(57)【要約】  本発明は、１−（｛ハロ−２−［（２−ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビル）オキシ］フェニル｝メチル）−（縮合二環式含窒素ヘテロアリール）カルボン酸、又はそのエステル若しくはスルホンアミドである化合物を提供する。化合物は、以下の式Ｉ  【化１】2015500882.tif 000197で表されてもよく、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４  Ａ、Ｘ、Ｗ、Ｚ、及びＹは、明細書中で定義されるとおりである。この化合物を投与して、ＤＰ、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、及び／又はＥＰ４受容体により媒介される疾患又は状態を治療してもよい。【選択図】  図１
2015500882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2015500882.tif 000194
で表され、
式中、ＸはＮ又はＣＲ7であり；
少なくとも一つのＡがＮであるという条件、且つ、各ＡがＮである場合にはＲ2が存在しないという条件のもとで、Ａは、Ｎ又はＣＲ7であり、
Ｙは（ＣＨ2）mであって、ｍは０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０又は１〜３の整数であり；
Ｗは、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ1は、ＯＲ7、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシル  ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ7が、炭素環式アリール及びアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2015500882.tif 000195
ＩＩ
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、フッ素置換アルキルから成る群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮ又はＣＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化３】
2015500882.tif 000196
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がクロロ又はブロモである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、並びにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノ置換された、アルキル、アリール、アルコキシ又はアリールオキシからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗがアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが分岐鎖アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物がＰＧアンタゴニストである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、ＥＰ１若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態若しくは疾患の症状を治療又は低減するのに有用である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（４，５−ジクロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ジフルオロメトキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−エチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−エチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−２−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−インドール−６−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；及び、
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
から成る群から選択される化合物。
【請求項１９】
化合物が、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ  ＥＰ１、若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態若しくは疾患を治療又は低減するのに有用である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及びその他の肺炎の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、子宮内膜症、受胎障害、脱疽、緑内障、異常高熱、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、早期陣痛  リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、並びに睡眠覚醒周期障害から成る群から選択される疾患又は障害を治療するのに有用である、請求項１５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年１２月２１日に出願された、米国仮出願第６１／５７８，６４０号の利益を主張し、その全体は、参照により本明細書において援用される。
【０００２】
発明の背景
本発明は、化合物、それらの調製工程、それらを含有する医薬組成物、及び医薬におけるそれらの使用、特にＤＰ1、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ1及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の治療における、それらの使用に関連する。本化合物は、以下に示す一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体において作用し、これにより一般的な抗炎症反応を提供する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の要約
ＥＰ1受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然型リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ2である。ＰＧＥ2はまた、その他のＥＰ受容体（タイプＥＰ2、ＥＰ3及びＥＰ4）への親和性を有する。ＥＰ1受容体は、平滑筋短縮、疼痛（特に炎症性、神経障害性、及び内臓性のもの）、炎症、アレルギー性活性、腎臓の調節、及び胃又は腸の粘液分泌に関連している。
【０００４】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、マウスの脊髄において、ＥＰ1受容体亜型を通じてアロディニアを発現し、ＥＰ2、及びＥＰ3受容体を通じて痛覚過敏を発現する。さらには、ＥＰ1ノックアウトマウスにおいて、痛覚感受性反応がおよそ５０％低減することが示されている。ＥＰ1受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）は、痛覚過敏及びアロディニアを、慢性絞扼損傷のラットモデルにおいて低減し、機械的な痛覚過敏を、手術後疼痛のげっ歯動物モデルにおいて阻害する。過敏性のヒトモデルにおいては、内臓痛の治療におけるＥＰ1受容体アンタゴニストの有効性が実証されている。このように、選択的なプロスタグランジンリガンド、アゴニスト、又はアンタゴニストは、どのプロスタグランジンＥ受容体亜型を考慮しているかによって、従来の非ステロイド系抗炎症薬物と同様な、抗炎症剤、解熱剤、及び鎮痛剤としての特性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、制癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤｓのもつ、機序に基づくいくつかの副作用を誘発する能力が減弱している。特に、これらの化合物は、胃腸毒性の可能性が低減しており、腎副作用の可能性が低減しており、出血時間に及ぼす影響が低減しており、そしてアスピリン感受性のある喘息対象における喘息発作を誘発する可能性が低下している。更には、有益となる可能性のあるプロスタグランジン経路を温存する結果として、これらの作用物質は、ＮＳＡＩＤｓ及び／又はＣＯＸ−２阻害剤に勝る強化された有効性及び安全性を有することもある。ＥＰ4受容体はまた、疼痛、痛覚過敏、アロディニア、及び炎症に関連があるとされてきた。（米国特許公開第２００５／００６５２００号を見られたい。これは、ＥＰ４受容体アンタゴニストにより治療されうるその他の疾患に関して、本明細書に援用される。）
【０００５】
ＴＰ（ＴｘＡ2としても知られる）受容体は、内因性の伝達物質トロンボキサンにより刺激されたプロスタノイド受容体の亜型である。この受容体の活性化による結果、その血小板凝集及び平滑筋収縮の効果が主として招く様々な生理学的作用が生じ、このように、プロスタサイクリン受容体の活性化による効果に対抗する。
【０００６】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓において、糸球体内、及び糸球体外の血管組織に確認されている。ＴＰ受容体の活性化により、糸球体毛細血管が収縮し、糸球体濾過率が抑制されるが、このことは、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、糖尿病、及び敗血症における腎機能障害にとって有用である可能性があることを示している。
【０００７】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支収縮、微小血管浸透性の増加、粘膜浮腫の形成、及び粘液分泌を誘発し、これらは、気管支喘息の典型的な特徴である。ＴＰアンタゴニストは、可能性のある喘息治療として調べられており、その結果としては、例えば、経口で有効なセラトロダスト（Ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）（ＡＡ−２４１４）がある。ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）は現在、抗喘息化合物として第ＩＩＩ相治験の段階にある別のＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００８】
ＤＰ1受容体の刺激は、特定の個体において喘息反応を惹起することがあるので、ＤＰ1アンタゴニストの特性を有する化合物は、抗喘息薬として有用である可能性がある。（特許公開第２００４／０１６２３２３号を見られたい。これは、ＤＰアンタゴニストにより治療されうるその他の疾患及び状態の開示に関して、その全体が参照により本明細書に援用される。）
【０００９】
さらには、ＦＰ受容体は、眼内圧を調節し、胃腸管及び子宮における括約筋の平滑筋短縮を媒介する。このように、ＦＰ受容体のアンタゴニストは、生殖障害の治療に有用である。（米国特許第６，５１１，９９９号を見られたい。これは、ＦＰ受容体アンタゴニストを用いて治療されうるその他の疾患及び状態に関して、その全体が参照により本明細書に援用される。）
【００１０】
本発明のさらなる背景技術として、米国公開特許出願第２００７／００６０５９６号を見られたい。これは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、１−（｛ハロ−２−［（２−ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビル）オキシ］フェニル｝メチル）−（縮合二環式含窒素ヘテロアリール）カルボン酸、又はその、エステル及びスルホンアミド、例えば１−（｛ハロ−２−［（２−ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビル）オキシ］フェニル｝メチル）−（２，３ベンゾピロール若しくは２，３ベンゾ−１，２−ジアゾール）カルボン酸、又はその、エステル及びスルホンアミド、例えば１−（｛５−ハロ−２−［（２−アルキル）オキシ］フェニル｝メチル）−（２，３ベンゾピロール若しくは２，３ベンゾ−１，２−ジアゾール）−５−カルボン酸、又はその、エステル若しくはスルホンアミドである化合物を提供する。前記縮合二環式含窒素ヘテロアリールは、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾトリアゾール、又はプリンであってもよい。好ましくは、エステル又はスルホンアミドは、アルキルエステル又はスルホンアミドである。好ましくは、前記ハロは、クロロ又はブロモであり、前記アルキルは、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキル、例えば３−エチルブチル、又は２−メチルプロピルである。
【００１２】
本発明はさらに、薬剤的に許容できる賦形剤と組み合わせて上の化合物を含有する医薬組成物に関連し、医薬におけるそれらの使用、特に、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、及びＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態の治療における使用に関連する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン（ＴＰ）受容体に対するリガンドの作用により媒介される状態を治療するのにも有用である。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む:
【００１４】
１．１−（｛ハロ−２−［（２−ヒドロカルビル若しくは置換ヒドロカルビル）オキシ］フェニル｝メチル）−（縮合二環式含窒素ヘテロアリール）カルボン酸、又はその、エステル若しくはスルホンアミドである化合物であり、前記ヒドロカルビルは、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキル、例えば、３−エチルブチル又は２−メチルプロピルであってもよい。
【００１５】
２．前記化合物が、１−（｛５−ハロ−２−［（２−アルキル）オキシ］フェニル｝メチル）−（２，３ベンゾピロール、若しくは２，３ベンゾ−１，２−ジアゾール）−５−カルボン酸、又はその、エステル若しくはスルホンアミドである、段落１に記載の化合物。
【００１６】
３．前記エステル又はスルホンアミドが、アルキルエステル又はスルホンアミドである、段落２に記載の化合物。
【００１７】
４．前記ハロが、クロロ及びブロモからなる群から選択される、段落３に記載の化合物。
【００１８】
５．前記アルキルが、４〜７個の炭素を有する分岐鎖アルキルである、段落３に記載の化合物。
【００１９】
６．前記アルキルが２−エチルブチル及び２−メチルプロピルからなる群から選択される、段落３に記載の化合物。
【００２０】
７．以下の式
【化１】
2015500882.tif 000003
で表され、
式中、Ｘは、Ｎ又はＣＲ7であり；
少なくとも一つのＡがＮであるという条件、且つ、各ＡがＮである場合にはＲ2が存在しないという条件の下で、Ａは、Ｎ又はＣＲ7であり；
Ｙは（ＣＨ2）mであって、ｍは、０、又は１〜３の整数であり；
Ｚは、は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは、０、又は１〜３の整数であり；
Ｗは、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ1は、ＯＲ7、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシル  ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルから成る群から選択される化合物。
【００２１】
８．Ｒ7が、炭素環式アリール及びアルキルからなる群から選択される、段落７に記載の化合物。
【００２２】
９．前記化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2015500882.tif 000004
で表される、段落７に記載の化合物。
【００２３】
１０．Ｒ1がＯＨである、段落９に記載の化合物。
【００２４】
１１．Ｒ2が、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキルから成る群から選択される、段落９に記載の化合物。
【００２５】
１２．Ｒ2が、フッ素置換アルキルから成る群から選択される、段落１１に記載の化合物。
【００２６】
１３．Ｘが、Ｎ、又はＣＨである、段落１０に記載の化合物。
【００２７】
１４．前記化合物が、式ＩＩＩ
【化３】
2015500882.tif 000005
で表される、段落７に記載の化合物。
【００２８】
１５．Ｒ3が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシからなる群から選択される、段落１０に記載の化合物。
【００２９】
１６．Ｒ3が、クロロ、又はブロモである、段落１０に記載の化合物。
【００３０】
１７．Ｒ4が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシからなる群から選択される、段落１０に記載の化合物。
【００３１】
１８．Ｒ4がＨである、段落１０に記載の化合物。
【００３２】
１９．Ｙが存在しない、すなわちｎが０である、段落１０に記載の化合物。
【００３３】
２０．ＺがＯである、段落１０に記載の化合物。
【００３４】
２１．Ｗが、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシからなる群から選択される、段落１０に記載の化合物。
【００３５】
２２．Ｗがアルキルである、段落１０に記載の化合物。
【００３６】
２３．Ｗが分岐鎖アルキルである、段落１０に記載の化合物。
【００３７】
２４．Ｗが２−エチルブチル又は２−メチルプロピルである、段落１０に記載の化合物。
【００３８】
２５．段落１０に記載の化合物であって：
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、及び
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸から成る群から選択される、段落１０に記載の化合物。
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、及び、
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸。
【００３９】
２６．以下の式
【化４】
2015500882.tif 000006
を有し、
式中、ＸはＮ又はＣＲ7であり；
少なくとも一つのＡがＮであるという条件、且つ、各ＡがＮである場合にはＲ2が存在しないという条件の下で、ＡはＮ又はＣＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０又は１〜３の整数であり；
Ｗは、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ、
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物を投与することを含む方法。
【００４０】
２７．前記化合物を投与して、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される疾患又は状態を治療する、段落２６に記載の方法。
【００４１】
２８．前記状態又は疾患が炎症に関連する、段落２７に記載の方法。
【００４２】
２９．前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、子宮内膜症、受胎障害、脱疽、、緑内障、異常高熱、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、早産  リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、並びに睡眠覚醒周期障害から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００４３】
３０．前記化合物を、白内障除去手術及び人工水晶体挿入手術、眼移植手技、光学的放射状角膜切開手術、並びにその他の眼科的レーザー手技のための、眼科における外科的補助として投与する、段落２７に記載の方法。
【００４４】
３１．前記化合物を、スポーツ損傷、及び筋肉と関節における一般的な痛みと疼痛を治療するための、皮膚切開、疼痛と炎症、及び外科手術後の瘢痕／ケロイド形成の緩和に関与する手技における外科的補助として投与する、段落２７に記載の方法。
【００４５】
３２．前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患が、ＥＰ1及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患である、段落２７に記載の方法。
【００４６】
３３．前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患が、アレルギー状態である、段落２７に記載の方法。
【００４７】
３４．前記状態が、皮膚アレルギーである、段落３３に記載の方法。
【００４８】
３５．前記状態が、眼アレルギーである、段落２７に記載の方法。
【００４９】
３６．前記状態が、呼吸アレルギーである、段落２７に記載の方法。
【００５０】
３７．前記状態又は疾患が、鼻閉、鼻炎、及び喘息から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５１】
３８．前記状態又は疾患が疼痛に関連する、段落２７に記載の方法。
【００５２】
３９．前記状態又は疾患が、関節炎、偏頭痛、及び頭痛から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５３】
４０．前記状態又は疾患が胃腸管に関連する、段落２７に記載の方法。
【００５４】
４１．前記状態又は疾患が、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、腐食性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリへの感染、喉頭炎（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、及び過敏性腸症候群から成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５５】
４２．前記状態又は疾患が、痛覚過敏及びアロディニアから成る群から選択される、段落２７に記載の方法。
【００５６】
４３．前記状態又は疾患が、粘液分泌に関連する、段落２７に記載の方法。
【００５７】
４４．前記粘液分泌が胃腸によるものである、段落２７に記載の方法。
【００５８】
４５．前記粘液分泌が、鼻、空洞、咽喉、又は肺に生じる、段落２７に記載の方法。
【００５９】
４６．前記状態又は疾患が腹部痙攣に関連する、段落２７に記載の方法。
【００６０】
４７．前記状態又は疾患が過敏性腸症候群である、段落２７に記載の方法。
【００６１】
４８．前記状態又は疾患が出血性障害である、段落２７に記載の方法。
【００６２】
４９．前記状態又は疾患が睡眠障害である、段落２７に記載の方法。
【００６３】
５０．前記状態又は疾患が肥満細胞症である、段落２７に記載の方法。
【００６４】
５１．前記状態又は疾患が高体温である、段落２７に記載の方法。
【００６５】
５２．前記状態又は疾患が、高眼圧症及び緑内障に関連する、段落２７に記載の方法。
【００６６】
５３．前記状態又は疾患が低眼圧症に関連する、段落２７に記載の方法。
【００６７】
５４．前記状態が、疼痛、炎症、及びその他の望まない後遺症を治療する外科手技に関連し、前記外科手技が、切開、レーザー手術、又は移植を含む、段落２７に記載の方法。
【００６８】
５５．前記状態が、疼痛及び炎症、並びに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関連する、段落２７に記載の方法。
【００６９】
５６．前記状態が、生理痛、子宮内膜症、及び早産に関係する、女性の生殖の疾患に関連する、段落に記載の方法。
【００７０】
５７．以下の式
【化５】
2015500882.tif 000007
を有し、
式中、ＸはＮ又はＣＲ7であり；
少なくとも一つのＡがＮであるという条件、且つ、各ＡがＮである場合にはＲ2は存在しないという条件の下で、Ａは、Ｎ又はＣＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗは、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ、
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物、又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む医薬製造物。
【００７１】
５９．化合物がＰＧアンタゴニストである、段落１〜５８に記載の化合物。
【００７２】
６０．ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ  ＥＰ１又はＥＰ4受容体により媒介される状態若しくは疾患の症状を治療する又は低減させるのに有用である化合物であって、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、子宮内膜症  受胎障害、異常高熱、脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、生理痛、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、早産、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに疼痛、炎症、及び瘢痕／ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされている、段落１〜５８に記載の化合物。
【００７３】
５８．    以下の式
【化６】
2015500882.tif 000008
を有し、
式中、ＸはＮ又はＣＲ7であり；
少なくとも一つのＡがＮであるという条件、且つ、各ＡがＮである場合にはＲ2は存在しないという条件の下で、Ａは、Ｎ又はＣＲ7であり；
Ｙは、（ＣＨ2）mであって、ｍは、０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは、０又は１〜３の整数であり；
Ｗは、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり：
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ、
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物、又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグ、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明の化合物を調製する反応スキームを示す。
【図２】本発明の化合物を調製する反応スキームを示す。
【図３】本発明の化合物を調製する反応スキームを示す。
【図４】本発明の化合物を調製する反応スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
以下の用語を用いて、開示した本発明を定義する。
【００７６】
「ヒドロカルビル」は、炭素及び水素原子のみを有する炭化水素ラジカルをさす。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、そして最も好ましくは１〜７個の炭素原子を有する。
【００７７】
「置換ヒドロカルビル」は、ヒドロカルビルラジカルであって、一つ又は複数の、しかしすべてではない水素及び／又は炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、若しくはリン原子、又は、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、若しくはリン原子を含むラジカル、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等で置き換わっているものをさす。
【００７８】
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖、又は環状の脂肪族炭化水素をさす。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜１０個の炭素、最も好ましくは４〜８個の炭素のアルキルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、へキシル等が挙げられる。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ、及びＳＨからなる群から選択される一つ又は複数の置換基で随意に置換されてもよい。
【００７９】
「シクロアルキル」は、環状の飽和脂肪族炭化水素基をさす。好ましくは、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜７個の炭素、最も好ましくは５〜６個の炭素を有する。
【００８０】
「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基をさし、それには、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基が挙げられる。アリール基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ6、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＲ6、スルホキシ、スルホン、ＣＮ、及びＯＲ6から成る群から選択される一つ又は複数の置換基で随意に置換されてもよく、ここでＲ6は、アルキルである。
【００８１】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基をさす。
【００８２】
「ヘテロアリール、又は複素環式アリール」は、１〜３個のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残りは炭素であるというアリール基をさす。ヘテロ原子には、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。このように、複素環式アリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリール基は２〜１０個の炭素を有する。より好ましくは、それは３〜１０個の炭素、最も好ましくは３個の炭素を有する。
【００８３】
本明細書で意図される医薬組成物は、有効量で、すなわち、その目的を達成するのに有効な量で、活性成分を含有する組成物を含む。「有効量」は、述べられた目的（例えば、その投与が目的としている効果を達成する、疾患を治療する、疾患又は状態の一つ又は複数の症状を低減する）を遂行するのに充分な量をさす。「有効量」の例は、疾患の一つの症状又は複数の症状の、治療、予防、低減に寄与するのに充分な量であり、これを「治療有効量」と称することが可能である。一つの症状又は複数の症状の「低減」（及びこの語句の文法的等価表現）は、症状の重症度若しくは頻度の減少、又は症状の除去を意味する。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に依存するであろう。
【００８４】
「治療」、「治療する」、又は「治療すること」は、疾患若しくは状態をいかなるものでも癒す、又は、その疾患若しくは状態の症状を低減させる又は緩和することをさす。
【００８５】
本発明は、一般式I:
【化７】
2015500882.tif 000009
I
を有し、
式中、Ｘは独立に、Ｎ又はＣＲ7であり；
少なくとも一つのＡがＮであるという条件、且つ、各ＡがＮである場合にはＲ2が存在しないという条件のもとで、Ａは、Ｎ又はＣＲ7であり；
Ｙは（ＣＨ2）mであって、ｍは０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０又は１〜３の整数であり；
Ｗは、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；且つ
Ｒ7は、Ｈ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビル、例えば炭素環式アリール及びアルキルから成る群から選択される化合物を提供する。
【００８６】
より好ましくは、本発明の化合物は、式II:
【化８】
2015500882.tif 000010
で表され
最も好ましくは、本発明の化合物は、式III:
【化９】
2015500882.tif 000011
で表され、
好ましくは、Ｒ1はＯＨであり；
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、アルキル、及びハロゲン置換アルキル、例えば、フルオロ置換アルキル、から成る群から選択され；
好ましくは、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ3は、クロロ又はブロモであり；
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ4はＨであり；
好ましくは、Ｙは存在しない、すなわちｎは０であり；
好ましくは、ＺはＯであり；
好ましくは、Ｗは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、並びに、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
より好ましくは、Ｗは、アルキル、例えば、２−エチルブチル、２−メチルプロピル等の分岐鎖アルキルから成る群から選択される。
【００８７】
最も好ましい、本発明の化合物は：
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
２−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（４，５−ジクロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ジフルオロメトキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−エチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−エチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−２−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−インドール−６−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−３−メチル−１ｈ−インドール−５−カルボン酸；
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；及び、
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
から成る群から選択される。
【００８８】
図１、２、３、及び４に示すとおり、本発明の化合物は、実施例に開示されている方法により調製してもよい。
【００８９】
以下の実施例では、本発明を例示することが意図されている。
【００９０】
図１、図２、図３、図４、及び実施例で使用されている試薬及び条件を、以下のとおりに：
Ａｃをアセチル；
ＤＣＭをジクロロメタン；
ＤＴＡＤをアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ＴＦＡをトリフルオロ酢酸；
ＲＴを室温；
Ｐｈをフェニル；
ＤｉＢＡＬ−Ｈを水素化ジイソブチルアルミニウム； 
ＤＭＦをジメチルホルムアミド；
Ｅｔをエチル；
ＴＨＦをテトラヒドロフラン；
ＤＭＡＰを４−ジメチルアミノピリジン；
ＨＥＰＥＳを４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、
と省略することもある。
【実施例１】
【００９１】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ３
【化１０】
2015500882.tif 000012
ステップ1
２−ブロモメチル−１−クロロ−４−（２−エチル−ブトキシ）−ベンゼン  １
【化１１】
2015500882.tif 000013
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、４−クロロ−２−メチルフェノール、５ｇ（３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、及び３−クロロメチルペンタン７．７ｍｌ（５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０時間、還流させた。混合物を２ＭのＮａＯＨ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡＣを用いて抽出した。有機層を一つに集めて、ＨＣｌ水溶液を用いて、そしてブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を真空中で除去した．粗生成物（５．１ｇ）を、それ以上精製することなしに使用した。LC-MS: m/z 227 M + H+.
【００９２】
ＣＣｌ4（５０ｍＬ）中、１−クロロ−４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メチル−ベンゼン（５．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、高エネルギーランプの照明下で３時間、還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）の間で分割した。水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機層を、水（２回×７５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させて、臭化物１を、明るい褐色油、３．９ｇ（５７％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.25 (m, 2H, ArH), 6.80 (dd, 1H, ArH), 4.50 (s, 2H, ArCH), 3.93 (dd, 2H, CH2), 1.73 (m, 1H, -CH), 1.54 (m, 4H, -CH2), 0.94 (m, 6H -CH3).
LC-MS: m/z 306 M + H+.
【００９３】
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル  ２
【化１２】
2015500882.tif 000014
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、２−ブロモメチル−１−クロロ−４−（２−エチル−ブトキシ）−ベンゼン  １、０．１１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム０．２４ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド０．０２ｇ、及びインドール−５−カルボン酸メチル０．２２ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、エムリスマイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）中、１５０℃で２０分間、加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を一つに集めて、ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ、２Ｍ）を用いて、そしてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製して、１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル  ２、０．０４ｇを白色固体（１６％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (d, 1H, ArH), 7.91 (dd, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 7.19 (dd, 2H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.70 (dd, 1H, ArH), 6.66 (dd, 1H, ArH), 5.31(s, 2H, ArCH2), 3.95 (s, 2H, CH3), 3.94 (dd, 2H, CH2) 1.70 (m, 1H, CH), 1.47 (m, 4H, CH2), 0.95 (m, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 400 M + H+.
【００９４】
ステップ３
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ３
【化１３】
2015500882.tif 000015
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍｌ）の混合物中、１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル  ２、０．０４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．７ｍｌのＨ2Ｏ中、０．１２ｇ）の溶液を加えた．得られた混合物を、エムリスマイクロ波反応器中、１００℃で１０分間、加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を一つに集めて、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製して、２１．９ｍｇ（５７％）の１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸  ３を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, δ 8.54 (s, 1H, ArH), 7.99 (dd, 1H, ArH), 7.37 (dd, 1H, ArH), 7.20 (dd, 2H, ArH),6.86 (d, 1H, ArH), 6.74 (dd, 1H, ArH), 6.70 (dd, 1H, ArH), 5.33(s, 2H, ArCH2), 3.92 (dd, 2H, CH2) 1.70 (m, 1H, CH), 1.47 (m, 4H, CH2), 0.95 (m, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 386 M + H+.
【実施例２】
【００９５】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸  ６
【化１４】
2015500882.tif 000016
ステップ１
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル  ４
【化１５】
2015500882.tif 000017
メタノール（２．５ｍＬ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（０．１ｍｌ）中、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸０．２５ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、エムリスマイクロ波反応器中、１００℃で５分間、加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を一つに集めて、飽和ＮａＨＣＯ3及びブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を真空中で除去し、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル０．０８６ｇ（３２％）  ４を、淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, δ 8.58 (dd, 1H, ArH), 8.21 (d, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.54 (d, 2H, ArH), 3.98 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 177 M + H+.
【００９６】
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，５
【化１６】
2015500882.tif 000018
表題化合物を、実施例１、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (dd, 1H, ArH), 8.18 (d, 1H, ArH), 8.05 (dd, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, ArH), 7.20 (dd, 1H, ArH), 6.84 (d, 1H, ArH), 6.80 (dd, 1H, ArH), 5.60(s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3),  3.91 (dd, 2H, CH2) 1.70 (m, 1H, CH), 1.47 (m, 4H, CH2), 0.94 (m, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 401 M + H+.
【００９７】
ステップ３
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６
【化１７】
2015500882.tif 000019
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.66 (dd, 1H, ArH), 8.22 (d, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.45 (d, 1H, ArH), 7.21 (dd, 1H, ArH), 6.85 (dd, 1H, ArH), 6.83 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 3.91 (d, 2H, CH2) 1.70 (m, 1H, CH), 1.47 (m, 4H, CH2), 0.95 (m, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 387 M + H+.
【実施例３】
【００９８】
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０
【化１８】
2015500882.tif 000020
ステップ１
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，７
【化１９】
2015500882.tif 000021
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍｌ）の混合物中、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，４、（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキラート（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（０．０７５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、エムリスマイクロ波反応器中、１２０℃の温度で２０分間、加熱した。揮発物を真空中で除去した。粗生成物を、シリカ上で精製し、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，７を得た。０．０３５ｇ（３８％）。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.07 (dd, 1H, ArH), 7.47 (dd, 1H, ArH), 7.22 (dd, 1H, ArH), 6.90 (d, 1H, ArH), 6.83 (dd, 1H, ArH), 5.59 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, CH3). 
【００９９】
ステップ２
１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，８
【化２０】
2015500882.tif 000022
Ｎ2雰囲気下、０℃で、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，８、０．０９ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ｍｌの三臭化ホウ素（ＤＣＭ中、１Ｍ）を加え、溶液を室温に温まるまで放置した。混合物を、２４時間、攪拌した後、ＭｅＯＨを用いてクエンチし、３時間、還流させた。室温に冷却した後、水を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去し、０．０５ｇの１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，８を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.36 (s, 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH), 7.84 (m, 2H, ArH), 7.28 (d, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, ArH), 6.93 (d, 1H, ArH), 5.52 (s, 2H, ArCH2), 4.03 (s, 3H, CH3). 
LC-MS: m/z 317 M + H+.
【０１００】
ステップ３
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，９
【化２１】
2015500882.tif 000023
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル  ８（０．１ｇ  ｇ  ０．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキラート（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１−プロパノール（０．０６１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液は、マイクロ波上で２０分間、１２０℃であった。揮発物を真空中で除去した．粗生成物を、シリカ上で精製し、１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，９を得た。
０．０９ｇ（７３％）。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, 1H, ArH), 7.43 (d, 1H, ArH), 7.20 (dd, 1H, ArH), 6.83 (s, 1H, ArH), 6.81 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.77 (d, 2H, CH2). 2.11 (m, 1H, CH), 1.04 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 373 M + H+.
【０１０１】
ステップ４
１−（２−クロロ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０
【化２２】
2015500882.tif 000024
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.64 (s, 1H, ArH), 8.22 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.47 (d, 1H, ArH), 7.21 (dd, 1H, ArH), 6.86 (d, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 2H, ArCH2), 3.78(d, 2H, CH2). 2.10 (m, 1H, CH), 1.04 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 359 M + H+.
【実施例４】
【０１０２】
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１４
【化２３】
2015500882.tif 000025
ステップ１
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１１
【化２４】
2015500882.tif 000026
表題化合物を、実施例３、ステップ１の方法に従って調製した。しかし（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールの代わりに、（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.07 (dd, 1H, ArH), 7.47 (dd, 1H, ArH), 7.22 (dd, 1H, ArH), 6.90 (d, 1H, ArH), 6.83 (dd, 1H, ArH), 5.59 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, CH3). 
LC-MS: m/z 376 M + H+.
【０１０３】
ステップ２
１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１２
【化２５】
2015500882.tif 000027
表題化合物を、実施例３、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.56 (s, 1H, ArH), 8.18 (dd, 1H, ArH), 8.16 (dd, 1H, ArH), 7.58 (d, 1H, ArH), 7.42 (d, 1H, ArH), 7.35 (dd, 1H, ArH), 6.90 (d, 1H, ArH), 5.47 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3). 
LC-MS: m/z 362 M + H+.
【０１０４】
ステップ３
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１３
【化２６】
2015500882.tif 000028
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.06 (dd, 1H, ArH), 7.43 (d, 1H, ArH), 7.35 (dd, 1H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 6.76 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.76 (d, 2H, CH2). 2.11 (m, 1H, CH), 1.03(d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 418 M + H+.
【０１０５】
ステップ４
１−（２−ブロモ−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１４
【化２７】
2015500882.tif 000029
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.48 (d, 1H, ArH), 7.36 (dd, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 2H, ArCH2), 3.77 (d, 2H, CH2). 2.11 (m, 1H, CH), 1.03(d, 6H, CH3), LC-MS: m/z 404 M + H+.
【実施例５】
【０１０６】
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１６
【化２８】
2015500882.tif 000030
ステップ１
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１５
【化２９】
2015500882.tif 000031
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, 1H, ArH), 7.41 (d, 1H, ArH), 7.35 (dd, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.60 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.90 (d, 2H, CH2). 1.69 (m, 1H, CH), 1.46 (m, 4H, CH2), 0.94 (t, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 446 M + H+.
【０１０７】
ステップ２
１−［２−ブロモ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１６
【化３０】
2015500882.tif 000032
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.22 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.45 (d, 1H, ArH), 7.36 (dd, 1H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.90 (d, 2H, CH2). 1.69 (m, 1H, CH), 1.46 (m, 4H, CH2), 0.94 (t, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 446 M + H+.
【実施例６】
【０１０８】
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸，２１
【化３１】
2015500882.tif 000033
ステップ１
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル  １７
【化３２】
2015500882.tif 000034
表題化合物を、実施例２、ステップ１の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, δ 10.37 (broad s, 1H, -NH), 8.29 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.85 (dd, 2H, ArH), 3.99 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 177 M + H+.
【０１０９】
ステップ２
１−（２−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル，１８
【化３３】
2015500882.tif 000035
表題化合物を、実施例３、ステップ１の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.27 (s, 1H, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH), 7.80 (m, 2H, ArH), 7.20 (dd, 1H, ArH), 6.89 (dd, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 2H, ArCH2), 3.96 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 331 M + H+.
【０１１０】
ステップ３
１−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル，１９
【化３４】
2015500882.tif 000036
表題化合物を、実施例３、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH), 7.84 (m, 2H, ArH), 7.29 (d, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, ArH), 6.94 (d, 1H, ArH), 5.52 (s, 2H, ArCH2), 4.03 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 331 M + H+.
【０１１１】
ステップ４
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル  ２０
【化３５】
2015500882.tif 000037
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.18 (s, 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH), 7.83 (m, 2H, ArH), 7.20 (dd, 1H, ArH), 6.84 (d, 1H, ArH), 6.72 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.92 (d, 2H, CH2). 1.73 (m, 1H, CH), 1.48 (m, 4H, CH2), 0.95 (t, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 401 M + H+.
【０１１２】
ステップ５
１−［２−クロロ−５−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸，２１
【化３６】
2015500882.tif 000038
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.29 (s, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, ArH), 7.88 (m, 2H, ArH), 7.21 (dd, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.68 (s, 2H, ArCH2), 3.93 (d, 2H, CH2). 1.76 (m, 1H, CH), 1.48 (m, 4H, CH2), 0.95 (t, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 387 M + H+.
【実施例７】
【０１１３】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，２５
【化３７】
2015500882.tif 000039
ステップ１
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル，２２
【化３８】
2015500882.tif 000040
表題化合物を、実施例３、ステップ１の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.56 (s, 1H, ArH), 7.94 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.44 (dd, 1H, ArH), 6.98 (d, 1H, ArH), 6.76 (m, 2H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2), 4.04 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 376 M + H+.
【０１１４】
ステップ２
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル，２３
【化３９】
2015500882.tif 000041
表題化合物を、実施例３、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.48 (s, 1H, ArOH), 8.59 (s, 1H, ArH),  7.98 (d, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.56 (dd, 1H, ArH), 7.39 (d, 1H, ArH), 7.33 (dd, 1H, ArH), 6.89 (d, 1H, ArH), 5.49 (s, 2H, ArCH2), 4.03 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 362 M + H+.
【０１１５】
ステップ３
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル，２４
【化４０】
2015500882.tif 000042
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H, ArH), 7.96 (d, 1H, ArH), 7.63 (d, 1H, ArH), 7.43 (dd, 1H, ArH), 7.33 (dd, 1H, ArH), 6.91 (d, 1H, ArH), 6.76 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 4.05 (s, 3H, CH3), 3.76 (d, 2H, CH2). 2.12 (m, 1H, CH), 1.05(d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 418 M + H+.
【０１１６】
ステップ４
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，２５
【化４１】
2015500882.tif 000043
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.67 (s, 1H, ArH),  8.07 (d, 1H, ArH), 7.71 (d, 1H, ArH), 7.48 (dd, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 6.97 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.68 (s, 2H, ArCH2), 3.78 (d, 2H, CH2). 2.12 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 404 M + H+.
【実施例８】
【０１１７】
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，２７
【化４２】
2015500882.tif 000044
ステップ１
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，２６
【化４３】
2015500882.tif 000045
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，８、０．０４ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．０２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で２時間、攪拌した後、固体をろ過して除き、溶液を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製して、０．０５ｇの１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，２８を白色固体として得た。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, ArH), 7.92 (dd, 1H, ArH), 7.44-7.25 (m, 6H, ArH), 7.21 (dd, 1H, ArH), 6.96 (d, 1H, ArH), 6.89 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2), 5.09 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 407 M + H+.
【０１１８】
ステップ２
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，２７
【化４４】
2015500882.tif 000046
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 7.96 (dd, 1H, ArH), 7.45-7.30 (m, 6H, ArH), 7.22 (dd, 1H, ArH), 7.01 (d, 1H, ArH), 6.91 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 5.08 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 407 M + H+.
【実施例９】
【０１１９】
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，２９
【化４５】
2015500882.tif 000047
ステップ１
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，２８
【化４６】
2015500882.tif 000048
表題化合物を、実施例８、ステップ１の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 7.93 (dd, 1H, ArH), 7.38-7.17 (m, 6H, ArH), 6.98 (d, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 5.58 (s, 2H, ArCH2), 5.01 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 442 M + H+.
【０１２０】
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，２９
【化４７】
2015500882.tif 000049
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.63 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.00 (dd, 1H, ArH), 7.40-7.31 (m, 3H, ArH), 7.30-7.18 (m, 3H, ArH), 7.01 (d, 1H, ArH), 6.87 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2), 5.04 (s, 2H, ArCH2).
LC-MS: m/z 428 M + H+.
【実施例１０】
【０１２１】
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３１
【化４８】
2015500882.tif 000050
ステップ１
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，３０
【化４９】
2015500882.tif 000051
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.06 (dd, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, ArH), 6.86 (d, 1H, ArH), 6.81 (d, 1H, ArH), 5.30 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.87 (d, 2H, CH2), 2.37 (m, 1H, CH), 1.92-0.81 (m, 8H, CH2).
LC-MS: m/z 399 M + H+.
【０１２２】
ステップ２
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３１
【化５０】
2015500882.tif 000052
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H, ArH), 8.22 (s, 1H, ArH), 8.12 (dd, 1H, ArH), 7.50 (d, 1H, ArH), 7.21 (d, 1H, ArH), 6.91 (d, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 3.88 (d, 2H, CH2), 2.37 (m, 1H, CH), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.64 (m, 4H, CH2), 1.45-1.21 (m, 2H, CH2).
LC-MS: m/z 385 M + H+.
【実施例１１】
【０１２３】
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３３
【化５１】
2015500882.tif 000053
ステップ１
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，３２
【化５２】
2015500882.tif 000054
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製し、精製せずに以後のステップで使用した。
LC-MS: m/z 371 M + H+.
【０１２４】
ステップ２
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３３
【化５３】
2015500882.tif 000055
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.63 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.63 (d, 1H, ArH), 7.20 (d, 1H, ArH), 7.06 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.64 (s, 2H, ArCH2), 3.82 (d, 2H, CH2), 1.24 (m, 1H, CH), 0.65 (m, 2H, CH2), 0.33 (m, 2H, CH2).
LC-MS: m/z 357 M + H+.
【実施例１２】
【０１２５】
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３５
【化５４】
2015500882.tif 000056
ステップ１
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，３４
【化５５】
2015500882.tif 000057
表題化合物を、実施例８、ステップ１の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, ArH), 7.91 (dd, 1H, ArH), 7.44-7.25 (m, 7H, ArH), 7.12 (dd, 1H, ArH), 6.84 (d, 1H, ArH), 5.60 (s, 2H, ArCH2), 5.08 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3). 
LC-MS: m/z 452 M + H+.
【０１２６】
ステップ２
１−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３５
【化５６】
2015500882.tif 000058
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H, ArH), 8.19 (s, 1H, ArH), 7.95 (dd, 1H, ArH), 7.43-7.29 (m, 7H, ArH), 7.17 (dd, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2), 5.08 (s, 2H, ArCH2).
LC-MS: m/z 438 M + H+.
【実施例１３】
【０１２７】
１−［５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３７
【化５７】
2015500882.tif 000059
ステップ１
１−［５−ブロモ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，３６
【化５８】
2015500882.tif 000060
表題化合物を、実施例８、ステップ１の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) 8.52 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 7.93 (dd, 1H, ArH), 7.42-7.17 (m, 6H, ArH), 7.14 (d, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.58 (s, 2H, ArCH2), 5.02 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3). 
LC-MS: m/z 486 M + H+.
【０１２８】
ステップ２
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３７
【化５９】
2015500882.tif 000061
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.63 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.00 (dd, 1H, ArH), 7.43-7.17 (m, 6H, ArH), 7.17 (d, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.60 (s, 2H, ArCH2), 5.03 (s, 2H, ArCH2).
LC-MS: m/z 428 M + H+.
【実施例１４】
【０１２９】
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３９
【化６０】
2015500882.tif 000062
ステップ１
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，３８
【化６１】
2015500882.tif 000063
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, 1H, ArH), 7.46 (dd, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 7.02 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.59 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.87 (d, 2H, CH2), 2.36 (m, 1H, CH), 1.91-0.81 (m, 8H, CH2).
LC-MS: m/z 444 M + H+.
【０１３０】
ステップ２
１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，３９
【化６２】
2015500882.tif 000064
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.50 (d, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, ArH), 7.06 (d, 1H, ArH), 6.78 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2), 3.87 (d, 2H, CH2), 2.36 (m, 1H, CH), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.91-1.17 (m, 8H, CH2).
LC-MS: m/z 430 M + H+.
【実施例１５】
【０１３１】
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，４１
【化６３】
2015500882.tif 000065
ステップ１
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，４０
【化６４】
2015500882.tif 000066
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (s, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, 1H, ArH), 7.59 (d, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 7.18 (d, 1H, ArH), 6.71 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.81 (d, 2H, CH2), 1.23 (m, 1H, CH), 0.92 (m, 2H, CH2), 0.63 (m, 2H, CH2).
LC-MS: m/z 416 M + H+.
【０１３２】
ステップ２
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，４１
【化６５】
2015500882.tif 000067
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.61 (s, 1H, ArH), 8.19 (s, 1H, ArH), 8.09 (dd, 1H, ArH), 7.63 (d, 1H, ArH), 7.35 (dd, 1H, ArH), 7.21 (d, 1H, ArH), 6.72 (d, 1H, ArH), 5.63(s, 2H, ArCH2), 3.81 (d, 2H, CH2), 1.26 (m, 1H, CH), 0.64 (m, 2H, CH2), 0.32 (m, 2H, CH2).
LC-MS: m/z 402 M + H+.
【実施例１６】
【０１３３】
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，４５
【化６６】
2015500882.tif 000068
ステップ１
２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル  ４２
【化６７】
2015500882.tif 000069
表題化合物を、実施例３、ステップ１の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH), 7.91  (dd, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, ArH), 7.30 (dd, 1H, ArH), 7.16 (d, 1H, ArH), 6.87 (d, 1H, ArH), 5.60 (s, 2H, ArCH2), 3.95 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 331 M + H+.
【０１３４】
ステップ２
２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル  ４３
【化６８】
2015500882.tif 000070
表題化合物を、実施例３、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.53 (s, 1H, ArOH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH), 7.99 (dd, 1H, ArH), 7.70 (d, 1H, ArH), 7.33-7.21 (m, 2H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 5.50 (s, 2H, ArCH2), 3.96 (s, 3H, CH3.
LC-MS: m/z 317 M + H+.
【０１３５】
ステップ３
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，４４
【化６９】
2015500882.tif 000071
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H, ArH), 8.09 (s, 1H, ArH), 7.91 (dd, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, ArH), 7.27 (dd, 1H, ArH), 7.14 (d, 1H, ArH), 6.83 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 3.76 (d, 2H, CH2). 2.10 (m, 1H, CH), 1.00 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 373 M + H+.
【０１３６】
ステップ４
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，４５
【化７０】
2015500882.tif 000072
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (s, 1H, ArH), 8.12 (s, 1H, ArH), 7.95 (dd, 1H, ArH), 7.76 (d, 1H, ArH), 7.28 (dd, 1H, ArH), 7.16 (d, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 5.63 (s, 2H, ArCH2), 3.77 (d, 2H, CH2). 2.11 (m, 1H, CH), 1.01 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 359 M + H+.
【実施例１７】
【０１３７】
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，４９
【化７１】
2015500882.tif 000073
ステップ１
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル  ４６
【化７２】
2015500882.tif 000074
表題化合物を、実施例３、ステップ１の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.50 (s, 1H, ArH), 8.11 (s, 1H, ArH), 7.92  (dd, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, ArH), 7.30 (d, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.60 (s, 2H, ArCH2), 3.95 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, CH3).
LC-MS: m/z 376 M + H+.
【０１３８】
ステップ２
２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル  ４７
【化７３】
2015500882.tif 000075
表題化合物を、実施例３、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) 10.59 (broad s, 1H, ArOH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH), 7.99  (dd, 1H, ArH), 7.70 (d, 1H, ArH), 7.45-7.36 (m, 2H, ArH), 6.94 (d, 1H, ArH), 5.49 (s, 2H, ArCH2), 3.96 (s, 3H, CH3. 
LC-MS: m/z 362 M + H+.
【０１３９】
ステップ３
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，４８
【化７４】
2015500882.tif 000076
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.50 (s, 1H, ArH), 8.09 (s, 1H, ArH), 7.92 (dd, 1H, ArH), 7.73 (d, 1H, ArH), 7.43 (dd, 1H, ArH), 7.29 (d, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 3.95 (s, 3H, CH3), 3.76 (d, 2H, CH2). 2.10 (m, 1H, CH), 1.00 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 417M + H+.
【０１４０】
ステップ４
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，４９
【化７５】
2015500882.tif 000077
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H, ArH), 8.12 (s, 1H, ArH), 7.96 (dd, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH), 7.43 (dd, 1H, ArH), 7.32 (d, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.64 (s, 2H, ArCH2), 3.77 (d, 2H, CH2). 2.11 (m, 1H, CH), 1.01 (d, 6H, CH3).
【実施例１８】
【０１４１】
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，５３
【化７６】
2015500882.tif 000078
ステップ１
１−（５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，５０
【化７７】
2015500882.tif 000079
表題化合物を、実施例３、ステップ１の方法に従って調製した。しかし、（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールの代わりに、（５−（トリフルオロメチル（ｔｒｉｌｆｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ））−２−メトキシ−フェニル）−メタノールを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (s, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, ArH), 8.07 (dd, 1H, ArH), 7.53 (d, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, ArH), 7.23 (m, 1H, ArH), 6.94 (d, 1H, ArH), 5.62 (s, 2H, ArCH2), 3.91 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, CH3).
【０１４２】
ステップ２
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，５１
【化７８】
2015500882.tif 000080
表題化合物を、実施例３、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (s, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, ArH), 8.07 (dd, 1H, ArH), 7.53 (d, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, ArH), 7.23 (m, 1H, ArH), 6.94 (d, 1H, ArH), 5.54 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3). 
LC-MS: m/z 351 M + H+.
【０１４３】
ステップ３
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，５２
【化７９】
2015500882.tif 000081
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, 1H, ArH), 7.52 (dd, 1H, ArH), 7.43 (d, 1H, ArH), 7.17 (m, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.96 (s, 3H, CH3), 3.82 (d, 2H, -OCH2CH(CH3)2), 2.11 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1.02 (d, 3H, -OCH2CH(CH3)2), 0.87 (d, 3H, -OCH2CH(CH3)2).
【０１４４】
ステップ４
１−（２−（トリフルオロメチル）−５−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，５３
【化８０】
2015500882.tif 000082
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H, ArH), 8.22 (s, 1H, ArH), 8.12 (dd, 1H, ArH), 7.53 (dd, 1H, ArH), 7.47 (d, 1H, ArH), 7.22 (m, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 5.68 (s, 2H, ArCH2), 3.83 (d, 2H, -OCH2CH(CH3)2), 2.14 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1.02 (d, 6H, -OCH2CH(CH3)2).
LC-MS: m/z 393 M + H+.
【実施例１９】
【０１４５】
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，５５
【化８１】
2015500882.tif 000083
ステップ１
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，５４
【化８２】
2015500882.tif 000084
表題化合物を、実施例３、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.05 (dd, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 7.10 (d, 1H, ArH), 6.70 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 1.20 (s, 3H, CH3), 0.55 (m, 2H, CH2), 0.45 (m, 2H, CH2). 
LC-MS: m/z 430 M + H+.
【０１４６】
ステップ２
１−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−２−メチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，５５
【化８３】
2015500882.tif 000085
表題化合物を、実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.10 (dd, 1H, ArH), 7.60 (d, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 7.10 (d, 1H, ArH), 6.70 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.75 (s, 2H, CH2), 1.20 (s, 3H, CH3), 0.55 (m, 2H, CH2), 0.45 (m, 2H, CH2).
LC-MS: m/z 416 M + H+.
【実施例２０】
【０１４７】
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６０
【化８４】
2015500882.tif 000086
ステップ１
２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド，５６
【化８５】
2015500882.tif 000087
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌｅ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０１ｇ）及び１−クロロ−２−メチルプロパン（１．０５ｍｌ、１０ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した。混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１８時間、攪拌した。その後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分割した。有機抽出物を分離した後、飽和ブラインで洗浄し、その後、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、５〜１５％の酢酸エチル／イソヘキサン勾配を用いて溶出した。これにより、表題化合物を淡黄色油（１．０２ｇ、８０％）として得た。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.49 (s, 1H, CHO), 7.71 (d, 1H, ArH), 7.38 (dd, 1H,  ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 3.89 (d, 2H, CH2), 2.15-2.28 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3).
【０１４８】
ステップ２
（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール，５７
【化８６】
2015500882.tif 000088
メタノール（２０ｍｌ）中、２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１．０２ｇ、３．９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．８ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、窒素雰囲気下、周囲温度で２時間、攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（２回×５０ｍｌ）の間で分割した。一つに集めた有機抽出物を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１０〜２０％の酢酸エチル／イソヘキサン勾配を用いて溶出した。これにより、表題化合物を無色の油（１．０ｇ、９７％）として得た。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.22s, 1H, ArH), 7.09 (dd, 1H, ArH), 6.41 (d, 1H, ArH), 4.71 (d, 2H, CH2), 3.81 (d, 2H, CH2), 2.23 (t, 1H, OH), 2.07 - 2.19 (m, 1H, CH), 1.07 (d, 6H, 2xCH3).
【０１４９】
ステップ３
メタンスルホン酸２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル，５８
【化８７】
2015500882.tif 000089
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍｌ、４．２ｍｍｏｌｅ）及びメタンスルホン酸無水物（０．７３ｇ、４．２ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間、攪拌した。混合物をその後、水（５０ｍｌ）及び飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し蒸発乾固させて、表題化合物を無色の油（１．２ｇ、９２％）として得た。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (s, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, ArH), 6.92 (d, 1H, ArH), 5.29 (s, 2H, CH2), 3.79 (d, 2H, CH2), 2.99 (s, 3H, CH3), 2.07 - 2.19 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3).
【０１５０】
ステップ４
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，５９
【化８８】
2015500882.tif 000090
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１５４ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中、６０％の分散物）（０．０４２ｇ、１ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、窒素雰囲気下、周囲温度で1時間、攪拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中、メタンスルホン酸２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌｅ）の溶液をその後に加え、混合物を、周囲温度で１８時間、攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２回×２０ｍｌ）の間で分割した。一つに集めた有機物を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかけ、５〜２０％の酢酸エチル／イソヘキサン勾配を用いて溶出し、最初の方の画分中に、表題化合物（０．２１７ｇ、５９％）を、白色固体として得た。対応する２−イル−インダゾール異性体は、後の方のカラム画分に溶出した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.01 (dd, 1H, ArH), 7.41 (d, 1H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.88 (d, 1H, ArH), 6.71 (s, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, CH2), 3.99 (s, 3H, CH3), 3.78 (d, 2H, CH2), 2.05 - 2.19 (m, 1H, CH), 1.04 (d, 6H, 2xCH3).
【０１５１】
ステップ５
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６０
【化８９】
2015500882.tif 000091
１，４−ジオキサン中（２０ｍｌ）、１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．２１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌｅ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を用いて処理し、混合物を６０℃で１８時間、攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解させた後、２Ｍの塩酸を用いてｐＨ１の酸性にした。得られた沈殿物を酢酸エチル（２回×５０ｍｌ）に抽出した。一つに集めた有機物を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、０．７５〜２％のメタノール／ジクロロメタン勾配を用いて溶出し、表題化合物を、白色固体（０．１５４ｇ、７３％）として得た。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ8.68 (s, 1H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.48 (d, 1H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.88 (d, 1H, ArH), 6.72 (s, 1H, ArH), 5.67 (s, 2H, CH2), 3.79 (d, 2H, CH2), 2.05 - 2.19 (m, 1H, CH), 1.03 (d, 6H, 2xCH3).
LC-MS m/z 409 M + H+.
【実施例２１】
【０１５２】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６５
【化９０】
2015500882.tif 000092
ステップ１
５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンズアルデヒド，６１
【化９１】
2015500882.tif 000093
表題化合物を、実施例２０、ステップ１の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.52 (s, 1H, CHO), 7.95 (d, 1H, ArH), 7.61 (dd, 1H, ArH), 6.93 (s, 1H, ArH), 3.85 (d, 2H, CH2), 2.12 - 2.24 (m, 1H, CH), 1.09 (d, 6H, 2xCH3).
【０１５３】
ステップ２
（５−ブロモ−２−イソブトキシ−フェニル）−メタノール，６２
【化９２】
2015500882.tif 000094
表題化合物を、実施例２０、ステップ２の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (d, 1H, ArH), 7.36 (dd, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 4.69 (d, 2H, CH2), 3.78 (d, 2H, CH2), 2.27 (t, 1H, OH), 2.07 - 2.21 (m, 1H, CH), 1.07 (d, 6H, 2xCH3).
【０１５４】
ステップ３
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジルエステル，６３
【化９３】
2015500882.tif 000095
表題化合物を、実施例２０、ステップ３の方法に従って調製した。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (d, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, ArH), 6.79 (d, 1H, ArH), 5.27 (s, 2H, CH2), 3.77 (d, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, CH3), 2.07 - 2.20 (m, 1H, CH), 1.06 (d, 6H, 2xCH3).
【０１５５】
ステップ４
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，６４
【化９４】
2015500882.tif 000096
ＤＭＦ中、メタンスルホン酸５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジルエステル（０．０４４ｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）及び３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）の混合物に、炭酸セシウム（０．０５１ｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間、攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２回×２０ｍｌ）の間で分割した。一つに集めた有機物を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、５〜２０％の酢酸エチル／イソヘキサン勾配を用いて溶出し、表題化合物（０．０４ｇ）を、無色の油として得た。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, ArH), 7.30 - 7.37 (m, 2H, 2xArH), 6.96 (d, 1H, ArH), 6.76 (d, 1H, ArH), 5.52 (s, 2H, CH2), 3.99 (s, 3H, CH3), 3.77 (d, 2H, CH2), 2.65 (s, 3H, CH3), 2.05 - 2.19 (m, 1H, CH), 1.04 (d, 6H, 2xCH3).
【０１５６】
ステップ５
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６５
【化９５】
2015500882.tif 000097
表題化合物を、実施例２０、ステップ５の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ8.59 (s, 1H, ArH), 8.09 (d, 1H, ArH), 7.33 - 7.41 (m, 2H, 2xArH), 6.98 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.59 (s, 2H, CH2), 3.78 (d, 2H, CH2), 2.68 (s, 3H, CH3), 2.07 - 2.20 (m, 1H, CH), 1.06 (d, 6H, 2xCH3).
LC-MS m/z 417 及び 419 M + H+.
【実施例２２】
【０１５７】
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６６
【化９６】
2015500882.tif 000098
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として化合物５８を用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.08 (dd, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 6.71 (d, 1H, ArH), 5.58 (s, 2H, CH2), 3.79 (d, 2H, CH2), 2.66 (s, 3H, CH3), 2.07 - 2.21 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例２３】
【０１５８】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６７
【化９７】
2015500882.tif 000099
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒドを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H, ArH), 8.07 (dd, 1H, ArH), 7.34 (d, 1H, ArH), 7.18 (dd, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.76 (d, 1H, ArH), 5.56 (s, 2H, CH2), 3.91 (d, 2H, CH2), 2.66 (s, 3H, CH3), 1.63-1.78 (m, 1H, CH), 1.41 - 1.53 (m, 4H, 2 x CH2),   0.94 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例２４】
【０１５９】
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６８
【化９８】
2015500882.tif 000100
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒドを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (s, 1H, ArH), 8.09 (dd, 1H, ArH), 7.37 (d, 1H, ArH), 7.18 (dd, 1H, ArH), 6.79 (s, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.55 (s, 2H, CH2), 3.78 (d, 2H, CH2), 2.67 (s, 3H, CH3), 2.04 - 2.29 (m, 1H, CH), 1.03 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例２５】
【０１６０】
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，６９
【化９９】
2015500882.tif 000101
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (s, 1H, ArH), 8.11 (dd, 1H, ArH), 7.55 (dd, 1H, ArH), 7.39 (d, 1H, ArH), 7.19 (d, 1H, ArH), 6.97 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, CH2), 3.85 (d, 2H, CH2), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.05 - 2.21 (m, 1H, CH), 1.03 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例２６】
【０１６１】
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，７０
【化１００】
2015500882.tif 000102
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (s, 1H, ArH), 8.09 (dd, 1H, ArH), 7.56 (dd, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, ArH), 7.16 (d, 1H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, CH2), 3.97 (d, 2H, CH2), 2.66 (s, 3H, CH3), 1.68-1.79 (m, 1H, CH), 1.45 - 1.54 (m, 4H, 2 x CH2),  0.97 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例２７】
【０１６２】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，７１
【化１０１】
2015500882.tif 000103
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として２−ヒドロキシ−５−ブロモ−ベンズアルデヒドを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (s, 1H, ArH), 8.09 (dd, 1H, ArH), 7.31- 7.39 (m, 2H, 2 x ArH), 6.96 (d, 1H, ArH), 6.79 (d, 1H, ArH), 5.55 (s, 2H, CH2), 3.92 (d, 2H, CH2), 2.69 (s, 3H, CH3), 1.66 - 1.76 (m, 1H, CH), 1.42 - 1.54 (m, 4H, 2 x CH2), 0.95 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例２８】
【０１６３】
１−［５−ブロモ−２−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，７２
【化１０２】
2015500882.tif 000104
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として２−ヒドロキシ−５−ブロモ−ベンズアルデヒドを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (s, 1H, ArH), 8.12 (dd, 1H, ArH), 7.48 (d, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 7.09 (d, 1H, ArH), 6.71 (d, 1H, ArH), 5.58 (s, 2H, CH2), 3.77 (s, 2H, CH2), 2.67 (s, 3H, CH3), 1.23 (s, 3H, CH3), 0.42 - 0.59 (m, 4H, 2 x CH2).
【実施例２９】
【０１６４】
１−［５−クロロ−２−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，７３
【化１０３】
2015500882.tif 000105
表題化合物を、実施例２１に記載の方法に従って調製したが、出発物質として２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒドを用いた。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H, ArH), 8.08 (d, 1H, ArH), 7.47 (d, 1H, ArH), 7.19 (dd, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.58 (s, 2H, CH2), 3.78 (s, 2H, CH2), 2.69 (s, 3H, CH3), 1.22 (s, 3H, CH3), 0.43 - 0.57 (m, 4H, 2 x CH2).
【実施例３０】
【０１６５】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，７７
【化１０４】
2015500882.tif 000106
ステップ１
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，７４
【化１０５】
2015500882.tif 000107
国際公開第２００６０１５１２４号は、本明細書においてその全体が参照により援用され、これに記載の以下の調製手順にしたがって、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、シリカ上のカラムクロマトグラフィーの後、明るい褐色固体（３回のステップにわたり３０％超）として単離した。LC-MS: m/z 198, 200 M + H+.
【０１６６】
ステップ２
１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル，７５
【化１０６】
2015500882.tif 000108
２０ｍｌのマイクロ波反応器中、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン０．６ｇ（３ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボネート０．４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ）触媒０．２８ｇ、４，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン、及びトリエチルアミン０．８５ｍｌ（６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を、マイクロ波上、１５０℃で１０分間、加熱した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡＣを用いて２回、抽出した。有機層を一つに集めて、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、揮発物を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル  ２、０．１６ｇを、褐色固体（３０％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.28 (d, 1H, ArH), 8.86 (d, 1H, ArH), 8.25 (s, 1H, ArH), 4.02 (s, 3H, CH3)
LC-MS: m/z 178 M + H+.
【０１６７】
ステップ３
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル，７６
【化１０７】
2015500882.tif 000109
表題化合物を、実施例２１、ステップ４の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.22 (d, 1H, ArH), 8.79 (d, 1H, ArH), 8.19 (s, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 6.98 (d, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.77 (s, 2H, ArCH2), 4.01 (s, 3H, CH3), 3.72 (d, 2H, CH2). 2.01 (m, 1H, CH), 0.97 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 374, 376 M + H+
【０１６８】
ステップ４
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，７７
【化１０８】
2015500882.tif 000110
表題化合物を、実施例２０、ステップ５の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.28 (s, 1H, ArH), 8.85 (s, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H, ArH), 7.33 (d, 1H, ArH),  6.99 (s, 1H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.76 (s, 2H, ArCH2), 3.71 (d, 2H, CH2). 2.01 (m, 1H, CH), 0.96 (d, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 405 M + H+
【実施例３１】
【０１６９】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，８２
【化１０９】
2015500882.tif 000111
ステップ１
５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド  ７８
【化１１０】
2015500882.tif 000112
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、５−ブロモサリチルアルデヒド（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、炭酸カリウム（３ｇ、２２ｍｍｏｌｅ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２２ｇ）及び３−クロロメチルペンタン（１．６５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した。混合物を、窒素雰囲気下、１１０°Ｃで１８時間、攪拌した。混合物をその後、蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分割した。有機抽出物を分離した後、飽和ブラインで洗浄し、その後、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、５〜１５％の酢酸エチル／イソヘキサン勾配を用いて溶出した。これにより、表題化合物を淡黄色油（２．２４ｇ、７８％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.49 (s, 1H, CHO), 7.95 (d, 1H, ArH), 7.63 (dd, 1H, ArH), 6.90 (d, 1H, ArH), 4.00 (d, 2H, CH2), 1.80 (m, 1H, CH), 1.55 (s, 4H, 2xCH2-CH3), 1.00 (q, 6H, 2xCH2-CH3)
【０１７０】
ステップ２
［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール，７９
【化１１１】
2015500882.tif 000113
表題化合物を、実施例２０、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (d, 1H, ArH), 7.37 (dd, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 4.70 (d, 2H, -CH2OH), 3.90 (d, 2H, CH2), 1.80 (m, 1H, CH), 1.55 (s, 4H, 2xCH2-CH3), 1.00 (q, 6H, 2xCH2-CH3).
【０１７１】
ステップ３
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステル，８０
【化１１２】
2015500882.tif 000114
表題化合物を、実施例２０、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.55 (d, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.75 (d, 2H, -CH2OSO2CH3), 3.90 (d, 2H, CH2), 3.00 (s, 3H, CH2OSO2CH3),1.80 (m, 1H, CH), 1.55 (s, 4H, 2xCH2-CH3), 1.00 (q, 6H, 2xCH2-CH3)
【０１７２】
ステップ４
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル，８１
【化１１３】
2015500882.tif 000115
表題化合物を、実施例２１、ステップ４の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.21 (d, 1H, ArH), 8.80 (d, 1H, ArH), 8.19 (s, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH),  6.95 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.76 (s, 2H, ArCH2), 4.01 (s, 3H, CH3), 3.85 (d, 2H, CH2). 1.60 (m, 1H, CH), 1.39 (m, 4H, CH2), 0.88 (m, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 446, 448 M + H+
【０１７３】
ステップ５
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，８２
【化１１４】
2015500882.tif 000116
表題化合物を、実施例２０、ステップ５の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.30 (d, 1H, ArH), 8.87 (d, 1H, ArH), 8.24 (s, 1H, ArH), 7.36 (dd, 1H, ArH),  7.00 (d, 1H, ArH), 6.78(d, 1H, ArH), 5.78 (s, 2H, ArCH2), 3.86 (d, 2H, CH2). 1.60 (m, 1H, CH), 1.39 (m, 4H, CH2), 0.89 (m, 6H, CH3).
LC-MS: m/z 432,434 M + H+.
【実施例３２】
【０１７４】
１−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，８３
【化１１５】
2015500882.tif 000117
表題化合物を、化合物５１から出発し、実施例８、ステップ１、及び実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.40-7.20 (m, 6H, ArH), 7.00 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2O), 5.05 (s, 2H, ArCH2Het).
LC-MS: m/z 461 M + H+.
【実施例３３】
【０１７５】
１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，８４
【化１１６】
2015500882.tif 000118
表題化合物を、化合物５１から出発し、実施例３、ステップ３、及び実施例１、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.10 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.53 (d, 1H, ArH), 7.42 (s, 1H, ArH), 6.87 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 4.85 (d, 2H, -CH2O-), 1.7 (m, 1H, CH), 1.4-0.6 (m, 8H, -CH2-).
LC-MS: m/z 391 M + H+.
【実施例３４】
【０１７６】
１−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，８５
【化１１７】
2015500882.tif 000119
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH), 7.45 (m, 1H, ArH), 7.20 (m, 1H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 6.75 (m, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.80 (d, 2H, -CH2O-), 1.55 (m, 1H, CH), 0.7 (m, 2H, -CH2-), 0.4 (m, 2H, -CH2-). LC-MS: m/z 357 M + H+.
【実施例３５】
【０１７７】
２−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，８６
【化１１８】
2015500882.tif 000120
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(DMSO, 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, ArH), 7.75 (d, 1H, ArH), 7.32 (m, 2H, ArH), 7.20 (s, 1H, ArH), 7.00 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.85 (d, 2H, -CH2O-), 1.70 (m, 1H, CH), 0.55 (m, 2H, -CH2-), 0.3 (m, 2H, -CH2-). LC-MS: m/z 357 M + H+.
【実施例３６】
【０１７８】
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，８７
【化１１９】
2015500882.tif 000121
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH), 7.70 (d, 1H, ArH), 7.45 (m, 1H, ArH), 7.15 (m, 1H, ArH), 6.80 (m, 2H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.75 (d, 2H, -CH2O-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, -CH3).
LC-MS: m/z 359 M + H+.
【実施例３７】
【０１７９】
２−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，８８
【化１２０】
2015500882.tif 000122
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.15 (m, 2H, ArH), 7.40 (t, 1H, ArH), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.10 (s, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.75 (d, 2H, -CH2O-), 2.15 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, -CH3).
LC-MS: m/z 359 M + H+.
【実施例３８】
【０１８０】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，８９
【化１２１】
2015500882.tif 000123
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.52 (t, 1H, ArH), 7.18 (m, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.75 (m, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.90 (d, 2H, -CH2O-), 1.50 (m, 1H, CH), 1.45 (t, 4H, -CH2CH3), 0.95 (t, 6H, -CH2CH3). LC-MS: m/z 387 M + H+.
【実施例３９】
【０１８１】
２−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，９０
【化１２２】
2015500882.tif 000124
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.50 (s, 1H, ArH), 8.02 (m, 2H, ArH), 7.40 (t, 1H, ArH), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.90 (d, 2H, -CH2O-), 1.70 (m, 1H, CH), 1.45 (t, 4H, -CH2CH3), 0.85 (t, 6H, -CH2CH3).
LC-MS: m/z 387 M + H+.
【実施例４０】
【０１８２】
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，９１
【化１２３】
2015500882.tif 000125
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.40-7.20 (m, 6H, ArH), 7.00 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 5.05 (s, 2H, ArCH2O-). LC-MS: m/z 427 M + H+.
【実施例４１】
【０１８３】
２−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，９２
【化１２４】
2015500882.tif 000126
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(DMSO, 300 MHz) δ 13.00 (s, 1H, COOH), 8.65 (s, 1H, ArH), 7.90 (m, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.40 (m, 6H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.10 (d, 1H, ArH), 5.70 (s, 2H, ArCH2Het), 5.15 (s, 2H, ArCH2O-). LC-MS: m/z 427 M + H+.
【実施例４２】
【０１８４】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸，９３
【化１２５】
2015500882.tif 000127
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 13.00 (s, 1H, COOH), 8.30 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 7.85 (d, 1H, ArH), 7.70 (d, 1H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.70 (d, 2H, -CH2O-), 1.95 (m, 1H, CH), 0.85 (d, 6H, -CH3). LC-MS: m/z 404 M + H+.
【実施例４３】
【０１８５】
２−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸，９４
【化１２６】
2015500882.tif 000128
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H, ArH), 8.00 (s, 1H, ArH), 7.70 (m, 2H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 7.25 (m, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.75 (d, 2H, -CH2O-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.00 (d, 6H, -CH3). LC-MS: m/z 404 M + H+.
【実施例４４】
【０１８６】
１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸，９５
【化１２７】
2015500882.tif 000129
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 7.85 (q, 2H, ArH), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.05 (s, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.87 (d, 2H, -CH2O-), 2.45 (m, 1H, CH), 1.85 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.65 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.30 (m, 2H, -CH2-CH2-). LC-MS: m/z 430 M + H+.
【実施例４５】
【０１８７】
２−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸，９６
【化１２８】
2015500882.tif 000130
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.00 (s, 1H, ArH), 7.70 (q, 2H, ArH), 7.37 (m, 1H, ArH), 7.25 (m, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.85 (d, 2H, -CH2O-), 2.35 (m, 1H, CH), 1.80 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1.55 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1.30 (m, 2H, -CH2-CH2-). LC-MS: m/z 430 M + H+.
【実施例４６】
【０１８８】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸，９７
【化１２９】
2015500882.tif 000131
表題化合物を、実施例７と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.25 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 7.85 (q, 2H, ArH), 7.15 (m, 1H, ArH), 6.80 (m, 2H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.90 (d, 2H, -CH2O-), 1.75 (m, 1H, CH), 1.45 (q, 4H, -CH2-CH3), 0.95 (t, 6H, -CH2-CH3). LC-MS: m/z 387 M + H+.
【実施例４７】
【０１８９】
１−（５−クロロ−３−フルオロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，９８
【化１３０】
2015500882.tif 000132
表題化合物を、実施例３と同じ方法に従って調製したが、出発物質として（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールを用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H, ArH), 8.17 (m, 2H, ArH), 7.62 (d, 1H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH), 6.90 (t, 1H, ArH), 5.74 (s, 2H, ArCH2Het), 3.76 (d, 2H, -CH2O-), 2.11 (m, 1H, CH), 1.03 (d, 6H, -CH3). LC-MS: m/z 377 M + H+.
【実施例４８】
【０１９０】
１−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，９９
【化１３１】
2015500882.tif 000133
表題化合物を、実施例３と同じ方法に従って調製したが、出発物質として（５−メチルスルホン−２−メトキシ−フェニル）−メタノールを用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (s, 1H, ArH), 8.14 (s, 1H, ArH), 8.03 (m, 1H, ArH), 7.81 (m, 1H, ArH), 7.45 (m, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, ArH), 6.97 (d, 1H, ArH), 5.61 (s, 2H, ArCH2Het), 3.81 (d, 2H, -CH2O-), 2.92 (s, 3H, SO2CH3), 2.05 (m, 1H, CH), 0.95 (d, 6H, -CH3). LC-MS: m/z 402 M + H+.
【実施例４９】
【０１９１】
１−（４，５−ジクロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１００
【化１３２】
2015500882.tif 000134
表題化合物を、実施例３と同じ方法に従って調製したが、出発物質として（４，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールを用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H, ArH), 8.05 (m, 1H, ArH), 7.95 (d, 1H, ArH), 7.31 (d, 1H, ArH), 6.83 (d, 2H, ArH), 5.45 (s, 2H, ArCH2Het), 3.65 (d, 2H, -CH2O-), 1.98 (m, 1H, CH), 0.89 (d, 6H, -CH3).LC-MS: m/z 393 M + H+.
【実施例５０】
【０１９２】
１−（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０４
【化１３３】
2015500882.tif 000135
ステップ１
（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）  −メタノール，１０１
【化１３４】
2015500882.tif 000136
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−ピリジン（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、炭酸カリウム（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌｅ）及び１−ヨード−２−メチルプロパン（１．６５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間、攪拌した。混合物をその後、蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分割した。有機抽出物を分離した後、飽和ブラインで洗浄し、その後、硫化ナトリウム上で乾燥し、ろ過して蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの１：２混合物を用いて溶出した。これにより、表題化合物を淡黄色油（０．６２ｇ、４５％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.02 (m, 2H, ArH), 4.73 (s, 2H, CH2OH), 3.73 (d, 2H, -OCH2-), 2.50 (s, 3H, ArCH3), 2.10 (m, 1H, CH), 1.03 (d, 6H, 2xCH3).
【０１９３】
ステップ２
メタンスルホン酸３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル，１０２
【化１３５】
2015500882.tif 000137
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（０．３ｇ、１．５４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌｅ）及びメタンスルホン酸無水物（０．３ｇ、１．６９ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、窒素雰囲気下、周囲温度で１．５時間、攪拌した。混合物をその後、水（５０ｍｌ）及び飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物を無色の油として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.15 (m, 2H, ArH), 5.41 (s, 2H, CH2OMs), 3.77 (d, 2H, -OCH2-), 3.11 (s, 3H, -OSOCH3), 2.51 (s, 3H, ArCH3), 2.15 (m, 1H, CH), 1.06 (d, 6H, 2xCH3).
【０１９４】
ステップ３
１−（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１０３
【化１３６】
2015500882.tif 000138
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、メタンスルホン酸３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル（１．５４ｍｍｏｌｅ）及び１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．２４７ｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に、炭酸セシウム（０．５４８ｇ、１．６８ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間、攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２回×２０ｍｌ）の間で分割した。一つに集めた有機物を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの１：２混合物を用いて溶出し、最初の方の画分に表題化合物（０．２４０ｇ、４８％）を、白色固体として得た。対応する２−イル−インダゾール異性体は、後の方のカラム画分に溶出した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.49 (s, 1H, ArH), 8.09 (s, 1H, ArH), 8.01 (dd, 1H, ArH), 7.56 (d, 1H, ArH), 7.03 (s, 2H, ArH), 5.73 (s, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 3.62 (d, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 1.94 (m, 1H, CH), 0.89 (d, 6H, 2xCH3). LC-MS: m/z 354 M + H+.
【０１９５】
ステップ４
１−（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０４
【化１３７】
2015500882.tif 000139
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、１−（３−イソブトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．２４０ｇ、０．６８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を用いて処理し、混合物を６０°Ｃで１８時間、攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解させた後、２Ｍの塩酸を用いてｐＨ１の酸性にした。得られた沈殿物を酢酸エチル（２回×５０ｍｌ）に抽出した。一つに集めた有機物を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でイソヘキサン／酢酸エチルの１：１混合物を用いて溶出し、表題化合物を白色固体（０．２ｇ、８７％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.13 (s, 1H, ArH), 8.02 (dd, 1H, ArH), 7.59 (d, 1H, ArH), 7.07 (s, 2H, ArH), 5.79 (s, 2H, CH2), 3.64 (d, 2H, CH2), 2.49 (s, 3H, CH3), 1.96 (m, 1H, CH), 0.90 (d, 6H, 2xCH3). LC-MS m/z 340 M + H+
【実施例５１】
【０１９６】
１−［５−ブロモ−２−（１−エチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０５
【化１３８】
2015500882.tif 000140
表題化合物を、実施例４と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.10  (d, 1H, ArH), 7.50 (d, 1H, ArH), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.10 (s, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 5.55 (s, 2H, ArCH2Het), 4.15 (m, 1H, -CHO-), 1.60 (q, 4H, CH2), 0.80 (d, 6H, -CH3).
LC-MS: m/z 418 M + H+.
【実施例５２】
【０１９７】
１−［５−ブロモ−２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０６
【化１３９】
2015500882.tif 000141
表題化合物を、実施例４と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.10  (d, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, ArH), 7.33 (m, 1H, ArH), 6.87 (s, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2Het), 3.68 (s, 2H, CH2), 1.05 (s, 9H, 3xCH3). LC-MS: m/z 418 M + H+.
【実施例５３】
【０１９８】
１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０８
【化１４０】
2015500882.tif 000142
ステップ１
１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１０７
【化１４１】
2015500882.tif 000143
ＴＨＦ（３ｍｌ）中、化合物１２（０．０３７ｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）、１．２−エポキシ−２−メチルプロパン（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム、１Ｍ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件の下、１２０℃で２０分間、処理した。その後、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）を溶液に加え、混合物を、マイクロ波条件の下、１２０℃で１０分間、処理した。
【０１９９】
混合物を、メタノールと酢酸エチルを用いて希釈した。水とブラインを用いて洗浄した。有機抽出物を分離した後、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの１：４〜２：３の混合物勾配を用いて溶出した。これにより、表題化合物を淡黄色油（０．０３ｇ、７０％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.10 (m, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.40 (m, 2H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 5.55 (s, 2H, ArCH2Het), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 2H, -CH2O-), 1.40 (s, 6H, -CH3).
【０２００】
ステップ２
１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンジル］−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１０８
【化１４２】
2015500882.tif 000144
ＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中、１−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０３ｇ、０．７ｍｍｏｌｅ）の溶液を、水酸化リチウム（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、窒素雰囲気下、周囲温度で２０時間、攪拌した。混合物を、さらなる水を用いて希釈し、イソヘキサンを用いて抽出した。水層を、２ＭのＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物を無色の油として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.10 (m, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.40 (m, 2H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 5.55 (s, 2H, ArCH2Het), 3.80 (s, 2H, -CH2O-), 1.40 (s, 6H, -CH3). LC-MS: m/z 420 M + H+.
【実施例５４】
【０２０１】
１−（５−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１１４
【化１４３】
2015500882.tif 000145
ステップ１
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル，１０９
【化１４４】
2015500882.tif 000146
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（７．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌｅ）及びイミダゾール（４．２４ｇ、６２．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に、窒素下、０℃で、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、滴下して３０分にわたり加えた。３時間後、氷浴を除去し、混合物を、室温で１６時間、攪拌した。その後、混合物を、２ＭのＨＣｌ溶液と飽和ブラインを用いて洗浄し、その後、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。これにより、表題化合物を無色の油（１１．１ｇ、９５％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.3 (s, 1H, ArOH), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.00 (m, 1H, ArH), 6.85 (m, 1H, ArH), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 1.00 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.2 (s, 6H, 2x SiCH3).
【０２０２】
ステップ２
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−イソブトキシ−安息香酸メチルエステル，１１０
【化１４５】
2015500882.tif 000147
無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５ｇ、１７．７ｍｍｏｌｅ）の溶液を、２−メチル−１−プロパノール（１．８ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌｅ）、トリフェニルホスフィン（５．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌｅ）及びＤＩＡＤ（３．８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、０℃で２時間、室温で１時間、そして還流させて２４時間、攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン／酢酸エチルの９５：５混合物を用いて精製し、表題化合物を無色の油として得た。（１．８ｇ、３０％）。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.25 (m, 1H, ArH), 7.00 (m, 1H, ArH), 6.85 (m, 1H, ArH), 3.85 (s, 3H, -OCH3), 3.75 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3), 1.00 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.2 (s, 6H, 2x SiCH3).
【０２０３】
ステップ３
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−イソブトキシ−フェニル］−メタノール，１１１
【化１４６】
2015500882.tif 000148
無水トルエン（５０ｍｌ）中、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−イソブトキシ−安息香酸メチルエステル（１．８ｇ、５．３２ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌｅ）のトルエン中、１Ｍ溶液を加え、混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で２時間、攪拌した。その後、１０％のロッシェル塩溶液を加え、混合物をさらに３０分間、攪拌した。２ＭのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。一つに集めた有機物を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの１：２混合物を用いて溶出し、最初の方の画分に、表題化合物（０．９１ｇ、５５％）を無色の油として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 6.75 (s, 1H, ArH), 6.55 (s, 2H, ArH), 4.52 (d, 2H, -CH2OH), 3.62 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3), 1.00 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.2 (s, 6H, 2x SiCH3). LC-MS: m/z 293 [M + H2O]+.
【０２０４】
ステップ４
１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１１２
【化１４７】
2015500882.tif 000149
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，４、（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）、［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−イソブトキシ−フェニル］−メタノール（０．９ｇ、２．９ｍｍｏｌｅ）及びジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流させて１６時間、加熱した。その後、揮発物を真空中で除去し、粗生成物を、シリカ上で、イソヘキサン／酢酸エチルの９５：５〜９０：１０勾配を用いて精製した。これにより、表題化合物を、無色の油（０．３ｇ、２０％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, ArH), 6.70 (m, 2H, ArH), 6.25 (s, 1H, ArH), 5.52 (s, 2H, -CH2Het), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.72 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3), 0.85 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.05 (s, 6H, 2x SiCH3).
【０２０５】
ステップ５
１−（５−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１１３
【化１４８】
2015500882.tif 000150
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌｅ）中、１ＭのＴＢＡＦ溶液を用いて処理し、混合物を室温で１時間、攪拌した。その後、揮発物を真空中で除去し、粗生成物をシリカ上で、イソヘキサン／酢酸エチルの４：１〜３：１勾配を用いて精製した。これにより、表題化合物を、無色の油（０．１３５ｇ、６０％）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.50 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH), 7.40 (d, 1H, ArH), 6.70 (m, 2H, ArH), 6.20 (s, 1H, ArH), 6.10 (s, 1H, ArOH), 5.60 (s, 2H, -CH2Het), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.75 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3).
【０２０６】
ステップ６
１−（５−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸１１４
【化１４９】
2015500882.tif 000151
ＴＨＦ（２ｍｌ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中、１１−（５−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、水酸化リチウム（０．０９ｇ、２．１４ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、マイクロ波条件下、１２０℃で５分間、攪拌した。混合物を、さらなる水を用いて希釈し、イソヘキサンを用いて抽出した。水層を、２ＭのＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、粗残渣を得、これをシリカ中のカラムにより、酢酸エチル／イソヘキサンの１：１混合物を溶出物として用いて精製し、表題化合物を無色の油として得た。（１２．３ｍｇ、５０％）。
1H-NMR(MeOD, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.12 (d, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 6.80 (m, 1H, ArH), 6.75 (m, 1H, ArH), 6.25 (s, 1H, ArH), 5.60 (s, 2H, -CH2Het), 3.70 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.00 (d, 6H, 2xCH3). LC-MS: m/z 341 M + H+.
【実施例５５】
【０２０７】
１−［５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１１６
【化１５０】
2015500882.tif 000152
ステップ１
１−［５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１１５
【化１５１】
2015500882.tif 000153
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）と無水トルエン（１ｍＬ）の混合物中、化合物１０４（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、２，２−ジフルオロエタノール（０．０４ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌｅ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）及びＤＴＡＤ（０．０５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、マイクロ波条件下、１４０℃で２０分間、攪拌した。混合物をその後、蒸発乾固させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン／酢酸エチルの９０：１０〜８０：２０混合物勾配を用いて精製し、表題化合物を無色の油として得た。（０．０２ｇ、６０％）。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, ArH), 7.45 (d, 1H, ArH), 6.75 (m, 2H, ArH), 6.45 (s, 1H, ArH), 5.97 (tt, 1H, F2CH), 5.65 (s, 2H, -CH2Het), 4.00 (m, 2H, CH2CHF2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.75 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3).
【０２０８】
ステップ２
１−［５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１１６
【化１５２】
2015500882.tif 000154
ＴＨＦ（３ｍｌ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中、１−［５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−イソブトキシ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）の溶液を、水酸化リチウム（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、室温で１６時間、攪拌した。混合物を、さらなる水を用いて希釈し、イソヘキサンを用いて抽出した。水層を、２ＭのＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物を無色の油として得た。（１９．２ｍｇ、９５％）。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H, ArH), 8.17 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH), 7.45 (d, 1H, ArH), 6.77 (m, 2H, ArH), 6.50 (s, 1H, ArH), 5.97 (tt, 1H, F2CH), 5.65 (s, 2H, -CH2Het), 4.00 (td, 2H, CH2CHF2), 3.75 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3). LC-MS: m/z 405 M + H+
【実施例５６】
【０２０９】
１−（５−ジフルオロメトキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１１８
【化１５３】
2015500882.tif 000155
ステップ１
１−（５−ジフルオロメトキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１１７
【化１５４】
2015500882.tif 000156
アセトニトリル（１．５ｍｌ）中、化合物１０４（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）の溶液に、水中、ＫＯＨの水溶液（１．５ｍＬ中、４ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物に５分間、窒素バブルを通した後、窒素雰囲気下で、−７８℃に冷却した。その後、混合物を、アセトニトリル（０．３ｍＬ）中、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート亜リン酸エステル臭化物（０．０７４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を用いて処理し、ゆっくりと（２０分間）室温に温まるまで放置し、１．５時間、攪拌した。その後、同一工程を繰り返したが、今度は、反応物を一晩、攪拌した。
【０２１０】
反応混合物に、酢酸エチルと２ＭのＨＣｌ溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し、その後、蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、イソヘキサン／酢酸エチルの１００：０〜９０：１０の混合物勾配を用いて精製し、表題化合物を無色の油として得た。（０．０１４ｇ、１７％）。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.08 (d, 1H, ArH), 7.45 (d, 1H, ArH), 7.00 (m, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.55 (s, 1H, ArH), 6.3 (t, 1H, F2CH), 5.65 (s, 2H, -CH2Het), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.78 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3).
【０２１１】
ステップ２
１−（５−ジフルオロメトキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１１８
【化１５５】
2015500882.tif 000157
ＴＨＦ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中、１−（５−ジフルオロメトキシ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．０１４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌｅ）の溶液を、水酸化リチウム（０．０５ｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した後、室温で１６時間、攪拌した。混合物を、さらなる水を用いて希釈し、イソヘキサンを用いて抽出した。水層を、２ＭのＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物を無色の油として得た。（８．７ｍｇ、６３％）。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.08 (d, 1H, ArH), 7.45 (d, 1H, ArH), 7.00 (m, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.55 (s, 1H, ArH), 6.3 (t, 1H, F2CH), 5.65 (s, 2H, -CH2Het), 3.78 (d, 2H, OCH2-), 2.10 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2xCH3). LC-MS: m/z 391 M + H+.
【実施例５７】
【０２１２】
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１１９
【化１５６】
2015500882.tif 000158
表題化合物を、実施例３０と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.25 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 7.33 (m, 2H, ArH), 6.74 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.75 (d, 2H, OCH2). 2.01 (m, 1H, CH), 0.96 (d, 6H, CH3). LC-MS: m/z 360 M + H+.
【実施例５８】
【０２１３】
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１２０
【化１５７】
2015500882.tif 000159
表題化合物を、実施例３０と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.25 (s, 1H, ArH), 8.70 (s, 1H, ArH), 8.00 (s, 1H, ArH), 7.05 (m, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 6.65 (s, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.65 (d, 2H, OCH2). 2.01 (m, 1H, CH), 0.96 (d, 6H, CH3). LC-MS: m/z 410 M + H+.
【実施例５９】
【０２１４】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１２１
【化１５８】
2015500882.tif 000160
表題化合物を、実施例３０と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.22 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 7.32 (s, 1H, ArH), 6.85 (m, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 5.70 (s, 2H, ArCH2), 3.88 (d, 2H, OCH2). 2.65 (s, 3H, ArCH3), 2.01 (m, 1H, CH), 1.45 (q, 4H, 2xCH2), 0.96 (t, 6H, 2xCH3).
LC-MS: m/z 448 M + H+.
【実施例６０】
【０２１５】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１２２
【化１５９】
2015500882.tif 000161
表題化合物を、実施例３０と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.22 (s, 1H, ArH), 8.80 (s, 1H, ArH), 7.15 (m, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 6.70 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.88 (d, 2H, OCH2). 2.65 (s, 3H, ArCH3), 2.01 (m, 1H, CH), 1.45 (q, 4H, 2xCH2), 0.96 (t, 6H, 2xCH3).
LC-MS: m/z 402 M + H+.
【実施例６１】
【０２１６】
１−（５−クロロ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１２３
【化１６０】
2015500882.tif 000162
表題化合物を、実施例３０と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.25 (s, 1H, ArH), 8.70 (s, 1H, ArH), 7.15 (d, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 6.15 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.70 (d, 2H, OCH2). 2.65 (s, 3H, ArCH3), 2.01 (m, 1H, CH), 0.90 (d, 6H, 2xCH3).
LC-MS: m/z 374 M + H+
【実施例６２】
【０２１７】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド，１２９
【化１６１】
2015500882.tif 000163
ステップ１
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル，１２４
【化１６２】
2015500882.tif 000164
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、５−ブロモ−１，４−ピラゾロ［３，４，ｃ］ピリジン（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．０９２ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０２６ｇ、０．０２ｍｍｏｌｅ）の混合物を、マイクロ波反応器中、Ｎ2雰囲気下、１８０℃で３０分間、加熱した。混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固させて、表題化合物を褐色固体として得た。
1H-NMR (MeOD, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.28 (s, 1H, ArH).
【０２１８】
ステップ２
５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンズアルデヒド，１２５
【化１６３】
2015500882.tif 000165
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、５−クロロサリチルアルデヒド（５−ｃｈｌｏｒｏａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、炭酸カリウム（３ｇ、２２ｍｍｏｌｅ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２２ｇ）及び３−クロロメチルペンタン（１．６５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した。混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１８時間、攪拌した。混合物をその後、蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分割した。有機抽出物を分離した後、飽和ブラインで洗浄し、その後、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの５〜１５％勾配を用いて溶出した。これにより、表題化合物を淡黄色油（２．９７ｇ、７８％）として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.49 (s, 1H, CHO), 7.95 (d, 1H, ArH), 7.63 (dd, 1H, ArH), 6.90 (d, 1H, ArH), 4.00 (d, 2H, CH2), 1.80 (m, 1H, CH), 1.55 (s, 4H, 2xCH2-CH3), 1.00 (q, 6H, 2xCH2-CH3).
【０２１９】
ステップ３
［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−メタノール，１２６
【化１６４】
2015500882.tif 000166
表題化合物を、実施例２０、ステップ２の方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (d, 1H, ArH), 7.37 (dd, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 4.70 (d, 2H, -CH2OH), 3.90 (d, 2H, CH2), 1.80 (m, 1H, CH), 1.55 (s, 4H, 2xCH2-CH3), 1.00 (q, 6H, 2xCH2-CH3).
【０２２０】
ステップ４
メタンスルホン酸５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジルエステル，１２７
【化１６５】
2015500882.tif 000167
表題化合物を、実施例２０、ステップ３の方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.55 (d, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, ArH), 6.80 (d, 1H, ArH), 5.75 (d, 2H, -CH2OSO2CH3), 3.90 (d, 2H, CH2), 3.00 (s, 3H, CH2OSO2CH3),1.80 (m, 1H, CH), 1.55 (s, 4H, 2xCH2-CH3), 1.00 (q, 6H, 2xCH2-CH3).
【０２２１】
ステップ５
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル，１２８
【化１６６】
2015500882.tif 000168
表題化合物を、実施例２１、ステップ４の方法に従って調製した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.95 (s, 1H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH), 8.10 (s, 1H, ArH), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.05 (s, 1H, ArH), 6.85 (s, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.85 (d, 2H, CH2). 1.65 (m, 1H, CH), 1.35 (q, 4H, 2xCH2), 0.85 (t, 6H, 2xCH3).
LC-MS: m/z 369 M + H+
【０２２２】
ステップ６
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド，１２９
【化１６７】
2015500882.tif 000169
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）、５ＭのＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）、ＰＥＧ−４００（０．５ｍＬ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下、１８０℃で３０分間、加熱した。混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）と２ＭのＨＣｌ溶液（６ｍＬ）を用いて希釈し、反応混合物を抽出した。有機層を分離して、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過して、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカ中でイソヘキサン／酢酸エチルの３：２混合物を用いて精製し、表題化合物を無色の油として得た。（０．０２４ｍｇ、４８％）。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.12 (s, 1H, ArH), 8.50 (s, 1H, ArH), 8.07 (s, 1H, ArH), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.22 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 5.75 (s, 2H, ArCH2), 3.80 (d, 2H, CH2). 1.50 (m, 1H, CH), 1.25 (q, 4H, 2xCH2), 0.80 (t, 6H, 2xCH3).
LC-MS: m/z 387 M + H+
【実施例６３】
【０２２３】
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｃ］ピリジン−５−カルボン酸，１３０
【化１６８】
2015500882.tif 000170
１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド（０．０１９ｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）、濃ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下、１５０℃で３０分間、加熱した。混合物を、酢酸エチル（６ｍＬ）２ＭのＨＣｌ溶液（６ｍＬ）を用いて希釈し、反応混合物を抽出した。水相を、２ＭのＮａＯＨ溶液を用いて、ＰＨ５〜６の塩基性にし、酢酸エチルを用いて再び抽出した。一つに集めた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過して、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ中で精製し、表題化合物を無色の油として得た。（０．０１１ｍｇ、５８％）。
1H-NMR (MeOD, 300 MHz) δ 9.05 (s, 1H, ArH), 8.52 (s, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, ArH), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 5.65 (s, 2H, ArCH2), 3.85 (d, 2H, CH2). 1.52 (m, 1H, CH), 1.35 (q, 4H, 2xCH2), 0.85 (t, 6H, 2xCH3).
LC-MS: m/z 388 M + H+
【実施例６４】
【０２２４】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１３４
【化１６９】
2015500882.tif 000171
ステップ１
３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１３１
【化１７０】
2015500882.tif 000172
ジメトキシエタン（１２．５ｍｌ）中、３−ヨウ化−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌｅ）をマイクロ波バイアル中に入れ、炭酸ナトリウム（０．５５ｇ、５．１ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、５ｍｏｌ％）、及びビニルホウ酸無水物ピリジン錯体（０．９６ｇ、４ｍｍｏｌｅ）を用いて処理した。混合物をマイクロ波中、１６０℃（非常に高い吸収設定）で１時間、加熱した。冷却した後、混合物を、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３回×５０ｍｌ）の間で分割した。一つに集めた有機抽出物をその後、飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、分離し、硫化ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカ上、カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサンの２０〜６０％勾配を用いて溶出し、表題化合物を白色固体（０．１３４ｇ）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.45 - 11.05 (brs, 1H, NH), 8.71 (s, 1H, ArH), 8.12 (d, 1H, ArH), 7.47 (d, 1H, ArH), 7.12 (dd, 1H, CH), 6.25 (d, 1H, CH), 5.67 (d, 1H, CH), 3.97 (s, 3H, CH3)
【０２２５】
ステップ２
３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１３２
【化１７１】
2015500882.tif 000173
エタノール（１０ｍｌ）中、３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．１３４ｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）を、大気圧で、１０％のパラジウム炭素上、周囲温度で２０時間、水素付加させた。混合物をその後、セライトを通してろ過し、エタノールを用いて洗浄した。一つに集めたろ液を蒸発乾固させ、表題化合物を淡黄色油（０．１１８ｇ）として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 10.71 - 11.02 (brs, 1H, NH), 8.51 (s, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, ArH), 7.45 (d, 1H, ArH), 3.97 (s, 3H, CH3), 3.03 (q, 2H, CH2), 1.45 (t, 3H, CH3).
【０２２６】
ステップ３
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−エチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル，１３３
【化１７２】
2015500882.tif 000174
表題化合物を、実施例２１、ステップ４の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H, ArH), 8.09 (dd, 1H, ArH), 7.39 (d, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.57 (s, 2H, CH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.77 (d, 2H, CH2), 3.08 (q, 2H, CH2), 2.07 - 2.18 (m, 1H, CH), 1.48 (t, 3H, CH3), 1.05 (d, 6H, 2 x CH3).
【０２２７】
ステップ４
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−３−エチル−１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１３４
【化１７３】
2015500882.tif 000175
表題化合物を、実施例２０、ステップ５の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H, ArH), 8.09 (dd, 1H, ArH), 7.39 (d, 1H, ArH), 7.34 (dd, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.57 (s, 2H, CH2), 3.77 (d, 2H, CH2), 3.08 (q, 2H, CH2), 2.07 - 2.18 (m, 1H, CH), 1.48 (t, 3H, CH3), 1.05 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例６５】
【０２２８】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，１３５
【化１７４】
2015500882.tif 000176
表題化合物を、実施例６４に記載の方法に従って調製したが、出発物質として化合物８０を用いた。
H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.61 (s, 1H, ArH), 8.09 (d, 1H, ArH), 7.32 - 7.39 (m, 2H, 2 x ArH), 6.92 (d, 1H, ArH), 6.77 (d, 1H, ArH), 5.58 (s, 2H, CH2), 3.88 (d, 2H, CH2), 3.08 (q, 2H, CH2), 1.65 - 1.77 (m, 1H, CH), 1.41 - 1.53 (m, 7H, 2 x CH2 + CH3), 0.95 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例６６】
【０２２９】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１３６
【化１７５】
2015500882.tif 000177
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H, ArH), 7.92 (s, 1H, ArH), 7.28 (dd, 1H, ArH), 7.21 (d, 1H, ArH), 6.78 (d, 1H, ArH), 6.49 (s, 1H, ArH), 6.41 (d, 1H, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2), 3.81 (d, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.15-2.25 (m, 1H, CH), 1.11 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例６７】
【０２３０】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１３７
【化１７６】
2015500882.tif 000178
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, ArH), 7.31 (dd, 1H, ArH), 7.21 (d, 1H, ArH), 6.97 (d, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 6.65 (d, 1H, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2), 3.77 (d, 2H, CH2), 2.08-2.31 (m, 1H, CH), 1.04 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例６８】
【０２３１】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１３８
【化１７７】
2015500882.tif 000179
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH), 7.29 (dd, 1H, ArH), 7.19 (d, 1H, ArH), 6.81 (d, 1H, ArH), 6.47 (s, 1H, ArH), 6.38 (s, 1H, ArH), 5.29 (s, 2H, CH2), 3.95 (d, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3),  1.81-1.92 (m, 1H, CH), 1.48 - 1.62 (m, 4H, 2 x CH2),  0.97 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例６９】
【０２３２】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１３９
【化１７８】
2015500882.tif 000180
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (s, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, ArH), 7.31 (d, 1H, ArH), 7.19 (d, 1H, ArH), 6.91 (d, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, ArH), 5.32 (s, 2H, CH2), 3.91 (d, 2H, CH2), 1.62-1.74 (m, 1H, CH), 1.39 - 1.51 (m, 4H, 2 x CH2),  0.93 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例７０】
【０２３３】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，１４０
【化１７９】
2015500882.tif 000181
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (s, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH), 7.71 (d, 1H, ArH), 7.35 (dd, 1H, ArH), 7.27 (d, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.81 (d, 1H, ArH), 6.63 (d, 1H, ArH), 5.37 (s, 2H, CH2), 3.93 (d, 2H, CH2), 1.65-1.78 (m, 1H, CH), 1.41 - 1.52 (m, 4H, 2 x CH2), 0.94 (t, 6H, 2 x CH3)
【実施例７１】
【０２３４】
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１４１
【化１８０】
2015500882.tif 000182
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.53 (s, 1H, ArH), 7.97 (d, 1H, ArH), 7.35 (d, 1H, ArH), 7.22 (d, 1H, ArH), 7.13 (dd, 1H, ArH), 6.96 (d, 1H, ArH), 6.68 (d, 1H, ArH), 6.61 (s, 1H, ArH), 5.35 (s, 2H, CH2), 3.79 (d, 2H, CH2), 2.07 - 2.21 (m, 1H, CH), 0.94 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例７２】
【０２３５】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１４２
【化１８１】
2015500882.tif 000183
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.13 (s, 1H, ArH), 8.65 (s, 1H, ArH), 7.36 (dd, 1H, ArH), 7.29 (d, 1H, ArH), 7.13 (d, 1H, ArH), 6.75 (d, 1H, ArH), 6.61 (d, 1H, ArH), 5.53 (s, 2H, CH2), 3.75 (d, 2H, CH2), 2.01 - 2.18 (m, 1H, CH), 1.02 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例７３】
【０２３６】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１４３
【化１８２】
2015500882.tif 000184
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.09 (d, 1H, ArH), 7.81 (d, 1H, ArH), 7.55 (d, 1H, ArH), 7.39 (dd, 1H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 6.81 (s, 1H, ArH), 6.78 (d, 1H, ArH), 5.33 (s, 2H, CH2), 3.74 (d, 2H, CH2), 1.98 - 2.12 (m, 1H, CH), 0.99 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例７４】
【０２３７】
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１４４
【化１８３】
2015500882.tif 000185
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.99 (s, 1H, ArH), 8.61 (s, 1H, ArH), 7.23 (d, 1H, ArH), 7.05 (dd, 1H, ArH), 6.81 (d, 1H, ArH), 6.78 (s, 1H, ArH), 6.54 (d, 1H, ArH), 5.47 (s, 2H, CH2), 3.75 (d, 2H, CH2), 1.98 - 2.12 (m, 1H, CH), 0.97 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例７５】
【０２３８】
１−（２−イソブトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１４５
【化１８４】
2015500882.tif 000186
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H, ArH), 7.97 (dd, 1H, ArH), 7.31 (d, 1H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.95 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, ArH), 6.61 (d, 1H, ArH), 5.28 (s, 2H, CH2), 3.75 (d, 2H, CH2), 2.48 (s, 3H, CH3), 2.06 - 2.21 (m, 1H, CH), 1.05 (d, 6H, 2 x CH3).
【実施例７６】
【０２３９】
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−カルボン酸，１４６
【化１８５】
2015500882.tif 000187
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 9.11 (d, 1H, ArH), 8.71 (d, 1H, ArH), 7.29 (d, 1H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.85 - 6.91 (m, 2H, 2 x ArH), 6.61 (d, 1H, ArH), 5.55 (s, 2H, CH2), 3.92 (d, 2H, CH2), 1.59-1.71 (m, 1H, CH), 1.37 - 1.48 (m, 4H, 2 x CH2),   0.89 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例７７】
【０２４０】
１−［２−（２−エチル−ブトキシ）−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１４７
【化１８６】
2015500882.tif 000188
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H, ArH), 7.95 (d, 1H, ArH), 7.28 (d, 1H, ArH), 7.11 (dd, 1H, ArH), 6.93 (s, 1H, ArH), 6.88 (d, 1H, ArH), 6.65 (d, 1H, ArH), 5.25 (s, 2H, CH2), 3.93 (d, 2H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 1.62-1.75 (m, 1H, CH), 1.41 - 1.53 (m, 4H, 2 x CH2),  0.93 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例７８】
【０２４１】
１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸，１４８
【化１８７】
2015500882.tif 000189
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.59 (s, 1H, ArH), 8.07 (dd, 1H, ArH), 8.02 (s, 1H, ArH), 7.39 - 7.47 (m, 2H, 2 x ArH), 7.19 (d, 1H, ArH), 6.82 (d, 1H, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2), 3.87 (d, 2H, CH2), 1.59 - 1.69 (m, 1H, CH), 1.33 - 1.45 (m, 4H, 2 x CH2), 0.88 (t, 6H, 2 x CH3).
【実施例７９】
【０２４２】
１−（５−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸，１４９
【化１８８】
2015500882.tif 000190
表題化合物を、実施例２１と同じ方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.51 (s, 1H, ArH), 8.03 (s, 1H, ArH), 8.01 (dd, 1H, ArH), 7.37 - 7.46 (m, 2H, 2 x ArH), 7.19 (d, 1H, ArH), 6.78 (d, 1H, ArH), 5.31 (s, 2H, CH2), 3.71 (d, 2H, CH2), 1.97 - 2.09 (m, 1H, CH), 0.88 (d, 6H, 2 x CH3).
【０２４３】
実施例は、上において、特定のインドール及びインダゾール化合物の調製を実証するものであるが、イソインドール及びその他のアザ化合物もまた、実施例に示した類似の方法により、調製してもよい。
【０２４４】
上記化合物を、ヒト組み換えプロスタノイド受容体（ＤＰ1、ＥＰ1~4、ＦＰ、ＩＰ及びＴＰ）の安定な細胞株を用いて、以下のとおりにＰＧアンタゴニスト活性に関して試験した：Ｇs及びＧi共役型プロスタノイド受容体の応答を、Ｃａ2+シグナルとして測定するために、キメラＧタンパク質ｃＤＮＡを使用した。ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ1~4、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ受容体を過剰発現する安定な細胞株を、以下のとおりに樹立した：
【０２４５】
簡潔に述べると、ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ2、及びＥＰ4受容体ｃＤＮＡを、ヘマグルチニン（ｈａｅｍａｇｇｌｕｔａｎｉｎ）（ＨＡ）エピトープを含有するキメラＧqsのｃＤＮＡを用いて同時トランスフェクトした；ヒトプロスタノイドＥＰ3受容体を、キメラＧqi−ＨＡを用いて同時トランスフェクトした；ヒトＥＰ1、ＦＰ、ＩＰ、及びＴＰ受容体ｃＤＮＡを、外因性Ｇタンパク質を用いずに発現させた。プロスタノイド受容体のｃＤＮＡだけでなく、Ｇqs及びＧqiキメラｃＤＮＡ（モレキュラーデバイスセズ社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、米国、カリフォルニア州、サニーヴェイル）を、ヒグロマイシンＢ選択マーカーを用いてｐＣＥＰ4ベクター中にクローン化した。ＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ（エプスタイン−バーウイルス由来核抗原）細胞へのトランスフェクトは、ＦｕＧＥＮＥ  ６  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅｇｅｎｔ（ロッシュ社（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、米国、インディアナ州、インディアナポリス）により達成した。安定なトランスフェクタントは、ヒグロマイシン耐性に従って選択した。Ｇqs及びＧqiは、ＨＡエピトープを含有していたので、Ｇタンパク質の発現を、抗マウスＨＡモノクローナル抗体及びホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体を用いウェスタンブロッティング分析により検出した一方、プロスタノイド受容体の機能発現は、ＦＬＩＰＲスクリーニング（Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）により検出した。これらの安定な細胞株を、Ｃａ2+信号伝達に関するＦＬＩＰＲ機能アッセイ（以下に記載するとおり）により、標準アゴニストの系列希釈に対し、これまでに公開されたアンタゴニストを１０μＭで使用することによって実証した。
【０２４６】
Ｃａ2+信号伝達の研究を、３８４フォーマットでＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡシステム（モレキュラーデバイセズ社、米国、カリフォルニア州、サニーヴェイル）を使用して実行した。これは、細胞ベースのアッセイ向けの高スループット機器であり、ＧＰＣＲとイオンチャネルに関連したＣａ2+信号伝達をモニターする。細胞を、ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシンで被覆した、黒色壁、透明底の３８４ウェルプレート（ＢＤバイオサイエンス社（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国、ニュージャージー州、フランクリンレイクス）中に、５×１０4個の細胞／ウェルの密度で播種し、インキュベータ中、３７℃で一晩放置して付着させた。その後、細胞を、ＥＬｘ４０５  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＷ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒ（バイオテック社（ＢｉｏＴｅｋ）、米国、バーモント州、ウィヌースキ）を用いて、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（重炭酸塩とフェノールレッドを伴わないハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回、洗浄した。Ｃａ2+感受性色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、米国、カリフォルニア州、カールスバッド）を、２×１０-6Ｍの最終濃度で使用し、暗所での６０分の色素担持の後、プレートを４回、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄して、余分な色素を除去し、各ウェルに５０μｌの緩衝液を残した。プレートをその後、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ機器中に置いて放置し、３７℃で平衡化した。化合物を、２５μｌの容積で各ウェルに加え、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、及び３０μＭ；又はＴＰ受容体を過剰発現している細胞に対しては０．０６７μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．６７μＭ、及び１μＭの最終濃度にした。４．５分後に、対応する受容体に対する標準アゴニストの７水準の系列希釈、２５μｌの容積を、ヒト組み換えＤＰ1、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、及びＩＰ受容体を発現している細胞に対し１０倍の系列希釈で増量させて、１０-11Ｍ〜１０-5Ｍの最終濃度で注入した。ヒト組み換えＴＰ受容体に対する標準アゴニストの用量範囲は、１０-12Ｍから１０-6Ｍであった。ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を、標準アゴニストに対する陰性対照として使用した。細胞を、ＬＥＤ（発光ダイオード）刺激を用いて４７０〜４９５ｎｍで刺激し、発光を、発光フィルターを通して５１５〜５７５ｎｍで測定した。アッセイプレートを３．５分間、ＦＬＩＰＲTETRAを用いて読み取った。蛍光強度のピーク増加を、各ウェルについて記録した。各プレート上で、各用量について、陰性対照、陽性対照の用量反応、及びアンタゴニスト−アゴニストの同時処置は、３通りであった。標準アゴニストは以下のとおりであった：ＤＰ＝ＢＷ  ２４５Ｃ、ＥＰ1〜ＥＰ4＝ＰＧＥ2、ＦＰ＝１７−フェニル−ＰＧＦ2α、ＩＰ＝シカプロスト、及びＴＰ＝Ｕ−４６６１９。薬物を含有する各ウェルでの蛍光ピークの変化を、標準アゴニストを１０-6Ｍで有するビヒクル対照（陽性対照）と比較して表現した。濃度−反応曲線を得るために、化合物を所望の濃度範囲にわたり、各ウェルにおいて３通り、試験した。
【０２４７】
データ処理
すべてのプレートに、適切なベースライン補正を施した。最大蛍光値を出力した。ｎ＝１の生データを、非線形回帰曲線あてはめを用いＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅによりまず処理し、陽性対照（＝１０-6Ｍの標準アゴニスト）と比較して、各データ点の活性パーセントを計算した。その後、このｎ＝３のデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４に出力して、標準アゴニストの平均ＥＣ50を計算し、ＩＣ50（標準アゴニスト活性の半分を阻害するのに必要なアンタゴニスト濃度）を、最低側の一定値が０に等しく最高側での一定値が１００に等しいという制限付きで、非線形回帰曲線あてはめを用いて計算した。Ｋｂの計算＝［アンタゴニスト濃度］／（ＩＣ50／ＥＣ50−１）。拮抗作用が検出されなかった場合、又はＫｂが１０，０００ｎＭ以上であった場合には、アンタゴニストは活性をもたない（ＮＡ）と定義する。
【０２４８】
上の試験の結果を以下の表１に報告する。
【０２４９】
【表１】
2015500882.tif 000191
2015500882.tif 000192
【０２５０】
表１に示すとおり、本発明の好ましい化合物は、ＦＰ、ＤＰ1、ＥＰ1、ＥＰ4、及びＴＰ受容体で活性を有する汎アンタゴニストであるが、ＩＰ、ＥＰ2、及びＥＰ3受容体では活性がない。このように、これらの化合物は、生物学的な選択的プロファイルを有し、これにより、これらの化合物は、ＩＰ／ＥＰ2、及び／又はＥＰ3受容体刺激によって寛解する疾患及び状態の治療において有用なものとなり、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ4、及びＴＰ受容体によって媒介される症状副作用はない。また、この表１のために生成したデータに基づくと、５−カルボン酸化合物は、ＥＰ1及びＥＰ4受容体では、４又は６−カルボン酸化合物よりも活性であるように見える。従って、５−カルボン酸化合物が好ましい。
【０２５１】
このように、本発明の化合物を投与して、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／若しくはＥＰ４受容体により媒介される疾患又は状態を治療してもよい。
【０２５２】
例えば、前記状態若しくは疾患は、炎症に関連することがあり、又は、前記、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態若しくは疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ぶどう膜炎及び関連する障害、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、子宮内膜症、受胎障害、脱疽、緑内障、異常高熱、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、早期陣痛、肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、並びに睡眠覚醒周期障害からなる群から選択されることもある。
【０２５３】
本発明の化合物を、白内障除去手術及び人工水晶体挿入手術、眼移植手技、光学的放射状角膜切開手術、並びにその他の眼科的レーザー手技のための、眼科における外科的補助として、又は、スポーツ損傷及び筋肉と関節における一般的な痛みと疼痛を治療ための、皮膚切開、疼痛と炎症及び外科手術後の瘢痕／ケロイド形成の緩和に関与する手技における外科的補助として、投与してもよい。
【０２５４】
好ましくは、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患は、ＥＰ1及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患である。好ましくは、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ及び／若しくはＥＰ4受容体により媒介される状態又は疾患は、アレルギー状態、例えば皮膚アレルギー、又は眼アレルギー、又は呼吸アレルギー、例えば、鼻閉、鼻炎、及び喘息である。
【０２５５】
状態又は疾患は、疼痛に関連することがある。状態又は疾患は、関節炎、偏頭痛、及び頭痛から成る群から選択されることがある。状態又は疾患は、胃腸管に関連することがあり、ここで前記状態又は疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、腐食性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリへの感染、喉頭炎（ａｌｒｙｎｉｔｉｓ）、及び過敏性腸症候群であることもある。
【０２５６】
状態又は疾患は、痛覚過敏及びアロディニアから成る群から選択されることもあり、又は前記状態又は疾患は、粘液分泌に関連することもあり、ここで前記粘液分泌は、胃腸によるもの、又は鼻、空洞、咽喉、若しくは肺において生じるものである。
【０２５７】
状態又は疾患は、腹部痙攣に関連し、例えば前記状態、生理痛、又は疾患は過敏性腸症候群であることもある。状態又は疾患は、出血性障害、若しくは睡眠障害、又は肥満細胞症であることもある。
【０２５８】
状態又は疾患は、高体温、又は高眼圧症及び緑内障、若しくは低眼圧症に関連することもある。状態は、疼痛、炎症、及びその他の望まない後遺症を治療する外科手技に関連することもあり、ここで、前記外科手技には、切開、レーザー手術、又は移植が挙げられる。
【０２５９】
本発明はまた、単球の浸潤を特徴とする炎症性疾患の結果生じる炎症を治療する方法に関連し、この浸潤は、前記治療を必要とする患者への本発明の化合物を含む医薬組成物の投与による、サイトカイン及び／又はケモカインの分泌によって生じるものである。
【０２６０】
本発明の化合物が、ＴＮＦファミリーサイトカイン（ＴＮＦα）、及び古典的なインターロイキン−１（ＩＬ−１）ファミリーサイトカインの産生を減弱させるのに有効であるいう現状の知見は、特に重要である。これらのサイトカインは、幅広いスペクトラムの生物学的及び病理学的影響を発揮する。これらは、ＮＦκＢ情報伝達経路を通じて、それら自身を含む複数の炎症誘発性サイトカインの放出を刺激することにより、炎症及びＲＡ発病において、基本的に重要な役割を果たす。ＴＮＦα抗体は、５０〜６５％の患者でＲＡの症状を緩和させるものの、化学合成された小分子と比較して、使用するには非常に高価であり、通常は注射を必要とし投与には不便であって、結核、リンパ腫、及びその他の有害作用に結び付けられてきた。系を循環するＴＮＦαをすべて完全に排除するＴＮＦα抗体とは異なり；本発明の化合物は、炎症誘発性ＰＧ受容体を阻害することによって、ＴＮＦαの産生を減弱させるだけである。従って、感染び癌の上昇傾向においてＴＮＦα抗体が関連する有害作用は、生じる可能性がさらに低い。
【０２６１】
炎症誘発性要因である、ＴＮＦ、ＲＡＮＴＥＳ、及びＭＣＰ−１は、アテローム性動脈硬化症の初期及び後期段階におけるイベントカスケード（ｃａｓｃａｄｅ  ｏｆ  ｅｖｅｎｔ）に関与している。血漿ＭＣＰ−１レベルは、臨床研究において心血管疾患危険因子に結び付けられてきた。血小板の活性化により、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、及びＩＬ−８が放出され、これらは白血球を誘引し、その他の血小板をさらに活性化させる。これらの証拠から、ホメオスタシス、感染、及び炎症と、アテローム性動脈硬化症の発症とが、直接的に結び付けられる。本発明の化合物は、炎症、血栓症、アテローム血栓症の複数のバイオマーカーを同時に標的とすることができ、このことは、アテローム性動脈硬化症及びアテローム血栓症の治療において、本発明の化合物に薬剤としての可能性を付与するものである。結果として、本発明の化合物は、ＣＯＸＩＢｓの場合のような心血管的傾向に関連する可能性は低く、逆に、心血管機能に有益な影響を及ぼす可能性さえある。
【０２６２】
要約すると、本発明の化合物は、いくつかの基本的に重要な炎症誘発性サイトカイン／ケモカインである、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、ＲＡＮＴＥＳ、及びＴＮＦαの合成を抑制する能力があることから、ＲＡ治療において少なくともＣＯＸＩＢｓ及びＮＳＡＩＤｓと同程度に有効であるだけでなく、ＲＡ治療においてさらに安全な療法である。それらはまた、心血管疾患の療法となりうる。
【０２６３】
本発明の化合物は、患者を刺激物に曝露させた結果生じる特定のサイトカイン及び／又はケモカインの分泌量を減少させることにより、少なくとも部分的には、炎症を治療又は予防すると考えられる。特に、ＶＥＧＦ、ＭＩＰ−１β、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、及びＲＡＮＴＥＳの分泌は、前記分泌がリポ多糖類（ＬＰＳ）及び又はＴＮＦαにより惹起される例では、減少することもある。
【０２６４】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）：好中球の強力な化学誘引物質及び活性化因子として機能し、ＩＬ−８は、ＩＬ−１又はＴＮＦαのいずれかによる刺激に応答して産生される。ＩＬ−８は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）滑液における好中球に関し遊走能のかなりの割合を占めるだけでなく、ＲＡ関節滑膜における強力な血管新生因子である。単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１、又はＣＣＬ−２）：単球の浸潤、例えば、関節リューマチ（「ＲＡ」）、乾癬、及びアテローム性動脈硬化症を特徴とする炎症性疾患において役割を果たしていると考えられているだけでなく、その他の疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギー及び喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎及び皮膚筋炎、ぶどう膜炎、再狭窄、脳炎、並びに肥満に関わっている。ＭＣＰ−１はまた、糖尿病及び糖尿病性アテローム性動脈硬化症に関与する血管細胞における白血球輸送を制御している。ＭＣＰ−１抗体は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２により媒介される複数の炎症性疾患を治療する治療薬剤となりうる。
【０２６５】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）：主にマクロファージにより分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性が認識されている。ＴＮＦαは、炎症誘発性サイトカイン／ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、及びその他の炎症性伝達物質の産生を刺激する；内皮細胞及び好中球を刺激する；骨吸収を刺激するだけでなくＴ−及びＢ−細胞の増殖を促進する。ＴＮＦα抗体インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）は、局所的及び全身的な炎症誘発性サイトカイン／ケモカインの産生を減少させるだけでなく、炎症を起こした関節における、血漿ＭＭＰ−３の産生、一酸化窒素合成酵素の活性、ＶＥＧＦ放出、及び血管新生を減少させる。
【０２６６】
マクロファージ由来のケモカイン（ＭＤＣ）は、単球由来の樹状細胞、活性化Ｔ細胞、及び天然型キラー（ＮＫ）細胞に関して化学走性を誘発する（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。ＭＤＣは、アトピー性皮膚炎において高度に発現する（Ｐｉｖａｒｃｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）だけでなく、アレルギー性炎症に関与する三つの主要細胞タイプ：好酸球、好塩基球、及びＴｈ２リンパ球により高度に発現し（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、炎症性疾患、例えばアレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎において役割を果たしている（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。ＭＤＣは、アトピー性皮膚炎を有する患者の角化細胞において有意に増加し、炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎に関して治療標的の候補となる可能性がある（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。ＭＤＣはまた、ＲＡの疾患活動性に関わっている。ＲＡ患者においては、疾患修飾性抗リューマチ薬であるレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）及びメトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を用いた併用療法の後、血漿ＭＣＰ−１及びＭＤＣ濃度は、有意に低くく、炎症部位への炎症細胞の補充もそうであった（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。更に、ＭＤＣはまた、血小板の活性化を増幅し、血栓症を含むアテローム性硬化性疾患の発病に関連づけられてきた（Ｇｌｅｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。
【０２６７】
活性化時に調節され、正常Ｔ細胞により発現し分泌される物質（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  Ｎｏｒｍａｌ  T Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）（ＲＡＮＴＥＳ）は、血中単球、記憶Ｔ−ヘルパー細胞、及び好酸球に関する化学誘引物質であり、炎症部位への白血球の補充に積極的役割を果たしている。それはまた、好塩基球からのヒスタミン放出を刺激し、好酸球を活性化して低密度好酸球を引き起こし、これが、喘息及びアレルギー性鼻炎等の疾患に関係する。ＲＡＮＴＥＳ受容体ＣＣＲ５はまた、アテローム性動脈硬化症に関与する細胞（例えば、単球／マクロファージ、Ｔリンパ球、又はＴｈ１型細胞）上で発現し、ＲＡＮＴＥＳ惹起アテローム斑形成の媒介に特化している（Ｚｅｒｎｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡＮＴＥＳによる刺激は、ＲＡ線維芽細胞様滑膜細胞におけるＩＬ−６及びＩＬ−８の産生；軟骨細胞によるＭＭＰ−３産生の上昇、並びに、軟骨細胞からのプロテオグリカン合成の阻害、及びプロテオグリカン放出の増強、を促進する（Ｉｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。ＭＣＰ−１とＲＡＮＴＥＳは両方とも、アレルギー性肺炎、肺白血球浸潤、気管支の反応性亢進、及び喘息発病における好酸球の補充、に重要な役割を果たしていることが見出された（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡＮＴＥＳはまた、神経系内の炎症反応を促進し、この反応は、多発性硬化症の発病に明白な役割を果たしている（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。ＲＡＮＴＥＳに対する阻害剤は、炎症、ＣＮＳ障害、寄生虫症、がん、自己免疫、及び心臓の疾患の治療において、臨床上の利益を提供することもある（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。このように、本発明の化合物は、局所的又は全身的に与えられ、ＲＡ及び多発性硬化症等の、Ｔ細胞により媒介される自己免疫障害の治療又はその症状の緩和に有用である。
【０２６８】
本発明の化合物の使用は、上記サイトカインの分泌を減少させると考えられる一方、本発明の化合物は、ＥＮＡ−７、ＰＡＩ−１、ＣＤ−１０、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１α、及びＩＬ−１８の分泌を減少させるのにも、同様に有効であるとも考えられる。
【０２６９】
本発明の化合物を、以下に記載するとおり、ぶどう膜炎の治療における有効性に関して試験してもよい。
【０２７０】
アラキドン酸誘発性ぶどう膜炎
このプロトコルの論理的根拠は、アラキドン酸を使用して前眼部ぶどう膜炎を直接的に産生することであり、これは、リポ多糖類（ＬＰＳ）を用いて間接的にアラキドン酸を放出するのとは対照的である。
【０２７１】
ぶどう膜炎の誘発：
体重が２．５〜３ｋｇの、意識のある状態の（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）雄又は雌の有色ダッチベルトウサギを用いて、すべてインビボでのスリットランプ検査を行った。各試験群に動物を４羽ずつ用いた。３５μｌの局所投与試験を受けた各動物の右眼、及び３５μｌの局所投与ビヒクルを受けた各動物の反対側の左眼（ｔ＝０分）は、３０後に両眼表面への３５μｌの０．５％アラキドン酸ナトリウムによる処置を受けた（ｔ＝３０分）。両眼を、アラキドン酸ナトリウム負荷の６０分後（ｔ＝９０分）に、スリットランプにより、およそ４５°の角度で１ｍｍと５ｍｍのスリット幅を通した白色光及び青色光の照明の下、１６倍の倍率で調べた。
【０２７２】
前眼房の白血球浸潤の測定：
前眼房の白血球浸潤を、数値点数化システムを用いて測定し、５ｍｍのスリット幅で画定されるフィールドごとの細胞数を算定した：０＝フィールドあたり細胞なし（反応なし）；１＝フィールドあたり１〜１０個の細胞（軽度）；２＝フィールドあたり１１〜２０個の細胞（中程度）；３＝フィールドあたり２６〜５０個の細胞（重度）；４＝フィールド（ｆｉｌｅｄ）あたり５０個以上の細胞（鮮紅色）。結果を、平均スコア値＋標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として報告した。
【０２７３】
本発明の化合物を、かゆみの緩和におけるそれらの有効性に関して、「プロスタノイド誘発性結膜炎に関与する受容体亜型、及び結膜のかゆみの媒介におけるそれらの役割の評価（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ    Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｐｒｕｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｉｔｃｈｉｎｇ）」，  Ｖｏｌ．  ２７９，  Ｎｏ．１，（ＪＰＥＴ）２７９，  １３７−１４２’  １９９６に記載の方法に従って試験してもよく、これにより、本発明の化合物がアレルギー性結膜炎の治療に有用であることが示される。この参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【０２７４】
本発明の化合物の使用により、上記サイトカインの分泌が減少すると考えられるとともに、本発明の化合物はまた、ＥＮＡ−７、ＰＡＩ−１、ＣＤ−１０、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１α及びＩＬ−１８の分泌を減少させるのにも有効であると考えられる。
【０２７５】
さらに、本発明の化合物を用いて治療してもよい前記状態は、疼痛及び炎症並びに手術後の瘢痕及びケロイド形成に関連することもある。
【０２７６】
本発明の化合物を用いて治療してもよい様々な疾患及び状態に鑑みて、以下の式:
【化１８９】
2015500882.tif 000193
を有し、
式中、ＸはＮ又はＣＲ7であり；
少なくとも一つのＡがＮであるという条件、且つ、各ＡがＮである場合にはＲ2が存在しないという条件のもとで、Ａは、Ｎ又はＣＲ7であり；
Ｙは（ＣＨ2）mであり、ｍは０又は１〜３の整数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、及び（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０又は１〜３の整数であり；
Ｗは、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ1は、ＯＲ7、ＮＨ2、Ｎ（Ｒ7）2、及びＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、並びに、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシアノで置換された、アルキル、アリール、アルコキシ、又はアリールオキシから成る群から選択される；
化合物、及び／又はその、薬剤的に許容できる塩、若しくはプロドラッグを含む医薬製造物を提供する。
【０２７７】
本発明の化合物は、ぶどう膜炎、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞の腫瘍性転化、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝血治療を必要とする疾患又は状態、骨形成と吸収の制御を必要とする疾患、受胎障害、異常高熱、子宮内膜症  脱疽、緑内障、低体温、免疫及び自己免疫疾患、炎症状態、転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、早期陣痛  肺うっ血、肺性低血圧、レイノー病、臓器移植及びバイパス手術における拒絶反応、呼吸状態、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠覚醒周期障害、スポーツ損傷、筋痛及び疼痛、並びに疼痛、炎症、及び瘢痕／ケロイド形成を最小限に抑える外科的補助、から成る群から選択される疾患若しくは状態の治療又は予防用に包装及びラベルされてもよい。
【０２７８】
当業者は、本明細書で開示される化合物を、投与のために、薬剤的に許容できる賦形剤と混合することが可能であり、それらの賦形剤は、それ自体が当該技術分野で周知であることを容易に理解するであろう。具体的には、全身投与されることになる薬物は、粉末、丸剤、錠剤等として、又は、経口若しくは非経口の投与若しくは吸入に好適な、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル、シロップ、若しくはエリキシル剤として処方してもよい。
【０２７９】
固体剤形として、非毒性固体担体には、医薬品グレードの、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、及び炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体剤形は被覆しなくともよく、又は既知の技術で被覆して、胃腸管での分解と吸収を遅延させ、それによりさらに長期にわたって作用を持続させてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｓｔｃａｒａｔｅ）等の時間遅延物質を適用してもよい。それらもまた、参照により援用される米国特許第４，２５６，１０８号；同４，１６６，４５２号；及び同４，２６５，８７４号に記載の技術により被覆して、浸透療法錠剤を形成し、放出を制御してもよい。医薬的に投与可能な液体の剤形は、例えば、担体中に本発明の一つ若しくは複数の化合物の溶液又は懸濁液、及び随意の薬剤的補助を含むことが可能であり、担体は、例えば、水、通常生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノール等であり、これらにより溶液又は懸濁液が形成される。もし所望であれば、投与されることになる医薬組成物はまた、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝液等を含んでいてもよい。そうした補助物質の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そうした剤形を調製する実際の方法は、当業者には既知であるか、又は明らかになるであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８０を見られたい。いずれにしても、投与されることになる製剤の組成物は、一つ又は複数の現在有用なある量の化合物を、所望の治療効果を得るのに有効な量で含む。
【０２８０】
非経口投与は概して、皮下、筋肉内、又は静脈内のいずれかへの注射を特徴とする。注射可能な製剤を、溶液若しくは懸濁液、注射に先立ち溶液若しくは懸濁液用として液体中で好適な固体形態、又はエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製することが可能である。好適な賦形剤は、例えば、水、通常生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等である。加えて、もし所望であれば、投与されることになる注射可能な医薬組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝液等を含有してもよい。
【０２８１】
投与される、本発明の現在有用な化合物の量は、もちろん、治療効果又は所望の効果に、治療されている特定の哺乳動物に、その哺乳動物の状態の重症度及び性質に、投与方法に、適用される特定の一つの化合物又は複数の化合物の有効性及び薬動力学に、並びに処方する医師の判断に、依存する。現在有用な一つの化合物又は複数の化合物の治療有効投与量は、好ましくは約０．５ｎｇ／ｋｇ／日、又は約１ｎｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２８２】
眼科的応用には、生理学的食塩水を主なビヒクルとして溶液が調製されることが多い。点眼液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持すべきである。この製剤はまた、従来の、薬剤的に許容できる防腐剤、安定化剤、及び界面活性剤を含有してもよい。
【０２８３】
本発明の医薬組成物において使用してもよい防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ  ８０である。同様に、多様で有用なビヒクルを、本発明の点眼調製物において使用してもよい。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び純水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８４】
等張化調節剤を、必要に応じて、又は都合に応じて加えてもよい。それらには、塩、具体的には塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン、又はその他のあらゆる好適な眼科的に許容できる等張化調節剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８５】
様々な緩衝液及びｐＨ調節手段を、得られる調製物が眼科的に許容できる限り使用してもよい。従って、緩衝液には、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、及びホウ酸塩緩衝液が挙げられる。酸又は塩基を使用して、これらの製剤のｐＨを必要に応じて調節してもよい。
【０２８６】
同様に、本発明での使用を眼科的に許容できる抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８７】
点眼調製物に含まれていてもよいその他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤は、エデト酸２ナトリウムであるが、ただし、これにかわって、又はこれと共に、その他のキレート化剤を使用してもよい。
【０２８８】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゲル、溶液、又は懸濁液等を適用する。局所製剤は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、及び皮膚軟化剤を概して含んでいてもよい。
【０２８９】
本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物、そして治療することになる状態に依存し;適切な用量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。
【０２９０】
本発明は、例示の実施形態によって範囲を制限されるものではなく、それらの実施形態は、本発明の特定の態様の例示として意図されているだけである。本明細書で開示されるものに加え本発明の様々な修正は、当初に出願された、請求項を含めた明細書を注意深く読むことによって当業者に明らかとなるであろう。そうしたあらゆる修正は、添付請求項の範囲内に収まるであろうことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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