(57)【要約】  本発明は、下記式(I)【化１】2015502386.tif 000121                  (I)の新規ピペリジン誘導体、それらの薬剤としての使用、それらのアセチル-CoAカルボキシラーゼの阻害剤としての治療的使用方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし
2015502386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2015502386.tif 000119
(I)
（式中、
Ar1は、6〜10員アリーレン及び5〜10員ヘテロアリーレン（全ては1つ以上の置換基RAで置換されていてもよく、Ar1の隣接C原子に結合しているR1とRAが互いに結びついて一緒にC3-5-アルキレン架橋基（1、2又は3個のCH2基がO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい）を形成していてもよく、前記アルキレン架橋は1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）からなる群Ar1-G1より選ばれ;
RAは、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群RA-G1より選ばれ（ここで、
各NH2基中、一方又は両方の水素原子は、独立してC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく;
各アルキル又はシクロアルキルは、F及びOHより選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい）;
Ar2は、フェニレン及びN、O又はSより選ばれる1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式芳香環からなる群Ar2-G1より選ばれ（ここで、
前記基の全ては、1つ以上の置換基RAで置換されていてもよい）;
Lは、1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい直鎖C1-4-アルキレンからなる群L-G1より選ばれ;
R1は、OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-NH-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-OC(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、アリール-O-、アリール-C1-3-アルキル-O-、及び(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-からなる群R1-G1より選ばれ（ここで、
各アルキル又はシクロアルキルは、F及びOHより選ばれる1つ以上の置換基で置換されでいてもよい）;
R2は、H及びC1-3-アルキルからなる群R2-G1より選ばれ;
R3は、H、C1-6-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる群R3-G1より選ばれ（ここで、
各アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は、-C(=O)-で置き換えられていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、1つ以上の置換基R4で置換されていてもよい）;
R4は、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-S-(C1-4-アルキル)、及び-NHC(=O)-C1-3-アルキルからなる群R4-G1より選ばれ;
RN1は、H及びC1-3-アルキルからなる群RN1-G1より選ばれ;
RN2は、H、C1-3-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる群RN2-G1より選ばれ（ここで、
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つ以上のC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル-で置換されていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、CH2-基は、-C(=O)-で置き換えられていてもよく; かつ
各アルキル又はシクロアルキルは、F及びOHより選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
但し、アルケニル基とアルキニル基の任意の二重結合又は三重結合と、それらの基が付着している窒素原子との間に少なくとも1つのCH2-基がある）
の化合物（その任意の互変異性体及び立体異性体を含む）、
又はその塩。
【請求項２】
Ar1が、フェニレン及びピリジニレンからなる群Ar1-G3より選ばれ、ここで、
前記基の各々は、置換基RAで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
RAが、H、F、-CH3及び-OCH3からなる群RA-G4より選ばれる、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ar2が、F又は-OCH3で置換されていてもよいフェニレンからなる群Ar2-G2aより選ばれる、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
基Lが、1つのメチル基で置換されていてもよい直鎖C1-3-アルキレンからなる群L-G3aより選ばれる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Lが、-CH(CH3)-からなる群L-G5より選ばれる、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、H及びCH3からなる群R2-G2より選ばれる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、Hからなる群R2-G3より選ばれる、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-からなる群R1-G4より選ばれ、ここで、
各アルキル及びシクロアルキルは、1つ以上のF原子で置換されていてもよい、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、C1-3-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、C3-5-シクロアルキル、RN1RN2N-、モルホリニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-からなる群R3-G4より選ばれ、ここで、
各アルキルは、1〜3個のF原子又は1つのCN、OH、-O-CH3及び-S-CH3で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは、1つのCN、OH、又は-CH3で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、かつ
各ヘテロアリール基は、独立してフェニル、-CH3及び-NHC(=O)-CH3からなる群より選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
RN1は、H及びC1-3-アルキルからなる群より選ばれ、かつ
RN2は、H、C1-3-アルキル及びピリジニルからなる群から選ばれる、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が、C1-3-アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHF-CH3、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2-S-CH3、-OCH3、-N(C1-2-アルキル)2、下記基
【化２】
2015502386.tif 000120
からなる群R3-G5aより選ばれる、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、-CH3、シクロプロピル及び-N(CH3)2からなる群R3-G6より選ばれる、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
肥満症又は2型糖尿病の治療に用いるための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含み、1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１６】
アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を患者に投与することを特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容され得る塩と1種以上の追加治療薬とを含み、1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、特にピペリジン誘導体、該化合物の調製方法、それらのアセチルCoAカルボキシラーゼの阻害薬としての使用、それらの特にアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患及び状態の治療的使用方法、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、欧州、米国、日本国にとってのみならず、世界全体にとって主要な公衆衛生問題である。それは、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心血管疾患及び脳血管疾患を含めたいくつかの重篤な疾患と関連する。発症機序はまだ完全には理解されていないが、過剰脂質の蓄積による標的組織におけるインスリン作用の障害が肥満症を続発性病態へ結びつける重要な機序と一般的にみなされている(G. Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。従って、肥満症と関連する疾患の発生を解明するためには、インスリン標的組織における細胞の脂質代謝を理解することが非常に重要である。
脂質代謝の中心現象は、2つの哺乳類ACCイソ型ACC1(ACC-α、ACCAとも称する)及びACC2(ACC-β、ACCBとも称する)によるアセチルCoAのカルボキシル化経由のマロニルCoAの産生である(Saggerson D. Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)。産生されたマロニルCoAはde novo脂肪酸合成に用いられ、CPT-1の抑制物質として作用し、それによってミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニルCoAは、食物摂取を制御するために中心的に作用するとも記述され、膵臓からのインスリン分泌の制御(GD Lopaschuk, JR Ussher, JSJaswal. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、さらに中間代謝の調節の統合で重要な役割を果たし得る。
従って、ACC1及びACC2は脂肪酸代謝の主レギュレーターであることが分かっており、現在は肥満症、糖尿病及び心血管合併症というヒト疾患を調節する魅力的標的と考えられている(SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006)。
【０００３】
中間代謝におけるそのユニークな位置の結果として、ACCの阻害は、脂質生成組織(肝臓及び脂肪)内でのde novo脂肪酸生産を阻害する能力を与えながら同時に酸化的組織(肝臓、心臓、及び骨格筋)における脂肪酸酸化を刺激し、ひいては肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び代謝症候群と関連する多数の心血管の危険因子に協奏的様式で有利に作用するための魅力的モダリティーを与える(L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; Corbett JW,Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80)。
さらに最近のデータは、脂質によって媒介される細胞毒性(脂肪毒性)が糖尿病関連腎症への感受性に関係があることを示している(レビューのためにはM Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9を参照されたい)。日本人患者の大規模なゲノムワイド関連研究は、糖尿病性腎症リスクと関連するACC2遺伝子(ACACB)における単一ヌクレオチド多型を同定し、これは9の独立コホートで再現された。腎臓では、脂肪酸レベルの増加につながる脂肪酸代謝の調節不全が腎糸球体及び尿細管の機能障害をもたらすと考えられている(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。従って、脂質酸化に関与する重要な分子としてACCを標的にする阻害薬は、糖尿病性腎症に好ましい影響を及ぼすために有益な可能性を有する。
さらに、インスリン抵抗性、調節が解除された脂質代謝、脂肪毒性及び筋肉内脂質増加は1型糖尿病の一因となるとも記載されている(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergm, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown, JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。従って、ACC阻害薬は、1型糖尿病の治療用の興味深い薬剤ともみなされている。
【０００４】
さらにACC阻害薬は、悪性細胞の急速な成長又はそれらの急速な増殖を持続するための内在性脂質合成に依存している侵入生物に起因する疾患の進行に介入する可能性をも有する。de novo脂質生成は、多くの腫瘍細胞の成長に必要なことが知られており、ACC上方調節は多くのヒト癌において、脂質生成を促進して急速な成長及び増殖の癌細胞の要求を満たすことが認められている(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci2010; 2:515-26)。これは、ACC阻害薬を用いた研究(癌細胞の成長停止及び選択的細胞毒性を誘導した)及びACCのRNA干渉媒介ノックダウンによる研究(様々なタイプの癌細胞の成長を阻害し、アポトーシスを誘導した)でさらに実証されている。さらに、ACC1は乳癌感受性遺伝子1(BRCA1)と関係があり、それによって調節される。普通に存在するBRCA1変異はACC1の活性化及び乳癌感受性をもたらす(C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao,D Cao Front Biosci 2010; 2:515-26)。
さらに、限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及びてんかん等の中枢神経系障害では、ニューロンのエネルギー代謝障害が記述されている(Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的にする処置は患者に有益であると立証することができる。従って、1つの有望な処置は、グルコースが低下したニューロン大脳性(neuronscerebral)脳ニューロンに代替基質としてケトン体を提供することである(ST Henderson Neurotherapeutics, 2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008; 10:410-9)。それによって、脂肪酸酸化増加につながるACC阻害はケトン体の血中レベルの増加をもたらし、その結果、脳の代替エネルギー基質を与える。
【０００５】
前臨床及び臨床証拠は、ケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症及び神経膠腫のモデルに神経保護効果を与え(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16)、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることを示している(MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton,LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。ケトンレベル上昇の最終結果は、ミトコンドリア効率の改善及び反応性酸素種生成の減少である（レビューのためにはLC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol. 2008; 10:410-9を参照されたい）。
さらに、抗真菌薬及び抗細菌薬としてのACC阻害薬の可能性は充分に裏付けされている（L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006）。さらに、ACC阻害薬を用いてウイルス感染症と闘うことができる。最近、ウイルスはそれらの細胞宿主の代謝ネットワークに頼って、ウイルス複製のエネルギーとビルディングブロックをもたらすことが発見された(Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86)。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)によって誘導された代謝活性の変化を定量するためのフラックス測定アプローチは、HCMVによる感染が解糖、トリカルボン酸回路及び脂肪酸生合成を含めた中央炭素代謝の多くを介してフラックスを顕著に変えることを明らかにした。脂肪酸生合成の薬理学的阻害は、2種の分岐エンベロープウイルスの複製を抑制し(HCMV及びA型インフルエンザ)、脂肪酸合成が複製に必須であることを示唆している。これらの例は、アセチルCoAフラックス及びde novo脂肪酸生合成が、新たに合成された脂肪酸としてのウイルスの生存及び増殖にとって重大な意味を持ち、リン脂質がウイルスエンベロープの形成に重要であることを示している。利用できるリン脂質の絶対量に影響を与える代謝フラックスを変えると、エンベロープの化学組成及び物理的性質はウイルスの成長及び複製にマイナスの影響を及ぼす。従って、脂肪酸代謝に重要な酵素に作用するACC阻害薬は、抗ウイルス薬である可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的
本発明の目的は、アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素に対して作用する新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、ACC2に対して活性な新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、生体外で及び／又は生体内でアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素に対して阻害作用がありかつ薬剤として用いるのに適切な薬理学的特性と薬物動態学的特性をもっている新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、生体外で及び／又は生体内でACC2に対して阻害作用があり且つ薬剤として用いるのに適した薬理学的特性と薬物動態学的特性をもっている新規化合物、特に新規ピペリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝異常の治療に、例えば肥満症及び／又は糖尿病の治療に効果的なACC阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と1種以上の追加治療薬の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にピペリジン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び／又は中間化合物を提供することである。
当業者には、上記説明並びに下記説明及び実施例で本発明のさらなる目的が明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の対象
本発明の範囲内で、今や驚くべきことに、後述する一般式(I)の新規化合物がアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素に対して阻害活性を示すことが分かった。
本発明の別の態様によれば、後述する一般式(I)の新規化合物がACC2対して阻害活性を示すことが分かった。
第1態様では、本発明は、下記一般式(I)
【０００８】
【化１】
2015502386.tif 000003
(I)
【０００９】
（式中、
Ar1は、6〜10員アリーレン及び5〜10員ヘテロアリーレン（全ては1つ以上の置換基RAで置換されていてもよく、Ar1の隣接C原子に結合しているR1とRAが互いに結びついて一緒にC3-5-アルキレン架橋基（1、2又は3個のCH2基がO、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよい）を形成していてもよく、前記アルキレン架橋は1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）からなる群Ar1-G1より選ばれ;
RAは、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-C(=O)-、H2N-、H2N-C(=O)-、H2N-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキルからなる群RA-G1より選ばれ（ここで、
各NH2基中、一方又は両方の水素原子は、独立してC1-4-アルキルと置き換わっていてもよく;
各アルキル又はシクロアルキルは、F及びOHより選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい）;
Ar2は、フェニレン及びN、O又はSより選ばれる1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員単環式芳香環からなる群Ar2-G1から選ばれ（ここで、
前記基の全ては、1つ以上の置換基RAで置換されていてもよい）;
Lは、直鎖C1-4-アルキレン（1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい）からなる群L-G1より選ばれ;
R1は、OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-、C3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-N(C1-4-アルキル)-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-NH-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-OC(=O)-、H2N-C(=O)-、(C1-4-アルキル)HN-C(=O)-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル-O-、アリール-O-、アリール-C1-3-アルキル-O-、及び(C1-4-アルキル)2N-C(=O)-からなる群R1-G1より選ばれ（ここで、
各アルキル又はシクロアルキルは、F及びOHより選ばれる1つ以上の置換基で置換されでいてもよい）;
R2は、H及びC1-3-アルキルからなる群R2-G1より選ばれ;
R3は、H、C1-6-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる群R3-G1より選ばれ（ここで、
各アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つ以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、-CH2-基は、-C(=O)-で置き換えられていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、1つ以上の置換基R4で置換されていてもよい）;
R4は、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-S-(C1-4-アルキル)、及び-NHC(=O)-C1-3-アルキルからなる群R4-G1より選ばれ;
RN1は、H及びC1-3-アルキルからなる群RN1-G1より選ばれ;
RN2は、H、C1-3-アルキル、C3-10-カルボシクリル、C3-10-カルボシクリル-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる群RN2-G1より選ばれ（ここで、
各カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つ以上のC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル-で置換されていてもよく、かつ
各カルボシクリル及びヘテロシクリル中、CH2-基は、-C(=O)-で置き換えられていてもよく; かつ
各アルキル又はシクロアルキルは、F及びOHより選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
但し、アルケニル基とアルキニル基の任意の二重結合又は三重結合と、それらの基が付着している窒素原子との間に少なくとも1つのCH2-基がある）
の化合物（その任意の互変異性体及び立体異性体をも含めて）、
又はその塩
又はその溶媒和物又は水和物を提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物の調製方法及びこれらの方法における新規中間化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の一般式(I)の化合物の塩、特にその医薬的に許容され得る塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式(I)の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容され得る塩を含み、1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を前記患者に投与することを特徴とする前記方法に関する。
本発明の別の態様によれば、代謝疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を前記患者に投与することを特徴とする前記方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、心血管疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を前記患者に投与することを特徴とする前記方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、神経変性疾患又は障害の治療が必要な患者の該疾患又は状態の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を前記患者に投与することを特徴とする前記方法が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、癌、悪性障害又は新生組織形成の治療が必要な患者の癌、悪性障害又は新生組織形成の治療方法であって、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする前記方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、前述及び後述の治療方法用の薬剤の製造のための一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、前述及び後述の治療方法用の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が提供される。
さらなる態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて、治療的に有効な量の一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を投与する工程を含む前記方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、アセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための、1種以上の追加治療薬と組み合わせた一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩と1種以上の追加治療薬とを含み、1種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
当業者には、前述及び後述の明細書及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にAr1、Ar2、R1、R2、R3、Lは、上記及び後記定義どおりである。残基、置換基、又は基が、例えばRA、RN1、RN2又はR4のように、化合物に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に示す。どのこれらの定義もいずれも互いに組み合わせてよい。
Ar1：
Ar1-G1：
基Ar1は、好ましくは前述及び後述の定義どおりの群Ar1-G1より選ばれる。
Ar1-G2：
一実施態様では、基Ar1は、フェニレン、ナフチレン、ピリジレン、2H-ピリジン-2-オニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、キノリニレン、インダン-1-オニレン、ベンゾ[1,3]ジオキソリレン、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニレン及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニレンからなる群Ar1-G2より選ばれ、
ここで、前記二環式基は、好ましくは、二環式基の芳香環又は芳香族複素環を介して式(I)のコア構造の環又は二環式群の芳香族複素環に結合され、かつ
前記基の全ては、1つ以上の置換基RAで置換されていてもよい。
Ar1-G3:
別の実施態様では、基Ar1は、フェニレン及びピリジニレンからなる基Ar1-G3より選ばれ、
ここで、前記基の各々は、置換基RAで置換されていてもよい。
Ar1-G3a:
別の実施態様では、基Ar1は、フェニレン（RAで置換されていてもよい）からなる基Ar1-G3aより選ばれる。
Ar1-G4:
別の実施態様では、基Ar1は、下記基:
【００１３】
【化２】
2015502386.tif 000004
【００１４】
からなる群Ar1-G4より選ばれ、ここで、各基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を示し、各基の左側のアスタリスクは、置換基R1に連結される結合を示し、さらに前記基はそれぞれ置換基RAで置換されていてもよい。
Ar1-G4a:
別の実施態様では、基Ar1は、下記基:
【００１５】
【化３】
2015502386.tif 000005
【００１６】
からなる群Ar1-G4aより選ばれ、ここで、各基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を示し、各基の左側のアスタリスクは、置換基R1に連結される結合を示し、さらに前記フェニル基はそれぞれF、-CH3又は-OCH3で置換されていてもよい。
Ar1-G4b:
別の実施態様では、基Ar1は、下記基:
【００１７】
【化４】
2015502386.tif 000006
【００１８】
からなる群Ar1-G4aより選ばれ、ここで、前記1,4-フェニレン基は、F、-CH3又は-OCH3で置換されていてもよい。
Ar1-G5:
別の実施態様では、基Ar1は、下記基:
【００１９】
【化５】
2015502386.tif 000007
【００２０】
からなる群Ar1-G5より選ばれ、ここで、前記基は、F、-CH3又は-OCH3で置換されていてもよい。
Ar1-G5a:
別の実施態様では、基Ar1は、下記基:
【００２１】
【化６】
2015502386.tif 000008
【００２２】
からなる群Ar1-G5aより選ばれ、ここで、環式基の右側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を示し、環式基の左側のアスタリスクは、置換基R1に連結される結合を示している。
Ar1-G6:
別の実施態様では、基Ar1は、下記基:
【００２３】
【化７】
2015502386.tif 000009
【００２４】
からなる群Ar1-G6より選ばれる。
RA:
RA-G1:
基RAは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RA-G1より選ばれる。
RA-G2:
別の実施態様では、基RAは、H、F、Cl、Br、CN、OH、-NO2、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、H2N-、C1-6-アルキル-O-C(=O)-、フェニル及びフェニル-CH2-からなる群RA-G2より選ばれ、
ここで、各NH2基の一方又は双方の水素原子は、独立してC1-4-アルキルと置き換えられてもよい。
RA-G3:
別の実施態様では、基RAは、H、F、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-からなる群RA-G3より選ばれる。
RA-G4:
別の実施態様では、基RAは、H、F、-CH3及び-OCH3からなる群RA-G4より選ばれる。
RA-G5:
別の実施態様では、基RAは、H、-CH3及び-OCH3からなる群RA-G5より選ばれる。
Ar2:
Ar2-G1:
基Ar2は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群Ar2-G1より選ばれる。
Ar2-G2:
別の実施態様では、基Ar2は、フェニレン（1又は2つの置換基RAで置換されていてもよい）からなる群Ar2-G2より選ばれる。
Ar2-G2a:
別の実施態様では、基Ar2は、フェニレン（F又は-OCH3で置換されていてもよい）からなる群Ar2-G2より選ばれる。
Ar2-G2b:
別の実施態様では、基Ar2は、フェニレン（1つのFで置換されていてもよい）からなる群Ar2-G2より選ばれる。
Ar2-G3:
別の実施態様では、基Ar2は、下記基:
【００２５】
【化８】
2015502386.tif 000010
【００２６】
からなる群Ar2-G3より選ばれ、ここで、各基の左側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を示し、各基の右側のアスタリスクは、Lに連結される結合を示している。
Ar2-G3a:
別の実施態様では、基Ar2は、下記基:
【００２７】
【化９】
2015502386.tif 000011
【００２８】
からなる群Ar2-G3aより選ばれる。
L:
L-G1:
基Lは、好ましくは前記及び後記定義どおりの群L-G1より選ばれる。
L-G2:
別の実施態様では、基Lは、直鎖C1-4-アルキレン（1つ又は2つのメチル基で置換されていてもよい）からなる群L-G2より選ばれる。
L-G3:
別の実施態様では、基Lは、直鎖C1-3-アルキレン（1又は2のメチル基で置換されていてもよい）からなる群L-G3から選ばれる。
L-G3a:
別の実施態様では、基Lは、直鎖C1-3-アルキレン（1つのメチル基で置換されていてもよい）からなる群L-G3aより選ばれる。
L-G4:
別の実施態様では、基Lは、下記基:
【００２９】
【化１０】
2015502386.tif 000012
【００３０】
からなる群L-G4より選ばれる。
L-G4a:
別の実施態様では、基Lは、下記基:
【００３１】
【化１１】
2015502386.tif 000013
【００３２】
からなる群L-G4aより選ばれ、ここで、上記部分の各々の右側は式(I)のN原子に結合され、上記部分の各々の左側はAr2基に結合されている。
L-G5:
別の実施態様では、基Lは、-CH(CH3)-からなる群L-G5より選ばれる。
L-G5a:
別の実施態様によれば、基Lは、下記基
【００３３】
【化１２】
2015502386.tif 000014
【００３４】
からなる群L-G5aより選ばれ、
ここで、上記部分の各々の右側は式(I)のN原子に結合され、上記部分の各々の左側はAr2基に結合されている。
群L-G5aの好ましい例は、
【００３５】
【化１３】
2015502386.tif 000015
【００３６】
であり、ここで、上記部分の各々の右側は式(I)のN原子に結合され、上記部分の各々の左側はAr2基に結合されている。
群L-G5aの別の好ましい例は、
【００３７】
【化１４】
2015502386.tif 000016
【００３８】
であり、ここで、上記部分の各々の右側は式(I)のN原子に結合され、上記部分の各々の左側はAr2基に結合されている。
R1
R1-G1:
基R1は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R1-G1より選ばれる。
R1-G2:
別の実施態様では、基R1は、OH、C1-4-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C3-7-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-からなる群R1-G2より選ばれ、
ここで、各アルキル又はシクロアルキルは、F及びOHより選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R1-G3:
別の実施態様では、基R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C3-6-シクロアルキル-NH-及びC3-7-シクロアルキル-N(C1-4-アルキル)-からなる群R1-G3より選ばれ、
ここで、各アルキル又はシクロアルキルは、1つ以上のF原子で置換されていてもよい。
R1-G4:
別の実施態様では、基R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-からなる群R1-G4より選ばれ、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、1つ以上のF原子で置換されていてもよい。
【００３９】
R1-G4a:
別の実施態様では、基R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-CH2-O-からなる群R1-G4aより選ばれ、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、1又は2個のF原子で置換されていてもよい。
R1-G4b:
別の実施態様では、基R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-CH2-O-からなる群R1-G4bより選ばれ、
ここで、各シクロアルキルは、1又は2個のF原子で置換されていてもよい。
R1-G5:
別の実施態様では、基R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びC3-4-シクロアルキル-CH2-O-からなる群R1-G5より選ばれ、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、1又は2個のF原子で置換されていてもよい。
R1-G5a:
別の実施態様では、基R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びC3-4-シクロアルキル-CH2-O-からなる群R1-G5aより選ばれ、
ここで、各シクロアルキルは、1又は2個のF原子で置換されていてもよい。
R1-G5b:
別の実施態様では、基R1は、C1-3-アルキル-O-、シクロブチル-O-及びシクロプロピル-CH2-O-からなる群R1-G5bより選ばれ、
ここで、シクロアルキル基は、1個又は好ましくは2個のF原子で置換されていてもよい。
【００４０】
R2
R2-G1:
基R2は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R2-G1より選ばれる。
R2-G2:
別の実施態様では、基R2は、H及びCH3からなる群R2-G2より選ばれる。
R2-G3:
別の実施態様では、基R2は、Hからなる群R2-G3より選ばれる。
【００４１】
R3
R3-G1:
基R3は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R3-G1より選ばれる。
R3-G2:
別の実施態様では、基R3は、C1-4-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、RN1RN2N-、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-CH2-、アリール、アリール-CH2-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-からなる群R3-G2より選ばれ、 
ここで、各ヘテロシクリルの-CH2-基は、-C(=O)-置き換えられていてもよく、かつ
各アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、1つ以上の置換基R4で置換されていてもよく; ここで、
R4は、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-S-(C1-4-アルキル)、及び-NHC(=O)-C1-3-アルキルからなる群R4-G1より選ばれる。
R3-G3:
別の実施態様では、基R3は、C1-3-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、C3-5-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル-CH2-、RN1RN2N-、モルホリニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-からなる群R3-G3より選ばれ、
ここで、各アルキルは、1〜3個のF原子及び／又は1つのCN、OH、-O-(C1-3-アルキル)及び-S-CH3で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは、1つのCN、OH、又はC1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、独立してC1-3-アルキル及び-NHC(=O)-C1-3-アルキルからなる群より選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
R3-G4:
別の実施態様では、基R3は、C1-3-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、C3-5-シクロアルキル、RN1RN2N-、モルホリニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-からなる群R3-G4より選ばれ、
各アルキルは、1〜3個のF原子又は1つのCN、OH、-O-CH3及び-S-CH3で置換されていてもよく、かつ
各ここで、シクロアルキルは、1つのCN、OH、又は-CH3で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、かつ
各ヘテロアリール基は、独立してフェニル基、-CH3及び-NHC(=O)-CH3からなる群より選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
RN1は、H及びC1-3-アルキルからなる群より選ばれ、かつ
RN2は、H、C1-3-アルキル及びピリジニルからなる群より選ばれる。
R3-G5:
別の実施態様では、基R3は、C1-3-アルキル、-O-CH3、シクロプロピル、RN1RN2N-、モルホリニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-からなる群R3-G5より選ばれ、
ここで、各アルキルは、1〜3個のF原子又は1つのCN、OH、-O-CH3及び-S-CH3で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは、1つのCN、又は-CH3で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、かつ
各ヘテロアリール基は、独立して-CH3及び-NHC(=O)-CH3からなる群より選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
RN1は、H及びC1-2-アルキルからなる群より選ばれ、かつ
RN2は、H、C1-3-アルキル及びピリジニルからなる群から選ばれる。
R3-G5a:
別の実施態様では、基R3は、C1-3-アルキル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHF-CH3、-CH2-OH、-CH2-OCH3、-CH2-S-CH3、-OCH3、-N(C1-2-アルキル)2、
【００４３】
【化１５】
2015502386.tif 000017
【００４４】
からなる群R3-G5aより選ばれる。
R3-G6:
別の実施態様では、基R3は、-CH3、シクロプロピル及び-N(CH3)2からなる群R3-G6より選ばれる。
R3-G6a:
別の実施態様では、基R3は、-CH3及びシクロプロピルからなる群R3-G6aより選ばれる。
R3-G6b:
別の実施態様では、基R3は、-CH3からなる群R3-G6bより選ばれる。
【００４５】
R4
R4-G1:
基R4は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群R4-G1より選ばれる。
R4-G2:
別の実施態様では、基R4は、F、Cl、Br、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)及び-NHC(=O)-C1-3-アルキルからなる群R4-G2より選ばれる;
R4-G3:
別の実施態様では、基R4は、C1-3-アルキル及び-NHC(=O)-C1-3-アルキルからなる群R4-G3より選ばれる。
R4-G4:
別の実施態様では、基R4は、-CH3及び-NHC(=O)-CH3からなる群R4-G4より選ばれる。
【００４６】
RN1
RN1-G1:
基RN1は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RN1-G1より選ばれる。
RN1-G2:
別の実施態様では、基RN1は、H、メチル及びエチルからなる群RN1-G2より選ばれる。
RN1-G3:
別の実施態様では、基RN1は、メチルからなる群RN1-G3より選ばれる。
【００４７】
RN2
RN2-G1:
基RN2は、好ましくは前記及び後記定義どおりの群RN2-G1より選ばれる。
RN2-G2:
別の実施態様では、基RN2は、H、C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群RN2-G2より選ばれる。
RN2-G3:
別の実施態様では、基RN2は、H、C1-3-アルキル及びピリジニルからなる群RN2-G3より選ばれる。
本発明の好ましい下位概念の実施態様の例を下表に示す。表中、各実施態様の各置換基は、前記定義に従って定義され、かつ式(I)の全ての他の置換基は、前記定義に従って定義される。
【００４８】
2015502386.tif 000018
【００４９】
一般式(I.1)〜(I.5)を用いて以下に式(I)の好ましい実施態様を記述する。ここで、その任意の互変異性体及び立体異性体、その溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容され得る塩が包含される。
【００５０】
【化１６】
2015502386.tif 000019
2015502386.tif 000020
【００５１】
上記各式(I.1)〜(I.5)中、基Ar1、RA、R1、R3及びLは前記及び後記定義どおりである。
本発明の上記式(I.1)〜(I.5)の好ましい実施態様を下表に示す。表中、各実施態様の各基Ar1、RA、R1、R3及びLは前記及び後記定義どおりであり、式(I)の全ての他の置換基は、前記定義に従って定義される。好ましい実施態様には、
【００５２】
2015502386.tif 000021
【００５３】
が含まれ、その任意の互変異性体及び立体異性体、その溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容され得る塩を含める。
本発明の好ましい実施態様は、式(I)の化合物であって、式中、
Ar1は下記基：
【００５４】
【化１７】
2015502386.tif 000022
【００５５】
（ここで、上記1,4-フェニレン基は、F、-CH3又は-OCH3で置換されていてもよい）
からなる群Ar1-G4bより選ばれ、
Ar2は、下記基:
【００５６】
【化１８】
2015502386.tif 000023
【００５７】
（ここで、各基の左側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結される結合を示し、各基の右側のアスタリスクは、Lに連結される結合を示している）
からなる群Ar2-G3より選ばれ、
Lは、下記基:
【００５８】
【化１９】
2015502386.tif 000024
【００５９】
からなる群L-G5aより選ばれ;
R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びC3-4-シクロアルキル-CH2-O-
（ここで、各アルキル又はシクロアルキルは、1〜3個のF原子で置換されていてもよい）
からなる群R1-G5aより選ばれ;
R2は、Hからなる群R2-G3より選ばれ; かつ 
R3は、C1-3-アルキル、-O-CH3、シクロプロピル、RN1RN2N-、モルホリニル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-CH2-
（ここで、各アルキルは、1〜3個のF原子又は1つのCN、OH、-O-CH3及び-S-CH3で置換されていてもよく、かつ
各シクロアルキルは、1つのCN、又は-CH3で置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、かつ
各ヘテロアリール基が、独立して-CH3及び-NHC(=O)-CH3からなる群より選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
RN1は、H及びC1-2-アルキルからなる群より選ばれ、かつ
RN2は、H、C1-3-アルキル及びピリジニルからなる群より選ばれる）
からなる群R3-G5より選ばれる
前記化合物、又はその互変異性体、エナンチオマー又は医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明のより好ましい実施態様は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Ar1は、下記基:
【００６０】
【化２０】
2015502386.tif 000025
【００６１】
（ここで、上記1,4-フェニレン基は、F、-CH3又は-OCH3で置換されていてもよい)
からなる群Ar1-G4bより選ばれ;
Ar2は、下記基:
【００６２】
【化２１】
2015502386.tif 000026
【００６３】
（ここで、各基の左側のアスタリスクは、式(I)のコア構造のピペリジン環に連結する結合を示し、各基の右側のアスタリスクは、Lに連結する結合を示している）
からなる群Ar2-G3より選ばれ;
Lは、下記基:
【００６４】
【化２２】
2015502386.tif 000027
【００６５】
からなる群L-G5aより選ばれ;
R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びC3-4-シクロアルキル-CH2-O-
（ここで、各シクロアルキルは、1又は2個のF原子で置換されていてもよい）
からなる群R1-G5aより選ばれ;
R2は、Hからなる群R2-G3より選ばれ; かつ
R3は、CH3、シクロプロピル及び-N(CH3)2からなる群R3-G6より選ばれる
前記化合物、又はそれらの互変異性体、エナンチオマー又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらにより好ましい実施態様は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Ar1は、
【００６６】
【化２３】
2015502386.tif 000028
【００６７】
からなる群Ar1-G6より選ばれ;
Ar2は、
【００６８】
【化２４】
2015502386.tif 000029
【００６９】
からなる群Ar2-G3aより選ばれ;
Lは、
【００７０】
【化２５】
2015502386.tif 000030
【００７１】
からなる群L-G5aより選ばれ;
R1は、C1-4-アルキル-O-、C3-4-シクロアルキル-O-及びC3-4-シクロアルキル-CH2-O-
（ここで、各シクロアルキルは、任意により1又は2個のF原子で置換されていてもよい）
からなる群R1-G5aより選ばれ;
R2は、Hからなる群R2-G3より選ばれ; かつ
R3は、-CH3、シクロプロピル及び-N(CH3)2からなる群R3-G6より選ばれる
前記化合物、又はそれらの互変異性体、エナンチオマー又はその医薬的に許容され得る塩に関する。
後述する実験セクションでは、特に好ましい化合物をそれらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はその任意の溶媒和物又は水和物をも含めて記載する。
【００７２】
合成スキーム
当業者に既知の合成方法及び有機合成の文献に記載の合成方法を用いて本発明の化合物を得ることができる。好ましくは、以下にさらに完全に説明する調製方法、特に実験セクションに記載の調製方法に類似して化合物を得る。
【００７３】
【化２６】
2015502386.tif 000031
【００７４】
一般式(I)の化合物は、アリールハロゲン化物又はアリールトリフレート(III)とピペリジン(II)とのパラジウム媒介ブッフバルト(Buchwald)反応又は銅媒介ウルマン(Ullmann)反応（式中、Zは脱離基であり、例えばCl、Br、I又はOTf(トリフラート)を表す）により調製し得る。
【００７５】
【化２７】
2015502386.tif 000032
【００７６】
一般式(IV)の化合物は、塩基(例えば水素化ナトリウム)による脱プロトン化後、アミド(V)とアルキル化試薬R2Z(VI)との反応（式中、Zは、例えばCl、Br、I、メシレート又はトリフラートを表す離脱基である）により調製し得る。
【００７７】
【化２８】
2015502386.tif 000033
【００７８】
一般式(IV)の化合物は、カップリング試薬(例えばTBTU、HOBt、HATU、CDT又はCDI)で媒介されるアミン(VII)とカルボン酸(VIII)とのアミドカップリングにより調製し得る。
【００７９】
【化２９】
2015502386.tif 000034
【００８０】
一般式(IX)の化合物は、尿素形成反応（例えばアミン(X)とカルバモイルクロリド(XI)又はイソシアネート(VII)との反応）により調製し得る。
【００８１】
【化３０】
2015502386.tif 000035
【００８２】
代わりに、一般式(IX)の化合物は、試薬(例えばCDI又はCDT)との反応後、アミン(X)とアミン(XIII)との反応により調製し得る。
【００８３】
【化３１】
2015502386.tif 000036
【００８４】
一般式(XIV)（ここで、RはC1-4-アルキルである）の化合物は、ウレタン形成反応（例えばアミン(X)とクロロホーメート(XV)との反応）により調製し得る。
【００８５】
用語及び定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定されていない限り、示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物をそれらの互変異性体、立体異性体並びにその混合物及びその塩、特にその医薬的に許容され得る塩を含めて表し、かつ該化合物の溶媒和物及び水和物を、該化合物の該互変異性体、立体異性体及び塩の溶媒和物及び水和物を含めて表す。
用語「治療」及び「治療する」は、両方とも予防、すなわち予防的、又は療法的、すなわち、治癒的及び／又は対症療法的治療を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、既に前記状態を、特に顕性形態で発症している患者の療法的治療を含む。療法的治療は、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは徴候の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速させるための原因療法であってよい。従って、例えば長年にわたる療法的治療のみならず慢性療法のためにも本発明の組成物及び方法を利用することができる。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち前記状態を発症するリスクのある患者の治療、ひいては前記リスクの低減を含む。
本発明が治療を必要とする患者に言及するとき、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
【００８６】
用語「治療的に有効な量」は、(i)特定の疾患又は状態を治療又は予防し、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱させ、寛解させ、又は排除し、或いは(iii)ここに記載の特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防し、又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節された」又は「調節すること」、「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物でアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)酵素を阻害することを指す。
本明細書で使用する用語「媒介された」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)特定の疾患又は状態の、予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の減弱、寛解、又は排除、或いは(iii)ここに記載の特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を指す。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上の任意の1個以上の水素原子が指示群より選ばれたものと置き換わることを意味する。但し、その原子の普通の原子価を超えず、かつ置換の結果、許容できる安定化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基、ラジカル、又は部分中、多くの場合、基の前に炭素原子数を特定し、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般的に、2個以上のサブ基を含む基では、最後に名付けられたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル-基は、コア又は該置換基が付着している基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形及び式として示す場合、矛盾がある場合は式が優先するものとする。
サブ基にアスタリスクを用いて、定義されたコア分子に連結している結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、その置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基を表す。
【００８７】
【化３２】
2015502386.tif 000037
【００８８】
式中、カルボキシ基はプロピル基の第3炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基を表す。
【００８９】
【化３３】
2015502386.tif 000038
【００９０】
サブ基にアスタリスクを用いて、定義されたコア分子に連結している結合を示すことができる。
基の定義中、「各X、Y及びZ基は〜で置換されていてもよい」等の表現は、各基X、各基Y及び各基Zが、それぞれ別々の基として又はそれぞれ構成基の一部として定義どおりに置換され得ることを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前記基、すなわち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-のいずれも、アルキル部分が定義どおりにLexで置換され得ることを意味する。
以下、用語「二環式」はスピロ環式を包含する。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられた化学式又は化学名は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E／Z異性体等…)並びにそのラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は前記形態のいずれかの混合物（該異性体及びエナンチオマーが存在する場合）、並びにその医薬的に許容され得る塩を含めたその塩及び遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めたその溶媒和物、例えば水和物を包含するものとする。
本明細書では「医薬的に許容され得る」という表現を利用して、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題又は合併症がなく、かつ妥当な利益／危険比で釣り合って、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適している当該化合物、材料、組成物及び／又は剤形を表す。
【００９１】
本明細書では、「医薬的に許容され得る塩」は開示化合物の誘導体であって、該親化合物の酸性塩又は塩基性塩を作ることによって親化合物が修飾されている誘導体を意味する。
医薬的に許容され得る塩の例として、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。
塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容され得る塩を合成することができる。一般的に、これらの化合物の遊離の酸形態又は塩基形態を充分な量の適切な塩基又は酸と、水中或いは有機希釈剤中で反応させることによって該塩を調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製又は単離するために有用な、上記酸以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（式中、nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分枝鎖又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
【００９２】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」は、1〜n個の炭素原子を含む非環式直鎖又は分枝鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルケニルには-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が含まれる。
用語「C2-n-アルケニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルケニレンには-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-が含まれる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルキニルには-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが含まれる。
【００９３】
用語「C2-n-アルキニレン」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキレン」の定義において定義される基が、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結ばれている場合の基について使用される。例えば用語C2-3-アルキニレンには-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-カルボシクリル」は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和又は不飽和炭化水素基を表す。炭化水素基は、好ましくは非芳香族である。好ましくは3〜n個のC原子は1又は2個の環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、それらの環が互いに単結合を介して付着されるか又は縮合されるか又はスピロ環式若しくは架橋環系を形成し得る。例えば用語C3-10-カルボシクリルにはC3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは用語C3-n-カルボシクリルはC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（式中、nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分枝鎖炭化水素基を意味する。環式基は、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
【００９４】
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルケニル」（式中、nは整数3〜nである）、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに結合して二重結合を形成している環式の不飽和であるが非芳香族の非分枝鎖炭化水素基を意味する。例えば用語C3-7-シクロアルケニルにはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合し得る。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。本明細書では、さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）より選ばれる1個以上のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る飽和又は不飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ炭素環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味する。さらに好ましくは、単独又は別の基と組み合わせた用語「ヘテロシクリル」は、本明細書ではN、O又はS(O)r（r=0、1又は2）より選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る飽和又は不飽和、なおさらに好ましくは飽和単環式又は二環式又はスピロ炭素環式環系を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は全ての可能な異性形を包含するものとする。該基の例として、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノリルが挙げられる。
従って、用語「ヘテロシクリル」には、適切な原子価が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子にも付着され得るようにラジカルとしては描写していない、以下の典型的構造が含まれる。
【００９５】
【化３４】
2015502386.tif 000039
【００９６】
【化３５】
2015502386.tif 000040
【００９７】
【化３６】
2015502386.tif 000041
【００９８】
【化３７】
2015502386.tif 000042
【００９９】
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）より選ばれる1個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部であり、かつ前記環系はカルボニル基を有し得る。さらに好ましくは単独又は別の基と組み合わせた用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）より選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部であり、かつ前記環系はカルボニル基を有し得る。用語「ヘテロアリール」は、全ての可能な異性形を包含するものとする。
従って、用語「ヘテロアリール」には、適切な原子価が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に付着され得るようにラジカルとしては描写していない、以下の典型的構造が含まれる。
【０１００】
【化３８】
2015502386.tif 000043
【０１０１】
前記及び後記定義どおりすべての残基及び置換基は、1つ以上のF原子で置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシの対応するフッ素化アルキル-O-基は、フルオロメトキシ、ジスルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
上記用語の多くは定義又は式中に繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味を有する。
【０１０２】
薬理学的活性
下記ACC2アッセイを利用して本発明の化合物の活性を実証することができる。
分光光度的384ウェルアッセイ
アセチルCoAカルボキシラーゼによるマロニルCoA形成は、ATPの消費と化学量論的に関係がある。ACC2活性は、共役乳酸デヒドロゲナーゼ／ピルビン酸キナーゼ反応を利用してACC反応中に生成されたADPを測定するNADH関連速度論的方法で測定される。
生物学的試験では、溶解度を高めるためN末端で128個のアミノ酸を欠いているヒトACC2構築物(GenbankエントリーAJ575592のnt 385-6966)をクローン化する。次にバキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で該タンパク質を発現させる。アニオン交換によりタンパク質精製を行なう。
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして10mMの濃度にする。
次に384ウェルプレート内で、適切に希釈したhACC2を用いて、最終アッセイ濃度(f.c.)が100mM Tris(pH 7.5)、10mMクエン酸三ナトリウム、25mM KHCO3、10mM MgCl2、0.5mg/mLBSA、3.75mM 還元Lグルタチオン、15U/mLの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.5mMホスホエノールピルビン酸、15U/mLピルビン酸キナーゼで、1%の最終DMSO濃度で異なる濃度の化合物を用いてアッセイ反応を行なう。
次にNADH、アセチルコエンザイムA(両方とも200μM f.c.)及びATP(500uM f.c.)を添加して酵素反応を開始する。次に分光光度リーダーで15分にわたって340nmの波長で25℃にて光学密度の減少(勾配S)を決定する。
【０１０３】
各アッセイのマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用コントロールとして化合物の代わりにビヒクルを有するウェル(100% CTL；『HIGH』)と、非特異的NADH分解用コントロールとしてアセチルCoAのないウェル(0% CTL；『LOW』)を含む。
%CTL=(S(化合物)-S(『LOW』))/(S(『HIGH』)-S(『LOW』))*100の計算のために勾配Sを用いる。化合物は100%CTL(阻害なし)と0%CTL(完全な阻害)の間の値を与えるであろう。
IC50値の決定では、lowコントロールの減算(S(化合物)-S(『LOW』))後の試験化合物の存在下のサンプル勾配を使用する。
IC50値は、lowコントロールの減算(S(化合物)-S(『LOW』))後に異なる薬用量における化合物勾配から非線形曲線の当てはめにより導かれる(方程式y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))))。
本発明の一般式(I)の化合物は例えば10000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満のIC50値を有する。
下表には、本発明の化合物のIC50(μM)として表現される活性を示してあり、IC50値は前述したようにACC2アッセイで決定される。用語「Ex.」は下記実験セクションの実施例番号を表す。
【０１０４】
2015502386.tif 000044
2015502386.tif 000045
【０１０５】
本発明の一般式(I)の化合物及びその対応する塩は、酵素アセチルCoAカルボキシラーゼを阻害するそれらの能力を考慮すると、酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の活性の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される当該全ての疾患又は状態の治療（予防的治療を含めて）に理論的に適している。
従って、本発明は薬剤としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトのアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素、特にACC2の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態の予防を含めた治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患及び状態は、代謝疾患若しくは状態及び／又は心血管疾患若しくは状態及び／又は神経変性患若しくは状態を包含する。
【０１０６】
一態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、及び糖尿病関連疾患、例えば高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性（大血管及び微小血管障害等の合併症、例えば血栓症、過凝固状態及び血栓形成促進性状態(動脈及び静脈)、高血圧、冠動脈疾患及び心不全、腹囲増大、凝固性亢進、高尿酸血症、微量アルブミン尿症等を含めて）の治療に特に適している。
別の態様によれば、本発明の化合物は特に過体重、肥満（内臓(腹部)肥満を含めて）、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び肥満関連障害、例えば体重増加又は体重維持等の治療に適している。
肥満及び過体重は通常、総体脂肪と相関性があり、疾患の相対的リスクを評価する肥満度指数(BMI)によって定義される。BMIは、キログラムの体重を身長の二乗で割ることによって計算される(kg/m2)。過体重は典型的に25〜29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満は典型的に30kg/m2以上のBMIとして定義される。
別の態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病又は糖尿病関連障害（1型(インスリン依存性糖尿病、「IDDM」とも呼ばれる)及び2型(非インスリン依存性糖尿病、「NIDDM」とも呼ばれる)糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、膵β細胞変性症及び糖尿病合併症(例えば大血管及び微小血管障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、及び網膜症)を含めて）の進行又は発症の治療（予防、又は遅延を含めて）に特に適している。
【０１０７】
さらに本発明の化合物は、一般的に脂質異常症及びさらに詳しくは血液中及び組織中で上昇した脂質濃度、LDL、HDL及びVLDL、特に高血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度、低HDLコレステロール濃度、低アポAリポタンパク質濃度、高LDLコレステロール濃度、高アポB脂質タンパク質濃度の調節不全（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満症、インスリン抵抗性及び／又は心血管障害を含めて）の治療に適している。
ACC阻害は、食物摂取に対する中枢性刺激作用をもたらし得る。従って本発明の化合物は神経性食欲不振症等の摂食障害の治療に適し得る。
さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症又は神経膠腫の患者に神経保護効果をもたらすことができ、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善することができる。
【０１０８】
アセチルCoAカルボキシラーゼの阻害によって媒介されるさらなる疾患及び状態は、限定するものではないが、下記のものを包含する。
A.  脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害；インスリン抵抗性に関与する障害；
B.  肝障害及びそれに関連する状態（下記：
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、ウイルス肝炎を含めて）;
C.  皮膚障害及び状態並びに多価不飽和脂肪酸と関連する皮膚障害及び状態、例えば
−湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は阻止、粘膜脂肪酸組成物に関連する他の疾患；
D.  原発性高トリグリセリド血症又は家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠乏症(例えばアポCll又はアポE欠乏症)後の続発性高トリグリセリド血症；
E.  新生物細胞の増殖に関連する疾患又は状態、例えば良性又は悪性腫瘍、癌、新生物、腫瘍転移、発癌；
F.  神経、精神又は免疫障害又は状態に関連する疾患又は状態；
G.  例えば炎症反応、細胞増殖及び／又は他のACC媒介態様が関与する他の疾患又は状態は以下のとおりである：
−アテローム性動脈硬化症、例えば(それに限定するものではないが)、冠動脈硬化症（狭心症又は心筋梗塞、脳卒中、虚血発作及び一過性脳虚血発作(TIA)を含めて）、
−末梢動脈閉塞症、
−血管再狭窄又は再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等、
−膵炎、
−副鼻腔炎、
−網膜症、虚血性網膜症、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂質性癌、例えば、脂肪肉腫等、
−固形腫瘍及び新生物、例えば(限定するものではないが)、胃腸管癌、肝臓癌、胆道癌、膵臓癌、内分泌腫瘍、肺癌、腎臓癌、尿管癌、生殖器癌、前立腺癌、乳癌(特にBRCA1変異を伴う乳癌)等、
−ACCが上方制御されている腫瘍、
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫、血管新生
−神経変性障害（アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんを含めて）、
−紅斑性扁平上皮皮膚疾患、例えば、乾癬
−尋常性ざ瘡、
−PPARにより調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態、
−湿疹及び神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は紫外皮膚炎、
−角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症又は毛包性角化症等、
−ケロイド及びケロイド予防、
−細菌感染症、
−真菌感染症、
−疣贅（コンジローマ又は尖圭コンジローマを含めて）
−ウイルス感染症、例えば、ヒトB型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポックスウイルス及びワクシニアウイルス(VV)、HCMV、A型インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス(HPV)、性病性パピローマ感染症、ウイルス性疣贅、例えば、伝染性軟属腫、白板症等、
−丘疹皮膚疾患、例えば、扁平苔癬等、
−皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚T細胞リンパ腫等、
−局在型良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮性母斑等、
−凍瘡；
−高血圧、
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、
−喘息、
−嚢胞性線維症、
−変形性関節症、
−エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ等、
−血管炎、
−消耗性(悪液質)、
−痛風、
−虚血／再灌流症候群、
−急性呼吸促迫症候群(ARDS)、
−ウイルス疾患及び感染症、
−リポジストロフィー及びリポジストロフィー状態（薬剤副作用を治療するためでもある）；
−ミオパシー及び脂質ミオパシー(例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI又はII欠乏症)；
H.  筋肉の形成及び除脂肪量又は筋肉量形成。
【０１０９】
1日に適用できる一般式(I)の化合物の用量範囲は通常、患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば0.01〜8mgである。各薬用量単位は好都合には0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有し得る。
実際の治療的に有効な量又は治療薬用量は、当然に当業者に既知の因子、例えば患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まる。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる薬用量と方法で組合せを投与することができる。
【０１１０】
医薬組成物
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者には明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、注入剤及び散剤等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は有利には、全体として組成物の0.1〜90質量%、例えば1〜70質量%の範囲である。
例えば、式(I)の1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層からなることもある。
【０１１１】
併用療法
本発明の化合物は、1種以上の、好ましくは1種の追加治療薬とさらに併用してよい。一実施形態によれば、追加治療薬は例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態の治療に役立つ治療薬の群より選ばれる。
従って、本発明の化合物は、抗肥満薬(食欲抑制薬を含めて)、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病薬、脂質異常症の治療薬（例えば脂質低減薬）、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、抗炎症活性成分、悪性腫瘍の治療薬、抗血栓薬、心不全の治療薬並びに糖尿病に起因するか又は糖尿病と関連する合併症の治療薬からなる群より選ばれる1種以上の追加治療薬と併用可能である。
適切な抗肥満薬として、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1(SCD-1)阻害薬、MCR-4作動薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経刺激薬、β3アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2c作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、摂食障害薬、ニューロペプチドY拮抗薬(例えば、NPY Y5拮抗薬)、PYY3-36(その類似体を含めて)、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド作動薬又は拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド-1作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害薬、グレリン拮抗薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、ヒスタミン3拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンU作動薬、MTP/ApoB阻害薬(例えば、腸選択性MTP阻害薬)、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬等が挙げられる。
【０１１２】
本発明の併用態様で使用するのに好ましい抗肥満薬として、腸選択性MTP阻害薬、CCKa作動薬、5HT2c作動薬、MCR4作動薬、リパーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オレオイル-エストロン、オビネピチド(obinepitide)、プラムリンチド(Symlin(登録商標))、テソフェンシン(tesofensine)(NS2330)、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド(Byetta(登録商標))、AOD-9604(CAS番号221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。
適切な抗糖尿病薬として、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)10阻害薬、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)1又は2阻害薬、スルホニル尿素(例えば、アセトヘキサミド、キオルプロプアミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソールアミド、トラザミド、及びトルブタミド)、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害薬(例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びAL-3688)、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン-Q,及びサルボスタチン)、PPARγ作動薬(例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン)、PPARα/γ作動薬(例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-20 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及びSB-219994)、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン)、GLP-1誘導体、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、ByettaTM、エキセンディン-3及びエキセンディン-4)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、グルカゴン受容体拮抗薬、GIP受容体拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ-1 B(PTP-1B)阻害薬(例えば、トロズスクェミン、ヒルチオサール(hyrtiosal)抽出物)、SIRT-1活性化薬(例えばレセルバトロール)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害薬(例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)、インスリン分泌促進薬、GPR119作動薬、GPR40作動薬、TGR5作動薬、MNK2阻害薬、GOAT(グレリンO-アシルトランスフェラーゼ)阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、A2拮抗薬、c-junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害薬、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体作動薬及びグルコキナーゼ活性化薬が挙げられる。
【０１１３】
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬(例えば、バイエッタ(Byetta)TM)、GLP-1受容体及びグルカゴン受容体共作動薬、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1(11β-HSD1型)阻害薬及びDPP-IV阻害薬(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン)である。
好ましくは、運動及び／又は食事制限と共に、本発明の化合物及び／又は必要により1種以上の追加治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する。
従って、別の態様では、本発明は、酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ、特にACC2の阻害によって影響を受け得るか又は媒介される疾患又は状態の治療又は予防のための前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のアセチルCoAカルボキシラーゼ酵素の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療（予防を含め）方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせて治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行ない得る。
本発明の化合物と1種以上の追加治療薬が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に存在してもよく、或いは2つの同一若しくは異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットの一部として存在してもよい。
【０１１４】
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを含み、1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を共に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様には、真菌の外寄生と戦うため及び／又は真菌の外寄生を阻止するため、或いは作物に有害な雑草、昆虫、又はコナダニ等の他の有害生物を防除するための作物保護薬としての本発明の化合物の使用がある。本発明の別の態様は、植物病原性微生物、例えば植物病原性真菌を防除及び／又は阻止するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。従って、本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺コナダニ剤及び／又は除草剤として使用するための式(I)の化合物又はその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の適切な担体と一緒に含む農業用組成物に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を少なくとも1種の追加殺真菌剤及び／又は全身獲得抵抗性誘発因子と組み合わせて1種以上の適切な担体と共に含む農業用組成物に関する。
【実施例】
【０１１５】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。用語「周囲温度」及び「室温」は互換的に使用され、約20℃の温度を示す。
序文：
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmのUV線を用いてRf値を決定する。
実験パート
上記及び後記で下記略語を使用する。
【０１１６】
2015502386.tif 000046
【０１１７】
分析方法
1) HPLC
【０１１８】
方法A
2015502386.tif 000047
【０１１９】
2015502386.tif 000048
【０１２０】
2015502386.tif 000049
【０１２１】
2015502386.tif 000050
【０１２２】
2015502386.tif 000051
【０１２３】
2015502386.tif 000052
【０１２４】
2015502386.tif 000053
【０１２５】
方法H
2015502386.tif 000054
【０１２６】
方法I
2015502386.tif 000055
【０１２７】
方法J
2015502386.tif 000056
【０１２８】
方法K
2015502386.tif 000057
【０１２９】
2015502386.tif 000058
【０１３０】
方法M
2015502386.tif 000059
【０１３１】
方法N
2015502386.tif 000060
【０１３２】
方法O
2015502386.tif 000061
【０１３３】
方法P
2015502386.tif 000062
【０１３４】
方法Q
2015502386.tif 000063
【０１３５】
方法R
2015502386.tif 000064
【０１３６】
方法S
2015502386.tif 000065
【０１３７】
出発化合物の調製
実施例I
実施例I.1
1-ブロモ-4-シクロブトキシベンゼン
【０１３８】
【化３９】
2015502386.tif 000066
【０１３９】
2.50g(14.5mmol)の4-ブロモフェノール、2.05mL(21.7mmol)のシクロブチルブロミド及び7.99g(57.8mmol)のK2CO3を、25mLのDMFに溶解し、120℃で12時間撹拌する。その後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機物層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をさらなる精製せずに用いる。
C10H11BrO(M = 227.1 g/mol)
ESI-MS: 227 [M+H]+
Rt (HPLC):1.39分(方法A)
実施例I.1と同様にして下記の化合物を調製する:
【０１４０】
【化４０】
2015502386.tif 000067
* Rf (TLC):0.79 (シリカゲル, シクロヘキサン/EtOAc 9:1)
【０１４１】
実施例II
実施例II.1
4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン
【０１４２】
【化４１】
2015502386.tif 000068
【０１４３】
a) 4-(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン
不活性ガス雰囲気下、88mg(0.12mmol)のPdCl2(dppf)xCH2Cl2、13.6mL(27.2mmol)の2N炭酸ナトリウム溶液及び1.64g(13.3mmol)のピリジン-4-ボロン酸を18mLの1,4-ジオキサン及び6mLのメタノール中の3.00g(12.1mmol)の1-エトキシ-4-ヨード-ベンゼンに添加する。混合物を2日間還流下で撹拌する。その後、水を添加する。沈殿物をろ別し、DCMに溶解し、水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル; 勾配DCM:MeOH 100:0→95:5)により精製して所望生成物を得、これを次の反応工程で直接用いる。
b) 4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン
10mLの酢酸中の410mg(2.06mmol)の4-(4-エトキシ-フェニル)-ピリジンを、50mgの酸化白金(IV)を用いてrtで9時間水素化する(3バール)。その後、触媒をろ過別し、溶媒を蒸発させる。残渣を1N NaOHに溶解し、EtOAcで抽出する。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル; DCM:MeOH 9:1、次にTHF:MeOH:NH4OH 1:1:0.1)で精製して、所望生成物を得る。
C13H19NO(M = 205.3 g/mol)
ESI-MS: 206 [M+H]+
Rt (HPLC):1.86分(方法C)
実施例II.1と同様にして下記の化合物を調製する:
【０１４４】
【化４２】
2015502386.tif 000069
2015502386.tif 000070
【０１４５】
実施例III
実施例III.1
(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
【０１４６】
【化４３】
2015502386.tif 000071
【０１４７】
23.6mL(250mmol)の無水酢酸を、30℃未満の反応温度を保ちながら200mLのDCM中の50.0g(250mmol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)-エチルアミンに添加する。撹拌をrtで12時間続ける。その後、飽和NaHCO3溶液を添加する。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。
C10H12BrNO (M = 242.1 g/mol), ESI-MS: 242 [M+H]+
Rt (HPLC):1.03分(方法N)
実施例III.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例III.2
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド
【０１４８】
【化４４】
2015502386.tif 000072
【０１４９】
遊離体: 2-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチルアミン(J.Org.Chem.1985, 50, 133).
C11H14BrNO (M = 256.1 g/mol), ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC):2.60分(方法G)
実施例III.3
(S)-シクロプロパンカルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１５０】
【化４５】
2015502386.tif 000073
【０１５１】
C12H14BrNO (M = 268.2 g/mol), ESI-MS: 268 [M+H]+
Rt (HPLC):2.76分(方法G)
実施例III.4
N-[3-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-プロピル]-アセトアミド
【０１５２】
【化４６】
2015502386.tif 000074
【０１５３】
遊離体: 3-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-プロピルアミン
C12H16BrNO (M = 270.2 g/mol), ESI-MS: 270 [M+H]+
Rt (HPLC):2.11分(方法C)
【０１５４】
実施例IV
実施例IV.1
4-[4-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-フェニル]-ピペリジン塩酸塩
【０１５５】
【化４７】
2015502386.tif 000075
【０１５６】
4.48g(19.2mmol、80%)のメタンスルホン酸2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメチルエステルを、60mLのDMF中の5.93g(19.2mmol、90%)の4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び5.36g(38.5mmol)のK2CO3に添加する。撹拌を不活性ガス雰囲気下50℃で12時間続ける。その後、食塩水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は蒸発により除去する。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル; 勾配PE:EtOAc 20:1→10:1)で精製する。残渣を20mLのDCMに溶解し、EtOAc中の100mL 4N HClを0℃で滴下する。混合物をrtで12時間撹拌する。その後、溶媒を真空中で除去して所望の生成物を得る。
C15H19F2NO (M = 267.3 g/mol), EI-MS: 267 [M]+
Rt (HPLC):3.34分(方法I)
【０１５７】
実施例V
実施例V.1
(S)-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル
【０１５８】
【化４８】
2015502386.tif 000076
【０１５９】
17.2g(105mmol)のCDTを、300mLのジクロロメタン中の20.0g(100mmol)の(S)-1-(4-ブロモフェニル)-エチルアミンと17.6mL(125mmol)のTEAの混合物に0℃で添加する。撹拌を5℃で15分間続ける。その後、溶媒を真空中で除去し、50mLのメタノールに溶解する。メタノール(30%)中の33.4mL(180mmol)のナトリウムメトキシドを添加し、撹拌をrtで48時間続ける。その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和KHSO4溶液(2×)及び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。
C10H12BrNO2 (M = 258.1 g/mol), ESI-MS: 258 [M+H]+
Rt (HPLC):2.60分(方法B)
実施例V.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例V.2
(S)-3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-1,1-ジメチル-尿素
【０１６０】
【化４９】
2015502386.tif 000077
【０１６１】
遊離体: ジメチルアミン
C11H15BrN2O (M = 271.2 g/mol), ESI-MS: 271 [M+H]+
Rt (HPLC):1.68分(方法B)
【０１６２】
実施例VI
実施例VI.1
6-エトキシ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１６３】
【化５０】
2015502386.tif 000078
【０１６４】
不活性ガス雰囲気下、5.00g(23.3mmol)の5-ブロモ-2-エトキシ-ピリジンを50mLのDMF及び10mLのH2O中の17.19g(23.3mmol)の4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、95mg(1.2mmol)のPdCl2(dppf)xCH2Cl2及び5.2g(46.5モル)のCs2CO3の混合物に添加する。混合物を80℃で12時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル; 勾配PE/EtOAc 20:1→10:1)で精製して所望生成物を得、これを次の工程で直接用いた。
C17H24N2O3 (M = 304.4 g/mol)
Rf (TLC):0.30 (シリカゲル, PE/酢酸エチル20:1)
実施例VI.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例VI.2
2'-エトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-[4,4']ビピリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１６５】
【化５１】
2015502386.tif 000079
【０１６６】
遊離体: 4-ブロモ-2-エトキシ-ピリジン
C17H24N2O3 (M = 304.4 g/mol)
Rf (TLC):0.30 (シリカゲル, PE/酢酸エチル20:1)
【０１６７】
実施例VII
実施例VII.1
6-エトキシ-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１６８】
【化５２】
2015502386.tif 000080
【０１６９】
60mLのエタノール中の5.80g(17.9mmol)の6-エトキシ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル(VI.1)を、木炭(10%)上の500mgのパラジウムを用いてrtで12時間水素化する(40psi(3バール))。その後、触媒をろ別し、溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;勾配PE/EtOAc 20:1→10:1)で精製して所望生成物を得、これを次の工程で直接用いる。
C17H26N2O3 (M = 306.4 g/mol)
Rf (TLC):0.20 (シリカゲル, PE/酢酸エチル20:1)
実施例VII.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例VII.2
2'-エトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１７０】
【化５３】
2015502386.tif 000081
【０１７１】
遊離体: VI.2
C17H26N2O3 (M = 306.4 g/mol)
Rf (TLC):0.20 (シリカゲル, PE/酢酸エチル20:1)
【０１７２】
実施例VIII
実施例VIII.1
6-エトキシ-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル塩酸塩
【０１７３】
【化５４】
2015502386.tif 000082
【０１７４】
10mLのEtOAc中の4.30g(13.9mmol)の6-エトキシ-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(VII.1)にEtOAc中の120mLの4N HClを添加する。混合物をrtで12時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させて所望生成物を得る。
C12H18N2O*HCl (M = 242.7 g/mol)
Rf (TLC):0.10 (シリカゲル, DCM/メタノール0:1)
実施例VIII.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例VIII.2
2'-エトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[4,4']ビピリジニル
【０１７５】
【化５５】
2015502386.tif 000083
【０１７６】
遊離体: VII.2
C12H18N2O*HCl (M = 242.7 g/mol)
Rf (TLC):0.10 (シリカゲル, DCM/メタノール10:1)
【０１７７】
実施例IX
実施例IX.1
2-メチル-プロパン-2-スルホン酸4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジリデンアミド
【０１７８】
【化５６】
2015502386.tif 000084
【０１７９】
11.1g(91.0mmol)の2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを、100mLのTHF中の16.5g(76.0mmol)の4-ブロモ-3-フルオロ-ベンズアルデヒド及び34.6g(152mmol)のチタン(IV)エトキシドに添加する。撹拌を50℃で1.5時間続ける。その後、混合物を食塩水に注ぐ。混合物をろ別し、ろ液を分液漏斗へ移す。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル; 勾配ヘキサン/EtOAc 1:0→3:2)で精製して所望生成物を得る。
C11H13BrFNOS (M = 306.2 g/mol), ESI-MS: 306/308 [M+H]+
Rf (TLC):0.30 (シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 4:1)
実施例IX.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例IX.2
2-メチル-プロパン-2-スルホン酸4-ブロモ-2-フルオロ-ベンジリデンアミド
【０１８０】
【化５７】
2015502386.tif 000085
【０１８１】
遊離体: 4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド
C11H13BrFNOS (M = 306.2 g/mol), ESI-MS: 306/308 [M+H]+
実施例IX.3
2-メチル-プロパン-2-スルホン酸4-ブロモ-3-メトキシ-ベンジリデンアミド
【０１８２】
【化５８】
2015502386.tif 000086
【０１８３】
遊離体: 4-ブロモ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド
C12H16BrNO2S (M = 318.2 g/mol), ESI-MS: 318/320 [M+H]+
Rf (TLC):0.60 (シリカゲル, ヘキサン/EtOAc 2:1)
【０１８４】
実施例X
実施例X.1
2-メチル-プロパン-2-スルホン酸[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１８５】
【化５９】
2015502386.tif 000087
【０１８６】
不活性ガス雰囲気下、THF中の37.2mL(112mmol)の3Nメチル臭化マグネシウム溶液を170mLのTHF中の17.1g(55.8mmol)の2-メチル-プロパン-2-スルホン酸4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジリデンアミド(IX.1)に-78℃で滴下する。冷却浴は取り除き、撹拌を2時間続ける。その後、混合物を飽和NH4Cl溶液(300mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発により除去して所望生成物を得る。
C12H17BrFNOS (M = 322.2 g/mol), ESI-MS: 322/324 [M+H]+
実施例X.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例X.2
2-メチル-プロパン-2-スルホン酸[1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１８７】
【化６０】
2015502386.tif 000088
【０１８８】
遊離体: IX.2
C12H17BrFNOS (M = 322.2 g/mol), ESI-MS: 322/324 [M+H]+
実施例X.3
2-メチル-プロパン-2-スルホン酸[1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
【０１８９】
【化６１】
2015502386.tif 000089
【０１９０】
遊離体: IX.3
C13H20BrNO2S (M = 334.3 g/mol), ESI-MS: 334/336 [M+H]+
【０１９１】
実施例XI
実施例XI.1
N-[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
【０１９２】
【化６２】
2015502386.tif 000090
【０１９３】
ジオキサン中の20.0mLの4N HClを150mLのMeOH中の17.2g(53.4mmol)の2-メチル-プロパン-2-スルホン酸[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド(X.1)に添加する。撹拌を1時間続ける。その後、混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(150mL)で摩砕する。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、250mLのDCMに懸濁させる。8.64mL(107mmol)のピリジン及び5.29mL(56.1mmol)の無水酢酸を添加し、混合物をrtで12時間撹拌する。その後、混合物を分液漏斗へ移し、1N HCl(200mL)及び飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発により除去して所望生成物を得る。
C10H11BrFNO (M = 260.1 g/mol), ESI-MS: 260/262 [M+H]+
Rt (HPLC):2.60分(方法J)
実施例X.1と同様にして下記の化合物を調製する:
実施例XI.2
N-[1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
【０１９４】
【化６３】
2015502386.tif 000091
【０１９５】
遊離体: X.2
C10H11BrFNO (M = 260.1 g/mol), ESI-MS: 260/262 [M+H]+
Rt (HPLC):2.60分(方法J)
実施例XI.3
N-[1-(4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
【０１９６】
【化６４】
2015502386.tif 000092
【０１９７】
遊離体: X.3
C11H14BrNO2 (M = 272.1 g/mol), ESI-MS: 272/274 [M+H]+
Rt (HPLC):2.56分(方法J)
【０１９８】
実施例XII
実施例XII.1
(S)-1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン塩酸塩
【０１９９】
【化６５】
2015502386.tif 000093
【０２００】
不活性ガス雰囲気下、19.47g(94.86mmol)の4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン(II.1)を750mLの1,4-ジオキサン中29.9g(99.6mmol)の(S)-1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、36.5g(0.38mol)のtert-酪酸ナトリウム、17.35g(18.97mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び14.15g(47.43mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルの混合物に添加する。混合物を50℃で6時間、さらに55℃で5時間撹拌する。その後、さらに750mLの1,4-ジオキサン中5.00g(5.47mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)及び5.00g(16.8mmol)の2-(ジ-tert-ブチル-ホスフィノ)ビフェニルを添加し、撹拌を55℃で4時間続ける。最後に、混合物をセライト上でろ過し、残渣をACN(500mL)で洗浄し、混ぜ合わせた溶媒を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘプタン中15-50%のEtOAc)で精製する。生成物をi-プロパノール(50mL)に溶解し、i-プロパノール中の100mLの5〜6N HClを添加する。混合物をrtで4時間撹拌する。その後、混合物を濃縮する。残渣をジエチルエーテルで摩砕して所望生成物を得る。
C21H28N2O.HCl (M = 360.9 g/mol), ESI-MS: 325 [M+H]+
Rt (HPLC):0.88分(方法Q)
【０２０１】
最終化合物の調製
実施例1
実施例1.1
(S)-N-(1-{4-[4-(4-プロポキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アセトアミド
【０２０２】
【化６６】
2015502386.tif 000094
【０２０３】
80mg(0.37mmol)の4-(4-プロポキシ-フェニル)-ピペリジン(II.3)を2.0mLの1,4-ジオキサン中88mg(0.37mmol)の(S)-N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(III.1)、145mg(97%、1.46mmol)のtert-酪酸ナトリウム、44mg(0.15mmol)の2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル及び33mg(0.036mmol)のトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)の混合物に添加する。混合物を70℃で12時間撹拌する。その後、混合物をセライト上でろ過し、溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(カラム: Waters XBridge 5μM; 溶出液A:水+ 0.3% NH4OH、溶出液B: MeOH)で精製して所望生成物を得る。
C24H32N2O2(M = 380.5 g/mol)
ESI-MS: 381 [M+H]+
Rt (HPLC):1.29分(方法K)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例1.1と同様にして一般式(1-1)の下記化合物を調製する。
或いは下記実施例ではマイクロ波照射による又はそれによらない20〜120℃の反応温度の加熱を利用する。
【０２０４】
【化６７】
2015502386.tif 000095
【０２０５】
【化６８】
2015502386.tif 000096
2015502386.tif 000097
【０２０６】
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例1.1と同様にして一般式(1-2)の下記化合物を調製する。
或いは下記実施例ではマイクロ波照射による又はそれによらない20〜120℃の反応温度の加熱を利用する。
【０２０７】
【化６９】
2015502386.tif 000098
【０２０８】
【化７０】
2015502386.tif 000099
【０２０９】
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例1.1と同様にして一般式(1-3)の下記化合物を調製する。
或いは下記実施例ではマイクロ波照射による又はそれによらない20〜120℃の反応温度の加熱を利用する。
【０２１０】
【化７１】
2015502386.tif 000100
【０２１１】
【化７２】
2015502386.tif 000101
【０２１２】
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例1.1と同様にして一般式(1-4)の下記化合物を調製する。
或いは下記実施例ではマイクロ波照射による又はそれによらない20〜120℃の反応温度の加熱を利用する。
【０２１３】
【化７３】
2015502386.tif 000102
2015502386.tif 000103
【０２１４】
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例1.1と同様にして一般式(1-5)の下記化合物を調製する。
或いは下記実施例ではマイクロ波照射による又はそれによらない20〜120℃の反応温度の加熱を利用し、実施例1.61では2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル/ジオキサンの代わりにBINAP/トルエンを用いる。
【０２１５】
【化７４】
2015502386.tif 000104
【０２１６】
【化７５】
2015502386.tif 000105
【０２１７】
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例1.1と同様にして一般式(1-6)の下記化合物を調製する。
或いは下記実施例ではマイクロ波照射による又はそれによらない20〜120℃の反応温度の加熱を利用する。
【０２１８】
【化７６】
2015502386.tif 000106
【０２１９】
【化７７】
2015502386.tif 000107
【０２２０】
実施例2
実施例2.1
(S)-1-シアノ-シクロプロパンカルボン酸(1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０２２１】
【化７８】
2015502386.tif 000108
【０２２２】
1mLのDMF中の14mg(0.13mmol)の1-シアノ-シクロプロパンカルボン酸の混合物に52μL(0.30mmol)のDIPEA及び49mg(0.13mmol)のHATUを添加する。混合物をrtで10分間撹拌する。引き続き1mLのDMF中の36mg(0.10mmol)の(S)-1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン塩酸塩(XII.1)の混合物を添加し、撹拌をrtで6時間続ける。粗混合物をHPLC(Sunfire、狭い勾配、水(+0.1% TFA)/メタノール)で直接精製して所望生成物を得る。
C26H31N3O2(M = 417.6 g/mol), ESI-MS: 418 [M+H]+
Rt (HPLC):1.92分(方法M)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例2.1と同様にして一般式(2-1)の下記化合物を調製する。
【０２２３】
【化７９】
2015502386.tif 000109
【０２２４】
【化８０】
2015502386.tif 000110
【０２２５】
実施例3
実施例3.1
(S)-2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸(1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-アミド
【０２２６】
【化８１】
2015502386.tif 000111
【０２２７】
0.27mLのDMF中の2.0mg(0.012mmol)の2-アセチルアミノ-オキサゾール-4-カルボン酸、3.6mgの(S)-1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン塩酸塩(XII.1)及び3.5μL(0.02mmol)のDIPEAの混合物に3.9mg(0.012mmol)のTBTUを添加する。混合物をrtで12時間振盪する。25μLのK2CO3溶液(3M)を添加し、混合物を塩基性アルミナでろ過し、DMF/MeOH(9:1)で洗浄し、濃縮して所望生成物を得る。
C27H22N4O4(M = 476.6 g/mol), ESI-MS: 477 [M+H]+
Rt (HPLC):0.54分(方法O)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例3.1と同様にして一般式(3-1)の下記化合物を調製する。
【０２２８】
【化８２】
2015502386.tif 000112
【０２２９】
【化８３】
2015502386.tif 000113
【０２３０】
実施例4
実施例4.1
(S)-3-(1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-1-エチル-1-メチル-尿素
【０２３１】
【化８４】
2015502386.tif 000114
【０２３２】
1.5mLの1,4-ジオキサン中の36mg(0.10mmol)の(S)-1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン塩酸塩(XII.1)に、37μL(0.25mmol)のDBU及び33mg(0.20mmol)のCDTを添加する。混合物をrtで5分間撹拌する。引き続き1.0mLの1,4-ジオキサン中の7.1mg(0.12mmol)のエチルメチルアミンを添加し、撹拌をrtで12時間続ける。溶媒を真空中で除去し、残渣をDMFに溶解し、HPLC(Sunfire、狭い勾配、水(+0.1% TFA)/メタノール)で精製して所望生成物を得る。
C27H22N4O4(M = 409.6 g/mol), ESI-MS: 410 [M+H]+
Rt (HPLC):1.36分(方法P)
列表題「E 1」及び「E 2」に示す遊離体を用いて、実施例4.1と同様にして一般式(4-1)の下記化合物を調製する。
【０２３３】
【化８５】
2015502386.tif 000115
【０２３４】
【化８６】
2015502386.tif 000116
【０２３５】
実施例5
実施例5.1
(S)-(1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸メチルエステル
【０２３６】
【化８７】
2015502386.tif 000117
【０２３７】
2mLのTHF中36.1mg(0.10mmol)の(S)-1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチルアミン塩酸塩(XII.1)及び42.7μL(0.250mmol)のDIPEAの混合物に11.6μL(0.150mmol)のメチルクロロホーメートを0℃で添加する。混合物をrtで12時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣をDMFに溶解し、HPLC(Sunfire、狭い勾配、水(+0.1% TFA)/メタノール)で精製して所望生成物を得る。
C23H30N2O3(M = 382.5 g/mol), ESI-MS: 383 [M+H]+
Rt (HPLC):1.52分(方法R)
【０２３８】
実施例6
実施例6.1
(S)-N-(1-{4-[4-(4-エトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-エチル)-Nメチル-アセトアミド
【０２３９】
【化８８】
2015502386.tif 000118
【０２４０】
0℃の2.5mLのTHF中の34.5mg(1.36mmol、95%)のNaHを実施例1.2の50.0mg(0.136mmol)を添加する。混合物を0℃で10分間撹拌した後、17.1μL(0.273mmol)のヨウ化メチルを添加し、混合物をrtで2時間撹拌する。水及び飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチする。結果として生じる混合物をDCMで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕する。
C24H32N2O2 (M = 380.5 g/mol), ESI-MS: 381 [M+H]+
Rt (HPLC):2.16分(方法B)
【国際調査報告】
2015502386.tif 000122
2015502386.tif 000123