(57)【要約】本開示の実施形態は、特に、医療装置及び方法に関するバイオマーカーパネルデータを利用するシステム及び方法に関する。一実施形態では、外部プログラマー装置と、移植可能な医療装置とを有する医療システムが含まれ、移植可能な医療装置は、遠隔測定インタフェースを通してプログラマーと通信するように構成される。外部プログラマー装置は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成することができ、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ｎ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＥＶＩＰ−１、ＴＥＶＩＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも１つを含む。外部プログラマー装置は、バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを処理するように構成することができる。
2015510416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療システムであって、
外部プログラマー装置と、
移植可能な医療装置と、
を備え、前記移植可能な医療装置は、遠隔測定インタフェースを通してプログラマーと通信するように構成され、
前記外部プログラマー装置は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成され、前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも１つを含み、
前記外部プログラマー装置は、前記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを処理するように構成される、医療システム。
【請求項２】
前記外部プログラマー装置は、前記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数の前記レベルに関する前記データに基づいて、ＣＲＴ治療に関するプログラミング命令を前記移植可能な装置に送信するように構成される、請求項１及び３〜６のいずれか一項に記載の医療システム。
【請求項３】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、請求項１、２及び４〜６のいずれか一項に記載の医療システム。
【請求項４】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項１〜３、５、及び６のいずれか一項に記載の医療システム。
【請求項５】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、請求項１〜４及び６のいずれか一項に記載の医療システム。
【請求項６】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医療システム。
【請求項７】
プロセッサと、
前記プロセッサに動作可能に接続される通信回路と、
を備える、移植可能な医療装置であって、
前記通信回路は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成され、前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも１つを含み、
前記装置は、前記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関する前記データに基づいて、治療を調整するように構成される、移植可能な医療装置。
【請求項８】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、請求項７及び９〜１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
【請求項９】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項７、８、及び１０〜１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
【請求項１０】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、請求項７〜９、１１、及び１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
【請求項１１】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、請求項７〜１０、及び１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
【請求項１２】
前記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数の前記レベルに関する前記データに基づいて、前記患者に処方されるＣＲＴ治療のパラメータを変更するように構成される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
【請求項１３】
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化するプローブを備えるアッセイキットであって、
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、アッセイキット。
【請求項１４】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、請求項１３及び１５〜１７のいずれか一項に記載のアッセイキット。
【請求項１５】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項１３、１４、１６、及び１７のいずれか一項に記載のアッセイキット。
【請求項１６】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、請求項１３〜１５及び１７のいずれか一項に記載のアッセイキット。
【請求項１７】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のアッセイキット。
【請求項１８】
ＣＲＴ治療への反応を予測する方法であって、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
前記定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への反応を特定する、解析することと、
を含み、
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
【請求項１９】
前記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較して、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定することを含む、請求項１８及び２０〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記定量化されたレベルを解析することは、前記バイオマーカーパネルの基準正常レベルからの、定量化されたレベルの逸脱を表す集計スコアを計算することを含む、請求項１８、１９及び２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを閾値レベルと比較して、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定することを含む、請求項１８〜２０及び２２〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、請求項１８〜２１及び２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項１８〜２２及び２４〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、請求項１８〜２３及び２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、請求項１８〜２４及び２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
心不全症状に基づいて前記患者を選択することを更に含む、請求項１８〜２５及び２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者がＣＲＴ治療に反応する可能性が低いか否かを判断することを更に含む、請求項１８〜２６及び２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者がＣＲＴ治療に反応する可能性が高いか否かを判断することを更に含む、請求項１８〜２７及び２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記定量化されたレベルを使用して、前記患者を１組のカテゴリのうちの１つに分けることを更に含み、前記１組のカテゴリは、ＣＲＴ治療反応、ＣＲＴ治療非反応、及び中間反応のうちの少なくとも１つを含む、請求項１８〜２８、３０、及び３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者がＣＲＴ治療に対して示されることに基づいて、前記患者を選択するステップを更に含む、請求項１８〜２９及び３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が心不全を患っているが、ＣＲＴ治療に示されないことに基づいて、前記患者を選択するステップを更に含む、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ＣＲＴ治療を受ける患者の予後を特定する方法であって、
ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することと、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
前記定量化されたレベルを解析することであって、それにより、予後を特定する、解析することと、
を含み、
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
【請求項３３】
前記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較することを含む、請求項３２及び３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、請求項３２、３３、及び３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項３２〜３４、３６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、請求項３２〜３５及び３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
患者を評価する方法であって、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
前記定量化されたレベルを解析することであって、それにより、状態を特定する、解析することと、
を含み、
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
【請求項３９】
少なくとも部分的に前記解析結果に基づいて、前記患者の治療を調整することを更に含む、請求項３８及び４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者の治療を調整することは、移植された医療装置を用いて、前記患者へのＣＲＴ治療の処方を開始すること及び前記患者に処方されるＣＲＴ治療のパラメータを変更することからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項３８、３９、及び４１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することを更に含む、請求項３８〜４０及び４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記定量化されたレベルを解析して、ＣＲＴ治療への予期される反応を特定することと、前記ＣＲＴ治療に対する予期される反応を、ＣＲＴ治療への前記患者の実際の反応と比較することと、ＣＲＴ治療への前記患者の実際の反応が、前記ＣＲＴ治療への予期される反応よりも悪い場合、前記ＣＲＴ治療のパラメータを調整することとを更に含む、請求項３８〜４１及び４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常と比較することを含む、請求項３８〜４２及び４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、請求項３８〜４３及び４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項３８〜４４及び４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、請求項３８〜４５、４７、及び４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、請求項３８〜４６及び４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
時間の経過に伴う定量化されたレベルの変更を解析して、治療の変更に対する反応を解析すること及び疾病の進行を監視することからなる群から選択される１つ又は複数を実行することを更に含む、請求項３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国内企業であるＣａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、指定される全ての国の出願人、アメリカ合衆国市民であるＣｒａｉｇ  Ｍ．Ｓｔｏｌｅｎ、アメリカ合衆国市民であるＴｉｍｏｔｈｙ  Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、アメリカ合衆国市民であるＭｉｌａｎ  Ｓｅｔｈ、アメリカ合衆国市民であるＦｒａｎｃｉｓ  Ｇ．Ｓｐｉｎａｌｅ、アメリカ合衆国市民であるＮｉｃｈｏｌａｓ  Ｄａｖｉｄ  Ｗｏｌｄ、アメリカ合衆国のみの指定出願人の名において、２０１３年１月３１にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、２０１２年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／５９３，０３７号明細書の優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本開示は、一般的には医療装置及び医療方法に関し、特に、バイオマーカーパネルデータを医療装置及び医療方法に関して利用するシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
移植可能な医療装置（ＩＭＤ）は、患者の治療を提供するために一般的に使用されている。いくつかのタイプの移植可能な医療装置は、１つ又は複数の電極が標的組織内又はその近傍に配置されるリード線（「刺激リード」）又はカテーテルを介して、電気刺激を標的組織に送る。心拍管理装置の状況では、電気刺激は、心臓をペーシングするペーシングパルス及び／又は不整脈を終わらせる非常に高いエネルギーの除細動ショック若しくは電気的除細動ショックの形態で送ることができる。
【０００４】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｄｕｌｔ（非特許文献１）では、心不全は、「心室が血液を充填するか、又は噴射する能力を損なう任意の構造的又は機能的な心疾患に起因する可能性がある複雑な臨床的症状」として定義されている。心不全は、様々な有害な血流力学的及び循環的な結果を有する。心疾患の兆候及び症状としては特に、系統的又は肺の液体貯留、活動レベル及び運動に対する耐性の低下、並びに不良な腎機能及び脳機能／認知機能が挙げられる。時間の経過に伴い、心不全を有する患者は通常、心拍出機能の更なる低下を経験し、この低下には、液体貯留の増加、活動／運動に対する耐性の継続する低下、腎臓及び脳機能／認知機能の更なる低下が付随する。
【０００５】
心臓再同期療法（ＣＲＴ）は、進行した心不全を有する人々の中に生じる心臓の心室収縮の遅れを治療するために使用される。右心室と左心室の収縮間の遅れは、心疾患と共に生じることが多く、生物力学的に非効率的な心臓収縮及び心拍出量の低減に繋がる。心臓再同期療法は、心臓の複数の心腔を刺激して、左心室と右心室との収縮を再び同期させることを通して、この問題に対処することを目的とする。
【０００６】
バイオマーカー又は生物学的マーカーは、生物学的状態の指標として使用することができる物質である。バイオマーカーは、小分子、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、及びそれらの組み合わせを含むことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｄｕｌｔ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示の実施形態は、特に、バイオマーカーパネルデータ並びに関連する医療装置及び医療方法を利用するシステム及び方法に関する。一実施形態は、ＣＲＴ治療への反応の可能性を予測する方法を含むことができる。本方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定する、解析することとを含むことができ、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを使用して、患者を１組のカテゴリのうちの１つに分けることとを含むことができ、１組のカテゴリはＣＲＴ治療反応者を含み、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。
【０００９】
一実施形態は、ＣＲＴ治療に反応する可能性が低い患者を識別する方法を含むことができる。方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定する、解析することとを含むことができ、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。
【００１０】
一実施形態は、ＣＲＴ治療を受ける患者の予後を特定する方法を含むことができる。方法は、ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することと、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、予後を特定する、解析することとを含むことができ、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。
【００１１】
一実施形態は、患者を治療する方法を含むことができる。方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することと、少なくとも部分的に解析結果に基づいて、前記患者の治療を調整することとを含むことができ、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することと、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への予期される反応を特定する、解析することと、ＣＲＴ治療に対する予期される反応を、ＣＲＴ治療への患者の実際の反応と比較することと、ＣＲＴ治療への患者の実際の反応が、ＣＲＴ治療への予期される反応よりも悪い場合、ＣＲＴ治療のパラメータを調整することとを含むことができ、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。
【００１２】
一実施形態は、ＣＲＴ治療を受けている患者を監視する方法を含むことができる。方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析して、状態を特定することとを含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、時間の経過に伴う定量化されたレベルの変更を解析して、治療の変更に対する反応を解析すること及び疾病の進行を監視することからなる群から選択される１つ又は複数を実行することとを含むことができる。
【００１３】
一実施形態は、アッセイキットを含むことができ、アッセイキットは、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化するプローブを含み、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。
【００１４】
この概要は、本開示の教示のいくつかの概説であり、本趣旨を排他的又は完全に扱うものとして意図されない。更なる詳細が、詳細な説明及び添付の特許請求の範囲において見られる。以下の詳細な説明を理解し、詳細な説明の一部をなす図面を見た上で、他の態様が当業者には明らかになり、各図面は限定の意味で解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその法的均等物によって規定される。
【００１５】
本開示は、以下の図面と併せてより完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本明細書での様々な実施形態による方法のいくつかのステップのフローチャートである。
【図２】本明細書での様々な実施形態による方法のいくつかのステップのフローチャートである。
【図３】本明細書での様々な実施形態による方法のいくつかのステップのフローチャートである。
【図４】本明細書での様々な実施形態による方法のいくつかのステップのフローチャートである。
【図５】本明細書での様々な実施形態による例示的なシステムの概略図である。
【図６】本開示のいくつかの実施形態による外部装置の様々な構成要素の概略図である。
【図７】本開示のいくつかの実施形態による移植可能な装置の様々な構成要素の概略図である。
【図８】ＣＲＴ反応者と非反応者との１２バイオマーカーについての３か月及び６か月でのベースラインからの絶対変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、様々な変更及び代替の形態を受けることが可能であるが、本開示の詳細は、例及び図面として示されており、詳細に説明される。しかし、本開示が、記載される特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。逆に、本開示の趣旨及び範囲内の変更、均等物、及び代替を包含することが意図される。
【００１８】
心臓再同期療法（ＣＲＴ）は、深刻なＬＶ機能不全に次ぐ心不全（ＨＦ）への装置によって駆動される認識された治療である。しかし、臨床過程及び／又はＬＶ機能改善によって定義されるＣＲＴ後のこれらのＨＦ患者の結果は様々であり得る。研究により、心機能障害を有する患者のうち、期待されるようには心臓再同期療法（ＣＲＴ）に反応しないある割合の患者が存在し、したがって、ＣＲＴを受けるが、ＨＦ（心不全）の進行及びＭＡＣＥ（心不全での入院、心筋梗塞、又は心臓性ショックイベント、心臓発作イベント、若しくは血栓塞栓イベント、及び死亡を含むが、これらに限定されない主要有害心血管系イベント）のリスクが影響を受けない患者の部分集合が存在することがわかっている。現在、ＣＲＴからの機能的恩恵を受けるＨＦ患者を予測する有効な手法は存在しない。さらに、ＣＲＴに最適に反応しない患者の早期識別は、臨床的な課題のままである。
【００１９】
様々な実施形態では、ＣＲＴへの機能的反応を示すＨＦ患者を予測する（ＣＲＴ移植前を含む）プラズマバイオマーカーパネルが含まれる。様々な実施形態では、ＣＲＴ配置後のＨＦ患者の機能的反応の識別に使用することができるバイオマーカープロファイルが含まれる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＣＲＴ評価時であるが、ＣＲＴ配置前に行われるバイオマーカーの特定の組み合わせを定量化する末梢非侵襲的診断テストにより、ＨＦ及びＭＡＣＥリスクを低減する患者を予測することができるか、又は逆に、心血管系のリスク指標を有効に低減しない患者を識別することができる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、予測アルゴリズム及び／又は予測アルゴリズムを実行する装置により、ＣＲＴ後に心機能の改善を示し、それにより、ＨＦの進行を遅くし、ＭＡＣＥのリスクを低減する患者を予測し、且つ／又は分類することができる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、特定の組のバイオマーカーについての生物学的サンプルの特定のテスト（血液テスト等）を使用して、ＣＲＴの配置後の患者の反応を評価することができる。そのような実施形態は、特に、ＣＲＴ配置後、早期では、ＣＲＴへの相対的な反応を識別することが難しいことがあり、多くの場合、複雑な撮像及び機能的研究を必要とするため、有利であり得る。したがって、本明細書でのいくつかの実施形態によれば、特定の抹消診断テストは、ＣＲＴに反応している患者についての診断情報を提供することができるとともに、逆に、予測したようにはＣＲＴに反応しない患者を識別することができる。そのような実施形態は、早期警告情報を提供するように機能することができ、次に、この情報を使用して、ＣＲＴ（心臓再同期療法）装置の再プログラミング、薬剤の変更、追加の撮像の実行、及び侵襲的機能研究の実行を含むが、これらに限定されない、これらの患者の早期のより積極的な精密検査を開始することができる。
【００２３】
そして、本明細書でのいくつかの実施形態が、バイオマーカーパネルのデータを利用して、特に、ＣＲＴ治療への反応の予測、ＣＲＴ治療に反応する可能性が低い患者の識別、ＣＲＴ治療を受けた患者の予後を特定すること、ＣＲＴ治療を用いて患者を処置すること、ＣＲＴ治療処置を調整すること、及びＣＲＴ治療を受けている患者を監視すること等の様々なタスクを実行するシステム及び方法を含むことが理解されるだろう。本明細書には、バイオマーカーアッセイキットも含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、限定ではなく、小分子、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、及びそれらの組み合わせを含む生物学的状態の指標として使用することができる測定可能な物質を含む。本明細書での特定のバイオマーカーへの参照が、内容により別段のことが示される場合を除き、前駆体、プロフォーム、イソフォーム、成熟形態変異体、及び代謝物を含むが、それに限定されないその分解形態への参照を含むことが理解されるだろう。
【００２５】
多くの異なるタイプのバイオマーカーを本明細書での実施形態に利用可能なことが理解されるだろう。本明細書での様々な実施形態に使用されるバイオマーカーは、アディポネクチン、アドレノメジュリン、中間領域プロアドレノメデュリン、アンギオテンシンＩＩ、アペリン、ＢＮＰ、ＢＮＰ１−３２、ＮＴｐｒｏＢＮＰ１−７６、カスパーゼ−３、コネクシン−４３、コペプチン、Ｃ−反応タンパク質（ＣＲＰ）、ジヒドロピリジン受容体、表皮成長因子（ＥＧＦ）、エンドグリン、エンドセリン、エンドセリン−１、巨大エンドセリン、エオタキシン、繊維芽細胞成長因子−２（ＦＧＦ−２）、フィブロネクチン、Ｆｌｔ−３リガンド、フラクタルキン、ガレクチン３（Ｇａｌ−３）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＤＦ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲＯ、ＩＣＴＰ、ＩＦＮａ２、ＩＦＮ−γ、ＩＧＦ−１、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＰ−１０、Ｌ−タイプカルシウムチャネルαサブユニット、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３、ＭＤＣ、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２９、ｍｉＲ−３０、ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−２０８、ｍｉＲ−４８６、ｍｉＲ−７６０、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＰＯ、オステオポンチン、ＰＡＩ−Ｉ、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ／ＢＢ、ＰＩＩＩＮＰ、ＰＩＮＰ、ＰＲＡ−プラズマレンニン、ＲＡＮＴＥＳ、ＲＮＵ  ４４、ＲＮＵ  ６Ｂ、ｓＣＤ３０、ｓＣＤ４０Ｌ、ｓＥＧＦＲ、ｓＥ−セレクチン、ｓｇｐ１３０、ｓＩＣＡＭ−Ｉ、ｓＩＬ−１Ｒｉｂ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−２Ｒａ、ｓＩＬ−４Ｒ、ｓＩＬ−６Ｒ、ｓＲＡＧＥ、ＳＴ２、ｓＳＴ２、ｓＴＮＦ  ＲＩ、ｓＴＮＦ  ＲＩＩ、ｓＶＣＡＭ−Ｉ、ｓＶＥＧＦＲ１、ｓＶＥＧＦＲ２、ｓＶＥＧＦＲ３、ＴＧＦａ、ＴＧＦ  ｂＩ、ＴＧＦ  ｂＩＩ、ＴＧＦ  ｂＩＩＩ、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、ＴＩＭＰ−４、ＴＮＦａ、ＴＮＦｂ、ＴＲＯＰＯＮＩＮ−Ｉ、ＶＥＧＦ、ＡＮＰ、ＮＴｐｒｏＡＮＰ、中間領域ｐｒｏ−ＡＮＰ  ＳＥＲＣＡ２ａ、リアノジン受容体、Ｉ型プロコラーゲンのカルボキシ末端プロペプチド（ＰＩＣＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ、ＮＴｐｒｏＣＮＰ）、アルドステロン、エピネフリン、アルギニンパソプレシン（ＡＶＰ）、コペプチン、ウルコルチンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｆａｓ（ＡＰＯ−１）、ｓＦａｓ、ＦａｓＬ、ＩＬ−１８、酸化低密度リポタンパク質、ミエロペルオキシダーゼ、尿中ビリルビン酸化生成物、尿中及びプラズマイソプロスタン、プラズママロンアルデヒド、カルボニル化タンパク質、心筋トロポニンＩ及びＴ、ミオシン軽鎖キナーゼＩ、ヒト心臓脂肪酸結合タンパク質、クレアチンキナーゼＭＢ分画、虚血変性アルブミン、オステオプロテゲリン、コエンザイムＱ１０、ｓＧｐ１３０、ｓＴＮＦｒ−ＩＩ、ＶＡＰ−１、ｓＶＣＡＭ−１、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びそれらの類似体を含むことができるが、これらに限定されない。
【００２６】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、心不全マーカー、炎症バイオマーカー、及び／又は再形成バイオマーカーを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、炎症のバイオマーカー、生理活性バイオマーカー、及び／又はタンパク質分解性バイオマーカーを含むことができるが、これらに限定されない。
【００２７】
比較的多様なバイオマーカーセットが、炎症を示すことに関して妥当であり得ることが理解されるだろう。本明細書での様々な実施形態での炎症の特定のバイオマーカーは、ＣＲＰ（Ｃ−反応タンパク質）、ＳＧＰ−１３０（可溶性糖タンパク質１３０）、ｓＩＬ−２Ｒ（可溶性インターロイキン−２受容体）、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ（可溶性腫瘍壊死因子受容体−ＩＩ）、ＩＦＮ−γ（インターフェロンγ）、ｓＳＴ２（可溶性腫瘍形成能−２の抑圧遺伝子）、及びこれらの任意の断片を含むことができるが、これらに限定されない。
【００２８】
生理活性バイオマーカーは、ＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）及びその断片を含むことができるが、これらに限定されない。
【００２９】
タンパク質分解性バイオマーカーは、ＭＭＰ及びＴＩＭＰを含むことができるが、これらに限定されない。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛依存エンドペプチダーゼである。大半のＭＭＰは、プロ酵素として合成され、分泌されていから、活性形に変換される。ＭＭＰは、いくつかの生理活性分子の処理に加えて、細胞外基質タンパク質を分解することが可能である。ＭＭＰは、細胞外基質（ＥＣＭ）の分解成分で重要な役割を果たす。本明細書での様々な実施形態においてタンパク質分解性バイオマーカーとして使用される特定のＭＭＰは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びこれらの任意の断片を含むことができるが、これらに限定されない。
【００３０】
メタロプロテアーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤は、ＭＭＰを抑圧することによって機能する。構造的に、ＴＩＭＰは２つのドメインを含む。Ｎ末端ドメインは、１：１非共有相互作用を介して成熟メタロプロテアーゼの活性部位に結合し、触媒部位への物質のアクセスを妨げる。本明細書での様々な実施形態でのタンパク質分解性バイオマーカーとして使用される特定のＴＩＭＰは、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４、及びこれらの任意の断片を含むことができるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカーパネル」という用語は、単独で、一緒に、又は副結合で使用可能であり、ヒトである被験者のコンディション、状態、又は健康状態に関して、ヒトである被験者の状態を示すバイオマーカーセットを指す。バイオマーカーパネル内のバイオマーカーは、上述したバイオマーカーを含むことができる。パネル内のバイオマーカーの特定の身元が、バイオマーカーパネルが置かれる特定の用途と、特定用途でパネルの結果が満たされなければならない厳密性に依存し得ることが理解されるだろう。
【００３２】
いくつかの実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも２つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも３つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも４つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも５つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも６つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも７つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも８つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも９つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも１０の別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも１１の別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４。
【００３３】
いくつかの実施形態では、パネルは少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ１、及びＴＩＭＰ２を含む。いくつかの実施形態では、パネルは少なくともＣＲＰ、ＢＮＰ、及びＴＮＦＲ−ＩＩを含む。いくつかの実施形態では、パネルは少なくともＣＲＰ及びＢＮＰを含む。
【００３４】
特定のバイオマーカーパネル内のバイオマーカーは、基礎となる生物学的機能に関して異種群を含むことができるため、パネル内に含まれる各バイオマーカーが異なる正常生物学的濃度を有し得、したがって、パネル内に含まれる各バイオマーカーが、特定の生物学的状態を示すのに有意な異なる濃度又は濃度閾値を有し得ることが理解されるだろう。例として、ＣＲＰ（Ｃ−反応タンパク質）の正常血清濃度は、ＩＬ−２の正常血清濃度と異なり、したがって、バイオマーカーパネルの状況で適用される濃度の解析では、これら２つの濃度の固有の異なる大きさを計上する必要がある。
【００３５】
いくつかの実施形態では、個々の各バイオマーカーは、患者母集団でのそのバイオマーカーの正常値（又は基準正常値）に従って評価される。換言すれば、個々の各バイオマーカーは、正常よりも高値、正常、又は正常よりも低値のいずれかとして評価することができる。いくつかの実施形態では、基準正常レベルは健康な患者群に基づいて特定される。他の実施形態では、群は心不全を有する患者である。他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療装置を受けた、心不全を有する患者である。更に他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者である、心不全を有する患者で構成される。いくつかの実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者ではない、心不全を有する患者で構成される。
【００３６】
バイオマーカーパネルの解析により、肯定的な結果、否定的な結果、又は中間結果がもたらされる。いくつかの実施形態では、肯定的なバイオマーカーパネル結果は、パネル内の全てのバイオマーカーが閾値を超えることに基づいて定義することができる。他の実施形態では、肯定的なバイオマーカーパネル結果は、パネル内の大半のバイオマーカーが閾値を超えることに基づいて定義することができる。いくつかの実施形態では、閾値は、その特定のバイオマーカーに固有の量的濃度であることができる。他の実施形態では、閾値は、正常若しくは異常、又は正常よりも高値、正常、若しくは正常よりも低値のいずれかとしてより質的に評価することもできる。
【００３７】
本明細書での様々な実施形態は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することを含むことができる。いくつかの実施形態では、レベルを定量化することは、生体外で行うことができる。いくつかの実施形態では、レベルを定量化することは、生体内で行うことができる。当然、特定のバイオマーカーの性質に応じて、バイオマーカーのレベルを定量化する多くの様々な技法が存在することが理解されるだろう。例えば、タンパク質又はその断片を識別する状況では、使用される方法は、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、ウェスタンブロット法、他のタイプの電気泳動分析アッセイ、免疫組織化学染色、親和クロマトグラフィ、質量分析等を含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のバイオマーカーのレベルを定量化することは、レベルを示す他の化合物のレベルを定量化することを含むことができる。例として、特定のタンパク質のレベルを定量化する状況では、タンパク質又はその前駆体のｍＲＮＡコーディングの検出を使用して、そのようなレベルを定量化することができる。したがって、様々な実施形態では、ノーザンブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）、遺伝子発現の逐次分析（ＳＡＧＥ）、マイクロアレイアッセイ等を含む技法を使用することができる。特定のタンパク質のレベルを定量化する状況では、それらのレベルを示す他の化合物は、前駆体、プロフォーム、イソフォーム、成熟形態変異体、及び代謝物を含むが、それに限定されないその分解形態を含むことができる。しかし、バイオマーカーのレベルを検出及び／又は定量化に使用可能な多くの他の技法が存在することが理解されるだろう。
【００３８】
いくつかの実施形態では、他のタイプのデータを、本明細書での方法のバイオマーカーデータと併せて使用することができる。例として、データは、患者の性別に関するデータ、心不全の虚血性起源又は非虚血性起源、左脚ブロックの有無、ＱＲＳ幅（１５０ミリ秒以上のＱＲＳ幅等）、過去の入院についての情報、左心室拡張末期容量（ＬＶＥＤＶ）（１２５ｍｌ／ｍ２を超えるＬＶＥＤＶ等、及び左心房容量（４０ｍｌ／ｍ２を未満の左心房容量等）を含むことができるが、これらに限定されない。このような他のタイプのデータの使用は、二進変数または必要に応じて連続変数としての使用を含むことができる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＳＴ２、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでのＱＲＳ持続時間、ベースラインでのＰＲ間隔、ベースラインでの虚血性状態、並びにベースラインでのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素阻害薬）／ＡＲＢ（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）の使用を含むことができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＣＲＰ、ＢＮＰ、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでの左脚ブロックの存在、ベースラインでの腎疾患、ベースラインでの虚血性状態、並びにベースラインでのベータ遮断薬の使用を含むことができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＣＲＰ、ＢＮＰ、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでのＱＲＳ持続時間、ベースラインでのＰＲ間隔、ベースラインでの虚血性状態、ベースラインでのベータ遮断薬の使用、並びにベースラインでのＡＣＥ／ＡＲＢの使用を含むことができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＢＮＰ、ＣＲＰ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでのＱＲＳ持続時間、ベースラインでの左脚ブロックの存在、ベースラインでの虚血性状態、並びにベースラインでの腎疾患を含むことができる。
【００４３】
様々なサンプルを、本明細書での様々な実施形態によるテストの生物学的サンプルとして使用可能なことが理解されるだろう。例として、サンプルは、流体サンプル（プラズマ、血液、血清、間質性流体、体濾過、胸膜液、リンパ液、脳脊髄液、粘液、腹膜液、唾液、汗、涙、尿、並びに他の分泌液等）並びに組織サンプルを含むことができるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、方法は、患者の生物学的サンプルを採取するステップを更に含むことができる。
【００４４】
本明細書でのいくつかの実施形態では、アッセイキットが含まれる。アッセイキットは、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化するのに役立つ材料を含むことができる。アッセイキットの特定の構成要素は、バイオマーカーの定量化に使用される技法に依存することができる。例として、いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカーパネルの１つ又は複数に固有のプローブを含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカーパネルの１つ又は複数への結合特異性を示すプローブを含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカーパネルの１つ又は複数への結合特異性を示す抗体を含むことができる。いくつかの実施形態では、プローブはハイブリダイゼーションブローブであることができる。いくつかの実施形態では、プローブはそれ自体、タンパク質、核酸等を含むことができる。いくつかの実施形態では、プローブは、コーティングガラススライド又はジーンチップに取り付けられたプローブ等、基板に取り付けることができる。
【００４５】
これより図１を参照すると、いくつかの実施形態では、方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化すること（１０２）を含むことができる。バイオマーカーパネルのレベルの定量化は、上述した様々な技法の使用を通してなど、様々な方法で実行することができる。いくつかの実施形態では、定量化は、１つのバイオマーカー又はバイオマーカーパネルの絶対値である。いくつかの実施形態では、定量化は、他のマーカーの値、ゲノム標的、プロテオーム標的、又は基準値に対する相対値である。更に他の実施形態では、定量化は、時間期間（臨床医への経過観察診療の時間期間又は装置を移植してから、臨床医に経過観察で診療を受けるまでの時間期間等）にわたるレベル変化を反映することができる。いくつかの実施形態では、変化は絶対値の変化であることができる。他の実施形態では、変化は、患者に関する別のデータに相対して測定することができ、又は他のバイオマーカーに相対して測定される特定のバイオマーカーの変化であることができる。いくつかの実施形態では、特定の患者のバイオマーカーレベルに関するデータは、複数（例えば、２〜１００以上）の時間点での測定を含む長い時間期間にわたり追跡することができ、変化の全体プロファイルを特定することができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーの測定は、患者がＣＲＴ装置を受ける前に行うことができる。他の実施形態では、バイオマーカーの測定は、患者がＣＲＴ装置を受けた後に行うことができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの測定は、患者がＣＲＴ装置を受ける前及び受けた後の療法で行うことができる。
【００４７】
方法は、定量化されたレベルを解析すること（１０４）を含むこともできる。例えば、方法は、定量化されたレベルを解析して、ＣＲＴ治療への反応を特定することを含むことができる。定量化されたレベルを解析することは様々な動作を含むことができる。いくつかの実施形態では、定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較して、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定することを含む。基準正常レベルは、様々な方法で特定することができる。いくつかの実施形態では、基準正常レベルは患者群に基づいて特定される。いくつかの実施形態では、群は健康な患者で構成される。他の実施形態では、群は心不全を有する患者である。他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療装置を受け取った、心不全を有する患者である。更に他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者である、心不全を有する患者で構成される。いくつかの実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者ではない、心不全を有する患者で構成される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、定量化されたレベルを解析することは、バイオマーカーパネルの基準正常レベルからの、定量化されたレベルの逸脱を表す集計スコアを計算することを含む。基準正常レベルからのプラス又はマイナスの逸脱は、ＣＲＴ治療への反応の可能性を示すことができる。いくつかの実施形態では、基準正常レベルからのプラス又はマイナスの逸脱の特定の程度は、ＣＲＴ治療への反応の可能性を示すことができる。基準正常レベルが、ＣＲＴ治療への反応者である、心不全を有する患者群に基づいて導出されるような、いくつかの実施形態では、基準正常レベルから逸脱しないことは、ＣＲＴ治療への反応の可能性を示すことができる。いくつかの実施形態では、定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを閾値レベルと比較して、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定することを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、方法は、患者を選択することを更に含むことができる。いくつかの実施形態では、症状に基づいて患者を選択することができる。例えば、患者を選択することは、心不全症状に基づいて行うことができる。いくつかの実施形態では、症状は主観的な症状を含むことができる。他の実施形態では、症状は客観的な症状を含むことができる。更に他の実施形態では、症状は、主観的な症状と客観的な症状との組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、患者を選択することは、患者に何が示されたかに基づくことができる。例として、患者を選択することは、ＣＲＴ治療に示された患者に基づくことができる。いくつかの実施形態では、患者を選択することは、心不全を患っているが、ＣＲＴ治療に示されていない患者に基づくことができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、方法は、患者がＣＲＴ治療に反応する可能性が低いかどうかを特定することを更に含むことができる。
【００５１】
いくつかの方法は、患者をカテゴリに分けることを含むことができる。例えば、これより図２を参照すると、方法は、バイオマーカーのレベルを定量化すること（２０２）と、患者をカテゴリに分けること（２０４）とを含むことができる。いくつかの実施形態は、ＣＲＴ治療への反応の可能性を予測する方法に向けられ、この方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを使用して、患者を１組のカテゴリの１つに分けることとを含む。カテゴリは、ＣＲＴ治療反応者、非反応者、超反応者（例えば、反応者の中でも平均の程度を越えて反応すると予測される者）、否定的な反応者、ＣＲＴ治療に関係なく死亡する可能性が高い患者、不確定反応者等のうちの１つ又は複数を含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも２つのカテゴリを含むことができる。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも３つのカテゴリを含むことができる。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも４つのカテゴリを含むことができる。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも５つのカテゴリを含むことができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、カテゴリへの分類は、バイオマーカーパネルの１つ又は複数の定量化されたレベルと、バイオマーカーパネルの１つ又は複数の基準正常レベルとの差に基づくことができる。いくつかの実施形態では、異なるバイオマーカーは等しい重みを受ける。他の実施形態では、異なるバイオマーカーは異なる重みを受け取った。
【００５３】
様々な実施形態には、ＣＲＴ治療に反応する可能性が低い患者を識別する方法が含まれる。方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定する、解析することとを含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、患者を選択するステップを更に含むことができる。例として、方法は、ＣＲＴ治療に示されている患者に基づいて、患者を選択するステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、心不全を患っているが、ＣＲＴ治療に示されていない患者に基づいて、患者を選択するステップを更に含むことができる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＣＲＴ治療を受けている患者の予後を特定する方法が含まれる。方法は、ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することと、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、予後を特定する、解析することとを含むことができる。いくつかの実施形態では、予後は、定量化されたレベルと、基準正常レベルとの比較に基づいて特定することができる。上記と同様に、基準正常レベルは様々な方法で特定することができる。いくつかの実施形態では、基準正常レベルは患者群に基づいて特定される。いくつかの実施形態では、群は健康な患者で構成される。他の実施形態では、群は心不全を有する患者である。いくつかの実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者である、心不全を有する患者で構成される。いくつかの実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者ではない心不全を有する患者で構成される。上記とまた同様に、定量化されたレベルを解析することは、いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルの基準正常レベルからの、定量化されたレベルの逸脱を表す集計スコアを計算することを含むことができる。基準正常レベルからのプラス又はマイナスの逸脱は、患者の予後を示すことができる。いくつかの実施形態では、基準正常レベルからのプラス又はマイナスの逸脱の特定の程度は、患者の予後を示すことができる。いくつかの実施形態では、基準正常レベルから逸脱がないことは、ＣＲＴ治療に反応する可能性が高いことを示すことができる。いくつかの実施形態では、定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを閾値レベルと比較して、患者の予後を特定することを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーに関するデータは、コンパニオン診断又は治療診断として使用することができる。そのような治療診断の１つの独自のインパクトは、末梢サンプルを容易に取得し、解析し、高速ターンアラウンド情報を提供して、医療装置の利用をガイドし、それにより、ＣＲＴ反応の予測及び反応性を提供し、それにより、医療リソースの利用を改良することができるという点で、現在の診断からの大きな改良を提供することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、患者を処置する方法が含まれる。これより図３を参照すると、いくつかの実施形態では、本明細書での方法は、バイオマーカーのレベルを定量化すること（３０２）と、定量化されたレベルを解析すること（３０４）と、少なくとも部分的に解析結果に基づいて、患者が受けている治療を調整すること（３０６）とを含むことができる。治療を調整することは様々なステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、患者の治療を調整することは、医療装置が移植された患者へのＣＲＴ治療の処方を開始すること及び患者に処方されるＣＲＴ治療のパラメータを変更することからなる群から選択される少なくとも１つを含む。ＣＲＴ治療の例示的なパラメータは、Ａ−Ｖ遅延、Ｖ−Ｖ遅延、刺激ベクトル等を含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療を調整することは、閉ループプロセスの一環として実行することができる。いくつかの実施形態では、ＣＲＴ治療のパラメータへの変更は、移植された装置によって自動的に行うことができる。いくつかの実施形態では、ＣＲＴ治療のパラメータの変更は、外部装置によって行い、次に移植された装置にプログラムすることができる。他の実施形態では、治療を調整することは、外部装置への警告通知又は他の表示を通して、臨床医に治療の変更を示唆することを含むことができる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ＣＲＴ治療を受けている患者を処置する方法が含まれる。方法は、ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することと、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への予期される反応を特定する、解析することと、ＣＲＴ治療への予期される反応を、ＣＲＴ治療への患者の実際の反応と比較することと、ＣＲＴ治療への患者の実際の反応が、ＣＲＴ治療への予期される反応よりも悪い場合、ＣＲＴ治療のパラメータを調整することとを含むことができる。ＣＲＴ治療への反応が、予期される反応よりも悪いかどうかは、臨床医によって主観的に判断することができるか、又は患者の比較母集団の反応に基づく解析を含む技法を通して客観的に判断することができる。いくつかの実施形態では、心不全が悪いか否かは、特に、心拍出量、液体貯留量、活動／運動への耐性、腎機能及び脳機能／認知機能に従って判断することができる。ここでも、ＣＲＴ治療の例示的なパラメータは、Ａ−Ｖ遅延、Ｖ−Ｖ遅延、刺激ベクトル等を含むことができるが、これらに限定されない。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＣＲＴ治療を受けている患者を監視する方法が、本明細書に含まれる。方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、患者の状態を特定する、解析することとを含むことができる。患者の状態を解析することは、患者を１組の可能な状態インジケータの１つに分類することを含むことができる。１組の可能な状態インジケータは、状態の改善、状態の悪化、又は現状維持のうちの１つ又は複数を含むことができる。一実施形態では、ＣＲＴ治療を受けている患者を監視する方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、時間の経過に伴い、定量化されたレベルの変化を解析することであって、それにより、治療変更への反応を特定するか、又は疾病の進行を監視する、解析することとを含む。
【００５９】
これより図４を参照して、本明細書での様々な実施形態による方法のいくつかのステップのフローチャートを示す。特に、図４は、心臓再同期療法（ＣＲＴ）が心不全（ＨＦ）の兆候及び症状を有する患者で有益か否かの判断を支援する、多変量バイオマーカープロファイリング及び判断アルゴリズムの一例を示す。いくつかの実施形態では、患者は、収縮期心不全の兆候及び症状を有する場合に検討される。パネルの総合バイオマーカー又はそれらのバイオマーカーの部分集合を使用して、高レベルの予測（例えば、いくつかの実施形態では、ＡＵＣ＞０．８０）を達成することができ、これは、ＨＦを有するとともに、最大の反応確率を有する患者を識別する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルは、ＡＵＣ＞０．６０を達成することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルはＡＵＣ＞０．７０を達成することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルはＡＵＣ＞０．８０を達成することができる。図４の方法（又はアルゴリズム）の動作３５０では、ＨＦの記録を有する患者が検討される。次に、患者は、動作３５２において評価されて、現在のＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＡＨＡ／ＡＣＣ）指針に従って治療されたか否かが判断される。ＡＨＡ／ＡＣＣ指針に従って治療されていた場合、動作３５４において、バイオマーカーパネルの解析が行われる。次に、動作３５６において、患者のバイオマーカープロファイルが、実施されるバイオマーカープロファイルのＡＵＣ（ＲＯＣ解析での曲線下の面積）に基づいて、予測設定点限度を超えるか否かが判断される。いくつかの実施形態では、設定点限度は、非反応の６０％尤度よりも大きい。いくつかの実施形態では、設定点限度は、非反応の７０％尤度よりも大きい。いくつかの実施形態では、設定点限度は、非反応の８０％尤度よりも大きい。いくつかの実施形態では、設定点限度は、非反応の９０％尤度よりも大きい。バイオマーカープロファイル結果が設定点限度未満の場合、動作３５８において、患者はＣＲＴ装置移植に紹介することができるか、又は少なくとも、ＣＲＴ装置の更なる検討に紹介することができる。しかし、バイオマーカープロファイル結果が設定点限度を超える（例えば、反応しない確率が８０％を超えることを意味する）場合、動作３６０において、心不全薬剤の増量を含む様々なステップをとることができる。次に、ある時間期間後、患者との経過観察３６２を行うことができる。例えば、経過観察での病院訪問を３か月後に行うことができる。次に、動作３６４において、バイオマーカーパネル解析を繰り返すことができる。次に、動作３５６において、再び、患者のバイオマーカープロファイルが予測設定点限度を超えるか否かを判断することができる。バイオマーカープロファイル結果が設定点限度未満の場合、動作３５８において、患者はＣＲＴ装置移植に紹介することができるか、又は少なくとも、ＣＲＴ装置の更なる検討に紹介することができる。しかし、バイオマーカープロファイル結果が設定点限度を超える場合、動作３７４において、他の高度心不全処置に紹介することが��きる。
【００６０】
再び動作３５２を参照すると、患者が現在のＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＡＨＡ／ＡＣＣ）指針に従って治療されていなかったと判断される場合、動作３６８において、ＡＨＡ及び／又はＡＣＣ指針に従って薬剤を漸増し、且つ／又は追加又は低減することができる。次に、ある時間期間後、患者との経過観察３７０を行うことができる。例えば、経過観察での病院訪問を３か月後に行うことができる。次に、動作３７２において、標準治療が満たされているか否かを判断することができる。答えが肯定である場合、バイオマーカーパネル解析を動作３５４に従って実行することができる。否定の場合、動作３７４において、患者を他の高度心不全処置に紹介することができる。
【００６１】
いくつかの実施形態はシステム及び／又は装置を含むことができる。しかし、本明細書においてバイオマーカーに関連する実施形態が、装置又はシステムを通しての実施に限定されないことが理解されるだろう。図５は、本明細書での様々な実施形態による、いくつかのシステム４００の構成要素の概略図である。図５は、実行されているバイオマーカー診断テストと、サーバ並びに装置プログラマー（外部医療装置）及び移植可能な医療装置と通信されている値を概略的に示す。いくつかの実施形態では、プログラマーは装置と通信することができ、バイオマーカー値に基づいて、装置の設定を適宜再プログラムすることができる。いくつかの実施形態は、図５に示される構成要素の全てを含むことができるが、他の実施形態は、構成要素のうちのいくつかのみを含むことができる。データは、様々な特定の構成要素から、矢印で示されるように、システム内の他の構成要素に渡すことができる。しかし、通信がそのような経路に限定されず、装置間のデータ通信を、自動的又は手動データ入力プロセスを通すことを含め、様々な方法で行うことができることが理解されるだろう。システム４００は、移植可能な医療装置４１４を含むことができる。本明細書に記載の方法又はその部分は、移植可能な医療装置４１４によって実行することができる。移植可能な医療装置４１４は、患者４１２内に配置することができる。移植可能な医療装置４１４は、例えば、ペースメーカー、除細動器、心臓再同期装置等の様々なタイプのものであることができる。いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４は特に、心臓再同期装置である。移植可能な医療装置の一例は、本願と同じ譲受人に譲渡された米国特許第４，５６２，８４１号明細書に開示されており、この発明を参照により本明細書に援用する。いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４は、患者の心臓４２６内又はその近傍に配置される１つ又は複数のリード４２２を含むことができる。リードは、リング電極及び／又は先端電極等の複数の電極を含むことができる。いくつかの実施形態では、リード４２２は、心臓の左心室及び右心室の両方に配置することができる。
【００６２】
移植可能な医療装置４１４は、外部医療装置４１６（又は装置プログラマー）と通信することができる。本明細書に記載の方法又はその部分は、外部医療装置４１６によって実行することができる。いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４と外部医療装置４１６との通信は、移植可能な医療装置４１４の近傍で患者４１２の外部に保持されるワンドを通しての誘導通信を介することができる。しかし、他の実施形態では、通信は、無線周波数伝送を介して、又は音響的に実行することができる。
【００６３】
外部医療装置４１６は、ビデオ出力を表示する表示画面４１８等のビデオ出力装置を含むことができる。いくつかの実施形態では、外部医療装置４１６は、収集されたデータを処理するように構成することができる。外部医療装置４１６は、キー等のユーザ入力装置４２０を含むこともできる。外部医療システム４１６は、例えば、プログラマー／レコーダー／モニタ装置、コンピュータ、高度患者管理システム、又は個人情報端末（ＰＤＡ）であることができる。例示的なプログラマー／レコーダー／モニタ装置は、マサチューセッツ州Ｎａｔｉｃｋに所在のＢｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能な型番３１２０Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｒを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４は、１つ又は複数の移植可能なセンサを含み、患者４１２に関するデータを収集することができる。例として、医療装置４１４は移植可能なセンサを含み、予測マーカーの濃度を感知することができる。いくつかの実施形態では、移植可能なセンサは、ＣＲＰの生体内濃度を感知することができる。例示的な移植可能なセンサは、米国特許出願第２００７／０２７０６７５号明細書に記載されており、この出願を参照により本明細書に援用する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、生体外アッセイを使用して、バイオマーカーの濃度を測定することができる。例として、いくつかの実施形態では、外部アッセイ装置４２８を使用して、ＣＲＰ等のバイオマーカーの濃度を測定することができる。患者４１２は、アッセイ可能な量の血液又は他の体液を外部アッセイ装置４２８に提供することができ、装置は、存在するバイオマーカーの量を測定し、移植可能な医療装置４１４に直接、又は外部医療装置４１６を通して、濃度データに関して報告することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、システム４００はサーバ４３０を含むことができる。サーバ４３０は、システム４００の他の構成要素からリモートに配置することができるが、パケット交換ネットワーク等のネットワーク等を通して通信することができる。サーバ４３０は、移植可能な医療装置４１４、外部医療装置４１６、及び外部アッセイ装置４２８のうちの１つ又は複数と、そのような構成要素がシステム４００の部分である場合、通信することができる。サーバ４３０は、プロセッサ、メモリ、入／出力インタフェース等の標準サーバ構成要素を含むことができる。いくつかの実施形態では、サーバ４３０は、データベース（図示せず）と更に通信することができる。本明細書に記載の方法又はその部分は、サーバ４３０によって実行することができる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ又は複数の動作、方法、又はその部分は、外部装置によって実行することができる。プログラマー／レコーダー／モニタ等の例示的な外部装置は、多くの計算装置に共通する構成要素を含むことができる。これより図６を参照して、いくつかの実施形態による様々な構成要素の図を示す。外部システムは、従来のマイクロプロセッサを含み得る中央演算処理装置（ＣＰＵ）７０５又はプロセッサと、情報を永続的に記憶する読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）７１５とを含む。メモリコントローラ７２０が提供され、システムＲＡＭ７１０を制御する。バスコントローラ７２５が提供され、データバス７３０を制御し、割り込みコントローラ７３５を使用して、他のシステム構成要素から様々な割り込み信号を受信して処理する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、大容量記憶装置を、コントローラ７４０によってバス７３０に接続されるディスクドライブ７４１、コントローラ７４５によってバス７３０に接続されるＣＤ−ＲＯＭドライブ７４６、及びコントローラ７５０によってバス７３０に接続されるハードディスクドライブ７５１によって提供することができる。プログラマーシステムへのユーザ入力は、いくつかの装置によって提供し得る。例えば、キーボード及びマウスは、キーボード及びマウスコントローラ７５５によってバス７３０に接続することができる。ＤＭＡコントローラ７６０を提供して、システムＲＡＭ７１０への直接メモリアクセスを提供する。視覚的表示が、ビデオ表示７７０を制御するビデオコントローラ７６５又はビデオ出力によって生成される。外部システムは遠隔測定インタフェース７９０又は遠隔測定回路を含むこともでき、これにより、外部システムは、移植可能な医療装置又は外部装置とインタフェースし、データを交換することができる。いくつかの実施形態では、外部システムはネットワークインタフェースを含むことができる。外部プログラマー装置は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成することができる。要素のこの説明は、単なる例として提供され、いくつかの実施形態が、図６に示される様々な要素を有さなくてもよいことが理解されるだろう。例えば、外部装置のいくつかの実施形態は、ディスクドライブ７４１を有さなくてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ又は複数の動作、方法、又はその部分は、移植可能な医療装置によって実行することができる。これより図７を参照して、例示的な移植可能な装置８００のいくつかの構成要素を概略的に示す。移植可能な医療装置８００は、１つ又は複数の刺激リード８３０及び８２８に結合されたコントローラモジュール８７２を含むことができる。コントローラモジュール８７２は、双方向データバスを介してメモリ回路（モジュール）８４６と通信するマイクロプロセッサ８４８を含むことができる。メモリ回路８４６は、プログラムを記憶するＲＯＭ又はＲＡＭと、データを記憶するＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ等）又はＲＡＭとを含むことができる。コントローラモジュール８７２は、信号の処理及び本明細書に記載の方法又はその部分の実行等の様々な動作を実行するように構成することができる。例えば、コントローラモジュールは、バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを処理するように構成することができる。遠隔測定インタフェース８６４又は通信回路も提供され、プログラマー装置又は患者管理システム等の外部ユニットと通信する。通信回路は、バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成することができる。
【００７０】
コントローラモジュール８７２は、１つ又は複数の心室感知・ペーシングチャネルを含むことができ、このチャネルは、感知増幅器８５２と、出力回路８５４と、心室チャネルインタフェース８５０とを含み、心室チャネルインタフェース８５０は、マイクロプロセッサ８４８のポートと双方向的に通信する。さらに、いくつかの実施形態では、追加の要素を含み得る。心室感知・ペーシングチャネルは、刺激リード８３０及び電極８３４と通信することができる。
【００７１】
コントローラモジュール８７２は、１つ又は複数の動脈感知・ペーシングチャネルを含むことができ、このチャネルは、感知増幅器８５８と、出力回路８６０と、動脈チャネルインタフェース８５６とを含み、動脈チャネルインタフェース８５６は、マイクロプロセッサ８４８のポートと双方向的に通信する。動脈感知・ペーシングチャネルは、刺激リード８２８及び電極８３２と通信することができる。チャネル毎に、同じリード及び電極を感知及びペーシングの両方に使用することができる。チャネルインタフェース８５０及び８５６は、アナログ／デジタル変換器を含み、感知増幅器及びレジスタからの感知信号入力をデジタル化することができ、レジスタには、パルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変更し、感知増幅器の利得及び閾値を調整するようにマイクロプロセッサによって書き込むことができる。いくつかの実施形態では、図７に示されるコントローラモジュール８７２の要素のうちのいくつかを省いてもよいことが理解されるだろう。
【００７２】
ショックパルス生成器８７４をマイクロプロセッサにインタフェースすることもでき、それにより、別個の電極対８７６、８７８を介して除細動ショックを心臓に送る。いくつかの実施形態では、電極８７６及び８７８は、刺激リード８３０及び刺激リード８２８のそれぞれに沿って配置することができる。いくつかの実施形態では、これらの構成要素の１つ又は複数を省いてもよい。例として、移植可能な医療装置がペースメーカーである場合、ショックパルス生成器８７４が含まれないことがある。同様に、装置のタイプ及び構成に応じて、より多数又はより少数の電極及びチャネルを有し得る。
【００７３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」が、内容により明らかに別段のことが示される場合を除き、複数形を含むことに留意されたい。「ｏｒ（又は）」という用語が一般に、内容により明らかに別段のことが示される場合を除き、「及び／又は」を含む意味で採用されることにも留意されたい。
【００７４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「構成される」という語句が、特定のタスクを実行するか、又は特定の構成を利用するように構築されるか、又は構成されるシステム、装置、又は他の構造体を記述することにも留意されたい。「構成される」という用語は、「配置される」、「配置され構成される」、「構築され配置される」、「構築される」、「製造され配置される」等の他の同様の語句と同義で使用することができる。
【００７５】
様々な実施形態に関して本明細書に示され説明されるモジュール、回路、及び方法を、ソフトウェア、ハードウェア、及びソフトウェアとハードウェアとの組み合わせを使用して実施可能なことを当業者は理解するだろう。したがって、図示され、且つ／又は説明されるモジュール及び回路は、ソフトウェア実施、ハードウェア実施、及びソフトウェアとハードウェアとの実施を包含することが意図される。
【００７６】
本明細書での全ての公開物及び特許出願は、本開示が関連する分野での通常技能のレベルを示す。全ての公開物及び特許出願は、まるで個々の各公開物又は特許出願が特に且つ個々に参照によって示されるかのような程度と同じ程度まで、参照により本明細書に援用される。
【００７７】
本願は、本趣旨の適合又は変形の包含を意図する。上記説明が限定ではなく例示を意図されていることを理解されたい。本趣旨の範囲は、添付の特許請求の範囲と共に、そのような特許請求の範囲に与えられる均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【実施例】
【００７８】
実施例１：ＣＲＴ反応に関連するバイオマーカー
トライアルに登録した心不全を有する患者（ｎ＝７６４）から、ベースライン（ＣＲＴ評価中であるが、ＣＲＴ移植前）で、ＣＲＴが配置されてから３か月後、及び６か月後に前向き調査でプラズマを収集した。Ｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎら、Ｐｒｉｍａｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＳｍａｒｔＤｅｌａｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ＡＶ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ：ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  ｏｔｈｅｒ  ＡＶ  ｄｅｌａｙ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ（ＳＭＡＲＴ−ＡＶ）ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１０；１２２：２６６０−２６６８参照。トライアルは、機能的反応として、ＣＲＴ後６か月での１５ｍｌのＬＶ収縮末期容量の低減という、予め指定された評価項目を確立し、この定義をこのバイオマーカープロファイリング研究で利用した。トライアルの初期目標は、ＣＲＴ房室（Ａ−Ｖ）遅延の３つの異なるモードを比較することであり、続くランダム化は、主要評価項目と比較的等しいことを示し、したがって、これらの患者を本解析に向けてプールした。
【００７９】
特に、末梢静脈血サンプルを、米国及び欧州でのＣＲＴの標準指標を満たす、心不全を有する患者から収集した。サンプルは、２つのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１８ｍｇパープルトップ）管（ＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ、３６６６４３）での標準静脈穿刺によって収集した。遠心分離を室温で１０分間、高速（毎分３０００回転以上（ＲＰＭ）又は１３００ｇ以上（相対遠心力＝ＲＣＦ＝ｇ）であることが推奨される）で実行した。各血液サンプル管からのプラズマを２つの別個の、適宜ラベルされたポリプロピレン管に移した。プラズマを貯蔵冷凍庫に移すまで、氷上に保持した。遠心分離後、可能限りすぐにプラズマサンプルを凍結させた。次に、出荷まで、プラズマサンプルを−２０°Ｃで貯蔵した。サンプルを、登録センターから７２時間以内に分析施設に出荷した。
【００８０】
抽出効率、検出閾値、及び対照非装置患者（ｎ＝２５）でのばらつきのために、シグナリング、炎症、筋細胞／母型構造等の機能ドメインに広がった９０のプラズマタンパク質候補。この後、ＳＭＡＲＴ−ＡＶ患者サンプル（ｎ＝２５／２５、反応者／非反応者）の第２の部分集合での１８のバイオマーカー候補の検証段階が続いた。例えば、アレイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐａｎｅｌ）を使用してＩＦＮ−γを解析し、アレイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｎｅｌ）を使用してｓＩＬ−２ＲＡ及びｓＴＮＦ−ＲＩＩを解析し、アレイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＣＶＤ１  Ｐａｎｅｌ）を使用してｓＶＣＡＭ−１を解析し、ＭＭＰ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ａｒｒａｙ  Ｐａｎｅｌ（ＲｎＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ−Ｃａｔ＃ＬＭＰ０００）を使用してＭＭＰ−２（ＬＭＰ９０２、ＲｎＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びＭＭＰ−９（ＬＭＰ９１１、ＲｎＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を解析し、ＴＩＭＰ  Ａｒｒａｙ  Ｐａｎｅｌ（Ｃａｔ＃ＬＫＴ００３、ＲｎＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＴＩＭＰ−１を解析し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃａｔ＃ＤＣＲＰ００、ＲｎＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＣＲＰを解析し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃａｔ＃０４−ＢＩ−２０８５２、ＡＬＰＣＯ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ）を使用してＢＮＰを解析し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃａｔ＃ＤＳＴ２００、ＲｎＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＳＴ２を解析した。
【００８１】
ロジスティック回帰及び曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して、前向きに収集された全体的なサンプルセット（２２００サンプル超）に対して、内部検証されたロボット支援の高感度マルチプレックスサスペンションアレイによって、最終的な１セット１２のバイオマーカーを解析し、６か月で、独立したレビューを通して、３３８人の患者を反応者として定義し、３７６人を非反応者として定義した。
【００８２】
１２のバイオマーカーがいくつかのドメインを表した：炎症（Ｃ−反応タンパク質：ＣＲＰ、可溶性糖タンパク質１３０：ＳＧＰ−１３０、可溶性インターロイキン−２受容体：ｓＩＬ−２Ｒ、可溶性腫瘍壊死因子受容体−ＩＩ：ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、インターフェロン−γ：ＩＦＮｇ）、生理活性（脳性ナトリウム利尿ペプチド：ＢＮＰ、可溶性腫瘍形成能−２の抑圧遺伝子：ｓＳＴ２）、及びタンパク質分解性（マトリクスメタロプロテアーゼ−２及び−９：ＭＭＰ−２／−９、ＭＭＰの組織阻害剤：ＴＩＭＰ−１、−２、−４）。ｓＳＴ２及びｓＴＮＦＲ−ＩＩ（３１２１９±９８０対３５４３５±１１２０、及び８８３９±４９７対９１４５±２８１ｐｇ／ｍｌ、ｐ＜０．０５のそれぞれ）等の、これらの前向きに収集されたバイオマーカーのいくつかの絶対値での有意差が、６か月での反応者及び非反応者として定義される患者間で、ベースラインで生じた。
【００８３】
より重要なことに、多変量回帰モデルでの１２全てのバイオマーカーのベースライン測定を含むことにより、６か月でのＣＲＴ反応の予測に関して有意なＡＵＣがもたらされた（０．６０、ｐ＜０．０５）。加えて、有意で示差的なバイオマーカープロファイルが、ＣＲＴへの反応者と非反応者との間で、時間の関数として生じた（図）。例えば、ＣＲＴの３か月後に、ＢＮＰ、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４での有意で示差的な変化が、反応者／非反応者間で生じ（ｐ＜０．０５）、３か月での１２全てのバイオマーカーの多変量解析により、６か月反応が予測された（ＡＵＣ＝０．６４、ｐ＜、０．０５）。図８は、１２の選択されたバイオマーカーのＣＲＴ反応者対非反応者の３か月及び６か月でのベースラインからの絶対変化を示すグラフである。しかし、様々な実施形態では、相対変化を考慮してもよいことが理解されるだろう。
【００８４】
この前向きに設計されるプラズマプロファイリング研究からの新しい独自の発見としては、特定のバイオマーカーパネルが、装置に示されたＨＦを有する患者でのＣＲＴ反応を首尾良く予測することができること（ＮＹＨＡクラスＩＩＩ／ＩＶ、ＥＦ≦３５％、ＱＲＳ持続時間＞１２０ｍｓ）並びにＣＲＴ後の機能的反応を監視するために利用されることが含まれる。しかし、本明細書での実施形態が、その特定の指標を有する患者に限定されないことが理解されるだろう。したがって、プラズマバイオマーカープロファイリングは、ＣＲＴに関してＨＦを有する患者を評価する際に予後ユーティリティを提供するとともに、ＣＲＴ配置後の初期期間での機能的反応を監視する補助的な診断ツールを提供することができる。
【００８５】
多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、肯定的反応者（ベースラインからの−１５ｍｌ以下のＬＶＥＳＶ（左心室収縮末期容量）の変化として定義される）対中立／否定的反応者（最初の６か月以内の死亡又は−１５ｍｌを超えるベースラインからのＬＶＥＳＶの変化として定義される）を評価した。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＳＴ２（連続変数）、ＣＲＰ（連続変数）、ＴＩＭＰ１（連続変数）、ＴＩＭＰ２（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでのＱＲＳ（連続変数）、ベースラインでのＰＲ間隔（連続変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素阻害薬）／ＡＲＢ（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）の使用（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７３１に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．７５４に等しかった。
【００８６】
多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、否定的な反応者（最初の６か月以内の死亡又は−２０ｍｌ以上のベースラインからのＬＶＥＳＶの変化として定義される）対肯定的／中立反応者（ベースラインからの２０ｍｌ未満のＬＶＥＳＶの変化として定義される）を評価した。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＣＲＰ（連続変数）、ＢＮＰ（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでの左脚ブロックの存在（二進変数）、ベースラインでの腎疾患（二進変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでのベータ遮断薬の使用（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．６７６に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．７１５に等しかった。
【００８７】
多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、肯定的反応者（ベースラインからの−１５ｍｌ以下のＬＶＥＳＶの変化として定義される）対否定的反応者（最初の６か月以内の死亡又は２０ｍｌ以上のベースラインからのＬＶＥＳＶの変化として定義される）を評価した。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＣＲＰ（連続変数）、ＢＮＰ（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでのＱＲＳ持続時間（連続変数）、ベースラインでのＰＲ間隔（連続変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでのベータ遮断薬の使用（二進変数）、ベースラインでのＡＣＥ／ＡＲＢの使用（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７３９に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．７６５に等しかった。
【００８８】
多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、３つのレベル結果として反応を評価した：肯定的反応者（ベースラインからの−１５ｍｌ以下のＬＶＥＳＶの変化として定義される）、中立反応者（ベースラインからの−１５ｍｌを超え、且つ２０ｍｌ未満のＬＶＥＳＶの変化として定義される）、及び否定的反応者（最初の６か月以内の死亡又はベースラインからの２０ｍｌ以上のＬＶＥＳＶの変化として定義される）。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＢＮＰ（連続変数）、ＣＲＰ（連続変数）、ＴＮＦＲ−ＩＩ（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでのＱＲＳ持続時間（連続変数）、ベースラインでの左脚ブロックの存在（二進変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでの腎疾患（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．６８１に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．６９６に等しかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年8月18日(2014.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療システムであって、
外部プログラマー装置と、
移植可能な医療装置と、
を備え、前記移植可能な医療装置は、遠隔測定インタフェースを通してプログラマーと通信するように構成され、
前記外部プログラマー装置は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成され、前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含むか、または少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含み、
前記外部プログラマー装置は、前記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを処理するように構成される、医療システム。
【請求項２】
前記外部プログラマー装置は、前記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数の前記レベルに関する前記データに基づいて、ＣＲＴ治療に関するプログラミング命令を前記移植可能な装置に送信するように構成される、請求項１に記載の医療システム。
【請求項３】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医療システム。
【請求項４】
移植可能医療装置とコントローラモジュールとを含む医療システムを操作する方法であって、
前記移植可能医療装置によって、患者から得られた生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
前記コントローラモジュールによって前記定量化されたレベルを解析することであって、それにより、状態を特定する、解析することと、
を含み、
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含むか、または少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、方法。
【請求項５】
前記移植可能な医療装置によって、少なくとも部分的に前記解析結果に基づいて、前記患者の治療を調整することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記移植可能な医療装置による前記患者の治療を調整することは、前記移植された医療装置によって、前記患者へのＣＲＴ治療の処方を開始すること及び前記患者に処方されるＣＲＴ治療のパラメータを変更することからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項４〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者は、ＣＲＴ治療を受けている、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記コントローラモジュールによって、前記定量化されたレベルを解析して、ＣＲＴ治療への予期される反応を特定することと、前記コントローラモジュールによって、前記ＣＲＴ治療に対する予期される反応を、ＣＲＴ治療への前記患者の実際の反応と比較することと、前記移植可能な医療装置によって、ＣＲＴ治療への前記患者の実際の反応が、前記ＣＲＴ治療への予期される反応よりも悪い場合、前記ＣＲＴ治療のパラメータを調整することとを更に含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記コントローラモジュールによって前記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常と比較することを含む、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
時間の経過に伴う定量化されたレベルの変更を解析して、前記コントローラモジュールによって、治療の変更に対する反応を解析すること及び疾病の進行を監視することからなる群から選択される１つ又は複数を実行することを更に含む、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本開示の実施形態は、特に、バイオマーカーパネルデータ並びに関連する医療装置及び医療方法を利用するシステム及び方法に関する。一実施形態は、ＣＲＴ治療への反応の可能性を予測する方法を含むことができる。本方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定する、解析することとを含むことができ、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態では、方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、定量化されたレベルを使用して、患者を１組のカテゴリのうちの１つに分けることとを含むことができ、１組のカテゴリはＣＲＴ治療反応者を含み、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。
好ましい実施形態において、本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
医療システムであって、
外部プログラマー装置と、
移植可能な医療装置と、
を備え、上記移植可能な医療装置は、遠隔測定インタフェースを通してプログラマーと通信するように構成され、
上記外部プログラマー装置は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成され、上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも１つを含み、
上記外部プログラマー装置は、上記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを処理するように構成される、医療システム。
（項目２）
上記外部プログラマー装置は、上記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数の上記レベルに関する上記データに基づいて、ＣＲＴ治療に関するプログラミング命令を上記移植可能な装置に送信するように構成される、項目１及び３〜６のいずれか一項に記載の医療システム。
（項目３）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目１、２及び４〜６のいずれか一項に記載の医療システム。
（項目４）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目１〜３、５、及び６のいずれか一項に記載の医療システム。
（項目５）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目１〜４及び６のいずれか一項に記載の医療システム。
（項目６）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の医療システム。
（項目７）
プロセッサと、
上記プロセッサに動作可能に接続される通信回路と、
を備える、移植可能な医療装置であって、
上記通信回路は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成され、上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも１つを含み、
上記装置は、上記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関する上記データに基づいて、治療を調整するように構成される、移植可能な医療装置。
（項目８）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目７及び９〜１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目９）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目７、８、及び１０〜１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目１０）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目７〜９、１１、及び１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目１１）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目７〜１０、及び１２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目１２）
上記バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数の上記レベルに関する上記データに基づいて、上記患者に処方されるＣＲＴ治療のパラメータを変更するように構成される、項目７〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目１３）
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化するプローブを備えるアッセイキットであって、
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、アッセイキット。
（項目１４）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目１３及び１５〜１７のいずれか一項に記載のアッセイキット。
（項目１５）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目１３、１４、１６、及び１７のいずれか一項に記載のアッセイキット。
（項目１６）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目１３〜１５及び１７のいずれか一項に記載のアッセイキット。
（項目１７）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目１３〜１６のいずれか一項に記載のアッセイキット。
（項目１８）
ＣＲＴ治療への反応を予測する方法であって、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
上記定量化されたレベルを解析することであって、それにより、ＣＲＴ治療への反応を特定する、解析することと、
を含み、
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
（項目１９）
上記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較して、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定することを含む、項目１８及び２０〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
上記定量化されたレベルを解析することは、上記バイオマーカーパネルの基準正常レベルからの、定量化されたレベルの逸脱を表す集計スコアを計算することを含む、項目１８、１９及び２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
上記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを閾値レベルと比較して、ＣＲＴ治療への反応の可能性を特定することを含む、項目１８〜２０及び２２〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目１８〜２１及び２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目１８〜２２及び２４〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目１８〜２３及び２５〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目１８〜２４及び２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
心不全症状に基づいて上記患者を選択することを更に含む、項目１８〜２５及び２７〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
上記患者がＣＲＴ治療に反応する可能性が低いか否かを判断することを更に含む、項目１８〜２６及び２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
上記患者がＣＲＴ治療に反応する可能性が高いか否かを判断することを更に含む、項目１８〜２７及び２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
上記定量化されたレベルを使用して、上記患者を１組のカテゴリのうちの１つに分けることを更に含み、上記１組のカテゴリは、ＣＲＴ治療反応、ＣＲＴ治療非反応、及び中間反応のうちの少なくとも１つを含む、項目１８〜２８、３０、及び３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
上記患者がＣＲＴ治療に対して示されることに基づいて、上記患者を選択するステップを更に含む、項目１８〜２９及び３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
上記患者が心不全を患っているが、ＣＲＴ治療に示されないことに基づいて、上記患者を選択するステップを更に含む、項目１８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
ＣＲＴ治療を受ける患者の予後を特定する方法であって、
ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することと、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
上記定量化されたレベルを解析することであって、それにより、予後を特定する、解析することと、
を含み、
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
（項目３３）
上記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較することを含む、項目３２及び３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目３２、３３、及び３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目３２〜３４、３６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目３２〜３５及び３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
患者を評価する方法であって、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
上記定量化されたレベルを解析することであって、それにより、状態を特定する、解析することと、
を含み、
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
（項目３９）
少なくとも部分的に上記解析結果に基づいて、上記患者の治療を調整することを更に含む、項目３８及び４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
上記患者の治療を調整することは、移植された医療装置を用いて、上記患者へのＣＲＴ治療の処方を開始すること及び上記患者に処方されるＣＲＴ治療のパラメータを変更することからなる群から選択される少なくとも１つを含む、項目３８、３９、及び４１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
ＣＲＴ治療を受けている患者を選択することを更に含む、項目３８〜４０及び４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
上記定量化されたレベルを解析して、ＣＲＴ治療への予期される反応を特定することと、上記ＣＲＴ治療に対する予期される反応を、ＣＲＴ治療への上記患者の実際の反応と比較することと、ＣＲＴ治療への上記患者の実際の反応が、上記ＣＲＴ治療への予期される反応よりも悪い場合、上記ＣＲＴ治療のパラメータを調整することとを更に含む、項目３８〜４１及び４２〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
上記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常と比較することを含む、項目３８〜４２及び４４〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目３８〜４３及び４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目３８〜４４及び４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目３８〜４５、４７、及び４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目３８〜４６及び４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
時間の経過に伴う定量化されたレベルの変更を解析して、治療の変更に対する反応を解析すること及び疾病の進行を監視することからなる群から選択される１つ又は複数を実行することを更に含む、項目３８〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2015510416.tif 000011
2015510416.tif 000012
2015510416.tif 000013
2015510416.tif 000014
2015510416.tif 000015
2015510416.tif 000016