(57)【要約】  本出願は、第２の平坦部材（５０４、６０４）にしっかりと連結された少なくとも第１の平坦部材（５０２、６０２）を備え、少なくとも２つの平坦部材（５０２、５０４、６０２、６０４）の少なくとも１つは、チャネルプロファイル（５０６、６０６）の少なくとも一部を形成するように構成された少なくとも１つの深部（５０８、５１０、５１２、５１３、６０８’、６０８”、６１０’、６１０”、６１２’、６１２”、６１３’、６１３”）を備え、少なくとも１つの深部（５０８、５１０、５１２、５１３、６０８’、６０８”、６１０’、６１０”、６１２’、６１２”、６１３’、６１３”）は、エンボス加工によって形成され、チャネルプロファイル（５０６、６０６）は、少なくとも第１の入口チャネル（５０８、６０８）と、第２の入口チャネル（５１０、６１０）と、少なくとも１つの出口チャネル（５１２、６１２）とを備え、少なくとも２つの入口チャネル（５０８、５１０、６０８、６１０）の各々は、少なくとも２つのリザーバ（９０、１００、７０８、７１０）のそれぞれのリザーバ（９０、１００、７０８、７１０）と流体連通するように構成される、投薬インターフェース（５００、６００、７００）に関する。
2015516252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
投薬インターフェース（５００、６００、７００）であって、
第２の平坦部材（５０４、６０４）にしっかりと連結された、少なくとも第１の平坦部材（５０２、６０２）を備え、
ここで、該少なくとも２つの平坦部材（５０２、５０４、６０２、６０４）の少なくとも１つは、チャネルプロファイル（５０６、６０６）の少なくとも一部を形成するように構成された少なくとも１つの深部（５０８、５１０、５１２、５１３、６０８’、６０８”、６１０’、６１０”、６１２’、６１２”、６１３’、６１３”）を備え、
該少なくとも１つの深部（５０８、５１０、５１２、５１３、６０８’、６０８”、６１０’、６１０”、６１２’、６１２”、６１３’、６１３”）は、エンボス加工によって形成され、
該チャネルプロファイル（５０６、６０６）は、少なくとも第１の入口チャネル（５０８、６０８）と、第２の入口チャネル（５１０、６１０）と、少なくとも１つの出口チャネル（５１２、６１２）とを備え、
該少なくとも２つの入口チャネル（５０８、５１０、６０８、６１０）の各々は、少なくとも２つのリザーバ（９０、１００、７０８、７１０）のそれぞれのリザーバ（９０、１００、７０８、７１０）と流体連通するように構成される、
前記投薬インターフェース。
【請求項２】
少なくとも２つの平坦部材（５０２、５０４、６０２、６０４）の少なくとも１つは、第１の入口チャネル（５０８、６０８）の少なくとも一部を形成するように構成された第１の深部（５０８、６０８’、６０８”）を備え、
少なくとも２つの平坦部材（５０２、５０４、６０２、６０４）の少なくとも１つは、第２の入口チャネル（５１０、６１０）の少なくとも一部を形成するように構成された第２の深部（５１０、６１０’、６１０”）を備え、
少なくとも２つの平坦部材（５０２、５０４、６０２、６０４）の少なくとも１つは、出口チャネル（５１２、６１２）の少なくとも一部を形成するように構成された第３の深部（５１２、６１２’、６１２”）を備える、
請求項１に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項３】
少なくともエンボス加工された平坦部材（５０２、６０２、６０４）は、金属板（５０２、６０２、６０４）である、
請求項１または２に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項４】
金属板（５０２、６０２、６０４）は、最大で０．２ｍｍの厚さを有する金属箔（５０２、６０２、６０４）である、
請求項３に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項５】
少なくとも２つの平坦部材（５０４）の少なくとも１つは、ポリマー材料から作られる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項６】
チャネルプロファイル（６０６）の少なくとも一部は、少なくとも第１の平坦部材（６０２）および第２の平坦部材（６０４）をエンボス加工することによって形成される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項７】
第１の平坦部材（６０２）内には、第１の半分のチャネルプロファイル（６０６”）の
少なくとも一部を形成するように構成された少なくとも１つの深部（６０８”、６１０”、６１２”、６１３”）が形成され、
第２の平坦部材（６０４）内には、第１の半分のチャネルプロファイル（６０６”）に対応する第２の半分のチャネルプロファイル（６０６’）の少なくとも一部を形成する少なくとも１つの深部（６０８’、６１０’、６１２’、６１３’）が形成される、
請求項６に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項８】
少なくとも２つの平坦部材（５０２、５０４、６０２、６０４）間の密な連結は、超音波溶接技術、熱封止技術、接着結合技術、および／またはスポット溶接技術によって形成される、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項９】
少なくとも２つの入口チャネル（５０８、５１０、６０８、６１０）の各々は、入口開口部（５１６、５１８）を備え、
少なくとも１つの出口チャネル（５１２、６１２）は、出口開口部（５１４）を備え、
該入口開口部（５１６、５１８）または出口開口部（５１４）の少なくとも１つは、針（５２０、５２２、５２４、６２０、６２２、６２４）を備える、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項１０】
少なくとも１つの針（５２０、５２２、５２４、６２０、６２２、６２４）は、プレス嵌めおよび／または注型封入によって入口開口部（５１６、５１８）および出口開口部（５１４）の１つの中にしっかりと組み込まれる、
請求項９に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項１１】
チャネルプロファイル（５０６、６０６）は、少なくとも１つの逆止め弁（３０００ａ、３０００ｂ、３０００ｃ、３０００ｄ、３０００ｅ）を備える、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）。
【請求項１２】
投薬インターフェース（５００、６００、７００）を製造する方法であって：
少なくとも第１の平坦部材（５０２、６０２）および第２の平坦部材（５０４、６０４）を設ける工程と、
該少なくとも２つの平坦部材（５０２、５０４、６０２、６０４）の少なくとも１つの中へエンボス加工によって少なくとも１つの深部（５０８、５１０、５１２、５１３、６０８’、６０８”、６１０’、６１０”、６１２’、６１２”、６１３’、６１３”）を形成する工程と、
該第１の平坦部材（５０２、６０２）を該第２の平坦部材（５０４、６０４）にしっかりと連結する工程とを含む前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の投薬インターフェース（５００、６００、７００）と、
排出デバイス（４０、７０２）とを備え、
ここで、該投薬インターフェース（５００、６００、７００）は、該排出インターフェース（４０、７０２）に取り付けられる、システム。
【請求項１４】
排出デバイス（４０、７０２）は、少なくとも２つの別個のリザーバ（９０、１００、７０８、７１０）から少なくとも２つの薬作用物質を送達する医療デバイスである、
請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載のシステムを使用する方法であって：
少なくとも２つのリザーバ（９０、１００、７０８、７１０）を有する排出デバイス（４０、７０２）に投薬インターフェース（５００、６００、７００）を取り付けて、前記少なくとも２つのリザーバ（９０、１００、７０８、７１０）と該投薬インターフェース（５００、６００、７００）との間で液密連結を確立する工程と、
該リザーバ（９０、１００、７０８、７１０）の少なくとも１つから該投薬インターフェース（５００、６００、７００）を介して流体を排出する工程と、
該投薬インターフェース（５００、６００、７００）を該排出デバイス（４０、７０２）から取り外す工程とを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、液体の薬作用物質などの少なくとも２つの液体を別個のリザーバから送達する排出デバイス、たとえば医療デバイスに関する。そのような薬作用物質は、第１の薬剤および第２の薬剤を含むことができる。医療デバイスは、薬作用物質を自動または使用者による手動で送達する用量設定機構を含む。
【背景技術】
【０００２】
医療デバイスは、注射器、たとえば手持ち式の注射器、特にペン型の注射器、すなわち１つまたはそれ以上の多用量カートリッジからの薬用製品の注射による投与を実現する種類の注射器とすることができる。特に、本発明は、使用者が用量を設定できる注射器に関する。
【０００３】
薬作用物質は、２つ以上の多用量リザーバ、容器、またはパッケージ内に収容することができ、各多用量リザーバは、独立した薬作用物質（単一の薬物化合物）または事前に混合した薬作用物質（ともに配合した複数の薬物化合物）をそれぞれ収容する。
【０００４】
特定の病状では、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療が必要とされる。いくつかの薬物化合物は、最適の治療用量を送達するために、互いに特有の関係で送達する必要がある。本特許出願は、それだけに限定されるものではないが、安定性、治療成果の低下、および有毒性などの理由で、組合せ治療が望ましいが単一の配合では可能でない場合に、特に利益となる。
【０００５】
たとえば、場合によっては、長時間作用性のインスリン（第１の薬剤または１次薬剤と呼ぶこともできる）を、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体などのグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬物または２次薬剤と呼ぶこともできる）とともに用いることで、糖尿病患者を治療することが有益となることがある。
【０００６】
したがって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作なしで使用者が簡単に実行できる、単一の注射または送達工程で２つ以上の薬剤を送達するデバイスを提供することが必要とされている。提案する薬物送達デバイスは、２つ以上の活性の薬作用物質に対して別個の収納容器またはカートリッジ保持器を提供する。次いで、これらの活性の薬作用物質は、単一の送達手順中に組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性物質は、組合せ用量でともに投与することができ、または別法として、これらの活性物質は、１つずつ順次組み合わせることができる。
【０００７】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の数量を変動させる機会を可能にする。たとえば、１つの流体数量は、注射デバイスの特性を変化させること（たとえば、使用者が変動できる用量を設定すること、またはデバイスの「固定」用量を変化させること）によって変動させることができる。第２の薬剤数量は、２次薬物を収容する様々なパッケージを製造することによって変化させることができ、各変種は、異なる体積および／または濃度の第２の活性物質を収容する。
【０００８】
薬物送達デバイスは、単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を含有する薬剤の１次リザーバおよび２次リザーバと流体連通するように構成することができる。薬物投薬インターフェースは、２つ以上の薬剤をシステムから退出させて患者へ送達することを可能にするタイプの出口とすることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組合せは、両頭針アセンブリを介して身体へ送達することができる。これにより、使用者の観点から、標準的なニードルアセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスに密接に整合するように薬物送達を実現する組合せ薬物注射システムが提供される。１つの可能な送達手順は、以下の工程を含むことができる：
１．電気機械式の注射デバイスの遠位端に投薬インターフェースを取り付ける。投薬インターフェースは、第１の近位針および第２の近位針を備える。第１の針および第２の針は、それぞれ１次化合物を収容する第１のリザーバと、２次化合物を収容する第２のリザーバとに穿孔する。
２．投薬インターフェースの遠位端に両頭針アセンブリなどの用量投薬器を取り付ける。このようにして、ニードルアセンブリの近位端は、１次化合物および２次化合物と流体連通する。
３．たとえばグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して、注射デバイスからの１次化合物の所望の用量をダイヤル選択／設定する。
４．使用者が１次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御式の制御ユニットは、２次化合物の用量を決定または計算することができ、好ましくは、事前に記憶されている治療用量プロファイルに基づいて、この第２の用量を決定または計算することができる。次いで、この計算された薬剤の組合せが、使用者によって注射される。治療用量プロファイルは、使用者によって選択可能とすることができる。別法として、使用者は、２次化合物の所望の用量をダイヤル選択または設定することができる。
５．場合により、第２の用量を設定した後、デバイスは、防護された状態で配置することができる。この任意選択の防護状態は、制御パネル上の「ＯＫ」または「防護」ボタンを押下および／または保持することによって実現することができる。防護状態は、組合せ用量を投薬するためにデバイスを使用できる所定の期間にわたって提供することができる。
６．次いで、使用者は、用量投薬器（たとえば、両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位内へ挿入または適用する。１次化合物および２次化合物（および場合によっては第３の薬剤）の組合せの用量は、注射ユーザインターフェース（たとえば、注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１０】
両方の薬剤を、１つの注射針または用量投薬器を介して１つの注射工程で送達することができる。これにより、２つの別個の注射を投与することに比べて、使用者の工程が低減されるという点で、使用者に好都合な利益が与えられる。
【００１１】
しかし、現況技術の投薬インターフェースは、複雑な設計であることが多い。２つの異なるリザーバからの薬剤を単一の出口へ誘導するためのマニホルドを設けるには、複数の複雑かつ／または小さい部材を作製して組み立てる必要がある。特に、複雑な形状を有する小さい部材を、高い精度で成形しなければならない。それぞれの部材を形成するために複雑で特殊な空胴が必要とされることに加えて、成形された部材の組立ておよび針の組込みも同様に複雑になる可能性がある。複雑な部材構造および対応する複雑な組立て工程により、投薬インターフェースは製造するのが困難でありかつ高価なものになることがある。
【００１２】
さらに、投薬インターフェースは通常、より長い期間にわたって薬物送達デバイスで保たれる。それは、たとえば両頭針の形態の用量投薬器のみが、注射手順のたびにまたはほとんどの注射手順のたびに交換されることを意味する。しかし、投薬インターフェースは、薬物送達デバイスに残される。通常、投薬インターフェース自体の交換は、薬物送達デバイスのリザーバを交換する必要があるときのみ必要とされる。
【００１３】
これにより、投薬インターフェースの材料および設計に対する要件が満たされる。第１のリザーバおよび／または第２のリザーバからの薬作用物質は、投薬手順後も投薬インターフェース内部に残るため、投薬インターフェースのうち薬作用物質に接触している部分の材料適合性を提供する必要がある。これらの薬作用物質は次の送達手順で患者へ送達されるため、有毒な物質が薬作用物質中へ拡散することがあってはならない。したがって、生体適合性が必要とされ、それによって、ゼロまたは無視できるほどの量の物質しか薬作用物質内へ拡散したり液体中に解放されたりしないことを保証する。
【００１４】
さらに、投薬インターフェースが薬物送達デバイスに取り付けられたままである場合、異なる薬作用物質も時間とともに互いの中に拡散し始める。たとえば安定性、治療成果の低下、および有毒性という前述の理由のため、一方のリザーバから他方のリザーバ内への薬作用物質の相互汚染を防止する必要がある。
【００１５】
そのような相互汚染を防止するために、逆止め弁を投薬インターフェース内に実装することができる。しかし、これにより部材数が増大し、したがって投薬インターフェースの作製中の複雑さおよびコストが増大する。さらに、投薬インターフェースがリザーバに連結されているが用量投薬器が取り付けられていないときには、投薬インターフェースを封止する必要があるため、投薬インターフェースの出口にはセプタムが設けられることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前記に照らし合わせて、本発明は、複雑さを低減させ、投薬インターフェースの製造および使用を容易にすると同時に、材料適合性および相互汚染の問題を克服するという技術的な問題に直面する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
技術的な問題は、第２の平坦部材にしっかりと連結された少なくとも第１の平坦部材を備え、少なくとも２つの平坦部材の少なくとも１つは、チャネルプロファイルの少なくとも一部を形成するように構成された少なくとも１つの深部（ｄｅｅｐｅｎｉｎｇ）を備え、少なくとも１つの深部は、エンボス加工によって形成され、チャネルプロファイルは、少なくとも第１の入口チャネルと、第２の入口チャネルと、少なくとも１つの出口チャネルとを備え、少なくとも２つの入口チャネルの各々は、少なくとも２つのリザーバのそれぞれのリザーバと流体連通するように構成される、投薬インターフェースによって解決される。
【００１８】
第２の平坦部材にしっかりと接合された第１の平坦部材を有し、これらの平坦部材の少なくとも１つが、チャネル構造の少なくとも一部を形成するように構成された深部を備える、投薬インターフェースを提供することによって、投薬インターフェースの作製および組立てを簡単にすることができる。少なくとも１つの深部、好ましくはすべての深部が、エンボス加工、特にコールドエンボス加工によって形成されることが特に有利である。エンボス加工は、金属の平坦部材などの平坦部材内に凸凹設計または起伏を作製するプロセスである。出口チャネルに連結された少なくとも２つの入口チャネルを備える所望のチャネル構造を、容易に形成することができる。
【００１９】
費用効果が高く容易な作製プロセスにより、投薬インターフェースを頻繁に交換することが可能になり、したがって汚染のリスクを低減させる。特に、使い捨ての物品として投薬インターフェースを使用することが可能になる。それは、単一の送達手順後、投薬インターフェースを通って液体または薬作用物質を排出することで、投薬インターフェースを排出デバイスから取り外して破棄することができることを意味する。
【００２０】
排出デバイスは、たとえば薬物送達デバイスなどの医療デバイスとすることができる。
【００２１】
排出手順中、ある液体は、チャネルプロファイルの一部である第１の入口チャネルを通って投薬インターフェースに入ることができ、別の液体は、第２の入口チャネルを通って投薬インターフェースに入ることができる。これらの液体は、同じくチャネルプロファイルの一部である出口チャネルを介して、投薬インターフェースを離れることができる。この投薬インターフェースをマニホルドと見なすことができる。
【００２２】
投薬インターフェースは、実質上排出手順中のみ、排出デバイスのリザーバと連結されるため、投薬インターフェース内で生じ得る物質または化学物質が、排出デバイスによって排出されて入口チャネルおよび出口チャネルを通って案内される液体中に拡散するのは短時間しかない。
【００２３】
また、投薬インターフェースは、排出手順の直後に取り外されて捨てられ得るため、リザーバ内の液体が相互汚染される時間は実質上ゼロである。
【００２４】
さらに、注射のたびに投薬インターフェース全体の交換を行うことができるため、第３のニードルアセンブリの交換が必要ではなくなるので、投薬インターフェース内にセプタムを設ける必要はない。
【００２５】
上記の結果、投薬インターフェースの複雑さが低減され、投薬インターフェースの使用および製造が容易になり、同時に材料適合性および相互汚染の問題が克服される。
【００２６】
本発明の投薬インターフェースの一実施形態によれば、少なくとも２つの平坦部材の少なくとも１つは、第１の入口チャネルの少なくとも一部を形成するように構成された第１の深部を備え、少なくとも２つの平坦部材の少なくとも１つは、第２の入口チャネルの少なくとも一部を形成するように構成された第２の深部を備え、少なくとも２つの平坦部材の少なくとも１つは、出口チャネルの少なくとも一部を形成するように構成された第３の深部を備える。特に、すべてのチャネルまたは中空のチャンバを、深部によって形成することができる。少なくとも１つの平坦部材内に、所望の起伏を導入することができる。少なくとも３つの深部を備える平坦部材を接合することによって、所望のチャネル構造を確立することができる。エンボス加工、特にコールドエンボス加工によって深部を容易に形成することができるため、投薬インターフェースの作製を特に簡単にすることができる。たとえば、エンボス加工は、整合されたオスおよびメスのローラダイによって、または所望のパターンのロール間に平坦部材を通すことによって実行することができる。
【００２７】
少なくともエンボス加工された平坦部材は、金属板であることが好ましい。エンボス加工は、金属の平坦部材内に凸凹設計または起伏を形成するのに特に適している。たとえば、金属板は、アルミニウムから作られる。本発明の他の変形形態によれば、他の金属も使用できることが理解されよう。
【００２８】
深部は、金属板が最大で０．２ｍｍの厚さを有する金属箔である場合、エンボス加工によって特に容易に形成することができる。平坦部材の設計が薄いため、所望の起伏を容易に導入することができる。
【００２９】
チャネル構造を形成するために、すべての深部を一方の平坦部材内にのみ形成することができ、他の平坦部材には深部が一切なくてもよいことが判明している。１つの平坦部材だけを処理すればよい。したがって、作製コストを低減させることができる。さらにその結果、第２の平坦部材に低コストの材料を使用することができる。特に、金属材料を使用する必要はない。本発明の投薬インターフェースの好ましい実施形態によれば、少なくとも２つの平坦部材の少なくとも１つは、ポリマー材料から作られる。ポリマーの平坦部材は、容易に処理および形成することができる。さらに、ポリマーの平坦部材は、金属の平坦部材のような他の平坦部材に容易に接合することができる。
【００３０】
別法として、別の実施形態によれば、チャネルプロファイルの少なくとも一部は、少なくとも第１の平坦部材および第２の平坦部材をエンボス加工することによって形成される。たとえば、両方の平坦部材を、金属の平坦部材とすることができる。特に、金属の平坦部材は、同じ材料から作ることができる。第１の平坦部材と第２の平坦部材の両方に深部を形成することによって、より複雑なチャネル構造を形成することができる。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、第１の平坦部材内には、第１の半分のチャネルプロファイルの少なくとも一部を形成するように構成された少なくとも１つの深部が形成され、第２の平坦部材内には、第１の半分のチャネルプロファイルに対応する第２の半分のチャネルプロファイルの少なくとも一部を形成するように構成された少なくとも１つの深部が形成される。第１の平坦部材の少なくとも１つの深部は、第２の平坦部材の少なくとも１つの深部に対応することができる。特に、第１の平坦部材は、第２の平坦部材内に組み込まれた第２の半分のチャネルプロファイルに対応する第１の半分のチャネルプロファイルを備えることができる。２つの平坦部材を互いに接合することによって、チャネル構造を確立することができる。
【００３２】
少なくとも２つの平坦部材間の密な連結、特に液密連結は、任意に設けることができ、特に少なくとも２つの平坦部材の材料に応じて設けることができる。少なくとも２つの平坦部材間の密な連結は、超音波溶接技術、熱封止技術、接着結合技術、および／またはスポット溶接技術によって形成される場合が好ましい。
【００３３】
本発明による投薬インターフェースのさらなる実施形態では、少なくとも２つの入口チャネルの各々は、入口開口部を備え、少なくとも１つの出口チャネルは、出口開口部を備え、入口開口部または出口開口部の少なくとも１つは、針を備える。好ましくは、第１の近位針および第２の近位針ならびに排出針を、投薬インターフェース内に組み込むことができる。たとえば、少なくとも２つの平坦部材を互いに接合する前に、それぞれの針を挿入することができる。次いで、平坦部材は、針とともにしっかりと連結することができ、その結果、少なくとも１つの近位針、好ましくは第１の近位針および第２の近位針と排出針とを備える小型の投薬インターフェースが得られる。排出デバイスを使用するために、さらなるニードルアセンブリを取り付ける必要はない。簡単で使いやすい取扱いを提供することができる。
【００３４】
少なくとも１つの針は、プレス嵌めおよび／または注型封入によって入口開口部および出口開口部の１つの中にしっかりと組み込まれる場合が好ましい。これらの技術を使用することによって、インターフェースの作製および組立てを簡単にすることができる。第１の工程で、少なくとも２つの平坦部材を互いに接合することを可能にすることができる。その後、針は、たとえばプレス嵌めおよび／または注型封入によってしっかりと組み込むことができる。
【００３５】
別法として、投薬インターフェースに連結可能な別個のニードルアセンブリを設けることができることが理解されよう。
【００３６】
入口チャネルおよび出口チャネルが、より高圧のどの領域からより低圧のどの領域へも液体が自由に流れることができるように構成されるとき、投薬インターフェースは、特に製造するのが容易になり、かつ費用効果が高くなる。それぞれのチャネル内には、投薬インターフェースの製造中の労力およびコストを増大させるはずの構成要素、特に弁が設けられない。物質の相互汚染または投薬インターフェースによって案内される液体中への物質の拡散のリスクは、投薬インターフェースを十分に効率的かつ高い費用効果で作製することができ、したがって投薬インターフェースを使い捨ての物品として使用できることによって軽減される。したがって、案内される液体と投薬インターフェースが接触するのは短期間しかないため、投薬インターフェースのあらゆる汚染のリスクが低減される。
【００３７】
別法として、チャネルプロファイルが少なくとも１つの逆止め弁を備えることも可能である。特に、第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネルと出口チャネルとの間で流体連通するように構成された連結チャネルを設けることができる。連結チャネルは、そのような弁を備えることができる。これにより、リザーバの１つの中への流体の逆流が防止され、または最小になる。さらに、リザーバからの両方の流体が混合される共通の体積を低減させることができる。これは、使用者が排出デバイスから投薬インターフェースを取り外すのを忘れた場合に有利である。その場合、それでもなお相互汚染を防止することができる。特に、流体が１つずつ排出されるとき、両方の流体が同時に排出されるときに比べて、一方のリザーバからの流体が他方のリザーバに入るのに流体の逆圧が低減されるため、相互汚染のリスクはより高くなる。好ましくは、第１の入口チャネルと第２の入口チャネルのそれぞれに対してダイアフラム弁などの弁が設けられ、または第１の入口チャネルと第２の入口チャネルの両方において逆流を防止するシャトル弁などの弁が設けられる。３つ以上の入口チャネルが設けられる場合、対応する数の弁が設けられることが好ましい。
【００３８】
少なくとも１つの弁は、投薬インターフェースの一体部材とすることができ、または少なくとも１つの弁はまた、別個の部材として設計することができ、次いで第１の平坦部材および／または第２の平坦部材と組み合わせることができる。可能な弁には、たとえば、ダイアフラムもしくはフラップ弁、シャトル弁、成形されたダックビル弁、板ばね、または回転フラップ弁がある。
【００３９】
技術的な問題は、投薬インターフェースを製造する方法によってさらに解決され、この方法は、少なくとも第１の平坦部材および第２の平坦部材を設ける工程と、少なくとも２つの平坦部材の少なくとも１つの中へエンボス加工によって少なくとも１つの深部を形成する工程と、第１の平坦部材を第２の平坦部材にしっかりと連結する工程とを含む。
【００４０】
第１の平坦部材および第２の平坦部材を有し、これらの部材の１つの中にエンボス加工、特にコールドエンボス加工によって少なくとも１つの深部が形成された、投薬インターフェースを製造することによって、投薬インターフェースの作製および組立てを簡単かつ安価にすることができる。エンボス加工は、金属の平坦部材などの平坦部材内に凸凹設計または起伏を作製する簡単なプロセスであるために有利である。
【００４１】
上記の結果、投薬インターフェースを低コストで容易に製造することができる。
【００４２】
技術的な問題は、前述の投薬インターフェースおよび排出デバイスを備えるシステムによってさらに解決され、投薬インターフェースは、排出インターフェースに取り付けられる。
【００４３】
使用者は、排出手順の直前に投薬インターフェースを取り付けることができる。この目的のために、連結要素を設けることができる。好ましくは、針は、投薬インターフェース内にすでに組み込まれている。第１のニードルアセンブリを取り付ける工程および第２のニードルアセンブリを取り付ける工程のようなさらなる工程は、省略することができる。投薬インターフェースは、より頻繁に交換することができ、またはさらには使用のたびに交換することができる。
【００４４】
その結果、投薬インターフェースの複雑さが低減され得、投薬インターフェースの使用が容易になり得、同時に材料適合性および相互汚染の問題が克服される。
【００４５】
本発明によるシステムの一実施形態によれば、排出デバイスは、少なくとも２つの別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質を送達する医療デバイスである。
【００４６】
技術的な問題は、前述のシステムを使用する方法によってさらに解決され、この方法は、少なくとも２つのリザーバを有する排出デバイスに投薬インターフェースを取り付けて、前記少なくとも２つのリザーバと投薬インターフェースとの間で液密連結を確立する工程と、リザーバの少なくとも１つから投薬インターフェースを介して流体を排出する工程と、投薬インターフェースを排出デバイスから取り外す工程とを含む。
【００４７】
好ましくは、針は、投薬インターフェース内に組み込まれる。別個のニードルアセンブリを取り付けるさらなる工程は、省略することができる。好ましくは、使用者は、投薬インターフェースをパッケージから取り出した後、投薬インターフェースを排出デバイスに取り付ける。特に、投薬インターフェースをより頻繁に交換し、またはさらには使用のたびに交換することが可能であり、それでもなお使用者にとって経済的である。
【００４８】
ニードルアセンブリを投薬インターフェース内に組み込むことができるため、投薬インターフェースの使用が容易になる。同時に、使用者は、排出直前に投薬インターフェースとリザーバの連結を確立し、同様にその直後に投薬インターフェースを取り外すことができるため、材料適合性および相互汚染の問題が克服される。
【００４９】
使用者が投薬インターフェースを排出デバイスに取り付けるとき、好ましくは第１の近位針が、たとえば第１のリザーバのセプタムに穿孔することによって排出デバイスの第１のリザーバへの液密連結を提供し、第２の近位針が、たとえば第２のリザーバのセプタムに穿孔することによって排出デバイスの第２のリザーバへの液密連結を提供する。
【００５０】
投薬インターフェースは、排出デバイスと係合された位置で固定することができる。これは、たとえば排出デバイスによって提供される固定要素によって行うことができる。たとえば投薬インターフェース用に適合されたそのような固定要素、フック、または突起は、投薬インターフェースと排出デバイスとの間にポジティブフィットを確立することができる。別法として、投薬インターフェースは、摩擦嵌めのみによって、排出デバイスと係合された位置で固定されることも可能である。
【００５１】
第１のニードルアセンブリおよび第２のニードルアセンブリの針の先端部が安全要素、たとえばニードルカバーで覆われている場合、使用者は、投薬インターフェースを排出デバイスに取り付ける前に、これらのカバーを取り外す必要がある。第３の針の、針の先端部がニードルカバーのような安全要素で覆われている場合、使用者は、排出手順を実行する前にこのカバーを取り外す必要がある。
【００５２】
好ましくは、本発明による方法は、リザーバの少なくとも１つから投薬インターフェースを通って流体を排出する工程と、次いで投薬インターフェースを排出デバイスから取り外す工程とをさらに含む。
【００５３】
これらの工程は、投薬インターフェースを注射デバイスに取り付けた後に実行される。排出手順後、たとえば使用者によって投薬インターフェースが取り外されたとき、流体および／またはリザーバで起こり得る汚染のリスクが低減される。好ましくは、投薬インターフェースは、排出手順の直後に取り外される。次いで、（一体化された）針とともに、
投薬インターフェースを破棄することができる。
【００５４】
本発明の様々な態様の上記その他の利点は、添付の図面を適当に参照しながら以下の詳細な説明を読むことによって、当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】デバイスのエンドキャップが取り外された送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ保持器が開位置にある、図１または図２に示す送達デバイスの斜視図である。
【図４】図１に示す送達デバイスの遠位端上に取外し可能に取り付けることができる投薬インターフェースおよび用量投薬器を示す図である。
【図５】図１に示す送達デバイスの遠位端上に取り付けられた図４に示す投薬インターフェースおよび用量投薬器を示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端上に取り付けることができるニードルアセンブリの１つの配置を示す図である。
【図７】図４に示す投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示す投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示す投薬インターフェースの横断面図である。
【図１０】図４に示す投薬インターフェースの分解図である。
【図１１】図１に示すデバイスなどの薬物送達デバイス上へ取り付けられた投薬インターフェースおよびニードルアセンブリの横断面図である。
【図１２】２つの平坦部材が互いに接合されていない、本発明による投薬インターフェースの斜視図である。
【図１３】２つの平坦部材が互いに接合されていない、本発明によるさらなる投薬インターフェースの斜視図である。
【図１４】２つの平坦部材が互いに接合されている、図１３の投薬インターフェースの斜視図である。
【図１５】本発明によるシステムの斜視図である。
【図１６−１】本発明による投薬インターフェース内で使用できる弁要素の斜視図である。
【図１６−２】図１６−１の続き。
【図１７】投薬インターフェースを製造する本発明による方法の流れ図である。
【図１８】投薬インターフェースを使用する本発明による方法の流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
図１に示す薬物送達デバイスの形態の排出デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで延びる本体１４を備える。遠位端１５には、取外し可能なエンドキャップまたはカバー１８が設けられる。このエンドキャップ１８と本体１４の遠位端１５はともに作用して、スナップフィットまたはフォームフィット連結を提供し、したがって、本体１４の遠位端１５上へカバー１８が摺動した後、キャップと本体の外面２０との間のこの摩擦嵌めにより、カバーが不注意で本体から落ちないようになっている。
【００５７】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニットと、電気機械式のドライブトレーンと、少なくとも２つの薬剤リザーバとを収容する。エンドキャップまたはカバー１８がデバイス１０から取り外されたとき（図１に示す）、本体１４の遠位端１５に投薬インターフェース２００が取り付けられ、このインターフェースに用量投薬器（たとえば、ニードルアセンブリ）が取り付けられる。薬物送達デバイス１０を使用して、両頭針アセンブリなどの単一のニードルアセンブリを通って、計算された用量の第２の薬剤（２次薬物化合物）と、可変用量の第１の薬剤（１次薬物化合物）とを投与することができる。
【００５８】
ドライブトレーンは、それぞれ第１の薬剤および第２の薬剤の用量を排出するために、各カートリッジの栓に圧力を及ぼすことができる。たとえば、ピストンロッドにより、単一の用量の薬剤に対して所定の量だけ、カートリッジの栓を前方へ押すことができる。カートリッジが空になったとき、ピストンロッドは本体１４内部に完全に後退しており、したがって空のカートリッジを取り外すことができ、新しいカートリッジを挿入することができる。
【００５９】
本体１４の近位端付近には、制御パネル領域６０が設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、組合せ用量を設定および注射するために使用者が操作できる複数のヒューマンインターフェース要素とともに、デジタルディスプレイ８０を備える。この配置では、制御パネル領域は、第１の用量設定ボタン６２と、第２の用量設定ボタン６４と、「ＯＫ」という記号で示す第３のボタン６６とを備える。さらに、本体の最も近位の端部に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。薬物送達デバイスのユーザインターフェースは、「メニュー」ボタン、「戻る」ボタン、またはディスプレイの照明をオンにするための「照明」ボタンなど、追加のボタンを備えることができる。
【００６０】
カートリッジホルダ４０を本体１４に取外し可能に取り付けることができ、カートリッジホルダ４０は、少なくとも２つのカートリッジ保持器５０および５２を収容することができる。各保持器は、ガラスのカートリッジなどの１つの薬剤リザーバを収容するように構成される。好ましくは、各カートリッジは、異なる薬剤を収容する。
【００６１】
さらに、カートリッジホルダ４０の遠位端に、図１に示す薬物送達デバイスは、投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して説明するように、１つの配置で、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取外し可能に取り付けられた外側本体２１０を含む。図１に見ることができるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくは、ニードルハブ２１６を備える。このニードルハブ２１６は、従来のペン型の注射ニードルアセンブリなどの用量投薬器を薬物送達デバイス１０に取外し可能に取り付けることを可能にするように構成することができる。
【００６２】
デバイスに電源が投入された後、図１に示すデジタルディスプレイ８０が点灯し、特定のデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０内に収容されている薬剤に関連する情報を使用者に提供する。たとえば、１次薬剤（薬物Ａ）と２次薬剤（薬物Ｂ）との両方に関する特定の情報が、使用者に提供される。
【００６３】
図３に示すように、第１のカートリッジ保持器５０および第２のカートリッジ保持器５２は、ヒンジ式のカートリッジ保持器とすることができる。これらのヒンジ式の保持器により、カートリッジへの使用者のアクセスが可能になる。図３は、図１に示すカートリッジホルダ４０の斜視図を示し、第１のヒンジ式のカートリッジ保持器５０が開位置にある。図３は、第１の保持器５０を開き、それによって第１のカートリッジ９０へのアクセスを得ることによって、使用者が第１のカートリッジ９０にどのようにアクセスできるかを示す。
【００６４】
図１に関して論じた際に上述したように、投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０の遠位端にカップリングすることができる。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平面図を示す。また、インターフェース２００とともに使用できる用量投薬器またはニードルアセンブリが示されており、外側保護キャップ４２０内に設けられている。
【００６５】
図５では、図４に示す投薬インターフェース２００が、カートリッジホルダ４０にカップリングされた状態で示されている。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０との間の軸方向取付け手段（ａｘｉａｌ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｍｅａｎｓ）４８は、スナップロック、スナップフィット、スナップリング、鍵付きスロット、およびそのような連結の組合せを含めて、当業者に知られている任意の軸方向取付け手段とすることができる。投薬インターフェースとカートリッジホルダとの間の連結または取付けはまた、連結器、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ（ｐｉｐ）、クリップ、および同様の設計の特性など、追加の特性（図示せず）を含むことができ、それによって、整合する薬物送達デバイスのみに特定のハブを確実に取り付けることができる。そのような追加の特性は、適当でない２次カートリッジが整合しない注射デバイスに挿入されるのを防止するはずである。
【００６６】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブ上にねじ込むことができる投薬インターフェース２００の遠位端にカップリングされたニードルアセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００上に取り付けられた両頭針アセンブリ４００の横断面図を示す。
【００６７】
図６に示すニードルアセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を備える。両頭針またはカニューレ４０６は、ニードルハブ４０１内に固定して取り付けられる。このニードルハブ４０１は、円形のディスク状要素を備え、その周辺部に沿って、円周スリーブ４０３が垂れ下がっている。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４により、ニードルハブ４０１を投薬インターフェース２００上へねじ込むことが可能になり、１つの好ましい配置では、投薬インターフェース２００は、遠位ハブに沿って対応する外側のねじ山を備える。ハブ要素４０１の中心部分に、突起４０２が設けられる。この突起４０２は、スリーブ部材とは反対の方向にハブから突出する。突起４０２およびニードルハブ４０１を通って中心に、両頭針４０６が取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１または遠位の穿孔端４０５が注射箇所（たとえば、使用者の皮膚）に穿孔する注射部材を形成するように取り付けられる。
【００６８】
同様に、ニードルアセンブリ４００の第２または近位の穿孔端４０８が、円形ディスクの反対側からから突出し、したがってスリーブ４０３によって同心円状に取り囲まれる。１つのニードルアセンブリの配置では、第２または近位の穿孔端４０８は、スリーブ４０３より短くすることができ、したがってこのスリーブは、裏面スリーブの尖った端部をある程度保護する。図４および図５に示すニードルカバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３の周りにフォームフィットを提供する。
【００６９】
図４〜図１１を次に参照しながら、このインターフェース２００の１つの好ましい配置について次に論じる。この１つの好ましい配置では、このインターフェース２００は：
ａ．外側本体２１０、
ｂ．第１の内側本体２２０、
ｃ．第２の内側本体２３０、
ｄ．第１の穿孔針２４０、
ｅ．第２の穿孔針２５０、
ｆ．バルブシール２６０、および
ｇ．セプタム２７０を備える。
【００７０】
外側本体２１０は、本体近位端２１２および本体遠位端２１４を備える。外側本体２１０の近位端２１２では、連結部材が、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けることが可能になるように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０に取外し可能に連結することが可能になるように構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上向きの延長壁２１８を有するように構成される。たとえば、図８から分かるように、上向きの延長壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を備える。
【００７１】
好ましくは、第１の凹部２１７および第２の凹部２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端付近に位置する外向きの突出部材と協働するように、この外側本体壁内に位置する。たとえば、カートリッジハウジングのこの外向きの突出部材４８は、図４および図５に見ることができる。カートリッジハウジングの反対側には、第２の類似の突出部材が設けられる。したがって、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端の上へ軸方向に摺動するとき、外向きの突出部材は、第１の凹部２１７および第２の凹部２１９と協働して、干渉フィット、フォームフィット、またはスナップロックを形成する。別法として、当業者には理解されるように、投薬インターフェースとカートリッジハウジング４０を軸方向にカップリングすることを可能にする任意の他の類似の連結機構も同様に使用することができる。
【００７２】
外側本体２１０およびカートリッジホルダ４０の遠位端は、軸方向に係合するスナップロックまたはスナップフィット配置を形成するように作用し、カートリッジハウジングの遠位端上へ軸方向に摺動することができる。１つの代替の配置では、投薬インターフェース２００は、不注意による投薬インターフェースの相互使用を防止するために、コーディング機能を備えることができる。すなわち、ハブの内側本体は、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による相互使用を防止するように幾何学的に構成することができる。
【００７３】
投薬インターフェース２００の外側本体２１０の遠位端に、取付けハブが設けられる。そのような取付けハブは、ニードルアセンブリに解放可能に連結されるように構成することができる。単なる一例として、この連結手段２１６は、図６に示すニードルアセンブリ４００などのニードルアセンブリのニードルハブの内壁面に沿って設けられた内側のねじ山に係合する外側のねじ山を備えることができる。また、スナップロック、ねじ山を通って解放されるスナップロック、バヨネットロック、フォームフィット、または他の類似の連結配置など、代替の解放可能な連結器を設けることもできる。
【００７４】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに備える。この内側本体の特定の詳細を、図８〜図１１に示す。好ましくは、この第１の内側本体２２０は、外側本体２１０の延長壁２１８の内面２１５にカップリングされる。より好ましくは、この第１の内側本体２２０は、リブと溝のフォームフィット配置を用いて、外側本体２１０の内面にカップリングされる。たとえば、図９から分かるように、外側本体２１０の延長壁２１８は、第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂを備える。この第１のリブ２１３ａは、図１０にも示されている。これらのリブ２１３ａおよび２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置し、第１の内側本体２２０の協働する溝２２４ａおよび２２４ｂとのフォームフィットまたはスナップロック係合をもたらす。好ましい配置では、これらの協働する溝２２４ａおよび２２４ｂは、第１の内側本体２２０の外面２２２に沿って設けられる。
【００７５】
さらに、図８〜図１０に見ることができるように、第１の内側本体２２０の近位端付近の近位面２２６は、近位穿孔端部分２４４を備える少なくとも第１の近位に位置する穿孔針２４０を有するように構成することができる。同様に、第１の内側本体２２０は、近位穿孔端部分２５４を備える第２の近位に位置する穿孔針２５０を有するように構成される。第１の針２４０および第２の針２５０は、第１の内側本体２２０の近位面２２６上に堅く取り付けられる。
【００７６】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は、バルブ配置をさらに備える。そのようなバルブ配置は、第１のリザーバおよび第２のリザーバ内にそれぞれ収容されている第１の薬剤および第２の薬剤の相互汚染を防止するように構築することができる。好ましいバルブ配置はまた、第１の薬剤および第２の薬剤の逆流および相互汚染を防止するように構成することができる。
【００７７】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、バルブシール２６０の形態のバルブ配置を含む。そのようなバルブシール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内側本体２３０によって画成された空胴２３１内に設けることができる。好ましくは、空胴２３１は、第２の内側本体２３０の上面に沿って位置する。このバルブシールの上面は、第１の流体溝２６４と第２の流体溝２６６の両方を画成する。たとえば、図９は、第１の内側本体２２０と第２の内側本体２３０との間に着座させられたバルブシール２６０の位置を示す。注射工程中、このバルブシール２６０は、第１の経路内の１次薬剤が第２の経路内の２次薬剤へ移動するのを防止し、また第２の経路内の２次薬剤が第１の経路内の１次薬剤へ防止するのも防止するのに役立つ。好ましくは、このバルブシール２６０は、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を備える。したがって、第１の逆止め弁２６２は、第１の流体経路２６４、たとえばバルブシール２６０内の溝に沿って伝達される流体が、この経路２６４内へ戻るのを防止する。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って伝達される流体が、この経路２６６内へ戻るのを防止する。
【００７８】
ともに、第１の溝２６４および第２の溝２６６は、それぞれ逆止め弁２６２および２６８の方へ収束し、次いで出力流体経路または保持チャンバ２８０を実現する。この保持チャンバ２８０は、第２の内側本体の遠位端、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８の両方、ならびに穿孔可能なセプタム２７０によって画成された内側チャンバによって画成される。図示のように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部分と、外側本体２１０のニードルハブによって画成された内面との間に位置する。
【００７９】
保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００のニードルハブ内の中心に位置し、穿孔可能なシール２７０を静止位置で維持するのを助ける。したがって、両頭針アセンブリがインターフェースのニードルハブ（図６に示す両頭針など）に取り付けられているとき、出力流体経路により、取り付けられたニードルアセンブリに両方の薬剤を流体連通させることが可能になる。
【００８０】
ハブインターフェース２００は、第２の内側本体２３０をさらに備える。図９から分かるように、この第２の内側本体２３０の上面は凹部を画成し、バルブシール２６０はこの凹部内に位置する。したがって、インターフェース２００が図９に示すように組み立てられたとき、第２の内側本体２３０は、外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置する。ともに、第２の内側本体２３０および外側本体は、セプタム２７０を定位置で保持する。内側本体２３０の遠位端はまた、バルブシールの第１の溝２６４と第２の溝２６６の両方と流体連通するように構成できる空胴または保持チャンバを形成することができる。
【００８１】
薬物送達デバイスの遠位端の上で外側本体２１０を軸方向に摺動させることで、投薬インターフェース２００がこの多目的デバイスに取り付けられる。このようにして、それぞれ第１のカートリッジの１次薬剤および第２のカートリッジの２次薬剤を有する第１の針２４０と第２の針２５０との間に、流体的連通をもたらすことができる。
【００８２】
図１１は、図１に示す薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２上へ取り付けた後の投薬インターフェース２００を示す。このインターフェースの遠位端には、両頭針４００も取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を収容する第１のカートリッジと、第２の薬剤を収容する第２のカートリッジとを有するものとして示されている。
【００８３】
インターフェース２００が第１にカートリッジホルダ４０の遠位端の上に取り付けられたとき、第１の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムに穿孔し、それによって第１のカートリッジ９０の１次薬剤９２と流体連通する。第１の穿孔針２４０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成された第１の流体経路溝２６４と流体連通する。
【００８４】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４が第２のカートリッジ１００のセプタムに穿孔し、それによって第２のカートリッジ１００の２次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿孔針２５０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成された第２の流体経路溝２６６と流体連通する。
【００８５】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５にカップリングされた投薬インターフェース２００の好ましい配置を示す。好ましくは、そのような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に取外し可能にカップリングされる。
【００８６】
図１１に示すように、投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端にカップリングされる。このカートリッジホルダ４０は、１次薬剤９２を収容する第１のカートリッジ９０と、２次薬剤１０２を収容する第２のカートリッジ１００とを収容するものとして示されている。カートリッジハウジング４０にカップリングされた後、投薬インターフェース２００は本質的に、第１のカートリッジ９０および第２のカートリッジ１００から共通の保持チャンバ２８０への流体的連通経路を提供する機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量投薬器と流体連通しているものとして示されている。ここでは、図示のように、この用量投薬器は、両頭針アセンブリ４００を構成する。図示のように、両頭針アセンブリの近位端は、チャンバ２８０と流体連通している。
【００８７】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、１つの向きでのみ本体に取り付けられるように、すなわち一方向にのみ嵌合するように構成される。図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられた後、１次針２４０は、第１のカートリッジ９０の１次薬剤９２との流体的連通のためだけに使用することができ、インターフェース２００は、ホルダ４０に再び取り付けることができなくなり、その結果、１次針２４０は、第２のカートリッジ１００の２次薬剤１０２との流体的連通のために使用することができない。そのような一方向の連結機構は、２つの薬剤９２および１０２間で起こり得る相互汚染を低減させるのに役立つことができる。
【００８８】
図１２は、２つの平坦部材５０２、５０４が互いに接合されていない、本発明による投薬インターフェース５００の斜視図を示す。
【００８９】
第１の平坦部材５０２、特に上部平坦部材５０２は、金属材料から作ることができる。たとえば、第１の平坦部材５０２は、アルミニウム箔５０２のような金属箔５０２である。銅、真鍮などのような他の金属材料を使用することもできる。
【００９０】
金属箔がエンボス加工される場合、薄い金属箔５０２には、投薬インターフェース５００のチャネルプロファイル５０６の少なくとも一部を容易に設けることができる。エンボス加工は、容易に画成された形でシート金属内に凸凹設計または起伏を作製するプロセスである。このプロセスは、たとえば、整合されたオスおよびメスのローラダイによって、または所望のパターンのロール間に金属板のような金属シートまたはストリップを通すことによって行うことができる。この場合、全体的なチャネルプロファイル５０６は、金属箔５０２をエンボス加工することによって形成される。
【００９１】
特に、少なくとも第１の深部５０８または空胴５０８を、エンボス加工によって形成することができる。第１の深部５０８は、第１の入口チャネル５０８を形成する。少なくとも第２の深部５１０または空胴５１０を、エンボス加工によって形成することができる。第２の深部５１０は、第２の入口チャネル５１０を形成する。さらに、少なくとも第３の深部５１２を、エンボス加工によって形成することができる。第３の深部５１２は、出口チャネル５１２を形成する。少なくともさらなる深部５１３を、エンボス加工によって形成することができる。この深部５１３は、連結チャネル５１３を形成する。連結チャネル５１３は、出口チャネル５１２と入口チャネル５０８、５１０の少なくとも１つとの間で流体連通するように構成することができる。
【００９２】
好ましくは、深部５０８、５１０、５１２、５１３は、１つの処理工程で形成することができる。投薬インターフェース５００を高い費用効果で作製することができる。
【００９３】
底部平坦部材５０４のような第２の平坦部材５０４もまた、金属板とすることができる。この例では、第２の平坦部材５０４は、好ましくは、ポリマー材料から作ることができる。ポリマー材料は、金属板より概して軽量であり、低コストで作製することができる。第１の金属板５０２と比較すると、第２の平坦部材５０４は、第１の平坦部材５０２の厚さより大きい厚さを有することができる。
【００９４】
図１２から分かるように、第２の平坦部材５０４は、深部のような凸凹設計のない平板５０４である。そのような板５０４は、低い労力およびコストで作製することができる。
【００９５】
第１の平坦部材５０２と第２の平坦部材５０４は、互いにしっかりと連結することができる。たとえば、両方の平坦部材５０２、５０４を互いに連結するための接着技術を使用することができる。好ましくは、連結すべき２つの平坦部材５０２、５０４が異なる材料から作られている場合、接着技術を使用することができる。特に、一方の平坦部材５０２のみが金属材料から作られ、他方の平坦部材５０４がポリマー材料から作られている場合、接着技術を使用することができる。
【００９６】
２つの平坦部材５０２、５０４をしっかりと連結することによって、略半円形の横断面を有するチャネルプロファイル５０６が設けられる。特に、チャネルプロファイル５０６の底部は、第２の平坦部材５０４によって設けることができ、チャネルプロファイル５０６の頂部は、第１の平坦部材５０２によって設けられる。本発明の他の変形形態によれば、チャネルプロファイル５０６の横断面は、チャネルプロファイルに沿って変動することができることが理解されよう。さらに、他の変形形態では、深部５０８、５１０、５１２、５１３は、角のある形状のような別の形状を有することができる。
【００９７】
さらに、第１の近位針５２２および第２の近位針５２４、ならびに排出針５２０のような第３の針５２０が設けられる。第１の近位針５２２および第２の近位針５２４は、それぞれの入口開口部５１６、５１８内にしっかりと組み込むことができる。たとえば、針５２２、５２４と入口チャネル開口部５１６、５１８との間にプレス嵌め連結が提供される。別法として、針５２２、５２４は、注型封入技術によって組み込むことができる。
【００９８】
第３の針５２０は、それぞれの出口開口部５１４内にしっかりと組み込むことができる。たとえば、針５２０と出口チャネル開口部５１４との間にプレス嵌め連結が提供される。別法として、針５２０は、注型封入技術によって組み込むことができる。
【００９９】
投薬インターフェース５００は、バルブ配置を備えることができる。特に、チャネルプロファイル５０６は、少なくとも１つの逆止め弁を備える。たとえば、連結チャネル５１３は、そのような弁を備えることができる。
【０１００】
図１３は、２つの平坦部材６０２、６０４が互いに接合されていない、本発明によるさらなる投薬インターフェース６００の斜視図を示す。この例では、どちらの平坦部材６０２、６０４も、金属材料から作られている。好ましくは、２つの平坦部材６０２、６０４は、アルミニウムのような同じ材料から作られる。
【０１０１】
図１３から分かるように、第１の平坦部材６０２は、第１の半分のチャネル構造６０６”を備える。特に、第１の半分のチャネル構造６０６”は、図１２の第１の平坦部材５０２に関連して説明した方法と同様に形成することができる。たとえば、第１の深部６０８”をエンボス加工によって形成することができ、第１の深部６０８”は、第１の入口チャネル６０８の少なくとも一部を形成する。第２の深部６１０”を、エンボス加工によって形成することができる。第２の深部６１０”は、第２の入口チャネル６１０の少なくとも一部を形成する。さらに、第３の深部６１２”を、エンボス加工によって形成することができる。第３の深部６１２”は、出口チャネル６１２の少なくとも一部を形成する。さらなる深部６１３”を、エンボス加工によって形成することができる。この深部６１３”は、連結チャネル６１３の少なくとも一部を形成する。連結チャネル６１３は、出口チャネル６１２と入口チャネル６０８、６１０の少なくとも１つとの間で流体連通するように構成することができる。
【０１０２】
同様に、第２の平坦部材内に第２の半分のチャネルプロファイル６０６’を形成することができる。特に、少なくとも第１の深部６０８’をエンボス加工によって形成することができる。第１の深部６０８’は、第１の入口チャネル６０８の少なくとも一部を形成する。特に、深部６０８’は深部６０８”に対応し、両方の深部６０８’、６０８”が、第１の入口チャネル６０８を形成する。
【０１０３】
第２の深部６１０’を、エンボス加工によって形成することができる。第２の深部６１０’は、第２の入口チャネル６１０の少なくとも一部を形成する。特に、深部６１０’は深部６１０”に対応し、両方の深部６１０’、６１０”が、第２の入口チャネル６１０を形成する。
【０１０４】
さらに、第３の深部６１２’を、エンボス加工によって形成することができる。第３の深部６１２’は、出口チャネル６１２の少なくとも一部を形成する。特に、深部６１２’は深部６１２”に対応し、両方の深部６１２’、６１２”が、出口チャネル６１２を形成する。
【０１０５】
少なくともさらなる深部６１３’を、エンボス加工によって形成することができる。この深部６１３’は、連結チャネル６１３の少なくとも一部を形成することができる。特に、深部６１３’は深部６１３”に対応し、両方の深部６１３’、６１３”が、連結チャネル６１３を形成する。
【０１０６】
前述のように、連結チャネル６１３は、出口チャネル６１２と入口チャネル６０８、６１０の少なくとも１つとの間で流体連通するように構成することができる。
【０１０７】
特に、第１の半分のチャネル構造６０６”は、第２の半分のチャネル構造６０６’に対応する。第１の平坦部材６０２の各深部６０８”、６１０”、６１２”、６１３”は、第２の平坦部材６０４内に対応する相手側６０８’、６１０’、６１２’、６１３’を有することができる。平坦部材６０２、６０４をしっかりと連結することによって、完全なチャネル構造６０６を確立することができる。
【０１０８】
分かりやすくするために、入口チャネル６０８、６１０および出口チャネル６１２のそれぞれの開口部には参照符号を与えていない。
【０１０９】
図１４は、２つの平坦部材６０２、６０４が互いに接合されている、図１３の投薬インターフェース６００の斜視図を示す。２つの平坦部材６０２、６０４は、互いにしっかりと連結される。たとえば、第１の平坦部材６０２と第２の平坦部材６０４は、超音波溶接技術、熱封止技術、接着結合技術、および／またはスポット溶接技術によって、互いにしっかりと連結される。さらに分かるように、第１の近位針６２２および第２の近位針６２４が、投薬インターフェース６００内にしっかりと組み込まれる。さらに、第３の針６２０が、投薬インターフェース６００内にしっかりと組み込まれる。小型の投薬インターフェース６００が提供される。
【０１１０】
投薬インターフェース６００は、バルブ配置を備えることができる。特に、チャネルプロファイル６０６は、少なくとも１つの逆止め弁を備える。たとえば、連結チャネル６１３は、そのような弁を備えることができる。
【０１１１】
図１５は、本発明によるシステムの斜視図を示す。少なくとも第１のリザーバ７０８および第２のリザーバ７１０を有する排出デバイス７０２が示されている。排出デバイス７０２は、投薬インターフェース７００を容易に取り付けるための案内手段を有する取入れ口７０４を備える。使用者は、投薬インターフェース７００を排出デバイス７０２の取入れ口７０４に手動で取り付けることができる。
【０１１２】
キャップ７１２を取り外した後、使用者は、排出デバイス７０２を操作することができる。投薬インターフェース７００を通って、少なくとも１つのリザーバの少なくとも１つの流体を排出することができる。次いで、投薬インターフェース７００は、排出デバイス７０２から取り外すことができる。たとえば、投薬インターフェース７００は、廃棄することができる。
【０１１３】
図１６ａ〜１６ｅはバルブ配置３０００ａ〜３０００ｅを示し、これらのバルブ配置３０００ａ〜３０００ｅの少なくとも１つを、前述の投薬インターフェース５００、６００内へ組み込むことができる。
【０１１４】
図１６ａは、ダイアフラム／フラップ式のバルブ配置３０００ａを示す。ダイアフラム／フラップ式のバルブ配置３０００ａは、入口３０１０および出口３０３０を有する。入口３０１０は、たとえば、投薬インターフェース２００の穿孔針２４０、２５０の１つまたは投薬インターフェース５００の穿孔針５２２、５２４の１つまたは投薬インターフェース６００の穿孔針６２２、６２４の１つと流体連通することができ、出口３０３０は、たとえば、投薬インターフェース２００の保持チャンバ２８０または投薬インターフェース５００の排出針５２０または投薬インターフェース６００の排出針６２０と流体連通することができる。
【０１１５】
ダイアフラム／フラップ式のバルブ配置３０００ａは、可撓性のダイアフラム／フラップ３０４０を有する。入口３０１０内の流体圧力が増大したとき（たとえば、用量プライミングまたは用量注射工程中）、ダイアフラム／フラップ３０４０は、応力のかかっていない状態から応力のかかっている状態へ変化する。応力のかかっている状態で、流体圧力は、図１６ａに矢印で示すようにダイアフラム／フラップ３０４０を屈曲させ、したがってダイアフラム／フラップ式のバルブ配置３０００ａが開く。この応力のかかっている状態で、ダイアフラム／フラップ式のバルブ配置３０００ａは、入口３０１０から出口３０３０へ流体が流れることを可能にする。入口内の流体圧力が取り除かれたとき、ダイアフラム／フラップ３０４０は、最初の位置に戻って入口３０１０を封止し、逆流を防止する。
【０１１６】
図１６ｂは、シャトル式のバルブ配置３０００ｂを示す。シャトル式のバルブ配置３０００ｂは、管３０５０を有する。管３０５０は、２つの入口３０１０、３０２０および出口３０３０を有する。管３０５０内に、可動要素３０６０（たとえば、ピストンまたはボール）が配置される。
【０１１７】
可動要素３０６０の直径は、管３０５０の直径に対応し、したがって可動要素３０６０は、管３０５０内で第１の位置と第２の（長手方向の）位置との間を可動である。第１の位置（図１６ｂに示す）で、可動要素３０６０は、入口３０１０を封止し、入口３０２０から出口３０３０への流体の流れを可能にする。第２の位置（図示せず）で、可動要素３０６０は、入口３０２０を封止し、入口３０１０から出口３０３０への流体の流れを可能にする。たとえば、入口３０１０内の流体圧力が増大したとき（たとえば、用量プライミングまたは用量注射工程中）、可動要素３０６０は、図１６ｂに矢印で示すように第２の位置の方へ押される。
【０１１８】
図１６ｃは、成形されたダックビル式のバルブ配置３０００ｃを示す。成形されたダックビル式のバルブ配置３０００ｃは、第１のダックビル弁３０８０および第２のダックビル弁３０９０を有する。入口３０２０内の流体圧力が増大したとき（たとえば、用量プライミングまたは用量注射工程中）、第２のダックビル弁３０９０は、応力のかかっていない状態から応力のかかっている状態へ変化する。応力のかかっている状態で、流体圧力は、図１６ｃに示すダックビル弁の本来平坦な形状を反転させ、したがってダックビル弁が開く。この応力のかかっている状態で、第２のダックビル弁３０９０は、入口３０２０から出口３０３０へ流体が流れることを可能にする。入口３０２０内の流体圧力が取り除かれたとき、第２のダックビル弁３０９０は、平坦な形状に戻って入口３０２０を封止し、逆流を防止する。第１のダックビル弁３０８０は、入口３０１０内で流体圧力が増大したとき、第２のダックビル弁３０９０と類似の方法で動作する。
【０１１９】
図１６ｄは、板ばね式のバルブ配置３０００ｄを示す。板ばね式のバルブ配置３０００ｄは、第１の板ばね３１００および第２の板ばね３１１０を有する。第１の板ばね３１００および第２の板ばね３１１０は、たとえば一体形成することができる。
【０１２０】
入口３０１０内の流体圧力が増大したとき（たとえば、用量プライミングまたは用量注射工程中）、第１の板ばね３１００は、応力のかかっていない状態から応力のかかっている状態へ変化する。応力のかかっている状態で、流体圧力は、図１６ｄに矢印で示すように第１の板ばね３１００を屈曲させ、したがって板ばね式のバルブ配置３０００ｄが開く。この応力のかかっている状態で、板ばね式のバルブ配置３０００ｄは、入口３０１０から出口３０３０へ流体が流れることを可能にする。入口内の流体圧力が取り除かれたとき、第１の板ばね３１００は、最初の位置に戻って入口３０１０を封止し、逆流を防止する。第２の板ばね３１１０は、入口３０２０内で流体圧力が増大したとき、第１の板ばね３１００と類似の方法で動作する。
【０１２１】
図１６ｅは、回転フラップ式のバルブ配置３０００ｅを示す。回転フラップ式のバルブ配置３０００ｅは、弁チャンバ３１３０内に回転可能に取り付けられたフラップ３１２０を有する。弁チャンバは、２つの入口３０１０、３０２０および出口３０３０を有する。
【０１２２】
フラップ３１２０は、第１の位置と第２の位置との間で回転可能である。第１の位置（図１６ｅに示す）で、フラップ３１２０は、入口３０１０を封止し、入口３０２０から出口３０３０への流体の流れを可能にする。第２の位置（図示せず）で、フラップ３１２０は、入口３０２０を封止し、入口３０１０から出口３０３０への流体の流れを可能にする。
【０１２３】
たとえば、入口３０１０内の流体圧力が増大したとき（たとえば、用量プライミングまたは用量注射工程中）、フラップ３１２０は、図１６ｅに矢印で示すように第２の位置の方へ押される。
【０１２４】
図１７は、前述の投薬インターフェースの１つのような投薬インターフェースを製造する本発明による方法の流れ図を示す。第１の工程８０１で、少なくとも第１の平坦部材および第２の平坦部材を設けることができる。たとえば、金属箔のような平坦な金属シート、および平坦なポリマーシートを設けることができる。別法として、２つの金属箔のような２つの金属シートを設けることもできる。
【０１２５】
次の工程８０２で、２つの平坦部材の少なくとも１つをエンボス加工することができる。特に、少なくとも１つの金属板は、コールドエンボス加工される。それによって、チャネル構造の少なくとも一部を少なくとも１つの深部の形態で、第１の金属板内へ導入することができる。
【０１２６】
任意選択で、特に第２の平坦部材も金属板である場合、チャネル構造の少なくとも一部を少なくとも１つの深部の形態で、第２の金属板内へ導入することができる。この場合、好ましくは、第１の平坦部材の少なくとも１つの深部は、第２の平坦部材の深部に対応することができる。それは、両方の平坦部材がしっかりと連結されたとき、第１の平坦部材の深部および第２の平坦部材の対応する深部によってチャネルが形成されることを意味する。
【０１２７】
次いで、少なくとも２つの平坦部材は、互いにしっかりと連結することができる（工程８０３）。たとえば、超音波溶接技術、熱封止技術、接着結合技術、および／またはスポット溶接技術を使用することができる。前述のように、両方の平坦部材が深部を備える場合、２つの平坦部材を互いに連結してチャネルプロファイルを形成することができる。特に、対応する深部は、互いに重なるように配置される。
【０１２８】
少なくとも２つの平坦部材を互いに連結する前に、少なくとも１つの針、好ましくは第１の近位針、第２の近位針、および排出針を設けることができる。特に、それぞれの針は、それぞれの入口開口部および出口開口部内へ挿入することができる。次いで、これらの平坦部材を互いにしっかりと連結することができる。同時に、特に同じ処理工程で、これらの針がしっかりと組み込まれる。
【０１２９】
別法として、少なくとも２つの平坦部材を連結した後、それぞれの針をそれぞれの開口部内に挿入することができる。たとえばプレス嵌め連結によって、密な連結を実現することができる。
【０１３０】
図１８は、投薬インターフェースを使用する本発明による方法の流れ図を示す。特に、前述の投薬インターフェースの使用が示されている。
【０１３１】
第１の工程９０１で、投薬インターフェースのパッケージを使用者によって開くことができ、投薬インターフェースをパッケージから取り出すことができる。
【０１３２】
次いで、工程９０２で、投薬インターフェースが近位針に対するニードルカバーのような第１の安全要素を備える場合、第１の安全要素を第１の近位針および第２の近位針から取り外すことができる。
【０１３３】
第１の安全要素を取り外した後、第１の近位針および第２の近位針が露出される。次いで工程９０３で、投薬インターフェースが排出デバイスに取り付けられる。特に、投薬インターフェースは、排出デバイスにしっかりと取り付けられる。それによって、第１の近位針は排出デバイスの第１のリザーバに穿刺することができ、第２の近位針は第２のリザーバに穿刺することができる。
【０１３４】
投薬インターフェースが遠位針または注射針に対するニードルカバーのような第２の安全要素を備える場合、工程９０４で、第２の安全要素が取り外される。注射針のような第３の針が露出される。
【０１３５】
次の工程９０５で、前述のように、少なくとも１つのリザーバの少なくとも１つの流体を排出することができる。たとえば、投薬インターフェースを通って、薬物または薬剤を排出することができる。
【０１３６】
その後、使用済みの投薬インターフェースは、排出デバイスから取り外される（工程９０６）。たとえば、使用済みの投薬インターフェースは、使用者によって引き出すことができる。使用済みの投薬インターフェースは、廃棄することができる。
【０１３７】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０１３８】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１３９】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１４０】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０１４１】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０１４２】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１４３】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１４４】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０１４５】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０１４６】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１４７】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１４８】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１４９】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０１５０】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０１５１】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０１５２】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１５３】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１】
2015516252.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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