(57)【要約】本発明は、ＰＨＤ１酵素の活性を、他のアイソフォーム（例えば、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素）と比べて選択的に阻害することができる式（Ｉ）の新規化合物および組成物に関する。本発明はまた、筋変性、大腸炎、ＩＢＤおよびある特定の虚血などの障害において使用するための式（Ｉ）の化合物にも関する。本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物も提供し、この組成物は、少なくとも一種のさらなる治療剤をさらに含むか、またはそれらと組み合わせて使用される。2015509543.tif 000204
2015509543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグであって、
【化１９１】
2015509543.tif 000201
式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ２またはＲ３の一方は、−Ｌ−Ｒ８であり、他方は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し；
ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されているか；
またはＲ４およびＲ５、Ｒ６およびＲ７、Ｒ４およびＲ６、またはＲ５およびＲ７基のいずれかが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、これらの各々は、１〜４個のハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはアリールで必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＨ−アルキレン−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されている
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式ＩＩによって表され、
【化１９２】
2015509543.tif 000202
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式ＩＩＩによって表され、
【化１９３】
2015509543.tif 000203
式中、ｎ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、請求項１に定義されたとおりであり、
Ｒ１０は、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロで必要に応じて置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｑが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロで必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２または３個のヒドロキシまたはアリールで必要に応じて置換されているか；
またはＲ４およびＲ５は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、カルボキシルエステルで必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アミノ、アシルアミノもしくはアミノカルボニルアミノであるか、またはＲ６およびＲ７が、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し；
ここで、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールは、１、２または３個のヒドロキシ、ハロまたはアリールで必要に応じて置換されているか；
またはＲ６およびＲ７が、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成し、それらの各々は、オキソで必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７の各々が、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アミノ、アシルアミノもしくはアミノカルボニルアミノであるか、またはＲ６およびＲ７が、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが、−Ｏ−であり；Ｒ９が、水素であり；Ｒ１が、水素またはシアノ−であり；Ｒ８が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが、−Ｏ−であり；Ｒ９が、水素であり；Ｒ１が、水素またはシアノ−であり；Ｒ１０が、アリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、そのトリフルオロ酢酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１であり、Ｒ６およびＲ７の各々が水素であるとき、Ｒ１は、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸、
２−（Ｓ）−アミノ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロプロパンカルボン酸、
１−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸、
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸、
４−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸、
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−プロピル−ペンタン酸、
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンタンカルボン酸、
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
１−（｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸、
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
１−（｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸、
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ６−チオピラン−４−カルボン酸、
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１ｌ４−チオピラン−４−カルボン酸、
３−｛［７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
ｃｉｓ−２−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸、
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
（Ｓ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−３−ヒドロキシブタン酸、
（１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−酢酸、
（Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−ヒドロキシブタン酸、
３−（７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−｛［７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−（１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸、
４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸、
（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−ベンジル−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸、
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（３−エチルウレイド）ブタン酸、
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸、
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（３，３−ジメチルウレイド）ブタン酸、
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ウレイドブタン酸、
４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−オキソブタン酸、
２−（（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）メチル）ブタン酸、
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−酪酸、
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸、
３−｛［１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸、
（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸、
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸、
（Ｓ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸、
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−酪酸、
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸、
２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
２−（Ｓ）−アミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
ｔｒａｎｓ−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸、
｛１−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メチル−プロピオン酸、
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メトキシ−酪酸、
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸、
４−カルボキシメチル−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
５−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸、
３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
５−｛［７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸、
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
５−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸、
｛１−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロブチル｝−酢酸、
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−フェニルペンタン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
４−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
５−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸、
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
４−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルアミノ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、
５−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸、
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
４−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
４−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
３−［（７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−｛［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、
４−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
５−｛［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸、
４−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、
５−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸、
３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸、
３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ｏ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン２−オキシド、
３−（３−カルボキシプロピルカルバモイル）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン２−オキシド、
１−｛［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸、
３−［（１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
１−｛［（１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸、
３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−［アミノ−５−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸，２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）、
３−［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−プロピオン酸、
２−シクロプロピル−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸、
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩、
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸、
３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−ヘキサン酸、および
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１に記載の一種もしくは複数種の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
ＰＨＤ１酵素を阻害する方法であって、前記ＰＨＤ１酵素と阻害有効量の請求項１に記載の化合物とを接触させる工程を含む、方法。
【請求項２６】
前記ＰＨＤ１酵素が、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３とともに存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３と比べてＰＨＤ１酵素を選択的に阻害する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＨＤ１についてのＩＣ５０に対するＰＨＤ２についてのＩＣ５０の比が、５より大きいかまたは５に等しい、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＨＤ１についてのＩＣ５０に対するＰＨＤ２についてのＩＣ５０の比が、８より大きいかまたは８に等しい、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
ＰＨＤ１についてのＩＣ５０に対するＰＨＤ２についてのＩＣ５０の比が、１０より大きいかまたは１０に等しい、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１２年３月９日に出願された米国仮特許出願第６１／６０９，０２２号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
背景
分野
本発明は、ＰＨＤ１酵素の活性を他のアイソフォーム、例えば、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素と比べて選択的に阻害することができる新規化合物および組成物に関する。ＰＨＤ１の選択的阻害は、有用な治療的用途を有する。ゆえに、その化合物および組成物を使用する方法も含まれる。
【背景技術】
【０００３】
技術の現状
細胞への適切な酸素供給が欠乏すると、低酸素が起きる。酸素供給の低下は、器官への血流の制限に起因し得るものであり、脳卒中、心筋梗塞および急性腎傷害を含む多くの血管性疾患における虚血状態下で起きる。低酸素の結果は、細胞の機能障害および構造的組織損傷である。身体は、低酸素の状態と闘う多くの天然の細胞防御を有する。これらには、血管新生、赤血球生成、解糖および抗酸化酵素の誘導が含まれる。低酸素中の細胞防御機構の活性化は、ＨＩＦ（低酸素誘導因子）タンパク質によって媒介される。ＨＩＦは、環境における酸素供給の変化に応答するヘテロ二量体の核タンパク質（ＨＩＦα／β）である。酸素正常状態の間は、ＨＩＦサブユニットは、構成的に発現するが、ＨＩＦのαサブユニットは、プロリルヒドロキシル化によるプロテアソーム媒介性分解の標的になっている（Ｆｏｎｇ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｄａ（２００８）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．１５：６３５−６４１；Ｂｅｒｎｈａｒｄｔら（２００７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．４３５：２２１−２４５）。低酸素状態に応答して、ＨＩＦαのプロリルヒドロキシル化の減少が原因で、ほとんどの細胞においてＨＩＦαのレベルが上昇する。
【０００４】
ＨＩＦαのプロリルヒドロキシル化は、様々に呼ばれるタンパク質ファミリーである、プロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質（ＰＨＤ１、２および３）（これらは、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＨＰＨ−３、２および１）またはＥＧＬＮ−２、１および３としても知られる）によって達成される。これらのＰＨＤタンパク質は、酸素センサーであり、酸素依存的様式でＨＩＦの安定性を制御する。これらの３個のＰＨＤアイソフォームは、ＨＩＦの制御において異なって機能し、ＨＩＦに関係しない他の制御的役割を有することがある。
【０００５】
各ＰＨＤアイソフォームの役割をよりよく定義するために、いくつかの研究が行われた。これらの研究の多くが、遺伝子発現を阻害するもしくは減少させるために、各ＰＨＤ遺伝子に対して遺伝子操作されたノックアウトもしくはノックダウン動物または単一のアイソフォームに特異的なｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡもしくはＲＮＡｉを使用して行われた。ＰＨＤ１については、研究から、このタンパク質の阻害が、骨格筋細胞の変性の処置（米国特許第７，８５８，５９３号）、虚血からの筋線維の保護（Ａｒａｇｏｎｅｓら（２００８）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４０：１７０−１８０）、大腸炎および他の形態の炎症性腸疾患の処置（Ｔａｍｂｕｗａｌａら（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３９：２０９３−２１０１、ならびに心疾患および腎疾患を同時に有する患者における心不全および貧血の処置（Ｂａｏら（２０１０）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６：１４７−１５５）にとって治療的に有益であり得ることが示唆されている。
ＰＨＤタンパク質に対する数多くの小分子インヒビターが確認されている（例えば、Ａｒｅｎｄら、米国特許第７，３２３，４７５号；同第７，６２９，３５７号；同第７，８６３，２９２号；および同第７，９２８，１２０号；ならびにＤｅｎｇら、米国特許第７，６９６，２２３号）が、しかしながら、これらのいくつかしか、ＰＨＤ２およびＰＨＤ３アイソフォームに優先してＰＨＤ１の阻害に対して選択的であると記載されていない。上に記載された治療的な使用にとっては、ＰＨＤ２およびＰＨＤ３の有意な阻害から生じ得る望まれない副作用を最小にするためにＰＨＤ１に対して選択的であるインヒビターが好ましいだろう。Ｍｕｒｒａｙら（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．１３：６７６−６８６（２０１０））は、ＰＨＤ２よりもＰＨＤ１およびＰＨＤ３に対して約１０倍強力であることが見出されたいくつかのジペプチジル−キノロン誘導体を記載している。Ｂａｏら（前出）は、ＰＨＤ１に対して選択的なフルオロキノロン誘導体を記載している。
筋変性、大腸炎、ＩＢＤおよびある特定の虚血などの障害においてＰＨＤ１の活性を選択的に阻害する潜在的な治療的利益を考慮すると、この選択的阻害を達成し得る化合物が必要である。ＰＨＤ１を選択的に阻害する化合物が、本明細書中に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，８５８，５９３号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３２３，４７５号明細書
【特許文献３】米国特許第７，６２９，３５７号明細書
【特許文献４】米国特許第７，８６３，２９２号明細書
【特許文献５】米国特許第７，９２８，１２０号明細書
【特許文献６】米国特許第７，６９６，２２３号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｏｎｇ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｄａ（２００８）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．１５：６３５−６４１
【非特許文献２】Ｂｅｒｎｈａｒｄｔら（２００７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．４３５：２２１−２４５
【非特許文献３】Ａｒａｇｏｎｅｓら（２００８）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４０：１７０−１８０
【非特許文献４】Ｔａｍｂｕｗａｌａら（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３９：２０９３−２１０１
【非特許文献５】Ｂａｏら（２０１０）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６：１４７−１５５
【非特許文献６】Ｍｕｒｒａｙら（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．１３：６７６−６８６（２０１０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
本発明は、ＰＨＤ１酵素の活性を他のアイソフォーム、例えば、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素と比べて選択的に阻害することができる新規化合物および組成物に関する。
【０００９】
一つの態様において、式Ｉの化合物
【化１】
2015509543.tif 000003
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ２またはＲ３の一方は、−Ｌ−Ｒ８であり、他方は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されているか；
またはＲ４およびＲ５、Ｒ６およびＲ７、Ｒ４およびＲ６、またはＲ５およびＲ７基のいずれかが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、これらの各々は、１〜４個のハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはアリールで必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＨ−アルキレン−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されている）
またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグが提供される。
【００１０】
本発明は、式Ｉの一種もしくは複数種の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物も提供する。いくつかの実施形態において、その組成物は、少なくとも一種のさらなる治療剤をさらに含むか、またはそれらと組み合わせて使用される。
【００１１】
本発明は、ＰＨＤ１酵素の活性を他のアイソフォーム、例えば、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素と比べて選択的に阻害することができる方法および組成物にも関する。ＰＨＤ１の選択的阻害は、骨格筋細胞の変性、大腸炎および他の形態の炎症性腸疾患、ならびに心疾患および腎疾患を同時に有する患者における心不全の処置において特に有益であり得る。一つの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または式Ｉの一種もしくは複数種の化合物を含む薬学的組成物を必要とする患者にそれを投与する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
記載される特定の化合物、組成物、方法、プロトコル、細胞系、アッセイおよび試薬は変わり得るので、本発明がこれらに限定されないことが、本組成物および本方法が記載される前に理解されるべきである。本明細書中で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を記載することを目的としており、添付の特許請求の範囲に示されるような本発明の範囲を限定することを決して目的としていないことも理解されるべきである。
【００１３】
１．化合物
本発明は、式Ｉの化合物
【化２】
2015509543.tif 000004
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ２またはＲ３の一方は、−Ｌ−Ｒ８であり、他方は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されているか；
またはＲ４およびＲ５、Ｒ６およびＲ７、Ｒ４およびＲ６、またはＲ５およびＲ７基のいずれかが、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、これらの各々は、１〜４個のハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキサミド、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノまたはアリールで必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｌは、共有結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＨ−アルキレン−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されている）
またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグに関する。
【００１４】
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩによって表され、
【化３】
2015509543.tif 000005
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、式Ｉに対して定義されたとおりである。
【００１５】
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩによって表され、
【化４】
2015509543.tif 000006
式中、ｎ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｒ１０は、１、２または３個のＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロで必要に応じて置換されているアリールである。
【００１６】
式Ｉのある特定の実施形態において、ｑは、０である。
【００１７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、ｎは、１である。
【００１８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、ｎは、２または３である。
【００１９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ９は、水素である。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはシアノである。一つの実施形態において、Ｒ１は、水素である。別の実施形態において、Ｒ１は、シアノである。
【００２１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチルである。
【００２２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ１は、アリール、例えば、フェニルである。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのなおも別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、ピリジルである。
【００２３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり；ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２または３個のヒドロキシもしくはアリールで必要に応じて置換されているか；またはＲ４およびＲ５は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、カルボキシルエステルで必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成する。
【００２４】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり；ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２または３個のヒドロキシまたはアリールで必要に応じて置換されている。
【００２５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、カルボキシルエステルで必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成する。
【００２６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチルまたはフェニルである。
【００２７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００２８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アミノ、アシルアミノもしくはアミノカルボニルアミノであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し、ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、ハロおよびアリールから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているか；またはＲ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基（各々、オキソで必要に応じて置換されている）を形成する。
【００２９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アミノ、アシルアミノおよびアミノカルボニルアミノであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成し、ここで、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアリールは、ヒドロキシ、ハロおよびアリールから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００３０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、アミノ、アシルアミノもしくはアミノカルボニルアミノであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一体となって、カルボニルを形成する。
【００３１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基（各々、オキソで必要に応じて置換されている）を形成する。
【００３３】
式ＩまたはＩＩのある特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびハロから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているアリールである。
【００３４】
式ＩまたはＩＩの別の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびハロから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルである。
【００３５】
式ＩまたはＩＩの一つの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびハロから選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールである。
【００３６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００３７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｌは、共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【００３８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｌは、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＨ−アルキレン−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキレンである。
【００３９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｌは、−Ｏ−または−Ｓ−である。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、Ｌは、−Ｏ−である。
【００４０】
式ＩＩのある特定の実施形態において、Ｌは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ９は、水素であり；Ｒ１は、水素またはシアノであり；Ｒ８は、アリールである。
【００４１】
式ＩＩＩのある特定の実施形態において、Ｌは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ９は、水素であり；Ｒ１は、水素またはシアノである。
【００４２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、化合物は、ＰＨＤ１酵素の活性を他のＰＨＤアイソフォーム（例えば、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素）と比べて選択的に阻害することができる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一つの実施形態において、化合物は、ＰＨＤ１酵素の活性をＰＨＤ２酵素と比べて選択的に阻害することができる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの別の実施形態において、化合物は、ＰＨＤ１酵素の活性をＰＨＤ３酵素と比べて選択的に阻害することができる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、化合物は、ＰＨＤ１酵素の阻害においてＰＨＤ２酵素と比べて少なくとも５倍活性であり；すなわち、ＰＨＤ１についてのＩＣ５０に対するＰＨＤ２についてのＩＣ５０の比（すなわち、ＩＣ５０ＰＨＤ２／ＩＣ５０ＰＨＤ１）は、５より大きいかまたは５に等しい。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、化合物は、ＰＨＤ１酵素の阻害においてＰＨＤ２酵素と比べて少なくとも８倍活性であり；すなわち、ＰＨＤ１についてのＩＣ５０に対するＰＨＤ２についてのＩＣ５０の比（すなわち、ＩＣ５０ＰＨＤ２／ＩＣ５０ＰＨＤ１）は、８より大きいかまたは８に等しい。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、化合物は、ＰＨＤ１酵素の阻害においてＰＨＤ２酵素と比べて少なくとも１０倍活性であり；すなわち、ＰＨＤ１についてのＩＣ５０に対するＰＨＤ２についてのＩＣ５０の比（すなわち、ＩＣ５０ＰＨＤ２／ＩＣ５０ＰＨＤ１）は、１０より大きいかまたは１０に等しい。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、化合物は、ＰＨＤ１酵素の阻害においてＰＨＤ３酵素と比べて少なくとも５倍活性であり；すなわち、ＩＣ５０ＰＨＤ３／ＩＣ５０ＰＨＤ１は、５より大きいかまたは５に等しい。
【００４３】
ある特定の実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、その薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、その塩は、トリフルオロ酢酸塩である。
【００４４】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、ｎが、１であり、Ｒ６およびＲ７が、水素であるとき、Ｒ１は、シアノである。
【００４５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある特定の実施形態において、化合物は、
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸；
２−（Ｓ）−アミノ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸；
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸；
４−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸；
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸；
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸；
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−プロピル−ペンタン酸；
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンタンカルボン酸；
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸；
３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
１−（｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸；
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
１−（｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸；
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸；
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸；
３−｛［７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
ｃｉｓ−２−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸；
ｃｉｓ−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
（Ｓ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−３−ヒドロキシブタン酸
（１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−酢酸；
（Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−ヒドロキシブタン酸；
３−（７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛［７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸；
４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸；
（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−ベンジル−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸；
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（３−エチルウレイド）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（３，３−ジメチルウレイド）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ウレイドブタン酸；
４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−オキソブタン酸；
２−（（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）メチル）ブタン酸；
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−酪酸；
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸；
３−｛［１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸；
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸；
（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸；
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸；
（Ｓ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸；
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸；
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−酪酸；
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸；
２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
２−（Ｓ）−アミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
ｔｒａｎｓ−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸；
｛１−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メチル−プロピオン酸；
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メトキシ−酪酸；
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸；
４−カルボキシメチル−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
５−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸；
３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
５−｛［７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸；
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
５−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸；
｛１−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロブチル｝−酢酸；
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−フェニルペンタン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
４−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；
５−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［（４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸；
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
４−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；
４−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルアミノ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸；
５−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸；
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
４−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；
３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸；
４−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；
３−［（７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−｛［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸；
４−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
５−｛［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸；
４−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸；
５−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸；
３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸；
３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ｏ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン２−オキシド；
３−（３−カルボキシプロピルカルバモイル）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン２−オキシド；
１−｛［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸；
３−［（１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
１−｛［（１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸；
３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［アミノ−５−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）；
３−［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−プロピオン酸；
２−シクロプロピル−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸；
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸；
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸；
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸；
３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−ヘキサン酸；もしくは
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸；
またはこれらの薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグから選択される。
【００４６】
２．組成物および方法
本発明は、本明細書中に記載されるような様々な状態または障害の処置において使用するための医薬を製造するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用を提供する。一つの実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの少なくとも一種の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物が提供される。
【００４７】
様々な実施形態において、上記医薬または薬学的組成物は、少なくとも一種のさらなる治療剤をさらに含み得るか、またはそれとともに使用され得る。
【００４８】
本発明の化合物、またはその化合物を含む医薬もしくは組成物は、ＰＨＤ１の活性を他のアイソフォーム、例えば、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素と比べて選択的に阻害するために使用され得る。ＰＨＤ１の選択的阻害は、骨格筋細胞の変性、大腸炎および他の形態の炎症性腸疾患、ならびに心疾患および腎疾患を同時に有する患者における心不全の処置において特に有益であり得る。一つの実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの一種もしくは複数種の化合物を含む薬学的組成物を必要とする患者にそれを投与する工程を含む。
【００４９】
本発明は、ＰＨＤ１の活性を阻害する方法にも関する。ＰＨＤ１酵素は、他のＰＨＤアイソフォーム、例えば、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素と比べて選択的に阻害される。一つの実施形態において、上記方法は、有効量の、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む群から選択される一種もしくは複数種の化合物とＰＨＤ１を接触させる工程を含む。
【００５０】
３．定義
本明細書中で使用されるとき、および添付の請求項において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
【００５１】
別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似しているまたは等価である任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法、デバイスおよび材料が、ここに記載される。本明細書中に引用されるすべての刊行物は、本発明に関連して使用され得る、該刊行物において報告された方法、試薬およびツールを説明し、開示する目的で、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。本明細書中のいかなる記載も、先行発明を理由に本発明がそのような開示に先行する権利がないことを自認するものとして、解釈されるべきでない。
【００５２】
本発明の実施は、別段示されない限り、当該分野の技術範囲内の、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の従来の方法を使用し得る。そのような手法は、文献に十分に説明されている。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９０）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．；Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．ら、ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．；Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ，ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．（１９８６）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＶ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．ら、ｅｄｓ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＩＩ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら、ｅｄｓ．（１９９９）Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；Ｒｅａｍら、ｅｄｓ．（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｕｒｓｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗｔｏｎ  ＆  Ｇｒａｈａｍ  ｅｄｓ．（１９９７）ＰＣＲ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ），２ｎｄ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇを参照のこと。）
【００５３】
用語「ＰＨＤ」、「プロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質」、「ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ」、「ＨｐＨ」および「ＨＩＦ  ｐＨ」とは、Ｔａｙｌｏｒ（２００１，Ｇｅｎｅ  ２７５：１２５−１３２）によって記載され、ＡｒａｖｉｎｄおよびＫｏｏｎｉｎ（２００１，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２：ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ０００７）、Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１，Ｃｅｌｌ  １０７：４３−５４）ならびにＢｒｕｉｃｋおよびＭｃＫｎｉｇｈｔ（２００１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４：１３３７−１３４０）によって特徴付けられた、Ｅｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーのことを指す。用語「ＰＨＤ１」とは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン含有タンパク質−１のことを指す。このタンパク質は、時折、ＥＩＴ６、ＨＩＦ−ｐＨ１、ＨＩＦｐＨ１、ＨｐＨ−１、ＥＧＬＮ２およびＨｐＨ−３とも称される。ＰＨＤ１タンパク質には、ヒトＰＨＤ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿４４４２７４．１）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１０；Ｔａｙｌｏｒ，前出）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５４２７７０）、マウスＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１６）およびラットＥＧＬＮ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＯ４６０３９）が含まれるが、これらに限定されない。ＰＨＤ２（ＥＧＬＮ−１としても知られる）には、ヒトＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＧ３３９６５；Ｄｕｐｕｙら（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６９：３４８−５４）、マウスＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１５）およびラットＥＧＬＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５９７２２）が含まれるが、これらに限定されない。ＰＨＤ３（ＥＧＬＮ−３としても知られる）には、ヒトＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１１；Ｔａｙｌｏｒ，前出）、マウスＥＧＬＮ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＣＡＣ４２５１７）およびラットＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＡ１９３２１）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の他の実施形態において、ＥＧＬＮには、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ  ＥＧＬ−９（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＤ５６３６５）およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ＣＧ１１１４遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＦ５２０５０）が含まれ得る。提供される受託番号と関連づけられたすべてのＧｅｎＢａｎｋ配列は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
【００５４】
ＰＨＤ１タンパク質に対して上で提供されたものに加えて、ヒトＰＨＤ１遺伝子と関連づけられているさらなるＧｅｎＢａｎｋ受託番号は、ＮＭ＿０５３０４６．３（ｍＲＮＡ）であり、これはその全体が本明細書中に参考として援用される。
【００５５】
用語「障害」、「疾患」および「状態」は、本明細書中で包括的に使用され、正常から逸脱している任意の状態のことを指す。
【００５６】
用語「処置する」および「処置」などは、治療を必要とする患者に治療を施すことを意味するために本明細書中で使用される。該治療は施されることにより、障害またはその兆候もしくは症状を完全にまたは部分的に予防することに関して予防的効果が提供され得、かつ／あるいは該治療は施されることにより、障害および／またはその障害に起因し得る有害作用に対する部分的または完全な治癒が提供され得る。
【００５７】
用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、より詳細には、１〜５個の炭素原子、なおもより詳細には、１〜３個の炭素原子を有する一価の飽和ヒドロカルビル基のことを指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルなどのような基によって例示される。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルのことを指し、これには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルなどが含まれる。
【００５８】
用語「置換アルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する、１〜１０個の炭素原子、より詳細には、１〜５個の炭素原子のアルキル基のことを指し、上記置換基の各々は、独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、スルホニル、置換スルホニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、および−ＯＳＯ２−ＮＲ４０Ｒ４０、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アルキル、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換アリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−複素環ならびに−ＮＲ４０Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４０−置換複素環（ここで、各Ｒ４０は、独立して、水素またはアルキルから選択される）からなる群より選択される。この基は、トリフルオロメチル、ベンジル、ピラゾール−１−イルメチルなどのような基によって例示される。
【００５９】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合で連結されたアリール基のことを指し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書中に定義される。用語「置換アラルキル」とは、必要に応じて置換されているアルキレン基に共有結合で連結された必要に応じて置換されているアリール基のことを指す。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００６０】
用語「アルキリデン」または「アルキレン」とは、直鎖または分枝鎖である、好ましくは、１〜５個、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基のことを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびｉｓｏ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）などのような基によって例示される。「（Ｃｕ−ｖ）アルキレン」とは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキレン基のことを指す。アルキリデンまたはアルキレン基には、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基が含まれる。例えば、「（Ｃ１−６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン（ｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）、およびペンチレンなどを含むことが意図される。
【００６１】
用語「アルキルアルコール」とは、基「アルキル−ＯＨ」のことを指す。例えば、アルキルアルコールは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ブタノールなどを含むことが意図される。
【００６２】
用語「置換アルキルアルコール」とは、基「置換アルキル−ＯＨ」のことを指す。
【００６３】
用語「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」のことを指し、それには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシなどが含まれる。
【００６４】
用語「置換アルコキシ」とは、基「置換アルキル−Ｏ−」のことを指す。
【００６５】
用語「アシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−のことを指すが、ただし、該複素環または置換複素環の窒素原子は、−Ｃ（Ｏ）−基に結合しておらず、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６６】
用語「アミノアシル」もしくは「アミド」または接頭辞「カルバモイル」、「カルボキサミド」、「置換カルバモイル」もしくは「置換カルボキサミド」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４２Ｒ４２のことを指し、ここで、各Ｒ４２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択されるか；または各Ｒ４２は一緒になって、窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６７】
用語「アシルオキシ」とは、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−のことを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６８】
用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは、１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する、一価のビニル不飽和ヒドロカルビル基のことを指す。そのような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、およびブタ−３−エニルなどによって例示される。
【００６９】
用語「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルケニル基のことを指す。この用語には、必要に応じ、Ｅ（ｔｒａｎｓ）およびＺ（ｃｉｓ）異性体の両方が含まれる。それには、ＥとＺの両方の構成要素の混合物も含まれる。
【００７０】
用語「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは、１〜２個のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する、一価のアセチレン不飽和ヒドロカルビル基のことを指す。この基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、およびプロピン−２−イルなどによって例示される。
【００７１】
用語「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基を有するアルキニル基のことを指す。この基は、フェニルエチニルなどのような基によって例示される。
【００７２】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２のことを指す。
【００７３】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲ４１Ｒ４１のことを指し、ここで、各Ｒ４１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ４１基の両方が水素であることがないか；またはＲ４１基は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成し得る。この基は、フェニルアミノおよびメチルフェニルアミノなどによって例示される。この基は、（エタン酸−２−イル）アミノなどのような基によって例示される。
【００７４】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）置換複素環のことを指し、ここで、Ｒ４５は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中に定義されている。
【００７５】
用語「オキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環のことを指し、ここで、Ｒ４６は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７６】
用語「オキシチオカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−複素環および−ＮＲ４６Ｃ（Ｓ）Ｏ−置換複素環のことを指し、ここで、Ｒ４６は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７７】
用語「アミノカルボニルオキシ」または接頭辞「カルバモイルオキシ」もしくは「置換カルバモイルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７のことを指し、ここで、各Ｒ４７は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択されるか；または各Ｒ４７は一緒になって、窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００７８】
用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ４９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９）２のことを指し、ここで、各Ｒ４９は、独立して、水素およびアルキルからなる群より選択される。
【００７９】
用語「アミノチオカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ４９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４９）２のことを指し、ここで、各Ｒ４９は、独立して、水素およびアルキルからなる群より選択される。
【００８０】
用語「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または多重縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基のことを指し、該縮合環は、芳香族であってもよいし、芳香族でなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノンおよび２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）が、ただし、結合点は、アリール基である。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８１】
用語「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ（−Ｃ（＝ＮＨ）−アミノまたは置換アミノ）、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ（−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−アミノまたは置換アミノ）、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環および−ＯＳＯ２−ＮＲ５１Ｒ５１、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アルキル、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換アリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換ヘテロアリール、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−複素環、−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５１−置換複素環（ここで、各Ｒ５１は、独立して、水素またはアルキルから選択され、これらの用語の各々は、本明細書中で定義されるとおりである）からなる群より選択される１〜４個、特に、１〜３個の置換基で置換された、本明細書中で定義されるとおりのアリール基のことを指す。この基は、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、ビフェニル−４−イルなどのような基によって例示される。
【００８２】
用語「アリールオキシ」とは、例として、フェノキシおよびナフトキシなどを含む、基アリール−Ｏ−のことを指す。
【００８３】
用語「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基のことを指す。
【００８４】
用語「アリールオキシアリール」とは、基−アリール−Ｏ−アリールのことを指す。
【００８５】
用語「置換アリールオキシアリール」とは、置換アリールについて上で定義されたような、いずれかまたは両方のアリール環上にて１〜３個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基のことを指す。
【００８６】
用語「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩のことを指す。
【００８７】
用語「カルボキシルエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環のことを指す。
【００８８】
用語「シアノ」とは、基−ＣＮのことを指す。
【００８９】
用語「シクロアルキル」とは、単一または複数の環式環を有する、３〜１０個、３〜８個または３〜６個の炭素原子の、飽和または不飽和であるが非芳香族の環式アルキル基のことを指し、これには、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００９０】
用語「置換シクロアルキル」とは、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキル基のことを指す。
【００９１】
用語「シクロアルキレン」および「置換シクロアルキレン」とは、上で定義されたような、二価のシクロアルキル基および置換シクロアルキル基のことを指す。
【００９２】
用語「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基のことを指す。
【００９３】
用語「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基のことを指す。
【００９４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。
【００９５】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨのことを指す。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子（好ましくは、１〜１０個の炭素原子）と、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される環内の１〜４個のヘテロ原子との芳香環のことを指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニル、フリルまたはチエニル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得るが、ただし、結合点は、ヘテロ原子を含む環を介するものであり、その環は、芳香族である。その窒素および／または硫黄環原子は、必要に応じて酸化されることにより、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体を提供し得る。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、チオフェニル、チエニルおよびフリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９７】
用語「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールに対して定義された置換基群と同一の群から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基のことを指す。この基は、５−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）−ピリジン−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、５−ブロモ−フラン−２−イル、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルなどのような基によって例示される。
【００９８】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロアリールのことを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−置換ヘテロアリールのことを指す。
【００９９】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、単一の環または多重縮合環を有し、１〜１０個の炭素原子、および環内に窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和または不飽和（であるが芳香族ではない）基のことを指し、ここで、縮合環系では、上記環の一つもしくは複数は、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、ただし、結合点は、複素環に存在する。その窒素および／または硫黄環原子は、必要に応じて酸化されることにより、Ｎ−オキシドまたはスルホキシドおよびスルホン誘導体が提供され得る。
【０１００】
用語「置換ヘテロシクリル」または「置換複素環」とは、置換シクロアルキルに対して定義されたものと同じ１〜３個の置換基で置換された複素環基のことを指す。
【０１０１】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
用語「ニトロ」とは、基−ＮＯ２のことを指す。
【０１０３】
用語「オキソ」とは、原子（＝Ｏ）または原子（−Ｏ−）のことを指す。
【０１０４】
用語「カルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−のことを指す。
【０１０５】
用語「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｈのことを指す。用語「置換スルホニル」とは、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環のことを指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義されるとおりである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。
【０１０６】
用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、基−Ｏ−複素環のことを指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、基−Ｏ−置換複素環のことを指す。
【０１０７】
用語「チオ」または「メルカプト」とは、基−ＳＨのことを指す。
【０１０８】
用語「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」または「チオエーテル」とは、基−Ｓ−アルキルのことを指し、ここで、アルキルは、上で定義されたとおりである。
【０１０９】
用語「置換アルキルチオ」、「置換アルキルスルファニル」または「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルのことを指し、ここで、置換アルキルは、上で定義されたとおりである。
【０１１０】
用語「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」とは、基−Ｓ−シクロアルキルのことを指し、ここで、シクロアルキルは、上で定義されたとおりである。
【０１１１】
用語「置換シクロアルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換シクロアルキルのことを指し、ここで、置換シクロアルキルは、上で定義されたとおりである。
【０１１２】
用語「アリールチオ」または「アリールスルファニル」とは、基−Ｓ−アリールのことを指し、「置換アリールチオ」とは、基−Ｓ−置換アリールのことを指し、ここで、アリールおよび置換アリールは、上で定義されたとおりである。
【０１１３】
用語「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールのことを指し、「置換ヘテロアリールチオ」とは、基−Ｓ−置換ヘテロアリールのことを指し、ここで、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは、上で定義されたとおりである。
【０１１４】
用語「複素環チオ」または「複素環スルファニル」とは、基−Ｓ−複素環のことを指し、「置換複素環チオ」とは、基−Ｓ−置換複素環のことを指し、ここで、複素環および置換複素環は、上で定義されたとおりである。
【０１１５】
用語「エステル」とは、基−ＣＯＯＲ５４を含む式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のことを指し、ここで、Ｒ５４は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。例えば、本発明のエステルには、Ｒ９がアルキルである式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が含まれる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのエステルは、例えば、好適な試薬（例えば、ハロゲン化アシルまたは無水物）を使用したイソキノリン環のＣ４位におけるヒドロキシル基のエステル化および／またはＲ９が水素であるときのカルボン酸部分のエステル化によって、提供され得る。そのような方法は、当該分野で周知である。
【０１１６】
用語「薬学的に許容され得る塩」とは、化合物の薬学的に許容され得る塩のことを指し、その塩は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから得られ、それには、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムなど；ならびに、分子が−ＮＨ２などの塩基性官能基を含むとき、有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩など）が含まれる。例えば、本発明の薬学的に許容され得る塩は、Ｒ９が陽イオンであるときの式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物によって提供され得る。同様に、本発明の薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知の方法によって、イソキノリンのＣ４位におけるヒドロキシル基および／またはＲ９が水素であるときのカルボン酸部分において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物によって提供され得る。用語「陽イオン」とは、正に帯電した有機対イオンおよび無機対イオンのことを指し、それには、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムなどが含まれる。
【０１１７】
用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」とは、一つもしくは複数の立体中心のキラリティが異なる化合物のことを指す。立体異性体には、エナンチオマー（重ねることができない鏡像である化合物）およびジアステレオマー（互いの鏡像でない、１個超の不斉中心を有する化合物であって、一つもしくは複数の不斉中心が、二つの立体異性体の間で異なる、化合物）が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、または単一の立体異性体として、存在し得る。
【０１１８】
用語「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の代替の形態（例えば、エノール、ケトおよびイミンエナミン互変異性体）または環ＮＨ部分と環＝Ｎ部分の両方に結合している環原子を含むヘテロアリール基の互変異性体（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）のことを指す。
【０１１９】
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」とは、活性な薬物、その薬学的に許容され得る塩またはその生物学的に活性な代謝産物を提供するために、インビボにおいて、式ＩおよびＩＩの化合物においてＲ９が水素であるときカルボキシレート基に変換され得る化学基ならびに／またはアミドＮ−原子から分離され得る化学基および／もしくはＣ４ヒドロキシから分離され得る化学基を含む、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のことを指す。好適な基は、当該分野で周知であり、特に：カルボン酸部分については、例えば、エステル（アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどから得られるエステルが含まれるがこれらに限定されない）；アミド、特に、式ＨＮＲ２００Ｒ２１０のアミンから得られるアミド（ここで、Ｒ２００およびＲ２１０は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールなどである）；ヒドロキシメチル、アルデヒドおよびそれらの誘導体から選択されるプロドラッグを含む。
【０１２０】
本明細書中で使用される用語「賦形剤」は、医薬品または他の錠剤の作製において使用される不活性なまたは活性のない物質を意味し、それには、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化補助物質、クリームまたはローション、滑沢剤、非経口物質（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）、甘味料もしくは矯味矯臭剤、懸濁化／ゲル化剤または湿式造粒剤として使用される任意の物質が含まれるが、これらに限定されない。結合剤としては、例えば、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ  ｇｕｍ）、マルトデキストリンなどが挙げられ；圧縮／カプセル化補助物質としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ハチ蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；必要に応じて、アスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと併用）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームおよびローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギナンなどが挙げられ；潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ；チュアブル錠剤用の材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、必要に応じて、アスパルテームまたはセルロースと併用）などが挙げられ；非経口物質としては、例えば、マンニトール、ポビドンなどが挙げられ；可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、ポリビニルアセテートフタレートなどが挙げられ；懸濁化／ゲル化剤としては、例えば、カラギナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
【０１２１】
化合物がＰＨＤ１酵素の活性を阻害する能力に関して本明細書中で使用される用語「選択的に」は、ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３よりもＰＨＤ１に対して低いＩＣ５０を示す化合物のことを指すことを目的としている。ある特定の実施形態において、選択的であるとは、化合物が、ＰＨＤ１酵素の阻害においてＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３酵素と比べて少なくとも５倍活性であること；すなわち、ＰＨＤ１についてのＩＣ５０に対するＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３についてのＩＣ５０の比（すなわち、ＩＣ５０ＰＨＤ２および／またはＰＨＤ３／ＩＣ５０ＰＨＤ１）が、５に等しいか、または５より大きいことを示す。
【０１２２】
上で定義された置換基のすべてにおいて、さらなる置換基を有する置換基をそれら自体に対して定義することによって到達されるポリマー（例えば、それ自体が置換アリール基などで置換された置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書中に含められることを目的とされていないことが理解される。その置換基が同じであるか異なるかに関係なく、無数の置換基が含められるわけではない。そのような場合、そのような置換基の最大数は、３である。したがって、上記の定義の各々は、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールまでに限定されるという限界によって制約される。
【０１２３】
同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたはエチレン（ｅｔｈｅｎｙｌｉｃ）もしくはアセチレン不飽和に対してアルファのヒドロキシル基）を含めることを目的とされていないことが理解される。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。
【０１２４】
４．化合物の調製
本発明の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。代表的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが認識される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒と共に変わり得るが、そのような条件は、当業者が通例の最適化手順によって決定され得る。
【０１２５】
さらに、当業者に明らかであるように、ある特定の官能基が望まれない反応をするのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基に対して好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋおよびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０１２６】
さらに、本発明の化合物は、一つもしくは複数のキラル中心を含み得る。したがって、所望であれば、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個別のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として、調製または単離され得る。すべてのそのような立体異性体（および富化された混合物）は、別段示されない限り、本発明の範囲内に含められる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野で周知の光学活性な出発材料または立体選択的な試薬を使用して、調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーおよびキラル分割剤などを使用して、分離され得る。
【０１２７】
以下の反応に対する出発材料は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変法によって調製され得る。例えば、それらの出発材料の多くは、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ））から入手可能である。その他のものは、標準的な参考文献の教科書（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９））に記載されている手順またはそれらの明らかな変法によって調製され得る。
【０１２８】
５．化合物の合成
本開示の置換イソキノリン３００は、スキーム１に図示される合成プロトコルによって調製され得る（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびＲ９は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【化５】
2015509543.tif 000007
【０１２９】
化合物１００（ここで、ＰＧとは、好適な保護基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）のことを指す）を、少なくとも化学量論的量、好ましくは、過剰量の好適なアミン化合物２００と反応させる。上記反応は、代表的には、当該分野で周知の従来のカップリング条件下で行われる。一つの実施形態において、上記反応は、ナトリウムメトキシド、またはメタノール中の別の好適な塩基、または他の好適な溶媒の存在下で、高い反応温度下、代表的には、還流状態で行われる。上記反応は、実質的に完了する（代表的には約１〜７２時間以内に起きる）まで続ける。あるいは、上記反応は、マイクロ波オーブン内の高温で行われ得る。反応が完了したら、化合物３００が、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、および濾過など）によって回収され得る。
【０１３０】
あるいは、化合物２００（代表的には、エステル誘導体として）と化合物１００（代表的には、対応する遊離酸として）のカップリングが、当該分野で周知の従来のペプチドカップリング手順を介して進み得る。このカップリング反応は、代表的には、周知のカップリング試薬（例えば、カルボジイミド、およびＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）など）を使用して行われる。好適なカルボジイミドとしては、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣＩ）などが挙げられる。所望であれば、ポリマーによって支持された形態のカルボジイミドカップリング試薬（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４（４８），７６８５（１９９３）に記載されているものが挙げられる）もまた、使用してよい。さらに、周知のカップリング促進剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど）を使用することにより、カップリング反応が促進され得る。このカップリング反応は、代表的には、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、化合物１００の対応する遊離酸を、約１〜約２当量のカップリング試薬および少なくとも１当量、好ましくは、約１〜約１．２当量の化合物２００のエステルと接触させることによって行われる。通常、この反応は、約０℃〜約３７℃の範囲の温度において約１２〜約２４時間にわたって行われる。この反応が完了したら、化合物３００の対応するエステルが、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、および濾過などを含む従来の方法によって回収され、次いで、加水分解によって化合物３００に変換される。
【０１３１】
あるいは、化合物１００（代表的には、示されていない対応する遊離酸として）は、酸ハロゲン化物に変換され得、その酸ハロゲン化物が、化合物２００とカップリングされることにより、化合物３００が提供され得る。化合物１００の酸ハロゲン化物は、化合物１００の遊離酸（代表的には、対応する遊離酸として）を、無機酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リン）または特に塩化オキサリルと、従来の条件下で接触させることによって調製され得る。通常、この反応は、約１〜５モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルを、ニートで、または不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは四塩化炭素）中で使用して、約０℃〜約８０℃の範囲内の温度において、約１〜約４８時間にわたって行われる。ＤＭＦなどの触媒も、この反応において使用してよい。
【０１３２】
次いで、酸ハロゲン化物（示さず）を、少なくとも１当量、好ましくは、約１．１〜約１．５当量の化合物２００と、ジクロロメタンなどの不活性な希釈剤中、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度において約１〜約２４時間、接触させる。好ましくは、この反応は、この反応中に生成される酸を除去するのに好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基としては、例として、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびＮ−メチル−モルホリンなどが挙げられる。あるいは、上記反応は、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型条件下で、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウムなど）の水溶液を使用して行われ得る。反応が完了したら、化合物３００のエステルが、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、および濾過などを含む従来の方法によって回収される。
【０１３３】
上記のスキーム１において使用するための化合物１００は、スキーム２に従って調製され得る（ここで、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【化６】
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【０１３４】
特に還流温度においてアセトニトリルまたはトルエンなどの好適な溶媒を使用して、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンで化合物４００を処理することによって、化合物５００が生じる（ここで、Ｙは、それぞれＣｌまたはＢｒである）。この反応は、代表的には、約１〜７２時間以内に生じる。あるいは、その反応は、マイクロ波オーブン内で、高温で行われ得る。反応が完了したら、化合物５００が、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、および濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしで次の工程において使用され得る。
【０１３５】
あるいは、化合物６００を、従来の方法を使用してハロゲン化することにより、化合物５００を得ることができる（ここで、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）。化合物６００のハロゲン化は、代表的には還流温度またはマイクロ波オーブンを使用してそれより高い温度で、ＣＣｌ４、ベンゼンまたは当業者に公知の別の好適な溶媒中で、触媒量の過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルまたは別の好適なフリーラジカル開始剤の存在下、化学量論的量またはわずかに過剰量の、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、行われ得る。反応が完了したら、化合物５００は、従来の手法（例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、および濾過など）によって回収され得るか；あるいは、精製および／または単離なしで次の工程において使用され得る。あるいは、化合物５００は、上に記載されたように化合物４００をハロゲン化した後、パラジウム担持炭素などによって触媒される水素化などの従来の方法を用いて還元することによって得ることができる。
【０１３６】
上記スキームにおいて使用するための置換イソキノリンカルボン酸およびそのエステル（すなわち、化合物１００、４００、５００および６００）の合成は、当該分野で広く公知であり、例えば、Ｗｅｉｄｍａｎｎら、米国特許第６，０９３，７３０号、Ａｒｅｎｄら、米国特許第７，３２３，４７５号およびＡｒｅｎｄら、米国特許第７，９２８，１２０号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される）に記載されている。上記の反応において使用するための化合物２００は、商業的供給源から、または当該分野で公知の従来の方法によって、得ることができる。
【０１３７】
本発明の化合物に到達するための他の変法も、十分に当該分野の技術範囲内である。例えば、Ｃ−４ヒドロキシ基の、対応するエーテルおよびアシルオキシなどへの改変が、従来の手段によって行われ得る。さらに、当業者に周知の方法を使用して、イソキノリン部分の窒素が酸化されることにより、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの対応するＮ−オキシド化合物が提供され得る。
【０１３８】
６．化合物の使用
ＰＨＤアイソフォームのインビボでの特定の役割は、多くの種々の因子に部分的に起因し得る。これらには、ＨＩＦ−１αに対する異なるヒドロキシラーゼ活性、ＰＨＤタンパク質の構造的多様性、ＰＨＤタンパク質の空間的および時間的発現の差異、ならびにインビボにおけるＨＩＦαサブユニットの発現パターンの差異が含まれる。ＰＨＤ１、ＰＨＤ２およびＰＨＤ３のすべてが、ヒトＨＩＦ−１αをＰｒｏ５６４においてヒドロキシル化するが、ＰＨＤ１およびＰＨＤ２だけが、ヒトＨＩＦ−１αをＰｒｏ４０２においてヒドロキシル化する。ＨＩＦ−２αおよびＨＩＦ−３αに対するヒドロキシラーゼ活性は、まだ測定されていない。ＰＨＤタンパク質の構造的多様性は、ＨＩＦ−１αタンパク質の２個のプロリン残基に対する異なるインビトロ特異性、ならびに異なるＰＨＤアイソフォームのインビボでの重複しない役割を説明し得る。３個すべてのＰＨＤタンパク質が、そのタンパク質のＣ末端部分において、十分に保存されたヒドロキシラーゼドメインを共有している。ＰＨＤ１とＰＨＤ２の両方が、４００アミノ酸超であり（それぞれ４０７および４２６）、配列相同性を欠く大きなＮ末端部分を有する。ＰＨＤ３は、２３９アミノ酸であり、ＰＨＤ３だけが、短い一続きの相違するＮ末端部分を有する。相違するＮ末端配列の差次的な機能は、なぜ、異なるＰＨＤタンパク質が、インビボにおいて機能的に重複しないのかに関して一つの仮説を提供し得る。また、ＰＨＤタンパク質は、異なる組織タイプにおいて差次的に発現する。例えば、ＰＨＤタンパク質のＲＮＡ発現解析から、ＰＨＤ１が、精巣において発現する優勢なアイソフォームであり、ＰＨＤ３が、心臓において優勢なアイソフォームであることが明らかになった。
【０１３９】
しかしながら、タンパク質発現解析から、ＰＨＤ２タンパク質が、すべてのマウス器官において最も豊富であることが示された。これらの研究は、多くの因子が、ＰＨＤタンパク質のインビボでの特異性に寄与することを示唆している（Ｆｏｎｇ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｄａ．（２００８）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．１５：６３５−６４１；Ｂｅｒｎｈａｒｄｔら（２００７）．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．４３５：２２１−２４５；Ｗｉｌｌｉａｍら（２００６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１７：５０３−５１２．；Ｔａｋｅｄａら（２００８）Ｂｌｏｏｄ．Ｖｏｌ．１１１  Ｎｏ．６：３２２９−３２３５；Ｅｐｓｔｅｉｎら（２００１）Ｃｅｌｌ．１０７：４３−５４）。
【０１４０】
ＰＨＤ２およびＰＨＤ３の有意な阻害から生じ得る望まれない副作用を最小限にするために、ＰＨＤ１に対して選択的なインヒビターが、上に記載された治療的な使用にとって好ましい。
【０１４１】
７．生物学的試験
本発明の化合物の生物学的活性は、任意の従来公知の方法を使用して評価され得る。好適なアッセイ方法は、当該分野で周知である。以下のアッセイは、単に例として提示され、限定することを目的としていない。
ＨＩＦ−ＰＨアッセイ
【０１４２】
ケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、アルファ−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびＨＰＬＣ精製ペプチドは、商業的供給源、例えば、それぞれＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ  ＭＡ）、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．（Ｄｕｂｌｉｎ  ＣＡ）から入手され得る。このアッセイにおいて使用するためのペプチドは、上に記載されたようなまたは国際公開ＷＯ２００５／１１８８３６（参考として本明細書中に援用される）に開示されているような、ＨＩＦαのフラグメントであり得る。ＨＩＦ−ｐＨ、例えば、ＰＨＤ１（ＥＧＬＮ２）またはＰＨＤ２（ＥＧＬＮ１）は、例えば、昆虫Ｈｉ５細胞において発現し得、例えば、ＳＰイオン交換クロマトグラフィーカラムを通して、部分的に精製され得る。酵素活性は、ＫｉｖｉｒｉｋｋｏおよびＭｙｌｌｙｌａ（１９８２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．８２：２４５−３０４）によって記載されたアッセイを使用して１４ＣＯ２を捕捉することによって測定される。アッセイ反応物は、５０μＭペプチド基質および様々な濃度の本発明の化合物を伴ってまたは伴わずに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００μＭ  α−ケトグルタル酸ナトリウム塩、０．３０μＣｉ／ｍＬケトグルタル酸α−［１−１４Ｃ］−ナトリウム塩、４０μＭ  ＦｅＳＯ４、１ｍＭアスコルベート、１５４１．８単位／ｍＬカタラーゼを含む。ＨＩＦ−ＰＨ酵素を加えることによって、反応が開始される。各酵素に対する化合物のＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害するための化合物濃度）が、測定され得る。
【０１４３】
ペプチド依存性のターンオーバー率（％）は、ペプチドの非存在下でのターンオーバー率（％）を、基質ペプチドの存在下でのターンオーバー率（％）から減算することによって計算される。阻害率（％）およびＩＣ５０は、所与のインヒビター濃度におけるペプチド依存性のターンオーバー率（％）を使用して計算される。各インヒビターに対するＩＣ５０値の計算は、ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．，Ｓｕｒｒｅｙ  ＵＫ）を使用して行われる。
【０１４４】
本発明の化合物は、選択的なＰＨＤ１インヒビターであり、ＰＨＤ２阻害と比べてＰＨＤ１の阻害に、より大きな効力を示す。上に記載されたアッセイを使用して本発明の化合物を解析し、表１に、例示的な化合物に対するＰＨＤ１およびＰＨＤ２酵素の阻害データ（ＩＣ５０）を示す。ＰＨＤ２／ＰＨＤ１は、各酵素に対する化合物のＩＣ５０の比である。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【０１４５】
８．薬学的製剤および投与経路
本発明の組成物は、当該分野で周知であるように、そのまま、または好適なキャリアもしくは賦形剤とともに薬学的組成物もしくは医薬で、送達され得る。本処置方法は、必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含み得る。好ましい実施形態において、被験体は、哺乳動物被験体であり、最も好ましい実施形態において、被験体は、ヒト被験体である。
【０１４６】
そのような化合物、組成物または医薬の有効量は、最も有効かつ好都合な投与経路、および最も適切な製剤であり得るように、通例の実験によって容易に決定され得る。様々な製剤および薬物送達系が、当該分野において利用可能である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄ．（１９９５）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，前出を参照のこと。
【０１４７】
好適な投与経路としては、例えば、経口、直腸、局所的、経鼻、肺、眼球、腸管および非経口投与が挙げられ得る。非経口投与に対する主要な経路としては、静脈内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。第２の投与経路としては、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、槽内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、鞘内、子宮内および脳室内投与が挙げられる。薬物の物理的、化学的および生物学的特性とともに、処置される適応症が、製剤のタイプ、および使用される投与経路、ならびに局所送達が好ましいかまたは全身送達が好ましいかを決定する。
【０１４８】
本発明の化合物の薬学的剤形は、即時放出、制御放出、徐放または標的薬物送達系で提供され得る。通常使用される剤形としては、例えば、液剤および懸濁剤、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフトまたはハードシェルカプセル、坐剤、卵形剤（ｏｖｕｌｅｓ）、植込錠、非晶質または結晶性の粉末、エアロゾル、ならびに凍結乾燥された製剤が挙げられる。使用される投与経路に応じて、薬物を施用または投与するために特別なデバイス（例えば、注射器および針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケーターまたは特別なフラスコ）が必要であり得る。薬学的剤形は、しばしば、薬物、賦形剤および容器／閉鎖系から構成される。一つまたは複数の賦形剤（活性でない成分とも称される）が、薬物の製造、安定性、投与および安全性を改善するかまたは促進するために本発明の化合物に加えられ得、該賦形剤は、所望の薬物放出プロファイルを達成する手段を提供し得る。ゆえに、薬物に加えられる賦形剤のタイプは、様々な因子（例えば、薬物の物理的および化学的特性、投与経路ならびに製造手順）に依存し得る。薬学的に許容され得る賦形剤は、当該分野において入手可能であり、それらとしては、様々な薬局方に列挙されているものが挙げられる。（例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）、日本薬局方（ＪＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）および英国薬局方（ＢＰ）；ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＥＤＲ）の刊行物、例えば、Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ（１９９６）；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ，Ｅｄｓ．（２００２）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ  ＮＹ；などを参照のこと）。
【０１４９】
本発明の化合物の薬学的剤形は、当該分野で周知の任意の方法によって（例えば、従来の混合、ふるい分け、溶解、融解、顆粒化、糖衣錠作製、打錠、懸濁化、押出、噴霧乾燥、粉末化、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって）製造され得る。上で述べたように、本発明の組成物は、活性な分子から薬学的に使用するための調製物への加工を容易にする一種もしくは複数種の生理的に許容され得る活性でない成分を含み得る。
【０１５０】
適切な製剤は、所望の投与経路に依存する。静脈内注射の場合、例えば、組成物は、必要であれば、生理的に適合性の緩衝剤（製剤のｐＨを調整するための例えば、リン酸塩、ヒスチジンまたはクエン酸塩を含む）および等張化剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）を使用して、水溶液に製剤化され得る。経粘膜的投与または経鼻投与の場合、おそらく浸透促進剤を含む、半固体、液体製剤またはパッチが、好ましい場合がある。そのような浸透剤は、当該分野で一般に公知である。経口投与の場合、化合物は、液体または固体の剤形に、および即時放出または制御放出／徐放の製剤として、製剤化され得る。被験体による経口摂取にとって好適な剤形としては、錠剤、丸剤、糖衣錠、ハードおよびソフトシェルカプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤ならびにエマルジョンが挙げられる。化合物は、直腸組成物（例えば、従来の坐剤用基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含む、例えば、坐剤または停留浣腸）にも製剤化され得る。
【０１５１】
固体の経口剤形を、賦形剤を使用して得ることができ、その賦形剤としては、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾燥したものおよび湿ったもの）、溶解遅延剤、潤滑剤、滑剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒａｎｔｓ）、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤および矯味矯臭剤が挙げられ得る。これらの賦形剤は、合成を供給源とするものまたは天然源のものであり得る。そのような賦形剤の例としては、セルロース誘導体、クエン酸、第二リン酸カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｉｕｍ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸またはその塩、糖（すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど）、タルク、トラガカント粘液、植物油（硬化油）およびろうが挙げられる。エタノールおよび水が、顆粒化補助物質として働き得る。ある特定の場合において、例えば、食味マスキングフィルム、胃酸抵抗性フィルムまたは放出遅延フィルムによる錠剤のコーティングが望ましい。天然ポリマーおよび合成ポリマーは、しばしば、着色剤、糖、および有機溶媒または水とともに、錠剤をコーティングして糖衣錠をもたらすために使用される。カプセルが、錠剤よりも好ましいとき、薬物の粉末、その懸濁液または溶液が、適合性のハードまたはソフトシェルカプセルの形で送達され得る。
【０１５２】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、局所的に（例えば、皮膚パッチ、半固体もしくは液体の製剤、例えば、ゲル、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、溶液、（ナノ／マイクロ）懸濁液または泡沫を介して）投与され得る。皮膚およびその下にある組織への薬物の浸透は、例えば、浸透促進剤を使用して；親油性、親水性および両親媒性の賦形剤（水、有機溶媒、ろう、油、合成ポリマーおよび天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む）の適切な選択および組み合わせを使用して；ｐＨの調整によって；ならびに錯化剤の使用によって、制御され得る。イオントフォレシスなどの他の手法も、本発明の化合物の皮膚への浸透を制御するために使用され得る。例えば、最小の全身曝露での局所送達が望まれる状況では、経皮的または局所的投与が好ましい。
【０１５３】
吸入による投与または鼻への投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、加圧されたパック、または通常、噴霧剤、例えば、メタンおよびエタンから得られるハロゲン化炭素、二酸化炭素もしくは他の任意の好適なガスを使用した噴霧器から、溶液、懸濁液、エマルジョンまたは半固体エアロゾルの形態で便利に送達される。局所的エアロゾルの場合、ブタン、イソブテンおよびペンタンのような炭化水素が、有用である。加圧エアロゾルの場合、適切な投薬量の単位は、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、製剤化され得る。これらは、代表的には、本化合物と好適な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含む。
【０１５４】
注射による非経口投与用に製剤化された組成物は、通常、滅菌されており、単位剤形、例えば、アンプル、注射器、注射ペンまたは複数回用量の容器に提供され得、後者は、通常、保存剤を含む。上記組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁化剤および分散剤、酸化防止剤、生体適合性ポリマー、キレート剤ならびに保存剤）を含み得る。注射部位に応じて、ビヒクルは、水、合成油もしくは植物油および／または有機共溶媒を含み得る。例えば、凍結乾燥された生成物または濃縮物を用いるある特定の場合において、非経口製剤は、投与前に再構成されるか、または希釈される。本発明の化合物の制御放出または徐放を提供するデポー製剤には、ナノ／マイクロ粒子またはナノ／マイクロ結晶もしくは微粒子化されていない結晶の注射可能な懸濁液が含まれ得る。ポリマー（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはそれらの共重合体）は、当該分野で周知のその他のものに加えて、制御放出／徐放マトリックスとして働き得る。他のデポー送達系は、切開術を必要とする植込錠およびポンプの形態で提供され得る。
【０１５５】
本発明の化合物用の静脈内注射にとって好適なキャリアは、当該分野で周知であり、該キャリアには、イオン化された化合物を形成するための塩基、例えば、水酸化ナトリウムを含む、水系溶液；等張化剤としてのスクロースまたは塩化ナトリウム；および緩衝剤、例えば、リン酸塩またはヒスチジンを含む緩衝剤が含まれる。例えば、ポリエチレングリコールなどの共溶媒が、加えられ得る。これらの水に基づく系は、本発明の化合物の溶解において有効であり、全身投与において低毒性をもたらす。溶液系の構成要素の比率は、溶解性および毒性の特徴を消失させずに、相当に変更されてもよい。さらに、上記構成要素の同一性が変更されてもよい。例えば、低毒性の界面活性剤（例えば、ポリソルベートまたはポロキサマー）が、ポリエチレングリコールまたは他の共溶媒と同様に使用され得、生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）が加えられ得、他の糖およびポリオールが、デキストロースの代わりに使用され得る。
【０１５６】
治療的に有効な用量は、まず、当該分野で周知の種々の手法を用いて推定され得る。動物試験において使用される最初の用量は、細胞培養アッセイにおいて確立された有効濃度に基づき得る。ヒト被験体にとって適切な投薬量の範囲は、例えば、動物試験および細胞培養アッセイから得られたデータを使用して、決定され得る。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、経口投与用に製剤化される。経口投与用の薬学的製剤における本開示の化合物の例示的な用量は、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重被験体である。いくつかの実施形態において、薬学的製剤は、約０．７〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重被験体、あるいは、約１．０〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重被験体を含む（ｃｏｍｐｏｒｉｓｅｓ）。経口投与に対する代表的な投薬レジメンは、経口投与用の薬学的製剤を１週間に３回、１週間に２回、１週間に１回または毎日投与するものである。
【０１５７】
ある作用物質、例えば、本発明の化合物の有効量または治療有効量または治療的に有効な用量は、被験体において症状の回復または生存時間の延長をもたらす、該作用物質または化合物の量のことを指す。そのような分子の毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物において、標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を測定することによって、測定され得る。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現され得る。高い治療指数を示す作用物質が、好ましい。
【０１５８】
有効量または治療有効量は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が調べている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する化合物または薬学的組成物の量である。投薬量は、特に、ほとんどまたはまったく毒性のないＥＤ５０を含むある範囲の循環濃度の範囲内に入る。投薬量は、使用される剤形および／または利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。正確な配合、投与経路、投薬量および投薬の間隔は、被験体の状態の特質を考慮して、当該分野で公知の方法に従って選択されるべきである。
【０１５９】
投薬量および投薬間隔は、所望の効果を達成するのに十分な、活性な部分の血漿レベル；すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個別に調整され得る。ＭＥＣは、各化合物で異なり得るが、例えば、インビトロのデータおよび動物実験から推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個体の特徴および投与経路に依存する。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関係しないことがある。
【０１６０】
投与される化合物または組成物の量は、処置されている被験体の性別、年齢および体重、苦痛の重症度、投与様式、ならびに処方医の判断をはじめとする種々の因子に依存し得る。
【０１６１】
本組成物は、所望であれば、活性成分を含む一つもしくは複数の単位剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイスで与えられ得る。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、金属箔もしくはプラスチック箔（例えば、ブリスター包装）；またはガラス栓およびゴム栓（例えば、バイアルにおけるもの）を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与についての指示を伴い得る。適合性の薬学的キャリア中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物も、調製され得、適切な容器内に入れられ得、示される状態の処置について表示が付けられ得る。
【０１６２】
本明細書中の開示を考慮すれば、当業者には本発明のこれらの実施形態および他の実施形態は容易に思い浮かび、そして、そのような実施形態が明確に企図される。
【実施例】
【０１６３】
本発明は、純粋に本発明の例示であると意図されている以下の例を参照することによりさらに理解される。本発明は、例示される実施形態（これらは、単に本発明の単一の態様の例示であることが意図されている）によってその範囲が限定されない。機能的に等価な任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書中に記載される改変に加えて、本発明の様々な改変が、前述の説明および添付の図面から当業者にとって明らかになってくる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【０１６４】
別段述べられない限り、すべての温度は、摂氏温度（℃）である。また、これらの実施例およびその他の箇所において、省略形は、以下の意味を有する。
【表Ａ−１】
2015509543.tif 000014
【表Ａ−２】
2015509543.tif 000015
【０１６５】
化合物の番号は、合成を記載している実施例の番号を指し、すなわち、化合物１は、実施例１に記載されている。
実施例１
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化７】
2015509543.tif 000016
ａ）５−フェノキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【０１６６】
ＮＭＰ（２００ｍＬ）中の、５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（７５．９ｇ，０．３６ｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、フェノール（６７．１ｇ，０．７１３ｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１７．６ｇ，０．１７８ｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ，７．３３ｍＬ）および炭酸セシウム（２３２．３ｇ，０．７１３ｍｏｌ）の混合物を、１３０℃において６４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を氷／２Ｍ  ＨＣｌ混合物（１Ｌ）に注ぎ込んだ。次いで、その混合物を１時間還流した。冷却した後、固体を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、表題化合物を得た（７２．２２ｇ，０．３２ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ７．８２  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ），  ７．５１−７．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３−７．１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２  Ｈ）．
ｂ）２−クロロメチル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル
【０１６７】
５−フェノキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（６５．５４ｇ，０．２９ｍｏｌ）、ホウ酸（５３８ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンオキシド（２．４２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の固体混合物に、塩化チオニル（４２．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。冷却した後、その反応混合物にメタノール（３００ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで、それを１時間還流し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、表題化合物（８７．０２ｇ，０．３１ｍｏｌ）を油状物として得た。それをさらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ７．９１  （ｄ，  １  Ｈ，  ８．６  Ｈｚ），  ７．５−６．９  （ｍ，  ７  Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３  Ｈ）．
ｃ）２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル
【０１６８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロメチル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１７．８ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、（トルエン−４−スルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル（１５．６５ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．７８ｇ，１２８．６ｍｍｏｌ）、次いでＮａＩ（９６４ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃において一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（１４．３４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ７．８６  （ｄ，  １  Ｈ，  ８．８  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３８−６．８  （ｍ，  ９  Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ）．
ｄ）４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１６９】
ＤＭＳＯ（５６ｍＬ）中の２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１４．０ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中３０％のＮａＯＭｅ（１５．３ｍＬ，８４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を室温において３０分間撹拌し、２００ｍＬの氷水に注ぎ込んだ。それを濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）によってゆっくり酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を３％ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（ｐｒｏｄｕｃｅ）を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、６．０５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の表題化合物を７２．９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  １１．７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．５５−７．１  （ｍ，  ７  Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３  Ｈ）．
ｅ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０１７０】
０．５ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（８．８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１８５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ベータ−アラニン（４８９ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。冷却した後、その反応混合物を濃縮し、残渣を水（８０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化してｐＨ約３〜４にした。得られたゴム質の固体を濾過によって収集し、水ですすぎ、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解させた。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、表題化合物（１７３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として８９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３５１．１４（Ｍ−１）−。
実施例２
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化８】
2015509543.tif 000017
【０１７１】
０．５ＮのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（０．９２ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（８１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、表題化合物（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として８１％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３７９．０４（Ｍ−１）−。
実施例３
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化９】
2015509543.tif 000018
【０１７２】
０．５ＮのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１．２２ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピオン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（９６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱し、濃縮した。残渣を水（７０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、表題化合物（１０５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を９２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３６６．９９（Ｍ−１）−。
実施例４
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化１０】
2015509543.tif 000019
【０１７３】
０．５ＮのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（６．８ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および４−アミノ酪酸（５２５ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、加熱還流した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすいだ。それを真空中で乾燥させることにより、表題化合物（１１７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を９４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３６５．０５（Ｍ−１）−。
実施例５
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化１１】
2015509543.tif 000020
【０１７４】
０．５ＮのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（６．８ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−吉草酸（５９７ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、加熱還流した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすいだ。それを真空中で乾燥させることにより、表題化合物（１０２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を８０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３７９．０７（Ｍ−１）−。
実施例６
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸
【化１２】
2015509543.tif 000021
【０１７５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｏａｋｗｏｏｄ）（１９９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムメトキシド固体（７３ｍｇ，１．３６ｍｍｏＬ）を加えた。その混合物を２時間、静かに還流した。冷却した後、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を３３％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３７９．０４（Ｍ−１）−。
実施例７
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化１３】
2015509543.tif 000022
【０１７６】
０．５ＮのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１．４ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（-）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（１２２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、表題化合物（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を９２．４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３８１．０５（Ｍ−１）−。
実施例８
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸
【化１４】
2015509543.tif 000023
ａ）２，２−ジメチル−４−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル
【０１７７】
−７８℃のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の４−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（２．０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４（３），５７６−５８０に記載されている手順に従って調製したもの）の冷混合物に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の１．８Ｍ）（６．８ｍＬ，１２．２５ｍＬ）をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（３．１６ｇ，２２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濃縮した。確実にジメチル化の反応を完了させるために、上記の手順を単離した残渣に対して再度、繰り返した。生じた粗生成物を、ヘキサン類中の５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、０．９１ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の表題化合物を４２％の収率で無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δｐｐｍ：  ７．４４−７．１５  （ｍ，  １５  Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ６  Ｈ）．
ｂ）４−アミノ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
【０１７８】
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２）（９ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−（トリチル−アミノ）−酪酸メチルエステル（０．９ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１２０ｍＬ）で処理した。不溶性の固体を濾別し、水性の濾液を濃縮することにより、５３４ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の表題化合物を８８．８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δｐｐｍ：  ７．７１  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ６  Ｈ）．
ｃ）４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【０１７９】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（１．６２ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩（２１０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃において３時間、マイクロ波で加熱した。その反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２６ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の表題化合物を２３．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δｐｐｍ：  １３．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９７  （ｂｒ  ｔ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ５．９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ６  Ｈ）．
ｄ）４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸
【０１８０】
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および（１／１）１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、室温において２日間撹拌した。それを水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、真空中で乾燥させることにより、６．５ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の表題の生成物を２６％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９３．１０（Ｍ−１）−。
実施例９
２−（Ｓ）−アミノ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１５】
2015509543.tif 000024
ａ）２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０１８１】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（２．７ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３４６ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ  ＣＡ）の混合物を、３０時間還流した。それを水（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝５にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、１４０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の表題化合物を８８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４６６．１０（Ｍ−１）−。
ｂ）２−（Ｓ）−アミノ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０１８２】
ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（９９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を室温において３時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶かし、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によって９〜１０に調整し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝５にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、５８ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）の表題化合物を７５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３６６．１０（Ｍ−１）−。
実施例１０
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１６】
2015509543.tif 000025
ａ）１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１８３】
ＣＣｌ４中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ，２０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．８０ｇ，２１．３３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２４６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間還流した。固体をシリカゲルのプラグで濾別した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物を含むすべての画分を合わせ、濃縮した。残渣を１５０ｍＬの（３／１）ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに懸濁させ、１時間還流した。冷却した後、固体を収集し、ＭｅＯＨですすぎ、真空中で乾燥させることにより、４．４２ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の表題化合物を５８％の収率で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δｐｐｍ：  １１．７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５５−７．１０  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３  Ｈ）．
ｂ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１８４】
１６．２ｍＬのＮ−メチルピロリドン中の１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃の油浴において２時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を１００ｍＬの水（５％濃ＮＨ４ＯＨを含む）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。それを室温において３０分間激しく撹拌し、次いで、２相が透明になるまで濃ＨＣｌ溶液によって酸性化した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨと共に摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、白色固体を収集することにより、１．２０ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の表題化合物を７０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：３２１．３１（Ｍ＋１）＋。
ｃ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０１８５】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（２．２ｍｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびベータ−アラニン（１２２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（８０ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、それを廃棄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、熱ＭｅＯＨ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と共に摩砕した。固体を収集し、乾燥させることにより、２４ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の表題化合物を２４％の収率で得た。
実施例１１
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化１７】
2015509543.tif 000026
【０１８６】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（５．４ｍＬ＜２．７２ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−酪酸（３５４ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）の混合物を一晩還流し、次いで、１２０℃において２時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（６０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．０７５％酢酸を含む）／ヘキサン（０．１％酢酸を含む）で溶出した。所望の生成物を含む画分から白色固体を結晶化した。固体を収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空中で乾燥させることにより、５．１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）の表題化合物を３．８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９０．０１（Ｍ−１）−。
実施例１２
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化１８】
2015509543.tif 000027
【０１８７】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１０１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）、１−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸（１１０ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ、文献：Ｏｈｎｏ，Ｍｉｔｓｕｒｕら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９１，９１９−９２０に従って調製したもの）およびＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（１．６ｍＬ，０．５Ｍ溶液）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した後、その反応混合物を冷却し、水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、固体を得、その固体をさらにカラム精製することにより、所望の生成物を得た（３３ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４０４（Ｍ＋１）＋。
実施例１３
１−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【化１９】
2015509543.tif 000028
ａ）１−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
【０１８８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１５９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄから入手可能）の混合物を、１５０℃において５００分間、マイクロ波で加熱し、冷却し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を水および希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、生成物を得た（７６ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４０７（Ｍ＋１）＋。
ｂ）１−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【０１８９】
前の工程からの生成物（７６ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合物（９ｍＬ，体積基準で１：１：１）に溶解させ、次いで、ＬｉＯＨの溶液（０．７５ｍＬ，１Ｍ溶液）とともに室温において一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を水に再度溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（６７ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：３９３（Ｍ＋１）＋。
実施例１４
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【化２０】
2015509543.tif 000029
ａ）１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
【０１９０】
ＭｅＯＨ中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１２９ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）、１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１１５ｍｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃において５００分間マイクロ波で加熱し、冷却し、濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を水および希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、生成物を得た（１７２ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３２（Ｍ＋１）＋。
ｂ）１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【０１９１】
前の工程からの生成物（１７２ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合物（９ｍＬ，体積基準で１：１：１）に溶解させ、次いで、ＬｉＯＨの溶液（１．６ｍＬ，１Ｍ溶液）とともに室温において一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を水に再度溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４１８（Ｍ＋１）＋。
実施例１５
４−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
【化２１】
2015509543.tif 000030
ａ）４−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１９２】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１２１ｍｇ）、４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（１７７ｍｇ；市販されている）の混合物を、１５０℃において６５０分間マイクロ波で加熱し、冷却し、濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を水および希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、生成物を得た（４８ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３７（Ｍ＋１）＋。
ｂ）４−｛［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
【０１９３】
前の工程からの生成物（４８ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合物（９ｍＬ，体積基準で１：１：１）に溶解させ、次いで、ＬｉＯＨの溶液（０．４４ｍＬ，１Ｍ溶液）とともに室温において一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を水に再度溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１３ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４２３（Ｍ＋１）＋。
実施例１６
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
【化２２】
2015509543.tif 000031
ａ）４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【０１９４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５１ｍｇ）、４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２０５ｍｇ；市販されている）の混合物を、１５０℃において５００分間マイクロ波で加熱し、冷却し、濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を水および希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、生成物を得た（１５４ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４６２（Ｍ＋１）＋。
ｂ）４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
【０１９５】
前の工程からの生成物（１５４ｍｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の混合物（９ｍＬ，体積基準で１：１：１）に溶解させ、次いで、ＬｉＯＨの溶液（１ｍＬ，１Ｍ溶液）とともに室温において一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を水に再度溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１１９ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４４８（Ｍ＋１）＋。
実施例１７
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸
【化２３】
2015509543.tif 000032
ａ）２−シアノ−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−シアノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９６】
ＤＢＵを室温のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシアノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０３ｇ）の溶液にゆっくり加えた後、１−ヨードプロパン（９．５８ｍＬ）を加え、続いて、その反応混合物を油浴において（浴温度＝８０℃）一晩撹拌した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、冷水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、２−シアノ−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８７ｇ）および２−シアノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）を得た。２−シアノ−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）  １．５０２  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．９−１．２  （ｍ，  ８  Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  ６  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）。２−シアノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）  ３．３９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６−１．５５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９  Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
ｂ）２−アミノメチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩
【０１９７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、２−シアノ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）およびラネーＮｉ（水中の０．５ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をエーテルに再度溶解させ、次いで、ジオキサン中の２ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを加え、次いで、その混合物を濃縮し、エーテルと共に摩砕し、白色固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、風乾することにより、表題化合物を得た（２２２ｍｇ）。２−アミノメチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）  ８．０  （ｂｒ，  ３  Ｈ），  ３．０−２．６  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．６−１．２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
ｃ）２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９８】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３８ｍｇ）、２−アミノメチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（９６ｍｇ）およびＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．８５ｍＬ，０．５Ｍ溶液）の混合物を、１５０℃において２時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）と共に濃縮し、残渣をそのままカラム精製することにより、所望の生成物を得た（４４ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４７６（Ｍ＋１）＋。
ｄ）２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸
【０１９９】
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（２７ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４２０（Ｍ＋１）＋。
実施例１８
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−プロピル−ペンタン酸
【化２４】
2015509543.tif 000033
ａ）２−アミノメチル−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２００】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の、２−シアノ−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８７ｇ）およびラネーＮｉ（水中の４ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮することにより、所望の生成物を得た（４．９２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ２．７６  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．５−１．１  （ｍ，  ８  Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  ６  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
ｂ）２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３５ｍｇ）および２−アミノメチル−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９３ｍｇ）の混合物を、１２０℃において２時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、ＨＯＡｃ（０．０２ｍＬ）と共に濃縮し、残渣をそのままカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５１８（Ｍ＋１）＋。
ｃ）２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−プロピル−ペンタン酸
【０２０２】
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−プロピル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４６２（Ｍ＋１）＋。
実施例１９
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンタンカルボン酸
【化２５】
2015509543.tif 000034
ａ）１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０３】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）および１−アミノメチル−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ  ＬＬＣ（Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ  ＰＡ）から市販されている）の混合物を、油浴において２４時間、１００℃で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１６４ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４８８（Ｍ＋１）＋。
ｂ）１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンタンカルボン酸
【０２０４】
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１４３ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３２（Ｍ＋１）＋。
実施例２０
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化２６】
2015509543.tif 000035
ａ）シアノ−ジメチル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０５】
ＤＢＵ（２２．２ｍＬ）を室温のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のシアノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１ｇ）の溶液にゆっくり加えた後、ヨードメタン（１０．０３ｍＬ）を加え、次いで、その反応混合物を油浴において（浴温度＝１００℃）一晩撹拌した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、冷水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、表題化合物を得た（５．３２８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  １．５６  （ｓ，  ６  Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｂ）３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０６】
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の、シアノ−ジメチル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｇ）およびラネーＮｉ（水中の２ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮することにより、所望の生成物を得た（５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ２．８  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ６  Ｈ）．
ｃ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９１ｍｇ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）の混合物を、油浴において４８時間、１００℃で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（８４ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９２（Ｍ＋１）＋。
ｄ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２０８】
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３６（Ｍ＋１）＋。
実施例２１
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化２７】
2015509543.tif 000036
【０２０９】
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）および３−アミノ−３−メチル−酪酸（１００ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（４５ｍｇ）の混合物を、１５０℃において３時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾し、次いで、残渣をさらにカラム精製することにより、所望の生成物を得た（２７ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３６（Ｍ＋１）＋。
実施例２２
３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化２８】
2015509543.tif 000037
ａ）４−ブロモ−２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
【０２１０】
ＤＭＦ中の、４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸エチルエステル（３４．３ｇ，Ｚｈｏｎｇ，ＭｉｎおよびＬｉ，Ｌｅｐｉｎｇ  ＰＣＴ国際公開第２０１０／０６５６７４号（２０１０年６月１０日）に従って調製したもの）、（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（３２．４ｇ）、ＮａＩ（１．６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２７．８ｍＬ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、所望の生成物を得た（３６．１４ｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
【０２１１】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−｛［（２，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（３．１４４ｇ）、２，６−ジフルオロフェノール（１．２４ｇ）、ＣｕＣｌ（２５２ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ，０．１９ｍＬ）、炭酸セシウム（３．１１ｇ）の混合物を、１３０℃において２４時間加熱した。冷却してＥｔＯＡｃで希釈した固体を濾別し、濾液を水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１．０９３ｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５４４（Ｍ＋１）＋。
ｃ）７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２１２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（１．０９ｇ）の氷水浴で冷却された溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの溶液（１．７７ｍＬ，トルエン中１．７Ｍ）を加え、加えた後、その混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで、その混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮することにより、所望の環化された中間体を得た。次いで、この中間体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．１５ｍＬ）で一晩処理した。次いで、その反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（４４９ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３４６（Ｍ＋１）＋。
ｄ）１−ブロモ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２１３】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の、７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ）およびＮＢＳ（１３３ｍｇ）の混合物を、氷／水浴内で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１５６ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：４２４（Ｍ＋１）＋。
ｅ）１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２１４】
ＮＭＰ中の、１−ブロモ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５６ｍｇ）およびＣｕＣＮ（６６ｍｇ）の混合物を、１５０℃において１時間撹拌し、次いで、冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、次いで、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１００ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３７１（Ｍ＋１）＋。
ｆ）３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１５】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の、１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６ｍｇ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ）の混合物を、１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（３６ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９８（Ｍ＋１）＋。
ｇ）３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２１６】
３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（２１ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４４２（Ｍ＋１）＋。
実施例２３
３−｛［７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化２９】
2015509543.tif 000038
ａ）４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
【０２１７】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−｛［（２，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（３．２７１ｇ）、４−クロロ−３−フルオロ−フェノール（１．９４ｇ）、ＣｕＣｌ（３２８ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ，０．２６ｍＬ）、炭酸セシウム（４．３１ｇ）の混合物を、１３０℃において２４時間加熱した。冷却してＥｔＯＡｃで希釈した固体を濾別し、濾液を水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（２．５２９ｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５６１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２１８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（２．５２９ｇ）の氷水浴で冷却された溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの溶液（４．５ｍＬ，トルエン中１．７Ｍ）を加え、加えた後、その混合物を室温において６０分間撹拌し、次いで、その混合物を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮することにより、所望の環化された中間体を得た。次いで、この中間体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．６３ｍＬ）で一晩処理した。次いで、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３６２（Ｍ＋１）＋。
ｃ）３−｛［７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１９】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の、７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４５ｍｇ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ）の混合物を、１４５℃において３時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（３６ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４８９（Ｍ＋１）＋。
ｄ）３−｛［７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２２０】
３−｛［７−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３３（Ｍ＋１）＋。
実施例２４
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化３０】
2015509543.tif 000039
ａ）２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル
【０２２１】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−｛［（２，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（３．２９２ｇ）、ピリジン−３−オール（８８７ｍｇ）、ＣｕＣｌ（３３０ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ，０．２６ｍＬ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ）の混合物を、１３０℃において２４時間加熱した。次いで、その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾別し、濾液を水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１．７１ｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５０９（Ｍ＋１）＋。
ｂ）４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２２２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（１．７１ｇ）の氷水浴で冷却された溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの溶液（３．３６ｍＬ，トルエン中１．７Ｍ）を加え、加えた後、その混合物を室温において６０分間撹拌し、次いで、その混合物を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮することにより、所望の環化された中間体を得た。次いで、この中間体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．４７ｍＬ）で一晩処理した。次いで、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（６７３ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３１１（Ｍ＋１）＋。
ｃ）３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０２２３】
４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２６ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸（３０ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（０．５０ｍＬ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液）の混合物を、１３０℃において１時間、マイクロ波で加熱し、次いで、冷却し、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（２５ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３５４（Ｍ＋１）＋。
実施例２５
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化３１】
2015509543.tif 000040
ａ）２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル
【０２２４】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸エチルエステル（４００ｍｇ）、２−ヨード−ピリジン（０．２９ｍＬ）、ＣｕＣｌ（１１０ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ，０．０８７ｍＬ）、炭酸セシウム（９４０ｍｇ）の混合物を、１２０℃において２０時間加熱した。次いで、その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾別し、濾液を水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（５３１ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：２５８（Ｍ＋１）＋。
ｂ）２−ブロモメチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル
【０２２５】
ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の、２−メチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（５２９ｍｇ）、ＮＢＳ（４４０ｍｇ）およびＢｚＯＯＢｚ（２５ｍｇ）の混合物を、６時間還流し、次いで、冷却し、固体を濾別し、濾液を濃縮することにより、粗生成物を得た（８５５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ８．２−７．６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１−６．９５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．３９  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．４１  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
ｃ）２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル
【０２２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモメチル−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（８５５ｍｇ，前の工程からの粗製物）、Ｔｓ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（５０２ｍｇ）、炭酸カリウム（４２５ｍｇ）およびＫＩ（３２ｍｇ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、生成物を得た（７４５ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９９（Ｍ＋１）＋。
ｄ）４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（７４５ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（０．７０２ｍＬ，ＨＯＭｅ中０．５Ｍ溶液）の混合物を、氷／水浴で冷却しながら４時間撹拌した。ＨＯＡｃ（ＮａＯＭｅに対して２．５当量）を加え、氷／水で希釈し、次いで、固体を濾過により収集し、水で洗浄することにより、生成物を得た（２４７ｍｇ）。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し戻し、ＥｔＯＡｃ相を水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、より多い生成物を得た（１３５ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：２９７（Ｍ＋１）＋。
ｅ）３−｛［４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０２２８】
４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２４ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸（２９ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（０．４８ｍＬ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液）の混合物を、１３０℃において１時間、マイクロ波で加熱し、次いで、冷却し、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（２２ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３５４（Ｍ＋１）＋。
実施例２６
１−（｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸
【化３２】
2015509543.tif 000041
ａ）１−シアノ−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２９】
ＤＢＵ（２３．５ｍＬ）を室温のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシアノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．８４ｇ）の溶液にゆっくり加えた後、１，３−ジブロモプロパン（１３．９ｇ）を加え、次いで、その反応混合物を油浴において（浴温度＝８０℃）一晩撹拌した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、冷水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、表題化合物を得た（６．５８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ２．８−２．５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４−２．２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｂ）１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３０】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の、１−シアノ−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５８ｇ）およびラネーＮｉ（水中の１０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮することにより、所望の生成物を得た（５．５９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ２．９４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．４−２．２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０−１．８  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｃ）１−（｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３１】
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中の、１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１１ｍｇ）および１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｍｇ）の混合物を、１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１３ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５１０（Ｍ＋１）＋。
ｄ）１−（｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸
【０２３２】
１−（｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ）、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、室温において１時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水で処理し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４５４（Ｍ＋１）＋。
実施例２７
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化３３】
2015509543.tif 000042
ａ）４−ヒドロキシ−１−ヨード−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３３】
ＤＣＭ中の、４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２０４ｍｇ）およびＮＩＳ（１７７ｍｇ）の混合物を２４時間還流し、次いで、濃縮し、得られた残渣をカラム精製することにより、生成物を得た（２１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ＋：４３７（Ｍ＋１）＋。
ｂ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３４】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−１−ヨード−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２１５ｍｇ）およびＣｕＣＮ（８９ｍｇ）の混合物を、１２０℃において２時間加熱し、次いで、その反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、室温において一晩撹拌し、次いで、希ＨＣｌ溶液を加え、１時間撹拌し、固体を濾別し、ＤＣＭ相を分離し、水および希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、生成物を得た（５３ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ＋：３３６（Ｍ＋１）＋。
ｃ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３５】
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１９ｍｇ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ）の混合物を、１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（２１ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４６３（Ｍ＋１）＋。
ｄ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２３６】
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ）、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１４ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４０７（Ｍ＋１）＋。
実施例２８
１−（｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸
【化３４】
2015509543.tif 000043
ａ）１−（｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３７】
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１２ｍｇ）および１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｍｇ）の混合物を、１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１４ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４７５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）１−（｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸
【０２３８】
１−（｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水で処理し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（６．６ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４１９（Ｍ＋１）＋。
実施例２９
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸
【化３５】
2015509543.tif 000044
ａ）４−シアノ−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３９】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の、２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−エタノール（１３．１７ｇ）、塩化チオニル（２４ｍＬ）の混合物を、氷／水浴内で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮することにより、粗生成物１−クロロ−２−（２−クロロ−エチルスルファニル）−エタンを得（１００％）、それを次の工程でそのまま使用した。ＤＢＵ（４２．０４ｍＬ）を室温のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の、シアノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．２３ｇ）および１−クロロ−２−（２−クロロ−エチルスルファニル）−エタン（すべて、前の工程からの粗製物）の溶液にゆっくり加え、次いで、その反応混合物を油浴において（浴温度＝８０℃）一晩撹拌した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、冷水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、表題化合物を得た（７．９６１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ３．１−２．９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７−２．５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５−２．３５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２−２．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｂ）４−シアノ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−シアノ−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９２ｍｇ）およびｍＣＰＢＡ（５７８ｍｇ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、その反応物を、ＤＣＭで希釈し、希Ｎａ２ＳＯ３溶液、希ＮａＨＣＯ３および希ＮａＣｌ溶液でそれぞれ洗浄し、ＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、所望の生成物を得た（２０８ｍｇ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ３．４−２．１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．７５−２．４５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｃ）４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、４−シアノ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０８ｍｇ）およびラネーＮｉ（水中の０．５ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮することにより、所望の生成物４−アミノメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得（２１２ｍｇ）、それを次の工程で使用した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２４ｍｇ）および４−アミノメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ）の混合物を、１４０℃において２時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（５ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５５２（Ｍ＋１）＋。
ｄ）４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸
【０２４２】
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水で処理し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（５ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９６（Ｍ＋１）＋。
実施例３０
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸
【化３６】
2015509543.tif 000045
ａ）４−シアノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４３】
ＭｅＣＮ／水（３ｍＬ／３ｍＬ）中の、４−シアノ−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ）およびＮａＩＯ４（２１７ｍｇ）の混合物を、０℃〜室温で一晩撹拌し、次いで、その反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、希Ｎａ２ＳＯ３溶液、水および希ＮａＣｌ溶液でそれぞれ洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム精製することにより、所望の生成物を得た（１９３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ３．２−２．６  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．４−２．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ａｎｄ  １．５２  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｂ）４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、４−シアノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９３ｍｇ）およびラネーＮｉ（水中の０．５ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、室温において一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を濃縮することにより、所望の生成物４−アミノメチル−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得（１９５ｍｇ）、それを次の工程で使用した。ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ）および４−アミノメチル−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ）の混合物を一晩還流した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（２３ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５３６（Ｍ＋１）＋。
ｃ）４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸
【０２４５】
４−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水で処理し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４８０（Ｍ＋１）＋。
実施例３１
３−｛［７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化３７】
2015509543.tif 000046
ａ）４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
【０２４６】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−｛［（２，４−ジメトキシ−フェノキシ）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（３．３７ｇ）、２−クロロ−５−フルオロ−フェノール（１．５ｇ）、ＣｕＣｌ（３３７ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（ＴＭＨＤ，０．２７ｍＬ）、炭酸セシウム（３．３３ｇ）の混合物を、１３０℃において２４時間加熱した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾別し、濾液を水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１．５９ｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５６１（Ｍ＋１）＋。
ｂ）７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２４７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（１．５９ｇ）の氷水浴で冷却された溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの溶液（２．８３ｍＬ，トルエン中１．７Ｍ）を加え、加えた後、その混合物を室温において２時間撹拌し、次いで、その混合物を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮することにより、所望の環化された中間体を得た。次いで、この中間体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．４２ｍＬ）で一晩処理した。次いで、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（５３０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３６２（Ｍ＋１）＋。
ｃ）７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２４８】
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の、７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４５９ｍｇ）およびＮＩＳ（３４３ｍｇ）の混合物を、一晩還流し、次いで、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１８４ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：４８８（Ｍ＋１）＋。
ｄ）７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２４９】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の、７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ）およびＣｕＣＮ（６６ｍｇ）の混合物を、１３０℃において１時間撹拌し、次いで、冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、次いで、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３８７（Ｍ＋１）＋。
ｅ）３−｛［７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５０】
ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中の、７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｍｇ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ）の混合物を、１５０℃において２時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１９ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：５１４（Ｍ＋１）＋。
ｆ）３−｛［７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２５１】
３−｛［７−（２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１７ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４５８（Ｍ＋１）＋。
実施例３２
ｃｉｓ−２−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）シクロヘキサンカルボン酸
【化３８】
2015509543.tif 000047
【０２５２】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，Ａｃｒｏｓ）およびナトリウムメトキシド（２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を３４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２９．９９（Ｍ−１）。
実施例３３
ｃｉｓ−２−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸
【化３９】
2015509543.tif 000048
【０２５３】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩半水和物（８２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，Ａｃｒｏｓ）およびナトリウムメトキシド（４８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１５．９２（Ｍ−１）。
実施例３４
３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化４０】
2015509543.tif 000049
【０２５４】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、（±）−バクロフェン（１３４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびナトリウムメトキシド（５３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（７ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を２８ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４９９．９５（Ｍ−１）。
実施例３５
（Ｓ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−３−ヒドロキシブタン酸
【化４１】
2015509543.tif 000050
【０２５５】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（６７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびナトリウムメトキシド（２８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を２７ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０６．００（Ｍ−１）。
実施例３６
（１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシル）−酢酸
【化４２】
2015509543.tif 000051
【０２５６】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ガバペンチン（９６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，ＴＣＩ）およびナトリウムメトキシド（２８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１１ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４５８．００（Ｍ−１）。
実施例３７
（Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−ヒドロキシブタン酸
【化４３】
2015509543.tif 000052
【０２５７】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（６７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，ＰｅｐＴｅｃｈ）およびナトリウムメトキシド（２８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１２ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０５．９７（Ｍ−１）。
実施例３８
３−（７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４４】
2015509543.tif 000053
ａ）エチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２５８】
ＥｔＯＨ（７８ｍＬ）中のラネーＮｉ（１．６ｇ，Ｈ２Ｏ中５０％、使用前にＥｔＯＨで３回すすいだもの）のスラリーに、エチル２−シアノ−２−メチルプロパノエート（５ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温において２０時間撹拌した。次いで、その液体を慎重にデカントして別のフラスコへと移し、金属をＥｔＯＨで２回洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空中で濃縮することにより、表題化合物を４．５ｇで得て、それをさらに精製せずに、その後の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ４．１３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．１７  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｂ）メチル７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート
【０２５９】
メチル７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨードイソキノリン−３−カルボキシレート（０．２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（７９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、次いで、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１５０ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３５３．２４（Ｍ−１）。
ｃ）エチル３−（７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２６０】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、メチル７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（３３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を３０ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ８．３０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．５７−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．３５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．２８  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｄ）３−（７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２６１】
エチル３−（７−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１９ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４３７．９５（Ｍ−１）。
実施例３９
３−｛［７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化４５】
2015509543.tif 000054
ａ）７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２６２】
７−（３−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を６２ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３５３．２５（Ｍ−１）。
ｂ）３−｛［７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２６３】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（４１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を２６ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４６６．４２（Ｍ−１）。
ｃ）３−｛［７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２６４】
３−｛［７−（３−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（２６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１８ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４３７．９３（Ｍ−１）。
実施例４０
３−｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化４６】
2015509543.tif 000055
ａ）７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２６５】
７−（４−クロロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（３９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を６５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３５３．２５（Ｍ−１）。
ｂ）３−｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２６６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（３４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を２０ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．３２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．６０−７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．６１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．３７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｃ）３−｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２６７】
３−｛［７−（４−クロロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１１ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４３７．９５（Ｍ−１）。
実施例４１
３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化４７】
2015509543.tif 000056
ａ）３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２６８】
エチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（１８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られた混合物を室温において６時間撹拌した。その反応粗製物に、１Ｎ塩酸をｐＨが６になるまで加えた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をさらに精製せずに、その後の工程においてそのまま使用した。
ｂ）１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２６９】
７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を７５ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  １２．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．６３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｃ）３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２７０】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（６２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を６ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２１．９８（Ｍ−１）。
実施例４２
３−（１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４８】
2015509543.tif 000057
ａ）メチル１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート
【０２７１】
メチル７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨードイソキノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を６７ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３３７．２５（Ｍ−１）。
ｂ）エチル３−（１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２７２】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、メチル１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を２２ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４５０．３０（Ｍ−１）。
ｃ）３−（１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２７３】
エチル３−（１−シアノ−７−（３−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２１．９１（Ｍ−１）。
実施例４３
３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４９】
2015509543.tif 000058
ａ）メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート
【０２７４】
メチル４−ヒドロキシ−１−ヨード−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を８７ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３６９．３１（Ｍ−１）。
ｂ）エチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２７５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１６ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４８２．３０（Ｍ−１）。
ｃ）３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２７６】
エチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−１−イルオキシ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１３ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４５４．０３（Ｍ−１）。
実施例４４
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化５０】
2015509543.tif 000059
ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
【０２７７】
１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（５４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を４０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を６５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３７５．２９（Ｍ−１）。
ｂ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２７８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（２９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１８ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４４６．３３（Ｍ−１）。
ｃ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０２７９】
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−ｐ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を９ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１７．９９（Ｍ−１）。
実施例４５
（Ｓ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸
【化５１】
2015509543.tif 000060
ａ）（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
【０２８０】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｄａｂ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（１３２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，ＰｅｐＴｅｃｈ）およびピペリジン（０．２ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を室温において３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をさらに精製せずに、その後の工程においてそのまま使用した。
ｂ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸
【０２８１】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（粗製物，０．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を２０ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．６４−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ２．３２−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸
【０２８２】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を室温において３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を再度、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた。揮発性物質を再度、真空中で除去することにより、表題化合物をそのＴＦＡ塩として１４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．９１（Ｍ−１）。
実施例４６
４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸
【化５２】
2015509543.tif 000061
ａ）メチル４−アミノ−４−メチルペンタノエート
【０２８３】
メチル４−メチル−４−ニトロペンタノエート（０．８ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）（Ｍｏｆｆｅｔｔ（１９６３）Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．４：６５２）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ，１０重量％）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温において１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、粗製物をさらに精製せずに、その後の工程において使用した。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  １４６．１２．９１（Ｍ＋１）。
ｂ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボン酸
【０２８４】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３７５ｍｇ，９．３８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１３ｍＬ）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に溶解させた。室温において２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが３になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、３００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３０５．２６（Ｍ−１）。
ｃ）メチル４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート
【０２８５】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボン酸（４７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（２７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−４−メチルペンタノエート（その酢酸塩としての粗製物、４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を室温において２０時間撹拌した。その反応粗製物をセライトのパッドで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１２ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４３２．２２（Ｍ−１）。
ｄ）４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸
【０２８６】
メチル４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。室温において４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１７．９９（Ｍ−１）。
実施例４７
（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
【化５３】
2015509543.tif 000062
【０２８７】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）（ＰｅｐＴｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ  ＭＡ）およびナトリウムメトキシド（１９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４５２．００（Ｍ−１）。
実施例４８
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
【化５４】
2015509543.tif 000063
【０２８８】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸（６２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，ＰｅｐＴｅｃｈ）およびナトリウムメトキシド（１９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１７ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４５１．９３（Ｍ−１）。
実施例４９
（Ｓ）−２−ベンジル−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化５５】
2015509543.tif 000064
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジル−プロピオン酸
【０２８９】
Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルプロピオン酸（１０５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，ＰｅｐＴｅｃｈ）をＴＦＡ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を室温において３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を再度、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。揮発性物質を再度、真空中で除去することにより、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得て、それをさらに精製せずに、その後の工程で使用した。
ｂ）（Ｓ）−２−ベンジル−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０２９０】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジル−プロピオン酸（ＴＦＡ塩としての粗製物，０．３８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１７ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４６５．９６（Ｍ−１）。
実施例５０
（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸
【化５６】
2015509543.tif 000065
ａ）（Ｒ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
【０２９１】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄａｂ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（２０６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびピペリジン（０．３ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を室温において３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をさらに精製せずに、その後の工程においてそのまま使用した。
ｂ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸
【０２９２】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（粗製物，０．４７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を２０ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ５０５．３５（Ｍ−１）。
ｃ）（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸
【０２９３】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を室温において３時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を再度、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。揮発性物質を再度、真空中で除去することにより、表題化合物をそのＴＦＡ塩として１９ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０５．２７（Ｍ−１）。
実施例５１
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化５７】
2015509543.tif 000066
【０２９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。その溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１０ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４４７．２１（Ｍ−１）。
実施例５２
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（３−エチルウレイド）ブタン酸
【化５８】
2015509543.tif 000067
【０２９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。その溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（５μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１３ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４７６．２５（Ｍ−１）。
実施例５３
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
【化５９】
2015509543.tif 000068
【０２９６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。その溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４６３．２１（Ｍ−１）。
実施例５４
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−（３，３−ジメチルウレイド）ブタン酸
【化６０】
2015509543.tif 000069
【０２９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。その溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロリド（４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を９ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４７６．２５（Ｍ−１）。
実施例５５
（Ｒ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ウレイドブタン酸
【化６１】
2015509543.tif 000070
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）ブタン酸（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。その溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）イソシアネート（０．０２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４４８．２９（Ｍ−１）。
実施例５６
４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−オキソブタン酸
【化６２】
2015509543.tif 000071
ａ）（Ｓ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシブタン酸
【０２９９】
メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸（３７２ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびナトリウムメトキシド（１５５ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（７ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ギ酸を含む０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１８０ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０６．２８（Ｍ−１）。
ｂ）（Ｓ）−メチル４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシブタノエート
【０３００】
無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシブタン酸（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）を加えた。得られた混合物を２０時間加熱還流した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を５４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２０．２６（Ｍ−１）。
ｃ）メチル４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−オキソブタノエート
【０３０１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシブタノエート（５４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１時間撹拌した後、２％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温において３０分間撹拌した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を３４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１８．２４（Ｍ−１）。
ｄ）４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−オキソブタン酸
【０３０２】
メチル４−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−オキソブタノエート（３４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。室温において２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を２０ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．１４（Ｍ−１）。
実施例５７
２−（（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）メチル）ブタン酸
【化６３】
2015509543.tif 000072
ａ）メチル２−シアノブタノエート
【０３０３】
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の、２−シアノ酢酸メチル（２．０ｍＬ，２２．６１ｍｍｏＬ，Ａｃｒｏｓ）およびＤＢＵ（３．４ｍＬ，２２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（２．０ｍＬ，２４．９０ｍｍｏｌ）を０℃において滴下した。得られた混合物を７０℃において２０時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を３００ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ  ａｎｄ  ６．８  Ｈｚ），  ２．０８−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
ｂ）２−アミノメチル−酪酸メチルエステル
【０３０４】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のラネーＮｉ（１．９ｇ，Ｈ２Ｏ中５０％、使用前にＥｔＯＨで３回すすいだもの）のスラリーに、２−シアノブタン酸メチル（２００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温において２０時間撹拌した。次いで、その液体を慎重にデカントして別のフラスコへと移し、金属をＥｔＯＨで２回洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空中で濃縮することにより、表題化合物を２００ｍｇで得て、それをさらに精製せずに、その後の工程で使用した。
ｃ）２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−酪酸メチルエステル
【０３０５】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２−アミノメチル−酪酸メチルエステル（粗製物，１．５７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を５５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１８．１４（Ｍ−１）。
ｄ）２−（（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）メチル）ブタン酸
【０３０６】
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−酪酸メチルエステル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。室温において１６時間撹拌した後、溶媒を部分的に除去した（３〜４ｍＬが残るまで）。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）および１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。得られた懸濁液を濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させることにより、表題化合物を３５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．３２（Ｍ−１）。
実施例５８
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−酪酸
【化６４】
2015509543.tif 000073
ａ）２−シアノ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０７】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の、シアン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｍＬ，６９．９９ｍｍｏＬ）（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）およびＤＢＵ（１０．５ｍＬ，６９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（６．８ｍＬ，８４．００ｍｍｏｌ）を０℃において滴下した。得られた混合物を７０℃において２０時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を５ｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ３．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ  ａｎｄ  ６．３  Ｈｚ），  ２．０６−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
ｂ）２−シアノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−シアノ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１０ｍｇ，４．７９ｍｍｏＬ）およびＤＢＵ（１．４ｍＬ，９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１．２ｍＬ，１９．２０ｍｍｏｌ）を０℃において滴下した。得られた混合物を４０℃において２４時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を６５０ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ２．０５−１．６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０７  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ）．
ｃ）２−アミノメチル−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０９】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のラネーＮｉ（２．９ｇ，Ｈ２Ｏ中５０％、使用前にＥｔＯＨで３回すすいだもの）のスラリーに、２−シアノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温において１６時間撹拌した。次いで、その液体を慎重にデカントして別のフラスコへと移し、金属をＥｔＯＨで２回洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空中で濃縮することにより、表題化合物を６００ｍｇで得て、それをさらに精製せずに、その後の工程においてそのまま使用した。
ｄ）２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、メチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および２−アミノメチル−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８ｍｇの粗製物，０．４７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において１４０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を６０ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４７４．２４（Ｍ−１）。
ｅ）２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−酪酸
【０３１１】
２−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．７ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を室温において２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を再度、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。揮発性物質を再度、真空中で除去することにより、表題化合物を３６ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１８．１４（Ｍ−１）。
実施例５９
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化６５】
2015509543.tif 000074
ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３１２】
４−ヒドロキシ−１−ヨード−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を７５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３６９．２４（Ｍ−１）。
ｂ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３１３】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１８ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４８２．３６（Ｍ−１）。
ｃ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０３１４】
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ナフタレン−２−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。室温において４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１０ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４５３．９０（Ｍ−１）。
実施例６０
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化６６】
2015509543.tif 000075
ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３１５】
４−ヒドロキシ−１−ヨード−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２０℃で７分間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を１００ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３４９．２８（Ｍ−１）。
ｂ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３１６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（３８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を２０ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．２９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ７．５５−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−６．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  １．３６  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．２９  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｃ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０３１７】
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。室温において４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１２ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４３４．０１（Ｍ−１）。
実施例６１
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
【化６７】
2015509543.tif 000076
【０３１８】
２−メトキシエタノール中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−４−メチルペンタン酸塩酸塩（５２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ  ＩＬ）およびナトリウムメトキシド（２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃において２時間撹拌した後、それを室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。その混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１％酢酸、酢酸エチルおよびヘキサン類のグラジエントを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を黄色固体として得た（９ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２０．０６（Ｍ＋１），（−）ｍ／ｚ  ４１８．０２（Ｍ−１）。
実施例６２
３−｛［１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化６８】
2015509543.tif 000077
ａ）１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３１９】
無水ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の、７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（５９８ｍｌ，６．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間還流した後、それを室温に冷却し、ジクロロメタンを加え、５分間撹拌した。その懸濁液を濾過した。濾液を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、水、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、アセトニトリルを用いて再結晶した。その結晶を濾過し、乾燥させることにより、表題化合物を白色固体として得た（９０２ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３４９．０８（Ｍ＋１），（−）ｍ／ｚ  ３４７．１０（Ｍ−１）。
ｂ）３−｛［１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３２０】
無水エタノール（０．７ｍｌ）中の、１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（４１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２時間および１５０℃で１時間撹拌した後、それを室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサン類のグラジエントを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を無色油状物として得た（２０．３ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４６２．２２（Ｍ＋１），（−）ｍ／ｚ  ４６０．１０（Ｍ−１）。
ｃ）３−｛［１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０３２１】
テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の混合物中の、３−｛［１−シアノ−７−（２−エチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（２０．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した後、それを濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３にした。沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ）：ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４３４．２１（Ｍ＋１），（−）ｍ／ｚ  ４３２．１５（Ｍ−１）。
実施例６３
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化６９】
2015509543.tif 000078
【０３２２】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および３−（Ｒ）−アミノ−ペンタン酸（８２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ１０ｍＬマイクロ波容器に入れ、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．５Ｍ；１．４ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を、注射器によって加えた。その容器を密封し、ＣＥＭマイクロ波装置において１５０分間、１３０℃に加熱した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で処理した。その粗沈殿物を、ＭＰＬＣ（塩化メチレン−酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物をオフホワイトの固体として７３％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４０３．９９２８（Ｍ−１）。
実施例６４
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化７０】
2015509543.tif 000079
【０３２３】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および３−（Ｒ）−アミノ−酪酸（１０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ１０ｍＬマイクロ波容器に入れ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。溶液にナトリウムメトキシド（５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封した。その反応物をＣＥＭマイクロ波装置において４時間、１４０℃に加熱した。完了した直後に、その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で処理した。沈殿物をジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、ＭＰＬＣ（塩化メチレン−酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を淡黄色固体として７５％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３９０．０９１（Ｍ−１）。
実施例６５
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸
【化７１】
2015509543.tif 000080
【０３２４】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸塩酸塩（１２２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ１０ｍＬマイクロ波容器に入れ、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．５Ｍ；３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を、注射器によって加えた。その容器を密封し、ＣＥＭマイクロ波装置において１５０分間、１３０℃に加熱した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去することにより、表題化合物を橙色固体として５１％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４１２．１０２７（Ｍ−１）。
実施例６６
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸
【化７２】
2015509543.tif 000081
【０３２５】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチル−ヘキサン酸（１７５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ１０ｍＬマイクロ波容器に入れ、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．５Ｍ；２．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、注射器によって加えた。その容器を密封し、ＣＥＭマイクロ波装置において４．５時間、１３０℃に加熱した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、ＭＰＬＣ（塩化メチレン−メタノール）で精製することにより、表題化合物をオフホワイトの固体として４１％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４３２．１０６２（Ｍ−１）。
実施例６７
（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸
【化７３】
2015509543.tif 000082
ａ）（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２６】
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ  ＮＪ）の混合物を、１．５時間還流した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ５２２．２５（Ｍ−１）。
ｂ）（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸
【０３２７】
（Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、氷浴内で冷却した。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、その混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、塩酸（１Ｍ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、まず、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）、次いで、分取ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、２０ｍｇの表題化合物を薄褐色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４６８．１４（Ｍ＋１）。
実施例６８
（Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸
【化７４】
2015509543.tif 000083
【０３２８】
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−４−フェニル−酪酸ＨＣｌ塩（２７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）（ＰｅｐＴｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＮａＯＭｅ（１０１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、塩酸（１Ｍ）を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製した。次いで、単離した化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で２時間処理した。塩酸（１Ｍ）を加えることにより、その混合物を酸性化し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４６８．０６（Ｍ＋１）。
実施例６９
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【化７５】
2015509543.tif 000084
ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ，αＲ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−ブチレート（２２０ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）（Ｄａｖｉｅｓ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒｓ（１９９４）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．１：１１２９−１１３９）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１ａｔｍ）で４８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を濃縮することにより、７１ｍｇの表題化合物を得、それを精製せずに、次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ＝  ３．５０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．２８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
ｂ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【０３３０】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１４０℃で６時間加熱した。得られた混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、シリカゲルのプラグに通した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で２時間処理した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、エーテルで数回洗浄した。水層を酸性化してｐＨ約２にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、９．４ｍｇの表題化合物を薄桃色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．３２（Ｍ−１）。
実施例７０
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【化７６】
2015509543.tif 000085
ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸
【０３３１】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温において５時間撹拌した。得られた混合物をその元の体積のおよそ３分の１まで濃縮し、次いで、氷浴内に置いた。塩酸（１Ｍ）をｐＨ約２まで加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、１３２ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３０５．２６（Ｍ−１）。
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ，αＲ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−ブチレート（３６０ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素（１５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下で４８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を濃縮することにより、１１７ｍｇの表題化合物を得、それを精製せずに、次の工程において使用した。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ＝  ３．０５−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１０  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．０９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）．
ｃ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３３】
フラスコに、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れた。ＥＤＣ（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５０ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。塩酸（０．１Ｍ）を加えることにより、その混合物を酸性化し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３２ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４６０．３１（Ｍ−１）。
ｄ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【０３３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃において加え、その混合物を室温において２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、エーテルで数回洗浄した。水層を４Ｍ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ約２にし、得られた沈殿物を濾過によって単離することにより、２４ｍｇの表題化合物を薄桃色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．３２（Ｍ−１）。
実施例７１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【化７７】
2015509543.tif 000086
ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，αＳ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−ブチレート（２４５ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１ａｔｍ）で４８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を濃縮することにより、８６ｍｇの表題化合物を得、それを精製せずに、次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ５．５  （ｂｒｏａｄ），  ３．４５−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．２６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【０３３６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１４０℃で６時間加熱した。得られた混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、シリカゲルのプラグに通した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で２時間処理した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に溶かし、エーテルで数回洗浄した。水層を酸性化してｐＨ約２にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、１１．１ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．３２（Ｍ−１）。
実施例７２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【化７８】
2015509543.tif 000087
ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ，αＳ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−ブチレート（４５８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１ａｔｍ）で４８時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を濃縮することにより、１７２ｍｇの表題化合物を得、それを精製せずに、次の工程において使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ＝  ８．４  （ｂｒｏａｄ），  ３．４５−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．２９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．
ｂ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３８】
フラスコに、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れた。ＥＤＣ（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５０ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温において３日間撹拌した。塩酸（０．１Ｍ）を加えることにより、その混合物を酸性化し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４６０．３１（Ｍ−１）。
ｃ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸
【０３３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の、（αＲ，３Ｓ）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を室温において２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、エーテルで数回洗浄した。水層を４Ｍ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ約２にし、得られた沈殿物を濾過によって単離することにより、２０ｍｇの表題化合物を薄桃色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．３２（Ｍ−１）。
実施例７３
（Ｓ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化７９】
2015509543.tif 000088
ａ）（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【０３４０】
メチル（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルカルバメート（３１０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）（Ｈｕａｎｇら（２００６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １７（２２）：３１５２−３１５７）を、密閉されたチューブ中で６Ｎ  ＨＣｌ（１２．７ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１１０〜１２０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を濃縮することにより、表題化合物を１８７ｍｇで得て、それをさらに精製せずに、その後の工程においてそのまま使用した。
ｂ）（Ｓ）−メチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート
【０３４１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸塩酸塩（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱装置において、１４０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を９ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  １３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ８．２０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ７．６０−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｃ）（Ｓ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【０３４２】
（Ｓ）−メチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解させた。室温において１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を６ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０６．１３（Ｍ−１）。
実施例７４
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
【化８０】
2015509543.tif 000089
ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
【０３４３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸塩酸塩（４０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（Ｙｕａｎら（１９９３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３６：２１１−２２０）およびＮａＯＭｅ（１８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱装置において、１４０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４９６．１４（Ｍ−１）。
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
【０３４４】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。室温において６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を３ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４８２．３０（Ｍ−１）。
実施例７５
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
【化８１】
2015509543.tif 000090
ａ）（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート
【０３４５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート（４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を７ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４９６．３４（Ｍ−１）。
ｂ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
【０３４６】
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノエート（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。室温において６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を３ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４８２．１７（Ｍ−１）。
実施例７６
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化８２】
2015509543.tif 000091
【０３４７】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ（ｍｉｎｏ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（１６４ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、１２０℃において４０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（７０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、１２１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の表題化合物を９８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９２．００（Ｍ−１）−。
実施例７７
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化８３】
2015509543.tif 000092
【０３４８】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（９０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）の混合物を、１２０℃において４０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（７０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、乾燥させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と共に摩砕した。固体を収集し、乾燥させることにより、５４．４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の表題化合物を５１％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０４．０３（Ｍ−１）−。
実施例７８
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化８４】
2015509543.tif 000093
【０３４９】
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−アミノ−酪酸ＨＣｌ塩（４７５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（３３０ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を７時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。それを濾過し、濃縮した。粗生成物を、（１／１）ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類と共に摩砕した。固体を収集し、真空中で乾燥させることにより、５２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の表題化合物を３９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９０．０２（Ｍ−１）−。
実施例７９
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸
【化８５】
2015509543.tif 000094
【０３５０】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸（９９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（７０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、１１３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の表題化合物を９３％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９１．９８（Ｍ−１）−。
実施例８０
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化８６】
2015509543.tif 000095
【０３５１】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および４−アミノ酪酸（９７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、１０９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の表題化合物を８９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９０．０４（Ｍ−１）−。
実施例８１
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化８７】
2015509543.tif 000096
【０３５２】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−ペンタン酸（１１０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、乾燥させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と共に摩砕した。固体を収集し、真空中で乾燥させることにより、６５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の表題化合物を５２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０４．０３（Ｍ−１）−。
実施例８２
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸
【化８８】
2015509543.tif 000097
【０３５３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチル−酪酸（（９７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（６８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１５０〜１６０℃の油浴内で３時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。生成物を含む画分を収集し、濃縮した。それを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と共に摩砕した。固体を収集し、真空中で乾燥させることにより、５１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の表題化合物を４１％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０４．０６（Ｍ−１）−。
実施例８３
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−酪酸
【化８９】
2015509543.tif 000098
【０３５４】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−酪酸（１１２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、１１９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の表題化合物を９３％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０６．００（Ｍ−１）−。
実施例８４
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸
【化９０】
2015509543.tif 000099
ａ）４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル
【０３５５】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩（２９０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液を、その混合物のｐＨが８に達するまで加えた（１．２４ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌを加えた）。生じた混合物を一晩還流した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝４にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（ｈｅｘｎａｅｓ）で溶出した。所望の生成物を含む画分を収集し、濃縮した。生じた固体を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と共に摩砕した。固体を収集し、真空中で乾燥させることにより、２３ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の表題化合物を１９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４３２．１３（Ｍ−１）−。
ｂ）４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸
【０３５６】
（１／１／１）１ＮのＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）中の４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル（ｅａｔｅｒ）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ）を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、１１．５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）の表題化合物を５５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４１８．０８（Ｍ−１）−。
実施例８５
２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化９１】
2015509543.tif 000100
【０３５７】
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３１９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ）および０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（２．５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を入れた。そのバイアルのキャップを閉め、９０〜１００℃の油浴内で２日間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、１０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の表題化合物を７１％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４９１．１６（Ｍ−１）−。
実施例８６
２−（Ｓ）−アミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化９２】
2015509543.tif 000101
【０３５８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温において４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（８０ｍＬ）で処理した。ｐＨ値を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によって９〜１０に調整した。次いで、それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝４〜５にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、５７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の表題化合物を８１％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９１．０８（Ｍ−１）−。
実施例８７
２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化９３】
2015509543.tif 000102
【０３５９】
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７４５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（１３５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、乾燥させた。それを、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．０７５％酢酸を含む）／ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１％酢酸を含む）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、９１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の表題化合物を２８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：５２５．０５（Ｍ−１）−。
実施例８８
ｔｒａｎｓ−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化９４】
2015509543.tif 000103
【０３６０】
３ｍＬの２−メトキシエタノール中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１０７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（６０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水およびＭｅＯＨですすいだ。固体を乾燥させることにより、４０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の表題化合物を４９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４３０．００（Ｍ−１）−。
実施例８９
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸
【化９５】
2015509543.tif 000104
【０３６１】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２．６２ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸ＨＣｌ塩（１１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するクロマトグラフィーで精製することにより、７．２ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）の表題化合物を７．８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４１７．９５（Ｍ−１）−。
実施例９０
｛１−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸
【化９６】
2015509543.tif 000105
【０３６２】
３ｍＬのＤＭＦ中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および（１−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸（２４５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＳＣ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（６７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１５０℃の油浴内で７時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、乾燥させ、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の表題化合物を１９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４４３．９５（Ｍ−１）−。
実施例９１
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
【化９７】
2015509543.tif 000106
【０３６３】
３ｍＬのＤＭＦ中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸（２５７ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（６７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１５０℃の油浴内で３時間加熱した。冷却した後、不溶性物質を濾別した。濾液を、水（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ＝約１０）を加えることによって、この懸濁液混合物を透明にした。次いで、それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、１０３ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）の表題化合物を７３％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４５１．９５（Ｍ−１）−。
実施例９２
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸
【化９８】
2015509543.tif 000107
ａ）．３−アミノ−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３６４】
（１／２）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸（２５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、室温において４時間撹拌し、濃残渣を水から凍結乾燥することにより、３１３ｍｇの表題化合物を得た。この化合物を、さらに精製せずに、次の反応にそのまま使用した。
ｂ）．３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸
【０３６５】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩（３２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（１．５２ｍＬ）を加えた（これにより、この混合物のｐＨが８になった）。生じた混合物を１３０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、８．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の表題化合物を１４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９０．１２（Ｍ−１）−。
実施例９３
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メチル−プロピオン酸
【化９９】
2015509543.tif 000108
ａ）３−アミノ−２−（Ｓ）−メチル−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩
【０３６６】
（１／２）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（Ｒ）−メチル−プロピオン酸（２５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、室温において４時間撹拌し、濃残渣をトルエンに溶かし、再度、濃縮することにより、３３０ｍｇの表題化合物を得た。この化合物を、さらに精製せずに、次の反応にそのまま使用した。
ｂ）．３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メチル−プロピオン酸
【０３６７】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−（Ｓ）−メチル−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩（４８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（６０ｍｇ）（この混合物のｐＨを、８〜９に調整するのに必要な量）を加えた。生じた混合物を１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、１６．８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の表題化合物を２８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δｐｐｍ：  １４．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  １２．３７  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．２９  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
実施例９４
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メトキシ−酪酸
【化１００】
2015509543.tif 000109
ａ）４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メトキシ−酪酸メチルエステル
【０３６８】
３ｍＬのＭｅＯＨ中の４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ（ｈｙｄｏｘｙ）−酪酸（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（２１９ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、１８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の表題化合物を７０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δｐｐｍ：  １４．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．３３  （ｂｒ  ｔ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ５．６０  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０７−１．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）．
ｂ）４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メトキシ−酪酸（
【０３６９】
０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［（１−シアノ（ａｙａｎｏ）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（Ｓ）−メトキシ−酪酸メチルエステル（１８０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０％）（６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを０℃において３分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１５２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加え、それを室温において４時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサン類から再結晶することにより、７３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の表題化合物を４３％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４２０．１３（Ｍ−１）−。
実施例９５
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【化１０１】
2015509543.tif 000110
ａ）．５−アミノ−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル，トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｕｒｏ）酢酸塩
【０３７０】
（１／２）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−５−（トリチル−アミノ）−ペンタン酸メチルエステル（１．１３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）（Ｍｉｚｏｔａら（２０１１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．５２（４１），５３８８−５３９１に従って調製したもの）の混合物を、室温において３時間撹拌した。それを濃縮し、残渣を１００ｍＬの水に溶かした。不溶性物質を濾別した。濾液を濃縮することにより、１．０２ｇの表題化合物を得、それをさらに精製せずに、次の反応にそのまま使用した。
ｂ）．５−アミノ−２，２−ジメチル−ペンタン酸，ＨＣｌ塩
【０３７１】
１４ｍＬの６ＮのＨＣｌ溶液中の５−アミノ−２，２−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ）の混合物を７時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で摩砕した。固体を収集し、乾燥させることにより、０．３９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の表題化合物を得た（２工程で７６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δｐｐｍ：  １２．１９  （ｓ，  １  Ｈ），７．８２  （ｂｒ  ｓ，  ２  Ｈ），  ２．７２  （ｂｒ  ｍ，  ２  Ｈ），  １．４８  （ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ６  Ｈ）．
ｃ）５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−ペンタン酸
【０３７２】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，２−ジメチル−ペンタン酸ＨＣｌ塩（１３６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において２．５時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、１７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の表題化合物を１６％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４３１．９４（Ｍ−１）−。
実施例９６
４−カルボキシメチル−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
2015509543.tif 000111
ａ）４−アミノ−４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７３】
ｎ−ＢｕＯＨ中の、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、マロン酸（２．０ｇ，１９．３０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．１ｇ，４０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。冷却した後、白色固体を収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空中で乾燥させることにより、１．６１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の表題化合物を３６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  Ｄ２Ｏ，  δｐｐｍ：  ３．６６  （ｂｒ  ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１０  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．６９  （ｂｒ  ｍ，  ４  Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｂ）４−カルボキシメチル−４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７４】
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（５９ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を入れた。そのキャップを閉め、１５０℃の油浴内で４時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝４〜５にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、乾燥させた。粗生成物を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、９２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の表題化合物を５４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：５４５．０８（Ｍ−１）−。
実施例９７
３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１０３】
2015509543.tif 000112
ａ）４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
【０３７５】
ＮＭＰ（６．８ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−｛［（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（３．４４ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロフェノール（２．０４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を脱気し、Ｎ２ガスで再充填した後、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（１２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（３４４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。それを脱気し、Ｎ２ガスで再度充填した。生じた混合物を１３０℃の油浴内で２４時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＵＶ活性スポットが濾液から検出されなくなるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬおよび５０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２．０７ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）の表題化合物を４４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δｐｐｍ：  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ２  Ｈ），  １．４−１．２  （ｍ，  ６  Ｈ）．
ｂ）７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３７６】
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−｛［（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−エトキシカルボニルメチル−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（２．０７ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。次いで、その冷混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの溶液（トルエン中１．７Ｍ）をゆっくり加えた。生じた混合物を−７８℃において２０分間撹拌し、次いで、室温において２時間撹拌した。それを１５０ｍＬの（２／１）飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）に溶解させ、次いで、塩化チオニル（８７５ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を１００ｇの氷でクエンチし、１０分間撹拌した。それを飽和（ｓａｔｕｒａｔｅ）ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２を含むＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するクロマトグラフィーで精製することにより、０．７１ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の表題化合物を５３％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：３６１．９９（Ｍ＋１）＋。
ｃ）３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３７７】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．４４ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−（４−フルオロ−２−クロロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびベータ−アラニン（３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、３１ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の表題化合物を７０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０２．８５（Ｍ−１）−。
実施例９８
５−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【化１０４】
2015509543.tif 000113
ａ）．１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−（４−フルオロ−２−クロロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−（４−フルオロ−２−クロロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６１０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３３１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流し、次いで、濃縮した。残渣をアセトン（１５ｍＬ）と共に摩砕した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）。固体を収集し、乾燥させることにより、５４０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の表題化合物を７３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δｐｐｍ：  １１．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．５４  （ｂｒ  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．４９  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
ｂ）．１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−フルオロ−２−クロロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３７９】
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−（４−フルオロ−２−クロロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３４０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１３８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．８ｍＬ）を入れた。それをＮ２ガスで充填し、キャップを閉めた。その混合物を１３０℃の油浴内で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、室温において３日間撹拌した。その混合物に、１００ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。それを３分間、激しく撹拌した。２相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２３１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の表題化合物を７８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δｐｐｍ：  １２．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４０−７．１０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
ｃ）．５−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【０３８０】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−フルオロ−２−クロロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−ペンタン（ｐｅｔａｎｏｉｃ）酸（４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、乾燥させた。次いで、粗生成物を、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の表題化合物を４５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４５５．８９（Ｍ−１）−。
実施例９９
３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０５】
2015509543.tif 000114
ａ）．３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８１】
１ｍＬのＭｅＯＨ中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（４−フルオロ−２−クロロ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物の混合物を、１３０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を酢酸（０．３ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで、濃縮した。残渣を、５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の表題化合物を８０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δｐｐｍ：  １４．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｔ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８−７．１０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２  Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ６  Ｈ）．
ｂ）．３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０３８２】
（１／２）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の、３−｛［７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０８）の混合物を、室温において４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨによって１０に調整した。次いで、それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、２４ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の表題化合物を６６％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４５６．０５（Ｍ−１）−。
実施例１００
５−｛［７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【化１０６】
2015509543.tif 000115
【０３８３】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）中の、７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および吉草酸（２０３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、次いで、ＥｔＯＡｃ（０．１％酢酸を含む）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２６ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の表題化合物を５２％の収率で白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４１５．０９（Ｍ−１）−。
実施例１０１
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１０７】
2015509543.tif 000116
【０３８４】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の、１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）（米国特許第７，９２８，１２０号に従って調製したもの）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を３ｍＬの（１／２）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。生じた混合物を室温において５時間撹拌し、濃縮することにより、９０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の表題化合物を１００％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４２２．０７（Ｍ−１）−。
実施例１０２
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
【化１０８】
2015509543.tif 000117
【０３８５】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチル−酪酸（９２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（３４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１５０〜１６０℃の油浴内で４時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨによって塩基性化してｐＨ＝１０にした。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、それを廃棄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、乾燥させた。次いで、粗生成物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と共に摩砕した。固体を収集し、真空中で乾燥させることにより、２４ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の表題化合物を３５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４２２．０７（Ｍ−１）−。
実施例１０３
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１０９】
2015509543.tif 000118
ａ）．４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３８６】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（米国特許第７，９２８，１２０号に従って調製したもの）（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に、０，５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．３２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１．５時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝４にした。沈殿物を収集し、真空中で乾燥させることにより、１５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）の表題化合物を８５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：３２６．１０（Ｍ＋１）＋。
ｂ）．２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３８７】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（１．２３ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピオン酸（９７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において２時間、マイクロ波で加熱した。冷却した後、固体沈殿物を収集し、冷ＭｅＯＨ（１ｍＬ）ですすいだ。固体を水（４０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、５４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の表題化合物を１５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３９７．０２（Ｍ−１）−。
実施例１０４
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１１０】
2015509543.tif 000119
ａ）．３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
【０３８８】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．２３ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩（１０３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｔｄ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＵＫ）の混合物を、１２０℃において３時間、マイクロ波で加熱した。その反応混合物に、さらなる１当量の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌ塩を加え、それを再度さらに３時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の表題化合物を４９％の収率でゴム質の油状生成物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４２５．１５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）．３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０３８９】
（１．５／１）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の、３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（６１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９１ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、３９ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の表題化合物を６８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０９．０６（Ｍ−１）−。
実施例１０５
５−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【化１１１】
2015509543.tif 000120
【０３９０】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および吉草酸（１８０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、４９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の表題化合物を３９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０９．１１（Ｍ−１）−。
実施例１０６
｛１−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロブチル｝−酢酸
【化１１２】
2015509543.tif 000121
【０３９１】
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および（１−アミノ−シクロブチル）−酢酸（９１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）（ＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＬＣ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ  ＭＤ）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（３８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１５０℃の油浴内で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、５４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の表題化合物を９２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４１６．１７（Ｍ−１）−。
実施例１０７
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−ペンタン酸
【化１１３】
2015509543.tif 000122
【０３９２】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）および３−（Ｒ）−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸（１９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ１０ｍＬマイクロ波容器に入れ、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．５Ｍ；２．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を、注射器によって加えた。その容器を密封し、ＣＥＭマイクロ波装置において４．５時間、１３０℃に加熱した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、ＭＰＬＣ（塩化メチレン−メタノール）で精製することにより、表題化合物をオフホワイトの固体として４３％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４８０．１３０５（Ｍ−１）。
実施例１０８
３−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１１４】
2015509543.tif 000123
ａ）４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３９３】
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（７ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｎＭｅ４（３５８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）および樹脂に結合したＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１〜２ｍｍｏｌ／ｇ）（４０ｍｇ，約０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１３０℃の油浴内で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＮＭＰ（１ｍＬ）ですすいだ。濾液を水（１２０ｍＬ）に注ぎ込み、良好な沈殿物が形成されるまで、室温において撹拌した。固体を収集し、水（１００ｍＬ）、次いでヘキサン類（５０ｍＬ）ですすいだ。固体を乾燥させ、２〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２４０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の表題化合物を５８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  １１．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４８−７．０８  （ｍ，  ７  Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３  Ｈ）．
ｂ）３−［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０３９４】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（４．５ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびベータ−アラニン（２４２ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において３０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。ゴム質の沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、１１６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の表題化合物を８１％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３６５．１６（Ｍ−１）−。
実施例１０９
３−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１１５】
2015509543.tif 000124
ａ）１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
【０３９５】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、１−ブロモ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）（米国特許第７，９２８，１２０号に従って調製したもの）およびＣｕＣＮ（０．８１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。固体が観察されなくなるまで、激しく撹拌しながら、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０〜８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類）で精製することにより、１．４４ｇの表題化合物を薄桃色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９１．３４（Ｍ＋１）。
ｂ）３−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０３９６】
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、β−アラニン（３６５ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１６６ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。その混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、４７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０６．２１（Ｍ＋１）。
実施例１１０
４−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１１６】
2015509543.tif 000125
【０３９７】
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ酪酸（４２３ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１６６ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流した。その混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、７５ｍｇの表題化合物を桃色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２０．２３（Ｍ＋１）。
実施例１１１
５−｛［１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【化１１７】
2015509543.tif 000126
【０３９８】
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の、１−シアノ−６−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、５−アミノ吉草酸（４８０ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１６６ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流した。その混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、６７ｍｇの表題化合物を薄桃色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４３４．１８（Ｍ＋１）。
実施例１１２
３−［（４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１１８】
2015509543.tif 000127
【０３９９】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液中の、４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）（米国特許第７，６２９，３５７号に従って調製したもの）およびベータ−アラニン（７９２ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした（ｃｉｄｉｆｉｅｄ）。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、１９６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の表題化合物を９４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３５１．０５（Ｍ−１）−。
実施例１１３
４−［（４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化１１９】
2015509543.tif 000128
【０４００】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（８．９ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）中の、４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−酪酸（６８８ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解させた。それを１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、１５１ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の表題化合物を９２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：３６５．０８（Ｍ−１）−。
実施例１１４
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化１２０】
2015509543.tif 000129
【０４０１】
４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４１０８６８１に従って調製したもの）、５−アミノ吉草酸（８３０ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１１ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）の混合物を、３日間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。ｐＨが約１になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、４０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９７．１１（Ｍ＋１）。
実施例１１５
４−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【化１２１】
2015509543.tif 000130
【０４０２】
４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４１０８６８１に従って調製したもの）、４−アミノ酪酸（７３０ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１１ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）の混合物を、３日間還流し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。ｐＨが約１になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、４９ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８３．０９（Ｍ＋１）。
実施例１１６
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１２２】
2015509543.tif 000131
ａ）４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４０３】
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．８４４３ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコ内で、フェニル尿素（１３８ｍｇ，１．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、キサントホス（４９ｍｇ，０．０８４４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０４２２ｍｍｏｌ）と混和した。そのフラスコに乾燥窒素を流し、ジオキサン（５ｍＬ）を入れ、その溶液を還流させた。４４時間後、その反応物を冷却し、その溶液を等体積の酢酸エチルとブラインとに分配して、沈殿を生じさせた。固体を濾過した後、真空乾燥によって、所望の尿素生成物を８４％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３５２．０３３０（Ｍ＋１）。
ｂ）３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４０４】
４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ，０．２１３５ｍｍｏｌ）およびＢ−アラニン（１９１ｍｇ，２．１３５ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ内で混和した。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（４．２ｍＬ，２．１３５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、その溶液を還流させ、２４時間維持した。その混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水に溶解させた。その溶液を１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、沈殿物を濾過により単離した。粗生成物を、最小体積のメタノールと共に摩砕することによって精製して、５７％の収率で表題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３９５．１３４５（Ｍ＋１）。
実施例１１７
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１２３】
2015509543.tif 000132
【０４０５】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、（Ｓ）−イソセリンを使用して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を、４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４１１．０４４９（Ｍ＋１）。
実施例１１８
３−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１２４】
2015509543.tif 000133
ａ）７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４０６】
実施例１１６（ａ）と類似の条件下で、４−フルオロベンズアミドを使用して、７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ＝  １１．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５６  （ｑ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｔ，  ３Ｈ．）
ｂ）３−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４０７】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、ベータ−アラニンを使用して、３−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を、７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３９５．９９５３（Ｍ−１）。
実施例１１９
４−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１２５】
2015509543.tif 000134
【０４０８】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、３−アミノ酪酸を使用して、４−｛［４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸を、４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４０６．９６５４（Ｍ−１）。
実施例１２０
４−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１２６】
2015509543.tif 000135
【０４０９】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、３−アミノ酪酸を使用して、４−｛［７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸を、７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４０９．９８９７（Ｍ−１）。
実施例１２１
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１２７】
2015509543.tif 000136
ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
【０４１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４１０８６８１に従って調製したもの）およびビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１．０９ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において１６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を５％チオ硫酸ナトリウムおよび１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣に、ＣｕＣＮ（１５２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０分間還流した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水の混合物に注ぎ込んだ。固体が観察されなくなるまで、激しく撹拌しながら、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、２７４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７９．０９（Ｍ＋１）。
ｂ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
【０４１１】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、４６ｍｇの表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δｐｐｍ＝  １４．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ６．４０−６．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｃ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４１２】
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（４６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌した。ｐＨが約２になるまで、１Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、２９ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２０．０９（Ｍ−１）。
実施例１２２
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１２８】
2015509543.tif 000137
ａ）４−ヒドロキシ−７−フェニルエチニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４１３】
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、トリブチル（フェニルエチニル）スズ（０．８ｍＬ，２．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。ｐＨが約２になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、５６０ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０４．１０（Ｍ＋１）。
ｂ）４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４１４】
４−ヒドロキシ−７−フェニルエチニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で４８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、３５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０８．２６（Ｍ＋１）。
ｃ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１．０５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において１６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物を５％チオ硫酸ナトリウムおよび１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣にＣｕＣＮ（１５０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０分間還流した。室温に冷却した後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。固体が観察されなくなるまで、激しく撹拌しながら、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類）で精製することにより、２００ｍｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３３３．２８（Ｍ＋１）。
ｄ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
【０４１６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（９９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、５５ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ＝  １４．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ），  ７．１０−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ３．００−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｅ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４１７】
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェネチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌した。ｐＨが約２になるまで、１Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１６．１４（Ｍ−１）。
実施例１２３
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１２９】
2015509543.tif 000138
ａ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
【０４１８】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）（米国特許第７，９２８，１２０号に従って調製したもの）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、３８ｍｇの表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δｐｐｍ＝  １３．９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｂ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４１９】
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（３８ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌した。ｐＨが約２になるまで、１Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、２０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４０４．１１（Ｍ−１）。
実施例１２４
５−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルアミノ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化１３０】
2015509543.tif 000139
ａ）メチル４−ヒドロキシ−７−（フェニルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート
【０４２０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１４１．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８．９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８８．７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１３５℃において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を６２．４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ２９３．０４（Ｍ−１）。
ｂ）５−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルアミノ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【０４２１】
メチル４−ヒドロキシ−７−（フェニルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、５−アミノ吉草酸（２１６．３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２．８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，０．５Ｍ溶液，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、２０時間加熱還流した後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を２７ｍｇで得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３８０．１１（Ｍ＋１）。
実施例１２５
５−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【化１３１】
2015509543.tif 000140
ａ）メチル４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート
【０４２２】
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９５５．０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５６．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（０．６ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１．１ｇで得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７２．２０（Ｍ＋１）。
ｂ）メチル４−（ベンジルオキシ）−７−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート
【０４２３】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の、メチル４−（ベンジルオキシ）−７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート（３７２．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，ＴＣＩ）、ＣｕＩ（１９．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、プロリン（２３．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６．４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃において２４時間撹拌した。室温に冷却した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１３７．０ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．４２−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ６．９３−６．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｃ）メチル４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート
【０４２４】
ＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）中のメチル４−（ベンジルオキシ）−７−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート（２００．０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中のＰｄ／Ｃの懸濁液（１７１．３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１０重量％）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温において１６時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１２０．０ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  １１．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ６．９４−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｄ）５−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【０４２５】
メチル４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート（２１．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、５−アミノ吉草酸（２６９．３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，０．５Ｍ溶液，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、２０時間加熱還流した後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１４ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２２．１３（Ｍ−１）。
実施例１２６
３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１３２】
2015509543.tif 000141
ａ）メチル３−（４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０４２６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、メチル４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−３−カルボキシレート（４９．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノエート（１１４．０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣油状物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１５ｍｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  １３．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０−８．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ６．９２−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．２８  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｂ）３−｛［４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４２７】
メチル３−（４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベンジルアミノ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパノエート（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を１３ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４２２．１３（Ｍ−１）。
実施例１２７
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１３３】
2015509543.tif 000142
ａ）シアノ−ジメチル−酢酸メチルエステル
【０４２８】
無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、シアノ−酢酸メチルエステル（１１ｇ，１１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｇ，３３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３５ｍＬ，５５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において３日間撹拌した。ブライン（１００ｍＬ）およびエーテル（２５０ｍＬ）を加え、水層をさらなるエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し（４×２００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより、１１ｇの表題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δｐｐｍ＝  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
【０４２９】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の、シアノ−ジメチル−酢酸メチルエステル（５ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（１７．２ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（０．５１ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で冷却した。ＮａＢＨ４（１０．４ｇ，２７６ｍｍｏｌ）を、０℃において１時間にわたってゆっくり加え、得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、ジエチレントリアミン（４．３ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）とに分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、２．５ｇの表題化合物を透明の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δｐｐｍ＝  ４．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｃ）３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩
【０４３０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温において１６時間撹拌した。ｐＨが約３になるまで、１Ｍ  ＨＣｌを加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温において３日間撹拌し、次いで、濃縮乾固することにより、２．１ｇの表題化合物を灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ２００  ＭＨｚ）：  δｐｐｍ＝  ７．８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｄ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４３１】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００４１０８６８１に従って調製したもの）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩（１５７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（７３ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、１８ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９７．１１（Ｍ＋１）。
実施例１２８
５−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化１３４】
2015509543.tif 000143
【０４３２】
２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（米国特許第７，９２８，１２０号に従って調製したもの）、５−アミノ吉草酸（９７０ｍｇ，８．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（３６０ｍｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。ｐＨが約２になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３３ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４０６．１３（Ｍ＋１）。
実施例１２９
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１３５】
2015509543.tif 000144
ａ）４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４３３】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、トリブチルフェニルスズ（０．６ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。ｐＨが約３になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、３００ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δｐｐｍ＝  １１．７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ），  ８．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ），  ７．６５−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｂ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４３４】
ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（９３ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３６５．１１（Ｍ＋１）。
実施例１３０
３−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１３６】
2015509543.tif 000145
ａ）７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３５】
実施例１１６（ａ）と類似の条件下で、シクロヘキシル尿素を使用して、７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ＝  １１．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  １．６８−１．０７  （ｍ，  １９Ｈ．）
ｂ）３−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４３６】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、ベータ−アラニンを使用して、３−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を、７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３９９．１４６０（Ｍ−１）。
実施例１３１
４−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１３７】
2015509543.tif 000146
【０４３７】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、３−アミノ酪酸を使用して、４−｛［７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸を、７−（３−シクロヘキシル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４１３．１４４８（Ｍ−１）。
実施例１３２
３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１３８】
2015509543.tif 000147
ａ）７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３８】
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．８４４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解させ、４Åモレキュラーシーブを加えて乾燥状態を維持した。４−フルオロフェニル−トリ−ｎ−ブチルスタンナン（３９２ｍｇ，１．０１３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７１ｍｇ，０．１０１３ｍｍｏｌ）を順次加え、その反応物を油浴内で１２０℃に加熱した。完了した直後に、その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。その溶液を水、次いで、ブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗材料を、中圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン類中１５〜４５％酢酸エチル）で精製することにより、所望の材料を５５％の収率で濃黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ＝  １１．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｑ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｔ，  ３Ｈ．）
ｂ）３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４３９】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、ベータ−アラニンを使用して、３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を、７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３５３．１１９６（Ｍ−１）。
実施例１３３
３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【化１３９】
2015509543.tif 000148
ａ）７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４４０】
実施例１１６（ａ）と類似の条件下で、ベンジル尿素を使用して、７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。粗生成物を、精製せずに次の工程において使用した。
ｂ）３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
【０４４１】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、ベータ−アラニンを使用して、３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を、７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４０７．０８８２（Ｍ−１）。
実施例１３４
４−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１４０】
2015509543.tif 000149
【０４４２】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、３−アミノ酪酸を使用して、４−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸を、７−（３−ベンジル−ウレイド）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４２１．１１４２（Ｍ−１）。
実施例１３５
３−［（７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１４１】
2015509543.tif 000150
【０４４３】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）中の、７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）（米国特許第７，６２９，３５７号に従って調製したもの）およびベータ−アラニン（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において３０分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、９．４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の表題化合物を４６％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０５．０５（Ｍ−１）−。
実施例１３６
３−｛［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１４２】
2015509543.tif 000151
ａ）１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４４４】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（７０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。ｐＨが約４になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、５１ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３９１．０９（Ｍ＋１）。
ｂ）３−｛［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４４５】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩（１２１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約３になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３０ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４７６．１４（Ｍ＋１）。
実施例１３７
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１４３】
2015509543.tif 000152
ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１７０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（７８３ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において１６時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を５％チオ硫酸ナトリウムおよび１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣に、ＣｕＣＮ（１０２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０分間還流した。室温に冷却した後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。固体が観察されなくなるまで、激しく撹拌しながら、４Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類）で精製することにより、９３ｍｇの表題化合物を淡褐色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３０５．０６（Ｍ＋１）。
ｂ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０４４７】
２−メトキシエタノール（１２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、β−アラニン（６７４ｍｇ，７．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（３２７ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流した。その混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３０ｍｇの表題化合物を薄桃色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３６０．０７（Ｍ−１）。
実施例１３８
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１４４】
2015509543.tif 000153
【０４４８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩（１４３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（６７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３６ｍｇの表題化合物を淡褐色固体として得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３８８．１３（Ｍ−１）。
実施例１３９
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１４５】
2015509543.tif 000154
ａ）７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４４９】
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（３．５ｇ，６．７５４ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。その溶液を光から保護し、室温において一晩撹拌させた。完了した直後に、その反応物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬの水中の２．０ｇ）を加えることによってクエンチした。層を分離し、有機相を１Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中３〜１５％酢酸エチル）で精製することにより、７７％の収率で上記ヨード−イソキノリンを得、それを次の工程においてすぐに使用した。
ｂ）７−ブロモ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４５０】
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰに溶解させ、シアン化第一銅（２５５ｍｇ，２．８４４ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。その溶液を油浴内で１２０℃に加熱した。完了した直後に、その反応物を冷却し、１５体積のジクロロメタンで希釈し、一晩撹拌した。翌日、その溶液を１Ｍ塩酸、水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗材料を、中圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン類中２０〜７５％酢酸エチル）で精製することにより、８５％の収率で所望の材料を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ＝  １２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｔ，  ３Ｈ．）
ｃ）１−シアノ−７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４５１】
実施例１１６（ａ）と類似の条件下で、４−フルオロベンズアミドを使用して、１−シアノ−７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、７−ブロモ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δｐｐｍ  ＝  １０．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ）  ４．４９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｔ，  ３Ｈ．）
ｄ）３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４５２】
１−シアノ−７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７０ｍｇ，０．２６３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）に溶解／懸濁させ、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（１１５ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）を、注射器によって加えた。その反応物を還流させ、７０時間維持した。その反応物を冷却し、濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン類中１５〜５０％酢酸エチル）で精製することにより、生成物を白色固体として得て、それを次の工程においてすぐに使用した。
ｅ）３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４５３】
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（６０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）に、メタノール（７ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ，２Ｍ）を、注射器によって加えた。その反応物を室温において一晩撹拌させた。完了した直後に、その反応物を濃縮し、水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３にした。得られた沈殿物を濾過により単離し、乾燥させることにより、表題化合物を白色固体として５０％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４４９．１０４６（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４５１．０８１２（Ｍ＋１）。
実施例１４０
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１４６】
2015509543.tif 000155
ａ）７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４５４】
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（３．５ｇ，６．７５４ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。その溶液を光から保護し、室温において一晩撹拌させた。完了した直後に、その反応物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬの水中の２．０ｇ）を加えることによってクエンチした。層を分離し、有機相を１Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中３〜１５％酢酸エチル）で精製することにより、７７％の収率で上記ヨード−イソキノリンを得、それを次の工程においてすぐに使用した。
ｂ）７−ブロモ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４５５】
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−ヨード−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰに溶解させ、シアン化第一銅（２５５ｍｇ，２．８４４ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。その溶液を油浴内で１２０℃に加熱した。完了した直後に、その反応物を冷却し、１５体積のジクロロメタンで希釈し、一晩撹拌した。翌日、その溶液を１Ｍ塩酸、水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗材料を、中圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン類中２０〜７５％酢酸エチル）で精製することにより、８５％の収率で所望の材料を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ＝  １２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｔ，  ３Ｈ．）
ｃ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４５６】
実施例１１６（ａ）と類似の条件下で、フェニル尿素を使用して、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを実施例１４０（ｂ）から調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３７５．０８６０（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３７７．１２５８（Ｍ＋１）。
ｄ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４５７】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）に溶解／懸濁させ、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（４６ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を、注射器によって加えた。その反応物を還流させ、５０時間維持した。その反応物を冷却し、濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ヘキサン類中１５〜６０％酢酸エチル）で精製することにより、生成物を白色固体として得て、それを次の工程においてすぐに使用した。
ｅ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４５８】
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（３−フェニル−ウレイド）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（３５ｍｇ，０．０７３６ｍｍｏｌ）に、メタノール（５ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ，２Ｍ）を、注射器によって加えた。その反応物を室温において一晩撹拌させた。完了した直後に、その反応物を濃縮し、水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３にした。得られた沈殿物を濾過により単離し、乾燥させることにより、表題化合物を白色固体として７３％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４４６．０４４０（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４４８．１４８２（Ｍ＋１）。
実施例１４１
３−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【化１４７】
2015509543.tif 000156
ａ）７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０４５９】
実施例１１６（ａ）と類似の条件下で、４−フルオロフェニル尿素を使用して、７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３７０．０１３０（Ｍ＋１）。
ｂ）３−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
【０４６０】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、β−アラニンを使用して、３−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸を、７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４１１．１０４６（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４１３．０８１０（Ｍ＋１）。
実施例１４２
４−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸
【化１４８】
2015509543.tif 000157
【０４６１】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、３−アミノ酪酸を使用して、４−（｛７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル｝−アミノ）−酪酸を、７−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４２７．１７１２（Ｍ＋１）。
実施例１４３
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１４９】
2015509543.tif 000158
ａ）４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４６２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ブライン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。ｐＨが約２になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、９８ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７２．０９（Ｍ＋１）。
ｂ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４６３】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩（１２５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（５８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、４４ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４５７．２６（Ｍ＋１）。
実施例１４４
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１５０】
2015509543.tif 000159
【０４６４】
４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−フェニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、β−アラニン（５５２ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（９．３ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）の混合物を、１６時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、４７ｍｇの表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２９．１３（Ｍ＋１）。
実施例１４５
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１５１】
2015509543.tif 000160
ａ）４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４６５】
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（０．２ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３０６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ブライン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、１３７ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３６４．０１（Ｍ＋１）。
ｂ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０４６６】
４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−１−トリフルオロメチル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、β−アラニン（５０３ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８．５ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）の混合物を１６時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、４０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４２１．０６（Ｍ＋１）。
実施例１４６
３−［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１５２】
2015509543.tif 000161
ａ）７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４６７】
４−ベンジルオキシ−７−ブロモ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に、ベンジル亜鉛ブロミド（２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下で１６時間還流した。その混合物を室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１９ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２９４．０５（Ｍ＋１）。
ｂ）３−［（７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４６８】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１９ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において、１５０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、９．５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ３７９．１７（Ｍ＋１）。
実施例１４７
５−｛［１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【化１５３】
2015509543.tif 000162
【０４６９】
１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、５−アミノ吉草酸（７５１ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１０ｍＬ，５．１３ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）の混合物を１６時間還流した。その混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ｐＨが約２になるまで、激しく撹拌しながら、１Ｍ  ＨＣｌを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＋２％ＡｃＯＨ）で精製することにより、３３ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ４７６．１２（Ｍ＋１）。
実施例１４８
４−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
【化１５４】
2015509543.tif 000163
【０４７０】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、３−アミノ酪酸を使用して、４−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酪酸を、７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３６７．０５４２（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３６９．０９４０（Ｍ＋１）。
実施例１４９
５−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
【化１５５】
2015509543.tif 000164
【０４７１】
実施例１１６（ｂ）と類似の条件下で、４−アミノペンタン酸を使用して、５−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸を、７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８１．０７８１（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３８３．１１８０（Ｍ＋１）。
実施例１５０
３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１５６】
2015509543.tif 000165
ａ）３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４７２】
実施例１３９（ｄ）と類似の条件下で、３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを、７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ＝  １３．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｂｒ  ｔ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．３  （ｍ，  ９Ｈ．）
ｂ）３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４７３】
実施例１３９（ｅ）と類似の条件下で、３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸を、３−｛［７−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：３８１．０７８１（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３８３．１１８０（Ｍ＋１）。
実施例１５１
３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１５７】
2015509543.tif 000166
ａ）４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４７４】
実施例１３２（ａ）と類似の条件下で、１−メチル−５−トリブチルスタンナニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４４２．０１２８（Ｍ−１）。
ｂ）３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４７５】
実施例１３９（ｄ）と類似の条件下で、３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを、４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。単離した生成物を次の反応においてすぐに使用した。
ｃ）３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４７６】
実施例１３９（ｅ）と類似の条件下で、３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸を、３−｛［４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：５２７．０１３５（Ｍ−１）。
実施例１５２
３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−酪酸
【化１５８】
2015509543.tif 000167
【０４７７】
７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（米国特許公開Ｎｏ．２００７／６２７９０６）（４０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。３−アミノ−３−メチル−酪酸（６８ｍｇ，０．５７４２ｍｍｏｌ）および固体ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を順次加え、その混合物を油浴において３．５時間、１４０℃に加熱した。完了した直後に、その反応混合物を冷却し、水で希釈した。その溶液を１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３にし、生成物の沈殿を誘導した。遊離酸を濾過により単離し、乾燥させることにより、表題化合物を黄褐色固体として９２％の収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４１７．９５９６（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４１９．９９３４（Ｍ＋１）。
実施例１５３
３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１５９】
2015509543.tif 000168
ａ）３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４７８】
実施例１３９（ｄ）と類似の条件下で、３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを、７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δｐｐｍ  ＝  ８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．４１−１．２８  （ｍ，  ９Ｈ．）
ｂ）３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４７９】
実施例１３９（ｅ）と類似の条件下で、３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸を、３−［（７−ベンジルオキシ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４１７．９８３３（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４１９．９５４３（Ｍ＋１）。
実施例１５４
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【化１６０】
2015509543.tif 000169
ａ）１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０４８０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（０．９１ｇ，Ａｒｅｎｄら、ＷＯ２００４１０８６８１に従って調製したもの）およびＣｕＣＮ（４３６ｍｇ）の混合物を１時間還流し、次いで、冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、次いで、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１９５ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ：３３７（Ｍ＋１）＋。
ｂ）１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８１】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４３ｍｇ）および１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ）の混合物を、１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。その混合物を冷却し、濃縮し、残渣をカラム精製することにより、所望の生成物を得た（５８ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９０（Ｍ＋１）＋。
ｃ）１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【０４８２】
１−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）の混合物を、室温において１時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、固体を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾することにより、所望の生成物を得た（５０ｍｇ）。ＬＣ  ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３４（Ｍ＋１）＋。
実施例１５５
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−ｏ−トリルオキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１６１】
2015509543.tif 000170
ａ）４−（ｏ−トリルオキシ）フタロニトリル
【０４８３】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の、４−ニトロフタロニトリル（１０．６ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）、ｏ−クレゾール（７．９ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．６ｇ，１２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で３時間、６０℃に加熱した。次いで、反応粗製物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた。室温において５時間保管した後、沈殿物を濾過によって収集し、濾過ケークを冷ＥｔＯＨで洗浄することにより、表題化合物を８．９ｇで得た。ＭＳ：（＋）ｍ／ｚ  ２３５．４６（Ｍ＋１）。
ｂ）４−（ｏ−トリルオキシ）フタル酸
【０４８４】
ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中の、４−（ｏ−トリルオキシ）フタロニトリル（８．９ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１９ｍＬ，２２０．９ｍｍｏｌ，４５重量％溶液）の混合物を３日間、加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、ｐＨが１未満になるまで濃ＨＣｌを加えた。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより、表題化合物を９．８ｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ２７１．４１（Ｍ−１）。
ｃ）２−（１，３−ジオキソ−５−（ｏ−トリルオキシ）イソインドリン−２−イル）酢酸
【０４８５】
４−（ｏ−トリルオキシ）フタル酸（９．５ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）およびグリシン（２．６ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、乳鉢において十分粉砕した。次いで、その粉末をフラスコに移し、高真空下で３０分間、２２０〜２４０℃に加熱した。その反応粗製物を室温に冷却することにより、表題化合物を１０．２ｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４２−７．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｄ）メチル２−（１，３−ジオキソ−５−（ｏ−トリルオキシ）イソインドリン−２−イル）アセテート
【０４８６】
ＭｅＯＨ（４１ｍＬ）中の、２−（１，３−ジオキソ−５−（ｏ−トリルオキシ）イソインドリン−２−イル）酢酸（１０．１ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら１８時間、加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮することにより、表題化合物を白色固体として１０．０ｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．３１−７．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｅ）ブチル１，４−ジヒドロキシ−６−（ｏ−トリルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート
【０４８７】
９５℃のｎ−ブタノール（２０６ｍＬ）中のメチル２−（１，３−ジオキソ−５−（ｏ−トリルオキシ）イソインドリン−２−イル）アセテート（１０．０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎナトリウムｎ−ブトキシド溶液（６２．０ｍＬ，６２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃において２時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を部分的に除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温において１５分間激しく撹拌し、沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケークをＨ２Ｏで洗浄し、次いで、真空中、７０℃において乾燥させることにより、黄色固体を得た。得られた固体をさらにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁させ、そのスラリーを撹拌しながら、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過によって収集し、次いで、真空中で乾燥させることにより、表題化合物を１．６ｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  １０．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．３９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
ｆ）ブチル１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（ｏ−トリルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート
【０４８８】
アセトニトリル（３２ｍＬ）中の、ブチル１，４−ジヒドロキシ−６−（ｏ−トリルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（４．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させ、その溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ）およびＨ２Ｏ（１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温において３０分間激しく撹拌した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を０．９ｇで得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  １１．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５２−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．４６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
ｇ）ブチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（ｏ−トリルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート
【０４８９】
ブチル１−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−（ｏ−トリルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（５４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を４０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。その反応粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に注ぎ込み、室温において１０分間、激しく撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液をＨ２Ｏおよびブラインで順次、洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を６５ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ３７５．２９（Ｍ−１）。
ｈ）３−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（ｏ−トリルオキシ）イソキノリン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０４９０】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、ブチル１−シアノ−４−ヒドロキシ−６−（ｏ−トリルオキシ）イソキノリン−３−カルボキシレート（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ＴＦＡ塩（２７．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１２．３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置において、１５０℃で９０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。撹拌した混合物に、１Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、表題化合物を７ｍｇで得た。ＭＳ：（−）ｍ／ｚ  ４１７．９４（Ｍ−１）。
実施例１５６
３−［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１６２】
2015509543.tif 000171
ａ）３−［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９１】
エタノール中の、１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）（米国特許第７，６２９，３５７号に従って調製したもの）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を酢酸（３当量）でクエンチし、濃縮した。残渣を、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、５５ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）の表題化合物を９８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  １３．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５６  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．０４  （ｂｒ  ｍ，  ２  Ｈ），  １．８３  （ｂｒ  ｍ，  ２  Ｈ），  １．５６−１．２４  （ｍ，  ２１  Ｈ）．
ｂ）３−［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４９２】
（１／２）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、濃縮した。残渣を３０ｍＬの水に溶かし、生じた懸濁液を１Ｎ  ＮａＯＨによって塩基性化してｐＨ＝９〜１０にした。次いで、透明の溶液を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、乾燥させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）と共に摩砕した。固体を収集し、真空中で乾燥させることにより、８．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の表題化合物を１８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４１０．００（Ｍ−１）−。
実施例１５７
３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン２−オキシド
【化１６３】
2015509543.tif 000172
ａ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４９３】
室温のＥｔＯＨ（９．１ｍＬ）中の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（５９８ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８１１ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えることにより、懸濁溶液を得、その反応混合物を１８時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、３００ｍｇの表題化合物を黄色油状物として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９．０（Ｍ＋１）＋。
ｂ）３−［（４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４９４】
室温のジクロロメタン（３．６５ｍＬ）中の３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３４５ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えることにより、懸濁溶液を得、その反応混合物を室温において撹拌した。２４時間後、その混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。乾燥させた溶液（ＭｇＳＯ４）を真空中で濃縮し、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、生成物（１１２．４ｍｇ）を褐色油状物として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．０（Ｍ＋１）＋。
ｃ）３−［（４−ヒドロキシ−１−ヨード−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４９５】
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中の３−［（４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（９５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において撹拌した。２０時間後、その混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、生成物（５７．２ｍｇ）を黄色固体として得た：１  Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ２００  ＭＨｚ）：  δ  ＝  １１．７４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  ｈｚ），  ７．１  −  ７．４５  （ｍ，  ７  Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．６５  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  １．３０  −  １．３５  （ｍ，  ９  Ｈ）．
ｄ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４９６】
室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［（４−ヒドロキシ−１−ヨード−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（５７．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（１８．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をＮ２雰囲気下、１６０℃で６分間撹拌した後、その混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。その混合物をさらに１５分間撹拌し、濾過し、濾液を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。乾燥させた溶液（ＭｇＳＯ４）を真空中で濃縮することにより、３５．４ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．０（Ｍ−１）＋。
ｅ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０４９７】
ＴＨＦ（０．４４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７８ｍＬ）中の３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル（３５．４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１６ｍＬ．０．３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温において撹拌した。１８時間後、溶媒を真空中で濃縮することにより、残渣を固体として得た。その固体を水（５ｍＬ）に溶解させ、その水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、２６．５ｍｇの表題化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．０（Ｍ−１）＋。
実施例１５８
３−（３−カルボキシプロピルカルバモイル）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン２−オキシド
【化１６４】
2015509543.tif 000173
ａ）４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【０４９８】
フラスコ内の４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−酪酸（３．７７ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（５８ｍＬ，２９．２８ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液）を加えた。その反応混合物を還流させた。２４時間後、その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮することにより、残渣を固体として得た。その固体を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２０ｍＬ）。その水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、１．３２ｇの表題化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．０（Ｍ＋１）＋。
ｂ）４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
【０４９９】
ＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）中の４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸（１．３２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％硫酸を加えた。その反応混合物を２０時間、撹拌しながら還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で油状物として濃縮し、１５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出する、シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、生成物（９００ｍｇ）を無色油状物として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１．０（Ｍ＋１）＋。
ｃ）４−［（４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
【０５００】
室温のジクロロメタン（１１．８ｍＬ）中の４−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（９００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．１１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を加えることにより、懸濁溶液を得、その反応混合物を室温において撹拌した。２４時間後、その混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。乾燥させた溶液（ＭｇＳＯ４）を真空中で濃縮し、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、生成物（１１２．４ｍｇ）を褐色油状物として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．０（Ｍ＋１）＋。
ｄ）４−［（４−ヒドロキシ−１−ヨード−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
【０５０１】
ジクロロメタン（１０．３ｍＬ）中の４−［（４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（４０６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨウ素（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１．０５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において撹拌した。２０時間後、その混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２１４ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た：：ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．０（Ｍ＋１）＋。
ｅ）４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
【０５０２】
室温のＤＭＦ（０．４４ｍＬ）中の４−［（４−ヒドロキシ−１−ヨード−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（４６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（１５．８ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をＮ２雰囲気下、１６０℃で６分間撹拌した後、その混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。その混合物をさらに１５分間撹拌し、濾過し、濾液を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。乾燥させた溶液（ＭｇＳＯ４）を真空中で濃縮することにより、３７ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１（Ｍ−１）＋。
ｆ）４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸
【０５０３】
ＴＨＦ（０．４９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．８７ｍＬ）中の４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル（３７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１７ｍＬ．０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温において撹拌した。１８時間後、溶媒を真空中で濃縮することにより、残渣を固体として得た。その固体を水（５ｍＬ）に溶解させ、その水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液によって酸性化し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、２８．９ｍｇの表題化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．０（Ｍ−１）＋。
実施例１５９
１−｛［（１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【化１６５】
2015509543.tif 000174
【０５０４】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（０．８４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）中の、１−シアノ−７−シクロヘキシルオキシ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）および１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸（３７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において２時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、乾燥させた。粗生成物を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、８ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）の表題化合物を３５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４２２．０３（Ｍ−１）−。
実施例１６０
３−［（１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１６６】
2015509543.tif 000175
ａ）７−シクロヘキシルスルファニル−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
【０５０５】
６−および７−シクロヘキシルスルファニル−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（７．０ｇ）（米国特許第７，６２９，３５７号に従って調製したもの）の位置異性混合物（ｒｅｇｉｏ−ｍｉｘｔｕｒｅｓ）を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで分離することにより、３．０１ｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  １０．４５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ  Ｓ，  １  Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８−１．３  （ｍ，  １２  Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
ｂ）１−ブロモ−７−シクロヘキシルスルファニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
【０５０６】
トルエン（４０ｍＬ）中の７−シクロヘキシルスルファニル−１，４−ジヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（２．９５ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＢｒ３（３．３８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。それを１５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、２．５５ｇの表題化合物（５．８２ｍｍｏｌ）を得、それをさらに精製せずに、次の反応にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  １１．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ  Ｓ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｂｒ  ｍ，  ２  Ｈ），  １．８５−１．４２  （ｍ，  １２  Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
ｃ）１−シアノ−７−シクロヘキシルスルファニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
【０５０７】
３．６ｍＬのＮＭＰ中の、１−ブロモ−７−シクロヘキシルスルファニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（６８６ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２７９ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０〜１３５℃の油浴内で３時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で希釈し、室温において一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、生じた混合物を３０分間激しく撹拌した。２相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、４７０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の表題化合物を７８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （２００  ＭＨｚ）  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  １２．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５０  （ｂｒ  ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８７−１．３９  （ｍ，  １２  Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
ｄ）１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル
【０５０８】
ＣＨ２Ｃｌ２中の、１−シアノ−７−シクロヘキシルスルファニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３２５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（５２６ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３．６当量）を加えることによって、その反応物をクエンチした。次いで、それを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮し、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２９７ｍｇの表題化合物（０．７１ｍｍｏｌ）を８４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４１４．９９（Ｍ−１）−。
ｅ）３−［（１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０５０９】
０．５ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液中の、１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃において１時間、マイクロ波で加熱した（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）。それを酢酸（５０μＬ）に加え、次いで、濃縮した。残渣を、５〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、３２ｍｇの中間体を得た。次いで、この中間体を（１／２）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で処理した。生じた混合物を室温において５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）で処理し、１Ｎ  ＮａＯＨによって塩基性化してｐＨ＝９〜１０にした。それを均一になるまで撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、真空中で乾燥させることにより、１９．１ｍｇの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を４３％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４５８．１１（Ｍ−１）−。
実施例１６１
１−｛［（１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸
【化１６７】
2015509543.tif 000176
【０５１０】
エタノール（０．７ｍＬ）中の、１−シアノ−７−シクロヘキサンスルホニル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（３０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）および１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸（４８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄから入手可能）の混合物に、ＮａＯＭｅ固体（１６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、１４０℃において１時間、マイクロ波で加熱した。次いで、その反応混合物を１ｍＬの３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、室温において３時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、６．４ｍｇの表題化合物（０．０１４ｍｍｏｌ）を１９％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４７０．１２（Ｍ−１）−。
実施例１６２
３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１６８】
2015509543.tif 000177
ａ）７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【０５１１】
実施例１１６（ａ）と類似の条件下で、ベンジル尿素を使用して、７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、７−ブロモ−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：３９１．０９３５（Ｍ＋１）。
ｂ）３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０５１２】
実施例１３９（ｄ）と類似の条件下で、３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを、７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。単離した生成物を次の反応においてすぐに使用した。
ｃ）３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０５１３】
実施例１３９（ｅ）と類似の条件下で、３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸を、３−｛［７−（３−ベンジル−ウレイド）−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｅ：４６０．１８８９（Ｍ−１），ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ：４６２．２０４３（Ｍ＋１）。
実施例１６３
（Ｓ）−２−［アミノ−５−（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）
【化１６９】
2015509543.tif 000178
【０５１４】
表題を、適切な出発材料を使用して、本明細書中に開示される手順に従って調製した。
実施例１６４
３−［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化１７０】
2015509543.tif 000179
ａ）７−ベンジル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０５１５】
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、７−ベンジル−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３０２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，米国特許第７９２８１２０Ｂ２号の実施例２２ｃの手順に従って調製したもの）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２０２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において２０時間撹拌した後、それを水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサン類のグラジエントを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（２５９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：３７２，３７４（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）（Ｍ＋１）＋；ＥＳＩ−：３７０，３７２（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）（Ｍ−１）−。
ｂ）７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０５１６】
無水ジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）中の、７−ベンジル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２０９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（１０１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１２分間撹拌した後、それを室温に冷却し、ジクロロメタンを加え、１０分間撹拌した後、その懸濁液を濾過し、０．５Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサン類のグラジエントを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（１３２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：３１９（Ｍ＋１）＋；ＥＳＩ−：３１７（Ｍ−１）−。
ｃ）３−［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１７】
無水エタノール（０．６ｍｌ）中の、７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成装置において１３０℃で１時間撹拌した後、それを室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサン類のグラジエントを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４６０（Ｍ＋１）＋；ＥＳＩ−：４５８（Ｍ−１）−。
ｄ）３−［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０５１８】
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物中の３−［（７−ベンジル−１−シアノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８０分間撹拌した後、それを濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０２（Ｍ−１）−。
実施例１６５
３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１７１】
2015509543.tif 000180
【０５１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（１５６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｌ１９７９７から市販されている）の混合物に、ナトリウムメトキシド（３４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液混合物を、１５０℃の油浴内で４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（１０％〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の表題化合物を２６％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４８６（Ｍ−１）−。
実施例１６６
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【化１７２】
2015509543.tif 000181
ａ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２０】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の、シクロプロピル−アセトニトリル（１．４６ｇ）およびＢｏｃ無水物（４．３２ｇ）のドライアイス／アセトン浴で冷却された溶液に、ＴＨＦ中のＬＤＡの溶液（１８ｍＬ，２Ｍ溶液）をゆっくり加え、その反応物を、その冷浴内で２時間撹拌した。次いで、その反応物を室温に温め、希クエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ相を希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物であるシアノ−シクロプロピル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を得、それをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のラネーニッケル（５ｍＬ，５０％水）と混合し、水素バルーン下、室温において一晩撹拌した。次いで、その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮することにより、粗生成物のアミンを得た（１ｇ）。ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、この粗アミン（８４ｍｇ）、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５８ｍｇ）およびＤＢＵ（０．０４１ｍＬ）の混合物を、油浴内で（１４０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を褐色固体として得た（６５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４７４（Ｍ＋１）＋。
ｂ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【０５２１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温において２時間撹拌した。続いて、その混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体を熱ＤＣＭ／ヘキサン類（体積基準で１：１）で処理し、冷却後の固体を濾過により収集することにより、所望の生成物を風乾後に白色固体として得た（４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４１８（Ｍ＋１）＋。
実施例１６７
２−シクロプロピル−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１７３】
2015509543.tif 000182
ａ）２−シクロプロピル−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２２】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、３−アミノ−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｍｇ）、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ）およびＤＢＵ（０．０２７ｍＬ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を褐色固体として得た（５２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４４９（Ｍ＋１）＋。
ｂ）２−シクロプロピル−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【０５２３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、２−シクロプロピル−３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣を水で処理し、固体を濾過により収集し、風乾することにより、所望の生成物を白色固体として得た（３７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：３９３（Ｍ＋１）＋。
実施例１６８
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸
【化１７４】
2015509543.tif 000183
ａ）シアノ−フェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２４】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の、フェニル−アセトニトリル（２．６４ｇ）およびＢｏｃ無水物（５．５ｇ）のドライアイス／アセトン浴で冷却された溶液に、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（３０ｍＬ，１．５Ｍ溶液）をゆっくり加え、その溶液を、その冷浴内で２時間撹拌し、次いで、その反応物を室温に温め、希クエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ相を希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を得た（４．５２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ７．４２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｂ）３−アミノ−２−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２５】
シアノ−フェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５２ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のラネーニッケル（５ｍＬ，５０％水）と混合し、水素バルーン下、室温において一晩撹拌した。次いで、その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た（４．３６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ：  ７．４−７．２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３−２．９  （ｂｒ，  ２  Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９  Ｈ）．
ｃ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２６】
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の、３−アミノ−２−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ）、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５２ｍｇ）およびＤＢＵ（０．０３６ｍＬ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１．５時間加熱した。冷却後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を褐色固体として得た（６０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：５１０（Ｍ＋１）＋。
ｄ）３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸
【０５２７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌した。その混合物を濃縮し、得られた残渣を水で処理し、固体を濾過により収集し、風乾することにより、所望の生成物を得た（５０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４５４（Ｍ＋１）＋。
実施例１６９
３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸
【化１７５】
2015509543.tif 000184
ａ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２８】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、３−アミノ−２−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ）およびＤＢＵ（０．０３０ｍＬ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１．５時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を褐色固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４８５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸
【０５２９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、３−［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣を水で処理し、固体を濾過により収集し、風乾することにより、所望の生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４２９（Ｍ＋１）＋。
実施例１７０
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【化１７６】
2015509543.tif 000185
【０５３０】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコ内で、３−（Ｓ）−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（８６ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  ＳＳ−１８００から市販されている）と混和し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）を撹拌しながら加えた。固体ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を油浴においておよそ５時間、１５０℃に加熱した。その反応物を冷却し、その溶液を５体積の水で希釈した。その溶液を１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３にすることにより、沈殿を誘導した。固体を濾過した後、真空乾燥によって、所望の生成物を９１％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４７２（Ｍ＋１）＋；ＥＳＩ−：４７０（Ｍ−１）−。
実施例１７１
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸
【化１７７】
2015509543.tif 000186
【０５３１】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコ内で、３−（Ｓ）−アミノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸（８４ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  ＳＳ−１８０１から市販されている）と混和し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）を撹拌しながら加えた。固体ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を油浴においておよそ５時間、１５０℃に加熱した。その反応物を冷却し、その溶液を５体積の水で希釈した。その溶液を１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３にすることにより、沈殿を誘導した。固体を濾過した後、真空乾燥によって、所望の生成物を９０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４６６（Ｍ−１）−。
実施例１７２
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸
【化１７８】
2015509543.tif 000187
【０５３２】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥したフラスコ内で、３−（Ｓ）−アミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸（９２ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  ＳＳ−１８４９から市販されている）と混和し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）を撹拌しながら加えた。固体ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を油浴においておよそ５時間、１５０℃に加熱した。その反応物を冷却し、その溶液を５体積の水で希釈した。その溶液を１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ３にすることにより、沈殿を誘導した。固体を濾過した後、真空乾燥によって、所望の生成物を９０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４７７（Ｍ−１）−。
実施例１７３
３−（４−クロロ−フェニル）−３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
【化１７９】
2015509543.tif 000188
【０５３３】
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（９４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｌ１９７９８から市販されている）の混合物に、ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液混合物を、１５０℃の油浴内で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（５％〜１００％）で溶出した。生成物を含む画分を収集し、濃縮し、熱アセトニトリル（２ｍＬ）から再結晶することにより、１４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の表題化合物を１８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４８６（Ｍ−１）−。
実施例１７４
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
【化１８０】
2015509543.tif 000189
【０５３４】
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（５２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  ＳＳ−４１９５からから市販されている）の混合物に、ナトリウムメトキシド（１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液混合物を、１５０℃の油浴内で２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝３〜４にした。沈殿物を収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させることにより、３０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）の表題化合物を４２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４５３（Ｍ−１）−。
実施例１７５
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
【化１８１】
2015509543.tif 000190
ａ）３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
【０５３５】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭマイクロ波チューブ（１０ｍＬ）内で、（Ｓ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル二塩酸塩（１３４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（ＡｓｔａＴｅｃｈ  ４６２４７から市販されている）と混和し、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２ｍＬ，０．５Ｍ、１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。その反応物を、ＣＥＭマイクロ波装置においておよそ９０分間、１４０℃に加熱した。その反応物を冷却し、真空下で濃縮し、シリカで濾過することにより、４１ｍｇの所望の生成物を得、それをさらに精製せずに使用した。
ｂ）３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
【０５３６】
３−（Ｓ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０５３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ，２Ｍ）を加え、その反応物を室温において一晩撹拌した。１８時間後、ｐＨを４に調整し、反応物を凍結乾燥した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を６８％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４５５（Ｍ＋１）＋；ＥＳＩ−：４５３（Ｍ−１）−。
実施例１７６
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
【化１８２】
2015509543.tif 000191
ａ）３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル
【０５３７】
１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭマイクロ波チューブ（１０ｍＬ）内で、（Ｒ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル二塩酸塩（１３４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（ＡｓｔａＴｅｃｈ  ４６３４５から市販されている）と混和し、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２ｍＬ，０．５Ｍ，１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。その反応物を、ＣＥＭマイクロ波装置においておよそ９０分間、１４０℃に加熱した。その反応物を冷却し、真空下で濃縮し、シリカで濾過することにより、４９ｍｇの所望の生成物を得、それをさらに精製せずに使用した。
ｂ）３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
【０５３８】
３−（Ｒ）−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０５３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ，２Ｍ）を加え、その反応物を室温において一晩撹拌した。１８時間後、ｐＨを４に調整し、反応物を凍結乾燥した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を８０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４５５（Ｍ＋１）＋；ＥＳＩ−：４５３（Ｍ−１）−。
実施例１７７
３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【化１８３】
2015509543.tif 000192
ａ）３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３９】
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の、３−アミノ−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ）、１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１１ｍｇ）およびＤＢＵ（０．００７４ｍＬ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９２（Ｍ＋１）＋。
ｂ）３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【０５４０】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、３−｛［１−シアノ−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣を水で処理し、固体を濾過により収集し、風乾することにより、所望の生成物を得た（９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３６（Ｍ＋１）＋。
実施例１７８
３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
【化１８４】
2015509543.tif 000193
ａ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４１】
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の、３−アミノ−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ）、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２８ｍｇ）およびＤＢＵ（０．０１９ｍＬ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を得た（２１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４７５（Ｍ＋１）＋。
ｂ）３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
【０５４２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、３−｛［１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−（ピリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣を水で処理し、フリーズドライすることにより、所望の生成物を得た（２５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４１９（Ｍ＋１）＋。
実施例１７９
３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【化１８５】
2015509543.tif 000194
ａ）３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４３】
ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の、３−アミノ−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）、１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５ｍｇ）およびＤＢＵ（１０ｍｇ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を褐色固体として得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４９２（Ｍ＋１）＋。
ｂ）３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【０５４４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣を水で処理し、固体を濾過により収集し、風乾することにより、所望の生成物を得た（１１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４３６（Ｍ＋１）＋。
実施例１８０
３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【化１８６】
2015509543.tif 000195
ａ）３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４５】
ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の、３−アミノ−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）、１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１６ｍｇ）およびＤＢＵ（１０ｍｇ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を褐色固体として得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：５１０（Ｍ＋１）＋。
ｂ）３−｛［１−シアノ−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸
【０５４６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、３−｛［１−シアノ−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−シクロプロピル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温において３時間撹拌し、次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣を水で処理し、固体を濾過により収集し、風乾することにより、所望の生成物を得た（９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４５４（Ｍ＋１）＋。
実施例１８１
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【化１８７】
2015509543.tif 000196
【０５４７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（３．０４ｇ）およびＢｏｃ無水物（５．９ｇ）のドライアイス／アセトン浴で冷却された溶液に、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（３０ｍＬ，１．５Ｍ溶液）をゆっくり加え、その溶液を、その冷浴内で２時間撹拌し、次いで、その反応物を室温に温め、希クエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ相を希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、シアノ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．７８ｇ）。
【０５４８】
シアノ−（４−フルオロ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７８ｇ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のラネーニッケル（５ｍＬ，５０％水）と混合し、水素バルーン下、室温において一晩撹拌した。次いで、その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮することにより、粗製物を得、それをシリカゲルカラム精製することにより、３−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．３ｇ）。
【０５４９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を、室温において１．５時間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ，２Ｍ）を加え、濃縮し、次いで、アセトニトリルを加え、濃縮し、次いで、エーテルを加え、固体を濾過により収集し、風乾することにより、３−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のＨＣｌ塩を得た（１．２１ｇ）。
【０５５０】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、３−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のＨＣｌ塩（８２ｍｇ）、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（４１ｍｇ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムでカラム精製することにより、所望の生成物を得た（１９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４７２（Ｍ＋１）＋。
実施例１８２
３−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【化１８８】
2015509543.tif 000197
【０５５１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、（２−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（２．９９ｇ）およびＢｏｃ無水物（５．５５ｇ）のドライアイス／アセトン浴で冷却された溶液に、シクロヘキサン中のＬＤＡの溶液（２５ｍＬ，１．５Ｍ溶液）をゆっくり加え、その溶液をその冷浴内で２時間撹拌し、次いで、その反応物を室温に温め、希クエン酸溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ相を希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、シアノ−（２−フルオロ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４．５５ｇ）。
【０５５２】
シアノ−（２−フルオロ−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５５ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のラネーニッケル（３ｍＬ，５０％水）と混合し、水素バルーン下、室温において一晩撹拌した。次いで、その混合物をセライトで濾過し、濃縮することにより、粗製物を得、それをシリカゲルカラム精製することにより、３−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．４ｇ）。
【０５５３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を、室温において１．５時間撹拌し、次いで、それを濃縮し、ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ，２Ｍ）およびアセトニトリルとそれぞれ共蒸発させた。得られた混合物にエーテルを加え、固体を濾過により収集し、風乾することにより、３−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のＨＣｌ塩を得た（１．２５ｇ）。
【０５５４】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、３−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のＨＣｌ塩（８２ｍｇ）、４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ）およびＤＢＵ（０．１１２ｍＬ）の混合物を、油浴内で（１５０℃）１時間加熱した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ溶液とに分配し、ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、希ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム精製することにより、所望の生成物を得た（４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４７２（Ｍ＋１）＋。
実施例１８３
３−｛［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−５−メチル−ヘキサン酸
【化１８９】
2015509543.tif 000198
【０５５５】
メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（２．５ｍｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（２４９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の混合物を、２日間還流した後、それを室温に冷却し、濃縮し、水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。残りの水層を１Ｎ塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルのグラジエントを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ＋：４４８（Ｍ＋１）＋；ＥＳＩ−：４４６（Ｍ−１）−。
実施例１８４
４−［（１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
【化１９０】
2015509543.tif 000199
【０５５６】
メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（４．６ｍｌ）中の、１−シアノ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ペンタン酸（６Ｎ  ＨＣｌ中の５−メチル−２−ピロリジノンの２日間にわたる還流状態での加水分解の後、凍結乾燥から調製したもの、２７４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間還流した後、それを室温に冷却し、濃縮し、水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。残りの水層を１Ｎ塩化水素で酸性化し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールのグラジエントを用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ−：４０４（Ｍ−１）−。
実施例１８５：比較データ
【０５５７】
下記の表２に示される化合物をＨＩＦ−ＰＨアッセイ（上記）において試験した。本発明の化合物を、以前に記載されたいくつかのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼインヒビター化合物と比較した。以前に記載された化合物は、ＰＨＤ１およびＰＨＤ２を同様の効力で阻害するのに対し、本発明の化合物は、ＰＨＤ２と比べてＰＨＤ１を選択的に阻害し、少なくともＩＣ５０ＰＨＤ２／ＩＣ５０ＰＨＤ１は、少なくともおよび最大でも４０超である。
【表２】
2015509543.tif 000200
【国際調査報告】
2015509543.tif 000205
2015509543.tif 000206
2015509543.tif 000207