近位端は、軸の方向に互いに離間している。この軸は、薬物送達システム１または投薬モジュール５または薬物送達デバイス１９などのその要素の長手方向軸であり得る。
【００２９】
以下には、薬物送達デバイス１９および投薬モジュール５の構成要素が、詳細に説明される：
【００３０】
薬物送達デバイス１９は、リザーバ、特に、一次リザーバ３を備える。一次リザーバ３は、リザーバ・ホルダ２内に保持することができる（たとえば、図２および図３参照）。リザーバ・ホルダ２は、一次リザーバ３の位置を機械的に安定させる。リザーバ・ホルダ２、特に、リザーバ・ホルダ２の近位端は、たとえば、ねじ式係合、溶接、またはスナップ嵌めによって薬物送達デバイス１９のハウジング２０に連結可能である。リザーバ・ホルダ２、特に、リザーバ・ホルダ２の遠位端は、たとえば、ねじ式係合、溶接、またはスナップ嵌めによって投薬モジュール５のハウジング６に連結可能である。代替実施形態（図１参照）では、一次リザーバ３は、投薬モジュール５のハウジング６および薬物送達デバイス１９のハウジング２０に直接連結することができる。この場合には、リザーバ・ホルダ２は、冗長なものとすることができる。
【００３１】
一次リザーバ３は、一次薬物４、好ましくは複数回の用量の一次薬物４を収容する。一次薬物４は、液体薬物とすることができる。本明細書で使用する用語「薬物」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を好ましくは意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体（ａｎｔｉｈｏｕｓｉｎｇ）もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００３２】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３３】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３４】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００３５】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００３６】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００３７】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００３８】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００３９】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４０】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００４１】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００４２】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００４３】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００４４】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００４５】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００４６】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類金属、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００４７】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００４８】
栓（図には明示せず）が、一次リザーバ３内で可動保持される。この栓は、一次リザーバ３を近位で封止する。以下に詳細に述べるように一次リザーバ３の遠位端と環境の間の流体連通が、たとえば針を介して確立されていることを条件に、一次リザーバ３に対して遠位方向で栓が動くことによって、一次薬物４が一次リザーバ３から投薬される。
【００４９】
薬物送達デバイス１９は、ペン型のデバイス、特に、ペン型の注射器であり得る。デバイス１９は、一定の用量、すなわち使用者によって変更できない用量の一次薬物４、または変更可能な用量の一次薬物４を投薬するように構成することができる。デバイス１９は、再利用可能なデバイスとすることができ、このことは、一次リザーバ３が、複数回の用量を交換リザーバから投薬するための交換リザーバによって、特にリセット動作中に交換できることを意味する。代替として、デバイス１９は、使い捨てのデバイスであってもよい。この場合には、一次リザーバ３は、リザーバ・ホルダ２に解放不可能に連結される。薬物送達デバイス１９は、マルチドーズ・デバイス（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ  ｄｅｖｉｃｅ）、すなわち一次薬物４の複数回の用量を設定および投薬するように構成されたデバイスとすることができる。薬物送達デバイス１９は、駆動機構２１を備える。駆動機構２１は、一次薬物４の用量を設定および投薬するために使用される。
【００５０】
投薬モジュール５は、二次リザーバ７を備える。リザーバ７は、いわゆる一次パッケージ（ＰＰ：ｐｒｉｍａｒｙ  ｐａｃｋａｇｅ）である。二次リザーバ７は、たとえば、プラスチック製とすることができる。二次リザーバ７は、空洞３０を備える（たとえば、図６Ａ参照）。空洞３０は、流体の二次薬物８、好ましくは１回の用量の流体の二次薬物８を保持する。流体の二次薬物８の用量は、一定の用量、すなわち使用者によって変更できない用量である。流体の二次薬物８の体積は、５ｍｌ未満、たとえば１ｍｌである。この用量は、二次薬物８の微少用量、好ましくは１回の微少用量であり得る。好ましくは、流体の二次薬物８の体積は、１００μｌ未満である。好ましくは、流体の二次薬物８の体積は、１μｌより大きい。流体の二次薬物８の体積は、たとえば、２５μｌになる。代替として、二次リザーバ７が注入ポンプに設けられているとき、薬物８の体積は、１ｍｌよりも大きい値、たとえば、４ｍｌまたは４．５ｍｌになり得る。リザーバ７が、注入ポンプとともに使用するために設けられるとき、投薬モジュールおよび一次リザーバは、冗長であり得、二次リザーバ７は、注入ポンプに単一のリザーバとして直接一体化することができる。
【００５１】
二次薬物８は、たとえば、ＧＬＰ−１および／またはインスリンを含む。投薬モジュール５は、１回使用のデバイス、すなわち、特に一定の用量の二次薬物８を投薬するために、一度だけ使用されるデバイスであり得る。
【００５２】
投薬モジュール５は、第１のセプタム１６を備える（図３参照）、第１のセプタム１６は、二次リザーバ７の遠位端セクションに配置される。第１のセプタム１６は、二次リザーバ７を遠位で封止する。投薬モジュール５は、第２のセプタム１７を備える（図３参照）。第２のセプタム１７は、リザーバ７の近位端セクションに配置される。第２のセプタム１７は、二次リザーバ７を近位で封止する。一次リザーバ３は、セプタム１８を備える（図３参照）。セプタム１８は、一次リザーバ３の遠位端セクションに配置される。セプタム１８は、遠位で一次リザーバ３を封止する。
【００５３】
投薬モジュール５は、第１の針１４を備える。第１の針１４は、投薬モジュール５の遠位端セクションに設けられる。投薬モジュール５は、第２の針１３を備える。第２の針１３は、投薬モジュール５の近位端セクションに設けられる。二次リザーバ７は、第１の針１４および第２の針１３と流体連通するように構成される。第１の針１４、特に、第１の針１４の近位端は、二次リザーバ７との流体連通を確立するために二次リザーバ７の第１のセプタム１６を穿孔する。第１の針１４、特に、第１の針１４の遠位端は、使用者の皮膚を穿孔するように構成される。第２の針１３、特に、第２の針１３の遠位端は、二次リザーバ７との流体連通を確立するために二次リザーバ７の第２のセプタム１６を穿孔する。第２の針１３、特に、第２の針１３の近位端は、一次リザーバ３との流体連通を確立するために一次リザーバ３のセプタム１８を穿孔する。
【００５４】
投薬モジュール５は、針ガード９を備える（図２および図３参照）。針ガード９は、第１の針１４を環境の影響から保護するために使用される。針ガード９は、ばね１０によってハウジング６に対して遠位方向に自動的に押される（図２および図３参照）。
【００５５】
薬物送達システム１は、一次リザーバ３からある用量の一次薬物４、好ましくは変更可能な用量の一次薬物４を投薬するとともに、二次リザーバ７から一定の用量の流体の二次薬物８を投薬するように構成されている。特に、薬物送達システム１は、薬物４、８を前もって混合することなく、別個のリザーバ３、７から２つの別個の薬物４、８を投薬するように構成されている。それによって、まず、一次リザーバ３に収容された一次薬物４の用量が、駆動機構２１を動作させることによって使用者によって設定される。次の工程において、使用者は、設定用量の一次薬物４がハウジング２０に対して遠位方向に一次リザーバ３から動かされるように駆動機構２１をさらに動作させる。設定用量の一次薬物４は、一次リザーバ３から第２の針１３を介して二次リザーバ７の中に動かされる。それによって、設定用量の一次薬物４は、使用者によって設定可能でない用量（ｎｏｎ−ｕｓｅｒ  ｓｅｔｔａｂｌｅ  ｄｏｓｅ）の二次薬物８を二次リザーバ７から、特に空洞３０から押し出す。設定用量の一次薬物４と二次リザーバ７からの一定の用量の流体の二次薬物８との混合は、後に詳細に説明される二次リザーバ７の内部構造によって防止される。送達手順が完了すると、好ましくは、一次リザーバの設定用量の一次薬物４が第１の針１４を通じて吐出されるのと同様に、二次リザーバ７の完全な用量の二次薬物８、すなわち１回の用量の二次薬物８が、吐出される。
【００５６】
二次リザーバ７は、内部構造、特に、複雑な内部構造を備える。図示した実施形態によれば、この内部構造は、流れ分配器３２（たとえば、図５、図６Ａから図６Ｄ、図７、図８、図９、および図１０参照）を備える。流れ分配器３２は、プラスチック製とすることができる。流れ分配器３２は、二次リザーバ７の挿入物であり得る。代替として、流れ分配器３２は、二次リザーバ７と一体に形成されてもよい。内部構造、すなわち流れ分配器３２と、リザーバ７、特にリザーバ７の内壁との組合せが、二次リザーバ７の空洞３０を画成する。流れ分配器３２は、たとえば、再循環および／または停滞域によって引き起こされるとともに用量送達動作の終わりに二次リザーバ７に残っている可能性がある二次薬物８の残留量を最小にするために、図６Ｂに示されるように、二次リザーバ７の内部に位置する。
【００５７】
好ましくは、流れ分配器３２は、二次薬物８の液量の少なくとも約８０％が第１の針１４を通じて二次リザーバ７から吐出されるように設計される。最も好ましくは、少なくとも約９０％が、吐出されるべきである。理想的には、薬物送達デバイス１９から第２の針１３内への一次薬物４の変位は、２つの薬物４、８を実質的に混合することなく、完全な用量の二次薬物８を変位させる。特に、流れ分配器３２は、投薬中に２つの薬物４、８の間に生じる混合の危険を最小にするために使用され、したがって栓流を促進する。
【００５８】
流れ分配器３２は、少なくとも１つのチャネル２２を備える（たとえば、図２および図３参照）。好ましくは、流れ分配器３２は、２つ、３つまたはそれ以上のチャネル２２を備える（たとえば、図６Ａ参照）。それぞれのチャネル２２は、リザーバ７の遠位端と近位端の間で延びる。それぞれのチャネル２２は、遠位端と近位端との間の流体連通を確立している。それぞれのチャネルは、それがリザーバ７内またはリザーバ７を通じて薬物８の流れを分配するように成形される。チャネル２２は、リザーバ７の内壁とともに、二次リザーバ７の空洞３０を画成する。
【００５９】
それぞれのチャネル２２は、最大の直径または幅、および最小の直径または幅を備え、これは、たとえば、図４および図５から知ることができる。最大の直径または幅は、たとえば、８ｍｍから１５ｍｍの間である。最大の直径は、たとえば、１０ｍｍになる。最小の直径または幅は、たとえば、０．５ｍｍから２ｍｍの間である。最小の直径は、たとえば、１ｍｍになる。たとえば、それぞれのチャネル２２は、針１４の方向に約１０ｍｍから約１ｍｍまで狭くなって（図４参照）、漏斗形状を形成する（図１４参照）。チャネル２２は、たとえば、図４および図５に見られるように湾曲していてもよい。チャネル２２は、毛細管チャネル４８（図１４参照）、好ましくは湾曲した毛細管チャネルで末端をなす。毛細管チャネル４８は、小さい幅または直径を備える。言い換えれば、毛細管チャネル４８は狭い。特に、毛細管チャネル４８は、通常の環境条件下で通常の充填法によって薬物８が毛細管チャネル４８に直接充填されるには小さすぎる寸法を備えることができる。毛細管チャネル４８は、チャネル２２のいわゆる行き止まりを形成する。毛細管チャネル４８は、０．５ｍｍから１．５ｍｍの間の直径または幅を備える。毛細管チャネル４８の直径または幅は、たとえば、１ｍｍとすることができる。毛細管チャネル４８は、４ｍｍから６ｍｍの間の長さを備える。好ましくは、この長さは、５ｍｍになる。それぞれのチャネル２２のこの複雑な構造により、チャネル２２およびリザーバ７の内壁によって画成される空洞３０は、複雑な形状を備える。特に、空洞３０の形状は、不規則、たとえば、非円筒形である。空洞３０は、漏斗形状であってもよい。
【００６０】
空の空洞３０は、リザーバ７の自由容積を画成する。空洞３０の容積は、５０００ｍｌ未満、好ましくは１０００ｍｍ３未満である。最も好ましくは、空洞３０の容積は、１００ｍｍ３未満である。空洞３０の容積は、１ｍｍ３より大きくすることができる。空洞３０の容積は、たとえば、２５ｍｍ３になる。二次薬物８は、チャネル２２によって画成された空洞３０に保持される。
【００６１】
流れ分配器３２の２つの可能な実施形態が、図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、および図６Ｄに示されている。前記各図によれば、流れ分配器３２は、円筒形のピンまたは挿入物を備える。図６Ａおよび図６Ｂの実施形態によれば、流れ分配器３２は、二次リザーバ７内に配置され、二次薬物８が２つまたはそれ以上の支持リブ３３の形状および位置によって画成される４つのチャネル２２を充填するように構成される。好ましい実施形態では、流れ分配器３２は、それぞれの流れチャネル２２の縁部が、リザーバ７の内壁に直接接触している（図６Ｂ）ように位置する。流れ分配器３２は、一次薬物４および二次薬物８に適合している任意の材料で構成することができる。好ましい材料は、典型的にはマルチドーズ薬剤カートリッジに見られるセプタムまたはピストン（栓）を製造するために使用される材料であるが、薬物４、８に適合している任意の他の材料、たとえば、ガラス、プラスチック、または特定のポリマーが、使用されてもよい。流れチャネル２２の形状は、支持リブ３３の寸法、幾何形状、および個数を変更することにより図６Ｂ中の矢印３４によって示された薬剤の栓流を促進するように最適化され得る。流れ分配器３２とリザーバ７の壁との間に形成されたアニュラス（ａｎｎｕｌｕｓ）の断面積は、相対的に小さく維持されるべきである。二次薬物８を収納するのに利用できる自由容積は、二次リザーバ７の内部容積から流れ分配器３２の容積を減じたものに等しい。したがって、流れ分配器３２の容積がリザーバ７の内部容積よりわずかに小さい場合、二次薬物８が占める小容積が残される。したがって、小体積の薬剤を収納する一方、リザーバ７と流れ分配器３２の両方のスケールは大きくなり得る。したがって、二次リザーバ７の外側の幾何形状は、二次薬物８の体積によって示されない。結果として、小体積の二次薬物８（たとえば、５から５００μｌ）の場合、投薬モジュール５は、取扱い、輸送、製造、および組立てについて許容できるサイズとなり得る。
【００６２】
図６Ｃおよび図６Ｄは、１つまたはそれ以上の径方向ベーン３５を含む流れ分配器３２の別の実施形態を示す。加えて、径方向流れ部分に存在するチャネル２２の幅は、狭くされて、ベースで流れを加速させ、それによって二次薬物８の吐出を助けるとともに、第１のセプタム１６に存在する停滞容積を減少させる。加えて、これらのような径方向の特性は、流れ分配器３２が挿入されるときにはねることによる充填過程中の薬物の喪失を減少させる／なくす助けとなることもできる。本質的に、それらは、生じる上向きのはねをそらす／収容するためのじゃま板のように働く助けとなる。図６Ｄは、コンピュータによる流体の動的モデリングから得られた二次リザーバ７を通じての薬物の流れ３６を示す。図６Ｃおよび図６Ｄに示された流れ分配器３２を用いるとき、コンピュータ・モデリングは、用量送達後に、二次薬物８の５％未満の残留量が二次リザーバ７に残り、したがって約９５％の排出を実現すると予測する。
【００６３】
図７は、流れ分配器３２の代替実施形態を示す。これらの実施形態は、流れ分配器３２のそれぞれのチャネル２２について異なる形状、特に幅を示す。当然ながら、流れ分配器３２は、投薬モジュール５内の構造上の構成要素の組合せを等しく備えることができる。たとえば、二次リザーバ７の内面は、溝およびリブとともに、流体の流れチャネルを画成するように構成することができ、セプタム１６、１７は、渦を巻くように軸方向から径方向に流体の流れを変える、またはその逆にする助けとなるように構成することができる。同様に、流れ分配器３２の様々な部材が、二次リザーバ７の製造中にインモールド（ｉｎ−ｍｏｕｌｄｅｄ）されてもよく、好ましくは、リザーバの壁と同じプラスチック材料から製造されるが、２つまたは複数の構成要素の射出成形に適した他の材料が使用されてもよい。流れ分配器３２が二次リザーバ７の壁でインモールドされている例示的な実施形態が、図８および図９に示されている。
【００６４】
投薬モジュール５は、一次薬物４で第１の針１４を呼び水する（ｐｒｉｍｉｎｇ）のを容易にするために二次リザーバ７の一部として組み込まれる図８に示されるようなバイパス・チャネル３７を含むこともできる。
【００６５】
空洞３０を画成するそれぞれのチャネル２２の幅は、二次リザーバ７が通常の条件下で二次薬物８で充填されるときに、流体薬物８が、通常の環境条件下、たとえば１０１３ミリバールの標準圧力下で、その表面張力および／または粘性のために、チャネル２２内、特に毛細管チャネル４８内の気体混入、たとえば、空気の混入を限定することができるように非常に小さいものであり得る。気体混入（たとえば、図５中の気体混入３１参照）は、チャネル２２の幅全体にわたって広がる可能性がある。言い換えると、チャネル２２の幅、特に、毛細管チャネル４８の幅（図４および図１４参照）は非常に小さいので、二次リザーバ７の充填は、通常の環境条件下でチャネル２２内に気泡の混入をもたらし得る。このようにして、完全ではない体積の薬物１８がチャネル２２に充填されること、および／または空気が薬物８とともに供給されるということが発生する可能性があり、これは過少量投与をもたらし得る。また、空気混入は、空洞３０内の薬物の流れを妨げる可能性があり、それによって送達動作中に一次薬物４および二次薬物８の乱流がもたらされ得る。これは、前述の栓流を遮る可能性があり、これは同様に、用量の不正確さをもたらし得る。
【００６６】
潜在的に閉じ込められる空気の体積は、いくつかのパラメータに依存する。まず、充填済み薬物８の表面張力および粘性は、どの程度まで溶液が、行き止まりを有する所与の直径の毛細管構造、たとえば、毛細管チャネル４８に浸透することができるのかを決定し得る。次に、充填済み薬物８の沸点は、充填においてシステムに適用することができる真空度を決定する。たとえば、充填温度２０℃における液体薬物８の沸点（すなわち液相から気相への変化）が５０ミリバールの圧力で到達する場合、これは、充填過程のために設定している真空の限界を下げることになる。沸騰、したがって充填中の液体の気体形成を避けるために、充填過程についての圧力限界は、たとえば、安全マージンを含むために１００ミリバールに設定することができる。充填過程が完了し、圧力が周囲圧力約１０００ミリバールに戻された後、空洞内の薬物８は、この増大した圧力下で、行き止まりに、特に、毛細管チャネル４８に押し込まれる。たとえば、１００ミリバールの圧力で直径１ｍｍおよび長さ５ｍｍの毛細管チャネル４８に閉じ込められた空気が、３．９μｌの体積を有する場合、これは、圧力が１００ミリバールから１０００ミリバールまで上昇するときに１０分の１倍に減少、すなわち０．３９μｌになり得る。充填済みリザーバ７の全容積が５０μｌである場合、毛細管チャネル４８内の減少した空気の体積０．３９μｌは、リザーバ容積の約０．７８％であり得る。この例では、有効な充填体積は、９９．２％になり得る。沸点、表面張力および／または粘性、ならびに空洞３０内の毛細管チャネル４８の幾何学的寸法、ならびに充填中に加えた圧力といった形成パラメータ（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）の最適化によって、リザーバ７は、最小の残留空気体積ないし残留空気体積がない状態で充填することができる。
【００６７】
空気の混入、したがって過少量投与を避けるために、二次リザーバ７は、以下のように充填される（特に、図１１、図１２、および図１３参照）：
【００６８】
１）第１の工程において、リザーバ７を充填する組立体、たとえば、リザーバ７を充填する装置が用意される。この組立体は、空洞３０内で減圧下で、二次リザーバ７の空洞３０を液体薬物８で充填する動作を行うように構成される。
【００６９】
それによって、まず、前述の二次リザーバ７が用意される。リザーバ７は空である。特に、当然ながら、空洞３０は、液体薬物８でまだ充填されていない。
【００７０】
さらに、圧力部材２３が設けられる。圧力部材２３は、空洞３０内に真空を作り出すように適合および配置される。特に、圧力部材２３は、リザーバ７を液体薬物８で充填するためにリザーバ７の空洞３０内に減圧を作り出すように適合および配置される。圧力部材２３は、真空ポンプとすることができる。圧力部材２３は、回転すべり弁真空ポンプとすることができる。圧力部材２３は、たとえば、回転すべり弁真空ポンプＶＡＣＦＯＸ  ＶＣ７５、または製造業者Ｖａｃｕｕｂｒａｎｄの真空ポンプＭ２４とすることができる。
【００７１】
さらに、投与弁２６が設けられる（特に、図１２参照）。投与弁２６は、液体薬物８を空洞３０に充填するように構成されている。投与弁２６は、ピエゾ弁である。投与弁は、出口４４を備える。液体薬物８は、充填動作中に投与弁２６の出口４４から空洞３０の中に投薬される。
【００７２】
さらに、加圧リザーバ２８が設けられる。このリザーバ２８は、流体薬物８を含む。好ましくは、リザーバ２８は、投与弁２６を介して空洞３０に充填されることになる流体薬物の用量体積より大きい流体薬物８の体積を備える。流体薬物８は、リザーバ２８から投与弁２６に送達チャネル３７を介して動かされる。加圧リザーバ２８から薬物８を供給するための圧力は、制御弁２９を介して制御される。
【００７３】
投与弁２６（図１２参照）の内部には、セラミックの封止ボール４５とともにプランジャがある（図１４も参照）。このプランジャは、投与弁２５のピエゾ・パッケージ（ｐｉｅｚｏ  ｐａｃｋａｇｅ）４２を介して軸方向に動かすことができる。プランジャが、出口４４の方向にその最大変位に到達したとき、投与弁２６が閉じられる。このピエゾ駆動は、非常に短い切替え時間を実現することができ、これは、後でより詳細に説明される。
【００７４】
投与弁２６は、薬物８を用いた空洞３０の時間と圧力に依存した充填（ｔｉｍｅ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｆｉｌｌｉｎｇ）を可能にする。投与弁２６は、所定の周波数、たとえば、１０００Ｈｚによって空洞３０を充填するように構成されており、投与弁２６の出口４４は、この周波数で繰り返し開閉される。言い換えると、投与弁２６は、出口４４の高周波開閉を可能にする。このようにして、体積が１μｌ未満、好ましくは１０ｎｌである薬物８の小さい液滴が、出口４４から出て空洞３０に充填されることが可能になる。これは、上述のようにそれがチャネル２２内の気体混入を限定しないようにそれぞれの液滴の体積が十分に小さいという特有の利点を有する。
【００７５】
投与弁２６の周波数は、空洞３０内の真空および空洞３０に向かう方向の薬物８の流体経路内の真空に対する潜在的な影響を最小化できるように選ぶことができる。特に、投与弁２６の開放時間は、真空に対する影響を低減するために最小化され得る。また、投与弁２６の所定の周波数は、次の時間に出口４４が開かれる前に、薬物８が空洞３０内、特にチャネル２２内で分散できるように選ばれる。弁閉鎖速度が遅くなるほど、はねの発生は少なくなる。しかしながら、最小速度は、出口４４における滴形成の傾向によって制限される。たとえば、出口４４は、再び閉じられる前に１０μ秒だけ開かれる。これは、流体薬物８が出口４４から出た後で、流体薬物８は空洞３０に自由に流れ込むことができ、それによって空洞３０の中に分散するという利点を有する。
【００７６】
加えて、投与弁２６は、統合された温度制御を装備している。この温度制御の場合、充填される薬物８は、必要ならば、１８０℃まで加熱することができる。この機能は、充填動作中に薬物８の温度を一定に保持し、したがって温度の変動によって引き起こされる薬物８の充填量のばらつきを防止する。この温度制御は、熱蒸気を用いた投与弁２６の殺菌もサポートする。温度は、空洞３０に充填される薬物８の粘性を調整することができる。したがって、温度制御により、非常に異なる粘性を有する薬物を、空洞３０に充填することができる。
【００７７】
投与弁２６の電子制御が、さらに用意されてもよい。投与弁２６の電子制御によって、リザーバ７の充填の動作は、空洞３０に充填される種々の薬物８の特性に調整することができる。充填動作を制御するための電子フィードバックが、さらに用意されてもよい。
【００７８】
減圧下で液体薬物８を空洞３０に充填するための他のシステム、たとえば、針とは対照的に、投与弁２６は、空洞３０に充填される薬物８の体積が、正確に制御できるという利点を有する。言い換えると、投与弁２６は、高い用量精度を可能にする。特に、薬物８が針によって空洞３０に充填された場合、流体薬物８は、制御できないやり方で針から流れる可能性があり、空洞３０内の減圧は、針および送達チャネル３７内の液体薬物８の先頭に影響を及ぼし得る。
【００７９】
さらに、所与の小体積の液体薬物８を空洞３０に充填する場合、小さい内径を有する針が必要とされる。それによって、流体薬物８は、その表面張力のために、針から出ると、液滴の形状に適合させる。それによって、液滴の直径は、針のルーメンより大きくなり得る。この液滴が空洞３０、すなわちチャネル２２に入った場合、この液滴は、チャネル２２を塞ぎ、それによってチャネル２２の下部に保持された空気３１を含む可能性がある（図５参照）。したがって、針などの通常のシステムでリザーバ７を充填することは、空洞３０内で空気混入の増大をもたらし、これは、上記のように、薬物送達システム１の用量精度に悪影響を及ぼす。
【００８０】
それとは対照的に、投与弁２６は適合することができ、たとえば、投与弁２６の直径は、上述のように、出口４４を通過する流体薬物８の液滴が、ほんのわずかに小さい直径を有するように選ぶことができる。前記直径は、空洞３０の直径、特に、チャネル２２の幅に調整することができる。このようにして、薬物８は、空洞３０の容積に深く分散することができる。チャネル２２を塞ぐ薬物８の大きい液滴に起因し得る空気混入は、このようにして避けることができる。
【００８１】
リザーバ７を充填するための組立体の少なくとも一部として、真空チャンバ２７が設けられる。リザーバ７は、この真空チャンバ２７内に入れられる。投与弁２６も、真空チャンバ２７内に入れられる。投与弁２６は、調整可能な投与弁ホルダ４１を介してベース板３９に連結される（図１３参照）。リザーバ７は、ホルダ４０を介して投与弁２６の下に取り付けられる（図１３）。
【００８２】
２）次の工程において、リザーバ７の空洞３０内を減圧する。これは、圧力部材２３によって実現される（図１１参照）。特に、圧力部材２３は、真空チャンバ２７を真空にし、ここで、リザーバ７が保持される。減圧は、真空センサ２５によって読み出すことができる。この圧力は、調整可能スロットル３８によって調整することができる。スロットル３８によって、このシステムに入る過剰空気の量を調整することができる。そのことは、真空チャンバ２７内で到達しなければならない絶対圧力が高くなるにつれて、過剰空気がより多く入ることを意味する。
【００８３】
流体薬物８の非常に小さい液滴の生成が強化され、この液滴は、気体または空気の混入をもたらすことなく小さい空洞３０に充填できるので、空洞３０内の圧力の低減は、流体薬物８が、充填動作中に空洞３０内、特に、空洞３０の複雑な構造内でさらにより良く分散できるという利点を有する。
【００８４】
空洞３０内の圧力の減少は、充填動作中の空洞３０における、特に、毛細管チャネル４８の狭い行き止まりにおける空気の混入（図４および図１４参照）が、さらに最小化され、または避けられもするという利点をさらに有する。特に、充填動作中に毛細管チャネル４８に含まれる空気が、充填動作中に空の容積、すなわち空洞３０に確立された絶対圧力に従って減少し、充填動作が完了した後には、含まれた空気が最小残留量だけ存在する、またはさらには、もはや空気は存在しないようになる。
【００８５】
減圧は、できる限り低くあるべきである。好都合には、空洞３０内の減圧は、２００ミリバール未満である。好ましくは、減圧は、５０ミリバールより大きい。たとえば、減圧は、１００ミリバールになる。減圧は、空洞３０に充填される液体薬物８の蒸気圧に従って選ばれる。特に、減圧は、それが液体薬物８の蒸気圧より大きいように選ばれる。好ましくは、減圧は、約２０℃の温度で水の蒸気圧の値の約４倍である値になる。これは、減圧下で液体薬物８の自発的な蒸発を避けるために賢明である。
【００８６】
３）充填手順の次の工程では、減圧されている間に、流体薬物８の体積は、空洞３０に充填される。
【００８７】
薬物８を空洞３０に充填する２つの実施形態がある。両実施形態によれば、空洞３０内の圧力が減少され、次いで所与の時間にわたって一定に維持される。
【００８８】
第１の実施形態では、リザーバ７は、用量の第１の体積が空洞３０内の第１の圧力下で充填され、用量の残りの体積が空洞３０内の第２の圧力下で充填されるように充填される。それによって、第２の圧力は、第１の圧力より大きい。第１の圧力は、減圧、たとえば、１００ミリバールとすることができる。第２の圧力は、常圧、たとえば、１０１３ミリバールとすることができる。第１の圧力および第２の圧力は、所与の時間にわたって一定値を有する。特に、薬物８は、図１４に示されるように、薬物８が所定の充填レベル４３に到達するまで、減圧下で空洞３０に充填される。この所定の充填レベル４３は、空洞３０の行き止まりの狭い構造４６の上にあり得る。特に、所定の充填レベル４３は、毛細管チャネル４８上にあり得る。図５に示されるように、薬物８は、毛細管チャネル４８の狭い構造４６を塞ぐ可能性があり、それによって空気が毛細管チャネル４８に取り囲まれ得る。取り囲まれた空気３１は、さらなる充填動作中に動かされ得る。取り囲まれた空気３１は、さらなる充填動作中に、構造４６に押し込まれ、特に圧縮され得る。このようにして、毛細管チャネル４８の構造４６は、もはや空気３１によって完全に塞がれることはあり得ない。したがって、毛細管チャネル４８は、薬物８での充填に利用できる。
【００８９】
薬物８が所定の充填レベル４３に到達したとき、空洞３０にさらに充填される薬物８のさらなる体積、たとえば、残りの薬物８の液滴は、空洞３０にすでに充填された薬物８の体積の表面に直接作用する。これは、流体薬物８に乱流をもたらす可能性があり、さらに、周囲空気が、この表面に作用する液滴によって流体薬物８に含まれ得る。減圧下で薬物８のさらなる充填中に、これは、常圧下での充填に比べて、流体薬物８に強化された気泡の形成をもたらす場合がある可能性があり得る。さらなる空気が流体薬物８に混入される時、前記気泡は、気体が抜かれ得る。これは、空洞３０内の流体薬物８の体積を増大させることになり得る。最悪の場合には、これは、薬物８が空洞３０から溢れることをもたらし得る。空洞３０から溢れる薬物８の体積は、送達動作中に空洞３０からもはや投薬できない。したがって、過少用量が、使用者に送達され得る。この状況を避けるために、圧力が充填動作中に調整できる。特に、薬物８が所定の充填レベル４３に到達したとき、空洞３０内の圧力が増大する。特に、薬物８が所定の充填レベル４３に到達したとき、圧力は、空洞３０内に常圧が確立されるまで増大する。その後、空洞３０は、薬物８の用量がリザーバ７内に保持されるまで、残りの体積の薬物８で充填される。空洞３０内の周囲圧力は、それによって流体薬物８内の気泡が抜けるのを防止する助けとなる。
【００９０】
第２の実施形態では、減圧されている間、特に、圧力が低い値に維持されている間、薬物８の全体積、すなわち薬物８の用量全体が、空洞３０の複雑な内部構造、すなわち行き止まりの狭い構造が毛細管チャネル４８によって与えられたチャネル２２に充填される。これは、薬物８が所定の充填レベル４３（図１４）に到達したとき、薬物８の用量がリザーバ７内に保持されるまで、減圧が空洞３０内で維持されるとともに、空洞３０が残りの体積の薬物８で充填されることを意味する。減圧は、全充填時間にわたって一定値を有する。空洞３０が流体薬物８で充填された後、減圧は、常圧へ増大させられる。本実施形態では、薬物８を空洞３０に充填する前に、流体薬物８は、流体薬物８内の気泡を追い出すために減圧、たとえば真空にさらすことができる。また、空洞３０内の温度は、流体薬物８内の気泡が抜けるのを防ぐように選ばれる。
【００９１】
両実施形態において、充填動作中に含まれ得る空気の体積は、充填動作が完了した後（第２の実施形態）または薬物８の第１の体積が空洞３０に充填された後（第１の実施形態）に、圧力が減圧（たとえば、１００ミリバール）から常圧（たとえば、１０００ミリバール）へ増大するときに１０分の１に減少し得る。圧力が増大するとき、薬物８は、この増大した圧力下で、空洞３０の行き止まりの狭い構造４６、特に、毛細管チャネル４８に押し込まれる。このようにして、潜在的に取り囲まれる空気３１は空洞３０から取り除かれる。
【００９２】
充填動作が完了すると、リザーバ７は、薬物８の用量が空洞３０の容積の９５％またはそれ以上を占めるように薬物８で充填される。薬物８の用量は、空洞３０の容積の９６％、９７％、または９８％を占め得る。薬物８の用量は、空洞３０の容積の９９％を占めることができる。薬物８の用量は、空洞３０の容積の１００％を占めることができる。
【００９３】
減圧下での投与弁２６による空洞３０の充填は、特に、高い充填精度を備えた減圧下または真空下の完全自動の充填動作が可能になるという利点を有する。さらに、前述の方法および／または組立体によって、ｎｍからｍｌの範囲内の体積を有する用量が、空洞３０に充填できる。
【００９４】
充填動作が完了すると、リザーバ７は、図１から図３に関連して説明されるように、セプタム１６、１７で閉じられる。
【００９５】
図４は、二次リザーバ７の一実施形態を示す。
【００９６】
上述の充填動作を完了した後に、二次リザーバ７は、１回の用量の液体薬物８で充填される。特に、薬物８は、流れ分配器３２およびリザーバ７によって画成されるチャネル２２内に保持される。好ましくは、空気は、チャネル２２内に含まれない。
【００９７】
ここで、リザーバ７は、投薬モジュール５に挿入される準備ができており、次いで、投薬モジュール５は、高い用量精度および使用者の安全性で一次薬物４および二次薬物８の組合せを投薬するために、薬物送達デバイス１９に解放可能に連結することができる。代替として、リザーバ７は、リザーバ７の中身を使用者に投薬するために、単一の薬物リザーバとして注入ポンプ（明示せず）に挿入することができる。
【符号の説明】
【００９８】
１  薬物送達システム
２  リザーバ・ホルダ
３  一次リザーバ
４  一次薬物
５  投薬モジュール
６  投薬モジュールのハウジング
７  二次リザーバ
８  二次薬物
９  針ガード
１０  ばね部材
１１  遠位端
１２  近位端
１４  針
１５  針
１６  セプタム
１７  セプタム
１８  セプタム
１９  薬物送達デバイス
２０  ハウジング
２１  駆動機構
２２  チャネル
２３  圧力部材
２４  真空リザーバ
２５  センサ
２６  投与弁
２７  真空チャンバ
２８  リザーバ
２９  弁
３０  空洞
３１  空気
３２  流れ分配器
３３  リブ
３４  矢印
３５  ベーン
３６  薬物の流れ
３７  送達チャネル
３８  スロットル
３９  ベース板
４０  ホルダ
４１  投与弁ホルダ
４２  ピエゾ・パッケージ
４３  所定の充填レベル
４４  出口
４５  封止ボール
４６  構造
４８  毛細管チャネル
【図１】
2015500115.tif 000003
【図２】
2015500115.tif 000004
【図３】
2015500115.tif 000005
【図４】
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【図５】
2015500115.tif 000007
【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2015500115.tif 000009
【図６Ｃ】
2015500115.tif 000010
【図６Ｄ】
2015500115.tif 000011
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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