(57)【要約】  本発明によれば、特定の貯蔵弾性率を有する、２つのポリイソブチレンの混合物を含有する圧感受性粘着性マトリックス層を有する、皮膚を通してフェンタニルまたはその類似体を投与するための経皮治療システムが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）裏打ち層と
ｂ）活性成分を含有する圧感受性粘着性マトリックス層と、
ｃ）ストリップ層（剥離裏地）と、
を含む、またはそれらからなる、皮膚を通した活性成分の投与のための経皮治療システムであって、
前記活性成分がフェンタニル、もしくはアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、およびトレフェンタニルから選択されるフェンタニルの類似体、またはこれらの活性成分のうちの１つの塩であり、
前記マトリックス層が、圧感受性粘着性重合体としてポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物を含有し、
前記ポリイソブチレンＡが貯蔵弾性率Ｇ′を有し、その値が１０℃〜４０℃の温度範囲内で実質的に一定であり、
前記ポリイソブチレンＢが貯蔵弾性率Ｇ′を有し、その値が１０℃〜４０℃の温度範囲内で上昇する温度に伴い連続的に減少し、
前記貯蔵弾性率Ｇ′が、平行プレート幾何配置および平行プレートを有する流量計を用いて１０ｒａｄ／秒の頻度で直線的粘弾性範囲において計測され、
前記圧感受性粘着性マトリックス層が、溶解されていない活性成分粒子の形態の活性成分を含有する、経皮治療システム。
【請求項２】
前記活性成分がフェンタニルである、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記ポリイソブチレンＡについて、１０℃〜４０℃の温度範囲において、前記貯蔵弾性率Ｇ′の全ての値が４０℃での貯蔵弾性率Ｇ′の値から５０％以下で、好ましくは２５％以下で逸脱する、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
前記ポリイソブチレンＢについて、１０℃での貯蔵弾性率Ｇ′が８０℃での貯蔵弾性率Ｇ′の少なくとも２倍、好ましくは３倍である、前記請求項のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項５】
前記マトリックス層中の前記ポリイソブチレンＡ対前記ポリイソブチレンＢの含有量が、それぞれ、前記ポリイソブチレンＡおよびＢの総重量を基準として、２０％（Ａ）：８０％（Ｂ）〜４０％（Ａ）：６０％（Ｂ）の範囲内、好ましくは２５％（Ａ）：７５％（Ｂ）〜３５％（Ａ）：６５％（Ｂ）の範囲内である、前記請求項のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項６】
前記ポリイソブチレンＡおよび前記ポリイソブチレンＢ、それぞれが異なる平均分子量の個々のポリイソブチレンである、前記請求項のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項７】
前記マトリックス層が、好ましくはミリスチン酸イソプロピルまたはオレイン酸オレイルである、透過促進剤を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項８】
前記マトリックス層が、好ましくはポリブテン、または水素化もしくは非水素化ロジンエステルである、粘着付与剤を含有する、前記請求項のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項９】
活性成分の量が３日間の適用時間に十分であり、かつ前記活性成分が（前記マトリックス層の重量と基準として）３〜１５重量％の範囲内、好ましくは４〜６重量％の範囲内、最も好ましくは５〜６重量％の範囲内の濃度で前記マトリックス層中に存在することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
前記圧感受性粘着性マトリックス層中に、前記活性成分、前記ポリイソブチレンＡ、および前記ポリイソブチレンＢに加えて、粘着付与剤、好ましくはポリブテンまたは水素化ロジンエステル、および透過促進剤、好ましくはミリスチン酸イソプロピルまたはオレイン酸オレイルのみしか存在しないことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
前記マトリックス層の総重量を基準として、それぞれ、前記粘着付与剤が２３〜２８％の範囲内の量で存在し、かつ前記透過促進剤が８〜１５％の範囲内の量で存在する、請求項１０に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システムの調製のための方法であって、前記活性成分を前記透過促進剤中に分散させ、
請求項１、３、４、または６中に定義される前記ポリイソブチレンＡおよび前記ポリイソブチレンＢをそれぞれ、好適な溶媒中に分布させ、続いて両方の重合体含有溶液を均一に混合し、
前記重合体含有溶液を前記分散させた活性成分、および随意にさらなる構成成分と、均一な集合体が形成されるまで混合し、
前記そのようにして得られた集合体を前記ストリップ層または前記裏打ち層に適用し、
前記溶媒を除去し、
前記裏打ち層または前記ストリップ層を、それぞれその上で積層化し、
前記所望の大きさの経皮治療システムを切り出し、または打ち抜く、
方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法に従って得られる、請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
好ましくは３〜７日間の所望の装着時間中に痛みを緩和するための、請求項１〜１１、または１３のいずれかに記載の経皮治療システムであって、
前記マトリックス層が前記所望の装着時間の期間中の皮膚への適用後に、活性成分の最初の含有量の３５％未満、好ましくは２５％未満の活性成分残留含有量を有する、
経皮治療システム。
【請求項１５】
前記経皮治療システムが、少なくとも１つの医療機関により承認された経皮治療システムの送達速度に相当する、前記活性成分の送達速度を有する、請求項１４に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
好ましくは３〜７日間の所望の装着時間の期間中、前記皮膚に適用された、請求項１〜１１、または１３〜１５のいずれかに記載の経皮治療システムを除去することにより得られる、使用済経皮治療システム。
【請求項１７】
好ましくは３〜７日間の所望の装着時間中に痛みを緩和する経皮治療システムの調製のための、請求項１〜１１のうちの１項中に定義される圧感受性粘着性マトリックス層の使用であって、調製されるべき前記経皮治療システムの前記マトリックス層が、前記所望の装着時間の前記皮膚への適用後に、活性成分の最初の含有量の３５％未満、好ましくは２５％未満の活性成分残留含有量を有する、使用。
【請求項１８】
乱用または誤用から保護された経皮治療システムの調製のための、請求項１〜１１のうちの１項中に定義される圧感受性粘着性マトリックス層の使用。
【請求項１９】
実質的に一定の放出プロファイルで経皮治療システムの大きさを減少させるための、請求項１〜１１のうちの１項中に定義される圧感受性粘着性マトリックス層の使用。
【請求項２０】
前記経皮治療システムが例えば、Ｍａｔｒｉｆｅｎ（登録商標）およびＤｕｒｏｇｅｓｉｃ  ＤＴｒａｎｓ（登録商標）等の市販の入手可能なシステムであるか、またはそれであった、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
１００μｇ／時間超、好ましくは少なくとも２００μｇ／時間の送達速度を有する経皮治療システムを提供するための、請求項１〜１１のうちの１項中に定義される圧感受性粘着性マトリックス層の使用。
【請求項２２】
前記経皮治療システムが５０ｃｍ２未満、好ましくは４５ｃｍ２未満の大きさを有する、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の目的は、療法目的のためのフェンタニルまたはその類似体の経皮投与のためのシステムである。この経皮治療システム（ＴＴＳ、活性成分パッチ）はそのようなシステムに関連する特性、具体的には、少なくとも３日間のそのシステムの装着時間が確実にされることができるような、長期間にわたる十分な粘着力および皮膚耐性、低温流れ（コールドフロー）がないこと、低活性成分ロード、ならびに優れた活性成分放出の優れた組み合わせを特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルおよびその類似体、具体的にはアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニル、ならびに関連化合物は強力な合成アヘン剤である。フェンタニルおよびその類似体は非常に有効であり、迅速に代謝される。これらの化合物の問題はそれらの比較的狭い治療指標である。閾値を越えたとき、所望されない副作用、具体的には、適切な対応策が取られなければ、死をもたらし得る呼吸障害が起こる。活性成分は比較的高価であり、乱用の危険性が高い。そのため、フェンタニルパッチは一方では活性成分の非常に正確に制御された放出を保障しなければならなく、他方ではその製品は、その活性成分が乱用の目的のために容易にそれから除去され得ないように設計されるべきである。概して、そのパッチは少なくとも３日間使用されることを意図され、この期間中皮膚に十分に粘着しなければならない。
【０００３】
典型的に、活性成分パッチは送達されるべき活性成分を含有する小さな粘着性の絆創膏である。これらの絆創膏は様々な形態および大きさを有することができる。最も単純な種類は担体上の活性成分ストック（貯蔵層）から成る粘着性モノリスである。典型的に、その貯蔵層は薬学的に許容される圧感受性粘着剤中の活性成分から形成される。しかしながら、非（または劣った）粘着性材料からもまた形成されることができ、その材料の皮膚接触表面は好適な粘着剤の薄い層で提供される。
【０００４】
より複雑なパッチは（随意に液体中に溶解されて存在し得る）活性成分ストックを有する多重積層物またはパッチであり、活性成分の放出を制御する膜が貯蔵層と皮膚接触粘着剤との間に配置され得る。この膜は、そのパッチからの活性成分のインビトロおよびインビボ送達速度を低下させることによる、制御および皮膚浸透性の変動効果の任意の低減を目的とするためである。
【０００５】
経皮パッチはストック中に完全に溶解された活性成分を含有することができ、またはそのストックは過剰の溶解されていない活性成分を含有することができる（貯蔵パッチ）。しかしながら、パッチ中の溶解されていない活性成分または他の構成成分の存在は貯蔵中および使用中の安定性および他の問題を引き起こし得る。また、送達された活性成分を置き換えるのに十分な速さで、活性成分が固体貯蔵物から溶解することが確実にされなければならないことは困難である。本分野の状況において、貯蔵層が固体活性成分粒子を有する活性成分パッチは多くの場合、有害であると考えられる。
【０００６】
フェンタニルの投与のための様々な経皮パッチは本分野の状況から既知である。国際公開第０２／０７４２８６号は、フェンタニルを含有する貯蔵層を有する経皮パッチを示し、その貯蔵層は、溶解されていない活性成分を含まない、均一な相状態の高分子組成物、好ましくはポリアクリル酸塩を有する。ここでは、過飽和は明確に避けられるべきである。
【０００７】
また、ポリイソブチレンのマトリックス層をベースとするフェンタニルパッチを調製するための多くの実験もある。はじめに、そのような実験はフェンタニルパッチについての基本的な特許、米国特許第４，５８８，５８０号明細書中に既に示されている。この刊行物は、ポリイソブチレンマトリックスと、溶解されていない固体としてフェンタニルの２％ロードを含有する鉱油を有する経皮治療システムを開示する。しかしながら、実際には、そのシステムは不利益を有し、開発後の期間中にはポリイソブチレンマトリックスから離れ、任意のポリイソブチレンマトリックスが使用される場合はそのポリイソブチレンマトリックス中に活性成分を完全に溶解するための試みがなされた。
【０００８】
ポリイソブチレンマトリックスを有する経皮治療システムはＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．８５，Ｎｏ．５，Ｍａｙ１９９６，ｐｐ４９１〜４９５中に示される。４％超のポリイソブチレンマトリックス中のフェンタニル濃度で、活性成分が沈殿することが示されており、これをＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．は明らかにマイナスであると考えた。フェンタニルの低い活性成分ロードを有するパッチについて、Ｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．はポリシリコンパッチを提案し、ポリイソブチレンパッチは提案していない。
【０００９】
同様に、米国特許出願公開第２００７／０００９５８８号明細書および同第２００６／００１３８６５号明細書中で、ポリイソブチレンマトリックスが提案されており、ここでは、活性成分がそのポリイソブチレンマトリックス中に完全に溶解されて存在することに注意が払われなければならない。マトリックス中での結晶の発生はマイナスであると考えられている。そのポリイソブチレンマトリックスは様々な分子量のポリイソブチレン、および好ましくは液体パラフィンまたはスチレン−イソプレン−スチレンブロック重合体である鉱油を含有する。
【００１０】
独国特許第１９８３７９０２号明細書は、クロニジンを投与するために特に好適なポリイソブチレンを主成分とする経皮治療システムを開示するが、しかしながら、そこで挙げられる活性成分の中に、フェンタニルもまた見られる。フェンタニルパッチの例はこの刊行物中には見られず、そこで開示されるパッチにおいて活性成分が固体として存在するべきであるという指示もまたこの刊行物中では見られない。この刊行物はパッチからの活性成分の放出についてのインビボ研究を含有しない。これらのパッチのポリイソブチレン層は少なくとも５重量％の充填剤を含有する。
【００１１】
国際公開第２００９／１３００３９号中で、フェンタニルまたはその類似体を投与するための経皮治療システムが示され、それ上の裏打ち層上に、活性成分を含有し、多くて４重量％のゲル形成剤含有量を有する、ポリイソブチレン層が適用される。これらのパッチで、既知のフェンタニルパッチで達成されるより、長く、均一な放出が達成されるはずである。
【００１２】
欧州特許第０２７２９８７号明細書もまた活性成分を投与するためのパッチを開示し、特別に設計された支持層が関連すると考えられる。この刊行物の１つの実施例において、２つの活性成分層を含有するフェンタニルパッチが開示され、１つの活性成分層はポリイソブチレン層を示し、他方はポリジメチルシロキサン層を示す。この刊行物は、ポリイソブチレン層からの活性成分流はポリジメチルシロキサン層からのそれより実質的に低いことを開示する。
【００１３】
国際公開第２０１１／０２９９４８号は、皮膚を通してフェンタニルまたはフェンタニルの類似体を投与するための経皮治療システムを開示し、ここで、マトリックス層は２つの層からなり、それぞれは別の組成のポリイソブチレンを含有する。そのパッチの構成は多層コーティングのために比較的複雑である。
【００１４】
米国特許出願公開第２０１１／００２０４２６号明細書は、高分子量ポリイソブチレンおよび低分子量ポリイソブチレンからの粘着性組成物の調製のための方法を開示する。その粘着性組成物は活性成分の投与のためのパッチに好適である。活性成分は具体的には限定されず、フェンタニルは活性成分の長い列挙中の１つの活性成分として開示される。その実施例のいずれもフェンタニルパッチに関連しない。
【００１５】
欧州特許第１６２５８４５号明細書は、異なる分子量の２つの種類のポリイソブチレンの粘着層からのフェンタニルの投与のための経皮治療システムを開示する。その粘着層は粘着付与剤、およびポリブテンであり得る有機液体をさらに含有する。米国特許出願公開第２００７／０００９５８８号明細書および同第２００６／００１３８６５号明細書中のように、欧州特許第１６２５８４５号明細書は、フェンタニルが粘着層中に完全に溶解されることが重要であると実質的に考える。したがって、粘着付与剤および有機液体は粘着層中のフェンタニルの完全な溶解を確実にするよう選択される。好ましくは、その有機液体は脂肪酸アルキルエステルと分枝長鎖アルコールとの混合物であり、それは、この混合物中でフェンタニルの溶解性が最も良いからである。
【００１６】
有益な様式での実施に関連する全ての特性を兼ね備える、フェンタニルまたはその類似体の投与のための経皮治療システムを提供することは非常に要求の多い問題である。そのような経皮治療システムは全使用期間にわたり十分な活性成分放出を確実にしなければならないのみでなく、典型的に３日間のフェンタニルおよびその類似体のための通常の使用期間が確実にされるように、十分な粘着力および皮膚耐性もさらにまた確実にされなければならない。さらに、明らかな低温流れ（コールドフロー）はその経皮治療システム中で発生してはならない。そのような低温流れで、経皮治療システムは貯蔵中に事実上、役に立たなくなる。最後に、そのパッチは調製が容易で費用効果の高いものであり、可能な限り少ない活性成分ロードで間に合わせ、かつ使用後に可能な限り低い残留活性成分含有量を有するべきである。
【００１７】
先行技術において提案されるポリイソブチレンを主成分とするパッチは上記の所望の特性の一部を満たす。例えば、欧州特許第１６２５８４５号明細書中に示される異なる分子量の２つのポリイソブチレンのマトリックス層を有するパッチは活性成分の満足な放出を示すが、しかしながら、そのパッチの粘着性パフォーマンスは満足なものではない。明らかに、そのパッチの不十分な粘着性パフォーマンスでは、より長い期間、例えば、３日間、またはそれ以上にわたる使用は確実に不可能である。また、そのパッチに導入される活性成分の量は重篤な痛みの治療のための多日パッチには少なすぎる。国際公開第２０１１／０２９９４８号中で、ポリイソブチレンを主成分とするフェンタニルパッチの粘着特性を改善し、同時に優れた活性成分放出を達成する方法が発見された。そのパッチには、数日にわたり重篤な痛みを治療するためにもまた十分である、ある量の活性成分が導入され得る。しかしながら、そこで開示されるパッチは低温流れを示す傾向があり、異なるポリイソブチレンの２つの積み重ねられた圧感受性粘着層を有するパッチの構成は比較的複雑であり、そのために、そのパッチの調製は高価で費用のかかるものとなっている。
【００１８】
さらに、既知のパッチは使用後に残留活性成分の顕著な含有量を示す。Ｈ．Ｇ．Ｋｒｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，７５（２０１０），２２５〜２３１に従って、市販の入手可能なＭａｔｒｉｆｅｎ（登録商標）およびＤｕｒｏｇｅｓｉｃ  ＤＴｒａｎｓ（登録商標）パッチ中の残留フェンタニルの計測された含有量はそれぞれ、平均８２．３％または５２．３％であるが、それらの放出は生物学的に同等である。したがって、Ｄｕｒｏｇｅｓｉｃ  ＤＴｒａｎｓ（登録商標）中の全含有量は、使用前は顕著により高い。しかしながら、５０〜８０％の範囲内の使用後の活性成分残留含有量は、経済上の局面から不利益であるのみでなく、具体的には乱用の顕著な危険性を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、上記に挙げられた有益な特性の組み合わせを有する、すなわち、活性成分の優れた放出のみでなく、非常に良い粘着特性および優れた装着感（それぞれ、３日間、またはそれ以上のための）もまた提供し、一方で、貯蔵中に低温流れ（コールドフロー）を示さず、調製が容易かつ安価で、低い活性成分入力および使用後の残留活性成分の低い含有量を有する、フェンタニルまたはその類似体を投与するためのポリイソブチレンを主成分とするパッチについてさらなる要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ここで、本出願の発明者は、経皮治療システムのマトリックス層のポリイソブチレンの粘弾性挙動の温度依存性がその経皮治療システムの関連特性のために、具体的には特性、ａ）良い粘着特性、ｂ）低温流れ（コールドフロー）の減少、ｃ）数日間にわたる高い活性成分放出、およびｄ）使用後の残留活性成分の低い含有量、の組み合わせのために、決定的に重要であることを、驚くべきことに発見した。マトリックス層が、粘弾性特性がある温度依存性を示すポリイソブチレンからなる経皮治療システムは、具体的にはそのマトリックス層が透過促進剤および粘着付与剤もまた含有するとき、上記に挙げられた優れた特性の組み合わせを有することが発見された。具体的には、そのマトリックス層中に存在するポリイソブチレンの貯蔵弾性率の温度依存性は、低温流れ（コールドフロー）を避け、同時に少なくとも３日間の期間にわたる非常に良い皮膚耐性を有する高い粘着力を提供し、かつそれでも活性成分の十分な放出および残留活性成分の低い含有量を確実にするために重要な役割を果たすことが、驚くべきことに発見された。例えば、国際公開第２０１１／０２９９４８号中で要求されるような複雑な多層構成は、本発明に係る経皮治療システムでは必要とされない。
【００２１】
したがって、本出願は、
ａ）裏打ち層と、
ｂ）活性成分を含有する圧感受性粘着性マトリックス層と、
ｃ）ストリップ層（剥離裏地）と、
を含む、皮膚を通して活性成分を投与するための経皮治療システムに関し、その活性成分はフェンタニル、もしくはアルフェンタニル、ロルフェンタニル（ｌｏｒｆｅｎｔａｎｉｌ）、ロフェンタニル、レミフェンタニル、およびトレフェンタニルから選択されるフェンタニルの類似体、またはこれらの活性成分のうちの１つの塩であり、
そのマトリックス層は、圧感受性粘着性重合体としてポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物を含有し、
そのポリイソブチレンＡは、値が１０℃〜４０℃の温度範囲で実質的に一定である貯蔵弾性率Ｇ′を有し、
そのポリイソブチレンＢは、値が１０℃〜４０℃の温度範囲で、上昇する温度に伴って連続的に減少する貯蔵弾性率Ｇ′を有し、
その貯蔵弾性率Ｇ′は平行プレート幾何配置および平行プレートを有する流量計を用いて１０ｒａｄ／秒の頻度で、直線的粘弾性範囲で計測され、
その圧感受性粘着性マトリックス層は、溶解されていない活性成分粒子の形態の活性成分を含有する。
【００２２】
本発明に係る経皮治療システムは、活性成分として、フェンタニル、もしくはアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、およびトレフェンタニルから選択されるフェンタニルの類似体、またはこれらの活性成分のうちの１つの塩を含有する。最も好ましくは、活性成分はフェンタニルである。以下において、本発明は活性成分フェンタニルの方法により実質的に説明される。しかしながら、その実施形態はフェンタニルのある類似体にもまた同様に適用する。
【００２３】
本発明に係る経皮治療システムのその最も単純な開発における好ましい構成は図１中に示される。適用中に皮膚の反対側となる経皮治療システムの一端に、裏打ち層（１）がある。その裏打ち層（１）の、使用中に皮膚に面する側に、貯蔵層とも呼ばれる圧感受性粘着性マトリックス層（２）がある。本発明に係る好ましい経皮治療システムは懸濁物パッチである、すなわち、活性成分は、一部は圧感受性粘着性マトリックス層中に溶解されず、懸濁される。図１中で、活性成分粒子（４）が示される。
【００２４】
本発明に係る好ましい経皮治療システムにとって、圧感受性粘着性マトリックス層が、活性成分の一部が溶解されていない形態で、すなわち、活性成分粒子として存在するほど、多くの活性成分を含有することが必須である。
【００２５】
本発明に係る経皮治療システムの調製において、活性成分は好ましくは微粒子化形態で使用され、その粒子の９０％超は５０μｍより小さく、好ましくは２５μｍより小さい。また、この経皮治療システムのマトリックス層において、活性成分は微粒子化形態で存在するが、その経皮治療システムの調製および貯蔵における転移反応が粒子サイズの変動をもたらし得る。また、この経皮治療システム中で、好ましくは活性成分粒子の９０％超は１００μｍより小さく、より好ましくは５０μｍより小さく、具体的には２５μｍより小さい。本発明に係る経皮治療システムの調製のために、好ましくは１μｍ、またはそれ以上、より好ましくは２μｍ、またはそれ以上の平均粒子サイズを有する微粒子化フェンタニルが使用される。使用されるフェンタニル中で、好ましくは粒子の９０％超が２５μｍより小さい。これらの粒子サイズは好ましくは完成した経皮治療システム中でもまた見られる。この経皮治療システムのマトリックス層中の、活性成分粒子の粒子サイズおよび粒子サイズ分布は従来型の光学顕微鏡により最も良く決定することができる。概して、使用された顕微鏡に合わせられた従来型のコンピュータプログラム（画像プロセッシングシステム）で評価がなされる。粒子サイズは、別段の定めがない、または明らかでない限り、粒子直径に関する。
【００２６】
微粒子化フェンタニルの出発物質として、それ自体臨床適用のために好適な、市販の入手可能なフェンタニルが使用される。典型的に、そのようなフェンタニルは、その粒子の９０％が２，５００μｍより小さい、粒子サイズ分布を有する。好ましくは、その粒子の約９０％は約１，０００μｍより小さく、かつ／または、より好ましくはその粒子の５０％は約１００μｍより小さい。
【００２７】
本発明に従って、所望の粒子サイズを提供する任意の既知の微粒子化プロセスが使用され得る。従来型の「ジェットミル」、例えば、細川アルパイン社（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ  ＡＧ）によるＡＳ型のジェットミルの手段により微粒子化されたフェンタニルを使用することが好ましい。
【００２８】
本発明に従って使用される微粒子化方法により、フェンタニル粒子のサイズは好ましくは、平均粒子サイズが上記に与えられる範囲内であるように調節される。粒子の９０％超が５０μｍより小さいこともまた好ましく、より好ましくは２５μｍより小さい。
【００２９】
活性成分の粒子サイズまたは粒子サイズ分布を決定するために、それぞれ、様々な方法、例えば、マルバーン  インスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の装置、例えば、「Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｓｉｚｅｒ  Ｘ」中で使用されるような光回折方法（レーザー回折分析）、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ（登録商標）製品の粒サイズ分布を決定するためのＦＭＣにより使用されるような機械的ふるい振騰方法、または例えば、ＡＬＰＩＮＡ（登録商標）空気ジェットモデル２００で行われ得る空気ジェットふるい分析が使用可能である。
【００３０】
別段の定めなき限り、（平均）粒子サイズまたは粒子サイズ分布は、それぞれ、例えば、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００装置で、レーザー回折分析方法で決定される。
【００３１】
活性成分が平均粒子サイズおよび粒子サイズ分布の指標により定義される場合、本発明に従って使用される微粒子化活性成分は好ましくは２０μｍ、またはそれ以下の平均粒子サイズを有し、活性成分が、３０μｍ、またはそれ以上のサイズを有する粒子が粒子のうちの１０％未満であり、かつ１μｍ、またはそれ以下のサイズを有する粒子が粒子のうちの１０％未満である、粒サイズ分布（粒子サイズ分布）を有することが好ましい。
【００３２】
本発明に係る経皮治療システムは概して、圧感受性粘着性マトリックス層を覆い、パッチの使用および適用前に除去されなければならない、被覆層（３）もまた有する。
【００３３】
最も好ましい実施形態において、本発明に係る経皮治療システムは、裏打ち層（１）と、活性成分を含有する圧感受性粘着性マトリックス層（２）と、使用前に除去されるべき被覆層（３）とから専らなる。
【００３４】
この経皮治療システムは、圧感受性粘着性マトリックス層（２）上に、本発明に係る経皮治療システムの患者の皮膚への粘着を改善するための、追加の粘着層または覆いテープを有することもまた可能である。覆いテープは、活性成分含有層または実際のＴＴＳそれぞれより大きな、追加の粘着層であり、したがって、粘着を改善する。しかしながら、本発明によると、そのような追加の粘着層または覆いテープは本発明に係る経皮治療システムにおいて必要とされないこと、およびそれゆえ、本発明によれば、そのような追加の粘着層または覆いテープをそれぞれ有しない経皮治療システムが好ましいことが分かった。そのような粘着層は、例えば、またポリイソブチレン、ポリシリコン、またはポリアクリル酸塩等の、圧感受性粘着剤として知られる様々な圧感受性粘着剤からなり得る。
【００３５】
圧感受性粘着性マトリックス層（２）上に、活性成分の放出を制御する膜を適用することもまた可能である。本発明によると、本発明に係る経皮治療システムの構成において、そのような膜は必要とされないことが再び分かったが、しかしながら、もちろんそれを適用することもできる（例えば、安全性の強化のために）。適切な膜は先行技術において既知であり、例えば、ポリプロピレンまたはポリエチレン−酢酸ビニルを主成分として構成されることができ、例えば、その膜は微孔性ポリプロピレンホイルであり得る。好適な膜は国際公開第２００９／１３００３９号中の５頁に開示され、その開示は参照により本明細書中にその開示の限り援用される。
【００３６】
しかしながら、本発明に係る経皮治療システムにおいて、そのような膜は必須ではないので、本発明に係る経皮治療システムは好ましくはそのような膜を有しない。そのような膜がまだ存在する場合、その経皮治療システムが皮膚に粘着するように、別の粘着層がその膜上に存在する。
【００３７】
したがって、本発明に係る経皮治療システムの特に好ましい実施形態において、経皮治療システムは裏打ち層（１）と、活性成分を含有する圧感受性粘着性マトリックス層（２）と、その経皮治療システムの使用前に除去されなければならないストリップ層（３）とから専らなり、追加の粘着層または活性成分の送達を制御する膜は存在しない。
【００３８】
１つの好ましい実施形態において、経皮治療システムの裏打ち層（１）は閉塞性である（すなわち、高密度な）。そのような裏打ち層は先行技術において既知であり、例えば、ポリオレフィン、具体的にはポリエチレン、ポリエステル、またはポリウレタンからなることができる。また、１つが他方の上に配置された、いくつかの異なる重合体を含有する層が、本発明に係る経皮治療システム中の裏打ち層として有益に使用され得る。裏打ち層に好適な材料は例えば、名称Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００でマイラン  テクノロジーズ  インコーポレイティド（Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）により市販されるポリオレフィンである。他の好適な材料はセロハン、酢酸セルロース、エチルセルロース、可塑剤含有酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ポリビニリデン、エチレン−メタクリレート共重合体、任意にコーティングされ得る紙、織物、およびポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステルフィルムを含む。アルミニウムフィルムおよび重合体金属合成材料は特に好ましい。この裏打ち層の厚みは、本分野の状況における通常のもののように、例えば、１０μｍ〜８０μｍの範囲内であり、実施例においては、約１０〜５５μｍのわずかな厚みを有する裏打ち層が使用された。
【００３９】
パッチの裏打ち層上に、先行技術において知られるように、被覆層が存在し得る。好ましくは、その被覆層は裏打ち層上で緩んだ状態で存在し、静電力により保たれる。そのような被覆層は例えば、欧州特許第１０９７０９０号明細書中に示され、それに関する限り完全に参照がなされる。その被覆層は粘着性ではなく、例えば、少なくとも裏打ち層上の側はシリコン処理またはフッ素化されている。
【００４０】
圧感受性粘着性マトリックス層上のストリップ層（３）は通常、剥離裏地ともまた呼ばれる。典型的に、それは、圧感受性粘着性マトリックス層が例えば、包装とくっつくことを妨げるために、圧感受性粘着性マトリックス層に適用され、その経皮治療システムを使用する前に除去される。そのようなストリップ層は好ましくは、随意に金属化もまたすることができる高分子材料から作成される。好ましく使用される高分子材料の例はポリウレタン、酢酸ポリビニル、塩化ポリビニリデン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、および対応する重合体で表面コーティングされた任意の紙である。より好ましくは、ストリップ層は片側または両側をフッ素重合体でコーティングされ、またはシリコン処理される。片側をシリコン処理した商品、Ｐｒｉｍｅｌｉｎｅｒ７５μｍまたは１００μｍ（オランダのロパレックス社（Ｌｏｐａｒｅｘ、ＮＬ））および片側をフッ素重合体でコーティングした商品、３ＭのＳｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２またはＳｃｏｔｃｈｐａｋ９７４２等の、市販のフッ素重合体コーティングまたはシリコン処理されたポリエステルフィルムは好ましい。
【００４１】
本発明によれば、活性成分を含有する圧感受性粘着性マトリックス層の組成は重要である。マトリックス層に使用されるポリイソブチレンは、十分な、かつ可能な限り完全な、活性成分放出を保証するが、同時に少なくとも３日間の期間にわたる皮膚上の顕著な皮膚刺激を伴わない十分な粘着、および貯蔵中もまた低温流れ（コールドフロー）を最小限にすることを確実にするように、非常に慎重に選択されなければならない。対応する重合体の選択は、経皮治療システムが、それらが使用される温度とは別の温度で貯蔵されるという事実のために複雑である。経皮治療システムは室温で貯蔵され、その後、圧感受性粘着層を伴って、約３２℃の温度を有するヒトの皮膚に適用される。この温度では、経皮治療システムは十分に粘着し、十分な、かつ可能な限り完全な、活性成分放出を示さなければならない。
【００４２】
本発明によると、低温流れが具体的には適用温度（皮膚温度＝３２℃）でもまた著しく低く、温度の上昇と共に減少する、経皮治療システムが驚くべきことに発見された。しかしながら、本発明に係る経皮治療システムは、経皮治療システムが多くの場合貯蔵される温度でもまた、特に低い低温流れを有する。
【００４３】
本発明によると、ポリイソブチレンの貯蔵弾性率の温度依存性は経皮治療システムの特性に対して決定的な影響を有することが、ここで驚くべきことに発見された。具体的には、１つが本明細書中でポリイソブチレン（Ａ）と呼ばれ、１０〜４０℃、好ましくは１０〜６０℃、具体的には０〜８０℃の温度範囲で貯蔵弾性率Ｇ′の温度依存性を事実上示さず、一方、本明細書中でポリイソブチレン（Ｂ）と呼ばれる第２のポリイソブチレンがこの温度範囲では、上昇する温度に伴って連続的に減少する貯蔵弾性率Ｇ′を有する、２つのポリイソブチレンの混合物が圧感受性粘着性マトリックス材料として使用される場合、圧感受性粘着性マトリックス層の皮膚への優れたおよび長く続く粘着と、この経皮治療システムの貯蔵中に低温流れが実質的にないことと同時に、残留活性成分含有量が非常に低くなるまでの顕著な活性成分放出が達成され得ることが発見された。この驚くべき発見から、本発明に係る経皮治療システムが開発された。
【００４４】
貯蔵弾性率Ｇ′および損失弾性率Ｇ′′は粘弾性物質を特徴付ける、当業者に知られるパラメータである。粘弾性重合体の弾性部分の強度は貯蔵弾性率Ｇ′により示され、粘弾性重合体の粘性部分の強度は損失弾性率Ｇ′′により示されることが仮定される。損失弾性率Ｇ′′と貯蔵弾性率Ｇ′との商、Ｇ′′／Ｇ′は損失タンジェント、タンジェントδと呼ばれる。本発明におけるＧ′およびＧ′′の計測頻度は１０ｒａｄ／秒で一定に保たれる。本出願の範囲内で、貯蔵弾性率Ｇ′および損失弾性率Ｇ′′はアメリカ合衆国デラウェア州ニューキャッスルのＴＡ−インスツルメンツ（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ、ＵＳＡ）のＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＲＤＡ−ＩＩＩ装置（平行プレート、直径８ｍｍ、距離２〜２．５ｍｍ）で決定された。Ｇ′およびＧ′′の決定は直線的粘弾性領域における計測において低置換圧力で行われ、したがって圧力に非依存的である。残りについては、Ｇ′およびＧ′′はＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ６７２１−１：２０１１の規定に従って決定される。
【００４５】
ポリイソブチレンは先行技術で既知であり、他の物質中の溶液の形態でもまたいくつかの会社により提供される。ポリイソブチレンは従来型の安定化剤または保存剤を含有し得る。用語「ポリイソブチレン」は、本出願の範囲内で使用されるとき、そのような従来型の保存剤および／または安定化剤を含有する、または含有しないポリイソブチレンを含む。
【００４６】
貯蔵弾性率Ｇ′は、分子量分布に加えて、ポリイソブチレンの特徴付けのための典型的なパラメータである。ある貯蔵弾性率Ｇ′を特徴とするポリイソブチレンは市販で入手可能である。本出願の実施例において使用されるポリイソブチレン溶液はアメリカ合衆国ブリッジウォーターのヘンケル  コーポレイション（Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＵＳＡ）から得られたが、もちろん、競合製品もまた使用することができる。貯蔵弾性率の所望の特性の表示は、ポリイソブチレンの製造業者にとって、対応するポリイソブチレンを提供するのに十分である。もちろん、貯蔵弾性率は、溶媒が除去された後にポリイソブチレンについて決定される。
【００４７】
本発明に係る経皮治療システムはポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物を含有する圧感受性粘着性マトリックス層を有する。
【００４８】
ポリイソブチレンＡは、１０〜４０℃、好ましくは１０〜６０℃、具体的には０〜８０℃の温度範囲で実質的に一定である、すなわち、その温度範囲では貯蔵弾性率Ｇ′が平坦域を有する、その貯蔵弾性率Ｇ′を特徴とする。「実質的に一定」により、少なくとも１０〜４０℃、好ましくは１０〜６０℃、具体的には０〜８０℃の温度範囲での、温度に対する（対数としての）貯蔵弾性率Ｇ′の値のプロットにおいて、平坦な平坦域が示されることが、本発明に従って理解される。本発明に係る経皮治療システムの１つの好ましい実施形態において、「実質的に一定」は、ある温度範囲において、貯蔵弾性率Ｇ′についての値のいずれも４０℃での貯蔵弾性率の値から５０％超（絶対値、すなわち、対数でなく）、より好ましくは２５％超（絶対値）、具体的には１５％超（絶対値）、下に逸脱しないこと、および貯蔵弾性率Ｇ′についての値のいずれも１００％超（絶対値）、好ましくは５０％超（絶対値）、より好ましくは２５％超（絶対値）、上に逸脱しないことを意味する。
【００４９】
ポリイソブチレンＡについての１０〜４０℃、好ましくは１０〜６０℃、具体的には０〜８０℃の範囲の平坦域の絶対値は、好ましくは５×１０４パスカル〜５×１０６パスカルの範囲内、具体的には１０５〜１０６パスカルの範囲内、最も好ましくは１０５パスカル〜５×１０５パスカルの範囲内である。ポリイソブチレンＡの分子量分布は、貯蔵弾性率Ｇ′の値が合う限り、本発明に関連しない。
【００５０】
貯蔵弾性率について所望の特性を有するポリイソブチレンが生ずるように、ポリイソブチレンＡは例えば、２つ、またはそれ以上のポリイソブチレンの混合により調製することができる。しかしながら、好ましくは、ポリイソブチレンＡは単一のポリイソブチレンである。好適なポリイソブチレンＡの１つの例はアメリカ合衆国ブリッジウォーターのヘンケル  コーポレイション（Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＵＳＡ）の製品Ｄｕｒｏｔａｋ８７−６２５Ａである。商品Ｄｕｒｏｔａｋ８７−６２５Ａについての貯蔵弾性率Ｇ′の特徴は（タンジェントδと、または損失タンジェントとも呼ばれる、損失弾性率Ｇ′′と貯蔵弾性率Ｇ′との商の特徴と共に）図２中に示される。
【００５１】
製品Ｄｕｒｏｔａｋ８７−６２５Ａは本発明に係るポリイソブチレンＡとして好ましいが、もちろん、貯蔵弾性率の温度依存性が本発明に係る範囲内である、他の製造業者のまたは同じ製造業者の対応する製品もまた使用され得る。
【００５２】
本発明に係る経皮治療システムの圧感受性粘着性マトリックス層において、ポリイソブチレンＡは、本明細書中でポリイソブチレンＢと呼ばれる第２のポリイソブチレンとの混合物で存在する。
【００５３】
ポリイソブチレンＢもまたその貯蔵弾性率Ｇ′を特徴とする。ポリイソブチレンＡとは異なり、ポリイソブチレンＢでは、貯蔵弾性率は１０〜４０℃、好ましくは１０〜６０℃、具体的には０〜８０℃の範囲で連続的に減少しなければならず、それぞれの範囲のより低い温度でのポリイソブチレンＢの貯蔵弾性率Ｇ′の値はその各範囲のより高い温度での値より顕著に高い。概して、０℃でのポリイソブチレンＢの貯蔵弾性率Ｇ′は８０℃でのそれより少なくとも２倍高く（絶対値）、好ましくは０℃での貯蔵弾性率Ｇ′は８０℃でのそれより少なくとも５倍高く（絶対値）、特に好ましくは０℃でのポリイソブチレンＢの貯蔵弾性率Ｇ′は８０℃でのそれより少なくとも１０倍高い（絶対値）。概して、またポリイソブチレンＢでは、１０℃の温度での貯蔵弾性率Ｇ′は４０℃の温度でのそれより少なくとも２倍高く（絶対値）、好ましくは少なくとも３倍高い（絶対値）。
【００５４】
ポリイソブチレンＢにおける０℃での貯蔵弾性率Ｇ′の絶対値は、好ましくは５×１０４パスカル〜５×１０６パスカルの範囲内、具体的には５×１０４パスカル〜１０６パスカルの範囲内、特に好ましくは１０５〜１０６パスカルの範囲内である。ポリイソブチレンにおける８０℃での貯蔵弾性率Ｇ′の絶対値は、好ましくは５×１０２パスカル〜５×１０４パスカルの範囲内、より好ましくは５×１０２パスカル〜１０４パスカルの範囲内、具体的には１０３〜１０４パスカルの範囲内である。
【００５５】
１０℃でのポリイソブチレンＢにおける貯蔵弾性率Ｇ′の絶対値は、好ましくは２×１０４パスカル〜１０６パスカルの範囲内、具体的には５×１０４パスカル〜１０６パスカルの範囲内である。ポリイソブチレンＢにおける４０℃での貯蔵弾性率Ｇ′の絶対値は、好ましくは５×１０３パスカル〜２×１０５パスカルの範囲内、より好ましくは１０４パスカル〜１０５パスカルの範囲内である。ポリイソブチレンＢにおける６０℃での貯蔵弾性率Ｇ′の絶対値は、好ましくは５×１０２パスカル〜１０５パスカルの範囲内、より好ましくは５×１０３パスカル〜５×１０４パスカルの範囲内である。ポリイソブチレンＡと同様に、ポリイソブチレンＢについてもまた分子量分布は、貯蔵弾性率Ｇ′が本発明に従って必要とされる温度依存性を有する限り、本発明に関連しない。
【００５６】
さらに、本発明に従う問題解決のために、貯蔵弾性率対損失弾性率のある割合を有する、経皮治療システムが好ましいことが示された。この好ましい実施形態において、本発明に従う経皮治療システムは３０℃での損失タンジェントδの値をさらに与えられ得る。したがって、ポリイソブチレンＡにおいて、３０℃での損失タンジェントδは好ましくは１０−２〜５×１０−１の範囲内、より好ましくは５×１０−２〜５×１０−１の範囲内である。本発明に従うポリイソブチレンＢにおいて、３０℃での損失タンジェントδは好ましくは５×１０−１超〜１０の範囲内、具体的には６×１０−１〜５の範囲内である。すなわち、本発明に従う経皮治療システムにおいて、３０℃でのポリイソブチレンＢにおける損失タンジェントは好ましくはポリイソブチレンＡにおけるそれより高い。
【００５７】
ポリイソブチレンＡと同様に、ポリイソブチレンＢもまた例えば、貯蔵弾性率Ｇ′についての所望の特性を有するポリイソブチレンをもたらす、２つ、またはそれ以上のポリイソブチレンの混合により調製することができる。好ましくは、ポリイソブチレンＢは個々のポリイソブチレンである。好適なポリイソブチレンＢの１つの例はアメリカ合衆国ブリッジウォーターのヘンケル  コーポレイション（Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＵＳＡ）からのＤｕｒｏｔａｋ８７−６２６Ａ製品である。商品Ｄｕｒｏｔａｋ８７−６２６Ａについての貯蔵弾性率Ｇ′の特徴は（タンジェントδ（または損失タンジェント）と呼ばれる、損失弾性率Ｇ′′と貯蔵弾性率Ｇ′との商の特徴と共に）図３中に示される。
【００５８】
本発明に従うＤｕｒｏｔａｋ８７−６２６Ａ製品はポリイソブチレンＢとして好ましいが、もちろん、貯蔵弾性率の温度依存性が本発明に係る範囲内である、他の製造業者または同じ製造業者の対応する製品もまた使用することができる。
【００５９】
本発明に係る経皮治療システムの圧感受性粘着性マトリックス層はポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物を含有し、かつポリイソブチレンＡおよび／またはポリイソブチレンＢは好ましくはそれぞれ、１つのポリイソブチレン、またはそれぞれ、異なる平均分子量の少なくとも２つのポリイソブチレンの混合物からなるので、本発明に係る経皮治療システムの圧感受性粘着性マトリックスは異なる平均分子量の２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のポリイソブチレンを有することができる。
【００６０】
本記述の文脈において、平均分子量が挙げられる場合、明白にまたは状況から別段のように示されない限り、それは重量平均分子量を意味する。
【００６１】
本発明によれば、個々のポリイソブチレンは、個々の単量体からのポリイソブチレンの重合化において得られた分子量分布に対応する、肩部を伴わない単一のピークを有する分子量分布を有することが仮定される。本発明に係る単純な重合化により調製された異なる分子量の２つのポリイソブチレンを混合するとき、これは２つのポリイソブチレンの混合物である。本発明に従って、２つのポリイソブチレンの混合物は、その２つのポリイソブチレンの混合物の分子量分布が２つの異なる分子量での２つのピークを有する、またはその分子量分布が１つの肩部を伴う１つのピークを示す点を特徴とする（混合されたポリイソブチレンの平均分子量が互いに近すぎる場合は、２つの別々のピークは示されない）。
【００６２】
本発明に係る経皮治療システムにおいて、圧感受性粘着性マトリックス層は、貯蔵弾性率の温度依存性が異なる、ポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物からなる。概して、ポリイソブチレンＡはまたポリイソブチレンＢとは別の平均分子量を有する。したがって、概して、ポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物の分子量分布は、１つはポリイソブチレンＡに属し、他方はポリイソブチレンＢに属する、少なくとも２つのピークを有するであろう。他方で、ポリイソブチレンＡおよび／またはポリイソブチレンＢが異なる分子量の少なくとも２つのポリイソブチレンから調製されたこともまた可能性としてある。しかしながら、本発明に係る経皮治療システムにおいて、圧感受性粘着性マトリックス層は好ましくは２つのポリイソブチレンからなり、本発明に係る経皮治療システムの圧感受性粘着性マトリックス層中の各ポリイソブチレンは分子量分布において別々のピークまたは肩部を示す。
【００６３】
ポリイソブチレンＡまたはＢ、それぞれがポリイソブチレンの混合物である場合、ポリイソブチレンＡおよびポリイソブチレンＢを構成する個々のポリイソブチレンは、ポリイソブチレンＡまたはＢ、それぞれについての貯蔵弾性率の所望の温度依存性が得られるように、選択される。
【００６４】
先行技術において、あるポリイソブチレンの、またはいくつかのポリイソブチレンの混合物の分子量分布は例えば、ポリスチレン標準に対する、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定することができる。
【００６５】
圧感受性粘着性マトリックス層中のポリイソブチレンＡの量に関連する、圧感受性粘着性マトリックス層中のポリイソブチレンＢの量は当業者により好適に調節され得る。概して、マトリックス層中のポリイソブチレンＡ：ポリイソブチレンＢの重量比は、それぞれ２つのポリイソブチレンの総重量を基準として、１０％（Ａ）：９０％（Ｂ）〜６０（Ａ）：４０％（Ｂ）、好ましくは２０％（Ａ）：８０％（Ｂ）〜５０％（Ａ）：５０％（Ｂ）、より好ましくは２０％（Ａ）：８０％（Ｂ）〜４０％（Ａ）：６０％（Ｂ）、具体的には２５％（Ａ）：７５％（Ｂ）〜３５％（Ａ）：６５％（Ｂ）の範囲内であるが、しかしながら、マトリックス層中のポリイソブチレンＢ含有量は好ましくはポリイソブチレンＡ含有量より高い。マトリックス層中のポリイソブチレンＡの量は、それぞれマトリックス層の総重量に基づく重量パーセントとして、好ましくは１０〜２５％の範囲内、より好ましくは１０〜２０％の範囲内、具体的には１２〜２０％の範囲内、具体的には１６〜１８％である。マトリックス層中のポリイソブチレンＢの含有量は、それぞれマトリックス層の総重量に基づく重量パーセントとして、好ましくは３０〜６０％の範囲内、より好ましくは３０〜５０％の範囲内、具体的には４０〜４５％の範囲内である。
【００６６】
本発明に係る経皮治療システムのマトリックス層は活性成分、ならびにポリイソブチレンＡおよびポリイソブチレンＢを含有する。さらに、マトリックス層は好ましくは透過促進剤もまた含有する。透過促進剤として、先行技術において既知の任意の透過促進剤が活性成分フェンタニル用に使用され得る。本発明によれば特に好ましくは、カルボン酸エステル、およびここで具体的には脂肪酸エステルが使用される。ミリスチン酸イソプロピルエステル（ミリスチン酸イソプロピル）およびオレイン酸オレイルエステル（オレイン酸オレイル）は特に好ましい。本発明に係るマトリックスを用いることにより、透過促進剤、ミリスチン酸イソプロピルは所望の特性を有する経皮治療システムを提供するために特に好適であることが、驚くべきことに示された。
【００６７】
本発明に係る経皮治療システムのマトリックス層中の透過促進剤の含有量は具体的に限定されないが、概して、それはマトリックス層の総重量を基準として、２〜２０重量％の範囲内、特に好ましくは５〜１５重量％の範囲内、例えば、マトリックス層の総重量を基準として、１０重量％である。ミリスチン酸イソプロピルを透過促進剤として用いるとき、本発明に係るマトリックス層の総重量に基づく、８〜１５重量％の範囲が特に有益であると分かった。
【００６８】
より好ましくは、本発明に係る経皮治療システムの圧感受性粘着性マトリックス層は粘着付与剤もまた含有する。粘着付与剤として、ポリブテンが特に好適であるが、しかしながら、ポリイソブチレンに好適なロジン、テルペン樹脂、または石油樹脂等の別の粘着付与剤が使用され得る。しかしながら、ポリブテン、特に２５００の数−平均分子量を有するＩｎｄｏｐｏｌ  Ｈ−１９００製品等の、７００〜６０００の、具体的には９００〜４０００の範囲内の数−平均分子量を有するポリブテンは粘着付与剤として好ましい。ポリブテンはイソブチレン／ブテン共重合体である。
【００６９】
さらに、粘着付与剤として、水素化または非水素化ロジン、具体的には水素化ロジンが好ましい。これについての１つの例として、オランダ、デン・ハーグのイーストマン  ケミカル  ミドルバーグ社（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｉｄｄｅｌｂｕｒｇ  ＢＶ、Ｄｅｎ  Ｈａａｇ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）の商品Ｆｏｒａｌ（登録商標）１０５−Ｅが挙げられ得る。
【００７０】
本発明に係る経皮治療システムのマトリックス層中の粘着付与剤の、具体的にはポリブテンの含有量は概して、それぞれマトリックス層の総重量を基準として、０〜４０重量％、好ましくは５〜３５重量％、具体的には１０〜３０重量％、例えば、約２５重量％である。
【００７１】
ミリスチン酸イソプロピルを透過促進剤として用いるとき、１８００〜２８００の範囲内の数−平均分子量を有するポリブテンを用いることが有益である、つまり具体的には、本発明に係るマトリックス層の総重量を基準として、２２〜２８重量％の範囲内が有益であることが、驚くべきことに分かった。
【００７２】
さらに、この経皮治療システムにおける、本発明に従って好ましいＩｎｄｏｐｏｌ  １９００、ポリイソブチレンＡ、およびポリイソブチレンＢの割合で、２０℃未満の典型的な貯蔵温度での、および皮膚への適用後の（すなわち、３０℃超の温度での）低温流れ（コールドフロー）は特に低いことが、驚くべきことに示された。
【００７３】
本発明によると、好ましくは、本発明に係る経皮治療システムのマトリックス層中にさらなる構成成分は存在しない。したがって、本発明によれば、本発明に係る経皮治療システムのマトリックス層は好ましくは活性成分、ポリイソブチレンＡ、ポリイソブチレンＢ、透過促進剤（具体的にはカルボン酸エステル、好ましくはミリスチン酸イソプロピルまたはオレイン酸オレイル、特に好ましくはミリスチン酸イソプロピル）、および粘着付与剤（特に好ましくはポリブテン、具体的にはＩｎｄｏｐｏｌ  Ｈ−１９００）からなる。
【００７４】
特に好ましい本発明に係る経皮治療システムのマトリックス層はゲル形成剤を含まない。
【００７５】
本発明に係る経皮治療システムのマトリックスは好ましくは分枝高鎖アルコールを含まず、特に好ましくは高鎖アルコールを全く含まず、分枝高鎖アルコールまたは高鎖アルコールは、５つ、またはそれ以上の炭素原子を有するアルコールを意味する。
【００７６】
１つの好ましい実施形態において、ポリイソブチレンＡは、例えば、約１，１００，０００ｇ／ｍｏｌの粘度−平均分子量を有し、ポリイソブチレンＢは約３０，０００〜約６０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約４０，０００または５５，０００ｇ／ｍｏｌの粘度−平均分子量を有する。この実施形態において、パッチは粘着付与剤および透過促進剤、具体的には約２５００ｇ／ｍｏｌの数−平均分子量を有するポリブテンであるＩｎｄｏｐｏｌ  Ｈ  １９００粘着付与剤、および透過促進剤として具体的にはオレイン酸オレイルまたはミリスチン酸イソプロピルをさらに含有し、ポリブテンは好ましくは２３〜２８重量％の量で存在し、ミリスチン酸イソプロピルまたはオレイン酸オレイルは、それぞれ８〜１５重量％の量で存在する。
【００７７】
本発明に係る経皮治療システムにおいて、マトリックス層は好ましくはヒトにおいて鎮痛を誘発し、かつ少なくとも３日間、好ましくは（パッチの投与点を基準として）３日間、鎮痛を維持するのに十分な量のフェンタニルまたはその類似体を有する。マトリックス層が、鎮痛を誘発し、かつ少なくとも３日間、具体的には３〜７日間の期間、鎮痛を維持するのに十分な量のフェンタニルまたはその類似体を含有することもまた好ましい。
【００７８】
使用される活性成分の絶対量は様々な要因、具体的には使用されるパッチの大きさ、および適用期間による。好ましくは、この経皮治療システムは、それぞれマトリックス層の総重量を基準として、３〜１５重量％、特に好ましくは３〜１０重量％、具体的には４〜８重量％、４〜６重量％、または５〜６重量％、例えば、約６重量％の量の活性成分（具体的にはフェンタニル）を含有する。マトリックス層の正確な組成および使用される活性成分の量により、活性成分はマトリックス層中に完全に溶解されて存在し得るか、またはマトリックス層中に溶解されていない個々の活性成分粒子が存在する。個々の活性成分粒子がマトリックス層中で溶解されていない場合、それは懸濁パッチと呼ばれる。懸濁パッチは本発明に従って好ましく、図１中に示され、参照番号４はマトリックス層中の固体活性成分粒子を示す。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明に係る経皮治療システムのその最も単純な開発における好ましい構成示す図である。
【図２】商品Ｄｕｒｏｔａｋ８７−６２５Ａについての貯蔵弾性率Ｇ′の特徴を（タンジェントδと、または損失タンジェントとも呼ばれる、損失弾性率Ｇ′′と貯蔵弾性率Ｇ′との商の特徴と共に）示す図である。
【図３】商品Ｄｕｒｏｔａｋ８７−６２６Ａについての貯蔵弾性率Ｇ′の特徴を（タンジェントδ（または損失タンジェント）と呼ばれる、損失弾性率Ｇ′′と貯蔵弾性率Ｇ′との商の特徴と共に）示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
上記説明から、本発明に係る経皮治療システムの好ましい実施形態がもたらされ、ここで、マトリックス層は以下の表中に要約される組成を有する。
【表１】
2015502940.tif 000002
【表２】
2015502940.tif 000003
【００８１】
上記表中の重量パーセントはそれぞれ、マトリックス層の総重量に関連する。本発明に係るマトリックス層の単位領域当たりの重量は好ましくは、それぞれ乾燥マトリックス層の単位領域当たりの重量を基準として、２０ｇ／ｍ２〜１００ｇ／ｍ２の範囲内、具体的には３０ｇ／ｍ２〜７０ｇ／ｍ２の範囲内である。
【００８２】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、具体的には、上記に示されるような、所望の装着時間中の痛みの緩和のための、経皮システムに関し、マトリックス層は、典型的に１〜７日間、好ましくは３〜７日間、具体的には３日間の所望の装着時間の期間中の皮膚への適用後に、活性成分の最初の含有量の、典型的に３５％未満、好ましくは２５％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１５％未満、具体的には１０％未満、例えば、８％、７％、６％、または５％未満の活性成分残留含有量を有する。典型的に、活性成分残留含有量は、活性成分の最初の含有量の、３５％〜１０％未満の範囲内、好ましくは２５％〜２％未満、より好ましくは２０％〜３％未満の範囲内、より好ましくは１５％〜４％未満の範囲内、具体的には１０％〜５％未満である。活性成分の最初の含有量は上記に定義されるようにマトリックス層中で使用されるべき活性成分絶対量に関する。（％の）活性成分残留含有量はマトリックス層の活性成分残留含有量の絶対量と使用されるべき活性成分絶対量の商から生ずる。マトリックス層の活性成分残留含有量の絶対量は所望の装着時間、典型的には１〜７日間、好ましくは３〜７日間、例えば、３日間の皮膚への適用後に経皮システム中に残る活性成分の量である。経皮システムの活性成分残留含有量の絶対量は先行技術において既知の方法で決定することができる。したがって、例えば、使用された経皮システムのマトリックス層は好適な溶媒中に溶解されることができ、その溶液中の活性成分の総量は例えば、クロマトグラフィー方法で決定され得る。
【００８３】
具体的には、マトリックス層中で上記に挙げられる重合体を選択することにより、低い活性成分入力にもかかわらず、優れた活性成分流、およびしたがって、経皮システムの所望の適用期間にわたる高い送達速度、ひいては活性成分の非常に低い残留含有量が実現され得ることが、驚くべきことに示された。好ましくは、本発明に係る経皮治療システムは少なくとも１つの医療機関により承認された経皮治療システムの送達速度に対応する、活性成分の送達速度を有する。そのような典型的な送達速度は約１２．５μｇ／時間〜約１００μｇ／時間の範囲内、好ましくは１２．５μｇ／時間、２５μｇ／時間、５０μｇ／時間、７５μｇ／時間、および／または１００μｇ／時間である。１つの実施形態において、経皮治療システムは少なくとも１００μｇ／時間、またはそれ以上、好ましくは少なくとも１００μｇ／時間、またはそれ以上〜約３００μｇ／時間、具体的には約１５０μｇ／時間〜約２５０μｇ／時間、例えば、約２００μｇ／時間、または２５０μｇ／時間の送達速度を有する。好ましくは、送達速度は、既知の、具体的には承認された経皮治療システムに比較して低い活性成分ロード（経皮治療システム中の活性成分の絶対量）で達成される。高い送達速度で本発明に従って達成される低い活性成分残留含有量により、経皮システム中に残る使用されない活性成分による不必要な費用が避けられるのみでなく、まだ活性成分残留含有量を有する、装着された経皮システムによる危険性および乱用の可能性もまた低減される。したがって、本発明は、使用後に残留活性成分の上記に挙げられた含有量を有する、上記に定義される装着された経皮治療システムに関する。
【００８４】
本発明に係る経皮治療システムは先行技術において基本的に既知の方法に従って調製される。そのために、活性成分を透過促進剤中に分散させる。ポリイソブチレンＡおよびポリイソブチレンＢもまた好適な溶媒、具体的には液体アルカン、具体的には例えば、ヘプタン等の５〜７炭素原子を有するアルカン中に溶解する。溶解したポリイソブチレンを攪拌下で分散されたフェンタニルと混合する。続いて、粘着付与剤を随意に添加し、均一なコーティング集合体が形成するまで攪拌を続ける。均一なコーティング集合体をその後、ストリップ層に適用し、加熱下で乾燥させ、溶媒の残留含有量を可能な限り低くする。好ましくは、溶媒の残留含有量は１％未満、具体的には０．５％未満である。乾燥したマトリックスを裏打ち層でコーティングし、積層物をもたらす。この積層物から、好適な大きさのパッチを打ち抜く。
【００８５】
本明細書中に示される経皮治療システムは本発明に係る上記方法に従って調製することができ、したがって、本発明は本発明に係る経皮治療システムの調製のための方法、およびそのような方法に従って得られる経皮治療システムに関する。
【００８６】
さらに、本発明は経皮治療システムのマトリックス層の調製のための、上記に示されるポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物の使用、または上記に示されるフェンタニルまたはフェンタニルの類似体の投与のためのそのようなマトリックス層の使用にもまた関し、典型的に１〜７日間、好ましくは３〜７日間、具体的には３日間の所望の装着時間の皮膚への適用後の経皮治療システムのマトリックス層は、活性成分の最初の含有量の、具体的には３５％未満、好ましくは２５％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１５％未満、具体的には１０％未満、例えば、８％、７％、６％、または５％未満の、マトリックスについて上記に定義される活性成分残留含有量を有する。また、本発明は経皮治療システムのマトリックス層の調製のためのポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとのそのような混合物の使用、または具体的には使用後に、乱用または誤用から保護される、経皮治療システム中のそのようなマトリックス層の使用に関する。また、本発明は実質的に一定の放出、具体的には上記に挙げられる送達速度で、経皮治療システムの大きさを減少させるための、ポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物の使用に関する。具体的には、本発明に従って、経皮治療システムのマトリックス層の調製のためのポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物が使用され、または、そのようなマトリックス層は、例えば、Ｍａｔｒｉｆｅｎ（登録商標）およびＤｕｒｏｇｅｓｉｃ  ＤＴｒａｎｓ（登録商標）等の、市販の入手可能な経皮治療システムと比較して、一定、すなわち、生物学的に同等の放出プロファイルで経皮治療システムの大きさを減少させるために経皮治療システム中で使用される。それゆえ、本発明に従って、小さい大きさで、商品、具体的には市販の入手可能なＭａｔｒｉｆｅｎ（登録商標）またはＤｕｒｏｇｅｓｉｃ  ＤＴｒａｎｓ（登録商標）に対して生物学的に同等である、経皮治療システムが提供される。小さな経皮治療システムの使用は具体的には美容的理由のために所望される。
【００８７】
最後に、本発明は経皮治療システムのマトリックス層の調製のための上記に示されるポリイソブチレンＡとポリイソブチレンＢとの混合物の使用、または具体的には少なくとも２００μｇ／時間、例えば、少なくとも２５０μｇ／時間の、上記に定義される送達速度を有する経皮治療システム中でのそのようなマトリックス層の使用に関する。好ましくは、本発明に従う経皮治療システムは８０ｃｍ２未満、より好ましくは６０ｃｍ２未満、さらにより好ましくは５０ｃｍ２未満、具体的には４５ｃｍ２未満の大きさを有する。
【００８８】
本発明によれば、特定のポリアクリル酸塩を主成分とする圧感受性粘着性マトリックス層を有する以下の経皮システムはまた本発明に従って優れた特性、具体的には速いおよび実質的に完全な放出を有することが、さらに発見された。
【００８９】
したがって、本発明は、この実施形態において、
ａ）裏打ち層と、
ｂ）活性成分を含有する圧感受性粘着性マトリックス層と、
ｃ）ストリップ層（剥離裏地）と、
を含む、またはそれらからなる、皮膚を通した活性成分の投与のための経皮治療システムに関し、その活性成分はフェンタニル、もしくはアルフェンタニル、ロルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、およびトレフェンタニルから選択されるフェンタニルの類似体、またはこれらの活性成分のうちの１つの塩、好ましくはフェンタニルであり、好ましくはマトリックス層の総重量を基準として、８重量％〜１２重量％、より好ましくは約１０重量％の量でマトリックス層中に含有され、そのマトリックス層は圧感受性粘着性重合体として、マトリックス層の総重量を基準として、約８２〜８８重量％、好ましくは約８５重量％の量でアクリル酸塩−ビニル酢酸塩共重合体、および約５重量％の重合体調節剤、好ましくはＰＶＰを含有し、その圧感受性粘着性マトリックス層は溶解されていない活性成分を含有せず、そのアクリル酸塩−ビニル酢酸塩共重合体は約６８％の２−エチルヘキシル−アクリル酸塩、約２７％のビニル酢酸塩、および約５％の２−ヒドロキシエチルアクリル酸塩、ならびに随意に架橋結合剤として少量（０．５％未満）のグリシジルメタクリル酸塩からなる（全てのパーセントは重量パーセントである）。商品ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７、またはＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−３９１６は好ましい。好ましくは、商品Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎ２５はＰＶＰとして使用される。
【００９０】
裏打ち層（１）、マトリックス層（２）、随意に使用前に除去されるべき被覆層（３）、およびストリップ層の構成について、特定のポリアクリル酸塩を主成分とするマトリックス層に基づく実施形態に係る経皮治療システムは、ポリイソブチレンを主成分とするマトリックス層を有する経皮治療システムの上記に示される実施形態に対応する。裏打ち層（１）、ストリップ層（３）についての上記に示される好ましい実施形態はポリアクリル酸塩を主成分とするマトリックス層を含有する経皮システムに同様に適用する。また、上記に示される透過促進剤、具体的にはミリスチン酸イソプロピル、またはオレイン酸オレイルは上記に挙げられる量で使用され得る。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００９２】
以下の組成：
−６％のフェンタニル
−１０％のミリスチン酸イソプロピル
−４１．２％のＤｕｒｏｔａｋ８７−６２６Ａ
−１７．６％のＤｕｒｏｔａｋ８７−６２５Ａ
−２５．２％のＩｎｄｏｐｏｌ１９００
の圧感受性粘着性マトリックス層を有する経皮治療システムは以下のように調製された。
【００９３】
０．６ｇのフェンタニルを１．０ｇのミリスチン酸イソプロピル中に分散させた。このバッチを均一な懸濁物になるまで攪拌した。５．５８ｇのＤｕｒｏｔａｋ８７−６２６Ａ（固体含有量７３．７１％）および１４．４８ｇのＤｕｒｏｔａｋ８７−６２５Ａ（固体含有量１２．１８％）を攪拌下で２０分間にわたり、フェンタニルおよびミリスチン酸イソプロピルのバッチに添加した。続いて、２．５２ｇのポリブテンを残りの混合物に添加した。
【００９４】
均一なコーティング集合体が形成されるまで、それを攪拌した。その均一なコーティング集合体を１１７μｍの厚みの商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７４２のフィルムに適用した。続いて、その混合物を５０℃、６０℃、７０℃、および８０℃に徐々に加熱し、乾燥させた。乾燥マトリックス層の単位領域当たりの重量は約５０ｇ／ｍ２であった。乾燥したマトリックスを商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７２３の裏打ち層でコーティングした。この積層物から、好適な大きさのパッチ断片を打ち抜いた。
【００９５】
そのように調製されたパッチを２℃〜８℃の冷蔵庫中で、２５℃および６０％相対湿度で、および４０℃および７５％相対湿度で、８週間貯蔵した。顕著な低温流れ（コールドフロー）はこのパッチ中で生じなかった。全ての調べられた条件下の全ての調べられたパッチにおいて、最大低温流れは０．３ｍｍ未満であった。比較として、国際公開第２０１１／０２９９４８号の実施例２に係る経皮治療システムを調製し、２５℃／６０％湿度でおよび４０℃／７５％湿度で８週間貯蔵した。比較パッチは、剥離補助部でおよび裏打ち層でもまた明らかな低温流れを示し、これは本発明に係るパッチ中で生じた低温流れより実質的に高かった。
【００９６】
本発明に係るパッチで、インビトロ研究を行った。国際公開第２０１１／０２９９４８号の実施例２のパッチに実質的に対応する、Ｆｒａｎｚ細胞における浸透速度が生じた。
【００９７】
パッチは顕著な皮膚刺激なしに粘着し、皮膚上で最大３日間、局所的に良い耐性を示した。
【００９８】
それゆえ、本発明に係る経皮治療システムは通常の市販のシステムと同様の良い皮膚耐性、同様の粘着力、および同様の浸透速度を示す。しかしながら、国際公開第ＷＯ２０１１／０２９９４８号の経皮治療システムとは異なり、本発明に係る経皮治療システムは貯蔵中に事実上、低温流れ（コールドフロー）を示さず、また調製がずっとより容易で、かつ費用効果が高く、活性成分含有量がいっそう少なく、かつ活性成分の残留含有量が少ない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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