(57)【要約】本開示は、抗ウイルス剤として有用である式Ｉ2015530992.tif 000100の化合物の調製のための方法を提供する。本開示はまた、式Ｉの化合物に対する合成中間体である化合物も提供する。一実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを作製するための方法を提供する。
2015530992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化７０】
2015530992.tif 000073
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、エポキシド開環条件下で塩基の存在下で式ＸＩの化合物と接触させて、
【化７１】
2015530992.tif 000074
前記式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップを含む方法。
【請求項２】
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘ：
【化７２】
2015530992.tif 000075
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化７３】
2015530992.tif 000076
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、前記式Ｘの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップを含む方法。
【請求項３】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化７４】
2015530992.tif 000077
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、
ａ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化７５】
2015530992.tif 000078
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、ケタール加水分解条件下で酸と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化７６】
2015530992.tif 000079
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｂ）前記式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で塩化トリメチルスルホキソニウムと接触させて、前記式ＶＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化７７】
2015530992.tif 000080
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＩＶ：
【化７８】
2015530992.tif 000081
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式Ｖ：
【化７９】
2015530992.tif 000082
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、前記式ＶＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ２は、ハロ、
【化８０】
2015530992.tif 000083
からなる群から選択される］を含む方法。
【請求項５】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の前記式ＩＶ：
【化８１】
2015530992.tif 000084
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩が、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化条件下で式ＩＩＩの化合物と接触させて、
【化８２】
2015530992.tif 000085
前記式ＩＶの化合物を得るステップ［式中、Ｘ１は、ハロ、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］により調製される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化８３】
2015530992.tif 000086
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化条件下で式ＩＩＩの化合物と接触させて、
【化８４】
2015530992.tif 000087
Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンという名称の式ＩＶ：
【化８５】
2015530992.tif 000088
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ１は、ハロ、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］と、
ｂ）前記式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式Ｖ：
【化８６】
2015530992.tif 000089
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化８７】
2015530992.tif 000090
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ２は、ハロ、
【化８８】
2015530992.tif 000091
からなる群から選択される］と、
ｃ）前記式ＶＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、ケタール加水分解条件下で酸と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化８９】
2015530992.tif 000092
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｄ）前記式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で塩化トリメチルスルホキソニウムと接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化９０】
2015530992.tif 000093
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｅ）前記式ＶＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘ：
【化９１】
2015530992.tif 000094
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｆ）前記式Ｘの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、エポキシド開環条件下で塩基の存在下で式ＸＩ：
【化９２】
2015530992.tif 000095
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、前記式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップと
を含む方法。
【請求項７】
前記Ｎ−アリール化反応条件が、触媒を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、パラジウム、白金または銅ベースの触媒である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトネート、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｎ−アリール化反応条件が、リガンドをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記リガンドが、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、アセチルアセトン、アセチルシクロヘキサノン、イソブチリルシクロヘキサノン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｌ−プロリン、ＢＩＮＡＰ、およびＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｎ−アリール化反応条件が、塩基をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−アミル酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、三塩基性リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アシル化反応条件が、塩基を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基が、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アシル化反応条件が、約−４５℃〜約１００℃の温度を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アシル化反応条件が、約０℃〜約２０℃の温度を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記カルボキシル化反応条件が、約３倍当量の前記塩基を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジン、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、リチウムテトラメチルピペリジドおよびリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記カルボキシル化反応条件が、約−７８℃〜約４５℃の温度を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化９３】
2015530992.tif 000096
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩。
【請求項２２】
式ＶＩＩ：
【化９４】
2015530992.tif 000097
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩。
【請求項２３】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化９５】
2015530992.tif 000098
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩。
【請求項２４】
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン金属塩という名称の式ＩＸ：
【化９６】
2015530992.tif 000099
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物［式中、Ｍは独立に金属である］。
【請求項２５】
Ｍが、リチウムである、請求項２４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６１／６８４，５０７号（２０１２年８月１７日出願）、および米国出願第１３／８０１，０１１号（２０１３年３月１３日出願）に対する優先権を主張する。これらの両方の全体は、本明細書中に参照によって組み込まれる。
背景
本開示は、概して、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス阻害剤化合物およびそれらの合成中間体の調製のための有機合成方法論の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーを含むウイルスは、ペスチウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓ）、フラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓ）およびヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓ）を包含する少なくとも３つの区別可能な属を包含する（Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁）。ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、豚コレラ）およびボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）などのペスチウイルスは、多くの経済的に重要な動物疾患を引き起こす一方で、ヒト疾患におけるそれらの重要性は、あまり十分には特性化されていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，  Ｖ．ら、Ａｄｖ．  Ｖｉｒ．  Ｒｅｓ．、１９９２年、４８巻、５３〜９８頁）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などの重要なヒト疾患に関与する一方で、ヘパシウイルスは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーにより引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介脳炎ウイルス、ジュンジン（Ｊｕｎｊｉｎ）ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーからの複合感染は、世界中で著しい死亡率、罹患率および経済的損失を引き起こす。抗Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス活性を有する化合物が開示されているが、これらはどれも、現在臨床上認可されている抗ウイルス治療剤ではない。したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染に有効な処置を開発することは、依然として必要とされている。本明細書中に記載するような式Ｉの化合物を包含するＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に適した化合物は、国際公開第２０１１／０８８３４５号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０８８３４５号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｇ，  Ｖ．ら、Ａｄｖ．  Ｖｉｒ．  Ｒｅｓ．、１９９２年、４８巻、５３〜９８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本開示は、一実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化１】
2015530992.tif 000003
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを作製するための方法であって、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、エポキシド開環条件下で塩基の存在下で式ＸＩの化合物と接触させて、
【化２】
2015530992.tif 000004
式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップを含む方法を提供する。
【０００６】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘ：
【化３】
2015530992.tif 000005
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化４】
2015530992.tif 000006
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、前記式Ｘの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップを含む方法を提供する。
【０００７】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化５】
2015530992.tif 000007
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、
ａ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化６】
2015530992.tif 000008
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、ケタール加水分解条件下で酸と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化７】
2015530992.tif 000009
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｂ）前記式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で塩化トリメチルスルホキソニウムと接触させて、前記式ＶＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと
を含む方法を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化８】
2015530992.tif 000010
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンという名称の式ＩＶ：
【化９】
2015530992.tif 000011
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式Ｖ：
【化１０】
2015530992.tif 000012
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、前記式ＶＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ２は、ハロ、
【化１１】
2015530992.tif 000013
からなる群から選択される］
を含む方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化１２】
2015530992.tif 000014
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化条件下で式ＩＩＩの化合物と接触させて、
【化１３】
2015530992.tif 000015
Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンという名称の式ＩＶ：
【化１４】
2015530992.tif 000016
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ１は、ハロ、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］と、
ｂ）前記式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式Ｖ：
【化１５】
2015530992.tif 000017
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化１６】
2015530992.tif 000018
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ２は、ハロ、
【化１７】
2015530992.tif 000019
からなる群から選択される］と、
ｃ）前記式ＶＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、ケタール加水分解条件下で酸と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化１８】
2015530992.tif 000020
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｂ）前記式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で塩化トリメチルスルホキソニウムと接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化１９】
2015530992.tif 000021
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｄ）前記式ＶＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘ：
【化２０】
2015530992.tif 000022
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｅ）前記式Ｘの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、エポキシド開環条件下で塩基の存在下で式ＸＩ：
【化２１】
2015530992.tif 000023
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、前記式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップと
を含む方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化２２】
2015530992.tif 000024
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化２３】
2015530992.tif 000025
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化２４】
2015530992.tif 000026
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン金属塩という名称の式ＩＸ：
【化２５】
2015530992.tif 000027
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物［式中、Ｍは金属である］を提供する。
【００１４】
より詳細な実施形態が以下に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
定義
本明細書において使用されるように、以下の単語および語句は、それらが使用される文脈が別のものを示す場合を除いて、全般的に、以下に示される意味を有するものとする。
【００１６】
用語「アルキル」とは、本明細書において、示される数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、以下のものには限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含むものとする。アルキル基は、非置換であっても、任意選択で、本明細書の全体にわたって記載されるような１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
用語「置換アルキル」とは、以下を指す。
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、（いくつかの実施形態では、１、２または３つの置換基）を有する、上で定義されるアルキル基。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基が、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい；または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断されている、上で定義されるアルキル基。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい；または
３）上で定義される１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ、上で定義されるような１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断もまたされている、上で定義されるアルキル基。
【００１８】
用語「アルキレン」とは、いくつかの実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子または１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などといった基によって例示される。
【００１９】
用語「アラルキル」とは、アリールおよびアルキレンが、本明細書に定義される、アルキレン基と共有結合によって結合しているアリール基を指す。「任意選択で置換されているアラルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合によって結合している任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００２０】
用語「アラルキルオキシ」とは、基−Ｏ−アラルキルを指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」とは、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合によって結合している任意選択で置換されているアラルキルを指す。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、およびフェニルエチルオキシなどによって例示される。
【００２１】
用語「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基として、エテニル（またはビニル、すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、およびイソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２２】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する、上で定義されるようなアルケニルを指す。
【００２３】
用語「置換アルケニル」とは、置換アルキルについて定義されるような１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるようなアルケニル基を指す。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、いくつかの実施形態では、２〜２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロピニル、すなわち、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。
【００２５】
用語「置換アルキニル」とは、置換アルキルについて定義されるような、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されるようなアルキニル基を指す。
【００２６】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨを指す。
【００２７】
用語「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルまたは−Ｙ−Ｚである（ここで、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルである）基−Ｏ−Ｒを指し、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書において定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００２８】
用語「シクロアルキル」とは、単環式環または多環式縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基として、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどといった単環構造またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくは結合点が環式アルキル基を経由するという条件で、アリール基と縮合している環式アルキル基、例えば、インダニルなどといった複数環構造が挙げられる。
【００２９】
用語「シクロアルケニル」とは、単環式環または多環式縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、いくつかの実施形態では、１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
【００３０】
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。用語「置換シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基の環状炭素原子のうち１個または複数が、オキソ基と結合しているシクロアルキル基を含む。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００３１】
用語「シクロアルコキシ」とは、基−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００３２】
用語「シクロアルケニルオキシ」とは、基−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００３３】
用語「アリール」とは、単一環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または多環式縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含む。
【００３４】
アリール置換基について定義によって別に制約されない限り、このようなアリール基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００３５】
用語「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−アリールを指し、ここで、アリール基は、上で定義されるとおりであり、同様に上で定義されるような任意選択で置換されているアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を指し、ここで、Ｒは、アリールについて定義されるとおりである。
【００３６】
用語「アリーレン」とは、本明細書において、アリールからの水素原子の形式的除去によって二価となっている、上で定義されるとおりの「アリール」のジラジカルを指す。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、単一環または多環式縮合環を有し、環内に１〜４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子を有するモノラジカル飽和基を指す。
【００３８】
複素環式置換基について、定義によって別に制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。複素環式環の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「ヘテロシクロオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環内に、１〜１５個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単一環または複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」の総称的用語である。用語「芳香族ヘテロアリール」とは、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が、芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。用語「部分飽和ヘテロアリール」は、基本的な芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールであって、該基本的な芳香族ヘテロアリールの芳香環中の１個または複数の二重結合が飽和しているヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、および２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【００４１】
ヘテロアリール置換基について、定義によって別に制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（いくつかの実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換されていてもよい。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または多環式縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、以下のものには限らないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなどならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００４３】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２を指す。
【００４４】
用語「置換アミノ」とは、各Ｒが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基−ＮＲＲを指すが、ただし、両Ｒ基は、水素または基−Ｙ−Ｚではなく、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨ２を指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００４６】
用語「ジアルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで、各Ｒは独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００４７】
用語「トリアルキルアミン」とは、ＮＲ３を指し、ここで、各Ｒは独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００４８】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮを指す。
【００４９】
用語「アジド」とは、基
【化２６】
2015530992.tif 000028
を指す。
【００５０】
用語「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏを指す。
【００５１】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００５２】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、Ｒが、任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００５３】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここで、Ｒは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルケニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである。
【００５４】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書において定義されるとおりであり、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい。
【００５５】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両Ｒ基は結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００５６】
用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００５７】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によってさらに置換されていてもよい。
【００５８】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒｃは、水素または任意選択で置換されているアルキルである。
【００５９】
用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで、Ｒｄは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００６０】
用語「チオール」とは、基−ＳＨを指す。
【００６１】
用語「チオカルボニル」とは、基＝Ｓを指す。
【００６２】
用語「アルキルチオ」とは、基−Ｓ−アルキルを指す。
【００６３】
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００６４】
用語「ヘテロシクリルチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロシクリルを指す。
【００６５】
用語「アリールチオ」とは、基−Ｓ−アリールを指す。
【００６６】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリール基は、上で定義されるとおりであり、同様に上で定義されるとおりである任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む。
【００６７】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、Ｒが、本明細書において定義されるとおりである、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指す。
【００６８】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、Ｒが、本明細書において定義されるとおりである、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。
【００６９】
用語「アミノスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲを指し、ここで、各Ｒは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別に制約されない限り、すべての置換基は、任意選択で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００７０】
用語「ヒドロキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＨを指す。
【００７１】
用語「アルコキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＲを指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００７２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００７３】
用語「トリフレート」とは、トリフルオロメタンスルホネート基（−ＯＳＯ２−ＣＦ３）を指す。
【００７４】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後に記載される事象または状況は、起こる場合も起こらない場合もあり、当該記載は、前記事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むということを意味する。
【００７５】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子と結合している（例えば、分枝を形成する）実施形態を含み、また、置換基が、該置換されている基の２個の隣接する原子と結合しているジラジカル架橋基であり得、それによって、該置換されている基に縮合環を形成する実施形態も含む。
【００７６】
所与の基（部分）が、第２の基と結合していると本明細書において記載され、結合部位は明確ではない場合には、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位で、第２の基の任意の利用可能な部位と結合し得る。例えば、「アルキル置換フェニル」は、結合部位が明確ではない場合は、フェニル基の任意の利用可能な部位に、アルキル基の任意の利用可能な部位が結合していてもよい。この関連で、「利用可能な部位」は、当該基の水素が、置換基で置換され得る基の部位である。
【００７７】
上で定義されるすべての置換基において、さらなる置換基を有する置換基をそれ自体に対して定義することによって達せられるポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体が置換されている置換基として、置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれないものとするということは理解される。また、置換基が同一であろうが、異なっていようが、無数の置換基は含まれない。このような場合には、このような置換基の最大数は、３である。したがって、上記の定義の各々は、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに制限されるという制限によって制約される。
【００７８】
所与の式の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本開示の化合物ならびにこのような化合物の塩（例えば、医薬上許容される塩）、医薬上許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、共結晶、共形成剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）、および／またはプロドラッグを包含するものとする。さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として製造され得る。所与の式の任意の所与の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に応じて変わる（ｎが不斉中心の数である場合には、２ｎ種の立体異性体があり得る）。個々の立体異性体は、中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を合成のある適当な段階で分割することによって、または従来の手段で化合物を分割することによって得られ得る。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、そのすべては、別に具体的に示されない限り、本明細書の構造によって表されるものとする。
【００７９】
「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００８０】
「立体異性体」は、同じ結合性を含有する不斉中心原子を含有するが、原子が空間に配置される様式のみが異なる異性体である。用語「立体異性体」は、本明細書において使用する場合、「鏡像異性体」および「ジアステレオマー」の両方を包含する。
【００８１】
「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像であり、対称面を含有しない立体異性体の対である。鏡像異性体対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切である場合にラセミ混合物を指すのに使用される。
【００８２】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉中心原子を有し、対称面を含有し得るが、対称面の非存在下では互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００８３】
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲＳ表示法に従って特定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合には、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向（右旋型または左旋型）に応じて、（＋）または（−）と示される。
【００８４】
表される構造とその構造に与えられる名称の間に矛盾がある場合には、表される構造が支配する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字、楔形または破線で示されない場合には、構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００８５】
用語「溶媒和物」は、式Ｉまたは本明細書中に開示するような任意の他の式の化合物、および溶媒の組合せにより形成される複合体を指す。本明細書において使用する場合、用語「溶媒和物」は、水和物（すなわち、溶媒が水である場合の溶媒和物）を包含する。
【００８６】
用語「水和物」とは、本明細書において開示される式Ｉの化合物または任意の式の化合物、および水を組み合わせることによって形成される複合体を指す。
【００８７】
用語「共結晶」は、式Ｉまたは本明細書中に開示する任意の式の化合物、および１つまたは複数の共結晶形成剤（すなわち、分子、イオンまたは原子）を組み合わせることにより形成される結晶性材料を指す。ある特定の場合では、共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオンなど）または親化合物の塩と比較した場合に改善された特性を有し得る。改善された特性は、溶解度の増加、溶解の増加、バイオアベイラビリティーの増加、用量応答の増加、吸湿性の減少、通常は非晶質化合物の結晶性形態、塩にする（ｓａｌｔ）のが困難な化合物または塩にすることができない（ｕｎｓａｌｔａｂｌｅ）化合物の結晶性形態、形態多様性の減少、より望ましい形態などであり得る。共結晶を作製して、共結晶を特徴付ける方法は、当業者に公知である。
【００８８】
用語「共形成剤」または「共結晶形成剤」とは、式Ｉ、または本明細書において開示される任意の式の化合物と、１つまたは複数の分子、イオンまたは原子との非イオン性会合を指す。例示的な共形成剤は、無機もしくは有機塩基および／または酸である。
【００８９】
本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式を含めた、本明細書において示される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体で標識された形態も表すものとする。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されている点を除いて、本明細書において示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物中に組み込まれ得る同位体の例として、以下のものには限らないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本開示の種々の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体で標識された化合物が考慮される。このような同位体で標識された化合物は、代謝研究、反応速度研究、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、または患者の放射性処置において有用であり得る。
【００９０】
本開示はまた、炭素原子と結合している１〜「ｎ」個の水素が、重水素によって置き換えられており、ｎが、分子中の水素の数である、本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式の化合物を含んだ。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を示し、従って、哺乳動物に投与された場合に、式Ｉの任意の化合物の半減期を増大するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発物質を使用することによって合成される。
【００９１】
本開示の重水素標識されたまたは置換された治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）と関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有する。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要件の低減に起因する特定の治療上の利点を提供し得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究において有用であり得る。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることによって、以下に記載されるスキームにおいて、または実施例および調製において開示される手順を実施することによって、調製され得る。さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬量要件の低減または治療係数の改善に起因する特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈で重水素は、本明細書において開示される式Ｉまたは任意の式の化合物において置換基とみなされるということは理解される。
【００９２】
このようなより重い同位体、具体的には、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に示されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別に記載されない限り、「Ｈ」または「水素」として、位置が具体的に示される場合には、その位置は、その天然の存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に示される任意の原子は、重水素を表すものとする。
【００９３】
多くの場合において、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成できる。
【００９４】
所与の化合物の用語「医薬上許容される塩」とは、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくないものではない塩を指す。Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （編）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；改定第２版（２０１１年５月１６日）を参照のこと。医薬上許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。
【００９５】
医薬上許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製される塩であってもよく、医薬上許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製される塩であってもよい。
【００９６】
本明細書中に開示する化合物の塩は、特定の化合物上に存在する官能基の反応性に応じて、塩基付加塩または酸付加塩であり得る。塩基付加塩は、無機または有機塩基に由来し得る。無機塩基に由来する塩として、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩として、以下のものには限らないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、アミン上の置換基のうち少なくとも２個が異なっており、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式環などからなる群から選択される、混合ジアミンおよび混合トリアミンなどの、第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。また、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のアミンであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち１個を水素として有するのに対し、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち、水素として有するものはない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルなどといった種々の置換基から選択される。上記のアミンは、窒素上の１、２または３個の置換基いずれかが、名称に列挙されるとおりである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」とは、シクロアルケニル−ＮＨ２を指し、ここで、「シクロアルケニル」は、本明細書に定義されるとおりである。用語「ジヘテロアリールアミン」とは、ＮＨ（ヘテロアリール）２を指し、ここで、「ヘテロアリール」は、本明細書に定義されるとおりである、などである。
【００９７】
適したアミンの特定の例として、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００９８】
酸付加塩は、無機酸または有機酸から誘導され得る。無機酸に由来する塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。
【００９９】
本明細書中で開示する塩のいずれも、任意に医薬上許容可能であり得る。
【０１００】
用語「アシル化反応条件」は、アシル部分が適切な基質上へ付着される反応条件を指し、ここで用語「アシル」は、本明細書で定義されるとおりである。「アシル化反応条件」は、典型的には、ハロゲン化アシルなどのアシル化剤、およびアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイロプロピルエチルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）などの適した塩基を含む。
【０１０１】
用語「Ｎ−アリール化反応条件」は、アミン部分が適切な芳香族基質上へ付着される反応条件を指し、ここで用語「アミン」は、本明細書で定義されるとおりである。「Ｎ−アリール化反応条件」は、本明細書中で開示する場合、典型的には、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、アセチルアセトン、アセチルシクロヘキサノン、イソブチリルシクロヘキサノン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｌ−プロリン、ＢＩＮＡＰまたはＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドなどのリガンドの存在下でのパラジウム、白金または銅ベースの触媒などの触媒を含む。
【０１０２】
用語「カルボキシル化反応条件」は、カルボキシル部分が適切な基質上へ付着される反応条件を指し、ここで用語「カルボキシル」は、本明細書で定義されるとおりである。「カルボキシル化反応条件」は、典型的には、基質の炭素原子を脱プロトン化することが可能である塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジン、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、リチウムテトラメチルピペリジドまたはリチウムジイソプロピルアミド）および二酸化炭素を含む。
【０１０３】
さらに、略語は、本明細書において、以下のとおり、それぞれの意味を有する：
【表１】
2015530992.tif 000029
【０１０４】
方法
上記に全般的に記載されるように、本開示は、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を作製するための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物のための中間体を作製するための方法を提供する。
【０１０５】
一実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化２７】
2015530992.tif 000030
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化条件下で式ＩＩＩの化合物と接触させて、
【化２８】
2015530992.tif 000031
Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンという名称の式ＩＶ：
【化２９】
2015530992.tif 000032
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ１は、ハロ、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］と、
ｂ）前記式ＩＶの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式Ｖ：
【化３０】
2015530992.tif 000033
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化３１】
2015530992.tif 000034
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ２は、ハロ、
【化３２】
2015530992.tif 000035
からなる群から選択される］と、
ｃ）前記式ＶＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、ケタール加水分解条件下で酸と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化３３】
2015530992.tif 000036
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｄ）前記式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で塩化トリメチルスルホキソニウムと接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化３４】
2015530992.tif 000037
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｅ）前記式ＶＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘ：
【化３５】
2015530992.tif 000038
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｆ）前記式Ｘの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、エポキシド開環条件下で塩基の存在下で式ＸＩ：
【化３６】
2015530992.tif 000039
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、前記式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップと
を含む方法を提供する。
【０１０６】
様々なアシル化剤（例えば、カルボジイミド、Ｎ−メチルイミダゾールなど）および／または式ＸＩの他の誘導体（例えば、活性化エステル、混合酸無水物、アシルトリアジン、活性化ホスフェート、有機リンエステルなど）が、ステップｂ）のアシル化反応における使用に適している。ある特定の実施形態では、本開示は、Ｘ２がハロである式Ｖの化合物を提供する。ある特定の実施形態では、Ｘ２はブロモである。
【０１０７】
様々な他のＮ−アリール化剤もまた、ステップａ）における使用に適している。限定されない例として、環状三量体酸無水物（ボロキシン）、環状ボロン酸エステル（ボロネート）などの環状有機ホウ素化合物が挙げられる。ある特定の実施形態では、本開示は、Ｘ１がハロである式ＩＩの化合物を提供する。ある特定の実施形態では、Ｘ１はクロロである。
【０１０８】
一実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｉ：
【化３７】
2015530992.tif 000040
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルの調製のための方法であって、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、エポキシド開環条件下で塩基の存在下で式ＸＩの化合物と接触させて、
【化３８】
2015530992.tif 000041
式Ｉの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、医薬上許容される塩もしくはエステルを得るステップを含む方法を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本開示は、５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸という名称の式Ｘ：
【化３９】
2015530992.tif 000042
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩：
【化４０】
2015530992.tif 000043
を、カルボキシル化反応条件下でＣＯ２の存在下で塩基と接触させて、式Ｘの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップを含む方法を提供する。
【０１１０】
一実施形態では、カルボキシル化反応条件は、約３倍当量の塩基を含む。塩基がチオフェンを５位で脱保護することが可能であれば、様々な塩基が使用に適している。適した塩基の限定されない例として、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジン、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、リチウムテトラメチルピペリジドおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、カルボキシル化反応条件は、約−７８℃〜約４５℃の温度を含む。他の実施形態では、カルボキシル化反応温度は、約−２０℃〜約２０℃である。
【０１１２】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化４１】
2015530992.tif 000044
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、
ａ）（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化４２】
2015530992.tif 000045
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、ケタール加水分解条件下で酸と接触させて、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化４３】
2015530992.tif 000046
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと、
ｂ）式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で塩化トリメチルスルホキソニウムと接触させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップと
を含む方法を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本開示は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化４４】
2015530992.tif 000047
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩の調製のための方法であって、Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンという名称の式ＩＶ：
【化４５】
2015530992.tif 000048
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、アシル化反応条件下で式Ｖ：
【化４６】
2015530992.tif 000049
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩と接触させて、前記式ＶＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を得るステップ［式中、Ｘ２は、ハロ、
【化４７】
2015530992.tif 000050
からなる群から選択される］を含む方法を提供する。
【０１１４】
一実施形態では、アシル化反応条件は、塩基を含む。適した塩基として、置換または非置換の第三級アミンが挙げられ、この第三級アミンは、３つの置換基が、アミノ窒素と一緒になってヘテロアリール基を形成するアミンを包含する。さらなる実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンである。
【０１１５】
別の実施形態では、本開示のアシル化反応条件は、約−４５℃〜約１００℃の温度を含む。別の実施形態では、アシル化反応条件は、約０℃〜約２０℃の温度を含む。
【０１１６】
別の実施形態では、本開示は、Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンという名称の式ＩＶ：
【化４８】
2015530992.tif 000051
の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩のための方法であって、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩を、Ｎ−アリール化条件下で式ＩＩＩの化合物と接触させて、
【化４９】
2015530992.tif 000052
式ＩＶの化合物を得るステップ［式中、Ｘ１は、ハロ、トリフレートおよび−Ｂ（ＯＹ）２［式中、各Ｙは独立に、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであるか、または２つのＹ基はそれらが結合する原子と一緒になって、５〜６員環を形成する］からなる群から選択される］を含む方法を提供する。
【０１１７】
一実施形態では、本開示のＮ−アリール化反応条件が、触媒を含む。さらなる実施形態では、触媒は、パラジウム、白金または銅ベースの触媒である。別の実施形態では、触媒は、塩化銅（Ｉ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトネート、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）、およびヨウ化銅（Ｉ）などからなる群から選択される。
【０１１８】
別の実施形態では、本開示のＮ−アリール化反応条件は、リガンドをさらに含む。さらなる実施形態では、リガンドは、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、アセチルアセトン、アセチルシクロヘキサノン、イソブチリルシクロヘキサノン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、Ｌ−プロリン、ＢＩＮＡＰ、およびＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドなどからなる群から選択される。
【０１１９】
別の実施形態では、本開示のＮ−アリール化反応条件は、塩基をさらに含む。例示的な塩基として、金属水酸化物、炭酸塩、およびアルコキシドなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−アミル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ａｍｙｌａｔｅ）、炭酸セシウム、水酸化セシウム、三塩基性リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択される。
【０１２０】
式Ｉの合成のための方法における中間体は、精製して、または精製せずに次のステップで使用することができる。精製の従来の手段として、再結晶、クロマトグラフィー（例えば、吸着剤、イオン交換、およびＨＰＬＣ）などが挙げられる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、精製の手段は、式Ｉの合成のための方法における１つもしくは複数の中間体および／または式Ｉの鏡像異性純度を増大させるためのキラル分割を包含し得る。かかる方法としては、例えば、結晶化、キラル分割剤および／またはキラルクロマトグラフィーが挙げられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、シンコニン（ｃｉｎｏｎｉｎｅ）アルカロイドを用いた結晶化によりさらに精製することができる。
【０１２２】
化合物
他の実施形態では、本開示は、本明細書において記載される方法において有用である中間体化合物を提供する。したがって、例えば、一実施形態は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩ：
【化５０】
2015530992.tif 000053
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩である。
【０１２３】
別の実施形態は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩ：
【化５１】
2015530992.tif 000054
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩である。
【０１２４】
別の実施形態は、（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドという名称の式ＶＩＩＩ：
【化５２】
2015530992.tif 000055
の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは塩である。
【０１２５】
別の実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン金属塩という名称の式ＩＸ：
【化５３】
2015530992.tif 000056
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物［式中、Ｍは金属である］である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、金属は、リチウム、カリウム、およびナトリウムなどである。ある特定の実施形態では、金属はリチウムである。
【０１２７】
本明細書において開示される式のいずれか１つの共形成剤および／または共結晶も提供される。
【０１２８】
本開示は、本実施例に開示される特定の実施形態による範囲に制限されず、これは、本開示のいくつかの実施形態の例示であることが意図されており、また、本開示は、本開示の範囲内で機能的に同等である任意の実施形態によって制限されない。実際、本明細書に示され、記載されたものに加え、本開示の種々の改変が、当業者には明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。この目的に対し、１個または複数の水素原子またはメチル基が、このような有機化合物の許容される簡便な表記法と一致して描かれた構造から省略され得ること、および有機化学の当業者ならば、その存在を容易に理解するであろうということは留意されたい。
【実施例】
【０１２９】
本開示の化合物は、本明細書において開示される方法および本明細書中の開示を考慮して明らかであるそれらの慣用的な修飾ならびに当該技術分野で周知の方法を使用して調製され得る。従来の、かつ周知の合成方法は、本明細書中の教示に加えて使用され得る。本明細書において記載される化合物の合成は、以下の実施例で記載するように遂行され得る。利用可能である場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給業者から市販で購入してもよい。別記しない限り、以下の反応のための出発物質は、市販の供給源から入手され得る。
【０１３０】
実施例１．  ５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｉ）の合成
式Ｉの化合物は、以下に示すように合成した：
【化５４】
2015530992.tif 000057
ステップ１：４−ブロモ−２−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェンＩＩ（Ｘ１＝Ｂｒ）の合成
Ａ．中間体ＩＩ（Ｘ１＝Ｂｒ）を得るための臭素化、脱臭素化、およびアルキニル化：
【化５５】
2015530992.tif 000058
【０１３１】
ｉ．中間体Ａを調製するための臭素化：
【化５６】
2015530992.tif 000059
以下の手順に従って、チオフェンを臭素化して、２，３，５−トリブロモチオフェンＡを得た。反応器に、臭化水素酸水溶液（４７．６％、１２５．０ｋｇ、５当量）を入れた。チオフェン（１２．５ｋｇ、純度９９％、１当量）を２５〜３０℃でそれに添加した。臭化テトラブチルアンモニウム（０．６２５ｋｇ、０．１３当量）を反応塊に添加した。反応塊を５０〜５５℃に加熱した。５０％過酸化水素水溶液（３１．３ｋｇ、３．１当量）を、５０〜５５℃の範囲の温度を保ちながら１０時間かけて反応塊に添加した。次に、反応塊を７０〜７５℃へ加熱した。反応が完了した後、反応塊を２０〜２５℃へ冷却して、２０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１７Ｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６２Ｌ）で洗浄して、粗製生成物を、２ｆｔワイヤーメッシュ充填カラムを使用した分別蒸留に共して、２，３，５−トリブロモチオフェンＡを得た。この分子のスペクトル特性は、市販の材料と一致している。
【０１３２】
ｉｉ．中間体Ｂを調製するための脱臭素化：
【化５７】
2015530992.tif 000060
以下の手順に従って、Ａの選択的脱臭素化により２，４ジブロモチオフェンＢが得られた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、３３０Ｌ）を反応器に入れた。２，３，５−トリブロモチオフェンＡ（３３ｋｇ、１．０当量）を撹拌しながら反応塊に入れた。反応塊を１５〜２０℃へ冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｋｇ、２．０当量）を、温度１５〜２０℃を維持して２．０時間のうちに、反応塊へロット毎に入れた。反応塊を２０〜２５℃へ加熱して、反応が完了するまで維持した。反応塊を１０〜１５℃で水（６６０Ｌ）中でクエンチして、生成物をトルエン（５×１６５Ｌ）へ抽出した。合わせた有機層を水（１６５Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（８．０ｋｇ）で乾燥させて、減圧下５０℃未満で濃縮して、２，４ジブロモチオフェンＢを得た。この分子のスペクトル特性は、市販の材料と一致している。
【０１３３】
ｉｉｉ．中間体ＩＩ（Ｘ１＝Ｂｒ）を得るためのアルキニル化：
【化５８】
2015530992.tif 000061
ＩＩ（Ｘ１＝Ｂｒ）を得るためのＢのアルキニル化は、以下の手順を使用して実施した。２，４−ジブロモチオフェンＢ（６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに添加して、ゴムセプタムで密封した。フラスコを脱気した後、アルゴンで充填し直すことを三回繰り返し、続いてＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＴＥＡ（３０ｍＬ）を添加した。３，３−ジメチルブタ−１−イン（２．８７ｍＬ、２３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。２，４−ジブロモチオフェンが完全に消費されるまで、反応混合物を４５℃で２時間加熱した。不溶性材料を濾別して、揮発性物質を減圧内で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ＋アンモニア２ｍＬ）中に分配させた（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｄ）。有機相を分離して、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮した。残渣は、ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色液体として表題の化合物ＩＩ（Ｘ１＝Ｂｒ）を得た。
【０１３４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１３５】
ステップ２：Ｎ−アリール化によるＮ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（ＩＶ）の合成
【化５９】
2015530992.tif 000062
ＩＶを得るためのＮ−アリール化反応は、以下の手順を使用して実施した。ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェンＩＩ（Ｘ１＝Ｂｒ）（０．７７３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０７２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（９０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミン（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した後、密封管中で１６時間、８０℃へ加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、セライトパッドに通して濾過して、５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、表題の化合物ＩＶを得た。
【０１３６】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５２（ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ．  ｓ，  ５Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．３９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１３７】
ステップ３：中間体Ｖ（Ｘ２＝Ｃｌ）の合成
Ｂ．中間体１３を得るための環化、アシル化、ディールス・アルダーおよび鹸化：
【化６０】
2015530992.tif 000063
ｉ．中間体Ｃを調製するための環化反応：
【化６１】
2015530992.tif 000064
以下の手順を使用して、Ｃを得るためのＳ−リンゴ酸の環化は実施した。７０Ｌの反応器中で、トルエン（５０Ｌ）中の（Ｓ）−リンゴ酸（１０．０ｋｇ、１．０当量）の撹拌溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中で３０重量％、１１．３Ｌ、１．２２当量）を添加した。混合物を還流するまで加熱して、ＥｔＯＨを大気圧蒸留により除去した。蒸留を続けて、反応中に形成される水を共沸的に除去した。トルエン留出物を水から分離させて、反応に戻した。ＧＣにより反応が完了したと決定されると、混合物を冷却して、最終容量１４Ｌにまで、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（４０Ｌ）およびシリカゲル（１０ｋｇ）を反応混合物に添加して、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過して、固体を酢酸エチル１１Ｌで洗浄した。合わせた有機物を１０Ｌにまで濃縮して、得られたスラリーを０℃で３時間、撹拌しながら熟成させた。混合物を濾過して、固体をｎ−ヘプタン（１０Ｌ）で洗浄した。減圧下でオーブン中で固体を乾燥させた後、化合物Ｃを単離した（８８％ｅｅ）。スペクトルデータは、市販の試料と一致している。
【０１３８】
ｉｉ．中間体１２を調製するためのアシル化およびディールス・アルダー：
【化６２】
2015530992.tif 000065
以下の手順を使用して、Ｄを得るためのＣのアシル化、続くディールス・アルダー下でのイソプレンへのその曝露によりＥを得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ、３８Ｌ）および化合物Ｃ（４．８１ｋｇ、１当量）を７０Ｌの反応器に入れて、スラリーを−１０〜−５℃へ冷却する。トリエチルアミン（５．２８ｋｇ、１．４当量）を入れて、混合物が一旦均質になったら、確実に反応温度が−５℃を超えないような速度で、塩化アクリロイル（３．７ｋｇ、１．１当量）を反応器に入れる。ＧＣにより反応が完了したと決定されると、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｋｇ）で洗浄して、混合物を周囲温度へ加温させる。有機物を５％ＮａＨＣＯ３（２４．３ｋｇ）および５％ブライン（２３．８ｋｇ）で洗浄する。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４（５．５ｋｇ）を用いて乾燥させて、固体を濾過して、フィルターケークをヘキサン（８Ｌ）で洗浄して、溶液中に化合物Ｄを得る。最終容量５１Ｌを達成するように適切な量のＤＣＭ（１２Ｌ）をこの溶液に入れる。この混合物を２つの反応器に均一に分割して、これらの反応器の内容物を−１０℃へ冷却する。確実に温度が−９℃を超えないような速度で、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、４．４ｋｇ、０．２４当量）を各反応器に入れる。各反応器においてイソプレン（７．２５ｋｇ、５．８当量）を、得られたスラリーに入れる。ＧＣ分析により反応が完了したと決定されるまで、混合物を−１０℃で撹拌する。固体Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ（２．２６ｋｇ）を各反応混合物に入れて、反応器の内容物を２３℃へ加温する。２時間以上撹拌して、反応混合物を別個のフィルターにおいて濾過する。２つのフィルターケークをＤＣＭ（それぞれ２Ｌ）ですすいで、各濾過からの合わせた濾液およびすすぎ液を水（それぞれ２０Ｌ）で洗浄する。各有機混合物をＮａ２ＳＯ４（それぞれ２．６ｋｇ）を用いて乾燥させて、固体を濾別する。フィルターケークを適切な量のＤＣＭですすぐ。両方の化合物Ｅ含有ＤＣＭ溶液を油状物にまで、別個に濃縮する。各濃縮油状物を、別個のきれいな反応器に戻して、７倍容量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、それぞれ３０．８Ｌおよび２９．５Ｌ）を入れて、混合物を５５℃へ加熱する。各溶液に対して、以下の操作を別個に実施した：４倍容量のヘプタン（それぞれ、１７．６Ｌおよび１６．５Ｌ）を入れて、混合物を５５℃に戻す。１Ｈ−ＮＭＲにより溶媒比が確実に適切であるようにして、そうでなければ調節する。得られた微細スラリーおよび粘着性固体を５５℃のままで濾過して、得られた濾液を濃縮する。得られた固体を４５℃で５倍容量のイソプロパノール（ＩＰＡ、それぞれ２３Ｌおよび２０Ｌ）中に溶解させて、３時間かけて−３〜１５℃へ冷却して、スラリーを１８時間熟成させる。得られたスラリーを濾過して、最少容量の冷ＩＰＡですすぐ。得られた固体を減圧下でオーブン中で４０℃で乾燥させて、化合物Ｅを得る（９６：４ｄｒ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．３，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．���，  ４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｂｒ．  ｓ，  ３Ｈ），  １．６９−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１３９】
ｉｉｉ．中間体Ｆを調製するための鹸化：
【化６３】
2015530992.tif 000066
以下の手順を使用して、Ｆを得るためのＥの鹸化は実施した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３４Ｌ）中の化合物Ｅ（３．０ｋｇ、１．０当量）溶液を７０Ｌの反応器に入れる。反応器に水（２７Ｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．５１ｋｇ、５当量）を入れて、ＧＣにより反応が完了したと判断されるまで、二相性混合物を２０〜２７℃で撹拌する。完了した反応物を濃縮して、ＴＨＦを除去して、撹拌しながら、得られた水性混合物のｐＨを、５Ｎ  ＨＣｌ（４０Ｌ）を添加することにより１〜２に調節する。酸性溶液をヘキサン：ジクロロメタンの９８：２の混合物（２５Ｌ）で抽出する。水層をヘキサン：ジクロロメタンの９８：２の混合物（１２．２Ｌ）で逆抽出して、合わせた有機物を硫酸ナトリウム（１．７ｋｇ）を用いて乾燥させる。固体を濾別して、フィルターケークをヘキサン：ジクロロメタンの１：１の混合物（１０Ｌ）ですすぐ。合わせた有機物を乾固するまで濃縮して、得られた固体を減圧下でオーブン中で４０℃で乾燥させ続けて、化合物Ｆを得る（９０％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．４６−５．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１４０】
化合物Ｆを得るための上記方法に加えて、いくつかの実施形態では、Ｆのエナンチオ純度は、キラル分割により増大させることができる。かかる方法は、当該技術分野で周知である。
【０１４１】
ｉｖ．中間体Ｖ（Ｘ２＝Ｃｌ）への化合物Ｆの変換：
【化６４】
2015530992.tif 000067
Ｖ（Ｘ２＝Ｃｌ）を得るための化合物Ｆの変換は、以下の手順を使用して実施した。トルエンからの蒸発により共沸的に乾燥させた（１Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸Ｆ（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に懸濁させた三塩基性リン酸カリウム（３８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理して、ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を０℃へ冷却して、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。２時間撹拌しながら、反応混合物を周囲温度へ加温した。固体を濾過した後、溶液を濃縮して、ヘキサンで処理して、再び濃縮して、淡黄色油状物質として塩化（Ｒ）４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニルＶを得て、これを即座に次のステップに使用した。
【０１４２】
ステップ４：アシル化による（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（ＶＩ）の合成
【化６５】
2015530992.tif 000068
ＶＩを得るためのＩＶのアシル化は、以下の手順を使用して実施した。Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンＩＶ（１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（８．１ｇ、１１．２ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を５００ｍＬの丸底フラスコでＤＣＥ（１００ｍＬ）中に溶解させた。溶液を氷水浴中で０℃へ冷却した。ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の塩化アシルＶ（５．９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をシリンジで滴下により添加した。添加後、ＨＰＬＣは変換率５０％を示した。反応物を０℃で１５分間、室温でさらに１０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮して、黄色泡状固体ＶＩを得た。この化合物は、さらに精製することなく、次のステップへ進ませた。
【０１４３】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．６７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），１．２５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１４４】
ステップ５：ケタールの加水分解による（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（ＶＩＩ）の合成
【化６６】
2015530992.tif 000069
ＶＩＩを得るためのＶＩの加水分解は、以下の手順を使用して実施した。ケタールＶＩ（３９９５−１６１からの粗製物１５．６ｇ）を１．０Ｌの丸底フラスコでＴＨＦ（２００ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解させた。溶液を４５℃で９０分間加熱した。室温へ冷却した後、ＴＨＦを減圧内で除去した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）へ注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせたＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮して、黄色泡状固体ＶＩＩを得た。この化合物は、さらに精製することなく、次のステップへ進ませた。
【０１４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．６３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），１．２９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１４６】
ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（ＶＩＩＩ）の合成
【化６７】
2015530992.tif 000070
ＶＩＩＩを得るためのＶＩＩの変換は、以下の手順を使用して実施した。塩化トリメチルスルホキソニウム（４．９６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を５００ｍＬの丸底フラスコでＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解させた。フラスコを氷水浴中で冷却して、ＮａＨ（１．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。氷水浴を取り外して、溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のケトンＶＩＩ（粗製物１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで１５分かけてフラスコに添加した。添加後、反応物を室温で３０分間撹拌して、ＨＰＬＣにより、反応が完了していることが示された。反応は、１０％クエン酸を徐々に添加することによりクエンチした。次に、混合物を、２．０Ｌの分液漏斗中のＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）へ注いだ。分離後、ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、５％ＬｉＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濃縮して、黄色泡状固体ＶＩＩＩ（１４ｇ）を得た。この粗製残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ、ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色泡状固体を得た。
【０１４７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３５−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．７１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１．２４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１４８】
ステップ７：カルボキシル化による５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸（Ｘ）の合成
【化６８】
2015530992.tif 000071
Ｘを得るためのＶＩＩＩのカルボキシル化は、以下の手順を使用して実施した。エポキシドＶＩＩＩ（６．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５０ｍＬの二口丸底フラスコでＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃へ冷却した。−７０℃未満の内部温度を維持しながら、この溶液に、ＬＤＡ（２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、３．０当量）をシリンジで滴下により添加した。添加後、溶液を−７８℃で２時間撹拌した。ＣＯ２を１０分間溶液にバブリングした（暗褐色溶液が橙色に変化し、内部温度は−７０℃から−４０℃へ上昇した）。この溶液に、イソプロパノール（１０ｍＬ）、続いて１０％クエン酸（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）へ注いで、有機物を１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで減圧内で濃縮した後、残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％ＤＣＭ）により精製して、黄色固体Ｘを得た。
【０１４９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ）  δ  １３．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２７，  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ，  アトロプ異性体），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１５０】
ステップ８：５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｉ）の合成
【化６９】
2015530992.tif 000072
Ｉを得るためのＸの変換は、以下の手順を使用して実施した。（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランＸＩ（６．３ｇ、５．７ｍＬ、７１ｍｍｏｌ、５．０当量）を２００ｍＬの丸底フラスコでＮＭＰ（３０ｍＬ）中に溶解させた。室温で、ＫＯｔＢｕ（６．４ｇ、５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を５分かけて少しずつ添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。次に、酸Ｘ（６．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として一度に添加して、残りをＮＭＰ１０ｍＬでフラスコへとすすいだ。反応物を３５℃で１６時間撹拌した。氷水浴中で０℃へ冷却した後、混合物のｐＨを、４Ｎ  ＨＣｌを滴下することにより３に調整した。続いて、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）へ注いで、有機物を５％ＬｉＣｌ（４×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで減圧内で濃縮した後、残渣は、シリカゲルゲルクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％ＤＣＭ）により精製して、黄色固体Ｉを得た。
【０１５１】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ）  δ  １３．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０，  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ，  アトロプ異性体），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．７１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．３１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３１−１．０１  （ｍ，  １０Ｈ）。
【国際調査報告】
2015530992.tif 000101
2015530992.tif 000102