(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１、Ａ２、及びＲ１からＲ８は本明細書及び請求項で定義されたとおりである）に関する。式（Ｉ）の化合物は医薬として使用することができる。
2015509484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７７】
2015509484.tif 000081
［式中、
Ａ１及びＡ２の一方は、−ＮＲ９−であり、かつもう一方は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、同時に両方とも水素であるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルピリジニル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリニルであり；置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルキル及びニトリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；そして置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルキル及びニトリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである）であり；そして
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アシル又はアルコキシカルボニルである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、クロロ又はブロモである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素又はフルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、クロロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルピリジニル又はアルキル−１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルピリジニル又はアルキル−１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、水素、フルオロ、メトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシ、メチルピリジニル又はメチル−１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、水素、アルキル、ハロアルキル、ホルミル又はアルコキシカルボニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ジフルオロエチル、ホルミル、メトキシカルボニル又はトリフルオロエチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−エチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル； 
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−ホルミル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−エチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−ホルミル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）酸の存在下での式（II）：
【化７８】
2015509484.tif 000082
で示される化合物の反応［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、請求項１〜１４のいずれか１項と同義であり、Ａ１及びＡ２の一方は、−ＣＨ２−であり、かつもう一方は、−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は、アミン保護基である）である］；
（ｂ）Ｒ９−Ｘの存在下での式（III）：
【化７９】
2015509484.tif 000083
で示される化合物の反応［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ９は、請求項１〜１４のいずれか１項と同義である］；又は
（ｃ）Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｙ及び還元剤の存在下での上記と同義の式（III）の化合物の反応［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ９は、請求項１〜１４のいずれか１項と同義であり、Ｒ１０は、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、そしてＹは、水素、アルキル又はハロアルキルである］の工程の１つを含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法により製造される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防用の医薬品の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項と同義の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、システインプロテアーゼカテプシン、特にシステインプロテアーゼカテプシンＳ又はＬの優先的阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2015509484.tif 000003
［式中、
Ａ１及びＡ２の一方は、−ＮＲ９−であり、かつもう一方は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、同時に両方とも水素であるか；又は
Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルピリジニル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はモルホリニルであり；置換フェニルは、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルキル及びニトリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；そして置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロシクロアルキル及びニトリルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルである）であり；そして
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アシル又はアルコキシカルボニルである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくはエステルに関する。
【０００４】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳ又はカテプシンＬの優先的阻害剤であり、したがって、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糸球体腎炎、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症及び糖尿病性網膜症等のような代謝疾患を処置するのに有用である。更に、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、紅斑性狼瘡、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息、及びアレルギー等の免疫介在疾患、ならびに皮膚関連免疫疾患が、カテプシンＳ阻害剤で処置するのに適した疾患である。
【０００５】
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物及びその前述の塩自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物を製造する方法、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩を含有する医薬、疾病の予防及び／又は治療、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、及び糖尿病腎症の治療又は予防のための前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少及び糖尿病腎症を処置又は予防する医薬を製造するための前記化合物及び塩の使用である。
【０００６】
哺乳類のカテプシンは、生物学的及び病理学的事象の重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、小分子による酵素活性の阻害が実現可能であるので、扱いやすい創薬標的であると考えられ、したがって、医薬品業界において注目されている（Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14）。
【０００７】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において発現する（Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。カテプシンＳは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化症の動脈では強いアップレギュレーションがみられる（Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83）。
【０００８】
適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンＳ欠損マウスはアテローム性動脈硬化が減少した表現型を有することから、カテプシンＳの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯＥ欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。ＣａｔＳ／ＩｎＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い減少がみられる（Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906）。これは、カテプシンＳの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊の低減により、炎症促進性状態の低減により、並びに石灰化促進及びその後の臨床徴候の低減により、動脈硬化性プラークを安定化させることを示唆する。
【０００９】
アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンＳの公知の細胞機能に一致している。第１に、カテプシンＳは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のｐＨでこの活性を発揮する。これは、カテプシンＳと他の全てのカテプシンとを区別する特徴である。第２に、カテプシンＳは、抗原のプロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与して、アテローム性動脈硬化性組織の慢性炎症に対するＴ細胞の寄与を低減する主なプロテアーゼである。高度の炎症は、更に酸化及びタンパク質分解により組織に損傷を与え、次いで、プラークを不安定化させる（Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。
【００１０】
また、ＣａｔＳ阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性により、ＣａｔＳ阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患の主な標的となっている（Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32）。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を与える（Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9）。したがって、カテプシンＳの阻害剤は、幾つかの異なる進行性疾患（desease settings）において有用である可能性がある。
【００１１】
また、カテプシンＳは、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)によって記載されている通り、腫瘍増殖及び腫瘍細胞侵入の減少においても何らかの役割を果たしている。更に、腎臓を摘出したカテプシンＳノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な減少を示した。これは、カテプシンＳの阻害が慢性腎疾患の患者における心血管系イベントの減少に対して有益な効果がある可能性があることを示す（Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794）。
カテプシンＬは、カテプシンＳよりも広い発現プロファイルを示し、また、アテローム性動脈硬化におけるカテプシンＬの役割を示唆するデータが存在する。例えば、ＬＤＬｒｅｃ及びＣａｔＬ欠損マウスは、アテローム性動脈硬化が減少した表現型を示す（Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115 (15), 2065-75）。更に、ＣａｔＬは、脂肪形成及び末梢耐糖能を制御するので、メタボリック症候群に関与していることも示唆されている。腎疾患では、カテプシンＬは、ダイナミンをタンパク質分解的にプロセシングすることによって有足細胞の機能を制御して、タンパク質尿症を引き起こすと記載されている（Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104）。
【００１２】
組織再構築、細胞外マトリックス分解、活性神経ペプチドの産生及び胸腺上皮細胞の抗原提示における役割は、カテプシンＬに関して報告された細胞活性である（Funkelstein et al. (2008), (a) 'Major role of cathepsin L for producing the peptide hormones ACTH, β-Endorphin, and α-MSH, illustrated by protease gene knockout and expression', Journal of Biological Chemistry, 283(51), 35652-35659; (b) 'Cathepsin L participates in the production of neuropeptide Y in secretory vesicles, demonstrated by protease gene knockout and expression', Journal of Neurochemistry, 106(1), 384-391; Rudensky and Beers 2006）。
【００１３】
本説明において「アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を、特に１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を、そしてとりわけ１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert−ブチルであり、更に特定してメチル及びエチルである。
【００１４】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環を、そして特に３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特定のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロプロピルは、特定のシクロアルキルである。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシのような、特にメトキシ及びtert−ブトキシのような、式：アルキル−Ｏ−（式中、「アルキル」という用語は、前述の意味を有する）の基を意味する。
【００１６】
「オキシ」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｏ−基を意味する。
【００１７】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独で又は組合せで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００１８】
「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜５個のハロゲンで置換されている、とりわけ１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基を意味する。フルオロアルキルは、少なくとも１個のフッ素原子で置換されている、特に１〜５個のフッ素原子で置換されている、とりわけ１〜３個のフッ素原子で置換されている、アルキル基である。特定のハロアルキルは、ジフルオロエチル及びトリフルオロエチルである。特定のハロアルコキシは、トリフルオロエトキシ及びトリフルオロプロピルオキシである。
【００１９】
「カルボニル」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２０】
「アシル」という用語は、単独で又は組合せで、ホルミル基（−ＣＨ（Ｏ））を意味するために使用される。
【００２１】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に、塩酸と、そして有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態で存在してもよい。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２２】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００２３】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２５】
「不斉炭素原子」という用語は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２６】
本発明は、特に以下に関する：
Ａ１が、−ＮＲ９−である、式（Ｉ）の化合物；
Ａ１が、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物；
Ａ２が、−ＮＲ９−である、式（Ｉ）の化合物；
Ａ２が、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、クロロ又はブロモである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、水素又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、水素又はフルオロである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成している、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ６が、クロロである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ７が、水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルピリジニル又はアルキル−１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルピリジニル又はアルキル−１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ８が、水素、フルオロ、メトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシ、メチルピリジニル又はメチル−１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ホルミル又はアルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、水素、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、水素又はアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、tert−ブトキシカルボニル又はジフルオロエチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、水素、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ９が、水素、アルキル、ハロアルキル、ホルミル又はアルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ジフルオロエチル、ホルミル、メトキシカルボニル又はトリフルオロエチルである、式（Ｉ）の化合物。
【００２７】
本発明は更に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−エチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００２８】
本発明は特に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−エチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノシクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００２９】
本発明は更に、特に以下から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−ホルミル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野において公知の手順を用いて調製することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、以下の手順を用いて調製できる。
【００３１】
以下の略語が本明細書において使用される。
ＡｃＯＥｔ：  酢酸エチル；
ＡＣＮ：  アセトニトリル；
ＢＯＰ：  ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム；
ＢＯＰ−Ｃｌ：  ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
ＣＤＩ：  １，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＭ：  ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ｈ：  時間；
ＨＡＴＵ：  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；
ＨＯＢＴ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
Hunig塩基：  エチル−ジイソプロピル−アミン；
ＫＨＭＤＳ：  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＬＤＡ：  リチウムジイソプロピルアミド；
ＬＨＭＤＳ：  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＭｅＯＨ：  メタノール；
Ｍｅｓ−Ｃｌ：  メシルクロリド；
min：  分；
Ｎａ２ＳＯ４：  硫酸ナトリウム；
Ｎｏｓ−Ｃｌ：  ３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；
ＰｙＢＯＰ：  ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウム；
ＴＢＴＵ：  テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸；及び
Ｔｏｓ−Ｃｌ：  トルエン−４−スルホニルクロリド。
【００３２】
【化２】
2015509484.tif 000004
Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義であり；Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル又はベンジルであり；塩基１は、例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡであり；塩基２は、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨである。
【００３３】
（１）のような２−フルオロピリジン誘導体は、塩基（上記と同義の塩基１）の存在下でＢｏｃ保護アゼチジン誘導体（２）で処理することにより、アゼチジン誘導体（３）が得られる。化合物（３）は、塩基（上記と同義の塩基２）で処理することにより、最終カルボン酸誘導体（４）が遊離酸として又はその塩として得られる。
【００３４】
【化３】
2015509484.tif 000005
Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義であり；Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル又はベンジルであり；塩基１は、例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡであり；塩基２は、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨである。
【００３５】
（１）のような２−フルオロピリジン誘導体は、塩基（上記と同義の塩基１）の存在下でＢｏｃ保護アゼチジン誘導体（５）で処理することにより、アゼチジン誘導体（６）が得られる。化合物（６）は、塩基（上記と同義の塩基２）で処理することにより、最終カルボン酸誘導体（４）が遊離酸として又はその塩として得られる。
【００３６】
【化４】
2015509484.tif 000006
ＬＧは、トリフラート、メシラート、トシラート、ブロシラート又はノシラートのような脱離基であり；Ｒ４〜Ｒ８は、上記と同義であり；Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル又はベンジルである。
【００３７】
Ｂｏｃ保護プロリン誘導体（８）は、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、２，６−ルチジンなどのような塩基の存在下で２−クロロフェニルチオール誘導体と反応させることにより、チオエーテル誘導体（９）が得られる。Ｈ２Ｏ２、オキソン、ＭＣＰＢＡのような過酸化物試薬での（９）の酸化により、スルホン誘導体（１０）が得られる。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような塩基でのこのエステルの酸へのけん化により、対応するカルボン酸（１１）又はその塩が得られる。アミドカップリングは、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ルチジンなどのような塩基の存在下での、（１１）と、１−アミノ−シクロプロパン−カルボニトリル及びカップリング試薬（ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰなど）との反応によって遂行して、アミド（１２）が得られる。最後に、Ｂｏｃ保護基は、化合物（１２）を、有機溶媒（例えば、ＡｃＯＥｔ、ジオキサン）中でＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸のような酸で処理することにより除去して、アミン（１３）が得られる。
【００３８】
【化５】
2015509484.tif 000007
Ｒ１〜Ｒ９は、上記と同義であり；酸は、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、トシラート、フェニルスルホナート、ブロシラート又はノシラートのような脱離基であり；Ｒ１０は、例えば、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；Ｙは、例えば、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである。
【００３９】
カルボン酸（４）は、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰなどのようなアミドカップリング試薬の１つの存在下で、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、２，６−ルチジンなどのような塩基の存在下でアミン（１３）と反応させることにより、アミド（１４）が得られる。化合物（１４）は、有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＡｃＯＥｔ）中でＴＦＡ、ギ酸、ＨＣｌのような酸で脱保護することにより、アミン（１５）が得られる。アミン（１５）は、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルなどのようなアルキル化剤：Ｒ９−Ｘでアルキル化することができるか、あるいは還元的アミノ化によって、アミン（１６）が得られる。後者の場合は、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｙは、アルデヒド又はケトンであり；Ｒ１０は、例えば、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；Ｙは、例えば、水素、アルキル又はハロアルキルであり；還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００４０】
【化６】
2015509484.tif 000008
Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同義であり；酸は、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸である。
【００４１】
カルボン酸（７）は、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰなどのようなアミドカップリング試薬の１つの存在下で、ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、ルチジンなどのような塩基の存在下でアミン（１３）と反応させることにより、アミド（１７）が得られる。化合物（１７）は、有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＡｃＯＥｔ）中でＴＦＡ、ギ酸、ＨＣｌのような酸で脱保護することにより、アミン（１８）が得られる。
【００４２】
【化７】
2015509484.tif 000009
Ｒ１〜Ｒ７及びＲ９は、上記と同義であり；ＬＧは、上記と同義の脱離基であり；Ｒ８は、アルコキシ又はハロアルコキシであり；Ｒは、アルキル又はハロアルキルであり；酸は、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸であり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、トシラート、フェニルスルホナート、ブロシラート又はノシラートのような脱離基であり；Ｒ１０は、例えば、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；Ｙは、例えば、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである。
【００４３】
化合物（１４）は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＤＩＥＡなどのような塩基の存在下で、アルコール：Ｒ−ＯＨと反応させて、エーテル（１９）にする。エーテル（１９）は、有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＡｃＯＥｔ）中でＴＦＡ、ギ酸、ＨＣｌのような酸で脱保護することにより、アミン（２０）が得られる。アミン（２０）は、ハロゲン化物、スルホン酸エステルなどのようなアルキル化剤：Ｒ９−Ｘでアルキル化することにより、あるいは還元的アミノ化により、アミン（２１）が得られる。後者の場合は、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｙは、アルデヒド又はケトンであり；Ｒ１０は、例えば、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；Ｙは、例えば、水素、アルキル又はハロアルキルであり；還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００４４】
【化８】
2015509484.tif 000010
Ｒ１〜Ｒ７は、上記と同義であり；ＬＧは、上記と同義の脱離基であり；Ｒ８は、アルコキシ又はハロアルコキシであり；Ｒは、アルキル又はハロアルキルであり；酸は、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸である。
【００４５】
化合物（１７）は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＤＩＥＡなどのような塩基の存在下で、アルコール：Ｒ−ＯＨと反応させて、エーテル（２２）にする。エーテル（２２）は、有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＡｃＯＥｔ）中でＴＦＡ、ギ酸、ＨＣｌのような酸で脱保護することにより、アミン（２３）が得られる。
【００４６】
【化９】
2015509484.tif 000011
Ｒ１〜Ｒ７は、上記と同義であり；ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのような脱離基であり；Ｒ８は、上記と同義のフェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルであり；Ｒは、Ｈ又はメチルであるか、あるいは両方のＲは、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、２，４，４，５，５−ペンタメチル−［１，３，２］ジオキサボロランのような環を形成し；酸は、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸である。
【００４７】
化合物（１７）は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、Ｋ３ＰＯ４などのような塩基及びSuzuki反応を実施するための当技術分野において知られている触媒（例えば、ホスフィン配位子を伴うＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など）の存在下で、ボロン酸又はエステル誘導体（２６）と反応させることにより、ビアリール誘導体（２４）が得られる。化合物（２４）は、有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＡｃＯＥｔ）中でＴＦＡ、ギ酸、ＨＣｌのような酸で脱保護することにより、アミン（２５）が得られる。
【００４８】
本発明はまた、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）酸の存在下での式（II）：
【００４９】
【化１０】
2015509484.tif 000012
で示される化合物の反応［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、上記と同義であり、Ａ１及びＡ２の一方は、−ＣＨ２−であり、かつもう一方は、−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は、アミン保護基である）である］；
（ｂ）Ｒ９−Ｘの存在下での式（III）：
【００５０】
【化１１】
2015509484.tif 000013
で示される化合物の反応［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ９は、上記と同義である］；又は
（ｃ）Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｙ及び還元剤の存在下での上記と同義の式（III）の化合物の反応［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ９は、上記と同義であり、Ｒ１０は、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、そしてＹは、水素、アルキル又はハロアルキルである］の工程の１つを含む方法に関する。
【００５１】
工程（ａ）において、酸は、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ又はギ酸である。
【００５２】
工程（ａ）において、アミン保護基は、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、ベンジル又はＭｏｚである。
【００５３】
工程（ｃ）において、還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００５４】
また、本発明の方法に従って製造するとき、式（Ｉ）の化合物が本発明の目的である。
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、製剤の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【００５７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【００５８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【００５９】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００６０】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００６１】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【００６２】
従って、本発明は、また、特に、下記に関する：
治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物；
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物；及び
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００６３】
本発明は、以下の実施例により例証されるが、これらは限定性を持たない。
【００６４】
実施例
実施例１
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００６５】
【化１２】
2015509484.tif 000014
【００６６】
Ａ）  ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１３】
2015509484.tif 000015
トルエン（５ml）中の５−クロロ−２−フルオロピリジン（０．５ｇ、３．８mmol、当量：１．００）及びアゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチル３−メチル（８１８mg、３．８mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で１５分間でトルエン中のＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（７．６ml、３．８mmol、当量：１．００）を滴下により加えた。この無色の溶液は黄橙色に変化した。０℃で４５分間撹拌後、この反応混合物が２０℃まで温まるのを待って２．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ml）を加えて、水相をＡｃＯＥｔ（２×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中１０％〜６０％  ＡｃＯＥｔ）により精製して、無色のゴム状物（０．２３４ｇ；１９％）を得た。m/z＝３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
Ｂ）  １−tert−ブトキシカルボニル−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボン酸リチウム
【化１４】
2015509484.tif 000016
１０ml丸底フラスコ中で、実施例１Ａ）（０．２１ｇ、６４３μmol、当量：１．００）及び水酸化リチウム（２４．６mg、１．０３mmol、当量：１．６）をテトラヒドロフラン（１．８ml）及び水（１．２ml）と合わせることにより、明黄色の懸濁液を得た。この反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。この粗反応混合物を真空濃縮することにより、オフホワイト色の固体（０．２４１ｇ；１００％）を得た。m/z＝３１１．３［Ｍ−Ｈ］−。
【００６８】
Ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１５】
2015509484.tif 000017
１０ml丸底フラスコ中で、CAS# 125640-17-7（０．２５ｇ、５１７μmol、当量：１．００）とジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（５１７μl、２．０７mmol、当量：４）とを合わせることにより、無色の溶液を得た。この反応混合物を２２℃で１．５時間撹拌した。２０分間撹拌後、スラリーが生成した。この粗反応混合物をＡｃＯＥｔ（３０ml）で希釈して、１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ml）で抽出した。水層をＡｃＯＥｔ（２×２０ml）で逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１×１５ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空濃縮することにより、無色の泡状物（２０２mg；１００％）を得た。m/z＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
Ｄ）  ３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６】
2015509484.tif 000018
１０ml丸底フラスコ中で、実施例１Ｂ）（０．１６５ｇ、５１８μmol、当量：１．００）、ＨＡＴＵ（３９４mg、１．０４mmol、当量：２）及びＤＩＰＥＡ（１３４mg、１８１μl、１．０４mmol、当量：２）をアセトニトリル（３ml）と合わせることにより、明褐色の溶液を得た。実施例１Ｃ）（１９９mg、５１８μmol、当量：１．００）を上記溶液に加えて、２０℃で１８時間撹拌した。この粗反応混合物を真空濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ（３０ml）で希釈して、１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ml）で抽出した。水層をＡｃＯＥｔ（２×２０ml）で逆抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固した。次にこの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中３０％〜９０％  ＡｃＯＥｔ）により精製して、オフホワイト色の泡状物（０．１６６ｇ；４８％）を得た。m/z＝６７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１７】
2015509484.tif 000019
１０ml丸底フラスコ中で、実施例１Ｄ）（０．１５ｇ、２２１μmol、当量：１．００）とギ酸（３０５mg、２５４μl、６．６３mmol、当量：３０）とを合わせることにより、黄色の溶液を得た。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を水（２ml）で希釈し、氷冷１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させることにより、明黄色の固体（０．１３１ｇ；１００％）を得た。m/z＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化１８】
2015509484.tif 000020
還流メタノール（１ml）中の実施例２（０．０５ｇ、８６．４μmol、当量：１．００）の溶液にヨウ化メチル（９．２mg、４．０５μl、６４．８μmol、当量：０．７５）を加えた。添加終了後、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（９．２mg、４．０５μl、６４．８μmol、当量：０．７５）を更に加えて、この混合物を８０℃で２時間撹拌し、次に２０℃で一晩撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、無色の固体（３mg；６％）を得た。m/z＝５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
実施例４
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
2015509484.tif 000021
標題化合物は、CAS# 125634-04-0から出発して、実施例１と同様に調製することにより、無色の無定形固体を得た。m/z＝７４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
実施例５
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０】
2015509484.tif 000022
標題化合物は、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン及びCAS# 125634-04-0から出発して、実施例１に記載された方法と同様に調製することにより、黄色の泡状物を得た。m/z＝７９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２１】
2015509484.tif 000023
標題化合物は、実施例４から出発して、実施例２と同様に調製することにより、無色のロウ状固体を得た。m/z＝６４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２２】
2015509484.tif 000024
標題化合物は、実施例５から出発して、実施例２と同様に調製することにより、黄色の泡状物を得た。m/z＝６９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２３】
2015509484.tif 000025
１０ml丸底フラスコ中で、実施例６（０．０８２ｇ、１２７μmol、当量：１．００）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（４０．７mg、２７．０μl、１９０μmol、当量：１．５）及びＤＩＥＡ（２４．６mg、３３．２μl、１９０μmol、当量：１．５）をアセトニトリル（１．５ml）と合わせることにより、明黄色の溶液を得た。この反応混合物を２２℃で７２時間撹拌した。この粗反応混合物を真空濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中２５％〜８０％  ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物を無色の無定形固体（０．０１４ｇ；１６％）として得た。m/z＝７１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
実施例９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２４】
2015509484.tif 000026
標題化合物は、実施例７から出発して実施例８と同様に調製することにより、無色の無定形固体を得た。m/z＝７５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例１０
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２５】
2015509484.tif 000027
標題化合物は、５−クロロ−２，３−ジフルオロ−ピリジン及びCAS# 125638-10-0から出発して実施例１に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝６６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例１１
３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２６】
2015509484.tif 000028
標題化合物は、５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ピリジン及びCAS# 125638-10-0から出発して実施例１に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝７１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例１２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２７】
2015509484.tif 000029
標題化合物は、実施例１０から出発して実施例２に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例１３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２８】
2015509484.tif 000030
標題化合物は、実施例１１から出発して実施例２に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝６１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化２９】
2015509484.tif 000031
ジクロロメタン（０．５ml）中の実施例１３（０．０５ｇ、８１．８μmol、当量：１．００）、酢酸ナトリウム（１４．８mg、１８０μmol、当量：２．２）及び酢酸（１０．８mg、１０．３μl、１８０μmol、当量：２．２）の混合物に、２５℃でホルムアルデヒド水溶液（３６％；１９．１mg、１７．５μl、２２９μmol、当量：２．８）を加えた。この混合物を４５分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５．５mg、２６２μmol、当量：３．２）を０〜５℃で一度に加えた。１０分後に冷却浴を取り外して、２５℃で更に１８時間撹拌を続けた。この反応混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ml）でクエンチし、２分間撹拌し、次に層を分離した。水層をＡｃＯＥｔ（各５ml）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、標題化合物を無色の無定形固体（０．０２０６ｇ；４０％）として得た。m/z＝６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−エチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３０】
2015509484.tif 000032
標題化合物は、実施例１３から出発して実施例１４に関して記載された方法と同様に調製することにより、明黄色の無定形固体を得た。m/z＝６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化３１】
2015509484.tif 000033
標題化合物は、実施例１２から出発して実施例１４に関して記載された方法と同様に調製することにより、明黄色の無定形固体を得た。m/z＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例１７
３−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３２】
2015509484.tif 000034
標題化合物は、実施例４に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の無定形固体を得た。m/z＝７６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例１８
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３３】
2015509484.tif 000035
標題化合物は、実施例４に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の無定形固体を得た。m/z＝７１０．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【００８７】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３４】
2015509484.tif 000036
１０ml丸底フラスコ中で、ジオキサン（１．５ml）に溶解した実施例１８（０．２１０ｇ、２６０μmol、当量：１．００）とジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（２６０μl、１．０４mmol、当量：４）とを合わせることにより、無色の溶液を得た。この反応混合物を２２℃に加熱して１８時間撹拌した。この粗反応混合物を真空濃縮して、残渣をＡｃＯＥｔ（３０ml）に希釈して、１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ml）で抽出した。水層をＡｃＯＥｔ（２×３０ml）で逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、無色の無定形固体（０．０３８ｇ；２１％）を得た。m/z＝７１０．０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【００８８】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
2015509484.tif 000037
標題化合物は、実施例１９に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の無定形固体を得た。m/z＝６６４．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【００８９】
実施例２１
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３６】
2015509484.tif 000038
Ａ）  ２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化３７】
2015509484.tif 000039
トルエン（１５ml）中の５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１．３９ｇ、９．２９mmol、当量：１．００）及びアゼチジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（２ｇ、９．２９mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で１５分かけてトルエン中のＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液（１８．６ml、９．２９mmol、当量：１．００）を滴下により加えた。無色の溶液は明褐色に変化した。０℃で４５分間撹拌後、この反応混合物が２５℃まで温まるのを待った。この反応混合物を２．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ml）を加えて、水相をＡｃＯＥｔ（２×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中１０％〜６０％  ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、無色の粘性油状物をラセミ体（１．７４６ｇ；５５％）として得た。m/z＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
Ｂ）  ２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［エピマー  １：１］
【化３８】
2015509484.tif 000040
標題化合物は、実施例２１Ａ）及びCAS# 1252633-65-0から出発して、実施例１に関して記載された方法と同様に調製することにより、エピマーの混合物を無色の無定形固体として得た。m/z＝６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例２２
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３９】
2015509484.tif 000041
標題化合物は、実施例２１に関して記載された方法と同様に調製した。得られたエピマーの混合物は、キラルＨＰＬＣにより精製することによって、単一エピマーを無色の無定形固体として得た。m/z＝７３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例２３
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４０】
2015509484.tif 000042
実施例２３は、実施例２１のキラルＨＰＬＣ分離後に単一エピマーを無色の無定形固体として生成することにより、単一エピマーとして得た。m/z＝６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例２４
２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４１】
2015509484.tif 000043
実施例２４は、実施例２１のキラルＨＰＬＣ分離後に単一エピマーを無色の無定形固体として生成することにより、単一エピマーとして得た。m/z＝６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例２５
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４２】
2015509484.tif 000044
実施例２５は、実施例２２のキラルＨＰＬＣ分離後に単一エピマーを無色の無定形固体として生成することにより、単一エピマーとして得た。m/z＝７３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例２６
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４３】
2015509484.tif 000045
実施例２６は、実施例２２のキラルＨＰＬＣ分離後に単一エピマーを無色の無定形固体として生成することにより、単一エピマーとして得た。m/z＝７３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例２７
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４４】
2015509484.tif 000046
２５ml丸底フラスコ中で、実施例２１（０．１ｇ、１４６μmol、当量：１．００）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ml）と合わせることにより、明黄色の溶液を得た。（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２６．７mg、２３４μmol、当量：１．６）及び炭酸セシウム（５７．１mg、１７５μmol、当量：１．２）を２５℃で上記溶液に加えて、２４時間撹拌した。次に、更なる（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（６．６７mg、５８．４μmol、当量：０．４）を反応混合物に加え、２５℃で更に２４時間撹拌した。この粗反応混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ（１００ml）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３５ml）及び１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ml）で連続して抽出した。水層をＡｃＯＥｔ（２×２５ml）で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。続いてこの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、エピマーの混合物を得て、次にこれをキラルＨＰＬＣで精製することにより、一方のエピマーを無定形の無色の固体（９mg；８％）として得た。m/z＝７７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例２８
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化４５】
2015509484.tif 000047
実施例２８は、実施例２７のキラルＨＰＬＣ精製後にもう一方のエピマーとして得た。m/z＝７７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例２９
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４６】
2015509484.tif 000048
標題化合物は、実施例２７に関して記載された方法と同様に調製した。得られたエピマーの混合物は、キラルＨＰＬＣにより精製することによって、単一のエピマーを無色の無定形固体として得た。m/z＝８４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例３０
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４７】
2015509484.tif 000049
実施例３０は、実施例２７のキラルＨＰＬＣ精製後にもう一方のエピマーとして得た。m/z＝８４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；塩酸塩
【化４８】
2015509484.tif 000050
１０ml丸底フラスコ中で、ジオキサン（０．１ml）中の実施例２４（０．０３４ｇ、４９．７μmol、当量：１．００）とジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（６２．１μl、２４８μmol、当量：５）とを合わせることにより、無色の溶液を得た。この反応混合物を２２℃に加熱して１８時間撹拌した。次に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（６２．１μl、２４８μmol、当量：５）を加え、この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次に、更なるジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（２４．８μl、９９．３μmol、当量：２）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮することにより、オフホワイト色の泡状物（０．０３１ｇ；１００％）を得た。m/z＝５８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化４９】
2015509484.tif 000051
標題化合物は、実施例３１と同様に実施例２６から調製することにより、オフホワイト色の固体を得た。m/z＝６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例３３
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
2015509484.tif 000052
標題化合物は、CAS# 1252636-85-3から出発して実施例１及び１１に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色のロウ状固体を得た。m/z＝８２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５１】
2015509484.tif 000053
標題化合物は、実施例３１に関して記載された方法を用いて実施例３３から調製した。蒸発後、化合物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体を得た。m/z＝７２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化５２】
2015509484.tif 000054
標題化合物は、実施例３１に関して記載された方法を用いて実施例２３から調製することにより、無色の固体を得た。m/z＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化５３】
2015509484.tif 000055
標題化合物は、実施例３１に関して記載された方法を用いて実施例２５から調製することにより、無色の固体を得た。m/z＝６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化５４】
2015509484.tif 000056
標題化合物は、実施例３１に関して記載された方法を用いて実施例２７から調製することにより、無色の固体を得た。m/z＝６７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化５５】
2015509484.tif 000057
標題化合物は、実施例３１に関して記載された方法を用いて実施例２８から調製することにより、無色の固体を得た。m/z＝６７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例３９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化５６】
2015509484.tif 000058
標題化合物は、実施例３１に関して記載された方法を用いて実施例２９から調製することにより、無色の固体を得た。m/z＝７２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化５７】
2015509484.tif 000059
標題化合物は、実施例１４に関して記載された方法により実施例３４から調製することによって、無定形の無色の固体を得た。m/z＝７５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例４１
２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５８】
2015509484.tif 000060
Ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルスルファニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化５９】
2015509484.tif 000061
CAS# 1252633-25-2（５．３ｇ、１２．３mmol、当量：１．００）をプロピオニトリル（４０ml）に溶解して、４−ブロモ−２−クロロベンゼンチオール（３．３ｇ、１４．８mmol、当量：１．２０）を加えた。次にトリエチルアミン（２．４９ｇ、３．４３ml、２４．６mmol、当量：２．００）を加えた。この反応混合物を一晩還流させながら撹拌した。この反応混合物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３  １００ml中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ  １００mlで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、３０分でヘプタン中０％〜３０％  ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、無色の油状物（４．７２ｇ；８５％）を得た。m/z＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１１１】
Ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
【化６０】
2015509484.tif 000062
実施例４１Ａ）（４．７２ｇ、１０．５mmol、当量：１．００）をジクロロメタン（４０ml）に溶解して、ＭＣＰＢＡ（３．７９ｇ、２２．０mmol、当量：２．１０）を注意深く何回かに分けて加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４及びＮａ２ＳＯ３で２時間乾燥し、濾過して注意深く蒸発させることにより、無色のロウ状固体（４．９６ｇ；９８％）を得た。m/z＝３８３．９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０１１２】
Ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化６１】
2015509484.tif 000063
実施例４１Ｂ）（４．９６ｇ、１０．３mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（１５ml）及び水（１０ml）に溶解した。次にＬｉＯＨ水和物（４１８mg、１７．５mmol、当量：１．７０）を加えて、この反応混合物を２２℃で３時間撹拌した。この反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液／ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空濃縮することにより、白色の泡状物（４．８３ｇ；１００％）とした。m/z＝４６７．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１３】
Ｄ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６２】
2015509484.tif 000064
実施例４１Ｃ）（４．８３ｇ、１０．３mmol、当量：１．００）をアセトニトリル（４０ml）に溶解した。ＨＡＴＵ（７．８４ｇ、２０．６mmol、当量：２．００）、ＤＩＥＡ（２．６６ｇ、３．６ml、２０．６mmol、当量：２．００）及び１−アミノシクロプロパン−カルボニトリル塩酸塩（１．４７ｇ、１２．４mmol、当量：１．２０）をこの溶液に加えて、２２℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ml）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×７５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して真空濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中０％〜６０％  ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、白色の固体（３．２ｇ；５８％）を得た。m/z＝５３１．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１４】
Ｅ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化６３】
2015509484.tif 000065
標題化合物は、実施例２に関して記載された方法により調製することによって、オフホワイト色の固体を得た。m/z＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
Ｆ）  ２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６４】
2015509484.tif 000066
標題化合物は、実施例２１に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝７４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
Ｇ）  ２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６５】
2015509484.tif 000067
１０mlのマイクロ波バイアルに、実施例４１Ｇ）（０．０５ｇ、６７．１μmol、当量：１．００）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１６．２mg、７３．８μmol、当量：１．１）及びリン酸三カリウム（４２．７mg、２０１μmol、当量：３）、並びに水（１．０ml）及びジオキサン（２．５ml）中の塩化２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（II）ジノルボルネンホスフィン錯体（３．７６mg、６．７１μmol、当量：０．１）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波で１２０℃で３０分間加熱した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、無色の泡状物（０．０１９ｇ；３７％）を得た。m/z＝７５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例４２
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６６】
2015509484.tif 000068
標題化合物は、実施例２１及び４１に関して記載された方法と同様に調製することにより、無色の無定形固体を得た。m/z＝８０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例４３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化６７】
2015509484.tif 000069
標題化合物は、実施例３１と同様に実施例４１から調製することにより、白色の固体を得た。m/z＝６５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化６８】
2015509484.tif 000070
標題化合物は、実施例３１と同様に実施例４２から調製することにより、白色の無定形固体を得た。m/z＝７０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例４５
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化６９】
2015509484.tif 000071
標題化合物は、実施例４１Ｆ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、実施例４１Ｇ）の方法と同様に調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝７４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例４６
２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−２−（１−シアノシクロプロピルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化７０】
2015509484.tif 000072
標題化合物は、実施例４２及び４５と同様に調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝７４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例４７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化７１】
2015509484.tif 000073
標題化合物は、実施例３１と同様に実施例４５から調製することにより、白色の固体を得た。m/z＝６４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例４８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［２−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−２−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド塩酸塩
【化７２】
2015509484.tif 000074
標題化合物は、実施例３１と同様に実施例４６から調製することにより、無色の泡状物を得た。m/z＝６９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例４９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７３】
2015509484.tif 000075
５ml丸底フラスコ中で、実施例３４（１００mg、１３８μmol、当量：１．００）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（５１．８mg、３４．３μl、２４２μmol、当量：１．７５）及びHunig塩基（３１．３mg、４２．３μl、２４２μmol、当量：１．７５）をアセトニトリル（１．５ml）と合わせることにより、明黄色の溶液を得た。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。この粗反応混合物を真空濃縮した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml）中に注ぎ入れ、１０％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１×１５ml）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で逆抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中１０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、標題化合物を無色の無定形固体（４１mg；３８％）として得た。m/z＝７８６．０４１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２５】
実施例５０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−ホルミル−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７４】
2015509484.tif 000076
５ml丸底フラスコ中で、実施例３４をＤＭＳＯ（０．５ml）と合わせることにより、無色の溶液を得た。ギ酸４−ニトロフェニル（１２．７mg、７６．１μmol、当量：１．１０）を加えた。この反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。次に、更なるギ酸４−ニトロフェニル（３．４７mg、２０．７μmol、当量：０．３）を上記溶液に加え、５日間撹拌した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、標題化合物を無色の無定形固体（１４mg；２７％）として得た。m/z＝７５２．０３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例５１
３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−２−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボニル］−アゼチジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化７５】
2015509484.tif 000077
５ml丸底フラスコ中で、実施例３４（５０mg、６９．２μmol、当量：１．００）をジクロロメタン（１．０ml）と合わせることにより、無色の溶液を得た。クロロギ酸メチル（１３．１mg、１０．７μl、１３８μmol、当量：２．００）及びトリエチルアミン（１４．０mg、１９．３μl、１３８μmol、当量：２．００）を加えた。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、標題化合物を白色の固体（１５mg；２７％）として得た。m/z＝７８２．０４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例５２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［３−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−カルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【化７６】
2015509484.tif 000078
５ml丸底フラスコ中で、実施例３４（５０mg、６９．２μmol、当量：１．００）をアセトニトリル（１．５ml）と合わせることにより、無色の溶液を得た。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２０．１mg、１２．５μl、８６．５μmol、当量：１．２５）及びHunig塩基（１１．２mg、１５．１μL、８６．５μmol、当量：１．２５）を加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製することによって、標題化合物を無色の固体（１２mg；２２％）として得た。m/z＝８０６．０４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例５３
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される（発光は、無傷ペプチドでは消光される）。
アッセイバッファー：１００mM リン酸カリウムｐＨ６．５、ＥＤＴＡ−Ｎａ５mM、Triton X-100 ０．００１％、ＤＴＴ５mM
酵素（全て、１nM）：ヒト及びマウスのカテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ
基質（２０μM):カテプシンＫがＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用する以外は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（共に、Bachem社製）
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
最終容量：１００μL
励起３６０nm、発光４６５nm
【０１２９】
酵素を９６ウェルマイクロタイタープレート中の物質希釈物に加え、基質を用いて反応を開始する。蛍光発光を２０分間にわたって測定し、その間、阻害剤の不在下では線形増加が観察される。ＩＣ５０を標準的な方法で算出する。
【０１３０】
ヒトカテプシンＳ、マウスカテプシンＳ、ヒトカテプシンＫ、ヒトカテプシンＢ、ヒトカテプシンＬ及びマウスカテプシンＬの阻害を別々に測定した。本発明の代表的化合物について、ヒトカテプシンＳ及びＬに対して得られた結果を下記表にμＭで表す。
【０１３１】
【表１】
2015509484.tif 000079
2015509484.tif 000080
【０１３２】
本発明の化合物は、カテプシン−Ｋ及びＢに対してよりもカテプシン−Ｓ及びＬの優先的インヒビターである。
【０１３３】
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、０．００００１〜１００μMの間、好ましくは０．００００１〜５０μMの間、更に好ましくは０．００００１〜２０μMの間であるカテプシンＳ及び／又はＬのＩＣ５０を有する。本発明の特定の化合物は、上記アッセイの少なくとも１つにおいて０．０９μM未満のＩＣ５０を有する。
【０１３４】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として、それ自体既知のやり方で使用することができる：
１錠につき
活性成分                                ２００mg
微結晶性セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０１３５】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として、それ自体既知のやり方で使用することができる：
１カプセルにつき
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2015509484.tif 000084